European Medicines Agency
EMEA/H/C/255
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
PROMETAX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Prometax?
Prometax is een geneesmiddel dat de werkzame stof rivastigmine bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules (geel:
1,5 mg; oranje:
3 mg; rood:
4,5 mg; rood en oranje:
6 mg), een orale oplossing (2 mg/ml) en transdermale pleisters die in 24 uur 4,6 mg of 9,5 mg rivastigmine door de huid afgeven.
Wanneer wordt Prometax voorgeschreven?
Prometax (capsules, orale oplossing of transdermale pleisters) wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een milde tot matig ernstige vorm van dementie door de ziekte van Alzheimer.
Dit is een progressieve (voortschrijdende) hersenaandoening waarbij geleidelijk het geheugen, de intellectuele capaciteiten en het gedrag worden aangetast.
De capsules en de orale oplossing kunnen tevens worden gebruikt voor de behandeling van een milde tot matig ernstige vorm van dementie bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Prometax gebruikt?
De behandeling met Prometax moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van de ziekte van Alzheimer of dementie bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
De behandeling mag alleen worden gestart als er een zorgverlener beschikbaar is die het gebruik van Prometax door de patiënt regelmatig kan controleren.
De behandeling moet worden voortgezet zolang de patiënt hier baat bij heeft, maar de dosis kan worden verlaagd of de behandeling kan worden stopgezet als de patiënt bijwerkingen ondervindt.
Prometax in de vorm van capsules of orale oplossing moet tweemaal daags worden toegediend, bij het ontbijt en bij de avondmaaltijd.
De capsules moeten heel worden doorgeslikt.
De startdosis is 1,5 mg tweemaal daags.
Voor patiënten die deze dosis goed verdragen, kan de dosering om de twee weken (niet sneller) met telkens 1,5 mg worden verhoogd tot de normale dosis van 3 tot 6 mg tweemaal daags is bereikt.
Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken moet de patiënt worden ingesteld op de hoogste door hem verdragen dosis.
De maximale dosis bedraagt 6 mg tweemaal daags.
Bij gebruik van transdermale pleisters begint men met de pleister met de laagste dosering, namelijk 4,6 mg per 24 uur.
Deze dosis kan na minimaal vier weken worden verhoogd mits de lage dosis goed wordt verdragen.
Er kan dan worden overgestapt naar de pleister van 9,5 mg/24 uur.
De pleisters moeten op een schoon, droog, onbehaard en onbeschadigd gedeelte van de huid worden aangebracht.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Ze kunnen worden gebruikt op de rug, bovenarm of borst en moeten elke 24 uur worden vervangen.
De pleisters mogen niet worden aangebracht op geïrriteerde of rode huid, op de dij of de onderbuik of op plaatsen waar strakke kleding tegen de pleister kan schuren.
De pleisters kunnen ook tijdens het baden en douchen en bij heet weer worden gedragen.
Patiënten kunnen van de capsules of de orale oplossing op de pleisters overstappen.
Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Hoe werkt Prometax?
De werkzame stof in Prometax, rivastigmine, is een middel tegen dementie.
Bij patiënten met alzheimerdementie of dementie als gevolg van de ziekte van Parkinson sterven bepaalde zenuwcellen in de hersenen af.
Dit leidt tot lage concentraties van de neurotransmitter acetylcholine (een chemische stof die zorgt dat zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren).
Rivastigmine blokkeert de enzymen acetylcholinesterase en butyrylcholinesterase, die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van acetylcholine.
Door deze enzymen te blokkeren zorgt Prometax voor een stijging van de acetylcholineconcentratie in de hersenen en helpt het zo de symptomen van alzheimer- of parkinsondementie te verminderen.
Hoe is Prometax onderzocht?
Prometax is onderzocht bij patiënten met een milde tot matig ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
De capsules zijn onderzocht in drie hoofdonderzoeken met 2 126 patiënten en de transdermale pleisters in één hoofdonderzoek met 1 195 patiënten.
Daarnaast zijn de Prometax- capsules onderzocht bij 541 patiënten met dementie als gevolg van de ziekte van Parkinson.
Alle onderzoeken duurden zes maanden en vergeleken de werkzaamheid van Prometax met die van een placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering van de symptomen op twee hoofdgebieden: cognitief (het vermogen om te denken, te leren en zich dingen te herinneren) en algemeen (een combinatie van verschillende gebieden, zoals algemeen functioneren, cognitieve symptomen, gedrag en het vermogen om alledaagse taken uit te voeren).
In een aanvullend onderzoek met 27 patiënten werd aangetoond dat het gebruik van de Prometax- capsules en de orale oplossing in een vergelijkbare concentratie van de werkzame stof in het bloed resulteerde.
Welke voordelen bleek Prometax tijdens de studies te hebben?
Prometax bleek werkzamer dan de placebo voor de beheersing van de symptomen.
In de drie onderzoeken van Prometax-capsules bij patiënten met alzheimerdementie was bij patiënten die dagelijks een Prometax-dosis tussen 6 en 9 mg innamen sprake van een gemiddelde toename van de cognitieve symptomen met 0,2 punten ten opzichte van de baseline (uitgangswaarde) van 22,9 punten aan het begin van het onderzoek (hoe lager deze score, des te beter de werking).
Daartegenover stond een toename van 2,6 punten ten opzichte van de uitgangswaarde van 22,5 bij patiënten uit de placebogroep.
Wat de score voor algemene symptomen betreft, was er bij patiënten die Prometax- capsules innamen sprake van een toename van de symptomen met 4,1 punten, tegenover 4,4 bij de patiënten die met placebo werden behandeld.
De Prometax transdermale pleisters bleken eveneens werkzamer dan de placebo ter voorkoming van een verergering van de dementie.
Patiënten met parkinsondementie die Prometax-capsules innamen, vertoonden een verbetering van de cognitieve symptomen met 2,1 punten, tegenover een verslechtering met 0,7 punten bij de placebogroep, uitgaande van een baseline van ongeveer 24 punten.
Bij patiënten die Prometax namen, was bovendien sprake van een sterkere verbetering van de score voor algemene symptomen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Prometax in?
De soorten bijwerkingen die bij de behandeling met Prometax optreden, hangen af van het type dementie dat wordt behandeld en van het feit of de capsules, de orale oplossing of de transdermale pleisters worden gebruikt.
Over het algemeen zijn de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) misselijkheid en braken, vooral in de periode waarin de dosis Prometax wordt verhoogd.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van bijwerkingen die in verband met Prometax werden gemeld.
2/3 Prometax mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor rivastigmine, andere carbamaatderivaten (van carbamaat afgeleide stoffen) of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Het geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverproblemen.
Waarom is Prometax goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Prometax weliswaar slechts een bescheiden werkzaamheid biedt voor de behandeling van de symptomen van dementie bij de ziekte van Alzheimer, maar dat sommige patiënten hier desondanks veel baat bij kunnen hebben.
Het CHMP concludeerde aanvankelijk dat de nadelen van Prometax voor de behandeling van dementie als gevolg van de ziekte van Parkinson zwaarder wogen dan de voordelen.
Na een herbeoordeling van dit advies concludeerde het CHMP echter dat de bescheiden werkzaamheid van het middel sommige patiënten toch van voordeel kon zijn.
Het CHMP heeft daarom geconcludeerd dat de voordelen van Prometax groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van milde tot matig ernstige alzheimerdementie en milde tot matig ernstige dementie als gevolg van de idiopathische (zelfstandige) vorm van de ziekte van Parkinson.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Prometax.
Overige informatie over Prometax:
De Europese Commissie heeft op 4 december 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Prometax verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
De handelsvergunning werd verlengd op 4 december 2003 en op 4 december 2008.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Prometax.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
3/3
EU-nummer EU/1/98/092/001 EU/1/98/092/002 EU/1/98/092/003 EU/1/98/092/004 EU/1/98/092/005 EU/1/98/092/006 EU/1/98/092/007 EU/1/98/092/008 EU/1/98/092/009 EU/1/98/092/010 EU/1/98/092/011 EU/1/98/092/012
Fantasienaam Prometax Prometax Prometax Prometax Prometax Prometax Prometax Prometax Prometax Prometax Prometax Prometax
Sterkte 1,5 mg 1,5 mg 1,5 mg 3 mg 3 mg 3 mg 4,5 mg 4,5 mg 4,5 mg 6 mg 6 mg 6 mg
Farmaceutische vorm Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu)
Inhoud
Verpakkings-grootte 28 56 112 28 56 112 28 56 112 28 56 112
EU/1/98/092/013 EU/1/98/092/014 EU/1/98/092/015 EU/1/98/092/016 EU/1/98/092/017
Prometax Prometax Prometax Prometax Prometax
2 mg/ml 1,5 mg 3 mg 4,5 mg 6 mg
Drank Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
fles (amberkleurig glas) fles (HDPE) fles (HDPE) fles (HDPE) fles (HDPE)
120 ml
1 fles 250 250 250 250
EU/1/98/092/018 EU/1/98/092/019
Prometax Prometax
2 mg/ml 4,6 mg / 24 u
Drank Pleister voor transdermaal gebruik
Oraal gebruik Transdermaal gebruik
fles (amberkleurig glas) sachet (papier/polyester/alu/polyacrylo nitril)
50 ml
1 fles 7 sachets
EU/1/98/092/020
Prometax
4,6 mg / 24 u
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
sachet (papier/polyester/alu/polyacrylo nitril)
30 sachets
EU/1/98/092/021
Prometax
4,6 mg / 24 u
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
sachet (papier/polyester/alu/polyacrylo nitril)
60 sachets (30x2 sachets)
EU/1/98/092/022
Prometax
4,6 mg / 24 u
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
sachet (papier/polyester/alu/polyacrylo nitril)
90 sachets (30x3 sachets)
EU/1/98/092/023
Prometax
9,5 mg / 24 u
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
sachet (papier/polyester/alu/polyacrylo nitril)
7 sachets
EU/1/98/092/024
Prometax
9,5 mg / 24 u
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
sachet (papier/polyester/alu/polyacrylo nitril)
30 sachets
EU/1/98/092/025
Prometax
9,5 mg / 24 u
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
sachet (papier/polyester/alu/polyacrylo nitril)
60 sachets (30x2 sachets)
EU/1/98/092/026
Prometax
9,5 mg / 24 u
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
sachet (papier/polyester/alu/polyacrylo nitril)
90 sachets (30x3 sachets)
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 1,5 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 1,5 mg rivastigmine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules
Gebroken wit tot lichtgeel poeder in een capsule met geel kapje en gele romp, met rode opdruk “ ENA 713 1,5 mg” op de romp.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen.
De behandeling met rivastigmine mag slechts gestart worden, indien er een verzorger beschikbaar is, die regelmatig de geneesmiddelinname door de patiënt bewaakt.
Rivastigmine dient tweemaal daags te worden toegediend, bij het ontbijt en de avondmaaltijd.
De capsules dienen heel doorgeslikt te worden.
Startdosis 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie De startdosis is tweemaal daags 1,5 mg.
Wanneer deze dosering na minimaal twee weken behandeling goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 3 mg.
Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg tweemaal daags zijn mede afhankelijk van het goed verdragen worden van de huidige dosis en kunnen worden overwogen na minimaal twee weken behandeling bij die dosis.
Wanneer bijwerkingen (b.v. misselijkheid, braken, buikpijn of verlies van eetlust), gewichtsafname of een verergering van extrapyramidale symptomen (b.v. tremor) tijdens de behandeling worden waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, kunnen zij reageren op het overslaan van één of meerdere doses.
Wanneer de bijwerkingen aanhouden, dient de dagelijkse dosis tijdelijk verminderd te worden tot de voorheen goed verdragen dosis of dient de behandeling beëindigd te worden.
2 Onderhoudsdosis De werkzame dosis is tweemaal daags 3 tot 6 mg.
Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken dienen patiënten te worden ingesteld op de hoogste door hen goed verdragen dosis.
De aanbevolen maximale dagelijkse dosis is tweemaal daags 6 mg.
De onderhoudsbehandeling kan voortgezet worden zo lang er een therapeutisch voordeel voor de patiënt bestaat.
Daarom dient het klinisch voordeel van rivastigmine regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden, met name bij patiënten die behandeld worden met doseringen lager dan tweemaal daags 3 mg.
Indien na 3 maanden onderhoudsbehandeling, de mate van achteruitgang in dementiesymptomen niet positief veranderd is, dient de behandeling beëindigd te worden.
Indien er geen bewijs meer aanwezig is van een therapeutisch effect, dient het stopzetten van de therapie ook overwogen te worden.
De individuele respons op rivastigmine kan niet voorspeld worden.
Er werd echter een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met matige dementie.
Evenzo werd er een groter effect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie rubriek 5.1).
Het effect van de behandeling is niet onderzocht in placebo-gecontroleerde studies, die langer duurden dan 6 maanden.
Opnieuw starten van de therapie Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie dient dan te worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.
Gestoorde nier- of leverfunctie Gezien de toegenomen blootstelling bij matig gestoorde nier- en lichte tot matige gestoorde leverfunctie, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren tot de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden gevolgd (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.3).
Kinderen Rivastigmine wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen.
4.3 Contra-indicaties
Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, andere carbamaatderivaten of voor één van
de hulpsstoffen van de formulering.
- ernstige leverinsufficiëntie, aangezien het bij deze populatie niet is onderzocht.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen.
Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags om de kans op bijwerkingen (b.v. braken) te verminderen.
Dosistitratie: bijwerkingen (b.v. hypertensie en hallucinaties bij patiënten met Alzheimer dementie en verergering van extrapyramidale symptomen, in het bijzonder tremor, bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson) zijn waargenomen kort na dosisverhoging.
Ze kunnen reageren op een verlaging van de dosis.
In andere gevallen werd Prometax stopgezet (zie rubriek 4.8).
Gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken kunnen voorkomen, in het bijzonder bij het starten van de behandeling en/of verhogen van de dosis.
Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen.
Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen.
Cholinesteraseremmers,
3 waaronder rivastigmine, worden in verband gebracht met gewichtsverlies bij deze patiënten.
Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling gecontroleerd te worden.
In geval van ernstig braken geassocieerd met de behandeling met rivastigmine, moet een geschikte aanpassing van de dosering doorgevoerd worden zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.8).
Zulke gevallen leken voornamelijk voor te komen na verhoging van de dosis of bij hogere doses rivastigmine.
Voorzichtigheid is geboden wanneer rivastigmine gebruikt wordt bij patiënten met sick sinus- syndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8).
Rivastigmine kan de maagzuursecretie verhogen.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor dergelijke aandoeningen.
Cholinesteraseremmers moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden aan patiënten met een geschiedenis van astma of obstructieve longziekten.
Cholinerge stoffen kunnen urinewegobstructie en convulsies doen ontstaan of verergeren.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een predispositie voor dergelijke ziekten.
Het gebruik van rivastigmine door patiënten met ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson, andere vormen van dementie of andere vormen van geheugenfunctiestoornissen (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde cognitieve afname) zijn niet onderzocht en gebruik bij deze patiëntenpopulaties wordt daarom niet aanbevolen.
Evenals bij andere cholinomimetica kan rivastigmine extrapyramidale symptomen verergeren of induceren.
Verslechtering (inclusief bradykinesie, dyskinesie, loopstoornis) en een toename in incidentie of intensiteit van tremor is waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.8).
Deze voorvallen hebben in enkele gevallen geleid tot het beëindigen van de behandeling met rivastigmine (b.v. beëindiging als gevolg van tremor 1,7% met rivastigmine ten opzichte van 0% met placebo).
Klinisch toezicht wordt aanbevolen voor deze bijwerkingen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken.
Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica.
Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.
Met het oog op de farmacodynamische effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen en zou het de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers.
De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine.
Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en rivastigmine.
Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen geremd zou kunnen worden.
4 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor rivastigmine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Er werden geen effecten op de fertiliteit of embryo-foetale ontwikkeling waargenomen bij ratten en konijnen, behalve bij doses gerelateerd aan maternale toxiciteit.
Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien.
Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij strikt noodzakelijk.
Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken, of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen.
Tevens kan rivastigmine duizeligheid en slaperigheid induceren, voornamelijk bij de start van de behandeling of bij een dosisverhoging.
Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie bij gebruik van rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn gastrointestinale bijwerkingen met inbegrip van misselijkheid (38%) en braken (23%), met name tijdens titratie.
Vrouwelijke patiënten in klinische studies waren gevoeliger voor gastrointestinale bijwerkingen en gewichtsverlies dan mannelijke patiënten.
De volgende bijwerkingen in Tabel 1 komen voort uit de behandeling met Prometax van patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende eerst, gebruikmakend van de volgende afspraak:
Zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden
Urineweginfecties
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Soms Soms Zeer zelden
Agitatie Verwarring Slapeloosheid Depressie Hallucinaties
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden
Duizeligheid Hoofdpijn Slaperigheid Tremor Syncope Epileptische aanvallen Extrapyramidale symptomen (inclusief verergering van ziekte van Parkinson) 5
Hartaandoeningen
Zelden Zeer zelden
Angina pectoris Hartaritmieën (b.v. bradycardie, atrioventriculair blok, atriumfibrilleren en tachycardie)
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden
Hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Maag- en darmulceraties Gastrointestinale bloedingen Pancreatitis Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Anorexie
Lever- en galaandoeningen Huid-
Soms en onderhuidaandoeningen Vaak Zelden
Verhoogde leverfunctietesten Toegenomen transpiratie Huiduitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak Soms
Vermoeidheid en asthenie Malaise Accidenteel vallen
Onderzoeken
Vaak
Gewichtsverlies
De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik: angst, delirium, koorts (vaak).
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, behandeld met Prometax.
Tabel 2
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Vaak
Slapeloosheid Angst Rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Duizeligheid Slaperigheid Hoofdpijn Verergering van ziekte van Parkinson Bradykinesie Dyskinesie Dystonie
Hartaandoeningen
Vaak Soms Soms
Bradycardie Atriumfibrilleren Atrioventriculair blok
6
Maagdarmstelselaandoeningen Huid-
Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak Vaak en onderhuidaandoeningen Vaak
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Speekselhypersecretie Toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Spierstijfheid
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Vaak Vaak
Anorexie Dehydratie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak
Vermoeidheid en asthenie Loopafwijking
Tabel
3 vermeldt het aantal en percentage
patiënten uit de specifieke klinische studie van 24 weken
uitgevoerd met Prometax bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson met vooraf gedefinieerde bijwerkingen die een verergering van de parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen.
Tabel 3
Vooraf gedefinieerde bijwerkingen, die een verergering van parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
Prometax n (%)
Placebo n (%)
Totaal aantal patiënten bestudeerd Totaal aantal patiënten met vooraf gedefinieerde bijwerkingen
362 (100) 99 (27,3)
179 (100) 28 (15,6)
Tremor Vallen Ziekte van Parkinson (verergering) Speekselhypersecretie Dyskinesie Parkinsonisme Hypokinesie Bewegingsstoornis Bradykinesie Dystonie Loopstoornis Spierstijfheid Balansstoornis Skeletspierstijfheid Stijfheid Motoriekstoornissen
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
4.9 Overdosering
Symptomen De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine voort.
Wanneer er wel symptomen optraden betrof het misselijkheid, braken en diarree, hypertensie of
7 hallucinaties.
Wegens het bekende vagotonisch effect van cholinesteraseremmers op het hartritme kan er tevens bradycardie en/of syncope optreden.
Eén geval van inname van 46 mg kwam voor; na conservatieve therapie herstelde de patiënt volledig binnen 24 uur.
Behandeling Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering gedurende de volgende 24 uur geen verdere dosis van rivastigmine toe te dienen.
Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden.
Symptomatische behandeling van andere ongewenste effecten dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.
Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden.
Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons.
Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anticholinesterases, ATC-code:
N06DA03.
Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine, dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen.
Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.
Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd.
Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening.
De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde.
Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosis- afhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags.
Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.
Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer De werkzaamheid van rivastigmine is aangetoond door gebruik te maken van drie onafhankelijke domeinspecifieke bepalingsmethoden die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 6 maanden durende behandelingsperioden.
Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (een prestatiegerichte meting van de cognitie), de CIBIC-Plus (een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven), en de PDS (een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, de mogelijkheid zichzelf te oriënteren in de omgeving als mede de betrokkenheid bij zaken als financiën enz.).
De bestudeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10– 24.
De resultaten van twee studies met flexibele dosering van de drie belangrijke 26-weken durende multicenter studies van patiënten met lichte tot matige ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die een klinisch relevante respons vertoonden, zijn samengevoegd en hieronder weergegeven in Tabel 4.
Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, een verbetering op de CIBIC-Plus, of minstens een
8 verbetering van 10% op de PDS.
Verder wordt in dezelfde tabel een post-hoc definitie gegeven voor respons.
De secundaire definitie van respons vereiste een verbetering van 4 punten of meer op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de CIBIC-Plus, en geen verslechtering op de PDS.
De gemiddelde werkelijke dagelijkse dosering voor de patiënten die reageerden in de 6– 12 mg groep, overeenkomend met deze definitie, was 9,3 mg.
Het is belangrijk op te merken dat de schalen die gebruikt zijn bij deze indicatie variëren en dat directe vergelijkingen van de resultaten met andere therapeutische middelen niet opgaan.
Tabel 4
Patiënten met een significante klinische respons (%)
ITT
LOCF
Mate van respons
Rivastigmine 6– 12 mg
Placebo Rivastigmine 6– 12 mg
Placebo
N=473
N=472 N=379
N=444
ADAS-Cog: verbetering met minstens 4 punten
21 * * *
12 25 * * *
12
CIBIC-Plus: verbetering PDS: verbetering met minstens 10%
29 * * * 26 * * *
18 32 * * * 17 30 * * *
19 18
Minstens 4 punten verbetering op de ADAS-Cog en geen verslechtering op de CIBIC-Plus en PDS
10 *
6 12 * *
6
* p < 0,05, * * p < 0,01, * * * p < 0,001 ITT:
Intent-To-Treat; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Klinische studies bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson De werkzaamheid van rivastigmine bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson is aangetoond in een 24-weken durende, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde hoofdstudie en de daarop volgende 24-weken durende, open-label extensiefase.
De in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10– 24.
Werkzaamheid is aangetoond door gebruik te maken van twee onafhankelijke schalen, die werden geanalyseerd op vaste intervallen gedurende de 6-maanden durende behandelingsperiode, zoals weergegeven in Tabel 5 hieronder: de ADAS-Cog, een maat voor cognitie en de allesomvattende maatstaf ADCS-CGIC (Alzheimer’ s Disease Cooperative Study-Clinician’ s Global Impression of Change).
Tabel 5
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Prometax
ADAS-Cog Placebo
ADCS-CGIC Prometax
ADCS-CGIC Placebo
ITT + RDO populatie
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
23,8 ± 10.2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
n.v.t.
3,8 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
behandelingsverschil
2,881
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo
< 0,0011
0,0072
ITT - LOCF populatie
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n.v.t.
