European Medicines Agency
EMEA/H/C/664
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DIACOMIT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Diacomit?
Diacomit is een geneesmiddel dat de werkzame stof stiripentol bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules en sachets (250 en 500 mg).
De sachets bevatten een poeder voor orale suspensie (een vloeistof met vaste deeltjes erin).
Wanneer wordt Diacomit voorgeschreven?
Diacomit is een geneesmiddel tegen epilepsie.
Het wordt gebruikt bij kinderen met een zeer zeldzame vorm van epilepsie aangeduid als ‘ ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd’ (SMEI), ook wel het syndroom van Dravet genoemd.
Deze vorm van epilepsie komt voor bij jonge kinderen.
Diacomit wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat (andere geneesmiddelen tegen epilepsie) ter behandeling van gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten (zware aanvallen, waaronder bewusteloosheid) wanneer deze onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.
Omdat het aantal patiënten met SMEI klein is, wordt de ziekte als zeldzaam beschouwd en werd Diacomit op 5 december 2001 aangewezen als ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Diacomit gebruikt?
Diacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die is gespecialiseerd in het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen (een kinderarts of kinderneuroloog).
De normale dagelijkse dosering is 50 mg/kg lichaamsgewicht, verdeeld over twee of drie doses.
De behandeling begint meestal met een lage dosering, die in een periode van drie dagen geleidelijk wordt opgebouwd tot de aanbevolen dosis.
Nadat met Diacomit is begonnen, moet de dosis clobazam wellicht worden verlaagd.
De dosis valproaat hoeft meestal niet te worden aangepast.
De belangrijkste studies van Diacomit zijn uitgevoerd onder kinderen van drie jaar en ouder.
De beslissing om Diacomit bij jongere kinderen te gebruiken dient per patiënt te worden genomen: de behandeling dient alleen te worden ingesteld bij kleine kinderen wanneer de diagnose SMEI bevestigd is.
Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, maar niet met zuivelproducten, koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline (een stof die onder andere voorkomt in zwarte en groene thee) bevatten.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Diacomit?
Hoe stiripentol, de werkzame stof in Diacomit, als geneesmiddel tegen epilepsie precies werkt, is niet helemaal duidelijk.
Wellicht versterkt het de werking van geneesmiddelen tegen epilepsie doordat het de afbraak ervan door de lever vertraagt.
Ook is het mogelijk dat stiripentol de spiegels van de ‘ neurotransmitter’ gamma-aminoboterzuur (GABA) in de ruimte tussen de zenuwcellen in de hersenen verhoogt.
Neurotransmitters zijn stoffen in het lichaam die signalen van de ene zenuwcel aan de andere doorgeven.
Hoe is Diacomit onderzocht?
De werking van Diacomit werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Bij de twee belangrijkste studies naar Diacomit waren 65 kinderen tussen de 3 en 18 jaar betrokken.
Tijdens de studies werd de werkzaamheid van Diacomit (capsules of sachets) vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling), terwijl deze middelen werden toegevoegd aan de bestaande behandeling van de kinderen met clobazam en valproaat.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat op de behandeling ‘ reageerde’.
Wanneer het aantal aanvallen tijdens de tweede maand van de behandeling ten minste 50% lager was dan tijdens de maand voordat de behandeling werd gestart, werd dit als een respons aangemerkt.
Welke voordelen bleek Diacomit tijdens de studies te hebben?
Op de behandeling met Diacomit reageerden meer patiënten dan op de placebo.
In de eerste studie reageerde 71% van de patiënten die Diacomit gebruikten op de behandeling (15 van de 21), tegenover 5% van de placebogroep (1 van de 20).
De tweede studie leverde vergelijkbare resultaten op waar 67% op Diacomit reageerde (8 van de 12) en 9% op placebo (1 van de 9).
Het is echter niet duidelijk of dit effect werd veroorzaakt door Diacomit of door de verhoogde concentraties van de andere geneesmiddelen tegen epilepsie.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Diacomit in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Diacomit (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn anorexie (verlies van eetlust), gewichtsverlies, slapeloosheid, slaperigheid, ataxie (onvermogen om de spierbewegingen te coördineren), hypotonie (lage spierspanning) en dystonie (spieraandoeningen).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Diacomit.
Diacomit mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor stiripentol of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychosen (een ernstige geestelijke toestand met een vervormde realiteitszin) met deliriumaanvallen (een geestelijke toestand met verwarring, opwinding, rusteloosheid en hallucinaties).
Wanneer Diacomit gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt gebruikt, is zorgvuldigheid geboden.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen.
Waarom is Diacomit goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Diacomit bij de behandeling van SMEI voldoende is aangetoond, al is dit gedaan door middel van beperkte studies die minder langdurig waren dan het Comité had verwacht.
Het Comité heeft geconcludeerd dat de voordelen van Diacomit in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met SMEI (of het syndroom van Dravet) bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat, groter zijn dan de risico’ s ervan.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Diacomit.
Aan Diacomit is ‘ voorwaardelijke goedkeuring’ verleend.
Dit betekent dat er meer bewijsmateriaal over het geneesmiddel wordt verwacht.
Elk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voor zover nodig aan.
2/3 Welke informatie wordt nog verwacht voor Diacomit?
De fabrikant van Diacomit zal een studie uitvoeren naar de effecten van Diacomit en clobazam, als toevoeging aan een bestaande behandeling bij kinderen bij wie de symptomen niet adequaat onder controle gebracht kunnen worden met clobazam en valproaat.
Welke maatregelen worden er genomen om het veilige gebruik van Diacomit te waarborgen?
De fabrikant van Diacomit zal nauwlettend volgen wat de effecten van het geneesmiddel zijn op maag- en darmklachten en op de groei, met name wanneer het wordt gebruikt in combinatie met valproaat.
De fabrikant zal ook volgen wat het effect is van het gecombineerd gebruik van Diacomit en andere geneesmiddelen op het risico op langdurige problemen met het hersen- en zenuwstelsel.
Overige informatie over Diacomit:
De Europese Commissie heeft op 4 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Diacomit verleend aan Biocodex.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen over Diacomit.
