European Medicines Agency
EMEA/H/C/889
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
TREDAPTIVE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Tredaptive?
Tredaptive is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat: nicotinezuur (ook wel bekend als niacine of vitamine B3) en laropiprant.
Het is verkrijgbaar in de vorm van tabletten met gereguleerde afgifte.
Dit betekent dat de twee werkzame stoffen in een verschillend tempo in de loop van een paar uur vrijkomen.
Wanneer wordt Tredaptive voorgeschreven?
Tredaptive wordt voorgeschreven als aanvulling op een dieet en lichaamsbeweging bij patiënten met dyslipidemie (ongewoon hoog vetgehalte in het bloed), met name ‘ gecombineerde gemengde dyslipidemie’ en ‘ primaire hypercholesterolemie’.
Patiënten met gemengde dyslipidemie hebben hoge concentraties ‘ slecht’ LDL-cholesterol en triglyceriden (een bepaald type vet) in het bloed en lage concentraties ‘ goed’ HDL-cholesterol.
Wanneer er sprake is van een hoge concentratie cholesterol in het bloed, wordt dat primaire hypercholesterolemie genoemd. ‘ Primair’ wil zeggen dat de hypercholesterolemie geen aanwijsbare oorzaak heeft.
Tredaptive wordt gewoonlijk gegeven in combinatie met een statine (het standaardmiddel dat wordt gebruikt om cholesterol te verlagen) wanneer de werkzaamheid van enkel een statine onvoldoende is.
Tredaptive wordt als enig middel toegediend wanneer een patiënt statines niet goed verdraagt.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Tredaptive gebruikt?
De aanvangsdosis van Tredaptive is één tablet per dag gedurende vier weken.
Daarna wordt de dosis verhoogd naar eenmaal per dag twee tabletten.
Tredaptive wordt met voedsel ingenomen, ’ s avonds of voor het slapen gaan.
De tabletten moeten heel worden doorgeslikt en mogen niet worden gespleten, gebroken, verpulverd of gekauwd.
Tredaptive wordt niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 18 jaar, omdat er onvoldoende informatie is over de veiligheid en de werkzaamheid ervan bij deze leeftijdsgroep.
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Tredaptive aan patiënten met nierproblemen, en het mag niet worden gebruikt bij patiënten met leverproblemen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Tredaptive?
De twee werkzame stoffen in Tredaptive, nicotinezuur en laropiprant, werken elk op een andere manier.
Nicotinezuur is een natuurlijk voorkomende stof die in lage doses als een vitamine wordt gebruikt.
In hogere doses verlaagt nicotinezuur het vetgehalte in het bloed, al is de manier waarop dat precies gebeurt nog niet helemaal duidelijk.
Halverwege de jaren vijftig werd het voor het eerst toegepast als middel om het vetgehalte in het bloed te verlagen, maar vanwege de bijwerkingen – met name hevig blozen (het rood worden van de huid) – is het gebruik beperkt gebleven.
Men denkt dat het blozen veroorzaakt wordt doordat cellen in de huid onder invloed van nicotinezuur de stof prostaglandine D2 (PGD2) afgeven, waardoor de bloedvaten in de huid zich verwijden.
Laropiprant blokkeert de receptoren waaraan PGD2 gewoonlijk bindt.
Wanneer de receptoren geblokkeerd zijn, kan PGD2 de bloedvaten in de huid niet verwijden en daardoor nemen de frequentie en de intensiteit van het blozen af.
De ene laag van Tredaptive-tabletten bevat laropiprant, de andere nicotinezuur.
Wanneer de patiënt de tablet inneemt, wordt eerst laropiprant in de bloedbaan afgegeven, waardoor de PGD2-receptoren geblokkeerd worden.
Het nicotinezuur, dat het vetgehalte vermindert, komt langzamer vrij uit de andere laag.
Hoe is Tredaptive onderzocht?
De werking van Tredaptive werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Tredaptive is in vier hoofdonderzoeken onderzocht bij patiënten met hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie.
In twee onderzoeken werd gekeken naar de werkzaamheid van Tredaptive waar het gaat om verlaging van het vetgehalte van het bloed.
In het eerste onderzoek werd bij in totaal 1 613 patiënten de werkzaamheid van Tredaptive vergeleken met die van alleen nicotinezuur of placebo (een schijnbehandeling) voor wat betreft de verlaging van de concentraties LDL-cholesterol.
Ook het blozen werd onderzocht, aan de hand van een speciaal hiervoor samengestelde vragenlijst.
In het tweede onderzoek, waaraan 1 398 patiënten deelnamen, werd de combinatie Tredaptive en simvastatine (een statine) vergeleken met alleen Tredaptive of alleen simvastatine.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in de concentraties van LDL-cholesterol in het bloed na 12 weken.
Het derde en het vierde onderzoek hadden betrekking op de werkzaamheid van laropiprant bij het verminderen van het blozen als gevolg van nicotinezuur.
Bij deze onderzoeken waren in totaal 2 349 patiënten betrokken, die ofwel Tredaptive ofwel nicotinezuur gebruikten.
Het blozen werden gemeten aan de hand van voornoemde vragenlijst.
Welke voordelen bleek Tredaptive tijdens de studies te hebben?
Tredaptive verlaagde het LDL-cholesterolgehalte van het bloed.
In het eerste onderzoek nam het LDL-cholesterolgehalte 19% af bij patiënten die Tredaptive gebruikten, tegenover 1% bij patiënten die een schijnbehandeling hadden gekregen.
Uit het tweede onderzoek bleek dat het LDL-cholesterolgehalte sterker daalde wanneer Tredaptive in combinatie met simvastatine werd toegediend (een afname van 48%), dan wanneer alleen Tredaptive (17%) of alleen simvastatine (37%) werd gegeven.
Het blozen als gevolg van nicotinezuur nam af wanneer aan het nicotinezuur laropiprant werd toegevoegd.
In het eerste en het derde onderzoek maakten patiënten die Tredaptive innamen, minder melding van matig, ernstig of extreem blozen dan patiënten die alleen nicotinezuur kregen.
In het vierde onderzoek werd bij patiënten die Tredaptive namen, op minder dagen blozen waargenomen dan bij patiënten die alleen nicotinezuur gebruikten.
Welk risico houdt het gebruik van Tredaptive in?
De meest voorkomende bijwerking van Tredaptive (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is blozen.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Tredaptive.
Tredaptive mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor nicotinezuur, laropiprant of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag ook niet worden
2/3 gebruikt bij patiënten die leverproblemen of een actieve maagzweer hebben of bij wie sprake is van een slagaderlijke bloeding.
Waarom is Tredaptive goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Tredaptive groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van dyslipidemie, vooral bij patiënten met gemengde dyslipidemie en bij patiënten met primaire hypercholesterolemie.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Tredaptive.
Overige informatie over Tredaptive:
De Europese Commissie heeft op 3 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Tredaptive verleend aan Merck Sharp & Dohme Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Tredaptive.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
3/3
EMEA Nummer
Naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
EU/1/08/459/001
Tredaptive
1000 mg / 20 mg
Tabletten met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
blister (Aclar/PVC)
14 tabletten
EU/1/08/459/002
Tredaptive
1000 mg / 20 mg
Tabletten met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
blister (Aclar/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/459/003
Tredaptive
1000 mg / 20 mg
Tabletten met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
blister (Aclar/PVC)
56 tabletten
EU/1/08/459/004
Tredaptive
1000 mg / 20 mg
Tabletten met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
blister (Aclar/PVC)
84 tabletten
EU/1/08/459/005
Tredaptive
1000 mg / 20 mg
Tabletten met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
blister (Aclar/PVC)
98 tabletten
EU/1/08/459/006
Tredaptive
1000 mg / 20 mg
Tabletten met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
blister (Aclar/PVC)
168 tabletten
EU/1/08/459/007
Tredaptive
1000 mg / 20 mg
Tabletten met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
blister (Aclar/PVC)
196 tabletten
EU/1/08/459/008
Tredaptive
1000 mg / 20 mg
Tabletten met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
blister (Aclar/PVC)
49 x 1 tabletten (unit dose)
EU/1/08/459/009
Tredaptive
1000 mg / 20 mg
Tabletten met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
blister (alu/alu)
14 tabletten
EU/1/08/459/010
Tredaptive
1000 mg / 20 mg
Tabletten met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
blister (alu/alu)
28 tabletten
EU/1/08/459/011
Tredaptive
1000 mg / 20 mg
Tabletten met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
blister (alu/alu)
56 tabletten
EU/1/08/459/012
Tredaptive
1000 mg / 20 mg
Tabletten met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
blister (Aclar/PVC)
196 (2 x 98) tabletten
EU/1/08/459/013
Tredaptive
1000 mg / 20 mg
Tabletten met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
blister (alu/alu)
168 tabletten
EU/1/08/459/014
Tredaptive
1000 mg / 20 mg
Tabletten met gereguleerde afgifte
Oraal gebruik
blister (alu/alu)
32 x 1 tabletten (unit dose)
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tredaptive 1000 mg/20 mg tabletten met gereguleerde afgifte.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet met gereguleerde afgifte bevat 1000 mg nicotinezuur en 20 mg laropiprant.
Hulpstof:
Elke tablet met gereguleerde afgifte bevat 128,4 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met gereguleerde afgifte.
