European Medicines Agency
EMEA/H/C/780
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
RASILEZ
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Rasilez?
Rasilez is een geneesmiddel dat de werkzame stof aliskiren bevat.
Het is verkrijgbaar als tabletten (roze, rond:
150 mg; rood, ovaal:
300 mg).
Wanneer wordt Rasilez voorgeschreven?
Rasilez wordt gebruikt voor de behandeling van essentiële hypertensie (d.w.z. hoge bloeddruk zonder aanwijsbare oorzaak).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Rasilez gebruikt?
De aanbevolen dosis van Rasilez is 150 mg eenmaal daags, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen tegen hypertensie.
Rasilez moet worden ingenomen bij een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
Als de bloeddruk van de patiënt niet voldoende daalt, mag de dosis worden verhoogd tot 300 mg eenmaal daags.
Rasilez wordt niet aanbevolen bij kinderen, daar er onvoldoende informatie over de veiligheid en de werkzaamheid bij deze groep beschikbaar is.
Hoe werkt Rasilez?
De werkzame stof in Rasilez, aliskiren, is een renineremmer.
Deze blokkeert de activiteit van het menselijk enzym renine, dat betrokken is bij de aanmaak van de stof angiotensine I in het lichaam.
Angiotensine I wordt omgezet in het hormoon angiotensine II, dat de bloedvaten sterk vernauwt.
Door de aanmaak van angiotensine I te blokkeren daalt het gehalte van angiotensine I en angiotensine II.
Hierdoor treedt verwijding van de bloedvaten op, zodat de bloeddruk daalt en het potentiële risico van schade ten gevolge van hoge bloeddruk wordt verlaagd.
Hoe is Rasilez onderzocht?
De werking van Rasilez werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Rasilez werd onderzocht in veertien belangrijke studies waaraan meer dan 10 000 patiënten met essentiële hypertensie deelnamen.
Dertien van deze onderzoeken omvatten patiënten met lichte tot matige hypertensie en aan één onderzoek namen patiënten deel met ernstige hypertensie.
In vijf van de onderzoeken werd de werking van Rasilez afzonderlijk vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling).
Rasilez alleen en in combinatie met andere geneesmiddelen werd ook vergeleken 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged met andere geneesmiddelen tegen hypertensie.
In de gecombineerde onderzoeken werd gekeken naar de werking van Rasilez in combinatie met een remmer van het angiotensineconverterend enzym (ramipril), een angiotensinereceptorblokker (valsartan), een bètablokker (atenolol), een calciumantagonist (amlodipine) en een diureticum (hydrochloorthiazide).
De onderzoeken duurden tussen de 6 en 52 weken en de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in de bloeddruk tijdens de rustfase van de hartslag (de diastolische bloeddruk of onderdruk) of tijdens de samentrekking van de hartkamers (de systolische bloeddruk of bovendruk).
Welke voordelen bleek Rasilez tijdens de studies te hebben?
Wat betreft verlaging van de bloeddruk was Rasilez, afzonderlijk gebruikt, werkzamer dan placebo en even werkzaam als vergelijkingsgeneesmiddelen.
Uit de gecombineerde resultaten van de vijf onderzoeken waarin gebruik van alleen Rasilez werd vergeleken met placebo, bleek dat bij patiënten jonger dan 65 jaar die gedurende acht weken 150 mg Rasilez hadden gebruikt, sprake was van een gemiddelde daling van de diastolische bloeddruk van 9,0 mmHg bij een gemiddelde waarde van 99,4 mmHg bij aanvang van het onderzoek.
Bij patiënten die placebo gebruikten, trad een daling op van 5,8 mmHg bij een gemiddelde beginwaarde van 99,3 mmHg.
Bij patiënten van 65 jaar en ouder en bij patiënten die hogere doses Rasilez gebruikten, werden grotere dalingen waargenomen.
Rasilez zorgde ook voor een verlaging van de bloeddruk bij patiënten met diabetes, patiënten met overgewicht en bij patiënten die ouder dan 65 jaar waren.
In twee van de onderzoeken bleef de werking van het geneesmiddel tot wel 52 weken gehandhaafd.
De onderzoeken toonden ook aan dat Rasilez in combinatie met andere geneesmiddelen (vooral hydrochloorthiazide) een extra verlaging kan opleveren bovenop de bloeddrukdaling die deze middelen zonder Rasilez opleveren.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Rasilez in?
De meest voorkomende bijwerking van Rasilez (waargenomen bij een tot tien op de honderd patiënten) is diarree.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Rasilez.
Rasilez mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor aliskiren of voor een van de andere bestanddelen van het middel.
Het middel mag ook niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (vanaf ongeveer de vierde maand van de zwangerschap).
Het gebruik van Rasilez tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en door vrouwen die zwanger willen worden, wordt niet aanbevolen.
Waarom is Rasilez goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Rasilez groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van essentiële hypertensie.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Rasilez.
Overige informatie over Rasilez De Europese Commissie heeft op 22 augustus 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Rasilez verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Rasilez.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer EU/1/07/405/001 EU/1/07/405/002 EU/1/07/405/003 EU/1/07/405/004 EU/1/07/405/005 EU/1/07/405/006 EU/1/07/405/007 EU/1/07/405/008 EU/1/07/405/009 EU/1/07/405/010 EU/1/07/405/011 EU/1/07/405/012 EU/1/07/405/013 EU/1/07/405/014 EU/1/07/405/015 EU/1/07/405/016 EU/1/07/405/017 EU/1/07/405/018 EU/1/07/405/019 EU/1/07/405/020
Fantasienaam Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez Rasilez
Sterkte 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
Pharmaceutische vorm Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC)
Verpakkings-grootte 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 (3x28) tabletten 90 tabletten 98 (2x49) tabletten 280 (20x14) tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 (3x28) tabletten 90 (3x30) tabletten 98 (2x49) tabletten 280 (20x14) tabletten
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez 150 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Lichtroze, biconvexe, ronde tablet, bedrukt met ‘ IL’ op de ene zijde en ‘ NVR’ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Rasilez is 150 mg eenmaal daags.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende is gecontroleerd, kan de dosis worden verhoogd tot 300 mg eenmaal daags.
Het antihypertensieve effect is voornamelijk binnen twee weken (85-90%) aanwezig na aanvang van de behandeling met 150 mg eenmaal daags.
Rasilez kan alleen of in combinatie met andere antihypertensiva worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Rasilez dient eenmaal per dag te worden ingenomen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet samen te worden ingenomen met Rasilez.
Gestoorde nierfunctie Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Gestoorde leverfunctie Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor oudere patiënten.
Kinderen (jonger dan 18 jaar) Rasilez wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
2 Het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van aliskiren met ciclosporine, een zeer krachtige P-gp remmer, en andere krachtige P-gp remmers (quinidine, verapamil) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die andere geneesmiddelen nemen die het renine-angiotensine-systeem (RAS) remmen, en/of patiënten met verminderde nierfunctie en/of diabetes mellitus hebben een verhoogd risico op hyperkaliëmie tijdens de behandeling met aliskiren.
Aliskiren dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstig congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] functionele klasse III-IV).
Wanneer zich ernstige en aanhoudende diarree voordoet, moet de behandeling met Rasilez worden gestopt.
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Bij patiënten met een aanzienlijke volume- en/of zoutdepletie (bv. diegenen die hoge doses diuretica krijgen) zou na de instelling van een behandeling met Rasilez symptomatische hypotensie kunnen optreden.
Deze aandoening moet worden gecorrigeerd voordat Rasilez wordt toegediend of de behandeling moet onder nauwlettend medisch toezicht worden gestart.
Gestoorde nierfunctie In klinische onderzoeken werd Rasilez niet onderzocht bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (serumcreatinine ≥ 150 µmol/l of 1,70 mg/dl bij vrouwen en ≥ 177 µmol/l of 2,00 mg/dl bij mannen en/of een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 30 ml/min.) of bij patiënten met een voorgeschiedenis van dialyse, nefrotisch syndroom of renovasculaire hypertensie.
Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie omdat er voor Rasilez onvoldoende veiligheidsinformatie beschikbaar is.
Nierarteriestenose Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Rasilez bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose van één enkele nier.
Matige P-gp remmers Het gelijktijdig toedienen van aliskiren300 mg met ketoconazole 200 mg resulteerde in verhoging van 76% van de aliskiren AUC maar P-gp remmers zoals ketokonazol worden verondersteld de weefsel concentraties meer te verhogen dan de plasma concentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn met de toediening van aliskiren met matige P-gp remmers zoals ketoconazole (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Rasilez heeft geen bekende klinisch relevante interacties met geneesmiddelen die vaak gebruikt worden om hypertensie of diabetes te behandelen.
Stoffen die in klinische farmacokinetische onderzoeken zijn bestudeerd, omvatten acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbide-5-mononitraat, ramipril en hydrochloorthiazide.
