European Medicines Agency
EMEA/H/C/752
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ATRIANCE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Atriance?
Atriance is een oplossing voor infusie die de werkzame stof nelarabine bevat.
Wanneer wordt Atriance voorgeschreven?
Atriance wordt gebruikt bij patiënten met T-cel acute lymfatische leukemie, (T-ALL) en T- lymfoblastair lymfoom (T-LBL).
Dit zijn vormen van kanker waarbij T-lymfoblasten (een soort onrijpe witte bloedcellen) zich te snel vermenigvuldigen.
Bij T-ALL bevinden de abnormale cellen zich voornamelijk in het bloed en het beenmerg, bij T-LBL hoofdzakelijk in het lymfestelsel (lymfeklieren of thymus).
Atriance wordt gebruikt bij patiënten bij wie de behandeling met ten minste twee soorten chemotherapie niet is aangeslagen of niet meer aanslaat.
Omdat het aantal patiënten met deze ziekten klein is en het dus zeldzame ziekten betreft, is Atriance op 16 juni 2005 aangewezen als ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel dat wordt toegepast bij zeldzame ziekten).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Atriance gebruikt?
Atriance wordt toegediend via intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van dit soort geneesmiddelen.
De dosis en de infusiefrequentie zijn afhankelijk van de leeftijd en het lichaamsoppervlak van de patiënt.
Voor volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder is de aanbevolen aanvangsdosis 1 500 mg per vierkante meter toegediend gedurende twee uur op dag 1, 3 en 5.
Dit dient elke 21 dagen herhaald te worden.
Jongere patiënten krijgen een lagere dosis (650 mg per vierkante meter) toegediend gedurende één uur op vijf opeenvolgende dagen.
Dit dient elke 21 dagen herhaald te worden.
Dit schema kan ook worden gevolgd bij patiënten tussen 16 en 21 jaar.
De behandeling moet worden gestaakt als ernstige bijwerkingen optreden die van invloed zijn op de hersenen of het zenuwstelsel van de patiënt.
Patiënten die Atriance gebruiken, moeten regelmatig worden gecontroleerd op veranderingen in de aantallen bloedcellen en patiënten met een risico van een tumorlysissyndroom (een complicatie die wordt veroorzaakt door de afbraak van kankercellen) moeten voldoende vocht toegediend krijgen.
Patiënten met nieraandoeningen dienen tijdens de behandeling met Atriance nauwlettend op bijwerkingen te worden gecontroleerd.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Atriance wordt toegediend aan patiënten met leveraandoeningen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Atriance?
De werkzame stof in Atriance, nelarabine, is een cytotoxisch geneesmiddel, d.w.z een geneesmiddel dat delende cellen, zoals kankercellen, doodt.
Het middel behoort tot de groep van geneesmiddelen tegen kanker die worden aangeduid als ‘ antimetabolieten’.
Nelarabine wordt in de cellen omgezet in een analogon van (d.w.z. een stof die een soortgelijke werking heeft als) guanine, een van de basale chemische stoffen waaruit DNA is opgebouwd.
Dit werkzame analogon neemt in het lichaam de plaats in van guanine en hindert de enzymen die betrokken zijn bij de aanmaak van nieuw DNA, de DNA-polymerasen.
Hierdoor wordt de productie van DNA gestopt en dus de groei en vermenigvuldiging van tumorcellen afgeremd.
Doordat het werkzame guanine-analogon zich in T-cellen ophoopt en daar langer aanwezig blijft, vertraagt Atriance de groei en vermenigvuldiging van de cellen die een rol spelen bij T-ALL en T-LBL.
Hoe is Atriance onderzocht?
De werking van Atriance werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Atriance is beoordeeld in twee belangrijke onderzoeken bij patiënten met T-ALL en T-LBL die niet meer reageerden op één of meer eerdere behandelingen tegen kanker.
Aan het eerste onderzoek deden zeventig kinderen en jongvolwassenen onder de 21 jaar mee.
Bij het tweede onderzoek waren in totaal veertig volwassenen en adolescenten van 16 jaar of ouder betrokken.
Bij ongeveer de helft van de patiënten waren twee of meer eerdere behandelingen niet aangeslagen.
In beide onderzoeken werden de patiënten behandeld met Atriance, maar de werking ervan werd niet vergeleken met die van andere geneesmiddelen.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage patiënten dat binnen een maand na aanvang van de behandeling met Atriance op de behandeling reageerde, waarbij de respons werd gedefinieerd als geen aanwijzingen voor ziekte en herstel van het aantal bloedcellen.
Welke voordelen bleek Atriance tijdens de studies te hebben?
Atriance bleek in beide onderzoeken bij een deel van de patiënten werkzaam te zijn.
In het eerste onderzoek was na een maand bij vijf (13%) van de 39 kinderen en jongvolwassenen bij wie twee of meer eerdere behandelingen niet waren aangeslagen, sprake van een volledige respons op de behandeling; ze vertoonden geen aanwijzingen voor ziekte en het aantal bloedcellen was normaal.
In het tweede onderzoek vertoonden vijf (18%) van de 28 volwassenen en adolescenten bij wie twee of meer eerdere behandelingen niet waren aangeslagen, een volledige respons op de behandeling.
In beide onderzoeken vertoonden meer patiënten een gedeeltelijke respons op de behandeling met Atriance, waarbij het aantal bloedcellen weer normale waarden bereikte.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Atriance in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Atriance bij volwassenen (waargenomen bij meer dan één op de tien patiënten) zijn infecties, febriele neutropenie (laag aantal witte bloedcellen gepaard gaande met koorts), neutropenie (laag aantal witte bloedcellen), trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes), anemie (bloedarmoede: laag aantal rode bloedcellen), somnolentie (slaperigheid), perifere neuropathie (aantasting van de zenuwen in armen en benen), hypo-esthesie (verminderde tastzin), paresthesie (abnormale gevoelsgewaarwordingen), duizeligheid, hoofdpijn, dyspnoe (kortademigheid), hoesten, diarree, braken, obstipatie (verstopping), misselijkheid, myalgie (spierpijn), oedeem (zwelling), pyrexie (koorts), pijn, vermoeidheid en asthenie (zwakte).
De meeste van deze bijwerkingen werden ook zeer vaak waargenomen bij kinderen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Atriance.
Bij gebruik van Atriance werd melding gemaakt van ernstige bijwerkingen die van invloed zijn op de hersenen en het zenuwstelsel, waaronder somnolentie, convulsies (stuipen) en perifere neuropathie met als gevolg gevoelloosheid, ongewone gevoelsgewaarwordingen, zwakte en zelfs verlamming.
Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op deze bijwerkingen en zo nodig moet de behandeling worden gestaakt.
Atriance mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor nelarabine of voor een van de andere bestanddelen van het middel.
Waarom is Atriance goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft opgemerkt dat de informatie ter ondersteuning van de goedkeuring van Atriance beperkt is vanwege het kleine aantal patiënten met
©EMEA 2007
2/3
deze ziekten, maar onderkent dat het geneesmiddel enkele patiënten in staat zou kunnen stellen een beenmergtransplantatie te ondergaan en zo hun kans op overleving vergroot.
Het CHMP heeft derhalve geconcludeerd dat de voordelen van Atriance groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van patiënten met T-ALL en T-LBL bij wie de behandeling met ten minste twee chemotherapiekuren niet is aangeslagen of die na een dergelijke behandeling een terugval doormaken.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Atriance.
