European Medicines Agency
EMEA/H/C/746
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INVEGA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat moet uitmonden in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Invega?
Invega is een geneesmiddel dat de werkzame stof paliperidon bevat.
Het is verkrijgbaar als tabletten met verlengde afgifte (oranjebruin:
1,5 mg; wit:
3 mg; beige:
6 mg; roze:
9 mg, en geel:
12 mg). ‘ Verlengde afgifte’ wil zeggen dat paliperidon langzaam, over een periode van een aantal uren uit de tablet wordt afgegeven.
Wanneer wordt Invega voorgeschreven?
Invega wordt gebruikt voor de behandeling van schizofrenie, een psychische aandoening met een aantal verschijnselen, waaronder verwarde gedachten en spraak, hallucinaties (het horen of zien van zaken die er niet zijn), achterdocht en wanen (ongegronde overtuigingen).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Invega gebruikt?
De aanbevolen aanvangsdosis van Invega is 6 mg eenmaal daags, ‘ s morgens in te nemen.
De tablet moet in zijn geheel met vloeistof worden doorgeslikt.
Invega kan zonder voedsel of bij het ontbijt worden ingenomen, maar patiënten mogen het geneesmiddel niet de ene dag met voedsel innemen en de andere dag zonder voedsel.
De dosis Invega kan na beoordeling van de verschijnselen worden aangepast tot een uiteindelijke dosis tussen 3 en 12 mg eenmaal daags.
Bij patiënten met ernstige leverproblemen moet het middel met voorzichtigheid worden gebruikt.
Patiënten met lichte of matige nierproblemen, en dit geldt ook voor sommige oudere patiënten, moeten met een lagere dosis Invega beginnen.
Het middel wordt echter niet aanbevolen voor patiënten met ernstige nierproblemen.
Invega is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Hoe werkt Invega?
De werkzame stof in Invega, paliperidon, is een antipsychoticum.
Het staat bekend als ‘ atypisch’ omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw verkrijgbaar zijn.
Paliperidon is een werkzaam afbraakproduct (metaboliet) van risperidon, een ander antipsychoticum dat sinds de jaren negentig bij de behandeling van schizofrenie wordt gebruikt.
Het hecht in de hersenen aan verschillende receptoren op het oppervlak van zenuwcellen.
Dit verstoort de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via 'neurotransmitters', chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.
De werking van 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. paliperidon berust voornamelijk op blokkering van de receptoren voor de neurotransmitters dopamine en 5-hydroxytryptamine (serotonine), die een rol spelen bij schizofrenie.
Door deze receptoren te blokkeren helpt paliperidon de hersenactiviteit te normaliseren en de verschijnselen te verminderen.
Hoe is Invega onderzocht?
De werking van Invega werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Invega is onderzocht in drie belangrijke kortlopende onderzoeken waaraan 1 692 volwassenen met schizofrenie deelnamen.
In alle drie onderzoeken werden doses van Invega tussen 3 en 15 mg per dag vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) en met olanzapine (een ander antipsychoticum).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering van de verschijnselen bij de patiënten na zes weken op een standaardbeoordelingsschaal voor schizofrenie.
In een aanvullend onderzoek werden bij 207 patiënten die eerst gedurende een periode van 14 weken voor verschijnselen van schizofrenie waren behandeld, de langetermijneffecten van Invega bestudeerd wat betreft het voorkómen van nieuwe verschijnselen tot maximaal 35 weken.
Welke voordelen bleek Invega tijdens de studies te hebben?
Invega was werkzamer dan placebo en even werkzaam als olanzapine wat betreft terugdringing van de verschijnselen van schizofrenie.
In het eerste kortlopende onderzoek vertoonden patiënten die placebo gebruikten een gemiddelde daling van hun symptoomscore met 4,1 punten tegenover een gemiddelde daling met 17,9 tot 23,3 punten bij de patiënten die Invega gebruikten en van 19,9 punten bij gebruik van olanzapine.
Soortgelijke resultaten werden waargenomen in de twee anderen kortlopende onderzoeken.
In alle drie onderzoeken waren hogere doses Invega werkzamer dan lagere doses wat betreft de vermindering van de verschijnselen.
In het langlopende onderzoek was Invega ook werkzamer dan placebo ten aanzien van het voorkómen van het optreden van nieuwe verschijnselen van schizofrenie.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Invega in?
De meest voorkomende bijwerking van Invega (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is hoofdpijn.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Invega.
Invega mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor paliperidon of voor een van de andere bestanddelen, of voor risperidon.
Waarom is Invega goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat bij doses tussen 3 en 12 mg per dag, de voordelen van Invega groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van schizofrenie.
Op grond van de afweging van de voordelen en risico’ s van de verschillende onderzochte doses is het CHMP daarnaast tot de conclusie gekomen dat 6 mg eenmaal daags een goede aanvangsdosis is.
Het Comité heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Invega.
Overige informatie over Invega:
De Europese Commissie heeft op 25 juni 2007 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Invega verleend aan Janssen-Cilag International NV.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Invega.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.
2/2
EU-nummer EU/1/07/395/001 EU/1/07/395/002 EU/1/07/395/003 EU/1/07/395/004 EU/1/07/395/005 EU/1/07/395/006 EU/1/07/395/007 EU/1/07/395/008 EU/1/07/395/009 EU/1/07/395/010 EU/1/07/395/011 EU/1/07/395/012 EU/1/07/395/013 EU/1/07/395/014 EU/1/07/395/015 EU/1/07/395/016 EU/1/07/395/017 EU/1/07/395/018 EU/1/07/395/019 EU/1/07/395/020 EU/1/07/395/021 EU/1/07/395/022 EU/1/07/395/023 EU/1/07/395/024 EU/1/07/395/025 EU/1/07/395/026 EU/1/07/395/027 EU/1/07/395/028 EU/1/07/395/029 EU/1/07/395/030 EU/1/07/395/031 EU/1/07/395/032 EU/1/07/395/033 EU/1/07/395/034 EU/1/07/395/035 EU/1/07/395/036 EU/1/07/395/037 EU/1/07/395/038 EU/1/07/395/039 EU/1/07/395/040
Merknaam Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega
Sterkte 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg
Farmaceutische vorm Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu)
Verpakkingsgrootte 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten
1/3 EU/1/07/395/041 EU/1/07/395/042 EU/1/07/395/043 EU/1/07/395/044 EU/1/07/395/045 EU/1/07/395/046 EU/1/07/395/047 EU/1/07/395/048 EU/1/07/395/049 EU/1/07/395/050 EU/1/07/395/051 EU/1/07/395/052 EU/1/07/395/053 EU/1/07/395/054 EU/1/07/395/055 EU/1/07/395/056 EU/1/07/395/057 EU/1/07/395/058 EU/1/07/395/059 EU/1/07/395/060 EU/1/07/395/061 EU/1/07/395/062 EU/1/07/395/063 EU/1/07/395/064 EU/1/07/395/065 EU/1/07/395/066 EU/1/07/395/067 EU/1/07/395/068 EU/1/07/395/069 EU/1/07/395/070 EU/1/07/395/071 EU/1/07/395/072 EU/1/07/395/073 EU/1/07/395/074 EU/1/07/395/075 EU/1/07/395/076 EU/1/07/395/077 EU/1/07/395/078 EU/1/07/395/079 EU/1/07/395/080 EU/1/07/395/081
Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega
3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg 3 mg 3 mg 6 mg 6 mg 9 mg 9 mg 12 mg 12 mg 3 mg 3 mg 3 mg 6 mg 6 mg 6 mg 9 mg 9 mg 9 mg 12 mg 12 mg 12 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg
Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu)
28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 30 tabletten 350 tabletten 30 tabletten 350 tabletten 30 tabletten 350 tabletten 30 tabletten 350 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten
2/3
EU/1/07/395/082 EU/1/07/395/083 EU/1/07/395/084 EU/1/07/395/085 EU/1/07/395/086 EU/1/07/395/087 EU/1/07/395/088 EU/1/07/395/089 EU/1/07/395/090 EU/1/07/395/091 EU/1/07/395/092 EU/1/07/395/093 EU/1/07/395/094 EU/1/07/395/095
Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega
1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg
Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP)
98 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 30 tabletten 350 tabletten
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 1,5 mg, tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten met verlengde afgifte.
Langwerpige, capsulevormige oranjebruine tabletten met drie lagen met de opdruk ‘ PAL 1.5’.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INVEGA is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
INVEGA dient oraal te worden ingenomen.
De aanbevolen dosering van INVEGA is eenmaal daags 6 mg, ’ s morgens in te nemen.
De inname van INVEGA dient te worden afgestemd op de voedselinname (zie rubriek 5.2).
De patiënt dient instructie te krijgen om INVEGA ofwel altijd op de nuchtere maag te nemen ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen, en niet inname op de nuchtere maag met inname na voedsel af te wisselen.
Een dosistitratie bij aanvang van de behandeling is niet nodig.
Sommige patiënten kunnen gebaat zijn bij lagere of hogere doseringen binnen het aanbevolen dosisbereik van 3 tot 12 mg eenmaal daags.
De dosisaanpassing, indien aangewezen, mag uitsluitend plaatsvinden na klinische evaluatie.
Indien dosisverhoging aangewezen is, wordt een dosisaanpassing van 3 mg/dag aanbevolen en dient deze in het algemeen over een interval van meer dan 5 dagen te gebeuren.
INVEGA dient in zijn geheel te worden doorgeslikt met een vloeistof, en mag niet worden gekauwd of gebroken.
De werkzame stof bevindt zich binnen een niet-absorbeerbaar omhulsel, dat zo is ontworpen dat de werkzame stof met gereguleerde snelheid wordt afgegeven.
Het omhulsel wordt samen met onoplosbare bestanddelen uit het binnenste van de tablet uit het lichaam verwijderd; patiënten hoeven zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat eruit ziet als een tablet.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
2 Patiënten met nierinsufficiëntie
Voor patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 50 tot < 80 ml/min), is de aanbevolen startdosis eenmaal daags 3 mg.
Deze dosis kan verhoogd worden tot 6 mg éénmaal daags afhankelijk van de klinische respons en tolerantie.
Voor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 10 tot < 50 ml/min), is de aanbevolen startdosis van INVEGA éénmaal daags 1,5 mg, die verhoogd kan worden tot 3 mg éénmaal daags na klinische evaluatie.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min, wordt het gebruik bij deze patiënten niet aangeraden.
Ouderen
De aanbevolen doseringen voor oudere patiënten met een normale nierfunctie (≥ 80 ml/min) zijn hetzelfde als voor volwassenen met een normale nierfunctie.
Omdat oudere patiënten echter een verminderde nierfunctie kunnen hebben, kan aanpassing van de dosis nodig zijn, afhankelijk van hun nierfunctie (zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).
INVEGA dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen met dementie met risicofactoren voor een CVA (zie rubriek 4.4).
Kinderen
De veiligheid en werkzaamheid van INVEGA bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet bestudeerd.
Er is geen ervaring bij kinderen.
Andere bijzondere groepen
Er wordt geen dosisaanpassing van INVEGA aanbevolen op basis van geslacht, ras of rookgedrag.
(Voor vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6).
Overschakelen op andere antipsychotica
Er zijn geen systematisch verzamelde gegevens over specifieke patiënten die van INVEGA overschakelen naar andere antipsychotica.
Door de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische profielen van de antipsychotica onderling dient de overschakeling naar een ander antipsychoticum, indien medisch noodzakelijk, onder toezicht van een arts te gebeuren.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, risperidon, of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
QT-interval
Net als bij andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende hartvaatziekte of met een medische voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT-interval verlengen.
3 Maligne neurolepticasyndroom
Optreden van het maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serum- creatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van antipsychotica, waaronder paliperidon.
Andere mogelijke klinische symptomen zijn myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Als een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die op het maligne neurolepticasyndroom wijzen, dienen alle antipsychotica, ook INVEGA, te worden gestaakt.
Tardieve dyskinesie
Dopaminereceptor-antagonisten worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht.
Als tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief INVEGA, te staken.
Hyperglykemie
In klinische onderzoeken met INVEGA zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van het optreden van een afwijkend glucosemetabolisme, zoals een verhoogde glucosespiegel.
Net als met andere antipsychotica, wordt klinische opvolging van diabetespatiënten en patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus aanbevolen.
Orthostatische hypotensie
Door de alfablokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij bepaalde patiënten.
Uit gepoolde gegevens van drie placebogecontroleerde studies met een duur van zes weken en een vaste dosis INVEGA (3, 6, 9 en 12 mg) werd orthostatische hypotensie gemeld door 2,5% van de patiënten die met INVEGA werden behandeld, in vergelijking met 0,8% bij de patiënten die met placebo werden behandeld.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hart vaatziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).
Convulsies
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van convulsies, of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.
Mogelijke gastro-intestinale obstructie
Omdat de INVEGA-tabletten niet vervormbaar zijn en in het maagdarmstelsel niet aanzienlijk van vorm veranderen, mag dit geneesmiddel doorgaans niet worden gegeven aan patiënten met een vooraf bestaande ernstige (pathologische of iatrogene) vernauwing van het maagdarmstelsel of bij patiënten met dysfagie of met ernstige slikproblemen.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van symptomen van obstructie bij patiënten met bekende stricturen als gevolg van de inname van geneesmiddelen in niet-vervormbare formuleringen met verlengde afgifte.
Door deze formulering voor gereguleerde afgifte dient INVEGA alleen te worden gebruikt bij patiënten die de tablet in zijn geheel kunnen doorslikken.
4 Aandoeningen met een verkorte maag-darmtransit
Bij aandoeningen waarbij de maag-darmtransit verkort is, bijvoorbeeld bij ziekten die gepaard gaan met ernstige chronische diarree, kan de absorptie van paliperidon verminderd zijn.
Nierinsufficiëntie
De plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Daarom kan bij sommige patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Paliperidon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min..
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Indien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.
Ouderen met dementie
INVEGA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie.
Totdat gegevens het tegendeel aantonen, wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon eveneens van toepassing is voor paliperidon.
Algehele mortaliteit
In een meta-analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld.
Bij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.
Cerebrovasculaire bijwerkingen
In gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien.
Het mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten met dementie die risicofactoren vertonen voor een beroerte.
Ziekte van Parkinson en Lewy-body-dementie
Artsen dienen de risico’ s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals INVEGA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson en met Lewy-body-dementie, aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan.
Deze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.
Priapisme
Van geneesmiddelen met alfa-adrenerge blokkerende activiteit is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren.
Hoewel er bij klinisch onderzoek met INVEGA geen gevallen van priapisme zijn gemeld, heeft paliperidon een vergelijkbare farmacologische activiteit en kan het daarom ook met dit risico in verband gebracht worden.
5 Regulering van de lichaamstemperatuur
Bij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen.
De nodige voorzorg wordt aanbevolen als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.
Anti-emetisch effect
In preklinisch onderzoek met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen.
Wanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Men dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van INVEGA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse-IA-antiarrhythmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse-III-antiarrhythmica (bijv. amiodarone, sotalol), bepaalde antihistaminica, enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine).
Mogelijke effecten van INVEGA op andere geneesmiddelen
Paliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P-450 iso-enzymen.
Aangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om INVEGA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.
Paliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken.
Als deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten met een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.
Aangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als INVEGA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRI’ s, tramadol, mefloquine, enz.)
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op INVEGA
Uit in vitro-studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso- enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Bij gelijktijdige toediening van INVEGA met paroxetine, een krachtige CYP2D6-remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een P-glycoproteïne (P- gp)-substraat is.
De gelijktijdige toediening van INVEGA éénmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde ‘ steady-state’ maximale plasmaconcentratie en AUC van paliperidon.
Deze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35% die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P-gp door
6 carbamazepine.
Een kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP-metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperdon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine.
Grotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine.
Bij het opstarten van carbamazepine dient de dosis van INVEGA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd.
Anderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van INVEGA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd.
Het duurt 2 tot 3 weken voordat volledige inductie optreedt en bij stopzetting van het inducerend geneesmiddel verdwijnt het inducerend effect in een vergelijkbare periode.
Andere geneesmiddelen of kruiden die inducerend werken, bijv. rifampicine en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), kunnen een vergelijkbaar effect op paliperidon hebben.
Geneesmiddelen die de maag-darmtransit verkorten, kunnen de absorptie van paliperidon beïnvloeden, bijv. metoclopramide.
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met risperidon
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met oraal risperidon wordt niet aangeraden aangezien paliperidon de actieve metaboliet is van risperidon en de combinatie van deze twee kan leiden tot een bijkomende blootstelling aan paliperidon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap.
Paliperidon bleek niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van antipsychotica tijdens het laatste trimester van de zwangerschap heeft geleid tot langdurige maar reversibele neurologische stoornissen van extrapiramidale aard bij de pasgeborene.
INVEGA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het nodig is om tijdens de zwangerschap te stoppen met de medicatie, dient dit niet plotseling te gebeuren.
Wanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn.
INVEGA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Paliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8).
Daarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op INVEGA.
4.8 Bijwerkingen
De meest gerapporteerde bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld, zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie, tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond.
De volgende bijwerkingen bleken dosisgerelateerd te zijn: gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.
Hieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die in klinische studies zijn gemeld bij personen die werden behandeld met INVEGA.
De bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen elke frequentiegroep, worden de nevenwerkingen voorgesteld in afnemende graad van ernst.
7 Orgaansysteem
Bijwerking Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Immuunsysteem- aandoeningen
anafylactische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornis- sen
verhoogde eetlust
Psychische stoornissen
nachtmerrie
Zenuwstelselaandoenin- gen
hoofdpijn
extrapiramidale stoornissen, parkinsonisme, tremor, hypertonie, dystonie, akathisie, duizeligheid, sedatie, slaperigheid
grand mal convulsie, syncope, dyskinesie, orthostatische hypotensie
Oogaandoeningen
ocylogyrische crisis
Hartaandoeningen
tachycardie, sinustachycardie, bundeltakblok, eerstegraads atrioventriculair blok, bradycardie
palpitaties, sinusaritmie
Bloedvataandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
orthostatische hypotensie braken, pijn in de bovenbuik, hypersalivatie, droge mond
ischemie, hypotensie spierrigiditeit
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
amenorroe, galactorroe, erectiestoornissen, gynaecomastie, tepelvloed, onregelmatige menstruatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
asthenie, vermoeidheid
oedeem
Onderzoeken
gewichtstoename
afwijkingen op het ECG
Paliperidon is een actieve metaboliet van risperidon.
De volgende lijst bevat additionele bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik van risperidon.
