ANNEX
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DAT DOOR DE LIDSTATEN MOET WORDEN UITGEVOERD
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DAT DOOR DE LIDSTATEN MOET WORDEN UITGEVOERD
De lidstaten moeten ervoor zorgen dat alle voorwaarden met betrekking tot het veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel zoals worden uitgevoerd zoals hieronder beschreven:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de details van een onderwijsprogramma met de nationale bevoegde instanties afstemmen en moet een dergelijk programma nationaal implementeren om ervoor te zorgen dat voorafgaand aan het voorschrijven, alle artsen zijn voorzien van een informatiepakket voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg dat het volgende bevat: • Onderwijsmateriaal • Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) en Bijsluiter en de Etikettering
Zeer belangrijke elementen die het onderwijsmateriaal moet bevatten
• Dosering • Verplichtingen van de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met betrekking tot het voorschrijven van romiplostim en de noodzaak om patiënten van uitvoerig advies over de risico/baten te voorzien. • In de documenten zullen de volgende geïdentificeerde en potentiële risico’ s besproken worden:
-
De incidentie in klinische onderzoeken en de waarschijnlijkheid van het opnieuw optreden van trombocytopenie na staken van de behandeling.
Advies voor het managen van patiënten na staken van romiplostim.
-
Achtergrondinformatie over reticuline in het beenmerg.
Achtergrond incidentie van reticuline in het beenmerg bij ITP patiënten en waargenomen incidentie en potentieel werkingsmechanisme van reticulinedepositie als reactie op romiplostim.
Ervoor waarschuwend dat, hoewel er geen gegevens bestaan, het resultaat van de reticulinedepositie als reactie op romiplostim beenmergfibrose kan zijn.
Advies over wanneer aanvullende onderzoeken en een beenmergbiopsie aangewezen zouden kunnen zijn.
-
De incidentie in klinische onderzoeken van trombotische/trombo-embolische complicaties.
Advies om de richtlijnen met betrekking tot de dosisaanpassing te volgen om plaatjesaantallen boven de normale waarden te vermijden.
-
De incidentie van neutraliserende antilichamen op romiplostim in klinische onderzoeken.
De implicaties van romiplostim-neutraliserende antilichamen die een kruisreactie vertonen met endogeen trombopoiëtine (TPO).
Testen op de aanwezigheid van antilichamen beschikbaar op verzoek van arts, contactgegevens voor deze testen.
-
Romiplostim zou de progressie van bestaande hematologische maligniteiten en myelodysplastic syndroom (MDS) kunnen induceren.
Daarom dient het niet te worden gebruikt in deze indicaties buiten de context van een klinisch onderzoek.
Gegevens van klinische onderzoeken in MDS over de incidentie van blastcelstijgingen en de progressie tot AML.
-
Herhaling dat de risico/baten van romiplostim voor de behandeling van trombocytopenie in niet ITP patiëntenpopulaties niet is vastgesteld.
Verduidelijking dat het risico/baten voor de behandeling van pediatrische ITP patiënten niet zijn vastgesteld.
-
De incidentie van medicatiefouten in klinische onderzoeken.
Ter beschikking stellen van een dosiscalculator om de berekening van de correcte dosis te vereenvoudigen en te helpen bij correcte reconstitutie en toediening.
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/942
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NPLATE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Nplate?
Nplate is een poeder waarvan een oplossing voor injectie wordt bereid.
Het bevat de werkzame stof romiplostim.
Wanneer wordt Nplate voorgeschreven?
Nplate wordt voorgeschreven aan volwassenen met chronische immuuntrombocytopenische (idiopathische trombocytopenische) purpura (ITP), een ziekte waarbij het afweersysteem van de patiënt de bloedplaatjes (bestanddelen in het bloed die bijdragen aan de bloedstolling) afbreekt.
Patiënten met ITP hebben lage aantallen bloedplaatjes en lopen het risico van bloedingen.
Nplate wordt gebruikt bij patiënten die al eerder zijn behandeld met geneesmiddelen als corticosteroïden of immunoglobulinen en bij wie de milt is verwijderd, wanneer deze behandelingen niet waren aangeslagen.
Het kan ook worden overwogen voor toepassing bij voor ITP behandelde patiënten die nog wel hun milt hebben, maar niet geopereerd kunnen worden.
De milt is een orgaan dat een rol speelt bij de afbraak van bloedplaatjes.
Aangezien het aantal patiënten met ITP klein is, wordt de ziekte als ‘ zeldzaam’ beschouwd, en werd Nplate op 27 mei 2005 aangewezen als 'weesgeneesmiddel' (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Nplate gebruikt?
Behandeling met Nplate moet worden gecontroleerd door een arts met ervaring met de behandeling van bloedziekten.
Nplate wordt eenmaal per week als onderhuidse injectie toegediend.
De aanvangsdosis is afhankelijk van het gewicht van de patiënt en wordt vervolgens elke week aangepast om het aantal bloedplaatjes op het streefniveau te houden.
De behandeling kan worden onderbroken als het aantal bloedplaatjes te hoog wordt.
Als het aantal bloedplaatjes na vier weken behandeling met de maximale dosis Nplate niet voldoende is om het risico van bloeding te verminderen, moet de behandeling met Nplate worden stopgezet.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gebruik van Nplate bij patiënten met lever- of nierklachten, omdat het gebruik ervan in deze groep niet formeel is onderzocht.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Nplate?
De werkzame stof in Nplate, romiplostim, is een geneesmiddel dat de aanmaak van bloedplaatjes bevordert.
In het lichaam bevordert het hormoon trombopoëtine de aanmaak van bloedplaatjes in het beenmerg.
Romiplostim is een eiwit dat zo is 'geconstrueerd' (speciaal ontwikkeld) dat het aan dezelfde receptoren als trombopoëtine kan binden en deze receptoren kan stimuleren.
Door nabootsing van de werking van trombopoëtine bevordert romiplostim de aanmaak van bloedplaatjes, waardoor hun aantal in het bloed toeneemt.
Romiplostim wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als ‘ recombinant-DNA- techniek’ en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat romiplostim kan worden aangemaakt.
Hoe is Nplate onderzocht?
De werking van Nplate werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Nplate is vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) in twee hoofdonderzoeken waarin volwassenen met chronische ITP waren opgenomen.
Aan het eerste onderzoek namen 63 patiënten deel bij wie de milt was verwijderd, maar bij wie de ziekte nog steeds niet onder controle was.
Aan het tweede onderzoek namen 62 patiënten deel die hun milt nog steeds hadden en die in het verleden al voor ITP waren behandeld.
In beide onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid het aantal patiënten met een aanhoudende respons op de behandeling.
Dit werd gedefinieerd als een bloedplaatjesaantal hoger dan 50 miljoen per milliliter gedurende ten minste zes van de acht laatste weken van de behandelperiode (van 24 weken), zonder dat er andere geneesmiddelen tegen ITP nodig waren.
Bij bloedplaatjesaantallen lager dan 30 miljoen per milliliter hebben ITP-patiënten een risico van bloeding, terwijl normale aantallen tussen 150 en 400 miljoen per milliliter liggen.
Welke voordelen bleek Nplate tijdens de studies te hebben?
Nplate was werkzamer dan placebo in termen van vermeerdering van het aantal bloedplaatjes.
In het onderzoek naar patiënten bij wie de milt was verwijderd, vertoonde 38% van de patiënten een aanhoudende respons op de behandeling met Nplate (16 van de 42), tegenover geen van de 21 patiënten die placebo kregen.
In het onderzoek naar patiënten mét milt vertoonde 61% van de patiënten een aanhoudende respons op de behandeling met Nplate (25 van de 41), tegenover 5% van de patiënten die placebo kregen (1 van de 21).
Welke risico’ s houdt het gebruik van Nplate in?
De meest voorkomende bijwerking van Nplate (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is hoofdpijn.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Nplate.
Nplate mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor romiplostim, voor enig ander bestanddeel van het middel of voor door de bacterie Escherichia coli geproduceerde eiwitten.
Waarom is Nplate goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) stelde dat de werkzaamheid van Nplate was aangetoond zowel bij patiënten bij wie de milt was verwijderd, als bij patiënten die hun milt nog steeds hadden.
Aangezien verwijdering van de milt genezing van ITP tot stand kan brengen, besloot het CHMP dat Nplate bij patiënten mét milt alleen mag worden toegepast als operatie geen optie is.
Daarom heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) geconcludeerd dat de voordelen van Nplate groter zijn dan de risico's voor volwassen patiënten zonder milt met chronische immuuntrombocytopenische (idiopathische trombocytopenische) purpura die niet reageren op andere behandelingen, en dat het geneesmiddel kan worden beschouwd als tweedelijnsbehandeling voor volwassen patiënten met milt bij wie een operatie is gecontra-indiceerd.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Nplate.
Welke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van Nplate te waarborgen?
De firma die Nplate vervaardigt, zal in elke lidstaat informatiepakketten voor artsen verstrekken.
De pakketten zullen informatie bevatten over de veiligheid en werkzaamheid van Nplate.
Deze informatie zal artsen er ook aan herinneren hoe het geneesmiddel moet worden toegepast en dat ze de voordelen 2/3 en risico’ s van Nplate met patiënten moeten bespreken.
Artsen ontvangen daarnaast een 'dosiscalculator' om de te injecteren hoeveelheid Nplate te berekenen.
Deze hoeveelheden kunnen soms zeer klein zijn.
Overige informatie over Nplate:
De Europese Commissie heeft op 04 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Nplate verleend aan Amgen Europe B.V.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Nplate.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Nplate.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/08/497/001
Nplate
250 µg
Poeder voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
flacon (glas)
1 flacon
EU/1/08/497/002
Nplate
500 µg
Poeder voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
flacon (glas)
1 flacon
EU/1/08/497/003
Nplate
250 µg
Poeder voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
flacon (glas)
4 flacons
EU/1/08/497/004
Nplate
500 µg
Poeder voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
flacon (glas)
4 flacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 250 µg romiplostim.
Na reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 0,5 ml oplossing 250 µg romiplostim (500 µg / ml).
Elke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat 250 µg romiplostim kan worden toegediend.
Romiplostim wordt geproduceerd door recombinant DNA-technologie in Escherichia coli (E. coli).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Dit poeder is wit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Nplate is geïndiceerd voor volwassen patiënten met chronische immuun (idiopathische) thrombocytopenische purpura (ITP) die splenectomie hebben ondergaan en die refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroïden, immunoglobulines).
Nplate kan overwogen worden als tweedelijnsbehandeling bij volwassen patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan en bij wie een chirurgische ingreep gecontraïndiceerd is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient plaats te vinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hematologische aandoeningen.
Nplate dient éénmaal per week als een subcutane injectie te worden toegediend.
Aanvangsdosering
De aanvangsdosering van romiplostim is 1 µg/kg op basis van het werkelijke lichaamsgewicht.
Dosisberekening
Aanvangs- of vervolgdosis (1 x per week):
Gewicht * in kg x Dosering in µg/kg
= Individuele patiëntdosis in µg
Toe te dienen volume:
Dosis in µg x 1 ml 500 µg
= Te injecteren hoeveelheid in ml
2 Voorbeeld:
Patiënt die 75 kg weegt, start behandeling met 1 µg/kg romiplostim.
De individuele patiëntdosis = 75 kg x 1 µg/kg = 75 µg De overeenkomstige hoeveelheid te injecteren Nplate-oplossing = 75 µg x 1 ml = 0,15 ml 500 µg
* Het werkelijke lichaamsgewicht bij aanvang van de behandeling dient altijd te worden gebruikt bij de berekening van de dosis romiplostim.
Verdere aanpassingen van de dosering worden uitsluitend gebaseerd op veranderingen in het trombocytenaantal en vinden plaats in stappen van 1 µg (zie onderstaande tabel).
Aanpassen van de dosering
Het werkelijke lichaamsgewicht van de patiënt bij aanvang van de behandeling dient te worden gebruikt om de dosis te berekenen.
De wekelijkse dosering romiplostim dient te worden verhoogd in stappen van 1 µg/kg totdat de patiënt een trombocytenaantal van ≥ 50 x 109/l bereikt.
Het trombocytenaantal dient wekelijks te worden bepaald tot een stabiel trombocytenaantal (≥ 50 x 109/l gedurende minstens 4 weken zonder aanpassing van de dosering) is bereikt.