Capsulevormige, wit-beige tablet met gereguleerde afgifte met aan 1 zijde de ingeslagen code '552'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Tredaptive is aangewezen voor de behandeling van dyslipidemie, met name bij patiënten met gecombineerde gemengde dyslipidemie (gekenmerkt door verhoogde concentraties LDL-cholesterol en triglyceriden en een laag HDL-cholesterol) en bij patiënten met primaire hypercholesterolemie (heterozygoot familiair en niet-familiair).
Tredaptive moet worden gebruikt bij patiënten in combinatie met HMG-CoA-reductaseremmers (statines), als het cholesterolverlagende effect van monotherapie met een HMG-CoA- reductaseremmer onvoldoende is.
Het kan alleen als monotherapie worden gebruikt bij patiënten bij wie HMG-CoA-reductaseremmers ongeschikt worden geacht of niet worden verdragen.
Dieet en andere niet-farmacologische behandelingen (zoals lichaamsbeweging, gewichtsverlies) moeten tijdens behandeling met Tredaptive worden overwogen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering De aanvangsdosis is 1 (1000 mg nicotinezuur/20 mg laropiprant) tablet met gereguleerde afgifte eenmaal daags.
Na 4 weken wordt aanbevolen patiënten te titreren naar de onderhoudsdosis van 2000 mg/40 mg als 2 tabletten (1000 mg/20 mg elk) met gereguleerde afgifte eenmaal daags.
Dagelijkse doses boven 2000 mg/40 mg zijn niet onderzocht en worden daarom niet aanbevolen.
Als Tredaptive minder dan 7 opeenvolgende dagen niet wordt ingenomen, kunnen patiënten de therapie met de laatst gebruikte dosering voortzetten.
Als Tredaptive 7 opeenvolgende dagen of langer niet wordt ingenomen, moet de therapie worden hervat met een week lang de dosis 1000 mg/20 mg voordat getitreerd wordt naar de onderhoudsdosis van 2000 mg/40 mg.
Patiënten die worden overgezet van nicotinezuur met verlengde afgifte van 2000 mg of meer, kunnen Tredaptive instellen in de dosering 2000 mg/40 mg.
Patiënten die worden overgezet van nicotinezuur met verlengde afgifte met minder dan 2000 mg moeten de therapie beginnen in de aanvangsdosis van 1000 mg/20 mg en na 4 weken worden opgehoogd naar de onderhoudsdosis 2000 mg/40 mg.
Voor patiënten die worden overgezet van nicotinezuur met directe afgifte naar Tredaptive, moet de therapie
2 worden ingesteld in de dosis 1000 mg/20 mg, met na 4 weken titratie naar de onderhoudsdosis 2000 mg/40 mg.
Wijze van toediening De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt, met voedsel, 's avonds of voor het slapen Om de gereguleerde afgifte in stand te houden mogen de tabletten vóór het doorslikken niet worden gespleten, gebroken, verpulverd en er mag niet op worden gekauwd.
Om de kans op flushing te verminderen moeten rond de tijd dat het geneesmiddel wordt ingenomen geen alcohol of hete dranken worden gebruikt.
Gebruik bij ouderen Bij oudere patiënten hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Gebruik bij kinderen De veiligheid en werkzaamheid van Tredaptive bij kinderen zijn niet vastgesteld.
Daarom behandeling in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
Gebruik bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis Gebruik van Tredaptive bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis is niet onderzocht.
Net als andere geneesmiddelen met nicotinezuur is Tredaptive gecontra-indiceerd bij patiënten met een aanzienlijke of onverklaarde leverfunctiestoornis.
Het moet voorzichtig worden toegepast bij patiënten met nierinsufficiëntie, omdat nicotinezuur en de metabolieten voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2.).
Gelijktijdige therapie Acetylsalicylzuur geeft geen additieve vermindering van flushing bovenop die welke van Tredaptive wordt verkregen.
Daarom is behandeling met acetylsalicylzuur om de verschijnselen van flushing te verminderen niet nodig (zie rubriek 5.1).
Omdat gelijktijdige toediening van galzuurbindende harsen de biologische beschikbaarheid van zure geneesmiddelen zoals nicotinezuur kan verminderen, wordt aanbevolen Tredaptive > 1 uur voor of > 4 uur na inname van een galzuurbindende hars toe te dienen (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of één van de hulpstoffen. • Aanzienlijke of onverklaarde leverfunctiestoornis. • Actieve maagzweer. • Arteriële bloeding.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Als Tredaptive gelijktijdig met een statine wordt toegediend, zie dan de Samenvatting van de productkenmerken van het desbetreffende geneesmiddel.
Effecten op de lever Overzetten van (kristallijn) nicotinezuur met directe afgifte naar Tredaptive is niet onderzocht.
Maar er zijn bij patiënten die van nicotinezuur met directe afgifte zijn overgezet naar equivalente doses langwerkend nicotinezuur gevallen van ernstige levertoxiciteit opgetreden, waaronder foudroyante levernecrose.
Daarom moeten patiënten die van nicotinezuur met directe afgifte worden overgezet naar Tredaptive, worden ingesteld met de dosis 1000 mg/20 mg.
Tredaptive moet voorzichtig worden gebruikt bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol consumeren en/of in het verleden een leveraandoening hebben gehad.
3 Net als andere lipideverlagende therapieën zijn geneesmiddelen met nicotinezuur gepaard gegaan met afwijkende resultaten van leverfunctieonderzoek (zie rubriek 4.8).
Transaminaseverhogingen bleken na stopzetting van de therapie reversibel.
Leverfunctieonderzoek wordt aanbevolen, voor instelling, gedurende het eerste jaar om de 6 tot 12 weken, en periodiek daarna (bijvoorbeeld halfjaarlijks).
Patiënten bij wie de transaminasespiegels stijgen, moeten worden gecontroleerd tot de afwijkingen verdwenen zijn.
Mocht een verhoging van het alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) ≥ 3 X ULN aanhouden, wordt vermindering van de dosis of stopzetting van Tredaptive aanbevolen.
Effect op skeletspieren Gelijktijdige toediening van lipidebeïnvloedende doses (≥ 1000 mg/dag) nicotinezuur en HMG-CoA- reductaseremmers (statines) is gepaard gegaan met zeldzame gevallen van rabdomyolyse (zie rubriek 4.8).
Artsen die combinatietherapie met statines en Tredaptive overwegen, moeten de mogelijke gunstige effecten en risico's zorgvuldig afwegen en moeten patiënten zorgvuldig controleren op tekenen en symptomen van pijnlijke, gevoelige of zwakke spieren, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling en als de dosis van één van de geneesmiddelen wordt verhoogd.
In dergelijke gevallen moet periodieke serum-creatinekinase (CK) - meting worden overwogen, maar er is geen zekerheid dat dergelijke controles het optreden van ernstige myopathie zullen voorkomen.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten met predisponerende factoren voor rabdomyolyse. • Leeftijd > 70 jaar • Nierfunctiestoornis • Ongecontroleerde hypotyroïdie • Voorgeschiedenis van spieraandoeningen, zelf of in de familie • Voorgeschiedenis van spiertoxiciteit met statine of fibraat • alcoholverslaving
Als de patiënt tijdens gebruik van Tredaptive met een statine pijn, zwakte of kramp in de spieren krijgt, moet het CK worden gemeten.
Als in afwezigheid van zware inspanning deze concentraties significant hoger blijken (> 5x bovenste waarde normale bereik (ULN)), moet de behandeling worden gestaakt
Nierfunctiestoornis Omdat nicotinezuur en de metabolieten via de nieren worden uitgescheiden, moet Tredaptive bij patiënten met een nierfunctiestoornis voorzichtig worden toegepast.
Effect op glucose Gebruik van geneesmiddelen met nicotinezuur is gepaard gegaan met verhogingen van het nuchtere bloedglucose (zie rubriek 4.8).
Diabetische of potentieel diabetische patiënten moeten zorgvuldig worden geobserveerd.
Het kan nodig zijn om het dieet en/of de hypoglykemische therapie aan te passen.
Acuut coronair syndroom Net als met andere geneesmiddelen met nicotinezuur moet Tredaptive voorzichtig worden toegepast bij patiënten met instabiele angina of in de acute fase van een MI, vooral als deze patiënten vasoactieve geneesmiddelen krijgen zoals nitraten, calciumantagonisten of adrenerge blokkers.
Hematologische effecten Net als met andere geneesmiddelen met nicotinezuur is Tredaptive (2000 mg/40 mg) gepaard gegaan met geringe verlagingen van de trombocytentelling (zie rubriek 4.8).
Daarom moeten patiënten die een operatie ondergaan zorgvuldig worden beoordeeld.
4 Effect op urinezuur Net als met andere geneesmiddelen met nicotinezuur ging Tredaptive (2000 mg/40 mg) gepaard met geringe verhogingen van het urinezuur (zie rubriek 4.8).
Daarom moet Tredaptive voorzichtig worden toegepast bij patiënten met of een aanleg voor jicht.
Hypofosfatemie Net als met andere geneesmiddelen met nicotinezuur ging Tredaptive gepaard met geringe verhogingen van de fosforspiegel.
Daarom moeten patiënten met een risico op hypofosfatemie zorgvuldig worden gevolgd.
Verder Net als met andere geneesmiddelen met nicotinezuur moeten patiënten met een voorgeschiedenis van geelzucht, hepatobiliaire aandoening of ulcus pepticum zorgvuldig worden gevolgd (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
Hulpstof Tredaptive bevat lactose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie moeten dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van alcohol of hete dranken kan de flushing versterken en moet daarom rond de tijd van inname van Tredaptive worden vermeden.
