European Medicines Agency
EMEA/H/C/582
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AVASTIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Avastin?
Avastin is een concentraat voor oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof bevacizumab.
Wanneer wordt Avastin voorgeschreven?
Avastin wordt gebruikt in combinatie met andere middelen tegen kanker voor de behandeling van: • gemetastaseerde kanker aan de karteldarm (deel van de dikke darm) of endeldarm, in combinatie met chemotherapie (middelen tegen kanker) die een ‘ fluoropyrimidine’ (bijvoorbeeld 5- fluorouracil) bevat. “ Gemetastaseerd” betekent dat de kanker is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam; • gemetastaseerde borstkanker, in combinatie met paclitaxel; • gevorderde, gemetastaseerde of gerecidiveerde, niet-kleincellige longkanker waarvan de tumor niet door operatie alleen kan worden verwijderd, bij patiënten bij wie de kankercellen niet van het type “ plaveiselcel” zijn, in combinatie met chemotherapie die een “ op platina gebaseerd” middel bevat; • gevorderde of gemetastaseerde nierkanker, in combinatie met interferon alfa-2a.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Avastin gebruikt?
Avastin moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van kanker.
Avastin wordt via langzame indruppeling in een ader (intraveneuze infusie) toegediend.
De behandeling wordt voortgezet totdat de toestand van de patiënt weer verslechtert (ziekteprogressie).
De eerste infusie moet 90 minuten duren, maar de duur van de toediening van volgende infusies kan worden verkort als de eerste infusie goed wordt verdragen.
De dosis ligt bij 5 tot 15 mg per kilogram lichaamsgewicht eenmaal per twee of drie weken, afhankelijk van het type kanker dat wordt behandeld.
Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Avastin?
De werkzame stof in Avastin, bevacizumab, is een monoklonaal antilichaam.
Dat is een soort eiwit dat een specifieke structuur in het lichaam (een antigen) op bepaalde cellen of in de bloedstroom herkent en zich daaraan hecht.
Bevacizumab hecht zich aan de zogenoemde vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF).
VEGF is een factor in het bloed die de groei van bloedvaten stimuleert.
Door zich aan VEGF te hechten, belemmert Avastin de werking van deze stof.
De kankercellen kunnen bijgevolg geen eigen bloedvaten meer aanmaken en krijgen geen zuurstof en voedingsstoffen meer.
Hierdoor kan de groei van tumoren worden vertraagd.
Hoe is Avastin onderzocht?
Voor karteldarm- of endeldarmkanker werd het effect van toevoeging van Avastin aan combinaties van geneesmiddelen tegen kanker die een fluoropyrimidine bevatten onderzocht in drie belangrijke onderzoeken.
Bij de eerste twee onderzoeken ging het om patiënten die hun gemetastaseerde ziekte voor het eerst lieten behandelen (‘ eerstelijnsbehandeling’): het eerste onderzoek (923 patiënten) vergeleek chemotherapie met en zonder Avastin, terwijl het tweede onderzoek (1 401 patiënten) de toevoeging van Avastin vergeleek met de toevoeging van een placebo.
Bij het derde onderzoek ging het om 829 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een fluoropyrimidine en irinotecan (een ander middel tegen kanker) had gefaald.
Bij het onderzoek naar borstkanker waren 722 patiënten betrokken.
Er werd onderzoek gedaan naar de werkzaamheid van toevoeging van Avastin aan een behandeling met paclitaxel.
Bij het onderzoek naar longkanker waren 878 patiënten betrokken.
Er werd vergelijkend onderzoek gedaan naar de werkzaamheid van een combinatietherapie van Avastin met op platina gebaseerde chemotherapie tegenover de werkzaamheid van chemotherapie alleen.
Bij het onderzoek naar nierkanker waren 649 patiënten betrokken wier ziekte in een gevorderd of gemetastaseerd stadium verkeerde.
Avastin werd met een placebo vergeleken, beide in combinatie met interferon alfa-2a.
In alle onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid de overlevingsduur of de tijdsduur tot ziekteprogressie (de periode tot verslechtering of overlijden van de patiënt).
Welke voordelen bleek Avastin tijdens de studies te hebben?
Bij patiënten met karteldarm- of endeldarmkanker verlengde Avastin de overlevingsduur en de tijdsduur tot ziekteprogressie wanneer het middel werd toegevoegd aan fluoropyrimidine bevattende chemotherapie.
Bij het eerste onderzoek met nog niet eerder behandelde patiënten verlengde de toevoeging van Avastin de overlevingsduur van gemiddeld 15,6 maanden tot 20,3 maanden.
Bij het tweede onderzoek bedroeg de tijdsduur tot ziekteprogressie bij de placebopatiënten 8,0 maanden en bij de patiënten die Avastin kregen 9,4 maanden.
Bij reeds eerder behandelde patiënten steeg door de toevoeging van Avastin de overlevingsduur van 10,8 naar 13,0 maanden.
Bij borstkanker kon de progressievrije overlevingsduur worden verlengd van 6,7 tot 13,3 maanden bij patiënten die werden behandeld met Avastin en paclitaxel, in vergelijking met patiënten die alleen paclitaxel kregen toegediend.
Bij longkanker overleefden patiënten die Avastin met paclitaxel en carboplatine kregen toegediend gemiddeld 12,3 maanden, tegen een overlevingsduur van 10,3 maanden bij patiënten die alleen met paclitaxel of carboplatine werden behandeld.
Bij nierkanker nam door de toevoeging van Avastin aan interferon alfa-2a de progressievrije overlevingsduur toe van 5,4 tot 10,2 maanden.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Avastin in?
De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de Avastin-behandeling van patiënten die al dan niet chemotherapie ondergingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten), waren leukopenie (laag gehalte aan leukocyten, een type witte bloedcel), trombocytopenie (verlaagd aantal bloedplaatjes in het bloed), neutropenie (lage concentratie neutrofielen, een type witte bloedcel), perifere sensorische neuropathie (schade aan de zenuwen in handen en voeten), hypertensie (hoge bloeddruk), diarree, misselijkheid, braken, asthenie (zwakte), vermoeidheid, anorexie (verminderde eetlust), dysgeusie (stoornis in de smaakgewaarwording), hoofdpijn, oogaandoeningen, dyspneu (bemoeilijkte ademhaling), neusbloedingen, verstopte neus, constipatie, ontsteking van het mondslijmvlies, rectale bloedingen (bloedingen vanuit de endeldarm), exfoliatieve dermatitis (schilferige huid), droge huid, huidverkleuringen, proteïnurie (eiwit in de urine), koorts en pijn.
De meest ernstige bijwerkingen zijn 2/3 gastro-intestinale perforaties (gaten in de darm), fistels (abnormale kanaalvormige verbindingen tussen organen), bloedingen en arteriële trombo-embolie (bloedpropjes in de slagaders).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Avastin.
Avastin mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor bevacizumab of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Avastin mag niet worden gebruikt bij patiënten die overgevoelig zijn voor producten van eierstokcellen van Chinese hamsters of andere recombinante antilichamen.
Het middel mag ook niet worden toegediend aan zwangere vrouwen of aan patiënten met onbehandelde CZS-metastasen (secundaire kanker in de hersenen of het ruggenmerg).
Waarom is Avastin goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Avastin in combinatie met andere antikankermiddelen groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van gemetastaseerde kanker in de karteldarm- of endeldarm en voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde borstkanker, niet-opereerbare gevorderde, gemetastaseerde of gerecidiveerde niet-kleincellige longkanker, anders dan met overheersend plaveiselcelhistologie en gevorderde en/of gemetastaseerde niercelkanker.
Het Comité heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Avastin.
Overige informatie over Avastin:
De Europese Commissie heeft op 12 januari 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Avastin verleend aan de firma Roche Registration Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Avastin.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/04/300/001
Avastin
25 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon
100 mg/4 ml (25 mg/ml)
1 Injectieflacon
EU/1/04/300/002
Avastin
25 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon
400 mg/16 ml (25 mg/ml)
1 Injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Avastin 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Bevacizumab 25 mg per ml.
Elke flacon bevat respectievelijk 100 mg bevacizumab in 4 ml en 400 mg in 16 ml.
Bevacizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam geproduceerd door middel van DNA technologie in ovarium cellen van de Chinese Hamster.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Heldere tot licht opalescente, kleurloze tot lichtbruine vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Avastin (bevacizumab) in combinatie met fluorpyrimidine bevattende chemotherapie is geïndiceerd voor behandeling van patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom.
Avastin in combinatie met paclitaxel is geïndiceerd voor eerstelijns behandeling van patiënten met gemetastaseerd borstkanker.
Avastin, toegevoegd aan platina bevattende chemotherapie, is geïndiceerd voor eerstelijns behandeling van patiënten met niet-reseceerbaar, gevorderd, gemetastaseerd of gerecidiveerd niet-kleincellig longkanker, anders dan met overheersend plaveiselcel histologie.
Avastin (bevacizumab) in combinatie met interferon alfa-2a is geïndiceerd voor eerstelijns behandeling van patiënten met gevorderde en/of gemetastaseerde niercelkanker.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Algemeen
Avastin moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen.
Het wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten totdat progressie van de onderliggende ziekte optreedt.
De aanvangsdosis moet gedurende 90 minuten worden toegediend door middel van een intraveneuze infusie.
Wanneer de eerste infusie goed wordt verdragen, kan de tweede infusie gedurende 60 minuten worden toegediend.
Wanneer de 60-minuten infusie goed wordt verdragen, kunnen alle daarop volgende infusies gedurende 30 minuten worden toegediend.
Niet in één keer of als intraveneuze bolus toedienen.
2 Instructies voor het bereiden van Avastin infusies staan vermeld in rubriek 6.6.
Avastin infusies moeten niet toegediend of gemengd worden met glucose oplossingen (zie rubriek 6.2).
Gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom (mCRC)
De aanbevolen dosis Avastin, toegediend als intraveneuze infusie, is 5 mg/kg of 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken of 7,5 mg/kg of 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken
Dosisvermindering als gevolg van bijwerkingen wordt niet aanbevolen.
Wanneer daar aanleiding toe is, moet de behandeling permanent worden gestaakt of tijdelijk worden gestaakt zoals beschreven in rubriek 4.4.
Gemetastaseerd borstkanker (mBC)
De aanbevolen dosis Avastin is 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken of 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken, toegediend als intraveneuze infusie.
Niet-kleincellig longkanker (NSCLC)
Avastin wordt toegediend naast platina bevattende chemotherapie tot 6 behandelingskuren, gevolgd door Avastin monotherapie tot progressie van de ziekte.
De aanbevolen dosis Avastin is 7,5 mg/kg of 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken, toegediend als intraveneuze infusie.
Klinisch voordeel bij NSCLC patiënten is aangetoond bij zowel 7,5 mg/kg en 15 mg/kg doseringen.
Zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen, niet-kleincellig longkanker (NSCLC)
Gevorderde en/of gemetastaseerde niercelkanker (mRCC)
De aanbevolen dosis Avastin is 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken, toegediend als intraveneuze infusie.
Speciale populaties
Kinderen en adolescenten:
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld.
Avastin wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.3).
Ouderen:
Bij ouderen is geen dosisaanpassing vereist.
Nierfunctiestoornis:
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornis.
Leverfunctiestoornis:
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis.
4.3 Contra-indicaties
â Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. â Overgevoeligheid voor Chinese hamster ovarium (CHO) cel producten of andere recombinante humane of gehumaniseerde antilichamen. â Zwangerschap (zie rubriek 4.6). â Avastin is gecontra-indiceerd bij patiënten met onbehandelde CZS metastasen (zie rubriek 4.4 en 4.8).
3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Maag-darm perforaties (zie rubriek 4.8) Patiënten hebben mogelijk een verhoogd risico van het ontstaan van maag-darm perforatie wanneer zij behandeld worden met Avastin.
Een ontsteking in de buikholte kan een risicofactor zijn voor maag- darm perforaties bij patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom, daarom is voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten worden behandeld.
De therapie dient definitief gestaakt te worden bij patiënten die een maag-darm perforatie ontwikkelen.
Fistels (zie rubriek 4.8) Patiënten die behandeld worden met Avastin kunnen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van fistels.
Behandeling met Avastin dient permanent te worden beëindigt bij patiënten met TE (tracheo-oesofagale) fistels of andere graad 4 fistels.
Er is beperkte informatie beschikbaar over langdurig gebruik van Avastin bij patiënten met andere fistels.