3,7 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
bij 24 weken ± SD Aangepast
9
behandelingsverschil
3,541
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo 1
< 0,0011
< 0,0012
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
2 Gemakshalve worden gemiddelde data getoond, categoriale analyse uitgevoerd met de van Elteren test ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Alhoewel een behandelingseffect is aangetoond in de gehele studiepopulatie, suggereren de gegevens een groter behandelingseffect ten opzichte van placebo in de subgroep van patiënten met matige dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
Evenzo werd er een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie Tabel 6).
Tabel 6
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Prometax
ADAS-Cog ADAS-Cog Placebo Prometax
ADAS-Cog Placebo
Patiënten met visuele hallucinaties
Patiënten zonder visuele hallucinaties
ITT + RDO populatie
(n=107) (n=60)
(n=220) (n=101)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
behandelingsverschil
4,271
2,091
p-waarde t.o.v. placebo
0,0021
0,0151
Patiënten met matige dementie (MMSE 10-17)
Patiënten met lichte dementie (MMSE 18-24)
ITT + RDO populatie
(n=87) (n=44)
(n=237) (n=115)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
32,6 ± 10,4 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
behandelingsverschil
4,731
2,141
p-waarde t.o.v. placebo 1
0,0021
0,0101
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd.
Maximale plasmaconcentraties worden binnen ongeveer 1 uur bereikt.
Als gevolg van de interactie van rivastigmine met het doelenzym is de toename in de biologische beschikbaarheid circa 1,5 maal hoger dan verwacht wordt op basis van de toename in de dosis.
De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg bedraagt circa 36%±13%.
Toediening van rivastigmine met voedsel vertraagt de absorptie (tmax) met 90 min en
10 verlaagt de Cmax en doet de AUC toenemen met ongeveer 30%.
Distributie Eiwitbinding van rivastigmine is ongeveer 40%.
Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8– 2,7 l/kg.
Metabolisme Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd (halfwaardetijd in plasma circa 1 uur), voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamylateerde metaboliet.
In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (< 10%).
Gebaseerd op het bewijs van in vitro en dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij de metabolisatie van rivastigmine.
De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer 130 l/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 l/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg.
Uitscheiding Onveranderd rivastigmine wordt niet in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute.
Na toediening van C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (> 90%) binnen 24 uur.
Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.
Er vindt geen accumulatie van rivastigmine of van de gedecarbamylateerde metaboliet plaats bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Oudere personen Hoewel de biologische beschikbaarheid van rivastigmine hoger is bij ouderen dan bij jonge gezonde vrijwilligers, lieten studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in leeftijd variërend van 50 tot 92 jaar geen verschil zien in de biologische beschikbaarheid met het vorderen van de leeftijd.
Personen met leverinsufficiëntie De Cmax van rivastigmine was ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine was meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.
Personen met nierinsufficiëntie Cmax en AUC van rivastigmine waren meer dan tweemaal zo hoog bij personen met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met een ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde doses bij ratten, muizen en honden leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie.
Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen.
Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen konden er geen veiligheidsgrenzen voor blootstelling bij de mens worden bereikt.
Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in vitro- en in vivo testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis van 104 maal de maximale klinische blootstelling.
De in vivo micronucleus test was negatief.
Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in studies bij muizen en ratten met de maximale tolereerbare dosis, hoewel de blootstelling aan rivastigmine en de metabolieten lager was dan de humane blootstelling.
Wanneer deze in overeenstemming gebracht werd met het lichaamsoppervlak was de blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 12 mg/dag; wanneer men dit echter vergelijkt met de maximale dosis bij de mens, werd ongeveer het zesvoudige bereikt in dieren.
In dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine.
11 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Gelatine Magnesiumstearaat Hypromellose Microkristallijne cellulose Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
- Een blisterverpakking van heldere PVC houder met blauwe omhullende folie met 14 capsules.
Elke doos bevat 2, 4 of 8 doordrukstrips.
- HDPE flessen met plastic sluiting met inductie binnenverzegeling.
Elke fles bevat 250 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/092/001-3 EU/1/98/092/014
12 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04.12.1998 Datum van meest recente hernieuwing:
04.12.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 3,0 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 3,0 mg rivastigmine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules
Gebroken wit tot lichtgeel poeder in een capsule met oranje kapje en oranje romp, met rode opdruk “ ENA 713 3 mg” op de romp.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen.
De behandeling met rivastigmine mag slechts gestart worden, indien er een verzorger beschikbaar is, die regelmatig de geneesmiddelinname door de patiënt bewaakt.
Rivastigmine dient tweemaal daags te worden toegediend, bij het ontbijt en de avondmaaltijd.
De capsules dienen heel doorgeslikt te worden.
Startdosis 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie De startdosis is tweemaal daags 1,5 mg.
Wanneer deze dosering na minimaal twee weken behandeling goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 3 mg.
Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg tweemaal daags zijn mede afhankelijk van het goed verdragen worden van de huidige dosis en kunnen worden overwogen na minimaal twee weken behandeling bij die dosis.
Wanneer bijwerkingen (b.v. misselijkheid, braken, buikpijn of verlies van eetlust), gewichtsafname of een verergering van extrapyramidale symptomen (b.v. tremor) tijdens de behandeling worden waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, kunnen zij reageren op het overslaan van één of meerdere doses.
Wanneer de bijwerkingen aanhouden, dient de dagelijkse dosis tijdelijk verminderd te worden tot de voorheen goed verdragen dosis of dient de behandeling beëindigd te worden.
14 Onderhoudsdosis De werkzame dosis is tweemaal daags 3 tot 6 mg.
Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken dienen patiënten te worden ingesteld op de hoogste door hen goed verdragen dosis.
De aanbevolen maximale dagelijkse dosis is tweemaal daags 6 mg.
De onderhoudsbehandeling kan voortgezet worden zo lang er een therapeutisch voordeel voor de patiënt bestaat.
Daarom dient het klinisch voordeel van rivastigmine regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden, met name bij patiënten die behandeld worden met doseringen lager dan tweemaal daags 3 mg.
Indien na 3 maanden onderhoudsbehandeling, de mate van achteruitgang in dementiesymptomen niet positief veranderd is, dient de behandeling beëindigd te worden.
Indien er geen bewijs meer aanwezig is van een therapeutisch effect, dient het stopzetten van de therapie ook overwogen te worden.
De individuele respons op rivastigmine kan niet voorspeld worden.
Er werd echter een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met matige dementie.
Evenzo werd er een groter effect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie rubriek 5.1).
Het effect van de behandeling is niet onderzocht in placebo-gecontroleerde studies, die langer duurden dan 6 maanden.
Opnieuw starten van de therapie Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie dient dan te worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.
Gestoorde nier- of leverfunctie Gezien de toegenomen blootstelling bij matig gestoorde nier- en lichte tot matige gestoorde leverfunctie, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren tot de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden gevolgd (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.3).
Kinderen Rivastigmine wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen.
4.3 Contra-indicaties
Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, andere carbamaatderivaten of voor één van
de hulpsstoffen van de formulering.
- ernstige leverinsufficiëntie, aangezien het bij deze populatie niet is onderzocht.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen.
Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags om de kans op bijwerkingen (b.v. braken) te verminderen.
Dosistitratie: bijwerkingen (b.v. hypertensie en hallucinaties bij patiënten met Alzheimer dementie en verergering van extrapyramidale symptomen, in het bijzonder tremor, bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson) zijn waargenomen kort na dosisverhoging.
Ze kunnen reageren op een verlaging van de dosis.
In andere gevallen werd Prometax stopgezet (zie rubriek 4.8).
Gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken kunnen voorkomen, in het bijzonder bij het starten van de behandeling en/of verhogen van de dosis.
Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen.
Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen.
Cholinesteraseremmers,
15 waaronder rivastigmine, worden in verband gebracht met gewichtsverlies bij deze patiënten.
Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling gecontroleerd te worden.
In geval van ernstig braken geassocieerd met de behandeling met rivastigmine, moet een geschikte aanpassing van de dosering doorgevoerd worden zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.8).
Zulke gevallen leken voornamelijk voor te komen na verhoging van de dosis of bij hogere doses rivastigmine.
Voorzichtigheid is geboden wanneer rivastigmine gebruikt wordt bij patiënten met sick sinus- syndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8).
Rivastigmine kan de maagzuursecretie verhogen.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor dergelijke aandoeningen.
Cholinesteraseremmers moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden aan patiënten met een geschiedenis van astma of obstructieve longziekten.
Cholinerge stoffen kunnen urinewegobstructie en convulsies doen ontstaan of verergeren.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een predispositie voor dergelijke ziekten.
Het gebruik van rivastigmine door patiënten met ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson, andere vormen van dementie of andere vormen van geheugenfunctiestoornissen (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde cognitieve afname) zijn niet onderzocht en gebruik bij deze patiëntenpopulaties wordt daarom niet aanbevolen.
Evenals bij andere cholinomimetica kan rivastigmine extrapyramidale symptomen verergeren of induceren.
Verslechtering (inclusief bradykinesie, dyskinesie, loopstoornis) en een toename in incidentie of intensiteit van tremor is waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.8).
Deze voorvallen hebben in enkele gevallen geleid tot het beëindigen van de behandeling met rivastigmine (b.v. beëindiging als gevolg van tremor 1,7% met rivastigmine ten opzichte van 0% met placebo).
Klinisch toezicht wordt aanbevolen voor deze bijwerkingen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken.
Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica.
Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.
Met het oog op de farmacodynamische effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen en zou het de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers.
De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine.
Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en rivastigmine.
Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen geremd zou kunnen worden.
16 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor rivastigmine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Er werden geen effecten op de fertiliteit of embryo-foetale ontwikkeling waargenomen bij ratten en konijnen, behalve bij doses gerelateerd aan maternale toxiciteit.
Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien.
Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij strikt noodzakelijk.
Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken, of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen.
Tevens kan rivastigmine duizeligheid en slaperigheid induceren, voornamelijk bij de start van de behandeling of bij een dosisverhoging.
Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie bij gebruik van rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn gastrointestinale bijwerkingen met inbegrip van misselijkheid (38%) en braken (23%), met name tijdens titratie.
Vrouwelijke patiënten in klinische studies waren gevoeliger voor gastrointestinale bijwerkingen en gewichtsverlies dan mannelijke patiënten.
De volgende bijwerkingen in Tabel 1 komen voort uit de behandeling met Prometax van patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende eerst, gebruikmakend van de volgende afspraak:
Zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden
Urineweginfecties
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Soms Soms Zeer zelden
Agitatie Verwarring Slapeloosheid Depressie Hallucinaties
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden
Duizeligheid Hoofdpijn Slaperigheid Tremor Syncope Epileptische aanvallen Extrapyramidale symptomen (inclusief verergering van ziekte van Parkinson) 17
Hartaandoeningen
Zelden Zeer zelden
Angina pectoris Hartaritmieën (b.v. bradycardie, atrioventriculair blok, atriumfibrilleren en tachycardie)
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden
Hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Maag- en darmulceraties Gastrointestinale bloedingen Pancreatitis Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Anorexie
Lever- en galaandoeningen Huid-
Soms en onderhuidaandoeningen Vaak Zelden
Verhoogde leverfunctietesten Toegenomen transpiratie Huiduitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak Soms
Vermoeidheid en asthenie Malaise Accidenteel vallen
Onderzoeken
Vaak
Gewichtsverlies
De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik: angst, delirium, koorts (vaak).
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, behandeld met Prometax.
Tabel 2
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Vaak
Slapeloosheid Angst Rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Duizeligheid Slaperigheid Hoofdpijn Verergering van ziekte van Parkinson Bradykinesie Dyskinesie Dystonie
Hartaandoeningen
Vaak Soms Soms
Bradycardie Atriumfibrilleren Atrioventriculair blok
18
Maagdarmstelselaandoeningen Huid-
Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak Vaak en onderhuidaandoeningen Vaak
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Speekselhypersecretie Toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Spierstijfheid
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Vaak Vaak
Anorexie Dehydratie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak
Vermoeidheid en asthenie Loopafwijking
Tabel
3 vermeldt het aantal en percentage
patiënten uit de specifieke klinische studie van 24 weken
uitgevoerd met Prometax bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson met vooraf gedefinieerde bijwerkingen die een verergering van de parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen.
Tabel 3
Vooraf gedefinieerde bijwerkingen, die een verergering van parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
Prometax n (%)
Placebo n (%)
Totaal aantal patiënten bestudeerd Totaal aantal patiënten met vooraf gedefinieerde bijwerkingen
362 (100) 99 (27,3)
179 (100) 28 (15,6)
Tremor Vallen Ziekte van Parkinson (verergering) Speekselhypersecretie Dyskinesie Parkinsonisme Hypokinesie Bewegingsstoornis Bradykinesie Dystonie Loopstoornis Spierstijfheid Balansstoornis Skeletspierstijfheid Stijfheid Motoriekstoornissen
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
4.9 Overdosering
Symptomen De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine voort.
Wanneer er wel symptomen optraden betrof het misselijkheid, braken en diarree, hypertensie of
19 hallucinaties.
Wegens het bekende vagotonisch effect van cholinesteraseremmers op het hartritme kan er tevens bradycardie en/of syncope optreden.
Eén geval van inname van 46 mg kwam voor; na conservatieve therapie herstelde de patiënt volledig binnen 24 uur.
Behandeling Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering gedurende de volgende 24 uur geen verdere dosis van rivastigmine toe te dienen.
Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden.
Symptomatische behandeling van andere ongewenste effecten dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.
Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden.
Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons.
Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anticholinesterases, ATC-code:
N06DA03.
Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine, dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen.
Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.
Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd.
Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening.
De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde.
Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosis- afhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags.
Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.
Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer De werkzaamheid van rivastigmine is aangetoond door gebruik te maken van drie onafhankelijke domeinspecifieke bepalingsmethoden die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 6 maanden durende behandelingsperioden.
Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (een prestatiegerichte meting van de cognitie), de CIBIC-Plus (een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven), en de PDS (een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, de mogelijkheid zichzelf te oriënteren in de omgeving als mede de betrokkenheid bij zaken als financiën enz.).
De bestudeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10– 24.
De resultaten van twee studies met flexibele dosering van de drie belangrijke 26-weken durende multicenter studies van patiënten met lichte tot matige ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die een klinisch relevante respons vertoonden, zijn samengevoegd en hieronder weergegeven in Tabel 4.
Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, een verbetering op de CIBIC-Plus, of minstens een
20 verbetering van 10% op de PDS.
Verder wordt in dezelfde tabel een post-hoc definitie gegeven voor respons.
De secundaire definitie van respons vereiste een verbetering van 4 punten of meer op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de CIBIC-Plus, en geen verslechtering op de PDS.
De gemiddelde werkelijke dagelijkse dosering voor de patiënten die reageerden in de 6– 12 mg groep, overeenkomend met deze definitie, was 9,3 mg.
Het is belangrijk op te merken dat de schalen die gebruikt zijn bij deze indicatie variëren en dat directe vergelijkingen van de resultaten met andere therapeutische middelen niet opgaan.
Tabel 4
Patiënten met een significante klinische respons (%)
ITT
LOCF
Mate van respons
Rivastigmine 6– 12 mg
Placebo Rivastigmine 6– 12 mg
Placebo
N=473
N=472 N=379
N=444
ADAS-Cog: verbetering met minstens 4 punten
21 * * *
12 25 * * *
12
CIBIC-Plus: verbetering PDS: verbetering met minstens 10%
29 * * * 26 * * *
18 32 * * * 17 30 * * *
19 18
Minstens 4 punten verbetering op de ADAS-Cog en geen verslechtering op de CIBIC-Plus en PDS
10 *
6 12 * *
6
* p < 0,05, * * p < 0,01, * * * p < 0,001 ITT:
Intent-To-Treat; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Klinische studies bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson De werkzaamheid van rivastigmine bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson is aangetoond in een 24-weken durende, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde hoofdstudie en de daarop volgende 24-weken durende, open-label extensiefase.
De in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10– 24.
Werkzaamheid is aangetoond door gebruik te maken van twee onafhankelijke schalen, die werden geanalyseerd op vaste intervallen gedurende de 6-maanden durende behandelingsperiode, zoals weergegeven in Tabel 5 hieronder: de ADAS-Cog, een maat voor cognitie en de allesomvattende maatstaf ADCS-CGIC (Alzheimer’ s Disease Cooperative Study-Clinician’ s Global Impression of Change).
Tabel 5
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Prometax
ADAS-Cog Placebo
ADCS-CGIC Prometax
ADCS-CGIC Placebo
ITT + RDO populatie
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
23,8 ± 10.2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
n.v.t.
3,8 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
behandelingsverschil
2,881
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo
< 0,0011
0,0072
ITT - LOCF populatie
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n.v.t.
3,7 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
bij 24 weken ± SD Aangepast
21
behandelingsverschil
3,541
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo 1
< 0,0011
< 0,0012
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
2 Gemakshalve worden gemiddelde data getoond, categoriale analyse uitgevoerd met de van Elteren test ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Alhoewel een behandelingseffect is aangetoond in de gehele studiepopulatie, suggereren de gegevens een groter behandelingseffect ten opzichte van placebo in de subgroep van patiënten met matige dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
Evenzo werd er een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie Tabel 6).
Tabel 6
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Prometax
ADAS-Cog ADAS-Cog Placebo Prometax
ADAS-Cog Placebo
Patiënten met visuele hallucinaties
Patiënten zonder visuele hallucinaties
ITT + RDO populatie
(n=107) (n=60)
(n=220) (n=101)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
behandelingsverschil
4,271
2,091
p-waarde t.o.v. placebo
0,0021
0,0151
Patiënten met matige dementie (MMSE 10-17)
Patiënten met lichte dementie (MMSE 18-24)
ITT + RDO populatie
(n=87) (n=44)
(n=237) (n=115)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
32,6 ± 10,4 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
behandelingsverschil
4,731
2,141
p-waarde t.o.v. placebo 1
0,0021
0,0101
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd.
Maximale plasmaconcentraties worden binnen ongeveer 1 uur bereikt.
Als gevolg van de interactie van rivastigmine met het doelenzym is de toename in de biologische beschikbaarheid circa 1,5 maal hoger dan verwacht wordt op basis van de toename in de dosis.
De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg bedraagt circa 36%±13%.
Toediening van rivastigmine met voedsel vertraagt de absorptie (tmax) met 90 min en
22 verlaagt de Cmax en doet de AUC toenemen met ongeveer 30%.
Distributie Eiwitbinding van rivastigmine is ongeveer 40%.
Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8– 2,7 l/kg.
Metabolisme Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd (halfwaardetijd in plasma circa 1 uur), voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamylateerde metaboliet.
In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (< 10%).
Gebaseerd op het bewijs van in vitro en dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij de metabolisatie van rivastigmine.
De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer 130 l/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 l/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg.
Uitscheiding Onveranderd rivastigmine wordt niet in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute.
Na toediening van C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (> 90%) binnen 24 uur.
Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.
Er vindt geen accumulatie van rivastigmine of van de gedecarbamylateerde metaboliet plaats bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Oudere personen Hoewel de biologische beschikbaarheid van rivastigmine hoger is bij ouderen dan bij jonge gezonde vrijwilligers, lieten studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in leeftijd variërend van 50 tot 92 jaar geen verschil zien in de biologische beschikbaarheid met het vorderen van de leeftijd.
Personen met leverinsufficiëntie De Cmax van rivastigmine was ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine was meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.
Personen met nierinsufficiëntie Cmax en AUC van rivastigmine waren meer dan tweemaal zo hoog bij personen met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met een ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde doses bij ratten, muizen en honden leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie.
Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen.
Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen konden er geen veiligheidsgrenzen voor blootstelling bij de mens worden bereikt.
Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in vitro- en in vivo testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis van 104 maal de maximale klinische blootstelling.
De in vivo micronucleus test was negatief.
Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in studies bij muizen en ratten met de maximale tolereerbare dosis, hoewel de blootstelling aan rivastigmine en de metabolieten lager was dan de humane blootstelling.
Wanneer deze in overeenstemming gebracht werd met het lichaamsoppervlak was de blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 12 mg/dag; wanneer men dit echter vergelijkt met de maximale dosis bij de mens, werd ongeveer het zesvoudige bereikt in dieren.
In dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine.
23 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Gelatine Magnesiumstearaat Hypromellose Microkristallijne cellulose Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
- Een blisterverpakking van heldere PVC houder met blauwe omhullende folie met 14 capsules.
Elke doos bevat 2, 4 of 8 doordrukstrips.
- HDPE flessen met plastic sluiting met inductie binnenverzegeling.
Elke fles bevat 250 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/092/004-6 EU/1/98/092/015
24 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04.12.1998 Datum van meest recente hernieuwing:
04.12.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 4,5 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 4,5 mg rivastigmine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules
Gebroken wit tot lichtgeel poeder in een capsule met rood kapje en rode romp, met witte opdruk “ ENA 713 4,5 mg” op de romp.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen.
De behandeling met rivastigmine mag slechts gestart worden, indien er een verzorger beschikbaar is, die regelmatig de geneesmiddelinname door de patiënt bewaakt.
Rivastigmine dient tweemaal daags te worden toegediend, bij het ontbijt en de avondmaaltijd.
De capsules dienen heel doorgeslikt te worden.
Startdosis 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie De startdosis is tweemaal daags 1,5 mg.
Wanneer deze dosering na minimaal twee weken behandeling goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 3 mg.
Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg tweemaal daags zijn mede afhankelijk van het goed verdragen worden van de huidige dosis en kunnen worden overwogen na minimaal twee weken behandeling bij die dosis.
Wanneer bijwerkingen (b.v. misselijkheid, braken, buikpijn of verlies van eetlust), gewichtsafname of een verergering van extrapyramidale symptomen (b.v. tremor) tijdens de behandeling worden waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, kunnen zij reageren op het overslaan van één of meerdere doses.
Wanneer de bijwerkingen aanhouden, dient de dagelijkse dosis tijdelijk verminderd te worden tot de voorheen goed verdragen dosis of dient de behandeling beëindigd te worden.
26 Onderhoudsdosis De werkzame dosis is tweemaal daags 3 tot 6 mg.
Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken dienen patiënten te worden ingesteld op de hoogste door hen goed verdragen dosis.
De aanbevolen maximale dagelijkse dosis is tweemaal daags 6 mg.
De onderhoudsbehandeling kan voortgezet worden zo lang er een therapeutisch voordeel voor de patiënt bestaat.
Daarom dient het klinisch voordeel van rivastigmine regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden, met name bij patiënten die behandeld worden met doseringen lager dan tweemaal daags 3 mg.
Indien na 3 maanden onderhoudsbehandeling, de mate van achteruitgang in dementiesymptomen niet positief veranderd is, dient de behandeling beëindigd te worden.
Indien er geen bewijs meer aanwezig is van een therapeutisch effect, dient het stopzetten van de therapie ook overwogen te worden.
De individuele respons op rivastigmine kan niet voorspeld worden.
Er werd echter een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met matige dementie.
