European Medicines Agency
EMEA/H/C/795
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
TYVERB
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Tyverb?
Tyverb is een geneesmiddel dat de werkzame stof lapatinib bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van gele, ovale tabletten (250 mg).
Wanneer wordt Tyverb voorgeschreven?
Tyverb wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met gevorderde of gemetastaseerde borstkanker waarvan is aangetoond dat de ‘ expressie’ van ErbB2 hoog is.
Dit betekent dat de kanker grote hoeveelheden van een specifiek eiwit, ErbB2 (ook bekend als HER2), aanmaakt aan het oppervlak van de tumorcellen. ‘ Gemetastaseerd’ wil zeggen dat de kanker zich heeft uitgezaaid naar andere delen van het lichaam.
Tyverb wordt gebruikt in combinatie met capecitabine (een ander middel tegen kanker).
Tyverb wordt alleen gebruikt bij patiënten bij wie de ziekte erger wordt na eerdere behandelingen, waaronder behandeling met anthracyclinen en taxanen (andere soorten middelen tegen kanker), en na behandeling van hun metastaserende ziekte met trastuzumab (nog een ander middel tegen kanker).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Tyverb gebruikt?
De behandeling met Tyverb mag uitsluitend worden gestart door een arts die ervaring heeft met het gebruik van kankerbestrijdende geneesmiddelen.
De aanbevolen dosis Tyverb is vijf tabletten eenmaal daags.
Alle vijf tabletten moeten tegelijkertijd worden ingenomen, ten minste één uur voor of na een maaltijd.
Voor elke patiënt geldt dat het middel ofwel altijd voor de maaltijd ofwel altijd na de maaltijd moet worden ingenomen.
Bij patiënten die bepaalde bijwerkingen ondervinden, met name bijwerkingen die het hart, de longen of de lever betreffen, kan de arts besluiten de behandeling te onderbreken of te staken.
Wanneer patiënten weer met Tyverb beginnen, moeten zij mogelijk een lagere dosis gebruiken.
Patiënten die met Tyverb gestopt zijn omdat ze ernstige leverproblemen kregen, mogen niet opnieuw met Tyverb beginnen.
Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van Tyverb aan patiënten met ernstige nierproblemen of met matige tot ernstige leverproblemen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Tyverb?
De werkzame stof in Tyverb, lapatinib, behoort tot een groep geneesmiddelen die proteïnekinaseremmers worden genoemd.
Deze verbindingen werken door specifieke enzymen, de zogenaamde proteïnekinasen, te blokkeren.
Deze enzymen bevinden zich in bepaalde receptoren op de oppervlakte van kankercellen, waaronder ErbB2, een receptor voor de epidermale groeifactor.
ErbB2 speelt een rol bij het stimuleren van ongecontroleerde celdeling.
Door deze receptoren te blokkeren helpt Tyverb de celdeling te beheersen.
Ongeveer een kwart van de borstkankers vertoont ErbB2- expressie.
Hoe is Tyverb onderzocht?
De werking van Tyverb werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Tyverb werd onderzocht in één hoofdonderzoek onder 408 vrouwen met een gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die een expressie van grote hoeveelheden ErbB2 vertoonde.
De vrouwen waren al met anthracyclinen, taxanen en trastuzumab behandeld, maar hun ziekte was verergerd of teruggekeerd.
In het onderzoek werd de werkzaamheid van Tyverb in combinatie met capecitabine vergeleken met die van alleen capecitabine.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de tijd dat het duurde voordat de ziekte verergerde, hetgeen beoordeeld werd door ongeveer om de zes weken een scan te maken.
Welke voordelen bleek Tyverb tijdens de studies te hebben?
Tyverb in combinatie met capecitabine was werkzamer dan alleen capecitabine.
Volgens de beoordelingen van de artsen van de patiënten verlengde Tyverb de tijd dat het duurde voordat de ziekte verergerde van gemiddeld 18,3 tot 23,9 weken.
Op het moment van beoordeling van het geneesmiddel was het echter moeilijk te bepalen of de toevoeging van Tyverb binnen dit onderzoek de overlevingstijd van de patiënten al dan niet verlengd had.
Welke risico's houdt het gebruik van Tyverb in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Tyverb in combinatie met capecitabine (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn diarree (die tot uitdroging kan leiden), misselijkheid, braken, uitslag, anorexia (verlies van eetlust), vermoeidheid, dyspepsie (gestoorde spijsvertering), droge huid, stomatitis (ontsteking van het mondslijmvlies), constipatie (verstopping), buikpijn, handpalm-voetzoolsyndroom, pijn aan handen en voeten, rugpijn, ontsteking van de slijmvliezen (vochtige lichaamsoppervlakken) en slapeloosheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Tyverb.
Tyverb mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor lapatinib of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Tyverb goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Tyverb groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling, in combinatie met capecitabine, van patiënten met gevorderde of gemetastaseerde borstkanker met tumoren die overexpressie van ErbB2 (HER2) vertonen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Tyverb.
Aan Tyverb is ‘ voorwaardelijke goedkeuring’ verleend.
Dit betekent dat er nog meer informatie over het geneesmiddel zal volgen, in het bijzonder over het effect ervan op de overleving en op de uitzaaiing van borstkanker.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuw beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig bijwerken.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Tyverb?
De firma die Tyverb vervaardigt zal voor een bijgewerkte analyse zorgen van de effecten van Tyverb op de overlevingstijden van de patiënten in het hoofdonderzoek.
Ook zal een onderzoek worden uitgevoerd waarin de effecten van behandeling met onder andere Tyverb en behandeling met onder andere trastuzumab op de uitzaaiing van kanker naar de hersenen zullen worden vergeleken.
Overige informatie over Tyverb:
De Europese Commissie heeft op 10 juni 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Tyverb verleend aan Glaxo Group Limited.
