European Medicines Agency
EMEA/H/C/825
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
RATIOGRASTIM
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Ratiograstim?
Ratiograstim is een oplossing voor injectie of infusie (langzame indruppeling in een ader) die de werkzame stof filgrastim bevat.
Ratiograstim is een ‘ biosimilair’ (d.w.z. biologisch gelijkwaardig) geneesmiddel.
Dit betekent dat Ratiograstim vergelijkbaar is met een biologisch geneesmiddel dat reeds goedgekeurd is in de EU en dat dezelfde werkzame stof bevat (ook wel ‘ referentiegeneesmiddel’ genoemd).
Neupogen is het referentiemiddel voor Ratiograstim.
Klik hier voor meer informatie over biosimilaire geneesmiddelen en het vraag-en-antwoorddocument.
Wanneer wordt Ratiograstim voorgeschreven?
Ratiograstim wordt gebruikt om de aanmaak van witte bloedcellen te stimuleren in de volgende gevallen: • ter vermindering van de duur van neutropenie (laag gehalte aan neutrofielen, een soort witte bloedcel) en de kans op febriele neutropenie (neutropenie met koorts) bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen (een celdodende kankerbehandeling); • ter vermindering van de duur van neutropenie bij patiënten die een behandeling ondergaan om de beenmergcellen te vernietigen vóór een beenmergtransplantatie (bijvoorbeeld bij sommige patiënten met leukemie) indien zij het risico lopen van langdurige, ernstige neutropenie; • ter verhoging van het neutrofielgehalte en ter vermindering van de kans op infecties bij patiënten met neutropenie en een voorgeschiedenis van ernstige, recidiverende infecties; • voor de behandeling van aanhoudende neutropenie bij patiënten met een hiv-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verkleinen wanneer andere behandelingen ongeschikt zijn.
Ratiograstim kan ook worden gebruikt bij patiënten die op het punt staan bloedstamcellen te doneren voor transplantatie, zodat die cellen gemakkelijker door het beenmerg worden afgegeven.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Ratiograstim gebruikt?
Ratiograstim wordt toegediend door injectie onder de huid of door indruppeling in een ader.
Hoe het middel wordt toegediend, de dosis en de duur van de behandeling hangen af van de reden waarom het wordt gebruikt, van het gewicht van de patiënt en van de respons op de behandeling.
Ratiograstim 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. wordt gewoonlijk toegediend in een gespecialiseerd behandelingscentrum, hoewel patiënten bij wie het middel via injectie onder de huid wordt toegediend, de injectie ook zelf kunnen toedienen zodra hun dat is aangeleerd.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Ratiograstim?
Filgrastim, de werkzame stof van Ratiograstim, lijkt sterk op het menselijke eiwit granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF).
Filgrastim wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekendstaat als ‘ recombinant-DNA-techniek’ en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat Filgrastim kan worden aangemaakt.
De vervangingsstof werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte G-CSF, namelijk door het beenmerg ertoe aan te zetten meer witte bloedcellen te produceren.
Hoe is Ratiograstim onderzocht?
Ratiograstim werd onderzocht om aan te tonen dat het vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel, Neupogen.
Ratiograstim werd vergeleken met Neupogen en placebo (een schijnbehandeling) in één belangrijk onderzoek met 348 patiënten die borstkanker hadden.
In het onderzoek werd gekeken naar de duur van ernstige neutropenie bij patiënten tijdens de eerste cyclus van de cytotoxische chemotherapie.
Om de veiligheid van Ratiograstim na te gaan werden nog twee andere onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met longkanker en non-Hodgkin-lymfoom.
Welke voordelen bleek Ratiograstim tijdens de studies te hebben?
Door behandeling met Ratiograstim werd een vergelijkbare vermindering van de duur van ernstige neutropenie verkregen als met Neupogen.
Tijdens de eerste chemotherapiecyclus van 21 dagen vertoonden de patiënten die met Ratiograstim of Neupogen werden behandeld ernstige neutropenie gedurende gemiddeld 1,1 dagen, tegenover 3,8 dagen bij degenen die placebo kregen.
Daarmee was aangetoond dat Ratiograstim even werkzaam was als Neupogen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Ratiograstim in?
De meest voorkomende bijwerking van Ratiograstim (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is musculoskeletale pijn (pijn in spieren en botten).
Nog andere bijwerkingen kunnen bij meer dan 1 op de 10 patiënten worden waargenomen, afhankelijk van de aandoening waarvoor Ratiograstim wordt gebruikt.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Ratiograstim.
Ratiograstim mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor filgrastim of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Ratiograstim goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Ratiograstim een vergelijkbare kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid heeft als Neupogen.
Daarom was het CHMP van oordeel dat, net zoals voor Neupogen, het voordeel groter was dan het vastgestelde risico.
Het CHMP heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Ratiograstim.
Overige informatie over Ratiograstim:
De Europese Commissie heeft op 15 september 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Ratiograstim verleend aan de firma ratiopharm GmbH.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Ratiograstim.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam Naam
Sterkte
Farmaceutische Vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/08/444/001
Ratiograstim
30 MIU (300 µg /
0.5 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/08/444/002
Ratiograstim
30 MIU (300 µg /
0.5 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit 0.5 ml (glas)
5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/444/003
Ratiograstim
30 MIU (300 µg /
0.5 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit 0.5 ml (glas)
2x5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/444/004
Ratiograstim
30 MIU (300 µg /
0.5 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit 0.5 ml (glas)
10 voorgevulde spuiten
EU/1/08/444/005
Ratiograstim
48 MIU (480 µg /
0.8 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit 0.8 ml (glas)
1 voorgevulde spuit
EU/1/08/444/006
Ratiograstim
48 MIU (480 µg /
0.8 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit 0.8 ml (glas)
5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/444/007
Ratiograstim
48 MIU (480 µg /
0.8 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit 0.8 ml (glas)
2x5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/444/008
Ratiograstim
48 MIU (480 µg /
0.8 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit 0.8 ml (glas)
10 voorgevulde spuiten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml, oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60 miljoen internationale eenheden [MIU] (600 μg) filgrastim.
Iedere voorgevulde spuit bevat 30 MIU (300 µg) filgrastim in 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie.
Filgrastim (recombinant-methionyl humane granulocyt-kolonie stimulerende factor) wordt gemaakt in Escherichia coli K802 met behulp van recombinant DNA-technologie.
Hulpstoffen: iedere ml oplossing bevat 50 mg sorbitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Ratiograstim is geïndiceerd voor de reductie van de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom) en voor de reductie van de duur van neutropenie bij patiënten die een myelo-ablatieve behandeling gevolgd door beenmergtransplantatie ondergaan bij wie rekening wordt gehouden met een verhoogd risico op een langdurige ernstige neutropenie.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen die met cytotoxische chemotherapie worden behandeld.
Ratiograstim is geïndiceerd voor de mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen (PBPC).
Bij patiënten, kinderen of volwassenen, met ernstige congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie met een absolute neutrofielen telling (count) of ANC van < 0,5 x 109/l en een verleden van ernstige of recidiverende infecties is langdurige toediening van Ratiograstim geïndiceerd om het aantal neutrofielen te verhogen en de incidentie en duur van met infectie gepaard gaande gebeurtenissen te verminderen.
Ratiograstim is geïndiceerd voor de behandeling van aanhoudende neutropenie (ANC kleiner of gelijk aan 1,0 x 109/l) bij patiënten met een HIV-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verminderen wanneer andere opties om neutropenie te behandelen ongeschikt zijn.
2 4.2 Dosering en wijze van toediening
Speciale vereisten
Filgrastim therapie dient alleen te worden toegediend in samenwerking met een oncologisch instituut dat ervaring heeft met granulocyten-kolonie stimulerende factor (G-CSF) behandelingen en hematologie, en dat de noodzakelijke diagnostische faciliteiten heeft.
De mobilisatie- en afereseprocedures dienen alleen te worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologisch- hematologisch instituut met redelijke ervaring in dit veld en waar de monitoring van hematopoietische voorlopercellen correct kan worden uitgevoerd.
Gangbare cytotoxische chemotherapie
De aanbevolen dosis van filgrastim is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag.
De eerste dosis filgrastim dient niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend.
Filgrastim kan worden toegediend als een dagelijkse subcutane injectie of als dagelijkse intraveneuze infusie verdund in een 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor infusie met een infusietijd van 30 minuten (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
In de meeste gevallen wordt de voorkeur gegeven aan de subcutane toediening.
Er zijn enkele aanwijzingen, gebaseerd op een onderzoek met een enkelvoudige dosis, dat intraveneuze toediening de duur van het effect kan verkorten.
De klinische relevantie van deze bevinding met betrekking tot toediening van een meervoudige dosis is onduidelijk.
De keuze van de toedieningswijze zal afhangen van de individuele klinische omstandigheden.
In gerandomiseerde klinische studies werd een subcutane dosis van 23 MIU (230 µg) / m2/dag (4,0 - 8,4 µg/kg/dag) gebruikt.
Dagelijks doseren van filgrastim dient te worden voortgezet totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.
Na gangbare chemotherapie voor vaste tumoren, lymfomen en lymfatische leukemieën is de verwachting dat de duur van de behandeling, teneinde aan deze criteria te kunnen voldoen, maximaal 14 dagen zal zijn.
Na inductie- en consolidatiebehandeling bij acute myeloïde leukemie kan de duur van de behandeling aanzienlijk langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van de soort, de dosis en het toedieningsschema van de toegepaste cytotoxische chemotherapie.
Bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, is een tijdelijke toename van het aantal neutrofielen een typische waarneming 1 à 2 dagen na aanvang van de behandeling met filgrastim.
Echter, voor een aanhoudend therapeutisch effect dient de behandeling met filgrastim niet te worden onderbroken voordat het verwachte nadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen weer de normaalwaarde heeft bereikt.
Voortijdig onderbreken van de behandeling met filgrastim, voor het verwachte neutrofielnadir, wordt niet aanbevolen.
Patiënten, behandeld met myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie
De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten of 24 uur, of 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
De eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie worden toegediend en binnen 24 uur voor de beenmerginfusie.
Wanneer het neutrofielnadir is gepasseerd, dient de dagelijkse dosis filgrastim te worden getitreerd in functie van de neutrofielrespons, als volgt:
3
Aantal neutrofielen 9
Filgrastim dosisaanpassing
> 1,0 x 10 / l gedurende 3 opeenvolgende dagen 9 Vervolgens, indien ANC > 1,0 x 10 / l blijft gedurende 3 of
Reduceer tot 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag
meer daarop volgende dagen 9
Onderbreek filgrastim
Indien ANC daalt tot < 1,0 x 10 / l gedurende de behandelingsperiode dient de dosis filgrastim weer verhoogd te worden volgens de stappen hierboven.
Voor de mobilisatie van PBPCs bij patiënten die een myelosuppressieve of myelo-ablatieve behandeling ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe perifere bloedvoorlopercellen
De aanbevolen dosis van filgrastim alleen voor PBPC-mobilisatie is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur of eenmaal daags een subcutane injectie gedurende 5 tot 7 opeenvolgende dagen.
Voor infusies dient filgrastim verdund te worden in 20 ml glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
Tijdstip van leukaferese: een of twee leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende.
In andere omstandigheden kunnen bijkomende leukafereses nodig zijn.
Dosering met filgrastim dient te worden gehandhaafd tot aan de laatste leukaferese.
De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag door middel van een dagelijks toe te dienen subcutane injectie, te beginnen op de eerste dag na het beëindigen van de chemotherapie totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.
Leukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l.
Voor patiënten die geen uitgebreide chemotherapie hebben ondergaan, is één leukaferese vaak voldoende.
Onder andere omstandigheden worden extra leukafereses aanbevolen.
Voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren voorafgaand aan transplantatie van allogene perifere bloedvoorlopercellen
Voor PBPC mobilisatie bij normale donoren dient filgrastim subcutaan te worden toegediend in een dosis van 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.
Leukaferese dient te worden gestart op dag 5 en te worden voortgezet tot en met dag 6 om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen.
Patiënten met ernstige chronische neutropenie (SCN)
Congenitale neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 1,2 MIU (12 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.
Idiopathische of cyclische neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.
Dosisaanpassing Filgrastim dient dagelijks te worden toegediend door middel van een subcutane injectie totdat het aantal neutrofielen 1,5 x 109/l bereikt en boven dit niveau gehandhaafd kan blijven.
Zodra dit effect is verkregen dient de minimale effectieve dosis, waarmee dit niveau kan worden gehandhaafd, te worden bepaald.
Een dagelijkse toediening gedurende lange tijd is nodig om het aantal neutrofielen op een adequaat niveau te handhaven.
Na één of twee weken behandeling mag de aanvangsdosis worden verdubbeld of gehalveerd afhankelijk van het effect bij de patiënt.
Vervolgens kan de dosis iedere 1 tot 2 weken individueel worden aangepast, teneinde het gemiddelde aantal neutrofielen tussen 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te handhaven.
Een snellere dosisverhoging kan worden overwogen bij patiënten met
4 ernstige infecties.
In klinische studies had 97% van de patiënten die een reactie gaven een volledige respons bij doses van 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag.
De veiligheid op lange termijn van filgrastim toediening van meer dan 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag bij patiënten met SCN is niet vastgesteld.
Patiënten met een HIV-infectie
Ter correctie van een neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 0,1 MIU (1 µg) / kg/dag dagelijks subcutaan toe te dienen met titratie tot een maximum van 0,4 MIU (4 µg) / kg/dag totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l).
In klinische studies reageerde meer dan 90% van de patiënten op deze dosis met een correctie van de neutropenie, na een mediane behandelingsduur van 2 dagen.
In een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag noodzakelijk om correctie van neutropenie te bereiken.
Ter handhaving van een normaal aantal neutrofielen Nadat correctie van neutropenie is bereikt dient de minimale effectieve dosis te worden bepaald waarmee een normaal aantal neutrofielen wordt gehandhaafd.
De initiële dosisaanpassing naar een dosis om de dag van 30 MIU (300 µg) / dag door middel van een subcutane injectie wordt aanbevolen.
Verdere dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn op basis van de ANC van de patiënt om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven.