In gevallen van interne fistels buiten het maagdarmstelsel dient discontinuering van Avastin te worden overwogen.
Complicaties bij de wondgenezing (zie rubriek 4.8) Avastin kan het proces van wondgenezing nadelig beïnvloeden.
Behandeling dient niet gestart te worden binnen ten minste 28 dagen na een ingrijpende operatie of totdat de operatiewond geheel genezen is.
Bij patiënten die complicaties bij de wondgenezing hebben meegemaakt gedurende de therapie dient behandeling achterwege te worden gelaten totdat de wond geheel genezen is.
Behandeling moet achterwege worden gelaten voor een geplande operatie.
Hypertensie (zie rubriek 4.8) Een verhoogde incidentie van hypertensie is waargenomen bij met Avastin behandelde patiënten.
De klinische veiligheidsgegevens suggereren dat de incidentie van hypertensie waarschijnlijk dosisafhankelijk is.
Reeds bestaande hypertensie dient adequaat gecontroleerd te worden voordat de behandeling met Avastin gestart wordt.
Er is geen informatie over het effect van Avastin bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie bij het begin van de therapie.
Bloeddrukcontrole gedurende de therapie wordt algemeen aanbevolen.
In de meeste gevallen werd hypertensie adequaat onder controle gehouden met standaard antihypertensieve behandeling, passend bij de individuele situatie van de betreffende patiënt.
Het gebruik van diuretica om de hypertensie onder controle te houden wordt niet geadviseerd bij patiënten die een op cisplatine gebaseerde chemotherapie behandeling krijgen.
Behandeling met Avastin dient permanent gestopt te worden als medisch significante hypertensie niet adequaat onder controle gehouden kan worden met antihypertensieve therapie, of als bij de patiënt een hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie optreedt.
Reversibele Posterieure Leuko-encefalopathie Syndroom (RPLS) (zie rubriek 4.8) In zeldzame gevallen is bij Avastin patiënten melding gemaakt van het ontwikkelen van symptomen die overeenkomen met Reversibele Posterieure Leuko-encefalopathie Syndroom (RPLS), een zeldzame neurologische aandoening die onder andere de volgende symptomen kan geven: toevallen, hoofdpijn, veranderde gemoedstoestand, visuele verstoringen, of corticale blindheid, met of zonder daaraan verbonden hypertensie.
De diagnose RPLS vereist bevestiging door middel van beelden van de hersenen.
Bij patiënten die RPLS ontwikkelen wordt behandeling van de specifieke symptomen aanbevolen, inclusief beheersing van hypertensie, alsmede discontinuatie van Avastin.
Het is niet bekend of het veilig is om Avastin therapie te hervatten bij patiënten die eerder RPLS hebben ondervonden.
Proteïnurie (zie rubriek 4.8) Patiënten met hypertensie in de anamnese kunnen een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van proteïnurie wanneer ze behandeld worden met Avastin.
Er zijn aanwijzingen dat Graad 1 [US National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) versie 2.0] proteïnurie gerelateerd kan zijn aan de dosis.
Het wordt aanbevolen voor het begin en gedurende behandeling te controleren op proteïnurie door middel van urinesticks.
Therapie dient permanent te worden gestopt bij patiënten die Graad 4 proteïnurie (nefrotisch syndroom) ontwikkelen.
4 Arteriële trombo-embolie (zie rubriek 4.8) In vijf gerandomiseerde klinische studies, was de incidentie van arteriële trombo- embolischevoorvallen inclusief cerebrovasculaire accidenten (CVA’ s), transient ischaemic attacks (TIA’ s) en myocard infarcten (MI’ s) hoger bij patiënten die Avastin kregen in combinatie met chemotherapie in vergelijking tot diegene die alleen chemotherapie kregen.
Patiënten, die Avastin plus chemotherapie krijgen, met een voorgeschiedenis van arteriële trombo- embolie of een leeftijd hoger dan 65 jaar hebben een verhoogd risico op ontwikkeling van arteriële trombo-embolische voorvallen gedurende behandeling.
Voorzichtigheid is geboden wanneer deze patiënten met Avastin worden behandeld.
De behandeling dient definitief gestopt te worden bij patiënten die arteriële trombo-embolische voorvallen ontwikkelen.
Veneuze tromboembolie (zie rubriek 4.8) Patiënten kunnen risico lopen op ontwikkeling van veneuze tromboembolische aandoeningen, waaronder pulmonaire embolie, tijdens behandeling met Avastin.
Behandeling met Avastin dient gestopt te worden bij patiënten met levensbedreigende (Graad 4) pulmonaire embolie, patiënten met ≤ Graad 3 dienen nauwgezet gecontroleerd te worden.
Bloedingen De kans op bloedingen in het CZS bij patiënten met CZS metastasen die Avastin krijgen kon niet volledig worden geëvalueerd, omdat deze patiënten in het klinisch onderzoek werden uitgesloten.
Avastin dient derhalve niet te worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubriek 4.3 en 4.8).
Patiënten die behandeld worden met Avastin hebben een verhoogd risico op bloedingen, vooral op tumor geassocieerde bloedingen.
Avastin moet permanent gestopt worden bij patiënten die Graad 3 of 4 bloedingen ondervinden gedurende Avastin therapie (zie rubriek 4.8).
Er is geen informatie over het veiligheidsprofiel van Avastin bij patiënten met een aangeboren bloedingsneiging, een verworven coagulopathie of bij patiënten die een volledige dosering antistollingsmiddelen krijgen als behandeling van trombo-embolie voor het begin van Avastin behandeling, daar deze patiënten in het klinisch onderzoek werden uitgesloten.
Voorzichtigheid dient daarom in acht te worden genomen voordat met behandeling wordt begonnen bij deze patiënten.
Echter, bij patiënten die veneuze trombose ontwikkelden tijdens behandeling bleek geen verhoogd aantal graad 3 of hoger bloedingen op te treden tijdens behandeling met een volledige dosering warfarine in combinatie met Avastin.
Pulmonaire bloedingen/Hemoptyse Patiënten met niet-kleincellig longkanker die behandeld worden met Avastin hebben mogelijk risico op ernstige, en in enkele gevallen fatale, pulmonaire bloedingen/hemoptyse.
Patiënten met recente pulmonaire bloedingen/hemoptyse (> 2,5 ml rood bloed) dienen niet behandeld te worden met Avastin.
Congestief hartfalen (CHF) (zie rubriek 4.8) Voorvallen die samenhangen met CHF werden tijdens klinische onderzoeken gemeld.
De symptomen varieerden van asymptomatische afname van de linker ventriculaire ejectie fractie tot symptomatische CHF, waarbij behandeling of opname in het ziekenhuis nodig was.
De meeste patiënten die CHF kregen, hadden gemetastaseerde borstkanker en waren voorafgaand behandeld met antracyclinen, radiotherapie op de linker borstwand of hadden andere risicofactoren voor CHF, zoals reeds bestaande coronaire hartaandoeningen of gelijktijdige cardiotoxische therapie.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij behandeling van patiënten met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen of met reeds aanwezig congestief hartfalen met Avastin.
5 Neutropenie (zie rubriek 4.8) Een toename in het aantal voorvallen van ernstige neutropenie, febriele neutropenie of infectie met ernstige neutropenie (inclusief enkele fatale gevallen) zijn waargenomen bij patiënten die behandeld zijn met enkele myelotoxische chemotherapie kuren in combinatie met Avastin in vergelijking tot chemotherapie alleen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het effect van antineoplastische middelen op de farmacokinetiek van bevacizumab
Er is geen klinisch relevante farmacokinetische interactie van gelijktijdig toegediende chemotherapie op de dispositie van Avastin waargenomen gebaseerd op de resultaten van een populatie PK analyse.
Er was geen verschil in de klaring van Avastin bij patiënten die behandeld waren met Avastin monotherapie in vergelijking tot patiënten die Avastin in combinatie met het bolus-IFL regime toegediend kregen.
Het effect op andere gelijktijdig toegediende chemotherapie op de klaring van Avastin wordt als niet klinisch significant beschouwd.
Het effect van bevacizumab op de farmacokinetiek van andere antineoplastische middelen
Resultaten van een specifieke geneesmiddelinteractiestudie toonden aan dat er geen significant effect was van bevacizumab op de farmacokinetiek van irinotecan en de actieve metaboliet SN38 daarvan.
Resultaten van een onderzoek bij patiënten met gemetastaseerd colorectaalcarcinoom toonden aan dat er geen significant effect was van bevacizumab op de farmacokinetiek van capecitabine en de metabolieten ervan, en op de farmacokinetiek van oxaliplatine, vastgesteld door het meten van de vrije en totale hoeveelheid platina.
Resultaten van een onderzoek bij patiënten met niercelkanker toonden aan dat er geen significant effect van bevacizumab op de farmacokinetiek van interferon alfa-2a is.
Het potentieel effect van bevacizumab op de farmacokinetiek van cisplatine en gemcitabine is onderzocht bij patiënten met niet-plaveiselcel NSCLC.
De onderzoeksresultaten toonden geen significant effect aan van bevacizumab op de farmacokinetiek van cisplatine.
Wegens de hoge variabiliteit tussen de patiënten en gelimiteerde steekproeven, is het niet mogelijk om uit de resultaten van dit onderzoek harde conclusies te trekken over de invloed van bevacizumab op de farmacokinetiek van gemcitabine.
Combinatie van bevacizumab en sunitinibmalaat
In twee klinische studies bij metastatisch niercelcarcinoom werd microangiopathische hemolytische anemie (HAMA) gemeld bij 7 van 19 patiënten die waren behandeld met de combinatie bavacizumab (10 mg/kg iedere 2 weken) en sunitinibmalaat (dagelijks 50 mg).
MAHA is een bloedafwijking dat zich kan uiten door fragmentatie van rode bloedcellen, anemie en trombocytopenie.
Bovendien werden hypertensie (inclusief hypertensieve crisis), verhoogde creatinine en neurologische symptomen waargenomen bij sommige van deze patiënten.
Al deze bevindingen waren omkeerbaar wanneer bevacizumab en sunitinibmalaat werden gestaakt (zie hypertensie, proteïnurie, RPLS in rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
Radiotherapie
De veiligheid en effectiviteit van gelijktijdige toediening van radiotherapie en Avastin is niet vastgesteld.
6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van Avastin bij zwangere vrouwen.
Dierproeven hebben reproductietoxiciteit waaronder misvormingen laten zien (zie rubriek 5.3).
Het is bekend dat IgGs de placenta passeren en verwacht wordt dat Avastin de angiogenese in de foetus onderdrukt.
Hierdoor wordt verwacht dat Avastin ernstige geboorteafwijkingen veroorzaakt wanneer het gebruikt wordt tijdens de zwangerschap.
Avastin is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens zwangerschap.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen effectieve contraceptie te gebruiken tijdens en gedurende ten minste 6 maanden na behandeling.
Borstvoeding Het is onbekend of bevacizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Aangezien IgG van de moeder overgaat in moedermelk en bevacizumab de groei en ontwikkeling van het kind kan schaden (zie rubriek 5.3), moeten vrouwen de borstvoeding staken gedurende de therapie en geen borstvoeding geven gedurende ten minste zes maanden na de laatste dosis Avastin.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd met betrekking tot de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Echter, er zijn geen aanwijzingen dat Avastin behandeling een toename van de bijwerkingen geeft die de rijvaardigheid of het bedienen van machines nadelig zouden kunnen beïnvloeden of het psychisch vermogen kunnen schaden.
4.8 Bijwerkingen
Het totale veiligheidsprofiel van Avastin is gebaseerd op gegevens van meer dan 3500 patiënten met verschillende tumoren, die overwegend behandeld zijn met Avastin in combinatie met chemotherapie in klinische onderzoeken.
De meest ernstige bijwerkingen zijn:
â Maag-darm perforaties (zie rubriek 4.4). â Bloedingen, waaronder pulmonaire bloedingen/hemoptyse, dat vaker voorkomt bij patiënten met niet-kleincellig longkanker (zie rubriek 4.4). â Arteriële trombo-embolie (zie rubriek 4.4).
De meest frequent waargenomen bijwerkingen in klinische onderzoeken bij patiënten die Avastin kregen zijn hypertensie, vermoeidheid of asthenie, diarree en buikpijn.
Analyses van de klinische veiligheidsgegevens suggereren dat het voorkomen van hypertensie en proteïnurie tijdens Avastin behandeling waarschijnlijk dosis afhankelijk is.