Er zijn geen interacties vastgesteld.
Gelijktijdige toediening van aliskiren met ofwel valsartan (â 28%), metformine (â 28%), amlodipine (â 29%) of cimetidine (â 19%) leidde tot een verandering van 20% tot 30% voor Cmax of AUC van Rasilez.
Wanneer Rasilez met atorvastatine werd toegediend, steeg de steady-state AUC en Cmax van Rasilez met 50%.
Gelijktijdige toediening van Rasilez had geen significante invloed op de farmacokinetiek van atorvastatine, valsartan, metformine of amlodipine.
Als gevolg daarvan is een aanpassing van de dosis van Rasilez of van deze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen niet nodig.
3 De biologische beschikbaarheid van digoxine kan licht gedaald zijn door Rasilez.
Voorlopige gegevens wijzen erop dat irbesartan de AUC en Cmax van Rasilez kan doen dalen.
Bij dierexperimenteelonderzoek werd aangetoond dat P-gp een belangrijke bepalende factor is in de biologische beschikbaarheid van Rasilez.
Inductoren van het P-gp (St.
Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van Rasilez kunnen verminderen.
CYP450 interacties Aliskiren heeft geen remmende werking op de CYP450 iso-enzymen (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A).
Aliskiren heeft geen inducerende werking op CYP3A4.
Daardoor wordt er geen effect verwacht van aliskiren op de systemische blootstelling van middelen die een remmende of inducerende werking hebben op deze enzymen of erdoor worden gemetaboliseerd.
Aliskiren wordt minimaal gemetaboliseerd door de cytochroom P450 enzymen, waardoor er geen interacties door remming of inductie van CYP450 isoenzymen worden verwacht.
CYP3A4 remmers hebben echter vaak ook een effect op P-gp.
Een verhoogde blootstelling aan aliskiren kan daarom verwacht worden tijdens de gelijktijdige toediening van CYP3A4 remmers die ook P-gp remmen (zie P-glycoproteïne interacties hieronder).
P-glycoproteïne interacties MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) bleek het belangrijkste efflux systeem te zijn dat betrokken is bij de intestinale absorptie en galexcretie van aliskiren in preklinische studies.
Inductoren van het P-gp (Sint- Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van Rasilez kunnen verlagen.
Alhoewel dit niet onderzocht is voor aliskiren, is het bekend dat P-gp ook de weefselopname van allerlei substraten reguleert en dat P-gp remmers de weefsel/plasma concentratieverhouding kunnen verhogen.
Daarom kunnen P-gp remmers weefselwaarden meer verhogen dan plasmawaarden.
Het potentieel voor geneesmiddelinteracties aan de P-gp plaats zal waarschijnlijk afhangen van de mate van remming van dit transporteiwit.
P-gp substraten of zwakke remmers Geen relevante interacties met atenolol, digoxine, amlodipine of cimetidine zijn waargenomen.
Wanneer toegediend met atorvastatine (80 mg), steeg de steady-state AUC en Cmax van aliskiren (300 mg) met 50%.
Matige P-gp remmers Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg) met aliskiren (300 mg) resulteerde in een stijging van aliskiren plasmaspiegels (AUC en Cmax) met 80%.
Uit preklinische onderzoeken blijkt dat gelijktijdige toediening van aliskiren en ketoconazol de gastrointestinale absorptie van aliskiren verhoogt en de galexcretie vermindert.
Het is te verwachten dat de verandering in de plasmaspiegels van aliskiren in de aanwezigheid van ketoconazol binnen het bereik ligt dat zou worden bereikt als de dosis van aliskiren zou worden verdubbeld; doses aliskiren tot 600 mg, ofwel het dubbele van de hoogste aanbevolen therapeutische dosis, bleken goed verdragen te worden in gecontroleerde klinische onderzoeken.
Toch is het te verwachten dat P-gp remmers de weefsel concentraties meer verhogen dan de plasma concentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn als aliskiren wordt toegediend met ketokonazol of andere matige P-gp remmers (itraconazol, clarithromycine, telithromycine, amiodarone).
Sterke P-gp remmers Een geneesmiddelinteractiestudie met enkelvoudige doses bij gezonde personen heeft aangetoond dat ciclosporine (200 en 600 mg) de Cmax van aliskiren 75 mg ongeveer 2,5 keer verhoogt en de AUC ongeveer 5 keer.
De verhoging kan groter zijn bij hogere doses aliskiren.
Om die reden is het gelijktijdig gebruik van aliskiren en sterke P-gp remmers gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Furosemide Wanneer aliskiren gelijktijdig met furosemide werd toegediend, daalden de AUC en Cmax van furosemide met respectievelijk 28% en 49%.
Het wordt daarom aanbevolen om de effecten te
4 controleren wanneer een behandeling met furosemide wordt ingesteld of aangepast om een mogelijk gebruik van een te kleine hoeveelheid te vermijden tijdens klinische situaties van volumeoverbelasting.
Kalium en kaliumsparende diuretica Op basis van ervaring met het gebruik van andere middelen die een invloed hebben op het renine- angiotensinesysteem kan het gelijktijdige gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutsubstituten of andere middelen die de kaliumspiegels in het serum kunnen verhogen (bv. heparine) tot verhoogde kaliumspiegels in het serum leiden.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen, als co-medicatie nodig wordt geacht.
Pompelmoessap/grapefruitsap Bij gebrek aan gegevens kan een mogelijke interactie tussen pompelmoessap/grapefruitsap en aliskiren niet worden uitgesloten.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet te worden ingenomen samen met Rasilez.
Warfarine De effecten van Rasilez op de farmacokinetiek van warfarine zijn niet beoordeeld.
Inname van voedsel Bij maaltijden met een hoog vetgehalte is aangetoond dat ze de opname van Rasilez aanzienlijk verminderen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van aliskiren bij zwangere vrouwen.
Rasilez was niet teratogeen bij ratten of konijnen (zie rubriek 5.3).
Andere middelen die een directe werking hebben op het RAS zijn in verband gebracht met ernstige foetale misvormingen en neonataal overlijden.
Zoals met alle geneesmiddelen die een directe werking hebben op het RAS dient Rasilez niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap te worden gebruikt en ook niet bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden.
Het tweede en derde trimester van de zwangerschap vormen een contra-indicatie voor gebruik (zie rubriek 4.3).
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die middelen voorschrijven die een werking hebben op het RAS moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd adviseren over het mogelijke risico van deze middelen tijdens de zwangerschap.
Indien een zwangerschap wordt vastgesteld tijdens de behandeling moet dus de behandeling met Rasilez worden stopgezet.
Borstvoeding Het is niet bekend of aliskiren in de moedermelk terechtkomt.
Bij zogende ratten werd Rasilez in de melk uitgescheiden.
Het gebruik ervan wordt daarom niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bij het besturen van een voertuig of bij het bedienen van machines moet men er echter rekening mee houden dat duizeligheid of vermoeidheid af en toe kan optreden wanneer men met een antihypertensivum wordt behandeld.
Rasilez heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Rasilez is beoordeeld bij meer dan 7.800 patiënten, waarvan er meer dan 2.300 langer dan 6 maanden werden behandeld en meer dan 1.200 langer dan 1 jaar.
De incidentie van bijwerkingen toonde geen verband met geslacht, leeftijd, BMI (“ body mass index”), ras of etnische afkomst.
De behandeling met Rasilez gaf een algemene incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar
5 was met placebo tot 300 mg.
Over het algemeen waren de bijwerkingen van lichte en voorbijgaande aard en slechts af en toe moest de behandeling worden stopgezet.
De meest voorkomende bijwerking is diarree.
De incidentie van hoest was vergelijkbaar bij patiënten die met placebo (0,6%) en met Rasilez (0,9%) werden behandeld.
De bijwerkingen (Tabel 1) worden gerangschikt volgens frequentie, waarbij de meest frequente eerst wordt vermeld, aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Huiduitslag
Tijdens de behandeling met Rasilez trad angio-oedeem op.
Bij gecontroleerde klinische onderzoeken kwam angio-oedeem zelden voor tijdens de behandeling met Rasilez en met een vergelijkbare frequentie als bij de behandeling met placebo of hydrochloorthiazide.
Indien bepaalde tekenen optreden die een allergische reactie doen vermoeden (in het bijzonder moeilijkheden om te ademen, of om te slikken, of zwelling van het aangezicht, extremiteiten, ogen, lippen en/of tong) moeten patiënten stoppen met de behandeling en hun arts raadplegen.
Onderzoeken In gecontroleerde klinische onderzoeken werden klinisch relevante wijzigingen in standaard laboratoriumparameters soms geassocieerd met de toediening van Rasilez.