De vergunning voor het in de handel brengen van Atriance is verleend onder ‘ uitzonderlijke omstandigheden’.
Dit houdt in dat het niet mogelijk was om volledige informatie te verkrijgen over Atriance, daar de ziekten zeer weinig voorkomen.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal eventuele nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze samenvatting worden aangepast.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Atriance?
De firma die Atriance vervaardigt zal informatie uit onderzoeken naar de veiligheid van Atriance bij kinderen en jongvolwassenen indienen, waaronder gegevens uit één onderzoek waarbij Atriance in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker wordt gebruikt.
Overige informatie over Atriance:
De Europese Commissie heeft op 22 augustus 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Atriance verleend aan de firma Glaxo Group Limited.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Atriance.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Atriance.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer EU/1/07/403/001
Fantasienaam Atriance
Sterkte 5 mg/ml
Farmaceutische vorm oplossing voor infusie
Toedieningsweg intraveneuze toediening
Verpakking injectieflacon (glas)
Inhoud 50 ml
Verpakkingsgrootte 6 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atriance 5 mg/ml oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 5 mg nelarabine.
Elke injectieflacon bevat 250 mg nelarabine.
Hulpstoffen:
Elke ml bevat 1,725 mg (75 micromol) natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor intraveneuze infusie
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Nelarabine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) en T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL) bij wie de behandeling niet is aangeslagen of die een terugval hebben na een voorafgaande behandeling met ten minste twee chemotherapiekuren.
Vanwege de kleine patiëntenpopulaties bij deze ziekte is de informatie om deze indicaties te ondersteunen gebaseerd op beperkte gegevens.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Nelarabine is slechts bestemd voor intraveneuze toediening en mag alleen worden toegediend onder begeleiding van een arts die ervaring heeft met het gebruik van cytotoxische middelen.
Nelarabine wordt niet verdund voor toediening.
De juiste dosis nelarabine wordt overgebracht in polyvinylchloride (PVC) of ethylvinylacetaat (EVA) infuuszakken of glazen flacons en dient te worden toegediend via een twee uur durend infuus bij volwassen patiënten of via een één uur durend infuus bij pediatrische patiënten.
Het bloedbeeld dient regelmatig te worden gecontroleerd door complete tellingen van bloedcellen inclusief bloedplaatjes (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Bij patiënten die nelarabine krijgen wordt aanbevolen intraveneuze hydratatie toe te dienen volgens de standaardbehandeling voor hyperurikemie bij patiënten die een risico hebben op een tumorlysissyndroom.
Bij patiënten met een risico op hyperurikemie dient het gebruik van allopurinol te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
2 Volwassenen en adolescenten (van 16 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering nelarabine voor volwassenen is 1.500 mg/m2 gedurende twee uur intraveneus toegediend op dagen 1, 3 en 5.
Dit dient elke 21 dagen herhaald te worden.
Kinderen en adolescenten (van 21 jaar en jonger)
De aanbevolen dosering nelarabine voor kinderen is 650 mg/m2 gedurende een uur dagelijks intraveneus toegediend op vijf opeenvolgende dagen.
Dit dient elke 21 dagen herhaald te worden.
In klinische studies zijn de doseringen van 650 mg/m2 en 1.500 mg/m2 beide gebruikt bij patiënten in de leeftijdscategorie van 16 tot 21 jaar.
Werkzaamheid en veiligheid waren identiek bij beide doseringsschema's.
De voorschrijvend arts dient af te wegen welk doseringsschema het best geschikt is bij het behandelen van patiënten in deze leeftijdscategorie.
Er zijn beperkte klinisch-farmacologische gegevens beschikbaar over patiënten jonger dan 4 jaar oud.
Dosisaanpassing
De toediening van nelarabine moet worden gestaakt bij de eerste tekenen van een neurologische afwijking vermeld in de Common Terminology Criteria Adverse Event (NCI CTCAE) van het National Cancer Institute van een klasse 2 of hoger.
Het is mogelijk een volgende dosering uit te stellen bij andere vormen van toxiciteit, inclusief hematologische toxiciteit.
Ouderen
Er zijn onvoldoende aantallen patiënten met een leeftijd vanaf 65 jaar behandeld met nelarabine om te kunnen bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Verminderde nierfunctie
Nelarabine is niet onderzocht bij personen met een verminderde nierfunctie.
Nelarabine en 9-β -D-arabinofuranosylguanine (ara-G) worden gedeeltelijk via de nieren uitgescheiden (zie rubriek 5.2 — Verminderde nierfunctie).
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een aanbeveling voor een dosisaanpassing te onderbouwen bij patiënten met een creatinineklaring Clcr in de nier van minder dan 50 ml/min.
Patiënten met een nierinsufficiëntie dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op toxiciteiten als ze met nelarabine worden behandeld.
Afgenomen leverfunctie
Nelarabine is niet onderzocht bij patiënten met een afgenomen leverfunctie.
De behandeling van deze patiënten dient met voorzichtigheid te gebeuren.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
NEUROLOGISCHE BIJWERKINGEN Er zijn ernstige neurologische bijwerkingen gemeld bij het gebruik van nelarabine.
Deze bijwerkingen omvatten een verandere psychische toestand, waaronder ernstige somnolentie, effecten
3 op het centrale zenuwstelsel, waaronder convulsies en perifere neuropathie, variërend van een doof gevoel en paresthesieën tot motorische zwakte en paralyse.
Er zijn ook meldingen gedaan van bijwerkingen geassocieerd met demyelinisatie en oplopende perifere neuropathieën met kenmerken die lijken op het Guillain-Barré-syndroom.
Na het staken van de behandeling met nelarabine is niet in alle gevallen een volledig herstel opgetreden.
Vandaar dat nauwkeurige controle op neurologische effecten sterk wordt aanbevolen, en dat het gebruik van nelarabine gestaakt dient te worden bij de eerste tekenen van neurologische afwijkingen die vallen in de NCI CTCAE, klasse 2 of hoger.
Neurotoxiciteit is voor nelarabine de dosisbeperkende toxiciteit.
Er wordt aangeraden patiënten die met nelarabine behandeld worden nauwkeurig te controleren op tekenen en symptomen van neurologische toxiciteit.
Vaak voorkomende tekenen en symptomen van nelarabine-gerelateerde neurotoxiciteit zijn onder andere somnolentie, verwarring, convulsies, ataxie, paresthesieën and hypo-esthesie.
Ernstige neurologische toxiciteit kan zich manifesteren als coma, status epilepticus, demyelinisatie of toenemende neuropathie met kenmerken die lijken op het Guillain-Barré-syndroom (zie rubriek 4.8).
Patiënten die eerder behandeld zijn of momenteel behandeld worden met intrathecale chemotherapie of die eerder craniospinale bestraling hebben ondergaan, kunnen een verhoogd risico hebben op neurologische bijwerkingen (zie rubriek 4.2 - Dosisaanpassing).
Vandaar dat gelijktijdige intrathecale therapie en/of craniospinale bestraling niet wordt aangeraden.
Vaccinatie met gebruik van een vaccin met levende organismen heeft de potentie om een infectie te veroorzaken bij immunogecompromitteerde gastheren.
Vandaar dat vaccinatie met vaccins met levende organismen niet wordt aanbevolen.