In Tabel 1 staan bijwerkingen vermeld die geassocieerd zijn met het gebruik van Avastin in combinatie met verschillende chemotherapie behandelingen bij meerdere indicaties.
Deze bijwerkingen waren opgetreden met òf minstens een verschil van 2% in vergelijking met de controle arm (NCI-CTC graad 3-5 reacties) òf met een verschil van minstens 10% in vergelijking met de controle arm (NCI-CTC graad 1-5 reacties), bij minstens één van de belangrijkste klinische onderzoeken.
De bijwerkingen die vermeld staan in deze tabel worden ingedeeld in de volgende categorieën:
Zeer vaak (≥ 10%) en Vaak (≥ 1% - < 10%).
Bijwerkingen zijn ingedeeld onder de geschikte categorie in onderstaande tabel volgens de hoogst waargenomen incidentie in één van de belangrijkste klinische onderzoeken.
Binnen iedere frequentie groep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Enkele bijwerkingen zijn reacties die gewoonlijk gezien worden bij chemotherapie, (zoals palmoplantaire erythrodysesthesie syndroom bij capecitabine en perifere sensorische
7 neuropathie bij paclitaxel of oxaliplatine), echter een verergering door behandeling met Avastin kan niet worden uitgesloten.
Tabel 1:
Zeer vaak en vaak voorkomende bijwerkingen
NCI-CTC graad 3-5 reacties
Alle graden reacties
Systeem/orgaanklassen
(≥ 2% verschil tussen onderzoeksarmen bij minstens één klinisch onderzoek)
(≥ 10% verschil tussen onderzoeksarmen bij minstens één klinisch onderzoek)
Zeer vaak Vaak
Zeer vaak
Infecties en parasitaire
Sepsis
aandoeningen
Abcessen Infectie
Bloed- en
Leukopenie
Febriele neutropenie
lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie Neutropenie
Anemie
Voedings- en
Dehydratie
Anorexie
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie
Cerebrovasculair accident Syncope Somnolentie Hoofdpijn
Dysgeusie Hoofdpijn
Oogaandoeningen
Oogaandoening
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen Supraventriculaire tachycardie
Bloedvat aandoeningen
Hypertensie
Trombo-embolie (Arterieel) * Diep veneuze trombose Bloedingen
Hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas-, en mediastinumaandoeningen
Pulmonaire embolie Dyspnoe Hypoxie Epistaxis
Dyspnoe Epistaxis Rinitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Maagdarm perforatie
Obstipatie
Misselijkheid
Ileus
Stomatitis
Braken
Darmobstructie Buikpijn
Rectale bloeding
Gastrointestinale stoornis
Huid- en
Palmoplantair
Exfoliatieve dermatitis
onderhuidaandoeningen
erythrodysesthesie
Droge huid
syndroom
Huidverkleuring
Skeletspierstelsel en
Spierzwakte
bindweefselaandoeningen, Nier- en urinewegaandoeningen
Proteïnurie
Proteïnurie
Urineweg infectie
Algemene aandoeningen en
Asthenie
Pijn
Pyrexie
toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid
Lethargie
Asthenie Pijn
8
* Samengevoegde lijst van arteriële trombo-embolische voorvallen inclusief cerebrovasculair accident, myocardinfarct, transient ischaemic attack en andere arteriële trombo-embolische voorvallen.
Gegevens zijn niet aangepast voor de verschillen in behandelingsduur.
Nadere informatie over de geselecteerde bijwerkingen:
Maagdarm perforaties (zie rubriek 4.4):
Avastin is in verband gebracht met ernstige gevallen van maagdarm perforatie of fistels (zie ook sectie Fistels).
Maagdarm perforaties zijn tijdens klinische onderzoeken gemeld met een incidentie van minder dan 1% bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker of niet-plaveiselcel niet-kleincellig longkanker, en tot 2,0% bij patiënten met gemetastaseerd colorectaalkanker.
Een fataal verloop werd gemeld bij ongeveer een derde van de ernstige gevallen van maagdarm perforatie, dat 0,2% – 1% is van alle met Avastin behandelde patiënten.
De uiting van deze bijwerkingen verschilde in type en hevigheid, variërend van vrije lucht, gezien op röntgenfoto’ s van de buik, welke zonder behandeling verdween, tot een intestinale perforatie met abdominaal abces en fataal gevolg.
Bij enkele gevallen was er een onderliggende intra-abdominale ontsteking aanwezig, door ofwel een maagzweer, tumor necrose, diverticulitis, of chemotherapie geassocieerde colitis.
Fistels (zie rubriek 4.4):
Het gebruik van Avastin is geassocieerd met ernstige gevallen van fistels waaronder gevallen die de dood tot gevolg hebben.
Tijdens klinisch onderzoek zijn fistels in het maagdarmstelsel gemeld met een incidentie tot 2% bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal kanker.
Maar fistels zijn ook minder vaak gemeld bij patiënten met andere vormen van kanker.
Soms (≥ 0,1% tot < 1%) zijn andere soorten fistels gemeld die voorkomen in delen van het lichaam buiten het maagdarmstelsel (bijv. brochopleurale, urogenitale of fistels in de galblaas) bij verschillende indicaties.
Fistels zijn ook gemeld nadat het product in de handel is gebracht.
Gevallen van fistels zijn gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling, variërend van binnen 1 week tot meer dan 1 jaar na start van behandeling met Avastin.
De meeste gevallen kwamen voor binnen 6 maanden na aanvang van de behandeling.
Wondgenezing (zie rubriek 4.4):
Aangezien Avastin een nadelige invloed kan hebben op de wondgenezing, werden patiënten die minder dan 28 dagen ervoor een grote operatie hadden ondergaan, uitgesloten van deelname aan de fase III klinische onderzoeken.
In klinische studies bij gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom werd er geen verhoogd risico op post-operatieve bloedingen of op complicaties van de wondgenezing waargenomen bij patiënten die 28 - 60 dagen voor het starten van de therapie met Avastin grote operaties hadden ondergaan.
Een verhoogde incidentie van post-operatieve bloedingen of complicaties met wondgenezing optredend binnen 60 dagen na een grote operatie was waargenomen wanneer de patiënt behandeld was met Avastin op het moment van de operatie.
De incidentie varieerde tussen 10% (4/40) en 20% (3/15).
Bij lokaal terugkerend en gemetastaseerd borstkanker zijn Graad 3-5 complicaties met wondgenezing waargenomen bij 1,1% van de patiënten die Avastin + paclitaxel kregen en bij geen enkele patiënt die alleen paclitaxel kreeg.
Hypertensie (zie rubriek 4.4):
Tijdens klinische onderzoeken is bij met Avastin behandelde patiënten een toename van hypertensie (alle graden) waargenomen tot 34% in vergelijking met een toename tot 14% bij patiënten die met de comparator behandeld zijn.
Graad 3 en 4 hypertensie (waarbij orale antihypertensieve medicatie
9 vereist is) bij patiënten die Avastin kregen varieerde van 3,0% tot 17,9%.
Graad 4 hypertensie (hypertensieve crisis) kwam voor bij tot 1,0% van de patiënten die behandeld zijn met Avastin en chemotherapie in vergelijking tot 0,2% van de patiënten die behandeld zijn met alleen dezelfde chemotherapie.
Hypertensie werd in het algemeen adequaat onder controle gehouden met orale anti-hypertensiva zoals angiotensine converting enzyme remmers, diuretica en calciumkanaalblokkeerders.
Het resulteerde zelden in beëindiging van de behandeling met Avastin of ziekenhuisopname.
Er zijn zeer zeldzame gevallen van hypertensieve encefalopathie gemeld, waarvan enkele met fatale afloop.
De kans op Avastin geassocieerde hypertensie had geen relatie met de uitgangskenmerken van de patiënt, onderliggende ziekte of comedicatie.
Proteïnurie (zie rubriek 4.4):
Proteïnurie is in klinisch onderzoek gemeld variërend van 0,7% tot 38% van de patiënten die met Avastin behandeld zijn.
Proteïnurie varieerde in ernst van klinisch asymptomatisch, voorbijgaand, spoor proteïnurie tot nefrotisch syndroom, met een aanzienlijke meerderheid Graad 1 proteïnurie.
Graad 3 proteïnurie was gemeld bij < 3% van de behandelde patiënten: echter, bij patiënten die waren behandeld voor gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom was dit tot 7%.
Graad 4 proteïnurie (nefrotisch syndroom) was gezien bij tot 1,4% van de behandelde patiënten.
De proteïnurie gezien in klinische onderzoeken werd niet geassocieerd met nierfunctiestoornis en het was zelden nodig om de behandeling permanent te stoppen.
Onderzoek naar proteïnurie voorafgaand aan de start van de behandeling met Avastin wordt aanbevolen.
In de meeste klinische onderzoeken leidde proteïnewaarden van ≥ 2g/24 uur tot onderbreken van de behandeling met Avastin tot herstel tot waarden < 2g/24 uur.
Bloedingen (zie rubriek 4.4):
In klinisch onderzoek bij alle indicaties varieerde de totale incidentie van NCI-CTC Graad 3-5 bloedingen van 0,4% tot 5% bij patiënten behandeld met Avastin, in vergelijking met tot 2,9% van de patiënten in de chemotherapie controlegroep.
De bloedingen die waargenomen zijn in klinische studies waren hoofdzakelijk tumor-geassocieerde bloedingen (zie hieronder) en kleine slijmvliesbloedingen (bijv. epistaxis).
Tumorgeassocieerde bloedingen (zie rubriek 4.4) Ernstige of grote pulmonaire hemorragie/hemoptyse is voornamelijk tijdens onderzoeken waargenomen bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
Mogelijke risicofactoren zijn plaveiselcel histologie, behandeling met antireumatica/ontstekingsremmende geneesmiddelen, behandeling met anticoagulantia, voorafgaande radiotherapie, behandeling met Avastin, eerdere medische geschiedenis met arteriosclerose, centrale tumor locatie en cavitatie van tumoren voorafgaande of tijdens behandeling.
De enige variabelen die statistisch significante correlatie met bloedingen vertoonden zijn behandeling met Avastin en plaveiselcel histologie.
Patiënten met NSCLC met bekende plaveiselcel histologie of met verschillende celtypen met overheersend plaveiselcel histologie waren uitgesloten van deelname aan fase III vervolgonderzoeken, terwijl patiënten met een onbekende tumor histologie in het onderzoek werden opgenomen.
Bij patiënten met NSCLC, exclusief patiënten met overheersend plaveiselcel histologie, werden alle graden bijwerkingen gezien met een frequentie tot 9% wanneer behandeld met Avastin plus chemotherapie in vergelijking met 5% bij patiënten behandeld met alleen chemotherapie.
Graad 3-5 bijwerkingen zijn waargenomen bij tot 2,3% van de patiënten behandeld met Avastin plus chemotherapie in vergelijking tot < 1% bij behandeling met alleen chemotherapie.
Ernstige of grote pulmonaire hemorragie/hemoptyse kan plotseling optreden en tot twee derde van de ernstige pulmonaire bloedingen hadden een fataal verloop.
10 Gastro-intestinale bloedingen, waaronder rectale bloedingen en melaena, zijn gemeld bij patiënten met colorectaalkanker.
Deze bloedingen zijn vastgesteld als tumorgeassocieerde bloedingen.
Tumor geassocieerde bloedingen werden ook zelden gezien in andere tumor types en locaties, waaronder een voorval van bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) bij een patiënt met een hepatoom met occulte CZS metastasen (zie rubriek 4.3) en een andere patiënt waarbij continu bloedsijpelen van een dijsarcoom met necrose optrad.
Over alle klinische studies, werden bij 20% - 40% van met Avastin behandelde patiënten bloedingen van het slijmvlies gezien.
De meest voorkomende waren NCI-CTC Graad 1 neusbloedingen die minder dan 5 minuten duurden, herstelden zonder medisch ingrijpen en vereisten geen veranderingen in de behandeling met Avastin.
Klinische veiligheidsgegevens suggereren dat de incidentie van kleine slijmvliesbloedingen (bijv. epistaxis) dosisafhankelijk kunnen zijn.
Er waren ook minder veel voorkomende gevallen van kleine slijmvliesbloedingen op andere locaties, zoals tandvleesbloedingen of vaginale bloedingen.