2/3 Klik hier voor het volledige EPAR voor Tyverb.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/07/440/001 EU/1/07/440/002
Tyverb Tyverb
250 mg 250 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik
blister (PA/Alu/PVC/Alu) blister (PA/Alu/PVC/Alu)
70 tabletten 2x70 tabletten
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat lapatinib ditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Ovale, biconvexe tabletten met een gele filmomhulling, met aan één zijde de inscriptie ‘ GS XJG’.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Lapatinib, in combinatie met capecitabine, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderde of gemetastaseerde borstkanker waarbij de tumor een overexpressie van ErbB2 (HER2) vertoont.
Patiënten komen in aanmerking voor behandeling met Lapatinib indien zij progressieve ziekte hebben na eerdere behandeling met een antracycline en taxane bevattend behandelregime en behandeling met trastuzumab voor gemetastaseerde ziekte (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met lapatinib dient uitsluitend te worden gestart door een arts die ervaring heeft met de toediening van cytostatica.
Tumoren die een overexpressie van ErbB2 vertonen, worden gedefinieerd via IHC3+ of IHC2+ en gen-amplificatie of door gen-amplificatie alleen.
Gen-amplificatie dient te worden vastgesteld met een accurate en gevalideerde test.
Lapatinib wordt in combinatie met capecitabine voorgeschreven.
De aanbevolen dosering lapatinib is 1.250 mg (dit zijn vijf tabletten) eenmaal daags.
De dagelijkse dosering mag niet worden verdeeld over de dag.
Lapatinib dient ten minste één uur voor of ten minste één uur na de maaltijd te worden ingenomen.
Om de variabiliteit bij de individuele patiënt te minimaliseren, moet de toediening van lapatinib worden gestandaardiseerd in relatie tot de consumptie van voedsel, bijvoorbeeld altijd vóór de maaltijd.
(zie rubrieken 4.5 en 5.2, Absorptie).
Een gemiste dosering mag niet worden ingehaald en de volgende dosering dient op het normale dagelijkse tijdstip te worden ingenomen (zie rubriek 4.9).
De aanbevolen dosering capecitabine is 2.000 mg/m2/dag ingenomen in twee doseringen met een interval van 12 uur op dagen 1-14 in een kuur van 21 dagen (zie rubriek 5.1).
Capecitabine dient te worden ingenomen met voedsel of binnen 30 minuten na de maaltijd.
Dosisuitstel en dosisreductie
2 Cardiale bijwerkingen
De behandeling met Lapatinib moet worden gestaakt bij patiënten met symptomen die in verband kunnen worden gebracht met een verminderde linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) die wordt geclassificeerd als graad 3 of hoger volgens het National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) of wanneer de LVEF is gedaald onder de gebruikelijke ondergrens van de normaalwaarden (zie rubriek 4.4).
De toediening van lapatinib mag weer worden gestart in een gereduceerde dosering (1000 mg/dag) na een periode van minimaal twee weken indien de LVEF tot de normaalwaarde is hersteld en de patiënt symptoomvrij is.
Insterstitiële longziekte / pneumonitis
De behandeling met lapatinib dient gestaakt te worden bij patiënten die symptomen in de longen ervaren die vallen in de categorie NCI CTCAE-graad 3 of hoger (zie rubriek 4.4).
Overige toxiciteiten
Staken of onderbreken van de dosering van lapatinib kan worden overwogen als de patiënt een toxiciteit ontwikkelt, die volgens de bijwerkingencriteria (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) van het NCI gelijk of ernstiger is dan graad 2.
De dosering kan weer worden hervat met 1250 mg/dag als de toxiciteit is afgenomen tot graad 1 of lager.
Als de toxiciteit opnieuw optreedt, dient de lapatinib in een lagere dosering (1000 mg/dag) hervat te worden.
Raadpleeg de productinformatie van capecitabine voor richtlijnen over dosisuitstel en aanbevelingen voor dosisreductie van capecitabine.
Verminderde nierfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie.
Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie wordt aangeraden extra voorzichtig te zijn, aangezien er geen ervaring is met lapatinib in deze patiëntengroep (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
De behandeling met lapatinib dient gestaakt te worden bij patiënten die ernstige symptomen ervaren van hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.4).
Men dient bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie voorzichtig te zijn met de toediening van lapatinib vanwege een verhoogde spiegel van het geneesmiddel.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over patiënten met een verminderde leverfunctie om een aanbeveling te kunnen doen over dosisaanpassing (zie rubriek 5.2).
Kinderen
Het gebruik van Tyverb wordt niet aanbevolen bij kinderen, omdat er onvoldoende ervaring is met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen.
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van lapatinib bij patiënten van 65 jaar en ouder.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
3 Raadpleeg de productinformatie van capecitabine voor relevante contra-indicaties en veiligheidsinformatie bij de toediening van lapatinib in combinatie met capecitabine.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Lapatinib is in verband gebracht met meldingen van een verminderde linkerventrikel-ejectiefractie [LVEF] (zie rubriek 4.8).
Voorzichtigheid is geboden indien lapatinib wordt toegediend aan patiënten bij wie de functie van het linkerventrikel verminderd kan zijn.
De LVEF dient geëvalueerd te worden bij alle patiënten voordat de behandeling met lapatinib wordt gestart, om ervan verzekerd te zijn dat de patiënt een basis LVEF-waarde heeft die binnen de gebruikelijke normaalwaarden ligt.
Tijdens de behandeling met lapatinib dient de LVEF gecontroleerd te worden om er zeker van te zijn dat de LVEF niet afneemt tot een onaanvaardbaar niveau (zie rubriek 4.2).
Lapatinib is in verband gebracht met meldingen van pulmonale toxiciteit, waaronder interstitiële longziekte en pneumonitis (zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van pulmonale toxiciteit (zie rubriek 4.2).
Er zijn tijdens het gebruik van lapatinib meldingen gedaan van hepatotoxiciteit; in zeldzame gevallen kan deze fataal zijn.