Klik hier voor het volledige Epar voor Diacomit.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Wijze van
Sterkte
Farmaceutische vorm
toediening
Verpakking
Grootte van de verpakking
EU/1/06/367/001 EU/1/06/367/002 EU/1/06/367/003 EU/1/06/367/004 EU/1/06/367/005 EU/1/06/367/006 EU/1/06/367/007 EU/1/06/367/008 EU/1/06/367/009 EU/1/06/367/010 EU/1/06/367/011 EU/1/06/367/012
Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit
250 mg 250 mg 250 mg 500 mg 500 mg 500 mg 250 mg 250 mg 250 mg 500 mg 500 mg 500 mg
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE)
30 capsules 60 capsules 90 capsules 30 capsules 60 capsules 90 capsules 30 sachets 60 sachets 90 sachets 30 sachets 60 sachets 90 sachets
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 250 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 250 mg stiripentol
Hulpstoffen:
0,16 mg natrium per capsule.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules Roze capsules, maat 2
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Diacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.
De capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een glas water bij de maaltijd.
De dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.
De dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.
De adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.
Deze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.
Dosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
Ondanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het
2 doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.
- Clobazam
In de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.
Wanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.
Er zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.
- Valproaat
De kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.
In de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.
Afwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).
Effecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.
Diacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.
Effect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.
Indien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2).
Kinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Bij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.
Patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Een voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.
3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, ifenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
De dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).
Gezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.
De toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.
Het aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.
Alvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.
In verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie.
Stiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
In de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.
Dientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.
De invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.
Het effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
Effect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.
De toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.
Bij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.
Als gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.
Deze interacties
4 kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.
Voorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv.
HIV-proteaseremmers, antihistaminica zoals astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).
Aanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.
Gezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.
Gegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.
Gebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.
Deze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.
Aangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.
Mogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:
Ongewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil
Verhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /’ wave burst’ - ritmestoornissen.
- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)
Verhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).
- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)
Verhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).
Combinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:
- Midazolam, triazolam, alprazolam
Door een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.
5
- Theofylline, cafeïne
De plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.
Deze combinaties moeten worden vermeden.
- Chloorpromazine
Stiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.
- Effecten op andere anti-epileptica
Remming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.
Verhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.
Aanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.
- Topiramaat
In een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.
Gebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschema’ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.
Wat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.
- Levetiracetam
Levetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.
Dientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:
Aangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.
Hoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.
Bij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.
Een behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
Risico gerelateerd aan Diacomit:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.
Onderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).
Met het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.
De klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Voorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.
Het toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.
Tijdens de zwangerschap:
Een werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
6 Omdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.
In het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.
Diacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.
Patiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse
Systeem/orgaanklasse Zeer vaak (MedDRA- terminologie)
Vaak
Soms
Bloed- en lymfestelsel aandoeningen Voedings- en Anorexie, stofwisselings- vermindering van stoornissen eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)
Neutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.
Psychische Slapeloosheid stoornissen
Agressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen
Zenuwstelsel- Slaperigheid, aandoeningen ataxie, hypotonie, dystonie
Hyperkinesie
Oog-aandoeningen
Dubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met carbamazepine)
Gastro-intestinale stoornissen
Misselijkheid, braken
Stoornissen van huid en onderhuids
Lichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie,
7 weefsel Algemene aandoeningen
netelroos Vermoeidheid
Onderzoekingen
Verhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).
Veel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.
4.9 Overdosering
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.
De behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:
N03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.
In knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.
Dit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.
Ook is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.
Als gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.
Het tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.
De belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.
In een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose ‘ syndroom van Dravet’ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).
41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.
Na een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.
Daarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.
Een respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.
15 (71%) patiënten toonden respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).
Het 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.
Het percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+ 7%), p < 0,0001.
21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van
8 eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ voorwaardelijke toelating”.
Dit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.
Hier wordt momenteel onderzoek naar gedaan.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.
Absorptie / Biologische beschikbaarheid:
Stiripentol wordt snel geabsorbeerd.
De piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.
Het middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.
Eliminatie:
De systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.
De plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.
De klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.
De halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.
Distributie:
Stiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).
Metabolisme:
Stiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.
De belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.
Op basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.
Uitscheiding:
De meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.
Urinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.
Biobeschikbaarheid / Bioequivalentie:
De relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.
Beide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.
De zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de criteria voor bioequivalentie.
Klinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
9 Toxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.
Deze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.
Stiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).
Deze onderzoeken bij muizen en konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.
Onderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).
Onderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.
Onderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.
Bij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.
Aangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Povidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat
Omhulsel van de capsule Gelatine Titaniumdioxide (E171) Erytrosine (E127) Indigotine (E132)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polypropyleen fles, controleerbaar verzegeld en met polyethyleen schroefdop.
Flessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
10 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/367/001-003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
04/01/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 500 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 500 mg stiripentol
Hulpstoffen:
0,32 mg natrium per capsule.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules Witte capsules, maat 0
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Diacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.
De capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een glas water bij de maaltijd.
De dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.
De dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.
De adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.
Deze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.
Dosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
Ondanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het
12 doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.
- Clobazam
In de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.
Wanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.
Er zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.
- Valproaat
De kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.
In de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.
Afwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).
Effecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.
Diacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.
Effect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.
Indien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2)..
Kinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Bij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.
Patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Een voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
13 Bij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, ifenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
De dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).
Gezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.
De toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.
Het aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.
Alvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.
In verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie.
Stiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
In de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.
Dientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.
De invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.
Het effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
Effect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.
De toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.
Bij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.
Als gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.
Deze interacties kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.
14 Voorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv.
HIV-proteaseremmers, antihistaminica zoals astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).
Aanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.
Gezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.
Gegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.
Gebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.
Deze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.
Aangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.
Mogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:
Ongewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil
Verhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /’ wave burst’ - ritmestoornissen.
- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)
Verhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).
- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)
Verhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).
Combinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:
- Midazolam, triazolam, alprazolam
Door een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.
- Theofylline, cafeïne
De plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.
Deze combinaties moeten worden vermeden.
- Chloorpromazine
Stiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.
15
- Effecten op andere anti-epileptica
Remming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.
Verhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.
Aanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.
- Topiramaat
In een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.
Gebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschema’ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.
Wat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.
- Levetiracetam
Levetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.
Dientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:
Aangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.
Hoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.
Bij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.
Een behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
Risico gerelateerd aan Diacomit:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.
Onderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).
Met het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.
De klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Voorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.
