European Medicines Agency
EMEA/H/C/511
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
STALEVO
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Stalevo?
Stalevo is een geneesmiddel dat drie werkzame stoffen bevat: levodopa, carbidopa en entacapon.
Het is verkrijgbaar in de vorm van een serie bruine, ovale tabletten die levodopa en carbidopa in vier doses bevatten (50 mg levodopa en 12,5 mg carbidopa, 100 mg levodopa en 25 mg carbidopa, 150 mg levodopa en 37,5 mg carbidopa of 200 mg levodopa en 50 mg carbidopa).
Alle tabletten bevatten dezelfde dosis entacapon (200 mg).
Wanneer wordt Stalevo voorgeschreven?
Stalevo wordt toegepast voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson, een progressieve hersenaandoening die bevingen, traagheid van bewegingen en spierstijfheid veroorzaakt.
Stalevo wordt gebruikt bij patiënten die worden behandeld met een combinatie van levodopa en een remmer van dopadecarboxylase (twee standaardbehandelingen voor de ziekte van Parkinson) maar bij wie zich tegen het einde van de periode tussen twee doses van hun medicatie ‘ fluctuaties’ voordoen (‘ end-of-dose’ -fluctuaties) die met alleen de standaardcombinatie niet kunnen worden behandeld.
Men spreekt van fluctuaties wanneer de effecten van het geneesmiddel afnemen en de verschijnselen terugkomen.
De fluctuaties hangen samen met een afname van het effect van levodopa, wanneer zich bij de patiënt steeds plotselinge overgangen voordoen tussen ‘ ingeschakeld zijn’ (‘ on’) en kunnen bewegen, en ‘ uitgeschakeld zijn’ (‘ off’) en moeizaam kunnen bewegen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Stalevo gebruikt?
Elke tablet Stalevo bevat één volledige dosis levodopa, in vier sterkten, met overeenkomende hoeveelheden carbidopa en entacapon om de werkzaamheid te verbeteren.
De sterkte van Stalevo die de patiënt moet gebruiken, is afhankelijk van de hoeveelheid levodopa die hij/zij nodig heeft om de verschijnselen onder controle te houden.
Zie de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR) voor de volledige instructies over hoe patiënten op Stalevo moeten overschakelen en hoe de dosis tijdens de behandeling wordt aangepast.
De maximale dagelijkse dosis Stalevo bedraagt tien tabletten, behalve voor de tabletten met 200 mg levodopa en 50 mg carbidopa, waarvan er per dag hoogstens zeven mogen worden genomen.
De Stalevo-tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Stalevo moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met lichte of matige leverproblemen of met ernstige nierproblemen.
Patiënten met ernstige leverproblemen mogen Stalevo niet gebruiken.
Hoe werkt Stalevo?
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson beginnen de cellen in de hersenen die de neurotransmitter dopamine produceren, af te sterven en neemt de hoeveelheid dopamine in de hersenen af.
De patiënten kunnen dan niet langer hun bewegingen op een betrouwbare manier controleren.
Alle werkzame stoffen in Stalevo bevorderen het herstel van de dopaminespiegels in de delen van de hersenen die bewegingen en coördinatie aansturen.
Levodopa wordt in de hersenen omgezet in dopamine.
Zowel carbidopa als entacapon blokkeren enkele enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van levodopa in het lichaam: carbidopa blokkeert het enzym dopadecarboxylase en entacapon het enzym catechol-O-methyltransferase (COMT).
Hierdoor blijft levodopa langer werkzaam.
Dit draagt bij aan verbetering van de klachten en verschijnselen van de ziekte van Parkinson, zoals stijfheid en traagheid van bewegingen.
Entacapon is al sinds 1998 in de Europese Unie als Comtess/Comtan goedgekeurd.
Combinaties van levodopa en carbidopa worden al sinds het midden van de jaren zeventig van de vorige eeuw toegepast en het nut van deze combinaties is duidelijk vastgesteld.
Wanneer één tablet alle drie de werkzame stoffen bevat, hoeven de patiënten minder tabletten in te nemen zodat ze zich gemakkelijker aan hun behandeling kunnen houden.
Hoe is Stalevo onderzocht?
Omdat Stalevo gebaseerd is op een ander geneesmiddel dat al in de EU is goedgekeurd, gebruikte de firma ter ondersteuning van het gebruik van Stalevo een aantal van de van Comtess/Comtan afkomstige gegevens.
De firma heeft ook gegevens uit wetenschappelijke publicaties over levodopa en carbidopa overgelegd.
De firma heeft ‘ bio-equivalentieonderzoeken’ uitgevoerd om aan te tonen dat inname van Stalevo dezelfde bloedspiegels van levodopa, carbidopa en entacapon oplevert als inname van de werkzame stoffen in de vorm van afzonderlijke tabletten met entacapon en combinatietabletten met levodopa en carbidopa.
Welke voordelen bleek Stalevo tijdens de studies te hebben?
Uit de onderzoeken bleek dat Stalevo bio-equivalent (biologisch gelijkwaardig) is aan de afzonderlijke tabletten.
Welke risico's houdt het gebruik van Stalevo in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Stalevo zijn dyskinesie (oncontroleerbare bewegingen), misselijkheid, onschadelijke verkleuring van de urine en geestelijke veranderingen waaronder verschijnselen van paranoia en psychose (veranderd realiteitsbesef), depressie (mogelijk met zelfdodingsgedachten) en problemen met het geheugen of denkvermogen.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Stalevo.
Stalevo mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor levodopa, carbidopa, entacapon of een van de andere bestanddelen.
Stalevo mag niet worden toegepast bij patiënten met: • ernstige leverziekte, • nauwehoekglaucoom (verhoogde druk in het oog), • feochromocytoom (een tumor van de bijnier), • een voorgeschiedenis van het maligne neurolepsiesyndroom (een gevaarlijke aandoening van het zenuwstelsel die doorgaans wordt veroorzaakt door geneesmiddelen tegen psychose) of rabdomyolyse (afbraak van spiervezels).
Stalevo mag niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die behoren tot de groep van de ‘ monoamineoxidaseremmers’ (een type antidepressivum).
Zie voor alle bijzonderheden de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR).
Waarom is Stalevo goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Stalevo groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson en motorische ‘ end-of-dose’ -fluctuaties (d.w.z. fluctuaties in de bewegingen die 2/3 optreden wanneer de dosis uitgewerkt raakt) die niet door behandeling met levodopa en een dopadecarboxylaseremmer kunnen worden gestabiliseerd.
Het CHMP heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Stalevo.
Overige informatie over Stalevo:
De Europese Commissie heeft op 17 oktober 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning verleend voor het in de handel brengen van Stalevo.
De houder van de handelsvergunning is de firma Orion Corporation.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Stalevo.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/03/260/001
Stalevo
50 mg / 12,5 mg/200 mg
Filmomhulde tablet Oraal gebruik
Fles (HDPE)
10 tabletten
EU/1/03/260/002
Stalevo
50 mg / 12,5 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
30 tabletten
EU/1/03/260/003
Stalevo
50 mg / 12,5 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
100 tabletten
EU/1/03/260/004
Stalevo
50 mg / 12,5 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
250 tabletten
EU/1/03/260/005
Stalevo
100 mg/25 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
10 tabletten
EU/1/03/260/006
Stalevo
100 mg/25 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
30 tabletten
EU/1/03/260/007
Stalevo
100 mg/25 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
100 tabletten
EU/1/03/260/008
Stalevo
100 mg/25 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
250 tabletten
EU/1/03/260/009
Stalevo
150 mg/37.5 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
10 tabletten
EU/1/03/260/010
Stalevo
150 mg/37.5 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
30 tabletten
EU/1/03/260/011
Stalevo
150 mg/37.5 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
100 tabletten
EU/1/03/260/012
Stalevo
150 mg/37.5 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
250 tabletten
EU/1/03/260/013
Stalevo
50 mg / 12,5 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
175 tabletten
EU/1/03/260/014
Stalevo
100 mg/25 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
175 tabletten
EU/1/03/260/015
Stalevo
150 mg/37.5 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
175 tabletten
EU/1/03/260/016
Stalevo
50 mg / 12,5 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
130 tabletten
EU/1/03/260/017
Stalevo
100 mg/25 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
130 tabletten
EU/1/03/260/018
Stalevo
150 mg/37.5 mg/200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
130 tabletten
EU/1/03/260/019
Stalevo
200 mg / 50 mg / 200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
10 tabletten
EU/1/03/260/020
Stalevo
200 mg / 50 mg / 200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
30 tabletten
EU/1/03/260/021
Stalevo
200 mg / 50 mg / 200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
100 tabletten
EU/1/03/260/022
Stalevo
200 mg / 50 mg / 200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
130 tabletten
EU/1/03/260/023
Stalevo
200 mg / 50 mg / 200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
175 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk tablet bevat 50 mg levodopa, 12,5 mg carbidopa en 200 mg entacapon.
Hulpstof: elke tablet bevat 1,2 mg sucrose
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Bruinachtige of grijsrode, ronde, convexe, filmomhulde tabletten zonder breuklijn met aan één zijde de inscriptie 'LCE 50'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Stalevo is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en 'end- of-dose' motorische fluctuaties die niet door middel van behandeling met levodopa/dopa decarboxylase- remmer zijn gestabiliseerd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Elk tablet kan oraal met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Elk tablet bevat één behandelingsdosering en de tablet mag alleen in zijn geheel worden toegediend.
De optimale dagelijkse dosering moet per patiënt door middel van een zorgvuldige titratie van levodopa worden bepaald.
De dagelijkse dosering wordt bij voorkeur geoptimaliseerd met behulp van één van de vier beschikbare tabletsterktes (50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg of 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacapon).
De patiënten moeten duidelijk de instructie krijgen dat zij per toediening van een dosis slechts één Stalevo-tablet in mogen nemen.
Patiënten die minder dan 70-100 mg carbidopa per dag ontvangen hebben meer kans op misselijkheid en overgeven.
Hoewel de ervaring met een totale dagelijkse dosering van meer dan 200 mg carbidopa beperkt is, is de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis entacapon 2000 mg en daarom is de maximale dosering 10 tabletten per dag voor de tabletsterktes Stalevo van 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg en 150 mg/37,5 mg/200 mg.
Tien tabletten Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg staan gelijk aan 375 mg carbidopa per dag.
Volgens deze dagelijkse dosis carbidopa mogen per dag niet meer dan 7 tabletten Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg worden ingenomen.
Gewoonlijk moet Stalevo worden gebruikt bij patiënten die momenteel met corresponderende doses levodopa/DDC-remmer met standaard afgifte en entacapon worden behandeld.
Patiënten die preparaten met levodopa/DDC-remmer (carbidopa of benserazide) en entacapon- tabletten gebruiken over laten schakelen op Stalevo
2 a.
Patiënten die momenteel met entacapon en met levodopa/carbidopa met standaard afgifte worden behandeld in doseringen die gelijk zijn aan de tabletsterktes van Stalevo kunnen direct overstappen op de daarmee overeenkomende Stalevo-tabletten.
Een patiënt die bijvoorbeeld vier maal per dag een tablet levodopa/carbidopa 50 mg/12,5 mg met een tablet entacapon 200 mg gebruikt, kan in plaats van de gebruikelijke levodopa/carbidopa- en entacapon-doses vier maal per dag een Stalevo-tablet 50 mg/12,5 mg/200 mg nemen.
b.
Bij aanvang van de behandeling met Stalevo bij patiënten die momenteel worden behandeld met entacapon en levodopa/carbidopa in doses die niet gelijk zijn aan die van Stalevo-tabletten 50 mg/12,5 mg/200 mg, (of 100 mg/25 mg/200 mg of 150 mg/37,5 mg/200 mg of 200 mg/50 mg/200 mg) mg) moet de Stalevo-dosering voor een optimale klinische reactie zorgvuldig worden getitreerd.
Bij de aanvang moet het gebruik van Stalevo worden aangepast zodat de dosering zo nauwkeurig mogelijk overeenkomt met de totale dagelijkse dosis levodopa die momenteel wordt gebruikt.
c.
Bij de aanvang van het gebruik van Stalevo bij patiënten die momenteel worden behandeld met entacapon en levodopa/benserazide in een samenstelling met standaard afgifte, kan de avond van te voren met de dosering met levodopa/benserazide worden gestopt en de volgende ochtend met Stalevo worden begonnen.
Begin met een dosering Stalevo die dezelfde of een iets grotere (5-10%) hoeveelheid levodopa biedt.
Patiënten die momenteel niet met entacapon worden behandeld over laten schakelen op Stalevo
Bij sommige patiënten met de ziekte van Parkinson en 'end-of-dose' motorische fluctuaties die door middel van hun huidige behandeling met levodopa/DDC-remmer met standaard afgifte niet zijn gestabiliseerd, kan worden overwogen meteen met het gebruik van Stalevo te beginnen met een dosering die overeenkomt met die van de huidige behandeling.
Een directe overstap van levodopa/DDC-remmer naar Stalevo wordt bij patiënten die aan dyskinesie leiden of bij wie de dagelijkse dosis levodopa boven de 800 mg ligt niet aanbevolen.
Bij dergelijke patiënten is het te adviseren om de behandeling met entacapon als een aparte behandeling te introduceren (entacapon-tabletten) en indien nodig de levodopa- dosering aan te passen, alvorens over te stappen op Stalevo.
Entacapon versterkt de werking van levodopa.
Daarom kan het, met name bij patiënten met dyskinesie, noodzakelijk zijn om binnen de eerste dagen tot weken na de aanvang van de behandeling met Stalevo de dosering levodopa met 10-30% te verminderen.
De dagelijkse dosis levodopa kan worden verlaagd door de doseerintervallen te verlengen en/of door de hoeveelheid levodopa per dosis te verlagen, afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt.
Aanpassing van de dosering tijdens de duur van de behandeling
Indien er meer levodopa nodig is, kan een verhoging van de frequentie van de dosering en/of het gebruik van een andere sterkte van Stalevo, die binnen de aanbevelingen voor de dosering ligt, worden overwogen.
Indien er minder levodopa nodig is, moet de totale dagelijkse dosis Stalevo worden verminderd door de frequentie van de toediening te verlagen door het verlengen van de tijd tussen doses of door de sterkte van Stalevo per toediening te verlagen.
Indien er gelijktijdig met een Stalevo-tablet andere levodopa-producten worden gebruikt, dan moeten de aanbevelingen voor de maximale dosering worden opgevolgd.
Staken van de Stalevo-therapie:
Indien de behandeling met Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapon) wordt gestaakt en de patiënt overschakelt op behandeling met levodopa/DDC-remmer zonder entacapon, dan is het voor het bereiken van een afdoende regulering van de parkinsonsymptomen noodzakelijk om de dosering van andere antiparkinsonpreparaten, met name levodopa, aan te passen.
3 Kinderen en adolescenten:
Stalevo wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen:
Voor oudere patiënten hoeft de dosering van Stalevo niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis:
Het wordt aanbevolen Stalevo met de nodige voorzichtigheid toe te dienen bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis.
Er kan een verlaging van de dosering nodig zijn (zie rubriek 5.2).
Zie voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis rubriek 4.3.
Nierfunctiestoornis:
Nierinsufficiëntie heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapon.
Er zijn geen bijzondere onderzoeken gerapporteerd over de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa bij patiënten met nierinsufficiëntie, daarom moet de Stalevo-behandeling met de nodige voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie inclusief bij degenen die gedialyseerd worden (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor (één van) de werkzame stoffen of één van de hulpstoffen.
- Ernstige leverfunctiestoornis.
- Nauwehoekglaucoom.
- Feochromocytoom.
- Gelijktijdig gebruik van Stalevo en niet-selectieve monoamino-oxidaseremmers (MAO-A en
MAO-B) (bijvoorbeeld fenelzine, tranylcypromine).
- Gelijktijdig gebruik van een selectieve MAO-A-remmer plus een selectieve MAO-B-remmer (zie
rubriek 4.5).
- Een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (MNS) en/of niet-traumatische
rabdomyolyse.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
- Stalevo mag niet worden gebruikt voor de behandeling van door geneesmiddelen geïnduceerde
extrapiramidale reacties.
- Stalevo-therapie moet zorgvuldig worden toegediend bij patiënten met een ernstige
cardiovasculaire of pulmonale ziekte, bronchiale astma, nier- of endocriene ziekte, of een voorgeschiedenis van ulcus pepticum of van convulsies.
- Bij patiënten met in de voorgeschiedenis een myocardinfarct met een residuale atriale, nodale of
ventriculaire aritmie moet de hartfunctie tijdens de periode waarin de eerste dosisaanpassingen plaatsvinden bijzonder zorgvuldig worden bewaakt.
- Alle patiënten die met Stalevo worden behandeld moeten zorgvuldig worden bewaakt op het
ontwikkelen van mentale veranderingen, een depressie met suïcidale neigingen, en ander ernstig antisociaal gedrag.
Patiënten die in het verleden een psychose hebben doorgemaakt of momenteel psychotisch zijn, moeten met de nodige voorzichtigheid worden behandeld.
- Gelijktijdige toediening van antipsychotica met dopaminereceptorblokkerende eigenschappen, met
name D2-receptorantagonisten, moet voorzichtig geschieden, en de patiënt moet zorgvuldig worden geobserveerd op het wegvallen van de antiparkinsonwerking en op verergering van de symptomen van de ziekte van Parkinson.
- Patiënten met een chronische openhoekglaucoom kunnen met de nodige voorzichtigheid met
Stalevo worden behandeld, mits de intraoculaire druk goed wordt bewaakt en de patiënt zorgvuldig wordt gecontroleerd op veranderingen in de intraoculaire druk.
- Stalevo kan een orthostatische hypotensie veroorzaken.
Daarom moet Stalevo met de nodige
voorzichtigheid worden gegeven aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken, die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken.
4
- Het gebruik van entacapon in combinatie met levodopa is bij patiënten met de ziekte van
Parkinson wel in verband gebracht met slaperigheid en plotseling in slaap vallen.
Bij het autorijden of het bedienen van machines is voorzichtigheid dan ook geboden (zie rubriek 4.7).
- In klinisch onderzoek kwamen dopaminerge bijwerkingen, zoals dyskinesieën, bij patiënten die
met entacapon en dopamineagonisten (zoals bromocriptine), selegiline of amantadine werden behandeld, méér voor dan bij patiënten die een placebo met dezelfde combinatie ontvingen.
De doses van andere antiparkinsongeneesmiddelen moeten mogelijk worden aangepast, wanneer de behandeling met Stalevo in de plaats komt van de huidige behandeling bij een patiënt die momenteel niet met entacapon wordt behandeld.
- In zeldzame gevallen werd rabdomyolyse als gevolg van ernstige dyskinesieën of maligne
neurolepticasyndroom (MNS) waargenomen bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Daarom moet elke abrupte vermindering van de dosis of het staken van de toediening van levodopa zorgvuldig worden geobserveerd, met name bij patiënten die ook neuroleptica ontvangen.
MNS, inclusief rabdomyolyse en hyperthermie, wordt gekenmerkt door motorische symptomen (rigiditeit, myoclonus, tremor), veranderingen in de mentale gesteldheid (bijvoorbeeld agitatie, verwarring, coma), hyperthermie, autonome dysfunctie (tachycardie, labiele bloeddruk) en verhoogde creatinefosfokinase in serum.
In individuele gevallen is het mogelijk dat slechts enkele van deze symptomen en/of bevindingen duidelijk aanwezig zijn.
De vroege diagnose is belangrijk voor een juiste behandeling van MNS.
Na het plotseling staken van antiparkinsonmiddelen is een syndroom gemeld dat lijkt op het maligne neurolepticasyndroom inclusief spierrigiditeit, een verhoogde lichaamstemperatuur, mentale veranderingen en een verhoogde creatinefosfokinase in serum.
Bij gecontroleerd onderzoek waarin behandeling met entacapon abrupt werd gestaakt zijn noch MNS, noch rabdomyolyse gerapporteerd in relatie tot de behandeling met entacapon.
Sinds entacapon op de markt is gebracht zijn geïsoleerde gevallen van MNS gemeld, met name na abrupt verlagen of staken van entacapon en andere gelijktijdig gebruikte dopaminerge geneesmiddelen.
Indien dit toch noodzakelijk wordt geacht moet de vervanging van Stalevo door levodopa en DDC-remmer zonder entacapon of een andere dopaminerge behandeling langzaam plaatsvinden en is mogelijk een verhoging van de dosering levodopa noodzakelijk.
- Indien algehele anesthesie noodzakelijk is, dan kan de behandeling met Stalevo doorgaan zolang
het de patiënt is toegestaan vocht en geneesmiddelen oraal in te nemen.
Indien de behandeling tijdelijk is gestopt, dan kan het gebruik van Stalevo met dezelfde dagelijkse dosering worden hervat zodra weer orale geneesmiddelen kunnen worden ingenomen.
- Het verdient aanbeveling tijdens langdurig gebruik van Stalevo periodiek de lever- en nierfunctie
en de hematopoëtische en cardiovasculaire functie te controleren.
- Bij patiënten die last hebben van diarree wordt aanbevolen het gewicht te blijven controleren om
een mogelijk overmatig gewichtsverlies te vermijden.
- Pathologische goklust, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten met de ziekte
van Parkinson die werden behandeld met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals Stalevo.
- Bij patiënten die binnen een relatief korte tijd een progressieve anorexia, asthenie en
gewichtsverlies ervaren, moet een algemene medische beoordeling inclusief onderzoek naar de leverfunctie worden overwogen.
- Stalevo bevat sucrose en daarom mogen patiënten met zeldzame hereditaire problemen met
fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antiparkinsongeneesmiddelen: tot op heden zijn er geen aanwijzingen voor interacties die het gelijktijdig gebruik van standaard antiparkinsongeneesmiddelen met behandeling met Stalevo uitsluiten.
In een hoge dosis kan entacapon invloed uitoefenen op de resorptie van carbidopa.
Er is echter bij het aanbevolen behandelingsschema geen interactie met carbidopa waargenomen (tot maximaal 10 maal daags 200 mg entacapon).
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson die met levodopa/DDC-remmer werden behandeld zijn in onderzoeken met herhaalde doses de interacties tussen entacapon en selegiline onderzocht en daarbij werd geen interactie waargenomen.
Indien het samen met Stalevo wordt gebruikt,
5 dan mag de dagelijkse dosis selegiline niet hoger zijn dan 10 mg.
Er moet voorzichtigheid worden betracht als de volgende werkzame stoffen tegelijkertijd met behandeling met levodopa worden toegediend.
Antihypertensiva: indien levodopa aan de behandeling van patiënten die al antihypertensiva gebruiken, wordt toegevoegd, dan kan symptomatische posturele hypotensie optreden.
Er kan een aanpassing van de dosering van het antihypertensivum noodzakelijk zijn.
Antidepressiva: in zeldzame gevallen zijn bijwerkingen als onder meer hypertensie en dyskinesie gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van tricyclische antidepressiva en levodopa/carbidopa.
In onderzoeken bij gezonde proefpersonen die één enkele dosis kregen toegediend zijn de interacties tussen entacapon en imipramine en tussen entacapon en moclobemide onderzocht.
Er zijn geen farmacodynamische interacties waargenomen.
Een significant aantal patiënten met de ziekte van Parkinson is behandeld met een combinatie van levodopa, carbidopa en entacapon met verschillende werkzame stoffen, waaronder MAO-A-remmers, tricyclische antidepressiva, noradrenaline-heropname- remmers, zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine en geneesmiddelen die door COMT worden gemetaboliseerd (bijvoorbeeld geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten, paroxetine).
Er zijn geen farmacodynamische interacties waargenomen.
Wanneer deze geneesmiddelen echter gelijktijdig met entacapon worden gebruikt is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Andere werkzame stoffen: dopaminereceptorantagonisten (zoals sommige antipsychotica en anti- emetica), fenytoïne en papaverine kunnen de therapeutische werking van levodopa verminderen.
Patiënten die deze geneesmiddelen samen met Stalevo gebruiken, moeten zorgvuldig worden geobserveerd op een verlies van de therapeutische werking.
Ten gevolge van de affiniteit van entacapon voor cytochroom P450 2C9 in vitro (zie rubriek 5.2) zou Stalevo mogelijk kunnen interfereren met werkzame stoffen waarvan het metabolisme afhankelijk is van dit iso-enzym, zoals S-warfarine.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers naar de interactie bleek dat entacapon geen invloed had op de plasmawaarden van S-warfarine, terwijl de AUC van R-warfarine met gemiddeld 18% [BI90 11-26%] toenam.
De INR-waarden namen gemiddeld toe met 13% [BI90 6-19%].
Daarom wordt controle van INR aanbevolen wanneer bij patiënten die warfarine gebruiken een behandeling met Stalevo wordt gestart.
Andere vormen van interactie: omdat levodopa de strijd met bepaalde aminozuren aangaat, kan de resorptie van Stalevo bij sommige patiënten met een eiwitrijk dieet worden gestoord.
In het maag-darmkanaal kunnen levodopa en entacapon chelaten vormen met ijzer.
Daarom moet er tussen het gebruik van Stalevo en ijzerpreparaten een interval van minimaal 2-3 uur zitten (zie rubriek 4.8).
In-vitrogegevens: entacapon wordt gebonden aan humaan albumine bindingsplaats II, waaraan ook verscheidene andere geneesmiddelen worden gebonden, waaronder diazepam en ibuprofen.
Volgens in- vitro-onderzoek wordt bij therapeutische concentraties van het geneesmiddel geen significante verdringing verwacht.
Dus zijn er tot op heden geen aanwijzingen voor dergelijke interacties.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van de combinatie levodopa/ carbidopa/ entacapon bij zwangere vrouwen.
Bij dierexperimenteel onderzoek is reproductietoxiciteit van de afzonderlijke preparaten aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is onbekend.
Tijdens de zwangerschap mag Stalevo niet worden gebruikt tenzij de voordelen voor de moeder zwaarder wegen dan de mogelijke risico's voor de foetus.
Levodopa wordt in de moedermelk uitgescheiden.
Er zijn aanwijzingen dat de borstvoeding tijdens
6 behandeling met levodopa wordt onderdrukt.
Carbidopa en entacapon werden bij dieren in de melk uitgescheiden, maar het is niet bekend of ze ook bij mensen in de borstvoeding worden uitgescheiden.
De veiligheid van het gebruik van levodopa, carbidopa of entacapon bij pasgeborenen is niet bekend.
Tijdens de behandeling met Stalevo mogen vrouwen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Stalevo heeft mogelijk een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Levodopa, carbidopa en entacapon kunnen tezamen duizeligheid en symptomatische orthostasis veroorzaken.
Daarom dient voorzichtigheid te worden betracht bij het autorijden en het gebruik van machines.
Aan patiënten die worden behandeld met Stalevo en die slaperigheid vertonen en/ of last hebben van plotselinge slaapaanvallen moet worden opgedragen geen auto te rijden en geen activiteiten te verrichten waarbij een verminderde alertheid er voor kan zorgen dat zij zelf of anderen het risico van ernstig letsel of de dood kunnen lopen (zoals bij het bedienen van machines), totdat deze terugkerende aanvallen zijn verdwenen zijn (zie rubriek 4.4).
4.8 Bijwerkingen
In de volgende paragraaf worden de bijwerkingen beschreven die zijn gerapporteerd voor levodopa/ carbidopa en voor entacapon indien dit in combinatie met levodopa/ DDC-remmer wordt gebruikt.
Levodopa/ carbidopa
Bijwerkingen die frequent optreden bij het gebruik van levodopa/ carbidopa zijn de bijwerkingen die het gevolg zijn van de centrale neurofarmacologische werking van dopamine.