Evenzo werd er een groter effect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie rubriek 5.1).
Het effect van de behandeling is niet onderzocht in placebo-gecontroleerde studies, die langer duurden dan 6 maanden.
Opnieuw starten van de therapie Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie dient dan te worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.
Gestoorde nier- of leverfunctie Gezien de toegenomen blootstelling bij matig gestoorde nier- en lichte tot matige gestoorde leverfunctie, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren tot de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden gevolgd (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.3).
Kinderen Rivastigmine wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen.
4.3 Contra-indicaties
Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, andere carbamaatderivaten of voor één van
de hulpsstoffen van de formulering.
- ernstige leverinsufficiëntie, aangezien het bij deze populatie niet is onderzocht.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen.
Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags om de kans op bijwerkingen (b.v. braken) te verminderen.
Dosistitratie: bijwerkingen (b.v. hypertensie en hallucinaties bij patiënten met Alzheimer dementie en verergering van extrapyramidale symptomen, in het bijzonder tremor, bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson) zijn waargenomen kort na dosisverhoging.
Ze kunnen reageren op een verlaging van de dosis.
In andere gevallen werd Prometax stopgezet (zie rubriek 4.8).
Gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken kunnen voorkomen, in het bijzonder bij het starten van de behandeling en/of verhogen van de dosis.
Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen.
Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen.
Cholinesteraseremmers,
27 waaronder rivastigmine, worden in verband gebracht met gewichtsverlies bij deze patiënten.
Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling gecontroleerd te worden.
In geval van ernstig braken geassocieerd met de behandeling met rivastigmine, moet een geschikte aanpassing van de dosering doorgevoerd worden zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.8).
Zulke gevallen leken voornamelijk voor te komen na verhoging van de dosis of bij hogere doses rivastigmine.
Voorzichtigheid is geboden wanneer rivastigmine gebruikt wordt bij patiënten met sick sinus- syndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8).
Rivastigmine kan de maagzuursecretie verhogen.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor dergelijke aandoeningen.
Cholinesteraseremmers moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden aan patiënten met een geschiedenis van astma of obstructieve longziekten.
Cholinerge stoffen kunnen urinewegobstructie en convulsies doen ontstaan of verergeren.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een predispositie voor dergelijke ziekten.
Het gebruik van rivastigmine door patiënten met ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson, andere vormen van dementie of andere vormen van geheugenfunctiestoornissen (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde cognitieve afname) zijn niet onderzocht en gebruik bij deze patiëntenpopulaties wordt daarom niet aanbevolen.
Evenals bij andere cholinomimetica kan rivastigmine extrapyramidale symptomen verergeren of induceren.
Verslechtering (inclusief bradykinesie, dyskinesie, loopstoornis) en een toename in incidentie of intensiteit van tremor is waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.8).
Deze voorvallen hebben in enkele gevallen geleid tot het beëindigen van de behandeling met rivastigmine (b.v. beëindiging als gevolg van tremor 1,7% met rivastigmine ten opzichte van 0% met placebo).
Klinisch toezicht wordt aanbevolen voor deze bijwerkingen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken.
Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica.
Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.
Met het oog op de farmacodynamische effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen en zou het de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers.
De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine.
Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en rivastigmine.
Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen geremd zou kunnen worden.
28 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor rivastigmine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Er werden geen effecten op de fertiliteit of embryo-foetale ontwikkeling waargenomen bij ratten en konijnen, behalve bij doses gerelateerd aan maternale toxiciteit.
Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien.
Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij strikt noodzakelijk.
Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken, of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen.
Tevens kan rivastigmine duizeligheid en slaperigheid induceren, voornamelijk bij de start van de behandeling of bij een dosisverhoging.
Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie bij gebruik van rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn gastrointestinale bijwerkingen met inbegrip van misselijkheid (38%) en braken (23%), met name tijdens titratie.
Vrouwelijke patiënten in klinische studies waren gevoeliger voor gastrointestinale bijwerkingen en gewichtsverlies dan mannelijke patiënten.
De volgende bijwerkingen in Tabel 1 komen voort uit de behandeling met Prometax van patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende eerst, gebruikmakend van de volgende afspraak:
Zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden
Urineweginfecties
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Soms Soms Zeer zelden
Agitatie Verwarring Slapeloosheid Depressie Hallucinaties
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden
Duizeligheid Hoofdpijn Slaperigheid Tremor Syncope Epileptische aanvallen Extrapyramidale symptomen (inclusief verergering van ziekte van Parkinson) 29
Hartaandoeningen
Zelden Zeer zelden
Angina pectoris Hartaritmieën (b.v. bradycardie, atrioventriculair blok, atriumfibrilleren en tachycardie)
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden
Hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Maag- en darmulceraties Gastrointestinale bloedingen Pancreatitis Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Anorexie
Lever- en galaandoeningen Huid-
Soms en onderhuidaandoeningen Vaak Zelden
Verhoogde leverfunctietesten Toegenomen transpiratie Huiduitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak Soms
Vermoeidheid en asthenie Malaise Accidenteel vallen
Onderzoeken
Vaak
Gewichtsverlies
De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik: angst, delirium, koorts (vaak).
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, behandeld met Prometax.
Tabel 2
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Vaak
Slapeloosheid Angst Rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Duizeligheid Slaperigheid Hoofdpijn Verergering van ziekte van Parkinson Bradykinesie Dyskinesie Dystonie
Hartaandoeningen
Vaak Soms Soms
Bradycardie Atriumfibrilleren Atrioventriculair blok
30
Maagdarmstelselaandoeningen Huid-
Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak Vaak en onderhuidaandoeningen Vaak
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Speekselhypersecretie Toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Spierstijfheid
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Vaak Vaak
Anorexie Dehydratie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak
Vermoeidheid en asthenie Loopafwijking
Tabel
3 vermeldt het aantal en percentage
patiënten uit de specifieke klinische studie van 24 weken
uitgevoerd met Prometax bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson met vooraf gedefinieerde bijwerkingen die een verergering van de parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen.
Tabel 3
Vooraf gedefinieerde bijwerkingen, die een verergering van parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
Prometax n (%)
Placebo n (%)
Totaal aantal patiënten bestudeerd Totaal aantal patiënten met vooraf gedefinieerde bijwerkingen
362 (100) 99 (27,3)
179 (100) 28 (15,6)
Tremor Vallen Ziekte van Parkinson (verergering) Speekselhypersecretie Dyskinesie Parkinsonisme Hypokinesie Bewegingsstoornis Bradykinesie Dystonie Loopstoornis Spierstijfheid Balansstoornis Skeletspierstijfheid Stijfheid Motoriekstoornissen
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
4.9 Overdosering
Symptomen De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine voort.
Wanneer er wel symptomen optraden betrof het misselijkheid, braken en diarree, hypertensie of
31 hallucinaties.
Wegens het bekende vagotonisch effect van cholinesteraseremmers op het hartritme kan er tevens bradycardie en/of syncope optreden.
Eén geval van inname van 46 mg kwam voor; na conservatieve therapie herstelde de patiënt volledig binnen 24 uur.
Behandeling Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering gedurende de volgende 24 uur geen verdere dosis van rivastigmine toe te dienen.
Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden.
Symptomatische behandeling van andere ongewenste effecten dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.
Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden.
Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons.
Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anticholinesterases, ATC-code:
N06DA03.
Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine, dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen.
Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.
Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd.
Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening.
De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde.
Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosis- afhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags.
Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.
Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer De werkzaamheid van rivastigmine is aangetoond door gebruik te maken van drie onafhankelijke domeinspecifieke bepalingsmethoden die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 6 maanden durende behandelingsperioden.
Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (een prestatiegerichte meting van de cognitie), de CIBIC-Plus (een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven), en de PDS (een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, de mogelijkheid zichzelf te oriënteren in de omgeving als mede de betrokkenheid bij zaken als financiën enz.).
De bestudeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10– 24.
De resultaten van twee studies met flexibele dosering van de drie belangrijke 26-weken durende multicenter studies van patiënten met lichte tot matige ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die een klinisch relevante respons vertoonden, zijn samengevoegd en hieronder weergegeven in Tabel 4.
Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, een verbetering op de CIBIC-Plus, of minstens een
32 verbetering van 10% op de PDS.
Verder wordt in dezelfde tabel een post-hoc definitie gegeven voor respons.
De secundaire definitie van respons vereiste een verbetering van 4 punten of meer op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de CIBIC-Plus, en geen verslechtering op de PDS.
De gemiddelde werkelijke dagelijkse dosering voor de patiënten die reageerden in de 6– 12 mg groep, overeenkomend met deze definitie, was 9,3 mg.
Het is belangrijk op te merken dat de schalen die gebruikt zijn bij deze indicatie variëren en dat directe vergelijkingen van de resultaten met andere therapeutische middelen niet opgaan.
Tabel 4
Patiënten met een significante klinische respons (%)
ITT
LOCF
Mate van respons
Rivastigmine 6– 12 mg
Placebo Rivastigmine 6– 12 mg
Placebo
N=473
N=472 N=379
N=444
ADAS-Cog: verbetering met minstens 4 punten
21 * * *
12 25 * * *
12
CIBIC-Plus: verbetering PDS: verbetering met minstens 10%
29 * * * 26 * * *
18 32 * * * 17 30 * * *
19 18
Minstens 4 punten verbetering op de ADAS-Cog en geen verslechtering op de CIBIC-Plus en PDS
10 *
6 12 * *
6
* p < 0,05, * * p < 0,01, * * * p < 0,001 ITT:
Intent-To-Treat; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Klinische studies bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson De werkzaamheid van rivastigmine bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson is aangetoond in een 24-weken durende, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde hoofdstudie en de daarop volgende 24-weken durende, open-label extensiefase.
De in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10– 24.
Werkzaamheid is aangetoond door gebruik te maken van twee onafhankelijke schalen, die werden geanalyseerd op vaste intervallen gedurende de 6-maanden durende behandelingsperiode, zoals weergegeven in Tabel 5 hieronder: de ADAS-Cog, een maat voor cognitie en de allesomvattende maatstaf ADCS-CGIC (Alzheimer’ s Disease Cooperative Study-Clinician’ s Global Impression of Change).
Tabel 5
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Prometax
ADAS-Cog Placebo
ADCS-CGIC Prometax
ADCS-CGIC Placebo
ITT + RDO populatie
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
23,8 ± 10.2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
n.v.t.
3,8 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
behandelingsverschil
2,881
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo
< 0,0011
0,0072
ITT - LOCF populatie
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n.v.t.
3,7 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
bij 24 weken ± SD Aangepast
33
behandelingsverschil
3,541
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo 1
< 0,0011
< 0,0012
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
2 Gemakshalve worden gemiddelde data getoond, categoriale analyse uitgevoerd met de van Elteren test ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Alhoewel een behandelingseffect is aangetoond in de gehele studiepopulatie, suggereren de gegevens een groter behandelingseffect ten opzichte van placebo in de subgroep van patiënten met matige dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
Evenzo werd er een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie Tabel 6).
Tabel 6
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Prometax
ADAS-Cog ADAS-Cog Placebo Prometax
ADAS-Cog Placebo
Patiënten met visuele hallucinaties
Patiënten zonder visuele hallucinaties
ITT + RDO populatie
(n=107) (n=60)
(n=220) (n=101)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
behandelingsverschil
4,271
2,091
p-waarde t.o.v. placebo
0,0021
0,0151
Patiënten met matige dementie (MMSE 10-17)
Patiënten met lichte dementie (MMSE 18-24)
ITT + RDO populatie
(n=87) (n=44)
(n=237) (n=115)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
32,6 ± 10,4 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
behandelingsverschil
4,731
2,141
p-waarde t.o.v. placebo 1
0,0021
0,0101
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd.
Maximale plasmaconcentraties worden binnen ongeveer 1 uur bereikt.
Als gevolg van de interactie van rivastigmine met het doelenzym is de toename in de biologische beschikbaarheid circa 1,5 maal hoger dan verwacht wordt op basis van de toename in de dosis.
De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg bedraagt circa 36%±13%.
Toediening van rivastigmine met voedsel vertraagt de absorptie (tmax) met 90 min en
34 verlaagt de Cmax en doet de AUC toenemen met ongeveer 30%.
Distributie Eiwitbinding van rivastigmine is ongeveer 40%.
Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8– 2,7 l/kg.
Metabolisme Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd (halfwaardetijd in plasma circa 1 uur), voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamylateerde metaboliet.
In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (< 10%).
Gebaseerd op het bewijs van in vitro en dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij de metabolisatie van rivastigmine.
De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer 130 l/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 l/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg.
Uitscheiding Onveranderd rivastigmine wordt niet in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute.
Na toediening van C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (> 90%) binnen 24 uur.
Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.
Er vindt geen accumulatie van rivastigmine of van de gedecarbamylateerde metaboliet plaats bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Oudere personen Hoewel de biologische beschikbaarheid van rivastigmine hoger is bij ouderen dan bij jonge gezonde vrijwilligers, lieten studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in leeftijd variërend van 50 tot 92 jaar geen verschil zien in de biologische beschikbaarheid met het vorderen van de leeftijd.
Personen met leverinsufficiëntie De Cmax van rivastigmine was ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine was meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.
Personen met nierinsufficiëntie Cmax en AUC van rivastigmine waren meer dan tweemaal zo hoog bij personen met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met een ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde doses bij ratten, muizen en honden leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie.
Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen.
Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen konden er geen veiligheidsgrenzen voor blootstelling bij de mens worden bereikt.
Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in vitro- en in vivo testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis van 104 maal de maximale klinische blootstelling.
De in vivo micronucleus test was negatief.
Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in studies bij muizen en ratten met de maximale tolereerbare dosis, hoewel de blootstelling aan rivastigmine en de metabolieten lager was dan de humane blootstelling.
Wanneer deze in overeenstemming gebracht werd met het lichaamsoppervlak was de blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 12 mg/dag; wanneer men dit echter vergelijkt met de maximale dosis bij de mens, werd ongeveer het zesvoudige bereikt in dieren.
In dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine.
35 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Gelatine Magnesiumstearaat Hypromellose Microkristallijne cellulose Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
- Een blisterverpakking van heldere PVC houder met blauwe omhullende folie met 14 capsules.
Elke doos bevat 2, 4 of 8 doordrukstrips.
- HDPE flessen met plastic sluiting met inductie binnenverzegeling.
Elke fles bevat 250 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/092/007-9 EU/1/98/092/016
36 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04.12.1998 Datum van meest recente hernieuwing:
04.12.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
37 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 6,0 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 6,0 mg rivastigmine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules
Gebroken wit tot lichtgeel poeder in een capsule met rood kapje en oranje romp, met rode opdruk “ ENA 713 6 mg” op de romp.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen.
De behandeling met rivastigmine mag slechts gestart worden, indien er een verzorger beschikbaar is, die regelmatig de geneesmiddelinname door de patiënt bewaakt.
Rivastigmine dient tweemaal daags te worden toegediend, bij het ontbijt en de avondmaaltijd.
De capsules dienen heel doorgeslikt te worden.
Startdosis 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie De startdosis is tweemaal daags 1,5 mg.
Wanneer deze dosering na minimaal twee weken behandeling goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 3 mg.
Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg tweemaal daags zijn mede afhankelijk van het goed verdragen worden van de huidige dosis en kunnen worden overwogen na minimaal twee weken behandeling bij die dosis.
Wanneer bijwerkingen (b.v. misselijkheid, braken, buikpijn of verlies van eetlust), gewichtsafname of een verergering van extrapyramidale symptomen (b.v. tremor) tijdens de behandeling worden waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, kunnen zij reageren op het overslaan van één of meerdere doses.
Wanneer de bijwerkingen aanhouden, dient de dagelijkse dosis tijdelijk verminderd te worden tot de voorheen goed verdragen dosis of dient de behandeling beëindigd te worden.
38 Onderhoudsdosis De werkzame dosis is tweemaal daags 3 tot 6 mg.
Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken dienen patiënten te worden ingesteld op de hoogste door hen goed verdragen dosis.
De aanbevolen maximale dagelijkse dosis is tweemaal daags 6 mg.
De onderhoudsbehandeling kan voortgezet worden zo lang er een therapeutisch voordeel voor de patiënt bestaat.
Daarom dient het klinisch voordeel van rivastigmine regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden, met name bij patiënten die behandeld worden met doseringen lager dan tweemaal daags 3 mg.
Indien na 3 maanden onderhoudsbehandeling, de mate van achteruitgang in dementiesymptomen niet positief veranderd is, dient de behandeling beëindigd te worden.
Indien er geen bewijs meer aanwezig is van een therapeutisch effect, dient het stopzetten van de therapie ook overwogen te worden.
De individuele respons op rivastigmine kan niet voorspeld worden.
Er werd echter een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met matige dementie.
Evenzo werd er een groter effect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie rubriek 5.1).
Het effect van de behandeling is niet onderzocht in placebo-gecontroleerde studies, die langer duurden dan 6 maanden.
Opnieuw starten van de therapie Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie dient dan te worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.
Gestoorde nier- of leverfunctie Gezien de toegenomen blootstelling bij matig gestoorde nier- en lichte tot matige gestoorde leverfunctie, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren tot de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden gevolgd (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.3).
Kinderen Rivastigmine wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen.
4.3 Contra-indicaties
Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, andere carbamaatderivaten of voor één van
de hulpsstoffen van de formulering.
- ernstige leverinsufficiëntie, aangezien het bij deze populatie niet is onderzocht.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen.
Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags om de kans op bijwerkingen (b.v. braken) te verminderen.
Dosistitratie: bijwerkingen (b.v. hypertensie en hallucinaties bij patiënten met Alzheimer dementie en verergering van extrapyramidale symptomen, in het bijzonder tremor, bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson) zijn waargenomen kort na dosisverhoging.
Ze kunnen reageren op een verlaging van de dosis.
In andere gevallen werd Prometax stopgezet (zie rubriek 4.8).
Gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken kunnen voorkomen, in het bijzonder bij het starten van de behandeling en/of verhogen van de dosis.
Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen.
Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen.
Cholinesteraseremmers,
39 waaronder rivastigmine, worden in verband gebracht met gewichtsverlies bij deze patiënten.
Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling gecontroleerd te worden.
In geval van ernstig braken geassocieerd met de behandeling met rivastigmine, moet een geschikte aanpassing van de dosering doorgevoerd worden zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.8).
Zulke gevallen leken voornamelijk voor te komen na verhoging van de dosis of bij hogere doses rivastigmine.
Voorzichtigheid is geboden wanneer rivastigmine gebruikt wordt bij patiënten met sick sinus- syndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8).
Rivastigmine kan de maagzuursecretie verhogen.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor dergelijke aandoeningen.
Cholinesteraseremmers moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden aan patiënten met een geschiedenis van astma of obstructieve longziekten.
Cholinerge stoffen kunnen urinewegobstructie en convulsies doen ontstaan of verergeren.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een predispositie voor dergelijke ziekten.
Het gebruik van rivastigmine door patiënten met ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson, andere vormen van dementie of andere vormen van geheugenfunctiestoornissen (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde cognitieve afname) zijn niet onderzocht en gebruik bij deze patiëntenpopulaties wordt daarom niet aanbevolen.
Evenals bij andere cholinomimetica kan rivastigmine extrapyramidale symptomen verergeren of induceren.
Verslechtering (inclusief bradykinesie, dyskinesie, loopstoornis) en een toename in incidentie of intensiteit van tremor is waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.8).
Deze voorvallen hebben in enkele gevallen geleid tot het beëindigen van de behandeling met rivastigmine (b.v. beëindiging als gevolg van tremor 1,7% met rivastigmine ten opzichte van 0% met placebo).
Klinisch toezicht wordt aanbevolen voor deze bijwerkingen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken.
Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica.
Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.
Met het oog op de farmacodynamische effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen en zou het de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers.
De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine.
Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en rivastigmine.
Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen geremd zou kunnen worden.
40 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor rivastigmine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Er werden geen effecten op de fertiliteit of embryo-foetale ontwikkeling waargenomen bij ratten en konijnen, behalve bij doses gerelateerd aan maternale toxiciteit.
Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien.
Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij strikt noodzakelijk.
Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken, of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen.
Tevens kan rivastigmine duizeligheid en slaperigheid induceren, voornamelijk bij de start van de behandeling of bij een dosisverhoging.
Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie bij gebruik van rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn gastrointestinale bijwerkingen met inbegrip van misselijkheid (38%) en braken (23%), met name tijdens titratie.
Vrouwelijke patiënten in klinische studies waren gevoeliger voor gastrointestinale bijwerkingen en gewichtsverlies dan mannelijke patiënten.
De volgende bijwerkingen in Tabel 1 komen voort uit de behandeling met Prometax van patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende eerst, gebruikmakend van de volgende afspraak:
Zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden
Urineweginfecties
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Soms Soms Zeer zelden
Agitatie Verwarring Slapeloosheid Depressie Hallucinaties
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden
Duizeligheid Hoofdpijn Slaperigheid Tremor Syncope Epileptische aanvallen Extrapyramidale symptomen (inclusief verergering van ziekte van Parkinson) 41
Hartaandoeningen
Zelden Zeer zelden
Angina pectoris Hartaritmieën (b.v. bradycardie, atrioventriculair blok, atriumfibrilleren en tachycardie)
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden
Hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Maag- en darmulceraties Gastrointestinale bloedingen Pancreatitis Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Anorexie
Lever- en galaandoeningen Huid-
Soms en onderhuidaandoeningen Vaak Zelden
Verhoogde leverfunctietesten Toegenomen transpiratie Huiduitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak Soms
Vermoeidheid en asthenie Malaise Accidenteel vallen
Onderzoeken
Vaak
Gewichtsverlies
De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik: angst, delirium, koorts (vaak).
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, behandeld met Prometax.
Tabel 2
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Vaak
Slapeloosheid Angst Rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Duizeligheid Slaperigheid Hoofdpijn Verergering van ziekte van Parkinson Bradykinesie Dyskinesie Dystonie
Hartaandoeningen
Vaak Soms Soms
Bradycardie Atriumfibrilleren Atrioventriculair blok
42
Maagdarmstelselaandoeningen Huid-
Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak Vaak en onderhuidaandoeningen Vaak
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Speekselhypersecretie Toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Spierstijfheid
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Vaak Vaak
Anorexie Dehydratie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak
Vermoeidheid en asthenie Loopafwijking
Tabel
3 vermeldt het aantal en percentage
patiënten uit de specifieke klinische studie van 24 weken
uitgevoerd met Prometax bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson met vooraf gedefinieerde bijwerkingen die een verergering van de parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen.
Tabel 3
Vooraf gedefinieerde bijwerkingen, die een verergering van parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
Prometax n (%)
Placebo n (%)
Totaal aantal patiënten bestudeerd Totaal aantal patiënten met vooraf gedefinieerde bijwerkingen
362 (100) 99 (27,3)
179 (100) 28 (15,6)
Tremor Vallen Ziekte van Parkinson (verergering) Speekselhypersecretie Dyskinesie Parkinsonisme Hypokinesie Bewegingsstoornis Bradykinesie Dystonie Loopstoornis Spierstijfheid Balansstoornis Skeletspierstijfheid Stijfheid Motoriekstoornissen
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
4.9 Overdosering
Symptomen De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine voort.
