European Medicines Agency
EMEA/H/C/494
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
REYATAZ
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Reyataz?
Reyataz is een geneesmiddel dat de werkzame stof atazanavir bevat.
Het is beschikbaar als capsules (blauw en wit:
100 mg; lichtblauw en blauw:
150 mg; ondoorzichtig blauw:
200 mg; rood en blauw:
300 mg) en als een poeder voor oraal gebruik (50 mg per 1,5 g).
Wanneer wordt Reyataz voorgeschreven?
Reyataz is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt gebruikt in combinatie met ritonavir (een ander geneesmiddel tegen virussen) en andere antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van volwassenen die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1), een virus dat het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Artsen mogen Reyataz pas voorschrijven aan patiënten die eerder al antivirale geneesmiddelen voor HIV-infectie hebben gekregen, als ze die geneesmiddelen hebben onderzocht en hebben beoordeeld hoe groot de kans is dat het virus op Reyataz zal reageren.
Op grond van de beschikbare informatie zal het geneesmiddel waarschijnlijk niet werken bij patiënten bij wie een groot aantal geneesmiddelen van dezelfde klasse als Reyataz (proteaseremmers) niet aanslaan of niet langer werken.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Reyataz gebruikt?
Behandeling met Reyataz moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-infecties.
De aanbevolen dosis is 300 mg eenmaal per dag.
Elke dosis moet samen met 100 mg ritonavir en voedsel worden ingenomen.
Het poeder voor oraal gebruik kan worden gebruikt bij patiënten die geen capsules kunnen doorslikken.
Reyataz moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met lichte leverproblemen en mag niet worden gebruikt bij patiënten met matige of ernstige leverproblemen.
Hoe werkt Reyataz?
De werkzame stof in Reyataz, atazanavir, is een proteaseremmer.
Deze blokkeert een enzym (protease) dat een rol speelt bij de vermenigvuldiging van HIV.
Als dit enzym wordt geblokkeerd, kan het virus zich niet op de normale wijze vermenigvuldigen, waardoor de verspreiding van de infectie wordt vertraagd.
Ritonavir is een andere proteaseremmer die als ‘ versterker’ wordt gebruikt.
Het vertraagt de snelheid waarmee atazanavir wordt afgebroken, waardoor de concentratie atazanavir in 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. het bloed stijgt.
Hierdoor kan met een lagere dosis atazanavir hetzelfde antivirale effect worden bereikt.
Wanneer Reyataz in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen wordt gebruikt, daalt het aantal HIV-deeltjes in het bloed en blijft dit aantal op een laag niveau.
Reyataz geneest HIV- infectie of aids niet, maar het kan de aantasting van het afweersysteem en het optreden van met aids samenhangende infecties en ziekten vertragen.
Hoe is Reyataz onderzocht?
De werkzaamheid van Reyataz is onderzocht in vier hoofdonderzoeken.
Eén onderzoek had betrekking op 883 patiënten die niet eerder voor HIV-infectie waren behandeld, terwijl het bij de drie andere onderzoeken om in totaal 743 patiënten ging die wel al eerder een behandeling voor HIV- infectie hadden gehad.
In het onderzoek met niet eerder behandelde patiënten werd de werkzaamheid van Reyataz vergeleken met die van lopinavir (een ander antiviraal geneesmiddel), telkens in combinatie met ritonavir.
Bij reeds eerder behandelde patiënten werd in de eerste twee onderzoeken de werkzaamheid van Reyataz in combinatie met saquinavir (een ander antiviraal geneesmiddel) maar zonder ritonavir vergeleken met de combinatie ritonavir plus saquinavir of lopinavir.
In het derde onderzoek werd bij 358 patiënten de werkzaamheid van Reyataz plus ritonavir of saquinavir vergeleken met die van lopinavir plus ritonavir.
In alle onderzoeken gebruikten de patiënten ook twee nucleoside- of nucleotideanaloge reverse transcriptaseremmers (NRTI's, een type antiviraal geneesmiddel).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in het aantal HIV-deeltjes in het bloed van de patiënten (virale last).
Welke voordelen bleek Reyataz tijdens de studies te hebben?
Bij niet eerder behandelde patiënten was Reyataz even werkzaam als lopinavir, beide in combinatie met ritonavir.
Bij het begin van het onderzoek bedroeg de virale last van de patiënten ongeveer 88 100 kopieën/ml, maar na 48 weken had 78% van de patiënten die Reyataz kregen (343 van de 440) een virale last van minder dan 50 kopieën/ml, tegenover 76% van degenen die lopinavir namen (338 van de 443).
Bij reeds eerder behandelde patiënten konden de resultaten van het eerste onderzoek niet worden beoordeeld aangezien een groot aantal patiënten zich vóór het geplande einde uit het onderzoek terugtrok.
In het tweede onderzoek leidde de combinatie van lopinavir en ritonavir na 24 weken tot een grotere afname van de virale last dan Reyataz zonder ritonavir.
In het derde onderzoek was de daling van de virale last bij patiënten die Reyataz of lopinavir in combinatie met ritonavir gebruikten, na 24 en 48 weken ongeveer gelijk.
Na 48 weken was de virale last met ca.
99% afgenomen.
Hetzelfde effect werd ook na 96 weken vastgesteld.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Reyataz in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Reyataz (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn hoofdpijn, oculaire icterus (gelige verkleuring van de ogen), braken, diarree, buikpijn, misselijkheid, dyspepsie (brandend maagzuur), huiduitslag, lipodystrofiesyndroom (veranderingen in de verdeling van het lichaamsvet), moeheid en gelige verkleuring van de huid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Reyataz.
Reyataz mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor atazanavir of een van de andere bestanddelen, of die matige of ernstige leverproblemen hebben.
Reyataz mag niet worden gebruikt bij patiënten die een van de volgende geneesmiddelen gebruiken: • rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose); • sint-janskruid (een kruidenpreparaat gebruikt om depressies te behandelen); • geneesmiddelen die op dezelfde manier worden afgebroken als Reyataz of ritonavir en die bij hoge concentraties in het bloed schadelijk zijn.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van deze geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Reyataz tegelijk met andere geneesmiddelen wordt ingenomen.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Net als geldt voor andere geneesmiddelen tegen HIV, bestaat bij patiënten die Reyataz gebruiken ook een risico van osteonecrose (afsterven van botweefsel) of van het immuunreactiveringssyndroom (verschijnselen van infectie veroorzaakt door het zich herstellende afweersysteem).
Patiënten met
2/3 leverproblemen kunnen een verhoogd risico van leverbeschadiging hebben wanneer ze Reyataz gebruiken.
Waarom is Reyataz goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Reyataz in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Reyataz.
Reyataz werd oorspronkelijk goedgekeurd onder ‘ uitzonderlijke omstandigheden’ omdat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk was volledige informatie over het geneesmiddel te verkrijgen.
Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie inmiddels heeft aangeleverd, zijn de ‘ uitzonderlijke omstandigheden’ sinds 25 juli 2008 niet langer van kracht.
Overige informatie over Reyataz:
De Europese Commissie heeft op 2 maart 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Reyataz verleend aan Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG.
De handelsvergunning werd op 2 maart 2009 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Reyataz.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/03/267/001
Reyataz
100 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik Fles (HDPE)
60 capsules
EU/1/03/267/002 EU/1/03/267/003 EU/1/03/267/004 EU/1/03/267/005 EU/1/03/267/006
Reyataz Reyataz Reyataz Reyataz Reyataz
100 mg 150 mg 150 mg 200 mg 200 mg
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu) Fles (HDPE) Blisterverpakking (alu/alu) Fles (HDPE) Blisterverpakking (alu/alu)
60 capsules 60 capsules 60 capsules 60 capsules 60 capsules
EU/1/03/267/007 EU/1/03/267/008 EU/1/03/267/009 EU/1/03/267/010
Reyataz Reyataz Reyataz Reyataz
50 mg/1.5 g 300 mg 300 mg 300 mg
Poeder voor oraal gebruik Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (HDPE) Fles (HDPE) Blisterverpakking (Alu/Alu) 3 Flessen (HDPE)
180 g
1 fles 30 capsules 30 capsules 30 capsules
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REYATAZ 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 100 mg atazanavir (als sulfaat)
Hulpstof:
54,79 mg lactose per capsule.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Ondoorzichtig blauw en witte capsule bedrukt met witte en blauwe inkt, met “ BMS 100 mg” op de ene helft en “ 3623” op de andere helft.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
REYATAZ is bestemd voor de behandeling van hiv-1 geïnfecteerde volwassenen in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Bij voorbehandelde patiënten, is de werkzaamheid aangetoond in een studie waarbij REYATAZ 300 mg éénmaal daags in combinatie met ritonavir 100 mg éénmaal daags werd vergeleken met lopinavir/ritonavir, beide behandelingen in combinatie met tenofovir (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Gebaseerd op de beschikbare virologische en klinische gegevens, is er geen voordeel te verwachten bij patiënten met stammen die resistent zijn tegen meerdere proteaseremmers (≥ 4 PI mutaties).
De keuze voor REYATAZ bij voorbehandelde patiënten dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentie tests en de behandelingshistorie van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv- infecties.
Volwassenen: de aanbevolen dosering van REYATAZ is 300 mg éénmaal daags samen met éénmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel.
Ritonavir wordt gebruikt als versterker ("booster") van de atazanavir farmacokinetiek (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Indien REYATAZ en ritonavir samen met didanosine worden gegeven wordt aanbevolen dat didanosine 2 uur na REYATAZ en ritonavir wordt ingenomen.
REYATAZ en ritonavir dienen met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.5).
Zuigelingen, kleuters, kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid van REYATAZ bij deze populatie zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een leverfunctiestoornis:
REYATAZ met ritonavir is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
REYATAZ met ritonavir dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten
2 met een milde leverfunctiestoornis.
REYATAZ dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening: voor orale toediening.
De capsules dienen geheel te worden doorgeslikt.
REYATAZ poeder voor oraal gebruik is beschikbaar voor patiënten die geen capsules kunnen doorslikken.
(Zie de Samenvatting voor de Product Kenmerken van REYATAZ poeder voor oraal gebruik).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
De combinatie van rifampicine en REYATAZ met gelijktijdig laaggedoseerd ritonavir is gecontra- indiceerd (zie rubriek 4.5).
Patiënten die REYATAZ met ritonavir gebruiken, dienen niet gelijktijdig geneesmiddelen te gebruiken die substraten zijn van de isovorm CYP3A4 van cytochroom P450 en een smalle therapeutische breedte hebben (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam (waarschuwing voor parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5) en ergot alkaloïden; met name ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine) (zie rubriek 4.5).
REYATAZ dient niet samen met producten die St.
Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat de huidige antiretrovirale therapie niet bewezen heeft het risico van overdragen van hiv aan anderen door bloed of seksueel contact te voorkomen.
Gepaste voorzorgsmaatregelen dienen nog steeds te worden gebruikt.
Gelijktijdige toediening van REYATAZ, met ritonavir in doseringen hoger dan éénmaal daags 100 mg zijn klinisch niet onderzocht.
Het gebruik van hogere ritonavir doses kan het veiligheidsprofiel van atazanavir beïnvloeden (effecten op het hart, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen.
Patiënten met coëxisterende condities Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en toegenomen plasmaconcentraties zijn gezien bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
De veiligheid en werkzaamheid van REYATAZ zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leverstoornissen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C dan ook de relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.8).
Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctie abnormaliteiten tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen volgens de gebruikelijke standaard te worden gecontroleerd.
Indien er bij deze patiënten signalen zijn van verslechterende leverziekte, dient tijdelijke stopzetting of staken van de behandeling te worden overwogen.
Dosisgerelateerde asymptomatische verlengingen van het PR-interval is in klinische studies met REYATAZ waargenomen.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren.
Bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundel-tak blokkade), dient REYATAZ met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan het
3 risico (zie rubriek 5.1).
Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer REYATAZ wordt voorgeschreven in associatie met geneesmiddelen die mogelijk het QT interval verlengen en/of bij patiënten met bestaande risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal QT, elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, waaronder spontane huidhematomen en hemartrose in type A en B hemofilie patiënten, die behandeld werden met proteaseremmers.
In enkele patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen, werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of herstart nadat de behandeling onderbroken was.
Een causaal verband is gesuggereerd, hoewel het werkingsmechanisme niet opgehelderd is.
Hemofilie patiënten moeten daarom attent gemaakt worden op de mogelijkheid van toegenomen bloeding.
Redistributie van vet Antiretrovirale combinatietherapie wordt geassocieerd met redistributie van lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-patiënten.
De lange termijn gevolgen van deze bijwerking zijn op dit moment niet bekend.
De kennis over het mechanisme is onvolledig.
Een connectie tussen viscerale lipomatosis en protease-remmers en lipatrofie en nucleoside reverse-transcriptaseremmers wordt verondersteld.
Een hoger risico op lipodystrofie hangt samen met individuele factoren zoals een hoge leeftijd en met geneesmiddel gerelateerde factoren zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en samenhangende metabole stoornissen.
Evaluatie van de fysische kenmerken van de redistributie van vet moet onderdeel uitmaken van klinische beoordeling.
Combinatie antiretrovirale therapie (CART) waar REYATAZ (met of zonder ritonavir)-gebaseerd CART onder valt, wordt geassocieerd met dyslipidemie.
De meting van nuchtere bloedlipiden en bloedglucose dient in overweging te worden genomen.
Lipidenstoornissen dienen klinisch passend te worden behandeld (zie rubriek 4.8).
In klinische studies is gebleken dat REYATAZ (met of zonder ritonavir) in mindere mate dan vergelijkbare middelen dyslipidemie induceerde.
De klinische invloed van deze bevindingen is niet aangetoond in de afwezigheid van specifieke studies naar cardiovasculair risico.
De keuze van antiretrovirale therapie dient in principe gemaakt te worden op basis van antivirale effectiviteit.
Het raadplegen van standaard richtlijnen met betrekking tot dyslipidemie wordt aanbevolen.
Hyperglykemie Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie en exacerbatie van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld voor patiënten, die proteaseremmers kregen.
In sommige van deze gevallen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met keto-acidose.
Veel patiënten hadden complexe medische condities, waarvan sommigen therapie nodig hadden met middelen die in verband gebracht zijn met de ontwikkeling van diabetes of hyperglykemie.
Hyperbilirubinemie Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van UDP-glucuronosyltransferase (UGT) werden gezien in patiënten die werden behandeld met REYATAZ.
Levertransaminaseverhogingen die optreden met verhoogd bilirubine bij patiënten die REYATAZ ontvangen dienen te worden onderzocht op alternatieve oorzaken.
Alternatieve therapie voor REYATAZ moet worden overwogen indien geelzucht of sclerale icterus voor een patiënt onacceptabel is.
Dosisverlaging van atazanavir wordt niet aanbevolen omdat dit kan resulteren in een verlies van therapeutische effectiviteit en resistentie kan ontstaan.
Indinavir is ook geassocieerd met indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie als gevolg van remming van UGT.
Combinaties van REYATAZ en indinavir zijn niet onderzocht en gecombineerde toediening van deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Nefrolithiasie Nefrolithiasie is gemeld bij patiënten die REYATAZ gebruikten (zie rubriek 4.8).
Indien er tekenen of symptomen van nefrolithiasie optreden kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.
4 Immuunreactiveringssyndroom Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Interacties met andere geneesmiddelen Gelijktijdige toediening van REYATAZ met simvastatine of lovastatine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ met nevirapine of efavirenz wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Indien gelijktijdig gebruik van REYATAZ met een NNRTI noodzakelijk is dient een dosisverhoging van zowel REYATAZ als ritonavir te worden overwogen naar respectievelijk 400 mg en 200 mg, in combinatie met efavirenz onder nauwkeurige klinische controle.
Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdige behandeling van REYATAZ met ritonavir en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren wordt niet aanbevolen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Het gelijktijdig gebruik van REYATAZ en orale contraceptiva dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van voriconazol en REYATAZ met ritonavir wordt niet aanbevolen tenzij een overweging van de voor- en nadelen het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
De absorptie van atazanavir kan afnemen in geval van een verlaagde pH in de maag ongeacht de oorzaak hiervan.
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ en protonpompremmers wordt afgeraden (zie rubriek 4.5).
Indien de combinatie van REYATAZ met een protonpompremmer noodzakelijk wordt geacht, is nauwkeurige klinische controle aanbevolen samen met een verhoging van de dosering REYATAZ tot 400 mg met 100 mg ritonavir; doseringen van protonpompremmers, overeenkomend met omeprazol 20 mg, dienen niet te worden overschreden.
Lactose Patiënten met zeldzame aangeboren problemen van galactose intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Indien REYATAZ en ritonavir gelijktijdig worden gebruikt, zal het metabolische geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen omdat ritonavir een krachtigere CYP3A4 remmer is dan atazanavir.
De Samenvatting van de Product Kenmerken van ritonavir dient voor de start van de behandeling met REYATAZ en ritonavir te worden geraadpleegd.
Atazanavir wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4.
Het remt CYP3A4.
Daarom is REYATAZ met ritonavir gecontraïndiceerd met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben: astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam en ergotalkaloïden, met name ergotamine en dihydroergotamine (zie rubriek 4.3).
Andere interacties Interacties tussen atazanavir/ritonavir en proteaseremmers, antiretrovirale middelen anders dan proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn weergegeven in de onderstaande tabellen (een toename is aangegeven met een “â”, afname met een “â”, geen verandering als “â”, tweemaal daags als “ BID”, en eenmaal daags als “ QD”).
Indien beschikbaar zijn de 90% betrouwbaarheidsintervallen (CI) aangegeven tussen haakjes.
De gepresenteerde onderzoeken in Tabel 1 zijn uitgevoerd bij gezonde personen, tenzij anders aangegeven.
Vermeldenswaardig is dat veel studies uitgevoerd zijn met unboosted atazanavir, hetgeen niet geregistreerd is.
Tabel 1:
Interacties tussen REYATAZ en andere geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
ANTI-INFECTIEPREPARATEN Antiretrovirale middelen Proteaseremmers:
Gelijktijdige toediening van REYATAZ/ritonavir en andere proteaseremmers is niet onderzocht, maar het is te verwachten dat het de blootstelling aan andere proteaseremmers verhoogt.
Daarom wordt zo een gelijktijdige toediening niet aanbevolen.
Ritonavir 100 mg QD (atazanavir 300 mg atazanavir
â 3,50 *
â 2,20 *
â 8,13 *
Ritonavir 100 mg eenmaal daags wordt
QD)
(2,44; 5,03)
(1,56; 3,11)
(4,59; 14,39)
gebruikt als booster van de atazanavir
* In een gecombineerde analyse werd atazanavir 300 mg en ritonavir 100 mg (n=33) vergeleken met atazanavir 400 mg zonder ritonavir (n=28).
Het interactiemechanisme tussen atazanavir en ritonavir berust op CYP3A4-remming.
farmacokinetiek.
Indinavir
Indinavir wordt geassocieerd met indirecte ongeconjugeerde hyperbilirubinemie door inhibitie van UGT.
Gelijktijdige toediening van REYATAZ/ritonavir en indinavir wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4.).
Nucleoside/nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTIs) Lamivudine 150 mg BID + zidovudine
Gebaseerd op deze gegevens en omdat
300 mg BID (atazanavir 400 mg
Geen significante effecten op lamivudine- en zidovudineconcentraties werden waargenomen.
ritonavir niet geacht wordt een significante
6
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
QD) invloed te hebben op de farmacokinetiek van NRTI’ s, wordt van de gelijktijdige toediening van REYATAZ/ritonavir met deze geneesmiddelen niet verwacht dat ze de blootstelling aan deze geneesmiddelen significant zullen veranderen.
Abacavir
Het wordt niet verwacht dat gelijktijdige toediening van REYATAZ/ritonavir met abacavir zal leiden tot een significante verandering in blootstelling van abacavir.