Daarna dient het trombocytenaantal maandelijks te worden bepaald.
De maximale wekelijkse dosering van 10 μ g/kg niet overschrijden.
Pas de dosering als volgt aan:
Trombocytenaantal Actie (x 109/l) < 50 Verhoog de wekelijkse dosering met 1 μ g/kg > 200 gedurende twee Verlaag de wekelijkse dosering met 1 μ g/kg opeenvolgende weken Niet toedienen, blijf wekelijks het trombocytenaantal bepalen > 400 Nadat het trombocytenaantal is gedaald tot < 200 x 109/l, hervat toediening met een wekelijkse dosering verlaagd met 1 μ g/kg
Een verlies van respons of het onvermogen om een trombocytenrespons te behouden met romiplostim binnen het aanbevolen doseringsbereik dient de aanleiding te zijn om op zoek te gaan naar oorzakelijke factoren (zie rubriek 4.4, onder verlies van respons op romiplostim).
Wijze van toediening
Na reconstitutie van het poeder dient de Nplate-oplossing voor injectie subcutaan te worden toegediend.
Het injectievolume kan zeer klein zijn.
Er dient een injectiespuit met graduaties van 0,01 ml te worden gebruikt.
Voor instructies over de reconstitutie van Nplate, zie rubriek 6.6.
Staken van de behandeling
Behandeling met romiplostim dient te worden gestaakt wanneer na vier weken behandeling met romiplostim met de hoogste wekelijkse dosering van 10 μ g/kg het trombocytenaantal niet gestegen is tot een niveau dat voldoende is om klinisch relevante bloedingen te voorkomen.
Patiënten dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden en over voortzetting van de behandeling dient door de behandelend arts op individuele basis te worden beslist.
Na staken van de behandeling is het opnieuw optreden van trombocytopenie waarschijnlijk (zie rubriek 4.4).
3 Oudere patiënten (≥ 65 jaar)
In het algemeen werden geen verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen patiënten < 65 en ≥ 65 jaar (zie rubriek 5.1).
Hoewel het op basis van deze gegevens niet nodig is doseringsschema’ s aan te passen voor oudere patiënten, wordt voorzichtigheid geadviseerd gezien het kleine aantal oudere patiënten dat tot op heden in de klinische onderzoeken geïncludeerd is.
Kinderen en jongeren (< 18 jaar)
Nplate wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid of werkzaamheid.
Er kan geen doseringsadvies voor deze populatie worden gegeven.
Lever- en nierinsufficiëntie
Er zijn bij deze patiëntenpopulaties geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Nplate bij deze populaties wordt gebruikt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor van E. coli afkomstige eiwitten.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De volgende bijzondere waarschuwingen en voorzorgen zijn daadwerkelijk waargenomen of zijn potentiële klasseneffecten gebaseerd op het farmacologische werkingsmechanisme van trombopoëtine (TPO) receptorstimulatoren.
Opnieuw optreden van trombocytopenie en bloedingen na staken van de behandeling
Het is waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt na staken van de behandeling met romiplostim.
Er is een verhoogd risico op bloedingen als de behandeling met romiplostim wordt gestaakt wanneer de patiënt tegelijkertijd wordt behandeld met anticoagulantia of trombocytenremmers.
Patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op een daling van het trombocytenaantal en een medische behandeling te krijgen om bloedingen na staken van de behandeling met romiplostim te voorkomen.
Het wordt aanbevolen om, als de behandeling met romiplostim wordt gestaakt, de ITP-behandeling opnieuw te starten conform de huidige behandelrichtlijnen.
Aanvullende medische handelingen kunnen omvatten: het staken van anticoagulantia en/of trombocytenremmers, het tegengaan van anticoagulatie of het ondersteunen met trombocyten.
Toename van reticuline in het beenmerg
Toename van reticuline in het beenmerg wordt verondersteld een gevolg te zijn van TPO- receptorstimulatie, wat leidt tot een toename van het aantal megakaryocyten in het beenmerg, die vervolgens cytokinen kunnen afgeven.
Morfologische veranderingen in de perifere bloedcellen kunnen wijzen op een toename van reticuline en dit kan worden vastgesteld door beenmergbiopsie.
Daarom worden voorafgaand aan en gedurende de behandeling met romiplostim onderzoeken naar cellulaire morfologische afwijkingen met behulp van een perifeer bloeduitstrijkje en complete bloedtelling (CBC) aanbevolen.
Zie rubriek 4.8 voor informatie over toename van reticuline waargenomen tijdens klinische onderzoeken met romiplostim.
Wanneer bij patiënten een verlies van werkzaamheid samen met een abnormaal perifeer bloeduitstrijkje wordt waargenomen, dient de toediening van romiplostim te worden gestaakt.
De patiënt dient lichamelijk onderzocht te worden en een beenmergbiopsie met een geschikte kleuring voor reticuline moet worden overwogen.
Indien beschikbaar, dienen de resultaten van de
4 beenmergbiopsie vergeleken te worden met de resultaten van een eerdere beenmergbiopsie.
Wanneer bij patiënten de werkzaamheid behouden blijft, maar wel een abnormaal perifeer bloeduitstrijkje wordt waargenomen, dient de arts een passend klinisch oordeel te volgen, waaronder het overwegen van een beenmergbiopsie, en dient de risico/batenverhouding van romiplostim en alternatieve ITP- behandelingsopties opnieuw te worden beoordeeld.
Trombotische/trombo-embolische complicaties
Trombocytenaantallen boven de normaalwaarden betekenen een theoretisch risico op trombotische/trombo-embolische complicaties.
De incidentie van trombotische/trombo-embolische voorvallen die is waargenomen in klinische onderzoeken was vergelijkbaar tussen romiplostim en placebo.
Er werd geen verband tussen deze voorvallen en verhoogde trombocytenaantallen waargenomen.
De richtlijnen voor aanpassing van de dosering dienen te worden gevolgd (zie rubriek 4.2).
Progressie van bestaande hematopoëtische maligniteiten of Myelodysplastische Syndromen (MDS)
TPO-receptorstimulatoren zijn groeifactoren die leiden tot trombopoëtische progenitorcelexpansie, differentiatie en trombocytenproductie.
De TPO-receptor bevindt zich hoofdzakelijk op het oppervlak van cellen van de myeloïde lijn.
TPO-receptorstimulatoren zouden in theorie de progressie van bestaande hematopoëtische maligniteiten of MDS kunnen stimuleren.
Buiten klinische onderzoeken dient romiplostim niet te worden gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie als gevolg van MDS of voor de behandeling van trombocytopenie met een andere oorzaak dan ITP.
Het risico/batenprofiel voor romiplostim is niet vastgesteld in MDS- of andere niet- ITP-patiëntenpopulaties.
In een eenarmig, open-label klinisch onderzoek naar de behandeling met romiplostim bij patiënten met MDS werden gevallen van progressie tot acute myeloïde leukemie (AML) gerapporteerd.
Dit is echter een te verwachten klinisch gevolg van MDS en de relatie tot de behandeling met romiplostim is onduidelijk.
Daarnaast werden gevallen van blastcelstijgingen van voorbijgaande aard waargenomen in dit onderzoek.
Deze blastcelstijgingen waren reversibel na staken van de behandeling met romiplostim.
Daarom is deze observatie inconsistent met progressie tot AML.
Het is niet mogelijk om leukemische blasten te onderscheiden van normale blasten.
Verlies van respons op romiplostim
Een verlies van respons of het onvermogen om een trombocytenrespons te behouden tijdens behandeling met romiplostim binnen het aanbevolen doseringsbereik dient de aanleiding te zijn om op zoek te gaan naar oorzakelijke factoren, inclusief immunogeniciteit (zie rubriek 4.8) en een toename van reticuline in het beenmerg (zie hierboven).
Effect van romiplostim op rode en witte bloedcellen
Veranderingen in rode (daling) en witte (stijging) bloedcelparameters zijn waargenomen in niet- klinische toxicologische onderzoeken (rat en aap) maar niet bij ITP-patiënten.
Bij patiënten die met romiplostim worden behandeld, moet controle van deze parameters worden overwogen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
De potentiële interacties van romiplostim met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen door binding aan plasma-eiwitten, zijn niet bekend.
Tot de geneesmiddelen die in klinische onderzoeken in combinatie met romiplostim gebruikt werden voor de behandeling van ITP behoren onder andere corticosteroïden, danazol en/of azathioprine, intraveneus immunoglobuline (IVIG) en anti-D immunoglobuline.
Trombocytenaantallen dienen te worden gecontroleerd als romiplostim met andere geneesmiddelen voor de behandeling van ITP wordt gecombineerd om te voorkomen dat trombocytenaantallen buiten het aanbevolen bereik komen (zie rubriek 4.2).
5 Het gebruik van corticosteroïden, danazol en azathioprine kan worden verminderd of gestaakt wanneer dit in combinatie met romiplostim wordt gegeven (zie rubriek 5.1).
Trombocytenaantallen dienen te worden bepaald wanneer andere ITP-behandelingen worden verminderd of stopgezet om te voorkomen dat de trombocytenaantallen onder het aanbevolen bereik komen (zie rubriek 4.2).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor romiplostim geen klinische gegevens voorhanden over blootstelling tijdens de zwangerschap.
Uit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, zoals transplacentale passage en verhoogd foetaal trombocytenaantal bij ratten (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Romiplostim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Er zijn geen gegevens bekend over de uitscheiding van romiplostim in moedermelk bij de mens.
Uitscheiding is echter waarschijnlijk en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Het besluit om de borstvoeding voort te zetten of te stoppen of om de behandeling met romiplostim voort te zetten of te stoppen dient te worden genomen rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met romiplostim voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat tijdens klinische onderzoeken een aantal patiënten milde tot matige aanvallen van duizeligheid van voorbijgaande aard hebben gehad die een effect zouden kunnen hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken, werd bij 91,5% (248/271) van de patiënten die romiplostim kregen, bijwerkingen gerapporteerd.
De gemiddelde duur van blootstelling aan romiplostim in deze onderzoekspopulatie bedroeg 50 weken.
De bijwerkingen vermeld in onderstaande tabel zijn bijwerkingen die door de onderzoekers verondersteld zijn toe te schrijven aan de behandeling en die voorkomen met een incidentie van > 1% (n = 271).
Frequenties zijn gedefinieerd als:
Zeer vaak (≥ 1/10) en Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10).
Binnen iedere MedDRA-systeem/orgaanklasse en frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende incidentie.
MedDRA systeem/ orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Psychische stoornissen
Beenmergaandoeningen * Trombocytopenie * Slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Duizeligheid Paresthesie Migraine
Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Blozen Pulmonaire embolie *
MedDRA
6
systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid Diarree Buikpijn Dyspepsie Constipatie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus Ecchymose Huiduitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie Myalgie Pijn in ledematen Spierspasmen Rugpijn Botpijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid Bloeduitstorting op de injectieplaats Pijn op de injectieplaats Perifeer oedeem Influenza-achtig ziektebeeld Pijn Astenie Pyrexie Rillingen Hematoom op de injectieplaats Zwelling van de injectieplaats
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties * zie rubriek 4.4
Kneuzing
Bovendien worden de hieronder vermelde voorvallen verondersteld gerelateerd te zijn aan de behandeling met romiplostim.
Trombocytose
Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n = 271), werden 3 gevallen van trombocytose gerapporteerd.
Bij geen van de 3 patiënten werden klinische sequelae gerapporteerd als gevolg van verhoogde trombocytenaantallen.
Trombocytopenie na staken van de behandeling
Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n = 271), werden 4 gevallen van trombocytopenie na staken van de behandeling gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
Verhoogd reticuline in het beenmerg
In klinische onderzoeken werd behandeling met romiplostim gestaakt bij 4 van de 271 patiënten vanwege reticulinedepositie in het beenmerg.
Bij nog 6 patiënten werd reticuline waargenomen bij een beenmergbiopsie (zie rubriek 4.4).
7 Immunogeniteit
In klinische onderzoeken zijn antistoffen tegen romiplostim onderzocht.
Van de 271 volwassen ITP- patiënten die romiplostim kregen in het klinische ITP-programma, ontwikkelde één patiënt antistoffen die de activiteit van romiplostim konden neutraliseren, maar deze antistoffen vertoonden geen kruisreactie met endogeen TPO.