Nicotinezuur Effecten van nicotinezuur op andere geneesmiddelen Antihypertensiva: nicotinezuur kan de effecten versterken van ganglionblokkerende middelen en vasoactieve geneesmiddelen zoals nitraten, calciumantagonisten en adrenerge receptorblokkerende middelen, met orthostatische hypotensie als gevolg.
HMG-CoA-reductaseremmers: als simvastatine met nicotinezuur werd gecombineerd, werd een bescheiden verhoging van de AUC en Cmax van simvastatinezuur (de actieve vorm van simvastatine) waargenomen, wat niet klinisch relevant hoeft te zijn.
De farmacokinetische interactie tussen Tredaptive en statines is alleen met simvastatine onderzocht (zie rubriek 4.4).
Effecten van andere geneesmiddelen op nicotinezuur Galzuurbindende harsen: omdat gelijktijdige toediening van galzuurbindende harsen de biologische beschikbaarheid van zure geneesmiddelen zoals nicotinezuur kan verminderen, wordt aanbevolen Tredaptive > 1 uur voor of > 4 uur na inname van een galzuurbindende hars toe te dienen.
Supplementen met nicotinezuur: vitamines of andere voedingssupplementen met (≥ 50 mg/dag) nicotinezuur (of nicotinamide) zijn niet met Tredaptive onderzocht.
Bij het voorschrijven van Tredaptive moeten artsen rekening houden met de inname van nicotinezuur uit vitamines en voedingssupplementen.
Interacties tussen geneesmiddelen/in het laboratorium: als urine op glucose wordt onderzocht, kan nicotinezuur ook valspositieve reacties met een kopersulfaatoplossing (Benedict-reagens) geven.
Laropiprant Effecten van laropiprant op andere geneesmiddelen Midazolam: meermalige doses laropiprant 40 mg hadden geen invloed op de farmacokinetiek van midazolam, een gevoelige CYP3A4-substraat.
Daarom is laropiprant geen inductor of remmer van CYP3A4.
Maar de plasmaconcentratie van een metaboliet van midazolam, 1'-hydroxymidazolam, nam bij meermalige doses laropiprant met ongeveer een factor 2 toe.
Omdat 1'-hydroxymidazolam een actieve metaboliet is, kan bij gelijktijdige toediening van laropiprant met midazolam het sederende effect van midazolam worden versterkt en moet voorzichtigheid worden betracht.
5 Andere geneesmiddelen: gelijktijdige toediening van laropiprant 40 mg met midazolam verhoogde de AUC0-â en Cmax van 1'-hydroxymidazolam, een metaboliet van midazolam, met 98% respectievelijk 59%.
1'-hydroxymidazolam wordt voornamelijk gemetaboliseerd door uridinedifosfaat- glucuronosyltransferases (UGT) 2B4 en 2B7.
Resultaten uit klinisch en in-vitro-onderzoek ondersteunen de conclusie dat laropiprant een lichte tot matige remmer van UGT2B4/UGT2B7 is.
Er zijn erg weinig geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze voornamelijk door UGT2B4 of UGT2B7 worden gemetaboliseerd.
Voorzichtigheid moet worden betracht als Tredaptive gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk door UGT2B4 of UGT2B7 worden gemetaboliseerd, zoals zidovudine.
In interactieonderzoek had laropiprant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van de volgende geneesmiddelen: simvastatine, warfarine, orale anticonceptiva, rosiglitazon en digoxine.
Op basis van deze gegevens zal laropiprant naar verwachting geen interacties geven met substraten van CYP-iso-enzymen 3A4, 2C9, 2C8 en humaan P-glycoprotein (P-gp).
In in-vitro-onderzoek gaf laropiprant geen remming van door CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, of CYP2E1 gemedieerde reacties.
Clopidogrel: in een klinisch onderzoek was er geen wezenlijk effect van laropiprant op de remming van door ADP geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie door clopidogrel, maar er was wel een bescheiden verhoging van de remming van de door collageen geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie door clopidogrel.
De klinische relevantie van deze waarnemingen is onbekend.
Acetylsalicylzuur: in een klinisch onderzoek had gelijktijdige toediening van laropiprant met acetylsalicylzuur geen effect op de door collageen geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie of op de bloedingstijd in vergelijking met behandeling met alleen acetylsalicylzuur (zie rubriek 5.1).
Effecten van andere geneesmiddelen op laropiprant CYP3A4-remmer: claritromycine (een krachtige remmer van CYP3A4 en P-gp) had geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van laropiprant.
Laropiprant is geen substraat van humaan P- gp, en daarom zullen andere remmers van CYP3A4 en/of P-gp naar verwachting geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van laropiprant hebben.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Tredaptive Er zijn geen gegevens over gecombineerd gebruik van nicotinezuur en laropiprant bij zwangere vrouwen.
De combinatie is niet getest in onderzoeken naar toxische effecten op de voortplanting.
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Daarom dient Tredaptive niet tijdens de zwangerschap te worden voorgeschreven tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Nicotinezuur Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van hoge doses nicotinezuur bij zwangere vrouwen.
Er zijn onvoldoende gegevens uit dieronderzoek over toxische effecten op de voortplanting (zie rubriek 5.3).
Laropiprant Er zijn geen gegevens over het gebruik van laropiprant bij zwangere vrouwen.
In onderzoek bij dieren zijn bij hoge doses laropiprant toxische effecten op de voortplanting gezien (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Tredaptive Er is met Tredaptive geen onderzoek bij zogende dieren gedaan.
Daarom moet een besluit over voortzetting/stopzetting van de borstvoeding of voortzetting/stopzetting van de therapie worden
6 genomen met inachtneming van het gunstige effect van borstvoeding voor het kind en het gunstige effect van Tredaptive voor de vrouw.
Nicotinezuur Nicotinezuur wordt bij de mens in de moedermelk uitgescheiden.
Laropiprant Het is onbekend of laropiprant in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Bij dieren wordt laropiprant in de moedermelk uitgescheiden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen verricht.
Maar bij het besturen van voertuigen of bedienen van machines moet er rekening mee worden gehouden dat duizeligheid gemeld is (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek hebben meer dan 2500 patiënten Tredaptive alleen of samen met een HMG- CoA-reductaseremmer gekregen.
De bijwerkingen waren over het algemeen licht en van voorbijgaande aard.
Flushing Flushing is de meest voorkomende bijwerking van Tredaptive.
Flushing treedt vooral op in het hoofd, de nek, en het bovendeel van de romp.
In 4 gezamenlijk beoordeelde, met actief geneesmiddel of placebo gecontroleerde klinische onderzoeken (N=2548) werd flushing bij 12,3% van de patiënten die Tredaptive gebruikten door de onderzoeker gemeld als een mogelijk, waarschijnlijk of beslist gerelateerde bijwerking van de behandeling.
In deze studies was het percentage patiënten die Tredaptive, nicotinezuur (samengevoegde toedieningsvormen met verlengde afgifte) of samengevoegd placebo/simvastatine gebruikten die vanwege verschijnselen in verband met flushing (roodheid, warmte, jeuk en tintelend gevoel) stopten respectievelijk 7,2%, 16,6% en 0,4%.
Stopzettingen wegens andere specifieke bijwerkingen onder patiënten die Tredaptive gebruikten waren infrequent (< 1%).
Algehele bijwerkingen met Tredaptive Naast flushing waren de klinische bijwerkingen die door de onderzoekers werden aangeduid als mogelijk, waarschijnlijk of beslist aan Tredaptive gerelateerd bij ≥ 1% van de met alleen Tredaptive behandelde patiënten (n=947) of bij wie ook een statine werd toegediend (n=1.601) en klinisch belangrijke bijwerkingen (< 1%) gedurende maximaal 1 jaar als volgt.
De frequenties van de bijwerkingen zijn als volgt ingedeeld: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000).
7 Systeem orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Onderzoeken
Verhoging van ALT en/of AST (opeenvolgend, ≥ 3 X ULN, nuchter glucose, urinezuur (zie onder)
Vaak
verhoging van CK (≥ 10x ULN), totaal bilirubine, verlaging van fosfor en trombocytentelling (zie onder)
Soms
Zenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie diarree, dispepsie, misselijkheid, braken erytheem, pruritus, uitslag, urticaria flushing het warm hebben
Vaak Vaak Vaak Zeer vaak Vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreactie (zie onder)
Soms
Overgevoeligheidsreacties Er is een kennelijke overgevoeligheidsreactie gemeld (< 1%) die wordt gekenmerkt door meerdere verschijnselen waaronder: angio-oedeem, pruritus, erytheem, paresthesie, bewustzijnsverlies, braken, urticaria, flushing, dispneu, misselijkheid, incontinentie van urine en ontlasting, koud zweet, beven, koude rillingen, verhoogde bloeddruk, gezwollen lip, brandend gevoel, uitslag na gebruik geneesmiddel, artralgie, gezwollen been en tachycardie.
Onderzoeken In zeldzame gevallen is melding gedaan van een sterke en aanhoudende verhoging van de serumtransaminases (zie rubriek 4.4).
In gecontroleerd klinisch onderzoek was de incidentie van klinisch belangrijke verhogingen van de serumtransaminases (ALT en/of AST ≥ 3 X ULN, opeenvolgend) voor de met Tredaptive met of zonder een statine behandelde patiënten 1,0%.