In klinische onderzoeken bij hypertensieve patiënten had Rasilez geen klinisch belangrijke effecten op totaal cholesterol, “ high- density” lipoproteïne-cholesterol (HDL-C), nuchtere triglyceriden, nuchtere glucose of urinezuur.
Hemoglobine en hematocriet:
Er werden kleine dalingen waargenomen van hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 0,05 mmol/l en 0,16 volumeprocent).
Er waren geen patiënten die de behandeling als gevolg van anemie stopzetten.
Dit effect is ook waargenomen met andere middelen die een werking hebben op het renine-angiotensinesysteem, zoals angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers) en angiotensinereceptorblokkers.
Serumkalium:
Stijgingen in serumkalium waren minimaal en traden af en toe op bij patiënten met essentiële hypertensie die alleen met Rasilez werden behandeld (0,9% ten opzichte van 0,6% met placebo).
In één onderzoek waarbij Rasilez bij diabetici in combinatie met een ACE-remmer werd gebruikt, waren de stijgingen in serumkalium echter frequenter (5,5%).
Net zoals met elk middel dat een werking heeft op het RAS is daarom een routinematige controle van elektrolyten en van de nierfunctie geïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus, nieraandoeningen of hartfalen.
4.9 Overdosering
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot overdosering bij de mens.
De meest waarschijnlijke uiting van overdosering is hypotensie, als gevolg van het antihypertensieve effect van aliskiren.
Als symptomatische hypotensie optreedt, moet een ondersteunende behandeling worden ingesteld.
6 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Renineremmer, ATC-code:
C09XA02
Aliskiren is een oraal werkzame, niet-peptide, krachtige en selectieve directe remmer van humaan renine.
Door remming van het enzym renine, remt aliskiren het RAS aan het begin van de cascade, waardoor de omzetting van angiotensinogeen tot angiotensine I wordt voorkomen en de angiotensine I en angiotensine II spiegels afnemen.
Terwijl andere middelen met een remmende werking op het RAS (ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers (ARB’ s)) een compenserende verhoging van de plasmarenineactiviteit (PRA) veroorzaken, zorgt een behandeling met aliskiren bij hypertensieve patiënten voor een daling van de PRA met ongeveer 50 tot 80%.
Vergelijkbare dalingen werden waargenomen wanneer aliskiren met andere antihypertensiva werd gecombineerd.
Een verhoogde PRA werd onafhankelijk geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico bij hypertensieve en normotensieve patiënten.
De klinische implicaties van het verschil in effect op de PRA zijn op dit ogenblik niet bekend.
Hypertensie Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van Rasilez in doses van 150 mg en 300 mg tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk.
Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval (waarbij het effect aanhield tot ’ s ochtends vroeg) met een gemiddelde piek- tot dalverhouding voor diastolische reactie van maximaal 98% voor de dosis van 300 mg.
85 tot 90% van het maximale bloeddrukverlagende effect werd na 2 weken waargenomen.
Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst.
Rasilez is bestudeerd bij 1.864 patiënten van 65 jaar of ouder, en bij 426 patiënten van 75 jaar of ouder.
Onderzoeken met een monotherapie van Rasilez hebben bloeddrukverlagende effecten aangetoond die vergelijkbaar zijn met andere klassen van antihypertensiva, met inbegrip van ACE-remmers en ARB’ s.
In vergelijking met een diureticum (hydrochloorthiazide – HCTZ) verlaagde Rasilez 300 mg de systolische/diastolische bloeddruk tot 17,0/12,3 mmHg, ten opzichte van 14,4/10,5 mmHg voor HCTZ 25 mg na een 12 weken durende behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten was een monotherapie met Rasilez veilig en effectief.
Onderzoeken met een combinatietherapie zijn beschikbaar met Rasilez toegevoegd aan het diureticum hydrochlorothiazide, de ACE-remmer ramipril, de calciumkanaalblokker amlodipine, de angiotensinereceptor-antagonist valsartan, en de bètablokker atenolol.
Deze combinaties werden goed verdragen.
Rasilez veroorzaakte een additief bloeddrukverlagend effect wanneer toegevoegd aan hydrochlorothiazide en ramipril.
Bij patiënten die niet voldoende reageerden op 5 mg van de calciumkanaalblokker amlodipine had de toevoeging van 150 mg Rasilez een bloeddrukverlagend effect dat vergelijkbaar was met een verhoging van de dosis amlodipine tot 10 mg, maar er was een lagere incidentie van oedeem (2,1% voor 150 mg aliskiren/5 mg amlodipine tegenover 11,2% voor 10 mg amlodipine).
Rasilez gaf in combinatie met de angiotensinereceptor-antagonist valsartan een additief antihypertensief effect in een studie die speciaal was ontworpen om het effect van combinatietherapie te onderzoeken.
Bij obese hypertensieve patiënten die niet voldoende reageerden op 25 mg HCTZ leidde een aanvullende behandeling met 300 mg Rasilez tot een verdere bloeddrukdaling die vergelijkbaar was met een aanvullende behandeling met 300 mg irbesartan of 10 mg amlodipine.
Bij diabetische hypertensieve patiënten leidde Rasilez tot verdere bloeddrukdalingen wanneer het aan ramipril werd toegevoegd, terwijl de combinatie van Rasilez en ramipril een lagere incidentie vertoonde voor hoest (1,8%) dan ramipril (4,7%).
7 Er was geen bewijs van hypotensie bij de eerste dosis en er was geen effect op de polsslag bij patiënten die in gecontroleerde klinische onderzoeken behandeld werden.
Overmatige hypotensie trad soms op (0,1%) bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie die alleen met Rasilez werden behandeld.
Ook trad hypotensie soms op (< 1%) tijdens een combinatietherapie met andere antihypertensiva.
Na stopzetting van de behandeling verviel de bloeddruk geleidelijk terug in de uitgangswaarden over een periode van enkele weken; er was geen bewijs voor een reboundeffect voor de bloeddruk of PRA.
In een 3 maanden durend onderzoek bij 302 patiënten met mild stabiel hartfalen, die allen de standaard therapie voor stabiel hartfalen kregen, werd de toevoeging van Rasilez 150 mg goed verdragen.
De B- type natriuretisch peptide waarden (BNP) waren verlaagd met 25% in de Rasilez groep vergeleken met de placebo groep.
De klinische betekenis van deze verlaging is echter niet bekend.
In een 6 maanden durend onderzoek bij 599 patiënten met hypertensie, type 2 diabetes mellitus, en nefropathie, die allen losartan 100 mg en geoptimaliseerde antihypertensieve achtergrondtherapie kregen, resulteerde de toevoeging van Rasilez 300 mg in een 20% reductie van de urinaire albumine/creatinine ratio (UACR) ten opzichte van het placebo (van 58 mg/mmol naar 46 mg/mmol).
Het aandeel van patiënten bij wie de UACR bij het eindpunt met tenminste 50% was verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde was 24,7% en 12,5%, respectievelijk voor Rasilez en placebo.
De klinische relevantie van een verlaging van de UACR is niet bewezen zonder een effect op de bloeddruk.
Rasilez had geen invloed op de serumconcentratie van creatinine maar werd wel in verband gebracht met een verhoogde frequentie (4,2% tegenover 1,9% voor placebo) van kalium in het serum (≥ 6,0 mmol/l), hoewel dit statistisch niet significant was.
Momenteel zijn gunstige effecten van Rasilez op de mortaliteit en de cardiovasculaire morbiditeit en doelorgaanbeschadiging niet bekend.
Elektrofysiologie van het hart Er werd geen effect op het QT-interval gemeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo en actief gecontroleerd onderzoek waarin standaard- of Holter-elektrocardiografie werd gebruikt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na orale absorptie worden piekplasmaconcentraties van aliskiren na 1-3 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van aliskiren is ongeveer 2-3%.
Vetrijke maaltijden verminderen de Cmax met 85% en AUC met 70%.
Steady-state plasmaspiegels worden binnen 5-7 dagen na een eenmaal daagse toediening bereikt en steady-state spiegels zijn ongeveer twee keer zo groot als de aanvangsdosis.
Distributie Na intraveneuze toediening is het gemiddelde distributievolume bij steady-state ongeveer 135 liter, wat erop wijst dat aliskiren in grote mate in de extravasculaire ruimte gedistribueerd wordt.
De binding van aliskiren aan plasma-eiwit is matig (47-51%) en onafhankelijk van de concentratie.
Metabolisme en uitscheiding De gemiddelde halfwaardetijd bedraagt ongeveer 40 uur (een bereik van 34-41 uur).
Aliskiren wordt voornamelijk ongewijzigd in de feces uitgescheiden (78%).
Ongeveer 1,4% van de totale orale dosis wordt gemetaboliseerd.
Het enzym dat voor dit metabolisme verantwoordelijk is, is CYP3A4.
Ongeveer 0,6% van de dosis wordt na orale toediening in de urine teruggevonden.