Deze bijwerkingen nemen bij het verlagen van de dosering levodopa gewoonlijk af.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn dyskinesie inclusief choreiforme, dystonische en andere onwillekeurige bewegingen.
Spiertrekkingen en blefarospasme kunnen worden opgevat als vroege aanwijzingen om de dosering van levodopa te verminderen.
Misselijkheid, wat ook in verband staat met een verhoogde centrale dopaminerge activiteit, is een vaak voorkomende bijwerking van levodopa/ carbidopa.
Andere bijwerkingen die samenhangen met de behandeling met levodopa/ carbidopa zijn mentale veranderingen, inclusief paranoïde ideatie en psychotische episodes, depressie, met of zonder het ontwikkelen van suïcidale neigingen en cognitieve dysfunctie.
Het toevoegen van entacapon aan de behandeling met levodopa/ DDC-remmer (carbidopa of benserazide), dat wil zeggen de aanvang van de behandeling met Stalevo bij een patiënt die nog niet eerder entacapon heeft gebruikt, kan sommige van deze mentale veranderingen versterken.
Minder frequent voorkomende bijwerkingen van de behandeling met levodopa/ carbidopa zijn een onregelmatig hartritme en/ of hartkloppingen, episodes met orthostatische hypotensie, bradykinetische episodes (het 'on-off'-fenomeen), anorexia, overgeven, duizeligheid en slaperigheid.
Maag-darmbloedingen, het ontwikkelen van een ulcus duodeni, hypertensie, flebitis, leukopenie, hemolytische en niet-hemolytische anemie, trombocytopenie, agranulocytose, pijn op de borst, dyspneu en paresthesie zijn bij het gebruik van levodopa/ carbidopa slecht zelden opgetreden.
In zeldzame gevallen zijn bij het gebruik van levodopa/ carbidopa convulsies opgetreden; een oorzakelijk verband met behandeling met levodopa/ carbidopa is niet vastgesteld.
Gemeld is dat patiënten met de ziekte van Parkinson die werden behandeld met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals Stalevo, met name bij hoge doses, tekenen van pathologische goklust, verhoogd libido en hyperseksualiteit vertoonden, die doorgaans reversibel bleken na verlaging
7 van de dosis of stopzetting van de behandeling.
Andere bijwerkingen die bij het gebruik van levodopa zijn gerapporteerd en daarom mogelijk ook tot de bijwerkingen van Stalevo behoren, zijn onder meer:
Zenuwstelselaandoeningen: ataxie, gevoelloosheid, toename handtremor, spiertrekkingen, spierkramp, trismus, activatie van latent aanwezig syndroom van Horner.
Ook vallen en afwijkingen aan de manier van lopen zijn mogelijke bijwerkingen.
Oogaandoeningen: diplopie, wazig zien, gedilateerde pupillen, oculogyrische crisis.
Maagdarmstelselaandoeningen: droge mond, bittere smaak in de mond, sialorroe, dysfagie, bruxisme, de hik, pijn in en last van de buik, obstipatie, diarree, flatulentie, brandend gevoel van de tong.
Nier- en urinewegaandoeningen: urineretentie, urine-incontinentie, donkere urine, priapisme.
Huid en onderhuidaandoeningen: blozen, toegenomen transpiratie, donker transpiratievocht, huiduitslag, haaruitval.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: gewichtstoename of -verlies, oedeem.
Psychische stoornissen: verwarring, slapeloosheid, nachtmerries, hallucinaties, wanen, agitatie, angst, euforie.
Allerlei: zwakte, flauwte, vermoeidheid, hoofdpijn, heesheid, malaise, opvliegers, gevoel van stimulatie, bizarre ademhalingspatronen, maligne neuroleptisch syndroom, maligne melanoom.
Entacapon
De meest frequent voorkomende bijwerkingen die door entacapon worden veroorzaakt hangen samen met de verhoogde dopaminerge activiteit en deze bijwerkingen treden het vaakst bij de aanvang van de behandeling op.
De ernst en frequentie van de bijwerkingen nemen af indien de dosering levodopa wordt verlaagd.
De andere voornaamste categorie bijwerkingen bestaat uit maag-darmklachten, waaronder misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie en diarree.
De urine kan door entacapon roodachtig-bruin verkleuren, maar dit is een onschuldig verschijnsel.
De volgende bijwerkingen, hierna vermeld in Tabel 1, werden zowel uit klinisch onderzoek met entacapon als sinds de introductie van entacapon op de markt voor het gecombineerde gebruik van entacapon met levodopa/ DDC-remmer verzameld.
Tabel 1.
Bijwerkingen
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Dyskinesie, verslechterd parkinsonisme Duizeligheid, dystonie, hyperkinesie
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Misselijkheid Diarree, buikpijn, droge mond, obstipatie, braken Anorexia Colitis
Nier- en urinewegaandoeningen Zeer vaak:
Verkleuring van de urine
8 Huid- en onderhuidaandoeningen Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Erythemateuze of maculopapulaire huiduitslag Urticaria Verkleuring van de huid, haren, baard en nagels
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak:
Vermoeidheid, verhoogde transpiratie, vallen Soms:
Gewichtsverlies
Lever- en galaandoeningen Zelden:
Niet bekend:
Afwijkende leverfunctietests Hepatitis met voornamelijk cholestatische kenmerken (zie rubriek 4.4)
Psychische stoornissen Vaak:
Slapeloosheid, hallucinaties, verwarring, nachtmerries, agitatie
*De bijwerkingen worden in volgorde van frequentie gerangschikt, waarbij de meest frequente eerst wordt genoemd, waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende regel:
Zeer vaak (1/ 10); vaak (1/ 100 tot < 1/ 10); soms (1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald, omdat uit klinisch of epidemiologisch onderzoek geen geldige berekening kan worden afgeleid).
Entacapon in combinatie met levodopa werd geassocieerd met geïsoleerde gevallen van buitengewone slaperigheid overdag en plotselinge slaapaanvallen.
Na abrupt verlagen of staken van entacapon en andere dopaminerge behandelingen zijn geïsoleerde gevallen van MNS gemeld.
Er zijn geïsoleerde gevallen van rabdomyolyse gemeld.
Laboratoriumonderzoek:
De volgende laboratoriumafwijkingen zijn bij behandeling met levodopa/ carbidopa gemeld en daarom moet er bij het behandelen van patiënten met Stalevo rekening mee worden gehouden:
Gewoonlijk zijn de spiegels voor het ureumgehalte in het bloed, creatinine en urinezuur tijdens toediening van levodopa/ carbidopa lager dan met alleen levodopa.
Afwijkingen van voorbijgaande aard zijn onder meer verhoogde waarden voor het ureumgehalte van het bloed, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirubine en alkalinefosfatase.
Er zijn lagere waarden voor hemoglobine en hematocriet, en verhoogde waarden voor glucose in serum en witte bloedcellen, bacteriën en bloed in de urine gerapporteerd.
Ook zijn er positieve Coombs-tests gemeld, zowel bij levodopa/ carbidopa als alleen bij levodopa, maar hemolytische anemie komt slechts uiterst zelden voor.
Levodopa/ carbidopa kan vals-positieve uitslagen geven als een dipstick wordt gebruikt voor het testen van ketonen in urine; en deze reactie verandert niet als het urinemonster wordt gekookt.
Het gebruik van glucose-oxidasemethoden kan vals-negatieve uitslagen voor glycosuria geven.
4.9 Overdosering
De post-marketing-gegevens bevatten geïsoleerde gevallen van een overdosering waarbij de hoogste
9 dagelijkse doses levodopa en entacapon respectievelijk minimaal 10.000 mg en 40.000 mg waren.
Bij deze gevallen van overdosering bestonden de acute symptomen en aanwijzingen onder meer uit agitatie, verwarde toestand, coma, bradycardie, ventriculaire tachycardie, Cheyne-stokesademhaling, verkleuringen van de huid, tong en conjunctiva, en chromaturie.
De behandeling van een acute overdosis Stalevo is gelijk aan die bij een acute overdosis levodopa.
Pyridoxine is echter niet effectief bij het ongedaan maken van de werking van Stalevo.
Een ziekenhuisopname wordt aanbevolen en er moeten algemene ondersteunende maatregelen worden getroffen als het onmiddellijk spoelen van de maag en het herhaald toedienen van een dosis houtskool.
Hierdoor kan de eliminatie van entacapon worden versneld met name door het verlagen van de resorptie/ terugresorptie uit het maag-darmkanaal.
Een juiste werking van het respiratoire, circulatoire en nierstelsel moet zorgvuldig worden bewaakt, waarbij de juiste ondersteunende maatregelen moeten worden ingezet.
De ECG-bewaking moet worden gestart en de patiënt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op de mogelijke ontwikkeling van aritmie.
Indien dit noodzakelijk is, moet de juiste anti-aritmiebehandeling worden gegeven.
De mogelijkheid dat de patiënt naast Stalevo andere werkzame stoffen heeft ingenomen moet worden overwogen.
Welke waarde dialyse heeft bij de behandeling van een overdosering is niet bekend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische klasse: dopa en dopaderivaten, ATC-code:
N04BA03
Op dit moment gaat men ervan uit dat de symptomen van de ziekte van Parkinson samenhangen met de dopaminedepletie in het corpus striatum.
Dopamine passeert de bloed-hersenbarrière niet.
Levodopa, de precursor van dopamine, passeert de bloed-hersenbarrière wel en verlicht de symptomen van de ziekte.
Wanneer levodopa zonder metabole enzymremmers wordt toegediend, bereikt slechts een klein deel van een bepaalde dosis het centrale zenuwstelsel, omdat levodopa grotendeels in het perifere weefsel wordt gemetaboliseerd.
Carbidopa en benserazide zijn perifere DDC-remmers die het perifere metabolisme van levodopa tot dopamine verminderen, waardoor een grotere hoeveelheid levodopa de hersenen kan bereiken.
Wanneer bij gelijktijdige toediening van een DDC-remmer de decarboxylatie van levodopa afneemt, dan kan er een lagere dosis levodopa worden gebruikt, waardoor ook de incidentie van bijwerkingen zoals misselijkheid afneemt.
Door het remmen van het decarboxylase door een DDC-remmer wordt COMT de belangrijkste perifere metabole route voor het katalyseren van de conversie van levodopa tot 3-O-methyldopa (3-OMD), een potentieel schadelijke metaboliet van levodopa.
Entacapon is een reversibele, specifieke en hoofdzakelijk perifeer werkende COMT-remmer die is ontwikkeld voor gelijktijdige toediening met levodopa.
Entacapon vertraagt de klaring van levodopa uit de bloedstroom wat in het farmacokinetische profiel van levodopa resulteert in een hogere AUC (area under the curve).
Dit versterkt de klinische reactie op elke dosis levodopa, die ook langer duurt.
Het bewijs van de therapeutische werking van Stalevo is gebaseerd op twee fase III dubbelblinde onderzoeken bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson en 'end-of-dose 'motorische fluctuaties, aan wie bij elke dosis levodopa/ DDC-remmer tevens entacapon of een placebo werd gegeven.
Het dagelijkse ON-tijdstip met en zonder entacapon werd in een dagboek dat thuis door de patiënt werd bijgehouden geregistreerd.
In het eerste onderzoek verhoogde entacapon de gemiddelde dagelijkse ON-tijd met 1 uur en 20 minuten (BI95% 45 minuten, 1 uur en 56 minuten) ten opzichte van de basislijn.
Dit kwam overeen met een 8,3% stijging in de proportie van de dagelijkse ON-tijd.
Overeenkomstig daarmee was de afname in de dagelijkse OFF-tijd in de entacapon-groep 24% en in de placebogroep 0%.
In het tweede onderzoek was de gemiddelde proportie dagelijkse ON-tijd met 4,5% (BI95% 0,93%, 7,97%) toegenomen ten opzichte van de basislijn.
Dit is vertaald naar een gemiddelde stijging van 35 minuten in de dagelijkse ON-tijd.
Overeenkomstig nam de dagelijkse OFF-tijd bij
10 entacapon af met 18% en bij een placebo met 5%.
Omdat de werking van Stalevo-tabletten gelijk is aan die van entacapon 200 mg-tabletten bij gelijktijdige toediening van commercieel verkrijgbare carbidopa/ levodopapreparaten met standaard afgifte in overeenkomstige doses zijn deze resultaten ook van toepassing als omschrijving van de werking van Stalevo.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Algemene eigenschappen van de werkzame bestanddelen
Resorptie/ distributie: de resorptie van levodopa, carbidopa en entacapon vertoont aanzienlijke intra- en interindividuele variaties.
Zowel levodopa als entacapon worden snel geresorbeerd en geëlimineerd.
Carbidopa wordt in vergelijking met levodopa iets langzamer geresorbeerd en geëlimineerd.
Indien carbidopa apart, zonder de twee andere werkzame stoffen, wordt toegediend, dan is na een orale dosis van 200 mg de biobeschikbaarheid van levodopa 15-33%, van carbidopa 40-70% en van entacapon 35%.
Maaltijden die rijk zijn aan grote neutrale aminozuren kunnen de resorptie van levodopa vertragen en verminderen.
Voedsel heeft geen significante invloed op de resorptie van entacapon.
Het distributievolume van zowel levodopa (Vd 0,36-1,6 l/ kg) als entacapon (Vdss 0.27 l/ kg) is betrekkelijk klein, terwijl er voor carbidopa geen gegevens beschikbaar zijn.
Levodopa wordt slechts in geringe mate, ongeveer 10-30%, aan plasma-eiwitten gebonden en carbidopa wordt voor ongeveer 36% gebonden, terwijl entacapon grotendeels aan plasma-eiwitten wordt gebonden (ongeveer 98%), voornamelijk aan serumalbumine.
Bij therapeutische concentraties van entacapon worden andere grotendeels bindende werkzame stoffen (zoals warfarine, salicylzuur, fenylbutazon of diazepam) niet verdrongen.
Entacapon zelf wordt, bij therapeutische of hogere concentraties, evenmin in significante mate door deze stoffen verdrongen.
Metabolisme en eliminatie: levodopa wordt grotendeels tot meerdere metabolieten gemetaboliseerd, waarbij decarboxylatie door dopa decarboxylase (DDC) en O-methylatie door catechol-O- methyltransferase (COMT) de belangrijkste routes zijn.
Carbidopa wordt omgezet in twee hoofdmetabolieten die als glucuroniden en als niet-geconjugeerde verbindingen in de urine worden uitgescheiden.
Ongewijzigd carbidopa is verantwoordelijk voor 30% van de totale uitscheiding in urine.
Voorafgaand aan de uitscheiding via de urine (10 tot 20%) en via gal/ feces (80 tot 90%) wordt entacapon bijna volledig gemetaboliseerd.
De belangrijkste metabole route is glucuronidatie van entacapon en de actieve metaboliet ervan, de cis-isomeer, die voor ongeveer 5% van de totale hoeveelheid in plasma verantwoordelijk is.
De totale klaring voor levodopa ligt tussen 0,55-1,38 l/ kg/ uur en voor entacapon ligt dit binnen het bereik van 0,70 l/ kg/ uur.
Als elke stof apart wordt toegediend is de halfwaardetijd (t 1/ 2) voor levodopa 0,6-1,3 uur, voor carbidopa 2-3 uur en voor entacapon 0,4-0,7 uur.
Door de korte halfwaardetijden treedt er bij herhaalde toediening geen echte accumulatie van levodopa of entacapon op.
Gegevens uit in-vitro-onderzoek waarbij preparaten van humane levermicrosomen werden gebruikt, tonen aan dat entacapon het cytochroom P450 2C9 remt (IC50~4 µM).
Entacapon vertoonde weinig of geen remming van andere types P450 iso-enzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A en CYP2C19) (zie rubriek 4.5).
Kenmerken bij de patiënt
Ouderen: bij ouderen is de resorptie van levodopa, indien deze stof wordt toegediend zonder carbidopa en entacapon, groter en de eliminatie gaat langzamer dan bij jongere proefpersonen.
Na een combinatie van carbidopa met levodopa is de resorptie van levodopa bij ouderen en jongeren echter hetzelfde, maar
11 is de AUC bij de ouderen, door de afgenomen DDC-activiteit en de lagere klaring als gevolg van veroudering, nog steeds 1,5 maal groter.
Er zijn geen significante verschillen in de AUC van carbidopa of entacapon tussen jongere (45-64 jaar) en oudere proefpersonen (65-75 jaar).
Geslacht: de biobeschikbaarheid van levodopa is bij vrouwen aanzienlijk hoger dan bij mannen.
In farmacokinetisch onderzoek met Stalevo bleek de biobeschikbaarheid van levodopa bij vrouwen hoger dan bij mannen, voornamelijk als gevolg van de verschillen in lichaamsgewicht, terwijl zich bij carbidopa en entacapon geen verschillen tussen de geslachten voordoen.
Leverfunctiestoornis: het metabolisme van entacapon is bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse A en B) vertraagd, hetgeen zowel in de resorptie- als in de eliminatiefase tot een verhoogde plasmaconcentratie van entacapon leidt (zie de paragrafen 4.2 en 4.3).
Er is geen speciaal onderzoek naar de farmacokinetiek van carbidopa of levodopa gemeld bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Het verdient echter aanbeveling Stalevo met de nodige voorzichtigheid toe te dienen aan patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis.
Nierfunctiestoornis: een nierfunctiestoornis heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapon.
Er zijn geen speciale onderzoeken gerapporteerd over de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Bij patiënten die worden gedialyseerd moet echter een langere dosisinterval van Stalevo worden overwogen (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit de op conventioneel onderzoek gebaseerde preklinische gegevens van levodopa, carbidopa en entacapon, die zowel apart als in combinatie werden getest, bleken er voor wat veiligheidsfarmacologie, toxicologie van herhaalde doses, genotoxiciteit en mogelijke carcinogeniteit betreft geen aanwijzingen te bestaan voor speciale gevaren bij mensen.
Bij toxicologisch onderzoek van entacapon met herhaalde doses werd anemie waargenomen, die hoogstwaarschijnlijk door de ijzerchelaterende eigenschappen van entacapon werd veroorzaakt.
Met betrekking tot de reproductietoxicologie van entacapon werd bij konijnen die werden blootgesteld aan systemische waarden binnen het therapeutisch bereik een verlaagd foetaal gewicht en een geringe vertraging in de botontwikkeling gevonden.
Zowel door levodopa als door combinaties van carbidopa en levodopa werden viscerale en skeletafwijkingen bij konijnen veroorzaakt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Croscarmellosenatrium Magnesiumstearaat Maïszetmeel Mannitol (E421) Povidon (E1201)
Filmomhulling:
Glycerol (85 procent) (E422) Hypromellose Magnesiumstearaat Polysorbaat 80 Rood ijzeroxide (E172) Sucrose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172)
12 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-fles met kinderveilige PP-sluiting
Verpakkingseenheden:
10, 30, 100, 130, 175 en 250 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 260/ 001-004 EU/ 1/ 03/ 260/ 013 EU/ 1/ 03/ 260/ 016
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 oktober 2003 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Stalevo 100 mg/ 25 mg/ 200 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk tablet bevat 100 mg levodopa, 25 mg carbidopa en 200 mg entacapon.
Hulpstof: elke tablet bevat 1,6 mg sucrose
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Bruinachtige of grijsrode, ovale, filmomhulde tabletten zonder breuklijn met aan één zijde de inscriptie 'LCE 100 '.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Stalevo is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en 'end- of-dose 'motorische fluctuaties die niet door middel van behandeling met levodopa/ dopa decarboxylase- remmer zijn gestabiliseerd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Elk tablet kan oraal met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Elk tablet bevat één behandelingsdosering en de tablet mag alleen in zijn geheel worden toegediend.
De optimale dagelijkse dosering moet per patiënt door middel van een zorgvuldige titratie van levodopa worden bepaald.
De dagelijkse dosering wordt bij voorkeur geoptimaliseerd met behulp van één van de vier beschikbare tabletsterktes (50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg, 100 mg/ 25 mg/ 200 mg, 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg of 200 mg/ 50 mg/ 200 mg levodopa/ carbidopa/ entacapon).
De patiënten moeten duidelijk de instructie krijgen dat zij per toediening van een dosis slechts één Stalevo-tablet in mogen nemen.
Patiënten die minder dan 70-100 mg carbidopa per dag ontvangen hebben meer kans op misselijkheid en overgeven.
Hoewel de ervaring met een totale dagelijkse dosering van meer dan 200 mg carbidopa beperkt is, is de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis entacapon 2000 mg en daarom is de maximale dosering 10 tabletten per dag voor de tabletsterktes Stalevo van 50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg, 100 mg/ 25 mg/ 200 mg en 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg.
Tien tabletten Stalevo 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg staan gelijk aan 375 mg carbidopa per dag.
Volgens deze dagelijkse dosis carbidopa mogen per dag niet meer dan 7 tabletten Stalevo 200 mg / 50 mg / 200 mg worden ingenomen.
Gewoonlijk moet Stalevo worden gebruikt bij patiënten die momenteel met corresponderende doses levodopa/ DDC-remmer met standaard afgifte en entacapon worden behandeld.
Patiënten die preparaten met levodopa/ DDC-remmer (carbidopa of benserazide) en entacapon- tabletten gebruiken over laten schakelen op Stalevo
14 a.
Patiënten die momenteel met entacapon en met levodopa/ carbidopa met standaard afgifte worden behandeld in doseringen die gelijk zijn aan de tabletsterktes van Stalevo kunnen direct overstappen op de daarmee overeenkomende Stalevo-tabletten.
Een patiënt die bijvoorbeeld vier maal per dag een tablet levodopa/ carbidopa 100 mg/ 25 mg met een tablet entacapon 200 mg gebruikt, kan in plaats van de gebruikelijke levodopa/ carbidopa- en entacapon-doses vier maal per dag een Stalevo-tablet 100 mg/ 25 mg/ 200 mg nemen.
b.
Bij aanvang van de behandeling met Stalevo bij patiënten die momenteel worden behandeld met entacapon en levodopa/ carbidopa in doses die niet gelijk zijn aan die van Stalevo-tabletten 100 mg/ 25 mg/ 200 mg (of 50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg, 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg of of 200 mg/ 50 mg/ 200 mg) moet de Stalevo-dosering voor een optimale klinische reactie zorgvuldig worden getitreerd.
Bij de aanvang moet het gebruik van Stalevo worden aangepast zodat de dosering zo nauwkeurig mogelijk overeenkomt met de totale dagelijkse dosis levodopa die momenteel wordt gebruikt.
c.
Bij de aanvang van het gebruik van Stalevo bij patiënten die momenteel worden behandeld met entacapon en levodopa/ benserazide in een samenstelling met standaard afgifte, kan de avond van te voren met de dosering met levodopa/ benserazide worden gestopt en de volgende ochtend met Stalevo worden begonnen.
Begin met een dosering Stalevo die dezelfde of een iets grotere (5-10%) hoeveelheid levodopa biedt.
Patiënten die momenteel niet met entacapon worden behandeld over laten schakelen op Stalevo
Bij sommige patiënten met de ziekte van Parkinson en 'end-of-dose 'motorische fluctuaties die door middel van hun huidige behandeling met levodopa/ DDC-remmer met standaard afgifte niet zijn gestabiliseerd, kan worden overwogen meteen met het gebruik van Stalevo te beginnen met een dosering die overeenkomt met die van de huidige behandeling.
Een directe overstap van levodopa/ DDC-remmer naar Stalevo wordt bij patiënten die aan dyskinesie leiden of bij wie de dagelijkse dosis levodopa boven de 800 mg ligt niet aanbevolen.
Bij dergelijke patiënten is het te adviseren om de behandeling met entacapon als een aparte behandeling te introduceren (entacapon-tabletten) en indien nodig de levodopa- dosering aan te passen, alvorens over te stappen op Stalevo.
Entacapon versterkt de werking van levodopa.
Daarom kan het, met name bij patiënten met dyskinesie, noodzakelijk zijn om binnen de eerste dagen tot weken na de aanvang van de behandeling met Stalevo de dosering levodopa met 10-30% te verminderen.
De dagelijkse dosis levodopa kan worden verlaagd door de doseerintervallen te verlengen en/ of door de hoeveelheid levodopa per dosis te verlagen, afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt.
Aanpassing van de dosering tijdens de duur van de behandeling
Indien er meer levodopa nodig is, kan een verhoging van de frequentie van de dosering en/ of het gebruik van een andere sterkte van Stalevo, die binnen de aanbevelingen voor de dosering ligt, worden overwogen.
Indien er minder levodopa nodig is, moet de totale dagelijkse dosis Stalevo worden verminderd door de frequentie van de toediening te verlagen door het verlengen van de tijd tussen doses of door de sterkte van Stalevo per toediening te verlagen.
Indien er gelijktijdig met een Stalevo-tablet andere levodopa-producten worden gebruikt, dan moeten de aanbevelingen voor de maximale dosering worden opgevolgd.
Staken van de Stalevo-therapie:
Indien de behandeling met Stalevo (levodopa/ carbidopa/ entacapon) wordt gestaakt en de patiënt overschakelt op behandeling met levodopa/ DDC-remmer zonder entacapon, dan is het voor het bereiken van een afdoende regulering van de parkinsonsymptomen noodzakelijk om de dosering van andere antiparkinsonpreparaten, met name levodopa, aan te passen.
15 Kinderen en adolescenten:
Stalevo wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen:
Voor oudere patiënten hoeft de dosering van Stalevo niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis:
Het wordt aanbevolen Stalevo met de nodige voorzichtigheid toe te dienen bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis.
Er kan een verlaging van de dosering nodig zijn (zie rubriek 5.2).
Zie voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis rubriek 4.3.
Nierfunctiestoornis:
Nierinsufficiëntie heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapon.
Er zijn geen bijzondere onderzoeken gerapporteerd over de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa bij patiënten met nierinsufficiëntie, daarom moet de Stalevo-behandeling met de nodige voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie inclusief bij degenen die gedialyseerd worden (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor (één van) de werkzame stoffen of één van de hulpstoffen.
- Ernstige leverfunctiestoornis.
- Nauwehoekglaucoom.
- Feochromocytoom.
- Gelijktijdig gebruik van Stalevo en niet-selectieve monoamino-oxidaseremmers (MAO-A en
MAO-B) (bijvoorbeeld fenelzine, tranylcypromine).
- Gelijktijdig gebruik van een selectieve MAO-A-remmer plus een selectieve MAO-B-remmer (zie
rubriek 4.5).
- Een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (MNS) en/ of niet-traumatische
rabdomyolyse.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
- Stalevo mag niet worden gebruikt voor de behandeling van door geneesmiddelen geïnduceerde
extrapiramidale reacties.
- Stalevo-therapie moet zorgvuldig worden toegediend bij patiënten met een ernstige
cardiovasculaire of pulmonale ziekte, bronchiale astma, nier-of endocriene ziekte, of een voorgeschiedenis van ulcus pepticum of van convulsies.
- Bij patiënten met in de voorgeschiedenis een myocardinfarct met een residuale atriale, nodale of
ventriculaire aritmie moet de hartfunctie tijdens de periode waarin de eerste dosisaanpassingen plaatsvinden bijzonder zorgvuldig worden bewaakt.
- Alle patiënten die met Stalevo worden behandeld moeten zorgvuldig worden bewaakt op het
ontwikkelen van mentale veranderingen, een depressie met suïcidale neigingen, en ander ernstig antisociaal gedrag.
Patiënten die in het verleden een psychose hebben doorgemaakt of momenteel psychotisch zijn, moeten met de nodige voorzichtigheid worden behandeld.
- Gelijktijdige toediening van antipsychotica met dopaminereceptorblokkerende eigenschappen, met
name D2-receptorantagonisten, moet voorzichtig geschieden, en de patiënt moet zorgvuldig worden geobserveerd op het wegvallen van de antiparkinsonwerking en op verergering van de symptomen van de ziekte van Parkinson.