Leukopenie, thrombocytopenie, anemie en neutropenie (waaronder febriele neutropenie) zijn in verband gebracht met de behandeling met nelarabine.
Het bloedbeeld dient regelmatig te worden gecontroleerd door complete tellingen van bloedcellen inclusief bloedplaatjes (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Bij patiënten die nelarabine krijgen wordt aanbevolen intraveneuze hydratatie toe te dienen volgens de standaardbehandeling voor hyperurikemie bij patiënten, die een risico hebben op een tumorlysissyndroom.
Bij patiënten met een risico op hyperurikemie dient het gebruik van allopurinol te worden overwogen.
Ouderen
Klinische studies met nelarabine bevatten niet voldoende aantallen patiënten van 65 jaar en ouder om te kunnen bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten.
In een verklarende analyse leek een hogere leeftijd, in het bijzonder een leeftijd van 65 jaar en ouder, samen te gaan met toegenomen incidentie van neurologische bijwerkingen.
Carcinogeniciteit en mutageniciteit
Er is met nelarabine geen carcinogeniciteitstest uitgevoerd.
Van nelarabine is echter bekend dat het genotoxisch is voor cellen van zoogdieren (zie rubriek 5.3).
Waarschuwing met betrekking tot natrium
Dit product bevat 1,725 mg/ml (75 mmol) natrium.
Hiermee dient rekening gehouden te worden bij patiënten met een zoutarm dieet.
4 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nelarabine en ara-G remmen de activiteit van de belangrijkste hepatische cytochroom P450 (CYP) enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4 in vitro niet significant.
Gelijktijdige toediening van nelarabine in combinatie met adenosine-deaminaseremmers zoals pentostatine wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening kan de werkzaamheid van nelarabine verminderen en/of het bijwerkingenprofiel van een van beide actieve stoffen veranderen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van nelarabine bij zwangere vrouwen.
Uit dierproeven is gebleken, dat bij dieren reproductietoxiciteit, waaronder misvormingen, optreedt (zie rubriek 5.3).
Het potentieel risico voor de mens is onbekend, maar blootstelling tijdens de zwangerschap zal waarschijnlijk geboorteafwijkingen en misvormingen bij de foetus veroorzaken.
Nelarabine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Indien een patiënte zwanger wordt tijdens de behandeling met nelarabine, dient zij geïnformeerd te worden over de mogelijke gevaren voor de foetus.
Zowel sexueel actieve mannen als sexueel actieve vrouwen dienen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en tot ten minste drie maanden na het staken van de behandeling.
Het effect van nelarabine op de menselijke vruchtbaarheid is onbekend.
Gezien het farmacologische werkingsmechanisme van de stof zijn bijwerkingen die de vruchtbaarheid beïnvloeden mogelijk.
Indien van toepassing dient het plannen van een zwangerschap met de patiënten besproken te worden.
Het is niet bekend of nelarabine of haar metabolieten in de menselijke moedermelk worden uitgescheiden.
De uitscheiding van nelarabine in melk is niet onderzocht bij dieren.
Echter, vanwege de mogelijk ernstige bijwerkingen bij kinderen die borstvoeding krijgen, dient de borstvoeding te worden gestaakt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die met nelarabine behandeld worden hebben een mogelijk risico om tijdens en tot enkele dagen na de behandeling aan somnolentie te lijden.
Patiënten dienen gewaarschuwd te worden dat somnolentie het uitvoeren van taken die een vaardigheid vergen, zoals autorijden, kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
Klinische studiegegevens
Pivotal klinische studiegegevens
5 Het veiligheidsprofiel uit pivotal klinische studies met de aanbevolen doseringen nelarabine bij volwassenen (1.500 mg/m2) en kinderen (650 mg/m2) is gebaseerd op gegevens van respectievelijk 103 volwassen en 84 pediatische patiënten.
De meest vaak voorkomende bijwerkingen waren vermoeidheid; maagdarmstelselaandoeningen; hematologische afwijkingen; afwijkingen van het ademhalingsstelsel en pyrexie.
Neurotoxiciteit is bij de nelarabine behandeling de dosisbeperkende toxiciteit (zie rubriek 4.4).
De volgende afspraken zijn gebruikt voor de klassificatie van de frequentie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 - < 1/10), soms (≥ 1/1,000 - < 1/100), zelden (≥ 1/10,000 - < 1/1,000) en zeer zelden (< 1/10,000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
MedDRA geprefereerde terminologie
Volwassenen (1.500 mg/m2) N=103 (%)
Kinderen (650 mg/m2) N=84 (%)
Infecties en parasitaire aandoeningen Infectie (inclusief, maar niet gelimiteerd tot: sepsis, bacteriëmie, pneumonie, schimmelinfectie)
Zeer vaak:
40 (39)
Zeer vaak:
13 (15)
Er was één enkele additionele melding van een via biopsie bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie in de volwassenenpopulatie.
Er zijn meldingen gedaan van in sommige gevallen fatale opportunistische infecties bij patiënten die met nelarabine werden behandeld.
Benigne en maligne neoplasma (inclusief cystes en poliepen) Tumorlysissyndroom (zie ook de gegevens uit het compassionate use programma en niet-pivotal studies)
Vaak:
1 (1)
NVT
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Febriele neutropenie Neutropenie Leukopenie Thrombocytopenie Anemie
Zeer vaak:
12 (12) Zeer vaak:
83 (81) Vaak:
3 (3) Zeer vaak:
89 (86) Zeer vaak:
102 (99)
Vaak:
1 (1) Zeer vaak:
79 (94) Zeer vaak:
32 (38) Zeer vaak:
74 (88) Zeer vaak:
80 (95)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie Hypocalciëmie Hypomagnesiëmie Hypokaliëmie Anorexie
NVT Vaak:
3 (3) Vaak:
4 (4) Vaak:
4 (4) Vaak:
9 (9)
Vaak:
5 (6) Vaak:
7 (8) Vaak:
5 (6) Zeer vaak:
9 (11) NVT
Psychische stoornissen
Verwarde toestand
Vaak:
8 (8)
Vaak:
2 (2)
6 MedDRA geprefereerde terminologie Zenuwstelselaandoeningen
Volwassenen (1.500 mg/m2) N=103 (%)
Kinderen (650 mg/m2) N=84 (%)
Insulten (waaronder convulsies, grand mal convulsies, status epilepticus)
Vaak:
1 (1)
Vaak:
5 (6)
Amnesie Somnolentie Perifere neurologische afwijkingen (sensorische en motorische)
Vaak:
3 (3) Zeer vaak:
24 (23) Zeer vaak:
22 (21)
NVT Vaak:
6 (7) Zeer vaak:
10 (12)
Hypo-esthesie Paresthesie Ataxie Evenwichtsstoornis Tremor Duizeligheid Hoofdpijn Dysgeusie
Zeer vaak:
18 (17) Zeer vaak:
15 (15) Vaak:
9 (9) Vaak:
2 (2) Vaak:
5 (5) Zeer vaak:
22 (21) Zeer vaak:
15 (15) Vaak:
3 (3)
Vaak:
5 (6) Vaak:
3 (4) Vaak:
2 (2) NVT Vaak:
3 (4) NVT Zeer vaak:
14 (17) NVT
Er zijn ook meldingen gedaan van bijwerkingen geassocieerd met demyelinisatie en oplopende perifere neuropathieën die in voorkomen vergelijkbaar zijn met het Guillain-Barré-syndroom.
