BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD MOETEN WORDEN
1 • VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD MOETEN WORDEN
De lidstaten moeten garanderen dat alle hieronder beschreven voorwaarden of beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel geïmplementeerd worden:
1.
De lidstaten zullen de details van een gecontroleerd distributiesysteem afstemmen met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen volgens de nationale regelgeving en het nationale gezondheidsstelsel en moeten een dergelijk programma nationaal implementeren om te garanderen dat: • vóór het op de markt brengen alle artsen die van plan zijn Revlimid voor te schrijven en alle apothekers die Revlimid mogen afleveren, een Direct Healthcare Professional Communication ontvangen zoals hieronder beschreven • voorafgaand aan het voorschrijven (voorafgaand aan de aflevering, waar van toepassing en met instemming van de nationale bevoegde autoriteit) alle professionele zorgverleners die van plan zijn Revlimid voor te schrijven (en af te leveren) een informatiepakket voor artsen met de volgende inhoud hebben ontvangen: o Informatiekit voor professionele zorgverleners o Informatiebrochure voor patiënten o Patiëntenkaarten o Samenvatting van de productkenmerken (Summary of Product Characteristics, SPC) en Bijsluiter en Etikettering
2.
De lidstaten zullen garanderen dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een programma ter voorkoming van zwangerschap (Pregnancy Prevention Program, PPP) binnen het desbetreffende nationale gebied implementeert.
De details van het PPP moeten worden afgestemd met de nationale bevoegde autoriteiten in elke lidstaat en worden geïnstalleerd voordat het product op de markt wordt gebracht.
3.
De lidstaten moeten de finale tekst van de Direct Healthcare Professional Communication en de inhoud van het informatiepakket voor artsen met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen afstemmen en garanderen dat het materiaal de hieronder beschreven hoofdelementen bevat.
4.
De lidstaten moeten instemmen met de lokale implementatie van het patiëntenkaartsysteem.
5.
De lidstaten moeten ook het volgende afstemmen met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voordat het product op de markt wordt gebracht: • De haalbaarheid van het verzamelen van gedetailleerde gegevens met betrekking tot de indicatie om het off-label gebruik binnen het nationale gebied zorgvuldig te bewaken • Het vaststellen van nationale maatregelen om de effectiviteit van en de compliance met het PPP te beoordelen.
Op te nemen hoofdelementen
Direct Healthcare Professional Communication
De Direct Healthcare Professional Communication zal uit twee delen bestaan: • Een basistekst die door het CHMP is goedgekeurd. • Nationale specifieke eisen die met de nationale bevoegde autoriteit zijn afgestemd: o Met betrekking tot de distributie van het product o Om te garanderen dat alle adequate maatregelen uitgevoerd zijn voordat Revlimid wordt afgeleverd
2 De informatiekit voor professionele zorgverleners
De informatiekit voor professionele zorgverleners zal de volgende elementen bevattten: • Korte achtergrondinformatie over lenalidomide en de toegelaten indicatie • Dosering • De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden, vanwege de teratogeniciteit van lenalidomide bij dieren en het verwachte teratogene effect van lenalidomide bij de mens, waaronder een samenvatting van de tussentijdse resultaten van onderzoek CC-5013-TOX-004 • Verplichtingen van de professionele zorgverlener met betrekking tot het voorschrijven van Revlimid o De noodzaak van uitgebreid advies aan en counseling voor patiënten o De patiënten dienen in staat te zijn aan de eisen voor het veilig gebruik van Revlimid te voldoen o De noodzaak patiënten te voorzien van een adequate informatiebrochure voor patiënten en een patiëntenkaart • Adviezen met betrekking tot de veiligheid die voor alle patiënten relevant zijn o Beschrijving en behandeling van neutropenie en trombocytopenie, met inbegrip van incidentiecijfers uit klinische onderzoeken o Beschrijving en behandeling van een trombo-embolisch risico, met inbegrip van incidentiecijfers uit klinische onderzoeken o Gebruik bij patiënten met lever- en/of nierfunctiestoornis o Verwijderen van ongebruikt geneesmiddel o Lokale landspecifieke regelingen voor het afleveren van Revlimid volgens voorschrift o Beschrijving van het risico op hypothyreoïdie o Uitleg van het onbekende risico op neuropathie bij langdurig gebruik • Beschrijving van het PPP en indeling van patiënten in categorieën op basis van geslacht en mogelijkheid van zwangerschap o Algoritme voor implementatie van het PPP o Definitie van ‘ vrouwen die zwanger kunnen worden’ en acties die de arts dient te ondernemen bij onzekerheid • Adviezen met betrekking tot de veiligheid voor vrouwen die zwanger kunnen worden o De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden o Beschrijving van het PPP o De noodzaak van adequate contraceptie (zelfs als de menstruatie bij een vrouw uitblijft) en definitie van adequate contraceptie o Schema voor zwangerschapstesten Adviezen voor geschikte tests Vóór het begin van de behandeling Tijdens de behandeling afhankelijk van de anticonceptiemethode Na het einde van de behandeling o De noodzaak om onmiddellijk met Revlimid te stoppen bij verdenking van zwangerschap o De noodzaak om de behandelend arts onmiddellijk in te lichten bij verdenking van zwangerschap • Adviezen met betrekking tot de veiligheid voor mannen o De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden o De noodzaak om condooms te gebruiken als de seksuele partner een vrouw is die zwanger kan worden (zelfs als de man vasectomie ondergaan heeft) Tijdens de behandeling met Revlimid Gedurende één week na de laatste dosis. o De man dient onmiddellijk de behandelend arts in te lichten als zijn partner zwanger wordt terwijl hij Revlimid neemt of kort nadat hij gestopt is met het innemen van Revlimid • Eisen in geval van zwangerschap o Instructies om onmiddellijk met Revlimid te stoppen bij verdenking van zwangerschap o Noodzaak voor beoordeling en advies door te verwijzen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in teratologie en de diagnose daarvan 3 o Lokale contactgegevens voor het melden van iedere verdenking van zwangerschap o Formulier voor het melden van zwangerschap • Checklist voor artsen om te garanderen dat patiënten afhankelijk van hun geslacht en de mogelijkheid om zwanger te worden de adequate counseling ontvangen voor wat betreft de behandeling, anticonceptiemethoden en voorkoming van zwangerschap • Formulieren voor het melden van bijwerkingen
Informatiebrochures voor patiënten
Er dienen drie typen van informatiebrochures voor patiënten beschikbaar te zijn: • Brochure voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun partners • Brochure voor vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden • Brochure voor mannelijke patiënten
Alle brochures voor patiënten dienen de volgende elementen te bevatten: • Dat lenalidomide teratogeen is bij dieren en dat wordt verwacht dat het teratogeen is bij de mens • Dat Revlimid neutropenie en trombocytopenie kan veroorzaken en het noodzakelijk is regelmatig bloedonderzoeken te ondergaan • Beschrijving van de patiëntenkaart en de noodzaak daarvan • Verwijderen van ongebruikt geneesmiddel • Nationale of andere geldende specifieke regelingen voor het afleveren van Revlimid volgens voorschrift • Dat de patiënt Revlimid aan niemand anders mag geven • Dat de patiënt geen bloeddonor mag zijn • Dat de patiënt zijn/haar arts over alle bijwerkingen dient in te lichten
De volgende informatie dient ook in de desbetreffende brochure opgenomen te zijn:
Brochure voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden • De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden • Beschrijving van het PPP • De noodzaak van adequate contraceptie en definitie van adequate contraceptie • Schema voor zwangerschapstesten o Vóór het begin van de behandeling o Tijdens de behandeling om de vier weken behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie o Na het einde van de behandeling • De noodzaak om onmiddellijk met Revlimid te stoppen bij verdenking van zwangerschap • De noodzaak om onmiddellijk contact op te nemen met de arts bij verdenking van zwangerschap
Brochure voor mannelijke patiënten • De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden • De noodzaak om condooms te gebruiken als de seksuele partner een vrouw is die zwanger kan worden (zelfs als de man vasectomie ondergaan heeft) o Tijdens de behandeling met Revlimid o Gedurende één week na de laatste dosis • Dat de patiënt geen spermadonor mag zijn • Dat de man onmiddellijk de behandelend arts dient in te lichten als zijn partner zwanger wordt
Patiëntenkaart
De patiëntenkaart zal de volgende elementen bevatten: • Verificatie dat adequate counseling heeft plaatsgevonden • Documentatie met betrekking tot de mogelijkheid van zwangerschap
4 • Gegevens en onderzoeksresultaten met betrekking tot zwangerschapstests
5
European Medicines Agency
EMEA/H/C/717
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
REVLIMID
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie.
Wat is Revlimid?
Revlimid is een geneesmiddel dat de werkzame stof lenalidomide bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules (wit:
5 mg; blauw-groen en geel:
10 mg; blauw en wit 15 mg; wit:
25 mg).
Wanneer wordt Revlimid voorgeschreven?
Revlimid is een middel tegen kanker.
Het wordt gebruikt in combinatie met dexamethason (een ontstekingsremmend geneesmiddel) voor de behandeling van volwassen patiënten met multipel myeloom die eerder ten minste één andere behandeling hebben ondergaan.
Multipel myeloom is een vorm van kanker van de plasmacellen in het beenmerg.
Aangezien het aantal patiënten met multipel myeloom klein is, wordt de ziekte als zeldzaam beschouwd en werd Revlimid op 12 december 2003 aangewezen als ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel voor een zeldzame ziekte).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Revlimid gebruikt?
De behandeling met Revlimid moet worden gestart en bewaakt door artsen met ervaring in het behandelen van multipel myeloom.
Revlimid wordt in herhaalde cycli van 28 dagen ingenomen: de patiënt neemt het geneesmiddel eenmaal daags gedurende 21 dagen in, gevolgd door zeven medicijnvrije dagen.
De aanbevolen dosis dexamethason is eenmaal daags 40 mg op dag 1 t/m 4, 9 t/m 12 en 17 t/m 20 gedurende de eerste vier behandelcycli en vervolgens op dag 1 t/m 4.
De aanbevolen dosis Revlimid is 25 mg per dag.
Deze dosis moet worden verlaagd of de behandeling moet worden onderbroken al naargelang de conditie van de patiënt en de hoeveelheid bloedplaatjes (stollingscomponenten in het bloed) en neutrofielen (een soort witte bloedcellen) in het bloed.
Ook voor patiënten die een matige of ernstige nierfunctiestoornis hebben, moet een lagere dosis worden gebruikt.
Raadpleeg voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Revlimid moet elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip worden ingenomen.
De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt, bij voorkeur met water.
Hoe werkt Revlimid?
De werkzame stof in Revlimid, lenalidomide, is een immunomodulerend middel.
Dat betekent dat het invloed heeft op de activiteit van het immuunsysteem (de natuurlijke afweer van het lichaam).
Lenalidomide werkt bij multipel myeloom op verschillende manieren: het voorkomt de vorming van 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. tumorcellen, het belemmert de groei van bloedvaten in tumoren en het zet enkele gespecialiseerde cellen van het immuunsysteem aan om de kankercellen te bestrijden.
Hoe is Revlimid onderzocht?
De werking van Revlimid werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Revlimid is onderzocht in twee hoofdonderzoeken waarbij 704 patiënten met multipel myeloom betrokken waren.
In beide onderzoeken werd Revlimid vergeleken met placebo, beide in combinatie met dexamethason.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de tijdsduur tot aan de verergering van de ziekte.
Welke voordelen bleek Revlimid tijdens de studies te hebben?
Revlimid bleek werkzamer dan placebo bij het voorkomen van verergering van multipel myeloom.
Uit de resultaten van beide onderzoeken bleek dat de ziekte bij patiënten die waren behandeld met Revlimid gemiddeld na 48,3 weken verergerde, in vergelijking met 20,1 weken bij de placebogroep.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Revlimid in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Revlimid (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn neutropenie (laag aantal neutrofielen), vermoeidheid, asthenie (zwakte), constipatie, spierkrampen, trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes), anemie (laag aantal rode bloedcellen), diarree en uitslag.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Revlimid.
Aangezien lenalidomide schadelijk kan zijn voor de ongeboren vrucht, mag Revlimid niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
Het middel mag ook niet worden gebruikt voor vrouwen die zwanger kunnen raken, tenzij zij alle noodzakelijke stappen ondernemen om te waarborgen dat zij niet zwanger zijn voor aanvang van de behandeling en om te voorkomen dat zij zwanger raken tijdens of kort na de behandeling.
Revlimid mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) reageren op lenalidomide of een van de overige bestanddelen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Revlimid goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Revlimid in combinatie met dexamethason groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van patiënten met multipel myeloom die eerder ten minste één andere behandeling hebben ondergaan.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Revlimid.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Revlimid te waarborgen?
De fabrikant van Revlimid zal een brief en een voorlichtingspakket voor medisch personeel beschikbaar stellen en folders voor patiënten waarin uitgelegd wordt dat het schadelijk kan zijn voor de ongeboren vrucht en de stappen worden aangegeven die noodzakelijk zijn voor een veilig gebruik van het middel.
De fabrikant zal bovendien kaarten ter beschikking stellen om te waarborgen dat voor iedere patiënt alle noodzakelijke veiligheidsmaatregelen worden genomen.
Elke lidstaat zal ervoor zorgen dat aan de voorschrijvend artsen en de patiënten het voorlichtingsmateriaal en de patiëntenkaarten ter beschikking worden gesteld.
De fabrikant zal daarnaast een zwangerschapspreventieprogramma in elke lidstaat opzetten en onderzoeken of het geneesmiddel buiten de goedgekeurde indicatie wordt gebruikt.
Er zal bovendien een waarschuwing aan de verpakking van Revlimid-capsules worden toegevoegd waarop wordt vermeld dat lenalidomide waarschijnlijk schadelijk is voor de ongeboren vrucht.
Overige informatie over Revlimid:
De Europese Commissie heeft op 14 juni 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Revlimid verleend aan de firma Celgene Europe Limited.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Revlimid.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Revlimid.
2/3 Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.
3/3
Farmaceutische
Verpakkings-
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
vorm
Toedieningsweg
Verpakking
grootte
EU/1/07/391/001
Revlimid
5 mg
Harde capsule
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PCTFE/PVC/aluminium)
21 capsules
EU/1/07/391/002
Revlimid
10 mg
Harde capsule
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PCTFE/PVC/aluminium)
21 capsules
EU/1/07/391/003
Revlimid
15 mg
Harde capsule
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PCTFE/PVC/aluminium)
21 capsules
EU/1/07/391/004
Revlimid
25 mg
Harde capsule
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PCTFE/PVC/aluminium)
21 capsules
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revlimid 5 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 5 mg lenalidomide.
Hulpstof:
Elke capsule bevat 147 mg watervrije lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Witte capsules, met “ REV 5 mg” erop gedrukt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Revlimid in combinatie met dexamethason is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met multipel myeloom die eerder minimaal één andere behandeling hebben gehad.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart en bewaakt onder toezicht van artsen met ervaring in het behandelen van multipel myeloom (MM).
Toediening Revlimid capsules dienen elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te worden ingenomen.
De capsules mogen niet worden gebroken en er mag niet op worden gekauwd.
De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt, bij voorkeur met water.
De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als na het vergeten van een dosis minder dan 12 uur is verstreken, kan de patiënt de dosis alsnog innemen.
Als er meer dan 12 uur is verstreken na het vergeten van een dosis op het normale tijdstip, moet de patiënt de dosis niet meer innemen, maar de volgende dosis de volgende dag op het normale tijdstip innemen.
Aanbevolen dosis De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 25 mg op dag 1 - 21 van herhaalde cycli van 28 dagen.
De aanbevolen dosis dexamethason is eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1-4, 9-12 en 17-20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste 4 behandelcycli en vervolgens eenmaal per dag 40 mg op dag 1-4 van elke cyclus van 28 dagen.
Op basis van de klinische bevindingen en de laboratoriumuitslagen wordt de dosering voortgezet of aangepast (zie rubriek 4.4).
De behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het absolute aantal neutrofielen (Absolute Neutrophil Count, ANC) < 1,0 x 109/l en/of het aantal trombocyten < 75 x 109/l of - afhankelijk van de infiltratie van beenmerg door plasmacellen - het aantal trombocyten < 30 x 109/l is.
2 Aanbevolen dosisaanpassingen tijdens behandeling en opnieuw starten van de behandeling Aanpassingen van de dosis, zoals hieronder aangegeven, worden aanbevolen bij neutropenie graad 3 of 4 of trombocytopenie graad 3 of 4, of bij andere toxiciteit graad 3 of 4 die geacht wordt verband te houden met lenalidomide.
• Stappen dosisverlaging
Aanvangsdosis Dosisniveau 1 Dosisniveau 2 Dosisniveau 3
25 mg 15 mg 10 mg 5 mg
• Aantal trombocyten
Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten Eerste afname tot < 30 x 109/l
Aanbevolen handelswijze Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot ≥ 30 x 109/l
Behandeling met lenalidomide hervatten met dosisniveau 1
Voor elke volgende afname tot lager dan 30 x109/l Herstel tot ≥ 30 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerst lagere dosisniveau (dosisniveau 2 of 3) eenmaal per dag.
Verlaag de dosis niet verder dan tot eenmaal per dag 5 mg.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Neutropenie
Verandering aantal neutrofielen Eerste afname tot < 0,5 x 109/l
Aanbevolen handelswijze Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot ≥ 0,5 x 109/l wanneer neutropenie de enige waargenomen toxiciteit is Herstel tot ≥ 0,5 x 109/l wanneer dosisafhankelijke hematologische toxiciteiten anders dan neutropenie zijn waargenomen
Behandeling met lenalidomide hervatten met eenmaal per dag de aanvangsdosis Behandeling met lenalidomide hervatten met eenmaal per dag dosisniveau 1
Voor elke volgende afname tot lager dan < 0,5 x 109/l Herstel tot ≥ 0,5 x 109/l
Behandeling met lenalidomide onderbreken Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerst lagere dosisniveau (dosisniveau 1, 2 of 3) eenmaal per dag.
Verlaag de dosis niet verder dan tot eenmaal per dag 5 mg.
De arts dient in geval van neutropenie bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te overwegen.
Pediatrische patiënten Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten.
Daarom dient lenalidomide niet te worden toegepast bij kinderen van 0-17 jaar.
3 Oudere patiënten Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van de leeftijd op de farmacokinetiek van lenalidomide.
Lenalidomide is in klinische onderzoeken toegepast bij patiënten met multipel myeloom tot 86 jaar oud (zie rubriek 5.1).
Het percentage patiënten van 65 jaar of ouder was in de lenalidomide/dexamethason-groep niet significant verschillend van dat in de placebo/dexamethason- groep.
Er is geen algemeen verschil in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten, maar een grotere predispositie bij individuele oudere personen kan niet worden uitgesloten.
Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, dient de dosis zorgvuldig gekozen te worden en is het verstandig om de nierfunctie te bewaken.
Toepassing bij patiënten met verminderde nierfunctie Lenalidomide wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden, daarom is het van belang de dosis zorgvuldig te kiezen en wordt aanbevolen de nierfunctie te bewaken.
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor patiënten met een milde nierfunctiestoornis.
De volgende dosisaanpassingen worden bij aanvang van de behandeling aanbevolen voor patiënten met een matig of ernstig verminderde nierfunctie of een terminale nieraandoening.
Nierfunctie (CLcr) Matige nierfunctiestoornis (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)
Dosisaanpassing 10 mg eenmaal per dag *
Ernstige nierfunctiestoornis (CLcr < 30 ml/min, zonder noodzaak van dialyse)
15 mg om de dag * *
Terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, dialyse noodzakelijk)
5 mg eenmaal per dag.
Op dagen met dialyse moet de dosis na de dialyse worden toegediend
* De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot eenmaal per dag 15 mg als de patiënt niet reageert op de behandeling en de behandeling goed verdraagt. * * De dosis kan worden verhoogd tot eenmaal per dag 10 mg als de patiënt de behandeling goed verdraagt.
Toepassing bij patiënten met verminderde leverfunctie Er is geen officieel onderzoek uitgevoerd naar lenalidomide bij patiënten met een verminderde leverfunctie en er zijn geen specifieke doseringsaanbevelingen.
4.3 Contra-indicaties
• Zwangere vrouwen. • Vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij wordt voldaan aan alle voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6). • Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Waarschuwing met betrekking tot zwangerschap Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide.
Thalidomide is een bekende bij de mens teratogene werkzame stof die ernstige levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt.
Lenalidomide veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
Als lenalidomide tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, is een teratogeen effect van lenalidomide bij de mens te verwachten.
4 Alle patiënten moeten voldoen aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap, tenzij er betrouwbaar bewijs is dat de patiënt niet zwanger kan worden.
Criteria voor vrouwen die niet zwanger kunnen worden Een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij zij aan ten minste één van de volgende criteria voldoet: • Leeftijd ≥ 50 jaar en door natuurlijke oorzaak ≥ 1 jaar niet gemenstrueerd * • Prematuur falen van de ovariumfunctie, bevestigd door een gynaecoloog • Eerdere bilaterale salpingo-oöforectomie of hysterectomie • XY-genotype, Turner-syndroom, agenesie van de uterus. * Het uitblijven van de menstruatie na kankertherapie sluit de mogelijkheid van zwangerschap niet uit.
Counseling Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, is lenalidomide gecontra-indiceerd, tenzij aan alle volgende criteria wordt voldaan: • De patiënt begrijpt het verwachte teratogene risico voor het ongeboren kind • Zij begrijpt de noodzaak van effectieve contraceptie, zonder onderbreking, vanaf vier weken vóór aanvang van de behandeling, gedurende de hele behandeling en tot 4 weken na het einde van de behandeling • Zelfs als een vrouw die zwanger kan worden, niet menstrueert, moet zij alle adviezen met betrekking tot effectieve contraceptie opvolgen • Zij moet in staat zijn zich te houden aan effectieve anticonceptiemaatregelen • Zij is geïnformeerd over de potentiële gevolgen van zwangerschap en over de noodzaak om snel een arts te raadplegen wanneer er een kans op zwangerschap bestaat, en zij begrijpt deze informatie • Zij begrijpt de noodzaak om de behandeling te beginnen zodra lenalidomide na een negatieve zwangerschapstest is afgeleverd • Zij begrijpt de noodzaak om - behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie - eenmaal per 4 weken een zwangerschapstest te ondergaan en stemt ermee in dat dit gebeurt • Zij bevestigt dat ze de gevaren en noodzakelijke voorzorgsmaatregelen die gepaard gaan met het gebruik van lenalidomide begrijpt.
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over de aanwezigheid van lenalidomide in het sperma van mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken.
Mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken, moeten aan de volgende voorwaarden voldoen: • Zij moeten het verwachte teratogene risico begrijpen wanneer zij seksueel contact hebben met een vrouw die zwanger kan worden • Zij moeten de noodzaak begrijpen om een condoom te gebruiken als zij seksueel contact hebben met een vrouw die zwanger kan worden.
Degene die het geneesmiddel voorschrijft, moet zich bij vrouwen die zwanger kunnen worden van de volgende zaken verzekeren: • De patiënt voldoet aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap, inclusief een bevestiging dat zij deze voorwaarden voldoende heeft begrepen • De patiënt heeft de hierbovengenoemde voorwaarden bevestigd
Contraceptie Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vanaf 4 weken vóór aanvang van de behandeling, gedurende de behandeling en tot 4 weken na de behandeling met lenalidomide, en zelfs bij onderbreking van de dosering, een effectieve anticonceptiemethode toepassen, tenzij de patiënt zich verplicht tot volledige en voortdurende onthouding, waarbij deze verplichting maandelijks bevestigd moet worden.
Als de patiënt nog geen effectieve contraceptie toepast, moet deze voor advies over contraceptie worden doorverwezen naar een professionele zorgverlener die geschoold is op dit gebied, zodat contraceptie kan worden gestart.
5 De volgende methoden kunnen worden beschouwd als voorbeelden van geschikte anticonceptiemethoden: • Implantaat • Spiraaltje waaruit levonorgestrel vrijkomt (intra-uterien systeem, IUS) • Depot medroxyprogesteronacetaat • Tubaire sterilisatie • Uitsluitend geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner die is gesteriliseerd d.m.v. vasectomie, waarbij de vasectomie moet worden bevestigd door twee negatieve sperma- onderzoeken • Ovulatieremmende anticonceptiepil met alleen progesteron (d.w.z. desogestrel)
Vanwege het verhoogde risico op veneuze trombo-embolie bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide en dexamethason gebruiken, worden gecombineerde orale anticonceptiva niet aangeraden (zie ook rubriek 4.5).
Als de patiënt momenteel een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruikt, dient deze over te gaan op één van de effectieve anticonceptiemethoden die hierboven staan vermeld.
Het risico op veneuze trombo-embolie blijft na het stoppen met een gecombineerd oraal anticonceptivum nog 4− 6 weken voortduren.
De werkzaamheid van contraceptieve steroïden kan verminderd zijn tijdens gelijktijdige behandeling met dexamethason (zie rubriek 4.5).
Implantaten en levonorgestrel-hormoonspiraaltjes zijn geassocieerd met een verhoogd risico op infectie bij het inbrengen en onregelmatige vaginale bloedingen.
Profylactische antibiotica dienen te worden overwogen, in het bijzonder bij patiënten met neutropenie.
Spiraaltjes waaruit koper vrijkomt, worden over het algemeen niet aangeraden vanwege het potentiële risico op infectie bij het inbrengen en menstrueel bloedverlies, hetgeen gevaarlijk kan zijn voor patiënten met neutropenie of trombocytopenie.
Zwangerschapstesten In overeenstemming met de lokale aanbevelingen moeten zwangerschapstesten met een minimale gevoeligheid van 25 mIE/ml onder medisch toezicht worden uitgevoerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden, zoals hieronder aangegeven.
Deze eis geldt ook voor vrouwen die zwanger kunnen worden en volledige en voortdurende onthouding betrachten.
In het ideale geval worden de zwangerschapstest, het voorschrijven en de verstrekking van het geneesmiddel op één en dezelfde dag uitgevoerd.
De verstrekking van lenalidomide aan vrouwen die zwanger kunnen worden, dient binnen 7 dagen na het voorschrijven plaats te vinden.
Voorafgaand aan het starten van de behandeling Een zwangerschapstest moet onder medisch toezicht worden uitgevoerd tijdens het bezoek aan de arts waarbij lenalidomide wordt voorgeschreven, of in de 3 dagen voorafgaand aan het bezoek aan de voorschrijvend arts als de patiënt gedurende ten minste 4 weken effectieve contraceptie heeft toegepast.
De test moet verzekeren dat de patiënt niet zwanger is wanneer zij begint met de behandeling met lenalidomide.
Follow-up en einde van behandeling Behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie moet om de vier weken opnieuw een zwangerschapstest worden uitgevoerd onder medisch toezicht, inclusief 4 weken na het einde van de behandeling.
De zwangerschapstesten dienen te worden uitgevoerd op de dag van het bezoek aan de voorschrijvend arts of in de drie daaraan voorafgaande dagen.
Mannen Het is niet bekend of lenalidomide aanwezig is in sperma.
Daarom moeten alle mannelijke patiënten tijdens de hele behandelingsduur, tijdens onderbreking van de dosering en gedurende 1 week na het einde van de behandeling een condoom gebruiken als hun partner zwanger kan worden en geen contraceptie toepast.
6 Aanvullende voorzorgsmaatregelen Patiënten moeten voorgelicht worden om dit geneesmiddel nooit aan iemand anders te geven en om alle ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheek.
Patiënten mogen gedurende de behandeling en gedurende 1 week na het staken van de behandeling met lenalidomide geen bloed- of spermadonor zijn.
Voorlichtingsmateriaal Om patiënten te helpen ervoor te zorgen dat er geen foetus wordt blootgesteld aan lenalidomide zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorlichtingsmateriaal leveren aan professionele zorgverleners, om de waarschuwingen over de verwachte teratogeniciteit van lenalidomide opnieuw te benadrukken, om advies te geven over contraceptie vóór aanvang van de behandeling en begeleiding te geven met betrekking tot de noodzaak van zwangerschapstesten.
De arts moet de volledige informatie voor de patiënt over het verwachte teratogene risico en de strenge maatregelen ter voorkoming van zwangerschap, zoals die zijn beschreven in het Programma ter voorkoming van zwangerschap, geven aan vrouwen die zwanger kunnen worden en, indien van toepassing, aan mannelijke patiënten.
Overige bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Veneuze trombo-embolie De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een verhoogd risico op diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (pulmonale embolie, PE) (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige toediening van erytropoëtische middelen of een voorgeschiedenis van DVT kan het risico op trombose bij deze patiënten ook verhogen.
Daarom dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij het gebruik van erytropoëtische middelen, of andere middelen die het risico op trombose kunnen verhogen zoals hormoonvervangingstherapie, bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide met dexamethason krijgen.
Een hemoglobineconcentratie boven 13 g/dl dient te leiden tot het stopzetten van de erytropoëtische middelen.
Patiënten en artsen wordt aangeraden goed te letten op de tekenen en symptomen van trombo-embolie.
Patiënten dienen te worden voorgelicht dat zij medische hulp moeten inroepen als zij symptomen ontwikkelen zoals kortademigheid, pijn op de borst of zwelling van armen of benen.
Profylaxe met antitrombosemiddelen, zoals laagmoleculaire heparines of warfarine, dient te worden aanbevolen, in het bijzonder voor patiënten met bijkomende risicofactoren voor trombose.