De leverfunctie (transaminasen, bilirubine en alkalische fosfatasen) dient gecontroleerd te worden voordat met de behandeling wordt gestart en daarna maandelijks, of op klinische indicatie.
De lapatinib toediening dient te worden gestaakt als de wijzigingen in de leverfunctie ernstig zijn.
De patiënt mag dan niet opnieuw met lapatinib behandeld worden.
Voorzichtigheid is geboden als lapatinib wordt voorgeschreven aan patiënten met een matig of ernstig verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Er wordt geadviseerd voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van lapatinib aan patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Bij de behandeling met lapatinib zijn diarree, waaronder ernstige diarree, gemeld (zie rubriek 4.8).
Een profylactische behandeling van de diarree met anti-diarreemiddelen is belangrijk.
Bij ernstige gevallen van diarree kan het nodig zijn oraal of intraveneus elektrolyten en vocht toe te dienen, naast het onderbreken of staken van de behandeling met lapatinib (zie rubriek 4.2 – dosisuitstel en dosisreductie – andere toxiciteiten).
Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren dient te worden vermeden vanwege het risico op een verminderde lapatinib spiegel (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers dient te worden vermeden vanwege het risico op verhoogde lapatinib spiegel (zie rubriek 4.5).
Tijdens de behandeling met lapatinib dient het drinken grapefruitsap te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Toediening van lapatinib samen met andere geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraten zijn van CYP3A4 of CYP2C8 dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Toediening van lapatinib samen met stoffen die de pH in de maag verhogen dienen te worden vermeden, omdat de oplosbaarheid en absorptie van lapatinib kan afnemen (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op lapatinib
4 Lapatinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A (zie rubriek 5.2).
Bij gezonde vrijwilligers die gedurende zeven dagen tweemaal daags 200 mg ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, kregen toegediend, vertoonde de systemische blootstelling aan lapatinib (100 mg per dag) een ongeveer 3,6-voudige toename terwijl de halfwaardetijd een 1,7-voudige toename liet zien.
Gelijktijdige toediening van lapatinib met sterke CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld ritonavir, saquinavir, telithromycine, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodon) dient te worden vermeden.
Gelijktijdige toediening van lapatinib met geringe CYP3A4-remmers dient voorzichtig te gebeuren en de klinische bijwerkingen dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Bij gezonde vrijwilligers die gedurende drie dagen tweemaal daags 100 mg carbamazepine, een CYP3A4-inductor, en gedurende 17 dagen 200 mg carbamazepine tweemaal daags kregen toegediend, nam de systemische blootstelling van lapatinib met ongeveer 72% af.
Gelijktijdige toediening van lapatinib met bekende CYP3A4-inductoren (bijvoorbeeld rifampicine, rifabutin, carbamazepine, fenytoïne of Hypericum perforatum [Sint-janskruid]) dient te worden vermeden.
Lapatinib is een substraat voor de transporteiwitten Pgp en BCRP.
Remmers (ketoconazol, itraconazol, kinidine, verapamil, cyclosporine, erythromycine) en inductoren (rifampicine, Sint- janskruid) van deze eiwitten kunnen de blootstelling en/of de distributie van lapatinib veranderen (zie rubriek 5.2).
De oplosbaarheid van lapatinib is pH-afhankelijk.
Toediening van lapatinib samen met stoffen die de pH in de maag verhogen dient te worden vermeden, omdat de oplosbaarheid en de absorptie van lapatinib kunnen afnemen
Effecten van lapatinib op andere geneesmiddelen
In vitro remt lapatinib CYP3A4 en CYP2C8 in klinisch relevante concentraties.
Gelijktijdige toediening van lapatinib met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraten zijn van CYP3A4 (bijvoorbeeld cisapride, pimozide en kinidine) of CYP2C8 (bijvoorbeeld repaglinide) dient te worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Indien lapatinib wordt toegediend in combinatie met paclitaxel (elke drie weken 175 mg/m2), kan ernstige neutropenie gepaard gaan met diarree.
Dit rechtvaardigt controle en vroegtijdige behandeling van diarree.
Lapatinib remt de transporteiwitten Pgp, BCRP en OATP1B1 in vitro.
De klinische relevantie van dit effect is nog niet vastgesteld.
Er kan niet worden uitgesloten dat lapatinib effect zal hebben op de farmacokinetiek van Pgp-substraten (bijvoorbeeld digoxine), BCRP-substraten (bijvoorbeeld topotecan) en OATP1B1-substraten (bijvoorbeeld rosuvastatine) (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening van lapatinib met capecitabine of trastuzumab leidde niet tot een verandering van betekenis van de farmacokinetische eigenschappen van deze geneesmiddelen (of de metabolieten van capecitabine) of van lapatinib.
Interacties met voedsel en drank
De biobeschikbaarheid van lapatinib wordt door voedsel tot ongeveer viervoudig vergroot; de factor wordt mede bepaald door het vetgehalte van de maaltijd (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Grapefruitsap kan CYP3A4 remmen in de darmwand en de biologische beschikbaarheid van lapatinib verhogen en dient daarom vermeden te worden tijdens de behandeling met lapatinib.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
5 Er zijn niet voldoende gegevens bekend over het gebruik van lapatinib bij zwangere vrouwen.
Dierexperimentele studies hebben reproductiviteitstoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor mensen is niet bekend.
Lapatinib dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient aangeraden te worden adequate anticonceptiemaatregelen te nemen en niet zwanger te worden tijdens de behandeling met lapatinib.
Er is nog niet vastgesteld of lapatinib veilig kan worden gebruikt tijdens de periode waarin borstvoeding wordt gegeven.
Er is niet bekend of lapatinib in humane moedermelk wordt uitgescheiden.
Bij ratten werd groeiachterstand waargenomen bij jongen die via moedermelk blootgesteld waren aan lapatinib.
Vrouwen die worden behandeld met lapatinib dienen het geven van borstvoeding te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Een schadelijk effect op dergelijke activiteiten kan niet worden voorspeld uit de farmacologie van lapatinib.
De klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van lapatinib dienen meegewogen te worden als moet worden vastgesteld of de patiënt in staat is taken uit te voeren die beoordelingsvermogen vergen of die motorische of cognitieve vaardigheden vereisen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van lapatinib is geëvalueerd als monotherapie of in combinatie met andere chemotherapieregimes voor diverse typen kanker, waaronder ook bij patiënten die lapatinib in combinatie met capecitabine kregen toegediend (zie rubriek 5.1).
De meest vaak voorkomende bijwerkingen (> 25%) tijdens de behandeling met lapatinib plus capecitabine waren van gastroïntestinale (diarree, misselijkheid en braken) of dermatologische (palmoplantaire erythrodysesthesie [PPE] en uitslag) aard.
De incidentie van PPE was vergelijkbaar in de lapatinib plus capecitabine behandel-arm en in de behandel-arm die alleen capecitabine kreeg.
Diarree was de vaakst voorkomende bijwerking leidend tot het staken van de behandeling.
De incidentie van deze bijwerking was in beide behandelgroepen vergelijkbaar (lapatinib plus capecitabine:
5%, capecitabine:
3%).
Bijwerkingen worden hieronder weergegeven naar systeem-/orgaanklassen en absolute frequentie (alle gerapporteerde voorvallen).
Frequenties worden gedefiniëerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100) zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
6 De volgende bijwerkingen zijn geassocieerd met lapatinib:
Hartaandoeningen Vaak Afname van de linkerventrikel-ejectiefractie (zie rubriek 4.2, dosisreductie – hartproblemen en rubriek 4.4) Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Interstitiële longziekte / pneumonitis Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Diarree, die kan leiden tot dehydratie(zie rubriek 4.2 – dosisuitstel en dosisreductie – andere toxiciteiten en rubriek 4.4) Misselijkheid Braken
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak
Rash (waaronder acneïforme dermatitis) (zie rubriek 4.2 – dosisuitstel en dosisreductie – andere toxiciteiten)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak
Anorexia
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak
Vermoeidheid
Lever- en galaandoeningen Vaak Hyperbilirubinemie, hepatotoxiciteit
De volgende additionele bijwerkingen zijn gemeld in verband met het gebruik van lapatinib in combinatie met capecitabine met een frequentieverschil van meer dan 5% in vergelijking met alleen capecitabine.
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Dyspepsie
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak
Droge huid
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld als gerelateerd aan lapatinib in combinatie met capecitabine, echter met dezelfde frequentie als met alleen capecitabine.
Zenuwstelselaandoeningen Vaak Hoofdpijn Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Stomatitis, obstipatie, buikpijn
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak
Palmoplantaire erytrodysesthesie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak
Pijn in de ledematen, pijn in de rug
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak
Slijmvliesonsteking
Psychische stoornissen Zeer vaak
Insomnia
Afgenomen linkerventrikel-ejectiefractie Afname in de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) is gemeld bij ongeveer 1% van de patiënten die lapatinib gebruikten.
In meer dan 90% van de gevallen verliep dit asymptomatisch.
De verminderde LVEF-waarden herstelden of verbeterden in meer dan 60% van de gevallen na staken van de behandeling met lapatinib.
Bij ongeveer 0,1% van de patiënten die lapatinib als monotherapie gebruikten, ging de afname van de LVEF gepaard met klinische symptomen.
Deze symptomen waren
7 onder meer dyspnoea, hartfalen en hartkloppingen.
Alle symptomen verdwenen direct na het staken van de behandeling met lapatinib.
Afname van de LVEF werd gemeld bij 2,5% van de patiënten, die lapatinib in combinatie met capecitabine gebruikten.
In vergelijking hiermee werd dit gemeld bij 1,0% van de patiënten die alleen capecitabine gebruikten.
Diarree Diarree kwam voor bij ongeveer 65% van de patiënten die lapatinib als monotherapie kregen.
In de meeste gevallen ging het om diarree graad 1 of 2 en was het niet nodig om de behandeling met lapatinib te staken.
De diarree reageerde goed op profylactische behandeling (zie rubriek 4.4).
Rash Rash kwam voor bij ongeveer 28% van de patiënten die lapatinib als monotherapie kregen.
De ernst van de uitslag was over het algemeen van een lage gradatie en leidde niet tot het staken van de behandeling met lapatinib.
4.9 Overdosering
Er is geen specifiek tegengif voor de remming van EGFR (ErbB1) en/of ErbB2 (HER2) gemedieerde fosforylering van de tyrosinekinase.
De maximale orale dosering lapatinib die in klinische studies is toegediend, is 1.800 mg eenmaal daags.
Er is een melding van overdosering van één patiënt die gedurende tien dagen 3.000 mg lapatinib heeft ingenomen en die op dag 10 leed aan diarree en braken graad 3.
De symptomen verdwenen na i.v. toediening van vocht en na onderbreking van de behandeling met lapatinib en letrozole.
Lapatinib wordt niet significant via de nieren uitgescheiden en wordt sterk gebonden aan plasma- eiwitten.
Het is daarom niet te verwachten dat hemodialyse effectief zal zijn om de eliminatie van lapatinib te versnellen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteïnekinaseremmer ATC-code:
L01XE07
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder zogenaamde “ voorwaardelijke toelating ”.
Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
Werkingsmechanisme
Lapatinib, een 4-anilinoquinazoline, is een remmer van het intracellulaire kinasedomein van zowel EGFR- (ErbB1) als ErbB2- (HER2) receptoren (geschatte Kiapp waarden van respectievelijk 3nM en 13 nM) met een langzame dissociatie van deze receptoren (halfwaardetijd groter dan of gelijk aan 300 minuten).
Lapatinib remt ErbB-gemedieerde tumorcelgroei in vitro en in diverse diermodellen.
De groeiremmende effecten van lapatinib zijn geëvalueerd in met trastuzumab voorbehandelde cellijnen.