Wanneer er wel symptomen optraden betrof het misselijkheid, braken en diarree, hypertensie of
43 hallucinaties.
Wegens het bekende vagotonisch effect van cholinesteraseremmers op het hartritme kan er tevens bradycardie en/of syncope optreden.
Eén geval van inname van 46 mg kwam voor; na conservatieve therapie herstelde de patiënt volledig binnen 24 uur.
Behandeling Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering gedurende de volgende 24 uur geen verdere dosis van rivastigmine toe te dienen.
Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden.
Symptomatische behandeling van andere ongewenste effecten dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.
Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden.
Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons.
Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anticholinesterases, ATC-code:
N06DA03.
Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine, dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen.
Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.
Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd.
Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening.
De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde.
Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosis- afhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags.
Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.
Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer De werkzaamheid van rivastigmine is aangetoond door gebruik te maken van drie onafhankelijke domeinspecifieke bepalingsmethoden die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 6 maanden durende behandelingsperioden.
Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (een prestatiegerichte meting van de cognitie), de CIBIC-Plus (een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven), en de PDS (een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, de mogelijkheid zichzelf te oriënteren in de omgeving als mede de betrokkenheid bij zaken als financiën enz.).
De bestudeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10– 24.
De resultaten van twee studies met flexibele dosering van de drie belangrijke 26-weken durende multicenter studies van patiënten met lichte tot matige ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die een klinisch relevante respons vertoonden, zijn samengevoegd en hieronder weergegeven in Tabel 4.
Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, een verbetering op de CIBIC-Plus, of minstens een
44 verbetering van 10% op de PDS.
Verder wordt in dezelfde tabel een post-hoc definitie gegeven voor respons.
De secundaire definitie van respons vereiste een verbetering van 4 punten of meer op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de CIBIC-Plus, en geen verslechtering op de PDS.
De gemiddelde werkelijke dagelijkse dosering voor de patiënten die reageerden in de 6– 12 mg groep, overeenkomend met deze definitie, was 9,3 mg.
Het is belangrijk op te merken dat de schalen die gebruikt zijn bij deze indicatie variëren en dat directe vergelijkingen van de resultaten met andere therapeutische middelen niet opgaan.
Tabel 4
Patiënten met een significante klinische respons (%)
ITT
LOCF
Mate van respons
Rivastigmine 6– 12 mg
Placebo Rivastigmine 6– 12 mg
Placebo
N=473
N=472 N=379
N=444
ADAS-Cog: verbetering met minstens 4 punten
21 * * *
12 25 * * *
12
CIBIC-Plus: verbetering PDS: verbetering met minstens 10%
29 * * * 26 * * *
18 32 * * * 17 30 * * *
19 18
Minstens 4 punten verbetering op de ADAS-Cog en geen verslechtering op de CIBIC-Plus en PDS
10 *
6 12 * *
6
* p < 0,05, * * p < 0,01, * * * p < 0,001 ITT:
Intent-To-Treat; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Klinische studies bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson De werkzaamheid van rivastigmine bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson is aangetoond in een 24-weken durende, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde hoofdstudie en de daarop volgende 24-weken durende, open-label extensiefase.
De in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10– 24.
Werkzaamheid is aangetoond door gebruik te maken van twee onafhankelijke schalen, die werden geanalyseerd op vaste intervallen gedurende de 6-maanden durende behandelingsperiode, zoals weergegeven in Tabel 5 hieronder: de ADAS-Cog, een maat voor cognitie en de allesomvattende maatstaf ADCS-CGIC (Alzheimer’ s Disease Cooperative Study-Clinician’ s Global Impression of Change).
Tabel 5
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Prometax
ADAS-Cog Placebo
ADCS-CGIC Prometax
ADCS-CGIC Placebo
ITT + RDO populatie
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
23,8 ± 10.2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
n.v.t.
3,8 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
behandelingsverschil
2,881
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo
< 0,0011
0,0072
ITT - LOCF populatie
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n.v.t.
3,7 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
bij 24 weken ± SD Aangepast
45
behandelingsverschil
3,541
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo 1
< 0,0011
< 0,0012
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
2 Gemakshalve worden gemiddelde data getoond, categoriale analyse uitgevoerd met de van Elteren test ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Alhoewel een behandelingseffect is aangetoond in de gehele studiepopulatie, suggereren de gegevens een groter behandelingseffect ten opzichte van placebo in de subgroep van patiënten met matige dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
Evenzo werd er een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie Tabel 6).
Tabel 6
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Prometax
ADAS-Cog ADAS-Cog Placebo Prometax
ADAS-Cog Placebo
Patiënten met visuele hallucinaties
Patiënten zonder visuele hallucinaties
ITT + RDO populatie
(n=107) (n=60)
(n=220) (n=101)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
behandelingsverschil
4,271
2,091
p-waarde t.o.v. placebo
0,0021
0,0151
Patiënten met matige dementie (MMSE 10-17)
Patiënten met lichte dementie (MMSE 18-24)
ITT + RDO populatie
(n=87) (n=44)
(n=237) (n=115)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
32,6 ± 10,4 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
behandelingsverschil
4,731
2,141
p-waarde t.o.v. placebo 1
0,0021
0,0101
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd.
Maximale plasmaconcentraties worden binnen ongeveer 1 uur bereikt.
Als gevolg van de interactie van rivastigmine met het doelenzym is de toename in de biologische beschikbaarheid circa 1,5 maal hoger dan verwacht wordt op basis van de toename in de dosis.
De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg bedraagt circa 36%±13%.
Toediening van rivastigmine met voedsel vertraagt de absorptie (tmax) met 90 min en
46 verlaagt de Cmax en doet de AUC toenemen met ongeveer 30%.
Distributie Eiwitbinding van rivastigmine is ongeveer 40%.
Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8– 2,7 l/kg.
Metabolisme Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd (halfwaardetijd in plasma circa 1 uur), voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamylateerde metaboliet.
In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (< 10%).
Gebaseerd op het bewijs van in vitro en dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij de metabolisatie van rivastigmine.
De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer 130 l/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 l/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg.
Uitscheiding Onveranderd rivastigmine wordt niet in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute.
Na toediening van C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (> 90%) binnen 24 uur.
Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.
Er vindt geen accumulatie van rivastigmine of van de gedecarbamylateerde metaboliet plaats bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Oudere personen Hoewel de biologische beschikbaarheid van rivastigmine hoger is bij ouderen dan bij jonge gezonde vrijwilligers, lieten studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in leeftijd variërend van 50 tot 92 jaar geen verschil zien in de biologische beschikbaarheid met het vorderen van de leeftijd.
Personen met leverinsufficiëntie De Cmax van rivastigmine was ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine was meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.
Personen met nierinsufficiëntie Cmax en AUC van rivastigmine waren meer dan tweemaal zo hoog bij personen met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met een ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde doses bij ratten, muizen en honden leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie.
Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen.
Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen konden er geen veiligheidsgrenzen voor blootstelling bij de mens worden bereikt.
Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in vitro- en in vivo testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis van 104 maal de maximale klinische blootstelling.
De in vivo micronucleus test was negatief.
Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in studies bij muizen en ratten met de maximale tolereerbare dosis, hoewel de blootstelling aan rivastigmine en de metabolieten lager was dan de humane blootstelling.
Wanneer deze in overeenstemming gebracht werd met het lichaamsoppervlak was de blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 12 mg/dag; wanneer men dit echter vergelijkt met de maximale dosis bij de mens, werd ongeveer het zesvoudige bereikt in dieren.
In dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine.
47 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Gelatine Magnesiumstearaat Hypromellose Microkristallijne cellulose Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
- Een blisterverpakking van heldere PVC houder met blauwe omhullende folie met 14 capsules.
Elke doos bevat 2, 4 of 8 doordrukstrips.
- HDPE flessen met plastic sluiting met inductie binnenverzegeling.
Elke fles bevat 250 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/092/010-12 EU/1/98/092/017
48 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04.12.1998 Datum van meest recente hernieuwing:
04.12.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
49 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 2 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 2,0 mg rivastigmine-base.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
Heldere, gele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen.
De behandeling met rivastigmine mag slechts gestart worden, indien er een verzorger beschikbaar is, die regelmatig de geneesmiddelinname door de patiënt bewaakt.
Rivastigmine drank dient tweemaal daags te worden toegediend, bij het ontbijt en de avondmaaltijd.
De voorgeschreven hoeveelheid drank dient met behulp van de bijgeleverde doseerspuit uit de fles genomen te worden.
Rivastigmine drank kan direct uit de spuit worden ingeslikt.
Rivastigmine drank en rivastigmine capsules mogen bij gelijke doses uitgewisseld worden.
Startdosis 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie De startdosis is tweemaal daags 1,5 mg.
Wanneer deze dosering na minimaal twee weken behandeling goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 3 mg.
Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg tweemaal daags zijn mede afhankelijk van het goed verdragen worden van de huidige dosis en kunnen worden overwogen na minimaal twee weken behandeling bij die dosis.
Wanneer bijwerkingen (b.v. misselijkheid, braken, buikpijn of verlies van eetlust), gewichtsafname of een verergering van extrapyramidale symptomen (b.v. tremor) tijdens de behandeling worden waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, kunnen zij reageren op het overslaan van één of meerdere doses.
Wanneer de bijwerkingen aanhouden, dient de dagelijkse dosis tijdelijk verminderd te worden tot de voorheen goed verdragen dosis of dient de behandeling beëindigd te worden.
50 Onderhoudsdosis De werkzame dosis is tweemaal daags 3 tot 6 mg.
Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken dienen patiënten te worden ingesteld op de hoogste door hen goed verdragen dosis.
De aanbevolen maximale dagelijkse dosis is tweemaal daags 6 mg.
De onderhoudsbehandeling kan voortgezet worden zo lang er een therapeutisch voordeel voor de patiënt bestaat.
Daarom dient het klinisch voordeel van rivastigmine regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden, met name bij patiënten die behandeld worden met doseringen lager dan tweemaal daags 3 mg.
Indien na 3 maanden onderhoudsbehandeling, de mate van achteruitgang in dementiesymptomen niet positief veranderd is, dient de behandeling beëindigd te worden.
Indien er geen bewijs meer aanwezig is van een therapeutisch effect, dient het stopzetten van de therapie ook overwogen te worden.
De individuele respons op rivastigmine kan niet voorspeld worden.
Er werd echter een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met matige dementie.
Evenzo werd er een groter effect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie rubriek 5.1).
Het effect van de behandeling is niet onderzocht in placebo-gecontroleerde studies, die langer duurden dan 6 maanden.
Opnieuw starten van de therapie Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie dient dan te worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.
Gestoorde nier- of leverfunctie Gezien de toegenomen blootstelling bij matig gestoorde nier- en lichte tot matige gestoorde leverfunctie, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren tot de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden gevolgd (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.3).
Kinderen Rivastigmine wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen.
4.3 Contra-indicaties
Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, andere carbamaatderivaten of voor één van
de hulpsstoffen van de formulering.
- ernstige leverinsufficiëntie, aangezien het bij deze populatie niet is onderzocht.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen.
Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags om de kans op bijwerkingen (b.v. braken) te verminderen.
Dosistitratie: bijwerkingen (b.v. hypertensie en hallucinaties bij patiënten met Alzheimer dementie en verergering van extrapyramidale symptomen, in het bijzonder tremor, bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson) zijn waargenomen kort na dosisverhoging.
Ze kunnen reageren op een verlaging van de dosis.
In andere gevallen werd Prometax stopgezet (zie rubriek 4.8).
Gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken kunnen voorkomen, in het bijzonder bij het starten van de behandeling en/of verhogen van de dosis.
Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen.
Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen.
Cholinesteraseremmers,
51 waaronder rivastigmine, worden in verband gebracht met gewichtsverlies bij deze patiënten.
Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling gecontroleerd te worden.
In geval van ernstig braken geassocieerd met de behandeling met rivastigmine, moet een geschikte aanpassing van de dosering doorgevoerd worden zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.8).
Zulke gevallen leken voornamelijk voor te komen na verhoging van de dosis of bij hogere doses rivastigmine.
Voorzichtigheid is geboden wanneer rivastigmine gebruikt wordt bij patiënten met sick sinus- syndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8).
Rivastigmine kan de maagzuursecretie verhogen.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor dergelijke aandoeningen.
Cholinesteraseremmers moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden aan patiënten met een geschiedenis van astma of obstructieve longziekten.
Cholinerge stoffen kunnen urinewegobstructie en convulsies doen ontstaan of verergeren.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een predispositie voor dergelijke ziekten.
Eén van de bestanddelen van Prometax drank is natriumbenzoaat.
Benzoëzuur is mild irriterend voor huid, ogen en slijmvliezen.
Het gebruik van rivastigmine door patiënten met ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson, andere vormen van dementie of andere vormen van geheugenfunctiestoornissen (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde cognitieve afname) zijn niet onderzocht en gebruik bij deze patiëntenpopulaties wordt daarom niet aanbevolen.
Evenals bij andere cholinomimetica kan rivastigmine extrapyramidale symptomen verergeren of induceren.
Verslechtering (inclusief bradykinesie, dyskinesie, loopstoornis) en een toename in incidentie of intensiteit van tremor is waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.8).
Deze voorvallen hebben in enkele gevallen geleid tot het beëindigen van de behandeling met rivastigmine (b.v. beëindiging als gevolg van tremor 1,7% met rivastigmine ten opzichte van 0% met placebo).
Klinisch toezicht wordt aanbevolen voor deze bijwerkingen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken.
Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica.
Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.
Met het oog op de farmacodynamische effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen en zou het de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers.
De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine.
Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en rivastigmine.
Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen geremd zou kunnen worden.
52 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor rivastigmine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Er werden geen effecten op de fertiliteit of embryo-foetale ontwikkeling waargenomen bij ratten en konijnen, behalve bij doses gerelateerd aan maternale toxiciteit.
Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien.
Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij strikt noodzakelijk.
Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken, of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen.
Tevens kan rivastigmine duizeligheid en slaperigheid induceren, voornamelijk bij de start van de behandeling of bij een dosisverhoging.
Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie bij gebruik van rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn gastrointestinale bijwerkingen met inbegrip van misselijkheid (38%) en braken (23%), met name tijdens titratie.
Vrouwelijke patiënten in klinische studies waren gevoeliger voor gastrointestinale bijwerkingen en gewichtsverlies dan mannelijke patiënten.
De volgende bijwerkingen in Tabel 1 komen voort uit de behandeling met Prometax van patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende eerst, gebruikmakend van de volgende afspraak:
Zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden
Urineweginfecties
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Soms Soms Zeer zelden
Agitatie Verwarring Slapeloosheid Depressie Hallucinaties
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden
Duizeligheid Hoofdpijn Slaperigheid Tremor Syncope Epileptische aanvallen Extrapyramidale symptomen (inclusief verergering van ziekte van Parkinson) 53
Hartaandoeningen
Zelden Zeer zelden
Angina pectoris Hartaritmieën (b.v. bradycardie, atrioventriculair blok, atriumfibrilleren en tachycardie)
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden
Hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Maag- en darmulceraties Gastrointestinale bloedingen Pancreatitis Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Anorexie
Lever- en galaandoeningen Huid-
Soms en onderhuidaandoeningen Vaak Zelden
Verhoogde leverfunctietesten Toegenomen transpiratie Huiduitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak Soms
Vermoeidheid en asthenie Malaise Accidenteel vallen
Onderzoeken
Vaak
Gewichtsverlies
De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik: angst, delirium, koorts (vaak).
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, behandeld met Prometax.
Tabel 2
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Vaak
Slapeloosheid Angst Rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Duizeligheid Slaperigheid Hoofdpijn Verergering van ziekte van Parkinson Bradykinesie Dyskinesie Dystonie
Hartaandoeningen
Vaak Soms Soms
Bradycardie Atriumfibrilleren Atrioventriculair blok
54
Maagdarmstelselaandoeningen Huid-
Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak Vaak en onderhuidaandoeningen Vaak
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Speekselhypersecretie Toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Spierstijfheid
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Vaak Vaak
Anorexie Dehydratie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak
Vermoeidheid en asthenie Loopafwijking
Tabel
3 vermeldt het aantal en percentage
patiënten uit de specifieke klinische studie van 24 weken
uitgevoerd met Prometax bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson met vooraf gedefinieerde bijwerkingen die een verergering van de parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen.
Tabel 3
Vooraf gedefinieerde bijwerkingen, die een verergering van parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
Prometax n (%)
Placebo n (%)
Totaal aantal patiënten bestudeerd Totaal aantal patiënten met vooraf gedefinieerde bijwerkingen
362 (100) 99 (27,3)
179 (100) 28 (15,6)
Tremor Vallen Ziekte van Parkinson (verergering) Speekselhypersecretie Dyskinesie Parkinsonisme Hypokinesie Bewegingsstoornis Bradykinesie Dystonie Loopstoornis Spierstijfheid Balansstoornis Skeletspierstijfheid Stijfheid Motoriekstoornissen
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
4.9 Overdosering
Symptomen De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine voort.
Wanneer er wel symptomen optraden betrof het misselijkheid, braken en diarree, hypertensie of
55 hallucinaties.
Wegens het bekende vagotonisch effect van cholinesteraseremmers op het hartritme kan er tevens bradycardie en/of syncope optreden.
Eén geval van inname van 46 mg kwam voor; na conservatieve therapie herstelde de patiënt volledig binnen 24 uur.
Behandeling Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering gedurende de volgende 24 uur geen verdere dosis van rivastigmine toe te dienen.
Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden.
Symptomatische behandeling van andere ongewenste effecten dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.
Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden.
Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons.
Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anticholinesterases, ATC-code:
N06DA03.
Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine, dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen.
Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.
Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd.
Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening.
De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde.
Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosis- afhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags.
Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.
Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer De werkzaamheid van rivastigmine is aangetoond door gebruik te maken van drie onafhankelijke domeinspecifieke bepalingsmethoden die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 6 maanden durende behandelingsperioden.
Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (een prestatiegerichte meting van de cognitie), de CIBIC-Plus (een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven), en de PDS (een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, de mogelijkheid zichzelf te oriënteren in de omgeving als mede de betrokkenheid bij zaken als financiën enz.).
De bestudeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10– 24.
De resultaten van twee studies met flexibele dosering van de drie belangrijke 26-weken durende multicenter studies van patiënten met lichte tot matige ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die een klinisch relevante respons vertoonden, zijn samengevoegd en hieronder weergegeven in Tabel 4.
Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, een verbetering op de CIBIC-Plus, of minstens een
56 verbetering van 10% op de PDS.
Verder wordt in dezelfde tabel een post-hoc definitie gegeven voor respons.
De secundaire definitie van respons vereiste een verbetering van 4 punten of meer op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de CIBIC-Plus, en geen verslechtering op de PDS.
De gemiddelde werkelijke dagelijkse dosering voor de patiënten die reageerden in de 6– 12 mg groep, overeenkomend met deze definitie, was 9,3 mg.
Het is belangrijk op te merken dat de schalen die gebruikt zijn bij deze indicatie variëren en dat directe vergelijkingen van de resultaten met andere therapeutische middelen niet opgaan.
Tabel 4
Patiënten met een significante klinische respons (%)
ITT
LOCF
Mate van respons
Rivastigmine 6– 12 mg
Placebo Rivastigmine 6– 12 mg
Placebo
N=473
N=472 N=379
N=444
ADAS-Cog: verbetering met minstens 4 punten
21 * * *
12 25 * * *
12
CIBIC-Plus: verbetering PDS: verbetering met minstens 10%
29 * * * 26 * * *
18 32 * * * 17 30 * * *
19 18
Minstens 4 punten verbetering op de ADAS-Cog en geen verslechtering op de CIBIC-Plus en PDS
10 *
6 12 * *
6
* p < 0,05, * * p < 0,01, * * * p < 0,001 ITT:
Intent-To-Treat; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Klinische studies bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson De werkzaamheid van rivastigmine bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson is aangetoond in een 24-weken durende, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde hoofdstudie en de daarop volgende 24-weken durende, open-label extensiefase.
De in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10– 24.
Werkzaamheid is aangetoond door gebruik te maken van twee onafhankelijke schalen, die werden geanalyseerd op vaste intervallen gedurende de 6-maanden durende behandelingsperiode, zoals weergegeven in Tabel 5 hieronder: de ADAS-Cog, een maat voor cognitie en de allesomvattende maatstaf ADCS-CGIC (Alzheimer’ s Disease Cooperative Study-Clinician’ s Global Impression of Change).
Tabel 5
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Prometax
ADAS-Cog Placebo
ADCS-CGIC Prometax
ADCS-CGIC Placebo
ITT + RDO populatie
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
23,8 ± 10.2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
n.v.t.
3,8 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
behandelingsverschil
2,881
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo
< 0,0011
0,0072
ITT - LOCF populatie
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n.v.t.
3,7 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
bij 24 weken ± SD Aangepast
57
behandelingsverschil
3,541
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo 1
< 0,0011
< 0,0012
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
2 Gemakshalve worden gemiddelde data getoond, categoriale analyse uitgevoerd met de van Elteren test ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Alhoewel een behandelingseffect is aangetoond in de gehele studiepopulatie, suggereren de gegevens een groter behandelingseffect ten opzichte van placebo in de subgroep van patiënten met matige dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
Evenzo werd er een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie Tabel 6).
Tabel 6
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Prometax
ADAS-Cog ADAS-Cog Placebo Prometax
ADAS-Cog Placebo
Patiënten met visuele hallucinaties
Patiënten zonder visuele hallucinaties
ITT + RDO populatie
(n=107) (n=60)
(n=220) (n=101)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
behandelingsverschil
4,271
2,091
p-waarde t.o.v. placebo
0,0021
0,0151
Patiënten met matige dementie (MMSE 10-17)
Patiënten met lichte dementie (MMSE 18-24)
ITT + RDO populatie
(n=87) (n=44)
(n=237) (n=115)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
32,6 ± 10,4 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
behandelingsverschil
4,731
2,141
p-waarde t.o.v. placebo 1
0,0021
0,0101
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd.
Maximale plasmaconcentraties worden binnen ongeveer 1 uur bereikt.
Als gevolg van de interactie van rivastigmine met het doelenzym is de toename in de biologische beschikbaarheid circa 1,5 maal hoger dan verwacht wordt op basis van de toename in de dosis.
De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg bedraagt circa 36%±13%.
Toediening van rivastigmine-drank met voedsel vertraagt de absorptie (tmax) met 74 min en
58 verlaagt de Cmax met 43% en doet de AUC toenemen met ongeveer 9%.
Distributie Eiwitbinding van rivastigmine is ongeveer 40%.
Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8– 2,7 l/kg.
Metabolisme Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd (halfwaardetijd in plasma circa 1 uur), voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamylateerde metaboliet.