De beslissing om profylactische antitrombosemaatregelen te nemen, moet voor elke patiënt afzonderlijk worden genomen na zorgvuldige beoordeling van de onderliggende risicofactoren.
Neutropenie en trombocytopenie De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (5,1% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 0,6% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8).
Episodes met febriele neutropenie graad 4 werden infrequent waargenomen (0,6% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 0,0% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen te worden voorgelicht dat zij febriele episodes direct moeten melden.
Het kan nodig zijn de dosis te verlagen (zie rubriek 4.2).
De arts dient in geval van neutropenie bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te overwegen.
De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (respectievelijk 9,9% en 1,4% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 2,3% en 0,0% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8).
Patiënten en artsen wordt aangeraden goed te letten op tekenen en symptomen van bloedingen, met inbegrip van petechiën en epistaxis, voornamelijk in geval van gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die bloeding kunnen induceren (zie rubriek 4.8 Hemorragische aandoeningen).
Het kan nodig zijn de dosis lenalidomide te verlagen (zie rubriek 4.2).
7 Een volledig bloedbeeld, met inbegrip van differentiële telling van witte bloedcellen, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietbepaling, moet worden uitgevoerd in de uitgangssituatie, gedurende de eerste 8 weken van de behandeling met lenalidomide elke week en daarna elke maand, om te controleren op cytopenieën.
De belangrijkste dosisbeperkende toxiciteiten van lenalidomide zijn neutropenie en trombocytopenie.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van lenalidomide en andere myelosuppressieve middelen.
Nierfunctiestoornis Lenalidomide wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden.
Daarom is het van belang de dosis zorgvuldig te kiezen en wordt aanbevolen de nierfunctie te bewaken bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Schildklierfunctie Er zijn gevallen van hypothyreoïdie gemeld en controle van de schildklierfunctie dient te worden overwogen.
Perifere neuropathie Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide, waarvan bekend is dat het ernstige perifere neuropathie veroorzaakt.
Op dit moment kan het neurotoxisch potentieel van lenalidomide dat met lange-termijn gebruik geassocieerd is, niet worden uitgesloten.
Tumorlysissyndroom Omdat lenalidomide een anti-neoplastische werking heeft, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden.
Risicopatiënten zijn zij die vóór de behandeling een hoge tumorlast hebben.
Deze patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en gepaste maatregelen dienen genomen te worden.
Lactose-intolerantie Revlimid capsules bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Ongebruikte capsules Patiënten moeten voorgelicht worden om dit geneesmiddel nooit aan iemand anders te geven en om alle ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheek.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide en dexamethason krijgen, dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van erytropoëtische middelen en andere middelen die het risico op trombose kunnen verhogen zoals hormoonvervangingstherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Orale anticonceptiva Er is geen onderzoek naar interacties met orale anticonceptiva uitgevoerd.
Lenalidomide is geen enzyminductor.
In een in vitro onderzoek met humane hepatocyten, induceerde lenalidomide, getest bij verschillende concentraties niet CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4/5.
Daarom wordt bij toediening van alleen lenalidomide, niet verwacht dat inductie leidend tot een verminderde werkzaamheid van geneesmiddelen, inclusief hormonale anticonceptiva, plaatsvindt.
Dexamethason is echter bekend als een zwakke tot matig sterke inductor van CYP3A4 is en waarschijnlijk ook andere enzymen en transporteiwitten beïnvloedt.
Het kan niet worden uitgesloten dat de werkzaamheid van orale anticonceptiva tijdens de behandeling verminderd kan zijn.
Er moeten effectieve maatregelen worden genomen om zwangerschap te voorkomen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Resultaten van in vitro onderzoek naar de metabolisatie bij de mens geven aan dat lenalidomide niet wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen, wat erop wijst dat toediening van
8 lenalidomide samen met geneesmiddelen die cytochroom P450-enzymen remmen waarschijnlijk niet leidt tot metabolische geneesmiddeleninteracties bij mensen.
In vitro-onderzoeken geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A.
Warfarine Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg lenalidomide had geen effect op de farmacokinetiek van een enkele dosis R- en S-warfarine.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 25 mg warfarine had geen effect op de farmacokinetiek van lenalidomide.
Het is echter niet bekend of interactie plaatsvindt tijdens klinisch gebruik (gelijktijdige behandeling met dexamethason).
Dexamethason is een zwakke tot matig sterke enzyminductor en het effect ervan op warfarine is onbekend.
Nauwkeurige controle van de warfarineconcentratie tijdens de behandeling wordt aangeraden.
Digoxine Gelijktijdige toediening van 10 mg lenalidomide/dag verhoogde de plasma-blootstelling aan digoxine (0,5 mg, enkele dosis) met 14%, met een BI (betrouwbaarheidsinterval) van 90% [0,52%-28,2%].
Het is onbekend of dit effect anders zal zijn in de therapeutische situatie (hogere doses lenalidomide en gelijktijdige behandeling met dexamethason).
Daarom wordt tijdens de behandeling met lenalidomide controle van de digoxineconcentratie aangeraden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4) Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide.
Thalidomide is een bekende bij de mens teratogene werkzame stof die ernstige levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt.
Lenalidomide veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide (zie rubriek 5.3).
Daarom is een teratogeen effect van lenalidomide te verwachten en is lenalidomide gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
Als een met lenalidomide behandelde vrouw zwanger wordt, moet de behandeling worden gestopt en moet de patiënt voor beoordeling en advies worden doorverwezen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in teratologie.
Wanneer een partner van een mannelijke patiënt die lenalidomide gebruikt zwanger wordt, wordt aanbevolen de vrouwelijke partner voor beoordeling en advies door te verwijzen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in teratologie.
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over de aanwezigheid van lenalidomide in het sperma van mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken.
Daarom moeten mannelijke patiënten die lenalidomide innemen, condooms gebruiken als hun partner zwanger kan worden en geen contraceptie toepast.
Borstvoeding Het is niet bekend of lenalidomide wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Daarom dient het geven van borstvoeding te worden gestopt tijdens de behandeling met lenalidomide.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Lenalidomide kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Vermoeidheid, duizeligheid, slaperigheid en wazig zien zijn gemeld bij gebruik van lenalidomide.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij het autorijden en het bedienen van machines.
9 4.8 Bijwerkingen
In twee fase III, placebo-gecontroleerde onderzoeken werden 353 patiënten met multipel myeloom blootgesteld aan de combinatie lenalidomide/dexamethason en 351 patiënten aan de combinatie placebo/dexamethason.
De mediane duur van de blootstelling aan de onderzoeksbehandeling was in de lenalidomide/dexamethason-groep significant langer (44,0 weken) dan in de placebo/dexamethason- groep (23,1 weken).
Het verschil kan worden verklaard door een lager percentage stopzettingen van de onderzoeksbehandeling vanwege een verminderde ziekteprogressie bij de patiënten die werden blootgesteld aan lenalidomide/dexamethason (39,7%) vergeleken met de placebo/dexamethason- patiënten (70,4%).
Bij 325 patiënten (92%) in de lenalidomide/dexamethason-groep trad ten minste één bijwerking op, vergeleken met 288 patiënten (82%) in de placebo/dexamethason-groep.
De ernstigste bijwerkingen waren: • Veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie) (zie rubriek 4.4) • Neutropenie graad 4 (zie rubriek 4.4)
De meest frequent waargenomen bijwerkingen die significant vaker voorkwamen in de lenalidomide/dexamethason-groep vergeleken met de placebo/dexamethason-groep waren neutropenie (39,4%), vermoeidheid (27,2%), asthenie (17,6%), constipatie (23,5%), spierkramp (20,1%), trombocytopenie (18,4%), anemie (17,0%), diarree (14,2%) en huiduitslag (10,2%).
De bijwerkingen die werden waargenomen bij patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason staan hieronder vermeld per systeem-orgaanklasse en frequentie.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000 inclusief geïsoleerde meldingen).
In de meeste gevallen was er geen significant verschil in incidentie van specifieke bijwerkingen in de twee behandelingsarmen.
Alleen de met een * gemarkeerde bijwerkingen kwamen significant vaker voor in de lenalidomide/dexamethason-arm dan in de placebo/dexamethason-arm.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen in klinische onderzoeken en postmarketing ervaring: rapporten van post-marketing ervaring zijn gemarkeerd met †
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak:
Pneumonie *, infectie van de onderste luchtwegen, herpes zoster, herpes simplex, infectie van de urinewegen, infectie van de bovenste luchtwegen, sinusitis, orale candidiasis, orale schimmelinfectie Soms:
Septische shock, meningitis, neutropenische sepsis, sepsis, door Escherichia veroorzaakte sepsis, door Clostridium difficile veroorzaakte sepsis, door Enterobacter veroorzaakte bacteriëmie, subacute endocarditis, bronchopneumonie, lobaire pneumonie, bacteriële pneumonie, pneumokokken-pneumonie, Pneumocystis carinii-pneumonie, primaire atypische pneumonie, acute bronchitis, luchtweginfectie, herpes zoster ophtalmicus, post-herpetische neuralgie, prostaatinfectie, sinobronchitis, oesofageale candidiasis, infectieve bursitis, erysipelas, cellulitis, tandabces, chronische sinusitis, furunkel, pustulaire huiduitslag, oorinfectie, schimmelinfectie, genitale candidiasis, candida-infectie, influenza, tinea, voetschimmelinfectie, anale wratten
10 Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Soms:
Basaalcelcarcinoom, glioblastoma multiforme
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Anemie *, neutropenie *, trombocytopenie *, hemorragische aandoening Febriele neutropenie, pancytopenie, leukopenie *, lymfopenie * Granulocytopenie, hemolytische anemie, auto-immune hemolytische anemie, hemolyse, hypercoagulatie, coagulopathie, monocytopenie, leukocytose, lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen Soms:
Verworven hypogammaglobulinemie
Endocriene aandoeningen Vaak:
Cushingsyndroom-achtige verschijnselen Soms:
Bijniersuppressie, bijnierinsufficiëntie, verworven hypothyreoïdie, verhoogd en verlaagd thyroïdstimulerend hormoon, hirsutisme
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Hyperglykemie, anorexia, hypocalciëmie, hypokaliëmie, dehydratie, hypomagnesiëmie, vochtretentie Soms:
Metabole acidose, diabetes mellitus, hyponatriëmie, hypercalciëmie, hyperuricemie, hypoalbuminemie, cachexie, failure to thrive, jicht, hypofosfatemie, hyperfosfatemie, verhoogde eetlust
Psychische stoornissen Zeer vaak:
Vaak:
Slapeloosheid Verwardheid, hallucinaties, depressie, agressie, agitatie, stemmingsveranderingen, angst, nervositeit, prikkelbaarheid, stemmingswisselingen
Soms:
Psychotische stoornis, hypomanie, waanvoorstellingen, veranderingen in de mentale status, slaapstoornissen, abnormale dromen, neerslachtigheid, emotionele labiliteit, lusteloosheid, verminderd libido, nachtmerrie, persoonlijkheidsverandering, paniekaanval, rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen Vaak:
Cerebrovasculair accident, syncope, perifere neuropathie, neuropathie, perifere sensorische neuropathie, duizeligheid, ageusie, dysgeusie, paresthesie, hoofdpijn, tremor *, hypo-esthesie *, slaperigheid, geheugenstoornissen Soms:
Intracraniale hemorragie, intracraniale veneuze sinustrombose, beroerte veroorzaakt door trombose, cerebrale ischemie, voorbijgaande ischemische aanval, leuko-encefalopathie, neurotoxiciteit, polyneuropathie, perifere motorische neuropathie, dysesthesie, afonie, dysfonie, aandachtsstoornis, ataxie, evenwichtsstoornissen, posturale duizeligheid, branderig gevoel, pijn in de cervicale wortel, dyskinesie, hyperesthesie, motorische dysfunctie, myasthenisch syndroom, orale paresthesie, psychomotorische hyperactiviteit, anosmie
Oogaandoeningen Vaak:
Wazig zien, cataract, minder scherp zien, sterker tranende ogen Soms:
Blindheid, retina-arteriosclerose, retina-adertrombose, keratitis, gezichtsstoornis, oedeem van het ooglid, conjunctivitis, oogpruritus, rode ogen, oogirritatie, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak:
Vertigo Soms:
Doofheid, hypoacusie, tinnitus, oorpijn, oorpruritus
11 Hartaandoeningen Vaak:
Atriumfibrillatie, palpitaties Soms:
Hartfalen, longoedeem, hartklepinsufficiëntie, atriumfibrilleren, aritmie, ventriculaire trigeminie, bradycardie, tachycardie, verlengd QT-interval, sinustachycardie
Bloedvataandoeningen Vaak:
Diepe veneuze trombose *, veneuze trombose in de ledematen, hypotensie *, hypertensie, orthostatische hypotensie, flushing, ecchymose Soms:
Circulatoire collaps, trombose, ischemie, perifere ischemie, intermitterende claudicatie, flebitis, pallor, petechiën, hematoom, postflebetisch syndroom, tromboflebitis, oppervlakkige tromboflebitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Longembolie, dyspnoe *, inspanningsdyspnoe, bronchitis, hoesten, faryngitis, nasofaryngitis, heesheid, hikken, epistaxis Soms:
Bronchopneumopathie, astma, ademnood, pulmonale congestie, pleurapijn, nasale congestie, verhoogde keelafscheiding, laryngitis, sinuscongestie, sinuspijn, rinorroe, droge keel
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Constipatie, diarree, misselijkheid, gewichtstoename en -afname Braken, dyspepsie, pijn in de bovenbuik, gastritis, opgezette buik, buikpijn, stomatitis, droge mond, flatulentie, rectale hemorragie
Soms:
Tandvleesbloeding, hemorragie van het maagdarmkanaal, hemorroïdale hemorragie, hemorragie veroorzaakt door een maagdarmzweer, oesofagitis, gastro- oesofageale refluxaandoening, colitis, typhlitis, gastroduodenitis, aptyalisme, proctitis, gastro-enteritis, oesofaguspijn, dysfagie, odynofagie, epigastrische klachten, afteuze stomatitis, cheilitis, glossodynie, gingivitis, lipzweren, tongzweren, pijn in de mond, tand-/kiespijn, gevoelige tanden, orale hypo-esthesie, lippijn, beslagen tong
Lever- en galaandoeningen Soms:
Afwijkende leverfunctietests, verhoogd alanine-aminotransferase, verhoogd aspartaat-aminotransferase, verhoogd bloedbilirubine
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Huiduitslag * Gezichtsoedeem, droge huid, pruritus *, erytheem, folliculitis, hyperpigmentatie van de huid, exantheem, overmatige transpiratie, nachtelijk transpireren, alopecia
Soms:
Erythema nodosum, urticaria, angio-oedeem †, eczeem, erythrosis, erythemateuze huiduitslag, jeukende huiduitslag, papuleuze huiduitslag, hyperkeratose, fissuren van de huid, acne, dermatitis acneiforme, lichen sclerosus, decubitus-ulcus, pigmentatie van de lip, prurigo, rosacea, lichtovergevoeligheidsreactie, seborroïsche dermatitis, brandend gevoel op de huid, afschilfering van de huid, huidverkleuring
Zelden:
Stevens-Johnson-syndroom †, toxische epidermale necrolyse †
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Spierkramp *, spierzwakte Steroïdmyopathie, myopathie, myalgie, artralgie, rugpijn, botpijn, pijn in de ledematen, pijn op de borstwand, perifere zwellingen
Soms:
Osteonecrose, spieratrofie, amyotrofie, pijn in de voeten, spierspasmen, musculoskeletale pijn, nachtelijke krampen, pijn in de lies, kaakpijn, nekpijn, spondylitis, stijfheid van de gewrichten, zwelling van de gewrichten,
12 musculoskeletale stijfheid, klachten aan de ledematen, teenvervorming, lokale zwellingen
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Nierinsufficiëntie, hematurie Soms:
Acuut nierfalen, urinefrequentie, necrose van de niertubuli, cystitis, urineretentie, dysurie, verworven Fanconi-syndroom, urine-incontinentie, polyurie, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedcreatinine, nocturie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Erectieproblemen, gynaecomastie, metrorragie, tepelpijn
Congenitale, familiale en genetische aandoeningen Soms:
Chromosoomafwijkingen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Vermoeidheid *, asthenie *, perifeer oedeem Pyrexie, rigor, ontsteking van de slijmvliezen, oedeem, lethargie, malaise Hyperpyrexie, pijn op de borst, beklemd gevoel op de borst, pijn, moeite met lopen, abnormale gang, dorst, drukkend gevoel op de borst, het koud hebben, zich nerveus voelen, griepachtige verschijnselen, submandibulaire zwelling, vallen, vertraagde genezing
Onderzoeken
Soms:
Verlengde protrombinetijd, verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastine tijd, toename van de International Normalised Ratio (INR), verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, verhoogd lactaatdehydrogenase in het bloed, verhoogd C-reactieve proteïne, positief voor antilichamen tegen cytomegalovirus
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Vaak:
Contusie Soms:
Wondcomplicatie
Hemorragische aandoeningen Hemorragische aandoeningen worden vermeld onder een aantal systeem-orgaanklassen:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen; zenuwstelselaandoeningen (intracraniale hemorragie); ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen (epistaxis); maagdarmstelselaandoeningen (gingivale bloeding, hemorroïdale hemorragie, rectale hemorragie); nier- en urinewegaandoeningen (hematurie); letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties (contusie) en bloedvataandoeningen (ecchymose).
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke ervaring met de behandeling van een overdosering met lenalidomide bij patiënten met multipel myeloom, hoewel in vergelijkende onderzoeken met verschillende doseringen enkele patiënten zijn blootgesteld aan maximaal 50 mg.
De dosisbeperkende toxiciteit was in deze onderzoeken hoofdzakelijk hematologisch.
In geval van overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunomodulator.
ATC-code:
L04 AX04.
Het werkingsmechanisme van lenalidomide omvat anti-neoplastische, anti-angiogene, pro- erytropoëtische en immuunmodulerende eigenschappen.
Specifiek remt lenalidomide de proliferatie
13 van bepaalde hematopoëtische tumorcellen (met inbegrip van MM-plasmatumorcellen en tumorcellen met deleties in chromosoom 5), het verhoogt T-cel- en Natural Killer (NK) - cel-gemedieerde immuniteit en het aantal NKT-cellen, het remt angiogenese door de migratie en adhesie van endotheelcellen en de vorming van microvaten te blokkeren, het verhoogt de foetale hemoglobineproductie door hematopoëtische CD34+-stamcellen en het remt de productie van pro- inflammatoire cytokinen (bijv.
TNF-α en IL-6) door monocyten.
Klinische onderzoeken De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide is geëvalueerd in twee multi-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase III-onderzoeken met parallelle groepen (MM-009 and MM-010) waarbij lenalidomide plus dexamethason vergeleken werd met alleen dexamethason bij patiënten met multipel myeloom die al eerder een behandeling hadden ondergaan.
Van de 353 patiënten in de onderzoeken MM-009 en MM-010 die lenalidomide/dexamethason kregen, was 45,6% 65 jaar of ouder.
Van de 704 patiënten die in de onderzoeken MM-009 en MM-010 zijn geëvalueerd, was 44,6% 65 jaar of ouder.
In beide onderzoeken namen de patiënten in de lenalidomide/dexamethason-groep (len/dex-groep) in elke cyclus van 28 dagen op dag 1 tot 21 eenmaal per dag oraal 25 mg lenalidomide en op dag 22 tot 28 eenmaal per dag een vergelijkbare placebocapsule.
Patiënten in de placebo/dexamethason-groep (placebo/dex-groep) namen 1 placebocapsule op dag 1 tot 28 van elke cyclus van 28 dagen.
Patiënten in beide behandelgroepen namen eenmaal per dag oraal 40 mg dexamethason op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste vier cycli van de behandeling.
De dosis dexamethason werd na de eerste vier cycli van de behandeling verlaagd tot eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1 tot 4 van elke cyclus van 28 dagen.
In beide onderzoeken werd de behandeling voortgezet tot progressie van de ziekte plaatsvond.
In beide onderzoeken mocht de dosis worden aangepast op basis van klinische resultaten en laboratoriumuitslagen.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide onderzoeken de tijd tot progressie (Time To Progression, TTP).
In totaal werden 353 patiënten geëvalueerd in onderzoek MM-009, 177 in de lenalidomide/dexamethason-groep en 176 in de placebo/dexamethason-groep, en in totaal werden 351 patiënten geëvalueerd in onderzoek MM-010, 176 in de lenalidomide/dexamethason-groep en 175 in de placebo/dexamethason-groep.
In beide onderzoeken waren de demografische en ziektegerelateerde kenmerken in de uitgangssituatie voor de lenalidomide/dexamethason-groepen en de placebo/dexamethason-groepen vergelijkbaar.
Beide patiëntenpopulaties hadden een mediane leeftijd van 63 jaar en een vergelijkbare verhouding mannen en vrouwen.
De Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status was vergelijkbaar voor beide groepen, net als het aantal en type eerdere behandelingen.
Vooraf geplande tussentijdse analyses van beide onderzoeken toonden aan dat lenalidomide/dexamethason statistisch significant beter was (p < 0,00001) dan alleen dexamethason voor het primaire eindpunt voor de werkzaamheid, de TTP.
De percentages met complete respons (CR) en overall respons (OR) waren in beide onderzoeken in de lenalidomide/dexamethason-arm ook significant hoger dan in de dexamethason/placebo-arm.
De resultaten van deze analyses leidden vervolgens in beide onderzoeken tot deblinderen, om de patiënten in de placebo/dexamethason-groep ook in staat te stellen om een behandeling met de combinatie lenalidomide/dexamethason te krijgen.
Tabel 1 geeft de responspercentages weer op basis van de beoordelingen van beste responsen voor onderzoeken MM-009 en MM-010.
In een gepoolde follow-up-analyse van onderzoeken MM-009 en MM-010 (N = 704) bedroeg de mediane TTP 48,3 weken (95% BI:
41,1; 60,1) bij patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason (N = 353) versus 20,1 weken (95% BI:
19,9; 20,7) bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason (N = 351).
De mediane tijd van progressievrije overleving (Progression Free Survival, PFS) was 47,3 weken (95% BI:
36,9; 58,4) bij patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason versus 20,1 weken (95% BI:
18,1; 20,3) bij patiënten behandeld met
14 placebo/dexamethason.
De mediane duur van de behandeling was 28,1 weken (min.:
0,1, max.:
110,7).
Percentages voor complete respons (CR), partiële respons (PR) en overall respons (OR) waren in de lenalidomide/dexamethason-arm significant hoger dan in de dexamethason/placebo-arm in beide onderzoeken.
De overall overleving (Overall Survival, OS) in de gepoolde onderzoeken één jaar na de start van de behandeling bedroeg 82% bij patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason versus 75% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason, met een mediane follow-up-duur van 98,0 weken (min.:
0,3, max.:
163,3).
Ondanks het feit dat 170 van de 351 patiënten die waren toegewezen aan de placebo/dexamethason-arm na het deblinderen van de onderzoeken behandeld werden met lenalidomide/dexamethason, toonde de gepoolde analyse van OS een statistisch significant overlevingsvoordeel aan voor lenalidomide/dexamethason ten opzichte van placebo/dexamethason (hazard ratio = 0,75, 95% BI = [0,59; 0,95], p = 0,015).
Tabel 1 vat de belangrijkste resultaten voor de werkzaamheid van de gepoolde follow-up-analyses van onderzoeken MM-009 en MM-010 samen.
Tabel 1:
Samenvatting van de resultaten van de analyses van de werkzaamheid ten tijde van de deblindering van de onderzoeken — gepoolde onderzoeken MM-009 en MM-010
Eindpunt
len/dex
placebo/dex
Hazard ratio/odds ratioa,
(N=353)
(N=351)
95% BI, p-waarde
Mediane tijd tot progressie [weken]
48,3
20,1
0,35 [0,29; 0,43] p < 0,001 b
[95% BI]
[41,1; 60,1]
[19,9; 20,7]
Overall respons [n,%]
214 (60,6)
77 (21,9)
0,18 [0,13; 0,25], p < 0,001 c
Complete respons [n,%]
53 (15,0)
7 (2,0)
0,12 [0,05; 0,26], p < 0,001 c
Partiële respons [n,%] Mediane progressievrije overleving [weken]
161 (45,6) 47,3
70 (19,9) 20,1
0,30 [0,21; 0,42], p < 0,001 c 0,38 [0,32; 0,46] p < 0,001 b
[95% BI]
[36,9; 58,4]
[18,1; 20,3]
Percentage voor 1-jaars overall overleving
82%
75%
0,75 [0,59; 0,95] p = 0,015 b
a:
Hazard ratio heeft betrekking op TTP, PFS en OS; odds ratio heeft betrekking op responspercentages.
Een waarde < 1 in combinatie met een p-waarde < 0,025 duidt op superioriteit van len/ dex ten opzichte van placebo/ dex b:
Eenzijdige log rank test c:
Eenzijdige chi-kwadraat test, gecorrigeerd voor continuïteit
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lenalidomide heeft een asymmetrisch koolstofatoom en kan daarom voorkomen als de optisch actieve vormen S(-) en R(+).
Lenalidomide wordt geproduceerd als racemisch mengsel.
Lenalidomide is in het algemeen beter oplosbaar in organische oplosmiddelen, maar de oplosbaarheid ervan is het grootst in 0,1N HCl-buffer.
Absorptie Lenalidomide wordt bij gezonde vrijwilligers na orale toediening snel geabsorbeerd, waarbij maximale plasmaconcentraties voorkomen tussen 0,625 en 1,5 uur na toediening.
Gelijktijdige toediening van voedsel verandert de mate van absorptie niet.
De maximale concentratie (Cmax) en het gebied onder de concentratie-tijd-curve (area-under-the-curve, AUC) nemen bij verhoging van de dosis evenredig toe.
Meervoudige dosering leidt niet tot een duidelijke accumulatie van de werkzame stof.
De relatieve plasmablootstelling aan de S- en R-enantiomeren van lenalidomide bedraagt respectievelijk ongeveer 56% en 44%.
15 Distributie In vitro binding van (14C)-lenalidomide aan plasma-eiwitten was laag, met een gemiddelde binding aan plasma-eiwitten van respectievelijk 22,7% en 29,2% bij patiënten met multipel myeloom en bij gezonde vrijwilligers.
Metabolisme en uitscheiding In vitro-onderzoeken geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A.
Lenalidomide wordt voor het merendeel onveranderd via renale excretie uitgescheiden.
Het aandeel van renale excretie in de totale klaring bedroeg bij personen met een normale nierfunctie 65-85%.
De halfwaardetijd van de eliminatie neemt volgens waarnemingen afhankelijk van de dosis toe, van ongeveer 3 uur bij 5 mg tot maximaal ongeveer 9 uur bij doses van 400 mg (aangenomen wordt dat met hogere doses een betere schatting van t½ wordt verkregen).
Steady-state concentraties worden bereikt op dag 4.
Farmacokinetische analyses bij patiënten met een verminderde nierfunctie duiden erop dat wanneer de nierfunctie afneemt (< 50 ml/ min), de totale geneesmiddelklaring evenredig afneemt, waardoor de AUC stijgt.
De halfwaardetijd van lenalidomide werd verhoogd van ongeveer 3,5 uur bij personen met een creatinineklaring > 50 ml/ min tot meer dan 9 uur bij personen met een verminderde nierfunctie van < 50 ml/ min.
De verminderde nierfunctie veranderde de orale absorptie van lenalidomide echter niet.
De Cmax was ongeveer gelijk bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Aanbevolen dosisaanpassingen voor patiënten met een verminderde nierfunctie zijn beschreven in rubriek 4.2.
Farmacokinetische analyses op basis van onderzoeken naar multipel myeloom duiden erop dat lenalidomide snel wordt geabsorbeerd bij alle dosisniveaus, waarbij maximale plasmaconcentraties voorkomen tussen 0,5 en 4,0 uur na dosering, zowel op dag 1 als op dag 28.
De Cmax- en AUC- waarden stijgen evenredig met de dosis na enkele en meerdere doses bij patiënten met multipel myeloom.
De blootstelling op basis van de Cmax- en AUC-waarden is bij patiënten met multipel myeloom iets hoger dan bij gezonde mannelijke vrijwilligers, omdat de klaring/ biobeschikbare fractie van een werkzame stof (CL/ F) bij patiënten met multipel myeloom lager is dan bij gezonde vrijwilligers (ongeveer 200 ml/ min vs.
300 ml/ min).
Dit is consistent met de verminderde nierfunctie bij patiënten met multipel myeloom, mogelijk als gevolg van hun leeftijd (gemiddelde leeftijd van patiënten 58 vs.
29 voor gezonde vrijwilligers) en hun ziekte.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is een embryofoetaal ontwikkelingsonderzoek uitgevoerd bij apen, waarbij lenalidomide werd toegediend in doses tot maximaal 4 mg/ kg/ dag.
De voorlopige resultaten van dit nog lopende onderzoek hebben getoond dat lenalidomide misvormingen (verkorte ledematen, gebogen vingers/ tenen, pols en/ of staart, overtallige vingers/ tenen of het ontbreken van vingers/ tenen) veroorzaakt bij het nageslacht van vrouwtjesapen die het geneesmiddel tijdens de zwangerschap ontvingen.
Thalidomide veroorzaakte vergelijkbare typen misvormingen tijdens hetzelfde onderzoek.
Lenalidomide is potentieel acuut toxisch; de minimale letale doses na orale toediening bedroegen > 2.000 mg/ kg/ dag bij knaagdieren.