Trombo-embolieën (zie rubriek 4.4):
Arteriële trombo-embolieën:
Een verhoogde incidentie van arteriële trombo-embolische voorvallen was waargenomen bij patiënten behandeld met Avastin met verschillende indicaties, waaronder cerebrovasculaire accidenten, myocard infarct, transient ischemic attacks (TIA’ s) en andere trombo-embolische voorvallen.
In klinische onderzoeken varieerde de totale incidentie van arteriële trombo-embolische voorvallen van tot 3,8% bij de armen behandeld met Avastin met 1,7% in de controle armen met chemotherapie.
Fataal verloop was gemeld bij 0,8% van de patiënten die Avastin kregen in vergelijking tot 0,5% bij patiënten die alleen chemotherapie kregen.
Cerebrovasculaire accidenten (waaronder TIA’ s) zijn gemeld bij tot 2,3% van de patiënten behandeld met Avastin in combinatie met chemotherapie in vergelijking tot 0,5%van de patiënten behandeld met chemotherapie alleen.
Myocard infarct was gemeld bij 1,4% van de patiënten behandeld met Avastin in combinatie met chemotherapie in vergelijking tot 0,7% van de patiënten behandeld met chemotherapie alleen.
In één klinisch onderzoek, AVF2192g, zijn patiënten met gemetastaseerd colorectaalkanker die geen kandidaten waren voor behandeling met irinotecan opgenomen.
In dit onderzoek zijn arteriële trombo- embolische voorvallen waargenomen bij 11% (11/100) van de patiënten in vergelijking tot 5,8% (6/104) in de chemotherapie controlegroep.
Veneuze trombo-embolieën:
De incidentie van veneuze trombo-embolische voorvallen tijdens klinisch onderzoek was gelijk bij patiënten die Avastin in combinatie met chemotherapie kregen als bij patiënten die alleen chemotherapie kregen.
Veneuze trombo-embolische voorvallen omvatten diep veneuze trombose, pulmonaire embolie en tromboflebitis.
In klinisch onderzoek bij verschillende indicaties varieerde de totale incidentie van veneuze trombo- embolische voorvallen van 2,8% tot 17,3% bij patiënten behandeld met Avastin in vergelijking tot 3,2% tot 15,6% bij de controlegroepen.
Graad 3-5 veneuze trombo-embolische voorvallen zijn gemeld bij tot 7,8% van de patiënten behandeld met chemotherapie plus bevacizumab, vergeleken met tot 4,9% van de patiënten behandeld met chemotherapie alleen.
Patiënten bij wie een veneus trombo-embolisch voorval is opgetreden kunnen mogelijk een hoger risico hebben op herhaling als ze Avastin krijgen in combinatie met chemotherapie versus chemotherapie alleen.
11 Congestief hartfalen(CHF) In klinische onderzoeken met Avastin was congestief hartfalen (CHF) waargenomen bij alle tot nu toe onderzochte kanker indicaties, maar kwam vooral voor bij patiënten met gemetastaseerd borstkanker.
In twee fase III onderzoeken (AVF2119g en E2100) bij patiënten met gemetastaseerd borstkanker was een toename van CHF Graad 3 of meer gezien bij Avastin.
CHF werd waargenomen bij tot 3,5% van de patiënten behandeld met Avastin vergeleken met tot 0,9% in de controle arm.
De meeste patiënten vertoonden verbeterde symptomen en/of verbetering van linker ventrikel functie nadat zij de juiste medische therapie kregen.
Bij de meeste klinische onderzoeken met Avastin werden patiënten met reeds bestaand CHF (New York Heart Association (NYHA) II-IV) uitgesloten van deelname.
Hierdoor is er geen informatie beschikbaar over het risico van CHF in deze populatie.
Eerdere blootstelling aan antracyclines en/of bestraling van de borstwand kunnen mogelijke risicofactoren zijn voor ontwikkeling van CHF.
Oudere patiënten Tijdens gerandomiseerde klinische onderzoeken is een leeftijd > 65 jaar geassocieerd met een verhoogd risico op het ontstaan van arteriële trombo-embolie gevallen, inclusief cerebrovasculaire accidenten (CVA’ s), transient ischaemic attacks (TIA’ s) en myocard infarcten (MI’ s).
Andere reacties die met een hogere frequentie gezien werden bij patiënten ouder dan 65 jaar waren graad 3-4 leukopenie en trombocytopenie; en alle graden neutropenie, diarree, misselijkheid, hoofdpijn en vermoeidheid, in vergelijking tot patiënten met een leeftijd ≤ 65 jaar wanneer behandeld met Avastin (zie rubriek 4.4 en 4.8 onder Trombo-embolieën).
Er werd geen verhoogde incidentie van andere bijwerkingen, inclusief gastrointestinale perforatie, wondgenezings complicaties, hypertensie, proteïnurie, congestief hartfalen en bloedingen waargenomen bij oudere patiënten (> 65 jaar) met gemetastaseerd colon- of rectumkanker die Avastin kregen in vergelijking tot patiënten met een leeftijd ≤ 65 jaar behandeld met Avastin.
Laboratorium afwijkingen:
Een verminderd aantal neutrofielen, een verminderd aantal witte bloedlichaampjes en de aanwezigheid van eiwitten in de urine kan in verband worden gebracht met behandeling met Avastin.
Tijdens verschillende klinische onderzoeken zijn de volgende Graad 3 en 4 laboratorium afwijkingen waargenomen bij patiënten behandeld met Avastin met ten minste 2% verschil in vergelijking tot de patiënten uit de controlegroepen: hyperglykemie, verlaagd hemoglobinegehalte, hypokaliëmie, hyponatriëmie, verlaagd aantal witte bloedcellen, verhoogde internationaal genormaliseerde ratio (INR).
12 Ervaring na op de markt komen:
Tabel 2:
Bijwerkingen die zijn gemeld na op de markt komen
Systeem/orgaanklassen
Reacties (frequentie *)
Zenuwstelselaandoeningen Hypertensieve encefalopathie (zeer zelden) (zie ook rubriek 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen voor gebruik, en hypertensie in rubriek 4.8 Bijwerkingen) Reversibele Posterieure Leuko-encefalopathie Syndroom (RPLS) (zelden) (zie ook rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik)
Bloedvataandoeningen
Renale Trombotische Microangiopathie, wat zich klinisch manifesteert als proteinurie (frequentie is onbekend).
Voor meer informatie over proteïnurie, zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en rubriek 4.8 Bijwerkingen)
Ademhalingsstelsel-, Nasale septum perforatie (onbekend) borstkas- en Pulmonaire hypertensie (onbekend) mediastinumaandoeningen Dysfonie (onbekend) * indien gespecificeerd, is de frequentie verkregen uit klinische studiegegevens
4.9 Overdosering
De hoogste dosis getest bij mensen (20 mg/kg lichaamsgewicht, intraveneus, iedere 2 weken) werd in verband gebracht met ernstige migraine bij verschillende patiënten.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplastische middelen, monoklonaal antilichaam, ATC-code:
L01XC07
Werkingsmechanisme Bevacizumab bindt aan de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), de belangrijkste factor voor vasculogenese en angiogenese, en remt daardoor de binding van VEGF aan zijn receptoren, Flt-1 (VEGFR-1) en KDR (VEGFR-2), op het oppervlak van de endotheelcellen.
Neutralisering van de biologische activiteit van VEGF verzwakt de vascularisatie van tumoren, normaliseert de achtergebleven tumorvasculatuur en remt de vorming van nieuwe tumorvasculatuur, en remt daarmee de tumorgroei.
Farmacodynamische effecten Toediening van bevacizumab of zijn parentale murine-antilichaam aan xenotransplant modellen van kanker in naakte muizen resulteerde in uitgebreide anti-tumor activiteit in humane kankers, waaronder colon, borst, pancreas en prostaat.
Metastatische progressie van de aandoening werd geremd en microvasculaire doorlaatbaarheid werd verminderd.
13 Klinische werkzaamheid
Gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom (mCRC)
De veiligheid en werkzaamheid van de aanbevolen dosis (5 mg/kg lichaamsgewicht iedere 2 weken) bij gemetastaseerd carcinoom van het colon of rectum zijn onderzocht in drie gerandomiseerde, actief gecontroleerde klinische studies in combinatie met eerstelijns chemotherapie op basis van een fluoropyrimidine.
Avastin werd gecombineerd met twee chemotherapie regimes:
â AVF2107g: een wekelijks schema van irinotecan/bolus 5-fluorouracil/folinezuur (IFL) gedurende een totaal van 4 weken van iedere 6 weekse kuur (Saltz regime). â AVF0780g: in combinatie met bolus 5-fluorouracil / folinezuur (5-FU/FA) gedurende een totaal van 6 weken van iedere 8 weekse kuur (Roswell Park regime). â AVF219g: in combinatie met bolus 5-FU/FA gedurende een totaal van 6 weken van iedere 8 weekse kuur (Roswel Park regime) bij patiënten die geen optimale kandidaten waren voor eerstelijns irinotecanbehandeling.
Er zijn twee additionele onderzoeken uitgevoerd bij eerstelijns (NO16966) en tweedelijns (E3200) behandeling van gemetastaseerd carcinoom van het colon of rectum.
Avastin werd hierbij toegediend in de volgende doseringsregimes, in combinatie met FOLFOX-4 (5-FU/LV/Oxaliplatine) en XELOX (Capecitabine/Oxaliplatine):
• NO16966:
Avastin 7,5 mg/kg lichaamsgewicht iedere 3 weken in combinatie met oraal capecitabine en intraveneus oxaliplatine (XELOX) of Avastin 5 mg/kg iedere 2 weken in combinatie met leucovorine plus 5-fluorouracil bolus, gevolgd door 5-fluorouracil infusie, met intraveneus oxaliplatine (FOLFOX-4).
• E3200:
Avastin 10 mg/kg lichaamsgewicht iedere 2 weken in combinatie met leucovorine en 5-fluorouracil bolus, gevolgd door 5-fluorouracil infusie, met intraveneus oxaliplatine (FOLFOX-4).
AVF2107g: dit was een fase III gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd klinisch onderzoek naar Avastin in combinatie met IFL als eerstelijns behandeling voor gemetastaseerd carcinoom van het colon of rectum.
Achthonderd dertien patiënten werden gerandomiseerd om IFL + placebo (arm 1) of IFL + Avastin (5 mg/kg iedere 2 weken, arm 2) te ontvangen.
Een derde groep van 110 patiënten ontving bolus 5-FU/FA + Avastin (arm 3).
Zodra de veiligheid van Avastin met het IFL regime was vastgesteld en acceptabel gevonden werd, werd zoals vooraf vastgesteld, deelname in arm 3 gestopt.
Alle behandelingen werden voortgezet tot progressie van de ziekte.
De totale gemiddelde leeftijd was 59,4 jaar.
56,6% van de patiënten had een ECOG performance status van 0, 43% had een waarde van 1 en 0,4% had een waarde van 2.
15,5% was vooraf behandeld met radiotherapie en 28,4% met chemotherapie.
De primaire effectiviteitsvariabele van het onderzoek was totale overleving.
De toevoeging van Avastin aan IFL resulteerde in statistisch significante stijgingen van de totale overleving, progressievrije overleving en totale respons (zie Tabel 3).
Het klinisch voordeel, gemeten als totale overleving, werd gezien in alle vooraf gespecificeerde patiënten subgroepen, inclusief diegenen die gedefinieerd werden naar leeftijd, sexe, performance status, lokatie van oorspronkelijke tumor, aantal betrokken organen en de duur van de metastatische ziekte.
De werkzaamheidsresultaten van Avastin in combinatie met IFL-chemotherapie worden in Tabel 3 weergegeven.
14 Tabel 3
Effectiviteitsresultaten van studie AVF2107g
AVF2107g
Arm 1
Arm 2
Aantal patiënten Totale overleving
IFL
+ Placebo 411
IFL +
Avastina 402
Mediane tijd (maanden)
15,6
20,3
95% betrouwbaarheidsinterval
14,29 – 16,99
18,46 – 24,18
Hazard ratiob
0,660
(p-waarde = 0,00004) Progressie-vrije overleving
Mediane tijd (maanden) Hazard ratio
6,2
0,54
10,6
(p-waarde < 0,0001)
Totale respons ratio
Ratio (%)
34,8
44,8
a
(p-waarde = 0,0036)
b
5
mg/kg iedere 2 weken
Relatief t.o.v. controle arm
Onder de 110 patiënten gerandomiseerd voor Arm 3 (5-FU/FA+ Avastin) voor het afbreken van deze arm, was de mediane totale overlevingsduur 18,3 maanden en de mediane progressievrije overleving was 8,8 maanden.