Didanosine (gebufferde tabletten) 200 mg/stavudine
Didanosine dient op een nuchtere maag te worden ingenomen 2 uur nadat
40 mg, beide eenmalige dosering (atazanavir 400 mg
atazanavir, gelijktijdige â 0,13 â 0,11 â 0,16 toediening met
REYATAZ/ritonavir met voedsel zijn ingenomen.
Het wordt
eenmalige dosering)
ddI+d4T (nuchter) (0,08; 0,21) (0,06; 0,18) (0,10; 0,27)
niet verwacht dat gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ritonavir
atazanavir, toegediend 1 uur â 1,03 â 1,12 â 1,03 na ddI+d4T (0,64; 1,67) (0,67; 1,18) (0,61; 1,73) (nuchter) Atazanavirconcentraties namen sterk af indien deze gelijktijdig toegediend werden met didanosine (gebufferde tabletten) en stavudine.
Het interactiemechanisme berust op een afgenomen oplosbaarheid van atazanavir met toenemende pH, gerelateerd met de aanwezigheid van een zuurremmer in de didanosine gebufferde tabletten.
Geen significante effecten op didanosine en stavudine concentraties werden waargenomen.
met stavudine de blootstelling van stavudine significant zal beïnvloeden.
Didanosine (maagsapresistente capsules) 400 mg eenmalige dosering (atazanavir 300 mg
Didanosine (met â 0,66 â 0,62 â 1,25 voedsel) (0,59; 0,73) (0,52; 0,74) (0,92; 1,69)
QD met ritonavir 100 mg QD)
Geen significante effecten op de atazanavirconcentraties werden waargenomen indien deze gelijktijdig werd toegediend met maagsapresistent didanosine, echter bij inname met voedsel nam de didanosineconcentratie af.
Tenofovirdisoproxilfu maraat 300 mg QD
atazanavir
â 0,78 *
â 0,84 *
â 0,77 *
(atazanavir 300 mg
(0,65; 0,94)
(0,70; 1,00)
(0,57- 1,02)
QD met ritonavir 100 mg QD) onderzoek verricht bij hiv-geïnfecteerde patiënten.
* In een gecombineerde analyse van diverse klinische onderzoeken werd atazanavir/ritonavir 300/100 mg tegelijkertijd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg (n=39) vergeleken met atazanavir 300/100 mg (n=33).
De effectiviteit van REYATAZ/ritonavir in combinatie met tenofovir bij voorbehandelde patiënten werd getoond in klinisch onderzoek 045 en bij behandelingsnaïeve patiënten in klinisch onderzoek 138 (zie rubriek 4.8 en 5.1).
Het interactiemechanisme tussen atazanavir en tenofovir is onbekend.
7
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
Tenofovirdisoproxilfu
Patiënten dienen
maraat 300 mg QD
tenofovirdisoproxi
â 1,37
â 1,34
â 1,29
nauwlettend
(atazanavir 300 mg
gecontroleerd te worden
QD met ritonavir 100 mg QD)
lfumaraat
(1,30; 1,45)
(1,20; 1,51)
(1,21; 1,36)
op tenofovir geassocieerde bijwerkingen, renale afwijkingen inbegrepen.
Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIs) Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg
atazanavir
Gelijktijdige toediening van efavirenz met
QD met ritonavir
(` s avonds):
â 1,00 *
â 1,17 *
â 0,58 *
REYATAZ/ritonavir
100 mg QD)
allemaal
wordt niet aanbevolen
ingenomen met voedsel
(0,91,; 110)
(1,08; 1,27)
(0,49; 0,69)
(zie rubriek 4.4).
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg
atazanavir
QD met ritonavir
(` s avonds):
â 1,06 * / * *
â 1,09 * / * *
â 1,12 * / * *
200 mg QD)
allemaal
ingenomen met voedsel
(0,90; 1.26)
(0;, 95 1,26)
(0,84; 1,49)
* Indien vergeleken met REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg eenmaal daags ’ s avonds zonder efavirenz.
Deze afname van atazanavir Cmin heeft mogelijk een negatieve invloed op de effectiviteit van atazanavir.
Het mechanisme van de efavirenz/atazanavir-interactie berust op CYP3A4 inductie. * * gebaseerd op historische vergelijking.
Nevirapine 200 mg BID (atazanavir
nevirapine
â 1,26
â 1,21
â 1,35
Gelijktijdige toediening van nevirapine en
400 mg QD met
(1,17; 1,36)
(1,11; 1,32)
(1,25; 1,47)
REYATAZ/ritonavir
ritonavir 100 mg QD) onderzoek uitgevoerd bij hiv geïnfecteerde
atazanavir
â 0,81 * (0,65; 1,02)
â1,02* (0,85; 1,24)
â 0,41 * (0,27; 0,60)
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
patiënten.
Antibiotica
* Indien vergeleken met REYATAZ 300 mg en ritonavir 100 mg zonder nevirapine.
De afname van atazanavir Cmin heeft mogelijk een negatieve invloed op de effectiviteit van atazanavir.
Het interactiemechanisme tussen nevirapine/atazanavir berust op CYP3A4 inductie.
Claritromycine 500 mg BID (atazanavir 400 mg QD)
â 1,94 â 1,50 â 2,60 claritromycine (1,75; 2,16) (1,32; 1,71) (2,35; 2,88) 14-OH â 0,30 â 0,28 â 0,38 claritromycine
Geen aanbevelingen met betrekking tot een dosisreductie kan worden gegeven; daarom is
(0,26; 0,34) (0,24; 0,33) (0,34; 0,42)
voorzichtigheid geboden indien
â 1,28 â 1,06 â 191 atazanavir (1,16; 1,43) (0,93; 1,,20) (1,66; 2,21) Een dosisverlaging van claritromycine kan leiden tot subtherapeutische concentraties van 14-OH claritromycine.
Het mechanisme van de claritromycine/ atazanavir-interactie berust op CYP3A4-remming.
REYATAZ/ ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met claritromycine
Antimycotica Ketoconazol 200 mg QD (atazanavir
Geen significante effecten op de atazanavirconcentratie werden waargenomen.
Ketoconazol en itraconazol dienen met voorzichtigheid te
8
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd AUC Cmax geneesmiddel
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
400 mg QD)
worden gebruikt met REYATAZ/ ritonavir.
Hoge doseringen van
Itraconazol
Itraconazol is net als ketoconazol zowel een potente remmer als een substraa voor CYP3A4.
Gebaseerd op gegevens verkregen met andere boosted PI’ s en ketoconazol, waarbij ketoconazol een 3-voudige toename in AUC toonde, is de verwachting dat REYATAZ/ ritonavir de ketoconazol- of itraconazolconcentraties kan laten stijgen.
ketoconazol en itraconazol (> 200 mg/ dag) worden niet aanbevolen.
Voriconazol
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir en voriconazol is niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van voriconazol en REYATAZ/ ritonavir wordt afgeraden, tenzij
Het effect van tegelijkertijd toegediend oraal voriconazol en een lage dosering (100 mg) oraal ritonavir is onderzocht bij gezonde vrijwilligers.
Lage doseringen ritonavir (100 mg BID) verlaagden (90% CI) de Cmax en AUC van voriconazol met een gemiddelde van respectievelijk 24% (â 9% naar â 36%) en 39% (â 22% naar â 52%).
Toediening van voriconazol resulteerde in een minimale afname in steady-state Cmax en AUC van ritonavir (90% CI) met een gemiddelde van respectievelijk 24% (â 6% naar â 39%) en 14% (â 26% naar â 1%).
een evaluatie van de voordelen/ risico’ s voor de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubriek 4.4).
Patiënten dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op bijwerkingen en/ of verlies van effectiviteit tijdens gelijktijdige toediening van voriconazol en REYATAZ/ ritonavir.
Fluconazol 200 mg QD (atazanavir 300 mg en ritonavir 100 mg QD) Antimycobacterieel
Atazanavir- en fluconazolconcentraties veranderen niet significant indien REYATAZ/ ritonavir gelijtijdig met fluconazol werd toegediend.
Geen dosisaanpassingen zijn nodig voor REYATAZ/ ritonavir en fluconazol.
Rifabutine 150 mg QD
Een rifabutine
(atazanavir 400 mg QD)
â 1,15 â 1,34 â 1,13 atazanavir (0,98; 1,34) (1,14; 1,59) (0,68; 1,87)
dosisverlaging van 75% (bv.
150 mg om de dag of 3 keer per week) wordt aanbevolen indien
Rifabutine 150 mg QD (atazanavir 600 mg QD) Dit is niet de aanbevolen therapeutische atazanavir dosering.
â 2,10 â 1,18 â 3,43 rifabutine (1,57; 2,79) (0,94; 1,48) (1,98; 5,96) â 22,01* â 8,20* â 75,6* 25-O-desacetyl-rif abutine (15,97; 30,34) (5,90; 11,40) (30,1; 190,0) * indien vergeleken met rifabutine dosering van 300 mg QD.
Het interactiemechanisme van rifabutine en atazanavir berust op CYP3A4 remming.
rifabutine samen met REYATAZ/ ritonavir wordt gegeven.
Geen dosisaanpassing is nodig voor REYATAZ/ ritonavir.
Rifampicine
Rifampicine is een sterke CYP3A4 inductor waarvan is aangetoond dat deze een afname van de atazanavir AUC kan veroorzaken van 72%, hetgeen kan leiden tot virologisch falen en resistentie-ontwikkeling.
Pogingen om de verlaagde blootstelling te voorkomen door de dosis van REYATAZ of andere proteaseremmers te verhogen met ritonavir, leidde tot een hogere frequentie van leverreacties.
De combinatie van rifampicine en REYATAZ met gelijktijdig laaggedoseerd ritonavir is gecontra- indiceerd (zie rubriek 4.3).
9
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
ZUURREMMERS H2-receptorantagonisten Famotidine 40 mg BID (atazanavir 300 mg atazanavir
â 0,82
â 0,86
â 0,72
Geen dosisaanpassing is nodig indien
QD met ritonavir
(0,75; 0,89)
(0,79; 0,94)
(0,64; 0,81)
REYATAZ/ ritonavir
100 mg QD) Protonpompremmers
Hoewel niet onderzocht, worden vergelijkbare resultaten verwacht met andere H2-receptorantagonisten.
De relevantie van deze gegevens voor hiv geïnfecteerde patiënten is onbekend aangezien de pH in de maag hoger kan zijn bij deze patiëntengroep.
Daarom kan de omvang van dit effect meer uitgesproken zijn.
Het interactiemechanisme berust op een verlaagde oplosbaarheid van atazanavir, als gevolg van een toename van de pH in de maag, door het gebruik van H2-blokkers.
tegelijkertijd worden ingenomen samen met een H2- receptorantagonist; allen als een enkelvoudige dosis samen met voedsel.
Reducties van atazanavirconcentraties kunnen worden vermeden door de innametijd van REYATAZ en de H2- receptorantagonist als volgt te scheiden:
REYATAZ 300 mg en ritonavir 100 mg eenmaal daags met voedsel, 2 uur voor en minstens 10 uur na toediening van een H2- receptorantagonist..
Omeprazol 40 mg QD
atazanavir
Gelijktijdige toediening
(atazanavir 400 mg
â 0,39 â 0,44 â 0,35
van REYATAZ/ ritonavir
QD met ritonavir 100 mg QD)
(` s ochtends):
2 uur na (0,35; 0,45) (0,38; 0,51 (0,29; 0,41) omeprazol
met een protonpompremmer wordt niet aangeraden.
Indien de combinatie
Omeprazol 20 mg QD (atazanavir 400 mg
atazanavir
van REYATAZ/ ritonavir en een
QD met ritonavir
â 0,70* â 0.69* â 0,69* (` s ochtends):
protonpompremmer
100 mg QD)
1 uur na (0,57; 0,86) (0,58; 0,83) (0,54; 0,88) omeprazol
onvermijdbaar geacht wordt is er zorgvuldige klinische controle
* Indien vergeleken met atazanavir 300 mg QD met ritonavir 100 mg QD De afname in AUC, Cmax, en Cmin werd niet gecompenseerd indien een hogere dosering REYATAZ/ ritonavir (400/ 100 mg eenmaaldaags) 12 uur na de inname van omeprazol apart werd toegediend.
Hoewel niet onderzocht, worden er vergelijkbare resultaten verwacht met andere protonpompremmers.
Het interactiemechanisme berust op een verlaagde oplosbaarheid van atazanavir door een hogere pH in de maag met protonpompremmers.
noodzakelijk samen met een verhoging van de dosis REYATAZ naar 400 mg met 100 mg ritonvair.
Protonpompremmerdose ringen vergelijkbaar met omeprazol 20 mg dienen niet te worden overschreden (zie rubriek 4.4).
Antacida
10
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
Antacida en geneesmiddelen die buffers bevatten ANTICOAGULANTIA
Verlaagde plasmaconcentraties van atazanavir kunnen het gevolg zijn van een verhoogde pH in de maag indien antacida, waaronder gebufferde geneesmiddelen, worden toegediend met REYATAZ/ ritonavir.
REYATAZ/ ritonavir dient te worden ingenomen 2 uur voor of 1 uur na het gebruik van antacida of gebufferde geneesmiddelen.
Warfarine
Gelijktijdig gebruik met REYATAZ/ ritonavir kan mogelijk leiden tot een afname, of minder vaak, een toename in de INR (International Normalised Ratio).
Het wordt aanbevolen om de INR zorgvuldig te controleren gedurende de behandeling met REYATAZ/ ritonavir, vooral bij start van de behandeling.
ANTINEOPLASTICA EN IMMUNOSUPPRESSIVA Antineoplasitca Irinotecan Immunosuppressiva
Atazanavir remt UGT en interfereert mogelijk met het metabolisme van irinotecan wat resulteert in een toegenomen toxiciteit van irinotecan.
Indien REYATAZ/ ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met irinotecan dienen patiënten zorgvuldig te worden gecontroleerd op irinotecan gerelateerde bijwerkingen.
Cyclosporine
Concentraties van deze immunosuppressiva kunnen toenemen indien deze tegelijkertijd worden toegediend met REYATAZ/ ritonavir door
Frequentere controle van de therapeutische
Tacrolimus Sirolimus
CYP3A4-remming.
concentratie van deze geneesmiddelen wordt aanbevolen totdat de plasmaspiegels gestabiliseerd zijn.
CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN Anti-aritmica Amiodaron,
Concentraties van deze anti-aritmica kunnen toenemen indien deze gelijktijdig worden toegediend met REYATAZ/ ritonavir.
Het
Voorzichtigheid is geboden en
systemisch toegediend lidocaïne, kinidine Calciumkanaalblokkers
interactiemechanisme tussen amiodaron of systemisch toegediend lidocaïne / atazanavir berust op CYP3A remming.
Kinidine heeft een smalle therapeutische breedte en is gecontraïndiceerd vanwege potentiële remming van CYP3A door REYATAZ/ ritonavir.
therapeutische concentratie controles zijn aanbevolen indien beschikbaar.
Gelijktijdig gebruik met kinidine is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Bepridil
REYATAZ/ ritonavir dient niet te worden gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A4 en die een smalle therapeutische breedte hebben.
Gelijktijdig gebruik met bepridil is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Diltiazem 180 mg QD (atazanavir 400 mg QD)
â 2,25 â 1,98 â 2,42 diltiazem (2,09; 2,41) (1,78; 2,19) (2,14; 2,73) desacetyl-diltiaze â 2,65 â 2,72 â 2,21 m
Een initiële dosisreductie van diltiazem met 50% wordt aanbevolen, gevolgd door benodigde
11
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
(2,45; 2,87)
(2,44; 3,03)
(2,02; 2,42)
titratie en ECG controle.
Geen significante effecten op atazanavirconcentraties werden waargenomen.
Er was een toename in het maxiumum PR interval vergeleken met atazanavir alleen.
Gelijktijdig gebruik van diltiazem en REYATAZ/ ritonavir is niet onderzocht.
Het interactiemechanisme tussen diltiazem/ atazanavir berust op CYP3A4-remming.
Verapamil CORTICOSTEROÏDEN
Serumconcentraties van verapamil nemen mogelijk toe door REYATAZ/ ritonavir door CYP3A4-remming.
Voorzichtigheid is geboden indien verapamil tegelijkertijd wordt toegediend met REYATAZ/ ritonavir.
Fluticason propionaat intranasaal 50 µg 4 maal daags gedurende 7 dagen (ritonavir 100 mg capsules BID)
Fluticasonproprionaat plasmawaarden namen significant toe waarbij de intrinsieke cortisolwaarden afnamen met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%).
Grotere effecten kunnen worden verwacht indien fluticasonproprionaat wordt geïnhaleerd.
Systemische corticosteroïd-effecten waaronder het syndroom van Cushing en remming van de bijnierschors zijn gemeld bij patiënten die ritonavir kregen en fluticasonproprionaat inhaleerden dan wel intranasaal toegediend kregen; dit kan ook optreden met andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via het P450 A3 pathway bijv. budesonide.
De effecten van hoge systemische fluticason blootstelling op ritonavir plasmawaarden zijn nog onbekend.
Gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir en deze glucocorticoïden word niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemsiche corticosteroïd- effecten.
(zie rubriek 4.4).
Een dosisreductie van het
ERECTIELE DYSFUNCTIE PDE5-remmers
Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming.
glucocorticoïd, met nauwgezette controle van de lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd dat geen substraat is voor CYP3A4 (bijv. beclomethason), dient te worden overwogen.
Daarbij kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
Sildenafil
Sildenafil wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdig gebruik met REYATAZ/ ritonavir kan leiden tot verhoogde concentraties sildenafil en een toename van sildenafil geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, visusstoornissen en priaprisme.
Het interactiemechanisme tussen sildenafil/ atazanavir berust op CYP3A4-remming.
Patiënten dienen te worden gewaarschuwd over de mogelijke bijwerkingen.
PLANTAARDIGE PRODUCTEN St.
Janskruid (Hypericum perforatum)
Van gelijktijdig gebruik van St.
Janskruid en REYATAZ/ ritonavir kan verwacht worden dat dit leidt tot een significante afname in plasmawaarden van atazanavir.
Dit effect kan komen door inductie van CYP3A4.
Er bestaat een risico op het verlies van therapeutisch effect en
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir en middelen die St.
Janskruid bevatten is
12
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (dosering in mg)
Geëvalueerd AUC Cmax Cmin geneesmiddel (90% CI) (90% CI) (90% CI)
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
de ontwikkeling van resistentie (zie rubriek 4.3).
gecontraindiceerd.
Ethinylestradiol 35 μ g + noretindron (atazanavir 400 mg
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir en orale anticonceptiva
QD)
De concentratie van orale anticonceptiva was verhoogd door UGT remming.
Ritonavir daarentegen verlaagt mogelijk de ethinylestradiol concentraties.
De effecten van gelijktijdig toegediende orale anticonceptiva en REYATAZ/ ritonavir zijn niet onderzocht.
dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Alternatieve betrouwbare anticonceptie methoden dienen te worden overwogen.
LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN HMG-CoA reductaseremmers Simvastatine
Simvastatine en lovastatine zijn voor hun metabolisme erg afhankelijk van CYP3A4 en gelijktijdige toediening met REYATAZ/ ritonavir leidt
Gelijktijdig gebruik van simvastatine of
Lovastatine
mogelijk tot hogere concentraties.
lovastatine met REYATAZ/ ritonavir wordt niet aanbevolen vanwege het verhoogd risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse.
Het gebruik van andere HMG-CoA reductaseremmers die geen CYP3A metabolisme ondergaan zoals pravastatine of fluvastatine wordt aanbevolen.
Atorvastatine OPIATEN
Het risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse, kan hoger zijn met atorvastatine, hetgeen ook gemetaboliseerd word door CYP3A4.