Herhaalde orale toediening van 75, 150 en 300 mg/ kg/ dag aan ratten gedurende maximaal 26 weken resulteerde bij alle drie doseringen in een reversibele, behandeling-gerelateerde verhoging van de mineralisatie van het nierbekken, die het duidelijkst was bij vrouwtjesratten.
De dosis waarbij geen bijwerkingen optraden (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL-waarde), werd geacht lager te zijn dan 75 mg/ kg/ dag en is op basis van de AUC ongeveer 25 maal hoger dan de dagelijkse blootstelling bij de mens.
Herhaalde orale toediening van 4 en 6 mg/ kg/ dag aan apen gedurende maximaal 20 weken leidde tot mortaliteit en significante toxiciteit (duidelijk gewichtsverlies, verminderde aantallen rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes, hemorragie van meerdere organen, ontsteking van het maagdarmkanaal, lymfoïde atrofie en beenmergatrofie).
Herhaalde orale toediening van 1 en 2 mg/ kg/ dag aan apen gedurende maximaal 1 jaar resulteerde in reversibele veranderingen in de cellulariteit van het beenmerg, een lichte afname
16 in de verhouding myeloïde: erytroïde cellen en thymusatrofie.
Lichte afname van het aantal witte bloedcellen werd waargenomen bij 1 mg/ kg/ dag, wat - gebaseerd op vergelijkingen van AUC-waarden - ongeveer overeenkomt met de zelfde humane dosis.
In vitro (mutaties in bacteriën, humane lymfocyten, muislymfoom-test, transformatie van embryocellen van Syrische hamsters) en in vivo (micronucleus-test bij ratten) mutageniciteitsonderzoeken vertoonden geen geneesmiddelgerelateerde effecten op genniveau of op chromosomaal niveau.
Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd met lenalidomide.
Onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit zijn voorheen uitgevoerd met konijnen.
In deze onderzoeken kregen konijnen 3, 10 en 20 mg/ kg/ dag oraal toegediend.
Afwezigheid van de middenkwab van de long werd waargenomen bij 10 en 20 mg/ kg/ dag en was dosisafhankelijk, en veranderde ligging van de nieren werd waargenomen bij 20 mg/ kg/ dag.
Hoewel deze werden waargenomen bij maternaal toxische doses, kunnen ze toe te schrijven zijn aan een direct effect.
Veranderingen van de weke delen en het skelet van de foetussen werden ook waargenomen bij 10 en 20 mg/ kg/ dag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule:
Lactose, watervrij Cellulose, microkristallijn Croscarmellose-natrium Magnesiumstearaat
Capsulewand:
Gelatine Titaniumdioxide (E171)
Drukinkt:
Schellak Propyleenglycol Zwart ijzeroxide (E172) Kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van
onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De capsules worden geleverd in kartonnen verpakkingen.
Elke verpakking bevat drie blisterverpakkingen van polyvinylchloride (PVC) / polychloortrifluorethyleen (PCTFE) / aluminiumfolie, elk met zeven capsules.
Dit brengt het totaal op 21 capsules per verpakking.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Ongebruikt geneesmiddel moet worden ingeleverd bij de apotheek.
17 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celgene Europe Limited Riverside House Riverside Walk Windsor Berkshire SL4 1NA Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 391/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
14/ 06/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
18 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revlimid 10 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 10 mg lenalidomide.
Hulpstof:
Elke capsule bevat 294 mg watervrije lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Blauwgroene/ lichtgele capsules, met “ REV 10 mg” erop gedrukt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Revlimid in combinatie met dexamethason is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met multipel myeloom die eerder minimaal één andere behandeling hebben gehad.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart en bewaakt onder toezicht van artsen met ervaring in het behandelen van multipel myeloom (MM).
Toediening Revlimid capsules dienen elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te worden ingenomen.
De capsules mogen niet worden gebroken en er mag niet op worden gekauwd.
De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt, bij voorkeur met water.
De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als na het vergeten van een dosis minder dan 12 uur is verstreken, kan de patiënt de dosis alsnog innemen.
Als er meer dan 12 uur is verstreken na het vergeten van een dosis op het normale tijdstip, moet de patiënt de dosis niet meer innemen, maar de volgende dosis de volgende dag op het normale tijdstip innemen.
Aanbevolen dosis De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 25 mg op dag 1 - 21 van herhaalde cycli van 28 dagen.
De aanbevolen dosis dexamethason is eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1-4, 9-12 en 17-20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste 4 behandelcycli en vervolgens eenmaal per dag 40 mg op dag 1-4 van elke cyclus van 28 dagen.
Op basis van de klinische bevindingen en de laboratoriumuitslagen wordt de dosering voortgezet of aangepast (zie rubriek 4.4).
De behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het absolute aantal neutrofielen (Absolute Neutrophil Count, ANC) < 1,0 x 109/ l en/ of het aantal trombocyten < 75 x 109/ l of - afhankelijk van de infiltratie van beenmerg door plasmacellen - het aantal trombocyten < 30 x 109/ l is.
19 Aanbevolen dosisaanpassingen tijdens behandeling en opnieuw starten van de behandeling Aanpassingen van de dosis, zoals hieronder aangegeven, worden aanbevolen bij neutropenie graad 3 of 4 of trombocytopenie graad 3 of 4, of bij andere toxiciteit graad 3 of 4 die geacht wordt verband te houden met lenalidomide.
• Stappen dosisverlaging
Aanvangsdosis Dosisniveau 1 Dosisniveau 2 Dosisniveau 3
25 mg 15 mg 10 mg 5 mg
• Aantal trombocyten
Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten Eerste afname tot < 30 x 109/ l
Aanbevolen handelswijze Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot ≥ 30 x 109/ l
Behandeling met lenalidomide hervatten met dosisniveau 1
Voor elke volgende afname tot lager dan 30 x109/ l Herstel tot ≥ 30 x 109/ l
Behandeling met lenalidomide onderbreken Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerst lagere dosisniveau (dosisniveau 2 of 3) eenmaal per dag.
Verlaag de dosis niet verder dan tot eenmaal per dag 5 mg.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Neutropenie
Verandering aantal neutrofielen Eerste afname tot < 0,5 x 109/ l
Aanbevolen handelswijze Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot ≥ 0,5 x 109/ l wanneer neutropenie de enige waargenomen toxiciteit is Herstel tot ≥ 0,5 x 109/ l wanneer dosisafhankelijke hematologische toxiciteiten anders dan neutropenie zijn waargenomen
Behandeling met lenalidomide hervatten met eenmaal per dag de aanvangsdosis Behandeling met lenalidomide hervatten met eenmaal per dag dosisniveau 1
Voor elke volgende afname tot lager dan < 0,5 x 109/ l Herstel tot ≥ 0,5 x 109/ l
Behandeling met lenalidomide onderbreken Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerst lagere dosisniveau (dosisniveau 1, 2 of 3) eenmaal per dag.
Verlaag de dosis niet verder dan tot eenmaal per dag 5 mg.
De arts dient in geval van neutropenie bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te overwegen.
Pediatrische patiënten Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten.
Daarom dient lenalidomide niet te worden toegepast bij kinderen van 0-17 jaar.
20 Oudere patiënten Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van de leeftijd op de farmacokinetiek van lenalidomide.
Lenalidomide is in klinische onderzoeken toegepast bij patiënten met multipel myeloom tot 86 jaar oud (zie rubriek 5.1).
Het percentage patiënten van 65 jaar of ouder was in de lenalidomide/ dexamethason-groep niet significant verschillend van dat in de placebo/ dexamethason- groep.
Er is geen algemeen verschil in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten, maar een grotere predispositie bij individuele oudere personen kan niet worden uitgesloten.
Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, dient de dosis zorgvuldig gekozen te worden en is het verstandig om de nierfunctie te bewaken.
Toepassing bij patiënten met verminderde nierfunctie Lenalidomide wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden, daarom is het van belang de dosis zorgvuldig te kiezen en wordt aanbevolen de nierfunctie te bewaken.
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor patiënten met een milde nierfunctiestoornis.
De volgende dosisaanpassingen worden bij aanvang van de behandeling aanbevolen voor patiënten met een matig of ernstig verminderde nierfunctie of een terminale nieraandoening.
Nierfunctie (CLcr) Matige nierfunctiestoornis (30 ≤ CLcr < 50 ml/ min)
Dosisaanpassing 10 mg eenmaal per dag*
Ernstige nierfunctiestoornis (CLcr < 30 ml/ min, zonder noodzaak van dialyse)
15 mg om de dag**
Terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/ min, dialyse noodzakelijk)
5 mg eenmaal per dag.
Op dagen met dialyse moet de dosis na de dialyse worden toegediend
* De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot eenmaal per dag 15 mg als de patiënt niet reageert op de behandeling en de behandeling goed verdraagt. ** De dosis kan worden verhoogd tot eenmaal per dag 10 mg als de patiënt de behandeling goed verdraagt.
Toepassing bij patiënten met verminderde leverfunctie Er is geen officieel onderzoek uitgevoerd naar lenalidomide bij patiënten met een verminderde leverfunctie en er zijn geen specifieke doseringsaanbevelingen.
4.3 Contra-indicaties
• Zwangere vrouwen. • Vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij wordt voldaan aan alle voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6). • Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Waarschuwing met betrekking tot zwangerschap Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide.
Thalidomide is een bekende bij de mens teratogene werkzame stof die ernstige levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt.
Lenalidomide veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
Als lenalidomide tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, is een teratogeen effect van lenalidomide bij de mens te verwachten.
21 Alle patiënten moeten voldoen aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap, tenzij er betrouwbaar bewijs is dat de patiënt niet zwanger kan worden.
Criteria voor vrouwen die niet zwanger kunnen worden Een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij zij aan ten minste één van de volgende criteria voldoet: • Leeftijd ≥ 50 jaar en door natuurlijke oorzaak ≥ 1 jaar niet gemenstrueerd* • Prematuur falen van de ovariumfunctie, bevestigd door een gynaecoloog • Eerdere bilaterale salpingo-oöforectomie of hysterectomie • XY-genotype, Turner-syndroom, agenesie van de uterus. * Het uitblijven van de menstruatie na kankertherapie sluit de mogelijkheid van zwangerschap niet uit.
Counseling Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, is lenalidomide gecontra-indiceerd, tenzij aan alle volgende criteria wordt voldaan: • De patiënt begrijpt het verwachte teratogene risico voor het ongeboren kind • Zij begrijpt de noodzaak van effectieve contraceptie, zonder onderbreking, vanaf vier weken vóór aanvang van de behandeling, gedurende de hele behandeling en tot 4 weken na het einde van de behandeling • Zelfs als een vrouw die zwanger kan worden, niet menstrueert, moet zij alle adviezen met betrekking tot effectieve contraceptie opvolgen • Zij moet in staat zijn zich te houden aan effectieve anticonceptiemaatregelen • Zij is geïnformeerd over de potentiële gevolgen van zwangerschap en over de noodzaak om snel een arts te raadplegen wanneer er een kans op zwangerschap bestaat, en zij begrijpt deze informatie • Zij begrijpt de noodzaak om de behandeling te beginnen zodra lenalidomide na een negatieve zwangerschapstest is afgeleverd • Zij begrijpt de noodzaak om - behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie - eenmaal per 4 weken een zwangerschapstest te ondergaan en stemt ermee in dat dit gebeurt • Zij bevestigt dat ze de gevaren en noodzakelijke voorzorgsmaatregelen die gepaard gaan met het gebruik van lenalidomide begrijpt.
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over de aanwezigheid van lenalidomide in het sperma van mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken.
Mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken, moeten aan de volgende voorwaarden voldoen: • Zij moeten het verwachte teratogene risico begrijpen wanneer zij seksueel contact hebben met een vrouw die zwanger kan worden • Zij moeten de noodzaak begrijpen om een condoom te gebruiken als zij seksueel contact hebben met een vrouw die zwanger kan worden.
Degene die het geneesmiddel voorschrijft, moet zich bij vrouwen die zwanger kunnen worden van de volgende zaken verzekeren: • De patiënt voldoet aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap, inclusief een bevestiging dat zij deze voorwaarden voldoende heeft begrepen • De patiënt heeft de hierbovengenoemde voorwaarden bevestigd
Contraceptie Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vanaf 4 weken vóór aanvang van de behandeling, gedurende de behandeling en tot 4 weken na de behandeling met lenalidomide, en zelfs bij onderbreking van de dosering, een effectieve anticonceptiemethode toepassen, tenzij de patiënt zich verplicht tot volledige en voortdurende onthouding, waarbij deze verplichting maandelijks bevestigd moet worden.
Als de patiënt nog geen effectieve contraceptie toepast, moet deze voor advies over contraceptie worden doorverwezen naar een professionele zorgverlener die geschoold is op dit gebied, zodat contraceptie kan worden gestart.
22 De volgende methoden kunnen worden beschouwd als voorbeelden van geschikte anticonceptiemethoden: • Implantaat • Spiraaltje waaruit levonorgestrel vrijkomt (intra-uterien systeem, IUS) • Depot medroxyprogesteronacetaat • Tubaire sterilisatie • Uitsluitend geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner die is gesteriliseerd d. m. v. vasectomie, waarbij de vasectomie moet worden bevestigd door twee negatieve sperma- onderzoeken • Ovulatieremmende anticonceptiepil met alleen progesteron (d. w. z. desogestrel)
Vanwege het verhoogde risico op veneuze trombo-embolie bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide en dexamethason gebruiken, worden gecombineerde orale anticonceptiva niet aangeraden (zie ook rubriek 4.5).
Als de patiënt momenteel een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruikt, dient deze over te gaan op één van de effectieve anticonceptiemethoden die hierboven staan vermeld.
Het risico op veneuze trombo-embolie blijft na het stoppen met een gecombineerd oraal anticonceptivum nog 4− 6 weken voortduren.
De werkzaamheid van contraceptieve steroïden kan verminderd zijn tijdens gelijktijdige behandeling met dexamethason (zie rubriek 4.5).
Implantaten en levonorgestrel-hormoonspiraaltjes zijn geassocieerd met een verhoogd risico op infectie bij het inbrengen en onregelmatige vaginale bloedingen.
Profylactische antibiotica dienen te worden overwogen, in het bijzonder bij patiënten met neutropenie.
Spiraaltjes waaruit koper vrijkomt, worden over het algemeen niet aangeraden vanwege het potentiële risico op infectie bij het inbrengen en menstrueel bloedverlies, hetgeen gevaarlijk kan zijn voor patiënten met neutropenie of trombocytopenie.
Zwangerschapstesten In overeenstemming met de lokale aanbevelingen moeten zwangerschapstesten met een minimale gevoeligheid van 25 mIE/ ml onder medisch toezicht worden uitgevoerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden, zoals hieronder aangegeven.
Deze eis geldt ook voor vrouwen die zwanger kunnen worden en volledige en voortdurende onthouding betrachten.
In het ideale geval worden de zwangerschapstest, het voorschrijven en de verstrekking van het geneesmiddel op één en dezelfde dag uitgevoerd.
De verstrekking van lenalidomide aan vrouwen die zwanger kunnen worden, dient binnen 7 dagen na het voorschrijven plaats te vinden.
Voorafgaand aan het starten van de behandeling Een zwangerschapstest moet onder medisch toezicht worden uitgevoerd tijdens het bezoek aan de arts waarbij lenalidomide wordt voorgeschreven, of in de 3 dagen voorafgaand aan het bezoek aan de voorschrijvend arts als de patiënt gedurende ten minste 4 weken effectieve contraceptie heeft toegepast.
De test moet verzekeren dat de patiënt niet zwanger is wanneer zij begint met de behandeling met lenalidomide.
Follow-up en einde van behandeling Behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie moet om de vier weken opnieuw een zwangerschapstest worden uitgevoerd onder medisch toezicht, inclusief 4 weken na het einde van de behandeling.
De zwangerschapstesten dienen te worden uitgevoerd op de dag van het bezoek aan de voorschrijvend arts of in de drie daaraan voorafgaande dagen.
Mannen Het is niet bekend of lenalidomide aanwezig is in sperma.
Daarom moeten alle mannelijke patiënten tijdens de hele behandelingsduur, tijdens onderbreking van de dosering en gedurende 1 week na het einde van de behandeling een condoom gebruiken als hun partner zwanger kan worden en geen contraceptie toepast.
23 Aanvullende voorzorgsmaatregelen Patiënten moeten voorgelicht worden om dit geneesmiddel nooit aan iemand anders te geven en om alle ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheek.
Patiënten mogen gedurende de behandeling en gedurende 1 week na het staken van de behandeling met lenalidomide geen bloed- of spermadonor zijn.
Voorlichtingsmateriaal Om patiënten te helpen ervoor te zorgen dat er geen foetus wordt blootgesteld aan lenalidomide zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorlichtingsmateriaal leveren aan professionele zorgverleners, om de waarschuwingen over de verwachte teratogeniciteit van lenalidomide opnieuw te benadrukken, om advies te geven over contraceptie vóór aanvang van de behandeling en begeleiding te geven met betrekking tot de noodzaak van zwangerschapstesten.
De arts moet de volledige informatie voor de patiënt over het verwachte teratogene risico en de strenge maatregelen ter voorkoming van zwangerschap, zoals die zijn beschreven in het Programma ter voorkoming van zwangerschap, geven aan vrouwen die zwanger kunnen worden en, indien van toepassing, aan mannelijke patiënten.
Overige bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Veneuze trombo-embolie De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een verhoogd risico op diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (pulmonale embolie, PE) (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige toediening van erytropoëtische middelen of een voorgeschiedenis van DVT kan het risico op trombose bij deze patiënten ook verhogen.
Daarom dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij het gebruik van erytropoëtische middelen, of andere middelen die het risico op trombose kunnen verhogen zoals hormoonvervangingstherapie, bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide met dexamethason krijgen.
Een hemoglobineconcentratie boven 13 g/ dl dient te leiden tot het stopzetten van de erytropoëtische middelen.
Patiënten en artsen wordt aangeraden goed te letten op de tekenen en symptomen van trombo-embolie.
Patiënten dienen te worden voorgelicht dat zij medische hulp moeten inroepen als zij symptomen ontwikkelen zoals kortademigheid, pijn op de borst of zwelling van armen of benen.
Profylaxe met antitrombosemiddelen, zoals laagmoleculaire heparines of warfarine, dient te worden aanbevolen, in het bijzonder voor patiënten met bijkomende risicofactoren voor trombose.
De beslissing om profylactische antitrombosemaatregelen te nemen, moet voor elke patiënt afzonderlijk worden genomen na zorgvuldige beoordeling van de onderliggende risicofactoren.
Neutropenie en trombocytopenie De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (5,1% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/ dexamethason, vergeleken met 0,6% bij patiënten behandeld met placebo/ dexamethason; zie rubriek 4.8).
Episodes met febriele neutropenie graad 4 werden infrequent waargenomen (0,6% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/ dexamethason, vergeleken met 0,0% bij patiënten behandeld met placebo/ dexamethason; zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen te worden voorgelicht dat zij febriele episodes direct moeten melden.
Het kan nodig zijn de dosis te verlagen (zie rubriek 4.2).
De arts dient in geval van neutropenie bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te overwegen.
De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (respectievelijk 9,9% en 1,4% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/ dexamethason, vergeleken met 2,3% en 0,0% bij patiënten behandeld met placebo/ dexamethason; zie rubriek 4.8).
Patiënten en artsen wordt aangeraden goed te letten op tekenen en symptomen van bloedingen, met inbegrip van petechiën en epistaxis, voornamelijk in geval van gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die bloeding kunnen induceren (zie rubriek 4.8 Hemorragische aandoeningen).
Het kan nodig zijn de dosis lenalidomide te verlagen (zie rubriek 4.2).
24 Een volledig bloedbeeld, met inbegrip van differentiële telling van witte bloedcellen, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietbepaling, moet worden uitgevoerd in de uitgangssituatie, gedurende de eerste 8 weken van de behandeling met lenalidomide elke week en daarna elke maand, om te controleren op cytopenieën.
De belangrijkste dosisbeperkende toxiciteiten van lenalidomide zijn neutropenie en trombocytopenie.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van lenalidomide en andere myelosuppressieve middelen.
Nierfunctiestoornis Lenalidomide wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden.
Daarom is het van belang de dosis zorgvuldig te kiezen en wordt aanbevolen de nierfunctie te bewaken bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Schildklierfunctie Er zijn gevallen van hypothyreoïdie gemeld en controle van de schildklierfunctie dient te worden overwogen.
Perifere neuropathie Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide, waarvan bekend is dat het ernstige perifere neuropathie veroorzaakt.
Op dit moment kan het neurotoxisch potentieel van lenalidomide dat met lange-termijn gebruik geassocieerd is, niet worden uitgesloten.
Tumorlysissyndroom Omdat lenalidomide een anti-neoplastische werking heeft, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden.
Risicopatiënten zijn zij die vóór de behandeling een hoge tumorlast hebben.
Deze patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en gepaste maatregelen dienen genomen te worden.
Lactose-intolerantie Revlimid capsules bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Ongebruikte capsules Patiënten moeten voorgelicht worden om dit geneesmiddel nooit aan iemand anders te geven en om alle ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheek.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide en dexamethason krijgen, dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van erytropoëtische middelen en andere middelen die het risico op trombose kunnen verhogen zoals hormoonvervangingstherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Orale anticonceptiva Er is geen onderzoek naar interacties met orale anticonceptiva uitgevoerd.
Lenalidomide is geen enzyminductor.
In een in vitro onderzoek met humane hepatocyten, induceerde lenalidomide, getest bij verschillende concentraties niet CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4/ 5.
Daarom wordt bij toediening van alleen lenalidomide, niet verwacht dat inductie leidend tot een verminderde werkzaamheid van geneesmiddelen, inclusief hormonale anticonceptiva, plaatsvindt.
Dexamethason is echter bekend als een zwakke tot matig sterke inductor van CYP3A4 is en waarschijnlijk ook andere enzymen en transporteiwitten beïnvloedt.
Het kan niet worden uitgesloten dat de werkzaamheid van orale anticonceptiva tijdens de behandeling verminderd kan zijn.
Er moeten effectieve maatregelen worden genomen om zwangerschap te voorkomen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Resultaten van in vitro onderzoek naar de metabolisatie bij de mens geven aan dat lenalidomide niet wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen, wat erop wijst dat toediening van
25 lenalidomide samen met geneesmiddelen die cytochroom P450-enzymen remmen waarschijnlijk niet leidt tot metabolische geneesmiddeleninteracties bij mensen.
In vitro-onderzoeken geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A.
Warfarine Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg lenalidomide had geen effect op de farmacokinetiek van een enkele dosis R- en S-warfarine.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 25 mg warfarine had geen effect op de farmacokinetiek van lenalidomide.
Het is echter niet bekend of interactie plaatsvindt tijdens klinisch gebruik (gelijktijdige behandeling met dexamethason).
Dexamethason is een zwakke tot matig sterke enzyminductor en het effect ervan op warfarine is onbekend.
Nauwkeurige controle van de warfarineconcentratie tijdens de behandeling wordt aangeraden.
Digoxine Gelijktijdige toediening van 10 mg lenalidomide/ dag verhoogde de plasma-blootstelling aan digoxine (0,5 mg, enkele dosis) met 14%, met een BI (betrouwbaarheidsinterval) van 90% [0,52%-28,2%].
Het is onbekend of dit effect anders zal zijn in de therapeutische situatie (hogere doses lenalidomide en gelijktijdige behandeling met dexamethason).
Daarom wordt tijdens de behandeling met lenalidomide controle van de digoxineconcentratie aangeraden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4) Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide.
Thalidomide is een bekende bij de mens teratogene werkzame stof die ernstige levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt.
Lenalidomide veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide (zie rubriek 5.3).
Daarom is een teratogeen effect van lenalidomide te verwachten en is lenalidomide gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
Als een met lenalidomide behandelde vrouw zwanger wordt, moet de behandeling worden gestopt en moet de patiënt voor beoordeling en advies worden doorverwezen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in teratologie.
Wanneer een partner van een mannelijke patiënt die lenalidomide gebruikt zwanger wordt, wordt aanbevolen de vrouwelijke partner voor beoordeling en advies door te verwijzen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in teratologie.
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over de aanwezigheid van lenalidomide in het sperma van mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken.
Daarom moeten mannelijke patiënten die lenalidomide innemen, condooms gebruiken als hun partner zwanger kan worden en geen contraceptie toepast.
Borstvoeding Het is niet bekend of lenalidomide wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Daarom dient het geven van borstvoeding te worden gestopt tijdens de behandeling met lenalidomide.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Lenalidomide kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Vermoeidheid, duizeligheid, slaperigheid en wazig zien zijn gemeld bij gebruik van lenalidomide.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij het autorijden en het bedienen van machines.
26 4.8 Bijwerkingen
In twee fase III, placebo-gecontroleerde onderzoeken werden 353 patiënten met multipel myeloom blootgesteld aan de combinatie lenalidomide/ dexamethason en 351 patiënten aan de combinatie placebo/ dexamethason.
De mediane duur van de blootstelling aan de onderzoeksbehandeling was in de lenalidomide/ dexamethason-groep significant langer (44,0 weken) dan in de placebo/ dexamethason- groep (23,1 weken).
Het verschil kan worden verklaard door een lager percentage stopzettingen van de onderzoeksbehandeling vanwege een verminderde ziekteprogressie bij de patiënten die werden blootgesteld aan lenalidomide/ dexamethason (39,7%) vergeleken met de placebo/ dexamethason- patiënten (70,4%).
Bij 325 patiënten (92%) in de lenalidomide/ dexamethason-groep trad ten minste één bijwerking op, vergeleken met 288 patiënten (82%) in de placebo/ dexamethason-groep.
De ernstigste bijwerkingen waren: • Veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie) (zie rubriek 4.4) • Neutropenie graad 4 (zie rubriek 4.4)
De meest frequent waargenomen bijwerkingen die significant vaker voorkwamen in de lenalidomide/ dexamethason-groep vergeleken met de placebo/ dexamethason-groep waren neutropenie (39,4%), vermoeidheid (27,2%), asthenie (17,6%), constipatie (23,5%), spierkramp (20,1%), trombocytopenie (18,4%), anemie (17,0%), diarree (14,2%) en huiduitslag (10,2%).
De bijwerkingen die werden waargenomen bij patiënten behandeld met lenalidomide/ dexamethason staan hieronder vermeld per systeem-orgaanklasse en frequentie.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000), zeer zelden (< 1/ 10.000 inclusief geïsoleerde meldingen).
In de meeste gevallen was er geen significant verschil in incidentie van specifieke bijwerkingen in de twee behandelingsarmen.