Eén persoon in de pediatrische groep ontwikkelde een status epilepticus als fatale neurologische bijwerking.
Oogaandoeningen Wazig zien
Vaak:
4 (4)
NVT
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Vaak:
8 (8)
NVT
Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen Pleurale effusie Piepen Dyspnoea Hoesten
Vaak:
10 (10) Vaak:
5 (5) Zeer vaak:
21 (20) Zeer vaak:
26 (25)
NVT NVT NVT NVT
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree Stomatitis Braken Abdominale pijn
Zeer vaak:
23 (22) Vaak:
8 (8) Zeer vaak:
23 (22) Vaak:
9 (9)
Vaak:
2 (2) Vaak:
1 (1) Vaak:
8 (10) NVT
7 MedDRA geprefereerde terminologie Constipatie Nausea
Volwassenen (1.500 mg/m2) N=103 (%) Zeer vaak:
22 (21) Zeer vaak:
42 (41)
Kinderen (650 mg/m2) N=84 (%) Vaak:
1 (1) Vaak:
2 (2)
Immuunsysteemaandoeningen
Hyperbilirubinemie Transaminasen verhoogd Aspartaataminotransferase verhoogd
Vaak:
3 (3) NVT Vaak:
6 (6)
Vaak:
8 (10) Zeer vaak:
10 (12) NVT
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Spierzwakte Myalgie Artralgie Rugpijn Pijn in extremiteiten (ledematen)
Vaak:
8 (8) Zeer vaak:
13 (13) Vaak:
9 (9) Vaak:
8 (8) Vaak:
7 (7)
NVT NVT Vaak:
1 (1) NVT Vaak:
2 (2)
Nier- en urinewegaandoeningen
Bloedcreatinine verhoogd
Vaak:
2 (2)
Vaak:
5 (6)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem Loop abnormaal Perifeer oedeem Pyrexie Pijn Vermoeidheid Asthenie
Zeer vaak:
11 (11) Vaak:
6 (6) Zeer vaak:
15 (15) Zeer vaak:
24 (23) Zeer vaak:
11 (11) Zeer vaak:
51 (50) Zeer vaak:
18 (17)
NVT NVT NVT Vaak:
2 (2) NVT Vaak:
1 (1) Vaak:
5 (6)
Gegevens uit NCI studies/compassionate use programma en fase I studies
Naast de bijwerkingen die in de pivotal klinische studies zijn waargenomen, zijn er ook gegevens over 875 patiënten uit studies/compassionate use programma (694 patiënten) en fase I studies (181 patiënten) met nelarabine van het National Cancer Institute.
De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen:
Benigne en maligne neoplasma (inclusief cystes en poliepen)
Tumorlysissyndroom - 7 gevallen (zie rubrieken 4.2 en 4.4)
8 4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Nelarabine is in klinische studies toegediend in een dosering van maximaal 75 mg/kg (ongeveer 2.250 mg/m2) dagelijks gedurende vijf dagen aan een pediatrische patiënt, en van maximaal 60 mg/kg (ongeveer 2.400 mg/m2) dagelijks gedurende vijf dagen aan vijf volwassen patiënten en maximaal 2.900 mg/m2 bij nog twee volwassenen op dagen 1, 3 en 5).
Symptomen en tekenen
Het is waarschijnlijk dat een nelarabine overdosering zal resulteren in ernstige neurotoxiciteit (mogelijk met paralyse, coma), myelosuppressie en mogelijk overlijden.
Bij een dosering van 2.200 mg/m2 toegediend op dagen 1, 3 en 5 (in een kuur van 21 dagen), ontwikkelden twee patiënten een significant toenemende, sensorische neuropathie (klasse 3).
Evaluaties van MRI-scans van deze twee patiënten wezen op een demyelinatieproces van de cervicale wervelkolom.
Behandeling
Er is geen tegengif bekend tegen een nelarabine overdosering.
Volgens Good Clinical Practice dient er ondersteunende zorg geboden te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplastische middelen, antimetabolieten, purine-analogen., ATC-code:
L01B B 07
Nelarabine is een prodrug van de deoxyguanosine-analoog ara-G.
Nelarabine wordt snel gedemethyleerd door adenosine-deaminase (ADA) tot ara-G en vervolgens intracellulair gefosforyleerd door deoxyguanosinekinase en deoxycytidinekinase tot zijn 5'-monofosfaat metaboliet.
De monofosfaatmetaboliet wordt vervolgens geconverteerd tot de actieve 5'-trifosfaatvorm, ara-GTP.
Door accumulatie van ara-GTP in leukemische blasten wordt ara-GTP in het deoxyribonucleïdezuur (DNA) ingebouwd, waardoor de DNA-synthese wordt geremd.
Dit heeft celdood als resultaat.
Andere mechanismes kunnen bijdragen aan de cytotoxische effecten van nelarabine.
In vitro zijn T-cellen gevoeliger dan B-cellen voor de cytotoxische effecten van nelarabine.
Klinische studies
Studies bij volwassenen
9 In een open-label studie, uitgevoerd door de Cancer and Leukaemia Group en de Southwest Oncology Group, werden de veiligheid en de werkzaamheid van nelarabine geëvalueerd bij 39 volwassenen met T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) of lymfoblastisch lymfoom (T-LBL).
Bij 28 van de 39 volwassen personen uit deze groep, in leeftijd variërend van 16 tot 65 jaar (gemiddeld 34 jaar oud), was de ziekte teruggekeerd of had de ziekte niet op ten minste twee eerdere inductiebehandelingen gereageerd.
Nelarabine werd in een dosering van 1.500 mg/m2/dag gedurende twee uur intraveneus toegediend op dagen 1, 3 en 5 in een kuur van 21 dagen.
Vijf van de 28 patiënten (18%) [95% CI:
6-37%] behandeld met nelarabine bereikte een complete respons (beenmergblastentellingen ≤ 5%, geen ander bewijs van een ziekte, en volledig herstel van tellingen van perifere bloedcellen).
In totaal bereikten zes patiënten (21%) [95% CI:
8-41%] een complete response met of zonder hematologisch herstel.
De tijd tot complete respons (in beide complete classificaties) varieërde van 2,9 tot 11,7 weken.
De duur van de complete respons (in beide complete classificaties (n=5) varieërde van 15 en 195+ weken.
De mediane algehele overleving bedroeg 20,6 weken [95% CI:
10,4– 36,4%].
De overleving na één jaar bedroeg 29% [95% CI 12-45%].
Pediatrische studies
In een open-label, multicenter studie uitgevoerd door de Childrens Oncology Group (COG) werd nelarabine gedurende één uur intraveneus toegediend op vijf opeenvolgende dagen aan 151 patiënten van 21 jaar en jonger van wie er 149 leden aan een recidief of een ongevoelige T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) of T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL).
Vierentachtig (84) patiënten, van wie er 39 twee of meer eerdere inductiebehandelingen hadden ondergaan en van wie er 31 één eerdere inductiebehandeling hadden ondergaan, werden behandeld met 650 mg/ m2/ dag nelarabine dagelijks intraveneus toegediend gedurende 1 uur op vijf opeenvolgende dagen.
Deze behandeling werd elke 21 dagen herhaald.
Van de 39 patiënten die twee of meer eerdere inductiebehandelingen hadden ondergaan bereikten er vijf (13%) [95% CI:
4-27%] een complete respons (beenmergblastentellingen ≤ 5%, geen ander bewijs van ziekte, en volledig herstel van tellingen van perifere bloedcellen) en 9 (23%) [95% CI:
11-39%] bereikten er een complete respons met of zonder volledig hematologisch herstel.