Voorzichtigheid is geboden.
Buprenorfine, QD, stabiele onderhoudsdosering,
buprenorfine â 1,67 â 1,37 â 1,69
Gelijktijdige toediening maak nauwkeurige klinische controle
(atazanavir 300 mg QD en ritonavir 100 mg QD)
norbuprenorfi â 2,05 â 1,61 â 2,01 ne Het interactiemechanisme berust op CYP3A4- en UGT1A1-remming.
De concentratie van atazanavir werd niet significant beïnvloed.
noodzakelijk op sedatie en cognitieve effecten.
Een dosisverlaging van buprenorfine kan worden overwogen.
Methadon, stabiele onderhoudsdosering,
Geen significante effecten op de methadonconcentratie werd opgemerkt.
Aangezien lage doseringen ritonavir (100 mg tweemaal daags) geen significante invloed vertoont op de methadonconcentratie wordt er geen
Geen dosisaanpassing is nodig indien methadon gelijktijdig wordt
(atazanavir 400 mg QD) SEDATIVA Benzodiazepines
interactie verwacht indien methadon gelijktijdig met REYATAZ en ritonavir wordt toegediend, gebaseerd op deze gegevens.
toegediend met REYATAZ en ritonavir.
Midazolam
Midazolam en triazolam worden extensief gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdig gebruik met REYATAZ/ ritonavir kan leiden tot
REYATAZ/ ritonavir dient niet tegelijkertijd te
Triazolam
een grote toename van de concentratie van deze benzodiazepines.
Geen geneesmiddeleninteractiestudies zijn verricht met gelijktijdige toediening
worden toegediend met triazolam of oraal
13
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
van REYATAZ/ ritonavir samen met benzodiazepines.
Gebaseerd op gegevens van andere CYP3A4 remmers kan worden verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zullen zijn indien midazolam oraal wordt toegediend.
toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), tevens is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van
Gegevens over gelijktijdig gebruik van midazolam parenteraal samen met andere proteaseremmers duiden op een mogelijke 3-4 voudige toename van midazolam-plasmawaarden.
REYATAZ/ ritonavir en parenteraal midazolam.
Indien REYATAZ/ ritonavir gelijktijdig wordt toegediend dient dit te gebeuren op een intensive care afdeling (IC) of een vergelijkbare omgeving waarbij nauwkeurige klinische controle en geschikte medische supervisie gewaarborgd is in het geval dat respiratoire depressie en/ of geprolongeerde sedatie optreedt.
Dosisaanpassing van midazolam dient te worden overwogen, in het bijzonder wanneer er meervoudige doseringen midazolam worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van atazanavir bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben geen bewijs laten zien voor selectieve ontwikkelingstoxiciteit of effecten op de reproductieve functie en de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
REYATAZ mag alleen tijdens de zwangerschap worden gegeven na zorgvuldige afweging van de mogelijke voordelen en risico's.
Het is niet bekend of toediening van REYATAZ aan de moeder tijdens de zwangerschap de fysiologische hyperbilirubinemie zal verergeren of zal leiden tot kernicterus bij neonaten en jonge zuigelingen.
Tijdens de prepartumperiode dient aanvullende monitoring en een alternatieve behandeling voor REYATAZ te worden overwogen.
Het is niet bekend of atazanavir wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Studies bij ratten lieten zien dat atazanavir wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het wordt daarom aanbevolen dat moeders die REYATAZ gebruiken geen borstvoeding geven aan hun zuigelingen.
In het algemeen wordt aanbevolen dat hiv-geïnfecteerde vrouwen hun zuigelingen geen borstvoeding moeten geven om overdracht van hiv te vermijden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met behandelschema's die REYATAZ bevatten (zie rubriek 4.8).
14 4.8 Bijwerkingen
REYATAZ is op veiligheid onderzocht in combinatietherapie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, klinische studies bij 1.806 volwassen patiënten die éénmaal daags 400 mg REYATAZ (1151 patienten gedurende gemiddeld 52 weken en een maximumduur van 152 weken) of REYATAZ 300 mg met ritonavir 100 mg eenmaal daags (655 patiënten gedurende gemiddeld 48 weken en een maximumduur van 101 weken) toegediend kregen.
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij patiënten die éénmaal daags 400 mg REYATAZ kregen en bij patiënten die éénmaal daags 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir kregen,, met uitzondering van geelzucht en verhoogde totaal bilirubinespiegels die vaker bij REYATAZ met ritonavir voorkwamen.
Bij patiënten welke éénmaal daags REYATAZ 400 mg of éénmaal daags REYATAZ 300 mg met 100 mg ritonavir kregen, waren de enige bijwerkingen van enige ernst die zeer vaak werden gemeld met ten minste een mogelijke relatie met regiems die REYATAZ en één of meer NRTI's bevatten: misselijkheid (20%), diarree (10%) en geelzucht (12%).
Bij patiënten die 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir kregen was de frequentie van geelzucht 17%.
In de meerderheid van de gevallen werd geelzucht binnen enkele dagen tot enkele maanden na start van de behandeling gemeld (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is bij hiv-patiënten geassocieerd met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), inclusief verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet ("buffalo hump").
Antiretrovirale combinatietherapie is geassocieerd met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Volwassen patiënten De volgende bijwerkingen met een matige intensiteit of groter met tenminste een mogelijke relatie met de REYATAZ en één of meer NRTI's bevattende regiems zijn ook gemeld.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000), of zeer zelden (< 1/ 10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen:
zelden: oedeem, palpitaties
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: hoofdpijn; soms: perifere neuropathie, syncope, amnesie, duizeligheid, slaperigheid, dysgeusie
Oogaandoeningen:
vaak: oculair icterus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
soms: dyspneu
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, buikpijn, misselijkheid, dyspepsie; soms: pancreatitis, gastritis, opgezette buik, orale aften, flatulentie, droge mond
Nier- en urinewegaandoeningen:
soms: nierstenen, hematurie, proteïnurie, pollakisurie; zelden: pijnlijke nier
Huid- en onderhuidaandoeningen:
vaak: huiduitslag; soms: urticaria, alopecia, pruritis; zelden: vesiculobulleuze huiduitslag, eczeem,
15 vasodilatatie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
soms: spieratrofie, arthralgie, myalgie; zelden: myopathie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
soms: gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie, toegenomen eetlust
Bloedvataandoeningen
soms: hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: lipodystrofie syndroom, moeheid; soms: pijn op de borst, malaise, koorts, asthenie; zelden: verstoorde manier van lopen
Immuunsysteemaandoeningen:
soms: allergische reacties
Lever- en galaandoeningen:
Vaak: geelzucht; soms: hepatitis; zelden: hepatosplenomegalie
Voortplantingstelsel- en borstaandoeningen:
soms: gynaecomastie
Psychische stoornissen:
soms: depressie, verwardheid, angst, slapeloosheid, slaapstoornissen, abnormale dromen
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij patiënten met behandelschema's met REYATAZ en één of meer NRTI's was een verhoogd totaal bilirubine, voornamelijk aangegeven als verhoogd indirect [ongeconjugeerd] bilirubine (84% graad 1, 2, 3 of 4).
Een derdegraads of vierdegraads verhoging van totaal bilirubine werd gemeld bij 35% (5% graad 4).
Bij voorbehandelde patiënten, die behandeld werden met éénmaal daags 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 95 weken, had 53% derde- of vierdegraads verhogingen van totaal bilirubine.
Bij behandelingsnaïeve patiënten die behandeld werden met éénmaal daags REYATAZ 300 mg met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 48 weken, had 39% derde- tot vierdegraads verhogingen bilirubine (zie rubriek 4.4).
Opvallende laboratoriumafwijkingen (derde- en vierdegraads) gemeld in ≥ 2% van de patiënten, die regiems met REYATAZ en één of meer NRTI's hadden, bevatten: verhoogd creatinine kinase (7%), verhoogd alanine aminotransferase/ serum glutamine-pyruvaat transaminase (ALT/ SGPT (4%), lage neutrofielen (4%), verhoogd aspartaat aminotransferase/ serum glutamine-oxaloacetaat transaminase (AST/ SGOT) (3%) en verhoogd lipase (2%).
Eén procent van de patiënten behandeld met REYATAZ ondervond gelijktijdig graad 3-4 ALT/ AST en graad 3-4 totaal bilirubine verhogingen.
Patiënten met hepatitis B en/ of hepatitis C co-infectie
16 Van de 1151 patiënten die éénmaal daags 400 mg atazanavir kregen waren er 177 tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C.
Van de 655 patiënten die éénmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir kregen waren er 97 patiënten tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C.
Bij patiënten met een co-infectie is de kans dat er verhogingen van de normaalwaarde van de levertransaminases optreden groter dan bij patiënten die geen chronische virale hepatitis hebben.
Bij deze patiënten werd er geen verschil in de frequentie van verhoging van het bilirubine waargenomen ten opzicht van patiënten zonder virale hepatitis.
De frequentie van het optreden van een hepatitis of transaminaseverhogingen die behandeling vereisten was vergelijkbaar tussen REYATAZ en vergelijkbare regiems (zie rubriek 4.4).
Postmarketing ervaring Er zijn postmarketing een onbekend aantal meldingen gedaan van torsades de pointes, QTc verlenging, diabetes mellitus, hyperglykemie, nefrolithiasie en galblaasaandoeningen inclusief cholelithiasis, cholecystitis en cholestasis.
4.9 Overdosering
Ervaring met acute overdosering bij de mens met REYATAZ is beperkt.
Enkelvoudige doseringen tot 1.200 mg zijn ingenomen door gezonde vrijwilligers zonder symptomatische ongunstige effecten.
Bij hoge doseringen die leiden tot hoge blootstellingen aan het geneesmiddel, kunnen geelzucht als gevolg van indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie (zonder geassocieerde veranderingen in leverfunctietesten) of PR interval verlenging worden gezien (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Behandeling van een overdosis van REYATAZ zou moeten bestaan uit algemeen ondersteunende maatregelen, zoals het controleren van vitale signalen en het elektrocardiogram (ECG) en het observeren van de klinische toestand van de patiënt.
Indien aangewezen dient niet geabsorbeerde atazanavir verwijderd te worden door overgeven of maagspoelen.
Toediening van actieve kool kan ook worden gebruikt om het verwijderen van niet geabsorbeerde geneesmiddelen te ondersteunen.
Er is geen specifiek antidotum voor een overdosis van REYATAZ.
Omdat atazanavir uitgebreid wordt gemetaboliseerd door de lever en in grote mate aan eiwitten is gebonden, is het onwaarschijnlijk dat dialyse van belang is voor de significante klaring van dit geneesmiddel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmer, ATC-code:
J05AE08
Werkingsmechanisme: atazanavir is een azapeptide hiv-1 proteaseremmer (PI).
De verbinding blokkeert selectief de virusspecifieke bewerking van virale gag-pol eiwitten in hiv-1 geïnfecteerde cellen en voorkomt zo de vorming van rijpe virionen en infectie van andere cellen.
Antivirale activiteit in vitro: atazanavir vertoont in de afwezigheid van humaan serum anti-hiv-1 activiteit (EC50 van 2 tot 5 nM) tegen een verscheidenheid aan laboratorium en klinische hiv-isolaten.
Atazanavir is actief tegen hiv-1 groep M subtype virussen A, B, C, D, AE, AG, F, G en J celcultuur- isolaten.
Atazanavir is actief tegen hiv-2 isolaten (EC50 van 1.9 tot 32 nM).
Combinaties van atazanavir met stavudine, didanosine, lamivudine, zidovudine, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir resulteerden niet in antagonistische anti-hiv activiteit of toegenomen cytotoxische effecten bij de hoogste concentraties die gebruikt werden voor antivirale evaluatie.
Resistentie Antiretrovirale behandeling van naïeve patienten Bij antiretrovirale behandeling van behandelingsnaïeve patiënten is de I50L mutatie, soms in combinatie met een A71V substitutie, de kenmerkende resistentie substitutie van atazanavir.
Alle recombinante virale klonen die een I50L substitutie bevatten in een variëteit van genetische aanleg hebben een atazanavir resistent fenotype.
Resistentieniveaus varieerde van 3,5-29-voud. De I50L en
17 I50V substituties leiden tot een selectieve resistentie voor respectievelijk atazanavir en amprenavir en er was geen aanwijzing voor kruisresistentie tussen atazanavir en amprenavir.
De N88S substitutie werd zelden waargenomen bij patiënten met virologisch falen die behandeld werden met atazanavir.
Hoewel dit kan bijdragen aan een afgenomen gevoeligheid voor atazanavir indien het voorkomt bij andere proteasesubstituties, gaf N88S in klinische studies zelf geen aanleiding tot fenotypische resistentie tegen atazanavir of had het geen samenhangende invloed op de klinische effectiviteit.
Antiretrovirale behandeling bij voorbehandelde patiënten Bij voorbehandelde patiënten bleken 100 isolaten van patiënten, die virologisch gefaald hadden na therapie met atazanavir of atazanavir + ritonavir of atazanavir + saquinavir resistentie tegen atazanavir te hebben ontwikkeld.
Van de 60 isolaten van deze patiënten, allen behandeld met atazanavir of atazanavir + ritonavir, bevatten er 18 (30%) de I50L mutatie, welke eerder beschreven werd bij behandelingsnaïeve patiënten.
De resistentie bij antiretrovirale voorbehandelde patiënten bestaat voornamelijk uit accumulatie van de primaire en secundaire resistentie mutaties, die reeds eerder zijn beschreven als zijnde betrokken bij de resistentie tegen proteaseremmers.
Deze isolaten ontwikkelen een hogere mate van resistentie voor de andere proteaseremmers.
Kruisresistentie in-vitro bij virussen die resistent zijn tegen andere proteaseremmers De atazanavirgevoeligheid is geëvalueerd in 943 klinische isolaten van patiënten zonder eerdere atazanavirblootstelling en vertoonde een wijde reeks van genotypische en fenotypische patronen.
In- vitro werd een duidelijke trend gezien van een afgenomen gevoeligheid voor atazanavir indien isolaten een hoge resistentiegraad vertoonden voor meerdere proteaseremmers.
In het algemeen werd de atazanavirgevoeligheid behouden (83% van de isolaten vertoonden < 2,5-voudige verandering in EC50) onder de isolaten die resistent waren voor niet meer dan 2 proteaseremmers.
18% van de isolaten hadden 4 of meer van de volgende 6 substituties die als kritische substituties beschouwd worden voor proteaseremmers: positites L10, M46, I54, V82, I84 en L90.
Deze isolaten vertoonden een relatieve mediane verandering in de EC50 van 12,0 ten opzichte van het atazanavir wildtype.
Daarom dienen virale isolaten met minimaal 4 van deze specifieke mutaties beschouwd te worden als atazanavir resistent.
Klinische resultaten:
Bij antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten Onderzoek 138 is een internationaal gerandomiseerd, open-label, multicenter, prospectief onderzoek met 883 antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten waar REYATAZ/ ritonavir (300 mg/ 100 mg eenmaal daags) vergeleken wordt met lopinavir/ ritonavir (400 mg/ 100 mg tweemaal daags), elk in combinatie met een vaste dosis tenofovir/ emtricitabine (300 mg/ 200 mg tabletten eenmaal daags).
De gemiddelde uitgangswaarde CD4-celtelling was 214 cellen/ mm3 (variërend van 2 tot 810 cellen/ mm3) en de gemiddelde uitgangswaarde van plasma hiv-1 RNA was 4,94 log10 kopieën/ ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log10 kopieën/ ml).
De REYATAZ/ ritonavir arm heeft vergelijkbare (niet-inferiueure) antivirale effectiviteit vergeleken met de lopinavir/ ritonavir arm, zoals bepaald aan de hand van het aantal patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ ml op week 48:
78% van de patiënten op REYATAZ/ ritonavir vergeleken met 76% van de patiënten op lopinavir/ ritonavir (geschatte verschil van ATV/ RTV-LPV/ RTV:
1,7% [95% CI, -3,8%, 7,1%] volgens de Confirmed Virologic Response (CVR) Non-Completer = Falen (NC = F) definitie van response.
In een analyse per protocol waarbij non-completers (patiënten die staakten voor de hiv-RNA bepaling van week 48) en patiënten met ernstige afwijkingen van het protocol werden uitgesloten, was het patiëntendeel met hiv-RNA < 50 kopieën/ ml op week 48, 86% (338/ 392) voor REYATAZ/ ritonavir en 89% (332/ 372) voor lopinavir/ ritonavir (geschatte verschil tussen ATV/ RTV-LPV/ RTV: -3% [95% CI, -7,6%, 1,5%].
18 Tabel 2:
Effectiviteitsresultaten op week 48 (Onderzoek 138) voor de CVR (NC=F) analyse REYATAZ/ ritonavira lopinavir/ ritonavirb (300 mg/ 100 mg (400 mg/ 100 mg eenmaal daags) tweemaal daags)
Parameter
n=440 n=443
hiv-RNA < 50 kopieën/ ml,% c Alle patiënten Uitgangswaardeeigenschappen hiv-RNA
78
76
< 100,000 kopieën/ ml ≥ 100,000 kopieën/ ml
82 (n=217d) 74 (n=223)
81 (n=218) 72 (n=225)
CD4-celtelling
< 50 cellen/ mm3
3
78 (n=58)
63 (n=48)
50 to < 100 cellen/ mm
76 (n=45)
69 (n=29)
100 to < 200 cellen/ mm3 3
75 (n=106)
78 (n=134)
≥ 200 cellen/ mm
80 (n=222)
80 (n=228)
hiv-RNA gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, log10 kopieën/ ml
Alle patiënten
-3,09 (n=397)
3
-3,13 (n=379)
CD4 gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, cellen/ mm Alle patiënten Uitgangswaardeeigenschappen hiv-RNA
203 (n=370)
219 (n=363)
< 100,000 kopieën/ ml ≥ 100,000 kopieën/ ml a
179 (n=183) 227 (n=187)
194 (n=183) 245 (n=180)
REYATAZ/ RTV met tenofovir/ emtricitabine (vaste dosis 300 mg/ 200 mg tabletten eenmaal daags). b Lopinavir/ RTV met tenofovir/ emtricitabine (vaste dosis 300 mg/ 200 mg tabletten eenmaal daags). c Intent-to-treat analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers. d Aantal evalueerbare patienten.
Voorbehandelde antiretrovirale patiënten Studie 045 is een gerandomiseerde, multicenter studie bij 347 (van de 358 gerandomiseerde) patiënten met virologisch falen op twee of meer eerdere regiems die minimaal één PI, NRTI en NNRTI bevatten.
Hierin wordt REYATAZ (300 mg éénmaal daags) samen met ritonavir (100 mg éénmaal daags) vergeleken met REYATAZ (400 mg éénmaal daags) met saquinavir soft gel capsules (1.200 mg éénmaal daags) en met lopinavir + ritonavir (400/ 100 mg vaste dosis combinatie tweemaal daags), allen in combinatie met tenofovir (zie rubrieken 4.5 en 4.8) en één NRTI.
Bij de gerandomiseerde patiënten was de gemiddelde tijd van voorafgaande antiretrovirale blootstelling 138 weken voor PI's, 281 weken voor NRTI's en 85 weken voor NNRTI's.
Bij de start van de studie kregen 34% van de patiënten een PI en 60% een NNRTI voorgeschreven.
Vijftien van de 120 (13%) patiënten in de REYATAZ + ritonavir behandelingsarm en 17 van de 123 (14%) patiënten in de lopinavir + ritonavir arm hadden vier of meer van de PI mutaties L10, M46, I54, V82, I84 en L90.
Tweeëndertig procent van de patiënten in de studie had een virale stam met minder dan twee NRTI substituties.