Alleen de met een * gemarkeerde bijwerkingen kwamen significant vaker voor in de lenalidomide/ dexamethason-arm dan in de placebo/ dexamethason-arm.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen in klinische onderzoeken en postmarketing ervaring: rapporten van post-marketing ervaring zijn gemarkeerd met †
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak:
Pneumonie*, infectie van de onderste luchtwegen, herpes zoster, herpes simplex, infectie van de urinewegen, infectie van de bovenste luchtwegen, sinusitis, orale candidiasis, orale schimmelinfectie Soms:
Septische shock, meningitis, neutropenische sepsis, sepsis, door Escherichia veroorzaakte sepsis, door Clostridium difficile veroorzaakte sepsis, door Enterobacter veroorzaakte bacteriëmie, subacute endocarditis, bronchopneumonie, lobaire pneumonie, bacteriële pneumonie, pneumokokken-pneumonie, Pneumocystis carinii-pneumonie, primaire atypische pneumonie, acute bronchitis, luchtweginfectie, herpes zoster ophtalmicus, post-herpetische neuralgie, prostaatinfectie, sinobronchitis, oesofageale candidiasis, infectieve bursitis, erysipelas, cellulitis, tandabces, chronische sinusitis, furunkel, pustulaire huiduitslag, oorinfectie, schimmelinfectie, genitale candidiasis, candida-infectie, influenza, tinea, voetschimmelinfectie, anale wratten
27 Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Soms:
Basaalcelcarcinoom, glioblastoma multiforme
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Anemie*, neutropenie*, trombocytopenie*, hemorragische aandoening Febriele neutropenie, pancytopenie, leukopenie*, lymfopenie* Granulocytopenie, hemolytische anemie, auto-immune hemolytische anemie, hemolyse, hypercoagulatie, coagulopathie, monocytopenie, leukocytose, lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen Soms:
Verworven hypogammaglobulinemie
Endocriene aandoeningen Vaak:
Cushingsyndroom-achtige verschijnselen Soms:
Bijniersuppressie, bijnierinsufficiëntie, verworven hypothyreoïdie, verhoogd en verlaagd thyroïdstimulerend hormoon, hirsutisme
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Hyperglykemie, anorexia, hypocalciëmie, hypokaliëmie, dehydratie, hypomagnesiëmie, vochtretentie Soms:
Metabole acidose, diabetes mellitus, hyponatriëmie, hypercalciëmie, hyperuricemie, hypoalbuminemie, cachexie, failure to thrive, jicht, hypofosfatemie, hyperfosfatemie, verhoogde eetlust
Psychische stoornissen Zeer vaak:
Vaak:
Slapeloosheid Verwardheid, hallucinaties, depressie, agressie, agitatie, stemmingsveranderingen, angst, nervositeit, prikkelbaarheid, stemmingswisselingen
Soms:
Psychotische stoornis, hypomanie, waanvoorstellingen, veranderingen in de mentale status, slaapstoornissen, abnormale dromen, neerslachtigheid, emotionele labiliteit, lusteloosheid, verminderd libido, nachtmerrie, persoonlijkheidsverandering, paniekaanval, rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen Vaak:
Cerebrovasculair accident, syncope, perifere neuropathie, neuropathie, perifere sensorische neuropathie, duizeligheid, ageusie, dysgeusie, paresthesie, hoofdpijn, tremor*, hypo-esthesie*, slaperigheid, geheugenstoornissen Soms:
Intracraniale hemorragie, intracraniale veneuze sinustrombose, beroerte veroorzaakt door trombose, cerebrale ischemie, voorbijgaande ischemische aanval, leuko-encefalopathie, neurotoxiciteit, polyneuropathie, perifere motorische neuropathie, dysesthesie, afonie, dysfonie, aandachtsstoornis, ataxie, evenwichtsstoornissen, posturale duizeligheid, branderig gevoel, pijn in de cervicale wortel, dyskinesie, hyperesthesie, motorische dysfunctie, myasthenisch syndroom, orale paresthesie, psychomotorische hyperactiviteit, anosmie
Oogaandoeningen Vaak:
Wazig zien, cataract, minder scherp zien, sterker tranende ogen Soms:
Blindheid, retina-arteriosclerose, retina-adertrombose, keratitis, gezichtsstoornis, oedeem van het ooglid, conjunctivitis, oogpruritus, rode ogen, oogirritatie, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak:
Vertigo Soms:
Doofheid, hypoacusie, tinnitus, oorpijn, oorpruritus
28 Hartaandoeningen Vaak:
Atriumfibrillatie, palpitaties Soms:
Hartfalen, longoedeem, hartklepinsufficiëntie, atriumfibrilleren, aritmie, ventriculaire trigeminie, bradycardie, tachycardie, verlengd QT-interval, sinustachycardie
Bloedvataandoeningen Vaak:
Diepe veneuze trombose*, veneuze trombose in de ledematen, hypotensie*, hypertensie, orthostatische hypotensie, flushing, ecchymose Soms:
Circulatoire collaps, trombose, ischemie, perifere ischemie, intermitterende claudicatie, flebitis, pallor, petechiën, hematoom, postflebetisch syndroom, tromboflebitis, oppervlakkige tromboflebitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Longembolie, dyspnoe*, inspanningsdyspnoe, bronchitis, hoesten, faryngitis, nasofaryngitis, heesheid, hikken, epistaxis Soms:
Bronchopneumopathie, astma, ademnood, pulmonale congestie, pleurapijn, nasale congestie, verhoogde keelafscheiding, laryngitis, sinuscongestie, sinuspijn, rinorroe, droge keel
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Constipatie, diarree, misselijkheid, gewichtstoename en -afname Braken, dyspepsie, pijn in de bovenbuik, gastritis, opgezette buik, buikpijn, stomatitis, droge mond, flatulentie, rectale hemorragie
Soms:
Tandvleesbloeding, hemorragie van het maagdarmkanaal, hemorroïdale hemorragie, hemorragie veroorzaakt door een maagdarmzweer, oesofagitis, gastro- oesofageale refluxaandoening, colitis, typhlitis, gastroduodenitis, aptyalisme, proctitis, gastro-enteritis, oesofaguspijn, dysfagie, odynofagie, epigastrische klachten, afteuze stomatitis, cheilitis, glossodynie, gingivitis, lipzweren, tongzweren, pijn in de mond, tand-/ kiespijn, gevoelige tanden, orale hypo-esthesie, lippijn, beslagen tong
Lever- en galaandoeningen Soms:
Afwijkende leverfunctietests, verhoogd alanine-aminotransferase, verhoogd aspartaat-aminotransferase, verhoogd bloedbilirubine
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Huiduitslag* Gezichtsoedeem, droge huid, pruritus*, erytheem, folliculitis, hyperpigmentatie van de huid, exantheem, overmatige transpiratie, nachtelijk transpireren, alopecia
Soms:
Erythema nodosum, urticaria, angio-oedeem †, eczeem, erythrosis, erythemateuze huiduitslag, jeukende huiduitslag, papuleuze huiduitslag, hyperkeratose, fissuren van de huid, acne, dermatitis acneiforme, lichen sclerosus, decubitus-ulcus, pigmentatie van de lip, prurigo, rosacea, lichtovergevoeligheidsreactie, seborroïsche dermatitis, brandend gevoel op de huid, afschilfering van de huid, huidverkleuring
Zelden:
Stevens-Johnson-syndroom†, toxische epidermale necrolyse †
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Spierkramp*, spierzwakte Steroïdmyopathie, myopathie, myalgie, artralgie, rugpijn, botpijn, pijn in de ledematen, pijn op de borstwand, perifere zwellingen
Soms:
Osteonecrose, spieratrofie, amyotrofie, pijn in de voeten, spierspasmen, musculoskeletale pijn, nachtelijke krampen, pijn in de lies, kaakpijn, nekpijn, spondylitis, stijfheid van de gewrichten, zwelling van de gewrichten,
29 musculoskeletale stijfheid, klachten aan de ledematen, teenvervorming, lokale zwellingen
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Nierinsufficiëntie, hematurie Soms:
Acuut nierfalen, urinefrequentie, necrose van de niertubuli, cystitis, urineretentie, dysurie, verworven Fanconi-syndroom, urine-incontinentie, polyurie, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedcreatinine, nocturie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Erectieproblemen, gynaecomastie, metrorragie, tepelpijn
Congenitale, familiale en genetische aandoeningen Soms:
Chromosoomafwijkingen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Vermoeidheid*, asthenie*, perifeer oedeem Pyrexie, rigor, ontsteking van de slijmvliezen, oedeem, lethargie, malaise Hyperpyrexie, pijn op de borst, beklemd gevoel op de borst, pijn, moeite met lopen, abnormale gang, dorst, drukkend gevoel op de borst, het koud hebben, zich nerveus voelen, griepachtige verschijnselen, submandibulaire zwelling, vallen, vertraagde genezing
Onderzoeken
Soms:
Verlengde protrombinetijd, verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastine tijd, toename van de International Normalised Ratio (INR), verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, verhoogd lactaatdehydrogenase in het bloed, verhoogd C-reactieve proteïne, positief voor antilichamen tegen cytomegalovirus
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Vaak:
Contusie Soms:
Wondcomplicatie
Hemorragische aandoeningen Hemorragische aandoeningen worden vermeld onder een aantal systeem-orgaanklassen:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen; zenuwstelselaandoeningen (intracraniale hemorragie); ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen (epistaxis); maagdarmstelselaandoeningen (gingivale bloeding, hemorroïdale hemorragie, rectale hemorragie); nier- en urinewegaandoeningen (hematurie); letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties (contusie) en bloedvataandoeningen (ecchymose).
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke ervaring met de behandeling van een overdosering met lenalidomide bij patiënten met multipel myeloom, hoewel in vergelijkende onderzoeken met verschillende doseringen enkele patiënten zijn blootgesteld aan maximaal 50 mg.
De dosisbeperkende toxiciteit was in deze onderzoeken hoofdzakelijk hematologisch.
In geval van overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunomodulator.
ATC-code:
L04 AX04.
Het werkingsmechanisme van lenalidomide omvat anti-neoplastische, anti-angiogene, pro- erytropoëtische en immuunmodulerende eigenschappen.
Specifiek remt lenalidomide de proliferatie
30 van bepaalde hematopoëtische tumorcellen (met inbegrip van MM-plasmatumorcellen en tumorcellen met deleties in chromosoom 5), het verhoogt T-cel- en Natural Killer (NK)-cel-gemedieerde immuniteit en het aantal NKT-cellen, het remt angiogenese door de migratie en adhesie van endotheelcellen en de vorming van microvaten te blokkeren, het verhoogt de foetale hemoglobineproductie door hematopoëtische CD34+-stamcellen en het remt de productie van pro- inflammatoire cytokinen (bijv.
TNF-α en IL-6) door monocyten.
Klinische onderzoeken De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide is geëvalueerd in twee multi-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase III-onderzoeken met parallelle groepen (MM-009 and MM-010) waarbij lenalidomide plus dexamethason vergeleken werd met alleen dexamethason bij patiënten met multipel myeloom die al eerder een behandeling hadden ondergaan.
Van de 353 patiënten in de onderzoeken MM-009 en MM-010 die lenalidomide/ dexamethason kregen, was 45,6% 65 jaar of ouder.
Van de 704 patiënten die in de onderzoeken MM-009 en MM-010 zijn geëvalueerd, was 44,6% 65 jaar of ouder.
In beide onderzoeken namen de patiënten in de lenalidomide/ dexamethason-groep (len/ dex-groep) in elke cyclus van 28 dagen op dag 1 tot 21 eenmaal per dag oraal 25 mg lenalidomide en op dag 22 tot 28 eenmaal per dag een vergelijkbare placebocapsule.
Patiënten in de placebo/ dexamethason-groep (placebo/ dex-groep) namen 1 placebocapsule op dag 1 tot 28 van elke cyclus van 28 dagen.
Patiënten in beide behandelgroepen namen eenmaal per dag oraal 40 mg dexamethason op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste vier cycli van de behandeling.
De dosis dexamethason werd na de eerste vier cycli van de behandeling verlaagd tot eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1 tot 4 van elke cyclus van 28 dagen.
In beide onderzoeken werd de behandeling voortgezet tot progressie van de ziekte plaatsvond.
In beide onderzoeken mocht de dosis worden aangepast op basis van klinische resultaten en laboratoriumuitslagen.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide onderzoeken de tijd tot progressie (Time To Progression, TTP).
In totaal werden 353 patiënten geëvalueerd in onderzoek MM-009, 177 in de lenalidomide/ dexamethason-groep en 176 in de placebo/ dexamethason-groep, en in totaal werden 351 patiënten geëvalueerd in onderzoek MM-010, 176 in de lenalidomide/ dexamethason-groep en 175 in de placebo/ dexamethason-groep.
In beide onderzoeken waren de demografische en ziektegerelateerde kenmerken in de uitgangssituatie voor de lenalidomide/ dexamethason-groepen en de placebo/ dexamethason-groepen vergelijkbaar.
Beide patiëntenpopulaties hadden een mediane leeftijd van 63 jaar en een vergelijkbare verhouding mannen en vrouwen.
De Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status was vergelijkbaar voor beide groepen, net als het aantal en type eerdere behandelingen.
Vooraf geplande tussentijdse analyses van beide onderzoeken toonden aan dat lenalidomide/ dexamethason statistisch significant beter was (p < 0,00001) dan alleen dexamethason voor het primaire eindpunt voor de werkzaamheid, de TTP.
De percentages met complete respons (CR) en overall respons (OR) waren in beide onderzoeken in de lenalidomide/ dexamethason-arm ook significant hoger dan in de dexamethason/ placebo-arm.
De resultaten van deze analyses leidden vervolgens in beide onderzoeken tot deblinderen, om de patiënten in de placebo/ dexamethason-groep ook in staat te stellen om een behandeling met de combinatie lenalidomide/ dexamethason te krijgen.
Tabel 1 geeft de responspercentages weer op basis van de beoordelingen van beste responsen voor onderzoeken MM-009 en MM-010.
In een gepoolde follow-up-analyse van onderzoeken MM-009 en MM-010 (N = 704) bedroeg de mediane TTP 48,3 weken (95% BI:
41,1; 60,1) bij patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason (N = 353) versus 20,1 weken (95% BI:
19,9; 20,7) bij patiënten behandeld met placebo/ dexamethason (N = 351).
De mediane tijd van progressievrije overleving (Progression Free Survival, PFS) was 47,3 weken (95% BI:
36,9; 58,4) bij patiënten behandeld met lenalidomide/ dexamethason versus 20,1 weken (95% BI:
18,1; 20,3) bij patiënten behandeld met
31 placebo/ dexamethason.
De mediane duur van de behandeling was 28,1 weken (min.:
0,1, max.:
110,7).
Percentages voor complete respons (CR), partiële respons (PR) en overall respons (OR) waren in de lenalidomide/ dexamethason-arm significant hoger dan in de dexamethason/ placebo-arm in beide onderzoeken.
De overall overleving (Overall Survival, OS) in de gepoolde onderzoeken één jaar na de start van de behandeling bedroeg 82% bij patiënten behandeld met lenalidomide/ dexamethason versus 75% bij patiënten behandeld met placebo/ dexamethason, met een mediane follow-up-duur van 98,0 weken (min.:
0,3, max.:
163,3).
Ondanks het feit dat 170 van de 351 patiënten die waren toegewezen aan de placebo/ dexamethason-arm na het deblinderen van de onderzoeken behandeld werden met lenalidomide/ dexamethason, toonde de gepoolde analyse van OS een statistisch significant overlevingsvoordeel aan voor lenalidomide/ dexamethason ten opzichte van placebo/ dexamethason (hazard ratio = 0,75, 95% BI = [0,59; 0,95], p = 0,015).
Tabel 1 vat de belangrijkste resultaten voor de werkzaamheid van de gepoolde follow-up-analyses van onderzoeken MM-009 en MM-010 samen.
Tabel 1:
Samenvatting van de resultaten van de analyses van de werkzaamheid ten tijde van de deblindering van de onderzoeken — gepoolde onderzoeken MM-009 en MM-010
Eindpunt
len/ dex
placebo/ dex
Hazard ratio/ odds ratioa,
(N=353)
(N=351)
95% BI, p-waarde
Mediane tijd tot progressie [weken]
48,3
20,1
0,35 [0,29; 0,43] p < 0,001 b
[95% BI]
[41,1; 60,1]
[19,9; 20,7]
Overall respons [n,%]
214 (60,6)
77 (21,9)
0,18 [0,13; 0,25], p < 0,001 c
Complete respons [n,%]
53 (15,0)
7 (2,0)
0,12 [0,05; 0,26], p < 0,001 c
Partiële respons [n,%] Mediane progressievrije overleving [weken]
161 (45,6) 47,3
70 (19,9) 20,1
0,30 [0,21; 0,42], p < 0,001 c 0,38 [0,32; 0,46] p < 0,001 b
[95% BI]
[36,9; 58,4]
[18,1; 20,3]
Percentage voor 1-jaars overall overleving
82%
75%
0,75 [0,59; 0,95] p = 0,015 b
a:
Hazard ratio heeft betrekking op TTP, PFS en OS; odds ratio heeft betrekking op responspercentages.
Een waarde < 1 in combinatie met een p-waarde < 0,025 duidt op superioriteit van len/ dex ten opzichte van placebo/ dex b:
Eenzijdige log rank test c:
Eenzijdige chi-kwadraat test, gecorrigeerd voor continuïteit
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lenalidomide heeft een asymmetrisch koolstofatoom en kan daarom voorkomen als de optisch actieve vormen S(-) en R(+).
Lenalidomide wordt geproduceerd als racemisch mengsel.
Lenalidomide is in het algemeen beter oplosbaar in organische oplosmiddelen, maar de oplosbaarheid ervan is het grootst in 0,1N HCl-buffer.
Absorptie Lenalidomide wordt bij gezonde vrijwilligers na orale toediening snel geabsorbeerd, waarbij maximale plasmaconcentraties voorkomen tussen 0,625 en 1,5 uur na toediening.
Gelijktijdige toediening van voedsel verandert de mate van absorptie niet.
De maximale concentratie (Cmax) en het gebied onder de concentratie-tijd-curve (area-under-the-curve, AUC) nemen bij verhoging van de dosis evenredig toe.
Meervoudige dosering leidt niet tot een duidelijke accumulatie van de werkzame stof.
De relatieve plasmablootstelling aan de S- en R-enantiomeren van lenalidomide bedraagt respectievelijk ongeveer 56% en 44%.
32 Distributie In vitro binding van (14C)-lenalidomide aan plasma-eiwitten was laag, met een gemiddelde binding aan plasma-eiwitten van respectievelijk 22,7% en 29,2% bij patiënten met multipel myeloom en bij gezonde vrijwilligers.
Metabolisme en uitscheiding In vitro-onderzoeken geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A.
Lenalidomide wordt voor het merendeel onveranderd via renale excretie uitgescheiden.
Het aandeel van renale excretie in de totale klaring bedroeg bij personen met een normale nierfunctie 65-85%.
De halfwaardetijd van de eliminatie neemt volgens waarnemingen afhankelijk van de dosis toe, van ongeveer 3 uur bij 5 mg tot maximaal ongeveer 9 uur bij doses van 400 mg (aangenomen wordt dat met hogere doses een betere schatting van t½ wordt verkregen).
Steady-state concentraties worden bereikt op dag 4.
Farmacokinetische analyses bij patiënten met een verminderde nierfunctie duiden erop dat wanneer de nierfunctie afneemt (< 50 ml/ min), de totale geneesmiddelklaring evenredig afneemt, waardoor de AUC stijgt.
De halfwaardetijd van lenalidomide werd verhoogd van ongeveer 3,5 uur bij personen met een creatinineklaring > 50 ml/ min tot meer dan 9 uur bij personen met een verminderde nierfunctie van < 50 ml/ min.
De verminderde nierfunctie veranderde de orale absorptie van lenalidomide echter niet.
De Cmax was ongeveer gelijk bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Aanbevolen dosisaanpassingen voor patiënten met een verminderde nierfunctie zijn beschreven in rubriek 4.2.
Farmacokinetische analyses op basis van onderzoeken naar multipel myeloom duiden erop dat lenalidomide snel wordt geabsorbeerd bij alle dosisniveaus, waarbij maximale plasmaconcentraties voorkomen tussen 0,5 en 4,0 uur na dosering, zowel op dag 1 als op dag 28.
De Cmax- en AUC- waarden stijgen evenredig met de dosis na enkele en meerdere doses bij patiënten met multipel myeloom.
De blootstelling op basis van de Cmax- en AUC-waarden is bij patiënten met multipel myeloom iets hoger dan bij gezonde mannelijke vrijwilligers, omdat de klaring/ biobeschikbare fractie van een werkzame stof (CL/ F) bij patiënten met multipel myeloom lager is dan bij gezonde vrijwilligers (ongeveer 200 ml/ min vs.
300 ml/ min).
Dit is consistent met de verminderde nierfunctie bij patiënten met multipel myeloom, mogelijk als gevolg van hun leeftijd (gemiddelde leeftijd van patiënten 58 vs.
29 voor gezonde vrijwilligers) en hun ziekte.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is een embryofoetaal ontwikkelingsonderzoek uitgevoerd bij apen, waarbij lenalidomide werd toegediend in doses tot maximaal 4 mg/ kg/ dag.
De voorlopige resultaten van dit nog lopende onderzoek hebben getoond dat lenalidomide misvormingen (verkorte ledematen, gebogen vingers/ tenen, pols en/ of staart, overtallige vingers/ tenen of het ontbreken van vingers/ tenen) veroorzaakt bij het nageslacht van vrouwtjesapen die het geneesmiddel tijdens de zwangerschap ontvingen.
Thalidomide veroorzaakte vergelijkbare typen misvormingen tijdens hetzelfde onderzoek.
Lenalidomide is potentieel acuut toxisch; de minimale letale doses na orale toediening bedroegen > 2.000 mg/ kg/ dag bij knaagdieren.
Herhaalde orale toediening van 75, 150 en 300 mg/ kg/ dag aan ratten gedurende maximaal 26 weken resulteerde bij alle drie doseringen in een reversibele, behandeling-gerelateerde verhoging van de mineralisatie van het nierbekken, die het duidelijkst was bij vrouwtjesratten.
De dosis waarbij geen bijwerkingen optraden (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL-waarde), werd geacht lager te zijn dan 75 mg/ kg/ dag en is op basis van de AUC ongeveer 25 maal hoger dan de dagelijkse blootstelling bij de mens.
Herhaalde orale toediening van 4 en 6 mg/ kg/ dag aan apen gedurende maximaal 20 weken leidde tot mortaliteit en significante toxiciteit (duidelijk gewichtsverlies, verminderde aantallen rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes, hemorragie van meerdere organen, ontsteking van het maagdarmkanaal, lymfoïde atrofie en beenmergatrofie).
Herhaalde orale toediening van 1 en 2 mg/ kg/ dag aan apen gedurende maximaal 1 jaar resulteerde in reversibele veranderingen in de cellulariteit van het beenmerg, een lichte afname
33 in de verhouding myeloïde: erytroïde cellen en thymusatrofie.
Lichte afname van het aantal witte bloedcellen werd waargenomen bij 1 mg/ kg/ dag, wat - gebaseerd op vergelijkingen van AUC-waarden - ongeveer overeenkomt met de zelfde humane dosis.
In vitro (mutaties in bacteriën, humane lymfocyten, muislymfoom-test, transformatie van embryocellen van Syrische hamsters) en in vivo (micronucleus-test bij ratten) mutageniciteitsonderzoeken vertoonden geen geneesmiddelgerelateerde effecten op genniveau of op chromosomaal niveau.
Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd met lenalidomide.
Onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit zijn voorheen uitgevoerd met konijnen.
In deze onderzoeken kregen konijnen 3, 10 en 20 mg/ kg/ dag oraal toegediend.
Afwezigheid van de middenkwab van de long werd waargenomen bij 10 en 20 mg/ kg/ dag en was dosisafhankelijk, en veranderde ligging van de nieren werd waargenomen bij 20 mg/ kg/ dag.
Hoewel deze werden waargenomen bij maternaal toxische doses, kunnen ze toe te schrijven zijn aan een direct effect.
Veranderingen van de weke delen en het skelet van de foetussen werden ook waargenomen bij 10 en 20 mg/ kg/ dag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule:
Lactose, watervrij Cellulose, microkristallijn Croscarmellose-natrium Magnesiumstearaat
Capsulewand:
Gelatine Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132) Geel ijzeroxide (E172)
Drukinkt:
Schellak Propyleenglycol Zwart ijzeroxide (E172) Kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van
onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De capsules worden geleverd in kartonnen verpakkingen.
Elke verpakking bevat drie blisterverpakkingen van polyvinylchloride (PVC) / polychloortrifluorethyleen (PCTFE) / aluminiumfolie, elk met zeven capsules.
Dit brengt het totaal op 21 capsules per verpakking.
34 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Ongebruikt geneesmiddel moet worden ingeleverd bij de apotheek.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celgene Europe Limited Riverside House Riverside Walk Windsor Berkshire SL4 1NA Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 391/ 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
14/ 06/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
35 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revlimid 15 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 15 mg lenalidomide.
Hulpstof:
Elke capsule bevat 289 mg watervrije lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Lichtblauwe/ witte capsules, met “ REV 15 mg” erop gedrukt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Revlimid in combinatie met dexamethason is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met multipel myeloom die eerder minimaal één andere behandeling hebben gehad.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart en bewaakt onder toezicht van artsen met ervaring in het behandelen van multipel myeloom (MM).
Toediening Revlimid capsules dienen elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te worden ingenomen.
De capsules mogen niet worden gebroken en er mag niet op worden gekauwd.
De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt, bij voorkeur met water.
De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als na het vergeten van een dosis minder dan 12 uur is verstreken, kan de patiënt de dosis alsnog innemen.
Als er meer dan 12 uur is verstreken na het vergeten van een dosis op het normale tijdstip, moet de patiënt de dosis niet meer innemen, maar de volgende dosis de volgende dag op het normale tijdstip innemen.
Aanbevolen dosis De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 25 mg op dag 1 - 21 van herhaalde cycli van 28 dagen.
De aanbevolen dosis dexamethason is eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1-4, 9-12 en 17-20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste 4 behandelcycli en vervolgens eenmaal per dag 40 mg op dag 1-4 van elke cyclus van 28 dagen.
Op basis van de klinische bevindingen en de laboratoriumuitslagen wordt de dosering voortgezet of aangepast (zie rubriek 4.4).
De behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het absolute aantal neutrofielen (Absolute Neutrophil Count, ANC) < 1,0 x 109/ l en/ of het aantal trombocyten < 75 x 109/ l of - afhankelijk van de infiltratie van beenmerg door plasmacellen - het aantal trombocyten < 30 x 109/ l is.
36 Aanbevolen dosisaanpassingen tijdens behandeling en opnieuw starten van de behandeling Aanpassingen van de dosis, zoals hieronder aangegeven, worden aanbevolen bij neutropenie graad 3 of 4 of trombocytopenie graad 3 of 4, of bij andere toxiciteit graad 3 of 4 die geacht wordt verband te houden met lenalidomide.
• Stappen dosisverlaging
Aanvangsdosis Dosisniveau 1 Dosisniveau 2 Dosisniveau 3
25 mg 15 mg 10 mg 5 mg
• Aantal trombocyten
Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten Eerste afname tot < 30 x 109/ l
Aanbevolen handelswijze Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot ≥ 30 x 109/ l
Behandeling met lenalidomide hervatten met dosisniveau 1
Voor elke volgende afname tot lager dan 30 x109/ l Herstel tot ≥ 30 x 109/ l
Behandeling met lenalidomide onderbreken Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerst lagere dosisniveau (dosisniveau 2 of 3) eenmaal per dag.
Verlaag de dosis niet verder dan tot eenmaal per dag 5 mg.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Neutropenie
Verandering aantal neutrofielen Eerste afname tot < 0,5 x 109/ l
Aanbevolen handelswijze Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot ≥ 0,5 x 109/ l wanneer neutropenie de enige waargenomen toxiciteit is Herstel tot ≥ 0,5 x 109/ l wanneer dosisafhankelijke hematologische toxiciteiten anders dan neutropenie zijn waargenomen
Behandeling met lenalidomide hervatten met eenmaal per dag de aanvangsdosis Behandeling met lenalidomide hervatten met eenmaal per dag dosisniveau 1
Voor elke volgende afname tot lager dan < 0,5 x 109/ l Herstel tot ≥ 0,5 x 109/ l
Behandeling met lenalidomide onderbreken Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerst lagere dosisniveau (dosisniveau 1, 2 of 3) eenmaal per dag.
Verlaag de dosis niet verder dan tot eenmaal per dag 5 mg.
De arts dient in geval van neutropenie bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te overwegen.
Pediatrische patiënten Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten.
Daarom dient lenalidomide niet te worden toegepast bij kinderen van 0-17 jaar.
37 Oudere patiënten Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van de leeftijd op de farmacokinetiek van lenalidomide.
Lenalidomide is in klinische onderzoeken toegepast bij patiënten met multipel myeloom tot 86 jaar oud (zie rubriek 5.1).
Het percentage patiënten van 65 jaar of ouder was in de lenalidomide/ dexamethason-groep niet significant verschillend van dat in de placebo/ dexamethason- groep.
Er is geen algemeen verschil in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten, maar een grotere predispositie bij individuele oudere personen kan niet worden uitgesloten.
Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, dient de dosis zorgvuldig gekozen te worden en is het verstandig om de nierfunctie te bewaken.
Toepassing bij patiënten met verminderde nierfunctie Lenalidomide wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden, daarom is het van belang de dosis zorgvuldig te kiezen en wordt aanbevolen de nierfunctie te bewaken.
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor patiënten met een milde nierfunctiestoornis.
De volgende dosisaanpassingen worden bij aanvang van de behandeling aanbevolen voor patiënten met een matig of ernstig verminderde nierfunctie of een terminale nieraandoening.
Nierfunctie (CLcr) Matige nierfunctiestoornis (30 ≤ CLcr < 50 ml/ min)
Dosisaanpassing 10 mg eenmaal per dag*
Ernstige nierfunctiestoornis (CLcr < 30 ml/ min, zonder noodzaak van dialyse)
15 mg om de dag**
Terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/ min, dialyse noodzakelijk)
5 mg eenmaal per dag.
Op dagen met dialyse moet de dosis na de dialyse worden toegediend
* De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot eenmaal per dag 15 mg als de patiënt niet reageert op de behandeling en de behandeling goed verdraagt. ** De dosis kan worden verhoogd tot eenmaal per dag 10 mg als de patiënt de behandeling goed verdraagt.
Toepassing bij patiënten met verminderde leverfunctie Er is geen officieel onderzoek uitgevoerd naar lenalidomide bij patiënten met een verminderde leverfunctie en er zijn geen specifieke doseringsaanbevelingen.
4.3 Contra-indicaties
• Zwangere vrouwen. • Vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij wordt voldaan aan alle voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6). • Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Waarschuwing met betrekking tot zwangerschap Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide.
Thalidomide is een bekende bij de mens teratogene werkzame stof die ernstige levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt.
Lenalidomide veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
Als lenalidomide tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, is een teratogeen effect van lenalidomide bij de mens te verwachten.
38 Alle patiënten moeten voldoen aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap, tenzij er betrouwbaar bewijs is dat de patiënt niet zwanger kan worden.
Criteria voor vrouwen die niet zwanger kunnen worden Een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij zij aan ten minste één van de volgende criteria voldoet: • Leeftijd ≥ 50 jaar en door natuurlijke oorzaak ≥ 1 jaar niet gemenstrueerd* • Prematuur falen van de ovariumfunctie, bevestigd door een gynaecoloog • Eerdere bilaterale salpingo-oöforectomie of hysterectomie • XY-genotype, Turner-syndroom, agenesie van de uterus. * Het uitblijven van de menstruatie na kankertherapie sluit de mogelijkheid van zwangerschap niet uit.
Counseling Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, is lenalidomide gecontra-indiceerd, tenzij aan alle volgende criteria wordt voldaan: • De patiënt begrijpt het verwachte teratogene risico voor het ongeboren kind • Zij begrijpt de noodzaak van effectieve contraceptie, zonder onderbreking, vanaf vier weken vóór aanvang van de behandeling, gedurende de hele behandeling en tot 4 weken na het einde van de behandeling • Zelfs als een vrouw die zwanger kan worden, niet menstrueert, moet zij alle adviezen met betrekking tot effectieve contraceptie opvolgen • Zij moet in staat zijn zich te houden aan effectieve anticonceptiemaatregelen • Zij is geïnformeerd over de potentiële gevolgen van zwangerschap en over de noodzaak om snel een arts te raadplegen wanneer er een kans op zwangerschap bestaat, en zij begrijpt deze informatie • Zij begrijpt de noodzaak om de behandeling te beginnen zodra lenalidomide na een negatieve zwangerschapstest is afgeleverd • Zij begrijpt de noodzaak om - behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie - eenmaal per 4 weken een zwangerschapstest te ondergaan en stemt ermee in dat dit gebeurt • Zij bevestigt dat ze de gevaren en noodzakelijke voorzorgsmaatregelen die gepaard gaan met het gebruik van lenalidomide begrijpt.