Ongeveer 4 maanden later testte de patiënt negatief voor neutraliserende antistoffen tegen romiplostim.
Zoals bij alle therapeutische proteïnen, bestaat er een mogelijkheid op het ontwikkelen van immunogeniteit.
Neem, indien vorming van neutraliserende antistoffen wordt vermoed, contact op met de lokale vertegenwoordiger van de vergunninghouder voor het in de handel brengen (zie rubriek 6 van de patiëntenbijsluiter) voor het uitvoeren van een test op antistoffen.
4.9 Overdosering
In vroeg-klinische onderzoeken was de maximale dosering romiplostim 30 µg/kg.
Deze werd later verlaagd tot 10 µg/kg vanwege het gebrek aan bijkomend klinisch voordeel van hogere doseringen.
Er werden geen bijwerkingen gezien bij ratten die een enkele dosering van 1000 μ g/kg kregen of bij apen na herhaalde toediening van 500 µg/kg romiplostim (respectievelijk 100 of 50 keer de maximale klinische dosering van 10 µg/kg).
In geval van een overdosis kan het trombocytenaantal stijgen tot boven de normaalwaarde.
Het trombocytenaantal dient te worden gevolgd en er dient een passende behandeling te worden gegeven (zie rubriek 4.2).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragisch, ATC-code:
B02BX04
Romiplostim is een Fc-peptidefusieproteïne (peptibody) die intracellulaire transcriptie pathways signaleert en activeert via de trombopoëtine (TPO) - receptor (ook bekend als cMpl) om de trombocytenproductie te vergroten.
Het peptibodymolecuul bestaat uit een humaan immunoglobuline IgG1 Fc-domein, waarbij elke enkelvoudige keten-subeenheid ter hoogte van de C-terminus covalent gebonden is aan een peptideketen die 2 TPO-receptorbindende domeinen bevat.
De aminozuursequentie van romiplostim is niet homoloog aan endogeen TPO.
In preklinische en klinische onderzoeken vertoonden anti-romiplostim antistoffen geen kruisreactie met endogeen TPO.
Klinische gegevens
De veiligheid en werkzaamheid van romiplostim is tot 3 jaar ononderbroken behandeling geëvalueerd.
In klinisch onderzoek resulteerde behandeling met romiplostim in een dosisafhankelijke stijging van het trombocytenaantal.
De tijd tot het maximale effect op het trombocytenaantal bedraagt ongeveer 10-14 dagen, en is onafhankelijk van de dosering.
Na een enkele subcutane dosis van 1 tot 10 µg/kg romiplostim bij ITP-patiënten, was het trombocytenaantal maximaal 1,3 tot 14,9 keer groter dan het trombocytenaantal bij aanvang gedurende een periode van 2 tot 3 weken.
De respons varieerde tussen patiënten.
Bij ITP-patiënten die 6 wekelijkse doses van 1 of 3 µg/kg romiplostim kregen, lag het trombocytenaantal voor de meeste patiënten binnen de range van 50 tot 450 x 109/l.
Van de 271 patiënten die in klinische ITP-onderzoeken romiplostim kregen, waren er 55 (20%) 65 jaar of ouder, en 27 (10%) 75 jaar of ouder.
Er zijn in de placebogecontroleerde onderzoeken geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen oudere en jongere patiënten.
8 Resultaten van placebogecontroleerde pivotal onderzoeken
De veiligheid en werkzaamheid van romiplostim werd geëvalueerd in twee placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken bij volwassenen met ITP die minstens één behandeling hadden ondergaan voorafgaand aan inclusie in het onderzoek.
De patiënten waren representatief voor het gehele spectrum van dergelijke ITP-patiënten.
Onderzoek S1 (212) evalueerde patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan en een inadequate respons vertoonden op of intolerant waren voor eerdere behandelingen.
Op het moment van inclusie in het onderzoek waren de patiënten al ongeveer 2 jaar bekend met de diagnose ITP.
De patiënten hadden voorafgaand aan inclusie in het onderzoek een mediaan van 3 (bereik 1 tot 7) behandelingen voor ITP gehad.
Eerdere behandelingen omvatten corticosteroïden (90% van alle patiënten), immunoglobulines (76%), rituximab (29%), cytotoxische behandelingen (21%), danazol (11%) en azathioprine (5%).
De patiënten hadden een mediaan trombocytenaantal van 19 x 109/l bij aanvang van het onderzoek.
Onderzoek S2 (105) evalueerde patiënten die een splenectomie hadden ondergaan en nog steeds trombocytopenie hadden.
Bij aanvang van het onderzoek waren de patiënten al ongeveer 8 jaar bekend met de diagnose ITP.
Voorafgaand aan inclusie in het onderzoek hadden de patiënten naast een splenectomie een mediaan van 6 (bereik 3 tot 10) behandelingen voor ITP gekregen.
Eerdere behandelingen omvatten corticosteroïden (98% van alle patiënten), immunoglobulines (97%), rituximab (71%), danazol (37%), cytotoxische behandelingen (68%) en azathioprine (24%).
De patiënten hadden een mediaan trombocytenaantal van 14 x 109/l bij aanvang van het onderzoek.
Beide onderzoeken hadden een gelijkaardige opzet.
De patiënten (≥ 18 jaar) werden gerandomiseerd in een 2:1 verhouding om een aanvangsdosering van 1 µg/kg romiplostim of placebo te ontvangen.
De patiënten kregen gedurende 24 weken wekelijks een enkele subcutane injectie.
De doseringen werden aangepast om (50 tot 200 x 109/l) trombocytenaantallen te handhaven.
In beide onderzoeken werd de werkzaamheid bepaald aan de hand van de toename in de proportie patiënten die een duurzame trombocytenrespons bereikte.
De mediane gemiddelde wekelijkse dosering was 3 µg/kg voor patiënten die een splenectomie hadden ondergaan en 2 µg/kg voor patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan.
In beide onderzoeken had een significant groter aandeel van de patiënten die romiplostim kregen een langdurige trombocytenrespons vergeleken met de patiënten die placebo kregen.
Na de eerste 4 weken van het onderzoek handhaafde romiplostim in de placebogecontroleerde onderzoeken trombocytenaantallen ≥ 50 x 109/l bij 50% tot 70% van de patiënten gedurende de behandelperiode van 6 maanden.
In de placebogroep waren 0% tot 7% van de patiënten in staat een trombocytenrespons te bereiken gedurende de 6 maanden behandeling.
Hieronder is een opsomming van de belangrijkste werkzaamheidseindpunten weergegeven.
Samenvatting van belangrijke werkzaamheidresultaten van de placebogecontroleerde onderzoeken
Onderzoek 1
Onderzoek 2
Combinatie
patiënten zonder splenectomie
patiënten met splenectomie
onderzoek 1 & 2
Aantal (%) patiënten
romiplostim (n = 41)
Placebo (n = 21)
romiplostim Placebo (n = 42) (n = 21)
romiplostim (n = 83)
Placebo (n = 42)
met duurzame trombocytenresponsa
25 (61%)
1 (5%)
16 (38%) 0 (0%)
41 (50%)
1 (2%)
(0%,
(0%,
(0%,
(95% CI *)
(45%, 76%)
24%)
(24%, 54%) 16%)
(38%, 61%)
13%)
p-waarde
< 0,0001
0,0013
< 0,0001
9
Onderzoek 1
Onderzoek 2
Combinatie
Aantal (%) patiënten
patiënten zonder splenectomie
patiënten met splenectomie
onderzoek 1 & 2
met algehele trombocytenresponsb
36 (88%)
3
(14%)
33 (79%)
0 (0%)
69 (83%)
3 (7%)
(3%,
(0%,
(2%,
(95% CI *)
(74%, 96%)
36%)
(63%, 90%)
16%)
(73%, 91%)
20%)
p-waarde
< 0,0001 < 0,0001
< 0,0001
Gemiddeld aantal weken met trombocytenresponsc
15 1
12
14
1
(SD) p-waarde
3,5
< 0,0001
7,5
7,9 < 0,0001
0,5
7,8 < 0,0001
2,5
Aantal (%) patiënten die
12
25
8(20%)
13 (62%)
11 (26%)
19 (23%)
rescuebehandelingen nodig haddend
(57%)
(60%)
(38%,
(34%,
(43%,
(95% CI *)
(9%, 35%)
82%)
(14%, 42%)
78%)
(14%, 33%)
74%)
p-waarde
0,001
0,0175
< 0,0001
Aantal (%) patiënten met duurzame trombocytenrespons met stabiele dosise
21 (51%)
(0%)
13 (31%) 0 (0%)
34 (41%)
0 (0%)
(0%,
(0%,
(0%,
(95% CI *)
(35%, 67%)
16%)
(18%, 47%) 16%)
(30%, 52%)
8%)
*
p-waarde
0,0001
0,0046
< 0,0001
CI= betrouwbaarheidsinterval a Duurzame trombocytenrespons werd gedefinieerd als een wekelijks trombocytenaantal ≥ 50 x 109/l, minimaal 6 keer gedurende week 18-25 van het onderzoek, zonder dat de toediening van rescuebehandelingen op enig moment gedurende de behandelperiode nodig was. b De algehele trombocytenrespons wordt gedefinieerd als het bereiken van een duurzame of voorbijgaande trombocytenrespons.
Voorbijgaande trombocytenrespons werd gedefinieerd als wekelijkse trombocytenaantal ≥ 50 x 109/l voor 4 of meer keer gedurende week 2-25 van het onderzoek maar zonder duurzame trombocytenrespons.
De patiënt kan geen wekelijkse respons hebben binnen 8 weken nadat hij rescuemedicatie heeft ontvangen. c Aantal weken met trombocytenrespons wordt gedefinieerd als aantal weken met trombocytenaantallen ≥ 50 x 109/l gedurende week 2-25 van het onderzoek.
De patiënt kan geen wekelijkse respons hebben binnen 8 weken nadat hij rescuemedicatie heeft ontvangen. d Rescuebehandelingen worden gedefinieerd als behandelingen toegediend om trombocytenaantal te verhogen.
Patiënten die rescuemedicatie nodig hadden werden niet geclassificeerd als duurzame plaatjesrespons.
Rescuebehandelingen die in het onderzoek werden toegelaten waren IVIG, trombocytentransfusies, antiD-immunoglobuline en corticosteroïden. e Stabiele dosis wordt gedefinieerd als de dosering gehandhaafd wordt met een maximale aanpassing van ± 1 µg/kg gedurende de laatste 8 weken van de behandeling.
Afname in gebruik van toegelaten concomitante medicamenteuze ITP-behandelingen
In beide placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken werd aan de patiënten die al medicamenteuze ITP-behandelingen met een constant doseringsschema kregen, toegestaan deze medische behandelingen (corticosteroïden, danazol en/of azathioprine) gedurende het onderzoek te blijven ontvangen.
Eenentwintig patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan en 18 patiënten die splenectomie hadden ondergaan, kregen medicamenteuze ITP-behandelingen (voornamelijk corticosteroïden) bij aanvang van het onderzoek.
Bij alle patiënten (100%) die splenectomie hadden ondergaan en die romiplostim kregen, kon tegen het einde van de behandelperiode de dosis van de concomitante medicamenteuze ITP-behandelingen met meer dan 25% verlaagd worden of deze 10 behandeling gestaakt worden, in vergelijking met 17% van de met placebo behandelde patiënten.
Bij 73% van de patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan en die romiplostim kregen, kon tegen het einde van het onderzoek de dosis van de gelijktijdige medicamenteuze ITP-behandelingen met meer dan 25% verlaagd worden of deze behandeling gestaakt worden in vergelijking met 50% van de met placebo behandelde patiënten (zie rubriek 4.5).
Bloedingen
Over het gehele klinische ITP-programma werd een omgekeerde relatie tussen het optreden van bloedingen en trombocytenaantallen waargenomen.
Alle klinisch significante (≥ graad 3) bloedingen traden op bij trombocytenaantallen < 30 x 109/l.
Alle bloedingen ≥ graad 2 traden op bij trombocytenaantallen < 50 x 109/l.
Er werden geen statistisch significante verschillen in de incidentie van bloedingen tussen met Nplate en placebo behandelde patiënten waargenomen.