Na intraveneuze toediening bedraagt de gemiddelde plasmaklaring ongeveer 9 l/uur.
Lineariteit/niet-lineariteit Blootstelling aan aliskiren nam naar verhouding meer toe dan de verhoging in dosis.
Na toediening van een enkele dosis binnen het dosisbereik van 75 tot 600 mg, resulteerde een 2-voudige 8 dosisverhoging in respectievelijk een ~2,3- en 2,6-voudige verhoging in AUC en Cmax.
Bij steady-state kan de niet-lineariteit meer uitgesproken zijn.
Er zijn geen mechanismen vastgesteld die verantwoordelijk zijn voor de afwijking van lineariteit.
Een mogelijk mechanisme is de verzadiging van de transporters op de absorptieplaats of bij de hepatobiliaire klaringsweg.
Karakteristieken bij patiënten Aliskiren is een effectieve antihypertensieve behandeling van eenmaal per dag bij volwassen patiënten, ongeacht het geslacht, de leeftijd, de BMI en de etnische afkomst.
De AUC is 50% hoger bij bejaarden (> 65 jaar) dan bij jonge patiënten.
Geslacht, gewicht en ras hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aliskiren.
De farmacokinetiek van aliskiren werd beoordeeld bij patiënten met een verschillende mate van nierinsufficiëntie.
De relatieve AUC en Cmax van aliskiren bij proefpersonen met een gestoorde nierfunctie varieerden tussen 0,8 en 2 maal het gehalte bij gezonde proefpersonen na toediening van een enkelvoudige dosis en bij steady-state.
Deze waargenomen veranderingen hielden echter geen verband met de ernst van de gestoorde nierfunctie.
Bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie is een aanpassing van de aanvangsdosering van Rasilez niet vereist, hoewel voorzichtigheid geboden is bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie.
De farmacokinetiek van aliskiren werd niet significant beïnvloed bij patiënten met een lichte tot ernstige leveraandoening.
Daarom is een aanpassing van de aanvangsdosis van aliskiren niet vereist bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde leverfunctie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In een 2 jaar durend onderzoek met ratten en een 6 maanden durend onderzoek met transgene muizen werd het carcinogene vermogen beoordeeld.
Er werd geen carcinogeen vermogen vastgesteld.
Er werd één colonadenoom en één caecum adenocarcinoom genoteerd bij ratten met de dosis van 1.500 mg/kg/dag maar deze waren niet statistisch significant.
Ondanks het bekende irritatievermogen van aliskiren, werden de veiligheidsmarges, die verkregen werden bij de mens bij de dosis van 300 mg tijdens een onderzoek met gezonde vrijwilligers, beschouwd als geschikt bij 9 tot 11-voudig op basis van de fecesconcentraties of 6-voudig op basis van slijmvliesconcentraties in vergelijking met 250 mg/kg/dag in het carcinogeniciteitsonderzoek met ratten.
Aliskiren had geen mutageen vermogen in de in vitro en de in vivo mutageniciteitsonderzoeken.
De tests omvatten in vitro tests in bacteriële en zoogdiercellen en in vivo beoordelingen bij ratten.
Uit onderzoeken naar de reproductietoxiciteit met aliskiren was er geen bewijs van embryofoetale toxiciteit of teratogeniciteit bij doses tot 600 mg/kg/dag bij ratten of 100 mg/kg/dag bij konijnen.
De fertiliteit, prenatale ontwikkeling en postnatale ontwikkeling ondervonden geen invloed bij ratten bij doses tot 250 mg/kg/dag.
De doses bij ratten en konijnen leidden tot systemische blootstelling die respectievelijk 1 tot 4 maal en 5 maal hoger waren dan de maximale aanbevolen dosis voor de mens (300 mg).
Farmacologische veiligheidsonderzoeken toonden geen bijwerkingen op zenuwstelsel-, ademhalingsstelsel- of cardiovasculaire functies.
Bevindingen tijdens herhaalde toxiciteitsonderzoeken bij dieren waren consistent betreffende de bekende mogelijkheid van plaatselijke irritatie of de verwachte farmacologische effecten van aliskiren.
9 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Crospovidon Magnesiumstearaat Microkristallijn cellulose Povidon Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Hypromellose Macrogol Talk Zwart ijzeroxide (E 172) Rood ijzeroxide (E 172) Titaandioxide (E 171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PA/aluminium/PVC blisterverpakkingen
Verpakkingsgrootten met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 of 280 tabletten.
Verpakkingsgrootten met 84 (3x28), 98 (2x49) of 280 (20x14) tabletten zijn multiverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/405/001-010
10 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
22.08.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Lichtrode, biconvexe, ovaalvormige tablet, bedrukt met ‘ IU’ op de ene zijde en ‘ NVR’ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Rasilez is 150 mg eenmaal daags.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende is gecontroleerd, kan de dosis worden verhoogd tot 300 mg eenmaal daags.
Het antihypertensieve effect is voornamelijk binnen twee weken (85-90%) aanwezig na aanvang van de behandeling met 150 mg eenmaal daags.
Rasilez kan alleen of in combinatie met andere antihypertensiva worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Rasilez dient eenmaal per dag te worden ingenomen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet samen te worden ingenomen met Rasilez.
Gestoorde nierfunctie Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Gestoorde leverfunctie Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor oudere patiënten.
Kinderen (jonger dan 18 jaar) Rasilez wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
12 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van aliskiren met ciclosporine, een zeer krachtige P-gp remmer, en andere krachtige P-gp remmers (quinidine, verapamil) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die andere geneesmiddelen nemen die het renine-angiotensine-systeem (RAS) remmen, en/of patiënten met verminderde nierfunctie en/of diabetes mellitus hebben een verhoogd risico op hyperkaliëmie tijdens de behandeling met aliskiren.
Aliskiren dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstig congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] functionele klasse III-IV).
Wanneer zich ernstige en aanhoudende diarree voordoet, moet de behandeling met Rasilez worden gestopt.
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Bij patiënten met een aanzienlijke volume- en/of zoutdepletie (bv. diegenen die hoge doses diuretica krijgen) zou na de instelling van een behandeling met Rasilez symptomatische hypotensie kunnen optreden.
Deze aandoening moet worden gecorrigeerd voordat Rasilez wordt toegediend of de behandeling moet onder nauwlettend medisch toezicht worden gestart.
Gestoorde nierfunctie In klinische onderzoeken werd Rasilez niet onderzocht bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (serumcreatinine ≥ 150 µmol/l of 1,70 mg/dl bij vrouwen en ≥ 177 µmol/l of 2,00 mg/dl bij mannen en/of een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 30 ml/min.) of bij patiënten met een voorgeschiedenis van dialyse, nefrotisch syndroom of renovasculaire hypertensie.
Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie omdat er voor Rasilez onvoldoende veiligheidsinformatie beschikbaar is.
Nierarteriestenose Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Rasilez bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose van één enkele nier.
Matige P-gp remmers Het gelijktijdig toedienen van aliskiren300 mg met ketoconazole 200 mg resulteerde in verhoging van 76% van de aliskiren AUC maar P-gp remmers zoals ketokonazol worden verondersteld de weefsel concentraties meer te verhogen dan de plasma concentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn met de toediening van aliskiren met matige P-gp remmers zoals ketoconazole (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Rasilez heeft geen bekende klinisch relevante interacties met geneesmiddelen die vaak gebruikt worden om hypertensie of diabetes te behandelen.
Stoffen die in klinische farmacokinetische onderzoeken zijn bestudeerd, omvatten acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbide-5-mononitraat, ramipril en hydrochloorthiazide.
Er zijn geen interacties vastgesteld.
Gelijktijdige toediening van aliskiren met ofwel valsartan (â 28%), metformine (â 28%), amlodipine (â 29%) of cimetidine (â 19%) leidde tot een verandering van 20% tot 30% voor Cmax of AUC van 13 Rasilez.
Wanneer Rasilez met atorvastatine werd toegediend, steeg de steady-state AUC en Cmax van Rasilez met 50%.
Gelijktijdige toediening van Rasilez had geen significante invloed op de farmacokinetiek van atorvastatine, valsartan, metformine of amlodipine.
Als gevolg daarvan is een aanpassing van de dosis van Rasilez of van deze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen niet nodig.
De biologische beschikbaarheid van digoxine kan licht gedaald zijn door Rasilez.
Voorlopige gegevens wijzen erop dat irbesartan de AUC en Cmax van Rasilez kan doen dalen.
Bij dierexperimenteelonderzoek werd aangetoond dat P-gp een belangrijke bepalende factor is in de biologische beschikbaarheid van Rasilez.
Inductoren van het P-gp (St.
Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van Rasilez kunnen verminderen.
CYP450 interacties Aliskiren heeft geen remmende werking op de CYP450 iso-enzymen (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A).