In klinische studies was toediening van 30 MIU (300 µg) / dag gedurende 1 tot 7 dagen per week noodzakelijk om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven, met een mediane toedieningsfrequentie van 3 keer per week.
Langdurig gebruik kan noodzakelijk zijn om een ANC > 2,0 x 109/l te handhaven.
Bijzondere patiëntengroepen
Oudere patiënten In klinische studies met filgrastim werd een klein aantal oudere patiënten geïncludeerd, maar er zijn geen speciale studies uitgevoerd in deze groep en daarom kunnen geen specifieke doseringsadviezen worden gegeven.
Patiënten met nier- of leverschade Uit studies met filgrastim bij patiënten met een ernstige verminderde lever- of nierfunctie blijkt dat het farmacokinetische en farmacodynamische profiel hetzelfde is als bij normale personen.
Aanpassing van de dosis is niet vereist in deze omstandigheden.
Gebruik in de pediatrie bij ernstige SCN en kanker Vijfenzestig procent van de patiënten bestudeerd in het SCN onderzoeksprogramma waren jonger dan 18 jaar.
De werkzaamheid van de behandeling was duidelijk voor deze leeftijdsgroep, die vooral bestond uit patiënten met congenitale neutropenie.
Er waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor de kinderen behandeld voor ernstige chronische neutropenie.
Gegevens uit klinische studies met kinderen wijzen erop dat de veiligheid en de werkzaamheid van filgrastim vergelijkbaar zijn bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen.
De doseringsadviezen bij kinderen zijn dezelfde als die bij volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie krijgen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
5 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere waarschuwingen
Filgrastim dient niet te worden gebruikt om de dosering van cytotoxische chemotherapie te verhogen tot boven de vastgestelde doseringsschema’ s (zie hieronder).
Filgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie (syndroom van Kostman) die gepaard gaan met abnormale cytogenese (zie hieronder).
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met acute myeloïde leukemie
Maligne celgroei Granulocyt-kolonie stimulerende factor kan de groei bevorderen van myeloïde cellen in vitro en vergelijkbare effecten kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloïde cellen in vitro.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toediening bij patiënten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie zijn niet vastgesteld.
Filgrastim is daartoe niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen.
Bijzondere aandacht dient te worden gegeven om de diagnose blastentransformatie bij chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.
In het licht van beperkte veiligheids- en werkzaamheidgegevens bij patiënten met secundaire AML, dient filgrastim voorzichtig te worden toegediend.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toegediend bij de novo AML patiënten met een leeftijd < 55 jaar met goede cytogenese [t (8;21), t(15;17), en inv(16)] zijn niet vastgesteld.
Overige bijzondere voorzorgen Controle van de botdichtheid kan aangewezen zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botziekten die een continue behandeling met filgrastim van langer dan 6 maanden ondergaan.
Zeldzame pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder interstitiële pneumonie, zijn gerapporteerd na toediening van G-CSF.
Patiënten met een recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie lopen een hoger risico.
Het ontstaan van pulmonale verschijnselen, zoals hoest, koorts en dyspnoe, die in verband worden gebracht met radiologische kenmerken van longinfiltraten en verslechtering van de longfunctie, kunnen voortekenen zijn van “ Adult Respiratory Distress Syndrome” (ARDS).
De toediening van filgrastim dient te worden gestaakt en een passende behandeling dient te worden gegeven in deze gevallen.
Bijzondere voorzorgen bij kankerpatiënten
Leukocytose Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die doses van filgrastim kregen van meer dan 0,3 MIU/kg/dag (3 µg/kg/dag).
Er werden geen bijwerkingen gemeld die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose.
Echter, gezien de mogelijke risico’ s verbonden aan ernstige leukocytose, dient het aantal witte bloedcellen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens behandeling met filgrastim.
Indien het aantal leukocyten meer dan 50 x 109/l is na het verwachte nadir, dan dient de behandeling met filgrastim onmiddellijk te worden beëindigd.
Echter, gedurende de periode waarin filgrastim wordt toegediend voor PBPC mobilisatie dient behandeling met filgrastim te worden beëindigd of de dosering te worden verlaagd indien het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
6 Risico's geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden behandeld met hoge doses chemotherapie, omdat verbetering in de tumorrespons niet werd aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutica aanleiding kunnen geven tot verhoogde toxiciteit, inclusief cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de specifieke productinformatie van de gebruikte chemotherapeutica).
Behandeling met alleen filgrastim sluit trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve chemotherapie niet uit.
Gezien de mogelijkheid om hogere doses chemotherapeutica te ontvangen (b.v. volledige doses volgens voorgeschreven schema) kan de patiënt een groter risico lopen op trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het aantal trombocyten en het hematocriet wordt aanbevolen.
Bijzondere aandacht is geboden bij toedienen van chemotherapeutica, waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.
Het gebruik van door filgrastim gemobiliseerde PBPC heeft aangetoond dat de diepte en de duur van trombocytopenie na myelosuppressieve of myelo-ablatieve chemotherapie verminderen.
Overige bijzondere voorzorgen De effecten van filgrastim bij patiënten met een substantiële verlaging van het aantal myeloïde voorlopercellen zijn niet onderzocht.
Filgrastim werkt hoofdzakelijk op de neutrofielvoorlopercellen waardoor het aantal neutrofielen stijgt.
Derhalve kan bij patiënten met een verminderd aantal voorlopercellen de neutrofielrespons verminderd zijn (zoals deze behandeld met uitgebreide radiotherapie of chemotherapie of met een beenmerginfiltratie door een tumor).
Het effect van filgrastim op graft versus host disease is niet vastgesteld.
Verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op groeifactor therapie wordt geassocieerd met voorbijgaande positieve botbeeldvormende bevindingen.
Dit dient te worden overwogen bij de interpretatie van botbeeldvormende resultaten.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten die mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan
Mobilisatie Er bestaan geen prospectief gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (filgrastim alleen of in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie) binnen dezelfde patiëntenpopulatie.
De mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen de laboratoriumbepalingen van CD34+ cellen betekent dat een directe vergelijking tussen de verschillende onderzoeken moeilijk is.
Het is daarom moeilijk een optimale methode aan te raden.
De keuze van de mobilisatiemethode dient te worden overwogen in relatie tot het algehele doel van de behandeling van de individuele patiënt.
Eerdere blootstelling aan cytotoxische stoffen Bij patiënten die vooraf een zeer uitgebreide myelosuppressieve therapie hebben ondergaan kan het voorkomen dat de mobilisatie van PBPC niet voldoende is om de aanbevolen minimale opbrengst (2,0 x 106 CD34+ cellen/kg) of versnelling van het trombocytenherstel in dezelfde mate te bereiken.
Enkele cytotoxische stoffen vertonen bijzondere toxische eigenschappen voor de hematopoëtische voorlopercellen pool en kunnen een ongunstig effect hebben op de mobilisatie van voorlopercellen.
Stoffen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine, wanneer toegediend gedurende langere periodes voorafgaand aan pogingen om voorlopercellen te mobiliseren, kunnen een lagere opbrengst van voorlopercellen tot gevolg hebben.
Echter, toediening van melfalan, carboplatine of BCNU tezamen met filgrastim is doeltreffend gebleken bij de mobilisatie van voorlopercellen.
Indien transplantatie van perifere bloedvoorlopercellen wordt voorzien, is het raadzaam de mobilisatieprocedure van stamcellen in een vroeg stadium van de behandeling van de patiënt te plannen.
Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten voordat hoge dosis chemotherapie wordt toegediend.
Indien de opbrengsten
7 onvoldoende zijn, zoals bepaald volgens bovenstaande criteria, dan dienen alternatieve behandelingen waarvoor geen ondersteuning met voorlopercellen nodig is te worden overwogen.
Bepalen van voorlopercelopbrengsten Bij bepaling van het aantal voorlopercellen die zijn geoogst bij patiënten behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden besteed aan de kwantificeringsmethode.
De resultaten van flow- cytometrische analyse van aantallen CD34+ cellen variëren afhankelijk van welke methodiek exact is toegepast en aanbevelingen van aantallen gebaseerd op onderzoeken van andere laboratoria dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.
Statistische analyse van de relatie tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+ cellen en de mate van trombocytenherstel na hoge dosis chemotherapie laat een complexe doch continue relatie zien.
De aanbeveling van een minimale opbrengst van 2,0 x 106 CD34+ cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaringen resulterend in adequaat hematologisch herstel.
Hogere opbrengsten lijken te correleren met een sneller herstel, lagere opbrengsten met een langzamer herstel.
Bijzondere voorzorgen bij normale donoren die een mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan
Mobilisatie van PBPC biedt geen direct klinisch voordeel voor normale donoren en mag slechts in overweging worden genomen met als doel transplantatie van allogene stamcellen.
PBPC mobilisatie mag enkel in overweging worden genomen bij donoren die voldoen aan de normale klinische en laboratorium vereisten voor donatie van stamcellen, met bijzondere aandacht voor de hematologische waarden en voor infectieziekten.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet geëvalueerd bij normale donoren < 16 jaar of > 60 jaar.
Voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de bestudeerde personen.
Hierbij werden twee gevallen van trombocyten < 50 x 109/l gerapporteerd en beide werden toegeschreven aan de leukaferese procedure.
Indien meer dan één leukaferese is vereist, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren met bloedplaatjes < 100 x 109/l voorafgaand aan de leukaferese; in het algemeen dient een aferese niet te worden uitgevoerd indien bloedplaatjes < 75 x 109/l.
De leukaferese dient niet te worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met anticoagulantia of bij wie stollingsstoornissen bekend zijn.
De toediening van filgrastim dient te worden onderbroken of de dosering te worden verlaagd als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Donoren die G-CSFs voor PBPC-mobilisatie toegediend krijgen, dienen te worden gecontroleerd totdat hematologische parameters normaliseren.
Voorbijgaande cytogene veranderingen zijn waargenomen bij normale donoren na het gebruik van G- CSF.
Het belang van deze veranderingen in termen van het ontwikkelen van hematologische maligniteit is onbekend.
Follow-up van de veiligheid op lange termijn bij donoren is gaande.
Het risico op het stimuleren van een maligne myeloïde kloon niet worden uitgesloten.
Het is aanbevolen dat het aferesecentrum de gegevens van de stamceldonoren systematisch bijhoudt om de monitoring van de veiligheid voor tenminste 10 jaar te kunnen garanderen.
Vaak maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegali en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na het toediening van G-CSFs.
8 Sommige gevallen van miltruptuur waren fataal.
Daarom dient de grootte van de milt gecontroleerd te worden (b.v. door klinisch onderzoek, echo).
De diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn links boven in de buik of schouderpijn rapporteren.
Bijzondere voorzorgen bij ontvangers van allogene PBPC gemobiliseerd met filgrastim
Huidige gegevens tonen aan dat immunologische interacties tussen de allogene PBPC graft en de recipiënt kan samengaan met een verhoogd risico op acute en chronische Graft versus Host Disease in vergelijking met beenmergtransplantatie.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met SCN
Bloedcelaantallen Bloedplaatjesaantallen dienen nauwlettend te worden gecontroleerd, vooral tijdens de eerste paar weken van de behandeling met filgrastim.
Intermitterende stopzetting of dosisverlaging van filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die een trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. bloedplaatjes constant < 100.000/mm3.
Andere veranderingen van het bloedbeeld komen voor, waaronder anemie en tijdelijke toename van myeloïde voorlopercellen, die een nauwgezette controle van het bloedbeeld vereisen.
Transformatie naar leukemie of myelodysplastisch syndroom Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan de diagnose van ernstige chronische neutropenie om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische afwijkingen, zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie.
Een volledige controle van het bloedbeeld, inclusief differentiatie en telling van bloedplaatjes en een evaluatie van de beenmergmorfologie en het karyotype dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan een behandeling.
Er was een lage frequentie (ongeveer 3%) van myelodysplastische syndromen (MDS) of leukemie in klinische studies bij patiënten met een SCN behandeld met filgrastim.
Dit werd alleen waargenomen bij patiënten met congenitale neutropenie.
MDS en leukemieën zijn van nature voorkomende complicaties van de ziekte en het verband met een behandeling met filgrastim is onzeker.
Een subgroep van ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetische evaluaties bij het begin van de behandeling vertoonden vervolgens afwijkingen, inclusief monosomie 7 bij herhaald routineonderzoek.
Indien patiënten met SCN cytogenetische afwijkingen ontwikkelen, dienen de risico’ s en de voordelen van de voortzetting van filgrastim zorgvuldig te worden afgewogen; filgrastim dient te worden beëindigd indien MDS of leukemie optreedt.
Momenteel is het onduidelijk of een langdurige behandeling van patiënten met SCN deze patiënten predisponeert voor cytogenetische afwijkingen, MDS of transformatie naar leukemie.
Aanbevolen wordt om morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek bij patiënten uit te voeren met regelmatige tussenpozen (ongeveer iedere 12 maanden).
Overige bijzondere voorzorgen Oorzaken van tijdelijke neutropenie, zoals virale infecties, dienen te worden uitgesloten.
Miltvergroting is een direct effect van een behandeling met filgrastim.
Eenendertig procent (31%) van de patiënten in studies werd gedocumenteerd als het hebben van een palpabele miltvergroting.
Volumetoename, röntgenologisch gemeten, trad op in een vroeg stadium van de behandeling met filgrastim en neigde naar een plateau.
Dosisverlagingen bleken de progressie van miltvergroting te vertragen of te stoppen en bij 3% van de patiënten was een splenectomie noodzakelijk.
De grootte van de milt dient regelmatig te worden geëvalueerd.
Abdominale palpatie is voldoende om abnormale miltvergroting te detecteren.
Hematurie/proteïnurie kwamen voor bij een klein aantal patiënten.
Regelmatige urinecontrole dient daarom plaats te vinden.
9 De veiligheid en werkzaamheid bij neonaten en bij patiënten met een autoimmuun-neutropenie zijn niet vastgesteld.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met een HIV-infectie
Bloedcelaantallen Het aantal neutrofielen (ANC) dient nauwlettend te worden gevolgd, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling met filgrastim.
Sommige patiënten reageren zeer snel en met een aanzienlijke toename van het aantal neutrofielen op de initiële dosis van filgrastim.