In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (< 10%).
Gebaseerd op het bewijs van in vitro en dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij de metabolisatie van rivastigmine.
De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer 130 l/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 l/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg.
Uitscheiding Onveranderd rivastigmine wordt niet in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute.
Na toediening van C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (> 90%) binnen 24 uur.
Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.
Er vindt geen accumulatie van rivastigmine of van de gedecarbamylateerde metaboliet plaats bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Oudere personen Hoewel de biologische beschikbaarheid van rivastigmine hoger is bij ouderen dan bij jonge gezonde vrijwilligers, lieten studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in leeftijd variërend van 50 tot 92 jaar geen verschil zien in de biologische beschikbaarheid met het vorderen van de leeftijd.
Personen met leverinsufficiëntie De Cmax van rivastigmine was ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine was meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.
Personen met nierinsufficiëntie Cmax en AUC van rivastigmine waren meer dan tweemaal zo hoog bij personen met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met een ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde doses bij ratten, muizen en honden leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie.
Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen.
Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen konden er geen veiligheidsgrenzen voor blootstelling bij de mens worden bereikt.
Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in vitro- en in vivo testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis van 104 maal de maximale klinische blootstelling.
De in vivo micronucleus test was negatief.
Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in studies bij muizen en ratten met de maximale tolereerbare dosis, hoewel de blootstelling aan rivastigmine en de metabolieten lager was dan de humane blootstelling.
Wanneer deze in overeenstemming gebracht werd met het lichaamsoppervlak was de blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 12 mg/dag; wanneer men dit echter vergelijkt met de maximale dosis bij de mens, werd ongeveer het zesvoudige bereikt in dieren.
In dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine.
59 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumbenzoaat Citroenzuur Natriumcitraat Geel quinoline WS (E104) Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Prometax drank moet worden gebruikt binnen 1 maand na openen van de fles.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Rechtop staand bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type III amberkleurige glazen fles met een kindveilige sluiting, verzonken buis en zelf richtende stop.
50 ml of 120 ml fles.
De drank is verpakt met een orale doseerspuit in een buisvormige plastic houder.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgeschreven hoeveelheid vloeistof dient met behulp van de bijgeleverde orale doseerspuit uit de fles te worden genomen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/092/013 EU/1/98/092/018
60 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04.12.1998 Datum van meest recente hernieuwing:
04.12.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
61 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 4,6 mg/24 u pleister voor transdermaal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke pleister voor transdermaal gebruik geeft 4,6 mg rivastigmine per 24 uur af.
Elke pleister voor transdermaal gebruik van 5 cm2 bevat 9 mg rivastigmine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Pleister voor transdermaal gebruik
Elke pleister voor transdermaal gebruik is een dunne pleister voor transdermaal gebruik van het matrixtype bestaande uit drie lagen.
De buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk “ Prometax”, “ 4.6 mg/24 h” en “ AMCX”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer.
De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen.
Overeenkomstig iedere behandeling die wordt geïnitieerd bij patiënten met dementie, dient behandeling met rivastigmine alleen gestart te worden als een zorgverlener beschikbaar is om regelmatig het geneesmiddel aan te brengen en de behandeling te bewaken.
Dosering
Pleisters voor transdermaal gebruik
Rivastigmine nominale dosis
Rivastigmine in vivo afgifte per 24 u
Prometax 4,6 mg/24 u Prometax 9,5 mg/24 u
9 mg 18 mg
4,6 mg 9,5 mg
Startdosis
De behandeling wordt gestart met 4,6 mg/24 u.
Na minimaal vier weken behandeling en indien goed verdragen volgens de behandelend arts, dient deze dosis verhoogd te worden naar 9,5 mg/24 u; dit is de aanbevolen werkzame dosis.
Onderhoudsdosis 9,5 mg/24 u is de aanbevolen dagelijkse onderhoudsdosering, welke voortgezet kan worden, zolang de patiënt er therapeutisch voordeel bij heeft.
Indien zich gastrointestinale bijwerkingen voordoen, dient de behandeling tijdelijk gestaakt te worden, totdat deze bijwerkingen zijn verdwenen.
Als de behandeling met niet meer dan enkele dagen onderbroken is, kan de behandeling met een pleister voor transdermaal gebruik van dezelfde dosis worden voortgezet.
Anders dient behandeling opnieuw te
62 worden gestart met 4,6 mg/24 u en opnieuw te worden getitreerd.
Omschakelen van capsules of orale oplossing naar pleisters voor transdermaal gebruik Gebaseerd op een vergelijkbare blootstelling tussen orale en transdermale rivastigmine (zie rubriek 5.2) kunnen patiënten, die worden behandeld met Prometax capsules of orale oplossing, als volgt worden omgezet naar Prometax pleisters voor transdermaal gebruik: • Een patiënt op een dosis van 3 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik. • Een patiënt op een dosis van 6 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik. • Een patiënt op een stabiele en goed getolereerde dosis van 9 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.
Als de orale dosis van 9 mg/dag niet stabiel is en goed getolereerd wordt, wordt een omzetting naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik aanbevolen. • Een patiënt op een dosis van 12 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.
Na omzetting naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, dient de dosis van 4,6 mg/24 u, op voorwaarde dat deze goed verdragen wordt na een minimale behandelingsduur van 4 weken, te worden verhoogd naar 9,5 mg/24 u, wat de aanbevolen werkzame dosering is.
Het wordt aanbevolen om de eerste pleister voor transdermaal gebruik aan te brengen op de dag nadat de laatste orale dosis is ingenomen.
Wijze van toediening Pleisters voor transdermaal gebruik dienen eenmaal daags aangebracht te worden op een schone, droge, haarloze, intacte gezonde huid op de onder- of bovenrug, bovenarm of borst, op een plek waarlangs geen nauwsluitende kleding wrijft.
Het wordt niet aanbevolen de pleister voor transdermaal gebruik aan te brengen op de dij of de buik in verband met een verminderde biologische beschikbaarheid van rivastigmine, die is waargenomen wanneer de pleister voor transdermaal gebruik wordt aangebracht op deze plaatsen op het lichaam.
De pleister voor transdermaal gebruik dient niet aangebracht te worden op een rode, geïrriteerde of verwonde huid.
Het opnieuw aanbrengen van een pleister op precies dezelfde plaats op de huid binnen 14 dagen dient vermeden te worden om het mogelijke risico op huidirritatie te voorkomen.
De pleister voor transdermaal gebruik dient stevig aangedrukt te worden totdat de randen goed vastplakken.
De pleister kan in alledaagse situaties gebruikt worden, ook tijdens het baden en bij warm weer.
De pleister voor transdermaal gebruik dient na 24 uur vervangen te worden door een nieuwe.
Er dient slechts één pleister voor transdermaal gebruik per keer aangebracht te worden.
Patiënten en zorgverleners dienen overeenkomstige instructies te krijgen.
Gestoorde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten (leeftijd beneden 18 jaar):
Rivastigmine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor andere carbamaatderivaten of voor één van de hulpstoffen die worden gebruikt in de formulering.
63 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen, voornamelijk bij dosiswijzigingen.
Wanneer de behandeling langer dan enkele dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met 4,6 mg/24 u.
Gastrointestinale aandoeningen, zoals misselijkheid en braken zijn dosisgerelateerd en kunnen zich voordoen wanneer de behandeling wordt gestart en/of de dosis wordt verhoogd (zie rubriek 4.8).
Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen tijdens gebruik van cholinesteraseremmers, waaronder rivastigmine.
Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik gecontroleerd te worden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Prometax pleisters voor transdermaal gebruik worden voorgeschreven: • aan patiënten met sick sinus-syndroom of geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8). • aan patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor deze aandoeningen, omdat rivastigmine de maagzuursecretie kan verhogen (zie rubriek 4.8). • aan patiënten met een predispositie voor urinewegobstructie en convulsies, omdat cholinomimetica deze aandoeningen kunnen opwekken of verergeren. • aan patiënten met een voorgeschiedenis van astma of obstructieve longziekte.
Rivastigmine kan extrapyramidale symptomen verergeren of opwekken.
Contact met de ogen moet worden vermeden na aanraking van Prometax pleisters voor transdermaal gebruik (zie rubriek 5.3).
Speciale populaties: • Patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg kunnen meer bijwerkingen ervaren en zullen waarschijnlijk eerder geneigd zijn de behandeling te staken als gevolg van bijwerkingen (zie rubriek 5.2). • Gestoorde leverfunctie: patiënten met een klinisch significante gestoorde leverfunctie zouden meer bijwerkingen kunnen ervaren (zie rubriek 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen specifieke interactiestudies uitgevoerd met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik.
Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken.
Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica.
Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.
Met het oog op de farmacodynamische effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen en zou het de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen oraal rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies met gezonde vrijwilligers.
De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine.
Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en oraal rivastigmine.
Gelijktijdige toediening van rivastigmine met vaak voorgeschreven geneesmiddelen, zoals antacida, anti-emetica, antidiabetica, centraalwerkende antihypertensiva, bètablokkers, calciumkanaalblokkers,
64 inotrope middelen, anti-angineuze middelen, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen, oestrogenen, analgetica, benzodiazepines en antihistaminica, werd niet in verband gebracht met een verandering in de kinetiek van rivastigmine of een verhoogd risico op klinisch relevante bijwerkingen.
Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel rivastigmine het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen zou kunnen remmen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap voorhanden.
Er werden geen effecten op de fertiliteit of embryo-foetale ontwikkeling bij ratten en konijnen waargenomen, behalve bij doses gerelateerd aan maternale toxiciteit.
Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien.
Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen.
Tevens kan rivastigmine syncope en delirium induceren.
Dientengevolge heeft rivastigmine geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie, die behandeld worden met rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De totale incidentie van bijwerkingen bij patiënten, behandeld met Prometax 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik was lager dan het percentage bij patiënten, die behandeld werden met 3 tot 12 mg/dag Prometax capsules (50,5% met Prometax 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik versus 63,3% met Prometax capsules; 46,0% van de patiënten op placebo meldde bijwerkingen).
Gastrointestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid en braken, waren de meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten, die een actieve behandeling kregen en traden op in een substantieel lager percentage in de Prometax 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik groep vergeleken met de Prometax capsule groep (7,2% versus 23,1% voor misselijkheid en 6,2% versus 17,0% voor braken; 5,0% en 3,3% van de patiënten op placebo meldde respectievelijk misselijkheid en braken).
Tabel 1 toont de bijwerkingen (voorvallen waarvan redelijkerwijs kan worden aangenomen dat er een causaal verband is met het geneesmiddel), die bij 291 patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer gemeld zijn.
Deze patiënten werden behandeld in een specifieke 24-weken dubbelblinde, placebo- en actief-gecontroleerde klinische studie met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik met een streefdosering van 9,5 mg/24 u (4,6 mg/24 u getitreerd tot 9,5 mg/24 u).
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende eerst, gebruikmakend van de volgende afspraak:
Zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Urineweginfectie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Anorexia
65
Psychische stoornissen
Vaak:
Angst, depressie, delirium
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Hoofdpijn, syncope Extrapyramidale symptomen
Hartaandoeningen
Soms:
Bradycardie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Misselijkheid, braken, diarree, dyspepsia, buikpijn Maagzweer
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Huiduitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Huidreacties op de plaats van toediening (bijvoorbeeld erytheem, pruritus, oedeem, dermatitis, irritatie op de toedieningsplaats), asthenische condities (bijvoorbeeld vermoeidheid, asthenie), koorts, gewichtsverlies
Wanneer doseringen hoger dan 9,5 mg/24 u werden gebruikt in bovengenoemde studie, werden duizeligheid, slapeloosheid, agitatie, verminderde eetlust, atriumfibrilleren en hartfalen frequenter waargenomen dan met 9,5 mg/24 u of placebo, wat een dosis-effect relatie suggereert.
Met 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik deden deze voorvallen zich echter niet met een hogere frequentie voor dan met placebo.
De volgende bijwerkingen zijn alleen waargenomen met Prometax capsules en orale oplossing en niet in klinische studies met 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik: duizeligheid (zeer vaak); agitatie, slaperigheid, malaise, tremor, verwarring, toegenomen transpiratie (vaak); slapeloosheid, accidenteel vallen, verhoogde leverfunctietesten (soms); epileptische aanvallen, duodenumulceraties, angina pectoris (zelden); hartaritmieën (bijvoorbeeld atrioventriculair blok, atriumfibrilleren en tachycardie), hypertensie, pancreatitis, gastrointestinale bloeding, hallucinaties (zeer zelden); en enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (onbekend).
Huidirritatie In klinische studies werden bij ieder bezoek huidreacties beoordeeld gebruikmakend van een huidirritatie-classificatieschaal, waarmee de mate van erytheem, oedeem, schilferigheid, fissura, pruritus en een pijnlijk/stekend/brandend gevoel op de toedieningsplaats bepaald werd.
Het meest frequent waargenomen symptoom was erytheem, welke binnen 24 uur in de overgrote meerderheid van de patiënten verdween.
In een 24-weken dubbelblinde studie waren voor Prometax 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik de meest frequent waargenomen symptomen (huidirritatie classificatie schaal) zeer lichte (21,8%), milde (12,5%) of matige (6,5%) erytheem of zeer lichte (11,9%), milde (7,3%) of matige (5,0%) pruritus.
De meest frequent waargenomen ernstige symptomen met Prometax 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik waren pruritus (1,7%) en erytheem (1,1%).
De meeste huidreacties beperkten zich tot de toedieningsplaats en resulteerden bij slechts 2,4% van de patiënten in de met Prometax 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik behandelde groep in het stopzetten van de behandeling.
4.9 Overdosering
Symptomen De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering met oraal rivastigmine zijn niet geassocieerd met klinische tekenen of symptomen en bijna alle betroffen patiënten zetten de behandeling met rivastigmine voort.
Wanneer er wel symptomen optraden betrof het misselijkheid, braken en diarree, hypertensie of hallucinaties.
Wegens het bekende vagotonisch effect van cholinesteraseremmers op het hartritme kan er tevens bradycardie en/of syncope optreden.
Eén geval van inname van 46 mg van oraal rivastigmine kwam voor; na conservatieve therapie herstelde de patiënt volledig binnen 24 uur.
Er zijn momenteel geen gegevens over overdosering met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik.
66 Behandeling Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 3,4 uur en een acetylcholinesterase-remmingsduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering alle Prometax pleisters voor transdermaal gebruik onmiddellijk te verwijderen en geen verdere pleisters voor transdermaal gebruik aan te brengen gedurende de volgende 24 uur.
Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden.
Symptomatische behandeling van andere bijwerkingen dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.
Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden.
Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons.
Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anticholinesterases, ATC-code:
N06DA03
Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen.
Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer.
Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd.
Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening.
De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde.
Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door oraal rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosisafhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags.
Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met oraal rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.
Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer De werkzaamheid van Prometax pleisters voor transdermaal gebruik bij patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer is aangetoond in een 24 weken durende dubbelblinde basisstudie plus open-label extensiestudie.
De patiënten die deelnamen aan deze studie, hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10-20.
De werkzaamheid werd vastgesteld door gebruik te maken van onafhankelijke, domeinspecifieke bepalingsmethoden, die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 24-weken behandelingsperiode.
Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (een prestatiegerichte meting van de cognitie), de ADCS-CGIC (een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven) en de ADCS-ADL (een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, behoud van de mogelijkheid zichzelf te oriënteren ten opzichte van de omgeving als mede de betrokkenheid bij financiële zaken).
De resultaten na 24 weken voor de drie bepalingsmethoden zijn samengevat in Tabel 2.
67 Tabel 2
Prometax Prometax
Placebo
pleisters voor
capsules
transdermaal gebruik 9,5 mg/24 u
12 mg/dag
ITT-LOCF populatie ADAS-Cog
N = 251
N = 256
N = 282
(n=248)
(n=253)
(n=281)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD
27,0 ± 10,3 -0,6 ± 6,4
27,9 ± 9,4 -0,6 ± 6,2
28,6 ± 9,9 1,0 ± 6,8
p-waarde t.o.v. placebo ADCS-CGIC
0,005*1
0,003*1
(n=248)
(n=253)
(n=278)
Gemiddelde score ± SD p-waarde t.o.v. placebo ADCS-ADL
3,9 ± 1,20 0,010*2
3,9 ± 1,25 0,009*2
4,2 ± 1,26
(n=247)
(n=254)
(n=281)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD
50,1 ± 16,3 -0,1 ± 9,1
49,3 ± 15,8 -0,5 ± 9,5
49,2 ± 16,0 -2,3 ± 9,4
p-waarde t.o.v. placebo * p≤ 0,05 t.o.v. placebo
0,013*1
0,039*1
ITT:
Intent-To-Treat; LOCF:
Last Observation Carried Forward 1 Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn waarde als covariante.
Een negatieve ADAS-Cog verandering betekent verbetering.
Een postieve ADCS-ADL verandering betekent verbetering.
2 Gebaseerd op CMH-test (van Elteren test) gestratificeerd naar land.
ADCS-CGIC scores < 4 betekent verbetering.
De resultaten van patiënten, die een klinisch relevante respons vertoonden in de 24 weken studie worden weergegeven in Tabel 3.
Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de ADCS-CGIC en geen verslechtering op de ADCS-ADL.
Tabel 3
Patiënten met een klinisch significante respons (%)
Prometax Prometax
Placebo
pleisters voor
capsules
ITT-LOCF populatie
transdermaal gebruik 9,5 mg/24 u
12 mg/dag
N = 251
N = 256
N = 282
Minstens 4 punten verbetering op de ADAS-Cog en geen verslechtering op de ADCS-CGIC en ADCS-ADL
17,4
19,0
10,5
p-waarde t.o.v. placebo
0,037 *
0,004 *
* p < 0,05 t.o.v. placebo
Volgens het compartimentenmodel, vertonen 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik een blootstelling, die vergelijkbaar is met die van een orale dosering van 12 mg/dag.
68 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Absorptie van rivastigmine uit Prometax pleisters voor transdermaal gebruik is traag.
Na de eerste dosis worden detecteerbare plasmaconcentraties met een vertragingstijd van 0,5-1 uur waargenomen.
Cmax wordt na 10-16 uur bereikt.
Na de piek nemen de plasmaconcentraties langzaam af gedurende de resterende 24 uur gebruiksperiode.
Bij veelvuldig doseren (zoals bij steady-state) zullen de plasmaconcentraties, nadat de vorige pleister voor transdermaal gebruik is vervangen door een nieuwe, eerst langzaam afnemen voor ongeveer gemiddeld 40 minuten, totdat de absorptie uit de nieuw aangebrachte pleister voor transdermaal gebruik sneller wordt dan de eliminatie en de plasmaniveaus weer beginnen toe te nemen om een nieuwe piek te bereiken na ongeveer 8 uur.
Bij steady-state zijn de dalniveaus ongeveer 50% van de piekniveaus, in tegenstelling tot de orale toediening, waarbij de concentraties tot praktisch nul afnemen tussen de doses.
Alhoewel minder uitgesproken dan met een orale toediening, neemt de blootstelling aan rivastigmine (Cmax en AUC) bovenproportioneel toe met een factor 2,6, wanneer de dosis verhoogd wordt van 4,6 mg/24 u naar 9,5 mg/24 u.
De fluctuatie index (FI), een maat voor het relatieve verschil tussen de piek- en dalniveaus ((Cmax-Cmin) / Cgem), was 0,58 voor Prometax 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik en 0,77 voor Prometax 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, waarmee een veel kleinere fluctuatie tussen de piek- en dalconcentraties wordt aangetoond dan voor de orale formulering (FI = 3,96 (6 mg/dag) en 4,15 (12 mg/dag)).
Met betrekking tot de plasmaconcentratie over 24 uur, kan de dosis rivastigmine, die gedurende 24 uur door de pleister wordt afgegeven (mg/24 u) niet direct worden gelijk gesteld aan de hoeveelheid (mg) rivastigmine, die een capsule bevat.
Na een eenmalige dosis was de interindividuele variabiliteit van de farmacokinetische parameters voor rivastigmine (genormaliseerd voor dosis/kg lichaamsgewicht) 43% (Cmax) en 49% (AUC0-24u) na transdermale toediening versus 74% (Cmax) en 103% (AUC0-24u) na de orale formulering.
De variabiliteit tussen de patiënten in een steady-state studie bij dementie bij de ziekte van Alzheimer was na het gebruik van de pleister voor transdermaal gebruik hoogstens 45% (Cmax) en 43% (AUC0-24u) en 71% (Cmax) en 73% (AUC0-24u) na toediening van de orale formulering.
Een verband tussen de blootstelling aan het werkzaam bestanddeel bij steady-state (rivastigmine en metaboliet NAP226-90) en lichaamsgewicht werd waargenomen bij patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.
In vergelijking met een patiënt met een lichaamsgewicht van 65 kg zou de rivastigmine steady-state-concentratie ongeveer verdubbeld worden bij een patiënt met een lichaamsgewicht van 35 kg, terwijl voor een patiënt met een lichaamsgewicht van 100 kg de concentraties ongeveer gehalveerd zouden worden.
Het effect van het lichaamsgewicht op de blootstelling aan het werkzaam bestanddeel verdient speciale aandacht voor patiënten met een zeer laag lichaamsgewicht gedurende het optitreren (zie rubriek 4.4).
Blootstelling (AUCâ) aan rivastigmine (en metaboliet NAP266-90) was het hoogst, wanneer de pleister voor transdermaal gebruik werd aangebracht op de bovenrug, borst of bovenarm en ongeveer 20-30% lager, wanneer aangebracht op de buik en dij.
Er was geen relevant accumulatie van rivastigmine of de metaboliet NAP266-90 in plasma bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, behalve dat de plasmaniveaus op de tweede dag van behandeling met de pleister voor transdermaal gebruik hoger waren dan op de eerste dag.
Distributie Rivastigmine wordt zwak gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 40%).
Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8-2,7 l/kg.
Metabolisme Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd met een schijnbare eliminatiehalfwaardetijd in plasma van ongeveer 3,4 uur na het verwijderen van de pleister voor transdermaal gebruik.
Eliminatie
69 was absorptiesnelheid-afhankelijk (flip-flop kinetiek), wat de langere t½ na pleister (3,4 uur) vergeleken met orale of intraveneuze toediening (1,4 tot 1,7 uur) verklaart.
Metabolisme is voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de metaboliet NAP266-90.
In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (< 10%).
Gebaseerd op het bewijs van in vitro en dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij het metabolisme van rivastigmine.
De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer 130 liter/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 liter/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg, wat overeenkomt met de non-lineaire, bovenproportionele farmacokinetiek van rivastigmine als gevolg van verzadiging van zijn eliminatie.
De AUCâ verhouding van metaboliet tot het oorspronkelijke middel was ongeveer 0,7 na de pleister voor transdermaal gebruik ten opzichte van 3,5 na orale toediening, wat erop wijst dat een veel lager metabolisme optreedt na toediening via de huid in vergelijking met de orale toediening.