Aliskiren heeft geen inducerende werking op CYP3A4.
Daardoor wordt er geen effect verwacht van aliskiren op de systemische blootstelling van middelen die een remmende of inducerende werking hebben op deze enzymen of erdoor worden gemetaboliseerd.
Aliskiren wordt minimaal gemetaboliseerd door de cytochroom P450 enzymen, waardoor er geen interacties door remming of inductie van CYP450 isoenzymen worden verwacht.
CYP3A4 remmers hebben echter vaak ook een effect op P-gp.
Een verhoogde blootstelling aan aliskiren kan daarom verwacht worden tijdens de gelijktijdige toediening van CYP3A4 remmers die ook P-gp remmen (zie P-glycoproteïne interacties hieronder).
P-glycoproteïne interacties MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) bleek het belangrijkste efflux systeem te zijn dat betrokken is bij de intestinale absorptie en galexcretie van aliskiren in preklinische studies.
Inductoren van het P-gp (Sint- Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van Rasilez kunnen verlagen.
Alhoewel dit niet onderzocht is voor aliskiren, is het bekend dat P-gp ook de weefselopname van allerlei substraten reguleert en dat P-gp remmers de weefsel/plasma concentratieverhouding kunnen verhogen.
Daarom kunnen P-gp remmers weefselwaarden meer verhogen dan plasmawaarden.
Het potentieel voor geneesmiddelinteracties aan de P-gp plaats zal waarschijnlijk afhangen van de mate van remming van dit transporteiwit.
P-gp substraten of zwakke remmers Geen relevante interacties met atenolol, digoxine, amlodipine of cimetidine zijn waargenomen.
Wanneer toegediend met atorvastatine (80 mg), steeg de steady-state AUC en Cmax van aliskiren (300 mg) met 50%.
Matige P-gp remmers Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg) met aliskiren (300 mg) resulteerde in een stijging van aliskiren plasmaspiegels (AUC en Cmax) met 80%.
Uit preklinische onderzoeken blijkt dat gelijktijdige toediening van aliskiren en ketoconazol de gastrointestinale absorptie van aliskiren verhoogt en de galexcretie vermindert.
Het is te verwachten dat de verandering in de plasmaspiegels van aliskiren in de aanwezigheid van ketoconazol binnen het bereik ligt dat zou worden bereikt als de dosis van aliskiren zou worden verdubbeld; doses aliskiren tot 600 mg, ofwel het dubbele van de hoogste aanbevolen therapeutische dosis, bleken goed verdragen te worden in gecontroleerde klinische onderzoeken.
Toch is het te verwachten dat P-gp remmers de weefsel concentraties meer verhogen dan de plasma concentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn als aliskiren wordt toegediend met ketokonazol of andere matige P-gp remmers (itraconazol, clarithromycine, telithromycine, amiodarone).
Sterke P-gp remmers Een geneesmiddelinteractiestudie met enkelvoudige doses bij gezonde personen heeft aangetoond dat ciclosporine (200 en 600 mg) de Cmax van aliskiren 75 mg ongeveer 2,5 keer verhoogt en de AUC ongeveer 5 keer.
De verhoging kan groter zijn bij hogere doses aliskiren.
Om die reden is het gelijktijdig gebruik van aliskiren en sterke P-gp remmers gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
14 Furosemide Wanneer aliskiren gelijktijdig met furosemide werd toegediend, daalden de AUC en Cmax van furosemide met respectievelijk 28% en 49%.
Het wordt daarom aanbevolen om de effecten te controleren wanneer een behandeling met furosemide wordt ingesteld of aangepast om een mogelijk gebruik van een te kleine hoeveelheid te vermijden tijdens klinische situaties van volumeoverbelasting.
Kalium en kaliumsparende diuretica Op basis van ervaring met het gebruik van andere middelen die een invloed hebben op het renine- angiotensinesysteem kan het gelijktijdige gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutsubstituten of andere middelen die de kaliumspiegels in het serum kunnen verhogen (bv. heparine) tot verhoogde kaliumspiegels in het serum leiden.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen, als co-medicatie nodig wordt geacht.
Pompelmoessap/grapefruitsap Bij gebrek aan gegevens kan een mogelijke interactie tussen pompelmoessap/grapefruitsap en aliskiren niet worden uitgesloten.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet te worden ingenomen samen met Rasilez.
Warfarine De effecten van Rasilez op de farmacokinetiek van warfarine zijn niet beoordeeld.
Inname van voedsel Bij maaltijden met een hoog vetgehalte is aangetoond dat ze de opname van Rasilez aanzienlijk verminderen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van aliskiren bij zwangere vrouwen.
Rasilez was niet teratogeen bij ratten of konijnen (zie rubriek 5.3).
Andere middelen die een directe werking hebben op het RAS zijn in verband gebracht met ernstige foetale misvormingen en neonataal overlijden.
Zoals met alle geneesmiddelen die een directe werking hebben op het RAS dient Rasilez niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap te worden gebruikt en ook niet bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden.
Het tweede en derde trimester van de zwangerschap vormen een contra-indicatie voor gebruik (zie rubriek 4.3).
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die middelen voorschrijven die een werking hebben op het RAS moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd adviseren over het mogelijke risico van deze middelen tijdens de zwangerschap.
Indien een zwangerschap wordt vastgesteld tijdens de behandeling moet dus de behandeling met Rasilez worden stopgezet.
Borstvoeding Het is niet bekend of aliskiren in de moedermelk terechtkomt.
Bij zogende ratten werd Rasilez in de melk uitgescheiden.
Het gebruik ervan wordt daarom niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bij het besturen van een voertuig of bij het bedienen van machines moet men er echter rekening mee houden dat duizeligheid of vermoeidheid af en toe kan optreden wanneer men met een antihypertensivum wordt behandeld.
Rasilez heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
15 4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Rasilez is beoordeeld bij meer dan 7.800 patiënten, waarvan er meer dan 2.300 langer dan 6 maanden werden behandeld en meer dan 1.200 langer dan 1 jaar.
De incidentie van bijwerkingen toonde geen verband met geslacht, leeftijd, BMI (“ body mass index”), ras of etnische afkomst.
De behandeling met Rasilez gaf een algemene incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar was met placebo tot 300 mg.
Over het algemeen waren de bijwerkingen van lichte en voorbijgaande aard en slechts af en toe moest de behandeling worden stopgezet.
De meest voorkomende bijwerking is diarree.
De incidentie van hoest was vergelijkbaar bij patiënten die met placebo (0,6%) en met Rasilez (0,9%) werden behandeld.
De bijwerkingen (Tabel 1) worden gerangschikt volgens frequentie, waarbij de meest frequente eerst wordt vermeld, aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Huiduitslag
Tijdens de behandeling met Rasilez trad angio-oedeem op.
Bij gecontroleerde klinische onderzoeken kwam angio-oedeem zelden voor tijdens de behandeling met Rasilez en met een vergelijkbare frequentie als bij de behandeling met placebo of hydrochloorthiazide.
Indien bepaalde tekenen optreden die een allergische reactie doen vermoeden (in het bijzonder moeilijkheden om te ademen, of om te slikken, of zwelling van het aangezicht, extremiteiten, ogen, lippen en/of tong) moeten patiënten stoppen met de behandeling en hun arts raadplegen.
Onderzoeken In gecontroleerde klinische onderzoeken werden klinisch relevante wijzigingen in standaard laboratoriumparameters soms geassocieerd met de toediening van Rasilez.
In klinische onderzoeken bij hypertensieve patiënten had Rasilez geen klinisch belangrijke effecten op totaal cholesterol, “ high- density” lipoproteïne-cholesterol (HDL-C), nuchtere triglyceriden, nuchtere glucose of urinezuur.
Hemoglobine en hematocriet:
Er werden kleine dalingen waargenomen van hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 0,05 mmol/l en 0,16 volumeprocent).
Er waren geen patiënten die de behandeling als gevolg van anemie stopzetten.
Dit effect is ook waargenomen met andere middelen die een werking hebben op het renine-angiotensinesysteem, zoals angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers) en angiotensinereceptorblokkers.
Serumkalium:
Stijgingen in serumkalium waren minimaal en traden af en toe op bij patiënten met essentiële hypertensie die alleen met Rasilez werden behandeld (0,9% ten opzichte van 0,6% met placebo).
In één onderzoek waarbij Rasilez bij diabetici in combinatie met een ACE-remmer werd gebruikt, waren de stijgingen in serumkalium echter frequenter (5,5%).
Net zoals met elk middel dat een werking heeft op het RAS is daarom een routinematige controle van elektrolyten en van de nierfunctie geïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus, nieraandoeningen of hartfalen.
16 4.9 Overdosering
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot overdosering bij de mens.