Orgaansysteem Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerking acarodermatitis, bronchitis, bronchopneumonie, cellulitis, cystitis, oorinfectie, ooginfectie, influenza, plaatselijke infectie, nasopharyngitis, onychomycosis, otitis media, chronische otitis media, pharyngitis, pneumonie, infectie van de luchtwegen, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, virale infectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
anemie, granulocytopenie, neutropenie, trombocytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
geneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hyperprolactinemie, onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon anorexie, verminderde eetlust, diabetische ketoacidose, polydipsie
8 Psychische stoornissen
agitatie, anorgasmie, angst, afgestompte affectie, verwarde toestand, slapeloosheid, verminderd libido, lusteloosheid, manie, verstoorde middenslaap, nervositeit, rusteloosheid, slaapstoornis
Zenuwstelselaandoeningen akinesie, evenwichtsstoornis, bradykinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire stoornis, tandrad-stijfheid, convulsie, coördinatiestoornissen, verlaagd bewustzijnsniveau, diabetisch coma, aandachtsstoornis, kwijlen, dysarthrie, hypersomnia, hypoaesthesie, hypokinesie, lethargie, bewustzijnsverlies, maskerachtig gezicht, bewegingsstoornis, onwillekeurige spiersamentrekkingen, maligne neurolepticasyndroom, parkinsonachtige rusttremor, spraakstoornis, tardieve dyskinesie, TIA (transient ischaemic attack), niet reageren op stimuli Oogaandoeningen
conjunctivitis, droge ogen, traanvloed, rollend oog, gezwollen oog, korstjes aan de randen van het ooglid, oedeem van het ooglid, glaucoom, versterkte traanvloed, oculaire hyperaemie, fotofobie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
oorpijn, tinnitus
Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
atriumfibrilleren, atrioventriculair blok blozen hoest, dysfonie, dyspnoe, epistaxis, hyperventilatie, nasale congestie, nasaal oedeem, pharyngolaryngeale pijn, aspiratiepneumonie,
mediastinumaandoeningen productieve hoest, pulmonaire congestie, rhonchi, respiratoire stoornis, verstopping van de luchtwegen, rinorree, verstopte sinussen, slaap-apnoe- syndroom, hijgende ademhaling Maagdarmstelselaandoenin- onaangenaam gevoel in abdomen, abdominale pijn, aptyalisme, cheilitis, gen obstipatie, diarree, dyspepsie, dysfagie, fecale incontinentie, faecaloma, gastritis, darmobstructie, gezwollen lip, nausea, onaangenaam gevoel in de maag Lever- en galaandoeningen geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen
acne, angioneurotisch oedeem, roos, droge huid, erytheem, hyperkeratose, pruritus, rash, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde rash, maculo-papulaire rash, papulaire rash, seborrhoïsche dermatitis, ontkleuring van de huid, huidaandoening, huidlaesie
Bot-, skeletspierstelsel- en
artralgie, rugpijn, gewrichtsstijfheid, spierspasmen, spiertrekkingen,
bindweefselaandoeningen spierzwakte, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale stijfheid, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten, afwijkende houding, rhabdomyolyse, torticollis Nier- en urinewegaandoeningen
dysurie, enuresis, pollakisurie, urine-incontinentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
vergrote borsten, ejaculatiestoornis, falende ejaculatie, menstruatiestoornis, priapisme, retrograde ejaculatie, seksuele disfunctie, vaginale afscheiding
Algemene aandoeningen en bijwerking van het geneesmiddel, onaangenaam gevoel op de borst, pijn toedieningsplaatsstoornissen op de borst, rillingen, zich niet lekker voelen, geneesmiddelonttrekkingssyndroom, oedeem in het gezicht, zich niet normaal voelen, gestoorde gang, gegeneraliseerd oedeem, influenza- achtige ziekte, malaise, perifeer oedeem, perifeer koudegevoel, ‘ pitting oedema’, pyrexie, traagheid, dorst
9 Onderzoeken
verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogd creatine-fosfokinase in bloed, verhoogd glucose in bloed, verlaagde bloeddruk, verhoogd prolactine in bloed, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde lichaamstemperatuur, verlengd QT op elektrocardiogram, verhoogd aantal eosinofielen, verlaagd hematocriet, verlaagd hemoglobine, versnelde hartslag, verhoogde transaminases, verlaagd aantal witte bloedcellen
Ouderen
In een studie bij oudere patiënten met schizofrenie bleek het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij niet-ouderen.
INVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.
In klinische studies met enkele andere atypische antipsychotica zijn verhoogde risico’ s gemeld op overlijden en cerebrovasculaire accidenten (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen van bijzonder belang voor deze klasse
Extrapiramidale symptomen (EPS).
In klinische studies werd er geen verschil waargenomen tussen placebo en de doseringen van 3 en 6 mg van INVEGA.
Bij de twee hogere doseringen van INVEGA (9 en 12 mg) werd een dosisafhankelijkheid voor EPS gezien.
EPS omvatte een gepoolde analyse van de volgende symptomen: dyskinesie, dystonie, hyperkinesie, parkinsonisme en tremor.
Gewichtstoename.
In klinische studies werden de percentages deelnemers vergeleken die ≥ 7% gewichtstoename hadden (het criterium voor gewichtstoename).
Hieruit bleek dat de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 3 en 6 mg INVEGA vergelijkbaar was met placebo, en de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 9 mg en 12 mg INVEGA bleek hoger te zijn in vergelijking met placebo.
Laboratoriumonderzoeken: serumprolactine.
In klinische studies werd bij 67% van de patiënten die behandeld werden met INVEGA een mediane toename in serumprolactine waargenomen.
Bijwerkingen die mogelijk duiden op een verhoogde prolactinespiegel (bijv. amenorroe, galactorroe, gynaecomastie) werden bij 2% van de patiënten gemeld.
De maximaal gemiddelde toename van de prolactineconcentratie in het serum werd in het algemeen gezien op de 15de dag van de behandeling, maar bleef op het einde van de studie boven de uitgangswaarde.
Klasse-effecten QT-verlenging, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventrikeltachycardie), plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en ‘ torsade de pointes’ kunnen bij gebruik van antipsychotica optreden.
4.9 Overdosering
In het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen bij overdosering een overdreven uiting van de gekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT-verlenging en extrapiramidale symptomen.
Bij acute overdosering moet men rekening houden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.
Bij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de verlengde afgifte van het geneesmiddel.
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon.
Er dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.
Zorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en dat de betrokkene voldoende zuurstof inademt.
Onmiddellijk dient cardiovasculair onderzoek plaats te vinden bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG.
Voor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vloeistof en/of sympathomimetica.
Maagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toedienen van geactiveerde kool met een laxeermiddel dienen overwogen te worden.
Bij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend.
De patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.
10 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code:
N05AX13
INVEGA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.
Werkingsmechanisme Paliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica.
Paliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren.
Paliperidon blokkeert ook de alfa-1-adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1- histaminerge en alfa2-adrenerge receptoren.
De farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon- enantiomeren zijn kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.
Paliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.
Hoewel paliperidon een sterke D2-antagonist is, wat voor zover bekend de positieve symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica.
Het dominante serotonine- antagonisme van INVEGA kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.
Farmacodynamische effecten
Klinische werkzaamheid De werkzaamheid van INVEGA werd vastgesteld in drie multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van 6 weken bij personen met DSM-IV-criteria voor schizofrenie.
De doseringen van INVEGA liepen in de drie studies uiteen, maar varieerden van 3 tot 15 mg eenmaal daags.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de afname van de totale score op de ‘ Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )’, zoals in de onderstaande tabel wordt weergegeven.
Alle onderzochte doseringen van INVEGA onderscheiden zich van placebo op dag 4 (p < 0,05).
De vooraf bepaalde secundaire eindpunten omvatten de ‘ Personal and Social Performance (PSP )’ -schaal en de ‘ Clinical Global Impression - Severity (CGI-S )’ -schaal.
In alle drie de studies bleek INVEGA superieur ten opzichte van placebo op de PSP en de CGI-S.
11 Totaalscores ‘ Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )’ voor schizofrenie - Verandering van uitgangswaarde tot eindpunt-LOCF voor de Studies R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 en R076477-SCH-305:
Intent-to-Treat Analyse Set
Placebo
3 mg
6 mg
9 mg
12 mg
R076477-SCH-303
(N=126)
(N=123)
(N=122)
(N=129)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
94,1 (10,74)
94,3 (10,48)
93,2 (11,90)
94,6 (10,98)
Gemiddelde verandering (SD) -4,1 (23,16) P-waarde (vs. placebo) Verschil ‘ LS Means’ (SE)
-17,9 (22,23) < 0,001 -13,7 (2,63)
-17,2 (20,23) < 0,001 -13,5 (2,63)
-23,3 (20,12) < 0,001 -18,9 (2,60)
R076477-SCH-304
(N=105)
(N=111)
(N=111)
Gemiddeld bij uitgangswaarde 93,6 (11,71) (SD)
92,3 (11,96)
94,1 (11,42)
Gemiddelde verandering (SD) -8,0 (21,48) P-waarde (vs. placebo) Verschil ‘ LS Means’ (SE)
-15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)
-17,5 (19,83) < 0,001 -8,5 (2,35)
R076477-SCH-305
(N=120)
(N=123)
(N=123)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
93,9 (12,66)
91,6 (12,19)
93,9 (13,20)
Gemiddelde verandering (SD) -2,8 (20,89) P-waarde (vs. placebo) Verschil ‘ LS Means’ (SE)
-15,0 (19,61) < 0,001 -11,6 (2,35)
-16,3 (21,81) < 0,001 -12,9 (2,34)
N.B.:
Een negatieve verandering van de score duidt op verbetering.
Bij alle drie de studies werd een actieve controle (olanzapinedosis van 10 mg) ingesloten.
LOCF = last observation carried forward.
De 1-7-versie van de PANSS werd gehanteerd.
In de studie R076477-SCH-305 was ook een dosis van 15 mg opgenomen, maar de resultaten daarvan worden niet weergegeven aangezien deze boven de maximaal aanbevolen dosis van 12 mg ligt.
In een langetermijnstudie om het aanhoudend effect na te gaan, bleek INVEGA significant effectiever in de controle van de symptomen en het uitstellen van relaps bij schizofrenie ten opzichte van placebo.
Nadat patiënten gedurende 6 weken waren behandeld voor een acute episode en vervolgens gedurende 8 weken werden gestabiliseerd met INVEGA (dosis variërend van 3 tot 15 mg eenmaal daags), werden de patiënten dubbelblind gerandomiseerd aan een verdere behandeling met INVEGA ofwel placebo, totdat een relaps van de schizofreniesymptomen optrad.
De studie werd vroegtijdig gestopt omwille van de effectiviteit, in verband met het significante verschil in tijd tot relaps van INVEGA ten opzichte van placebo (p=0,0053).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van paliperidon na toediening van INVEGA is dosisafhankelijk binnen het aanbevolen dosisbereik (3 tot 12 mg).
Absorptie
Na een enkele dosis vertoont INVEGA een geleidelijke toename van de afgiftesnelheid, waardoor de plasmaconcentraties van paliperidon progressief toenemen en ongeveer 24 uur na de inname wordt de piek- plasmaconcentratie (Cmax) bereikt.
Bij de meeste personen worden bij eenmaaldaagse inname van INVEGA binnen 4-5 dagen steady-state-concentraties van paliperidon bereikt.
Paliperidon is de actieve metaboliet van risperidon.
De afgiftekenmerken van INVEGA leiden tot minimale piek-dalfluctuaties in vergelijking met die bij gebruik van risperidon met onmiddellijke afgifte (fluctuatie- index 38% versus 125%).
12 De absolute biologische beschikbaarheid van paliperidon na orale inname van INVEGA is 28% (90%- betrouwbaarheidsinterval 23-33%).
Inname van paliperidon-tabletten met verlengde afgifte met een standaard maaltijd (veel vet/veel calorieën) verhoogt de Cmax en de AUC van paliperidon met 50-60% vergeleken met inname op de nuchtere maag.
Distributie
Paliperidon wordt snel gedistribueerd.
Het schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter.
De plasma- eiwitbinding van paliperidon is 74%.
Het bindt primair aan α 1-glycoproteïnezuur en albumine.
Biologische transformatie en eliminatie
Eén week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg 14C-paliperidon met onmiddellijke afgifte werd 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Dit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat.
Van de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de faeces.
In vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol-splitsing.
Geen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 6,5% van de dosis.
Hoewel in vitrostudies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso-enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Populatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van INVEGA geen detecteerbare verschillen aan in de klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6-substraten.
In vitrostudies met microsomen uit de lever van de mens toonde aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen, die via de iso-enzymen van cytochroom-P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10.
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P-gp en in hoge concentraties een zwakke remmer van P-gp.
Hiervan zijn geen in vivogegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.
Leverinsufficiëntie
Paliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever.
In een onderzoek bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Nierinsufficiëntie
De eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende nierfunctie.
De totale klaring van paliperidon was bij personen met een verminderde nierfunctie verlaagd: met 32% bij milde nierinsufficiëntie (CrCl = 50-80 ml/min), met 64% bij matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 ml/min), en met 71% bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl < 30 ml/min).
De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon was respectievelijk 24, 40 en 51 uur bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, terwijl deze bij personen met een normale nierfunctie (CrCl ≥ 80 ml/min) 23 uur bedraagt.
Ouderen
Gegevens uit farmacokinetisch onderzoek bij ouderen (≥ 65 jaar, n = 26) wezen erop dat de klaring van paliperidon bij steady-state na inname van INVEGA 20% lager is dan bij volwassenen (18 - 45 jaar, n = 28).
Er werd echter geen leeftijdsafhankelijk effect waargenomen in de populatiefarmacokinetische analyse bij patiënten met schizofrenie na correctie voor de leeftijdgerelateerde afname in de creatinineklaring.
13 Etnische verschillen
Populatiefarmacokinetische analyse toonde geen verschil aan in de farmacokinetiek van paliperidon na inname van INVEGA met betrekking tot het ras.
Geslacht
De klaring van paliperidon na inname van INVEGA blijkt bij vrouwen ongeveer 19% lager te zijn dan bij mannen.
Dit verschil is grotendeels toe te schrijven aan verschillen tussen mannen en vrouwen in het vetvrije lichaamsgewicht (de lean body mass, LBM) en in de creatinineklaring.
Rookgedrag
Op basis van in vitrostudies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon.
Een populatiefarmacokinetische analyse toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet-rokers.
Het is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën.
Paliperidon bleek niet teratogeen bij ratten en konijnen.
In reproductiestudies bij de rat met risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werd een daling gezien in het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen.
Andere dopamine-antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.
In een testbatterij was paliperidon niet genotoxisch.
Bij carcogeniteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse- adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten).
Deze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie.
De relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Voor de 1,5 mg-tablet:
Gecoate tabletkern:
Polyethyleenoxide 200K Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) IJzeroxide (zwart) (E172) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat
14 Gekleurde coating:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Polyethyleenglycol 400 IJzeroxide (geel) (E172) IJzeroxide (rood) (E172) Carnaubawas
Drukinkt:
IJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Flacons:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Houd de flacon goed afgesloten om de inhoud tegen vocht te beschermen.
Doordrukstrips:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Bewaar in de originele verpakking om de inhoud tegen vocht te beschermen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacons:
Witte high-density polyethyleen (HDPE) flacon met inductiesluiting en polypropyleen kindveilige dop.
Elke flacon bevat 2 zakjes met 1 g drooghoudende silicagel (siliciumdioxide) (zakjes van polyethyleen, goedgekeurd voor toepassing bij voedsel).
Verpakkingsgrootten:
30 en 350 tabletten met verlengde afgifte.
Doordrukstrips:
• Polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
• Witte polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
• ‘ Oriented polyamide(OPA)’ -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
15 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 3 mg, tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon.
Hulpstof: iedere tablet bevat 13,2 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten met verlengde afgifte.
Langwerpige, capsulevormige witte tabletten met drie lagen met de opdruk ‘ PAL 3’.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INVEGA is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
INVEGA dient oraal te worden ingenomen.
De aanbevolen dosering van INVEGA is eenmaal daags 6 mg, ’ s morgens in te nemen.
De inname van INVEGA dient te worden afgestemd op de voedselinname (zie rubriek 5.2).
De patiënt dient instructie te krijgen om INVEGA ofwel altijd op de nuchtere maag te nemen ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen, en niet inname op de nuchtere maag met inname na voedsel af te wisselen.
Een dosistitratie bij aanvang van de behandeling is niet nodig.
Sommige patiënten kunnen gebaat zijn bij lagere of hogere doseringen binnen het aanbevolen dosisbereik van 3 tot 12 mg eenmaal daags.
De dosisaanpassing, indien aangewezen, mag uitsluitend plaatsvinden na klinische evaluatie.
Indien dosisverhoging aangewezen is, wordt een dosisaanpassing van 3 mg/dag aanbevolen en dient deze in het algemeen over een interval van meer dan 5 dagen te gebeuren.
INVEGA dient in zijn geheel te worden doorgeslikt met een vloeistof, en mag niet worden gekauwd of gebroken.
De werkzame stof bevindt zich binnen een niet-absorbeerbaar omhulsel, dat zo is ontworpen dat de werkzame stof met gereguleerde snelheid wordt afgegeven.
Het omhulsel wordt samen met onoplosbare bestanddelen uit het binnenste van de tablet uit het lichaam verwijderd; patiënten hoeven zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat eruit ziet als een tablet.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
17 Patiënten met nierinsufficiëntie
Voor patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 50 tot < 80 ml/min), is de aanbevolen startdosis eenmaal daags 3 mg.
Deze dosis kan verhoogd worden tot 6 mg éénmaal daags afhankelijk van de klinische respons en tolerantie.
Voor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 10 tot < 50 ml/min), bedraagt de aanbevolen startdosis van INVEGA 1,5 mg éénmaal daags, deze kan verhoogd worden tot eenmaal daags 3 mg na een klinische herevaluatie.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min, wordt het gebruik bij deze patiënten niet aangeraden.
Ouderen
De aanbevolen doseringen voor oudere patiënten met een normale nierfunctie (≥ 80 ml/min) zijn hetzelfde als voor volwassenen met een normale nierfunctie.
Omdat oudere patiënten echter een verminderde nierfunctie kunnen hebben, kan aanpassing van de dosis nodig zijn, afhankelijk van hun nierfunctie (zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).
INVEGA dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen met dementie met risicofactoren voor een CVA (zie rubriek 4.4).
Kinderen
De veiligheid en werkzaamheid van INVEGA bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet bestudeerd.
Er is geen ervaring bij kinderen.
Andere bijzondere groepen
Er wordt geen dosisaanpassing van INVEGA aanbevolen op basis van geslacht, ras of rookgedrag.
(Voor vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6).
Overschakelen op andere antipsychotica
Er zijn geen systematisch verzamelde gegevens over specifieke patiënten die van INVEGA overschakelen naar andere antipsychotica.
Door de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische profielen van de antipsychotica onderling dient de overschakeling naar een ander antipsychoticum, indien medisch noodzakelijk, onder toezicht van een arts te gebeuren.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, risperidon, of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
QT-interval
Net als bij andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende hartvaatziekte of met een medische voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT-interval verlengen.
18 Maligne neurolepticasyndroom
Optreden van het maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serum- creatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van antipsychotica, waaronder paliperidon.
Andere mogelijke klinische symptomen zijn myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Als een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die op het maligne neurolepticasyndroom wijzen, dienen alle antipsychotica, ook INVEGA, te worden gestaakt.
Tardieve dyskinesie
Dopaminereceptor-antagonisten worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht.
Als tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief INVEGA, te staken.
Hyperglykemie
In klinische onderzoeken met INVEGA zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van het optreden van een afwijkend glucosemetabolisme, zoals een verhoogde glucosespiegel.
Net als met andere antipsychotica, wordt klinische opvolging van diabetespatiënten en patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus aanbevolen.
Orthostatische hypotensie
Door de alfablokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij bepaalde patiënten.
Uit gepoolde gegevens van drie placebogecontroleerde studies met een duur van zes weken en een vaste dosis INVEGA (3, 6, 9 en 12 mg) werd orthostatische hypotensie gemeld door 2,5% van de patiënten die met INVEGA werden behandeld, in vergelijking met 0,8% bij de patiënten die met placebo werden behandeld.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hart vaatziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).
Convulsies
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van convulsies, of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.
Mogelijke gastro-intestinale obstructie
Omdat de INVEGA-tabletten niet vervormbaar zijn en in het maagdarmstelsel niet aanzienlijk van vorm veranderen, mag dit geneesmiddel doorgaans niet worden gegeven aan patiënten met een vooraf bestaande ernstige (pathologische of iatrogene) vernauwing van het maagdarmstelsel of bij patiënten met dysfagie of met ernstige slikproblemen.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van symptomen van obstructie bij patiënten met bekende stricturen als gevolg van de inname van geneesmiddelen in niet-vervormbare formuleringen met verlengde afgifte.
Door deze formulering voor gereguleerde afgifte dient INVEGA alleen te worden gebruikt bij patiënten die de tablet in zijn geheel kunnen doorslikken.
19 Aandoeningen met een verkorte maag-darmtransit
Bij aandoeningen waarbij de maag-darmtransit verkort is, bijvoorbeeld bij ziekten die gepaard gaan met ernstige chronische diarree, kan de absorptie van paliperidon verminderd zijn.
Nierinsufficiëntie
De plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Daarom kan bij sommige patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Paliperidon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min..
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Indien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.
Ouderen met dementie
INVEGA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie.
Totdat gegevens het tegendeel aantonen, wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon eveneens van toepassing is voor paliperidon.
Algehele mortaliteit
In een meta-analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld.
Bij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.
Cerebrovasculaire bijwerkingen
In gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien.
Het mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten met dementie die risicofactoren vertonen voor een beroerte.
Ziekte van Parkinson en Lewy-body-dementie
Artsen dienen de risico’ s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals INVEGA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson en met Lewy-body-dementie, aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan.