Deze verhogingen waren over het algemeen asymptomatisch en keerden na stopzetting van de therapie of bij voortzetting daarvan naar baseline terug.
Klinisch belangrijke verhogingen van het CK (≥ 10 X ULN) werden bij 0,3% van de met Tredaptive met of zonder een statine behandelde patiënten gezien (zie rubriek 4.4).
Andere gemelde afwijkingen in laboratoriumresultaten waren verhogingen van het LDH, nuchter glucose, urinezuur, totaal bilirubine, en amylase, en verlagingen van het fosfor en de trombocytentellingen (zie rubriek 4.4).
Net als met andere geneesmiddelen met nicotinezuur zijn er in gecontroleerde klinische studies met Tredaptive (2000 mg/40 mg) verhogingen van het nuchtere glucose (mediane verhoging van ongeveer 0,1 mmol/l) en urinezuur (gemiddelde verandering t.o.v. baseline van + 14,7%), en verlagingen van de trombocytentelling (gemiddelde verandering t.o.v. baseline -14,0%) gemeld (zie rubriek 4.4).
Bij diabetici is een mediane verhoging van het HbA1c van 0,2% waargenomen (waar aanpassing van de hypoglykemische behandeling toegestaan was).
Bijwerkingen in verband met nicotinezuur De volgende met nicotinezuur samenhangende bijwerkingen zijn gezien in klinisch onderzoek of postmarketing surveillance met andere geneesmiddelen met nicotinezuur in een onbekende frequentie of in klinisch onderzoek met Tredaptive (of de nicotinezuurcomponent van Tredaptive) bij < 1% van de behandelde patiënten:
Hartaandoeningen: atriumfibrilleren en andere hartritmestoornissen, palpitaties, tachycardie.
Zenuwstelselaandoeningen: migraine, syncope.
Oogaandoeningen: cystoïd maculaoedeem, toxische amblyopie.
Ademhalingsstelsel-,borstkas- en mediastinumaandoeningen: dyspneu.
8 Maagdarmstelselaandoeningen: buikpijn, oedeem in de mond, eructatie, ulcus pepticum.
Huid- en onderhuidaandoeningen: acanthosis nigricans, droge huid, hyperpigmentatie, vlekkerige uitslag, zweten (nacht- of koud zweet), blaasjesachtige uitslag.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: spierzwakte, myalgie.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: verminderde glucosetolerantie, jicht.
Infecties en parasitaire aandoeningen: rhinitis.
Bloedvataandoeningen: hypotensie, orthostatische hypotensie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: asthenie, koude rillingen, oedeem in het gelaat, gegeneraliseerd oedeem, pijn, perifeer oedeem.
Immuunsysteemaandoeningen: angio-oedeem, overgevoeligheid type I.
Lever- en galaandoeningen: geelzucht Psychische stoornissen: angst, slapeloosheid.
4.9 Overdosering
Tredaptive In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke symptomatische en ondersteunende maatregelen in te stellen.
Er zijn gevallen van overdosering gemeld; de maximale ingenomen dosis Tredaptive was 5000 mg/100 mg.
Alle patiënten herstelden zonder verdere gevolgen.
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten die deze hogere dosis kregen pasten bij een hoge dosis nicotinezuur en waren: flushing, hoofdpijn, pruritus, misselijkheid, duizeligheid, braken, diarree, pijn/ongemak in de buik en bovenbuik, en rugpijn.
Laboratoriumafwijkingen waren onder meer verhoogd amylase en lipase, verlaagd hematokriet en occult bloed in de ontlasting.
Nicotinezuur Bij een overdosis nicotinezuur moeten ondersteunende maatregelen worden ingesteld.
Laropiprant Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden een eenmalige dosis tot 900 mg laropiprant en meermalige doses tot 450 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen over het algemeen goed verdragen.
Er is geen ervaring met doses laropiprant boven 900 mg bij de mens.
Verlenging van de door collageen geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie werd gezien bij proefpersonen die meermalige doses van 300 mg of hoger innamen (zie rubriek 5.1).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: nicotinezuur en derivaten, ATC-code:
C10AD52.
Tredaptive bevat nicotinezuur, dat bij therapeutische doses een lipidemodificerend middel is, en laropiprant, een krachtige, selectieve antagonist van de prostaglandine D2 (PGD2) - receptor subtype 1 (DP1).
Nicotinezuur verlaagt de concentraties low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), totaalcholesterol (TC), very low density lipoprotein cholesterol (VLDL-C), apolipoproteïne B (apo B, het belangrijkste LDL-eiwit), triglyceriden (TG), en lipoproteïne (a) (Lp(a), een gemodificeerd LDL- partikel) en verhoogt de concentraties high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) en apolipoproteïne A-I (apo A-I, het belangrijkste eiwitbestanddeel van HDL).
Laropiprant onderdrukt de door PGD2 gemedieerde flushing in samenhang met toediening van nicotinezuur.
Laropiprant heeft geen effect op de lipideconcentraties en verstoort de effecten van nicotinezuur op lipiden niet.
9 Nicotinezuur Werkingsmechanisme Het mechanisme waardoor nicotinezuur het plasmalipideprofiel beïnvloedt is nog niet geheel opgehelderd.
Nicotinezuur remt de afgifte van vrije vetzuren uit vetweefsel, wat kan bijdragen tot de verlaagde plasmaconcentraties LDL-C, TC, VLDL-C, apo B, TG, en Lp(a) en verhoogde concentraties HDL en apo A-I, die alle gepaard gaan met een lager cardiovasculair risico.
Andere verklaringen naast lagere vrije vetzuren in het plasma als hoofdmechanisme voor modificatie van het lipideprofiel zijn door nicotinezuur gemedieerde remming van de nieuwvorming van lipiden of de verestering van vetzuren in TG in de lever.
Farmacodynamische effecten Nicotinezuur veroorzaakt een relatieve verschuiving in de verdeling van LDL-subklassen van kleine, dichte (meest atherogene) LDL-partikels naar grotere LDL-partikels.
Nicotinezuur verhoogt ook de HDL2-subfractie in sterkere mate dan de HDL3-subfractie, waardoor de HDL2:
HDL3-ratio toeneemt, wat gepaard gaat met een verlaging van het risico op cardiovasculaire ziekten.
Van HDL wordt verondersteld dat het een rol speelt bij het transport van cholesterol van weefsels terug naar de lever, dat het de vaatontsteking bij atherosclerose onderdrukt en dat het antioxiderende en antitrombotische effecten heeft.
Net als LDL kunnen met cholesterol verrijkte triglyceriderijke lipoproteïnen, waaronder VLDL, intermediate-density lipoproteins (IDL) en resten daarvan ook atherosclerose bevorderen.
Een verhoogd plasma-TG wordt vaak gevonden in een triade met een laag HDL-C en kleine LDL- partikels, en ook in samenhang met niet-lipide metabole risicofactoren voor coronaire hartziekten (CHZ).
Behandeling met nicotinezuur verlaagt de kans op overlijden en cardiovasculaire voorvallen, en vertraagt de progressie of bevordert de regressie van atherosclerotische laesies.
The Coronary Drug Project, een 5-jarig onderzoek dat in 1975 is voltooid, laat zien dat nicotinezuur een statistisch significant gunstig effect heeft door vermindering van niet-fatale, recidiverende myocardinfarcten (MI) bij mannen van 30 tot 64 jaar oud met een voorgeschiedenis van MI.
Hoewel de totale mortaliteit na 5 jaar in de 2 groepen ongeveer gelijk was, was er gedurende 15 jaar cumulatieve follow-up 11% minder sterfgevallen in de nicotinezuurgroep dan in de placebocohort.
Laropiprant Werkingsmechanisme Door nicotinezuur geïnduceerde flushing wordt vooral gemedieerd door de afgifte van prostaglandine D2 (PGD2) in de huid.
Uit genetisch en farmacologisch onderzoek in diermodellen zijn aanwijzingen naar voren gekomen dat PGD2, via DP1, één van de twee receptoren voor PGD2, een belangrijke rol speelt bij de door nicotinezuur geïnduceerde flushing.
Laropiprant is een krachtige en selectieve antagonist van DP1.
Naar verwachting zal laropiprant de productie van prostaglandines niet remmen.
Farmacodynamische effecten Laropiprant blijkt de door nicotinezuur veroorzaakte flushing effectief te verminderen.
De vermindering van de flushingsymptomen (door middel van vragenlijsten bij patiënten beoordeeld) hing samen met een verlaging van de door nicotinezuur geïnduceerde vaatverwijding (beoordeeld door meting van de doorbloeding van de huid).
Bij gezonde proefpersonen die Tredaptive kregen had voorbehandeling met acetylsalicylzuur 325 mg geen additioneel gunstig effect voor wat betreft vermindering van de door nicotinezuur geïnduceerde flushingsymptomen in vergelijking met alleen Tredaptive (zie rubriek 4.8.).
Laropiprant heeft ook affiniteit voor de tromboxaan A2-receptor (TP) (hoewel het aanzienlijk minder krachtig is op de TP dan DP1).
TP speelt een rol bij de trombocytenfunctie; maar therapeutische doses laropiprant hadden geen klinisch relevant effect op de bloedingstijd of de door collageen geïnduceerde trombocytenaggregatie (zie rubriek 4.5).