In vitro behield lapatinib een significante activiteit tegen borstkankercellijnen geselecteerd voor lange-termijn groei in een trastuzumab-bevattend medium.
Klinische studies
8 De werkzaamheid en veiligheid van lapatinib in combinatie met capecitabine bij borstkankerpatiënten met een goede prestatiestatus werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, fase III onderzoek.
De patiënten die geschikt waren voor inclusie leden aan lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker met ErbB2(HER2) overexpressie, die progressief was na een voorafgaande behandeling met onder meer taxanen, anthracyclinen en trastuzumab.
LVEF werd bij alle patiënten geëvalueerd (door middel van een echocardiogram of MUGA) voordat de behandeling met lapatinib gestart werd om er zeker van te zijn dat de LVEF uitgangswaarde binnen de gebruikelijke normaalwaardegrenzen lag.
In klinische onderzoeken werd de LVEF gecontroleerd met intervallen van ongeveer acht weken tijdens de behandeling met lapatinib, om er zeker van te zijn dat deze niet daalde beneden de gebruikelijke normaalwaarde ondergrens.
De meerderheid van de LVEF-afnames (meer dan 60%) werd waargenomen tijdens de eerste negen weken behandeling.
Er waren slechts beperkte gegevens beschikbaar over het lange-termijn effect.
Patiënten werden gerandomiseerd om ofwel lapatinib 1250 mg eenmaal daags (continu) plus capecitabine (2000 mg/m2/dag op dagen 1-14 in een 21 dagen durende kuur) te krijgen ofwel om alleen capecitabine (2500 mg/m2/dag op dagen 1-14 in een 21 dagen durende kuur) te krijgen.
Het primaire eindpunt was de tijd tot progressie (TTP).
Analyses werden uitgevoerd door de onderzoekers, die bij het onderzoek waren betrokken en door een onafhankelijke beoordelingscommissie, die geblindeerd was voor de behandelarmen.
Het onderzoek werd gestopt op basis van de resultaten van een van te voren gespecificeerde interim-analyse die een verbetering van de TTP liet zien bij patiënten die lapatinib in combinatie met capecitabine ontvingen.
75 extra patiënten werden geïncludeerd in het onderzoek in de periode tussen de interim-analyse en het eind van de inclusie.
De analyses van de onderzoekers op de data waarop de inclusie werd gesloten, worden weergegeven in de volgende tabel.
Onderzoekers-analyse
Lapatinib (1.250 mg/dag
+ 2
Capecitabine 2.500 mg/m2/dag
capecitabine (2.000 mg/m / dag)
N=198
N=201
TTP incidentie, aantal Mediane TTP, weken Relatief Risico
121 23,9
0,72
126 18,3
(95% BI) p-waarde
(0,56, 0,92) 0,008
De onafhankelijke analyse van de data liet eveneens zien
dat lapatinib gegeven in combinatie met
capecitabine significant de tijd tot progressie verbeterde (relatief risico 0,57 [95% BI 0,43, 0,77] p=0,0001 in vergelijking met capecitabine alleen.
De resultaten van een hernieuwde analyse van de totale overlevingsdata tot 28 september 2007 worden in de onderstaande tabel weergegeven:
Lapatinib (1.250 mg/dag + capecitabine (2.000 mg/m2/dag)
Capecitabine
2.500 mg/ m2/ dag
N=207
N=201
Aantal overleden personen
148
154
Mediane overleving, weken
74,0
65, 9
Relatief risico
0,9
(95% BI) p-waarde
(0,71, 1,12) 0,3
9 In de combinatie-arm was sprake van 4 (2%) progressies in het centrale zenuwstelsel in vergelijking met 13 (6%) progressies in de arm die alleen capecitabine gebruikte.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De absolute biologische beschikbaarheid na orale toediening van lapatinib is onbekend; deze is echter niet volledig en variabel (ongeveer 70% variatiecoëfficiënt in de AUC).
De serumconcentraties zijn zichtbaar na een gemiddelde vertraging van 0,25 uur (variërend van 0 tot 1,5 uur).
De piekplasmaconcentraties (Cmax) van lapatinib worden ongeveer vier uur na toediening bereikt.
De dagelijkse dosering van 1.250 mg geeft steady-state geometrisch gemiddelde (variatiecoëfficiënt) Cmax waarden van 2,43 (76%) µg/ ml en AUC-waarden van 36,2 (79%) µg*uur/ ml.
De systemische concentratie lapatinib is verhoogd als het met voedsel wordt toegediend.
De lapatinib AUC-waarden waren ongeveer drie- en viermaal hoger (Cmax ongeveer 2,5- 3 maal hoger) als het werd toegediend met respectievelijk een vetarme (5% vet [500 calorieën]) of met een zeer vetrijke (50% vet [1000 calorieën]) maaltijd.
Lapatinib wordt sterk gebonden (meer dan 99%) aan albumine- en alfa-1-acid glycoproteine.
In vitro onderzoeken laten zien dat lapatinib een substraat is voor de transporteiwitten BCRP (ABCG1) en p- glycoproteine (ABCB1).
In vitro is bij lapatinib ook aangetoond dat het de efflux transporteiwitten afremt, evenals de hepatische opnametransporteiwit OATP 1B1, in klinisch relevante concentraties (IC50-waarden waren gelijk aan 2,3 µg/ ml).
De klinische significantie van deze effecten op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen of op de farmacologische activiteit van andere cytostatica is onbekend.
Lapatinib wordt uitgebreid gemetaboliseerd, voornamelijk via CYP3A4 en CYP3A5, met geringe bijdragen van CYP2C19 en CYP2C8 tot een variëteit aan geoxideerde metabolieten.
Geen van deze metabolieten wordt voor meer dan 14% van de uitgescheiden dosis in de feces teruggevonden of voor meer dan 10% van de lapatinib concentratie in plasma aangetroffen.
In vitro remt lapatinib CYP3A (Ki 0,6 tot 2,3 µg/ ml) en CYP2C8 (0,3 µg/ ml) in klinisch relevante concentraties.