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over de aanwezigheid van lenalidomide in het sperma van mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken.
Mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken, moeten aan de volgende voorwaarden voldoen: • Zij moeten het verwachte teratogene risico begrijpen wanneer zij seksueel contact hebben met een vrouw die zwanger kan worden • Zij moeten de noodzaak begrijpen om een condoom te gebruiken als zij seksueel contact hebben met een vrouw die zwanger kan worden.
Degene die het geneesmiddel voorschrijft, moet zich bij vrouwen die zwanger kunnen worden van de volgende zaken verzekeren: • De patiënt voldoet aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap, inclusief een bevestiging dat zij deze voorwaarden voldoende heeft begrepen • De patiënt heeft de hierbovengenoemde voorwaarden bevestigd
Contraceptie Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vanaf 4 weken vóór aanvang van de behandeling, gedurende de behandeling en tot 4 weken na de behandeling met lenalidomide, en zelfs bij onderbreking van de dosering, een effectieve anticonceptiemethode toepassen, tenzij de patiënt zich verplicht tot volledige en voortdurende onthouding, waarbij deze verplichting maandelijks bevestigd moet worden.
Als de patiënt nog geen effectieve contraceptie toepast, moet deze voor advies over contraceptie worden doorverwezen naar een professionele zorgverlener die geschoold is op dit gebied, zodat contraceptie kan worden gestart.
39 De volgende methoden kunnen worden beschouwd als voorbeelden van geschikte anticonceptiemethoden: • Implantaat • Spiraaltje waaruit levonorgestrel vrijkomt (intra-uterien systeem, IUS) • Depot medroxyprogesteronacetaat • Tubaire sterilisatie • Uitsluitend geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner die is gesteriliseerd d. m. v. vasectomie, waarbij de vasectomie moet worden bevestigd door twee negatieve sperma- onderzoeken • Ovulatieremmende anticonceptiepil met alleen progesteron (d. w. z. desogestrel)
Vanwege het verhoogde risico op veneuze trombo-embolie bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide en dexamethason gebruiken, worden gecombineerde orale anticonceptiva niet aangeraden (zie ook rubriek 4.5).
Als de patiënt momenteel een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruikt, dient deze over te gaan op één van de effectieve anticonceptiemethoden die hierboven staan vermeld.
Het risico op veneuze trombo-embolie blijft na het stoppen met een gecombineerd oraal anticonceptivum nog 4− 6 weken voortduren.
De werkzaamheid van contraceptieve steroïden kan verminderd zijn tijdens gelijktijdige behandeling met dexamethason (zie rubriek 4.5).
Implantaten en levonorgestrel-hormoonspiraaltjes zijn geassocieerd met een verhoogd risico op infectie bij het inbrengen en onregelmatige vaginale bloedingen.
Profylactische antibiotica dienen te worden overwogen, in het bijzonder bij patiënten met neutropenie.
Spiraaltjes waaruit koper vrijkomt, worden over het algemeen niet aangeraden vanwege het potentiële risico op infectie bij het inbrengen en menstrueel bloedverlies, hetgeen gevaarlijk kan zijn voor patiënten met neutropenie of trombocytopenie.
Zwangerschapstesten In overeenstemming met de lokale aanbevelingen moeten zwangerschapstesten met een minimale gevoeligheid van 25 mIE/ ml onder medisch toezicht worden uitgevoerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden, zoals hieronder aangegeven.
Deze eis geldt ook voor vrouwen die zwanger kunnen worden en volledige en voortdurende onthouding betrachten.
In het ideale geval worden de zwangerschapstest, het voorschrijven en de verstrekking van het geneesmiddel op één en dezelfde dag uitgevoerd.
De verstrekking van lenalidomide aan vrouwen die zwanger kunnen worden, dient binnen 7 dagen na het voorschrijven plaats te vinden.
Voorafgaand aan het starten van de behandeling Een zwangerschapstest moet onder medisch toezicht worden uitgevoerd tijdens het bezoek aan de arts waarbij lenalidomide wordt voorgeschreven, of in de 3 dagen voorafgaand aan het bezoek aan de voorschrijvend arts als de patiënt gedurende ten minste 4 weken effectieve contraceptie heeft toegepast.
De test moet verzekeren dat de patiënt niet zwanger is wanneer zij begint met de behandeling met lenalidomide.
Follow-up en einde van behandeling Behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie moet om de vier weken opnieuw een zwangerschapstest worden uitgevoerd onder medisch toezicht, inclusief 4 weken na het einde van de behandeling.
De zwangerschapstesten dienen te worden uitgevoerd op de dag van het bezoek aan de voorschrijvend arts of in de drie daaraan voorafgaande dagen.
Mannen Het is niet bekend of lenalidomide aanwezig is in sperma.
Daarom moeten alle mannelijke patiënten tijdens de hele behandelingsduur, tijdens onderbreking van de dosering en gedurende 1 week na het einde van de behandeling een condoom gebruiken als hun partner zwanger kan worden en geen contraceptie toepast.
40 Aanvullende voorzorgsmaatregelen Patiënten moeten voorgelicht worden om dit geneesmiddel nooit aan iemand anders te geven en om alle ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheek.
Patiënten mogen gedurende de behandeling en gedurende 1 week na het staken van de behandeling met lenalidomide geen bloed- of spermadonor zijn.
Voorlichtingsmateriaal Om patiënten te helpen ervoor te zorgen dat er geen foetus wordt blootgesteld aan lenalidomide zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorlichtingsmateriaal leveren aan professionele zorgverleners, om de waarschuwingen over de verwachte teratogeniciteit van lenalidomide opnieuw te benadrukken, om advies te geven over contraceptie vóór aanvang van de behandeling en begeleiding te geven met betrekking tot de noodzaak van zwangerschapstesten.
De arts moet de volledige informatie voor de patiënt over het verwachte teratogene risico en de strenge maatregelen ter voorkoming van zwangerschap, zoals die zijn beschreven in het Programma ter voorkoming van zwangerschap, geven aan vrouwen die zwanger kunnen worden en, indien van toepassing, aan mannelijke patiënten.
Overige bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Veneuze trombo-embolie De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een verhoogd risico op diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (pulmonale embolie, PE) (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige toediening van erytropoëtische middelen of een voorgeschiedenis van DVT kan het risico op trombose bij deze patiënten ook verhogen.
Daarom dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij het gebruik van erytropoëtische middelen, of andere middelen die het risico op trombose kunnen verhogen zoals hormoonvervangingstherapie, bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide met dexamethason krijgen.
Een hemoglobineconcentratie boven 13 g/ dl dient te leiden tot het stopzetten van de erytropoëtische middelen.
Patiënten en artsen wordt aangeraden goed te letten op de tekenen en symptomen van trombo-embolie.
Patiënten dienen te worden voorgelicht dat zij medische hulp moeten inroepen als zij symptomen ontwikkelen zoals kortademigheid, pijn op de borst of zwelling van armen of benen.
Profylaxe met antitrombosemiddelen, zoals laagmoleculaire heparines of warfarine, dient te worden aanbevolen, in het bijzonder voor patiënten met bijkomende risicofactoren voor trombose.
De beslissing om profylactische antitrombosemaatregelen te nemen, moet voor elke patiënt afzonderlijk worden genomen na zorgvuldige beoordeling van de onderliggende risicofactoren.
Neutropenie en trombocytopenie De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (5,1% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/ dexamethason, vergeleken met 0,6% bij patiënten behandeld met placebo/ dexamethason; zie rubriek 4.8).
Episodes met febriele neutropenie graad 4 werden infrequent waargenomen (0,6% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/ dexamethason, vergeleken met 0,0% bij patiënten behandeld met placebo/ dexamethason; zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen te worden voorgelicht dat zij febriele episodes direct moeten melden.
Het kan nodig zijn de dosis te verlagen (zie rubriek 4.2).
De arts dient in geval van neutropenie bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te overwegen.
De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (respectievelijk 9,9% en 1,4% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/ dexamethason, vergeleken met 2,3% en 0,0% bij patiënten behandeld met placebo/ dexamethason; zie rubriek 4.8).
Patiënten en artsen wordt aangeraden goed te letten op tekenen en symptomen van bloedingen, met inbegrip van petechiën en epistaxis, voornamelijk in geval van gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die bloeding kunnen induceren (zie rubriek 4.8 Hemorragische aandoeningen).
Het kan nodig zijn de dosis lenalidomide te verlagen (zie rubriek 4.2).
41 Een volledig bloedbeeld, met inbegrip van differentiële telling van witte bloedcellen, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietbepaling, moet worden uitgevoerd in de uitgangssituatie, gedurende de eerste 8 weken van de behandeling met lenalidomide elke week en daarna elke maand, om te controleren op cytopenieën.
De belangrijkste dosisbeperkende toxiciteiten van lenalidomide zijn neutropenie en trombocytopenie.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van lenalidomide en andere myelosuppressieve middelen.
Nierfunctiestoornis Lenalidomide wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden.
Daarom is het van belang de dosis zorgvuldig te kiezen en wordt aanbevolen de nierfunctie te bewaken bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Schildklierfunctie Er zijn gevallen van hypothyreoïdie gemeld en controle van de schildklierfunctie dient te worden overwogen.
Perifere neuropathie Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide, waarvan bekend is dat het ernstige perifere neuropathie veroorzaakt.
Op dit moment kan het neurotoxisch potentieel van lenalidomide dat met lange-termijn gebruik geassocieerd is, niet worden uitgesloten.
Tumorlysissyndroom Omdat lenalidomide een anti-neoplastische werking heeft, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden.
Risicopatiënten zijn zij die vóór de behandeling een hoge tumorlast hebben.
Deze patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en gepaste maatregelen dienen genomen te worden.
Lactose-intolerantie Revlimid capsules bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Ongebruikte capsules Patiënten moeten voorgelicht worden om dit geneesmiddel nooit aan iemand anders te geven en om alle ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheek.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide en dexamethason krijgen, dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van erytropoëtische middelen en andere middelen die het risico op trombose kunnen verhogen zoals hormoonvervangingstherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Orale anticonceptiva Er is geen onderzoek naar interacties met orale anticonceptiva uitgevoerd.
Lenalidomide is geen enzyminductor.
In een in vitro onderzoek met humane hepatocyten, induceerde lenalidomide, getest bij verschillende concentraties niet CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4/ 5.
Daarom wordt bij toediening van alleen lenalidomide, niet verwacht dat inductie leidend tot een verminderde werkzaamheid van geneesmiddelen, inclusief hormonale anticonceptiva, plaatsvindt.
Dexamethason is echter bekend als een zwakke tot matig sterke inductor van CYP3A4 is en waarschijnlijk ook andere enzymen en transporteiwitten beïnvloedt.
Het kan niet worden uitgesloten dat de werkzaamheid van orale anticonceptiva tijdens de behandeling verminderd kan zijn.
Er moeten effectieve maatregelen worden genomen om zwangerschap te voorkomen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Resultaten van in vitro onderzoek naar de metabolisatie bij de mens geven aan dat lenalidomide niet wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen, wat erop wijst dat toediening van
42 lenalidomide samen met geneesmiddelen die cytochroom P450-enzymen remmen waarschijnlijk niet leidt tot metabolische geneesmiddeleninteracties bij mensen.
In vitro-onderzoeken geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A.
Warfarine Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg lenalidomide had geen effect op de farmacokinetiek van een enkele dosis R- en S-warfarine.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 25 mg warfarine had geen effect op de farmacokinetiek van lenalidomide.
Het is echter niet bekend of interactie plaatsvindt tijdens klinisch gebruik (gelijktijdige behandeling met dexamethason).
Dexamethason is een zwakke tot matig sterke enzyminductor en het effect ervan op warfarine is onbekend.
Nauwkeurige controle van de warfarineconcentratie tijdens de behandeling wordt aangeraden.
Digoxine Gelijktijdige toediening van 10 mg lenalidomide/ dag verhoogde de plasma-blootstelling aan digoxine (0,5 mg, enkele dosis) met 14%, met een BI (betrouwbaarheidsinterval) van 90% [0,52%-28,2%].
Het is onbekend of dit effect anders zal zijn in de therapeutische situatie (hogere doses lenalidomide en gelijktijdige behandeling met dexamethason).
Daarom wordt tijdens de behandeling met lenalidomide controle van de digoxineconcentratie aangeraden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4) Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide.
Thalidomide is een bekende bij de mens teratogene werkzame stof die ernstige levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt.
Lenalidomide veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide (zie rubriek 5.3).
Daarom is een teratogeen effect van lenalidomide te verwachten en is lenalidomide gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
Als een met lenalidomide behandelde vrouw zwanger wordt, moet de behandeling worden gestopt en moet de patiënt voor beoordeling en advies worden doorverwezen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in teratologie.
Wanneer een partner van een mannelijke patiënt die lenalidomide gebruikt zwanger wordt, wordt aanbevolen de vrouwelijke partner voor beoordeling en advies door te verwijzen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in teratologie.
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over de aanwezigheid van lenalidomide in het sperma van mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken.
Daarom moeten mannelijke patiënten die lenalidomide innemen, condooms gebruiken als hun partner zwanger kan worden en geen contraceptie toepast.
Borstvoeding Het is niet bekend of lenalidomide wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Daarom dient het geven van borstvoeding te worden gestopt tijdens de behandeling met lenalidomide.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Lenalidomide kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Vermoeidheid, duizeligheid, slaperigheid en wazig zien zijn gemeld bij gebruik van lenalidomide.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij het autorijden en het bedienen van machines.
43 4.8 Bijwerkingen
In twee fase III, placebo-gecontroleerde onderzoeken werden 353 patiënten met multipel myeloom blootgesteld aan de combinatie lenalidomide/ dexamethason en 351 patiënten aan de combinatie placebo/ dexamethason.
De mediane duur van de blootstelling aan de onderzoeksbehandeling was in de lenalidomide/ dexamethason-groep significant langer (44,0 weken) dan in de placebo/ dexamethason- groep (23,1 weken).
Het verschil kan worden verklaard door een lager percentage stopzettingen van de onderzoeksbehandeling vanwege een verminderde ziekteprogressie bij de patiënten die werden blootgesteld aan lenalidomide/ dexamethason (39,7%) vergeleken met de placebo/ dexamethason- patiënten (70,4%).
Bij 325 patiënten (92%) in de lenalidomide/ dexamethason-groep trad ten minste één bijwerking op, vergeleken met 288 patiënten (82%) in de placebo/ dexamethason-groep.
De ernstigste bijwerkingen waren: • Veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie) (zie rubriek 4.4) • Neutropenie graad 4 (zie rubriek 4.4)
De meest frequent waargenomen bijwerkingen die significant vaker voorkwamen in de lenalidomide/ dexamethason-groep vergeleken met de placebo/ dexamethason-groep waren neutropenie (39,4%), vermoeidheid (27,2%), asthenie (17,6%), constipatie (23,5%), spierkramp (20,1%), trombocytopenie (18,4%), anemie (17,0%), diarree (14,2%) en huiduitslag (10,2%).
De bijwerkingen die werden waargenomen bij patiënten behandeld met lenalidomide/ dexamethason staan hieronder vermeld per systeem-orgaanklasse en frequentie.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000), zeer zelden (< 1/ 10.000 inclusief geïsoleerde meldingen).
In de meeste gevallen was er geen significant verschil in incidentie van specifieke bijwerkingen in de twee behandelingsarmen.
Alleen de met een * gemarkeerde bijwerkingen kwamen significant vaker voor in de lenalidomide/ dexamethason-arm dan in de placebo/ dexamethason-arm.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen in klinische onderzoeken en postmarketing ervaring: rapporten van post-marketing ervaring zijn gemarkeerd met †
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak:
Pneumonie*, infectie van de onderste luchtwegen, herpes zoster, herpes simplex, infectie van de urinewegen, infectie van de bovenste luchtwegen, sinusitis, orale candidiasis, orale schimmelinfectie Soms:
Septische shock, meningitis, neutropenische sepsis, sepsis, door Escherichia veroorzaakte sepsis, door Clostridium difficile veroorzaakte sepsis, door Enterobacter veroorzaakte bacteriëmie, subacute endocarditis, bronchopneumonie, lobaire pneumonie, bacteriële pneumonie, pneumokokken-pneumonie, Pneumocystis carinii-pneumonie, primaire atypische pneumonie, acute bronchitis, luchtweginfectie, herpes zoster ophtalmicus, post-herpetische neuralgie, prostaatinfectie, sinobronchitis, oesofageale candidiasis, infectieve bursitis, erysipelas, cellulitis, tandabces, chronische sinusitis, furunkel, pustulaire huiduitslag, oorinfectie, schimmelinfectie, genitale candidiasis, candida-infectie, influenza, tinea, voetschimmelinfectie, anale wratten
44 Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Soms:
Basaalcelcarcinoom, glioblastoma multiforme
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Anemie*, neutropenie*, trombocytopenie*, hemorragische aandoening Febriele neutropenie, pancytopenie, leukopenie*, lymfopenie* Granulocytopenie, hemolytische anemie, auto-immune hemolytische anemie, hemolyse, hypercoagulatie, coagulopathie, monocytopenie, leukocytose, lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen Soms:
Verworven hypogammaglobulinemie
Endocriene aandoeningen Vaak:
Cushingsyndroom-achtige verschijnselen Soms:
Bijniersuppressie, bijnierinsufficiëntie, verworven hypothyreoïdie, verhoogd en verlaagd thyroïdstimulerend hormoon, hirsutisme
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Hyperglykemie, anorexia, hypocalciëmie, hypokaliëmie, dehydratie, hypomagnesiëmie, vochtretentie Soms:
Metabole acidose, diabetes mellitus, hyponatriëmie, hypercalciëmie, hyperuricemie, hypoalbuminemie, cachexie, failure to thrive, jicht, hypofosfatemie, hyperfosfatemie, verhoogde eetlust
Psychische stoornissen Zeer vaak:
Vaak:
Slapeloosheid Verwardheid, hallucinaties, depressie, agressie, agitatie, stemmingsveranderingen, angst, nervositeit, prikkelbaarheid, stemmingswisselingen
Soms:
Psychotische stoornis, hypomanie, waanvoorstellingen, veranderingen in de mentale status, slaapstoornissen, abnormale dromen, neerslachtigheid, emotionele labiliteit, lusteloosheid, verminderd libido, nachtmerrie, persoonlijkheidsverandering, paniekaanval, rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen Vaak:
Cerebrovasculair accident, syncope, perifere neuropathie, neuropathie, perifere sensorische neuropathie, duizeligheid, ageusie, dysgeusie, paresthesie, hoofdpijn, tremor*, hypo-esthesie*, slaperigheid, geheugenstoornissen Soms:
Intracraniale hemorragie, intracraniale veneuze sinustrombose, beroerte veroorzaakt door trombose, cerebrale ischemie, voorbijgaande ischemische aanval, leuko-encefalopathie, neurotoxiciteit, polyneuropathie, perifere motorische neuropathie, dysesthesie, afonie, dysfonie, aandachtsstoornis, ataxie, evenwichtsstoornissen, posturale duizeligheid, branderig gevoel, pijn in de cervicale wortel, dyskinesie, hyperesthesie, motorische dysfunctie, myasthenisch syndroom, orale paresthesie, psychomotorische hyperactiviteit, anosmie
Oogaandoeningen Vaak:
Wazig zien, cataract, minder scherp zien, sterker tranende ogen Soms:
Blindheid, retina-arteriosclerose, retina-adertrombose, keratitis, gezichtsstoornis, oedeem van het ooglid, conjunctivitis, oogpruritus, rode ogen, oogirritatie, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak:
Vertigo Soms:
Doofheid, hypoacusie, tinnitus, oorpijn, oorpruritus
45 Hartaandoeningen Vaak:
Atriumfibrillatie, palpitaties Soms:
Hartfalen, longoedeem, hartklepinsufficiëntie, atriumfibrilleren, aritmie, ventriculaire trigeminie, bradycardie, tachycardie, verlengd QT-interval, sinustachycardie
Bloedvataandoeningen Vaak:
Diepe veneuze trombose*, veneuze trombose in de ledematen, hypotensie*, hypertensie, orthostatische hypotensie, flushing, ecchymose Soms:
Circulatoire collaps, trombose, ischemie, perifere ischemie, intermitterende claudicatie, flebitis, pallor, petechiën, hematoom, postflebetisch syndroom, tromboflebitis, oppervlakkige tromboflebitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Longembolie, dyspnoe*, inspanningsdyspnoe, bronchitis, hoesten, faryngitis, nasofaryngitis, heesheid, hikken, epistaxis Soms:
Bronchopneumopathie, astma, ademnood, pulmonale congestie, pleurapijn, nasale congestie, verhoogde keelafscheiding, laryngitis, sinuscongestie, sinuspijn, rinorroe, droge keel
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Constipatie, diarree, misselijkheid, gewichtstoename en -afname Braken, dyspepsie, pijn in de bovenbuik, gastritis, opgezette buik, buikpijn, stomatitis, droge mond, flatulentie, rectale hemorragie
Soms:
Tandvleesbloeding, hemorragie van het maagdarmkanaal, hemorroïdale hemorragie, hemorragie veroorzaakt door een maagdarmzweer, oesofagitis, gastro- oesofageale refluxaandoening, colitis, typhlitis, gastroduodenitis, aptyalisme, proctitis, gastro-enteritis, oesofaguspijn, dysfagie, odynofagie, epigastrische klachten, afteuze stomatitis, cheilitis, glossodynie, gingivitis, lipzweren, tongzweren, pijn in de mond, tand-/ kiespijn, gevoelige tanden, orale hypo-esthesie, lippijn, beslagen tong
Lever- en galaandoeningen Soms:
Afwijkende leverfunctietests, verhoogd alanine-aminotransferase, verhoogd aspartaat-aminotransferase, verhoogd bloedbilirubine
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Huiduitslag* Gezichtsoedeem, droge huid, pruritus*, erytheem, folliculitis, hyperpigmentatie van de huid, exantheem, overmatige transpiratie, nachtelijk transpireren, alopecia
Soms:
Erythema nodosum, urticaria, angio-oedeem †, eczeem, erythrosis, erythemateuze huiduitslag, jeukende huiduitslag, papuleuze huiduitslag, hyperkeratose, fissuren van de huid, acne, dermatitis acneiforme, lichen sclerosus, decubitus-ulcus, pigmentatie van de lip, prurigo, rosacea, lichtovergevoeligheidsreactie, seborroïsche dermatitis, brandend gevoel op de huid, afschilfering van de huid, huidverkleuring
Zelden:
Stevens-Johnson-syndroom †, toxische epidermale necrolyse †
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Spierkramp*, spierzwakte Steroïdmyopathie, myopathie, myalgie, artralgie, rugpijn, botpijn, pijn in de ledematen, pijn op de borstwand, perifere zwellingen
Soms:
Osteonecrose, spieratrofie, amyotrofie, pijn in de voeten, spierspasmen, musculoskeletale pijn, nachtelijke krampen, pijn in de lies, kaakpijn, nekpijn, spondylitis, stijfheid van de gewrichten, zwelling van de gewrichten,
46 musculoskeletale stijfheid, klachten aan de ledematen, teenvervorming, lokale zwellingen
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Nierinsufficiëntie, hematurie Soms:
Acuut nierfalen, urinefrequentie, necrose van de niertubuli, cystitis, urineretentie, dysurie, verworven Fanconi-syndroom, urine-incontinentie, polyurie, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedcreatinine, nocturie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Erectieproblemen, gynaecomastie, metrorragie, tepelpijn
Congenitale, familiale en genetische aandoeningen Soms:
Chromosoomafwijkingen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Vermoeidheid*, asthenie*, perifeer oedeem Pyrexie, rigor, ontsteking van de slijmvliezen, oedeem, lethargie, malaise Hyperpyrexie, pijn op de borst, beklemd gevoel op de borst, pijn, moeite met lopen, abnormale gang, dorst, drukkend gevoel op de borst, het koud hebben, zich nerveus voelen, griepachtige verschijnselen, submandibulaire zwelling, vallen, vertraagde genezing
Onderzoeken
Soms:
Verlengde protrombinetijd, verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastine tijd, toename van de International Normalised Ratio (INR), verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, verhoogd lactaatdehydrogenase in het bloed, verhoogd C-reactieve proteïne, positief voor antilichamen tegen cytomegalovirus
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Vaak:
Contusie Soms:
Wondcomplicatie
Hemorragische aandoeningen Hemorragische aandoeningen worden vermeld onder een aantal systeem-orgaanklassen:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen; zenuwstelselaandoeningen (intracraniale hemorragie); ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen (epistaxis); maagdarmstelselaandoeningen (gingivale bloeding, hemorroïdale hemorragie, rectale hemorragie); nier- en urinewegaandoeningen (hematurie); letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties (contusie) en bloedvataandoeningen (ecchymose).
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke ervaring met de behandeling van een overdosering met lenalidomide bij patiënten met multipel myeloom, hoewel in vergelijkende onderzoeken met verschillende doseringen enkele patiënten zijn blootgesteld aan maximaal 50 mg.
De dosisbeperkende toxiciteit was in deze onderzoeken hoofdzakelijk hematologisch.
In geval van overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunomodulator.
ATC-code:
L04 AX04.
Het werkingsmechanisme van lenalidomide omvat anti-neoplastische, anti-angiogene, pro- erytropoëtische en immuunmodulerende eigenschappen.
Specifiek remt lenalidomide de proliferatie
47 van bepaalde hematopoëtische tumorcellen (met inbegrip van MM-plasmatumorcellen en tumorcellen met deleties in chromosoom 5), het verhoogt T-cel- en Natural Killer (NK)-cel-gemedieerde immuniteit en het aantal NKT-cellen, het remt angiogenese door de migratie en adhesie van endotheelcellen en de vorming van microvaten te blokkeren, het verhoogt de foetale hemoglobineproductie door hematopoëtische CD34+-stamcellen en het remt de productie van pro- inflammatoire cytokinen (bijv.
TNF-α en IL-6) door monocyten.
Klinische onderzoeken De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide is geëvalueerd in twee multi-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase III-onderzoeken met parallelle groepen (MM-009 and MM-010) waarbij lenalidomide plus dexamethason vergeleken werd met alleen dexamethason bij patiënten met multipel myeloom die al eerder een behandeling hadden ondergaan.
Van de 353 patiënten in de onderzoeken MM-009 en MM-010 die lenalidomide/ dexamethason kregen, was 45,6% 65 jaar of ouder.
Van de 704 patiënten die in de onderzoeken MM-009 en MM-010 zijn geëvalueerd, was 44,6% 65 jaar of ouder.
In beide onderzoeken namen de patiënten in de lenalidomide/ dexamethason-groep (len/ dex-groep) in elke cyclus van 28 dagen op dag 1 tot 21 eenmaal per dag oraal 25 mg lenalidomide en op dag 22 tot 28 eenmaal per dag een vergelijkbare placebocapsule.
Patiënten in de placebo/ dexamethason-groep (placebo/ dex-groep) namen 1 placebocapsule op dag 1 tot 28 van elke cyclus van 28 dagen.
Patiënten in beide behandelgroepen namen eenmaal per dag oraal 40 mg dexamethason op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste vier cycli van de behandeling.
De dosis dexamethason werd na de eerste vier cycli van de behandeling verlaagd tot eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1 tot 4 van elke cyclus van 28 dagen.
In beide onderzoeken werd de behandeling voortgezet tot progressie van de ziekte plaatsvond.
In beide onderzoeken mocht de dosis worden aangepast op basis van klinische resultaten en laboratoriumuitslagen.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide onderzoeken de tijd tot progressie (Time To Progression, TTP).
In totaal werden 353 patiënten geëvalueerd in onderzoek MM-009, 177 in de lenalidomide/ dexamethason-groep en 176 in de placebo/ dexamethason-groep, en in totaal werden 351 patiënten geëvalueerd in onderzoek MM-010, 176 in de lenalidomide/ dexamethason-groep en 175 in de placebo/ dexamethason-groep.
In beide onderzoeken waren de demografische en ziektegerelateerde kenmerken in de uitgangssituatie voor de lenalidomide/ dexamethason-groepen en de placebo/ dexamethason-groepen vergelijkbaar.
Beide patiëntenpopulaties hadden een mediane leeftijd van 63 jaar en een vergelijkbare verhouding mannen en vrouwen.
De Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status was vergelijkbaar voor beide groepen, net als het aantal en type eerdere behandelingen.
Vooraf geplande tussentijdse analyses van beide onderzoeken toonden aan dat lenalidomide/ dexamethason statistisch significant beter was (p < 0,00001) dan alleen dexamethason voor het primaire eindpunt voor de werkzaamheid, de TTP.
De percentages met complete respons (CR) en overall respons (OR) waren in beide onderzoeken in de lenalidomide/ dexamethason-arm ook significant hoger dan in de dexamethason/ placebo-arm.
De resultaten van deze analyses leidden vervolgens in beide onderzoeken tot deblinderen, om de patiënten in de placebo/ dexamethason-groep ook in staat te stellen om een behandeling met de combinatie lenalidomide/ dexamethason te krijgen.