Deze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.
Priapisme
Van geneesmiddelen met alfa-adrenerge blokkerende activiteit is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren.
Hoewel er bij klinisch onderzoek met INVEGA geen gevallen van priapisme zijn gemeld, heeft paliperidon een vergelijkbare farmacologische activiteit en kan het daarom ook met dit risico in verband gebracht worden.
20 Regulering van de lichaamstemperatuur
Bij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen.
De nodige voorzorg wordt aanbevolen als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.
Anti-emetisch effect
In preklinisch onderzoek met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen.
Wanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.
Lactosegehalte (alleen voor de 3 mg-tabletten)
Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Men dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van INVEGA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse-IA-antiarrhythmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse-III-antiarrhythmica (bijv. amiodarone, sotalol), bepaalde antihistaminica, enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine).
Mogelijke effecten van INVEGA op andere geneesmiddelen
Paliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P-450 iso-enzymen.
Aangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om INVEGA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.
Paliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken.
Als deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten met een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.
Aangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als INVEGA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRI’ s, tramadol, mefloquine, enz.)
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op INVEGA
Uit in vitro-studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso- enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Bij gelijktijdige toediening van INVEGA met paroxetine, een krachtige CYP2D6-remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een P-glycoproteïne (P- gp)-substraat is.
21 De gelijktijdige toediening van INVEGA éénmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde ‘ steady-state’ maximale plasmaconcentratie en AUC van paliperidon.
Deze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35% die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P-gp door carbamazepine.
Een kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP-metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperdon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine.
Grotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine.
Bij het opstarten van carbamazepine dient de dosis van INVEGA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd.
Anderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van INVEGA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd.
Het duurt 2 tot 3 weken voordat volledige inductie optreedt en bij stopzetting van het inducerend geneesmiddel verdwijnt het inducerend effect in een vergelijkbare periode.
Andere geneesmiddelen of kruiden die inducerend werken, bijv. rifampicine en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), kunnen een vergelijkbaar effect op paliperidon hebben.
Geneesmiddelen die de maag-darmtransit verkorten, kunnen de absorptie van paliperidon beïnvloeden, bijv. metoclopramide.
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met risperidon
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met oraal risperidon wordt niet aangeraden aangezien paliperidon de actieve metaboliet is van risperidon en de combinatie van deze twee kan leiden tot een bijkomende blootstelling aan paliperidon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap.
Paliperidon bleek niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van antipsychotica tijdens het laatste trimester van de zwangerschap heeft geleid tot langdurige maar reversibele neurologische stoornissen van extrapiramidale aard bij de pasgeborene.
INVEGA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het nodig is om tijdens de zwangerschap te stoppen met de medicatie, dient dit niet plotseling te gebeuren.
Wanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn.
INVEGA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Paliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8).
Daarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op INVEGA.
4.8 Bijwerkingen
De meest gerapporteerde bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld, zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie, tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond.
De volgende bijwerkingen bleken dosisgerelateerd te zijn: gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.
22 Hieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die in klinische studies zijn gemeld bij personen die werden behandeld met INVEGA.
De bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen elke frequentiegroep, worden de nevenwerkingen voorgesteld in afnemende graad van ernst.
Orgaansysteem
Bijwerking Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Immuunsysteem- aandoeningen
anafylactische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornis- sen
verhoogde eetlust
Psychische stoornissen
nachtmerrie
Zenuwstelselaandoenin- gen
hoofdpijn
extrapiramidale stoornissen, parkinsonisme, tremor, hypertonie, dystonie, akathisie, duizeligheid, sedatie, slaperigheid
grand mal convulsie, syncope, dyskinesie, orthostatische hypotensie,
Oogaandoeningen
ocylogyrische crisis
Hartaandoeningen
tachycardie, sinustachycardie, eerstegraads atrioventriculair blok, bradycardie, bundeltakblok
palpitaties, sinusaritmie
Bloedvataandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
orthostatische hypotensie braken, pijn in de bovenbuik, hypersalivatie, droge mond
ischemie, hypotensie spierrigiditeit
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
amenorroe, galactorroe, erectiestoornissen, gynaecomastie, tepelvloed, onregelmatige menstruatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
asthenie, vermoeidheid
oedeem
Onderzoeken
gewichtstoename
afwijkingen op het ECG
Paliperidon is een actieve metaboliet van risperidon.
De volgende lijst bevat additionele bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik van risperidon.
Orgaansysteem Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerking acarodermatitis, bronchitis, bronchopneumonie, cellulitis, cystitis, oorinfectie, ooginfectie, influenza, plaatselijke infectie, nasopharyngitis, onychomycosis, otitis media, chronische otitis media, pharyngitis, pneumonie, infectie van de luchtwegen, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, virale infectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
anemie, granulocytopenie, neutropenie, trombocytopenie
Immuunsysteem-
geneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid
23 aandoeningen Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hyperprolactinemie, onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon anorexie, verminderde eetlust, diabetische ketoacidose, polydipsie
Psychische stoornissen
agitatie, anorgasmie, angst, afgestompte affectie, verwarde toestand, slapeloosheid, verminderd libido, lusteloosheid, manie, verstoorde middenslaap, nervositeit, rusteloosheid, slaapstoornis
Zenuwstelselaandoeningen akinesie, evenwichtsstoornis, bradykinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire stoornis, tandrad-stijfheid, convulsie, coördinatiestoornissen, verlaagd bewustzijnsniveau, diabetisch coma, aandachtsstoornis, kwijlen, dysarthrie, hypersomnia, hypoaesthesie, hypokinesie, lethargie, bewustzijnsverlies, maskerachtig gezicht, bewegingsstoornis, onwillekeurige spiersamentrekkingen, maligne neurolepticasyndroom, parkinsonachtige rusttremor, spraakstoornis, tardieve dyskinesie, TIA (transient ischaemic attack), niet reageren op stimuli Oogaandoeningen
conjunctivitis, droge ogen, traanvloed, rollend oog, gezwollen oog, korstjes aan de randen van het ooglid, oedeem van het ooglid, glaucoom, versterkte traanvloed, oculaire hyperaemie, fotofobie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
oorpijn, tinnitus
Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
atriumfibrilleren, atrioventriculair blok blozen hoest, dysfonie, dyspnoe, epistaxis, hyperventilatie, nasale congestie, nasaal oedeem, pharyngolaryngeale pijn, aspiratiepneumonie,
mediastinumaandoeningen productieve hoest, pulmonaire congestie, rhonchi, respiratoire stoornis, verstopping van de luchtwegen, rinorree, verstopte sinussen, slaap-apnoe- syndroom, hijgende ademhaling Maagdarmstelselaandoenin- onaangenaam gevoel in abdomen, abdominale pijn, aptyalisme, cheilitis, gen obstipatie, diarree, dyspepsie, dysfagie, fecale incontinentie, faecaloma, gastritis, darmobstructie, gezwollen lip, nausea, onaangenaam gevoel in de maag Lever- en galaandoeningen geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen
acne, angioneurotisch oedeem, roos, droge huid, erytheem, hyperkeratose, pruritus, rash, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde rash, maculo-papulaire rash, papulaire rash, seborrhoïsche dermatitis, ontkleuring van de huid, huidaandoening, huidlaesie
Bot-, skeletspierstelsel- en
artralgie, rugpijn, gewrichtsstijfheid, spierspasmen, spiertrekkingen,
bindweefselaandoeningen spierzwakte, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale stijfheid, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten, afwijkende houding, rhabdomyolyse, torticollis Nier- en urinewegaandoeningen
dysurie, enuresis, pollakisurie, urine-incontinentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
vergrote borsten, ejaculatiestoornis, falende ejaculatie, menstruatiestoornis, priapisme, retrograde ejaculatie, seksuele disfunctie, vaginale afscheiding
Algemene aandoeningen en bijwerking van het geneesmiddel, onaangenaam gevoel op de borst, pijn toedieningsplaatsstoornissen op de borst, rillingen, zich niet lekker voelen, geneesmiddelonttrekkingssyndroom, oedeem in het gezicht, zich niet normaal voelen, gestoorde gang, egeneraliseerd oedeem, influenza- achtige ziekte, malaise, perifeer oedeem, perifeer koudegevoel, ‘ pitting oedema’, pyrexie, traagheid, dorst
24 Onderzoeken
verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogd creatine-fosfokinase in bloed, verhoogd glucose in bloed, verlaagde bloeddruk, verhoogd prolactine in bloed, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde lichaamstemperatuur, verlengd QT op elektrocardiogram, verhoogd aantal eosinofielen, verlaagd hematocriet, verlaagd hemoglobine, versnelde hartslag, verhoogde transaminases, verlaagd aantal witte bloedcellen
Ouderen
In een studie bij oudere patiënten met schizofrenie bleek het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij niet-ouderen.
INVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.
In klinische studies met enkele andere atypische antipsychotica zijn verhoogde risico’ s gemeld op overlijden en cerebrovasculaire accidenten (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen van bijzonder belang voor deze klasse
Extrapiramidale symptomen (EPS).
In klinische studies werd er geen verschil waargenomen tussen placebo en de doseringen van 3 en 6 mg van INVEGA.
Bij de twee hogere doseringen van INVEGA (9 en 12 mg) werd een dosisafhankelijkheid voor EPS gezien.
EPS omvatte een gepoolde analyse van de volgende symptomen: dyskinesie, dystonie, hyperkinesie, parkinsonisme en tremor.
Gewichtstoename.
In klinische studies werden de percentages deelnemers vergeleken die ≥ 7% gewichtstoename hadden (het criterium voor gewichtstoename).
Hieruit bleek dat de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 3 en 6 mg INVEGA vergelijkbaar was met placebo, en de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 9 mg en 12 mg INVEGA bleek hoger te zijn in vergelijking met placebo.
Laboratoriumonderzoeken: serumprolactine.
In klinische studies werd bij 67% van de patiënten die behandeld werden met INVEGA een mediane toename in serumprolactine waargenomen.
Bijwerkingen die mogelijk duiden op een verhoogde prolactinespiegel (bijv. amenorroe, galactorroe, gynaecomastie) werden bij 2% van de patiënten gemeld.
De maximaal gemiddelde toename van de prolactineconcentratie in het serum werd in het algemeen gezien op de 15de dag van de behandeling, maar bleef op het einde van de studie boven de uitgangswaarde.
Klasse-effecten QT-verlenging, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventrikeltachycardie), plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en ‘ torsade de pointes’ kunnen bij gebruik van antipsychotica optreden.
4.9 Overdosering
In het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen bij overdosering een overdreven uiting van de gekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT-verlenging en extrapiramidale symptomen.
Bij acute overdosering moet men rekening houden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.
Bij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de verlengde afgifte van het geneesmiddel.
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon.
Er dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.
Zorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en dat de betrokkene voldoende zuurstof inademt.
Onmiddellijk dient cardiovasculair onderzoek plaats te vinden bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG.
Voor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vloeistof en/of sympathomimetica.
Maagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toedienen van geactiveerde kool met een laxeermiddel dienen overwogen te worden.
Bij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend.
De patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.
25 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code:
N05AX13
INVEGA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.
Werkingsmechanisme Paliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica.
Paliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren.
Paliperidon blokkeert ook de alfa-1-adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1- histaminerge en alfa2-adrenerge receptoren.
De farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon- enantiomeren zijn kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.
Paliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.
Hoewel paliperidon een sterke D2-antagonist is, wat voor zover bekend de positieve symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica.
Het dominante serotonine- antagonisme van INVEGA kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.
Farmacodynamische effecten
Klinische werkzaamheid De werkzaamheid van INVEGA werd vastgesteld in drie multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van 6 weken bij personen met DSM-IV-criteria voor schizofrenie.
De doseringen van INVEGA liepen in de drie studies uiteen, maar varieerden van 3 tot 15 mg eenmaal daags.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de afname van de totale score op de ‘ Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )’, zoals in de onderstaande tabel wordt weergegeven.
Alle onderzochte doseringen van INVEGA onderscheiden zich van placebo op dag 4 (p < 0,05).
De vooraf bepaalde secundaire eindpunten omvatten de ‘ Personal and Social Performance (PSP )’ -schaal en de ‘ Clinical Global Impression - Severity (CGI-S )’ -schaal.
In alle drie de studies bleek INVEGA superieur ten opzichte van placebo op de PSP en de CGI-S.
26 Totaalscores ‘ Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )’ voor schizofrenie - Verandering van uitgangswaarde tot eindpunt-LOCF voor de Studies R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 en R076477-SCH-305:
Intent-to-Treat Analyse Set
Placebo
3 mg
6 mg
9 mg
12 mg
R076477-SCH-303
(N=126)
(N=123)
(N=122)
(N=129)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
94,1 (10,74)
94,3 (10,48)
93,2 (11,90)
94,6 (10,98)
Gemiddelde verandering (SD) -4,1 (23,16) P-waarde (vs. placebo) Verschil ‘ LS Means’ (SE)
-17,9 (22,23) < 0,001 -13,7 (2,63)
-17,2 (20,23) < 0,001 -13,5 (2,63)
-23,3 (20,12) < 0,001 -18,9 (2,60)
R076477-SCH-304
(N=105)
(N=111)
(N=111)
Gemiddeld bij uitgangswaarde 93,6 (11,71) (SD)
92,3 (11,96)
94,1 (11,42)
Gemiddelde verandering (SD) -8,0 (21,48) P-waarde (vs. placebo) Verschil ‘ LS Means’ (SE)
-15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)
-17,5 (19,83) < 0,001 -8,5 (2,35)
R076477-SCH-305
(N=120)
(N=123)
(N=123)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
93,9 (12,66)
91,6 (12,19)
93,9 (13,20)
Gemiddelde verandering (SD) -2,8 (20,89) P-waarde (vs. placebo) Verschil ‘ LS Means’ (SE)
-15,0 (19,61) < 0,001 -11,6 (2,35)
-16,3 (21,81) < 0,001 -12,9 (2,34)
N.B.:
Een negatieve verandering van de score duidt op verbetering.
Bij alle drie de studies werd een actieve controle (olanzapinedosis van 10 mg) ingesloten.
LOCF = last observation carried forward.
De 1-7-versie van de PANSS werd gehanteerd.
In de studie R076477-SCH-305 was ook een dosis van 15 mg opgenomen, maar de resultaten daarvan worden niet weergegeven aangezien deze boven de maximaal aanbevolen dosis van 12 mg ligt.
In een langetermijnstudie om het aanhoudend effect na te gaan, bleek INVEGA significant effectiever in de controle van de symptomen en het uitstellen van relaps bij schizofrenie ten opzichte van placebo.
Nadat patiënten gedurende 6 weken waren behandeld voor een acute episode en vervolgens gedurende 8 weken werden gestabiliseerd met INVEGA (dosis variërend van 3 tot 15 mg eenmaal daags), werden de patiënten dubbelblind gerandomiseerd aan een verdere behandeling met INVEGA ofwel placebo, totdat een relaps van de schizofreniesymptomen optrad.
De studie werd vroegtijdig gestopt omwille van de effectiviteit, in verband met het significante verschil in tijd tot relaps van INVEGA ten opzichte van placebo (p=0,0053).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van paliperidon na toediening van INVEGA is dosisafhankelijk binnen het aanbevolen dosisbereik (3 tot 12 mg).
Absorptie
Na een enkele dosis vertoont INVEGA een geleidelijke toename van de afgiftesnelheid, waardoor de plasmaconcentraties van paliperidon progressief toenemen en ongeveer 24 uur na de inname wordt de piek- plasmaconcentratie (Cmax) bereikt.
Bij de meeste personen worden bij eenmaaldaagse inname van INVEGA binnen 4-5 dagen steady-state-concentraties van paliperidon bereikt.
Paliperidon is de actieve metaboliet van risperidon.
De afgiftekenmerken van INVEGA leiden tot minimale piek-dalfluctuaties in vergelijking met die bij gebruik van risperidon met onmiddellijke afgifte (fluctuatie- index 38% versus 125%).
27 De absolute biologische beschikbaarheid van paliperidon na orale inname van INVEGA is 28% (90%- betrouwbaarheidsinterval 23-33%).
Inname van paliperidon-tabletten met verlengde afgifte met een standaard maaltijd (veel vet/veel calorieën) verhoogt de Cmax en de AUC van paliperidon met 50-60% vergeleken met inname op de nuchtere maag.
Distributie
Paliperidon wordt snel gedistribueerd.
Het schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter.
De plasma- eiwitbinding van paliperidon is 74%.
Het bindt primair aan α 1-glycoproteïnezuur en albumine.
Biologische transformatie en eliminatie
Eén week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg 14C-paliperidon met onmiddellijke afgifte werd 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Dit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat.
Van de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de faeces.
In vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol-splitsing.
Geen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 6,5% van de dosis.
Hoewel in vitrostudies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso-enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Populatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van INVEGA geen detecteerbare verschillen aan in de klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6-substraten.
In vitrostudies met microsomen uit de lever van de mens toonde aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen, die via de iso-enzymen van cytochroom-P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10.
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P-gp en in hoge concentraties een zwakke remmer van P-gp.
Hiervan zijn geen in vivogegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.
Leverinsufficiëntie
Paliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever.
In een onderzoek bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Nierinsufficiëntie
De eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende nierfunctie.
De totale klaring van paliperidon was bij personen met een verminderde nierfunctie verlaagd: met 32% bij milde nierinsufficiëntie (CrCl = 50-80 ml/min), met 64% bij matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 ml/min), en met 71% bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ≤ 30 ml/min).
De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon was respectievelijk 24, 40 en 51 uur bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, terwijl deze bij personen met een normale nierfunctie (CrCl ≥ 80 ml/min) 23 uur bedraagt.
Ouderen
Gegevens uit farmacokinetisch onderzoek bij ouderen (≥ 65 jaar, n = 26) wezen erop dat de klaring van paliperidon bij steady-state na inname van INVEGA 20% lager is dan bij volwassenen (18 - 45 jaar, n = 28).
Er werd echter geen leeftijdsafhankelijk effect waargenomen in de populatiefarmacokinetische analyse bij patiënten met schizofrenie na correctie voor de leeftijdgerelateerde afname in de creatinineklaring.
28 Etnische verschillen
Populatiefarmacokinetische analyse toonde geen verschil aan in de farmacokinetiek van paliperidon na inname van INVEGA met betrekking tot het ras.
Geslacht
De klaring van paliperidon na inname van INVEGA blijkt bij vrouwen ongeveer 19% lager te zijn dan bij mannen.
Dit verschil is grotendeels toe te schrijven aan verschillen tussen mannen en vrouwen in het vetvrije lichaamsgewicht (de lean body mass, LBM) en in de creatinineklaring.
Rookgedrag
Op basis van in vitrostudies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon.
Een populatiefarmacokinetische analyse toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet-rokers.
Het is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën.
Paliperidon bleek niet teratogeen bij ratten en konijnen.
In reproductiestudies bij de rat met risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werdeen daling gezien in het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen.
Andere dopamine-antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.
In een testbatterij was paliperidon niet genotoxisch.
Bij carcogeniteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse- adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten).
Deze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie.
De relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Voor de 3 mg-tablet:
Gecoate tabletkern:
Polyethyleenoxide 200K Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) IJzeroxide (geel) (E172) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat
29 Gekleurde coating:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Lactosemonohydraat Triacetine Carnaubawas
Drukinkt:
IJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Flacons:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Houd de flacon goed afgesloten om de inhoud tegen vocht te beschermen.
Doordrukstrips:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Bewaar in de originele verpakking om de inhoud tegen vocht te beschermen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacons:
Witte high-density polyethyleen (HDPE) flacon met inductiesluiting en polypropyleen kindveilige dop.
Elke flacon bevat 2 zakjes met 1 g drooghoudende silicagel (siliciumdioxide) (zakjes van polyethyleen, goedgekeurd voor toepassing bij voedsel).
Verpakkingsgrootten:
30 en 350 tabletten met verlengde afgifte.
Doordrukstrips:
• Polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
• Witte polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
• ‘ Oriented polyamide(OPA)’ -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
30 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/395/001-005 EU/1/07/395/021-025 EU/1/07/395/041-044 EU/1/07/395/057-058 EU/1/07/395/065-067
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
25/06/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
31 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 6 mg, tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten met verlengde afgifte.