Er wordt minder NAP226-90 gevormd bij het aanbrengen van de pleister voor transdermaal gebruik, waarschijnlijk als gevolg van de afwezigheid van presystemisch (hepatisch first-pass) metabolisme, in tegenstelling tot de orale toediening.
Uitscheiding Onveranderd rivastigmine wordt in sporen in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute na toepassing van de pleister voor transdermaal gebruik.
Na toediening van oraal C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (> 90%) binnen 24 uur.
Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.
Oudere personen Leeftijd had geen invloed op de blootstelling aan rivastigmine bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, die behandeld werden met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik.
Personen met leverinsufficiëntie Er zijn geen studies uitgevoerd met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik bij personen met leverinsufficiëntie.
Na orale toediening was de Cmax van rivastigmine ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.
Personen met nierinsufficiëntie Er zijn geen studies uitgevoerd met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik bij personen met nierinsufficiëntie.
Na orale toediening waren de Cmax en AUC van rivastigmine meer dan tweemaal zo hoog bij Alzheimer patiënten met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde orale en topicale doses bij muizen, ratten, konijnen, honden en minipigs leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie.
Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen.
Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen was de orale en topicale dosering in de dierstudies beperkt.
Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in vitro- en in vivo testen, behalve in een chromosomale aberratietest in humane perifere lymfocyten bij een dosis, die de verwachte klinische blootstelling 104 maal overschrijdt.
De in vivo micronucleus test was negatief.
Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in orale en topicale studies bij muizen en in een orale studie bij ratten bij de maximaal getolereerde dosis.
De blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten was ongeveer equivalent aan de blootstelling in de mens met hoogste doseringen van rivastigmine capsules en pleisters voor transdermaal gebruik.
Bij dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Orale studies bij
70 zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine.
Specifieke dermale studies bij zwangere dieren zijn niet uitgevoerd.
Rivastigmine pleisters voor transdermaal gebruik waren niet fototoxisch.
In sommige andere huidtoxiciteitsstudies werd een zwak irriterend effect op de huid van de laboratoriumdieren waargenomen, inclusief bij de controlegroep.
Dit zou een aanwijzing kunnen zijn voor de mogelijkheid dat Prometax pleisters voor transdermaal gebruik licht erytheem bij patiënten kan veroorzaken.
Na aanbrengen in konijnenogen in een primaire oogirritatiestudie veroorzaakte rivastigmine roodheid en zwelling van de conjunctiva, opaciteit van de cornea en miosis, welke aanhielden gedurende 7 dagen.
Daarom dient de patiënt/zorgverlener na aanraking van de pleisters contact met de ogen te vermijden (zie rubriek 4.4).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Steunlaag:
- gelakte polyethyleentereftalaat film.
Geneesmiddelmatrix:
- alfa-tocoferol,
- poly(butylmethacrylaat, methyl-methacrylaat),
- acryl-copolymeer.
Hechtende matrix:
- alfa-tocoferol,
- siliconenolie,
- dimethicon.
Afgiftelaag:
- fluoropolymeer gecoate polyester film.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Om belemmering van de klevende eigenschappen van de pleister voor transdermaal gebruik te voorkomen, dient er geen crème, lotion of poeder aangebracht te worden op het gebied van de huid waar de pleister zal worden aangebracht.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister voor transdermaal gebruik in de sachet tot gebruik.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Primair verpakkingsmateriaal Elke kinderveilige sachet is gemaakt van papier/polyester/aluminium/polyacrylonitril multigelamineerd materiaal.
Eén sachet bevat één pleister voor transdermaal gebruik.
Secundair verpakkingsmateriaal De sachets zijn verpakt in een doos.
Beschikbaar in dozen met 7 of 30 sachets en in multiverpakkingen met 60 (2x30) of 90 (3x30) sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
71 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Gebruikte pleisters voor transdermaal gebruik moeten worden dubbelgevouwen, met de plakkant naar binnen, in de oorspronkelijke sachet worden gedaan en veilig worden weggegooid, buiten het bereik en zicht van kinderen.
Iedere gebruikte of ongebruikte pleister voor transdermaal gebruik dient te worden weggegooid overeenkomstig lokale voorschriften of teruggebracht te worden naar de apotheek.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/092/019-022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04.12.1998 Datum van meest recente hernieuwing:
04.12.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
72 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 9,5 mg/24 u pleister voor transdermaal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke pleister voor transdermaal gebruik geeft 9,5 mg rivastigmine per 24 uur af.
Elke pleister voor transdermaal gebruik van 10 cm2 bevat 18 mg rivastigmine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Pleister voor transdermaal gebruik
Elke pleister voor transdermaal gebruik is een dunne pleister voor transdermaal gebruik van het matrixtype bestaande uit drie lagen.
De buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk “ Prometax”, “ 9.5 mg/24 h” en “ BHDI”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer.
De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen.
Overeenkomstig iedere behandeling die wordt geïnitieerd bij patiënten met dementie, dient behandeling met rivastigmine alleen gestart te worden als een zorgverlener beschikbaar is om regelmatig het geneesmiddel aan te brengen en de behandeling te bewaken.
Dosering
Pleisters voor transdermaal gebruik
Rivastigmine nominale dosis
Rivastigmine in vivo afgifte per 24 u
Prometax 4,6 mg/24 u Prometax 9,5 mg/24 u
9 mg 18 mg
4,6 mg 9,5 mg
Startdosis
De behandeling wordt gestart met 4,6 mg/24 u.
Na minimaal vier weken behandeling en indien goed verdragen volgens de behandelend arts, dient deze dosis verhoogd te worden naar 9,5 mg/24 u; dit is de aanbevolen werkzame dosis.
Onderhoudsdosis 9,5 mg/24 u is de aanbevolen dagelijkse onderhoudsdosering, welke voortgezet kan worden, zolang de patiënt er therapeutisch voordeel bij heeft.
Indien zich gastrointestinale bijwerkingen voordoen, dient de behandeling tijdelijk gestaakt te worden, totdat deze bijwerkingen zijn verdwenen.
Als de behandeling met niet meer dan enkele dagen onderbroken is, kan de behandeling met een pleister voor transdermaal gebruik van dezelfde dosis worden voortgezet.
Anders dient behandeling opnieuw te
73 worden gestart met 4,6 mg/24 u en opnieuw te worden getitreerd.
Omschakelen van capsules of orale oplossing naar pleisters voor transdermaal gebruik Gebaseerd op een vergelijkbare blootstelling tussen orale en transdermale rivastigmine (zie rubriek 5.2) kunnen patiënten, die worden behandeld met Prometax capsules of orale oplossing, als volgt worden omgezet naar Prometax pleisters voor transdermaal gebruik: • Een patiënt op een dosis van 3 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik. • Een patiënt op een dosis van 6 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik. • Een patiënt op een stabiele en goed getolereerde dosis van 9 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.
Als de orale dosis van 9 mg/dag niet stabiel is en goed getolereerd wordt, wordt een omzetting naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik aanbevolen. • Een patiënt op een dosis van 12 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.
Na omzetting naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, dient de dosis van 4,6 mg/24 u, op voorwaarde dat deze goed verdragen wordt na een minimale behandelingsduur van 4 weken, te worden verhoogd naar 9,5 mg/24 u, wat de aanbevolen werkzame dosering is.
Het wordt aanbevolen om de eerste pleister voor transdermaal gebruik aan te brengen op de dag nadat de laatste orale dosis is ingenomen.
Wijze van toediening Pleisters voor transdermaal gebruik dienen eenmaal daags aangebracht te worden op een schone, droge, haarloze, intacte gezonde huid op de onder- of bovenrug, bovenarm of borst, op een plek waarlangs geen nauwsluitende kleding wrijft.
Het wordt niet aanbevolen de pleister voor transdermaal gebruik aan te brengen op de dij of de buik in verband met een verminderde biologische beschikbaarheid van rivastigmine, die is waargenomen wanneer de pleister voor transdermaal gebruik wordt aangebracht op deze plaatsen op het lichaam.
De pleister voor transdermaal gebruik dient niet aangebracht te worden op een rode, geïrriteerde of verwonde huid.
Het opnieuw aanbrengen van een pleister op precies dezelfde plaats op de huid binnen 14 dagen dient vermeden te worden om het mogelijke risico op huidirritatie te voorkomen.
De pleister voor transdermaal gebruik dient stevig aangedrukt te worden totdat de randen goed vastplakken.
De pleister kan in alledaagse situaties gebruikt worden, ook tijdens het baden en bij warm weer.
De pleister voor transdermaal gebruik dient na 24 uur vervangen te worden door een nieuwe.
Er dient slechts één pleister voor transdermaal gebruik per keer aangebracht te worden.
Patiënten en zorgverleners dienen overeenkomstige instructies te krijgen.
Gestoorde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten (leeftijd beneden 18 jaar):
Rivastigmine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor andere carbamaatderivaten of voor één van de hulpstoffen die worden gebruikt in de formulering.
74 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen, voornamelijk bij dosiswijzigingen.
Wanneer de behandeling langer dan enkele dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met 4,6 mg/24 u.
Gastrointestinale aandoeningen, zoals misselijkheid en braken zijn dosisgerelateerd en kunnen zich voordoen wanneer de behandeling wordt gestart en/of de dosis wordt verhoogd (zie rubriek 4.8).
Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen tijdens gebruik van cholinesteraseremmers, waaronder rivastigmine.
Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik gecontroleerd te worden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Prometax pleisters voor transdermaal gebruik worden voorgeschreven: • aan patiënten met sick sinus-syndroom of geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8). • aan patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor deze aandoeningen, omdat rivastigmine de maagzuursecretie kan verhogen (zie rubriek 4.8). • aan patiënten met een predispositie voor urinewegobstructie en convulsies, omdat cholinomimetica deze aandoeningen kunnen opwekken of verergeren. • aan patiënten met een voorgeschiedenis van astma of obstructieve longziekte.
Rivastigmine kan extrapyramidale symptomen verergeren of opwekken.
Contact met de ogen moet worden vermeden na aanraking van Prometax pleisters voor transdermaal gebruik (zie rubriek 5.3).
Speciale populaties: • Patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg kunnen meer bijwerkingen ervaren en zullen waarschijnlijk eerder geneigd zijn de behandeling te staken als gevolg van bijwerkingen (zie rubriek 5.2). • Gestoorde leverfunctie: patiënten met een klinisch significante gestoorde leverfunctie zouden meer bijwerkingen kunnen ervaren (zie rubriek 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen specifieke interactiestudies uitgevoerd met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik.
Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken.
Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica.
Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.
Met het oog op de farmacodynamische effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen en zou het de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen oraal rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies met gezonde vrijwilligers.
De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine.
Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en oraal rivastigmine.
Gelijktijdige toediening van rivastigmine met vaak voorgeschreven geneesmiddelen, zoals antacida, anti-emetica, antidiabetica, centraalwerkende antihypertensiva, bètablokkers, calciumkanaalblokkers,
75 inotrope middelen, anti-angineuze middelen, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen, oestrogenen, analgetica, benzodiazepines en antihistaminica, werd niet in verband gebracht met een verandering in de kinetiek van rivastigmine of een verhoogd risico op klinisch relevante bijwerkingen.
Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel rivastigmine het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen zou kunnen remmen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap voorhanden.
Er werden geen effecten op de fertiliteit of embryo-foetale ontwikkeling bij ratten en konijnen waargenomen, behalve bij doses gerelateerd aan maternale toxiciteit.
Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien.
Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen.
Tevens kan rivastigmine syncope en delirium induceren.
Dientengevolge heeft rivastigmine geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie, die behandeld worden met rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De totale incidentie van bijwerkingen bij patiënten, behandeld met Prometax 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik was lager dan het percentage bij patiënten, die behandeld werden met 3 tot 12 mg/dag Prometax capsules (50,5% met Prometax 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik versus 63,3% met Prometax capsules; 46,0% van de patiënten op placebo meldde bijwerkingen).
Gastrointestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid en braken, waren de meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten, die een actieve behandeling kregen en traden op in een substantieel lager percentage in de Prometax 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik groep vergeleken met de Prometax capsule groep (7,2% versus 23,1% voor misselijkheid en 6,2% versus 17,0% voor braken; 5,0% en 3,3% van de patiënten op placebo meldde respectievelijk misselijkheid en braken).
Tabel 1 toont de bijwerkingen (voorvallen waarvan redelijkerwijs kan worden aangenomen dat er een causaal verband is met het geneesmiddel), die bij 291 patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer gemeld zijn.
Deze patiënten werden behandeld in een specifieke 24-weken dubbelblinde, placebo- en actief-gecontroleerde klinische studie met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik met een streefdosering van 9,5 mg/24 u (4,6 mg/24 u getitreerd tot 9,5 mg/24 u).
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende eerst, gebruikmakend van de volgende afspraak:
Zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
76 Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Urineweginfectie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Anorexia
Psychische stoornissen
Vaak:
Angst, depressie, delirium
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Hoofdpijn, syncope Extrapyramidale verschijnselen
Hartaandoeningen
Soms:
Bradycardie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Misselijkheid, braken, diarree, dyspepsia, buikpijn Maagzweer
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Huiduitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Huidreacties op de plaats van toediening (bijvoorbeeld erytheem, pruritus, oedeem, dermatitis, irritatie op de toedieningsplaats), asthenische condities (bijvoorbeeld vermoeidheid, asthenie), koorts, gewichtsverlies
Wanneer doseringen hoger dan 9,5 mg/24 u werden gebruikt in bovengenoemde studie, werden duizeligheid, slapeloosheid, agitatie, verminderde eetlust, atriumfibrilleren en hartfalen frequenter waargenomen dan met 9,5 mg/24 u of placebo, wat een dosis-effect relatie suggereert.
Met 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik deden deze voorvallen zich echter niet met een hogere frequentie voor dan met placebo.
De volgende bijwerkingen zijn alleen waargenomen met Prometax capsules en orale oplossing en niet in klinische studies met 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik: duizeligheid (zeer vaak); agitatie, slaperigheid, malaise, tremor, verwarring, toegenomen transpiratie (vaak); slapeloosheid, accidenteel vallen, verhoogde leverfunctietesten (soms); epileptische aanvallen, duodenumulceraties, angina pectoris (zelden); hartaritmieën (bijvoorbeeld atrioventriculair blok, atriumfibrilleren en tachycardie), hypertensie, pancreatitis, gastrointestinale bloeding, hallucinaties (zeer zelden); en enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (onbekend).
Huidirritatie In klinische studies werden bij ieder bezoek huidreacties beoordeeld gebruikmakend van een huidirritatie-classificatieschaal, waarmee de mate van erytheem, oedeem, schilferigheid, fissura, pruritus en een pijnlijk/stekend/brandend gevoel op de toedieningsplaats bepaald werd.
Het meest frequent waargenomen symptoom was erytheem, welke binnen 24 uur in de overgrote meerderheid van de patiënten verdween.
In een 24-weken dubbelblinde studie waren voor Prometax 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik de meest frequent waargenomen symptomen (huidirritatie classificatie schaal) zeer lichte (21,8%), milde (12,5%) of matige (6,5%) erytheem of zeer lichte (11,9%), milde (7,3%) of matige (5,0%) pruritus.
De meest frequent waargenomen ernstige symptomen met Prometax 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik waren pruritus (1,7%) en erytheem (1,1%).
De meeste huidreacties beperkten zich tot de toedieningsplaats en resulteerden bij slechts 2,4% van de patiënten in de met Prometax 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik behandelde groep in het stopzetten van de behandeling.
77 4.9 Overdosering
Symptomen De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering met oraal rivastigmine zijn niet geassocieerd met klinische tekenen of symptomen en bijna alle betroffen patiënten zetten de behandeling met rivastigmine voort.
Wanneer er wel symptomen optraden betrof het misselijkheid, braken en diarree, hypertensie of hallucinaties.
Wegens het bekende vagotonisch effect van cholinesteraseremmers op het hartritme kan er tevens bradycardie en/of syncope optreden.
Eén geval van inname van 46 mg van oraal rivastigmine kwam voor; na conservatieve therapie herstelde de patiënt volledig binnen 24 uur.
Er zijn momenteel geen gegevens over overdosering met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik.
Behandeling Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 3,4 uur en een acetylcholinesterase-remmingsduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering alle Prometax pleisters voor transdermaal gebruik onmiddellijk te verwijderen en geen verdere pleisters voor transdermaal gebruik aan te brengen gedurende de volgende 24 uur.
Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden.
Symptomatische behandeling van andere bijwerkingen dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.
Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden.
Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons.
Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anticholinesterases, ATC-code:
N06DA03
Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen.
Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer.
Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd.
Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening.
De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde.
Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door oraal rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosisafhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags.
Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met oraal rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.
Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer De werkzaamheid van Prometax pleisters voor transdermaal gebruik bij patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer is aangetoond in een 24 weken durende dubbelblinde basisstudie plus open-label extensiestudie.
De patiënten die deelnamen aan deze studie, hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10-20.
De werkzaamheid werd vastgesteld door gebruik te maken van onafhankelijke, domeinspecifieke bepalingsmethoden, die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 24-weken behandelingsperiode.
Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (een prestatiegerichte meting van de cognitie), de ADCS-CGIC (een uitgebreid globaal onderzoek van de
78 patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven) en de ADCS-ADL (een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, behoud van de mogelijkheid zichzelf te oriënteren ten opzichte van de omgeving als mede de betrokkenheid bij financiële zaken).
De resultaten na 24 weken voor de drie bepalingsmethoden zijn samengevat in Tabel 2.
Tabel 2
Prometax Prometax
Placebo
pleisters voor
capsules
transdermaal gebruik 9,5 mg/24 u
12 mg/dag
ITT-LOCF populatie ADAS-Cog
N = 251
N = 256
N = 282
(n=248)
(n=253)
(n=281)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD
27,0 ± 10,3 -0,6 ± 6,4
27,9 ± 9,4 -0,6 ± 6,2
28,6 ± 9,9 1,0 ± 6,8
p-waarde t.o.v. placebo ADCS-CGIC
0,005*1
0,003*1
(n=248)
(n=253)
(n=278)
Gemiddelde score ± SD p-waarde t.o.v. placebo ADCS-ADL
3,9 ± 1,20 0,010*2
3,9 ± 1,25 0,009*2
4,2 ± 1,26
(n=247)
(n=254)
(n=281)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD
50,1 ± 16,3 -0,1 ± 9,1
49,3 ± 15,8 -0,5 ± 9,5
49,2 ± 16,0 -2,3 ± 9,4
p-waarde t.o.v. placebo * p≤ 0,05 t.o.v. placebo
0,013*1
0,039*1
ITT:
Intent-To-Treat; LOCF:
Last Observation Carried Forward 1 Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn waarde als covariante.
Een negatieve ADAS-Cog verandering betekent verbetering.
Een postieve ADCS-ADL verandering betekent verbetering.
2 Gebaseerd op CMH-test (van Elteren test) gestratificeerd naar land.
ADCS-CGIC scores < 4 betekent verbetering.
De resultaten van patiënten, die een klinisch relevante respons vertoonden in de 24 weken studie worden weergegeven in Tabel 3.
Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de ADCS-CGIC en geen verslechtering op de ADCS-ADL.
79 Tabel 3
Patiënten met een klinisch significante respons (%)
Prometax Prometax
Placebo
pleisters voor
capsules
ITT-LOCF populatie
transdermaal gebruik 9,5 mg/24 u
12 mg/dag
N = 251
N = 256
N = 282
Minstens 4 punten verbetering op de ADAS-Cog en geen verslechtering op de ADCS-CGIC en ADCS-ADL
17,4
19,0
10,5
p-waarde t.o.v. placebo
0,037 *
0,004 *
* p < 0,05 t.o.v. placebo
Volgens het compartimentenmodel, vertonen 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik een blootstelling, die vergelijkbaar is met die van een orale dosering van 12 mg/dag.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Absorptie van rivastigmine uit Prometax pleisters voor transdermaal gebruik is traag.
Na de eerste dosis worden detecteerbare plasmaconcentraties met een vertragingstijd van 0,5-1 uur waargenomen.
Cmax wordt na 10-16 uur bereikt.
Na de piek nemen de plasmaconcentraties langzaam af gedurende de resterende 24 uur gebruiksperiode.
Bij veelvuldig doseren (zoals bij steady-state) zullen de plasmaconcentraties, nadat de vorige pleister voor transdermaal gebruik is vervangen door een nieuwe, eerst langzaam afnemen voor ongeveer gemiddeld 40 minuten, totdat de absorptie uit de nieuw aangebrachte pleister voor transdermaal gebruik sneller wordt dan de eliminatie en de plasmaniveaus weer beginnen toe te nemen om een nieuwe piek te bereiken na ongeveer 8 uur.
Bij steady-state zijn de dalniveaus ongeveer 50% van de piekniveaus, in tegenstelling tot de orale toediening, waarbij de concentraties tot praktisch nul afnemen tussen de doses.
Alhoewel minder uitgesproken dan met een orale toediening, neemt de blootstelling aan rivastigmine (Cmax en AUC) bovenproportioneel toe met een factor 2,6, wanneer de dosis verhoogd wordt van 4,6 mg/24 u naar 9,5 mg/24 u.
De fluctuatie index (FI), een maat voor het relatieve verschil tussen de piek- en dalniveaus ((Cmax-Cmin) / Cgem), was 0,58 voor Prometax 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik en 0,77 voor Prometax 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, waarmee een veel kleinere fluctuatie tussen de piek- en dalconcentraties wordt aangetoond dan voor de orale formulering (FI = 3,96 (6 mg/dag) en 4,15 (12 mg/dag)).
Met betrekking tot de plasmaconcentratie over 24 uur, kan de dosis rivastigmine, die gedurende 24 uur door de pleister wordt afgegeven (mg/24 u) niet direct worden gelijk gesteld aan de hoeveelheid (mg) rivastigmine, die een capsule bevat.
Na een eenmalige dosis was de interindividuele variabiliteit van de farmacokinetische parameters voor rivastigmine (genormaliseerd voor dosis/kg lichaamsgewicht) 43% (Cmax) en 49% (AUC0-24u) na transdermale toediening versus 74% (Cmax) en 103% (AUC0-24u) na de orale formulering.
De variabiliteit tussen de patiënten in een steady-state studie bij dementie bij de ziekte van Alzheimer was na het gebruik van de pleister voor transdermaal gebruik hoogstens 45% (Cmax) en 43% (AUC0-24u) en 71% (Cmax) en 73% (AUC0-24u) na toediening van de orale formulering.
Een verband tussen de blootstelling aan het werkzaam bestanddeel bij steady-state (rivastigmine en metaboliet NAP226-90) en lichaamsgewicht werd waargenomen bij patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.
In vergelijking met een patiënt met een lichaamsgewicht van 65 kg zou de rivastigmine steady-state-concentratie ongeveer verdubbeld worden bij een patiënt met een
80 lichaamsgewicht van 35 kg, terwijl voor een patiënt met een lichaamsgewicht van 100 kg de concentraties ongeveer gehalveerd zouden worden.