Tabel 1 geeft de responspercentages weer op basis van de beoordelingen van beste responsen voor onderzoeken MM-009 en MM-010.
In een gepoolde follow-up-analyse van onderzoeken MM-009 en MM-010 (N = 704) bedroeg de mediane TTP 48,3 weken (95% BI:
41,1; 60,1) bij patiënten behandeld met lenalidomide/ dexamethason (N = 353) versus 20,1 weken (95% BI:
19,9; 20,7) bij patiënten behandeld met placebo/ dexamethason (N = 351).
De mediane tijd van progressievrije overleving (Progression Free Survival, PFS) was 47,3 weken (95% BI:
36,9; 58,4) bij patiënten behandeld met lenalidomide/ dexamethason versus 20,1 weken (95% BI:
18,1; 20,3) bij patiënten behandeld met
48 placebo/ dexamethason.
De mediane duur van de behandeling was 28,1 weken (min.:
0,1, max.:
110,7).
Percentages voor complete respons (CR), partiële respons (PR) en overall respons (OR) waren in de lenalidomide/ dexamethason-arm significant hoger dan in de dexamethason/ placebo-arm in beide onderzoeken.
De overall overleving (Overall Survival, OS) in de gepoolde onderzoeken één jaar na de start van de behandeling bedroeg 82% bij patiënten behandeld met lenalidomide/ dexamethason versus 75% bij patiënten behandeld met placebo/ dexamethason, met een mediane follow-up-duur van 98,0 weken (min.:
0,3, max.:
163,3).
Ondanks het feit dat 170 van de 351 patiënten die waren toegewezen aan de placebo/ dexamethason-arm na het deblinderen van de onderzoeken behandeld werden met lenalidomide/ dexamethason, toonde de gepoolde analyse van OS een statistisch significant overlevingsvoordeel aan voor lenalidomide/ dexamethason ten opzichte van placebo/ dexamethason (hazard ratio = 0,75, 95% BI = [0,59; 0,95], p = 0,015).
Tabel 1 vat de belangrijkste resultaten voor de werkzaamheid van de gepoolde follow-up-analyses van onderzoeken MM-009 en MM-010 samen.
Tabel 1:
Samenvatting van de resultaten van de analyses van de werkzaamheid ten tijde van de deblindering van de onderzoeken — gepoolde onderzoeken MM-009 en MM-010
Eindpunt
len/ dex
placebo/ dex
Hazard ratio/ odds ratioa,
(N=353)
(N=351)
95% BI, p-waarde
Mediane tijd tot progressie [weken]
48,3
20,1
0,35 [0,29; 0,43] p < 0,001 b
[95% BI]
[41,1; 60,1]
[19,9; 20,7]
Overall respons [n,%]
214 (60,6)
77 (21,9)
0,18 [0,13; 0,25], p < 0,001 c
Complete respons [n,%]
53 (15,0)
7 (2,0)
0,12 [0,05; 0,26], p < 0,001 c
Partiële respons [n,%] Mediane progressievrije overleving [weken]
161 (45,6) 47,3
70 (19,9) 20,1
0,30 [0,21; 0,42], p < 0,001 c 0,38 [0,32; 0,46] p < 0,001 b
[95% BI]
[36,9; 58,4]
[18,1; 20,3]
Percentage voor 1-jaars overall overleving
82%
75%
0,75 [0,59; 0,95] p = 0,015 b
a:
Hazard ratio heeft betrekking op TTP, PFS en OS; odds ratio heeft betrekking op responspercentages.
Een waarde < 1 in combinatie met een p-waarde < 0,025 duidt op superioriteit van len/ dex ten opzichte van placebo/ dex b:
Eenzijdige log rank test c:
Eenzijdige chi-kwadraat test, gecorrigeerd voor continuïteit
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lenalidomide heeft een asymmetrisch koolstofatoom en kan daarom voorkomen als de optisch actieve vormen S (-) en R(+).
Lenalidomide wordt geproduceerd als racemisch mengsel.
Lenalidomide is in het algemeen beter oplosbaar in organische oplosmiddelen, maar de oplosbaarheid ervan is het grootst in 0,1N HCl-buffer.
Absorptie Lenalidomide wordt bij gezonde vrijwilligers na orale toediening snel geabsorbeerd, waarbij maximale plasmaconcentraties voorkomen tussen 0,625 en 1,5 uur na toediening.
Gelijktijdige toediening van voedsel verandert de mate van absorptie niet.
De maximale concentratie (Cmax) en het gebied onder de concentratie-tijd-curve (area-under-the-curve, AUC) nemen bij verhoging van de dosis evenredig toe.
Meervoudige dosering leidt niet tot een duidelijke accumulatie van de werkzame stof.
De relatieve plasmablootstelling aan de S- en R-enantiomeren van lenalidomide bedraagt respectievelijk ongeveer 56% en 44%.
49 Distributie In vitro binding van (14C)-lenalidomide aan plasma-eiwitten was laag, met een gemiddelde binding aan plasma-eiwitten van respectievelijk 22,7% en 29,2% bij patiënten met multipel myeloom en bij gezonde vrijwilligers.
Metabolisme en uitscheiding In vitro-onderzoeken geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A.
Lenalidomide wordt voor het merendeel onveranderd via renale excretie uitgescheiden.
Het aandeel van renale excretie in de totale klaring bedroeg bij personen met een normale nierfunctie 65-85%.
De halfwaardetijd van de eliminatie neemt volgens waarnemingen afhankelijk van de dosis toe, van ongeveer 3 uur bij 5 mg tot maximaal ongeveer 9 uur bij doses van 400 mg (aangenomen wordt dat met hogere doses een betere schatting van t½ wordt verkregen).
Steady-state concentraties worden bereikt op dag 4.
Farmacokinetische analyses bij patiënten met een verminderde nierfunctie duiden erop dat wanneer de nierfunctie afneemt (< 50 ml/ min), de totale geneesmiddelklaring evenredig afneemt, waardoor de AUC stijgt.
De halfwaardetijd van lenalidomide werd verhoogd van ongeveer 3,5 uur bij personen met een creatinineklaring > 50 ml/ min tot meer dan 9 uur bij personen met een verminderde nierfunctie van < 50 ml/ min.
De verminderde nierfunctie veranderde de orale absorptie van lenalidomide echter niet.
De Cmax was ongeveer gelijk bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Aanbevolen dosisaanpassingen voor patiënten met een verminderde nierfunctie zijn beschreven in rubriek 4.2.
Farmacokinetische analyses op basis van onderzoeken naar multipel myeloom duiden erop dat lenalidomide snel wordt geabsorbeerd bij alle dosisniveaus, waarbij maximale plasmaconcentraties voorkomen tussen 0,5 en 4,0 uur na dosering, zowel op dag 1 als op dag 28.
De Cmax- en AUC- waarden stijgen evenredig met de dosis na enkele en meerdere doses bij patiënten met multipel myeloom.
De blootstelling op basis van de Cmax- en AUC-waarden is bij patiënten met multipel myeloom iets hoger dan bij gezonde mannelijke vrijwilligers, omdat de klaring/ biobeschikbare fractie van een werkzame stof (CL/ F) bij patiënten met multipel myeloom lager is dan bij gezonde vrijwilligers (ongeveer 200 ml/ min vs.
300 ml/ min).
Dit is consistent met de verminderde nierfunctie bij patiënten met multipel myeloom, mogelijk als gevolg van hun leeftijd (gemiddelde leeftijd van patiënten 58 vs.
29 voor gezonde vrijwilligers) en hun ziekte.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is een embryofoetaal ontwikkelingsonderzoek uitgevoerd bij apen, waarbij lenalidomide werd toegediend in doses tot maximaal 4 mg/ kg/ dag.
De voorlopige resultaten van dit nog lopende onderzoek hebben getoond dat lenalidomide misvormingen (verkorte ledematen, gebogen vingers/ tenen, pols en/ of staart, overtallige vingers/ tenen of het ontbreken van vingers/ tenen) veroorzaakt bij het nageslacht van vrouwtjesapen die het geneesmiddel tijdens de zwangerschap ontvingen.
Thalidomide veroorzaakte vergelijkbare typen misvormingen tijdens hetzelfde onderzoek.
Lenalidomide is potentieel acuut toxisch; de minimale letale doses na orale toediening bedroegen > 2.000 mg/ kg/ dag bij knaagdieren.
Herhaalde orale toediening van 75, 150 en 300 mg/ kg/ dag aan ratten gedurende maximaal 26 weken resulteerde bij alle drie doseringen in een reversibele, behandeling-gerelateerde verhoging van de mineralisatie van het nierbekken, die het duidelijkst was bij vrouwtjesratten.
De dosis waarbij geen bijwerkingen optraden (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL-waarde), werd geacht lager te zijn dan 75 mg/ kg/ dag en is op basis van de AUC ongeveer 25 maal hoger dan de dagelijkse blootstelling bij de mens.
Herhaalde orale toediening van 4 en 6 mg/ kg/ dag aan apen gedurende maximaal 20 weken leidde tot mortaliteit en significante toxiciteit (duidelijk gewichtsverlies, verminderde aantallen rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes, hemorragie van meerdere organen, ontsteking van het maagdarmkanaal, lymfoïde atrofie en beenmergatrofie).
Herhaalde orale toediening van 1 en 2 mg/ kg/ dag aan apen gedurende maximaal 1 jaar resulteerde in reversibele veranderingen in de cellulariteit van het beenmerg, een lichte afname
50 in de verhouding myeloïde: erytroïde cellen en thymusatrofie.
Lichte afname van het aantal witte bloedcellen werd waargenomen bij 1 mg/ kg/ dag, wat - gebaseerd op vergelijkingen van AUC-waarden - ongeveer overeenkomt met de zelfde humane dosis.
In vitro (mutaties in bacteriën, humane lymfocyten, muislymfoom-test, transformatie van embryocellen van Syrische hamsters) en in vivo (micronucleus-test bij ratten) mutageniciteitsonderzoeken vertoonden geen geneesmiddelgerelateerde effecten op genniveau of op chromosomaal niveau.
Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd met lenalidomide.
Onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit zijn voorheen uitgevoerd met konijnen.
In deze onderzoeken kregen konijnen 3, 10 en 20 mg/ kg/ dag oraal toegediend.
Afwezigheid van de middenkwab van de long werd waargenomen bij 10 en 20 mg/ kg/ dag en was dosisafhankelijk, en veranderde ligging van de nieren werd waargenomen bij 20 mg/ kg/ dag.
Hoewel deze werden waargenomen bij maternaal toxische doses, kunnen ze toe te schrijven zijn aan een direct effect.
Veranderingen van de weke delen en het skelet van de foetussen werden ook waargenomen bij 10 en 20 mg/ kg/ dag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule:
Lactose, watervrij Cellulose, microkristallijn Croscarmellose-natrium Magnesiumstearaat
Capsulewand:
Gelatine Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132)
Drukinkt:
Schellak Propyleenglycol Zwart ijzeroxide (E172) Kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van
onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De capsules worden geleverd in kartonnen verpakkingen.
Elke verpakking bevat drie blisterverpakkingen van polyvinylchloride (PVC) / polychloortrifluorethyleen (PCTFE) / aluminiumfolie, elk met zeven capsules.
Dit brengt het totaal op 21 capsules per verpakking.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Ongebruikt geneesmiddel moet worden ingeleverd bij de apotheek.
51 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celgene Europe Limited Riverside House Riverside Walk Windsor Berkshire SL4 1NA Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 391/ 003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
14/ 06/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
52 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revlimid 25 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 25 mg lenalidomide.
Hulpstof:
Elke capsule bevat 200 mg watervrije lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Witte capsules, met “ REV 25 mg” erop gedrukt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Revlimid in combinatie met dexamethason is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met multipel myeloom die eerder minimaal één andere behandeling hebben gehad.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart en bewaakt onder toezicht van artsen met ervaring in het behandelen van multipel myeloom (MM).
Toediening Revlimid capsules dienen elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te worden ingenomen.
De capsules mogen niet worden gebroken en er mag niet op worden gekauwd.
De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt, bij voorkeur met water.
De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als na het vergeten van een dosis minder dan 12 uur is verstreken, kan de patiënt de dosis alsnog innemen.
Als er meer dan 12 uur is verstreken na het vergeten van een dosis op het normale tijdstip, moet de patiënt de dosis niet meer innemen, maar de volgende dosis de volgende dag op het normale tijdstip innemen.
Aanbevolen dosis De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 25 mg op dag 1 - 21 van herhaalde cycli van 28 dagen.
De aanbevolen dosis dexamethason is eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1-4, 9-12 en 17-20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste 4 behandelcycli en vervolgens eenmaal per dag 40 mg op dag 1-4 van elke cyclus van 28 dagen.
Op basis van de klinische bevindingen en de laboratoriumuitslagen wordt de dosering voortgezet of aangepast (zie rubriek 4.4).
De behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het absolute aantal neutrofielen (Absolute Neutrophil Count, ANC) < 1,0 x 109/ l en/ of het aantal trombocyten < 75 x 109/ l of - afhankelijk van de infiltratie van beenmerg door plasmacellen - het aantal trombocyten < 30 x 109/ l is.
53 Aanbevolen dosisaanpassingen tijdens behandeling en opnieuw starten van de behandeling Aanpassingen van de dosis, zoals hieronder aangegeven, worden aanbevolen bij neutropenie graad 3 of 4 of trombocytopenie graad 3 of 4, of bij andere toxiciteit graad 3 of 4 die geacht wordt verband te houden met lenalidomide.
• Stappen dosisverlaging
Aanvangsdosis Dosisniveau 1 Dosisniveau 2 Dosisniveau 3
25 mg 15 mg 10 mg 5 mg
• Aantal trombocyten
Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten Eerste afname tot < 30 x 109/ l
Aanbevolen handelswijze Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot ≥ 30 x 109/ l
Behandeling met lenalidomide hervatten met dosisniveau 1
Voor elke volgende afname tot lager dan 30 x109/ l Herstel tot ≥ 30 x 109/ l
Behandeling met lenalidomide onderbreken Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerst lagere dosisniveau (dosisniveau 2 of 3) eenmaal per dag.
Verlaag de dosis niet verder dan tot eenmaal per dag 5 mg.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Neutropenie
Verandering aantal neutrofielen Eerste afname tot < 0,5 x 109/ l
Aanbevolen handelswijze Behandeling met lenalidomide onderbreken
Herstel tot ≥ 0,5 x 109/ l wanneer neutropenie de enige waargenomen toxiciteit is Herstel tot ≥ 0,5 x 109/ l wanneer dosisafhankelijke hematologische toxiciteiten anders dan neutropenie zijn waargenomen
Behandeling met lenalidomide hervatten met eenmaal per dag de aanvangsdosis Behandeling met lenalidomide hervatten met eenmaal per dag dosisniveau 1
Voor elke volgende afname tot lager dan < 0,5 x 109/ l Herstel tot ≥ 0,5 x 109/ l
Behandeling met lenalidomide onderbreken Behandeling met lenalidomide hervatten met het eerst lagere dosisniveau (dosisniveau 1, 2 of 3) eenmaal per dag.
Verlaag de dosis niet verder dan tot eenmaal per dag 5 mg.
De arts dient in geval van neutropenie bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te overwegen.
Pediatrische patiënten Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten.
Daarom dient lenalidomide niet te worden toegepast bij kinderen van 0-17 jaar.
54 Oudere patiënten Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van de leeftijd op de farmacokinetiek van lenalidomide.
Lenalidomide is in klinische onderzoeken toegepast bij patiënten met multipel myeloom tot 86 jaar oud (zie rubriek 5.1).
Het percentage patiënten van 65 jaar of ouder was in de lenalidomide/ dexamethason-groep niet significant verschillend van dat in de placebo/ dexamethason- groep.
Er is geen algemeen verschil in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten, maar een grotere predispositie bij individuele oudere personen kan niet worden uitgesloten.
Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, dient de dosis zorgvuldig gekozen te worden en is het verstandig om de nierfunctie te bewaken.
Toepassing bij patiënten met verminderde nierfunctie Lenalidomide wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden, daarom is het van belang de dosis zorgvuldig te kiezen en wordt aanbevolen de nierfunctie te bewaken.
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor patiënten met een milde nierfunctiestoornis.
De volgende dosisaanpassingen worden bij aanvang van de behandeling aanbevolen voor patiënten met een matig of ernstig verminderde nierfunctie of een terminale nieraandoening.
Nierfunctie (CLcr) Matige nierfunctiestoornis (30 ≤ CLcr < 50 ml/ min)
Dosisaanpassing 10 mg eenmaal per dag*
Ernstige nierfunctiestoornis (CLcr < 30 ml/ min, zonder noodzaak van dialyse)
15 mg om de dag**
Terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/ min, dialyse noodzakelijk)
5 mg eenmaal per dag.
Op dagen met dialyse moet de dosis na de dialyse worden toegediend
* De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot eenmaal per dag 15 mg als de patiënt niet reageert op de behandeling en de behandeling goed verdraagt. ** De dosis kan worden verhoogd tot eenmaal per dag 10 mg als de patiënt de behandeling goed verdraagt.
Toepassing bij patiënten met verminderde leverfunctie Er is geen officieel onderzoek uitgevoerd naar lenalidomide bij patiënten met een verminderde leverfunctie en er zijn geen specifieke doseringsaanbevelingen.
4.3 Contra-indicaties
• Zwangere vrouwen. • Vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij wordt voldaan aan alle voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6). • Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Waarschuwing met betrekking tot zwangerschap Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide.
Thalidomide is een bekende bij de mens teratogene werkzame stof die ernstige levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt.
Lenalidomide veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
Als lenalidomide tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, is een teratogeen effect van lenalidomide bij de mens te verwachten.
55 Alle patiënten moeten voldoen aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap, tenzij er betrouwbaar bewijs is dat de patiënt niet zwanger kan worden.
Criteria voor vrouwen die niet zwanger kunnen worden Een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij zij aan ten minste één van de volgende criteria voldoet: • Leeftijd ≥ 50 jaar en door natuurlijke oorzaak ≥ 1 jaar niet gemenstrueerd* • Prematuur falen van de ovariumfunctie, bevestigd door een gynaecoloog • Eerdere bilaterale salpingo-oöforectomie of hysterectomie • XY-genotype, Turner-syndroom, agenesie van de uterus. * Het uitblijven van de menstruatie na kankertherapie sluit de mogelijkheid van zwangerschap niet uit.
Counseling Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, is lenalidomide gecontra-indiceerd, tenzij aan alle volgende criteria wordt voldaan: • De patiënt begrijpt het verwachte teratogene risico voor het ongeboren kind • Zij begrijpt de noodzaak van effectieve contraceptie, zonder onderbreking, vanaf vier weken vóór aanvang van de behandeling, gedurende de hele behandeling en tot 4 weken na het einde van de behandeling • Zelfs als een vrouw die zwanger kan worden, niet menstrueert, moet zij alle adviezen met betrekking tot effectieve contraceptie opvolgen • Zij moet in staat zijn zich te houden aan effectieve anticonceptiemaatregelen • Zij is geïnformeerd over de potentiële gevolgen van zwangerschap en over de noodzaak om snel een arts te raadplegen wanneer er een kans op zwangerschap bestaat, en zij begrijpt deze informatie • Zij begrijpt de noodzaak om de behandeling te beginnen zodra lenalidomide na een negatieve zwangerschapstest is afgeleverd • Zij begrijpt de noodzaak om - behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie - eenmaal per 4 weken een zwangerschapstest te ondergaan en stemt ermee in dat dit gebeurt • Zij bevestigt dat ze de gevaren en noodzakelijke voorzorgsmaatregelen die gepaard gaan met het gebruik van lenalidomide begrijpt.
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over de aanwezigheid van lenalidomide in het sperma van mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken.
Mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken, moeten aan de volgende voorwaarden voldoen: • Zij moeten het verwachte teratogene risico begrijpen wanneer zij seksueel contact hebben met een vrouw die zwanger kan worden • Zij moeten de noodzaak begrijpen om een condoom te gebruiken als zij seksueel contact hebben met een vrouw die zwanger kan worden.
Degene die het geneesmiddel voorschrijft, moet zich bij vrouwen die zwanger kunnen worden van de volgende zaken verzekeren: • De patiënt voldoet aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap, inclusief een bevestiging dat zij deze voorwaarden voldoende heeft begrepen • De patiënt heeft de hierbovengenoemde voorwaarden bevestigd
Contraceptie Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vanaf 4 weken vóór aanvang van de behandeling, gedurende de behandeling en tot 4 weken na de behandeling met lenalidomide, en zelfs bij onderbreking van de dosering, een effectieve anticonceptiemethode toepassen, tenzij de patiënt zich verplicht tot volledige en voortdurende onthouding, waarbij deze verplichting maandelijks bevestigd moet worden.
Als de patiënt nog geen effectieve contraceptie toepast, moet deze voor advies over contraceptie worden doorverwezen naar een professionele zorgverlener die geschoold is op dit gebied, zodat contraceptie kan worden gestart.
56 De volgende methoden kunnen worden beschouwd als voorbeelden van geschikte anticonceptiemethoden: • Implantaat • Spiraaltje waaruit levonorgestrel vrijkomt (intra-uterien systeem, IUS) • Depot medroxyprogesteronacetaat • Tubaire sterilisatie • Uitsluitend geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner die is gesteriliseerd d. m. v. vasectomie, waarbij de vasectomie moet worden bevestigd door twee negatieve sperma- onderzoeken • Ovulatieremmende anticonceptiepil met alleen progesteron (d. w. z. desogestrel)
Vanwege het verhoogde risico op veneuze trombo-embolie bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide en dexamethason gebruiken, worden gecombineerde orale anticonceptiva niet aangeraden (zie ook rubriek 4.5).
Als de patiënt momenteel een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruikt, dient deze over te gaan op één van de effectieve anticonceptiemethoden die hierboven staan vermeld.
Het risico op veneuze trombo-embolie blijft na het stoppen met een gecombineerd oraal anticonceptivum nog 4− 6 weken voortduren.
De werkzaamheid van contraceptieve steroïden kan verminderd zijn tijdens gelijktijdige behandeling met dexamethason (zie rubriek 4.5).
Implantaten en levonorgestrel-hormoonspiraaltjes zijn geassocieerd met een verhoogd risico op infectie bij het inbrengen en onregelmatige vaginale bloedingen.
Profylactische antibiotica dienen te worden overwogen, in het bijzonder bij patiënten met neutropenie.
Spiraaltjes waaruit koper vrijkomt, worden over het algemeen niet aangeraden vanwege het potentiële risico op infectie bij het inbrengen en menstrueel bloedverlies, hetgeen gevaarlijk kan zijn voor patiënten met neutropenie of trombocytopenie.
Zwangerschapstesten In overeenstemming met de lokale aanbevelingen moeten zwangerschapstesten met een minimale gevoeligheid van 25 mIE/ ml onder medisch toezicht worden uitgevoerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden, zoals hieronder aangegeven.
Deze eis geldt ook voor vrouwen die zwanger kunnen worden en volledige en voortdurende onthouding betrachten.
In het ideale geval worden de zwangerschapstest, het voorschrijven en de verstrekking van het geneesmiddel op één en dezelfde dag uitgevoerd.
De verstrekking van lenalidomide aan vrouwen die zwanger kunnen worden, dient binnen 7 dagen na het voorschrijven plaats te vinden.
Voorafgaand aan het starten van de behandeling Een zwangerschapstest moet onder medisch toezicht worden uitgevoerd tijdens het bezoek aan de arts waarbij lenalidomide wordt voorgeschreven, of in de 3 dagen voorafgaand aan het bezoek aan de voorschrijvend arts als de patiënt gedurende ten minste 4 weken effectieve contraceptie heeft toegepast.
De test moet verzekeren dat de patiënt niet zwanger is wanneer zij begint met de behandeling met lenalidomide.
Follow-up en einde van behandeling Behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie moet om de vier weken opnieuw een zwangerschapstest worden uitgevoerd onder medisch toezicht, inclusief 4 weken na het einde van de behandeling.
De zwangerschapstesten dienen te worden uitgevoerd op de dag van het bezoek aan de voorschrijvend arts of in de drie daaraan voorafgaande dagen.
Mannen Het is niet bekend of lenalidomide aanwezig is in sperma.
Daarom moeten alle mannelijke patiënten tijdens de hele behandelingsduur, tijdens onderbreking van de dosering en gedurende 1 week na het einde van de behandeling een condoom gebruiken als hun partner zwanger kan worden en geen contraceptie toepast.
57 Aanvullende voorzorgsmaatregelen Patiënten moeten voorgelicht worden om dit geneesmiddel nooit aan iemand anders te geven en om alle ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheek.
Patiënten mogen gedurende de behandeling en gedurende 1 week na het staken van de behandeling met lenalidomide geen bloed- of spermadonor zijn.
Voorlichtingsmateriaal Om patiënten te helpen ervoor te zorgen dat er geen foetus wordt blootgesteld aan lenalidomide zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorlichtingsmateriaal leveren aan professionele zorgverleners, om de waarschuwingen over de verwachte teratogeniciteit van lenalidomide opnieuw te benadrukken, om advies te geven over contraceptie vóór aanvang van de behandeling en begeleiding te geven met betrekking tot de noodzaak van zwangerschapstesten.
De arts moet de volledige informatie voor de patiënt over het verwachte teratogene risico en de strenge maatregelen ter voorkoming van zwangerschap, zoals die zijn beschreven in het Programma ter voorkoming van zwangerschap, geven aan vrouwen die zwanger kunnen worden en, indien van toepassing, aan mannelijke patiënten.
Overige bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Veneuze trombo-embolie De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een verhoogd risico op diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (pulmonale embolie, PE) (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige toediening van erytropoëtische middelen of een voorgeschiedenis van DVT kan het risico op trombose bij deze patiënten ook verhogen.
Daarom dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij het gebruik van erytropoëtische middelen, of andere middelen die het risico op trombose kunnen verhogen zoals hormoonvervangingstherapie, bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide met dexamethason krijgen.
Een hemoglobineconcentratie boven 13 g/ dl dient te leiden tot het stopzetten van de erytropoëtische middelen.
Patiënten en artsen wordt aangeraden goed te letten op de tekenen en symptomen van trombo-embolie.
Patiënten dienen te worden voorgelicht dat zij medische hulp moeten inroepen als zij symptomen ontwikkelen zoals kortademigheid, pijn op de borst of zwelling van armen of benen.
Profylaxe met antitrombosemiddelen, zoals laagmoleculaire heparines of warfarine, dient te worden aanbevolen, in het bijzonder voor patiënten met bijkomende risicofactoren voor trombose.
De beslissing om profylactische antitrombosemaatregelen te nemen, moet voor elke patiënt afzonderlijk worden genomen na zorgvuldige beoordeling van de onderliggende risicofactoren.
Neutropenie en trombocytopenie De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (5,1% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/ dexamethason, vergeleken met 0,6% bij patiënten behandeld met placebo/ dexamethason; zie rubriek 4.8).
Episodes met febriele neutropenie graad 4 werden infrequent waargenomen (0,6% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/ dexamethason, vergeleken met 0,0% bij patiënten behandeld met placebo/ dexamethason; zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen te worden voorgelicht dat zij febriele episodes direct moeten melden.
Het kan nodig zijn de dosis te verlagen (zie rubriek 4.2).
De arts dient in geval van neutropenie bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te overwegen.
De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (respectievelijk 9,9% en 1,4% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/ dexamethason, vergeleken met 2,3% en 0,0% bij patiënten behandeld met placebo/ dexamethason; zie rubriek 4.8).
Patiënten en artsen wordt aangeraden goed te letten op tekenen en symptomen van bloedingen, met inbegrip van petechiën en epistaxis, voornamelijk in geval van gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die bloeding kunnen induceren (zie rubriek 4.8 Hemorragische aandoeningen).
Het kan nodig zijn de dosis lenalidomide te verlagen (zie rubriek 4.2).
58 Een volledig bloedbeeld, met inbegrip van differentiële telling van witte bloedcellen, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietbepaling, moet worden uitgevoerd in de uitgangssituatie, gedurende de eerste 8 weken van de behandeling met lenalidomide elke week en daarna elke maand, om te controleren op cytopenieën.
De belangrijkste dosisbeperkende toxiciteiten van lenalidomide zijn neutropenie en trombocytopenie.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van lenalidomide en andere myelosuppressieve middelen.
Nierfunctiestoornis Lenalidomide wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden.
Daarom is het van belang de dosis zorgvuldig te kiezen en wordt aanbevolen de nierfunctie te bewaken bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Schildklierfunctie Er zijn gevallen van hypothyreoïdie gemeld en controle van de schildklierfunctie dient te worden overwogen.
Perifere neuropathie Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide, waarvan bekend is dat het ernstige perifere neuropathie veroorzaakt.
Op dit moment kan het neurotoxisch potentieel van lenalidomide dat met lange-termijn gebruik geassocieerd is, niet worden uitgesloten.
Tumorlysissyndroom Omdat lenalidomide een anti-neoplastische werking heeft, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden.
Risicopatiënten zijn zij die vóór de behandeling een hoge tumorlast hebben.
Deze patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en gepaste maatregelen dienen genomen te worden.
Lactose-intolerantie Revlimid capsules bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Ongebruikte capsules Patiënten moeten voorgelicht worden om dit geneesmiddel nooit aan iemand anders te geven en om alle ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheek.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide en dexamethason krijgen, dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van erytropoëtische middelen en andere middelen die het risico op trombose kunnen verhogen zoals hormoonvervangingstherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Orale anticonceptiva Er is geen onderzoek naar interacties met orale anticonceptiva uitgevoerd.