De duur van de respons in beide classificaties varieërde van 4,7 tot 36,4 weken en de mediane algehele overleving was 13,1 weken [95% Cl:
8,7-17,4%] en overleving na één jaar bedroeg 14% [95% Cl:
3-26%].
Dertien (42%) van de 31 patiënten behandeld met één eerdere inductiebehandeling bereikten een algehele complete respons.
Negen van deze 31 patiënten vertoonden geen reactie op eerdere inductie (patiënten die ongevoelig waren).
Vier (44%) van de negen patiënten die ongevoelig waren, vertoonden een complete respons op nelarabine.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Nelarabine is een prodrug van de deoxyguanosine-analoog ara-G.
Nelarabine wordt snel gedemethyleerd door adenosine-deaminase (ADA) tot ara-G en vervolgens intracellulair gefosforyleerd door deoxyguanosinekinase en deoxycytidinekinase tot zijn 5'-monofosfaat metaboliet.
De monofosfaatmetaboliet wordt vervolgens geconverteerd tot de actieve 5'-trifosfaatvorm, ara-GTP.
Door accumulatie van ara-GTP in leukemische blasten wordt ara-GTP in het deoxyribonucleïdezuur (DNA) ingebouwd, waardoor de DNA-synthese wordt geremd.
Dit heeft celdood als resultaat.
Andere mechanismes kunnen bijdragen aan de cytotoxische effecten van nelarabine.
In vitro zijn T-cellen gevoeliger dan B-cellen voor de cytotoxische effecten van nelarabine.
10 In een kruisstudieanalyse, die gegevens analylseerde uit vier fase I studies werd de farmacokinetiek van nelarabine en van ara-G gekenmerkt bij patiënten jonger dan 18 jaar en volwassen patiënten die leden aan refractaire leukemie of lymfoom.
Absorptie
Volwassenen
De plasma ara-G Cmax waarden traden in het algemeen op aan het einde van het nelarabine infuus en waren over het algemeen hoger dan de nelarabine Cmax waarden, wat lijkt te wijzen op een snelle en extensieve omzetting van nelarabine tot ara-G.
Na een infusie met 1.500 mg/ m2 nelarabine gedurende twee uren bij volwassen patiënten, bedroegen de gemiddelde (%CV) plasma-nelarabine Cmax- en AUCinf- waarden respectievelijk 13,9 µM (81%) en 13,5 µM. uur (56%).
De gemiddelde plasma ara-G Cmax- en AUCinf-waarden bedroegen respectievelijk 115 µM (16%) en 571 µM. uur (30%).
Intracellulaire Cmax voor ara-GTP trad binnen 3 tot 25 uur op, op dag 1.
De gemiddelde (%CV) intracellulaire ara-GTP Cmax- en AUC-waarden bedroegen 95,6 µM (139%) en 2214 µM. uur (263%) bij deze dosering.
Pediatrische patiënten
Na een infuus van 400 or 650 mg/ m2 nelarabine gedurende één uur bij 6 pediatrische patiënten, bedroegen de gemiddelde (%CV) plasma-nelarabine Cmax en AUCinf waarden, aangepast naar een dosering van 650 mg/ m2, respectievelijk 45,0 µM (40%) en 38,0 µM. h (39%).
De gemiddelde plasma ara-G Cmax- en AUCinf-waarden bedroegen respectievelijk 60.1 µM (17%) en 212 µM. uur (18%).
Verdeling
Nelarabine en ara-G worden uitgebreid over het lichaam verdeeld, gebaseerd op gecombineerde fase I farmacokinetiekgegevens over nelarabinedoseringen van 104 tot 2.900 mg/ m2.
Voor nelarabine in het bijzonder, bedroegen de gemiddelde VSS waardes (%CV) respectievelijk 115 l/ m2 (159%) en 89,4 l/ m2 (278%) bij volwassen en pediatrische patiënten.
Voor ara-G bedroegen de gemiddelde VSS/ F waarden respectievelijk 44,8 l/ m2 (32%) en 32,1 l/ m2 (25%) bij volwassenen en pediatrische patiënten.
Nelarabine en ara-G worden in vitro niet substantieel gebonden aan menselijke plasmaproteïnen (minder dan 25%) en de binding wordt niet bepaald door nelarabine of ara-G concentraties tot maximaal 600 µM.
Er werd geen stapeling van nelarabine of ara-G waargenomen in het plasma na nelarabinetoediening in een dagelijks behandelschema of in een behandelschema van dagen 1, 3 en 5.
Intracellulaire ara-GTP concentraties in leukemische blasten waren meetbaar gedurende een verlengde periode na nelarabinetoediening.
Intracellulair ara-GTP accumuleerde na herhaalde toediening van nelarabine.
In het behandelschema op dagen 1, 3 en 5, waren de Cmax- en de AUC(0-t)-waarden op dag 3 respectievelijk ongeveer 50% en 30%, hoger dan de Cmax- en de AUC(0-t) waarden op dag 1.
Metabolisme
De belangrijkste stofwisselingsroute van nelarabine is de vorming via O-demethylering door adenosine-deaminase tot ara-G, waaruit via hydrolyse guanine gevormd wordt.
Bovendien wordt een deel van de nelarabine gehydrolyseerd tot methylguanine, dat via O-demethylatie guanine vormt.
Guanine wordt ge-N-deamineerd om xanthine te vormen, wat verder wordt geoxideerd tot urinezuur.
11 Uitscheiding
Nelarabine en ara-G worden snel geklaard uit het plasma en hebben een halfwaardetijd van respectievelijk ongeveer 30 minuten en 3 uur.
Dit is aangetoond met gegevens van patiënten die lijden aan ongevoelige leukemie of lymfoom die een nelarabinedosering kregen van 1.500 mg/ m2 (volwassenen) of van 650 mg/ m2 (pediatische patiënten).
Gecombineerde fase 1 farmacokinetiekgegevens over nelarabinedoseringen van 104 tot 2.900 mg/ m2 wijzen op gemiddelde (%CV) klaringswaarden (CI) voor nelarabine van respectievelijk 138 l/ m2/ uur (104%) en 125 l/ m2/ uur (214%) bij volwassen en pediatrische patiënten op dag 1 (n=65 volwassen, n=21 pediatrische patiënten).
De zichtbare klaring van ara-G (CL/ F) is vergelijkbaar tussen de twee groepen [9,5 l/ m2/ uur (35%) bij volwassen patiënten en 10,8 l/ m2/ uur (36%) bij pediatrische patiënten] op dag 1.
Nelarabine en ara-G worden gedeeltelijk uitgescheiden door de nieren.
De gemiddelde uitscheiding van nelarabine en ara-G in de urine bedroeg respectievelijk 5,3% en 23,2% van de toegediende dosering bij 28 volwassen patiënten in de 24 uur na nelarabine-infusie op dag 1.
De renale klaring bedroeg gemiddeld 9,0 l/ m2/ uur (151%) voor nelarabine en 2,6 l/ m2/ uur (83%) voor ara-G bij 21 volwassen patiënten.
Aangezien het tijdsverloop van intracellulair ara-GTP verlengd was, kon de eliminatie-halfwaardetijd niet accuraat berekend worden.