Het toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.
Tijdens de zwangerschap:
Een werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
Omdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.
In het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.
16 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.
Diacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.
Patiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse
Systeem/orgaanklasse Zeer vaak (MedDRA- terminologie)
Vaak
Soms
Bloed- en lymfestelsel aandoeningen Voedings- en Anorexie, stofwisselings- vermindering van stoornissen eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)
Neutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.
Psychische Slapeloosheid stoornissen
Agressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen
Zenuwstelsel- Slaperigheid, aandoeningen ataxie, hypotonie, dystonie
Hyperkinesie
Oog-aandoeningen
Dubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met carbamazepine)
Gastro-intestinale stoornissen
Misselijkheid, braken
Stoornissen van huid en onderhuids weefsel Algemene aandoeningen
Lichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie, netelroos Vermoeidheid
Onderzoekingen
Verhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).
17 Veel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.
4.9 Overdosering
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.
De behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:
N03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.
In knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.
Dit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.
Ook is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.
Als gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.
Het tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.
De belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.
In een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose ‘ syndroom van Dravet’ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).
41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.
Na een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.
Daarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.
Een respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.
15 (71%) patiënten toonden respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).
Het 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.
Het percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+7%), p < 0,0001.
21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ voorwaardelijke toelating”.
Dit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.
Hier wordt momenteel
18 onderzoek naar gedaan.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.
Absorptie / Biologische beschikbaarheid:
Stiripentol wordt snel geabsorbeerd.
De piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.
Het middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.
Eliminatie:
De systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.
De plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.
De klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.
De halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.
Distributie:
Stiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).
Metabolisme:
Stiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.
De belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.
Op basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.
Uitscheiding:
De meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.
Urinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.
Biobeschikbaarheid / Bioequivalentie:
De relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.
Beide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.
De zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de criteria voor bioequivalentie.
Klinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.
Deze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.
Stiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).
Deze onderzoeken bij muizen en
19 konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.
Onderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).
Onderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.
Onderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.
Bij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.
Aangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Povidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat
Omhulsel van de capsule Gelatine Titaniumdioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polypropyleen fles, controleerbaar verzegeld en met polyethyleen schroefdop.
Flessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/367/004-006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 04/01/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
21 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 250 mg poeder voor orale suspensie in sachets
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk sachet bevat 250 mg stiripentol
Hulpstoffen:
0,11 mg natrium per sachet.
Elk sachet bevat 2,5 mg aspartaam, 500 mg watervrije glucosesiroop en 2,4 mg sorbitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale suspensie Lichtroze kristallijn poeder
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Diacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.
Het poeder moet vermengd worden in een glas water en dient onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd te worden ingenomen.
De dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.
De dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.
De adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.
Deze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.
Dosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
22 Ondanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.
- Clobazam
In de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.
Wanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.
Er zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.
- Valproaat
De kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.
In de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.
Afwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).
Effecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.
Diacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.
Effect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.
Indien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2).
Kinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Bij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.
Patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).
23 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Een voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
De dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).
Gezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.
De toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.
Het aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.
Alvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.
In verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever-en/of nierfunctie.
Stiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
In de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.
Dientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.
Diacomit poeder voor orale suspensie bevat aspartaam, een bron van fenylalanine.
Daarom kan het schadelijk zijn voor kinderen met fenylketonurie.
Patiënten met zeldzame glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Aangezien de smaakstof een kleine hoeveelheid sorbitol bevat, dienen patiënten met erfelijke problemen van fructose-intolerantie dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.
De invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.
Het effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
24 Effect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.
De toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.
Bij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.
Als gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.
Deze interacties kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.
Voorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv. verschillende HIV-proteaseremmers, antihistaminica, astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).
Aanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.
Gezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.
Gegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.
Gebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.
Deze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.
Aangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.
Mogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:
Ongewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil
Verhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /’ wave burst’ - ritmestoornissen.
- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)
Verhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).
- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)
Verhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).
25 Combinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:
- Midazolam, triazolam, alprazolam
Door een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.
- Theofylline, cafeïne
De plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.
Deze combinaties moeten worden vermeden.
- Chloorpromazine
Stiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.
- Effecten op andere anti-epileptica
Remming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.
Verhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.
Aanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.
- Topiramaat
In een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.
Gebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschema’ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.
Wat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.
- Levetiracetam
Levetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.
Dientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:
Aangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.
Hoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.
Bij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.
Een behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
Risico gerelateerd aan Diacomit:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.
Onderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).
Met het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.
De klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Voorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.
Het toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.
26 Tijdens de zwangerschap:
Een werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
Omdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.
In het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.
Diacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.
Patiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse
Systeem/orgaanklasse Zeer vaak (MedDRA- terminologie)
Vaak
Soms
Bloed- en lymfestelsel aandoeningen Voedings- en Anorexie, stofwisselings- vermindering van stoornissen eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)
Neutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.
Psychische Slapeloosheid stoornissen
Agressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen
Zenuwstelsel- Slaperigheid, aandoeningen ataxie, hypotonie, dystonie
Hyperkinesie
Oog-aandoeningen
Dubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met
27 carbamazepine) Gastro-intestinale stoornissen
Misselijkheid, braken
Stoornissen van huid en onderhuids weefsel Algemene aandoeningen
Lichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie, netelroos Vermoeidheid
Onderzoekingen
Verhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).
Veel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.
4.9 Overdosering
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.
De behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:
N03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.
In knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.
Dit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.
Ook is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.
Als gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.
Het tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.
De belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.
In een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose ‘ syndroom van Dravet’ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).
41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.
Na een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.
Daarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.
Een respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.
15 (71%) patiënten toonden respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische
28 insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).
Het 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.
Het percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+7%), p < 0,0001.
21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ voorwaardelijke toelating”.
Dit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.
Hier wordt momenteel onderzoek naar gedaan.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.
Absorptie / Biologische beschikbaarheid:
Stiripentol wordt snel geabsorbeerd.
De piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.
Het middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.
Eliminatie:
De systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.
De plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.
De klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.
De halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.
Distributie:
Stiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).
Metabolisme:
Stiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.
De belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.
Op basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.
Uitscheiding:
De meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.
Urinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.
Biobeschikbaarheid / Bioequivalentie:
De relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.