Het gemiddelde uitgangsniveau voor het CD4 celgetal was 337 cellen/ mm3 (variërend van 14 tot 1.543 cellen/ mm3) en het gemiddelde uitgangsniveau voor de plasma hiv-1 RNA spiegel was 4,4 log10 kopieën/ ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log10 kopieën/ ml).
De in deze studie geïncludeerde populatie was matig voorbehandeld.
Het primaire eindpunt was het tijdsgemiddelde verschil in wijziging ten opzichte van het uitgangsniveau van hiv RNA over 48 weken.
19 Na 48 weken behandeling waren de afnamen ten opzicht van de uitgangsniveaus van hiv RNA spiegels (primair eindpunt) 1,93 log10 kopieën/ ml voor REYATAZ + ritonavir en 1,87 log10 kopieën/ ml voor lopinavir + ritonavir.
REYATAZ + ritonavir was qua werkzaamheid gelijkwaardig (niet-inferieur) aan lopinavir + ritonavir (tijdsgemiddelde verschil van 0,13, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,12, 0,39]).
Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “ last observation carried forward” analyse methode (tijdsgemiddelde verschil van 0,11, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,15, 0,36]).
Het percentage patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml in de REYATAZ + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir arm was bij "intent-to-treat" analyse, waarbij ontbrekende waarden als ‘ falen’ werd beschouwd, 53% en respectievelijk 54%.
Het percentage patiënten met hiv RNA < 50 kopieën/ ml in de REYATAZ + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir arm was 36% en respectievelijk 42%.
Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het aandeel van de patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml (< 50 kopieën/ ml) in de REYATAZ + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir arm 55% (40%) en respectievelijk 56% (46%).
De gemiddelde toename ten opzichte van het uitgangsniveau van CD4 celgetal waren 110 cellen/ mm3 en 121 cellen/ mm3 in de REYATAZ + ritonavir arm en respectievelijk de lopinavir + ritonavir arm.
Analyse van data na 96 weken behandeling toonden duurzaamheid van antivirale activiteit.
Gemiddelde hiv RNA veranderingen in week 96 ten opzichte van de uitgangsniveaus (-2,29 log10 kopieën/ ml voor REYATAZ + ritonavir en -2,08 log10 kopieën/ ml voor lopinavir + ritonavir, tijdsgemiddelde verschil van 0,14, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,13, 0,41]) kwamen, gebaseerd op geobserveerde gevallen, tegemoet aan criteria voor niet-inferioriteit.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “ last observation carried forward” analyse methode.
Het percentage patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml (< 50 kopieën/ ml) in de REYATAZ + ritonavir arm was 43% (32%) en de lopinavir + ritonavir arm was 46% (35%).
Patiënten die de behandeling voltooiden terwijl ze na 48 weken reageerden op de behandeling werden uitgesloten.
Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het aandeel van de patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml (< 50 kopieën/ ml) in de REYATAZ + ritonavir arm 84% (72%) en de lopinavir + ritonavir arm 82% (72%).
Het is belangrijk op te merken dat op het moment van de 96-weken analyse 48% van alle patiënten nog in de studie zaten.
Na 48 weken behandeling werden twee soorten analysen uitgevoerd gebaseerd op genotypische mutaties van het uitgangsniveau.
De eerste bestond uit het beoordelen van de hiv RNA verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de subgroep van patiënten met < of ≥ 4 van de volgende set mutaties:
10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 en 90.
De tweede bestond uit het beoordelen van de hiv RNA verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de subgroep van patiënten met < of ≥ 4 van de volgende set mutaties:
10, 46, 54, 82, 84 en 90.
Bij de analyse uitgevoerd voor patiënten met ≥ 4 protease genmutaties onder de set van 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 en 90 waren de resultaten significant in het voordeel van de lopinavir + ritonavir arm.
Er waren te weinig patiënten met ≥ 4 van de tweede meer specifieke set van mutaties (10, 46, 54, 82, 84 en 90) om de vergelijkbaarheid van REYATAZ + ritonavir en lopinavir + ritonavir regimes te beoordelen, maar verminderde virologische activiteit kan verwacht worden bij patiënten met dit resistentie profiel.
REYATAZ + saquinavir bleken inferieur te zijn aan lopinavir + ritonavir.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van atazanavir werd geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en hiv-patiënten; significante verschillen werden gezien tussen de twee groepen.
De farmacokinetiek van atazanavir vertoont een niet-lineair karakter.
Bij gezonde personen waren de AUC van atazanavir capsules en poeder voor oraal gebruik gelijk.
Absorptie: bij hiv-geinfecteerde patiënten (n=33, gecombineerde onderzoeken), gaven meervoudige doseringen REYATAZ 300 mg eenmaal daags en ritonavir 100 mg eenmaal daags samen met voedsel ingenomen een geometrisch gemiddelde (CV%) voor atazanavir, Cmax van 4466 (42%) ng/ ml met een tijd tot Cmax van ongeveer 2,5 uur.
Het geometrisch gemiddelde (CV%) van atazanavir Cmin en AUC was respectievelijk 654 (76%) ng/ ml en 44185 (51%) ng• uur/ ml
20 Effect van voedsel: gelijktijdige toediening van REYATAZ en ritonavir met voedsel optimaliseert de biologische beschikbaarheid van atazanavir.
Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis REYATAZ 300 mg en 100 mg ritonavir samen met een lichte maaltijd leidde tot een relatieve toename van 33% van de AUC en een relatieve toename van 40% van zowel de Cmax en de 24-uurs concentratie van atazanavir ten opzichte van de inname op een nuchtere maag.
Gelijktijdige inname met een zware maaltijd beïnvloedde de AUC van atazanavir niet ten opzichte van inname op een nuchtere maag en de Cmax lag binnen 11% van de waarden bij een nuchtere toestand.
De 24-uurs concentratie na een zware maaltijd nam ongeveer toe met 33% vanwege vertraagde absorptie; de mediane Tmax nam toe van 2,0 naar 5,0 uur.
Toediening van REYATAZ met ritonavir met een lichte danwel een zware maaltijd verlaagde de AUC en de Cmax variatiecoëfficiënt van REYATAZ en ritonavir met ongeveer 25% vergeleken met die bij een nuchtere toestand.
Om de biologische beschikbaarheid te verhogen en variaties te minimaliseren dient REYATAZ te worden ingenomen met voedsel.
Distributie: atazanavir werd voor ongeveer 86% aan humane serumeiwitten gebonden in het concentratiegebied van 100 tot 10.000 ng/ ml.
Atazanavir bindt aan zowel alfa-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine in gelijke mate (respectievelijk 89% en 86% bij 1.000 ng/ ml).
In een studie waarbij meervoudige doses van éénmaal daags 400 mg atazanavir met een lichte maaltijd gedurende 12 weken aan hiv-geïnfecteerde patiënten werd gedoseerd, werd atazanavir in de cerebrospinale vloeistof en het sperma aangetoond.
Metabolisme: studies bij de mens en in vitro studies waarbij humane levermicrosomen zijn gebruikt hebben laten zien dat atazanavir voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym waarbij geoxygeneerde metabolieten worden gevormd, die daarna in de gal worden uitgescheiden als vrije of geglucuronideerde metabolieten.
Aanvullende minder belangrijke metabole routes zijn N-dealkylering en hydrolyse.
Twee metabolieten van atazanavir, die in vitro geen anti-hiv activiteit bevatten, zijn gedetecteerd in het plasma.
Eliminatie: na een enkelvoudige dosering van 400 mg 14C-atazanavir, werd respectievelijk 79% en 13% van de totale radioactiviteit teruggevonden in de feces en urine.
Ongeveer 20% en 7% van de van de toegediende dosis in feces en urine is toe te schrijven aan onveranderd geneesmiddel.
De gemiddelde uitscheiding van onveranderd geneesmiddel in de urine was 7% na 2 weken 800 mg éénmaal daags doseren.
Bij hiv-geïnfecteerde volwassen patiënten (n= 33, gecombineerde onderzoeken) was de gemiddelde halfwaardetijd binnen een dosisinterval van atazanavir 12 uur bij steady-state na een dagelijkse dosis van 300 mg met éénmaal daags met 100 mg ritonavir en een lichte maaltijd.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie: bij gezonde personen, was de renale uitscheiding van onveranderd atazanavir ongeveer 7% van de toegediende dosis.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2); echter de te verwachten invloed van een nierfunctievermindering op de eliminatie van atazanavir is minimaal.
Verminderde leverfunctie: atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever.
De effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van atazanavir na een 300 mg dosis samen met ritonavir zijn niet onderzocht.
Verwacht wordt dat de concentraties van atazanavir met of zonder ritonavir verhoogd zullen zijn bij patiënten met een matige tot ernstige verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Leeftijd/ Geslacht: een studie naar de farmacokinetiek van atazanavir is uitgevoerd bij 59 gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen (29 jongeren, 30 ouderen).
Er waren geen klinisch significante farmacokinetische verschillen met betrekking tot leeftijd en geslacht.
Ras: een farmacokinetische populatieanalyse van monsters uit fase II klinische studies gaf aan dat er geen farmacokinetische effecten op atazanavir met betrekking tot ras waren.
21 Zuigelingen, kleuters, kinderen en adolescenten: de farmacokinetiek van atazanavir is onderzocht na meervoudige doseringen bij pediatrische patiënten, geordend naar leeftijd.
Op dit moment zijn er onvoldoende gegevens om een dosering aan te bevelen (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteit studies waarbij aan muizen, ratten en honden een herhaalde dosis werd toegediend, waren bevindingen gerelateerd aan atazanavir over het algemeen beperkt tot de lever en omvatten meestal een minimale tot milde toename van het serumbilirubine en leverenzymen, hepatocellulaire vacuolisatie en hypertrofie alsook hepatische necrose van afzonderlijke cellen in alleen vrouwtjesmuizen.
Systemische blootstellingen van muizen (mannetjes), ratten en honden aan atazanavir in doseringen die worden geassocieerd met veranderingen aan de lever waren groter of gelijk aan die werden gezien bij personen die éénmaal daags 400 mg werd gegeven.
Bij vrouwtjesmuizen, was de dosis atazanavir die necrose van individuele cellen tot gevolg had, 12 keer hoger dan de blootstelling bij personen aan wie éénmaal daags 400 mg wordt gegeven.
Serumcholesterol en glucose waren minimaal tot mild verhoogd in ratten, maar niet in muizen en honden.
Tijdens in vitro studies werd gekloond humaan cardiaal kaliumkanaal (hERG) met 15% geremd bij een concentratie (30 μ M) atazanavir, die overeen kwam met een 30-voudige vrije geneesmiddelconcentratie van de humane Cmax.
Vergelijkbare concentraties atazanavir verhoogden in een studie met vezels van Purkinje van het konijn de duur van de actiepotentiaal (ADP90) met 13%.
Elektrocardiografische veranderingen (sinusbradycardie, verlenging van het PR interval, verlenging van het QT interval en verlenging van het QRS-complex) werden slechts gezien bij een initiële 2 weken durende orale toxiciteitstudie bij honden.
Hierop volgende 9 maanden durende orale toxiciteitstudies bij honden toonden geen geneesmiddel gerelateerde elektrocardiografische veranderingen.
De klinische relevantie van deze niet-klinische gegevens is onbekend.
Mogelijke cardiale effecten van dit middel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Men dient rekening te houden met mogelijke PR-verlenging (zie rubriek 4.9).
In een studie naar de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten, veranderde atazanavir de oestrogene cyclus zonder effecten op de paring of vruchtbaarheid.
In ratten en konijnen werden bij maternaal toxische doseringen geen teratogene effecten gezien.
Bij zwangere konijnen, werden bij dode of stervende ongeboren konijnen macroscopische laesies van de maag en darmen gezien bij maternale doses van 2 en 4 keer de hoogste dosis toegediend in de definitieve embryo- ontwikkelingsstudie.
Bij de beoordeling van pre- en postnatale ontwikkeling in ratten, veroorzaakte atazanavir een voorbijgaande afname in lichaamsgewicht van de nakomelingen bij maternaal toxische doseringen.
Systemische blootstelling aan atazanavir in doseringen, die resulteerden in maternale toxiciteit was tenminste gelijk aan of iets groter dan waargenomen in personen, aan wie éénmaal daags 400 mg was gegeven.
Atazanavir was negatief in een Ames-test voor reversibele mutaties, maar induceerde in vitro chromosomale afwijkingen in zowel de afwezigheid als aanwezigheid van metabole activatie.
In in vivo studies bij ratten induceerde atazanavir geen micronuclei in het beenmerg, DNA schade in het duodenum (comet-bepaling), of ongepland DNA herstel in de lever, bij plasma en weefselconcentraties die hoger waren dan die in vitro clastogeen waren.
Studies naar de lange-termijn carcinogene effecten van atazanavir in muizen en ratten lieten slechts bij vrouwtjes muizen een verhoogde incidentie van benigne leveradenomen zien.
De verhoogde incidentie van benigne leveradenomen in vrouwtjes muizen was waarschijnlijk secundair aan cytotoxische leverwijzigingen, zich manifesterend als single-cel necrose en wordt beschouwd als niet relevant voor mensen bij de bedoelde therapeutische blootstellingen.
Er waren geen tumorigene bevindingen in mannelijke muizen of in ratten.
Atazanavir vergrootte in een in vitro oculaire studie de troebeling van de corneae van runderen, hiermee is aangetoond dat direct contact met het oog irriterend voor het oog kan zijn.
22 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Crospovidon Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
Capsule:
Gelatine Indigokarmijn (E132) Titanium dioxide (E171)
De blauwe inkt bevat:
Shellac Propyleenglycol Ammoniumhydroxide Indigokarmijn (E132)
De witte inkt bevat:
Schellak Titanium dioxide (E171) Ammoniumhydroxide Propyleenglycol Simethicon
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elk doosje bevat een fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE), die wordt gesloten met een kinderveilige polypropyleen deksel.
Elke fles bevat 60 harde capsules.
Elk doosje bevat 60 x 1 capsules; 10 blisters met 6 x 1 capsules per blister, elk in Alu/ Alu geperforeerde enkelvoudige blisterverpakkingen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
23 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 267/ 001-002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
02 Maart 2004 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{maand jaar}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
24 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REYATAZ 150 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 150 mg atazanavir (als sulfaat)
Hulpstof:
82,18 mg lactose per capsule.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Ondoorzichtig blauw en lichtblauwe capsule bedrukt met witte en blauwe inkt, met “ BMS 150 mg” op de ene helft en “ 3624” op de andere helft.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
REYATAZ is bestemd voor de behandeling van hiv-1 geïnfecteerde volwassenen in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Bij voorbehandelde patiënten, is de werkzaamheid aangetoond in een studie waarbij REYATAZ 300 mg éénmaal daags in combinatie met ritonavir 100 mg éénmaal daags werd vergeleken met lopinavir/ ritonavir, beide behandelingen in combinatie met tenofovir (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Gebaseerd op de beschikbare virologische en klinische gegevens, is er geen voordeel te verwachten bij patiënten met stammen die resistent zijn tegen meerdere proteaseremmers (≥ 4 PI mutaties).
De keuze voor REYATAZ bij voorbehandelde patiënten dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentie tests en de behandelingshistorie van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv- infecties.
Volwassenen: de aanbevolen dosering van REYATAZ is 300 mg éénmaal daags samen met éénmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel.
Ritonavir wordt gebruikt als versterker ("booster") van de atazanavir farmacokinetiek (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Indien REYATAZ en ritonavir samen met didanosine worden gegeven wordt aanbevolen dat didanosine 2 uur na REYATAZ en ritonavir wordt ingenomen.
REYATAZ en ritonavir dienen met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.5).
Zuigelingen, kleuters, kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid van REYATAZ bij deze populatie zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een leverfunctiestoornis:
REYATAZ met ritonavir is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
REYATAZ met ritonavir dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten
25 met een milde leverfunctiestoornis.
REYATAZ dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening: voor orale toediening.
De capsules dienen geheel te worden doorgeslikt.
REYATAZ poeder voor oraal gebruik is beschikbaar voor patiënten die geen capsules kunnen doorslikken.
(Zie de Samenvatting voor de Product Kenmerken van REYATAZ poeder voor oraal gebruik).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
De combinatie van rifampicine en REYATAZ met gelijktijdig laaggedoseerd ritonavir is gecontra- indiceerd (zie rubriek 4.5).
Patiënten die REYATAZ met ritonavir gebruiken, dienen niet gelijktijdig geneesmiddelen te gebruiken die substraten zijn van de isovorm CYP3A4 van cytochroom P450 en een smalle therapeutische breedte hebben (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam (waarschuwing voor parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5) en ergot alkaloïden; met name ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine) (zie rubriek 4.5).
REYATAZ dient niet samen met producten die St.
Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat de huidige antiretrovirale therapie niet bewezen heeft het risico van overdragen van hiv aan anderen door bloed of seksueel contact te voorkomen.
Gepaste voorzorgsmaatregelen dienen nog steeds te worden gebruikt.
Gelijktijdige toediening van REYATAZ, met ritonavir in doseringen hoger dan éénmaal daags 100 mg zijn klinisch niet onderzocht.
Het gebruik van hogere ritonavir doses kan het veiligheidsprofiel van atazanavir beïnvloeden (effecten op het hart, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen.
Patiënten met coëxisterende condities Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en toegenomen plasmaconcentraties zijn gezien bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
De veiligheid en werkzaamheid van REYATAZ zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leverstoornissen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C dan ook de relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.8).
Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctie abnormaliteiten tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen volgens de gebruikelijke standaard te worden gecontroleerd.
Indien er bij deze patiënten signalen zijn van verslechterende leverziekte, dient tijdelijke stopzetting of staken van de behandeling te worden overwogen.
Dosisgerelateerde asymptomatische verlengingen van het PR-interval is in klinische studies met REYATAZ waargenomen.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren.
Bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundel-tak blokkade), dient REYATAZ met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan het
26 risico (zie rubriek 5.1).
Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer REYATAZ wordt voorgeschreven in associatie met geneesmiddelen die mogelijk het QT interval verlengen en/ of bij patiënten met bestaande risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal QT, elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, waaronder spontane huidhematomen en hemartrose in type A en B hemofilie patiënten, die behandeld werden met proteaseremmers.
In enkele patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen, werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of herstart nadat de behandeling onderbroken was.
Een causaal verband is gesuggereerd, hoewel het werkingsmechanisme niet opgehelderd is.
Hemofilie patiënten moeten daarom attent gemaakt worden op de mogelijkheid van toegenomen bloeding.
Redistributie van vet Antiretrovirale combinatietherapie wordt geassocieerd met redistributie van lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-patiënten.
De lange termijn gevolgen van deze bijwerking zijn op dit moment niet bekend.
De kennis over het mechanisme is onvolledig.
Een connectie tussen viscerale lipomatosis en protease-remmers en lipatrofie en nucleoside reverse-transcriptaseremmers wordt verondersteld.
Een hoger risico op lipodystrofie hangt samen met individuele factoren zoals een hoge leeftijd en met geneesmiddel gerelateerde factoren zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en samenhangende metabole stoornissen.
Evaluatie van de fysische kenmerken van de redistributie van vet moet onderdeel uitmaken van klinische beoordeling.
Combinatie antiretrovirale therapie (CART) waar REYATAZ (met of zonder ritonavir)-gebaseerd CART onder valt, wordt geassocieerd met dyslipidemie.
De meting van nuchtere bloedlipiden en bloedglucose dient in overweging te worden genomen.
Lipidenstoornissen dienen klinisch passend te worden behandeld (zie rubriek 4.8).
In klinische studies is gebleken dat REYATAZ (met of zonder ritonavir) in mindere mate dan vergelijkbare middelen dyslipidemie induceerde.
De klinische invloed van deze bevindingen is niet aangetoond in de afwezigheid van specifieke studies naar cardiovasculair risico.
De keuze van antiretrovirale therapie dient in principe gemaakt te worden op basis van antivirale effectiviteit.