De meest waarschijnlijke uiting van overdosering is hypotensie, als gevolg van het antihypertensieve effect van aliskiren.
Als symptomatische hypotensie optreedt, moet een ondersteunende behandeling worden ingesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Renineremmer, ATC-code:
C09XA02
Aliskiren is een oraal werkzame, niet-peptide, krachtige en selectieve directe remmer van humaan renine.
Door remming van het enzym renine, remt aliskiren het RAS aan het begin van de cascade, waardoor de omzetting van angiotensinogeen tot angiotensine I wordt voorkomen en de angiotensine I en angiotensine II spiegels afnemen.
Terwijl andere middelen met een remmende werking op het RAS (ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers (ARB’ s)) een compenserende verhoging van de plasmarenineactiviteit (PRA) veroorzaken, zorgt een behandeling met aliskiren bij hypertensieve patiënten voor een daling van de PRA met ongeveer 50 tot 80%.
Vergelijkbare dalingen werden waargenomen wanneer aliskiren met andere antihypertensiva werd gecombineerd.
Een verhoogde PRA werd onafhankelijk geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico bij hypertensieve en normotensieve patiënten.
De klinische implicaties van het verschil in effect op de PRA zijn op dit ogenblik niet bekend.
Hypertensie Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van Rasilez in doses van 150 mg en 300 mg tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk.
Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval (waarbij het effect aanhield tot ’ s ochtends vroeg) met een gemiddelde piek- tot dalverhouding voor diastolische reactie van maximaal 98% voor de dosis van 300 mg.
85 tot 90% van het maximale bloeddrukverlagende effect werd na 2 weken waargenomen.
Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst.
Rasilez is bestudeerd bij 1.864 patiënten van 65 jaar of ouder, en bij 426 patiënten van 75 jaar of ouder.
Onderzoeken met een monotherapie van Rasilez hebben bloeddrukverlagende effecten aangetoond die vergelijkbaar zijn met andere klassen van antihypertensiva, met inbegrip van ACE-remmers en ARB’ s.
In vergelijking met een diureticum (hydrochloorthiazide – HCTZ) verlaagde Rasilez 300 mg de systolische/diastolische bloeddruk tot 17,0/12,3 mmHg, ten opzichte van 14,4/10,5 mmHg voor HCTZ 25 mg na een 12 weken durende behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten was een monotherapie met Rasilez veilig en effectief.
Onderzoeken met een combinatietherapie zijn beschikbaar met Rasilez toegevoegd aan het diureticum hydrochlorothiazide, de ACE-remmer ramipril, de calciumkanaalblokker amlodipine, de angiotensinereceptor-antagonist valsartan, en de bètablokker atenolol.
Deze combinaties werden goed verdragen.
Rasilez veroorzaakte een additief bloeddrukverlagend effect wanneer toegevoegd aan hydrochlorothiazide en ramipril.
Bij patiënten die niet voldoende reageerden op 5 mg van de calciumkanaalblokker amlodipine had de toevoeging van 150 mg Rasilez een bloeddrukverlagend effect dat vergelijkbaar was met een verhoging van de dosis amlodipine tot 10 mg, maar er was een lagere incidentie van oedeem (2,1% voor 150 mg aliskiren/5 mg amlodipine tegenover 11,2% voor 10 mg amlodipine).
Rasilez gaf in combinatie met de angiotensinereceptor-antagonist valsartan een additief antihypertensief effect in een studie die speciaal was ontworpen om het effect van
17 combinatietherapie te onderzoeken.
Bij obese hypertensieve patiënten die niet voldoende reageerden op 25 mg HCTZ leidde een aanvullende behandeling met 300 mg Rasilez tot een verdere bloeddrukdaling die vergelijkbaar was met een aanvullende behandeling met 300 mg irbesartan of 10 mg amlodipine.
Bij diabetische hypertensieve patiënten leidde Rasilez tot verdere bloeddrukdalingen wanneer het aan ramipril werd toegevoegd, terwijl de combinatie van Rasilez en ramipril een lagere incidentie vertoonde voor hoest (1,8%) dan ramipril (4,7%).
Er was geen bewijs van hypotensie bij de eerste dosis en er was geen effect op de polsslag bij patiënten die in gecontroleerde klinische onderzoeken behandeld werden.
Overmatige hypotensie trad soms op (0,1%) bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie die alleen met Rasilez werden behandeld.
Ook trad hypotensie soms op (< 1%) tijdens een combinatietherapie met andere antihypertensiva.
Na stopzetting van de behandeling verviel de bloeddruk geleidelijk terug in de uitgangswaarden over een periode van enkele weken; er was geen bewijs voor een reboundeffect voor de bloeddruk of PRA.
In een 3 maanden durend onderzoek bij 302 patiënten met mild stabiel hartfalen, die allen de standaard therapie voor stabiel hartfalen kregen, werd de toevoeging van Rasilez 150 mg goed verdragen.
De B- type natriuretisch peptide waarden (BNP) waren verlaagd met 25% in de Rasilez groep vergeleken met de placebo groep.
De klinische betekenis van deze verlaging is echter niet bekend.
In een 6 maanden durend onderzoek bij 599 patiënten met hypertensie, type 2 diabetes mellitus, en nefropathie, die allen losartan 100 mg en geoptimaliseerde antihypertensieve achtergrondtherapie kregen, resulteerde de toevoeging van Rasilez 300 mg in een 20% reductie van de urinaire albumine/creatinine ratio (UACR) ten opzichte van het placebo (van 58 mg/mmol naar 46 mg/mmol).
Het aandeel van patiënten bij wie de UACR bij het eindpunt met tenminste 50% was verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde was 24,7% en 12,5%, respectievelijk voor Rasilez en placebo.
De klinische relevantie van een verlaging van de UACR is niet bewezen zonder een effect op de bloeddruk.
Rasilez had geen invloed op de serumconcentratie van creatinine maar werd wel in verband gebracht met een verhoogde frequentie (4,2% tegenover 1,9% voor placebo) van kalium in het serum (≥ 6,0 mmol/l), hoewel dit statistisch niet significant was.
Momenteel zijn gunstige effecten van Rasilez op de mortaliteit en de cardiovasculaire morbiditeit en doelorgaanbeschadiging niet bekend.
Elektrofysiologie van het hart Er werd geen effect op het QT-interval gemeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo en actief gecontroleerd onderzoek waarin standaard- of Holter-elektrocardiografie werd gebruikt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na orale absorptie worden piekplasmaconcentraties van aliskiren na 1-3 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van aliskiren is ongeveer 2-3%.
Vetrijke maaltijden verminderen de Cmax met 85% en AUC met 70%.
Steady-state plasmaspiegels worden binnen 5-7 dagen na een eenmaal daagse toediening bereikt en steady-state spiegels zijn ongeveer twee keer zo groot als de aanvangsdosis.
Distributie Na intraveneuze toediening is het gemiddelde distributievolume bij steady-state ongeveer 135 liter, wat erop wijst dat aliskiren in grote mate in de extravasculaire ruimte gedistribueerd wordt.
De binding van aliskiren aan plasma-eiwit is matig (47-51%) en onafhankelijk van de concentratie.
18 Metabolisme en uitscheiding De gemiddelde halfwaardetijd bedraagt ongeveer 40 uur (een bereik van 34-41 uur).
Aliskiren wordt voornamelijk ongewijzigd in de feces uitgescheiden (78%).
Ongeveer 1,4% van de totale orale dosis wordt gemetaboliseerd.
Het enzym dat voor dit metabolisme verantwoordelijk is, is CYP3A4.
Ongeveer 0,6% van de dosis wordt na orale toediening in de urine teruggevonden.
Na intraveneuze toediening bedraagt de gemiddelde plasmaklaring ongeveer 9 l/uur.
Lineariteit/niet-lineariteit Blootstelling aan aliskiren nam naar verhouding meer toe dan de verhoging in dosis.
Na toediening van een enkele dosis binnen het dosisbereik van 75 tot 600 mg, resulteerde een 2-voudige dosisverhoging in respectievelijk een ~2,3- en 2,6-voudige verhoging in AUC en Cmax.
Bij steady-state kan de niet-lineariteit meer uitgesproken zijn.
Er zijn geen mechanismen vastgesteld die verantwoordelijk zijn voor de afwijking van lineariteit.
Een mogelijk mechanisme is de verzadiging van de transporters op de absorptieplaats of bij de hepatobiliaire klaringsweg.
Karakteristieken bij patiënten Aliskiren is een effectieve antihypertensieve behandeling van eenmaal per dag bij volwassen patiënten, ongeacht het geslacht, de leeftijd, de BMI en de etnische afkomst.
De AUC is 50% hoger bij bejaarden (> 65 jaar) dan bij jonge patiënten.
Geslacht, gewicht en ras hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aliskiren.