Beide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.
De zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de
29 criteria voor bioequivalentie.
Klinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.
Deze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.
Stiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).
Deze onderzoeken bij muizen en konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.
Onderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).
Onderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.
Onderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.
Bij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.
Aangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Povidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat Watervrije Glucosesiroop Erytrosine (E127) Titaniumdioxide (E171) Aspartaam (E951) Tuttifruttismaak (bevat sorbitol) Carmellosenatrium Hydroxyethylcellulose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De sachets zijn gemaakt met een composietfilm van papier/aluminium/polyethyleen.
Dozen van 30, 60 en 90 sachets.
30 Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/367/007-009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
04/01/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk sachet bevat 500 mg stiripentol
Hulpstoffen:
0,22 mg natrium per sachet.
Elk sachet bevat 5 mg aspartaam, 1000 mg watervrije glucosesiroop en 4,8 mg sorbitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale suspensie Lichtroze kristallijn poeder
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Diacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.
Het poeder moet vermengd worden in een glas water en dient onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd te worden ingenomen.
De dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.
De dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.
De adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.
Deze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.
Dosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
Ondanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.
32
- Clobazam
In de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.
Wanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.
Er zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.
- Valproaat
De kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.
In de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.
Afwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).
Effecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.
Diacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.
Effect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.
Indien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2).
Kinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Bij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.
Patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).
33 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Een voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, ifenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
De dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).
Gezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.
De toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.
Het aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.
Alvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.
In verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie.
Stiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
In de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.
Dientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.
Diacomit poeder voor orale suspensie bevat aspartaam, een bron van fenylalanine.
Daarom kan het schadelijk zijn voor kinderen met fenylketonurie.
Patiënten met zeldzame glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Aangezien de smaakstof een kleine hoeveelheid sorbitol bevat, dienen patiënten met erfelijke problemen van fructose-intolerantie dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.
De invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.
Het effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere
34 enzymen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
Effect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.
De toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.
Bij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.
Als gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.
Deze interacties kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.
Voorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv. verschillende HIV-proteaseremmers, antihistaminica, astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).
Aanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.
Gezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.
Gegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.
Gebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.
Deze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.
Aangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.
Mogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:
Ongewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil
Verhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /’ wave burst’ - ritmestoornissen.
- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)
Verhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).
- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)
35 Verhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).
Combinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:
- Midazolam, triazolam, alprazolam
Door een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.
- Theofylline, cafeïne
De plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.
Deze combinaties moeten worden vermeden.
- Chloorpromazine
Stiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.
- Effecten op andere anti-epileptica
Remming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.
Verhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.
Aanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.
- Topiramaat
In een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.
Gebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschema’ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.
Wat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.
- Levetiracetam
Levetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.
Dientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:
Aangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.
Hoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.
Bij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.
Een behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
Risico gerelateerd aan Diacomit:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.
Onderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).
Met het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.
De klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te
36 worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Voorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.
Het toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.
Tijdens de zwangerschap:
Een werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
Omdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.
In het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.
Diacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.
Patiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse
(MedDRA- terminologie)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Bloed- en lymfestelsel aandoeningen
Neutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexie, vermindering van eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Agressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen
Zenuwstelsel- aandoeningen Oog- aandoeningen
Slaperigheid, ataxie, hypotonie, dystonie
Hyperkinesie
Dubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met carbamazepine)
37 Gastro- intestinale stoornissen
Misselijkheid, braken
Stoornissen van huid en onderhuids weefsel
Lichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie, netelroos
Algemene aandoeningen
Vermoeidheid
Onderzoekingen
Verhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).
Veel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.
4.9 Overdosering
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.
De behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:
N03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.
In knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.
Dit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.
Ook is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.
Als gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.
Het tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.
De belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.
In een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose ‘ syndroom van Dravet’ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).
41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.
Na een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.
Daarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.
Een respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.
15 (71%) patiënten toonden
38 respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).
Het 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.
Het percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+7%), p < 0,0001.
21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ voorwaardelijke toelating”.
Dit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.
Hier wordt momenteel onderzoek naar gedaan.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.
Absorptie / Biologische beschikbaarheid:
Stiripentol wordt snel geabsorbeerd.
De piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.
Het middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.
Eliminatie:
De systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.
De plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.
De klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.
De halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.
Distributie:
Stiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).
Metabolisme:
Stiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.
De belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.
Op basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.
Uitscheiding:
De meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.
Urinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.
Biobeschikbaarheid / Bioequivalentie:
De relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.
Beide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.
De zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de
39 criteria voor bioequivalentie.
Klinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.
Deze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.
Stiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).
Deze onderzoeken bij muizen en konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.
Onderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).
Onderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.
Onderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.
Bij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.
Aangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Povidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat Watervrije Glucosiroop Erytrosine (E127) Titaniumdioxide (E171) Aspartaam (E951) Tuttifruttismaak (bevat sorbitol) Carmellosenatrium Hydroxyethylcellulose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De sachets zijn gemaakt met een composietfilm van papier/aluminium/polyethyleen.
Dozen van 30, 60 en 90 sachets.
40 Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/367/010-12
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
04/01/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
41 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE, DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
42 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Laboratoires BIOCODEX 1 avenue Blaise Pascal, 60000 Beauvais FRANKRIJK
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem is opgezet en werkt, voordat het product in de handel wordt gebracht en zolang het in de handel gebrachte product in gebruik is.
Risicobeheerplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich, de studies en verdere farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals in het farmacovigilantieplan nader is beschreven.
Een bijgewerkt Risicobeheerplan dient te worden ingediend, volgens de CMHP-richtlijnen voor risicobeheersystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE, DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten-risicobeoordeling:
1.
Een multicenter gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek waarbij topiramate, stiripentol en clobazam worden vergeleken als aanvullende behandeling naast valproaat en clobazam bij kinderen die lijden aan het syndroom van Dravet (SMEI) en waarbij de ziekte niet voldoende onder controle wordt gehouden met clobazam en valproaat, en een aanvullend farmacogenetisch onderzoek tegen 2010 (STP 167)..
43 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
44 A.
ETIKETTERING
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENSTE KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 250 mg capsules Stiripentol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat 250 mg stiripentol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
0,16 mg natrium per capsule
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Deze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.