Dagelijkse controle van het aantal neutrofielen gedurende de eerste 2 tot 3 dagen van de toediening van filgrastim wordt aanbevolen.
Daarna wordt aanbevolen dat gedurende de eerste 2 weken de ANC tenminste twee keer per week wordt bepaald en vervolgens één keer per week of om de week gedurende de onderhoudsbehandeling.
Tijdens de intermitterende toediening van 30 MIU (300 µg) / dag filgrastim kunnen er in de tijd grote schommelingen in de ANC optreden.
Om de dalspiegel of ANC nadir van de patiënt te bepalen wordt aanbevolen onmiddellijk voorafgaand aan de geplande toediening van filgrastim bloedmonsters af te nemen.
Risico verbonden aan verhoogde doses myelosuppressieve medicatie Behandeling met alleen filgrastim kan het optreden van trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve medicatie niet verhinderen.
Als gevolg van het feit dat door de behandeling met filgrastim de mogelijkheid bestaat om hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen toe te dienen, kan de patiënt een hoger risico lopen op het optreden van trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het bloedbeeld wordt aanbevolen (zie hierboven).
Infecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken Neutropenie kan het gevolg zijn van beenmerginfiltratie door opportunistische infecties, zoals Mycobacterium avium complex, of door maligniteiten zoals lymfomen.
Bij patiënten met beenmerginfiltratie door infectie of een maligniteit dient, naast de toediening van filgrastim ter behandeling van de neutropenie, een voor deze onderliggende conditie geschikte therapie te worden overwogen.
De effecten van filgrastim op neutropenie door beenmerginfiltratie ten gevolge van een infectie of een maligniteit zijn niet goed vastgesteld.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met sikkelcelanemie
Er zijn meldingen van sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, in patiënten met sikkelcelanemie die behandeld werden met filgrastim.
Artsen dienen het gebruik van filgrastim bij patiënten met sikkelcelanemie met voorzichtigheid te overwegen, slechts na zorgvuldige afweging van de potentiële risico’ s en voordelen.
Hulpstoffen
Ratiograstim bevat sorbitol.
Patiënten met erfelijke problemen van fructose intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim wanneer toegediend op dezelfde dag als myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie zijn niet definitief vastgesteld.
Gezien de gevoeligheid van snel delende myeloïde cellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie, wordt het gebruik van filgrastim in de periode 24 uur voor tot 24 uur na de chemotherapie niet aangeraden.
Voorlopige aanwijzingen bij een klein aantal patiënten, dat tegelijkertijd behandeld werd met filgrastim en 5-fluorouracil, wijzen erop dat de ernst van de neutropenie kan toenemen.
Mogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet onderzocht in klinische studies.
10 Omdat lithium het vrijkomen van neutrofielen stimuleert, versterkt lithium vermoedelijk het effect van filgrastim.
Hoewel deze interactie niet formeel is onderzocht, is er geen aanwijzing dat deze interactie schadelijk is.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductie toxiciteit aangetoond.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Filgrastim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is niet bekend of filgrastim bij de mens overgaat in de moedermelk.
De uitscheiding van filgrastim in melk is niet onderzocht bij dieren.
Een beslissing om door te gaan of te stoppen met borstvoeding tijdens de behandeling met filgrastim dient te worden genomen na zorgvuldige afweging van de voordelen van borstvoeding voor het kind en de voordelen van filgrastim voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Filgrastim heeft een kleine of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer de patiënt vermoeidheid ervaart, dan is voorzichtigheid geboden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Gedurende klinische studies werden 541 kankerpatiënten en 188 gezonde vrijwilligers blootgesteld aan Ratiograstim.
Het waargenomen veiligheidsprofiel van Ratiograstim bij deze klinische studies was gelijk aan het gerapporteerde veiligheidsprofiel van het referentieproduct wat gebruikt werd in deze studies.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij de behandeling met filgrastim, op basis van gepubliceerde informatie.
Het voorkomen van bijwerkingen is gebaseerd op de volgende frequenties:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100 ≥ 1/10.000, < 1/1.000 < 1/10.000
Niet bekend:kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij kankerpatiënten
In klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim bij de aanbevolen dosis milde of matige spier- en skeletpijn, optredend bij 10%, en ernstige spier- en skeletpijn bij 3% van de patiënten.
Spier- en skeletpijn wordt in het algemeen onderdrukt met de gebruikelijke analgetica.
Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn mictie-afwijkingen voornamelijk lichte tot matig-ernstige dysurie.
In gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studies veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van met cytotoxische chemotherapie gepaard gaande bijwerkingen.
Bijwerkingen die in gelijke frequentie optraden bij patiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie waren onder meer misselijkheid en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie, mucositis, hoofdpijn, hoesten, huiduitslag, pijn op de borst, algehele zwakte, keelpijn, obstipatie en niet gespecificeerde pijn.
11 Reversibele dosisafhankelijke en in het algemeen milde of matige stijgingen van lactaat dehydrogenase (LDH), alkalische fosfatase, serum urinezuur en gamma-glutamyltransferase (GGT) traden op bij gebruik van filgrastim bij respectievelijk ongeveer 50%, 35%, 25% en 10% van de patiënten bij aanbevolen doses.
Tijdelijke verlaging van de bloeddruk waarvoor geen klinische behandeling nodig was, werd in enkele gevallen gemeld.
Vasculaire aandoeningen, inclusief veno-occlusive aandoeningen en verstoringen van de vochtbalans, zijn incidenteel gemeld bij patiënten die hoge dosis chemotherapie ondergingen gevolgd door autologe beenmergtransplantatie.
Het oorzakelijke verband met filgrastim werd niet vastgesteld.
Zeer zeldzame gevallen van cutane vasculitis zijn gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met filgrastim.
Het mechanisme van vasculitis bij patiënten die filgrastim krijgen is onbekend.
Het optreden van het syndroom van Sweet (acute febriele dermatose) is incidenteel gemeld.
Echter omdat een significant percentage van deze patiënten leed aan leukemie, een aandoening waarvan bekend is dat deze samen kan gaan met het syndroom van Sweet, is een oorzakelijk verband met filgrastim niet vastgesteld.
Exacerbatie van reumatoïde artritis is in individuele gevallen waargenomen.
Zeldzame pulmonale nadelige effecten, zoals interstitiële pneumonie, pulmonaal oedeem en longinfiltraten zijn gerapporteerd.
Sommige van de gerapporteerde voorvallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).
Allergische reacties:
Allergie-achtige reacties inclusief anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio- oedeem, dyspnoe en hypotensie die optreden bij de initiële of daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd bij patiënten die filgrastim kregen.
In het algemeen werden deze reacties vaker gerapporteerd bij IV-toediening.
In sommige gevallen traden de symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd.
Toediening van filgrastim dient permanent beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie ervaren.
Geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises werden bij patiënten met sikkelcelziekte gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
12
Orgaansysteem Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Verhoogde alkalische fosfatase, verhoogd LDH, verhoogd urinezuur
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zelden
Bloedvataandoening
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Hoest, keelpijn
Zeer zelden
Longinfiltraten
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid/braken
Vaak
Constipatie, anorexie, diarree, mucositis
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Verhoogd GGT
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Alopecia, huiduitslag
Zeer zelden
Het syndroom van Sweet, cutane vasculitis
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak Zeer zelden
Pijn op de borst, spier- en skeletpijn Exacerbatie van reumatoïde artritis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer zelden
Afwijkende urine
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Soms Zeer zelden
Vermoeidheid, algehele zwakte Niet-gespecificeerde pijn Allergische reactie
Bij perifere bloed voorloper cellen mobilisatie bij normale donoren
De meest frequent gerapporteerde bijwerking was lichte tot matig-ernstige voorbijgaande spier- en skeletpijn.
Leukocytose (WBC > 50 x 109/l) werd waargenomen bij 41% van de donoren en een voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de donoren.
Voorbijgaande, lichte stijgingen van alkalische fosfatase, LDH, SGOT (serumglutamaatoxalaat transaminase) en urinezuur werden gerapporteerd bij normale donoren die filgrastim kregen; deze hadden geen klinische gevolgen.
Verergering van artritissymptomen werd zeer zelden waargenomen.
Symptomen die kunnen duiden op ernstige allergische reacties werden zeer zelden waargenomen.
Hoofdpijnen, die toegeschreven werden aan filgrastim, werden gerapporteerd in studies bij PBPC donoren.
13 Vaak voorkomende maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegalie en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na toediening van G- CSFs (zie rubriek 4.4).
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Leukocytose, trombocytopenie
Soms
Miltaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak Soms
Verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH Verhoogd SGOT, hyperuricemie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
Soms
Exacerbatie reumatoïde artritis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms
Ernstige allergische reactie
Bij patiënten met SCN
Bijwerkingen gerelateerd aan filgrastim behandeling bij SCN patiënten werden gerapporteerd.
De frequentie van een aantal van deze bijwerkingen leek in de loop van de tijd af te nemen.
De meest frequent voorkomende klinische bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim waren botpijn en algehele spier- en skeletpijn.
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen omvatten vergroting van de milt, die in een minderheid van de gevallen progressief van aard kan zijn, en trombocytopenie.
Hoofdpijn en diarree werden gerapporteerd kort na de start van de behandeling met filgrastim, bij minder dan 10% van de patiënten.
Anemie en epistaxe werden ook gerapporteerd.
Voorbijgaande stijgingen zonder klinische symptomen werden geobserveerd in serumurinezuur, lactaatdehydrogenase en alkalische fosfatase.
Voorbijgaande matige dalingen in de niet-nuchtere bloedglucosewaarden zijn waargenomen.
Bijwerkingen die mogelijk verband houden met filgrastim behandeling en optreden bij < 2% van SCN patiënten waren reactie rond de injectieplaats, hoofdpijn, hepatomegalie, artralgie, alopecia, osteoporose en huiduitslag.
Tijdens langdurig gebruik werd bij 2% van de SCN patiënten cutane vasculitis gerapporteerd.
Er waren zeer weinig gevallen van proteïnurie/hematurie.
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Anemie, splenomegalie
Vaak
Trombocytopenie
Soms
Miltstoornissen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verlaagd glucose, verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH, hyperuricemie
14
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Alopecia, cutane vasculitis, pijn op de injectieplaats, huiduitslag
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
Vaak
Osteoporose
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Hematurie, proteïnurie
Bij patiënten met HIV
In klinische studies waren de enige bijwerkingen, die consistent toe te schrijven waren aan de toediening van filgrastim, musculoskeletale pijn voornamelijk lichte tot matig-ernstige bot- en spierpijn.
De incidentie van deze bijwerkingen was gelijk aan deze gerapporteerd bij kankerpatiënten.
Vergroting van de milt werd gerapporteerd als zijnde gerelateerd aan de behandeling met filgrastim bij < 3% van de patiënten.
In alle gevallen bleek dit tijdens lichamelijk onderzoek mild tot matig te zijn en het klinische verloop was goedaardig; bij geen enkele patiënt werd de diagnose overmatige miltfunctie vastgesteld en geen enkele patiënt onderging een splenectomie.
Aangezien vergroting van de milt vaak voorkomt bij patiënten met een HIV-infectie en in variërende mate aanwezig is bij de meeste AIDS- patiënten is de relatie met de behandeling met filgrastim onduidelijk.
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Vaak
Bijwerking Miltstoornissen
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Het staken van de filgrastim behandeling resulteert gewoonlijk in een 50% daling van circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen, die binnen 1 tot 7 dagen tot normale waarden terugkeren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Koloniestimulerende factoren, ATC-code:
L03AA02
Humaan G-CSF is een glycolproteïne dat de productie en afgifte van functionele neutrofielen door het beenmerg reguleert.
Ratiograstim, bevattend r-metHuG-CSF (filgrastim), veroorzaakt een duidelijke toename van het aantal neutrofielen in perifeer bloed binnen 24 uur met minimale stijgingen van
15 monocyten.
Bij sommige SCN patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging veroorzaken van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen ten opzichte van de uitgangswaarde; sommige van deze patiënten hebben mogelijk reeds een eosinofilie of basofilie voorafgaande aan de behandeling.
De toename van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen dosis.
Neutrofielen die als reactie op filgrastim zijn geproduceerd vertonen een normale of verbeterde functie, zoals aangetoond met behulp van chemotactische en fagocytische functietesten.
Na het beëindigen van de behandeling met filgrastim daalt het aantal circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen met 50% en is binnen 1 tot 7 dagen weer op een normaal niveau.
Het gebruik van filgrastim bij patiënten die een cytotoxische chemotherapie hebben ondergaan leidt tot significante verminderingen van de incidentie, de ernst en de duur van neutropenie en febriele neutropenie.
Behandeling met filgrastim vermindert significant de duur van febriele neutropenie, gebruik van antibiotica en hospitalisatie na inductie chemotherapie voor acute myeloïde leukemie of myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie.
De incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties werden in geen van beide situaties verminderd.
De duur van koorts was niet verminderd in patiënten die een myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie ondergingen.
Het gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar het perifere bloed.
Deze autologe PBPCs kunnen worden geoogst en na een behandeling met hoge dosis chemotherapie worden gereïnfundeerd, in plaats van of als aanvulling op beenmergtransplantatie.
Door infusie van PBPC herstelt de bloedcelvorming zich sneller waardoor de duur van het risico op bloedingcomplicaties en de noodzaak van thrombocytentransfusies wordt verminderd.
Ontvangers van met filgrastim gemobiliseerde allogene perifere bloedvoorlopercellen hebben een significant sneller hematologisch herstel, leidend tot een significant kortere periode tot niet- ondersteunt thrombocytenherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantaties.
Voorafgaand aan allogene PBPC transplantatie maakt het gebruik van filgrastim voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren het mogelijk om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen na twee leukoferesen.
Normale donoren wordt een dosis gegeven 10 µg/kg/dag, subcutaan toegediend gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.
Het gebruik van filgrastim bij patiënten, kinderen of volwassenen, met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een aanhoudende toename van het absolute aantal neutrofielen in het perifere bloed en een daling van infecties en hiermee samenhangende gebeurtenissen.