- Patiënten met een chronische openhoekglaucoom kunnen met de nodige voorzichtigheid met
Stalevo worden behandeld, mits de intraoculaire druk goed wordt bewaakt en de patiënt zorgvuldig wordt gecontroleerd op veranderingen in de intraoculaire druk.
- Stalevo kan een orthostatische hypotensie veroorzaken.
Daarom moet Stalevo met de nodige
voorzichtigheid worden gegeven aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken, die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken.
16
- Het gebruik van entacapon in combinatie met levodopa is bij patiënten met de ziekte van
Parkinson wel in verband gebracht met slaperigheid en plotseling in slaap vallen.
Bij het autorijden of het bedienen van machines is voorzichtigheid dan ook geboden (zie rubriek 4.7).
- In klinisch onderzoek kwamen dopaminerge bijwerkingen, zoals dyskinesieën, bij patiënten die
met entacapon en dopamineagonisten (zoals bromocriptine), selegiline of amantadine werden behandeld, méér voor dan bij patiënten die een placebo met dezelfde combinatie ontvingen.
De doses van andere antiparkinsongeneesmiddelen moeten mogelijk worden aangepast, wanneer de behandeling met Stalevo in de plaats komt van de huidige behandeling bij een patiënt die momenteel niet met entacapon wordt behandeld.
- In zeldzame gevallen werd rabdomyolyse als gevolg van ernstige dyskinesieën of maligne
neurolepticasyndroom (MNS) waargenomen bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Daarom moet elke abrupte vermindering van de dosis of het staken van de toediening van levodopa zorgvuldig worden geobserveerd, met name bij patiënten die ook neuroleptica ontvangen.
MNS, inclusief rabdomyolyse en hyperthermie, wordt gekenmerkt door motorische symptomen (rigiditeit, myoclonus, tremor), veranderingen in de mentale gesteldheid (bijvoorbeeld agitatie, verwarring, coma), hyperthermie, autonome dysfunctie (tachycardie, labiele bloeddruk) en verhoogde creatinefosfokinase in serum.
In individuele gevallen is het mogelijk dat slechts enkele van deze symptomen en/ of bevindingen duidelijk aanwezig zijn.
De vroege diagnose is belangrijk voor een juiste behandeling van MNS.
Na het plotseling staken van antiparkinsonmiddelen is een syndroom gemeld dat lijkt op het maligne neurolepticasyndroom inclusief spierrigiditeit, een verhoogde lichaamstemperatuur, mentale veranderingen en een verhoogde creatinefosfokinase in serum.
Bij gecontroleerd onderzoek waarin behandeling met entacapon abrupt werd gestaakt zijn noch MNS, noch rabdomyolyse gerapporteerd in relatie tot de behandeling met entacapon.
Sinds entacapon op de markt is gebracht zijn geïsoleerde gevallen van MNS gemeld, met name na abrupt verlagen of staken van entacapon en andere gelijktijdig gebruikte dopaminerge geneesmiddelen.
Indien dit toch noodzakelijk wordt geacht moet de vervanging van Stalevo door levodopa en DDC-remmer zonder entacapon of een andere dopaminerge behandeling langzaam plaatsvinden en is mogelijk een verhoging van de dosering levodopa noodzakelijk.
- Indien algehele anesthesie noodzakelijk is, dan kan de behandeling met Stalevo doorgaan zolang
het de patiënt is toegestaan vocht en geneesmiddelen oraal in te nemen.
Indien de behandeling tijdelijk is gestopt, dan kan het gebruik van Stalevo met dezelfde dagelijkse dosering worden hervat zodra weer orale geneesmiddelen kunnen worden ingenomen.
- Het verdient aanbeveling tijdens langdurig gebruik van Stalevo periodiek de lever- en nierfunctie
en de hematopoëtische en cardiovasculaire functie te controleren.
- Bij patiënten die last hebben van diarree wordt aanbevolen het gewicht te blijven controleren om
een mogelijk overmatig gewichtsverlies te vermijden.
- Pathologische goklust, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten met de ziekte
van Parkinson die werden behandeld met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals Stalevo.
- Bij patiënten die binnen een relatief korte tijd een progressieve anorexia, asthenie en
gewichtsverlies ervaren, moet een algemene medische beoordeling inclusief onderzoek naar de leverfunctie worden overwogen.
- Stalevo bevat sucrose en daarom mogen patiënten met zeldzame hereditaire problemen met
fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antiparkinsongeneesmiddelen: tot op heden zijn er geen aanwijzingen voor interacties die het gelijktijdig gebruik van standaard antiparkinsongeneesmiddelen met behandeling met Stalevo uitsluiten.
In een hoge dosis kan entacapon invloed uitoefenen op de resorptie van carbidopa.
Er is echter bij het aanbevolen behandelingsschema geen interactie met carbidopa waargenomen (tot maximaal 10 maal daags 200 mg entacapon).
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson die met levodopa/ DDC-remmer werden behandeld zijn in onderzoeken met herhaalde doses de interacties tussen entacapon en selegiline onderzocht en daarbij werd geen interactie waargenomen.
Indien het samen met Stalevo wordt gebruikt,
17 dan mag de dagelijkse dosis selegiline niet hoger zijn dan 10 mg.
Er moet voorzichtigheid worden betracht als de volgende werkzame stoffen tegelijkertijd met behandeling met levodopa worden toegediend.
Antihypertensiva: indien levodopa aan de behandeling van patiënten die al antihypertensiva gebruiken, wordt toegevoegd, dan kan symptomatische posturele hypotensie optreden.
Er kan een aanpassing van de dosering van het antihypertensivum noodzakelijk zijn.
Antidepressiva: in zeldzame gevallen zijn bijwerkingen als onder meer hypertensie en dyskinesie gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van tricyclische antidepressiva en levodopa/ carbidopa.
In onderzoeken bij gezonde proefpersonen die één enkele dosis kregen toegediend zijn de interacties tussen entacapon en imipramine en tussen entacapon en moclobemide onderzocht.
Er zijn geen farmacodynamische interacties waargenomen.
Een significant aantal patiënten met de ziekte van Parkinson is behandeld met een combinatie van levodopa, carbidopa en entacapon met verschillende werkzame stoffen, waaronder MAO-A-remmers, tricyclische antidepressiva, noradrenaline-heropname- remmers, zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine en geneesmiddelen die door COMT worden gemetaboliseerd (bijvoorbeeld geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten, paroxetine).
Er zijn geen farmacodynamische interacties waargenomen.
Wanneer deze geneesmiddelen echter gelijktijdig met entacapon worden gebruikt is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Andere werkzame stoffen: dopaminereceptorantagonisten (zoals sommige antipsychotica en anti- emetica), fenytoïne en papaverine kunnen de therapeutische werking van levodopa verminderen.
Patiënten die deze geneesmiddelen samen met Stalevo gebruiken, moeten zorgvuldig worden geobserveerd op een verlies van de therapeutische werking.
Ten gevolge van de affiniteit van entacapon voor cytochroom P450 2C9 in vitro (zie rubriek 5.2) zou Stalevo mogelijk kunnen interfereren met werkzame stoffen waarvan het metabolisme afhankelijk is van dit iso-enzym, zoals S-warfarine.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers naar de interactie bleek dat entacapon geen invloed had op de plasmawaarden van S-warfarine, terwijl de AUC van R-warfarine met gemiddeld 18% [BI90 11-26%] toenam.
De INR-waarden namen gemiddeld toe met 13% [BI90 6-19%].
Daarom wordt controle van INR aanbevolen wanneer bij patiënten die warfarine gebruiken een behandeling met Stalevo wordt gestart.
Andere vormen van interactie: omdat levodopa de strijd met bepaalde aminozuren aangaat, kan de resorptie van Stalevo bij sommige patiënten met een eiwitrijk dieet worden gestoord.
In het maag-darmkanaal kunnen levodopa en entacapon chelaten vormen met ijzer.
Daarom moet er tussen het gebruik van Stalevo en ijzerpreparaten een interval van minimaal 2-3 uur zitten (zie rubriek 4.8).
In-vitrogegevens: entacapon wordt gebonden aan humaan albumine bindingsplaats II, waaraan ook verscheidene andere geneesmiddelen worden gebonden, waaronder diazepam en ibuprofen.
Volgens in- vitro-onderzoek wordt bij therapeutische concentraties van het geneesmiddel geen significante verdringing verwacht.
Dus zijn er tot op heden geen aanwijzingen voor dergelijke interacties.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van de combinatie levodopa/ carbidopa/ entacapon bij zwangere vrouwen.
Bij dierexperimenteel onderzoek is reproductietoxiciteit van de afzonderlijke preparaten aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is onbekend.
Tijdens de zwangerschap mag Stalevo niet worden gebruikt tenzij de voordelen voor de moeder zwaarder wegen dan de mogelijke risico's voor de foetus.
Levodopa wordt in de moedermelk uitgescheiden.
Er zijn aanwijzingen dat de borstvoeding tijdens
18 behandeling met levodopa wordt onderdrukt.
Carbidopa en entacapon werden bij dieren in de melk uitgescheiden, maar het is niet bekend of ze ook bij mensen in de borstvoeding worden uitgescheiden.
De veiligheid van het gebruik van levodopa, carbidopa of entacapon bij pasgeborenen is niet bekend.
Tijdens de behandeling met Stalevo mogen vrouwen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Stalevo heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Levodopa, carbidopa en entacapon kunnen tezamen duizeligheid en symptomatische orthostasis veroorzaken.
Daarom dient voorzichtigheid te worden betracht bij het autorijden en het gebruik van machines.
Aan patiënten die worden behandeld met Stalevo en die slaperigheid vertonen en/ of last hebben van plotselinge slaapaanvallen moet worden opgedragen geen auto te rijden en geen activiteiten te verrichten waarbij een verminderde alertheid er voor kan zorgen dat zij zelf of anderen het risico van ernstig letsel of de dood kunnen lopen (zoals bij het bedienen van machines), totdat deze terugkerende aanvallen zijn verdwenen zijn (zie rubriek 4.4).
4.8 Bijwerkingen
In de volgende paragraaf worden de bijwerkingen beschreven die zijn gerapporteerd voor levodopa/ carbidopa en voor entacapon indien dit in combinatie met levodopa/ DDC-remmer wordt gebruikt.
Levodopa/ carbidopa
Bijwerkingen die frequent optreden bij het gebruik van levodopa/ carbidopa zijn de bijwerkingen die het gevolg zijn van de centrale neurofarmacologische werking van dopamine.
Deze bijwerkingen nemen bij het verlagen van de dosering levodopa gewoonlijk af.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn dyskinesie inclusief choreiforme, dystonische en andere onwillekeurige bewegingen.
Spiertrekkingen en blefarospasme kunnen worden opgevat als vroege aanwijzingen om de dosering van levodopa te verminderen.
Misselijkheid, wat ook in verband staat met een verhoogde centrale dopaminerge activiteit, is een vaak voorkomende bijwerking van levodopa/ carbidopa.
Andere bijwerkingen die samenhangen met de behandeling met levodopa/ carbidopa zijn mentale veranderingen, inclusief paranoïde ideatie en psychotische episodes, depressie, met of zonder het ontwikkelen van suïcidale neigingen en cognitieve dysfunctie.
Het toevoegen van entacapon aan de behandeling met levodopa/ DDC-remmer (carbidopa of benserazide), dat wil zeggen de aanvang van de behandeling met Stalevo bij een patiënt die nog niet eerder entacapon heeft gebruikt, kan sommige van deze mentale veranderingen versterken.
Minder frequent voorkomende bijwerkingen van de behandeling met levodopa/ carbidopa zijn een onregelmatig hartritme en/ of hartkloppingen, episodes met orthostatische hypotensie, bradykinetische episodes (het 'on-off'-fenomeen), anorexia, overgeven, duizeligheid en slaperigheid.
Maag-darmbloedingen, het ontwikkelen van een ulcus duodeni, hypertensie, flebitis, leukopenie, hemolytische en niet-hemolytische anemie, trombocytopenie, agranulocytose, pijn op de borst, dyspneu en paresthesie zijn bij het gebruik van levodopa/ carbidopa slecht zelden opgetreden.
In zeldzame gevallen zijn bij het gebruik van levodopa/ carbidopa convulsies opgetreden; een oorzakelijk verband met behandeling met levodopa/ carbidopa is niet vastgesteld.
Gemeld is dat patiënten met de ziekte van Parkinson die werden behandeld met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals Stalevo, met name bij hoge doses, tekenen van pathologische goklust, verhoogd libido en hyperseksualiteit vertoonden, die doorgaans reversibel bleken na verlaging
19 van de dosis of stopzetting van de behandeling.
Andere bijwerkingen die bij het gebruik van levodopa zijn gerapporteerd en daarom mogelijk ook tot de bijwerkingen van Stalevo behoren, zijn onder meer:
Zenuwstelselaandoeningen: ataxie, gevoelloosheid, toename handtremor, spiertrekkingen, spierkramp, trismus, activatie van latent aanwezig syndroom van Horner.
Ook vallen en afwijkingen aan de manier van lopen zijn mogelijke bijwerkingen.
Oogaandoeningen: diplopie, wazig zien, gedilateerde pupillen, oculogyrische crisis.
Maagdarmstelselaandoeningen: droge mond, bittere smaak in de mond, sialorroe, dysfagie, bruxisme, de hik, pijn in en last van de buik, obstipatie, diarree, flatulentie, brandend gevoel van de tong.
Nier- en urinewegaandoeningen: urineretentie, urine-incontinentie, donkere urine, priapisme.
Huid en onderhuidaandoeningen: blozen, toegenomen transpiratie, donker transpiratievocht, huiduitslag, haaruitval
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: gewichtstoename of – verlies, oedeem.
Psychische stoornissen: verwarring, slapeloosheid, nachtmerries, hallucinaties, wanen, agitatie, angst, euforie.
Allerlei: zwakte, flauwte, vermoeidheid, hoofdpijn, heesheid, malaise, opvliegers, gevoel van stimulatie, bizarre ademhalingspatronen, maligne neuroleptisch syndroom, maligne melanoom.
Entacapon
De meest frequent voorkomende bijwerkingen die door entacapon worden veroorzaakt hangen samen met de verhoogde dopaminerge activiteit en deze bijwerkingen treden het vaakst bij de aanvang van de behandeling op.
De ernst en frequentie van de bijwerkingen nemen af indien de dosering levodopa wordt verlaagd.
De andere voornaamste categorie bijwerkingen bestaat uit maag-darmklachten, waaronder misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie en diarree.
De urine kan door entacapon roodachtig-bruin verkleuren, maar dit is een onschuldig verschijnsel.
De volgende bijwerkingen, hierna vermeld in Tabel 1, werden zowel uit klinisch onderzoek met entacapon als sinds de introductie van entacapon op de markt voor het gecombineerde gebruik van entacapon met levodopa/ DDC-remmer verzameld.
Tabel 1.
Bijwerkingen
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Dyskinesie, verslechterd parkinsonisme Duizeligheid, dystonie, hyperkinesie
Maag-darmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Misselijkheid Diarree, buikpijn, droge mond, obstipatie, braken Anorexia Colitis
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer vaak:
Verkleuring van de urine
20 Huid- en onderhuidaandoeningen Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Erythemateuze of maculopapulaire huiduitslag Urticaria verkleuring van de huid, haren, baard en nagels
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak:
Vermoeidheid, verhoogde transpiratie, vallen Soms:
Gewichtsverlies
Lever- en galaandoeningen Zelden:
Niet bekend:
Afwijkende leverfunctietests Hepatitis met voornamelijk cholestatische kenmerken (zie rubriek 4.4)
Psychische stoornissen Vaak:
Slapeloosheid, hallucinaties, verwarring, nachtmerries, agitatie
*De bijwerkingen worden in volgorde van frequentie gerangschikt, waarbij de meest frequente eerst wordt genoemd, waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende regel: zeer vaak (1/ 10); vaak (1/ 100 tot < 1/ 10); soms (1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald, omdat uit klinisch of epidemiologisch onderzoek geen geldige berekening kan worden afgeleid).
Entacapon in combinatie met levodopa werd geassocieerd met geïsoleerde gevallen van buitengewone slaperigheid overdag en plotselinge slaapaanvallen.
Na abrupt verlagen of staken van entacapon en andere dopaminerge behandelingen zijn geïsoleerde gevallen van MNS gemeld.
Er zijn geïsoleerde gevallen van rabdomyolyse gemeld.
Laboratoriumonderzoek:
De volgende laboratoriumafwijkingen zijn bij behandeling met levodopa/ carbidopa gemeld en daarom moet er bij het behandelen van patiënten met Stalevo rekening mee worden gehouden:
Gewoonlijk zijn de spiegels voor het ureumgehalte in het bloed, creatinine en urinezuur tijdens toediening van levodopa/ carbidopa lager dan met alleen levodopa.
Afwijkingen van voorbijgaande aard zijn onder meer verhoogde waarden voor het ureumgehalte van het bloed, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirubine en alkalinefosfatase.
Er zijn lagere waarden voor hemoglobine en hematocriet, en verhoogde waarden voor glucose in serum en witte bloedcellen, bacteriën en bloed in de urine gerapporteerd.
Ook zijn er positieve Coombs-tests gemeld, zowel bij levodopa/ carbidopa als alleen bij levodopa, maar hemolytische anemie komt slechts uiterst zelden voor.
Levodopa/ carbidopa kan vals-positieve uitslagen geven als een dipstick wordt gebruikt voor het testen van ketonen in urine; en deze reactie verandert niet als het urinemonster wordt gekookt.
Het gebruik van glucose-oxidasemethoden kan vals-negatieve uitslagen voor glycosuria geven.
4.9 Overdosering
De post-marketing-gegevens bevatten geïsoleerde gevallen van een overdosering waarbij de hoogste dagelijkse doses levodopa en entacapon respectievelijk minimaal 10.000 mg en 40.000 mg waren.
Bij deze gevallen van overdosering bestonden de acute symptomen en aanwijzingen onder meer uit agitatie, verwarde toestand, coma, bradycardie, ventriculaire tachycardie, Cheyne-stokesademhaling, verkleuringen van de huid, tong en conjunctiva, en chromaturie.
De behandeling van een acute overdosis
21 Stalevo is gelijk aan die bij een acute overdosis levodopa.
Pyridoxine is echter niet effectief bij het ongedaan maken van de werking van Stalevo.
Een ziekenhuisopname wordt aanbevolen en er moeten algemene ondersteunende maatregelen worden getroffen als het onmiddellijk spoelen van de maag en het herhaald toedienen van een dosis houtskool.
Hierdoor kan de eliminatie van entacapon worden versneld met name door het verlagen van de resorptie/ terugresorptie uit het maag-darmkanaal.
Een juiste werking van het respiratoire, circulatoire en nierstelsel moet zorgvuldig worden bewaakt, waarbij de juiste ondersteunende maatregelen moeten worden ingezet.
De ECG-bewaking moet worden gestart en de patiënt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op de mogelijke ontwikkeling van aritmie.
Indien dit noodzakelijk is, moet de juiste anti-aritmiebehandeling worden gegeven.
De mogelijkheid dat de patiënt naast Stalevo andere werkzame stoffen heeft ingenomen moet worden overwogen.
Welke waarde dialyse heeft bij de behandeling van een overdosering is niet bekend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische klasse: dopa en dopaderivaten, ATC-code:
N04BA03
Op dit moment gaat men ervan uit dat de symptomen van de ziekte van Parkinson samenhangen met de dopaminedepletie in het corpus striatum.
Dopamine passeert de bloed-hersenbarrière niet.
Levodopa, de precursor van dopamine, passeert de bloed-hersenbarrière wel en verlicht de symptomen van de ziekte.
Wanneer levodopa zonder metabole enzymremmers wordt toegediend, bereikt slechts een klein deel van een bepaalde dosis het centrale zenuwstelsel, omdat levodopa grotendeels in het perifere weefsel wordt gemetaboliseerd.
Carbidopa en benserazide zijn perifere DDC-remmers die het perifere metabolisme van levodopa tot dopamine verminderen, waardoor een grotere hoeveelheid levodopa de hersenen kan bereiken.
Wanneer bij gelijktijdige toediening van een DDC-remmer de decarboxylatie van levodopa afneemt, dan kan er een lagere dosis levodopa worden gebruikt, waardoor ook de incidentie van bijwerkingen zoals misselijkheid afneemt.
Door het remmen van het decarboxylase door een DDC-remmer wordt COMT de belangrijkste perifere metabole route voor het katalyseren van de conversie van levodopa tot 3-O-methyldopa (3-OMD), een potentieel schadelijke metaboliet van levodopa.
Entacapon is een reversibele, specifieke en hoofdzakelijk perifeer werkende COMT-remmer die is ontwikkeld voor gelijktijdige toediening met levodopa.
Entacapon vertraagt de klaring van levodopa uit de bloedstroom wat in het farmacokinetische profiel van levodopa resulteert in een hogere AUC (area under the curve).
Dit versterkt de klinische reactie op elke dosis levodopa, die ook langer duurt.
Het bewijs van de therapeutische werking van Stalevo is gebaseerd op twee fase III dubbelblinde onderzoeken bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson en 'end-of-dose 'motorische fluctuaties, aan wie bij elke dosis levodopa/ DDC-remmer tevens entacapon of een placebo werd gegeven.
Het dagelijkse ON-tijdstip met en zonder entacapon werd in een dagboek dat thuis door de patiënt werd bijgehouden geregistreerd.
In het eerste onderzoek verhoogde entacapon de gemiddelde dagelijkse ON-tijd met 1 uur en 20 minuten (BI95% 45 minuten, 1 uur en 56 minuten) ten opzichte van de basislijn.
Dit kwam overeen met een 8,3% stijging in de proportie van de dagelijkse ON-tijd.
Overeenkomstig daarmee was de afname in de dagelijkse OFF-tijd in de entacapon-groep 24% en in de placebogroep 0%.
In het tweede onderzoek was de gemiddelde proportie dagelijkse ON-tijd met 4,5% (BI95% 0,93%, 7,97%) toegenomen ten opzichte van de basislijn.
Dit is vertaald naar een gemiddelde stijging van 35 minuten in de dagelijkse ON-tijd.
Overeenkomstig nam de dagelijkse OFF-tijd bij entacapon af met 18% en bij een placebo met 5%.
Omdat de werking van Stalevo-tabletten gelijk is aan die van entacapon 200 mg-tabletten bij gelijktijdige toediening van commercieel verkrijgbare carbidopa/ levodopapreparaten met standaard afgifte in overeenkomstige doses zijn deze resultaten ook van toepassing als omschrijving van de werking van Stalevo.
22 5.2 Farmacokinetische gegevens
Algemene eigenschappen van de werkzame bestanddelen
Resorptie/ distributie: de resorptie van levodopa, carbidopa en entacapon vertoont aanzienlijke intra- en interindividuele variaties.
Zowel levodopa als entacapon worden snel geresorbeerd en geëlimineerd.
Carbidopa wordt in vergelijking met levodopa iets langzamer geresorbeerd en geëlimineerd.
Indien carbidopa apart, zonder de twee andere werkzame stoffen, wordt toegediend, dan is na een orale dosis van 200 mg de biobeschikbaarheid van levodopa 15-33%, van carbidopa 40-70% en van entacapon 35%.
Maaltijden die rijk zijn aan grote neutrale aminozuren kunnen de resorptie van levodopa vertragen en verminderen.
Voedsel heeft geen significante invloed op de resorptie van entacapon.
Het distributievolume van zowel levodopa (Vd 0,36-1,6 l/ kg) als entacapon (Vdss 0.27 l/ kg) is betrekkelijk klein, terwijl er voor carbidopa geen gegevens beschikbaar zijn.
Levodopa wordt slechts in geringe mate, ongeveer 10-30%, aan plasma-eiwitten gebonden en carbidopa wordt voor ongeveer 36% gebonden, terwijl entacapon grotendeels aan plasma-eiwitten wordt gebonden (ongeveer 98%), voornamelijk aan serumalbumine.
Bij therapeutische concentraties van entacapon worden andere grotendeels bindende werkzame stoffen (zoals warfarine, salicylzuur, fenylbutazon of diazepam) niet verdrongen.
Entacapon zelf wordt, bij therapeutische of hogere concentraties, evenmin in significante mate door deze stoffen verdrongen.
Metabolisme en eliminatie: levodopa wordt grotendeels tot meerdere metabolieten gemetaboliseerd, waarbij decarboxylatie door dopa decarboxylase (DDC) en O-methylatie door catechol-O- methyltransferase (COMT) de belangrijkste routes zijn.
Carbidopa wordt omgezet in twee hoofdmetabolieten die als glucuroniden en als niet-geconjugeerde verbindingen in de urine worden uitgescheiden.
Ongewijzigd carbidopa is verantwoordelijk voor 30% van de totale uitscheiding in urine.
Voorafgaand aan de uitscheiding via de urine (10 tot 20%) en via gal/ feces (80 tot 90%) wordt entacapon bijna volledig gemetaboliseerd.
De belangrijkste metabole route is glucuronidatie van entacapon en de actieve metaboliet ervan, de cis-isomeer, die voor ongeveer 5% van de totale hoeveelheid in plasma verantwoordelijk is.
De totale klaring voor levodopa ligt tussen 0,55-1,38 l/ kg/ uur en voor entacapon ligt dit binnen het bereik van 0,70 l/ kg/ uur.
Als elke stof apart wordt toegediend is de halfwaardetijd (t 1/ 2) voor levodopa 0,6-1,3 uur, voor carbidopa 2-3 uur en voor entacapon 0,4-0,7 uur.
Door de korte halfwaardetijden treedt er bij herhaalde toediening geen echte accumulatie van levodopa of entacapon op.
Gegevens uit in-vitro-onderzoek waarbij preparaten van humane levermicrosomen werden gebruikt, tonen aan dat entacapon het cytochroom P450 2C9 remt (IC50~4 µM).
Entacapon vertoonde weinig of geen remming van andere types P450 iso-enzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A en CYP2C19) (zie rubriek 4.5).
Kenmerken bij de patiënt
Ouderen: bij ouderen is de resorptie van levodopa, indien deze stof wordt toegediend zonder carbidopa en entacapon, groter en de eliminatie gaat langzamer dan bij jongere proefpersonen.
Na een combinatie van carbidopa met levodopa is de resorptie van levodopa bij ouderen en jongeren echter hetzelfde, maar is de AUC bij de ouderen, door de afgenomen DDC-activiteit en de lagere klaring als gevolg van veroudering, nog steeds 1,5 maal groter.
Er zijn geen significante verschillen in de AUC van carbidopa of entacapon tussen jongere (45-64 jaar) en oudere proefpersonen (65-75 jaar).
23 Geslacht: de biobeschikbaarheid van levodopa is bij vrouwen aanzienlijk hoger dan bij mannen.
In farmacokinetisch onderzoek met Stalevo bleek de biobeschikbaarheid van levodopa bij vrouwen hoger dan bij mannen, voornamelijk als gevolg van de verschillen in lichaamsgewicht, terwijl zich bij carbidopa en entacapon geen verschillen tussen de geslachten voordoen.
Leverfunctiestoornis: het metabolisme van entacapon is bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse A en B) vertraagd, hetgeen zowel in de resorptie- als in de eliminatiefase tot een verhoogde plasmaconcentratie van entacapon leidt (zie de paragrafen 4.2 en 4.3).
Er is geen speciaal onderzoek naar de farmacokinetiek van carbidopa of levodopa gemeld bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Het verdient echter aanbeveling Stalevo met de nodige voorzichtigheid toe te dienen aan patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis.
Nierfunctiestoornis: een nierfunctiestoornis heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapon.