Het raadplegen van standaard richtlijnen met betrekking tot dyslipidemie wordt aanbevolen.
Hyperglykemie Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie en exacerbatie van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld voor patiënten, die proteaseremmers kregen.
In sommige van deze gevallen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met keto-acidose.
Veel patiënten hadden complexe medische condities, waarvan sommigen therapie nodig hadden met middelen die in verband gebracht zijn met de ontwikkeling van diabetes of hyperglykemie.
Hyperbilirubinemie Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van UDP-glucuronosyltransferase (UGT) werden gezien in patiënten die werden behandeld met REYATAZ.
Levertransaminaseverhogingen die optreden met verhoogd bilirubine bij patiënten die REYATAZ ontvangen dienen te worden onderzocht op alternatieve oorzaken.
Alternatieve therapie voor REYATAZ moet worden overwogen indien geelzucht of sclerale icterus voor een patiënt onacceptabel is.
Dosisverlaging van atazanavir wordt niet aanbevolen omdat dit kan resulteren in een verlies van therapeutische effectiviteit en resistentie kan ontstaan.
Indinavir is ook geassocieerd met indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie als gevolg van remming van UGT.
Combinaties van REYATAZ en indinavir zijn niet onderzocht en gecombineerde toediening van deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Nefrolithiasie Nefrolithiasie is gemeld bij patiënten die REYATAZ gebruikten (zie rubriek 4.8).
Indien er tekenen of symptomen van nefrolithiasie optreden kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.
27 Immuunreactiveringssyndroom Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Interacties met andere geneesmiddelen Gelijktijdige toediening van REYATAZ met simvastatine of lovastatine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ met nevirapine of efavirenz wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Indien gelijktijdig gebruik van REYATAZ met een NNRTI noodzakelijk is dient een dosisverhoging van zowel REYATAZ als ritonavir te worden overwogen naar respectievelijk 400 mg en 200 mg, in combinatie met efavirenz onder nauwkeurige klinische controle.
Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdige behandeling van REYATAZ met ritonavir en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren wordt niet aanbevolen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Het gelijktijdig gebruik van REYATAZ en orale contraceptiva dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van voriconazol en REYATAZ met ritonavir wordt niet aanbevolen tenzij een overweging van de voor- en nadelen het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
De absorptie van atazanavir kan afnemen in geval van een verlaagde pH in de maag ongeacht de oorzaak hiervan.
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ en protonpompremmers wordt afgeraden (zie rubriek 4.5).
Indien de combinatie van REYATAZ met een protonpompremmer noodzakelijk wordt geacht, is nauwkeurige klinische controle aanbevolen samen met een verhoging van de dosering REYATAZ tot 400 mg met 100 mg ritonavir; doseringen van protonpompremmers, overeenkomend met omeprazol 20 mg, dienen niet te worden overschreden.
Lactose Patiënten met zeldzame aangeboren problemen van galactose intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
28 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Indien REYATAZ en ritonavir gelijktijdig worden gebruikt, zal het metabolische geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen omdat ritonavir een krachtigere CYP3A4 remmer is dan atazanavir.
De Samenvatting van de Product Kenmerken van ritonavir dient voor de start van de behandeling met REYATAZ en ritonavir te worden geraadpleegd.
Atazanavir wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4.
Het remt CYP3A4.
Daarom is REYATAZ met ritonavir gecontraïndiceerd met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben: astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam en ergotalkaloïden, met name ergotamine en dihydroergotamine (zie rubriek 4.3).
Andere interacties Interacties tussen atazanavir/ ritonavir en proteaseremmers, antiretrovirale middelen anders dan proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn weergegeven in de onderstaande tabellen (een toename is aangegeven met een “â”, afname met een “â”, geen verandering als “â”, tweemaal daags als “ BID”, en eenmaal daags als “ QD”).
Indien beschikbaar zijn de 90% betrouwbaarheidsintervallen (CI) aangegeven tussen haakjes.
De gepresenteerde onderzoeken in Tabel 1 zijn uitgevoerd bij gezonde personen, tenzij anders aangegeven.
Vermeldenswaardig is dat veel studies uitgevoerd zijn met unboosted atazanavir, hetgeen niet geregistreerd is.
Tabel 1:
Interacties tussen REYATAZ en andere geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
ANTI-INFECTIEPREPARATEN Antiretrovirale middelen Proteaseremmers:
Gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir en andere proteaseremmers is niet onderzocht, maar het is te verwachten dat het de blootstelling aan andere proteaseremmers verhoogt.
Daarom wordt zo een gelijktijdige toediening niet aanbevolen.
Ritonavir 100 mg QD (atazanavir 300 mg atazanavir
â 3,50*
â 2,20*
â 8,13*
Ritonavir 100 mg eenmaal daags wordt
QD)
(2,44; 5,03)
(1,56; 3,11)
(4,59; 14,39)
gebruikt als booster van de atazanavir
* In een gecombineerde analyse werd atazanavir 300 mg en ritonavir 100 mg (n=33) vergeleken met atazanavir 400 mg zonder ritonavir (n=28).
Het interactiemechanisme tussen atazanavir en ritonavir berust op CYP3A4-remming.
farmacokinetiek.
Indinavir
Indinavir wordt geassocieerd met indirecte ongeconjugeerde hyperbilirubinemie door inhibitie van UGT.
Gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir en indinavir wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4.).
Nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTIs) Lamivudine 150 mg BID + zidovudine
Gebaseerd op deze gegevens en omdat
300 mg BID (atazanavir 400 mg
Geen significante effecten op lamivudine- en zidovudineconcentraties werden waargenomen.
ritonavir niet geacht wordt een significante
29
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
QD) invloed te hebben op de farmacokinetiek van NRTI’ s, wordt van de gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir met deze geneesmiddelen niet verwacht dat ze de blootstelling aan deze geneesmiddelen significant zullen veranderen.
Abacavir
Het wordt niet verwacht dat gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir met abacavir zal leiden tot een significante verandering in blootstelling van abacavir.
Didanosine (gebufferde tabletten) 200 mg/ stavudine
Didanosine dient op een nuchtere maag te worden ingenomen 2 uur nadat
40 mg, beide eenmalige dosering
atazanavir, gelijktijdige
REYATAZ/ ritonavir met voedsel zijn
(atazanavir 400 mg
â 0,13 â 0,11 toediening met
â 0,16
ingenomen.
Het wordt
eenmalige dosering)
ddI+d4T (nuchter)
(0,08; 0,21)
(0,06; 0,18)
(0,10; 0,27)
niet verwacht dat gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir
atazanavir,
met stavudine de
toegediend 1 uur na ddI+d4T
â 1,03
â 1,12
â 1,03
blootstelling van stavudine significant zal
(nuchter)
(0,64; 1,67)
(0,67; 1,18)
(0,61; 1,73)
beïnvloeden.
Atazanavirconcentraties namen sterk af indien deze gelijktijdig toegediend werden met didanosine (gebufferde tabletten) en stavudine.
Het interactiemechanisme berust op een afgenomen oplosbaarheid van atazanavir met toenemende pH, gerelateerd met de aanwezigheid van een zuurremmer in de didanosine gebufferde tabletten.
Geen significante effecten op didanosine en stavudine concentraties werden waargenomen.
Didanosine (maagsapresistente
Didanosine (met voedsel)
â 0,66
â 0,62
â 1,25
capsules) 400 mg eenmalige dosering (atazanavir 300 mg
(0,59; 0,73)
(0,52; 0,74)
(0,92; 1,69)
QD met ritonavir 100 mg QD)
Geen significante effecten op de atazanavirconcentraties werden waargenomen indien deze gelijktijdig werd toegediend met maagsapresistent didanosine, echter bij inname met voedsel nam de didanosineconcentratie af.
Tenofovirdisoproxilfu maraat 300 mg QD
atazanavir
â 0,78*
â 0,84*
â 0,77*
(atazanavir 300 mg
(0,65; 0,94)
(0,70; 1,00)
(0,57- 1,02)
QD met ritonavir 100 mg QD) onderzoek verricht bij hiv-geïnfecteerde patiënten.
* In een gecombineerde analyse van diverse klinische onderzoeken werd atazanavir/ ritonavir 300/ 100 mg tegelijkertijd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg (n=39) vergeleken met atazanavir 300/ 100 mg (n=33).
De effectiviteit van REYATAZ/ ritonavir in combinatie met tenofovir bij voorbehandelde patiënten werd getoond in klinisch onderzoek 045 en bij behandelingsnaïeve patiënten in klinisch onderzoek 138 (zie rubriek 4.8 en 5.1).
Het interactiemechanisme tussen atazanavir en tenofovir is onbekend.
30
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
Tenofovirdisoproxilfu
Patiënten dienen
maraat 300 mg QD
tenofovirdisoproxi
â 1,37
â 1,34
â 1,29
nauwlettend
(atazanavir 300 mg
gecontroleerd te worden
QD met ritonavir 100 mg QD)
lfumaraat
(1,30; 1,45)
(1,20; 1,51)
(1,21; 1,36)
op tenofovir geassocieerde bijwerkingen, renale afwijkingen inbegrepen.
Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIs) Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg
atazanavir
Gelijktijdige toediening van efavirenz met
QD met ritonavir
(` s avonds):
â 1,00*
â 1,17*
â 0,58*
REYATAZ/ ritonavir
100 mg QD)
allemaal
wordt niet aanbevolen
ingenomen met voedsel
(0,91,; 110)
(1,08; 1,27)
(0,49; 0,69)
(zie rubriek 4.4).
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg
atazanavir
QD met ritonavir
(` s avonds):
â 1,06*/ **
â 1,09*/ **
â 1,12*/ **
200 mg QD)
allemaal
ingenomen met voedsel
(0,90; 1.26)
(0; ,95 1,26)
(0,84; 1,49)
* Indien vergeleken met REYATAZ 300 mg/ ritonavir 100 mg eenmaal daags ’ s avonds zonder efavirenz.
Deze afname van atazanavir Cmin heeft mogelijk een negatieve invloed op de effectiviteit van atazanavir.
Het mechanisme van de efavirenz/ atazanavir-interactie berust op CYP3A4 inductie. ** gebaseerd op historische vergelijking.
Nevirapine 200 mg BID (atazanavir
nevirapine
â 1,26
â 1,21
â 1,35
Gelijktijdige toediening van nevirapine en
400 mg QD met
(1,17; 1,36)
(1,11; 1,32)
(1,25; 1,47)
REYATAZ/ ritonavir
ritonavir 100 mg QD) onderzoek uitgevoerd bij hiv geïnfecteerde
atazanavir
â 0,81* (0,65; 1,02)
â 1,02* (0,85; 1,24)
â 0,41* (0,27; 0,60)
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
patiënten.
Antibiotica
* Indien vergeleken met REYATAZ 300 mg en ritonavir 100 mg zonder nevirapine.
De afname van atazanavir Cmin heeft mogelijk een negatieve invloed op de effectiviteit van atazanavir.
Het interactiemechanisme tussen nevirapine/ atazanavir berust op CYP3A4 inductie.
Claritromycine 500 mg BID (atazanavir 400 mg QD)
â 1,94 â 1,50 â 2,60 claritromycine (1,75; 2,16) (1,32; 1,71) (2,35; 2,88) 14-OH â 0,30 â 0,28 â 0,38 claritromycine
Geen aanbevelingen met betrekking tot een dosisreductie kan worden gegeven; daarom is
(0,26; 0,34) (0,24; 0,33) (0,34; 0,42)
voorzichtigheid geboden indien
â 1,28 â 1,06 â 191 atazanavir (1,16; 1,43) (0,93; 1, ,20) (1,66; 2,21) Een dosisverlaging van claritromycine kan leiden tot subtherapeutische concentraties van 14-OH claritromycine.
Het mechanisme van de claritromycine/ atazanavir-interactie berust op CYP3A4-remming.
REYATAZ/ ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met claritromycine
Antimycotica Ketoconazol 200 mg QD (atazanavir
Geen significante effecten op de atazanavirconcentratie werden waargenomen.
Ketoconazol en itraconazol dienen met voorzichtigheid te
31
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd AUC Cmax geneesmiddel
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
400 mg QD)
worden gebruikt met REYATAZ/ ritonavir.
Hoge doseringen van
Itraconazol
Itraconazol is net als ketoconazol zowel een potente remmer als een substraa voor CYP3A4.
Gebaseerd op gegevens verkregen met andere boosted PI’ s en ketoconazol, waarbij ketoconazol een 3-voudige toename in AUC toonde, is de verwachting dat REYATAZ/ ritonavir de ketoconazol- of itraconazolconcentraties kan laten stijgen.
ketoconazol en itraconazol (> 200 mg/ dag) worden niet aanbevolen.
Voriconazol
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir en voriconazol is niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van voriconazol en REYATAZ/ ritonavir wordt afgeraden, tenzij
Het effect van tegelijkertijd toegediend oraal voriconazol en een lage dosering (100 mg) oraal ritonavir is onderzocht bij gezonde vrijwilligers.
Lage doseringen ritonavir (100 mg BID) verlaagden (90% CI) de Cmax en AUC van voriconazol met een gemiddelde van respectievelijk 24% (â 9% naar â 36%) en 39% (â 22% naar â 52%).
Toediening van voriconazol resulteerde in een minimale afname in steady-state Cmax en AUC van ritonavir (90% CI) met een gemiddelde van respectievelijk 24% (â 6% naar â 39%) en 14% (â 26% naar â 1%).
een evaluatie van de voordelen/ risico’ s voor de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubriek 4.4).
Patiënten dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op bijwerkingen en/ of verlies van effectiviteit tijdens gelijktijdige toediening van voriconazol en REYATAZ/ ritonavir.
Fluconazol 200 mg QD (atazanavir 300 mg en ritonavir 100 mg QD) Antimycobacterieel
Atazanavir- en fluconazolconcentraties veranderen niet significant indien REYATAZ/ ritonavir gelijtijdig met fluconazol werd toegediend.
Geen dosisaanpassingen zijn nodig voor REYATAZ/ ritonavir en fluconazol.
Rifabutine 150 mg QD
Een rifabutine
(atazanavir 400 mg QD)
â 1,15 â 1,34 â 1,13 atazanavir (0,98; 1,34) (1,14; 1,59) (0,68; 1,87)
dosisverlaging van 75% (bv.
150 mg om de dag of 3 keer per week) wordt aanbevolen indien
Rifabutine 150 mg QD (atazanavir 600 mg QD) Dit is niet de aanbevolen therapeutische atazanavir dosering.
â 2,10 â 1,18 â 3,43 rifabutine (1,57; 2,79) (0,94; 1,48) (1,98; 5,96) â 22,01* â 8,20* â 75,6* 25-O-desacetyl-rif abutine (15,97; 30,34) (5,90; 11,40) (30,1; 190,0) * indien vergeleken met rifabutine dosering van 300 mg QD.
Het interactiemechanisme van rifabutine en atazanavir berust op CYP3A4 remming.
rifabutine samen met REYATAZ/ ritonavir wordt gegeven.
Geen dosisaanpassing is nodig voor REYATAZ/ ritonavir.
Rifampicine
Rifampicine is een sterke CYP3A4 inductor waarvan is aangetoond dat deze een afname van de atazanavir AUC kan veroorzaken van 72%, hetgeen kan leiden tot virologisch falen en resistentie-ontwikkeling.
Pogingen om de verlaagde blootstelling te voorkomen door de dosis van REYATAZ of andere proteaseremmers te verhogen met ritonavir, leidde tot een hogere frequentie van leverreacties.
De combinatie van rifampicine en REYATAZ met gelijktijdig laaggedoseerd ritonavir is gecontra- indiceerd (zie rubriek 4.3).
32
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
ZUURREMMERS H2-receptorantagonisten Famotidine 40 mg BID (atazanavir 300 mg atazanavir
â 0,82
â 0,86
â 0,72
Geen dosisaanpassing is nodig indien
QD met ritonavir
(0,75; 0,89)
(0,79; 0,94)
(0,64; 0,81)
REYATAZ/ ritonavir
100 mg QD) Protonpompremmers
Hoewel niet onderzocht, worden vergelijkbare resultaten verwacht met andere H2-receptorantagonisten.
De relevantie van deze gegevens voor hiv geïnfecteerde patiënten is onbekend aangezien de pH in de maag hoger kan zijn bij deze patiëntengroep.
Daarom kan de omvang van dit effect meer uitgesproken zijn.
Het interactiemechanisme berust op een verlaagde oplosbaarheid van atazanavir, als gevolg van een toename van de pH in de maag, door het gebruik van H2-blokkers.
tegelijkertijd worden ingenomen samen met een H2- receptorantagonist; allen als een enkelvoudige dosis samen met voedsel.
Reducties van atazanavirconcentraties kunnen worden vermeden door de innametijd van REYATAZ en de H2- receptorantagonist als volgt te scheiden:
REYATAZ 300 mg en ritonavir 100 mg eenmaal daags met voedsel, 2 uur voor en minstens 10 uur na toediening van een H2- receptorantagonist..
Omeprazol 40 mg QD
atazanavir
Gelijktijdige toediening
(atazanavir 400 mg
â 0,39 â 0,44 â 0,35
van REYATAZ/ ritonavir
QD met ritonavir 100 mg QD)
(` s ochtends):
2 uur na (0,35; 0,45) (0,38; 0,51 (0,29; 0,41) omeprazol
met een protonpompremmer wordt niet aangeraden.
Indien de combinatie
Omeprazol 20 mg QD (atazanavir 400 mg
atazanavir
van REYATAZ/ ritonavir en een
QD met ritonavir
â 0,70* â 0.69* â 0,69* (` s ochtends):
protonpompremmer
100 mg QD)
1 uur na (0,57; 0,86) (0,58; 0,83) (0,54; 0,88) omeprazol
onvermijdbaar geacht wordt is er zorgvuldige klinische controle
* Indien vergeleken met atazanavir 300 mg QD met ritonavir 100 mg QD De afname in AUC, Cmax, en Cmin werd niet gecompenseerd indien een hogere dosering REYATAZ/ ritonavir (400/ 100 mg eenmaaldaags) 12 uur na de inname van omeprazol apart werd toegediend.
Hoewel niet onderzocht, worden er vergelijkbare resultaten verwacht met andere protonpompremmers.
Het interactiemechanisme berust op een verlaagde oplosbaarheid van atazanavir door een hogere pH in de maag met protonpompremmers.
noodzakelijk samen met een verhoging van de dosis REYATAZ naar 400 mg met 100 mg ritonvair.
Protonpompremmerdose ringen vergelijkbaar met omeprazol 20 mg dienen niet te worden overschreden (zie rubriek 4.4).
Antacida
33
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
Antacida en geneesmiddelen die buffers bevatten ANTICOAGULANTIA
Verlaagde plasmaconcentraties van atazanavir kunnen het gevolg zijn van een verhoogde pH in de maag indien antacida, waaronder gebufferde geneesmiddelen, worden toegediend met REYATAZ/ ritonavir.
REYATAZ/ ritonavir dient te worden ingenomen 2 uur voor of 1 uur na het gebruik van antacida of gebufferde geneesmiddelen.
Warfarine
Gelijktijdig gebruik met REYATAZ/ ritonavir kan mogelijk leiden tot een afname, of minder vaak, een toename in de INR (International Normalised Ratio).
Het wordt aanbevolen om de INR zorgvuldig te controleren gedurende de behandeling met REYATAZ/ ritonavir, vooral bij start van de behandeling.
ANTINEOPLASTICA EN IMMUNOSUPPRESSIVA Antineoplasitca Irinotecan Immunosuppressiva
Atazanavir remt UGT en interfereert mogelijk met het metabolisme van irinotecan wat resulteert in een toegenomen toxiciteit van irinotecan.
Indien REYATAZ/ ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met irinotecan dienen patiënten zorgvuldig te worden gecontroleerd op irinotecan gerelateerde bijwerkingen.