Langwerpige, capsulevormige beige tabletten met drie lagen met de opdruk ‘ PAL 6’.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INVEGA is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
INVEGA dient oraal te worden ingenomen.
De aanbevolen dosering van INVEGA is eenmaal daags 6 mg, ’ s morgens in te nemen.
De inname van INVEGA dient te worden afgestemd op de voedselinname (zie rubriek 5.2).
De patiënt dient instructie te krijgen om INVEGA ofwel altijd op de nuchtere maag te nemen ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen, en niet inname op de nuchtere maag met inname na voedsel af te wisselen.
Een dosistitratie bij aanvang van de behandeling is niet nodig.
Sommige patiënten kunnen gebaat zijn bij lagere of hogere doseringen binnen het aanbevolen dosisbereik van 3 tot 12 mg eenmaal daags.
De dosisaanpassing, indien aangewezen, mag uitsluitend plaatsvinden na klinische evaluatie.
Indien dosisverhoging aangewezen is, wordt een dosisaanpassing van 3 mg/dag aanbevolen en dient deze in het algemeen over een interval van meer dan 5 dagen te gebeuren.
INVEGA dient in zijn geheel te worden doorgeslikt met een vloeistof, en mag niet worden gekauwd of gebroken.
De werkzame stof bevindt zich binnen een niet-absorbeerbaar omhulsel, dat zo is ontworpen dat de werkzame stof met gereguleerde snelheid wordt afgegeven.
Het omhulsel wordt samen met onoplosbare bestanddelen uit het binnenste van de tablet uit het lichaam verwijderd; patiënten hoeven zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat eruit ziet als een tablet.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
32 Patiënten met nierinsufficiëntie
Voor patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 50 tot < 80 ml/min), is de aanbevolen startdosis eenmaal daags 3 mg.
Deze dosis kan verhoogd worden tot 6 mg éénmaal daags afhankelijk van de klinische respons en tolerantie.
Voor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 10 tot < 50 ml/min), bedraagt de aanbevolen startdosis van INVEGA 1,5 mg éénmaal daags, deze kan verhoogd worden tot eenmaal daags 3 mg na een klinische herevaluatie.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min, wordt het gebruik bij deze patiënten niet aangeraden.
Ouderen
De aanbevolen doseringen voor oudere patiënten met een normale nierfunctie (≥ 80 ml/min) zijn hetzelfde als voor volwassenen met een normale nierfunctie.
Omdat oudere patiënten echter een verminderde nierfunctie kunnen hebben, kan aanpassing van de dosis nodig zijn, afhankelijk van hun nierfunctie (zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).
INVEGA dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen met dementie met risicofactoren voor een CVA (zie rubriek 4.4).
Kinderen
De veiligheid en werkzaamheid van INVEGA bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet bestudeerd.
Er is geen ervaring bij kinderen.
Andere bijzondere groepen
Er wordt geen dosisaanpassing van INVEGA aanbevolen op basis van geslacht, ras of rookgedrag.
(Voor vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6).
Overschakelen op andere antipsychotica
Er zijn geen systematisch verzamelde gegevens over specifieke patiënten die van INVEGA overschakelen naar andere antipsychotica.
Door de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische profielen van de antipsychotica onderling dient de overschakeling naar een ander antipsychoticum, indien medisch noodzakelijk, onder toezicht van een arts te gebeuren.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, risperidon, of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
QT-interval
Net als bij andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende hartvaatziekte of met een medische voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT-interval verlengen.
33 Maligne neurolepticasyndroom
Optreden van het maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serum- creatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van antipsychotica, waaronder paliperidon.
Andere mogelijke klinische symptomen zijn myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Als een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die op het maligne neurolepticasyndroom wijzen, dienen alle antipsychotica, ook INVEGA, te worden gestaakt.
Tardieve dyskinesie
Dopaminereceptor-antagonisten worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht.
Als tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief INVEGA, te staken.
Hyperglykemie
In klinische onderzoeken met INVEGA zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van het optreden van een afwijkend glucosemetabolisme, zoals een verhoogde glucosespiegel.
Net als met andere antipsychotica, wordt klinische opvolging van diabetespatiënten en patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus aanbevolen.
Orthostatische hypotensie
Door de alfablokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij bepaalde patiënten.
Uit gepoolde gegevens van drie placebogecontroleerde studies met een duur van zes weken en een vaste dosis INVEGA (3, 6, 9 en 12 mg) werd orthostatische hypotensie gemeld door 2,5% van de patiënten die met INVEGA werden behandeld, in vergelijking met 0,8% bij de patiënten die met placebo werden behandeld.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hartvaatziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).
Convulsies
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van convulsies, of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.
Mogelijke gastro-intestinale obstructie
Omdat de INVEGA-tabletten niet vervormbaar zijn en in het maagdarmstelsel niet aanzienlijk van vorm veranderen, mag dit geneesmiddel doorgaans niet worden gegeven aan patiënten met een vooraf bestaande ernstige (pathologische of iatrogene) vernauwing van het maagdarmstelsel of bij patiënten met dysfagie of met ernstige slikproblemen.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van symptomen van obstructie bij patiënten met bekende stricturen als gevolg van de inname van geneesmiddelen in niet-vervormbare formuleringen met verlengde afgifte.
Door deze formulering voor gereguleerde afgifte dient INVEGA alleen te worden gebruikt bij patiënten die de tablet in zijn geheel kunnen doorslikken.
34 Aandoeningen met een verkorte maag-darmtransit
Bij aandoeningen waarbij de maag-darmtransit verkort is, bijvoorbeeld bij ziekten die gepaard gaan met ernstige chronische diarree, kan de absorptie van paliperidon verminderd zijn.
Nierinsufficiëntie
De plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Daarom kan bij sommige patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Paliperidon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Indien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.
Ouderen met dementie
INVEGA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie.
Totdat gegevens het tegendeel aantonen, wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon eveneens van toepassing is voor paliperidon.
Algehele mortaliteit
In een meta-analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld.
Bij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.
Cerebrovasculaire bijwerkingen
In gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien.
Het mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten met dementie die risicofactoren vertonen voor een beroerte.
Ziekte van Parkinson en Lewy-body-dementie
Artsen dienen de risico’ s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals INVEGA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson en met Lewy-body-dementie, aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan.
Deze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.
Priapisme
Van geneesmiddelen met alfa-adrenerge blokkerende activiteit is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren.
Hoewel er bij klinisch onderzoek met INVEGA geen gevallen van priapisme zijn gemeld, heeft paliperidon een vergelijkbare farmacologische activiteit en kan het daarom ook met dit risico in verband gebracht worden.
35 Regulering van de lichaamstemperatuur
Bij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen.
De nodige voorzorg wordt aanbevolen als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.
Anti-emetisch effect
In preklinisch onderzoek met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen.
Wanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Men dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van INVEGA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse-IA-antiarrhythmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse-III-antiarrhythmica (bijv. amiodarone, sotalol), bepaalde antihistaminica, enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine).
Mogelijke effecten van INVEGA op andere geneesmiddelen
Paliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P-450 iso-enzymen.
Aangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om INVEGA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.
Paliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken.
Als deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten met een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.
Aangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als INVEGA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRI’ s, tramadol, mefloquine, enz.)
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op INVEGA
Uit in vitro-studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso- enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Bij gelijktijdige toediening van INVEGA met paroxetine, een krachtige CYP2D6-remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een P-glycoproteïne (P- gp)-subtraat is.
De gelijktijdige toediening van INVEGA éénmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde ‘ steady-state’ maximale plasmaconcentratie en AUC van paliperidon.
Deze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35% die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P-gp door
36 carbamazepine.
Een kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP-metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperdon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine.
Grotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine.
Bij het opstarten van carbamazepine dient de dosis van INVEGA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd.
Anderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van INVEGA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd.
Het duurt 2 tot 3 weken voordat volledige inductie optreedt en bij stopzetting van het inducerend geneesmiddel verdwijnt het inducerend effect over een vergelijkbare periode.
Andere geneesmiddelen of kruiden die inducerend werken, bijv. rifampicine en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), kunnen een vergelijkbaar effect op paliperidon hebben.
Geneesmiddelen die de maag-darmtransit verkorten, kunnen de absorptie van paliperidon beïnvloeden, bijv. metoclopramide.
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met risperidon
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met oraal risperidon wordt niet aangeraden aangezien paliperidon de actieve metaboliet is van risperidon en de combinatie van deze twee kan leiden tot een bijkomende blootstelling aan paliperidon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap.
Paliperidon bleek niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van antipsychotica tijdens het laatste trimester van de zwangerschap heeft geleid tot langdurige maar reversibele neurologische stoornissen van extrapiramidale aard bij de pasgeborene.
INVEGA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het nodig is om tijdens de zwangerschap te stoppen met de medicatie, dient dit niet plotseling te gebeuren.
Wanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn.
INVEGA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Paliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8).
Daarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op INVEGA.
4.8 Bijwerkingen
De meest gerapporteerde bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld, zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie, tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond.
De volgende bijwerkingen bleken dosisgerelateerd te zijn: gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.
Hieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die in klinische studies zijn gemeld bij personen die werden behandeld met INVEGA.
De bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen elke frequentiegroep, worden de nevenwerkingen voorgesteld in afnemende graad van ernst.
37 Orgaansysteem
Bijwerking Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Immuunsysteem- aandoeningen
anafylactische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornis- sen
verhoogde eetlust
Psychische stoornissen
nachtmerrie
Zenuwstelselaandoenin- gen
hoofdpijn
extrapiramidale stoornissen, parkinsonisme, tremor, hypertonie, dystonie, akathisie, duizeligheid, sedatie, slaperigheid
grand mal convulsie, syncope, dyskinesie, orthostatische hypotensie
Oogaandoeningen
ocylogyrische crisis
Hartaandoeningen
tachycardie, sinustachycardie, bundeltakblok, eerstegraads atrioventriculair blok, bradycardie
palpitaties, sinusaritmie
Bloedvataandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
orthostatische hypotensie braken, pijn in de bovenbuik, hypersalivatie, droge mond
ischemie, hypotensie spierrigiditeit
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
amenorroe, galactorroe, erectiestoornissen, gynaecomastie, tepelvloed, onregelmatige menstruatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
asthenie, vermoeidheid
oedeem
Onderzoeken
gewichtstoename
afwijkingen op het ECG
Paliperidon is een actieve metaboliet van risperidon.
De volgende lijst bevat additionele bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik van risperidon.
Orgaansysteem Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerking acarodermatitis, bronchitis, bronchopneumonie, cellulitis, cystitis, oorinfectie, ooginfectie, influenza, plaatselijke infectie, nasopharyngitis, oOnychomycosis, otitis media, chronische otitis media, pharyngitis, pneumonie, infectie van de luchtwegen, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, virale infectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
anemie, granulocytopenie, neutropenie, trombocytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
geneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hyperprolactinemie, onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon anorexie, verminderde eetlust, diabetische ketoacidose, polydipsie
38 Psychische stoornissen
agitatie, anorgasmie, angst, afgestompte affectie, verwarde toestand, slapeloosheid, verminderd libido, lusteloosheid, manie, verstoorde middenslaap, nervositeit, rusteloosheid, slaapstoornis
Zenuwstelselaandoeningen akinesie, evenwichtsstoornis, bradykinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire stoornis, tandrad-stijfheid, convulsie, coördinatiestoornissen, verlaagd bewustzijnsniveau, diabetisch coma, aandachtsstoornis, kwijlen, dysarthrie, hypersomnia, hypoaesthesie, hypokinesie, lethargie, bewustzijnsverlies, maskerachtig gezicht, bewegingsstoornis, onwillekeurige spiersamentrekkingen, maligne neurolepticasyndroom, parkinsonachtige rusttremor, spraakstoornis, tardieve dyskinesie, TIA (transient ischaemic attack), niet reageren op stimuli Oogaandoeningen
conjunctivitis, droge ogen, traanvloed, rollend oog, gezwollen oog, korstjes aan de randen van het ooglid, oedeem van het ooglid, glaucoom, versterkte traanvloed, oculaire hyperaemie, fotofobie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
oorpijn, tinnitus
Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
atriumfibrilleren, atrioventriculair blok blozen hoest, dysfonie, dyspnoe, epistaxis, hyperventilatie, nasale congestie, nasaal oedeem, pharyngolaryngeale pijn, aspiratiepneumonie,
mediastinumaandoeningen productieve hoest, pulmonaire congestie, rhonchi, respiratoire stoornis, verstopping van de luchtwegen, rinorree, verstopte sinussen, slaap-apnoe- syndroom, hijgende ademhaling Maagdarmstelselaandoenin- onaangenaam gevoel in abdomen, abdominale pijn, aptyalisme, cheilitis, gen obstipatie, diarree, dyspepsie, dysfagie, fecale incontinentie, faecaloma, gastritis, darmobstructie, gezwollen lip, nausea, onaangenaam gevoel in de maag Lever- en galaandoeningen geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen
acne, angioneurotisch oedeem, roos, droge huid, erytheem, hyperkeratose, pruritus, rash, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde rash, maculo-papulaire rash, papulaire rash, seborrhoïsche dermatitis, ontkleuring van de huid, huidaandoening, huidlaesie
Bot-, skeletspierstelsel- en
artralgie, rugpijn, gewrichtsstijfheid, spierspasmen, spiertrekkingen,
bindweefselaandoeningen spierzwakte, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale stijfheid, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten, afwijkende houding, rhabdomyolyse, torticollis Nier- en urinewegaandoeningen
dysurie, enuresis, pollakisurie, urine-incontinentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
vergrote borsten, ejaculatiestoornis, falende ejaculatie, menstruatiestoornis, priapisme, retrograde ejaculatie, seksuele disfunctie, vaginale afscheiding
Algemene aandoeningen en bijwerking van het geneesmiddel, onaangenaam gevoel op de borst, pijn toedieningsplaatsstoornissen op de borst, rillingen, zich niet lekker voelen, geneesmiddelonttrekkingssyndroom, oedeem in het gezicht, zich niet normaal voelen, gestoorde gang, gegeneraliseerd oedeem, influenza- achtige ziekte, malaise, perifeer oedeem, perifeer koudegevoel, ‘ pitting oedema’, pyrexie, traagheid, dorst
39 Onderzoeken
verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogd creatine-fosfokinase in bloed, verhoogd glucose in bloed, verlaagde bloeddruk, verhoogd prolactine in bloed, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde lichaamstemperatuur, verlengd QT op elektrocardiogram, verhoogd aantal eosinofielen, verlaagd hematocriet, verlaagd hemoglobine, versnelde hartslag, verhoogde transaminases, verlaagd aantal witte bloedcellen
Ouderen
In een studie bij oudere patiënten met schizofrenie bleek het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij niet-ouderen.
INVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.
In klinische studies met enkele andere atypische antipsychotica zijn verhoogde risico’ s gemeld op overlijden en cerebrovasculaire accidenten (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen van bijzonder belang voor deze klasse
Extrapiramidale symptomen (EPS).
In klinische studies werd er geen verschil waargenomen tussen placebo en de doseringen van 3 en 6 mg van INVEGA.
Bij de twee hogere doseringen van INVEGA (9 en 12 mg) werd een dosisafhankelijkheid voor EPS gezien.
EPS omvatte een gepoolde analyse van de volgende symptomen: dyskinesie, dystonie, hyperkinesie, parkinsonisme en tremor.
Gewichtstoename.
In klinische studies werden de percentages deelnemers vergeleken die ≥ 7% gewichtstoename hadden (het criterium voor gewichtstoename).
Hieruit bleek dat de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 3 en 6 mg INVEGA vergelijkbaar was met placebo, en de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 9 mg en 12 mg INVEGA bleek hoger te zijn in vergelijking met placebo.
Laboratoriumonderzoeken: serumprolactine.
In klinische studies werd bij 67% van de patiënten die behandeld werden met INVEGA een mediane toename in serumprolactine waargenomen.
Bijwerkingen die mogelijk duiden op een verhoogde prolactinespiegel (bijv. amenorroe, galactorroe, gynaecomastie) werden bij 2% van de patiënten gemeld.
De maximaal gemiddelde toename van de prolactineconcentratie in het serum werd in het algemeen gezien op de 15de dag van de behandeling, maar bleef op het einde van de studie boven de uitgangswaarde.
Klasse-effecten QT-verlenging, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventrikeltachycardie), plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en ‘ torsade de pointes’ kunnen bij gebruik van antipsychotica optreden.
4.9 Overdosering
In het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen bij overdosering een overdreven uiting van de gekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT-verlenging en extrapiramidale symptomen.
Bij acute overdosering moet men rekening houden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.
Bij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de verlengde afgifte van het geneesmiddel.
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon.
Er dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.
Zorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en dat de betrokkene voldoende zuurstof inademt.
Onmiddellijk dient cardiovasculair onderzoek plaats te vinden bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG.
Voor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vloeistof en/of sympathomimetica.
Maagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toedienen van geactiveerde kool met een laxeermiddel dienen overwogen te worden.
Bij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend.
De patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.
40 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code:
N05AX13
INVEGA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.
Werkingsmechanisme
Paliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica.
Paliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren.
Paliperidon blokkeert ook de alfa-1-adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1- histaminerge en alfa2-adrenerge receptoren.
De farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon- enantiomeren zijn kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.
Paliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.
Hoewel paliperidon een sterke D2-antagonist is, wat voor zover bekend de positieve symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica.
Het dominante serotonine- antagonisme van INVEGA kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.
Farmacodynamische effecten
Klinische werkzaamheid De werkzaamheid van INVEGA werd vastgesteld in drie multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van 6 weken bij personen met DSM-IV-criteria voor schizofrenie.
De doseringen van INVEGA liepen in de drie studies uiteen, maar varieerden van 3 tot 15 mg eenmaal daags.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de afname van de totale score op de ‘ Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )’, zoals in de onderstaande tabel wordt weergegeven.
Alle onderzochte doseringen van INVEGA onderscheiden zich van placebo op dag 4 (p < 0,05).
De vooraf bepaalde secundaire eindpunten omvatten de ‘ Personal and Social Performance (PSP )’ -schaal en de ‘ Clinical Global Impression - Severity (CGI-S )’ -schaal.
In alle drie de studies bleek INVEGA superieur ten opzichte van placebo op de PSP en de CGI-S.
41 Totaalscores ‘ Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )’ voor schizofrenie - Verandering van uitgangswaarde tot eindpunt-LOCF voor de Studies R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 en R076477-SCH-305:
Intent-to-Treat Analyse Set
Placebo
3 mg
6 mg
9 mg
12 mg
R076477-SCH-303
(N=126)
(N=123)
(N=122)
(N=129)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
94,1 (10,74)
94,3 (10,48)
93,2 (11,90)
94,6 (10,98)
Gemiddelde verandering (SD) -4,1 (23,16) P-waarde (vs. placebo) Verschil ‘ LS Means’ (SE)
-17,9 (22,23) < 0,001 -13,7 (2,63)
-17,2 (20,23) < 0,001 -13,5 (2,63)
-23,3 (20,12) < 0,001 -18,9 (2,60)
R076477-SCH-304
(N=105)
(N=111)
(N=111)
Gemiddeld bij uitgangswaarde 93,6 (11,71) (SD)
92,3 (11,96)
94,1 (11,42)
Gemiddelde verandering (SD) -8,0 (21,48) P-waarde (vs. placebo) Verschil ‘ LS Means’ (SE)
-15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)
-17,5 (19,83) < 0,001 -8,5 (2,35)
R076477-SCH-305
(N=120)
(N=123)
(N=123)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
93,9 (12,66)
91,6 (12,19)
93,9 (13,20)
Gemiddelde verandering (SD) -2,8 (20,89) P-waarde (vs. placebo) Verschil ‘ LS Means’ (SE)
-15,0 (19,61) < 0,001 -11,6 (2,35)
-16,3 (21,81) < 0,001 -12,9 (2,34)
N.B.:
Een negatieve verandering van de score duidt op verbetering.
Bij alle drie de studies werd een actieve controle (olanzapinedosis van 10 mg) ingesloten.
LOCF = last observation carried forward.
De 1-7-versie van de PANSS werd gehanteerd.
In de studie R076477-SCH-305 was ook een dosis van 15 mg opgenomen, maar de resultaten daarvan worden niet weergegeven aangezien deze boven de maximaal aanbevolen dosis van 12 mg ligt.