Op de capsules mag niet worden gekauwd.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
46 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex.fr
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/06/367/001 30 capsules EU/1/06/367/002 60 capsules EU/1/06/367/003 90 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Diacomit 250 mg capsules
47 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 250 mg capsules Stiripentol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat 250 mg stiripentol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
0,16 mg natrium per capsule
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Deze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.
Op de capsules mag niet worden gekauwd.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
48 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex.fr
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/06/367/001 30 capsules EU/1/06/367/002 60 capsules EU/1/06/367/003 90 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENSTE KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 500 mg capsules Stiripentol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat 500 mg stiripentol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
0,32 mg natrium per capsule.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Deze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.
Op de capsules mag niet worden gekauwd.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
50 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex.fr
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/06/367/004 30 capsules EU/1/06/367/005 60 capsules EU/1/06/367/006 90 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Diacomit 500 mg capsules
51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 500 mg capsules Stiripentol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat 500 mg stiripentol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
0,32 mg natrium per capsule.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Deze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.
Op de capsules mag niet worden gekauwd.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
52 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex.fr
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/06/367/004 30 capsules EU/1/06/367/005 60 capsules EU/1/06/367/006 90 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENSTE KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 250 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk sachet bevat 250 mg stiripentol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Aspartaam (E951) Sorbitol Watervrije glucosesiroop 0,11 mg natrium per sachet
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 sachets, poeder voor orale suspensie 60 sachets, poeder voor orale suspensie 90 sachets, poeder voor orale suspensie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Het poeder moet worden vermengd in een glas water en moet onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
54 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex.fr
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/06/367/007 30 sachets EU/1/06/367/008 60 sachets EU/1/06/367/009 90 sachets
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Diacomit 250 mg poeder voor orale suspensie
55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST ETIKET VAN HET SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Diacomit 250 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol Voor oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 mg stiripentol
6.
OVERIGE
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENSTE KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diacomit 500 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk sachet bevat 500 mg stiripentol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Aspartaam (E951) Sorbitol Watervrije glucosesiroop 0,22 mg natrium per sachet
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 sachets, poeder voor orale suspensie 60 sachets, poeder voor orale suspensie 90 sachets, poeder voor orale suspensie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Het poeder moet worden vermengd in een glas water en moet onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
57 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/06/367/010 30 sachets EU/1/06/367/011 60 sachets EU/1/06/367/012 90 sachets
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Diacomit 500 mg poeder voor orale suspensie
58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST ETIKET VAN HET SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Diacomit 500 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol Voor oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
VERVALDATUM:
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 mg stiripentol
6.
OVERIGE
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
59 B.
BIJSLUITER
60 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Diacomit 250 mg capsules Stiripentol
Diacomit 500 mg capsules Stiripentol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind start met het innemen van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.
Dit geneesmiddel is aan uw kind voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor uw kind het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Diacomit en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat uw kind Diacomit inneemt 3.
Hoe wordt Diacomit ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Diacomit 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DIACOMIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Diacomit behoort tot een groep geneesmiddelen die anti-epileptica worden genoemd.
Diacomit wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat om een bepaalde vorm van epilepsie te behandelen die ’ ernstige myoklonische epilepsie in de vroege jeugd’ genoemd wordt (het syndroom van Dravet), een aandoening die kinderen kan treffen.
De arts van uw kind heeft dit geneesmiddel voorgeschreven om de epilepsie van uw kind te helpen behandelen.
Diacomit moet altijd in combinatie met andere anti-epileptische geneesmiddelen worden ingenomen, op last van een arts.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT UW KIND DIACOMIT INNEEMT
Uw kind mag Diacomit NIET innemen • als uw kind allergisch (overgevoelig) is voor stiripentol of een van de andere bestanddelen van Diacomit. • als uw kind ooit aanvallen van delirium gehad heeft.
Wees extra voorzichtig met Diacomit • als uw kind nier- en/of leverproblemen heeft. • als uw kind geneesmiddelen gebruikt die de volgende stoffen bevatten:
- cisapride (gebruikt om symptomen van nachtelijk zuurbranden te behandelen);
- pimozide (gebruikt om de symptomen van het syndroom van Gilles de la Tourette te behandelen,
bijv. vocale tics en ongecontroleerde herhaalde bewegingen van het lichaam);
- ergotamine (gebruikt om migraine te behandelen);
- dihydro-ergotamine (gebruikt om de tekenen en symptomen van een verminderd geestelijk
vermogen te behandelen, veroorzaakt door het verouderingsproces);
- halofantrine (een antimalaria-geneesmiddel);
- kinidine (gebruikt om een abnormaal hartritme te behandelen);
- bepridil (gebruikt om pijn op de borst te beheersen);
61
- cyclosporine, tacrolimus, sirolimus (alle drie gebruikt om afstoting van lever-, nier- en
harttransplantaten te voorkomen);
- statines (simvastatine en atorvastatine, beide gebruikt om de hoeveelheid cholesterol in het
bloed te verlagen). • als uw kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- anti-epileptische geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:
fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, diazepam.
- geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:
midazolam of triazolam (geneesmiddelen die worden gebruikt om angst en slapeloosheid te verminderen – in combinatie met Diacomit kunnen ze uw kind erg slaperig maken); chloorpromazine (gebruikt voor geestesziekten zoals psychose).
- geneesmiddelen, dranken en voedingsmiddelen die de volgende stoffen bevatten:
cafeïne of theofylline (deze stoffen helpen de geestelijke waakzaamheid te herstellen).
De combinatie met Diacomit dient vermeden te worden, aangezien deze de bloedspiegels kan verhogen, hetgeen leidt tot spijsverteringsstoornissen, hartkloppingen en slapeloosheid.
Gebruik van andere geneesmiddelen Als uw kind andere geneesmiddelen moet innemen, zie dan hierboven “ Wees extra voorzichtig met Diacomit”.
Vertel de arts of apotheker van uw kind als het andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder voorschrift te krijgen zijn.
Gebruik van Diacomit met voedsel en drank Uw kind moet Diacomit met voedsel innemen.
Diacomit mag NIET op een lege maag worden ingenomen.
Diacomit NIET gebruiken met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), vruchtensap, dranken met prik of voedsel en dranken die cafeïne of theofylline bevatten (bijv. cola, chocolade, koffie, thee en energiedrankjes).