10 Klinisch onderzoek Effect op lipiden:
Tredaptive had een consistente werkzaamheid bij alle patiëntensubpopulaties die vooraf op grond van ras, geslacht, baseline-LDL-C, -HDL-C en – TG, leeftijd en diabetesstatus gedefinieerd waren.
Patiënten die Tredaptive (2000 mg/40 mg) met of zonder een statine versus placebo gebruikten hadden een significante verlaging van het LDL-C (-18,9% vs. -0,5%), TG (-21,7% vs.
3,6%), LDL-C:HDL- C (-28,9% vs.
2,3%), niet-HDL-C (-19,0% vs.
0,8%), apo B (-16,4% vs.
2,5%), TC (-9,2% vs. -0,6%), Lp(a) (-17,6% vs.
1,1%), en TC:HDL-C (-21,2% vs.
1,9%) en hadden ook een significant verhoogd HDL-C (18,8% vs. -1,2%), en apo A-I (11,2% vs.
4,3%), gemeten als procentuele verandering t.o.v. baseline.
In het algemeen waren de behandelingseffecten tussen de groepen op alle lipideparameters in alle onderzochte patiëntsubgroepen consistent.
Patiënten die Tredaptive, nicotinezuur (met verlengde afgifte) of placebo kregen, gebruikten ook statines (29% atorvastatine [5- 80 mg], 54% simvastatine [10-80 mg], 17% andere statines [2,5-180 mg] (pravastatine, fluvastatine, rosuvastatine, lovastatine)), waarvan 9% ook ezetimibe [10 mg] gebruikte.
Het effect op de lipiden was ongeveer gelijk, ongeacht of Tredaptive als monotherapie werd gegeven of werd toegevoegd aan eerder ingestelde statinetherapie met of zonder ezetimibe.
De voor placebo aangepaste reacties op LDL-C, HDL-C en TG waren bij vrouwen sterker dan bij mannen en leken bij oudere patiënten (≥65 jaar) sterker dan bij jongere patiënten (< 65 jaar).
In een dubbelblind, 12-weeks factorieel multicenteronderzoek gaf Tredaptive 1000 mg/20 mg, samen toegediend met simvastatine, vergeleken met simvastatine alleen of Tredaptive 1000 mg/20 mg alleen gedurende 4 weken een significante verlaging van het LDL-C (respectievelijk -44,2%, -37,4%, - 8,2%), TG (respectievelijk -25,8%, -15,7%, -18,7%), TC (respectievelijk -27,9%, -25,8%, -4,9%) en een significante verhoging van het HDL-C (respectievelijk 19,2%, 4,2%, 12,5%).
Tredaptive 2000 mg/ 40 mg, samen toegediend met simvastatine, gaf bij vergelijking met alleen simvastatine of Tredaptive 2000 mg/ 40 mg gedurende 12 weken een significante verlaging van het LDL-C (respectievelijk -47,9%, -37,0%, -17,0%), TG (respectievelijk -33,3%, -14,7%, -21,6%), apo B (respectievelijk -41,0%, -28,8%, -17,1%), en TC (respectievelijk -29,6%, -24,9%, -9,1%), als ook LDL-C: HDL-C (respectievelijk -57,1%, -39,8%, -31,2%), niet-HDL-C (respectievelijk - 45,8%, -33,4%, -18,1%), en TC: HDL-C (respectievelijk -43,0%, -28,0%, -24,9 %)en een significante verhoging van het HDL-C (respectievelijk 27,5%, 6,0%, 23,4%).
Bij nadere analyse bleek Tredaptive 2000 mg/ 40 mg samen toegediend met simvastatine, bij vergelijking met simvastatine alleen een significante verhoging te geven van het apo A-I (respectievelijk 8,6%, 2,3%) en een significante verlaging van het Lp(a) (respectievelijk -19,8, 0,0%).
Werkzaamheid en veiligheid van Tredaptive in combinatie met simvastatine > 40 mg zijn niet in dit onderzoek opgenomen.
Flushing In 2 grootschalige klinische studies waarin de door de patiënt gemelde verschijnselen van flushing werden gemeten, hadden patiënten die Tredaptive kregen minder flushing dan zij die nicotinezuur (toedieningsvormen met verlengde afgifte) gebruikten.
Bij patiënten die in de eerste studie doorgingen (24 weken) nam de frequentie van matige of sterkere flushing bij de met Tredaptive behandelde patiënten af; deze benaderde die bij patiënten die placebo kregen (zie figuur 1), terwijl de met nicotinezuur behandelde patiënten (verlengde afgifte) de frequentie van flushing constant bleef (na week 6).
De werkzaamheid van laropiprant op flushing is na 24 weken niet vastgesteld.
11 Figuur 1.
Gemiddeld aantal dagen per week met matige of sterkere* flushingsymptomen gedurende week 1-24 2
Number of Days per Week 1
0 0 1 2 3 4 5† 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Weeks on Treatment
â Tredaptive (1000 mg/ 20 mg tot 2000 mg/ 40 mg in week 5) â² Nicotinezuur (verlengde afgifte 1000mg tot 2000mg in week 5) â Placebo *Omvat patiënten met matige, ernstige of extreme verschijnselen van flushing † Dosistitratie in Week 5
In de 2e studie (16 weken), toen acetylsalicylzuur toegestaan was, waren er bij patiënten die Tredaptive kregen significant minder dagen per week met matige of sterkere flushing versus nicotinezuur (verlengde afgifte, gedurende 12 weken in meerdere stappen getitreerd van 500 mg naar 2000 mg) (p < 0,001).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Nicotinezuur Na een dosis nicotinezuur 2000 mg, oraal toegediend als twee tabletten nicotinezuur/ laropiprant met gereguleerde afgifte met voedsel, werd nicotinezuur geabsorbeerd met een mediane tijd tot de piekplasmaconcentratie (Tmax) van 4 uur, een gemiddeld oppervlak onder de plasmaconcentratie- tijdcurve (AUC0-last) van ongeveer 58,0 μ M·u en een gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van ongeveer 20,2 μ M.
De biologische beschikbaarheid met of zonder voedsel is minstens 72%, gebaseerd op de hoeveelheid nicotinezuur die in de urine werd teruggevonden.
De orale biologische beschikbaarheid van nicotinezuur wordt door gebruik bij een vetrijke maaltijd niet veranderd.
Laropiprant Na een dosis laropiprant 40 mg, oraal toegediend als twee tabletten nicotinezuur/ laropiprant met gereguleerde afgifte met voedsel, wordt laropiprant snel geabsorbeerd met een mediane Tmax van 1 uur, een gemiddelde AUC0-â van ongeveer 13 μ M·u, en een gemiddelde Cmax van ongeveer 1,6 μ M.
De snelheid en mate van absorptie worden bij een vetrijke maaltijd niet veranderd.
De farmacokinetiek van laropiprant is lineair met een ongeveer dosisproportionele toename van de AUC en Cmax en zonder aanwijzingen voor tijdafhankelijke klaring.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van laropiprant is ongeveer 71% na een dosis 40 mg, toegediend als 2 tabletten nicotinezuur/ laropiprant met gereguleerde afgifte 's ochtends op de nuchtere maag.
Verdeling Nicotinezuur Nicotinezuur wordt voor minder dan 20% aan serumeiwitten gebonden.
12 Laropiprant Het gemiddelde verdelingsvolume bij de steady state na een eenmalige intraveneuze dosis laropiprant 40 mg bij gezonde proefpersonen is ongeveer 70 liter.
Laropiprant wordt in hoge mate gebonden (> 99%) aan plasma-eiwitten, en de binding is onafhankelijk van de concentratie.
Bij ratten en konijnen passeert laropiprant de placentabarrière.
Metabolisme Nicotinezuur Nicotinezuur ondergaat uitgebreid first-passmetabolisme via twee pathways die dosis- en dosisfrequentieafhankelijk zijn.
De eerste pathway leidt tot de vorming van nicotinamide-adenine- dinucleotide (NAD) en nicotinamide.
Bij de mens wordt nicotinamide verder voornamelijk gemetaboliseerd naar N-methylnicotinamide (MNA) en N-methyl-2-pyridon-5-carboxamide (2PY).
Bij de tweede pathway wordt glycine geconjugeerd met nicotinezuur waardoor nicotine-urinezuur (NUA) wordt gevormd.
Bij lage doses nicotinezuur of een lagere mate van absorptie overheerst de eerste pathway.
Bij hogere doses of een hogere mate van absorptie raakt de NAD-pathway verzadigd en bereikt een groter deel van de orale dosis de circulatie als onveranderd nicotinezuur.
De glycineconjugatiepathway raakt in het klinisch relevante doseringsbereik niet verzadigd, wat blijkt uit de dosisproportionele toename van de plasmaconcentraties NUA van 1000 mg naar 2000 mg.
In in-vitro-onderzoek gaven nicotinezuur en de metabolieten geen remming van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of door CYP3A4 gemedieerde reacties of door UGT1A1 gemedieerde 3-glucuronidatie van estradiol.
Laropiprant Laropiprant wordt voornamelijk gemetaboliseerd via acylglucuronidatie, met een kleinere component van oxidatief metabolisme, gevolgd door uitscheiding van het glucuronide met de feces (via de gal) en urine.
Laropiprant en het acylglucuronideconjugaat zijn in humaan plasma de belangrijkste circulerende componenten.