In een langetermijnstudie om het aanhoudend effect na te gaan, bleek INVEGA significant effectiever in de controle van de symptomen en het uitstellen van relaps bij schizofrenie ten opzichte van placebo.
Nadat patiënten gedurende 6 weken waren behandeld voor een acute episode en vervolgens gedurende 8 weken werden gestabiliseerd met INVEGA (dosis variërend van 3 tot 15 mg eenmaal daags), werden de patiënten dubbelblind gerandomiseerd aan een verdere behandeling met INVEGA ofwel placebo, totdat een relaps van de schizofreniesymptomen optrad.
De studie werd vroegtijdig gestopt omwille van de effectiviteit, in verband met het significante verschil in tijd tot relaps van INVEGA ten opzichte van placebo (p=0,0053).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van paliperidon na toediening van INVEGA is dosisafhankelijk binnen het aanbevolen dosisbereik (3 tot 12 mg).
Absorptie
Na een enkele dosis vertoont INVEGA een geleidelijke toename van de afgiftesnelheid, waardoor de plasmaconcentraties van paliperidon progressief toenemen en ongeveer 24 uur na de inname wordt de piek- plasmaconcentratie (Cmax) bereikt.
Bij de meeste personen worden bij eenmaaldaagse inname van INVEGA binnen 4-5 dagen steady-state-concentraties van paliperidon bereikt.
Paliperidon is de actieve metaboliet van risperidon.
De afgiftekenmerken van INVEGA leiden tot minimale piek-dalfluctuaties in vergelijking met die bij gebruik van risperidon met onmiddellijke afgifte (fluctuatie- index 38% versus 125%).
42 De absolute biologische beschikbaarheid van paliperidon na orale inname van INVEGA is 28% (90%- betrouwbaarheidsinterval 23-33%).
Inname van paliperidon-tabletten met verlengde afgifte met een standaard maaltijd (veel vet/veel calorieën) verhoogt de Cmax en de AUC van paliperidon met 50-60% vergeleken met inname op de nuchtere maag.
Distributie
Paliperidon wordt snel gedistribueerd.
Het schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter.
De plasma- eiwitbinding van paliperidon is 74%.
Het bindt primair aan α 1-glycoproteïnezuur en albumine.
Biologische transformatie en eliminatie
Eén week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg 14C-paliperidon met onmiddellijke afgifte werd 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Dit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat.
Van de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de faeces.
In vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol-splitsing.
Geen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 6,5% van de dosis.
Hoewel in vitrostudies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso-enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Populatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van INVEGA geen detecteerbare verschillen aan in de klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6-substraten.
In vitrostudies met microsomen uit de lever van de mens toonden aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen, die via de iso-enzymen van cytochroom-P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10.
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P-gp en in hoge concentraties een zwakke remmer van P-gp.
Hiervan zijn geen in vivogegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.
Leverinsufficiëntie
Paliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever.
In een onderzoek bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Nierinsufficiëntie
De eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende nierfunctie.
De totale klaring van paliperidon was bij personen met een verminderde nierfunctie verlaagd: met 32% bij milde nierinsufficiëntie (CrCl = 50-80 ml/min), met 64% bij matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 ml/min), en met 71% bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ≤ 30 ml/min).
De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon was respectievelijk 24, 40 en 51 uur bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, terwijl deze bij personen met een normale nierfunctie (CrCl ≥ 80 ml/min) 23 uur bedraagt.
Ouderen
Gegevens uit farmacokinetisch onderzoek bij ouderen (≥ 65 jaar, n = 26) wezen erop dat de klaring van paliperidon bij steady-state na inname van INVEGA 20% lager is dan bij volwassenen (18 - 45 jaar, n = 28).
Er werd echter geen leeftijdsafhankelijk effect waargenomen in de populatiefarmacokinetische analyse bij patiënten met schizofrenie na correctie voor de leeftijdgerelateerde afname in de creatinineklaring.
43 Etnische verschillen
Populatiefarmacokinetische analyse toonde geen verschil aan in de farmacokinetiek van paliperidon na inname van INVEGA met betrekking tot het ras.
Geslacht
De klaring van paliperidon na inname van INVEGA blijkt bij vrouwen ongeveer 19% lager te zijn dan bij mannen.
Dit verschil is grotendeels toe te schrijven aan verschillen tussen mannen en vrouwen in het vetvrije lichaamsgewicht (de lean body mass, LBM) en in de creatinineklaring.
Rookgedrag
Op basis van in vitrostudies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon.
Een populatiefarmacokinetische analyse toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet-rokers.
Het is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën.
Paliperidon bleek niet teratogeen bij ratten en konijnen.
In reproductiestudies bij de rat met risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werdeen daling gezien in het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen.
Andere dopamine-antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.
In een testbatterij was paliperidon niet genotoxisch.
Bij carcogeniteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse- adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten).
Deze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie.
De relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Voor de 6 mg-tablet:
Gecoate tabletkern:
Polyethyleenoxide 200K Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat
Gekleurde coating:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Polyethyleenglycol 400
44 IJzeroxide (geel) (E172) IJzeroxide (rood) (E172) Carnaubawas
Drukinkt:
IJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Flacons:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Houd de flacon goed afgesloten om de inhoud tegen vocht te beschermen.
Doordrukstrips:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Bewaar in de originele verpakking om de inhoud tegen vocht te beschermen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacons:
Witte high-density polyethyleen (HDPE) flacon met inductiesluiting en polypropyleen kindveilige dop.
Elke flacon bevat 2 zakjes met 1 g drooghoudende silicagel (siliciumdioxide) (zakjes van polyethyleen, goedgekeurd voor toepassing bij voedsel).
Verpakkingsgrootten:
30 en 350 tabletten met verlengde afgifte.
Doordrukstrips:
• Polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
• Witte polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
• ‘ Oriented polyamide(OPA)’ -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
45 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/395/006-010 EU/1/07/395/026-030 EU/1/07/395/045-048 EU/1/07/395/059-060 EU/1/07/395/068-070
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
25/06/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
46 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 9 mg, tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten met verlengde afgifte.
Langwerpige, capsulevormige roze tabletten met drie lagen met de opdruk ‘ PAL 9’.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INVEGA is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
INVEGA dient oraal te worden ingenomen.
De aanbevolen dosering van INVEGA is eenmaal daags 6 mg, ’ s morgens in te nemen.
De inname van INVEGA dient te worden afgestemd op de voedselinname (zie rubriek 5.2).
De patiënt dient instructie te krijgen om INVEGA ofwel altijd op de nuchtere maag te nemen ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen, en niet inname op de nuchtere maag met inname na voedsel af te wisselen.
Een dosistitratie bij aanvang van de behandeling is niet nodig.
Sommige patiënten kunnen gebaat zijn bij lagere of hogere doseringen binnen het aanbevolen dosisbereik van 3 tot 12 mg eenmaal daags.
De dosisaanpassing, indien aangewezen, mag uitsluitend plaatsvinden na klinische evaluatie.
Indien dosisverhoging aangewezen is, wordt een dosisaanpassing van 3 mg/dag aanbevolen en dient deze in het algemeen over een interval van meer dan 5 dagen te gebeuren.
INVEGA dient in zijn geheel te worden doorgeslikt met een vloeistof, en mag niet worden gekauwd of gebroken.
De werkzame stof bevindt zich binnen een niet-absorbeerbaar omhulsel, dat zo is ontworpen dat de werkzame stof met gereguleerde snelheid wordt afgegeven.
Het omhulsel wordt samen met onoplosbare bestanddelen uit het binnenste van de tablet uit het lichaam verwijderd; patiënten hoeven zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat eruit ziet als een tablet.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
47 Patiënten met nierinsufficiëntie
Voor patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 50 tot < 80 ml/min), is de aanbevolen startdosis eenmaal daags 3 mg.
Deze dosis kan verhoogd worden tot 6 mg éénmaal daags afhankelijk van de klinische respons en tolerantie.
Voor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 10 tot < 50 ml/min), bedraagt de aanbevolen startdosis van INVEGA 1,5 mg éénmaal daags, deze kan verhoogd worden tot eenmaal daags 3 mg na een klinische herevaluatie.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min, wordt het gebruik bij deze patiënten niet aangeraden.
Ouderen
De aanbevolen doseringen voor oudere patiënten met een normale nierfunctie (≥ 80 ml/min) zijn hetzelfde als voor volwassenen met een normale nierfunctie.
Omdat oudere patiënten echter een verminderde nierfunctie kunnen hebben, kan aanpassing van de dosis nodig zijn, afhankelijk van hun nierfunctie (zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).
INVEGA dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen met dementie met risicofactoren voor een CVA (zie rubriek 4.4).
Kinderen
De veiligheid en werkzaamheid van INVEGA bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet bestudeerd.
Er is geen ervaring bij kinderen.
Andere bijzondere groepen
Er wordt geen dosisaanpassing van INVEGA aanbevolen op basis van geslacht, ras of rookgedrag.
(Voor vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6).
Overschakelen op andere antipsychotica
Er zijn geen systematisch verzamelde gegevens over specifieke patiënten die van INVEGA overschakelen naar andere antipsychotica.
Door de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische profielen van de antipsychotica onderling dient de overschakeling naar een ander antipsychoticum, indien medisch noodzakelijk, onder toezicht van een arts te gebeuren.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, risperidon, of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
QT-interval
Net als bij andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende hartvaatziekte of met een medische voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT-interval verlengen.
48 Maligne neurolepticasyndroom
Optreden van het maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serum- creatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van antipsychotica, waaronder paliperidon.
Andere mogelijke klinische symptomen zijn myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Als een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die op het maligne neurolepticasyndroom wijzen, dienen alle antipsychotica, ook INVEGA, te worden gestaakt.
Tardieve dyskinesie
Dopaminereceptor-antagonisten worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht.
Als tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief INVEGA, te staken.
Hyperglykemie
In klinische onderzoeken met INVEGA zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van het optreden van een afwijkend glucosemetabolisme, zoals een verhoogde glucosespiegel.
Net als met andere antipsychotica, wordt klinische opvolging van diabetespatiënten en patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus aanbevolen.
Orthostatische hypotensie
Door de alfablokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij bepaalde patiënten.
Uit gepoolde gegevens van drie placebogecontroleerde studies met een duur van zes weken en een vaste dosis INVEGA (3, 6, 9 en 12 mg) werd orthostatische hypotensie gemeld door 2,5% van de patiënten die met INVEGA werden behandeld, in vergelijking met 0,8% bij de patiënten die met placebo werden behandeld.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hartvaatziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).
Convulsies
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van convulsies, of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.
Mogelijke gastro-intestinale obstructie
Omdat de INVEGA-tabletten niet vervormbaar zijn en in het maagdarmstelsel niet aanzienlijk van vorm veranderen, mag dit geneesmiddel doorgaans niet worden gegeven aan patiënten met een vooraf bestaande ernstige (pathologische of iatrogene) vernauwing van het maagdarmstelsel of bij patiënten met dysfagie of met ernstige slikproblemen.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van symptomen van obstructie bij patiënten met bekende stricturen als gevolg van de inname van geneesmiddelen in niet-vervormbare formuleringen met verlengde afgifte.
Door deze formulering voor gereguleerde afgifte dient INVEGA alleen te worden gebruikt bij patiënten die de tablet in zijn geheel kunnen doorslikken.
49 Aandoeningen met een verkorte maag-darmtransit
Bij aandoeningen waarbij de maag-darmtransit verkort is, bijvoorbeeld bij ziekten die gepaard gaan met ernstige chronische diarree, kan de absorptie van paliperidon verminderd zijn.
Nierinsufficiëntie
De plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Daarom kan bij sommige patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Paliperidon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Indien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.
Ouderen met dementie
INVEGA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie.
Totdat gegevens het tegendeel aantonen, wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon eveneens van toepassing is voor paliperidon.
Algehele mortaliteit
In een meta-analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld.
Bij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.
Cerebrovasculaire bijwerkingen
In gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien.
Het mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten met dementie die risicofactoren vertonen voor een beroerte.
Ziekte van Parkinson en Lewy-body-dementie
Artsen dienen de risico’ s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals INVEGA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson en met Lewy-body-dementie, aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan.
Deze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.
Priapisme
Van geneesmiddelen met alfa-adrenerge blokkerende activiteit is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren.
Hoewel er bij klinisch onderzoek met INVEGA geen gevallen van priapisme zijn gemeld, heeft paliperidon een vergelijkbare farmacologische activiteit en kan het daarom ook met dit risico in verband gebracht worden.
50 Regulering van de lichaamstemperatuur
Bij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen.
De nodige voorzorg wordt aanbevolen als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.
Anti-emetisch effect
In preklinisch onderzoek met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen.
Wanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Men dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van INVEGA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse-IA-antiarrhythmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse-III-antiarrhythmica (bijv. amiodarone, sotalol), bepaalde antihistaminica, enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine).
Mogelijke effecten van INVEGA op andere geneesmiddelen
Paliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P-450 iso-enzymen.
Aangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om INVEGA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.
Paliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken.
Als deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten met een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.
Aangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als INVEGA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRI’ s, tramadol, mefloquine, enz.)
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op INVEGA
Uit in vitro-studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso- enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Bij gelijktijdige toediening van INVEGA met paroxetine, een krachtige CYP2D6-remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een P-glycoproteïne (P- gp)-subtraat is.
De gelijktijdige toediening van INVEGA éénmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde ‘ steady-state’ maximale plasmaconcentratie en AUC van paliperidon.
Deze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35%, die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P-gp door
51 carbamazepine.
Een kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP-metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperdon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine.
Grotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine.
Bij het opstarten van carbamazepine, dient de dosis van INVEGA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd.
Anderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van INVEGA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd.
Het duurt 2 tot 3 weken voordat volledige inductie optreedt en bij stopzetting van het inducerend geneesmiddel verdwijnt het inducerend effect in een vergelijkbare periode.
Andere geneesmiddelen of kruiden die inducerend werken, bijv. rifampicine en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), kunnen een vergelijkbaar effect op paliperidon hebben.
Geneesmiddelen die de maag-darmtransit verkorten, kunnen de absorptie van paliperidon beïnvloeden, bijv. metoclopramide.
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met risperidon
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met oraal risperidon wordt niet aangeraden aangezien paliperidon de actieve metaboliet is van risperidon en de combinatie van deze twee kan leiden tot een bijkomende blootstelling aan paliperidon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap.
Paliperidon bleek niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van antipsychotica tijdens het laatste trimester van de zwangerschap heeft geleid tot langdurige maar reversibele neurologische stoornissen van extrapiramidale aard bij de pasgeborene.
INVEGA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het nodig is om tijdens de zwangerschap te stoppen met de medicatie, dient dit niet plotseling te gebeuren.
Wanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn.
INVEGA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Paliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8).
Daarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op INVEGA.
4.8 Bijwerkingen
De meest gerapporteerde bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld, zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie, tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond.
De volgende bijwerkingen bleken dosisgerelateerd te zijn: gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.
Hieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die in klinische studies zijn gemeld bij personen die werden behandeld met INVEGA.
De bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen elke frequentiegroep, worden de nevenwerkingen voorgesteld in afnemende graad van ernst.
52 Orgaansysteem
Bijwerking Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Immuunsysteem- aandoeningen
anafylactische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornis- sen
verhoogde eetlust
Psychische stoornissen
nachtmerrie
Zenuwstelselaandoenin- gen
hoofdpijn
extrapiramidale stoornissen, parkinsonisme, tremor, hypertonie, dystonie, akathisie, duizeligheid, sedatie, slaperigheid
grand mal convulsie, syncope, dyskinesie, orthostatische hypotensie
Oogaandoeningen
ocylogyrische crisis
Hartaandoeningen
tachycardie, sinustachycardie, bundeltakblok, eerstegraads atrioventriculair blok, bradycardie
palpitaties, sinusaritmie
Bloedvataandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
orthostatische hypotensie braken, pijn in de bovenbuik, hypersalivatie, droge mond,
ischemie, hypotensie spierrigiditeit
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
amenorroe, galactorroe, erectiestoornissen, gynaecomastie, tepelvloed, onregelmatige menstruatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
asthenie, vermoeidheid
oedeem
Onderzoeken
gewichtstoename
afwijkingen op het ECG
Paliperidon is een actieve metaboliet van risperidon.
De volgende lijst bevat additionele bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik van risperidon.
Orgaansysteem Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerking acarodermatitis, bronchitis, bronchopneumonie, cellulitis, cystitis, oorinfectie, ooginfectie, influenza, plaatselijke infectie, nasopharyngitis, onychomycosis, otitis media, chronische otitis media, pharyngitis, pneumonie, infectie van de luchtwegen, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, virale infectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
anemie, granulocytopenie, neutropenie, trombocytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
geneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hyperprolactinemie, onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon anorexie, verminderde eetlust, diabetische ketoacidose, polydipsie
Psychische stoornissen
agitatie, anorgasmie, angst, afgestompte affectie, verwarde toestand, slapeloosheid, verminderd libido, lusteloosheid, manie, verstoorde middenslaap, nervositeit, rusteloosheid, slaapstoornis
53
Zenuwstelselaandoeningen akinesie, evenwichtsstoornis, bradykinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire stoornis, tandrad-stijfheid, convulsie, coördinatiestoornissen, verlaagd bewustzijnsniveau, diabetisch coma, aandachtsstoornis, kwijlen, dysarthrie, hypersomnia, hypoaesthesie, hypokinesie, lethargie, bewustzijnsverlies, maskerachtig gezicht, bewegingsstoornis, onwillekeurige spiersamentrekkingen, maligne neurolepticasyndroom, parkinsonachtige rusttremor, spraakstoornis, tardieve dyskinesie, TIA (transient ischaemic attack), niet reageren op stimuli Oogaandoeningen
conjunctivitis, droge ogen, traanvloed, rollend oog, gezwollen oog, korstjes aan de randen van het ooglid, oedeem van het ooglid, glaucoom, versterkte traanvloed, oculaire hyperaemie, fotofobie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
oorpijn, tinnitus
Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
atriumfibrilleren, atrioventriculair blok blozen hoest, dysfonie, dyspnoe, epistaxis, hyperventilatie, nasale congestie, nasaal oedeem, pharyngolaryngeale pijn, aspiratiepneumonie, productieve hoest, pulmonaire
mediastinumaandoeningen congestie, rhonchi, respiratoire stoornis, verstopping van de luchtwegen, rinorree, verstopte sinussen, slaap-apnoe-syndroom, hijgende ademhaling Maagdarmstelselaandoenin- onaangenaam gevoel in abdomen, abdominale pijn, aptyalisme, cheilitis, obstipatie, gen diarree, dyspepsie, dysfagie, fecale incontinentie, faecaloma, gastritis, darmobstructie, gezwollen lip, nausea, onaangenaam gevoel in de maag Lever- en galaandoeningen geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen
acne, angioneurotisch oedeem, roos, droge huid, erytheem, hyperkeratose, pruritus, rash, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde rash, maculo-papulaire rash, papulaire rash, seborrhoïsche dermatitis, ontkleuring van de huid, huidaandoening, huidlaesie
Bot-, skeletspierstelsel- en
artralgie, rugpijn, gewrichtsstijfheid, spierspasmen, spiertrekkingen, spierzwakte,
bindweefselaandoeningen musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale stijfheid, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten, afwijkende houding, rhabdomyolyse, torticollis Nier- en urinewegaandoeningen
dysurie, enuresis, pollakisurie, urine-incontinentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
vergrote borsten, ejaculatiestoornis, falende ejaculatie, menstruatiestoornis, priapisme, retrograde ejaculatie, seksuele disfunctie, vaginale afscheiding
Algemene aandoeningen en bijwerking van het geneesmiddel, onaangenaam gevoel op de borst, pijn op de borst, toedieningsplaatsstoornissen rillingen, zich niet lekker voelen, geneesmiddelonttrekkingssyndroom, oedeem in het gezicht, zich niet normaal voelen, gestoorde gang, gegeneraliseerd oedeem, influenza-achtige ziekte, malaise, perifeer oedeem, perifeer koudegevoel, ‘ pitting oedema’, pyrexie, traagheid, dorst Onderzoeken
verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat-aminotransferase, verhoogd creatine-fosfokinase in bloed, verhoogd glucose in bloed, verlaagde bloeddruk, verhoogd prolactine in bloed, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde lichaamstemperatuur, verlengd QT op elektrocardiogram, verhoogd aantal eosinofielen, verlaagd hematocriet, verlaagd hemoglobine, versnelde hartslag, verhoogde transaminases, verlaagd aantal witte bloedcellen
Ouderen
In een studie bij oudere patiënten met schizofrenie bleek het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij niet-ouderen.
INVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.
In klinische studies met enkele andere atypische antipsychotica zijn verhoogde risico’ s gemeld op overlijden en cerebrovasculaire accidenten (zie rubriek 4.4).
54 Bijwerkingen van bijzonder belang voor deze klasse
Extrapiramidale symptomen (EPS).
In klinische studies werd er geen verschil waargenomen tussen placebo en de doseringen van 3 en 6 mg van INVEGA.
Bij de twee hogere doseringen van INVEGA (9 en 12 mg) werd een dosisafhankelijkheid voor EPS gezien.
EPS omvatte een gepoolde analyse van de volgende symptomen: dyskinesie, dystonie, hyperkinesie, parkinsonisme en tremor.
Gewichtstoename.
In klinische studies werden de percentages deelnemers vergeleken die ≥ 7% gewichtstoename hadden (het criterium voor gewichtstoename).
Hieruit bleek dat de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 3 en 6 mg INVEGA vergelijkbaar was met placebo, en de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 9 mg en 12 mg INVEGA bleek hoger te zijn in vergelijking met placebo.
Laboratoriumonderzoeken: serumprolactine.
In klinische studies werd bij 67% van de patiënten die behandeld werden met INVEGA een mediane toename in serumprolactine waargenomen.
Bijwerkingen die mogelijk duiden op een verhoogde prolactinespiegel (bijv. amenorroe, galactorroe, gynaecomastie) werden bij 2% van de patiënten gemeld.
De maximaal gemiddelde toename van de prolactineconcentratie in het serum werd in het algemeen gezien op de 15de dag van de behandeling, maar bleef op het einde van de studie boven de uitgangswaarde.
Klasse-effecten QT-verlenging, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventrikeltachycardie), plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en ‘ torsade de pointes’ kunnen bij gebruik van antipsychotica optreden.
4.9 Overdosering
In het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen bij overdosering een overdreven uiting van de gekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT-verlenging en extrapiramidale symptomen.
Bij acute overdosering moet men rekening houden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.
Bij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de verlengde afgifte van het geneesmiddel.
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon.
Er dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.
Zorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en dat de betrokkene voldoende zuurstof inademt.
Onmiddellijk dient cardiovasculair onderzoek plaats te vinden bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG.
Voor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vloeistof en/of sympathomimetica.
Maagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toedienen van geactiveerde kool met een laxeermiddel dienen overwogen te worden.
Bij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend.
De patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code:
N05AX13
INVEGA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.
Werkingsmechanisme Paliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica.
Paliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren.
Paliperidon blokkeert ook de alfa-1-adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1- histaminerge en alfa2-adrenerge receptoren.
De farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon- enantiomeren zijn kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.
55 Paliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.
Hoewel paliperidon een sterke D2-antagonist is, wat voor zover bekend de positieve symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica.
Het dominante serotonine- antagonisme van INVEGA kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.
Farmacodynamische effecten
Klinische werkzaamheid De werkzaamheid van INVEGA werd vastgesteld in drie multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van 6 weken bij personen met DSM-IV-criteria voor schizofrenie.
De doseringen van INVEGA liepen in de drie studies uiteen, maar varieerden van 3 tot 15 mg eenmaal daags.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de afname van de totale score op de ‘ Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )’, zoals in de onderstaande tabel wordt weergegeven.
Alle onderzochte doseringen van INVEGA onderscheiden zich van placebo op dag 4 (p < 0,05).
De vooraf bepaalde secundaire eindpunten omvatten de ‘ Personal and Social Performance (PSP )’ -schaal en de ‘ Clinical Global Impression - Severity (CGI-S )’ -schaal.
In alle drie de studies bleek INVEGA superieur ten opzichte van placebo op de PSP en de CGI-S.
Totaalscores ‘ Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )’ voor schizofrenie - Verandering van uitgangswaarde tot eindpunt-LOCF voor de Studies R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 en R076477-SCH-305:
Intent-to-Treat Analyse Set
Placebo
3 mg
6 mg
9 mg
12 mg
R076477-SCH-303
(N=126)
(N=123)
(N=122)
(N=129)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
94,1 (10,74)
94,3 (10,48)
93,2 (11,90)
94,6 (10,98)
Gemiddelde verandering (SD) -4,1 (23,16) P-waarde (vs. placebo) Verschil ‘ LS Means’ (SE)
-17,9 (22,23) < 0,001 -13,7 (2,63)
-17,2 (20,23) < 0,001 -13,5 (2,63)
-23,3 (20,12) < 0,001 -18,9 (2,60)
R076477-SCH-304
(N=105)
(N=111)
(N=111)
Gemiddeld bij uitgangswaarde 93,6 (11,71) (SD)
92,3 (11,96)
94,1 (11,42)
Gemiddelde verandering (SD) -8,0 (21,48) P-waarde (vs. placebo) Verschil ‘ LS Means’ (SE)
-15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)
-17,5 (19,83) < 0,001 -8,5 (2,35)
R076477-SCH-305
(N=120)
(N=123)
(N=123)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
93,9 (12,66)
91,6 (12,19)
93,9 (13,20)
Gemiddelde verandering (SD) -2,8 (20,89) P-waarde (vs. placebo) Verschil ‘ LS Means’ (SE)
-15,0 (19,61) < 0,001 -11,6 (2,35)
-16,3 (21,81) < 0,001 -12,9 (2,34)
N.B.:
Een negatieve verandering van de score duidt op verbetering.
Bij alle drie de studies werd een actieve controle (olanzapinedosis van 10 mg) ingesloten.
LOCF = last observation carried forward.
De 1-7-versie van de PANSS werd gehanteerd.
In de studie R076477-SCH-305 was ook een dosis van 15 mg opgenomen, maar de resultaten daarvan worden niet weergegeven aangezien deze boven de maximaal aanbevolen dosis van 12 mg ligt.
In een langetermijnstudie om het aanhoudend effect na te gaan, bleek INVEGA significant effectiever in de controle van de symptomen en het uitstellen van relaps bij schizofrenie ten opzichte van placebo.
Nadat patiënten gedurende 6 weken waren behandeld voor een acute episode en vervolgens gedurende 8 weken werden gestabiliseerd met INVEGA (dosis variërend van 3 tot 15 mg eenmaal daags), werden de patiënten dubbelblind gerandomiseerd aan een verdere behandeling met INVEGA ofwel placebo, totdat een relaps van
56 de schizofreniesymptomen optrad.
De studie werd vroegtijdig gestopt omwille van de effectiviteit, in verband met het significante verschil in tijd tot relaps van INVEGA ten opzichte van placebo (p=0,0053).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van paliperidon na toediening van INVEGA is dosisafhankelijk binnen het aanbevolen dosisbereik (3 tot 12 mg).
Absorptie
Na een enkele dosis vertoont INVEGA een geleidelijke toename van de afgiftesnelheid, waardoor de plasmaconcentraties van paliperidon progressief toenemen en ongeveer 24 uur na de inname wordt de piek- plasmaconcentratie (Cmax) bereikt.
Bij de meeste personen worden bij eenmaaldaagse inname van INVEGA binnen 4-5 dagen steady-state-concentraties van paliperidon bereikt.
Paliperidon is de actieve metaboliet van risperidon.
De afgiftekenmerken van INVEGA leiden tot minimale piek-dalfluctuaties in vergelijking met die bij gebruik van risperidon met onmiddellijke afgifte (fluctuatie- index 38% versus 125%).
De absolute biologische beschikbaarheid van paliperidon na orale inname van INVEGA is 28% (90%- betrouwbaarheidsinterval 23-33%).
Inname van paliperidon-tabletten met verlengde afgifte met een standaard maaltijd (veel vet/veel calorieën) verhoogt de Cmax en de AUC van paliperidon met 50-60% vergeleken met inname op de nuchtere maag.
Distributie
Paliperidon wordt snel gedistribueerd.
Het schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter.
De plasma- eiwitbinding van paliperidon is 74%.
Het bindt primair aan α 1-glycoproteïnezuur en albumine.
Biologische transformatie en eliminatie
Eén week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg 14C-paliperidon met onmiddellijke afgifte werd 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Dit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat.
Van de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de faeces.
In vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol-splitsing.
Geen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 6,5% van de dosis.
Hoewel in vitrostudies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso-enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Populatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van INVEGA geen detecteerbare verschillen aan in de klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6-substraten.
In vitrostudies met microsomen uit de lever van de mens toonden aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen, die via de iso-enzymen van cytochroom-P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10.
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P-gp en in hoge concentraties een zwakke remmer van P-gp.
Hiervan zijn geen in vivogegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.
Leverinsufficiëntie
Paliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever.
In een onderzoek bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
57 Nierinsufficiëntie
De eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende nierfunctie.
De totale klaring van paliperidon was bij personen met een verminderde nierfunctie verlaagd: met 32% bij milde nierinsufficiëntie (CrCl = 50-80 ml/min), met 64% bij matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 ml/min), en met 71% bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ≤ 30 ml/min).
De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon was respectievelijk 24, 40 en 51 uur bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, terwijl deze bij personen met een normale nierfunctie (CrCl ≥ 80 ml/min) 23 uur bedraagt.
Ouderen
Gegevens uit farmacokinetisch onderzoek bij ouderen (≥ 65 jaar, n = 26) wezen erop dat de klaring van paliperidon bij steady-state na inname van INVEGA 20% lager is dan bij volwassenen (18 - 45 jaar, n = 28).
Er werd echter geen leeftijdsafhankelijk effect waargenomen in de populatiefarmacokinetische analyse bij patiënten met schizofrenie na correctie voor de leeftijdgerelateerde afname in de creatinineklaring.
Etnische verschillen
Populatiefarmacokinetische analyse toonde geen verschil aan in de farmacokinetiek van paliperidon na inname van INVEGA met betrekking tot het ras.
Geslacht
De klaring van paliperidon na inname van INVEGA blijkt bij vrouwen ongeveer 19% lager te zijn dan bij mannen.
Dit verschil is grotendeels toe te schrijven aan verschillen tussen mannen en vrouwen in het vetvrije lichaamsgewicht (de lean body mass, LBM) en in de creatinineklaring.
Rookgedrag
Op basis van in vitrostudies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon.
Een populatiefarmacokinetische analyse toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet-rokers.
Het is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën.
Paliperidon bleek niet teratogeen bij ratten en konijnen.
In reproductiestudies bij de rat met risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werd een daling gezien in het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen.
Andere dopamine-antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.
In een testbatterij was paliperidon niet genotoxisch.
Bij carcogeniteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse- adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten).
Deze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie.
De relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Voor de 9 mg tablet:
58 Gecoate tabletkern:
Polyethyleenoxide 200K Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) IJzeroxide (zwart) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat
Gekleurde coating:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Polyethyleenglycol 400 IJzeroxide (rood) (E172) Carnaubawas
Drukinkt:
IJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Flacons:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Houd de flacon goed afgesloten om de inhoud tegen vocht te beschermen.
Doordrukstrips:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Bewaar in de originele verpakking om de inhoud tegen vocht te beschermen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacons:
Witte high-density polyethyleen (HDPE) flacon met inductiesluiting en polypropyleen kindveilige dop.
Elke flacon bevat 2 zakjes met 1 g drooghoudende silicagel (siliciumdioxide) (zakjes van polyethyleen, goedgekeurd voor toepassing bij voedsel).
Verpakkingsgrootten:
30 en 350 tabletten met verlengde afgifte.
Doordrukstrips:
• Polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
59 • Witte polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
• ‘ Oriented polyamide(OPA)’ -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/395/011-015 EU/1/07/395/031-035 EU/1/07/395/049-052 EU/1/07/395/061-062 EU/1/07/395/071-073
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
25/06/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
60 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 12 mg, tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten met verlengde afgifte.
Langwerpige, capsulevormige donkergele tabletten met drie lagen met de opdruk ‘ PAL 12’.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INVEGA is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
INVEGA dient oraal te worden ingenomen.
De aanbevolen dosering van INVEGA is eenmaal daags 6 mg, ’ s morgens in te nemen.
De inname van INVEGA dient te worden afgestemd op de voedselinname (zie rubriek 5.2).
De patiënt dient instructie te krijgen om INVEGA ofwel altijd op de nuchtere maag te nemen ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen, en niet inname op de nuchtere maag met inname na voedsel af te wisselen.
Een dosistitratie bij aanvang van de behandeling is niet nodig.
Sommige patiënten kunnen gebaat zijn bij lagere of hogere doseringen binnen het aanbevolen dosisbereik van 3 tot 12 mg eenmaal daags.
De dosisaanpassing, indien aangewezen, mag uitsluitend plaatsvinden na klinische evaluatie.
Indien dosisverhoging aangewezen is, wordt een dosisaanpassing van 3 mg/dag aanbevolen en dient deze in het algemeen over een interval van meer dan 5 dagen te gebeuren.
INVEGA dient in zijn geheel te worden doorgeslikt met een vloeistof, en mag niet worden gekauwd of gebroken.
De werkzame stof bevindt zich binnen een niet-absorbeerbaar omhulsel, dat zo is ontworpen dat de werkzame stof met gereguleerde snelheid wordt afgegeven.
Het omhulsel wordt samen met onoplosbare bestanddelen uit het binnenste van de tablet uit het lichaam verwijderd; patiënten hoeven zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat eruit ziet als een tablet.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
61 Patiënten met nierinsufficiëntie
Voor patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 50 tot < 80 ml/min), is de aanbevolen startdosis eenmaal daags 3 mg.
Deze dosis kan verhoogd worden tot 6 mg éénmaal daags afhankelijk van de klinische respons en tolerantie.
Voor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 10 tot < 50 ml/min), bedraagt de aanbevolen startdosis van INVEGA 1,5 mg éénmaal daags, deze kan verhoogd worden tot eenmaal daags 3 mg na een klinische herevaluatie.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min, wordt het gebruik bij deze patiënten niet aangeraden.
Ouderen
De aanbevolen doseringen voor oudere patiënten met een normale nierfunctie (≥ 80 ml/min) zijn hetzelfde als voor volwassenen met een normale nierfunctie.
Omdat oudere patiënten echter een verminderde nierfunctie kunnen hebben, kan aanpassing van de dosis nodig zijn, afhankelijk van hun nierfunctie (zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).
INVEGA dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen met dementie met risicofactoren voor een CVA (zie rubriek 4.4).
Kinderen
De veiligheid en werkzaamheid van INVEGA bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet bestudeerd.
Er is geen ervaring bij kinderen.
Andere bijzondere groepen
Er wordt geen dosisaanpassing van INVEGA aanbevolen op basis van geslacht, ras of rookgedrag.
(Voor vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6).
Overschakelen op andere antipsychotica
Er zijn geen systematisch verzamelde gegevens over specifieke patiënten die van INVEGA overschakelen naar andere antipsychotica.
Door de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische profielen van de antipsychotica onderling dient de overschakeling naar een ander antipsychoticum, indien medisch noodzakelijk, onder toezicht van een arts te gebeuren.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, risperidon, of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
QT-interval
Net als bij andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende hartvaatziekte of met een medische voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT-interval verlengen.
62 Maligne neurolepticasyndroom
Optreden van het maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serum- creatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van antipsychotica, waaronder paliperidon.
Andere mogelijke klinische symptomen zijn myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Als een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die op het maligne neurolepticasyndroom wijzen, dienen alle antipsychotica, ook INVEGA, te worden gestaakt.
Tardieve dyskinesie
Dopaminereceptor-antagonisten worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht.
Als tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief INVEGA, te staken.
Hyperglykemie
In klinische onderzoeken met INVEGA zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van het optreden van een afwijkend glucosemetabolisme, zoals een verhoogde glucosespiegel.
Net als met andere antipsychotica, wordt klinische opvolging van diabetespatiënten en patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus aanbevolen.
Orthostatische hypotensie
Door de alfablokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij bepaalde patiënten.
Uit gepoolde gegevens van drie placebogecontroleerde studies met een duur van zes weken en een vaste dosis INVEGA (3, 6, 9 en 12 mg) werd orthostatische hypotensie gemeld door 2,5% van de patiënten die met INVEGA werden behandeld, in vergelijking met 0,8% bij de patiënten die met placebo werden behandeld.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hartvaatziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).
Convulsies
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van convulsies, of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.
Mogelijke gastro-intestinale obstructie
Omdat de INVEGA-tabletten niet vervormbaar zijn en in het maagdarmstelsel niet aanzienlijk van vorm veranderen, mag dit geneesmiddel doorgaans niet worden gegeven aan patiënten met een vooraf bestaande ernstige (pathologische of iatrogene) vernauwing van het maagdarmstelsel of bij patiënten met dysfagie of met ernstige slikproblemen.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van symptomen van obstructie bij patiënten met bekende stricturen als gevolg van de inname van geneesmiddelen in niet-vervormbare formuleringen met verlengde afgifte.
Door deze formulering voor gereguleerde afgifte dient INVEGA alleen te worden gebruikt bij patiënten die de tablet in zijn geheel kunnen doorslikken.
63 Aandoeningen met een verkorte maag-darmtransit
Bij aandoeningen waarbij de maag-darmtransit verkort is, bijvoorbeeld bij ziekten die gepaard gaan met ernstige chronische diarree, kan de absorptie van paliperidon verminderd zijn.
Nierinsufficiëntie
De plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Daarom kan bij sommige patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Paliperidon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Indien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.
Ouderen met dementie
INVEGA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie.
Totdat gegevens het tegendeel aantonen, wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon eveneens van toepassing is voor paliperidon.
Algehele mortaliteit
In een meta-analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld.
Bij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.
Cerebrovasculaire bijwerkingen
In gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien.
Het mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten met dementie die risicofactoren vertonen voor een beroerte.
Ziekte van Parkinson en Lewy-body-dementie
Artsen dienen de risico’ s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals INVEGA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson en met Lewy-body-dementie, aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan.
Deze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.
Priapisme
Van geneesmiddelen met alfa-adrenerge blokkerende activiteit is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren.
Hoewel er bij klinisch onderzoek met INVEGA geen gevallen van priapisme zijn gemeld, heeft paliperidon een vergelijkbare farmacologische activiteit en kan het daarom ook met dit risico in verband gebracht worden.
64 Regulering van de lichaamstemperatuur
Bij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen.
De nodige voorzorg wordt aanbevolen als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.
Anti-emetisch effect
In preklinisch onderzoek met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen.
Wanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Men dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van INVEGA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse-IA-antiarrhythmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse-III-antiarrhythmica (bijv. amiodarone, sotalol), bepaalde antihistaminica, enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine).
Mogelijke effecten van INVEGA op andere geneesmiddelen
Paliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P-450 iso-enzymen.
Aangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om INVEGA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.
Paliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken.
Als deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten met een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.
Aangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als INVEGA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRI’ s, tramadol, mefloquine, enz.)
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op INVEGA
Uit in vitro-studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso- enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Bij gelijktijdige toediening van INVEGA met paroxetine, een krachtige CYP2D6-remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een P-glycoproteïne (P- gp)-subtraat is.
De gelijktijdige toediening van INVEGA éénmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde ‘ steady-state’ maximale plasmaconcentratie en AUC van paliperidon.
Deze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35%, die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P-gp door
65 carbamazepine.
Een kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP-metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperdon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine.
Grotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine.
Bij het opstarten van carbamazepine, dient de dosis van INVEGA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd.
Anderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van INVEGA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd.
Het duurt 2 tot 3 weken voordat volledige inductie optreedt en bij stopzetting van het inducerend geneesmiddel verdwijnt het inducerend effect in een vergelijkbare periode.
Andere geneesmiddelen of kruiden die inducerend werken, bijv. rifampicine en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), kunnen een vergelijkbaar effect op paliperidon hebben.
Geneesmiddelen die de maag-darmtransit verkorten, kunnen de absorptie van paliperidon beïnvloeden, bijv. metoclopramide.