Kinderen
Er zijn beperkte klinisch-farmacologische gegevens beschikbaar over patiënten jonger dan 4 jaar oud.
Gecombineerde fase 1 farmacokinetiekgegevens van nelarabinedoseringen van 104 tot 2.900 mg/ m2 geven aan dat de klarings- (CI) en Vss-waarden voor nelarabine en ara-G vergelijkbaar zijn in de twee groepen.
Aanvullende gegevens over de nelarabine en ara-G farmacokinetiek in de pediatrische populatie treft u in andere rubrieken aan.
Geslacht
Het geslacht heeft geen invloed op de plasmafarmacokinetiek van nelarabine of ara-G.
Intracellulair ara-GTP Cmax- en AUC(0-t)-waarden bij hetzelfde doseringsniveau waren gemiddeld twee- tot driemaal hoger bij volwassen vrouwelijke patiënten dan bij volwassen mannelijke patiënten.
Ras
Het effect van het ras op de farmacokinetiek van nelarabine en ara-G is niet specifiek onderzocht.
In een farmacokinetiek/ farmacodynamiek kruisstudieanalyse had het ras geen duidelijk effect op de farmacokinetiek van nelarabine, ara-G of intracellulair ara-GTP.
Verminderde nierfunctie
12 De farmacokinetiek van nelarabine en ara-G is niet specifiek onderzocht bij patiënten met een verminderde nierfunctie of patiënten die hemo-gedialyseerd worden.
Een klein gedeelte van de nelarabine wordt door de nieren uitgescheiden (5 tot 10% van de toegediende dosering).
Een groter gedeelte van de ara-G wordt door de nieren uitgescheiden (20 tot 30% van de toegediende dosering).
Volwassenen en kinderen werden in klinische studies gecategoriseerd in drie groepen gebaseerd op verminderde nierfunctie: normaal met Clcr hoger dan 80 ml/ min (n=56), licht met Clcr tussen 50 en 80 ml/ min (n=12), en matig met Clcr van minder dan 50 ml/ min (n=2).
De gemiddelde schijnbare klaring (Cl/ F) van ara-G was ongeveer 7% lager bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar om een doseringsadvies te kunnen geven voor patiënten met een Clcr van minder dan 50 ml/ min.
Ouderen
Leeftijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van nelarabine of ara-G.
Een verminderde nierfunctie, die vaker voorkomt bij ouderen, kan de ara-G klaring verminderen (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die niet in klinische studies zijn waargenomen, maar die wel zijn waargenomen bij dieren in blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met de klinische blootstellingsniveaus en die mogelijk relevant zijn voor het klinische gebruik, waren als volgt: nelarabine veroorzaakte histopathologische veranderingen in het centrale zenuwstelsel (witte massa), vacuolisatie en degenerative veranderingen van het cerebrum, cerebellum en ruggemerg van apen na dagelijkse behandeling met nelarabine gedurende 23 dagen, bij een blootstelling lager dan de menselijke therapeutische blootstelling.
Nelarabine vertoonde in vitro cytotoxiciteit voor monocyten en macrofagen.
Carcinogeniciteit
Er is met nelarabine geen carcinogeniciteitstest uitgevoerd.
Mutageniciteit
Nelarabine was mutageen voor L5178Y/ TK lymfoomcellen van de muis met en zonder metabole activering.
Reproductietoxiciteit
Vergeleken met de controlegroep veroorzaakte nelarabine een toegenomen incidentie van foetale misvormingen, anomalieën en variaties bij konijnen wanneer het werd toegediend in een dosering van ongeveer 24% van de volwassen humane dosering op een mg/ m2 basis, tijdens de periode van organogenese.
Bij konijnen die een dosering kregen toegediend die ongeveer het dubbele bedroeg van de volwassen menselijke dosering, werd een gespleten verhemelte waargenomen en bij konijnen die een dosering kregen die ongeveer 79% bedroeg van de volwassen menselijke dosering werd de afwezigheid van pollexen waargenomen, terwijl bij alle doseringen de afwezigheid van een galblaas, extra longkwabben, versmolten of extra sternum en vertraagde ossificatie werden waargenomen.
Toename van het lichaamsgewicht van de moeder en foetus waren verminderd bij konijnen die een dosering toegediend kregen die ongeveer het dubbele bedroeg van de volwassen menselijke dosering.
Vruchtbaarheid
13 Er zijn geen dierexperimentele studies uitgevoerd om de effecten van nelarabine op de vruchtbaarheid te onderzoeken.
Er werden echter geen bijwerkingen waargenomen in de testes of in de eierstokken bij apen die intraveneus nelarabine kregen toegediend in doseringen tot maximaal ongeveer 32% van de volwassen menselijke dosering op een mg/ m2 basis gedurende 30 opeenvolgende dagen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Water voor injecties Zoutzuur (om de pH te stellen) Natriumhydroxide (om de pH te stellen)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na opening van de injectieflacon is Atriance maximaal 8 uur stabiel beneden 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doorzichtige glazen injectieflacons (type I) met een latexvrije bromobutylrubberen stop, met aluminium verzegeling.
Elke injectieflacon bevat 50 ml.
Atriance wordt geleverd in verpakkingen van 6 injectieflacons.
14 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De gebruikelijke procedures voor het correct hanteren en verwijderen van anti-tumor geneesmiddelen dienen in acht genomen te worden, namelijk:
- Het personeel moet zijn opgeleid om met het geneesmiddel om te gaan.
- Zwanger personeel dient te worden uitgesloten van het werken met dit geneesmiddel.
- Personeel dat met dit geneesmiddel werkt, dient beschermende kleding te dragen, inclusief masker,
bril en handschoenen.
- Alle materialen die nodig zijn voor de toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een
hoog-risico afvalzak worden gebracht voor verbranding bij hoge temperaturen.
Vloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld.
- Accidentele aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water te
worden behandeld.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 403/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
22/ 08/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
15 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
16 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Operations UK Ltd.
Harmire Road Barnard Castle Durham, DL12 8DT Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De vergunninghouder dient zich ervan te overtuigen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals omschreven in versie 6.2, module 1.8.1 van de Marketing Authorisation Application in gebruik is en functioneert in de periode voordat en terwijl het product op de markt is.
Risk Management Plan
De vergunninghouder verplicht zich de studies en additionele farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals gedetailleerd omschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in versie 4 van het Risk Management Plan (RMP) dat is beschreven in Module 1.8.2. van de vergunningaanvraag en elke volgende update van het RMP door de CHMP is akkoordbevonden.
Zoals staat vastgelegd in de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use dient de meest recente versie van het RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien dient een nieuw RMP ingediend te worden
• Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsinformatie, het huidige Farmacovigilantie Plan of op activiteiten die de risico's kunnen beperken • Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of risico minimalisatie) wordt bereikt • Op verzoek van de EMEA
17 C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/ risicoverhouding.
Klinische aspecten
1.
De aanvrager heeft toegezegd gegevens te verschaffen over een lopende COG-studie AALL0434.
Initiële veiligheidsgegevens zullen worden ingediend zodra ze beschikbaar zijn (verwacht 2010); eindgegevens zullen worden ingediend zodra ze beschikbaar zijn (verwacht 2016).
2.
De aanvrager heeft toegezegd om gegevens te verschaffen over een Post-Marketing Surveillance studie met Atriance bij de beoogde patiëntenpopulatie jonger dan 21 jaar die een dosering van 650 mg/ m2 nelarabine krijgt toegediend.