Bij onderzoek in vitro bleek dat het acylglucuronideconjugaat van laropiprant een minstens 65 maal mindere affiniteit voor DP1 heeft dan laropiprant; daarom zal het naar verwachting niet bijdragen aan de algehele DP1-activiteit van laropiprant.
Het belangrijkste bestanddeel (73% van de radioactiviteit) in de feces is laropiprant (bestaande uit niet-geabsorbeerde actieve stof en/ of gehydrolyseerd glucuronzuurconjugaat).
In urine is het acylglucuronideconjugaat de belangrijkste component (64% van de radioactiviteit) met kleinere bijdragen van de moederstof (5%).
Het oxidatieve metabolisme van laropiprant wordt voornamelijk gekatalyseerd door CYP3A4, terwijl de acylglucuronidatie gekatalyseerd wordt door verschillende UGT-isovormen (1A1, 1A3, 1A9 en 2B7).
Eliminatie Nicotinezuur Nicotinezuur wordt voornamelijk als metabolieten in de urine uitgescheiden.
Laropiprant Laropiprant wordt voornamelijk geëlimineerd door acylglucuronidatie, gevolgd door uitscheiding van het glucuronide met de feces (via de gal) en urine.
Na orale toediening van 14C-laropiprant bij de mens werd ongeveer 68% van de dosis in de feces teruggevonden (voornamelijk als moederstof, bestaande uit niet geabsorbeerd actieve stof en/ of gehydrolyseerd glucuronzuurconjugaat) en 22% werd in de urine teruggevonden (vooral als metabolieten).
De dosis werd grotendeels binnen 96 uur uitgescheiden.
De kennelijke terminale halfwaardetijd (t1/ 2) na een dosis laropiprant 40 mg, toegediend als twee tabletten nicotinezuur/ laropiprant met gereguleerde afgifte met voedsel was ongeveer 17 uur.
De farmacokinetische steady state wordt bereikt binnen twee dagen na eenmaaldaagse toediening van laropiprant, met minimale accumulatie in de AUC (ongeveer factor 1,3) en Cmax (ongeveer factor 1,1).
13 Kenmerken bij patiënten Nierinsufficiëntie Tredaptive: gebruik bij patiënten met nierinsufficiëntie is niet onderzocht.
Nicotinezuur: zie rubriek 4.4.
Laropiprant: toediening van laropiprant 40 mg bij niet-gedialyseerde patiënten met ernstige nierinsufficiëntie leidde niet tot een klinisch belangrijke verandering in de AUC en Cmax van laropiprant in vergelijking met gezonde proefpersonen.
Omdat er bij ernstige nierinsufficiëntie geen effect is waargenomen, wordt bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie geen effect verwacht; maar de effecten van nierfalen in het eindstadium en dialyse op de farmacokinetiek van laropiprant kunnen niet ingeschat worden.
Leverinsufficiëntie Tredaptive: gebruik bij patiënten met leverinsufficiëntie is niet onderzocht.
Nicotinezuur: zie rubrieken 4.3 en 4.4.
Laropiprant: passend bij de kenmerken van een geneesmiddel dat voornamelijk door metabolisme wordt geklaard, heeft een matige leveraandoening een aanzienlijk effect op de farmacokinetiek van laropiprant, met een toename van de AUC en Cmax met ongeveer een factor 2,8 respectievelijk 2,2.
Geslacht Nicotinezuur: op basis van geslacht hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Geslacht heeft geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van nicotinezuur (verlengde afgifte).
Bij mannen en vrouwen die Tredaptive kregen was er geen verschil in de orale biologische beschikbaarheid van nicotinezuur.
Bij vrouwen wordt in vergelijking met mannen een bescheiden toename van de plasmaconcentratie nicotine-urinezuur en nicotinezuur gezien.
Laropiprant: op basis van geslacht hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Geslacht heeft geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van laropiprant.
Ouderen Nicotinezuur: er zijn geen farmacokinetische gegevens bij ouderen (≥ 65 jaar).
Leeftijd heeft geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van nicotinezuur (verlengde afgifte), gebaseerd op een samengestelde analyse van proefpersonen van 18-65 jaar oud.
De orale biologische beschikbaarheid van nicotinezuur verandert niet met de leeftijd.
Laropiprant: bij ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leeftijd heeft geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van laropiprant.
Kinderen Tredaptive: er is bij kinderen geen onderzoek verricht.
Ras Nicotinezuur: op basis van ras hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Ras heeft geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van nicotinezuur (verlengde afgifte), gebaseerd op farmacokinetische gegevens bij personen van Latijns-Amerikaanse, blanke, negroïde en Amerikaans- Indiaanse afkomst.
Laropiprant: op basis van ras hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Ras had geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van laropiprant, gebaseerd op een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens bij personen van blanke, Latijns-Amerikaanse, negroïde, Aziatische en Amerikaans-Indiaanse afkomst.
14 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Tredaptive De effecten in niet-klinische studies werden alleen waargenomen bij concentraties die dusdanig boven de maximale concentratie bij de mens lagen dat deze voor mensen weinig relevant worden geacht.
De veiligheid van gelijktijdige toediening van nicotinezuur en laropiprant is onderzocht bij honden en ratten.
De toxicologische bevindingen in deze onderzoeken pasten bij die met nicotinezuur en laropiprant afzonderlijk toegediend.
Nicotinezuur Bij ratten werd na 6 maanden toediening van systemische concentraties die minstens 179 maal hoger waren dan die bij de mens (op basis van de AUC van de aanbevolen dagelijkse dosis bij de mens) degeneratie van de maag en vacuolisatie van hepatocyten waargenomen.
Bij honden werd na 6 maanden toediening bij systemische concentraties die minstens 240 maal hoger waren dan bij de mens (op basis van de AUC van de aanbevolen dagelijkse dosis bij de mens) retinopathie en/ of cornealaesies waargenomen.
Nicotinezuur was bij levenslange toediening bij muizen niet carcinogeen.
Op mg/ m2-basis kregen de muizen in het onderzoek ongeveer 9 tot 13 maal de dosis nicotinezuur 2000 mg/ dag bij de mens.
Bij bepalingen in vitro vertoonde nicotinezuur geen mutagene effecten.
Er zijn geen studies over de mogelijke effecten van hoge doses nicotinezuur op de fertiliteit of postnatale ontwikkeling na blootstelling in utero.
Nicotinezuur gaf bij doses hoger dan 1000 mg/ kg/ dag bij ratten tijdens dagen 5-16 van de dracht toxische effecten op de voortplanting.
Er werd een lager gewicht van de placenta en foetus waargenomen.
Laropiprant Bij onderzoeken naar toxiciteit van herhaalde doses die tot 6 maanden duurden, werd bij ratten ketonurie en hepatocellulaire centrilobulaire hypertrofie gezien.
De hepatocellulaire centrilobulaire hypertrofie paste bij een voor knaagdieren specifieke enzyminductie.
De concentratie waarbij nog geen bijwerkingen werden gezien (No-observed-adverse-effect level – NOAEL) was minstens 118 maal de concentratie bij de mens (op basis van de AUC van de aanbevolen dagelijkse dosis bij de mens).
In alle onderzoeken bij honden werd bij een systemische concentratie van minstens 14 maal de concentratie bij de mens (op basis van de AUC van de aanbevolen dagelijkse dosis bij de mens) verhoging van het serum-alanineaminotransferase (ALT) gezien.
Bij minstens 100 maal de blootstelling bij de mens op basis van de AUC van de aanbevolen dagelijkse dosis bij de mens werden er in hondenstudies geen andere effecten waargenomen.
In 2-jarige studies bij muizen en ratten was laropiprant niet carcinogeen bij de hoogste onderzochte doses, die overeenkomen met minstens 218 tot 289 maal de concentratie bij de mens (op basis van de AUC van de aanbevolen dagelijkse dosis bij de mens).
In een serie onderzoeken naar genetische toxicologie was laropiprant niet mutageen of clastogeen.
Bij mannetjes- of wijfjesratten die laropiprant vóór en tijdens de paring kregen in systemische concentraties van minstens 289 maal de concentratie bij de mens (op basis van de AUC van de aanbevolen dagelijkse dosis bij de mens) werden er geen ongunstige effecten op de fertiliteit gezien.
Bij ratten en konijnen bij minstens 153 en 438 maal de concentratie bij de mens (op basis van de AUC van de aanbevolen dagelijkse dosis bij de mens) was laropiprant niet teratogeen.
In onderzoeken naar toxische effecten op de voortplanting werden er bij ratten bij systemische concentraties van minstens 513 maal de concentratie bij de mens (op basis van de AUC van de aanbevolen dagelijkse dosis bij de mens) geringe, met de behandeling samenhangende verlagingen van het gemiddelde gewicht van de moeder en het lichaamsgewicht van de foetus, een geringe toename in de sterfte van puppies, een
15 verhoogde incidentie van boventallige ribben en onvolledige ossificatie van de sternebra bij de foetus gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Hypromellose (E464) Colloïdaal watervrij silicium (E551) Natriumstearylfumaraat Hydroxypropylcellulose (E463) Microkristallijne cellulose (E460) Natriumcroscarmellose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
PVC/ Aclar doordrukstrips:
In de originele verpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht.
Aluminium/ Aluminium doordrukstrips:
Bewaren beneden 30 °C.
In de originele verpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ondoorzichtige PVC/ Aclar doordrukstrip met aluminium doordrukfolie met 14 tabletten met gereguleerde afgifte.