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met risperidon
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met oraal risperidon wordt niet aangeraden aangezien paliperidon de actieve metaboliet is van risperidon en de combinatie van deze twee kan leiden tot een bijkomende blootstelling aan paliperidon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap.
Paliperidon bleek niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van antipsychotica tijdens het laatste trimester van de zwangerschap heeft geleid tot langdurige maar reversibele neurologische stoornissen van extrapiramidale aard bij de pasgeborene.
INVEGA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het nodig is om tijdens de zwangerschap te stoppen met de medicatie, dient dit niet plotseling te gebeuren.
Wanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn.
INVEGA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Paliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8).
Daarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op INVEGA.
4.8 Bijwerkingen
De meest gerapporteerde bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld, zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie, tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond.
De volgende bijwerkingen bleken dosisgerelateerd te zijn: gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.
Hieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die in klinische studies zijn gemeld bij personen die werden behandeld met INVEGA.
De bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen elke frequentiegroep, worden de nevenwerkingen voorgesteld in afnemende graad van ernst.
66 Orgaansysteem
Bijwerking Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Immuunsysteem- aandoeningen
anafylactische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornis- sen
verhoogde eetlust
Psychische stoornissen
nachtmerrie
Zenuwstelselaandoenin- gen
Hoofdpijn
extrapiramidale stoornissen, parkinsonisme, tremor, hypertonie, dystonie, akathisie, duizeligheid, sedatie, slaperigheid
grand mal convulsie, syncope, dyskinesie, orthostatische hypotensie
Oogaandoeningen
ocylogyrische crisis
Hartaandoeningen
tachycardie, sinustachycardie, bundeltakblok, eerstegraads atrioventriculair blok, bradycardie
palpitaties, sinusaritmie
Bloedvataandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
orthostatische hypotensie braken, pijn in de bovenbuik, hypersalivatie, droge mond,
ischemie, hypotensie, spierrigiditeit
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
amenorroe, galactorroe, erectiestoornissen, gynaecomastie, tepelvloed, onregelmatige menstruatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
asthenie, vermoeidheid
oedeem
Onderzoeken
gewichtstoename
afwijkingen op het ECG
Paliperidon is een actieve metaboliet van risperidon.
De volgende lijst bevat additionele bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik van risperidon.
Orgaansysteem Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerking acarodermatitis, bronchitis, bronchopneumonie, cellulitis, cystitis, oorinfectie, ooginfectie, influenza, plaatselijke infectie, nasopharyngitis, onychomycosis, otitis media, chronische otitis media, pharyngitis, pneumonie, infectie van de luchtwegen, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, virale infectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
anemie, granulocytopenie, neutropenie, trombocytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
geneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hyperprolactinemie, onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon anorexie, verminderde eetlust, diabetische ketoacidose, polydipsie
Psychische stoornissen
agitatie, anorgasmie, angst, afgestompte affectie, verwarde toestand, slapeloosheid, verminderd libido, lusteloosheid, manie, verstoorde middenslaap, nervositeit, rusteloosheid, slaapstoornis
67
Zenuwstelselaandoeningen
akinesie, evenwichtsstoornis, bradykinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire stoornis, tandrad-stijfheid, convulsie, coördinatiestoornissen, verlaagd bewustzijnsniveau, diabetisch coma, aandachtsstoornis, kwijlen, dysarthrie, hypersomnia, hypoaesthesie, hypokinesie, lethargie, bewustzijnsverlies, maskerachtig gezicht, bewegingsstoornis, onwillekeurige spiersamentrekkingen, maligne neurolepticasyndroom, parkinsonachtige rusttremor, spraakstoornis, tardieve dyskinesie, TIA (transient ischaemic attack), niet reageren op stimuli
Oogaandoeningen
conjunctivitis, droge ogen, traanvloed, rollend oog, gezwollen oog, korstjes aan de randen van het ooglid, oedeem van het ooglid, glaucoom, versterkte traanvloed, oculaire hyperaemie, fotofobie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
oorpijn, tinnitus
Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
atriumfibrilleren, atrioventriculair blok blozen hoest, dysfonie, dyspnoe, epistaxis, hyperventilatie, nasale congestie, nasaal oedeem, pharyngolaryngeale pijn, aspiratiepneumonie, productieve hoest, pulmonaire congestie, rhonchi, respiratoire stoornis, verstopping van de luchtwegen, rinorree, verstopte sinussen, slaap-apnoe-syndroom, hijgende ademhaling
Maagdarmstelselaandoenin- onaangenaam gevoel in abdomen, abdominale pijn, aptyalisme, cheilitis, obstipatie, gen diarree, dyspepsie, dysfagie, fecale incontinentie, faecaloma, gastritis, darmobstructie, gezwollen lip, nausea, onaangenaam gevoel in de maag Lever- en galaandoeningen geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen
acne, angioneurotisch oedeem, roos, droge huid, erytheem, hyperkeratose, pruritus, rash, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde rash, maculo-papulaire rash, papulaire rash, seborrhoïsche dermatitis, ontkleuring van de huid, huidaandoening, huidlaesie
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
artralgie, rugpijn, gewrichtsstijfheid, spierspasmen, spiertrekkingen, spierzwakte, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale stijfheid, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten, afwijkende houding, rhabdomyolyse, torticollis
Nier- en urinewegaandoeningen
dysurie, enuresis, pollakisurie, urine-incontinentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
vergrote borsten, ejaculatiestoornis, falende ejaculatie, menstruatiestoornis, priapisme, retrograde ejaculatie, seksuele disfunctie, vaginale afscheiding
Algemene aandoeningen en bijwerking van het geneesmiddel, onaangenaam gevoel op de borst, pijn op de borst, toedieningsplaatsstoornissen rillingen, zich niet lekker voelen, geneesmiddelonttrekkingssyndroom, oedeem in het gezicht, zich niet normaal voelen, gestoorde gang, gegeneraliseerd oedeem, influenza-achtige ziekte, malaise, perifeer oedeem, perifeer koudegevoel, ‘ pitting oedema’, pyrexie, traagheid, dorst Onderzoeken
verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat-aminotransferase, verhoogd creatine-fosfokinase in bloed, verhoogd glucose in bloed, verlaagde bloeddruk, verhoogd prolactine in bloed, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde lichaamstemperatuur, verlengd QT op elektrocardiogram, verhoogd aantal eosinofielen, verlaagd hematocriet, verlaagd hemoglobine, versnelde hartslag, verhoogde transaminases, verlaagd aantal witte bloedcellen
Ouderen
In een studie bij oudere patiënten met schizofrenie bleek het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij niet-ouderen.
INVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.
In klinische studies met enkele andere atypische antipsychotica zijn verhoogde risico’ s gemeld op overlijden en cerebrovasculaire accidenten (zie rubriek 4.4).
68 Bijwerkingen van bijzonder belang voor deze klasse
Extrapiramidale symptomen (EPS).
In klinische studies werd er geen verschil waargenomen tussen placebo en de doseringen van 3 en 6 mg van INVEGA.
Bij de twee hogere doseringen van INVEGA (9 en 12 mg) werd een dosisafhankelijkheid voor EPS gezien.
EPS omvatte een gepoolde analyse van de volgende symptomen: dyskinesie, dystonie, hyperkinesie, parkinsonisme en tremor.
Gewichtstoename.
In klinische studies werden de percentages deelnemers vergeleken die ≥ 7% gewichtstoename hadden (het criterium voor gewichtstoename).
Hieruit bleek dat de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 3 en 6 mg INVEGA vergelijkbaar was met placebo, en de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 9 mg en 12 mg INVEGA bleek hoger te zijn in vergelijking met placebo.
Laboratoriumonderzoeken: serumprolactine.
In klinische studies werd bij 67% van de patiënten die behandeld werden met INVEGA een mediane toename in serumprolactine waargenomen.
Bijwerkingen die mogelijk duiden op een verhoogde prolactinespiegel (bijv. amenorroe, galactorroe, gynaecomastie) werden bij 2% van de patiënten gemeld.
De maximaal gemiddelde toename van de prolactineconcentratie in het serum werd in het algemeen gezien op de 15de dag van de behandeling, maar bleef op het einde van de studie boven de uitgangswaarde.
Klasse-effecten QT-verlenging, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventrikeltachycardie), plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en ‘ torsade de pointes’ kunnen bij gebruik van antipsychotica optreden.
4.9 Overdosering
In het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen bij overdosering een overdreven uiting van de gekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT-verlenging en extrapiramidale symptomen.
Bij acute overdosering moet men rekening houden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.
Bij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de verlengde afgifte van het geneesmiddel.
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon.
Er dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.
Zorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en dat de betrokkene voldoende zuurstof inademt.
Onmiddellijk dient cardiovasculair onderzoek plaats te vinden bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG.
Voor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vloeistof en/of sympathomimetica.
Maagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toedienen van geactiveerde kool met een laxeermiddel dienen overwogen te worden.
Bij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend.
De patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code:
N05AX13
INVEGA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.
Werkingsmechanisme Paliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica.
Paliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren.
Paliperidon blokkeert ook de alfa-1-adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1- histaminerge en alfa2-adrenerge receptoren.
De farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon- enantiomeren zijn kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.
69 Paliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.
Hoewel paliperidon een sterke D2-antagonist is, wat voor zover bekend de positieve symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica.
Het dominante serotonine- antagonisme van INVEGA kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.
Farmacodynamische effecten
Klinische werkzaamheid De werkzaamheid van INVEGA werd vastgesteld in drie multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van 6 weken bij personen met DSM-IV-criteria voor schizofrenie.
De doseringen van INVEGA liepen in de drie studies uiteen, maar varieerden van 3 tot 15 mg eenmaal daags.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de afname van de totale score op de ‘ Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )’, zoals in de onderstaande tabel wordt weergegeven.
Alle onderzochte doseringen van INVEGA onderscheiden zich van placebo op dag 4 (p < 0,05).
De vooraf bepaalde secundaire eindpunten omvatten de ‘ Personal and Social Performance (PSP )’ -schaal en de ‘ Clinical Global Impression - Severity (CGI-S )’ -schaal.
In alle drie de studies bleek INVEGA superieur ten opzichte van placebo op de PSP en de CGI-S.
Totaalscores ‘ Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )’ voor schizofrenie - Verandering van uitgangswaarde tot eindpunt-LOCF voor de Studies R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 en R076477-SCH-305:
Intent-to-Treat Analyse Set
Placebo
3 mg
6 mg
9 mg
12 mg
R076477-SCH-303
(N=126)
(N=123)
(N=122)
(N=129)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
94,1 (10,74)
94,3 (10,48)
93,2 (11,90)
94,6 (10,98)
Gemiddelde verandering (SD) -4,1 (23,16) P-waarde (vs. placebo) Verschil ‘ LS Means’ (SE)
-17,9 (22,23) < 0,001 -13,7 (2,63)
-17,2 (20,23) < 0,001 -13,5 (2,63)
-23,3 (20,12) < 0,001 -18,9 (2,60)
R076477-SCH-304
(N=105)
(N=111)
(N=111)
Gemiddeld bij uitgangswaarde 93,6 (11,71) (SD)
92,3 (11,96)
94,1 (11,42)
Gemiddelde verandering (SD) -8,0 (21,48) P-waarde (vs. placebo) Verschil ‘ LS Means’ (SE)
-15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)
-17,5 (19,83) < 0,001 -8,5 (2,35)
R076477-SCH-305
(N=120)
(N=123)
(N=123)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
93,9 (12,66)
91,6 (12,19)
93,9 (13,20)
Gemiddelde verandering (SD) -2,8 (20,89) P-waarde (vs. placebo) Verschil ‘ LS Means’ (SE)
-15,0 (19,61) < 0,001 -11,6 (2,35)
-16,3 (21,81) < 0,001 -12,9 (2,34)
N.B.:
Een negatieve verandering van de score duidt op verbetering.
Bij alle drie de studies werd een actieve controle (olanzapinedosis van 10 mg) ingesloten.
LOCF = last observation carried forward.
De 1-7-versie van de PANSS werd gehanteerd.
In de studie R076477-SCH-305 was ook een dosis van 15 mg opgenomen, maar de resultaten daarvan worden niet weergegeven aangezien deze boven de maximaal aanbevolen dosis van 12 mg ligt.
In een langetermijnstudie om het aanhoudend effect na te gaan, bleek INVEGA significant effectiever in de controle van de symptomen en het uitstellen van relaps bij schizofrenie ten opzichte van placebo.
Nadat patiënten gedurende 6 weken waren behandeld voor een acute episode en vervolgens gedurende 8 weken werden gestabiliseerd met INVEGA (dosis variërend van 3 tot 15 mg eenmaal daags), werden de patiënten dubbelblind gerandomiseerd aan een verdere behandeling met INVEGA ofwel placebo, totdat een relaps van
70 de schizofreniesymptomen optrad.
De studie werd vroegtijdig gestopt omwille van de effectiviteit, in verband met het significante verschil in tijd tot relaps van INVEGA ten opzichte van placebo (p=0,0053).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van paliperidon na toediening van INVEGA is dosisafhankelijk binnen het aanbevolen dosisbereik (3 tot 12 mg).
Absorptie
Na een enkele dosis vertoont INVEGA een geleidelijke toename van de afgiftesnelheid, waardoor de plasmaconcentraties van paliperidon progressief toenemen en ongeveer 24 uur na de inname wordt de piek- plasmaconcentratie (Cmax) bereikt.
Bij de meeste personen worden bij eenmaaldaagse inname van INVEGA binnen 4-5 dagen steady-state-concentraties van paliperidon bereikt.
Paliperidon is de actieve metaboliet van risperidon.
De afgiftekenmerken van INVEGA leiden tot minimale piek-dalfluctuaties in vergelijking met die bij gebruik van risperidon met onmiddellijke afgifte (fluctuatie- index 38% versus 125%).
De absolute biologische beschikbaarheid van paliperidon na orale inname van INVEGA is 28% (90%- betrouwbaarheidsinterval 23-33%).
Inname van paliperidon-tabletten met verlengde afgifte met een standaard maaltijd (veel vet/veel calorieën) verhoogt de Cmax en de AUC van paliperidon met 50-60% vergeleken met inname op de nuchtere maag.
Distributie
Paliperidon wordt snel gedistribueerd.
Het schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter.
De plasma- eiwitbinding van paliperidon is 74%.
Het bindt primair aan α 1-glycoproteïnezuur en albumine.
Biologische transformatie en eliminatie
Eén week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg 14C-paliperidon met onmiddellijke afgifte werd 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Dit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat.
Van de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de faeces.
In vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol-splitsing.
Geen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 6,5% van de dosis.
Hoewel in vitrostudies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso-enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Populatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van INVEGA geen detecteerbare verschillen aan in de klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6-substraten.
In vitrostudies met microsomen uit de lever van de mens toonden aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen, die via de iso-enzymen van cytochroom-P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10.
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P-gp en in hoge concentraties een zwakke remmer van P-gp.
Hiervan zijn geen in vivogegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.
Leverinsufficiëntie
Paliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever.
In een onderzoek bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
71 Nierinsufficiëntie
De eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende nierfunctie.
De totale klaring van paliperidon was bij personen met een verminderde nierfunctie verlaagd: met 32% bij milde nierinsufficiëntie (CrCl = 50-80 ml/min), met 64% bij matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 ml/min), en met 71% bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ≤ 30 ml/min).
De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon was respectievelijk 24, 40 en 51 uur bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, terwijl deze bij personen met een normale nierfunctie (CrCl ≥ 80 ml/min) 23 uur bedraagt.
Ouderen
Gegevens uit farmacokinetisch onderzoek bij ouderen (≥ 65 jaar, n = 26) wezen erop dat de klaring van paliperidon bij steady-state na inname van INVEGA 20% lager is dan bij volwassenen (18 - 45 jaar, n = 28).
Er werd echter geen leeftijdsafhankelijk effect waargenomen in de populatiefarmacokinetische analyse bij patiënten met schizofrenie na correctie voor de leeftijdgerelateerde afname in de creatinineklaring.
Etnische verschillen
Populatiefarmacokinetische analyse toonde geen verschil aan in de farmacokinetiek van paliperidon na inname van INVEGA met betrekking tot het ras.
Geslacht
De klaring van paliperidon na inname van INVEGA blijkt bij vrouwen ongeveer 19% lager te zijn dan bij mannen.
Dit verschil is grotendeels toe te schrijven aan verschillen tussen mannen en vrouwen in het vetvrije lichaamsgewicht (de lean body mass, LBM) en in de creatinineklaring.
Rookgedrag
Op basis van in vitrostudies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon.
Een populatiefarmacokinetische analyse toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet-rokers.
Het is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën.
Paliperidon bleek niet teratogeen bij ratten en konijnen.
In reproductiestudies bij de rat met risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werd een daling gezien in het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen.
Andere dopamine-antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.
In een testbatterij was paliperidon niet genotoxisch.
Bij carcogeniteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse- adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten).
Deze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie.
De relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Voor de 12 mg tablet:
72 Gecoate tabletkern:
Polyethyleenoxide 200K Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) IJzeroxide (geel) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat
Gekleurde coating:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Polyethyleenglycol 400 IJzeroxide (geel) (E172) Carnaubawas
Drukinkt:
IJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Flacons:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Houd de flacon goed afgesloten om de inhoud tegen vocht te beschermen.
Doordrukstrips:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Bewaar in de originele verpakking om de inhoud tegen vocht te beschermen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacons:
Witte high-density polyethyleen (HDPE) flacon met inductiesluiting en polypropyleen kindveilige dop.
Elke flacon bevat 2 zakjes met 1 g drooghoudende silicagel (siliciumdioxide) (zakjes van polyethyleen, goedgekeurd voor toepassing bij voedsel).
Verpakkingsgrootten:
30 en 350 tabletten met verlengde afgifte.
Doordrukstrips:
• Polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
73 • Witte polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
• ‘ Oriented polyamide(OPA)’ -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/395/016-020 EU/1/07/395/036-040 EU/1/07/395/053-056 EU/1/07/395/063-064 EU/1/07/395/074-076
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
25/06/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
74 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
75 A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen-Cilag SpA Via C.
Janssen IT-04010 Borgo San Michele Latina Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie v.003/20071203 opgenomen in Module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application, aanwezig is en functioneel is voordat het product gecommercialiseerd wordt en gedurende de periode dat het in de handel is.
Risk Management plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich tot het uitvoeren van de studies en bijkomende farmacovigilantie-activiteiten zoals beschreven in het Farmacovigilantie Plan, overeengekomen in versie EDMS-PSDB-5361639:
3.0 gedateerd 7 december 2007 van het Risk Management Plan (RMP) opgenomen in Module 1.8.2. van de Marketing Authorisation Application en iedere opvolgende aanpassing van het RMP zoals overeengekomen door de CHMP.