Er zijn geen speciale onderzoeken gerapporteerd over de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Bij patiënten die worden gedialyseerd moet echter een langere dosisinterval van Stalevo worden overwogen (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit de op conventioneel onderzoek gebaseerde preklinische gegevens van levodopa, carbidopa en entacapon, die zowel apart als in combinatie werden getest, bleken er voor wat veiligheidsfarmacologie, toxicologie van herhaalde doses, genotoxiciteit en mogelijke carcinogeniteit betreft geen aanwijzingen te bestaan voor speciale gevaren bij mensen.
Bij toxicologisch onderzoek van entacapon met herhaalde doses werd anemie waargenomen, die hoogstwaarschijnlijk door de ijzerchelaterende eigenschappen van entacapon werd veroorzaakt.
Met betrekking tot de reproductietoxicologie van entacapon werd bij konijnen die werden blootgesteld aan systemische waarden binnen het therapeutisch bereik een verlaagd foetaal gewicht en een geringe vertraging in de botontwikkeling gevonden.
Zowel door levodopa als door combinaties van carbidopa en levodopa werden viscerale en skeletafwijkingen bij konijnen veroorzaakt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Croscarmellosenatrium Magnesiumstearaat Maïszetmeel Mannitol (E421) Povidon (E1201)
Filmomhulling:
Glycerol (85 procent) (E422) Hypromellose Magnesiumstearaat Polysorbaat 80 Rood ijzeroxide (E172) Sucrose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
24 6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-fles met kinderveilige PP-sluiting
Verpakkingseenheden:
10, 30, 100, 130, 175 en 250 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 260/ 005-008 EU/ 1/ 03/ 260/ 014 EU/ 1/ 03/ 260/ 017
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 oktober 2003 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Stalevo 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk tablet bevat 150 mg levodopa, 37,5 mg carbidopa en 200 mg entacapon.
Hulpstof: elke tablet bevat 1,9 mg sucrose
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
Bruinachtige of grijsrode, langwerpig-ovaalvormige, filmomhulde tabletten zonder breuklijn, met aan één zijde de inscriptie 'LCE 150 '.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Stalevo is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en 'end- of-dose 'motorische fluctuaties die niet door middel van behandeling met levodopa/ dopa decarboxylase- remmer zijn gestabiliseerd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Elk tablet kan oraal met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Elk tablet bevat één behandelingsdosering en de tablet mag alleen in zijn geheel worden toegediend.
De optimale dagelijkse dosering moet per patiënt door middel van een zorgvuldige titratie van levodopa worden bepaald.
De dagelijkse dosering wordt bij voorkeur geoptimaliseerd met behulp van één van de vier beschikbare tabletsterktes (50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg, 100 mg/ 25 mg/ 200 mg, 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg of 200 mg/ 50 mg/ 200 mg levodopa/ carbidopa/ entacapon).
De patiënten moeten duidelijk de instructie krijgen dat zij per toediening van een dosis slechts één Stalevo-tablet in mogen nemen.
Patiënten die minder dan 70-100 mg carbidopa per dag ontvangen hebben meer kans op misselijkheid en overgeven.
Hoewel de ervaring met een totale dagelijkse dosering van meer dan 200 mg carbidopa beperkt is, is de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis entacapon 2000 mg en daarom is de maximale dosering 10 tabletten per dag voor de tabletsterktes Stalevo van 50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg, 100 mg/ 25 mg/ 200 mg en 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg.
Tien tabletten Stalevo 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg staan gelijk aan 375 mg carbidopa per dag.
Volgens deze dagelijkse dosis carbidopa mogen per dag niet meer dan 7 tabletten Stalevo 200 mg / 50 mg / 200 mg worden ingenomen.
Gewoonlijk moet Stalevo worden gebruikt bij patiënten die momenteel met corresponderende doses levodopa/ DDC-remmer met standaard afgifte en entacapon worden behandeld.
Patiënten die preparaten met levodopa/ DDC-remmer (carbidopa of benserazide) en entacapon- tabletten gebruiken over laten schakelen op Stalevo
26 a.
Patiënten die momenteel met entacapon en met levodopa/ carbidopa met standaard afgifte worden behandeld in doseringen die gelijk zijn aan de tabletsterktes van Stalevo kunnen direct overstappen op de daarmee overeenkomende Stalevo-tabletten.
Een patiënt die bijvoorbeeld vier maal per dag een tablet levodopa/ carbidopa 150 mg/ 37,5 mg met een tablet entacapon 200 mg gebruikt, kan in plaats van de gebruikelijke levodopa/ carbidopa- en entacapon-doses vier maal per dag een Stalevo-tablet 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg nemen.
b.
Bij aanvang van de behandeling met Stalevo bij patiënten die momenteel worden behandeld met entacapon en levodopa/ carbidopa in doses die niet gelijk zijn aan die van Stalevo-tabletten 150 mg/ 37,55/ 200 mg (of 50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg, 100 mg/ 25 mg/ 200 mg of 200 mg/ 50 mg/ 200 mg) moet de Stalevo-dosering voor een optimale klinische reactie zorgvuldig worden getitreerd.
Bij de aanvang moet het gebruik van Stalevo worden aangepast zodat de dosering zo nauwkeurig mogelijk overeenkomt met de totale dagelijkse dosis levodopa die momenteel wordt gebruikt.
c.
Bij de aanvang van het gebruik van Stalevo bij patiënten die momenteel worden behandeld met entacapon en levodopa/ benserazide in een samenstelling met standaard afgifte, kan de avond van te voren met de dosering met levodopa/ benserazide worden gestopt en de volgende ochtend met Stalevo worden begonnen.
Begin met een dosering Stalevo die dezelfde of een iets grotere (5-10%) hoeveelheid levodopa biedt.
Patiënten die momenteel niet met entacapon worden behandeld over laten schakelen op Stalevo
Bij sommige patiënten met de ziekte van Parkinson en 'end-of-dose 'motorische fluctuaties die door middel van hun huidige behandeling met levodopa/ DDC-remmer met standaard afgifte niet zijn gestabiliseerd, kan worden overwogen meteen met het gebruik van Stalevo te beginnen met een dosering die overeenkomt met die van de huidige behandeling.
Een directe overstap van levodopa/ DDC-remmer naar Stalevo wordt bij patiënten die aan dyskinesie leiden of bij wie de dagelijkse dosis levodopa boven de 800 mg ligt niet aanbevolen.
Bij dergelijke patiënten is het te adviseren om de behandeling met entacapon als een aparte behandeling te introduceren (entacapon-tabletten) en indien nodig de levodopa- dosering aan te passen, alvorens over te stappen op Stalevo.
Entacapon versterkt de werking van levodopa.
Daarom kan het, met name bij patiënten met dyskinesie, noodzakelijk zijn om binnen de eerste dagen tot weken na de aanvang van de behandeling met Stalevo de dosering levodopa met 10-30% te verminderen.
De dagelijkse dosis levodopa kan worden verlaagd door de doseerintervallen te verlengen en/ of door de hoeveelheid levodopa per dosis te verlagen, afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt.
Aanpassing van de dosering tijdens de duur van de behandeling
Indien er meer levodopa nodig is, kan een verhoging van de frequentie van de dosering en/ of het gebruik van een andere sterkte van Stalevo, die binnen de aanbevelingen voor de dosering ligt, worden overwogen.
Indien er minder levodopa nodig is, moet de totale dagelijkse dosis Stalevo worden verminderd door de frequentie van de toediening te verlagen door het verlengen van de tijd tussen doses of door de sterkte van Stalevo per toediening te verlagen.
Indien er gelijktijdig met een Stalevo-tablet andere levodopa-producten worden gebruikt, dan moeten de aanbevelingen voor de maximale dosering worden opgevolgd.
Staken van de Stalevo-therapie:
Indien de behandeling met Stalevo (levodopa/ carbidopa/ entacapon) wordt gestaakt en de patiënt overschakelt op behandeling met levodopa/ DDC-remmer zonder entacapon, dan is het voor het bereiken van een afdoende regulering van de parkinsonsymptomen noodzakelijk om de dosering van andere antiparkinsonpreparaten, met name levodopa, aan te passen.
27 Kinderen en adolescenten:
Stalevo wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid
Ouderen:
Voor oudere patiënten hoeft de dosering van Stalevo niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis:
Het wordt aanbevolen Stalevo met de nodige voorzichtigheid toe te dienen bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis.
Er kan een verlaging van de dosering nodig zijn (zie rubriek 5.2).
Zie voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis rubriek 4.3.
Nierfunctiestoornis:
Nierinsufficiëntie heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapon.
Er zijn geen bijzondere onderzoeken gerapporteerd over de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa bij patiënten met nierinsufficiëntie, daarom moet de Stalevo-behandeling met de nodige voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie inclusief bij degenen die gedialyseerd worden (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor (één van) de werkzame stoffen of één van de hulpstoffen.
- Ernstige leverfunctiestoornis.
- Nauwehoekglaucoom.
- Feochromocytoom.
- Gelijktijdig gebruik van Stalevo en niet-selectieve monoamino-oxidaseremmers (MAO-A en
MAO-B) (bijvoorbeeld fenelzine, tranylcypromine).
- Gelijktijdig gebruik van een selectieve MAO-A-remmer plus een selectieve MAO-B-remmer (zie
rubriek 4.5).
- Een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (MNS) en/ of niet-traumatische
rabdomyolyse.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
- Stalevo mag niet worden gebruikt voor de behandeling van door geneesmiddelen geïnduceerde
extrapiramidale reacties.
- Stalevo-therapie moet zorgvuldig worden toegediend bij patiënten met een ernstige
cardiovasculaire of pulmonale ziekte, bronchiale astma, nier-of endocriene ziekte, of een voorgeschiedenis van ulcus pepticum of van convulsies.
- Bij patiënten met in de voorgeschiedenis een myocardinfarct met een residuale atriale, nodale of
ventriculaire aritmie moet de hartfunctie tijdens de periode waarin de eerste dosisaanpassingen plaatsvinden bijzonder zorgvuldig worden bewaakt.
- Alle patiënten die met Stalevo worden behandeld moeten zorgvuldig worden bewaakt op het
ontwikkelen van mentale veranderingen, een depressie met suïcidale neigingen, en ander ernstig antisociaal gedrag.
Patiënten die in het verleden een psychose hebben doorgemaakt of momenteel psychotisch zijn, moeten met de nodige voorzichtigheid worden behandeld.
- Gelijktijdige toediening van antipsychotica met dopaminereceptorblokkerende eigenschappen, met
name D2-receptorantagonisten, moet voorzichtig geschieden, en de patiënt moet zorgvuldig worden geobserveerd op het wegvallen van de antiparkinsonwerking en op verergering van de symptomen van de ziekte van Parkinson.
- Patiënten met een chronische openhoekglaucoom kunnen met de nodige voorzichtigheid met
Stalevo worden behandeld, mits de intraoculaire druk goed wordt bewaakt en de patiënt zorgvuldig wordt gecontroleerd op veranderingen in de intraoculaire druk.
- Stalevo kan een orthostatische hypotensie veroorzaken.
Daarom moet Stalevo met de nodige
voorzichtigheid worden gegeven aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken, die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken.
- Het gebruik van entacapon in combinatie met levodopa is bij patiënten met de ziekte van
Parkinson wel in verband gebracht met slaperigheid en plotseling in slaap vallen.
Bij het autorijden of het bedienen van machines is voorzichtigheid dan ook geboden (zie rubriek 4.7).
28
- In klinisch onderzoek kwamen dopaminerge bijwerkingen, zoals dyskinesieën, bij patiënten die
met entacapon en dopamineagonisten (zoals bromocriptine), selegiline of amantadine werden behandeld, méér voor dan bij patiënten die een placebo met dezelfde combinatie ontvingen.
De doses van andere antiparkinsongeneesmiddelen moeten mogelijk worden aangepast, wanneer de behandeling met Stalevo in de plaats komt van de huidige behandeling bij een patiënt die momenteel niet met entacapon wordt behandeld.
- In zeldzame gevallen werd rabdomyolyse als gevolg van ernstige dyskinesieën of maligne
neurolepticasyndroom (MNS) waargenomen bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Daarom moet elke abrupte vermindering van de dosis of het staken van de toediening van levodopa zorgvuldig worden geobserveerd, met name bij patiënten die ook neuroleptica ontvangen.
MNS, inclusief rabdomyolyse en hyperthermie, wordt gekenmerkt door motorische symptomen (rigiditeit, myoclonus, tremor), veranderingen in de mentale gesteldheid (bijvoorbeeld agitatie, verwarring, coma), hyperthermie, autonome dysfunctie (tachycardie, labiele bloeddruk) en verhoogde creatinefosfokinase in serum.
In individuele gevallen is het mogelijk dat slechts enkele van deze symptomen en/ of bevindingen duidelijk aanwezig zijn.
De vroege diagnose is belangrijk voor een juiste behandeling van MNS.
Na het plotseling staken van antiparkinsonmiddelen is een syndroom gemeld dat lijkt op het maligne neurolepticasyndroom inclusief spierrigiditeit, een verhoogde lichaamstemperatuur, mentale veranderingen en een verhoogde creatinefosfokinase in serum.
Bij gecontroleerd onderzoek waarin behandeling met entacapon abrupt werd gestaakt zijn noch MNS, noch rabdomyolyse gerapporteerd in relatie tot de behandeling met entacapon.
Sinds entacapon op de markt is gebracht zijn geïsoleerde gevallen van MNS gemeld, met name na abrupt verlagen of staken van entacapon en andere gelijktijdig gebruikte dopaminerge geneesmiddelen.
Indien dit toch noodzakelijk wordt geacht moet de vervanging van Stalevo door levodopa en DDC-remmer zonder entacapon op een andere dopaminerge behandeling langzaam plaatsvinden en is mogelijk een verhoging van de dosering levodopa noodzakelijk.
- Indien algehele anesthesie noodzakelijk is, dan kan de behandeling met Stalevo doorgaan zolang
het de patiënt is toegestaan vocht en geneesmiddelen oraal in te nemen.
Indien de behandeling tijdelijk is gestopt, dan kan het gebruik van Stalevo met dezelfde dagelijkse dosering worden hervat zodra weer orale geneesmiddelen kunnen worden ingenomen.
- Het verdient aanbeveling tijdens langdurig gebruik van Stalevo periodiek de lever- en nierfunctie
en de hematopoëtische en cardiovasculaire functie te controleren.
- Bij patiënten die last hebben van diarree wordt aanbevolen het gewicht te blijven controleren om
een mogelijk overmatig gewichtsverlies te vermijden..
- Pathologische goklust, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten met de ziekte
van Parkinson die werden behandeld met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals Stalevo.
- Bij patiënten die binnen een relatief korte tijd een progressieve anorexia, asthenie en
gewichtsverlies ervaren, moet een algemene medische beoordeling inclusief onderzoek naar de leverfunctie worden overwogen.
- Stalevo bevat sucrose en daarom mogen patiënten met zeldzame hereditaire problemen met
fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antiparkinsongeneesmiddelen: tot op heden zijn er geen aanwijzingen voor interacties die het gelijktijdig gebruik van standaard antiparkinsongeneesmiddelen met behandeling met Stalevo uitsluiten.
In een hoge dosis kan entacapon invloed uitoefenen op de resorptie van carbidopa.
Er is echter bij het aanbevolen behandelingsschema geen interactie met carbidopa waargenomen (tot maximaal 10 maal daags 200 mg entacapon).
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson die met levodopa/ DDC-remmer werden behandeld zijn in onderzoeken met herhaalde doses de interacties tussen entacapon en selegiline onderzocht en daarbij werd geen interactie waargenomen.
Indien het samen met Stalevo wordt gebruikt, dan mag de dagelijkse dosis selegiline niet hoger zijn dan 10 mg.
Er moet voorzichtigheid worden betracht als de volgende werkzame stoffen tegelijkertijd met
29 behandeling met levodopa worden toegediend.
Antihypertensiva: indien levodopa aan de behandeling van patiënten die al antihypertensiva gebruiken, wordt toegevoegd, dan kan symptomatische posturele hypotensie optreden.
Er kan een aanpassing van de dosering van het antihypertensivum noodzakelijk zijn.
Antidepressiva: in zeldzame gevallen zijn bijwerkingen als onder meer hypertensie en dyskinesie gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van tricyclische antidepressiva en levodopa/ carbidopa.
In onderzoeken bij gezonde proefpersonen die één enkele dosis kregen toegediend zijn de interacties tussen entacapon en imipramine en tussen entacapon en moclobemide onderzocht.
Er zijn geen farmacodynamische interacties waargenomen.
Een significant aantal patiënten met de ziekte van Parkinson is behandeld met een combinatie van levodopa, carbidopa en entacapon met verschillende werkzame stoffen, waaronder MAO-A-remmers, tricyclische antidepressiva, noradrenaline-heropname- remmers, zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine en geneesmiddelen die door COMT worden gemetaboliseerd (bijvoorbeeld geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten, paroxetine).
Er zijn geen farmacodynamische interacties waargenomen.
Wanneer deze geneesmiddelen echter gelijktijdig met entacapon worden gebruikt is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Andere werkzame stoffen: dopaminereceptorantagonisten (zoals sommige antipsychotica en anti- emetica), fenytoïne en papaverine kunnen de therapeutische werking van levodopa verminderen.
Patiënten die deze geneesmiddelen samen met Stalevo gebruiken, moeten zorgvuldig worden geobserveerd op een verlies van de therapeutische werking.
Ten gevolge van de affiniteit van entacapon voor cytochroom P450 2C9 in vitro (zie rubriek 5.2) zou Stalevo mogelijk kunnen interfereren met werkzame stoffen waarvan het metabolisme afhankelijk is van dit iso-enzym, zoals S-warfarine.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers naar de interactie bleek dat entacapon geen invloed had op de plasmawaarden van S-warfarine, terwijl de AUC van R-warfarine met gemiddeld 18% [BI90 11-26%] toenam.
De INR-waarden namen gemiddeld toe met 13% [BI90 6-19%].
Daarom wordt controle van INR aanbevolen wanneer bij patiënten die warfarine gebruiken een behandeling met Stalevo wordt gestart.
Andere vormen van interactie: omdat levodopa de strijd met bepaalde aminozuren aangaat, kan de resorptie van Stalevo bij sommige patiënten met een eiwitrijk dieet worden gestoord.
In het maag-darmkanaal kunnen levodopa en entacapon chelaten vormen met ijzer.
Daarom moet er tussen het gebruik van Stalevo en ijzerpreparaten een interval van minimaal 2-3 uur zitten (zie rubriek 4.8).
In-vitrogegevens: entacapon wordt gebonden aan humaan albumine bindingsplaats II, waaraan ook verscheidene andere geneesmiddelen worden gebonden, waaronder diazepam en ibuprofen.
Volgens in- vitro-onderzoek wordt bij therapeutische concentraties van het geneesmiddel geen significante verdringing verwacht.
Dus zijn er tot op heden geen aanwijzingen voor dergelijke interacties.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van de combinatie levodopa/ carbidopa/ entacapon bij zwangere vrouwen.
Bij dierexperimenteel onderzoek is reproductietoxiciteit van de afzonderlijke preparaten aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is onbekend.
Tijdens de zwangerschap mag Stalevo niet worden gebruikt tenzij de voordelen voor de moeder zwaarder wegen dan de mogelijke risico's voor de foetus.
Levodopa wordt in de moedermelk uitgescheiden.
Er zijn aanwijzingen dat de borstvoeding tijdens behandeling met levodopa wordt onderdrukt.
Carbidopa en entacapon werden bij dieren in de melk uitgescheiden, maar het is niet bekend of ze ook bij mensen in de borstvoeding worden uitgescheiden.
De veiligheid van het gebruik van levodopa, carbidopa of entacapon bij pasgeborenen is niet bekend.
30 Tijdens de behandeling met Stalevo mogen vrouwen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Stalevo heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Levodopa, carbidopa en entacapon kunnen tezamen duizeligheid en symptomatische orthostasis veroorzaken.
Daarom dient voorzichtigheid te worden betracht bij het autorijden en het gebruik van machines.
Aan patiënten die worden behandeld met Stalevo en die slaperigheid vertonen en/ of last hebben van plotselinge slaapaanvallen moet worden opgedragen geen auto te rijden en geen activiteiten te verrichten waarbij een verminderde alertheid er voor kan zorgen dat zij zelf of anderen het risico van ernstig letsel of de dood kunnen lopen (zoals bij het bedienen van machines), totdat deze terugkerende aanvallen zijn verdwenen zijn (zie rubriek 4.4).
4.8 Bijwerkingen
In de volgende paragraaf worden de bijwerkingen beschreven die zijn gerapporteerd voor levodopa/ carbidopa en voor entacapon indien dit in combinatie met levodopa/ DDC-remmer wordt gebruikt.
Levodopa/ carbidopa
Bijwerkingen die frequent optreden bij het gebruik van levodopa/ carbidopa zijn de bijwerkingen die het gevolg zijn van de centrale neurofarmacologische werking van dopamine.
Deze bijwerkingen nemen bij het verlagen van de dosering levodopa gewoonlijk af.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn dyskinesie inclusief choreiforme, dystonische en andere onwillekeurige bewegingen.
Spiertrekkingen en blefarospasme kunnen worden opgevat als vroege aanwijzingen om de dosering van levodopa te verminderen.
Misselijkheid, wat ook in verband staat met een verhoogde centrale dopaminerge activiteit, is een vaak voorkomende bijwerking van levodopa/ carbidopa.
Andere bijwerkingen die samenhangen met de behandeling met levodopa/ carbidopa zijn mentale veranderingen, inclusief paranoïde ideatie en psychotische episodes, depressie, met of zonder het ontwikkelen van suïcidale neigingen en cognitieve dysfunctie.
Het toevoegen van entacapon aan de behandeling met levodopa/ DDC-remmer (carbidopa of benserazide), dat wil zeggen de aanvang van de behandeling met Stalevo bij een patiënt die nog niet eerder entacapon heeft gebruikt, kan sommige van deze mentale veranderingen versterken.
Minder frequent voorkomende bijwerkingen van de behandeling met levodopa/ carbidopa zijn een onregelmatig hartritme en/ of hartkloppingen, episodes met orthostatische hypotensie, bradykinetische episodes (het 'on-off'-fenomeen), anorexia, overgeven, duizeligheid en slaperigheid.
Maag-darmbloedingen, het ontwikkelen van een ulcus duodeni, hypertensie, flebitis, leukopenie, hemolytische en niet-hemolytische anemie, trombocytopenie, agranulocytose, pijn op de borst, dyspneu en paresthesie zijn bij het gebruik van levodopa/ carbidopa slecht zelden opgetreden.
In zeldzame gevallen zijn bij het gebruik van levodopa/ carbidopa convulsies opgetreden; een oorzakelijk verband met behandeling met levodopa/ carbidopa is niet vastgesteld.
Gemeld is dat patiënten met de ziekte van Parkinson die werden behandeld met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals Stalevo, met name bij hoge doses, tekenen van pathologische goklust, verhoogd libido en hyperseksualiteit vertoonden, die doorgaans reversibel bleken na verlaging van de dosis of stopzetting van de behandeling.
Andere bijwerkingen die bij het gebruik van levodopa zijn gerapporteerd en daarom mogelijk ook tot de
31 bijwerkingen van Stalevo behoren, zijn onder meer:
Zenuwstelselaandoeningen: ataxie, gevoelloosheid, toename handtremor, spiertrekkingen, spierkramp, trismus, activatie van latent aanwezig syndroom van Horner.
Ook vallen en afwijkingen aan de manier van lopen zijn mogelijke bijwerkingen.
Oogaandoeningen: diplopie, wazig zien, gedilateerde pupillen, oculogyrische crisis.
Maagdarmstelselaandoeningen: droge mond, bittere smaak in de mond, sialorroe, dysfagie, bruxisme, de hik, pijn in en last van de buik, obstipatie, diarree, flatulentie, brandend gevoel van de tong.
Nier- en urinewegaandoeningen: urineretentie, urine-incontinentie, donkere urine, priapisme.
Huid en onderhuidaandoeningen: blozen, toegenomen transpiratie, donker transpiratievocht, huiduitslag, haaruitval
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: gewichtstoename of -verlies, oedeem.
Psychische stoornissen: verwarring, slapeloosheid, nachtmerries, hallucinaties, wanen, agitatie, angst, euforie.
Allerlei: zwakte, flauwte, vermoeidheid, hoofdpijn, heesheid, malaise, opvliegers, gevoel van stimulatie, bizarre ademhalingspatronen, maligne neuroleptisch syndroom, maligne melanoom.
Entacapon
De meest frequent voorkomende bijwerkingen die door entacapon worden veroorzaakt hangen samen met de verhoogde dopaminerge activiteit en deze bijwerkingen treden het vaakst bij de aanvang van de behandeling op.
De ernst en frequentie van de bijwerkingen nemen af indien de dosering levodopa wordt verlaagd.
De andere voornaamste categorie bijwerkingen bestaat uit maag-darmklachten, waaronder misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie en diarree.
De urine kan door entacapon roodachtig-bruin verkleuren, maar dit is een onschuldig verschijnsel.
De volgende bijwerkingen, hierna vermeld in Tabel 1, werden zowel uit klinisch onderzoek met entacapon als sinds de introductie van entacapon op de markt voor het gecombineerde gebruik van entacapon met levodopa/ DDC-remmer verzameld.
Tabel 1.
Bijwerkingen
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Dyskinesie, verslechterd parkinsonisme Duizeligheid, dystonie, hyperkinesie
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Misselijkheid Diarree, buikpijn, droge mond, obstipatie, braken Anorexia Colitis
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer vaak:
Verkleuring van de urine
Huid- en onderhuidaandoeningen Zelden:
Zeer zelden:
Erythemateuze of maculopapulaire huiduitslag Urticaria
32
Niet bekend:
verkleuring van de huid, haren, baard en nagels
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak:
Vermoeidheid, verhoogde transpiratie, vallen Soms:
Gewichtsverlies
Lever- en galaandoeningen Zelden:
Niet bekend:
Afwijkende leverfunctietests Hepatitis met voornamelijk cholestatische kenmerken (zie rubriek 4.4).
Psychische stoornissen Vaak:
Slapeloosheid, hallucinaties, verwarring, nachtmerrries, agitatie
*De bijwerkingen worden in volgorde van frequentie gerangschikt, waarbij de meest frequente eerst wordt genoemd, waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende regel: zeer vaak (1/ 10); vaak 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald, omdat uit klinisch of epidemiologisch onderzoek geen geldige berekening kan worden afgeleid).
Entacapon in combinatie met levodopa werd geassocieerd met geïsoleerde gevallen van buitengewone slaperigheid overdag en plotselinge slaapaanvallen.
Na abrupt verlagen of staken van entacapon en andere dopaminerge behandelingen zijn geïsoleerde gevallen van MNS gemeld.
Er zijn geïsoleerde gevallen van rabdomyolyse gemeld.
Laboratoriumonderzoek:
De volgende laboratoriumafwijkingen zijn bij behandeling met levodopa/ carbidopa gemeld en daarom moet er bij het behandelen van patiënten met Stalevo rekening mee worden gehouden:
Gewoonlijk zijn de spiegels voor het ureumgehalte in het bloed, creatinine en urinezuur tijdens toediening van levodopa/ carbidopa lager dan met alleen levodopa.
Afwijkingen van voorbijgaande aard zijn onder meer verhoogde waarden voor het ureumgehalte van het bloed, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirubine en alkalinefosfatase.
Er zijn lagere waarden voor hemoglobine en hematocriet, en verhoogde waarden voor glucose in serum en witte bloedcellen, bacteriën en bloed in de urine gerapporteerd.