AVF2192g:
Dit was een fase II gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd klinisch onderzoek dat de werkzaamheid en veiligheid evalueerde van Avastin in combinatie met 5-FU/FA als eerstelijns behandeling voor gemetastaseerd colorectaal kanker bij patiënten die geen optimale kandidaten waren voor eerstelijns irinotecan behandeling.
Honderd en vijf patiënten werden gerandomiseerd naar de 5- FU/FA+ placebo arm en 104 patiënten naar de 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg iedere 2 weken) arm.
Alle behandelingen werden voortgezet tot progressie van de ziekte werd waargenomen.
De toevoeging van Avastin 5 mg/kg iedere twee weken aan 5-FU/FA resulteerde in hogere objectieve respons rates, significant langere progressievrije overleving en een neiging naar langere overleving in vergelijking met 5-FU/FA chemotherapie alleen.
AVF0780g:
Dit was een fase II gerandomiseerd, aktief gecontroleerd, open label klinisch onderzoek waarin Avastin in combinatie met 5-FU/FA werd onderzocht als eerstelijns behandeling voor gemetastaseerd colorectaal kanker.
De mediane leeftijd was 64 jaar.
19% van de patiënten was vooraf behandeld met chemotherapie gekregen en 14% met radiotherapie.
Eenenzeventig patiënten werden gerandomiseerd om bolus 5-FU/FA of 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg iedere 2 weken) te ontvangen.
Een derde groep van 33 patiënten ontving bolus 5-FU/FA+ Avastin (10 mg/kg iedere 2 weken).
Patiënten werden behandeld tot progressie van de ziekte optrad.
De primaire eindpunten van het onderzoek waren objectieve respons rate en progressievrije overleving.
De toevoeging van Avastin 5 mg/kg iedere twee weken aan 5-FU/FA resulteerde in hogere objectieve respons rates, langere progressievrije overleving en een trend naar langere overleving, in vergelijking met 5-FU/FA chemotherapie alleen (zie Tabel 4).
Deze werkzaamheidsgegevens komen overeen met de resultaten van studies AVF2107g.
De werkzaamheidsgegevens van studies AVF0780g en AVF2192g waarin Avastin in combinatie met 5-FU/FA-chemotherapie werd onderzocht zijn samengevat in Tabel 4.
15 Tabel 4:
Werkzaamheidsresultaten van studies AVF0780g en AVF2192g
AVF0780g
AVF2192g
5-FU/FA
5-FU/FA +
5-FU/FA +
5-FU/ FA +
5-FU/ FA +
Avastina
Avastinb
placebo
Avastin
Aantal patiënten Totale overleving
36
35
33
105
104
Mediane tijd (maanden) 95%
13,6
17,7
15,2
12,9
16,6
betrouwbaarheidsinterval
10,35 – 16,95
13,63 – 19,32
Risicofactor p-waarde Progressie-vrije overleving
-
0,52 0,073
1,01 0,978
0,79 0,16
Mediane tijd (maanden) Risicofactor
5,2
9,0 0,44
7,2 0,69
5,5
9,2 0,5
p-waarde Totale responsratio
-
0,0049
0,217
0,0002
Ratio (procent) 95% BI p-waarde Responsduur
16,7 7,0 – 33,5
40,0 24,4 – 57,8 0,029
24,2 11,7 – 42,6 0,43
15,2 9,2 – 23,9
26 18,1 – 35,6 0,055
Mediane tijd (maanden) 25-75 percentiel (maanden) a 5 mg/kg iedere 2 weken b 10 mg/kg iedere 2 weken c Relatief t.o.v. controlegroep NB = Niet bereikt
NB 5,5 – NB
9,3 6,1 – NB
5,0 3,8 – 7,8
6,8 5,59 – 9,17
9,2 5,88 – 13,01
NO16966
Dit was een fase III gerandomiseerd, dubbelblind (voor bevacizumab) klinisch onderzoek naar Avastin 7,5 mg/kg in combinatie met oraal capecitabine en IV oxaliplatine (XELOX), toegediend volgens een 3-wekelijks schema; met Avastin 5 mg/kg in combinatie met leucovorine met 5-fluorouracil bolus, gevolgd door 5-fluorouracil infusie, met IV oxaliplatine (FOLFOX-4), toegediend volgens een 2- wekelijks schema.
Het onderzoek bestond uit twee delen: een initieel ongeblindeerd 2-armig deel (Deel I) waarbij patiënten gerandomiseerd waren naar twee verschillende behandelgroepen (XELOX en FOLFOX-4) en een daarop volgend 2 x 2 factoriaal 4-armig deel (Part II) waarbij patiënten gerandomiseerd waren naar vier behandel groepen (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin).
In Deel II was het toewijzen van de behandeling dubbelblind met betrekking tot Avastin.
Ongeveer 350 patiënten waren gerandomiseerd naar een van de 4 onderzoeksarmen in Deel II van het onderzoek.
16 Tabel 5
Behandelingsregimes in onderzoek N016966 (mCRC)
Behandeling Start Dosering
Schema
FOLFOX-4 of
Oxaliplatine Leucovorine
85 mg/m2 IV 2 h 2 200 mg/m IV 2 h
Oxaliplatine op dag 1 Leucovorine op dag 1 en 2
FOLFOX-4 +
5-fluorouracil IV bolus-infuus, beide
Avastin
5-Fluorouracil
400 mg/m2 IV bolus, 600 mg / m2 IV 22 h
op dag 1 en 2
Placebo of Avastin
5 mg/kg IV 30-90 min
Dag 1, voorafgaand aan FOLFOX-4, iedere 2 weken
XELOX of
Oxaliplatine Capecitabine
130 mg/m2 IV 2 h 2 1000 mg/m oraal
Oxaliplatine op dag 1 Capecitabine oraal tweemaal daags
XELOX+ Avastin
tweemaal daags
gedurende 2 weken (gevolgd door 1 week behandelingsvrij)
Placebo of Avastin
7,5 mg/kg IV 30-90 min
Dag 1, voorafgaand aan XELOX, eenmaal per 3 weken
5-Fluorouracil:
IV bolus injectie direct na leucovorine
De primaire werkzaamheidsparameter van het onderzoek was de duur van de progressievrije overleving.
Dit onderzoek had twee primaire doelstellingen: aantonen dat XELOX niet-inferieur was aan FOLFOX-4 en aantonen dat Avastin in combinatie met FOLFOX-4 of XELOX chemotherapie superieur was aan chemotherapie alleen.
Beide co-primaire doelstellingen zijn gehaald:
i)
Non-inferioriteit van de XELOX- armen in vergelijking met de FOLFOX-4- armen in de algehele vergelijking was aangetoond in termen van progressievrije overleving en totale overleving in de toegelaten per-protocol populatie.
ii)
Superioriteit van de Avastin-armen versus de chemotherapie alleen armen in de algehele vergelijking was aangetoond in termen van progressievrije overleving in de ITT populatie (Tabel 6)
Secundaire PFS analyses, op basis van op ‘ on-treatment’ -gebaseerde respons beoordelingen, bevestigde het significant superieure klinisch voordeel voor patiënten behandeld met Avastin (analyses zie Tabel 6), consistent met het statistisch significant voordeel dat naar voren kwam uit de gepoolde analyse.
17 Tabel 6
Belangrijkste werkzaamheidsresultaten van de superioriteitsanalyse
(ITT populatie, onderzoek NO16966)
Eindpunt (maanden)
FOLFOX-4 of XELOX
FOLFOX-4 of XELOX
P waarde
Primair eindpunt
+ Placebo (n=701)
+
Bevacizumab (n=699)
Mediane PFS * *
8,0
9,4
0,0023
Hazard ratio (97,5% BI)a
0,83 (0,72– 0,95)
Secundair eindpunt
Mediane PFS (on treatment) * *
7,9
10,4
< 0,0001
Hazard ratio (97,5% BI)
0,63 (0,52-0,75)
Totale respons (Onderz. beoordeling) * *
49,2%,
46,5%
Mediane totale overleving *
19,9
21,2
0,0769
Hazard ratio (97,5% BI)
0,89 (0,76-1,03)
* Totale overlevings analyse bij klinische cut-off 31 januari 2007 * * Primaire analyse bij klinische cut-off 31 januari 2006 a vergeleken met de controle-arm
In de FOLFOX-arm was de mediane PFS 8,6 maanden voor placebo en 9,4 maanden voor de met bevacizumab behandelde patiënten, HR = 0,89; 97,5 BI = [0,73; 1,08]; p-waarde = 0,1871.
De overeenkomstige resultaten voor de XELOX behandel-arm zijn 7,4 vs.
9,3 maanden, HR= 0,77; 97,5% BI = [0,63; 0,94]; p-waarde = 0,0026.
De mediane totale overleving was 20,3 maanden voor de met placebo en 21,2 maanden voor de met bevacizumab behandelde patiënten in de FOLFOX behandel-arm, HR=0,94; 97,5% BI = [0,75; 1,16]; p-waarde = 0,4937.
De overeenkomstige resultaten voor de XELOX behandel-arm zijn 19,2 vs.
21,4 maanden, HR = 0,84; 97,5% BI = [0,68; 1,04]; p-waarde = 0,0698.
ECOG E3200 Dit was een fase III gerandomiseerd, actief gecontroleerde, open-label onderzoek naar Avastin 10 mg/kg in combinatie met leucovorine met 5-fluorouracil bolus en vervolgens 5-fluorouracil per infusie, met IV oxaliplatine (FOLFOX-4), toegediend volgens een 2-wekelijks schema bij eerder behandelde patiënten (tweedelijn) met gevorderde colorectaal kanker.
De FOLFOX-4 regimes in de chemotherapie armen hebben dezelfde dosering en schema als weergegeven in Tabel 5 voor onderzoek NO16966.
De primaire werkzaamheidsparameter van het onderzoek was totale overleving, gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot overlijden, onafhankelijk van de oorzaak.
Achthonderd negenentwintig patiënten waren gerandomiseerd (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 en 244 Avastin monotherapie).
De toevoeging van Avastin aan FOLFOX-4 resulteerde in een statistisch significante verlenging van de overleving.
Statistisch significante verbeteringen in progressievrije overleving en objectieve respons zijn ook waargenomen (zie Tabel 7).
18 Tabel 7
Werkzaamheidsresultaten voor onderzoek E3200
E3200
FOLFOX-4
FOLFOX-4 + Avastina
Aantal of patiënten
292
293
Totale overleving
Mediaan (maanden)
10,8
13,0
95% betrouwbaarheidsinterval b
10,12 – 11,86
12,09 – 14,03
Hazard ratio
0,751
(p-waarde = 0,0012)
Progressie-vrije overleving
Mediaan (maanden) Hazard ratio
4,5
0,518
7,5
(p-waarde < 0,0001) Objectieve respons
waarde
8,6%
(p-waarde < 0,0001)
22,2%
a 10 mg/ kg iedere 2 weken b Vergeleken met de controle-arm
Er werd geen significant verschil gezien in de duur van de totale respons tussen patiënten die Avastin monotherapie toegediend kregen en patiënten die behandeld werden FOLFOX-4.
De progressievrije overleving en de objectieve respons waren slechter voor de Avastin monotherapie-arm in vergelijking met de FOLFOX-4 arm.
Het voordeel van Avastin herbehandeling bij patiënten met gemetastaseerde colorectaalkanker die zijn blootgesteld aan Avastin in voorafgaande behandelingen is niet onderzocht in gerandomiseerde klinische onderzoeken.
Gemetastaseerd borstkanker (mBC)
Studie E2100 was een klinische open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde, multicenter studie voor de evaluatie van Avastin in combinatie met paclitaxel voor lokaal recidiverende of gemetastaseerde borstkanker bij patiënten die niet eerder chemotherapie ontvangen hebben voor lokaal recidiverende of gemetastaseerde ziekte.
Patiënten zijn gerandomiseerd op paclitaxel monotherapie (90 mg/ m2 i. v. gedurende 1 uur eenmaal per week voor drie van de vier weken) of in combinatie met Avastin (10 mg/ kg i. v. infusie eenmaal in de twee weken).
Voorafgaande hormonale therapie voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte is toegestaan.
Adjuvante taxaantherapie was enkel toegestaan als deze ten minste 12 maanden voor inclusie in de studie was afgerond.