Het effect van het lichaamsgewicht op de blootstelling aan het werkzaam bestanddeel verdient speciale aandacht voor patiënten met een zeer laag lichaamsgewicht gedurende het optitreren (zie rubriek 4.4).
Blootstelling (AUCâ) aan rivastigmine (en metaboliet NAP266-90) was het hoogst, wanneer de pleister voor transdermaal gebruik werd aangebracht op de bovenrug, borst of bovenarm en ongeveer 20-30% lager, wanneer aangebracht op de buik en dij.
Er was geen relevant accumulatie van rivastigmine of de metaboliet NAP266-90 in plasma bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, behalve dat de plasmaniveaus op de tweede dag van behandeling met de pleister voor transdermaal gebruik hoger waren dan op de eerste dag.
Distributie Rivastigmine wordt zwak gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 40%).
Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8-2,7 l/kg.
Metabolisme Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd met een schijnbare eliminatiehalfwaardetijd in plasma van ongeveer 3,4 uur na het verwijderen van de pleister voor transdermaal gebruik.
Eliminatie was absorptiesnelheid-afhankelijk (flip-flop kinetiek), wat de langere t½ na pleister (3,4 uur) vergeleken met orale of intraveneuze toediening (1,4 tot 1,7 uur) verklaart.
Metabolisme is voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de metaboliet NAP266-90.
In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (< 10%).
Gebaseerd op het bewijs van in vitro en dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij het metabolisme van rivastigmine.
De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer 130 liter/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 liter/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg, wat overeenkomt met de non-lineaire, bovenproportionele farmacokinetiek van rivastigmine als gevolg van verzadiging van zijn eliminatie.
De AUCâ verhouding van metaboliet tot het oorspronkelijke middel was ongeveer 0,7 na de pleister voor transdermaal gebruik ten opzichte van 3,5 na orale toediening, wat erop wijst dat een veel lager metabolisme optreedt na toediening via de huid in vergelijking met de orale toediening.
Er wordt minder NAP226-90 gevormd bij het aanbrengen van de pleister voor transdermaal gebruik, waarschijnlijk als gevolg van de afwezigheid van presystemisch (hepatisch first-pass) metabolisme, in tegenstelling tot de orale toediening.
Uitscheiding Onveranderd rivastigmine wordt in sporen in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute na toepassing van de pleister voor transdermaal gebruik.
Na toediening van oraal C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (> 90%) binnen 24 uur.
Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.
Oudere personen Leeftijd had geen invloed op de blootstelling aan rivastigmine bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, die behandeld werden met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik.
Personen met leverinsufficiëntie Er zijn geen studies uitgevoerd met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik bij personen met leverinsufficiëntie.
Na orale toediening was de Cmax van rivastigmine ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.
Personen met nierinsufficiëntie Er zijn geen studies uitgevoerd met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik bij personen met nierinsufficiëntie.
Na orale toediening waren de Cmax en AUC van rivastigmine meer dan tweemaal zo hoog bij Alzheimer patiënten met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er
81 waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde orale en topicale doses bij muizen, ratten, konijnen, honden en minipigs leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie.
Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen.
Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen was de orale en topicale dosering in de dierstudies beperkt.
Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in vitro- en in vivo testen, behalve in een chromosomale aberratietest in humane perifere lymfocyten bij een dosis, die de verwachte klinische blootstelling 104 maal overschrijdt.
De in vivo micronucleus test was negatief.
Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in orale en topicale studies bij muizen en in een orale studie bij ratten bij de maximaal getolereerde dosis.
De blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten was ongeveer equivalent aan de blootstelling in de mens met hoogste doseringen van rivastigmine capsules en pleisters voor transdermaal gebruik.
Bij dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine.
Specifieke dermale studies bij zwangere dieren zijn niet uitgevoerd.
Rivastigmine pleisters voor transdermaal gebruik waren niet fototoxisch.
In sommige andere huidtoxiciteitsstudies werd een zwak irriterend effect op de huid van de laboratoriumdieren waargenomen, inclusief bij de controlegroep.
Dit zou een aanwijzing kunnen zijn voor de mogelijkheid dat Prometax pleisters voor transdermaal gebruik licht erytheem bij patiënten kan veroorzaken.
Na aanbrengen in konijnenogen in een primaire oogirritatiestudie veroorzaakte rivastigmine roodheid en zwelling van de conjunctiva, opaciteit van de cornea en miosis, welke aanhielden gedurende 7 dagen.
Daarom dient de patiënt/zorgverlener na aanraking van de pleisters contact met de ogen te vermijden (zie rubriek 4.4).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Steunlaag:
- gelakte polyethyleentereftalaat film.
Geneesmiddelmatrix:
- alfa-tocoferol,
- poly(butylmethacrylaat, methyl-methacrylaat),
- acryl-copolymeer.
Hechtende matrix:
- alfa-tocoferol,
- siliconenolie,
- dimethicon.
Afgiftelaag:
- fluoropolymeer gecoate polyester film.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Om belemmering van de klevende eigenschappen van de pleister voor transdermaal gebruik te voorkomen, dient er geen crème, lotion of poeder aangebracht te worden op het gebied van de huid waar de pleister zal worden aangebracht.
82 6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister voor transdermaal gebruik in de sachet tot gebruik.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Primair verpakkingsmateriaal Elke kinderveilige sachet is gemaakt van papier/polyester/aluminium/polyacrylonitril multigelamineerd materiaal.
Eén sachet bevat één pleister voor transdermaal gebruik.
Secundair verpakkingsmateriaal De sachets zijn verpakt in een doos.
Beschikbaar in dozen met 7 of 30 sachets en in multiverpakkingen met 60 (2x30) of 90 (3x30) sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Gebruikte pleisters voor transdermaal gebruik moeten worden dubbelgevouwen, met de plakkant naar binnen, in de oorspronkelijke sachet worden gedaan en veilig worden weggegooid, buiten het bereik en zicht van kinderen.
Iedere gebruikte of ongebruikte pleister voor transdermaal gebruik dient te worden weggegooid overeenkomstig lokale voorschriften of teruggebracht te worden naar de apotheek.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/092/023-026
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04.12.1998 Datum van meest recente hernieuwing:
04.12.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
83 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
84 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Capsule, hard Novartis Farmacéutica, S.A.
Planta de Producción Ronda de Santa Maria 158 E-08210 Barberà del Vallès, Barcelona Spanje
Drank Novartis Pharma S.A.S.
26, rue de la Chapelle F-68333 Huningue Frankrijk
Pleister voor transdermaal gebruik Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
PSURs:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal iedere zes maanden PSURs indienen over een periode van twee jaar na de beschikking van de Commissie tot uitbreiding van de indicatie voor de symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson, gevolgd door jaarlijkse indiening gedurende twee jaar en iedere drie jaar daarna.
Farmacovigilantiesysteem:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem voor farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 2, gedateerd 22 juli 2008, voorgesteld in Module 1.8.1 van de vergunning voor het in de handel brengen, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en zo lang het product op de markt is.
Risk Management Plan:
85 De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om onderzoeken uit te voeren, alsook additionele farmacovigilantie-activiteiten zoals nader omschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 1.1 van het Risk Management Plan (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2 van de vergunningsaanvraag, en elke verdere aanpassing van het RMP zoals overeengekomen met de CHMP.
86 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
87 A.
ETIKETTERING
88 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 1,5 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 1,5 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
89 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/092/001 EU/1/98/092/002 EU/1/98/092/003
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Prometax 1,5 mg
90 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 1,5 mg harde capsules Rivastigmine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
91 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS EN ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 1,5 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 1,5 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
250 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
92 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/092/014
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Prometax 1,5 mg [alleen op doos]
93 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 3,0 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA (A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 3,0 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
94 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 092/ 004 EU/ 1/ 98/ 092/ 005 EU/ 1/ 98/ 092/ 006
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Prometax 3,0 mg
95 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 3,0 mg harde capsules Rivastigmine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
96 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS EN ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 3,0 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 3,0 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
250 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
97 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 092/ 015
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Prometax 3,0 mg [alleen op doos]
98 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 4,5 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A )M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 4,5 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
99 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 092/ 007 EU/ 1/ 98/ 092/ 008 EU/ 1/ 98/ 092/ 009
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Prometax 4,5 mg
100 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 4,5 mg harde capsules Rivastigmine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
101 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS EN ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 4,5 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 4,5 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
250 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
102 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 092/ 016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Prometax 4,5 mg [alleen op doos]
103 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 6,0 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 6,0 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
104 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 092/ 010 EU/ 1/ 98/ 092/ 011 EU/ 1/ 98/ 092/ 012
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Prometax 6,0 mg
105 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 6,0 mg harde capsules Rivastigmine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
106 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS EN ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 6,0 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 6,0 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
250 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
107 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 092/ 017
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Prometax 6,0 mg [alleen op doos]
108 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS EN ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 2 mg/ ml drank Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml bevat 2,0 mg rivastigmine, aanwezig als rivastigminewaterstoftartraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumbenzoaat, citroenzuur, natriumcitraat, geel quinoline WS (E104) en gezuiverd water.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
50 ml 120 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Rechtop staand bewaren.
109 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 092/ 018 EU/ 1/ 98/ 092/ 013
50 ml 120 ml
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Gebruik Prometax drank binnen 1 maand na openen van de fles.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Prometax 2 mg/ ml [alleen op doos]
110 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR EENHEIDVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 4,6 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 pleister voor transdermaal gebruik van 5 cm2 bevat 9 mg rivastigmine en geeft 4,6 mg/ 24 u af.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat verder: gelakte polyethyleentereftalaat film, alfa-tocoferol, poly(butylmethacrylaat, methyl- methacrylaat), acryl copolymeer; siliconenolie, dimethicon, fluoropolymeer gecoate polyester film.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Transdermaal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister in de sachet tot gebruik.
111 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 092/ 019 EU/ 1/ 98/ 092/ 020
7 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Prometax 4,6 mg/ 24 h
112 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR TUSSENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 4,6 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 pleister voor transdermaal gebruik van 5 cm2 bevat 9 mg rivastigmine en geeft 4,6 mg/ 24 u af.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat verder: gelakte polyethyleentereftalaat film, alfa-tocoferol, poly(butylmethacrylaat, methyl- methacrylaat), acryl copolymeer; siliconenolie, dimethicon, fluoropolymeer gecoate polyester film.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 pleisters voor transdermaal gebruik Onderdeel van multi-verpakking van 2 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
Onderdeel van multi-verpakking van 3 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Transdermaal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister in de sachet tot gebruik.
113 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 092/ 021 EU/ 1/ 98/ 092/ 022
60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Prometax 4,6 mg/ 24 h
114 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 4,6 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 pleister voor transdermaal gebruik van 5 cm2 bevat 9 mg rivastigmine en geeft 4,6 mg/ 24 u af.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat verder: gelakte polyethyleentereftalaat film, alfa-tocoferol, poly(butylmethacrylaat, methyl- methacrylaat), acryl copolymeer; siliconenolie, dimethicon, fluoropolymeer gecoate polyester film.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multi-verpakking van 2 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
Multi-verpakking van 3 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Transdermaal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister in de sachet tot gebruik.
115 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 092/ 021 EU/ 1/ 98/ 092/ 022
60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Prometax 4,6 mg/ 24 h
116 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Prometax 4,6 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Transdermaal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 pleister voor transdermaal gebruik per sachet
6.
OVERIGE
117 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR EENHEIDVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 9,5 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 pleister voor transdermaal gebruik van 10 cm2 bevat 18 mg rivastigmine en geeft 9,5 mg/ 24 u af.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat verder: gelakte polyethyleentereftalaat film, alfa-tocoferol, poly(butylmethacrylaat, methyl- methacrylaat), acryl copolymeer; siliconenolie, dimethicon, fluoropolymeer gecoate polyester film.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Transdermaal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister in de sachet tot gebruik.
118 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 092/ 023 EU/ 1/ 98/ 092/ 024
7 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Prometax 9,5 mg/ 24 h
119 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR TUSSENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 9,5 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 pleister voor transdermaal gebruik van 10 cm2 bevat 18 mg rivastigmine en geeft 9,5 mg/ 24 u af.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat verder: gelakte polyethyleentereftalaat film, alfa-tocoferol, poly(butylmethacrylaat, methyl- methacrylaat), acryl copolymeer; siliconenolie, dimethicon, fluoropolymeer gecoate polyester film.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 pleisters voor transdermaal gebruik Onderdeel van multi-verpakking van 2 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
Onderdeel van multi-verpakking van 3 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Transdermaal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister in de sachet tot gebruik.
120 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 092/ 025 EU/ 1/ 98/ 092/ 026
60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Prometax 9,5 mg/ 24 h
121 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prometax 9,5 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 pleister voor transdermaal gebruik van 10 cm2 bevat 18 mg rivastigmine en geeft 9,5 mg/ 24 u af.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat verder: gelakte polyethyleentereftalaat film, alfa-tocoferol, poly(butylmethacrylaat, methyl- methacrylaat), acryl copolymeer; siliconenolie, dimethicon, fluoropolymeer gecoate polyester film.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multi-verpakking van 2 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
Multi-verpakking van 3 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Transdermaal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister in de sachet tot gebruik.
122 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 092/ 025 EU/ 1/ 98/ 092/ 026
60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Prometax 9,5 mg/ 24 h
123 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Prometax 9,5 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Transdermaal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 pleister voor transdermaal gebruik per sachet
6.
OVERIGE
124 B.
BIJSLUITER
125 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Prometax 1,5 mg harde capsules Prometax 3,0 mg harde capsules Prometax 4,5 mg harde capsules Prometax 6,0 mg harde capsules Rivastigmine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Prometax en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Prometax inneemt 3.
Hoe wordt Prometax ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Prometax 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PROMETAX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Prometax behoort tot een groep van verbindingen die cholinesteraseremmers wordt genoemd.
Prometax wordt gebruikt voor de behandeling van geheugenstoornissen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Prometax wordt gebruikt voor de behandeling van dementie bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PROMETAX INNEEMT
Voordat u Prometax inneemt is het van belang dat u het onderstaande gedeelte leest en dat u eventuele vragen met uw arts bespreekt.
Neem Prometax niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor rivastigmine of voor één van de andere bestanddelen
van Prometax.
- als u ernstige leverproblemen hebt.
Wees extra voorzichtig met Prometax
- als u last heeft van of ooit last heeft gehad van een slecht functionerende nier of lever, een
onregelmatige hartslag, een actieve maagzweer, astma of een ernstige luchtwegaandoening, moeilijkheden met plassen of epileptische aanvallen (stuipen of convulsies).
- als u Prometax een aantal dagen niet hebt gebruikt, neem dan niet de volgende dosering in
voordat u hebt overlegd met uw arts.
- als u maagdarmproblemen ondervindt, zoals misselijkheid (ziek voelen) en braken (ziek zijn).
- als u een laag lichaamsgewicht heeft.
- als u last heeft van beven.
Als één van deze gevallen op u van toepassing is, kan het nodig zijn dat uw arts u nauwlettender 126 controleert terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Het gebruik van Prometax bij kinderen en adolescenten (leeftijd beneden 18 jaar) wordt niet aanbevolen.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Wanneer u geopereerd moet worden terwijl u Prometax gebruikt, moet u dit aan de arts vertellen voordat u een verdovingsmiddel krijgt, omdat Prometax de effecten van sommige spierverslappers gedurende de verdoving kan versterken.
Prometax dient niet gelijktijdig gegeven te worden met geneesmiddelen met vergelijkbare effecten als Prometax.
Prometax kan anticholinerge geneesmiddelen beïnvloeden (geneesmiddelen die worden gebruikt om maagkrampen of maagspasmen te verlichten, om de ziekte van Parkinson te behandelen of om reisziekte te voorkomen).
Zwangerschap en borstvoeding Het verdient de voorkeur om het gebruik van Prometax tijdens de zwangerschap te vermijden, tenzij strikt noodzakelijk.
Informeer uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling.
Vrouwen die Prometax gebruiken mogen geen borstvoeding geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw ziekte kan uw vermogen om te rijden of om machines te bedienen verstoren en u moet deze activiteiten niet uitvoeren tenzij uw arts u vertelt dat het toch veilig is.
Prometax kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken, voornamelijk in het begin van de behandeling of bij dosisverhogingen.
Als u dergelijke effecten ondervindt, moet u geen auto rijden of machines bedienen.
3.
HOE WORDT PROMETAX INGENOMEN
Volg bij het innemen van Prometax nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Slik de capsules heel door met wat vloeistof, zonder ze te openen of te pletten.
U moet Prometax twee keer per dag innemen met voedsel (’ s ochtends en ‘ s avonds).
Uw arts zal u vertellen welke dosering Prometax u moet nemen, beginnend met een lage dosering die geleidelijk wordt verhoogd, afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling.
De hoogste dosering die gebruikt kan worden is 6,0 mg tweemaal daags.
Als u Prometax een aantal dagen niet hebt gebruikt, neem dan niet de volgende dosering in voordat u hebt overlegd met uw arts.
Om baat te hebben bij uw geneesmiddel moet u dit iedere dag innemen.
Vertel uw verzorger dat u Prometax gebruikt.
Dit geneesmiddel mag alleen door een specialist worden voorgeschreven en uw arts dient regelmatig te controleren of dit geneesmiddel het gewenste effect heeft.
Uw arts zal uw gewicht controleren wanneer u dit geneesmiddel gebruikt.
Wat u moet doen als u meer van Prometax heeft ingenomen dan u zou mogen Informeer uw arts onmiddellijk indien u per ongeluk meer Prometax heeft ingenomen dan u was verteld.
Het is mogelijk dat u medische hulp nodig heeft.
Sommige mensen die per ongeluk te veel
127 Prometax hebben ingenomen, hadden last van misselijkheid, braken, diarree, hoge bloeddruk en hallucinaties.
Een trage hartslag en flauwvallen kunnen ook voorkomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Prometax in te nemen Wanneer u ontdekt dat u vergeten hebt uw dosis Prometax in te nemen, wacht dan en neem de eerstvolgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Prometax bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen treden waarschijnlijk het meest frequent op, wanneer u uw medicatie start of de dosis verhoogt.
Bijwerkingen zullen waarschijnlijk geleidelijk verdwijnen naarmate uw lichaam aan het geneesmiddel went.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treden op bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn duizeligheid, misselijkheid (ziek voelen), braken (ziek zijn), diarree, en verlies van eetlust.
Vaak voorkomende bijwerkingen (treden op bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn: zuurbranden, maagpijn, hoofdpijn, agitatie, verwardheid, zwakte, vermoeidheid, zweten, een algemeen gevoel van zich niet goed voelen, gewichtsverlies en beven.
Soms (treden op bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten) hebben patiënten geklaagd over depressie, problemen bij het slapen, veranderingen in de leverfunctie, flauwvallen of per ongeluk vallen.
Zelden (treden op bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten) hadden patiënten last van pijn op de borst, epileptische aanvallen (stuipen of convulsies), huiduitslag, maag- en darmulceraties.
Zeer zelden (treden op bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) ondervonden patiënten maagdarmbloedingen (bloed in de ontlasting of bij braken), urineweginfectie, ontsteking van de alvleesklier (hevige pijn bovenin de maagstreek, vaak met misselijkheid en braken), problemen met het hartritme (zowel snel als traag), hoge bloeddruk, hallucinaties, verergering van de ziekte van Parkinson of ontwikkeling van soortgelijke symptomen (spierstijfheid, moeilijkheden bij het uitvoeren van bewegingen).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): ernstig braken, wat kan leiden tot een scheur in de oesofagus (de pijp, die de mond met de maag verbindt).
Patiënten met dementie die optreedt bij de ziekte van Parkinson ondervinden sommige bijwerkingen frequenter en ook sommige additionele bijwerkingen: beven (zeer vaak), slaapproblemen, angst, rusteloosheid, verergering van de ziekte van Parkinson of ontwikkeling van soortgelijke verschijnselen (spierstijfheid, problemen met uitoefenen van bewegingen), abnormaal trage of ongecontroleerde bewegingen, trage hartslag, te veel speeksel en uitdroging (vaak), onregelmatige hartslag en slechte controle over bewegingen (soms).
Additonele bijwerkingen, die met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik gemeld zijn: ernstige verwarring, angst, koorts (vaak).
Indien deze symptomen optreden, neem dan contact op met uw arts, omdat u misschien medische hulp nodig heeft.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U PROMETAX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Prometax niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst
128 naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Prometax
- Het werkzaam bestanddeel is rivastigminewaterstoftartraat.
- De andere bestanddelen zijn hypromellose, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose,
colloïdaal siliciumdioxide, gelatine, geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171).
Elke Prometax 1,5 mg capsule bevat 1,5 mg rivastigmine.
Elke Prometax 3,0 mg capsule bevat 3,0 mg rivastigmine.
Elke Prometax 4,5 mg capsule bevat 4,5 mg rivastigmine.
Elke Prometax 6,0 mg capsule bevat 6,0 mg rivastigmine.
Hoe ziet Prometax er uit en wat is de inhoud van de verpakking Prometax 1,5 mg harde capsules, die een gebroken wit tot lichtgeel poeder bevatten, hebben een geel kapje en een gele romp, met rode opdruk “ ENA 713 1,5 mg” op de romp.
Prometax 3,0 mg harde capsules, die een gebroken wit tot lichtgeel poeder bevatten, hebben een oranje kapje en een oranje romp, met rode opdruk “ ENA 713 3 mg” op de romp.
Prometax 4,5 mg harde capsules, die een gebroken wit tot lichtgeel poeder bevatten, hebben een rood kapje en een rode romp, met witte opdruk “ ENA 713 4,5 mg” op de romp.
Prometax 6,0 mg harde capsules, die een gebroken wit tot lichtgeel poeder bevatten, hebben een rood kapje en een oranje romp, met rode opdruk “ ENA 713 6 mg” op de romp.
Ze zijn verpakt in blisterverpakkingen, die beschikbaar zijn in verschillende verpakkingsgroottes (28, 56 of 112 capsules) en in plastic flessen met 250 capsules, maar het is mogelijk dat deze niet alle in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Farmacéutica, S. A.
Planta de Producción Ronda de Santa Maria 158 E-08210 Barberà del Vallès, Barcelona Spanje
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
129 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Österreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Laboratorios Dr.
Esteve, S. A.
Tel: +34 93 446 60 00
Portugal MediBIAL, Produtos Médicos e Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 22 986 6100
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Biofutura Pharma S. p. A.
Tel: +39 02 8027171
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
130 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
131 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Prometax 2 mg/ ml drank Rivastigmine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Prometax en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Prometax inneemt 3.
Hoe wordt Prometax ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Prometax 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PROMETAX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Prometax behoort tot een groep van verbindingen die cholinesteraseremmers wordt genoemd.