Gebruik van filgrastim bij HIV-geïnfecteerde patiënten handhaaft een normaal aantal neutrofielen wat geplande dosering van antivirale en/of andere myelosuppressieve medicatie mogelijk maakt.
Er is geen bewijs dat de HIV replicatie toeneemt in HIV-geïnfecteerde patiënten die worden behandeld met filgrastim.
Zoals bij andere bloedgroeifactoren zijn bij G-CSF in vitro stimulerende eigenschappen voor humane endotheelcellen gezien.
De effectiviteit en veiligheid van Ratiograstim is vastgesteld in gerandomiseerde, gecontroleerde fase III studies bij borstkanker, longkanker en Non-Hodgkin-Lymfoom.
Er werden geen relevante verschillen gevonden tussen Ratiograstim en het referentieproduct met betrekking tot de duur van ernstige neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie.
16 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gerandomiseerde, enkel-blinde, cross-over studies met een enkele dosis bij 196 gezonde vrijwilligers liet zien dat het farmacokinetisch profiel van Ratiograstim vergelijkbaar was met dat van het referentieproduct na subcutane en intraveneuze toediening.
De klaring van filgrastim verloopt volgens de eerste orde farmacokinetiek, zowel na subcutane als na intraveneuze toediening.
De serum eliminatiehalfwaardetijd van filgrastim is ongeveer 3,5 uur met een klaringssnelheid van ongeveer 0,6 ml/min/kg.
Continue infusie van filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van een autologe beenmergtransplantatie gaf geen aanwijzingen voor geneesmiddelcumulatie en de eliminatiehalfwaardetijden waren vergelijkbaar.
Er is een positieve lineaire correlatie tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim zowel na intraveneuze als na subcutane toediening.
Na subcutane toediening van de aanbevolen doses werden serumconcentraties gemeten van meer dan 10 ng/ml gedurende 8 tot 16 uur.
Het verdelingsvolume in het bloed is ongeveer 150 ml/kg.
Bij kankerpatiënten was het farmacokinetisch profiel van Ratiograstim en het referentieproduct vergelijkbaar na een enkele dosering en na herhaalde subcutane toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen, gebaseerd op conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en locale tolerantie.
Pre-klinische data van conventionele studies naar herhaalde dosistoxiciteit lieten de te verwachten farmacologische effecten zien, inclusief een verhoging van het aantal leucocyten, myeloïde hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoiese en een vergrote milt.
Er zijn geen effecten waargenomen op de fertiliteit bij mannelijke en vrouwelijke ratten of op de gestatie bij ratten.
Er zijn geen aanwijzingen uit studies bij ratten en konijnen dat filgrastim teratogeen is.
Een verhoogde incidentie van het verlies van embryo’ s is waargenomen bij konijnen, hoewel er geen malformaties werden gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
IJsazijn Natriumhydroxide Sorbitol (E420) Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Ratiograstim mag niet worden verdund met een natriumchlorideoplossing.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Verdund filgrastim kan worden geadsorbeerd aan glas en plastic materialen, met uitzondering wanneer opgelost, zoals genoemd in rubriek 6.6.
17 6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na oplossen:
Chemische en fysische stabiliteit van de gebruiksklare verdunde oplossing voor infusie werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien niet onmiddellijk gebruikt zijn de bewaartijden en condities van de gebruiksklare verdunde oplossing, voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C)
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen, voorgevulde injectiespuit met een gegoten, roestvrijstalen naald.
De verpakking bevat 1, 5 of 10 voorgevulde spuiten met 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie of multipacks die 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde spuiten met 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Indien nodig kan Ratiograstim worden verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.
Verdunning tot een eindconcentratie van minder dan 0,2 MIU (2 µg) per ml wordt nimmer aanbevolen.
De oplossing dient voor gebruik visueel geïnspecteerd te worden.
Alleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.
Voor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot een concentratie lager dan 1,5 MIU (15 µg) per ml dient humaan serum albumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
Voorbeeld:
In een uiteindelijk injectievolume van 20 ml dient, bij een totale dosis van filgrastim van minder dan 30 MIU (300 µg) 0,2 ml 200 mg/ml (20%) humaan albumine oplossing te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
Indien verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie, is Ratiograstim verenigbaar met glas en een verscheidenheid aan plastics waaronder PVC, polyolefin (een co-polymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.
Ratiograstim bevat geen conserveermiddel.
Gelet op het mogelijke risico van microbiële contaminatie zijn Ratiograstim spuiten alleen bestemd voor eenmalig gebruik.
Onvoorziene blootstelling aan temperaturen beneden het vriespunt beïnvloed de stabiliteit van Ratiograstim niet negatief.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
18 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D-89079 Ulm Duitsland info@ratiopharm.de
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
19 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml, oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60 miljoen internationale eenheden [MIU] (600 μg) filgrastim.
Iedere voorgevulde spuit bevat 48 MIU (480 µg) filgrastim in 0,8 ml oplossing voor injectie of infusie.
Filgrastim (recombinant-methionyl humane granulocyt-kolonie stimulerende factor) wordt gemaakt in Escherichia coli K802 met behulp van recombinant DNA-technologie.
Hulpstoffen: iedere ml oplossing bevat 50 mg sorbitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Ratiograstim is geïndiceerd voor de reductie van de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom) en voor de reductie van de duur van neutropenie bij patiënten die een myelo-ablatieve behandeling gevolgd door beenmergtransplantatie ondergaan bij wie rekening wordt gehouden met een verhoogd risico op een langdurige ernstige neutropenie.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen die met cytotoxische chemotherapie worden behandeld.
Ratiograstim is geïndiceerd voor de mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen (PBPC).
Bij patiënten, kinderen of volwassenen, met ernstige congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie met een absolute neutrofielen telling (count) of ANC van < 0,5 x 109/l en een verleden van ernstige of recidiverende infecties is langdurige toediening van Ratiograstim geïndiceerd om het aantal neutrofielen te verhogen en de incidentie en duur van met infectie gepaard gaande gebeurtenissen te verminderen.
Ratiograstim is geïndiceerd voor de behandeling van aanhoudende neutropenie (ANC kleiner of gelijk aan 1,0 x 109/l) bij patiënten met een HIV-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verminderen wanneer andere opties om neutropenie te behandelen ongeschikt zijn.
20 4.2 Dosering en wijze van toediening
Speciale vereisten
Filgrastim therapie dient alleen te worden toegediend in samenwerking met een oncologisch instituut dat ervaring heeft met granulocyten-kolonie stimulerende factor (G-CSF) behandelingen en hematologie, en dat de noodzakelijke diagnostische faciliteiten heeft.
De mobilisatie- en afereseprocedures dienen alleen te worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologisch- hematologisch instituut met redelijke ervaring in dit veld en waar de monitoring van hematopoietische voorlopercellen correct kan worden uitgevoerd.
Gangbare cytotoxische chemotherapie
De aanbevolen dosis van filgrastim is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag.
De eerste dosis filgrastim dient niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend.
Filgrastim kan worden toegediend als een dagelijkse subcutane injectie of als dagelijkse intraveneuze infusie verdund in een 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor infusie met een infusietijd van 30 minuten (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
In de meeste gevallen wordt de voorkeur gegeven aan de subcutane toediening.
Er zijn enkele aanwijzingen, gebaseerd op een onderzoek met een enkelvoudige dosis, dat intraveneuze toediening de duur van het effect kan verkorten.
De klinische relevantie van deze bevinding met betrekking tot toediening van een meervoudige dosis is onduidelijk.
De keuze van de toedieningswijze zal afhangen van de individuele klinische omstandigheden.
In gerandomiseerde klinische studies werd een subcutane dosis van 23 MIU (230 µg) / m2/dag (4,0 - 8,4 µg/kg/dag) gebruikt.
Dagelijks doseren van filgrastim dient te worden voortgezet totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.
Na gangbare chemotherapie voor vaste tumoren, lymfomen en lymfatische leukemieën is de verwachting dat de duur van de behandeling, teneinde aan deze criteria te kunnen voldoen, maximaal 14 dagen zal zijn.
Na inductie- en consolidatiebehandeling bij acute myeloïde leukemie kan de duur van de behandeling aanzienlijk langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van de soort, de dosis en het toedieningsschema van de toegepaste cytotoxische chemotherapie.
Bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, is een tijdelijke toename van het aantal neutrofielen een typische waarneming 1 à 2 dagen na aanvang van de behandeling met filgrastim.
Echter, voor een aanhoudend therapeutisch effect dient de behandeling met filgrastim niet te worden onderbroken voordat het verwachte nadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen weer de normaalwaarde heeft bereikt.
Voortijdig onderbreken van de behandeling met filgrastim, voor het verwachte neutrofielnadir, wordt niet aanbevolen.
Patiënten, behandeld met myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie
De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten of 24 uur, of 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
De eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie worden toegediend en binnen 24 uur voor de beenmerginfusie.
Wanneer het neutrofielnadir is gepasseerd, dient de dagelijkse dosis filgrastim te worden getitreerd in functie van de neutrofielrespons, als volgt:
21
Aantal neutrofielen 9
Filgrastim dosisaanpassing
> 1,0 x 10 / l gedurende 3 opeenvolgende dagen 9 Vervolgens, indien ANC > 1,0 x 10 / l blijft gedurende 3 of
Reduceer tot 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag
meer daarop volgende dagen 9
Onderbreek filgrastim
Indien ANC daalt tot < 1,0 x 10 / l gedurende de behandelingsperiode dient de dosis filgrastim weer verhoogd te worden volgens de stappen hierboven.
Voor de mobilisatie van PBPCs bij patiënten die een myelosuppressieve of myelo-ablatieve behandeling ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe perifere bloedvoorlopercellen
De aanbevolen dosis van filgrastim alleen voor PBPC-mobilisatie is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur of eenmaal daags een subcutane injectie gedurende 5 tot 7 opeenvolgende dagen.
Voor infusies dient filgrastim verdund te worden in 20 ml glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
Tijdstip van leukaferese: een of twee leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende.
In andere omstandigheden kunnen bijkomende leukafereses nodig zijn.
Dosering met filgrastim dient te worden gehandhaafd tot aan de laatste leukaferese.
De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag door middel van een dagelijks toe te dienen subcutane injectie, te beginnen op de eerste dag na het beëindigen van de chemotherapie totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.
Leukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l.
Voor patiënten die geen uitgebreide chemotherapie hebben ondergaan, is één leukaferese vaak voldoende.
Onder andere omstandigheden worden extra leukafereses aanbevolen.
Voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren voorafgaand aan transplantatie van allogene perifere bloedvoorlopercellen
Voor PBPC mobilisatie bij normale donoren dient filgrastim subcutaan te worden toegediend in een dosis van 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.
Leukaferese dient te worden gestart op dag 5 en te worden voortgezet tot en met dag 6 om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen.
Patiënten met ernstige chronische neutropenie (SCN)
Congenitale neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 1,2 MIU (12 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.
Idiopathische of cyclische neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.
Dosisaanpassing Filgrastim dient dagelijks te worden toegediend door middel van een subcutane injectie totdat het aantal neutrofielen 1,5 x 109/l bereikt en boven dit niveau gehandhaafd kan blijven.
Zodra dit effect is verkregen dient de minimale effectieve dosis, waarmee dit niveau kan worden gehandhaafd, te worden bepaald.
Een dagelijkse toediening gedurende lange tijd is nodig om het aantal neutrofielen op een adequaat niveau te handhaven.
Na één of twee weken behandeling mag de aanvangsdosis worden verdubbeld of gehalveerd afhankelijk van het effect bij de patiënt.
Vervolgens kan de dosis iedere 1 tot 2 weken individueel worden aangepast, teneinde het gemiddelde aantal neutrofielen tussen 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te handhaven.
Een snellere dosisverhoging kan worden overwogen bij patiënten met
22 ernstige infecties.
In klinische studies had 97% van de patiënten die een reactie gaven een volledige respons bij doses van 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag.
De veiligheid op lange termijn van filgrastim toediening van meer dan 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag bij patiënten met SCN is niet vastgesteld.
Patiënten met een HIV-infectie
Ter correctie van een neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 0,1 MIU (1 µg) / kg/dag dagelijks subcutaan toe te dienen met titratie tot een maximum van 0,4 MIU (4 µg) / kg/dag totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l).
In klinische studies reageerde meer dan 90% van de patiënten op deze dosis met een correctie van de neutropenie, na een mediane behandelingsduur van 2 dagen.
In een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag noodzakelijk om correctie van neutropenie te bereiken.
Ter handhaving van een normaal aantal neutrofielen Nadat correctie van neutropenie is bereikt dient de minimale effectieve dosis te worden bepaald waarmee een normaal aantal neutrofielen wordt gehandhaafd.
De initiële dosisaanpassing naar een dosis om de dag van 30 MIU (300 µg) / dag door middel van een subcutane injectie wordt aanbevolen.
Verdere dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn op basis van de ANC van de patiënt om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven.
In klinische studies was toediening van 30 MIU (300 µg) / dag gedurende 1 tot 7 dagen per week noodzakelijk om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven, met een mediane toedieningsfrequentie van 3 keer per week.
Langdurig gebruik kan noodzakelijk zijn om een ANC > 2,0 x 109/l te handhaven.
Bijzondere patiëntengroepen
Oudere patiënten In klinische studies met filgrastim werd een klein aantal oudere patiënten geïncludeerd, maar er zijn geen speciale studies uitgevoerd in deze groep en daarom kunnen geen specifieke doseringsadviezen worden gegeven.
Patiënten met nier- of leverschade Uit studies met filgrastim bij patiënten met een ernstige verminderde lever- of nierfunctie blijkt dat het farmacokinetische en farmacodynamische profiel hetzelfde is als bij normale personen.
Aanpassing van de dosis is niet vereist in deze omstandigheden.
Gebruik in de pediatrie bij ernstige SCN en kanker Vijfenzestig procent van de patiënten bestudeerd in het SCN onderzoeksprogramma waren jonger dan 18 jaar.
De werkzaamheid van de behandeling was duidelijk voor deze leeftijdsgroep, die vooral bestond uit patiënten met congenitale neutropenie.