Lenalidomide is geen enzyminductor.
In een in vitro onderzoek met humane hepatocyten, induceerde lenalidomide, getest bij verschillende concentraties niet CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4/ 5.
Daarom wordt bij toediening van alleen lenalidomide, niet verwacht dat inductie leidend tot een verminderde werkzaamheid van geneesmiddelen, inclusief hormonale anticonceptiva, plaatsvindt.
Dexamethason is echter bekend als een zwakke tot matig sterke inductor van CYP3A4 is en waarschijnlijk ook andere enzymen en transporteiwitten beïnvloedt.
Het kan niet worden uitgesloten dat de werkzaamheid van orale anticonceptiva tijdens de behandeling verminderd kan zijn.
Er moeten effectieve maatregelen worden genomen om zwangerschap te voorkomen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Resultaten van in vitro onderzoek naar de metabolisatie bij de mens geven aan dat lenalidomide niet wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen, wat erop wijst dat toediening van
59 lenalidomide samen met geneesmiddelen die cytochroom P450-enzymen remmen waarschijnlijk niet leidt tot metabolische geneesmiddeleninteracties bij mensen.
In vitro-onderzoeken geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A.
Warfarine Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg lenalidomide had geen effect op de farmacokinetiek van een enkele dosis R- en S-warfarine.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 25 mg warfarine had geen effect op de farmacokinetiek van lenalidomide.
Het is echter niet bekend of interactie plaatsvindt tijdens klinisch gebruik (gelijktijdige behandeling met dexamethason).
Dexamethason is een zwakke tot matig sterke enzyminductor en het effect ervan op warfarine is onbekend.
Nauwkeurige controle van de warfarineconcentratie tijdens de behandeling wordt aangeraden.
Digoxine Gelijktijdige toediening van 10 mg lenalidomide/ dag verhoogde de plasma-blootstelling aan digoxine (0,5 mg, enkele dosis) met 14%, met een BI (betrouwbaarheidsinterval) van 90% [0,52%-28,2%].
Het is onbekend of dit effect anders zal zijn in de therapeutische situatie (hogere doses lenalidomide en gelijktijdige behandeling met dexamethason).
Daarom wordt tijdens de behandeling met lenalidomide controle van de digoxineconcentratie aangeraden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4) Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide.
Thalidomide is een bekende bij de mens teratogene werkzame stof die ernstige levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt.
Lenalidomide veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide (zie rubriek 5.3).
Daarom is een teratogeen effect van lenalidomide te verwachten en is lenalidomide gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
Als een met lenalidomide behandelde vrouw zwanger wordt, moet de behandeling worden gestopt en moet de patiënt voor beoordeling en advies worden doorverwezen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in teratologie.
Wanneer een partner van een mannelijke patiënt die lenalidomide gebruikt zwanger wordt, wordt aanbevolen de vrouwelijke partner voor beoordeling en advies door te verwijzen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in teratologie.
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over de aanwezigheid van lenalidomide in het sperma van mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken.
Daarom moeten mannelijke patiënten die lenalidomide innemen, condooms gebruiken als hun partner zwanger kan worden en geen contraceptie toepast.
Borstvoeding Het is niet bekend of lenalidomide wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Daarom dient het geven van borstvoeding te worden gestopt tijdens de behandeling met lenalidomide.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Lenalidomide kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Vermoeidheid, duizeligheid, slaperigheid en wazig zien zijn gemeld bij gebruik van lenalidomide.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij het autorijden en het bedienen van machines.
60 4.8 Bijwerkingen
In twee fase III, placebo-gecontroleerde onderzoeken werden 353 patiënten met multipel myeloom blootgesteld aan de combinatie lenalidomide/ dexamethason en 351 patiënten aan de combinatie placebo/ dexamethason.
De mediane duur van de blootstelling aan de onderzoeksbehandeling was in de lenalidomide/ dexamethason-groep significant langer (44,0 weken) dan in de placebo/ dexamethason- groep (23,1 weken).
Het verschil kan worden verklaard door een lager percentage stopzettingen van de onderzoeksbehandeling vanwege een verminderde ziekteprogressie bij de patiënten die werden blootgesteld aan lenalidomide/ dexamethason (39,7%) vergeleken met de placebo/ dexamethason- patiënten (70,4%).
Bij 325 patiënten (92%) in de lenalidomide/ dexamethason-groep trad ten minste één bijwerking op, vergeleken met 288 patiënten (82%) in de placebo/ dexamethason-groep.
De ernstigste bijwerkingen waren: • Veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie) (zie rubriek 4.4) • Neutropenie graad 4 (zie rubriek 4.4)
De meest frequent waargenomen bijwerkingen die significant vaker voorkwamen in de lenalidomide/ dexamethason-groep vergeleken met de placebo/ dexamethason-groep waren neutropenie (39,4%), vermoeidheid (27,2%), asthenie (17,6%), constipatie (23,5%), spierkramp (20,1%), trombocytopenie (18,4%), anemie (17,0%), diarree (14,2%) en huiduitslag (10,2%).
De bijwerkingen die werden waargenomen bij patiënten behandeld met lenalidomide/ dexamethason staan hieronder vermeld per systeem-orgaanklasse en frequentie.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000), zeer zelden (< 1/ 10.000 inclusief geïsoleerde meldingen).
In de meeste gevallen was er geen significant verschil in incidentie van specifieke bijwerkingen in de twee behandelingsarmen.
Alleen de met een * gemarkeerde bijwerkingen kwamen significant vaker voor in de lenalidomide/ dexamethason-arm dan in de placebo/ dexamethason-arm.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen in klinische onderzoeken en postmarketing ervaring: rapporten van post-marketing ervaring zijn gemarkeerd met †
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak:
Pneumonie*, infectie van de onderste luchtwegen, herpes zoster, herpes simplex, infectie van de urinewegen, infectie van de bovenste luchtwegen, sinusitis, orale candidiasis, orale schimmelinfectie Soms:
Septische shock, meningitis, neutropenische sepsis, sepsis, door Escherichia veroorzaakte sepsis, door Clostridium difficile veroorzaakte sepsis, door Enterobacter veroorzaakte bacteriëmie, subacute endocarditis, bronchopneumonie, lobaire pneumonie, bacteriële pneumonie, pneumokokken-pneumonie, Pneumocystis carinii-pneumonie, primaire atypische pneumonie, acute bronchitis, luchtweginfectie, herpes zoster ophtalmicus, post-herpetische neuralgie, prostaatinfectie, sinobronchitis, oesofageale candidiasis, infectieve bursitis, erysipelas, cellulitis, tandabces, chronische sinusitis, furunkel, pustulaire huiduitslag, oorinfectie, schimmelinfectie, genitale candidiasis, candida-infectie, influenza, tinea, voetschimmelinfectie, anale wratten
61 Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Soms:
Basaalcelcarcinoom, glioblastoma multiforme
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Anemie*, neutropenie*, trombocytopenie*, hemorragische aandoening Febriele neutropenie, pancytopenie, leukopenie*, lymfopenie* Granulocytopenie, hemolytische anemie, auto-immune hemolytische anemie, hemolyse, hypercoagulatie, coagulopathie, monocytopenie, leukocytose, lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen Soms:
Verworven hypogammaglobulinemie
Endocriene aandoeningen Vaak:
Cushingsyndroom-achtige verschijnselen Soms:
Bijniersuppressie, bijnierinsufficiëntie, verworven hypothyreoïdie, verhoogd en verlaagd thyroïdstimulerend hormoon, hirsutisme
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Hyperglykemie, anorexia, hypocalciëmie, hypokaliëmie, dehydratie, hypomagnesiëmie, vochtretentie Soms:
Metabole acidose, diabetes mellitus, hyponatriëmie, hypercalciëmie, hyperuricemie, hypoalbuminemie, cachexie, failure to thrive, jicht, hypofosfatemie, hyperfosfatemie, verhoogde eetlust
Psychische stoornissen Zeer vaak:
Vaak:
Slapeloosheid Verwardheid, hallucinaties, depressie, agressie, agitatie, stemmingsveranderingen, angst, nervositeit, prikkelbaarheid, stemmingswisselingen
Soms:
Psychotische stoornis, hypomanie, waanvoorstellingen, veranderingen in de mentale status, slaapstoornissen, abnormale dromen, neerslachtigheid, emotionele labiliteit, lusteloosheid, verminderd libido, nachtmerrie, persoonlijkheidsverandering, paniekaanval, rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen Vaak:
Cerebrovasculair accident, syncope, perifere neuropathie, neuropathie, perifere sensorische neuropathie, duizeligheid, ageusie, dysgeusie, paresthesie, hoofdpijn, tremor*, hypo-esthesie*, slaperigheid, geheugenstoornissen Soms:
Intracraniale hemorragie, intracraniale veneuze sinustrombose, beroerte veroorzaakt door trombose, cerebrale ischemie, voorbijgaande ischemische aanval, leuko-encefalopathie, neurotoxiciteit, polyneuropathie, perifere motorische neuropathie, dysesthesie, afonie, dysfonie, aandachtsstoornis, ataxie, evenwichtsstoornissen, posturale duizeligheid, branderig gevoel, pijn in de cervicale wortel, dyskinesie, hyperesthesie, motorische dysfunctie, myasthenisch syndroom, orale paresthesie, psychomotorische hyperactiviteit, anosmie
Oogaandoeningen Vaak:
Wazig zien, cataract, minder scherp zien, sterker tranende ogen Soms:
Blindheid, retina-arteriosclerose, retina-adertrombose, keratitis, gezichtsstoornis, oedeem van het ooglid, conjunctivitis, oogpruritus, rode ogen, oogirritatie, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak:
Vertigo Soms:
Doofheid, hypoacusie, tinnitus, oorpijn, oorpruritus
62 Hartaandoeningen Vaak:
Atriumfibrillatie, palpitaties Soms:
Hartfalen, longoedeem, hartklepinsufficiëntie, atriumfibrilleren, aritmie, ventriculaire trigeminie, bradycardie, tachycardie, verlengd QT-interval, sinustachycardie
Bloedvataandoeningen Vaak:
Diepe veneuze trombose*, veneuze trombose in de ledematen, hypotensie*, hypertensie, orthostatische hypotensie, flushing, ecchymose Soms:
Circulatoire collaps, trombose, ischemie, perifere ischemie, intermitterende claudicatie, flebitis, pallor, petechiën, hematoom, postflebetisch syndroom, tromboflebitis, oppervlakkige tromboflebitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Longembolie, dyspnoe*, inspanningsdyspnoe, bronchitis, hoesten, faryngitis, nasofaryngitis, heesheid, hikken, epistaxis Soms:
Bronchopneumopathie, astma, ademnood, pulmonale congestie, pleurapijn, nasale congestie, verhoogde keelafscheiding, laryngitis, sinuscongestie, sinuspijn, rinorroe, droge keel
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Constipatie, diarree, misselijkheid, gewichtstoename en -afname Braken, dyspepsie, pijn in de bovenbuik, gastritis, opgezette buik, buikpijn, stomatitis, droge mond, flatulentie, rectale hemorragie
Soms:
Tandvleesbloeding, hemorragie van het maagdarmkanaal, hemorroïdale hemorragie, hemorragie veroorzaakt door een maagdarmzweer, oesofagitis, gastro- oesofageale refluxaandoening, colitis, typhlitis, gastroduodenitis, aptyalisme, proctitis, gastro-enteritis, oesofaguspijn, dysfagie, odynofagie, epigastrische klachten, afteuze stomatitis, cheilitis, glossodynie, gingivitis, lipzweren, tongzweren, pijn in de mond, tand-/ kiespijn, gevoelige tanden, orale hypo-esthesie, lippijn, beslagen tong
Lever- en galaandoeningen Soms:
Afwijkende leverfunctietests, verhoogd alanine-aminotransferase, verhoogd aspartaat-aminotransferase, verhoogd bloedbilirubine
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Huiduitslag* Gezichtsoedeem, droge huid, pruritus*, erytheem, folliculitis, hyperpigmentatie van de huid, exantheem, overmatige transpiratie, nachtelijk transpireren, alopecia
Soms:
Erythema nodosum, urticaria, angio-oedeem †, eczeem, erythrosis, erythemateuze huiduitslag, jeukende huiduitslag, papuleuze huiduitslag, hyperkeratose, fissuren van de huid, acne, dermatitis acneiforme, lichen sclerosus, decubitus-ulcus, pigmentatie van de lip, prurigo, rosacea, lichtovergevoeligheidsreactie, seborroïsche dermatitis, brandend gevoel op de huid, afschilfering van de huid, huidverkleuring
Zelden:
Stevens-Johnson-syndroom †, toxische epidermale necrolyse †
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Spierkramp*, spierzwakte Steroïdmyopathie, myopathie, myalgie, artralgie, rugpijn, botpijn, pijn in de ledematen, pijn op de borstwand, perifere zwellingen
Soms:
Osteonecrose, spieratrofie, amyotrofie, pijn in de voeten, spierspasmen, musculoskeletale pijn, nachtelijke krampen, pijn in de lies, kaakpijn, nekpijn, spondylitis, stijfheid van de gewrichten, zwelling van de gewrichten,
63 musculoskeletale stijfheid, klachten aan de ledematen, teenvervorming, lokale zwellingen
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Nierinsufficiëntie, hematurie Soms:
Acuut nierfalen, urinefrequentie, necrose van de niertubuli, cystitis, urineretentie, dysurie, verworven Fanconi-syndroom, urine-incontinentie, polyurie, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedcreatinine, nocturie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Erectieproblemen, gynaecomastie, metrorragie, tepelpijn
Congenitale, familiale en genetische aandoeningen Soms:
Chromosoomafwijkingen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Vermoeidheid*, asthenie*, perifeer oedeem Pyrexie, rigor, ontsteking van de slijmvliezen, oedeem, lethargie, malaise Hyperpyrexie, pijn op de borst, beklemd gevoel op de borst, pijn, moeite met lopen, abnormale gang, dorst, drukkend gevoel op de borst, het koud hebben, zich nerveus voelen, griepachtige verschijnselen, submandibulaire zwelling, vallen, vertraagde genezing
Onderzoeken
Soms:
Verlengde protrombinetijd, verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastine tijd, toename van de International Normalised Ratio (INR), verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, verhoogd lactaatdehydrogenase in het bloed, verhoogd C-reactieve proteïne, positief voor antilichamen tegen cytomegalovirus
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Vaak:
Contusie Soms:
Wondcomplicatie
Hemorragische aandoeningen Hemorragische aandoeningen worden vermeld onder een aantal systeem-orgaanklassen:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen; zenuwstelselaandoeningen (intracraniale hemorragie); ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen (epistaxis); maagdarmstelselaandoeningen (gingivale bloeding, hemorroïdale hemorragie, rectale hemorragie); nier- en urinewegaandoeningen (hematurie); letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties (contusie) en bloedvataandoeningen (ecchymose).
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke ervaring met de behandeling van een overdosering met lenalidomide bij patiënten met multipel myeloom, hoewel in vergelijkende onderzoeken met verschillende doseringen enkele patiënten zijn blootgesteld aan maximaal 50 mg.
De dosisbeperkende toxiciteit was in deze onderzoeken hoofdzakelijk hematologisch.
In geval van overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunomodulator.
ATC-code:
L04 AX04.
Het werkingsmechanisme van lenalidomide omvat anti-neoplastische, anti-angiogene, pro- erytropoëtische en immuunmodulerende eigenschappen.
Specifiek remt lenalidomide de proliferatie
64 van bepaalde hematopoëtische tumorcellen (met inbegrip van MM-plasmatumorcellen en tumorcellen met deleties in chromosoom 5), het verhoogt T-cel- en Natural Killer (NK)-cel-gemedieerde immuniteit en het aantal NKT-cellen, het remt angiogenese door de migratie en adhesie van endotheelcellen en de vorming van microvaten te blokkeren, het verhoogt de foetale hemoglobineproductie door hematopoëtische CD34+-stamcellen en het remt de productie van pro- inflammatoire cytokinen (bijv.
TNF-α en IL-6) door monocyten.
Klinische onderzoeken De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide is geëvalueerd in twee multi-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase III-onderzoeken met parallelle groepen (MM-009 and MM-010) waarbij lenalidomide plus dexamethason vergeleken werd met alleen dexamethason bij patiënten met multipel myeloom die al eerder een behandeling hadden ondergaan.
Van de 353 patiënten in de onderzoeken MM-009 en MM-010 die lenalidomide/ dexamethason kregen, was 45,6% 65 jaar of ouder.
Van de 704 patiënten die in de onderzoeken MM-009 en MM-010 zijn geëvalueerd, was 44,6% 65 jaar of ouder.
In beide onderzoeken namen de patiënten in de lenalidomide/ dexamethason-groep (len/ dex-groep) in elke cyclus van 28 dagen op dag 1 tot 21 eenmaal per dag oraal 25 mg lenalidomide en op dag 22 tot 28 eenmaal per dag een vergelijkbare placebocapsule.
Patiënten in de placebo/ dexamethason-groep (placebo/ dex-groep) namen 1 placebocapsule op dag 1 tot 28 van elke cyclus van 28 dagen.
Patiënten in beide behandelgroepen namen eenmaal per dag oraal 40 mg dexamethason op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste vier cycli van de behandeling.
De dosis dexamethason werd na de eerste vier cycli van de behandeling verlaagd tot eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1 tot 4 van elke cyclus van 28 dagen.
In beide onderzoeken werd de behandeling voortgezet tot progressie van de ziekte plaatsvond.
In beide onderzoeken mocht de dosis worden aangepast op basis van klinische resultaten en laboratoriumuitslagen.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide onderzoeken de tijd tot progressie (Time To Progression, TTP).
In totaal werden 353 patiënten geëvalueerd in onderzoek MM-009, 177 in de lenalidomide/ dexamethason-groep en 176 in de placebo/ dexamethason-groep, en in totaal werden 351 patiënten geëvalueerd in onderzoek MM-010, 176 in de lenalidomide/ dexamethason-groep en 175 in de placebo/ dexamethason-groep.
In beide onderzoeken waren de demografische en ziektegerelateerde kenmerken in de uitgangssituatie voor de lenalidomide/ dexamethason-groepen en de placebo/ dexamethason-groepen vergelijkbaar.
Beide patiëntenpopulaties hadden een mediane leeftijd van 63 jaar en een vergelijkbare verhouding mannen en vrouwen.
De Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status was vergelijkbaar voor beide groepen, net als het aantal en type eerdere behandelingen.
Vooraf geplande tussentijdse analyses van beide onderzoeken toonden aan dat lenalidomide/ dexamethason statistisch significant beter was (p < 0,00001) dan alleen dexamethason voor het primaire eindpunt voor de werkzaamheid, de TTP.
De percentages met complete respons (CR) en overall respons (OR) waren in beide onderzoeken in de lenalidomide/ dexamethason-arm ook significant hoger dan in de dexamethason/ placebo-arm.
De resultaten van deze analyses leidden vervolgens in beide onderzoeken tot deblinderen, om de patiënten in de placebo/ dexamethason-groep ook in staat te stellen om een behandeling met de combinatie lenalidomide/ dexamethason te krijgen.
Tabel 1 geeft de responspercentages weer op basis van de beoordelingen van beste responsen voor onderzoeken MM-009 en MM-010.
In een gepoolde follow-up-analyse van onderzoeken MM-009 en MM-010 (N = 704) bedroeg de mediane TTP 48,3 weken (95% BI:
41,1; 60,1) bij patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason (N = 353) versus 20,1 weken (95% BI:
19,9; 20,7) bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason (N = 351).
De mediane tijd van progressievrije overleving (Progression Free Survival, PFS) was 47,3 weken (95% BI:
36,9; 58,4) bij patiënten behandeld met lenalidomide/ dexamethason versus 20,1 weken (95% BI:
18,1; 20,3) bij patiënten behandeld met
65 placebo/ dexamethason.
De mediane duur van de behandeling was 28,1 weken (min.:
0,1, max.:
110,7).
Percentages voor complete respons (CR), partiële respons (PR) en overall respons (OR) waren in de lenalidomide/ dexamethason-arm significant hoger dan in de dexamethason/ placebo-arm in beide onderzoeken.
De overall overleving (Overall Survival, OS) in de gepoolde onderzoeken één jaar na de start van de behandeling bedroeg 82% bij patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason versus 75% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason, met een mediane follow-up-duur van 98,0 weken (min.:
0,3, max.:
163,3).
Ondanks het feit dat 170 van de 351 patiënten die waren toegewezen aan de placebo/ dexamethason-arm na het deblinderen van de onderzoeken behandeld werden met lenalidomide/ dexamethason, toonde de gepoolde analyse van OS een statistisch significant overlevingsvoordeel aan voor lenalidomide/ dexamethason ten opzichte van placebo/ dexamethason (hazard ratio = 0,75, 95% BI = [0,59; 0,95], p = 0,015).
Tabel 1 vat de belangrijkste resultaten voor de werkzaamheid van de gepoolde follow-up-analyses van onderzoeken MM-009 en MM-010 samen.
Tabel 1:
Samenvatting van de resultaten van de analyses van de werkzaamheid ten tijde van de deblindering van de onderzoeken — gepoolde onderzoeken MM-009 en MM-010
Eindpunt
len/ dex
placebo/ dex
Hazard ratio/ odds ratioa,
(N=353)
(N=351)
95% BI, p-waarde
Mediane tijd tot progressie [weken]
48,3
20,1
0,35 [0,29; 0,43] p < 0,001 b
[95% BI]
[41,1; 60,1]
[19,9; 20,7]
Overall respons [n,%]
214 (60,6)
77 (21,9)
0,18 [0,13; 0,25], p < 0,001 c
Complete respo ns [n,%]
53 (15,0)
7 (2,0)
0,12 [0,05; 0,26], p < 0,001 c
Partiële respons [n,%] Mediane progressievrije overleving [weken]
161 (45,6) 47,3
70 (19,9) 20,1
0,30 [0,21; 0,42], p < 0,001 c 0,38 [0,32; 0,46] p < 0,001 b
[95% BI]
[36,9; 58,4]
[18,1; 20,3]
Percentage voor 1-jaars overall overleving
82%
75%
0,75 [0,59; 0,95] p = 0,015 b
a:
Hazard ratio heeft betrekking op TTP, PFS en OS; odds ratio heeft betrekking op responspercentages.
Een waarde < 1 in combinatie met een p-waarde < 0,025 duidt op superioriteit van len/ dex ten opzichte van placebo/ dex b:
Eenzijdige log rank test c:
Eenzijdige chi-kwadraat test, gecorrigeerd voor continuïteit
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lenalidomide heeft een asymmetrisch koolstofatoom en kan daarom voorkomen als de optisch actieve vormen S(-) en R(+).
Lenalidomide wordt geproduceerd als racemisch mengsel.
Lenalidomide is in het algemeen beter oplosbaar in organische oplosmiddelen, maar de oplosbaarheid ervan is het grootst in 0,1N HCl-buffer.
Absorptie Lenalidomide wordt bij gezonde vrijwilligers na orale toediening snel geabsorbeerd, waarbij maximale plasmaconcentraties voorkomen tussen 0,625 en 1,5 uur na toediening.
Gelijktijdige toediening van voedsel verandert de mate van absorptie niet.
De maximale concentratie (Cmax) en het gebied onder de concentratie-tijd-curve (area-under-the-curve, AUC) nemen bij verhoging van de dosis evenredig toe.
Meervoudige dosering leidt niet tot een duidelijke accumulatie van de werkzame stof.
De relatieve plasmablootstelling aan de S- en R-enantiomeren van lenalidomide bedraagt respectievelijk ongeveer 56% en 44%.
66 Distributie In vitro binding van (14C)-lenalidomide aan plasma-eiwitten was laag, met een gemiddelde binding aan plasma-eiwitten van respectievelijk 22,7% en 29,2% bij patiënten met multipel myeloom en bij gezonde vrijwilligers.
Metabolisme en uitscheiding In vitro-onderzoeken geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A.
Lenalidomide wordt voor het merendeel onveranderd via renale excretie uitgescheiden.
Het aandeel van renale excretie in de totale klaring bedroeg bij personen met een normale nierfunctie 65-85%.
De halfwaardetijd van de eliminatie neemt volgens waarnemingen afhankelijk van de dosis toe, van ongeveer 3 uur bij 5 mg tot maximaal ongeveer 9 uur bij doses van 400 mg (aangenomen wordt dat met hogere doses een betere schatting van t½ wordt verkregen).
Steady-state concentraties worden bereikt op dag 4.
Farmacokinetische analyses bij patiënten met een verminderde nierfunctie duiden erop dat wanneer de nierfunctie afneemt (< 50 ml/ min), de totale geneesmiddelklaring evenredig afneemt, waardoor de AUC stijgt.
De halfwaardetijd van lenalidomide werd verhoogd van ongeveer 3,5 uur bij personen met een creatinineklaring > 50 ml/ min tot meer dan 9 uur bij personen met een verminderde nierfunctie van < 50 ml/ min.
De verminderde nierfunctie veranderde de orale absorptie van lenalidomide echter niet.
De Cmax was ongeveer gelijk bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Aanbevolen dosisaanpassingen voor patiënten met een verminderde nierfunctie zijn beschreven in rubriek 4.2.
Farmacokinetische analyses op basis van onderzoeken naar multipel myeloom duiden erop dat lenalidomide snel wordt geabsorbeerd bij alle dosisniveaus, waarbij maximale plasmaconcentraties voorkomen tussen 0,5 en 4,0 uur na dosering, zowel op dag 1 als op dag 28.
De Cmax- en AUC- waarden stijgen evenredig met de dosis na enkele en meerdere doses bij patiënten met multipel myeloom.
De blootstelling op basis van de Cmax- en AUC-waarden is bij patiënten met multipel myeloom iets hoger dan bij gezonde mannelijke vrijwilligers, omdat de klaring/ biobeschikbare fractie van een werkzame stof (CL/ F) bij patiënten met multipel myeloom lager is dan bij gezonde vrijwilligers (ongeveer 200 ml/ min vs.
300 ml/ min).
Dit is consistent met de verminderde nierfunctie bij patiënten met multipel myeloom, mogelijk als gevolg van hun leeftijd (gemiddelde leeftijd van patiënten 58 vs.
29 voor gezonde vrijwilligers) en hun ziekte.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is een embryofoetaal ontwikkelingsonderzoek uitgevoerd bij apen, waarbij lenalidomide werd toegediend in doses tot maximaal 4 mg/ kg/ dag.
De voorlopige resultaten van dit nog lopende onderzoek hebben getoond dat lenalidomide misvormingen (verkorte ledematen, gebogen vingers/ tenen, pols en/ of staart, overtallige vingers/ tenen of het ontbreken van vingers/ tenen) veroorzaakt bij het nageslacht van vrouwtjesapen die het geneesmiddel tijdens de zwangerschap ontvingen.
Thalidomide veroorzaakte vergelijkbare typen misvormingen tijdens hetzelfde onderzoek.
Lenalidomide is potentieel acuut toxisch; de minimale letale doses na orale toediening bedroegen > 2.000 mg/ kg/ dag bij knaagdieren.
Herhaalde orale toediening van 75, 150 en 300 mg/ kg/ dag aan ratten gedurende maximaal 26 weken resulteerde bij alle drie doseringen in een reversibele, behandeling-gerelateerde verhoging van de mineralisatie van het nierbekken, die het duidelijkst was bij vrouwtjesratten.
De dosis waarbij geen bijwerkingen optraden (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL-waarde), werd geacht lager te zijn dan 75 mg/ kg/ dag en is op basis van de AUC ongeveer 25 maal hoger dan de dagelijkse blootstelling bij de mens.
Herhaalde orale toediening van 4 en 6 mg/ kg/ dag aan apen gedurende maximaal 20 weken leidde tot mortaliteit en significante toxiciteit (duidelijk gewichtsverlies, verminderde aantallen rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes, hemorragie van meerdere organen, ontsteking van het maagdarmkanaal, lymfoïde atrofie en beenmergatrofie).
Herhaalde orale toediening van 1 en 2 mg/ kg/ dag aan apen gedurende maximaal 1 jaar resulteerde in reversibele veranderingen in de cellulariteit van het beenmerg, een lichte afname
67 in de verhouding myeloïde: erytroïde cellen en thymusatrofie.
Lichte afname van het aantal witte bloedcellen werd waargenomen bij 1 mg/ kg/ dag, wat - gebaseerd op vergelijkingen van AUC-waarden - ongeveer overeenkomt met de zelfde humane dosis.
In vitro (mutaties in bacteriën, humane lymfocyten, muislymfoom-test, transformatie van embryocellen van Syrische hamsters) en in vivo (micronucleus-test bij ratten) mutageniciteitsonderzoeken vertoonden geen geneesmiddelgerelateerde effecten op genniveau of op chromosomaal niveau.
Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd met lenalidomide.
Onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit zijn voorheen uitgevoerd met konijnen.
In deze onderzoeken kregen konijnen 3, 10 en 20 mg/ kg/ dag oraal toegediend.
Afwezigheid van de middenkwab van de long werd waargenomen bij 10 en 20 mg/ kg/ dag en was dosisafhankelijk, en veranderde ligging van de nieren werd waargenomen bij 20 mg/ kg/ dag.
Hoewel deze werden waargenomen bij maternaal toxische doses, kunnen ze toe te schrijven zijn aan een direct effect.