Jaarlijkse rapporten zullen worden ingediend als onderdeel van de jaarlijkse herbeoordeling van de vergunning die onder uitzonderlijke omstandigheden is afgegeven.
Een samenvatting van de studie zal binnen zes maanden na afronding van de studie worden ingediend (verwacht 2012).
18 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
19 A.
ETIKETTERING
20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atriance 5 mg/ ml oplossing voor infusie
nelarabine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml bevat 5 mg nelarabine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur/ natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
6 x 50 ml injectieflacons
250 mg/ 50 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
21 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Na opening van de injectieflacon maximaal 8 uur stabiel beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 403/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
22 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
23 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atriance 5 mg/ ml oplossing voor infusie
nelarabine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml bevat 5 mg nelarabine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur/ natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
250 mg/ 50 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
24 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Na opening van de injectieflacon maximaal 8 uur stabiel beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 403/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
25 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
26 B.
BIJSLUITER
27 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Atriance 5 mg/ ml oplossing voor infusie nelarabine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Atriance en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Atriance krijgt toegediend 3.
Hoe wordt Atriance gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Atriance 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ATRIANCE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Atriance behoort tot een groep geneesmiddelen die wordt gebruikt om diverse vormen van kanker te behandelen.
Atriance wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met:.
• een bepaalde vorm van leukemie, genaamd T-cel acute lymfoblastische leukemie.
Leukemie veroorzaakt een abnormale toename van het aantal witte bloedcellen in het lichaam, en soms ook in het bloed.
Het type leukemie houdt verband met het type witte bloedcellen dat hier hoofdzakelijk bij betrokken is.
In dit geval worden de cellen lymfoblasten genoemd. • een bepaalde vorm van lymfoom, genaamd T-cel lymfoblastisch lymfoom.
Dit lymfoom wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van veel lymfoblasten, een bepaald type witte bloedcel.
Als u vragen hebt over uw ziekte, neem dan contact op met uw arts.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ATRIANCE KRIJGT TOEGEDIEND
U (of uw kind, als uw kind behandeld wordt) mag geen Atriance toegediend krijgen • als u (of uw kind, als uw kind behandeld wordt) allergisch is (overgevoelig) voor nelarabine of een van de andere bestanddelen van Atriance.
28 Wees extra voorzichtig met Atriance Er zijn ernstige neurologische bijwerkingen gemeld bij het gebruik van Atriance.
Symptomen zijn onder meer een veranderde psychische gesteldheid (zoals vermoeidheid), effecten op uw zenuwstelstel (bijv. stuiptrekkingen (convulsies), doof gevoel of tinteling, zwakheid, verlamming).
Uw arts zal u regelmatig op deze symptomen controleren (zie ook Mogelijke bijwerkingen).
Uw arts moet het volgende weten voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend:
• als u (of uw kind, als uw kind behandeld wordt) ernstige nier- of leverproblemen heeft.
Het kan zijn dat uw dosering Atriance moet worden aangepast. • als u (of uw kind, als uw kind wordt behandeld) onlangs bent gevaccineerd, of van plan bent gevaccineerd te worden met een levend vaccin (bijv. polio, waterpokken, tyfus). • als u zwanger bent, of van plan bent zwanger te worden. • als u van plan bent een kind te verwekken.
Atriance kan schadelijk zijn voor een baby die voor, tijdens of vlak na de behandeling is verwekt.
U dient een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
Vraag uw arts om advies. • als u borstvoeding geeft.
Het geven van borstvoeding dient te worden gestaakt gedurende de periode dat u met Atriance behandeld wordt.
Bespreek de keuzemogelijkheden met uw arts.
Vertel het uw arts als een van de hierboven vermelde situaties op u van toepassing is.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt, of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor alle kruidenmiddelen of geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Denk eraan uw arts te informeren als u andere geneesmiddelen gaat gebruiken terwijl u Atriance gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding Atriance wordt niet aanbevolen voor zwangere vrouwen.
Atriance kan schadelijk zijn voor een baby die voor, tijdens of vlak na de behandeling is verwekt.
Er wordt aanbevolen om met uw arts een effectieve anticonceptiemethode te bespreken.
Probeer niet zwanger te worden of een kind te verwekken zonder het advies van uw arts over de veiligheid.
Mannelijke patiënten die van plan zijn een kind te verwekken, dienen met hun arts te overleggen over dit voornemen of de behandeling.
Als er zich tijdens de behandeling met Atriance een zwangerschap voordoet, dient u dit onmiddellijk met uw arts te bespreken.
Het is niet bekend of Atriance wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het geven van borstvoeding dient te worden gestaakt terwijl u met Atriance behandeld wordt.
Vraag uw arts of ziekenhuisapotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Zie rubriek "Wees extra voorzichtig met Atriance".
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Atriance kan ervoor zorgen dat mensen zich suf of slaperig voelen, zowel tijdens als tot een paar dagen na de behandeling.
Als u zich moe of zwak voelt, rijd dan geen auto en gebruik geen gereedschappen of machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Atriance Dit geneesmiddel bevat ten minste 23 mg natrium per dosering.
Hiermee dient rekening gehouden te worden bij patiënten met een zoutarm dieet.
29 3.
HOE WORDT ATRIANCE GEBRUIKT
De dosis Atriance die u krijgt toegediend, zal worden gebaseerd op:
• de lichaamsoppervlakte van u of uw kind (als uw kind wordt behandeld) (die door uw arts zal worden berekend, gebaseerd op uw lengte en gewicht). • de resultaten van bloedonderzoeken die voor de behandeling zijn uitgevoerd
Volwassenen en adolescenten (van 16 jaar en ouder)
De gebruikelijke dosering is 1.500 mg/ m2 lichaamsoppervlakte per dag.
Een arts of verpleegkundige zal u de juiste dosis Atriance geven als een infuus.
Normaal gesproken loopt het infuus in een periode van ongeveer twee uur in uw arm. \x{FFFF}
U krijgt eenmaal per dag een infuus op de dagen 1, 3 en 5 van de behandeling.
Dit behandelschema zal normaal gesproken elke drie weken herhaald worden.
Deze behandeling kan variëren, afhankelijk van de resultaten van regelmatig uitgevoerde bloedcontroles.
Kinderen en adolescenten (van 21 jaar en jonger)
De gebruikelijke dosering is 650 mg/ m2 lichaamsoppervlakte per dag.
Een arts of verpleegkundige zal u of uw kind (als uw kind behandeld wordt) de juiste dosis Atriance geven als een infuus.
Normaal gespoken loopt het infuus in een periode van ongeveer een uur in uw arm. \x{FFFF}
U of uw kind (als uw kind wordt behandeld) krijgt eenmaal per dag gedurende vijf dagen een infuus.
Dit behandelschema zal normaal gesproken elke drie weken herhaald worden.
Deze behandeling kan variëren, afhankelijk van de resultaten van regelmatig uitgevoerde bloedcontroles.
Als u stopt met het gebruik van Atriance
Uw arts zal bepalen wanneer de behandeling gestopt wordt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Atriance bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste bijwerkingen die met Atriance gemeld zijn, zijn zowel bij volwassenen als bij kinderen en adolescenten waargenomen.
Enkele bijwerkingen werden vaker gemeld bij volwassen patiënten.
Hiervoor is geen reden bekend.