Lapatinib remde de volgende enzymen in humane levermicrosomen niet significant:
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6 of UGT-enzymen (in vitro waren de IC50-waarden hoger dan of gelijk aan 6,9 µg/ ml).
De halfwaardetijd van lapatinib gemeten na een eenmalige dosis neemt toe naarmate de dosis toeneemt.
De dagelijkse dosering van lapatinib resulteert echter in het bereiken van een steady-state binnen 6 tot 7 dagen, wat een effectieve halfwaardetijd betekent van 24 uur.
Lapatinib wordt voornamelijk geëlimineerd door metabolisme via CYP3A4/ 5.
Uitscheiding via de gal kan ook bijdragen aan de eliminatie.
De primaire uitscheidingsroute van lapatinib en zijn metabolieten is via de feces.
In de feces werd gemiddeld 27% (variatie van 3 tot 67%) onveranderd lapatinib aangetroffen na een orale dosis.
Minder dan 2% van de toegediende orale dosering wordt (als lapatinib en metabolieten) via de urine uitgescheiden.
De farmacokinetiek van lapatinib is niet specifiek bestudeerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij patiënten die hemodialyse ondergaan.
De beschikbare gegevens suggereren dat er geen dosisaanpassing nodig is bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie.
De farmacokinetiek van lapatinib is onderzocht bij personen met een matig (n=8) tot ernstig (n=4) verminderde leverfunctie (Child-Pugh scores van respectievelijk 7-9 en hoger dan 9) en bij 8 gezonde controlepersonen.
De systemische concentratie (AUC) lapatinib na een eenmalige orale dosis van 100 mg nam toe met ongeveer 56% en 85% bij personen met respectievelijk matig en ernstig verminderde leverfunctie.
De toediening van lapatinib aan patiënten met een verminderde leverfunctie dient met voorzichtigheid te gebeuren bij aanvang van de therapie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
10 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Lapatinib is bij zwangere ratten en konijnen bestudeerd in doseringen van 30, 60 en 120 mg/ kg/ dag.
Er waren geen teratogene effecten.
Er traden echter bij ratten wel lichte afwijkingen op (umbilicus-arterie links, cervicale rib en vroegtijdige ossificatie) bij doseringen van ≥ 60 mg/ kg/ dag (viermaal de verwachte klinische concentratie bij de mens).
Bij konijnen is lapatinib in verband gebracht met zwangerschapstoxiciteit bij doseringen van 60 en 120 mg/ kg/ dag (respectievelijk 8% en 23% van de verwachte menselijke klinische concentratie) en abortussen bij 120 mg/ kg/ dag.
Bij een dosering van ≥ 60 mg/ kg/ dag werden afname van het foetaal lichaamsgewicht, en geringe skeletafwijkingen gezien.
Bij ratten trad in een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie met doseringen van 60 mg/ kg/ dag of hoger (5x de verwachte menselijke klinische concentratie) een afname in overleving van de jongen op tussen de geboorte en de 21ste postnatale dag.
De hoogste dosering waarbij geen effect optrad in deze studie bedroeg 20 mg/ kg/ dag.
Er waren geen effecten bij ratten op het functioneren van de mannelijke of vrouwelijke geslachtsklieren, het paargedrag of de vruchtbaarheid in doseringen tot 120 mg/ kg/ dag (vrouwen) en tot 180 mg/ kg/ dag (mannen) (respectievelijk acht- en driemaal de verwachte menselijke klinische concentratie).
Het effect op de menselijke vruchtbaarheid is niet bekend.
Lapatinib bleek niet clastogeen of mutageen in een reeks analyses waaronder de analyse van de chromosoomafwijkingen bij de Chinese dwerghamster, de Ames assay, humaan lymfocytenchromosoomafwijkingen assay en een in vivo assay van chromosoomafwijkingen in beenmerg van ratten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Microkristallijne cellulose Povidon (K30) Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat
Filmomhulling Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogol 400 Polysorbaat 80 Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C
11 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking van Tyverb bevat 70 tabletten in blisterverpakking met (polyamide/ aluminium / polyvinylchloride/ aluminium) met 10 tabletten elk.
Elke blisterverpakking heeft een perforatie in het midden zodat de blisters gescheiden kunnen worden tot een dagelijkse dosis van 5 tabletten.
Multiverpakkingen bevatten 140 filmomhulde tabletten bestaande uit 2 x 70 tabletverpakkingen in een grote omdoos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
{DD/ MM/ JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
12 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
13 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Operations UK Limited Priory Street Ware Hertfordshire, SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Niet van toepassing.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETEREKKING TOT VEILIG EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie-activiteiten De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal er zorg voor dragen dat het systeem voor farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3 gepresenteerd in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, aanwezig is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
Risico Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van de studies en aanvullende farmacovigilantie, zoals overeengekomen in versie 4a van het Risico Management Plan (RMP), gepresenteerd in Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele daarop volgende updates van het RMP overeengekomen door de CHMP.
Conform de richtlijn van het CHMP inzake risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik zal het bijgewerkte Risico Management Plan worden ingeleverd tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR)..
Daarnaast moet een bijgewerkt RMP worden ingediend • Als er nieuwe informatie is ontvangen die invloed zou kunnen hebben op de huidige Veiligheidsspecificatie, het huidige Farmacovigilantieplan of de huidige risicominimalisatie- activiteiten • Binnen 60 dagen nadat belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) doelen zijn bereikt • Op verzoek van de EMEA
14 C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/ risicoverhouding
Klinische aspecten:
1.
Het uitvoeren en indienen van een bijgewerkte analyse van de overlevingsgegevens voor onderzoek EGF100151.
De gegevensverzameling zal tot augustus 2008 duren, waarna de resultaten van de analyse zullen worden ingediend in december 2008.
2.