In de twee placebogecontroleerde onderzoeken meldden 9 patiënten een bloeding die ernstig werd geacht (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59; 95% CI = (0,15; 2,31)).
Bloedingen van graad 2 of hoger werden gemeld door 15% van de met romiplostim behandelde patiënten en 34% van de met placebo behandelde patiënten (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0.35; 95% CI = (0,14; 0,85)).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van romiplostim hielden doelgemedieerde dispositie in, vermoedelijk gemedieerd door TPO-receptoren op trombocyten en andere cellen van de trombopoëtische cellijn, zoals megakaryocyten.
Absorptie
Na subcutane toediening van 3 tot 15 μ g/ kg romiplostim, werden de maximale serumspiegels voor romiplostim bij ITP-patiënten bereikt na 7- 50 uur (mediaan 14 uur).
De serumconcentraties varieerden tussen patiënten en correleerden niet met de toegediende dosis.
De serumspiegels van romiplostim blijken omgekeerd evenredig met de trombocytenaantallen.
Verdeling
Het verdelingsvolume van romiplostim na IV-toediening van romiplostim nam niet-lineair af met waarden van 122; 78,8 tot 48,2 ml/ kg voor IV-doses van respectievelijk 0,3; 1,0 en 10 μ g/ kg bij gezonde proefpersonen.
Deze niet-lineaire afname in verdelingsvolume is in overeenstemming met de doelgemedieerde (megakaryocyten en plaatjes) binding van romiplostim, die verzadigd kan zijn bij hogere doses.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd van romiplostim bij ITP-patiënten varieerde van 1 tot 34 dagen (mediaan 3,5 dagen).
De eliminatie van romiplostim in het serum is gedeeltelijk afhankelijk van de TPO- receptor op de trombocyten.
Daarom worden voor een gegeven dosis, patiënten met een hoog trombocytenaantal geassocieerd met lage serumconcentraties en omgekeerd.
In een ander klinisch ITP-onderzoek werd na 6 wekelijkse doses romiplostim (3 μ g/ kg) geen accumulatie in serumconcentraties waargenomen.
Speciale patiëntenpopulaties
De farmacokinetiek van romiplostim in patiënten met nier- en leverinsufficiëntie is niet onderzocht.
De farmacokinetiek van romiplostim blijkt niet klinisch significant te worden beïnvloed door leeftijd, gewicht en geslacht.
11 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er werden toxicologische onderzoeken met multipele doses romiplostim uitgevoerd bij ratten gedurende 4 weken en bij apen gedurende maximaal 6 maanden.
In het algemeen hielden de effecten die gedurende deze onderzoeken werden waargenomen verband met de trombopoëtische activiteit van romiplostim en waren ze vergelijkbaar ongeacht de duur van het onderzoek.
Reacties op de injectieplaats waren ook gerelateerd aan toediening van romiplostim.
Bij alle geteste doseringsniveaus werd myelofibrose waargenomen in het beenmerg van ratten.
In deze onderzoeken werd myelofibrose bij dieren niet waargenomen na een herstelperiode van 4 weken na de behandeling, wat duidt op omkeerbaarheid.
In toxicologische onderzoeken van 1 maand bij ratten en apen, werd een milde daling van rode bloedcelaantallen, hematocriet en hemoglobine waargenomen.
Er was ook een stimulerend effect op de leukocytenproductie, aangezien de perifere bloedaantallen voor neutrofielen, lymfocyten, monocyten en eosinofielen mild waren verhoogd.
In het langere toxicologische onderzoek bij apen werd geen effect op de rode en witte bloedcellijnen gezien wanneer romiplostim werd toegediend gedurende 6 maanden, waarbij de toediening van romiplostim werd verminderd van drie keer per week naar één keer per week.
Daarnaast had in de fase 3 pivotal onderzoeken romiplostim geen invloed op de rode en witte bloedcellijnen in vergelijking met patiënten die met placebo behandeld waren.
Vanwege de vorming van neutraliserende antistoffen namen de farmacodynamische effecten van romiplostim bij ratten vaak af bij langdurige toediening.
Toxicokinetische onderzoeken toonden geen relatie aan van de antistoffen bij de gemeten concentraties.
Hoewel in dieronderzoeken hoge doses werden getest, kunnen de veiligheidsmarges, vanwege verschillen tussen de laboratoriumdieren en mensen wat betreft gevoeligheid voor het farmacodynamische effect van romiplostim en het effect van neutraliserende antistoffen, niet betrouwbaar worden geschat.
Carcinogenese:
Het carcinogene potentieel van romiplostim is niet geëvalueerd.
Daarom is het risico op mogelijke carcinogeniteit van romiplostim bij mensen tot op heden onbekend.
Reproductieve toxicologie:
In alle ontwikkelingsonderzoeken werden neutraliserende antistoffen gevormd, die de effecten van romiplostim kunnen hebben geremd.
In embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken bij muizen en ratten werd afname van het lichaamsgewicht van de moeder alleen bij muizen gevonden.
Bij muizen waren er aanwijzingen voor toegenomen post- implantatieverlies.
In een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een toename van de duur van de dracht en een lichte toename in de incidentie van perinatale pupmortaliteit gevonden.
Van romiplostim is bekend dat het door de placentabarrière gaat bij ratten en kan worden overgedragen van de moeder op de foetus in ontwikkeling en de foetale trombocytenproductie kan stimuleren.
Er is geen effect waargenomen van romiplostim op de vruchtbaarheid van ratten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421) Sucrose L-histidine Zoutzuur (voor pH-aanpassing) Polysorbaat 20
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
12 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na reconstitutie:
De chemische en fysieke gebruiksstabiliteit is aangetoond voor 24 uur bij 25°C en voor 24 uur bij 2°C – 8°C, indien beschermd tegen licht en bewaard in de originele flacon.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaringstermijnen en – omstandigheden vóór gebruik.
Deze dienen gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 25°C of 24 uur in een koelkast (2°C – 8°C) te worden bewaard, beschermd tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de omstandigheden waarin het gereconstitueerde geneesmiddel moet worden bewaard, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml flacon (type I helder glas) met een stop (chlorobutyl rubber), zegel (aluminium) en flip-off dop (polypropyleen).
Doos met 1 flacon of 4 flacons van 250 µg romiplostim.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Nplate is een steriel maar ongeconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor éénmalig gebruik.
Nplate dient te worden gereconstitueerd in overeenstemming met goed aseptisch gebruik.
Nplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie dient te worden gereconstitueerd met 0,72 ml steriel water voor injectie, wat een onmiddellijk leverbaar volume van 0,5 ml oplevert.
Elke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat er 250 µg romiplostim kan worden toegediend.
Natriumchloride-oplossingen of bacteriostatisch water dient niet te worden gebruikt bij het reconstitueren van het geneesmiddel.
Water voor injectie dient in de flacon te worden geïnjecteerd.
De inhoud van de flacon mag gedurende het oplossen voorzichtig worden rondgedraaid en gekeerd.
De flacon dient niet te worden geschud of krachtig te worden bewogen.
Over het algemeen kost het minder dan 2 minuten om Nplate op te lossen.
Kijk vóór toediening of de vloeistof deeltjes bevat of verkleurd is.
De gereconstitueerde oplossing hoort helder en kleurloos te zijn en mag niet worden toegediend als er deeltjes en/ of verkleuringen worden waargenomen.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.
13 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 497/ 001 EU/ 1/ 08/ 497/ 003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
4 februari 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 500 µg romiplostim.
Na reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 1 ml oplossing 500 µg romiplostim (500 µg / ml).
Elke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat 500 µg romiplostim kan worden toegediend.
Romiplostim wordt geproduceerd door recombinant DNA-technologie in Escherichia coli (E. coli).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Dit poeder is wit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Nplate is geïndiceerd voor volwassen patiënten met chronische immuun (idiopathische) thrombocytopenische purpura (ITP) die splenectomie hebben ondergaan en die refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroïden, immunoglobulines).
Nplate kan overwogen worden als tweedelijnsbehandeling bij volwassen patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan en bij wie een chirurgische ingreep gecontraïndiceerd is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient plaats te vinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hematologische aandoeningen.
Nplate dient éénmaal per week als een subcutane injectie te worden toegediend.
Aanvangsdosering
De aanvangsdosering van romiplostim is 1 µg/ kg op basis van het werkelijke lichaamsgewicht.
Dosisberekening
Aanvangs- of vervolgdosis (1 x per week):
Gewicht* in kg x Dosering in µg/ kg
= Individuele patiëntdosis in µg
Toe te dienen volume:
Dosis in µg x 1 ml 500 µg
= Te injecteren hoeveelheid in ml
15 Voorbeeld:
Patiënt die 75 kg weegt, start behandeling met 1 µg/ kg romiplostim.
De individuele patiëntdosis = 75 kg x 1 µg/kg = 75 µg De overeenkomstige hoeveelheid te injecteren Nplate-oplossing = 75 µg x 1 ml = 0,15 ml 500 µg
*Het werkelijke lichaamsgewicht bij aanvang van de behandeling dient altijd te worden gebruikt bij de berekening van de dosis romiplostim.
Verdere aanpassingen van de dosering worden uitsluitend gebaseerd op veranderingen in het trombocytenaantal en vinden plaats in stappen van 1 µg (zie onderstaande tabel).
Aanpassen van de dosering
Het werkelijke lichaamsgewicht van de patiënt bij aanvang van de behandeling dient te worden gebruikt om de dosis te berekenen.
De wekelijkse dosering romiplostim dient te worden verhoogd in stappen van 1 µg/ kg totdat de patiënt een trombocytenaantal van ≥ 50 x 109/ l bereikt.
Het trombocytenaantal dient wekelijks te worden bepaald tot een stabiel trombocytenaantal (≥ 50 x 109/ l gedurende minstens 4 weken zonder aanpassing van de dosering) is bereikt.
Daarna dient het trombocytenaantal maandelijks te worden bepaald.
De maximale wekelijkse dosering van 10 μ g/ kg niet overschrijden.
Pas de dosering als volgt aan:
Trombocytenaantal Actie (x 109/ l) < 50 Verhoog de wekelijkse dosering met 1 μg/kg > 200 gedurende twee Verlaag de wekelijkse dosering met 1 μg/kg opeenvolgende weken Niet toedienen, blijf wekelijks het trombocytenaantal bepalen > 400 Nadat het trombocytenaantal is gedaald tot < 200 x 109/l, hervat toediening met een wekelijkse dosering verlaagd met 1 μg/kg
Een verlies van respons of het onvermogen om een trombocytenrespons te behouden met romiplostim binnen het aanbevolen doseringsbereik dient de aanleiding te zijn om op zoek te gaan naar oorzakelijke factoren (zie rubriek 4.4, onder verlies van respons op romiplostim).
Wijze van toediening
Na reconstitutie van het poeder dient de Nplate-oplossing voor injectie subcutaan te worden toegediend.
Het injectievolume kan zeer klein zijn.
Er dient een injectiespuit met graduaties van 0,01 ml te worden gebruikt.
Voor instructies over de reconstitutie van Nplate, zie rubriek 6.6.
Staken van de behandeling
Behandeling met romiplostim dient te worden gestaakt wanneer na vier weken behandeling met romiplostim met de hoogste wekelijkse dosering van 10 μ g/ kg het trombocytenaantal niet gestegen is tot een niveau dat voldoende is om klinisch relevante bloedingen te voorkomen.
Patiënten dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden en over voortzetting van de behandeling dient door de behandelend arts op individuele basis te worden beslist.
Na staken van de behandeling is het opnieuw optreden van trombocytopenie waarschijnlijk (zie rubriek 4.4).
16 Oudere patiënten (≥ 65 jaar)
In het algemeen werden geen verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen patiënten < 65 en ≥ 65 jaar (zie rubriek 5.1).
Hoewel het op basis van deze gegevens niet nodig is doseringsschema’ s aan te passen voor oudere patiënten, wordt voorzichtigheid geadviseerd gezien het kleine aantal oudere patiënten dat tot op heden in de klinische onderzoeken geïncludeerd is.
Kinderen en jongeren (< 18 jaar)
Nplate wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid of werkzaamheid.
Er kan geen doseringsadvies voor deze populatie worden gegeven.