De meerderheid van de 722 patiënten die deelnamen aan de studie had HER2-negatieve ziekte (90%), een klein aantal patiënten had een onbekende status (8%) of een bevestigde HER2-positieve status (2%) en was eerder behandeld met of ongeschikt geacht voor behandeling met trastuzumab.
Daarnaast had 65% van de patiënten adjuvante behandeling met chemotherapie gekregen, waaronder 19% met taxanen en 49% met antracyclinen.
Patiënten met centraal zenuwstelsel metastasen, waaronder eerder behandelende patiënten of patiënten met operatief verwijderde hersenlaesies, waren uitgesloten.
In studie E2100 werden patiënten behandeld tot ziekteprogressie.
In situaties waarbij eerder staken met chemotherapie noodzakelijk was, werd behandeling met Avastin monotherapie voortgezet tot progressie van de ziekte.
De karakteristieken van patiënten waren vergelijkbaar tussen beide studie- armen.
Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS), gebaseerd op de
19 beoordeling van de ziekteprogressie door de onderzoeksartsen.
Daarnaast is ook een onafhankelijke beoordeling van het primaire eindpunt uitgevoerd.
De resultaten van deze studie worden weergegeven in Tabel 8.
Tabel 8
Werkzaamheidresultaten Studie E2100:
Progressie-vrije overleving
Beoordeling door onderzoeksartsen*
Beoordeling door IRF
Paclitaxel (n=354)
Paclitaxel/ Avastin Paclitaxel (n=368) (n=354)
Paclitaxel/ Avastin (n=368)
Mediaan PFS (maanden)
5,8
11,4 5,8
11,3
HR
0,421
0,483
(95% BI) p-waarde
(0,343; 0,516) < 0,0001
(0,385; 0,607) < 0,0001
Respons (voor patiënten met meetbare ziekte)
Beoordeling door onderzoeksartsen
Beoordeling door IRF
Paclitaxel (n=243)
Paclitaxel/ Avastin Paclitaxel (n=229) (n=243)
Paclitaxel/ Avastin (n=229)
% patiënten met
23,4
48,0 22,2
49,8
objectieve respons
p-waarde
< 0,0001
< 0,0001
* primaire analyse
Totale overleving
Paclitaxel (n=354)
Paclitaxel/ Avastin (n=368)
Mediane totale
24,8
26,5
overleving (maanden)
HR
0.869
(95% BI) p-waarde
(0,722; 1,046) 0,1374
Het klinische voordeel van Avastin zoals bepaald aan de hand van de PFS is zichtbaar bij alle vooraf gespecificeerde subgroepen die onderzocht zijn (inclusief ziektevrije interval, aantal gemetastaseerde plekken, eerder ontvangen adjuvante chemotherapie en oestrogene receptor (ER) status).
Niet-kleincellig longkanker (NSCLC)
De veiligheid en werkzaamheid van Avastin, toegevoegd aan op platina gebaseerde chemotherapie, bij de eerstelijns behandeling van patiënten met niet-plaveiselcel niet-kleincellig longkanker (NSCLC) is onderzocht in onderzoeken E4599 en BO17704.
Een totaal overlevingsvoordeel is aangetoond in onderzoek E4599 met een dosering van 15 mg/ kg bevacizumab eenmaal per 3 weken.
Onderzoek BO17704 heeft aangetoond dat zowel een dosering van 7,5 mg/ kg eenmaal per 3 weken als een dosering van 15 mg/ kg eenmaal per 3 weken de progressievrije overleving en de respons verhogen.
Wegens een korte periode van follow-up in onderzoek BO17704 kan er geen conclusie getrokken worden over het voordeel in totale overleving.
E4599 was een openlabel, gerandomiseerd, actief-gecontrolleerd, multicenter klinisch onderzoek waarin Avastin onderzocht werd als eerstelijns behandeling van patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIb met maligne pleurale effusie), gemetastaseerd of gerecidiveerd NSCLC anders dan predominant plaveiselcel histologie.
Patiënten waren gerandomiseerd naar een op platina gebaseerde chemotherapie (paclitaxel 200 mg/ m2 en carboplatine AUC = 6,0; beide middels IV infusie) (PC) op dag 1 van elke kuur van 3 weken voor tot 6 kuren of op PC in combinatie met Avastin bij een dosering van 15 mg/ kg IV infusie op dag 1 van elke kuur van 3 weken.
Na afronding van 6 kuren met carboplatine-paclitaxel chemotherapie of na
20 vroegtijdige afbreking van de chemotherapie bleven patiënten uit de Avastin + carboplatine– paclitaxel arm iedere 3 weken Avastin monotherapie ontvangen tot progressie van de ziekte.
Er waren 878 patiënten gerandomiseerd in de twee armen.
Gedurende het onderzoek ontvingen van de patiënten die onderzoeksmedicatie kregen 32,2% (136/ 422) 7 – 12 toedieningen Avastin en 21,1% (89/ 422) van de patiënten kreeg meer dan 13 toedieningen met Avastin.
Het primaire eindpunt was overlevingsduur.
Resultaten staan weergegeven in Tabel 9.
Tabel 9
Werkzaamheidresultaten voor onderzoek E4599
Arm 1
Arm 2
Carboplatine/ Paclitaxel
Carboplatine/ Paclitaxel + Avastin 15 mg/ kg q 3 weken
Aantal Patiënten Totale overleving
444
434
Mediaan (maanden)
10,3
12,3
Hazard ratio
0,80 (p=0,003)
95% BI (0,69; 0,93) Progressievrije overleving
Mediaan (maanden) Hazard ratio
4,8
0,65 (p < 0,0001)
6,4
95% BI (0,56; 0,76) Totale respons
Respons (percentage)
12,9
29,0 (p < 0,0001)
Uit een explorerende analyse blijkt dat de mate van voordeel van Avastin op de totale overleving minder duidelijk was in de subgroep met patiënten die geen adenocarcinoom histologie hadden.
Onderzoek BO17704 was een gerandomiseerd, dubbelblind fase III onderzoek met Avastin toegevoegd aan cisplatine en gemcitabine versus placebo, cisplatine en gemcitabine bij patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIb met supraclaviculaire lymfklier metastasen of met maligne pleurale of pericardiale effusie), gemetastaseerd of gerecidiveerd niet-plaveiselcel NSCLC, die geen eerdere chemotherapie gekregen hadden.
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS).
Patiënten waren gerandomiseerd naar op platina gebaseerde chemotherapie, cisplatine 80 mg/ m2 i. v. infusie op dag 1 en gemcitabine 1250 mg/ m2 i. v. infusie op dag 1 en 8 van elke kuur van 3 weken voor tot 6 kuren (CG) met placebo of op CG met Avastin met een dosering van 7,5 of 15 mg/ kg IV infusie op dag 1 van elke kuur van 3 weken.
In de armen met Avastin konden patiënten Avastin monotherapie ontvangen iedere 3 weken tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Onderzoeksresultaten tonen aan dat 94% (277 / 296) van de geschikte patiënten doorging met het ontvangen van bevacizumab monotherapie op week 7.
De werkzaamheidsresultaten staan weergegeven in Tabel 10.
21 Tabel 10
Werkzaamheidsresultaten voor onderzoek BO17704
Cisplatine/ Gemcitabine Cisplatine/ Gemcitabine + Avastin + placebo 7,5 mg/ kg q 3 weken
Cisplatine/ Gemcitabine + Avastin 15 mg/ kg q 3 weken
Aantal patiënten
347
345
351
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
6,1
(p =
6,7 0,0026)
(p =
6,5 0,0301)
Hazard ratio
0,75
0,82
[0,62; 0,91]
[0,68; 0,98]
Beste totale respons a
20,1%
34,1% (p < 0,0001)
30,4% (p=0,0023)
a patiënten met meetbare ziekte bij aanvang
Gevorderd en/ of gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC)
Avastin in combinatie met interferon alfa-2a voor de eerstelijns behandeling van gevorderd en/ of gemetastaseerd niercelkanker (BO17705)
Dit was een gerandomiseerd, dubbelblind fase III onderzoek dat uitgevoerd werd om de werkzaamheid en veiligheid van Avastin in combinatie met interferon (IFN) alfa-2a (Roferon®) versus IFN alfa-2a monotherapie als eerstelijns behandeling bij mRCC te beoordelen.
De 649 gerandomiseerde patiënten (waarvan 641 behandeld) hadden een Karnofsky Performance Status (KPS) van ≥ 70%, geen CZS metastasen en een adequate orgaanfunctie.
Bij patiënten werd een nefrectomie uitgevoerd voor primair niercelcarcinoom.
Iedere 2 weken werd Avastin 10 mg/ kg lichaamsgewicht toegediend tot progressie van de ziekte.
IFN alfa-2a werd toegediend tot 52 weken of tot ziekteprogressie met de aanbevolen startdosering van 9 MIU drie keer per week, met mogelijkheid tot een verlaging van de dosering tot 3 MIU drie keer per week in 2 stappen.
Patiënten werden gestratificeerd naar land en Motzer score en de prognostische factoren bleken evenwichtig verdeeld over de behandelingsarmen.
Op het moment van data cut-off waren er 505 voorvallen van progressie opgetreden, bleven 111 patiënten onder behandeling, waren 287 patiënten gestopt (stoppen van de onderzoeksbehandeling als gevolg van bijwerkingen bedroeg 12% met IFN alfa-2a vs.
28% met IFN alfa-2a + Avastin), en 251 patiënten waren gestorven.
Zevenennegentig (97) patiënten in de IFN alfa-2a arm en 131 patiënten in de Avastin arm verminderde de IFN alfa-2a dosering van 9 MIU tot of 6 of 3 MIU drie keer per week zoals aangegeven in het protocol.
Doseringsverlaging van IFN alfa-2a bleek geen invloed te hebben op de werkzaamheid van de combinatie van Avastin en IFN alfa-2a, gebaseerd op PFS event-vrije waarden in een bepalde periode, als aangetoond door een subgroep analyse.
De 131 patiënten in de Avastin + IFN alfa-2a arm die de dosering IFN alfa-2a verlaagde en aanhielden tot 6 of 3 MIU gedurende het onderzoek, toonden op 6, 12 en 18 maanden PFS event-vrije waarden aan van respectievelijk 73, 52 en 21%, in vergelijking met 61, 43 en 17% in de totale populatie die Avastin + IFN alfa-2a kreeg.
Toevoeging van Avastin aan IFN alfa-2a verhoogde significant de PFS en de objectieve tumorrespons (Tabel 11).
De gegevens met betrekking tot de totale overleving (OS) waren niet volledig op het moment van de interim analyse.
22 Tabel 11
Werkzaamheidsresultaten van onderzoek BO17705
BO17705
Placebo+ IFNa
Bvb + IFNa
Aantal patiënten
322
327
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden) Hazard ratio
5,4
0,63
10,2
95% BI
0,52; 0,75
(p-waarde < 0,0001) Objectieve Respons waarde (%) bij patiënten met meetbare ziekte
n
289
306
a
Respons waarde
12,8%
(p-waarde < 0,0001)
31,4%
Interferon alfa-2a 9 MIU 3x/ week b Bevacizumab 10 mg/ kg q 2 wk
AVF2938
Dit was een gerandomiseerd, dubbelblind, klinisch fase III onderzoek waarin gekeken werd naar Avastin 10 mg/ kg, toegediend volgens een tweewekelijks schema en een gelijke dosis Avastin in combinatie met 150 mg erlotinib dagelijks, bij patiënten met gemetastaseerd clear cell RCC.
In totaal zijn 104 patiënten gerandomiseerd voor behandeling in deze studie, waarvan 53 patiënten iedere 2 weken Avastin 10 mg/ kg plus placebo ontvingen en 51 patiënten iedere 2 weken Avastin 10 mg/ kg plus 150 mg erlotinib per dag.
De analyse van de primaire eindpunten toonde geen verschil aan tussen de Avastin + placebo en de Avastin + erlotinib-arm (mediaan PFS 8,5 versus 9,9 maanden).
Zeven patiënten uit iedere arm hadden een objectief respons.
Toevoeging van erlotinib aan bevacizumab resulteerde niet in een verbetering van de OS (HR = 1,764; p=0,1789), duur van de respons (6,7 vs.
9,1 maanden) of tijd tot progressie (HR = 1,172, p= 0,5076).
AVF0890
Dit was een gerandomiseerd fase II onderzoek, uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab te vergelijken met die van placebo.