De farmacokinetiek van aliskiren werd beoordeeld bij patiënten met een verschillende mate van nierinsufficiëntie.
De relatieve AUC en Cmax van aliskiren bij proefpersonen met een gestoorde nierfunctie varieerden tussen 0,8 en 2 maal het gehalte bij gezonde proefpersonen na toediening van een enkelvoudige dosis en bij steady-state.
Deze waargenomen veranderingen hielden echter geen verband met de ernst van de gestoorde nierfunctie.
Bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie is een aanpassing van de aanvangsdosering van Rasilez niet vereist, hoewel voorzichtigheid geboden is bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie.
De farmacokinetiek van aliskiren werd niet significant beïnvloed bij patiënten met een lichte tot ernstige leveraandoening.
Daarom is een aanpassing van de aanvangsdosis van aliskiren niet vereist bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde leverfunctie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In een 2 jaar durend onderzoek met ratten en een 6 maanden durend onderzoek met transgene muizen werd het carcinogene vermogen beoordeeld.
Er werd geen carcinogeen vermogen vastgesteld.
Er werd één colonadenoom en één caecum adenocarcinoom genoteerd bij ratten met de dosis van 1.500 mg/kg/dag maar deze waren niet statistisch significant.
Ondanks het bekende irritatievermogen van aliskiren, werden de veiligheidsmarges, die verkregen werden bij de mens bij de dosis van 300 mg tijdens een onderzoek met gezonde vrijwilligers, beschouwd als geschikt bij 9 tot 11-voudig op basis van de fecesconcentraties of 6-voudig op basis van slijmvliesconcentraties in vergelijking met 250 mg/kg/dag in het carcinogeniciteitsonderzoek met ratten.
Aliskiren had geen mutageen vermogen in de in vitro en de in vivo mutageniciteitsonderzoeken.
De tests omvatten in vitro tests in bacteriële en zoogdiercellen en in vivo beoordelingen bij ratten.
Uit onderzoeken naar de reproductietoxiciteit met aliskiren was er geen bewijs van embryofoetale toxiciteit of teratogeniciteit bij doses tot 600 mg/kg/dag bij ratten of 100 mg/kg/dag bij konijnen.
De fertiliteit, prenatale ontwikkeling en postnatale ontwikkeling ondervonden geen invloed bij ratten bij doses tot 250 mg/kg/dag.
De doses bij ratten en konijnen leidden tot systemische blootstelling die respectievelijk 1 tot 4 maal en 5 maal hoger waren dan de maximale aanbevolen dosis voor de mens (300 mg).
19 Farmacologische veiligheidsonderzoeken toonden geen bijwerkingen op zenuwstelsel-, ademhalingsstelsel- of cardiovasculaire functies.
Bevindingen tijdens herhaalde toxiciteitsonderzoeken bij dieren waren consistent betreffende de bekende mogelijkheid van plaatselijke irritatie of de verwachte farmacologische effecten van aliskiren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Crospovidon Magnesiumstearaat Microkristallijn cellulose Povidon Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Hypromellose Macrogol Talk Zwart ijzeroxide (E 172) Rood ijzeroxide (E 172) Titaandioxide (E 171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PA/aluminium/PVC blisterverpakkingen
Verpakkingsgrootten met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 of 280 tabletten.
Verpakkingsgrootten met 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) of 280 (20x14) tabletten zijn multiverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
20 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/405/011-020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
22.08.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
21 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
22 A.
FABRIKANT EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Farma S.p.A.
Via Provinciale Schito 131 I-80058 Torre Annunziata/NA Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 2.0 (d.d.
5 juli 2006) die is weergegeven in module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, geïnstalleerd is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot uitvoering van de studies en de bijkomende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking die zijn opgesomd in het Geneesmiddelenbewakingsplan zoals overeengekomen in het risicomanagementplan (RMP) van 30 mei 2007, weergegeven in module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en in alle volgende actualiseringen van het RMP die door het CHMP goedgekeurd zijn.
Overeenkomstig de CHMP Richtlijn voor risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient het geactualiseerde RMP tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
Bovendien dient een geactualiseerd RMP ingediend te worden: • als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsgegevens, het Geneesmiddelenbewakingsplan of de activiteiten voor het minimaliseren van risico’ s, • binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (wat betreft geneesmiddelenbewaking of minimalisering van risico’ s) • op verzoek van de EMEA.
23 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
24 A.
ETIKETTERING
25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez 150 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
26 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/405/001 EU/1/07/405/002 EU/1/07/405/003 EU/1/07/405/004 EU/1/07/405/005 EU/1/07/405/006 EU/1/07/405/008
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez 150 mg
27 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING BLISTERVERPAKKING (KALENDER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez 150 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez 150 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
28 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 28 tabletten bevatten.
49 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
29 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/405/007 EU/1/07/405/009 EU/1/07/405/010
84 filmomhulde tabletten (3x28) 98 filmomhulde tabletten (2x49) 280 filmomhulde tabletten (20x14)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez 150 mg
30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez 150 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
84 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 28 tabletten bevatten.
98 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
31 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/405/007 EU/1/07/405/009 EU/1/07/405/010
84 filmomhulde tabletten (3x28) 98 filmomhulde tabletten (2x49) 280 filmomhulde tabletten (20x14)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez 150 mg
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez 300 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
33 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/405/011 EU/1/07/405/012 EU/1/07/405/013 EU/1/07/405/014 EU/1/07/405/015 EU/1/07/405/016
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez 300 mg
34 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING BLISTERVERPAKKING (KALENDER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez 300 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez 300 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
28 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 28 tabletten bevatten.
30 filmomhulde tabletten Onderdeel van multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
49 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
36 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/405/017 EU/1/07/405/018 EU/1/07/405/019 EU/1/07/405/020
84 filmomhulde tabletten (3x28) 90 filmomhulde tabletten (3x30) 98 filmomhulde tabletten (2x49) 280 filmomhulde tabletten (20x14)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez 300 mg
37 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez 300 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
84 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 28 tabletten bevatten.
90 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
98 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
38 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/405/017 EU/1/07/405/018 EU/1/07/405/019 EU/1/07/405/020
84 filmomhulde tabletten (3x28) 90 filmomhulde tabletten (3x30) 98 filmomhulde tabletten (2x49) 280 filmomhulde tabletten (20x14)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez 300 mg
39 B.
BIJSLUITER
40 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Rasilez 150 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Rasilez en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Rasilez inneemt 3.
Hoe wordt Rasilez ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Rasilez 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS RASILEZ EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Rasilez behoort tot een nieuwe geneesmiddelenklasse die renineremmers wordt genoemd.
Rasilez helpt een hoge bloeddruk te verlagen.
Renineremmers verminderen het gehalte van angiotensine II dat het lichaam kan produceren.
Angiotensine II leidt ertoe dat de bloedvaten vernauwen, waardoor de bloeddruk stijgt.
Door een vermindering van het gehalte van angiotensine II kunnen de bloedvaten ontspannen waardoor de bloeddruk daalt.
Een hoge bloeddruk vormt een hogere belasting voor het hart en de slagaders.
Als dit lange tijd aanhoudt, kan dit de bloedvaten van de hersenen, het hart en de nieren beschadigen en kan dit leiden tot een beroerte, hartfalen, hartaanval of nierfalen.
Een daling van de bloeddruk tot een normale waarde vermindert het risico op de ontwikkeling van deze aandoeningen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U RASILEZ INNEEMT
Neem Rasilez niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor aliskiren of voor één van de andere bestanddelen van
Rasilez.
Als u denkt dat u mogelijk allergisch bent, vraag dan uw arts om advies.
- tijdens de laaste 6 maanden van de zwangerschap of als u borstvoeding geeft, zie rubriek
Zwangerschap en borstvoeding.
- als u ciclosporine (een geneesmiddel gebruikt bij transplantatie om orgaan afstoting te
voorkomen of voor andere aandoeningen, bv. reumatoïde artritis of atopische dermatitis) of verapamil (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om de bloeddruk te verlagen, om het hartritme te verbeteren of om angina pectoris te behandelen) of quinidine (een geneesmiddel om het hartritme te verbeteren).
Wees extra voorzichtig met Rasilez
- als u plaspillen (diuretica) gebruikt.
- als u een gestoorde nierfunctie heeft.
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Rasilez inneemt.
41 Het gebruik van Rasilez bij kinderen en adolescenten wordt niet aanbevolen.
Er zijn geen bijzondere dosisaanbevelingen voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u één van de volgende geneesmiddelen inneemt, is het mogelijk dat uw arts uw dosis moet wijzigen en/of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen:
- geneesmiddelen die de hoeveelheid kalium in uw bloed verhogen.
Dit zijn kaliumsparende
diuretica en kaliumsupplementen.
- furosemide, een plaspil.
- ketoconazol, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om schimmelinfecties te behandelen.