Lever- en nierinsufficiëntie
Er zijn bij deze patiëntenpopulaties geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Nplate bij deze populaties wordt gebruikt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor van E. coli afkomstige eiwitten.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De volgende bijzondere waarschuwingen en voorzorgen zijn daadwerkelijk waargenomen of zijn potentiële klasseneffecten gebaseerd op het farmacologische werkingsmechanisme van trombopoëtine (TPO) receptorstimulatoren.
Opnieuw optreden van trombocytopenie en bloedingen na staken van de behandeling
Het is waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt na staken van de behandeling met romiplostim.
Er is een verhoogd risico op bloedingen als de behandeling met romiplostim wordt gestaakt wanneer de patiënt tegelijkertijd wordt behandeld met anticoagulantia of trombocytenremmers.
Patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op een daling van het trombocytenaantal en een medische behandeling te krijgen om bloedingen na staken van de behandeling met romiplostim te voorkomen.
Het wordt aanbevolen om, als de behandeling met romiplostim wordt gestaakt, de ITP-behandeling opnieuw te starten conform de huidige behandelrichtlijnen.
Aanvullende medische handelingen kunnen omvatten: het staken van anticoagulantia en/ of trombocytenremmers, het tegengaan van anticoagulatie of het ondersteunen met trombocyten.
Toename van reticuline in het beenmerg
Toename van reticuline in het beenmerg wordt verondersteld een gevolg te zijn van TPO- receptorstimulatie, wat leidt tot een toename van het aantal megakaryocyten in het beenmerg, die vervolgens cytokinen kunnen afgeven.
Morfologische veranderingen in de perifere bloedcellen kunnen wijzen op een toename van reticuline en dit kan worden vastgesteld door beenmergbiopsie.
Daarom worden voorafgaand aan en gedurende de behandeling met romiplostim onderzoeken naar cellulaire morfologische afwijkingen met behulp van een perifeer bloeduitstrijkje en complete bloedtelling (CBC) aanbevolen.
Zie rubriek 4.8 voor informatie over toename van reticuline waargenomen tijdens klinische onderzoeken met romiplostim.
Wanneer bij patiënten een verlies van werkzaamheid samen met een abnormaal perifeer bloeduitstrijkje wordt waargenomen, dient de toediening van romiplostim te worden gestaakt.
De patiënt dient lichamelijk onderzocht te worden en een beenmergbiopsie met een geschikte kleuring voor reticuline moet worden overwogen.
Indien beschikbaar, dienen de resultaten van de
17 beenmergbiopsie vergeleken te worden met de resultaten van een eerdere beenmergbiopsie.
Wanneer bij patiënten de werkzaamheid behouden blijft, maar wel een abnormaal perifeer bloeduitstrijkje wordt waargenomen, dient de arts een passend klinisch oordeel te volgen, waaronder het overwegen van een beenmergbiopsie, en dient de risico/ batenverhouding van romiplostim en alternatieve ITP- behandelingsopties opnieuw te worden beoordeeld.
Trombotische/ trombo-embolische complicaties
Trombocytenaantallen boven de normaalwaarden betekenen een theoretisch risico op trombotische/ trombo-embolische complicaties.
De incidentie van trombotische/ trombo-embolische voorvallen die is waargenomen in klinische onderzoeken was vergelijkbaar tussen romiplostim en placebo.
Er werd geen verband tussen deze voorvallen en verhoogde trombocytenaantallen waargenomen.
De richtlijnen voor aanpassing van de dosering dienen te worden gevolgd (zie rubriek 4.2).
Progressie van bestaande hematopoëtische maligniteiten of Myelodysplastische Syndromen (MDS)
TPO-receptorstimulatoren zijn groeifactoren die leiden tot trombopoëtische progenitorcelexpansie, differentiatie en trombocytenproductie.
De TPO-receptor bevindt zich hoofdzakelijk op het oppervlak van cellen van de myeloïde lijn.
TPO-receptorstimulatoren zouden in theorie de progressie van bestaande hematopoëtische maligniteiten of MDS kunnen stimuleren.
Buiten klinische onderzoeken dient romiplostim niet te worden gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie als gevolg van MDS of voor de behandeling van trombocytopenie met een andere oorzaak dan ITP.
Het risico/ batenprofiel voor romiplostim is niet vastgesteld in MDS- of andere niet- ITP-patiëntenpopulaties.
In een eenarmig, open-label klinisch onderzoek naar de behandeling met romiplostim bij patiënten met MDS werden gevallen van progressie tot acute myeloïde leukemie (AML) gerapporteerd.
Dit is echter een te verwachten klinisch gevolg van MDS en de relatie tot de behandeling met romiplostim is onduidelijk.
Daarnaast werden gevallen van blastcelstijgingen van voorbijgaande aard waargenomen in dit onderzoek.
Deze blastcelstijgingen waren reversibel na staken van de behandeling met romiplostim.
Daarom is deze observatie inconsistent met progressie tot AML.
Het is niet mogelijk om leukemische blasten te onderscheiden van normale blasten.
Verlies van respons op romiplostim
Een verlies van respons of het onvermogen om een trombocytenrespons te behouden tijdens behandeling met romiplostim binnen het aanbevolen doseringsbereik dient de aanleiding te zijn om op zoek te gaan naar oorzakelijke factoren, inclusief immunogeniciteit (zie rubriek 4.8) en een toename van reticuline in het beenmerg (zie hierboven).
Effect van romiplostim op rode en witte bloedcellen
Veranderingen in rode (daling) en witte (stijging) bloedcelparameters zijn waargenomen in niet- klinische toxicologische onderzoeken (rat en aap) maar niet bij ITP-patiënten.
Bij patiënten die met romiplostim worden behandeld, moet controle van deze parameters worden overwogen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
De potentiële interacties van romiplostim met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen door binding aan plasma-eiwitten, zijn niet bekend.
Tot de geneesmiddelen die in klinische onderzoeken in combinatie met romiplostim gebruikt werden voor de behandeling van ITP behoren onder andere corticosteroïden, danazol en/ of azathioprine, intraveneus immunoglobuline (IVIG) en anti-D immunoglobuline.
Trombocytenaantallen dienen te worden gecontroleerd als romiplostim met andere geneesmiddelen voor de behandeling van ITP wordt gecombineerd om te voorkomen dat trombocytenaantallen buiten het aanbevolen bereik komen (zie rubriek 4.2).
18 Het gebruik van corticosteroïden, danazol en azathioprine kan worden verminderd of gestaakt wanneer dit in combinatie met romiplostim wordt gegeven (zie rubriek 5.1).
Trombocytenaantallen dienen te worden bepaald wanneer andere ITP-behandelingen worden verminderd of stopgezet om te voorkomen dat de trombocytenaantallen onder het aanbevolen bereik komen (zie rubriek 4.2).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor romiplostim geen klinische gegevens voorhanden over blootstelling tijdens de zwangerschap.
Uit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, zoals transplacentale passage en verhoogd foetaal trombocytenaantal bij ratten (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Romiplostim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Er zijn geen gegevens bekend over de uitscheiding van romiplostim in moedermelk bij de mens.
Uitscheiding is echter waarschijnlijk en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Het besluit om de borstvoeding voort te zetten of te stoppen of om de behandeling met romiplostim voort te zetten of te stoppen dient te worden genomen rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met romiplostim voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat tijdens klinische onderzoeken een aantal patiënten milde tot matige aanvallen van duizeligheid van voorbijgaande aard hebben gehad die een effect zouden kunnen hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken, werd bij 91,5% (248/ 271) van de patiënten die romiplostim kregen, bijwerkingen gerapporteerd.
De gemiddelde duur van blootstelling aan romiplostim in deze onderzoekspopulatie bedroeg 50 weken.
De bijwerkingen vermeld in onderstaande tabel zijn bijwerkingen die door de onderzoekers verondersteld zijn toe te schrijven aan de behandeling en die voorkomen met een incidentie van > 1% (n = 271).
Frequenties zijn gedefinieerd als:
Zeer vaak (≥ 1/ 10) en Vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10).
Binnen iedere MedDRA-systeem/ orgaanklasse en frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende incidentie.
MedDRA systeem/ orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Psychische stoornissen
Beenmergaandoeningen* Trombocytopenie* Slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Duizeligheid Paresthesie Migraine
Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Blozen Pulmonaire embolie*
MedDRA
19
systeem/ orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid Diarree Buikpijn Dyspepsie Constipatie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus Ecchymose Huiduitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie Myalgie Pijn in ledematen Spierspasmen Rugpijn Botpijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid Bloeduitstorting op de injectieplaats Pijn op de injectieplaats Perifeer oedeem Influenza-achtig ziektebeeld Pijn Astenie Pyrexie Rillingen Hematoom op de injectieplaats Zwelling van de injectieplaats
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties * zie rubriek 4.4
Kneuzing
Bovendien worden de hieronder vermelde voorvallen verondersteld gerelateerd te zijn aan de behandeling met romiplostim.
Trombocytose
Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n = 271), werden 3 gevallen van trombocytose gerapporteerd.
Bij geen van de 3 patiënten werden klinische sequelae gerapporteerd als gevolg van verhoogde trombocytenaantallen.
Trombocytopenie na staken van de behandeling
Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n = 271), werden 4 gevallen van trombocytopenie na staken van de behandeling gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
Verhoogd reticuline in het beenmerg
In klinische onderzoeken werd behandeling met romiplostim gestaakt bij 4 van de 271 patiënten vanwege reticulinedepositie in het beenmerg.
Bij nog 6 patiënten werd reticuline waargenomen bij een beenmergbiopsie (zie rubriek 4.4).
20 Immunogeniteit
In klinische onderzoeken zijn antistoffen tegen romiplostim onderzocht.
Van de 271 volwassen ITP- patiënten die romiplostim kregen in het klinische ITP-programma, ontwikkelde één patiënt antistoffen die de activiteit van romiplostim konden neutraliseren, maar deze antistoffen vertoonden geen kruisreactie met endogeen TPO.
Ongeveer 4 maanden later testte de patiënt negatief voor neutraliserende antistoffen tegen romiplostim.
Zoals bij alle therapeutische proteïnen, bestaat er een mogelijkheid op het ontwikkelen van immunogeniteit.
Neem, indien vorming van neutraliserende antistoffen wordt vermoed, contact op met de lokale vertegenwoordiger van de vergunninghouder voor het in de handel brengen (zie rubriek 6 van de patiëntenbijsluiter) voor het uitvoeren van een test op antistoffen.
4.9 Overdosering
In vroeg-klinische onderzoeken was de maximale dosering romiplostim 30 µg/ kg.
Deze werd later verlaagd tot 10 µg/ kg vanwege het gebrek aan bijkomend klinisch voordeel van hogere doseringen.
Er werden geen bijwerkingen gezien bij ratten die een enkele dosering van 1000 μ g/ kg kregen of bij apen na herhaalde toediening van 500 µg/ kg romiplostim (respectievelijk 100 of 50 keer de maximale klinische dosering van 10 µg/ kg).
In geval van een overdosis kan het trombocytenaantal stijgen tot boven de normaalwaarde.
Het trombocytenaantal dient te worden gevolgd en er dient een passende behandeling te worden gegeven (zie rubriek 4.2).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragisch, ATC-code:
B02BX04
Romiplostim is een Fc-peptidefusieproteïne (peptibody) die intracellulaire transcriptie pathways signaleert en activeert via de trombopoëtine (TPO)-receptor (ook bekend als cMpl) om de trombocytenproductie te vergroten.
Het peptibodymolecuul bestaat uit een humaan immunoglobuline IgG1 Fc-domein, waarbij elke enkelvoudige keten-subeenheid ter hoogte van de C-terminus covalent gebonden is aan een peptideketen die 2 TPO-receptorbindende domeinen bevat.
De aminozuursequentie van romiplostim is niet homoloog aan endogeen TPO.
In preklinische en klinische onderzoeken vertoonden anti-romiplostim antistoffen geen kruisreactie met endogeen TPO.
Klinische gegevens
De veiligheid en werkzaamheid van romiplostim is tot 3 jaar ononderbroken behandeling geëvalueerd.
In klinisch onderzoek resulteerde behandeling met romiplostim in een dosisafhankelijke stijging van het trombocytenaantal.
De tijd tot het maximale effect op het trombocytenaantal bedraagt ongeveer 10-14 dagen, en is onafhankelijk van de dosering.