Het uitvoeren van een fase III gerandomiseerde gecontroleerd klinisch onderzoek ter beoordeling van de incidentie van hersenmetastasen als plaats van terugval in een lapatinib bevattende therapie vergeleken met een geschikte trastuzumab-bevattende controle-arm.
Het onderzoeksprotocol zal worden afgerond en ingediend bij de EMEA in juli 2008.
De eindversie van het onderzoeksrapport voor de trial zal worden ingediend in mei 2013.
15 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
16 A.
ETIKETTERING
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS (VERPAKKING VOOR 14 DAGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten lapatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(EL(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat lapatinib ditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
18 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 0/ 00/ 000/ 000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tyverb 250 mg
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS (MULTIVERPAKKING VOOR 28 DAGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten lapatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDD(EL(EN
Elke filmomhulde tablet bevat lapatinib ditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
140 filmomhulde tabletten Multiverpakking bestaande uit 2 verpakkingen die elk 70 filmomhulde tabletten bevatten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
20 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 0/ 00/ 000/ 000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tyverb 250 mg
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS (14 DAGEN VERPAKKING, ONDERDEEL VAN EEN MULTIVERPAKKING VOOR 28 DAGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten lapatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDD(EL(EN
Elke filmomhulde tablet bevat lapatinib ditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een multiverpakking, niet voor losse verkoop
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
22 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 0/ 00/ 000/ 000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tyverb 250 mg
23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tyverb 250 mg tabletten lapatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
LOT
5.
OVERIGE
24 B.
BIJSLUITER
25 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Tyverb 250 mg filmomhulde tabletten lapatinib
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Tyverb en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Tyverb gebruikt 3.
Hoe wordt Tyverb gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Tyverb 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TYVERB EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Tyverb wordt gebruikt voor de behandeling van bepaalde vormen van borstkanker.
Het kan ervoor zorgen dat kankercellen in hun groei worden afgeremd of dat hun groei gestopt wordt, of het kan kankercellen doden.
Terwijl u Tyverb gebruikt, zult u ook een ander geneesmiddel gebruiken dat het actieve bestanddeel capecitabine bevat om de kanker te behandelen.
Informatie over capecitabine staat omschreven in de capecitabine patiëntenbijsluiter.
Vraag uw arts om informatie over capecitabine.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TYVERB GEBRUIKT
Gebruik Tyverb niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor lapatinib of één van de andere bestanddelen van
Tyverb.
Wees extra voorzichtig met Tyverb
Uw arts zal onderzoeken doen om na te gaan of uw hart goed werkt voordat u Tyverb gaat gebruiken en tijdens de behandeling.
- Vertel uw arts als u hartproblemen heeft voordat u Tyverb gaat gebruiken.
Vertel uw arts voordat u Tyverb gaat gebruiken:
- als u leverproblemen heeft
- als u nierproblemen heeft
Uw arts zal ook uw bloed laten onderzoeken en uw leverfunctie controleren voor en tijdens de behandeling met Tyverb.
26
o
Vertel uw arts als een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is bijzonder belangrijk dat u uw arts vertelt, dat u een van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Sommige geneesmiddelen kunnen de manier waarop Tyverb werkt beïnvloeden of Tyverb kan de werking van die geneesmiddelen beïnvloeden.
Deze geneesmiddelen zijn middelen uit de volgende groepen:
- erythromycine, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, rifabutine, rifampicine,
telithromcine – geneesmiddelen die gebruikt worden bij infecties
- cyclosporine, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om het imuunsysteem te onderdrukken,
bijvoorbeeld na orgaan transplantatie
- ritonavir, saquinavir - geneesmiddelen die gebruikt worden bij HIV (AIDS)
- fenytoïne, carbamazepine - geneesmiddelen die gebruikt worden bij insulten
- cisapride - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij bepaalde maag- darmproblemen
- pimozide - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij bepaalde psychologische ziekten
- kinidine, digoxine - geneesmiddelen die gebruikt worden bij bepaalde hart problemen
- repaglinide - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij diabetes
- veramapil - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij hoge bloeddruk of angina
- nefazodon - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij depressie
- Sint Janskruid - een kruidenextract dat gebruikt wordt bij depressie
- Topotecan, paclitaxel - geneesmiddelen die gebruikt worden bij bepaalde types kanker
- rosuvastatine - een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij hoge cholesterol
- geneesmiddelen die de zuurgraad in de maag verlagen (gebruikt bij maagzweer of indigestie)
o
Vertel uw arts als u een van deze middelen gebruikt of ze kort geleden heeft gebruikt.
Uw arts zal controleren welke geneesmiddelen u momenteel gebruikt om ervan verzekerd te zijn dat u geen geneesmiddelen gebruikt die niet in combinatie met Tyverb gebruikt mogen worden.
Uw arts zal u adviseren of er een alternatief beschikbaar is.
Gebruik van Tyverb met voedsel en drank Voedsel consumptie beïnvloedt Tyverb.
U dient Tyverb of één uur voor of tenminste één uur na de maaltijd in te nemen.
Het is belangrijk dat u elke dag op het zelfde tijdstip uw tabletten neemt in relatie tot uw voedselconsumptie.
Tijdens de behandeling met Tyverb mag u geen grapefruitsap drinken.
Zwangerschap en borstvoeding Het effect van Tyverb tijdens de zwangerschap is niet bekend.
U dient Tyverb niet te gebruiken als u zwanger bent, tenzij uw arts dit specifiek heeft aanbevolen.
- Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
- Gebruik een betrouwbare anticonceptiemethode om te voorkomen dat u zwanger wordt
tijdens het gebruik van Tyverb.
- Vertel uw arts als u zwanger bent geworden tijdens de behandeling met Tyverb.
Het is niet bekend of Tyverb in de moedermelk terechtkomt.
Geef geen borstvoeding als u met Tyverb behandeld wordt.
- Vertel uw arts als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te gaan geven.
o
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u Tyverb gebruikt als u ergens over twijfelt.