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag een werkzame anti-epileptische behandeling NIET worden gestaakt.
Als uw kind (mogelijk) zwanger is, vraag dan uw arts om advies.
Vraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.
Borstvoeding Afgeraden wordt om tijdens de behandeling met dit geneesmiddel borstvoeding te geven.
Vraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw kind kan slaperig worden van dit geneesmiddel.
Als dit het geval is, mag uw kind geen gereedschappen gebruiken of machines bedienen en mag het niet (brom)fietsen of autorijden.
Bespreek dit met de arts van uw kind.
3.
HOE WORDT DIACOMIT INGENOMEN
Uw kind moet deze capsules altijd precies op de manier innemen die de arts van uw kind heeft voorgeschreven.
Praat met de arts of apotheker van uw kind als u niet zeker van uw zaak bent.
Dosering Afhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen, meestal tot maximaal 50 mg per kg lichaamsgewicht en per dag.
62 Hoe worden de capsules met Diacomit ingenomen Deze capsules moeten tijdens de maaltijd in hun geheel met water worden doorgeslikt.
Uw kind mag niet op de capsules kauwen.
Voor voedsel en dranken die vermeden moeten worden, zie bovenstaande rubriek “ Gebruik van Diacomit met voedsel en drank”.
Wanneer Diacomit in te nemen Uw kind moet dit geneesmiddel twee- of driemaal daags innemen, met geregelde tussenpozen, op de wijze die de arts van uw kind heeft aangegeven.
Aanpassing van de dosis Als de dosis moet worden verhoogd, dan gebeurt dit geleidelijk over 3 dagen terwijl de dosis van het (de) andere anti-epileptische geneesmiddel(en) tegelijkertijd wordt verminderd.
De arts van uw kind zal u vertellen wat de nieuwe dosis van het (de) anti-epileptische geneesmiddel(en) is.
Als u de indruk heeft dat het effect van dit geneesmiddel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met de arts of apotheker van uw kind.
Afhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen.
Raadpleeg de arts van uw kind indien zich bijwerkingen voordoen omdat de arts dan mogelijk de dosis van dit geneesmiddel en van de andere anti-epileptische middelen moet aanpassen.
Er zijn kleine verschillen tussen de Diacomit capsules en poeder voor orale suspensie.
Als uw kind problemen ondervindt bij de overstap van capsules naar poeder voor orale suspensie of vice versa, moet u uw dokter op de hoogte brengen.
Wat u moet doen als uw kind meer van Diacomit heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen Neem contact op met de arts van uw kind als u weet of denkt dat uw kind meer van het geneesmiddel heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen.
Wat u moet doen als uw kind Diacomit is vergeten in te nemen Het is belangrijk dat uw kind dit geneesmiddel regelmatig inneemt, elke dag op hetzelfde tijdstip.
Als uw kind een dosis is vergeten in te nemen, moet hij of zij deze innemen zodra u eraan denkt, tenzij het tijd is voor de volgende dosis.
In dat geval neemt uw kind op de normale manier de volgende dosis in.
Uw kind mag geen dubbele dosis innemen om een overgeslagen dosis in te halen.
Als uw kind stopt met het innemen van Diacomit Uw kind mag niet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, tenzij de arts u dit zegt.
Het plotseling staken van de behandeling kan leiden tot een uitbarsting van insulten.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan de arts of apotheker van uw kind.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Diacomit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan één op de 10 patiënten): • verlies van eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer Diacomit wordt gecombineerd met het anti-epileptische geneesmiddel natriumvalproaat); • slapeloosheid, slaperigheid; • ataxie (onvermogen om de spierbewegingen te coördineren), hypotonie (lage spierspanning), dystonie (spieraandoeningen).
Vaak voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 100 patiënten en één op de 10 patiënten): • verhoogde leverenzymspiegels, met name wanneer Diacomit gegeven wordt in combinatie met een van de anti-epileptische geneesmiddelen carbamazepine en natriumvalproaat; • agressiviteit, prikkelbaarheid, opwinding, overmatige opwinding;
63 • slaapstoornissen (abnormaal slapen); • hyperkinesie (overdreven bewegingen); • misselijkheid, braken; • een laag aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 1.000 patiënten en één op de 100 patiënten): • dubbelzien wanneer Diacomit gebruikt wordt met het anti-epileptische geneesmiddel carbamazepine; • gevoeligheid voor licht; • uitslag, huidallergie, netelroos (rozige en jeukende zwellingen op de huid); • vermoeidheid.
Om deze bijwerkingen op te heffen kan het nodig zijn dat de arts van uw kind de dosis aanpast van de geneesmiddelen die tegelijkertijd worden ingenomen, of de dosering van Diacomit.
Wanneer één van de bijwerkingen aanhoudt of ernstig wordt, of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.
5.
HOE BEWAART U DIACOMIT
• Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. • Uw kind mag Diacomit niet meer gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. • Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Diacomit 250 mg • De werkzame stof is stiripentol.
Elke capsule bevat 250 mg stiripentol. • De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A en magnesiumstearaat. • Het omhulsel van de capsule is gemaakt van gelatine, titaniumdioxide (E171), erytrosine (E127), indigotine (E132).
Wat bevat Diacomit 500 mg • De werkzame stof is stiripentol.
Elke capsule bevat 500 mg stiripentol. • De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A en magnesiumstearaat. • Het omhulsel van de capsule is gemaakt van gelatine en titaniumdioxide (E171).
Hoe ziet Diacomit 250 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Diacomit 250 mg capsules zijn roze.
Deze capsules worden geleverd in plastic flessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.
Niet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.
Diacomit is ook verkrijgbaar als 500 mg capsules voor oraal gebruik en als 250 mg en 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets.
Hoe ziet Diacomit 500 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Diacomit 500 mg capsules zijn wit.
Deze capsules worden geleverd in plastic flessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.
Niet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.
64 Diacomit is ook verkrijgbaar als 250 mg capsules voor oraal gebruik en als 250 mg en 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly - Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 - E-mail: webar@biocodex.fr
Fabrikant
Biocodex 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
AT/BE/BG/CZ/CY/EE/EL/ES/FR/HU/IE/IS/IT/LT/LU/LV/MT/NL/PL/PT/RO/SI/SK/UK Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly Tél/Tel.: + 33 (0)1 41 24 30 00 e-mail: webar@biocodex.fr
DE Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Tel: + 49 (0)40 59101 525 e-mail: epi.info@desitin.de
DK Desitin Pharma AS Havnegade 55, st. tv.