Cyclosporine
Concentraties van deze immunosuppressiva kunnen toenemen indien deze tegelijkertijd worden toegediend met REYATAZ/ ritonavir door
Frequentere controle van de therapeutische
Tacrolimus Sirolimus
CYP3A4-remming.
concentratie van deze geneesmiddelen wordt aanbevolen totdat de plasmaspiegels gestabiliseerd zijn.
CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN Anti-aritmica Amiodaron,
Concentraties van deze anti-aritmica kunnen toenemen indien deze gelijktijdig worden toegediend met REYATAZ/ ritonavir.
Het
Voorzichtigheid is geboden en
systemisch toegediend lidocaïne, kinidine Calciumkanaalblokkers
interactiemechanisme tussen amiodaron of systemisch toegediend lidocaïne / atazanavir berust op CYP3A remming.
Kinidine heeft een smalle therapeutische breedte en is gecontraïndiceerd vanwege potentiële remming van CYP3A door REYATAZ/ ritonavir.
therapeutische concentratie controles zijn aanbevolen indien beschikbaar.
Gelijktijdig gebruik met kinidine is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Bepridil
REYATAZ/ ritonavir dient niet te worden gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A4 en die een smalle therapeutische breedte hebben.
Gelijktijdig gebruik met bepridil is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Diltiazem 180 mg QD (atazanavir 400 mg QD)
â 2,25 â 1,98 â 2,42 diltiazem (2,09; 2,41) (1,78; 2,19) (2,14; 2,73) desacetyl-diltiaze â 2,65 â 2,72 â 2,21 m
Een initiële dosisreductie van diltiazem met 50% wordt aanbevolen, gevolgd door benodigde
34
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
(2,45; 2,87)
(2,44; 3,03)
(2,02; 2,42)
titratie en ECG controle.
Geen significante effecten op atazanavirconcentraties werden waargenomen.
Er was een toename in het maxiumum PR interval vergeleken met atazanavir alleen.
Gelijktijdig gebruik van diltiazem en REYATAZ/ ritonavir is niet onderzocht.
Het interactiemechanisme tussen diltiazem/ atazanavir berust op CYP3A4-remming.
Verapamil CORTICOSTEROÏDEN
Serumconcentraties van verapamil nemen mogelijk toe door REYATAZ/ ritonavir door CYP3A4-remming.
Voorzichtigheid is geboden indien verapamil tegelijkertijd wordt toegediend met REYATAZ/ ritonavir.
Fluticason propionaat intranasaal 50 µg 4 maal daags gedurende 7 dagen (ritonavir 100 mg capsules BID)
Fluticasonproprionaat plasmawaarden namen significant toe waarbij de intrinsieke cortisolwaarden afnamen met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%).
Grotere effecten kunnen worden verwacht indien fluticasonproprionaat wordt geïnhaleerd.
Systemische corticosteroïd-effecten waaronder het syndroom van Cushing en remming van de bijnierschors zijn gemeld bij patiënten die ritonavir kregen en fluticasonproprionaat inhaleerden dan wel intranasaal toegediend kregen; dit kan ook optreden met andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via het P450 A3 pathway bijv. budesonide.
De effecten van hoge systemische fluticason blootstelling op ritonavir plasmawaarden zijn nog onbekend.
Gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir en deze glucocorticoïden word niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemsiche corticosteroïd- effecten.
(zie rubriek 4.4).
Een dosisreductie van het
ERECTIELE DYSFUNCTIE PDE5-remmers
Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming.
glucocorticoïd, met nauwgezette controle van de lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd dat geen substraat is voor CYP3A4 (bijv. beclomethason), dient te worden overwogen.
Daarbij kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
Sildenafil
Sildenafil wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdig gebruik met REYATAZ/ ritonavir kan leiden tot verhoogde concentraties sildenafil en een toename van sildenafil geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, visusstoornissen en priaprisme.
Het interactiemechanisme tussen sildenafil/ atazanavir berust op CYP3A4-remming.
Patiënten dienen te worden gewaarschuwd over de mogelijke bijwerkingen.
PLANTAARDIGE PRODUCTEN St.
Janskruid (Hypericum perforatum)
Van gelijktijdig gebruik van St.
Janskruid en REYATAZ/ ritonavir kan verwacht worden dat dit leidt tot een significante afname in plasmawaarden van atazanavir.
Dit effect kan komen door inductie van CYP3A4.
Er bestaat een risico op het verlies van therapeutisch effect en
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir en middelen die St.
Janskruid bevatten is
35
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (dosering in mg)
Geëvalueerd AUC Cmax Cmin geneesmiddel (90% CI) (90% CI) (90% CI)
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
de ontwikkeling van resistentie (zie rubriek 4.3).
gecontraindiceerd.
Ethinylestradiol 35 μ g + noretindron (atazanavir 400 mg
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir en orale anticonceptiva
QD)
De concentratie van orale anticonceptiva was verhoogd door UGT remming.
Ritonavir daarentegen verlaagt mogelijk de ethinylestradiol concentraties.
De effecten van gelijktijdig toegediende orale anticonceptiva en REYATAZ/ ritonavir zijn niet onderzocht.
dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Alternatieve betrouwbare anticonceptie methoden dienen te worden overwogen.
LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN HMG-CoA reductaseremmers Simvastatine
Simvastatine en lovastatine zijn voor hun metabolisme erg afhankelijk van CYP3A4 en gelijktijdige toediening met REYATAZ/ ritonavir leidt
Gelijktijdig gebruik van simvastatine of
Lovastatine
mogelijk tot hogere concentraties.
lovastatine met REYATAZ/ ritonavir wordt niet aanbevolen vanwege het verhoogd risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse.
Het gebruik van andere HMG-CoA reductaseremmers die geen CYP3A metabolisme ondergaan zoals pravastatine of fluvastatine wordt aanbevolen.
Atorvastatine OPIATEN
Het risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse, kan hoger zijn met atorvastatine, hetgeen ook gemetaboliseerd word door CYP3A4.
Voorzichtigheid is geboden.
Buprenorfine, QD, stabiele onderhoudsdosering,
buprenorfine â 1,67 â 1,37 â 1,69
Gelijktijdige toediening maak nauwkeurige klinische controle
(atazanavir 300 mg QD en ritonavir 100 mg QD)
norbuprenorfi â 2,05 â 1,61 â 2,01 ne Het interactiemechanisme berust op CYP3A4- en UGT1A1-remming.
De concentratie van atazanavir werd niet significant beïnvloed.
noodzakelijk op sedatie en cognitieve effecten.
Een dosisverlaging van buprenorfine kan worden overwogen.
Methadon, stabiele onderhoudsdosering,
Geen significante effecten op de methadonconcentratie werd opgemerkt.
Aangezien lage doseringen ritonavir (100 mg tweemaal daags) geen significante invloed vertoont op de methadonconcentratie wordt er geen
Geen dosisaanpassing is nodig indien methadon gelijktijdig wordt
(atazanavir 400 mg QD) SEDATIVA Benzodiazepines
interactie verwacht indien methadon gelijktijdig met REYATAZ en ritonavir wordt toegediend, gebaseerd op deze gegevens.
toegediend met REYATAZ en ritonavir.
Midazolam
Midazolam en triazolam worden extensief gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdig gebruik met REYATAZ/ ritonavir kan leiden tot
REYATAZ/ ritonavir dient niet tegelijkertijd te
Triazolam
een grote toename van de concentratie van deze benzodiazepines.
Geen geneesmiddeleninteractiestudies zijn verricht met gelijktijdige toediening
worden toegediend met triazolam of oraal
36
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
van REYATAZ/ ritonavir samen met benzodiazepines.
Gebaseerd op gegevens van andere CYP3A4 remmers kan worden verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zullen zijn indien midazolam oraal wordt toegediend.
toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), tevens is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van
Gegevens over gelijktijdig gebruik van midazolam parenteraal samen met andere proteaseremmers duiden op een mogelijke 3-4 voudige toename van midazolam-plasmawaarden.
REYATAZ/ ritonavir en parenteraal midazolam.
Indien REYATAZ/ ritonavir gelijktijdig wordt toegediend dient dit te gebeuren op een intensive care afdeling (IC) of een vergelijkbare omgeving waarbij nauwkeurige klinische controle en geschikte medische supervisie gewaarborgd is in het geval dat respiratoire depressie en/ of geprolongeerde sedatie optreedt.
Dosisaanpassing van midazolam dient te worden overwogen, in het bijzonder wanneer er meervoudige doseringen midazolam worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van atazanavir bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben geen bewijs laten zien voor selectieve ontwikkelingstoxiciteit of effecten op de reproductieve functie en de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
REYATAZ mag alleen tijdens de zwangerschap worden gegeven na zorgvuldige afweging van de mogelijke voordelen en risico's.
Het is niet bekend of toediening van REYATAZ aan de moeder tijdens de zwangerschap de fysiologische hyperbilirubinemie zal verergeren of zal leiden tot kernicterus bij neonaten en jonge zuigelingen.
Tijdens de prepartumperiode dient aanvullende monitoring en een alternatieve behandeling voor REYATAZ te worden overwogen.
Het is niet bekend of atazanavir wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Studies bij ratten lieten zien dat atazanavir wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het wordt daarom aanbevolen dat moeders die REYATAZ gebruiken geen borstvoeding geven aan hun zuigelingen.
In het algemeen wordt aanbevolen dat hiv-geïnfecteerde vrouwen hun zuigelingen geen borstvoeding moeten geven om overdracht van hiv te vermijden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met behandelschema's die REYATAZ bevatten (zie rubriek 4.8).
37 4.8 Bijwerkingen
REYATAZ is op veiligheid onderzocht in combinatietherapie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, klinische studies bij 1.806 volwassen patiënten die éénmaal daags 400 mg REYATAZ (1151 patienten gedurende gemiddeld 52 weken en een maximumduur van 152 weken) of REYATAZ 300 mg met ritonavir 100 mg eenmaal daags (655 patiënten gedurende gemiddeld 48 weken en een maximumduur van 101 weken) toegediend kregen.
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij patiënten die éénmaal daags 400 mg REYATAZ kregen en bij patiënten die éénmaal daags 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir kregen,, met uitzondering van geelzucht en verhoogde totaal bilirubinespiegels die vaker bij REYATAZ met ritonavir voorkwamen.
Bij patiënten welke éénmaal daags REYATAZ 400 mg of éénmaal daags REYATAZ 300 mg met 100 mg ritonavir kregen, waren de enige bijwerkingen van enige ernst die zeer vaak werden gemeld met ten minste een mogelijke relatie met regiems die REYATAZ en één of meer NRTI's bevatten: misselijkheid (20%), diarree (10%) en geelzucht (12%).
Bij patiënten die 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir kregen was de frequentie van geelzucht 17%.
In de meerderheid van de gevallen werd geelzucht binnen enkele dagen tot enkele maanden na start van de behandeling gemeld (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is bij hiv-patiënten geassocieerd met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), inclusief verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet ("buffalo hump").
Antiretrovirale combinatietherapie is geassocieerd met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Volwassen patiënten De volgende bijwerkingen met een matige intensiteit of groter met tenminste een mogelijke relatie met de REYATAZ en één of meer NRTI's bevattende regiems zijn ook gemeld.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000), of zeer zelden (< 1/ 10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen:
zelden: oedeem, palpitaties
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: hoofdpijn; soms: perifere neuropathie, syncope, amnesie, duizeligheid, slaperigheid, dysgeusie
Oogaandoeningen:
vaak: oculair icterus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
soms: dyspneu
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, buikpijn, misselijkheid, dyspepsie; soms: pancreatitis, gastritis, opgezette buik, orale aften, flatulentie, droge mond
Nier- en urinewegaandoeningen:
soms: nierstenen, hematurie, proteïnurie, pollakisurie; zelden: pijnlijke nier
Huid- en onderhuidaandoeningen:
vaak: huiduitslag; soms: urticaria, alopecia, pruritis; zelden: vesiculobulleuze huiduitslag, eczeem,
38 vasodilatatie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
soms: spieratrofie, arthralgie, myalgie; zelden: myopathie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
soms: gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie, toegenomen eetlust
Bloedvataandoeningen
soms: hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: lipodystrofie syndroom, moeheid; soms: pijn op de borst, malaise, koorts, asthenie; zelden: verstoorde manier van lopen
Immuunsysteemaandoeningen:
soms: allergische reacties
Lever- en galaandoeningen:
Vaak: geelzucht; soms: hepatitis; zelden: hepatosplenomegalie
Voortplantingstelsel- en borstaandoeningen:
soms: gynaecomastie
Psychische stoornissen:
soms: depressie, verwardheid, angst, slapeloosheid, slaapstoornissen, abnormale dromen
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij patiënten met behandelschema's met REYATAZ en één of meer NRTI's was een verhoogd totaal bilirubine, voornamelijk aangegeven als verhoogd indirect [ongeconjugeerd] bilirubine (84% graad 1, 2, 3 of 4).
Een derdegraads of vierdegraads verhoging van totaal bilirubine werd gemeld bij 35% (5% graad 4).
Bij voorbehandelde patiënten, die behandeld werden met éénmaal daags 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 95 weken, had 53% derde- of vierdegraads verhogingen van totaal bilirubine.
Bij behandelingsnaïeve patiënten die behandeld werden met éénmaal daags REYATAZ 300 mg met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 48 weken, had 39% derde- tot vierdegraads verhogingen bilirubine (zie rubriek 4.4).
Opvallende laboratoriumafwijkingen (derde- en vierdegraads) gemeld in ≥ 2% van de patiënten, die regiems met REYATAZ en één of meer NRTI's hadden, bevatten: verhoogd creatinine kinase (7%), verhoogd alanine aminotransferase/ serum glutamine-pyruvaat transaminase (ALT/ SGPT (4%), lage neutrofielen (4%), verhoogd aspartaat aminotransferase/ serum glutamine-oxaloacetaat transaminase (AST/ SGOT) (3%) en verhoogd lipase (2%).
Eén procent van de patiënten behandeld met REYATAZ ondervond gelijktijdig graad 3-4 ALT/ AST en graad 3-4 totaal bilirubine verhogingen.
Patiënten met hepatitis B en/ of hepatitis C co-infectie
39 Van de 1151 patiënten die éénmaal daags 400 mg atazanavir kregen waren er 177 tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C.
Van de 655 patiënten die éénmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir kregen waren er 97 patiënten tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C.
Bij patiënten met een co-infectie is de kans dat er verhogingen van de normaalwaarde van de levertransaminases optreden groter dan bij patiënten die geen chronische virale hepatitis hebben.
Bij deze patiënten werd er geen verschil in de frequentie van verhoging van het bilirubine waargenomen ten opzicht van patiënten zonder virale hepatitis.
De frequentie van het optreden van een hepatitis of transaminaseverhogingen die behandeling vereisten was vergelijkbaar tussen REYATAZ en vergelijkbare regiems (zie rubriek 4.4).
Postmarketing ervaring Er zijn postmarketing een onbekend aantal meldingen gedaan van torsades de pointes, QTc verlenging, diabetes mellitus, hyperglykemie, nefrolithiasie en galblaasaandoeningen inclusief cholelithiasis, cholecystitis en cholestasis.
4.9 Overdosering
Ervaring met acute overdosering bij de mens met REYATAZ is beperkt.
Enkelvoudige doseringen tot 1.200 mg zijn ingenomen door gezonde vrijwilligers zonder symptomatische ongunstige effecten.
Bij hoge doseringen die leiden tot hoge blootstellingen aan het geneesmiddel, kunnen geelzucht als gevolg van indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie (zonder geassocieerde veranderingen in leverfunctietesten) of PR interval verlenging worden gezien (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Behandeling van een overdosis van REYATAZ zou moeten bestaan uit algemeen ondersteunende maatregelen, zoals het controleren van vitale signalen en het elektrocardiogram (ECG) en het observeren van de klinische toestand van de patiënt.
Indien aangewezen dient niet geabsorbeerde atazanavir verwijderd te worden door overgeven of maagspoelen.
Toediening van actieve kool kan ook worden gebruikt om het verwijderen van niet geabsorbeerde geneesmiddelen te ondersteunen.
Er is geen specifiek antidotum voor een overdosis van REYATAZ.
Omdat atazanavir uitgebreid wordt gemetaboliseerd door de lever en in grote mate aan eiwitten is gebonden, is het onwaarschijnlijk dat dialyse van belang is voor de significante klaring van dit geneesmiddel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmer, ATC-code:
J05AE08
Werkingsmechanisme: atazanavir is een azapeptide hiv-1 proteaseremmer (PI).
De verbinding blokkeert selectief de virusspecifieke bewerking van virale gag-pol eiwitten in hiv-1 geïnfecteerde cellen en voorkomt zo de vorming van rijpe virionen en infectie van andere cellen.
Antivirale activiteit in vitro: atazanavir vertoont in de afwezigheid van humaan serum anti-hiv-1 activiteit (EC50 van 2 tot 5 nM) tegen een verscheidenheid aan laboratorium en klinische hiv-isolaten.
Atazanavir is actief tegen hiv-1 groep M subtype virussen A, B, C, D, AE, AG, F, G en J celcultuur- isolaten.
Atazanavir is actief tegen hiv-2 isolaten (EC50 van 1.9 tot 32 nM).
Combinaties van atazanavir met stavudine, didanosine, lamivudine, zidovudine, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir resulteerden niet in antagonistische anti-hiv activiteit of toegenomen cytotoxische effecten bij de hoogste concentraties die gebruikt werden voor antivirale evaluatie.
Resistentie Antiretrovirale behandeling van naïeve patienten Bij antiretrovirale behandeling van behandelingsnaïeve patiënten is de I50L mutatie, soms in combinatie met een A71V substitutie, de kenmerkende resistentie substitutie van atazanavir.
Alle recombinante virale klonen die een I50L substitutie bevatten in een variëteit van genetische aanleg hebben een atazanavir resistent fenotype.
Resistentieniveaus varieerde van 3,5-29-voud. De I50L en
40 I50V substituties leiden tot een selectieve resistentie voor respectievelijk atazanavir en amprenavir en er was geen aanwijzing voor kruisresistentie tussen atazanavir en amprenavir.
De N88S substitutie werd zelden waargenomen bij patiënten met virologisch falen die behandeld werden met atazanavir.
Hoewel dit kan bijdragen aan een afgenomen gevoeligheid voor atazanavir indien het voorkomt bij andere proteasesubstituties, gaf N88S in klinische studies zelf geen aanleiding tot fenotypische resistentie tegen atazanavir of had het geen samenhangende invloed op de klinische effectiviteit.
Antiretrovirale behandeling bij voorbehandelde patiënten Bij voorbehandelde patiënten bleken 100 isolaten van patiënten, die virologisch gefaald hadden na therapie met atazanavir of atazanavir + ritonavir of atazanavir + saquinavir resistentie tegen atazanavir te hebben ontwikkeld.
Van de 60 isolaten van deze patiënten, allen behandeld met atazanavir of atazanavir + ritonavir, bevatten er 18 (30%) de I50L mutatie, welke eerder beschreven werd bij behandelingsnaïeve patiënten.
De resistentie bij antiretrovirale voorbehandelde patiënten bestaat voornamelijk uit accumulatie van de primaire en secundaire resistentie mutaties, die reeds eerder zijn beschreven als zijnde betrokken bij de resistentie tegen proteaseremmers.
Deze isolaten ontwikkelen een hogere mate van resistentie voor de andere proteaseremmers.
Kruisresistentie in-vitro bij virussen die resistent zijn tegen andere proteaseremmers De atazanavirgevoeligheid is geëvalueerd in 943 klinische isolaten van patiënten zonder eerdere atazanavirblootstelling en vertoonde een wijde reeks van genotypische en fenotypische patronen.