Na een enkele subcutane dosis van 1 tot 10 µg/ kg romiplostim bij ITP-patiënten, was het trombocytenaantal maximaal 1,3 tot 14,9 keer groter dan het trombocytenaantal bij aanvang gedurende een periode van 2 tot 3 weken.
De respons varieerde tussen patiënten.
Bij ITP-patiënten die 6 wekelijkse doses van 1 of 3 µg/ kg romiplostim kregen, lag het trombocytenaantal voor de meeste patiënten binnen de range van 50 tot 450 x 109/ l.
Van de 271 patiënten die in klinische ITP-onderzoeken romiplostim kregen, waren er 55 (20%) 65 jaar of ouder, en 27 (10%) 75 jaar of ouder.
Er zijn in de placebogecontroleerde onderzoeken geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen oudere en jongere patiënten.
21 Resultaten van placebogecontroleerde pivotal onderzoeken
De veiligheid en werkzaamheid van romiplostim werd geëvalueerd in twee placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken bij volwassenen met ITP die minstens één behandeling hadden ondergaan voorafgaand aan inclusie in het onderzoek.
De patiënten waren representatief voor het gehele spectrum van dergelijke ITP-patiënten.
Onderzoek S1 (212) evalueerde patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan en een inadequate respons vertoonden op of intolerant waren voor eerdere behandelingen.
Op het moment van inclusie in het onderzoek waren de patiënten al ongeveer 2 jaar bekend met de diagnose ITP.
De patiënten hadden voorafgaand aan inclusie in het onderzoek een mediaan van 3 (bereik 1 tot 7) behandelingen voor ITP gehad.
Eerdere behandelingen omvatten corticosteroïden (90% van alle patiënten), immunoglobulines (76%), rituximab (29%), cytotoxische behandelingen (21%), danazol (11%) en azathioprine (5%).
De patiënten hadden een mediaan trombocytenaantal van 19 x 109/ l bij aanvang van het onderzoek.
Onderzoek S2 (105) evalueerde patiënten die een splenectomie hadden ondergaan en nog steeds trombocytopenie hadden.
Bij aanvang van het onderzoek waren de patiënten al ongeveer 8 jaar bekend met de diagnose ITP.
Voorafgaand aan inclusie in het onderzoek hadden de patiënten naast een splenectomie een mediaan van 6 (bereik 3 tot 10) behandelingen voor ITP gekregen.
Eerdere behandelingen omvatten corticosteroïden (98% van alle patiënten), immunoglobulines (97%), rituximab (71%), danazol (37%), cytotoxische behandelingen (68%) en azathioprine (24%).
De patiënten hadden een mediaan trombocytenaantal van 14 x 109/ l bij aanvang van het onderzoek.
Beide onderzoeken hadden een gelijkaardige opzet.
De patiënten (≥ 18 jaar) werden gerandomiseerd in een 2:1 verhouding om een aanvangsdosering van 1 µg/ kg romiplostim of placebo te ontvangen.
De patiënten kregen gedurende 24 weken wekelijks een enkele subcutane injectie.
De doseringen werden aangepast om (50 tot 200 x 109/ l) trombocytenaantallen te handhaven.
In beide onderzoeken werd de werkzaamheid bepaald aan de hand van de toename in de proportie patiënten die een duurzame trombocytenrespons bereikte.
De mediane gemiddelde wekelijkse dosering was 3 µg/ kg voor patiënten die een splenectomie hadden ondergaan en 2 µg/ kg voor patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan.
In beide onderzoeken had een significant groter aandeel van de patiënten die romiplostim kregen een langdurige trombocytenrespons vergeleken met de patiënten die placebo kregen.
Na de eerste 4 weken van het onderzoek handhaafde romiplostim in de placebogecontroleerde onderzoeken trombocytenaantallen ≥ 50 x 109/ l bij 50% tot 70% van de patiënten gedurende de behandelperiode van 6 maanden.
In de placebogroep waren 0% tot 7% van de patiënten in staat een trombocytenrespons te bereiken gedurende de 6 maanden behandeling.
Hieronder is een opsomming van de belangrijkste werkzaamheidseindpunten weergegeven.
Samenvatting van belangrijke werkzaamheidresultaten van de placebogecontroleerde onderzoeken
Onderzoek 1
Onderzoek 2
Combinatie
patiënten zonder splenectomie
patiënten met splenectomie
onderzoek 1 & 2
Aantal (%) patiënten
romiplostim (n = 41)
Placebo (n = 21)
romiplostim Placebo (n = 42) (n = 21)
romiplostim (n = 83)
Placebo (n = 42)
met duurzame trombocytenresponsa
25 (61%)
1 (5%)
16 (38%) 0 (0%)
41 (50%)
1 (2%)
(0%,
(0%,
(0%,
(95% CI*)
(45%, 76%)
24%)
(24%, 54%) 16%)
(38%, 61%)
13%)
p-waarde
< 0,0001
0,0013
< 0,0001
22
Onderzoek 1
Onderzoek 2
Combinatie
Aantal (%) patiënten
patiënten zonder splenectomie
patiënten met splenectomie
onderzoek 1 & 2
met algehele trombocytenresponsb
36 (88%)
3
(14%)
33 (79%)
0 (0%)
69 (83%)
3 (7%)
(3%,
(0%,
(2%,
(95% CI*)
(74%, 96%)
36%)
(63%, 90%)
16%)
(73%, 91%)
20%)
p-waarde
< 0,0001 < 0,0001
< 0,0001
Gemiddeld aantal weken met trombocytenresponsc
15 1
12
14
1
(SD) p-waarde
3,5
< 0,0001
7,5
7,9 < 0,0001
0,5
7,8 < 0,0001
2,5
Aantal (%) patiënten die
12
25
8(20%)
13 (62%)
11 (26%)
19 (23%)
rescuebehandelingen nodig haddend
(57%)
(60%)
(38%,
(34%,
(43%,
(95% CI*)
(9%, 35%)
82%)
(14%, 42%)
78%)
(14%, 33%)
74%)
p-waarde
0,001
0,0175
< 0,0001
Aantal (%) patiënten met duurzame trombocytenrespons met stabiele dosise
21 (51%)
(0%)
13 (31%) 0 (0%)
34 (41%)
0 (0%)
(0%,
(0%,
(0%,
(95% CI*)
(35%, 67%)
16%)
(18%, 47%) 16%)
(30%, 52%)
8%)
*
p-waarde
0,0001
0,0046
< 0,0001
CI= betrouwbaarheidsinterval a Duurzame trombocytenrespons werd gedefinieerd als een wekelijks trombocytenaantal ≥ 50 x 109/ l, minimaal 6 keer gedurende week 18-25 van het onderzoek, zonder dat de toediening van rescuebehandelingen op enig moment gedurende de behandelperiode nodig was. b De algehele trombocytenrespons wordt gedefinieerd als het bereiken van een duurzame of voorbijgaande trombocytenrespons.
Voorbijgaande trombocytenrespons werd gedefinieerd als wekelijkse trombocytenaantal ≥ 50 x 109/ l voor 4 of meer keer gedurende week 2-25 van het onderzoek maar zonder duurzame trombocytenrespons.
De patiënt kan geen wekelijkse respons hebben binnen 8 weken nadat hij rescuemedicatie heeft ontvangen. c Aantal weken met trombocytenrespons wordt gedefinieerd als aantal weken met trombocytenaantallen ≥ 50 x 109/ l gedurende week 2-25 van het onderzoek.
De patiënt kan geen wekelijkse respons hebben binnen 8 weken nadat hij rescuemedicatie heeft ontvangen. d Rescuebehandelingen worden gedefinieerd als behandelingen toegediend om trombocytenaantal te verhogen.
Patiënten die rescuemedicatie nodig hadden werden niet geclassificeerd als duurzame plaatjesrespons.
Rescuebehandelingen die in het onderzoek werden toegelaten waren IVIG, trombocytentransfusies, antiD-immunoglobuline en corticosteroïden. e Stabiele dosis wordt gedefinieerd als de dosering gehandhaafd wordt met een maximale aanpassing van ± 1 µg/ kg gedurende de laatste 8 weken van de behandeling.
Afname in gebruik van toegelaten concomitante medicamenteuze ITP-behandelingen
In beide placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken werd aan de patiënten die al medicamenteuze ITP-behandelingen met een constant doseringsschema kregen, toegestaan deze medische behandelingen (corticosteroïden, danazol en/ of azathioprine) gedurende het onderzoek te blijven ontvangen.
Eenentwintig patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan en 18 patiënten die splenectomie hadden ondergaan, kregen medicamenteuze ITP-behandelingen (voornamelijk corticosteroïden) bij aanvang van het onderzoek.
Bij alle patiënten (100%) die splenectomie hadden ondergaan en die romiplostim kregen, kon tegen het einde van de behandelperiode de dosis van de concomitante medicamenteuze ITP-behandelingen met meer dan 25% verlaagd worden of deze 23 behandeling gestaakt worden, in vergelijking met 17% van de met placebo behandelde patiënten.
Bij 73% van de patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan en die romiplostim kregen, kon tegen het einde van het onderzoek de dosis van de gelijktijdige medicamenteuze ITP-behandelingen met meer dan 25% verlaagd worden of deze behandeling gestaakt worden in vergelijking met 50% van de met placebo behandelde patiënten (zie rubriek 4.5).
Bloedingen
Over het gehele klinische ITP-programma werd een omgekeerde relatie tussen het optreden van bloedingen en trombocytenaantallen waargenomen.
Alle klinisch significante (≥ graad 3) bloedingen traden op bij trombocytenaantallen < 30 x 109/ l.
Alle bloedingen ≥ graad 2 traden op bij trombocytenaantallen < 50 x 109/ l.
Er werden geen statistisch significante verschillen in de incidentie van bloedingen tussen met Nplate en placebo behandelde patiënten waargenomen.
In de twee placebogecontroleerde onderzoeken meldden 9 patiënten een bloeding die ernstig werd geacht (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59; 95% CI = (0,15; 2,31)).
Bloedingen van graad 2 of hoger werden gemeld door 15% van de met romiplostim behandelde patiënten en 34% van de met placebo behandelde patiënten (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0.35; 95% CI = (0,14; 0,85)).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van romiplostim hielden doelgemedieerde dispositie in, vermoedelijk gemedieerd door TPO-receptoren op trombocyten en andere cellen van de trombopoëtische cellijn, zoals megakaryocyten.
Absorptie
Na subcutane toediening van 3 tot 15 μ g/kg romiplostim, werden de maximale serumspiegels voor romiplostim bij ITP-patiënten bereikt na 7- 50 uur (mediaan 14 uur).
De serumconcentraties varieerden tussen patiënten en correleerden niet met de toegediende dosis.
De serumspiegels van romiplostim blijken omgekeerd evenredig met de trombocytenaantallen.
Verdeling
Het verdelingsvolume van romiplostim na IV-toediening van romiplostim nam niet-lineair af met waarden van 122; 78,8 tot 48,2 ml/kg voor IV-doses van respectievelijk 0,3; 1,0 en 10 μ g/kg bij gezonde proefpersonen.
Deze niet-lineaire afname in verdelingsvolume is in overeenstemming met de doelgemedieerde (megakaryocyten en plaatjes) binding van romiplostim, die verzadigd kan zijn bij hogere doses.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd van romiplostim bij ITP-patiënten varieerde van 1 tot 34 dagen (mediaan 3,5 dagen).
De elim inatie van romiplostim in het serum is gedeeltelijk afhankelijk van de TPO- receptor op de trombocyten.
Daarom worden voor een gegeven dosis, patiënten met een hoog trombocytenaantal geassocieerd met lage serumconcentraties en omgekeerd.
In een ander klinisch ITP-onderzoek werd na 6 wekelijkse doses romiplostim (3 μ g/kg) geen accumulatie in serumconcentraties waargenomen.
Speciale patiëntenpopulaties
De farmacokinetiek van romiplostim in patiënten met nier- en leverinsufficiëntie is niet onderzocht.
De farmacokinetiek van romiplostim blijkt niet klinisch significant te worden beïnvloed door leeftijd, gewicht en geslacht.
24 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er werden toxicologische onderzoeken met multipele doses romiplostim uitgevoerd bij ratten gedurende 4 weken en bij apen gedurende maximaal 6 maanden.