1058 Kopenhagen K Denmark Tel: + 45 (0)33 73 00 73 e-mail: desitin@desitin.dk
NO Desitin Pharma AS Niels Leuchs vei 99 1359 Eiksmarka Norway Tel: + 47 (0)67 15 92 33 e-mail: firmapost@desitin.no
FI/SE Desitin Pharma AB Krokslätts Torg 5 43137 Mölndal Sweden Tel: + 46 (0)31 20 23 10 e-mail: info@desitin.se
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
65 Aan dit geneesmiddel is “ voorwaardelijke toelating” gegeven.
Dit betekent dat er meer gegevens beschikbaar komen over dit geneesmiddel voor de behandeling van deze vorm van epilepsie wanneer stiripentol wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
66 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Diacomit 250 mg poeder voor orale suspensie in zakjes Stiripentol
Diacomit 500 mg poeder voor orale suspensie in zakjes Stiripentol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind start met het innemen van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.
Dit geneesmiddel is aan uw kind voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor uw kind het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Diacomit en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat uw kind Diacomit inneemt 3.
Hoe wordt Diacomit ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Diacomit 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DIACOMIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Diacomit behoort tot een groep geneesmiddelen die anti-epileptica worden genoemd.
Diacomit wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat om een bepaalde vorm van epilepsie te behandelen die ’ ernstige myoklonische epilepsie in de vroege jeugd’ genoemd wordt (het syndroom van Dravet), een aandoening die kinderen kan treffen.
De arts van uw kind heeft dit geneesmiddel voorgeschreven om de epilepsie van uw kind te helpen behandelen.
Diacomit moet altijd in combinatie met andere anti-epileptische geneesmiddelen worden ingenomen, op last van een arts.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT UW KIND DIACOMIT INNEEMT
Uw kind mag Diacomit NIET innemen • als uw kind allergisch (overgevoelig) is voor stiripentol of een van de andere bestanddelen van Diacomit. • als uw kind ooit aanvallen van delirium gehad heeft.
Wees extra voorzichtig met Diacomit • als uw kind nier- en/of leverproblemen heeft. • als uw kind geneesmiddelen gebruikt die de volgende stoffen bevatten:
- cisapride (gebruikt om symptomen van nachtelijk zuurbranden te behandelen);
- pimozide (gebruikt om de symptomen van het syndroom van Gilles de la Tourette te behandelen,
bijv. vocale tics en ongecontroleerde herhaalde bewegingen van het lichaam);
- ergotamine (gebruikt om migraine te behandelen);
- dihydro-ergotamine (gebruikt om de tekenen en symptomen van een verminderd geestelijk
vermogen te behandelen, veroorzaakt door het verouderingsproces);
- halofantrine (een antimalaria-geneesmiddel);
- kinidine (gebruikt om een abnormaal hartritme te behandelen);
- bepridil (gebruikt om pijn op de borst te beheersen);
67
- cyclosporine, tacrolimus, sirolimus (alle drie gebruikt om afstoting van lever-, nier- en
harttransplantaten te voorkomen);
- statines (simvastatine en atorvastatine, beide gebruikt om de hoeveelheid cholesterol in het bloed
te verlagen). • als uw kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- anti-epileptische geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:
fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, diazepam.
- geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:
midazolam of triazolam (geneesmiddelen die worden gebruikt om angst en slapeloosheid te verminderen – in combinatie met Diacomit kunnen ze uw kind erg slaperig maken); chloorpromazine (gebruikt voor geestesziekten zoals psychose).
- geneesmiddelen, dranken en voedingsmiddelen die de volgende stoffen bevatten:
cafeïne of theofylline (deze stoffen helpen de geestelijke waakzaamheid te herstellen).
De combinatie met Diacomit dient vermeden te worden, aangezien deze de bloedspiegels kan verhogen, hetgeen leidt tot spijsverteringsstoornissen, hartkloppingen en slapeloosheid.
Als uw kind problemen heeft met bepaalde bestanddelen van Diacomit (bijv. aspartaam, glucose of sorbitol).
In dat geval, zie hieronder: “ Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Diacomit”.
Gebruik van andere geneesmiddelen Als uw kind andere geneesmiddelen moet innemen, zie dan hierboven “ Wees extra voorzichtig met Diacomit”.
Vertel de arts of apotheker van uw kind als het andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder voorschrift te krijgen zijn.
Gebruik van Diacomit met voedsel en drank Uw kind moet Diacomit met voedsel innemen.
Diacomit mag NIET op een lege maag worden ingenomen.
Diacomit NIET gebruiken met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), vruchtensap, dranken met prik of voedsel en dranken die cafeïne of theofylline bevatten (bijv. cola, chocolade, koffie, thee en energiedrankjes).
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag een werkzame anti-epileptische behandeling NIET worden gestaakt.
Als uw kind (mogelijk) zwanger is, vraag dan uw arts om advies.
Vraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.
Borstvoeding Afgeraden wordt om tijdens de behandeling met dit geneesmiddel borstvoeding te geven.
Vraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw kind kan slaperig worden van dit geneesmiddel.
Als dit het geval is, mag uw kind geen gereedschappen gebruiken of machines bedienen en mag het niet (brom)fietsen of autorijden.
Bespreek dit met de arts van uw kind.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Diacomit Dit geneesmiddel bevat een bron van fenylalanine.
Daarom kan het schadelijk zijn voor mensen met de erfelijke ziekte fenylketonurie.
Als de arts van uw kind u heeft verteld dat uw kind een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neemt u dan contact met de arts van uw kind op voordat hij of zij dit geneesmiddel gebruikt.
68 3.
HOE WORDT DIACOMIT INGENOMEN
Uw kind moet de inhoud van elke sachet altijd precies op de manier innemen die de arts van uw kind heeft voorgeschreven.
Praat met de arts of apotheker van uw kind als u niet zeker van uw zaak bent.
Dosering Afhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen, meestal 50 mg per kg lichaamsgewicht en per dag.
Hoe wordt het Diacomit-poeder voor orale suspensie ingenomen Het poeder moet worden vermengd in een glas water en moet onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd worden ingenomen.