In- vitro werd een duidelijke trend gezien van een afgenomen gevoeligheid voor atazanavir indien isolaten een hoge resistentiegraad vertoonden voor meerdere proteaseremmers.
In het algemeen werd de atazanavirgevoeligheid behouden (83% van de isolaten vertoonden < 2,5-voudige verandering in EC50) onder de isolaten die resistent waren voor niet meer dan 2 proteaseremmers.
18% van de isolaten hadden 4 of meer van de volgende 6 substituties die als kritische substituties beschouwd worden voor proteaseremmers: positites L10, M46, I54, V82, I84 en L90.
Deze isolaten vertoonden een relatieve mediane verandering in de EC50 van 12,0 ten opzichte van het atazanavir wildtype.
Daarom dienen virale isolaten met minimaal 4 van deze specifieke mutaties beschouwd te worden als atazanavir resistent.
Klinische resultaten:
Bij antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten Onderzoek 138 is een internationaal gerandomiseerd, open-label, multicenter, prospectief onderzoek met 883 antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten waar REYATAZ/ ritonavir (300 mg/ 100 mg eenmaal daags) vergeleken wordt met lopinavir/ ritonavir (400 mg/ 100 mg tweemaal daags), elk in combinatie met een vaste dosis tenofovir/ emtricitabine (300 mg/ 200 mg tabletten eenmaal daags).
De gemiddelde uitgangswaarde CD4-celtelling was 214 cellen/ mm3 (variërend van 2 tot 810 cellen/ mm3) en de gemiddelde uitgangswaarde van plasma hiv-1 RNA was 4,94 log10 kopieën/ ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log10 kopieën/ ml).
De REYATAZ/ ritonavir arm heeft vergelijkbare (niet-inferiueure) antivirale effectiviteit vergeleken met de lopinavir/ ritonavir arm, zoals bepaald aan de hand van het aantal patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ ml op week 48:
78% van de patiënten op REYATAZ/ ritonavir vergeleken met 76% van de patiënten op lopinavir/ ritonavir (geschatte verschil van ATV/ RTV-LPV/ RTV:
1,7% [95% CI, -3,8%, 7,1%] volgens de Confirmed Virologic Response (CVR) Non-Completer = Falen (NC = F) definitie van response.
In een analyse per protocol waarbij non-completers (patiënten die staakten voor de hiv-RNA bepaling van week 48) en patiënten met ernstige afwijkingen van het protocol werden uitgesloten, was het patiëntendeel met hiv-RNA < 50 kopieën/ ml op week 48, 86% (338/ 392) voor REYATAZ/ ritonavir en 89% (332/ 372) voor lopinavir/ ritonavir (geschatte verschil tussen ATV/ RTV-LPV/ RTV: -3% [95% CI, -7,6%, 1,5%].
41 Tabel 2:
Effectiviteitsresultaten op week 48 (Onderzoek 138) voor de CVR (NC=F) analyse REYATAZ/ ritonavira lopinavir/ ritonavirb (300 mg/ 100 mg (400 mg/ 100 mg eenmaal daags) tweemaal daags)
Parameter
n=440 n=443
hiv-RNA < 50 kopieën/ ml,% c Alle patiënten Uitgangswaardeeigenschappen hiv-RNA
78
76
< 100,000 kopieën/ ml ≥ 100,000 kopieën/ ml
82 (n=217d) 74 (n=223)
81 (n=218) 72 (n=225)
CD4-celtelling
< 50 cellen/ mm3
3
78 (n=58)
63 (n=48)
50 to < 100 cellen/ mm
76 (n=45)
69 (n=29)
100 to < 200 cellen/ mm3 3
75 (n=106)
78 (n=134)
≥ 200 cellen/ mm
80 (n=222)
80 (n=228)
hiv-RNA gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, log10 kopieën/ ml
Alle patiënten
-3,09 (n=397)
3
-3,13 (n=379)
CD4 gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, cellen/ mm Alle patiënten Uitgangswaardeeigenschappen hiv-RNA
203 (n=370)
219 (n=363)
< 100,000 kopieën/ ml ≥ 100,000 kopieën/ ml a
179 (n=183) 227 (n=187)
194 (n=183) 245 (n=180)
REYATAZ/ RTV met tenofovir/ emtricitabine (vaste dosis 300 mg/ 200 mg tabletten eenmaal daags). b Lopinavir/ RTV met tenofovir/ emtricitabine (vaste dosis 300 mg/ 200 mg tabletten eenmaal daags). c Intent-to-treat analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers. d Aantal evalueerbare patienten.
Voorbehandelde antiretrovirale patiënten Studie 045 is een gerandomiseerde, multicenter studie bij 347 (van de 358 gerandomiseerde) patiënten met virologisch falen op twee of meer eerdere regiems die minimaal één PI, NRTI en NNRTI bevatten.
Hierin wordt REYATAZ (300 mg éénmaal daags) samen met ritonavir (100 mg éénmaal daags) vergeleken met REYATAZ (400 mg éénmaal daags) met saquinavir soft gel capsules (1.200 mg éénmaal daags) en met lopinavir + ritonavir (400/ 100 mg vaste dosis combinatie tweemaal daags), allen in combinatie met tenofovir (zie rubrieken 4.5 en 4.8) en één NRTI.
Bij de gerandomiseerde patiënten was de gemiddelde tijd van voorafgaande antiretrovirale blootstelling 138 weken voor PI's, 281 weken voor NRTI's en 85 weken voor NNRTI's.
Bij de start van de studie kregen 34% van de patiënten een PI en 60% een NNRTI voorgeschreven.
Vijftien van de 120 (13%) patiënten in de REYATAZ + ritonavir behandelingsarm en 17 van de 123 (14%) patiënten in de lopinavir + ritonavir arm hadden vier of meer van de PI mutaties L10, M46, I54, V82, I84 en L90.
Tweeëndertig procent van de patiënten in de studie had een virale stam met minder dan twee NRTI substituties.
Het gemiddelde uitgangsniveau voor het CD4 celgetal was 337 cellen/ mm3 (variërend van 14 tot 1.543 cellen/ mm3) en het gemiddelde uitgangsniveau voor de plasma hiv-1 RNA spiegel was 4,4 log10 kopieën/ ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log10 kopieën/ ml).
De in deze studie geïncludeerde populatie was matig voorbehandeld.
Het primaire eindpunt was het tijdsgemiddelde verschil in wijziging ten opzichte van het uitgangsniveau van hiv RNA over 48 weken.
42 Na 48 weken behandeling waren de afnamen ten opzicht van de uitgangsniveaus van hiv RNA spiegels (primair eindpunt) 1,93 log10 kopieën/ ml voor REYATAZ + ritonavir en 1,87 log10 kopieën/ ml voor lopinavir + ritonavir.
REYATAZ + ritonavir was qua werkzaamheid gelijkwaardig (niet-inferieur) aan lopinavir + ritonavir (tijdsgemiddelde verschil van 0,13, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,12, 0,39]).
Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “ last observation carried forward” analyse methode (tijdsgemiddelde verschil van 0,11, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,15, 0,36]).
Het percentage patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml in de REYATAZ + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir arm was bij "intent-to-treat" analyse, waarbij ontbrekende waarden als ‘ falen’ werd beschouwd, 53% en respectievelijk 54%.
Het percentage patiënten met hiv RNA < 50 kopieën/ ml in de REYATAZ + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir arm was 36% en respectievelijk 42%.
Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het aandeel van de patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml (< 50 kopieën/ ml) in de REYATAZ + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir arm 55% (40%) en respectievelijk 56% (46%).
De gemiddelde toename ten opzichte van het uitgangsniveau van CD4 celgetal waren 110 cellen/ mm3 en 121 cellen/ mm3 in de REYATAZ + ritonavir arm en respectievelijk de lopinavir + ritonavir arm.
Analyse van data na 96 weken behandeling toonden duurzaamheid van antivirale activiteit.
Gemiddelde hiv RNA veranderingen in week 96 ten opzichte van de uitgangsniveaus (-2,29 log10 kopieën/ ml voor REYATAZ + ritonavir en -2,08 log10 kopieën/ ml voor lopinavir + ritonavir, tijdsgemiddelde verschil van 0,14, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,13, 0,41]) kwamen, gebaseerd op geobserveerde gevallen, tegemoet aan criteria voor niet-inferioriteit.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “ last observation carried forward” analyse methode.
Het percentage patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml (< 50 kopieën/ ml) in de REYATAZ + ritonavir arm was 43% (32%) en de lopinavir + ritonavir arm was 46% (35%).
Patiënten die de behandeling voltooiden terwijl ze na 48 weken reageerden op de behandeling werden uitgesloten.
Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het aandeel van de patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml (< 50 kopieën/ ml) in de REYATAZ + ritonavir arm 84% (72%) en de lopinavir + ritonavir arm 82% (72%).
Het is belangrijk op te merken dat op het moment van de 96-weken analyse 48% van alle patiënten nog in de studie zaten.
Na 48 weken behandeling werden twee soorten analysen uitgevoerd gebaseerd op genotypische mutaties van het uitgangsniveau.
De eerste bestond uit het beoordelen van de hiv RNA verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de subgroep van patiënten met < of ≥ 4 van de volgende set mutaties:
10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 en 90.
De tweede bestond uit het beoordelen van de hiv RNA verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de subgroep van patiënten met < of ≥ 4 van de volgende set mutaties:
10, 46, 54, 82, 84 en 90.
Bij de analyse uitgevoerd voor patiënten met ≥ 4 protease genmutaties onder de set van 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 en 90 waren de resultaten significant in het voordeel van de lopinavir + ritonavir arm.
Er waren te weinig patiënten met ≥ 4 van de tweede meer specifieke set van mutaties (10, 46, 54, 82, 84 en 90) om de vergelijkbaarheid van REYATAZ + ritonavir en lopinavir + ritonavir regimes te beoordelen, maar verminderde virologische activiteit kan verwacht worden bij patiënten met dit resistentie profiel.
REYATAZ + saquinavir bleken inferieur te zijn aan lopinavir + ritonavir.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van atazanavir werd geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en hiv-patiënten; significante verschillen werden gezien tussen de twee groepen.
De farmacokinetiek van atazanavir vertoont een niet-lineair karakter.
Bij gezonde personen waren de AUC van atazanavir capsules en poeder voor oraal gebruik gelijk.
Absorptie: bij hiv-geinfecteerde patiënten (n=33, gecombineerde onderzoeken), gaven meervoudige doseringen REYATAZ 300 mg eenmaal daags en ritonavir 100 mg eenmaal daags samen met voedsel ingenomen een geometrisch gemiddelde (CV%) voor atazanavir, Cmax van 4466 (42%) ng/ ml met een tijd tot Cmax van ongeveer 2,5 uur.
Het geometrisch gemiddelde (CV%) van atazanavir Cmin en AUC was respectievelijk 654 (76%) ng/ ml en 44185 (51%) ng• uur/ ml
43 Effect van voedsel: gelijktijdige toediening van REYATAZ en ritonavir met voedsel optimaliseert de biologische beschikbaarheid van atazanavir.
Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis REYATAZ 300 mg en 100 mg ritonavir samen met een lichte maaltijd leidde tot een relatieve toename van 33% van de AUC en een relatieve toename van 40% van zowel de Cmax en de 24-uurs concentratie van atazanavir ten opzichte van de inname op een nuchtere maag.
Gelijktijdige inname met een zware maaltijd beïnvloedde de AUC van atazanavir niet ten opzichte van inname op een nuchtere maag en de Cmax lag binnen 11% van de waarden bij een nuchtere toestand.
De 24-uurs concentratie na een zware maaltijd nam ongeveer toe met 33% vanwege vertraagde absorptie; de mediane Tmax nam toe van 2,0 naar 5,0 uur.
Toediening van REYATAZ met ritonavir met een lichte danwel een zware maaltijd verlaagde de AUC en de Cmax variatiecoëfficiënt van REYATAZ en ritonavir met ongeveer 25% vergeleken met die bij een nuchtere toestand.
Om de biologische beschikbaarheid te verhogen en variaties te minimaliseren dient REYATAZ te worden ingenomen met voedsel.
Distributie: atazanavir werd voor ongeveer 86% aan humane serumeiwitten gebonden in het concentratiegebied van 100 tot 10.000 ng/ ml.
Atazanavir bindt aan zowel alfa-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine in gelijke mate (respectievelijk 89% en 86% bij 1.000 ng/ ml).
In een studie waarbij meervoudige doses van éénmaal daags 400 mg atazanavir met een lichte maaltijd gedurende 12 weken aan hiv-geïnfecteerde patiënten werd gedoseerd, werd atazanavir in de cerebrospinale vloeistof en het sperma aangetoond.
Metabolisme: studies bij de mens en in vitro studies waarbij humane levermicrosomen zijn gebruikt hebben laten zien dat atazanavir voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym waarbij geoxygeneerde metabolieten worden gevormd, die daarna in de gal worden uitgescheiden als vrije of geglucuronideerde metabolieten.
Aanvullende minder belangrijke metabole routes zijn N-dealkylering en hydrolyse.
Twee metabolieten van atazanavir, die in vitro geen anti-hiv activiteit bevatten, zijn gedetecteerd in het plasma.
Eliminatie: na een enkelvoudige dosering van 400 mg 14C-atazanavir, werd respectievelijk 79% en 13% van de totale radioactiviteit teruggevonden in de feces en urine.
Ongeveer 20% en 7% van de van de toegediende dosis in feces en urine is toe te schrijven aan onveranderd geneesmiddel.
De gemiddelde uitscheiding van onveranderd geneesmiddel in de urine was 7% na 2 weken 800 mg éénmaal daags doseren.
Bij hiv-geïnfecteerde volwassen patiënten (n= 33, gecombineerde onderzoeken) was de gemiddelde halfwaardetijd binnen een dosisinterval van atazanavir 12 uur bij steady-state na een dagelijkse dosis van 300 mg met éénmaal daags met 100 mg ritonavir en een lichte maaltijd.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie: bij gezonde personen, was de renale uitscheiding van onveranderd atazanavir ongeveer 7% van de toegediende dosis.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2); echter de te verwachten invloed van een nierfunctievermindering op de eliminatie van atazanavir is minimaal.
Verminderde leverfunctie: atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever.
De effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van atazanavir na een 300 mg dosis samen met ritonavir zijn niet onderzocht.
Verwacht wordt dat de concentraties van atazanavir met of zonder ritonavir verhoogd zullen zijn bij patiënten met een matige tot ernstige verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Leeftijd/ Geslacht: een studie naar de farmacokinetiek van atazanavir is uitgevoerd bij 59 gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen (29 jongeren, 30 ouderen).
Er waren geen klinisch significante farmacokinetische verschillen met betrekking tot leeftijd en geslacht.
Ras: een farmacokinetische populatieanalyse van monsters uit fase II klinische studies gaf aan dat er geen farmacokinetische effecten op atazanavir met betrekking tot ras waren.
44 Zuigelingen, kleuters, kinderen en adolescenten: de farmacokinetiek van atazanavir is onderzocht na meervoudige doseringen bij pediatrische patiënten, geordend naar leeftijd.
Op dit moment zijn er onvoldoende gegevens om een dosering aan te bevelen (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteit studies waarbij aan muizen, ratten en honden een herhaalde dosis werd toegediend, waren bevindingen gerelateerd aan atazanavir over het algemeen beperkt tot de lever en omvatten meestal een minimale tot milde toename van het serumbilirubine en leverenzymen, hepatocellulaire vacuolisatie en hypertrofie alsook hepatische necrose van afzonderlijke cellen in alleen vrouwtjesmuizen.
Systemische blootstellingen van muizen (mannetjes), ratten en honden aan atazanavir in doseringen die worden geassocieerd met veranderingen aan de lever waren groter of gelijk aan die werden gezien bij personen die éénmaal daags 400 mg werd gegeven.
Bij vrouwtjesmuizen, was de dosis atazanavir die necrose van individuele cellen tot gevolg had, 12 keer hoger dan de blootstelling bij personen aan wie éénmaal daags 400 mg wordt gegeven.
Serumcholesterol en glucose waren minimaal tot mild verhoogd in ratten, maar niet in muizen en honden.
Tijdens in vitro studies werd gekloond humaan cardiaal kaliumkanaal (hERG) met 15% geremd bij een concentratie (30 μ M) atazanavir, die overeen kwam met een 30-voudige vrije geneesmiddelconcentratie van de humane Cmax.
Vergelijkbare concentraties atazanavir verhoogden in een studie met vezels van Purkinje van het konijn de duur van de actiepotentiaal (ADP90) met 13%.
Elektrocardiografische veranderingen (sinusbradycardie, verlenging van het PR interval, verlenging van het QT interval en verlenging van het QRS-complex) werden slechts gezien bij een initiële 2 weken durende orale toxiciteitstudie bij honden.
Hierop volgende 9 maanden durende orale toxiciteitstudies bij honden toonden geen geneesmiddel gerelateerde elektrocardiografische veranderingen.
De klinische relevantie van deze niet-klinische gegevens is onbekend.
Mogelijke cardiale effecten van dit middel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Men dient rekening te houden met mogelijke PR-verlenging (zie rubriek 4.9).
In een studie naar de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten, veranderde atazanavir de oestrogene cyclus zonder effecten op de paring of vruchtbaarheid.
In ratten en konijnen werden bij maternaal toxische doseringen geen teratogene effecten gezien.
Bij zwangere konijnen, werden bij dode of stervende ongeboren konijnen macroscopische laesies van de maag en darmen gezien bij maternale doses van 2 en 4 keer de hoogste dosis toegediend in de definitieve embryo- ontwikkelingsstudie.
Bij de beoordeling van pre- en postnatale ontwikkeling in ratten, veroorzaakte atazanavir een voorbijgaande afname in lichaamsgewicht van de nakomelingen bij maternaal toxische doseringen.
Systemische blootstelling aan atazanavir in doseringen, die resulteerden in maternale toxiciteit was tenminste gelijk aan of iets groter dan waargenomen in personen, aan wie éénmaal daags 400 mg was gegeven.
Atazanavir was negatief in een Ames-test voor reversibele mutaties, maar induceerde in vitro chromosomale afwijkingen in zowel de afwezigheid als aanwezigheid van metabole activatie.
In in vivo studies bij ratten induceerde atazanavir geen micronuclei in het beenmerg, DNA schade in het duodenum (comet-bepaling), of ongepland DNA herstel in de lever, bij plasma en weefselconcentraties die hoger waren dan die in vitro clastogeen waren.
Studies naar de lange-termijn carcinogene effecten van atazanavir in muizen en ratten lieten slechts bij vrouwtjes muizen een verhoogde incidentie van benigne leveradenomen zien.
De verhoogde incidentie van benigne leveradenomen in vrouwtjes muizen was waarschijnlijk secundair aan cytotoxische leverwijzigingen, zich manifesterend als single-cel necrose en wordt beschouwd als niet relevant voor mensen bij de bedoelde therapeutische blootstellingen.
Er waren geen tumorigene bevindingen in mannelijke muizen of in ratten.
Atazanavir vergrootte in een in vitro oculaire studie de troebeling van de corneae van runderen, hiermee is aangetoond dat direct contact met het oog irriterend voor het oog kan zijn.
45 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Crospovidon Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
Capsule:
Gelatine Indigokarmijn (E132) Titanium dioxide (E171)
De blauwe inkt bevat:
Shellac Propyleenglycol Ammoniumhydroxide Indigokarmijn (E132)
De witte inkt bevat:
Schellak Titanium dioxide (E171) Ammoniumhydroxide Propyleenglycol Simethicon
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elk doosje bevat een fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE), die wordt gesloten met een kinderveilige polypropyleen deksel.
Elke fles bevat 60 harde capsules.