Inname van Rasilez met voedsel en drank U moet Rasilez één maal per dag innemen samen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
U moet Rasilez niet innemen samen met pompelmoessap/grapefruitsap.
Zwangerschap en borstvoeding Neem Rasilez niet in als u zwanger bent.
Het is belangrijk dat u onmiddellijk uw arts raadpleegt als u denkt dat u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden.
Geef geen borstvoeding als u Rasilez inneemt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is mogelijk dat u zich duizelig voelt.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Voordat u een voertuig bestuurt, machines gebruikt of andere activiteiten uitoefent die concentratie vereisen, moet u ervoor zorgen dat u weet hoe u op de effecten van Rasilez reageert.
3.
HOE WORDT RASILEZ INGENOMEN
Volg bij het innemen van Rasilez nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Personen met een hoge bloeddruk merken vaak niet de tekenen van het probleem.
Velen voelen zich vrij normaal.
Het is zeer belangrijk dat u dit geneesmiddel precies inneemt zoals uw arts u heeft verteld om de beste resultaten te krijgen en om het risico van bijwerkingen te verminderen.
Houd u aan de afspraken met de arts, zelfs als u zich goed voelt.
De gebruikelijke aanvangsdosis is één tablet van 150 mg eenmaal daags.
Afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert, is het mogelijk dat uw arts u een hogere dosis van één tablet van 300 mg per dag voorschrijft.
Uw arts kan Rasilez samen met andere geneesmiddelen voorschrijven die gebruikt worden om een hoge bloeddruk te behandelen.
Toedieningswijze Het wordt aanbevolen dat u de tabletten met water inneemt.
U moet Rasilez één maal per dag innemen samen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
U moet Rasilez niet innemen samen met pompelmoessap/grapefruitsap.
Wat u moet doen als u meer van Rasilez heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel Rasilez tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan onmiddellijk een arts.
Mogelijk heeft u medische zorg nodig.
42 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Rasilez in te nemen Als u bent vergeten een dosis Rasilez in te nemen, neem die dan in zodra u eraan denkt en neem vervolgens de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis dient u de volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in te nemen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Rasilez bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak (treft minder dan 1 op 10 patiënten):
Diarree.
Soms (treft minder dan 1 op 100 patiënten):
Huiduitslag.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U RASILEZ
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Rasilez niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Rasilez
- Het werkzaam bestanddeel is aliskiren (als hemifumaraat) 150 mg.
- De andere bestanddelen zijn crospovidon, hypromellose, magnesiumstearaat, macrogol,
microkristallijn cellulose, povidon, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, talk, titaandioxide (E 171), zwart ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Rasilez er uit en wat is de inhoud van de verpakking Rasilez 150 mg filmomhulde tabletten is een lichtroze, biconvexe, ronde tabletten met ‘ IL’ aan één zijde en ‘ NVR’ aan de andere zijde.
Rasilez is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 of 280 tabletten.
Verpakkingen met 84 (3x28), 98 (2x49) of 280 (20x14) tabletten zijn multiverpakkingen.Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht in uw land.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Farma S.p.A.
Via Provinciale Schito 131 I-80058 Torre Annunziata/NA Italië
43 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
44 Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
45 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Rasilez 300 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Rasilez en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Rasilez inneemt 3.
Hoe wordt Rasilez ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Rasilez 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS RASILEZ EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Rasilez behoort tot een nieuwe geneesmiddelenklasse die renineremmers wordt genoemd.
Rasilez helpt een hoge bloeddruk te verlagen.
Renineremmers verminderen het gehalte van angiotensine II dat het lichaam kan produceren.
Angiotensine II leidt ertoe dat de bloedvaten vernauwen, waardoor de bloeddruk stijgt.
Door een vermindering van het gehalte van angiotensine II kunnen de bloedvaten ontspannen waardoor de bloeddruk daalt.
Een hoge bloeddruk vormt een hogere belasting voor het hart en de slagaders.
Als dit lange tijd aanhoudt, kan dit de bloedvaten van de hersenen, het hart en de nieren beschadigen en kan dit leiden tot een beroerte, hartfalen, hartaanval of nierfalen.
Een daling van de bloeddruk tot een normale waarde vermindert het risico op de ontwikkeling van deze aandoeningen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U RASILEZ INNEEMT
Neem Rasilez niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor aliskiren of voor één van de andere bestanddelen van
Rasilez.
Als u denkt dat u mogelijk allergisch bent, vraag dan uw arts om advies.
- tijdens de laaste 6 maanden van de zwangerschap of als u borstvoeding geeft, zie rubriek
Zwangerschap en borstvoeding.
- als u ciclosporine (een geneesmiddel gebruikt bij transplantatie om orgaan afstoting te
voorkomen of voor andere aandoeningen, bv. reumatoïde artritis of atopische dermatitis) of verapamil (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om de bloeddruk te verlagen, om het hartritme te verbeteren of om angina pectoris te behandelen) of quinidine (een geneesmiddel om het hartritme te verbeteren).
Wees extra voorzichtig met Rasilez
- als u plaspillen (diuretica) gebruikt.
- als u een gestoorde nierfunctie heeft.
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Rasilez inneemt.
46 Het gebruik van Rasilez bij kinderen en adolescenten wordt niet aanbevolen.
Er zijn geen bijzondere dosisaanbevelingen voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u één van de volgende geneesmiddelen inneemt, is het mogelijk dat uw arts uw dosis moet wijzigen en/of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen:
- geneesmiddelen die de hoeveelheid kalium in uw bloed verhogen.
Dit zijn kaliumsparende
diuretica en kaliumsupplementen.
- furosemide, een plaspil.
- ketoconazol, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om schimmelinfecties te behandelen.
Inname van Rasilez met voedsel en drank U moet Rasilez één maal per dag innemen samen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
U moet Rasilez niet innemen samen met pompelmoessap/grapefruitsap.
Zwangerschap en borstvoeding Neem Rasilez niet in als u zwanger bent.
Het is belangrijk dat u onmiddellijk uw arts raadpleegt als u denkt dat u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden.
Geef geen borstvoeding als u Rasilez inneemt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is mogelijk dat u zich duizelig voelt.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Voordat u een voertuig bestuurt, machines gebruikt of andere activiteiten uitoefent die concentratie vereisen, moet u ervoor zorgen dat u weet hoe u op de effecten van Rasilez reageert.
3.
HOE WORDT RASILEZ INGENOMEN
Volg bij het innemen van Rasilez nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Personen met een hoge bloeddruk merken vaak niet de tekenen van het probleem.
Velen voelen zich vrij normaal.
Het is zeer belangrijk dat u dit geneesmiddel precies inneemt zoals uw arts u heeft verteld om de beste resultaten te krijgen en om het risico van bijwerkingen te verminderen.
Houd u aan de afspraken met de arts, zelfs als u zich goed voelt.
De gebruikelijke aanvangsdosis is één tablet van 150 mg eenmaal daags.
Afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert, is het mogelijk dat uw arts u een hogere dosis van één tablet van 300 mg per dag voorschrijft.
Uw arts kan Rasilez samen met andere geneesmiddelen voorschrijven die gebruikt worden om een hoge bloeddruk te behandelen.
Toedieningswijze Het wordt aanbevolen dat u de tabletten met water inneemt.
U moet Rasilez één maal per dag innemen samen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
U moet Rasilez niet innemen samen met pompelmoessap/grapefruitsap.
Wat u moet doen als u meer van Rasilez heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel Rasilez tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan onmiddellijk een arts.
Mogelijk heeft u medische zorg nodig.
47 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Rasilez in te nemen Als u bent vergeten een dosis Rasilez in te nemen, neem die dan in zodra u eraan denkt en neem vervolgens de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis dient u de volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in te nemen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Rasilez bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak (treft minder dan 1 op 10 patiënten):
Diarree.
Soms (treft minder dan 1 op 100 patiënten):
Huiduitslag.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U RASILEZ
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Rasilez niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Rasilez
- Het werkzaam bestanddeel is aliskiren (als hemifumaraat) 300 mg.
- De andere bestanddelen zijn crospovidon, hypromellose, magnesiumstearaat, macrogol,
microkristallijn cellulose, povidon, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, talk, titaandioxide (E 171), zwart ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Rasilez er uit en wat is de inhoud van de verpakking Rasilez 300 mg filmomhulde tabletten is een lichtrode, biconvexe, ovaalvormige tabletten met ‘ IU’ aan één zijde en ‘ NVR’ aan de andere zijde.
Rasilez is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 of 280 tabletten.
Verpakkingen met 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) of 280 (20x14) tabletten zijn multiverpakkingen.Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht in uw land.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
48 Fabrikant Novartis Farma S.p.A.
Via Provinciale Schito 131 I-80058 Torre Annunziata/NA Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
49 Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
50