Ook zijn er positieve Coombs-tests gemeld, zowel bij levodopa/ carbidopa als alleen bij levodopa, maar hemolytische anemie komt slechts uiterst zelden voor.
Levodopa/ carbidopa kan vals-positieve uitslagen geven als een dipstick wordt gebruikt voor het testen van ketonen in urine; en deze reactie verandert niet als het urinemonster wordt gekookt.
Het gebruik van glucose-oxidasemethoden kan vals-negatieve uitslagen voor glycosuria geven.
4.9 Overdosering
De post-marketing-gegevens bevatten geïsoleerde gevallen van een overdosering waarbij de hoogste dagelijkse doses levodopa en entacapon respectievelijk minimaal 10.000 mg en 40.000 mg waren.
Bij deze gevallen van overdosering bestonden de acute symptomen en aanwijzingen onder meer uit agitatie, verwarde toestand, coma, bradycardie, ventriculaire tachycardie, Cheyne-stokesademhaling, verkleuringen van de huid, tong en conjunctiva, en chromaturie.
De behandeling van een acute overdosis Stalevo is gelijk aan die bij een acute overdosis levodopa.
Pyridoxine is echter niet effectief bij het
33 ongedaan maken van de werking van Stalevo.
Een ziekenhuisopname wordt aanbevolen en er moeten algemene ondersteunende maatregelen worden getroffen als het onmiddellijk spoelen van de maag en het herhaald toedienen van een dosis houtskool.
Hierdoor kan de eliminatie van entacapon worden versneld met name door het verlagen van de resorptie/ terugresorptie uit het maag-darmkanaal.
Een juiste werking van het respiratoire, circulatoire en nierstelsel moet zorgvuldig worden bewaakt, waarbij de juiste ondersteunende maatregelen moeten worden ingezet.
De ECG-bewaking moet worden gestart en de patiënt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op de mogelijke ontwikkeling van aritmie.
Indien dit noodzakelijk is, moet de juiste anti-aritmiebehandeling worden gegeven.
De mogelijkheid dat de patiënt naast Stalevo andere werkzame stoffen heeft ingenomen moet worden overwogen.
Welke waarde dialyse heeft bij de behandeling van een overdosering is niet bekend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische klasse: dopa en dopaderivaten, ATC-code:
N04BA03
Op dit moment gaat men ervan uit dat de symptomen van de ziekte van Parkinson samenhangen met de dopaminedepletie in het corpus striatum.
Dopamine passeert de bloed-hersenbarrière niet.
Levodopa, de precursor van dopamine, passeert de bloed-hersenbarrière wel en verlicht de symptomen van de ziekte.
Wanneer levodopa zonder metabole enzymremmers wordt toegediend, bereikt slechts een klein deel van een bepaalde dosis het centrale zenuwstelsel, omdat levodopa grotendeels in het perifere weefsel wordt gemetaboliseerd.
Carbidopa en benserazide zijn perifere DDC-remmers die het perifere metabolisme van levodopa tot dopamine verminderen, waardoor een grotere hoeveelheid levodopa de hersenen kan bereiken.
Wanneer bij gelijktijdige toediening van een DDC-remmer de decarboxylatie van levodopa afneemt, dan kan er een lagere dosis levodopa worden gebruikt, waardoor ook de incidentie van bijwerkingen zoals misselijkheid afneemt.
Door het remmen van het decarboxylase door een DDC-remmer wordt COMT de belangrijkste perifere metabole route voor het katalyseren van de conversie van levodopa tot 3-O-methyldopa (3-OMD), een potentieel schadelijke metaboliet van levodopa.
Entacapon is een reversibele, specifieke en hoofdzakelijk perifeer werkende COMT-remmer die is ontwikkeld voor gelijktijdige toediening met levodopa.
Entacapon vertraagt de klaring van levodopa uit de bloedstroom wat in het farmacokinetische profiel van levodopa resulteert in een hogere AUC (area under the curve).
Dit versterkt de klinische reactie op elke dosis levodopa, die ook langer duurt.
Het bewijs van de therapeutische werking van Stalevo is gebaseerd op twee fase III dubbelblinde onderzoeken bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson en 'end-of-dose 'motorische fluctuaties, aan wie bij elke dosis levodopa/ DDC-remmer tevens entacapon of een placebo werd gegeven.
Het dagelijkse ON-tijdstip met en zonder entacapon werd in een dagboek dat thuis door de patiënt werd bijgehouden geregistreerd.
In het eerste onderzoek verhoogde entacapon de gemiddelde dagelijkse ON-tijd met 1 uur en 20 minuten (BI95% 45 minuten, 1 uur en 56 minuten) ten opzichte van de basislijn.
Dit kwam overeen met een 8,3% stijging in de proportie van de dagelijkse ON-tijd.
Overeenkomstig daarmee was de afname in de dagelijkse OFF-tijd in de entacapon-groep 24% en in de placebogroep 0%.
In het tweede onderzoek was de gemiddelde proportie dagelijkse ON-tijd met 4,5% (BI95% 0,93%, 7,97%) toegenomen ten opzichte van de basislijn.
Dit is vertaald naar een gemiddelde stijging van 35 minuten in de dagelijkse ON-tijd.
Overeenkomstig nam de dagelijkse OFF-tijd bij entacapon af met 18% en bij een placebo met 5%.
Omdat de werking van Stalevo-tabletten gelijk is aan die van entacapon 200 mg-tabletten bij gelijktijdige toediening van commercieel verkrijgbare carbidopa/ levodopapreparaten met standaard afgifte in overeenkomstige doses zijn deze resultaten ook van toepassing als omschrijving van de werking van Stalevo.
34 5.2 Farmacokinetische gegevens
Algemene eigenschappen van de werkzame bestanddelen
Resorptie/ distributie: de resorptie van levodopa, carbidopa en entacapon vertoont aanzienlijke intra- en interindividuele variaties.
Zowel levodopa als entacapon worden snel geresorbeerd en geëlimineerd.
Carbidopa wordt in vergelijking met levodopa iets langzamer geresorbeerd en geëlimineerd.
Indien carbidopa apart, zonder de twee andere werkzame stoffen, wordt toegediend, dan is na een orale dosis van 200 mg de biobeschikbaarheid van levodopa 15-33%, van carbidopa 40-70% en van entacapon 35%.
Maaltijden die rijk zijn aan grote neutrale aminozuren kunnen de resorptie van levodopa vertragen en verminderen.
Voedsel heeft geen significante invloed op de resorptie van entacapon.
Het distributievolume van zowel levodopa (Vd 0,36-1,6 l/ kg) als entacapon (Vdss 0.27 l/ kg) is betrekkelijk klein, terwijl er voor carbidopa geen gegevens beschikbaar zijn.
Levodopa wordt slechts in geringe mate, ongeveer 10-30%, aan plasma-eiwitten gebonden en carbidopa wordt voor ongeveer 36% gebonden, terwijl entacapon grotendeels aan plasma-eiwitten wordt gebonden (ongeveer 98%), voornamelijk aan serumalbumine.
Bij therapeutische concentraties van entacapon worden andere grotendeels bindende werkzame stoffen (zoals warfarine, salicylzuur, fenylbutazon of diazepam) niet verdrongen.
Entacapon zelf wordt, bij therapeutische of hogere concentraties, evenmin in significante mate door deze stoffen verdrongen.
Metabolisme en eliminatie: levodopa wordt grotendeels tot meerdere metabolieten gemetaboliseerd, waarbij decarboxylatie door dopa decarboxylase (DDC) en O-methylatie door catechol-O- methyltransferase (COMT) de belangrijkste routes zijn.
Carbidopa wordt omgezet in twee hoofdmetabolieten die als glucuroniden en als niet-geconjugeerde verbindingen in de urine worden uitgescheiden.
Ongewijzigd carbidopa is verantwoordelijk voor 30% van de totale uitscheiding in urine.
Voorafgaand aan de uitscheiding via de urine (10 tot 20%) en via gal/ feces (80 tot 90%) wordt entacapon bijna volledig gemetaboliseerd.
De belangrijkste metabole route is glucuronidatie van entacapon en de actieve metaboliet ervan, de cis-isomeer, die voor ongeveer 5% van de totale hoeveelheid in plasma verantwoordelijk is.
De totale klaring voor levodopa ligt tussen 0,55-1,38 l/ kg/ uur en voor entacapon ligt dit binnen het bereik van 0,70 l/ kg/ uur.
Als elke stof apart wordt toegediend is de halfwaardetijd (t 1/ 2) voor levodopa 0,6-1,3 uur, voor carbidopa 2-3 uur en voor entacapon 0,4-0,7 uur.
Door de korte halfwaardetijden treedt er bij herhaalde toediening geen echte accumulatie van levodopa of entacapon op.
Gegevens uit in-vitro-onderzoek waarbij preparaten van humane levermicrosomen werden gebruikt, tonen aan dat entacapon het cytochroom P450 2C9 remt (IC50~4 µM).
Entacapon vertoonde weinig of geen remming van andere types P450 iso-enzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A en CYP2C19) (zie rubriek 4.5).
Kenmerken bij de patiënt
Ouderen: bij ouderen is de resorptie van levodopa, indien deze stof wordt toegediend zonder carbidopa en entacapon, groter en de eliminatie gaat langzamer dan bij jongere proefpersonen.
Na een combinatie van carbidopa met levodopa is de resorptie van levodopa bij ouderen en jongeren echter hetzelfde, maar is de AUC bij de ouderen, door de afgenomen DDC-activiteit en de lagere klaring als gevolg van veroudering, nog steeds 1,5 maal groter.
Er zijn geen significante verschillen in de AUC van carbidopa of entacapon tussen jongere (45-64 jaar) en oudere proefpersonen (65-75 jaar).
Geslacht: de biobeschikbaarheid van levodopa is bij vrouwen aanzienlijk hoger dan bij mannen.
In
35 farmacokinetisch onderzoek met Stalevo bleek de biobeschikbaarheid van levodopa bij vrouwen hoger dan bij mannen, voornamelijk als gevolg van de verschillen in lichaamsgewicht, terwijl zich bij carbidopa en entacapon geen verschillen tussen de geslachten voordoen.
Leverfunctiestoornis: het metabolisme van entacapon is bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse A en B) vertraagd, hetgeen zowel in de resorptie- als in de eliminatiefase tot een verhoogde plasmaconcentratie van entacapon leidt (zie de paragrafen 4.2 en 4.3).
Er is geen speciaal onderzoek naar de farmacokinetiek van carbidopa of levodopa gemeld bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Het verdient echter aanbeveling Stalevo met de nodige voorzichtigheid toe te dienen aan patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis.
Nierfunctiestoornis: een nierfunctiestoornis heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapon.
Er zijn geen speciale onderzoeken gerapporteerd over de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Bij patiënten die worden gedialyseerd moet echter een langere dosisinterval van Stalevo worden overwogen (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit de op conventioneel onderzoek gebaseerde preklinische gegevens van levodopa, carbidopa en entacapon, die zowel apart als in combinatie werden getest, bleken er voor wat veiligheidsfarmacologie, toxicologie van herhaalde doses, genotoxiciteit en mogelijke carcinogeniteit betreft geen aanwijzingen te bestaan voor speciale gevaren bij mensen.
Bij toxicologisch onderzoek van entacapon met herhaalde doses werd anemie waargenomen, die hoogstwaarschijnlijk door de ijzerchelaterende eigenschappen van entacapon werd veroorzaakt.
Met betrekking tot de reproductietoxicologie van entacapon werd bij konijnen die werden blootgesteld aan systemische waarden binnen het therapeutisch bereik een verlaagd foetaal gewicht en een geringe vertraging in de botontwikkeling gevonden.
Zowel door levodopa als door combinaties van carbidopa en levodopa werden viscerale en skeletafwijkingen bij konijnen veroorzaakt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Croscarmellosenatrium Magnesiumstearaat Maïszetmeel Mannitol (E421) Povidon (E1201)
Filmomhulling:
Glycerol (85 procent) (E422) Hypromellose Magnesiumstearaat Polysorbaat 80 Rood ijzeroxide (E172) Sucrose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
36 3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-fles met kinderveilige PP-sluiting
Verpakkingseenheden:
10, 30, 100, 130, 175 en 250 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 260/ 009-012 EU/ 1/ 03/ 260/ 015 EU/ 1/ 03/ 260/ 018
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 oktober 2003 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
37 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Stalevo 200 mg/ 50 mg/ 200 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk tablet bevat 200 mg levodopa, 50 mg carbidopa en 200 mg entacapon.
Hulpstof: elke tablet bevat 2,3 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donkerbruinrode ovale, filmomhulde tabletten zonder breuklijn met aan één zijde de inscriptie 'LCE 200 '.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Stalevo is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en 'end- of-dose 'motorische fluctuaties die niet door middel van behandeling met levodopa/ dopa decarboxylase- remmer zijn gestabiliseerd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Elk tablet kan oraal met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Elk tablet bevat één behandelingsdosering en de tablet mag alleen in zijn geheel worden toegediend.
De optimale dagelijkse dosering moet per patiënt door middel van een zorgvuldige titratie van levodopa worden bepaald.
De dagelijkse dosering wordt bij voorkeur geoptimaliseerd met behulp van één van de vier beschikbare tabletsterktes (50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg, 100 mg/ 25 mg/ 200 mg, 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg of 200 mg/ 50 mg/ 200 mg levodopa/ carbidopa/ entacapon).
De patiënten moeten duidelijk de instructie krijgen dat zij per toediening van een dosis slechts één Stalevo-tablet in mogen nemen.
Patiënten die minder dan 70-100 mg carbidopa per dag ontvangen hebben meer kans op misselijkheid en overgeven.
Hoewel de ervaring met een totale dagelijkse dosering van meer dan 200 mg carbidopa beperkt is, is de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis entacapon 2000 mg en daarom is de maximale dosering 10 tabletten per dag voor de tabletsterktes Stalevo van 50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg, 100 mg/ 25 mg/ 200 mg en 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg.
Tien tabletten Stalevo 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg staan gelijk aan 375 mg carbidopa per dag.
Volgens deze dagelijkse dosis carbidopa mogen per dag niet meer dan 7 tabletten Stalevo 200 mg / 50 mg / 200 mg worden ingenomen..
Gewoonlijk moet Stalevo worden gebruikt bij patiënten die momenteel met corresponderende doses levodopa/ DDC-remmer met standaard afgifte en entacapon worden behandeld.
Patiënten die preparaten met levodopa/ DDC-remmer (carbidopa of benserazide) en entacapon- tabletten gebruiken over laten schakelen op Stalevo
38 a.
Patiënten die momenteel met entacapon en met levodopa/ carbidopa met standaard afgifte worden behandeld in doseringen die gelijk zijn aan de tabletsterktes van Stalevo kunnen direct overstappen op de daarmee overeenkomende Stalevo-tabletten.
Een patiënt die bijvoorbeeld vier maal per dag een tablet levodopa/ carbidopa 50 mg/ 12,5 mg met een tablet entacapon 200 mg gebruikt, kan in plaats van de gebruikelijke levodopa/ carbidopa- en entacapon-doses vier maal per dag een Stalevo-tablet 50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg nemen.
b.
Bij aanvang van de behandeling met Stalevo bij patiënten die momenteel worden behandeld met entacapon en levodopa/ carbidopa in doses die niet gelijk zijn aan die van Stalevo-tabletten 200mg/ 50 mg/ 200 mg (of 50 mg/ 12,5mg/ 200 mg of 100mg/ 25mg/ 200 mg of 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg) moet de Stalevo-dosering voor een optimale klinische reactie zorgvuldig worden getitreerd.
Bij de aanvang moet het gebruik van Stalevo worden aangepast zodat de dosering zo nauwkeurig mogelijk overeenkomt met de totale dagelijkse dosis levodopa die momenteel wordt gebruikt.
c.
Bij de aanvang van het gebruik van Stalevo bij patiënten die momenteel worden behandeld met entacapon en levodopa/ benserazide in een samenstelling met standaard afgifte, kan de avond van te voren met de dosering met levodopa/ benserazide worden gestopt en de volgende ochtend met Stalevo worden begonnen.
Begin met een dosering Stalevo die dezelfde of een iets grotere (5-10%) hoeveelheid levodopa biedt.
Patiënten die momenteel niet met entacapon worden behandeld over laten schakelen op Stalevo
Bij sommige patiënten met de ziekte van Parkinson en 'end-of-dose 'motorische fluctuaties die door middel van hun huidige behandeling met levodopa/ DDC-remmer met standaard afgifte niet zijn gestabiliseerd, kan worden overwogen meteen met het gebruik van Stalevo te beginnen met een dosering die overeenkomt met die van de huidige behandeling.
Een directe overstap van levodopa/ DDC-remmer naar Stalevo wordt bij patiënten die aan dyskinesie leiden of bij wie de dagelijkse dosis levodopa boven de 800 mg ligt niet aanbevolen.
Bij dergelijke patiënten is het te adviseren om de behandeling met entacapon als een aparte behandeling te introduceren (entacapon-tabletten) en indien nodig de levodopa- dosering aan te passen, alvorens over te stappen op Stalevo.
Entacapon versterkt de werking van levodopa.
Daarom kan het, met name bij patiënten met dyskinesie, noodzakelijk zijn om binnen de eerste dagen tot weken na de aanvang van de behandeling met Stalevo de dosering levodopa met 10-30% te verminderen.
De dagelijkse dosis levodopa kan worden verlaagd door de doseerintervallen te verlengen en/ of door de hoeveelheid levodopa per dosis te verlagen, afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt.
Aanpassing van de dosering tijdens de duur van de behandeling
Indien er meer levodopa nodig is, kan een verhoging van de frequentie van de dosering en/ of het gebruik van een andere sterkte van Stalevo, die binnen de aanbevelingen voor de dosering ligt, worden overwogen.
Indien er minder levodopa nodig is, moet de totale dagelijkse dosis Stalevo worden verminderd door de frequentie van de toediening te verlagen door het verlengen van de tijd tussen doses of door de sterkte van Stalevo per toediening te verlagen.
Indien er gelijktijdig met een Stalevo-tablet andere levodopa-producten worden gebruikt, dan moeten de aanbevelingen voor de maximale dosering worden opgevolgd.
Staken van de Stalevo-therapie:
Indien de behandeling met Stalevo (levodopa/ carbidopa/ entacapon) wordt gestaakt en de patiënt overschakelt op behandeling met levodopa/ DDC-remmer zonder entacapon, dan is het voor het bereiken van een afdoende regulering van de parkinsonsymptomen noodzakelijk om de dosering van andere antiparkinsonpreparaten, met name levodopa, aan te passen.
39 Kinderen en adolescenten:
Stalevo wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen:
Voor oudere patiënten hoeft de dosering van Stalevo niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis:
Het wordt aanbevolen Stalevo met de nodige voorzichtigheid toe te dienen bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis.
Er kan een verlaging van de dosering nodig zijn (zie rubriek 5.2).
Zie voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis rubriek 4.3.
Nierfunctiestoornis:
Nierinsufficiëntie heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapon.
Er zijn geen bijzondere onderzoeken gerapporteerd over de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa bij patiënten met nierinsufficiëntie, daarom moet de Stalevo-behandeling met de nodige voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie inclusief bij degenen die gedialyseerd worden (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor (één van) de werkzame stoffen of één van de hulpstoffen.
- Ernstige leverfunctiestoornis.
- Nauwehoekglaucoom.
- Feochromocytoom.
- Gelijktijdig gebruik van Stalevo en niet-selectieve monoamino-oxidaseremmers (MAO-A en
MAO-B) (bijvoorbeeld fenelzine, tranylcypromine).
- Gelijktijdig gebruik van een selectieve MAO-A-remmer plus een selectieve MAO-B-remmer (zie
rubriek 4.5).
- Een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (MNS) en/ of niet-traumatische
rabdomyolyse.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
- Stalevo mag niet worden gebruikt voor de behandeling van door geneesmiddelen geïnduceerde
extrapiramidale reacties.
- Stalevo-therapie moet zorgvuldig worden toegediend bij patiënten met een ernstige
cardiovasculaire of pulmonale ziekte, bronchiale astma, nier- of endocriene ziekte, of een voorgeschiedenis van ulcus pepticum of van convulsies.
- Bij patiënten met in de voorgeschiedenis een myocardinfarct met een residuale atriale, nodale of
ventriculaire aritmie moet de hartfunctie tijdens de periode waarin de eerste dosisaanpassingen plaatsvinden bijzonder zorgvuldig worden bewaakt.
- Alle patiënten die met Stalevo worden behandeld moeten zorgvuldig worden bewaakt op het
ontwikkelen van mentale veranderingen, een depressie met suïcidale neigingen, en ander ernstig antisociaal gedrag.
Patiënten die in het verleden een psychose hebben doorgemaakt of momenteel psychotisch zijn, moeten met de nodige voorzichtigheid worden behandeld.
- Gelijktijdige toediening van antipsychotica met dopaminereceptorblokkerende eigenschappen, met
name D2-receptorantagonisten, moet voorzichtig geschieden, en de patiënt moet zorgvuldig worden geobserveerd op het wegvallen van de antiparkinsonwerking en op verergering van de symptomen van de ziekte van Parkinson.
- Patiënten met een chronische openhoekglaucoom kunnen met de nodige voorzichtigheid met
Stalevo worden behandeld, mits de intraoculaire druk goed wordt bewaakt en de patiënt zorgvuldig wordt gecontroleerd op veranderingen in de intraoculaire druk.
- Stalevo kan een orthostatische hypotensie veroorzaken.
Daarom moet Stalevo met de nodige
voorzichtigheid worden gegeven aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken, die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken.
40
- Het gebruik van entacapon in combinatie met levodopa is bij patiënten met de ziekte van
Parkinson wel in verband gebracht met slaperigheid en plotseling in slaap vallen.
Bij het autorijden of het bedienen van machines is voorzichtigheid dan ook geboden (zie rubriek 4.7).
- In klinisch onderzoek kwamen dopaminerge bijwerkingen, zoals dyskinesieën, bij patiënten die
met entacapon en dopamineagonisten (zoals bromocriptine), selegiline of amantadine werden behandeld, méér voor dan bij patiënten die een placebo met dezelfde combinatie ontvingen.
De doses van andere antiparkinsongeneesmiddelen moeten mogelijk worden aangepast, wanneer de behandeling met Stalevo in de plaats komt van de huidige behandeling bij een patiënt die momenteel niet met entacapon wordt behandeld.
- In zeldzame gevallen werd rabdomyolyse als gevolg van ernstige dyskinesieën of maligne
neurolepticasyndroom (MNS) waargenomen bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Daarom moet elke abrupte vermindering van de dosis of het staken van de toediening van levodopa zorgvuldig worden geobserveerd, met name bij patiënten die ook neuroleptica ontvangen.
MNS, inclusief rabdomyolyse en hyperthermie, wordt gekenmerkt door motorische symptomen (rigiditeit, myoclonus, tremor), veranderingen in de mentale gesteldheid (bijvoorbeeld agitatie, verwarring, coma), hyperthermie, autonome dysfunctie (tachycardie, labiele bloeddruk) en verhoogde creatinefosfokinase in serum.
In individuele gevallen is het mogelijk dat slechts enkele van deze symptomen en/ of bevindingen duidelijk aanwezig zijn.
De vroege diagnose is belangrijk voor een juiste behandeling van MNS.
Na het plotseling staken van antiparkinsonmiddelen is een syndroom gemeld dat lijkt op het maligne neurolepticasyndroom inclusief spierrigiditeit, een verhoogde lichaamstemperatuur, mentale veranderingen en een verhoogde creatinefosfokinase in serum.
Bij gecontroleerd onderzoek waarin behandeling met entacapon abrupt werd gestaakt zijn noch MNS, noch rabdomyolyse gerapporteerd in relatie tot de behandeling met entacapon.
Sinds entacapon op de markt is gebracht zijn geïsoleerde gevallen van MNS gemeld, met name na abrupt verlagen of staken van entacapon en andere gelijktijdig gebruikte dopaminerge geneesmiddelen.
Indien dit toch noodzakelijk wordt geacht moet de vervanging van Stalevo door levodopa en DDC-remmer zonder entacapon of een andere dopaminerge behandeling langzaam plaatsvinden en is mogelijk een verhoging van de dosering levodopa noodzakelijk.
- Indien algehele anesthesie noodzakelijk is, dan kan de behandeling met Stalevo doorgaan zolang
het de patiënt is toegestaan vocht en geneesmiddelen oraal in te nemen.
Indien de behandeling tijdelijk is gestopt, dan kan het gebruik van Stalevo met dezelfde dagelijkse dosering worden hervat zodra weer orale geneesmiddelen kunnen worden ingenomen.
- Het verdient aanbeveling tijdens langdurig gebruik van Stalevo periodiek de lever- en nierfunctie
en de hematopoëtische en cardiovasculaire functie te controleren.
- Bij patiënten die last hebben van diarree wordt aanbevolen het gewicht te blijven controleren om
een mogelijk overmatig gewichtsverlies te vermijden.
- Pathologische goklust, verhoogd libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten met de ziekte
van Parkinson die werden behandeld met dopamineagonisten en andere behandelingen met dopaminerge behandelingen zoals Stalevo.
- Bij patiënten die binnen een relatief korte tijd een progressieve anorexia, asthenie en
gewichtsverlies ervaren, moet een algemene medische beoordeling inclusief onderzoek naar de leverfunctie worden overwogen.
- Stalevo bevat sucrose en daarom mogen patiënten met zeldzame hereditaire problemen met
fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antiparkinsongeneesmiddelen: tot op heden zijn er geen aanwijzingen voor interacties die het gelijktijdig gebruik van standaard antiparkinsongeneesmiddelen met behandeling met Stalevo uitsluiten.
In een hoge dosis kan entacapon invloed uitoefenen op de resorptie van carbidopa.
Er is echter bij het aanbevolen behandelingsschema geen interactie met carbidopa waargenomen (tot maximaal 10 maal daags 200 mg entacapon).
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson die met levodopa/ DDC-remmer werden behandeld zijn in onderzoeken met herhaalde doses de interacties tussen entacapon en selegiline onderzocht en daarbij werd geen interactie waargenomen.
Indien het samen met Stalevo wordt gebruikt,
41 dan mag de dagelijkse dosis selegiline niet hoger zijn dan 10 mg.
Er moet voorzichtigheid worden betracht als de volgende werkzame stoffen tegelijkertijd met behandeling met levodopa worden toegediend.
Antihypertensiva: indien levodopa aan de behandeling van patiënten die al antihypertensiva gebruiken, wordt toegevoegd, dan kan symptomatische posturele hypotensie optreden.
Er kan een aanpassing van de dosering van het antihypertensivum noodzakelijk zijn.
Antidepressiva: in zeldzame gevallen zijn bijwerkingen als onder meer hypertensie en dyskinesie gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van tricyclische antidepressiva en levodopa/ carbidopa.
In onderzoeken bij gezonde proefpersonen die één enkele dosis kregen toegediend zijn de interacties tussen entacapon en imipramine en tussen entacapon en moclobemide onderzocht.
Er zijn geen farmacodynamische interacties waargenomen.
Een significant aantal patiënten met de ziekte van Parkinson is behandeld met een combinatie van levodopa, carbidopa en entacapon met verschillende werkzame stoffen, waaronder MAO-A-remmers, tricyclische antidepressiva, noradrenaline-heropname- remmers, zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine en geneesmiddelen die door COMT worden gemetaboliseerd (bijvoorbeeld geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten, paroxetine).
Er zijn geen farmacodynamische interacties waargenomen.
Wanneer deze geneesmiddelen echter gelijktijdig met entacapon worden gebruikt is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Andere werkzame stoffen: dopaminereceptorantagonisten (zoals sommige antipsychotica en anti- emetica), fenytoïne en papaverine kunnen de therapeutische werking van levodopa verminderen.