Prometax wordt gebruikt voor de behandeling van geheugenstoornissen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Prometax wordt gebruikt voor de behandeling van dementie bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PROMETAX INNEEMT
Voordat u Prometax inneemt is het van belang dat u het onderstaande gedeelte leest en dat u eventuele vragen met uw arts bespreekt.
Neem Prometax niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor rivastigmine of voor één van de andere bestanddelen
van Prometax.
- als u ernstige leverproblemen hebt.
Wees extra voorzichtig met Prometax
- als u last heeft van of ooit last heeft gehad van een slecht functionerende nier of lever, een
onregelmatige hartslag, een actieve maagzweer, astma of een ernstige luchtwegaandoening, moeilijkheden met plassen of epileptische aanvallen (stuipen of convulsies).
- als u Prometax een aantal dagen niet hebt gebruikt, neem dan niet de volgende dosering in
voordat u hebt overlegd met uw arts.
- als u maagdarmproblemen ondervindt, zoals misselijkheid (ziek voelen) en braken (ziek zijn).
- als u een laag lichaamsgewicht heeft.
- als u last heeft van beven.
Als één van deze gevallen op u van toepassing is, kan het nodig zijn dat uw arts u nauwlettender controleert terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Het gebruik van Prometax bij kinderen en adolescenten (leeftijd beneden 18 jaar) wordt niet
132 aanbevolen.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Wanneer u geopereerd moet worden terwijl u Prometax gebruikt, moet u dit aan de arts vertellen voordat u een verdovingsmiddel krijgt, omdat Prometax de effecten van sommige spierverslappers gedurende de verdoving kan versterken.
Prometax dient niet gelijktijdig gegeven te worden met geneesmiddelen met vergelijkbare effecten als Prometax.
Prometax kan anticholinerge geneesmiddelen beïnvloeden (geneesmiddelen die worden gebruikt om maagkrampen of maagspasmen te verlichten, om de ziekte van Parkinson te behandelen of om reisziekte te voorkomen).
Zwangerschap en borstvoeding Het verdient de voorkeur om het gebruik van Prometax tijdens de zwangerschap te vermijden, tenzij strikt noodzakelijk.
Informeer uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling.
Vrouwen die Prometax gebruiken mogen geen borstvoeding geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw ziekte kan uw vermogen om te rijden of om machines te bedienen verstoren en u moet deze activiteiten niet uitvoeren tenzij uw arts u vertelt dat het toch veilig is.
Prometax kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken, voornamelijk in het begin van de behandeling of bij dosisverhogingen.
Als u dergelijke effecten ondervindt, moet u geen auto rijden of machines bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Prometax Eén van de bestanddelen van Prometax drank is natriumbenzoaat.
Benzoëzuur is mild irriterend voor de huid, ogen en slijmvliezen.
3.
HOE WORDT PROMETAX INGENOMEN
Volg bij het innemen van Prometax nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Haal de bijgeleverde orale doseerspuit uit de beschermhoes.
Gebruik deze spuit om de voorgeschreven hoeveelheid Prometax drank uit de fles te halen.
Elke dosis Prometax drank kan direct uit de spuit worden doorgeslikt.
U moet Prometax twee keer per dag innemen met voedsel (’ s ochtends en ‘ s avonds).
Uw arts zal u vertellen welke dosering Prometax u moet nemen, beginnend met een lage dosering die geleidelijk wordt verhoogd, afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling.
De hoogste dosering die gebruikt kan worden is 6,0 mg tweemaal daags.
Als u Prometax een aantal dagen niet hebt gebruikt, neem dan niet de volgende dosering in voordat u hebt overlegd met uw arts.
Om baat te hebben bij uw geneesmiddel moet u dit iedere dag innemen.
Vertel uw verzorger dat u Prometax gebruikt.
Dit geneesmiddel mag alleen door een specialist worden voorgeschreven en uw arts dient regelmatig te controleren of dit geneesmiddel het gewenste effect heeft.
Uw arts zal uw gewicht controleren wanneer u dit geneesmiddel gebruikt.
133 Wat u moet doen als u meer van Prometax heeft ingenomen dan u zou mogen Informeer uw arts onmiddellijk indien u per ongeluk meer Prometax heeft ingenomen dan u was verteld.
Het is mogelijk dat u medische hulp nodig heeft.
Sommige mensen die per ongeluk te veel Prometax hebben ingenomen, hadden last van misselijkheid, braken, diarree, hoge bloeddruk en hallucinaties.
Een trage hartslag en flauwvallen kunnen ook voorkomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Prometax in te nemen Wanneer u ontdekt dat u vergeten hebt uw dosis Prometax in te nemen, wacht dan en neem de eerstvolgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Prometax bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen treden waarschijnlijk het meest frequent op, wanneer u uw medicatie start of de dosis verhoogt.
Bijwerkingen zullen waarschijnlijk geleidelijk verdwijnen naarmate uw lichaam aan het geneesmiddel went.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treden op bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn duizeligheid, misselijkheid (ziek voelen), braken (ziek zijn), diarree, en verlies van eetlust.
Vaak voorkomende bijwerkingen (treden op bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn: zuurbranden, maagpijn, hoofdpijn, agitatie, verwardheid, zwakte, vermoeidheid, zweten, een algemeen gevoel van zich niet goed voelen, gewichtsverlies en beven.
Soms (treden op bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten) hebben patiënten geklaagd over depressie, problemen bij het slapen, veranderingen in de leverfunctie, flauwvallen of per ongeluk vallen.
Zelden (treden op bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten) hadden patiënten last van pijn op de borst, epileptische aanvallen (stuipen of convulsies), huiduitslag, maag- en darmulceraties.
Zeer zelden (treden op bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) ondervonden patiënten maagdarmbloedingen (bloed in de ontlasting of bij braken), urineweginfectie, ontsteking van de alvleesklier (hevige pijn bovenin de maagstreek, vaak met misselijkheid en braken), problemen met het hartritme (zowel snel als traag), hoge bloeddruk, hallucinaties, verergering van de ziekte van Parkinson of ontwikkeling van soortgelijke symptomen (spierstijfheid, moeilijkheden bij het uitvoeren van bewegingen).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): ernstig braken, wat kan leiden tot een scheur in de oesofagus (de pijp, die de mond met de maag verbindt).
Patiënten met dementie die optreedt bij de ziekte van Parkinson ondervinden sommige bijwerkingen frequenter en ook sommige additionele bijwerkingen: beven (zeer vaak), slaapproblemen, angst, rusteloosheid, verergering van de ziekte van Parkinson of ontwikkeling van soortgelijke verschijnselen (spierstijfheid, problemen met uitoefenen van bewegingen), abnormaal trage of ongecontroleerde bewegingen, trage hartslag, te veel speeksel en uitdroging (vaak), onregelmatige hartslag en slechte controle over bewegingen (soms).
Additonele bijwerkingen, die met Prometax pleisters voor transdermaal gebruik gemeld zijn: ernstige verwarring, angst, koorts (vaak).
Indien deze symptomen optreden, neem dan contact op met uw arts, omdat u misschien medische hulp nodig heeft.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
134 5.
HOE BEWAART U PROMETAX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Prometax niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Rechtop staand bewaren.
Gebruik Prometax drank binnen 1 maand na openen van de fles.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Prometax
- Het werkzaam bestanddeel is rivastigminewaterstoftartraat.
Elke ml bevat
rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met rivastigmine base 2,0 mg.
- De andere bestanddelen zijn natriumbenzoaat, citroenzuur, natriumcitraat, geel quinoline WS
(E104) en gezuiverd water.
Hoe ziet Prometax er uit en wat is de inhoud van de verpakking Prometax drank wordt geleverd als een 50 ml of 120 ml heldere, gele oplossing (2,0 mg/ ml base) in een amberkleurige glazen fles met een kindveilige sluiting, met een plastic omhulling, verzonken buis en zelfrichtende stop.
De drank is verpakt met een orale doseerspuit in een buisvormige plastic houder.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma S. A. S.
26, rue de la Chapelle F-68333 Huningue Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
135 Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Österreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Laboratorios Dr.
Esteve, S. A.
Tel: +34 93 446 60 00
Portugal MediBIAL, Produtos Médicos e Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 22 986 6100
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Biofutura Pharma S. p. A.
Tel: +39 02 8027171
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
136 Gebruiksaanwijzing:
Prometax drank
1.
Verwijder de orale doseerspuit uit de beschermhoes.
Druk de kinderveilige sluiting naar beneden en draai om de fles te openen.
2.
Plaats de tuit van de spuit in de opening van de witte dop.
3.
Zuig de voorgeschreven hoeveelheid Prometax drank uit de fles op.
4.
Alvorens de spuit met de voorgeschreven dosis uit de fles te verwijderen, verwijder alle grote luchtbellen door de zuiger enkele malen in te drukken en terug te halen.
De aanwezigheid van enkele kleine luchtbellen is van geen belang en zal de dosis niet beïnvloeden.
137 5.
Neem Prometax drank in rechtstreeks uit de spuit of meng het eerst met wat water in een glas.
Roer om en drink het gehele mengsel.
6.
Veeg na gebruik de buitenzijde van de spuit af met een schoon doekje en berg de spuit op in de beschermhoes.
Sluit de fles met de kinderveilige dop.
138 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Prometax 4,6 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik Prometax 9,5 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Prometax en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Prometax gebruikt 3.
Hoe wordt Prometax gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Prometax 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PROMETAX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Het werkzaam bestanddeel van Prometax is rivastigmine.
Rivastigmine behoort tot een groep van verbindingen die cholinesteraseremmers wordt genoemd.
Prometax wordt gebruikt voor de behandeling van geheugenstoornissen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PROMETAX GEBRUIKT
Gebruik Prometax niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor rivastigmine (het werkzaam bestanddeel van
Prometax) of voor één van de andere bestanddelen, die in rubriek 6 van deze bijsluiter worden vermeld.
- als u ooit eerder een allergische reactie heeft gehad op een soortgelijk geneesmiddel.
Als dit op u van toepassing is, informeer dan uw arts en breng Prometax pleisters voor transdermaal gebruik niet aan.
Wees extra voorzichtig met Prometax
- als u een onregelmatige hartslag heeft of ooit heeft gehad.
- als u een maagzweer heeft of ooit heeft gehad.
- als u moeilijkheden met plassen heeft of ooit heeft gehad.
- als u epileptische aanvallen heeft of ooit heeft gehad.
- als u astma of een ernstige luchtwegaandoening heeft of ooit heeft gehad.
- als u last heeft van beven.
- als u een laag lichaamsgewicht heeft.
- als u een slecht functionerende lever heeft.
Als één van deze gevallen op u van toepassing is, is het mogelijk dat uw arts u nauwkeuriger controleert wanneer u dit geneesmiddel gebruikt.
139 Als u enkele dagen geen pleister heeft aangebracht, breng dan de volgende pleister niet aan voordat u uw arts hierover heeft geraadpleegd.
Het gebruik van Prometax bij kinderen en jongeren (leeftijd beneden 18 jaar) wordt niet aanbevolen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Prometax kan interfereren met anticholinergische geneesmiddelen (geneesmiddelen, die gebruikt worden om buikkramp of buikspasme te verlichten, de ziekte van Parkinson te behandelen of reisziekte te voorkomen).
Wanneer u geopereerd moet worden terwijl u Prometax pleisters voor transdermaal gebruik gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen, omdat de pleisters de effecten van sommige spierverslappers gedurende de verdoving kunnen versterken.
Gebruik van Prometax met voedsel en drank Voedsel en drank beïnvloeden het gebruik van Prometax pleisters voor transdermaal gebruik niet, omdat rivastigmine door de huid wordt opgenomen in het bloed.
Zwangerschap en borstvoeding Raadpleeg uw arts als u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Als u zwanger bent, moeten de voordelen van het gebruik van Prometax pleisters voor transdermaal gebruik afgewogen worden tegen de mogelijke effecten op uw ongeboren kind.
Tijdens het gebruik van Prometax pleisters voor transdermaal gebruik moet u geen borstvoeding geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw arts zal u vertellen of u met uw ziekte veilig kan autorijden of machines bedienen.
Prometax pleisters voor transdermaal gebruik kan flauwvallen en ernstige verwarring veroorzaken.
Als u zich slap of verward voelt, moet u niet autorijden, machines bedienen of andere taken uitoefenen die uw aandacht vereisen.
3.
HOE WORDT PROMETAX GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Prometax pleisters voor transdermaal gebruik nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
BELANGRIJK: gebruik slechts één Prometax pleister tegelijk.
U moet de pleister van de vorige dag eerst verwijderen voordat u een nieuwe pleister aanbrengt.
Knip de pleister niet in stukken.
Hoe wordt de behandeling gestart Uw arts zal u vertellen welke Prometax pleister voor transdermaal gebruik het meest geschikt voor u is.
- Behandeling start meestal met Prometax 4,6 mg/ 24 u.
- De gebruikelijke dagelijkse dosering is Prometax 9,5 mg/ 24 u.
- Slechts één pleister voor transdermaal gebruik dient per keer te worden gebruikt en de pleister
voor transdermaal gebruik dient na 24 uur vervangen te worden door een nieuwe.
140 Gedurende de behandeling kan uw arts de dosering aanpassen aan uw individuele behoeftes.
Als u enkele dagen geen pleister heeft aangebracht, raadpleeg dan uw arts voordat u een nieuwe aanbrengt.
Waar moeten Prometax pleisters voor transdermaal gebruik aangebracht worden
- Breng de pleister aan op de boven- of onderrug, bovenarm
of borstkas (vermijd de borsten).
Vermijd plaatsen, waar de pleister losgewreven kan worden door nauwsluitende kleding.
Voordat u een pleister aanbrengt, zorg ervoor dat uw huid:
- schoon, droog en onbehaard is,
- vrij is van enig poeder, olie, vochtinbrengende crème of
lotion, die kan verhinderen dat de pleister goed aan uw huid blijft plakken,
- vrij is van verwondingen, uitslag en/ of irritaties.
Wanneer u de pleister vervangt, breng dan iedere keer een nieuwe pleister aan op een andere plaats op uw huid (bijvoorbeeld op één dag op de rechterzijde van uw lichaam, dan op de volgende dag op de linkerzijde en op één dag op uw bovenlichaam, dan op de volgende dag op uw onderlichaam).
Breng een nieuwe pleister niet tweemaal aan op dezelfde plaats op de huid binnen 14 dagen.
Hoe worden Prometax pleisters voor transdermaal gebruik aangebracht Prometax pleisters zijn dunne, ondoorzichtige, plastic pleisters, die op de huid plakken.
Elke pleister is verzegeld in een sachet, die de pleister beschermt totdat u klaar bent om de pleister aan te brengen.
Open de sachet niet of haal de pleister er niet uit tot vlak voordat u de pleister aanbrengt.
- Elke pleister is verzegeld in zijn eigen beschermende
sachet.
U moet alleen de sachet openen, wanneer u klaar bent om de pleister aan te brengen.
Knip de sachet met een schaar open langs de stippellijn en haal de pleister uit de sachet.
- Een beschermstrook bedekt de plakzijde van de pleister.
Trek één kant van de beschermstrook los en raak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan.
- Plaats de plakzijde van de pleister op de boven- of
onderrug, bovenarm of borstkas en trek het tweede deel van de beschermstrook los.
141
- Druk met uw hand vervolgens de pleister stevig vast op
zijn plaats om er zeker van te zijn dat de randen goed plakken.
Als ondersteuning, kunt u, bijvoorbeeld, de dag van de week op de pleister schrijven met een dunne ballpoint.
De pleister moet continu gedragen worden, totdat het tijd is om de pleister te vervangen door een nieuwe.
U zou verschillende plaatsen kunnen uitproberen, wanneer u een nieuwe pleister aanbrengt, om plaatsen te vinden, die het meest comfortabel voor u zijn en waar uw kleding niet op de pleister schuurt.
Hoe worden Prometax pleisters voor transdermaal gebruik verwijderd Trek voorzichtig aan één rand van de pleister om deze volledig van de huid te verwijderen.
Hoe worden Prometax pleisters voor transdermaal gebruik weggegooid Nadat u een pleister van de huid verwijderd heeft, vouw deze dan in tweeën met de plakzijdes naar binnen en druk ze samen.
Stop de gebruikte pleister terug in zijn verpakking en gooi deze zodanig weg, dat kinderen er niet bij kunnen.
Raak uw ogen niet met uw vingers aan en was uw handen direct met zeep en water na het verwijderen van de pleister.
Als uw gemeente huishoudelijk afval verbrandt, kunt u de pleister weggooien met uw huishoudelijk afval.
Anders moet u gebruikte pleisters terugbrengen naar uw apotheek, bij voorkeur in de oorspronkelijke verpakking.
Kunt u Prometax pleisters voor transdermaal gebruik dragen, als u gaat baden, zwemmen of zonnen? • Baden, zwemmen of douchen zouden het plakken van de pleister niet mogen beïnvloeden.
Zorg ervoor dat de pleister niet loslaat gedurende deze activiteiten. • Stel de pleister niet bloot aan enige externe hittebronnen (bijv. overmatig zonlicht, sauna, solarium) voor langere periodes.
Wat moet u doen als een pleister loslaat Als er een pleister loslaat, breng dan een nieuwe pleister aan voor de rest van de dag en vervang deze de volgende dag op hetzelfde tijdstip als gebruikelijk.
Wanneer en hoelang moet u Prometax pleisters voor transdermaal gebruik aanbrengen Om voordeel van de behandeling te hebben, moet u iedere dag een nieuwe pleister aanbrengen, bij voorkeur op hetzelfde tijdstip van de dag.
Wat u moet doen als u meer van Prometax heeft gebruikt dan u zou mogen Als u per ongeluk meer dan één pleister aanbrengt, verwijder dan alle pleisters van uw lichaam en informeer uw arts dat u per ongeluk meer dan één pleister heeft aangebracht.
Het zou kunnen dat u medisch toezicht nodig heeft.
Sommige mensen, die per ongeluk te veel Prometax hebben gebruikt, voelden zich ziek (misselijkheid), waren ziek (braken), hadden diarree, hoge bloeddruk en hallucinaties.
Er kan ook trage hartslag of flauwvallen optreden.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Prometax te gebruiken Als u er achter komt dat u vergeten bent een pleister aan te brengen, breng dan onmiddellijk een pleister aan.
De volgende dag kunt u de volgende pleister aanbrengen op het gebruikelijke tijdstip.
Breng niet twee pleisters tegelijk aan om de vergeten pleister in te halen.
142 Als u stopt met het gebruik van Prometax Informeer uw arts of apotheker, wanneer u stopt met het gebruik van de pleister.
Als u een Prometax pleister enkele dagen niet heeft aangebracht, breng dan niet de volgende aan totdat u uw arts heeft geraadpleegd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Prometax pleisters voor transdermaal gebruik bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Er kunnen vaker bijwerkingen voorkomen wanneer u begint met uw geneesmiddel of de dosis wordt verhoogd.
In de meeste gevallen zullen de bijwerkingen geleidelijk verdwijnen als uw lichaam gewend raakt aan het geneesmiddel.
Maag (gastrointestinale) bijwerkingen, zoals zich ziek voelen (misselijkheid) en ziek zijn (braken) zijn vaak voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op de 10 patiënten, maar meer dan 1 op de 100 patiënten).
De andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn: diarree, zuurbranden, buikpijn, verlies van eetlust, gewichtsverlies, urineweginfectie, hoofdpijn, zwakte, vermoeidheid, angst, depressie, flauwvallen, uitslag, huidreacties op de toedieningsplaats (roodheid, jeuk, irritatie, zwelling), ernstige verwardheid en koorts.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig worden:
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op de 100 patiënten, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten): hartritmeproblemen (trage hartslag) en maagzweer; zeer zelden (minder dan 1 op de 10.000 patiënten): stijve ledematen en trillende handen.
Als u één van deze bijwerkingen ervaart, verwijder dan de pleister en raadpleeg onmiddellijk uw arts.
Additionele bijwerkingen, die met Prometax capsules of orale oplossing gemeld zijn, zijn:
Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 patiënten): duizeligheid.
Vaak:
(minder dan 1 op de 10 patiënten, maar meer dan 1 op de 100 patiënten): opgewondenheid, slaperigheid, algemeen gevoel van zich niet goed voelen, beven, verwardheid en overmatig zweten.
Soms (minder dan 1 op de 100 patiënten, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten): problemen bij het slapen, veranderingen in de leverfunctie en per ongeluk vallen.
Zelden (minder dan 1 op de 1.000 patiënten, maar meer dan 1 op de 10.000 patiënten): stuipen, darmzweer en pijn op de borst (waarschijnlijk veroorzaakt door coronair spasme).
Zeer zelden (minder dan 1 op de 10.000 patiënten): onregelmatige hartslag (bijvoorbeeld snelle hartslag), hoge bloeddruk, ontsteking van de alvleesklier (hevige pijn bovenin de maagstreek, vaak met misselijkheid en braken), maagdarmbloeding (bloed in de ontlasting of bij braken), hallucinaties.
Er waren ook meldingen van ernstig braken, wat kan leiden tot een scheur in de slokdarm.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U PROMETAX
- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik Prometax niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en sachet.
De
vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- Bewaren beneden 25°C.
- Bewaar de pleister voor transdermaal gebruik in de sachet tot gebruik.
- Gebruik geen pleister die beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
143 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Prometax
- Het werkzaam bestanddeel is rivastigmine.
-
Prometax 4,6 mg/ 24 u pleisters voor transdermaal gebruik:
Elke pleister geeft 4,6 mg rivastigmine af per 24 uur, is 5 cm2 en bevat 9 mg rivastigmine.
-
Prometax 9,5 mg/ 24 u pleisters voor transdermaal gebruik:
Elke pleister geeft 9,5 mg rivastigmine af per 24 uur, is 10 cm2 en bevat 18 mg rivastigmine.
- De andere bestanddelen zijn: gelakte polyethyleentereftalaat film, alfa-tocoferol,
poly(butylmethacrylaat, methyl-methacrylaat), acryl copolymeer; siliconenolie, dimethicon, fluoropolymeer gecoate polyester film.
Hoe ziet Prometax er uit en wat is de inhoud van de verpakking Elke pleister voor transdermaal gebruik is een dunne pleister bestaande uit drie lagen.
De buitenlaag is beige en gemarkeerd met één van het volgende:
- “ Prometax”, “ 4.6 mg/ 24 h” en “ AMCX”,
- “ Prometax”, “ 9.5 mg/ 24 h” en “ BHDI”.
Elke pleister voor transdermaal gebruik zit in één verzegelde sachet.
De pleisters zijn verkrijgbaar in dozen met 7 of 30 sachets en in multi-verpakkingen met 60 (2x30) of 90 (3x30) sachets.
Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
144 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Laboratorios Dr.
Esteve, S. A.
Tel: +34 93 446 60 00
Portugal MediBIAL, Produtos Médicos e Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 22 986 6100
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Biofutura Pharma S. p. A.
Tel: +39 02 8027171
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
145