Verpakkingsgroottes van 14, 28, 56, 84, 98, 168 of 196 tabletten met gereguleerde afgifte, grootverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) tabletten met gereguleerde afgifte en 49 x 1 tabletten met gereguleerde afgifte in een geperforeerde eenheidsafleveringsverpakking.
Aluminium/ Aluminium doordrukstrips met doordrukfolie met 7 tabletten met gereguleerde afgifte.
Verpakkingsgroottes van 14, 28, 56, 168 tabletten met gereguleerde afgifte en 32 x 1 tabletten met gereguleerde afgifte in een geperforeerde doordrukstrip (eenheidsafleververpakking).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
16 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 108/ 459/ 001 EU/ 1/ 08/ 459/ 002 EU/ 1/ 08/ 459/ 003 EU/ 1/ 08/ 459/ 004 EU/ 1/ 08/ 459/ 005 EU/ 1/ 08/ 459/ 006 EU/ 1/ 08/ 459/ 007 EU/ 1/ 08/ 459/ 008 EU/ 1/ 08/ 459/ 009 EU/ 1/ 08/ 459/ 010 EU/ 1/ 08/ 459/ 011 EU/ 1/ 08/ 459/ 012 EU/ 1/ 08/ 459/ 013 EU/ 1/ 08/ 459/ 014
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
3 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
17 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
18 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck, Sharp & Dohme Ltd.
Shotton Lane Cramlington Northumberland NE23 3JU Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
Voordat en terwijl het product op de markt is, moet de registratiehouder een functionerend farmacovigilantiesysteem hebben zoals beschreven in versie 3, gedateerd september 2008 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen.
Risicobeheersplan
De registratiehouder verplicht zich de in het farmacovigilantieplan omschreven studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten te verrichten, zoals overeengekomen in versie 3.1, gedateerd 23 april 2008 van het risicobeheersplan (Risk Management Plan – RMP) in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en alle volgende door de CHMP geaccepteerde aanpassingen van het RMP.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use moet de aangepaste RMP samen met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een aangepaste RMP worden ingediend • Als nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of risicobeheersactiviteiten • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeheers)mijlpaal • Als de EMEA daarom verzoekt
19 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
20 A.
ETIKETTERING
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (voor Alu/ Alu blister)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tredaptive 1000 mg/ 20 mg tabletten met gereguleerde afgifte Nicotinezuur/ laropiprant
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet met gereguleerde afgifte bevat 1000 mg nicotinezuur en 20 mg laropiprant.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met gereguleerde afgifte 28 tabletten met gereguleerde afgifte 56 tabletten met gereguleerde afgifte 168 tabletten met gereguleerde afgifte 32 x 1 tabletten met gereguleerde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
22 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 459/ 009 14 tabletten met gereguleerde afgifte EU/ 1/ 08/ 459/ 010 28 tabletten met gereguleerde afgifte EU/ 1/ 08/ 459/ 011 56 tabletten met gereguleerde afgifte EU/ 1/ 08/ 459/ 013 168 tabletten met gereguleerde afgifte EU/ 1/ 08/ 459/ 014 32 x 1 tabletten met gereguleerde afgifte
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tredaptive
23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (voor PVC/ Aclar blister)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tredaptive 1000 mg/ 20 mg tabletten met gereguleerde afgifte Nicotinezuur/ laropiprant
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet met gereguleerde afgifte bevat 1000 mg nicotinezuur en 20 mg laropiprant.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met gereguleerde afgifte 28 tabletten met gereguleerde afgifte 56 tabletten met gereguleerde afgifte 84 tabletten met gereguleerde afgifte 98 tabletten met gereguleerde afgifte 168 tabletten met gereguleerde afgifte 196 tabletten met gereguleerde afgifte Grootverpakking met 196 (2 verpakkingen van 98) tabletten met gereguleerde afgifte 49 x 1 tabletten met gereguleerde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
24 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 459/ 001 14 tabletten met gereguleerde afgifte EU/ 1/ 08/ 459/ 002 28 tabletten met gereguleerde afgifte EU/ 1/ 08/ 459/ 003 56 tabletten met gereguleerde afgifte EU/ 1/ 08/ 459/ 004 84 tabletten met gereguleerde afgifte EU/ 1/ 08/ 459/ 005 98 tabletten met gereguleerde afgifte EU/ 1/ 08/ 459/ 006 168 tabletten met gereguleerde afgifte EU/ 1/ 08/ 459/ 007 196 tabletten met gereguleerde afgifte EU/ 1/ 08/ 459/ 008 49 x 1 tabletten met gereguleerde afgifte EU/ 1/ 08/ 459/ 012 196 (2 verpakkingen van 98) tabletten met gereguleerde afgifte
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tredaptive
25 GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Grootverpakking van 196 (2 verpakkingen van 98) tabletten met gereguleerde afgifte zonder "blue box" (voor PVC/ Aclar blister)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tredaptive 1000 mg/ 20 mg tabletten met gereguleerde afgifte Nicotinezuur/ laropiprant
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet met gereguleerde afgifte bevat 1000 mg nicotinezuur en 20 mg laropiprant.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Component van een grootverpakking met 2 verpakkingen, bevat elk 98 tabletten met gereguleerde afgifte.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
26 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 459/ 012
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
27 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tredaptive 1000 mg/ 20 mg tabletten met gereguleerde afgifte Nicotinezuur/ laropiprant
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
28 B.
BIJSLUITER
29 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Tredaptive 1000 mg/ 20 mg tabletten met gereguleerde afgifte nicotinezuur/ laropiprant
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Tredaptive en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Tredaptive inneemt 3.
Hoe wordt Tredaptive gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Tredaptive 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TREDAPTIVE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Uw geneesmiddel heet Tredaptive.
Het bevat twee verschillende werkzame bestanddelen: • nicotinezuur, een lipidemodificerend geneesmiddel en • laropiprant, dat de verschijnselen van flushing (hevig blozen met roodheid van de huid, warm gevoel, jeuk of tintelend gevoel, met name in het hoofd, de nek, de borst en de bovenrug), een veel voorkomende bijwerking van nicotinezuur, vermindert.
Dit geneesmiddel wordt geleverd als een tablet met gereguleerde afgifte.
Dat wil zeggen dat een of meer werkzame bestanddelen gedurende een bepaalde periode langzaam worden afgegeven.
Tredaptive wordt als aanvulling op dieet gebruikt: • voor verlaging van het 'slechte 'cholesterol door verlaging van de concentraties totaalcholesterol, LDL-cholesterol, vettige stoffen die triglyceriden worden genoemd en apo B (onderdeel van LDL) in het bloed. • voor verhoging van het 'goede' cholesterol (HDL-cholesterol) en apo A-I (onderdeel van HDL).
Wat moet ik over cholesterol weten?
Cholesterol is een van de vetten in uw bloed.
Uw totaalcholesterol bestaat voornamelijk uit slecht (LDL) en goed (HDL) cholesterol.
LDL-cholesterol wordt vaak het 'slechte 'cholesterol genoemd omdat het zich in de wanden van uw bloedvaten kan ophopen en zo plaque vormen.
Na verloop van tijd kan deze ophoping van plaque ervoor zorgen dat uw slagaders verstopt raken.
Door deze verstopping wordt de bloedstroom naar vitale organen zoals hart en hersenen bemoeilijkt of geblokkeerd.
Als de bloedstroom geblokkeerd wordt, kan het resultaat een hartaanval of een beroerte zijn.
HDL-cholesterol wordt vaak het 'goede 'cholesterol genoemd omdat het er mede toe bijdraagt dat het 'slechte' cholesterol zich niet in de slagaders ophoopt en omdat het tegen hartziektes beschermt.
Triglyceriden zijn andere vetten in uw bloed.
Ook deze kunnen de kans op hartproblemen vergroten.
30 Bij de meeste mensen geven cholesterolproblemen aanvankelijk geen verschijnselen.
Uw arts kan uw cholesterol met een eenvoudig bloedonderzoek meten.
Ga regelmatig naar de arts om uw cholesterol te laten controleren en bespreek de doelstellingen met uw arts.
Tredaptive wordt gebruikt als u:
Het cholesterol en het vetgehalte moet verbeteren (primaire hypercholesterolemie (heterozygote familiaire en niet-familiaire) of gemengde dyslipidemie): • als u het cholesterol met een statine (klasse cholesterolverlagende medicijnen die in de lever werken) niet onder controle krijgt. • als u een statine niet verdraagt of als een statine bij u niet aanbevolen wordt.
Tredaptive kan op zichzelf gebruikt worden of samen met andere medicijnen voor de behandeling van cholesterol.
Tijdens gebruik van dit medicijn moet u een cholesterolverlagend dieet of andere behandelingen zonder medicijnen (zoals lichaamsbeweging, afvallen) blijven volgen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TREDAPTIVE INNEEMT
Neem Tredaptive niet in als: • u allergisch (overgevoelig) bent voor nicotinezuur, voor laropiprant of voor een van de andere bestanddelen van Tredaptive (zie rubriek 6). • u problemen met de lever heeft. • u een maagzweer heeft. • u een slagaderlijke bloeding heeft.
Gebruik Tredaptive niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is.
Als u het niet zeker weet, overleg dan met uw arts of apotheker voordat u Tredaptive gebruikt.
Wees extra voorzichtig met Tredaptive Vertel uw arts over al uw ziektes.