Een totaal van 116 patiënten waren gerandomiseerd aan het ontvangen van bevacizumab 3 mg/ kg iedere 2 weken (n=39), 10 mg/ kg iedere 2 weken (n=37), of placebo (n=40).
Een interim analyse toonde aan dat er een significante verlenging was van de tijd tot progressie van de ziekte in de groep van 10 mg/ kg in vergelijking met de placebogroep (hazard ratio 2,55; p < 0,001).
Er was een klein verschil, van twijfelachtige significantie, tussen de tijd tot progressie van de ziekte in de 3 mg/ kg groep en die in de placebogroep (hazard ratio 1,26; p=0,053).
Vier patiënten hadden een objectieve (partiële) respons, en deze hadden allemaal de dosering van 10 mg/ kg bevacizumab gekregen; de ORR voor de 10 mg/ kg dosering was 10%.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische gegevens voor bevacizumab zijn beschikbaar uit acht klinische onderzoeken bij patiënten met solide tumoren.
In alle klinische onderzoeken werd bevacizumab toegediend als een IV infusie.
De infusiesnelheid was gebaseerd op verdraagzaamheid, met een initiële infusieduur van 90 minuten.
De farmacokinetiek van bevacizumab was lineair bij doseringen van 1 tot 10 mg/ kg.
Absorptie Niet van toepassing.
23 Distributie Gebaseerd op een populatie farmacokinetische analyse van 491 patiënten die wekelijks, iedere 2 weken of iedere 3 weken Avastin kregen, in doses variërend van 1 tot 20 mg/ kg, was het volume van het centrale compartiment (Vc) 2,92 l.
Resultaten gaven ook aan, dat na correctie voor het lichaamsgewicht, mannelijke patiënten een groter Vc (+22%) hadden dan vrouwen.
Metabolisme Beoordeling van het bevacizumab metabolisme in konijnen na een enkele IV dosis van 125 I-bevacizumab gaf aan dat het metabole profiel gelijk was aan wat verwacht werd voor een natuurlijk IgG molecuul dat zich niet bindt aan VEGF.
Het metabolisme en de eliminatie van bevacizumab is vergelijkbaar met dat van endogeen IgG, d. w. z. hoofdzakelijk via proteolytische katabolisme door het gehele lichaam, inclusief endotheelcellen en is niet hoofdzakelijk afhankelijk van eliminatie door de nieren en de lever.
Het binden van IgG aan de FcRn receptor resulteert in een bescherming van cellulair metabolisme en een lange terminale halfwaardetijd.
Eliminatie De klaring van bevacizumab was 0,231 l/ dag.
Het volume van het centrale compartiment (Vc) en de klaring komen overeen met een aanvangshalfwaardetijd van 1,4 dagen en een eindhalfwaardetijd van ongeveer 20 dagen.
Deze halfwaardetijd komt overeen met de eindhalfwaardetijd voor humaan endogeen IgG, die 18 tot 23 dagen is.
Bij patiënten met een laag albumine (≤ 29g/ l) en een hoog alkalisch fosfatase (≥ 484U/ l) (beiden markers voor de ernst van de ziekte), was de klaring ongeveer 20% hoger dan bij patiënten met mediane laboratoriumwaarden.
Farmacokinetiek bij Speciale Populaties De populatie farmacokinetiek werd geanalyseerd om de effecten van demografische karakteristieken te evalueren.
De resultaten gaven geen significante verschillen in de farmacokinetiek van bevacizumab aan in relatie tot leeftijd.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetiek van bevacizumab is onderzocht onder een beperkt aantal pediatrische patiënten.
De daaruit voortgekomen farmacokinetische gegevens suggereren dat het distributievolume en de klaring van bevacizumab vergelijkbaar zijn met die van volwassenen met solide tumoren.
Gestoorde nierfunctie: er zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van bevacizumab te onderzoeken bij patiënten met een gestoorde nierfunctie, omdat de nieren niet de voornaamste organen zijn voor het metaboliseren van bevacizumab of voor de excretie.
Gestoorde leverfunctie: er zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van bevacizumab te onderzoeken bij patiënten met een gestoorde leverfunctie, omdat de lever niet het voornaamste orgaan is voor het metaboliseren van bevacizumab of voor de excretie
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies met een duur tot 26 weken bij cynomolgus apen, werd fysieke dysplasie waargenomen bij jonge dieren met open groeischijven, bij gemiddelde bevacizumab serumconcentraties onder de verwachte humane therapeutische gemiddelde serumconcentraties.
Bij konijnen, werd gezien dat bevacizumab de wondgenezing remt bij doses die lager zijn dan de voorgestelde klinische dosis.
Effecten op wondgenezing bleken volledig reversibel te zijn.
Er zijn geen studies uitgevoerd om het mutagene en carcinogene vermogen van bevacizumab te beoordelen.
Er zijn geen specifieke dierproeven uitgevoerd om het effect op de vruchtbaarheid te evalueren.
Een nadelig effect op de vruchtbaarheid bij vrouwen kan echter verwacht worden daar herhaalde doses toxiciteitstudies bij dieren verhindering van de rijping van ovarium follikels en een vermindering/ afwezigheid van corpora lutea en daarmee in verband staande vermindering in gewicht van ovaria en uterus als ook een vermindering in het aantal menstruele cycli, hebben laten zien.
24 Bevacizumab blijkt embryotoxisch en teratogeen te zijn wanneer het wordt toegediend aan konijnen.
Waargenomen effecten omvatten verminderingen in lichaamsgewicht van moeder en foetus, een toegenomen aantal foetale resorpties en een verhoogde incidentie van specifiek grove en skeletachtige foetale misvormingen.
Nadelige effecten op de foetus zijn waargenomen bij alle geteste doseringen, waarvan de laagste dosis resulteerde in gemiddelde serumconcentraties ongeveer 3 maal groter dan bij mensen die 5 mg/ kg iedere 2 weken kregen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Trehalose dihydraat Natriumfosfaat Polysorbaat 20 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Er werd een concentratie afhankelijk afbraakprofiel van bevacizumab waargenomen wanneer het verdund werd met glucoseoplossingen (5%).
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 48 uur bij 2°C tot 30°C in 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie.
Uit microbiologisch oogpunt, dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
Wanneer het niet direct gebruikt wordt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijd en condities tijdens gebruik en deze zullen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij verdunning heeft plaats gevonden in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet bevriezen.
Houd de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacons voor eenmalig gebruik (Type I glas) met butyl rubberen stop, met 100 mg bevacizumab in 4 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
Flacons voor eenmalig gebruik (Type I glas) met butyl rubberen stop, met 400 mg bevacizumab in 16 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
Verpakking van 1 flacon met 4 ml.
Verpakking van 1 flacon met 16 ml.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Avastin bevat geen enkel antimicrobieel conserveermiddel; daarom is voorzichtigheid geboden om de steriliteit van de bereide oplossing te garanderen.
25 Avastin moet door een medisch deskundige bereid worden op aseptische wijze.
Zuig de nodige hoeveelheid bevacizumab op en verdun dit tot het benodigde toedieningsvolume met 0,9% natriumchloride oplossing voor injectie.
De concentratie van de uiteindelijke bevacizumab-oplossing dient tussen 1,4 – 16,5 mg/ ml te zijn.
Gooi eventuele ongebruikte in de flacon overgebleven porties weg, daar het product geen conserveermiddelen bevat.
Voorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Avastin en polyvinyl chloride of polyolefine zakjes of infusiesetjes.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 300/ 001 – 100 mg/ 4 ml flacon EU/ 1/ 04/ 300/ 002 – 400 mg/ 16 ml flacon
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
12 januari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
26 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
27 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
Genentech, Inc.
1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990 USA
Genentech, Inc.
1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 USA
Genentech, Inc.
1 Antibody Way Oceanside, CA 92056 USA
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Roche Pharma AG Emil-Barrell-Str.
1, D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
â VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
â ANDERE VOORWAARDEN
Risk Management Plan De houder van de vergunning verplicht zich tot het uitvoeren van onderzoeken en aanvullende activiteiten voor farmacovigilantie zoals zijn beschreven in het Pharmacovigilance Plan, zoals overeengekomen in versie 4.0 van het Risk Management Plan (RMP) gegeven in Module 1.8.2 van de Marketing Authorisation Application en alle volgende updates van het RMP, zoals overeengekomen door de CHMP.
Zoals in de CHMP "Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use" beschreven, dient de ge-update RMP gelijktijdig ingediend te worden met het eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
28 Aanvullend dient een vernieuwde RMP ingediend te worden â Wanneer nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Safety Specification, Pharmacovigilance Plan of activiteiten gericht op het minimaliseren van risico â Binnen 60 dagen na bereiken van een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of minimaliseren van risico) â Op verzoek van de EMEA
29 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
30 A.
ETIKETTERING
31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Avastin 25 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Bevacizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke flacon bevat 100 mg bevacizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Trehalose dihydraat, natriumfosfaat, polysorbaat 20, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie 100 mg 1 flacon van 4 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning Lees vóór gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit geneesmiddel bevat geen conserveermiddelen
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
32 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet bevriezen Houd de flacon in de buitenverpakking
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 300/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Niet van toepassing
33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Avastin 25 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Bevacizumab
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneus gebruik na verdunning
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg, 4 ml
6.
OVERIGE
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Avastin 25 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Bevacizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke flacon bevat 400 mg bevacizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Trehalose dihydraat, natriumfosfaat, polysorbaat 20, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie 400 mg 1 flacon van 16 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning Lees vóór gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit geneesmiddel bevat geen conserveermiddelen
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
35 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet bevriezen Houd de flacon in de buitenverpakking
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 300/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Niet van toepassing
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Avastin 25 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Bevacizumab
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneus gebruik na verdunning
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
400 mg, 16 ml
6.
OVERIGE
37 B.
BIJSLUITER
38 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Avastin 25 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Bevacizumab
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Avastin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Avastin gebruikt 3.
Hoe wordt Avastin gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Avastin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AVASTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Avastin is een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van vergevorderde kanker van de dikke darm, d. w. z. van het colon of het rectum.
Avastin wordt gebruikt in combinatie met behandeling met chemotherapie die een geneesmiddel dat fluorpyrimidine heet bevat.
Avastin wordt ook gebruikt voor de behandeling van gevorderde borstkanker.
Wanneer het wordt gebruikt bij patiënten met borstkanker, wordt het in combinatie met chemotherapie die paclitaxel genoemd wordt toegediend.
Avastin wordt ook gebruikt voor de behandeling van gevorderde niet-kleincellig longkanker.
Avastin zal toegediend worden in combinatie met een platina bevattende chemotherapiekuur.
Avastin wordt ook gebruikt voor de behandeling van gevorderde nierkanker.
Wanneer het wordt gebruikt bij patiënten met nierkanker, zal het worden toegediend met een ander type geneesmiddel, interferon genoemd.
Avastin bevat de werkzame stof bevacizumab, dat een menselijk monoklonaal antilichaam is.
Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die specifiek andere unieke eiwitten in het lichaam herkennen en er aan binden.
Bevacizumab bindt selectief aan een eiwit dat vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) wordt genoemd.
VEGF wordt aangetroffen aan de binnenkant van bloed- en lymfevaten in het lichaam.
VEGF zorgt ervoor dat bloedvaten naar en binnen tumoren groeien, deze bloedvaten leveren voedingsstoffen en zuurstof aan de tumor.
Wanneer bevacizumab éénmaal gebonden is aan VEGF, belemmert het VEGF om juist te werken.
Dit heeft het effect van voorkomen van tumorgroei door het blokkeren van de groei van bloedvaten die voedingsstoffen en zuurstof naar de tumor brengen.
Iedere verpakking Avastin concentraat voor oplossing voor infusie bevat één flacon.
Deze flacon bevat of 4 ml of 16 ml van licht ondoorzichtig, kleurloos tot lichtbruin steriel vloeibaar concentraat.
Het concentraat moet voor gebruik verdund worden om een oplossing voor intraveneuze infusie te maken.
39 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AVASTIN GEBRUIKT
Gebruik Avastin niet wanneer:
- u allergisch (overgevoelig) bent voor bevacizumab of voor enig ander bestanddeel van Avastin.
- u allergisch (overgevoelig) bent voor Chinese hamster ovarium (CHO) celproducten of andere
recombinante humane of gehumaniseerde antilichamen.
- u kanker in uw hersenen heeft die niet behandeld is.
- u zwanger bent.