Patiënten die deze geneesmiddelen samen met Stalevo gebruiken, moeten zorgvuldig worden geobserveerd op een verlies van de therapeutische werking.
Ten gevolge van de affiniteit van entacapon voor cytochroom P450 2C9 in vitro (zie rubriek 5.2) zou Stalevo mogelijk kunnen interfereren met werkzame stoffen waarvan het metabolisme afhankelijk is van dit iso-enzym, zoals S-warfarine.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers naar de interactie bleek dat entacapon geen invloed had op de plasmawaarden van S-warfarine, terwijl de AUC van R-warfarine met gemiddeld 18% [BI90 11-26%] toenam.
De INR-waarden namen gemiddeld toe met 13% [BI90 6-19%].
Daarom wordt controle van INR aanbevolen wanneer bij patiënten die warfarine gebruiken een behandeling met Stalevo wordt gestart.
Andere vormen van interactie: omdat levodopa de strijd met bepaalde aminozuren aangaat, kan de resorptie van Stalevo bij sommige patiënten met een eiwitrijk dieet worden gestoord.
In het maag-darmkanaal kunnen levodopa en entacapon chelaten vormen met ijzer.
Daarom moet er tussen het gebruik van Stalevo en ijzerpreparaten een interval van minimaal 2-3 uur zitten (zie rubriek 4.8).
In-vitrogegevens: entacapon wordt gebonden aan humaan albumine bindingsplaats II, waaraan ook verscheidene andere geneesmiddelen worden gebonden, waaronder diazepam en ibuprofen.
Volgens in- vitro-onderzoek wordt bij therapeutische concentraties van het geneesmiddel geen significante verdringing verwacht.
Dus zijn er tot op heden geen aanwijzingen voor dergelijke interacties.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van de combinatie levodopa/ carbidopa/ entacapon bij zwangere vrouwen.
Bij dierexperimenteel onderzoek is reproductietoxiciteit van de afzonderlijke preparaten aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is onbekend.
Tijdens de zwangerschap mag Stalevo niet worden gebruikt tenzij de voordelen voor de moeder zwaarder wegen dan de mogelijke risico's voor de foetus.
Levodopa wordt in de moedermelk uitgescheiden.
Er zijn aanwijzingen dat de borstvoeding tijdens
42 behandeling met levodopa wordt onderdrukt.
Carbidopa en entacapon werden bij dieren in de melk uitgescheiden, maar het is niet bekend of ze ook bij mensen in de borstvoeding worden uitgescheiden.
De veiligheid van het gebruik van levodopa, carbidopa of entacapon bij pasgeborenen is niet bekend.
Tijdens de behandeling met Stalevo mogen vrouwen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Stalevo heeft mogelijk een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Levodopa, carbidopa en entacapon kunnen tezamen duizeligheid en symptomatische orthostasis veroorzaken.
Daarom dient voorzichtigheid te worden betracht bij het autorijden en het gebruik van machines.
Aan patiënten die worden behandeld met Stalevo en die slaperigheid vertonen en/ of last hebben van plotselinge slaapaanvallen moet worden opgedragen geen auto te rijden en geen activiteiten te verrichten waarbij een verminderde alertheid er voor kan zorgen dat zij zelf of anderen het risico van ernstig letsel of de dood kunnen lopen (zoals bij het bedienen van machines), totdat deze terugkerende aanvallen zijn verdwenen zijn (zie rubriek 4.4).
4.8 Bijwerkingen
In de volgende paragraaf worden de bijwerkingen beschreven die zijn gerapporteerd voor levodopa/ carbidopa en voor entacapon indien dit in combinatie met levodopa/ DDC-remmer wordt gebruikt.
Levodopa/ carbidopa
Bijwerkingen die frequent optreden bij het gebruik van levodopa/ carbidopa zijn de bijwerkingen die het gevolg zijn van de centrale neurofarmacologische werking van dopamine.
Deze bijwerkingen nemen bij het verlagen van de dosering levodopa gewoonlijk af.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn dyskinesie inclusief choreiforme, dystonische en andere onwillekeurige bewegingen.
Spiertrekkingen en blefarospasme kunnen worden opgevat als vroege aanwijzingen om de dosering van levodopa te verminderen.
Misselijkheid, wat ook in verband staat met een verhoogde centrale dopaminerge activiteit, is een vaak voorkomende bijwerking van levodopa/ carbidopa.
Andere bijwerkingen die samenhangen met de behandeling met levodopa/ carbidopa zijn mentale veranderingen, inclusief paranoïde ideatie en psychotische episodes, depressie, met of zonder het ontwikkelen van suïcidale neigingen en cognitieve dysfunctie.
Het toevoegen van entacapon aan de behandeling met levodopa/ DDC-remmer (carbidopa of benserazide), dat wil zeggen de aanvang van de behandeling met Stalevo bij een patiënt die nog niet eerder entacapon heeft gebruikt, kan sommige van deze mentale veranderingen versterken.
Minder frequent voorkomende bijwerkingen van de behandeling met levodopa/ carbidopa zijn een onregelmatig hartritme en/ of hartkloppingen, episodes met orthostatische hypotensie, bradykinetische episodes (het 'on-off'-fenomeen), anorexia, overgeven, duizeligheid en slaperigheid.
Maag-darmbloedingen, het ontwikkelen van een ulcus duodeni, hypertensie, flebitis, leukopenie, hemolytische en niet-hemolytische anemie, trombocytopenie, agranulocytose, pijn op de borst, dyspneu en paresthesie zijn bij het gebruik van levodopa/ carbidopa slecht zelden opgetreden.
In zeldzame gevallen zijn bij het gebruik van levodopa/ carbidopa convulsies opgetreden; een oorzakelijk verband met behandeling met levodopa/ carbidopa is niet vastgesteld.
Gemeld is dat patiënten met de ziekte van Parkinson die werden behandeld met dopamineagonisten en met andere dopaminerge behandelingen zoals Stalevo, met name bij hoge doses, tekenen van pathologische goklust, verhoogd libido en hyperseksualiteit vertoonden, die doorgaans reversibel bleken
43 na verlaging van de dosis of stopzetting van de behandeling.
Andere bijwerkingen die bij het gebruik van levodopa zijn gerapporteerd en daarom mogelijk ook tot de bijwerkingen van Stalevo behoren, zijn onder meer:
Zenuwstelselaandoeningen: ataxie, gevoelloosheid, toename handtremor, spiertrekkingen, spierkramp, trismus, activatie van latent aanwezig syndroom van Horner.
Ook vallen en afwijkingen aan de manier van lopen zijn mogelijke bijwerkingen.
Oogaandoeningen: diplopie, wazig zien, gedilateerde pupillen, oculogyrische crisis.
Maagdarmstelselaandoeningen: droge mond, bittere smaak in de mond, sialorroe, dysfagie, bruxisme, de hik, pijn in en last van de buik, obstipatie, diarree, flatulentie, brandend gevoel van de tong.
Nier- en urinewegaandoeningen: urineretentie, urine-incontinentie, donkere urine, priapisme.
Huid en onderhuidaandoeningen: blozen, toegenomen transpiratie, donker transpiratievocht, huiduitslag, haaruitval.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: gewichtstoename of -verlies, oedeem.
Psychische stoornissen: verwarring, slapeloosheid, nachtmerries, hallucinaties, wanen, agitatie, angst, euforie.
Allerlei: zwakte, flauwte, vermoeidheid, hoofdpijn, heesheid, malaise, opvliegers, gevoel van stimulatie, bizarre ademhalingspatronen, maligne neuroleptisch syndroom, maligne melanoom.
Entacapon
De meest frequent voorkomende bijwerkingen die door entacapon worden veroorzaakt hangen samen met de verhoogde dopaminerge activiteit en deze bijwerkingen treden het vaakst bij de aanvang van de behandeling op.
De ernst en frequentie van de bijwerkingen nemen af indien de dosering levodopa wordt verlaagd.
De andere voornaamste categorie bijwerkingen bestaat uit maag-darmklachten, waaronder misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie en diarree.
De urine kan door entacapon roodachtig-bruin verkleuren, maar dit is een onschuldig verschijnsel.
De volgende bijwerkingen, hierna vermeld in Tabel 1, werden zowel uit klinisch onderzoek met entacapon als sinds de introductie van entacapon op de markt voor het gecombineerde gebruik van entacapon met levodopa/ DDC-remmer verzameld.
Tabel 1.
Bijwerkingen
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Dyskinesie, verslechterd parkinsonisme Duizeligheid, dystonie, hyperkinesie
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Misselijkheid Diarree, buikpijn, droge mond, obstipatie, braken Anorexia Colitis
Nier- en urinewegaandoeningen Zeer vaak:
Verkleuring van de urine
44 Huid- en onderhuidaandoeningen Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Erythemateuze of maculopapulaire huiduitslag Urticaria Verkleuring van de huid, haren, baard en nagels
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak:
Vermoeidheid, verhoogde transpiratie, vallen Soms:
Gewichtsverlies
Lever- en galaandoeningen Zelden:
Niet bekend:
Afwijkende leverfunctietests Hepatitis met voornamelijk cholestatische kenmerken (zie rubriek 4.4)
Psychische stoornissen Vaak:
Slapeloosheid, hallucinaties, verwarring, nachtmerries, agitatie
*De bijwerkingen worden in volgorde van frequentie gerangschikt, waarbij de meest frequente eerst wordt genoemd, waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende regel:
Zeer vaak (1/ 10); vaak (1/ 100 tot < 1/ 10); soms (1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald, omdat uit klinisch of epidemiologisch onderzoek geen geldige berekening kan worden afgeleid).
Entacapon in combinatie met levodopa werd geassocieerd met geïsoleerde gevallen van buitengewone slaperigheid overdag en plotselinge slaapaanvallen.
Na abrupt verlagen of staken van behandeling met entacapon en andere dopaminerge behandelingen zijn geïsoleerde gevallen van MNS gemeld.
Er zijn geïsoleerde gevallen van rabdomyolyse gemeld.
Laboratoriumonderzoek:
De volgende laboratoriumafwijkingen zijn bij behandeling met levodopa/ carbidopa gemeld en daarom moet er bij het behandelen van patiënten met Stalevo rekening mee worden gehouden:
Gewoonlijk zijn de spiegels voor het ureumgehalte in het bloed, creatinine en urinezuur tijdens toediening van levodopa/ carbidopa lager dan met alleen levodopa.
Afwijkingen van voorbijgaande aard zijn onder meer verhoogde waarden voor het ureumgehalte van het bloed, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirubine en alkalinefosfatase.
Er zijn lagere waarden voor hemoglobine en hematocriet, en verhoogde waarden voor glucose in serum en witte bloedcellen, bacteriën en bloed in de urine gerapporteerd.
Ook zijn er positieve Coombs-tests gemeld, zowel bij levodopa/ carbidopa als alleen bij levodopa, maar hemolytische anemie komt slechts uiterst zelden voor.
Levodopa/ carbidopa kan vals-positieve uitslagen geven als een dipstick wordt gebruikt voor het testen van ketonen in urine; en deze reactie verandert niet als het urinemonster wordt gekookt.
Het gebruik van glucose-oxidasemethoden kan vals-negatieve uitslagen voor glycosuria geven.
4.9 Overdosering
De post-marketing-gegevens bevatten geïsoleerde gevallen van een overdosering waarbij de hoogste dagelijkse doses levodopa en entacapon respectievelijk minimaal 10.000 mg en 40.000 mg waren.
Bij deze gevallen van overdosering bestonden de acute symptomen en aanwijzingen onder meer uit agitatie,
45 verwarde toestand, coma, bradycardie, ventriculaire tachycardie, Cheyne-stokesademhaling, verkleuringen van de huid, tong en conjunctiva, en chromaturie.
De behandeling van een acute overdosis Stalevo is gelijk aan die bij een acute overdosis levodopa.
Pyridoxine is echter niet effectief bij het ongedaan maken van de werking van Stalevo.
Een ziekenhuisopname wordt aanbevolen en er moeten algemene ondersteunende maatregelen worden getroffen als het onmiddellijk spoelen van de maag en het herhaald toedienen van een dosis houtskool.
Hierdoor kan de eliminatie van entacapon worden versneld met name door het verlagen van de resorptie/ terugresorptie uit het maag-darmkanaal.
Een juiste werking van het respiratoire, circulatoire en nierstelsel moet zorgvuldig worden bewaakt, waarbij de juiste ondersteunende maatregelen moeten worden ingezet.
De ECG-bewaking moet worden gestart en de patiënt moet zorgvuldig worden ge controleerd op de mogelijke ontwikkeling van aritmie.
Indien dit noodzakelijk is, moet de juiste anti-aritmiebehandeling worden gegeven.
De mogelijkheid dat de patiënt naast Stalevo andere werkzame stoffen heeft ingenomen moet worden overwogen.
Welke waarde dialyse heeft bij de behandeling van een overdosering is niet bekend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische klasse: dopa en dopaderivaten, ATC-code:
N04BA03
Op dit moment gaat men ervan uit dat de symptomen van de ziekte van Parkinson samenhangen met de dopaminedepletie in het corpus striatum.
Dopamine passeert de bloed-hersenbarrière niet.
Levodopa, de precursor van dopamine, passeert de bloed-hersenbarrière wel en verlicht de symptomen van de ziekte.
Wanneer levodopa zonder metabole enzymremmers wordt toegediend, bereikt slechts een klein deel van een bepaalde dosis het centrale zenuwstelsel, omdat levodopa grotendeels in het perifere weefsel wordt gemetaboliseerd.
Carbidopa en benserazide zijn perifere DDC-remmers die het perifere metabolisme van levodopa tot dopamine verminderen, waardoor een grotere hoeveelheid levodopa de hersenen kan bereiken.
Wanneer bij gelijktijdige toediening van een DDC-remmer de decarboxylatie van levodopa afneemt, dan kan er een lagere dosis levodopa worden gebruikt, waardoor ook de incidentie van bijwerkingen zoals misselijkheid afneemt.
Door het remmen van het decarboxylase door een DDC-remmer wordt COMT de belangrijkste perifere metabole route voor het katalyseren van de conversie van levodopa tot 3-O-methyldopa (3-OMD), een potentieel schadelijke metaboliet van levodopa.
Entacapon is een reversibele, specifieke en hoofdzakelijk perifeer werkende COMT-remmer die is ontwikkeld voor gelijktijdige toediening met levodopa.
Entacapon vertraagt de klaring van levodopa uit de bloedstroom wat in het farmacokinetische profiel van levodopa resulteert in een hogere AUC (area under the curve).
Dit versterkt de klinische reactie op elke dosis levodopa, die ook langer duurt.
Het bewijs van de therapeutische werking van Stalevo is gebaseerd op twee fase III dubbelblinde onderzoeken bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson en 'end-of-dose 'motorische fluctuaties, aan wie bij elke dosis levodopa/ DDC-remmer tevens entacapon of een placebo werd gegeven.
Het dagelijkse ON-tijdstip met en zonder entacapon werd in een dagboek dat thuis door de patiënt werd bijgehouden geregistreerd.
In het eerste onderzoek verhoogde entacapon de gemiddelde dagelijkse ON-tijd met 1 uur en 20 minuten (BI95% 45 minuten, 1 uur en 56 minuten) ten opzichte van de basislijn.
Dit kwam overeen met een 8,3% stijging in de proportie van de dagelijkse ON-tijd.
Overeenkomstig daarmee was de afname in de dagelijkse OFF-tijd in de entacapon-groep 24% en in de placebogroep 0%.
In het tweede onderzoek was de gemiddelde proportie dagelijkse ON-tijd met 4,5% (BI95% 0,93%, 7,97%) toegenomen ten opzichte van de basislijn.
Dit is vertaald naar een gemiddelde stijging van 35 minuten in de dagelijkse ON-tijd.
Overeenkomstig nam de dagelijkse OFF-tijd bij entacapon af met 18% en bij een placebo met 5%.
Omdat de werking van Stalevo-tabletten gelijk is aan die van entacapon 200 mg-tabletten bij gelijktijdige toediening van commercieel verkrijgbare
46 carbidopa/ levodopapreparaten met standaard afgifte in overeenkomstige doses zijn deze resultaten ook van toepassing als omschrijving van de werking van Stalevo.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Algemene eigenschappen van de werkzame bestanddelen
Resorptie/ distributie: de resorptie van levodopa, carbidopa en entacapon vertoont aanzienlijke intra- en interindividuele variaties.
Zowel levodopa als entacapon worden snel geresorbeerd en geëlimineerd.
Carbidopa wordt in vergelijking met levodopa iets langzamer geresorbeerd en geëlimineerd.
Indien carbidopa apart, zonder de twee andere werkzame stoffen, wordt toegediend, dan is na een orale dosis van 200 mg de biobeschikbaarheid van levodopa 15-33%, van carbidopa 40-70% en van entacapon 35%.
Maaltijden die rijk zijn aan grote neutrale aminozuren kunnen de resorptie van levodopa vertragen en verminderen.
Voedsel heeft geen significante invloed op de resorptie van entacapon.
Het distributievolume van zowel levodopa (Vd 0,36-1,6 l/ kg) als entacapon (Vdss 0.27 l/ kg) is betrekkelijk klein, terwijl er voor carbidopa geen gegevens beschikbaar zijn.
Levodopa wordt slechts in geringe mate, ongeveer 10-30%, aan plasma-eiwitten gebonden en carbidopa wordt voor ongeveer 36% gebonden, terwijl entacapon grotendeels aan plasma-eiwitten wordt gebonden (ongeveer 98%), voornamelijk aan serumalbumine.
Bij therapeutische concentraties van entacapon worden andere grotendeels bindende werkzame stoffen (zoals warfarine, salicylzuur, fenylbutazon of diazepam) niet verdrongen.
Entacapon zelf wordt, bij therapeutische of hogere concentraties, evenmin in significante mate door deze stoffen verdrongen.
Metabolisme en eliminatie: levodopa wordt grotendeels tot meerdere metabolieten gemetaboliseerd, waarbij decarboxylatie door dopa decarboxylase (DDC) en O-methylatie door catechol-O- methyltransferase (COMT) de belangrijkste routes zijn.
Carbidopa wordt omgezet in twee hoofdmetabolieten die als glucuroniden en als niet-geconjugeerde verbindingen in de urine worden uitgescheiden.
Ongewijzigd carbidopa is verantwoordelijk voor 30% van de totale uitscheiding in urine.
Voorafgaand aan de uitscheiding via de urine (10 tot 20%) en via gal/ feces (80 tot 90%) wordt entacapon bijna volledig gemetaboliseerd.
De belangrijkste metabole route is glucuronidatie van entacapon en de actieve metaboliet ervan, de cis-isomeer, die voor ongeveer 5% van de totale hoeveelheid in plasma verantwoordelijk is.
De totale klaring voor levodopa ligt tussen 0,55-1,38 l/ kg/ uur en voor entacapon ligt dit binnen het bereik van 0,70 l/ kg/ uur.
Als elke stof apart wordt toegediend is de halfwaardetijd (t 1/ 2) voor levodopa 0,6-1,3 uur, voor carbidopa 2-3 uur en voor entacapon 0,4-0,7 uur.
Door de korte halfwaardetijden treedt er bij herhaalde toediening geen echte accumulatie van levodopa of entacapon op.
Gegevens uit in-vitro-onderzoek waarbij preparaten van humane levermicrosomen werden gebruikt, tonen aan dat entacapon het cytochroom P450 2C9 remt (IC50~4 µM).
Entacapon vertoonde weinig of geen remming van andere types P450 iso-enzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A en CYP2C19) (zie rubriek 4.5).
Kenmerken bij de patiënt
Ouderen: bij ouderen is de resorptie van levodopa, indien deze stof wordt toegediend zonder carbidopa en entacapon, groter en de eliminatie gaat langzamer dan bij jongere proefpersonen.
Na een combinatie van carbidopa met levodopa is de resorptie van levodopa bij ouderen en jongeren echter hetzelfde, maar is de AUC bij de ouderen, door de afgenomen DDC-activiteit en de lagere klaring als gevolg van veroudering, nog steeds 1,5 maal groter.
Er zijn geen significante verschillen in de AUC van carbidopa
47 of entacapon tussen jongere (45-64 jaar) en oudere proefpersonen (65-75 jaar).
Geslacht: de biobeschikbaarheid van levodopa is bij vrouwen aanzienlijk hoger dan bij mannen.
In farmacokinetisch onderzoek met Stalevo bleek de biobeschikbaarheid van levodopa bij vrouwen hoger dan bij mannen, voornamelijk als gevolg van de verschillen in lichaamsgewicht, terwijl zich bij carbidopa en entacapon geen verschillen tussen de geslachten voordoen.
Leverfunctiestoornis: het metabolisme van entacapon is bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse A en B) vertraagd, hetgeen zowel in de resorptie- als in de eliminatiefase tot een verhoogde plasmaconcentratie van entacapon leidt (zie de paragrafen 4.2 en 4.3).
Er is geen speciaal onderzoek naar de farmacokinetiek van carbidopa of levodopa gemeld bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Het verdient echter aanbeveling Stalevo met de nodige voorzichtigheid toe te dienen aan patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis.
Nierfunctiestoornis: een nierfunctiestoornis heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapon.
Er zijn geen speciale onderzoeken gerapporteerd over de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Bij patiënten die worden gedialyseerd moet echter een langere dosisinterval van Stalevo worden overwogen (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit de op conventioneel onderzoek gebaseerde preklinische gegevens van levodopa, carbidopa en entacapon, die zowel apart als in combinatie werden getest, bleken er voor wat veiligheidsfarmacologie, toxicologie van herhaalde doses, genotoxiciteit en mogelijke carcinogeniteit betreft geen aanwijzingen te bestaan voor speciale gevaren bij mensen.
Bij toxicologisch onderzoek van entacapon met herhaalde doses werd anemie waargenomen, die hoogstwaarschijnlijk door de ijzerchelaterende eigenschappen van entacapon werd veroorzaakt.
Met betrekking tot de reproductietoxicologie van entacapon werd bij konijnen die werden blootgesteld aan systemische waarden binnen het therapeutisch bereik een verlaagd foetaal gewicht en een geringe vertraging in de botontwikkeling gevonden.
Zowel door levodopa als door combinaties van carbidopa en levodopa werden viscerale en skeletafwijkingen bij konijnen veroorzaakt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Croscarmellosenatrium Magnesiumstearaat Maïszetmeel Mannitol (E421) Povidon (E1201)
Filmomhulling:
Glycerol (85 procent) (E422) Hypromellose Magnesiumstearaat Polysorbaat 80 Rood ijzeroxide (E172) Sucrose Titaniumdioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
48 6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-fles met kinderveilige PP-sluiting
Verpakkingseenheden:
10, 30, 100, 130 en 175 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 260/ 019-023
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 april 2008 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
49 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
50 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 1.2, gepresenteerd in module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.
51 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
52 A.
ETIKETTERING
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST VOOR OP HET ETIKET VAN DE FLES EN OP DE BUITENVERPAKKING
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Stalevo 50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg filmomhulde tabletten levodopa/ carbidopa/ entacapon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 50 mg levodopa, 12,5 mg carbidopa en 200 mg entacapon.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 130 filmomhulde tabletten 175 filmomhulde tabletten 250 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
54 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 260/ 001 10 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 002 30 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 003 100 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 004 250 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 013 175 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 016 130 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
stalevo 50/ 12,5/ 200 mg
55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST VOOR OP HET ETIKET VAN DE FLES EN OP DE BUITENVERPAKKING
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Stalevo 100 mg/ 25 mg/ 200 mg filmomhulde tabletten levodopa/ carbidopa/ entacapon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg levodopa, 25 mg carbidopa en 200 mg entacapon.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 130 filmomhulde tabletten 175 filmomhulde tabletten 250 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
56 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 260/ 005 10 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 006 30 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 007 100 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 008 250 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 014 175 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 017 130 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
stalevo 100/ 25/ 200 mg
57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST VOOR OP HET ETIKET VAN DE FLES EN OP DE BUITENVERPAKKING
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Stalevo 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg filmomhulde tabletten levodopa/ carbidopa/ entacapon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 150 mg levodopa, 37,5 mg carbidopa en 200 mg entacapon.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 130 filmomhulde tabletten 175 filmomhulde tabletten 250 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
58 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 260/ 009 10 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 010 30 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 011 100 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 012 250 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 015 175 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 018 130 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
stalevo 150/ 37,5/ 200 mg
59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST VOOR OP HET ETIKET VAN DE FLES EN OP DE BUITENVERPAKKING
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Stalevo 200 mg/ 50 mg/ 200 mg filmomhulde tabletten levodopa/ carbidopa/ entacapon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat 200 mg levodopa, 50 mg carbidopa en 200 mg entacapon.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 130 filmomhulde tabletten 175 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
60 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 260/ 019 10 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 020 30 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 021 100 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 022 130 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 03/ 260/ 023 175 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
stalevo 200/ 50/ 200 mg
61 B.
BIJSLUITER
62 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Stalevo 50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg filmomhulde tabletten Levodopa/ carbidopa/ entacapon
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Stalevo en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Stalevo gebruikt 3.
Hoe wordt Stalevo ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Stalevo 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS STALEVO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Stalevo bevat drie werkzame bestanddelen (levodopa, carbidopa en entacapon) in één filmomhulde tablet.
Stalevo wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. mg
De ziekte van Parkinson wordt veroorzaakt door een laag niveau van de stof dopamine in de hersenen.
Levodopa verhoogt de hoeveelheid dopamine en vermindert daardoor de verschijnselen van de ziekte van Parkinson.
Carbidopa en entacapon versterken de antiparkinsonwerking van levodopa.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U STALEVO INNEEMT
Neem Stalevo niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor levodopa, carbidopa of entacapon of voor één van de
andere bestanddelen van Stalevo,
- als u lijdt aan nauwehoekglaucoom (een oogaandoening),
- als u een bijniertumor heeft,
- als u bepaalde geneesmiddelen inneemt voor de behandeling van depressie (selectieve MAO-A
plus MAO-B-remmers, of niet-selectieve MAO-remmers).
- als u ooit heeft geleden aan maligne neurolepticasyndroom (MNS – dit is een zeldzame
bijwerking van geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van ernstige mentale stoornissen),
- als u ooit hebt geleden aan niet-traumatische rabdomyolyse (een zeldzame spieraandoening),
- als u een ernstige leverziekte hebt.
Wees extra voorzichtig met Stalevo
Raadpleeg uw arts als u nu of in het verleden een van de volgende problemen hebt of hebt gehad:
- een hartaanval of een andere hartziekte inclusief hartaritmie, of een andere ziekte van de bloedvaten,
- astma of een andere ziekte van de longen
- een leverprobleem, omdat uw dosis mogelijk moet worden aangepast,
63
- nier- of hormoongerelateerde ziekten,
- maagzweren of epileptische aanvallen,
- een vorm van een ernstige geestesziekte, zoals psychose,
- chronische openhoekglaucoom, omdat uw dosis mogelijk moet worden aangepast en uw oogdruk
mogelijk moet worden bewaakt.
Raadpleeg uw arts als u momenteel een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- antipsychotica (geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van een psychose)
- een geneesmiddel dat een lage bloeddruk kan veroorzaken wanneer u overeind komt uit een stoel of
uit uw bed.
U moet er zich van bewust zijn dat het gebruik van Stalevo de werking hiervan kan versterken.
Raadpleeg uw arts tijdens uw behandeling met Stalevo:
- als u zich depressief voelt, zelfmoordgedachten hebt of ongebruikelijke veranderingen in uw gedrag
opmerkt.
- als u ontdekt dat u plotseling in slaap valt, of als u zich heel erg slaperig voelt.