In het algemeen hielden de effecten die gedurende deze onderzoeken werden waargenomen verband met de trombopoëtische activiteit van romiplostim en waren ze vergelijkbaar ongeacht de duur van het onderzoek.
Reacties op de injectieplaats waren ook gerelateerd aan toediening van romiplostim.
Bij alle geteste doseringsniveaus werd myelofibrose waargenomen in het beenmerg van ratten.
In deze onderzoeken werd myelofibrose bij dieren niet waargenomen na een herstelperiode van 4 weken na de behandeling, wat duidt op omkeerbaarheid.
In toxicologische onderzoeken van 1 maand bij ratten en apen, werd een milde daling van rode bloedcelaantallen, hematocriet en hemoglobine waargenomen.
Er was ook een stimulerend effect op de leukocytenproductie, aangezien de perifere bloedaantallen voor neutrofielen, lymfocyten, monocyten en eosinofielen mild waren verhoogd.
In het langere toxicologische onderzoek bij apen werd geen effect op de rode en witte bloedcellijnen gezien wanneer romiplostim werd toegediend gedurende 6 maanden, waarbij de toediening van romiplostim werd verminderd van drie keer per week naar één keer per week.
Daarnaast had in de fase 3 pivotal onderzoeken romiplostim geen invloed op de rode en witte bloedcellijnen in vergelijking met patiënten die met placebo behandeld waren.
Vanwege de vorming van neutraliserende antistoffen namen de farmacodynamische effecten van romiplostim bij ratten vaak af bij langdurige toediening.
Toxicokinetische onderzoeken toonden geen relatie aan van de antistoffen bij de gemeten concentraties.
Hoewel in dieronderzoeken hoge doses werden getest, kunnen de veiligheidsmarges, vanwege verschillen tussen de laboratoriumdieren en mensen wat betreft gevoeligheid voor het farmacodynamische effect van romiplostim en het effect van neutraliserende antistoffen, niet betrouwbaar worden geschat.
Carcinogenese:
Het carcinogene potentieel van romiplostim is niet geëvalueerd.
Daarom is het risico op mogelijke carcinogeniteit van romiplostim bij mensen tot op heden onbekend.
Reproductieve toxicologie:
In alle ontwikkelingsonderzoeken werden neutraliserende antistoffen gevormd, die de effecten van romiplostim kunnen hebben geremd.
In embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken bij muizen en ratten werd afname van het lichaamsgewicht van de moeder alleen bij muizen gevonden.
Bij muizen waren er aanwijzingen voor toegenomen post- implantatieverlies.
In een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een toename van de duur van de dracht en een lichte toename in de incidentie van perinatale pupmortaliteit gevonden.
Van romiplostim is bekend dat het door de placentabarrière gaat bij ratten en kan worden overgedragen van de moeder op de foetus in ontwikkeling en de foetale trombocytenproductie kan stimuleren.
Er is geen effect waargenomen van romiplostim op de vruchtbaarheid van ratten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421) Sucrose L-histidine Zoutzuur (voor pH-aanpassing) Polysorbaat 20
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
25 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na reconstitutie:
De chemische en fysieke gebruiksstabiliteit is aangetoond voor 24 uur bij 25°C en voor 24 uur bij 2°C – 8°C, indien beschermd tegen licht en bewaard in de originele flacon.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaringstermijnen en – omstandigheden vóór gebruik.
Deze dienen gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 25°C of 24 uur in een koelkast (2°C – 8°C) te worden bewaard, beschermd tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de omstandigheden waarin het gereconstitueerde geneesmiddel moet worden bewaard, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml flacon (type I helder glas) met een stop (chlorobutyl rubber), zegel (aluminium) en flip-off dop (polypropyleen).
Doos met 1 flacon of 4 flacons van 500 µg romiplostim.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Nplate is een steriel maar ongeconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor éénmalig gebruik.
Nplate dient te worden gereconstitueerd in overeenstemming met goed aseptisch gebruik.
Nplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie dient te worden gereconstitueerd met 1,2 ml steriel water voor injectie, wat een onmiddellijk leverbaar volume van 1 ml oplevert.
Elke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat er 500 µg romiplostim kan worden toegediend.
Natriumchloride-oplossingen of bacteriostatisch water dient niet te worden gebruikt bij het reconstitueren van het geneesmiddel.
Water voor injectie dient in de flacon te worden geïnjecteerd.
De inhoud van de flacon mag gedurende het oplossen voorzichtig worden rondgedraaid en gekeerd.
De flacon dient niet te worden geschud of krachtig te worden bewogen.
Over het algemeen kost het minder dan 2 minuten om Nplate op te lossen.
Kijk vóór toediening of de vloeistof deeltjes bevat of verkleurd is.
De gereconstitueerde oplossing hoort helder en kleurloos te zijn en mag niet worden toegediend als er deeltjes en/ of verkleuringen worden waargenomen.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.
26 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 497/ 002 EU/ 1/ 08/ 497/ 004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
4 februari 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
27 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
28 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzaam bestanddeel
Amgen Inc.
One Amgen Center Drive Thousand Oaks, CA 91320 Verenigde Staten
Amgen, Inc.
5550 Airport Boulevard Boulder, CO 80301 Verenigde Staten
Amgen Inc.
4000 Nelson Road Longmont, CO 80503 Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de details van een onderwijsprogramma met de nationale bevoegde instanties afstemmen en moet een dergelijk programma nationaal implementeren om ervoor te zorgen dat voorafgaand aan het voorschrijven, alle artsen zijn voorzien van een informatiepakket voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg dat het volgende bevat: • Onderwijsmateriaal • Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) en Bijsluiter en de Etikettering
Zeer belangrijke elementen die het onderwijsmateriaal moet bevatten
• Dosering. • Verplichtingen van de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met betrekking tot het voorschrijven van romiplostim en de noodzaak om patiënten van uitvoerig advies over de risico/ baten te voorzien.
29 • In de documenten zullen de volgende geïdentificeerde en potentiële risico’ s besproken worden:
-
De incidentie in klinische onderzoeken en de waarschijnlijkheid van het opnieuw optreden van trombocytopenie na staken van de behandeling.
Advies voor het managen van patiënten na staken van romiplostim.
-
Achtergrondinformatie over reticuline in het beenmerg.
Achtergrond incidentie van reticuline in het beenmerg bij ITP-patiënten en waargenomen incidentie en potentieel werkingsmechanisme van reticulinedepositie als reactie op romiplostim.
Ervoor waarschuwend dat, hoewel er geen gegevens bestaan, het resultaat van de reticulinedepositie als reactie op romiplostim beenmergfibrose kan zijn.
Advies over wanneer aanvullende onderzoeken en een beenmergbiopsie aangewezen zouden kunnen zijn.
-
De incidentie in klinische onderzoeken van trombotische/ trombo-embolische complicaties.
Advies om de richtlijnen met betrekking tot de dosisaanpassing te volgen om plaatjesaantallen boven de normale waarden te vermijden.
-
De incidentie van neutraliserende antilichamen op romiplostim in klinische onderzoeken.
De implicaties van romiplostim-neutraliserende antilichamen die een kruisreactie vertonen met endogeen trombopoiëtine (TPO).
Testen op de aanwezigheid van antilichamen beschikbaar op verzoek van arts, contactgegevens voor deze testen.
-
Romiplostim zou de progressie van bestaande hematologische maligniteiten en myelodysplastic syndroom (MDS) kunnen induceren.
Daarom dient het niet te worden gebruikt in deze indicaties buiten de context van een klinisch onderzoek.
Gegevens van klinische onderzoeken in MDS over de incidentie van blastcelstijgingen en de progressie tot AML.
-
Herhaling dat de risico/ baten van romiplostim voor de behandeling van trombocytopenie in niet-ITP-patiëntenpopulaties niet is vastgesteld.
Verduidelijking dat de risico/ baten voor de behandeling van pediatrische ITP patiënten niet zijn vastgesteld.
-
De incidentie van medicatiefouten in klinische onderzoeken.
Ter beschikking stellen van een dosiscalculator om de berekening van de correcte dosis te vereenvoudigen en te helpen bij correcte reconstitutie en toediening.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 3, gedateerd 26 juni 2008, gepresenteerd in Module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application, aanwezig is en functionerend is voordat en terwijl het product op de markt is.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe om de onderzoeken en de additionele farmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 5, gedateerd 14 november 2008 van het Risk Management Plan (RMP) gepresenteerd in Module 1.8.2 van de Marketing Authorisation Application, en alle andere verdere aanpassingen van het RMP die worden overeengekomen met de CHMP.
Zoals vermeld in de CHMP richtlijn voor Risico Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het aangepaste RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien dient een aangepast RMP te worden ingediend: • Wanneer nieuwe informatie die van invloed kan zijn op de huidige Veiligheidsspecificatie, het Farmacovigilantieplan of de activiteiten met betrekking tot risico-minimalisatie beschikbaar is. • Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie en/ of risico-minimalisatie) mijlpaal wordt bereikt • Op verzoek van de EMEA
30 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
31 A.
ETIKETTERING
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie romiplostim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Flacon met 250 microgram romiplostim.
Na reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 0,5 ml oplossing 250 microgram romiplostim (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421), sacharose, l-histidine, zoutzuur (voor pH aanpassing) en polysorbaat 20.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie.
1 flacon.
4 flacons.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Na reconstitutie:
24 uur wanneer bewaard bij 25°C of in een koelkast (2°C – 8°C) indien bewaard in de oorspronkelijke flacon en beschermd tegen licht.
33 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 497/ 001 EU/ 1/ 08/ 497/ 003
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
nplate 250
34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACONLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Nplate 250 µg poeder voor injectie romiplostim SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 µg
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie romiplostim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Flacon met 500 microgram romiplostim.
Na reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 1 ml oplossing 500 microgram romiplostim (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421), sacharose, l-histidine, zoutzuur (voor pH aanpassing) en polysorbaat 20.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie.
1 flacon.
4 flacons.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Na reconstitutie:
24 uur wanneer bewaard bij 25°C of in een koelkast (2°C – 8°C) indien bewaard in de oorspronkelijke flacon en beschermd tegen licht.
36 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 497/ 002 EU/ 1/ 08/ 497/ 004
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
nplate 500
37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACONLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Nplate 500 µg poeder voor injectie romiplostim SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 µg
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
38 B.
BIJSLUITER
39 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Nplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie Nplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie Romiplostim
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Nplate en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Nplate gebruikt 3.
Hoe wordt Nplate gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Nplate 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS NPLATE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Nplate is een eiwit dat wordt gebruikt om lage aantallen bloedplaatjes (trombocyten) te behandelen bij patiënten met immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ook wel ITP genoemd).
ITP is een ziekte waarbij het immuunsysteem van uw lichaam zijn eigen bloedplaatjes vernietigt.
In uw bloed helpen bloedplaatjes bij het dichten van wonden en het vormen van bloedproppen.
Zeer lage aantallen bloedplaatjes kunnen bloeduitstortingen en ernstige bloedingen veroorzaken.
Nplate wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten (van 18 jaar en ouder) bij wie de milt is verwijderd vanwege chronische ITP en die eerder behandeld zijn met corticosteroïden of immunoglobulines en waarbij deze geneesmiddelen niet werken.
Nplate kan ook gebruikt worden bij reeds behandelde volwassen patiënten (van 18 jaar en ouder) met chronische ITP waarbij een chirurgische ingreep geen optie is.
Nplate werkt door het beenmerg (deel van het bot dat bloedcellen aanmaakt) te stimuleren om meer bloedplaatjes te produceren.
Dit zou moeten helpen om bloeduitstortingen en bloedingen geassocieerd met ITP te voorkomen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U NPLATE GEBRUIKT
Gebruik Nplate NIET
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor romiplostim of voor één van de andere bestanddelen van Nplate.
• als u allergisch bent voor andere geneesmiddelen die worden geproduceerd met behulp van DNA-technologie die gebruik maakt van het micro-organisme Escherichia coli (E. coli).
40 Wees extra voorzichtig met Nplate
• als u stopt met het gebruik van Nplate treedt een laag bloedplaatjesaantal (trombocytopenie) waarschijnlijk opnieuw op.
Als u stopt met het gebruik van Nplate dient uw bloedplaatjesaantal te worden gecontroleerd, en uw arts zal passende voorzorgsmaatregelen met u bespreken.