27 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten van Tyverb op de rijvaardigheid of het gebruik van machines.
U bent er zelf helemaal verantwoordelijk voor om te beslissen of uw conditie het toelaat om auto te rijden of om andere taken uit te voeren die extra concentratie vereisen.
Uw medicijngebruik is, vanwege de mogelijke bijwerkingen die ze kunnen hebben een van de factoren die uw vermogen om deze taken uit te voeren kunnen beïnvloeden.
Beschrijvingen van deze effecten kunt u vinden in de rubriek ‘ mogelijke bijwerkingen’.
Lees alle informatie in deze bijsluiter als leidraad.
Raadpleeg bij twijfel uw arts, verpleegkundige of apotheker.
3.
HOE WORDT TYVERB GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Tyverb nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
- De gebruikelijke dosering is vijf tabletten Tyverb per dag.
Met vijf tabletten Tyverb gebruikt u
een totale dosering van 1.250 mg per dag.
- Slik de vijf tabletten geheel door met water, na elkaar, elke dag op hetzelfde tijdstip.
- U dient Tyverb ten minste één uur voor of tenminste één uur na de maaltijd in te nemen.
Het is
belangrijk dat u elke dag op het zelfde tijdstip uw tabletten neemt in relatie tot uw voedsel.
Bijvoorbeeld altijd een uur voor het ontbijt.
- Afhankelijk van uw reactie op de behandeling kan uw arts u adviseren uw dosering te verlagen
of tijdelijk te stoppen met de behandeling.
- Uw arts zal ook uw bloed laten onderzoeken en uw leverfunctie controleren voor en tijdens de
behandeling met Tyverb.
- Tijdens de behandeling met Tyverb gebruikt u nog een ander medicijn dat de actieve stof
capecitabine bevat.
Uw arts zal u adviseren over de dosering van capecitabine die u moet gebruiken, wanneer u dit middel moet gebruiken en hoe vaak.
Wat u moet doen als u meer van Tyverb hebt gebruikt dan u zou mogen Neem direct contact op met uw arts of apotheker.
Laat hen, indien mogelijk, de verpakking zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Tyverb in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Tyverb bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen die Tyverb in combinatie met capecitabine gebruiken)
- Diarree (waardoor u kunt uitdrogen)
o Vertel het uw arts als u diarree krijgt.
Andere zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn onder meer:
- Verlies van eetlust
- Misselijk gevoel
- Overgeven (braken)
28
- Huiduitslag (rash)
- Vermoeidheid
- Indigestie
- Obstipatie
- Pijnlijke mond/ aften
- Maagpijn
- Moeite hebben met slapen
- Pijn in de rug
- Pijn in handen en voeten
- Droge huid
- Een huidreactie op de handpalmen of voetzolen (waaronder tintelen, doof gevoel, pijn, zwelling
of rood worden) o Vertel uw arts of apotheker, wanneer een van deze bijwerkingen ernstig of storend wordt.
Vaak voorkomende bijwerkingen
(deze kunnen voorkomen bij 1 op de 10 personen die Tyverb in combinatie met capecitabine gebruiken)
- een effect op de werking van uw hart
In de meeste gevallen zullen de effecten op uw hartfunctie niet leiden tot symptomen.
Als u symptomen ervaart die geassocieerd zijn met deze bijwerking, dan zijn deze waarschijnlijk onregelmatige hartslag en kortademigheid.
- leverproblemen, die jeuk, geelverkleuring van de ogen of huid (geelzucht), of donkere urine of
pijn of ongemak in het rechterbovengedeelte van de buik kunnen veroorzaken.
- Vertel uw arts als u een van deze symptomen krijgt.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn onder meer:
- Hoofdpijn
- Vertel uw arts of apotheker, wanneer één van deze bijwerkingen ernstig of storend wordt,.
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 personen die Tyverb in combinatie met capecitabine gebruiken)
- Door het geneesmiddel veroorzaakte longontsteking, die kortademigheid of hoesten kan
veroorzaken o Neem direct contact op met uw arts, wanneer u een van deze symptomen krijgt., Andere soms voorkomende bijwerkingen zijn onder meer:
- Resultaten van bloedonderzoek, die veranderingen in de leverfunctie laten zien (normaal
gesproken licht en tijdelijk)
Als u andere bijwerkingen krijgt
- Als bij u bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter zijn vermeld:
o
vertel uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U TYVERB
29 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Tyverb niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met Tyverb tabletten moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Tyverb
Het actieve bestanddeel in Tyverb is lapatinibditosylaatmonohydraat.
Elke filmomhulde tablet bevat lapatinib, overeenkomend met 250 mg lapatinib.
De andere bestanddelen zijn:
- Microkristallijne cellulose, Povidon (K30), Natriumzetmeelglycolaat (Type A),
magnesiumstearaat, hypromellose, titaniumdioxide (E171), macrogol 400, polysorbaat 80, geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Tyverb eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Tyverb filmomhulde tabletten zijn ovale, biconvexe, gele filmomhulde tabletten aan één zijde gemarkeerd met 'GS XJG '.
Elke verpakking Tyverb bevat 70 tabletten in blisterverpakkingen met aluminiumfolie van 10 stuks.
Elke blisterverpakking heeft een perforatie in het midden zodat de blisters gescheiden kunnen worden tot een dagelijkse dosis van 5 tabletten.
Tyverb is ook verkrijgbaar in multiverpakkingen met 140 tabletten, die bestaan uit 2 verpakkingen; elke verpakking bevat 70 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning:
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Glaxo Operations UK Ltd (handelend als Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Hertfordshire, SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
30 België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Portugal GlaxoSmithKline - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia. sk@gsk. com
31 Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: +44 (0) 800 221441 customercontactuk@gsk. com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Aan dit geneesmiddel is “ voorwaardelijke toelating” gegeven.
Dit betekend dat er meer gegevens beschikbaar komen over dit geneesmiddel.
Het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMEA) zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is verkrijgbaar via de website van het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
32