Er waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor de kinderen behandeld voor ernstige chronische neutropenie.
Gegevens uit klinische studies met kinderen wijzen erop dat de veiligheid en de werkzaamheid van filgrastim vergelijkbaar zijn bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen.
De doseringsadviezen bij kinderen zijn dezelfde als die bij volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie krijgen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere waarschuwingen
23 Filgrastim dient niet te worden gebruikt om de dosering van cytotoxische chemotherapie te verhogen tot boven de vastgestelde doseringsschema’ s (zie hieronder).
Filgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie (syndroom van Kostman) die gepaard gaan met abnormale cytogenese (zie hieronder).
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met acute myeloïde leukemie
Maligne celgroei Granulocyt-kolonie stimulerende factor kan de groei bevorderen van myeloïde cellen in vitro en vergelijkbare effecten kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloïde cellen in vitro.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toediening bij patiënten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie zijn niet vastgesteld.
Filgrastim is daartoe niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen.
Bijzondere aandacht dient te worden gegeven om de diagnose blastentransformatie bij chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.
In het licht van beperkte veiligheids- en werkzaamheidgegevens bij patiënten met secundaire AML, dient filgrastim voorzichtig te worden toegediend.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toegediend bij de novo AML patiënten met een leeftijd < 55 jaar met goede cytogenese [t (8;21), t(15;17), en inv(16)] zijn niet vastgesteld.
Overige bijzondere voorzorgen Controle van de botdichtheid kan aangewezen zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botziekten die een continue behandeling met filgrastim van langer dan 6 maanden ondergaan.
Zeldzame pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder interstitiële pneumonie, zijn gerapporteerd na toediening van G-CSF.
Patiënten met een recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie lopen een hoger risico.
Het ontstaan van pulmonale verschijnselen, zoals hoest, koorts en dyspnoe, die in verband worden gebracht met radiologische kenmerken van longinfiltraten en verslechtering van de longfunctie, kunnen voortekenen zijn van “ Adult Respiratory Distress Syndrome” (ARDS).
De toediening van filgrastim dient te worden gestaakt en een passende behandeling dient te worden gegeven in deze gevallen.
Bijzondere voorzorgen bij kankerpatiënten
Leukocytose Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die doses van filgrastim kregen van meer dan 0,3 MIU/kg/dag (3 µg/kg/dag).
Er werden geen bijwerkingen gemeld die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose.
Echter, gezien de mogelijke risico’ s verbonden aan ernstige leukocytose, dient het aantal witte bloedcellen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens behandeling met filgrastim.
Indien het aantal leukocyten meer dan 50 x 109/l is na het verwachte nadir, dan dient de behandeling met filgrastim onmiddellijk te worden beëindigd.
Echter, gedurende de periode waarin filgrastim wordt toegediend voor PBPC mobilisatie dient behandeling met filgrastim te worden beëindigd of de dosering te worden verlaagd indien het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Risico's geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden behandeld met hoge doses chemotherapie, omdat verbetering in de tumorrespons niet werd aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutica aanleiding kunnen geven tot verhoogde toxiciteit, inclusief cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de specifieke productinformatie van de gebruikte chemotherapeutica).
24 Behandeling met alleen filgrastim sluit trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve chemotherapie niet uit.
Gezien de mogelijkheid om hogere doses chemotherapeutica te ontvangen (b.v. volledige doses volgens voorgeschreven schema) kan de patiënt een groter risico lopen op trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het aantal trombocyten en het hematocriet wordt aanbevolen.
Bijzondere aandacht is geboden bij toedienen van chemotherapeutica, waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.
Het gebruik van door filgrastim gemobiliseerde PBPC heeft aangetoond dat de diepte en de duur van trombocytopenie na myelosuppressieve of myelo-ablatieve chemotherapie verminderen.
Overige bijzondere voorzorgen De effecten van filgrastim bij patiënten met een substantiële verlaging van het aantal myeloïde voorlopercellen zijn niet onderzocht.
Filgrastim werkt hoofdzakelijk op de neutrofielvoorlopercellen waardoor het aantal neutrofielen stijgt.
Derhalve kan bij patiënten met een verminderd aantal voorlopercellen de neutrofielrespons verminderd zijn (zoals deze behandeld met uitgebreide radiotherapie of chemotherapie of met een beenmerginfiltratie door een tumor).
Het effect van filgrastim op graft versus host disease is niet vastgesteld.
Verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op groeifactor therapie wordt geassocieerd met voorbijgaande positieve botbeeldvormende bevindingen.
Dit dient te worden overwogen bij de interpretatie van botbeeldvormende resultaten.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten die mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan
Mobilisatie Er bestaan geen prospectief gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (filgrastim alleen of in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie) binnen dezelfde patiëntenpopulatie.
De mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen de laboratoriumbepalingen van CD34+ cellen betekent dat een directe vergelijking tussen de verschillende onderzoeken moeilijk is.
Het is daarom moeilijk een optimale methode aan te raden.
De keuze van de mobilisatiemethode dient te worden overwogen in relatie tot het algehele doel van de behandeling van de individuele patiënt.
Eerdere blootstelling aan cytotoxische stoffen Bij patiënten die vooraf een zeer uitgebreide myelosuppressieve therapie hebben ondergaan kan het voorkomen dat de mobilisatie van PBPC niet voldoende is om de aanbevolen minimale opbrengst (2,0 x 106 CD34+ cellen/kg) of versnelling van het trombocytenherstel in dezelfde mate te bereiken.
Enkele cytotoxische stoffen vertonen bijzondere toxische eigenschappen voor de hematopoëtische voorlopercellen pool en kunnen een ongunstig effect hebben op de mobilisatie van voorlopercellen.
Stoffen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine, wanneer toegediend gedurende langere periodes voorafgaand aan pogingen om voorlopercellen te mobiliseren, kunnen een lagere opbrengst van voorlopercellen tot gevolg hebben.
Echter, toediening van melfalan, carboplatine of BCNU tezamen met filgrastim is doeltreffend gebleken bij de mobilisatie van voorlopercellen.
Indien transplantatie van perifere bloedvoorlopercellen wordt voorzien, is het raadzaam de mobilisatieprocedure van stamcellen in een vroeg stadium van de behandeling van de patiënt te plannen.
Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten voordat hoge dosis chemotherapie wordt toegediend.
Indien de opbrengsten onvoldoende zijn, zoals bepaald volgens bovenstaande criteria, dan dienen alternatieve behandelingen waarvoor geen ondersteuning met voorlopercellen nodig is te worden overwogen.
Bepalen van voorlopercelopbrengsten Bij bepaling van het aantal voorlopercellen die zijn geoogst bij patiënten behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden besteed aan de kwantificeringsmethode.
De resultaten van flow- cytometrische analyse van aantallen CD34+ cellen variëren afhankelijk van welke methodiek exact is
25 toegepast en aanbevelingen van aantallen gebaseerd op onderzoeken van andere laboratoria dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.
Statistische analyse van de relatie tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+ cellen en de mate van trombocytenherstel na hoge dosis chemotherapie laat een complexe doch continue relatie zien.
De aanbeveling van een minimale opbrengst van 2,0 x 106 CD34+ cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaringen resulterend in adequaat hematologisch herstel.
Hogere opbrengsten lijken te correleren met een sneller herstel, lagere opbrengsten met een langzamer herstel.
Bijzondere voorzorgen bij normale donoren die een mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan
Mobilisatie van PBPC biedt geen direct klinisch voordeel voor normale donoren en mag slechts in overweging worden genomen met als doel transplantatie van allogene stamcellen.
PBPC mobilisatie mag enkel in overweging worden genomen bij donoren die voldoen aan de normale klinische en laboratorium vereisten voor donatie van stamcellen, met bijzondere aandacht voor de hematologische waarden en voor infectieziekten.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet geëvalueerd bij normale donoren < 16 jaar of > 60 jaar.
Voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de bestudeerde personen.
Hierbij werden twee gevallen van trombocyten < 50 x 109/l gerapporteerd en beide werden toegeschreven aan de leukaferese procedure.
Indien meer dan één leukaferese is vereist, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren met bloedplaatjes < 100 x 109/l voorafgaand aan de leukaferese; in het algemeen dient een aferese niet te worden uitgevoerd indien bloedplaatjes < 75 x 109/l.
De leukaferese dient niet te worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met anticoagulantia of bij wie stollingsstoornissen bekend zijn.
De toediening van filgrastim dient te worden onderbroken of de dosering te worden verlaagd als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Donoren die G-CSFs voor PBPC-mobilisatie toegediend krijgen, dienen te worden gecontroleerd totdat hematologische parameters normaliseren.
Voorbijgaande cytogene veranderingen zijn waargenomen bij normale donoren na het gebruik van G- CSF.
Het belang van deze veranderingen in termen van het ontwikkelen van hematologische maligniteit is onbekend.
Follow-up van de veiligheid op lange termijn bij donoren is gaande.
Het risico op het stimuleren van een maligne myeloïde kloon niet worden uitgesloten.
Het is aanbevolen dat het aferesecentrum de gegevens van de stamceldonoren systematisch bijhoudt om de monitoring van de veiligheid voor tenminste 10 jaar te kunnen garanderen.
Vaak maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegali en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na het toediening van G-CSFs.
Sommige gevallen van miltruptuur waren fataal.
Daarom dient de grootte van de milt gecontroleerd te worden (b.v. door klinisch onderzoek, echo).
De diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn links boven in de buik of schouderpijn rapporteren.
Bijzondere voorzorgen bij ontvangers van allogene PBPC gemobiliseerd met filgrastim
26 Huidige gegevens tonen aan dat immunologische interacties tussen de allogene PBPC graft en de recipiënt kan samengaan met een verhoogd risico op acute en chronische Graft versus Host Disease in vergelijking met beenmergtransplantatie.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met SCN
Bloedcelaantallen Bloedplaatjesaantallen dienen nauwlettend te worden gecontroleerd, vooral tijdens de eerste paar weken van de behandeling met filgrastim.
Intermitterende stopzetting of dosisverlaging van filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die een trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. bloedplaatjes constant < 100.000/mm3.
Andere veranderingen van het bloedbeeld komen voor, waaronder anemie en tijdelijke toename van myeloïde voorlopercellen, die een nauwgezette controle van het bloedbeeld vereisen.
Transformatie naar leukemie of myelodysplastisch syndroom Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan de diagnose van ernstige chronische neutropenie om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische afwijkingen, zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie.
Een volledige controle van het bloedbeeld, inclusief differentiatie en telling van bloedplaatjes en een evaluatie van de beenmergmorfologie en het karyotype dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan een behandeling.
Er was een lage frequentie (ongeveer 3%) van myelodysplastische syndromen (MDS) of leukemie in klinische studies bij patiënten met een SCN behandeld met filgrastim.
Dit werd alleen waargenomen bij patiënten met congenitale neutropenie.
MDS en leukemieën zijn van nature voorkomende complicaties van de ziekte en het verband met een behandeling met filgrastim is onzeker.
Een subgroep van ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetische evaluaties bij het begin van de behandeling vertoonden vervolgens afwijkingen, inclusief monosomie 7 bij herhaald routineonderzoek.
Indien patiënten met SCN cytogenetische afwijkingen ontwikkelen, dienen de risico’ s en de voordelen van de voortzetting van filgrastim zorgvuldig te worden afgewogen; filgrastim dient te worden beëindigd indien MDS of leukemie optreedt.
Momenteel is het onduidelijk of een langdurige behandeling van patiënten met SCN deze patiënten predisponeert voor cytogenetische afwijkingen, MDS of transformatie naar leukemie.
Aanbevolen wordt om morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek bij patiënten uit te voeren met regelmatige tussenpozen (ongeveer iedere 12 maanden).
Overige bijzondere voorzorgen Oorzaken van tijdelijke neutropenie, zoals virale infecties, dienen te worden uitgesloten.
Miltvergroting is een direct effect van een behandeling met filgrastim.
Eenendertig procent (31%) van de patiënten in studies werd gedocumenteerd als het hebben van een palpabele miltvergroting.
Volumetoename, röntgenologisch gemeten, trad op in een vroeg stadium van de behandeling met filgrastim en neigde naar een plateau.
Dosisverlagingen bleken de progressie van miltvergroting te vertragen of te stoppen en bij 3% van de patiënten was een splenectomie noodzakelijk.
De grootte van de milt dient regelmatig te worden geëvalueerd.
Abdominale palpatie is voldoende om abnormale miltvergroting te detecteren.
Hematurie/proteïnurie kwamen voor bij een klein aantal patiënten.
Regelmatige urinecontrole dient daarom plaats te vinden.
De veiligheid en werkzaamheid bij neonaten en bij patiënten met een autoimmuun-neutropenie zijn niet vastgesteld.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met een HIV-infectie
Bloedcelaantallen
27 Het aantal neutrofielen (ANC) dient nauwlettend te worden gevolgd, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling met filgrastim.
Sommige patiënten reageren zeer snel en met een aanzienlijke toename van het aantal neutrofielen op de initiële dosis van filgrastim.
Dagelijkse controle van het aantal neutrofielen gedurende de eerste 2 tot 3 dagen van de toediening van filgrastim wordt aanbevolen.
Daarna wordt aanbevolen dat gedurende de eerste 2 weken de ANC tenminste twee keer per week wordt bepaald en vervolgens één keer per week of om de week gedurende de onderhoudsbehandeling.
Tijdens de intermitterende toediening van 30 MIU (300 µg) / dag filgrastim kunnen er in de tijd grote schommelingen in de ANC optreden.
Om de dalspiegel of ANC nadir van de patiënt te bepalen wordt aanbevolen onmiddellijk voorafgaand aan de geplande toediening van filgrastim bloedmonsters af te nemen.
Risico verbonden aan verhoogde doses myelosuppressieve medicatie Behandeling met alleen filgrastim kan het optreden van trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve medicatie niet verhinderen.
Als gevolg van het feit dat door de behandeling met filgrastim de mogelijkheid bestaat om hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen toe te dienen, kan de patiënt een hoger risico lopen op het optreden van trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het bloedbeeld wordt aanbevolen (zie hierboven).
Infecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken Neutropenie kan het gevolg zijn van beenmerginfiltratie door opportunistische infecties, zoals Mycobacterium avium complex, of door maligniteiten zoals lymfomen.
Bij patiënten met beenmerginfiltratie door infectie of een maligniteit dient, naast de toediening van filgrastim ter behandeling van de neutropenie, een voor deze onderliggende conditie geschikte therapie te worden overwogen.
De effecten van filgrastim op neutropenie door beenmerginfiltratie ten gevolge van een infectie of een maligniteit zijn niet goed vastgesteld.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met sikkelcelanemie
Er zijn meldingen van sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, in patiënten met sikkelcelanemie die behandeld werden met filgrastim.
Artsen dienen het gebruik van filgrastim bij patiënten met sikkelcelanemie met voorzichtigheid te overwegen, slechts na zorgvuldige afweging van de potentiële risico’ s en voordelen.
Hulpstoffen
Ratiograstim bevat sorbitol.
Patiënten met erfelijke problemen van fructose intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim wanneer toegediend op dezelfde dag als myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie zijn niet definitief vastgesteld.
Gezien de gevoeligheid van snel delende myeloïde cellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie, wordt het gebruik van filgrastim in de periode 24 uur voor tot 24 uur na de chemotherapie niet aangeraden.
Voorlopige aanwijzingen bij een klein aantal patiënten, dat tegelijkertijd behandeld werd met filgrastim en 5-fluorouracil, wijzen erop dat de ernst van de neutropenie kan toenemen.
Mogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet onderzocht in klinische studies.
Omdat lithium het vrijkomen van neutrofielen stimuleert, versterkt lithium vermoedelijk het effect van filgrastim.
Hoewel deze interactie niet formeel is onderzocht, is er geen aanwijzing dat deze interactie schadelijk is.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
28 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductie toxiciteit aangetoond.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Filgrastim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is niet bekend of filgrastim bij de mens overgaat in de moedermelk.
De uitscheiding van filgrastim in melk is niet onderzocht bij dieren.
Een beslissing om door te gaan of te stoppen met borstvoeding tijdens de behandeling met filgrastim dient te worden genomen na zorgvuldige afweging van de voordelen van borstvoeding voor het kind en de voordelen van filgrastim voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Filgrastim heeft een kleine of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer de patiënt vermoeidheid ervaart, dan is voorzichtigheid geboden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Gedurende klinische studies werden 541 kankerpatiënten en 188 gezonde vrijwilligers blootgesteld aan Ratiograstim.
Het waargenomen veiligheidsprofiel van Ratiograstim bij deze klinische studies was gelijk aan het gerapporteerde veiligheidsprofiel van het referentieproduct wat gebruikt werd in deze studies.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij de behandeling met filgrastim, op basis van gepubliceerde informatie.
Het voorkomen van bijwerkingen is gebaseerd op de volgende frequenties:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100 ≥ 1/10.000, < 1/1.000 < 1/10.000
Niet bekend:kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij kankerpatiënten
In klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim bij de aanbevolen dosis milde of matige spier- en skeletpijn, optredend bij 10%, en ernstige spier- en skeletpijn bij 3% van de patiënten.
Spier- en skeletpijn wordt in het algemeen onderdrukt met de gebruikelijke analgetica.
Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn mictie-afwijkingen voornamelijk lichte tot matig-ernstige dysurie.
In gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studies veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van met cytotoxische chemotherapie gepaard gaande bijwerkingen.
Bijwerkingen die in gelijke frequentie optraden bij patiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie waren onder meer misselijkheid en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie, mucositis, hoofdpijn, hoesten, huiduitslag, pijn op de borst, algehele zwakte, keelpijn, obstipatie en niet gespecificeerde pijn.
Reversibele dosisafhankelijke en in het algemeen milde of matige stijgingen van lactaat dehydrogenase (LDH), alkalische fosfatase, serum urinezuur en gamma-glutamyltransferase (GGT) traden op bij gebruik van filgrastim bij respectievelijk ongeveer 50%, 35%, 25% en 10% van de patiënten bij aanbevolen doses.
29 Tijdelijke verlaging van de bloeddruk waarvoor geen klinische behandeling nodig was, werd in enkele gevallen gemeld.
Vasculaire aandoeningen, inclusief veno-occlusive aandoeningen en verstoringen van de vochtbalans, zijn incidenteel gemeld bij patiënten die hoge dosis chemotherapie ondergingen gevolgd door autologe beenmergtransplantatie.
Het oorzakelijke verband met filgrastim werd niet vastgesteld.
Zeer zeldzame gevallen van cutane vasculitis zijn gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met filgrastim.
Het mechanisme van vasculitis bij patiënten die filgrastim krijgen is onbekend.
Het optreden van het syndroom van Sweet (acute febriele dermatose) is incidenteel gemeld.
Echter omdat een significant percentage van deze patiënten leed aan leukemie, een aandoening waarvan bekend is dat deze samen kan gaan met het syndroom van Sweet, is een oorzakelijk verband met filgrastim niet vastgesteld.
Exacerbatie van reumatoïde artritis is in individuele gevallen waargenomen.
Zeldzame pulmonale nadelige effecten, zoals interstitiële pneumonie, pulmonaal oedeem en longinfiltraten zijn gerapporteerd.
Sommige van de gerapporteerde voorvallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).
Allergische reacties:
Allergie-achtige reacties inclusief anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio- oedeem, dyspnoe en hypotensie die optreden bij de initiële of daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd bij patiënten die filgrastim kregen.
In het algemeen werden deze reacties vaker gerapporteerd bij IV-toediening.
In sommige gevallen traden de symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd.
Toediening van filgrastim dient permanent beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie ervaren.
Geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises werden bij patiënten met sikkelcelziekte gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
Orgaansysteem Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Verhoogde alkalische fosfatase, verhoogd LDH, verhoogd urinezuur
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zelden
Bloedvataandoening
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Hoest, keelpijn
Zeer zelden
Longinfiltraten
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid/braken
Vaak
Constipatie, anorexie, diarree, mucositis
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Verhoogd GGT
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Alopecia, huiduitslag
Zeer zelden
Het syndroom van Sweet, cutane vasculitis
30
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak Zeer zelden
Pijn op de borst, spier- en skeletpijn Exacerbatie van reumatoïde artritis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer zelden
Afwijkende urine
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Soms Zeer zelden
Vermoeidheid, algehele zwakte Niet-gespecificeerde pijn Allergische reactie
Bij perifere bloed voorloper cellen mobilisatie bij normale donoren
De meest frequent gerapporteerde bijwerking was lichte tot matig-ernstige voorbijgaande spier- en skeletpijn.
Leukocytose (WBC > 50 x 109/l) werd waargenomen bij 41% van de donoren en een voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de donoren.
Voorbijgaande, lichte stijgingen van alkalische fosfatase, LDH, SGOT (serumglutamaatoxalaat transaminase) en urinezuur werden gerapporteerd bij normale donoren die filgrastim kregen; deze hadden geen klinische gevolgen.
Verergering van artritissymptomen werd zeer zelden waargenomen.
Symptomen die kunnen duiden op ernstige allergische reacties werden zeer zelden waargenomen.
Hoofdpijnen, die toegeschreven werden aan filgrastim, werden gerapporteerd in studies bij PBPC donoren.
Vaak voorkomende maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegalie en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na toediening van G- CSFs (zie rubriek 4.4).
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Leukocytose, trombocytopenie
Soms
Miltaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak Soms
Verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH Verhoogd SGOT, hyperuricemie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
Soms
Exacerbatie reumatoïde artritis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms
Ernstige allergische reactie
Bij patiënten met SCN
Bijwerkingen gerelateerd aan filgrastim behandeling bij SCN patiënten werden gerapporteerd.
De frequentie van een aantal van deze bijwerkingen leek in de loop van de tijd af te nemen.
31 De meest frequent voorkomende klinische bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim waren botpijn en algehele spier- en skeletpijn.
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen omvatten vergroting van de milt, die in een minderheid van de gevallen progressief van aard kan zijn, en trombocytopenie.
Hoofdpijn en diarree werden gerapporteerd kort na de start van de behandeling met filgrastim, bij minder dan 10% van de patiënten.
Anemie en epistaxe werden ook gerapporteerd.
Voorbijgaande stijgingen zonder klinische symptomen werden geobserveerd in serumurinezuur, lactaatdehydrogenase en alkalische fosfatase.
Voorbijgaande matige dalingen in de niet-nuchtere bloedglucosewaarden zijn waargenomen.
Bijwerkingen die mogelijk verband houden met filgrastim behandeling en optreden bij < 2% van SCN patiënten waren reactie rond de injectieplaats, hoofdpijn, hepatomegalie, artralgie, alopecia, osteoporose en huiduitslag.
Tijdens langdurig gebruik werd bij 2% van de SCN patiënten cutane vasculitis gerapporteerd.
Er waren zeer weinig gevallen van proteïnurie/hematurie.
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Anemie, splenomegalie
Vaak
Trombocytopenie
Soms
Miltstoornissen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verlaagd glucose, verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH, hyperuricemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Alopecia, cutane vasculitis, pijn op de injectieplaats, huiduitslag
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
Vaak
Osteoporose
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Hematurie, proteïnurie
Bij patiënten met HIV
In klinische studies waren de enige bijwerkingen, die consistent toe te schrijven waren aan de toediening van filgrastim, musculoskeletale pijn voornamelijk lichte tot matig-ernstige bot- en spierpijn.
De incidentie van deze bijwerkingen was gelijk aan deze gerapporteerd bij kankerpatiënten.
Vergroting van de milt werd gerapporteerd als zijnde gerelateerd aan de behandeling met filgrastim bij < 3% van de patiënten.
In alle gevallen bleek dit tijdens lichamelijk onderzoek mild tot matig te zijn en
32 het klinische verloop was goedaardig; bij geen enkele patiënt werd de diagnose overmatige miltfunctie vastgesteld en geen enkele patiënt onderging een splenectomie.
Aangezien vergroting van de milt vaak voorkomt bij patiënten met een HIV-infectie en in variërende mate aanwezig is bij de meeste AIDS- patiënten is de relatie met de behandeling met filgrastim onduidelijk.
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Vaak
Bijwerking Miltstoornissen
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Het staken van de filgrastim behandeling resulteert gewoonlijk in een 50% daling van circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen, die binnen 1 tot 7 dagen tot normale waarden terugkeren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Koloniestimulerende factoren, ATC-code:
L03AA02
Humaan G-CSF is een glycolproteïne dat de productie en afgifte van functionele neutrofielen door het beenmerg reguleert.
Ratiograstim, bevattend r-metHuG-CSF (filgrastim), veroorzaakt een duidelijke toename van het aantal neutrofielen in perifeer bloed binnen 24 uur met minimale stijgingen van monocyten.
Bij sommige SCN patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging veroorzaken van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen ten opzichte van de uitgangswaarde; sommige van deze patiënten hebben mogelijk reeds een eosinofilie of basofilie voorafgaande aan de behandeling.
De toename van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen dosis.
Neutrofielen die als reactie op filgrastim zijn geproduceerd vertonen een normale of verbeterde functie, zoals aangetoond met behulp van chemotactische en fagocytische functietesten.
Na het beëindigen van de behandeling met filgrastim daalt het aantal circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen met 50% en is binnen 1 tot 7 dagen weer op een normaal niveau.
Het gebruik van filgrastim bij patiënten die een cytotoxische chemotherapie hebben ondergaan leidt tot significante verminderingen van de incidentie, de ernst en de duur van neutropenie en febriele neutropenie.
Behandeling met filgrastim vermindert significant de duur van febriele neutropenie, gebruik van antibiotica en hospitalisatie na inductie chemotherapie voor acute myeloïde leukemie of myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie.
De incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties werden in geen van beide situaties verminderd.
De duur van koorts was niet verminderd in patiënten die een myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie ondergingen.
Het gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar het perifere bloed.
Deze autologe PBPCs kunnen worden geoogst en na een behandeling met hoge dosis chemotherapie worden gereïnfundeerd, in plaats van of als aanvulling op beenmergtransplantatie.
Door infusie van PBPC herstelt de bloedcelvorming zich sneller waardoor de duur van het risico op bloedingcomplicaties en de noodzaak van thrombocytentransfusies wordt verminderd.
Ontvangers van met filgrastim gemobiliseerde allogene perifere bloedvoorlopercellen hebben een significant sneller hematologisch herstel, leidend tot een significant kortere periode tot niet- ondersteunt thrombocytenherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantaties.
33 Voorafgaand aan allogene PBPC transplantatie maakt het gebruik van filgrastim voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren het mogelijk om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen na twee leukoferesen.
Normale donoren wordt een dosis gegeven 10 µg/kg/dag, subcutaan toegediend gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.
Het gebruik van filgrastim bij patiënten, kinderen of volwassenen, met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een aanhoudende toename van het absolute aantal neutrofielen in het perifere bloed en een daling van infecties en hiermee samenhangende gebeurtenissen.
Gebruik van filgrastim bij HIV-geïnfecteerde patiënten handhaaft een normaal aantal neutrofielen wat geplande dosering van antivirale en/of andere myelosuppressieve medicatie mogelijk maakt.
Er is geen bewijs dat de HIV replicatie toeneemt in HIV-geïnfecteerde patiënten die worden behandeld met filgrastim.
Zoals bij andere bloedgroeifactoren zijn bij G-CSF in vitro stimulerende eigenschappen voor humane endotheelcellen gezien.
De effectiviteit en veiligheid van Ratiograstim is vastgesteld in gerandomiseerde, gecontroleerde fase III studies bij borstkanker, longkanker en Non-Hodgkin-Lymfoom.
Er werden geen relevante verschillen gevonden tussen Ratiograstim en het referentieproduct met betrekking tot de duur van ernstige neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gerandomiseerde, enkel-blinde, cross-over studies met een enkele dosis bij 196 gezonde vrijwilligers liet zien dat het farmacokinetisch profiel van Ratiograstim vergelijkbaar was met dat van het referentieproduct na subcutane en intraveneuze toediening.
De klaring van filgrastim verloopt volgens de eerste orde farmacokinetiek, zowel na subcutane als na intraveneuze toediening.