Als dit gebeurt,
bestuur dan geen voertuigen en gebruik geen gereedschap of machines (zie ook de rubriek 'Rijvaardigheid en machines bedienen ').
- als u last krijgt van ongecontroleerde bewegingen of als dit erger wordt nadat u met het gebruik van
Stalevo bent gestart.
Als dit gebeurt, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van uw anti- parkinsongeneesmiddelen aanpast. als uw spieren erg stijf worden of heftig schokken, of als u lijdt aan tremoren, agitatie, verwarring, koorts, snelle pols of grote fluctuaties in uw bloeddruk.
Indien een van deze symptomen zich voordoen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
- als u last hebt van diarree wordt controle van uw gewicht aanbevolen om een mogelijk overmatig
gewichtsverlies te vermijden.
- als u binnen een relatief korte tijd progressieve anorexia, asthenie (zwakte, uitputting) en
gewichtsverlies ervaart.
Als dit zich voordoet, moet een algemene medische beoordeling inclusief onderzoek naar de leverfunctie worden overwogen.
- als u overmatig gokt of overmatig seksueel actief bent.
- als u de behoefte voelt met het gebruik van Stalevo te stoppen, zie dan de rubriek 'Als u stopt met
het innemen van Stalevo '.
Uw arts kan tijdens langdurige behandeling met Stalevo regelmatig bloedonderzoek laten doen.
Als u een operatie moet ondergaan, vertel uw arts dan dat u Stalevo gebruikt.
Stalevo mag niet worden gebruikt voor de behandeling van door andere geneesmiddelen veroorzaakte extrapiramidale reacties (bv. onvrijwillige spiercontracties, beven, spierrigiditeit en spiercontracties).
Ervaring met Stalevo bij patiënten jonger dan 18 jaar is beperkt.
Daarom kan het gebruik van Stalevo bij kinderen niet worden aanbevolen.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden hebt gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en kruidenmiddelen.
Stalevo kan de werking en bijwerkingen van geneesmiddelen versterken.
Hieronder vallen onder meer geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van een depressie, zoals MAO-A-remmers (zoals moclobemide), tricyclische antidepressiva (zoals amitriptyline) en noradrenaline-heropname- remmers (zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine), en paroxetine, rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfamethyldopa en apomorfine.
Wees bij het gebruik van deze geneesmiddelen alert op andere bijwerkingen als u ook met Stalevo wordt behandeld.
64 De werking van Stalevo kan door bepaalde geneesmiddelen worden afgezwakt.
Hieronder vallen:
- dopamineantagonisten die worden gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen,
- dopamineantagonisten die worden gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en overgeven,
- fenytoïne (dat wordt gebruikt ter voorkoming van convulsies) en papaverine (dat als
spierverslapper wordt gebruikt).
Vertel uw arts indien u deze geneesmiddelen gebruikt, of indien u merkt dat Stalevo niet zo goed werkt als u deze middelen inneemt.
Stalevo kan de vertering van ijzer bemoeilijken.
Daarom mag u Stalevo niet gelijktijdig met ijzersupplementen innemen.
Wacht na de inname van één van de twee ten minste 2 à 3 uur alvorens het andere in te nemen.
Inname van Stalevo met voedsel en drank
- Stalevo mag met of zonder voedsel worden ingenomen.
- Bij sommige patiënten wordt Stalevo niet goed opgenomen als het samen met of kort na het eten
van eiwitrijk voedsel wordt ingenomen (denk hierbij onder meer aan vlees, vis, melkproducten, zaden en noten).
Raadpleeg uw arts als u denkt dat dit op u van toepassing is.
Zwangerschap en borstvoeding
Mocht u zwanger zijn of denken dat u mogelijk zwanger bent, gebruik dan geen Stalevo voordat u uw arts hebt geraadpleegd.
Tijdens de behandeling met Stalevo mag u geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en bediening van machines
Stalevo kan uw bloeddruk verlagen, waardoor u een licht gevoel in uw hoofd kunt krijgen of waardoor u zich duizelig kunt voelen.
Wees daarom bijzonder voorzichtig wanneer u autorijdt, of wanneer u gereedschap of machines gebruikt.
Mocht u zich erg slaperig voelen, of ontdekken dat u soms plotseling in slaap bent gevallen, wacht dan totdat u zich weer helemaal wakker voelt voordat u gaat autorijden of iets anders gaat doen waarbij u alert moet zijn.
Anders loopt u het risico uzelf en anderen bloot te stellen aan het oplopen van ernstige letsels of zelfs aan overlijden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Stalevo
Stalevo bevat suiker (1,2 mg/ tablet).
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikersoorten niet kunt verdragen, neem dan voordat u met het gebruik van dit geneesmiddel begint contact op met uw arts.
3.
HOE WORDT STALEVO INGENOMEN
Volg bij het innemen van Stalevo nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Elk tablet Stalevo bevat een complete dosis levodopa, carbidopa en entacapon.
Deze combinatie is in vier verschillende sterkten verkrijgbaar.
Neem telkens wanneer u Stalevo inneemt niet meer dan één tablet in.
Het tablet mag niet worden gespleten of in kleinere stukjes worden gebroken.
Uw arts vertelt u precies hoe veel tabletten Stalevo u elke dag mag innemen.
Afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert, kan uw arts een hogere of lagere dosering voorstellen.
Gebruik per dag niet meer dan 10 tabletten van deze sterkte.
65 Volg nauwgezet de instructies van uw arts op over wanneer en hoe u Stalevo, andere geneesmiddelen die levodopa bevatten en andere antiparkinsongeneesmiddelen moet innemen.
Raadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt aan deze instructies of aan de etiketten op uw geneesmiddelen.
Raadpleeg uw arts of apotheker als u denkt dat het effect van Stalevo te sterk of te zwak is, of als u mogelijk bijwerkingen ontdekt.
Wat u moet doen als u meer van Stalevo heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk te veel Stalevo-tabletten hebt ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u Stalevo vergeet te gebruiken
Als u uw volgende dosis pas over meer dan een uur hoeft in te nemen: neem nu een tablet in, en neem het volgende tablet op het normale tijdstip in.
Als u uw volgende dosis binnen een uur moet innemen: neem nu een tablet in, wacht een uur, en neem dan nog een tablet in.
Houd u daarna weer aan uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen tablet in te halen.
Zorg er om mogelijke bijwerkingen te voorkomen voor dat er altijd minstens een uur is verstreken voordat u het volgende Stalevo-tablet inneemt.
Als u stopt met het innemen van Stalevo
Stop niet met het gebruik van Stalevo tenzij uw arts dit tegen u zegt.
In dat geval moet uw arts mogelijk uw andere antiparkinsonmedicatie aanpassen, met name levodopa, om uw symptomen afdoende onder controle te houden.
Plotseling stoppen met het gebruik van Stalevo en andere antiparkinsonmedicatie kan ongewenste bijwerkingen veroorzaken.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Stalevo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Mocht u één van deze bijwerkingen ervaren, neem dan zo spoedig mogelijk contact op met uw arts.
Veel van de bijwerkingen kunnen door het aanpassen van de dosering worden verlicht.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) Vaak (komen voor bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers) Soms (komen voor bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers) Zelden (komen voor bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers) Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 van de 10.000 gebruikers) Niet bekend (de frequentie kan niet aan de hand van de beschikbare gegevens worden berekend).
Zeer vaak
- ongecontroleerde bewegingen (dyskinesie), verergering van de verschijnselen van de ziekte van
Parkinson
- misselijkheid
- onschadelijk roodbruine verkleuring van de urine.
66 Vaak
- een licht gevoel in het hoofd of flauwvallen door een lage bloeddruk
- duizeligheid, slaperigheid, tintelingen of een doof gevoel
- braken, buikpijn, droge mond, constipatie, diarree
- niet kunnen slapen, hallucinaties, verwarring, nachtmerries, zich geagiteerd voelen
- mentale veranderingen – waaronder paranoïde en psychotische symptomen, depressie (mogelijk
met zelfmoordgedachten) en problemen met het geheugen of het nadenken
- vermoeidheid, pijn op de borst
- vaker vallen
- kortademigheid
- toegenomen transpiratie, jeuk en uitslag
- spierkrampen
- gezichtsstoornissen.
Soms
- een onregelmatige hartslag en hartritme
- verlies van eetlust, gewichtsverlies of gewichtstoename, darmbloedingen, zweren
- hoge bloeddruk
- veranderingen in het aantal bloedcellen (wat kan leiden tot verschijnselen als vermoeidheid,
flauwvallen, infecties, bloedingen)
- ontsteking van de aderen in de benen
- convulsies.
De precieze frequenties van deze bijwerkingen zijn niet bekend, maar zijn gebaseerd op meldingen die zijn ontvangen sinds het product op de markt is gekomen: colitis (ontsteking van de dikke darm), hepatitis en verkleuring van de huid, haren, baard en nagels.
Enkele gevallen van maligne neurolepticasyndroom (MNS) en rabdomyolyse zijn gemeld.
MNS is een zeldzame ernstige reactie op medicijnen voor de behandeling van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, en wordt gekenmerkt door stijfheid, spiertrillingen, beven, mentale veranderingen, coma, een hoge lichaamstemperatuur, verhoogde hartslag, en onstabiele bloeddruk.
Rabdomyolyse is een zeldzame, ernstige spieraandoening.
Gedragsveranderingen, zoals de drang om te gokken (pathologisch gokken) of meer zin in seks en meer seksuele drang (verhoogd libido en hyperseksualiteit) zijn gemeld bij patiënten die dopaminergica, inclusief Stalevo, gebruikten.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U STALEVO
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik Stalevo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles en de doos na EXP. > De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel gelden geen bijzondere bewaarvoorschriften
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE 67 Wat bevat Stalevo
- De werkzame stoffen van Stalevo zijn levodopa, carbidopa en entacapon
- Elke Stalevo-tablet 50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg bevat 50 mg levodopa, 12,5 mg carbidopa en 200 mg
entacapon.
- De andere bestanddelen in de tabletkern zijn croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat,
maïszetmeel, mannitol (E421) en povidon (E1201).
- De bestanddelen in de filmomhulling zijn glycerol (85 procent) (E422), hypromellose,
magnesiumstearaat, polysorbaat 80, rood ijzeroxide (E172), sucrose, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172)
Hoe ziet Stalevo er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Stalevo 50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg mg: bruinachtige of grijsrode, ronde, bolle, filmomhulde tabletten zonder breuklijn, met aan één zijde de inscriptie ‘ LCE 50’.
Stalevo wordt geleverd in zes verschillende verpakkingsgrootten (10, 30, 100, 130, 175 of 250 tabletten).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Allemagne/ Deutschland Tél/ Tel: +49 911 273 0
Magyarország
Novartis Pharma Services Inc..: +359 2 976 98 28
Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: + 356 2298 3217
Danmark Orion Pharma A/ S Tlf: +45 49 12 66 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Orion Pharma GmbH Tel: +49 40 899 689-0
Norge Orion Pharma AS Tlf: +47 40 00 42 10
Eesti Orion Pharma Eesti OÜ Tel: +372 6 616 863
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
68 Polska Novartis (Hellas): + 30 210 281 17 12
.
Orion Oyj S. A.
Przedstawicielstwo w Polsce Tel.: + 48 22 8333177, 8321036
España
Portugal
Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Novartis Farma - Produtos Farmac uticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Orion Pharma (Ireland) Ltd. c/ o Allphar Services Ltd.
Tel: +353 1 404 16 00
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Orion Corporation Puh. / Tel: +358 10 4261
Sverige Orion Pharma AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 623 6440
Latvija Orion Corporation Orion Pharma p rst vniec ba Tel: +371 745 55 63
United Kingdom Orion Pharma (UK) Ltd.
Tel: +44 1635 520 300
Lietuva UAB Orion Pharma Tel. +370 5 276 9499
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
69 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Stalevo 100 mg/ 25 mg/ 200 mg filmomhulde tabletten Levodopa/ carbidopa/ entacapon
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Stalevo en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Stalevo gebruikt 3.
Hoe wordt Stalevo ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Stalevo 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS STALEVO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Stalevo bevat drie werkzame bestanddelen (levodopa, carbidopa en entacapon) in één filmomhulde tablet.
Stalevo wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. mg
De ziekte van Parkinson wordt veroorzaakt door een laag niveau van de stof dopamine in de hersenen.
Levodopa verhoogt de hoeveelheid dopamine en vermindert daardoor de verschijnselen van de ziekte van Parkinson.
Carbidopa en entacapon versterken de antiparkinsonwerking van levodopa.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U STALEVO INNEEMT
Neem Stalevo niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor levodopa, carbidopa of entacapon of voor één van de
andere bestanddelen van Stalevo,
- als u lijdt aan nauwehoekglaucoom (een oogaandoening),
- als u een bijniertumor heeft,
- als u bepaalde geneesmiddelen inneemt voor de behandeling van depressie (selectieve MAO-A
plus MAO-B-remmers, of niet-selectieve MAO-remmers).
- als u ooit heeft geleden aan maligne neurolepticasyndroom (MNS – dit is een zeldzame
bijwerking van geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van ernstige mentale stoornissen),
- als u ooit hebt geleden aan niet-traumatische rabdomyolyse (een zeldzame spieraandoening),
- als u een ernstige leverziekte hebt.
Wees extra voorzichtig met Stalevo
Raadpleeg uw arts als u nu of in het verleden een van de volgende problemen hebt of hebt gehad:
- een hartaanval of een andere hartziekte inclusief hartaritmie, of een andere ziekte van de bloedvaten,
- astma of een andere ziekte van de longen,
- een leverprobleem, omdat uw dosis mogelijk moet worden aangepast,
70
- nier- of hormoongerelateerde ziekten,
- maagzweren of epileptische aanvalle,
- een vorm van een ernstige geestesziekte, zoals psychose,
- chronische openhoekglaucoom, omdat uw dosis mogelijk moet worden aangepast en uw oogdruk
mogelijk moet worden bewaakt.
Raadpleeg uw arts als u momenteel een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- antipsychotica (geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van een psychose),
- een geneesmiddel dat een lage bloeddruk kan veroorzaken wanneer u overeind komt uit een stoel of
uit uw bed.
U moet er zich van bewust zijn dat het gebruik van Stalevo de werking hiervan kan versterken.
Raadpleeg uw arts tijdens uw behandeling met Stalevo:
- als u zich depressief voelt, zelfmoordgedachten hebt of ongebruikelijke veranderingen in uw gedrag
opmerkt.
- als u ontdekt dat u plotseling in slaap valt, of als u zich heel erg slaperig voelt.
Als dit gebeurt,
bestuur dan geen voertuigen en gebruik geen gereedschap of machines (zie ook de rubriek 'Rijvaardigheid en machines bedienen ').
- als u last krijgt van ongecontroleerde bewegingen of als dit erger wordt nadat u met het gebruik van
Stalevo bent gestart.
Als dit gebeurt, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van uw anti- parkinsongeneesmiddelen aanpast.
- als u spieren erg stijf worden of heftig schokken, of als u lijdt aan tremoren, agitatie, verwarring,
koorts, een snelle pols of grote fluctuaties in uw bloeddruk.
Indien een van deze symptomen zich voordoen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
- als u last hebt van diarree wordt controle van uw gewicht aanbevolen om een mogelijk overmatig
gewichtsverlies te voorkomen.
- als u binnen een relatief korte tijd progressieve anorexia, asthenie (zwakte, uitputting) en
gewichtsverlies ervaart.
Als dit zich voordoet, moet een algemene medische beoordeling inclusief onderzoek naar de leverfunctie worden overwogen.
- als u overmatig gokt of overmatig seksueel actief bent.
- als u de behoefte voelt met het gebruik van Stalevo te stoppen, zie dan de rubriek 'Als u stopt met
het innemen van Stalevo '.
Uw arts kan tijdens langdurige behandeling met Stalevo regelmatig bloedonderzoek laten doen.
Als u een operatie moet ondergaan, vertel uw arts dan dat u Stalevo gebruikt.
Stalevo mag niet worden gebruikt voor de behandeling van door andere geneesmiddelen veroorzaakte extrapiramidale reacties (bv. onvrijwillige spiercontracties, beven, spierrigiditeit en spiercontracties).
Ervaring met Stalevo bij patiënten jonger dan 18 jaar is beperkt.
Daarom kan het gebruik van Stalevo bij kinderen niet worden aanbevolen.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden hebt gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en kruidenmiddelen.
Stalevo kan de werking en bijwerkingen van geneesmiddelen versterken.
Hieronder vallen onder meer geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van een depressie, zoals MAO-A-remmers (zoals moclobemide), tricyclische antidepressiva (zoals amitriptyline) en noradrenaline-heropname- remmers (zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine), en paroxetine, rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfamethyldopa en apomorfine.
Wees bij het gebruik van deze geneesmiddelen alert op andere bijwerkingen als u ook met Stalevo wordt behandeld.
71 De werking van Stalevo kan door bepaalde geneesmiddelen worden afgezwakt.
Hieronder vallen:
- dopamineantagonisten die worden gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen,
- dopamineantagonisten die worden gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en overgeven,
- fenytoïne (dat wordt gebruikt ter voorkoming van convulsies) en papaverine (dat als
spierverslapper wordt gebruikt).
Vertel uw arts indien u deze geneesmiddelen gebruikt, of indien u merkt dat Stalevo niet zo goed werkt als u deze middelen inneemt.
Stalevo kan de vertering van ijzer bemoeilijken.
Daarom mag u Stalevo niet gelijktijdig met ijzersupplementen innemen.
Wacht na de inname van één van de twee ten minste 2 à 3 uur alvorens het andere in te nemen.
Inname van Stalevo met voedsel en drank
- Stalevo mag met of zonder voedsel worden ingenomen.
- Bij sommige patiënten wordt Stalevo niet goed opgenomen als het samen met of kort na het eten
van eiwitrijk voedsel wordt ingenomen (denk hierbij onder meer aan vlees, vis, melkproducten, zaden en noten).
Raadpleeg uw arts als u denkt dat dit op u van toepassing is. uur Zwangerschap en borstvoeding
Mocht u zwanger zijn of denken dat u mogelijk zwanger bent, gebruik dan geen Stalevo voordat u uw arts hebt geraadpleegd.
Tijdens de behandeling met Stalevo mag u geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en bediening van machines
Stalevo kan uw bloeddruk verlagen, waardoor u een licht gevoel in uw hoofd kunt krijgen of waardoor u zich duizelig kunt voelen.
Wees daarom bijzonder voorzichtig wanneer u autorijdt, of wanneer u gereedschap of machines gebruikt.
Mocht u zich erg slaperig voelen, of ontdekken dat u soms plotseling in slaap bent gevallen, wacht dan totdat u zich weer helemaal wakker voelt voordat u gaat autorijden of iets anders gaat doen waarbij u alert moet zijn.
Anders loopt u het risico uzelf en anderen bloot te stellen aan het oplopen van ernstige letsels of zelfs aan overlijden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Stalevo
Stalevo bevat suiker (1,6 mg/ tablet).
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikersoorten niet kunt verdragen, neem dan voordat u met het gebruik van dit geneesmiddel begint contact op met uw arts.
Vertel uw arts
3.
HOE WORDT STALEVO INGENOMEN
Volg bij het innemen van Stalevo nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Elk tablet Stalevo bevat een complete dosis levodopa, carbidopa en entacapon.
Deze combinatie is in vier verschillende sterkten verkrijgbaar.
Neem telkens wanneer u Stalevo inneemt niet meer dan één tablet in.
Het tablet mag niet worden gespleten of in kleinere stukjes worden gebroken.
72 Uw arts vertelt u precies hoe veel tabletten Stalevo u elke dag mag innemen.
Afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert, kan uw arts een hogere of lagere dosering voorstellen.
Gebruik per dag niet meer dan 10 tabletten van deze sterkte.
Volg nauwgezet de instructies van uw arts op over wanneer en hoe u Stalevo, andere geneesmiddelen die levodopa bevatten en andere antiparkinsongeneesmiddelen moet innemen.
Raadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt aan deze instructies of aan de etiketten op uw geneesmiddelen.
Raadpleeg uw arts of apotheker als u denkt dat het effect van Stalevo te sterk of te zwak is, of als u mogelijk bijwerkingen ontdekt.
Wat u moet doen als u meer van Stalevo heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk te veel Stalevo-tabletten hebt ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u Stalevo vergeet te gebruiken
Als u uw volgende dosis pas over meer dan een uur hoeft in te nemen: neem nu een tablet in, en neem het volgende tablet op het normale tijdstip in.
Als u uw volgende dosis binnen een uur moet innemen: neem nu een tablet in, wacht een uur, en neem dan nog een tablet in.
Houd u daarna weer aan uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen tablet in te halen.
Zorg er om mogelijke bijwerkingen te voorkomen voor dat er altijd minstens een uur is verstreken voordat u het volgende Stalevo-tablet inneemt.
Als u stopt met het innemen van Stalevo
Stop niet met het gebruik van Stalevo tenzij uw arts dit tegen u zegt.
In dat geval moet uw arts mogelijk uw andere antiparkinsonmedicatie aanpassen, met name levodopa, om uw symptomen afdoende onder controle te houden.
Plotseling stoppen met het gebruik van Stalevo en andere antiparkinsonmedicatie kan ongewenste bijwerkingen veroorzaken.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Stalevo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Mocht u één van deze bijwerkingen ervaren, neem dan zo spoedig mogelijk contact op met uw arts.
Veel van de bijwerkingen kunnen door het aanpassen van de dosering worden verlicht.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) Vaak (komen voor bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers) Soms (komen voor bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers) Zelden (komen voor bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers) Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 van de 10.000 gebruikers) Niet bekend (de frequentie kan niet aan de hand van de beschikbare gegevens worden berekend).
Zeer vaak
73
- ongecontroleerde bewegingen (dyskinesie), verergering van de verschijnselen van de
ziekte van Parkinson
- misselijkheid
- onschadelijk roodbruine verkleuring van de urine.
Vaak
- een licht gevoel in het hoofd of flauwvallen door een lage bloeddruk
- duizeligheid, slaperigheid, tintelingen of een doof gevoel
- braken, buikpijn, droge mond, constipatie, diarree
- niet kunnen slapen, hallucinaties, verwarring, nachtmerries, zich geagiteerd voelen
- mentale veranderingen – waaronder paranoïde en psychotische symptomen, depressie (mogelijk
met zelfmoordgedachten) en problemen met het geheugen of het nadenken
- vermoeidheid, pijn op de borst
- vaker vallen
- kortademigheid
- toegenomen transpiratie, jeuk en uitslag
- spierkrampen
- gezichtsstoornissen.
Soms
- een onregelmatige hartslag en hartritme
- verlies van eetlust, gewichtsverlies of gewichtstoename, darmbloedingen, zweren
- hoge bloeddruk
- veranderingen in het aantal bloedcellen (wat kan leiden tot verschijnselen als vermoeidheid,
flauwvallen, infecties, bloedingen)
- ontsteking van de aderen in de benen
- convulsies.
De precieze frequenties van deze bijwerkingen zijn niet bekend, maar zijn gebaseerd op meldingen die zijn ontvangen sinds het product op de markt is gekomen: colitis (ontsteking van de dikke darm), hepatitis en verkleuring van de huid, haren, baard en nagels.
Enkele gevallen van maligne neurolepticasyndroom (MNS) en rabdomyolyse zijn gemeld.
MNS is een zeldzame ernstige reactie op medicijnen voor de behandeling van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, en wordt gekenmerkt door stijfheid, spiertrillingen, beven, mentale veranderingen, coma, een hoge lichaamstemperatuur, verhoogde hartslag, en onstabiele bloeddruk.
Rabdomyolyse is een zeldzame, ernstige spieraandoening
Gedragsveranderingen, zoals de drang om te gokken (pathologisch gokken) of meer zin in seks en meer seksuele drang (verhoogd libido en hyperseksualiteit) zijn gemeld bij patiënten die dopaminergica, inclusief Stalevo, gebruikten.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U STALEVO
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik Stalevo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles en de doos na EXP. > De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel gelden geen bijzondere bewaarvoorschriften
74 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Stalevo
- De werkzame stoffen van Stalevo zijn levodopa, carbidopa en entacapon.
- Elke Stalevo-tablet 100 mg/ 25 mg/ 200 mg bevat 100 mg levodopa, 25 mg carbidopa en 200 mg
entacapon.
- De andere bestanddelen zijn in de tabletkern zijn: croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat,
maïszetmeel, mannitol (E421) en povidon (E1201)
- De bestanddelen van de filmomhulling zijn glycerol (85 procent) (E422), hypromellose,
magnesiumstearaat, polysorbaat 80, rood ijzeroxide (E172), sucrose, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172)
Hoe ziet Stalevo er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Stalevo-tabletten zijn voorzien van een dunne bruinachtig tot grijzig-rode omhulling en een oranje tot gele kern.
Stalevo 100 mg/ 25 mg/ 200 mg mg: bruinachtige of grijsrode, ovale, filmomhulde tabletten zonder breuklijn met aan één zijde de inscriptie ‘ LCE 100’.
Stalevo wordt geleverd in zes verschillende verpakkingsgrootten (10, 30, 100, 130, 175 of 250 tabletten).
Het kann voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Allemagne/ Deutschland Tél/ Tel: +49 911 273 0
Magyarország
Novartis Pharma Services Inc..: +359 2 976 98 28
Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: + 356 2298 3217
Danmark Orion Pharma A/ S Tlf: +45 49 12 66 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
75 Deutschland Orion Pharma GmbH Tel: +49 40 899 689-0
Norge Orion Pharma AS Tlf: +47 40 00 42 10
Eesti Orion Pharma Eesti OÜ Tel: +372 6 616 863
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Polska Novartis (Hellas): + 30 210 281 17 12
.
Orion Oyj S. A.
Przedstawicielstwo w Polsce Tel.: + 48 22 8333177, 8321036
España
Portugal
Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Novartis Farma - Produtos Farmac uticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Orion Pharma (Ireland) Ltd. c/ o Allphar Services Ltd.
Tel: +353 1 404 16 00
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Orion Corporation Puh. / Tel: +358 10 4261
Sverige Orion Pharma AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 623 6440
Latvija Orion Corporation Orion Pharma p rst vniec ba Tel: +371 745 55 63
United Kingdom Orion Pharma (UK) Ltd.
Tel: +44 1635 520 300
Lietuva UAB Orion Pharma Tel. +370 5 276 9499
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
76 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Stalevo 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg filmomhulde tabletten Levodopa/ carbidopa/ entacapon
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Stalevo en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Stalevo gebruikt 3.
Hoe wordt Stalevo ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Stalevo 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS STALEVO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Stalevo bevat drie werkzame bestanddelen (levodopa, carbidopa en entacapon) in één filmomhulde tablet.
Stalevo wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. mg
De ziekte van Parkinson wordt veroorzaakt door een laag niveau van de stof dopamine in de hersenen.
Levodopa verhoogt de hoeveelheid dopamine en vermindert daardoor de verschijnselen van de ziekte van Parkinson.
Carbidopa en entacapon versterken de antiparkinsonwerking van levodopa.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U STALEVO INNEEMT
Neem Stalevo niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor levodopa, carbidopa of entacapon of voor één van de
andere bestanddelen van Stalevo,
- als u lijdt aan nauwehoekglaucoom (een oogaandoening),
- als u een bijniertumor heeft,
- als u bepaalde geneesmiddelen inneemt voor de behandeling van depressie (selectieve MAO-A
plus MAO-B-remmers, of niet-selectieve MAO-remmers).
- als u ooit heeft geleden aan maligne neurolepticasyndroom (MNS – dit is een zeldzame
bijwerking van geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van ernstige mentale stoornissen),
- als u ooit hebt geleden aan niet-traumatische rabdomyolyse (een zeldzame spieraandoening),
- als u een ernstige leverziekte hebt.