Als u zich zorgen maakt, bespreek dit dan met uw arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen die met Atriance worden behandeld:
30 • Tekenen van infectie.
Atriance kan het aantal witte bloedcellen verminderen en kan uw weerstand tegen infecties (waaronder longontsteking) verlagen.
Dit kan zelfs levensbedreigend zijn.
Tekenen van een infectie zijn onder meer: koorts ernstige verslechtering van uw algehele conditie lokale symptomen zoals een zere keel, zere mond of problemen met urineren (bijvoorbeeld een branderig voel bij het plassen, wat op een urineweginfectie kan duiden)
Vertel het uw arts direct als u een van deze tekenen krijgt.
Er zal een bloedmonster worden afgenomen om een mogelijke vermindering van het aantal witte bloedcellen te controleren.
Andere zeer vaak voorkomende bijwerkingen
• Veranderingen in het gevoel in handen of voeten, spierzwakte die zich uit in het moeilijk uit een stoel omhoog kunnen komen of moeilijkheden hebben met wandelen (perifere neuropathie); verminderde gevoeligheid voor lichte aanraking of pijn; een abnormaal gevoel zoals een branderig of een prikkelend gevoel of een gevoel dat er iets over de huid kruipt. • Algeheel gevoel van zwakte en vermoeidheid (tijdelijke anemie).
In sommige gevallen kan het nodig zijn dat u een bloedtransfusie krijgt. • Ongebruikelijke blauwe plekken of bloedingen, veroorzaakt door een afgenomen aantal stollingscellen in het bloed.
Dit kan leiden tot ernstige bloedingen uit relatief kleine verwondingen zoals een klein sneetje.
In zeldzame gevallen kan dit zelfs leiden tot een ernstiger bloeding (hemorragie).
Bespreek met uw arts of hij advies heeft over hoe u het risico op bloedingen kunt minimaliseren. • Gevoel van sufheid en slaperigheid; hoofdpijn; duizeligheid. • Kortademigheid, moeilijke of toegenomen ademhalingsarbeid; hoesten. • Gevoel dat de maag van streek is (misselijkheid); misselijk zijn/ overgeven (braken); diarree; constipatie. • Spierpijn. • Zwelling van lichaamsdelen door de ophoping van abnormale hoeveelheden vocht (oedeem). • Hoge lichaamstemperatuur (koorts); vermoeidheid; gevoel van zwakte/ krachtsverlies.
Vertel het uw arts als een van de hierboven vermelde situaties storend wordt.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen die met Atriance worden behandeld:
31 • Krachtige, oncontroleerbare spiersamentrekkingen die vaak vergezeld gaan van bewustzijnsverlies die het gevolg kunnen zijn van een epileptische aanval (insulten). • Onhandigheid en gebrek aan coördinatie die het evenwicht, wandelen, bewegingen van ledematen of ogen, of de spraak beïnvloeden. • Ongewild ritmisch schudden van een of meerdere ledematen (tremoren). • Spierzwakte (mogelijk in verband gebracht met perifere neuropathie - zie hierboven), pijn in de gewrichten, pijn in de rug; pijn in handen en voeten, waaronder spelden- en naaldenprikgevoel en doof gevoel. • Verlaagde bloeddruk. • Gewichtsafname en verlies van eetlust (anorexie); maagpijn; zere mond, aften of ontsteking in de mond. • Geheugenproblemen, gevoel van desoriëntatie; wazig zien; veranderde of verdwenen smaak (dysgeusie) • Ophoping van vocht rond de longen wat kan leiden tot pijn op de borst en moeizame ademhaling (pleurale effusie); piepend ademhalen • Toegenomen gehalte bilirubine in uw bloed, dat kan leiden tot een gele verkleuring van de huid en wat ertoe kan leiden dat u zich lusteloos voelt. • Toegenomen gehalte leverenzymen in het bloed. • Toegenomen creatininegehalte in het bloed (een teken van nierproblemen, die kunnen leiden tot minder vaak plassen). • Het vrijkomen van de inhoud van tumorcellen (tumorlysissyndroom), wat extra stress voor uw lichaam met zich meebrengt.
Initiële symptomen zijn onder meer misselijkheid en overgeven, kortademigheid en onregelmatige hartslag, vertroebeling van de urine, lusteloosheid en/ of ongemakken in de gewrichten.
Indien dit optreedt, zal het hoogstwaarschijnlijk optreden na de eerste dosis.
Uw arts zal de nodige voorzorgsmaatregelen nemen om het risico hierop te minimaliseren. • Lage gehaltes in het bloed van sommige stoffen: — lage calciumgehaltes, die kunnen leiden tot spierkrampen, buikkrampen of spasmen — lage magnesiumgehaltes, die spierzwakte, verwarring, schokkerige bewegingen, hoge bloeddruk, onregelmatige hartritmes en vermindere reflexen met ernstig lage bloedmagnesiumgehaltes kunnen veroorzaken — lage kaliumgehaltes, die een gevoel van zwakte kunnen veroorzaken — lage glucosegehaltes, die misselijkheid, transpireren, zwakte, flauwte, verwarring of hallucinaties kunnen veroorzaken
Vertel het uw arts als een van de hierboven vermelde situaties storend wordt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ATRIANCE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Atriance niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op doos en injectieflacon.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Na opening van de injectieflacon is Atriance maximaal 8 uur stabiel beneden 30°C.
32 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Atriance • Het actieve bestanddeel van Atriance is nelarabine.
Elke ml Atriance oplossing voor infusie bevat 5 mg nelarabine.
Elke injectieflacon bevat 250 mg nelarabine.
• De andere bestanddelen zijn natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur/ natriumhydroxide
Hoe ziet Atriance er uit en wat is de inhoud van de verpakking Atriance oplossing voor infusie is een heldere, kleurloze oplossing.
Het wordt geleverd in injectieflacons van helder glas met een latexvrije rubberen stop verzegeld met een aluminium dop.
Elke injectieflacon bevat 50 ml.
Atriance wordt geleverd in verpakkingen van 6 injectieflacons.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant Glaxo Operations UK Limited (handelend als Glaxo Wellcome Operations):
Harmire Road, Barnard Castle, County Durham DL12 8DT, Verenigd Koninkrijk.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34 Č eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300 Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com Eesti GlaxoSmithKline Eesti OU Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com
33 Ελλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100 España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Polska GSK Commercial Sp. z. o. o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Tel: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia. sk@gsk. com
Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)31 67 09 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk. com Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter zal worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
34 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN BIJ BEWAREN EN VERWIJDEREN VAN ATRIANCE
Bewaren van Atriance oplossing voor infusie
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Na opening van de injectieflacon is Atriance maximaal 8 uur stabiel beneden 30°C.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van Atriance en andere instructies
De gebruikelijke procedures voor het correct hanteren en verwijderen van anti-tumor geneesmiddelen dienen in acht genomen te worden, namelijk:
• Het personeel moet zijn opgeleid om met het geneesmiddel om te gaan. • Zwanger personeel dient te worden uitgesloten van het werken met dit geneesmiddel. • Personeel dat met dit geneesmiddel werkt, dient beschermende kleding te dragen, inclusief masker, bril en handschoenen. • Alle materialen die nodig zijn voor de toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een hoog-risico afvalzak worden gebracht voor verbranding bij hoge temperaturen.
Vloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld. • Accidentele aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water te worden behandeld.
35