De serum eliminatiehalfwaardetijd van filgrastim is ongeveer 3,5 uur met een klaringssnelheid van ongeveer 0,6 ml/min/kg.
Continue infusie van filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van een autologe beenmergtransplantatie gaf geen aanwijzingen voor geneesmiddelcumulatie en de eliminatiehalfwaardetijden waren vergelijkbaar.
Er is een positieve lineaire correlatie tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim zowel na intraveneuze als na subcutane toediening.
Na subcutane toediening van de aanbevolen doses werden serumconcentraties gemeten van meer dan 10 ng/ml gedurende 8 tot 16 uur.
Het verdelingsvolume in het bloed is ongeveer 150 ml/kg.
Bij kankerpatiënten was het farmacokinetisch profiel van Ratiograstim en het referentieproduct vergelijkbaar na een enkele dosering en na herhaalde subcutane toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen, gebaseerd op conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en locale tolerantie.
Pre-klinische data van conventionele studies naar herhaalde dosistoxiciteit lieten de te verwachten farmacologische effecten zien, inclusief een verhoging van het aantal leucocyten, myeloïde hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoiese en een vergrote milt.
Er zijn geen effecten waargenomen op de fertiliteit bij mannelijke en vrouwelijke ratten of op de gestatie bij ratten.
Er zijn geen aanwijzingen uit studies bij ratten en konijnen dat filgrastim teratogeen is.
Een verhoogde incidentie van het verlies van embryo’ s is waargenomen bij konijnen, hoewel er geen malformaties werden gezien.
34 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
IJsazijn Natriumhydroxide Sorbitol (E420) Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Ratiograstim mag niet worden verdund met een natriumchlorideoplossing.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Verdund filgrastim kan worden geadsorbeerd aan glas en plastic materialen, met uitzondering wanneer opgelost, zoals genoemd in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na oplossen:
Chemische en fysische stabiliteit van de gebruiksklare verdunde oplossing voor infusie werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien niet onmiddellijk gebruikt zijn de bewaartijden en condities van de gebruiksklare verdunde oplossing, voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C)
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen, voorgevulde injectiespuit met een gegoten, roestvrijstalen naald.
De verpakking bevat 1, 5 of 10 voorgevulde spuiten met 0,8 ml oplossing voor injectie of infusie of multipacks die 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde spuiten met 0,8 ml oplossing voor injectie of infusie bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Indien nodig kan Ratiograstim worden verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.
Verdunning tot een eindconcentratie van minder dan 0,2 MIU (2 µg) per ml wordt nimmer aanbevolen.
De oplossing dient voor gebruik visueel geïnspecteerd te worden.
Alleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.
35 Voor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot een concentratie lager dan 1,5 MIU (15 µg) per ml dient humaan serum albumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
Voorbeeld:
In een uiteindelijk injectievolume van 20 ml dient, bij een totale dosis van filgrastim van minder dan 30 MIU (300 µg) 0,2 ml 200 mg/ml (20%) humaan albumine oplossing te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
Indien verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie, is Ratiograstim verenigbaar met glas en een verscheidenheid aan plastics waaronder PVC, polyolefin (een co-polymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.
Ratiograstim bevat geen conserveermiddel.
Gelet op het mogelijke risico van microbiële contaminatie zijn Ratiograstim spuiten alleen bestemd voor eenmalig gebruik.
Onvoorziene blootstelling aan temperaturen beneden het vriespunt beïnvloed de stabiliteit van Ratiograstim niet negatief.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D-89079 Ulm Duitsland info@ratiopharm.de
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
36 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
37 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het biologisch werkzame bestanddeel
SICOR Biotech UAB Molė tÅ³ pl.
5 LT-08409 Vilnius Litouwen
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merckle Biotec GmbH Dornierstraße 10 DE-89079 Ulm Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient te garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 2.1 gepresenteerd in Module 1.8.1. van de Marketing Autorisation Application, van kracht is en werkend is voor en tijdens het op de markt zijn van het product.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zichzelf tot het doen van de studies en bijbehorende farmacovigilantie-activiteiten zoals uitgewerkt in het farmacovigilantieplan, dat is overeengekomen in versie 5 van het risicomanagementplan dat is gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Marketing Autorisation Application en daaropvolgende herziene versies van het risomanagementplan die goedgekeurd zijn door de CHMP.
Overeenkomstig met de CHMP-richtlijn over risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het herziene risicomanagementplan ingediend te worden op hetzelfde moment als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast dient een herziene versie van het risicomanagementplan te worden ingediend • als er nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen kan hebben voor de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantieplan of risico-minimaliserende activiteiten
38 • binnen 60 dagen nadat een belangrijk (farmacovigilantie of risico-minimaliserende) eikpunt is bereikt • op verzoek van de EMEA
39 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
40 A.
ETIKETTERING
41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
1 voorgevulde spuit met 0,5 ml
5 voorgevulde spuiten met 0,5 ml
10 voorgevulde spuiten met 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
42 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D-89079 Ulm Duitsland info@ratiopharm.de
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml
43 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
1 voorgevulde spuit met 0,8 ml
5 voorgevulde spuiten met 0,8 ml
10 voorgevulde spuiten met 0,8 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
44 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D-89079 Ulm Duitsland info@ratiopharm.de
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket op het buitenste omslag op de multipacks die in transparante folie gewikkeld zijn – inclusief de blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
10 voorgevulde spuiten met 0,5 ml
Eén multipack bevat 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
46 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D-89079 Ulm Duitsland info@ratiopharm.de
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket op het buitenste omslag op de multipacks die in transparante folie gewikkeld zijn – inclusief de blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
10 voorgevulde spuiten met 0,8 ml
Eén multipack bevat 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
48 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D-89079 Ulm Duitsland info@ratiopharm.de
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multipack doosje – zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
5 voorgevulde spuiten met 0,5 ml
Onderdeel van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
50 EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D-89079 Ulm Duitsland info@ratiopharm.de
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multipack doosje – zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
5 voorgevulde spuiten met 0,8 ml
Onderdeel van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
52 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D-89079 Ulm Duitsland info@ratiopharm.de
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml
53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Ratiograstim 30 MIU/0,5ml, oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
SC IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
54 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
SC IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,8 ml
6.
OVERIGE
55 B.
BIJSLUITER
56 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml, oplossing voor injectie of infusie Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml, oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Ratiograstim en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ratiograstim gebruikt 3.
Hoe wordt Ratiograstim gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ratiograstim 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS Ratiograstim EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is Ratiograstim Ratiograstim bevat het werkzame bestanddeel filgrastim.
Filgrastim is een eiwit, dat wordt geproduceerd vis biotechnologie in bacteriën die Escherichia coli worden genoemd.
Het behoort tot een groep eiwitten die cytokines wordt genoemd en die bijna identiek is aan een natuurlijk eiwit (granulocyt kolonie stimulerende factor [G-CSF]) dat wordt geproduceerd door uw eigen lichaam.
Ratiograstim stimuleert het beenmerg (waar nieuwe bloedcellen worden gemaakt) om meer bloedcellen, voornamelijk bepaalde witte bloedcellen te produceren.
Deze witte bloedcellen zijn belangrijk omdat ze uw lichaam helpen om infecties te bestrijden.
Waar wordt Ratiograstim voor gebruikt Uw arts heeft u Ratiograstim voorgeschreven om uw lichaam te helpen om meer witte bloedcellen aan te maken.
Uw arts zal u vertellen waarom u wordt behandeld met Ratiograstim.
Ratiograstim kan worden gebruikt bij een aantal verschillende aandoeningen, te weten:
- beenmergtransplantatie
- ernstige chronische neutropenie
- neutropenie bij patiënten met HIV-infectie
- mobiliseren van bloedvoorlopercellen
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U Ratiograstim GEBRUIKT
Gebruik Ratiograstim niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor filgrastim of voor één van de andere bestanddelen van
Ratiograstim.
Wees extra voorzichtig met Ratiograstim
- als u last krijgt van hoesten, koorts en moeilijk ademhalen.
Dit kan het gevolg zijn van een
longaandoening (zie rubriek 4, “ Mogelijke bijwerkingen”)
- als u sikkelcelanemie heeft
57
- als u pijn krijgt links bovenin uw buik of pijn in de punt van uw schouder.
Dit kan het gevolg
zijn van een miltaandoening (zie rubriek 4, “ Mogelijke bijwerkingen”)
U zal regelmatig bloedtesten ondergaan gedurende uw behandeling met Ratiograstim om het aantal neutrofielen en andere witte bloedcellen te bepalen in uw bloed.
Dit vertelt uw arts hoe goed de behandeling aanslaat en geeft een aanwijzing of verdere behandeling noodzakelijk is.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Ratiograstim is niet getest bij zwangere vrouwen.
Het is belangrijk om uw arts te vertellen dat u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Uw arts kan dan besluiten om dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Het is onbekend of filgrastim overgaat in moedermelk.
Daarom kan uw arts besluiten dat u dit geneesmiddel niet mag gebruiken als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Als u moeheid ervaart, bestuur dan geen voertuigen en gebruik geen machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Ratiograstim Dit geneesmiddel bevat sorbitol (een bepaald type suiker).
Indien uw arts u heeft medegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT Ratiograstim GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Ratiograstim nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is … De hoeveelheid Ratiograstim die u nodig heeft hangt af van de aandoening waarvoor u Ratiograstim gebruikt en van uw lichaamsgewicht.
Uw arts zal u vertellen wanneer u mag stoppen met het gebruik van Ratiograstim.
Het is normaal dat u meerdere series met Ratiograstim behandelingen krijgt.
Ratiograstim en chemotherapie De normale dosis is 0,5 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
Bijvoorbeeld als u 60 kg weegt, dan zal uw dagelijkse dosis 30 miljoen internationale eenheden (MIU) zijn.
Uw behandeling duurt gewoonlijk ongeveer 14 dagen.
Voor bepaalde type aandoeningen, kan een langere behandelingsduur nodig zijn tot ongeveer een maand.
Ratiograstim en beenmergtransplantatie De normale aanvangsdosering is 1 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
Bijvoorbeeld als u 60 kg weegt, dan zal uw dagelijkse dosis 60 miljoen internationale eenheden (MIU) zijn.
Gewoonlijk ontvangt u uw eerste dosis Ratiograstim tenminste 24 uur na uw chemotherapie, maar binnen 24 uur voor het krijgen van uw beenmergtransplantatie.
Uw arts zal uw bloed dagelijks testen om te zien hoe goed de behandeling aanslaat en om de dosering te vinden die het beste is voor u.
De behandeling zal worden gestaakt wanneer de witte cellen in uw bloed een bepaald aantal hebben bereikt.
Ratiograstim en ernstige chronische neutropenie De normale aanvangsdosering ligt tussen 0,5 en 1,2 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag, in een enkele dosering of gedeelde doseringen.
Uw arts zal uw
58 bloed testen om te zien hoe goed uw behandeling aanslaat en om de juiste dosering voor u te vinden.
Er is een langdurige behandeling nodig met Ratiograstim voor neutropenie.
Ratiograstim en neutropenie bij patiënten met HIV-infectie De normale aanvangsdosering ligt tussen 0,1 en 0,4 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
Uw arts zal uw bloed testen om te zien hoe goed uw behandeling werkt.
Wanneer het aantal witte bloedcellen in uw bloed terug zijn op hun normale niveau, dan kan de doseringsfrequentie terug worden gebracht tot minder dan één keer per dag.
Uw arts zal uw bloed regelmatig blijven testen en zal u de juiste dosering adviseren.
Er kan een langdurige behandeling nodig zijn met Ratiograstim om een normaal aantal witte bloedcellen in uw bloed te houden.
Ratiograstim en Perifere Bloed Stamcel Mobilisatie Als u stamcellen doneert voor uzelf, dan is de gebruikelijke dosering 0,5 miljoen tot 1 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
De behandeling met Ratiograstim zal tot 2 weken duren en in uitzonderlijke gevallen langer.
Uw arts zal uw bloed in de gaten houden om het beste moment te bepalen om de stamcellen te verzamelen.
Wanneer u stamceldonor bent voor een ander, dan is de normale dosering 1 miljoen eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
De behandeling met Ratiograstim zal 4 tot 5 dagen duren.
Wijze van gebruik Dit geneesmiddel wordt door injectie gegeven, ofwel via een intraveneus infuus (druppelinfuus), ofwel in het weefsel net onder de huid.
Dit heet een subcutane (SC) injectie.
Als u dit geneesmiddel gebruikt door subcutane injectie, dan kan uw arts voorstellen dat u leert hoe u uwzelf de injecties kunt geven.
Uw arts of verpleegkundige zal u instructies geven hoe u dit moet doen.
Probeer niet uzelf te injecteren zonder deze training.
Een deel van de informatie die u nodig heeft wordt gegeven aan het eind van deze bijsluiter, maar voor een correcte behandeling van uw aandoening heeft u een nauw contact en voortdurende overeenstemming met uw arts nodig.
Iedere voorgevulde spuit is voor eenmalig gebruik.
Wat u moet doen als u meer van Ratiograstim heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer Ratiograstim heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ratiograstim te gebruiken Neem geen dubbele dosis om een vergeten injectie in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Ratiograstim Raadpleeg uw arts voordat u stopt met het gebruik van Ratiograstim.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Ratiograstim bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Onbekend:
meer dan 1 op de 10 gebruikers meer dan 1 op de 100 gebruikers, maar bij minder dan 1 op de 10 meer dan 1 op de 1000 gebruikers, maar bij minder dan 1 op de 100 meer dan 1 op de 10.000 gebruikers, maar bij minder dan 1 op de 1000 minder dan 1 op de 10.000 gebruikers kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
59 Allergie-achtige reacties op filgrastim, inclusief huiduitslag, gezwollen gedeelten van de huid die jeuken en anaphylaxie (zwakte, daling van de bloeddruk, moeilijke ademhaling en zwelling van het gezicht) zijn gerapporteerd.
Als u denkt dat u dit type reactie heeft, stop dan met uw Ratiograstim injectie en zoek onmiddellijk medische hulp.
Een vergrote milt en zeldzame gevallen van miltscheuring zijn gemeld.
In enkele gevallen was de miltscheuring fataal.