• als u een zeer hoog bloedplaatjesaantal hebt, omdat dit de kans op bloedproppen kan vergroten.
Uw arts zal uw dosis Nplate aanpassen om ervoor te zorgen dat uw aantal bloedplaatjes niet te hoog wordt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Als u ook geneesmiddelen gebruikt die het ontstaan van bloedproppen voorkomen (antistollingsmiddelen of antibloedplaatjestherapie) is er een grotere kans op bloedingen.
Uw arts zal dit met u bespreken.
Als u corticosteroïden, danazol en/ of azathioprine gebruikt, kan de dosis die u moet gebruiken worden verlaagd of kan met het gebruik ervan worden gestopt indien gegeven in combinatie met Nplate.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Het is belangrijk om uw arts te vertellen als u zwanger bent, denkt dat u zwanger zou kunnen zijn of van plan bent om zwanger te worden.
Nplate wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap tenzij aangegeven door uw arts.
Het is niet bekend of romiplostim aanwezig is in de moedermelk bij de mens.
Gebruik van Nplate wordt niet aanbevolen als u borstvoeding geeft.
Een besluit betreffende het beëindigen van borstvoeding of het beëindigen van de behandeling met romiplostim dient te worden overwogen rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling met romiplostim voor u.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
U dient met uw arts te overleggen voordat u gaat rijden of machines gaat bedienen, omdat enkele bijwerkingen uw vermogen om dit veilig te doen, kunnen verslechteren.
3.
HOE WORDT NPLATE GEBRUIKT
Nplate zal worden toegediend onder direct toezicht van uw arts, die de hoeveelheid Nplate die u ontvangt nauwkeurig in de gaten zal houden.
Nplate wordt via een injectie onder de huid toegediend (subcutaan).
Uw aanvangsdosis is 1 microgram Nplate per kilogram lichaamsgewicht één keer per week.
Uw arts zal u vertellen hoeveel u moet gebruiken.
Nplate dient één keer per week te worden geïnjecteerd om uw bloedplaatjesaantal op peil te houden.
Uw arts zal regelmatig bloedmonsters afnemen om te meten hoe uw bloedplaatjes reageren en kan uw dosis aanpassen indien dit noodzakelijk is.
41 Als uw bloedplaatjesaantal eenmaal onder controle is, zal uw arts uw bloed regelmatig blijven controleren.
Uw dosis kan verder worden aangepast om uw bloedplaatjesaantal op lange termijn onder controle te blijven houden.
Wat u moet doen als u meer van Nplate heeft gebruikt dan u zou mogen
Uw arts ziet erop toe dat u de juiste hoeveelheid Nplate ontvangt.
Als u meer van Nplate hebt gekregen dan u zou mogen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Het wordt aanbevolen dat u gecontroleerd wordt op verschijnselen of symptomen van bijwerkingen en dat u eventueel onmiddellijk een passende behandeling krijgt.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Nplate te gebruiken
Als u een dosis Nplate hebt gemist, zal uw arts met u bespreken wanneer u uw volgende dosis moet krijgen.
Als u stopt met het gebruik van Nplate
Als u stopt met het gebruik van Nplate is het waarschijnlijk dat uw lage bloedplaatjesaantal (trombocytopenie) opnieuw optreedt.
Uw arts zal beslissen of u dient te stoppen met het gebruik van Nplate.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Nplate bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (gezien bij meer dan 1 op de 10 mensen die Nplate gebruiken): • hoofdpijn.
Vaak voorkomende bijwerkingen (gezien bij meer dan 1 op de 100 mensen die Nplate gebruiken): • beenmergaandoening, waaronder toename van vezels in het beenmerg (reticuline); • problemen met slapen (slapeloosheid); • duizeligheid; • tintelen of verdoofd gevoel in de handen of voeten (paresthesie); • migraine; • roodheid van de huid (blozen); • bloedstolsel in een longslagader (longembolie); • misselijkheid; • diarree; • buikpijn; • spijsverteringsstoornis (dyspepsie); • constipatie; • jeuken van de huid (pruritus); • bloeding onder de huid (ecchymose); • blauwe plek (kneuzing); • huiduitslag; • gewrichtspijn (artralgie); • spierpijn of spierslapte (myalgie); • pijn in uw handen of voeten; • spierspasmen; • rugpijn; • botpijn; • vermoeidheid; 42 • bloeduitstorting op de injectieplaats; • pijn op de injectieplaats; • zwelling op de injectieplaats; • gezwollen handen en voeten (perifeer oedeem); • griepachtige symptomen (influenza-achtig ziektebeeld); • pijn; • algehele zwakte (asthenie); • koorts (pyrexie); • rillingen; • kneuzing; • laag bloedplaatjesaantal (trombocytopenie) en laag bloedplaatjesaantal (trombocytopenie) na het stoppen met Nplate; • hoger dan normaal bloedplaatjesaantal (trombocytose).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U NPLATE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Nplate niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de flacon achter EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Nplate
- Het werkzame bestanddeel is romiplostim.
Elke flacon Nplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie bevat 250 microgram romiplostim.
Na reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 0,5 ml oplossing 250 microgram romiplostim (500 microgram/ ml).
Elke flacon Nplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie bevat 500 microgram romiplostim.
Na reconstitutie bevat een toedienbaar volume van 1 ml oplossing 500 microgram romiplostim (500 microgram/ ml).
- De andere bestanddelen zijn mannitol (E421), sacharose, l-histidine, zoutzuur (voor pH-
aanpassing) en polysorbaat 20.
Hoe ziet Nplate er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Nplate is een wit poeder voor oplossing voor injectie, geleverd in een 5 ml glazen flacon.
Elke verpakking bevat 1 of 4 flacons van ofwel 250 microgram ofwel 500 microgram romiplostim.
43 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien s. a.
Amgen n. v.
Tel/ Tél: +32 (0)2 7752711
Luxembourg/ Luxemburg s. a.
Amgen Belgique/ Belgien Tel/ Tél: +32 (0)2 7752711
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð .ÐÑÐ°ÑÐ½ ÐÐµÐ´Ð¸ÐºÐ°Ð» ÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359(2) 8080711
Magyarország Amgen Kft.
Tel.: +36 1 35 44 700
Č eská republika Amgen s. r. o Tel: +420 2 21 773 500
Malta Amgen B. V.
The Netherlands Tel: +31 (0) 76 5732500
Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500
Nederland Amgen B. V.
Tel: +31 (0) 76 5732500
Deutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0)89 1490960
Norge Amgen AB Tel: +47 23308000
Eesti Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: +372 5125 501
Österreich Amgen GmbH Tel: +43 (0) 1 50 217
Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε .Π .Ε.
Τηλ.: +30 210 3447000
Polska Amgen Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 581 3000
España Amgen S. A.
Tel: +34 93 600 19 00
Portugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda.
Tel: +351 21 4220550
France Amgen S. A. S Tél: +33 (0)1 40 88 27 00
România Mediplus Exim SRL Tel.: +4021 301 74 74
Ireland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305
Slovenija AMGEN zdravila d. o. o.
Tel: +386 1 585 1767
44 Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Tel: +42 1 25939 6456
Italia Amgen Dompé S. p. A.
Tel: +39 02 6241121
Suomi/ Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/ Amgen AB, filial i Finland Puh/ Tel: +358 (0)9 54900500
Kύπρος Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε .Π .Ε.
Τηλ.: +30 210 3447000
Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100
Latvija Amgen Switzerland AG Rī gas filiā le Tel: +371 29284 807
United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305
Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. +370 6983 6600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Nplate is een steriel maar ongeconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor éénmalig gebruik.
Nplate dient te worden gereconstitueerd in overeenstemming met goed aseptisch gebruik.
• Nplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie dient te worden gereconstitueerd met 0,72 ml steriel water voor injecties wat een onmiddellijk leverbaar volume van 0,5 ml oplevert.
Elke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat er 250 µg romiplostim kan worden toegediend. of • Nplate 500 microgram poeder voor oplossing voor injectie dient te worden gereconstitueerd met 1,2 ml steriel water voor injecties wat een onmiddellijk leverbaar volume van 1 ml oplevert.
Elke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat er 500 µg romiplostim kan worden toegediend.
Natriumchloride-oplossingen of bacteriostatisch water dient niet te worden gebruikt bij het reconstitueren van het geneesmiddel.
Water voor injecties dient in de flacon te worden geïnjecteerd.
De inhoud van de flacon mag gedurende het oplossen voorzichtig worden rondgedraaid en gekeerd.
De flacon dient niet te worden geschud of krachtig te worden bewogen.
Over het algemeen duurt het minder dan 2 minuten om Nplate op te lossen.
Kijk vóór toediening of de vloeistof deeltjes bevat of verkleurd is.
De gereconstitueerde oplossing hoort helder en kleurloos te zijn en mag niet worden toegediend als er deeltjes en/ of verkleuringen worden waargenomen.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaringstermijnen en –
45 omstandigheden vóór gebruik.
Deze dienen gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 25°C of 24 uur in een koelkast (2°C – 8°C) te zijn, beschermd tegen licht.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.
46 ANNEX IV
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DAT DOOR DE LIDSTATEN MOET WORDEN UITGEVOERD
47 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DAT DOOR DE LIDSTATEN MOET WORDEN UITGEVOERD
De lidstaten moeten ervoor zorgen dat alle voorwaarden met betrekking tot het veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel zoals worden uitgevoerd zoals hieronder beschreven:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de details van een onderwijsprogramma met de nationale bevoegde instanties afstemmen en moet een dergelijk programma nationaal implementeren om ervoor te zorgen dat voorafgaand aan het voorschrijven, alle artsen zijn voorzien van een informatiepakket voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg dat het volgende bevat: • Onderwijsmateriaal • Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) en Bijsluiter en de Etikettering
Zeer belangrijke elementen die het onderwijsmateriaal moet bevatten
• Dosering • Verplichtingen van de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met betrekking tot het voorschrijven van romiplostim en de noodzaak om patiënten van uitvoerig advies over de risico/ baten te voorzien. • In de documenten zullen de volgende geïdentificeerde en potentiële risico’ s besproken worden:
-
De incidentie in klinische onderzoeken en de waarschijnlijkheid van het opnieuw optreden van trombocytopenie na staken van de behandeling.
Advies voor het managen van patiënten na staken van romiplostim.
-
Achtergrondinformatie over reticuline in het beenmerg.
Achtergrond incidentie van reticuline in het beenmerg bij ITP-patiënten en waargenomen incidentie en potentieel werkingsmechanisme van reticulinedepositie als reactie op romiplostim.
Ervoor waarschuwend dat, hoewel er geen gegevens bestaan, het resultaat van de reticulinedepositie als reactie op romiplostim beenmergfibrose kan zijn.
Advies over wanneer aanvullende onderzoeken en een beenmergbiopsie aangewezen zouden kunnen zijn.
-
De incidentie in klinische onderzoeken van trombotische/ trombo-embolische complicaties.
Advies om de richtlijnen met betrekking tot de dosisaanpassing te volgen om plaatjesaantallen boven de normale waarden te vermijden.
-
De incidentie van neutraliserende antilichamen op romiplostim in klinische onderzoeken.
De implicaties van romiplostim-neutraliserende antilichamen die een kruisreactie vertonen met endogeen trombopoiëtine (TPO).
Testen op de aanwezigheid van antilichamen beschikbaar op verzoek van arts, contactgegevens voor deze testen.
-
Romiplostim zou de progressie van bestaande hematologische maligniteiten en myelodysplastic syndroom (MDS) kunnen induceren.
Daarom dient het niet te worden gebruikt in deze indicaties buiten de context van een klinisch onderzoek.
Gegevens van klinische onderzoeken in MDS over de incidentie van blastcelstijgingen en de progressie tot AML.
-
Herhaling dat de risico/ baten van romiplostim voor de behandeling van trombocytopenie in niet-ITP-patiëntenpopulaties niet is vastgesteld.
Verduidelijking dat de risico/ baten voor de behandeling van pediatrische ITP patiënten niet zijn vastgesteld.
-
De incidentie van medicatiefouten in klinische onderzoeken.
Ter beschikking stellen van een dosiscalculator om de berekening van de correcte dosis te vereenvoudigen en te helpen bij correcte reconstitutie en toediening.
48