Daarnaast moet een aangepast RMP worden ingediend • als nieuwe informatie binnenkomt die impact kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificatie, het Farmacovigilantie Plan of risico-minimalisatie-activiteiten • binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal is bereikt • op verzoek van de EMEA
76 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
77 A.
ETIKETTERING
78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 30 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C 79 Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 1,5 mg
80 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 & 10 TABLETTEN PVC-PTFE/ALU BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/YYYY
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
81 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/YYYY}
82 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 1,5 mg
83 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 TABLETTEN OPA-ALU-PVC/ALU BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/YYYY
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
85 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 1,5 mg
86 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
87 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
88 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 30 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
89 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/065 - TRANSPARANT 28 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/001 - TRANSPARANT 30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/002 - TRANSPARANT 49 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/003 - TRANSPARANT 56 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/004 - TRANSPARANT 98 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/005 - TRANSPARANT
14 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/066 - WIT 28 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/021 - WIT 30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/022 - WIT 49 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/023 - WIT 56 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/024 - WIT 98 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/025 - WIT
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 3 mg
90 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 & 10 TABLETTEN PVC-PTFE/ALU BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
91 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
92 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/067 28 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/041 49 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/042 56 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/043 98 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/044
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 3 mg
93 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 TABLETTEN OPA-ALU-PVC/ALU BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
94 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
95 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/057 350 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/058
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 3 mg
96 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
97 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/057 350 tabletten met verlengde afgifte– EU/1/07/395/058
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
98 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 30 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
99 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/068 - TRANSPARANT 28 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/006 - TRANSPARANT 30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/007 - TRANSPARANT 49 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/008 - TRANSPARANT 56 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/009 - TRANSPARANT 98 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/010 - TRANSPARANT
14 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/069 - WIT 28 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/026 - WIT 30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/027 - WIT 49 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/028 - WIT 56 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/029 - WIT 98 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/030 - WIT
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 6 mg
100 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 & 10 TABLETTEN PVC-PCTFE/ALU BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
101 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
102 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/070 28 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/045 49 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/046 56 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/047 98 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/048
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 6 mg
103 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 TABLETTEN OPA-ALU-PVC/ALU BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
104 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
105 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/059 350 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/060
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 6 mg
106 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
107 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/059 350 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/060
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
108 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 30 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
109 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/071 - TRANSPARANT 28 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/011 - TRANSPARANT 30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/012 - TRANSPARANT 49 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/013 - TRANSPARANT 56 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/014 - TRANSPARANT 98 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/015 – TRANSPARANT
14 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/072 - WIT 28 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/031 - WIT 30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/032 - WIT 49 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/033 - WIT 56 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/034 - WIT 98 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/035 - WIT
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 9 mg
110 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 & 10 TABLETTEN PVC-PCTFE/ALU BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
111 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
112 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/073 28 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/049 49 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/050 56 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/051 98 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/052
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 9 mg
113 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 TABLETTEN OPA-ALU-PVC/ALU BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
114 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
115 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/061 350 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/062
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 9 mg
116 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
117 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/061 350 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/062
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
118 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 30 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
119 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/074 - TRANSPARANT 28 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/016 - TRANSPARANT 30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/017 - TRANSPARANT 49 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/018 - TRANSPARANT 56 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/019 - TRANSPARANT 98 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/020 – TRANSPARANT
14 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/075 - WIT 28 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/036 - WIT 30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/037 - WIT 49 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/038 - WIT 56 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/039 - WIT 98 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/040 - WIT
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 12 mg
120 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 & 10 TABLETTEN PVC-PCTFE/ALU BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakkingen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
121 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
122 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/076 28 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/053 49 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/054 56 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/055 98 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/056
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 12 mg
123 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 TABLETTEN OPA-ALU-PVC/ALU BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
124 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
125 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/063 350 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/064
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 12 mg
126 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
127 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/063 350 tabletten met verlengde afgifte – EU/1/07/395/064
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
128 B.
BIJSLUITER
129 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
INVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte INVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte INVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte INVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte Paliperidon
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze
bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is INVEGA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u INVEGA inneemt 3.
Hoe wordt INVEGA ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u INVEGA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INVEGA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
INVEGA behoort tot de klasse van de antipsychotica en wordt gebruikt om schizofrenie te behandelen.
Schizofrenie is een aandoening waarbij symptomen optreden zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, onterechte overtuigingen, ongewone achterdocht, zich terugtrekken, onsamenhangende spraak en vervlakking van gedrag en emoties.
Mensen met deze aandoening kunnen zich ook depressief, angstig, schuldig of gespannen voelen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INVEGA INNEEMT
Neem INVEGA niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor paliperidon, voor een van de overige stoffen in INVEGA of
voor risperidon.
Wees extra voorzichtig met INVEGA
- INVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.
Oudere patiënten met dementie die met
vergelijkbare geneesmiddelen worden behandeld, kunnen echter een verhoogd risico hebben op een beroerte of op overlijden.
- als u de ziekte van Parkinson of dementie heeft.
- als bij u ooit eerder een aandoening is vastgesteld met symptomen als een verhoogde temperatuur en
stijve spieren (ook bekend als het zogenaamde maligne neurolepticasyndroom).
- als u ooit eerder last had van ongewone bewegingen van de tong of het gezicht (tardieve dyskinesie).
Wees u ervan bewust dat deze twee aandoeningen veroorzaakt kunnen worden door dit soort geneesmiddelen.
- als u suikerziekte heeft (diabetes mellitus) of een verhoogd risico daarop.
- als u een hartziekte heeft of een behandeling daarvoor krijgt, waardoor bij u de kans groter is op een
lage bloeddruk.
130
- als u epilepsie heeft.
- als u problemen heeft met slikken, of maag- of darmproblemen heeft waardoor uw voedsel niet
gemakkelijk doorgeslikt kan worden of door de darmen gaat.
- als u een ziekte heeft waarbij diarree voorkomt.
- als uw nieren minder goed werken.
- als uw lever minder goed werkt.
- als u een aanhoudende en/of pijnlijke erectie hebt
- als u problemen heeft om de normale lichaamstemperatuur onder controle te houden of last heeft van
te hoge lichaamstemperatuur.
Als u een van deze aandoeningen heeft, overleg dan met uw arts.
Het kan zijn dat deze uw dosis wil aanpassen of u enige tijd wil opvolgen.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Aangezien INVEGA voornamelijk in de hersenen werkzaam is, kan het beïnvloed worden door geneesmiddelen die in de hersenen werken als gevolg van het bijkomend effect (dit geldt ook voor alcohol).
Aangezien INVEGA de bloeddruk kan verlagen, moet men voorzichtig zijn als INVEGA wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die de bloeddruk verlagen.
INVEGA kan het effect van geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson en tegen ‘ rusteloze benen’ verminderen (bijv. het middel levodopa).
Inname van INVEGA met voedsel en drank Vermijd alcohol als u INVEGA gebruikt.
Neem INVEGA iedere ochtend in met of zonder ontbijt, maar doe het elke dag op dezelfde manier.
Neem niet INVEGA de ene dag in bij het ontbijt en de andere dag zonder ontbijt.
Zwangerschap en borstvoeding Als u in verwachting bent of dit vermoedt, vertel dat dan aan uw arts.
Gebruik INVEGA niet als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft afgesproken.
Geef geen borstvoeding als u INVEGA gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Tijdens behandeling met INVEGA kunnen duizeligheid en problemen met het zien optreden (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen).
Houd hier rekening mee in situaties waarin volledige waakzaamheid nodig is, bijvoorbeeld bij het autorijden of het bedienen van machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van INVEGA De 3 mg-tablet van INVEGA bevat lactose, een soort suiker.
Indien uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u INVEGA inneemt.
U mag dan niet de 3 mg-tabletten gebruiken, omdat deze lactose bevatten.
U kunt daarentegen wel de tabletten van 1,5 mg, 6 mg, 9 mg, of 12 mg gebruiken, want die bevatten geen lactosemonohydraat.
3.
HOE WORDT INVEGA INGENOMEN
Volg bij inname van INVEGA nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is 6 mg per dag, ‘ s morgens in te nemen, maar uw arts kan de dosis verhogen of verlagen.
Neem INVEGA in door de mond en slik de tablet in zijn geheel door met water of een andere vloeistof.
U mag de tabletten niet kauwen, doorbreken of pletten.
131 De werkzame stof, paliperidon, lost op nadat u de tablet heeft doorgeslikt; het omhulsel van de tablet verlaat het lichaam met de ontlasting.
Wat u moet doen als u meer van INVEGA heeft ingenomen dan u zou mogen Als iemand meer INVEGA heeft ingenomen dan zou mogen, neem dan direct contact op met een arts.
De volgende symptomen kunnen optreden: slaperigheid, vermoeidheid, ongewone bewegingen, problemen met staan en lopen, duizeligheid door een lage bloeddruk en abnormale hartslag.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten INVEGA in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u merkt dat u bent vergeten uw tablet in te nemen, neem uw volgende tablet dan de volgende dag.
Als u de tabletten twee of meer keer bent vergeten, neem dan contact op met uw arts.
Als u stopt met het innemen van INVEGA U zult geen effect meer van het geneesmiddel ondervinden.
Stop nooit met dit geneesmiddel, tenzij uw arts u dit heeft aangeraden, aangezien de verschijnselen kunnen terugkeren.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van INVEGA, dan kunt u die stellen aan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan INVEGA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In sommige gevallen kan men last krijgen van een ernstige allergische reactie, die u herkent aan koorts, zwelling van de mond, het gezicht, lip(pen) of tong, benauwdheid, jeuk, huiduitslag en soms daling van de bloeddruk (die tot anafylactische reactie kan leiden).
Als dit bij u het geval is, zoek dan onmiddellijk medische hulp.
Bij oudere patiënten met dementie is gebleken dat geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren als INVEGA bijwerkingen kunnen veroorzaken waaronder plotseling optredende zwakheid of ongevoeligheid (‘ doofheid’) van het gezicht, de armen of benen, momenten van onduidelijk spreken of wazig zien.
Deze verschijnselen kunnen mogelijk duiden op een beroerte.
Als bij u een van deze verschijnselen optreedt, zelfs al is het maar heel kort, zoek dan onmiddellijk medische hulp (zie 2.
Wat u moet weten voordat u INVEGA inneemt).
De frequentie van mogelijke bijwerkingen hieronder is bepaald volgens volgende overeenkomst
Zeer vaak (bij meer dan 1 op 10 patiënten) Vaak (tussen 1 tot 10 op 100 patiënten) Soms (tussen 1 tot 10 op 1.000 patiënten) Zelden (tussen 1 tot 10 op 10.000 patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 op 10.000 patiënten) Onbekend (De frequentie kan niet geschat worden uit de beschikbare gegevens).
Zeer vaak komt hoofdpijn voor.
Vaak komen de volgende bijwerkingen voor:
- slaperigheid, gevoel van duizeligheid, rusteloosheid, beven, vertraagd bewegen en spierstijfheid of –
krampen,
- snellere hartslag, tragere hartslag of onregelmatige hartslag,
- daling van de bloeddruk bij het opstaan (gaan staan),
- maagpijn, droge mond, meer speekselvorming, misselijk gevoel (braken),
- weinig energie, vermoeidheid,
- gewichtstoename,
- toegenomen spierspanning.
132 Soms komen de volgende bijwerkingen voor:
- toegenomen eetlust,
- nachtmerries,
- zich duizelig voelen bij het opstaan (gaan staan), onwillekeurige bewegingen van gezicht of lichaam,
epileptische aanvallen, flauwvallen,
- pijnlijke oogbewegingen,
- gevoel dat het hart op hol slaat, veranderend hartritme,
- verlaagde bloeddruk, verminderde bloedstroom,
- stijve spieren,
- gezwollen benen of andere lichaamsdelen.
- ophoping van vocht met zwelling van de benen of andere lichaamsdelen tot gevolg.
Bij vrouwen kan wat melk of vloeistof uit de borsten komen; bij mannen kan zwelling van de borsten optreden.
Bij vrouwen kan de menstruatie uitblijven of onregelmatig zijn.
Bij mannen kan het moeilijker worden een erectie te krijgen of te houden.
In sommige gevallen kan een afwijking optreden in het elektrocardiogram (hierdoor wordt de elektrische activiteit van het hart geregistreerd).
Aangezien paliperidon een stof is die ook voorkomt als risperidon in het lichaam wordt afgebroken, kunnen bijwerkingen van risperidon (een ander geneesmiddel dat gebruikt wordt om schizofrenie te behandelen) ook optreden bij gebruik van INVEGA.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INVEGA
Buiten het bereik en zich van kinderen houden.
Gebruik INVEGA niet na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na {MM/JJJJ}.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Flacons: niet bewaren boven 30 ° C.
Houd de flacon goed gesloten om de inhoud te beschermen tegen vocht.
Doordrukstrips: niet bewaren boven 30 ° C.
Bewaar de strips in de originele verpakking om de inhoud te beschermen tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat INVEGA
- Het werkzame bestanddeel is paliperidon.
Iedere INVEGA 1,5 mg tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon.
Iedere INVEGA 3 mg tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon.
Iedere INVEGA 6 mg tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon.
Iedere INVEGA 9 mg tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon.
Iedere INVEGA 12 mg tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon.
De tabletten bevatten verder:
Gecoate tabletkern:
Polyethyleenoxide 200K 133 Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) IJzeroxide (geel) (E172) (alleen in tabletten met 3 en 12 mg) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat IJzeroxide (zwart) (E172) (alleen in tabletten met 1,5 mg en 9 mg)
Gekleurde coating:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Polyethyleenglycol 400 (alleen in tabletten met 1,5 mg, 6, 9 en 12 mg) IJzeroxide (geel) (E172) (alleen in tabletten met 1,5 mg, 6 en 12 mg) IJzeroxide (rood) (E172) (alleen in tabletten met 1,5 mg, 6 en 9 mg) Lactosemonohydraat (alleen in tabletten met 3 mg) Triacetine (alleen in tabletten met 3 mg) Carnaubawas
Drukinkt:
IJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose
Hoe ziet INVEGA er uit en wat is de inhoud van de verpakking INVEGA tabletten met verlengde afgifte zijn capsulevormig.
De 1,5 mg-tabletten zijn oranjebruin en hebben de opdruk “ PAL 1.5”, de 3 mg-tabletten zijn wit, en hebben de opdruk “ PAL 3”, de 6 mg-tabletten zijn beige en hebben de opdruk “ PAL 6”, de 9 mg-tabletten zijn roze en hebben de opdruk “ PAL 9”, en de 12 mg- tabletten zijn donkergeel en hebben de opdruk “ PAL 12”.
Alle tabletten zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
- Flacons: kunststof (HDPE) flacon met kindveilige dop, met 30 of 350 tabletten.
Iedere flacon bevat
twee zakjes met silicagel om vocht op te nemen en de tabletten droog te houden.
- Doordrukstrips:
14, 28, 30, 49, 56 of 98 tabletten in polyvinylchloride (PVC) - laag met een
doordruklaag van polychloortrifluorethyleen/aluminium (wit of transparant) of 14, 28, 49, 56 of 98 tabletten met een doordruklaag van ‘ oriented polyamide (OPA )’ -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium.
Het kan zijn dat niet al deze verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
Fabrikant Janssen-Cilag SpA Via C.
Janssen 04010 Borgo San Michele Latina Italië
134 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien JANSSEN-CILAG N.V. / S.A.
Tél/Tel: + 32 3 280 54 11
Luxembourg/Luxemburg JANSSEN-CILAG N.V. / S.A.
Tél: +32 3 280 54 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ Ð½Ð° Johnson & Johnson, Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 9400(05)
Č eská republika JANSSEN-CILAG s.r.o.
Tel: +420 227 012 222
Magyarország JANSSEN-CILAG Kft.
Tel: +36 23 513-800
Danmark JANSSEN-CILAG A/S Tlf: +45 45 94 82 82
Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000
Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Tel: +49 2137-955-955
Nederland JANSSEN-CILAG B.V.
Tel: +31 13 583 73 73
Eesti JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o.
Eesti filiaal Tel.: + 372 6789 3561
Norge JANSSEN-CILAG AS Tlf: + 47 24 12 65 00
Ελλάδα JANSSEN-CILAG Φαρμακευτική Α .Ε .Β .Ε Tηλ: +30 210 61 40 061
Österreich JANSSEN-CILAG PHARMA GmbH Tel: +43 1 610 300
España JANSSEN-CILAG, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
Polska JANSSEN– CILAG Polska Sp. z o.o., Tel.: + 48 22 – 237 6000
France JANSSEN-CILAG Tel:
0800 25 50 75 / + 33 1 55 00 44 44
Portugal JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA, LDA Tel: +351 21-4368835
Ireland JANSSEN-CILAG Ltd.
Tel: +44 1 494 567 567
România JOHNSON AND JOHNSON d.o.o.
Tel: +40 21 207 1800
Ísland JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Slovenija Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: + 386 1401 18 30
Italia JANSSEN-CILAG SpA Tel: +39 02/2510.1
Slovenská republika JOHNSON AND JOHNSON s.r.o.
Tel: +421 233 552 600
Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Tηλ: +357 22 755 214
Suomi/Finland JANSSEN-CILAG OY Puh/Tel: +358 9 4155 5300 135
Latvija JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiā le Latvijā Tel. +371 6789 3561
Sverige JANSSEN-CILAG AB Tel: +46 8 626 50 00
Lietuva UAB Johnson & Johnson Tel.: +370 5 278 68 88
United Kingdom JANSSEN-CILAG Ltd.
Tel: +44 1494 567 567
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
136
European Medicines Agency
Londen, 22 januari 2009 Doc. ref.
EMEA/92129/2009
Vragen en antwoorden inzake intrekking van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Invega
Algemene internationale benaming (INN): paliperidon
Op 15 december 2008 heeft de firma Janssen-Cilag International NV het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing haar aanvraag van een wijziging in de vergunning voor het in de handel brengen van Invega in te trekken.
De aangevraagde wijziging betrof toevoeging van de behandeling van acute manische episodes bij bipolaire stoornis I.
Wat is Invega?
Invega is een geneesmiddel dat de werkzame stof paliperidon bevat.
Het is verkrijgbaar als tabletten met verlengde afgifte (tabletten die de werkzame stof paliperidon geleidelijk aan in de loop van een paar uur vrijgeven).
Invega wordt al gebruikt voor de behandeling van schizofrenie, een psychische aandoening met een aantal verschijnselen, waaronder verwarde gedachten en spraak, hallucinaties (het horen of zien van zaken die er niet zijn), achterdocht en wanen (ongegronde overtuigingen).
Voor welke behandeling was Invega bedoeld?
Verwacht werd dat Invega ook gebruikt kon worden voor de behandeling van volwassenen met bipolaire stoornis I, een psychische aandoening waarbij de patiënten manische episodes (periodes van abnormaal vrolijke stemming) afwisselen met periodes van normale of gedeprimeerde stemming.
Het was de bedoeling Invega voor te schrijven voor de behandeling van acute (plotselinge) manische episodes.
Hoe werd verwacht dat Invega zou werken?
De werkzame stof in Invega, paliperidon, is een antipsychoticum..
Het staat bekend als ‘ atypisch’ omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig verkrijgbaar zijn.
Paliperidon is een actief afbraakproduct (metaboliet) van risperidon, een ander antipsychoticum dat sinds de jaren negentig bij de behandeling van schizofrenie, en sinds begin deze eeuw bij de behandeling van bipolaire stoornis I wordt gebruikt.
Het hecht zich in de hersenen aan verschillende receptoren op het oppervlak van zenuwcellen.
Dit verstoort de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via ‘ neurotransmitters’, chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.
De werking van paliperidon berust voornamelijk op blokkering van de receptoren voor de neurotransmitters dopamine en 5-hydroxytryptamine (serotonine), die een rol spelen bij bipolaire stoornis I.
Door deze receptoren te blokkeren zou paliperidon de hersenactiviteit helpen normaliseren en de symptomen van acute manische episodes verlichten.
Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De firma heeft de resultaten ingediend van drie hoofdstudies onder in totaal 1 262 volwassenen met bipolaire stoornis I die zich in een acute manische episode bevonden.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
In twee van de studies werd Invega als monotherapie vergeleken met placebo, in het ene onderzoek drie weken lang bij 469 patiënten en in het andere twaalf weken lang bij 493 patiënten.
In de studie van twaalf weken was ook een groep patiënten opgenomen die alleen met quetiapine werd behandeld (een ander middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van bipolaire stoornis I).
In de derde studie werden de effecten van Invega en placebo vergeleken wanneer zij samen met lithium of natriumvalproaat werden gebruikt (andere behandelingen voor bipolaire stoornis I).
Aan de studie deden zes weken lang 300 patiënten mee.
In alle drie studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid de verandering in de ernst van acute manische episodes, gemeten aan de hand van een standaardbeoordelingsschaal.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 85.
De door de firma oorspronkelijk verstrekte documentatie werd nog door het CHMP bestudeerd.
Doorgaans heeft het CHMP 90 dagen nodig om een advies uit te brengen na ontvangst van een aanvraag tot wijziging van een handelsvergunning.
Wanneer het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk een zestal weken voordat de Europese Commissie de vergunning heeft aangepast.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
De door de firma oorspronkelijk verstrekte documentatie werd nog bestudeerd en het CHMP had nog geen aanbevelingen gedaan.
Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?
De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag is hier te vinden.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Invega?
De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met Invega voor de behandeling van bipolaire stoornis I of enige andere aandoening.
Indien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.
Wat gebeurt er met Invega voor de behandeling van schizofrenie?
Er zijn geen gevolgen voor het gebruik van Invega in de goedgekeurde indicatie, aangezien de baten/risicoverhouding hiervoor ongewijzigd blijft.
2/2