Wees extra voorzichtig met Stalevo
Raadpleeg uw arts als u nu of in het verleden een van de volgende problemen hebt of hebt gehad:
- een hartaanval of een andere hartziekte inclusief hartaritmie, of een andere ziekte van de bloedvaten,
- astma of een andere ziekte van de longen
- een leverprobleem, omdat uw dosis mogelijk moet worden aangepast
77
- nier- of hormoongerelateerde ziekten,
- maagzweren of epileptische aanvallen,
- een vorm van een ernstige geestesziekte, zoals psychose,
- chronische openhoekglaucoom, omdat uw dosis mogelijk moet worden aangepast en uw oogdruk
mogelijk moet worden bewaakt.
Raadpleeg uw arts als u momenteel een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- antipsychotica (geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van een psychose)
- een geneesmiddel dat een lage bloeddruk kan veroorzaken wanneer u overeind komt uit een stoel of
uit uw bed.
U moet er zich van bewust zijn dat het gebruik van Stalevo de werking hiervan kan versterken.
Raadpleeg uw arts tijdens uw behandeling met Stalevo:
- als u zich depressief voelt, zelfmoordgedachten hebt of ongebruikelijke veranderingen in uw gedrag
opmerkt.
- als u ontdekt dat u plotseling in slaap valt, of als u zich heel erg slaperig voelt.
Als dit gebeurt,
bestuur dan geen voertuigen en gebruik geen gereedschap of machines (zie ook de rubriek 'Rijvaardigheid en machines bedienen ').
- als u last krijgt van ongecontroleerde bewegingen of als dit erger wordt nadat u met het gebruik van
Stalevo bent gestart.
Als dit gebeurt, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van uw anti- parkinsongeneesmiddelen aanpast. als uw spieren erg stijf worden of heftig schokken, of als u lijdt aan tremoren, agitatie, verwarring, koorts, snelle pols of grote fluctuaties in uw bloeddruk.
Indien een van deze symptomen zich voordoen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts
- als u last hebt van diarree wordt controle van uw gewicht aanbevolen om een mogelijk overmatig
gewichtsverlies te vermijden.
- als u binnen een relatief korte tijd progressieve anorexia, asthenie (zwakte, uitputting) en
gewichtsverlies ervaart.
Als dit zich voordoet, moet een algemene medische beoordeling inclusief onderzoek naar de leverfunctie worden overwogen.
- als u overmatig gokt of overmatig seksueel actief bent.
- als u de behoefte voelt met het gebruik van Stalevo te stoppen, zie dan de rubriek 'Als u stopt met
het innemen van Stalevo '.
Uw arts kan tijdens langdurige behandeling met Stalevo regelmatig bloedonderzoek laten doen.
Als u een operatie moet ondergaan, vertel uw arts dan dat u Stalevo gebruikt.
Stalevo mag niet worden gebruikt voor de behandeling van door andere geneesmiddelen veroorzaakte extrapiramidale reacties (bv. onvrijwillige spiercontracties, beven, spierrigiditeit en spiercontracties).
Ervaring met Stalevo bij patiënten jonger dan 18 jaar is beperkt.
Daarom kan het gebruik van Stalevo bij kinderen niet worden aanbevolen.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden hebt gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en kruidenmiddelen.
Stalevo kan de werking en bijwerkingen van geneesmiddelen versterken.
Hieronder vallen geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van een depressie, zoals MAO-A-remmers (zoals moclobemide), tricyclische antidepressiva (zoals amitriptyline) en noradrenaline-heropname- remmers (zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine), en paroxetine, rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfamethyldopa en apomorfine.
Wees bij het gebruik van deze geneesmiddelen alert op andere bijwerkingen als u ook met Stalevo wordt behandeld.
78 De werking van Stalevo kan door bepaalde geneesmiddelen worden afgezwakt.
Hieronder vallen:
- dopamineantagonisten die worden gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen,
- dopamineantagonisten die worden gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en overgeven,
- fenytoïne (dat wordt gebruikt ter voorkoming van convulsies) en papaverine (dat als
spierverslapper wordt gebruikt).
Vertel uw arts indien u deze geneesmiddelen gebruikt, of indien u merkt dat Stalevo niet zo goed werkt als u deze middelen inneemt.
Stalevo kan de vertering van ijzer bemoeilijken.
Daarom mag u Stalevo niet gelijktijdig met ijzersupplementen innemen.
Wacht na de inname van één van de twee ten minste 2 à 3 uur alvorens het andere in te nemen.
Inname van Stalevo met voedsel en drank
- Stalevo mag met of zonder voedsel worden ingenomen.
- Bij sommige patiënten wordt Stalevo niet goed opgenomen als het samen met of kort na het eten
van eiwitrijk voedsel wordt ingenomen (denk hierbij onder meer aan vlees, vis, melkproducten, zaden en noten).
Raadpleeg uw arts als u denkt dat dit op u van toepassing is. uur Zwangerschap en borstvoeding
Mocht u zwanger zijn of denken dat u mogelijk zwanger bent, gebruik dan geen Stalevo voordat u uw arts hebt geraadpleegd.
Tijdens de behandeling met Stalevo mag u geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en bediening van machines
Stalevo kan uw bloeddruk verlagen, waardoor u een licht gevoel in uw hoofd kunt krijgen of waardoor u zich duizelig kunt voelen.
Wees daarom bijzonder voorzichtig wanneer u autorijdt, of wanneer u gereedschap of machines gebruikt.
Mocht u zich erg slaperig voelen, of ontdekken dat u soms plotseling in slaap bent gevallen, wacht dan totdat u zich weer helemaal wakker voelt voordat u gaat autorijden of iets anders gaat doen waarbij u alert moet zijn.
Anders loopt u het risico uzelf en anderen bloot te stellen aan het oplopen van ernstige letsels of zelfs aan overlijden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Stalevo
Stalevo bevat suiker (1,9 mg/ tablet).
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikersoorten niet kunt verdragen, neem dan voordat u met het gebruik van dit geneesmiddel begint contact op met uw arts.
3.
HOE WORDT STALEVO INGENOMEN
Volg bij het innemen van Stalevo nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Elk tablet Stalevo bevat een complete dosis levodopa, carbidopa en entacapon.
Deze combinatie is in vier verschillende sterkten verkrijgbaar.
Neem telkens wanneer u Stalevo inneemt niet meer dan één tablet in.
Het tablet mag niet worden gespleten of in kleinere stukjes worden gebroken.
Uw arts vertelt u precies hoe veel tabletten Stalevo u elke dag mag innemen.
Afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert, kan uw arts een hogere of lagere dosering voorstellen.
Gebruik per dag niet meer dan 10 tabletten van deze sterkte.
79 Volg nauwgezet de instructies van uw arts op over wanneer en hoe u Stalevo, andere geneesmiddelen die levodopa bevatten en andere antiparkinsongeneesmiddelen moet innemen.
Raadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt aan deze instructies of aan de etiketten op uw geneesmiddelen.
Raadpleeg uw arts of apotheker als u denkt dat het effect van Stalevo te sterk of te zwak is, of als u mogelijk bijwerkingen ontdekt.
Wat u moet doen als u meer van Stalevo heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk te veel Stalevo-tabletten hebt ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u Stalevo vergeet te gebruiken
Als u uw volgende dosis pas over meer dan een uur hoeft in te nemen: neem nu een tablet in, en neem het volgende tablet op het normale tijdstip in.
Als u uw volgende dosis binnen een uur moet innemen: neem nu een tablet in, wacht een uur, en neem dan nog een tablet in.
Houd u daarna weer aan uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen tablet in te halen.
Zorg er om mogelijke bijwerkingen te voorkomen voor dat er altijd minstens een uur is verstreken voordat u het volgende Stalevo-tablet inneemt.
Als u stopt met het innemen van Stalevo
Stop niet met het gebruik van Stalevo tenzij uw arts dit tegen u zegt.
In dat geval moet uw arts mogelijk uw andere antiparkinsonmedicatie aanpassen, met name levodopa, om uw symptomen afdoende onder controle te houden.
Plotseling stoppen met het gebruik van Stalevo en andere antiparkinsonmedicatie kan ongewenste bijwerkingen veroorzaken.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Stalevo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Mocht u één van deze bijwerkingen ervaren, neem dan zo spoedig mogelijk contact op met uw arts.
Veel van de bijwerkingen kunnen door het aanpassen van de dosering worden verlicht.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) Vaak (komen voor bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers) Soms (komen voor bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers) Zelden (komen voor bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers) Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 van de 10.000 gebruikers) Niet bekend (de frequentie kan niet aan de hand van de beschikbare gegevens worden berekend).
Zeer vaak
- ongecontroleerde bewegingen (dyskinesie), verergering van de verschijnselen van de ziekte van
Parkinson
- misselijkheid
- onschadelijk roodbruine verkleuring van de urine.
80 Vaak
- een licht gevoel in het hoofd of flauwvallen door een lage bloeddruk
- duizeligheid, slaperigheid, tintelingen of een doof gevoel
- braken, buikpijn, droge mond, constipatie, diarree
- niet kunnen slapen, hallucinaties, verwarring, nachtmerries, zich geagiteerd voelen
- mentale veranderingen – waaronder paranoïde en psychotische symptomen, depressie (mogelijk
met zelfmoordgedachten) en problemen met het geheugen of het nadenken
- vermoeidheid, pijn op de borst
- vaker vallen
- kortademigheid
- toegenomen transpiratie, jeuk en uitslag
- spierkrampen
- gezichtsstoornissen.
Soms
- een onregelmatige hartslag en hartritme
- verlies van eetlust, gewichtsverlies of gewichtstoename, darmbloedingen, zweren
- hoge bloeddruk
- veranderingen in het aantal bloedcellen (wat kan leiden tot verschijnselen als vermoeidheid,
flauwvallen, infecties, bloedingen)
- ontsteking van de aderen in de benen
- convulsies.
De precieze frequenties van deze bijwerkingen zijn niet bekend, maar zijn gebaseerd op meldingen die zijn ontvangen sinds het product op de markt is gekomen: colitis (ontsteking van de dikke darm), hepatitis en verkleuring van de huid, haren, baard en nagels.
Enkele gevallen van maligne neurolepticasyndroom (MNS) en rabdomyolyse zijn gemeld.
MNS is een zeldzame ernstige reactie op medicijnen voor de behandeling van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, en wordt gekenmerkt door stijfheid, spiertrillingen, beven, mentale veranderingen, coma, een hoge lichaamstemperatuur, verhoogde hartslag, en onstabiele bloeddruk.
Rabdomyolyse is een zeldzame, ernstige spieraandoening
Gedragsveranderingen, zoals de drang om te gokken (pathologisch gokken) of meer zin in seks en meer seksuele drang (verhoogd libido en hyperseksualiteit) zijn gemeld bij patiënten die dopaminergica, inclusief Stalevo, gebruikten.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U STALEVO
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik Stalevo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles en de doos na EXP. > De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel gelden geen bijzondere bewaarvoorschriften
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
81 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Stalevo
- De werkzame stoffen van Stalevo zijn levodopa, carbidopa en entacapon
- Elke Stalevo-tablet 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg bevat 150 mg levodopa, 37,5 mg carbidopa en 200 mg
entacapon.
- De andere bestanddelen in de tabletkern zijn croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat,
maïszetmeel, mannitol (E421) en povidon (E1201).
- De bestanddelen van de filmomhulling zijn glycerol (85 procent) (E422), hypromellose,
magnesiumstearaat, polysorbaat 80, rood ijzeroxide (E172), sucrose, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172)
Hoe ziet Stalevo er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Stalevo 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg: bruinachtige of grijsrode, langwerpige, ellipsvormige, filmomhulde tabletten zonder breuklijn met aan één zijde de inscriptie ‘ LCE 150’.
Stalevo wordt geleverd in zes verschillende verpakkingsgrootten (10, 30, 100, 130, 175 of 250 tabletten).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Allemagne/ Deutschland Tél/ Tel: +49 911 273 0
Magyarország
Novartis Pharma Services Inc..: +359 2 976 98 28
Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: + 356 2298 3217
Danmark Orion Pharma A/ S Tlf: +45 49 12 66 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Orion Pharma GmbH Tel: +49 40 899 689-0
Norge Orion Pharma AS Tlf: +47 40 00 42 10
Eesti Orion Pharma Eesti OÜ Tel: +372 6 616 863
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
82 Polska Novartis (Hellas): + 30 210 281 17 12
.
Orion Oyj S. A.
Przedstawicielstwo w Polsce Tel.: + 48 22 8333177, 8321036
España
Portugal
Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Novartis Farma - Produtos Farmac uticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Orion Pharma (Ireland) Ltd. c/ o Allphar Services Ltd.
Tel: +353 1 404 16 00
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Orion Corporation Puh. / Tel: +358 10 4261
Sverige Orion Pharma AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 623 6440
Latvija Orion Corporation Orion Pharma p rst vniec ba Tel: +371 745 55 63
United Kingdom Orion Pharma (UK) Ltd.
Tel: +44 1635 520 300
Lietuva UAB Orion Pharma Tel. +370 5 276 9499
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
83 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Stalevo 200 mg/ 50 mg/ 200 mg filmomhulde tabletten Levodopa/ carbidopa/ entacapon
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Stalevo en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Stalevo gebruikt 3.
Hoe wordt Stalevo ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Stalevo 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS STALEVO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Stalevo bevat drie werkzame bestanddelen (levodopa, carbidopa en entacapon) in één filmomhulde tablet.
Stalevo wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.
De ziekte van Parkinson wordt veroorzaakt door een laag niveau van de stof dopamine in de hersenen.
Levodopa verhoogt de hoeveelheid dopamine en vermindert daardoor de verschijnselen van de ziekte van Parkinson.
Carbidopa en entacapon versterken de antiparkinsonwerking van levodopa.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U STALEVO INNEEMT
Neem Stalevo niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor levodopa, carbidopa of entacapon of voor één van de
andere bestanddelen van Stalevo,
- als u lijdt aan nauwehoekglaucoom (een oogaandoening),
- als u een bijniertumor heeft,
- als u bepaalde geneesmiddelen inneemt voor de behandeling van depressie (selectieve MAO-A
plus MAO-B-remmers, of niet-selectieve MAO-remmers).
- als u ooit heeft geleden aan maligne neurolepticasyndroom (MNS – dit is een zeldzame
bijwerking van geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van ernstige mentale stoornissen),
- als u ooit hebt geleden aan niet-traumatische rabdomyolyse (een zeldzame spieraandoening),
- als u een ernstige leverziekte hebt.
Wees extra voorzichtig met Stalevo
Raadpleeg uw arts als u nu of in het verleden een van de volgende problemen hebt of hebt gehad:
- een hartaanval of een andere hartziekte inclusief hartaritmie, of een andere ziekte van de bloedvaten,
- astma of een andere ziekte van de longen,
- een leverprobleem, omdat uw dosis mogelijk moet worden aangepast,
84
- nier- of hormoongerelateerde ziekten,
- maagzweren of epileptische aanvallen,
- een vorm van een ernstige geestesziekte, zoals psychose,
- chronische openhoekglaucoom, omdat uw dosis mogelijk moet worden aangepast en uw oogdruk
mogelijk moet worden bewaakt.
Raadpleeg uw arts als u momenteel een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- antipsychotica (geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van een psychose),
- een geneesmiddel dat een lage bloeddruk kan veroorzaken wanneer u overeind komt uit een stoel of
uit uw bed.
U moet er zich van bewust zijn dat het gebruik van Stalevo de werking hiervan kan versterken.
Raadpleeg uw arts tijdens uw behandeling met Stalevo:
- als u zich depressief voelt, zelfmoordgedachten hebt of ongebruikelijke veranderingen in uw gedrag
opmerkt,
- als u ontdekt dat u plotseling in slaap valt, of als u zich heel erg slaperig voelt.
Als dit gebeurt,
bestuur dan geen voertuigen en gebruik geen gereedschap of machines (zie ook de rubriek 'Rijvaardigheid en machines bedienen ').
- als u last krijgt van ongecontroleerde bewegingen of als dit erger wordt nadat u met het gebruik van
Stalevo bent gestart.
Als dit gebeurt kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van uw anti- parkinsongeneesmiddelen aanpast,
- als uw spieren erg stijf worden of heftig schokken, of als u lijdt aan tremoren, agitatie, verwarring,
koorts, snelle pols of grote fluctuaties in uw bloeddruk.
Indien een van deze symptomen zich voordoen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
- als u last hebt van diarree wordt controle van uw gewicht aanbevolen om een mogelijk overmatig
gewichtsverlies te vermijden.
- als u binnen een relatief korte tijd progressieve anorexia, asthenie (zwakte, uitputting) en
gewichtsverlies ervaart.
Als dit zich voordoet, moet een algemene medische beoordeling inclusief onderzoek naar de leverfunctie worden overwogen.
- als u overmatig gokt of overmatig seksueel actief bent.
- als u de behoefte voelt met het gebruik van Stalevo te stoppen, zie dan de rubriek 'Als u stopt met
het innemen van Stalevo '.
Uw arts kan tijdens langdurige behandeling met Stalevo regelmatig bloedonderzoek laten doen.
Als u een operatie moet ondergaan, vertel uw arts dan dat u Stalevo gebruikt.
Stalevo mag niet worden gebruikt voor de behandeling van door andere geneesmiddelen veroorzaakte extrapiramidale reacties (bv. onvrijwillige spiercontracties, beven, spierrigiditeit en spiercontracties.
Ervaring met Stalevo bij patiënten jonger dan 18 jaar is beperkt.
Daarom kan het gebruik van Stalevo bij kinderen niet worden aanbevolen.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden hebt gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en kruidenmiddelen.
Stalevo kan de werking en bijwerkingen van geneesmiddelen versterken.
Hieronder vallen onder meer geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van een depressie, zoals MAO-A-remmers (zoals moclobemide), tricyclische antidepressiva (zoals amitriptyline) en noradrenaline-heropname-
85 remmers (zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine), en paroxetine, rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfamethyldopa en apomorfine.
Wees bij het gebruik van deze geneesmiddelen alert op andere bijwerkingen als u ook met Stalevo wordt behandeld.
De werking van Stalevo kan door bepaalde geneesmiddelen worden afgezwakt.
Hieronder vallen:
- dopamineantagonisten die worden gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen,
- dopamineantagonisten die worden gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en overgeven,
- fenytoïne (dat wordt gebruikt ter voorkoming van convulsies) en papaverine (dat als
spierverslapper wordt gebruikt).
Vertel uw arts indien u deze geneesmiddelen gebruikt, of indien u merkt dat Stalevo niet zo goed werkt als u deze middelen inneemt.
Stalevo kan de vertering van ijzer bemoeilijken.
Daarom mag u Stalevo niet gelijktijdig met ijzersupplementen innemen.
Wacht na de inname van één van de twee ten minste 2 à 3 uur alvorens het andere in te nemen.
Inname van Stalevo met voedsel en drank
- Stalevo mag met of zonder voedsel worden ingenomen.
- Bij sommige patiënten wordt Stalevo niet goed opgenomen als het samen met of kort na het eten
van eiwitrijk voedsel wordt ingenomen (denk hierbij onder meer aan vlees, vis, melkproducten, zaden en noten).
Raadpleeg uw arts als u denkt dat dit op u van toepassing is.
Zwangerschap en borstvoeding
Mocht u zwanger zijn of denken dat u mogelijk zwanger bent, gebruik dan geen Stalevo voordat u uw arts hebt geraadpleegd.
Tijdens de behandeling met Stalevo mag u geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en bediening van machines
Stalevo kan uw bloeddruk verlagen, waardoor u een licht gevoel in uw hoofd kunt krijgen of waardoor u zich duizelig kunt voelen.
Wees daarom bijzonder voorzichtig wanneer u autorijdt, of wanneer u gereedschap of machines gebruikt.
Mocht u zich erg slaperig voelen, of ontdekken dat u soms plotseling in slaap bent gevallen, wacht dan totdat u zich weer helemaal wakker voelt voordat u gaat autorijden of iets anders gaat doen waarbij u alert moet zijn.
Anders loopt u het risico uzelf en anderen bloot te stellen aan het oplopen van ernstige letsels of zelfs aan overlijden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Stalevo
Stalevo bevat suiker (2,3 mg/ tablet).
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikersoorten niet kunt verdragen, neem dan voordat u met het gebruik van dit geneesmiddel begint contact op met uw arts.
3.
HOE WORDT STALEVO INGENOMEN
Volg bij het innemen van Stalevo nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Elk tablet Stalevo bevat een complete dosis levodopa, carbidopa en entacapon.
Deze combinatie is in vier verschillende sterkten verkrijgbaar.
Neem telkens wanneer u Stalevo inneemt niet meer dan één tablet in.
Het tablet mag niet worden gespleten of in kleinere stukjes worden gebroken.
86 Uw arts vertelt u precies hoe veel tabletten Stalevo u elke dag mag innemen.
Afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert, kan uw arts een hogere of lagere dosering voorstellen.
Gebruik per dag niet meer dan 7 tabletten van deze sterkte.
Volg nauwgezet de instructies van uw arts op over wanneer en hoe u Stalevo, andere geneesmiddelen die levodopa bevatten en andere antiparkinsongeneesmiddelen moet innemen.
Raadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt aan deze instructies of aan de etiketten op uw geneesmiddelen.
Raadpleeg uw arts of apotheker als u denkt dat het effect van Stalevo te sterk of te zwak is, of als u mogelijk bijwerkingen ontdekt.
Wat u moet doen als u meer van Stalevo heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk te veel Stalevo-tabletten hebt ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u Stalevo vergeet te gebruiken
Als u uw volgende dosis pas over meer dan een uur hoeft in te nemen: neem nu een tablet in, en neem het volgende tablet op het normale tijdstip in.
Als u uw volgende dosis binnen een uur moet innemen: neem nu een tablet in, wacht een uur, en neem dan nog een tablet in.
Houd u daarna weer aan uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen tablet in te halen.
Zorg er om mogelijke bijwerkingen te voorkomen voor dat er altijd minstens een uur is verstreken voordat u het volgende Stalevo-tablet inneemt.
Als u stopt met het innemen van Stalevo
Stop niet met het gebruik van Stalevo tenzij uw arts dit tegen u zegt.
In dat geval moet uw arts mogelijk uw andere antiparkinsonmedicatie aanpassen, met name levodopa, om uw symptomen afdoende onder controle te houden.
Plotseling stoppen met het gebruik van Stalevo en andere antiparkinsonmedicatie kan ongewenste bijwerkingen veroorzaken.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Stalevo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Mocht u één van deze bijwerkingen ervaren, neem dan zo spoedig mogelijk contact op met uw arts.
Veel van de bijwerkingen kunnen door het aanpassen van de dosering worden verlicht.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) Vaak (komen voor bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers) Soms (komen voor bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers) Zelden (komen voor bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers) Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 van de 10.000 gebruikers) Niet bekend (de frequentie kan niet aan de hand van de beschikbare gegevens worden berekend).
Zeer vaak
87
- ongecontroleerde bewegingen (dyskinesie), verergering van de verschijnselen van de ziekte van
Parkinson
- misselijkheid
- onschadelijk roodbruine verkleuring van de urine.
Vaak
- een licht gevoel in het hoofd of flauwvallen door een lage bloeddruk
- duizeligheid, slaperigheid, tintelingen of een doof gevoel
- braken, buikpijn, droge mond, constipatie, diarree
- niet kunnen slapen, hallucinaties, verwarring, nachtmerries, zich geagiteerd voelen
- mentale veranderingen – waaronder paranoïde en psychotische symptomen, depressie (mogelijk
met zelfmoordgedachten) en problemen met het geheugen of het nadenken
- vermoeidheid, pijn op de borst
- vaker vallen
- kortademigheid
- toegenomen transpiratie, jeuk en uitslag
- spierkrampen
- gezichtsstoornissen.
Soms
- een onregelmatige hartslag en hartritme
- verlies van eetlust, gewichtsverlies of gewichtstoename, darmbloedingen, zweren
- hoge bloeddruk
- veranderingen in het aantal bloedcellen (wat kan leiden tot verschijnselen als vermoeidheid,
flauwvallen, infecties, bloedingen)
- ontsteking van de aderen in de benen
- convulsies.
De precieze frequenties van deze bijwerkingen zijn niet bekend, maar zijn gebaseerd op meldingen die zijn ontvangen sinds het product op de markt is gekomen: colitis (ontsteking van de dikke darm), hepatitis en verkleuring van de huid, haren, baard en nagels.
Enkele gevallen van maligne neurolepticasyndroom (MNS) en rabdomyolyse zijn gemeld.
MNS is een zeldzame ernstige reactie op medicijnen voor de behandeling van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, en wordt gekenmerkt door stijfheid, spiertrillingen, beven, mentale veranderingen, coma, een hoge lichaamstemperatuur, verhoogde hartslag, en onstabiele bloeddruk.
Rabdomyolyse is een zeldzame, ernstige spieraandoening.
Gedragsveranderingen, zoals de drang om te gokken (pathologisch gokken) of meer zin in seks en meer seksuele drang (verhoogd libido en hyperseksualiteit) zijn gemeld bij patiënten die dopaminergica, inclusief Stalevo, gebruikten.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U STALEVO
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik Stalevo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles en de doos na EXP. > De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel gelden geen bijzondere bewaarvoorschriften
88 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Stalevo
- De werkzame stoffen van Stalevo zijn levodopa, carbidopa en entacapon
- Elke Stalevo-tablet 200 mg/ 50 mg/ 200 mg bevat 200 mg levodopa, 50 mg carbidopa en 200 mg
entacapon.
- De andere bestanddelen in de tabletkern zijn crosscarmellosenatrium, magnesiumstearaat,
maïszetmeel, mannitol (E 421) en povidon (E1201).
- De bestanddelen in de filmomhulling zijn glycerol (85 procent) (E 422), hypromellose,
magnesiumstearaat, polysorbaat 80, rode ijzeroxide (E 172), sucrose en titaniumdioxide (E 171).
Hoe ziet Stalevo er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Stalevo 200 mg/ 50 mg/ 200 mg tabletten: donker bruinrode, ovale tabletten zonder breuklijn, met aan één zijde de inscriptie ‘ LCE 200’.
Stalevo 200 mg/ 50 mg/ 200 mg tabletten worden geleverd in vier verschillende verpakkingsgrootten (10, 30, 100, 130 of 175 tabletten).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Allemagne/ Deutschland Tél/ Tel: +49 911 273 0
Magyarország
Novartis Pharma Services Inc..: +359 2 976 98 28
Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: + 356 2298 3217
Danmark Orion Pharma A/ S Tlf: +45 49 12 66 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
89 Deutschland Orion Pharma GmbH Tel: +49 40 899 689-0
Norge Orion Pharma AS Tlf: + 47 40 00 42 10
Eesti Orion Pharma Eesti OÜ Tel: +372 6 616 863
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Polska Novartis (Hellas): + 30 210 281 17 12
.
Orion Oyj S. A.
Przedstawicielstwo w Polsce Tel.: + 48 22 8333177, 8321036
España
Portugal
Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Novartis Farma - Produtos Farmac uticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Orion Pharma (Ireland) Ltd. c/ o Allphar Services Ltd.
Tel: +353 1 404 16 00
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Orion Corporation Puh. / Tel: +358 10 4261
Sverige Orion Pharma AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 623 6440
Latvija Orion Corporation Orion Pharma p rst vniec ba Tel: +371 745 55 63
United Kingdom Orion Pharma (UK) Ltd.
Tel: +44 1635 520 300
Lietuva UAB Orion Pharma Tel. +370 5 276 9499
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
90