Pas goed op met Avastin:
- wanneer u een aandoening hebt die een ontsteking in de buik veroorzaakt (bijv. diverticulitis,
maagzweren, colitis in verband met chemotherapie), daar het mogelijk is dat Avastin het risico van ontwikkeling van gaten in de darmwand kan verhogen.
- wanneer u een operatie moet ondergaan of wanneer u een zware operatie heeft ondergaan in de
laatste 28 dagen of wanneer u nog steeds een ongenezen wond heeft als gevolg van een operatie mag u Avastin niet toegediend krijgen, daar Avastin het risico van bloedingen kan verhogen of het risico van problemen met wondgenezing kan verhogen na een operatie.
- wanneer u een hoge bloeddruk heeft die niet goed onder controle is met
bloeddrukgeneesmiddelen, daar Avastin het voorkomen van hoge bloeddruk kan verhogen.
Uw arts dient er voor te zorgen dat uw bloeddruk onder controle is voordat de behandeling met Avastin gestart wordt.
- wanneer u een hoge bloeddruk heeft, daar u een hoger risico van eiwit in uw urine kunt hebben.
- wanneer u ouder dan 65 jaar bent en u in het verleden ook bloedstolsels in uw slagaderen (een
soort bloedvaten) heeft gehad, daar deze factoren het risico van verdere bloedstolsels in de slagaderen kunnen verhogen.
- wanneer u of uw familie de neiging tot bloedingsproblemen heeft of wanneer u geneesmiddelen
gebruikt om uw bloed te verdunnen ter behandeling van bloedstolsels.
- wanneer u bloed heeft opgehoest of gespuugt, of als u bloedingen in uw longen heeft gehad.
- wanneer u ooit antracyclinen hebt gekregen (bijvoorbeeld doxorubicine, een bepaald type
chemotherapie dat gebruikt wordt voor de behandeling van sommige vormen van kanker) of wanneer u radiotherapie op uw borst heeft gehad of een hartaandoening heeft gehad, daar Avastin het risico van het ontwikkelen van een zwak hart kan verhogen.
Raadpleeg uw arts, zelfs wanneer deze punten in het verleden voor u van toepassing waren.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Vertel uw arts wanneer u recentelijk radiotherapie heeft gekregen, of nog steeds krijgt.
Zwangerschap en borstvoeding U moet Avastin niet gebruiken wanneer u zwanger bent.
Avastin kan schade aan uw ongeboren baby veroorzaken omdat het de vorming van nieuwe bloedvaten kan remmen.
Uw arts moet u adviseren over anticonceptie tijdens behandeling met Avastin en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van Avastin.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent, zwanger wordt tijdens de behandeling met Avastin of van plan bent in de nabije toekomst zwanger te worden.
40 U moet geen borstvoeding geven aan uw baby tijdens de behandeling met Avastin en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis Avastin omdat Avastin de groei en ontwikkeling van uw baby kan verstoren.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Het is niet aangetoond dat Avastin invloed heeft op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken.
3.
HOE WORDT AVASTIN GEBRUIKT
Dosering en frequentie van toediening De dosis Avastin die nodig is, hangt af van uw lichaamsgewicht en het soort kanker dat behandeld wordt.
De aanbevolen dosis is 5, 7,5, 10 of 15 mg per kilogram van uw lichaamsgewicht.
Uw arts zal u een dosis voorschrijven die goed is voor u.
U zult eenmaal per twee of eenmaal per drie weken behandeld worden met Avastin.
Het aantal infusies dat u ontvangt zal afhankelijk zijn van de manier waarop u reageert op de behandeling; u moet doorgaan met het ontvangen van dit geneesmiddel totdat Avastin de groei van uw tumor niet meer remt.
Uw arts zal dit met u bespreken.
Wijze van toediening en toedieningsweg Avastin is een concentraat voor oplossing voor infusie.
Afhankelijk van de aan u voorgeschreven dosis, zal vóór gebruik een gedeelte of de gehele inhoud van de flacon met Avastin opgelost worden in een fysiologische zoutoplossing.
Een arts of verpleger zal u deze verdunde Avastin-oplossing toedienen via intraveneuze infusie.
De eerste infusie zal gedurende 90 minuten worden gegeven.
Wanneer dit goed verdragen wordt zal de tweede infusie gedurende 60 minuten worden gegeven.
Latere infusies kunnen gedurende 30 minuten worden toegediend.
De toediening van Avastin dient tijdelijk onderbroken te worden:
- wanneer u ernstig hoge bloeddruk krijgt, die behandeld moet worden met
bloeddrukgeneesmiddelen,
- wanneer u problemen heeft met wondgenezing na een operatie,
- wanneer u een operatie ondergaat.
De toediening van Avastin dient permanent gestopt te worden wanneer u het volgende ontwikkelt:
- ernstig hoge bloeddruk die niet onder controle gebracht kan worden met
bloeddrukgeneesmiddelen; of plotselinge ernstige stijging in bloeddruk,
- aanwezigheid van eiwit in uw urine, gepaard gaande met zwelling van uw lichaam,
- een gat in uw darmwand,
- een ongewone buisvormige connectie of doorgang tussen de luchtpijp en de slokdarm, of tussen
inwendige organen en huid of andere weefsels die normaliter niet met elkaar verbonden zijn, en die door uw arts ernstig gevonden worden,
- een bloedstolsel in uw aderen,
- een bloedstolsel in de aderen van uw longen,
- elke ernstige bloeding.
Indien teveel Avastin werd toegediend:
- kunt u een ernstige migraine ontwikkelen.
Wanneer dit gebeurt, bespreek dit dan onmiddellijk
met uw arts of apotheker.
Indien een dosis Avastin vergeten werd:
- zal uw arts beslissen wanneer uw volgende dosis Avastin gegeven moet worden.
U zult dit met
uw arts moeten bespreken.
41 Als u stopt met gebruik van Avastin:
Stoppen met de behandeling van Avastin kan het effect op tumorgroei beëindigen.
Stop niet met behandeling van Avastin tenzij u dit met uw arts heeft overlegd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Avastin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
De hieronder beschreven bijwerkingen zijn waargenomen wanneer Avastin gegeven werd samen met chemotherapie.
Dit betekent niet noodzakelijk dat deze bijwerkingen strikt veroorzaakt werden door Avastin.
Bijwerkingen beschreven als zeer vaak kwamen voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten.
Bijwerkingen beschreven als vaak kwamen voor bij minder dan 1 op de 10 patiënten.
U moet onmiddellijk hulp zoeken wanneer u één van bovengenoemde bijwerkingen ondervindt.
De vaak (minder dan 1 op de 10 patiënten) voorkomende meest ernstige bijwerkingen zijn:
- perforatie van de darm,
- bloedingen, waaronder bloedingen in de longen bij patiënten met niet-kleincellig longkanker,
- verstopping van slagaders door een bloedstolsel,
- verstopping van de aderen van de longen door een bloedstolsel.
De ernstige bijwerkingen, die zeer vaak (meer dan 1 op de 10 patiënten) kunnen voorkomen, omvatten:
- hoge bloeddruk,
- problemen met wondgenezing na een operatie,
- gevoelloosheid of tintelingen in de handen en voeten,
- verlaagd aantal bloedcellen, waaronder witte bloedcellen die helpen bij het bestrijden van
infecties, en cellen die helpen om het bloed te laten stollen
- gebrek aan energie of vermoeidheid,
- misselijkheid en braken.
De ernstige bijwerkingen die vaak (minder dan 1 op de 10 patiënten) kunnen voorkomen, omvatten:
- verlaagd aantal bloedcellen van het bloed, waaronder witte bloedcellen (dit kan optreden bij
koorts), en rode bloedcellen,
- bloeding, die in verband wordt gebracht met de tumor,
- gebrek aan energie,
- buikpijn,
- droge mond in combinatie met dorst en/ of verminderde of donkere urine
- diarree,
- pijn, waaronder hoofdpijn
- bloedstolsel in de diepe aderen van de benen of moeilijkheden met het stollen van het bloed,
- plaatselijke pusophoping,
- infectie, voornamelijk infectie in het bloed of in de blaas,
- verminderde bloedtoevoer naar de hersenen of een beroerte,
- bloedstolsels in de slagaders die kunnen leiden tot een beroerte en een hartaanval,
- in slaap vallen of flauwvallen,
- hartproblemen gepaard gaande met ademhalingsproblemen,
- neusbloedingen,
- verhoogde hartslag,
42
- darmverstopping,
- afwijking bij urinetest (eiwit in de urine)
- kortademigheid of een laag zuurstofniveau in het bloed.
In zeldzame gevallen kunnen bijwerkingen als toevallen, hoofdpijn, verwarring, veranderingen in het zien, of een ongewone buisvormige verbinding tussen de luchtpijp en de slokdarm optreden.
U moet zo snel mogelijk hulp zoeken wanneer u één van bovengenoemde bijwerkingen ondervindt.
De zeer vaak (meer dan 1 op de 10 patiënten) voorkomende bijwerkingen die niet ernstig waren, omvatten:
- hoge bloeddruk,
- pijn,
- energiegebrek,
- obstipatie, bloeding van het lagere deel van de dikke darm, ontsteking van de mond,
- verlies van eetlust,
- eiwit in de urine,
- neusbloeding,
- koorts,
- hoofdpijn.
De vaak (minder dan 1 op de 10 patiënten) voorkomende bijwerkingen die niet ernstig waren, omvatten:
- kortademigheid,
- neusbloeding,
- loopneus,
- droge huid, schilfering en ontsteking van de huid, verandering van de huidskleur,
- verandering in het gevoel van smaak,
- oogproblemen (tranen),
- veranderingen in stem, heesheid.
Andere minder vaak voorkomende bijwerkingen van enige ernst die zijn gemeld, zijn hartfalen en bloedingen van de binnenkant van de mond en vagina, en een ongewone buisvormige verbinding tussen inwendige organen en huid of andere weefsels die normaal niet met elkaar verbonden zijn.
Zeer zelden zijn meldingen gemaakt van patiënten waarbij een gat ontstaat in het neusseptum, het schotje tussen beide neusgaten.
Sommige bijwerkingen kwamen vaker voor bij oudere patiënten.
Deze bijwerkingen omvatten een bloedstolsel in de slagaders, wat kan leiden tot een hersenbloeding of een hartaanval.
Bovendien hebben oudere patiënten een verhoging van het risico van vermindering van het aantal witte bloedlichaampjes in het bloed, en van cellen die helpen het bloed te stollen.
Andere bijwerkingen die met een hogere frequentie gemeld zijn bij oudere patiënten zijn diarree, misselijkheid, hoofdpijn en vermoeidheid.
Avastin kan ook veranderingen veroorzaken in laboratoriumtesten uitgevoerd door uw arts.
Hiertoe behoren een verminderd aantal witte bloedcellen, met name van het aantal neutrofielen (een soort witte bloedcellen die helpen bij de bescherming tegen infecties) in het bloed; aanwezigheid van eiwit in de urine; verlaagd kalium gehalte van het bloed; verlaagd natrium- of fosforgehalte van het bloed (mineralen); verhoogd bloedsuiker, verhoogd alkalisch fosfatase in het bloed (een enzym); verminderd hemoglobine (bevindt zich in rode bloedcellen, die zuurstof dragen), dat ernstig zou kunnen zijn.
43 5.
HOE BEWAART U AVASTIN
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
In de koelkast bewaren (2°C – 8°C).
Niet bevriezen.
Bewaar de flacon in de buitenverpakking.
Gebruik Avastin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flaconetiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Infusieoplossingen dienen onmiddellijk na verdunning te worden gebruikt.
Gooi ongebruikt geneesmiddel weg.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Avastin
- De werkzame stof is bevacizumab.
- De andere bestanddelen zijn trehalose dihydraat, natriumfosfaat, polysorbaat 20 en water voor
injecties.
Hoe ziet Avastin er uit en de inhoud van de verpakking Avastin is een heldere, kleurloze tot lichtbruine vloeistof in een glazen flacon met een rubberen stop.
Elke flacon bevat 100 mg bevacizumab in 4 ml oplossing of 400 mg bevacizumab in 16 ml oplossing.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.
1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien N. V.
Roche S. A.
Tél/ Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/ Luxemburg (Voir/ siehe Belgique/ Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Č eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/ s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B. V.
Tel: +31 (0) 348 438050
44 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A. E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp. z o. o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S. A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S. R. L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d. o. o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/ s c/ o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s. r. o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S. p. A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/ Finland Roche Oy Puh/ Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος Γ .Α .Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “ Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
45