Voor voedingsmiddelen en dranken die vermeden moeten worden, zie bovenstaande rubriek “ Gebruik van Diacomit met voedsel en drank”.
Wanneer Diacomit in te nemen Uw kind moet dit geneesmiddel twee- of driemaal daags innemen, met geregelde tussenpozen, op de wijze die de arts van uw kind heeft aangegeven.
Aanpassing van de dosis Als de dosis moet worden verhoogd, dan gebeurt dit geleidelijk over 3 dagen terwijl de dosis van het (de) andere anti-epileptische geneesmiddel(en) tegelijkertijd wordt verminderd.
De arts van uw kind zal u vertellen wat de nieuwe dosis van het (de) anti-epileptische geneesmiddel(en) is.
Als u de indruk heeft dat het effect van dit geneesmiddel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met de arts of apotheker van uw kind.
Afhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen.
Raadpleeg de arts van uw kind indien zich bijwerkingen voordoen omdat de arts dan mogelijk de dosis van dit geneesmiddel en van de andere anti-epileptische middelen moet aanpassen.
Er zijn kleine verschillen tussen de Diacomit capsules en poeder voor orale suspensie.
Als uw kind problemen ondervindt bij de overstap van capsules naar poeder voor orale suspensie of vice versa, moet u uw dokter op de hoogte brengen.
Wat u moet doen als uw kind meer van Diacomit heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen Neem contact op met de arts van uw kind als u weet of denkt dat uw kind meer van het geneesmiddel heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen.
Wat u moet doen als uw kind Diacomit is vergeten in te nemen Het is belangrijk dat uw kind dit geneesmiddel regelmatig inneemt, elke dag op hetzelfde tijdstip.
Als uw kind een dosis is vergeten in te nemen, moet hij of zij deze innemen zodra u eraan denkt, tenzij het tijd is voor de volgende dosis.
In dat geval neemt uw kind op de normale manier de volgende dosis in.
Uw kind mag geen dubbele dosis innemen om een overgeslagen dosis in te halen.
Als uw kind stopt met het innemen van Diacomit Uw kind mag niet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, tenzij de arts u dit zegt.
Het plotseling staken van de behandeling kan leiden tot een uitbarsting van insulten.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan de arts of apotheker van uw kind.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Diacomit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
69 Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan één op de 10 patiënten): • verlies van eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer Diacomit wordt gecombineerd met het anti-epileptische geneesmiddel natriumvalproaat); • slapeloosheid, slaperigheid; • ataxie (onvermogen om de spierbewegingen te coördineren), hypotonie (lage spierspanning), dystonie (spieraandoeningen).
Vaak voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 100 patiënten en één op de 10 patiënten): • verhoogde leverenzymspiegels, met name wanneer Diacomit gegeven wordt in combinatie met een van de anti-epileptische geneesmiddelen carbamazepine en natriumvalproaat; • agressiviteit, prikkelbaarheid, opwinding, overmatige opwinding; • slaapstoornissen (abnormaal slapen); • hyperkinese (overdreven bewegingen); • misselijkheid, braken; • een laag aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 1.000 patiënten en één op de 100 patiënten): • dubbelzien wanneer Diacomit gebruikt wordt met het anti-epileptische geneesmiddel carbamazepine; • gevoeligheid voor licht; • uitslag, huidallergie, netelroos (rozige en jeukende zwellingen op de huid); • vermoeidheid.
Om deze bijwerkingen op te heffen kan het nodig zijn dat de arts van uw kind de dosis aanpast van de geneesmiddelen die tegelijkertijd worden ingenomen, of de dosering van Diacomit.
Wanneer één van de bijwerkingen aanhoudt of ernstig wordt, of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.
5.
HOE BEWAART U DIACOMIT
• Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. • Uw kind mag Diacomit niet meer gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. • Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Diacomit 250 mg • De werkzame stof is stiripentol.
Elk sachet bevat 250 mg stiripentol. • De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A, glucosevloeistof (gesproeidroogd), erytrosine (E127), titaniumdioxide (E171), aspartaam (E951), tuttifruttismaak (bevat sorbitol), carmellosenatrium en hydroxyethylcellulose.
Wat bevat Diacomit 500 mg • De werkzame stof is stiripentol.
Elk sachet bevat 500 mg stiripentol. • De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A, glucosevloeistof (gesproeidroogd), erytrosine (E127), titaniumdioxide (E171), aspartaam (E951), tuttifruttismaak (bevat sorbitol), carmellosenatrium en hydroxyethylcellulose.
70 Hoe ziet Diacomit 250 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dit geneesmiddel is een lichtroze poeder, geleverd in sachets.
De dozen bevatten 30, 60 of 90 sachets.
Niet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.
Diacomit is ook verkrijgbaar als 250 mg en 500 mg capsules voor oraal gebruik en als 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets.
Hoe ziet Diacomit 500 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dit geneesmiddel is een lichtroze poeder, geleverd in sachets.
De dozen bevatten 30, 60 of 90 sachets.
Niet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.
Diacomit is ook verkrijgbaar als 250 mg en 500 mg capsules voor oraal gebruik en als 250 mg poeder voor orale suspensie in sachets.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly - Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 - E-mail: webar@biocodex.fr
Fabrikant Biocodex 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
AT/BE/BG/CZ/CY/EE/EL/ES/FR/HU/IE/IS/IT/LT/LU/LV/MT/NL/PL/PT/RO/SI/SK/UK Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly Tél/Tel.: + 33 (0)1 41 24 30 00 e-mail: webar@biocodex.fr
DE Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Tel: + 49 (0)40 59101 525 e-mail: epi.info@desitin.de
DK Desitin Pharma AS Havnegade 55, st. tv.
1058 Kopenhagen K Denmark Tel: + 45 (0)33 73 00 73 e-mail: desitin@desitin.dk
NO Desitin Pharma AS Niels Leuchs vei 99 1359 Eiksmarka Norway Tel: + 47 (0)67 15 92 30 e-mail: firmapost@desitin.no
71 FI/SE Desitin Pharma AB Krokslätts Torg 5 43137 Mölndal Sweden Tel: + 46 (0)31 20 23 10 e-mail: info@desitin.se
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Aan dit geneesmiddel is “ voorwaardelijke toelating” gegeven.
Dit betekent dat er meer gegevens beschikbaar komen over dit geneesmiddel voor de behandeling van deze vorm van epilepsie wanneer stiripentol wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
72