Veranderingen van de weke delen en het skelet van de foetussen werden ook waargenomen bij 10 en 20 mg/ kg/ dag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule:
Lactose, watervrij Cellulose, microkristallijn Croscarmellose-natrium Magnesiumstearaat
Capsulewand:
Gelatine Titaniumdioxide (E171)
Drukinkt:
Schellak Propyleenglycol Zwart ijzeroxide (E172) Kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van
onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De capsules worden geleverd in kartonnen verpakkingen.
Elke verpakking bevat drie blisterverpakkingen van polyvinylchloride (PVC) / polychloortrifluorethyleen (PCTFE) / aluminiumfolie, elk met zeven capsules.
Dit brengt het totaal op 21 capsules per verpakking.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Ongebruikt geneesmiddel moet worden ingeleverd bij de apotheek.
68 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celgene Europe Limited Riverside House Riverside Walk Windsor Berkshire SL4 1NA Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 391/ 004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
14/ 06/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
69 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
70 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Penn Pharmaceutical Services Limited Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar, Gwent NP22 3AA Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
1.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de details van een gecontroleerd distributiesysteem afstemmen met de nationale bevoegde autoriteiten en moet een dergelijk programma nationaal implementeren om te garanderen dat: • vóór het op de markt brengen alle artsen die van plan zijn Revlimid voor te schrijven en alle apothekers die Revlimid mogen afleveren, een Direct Healthcare Professional Communication ontvangen zoals hieronder beschreven. • voorafgaand aan het voorschrijven (voorafgaand aan de aflevering, waar van toepassing en met instemming van de nationale bevoegde autoriteit) alle professionele zorgverleners die van plan zijn Revlimid voor te schrijven (en af te leveren) een informatiepakket voor artsen met de volgende inhoud hebben ontvangen: o Informatiekit voor professionele zorgverleners o Informatiebrochure voor patiënten o Patiëntenkaarten o Samenvatting van de productkenmerken (Summary of Product Characteristics, SPC) en Bijsluiter en Etikettering.
2.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal een programma ter voorkoming van zwangerschap (Pregnancy Prevention Program, PPP) in elke lidstaat implementeren.
De details van het PPP moeten worden afgestemd met de nationale bevoegde autoriteiten in elke lidstaat en worden geïnstalleerd voordat het product op de markt wordt gebracht.
3.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de finale tekst van de Direct Healthcare Professional Communication en de inhoud van het informatiepakket voor artsen met de nationale bevoegde autoriteit in iedere lidstaat afstemmen en garanderen dat het materiaal de hieronder beschreven hoofdelementen bevat.
4.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet instemmen met de implementatie van het patiëntenkaartsysteem in elke lidstaat.
5.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ook het volgende afstemmen met elke lidstaat voordat het product op de markt wordt gebracht: • De haalbaarheid van het verzamelen van gedetailleerde gegevens met betrekking tot de indicatie om het off-label gebruik binnen het nationale gebied zorgvuldig te bewaken
71 • Het vaststellen van nationale maatregelen om de effectiviteit van en de compliance met het PPP te beoordelen.
Op te nemen hoofdelementen
Direct Healthcare Professional Communication
De Direct Healthcare Professional Communication zal uit twee delen bestaan: • Een basistekst die door het CHMP is goedgekeurd. • Nationale specifieke eisen die met de nationale bevoegde autoriteit zijn afgestemd: o Met betrekking tot de distributie van het product o Om te garanderen dat alle adequate maatregelen uitgevoerd zijn voordat Revlimid wordt afgeleverd
De informatiekit voor professionele zorgverleners
De informatiekit voor professionele zorgverleners zal de volgende elementen bevatten: • Korte achtergrondinformatie over lenalidomide en de toegelaten indicatie • Dosering • De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden, vanwege de teratogeniciteit van lenalidomide bij dieren en het verwachte teratogene effect van lenalidomide bij de mens, waaronder een samenvatting van de tussentijdse resultaten van onderzoek CC-5013-TOX-004 • Verplichtingen van de professionele zorgverlener met betrekking tot het voorschrijven van Revlimid o De noodzaak van uitgebreid advies aan en counseling voor patiënten o De patiënten dienen in staat te zijn aan de eisen voor het veilig gebruik van Revlimid te voldoen o De noodzaak patiënten te voorzien van een adequate informatiebrochure voor patiënten en een patiëntenkaart • Adviezen met betrekking tot de veiligheid die voor alle patiënten relevant zijn o Beschrijving en behandeling van neutropenie en trombocytopenie, met inbegrip van incidentiecijfers uit klinische onderzoeken o Beschrijving en behandeling van een trombo-embolisch risico, met inbegrip van incidentiecijfers uit klinische onderzoeken o Gebruik bij patiënten met lever- en/ of nierfunctiestoornis o Verwijderen van ongebruikt geneesmiddel o Lokale landspecifieke regelingen voor het afleveren van Revlimid volgens voorschrift o Beschrijving van het risico op hypothyreoïdie o Uitleg van het onbekende risico op neuropathie bij langdurig gebruik • Beschrijving van het PPP en indeling van patiënten in categorieën op basis van geslacht en mogelijkheid van zwangerschap o Algoritme voor implementatie van het PPP o Definitie van ‘ vrouwen die zwanger kunnen worden’ en acties die de arts dient te ondernemen bij onzekerheid • Adviezen met betrekking tot de veiligheid voor vrouwen die zwanger kunnen worden o De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden o Beschrijving van het PPP o De noodzaak van adequate contraceptie (zelfs als de menstruatie bij een vrouw uitblijft) en definitie van adequate contraceptie o Schema voor zwangerschapstesten Adviezen voor geschikte tests Vóór het begin van de behandeling Tijdens de behandeling afhankelijk van de anticonceptiemethode Na het einde van de behandeling o De noodzaak om onmiddellijk met Revlimid te stoppen bij verdenking van zwangerschap
72 o De noodzaak om de behandelend arts onmiddellijk in te lichten bij verdenking van zwangerschap • Adviezen met betrekking tot de veiligheid voor mannen o De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden o De noodzaak om condooms te gebruiken als de seksuele partner een vrouw is die zwanger kan worden (zelfs als de man vasectomie ondergaan heeft) Tijdens de behandeling met Revlimid Gedurende één week na de laatste dosis. o De man dient onmiddellijk de behandelend arts in te lichten als zijn partner zwanger wordt terwijl hij Revlimid neemt of kort nadat hij gestopt is met het innemen van Revlimid • Eisen in geval van zwangerschap o Instructies om onmiddellijk met Revlimid te stoppen bij verdenking van zwangerschap o Noodzaak voor beoordeling en advies door te verwijzen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in teratologie en de diagnose daarvan o Lokale contactgegevens voor het melden van iedere verdenking van zwangerschap o Formulier voor het melden van zwangerschap • Checklist voor artsen om te garanderen dat patiënten afhankelijk van hun geslacht en de mogelijkheid om zwanger te worden de adequate counseling ontvangen voor wat betreft de behandeling, anticonceptiemethoden en voorkoming van zwangerschap • Formulieren voor het melden van bijwerkingen
Informatiebrochures voor patiënten
Er dienen drie typen van informatiebrochures voor patiënten beschikbaar te zijn: • Brochure voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun partners • Brochure voor vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden • Brochure voor mannelijke patiënten
Alle brochures voor patiënten dienen de volgende elementen te bevatten: • Dat lenalidomide teratogeen is bij dieren en dat wordt verwacht dat het teratogeen is bij de mens • Dat Revlimid neutropenie en trombocytopenie kan veroorzaken en het noodzakelijk is regelmatig bloedonderzoeken te ondergaan • Beschrijving van de patiëntenkaart en de noodzaak daarvan • Verwijderen van ongebruikt geneesmiddel • Nationale of andere geldende specifieke regelingen voor het afleveren van Revlimid volgens voorschrift • Dat de patiënt Revlimid aan niemand anders mag geven • Dat de patiënt geen bloeddonor mag zijn • Dat de patiënt zijn/ haar arts over alle bijwerkingen dient in te lichten
De volgende informatie dient ook in de desbetreffende brochure opgenomen te zijn:
Brochure voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden • De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden • Beschrijving van het PPP • De noodzaak van adequate contraceptie en definitie van adequate contraceptie • Schema voor zwangerschapstesten o Vóór het begin van de behandeling o Tijdens de behandeling om de vier weken behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie o Na het einde van de behandeling • De noodzaak om onmiddellijk met Revlimid te stoppen bij verdenking van zwangerschap • De noodzaak om onmiddellijk contact op te nemen met de arts bij verdenking van zwangerschap
73 Brochure voor mannelijke patiënten • De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden • De noodzaak om condooms te gebruiken als de seksuele partner een vrouw is die zwanger kan worden (zelfs als de man vasectomie ondergaan heeft) o Tijdens de behandeling met Revlimid o Gedurende één week na de laatste dosis • Dat de patiënt geen spermadonor mag zijn • Dat de man onmiddellijk de behandelend arts dient in te lichten als zijn partner zwanger wordt
Patiëntenkaart
De patiëntenkaart zal de volgende elementen bevatten: • Verificatie dat adequate counseling heeft plaatsgevonden • Documentatie met betrekking tot de mogelijkheid van zwangerschap • Gegevens en onderzoeksresultaten met betrekking tot zwangerschapstests
• ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 5.1 die is weergegeven in module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, geïnstalleerd is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en terwijl het product in de handel is.
Risicomanagementplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot uitvoering van de studies en de bijkomende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking die zijn opgesomd in het Geneesmiddelenbewakingsplan zoals overeengekomen in versie 8.3 van het risicomanagementplan (RMP) (weergegeven in module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen) en in alle volgende actualiseringen van het RMP die door het CHMP goedgekeurd zijn.
Overeenkomstig de CHMP Richtlijn voor risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient het geactualiseerde RMP tegelijk met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
Bovendien dient een geactualiseerd RMP ingediend te worden: • als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsgegevens, het Geneesmiddelenbewakingsplan of de activiteiten voor het minimaliseren van risico’ s, • binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (wat betreft Geneesmiddelenbewaking of minimalisering van risico’ s) • op verzoek van de EMEA.
74 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
75 A.
ETIKETTERING
76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revlimid 5 mg harde capsules lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 5 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Het bevat lactose, watervrij.
Zie rubriek 2 van de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend gebruiken volgens de aanwijzingen van uw arts.
Er wordt verwacht dat lenalidomide schadelijk is voor een ongeboren kind.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikt geneesmiddel moet worden ingeleverd bij de apotheek.
77 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celgene Europe Limited Riverside House Riverside Walk Windsor Berkshire SL4 1NA Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 391/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Revlimid 5 mg
78 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revlimid 5 mg harde capsules lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celgene Europe Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
79 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revlimid 10 mg harde capsules lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 10 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Het bevat lactose, watervrij.
Zie rubriek 2 van de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend gebruiken volgens de aanwijzingen van uw arts.
Er wordt verwacht dat lenalidomide schadelijk is voor een ongeboren kind.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikt geneesmiddel moet worden ingeleverd bij de apotheek.
80 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celgene Europe Limited Riverside House Riverside Walk Windsor Berkshire SL4 1NA Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 391/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Revlimid 10 mg
81 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revlimid 10 mg harde capsules lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celgene Europe Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
82 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revlimid 15 mg harde capsules lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 15 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Het bevat lactose, watervrij.
Zie rubriek 2 van de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend gebruiken volgens de aanwijzingen van uw arts.
Er wordt verwacht dat lenalidomide schadelijk is voor een ongeboren kind.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikt geneesmiddel moet worden ingeleverd bij de apotheek.
83 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celgene Europe Limited Riverside House Riverside Walk Windsor Berkshire SL4 1NA Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 391/ 003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Revlimid 15 mg
84 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revlimid 15 mg harde capsules lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celgene Europe Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
85 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revlimid 25 mg harde capsules lenalidomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 25 mg lenalidomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Het bevat lactose, watervrij.
Zie rubriek 2 van de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend gebruiken volgens de aanwijzingen van uw arts.
Er wordt verwacht dat lenalidomide schadelijk is voor een ongeboren kind.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikt geneesmiddel moet worden ingeleverd bij de apotheek.
86 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celgene Europe Limited Riverside House Riverside Walk Windsor Berkshire SL4 1NA Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 391/ 004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Revlimid 25 mg
87 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revlimid 25 mg harde capsules lenalidomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celgene Europe Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
88 B.
BIJSLUITER
89 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Revlimid 5 mg harde capsules Revlimid 10 mg harde capsules Revlimid 15 mg harde capsules Revlimid 25 mg harde capsules lenalidomide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen of deel het niet met anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Revlimid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Revlimid inneemt 3.
Hoe wordt Revlimid ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Revlimid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS REVLIMID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is Revlimid Revlimid behoort tot een groep geneesmiddelen die immunomodulatoren worden genoemd.
Deze geneesmiddelen kunnen de werking van het immuunsysteem (natuurlijke afweer) veranderen of regelen.
Waarvoor wordt Revlimid gebruikt Revlimid in combinatie met dexamethason wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met een diagnose van multipel myeloom.
Multipel myeloom is een soort bloedkanker die de witte bloedcellen die antilichamen maken, aantast.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REVLIMID INNEEMT
Volg zorgvuldig alle aanwijzingen van uw arts, zelfs als die afwijken van de algemene informatie in deze bijsluiter.
NEEM Revlimid NIET IN • als u zwanger bent, denkt dat u misschien zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden, omdat wordt verwacht dat Revlimid schadelijk is voor een ongeboren kind (zie rubriek 2, “ Wees extra voorzichtig met Revlimid” en “ Zwangerschap”). • als u zwanger kunt worden, tenzij u alle noodzakelijke maatregelen neemt om te voorkomen dat u zwanger wordt (zie rubriek 2, “ Wees extra voorzichtig met Revlimid” en “ Zwangerschap”).
Als u zwanger kunt worden, zal uw arts elke keer dat hij/ zij dit geneesmiddel voorschrijft, noteren dat de noodzakelijke maatregelen zijn genomen en u dit ook bevestigen. • als u allergisch (overgevoelig) bent voor lenalidomide of voor één van de andere bestanddelen van Revlimid die staan vermeld in rubriek 6, “ Wat bevat Revlimid”.
Als u denkt dat u misschien allergisch bent, raadpleeg dan uw arts.
90 Als één van deze situaties op u van toepassing is, licht dan uw arts in voordat u Revlimid inneemt.
Wees extra voorzichtig met Revlimid Overleg in de volgende situaties met uw arts:
Voor vrouwen die Revlimid innemen Voordat u begint met de behandeling moet u uw arts vragen of u zwanger kunt worden, zelfs wanneer u denkt dat dit onwaarschijnlijk is.
Als u zwanger kunt worden • worden onder toezicht van uw arts zwangerschapstesten uitgevoerd (vóór de behandeling, om de vier weken tijdens de behandeling en 4 weken nadat de behandeling is beëindigd) behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie EN • moet u in de 4 weken voordat de behandeling begint, tijdens de behandeling en tot 4 weken na het beëindigen van de behandeling effectieve anticonceptiemethoden (om zwangerschap te voorkomen) gebruiken.
Voor mannen die Revlimid innemen Het is niet bekend of Revlimid in het sperma (zaad) van mannen terechtkomt.
Als uw vrouwelijke partner zwanger kan worden en geen effectieve anticonceptiemethode toepast, moet u tijdens de behandeling en 1 week na het einde van de behandeling condooms gebruiken.
U mag tijdens de behandeling en gedurende 1 week na het einde van de behandeling geen spermadonor zijn.
Voor alle patiënten Voordat u begint met de behandeling moet u het uw arts meedelen als u in het verleden bloedpropjes in uw aderen heeft gehad.
Tijdens de behandeling met Revlimid heeft u een verhoogde kans op het ontwikkelen van bloedpropjes in de aderen.
Vóór en tijdens de behandeling met Revlimid zult u regelmatig bloedonderzoeken ondergaan, omdat Revlimid een daling kan veroorzaken van de aantallen bloedcellen die helpen bij het bestrijden van infecties en het stollen van het bloed.
Uw arts zal u vragen een bloedonderzoek te ondergaan: • vóór de behandeling • in de eerste 8 weken van de behandeling: elke week • daarna: ten minste elke maand Uw arts kan uw dosis Revlimid aanpassen of uw behandeling stopzetten op basis van de resultaten van uw bloedonderzoeken en uw algemene conditie.
Voordat u met de behandeling begint, moet u het uw arts meedelen als u een nierziekte heeft.
Uw arts kan uw dosis Revlimid op basis van deze informatie aanpassen.
U mag tijdens de behandeling en gedurende 1 week na het einde van de behandeling geen bloeddonor zijn.
Aan het einde van de behandeling moet u alle ongebruikte capsules inleveren bij de apotheek.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker over alle andere geneesmiddelen die u gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Inname van Revlimid met voedsel en drank De Revlimid capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 3, “ Hoe en wanneer wordt Revlimid ingenomen”).
Zwangerschap Als u zwanger bent, mag u Revlimid niet innemen, omdat wordt verwacht dat het schadelijk is voor een ongeboren baby.
Bovendien mag u niet zwanger worden wanneer u Revlimid gebruikt.
91 Daarom moet u effectieve anticonceptiemethoden (om zwangerschap te voorkomen) gebruiken als u zwanger kunt worden (zie rubriek 2, “ Wees extra voorzichtig met Revlimid”).
Als u toch zwanger wordt tijdens de behandeling met Revlimid moet u stoppen met de behandeling en onmiddellijk uw arts inlichten.
Voor mannen die Revlimid innemen: zie rubriek 2, “ Wees extra voorzichtig met Revlimid”.
Als uw partner zwanger wordt in de periode dat u lenalidomide gebruikt, dient u onmiddellijk uw arts in te lichten.
Het wordt aanbevolen dat uw partner een arts raadpleegt.
Borstvoeding U mag geen borstvoeding geven wanneer u Revlimid inneemt, omdat niet bekend is of Revlimid in de moedermelk terechtkomt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en bedien geen machines als u bijwerkingen heeft, zoals duizeligheid, vermoeidheid, slaperigheid of wazig zien.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Revlimid Revlimid bevat lactose (een soort suiker).
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u Revlimid inneemt.
3.
HOE WORDT REVLIMID INGENOMEN
Revlimid wordt ingenomen in combinatie met dexamethason.
Volg bij het innemen van Revlimid en dexamethason nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Raadpleeg de bijsluiter van dexamethason voor meer informatie over het gebruik en de effecten van dexamethason.
Dosering van Revlimid De gebruikelijke aanvangsdosering is eenmaal per dag 25 mg.
Revlimid wordt in behandelcycli ingenomen, waarbij elke cyclus 28 dagen duurt.
Behandelcyclus: • •
Dag 1-21:
Dag 22-28:
neem eenmaal per dag 25 mg Revlimid neem GEEN Revlimid
Begin als een cyclus is afgelopen weer met een nieuwe cyclus.
Uw arts kan uw dosis Revlimid aanpassen of uw behandeling stopzetten op basis van de resultaten van uw bloedonderzoeken en uw algemene conditie (zie rubriek 2, “ Wees extra voorzichtig met Revlimid”).
Dosering van dexamethason De gebruikelijke aanvangsdosering is eenmaal per dag 40 mg.
Dexamethason wordt ook in behandelcycli ingenomen, waarbij elke cyclus 28 dagen duurt.
Eerste 4 behandelcycli: • •
Dag 1-4, 9-12 en 17-20:
Dag 21-28:
neem eenmaal per dag 40 mg dexamethason neem GEEN dexamethason
Volgende behandelcycli: • •
Dag 1-4:
Dag 5-28:
neem eenmaal per dag 40 mg dexamethason neem GEEN dexamethason
Begin als een cyclus is afgelopen weer met een nieuwe cyclus.
92 Hoe en wanneer wordt Revlimid ingenomen U moet de capsule Revlimid in zijn geheel doorslikken, het liefst met water, eenmaal per dag.
U mag de capsules niet breken en u mag er niet op kauwen.
U kunt de capsules Revlimid met of zonder voedsel innemen.
U moet Revlimid elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip innemen.
Duur van de behandeling met Revlimid Revlimid wordt in behandelcycli ingenomen, waarbij elke cyclus 28 dagen duurt (zie hierboven, “ Dosering van Revlimid”).
U moet doorgaan met de behandelcycli tot uw arts zegt dat u moet stoppen.
Wat u moet doen als u meer van Revlimid heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer Revlimid heeft ingenomen dan u was voorgeschreven, licht dan onmiddellijk uw arts in.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Revlimid in te nemen Als u bent vergeten Revlimid op het gebruikelijke tijdstip in te nemen en • er is sindsdien minder dan 12 uur verstreken: neem uw capsule onmiddellijk in. • er is sindsdien meer dan 12 uur verstreken: neem uw capsule niet meer in.
Neem uw volgende capsule de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip in.
Als u nog vragen heeft over het innemen van Revlimid, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Revlimid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Het optreden van bijwerkingen is ingedeeld in de volgende groepen:
Zeer vaak Vaak Soms Zelden
Bij meer dan 1 op 10 patiënten Bij meer dan 1 op 100, maar minder dan 1 op 10 patiënten Bij meer dan 1 op 1.000, maar minder dan 1 op 100 patiënten Bij meer dan 1 op 10.000, maar minder dan 1 op 1.000 patiënten
Het is belangrijk om op te merken dat Revlimid de witte bloedcellen die infecties tegengaan en ook de bloedcellen die een rol spelen bij het stollen van het bloed (bloedplaatjes) in aantal kan doen verminderen.
Revlimid kan ook de vorming van bloedpropjes in de aderen (trombose) veroorzaken.
Daarom moet u onmiddellijk uw arts inlichten als één van de volgende verschijnselen optreedt: • Koorts, rillingen, zere keel, hoesten, mondzweertjes of wat voor andere verschijnselen van een infectie dan ook • Elke bloeding of blauwe plek zonder dat u zich bezeerd heeft • Elke pijn op de borst of in uw benen • Elke kortademigheid.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen worden hieronder vermeld.
Als u één van de volgende bijwerkingen krijgt, raadpleeg dan uw arts: • Een daling van het aantal witte bloedcellen (de cellen die infecties tegengaan), het aantal bloedplaatjes (de cellen die een rol spelen bij het stollen van het bloed, hetgeen kan leiden tot bloedingstoornissen) en het aantal rode bloedcellen (bloedarmoede, met als gevolg vermoeidheid en zwakte) • Verstopping, diarree, misselijkheid, gewichtstoename en -afname, huiduitslag, slaapstoornissen, spierkramp en spierzwakte, vermoeidheid, zwellingen in de ledematen.
Vaak voorkomende bijwerkingen worden hieronder vermeld.
Als u één van de volgende bijwerkingen krijgt, raadpleeg dan uw arts: • Alle soorten infecties, koorts en griepachtige verschijnselen
93 • Verminderde eetlust, vocht vasthouden, uitdroging, verhoogde bloedsuikerspiegels, verandering van de hoeveelheid calcium, kalium of magnesium in het bloed • Verwardheid, dingen horen of zien die er niet zijn (hallucinaties), depressie, agressie, opwinding, stemmingsveranderingen, angst, nervositeit, prikkelbaarheid • Beroerte, verlamming, flauwvallen, geheugenstoornissen, verdoofd gevoel, prikkelend of branderig gevoel op de huid, pijn in handen of voeten, duizeligheid, hoofdpijn, beven, slaperigheid, smaakstoornissen of verlies van smaak, draaierig gevoel (vertigo) • Wazig of minder goed zien, grijze staar (cataract), verhoogde traanproductie • Pijn in de benen (dit kan een symptoom zijn van trombose), verhoogde bloeddruk of bloeddrukverlaging, in het bijzonder bij het staan (dit kan leiden tot duizeligheid of flauwvallen tijdens het staan), opvliegers, pijn op de borst of kortademigheid (dit kan een symptoom zijn van bloedpropjes in de longen), onregelmatige hartslag, hartkloppingen • Hoesten, heesheid, de hik, bloedneus • Braken, spijsverteringsproblemen, buikpijn, opgezette buik, zere mond door ontsteking, droge mond, overmatige winderigheid, bloed in de ontlasting • Gezwollen gezicht, droge huid, jeuk, rode huid, ontsteking van de haarzakjes, verhoogde huidpigmentatie, overmatige transpiratie, haaruitval, blauwe plekken • Zwakte of pijn in spieren, botten, rug, ledematen of gewrichten, algemeen onwel voelen, algemene zwellingen • Veel hogere of veel lagere urineproductie dan normaal (dit kan een symptoom zijn van niet goed werkende nieren), bloed in de urine • Problemen met het krijgen van een erectie, vergrote borsten, tepelpijn, abnormale menstruatie.
Soms voorkomende bijwerkingen worden hieronder vermeld.
Als u één van de volgende bijwerkingen krijgt, raadpleeg dan uw arts: • Zwelling van de lymfeklieren • Toename van lichaamsbeharing, suikerziekte (diabetes), jicht, verhoogde eetlust, veranderingen van bloedwaarden, zoals afname van bloedeiwitten (waaronder de eiwitten die infecties tegengaan) en veranderingen in de hoeveelheid fosfaat, natrium, schildklierhormoon en het hormoon dat de opname van water en zouten regelt in het bloed, dorst • Verandering in de mentale gesteldheid of persoonlijkheid, abnormale dromen, verminderd libido, paniekaanval, rusteloosheid • Stemstoornissen of stemverlies, verminderde concentratie, evenwichtsstoornissen, problemen met bewegen, verlies van reukvermogen • Verlies van gezichtsvermogen, zwelling van het ooglid, oogirritatie en rode ogen, droge ogen, afscheiding uit de ogen • Doofheid, oorpijn of jeuk aan de oren, oorsuizen • In elkaar zakken, problemen met de bloedsomloop, snelle, langzame of onregelmatige hartslag, kortademigheid, in het bijzonder tijdens het liggen (dit kan een symptoom zijn van hartfalen) • Piepende ademhaling, verhoogde afscheiding in de keel, droge keel, verstopping of pijn van neus- of bijholten, ontsteking van het strottenhoofd • Snelle zwelling van de huid, voornamelijk op de rug van handen of voeten, of van oogleden, lippen, gezicht, tong of geslachtsdelen • Bloedingen in darmen, maag of van het tandvlees, moeite met of pijn bij het slikken, aambeien, ontstekingen, pijn of zweertjes in de mond, aan tong of lippen, tand-/ kiespijn en beslagen tong • Gele verkleuring van de huid (door verandering van de leverfunctie) • Huiduitslag, gebarsten huid, huidschilfering of huidverkleuring, doorlig-/ drukwonden, acne, gevoeligheid voor zonlicht • Problemen bij het plassen, vaker plassen • Bepaalde soorten huid- en hersentumoren.
Zeldzame bijwerkingen worden hieronder vermeld.
Wanneer u een van deze ondervindt, dient u uw arts te raadplegen: • Ernstige allergische reactie die kan beginnen als uitslag in één deel van het lichaam, maar zich verspreidt met uitgebreid verlies van de huid over het gehele lichaam
94 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U REVLIMID
• Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. • Gebruik Revlimid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blisterverpakking na “ EXP”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. • Bewaren beneden 25°C. • Geen verpakkingen gebruiken die beschadigd zijn of tekenen van manipulatie vertonen.
Alle ongebruikte capsules Revlimid moeten worden ingeleverd bij de apotheek.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Revlimid
Revlimid 5 mg harde capsules: • Het werkzame bestanddeel is lenalidomide.
Elke capsule bevat 5 mg lenalidomide. • De andere bestanddelen zijn:
-
Inhoud capsule: watervrije lactose, microkristallijn cellulose, croscarmellose-natrium en magnesiumstearaat
- -
Capsulewand: gelatine en titaniumdioxide (E171) Drukinkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Revlimid 10 mg harde capsules: • Het werkzame bestanddeel is lenalidomide.
Elke capsule bevat 10 mg lenalidomide. • De andere bestanddelen zijn:
-
Inhoud capsule: watervrije lactose, microkristallijn cellulose, croscarmellose-natrium en magnesiumstearaat
-
Capsulewand: gelatine, titaniumdioxide (E171), indigokarmijn (E132) en geel ijzeroxide (E172)
-
Drukinkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Revlimid 15 mg harde capsules: • Het werkzame bestanddeel is lenalidomide.
Elke capsule bevat 15 mg lenalidomide. • De andere bestanddelen zijn:
-
Inhoud capsule: watervrije lactose, microkristallijn cellulose, croscarmellose-natrium en magnesiumstearaat
- -
Capsulewand: gelatine, titaniumdioxide (E171) en indigokarmijn (E132) Drukinkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Revlimid 25 mg harde capsules: • Het werkzame bestanddeel is lenalidomide.
Elke capsule bevat 25 mg lenalidomide. • De andere bestanddelen zijn:
-
Inhoud capsule: watervrije lactose, microkristallijn cellulose, croscarmellose-natrium en magnesiumstearaat
- -
Capsulewand: gelatine en titaniumdioxide (E171) Drukinkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Revlimid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Revlimid 5 mg harde capsules zijn wit en er staat “ REV 5 mg” op.
95 Revlimid 10 mg harde capsules zijn blauwgroen/ lichtgeel en er staat “ REV 10 mg” op.
Revlimid 15 mg harde capsules zijn lichtblauw/ wit en er staat “ REV 15 mg” op.
Revlimid 25 mg harde capsules zijn wit en er staat “ REV 25 mg” op.
De capsules worden geleverd in verpakkingen.
Elke verpakking bevat drie blisterverpakkingen, met elk zeven capsules.
Dit brengt het totaal op 21 capsules per verpakking.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Celgene Europe Limited Riverside House Riverside Walk Windsor Berkshire SL4 1NA Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Penn Pharmaceutical Services Limited Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
96