Overleg vóór en tijdens gebruik van uw medicijn met uw arts of apotheker als: • u allergieën heeft. • u ooit een leverziekte heeft gehad, geelzucht (een leveraandoening met vergeling van de huid en het oogwit), of een aandoening aan de lever of galkanaal. • u nierproblemen heeft. • u problemen met de schildklier heeft. • u grote hoeveelheden alcohol gebruikt. • u of een naast familielid een erfelijke spieraandoening heeft, of als u ooit spierproblemen heeft gehad tijdens behandeling met cholesterolverlagende medicijnen die statines of fibraten worden genoemd. • u onverklaarde spierpijn, gevoeligheid van de spieren of zwakte van de spieren heeft.
Als u deze verschijnselen krijgt, overleg dan direct met uw arts. • u een hoog bloedsuiker of diabetes heeft. • u hartproblemen heeft. • u een operatie zult ondergaan. • u jicht heeft. • de concentratie fosfor bij u laag is. • u ouder bent dan 70 jaar.
Als u niet zeker weet of een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, overleg dan met uw arts of apotheker voordat u Tredaptive gebruikt.
Bloedonderzoek en controles • Laat uw LDL (slechte) en HDL (goede) cholesterol en uw triglyceriden regelmatig door uw arts controleren.
31 • Voordat u met Tredaptive begint moet uw arts uw bloed onderzoeken om te kijken hoe goed uw lever werkt. • Als u met Tredaptive bent begonnen kan uw arts uw bloed ook periodiek willen onderzoeken om te kijken hoe goed uw lever werkt en of er andere bijwerkingen zijn.
Kinderen en jongeren Tredaptive is niet onderzocht bij kinderen en jongeren die jonger dan 18 jaar oud zijn.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, vitaminen en kruidensupplementen.
Met name als u een van de volgende middelen gebruikt moet u dat uw arts of apotheker melden: • medicijnen om de bloeddruk te verlagen. • medicijnen om het cholesterol te verlagen, statines genoemd, een klasse geneesmiddelen die in de lever werken. • medicijnen om het cholesterol te verlagen die galzuurbindende harsen worden genoemd, zoals colestyramine. • zidovudine, een medicijn tegen HIV. • midazolam, een medicijn om u slaperig te maken voor bepaalde medische ingrepen. • vitamines of supplementen met nicotinezuur. • clopidogrel, een middel dat schadelijke bloedstolsels helpt voorkomen.
Als u niet zeker weet of een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, overleg dan met uw arts of apotheker voordat u Tredaptive gebruikt.
Gebruik van Tredaptive met voedsel en drank • Gebruik Tredaptive met voedsel. • Om de kans op flushing te verminderen moet u geen alcohol of hete dranken gebruiken rond de tijd dat u de dosis Tredaptive inneemt. • Het is belangrijk om het advies in rubriek 3 Hoe wordt Tredaptive gebruikt op te volgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u Tredaptive inneemt als: • u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Het is onbekend of Tredaptive schadelijk is voor uw ongeboren kind. • u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven.
Het is onbekend of Tredaptive in de moedermelk komt.
Van nicotinezuur, een bestanddeel van Tredaptive, is bekend dat het in de moedermelk komt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Uw arts bepaalt of Tredaptive goed is voor u.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines De effecten van Tredaptive op het vermogen om auto te rijden en machines te bedienen werd niet onderzocht.
Maar sommige mensen worden na inname van Tredaptive duizelig.
Als u duizelig wordt, moet u na inname van Tredaptive niet autorijden of machines bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Tredaptive Tredaptive bevat een suiker die lactose wordt genoemd.
Als uw arts u gezegd heeft dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
32 3.
HOE WORDT TREDAPTIVE GEBRUIKT
Volg bij het innemen van Tredaptive nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel innemen • U begint met 1 tablet per dag. • Na 4 weken kan de arts uw dosering verhogen naar 2 tabletten per dag.
Hoe innemen • Neem Tredaptive 1 maal per dag in, 's avonds of voor het slapen gaan. • Neem Tredaptive met voedsel in. • Slik elke tablet heel door.
Om uw medicijn naar behoren te laten werken mag u vóór het doorslikken de tablet niet splijten, breken, verpulveren of erop kauwen.
Drink geen alcohol of hete dranken rond de tijd dat u de dosis Tredaptive inneemt.
Daarmee vermindert u de kans op flushing (hevig blozen). • Het innemen van aspirine voordat u Tredaptive gebruikt geeft niet meer vermindering van de flushing dan alleen het gebruik van Tredaptive.
Daarom hoeft u geen aspirine te gebruiken om de verschijnselen van flushing te verminderen.
Als u aspirine om een andere reden gebruikt, blijf dan het advies van uw arts opvolgen.
Wat u moet doen als u meer van Tredaptive heeft ingenomen dan u zou mogen • Bij overdosering werden de volgende bijwerkingen gemeld: flushing, hoofdpijn, pruritus (jeuk), misselijkheid, duizeligheid, braken, diarree, buikpijn/ last van de buik, en rugpijn. • Als u meer Tredaptive heeft ingenomen dan u zou mogen, overleg dan direct met een arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Tredaptive in te nemen • Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Ga de volgende avond of voor het slapen gaan door met uw gebruikelijke dosis.
Maar als u Tredaptive 7 of meer opeenvolgende dagen niet inneemt, overleg dan eerst met uw arts voordat u weer met Tredaptive begint.
Als u stopt met het innemen van Tredaptive Stop niet met het gebruik van Tredaptive zonder met uw arts te overleggen.
Uw cholesterolprobleem kan terugkeren.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Tredaptive bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen van Tredaptive zijn:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) • flushing (meestal met roodheid van de huid, warm gevoel, jeuk of tintelend gevoel, vooral in het hoofd, de nek, de borst en de bovenrug).
Als flushing optreedt zijn de symptomen in het begin het ergst en worden deze meestal met de tijd minder.
Vaak (bij minder dan 1 op de 10 patiënten) • diarree • misselijkheid • duizeligheid • uitslag
33 • pruritus (jeuk) • netelroos • maagproblemen of zuurbranden • overgeven • hoofdpijn • tintelend gevoel of gevoelloosheid in handen of voeten
Soms (bij minder dan 1 op de 100 patiënten):
Daarnaast zijn een of meer van de volgende verschijnselen soms gemeld als onderdeel van een allergische reactie op Tredaptive.
• zwelling van gezicht, lippen, tong en/ of keel, mogelijk met moeilijk ademen of slikken (angio- oedeem, dat mogelijk direct behandeld moet worden) • flauwvallen • kortademigheid • geen controle over urine en ontlasting meer • koud zweet • beven • koude rillingen • verhoogde bloeddruk • zwelling van de lippen • brandend gevoel • uitslag over het hele lichaam • pijn in gewrichten • zwelling van de benen • snelle hartslag.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U TREDAPTIVE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Tredaptive niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
PVC/ Aclar doordrukstrips:
In de originele verpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht.
Aluminium/ Aluminium doordrukstrips:
Bewaren beneden 30°C.
In de originele verpakking bewaren ter bescherming tegen licht en vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
34 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Tredaptive • De werkzame bestanddelen zijn nicotinezuur en laropiprant.
Elke tablet bevat 1000 mg nicotinezuur en 20 mg laropiprant. • De andere bestanddelen zijn: hypromellose (E464), colloïdaal watervrij silicium (E551), natriumstearylfumaraat, hydroxypropylcellulose (E463), microkristallijne cellulose (E460), natriumcroscarmellose, lactosemonohydraat, en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Tredaptive er uit en wat is de inhoud van de verpakking Elke tablet met gereguleerde afgifte is een capsulevormige, wit-beige tablet, met aan een zijde de ingeslagen code “ 552”.
Ondoorzichtige PVC/ Aclar doordrukstrip met aluminium doordrukfolie in verpakkingsgroottes van 14, 28, 56, 84, 98, 168, 196 tabletten met gereguleerde afgifte, grootverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) tabletten met gereguleerde afgifte en 49 x 1 tabletten met gereguleerde afgifte in geperforeerde eenheidsafleveringsverpakking.
Koud gevormde Aluminium/ Aluminium doordrukstrips met doordrukfolie in verpakkingsgroottes van 14, 28, 56, 168 tabletten met gereguleerde afgifte en 32 x 1 tabletten met gereguleerde afgifte in een geperforeerde doordrukstrip (eenheidsafleververpakking).
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Merck Sharp & Dohme Ltd.
Shotton Lane, Cramlington Northumberland NE23 3 JU Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/ België/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge/ Belgisch bijhuis Tél/ Tel: +32 (0) 800 38 693 MSDBelgium_info@merck. com
Luxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38 693 MSDBelgium_info@merck. com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com
Č eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com
Malta Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited Tel: +357 22866700 info_cyprus@merck. com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 Tredaptive@msd. dk
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com
35 Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 613 9750 msdeesti@merck. com
Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com
Eλλάδα BIANEΞ Α .Ε Τηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex. gr
Polska MSD Polska Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com
España Merck Sharp & Dohme de España, S. A.
Tel: +34 91 321 06 00 Tredaptive@msd. es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com
România Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck. com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d. o. o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com
Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000 ISmail@merck. com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com
Ι talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck. com
Suomi/ Finland MSD Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi
Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel.: +371 67364 224 msd_lv@merck. com
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme” Tel. +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com
36 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.
37