Het is belangrijk om uw arts onmiddellijk te raadplegen, wanneer u pijn in de linkerbovenzijde van uw buik of in de linkerschouder heeft, omdat dit verband kan houden met een probleem met uw milt.
Het is ook erg belangrijk dat u uw arts raadpleegt als u denkt dat u een infectie heeft.
Er zijn veel manieren waarop een infectie zich kan uiten.
U moet letten op een temperatuur van 37,8 ° C of hoger, rillen of andere signalen van een infectie, zoals huiduitslag, keelpijn, diarree, oorpijn, moeilijk of pijnlijk ademen of problemen zoals hoesten of piepen.
Deze verschijnselen kunnen signalen zijn van ernstige bijwerkingen aan de longen, zoals longontsteking en het zogenaamde “ Respiratory Distress Syndrome” bij volwassenen, die fataal kunnen zijn.
Als u koorts heeft of één van deze verschijnselen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts en ga direct naar uw ziekenhuis.
Als u sikkelcelanemie heeft, zorg dan dat uw arts dit weet voordat u begint met het gebruik van Ratiograstim.
Sommige patiënten met sikkelcelziekte die filgrastim gebruikten, kregen een sikkelcelcrisis.
Als een veelvoorkomende bijwerking kan filgrastim botpijn en spierpijn veroorzaken.
Vraag uw arts welk geneesmiddel u kunt nemen om u hiermee te helpen.
U kunt last krijgen van de volgende bijwerkingen:
- een vermindering van het aantal witte bloedcellen die de huid bleek kunnen maken en zwakte of
buiten adem zijn kunnen veroorzaken, of een vermindering van het aantal bloedplaatjes wat de kans op bloedingen of kneuzingen verhoogd of een verhoogde spiegel van witte bloedcellen veroorzaakt.
- verhoogde waarden van bepaalde lever- of bloedenzymen, hoge bloedspiegels van urinezuur,
lage bloedspiegels van glucose.
- hoofdpijn
- voorbijgaande lage bloeddruk, bloedvataandoeningen (zie pijn, roodheid en zwelling van de
ledematen kunnen veroorzaken)
- bloedneus, hoesten, keelpijn
- zich misselijk voelen, braken, verstoppping, diarree, verlies van eetlust, pijnlijke ontsteking en
zweervorming van de slijmvliezen in het maagdarmkanaal (mucositis)
- pijn of moeilijkheden bij het plassen (zeer zelden), bloed in de urine, eiwit in de urine
- vergrote lever
- ontsteking van de bloedvaten, vaak met huiduitslag (zeer zelden); het voorkomen van
donkerrode verheven pijnlijke beschadigingen op de ledematen (soms het gezicht en de nek) in combinatie met koorts (het syndroom van Sweet, zeer zelden); haaruitval; pijn op de injectieplaats; huiduitslag
- gewrichtpijn, pijn in de borst, het erger worden van reumatische aandoeningen, verlies van
calcium uit de botten
- moeheid, algemene zwakte, niet-gespecificeerde pijn.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U Ratiograstim
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
60 Gebruik Ratiograstim niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de voorgevulde spuit na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2Ë C - 8Ë C).
Gebruik Ratiograstim niet als u merkt dat deze troebel is of dat er deeltjes in de oplossing zitten.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ratiograstim
- Het werkzame bestanddeel is filgrastim.
Iedere ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60
miljoen internationale eenheden [MIU] (600 microgram) filgrastim Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml:
Iedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml oplossing.
Ratiograstim 48 MIU:
Iedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml oplossing.
- De andere bestanddelen zijn: natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water
voor injectie.
U vindt gedetailleerde informatie over het ingrediënt sorbitol (een suiker) in rubriek 2, onder het kopje “ Belangrijke informatie over enkele ingrediënten van Ratiograstim”.
Hoe ziet Ratiograstim er uit en wat is de inhoud van de verpakking Ratiograstim is een oplossing voor injectie of infusie in een voorgevulde spuit.
Ratiograstim is een heldere en kleurloze oplossing.
Iedere voorgevulde spuit bevat 0,5 ml of 0,8 ml oplossing.
Ratiograstim wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde spuiten of multipacks van 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde spuiten.
Niet alle verpakkingen worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D-89079 Ulm Duitsland info@ratiopharm.de
Fabrikant Merckle Biotec GmbH Dornierstrasse 10 D-89079 Ulm Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien ratiopharm Belgium S.A.
Tél/Tel: +32 2 761 10 11
Luxembourg/Luxemburg ratiopharm S.A.
Luxemburg Tél/Tel: +35 2 40 37 27
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ratiopharm GmbH, ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ TeÐ»: +49 731 402 02
Magyarország ratiopharm Hungariá Kft.
Tel: +36 1 273 2730
61 Č eská republika ratiopharm CZ s.r.o.
Tel: +420 2 510 21 122
Malta ratiopharm GmbH, Il Ä  ermanja Tel: +49 731 402 02
Danmark ratiopharm A/S Tlf: +45 45 46 06 60
Nederland ratiopharm Nederland bv Tel: +31 75 653 00 00
Deutschland ratiopharm GmbH Tel: +49 731 402 02
Norge ratiopharm AS Tlf: +47 66 77 55 90
Eesti ratiopharm Eesti büroo Tel: +372 6838 006
Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1 97 007
Ελλάδα ratiopharm GmbH, Ðερμαυία Τηλ: +49 731 402 02
Polska ratiopharm Polska Sp.z.o.o Tel: +48 22 335 39 20
España ratiopharm España, S.A.
Division ratiopharm direct Tel: +34 91 567 29 70
Portugal ratiopharm, Cmércio e Indústria de Produtos farmacêuticos Lda Tel: +351 21 424 80 00
France Laboratoire ratiopharm S.A.
Tel: +33 1 42 07 97 04
România ratiopharm GmbH, Germania Tel: +49 731 402 02
Ireland ratiopharm UK Ltd, United Kingdom Tel: +44 239 238 6330
Slovenija ratiopharm GmbH, Nemč ija Tel: +49 731 402 02
Ísland ratiopharm GmbH, þýskaland Sími: +49 731 402 02
Slovenská republika ratiopharm Slovensko s.r.o.
Tel: +421 2 57 200 300
Italia ratiopharm Italia s.r.l..
Division ratiopharm direct Tel: +39 02 28 87 71
Suomi/Finland ratiopharm Oy Puh/Tel: +358 20 180 5900
Κύπρος ratiopharm GmbH, Ðερμαυία Τηλ: +49 731 402 02
Sverige ratiopharm AB Tel: +46 42 37 0740
Latvija ratiopharm Latvijas pā rstā vniecī ba Tel: +371 67499110
United Kingdom ratiopharm UK Ltd Tel: +44 239 238 6330
62 Lietuva ratiopharm atstovas Lietuvoje Tel: +370 5 212 3295
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
INFORMATIE OM UWZELF TE INJECTEREN
Deze rubriek bevat informatie hoe u uwzelf een injectie Ratiograstim kan geven.
Het is belangrijk dat u niet probeert uzelf te injecteren totdat u een speciale training door uw arts of verpleegkundige heeft gehad.
Het is tevens belangrijk dat u de spuit met naald weggooit in een speciale naalddichte container.
Als u zich onzeker voelt over het toedienen van de injectie of als u vragen heeft, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.
Hoe injecteer ik Ratiograstim bij mezelf?
U zult zichzelf een injectie moeten geven in het weefsel net onder de huid.
Dit noemt men een subcutane injectie.
U heeft uw injecties iedere dag op dezelfde tijd nodig.
Benodigdheden waarover u moet beschikken Om uzelf een subcutane injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:
- een voorgevulde spuit Ratiograstim,
- alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars,
- een naalddichte container (plastic container die door het ziekenhuis of de apotheek ter
beschikking wordt gesteld) zodat u de gebruikte spuiten veilig kunt weggooien.
Wat moet ik doen voordat ik mezelf een onderhuidse injectie met Ratiograstim kan toedienen?
1.
Probeer elke dag op ongeveer dezelfde tijd uzelf de injectie toe te dienen.
2.
Neem de voorgevulde spuit Ratiograstim uit de koelkast.
3.
Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (EXP.).
Gebruik de spuit niet als de datum van de laatste dag van de aangeduide maand overschreden is.
4.
Controleer hoe Ratiograstim eruitziet.
Het moet een heldere en kleurloze vloeistof zijn.
Als er deeltjes in zitten mag u het product niet gebruiken.
5.
Voor een comfortabelere injectie kunt u de voorgevulde spuit 30 minuten voorafgaande aan de injectie uit de koelkast halen om op kamertemperatuur te brengen of enkele minuten voorzichtig in uw handen houden.
Warm op geen enkele andere manier Ratiograstim op (bijvoorbeeld niet opwarmen in de magnetron of in warm water).
6.
Haal niet de beschermkap van de spuit totdat u klaar bent om te injecteren.
7.
Was uw handen goed.
8.
Zoek een comfortabele goed verlichte plaats en plaats alles wat u nodig heeft binnen handbereik (de Ratiograstim voorgevulde spuit, alcoholdoekjes en de naalddichte container).
Hoe bereid ik mijn Ratiograstim injectie?
Voordat u Ratiograstim injecteert, moet u het volgende doen:
1.
Neem de romp van de spuit en neem voorzichtig de beschermkap van de naald, zonder deze te draaien.
Trek rechtuit zoals te zien in afbeelding 1 en 2.
Raak de naald niet aan en druk niet op de zuiger.
63 1
2
2.
Het kan zijn dat u een kleine luchtbel in de voorgevulde spuit ziet.
Als er luchtbellen zichtbaar zijn, tik dan voorzichtig met uw vingers op de spuit, totdat de luchtbellen opstijgen naar de top van de spuit.
Verwijder, terwijl u de spuit rechtop houdt, de lucht uit de spuit door de zuiger omhoog te drukken.
3.
De spuit heeft een schaal op de romp.
Duw de zuiger in totdat het aantal (ml) op de spuit overeen komt met de dosering van Ratiograstim die uw arts u heeft voorgeschreven.
4.
Controleer opnieuw of de juiste dosering Ratiograstim in de spuit aanwezig is.
5.
U kunt nu de voorgevulde spuit gebruiken.
Waar moet ik de injectie toedienen?
De meest geschikte plaatsen om uzelf te injecteren zijn:
- het bovendeel van uw dijen; en
- de buik, met uitzondering van de zone rond de navel (zie afbeelding 3).
3
4
64 Als iemand anders u injecteert, dan kan ook de achterkant van uw armen worden gebruikt (zie afbeelding 4).
Het is een beter om de injectieplaats iedere dag te veranderen zodat u geen irritatie krijgt op een bepaalde plaats.
Hoe dien ik mijn injectie toe?
1.
Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en neem de huid tussen duim en wijsvinger, zonder erin te knijpen (zie afbeelding 5).
2.
Breng de naald volledig in de huid zoals uw arts of verpleegkundige u dat heeft laten zien (zie afbeelding 6).
3.
Trek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt.
Als u bloed ziet in de spuit, moet u de spuit terugtrekken en op een andere plaats inbrengen.
4.
Spuit de vloeistof langzaam en gelijkmatig in en houd hierbij nog steeds de huid vast.
5.
Injecteer alleen de dosis die uw arts u heeft voorgeschreven.
6.
Nadat de vloeistof is ingespoten, trekt u de spuit terug en laat u de huid los.
7.
Gebruik iedere spuit maar voor één injectie.
U mag de hoeveelheid Ratiograstim die nog in de spuit achterblijft niet meer gebruiken.
5
6 Denk eraan Als u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige.
Verwijdering van de gebruikte spuiten
- Plaats de beschermkap niet terug op de naald van de gebruikte naalden.
- Gooi de gebruikte spuiten weg in de naalddichte container en plaats deze buiten het bereik en
het zicht van kinderen.
- Verwijder de volle naalddichte container volgens de aanwijzingen van uw arts, verpleegkundige
of apotheker.
- Gooi de gebruikte spuiten nooit weg bij het normale huisafval.
DE VOLGENDE INFORMATIE IS ALLEEN BEDOELD VOOR MEDEWERKERS UIT DE GEZONDHEIDSZORG
Ratiograstim bevat geen conserveringsmiddelen.
Met het oog op mogelijke risico’ s op microbiologische contaminatie zijn Ratiograstim spuiten alleen voor eenmalig gebruik.
65 Het onbedoeld blootstellen aan temperaturen onder nul, beïnvloed de stabiliteit van Ratiograstim niet negatief.
Ratiograstim dient niet te worden verdund met natriumchloride.
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen, behalve de geneesmiddelen die hieronder worden genoemd.
Verdund filgrastim kan worden geabsorbeerd aan glas en kunststofmaterialen, wanneer het niet verdund wordt zoals hieronder wordt genoemd.
Indien nodig kan Ratiograstim worden opgelost in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.
Verdunning naar een eindconcentratie van minder dan 0,2 MIU (2 μ g) per ml wordt in geen enkel geval aangeraden.
De oplossing dient voor gebruik visueel te worden geïnspecteerd.
Alleen heledere oplossingen zonder deeltjes dienen te worden gebruikt.
Bij patiënten die behandeld worden met filgrastim die wordt verdund tot concentraties beneden de 1,5 MIU (15 μ g) per ml, humaan serumalbumine (HSA) dient te worden toegevoegd tot een concentratie van 2 mg/ml.
Voorbeeld:
Bij een uiteindelijk injectievolume van 20 ml, dient de totale dosis filgrastim van minder dan 30 MIU (300 μ g) te worden gegeven met de toevoeging van 0,2 ml van 200 mg/ml (20%) humane serumalbumineoplossing.
Opgelost in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie, Ratiograstim is verenigbaar met glas en een verscheidenheid aan plastics, inclusief PVC, polyolefin (een co-polymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.
Na verdunnen:
Chemische en fysische in-use stabiliteit van de verdunde oplossing voor infusie is aangetoond voor 24 uur bij 2 ° C tot 8 ° C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Wanneer het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, dan zijn de lengte en de wijze van bewaren tot gebruik voor het risico van de gebruiker en dienen deze normaalgesproken niet langer te zijn dan 24 uur bij 2 ° C tot 8 ° C, tenzij de oplossing heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
66