Elk doosje bevat 60 x 1 capsules; 10 blisters met 6 x 1 capsules per blister, elk in Alu/ Alu geperforeerde enkelvoudige blisterverpakkingen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
46 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 267/ 003-004
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
02 Maart 2004 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{maand jaar}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
47 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REYATAZ 200 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 200 mg atazanavir (als sulfaat)
Hulpstof:
109,57 mg lactose per capsule.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Ondoorzichtig blauwe capsule bedrukt met witte inkt, met “ BMS 200 mg” op de ene helft en “ 3631” op de andere helft.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
REYATAZ is bestemd voor de behandeling van hiv-1 geïnfecteerde volwassenen in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Bij voorbehandelde patiënten, is de werkzaamheid aangetoond in een studie waarbij REYATAZ 300 mg éénmaal daags in combinatie met ritonavir 100 mg éénmaal daags werd vergeleken met lopinavir/ ritonavir, beide behandelingen in combinatie met tenofovir (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Gebaseerd op de beschikbare virologische en klinische gegevens, is er geen voordeel te verwachten bij patiënten met stammen die resistent zijn tegen meerdere proteaseremmers (≥ 4 PI mutaties).
De keuze voor REYATAZ bij voorbehandelde patiënten dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentie tests en de behandelingshistorie van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv- infecties.
Volwassenen: de aanbevolen dosering van REYATAZ is 300 mg éénmaal daags samen met éénmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel.
Ritonavir wordt gebruikt als versterker ("booster") van de atazanavir farmacokinetiek (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Indien REYATAZ en ritonavir samen met didanosine worden gegeven wordt aanbevolen dat didanosine 2 uur na REYATAZ en ritonavir wordt ingenomen.
REYATAZ en ritonavir dienen met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.5).
Zuigelingen, kleuters, kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid van REYATAZ bij deze populatie zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een leverfunctiestoornis:
REYATAZ met ritonavir is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
REYATAZ met ritonavir dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten
48 met een milde leverfunctiestoornis.
REYATAZ dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening: voor orale toediening.
De capsules dienen geheel te worden doorgeslikt.
REYATAZ poeder voor oraal gebruik is beschikbaar voor patiënten die geen capsules kunnen doorslikken.
(Zie de Samenvatting voor de Product Kenmerken van REYATAZ poeder voor oraal gebruik).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
De combinatie van rifampicine en REYATAZ met gelijktijdig laaggedoseerd ritonavir is gecontra- indiceerd (zie rubriek 4.5).
Patiënten die REYATAZ met ritonavir gebruiken, dienen niet gelijktijdig geneesmiddelen te gebruiken die substraten zijn van de isovorm CYP3A4 van cytochroom P450 en een smalle therapeutische breedte hebben (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam (waarschuwing voor parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5) en ergot alkaloïden; met name ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine) (zie rubriek 4.5).
REYATAZ dient niet samen met producten die St.
Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat de huidige antiretrovirale therapie niet bewezen heeft het risico van overdragen van hiv aan anderen door bloed of seksueel contact te voorkomen.
Gepaste voorzorgsmaatregelen dienen nog steeds te worden gebruikt.
Gelijktijdige toediening van REYATAZ, met ritonavir in doseringen hoger dan éénmaal daags 100 mg zijn klinisch niet onderzocht.
Het gebruik van hogere ritonavir doses kan het veiligheidsprofiel van atazanavir beïnvloeden (effecten op het hart, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen.
Patiënten met coëxisterende condities Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en toegenomen plasmaconcentraties zijn gezien bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
De veiligheid en werkzaamheid van REYATAZ zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leverstoornissen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C dan ook de relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.8).
Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctie abnormaliteiten tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen volgens de gebruikelijke standaard te worden gecontroleerd.
Indien er bij deze patiënten signalen zijn van verslechterende leverziekte, dient tijdelijke stopzetting of staken van de behandeling te worden overwogen.
Dosisgerelateerde asymptomatische verlengingen van het PR-interval is in klinische studies met REYATAZ waargenomen.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren.
Bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundel-tak blokkade), dient REYATAZ met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan het
49 risico (zie rubriek 5.1).
Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer REYATAZ wordt voorgeschreven in associatie met geneesmiddelen die mogelijk het QT interval verlengen en/ of bij patiënten met bestaande risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal QT, elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, waaronder spontane huidhematomen en hemartrose in type A en B hemofilie patiënten, die behandeld werden met proteaseremmers.
In enkele patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen, werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of herstart nadat de behandeling onderbroken was.
Een causaal verband is gesuggereerd, hoewel het werkingsmechanisme niet opgehelderd is.
Hemofilie patiënten moeten daarom attent gemaakt worden op de mogelijkheid van toegenomen bloeding.
Redistributie van vet Antiretrovirale combinatietherapie wordt geassocieerd met redistributie van lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-patiënten.
De lange termijn gevolgen van deze bijwerking zijn op dit moment niet bekend.
De kennis over het mechanisme is onvolledig.
Een connectie tussen viscerale lipomatosis en protease-remmers en lipatrofie en nucleoside reverse-transcriptaseremmers wordt verondersteld.
Een hoger risico op lipodystrofie hangt samen met individuele factoren zoals een hoge leeftijd en met geneesmiddel gerelateerde factoren zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en samenhangende metabole stoornissen.
Evaluatie van de fysische kenmerken van de redistributie van vet moet onderdeel uitmaken van klinische beoordeling.
Combinatie antiretrovirale therapie (CART) waar REYATAZ (met of zonder ritonavir)-gebaseerd CART onder valt, wordt geassocieerd met dyslipidemie.
De meting van nuchtere bloedlipiden en bloedglucose dient in overweging te worden genomen.
Lipidenstoornissen dienen klinisch passend te worden behandeld (zie rubriek 4.8).
In klinische studies is gebleken dat REYATAZ (met of zonder ritonavir) in mindere mate dan vergelijkbare middelen dyslipidemie induceerde.
De klinische invloed van deze bevindingen is niet aangetoond in de afwezigheid van specifieke studies naar cardiovasculair risico.
De keuze van antiretrovirale therapie dient in principe gemaakt te worden op basis van antivirale effectiviteit.
Het raadplegen van standaard richtlijnen met betrekking tot dyslipidemie wordt aanbevolen.
Hyperglykemie Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie en exacerbatie van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld voor patiënten, die proteaseremmers kregen.
In sommige van deze gevallen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met keto-acidose.
Veel patiënten hadden complexe medische condities, waarvan sommigen therapie nodig hadden met middelen die in verband gebracht zijn met de ontwikkeling van diabetes of hyperglykemie.
Hyperbilirubinemie Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van UDP-glucuronosyltransferase (UGT) werden gezien in patiënten die werden behandeld met REYATAZ.
Levertransaminaseverhogingen die optreden met verhoogd bilirubine bij patiënten die REYATAZ ontvangen dienen te worden onderzocht op alternatieve oorzaken.
Alternatieve therapie voor REYATAZ moet worden overwogen indien geelzucht of sclerale icterus voor een patiënt onacceptabel is.
Dosisverlaging van atazanavir wordt niet aanbevolen omdat dit kan resulteren in een verlies van therapeutische effectiviteit en resistentie kan ontstaan.
Indinavir is ook geassocieerd met indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie als gevolg van remming van UGT.
Combinaties van REYATAZ en indinavir zijn niet onderzocht en gecombineerde toediening van deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Nefrolithiasie Nefrolithiasie is gemeld bij patiënten die REYATAZ gebruikten (zie rubriek 4.8).
Indien er tekenen of symptomen van nefrolithiasie optreden kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.
50 Immuunreactiveringssyndroom Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Interacties met andere geneesmiddelen Gelijktijdige toediening van REYATAZ met simvastatine of lovastatine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ met nevirapine of efavirenz wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Indien gelijktijdig gebruik van REYATAZ met een NNRTI noodzakelijk is dient een dosisverhoging van zowel REYATAZ als ritonavir te worden overwogen naar respectievelijk 400 mg en 200 mg, in combinatie met efavirenz onder nauwkeurige klinische controle.
Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdige behandeling van REYATAZ met ritonavir en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren wordt niet aanbevolen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Het gelijktijdig gebruik van REYATAZ en orale contraceptiva dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van voriconazol en REYATAZ met ritonavir wordt niet aanbevolen tenzij een overweging van de voor- en nadelen het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
De absorptie van atazanavir kan afnemen in geval van een verlaagde pH in de maag ongeacht de oorzaak hiervan.
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ en protonpompremmers wordt afgeraden (zie rubriek 4.5).
Indien de combinatie van REYATAZ met een protonpompremmer noodzakelijk wordt geacht, is nauwkeurige klinische controle aanbevolen samen met een verhoging van de dosering REYATAZ tot 400 mg met 100 mg ritonavir; doseringen van protonpompremmers, overeenkomend met omeprazol 20 mg, dienen niet te worden overschreden.
Lactose Patiënten met zeldzame aangeboren problemen van galactose intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
51 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Indien REYATAZ en ritonavir gelijktijdig worden gebruikt, zal het metabolische geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen omdat ritonavir een krachtigere CYP3A4 remmer is dan atazanavir.
De Samenvatting van de Product Kenmerken van ritonavir dient voor de start van de behandeling met REYATAZ en ritonavir te worden geraadpleegd.
Atazanavir wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4.
Het remt CYP3A4.
Daarom is REYATAZ met ritonavir gecontraïndiceerd met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben: astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam en ergotalkaloïden, met name ergotamine en dihydroergotamine (zie rubriek 4.3).
Andere interacties Interacties tussen atazanavir/ ritonavir en proteaseremmers, antiretrovirale middelen anders dan proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn weergegeven in de onderstaande tabellen (een toename is aangegeven met een “â”, afname met een “â”, geen verandering als “â”, tweemaal daags als “ BID”, en eenmaal daags als “ QD”).
Indien beschikbaar zijn de 90% betrouwbaarheidsintervallen (CI) aangegeven tussen haakjes.
De gepresenteerde onderzoeken in Tabel 1 zijn uitgevoerd bij gezonde personen, tenzij anders aangegeven.
Vermeldenswaardig is dat veel studies uitgevoerd zijn met unboosted atazanavir, hetgeen niet geregistreerd is.
Tabel 1:
Interacties tussen REYATAZ en andere geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
ANTI-INFECTIEPREPARATEN Antiretrovirale middelen Proteaseremmers:
Gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir en andere proteaseremmers is niet onderzocht, maar het is te verwachten dat het de blootstelling aan andere proteaseremmers verhoogt.
Daarom wordt zo een gelijktijdige toediening niet aanbevolen.
Ritonavir 100 mg QD (atazanavir 300 mg atazanavir
â 3,50*
â 2,20*
â 8,13*
Ritonavir 100 mg eenmaal daags wordt
QD)
(2,44; 5,03)
(1,56; 3,11)
(4,59; 14,39)
gebruikt als booster van de atazanavir
* In een gecombineerde analyse werd atazanavir 300 mg en ritonavir 100 mg (n=33) vergeleken met atazanavir 400 mg zonder ritonavir (n=28).
Het interactiemechanisme tussen atazanavir en ritonavir berust op CYP3A4-remming.
farmacokinetiek.
Indinavir
Indinavir wordt geassocieerd met indirecte ongeconjugeerde hyperbilirubinemie door inhibitie van UGT.
Gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir en indinavir wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4.).
Nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTIs) Lamivudine 150 mg BID + zidovudine
Gebaseerd op deze gegevens en omdat
300 mg BID (atazanavir 400 mg
Geen significante effecten op lamivudine- en zidovudineconcentraties werden waargenomen.
ritonavir niet geacht wordt een significante
52
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
QD) invloed te hebben op de farmacokinetiek van NRTI’ s, wordt van de gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir met deze geneesmiddelen niet verwacht dat ze de blootstelling aan deze geneesmiddelen significant zullen veranderen.
Abacavir
Het wordt niet verwacht dat gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir met abacavir zal leiden tot een significante verandering in blootstelling van abacavir.
Didanosine (gebufferde tabletten) 200 mg/ stavudine
Didanosine dient op een nuchtere maag te worden ingenomen 2 uur nadat
40 mg, beide eenmalige dosering
atazanavir, gelijktijdige
REYATAZ/ ritonavir met voedsel zijn
(atazanavir 400 mg
â 0,13 â 0,11 toediening met
â 0,16
ingenomen.
Het wordt
eenmalige dosering)
ddI+d4T (nuchter)
(0,08; 0,21)
(0,06; 0,18)
(0,10; 0,27)
niet verwacht dat gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir
atazanavir,
met stavudine de
toegediend 1 uur na ddI+d4T
â 1,03
â 1,12
â 1,03
blootstelling van stavudine significant zal
(nuchter)
(0,64; 1,67)
(0,67; 1,18)
(0,61; 1,73)
beïnvloeden.
Atazanavirconcentraties namen sterk af indien deze gelijktijdig toegediend werden met didanosine (gebufferde tabletten) en stavudine.
Het interactiemechanisme berust op een afgenomen oplosbaarheid van atazanavir met toenemende pH, gerelateerd met de aanwezigheid van een zuurremmer in de didanosine gebufferde tabletten.
Geen significante effecten op didanosine en stavudine concentraties werden waargenomen.
Didanosine (maagsapresistente
Didanosine (met voedsel)
â 0,66
â 0,62
â 1,25
capsules) 400 mg eenmalige dosering (atazanavir 300 mg
(0,59; 0,73)
(0,52; 0,74)
(0,92; 1,69)
QD met ritonavir 100 mg QD)
Geen significante effecten op de atazanavirconcentraties werden waargenomen indien deze gelijktijdig werd toegediend met maagsapresistent didanosine, echter bij inname met voedsel nam de didanosineconcentratie af.
Tenofovirdisoproxilfu maraat 300 mg QD
atazanavir
â 0,78*
â 0,84*
â 0,77*
(atazanavir 300 mg
(0,65; 0,94)
(0,70; 1,00)
(0,57- 1,02)
QD met ritonavir 100 mg QD) onderzoek verricht bij hiv-geïnfecteerde patiënten.
* In een gecombineerde analyse van diverse klinische onderzoeken werd atazanavir/ ritonavir 300/ 100 mg tegelijkertijd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg (n=39) vergeleken met atazanavir 300/ 100 mg (n=33).
De effectiviteit van REYATAZ/ ritonavir in combinatie met tenofovir bij voorbehandelde patiënten werd getoond in klinisch onderzoek 045 en bij behandelingsnaïeve patiënten in klinisch onderzoek 138 (zie rubriek 4.8 en 5.1).
Het interactiemechanisme tussen atazanavir en tenofovir is onbekend.
53
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
Tenofovirdisoproxilfu
Patiënten dienen
maraat 300 mg QD
tenofovirdisoproxi
â 1,37
â 1,34
â 1,29
nauwlettend
(atazanavir 300 mg
gecontroleerd te worden
QD met ritonavir 100 mg QD)
lfumaraat
(1,30; 1,45)
(1,20; 1,51)
(1,21; 1,36)
op tenofovir geassocieerde bijwerkingen, renale afwijkingen inbegrepen.
Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIs) Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg
atazanavir
Gelijktijdige toediening van efavirenz met
QD met ritonavir
(` s avonds):
â 1,00*
â 1,17*
â 0,58*
REYATAZ/ ritonavir
100 mg QD)
allemaal
wordt niet aanbevolen
ingenomen met voedsel
(0,91,; 110)
(1,08; 1,27)
(0,49; 0,69)
(zie rubriek 4.4).
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg
atazanavir
QD met ritonavir
(` s avonds):
â 1,06*/ **
â 1,09*/ **
â 1,12*/ **
200 mg QD)
allemaal
ingenomen met voedsel
(0,90; 1.26)
(0; ,95 1,26)
(0,84; 1,49)
* Indien vergeleken met REYATAZ 300 mg/ ritonavir 100 mg eenmaal daags ’ s avonds zonder efavirenz.
Deze afname van atazanavir Cmin heeft mogelijk een negatieve invloed op de effectiviteit van atazanavir.
Het mechanisme van de efavirenz/ atazanavir-interactie berust op CYP3A4 inductie. ** gebaseerd op historische vergelijking.
Nevirapine 200 mg BID (atazanavir
nevirapine
â 1,26
â 1,21
â 1,35
Gelijktijdige toediening van nevirapine en
400 mg QD met
(1,17; 1,36)
(1,11; 1,32)
(1,25; 1,47)
REYATAZ/ ritonavir
ritonavir 100 mg QD) onderzoek uitgevoerd bij hiv geïnfecteerde
atazanavir
â 0,81* (0,65; 1,02)
â 1,02* (0,85; 1,24)
â 0,41* (0,27; 0,60)
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
patiënten.
Antibiotica
* Indien vergeleken met REYATAZ 300 mg en ritonavir 100 mg zonder nevirapine.
De afname van atazanavir Cmin heeft mogelijk een negatieve invloed op de effectiviteit van atazanavir.
Het interactiemechanisme tussen nevirapine/ atazanavir berust op CYP3A4 inductie.
Claritromycine 500 mg BID (atazanavir 400 mg QD)
â 1,94 â 1,50 â 2,60 claritromycine (1,75; 2,16) (1,32; 1,71) (2,35; 2,88) 14-OH â 0,30 â 0,28 â 0,38 claritromycine
Geen aanbevelingen met betrekking tot een dosisreductie kan worden gegeven; daarom is
(0,26; 0,34) (0,24; 0,33) (0,34; 0,42)
voorzichtigheid geboden indien
â 1,28 â 1,06 â 191 atazanavir (1,16; 1,43) (0,93; 1, ,20) (1,66; 2,21) Een dosisverlaging van claritromycine kan leiden tot subtherapeutische concentraties van 14-OH claritromycine.
Het mechanisme van de claritromycine/ atazanavir-interactie berust op CYP3A4-remming.
REYATAZ/ ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met claritromycine
Antimycotica Ketoconazol 200 mg QD (atazanavir
Geen significante effecten op de atazanavirconcentratie werden waargenomen.
Ketoconazol en itraconazol dienen met voorzichtigheid te
54
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd AUC Cmax geneesmiddel
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
400 mg QD)
worden gebruikt met REYATAZ/ ritonavir.
Hoge doseringen van
Itraconazol
Itraconazol is net als ketoconazol zowel een potente remmer als een substraa voor CYP3A4.
Gebaseerd op gegevens verkregen met andere boosted PI’ s en ketoconazol, waarbij ketoconazol een 3-voudige toename in AUC toonde, is de verwachting dat REYATAZ/ ritonavir de ketoconazol- of itraconazolconcentraties kan laten stijgen.
ketoconazol en itraconazol (> 200 mg/ dag) worden niet aanbevolen.
Voriconazol
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir en voriconazol is niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van voriconazol en REYATAZ/ ritonavir wordt afgeraden, tenzij
Het effect van tegelijkertijd toegediend oraal voriconazol en een lage dosering (100 mg) oraal ritonavir is onderzocht bij gezonde vrijwilligers.
Lage doseringen ritonavir (100 mg BID) verlaagden (90% CI) de Cmax en AUC van voriconazol met een gemiddelde van respectievelijk 24% (â 9% naar â 36%) en 39% (â 22% naar â 52%).
Toediening van voriconazol resulteerde in een minimale afname in steady-state Cmax en AUC van ritonavir (90% CI) met een gemiddelde van respectievelijk 24% (â 6% naar â 39%) en 14% (â 26% naar â 1%).
een evaluatie van de voordelen/ risico’ s voor de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubriek 4.4).
Patiënten dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op bijwerkingen en/ of verlies van effectiviteit tijdens gelijktijdige toediening van voriconazol en REYATAZ/ ritonavir.
Fluconazol 200 mg QD (atazanavir 300 mg en ritonavir 100 mg QD) Antimycobacterieel
Atazanavir- en fluconazolconcentraties veranderen niet significant indien REYATAZ/ ritonavir gelijtijdig met fluconazol werd toegediend.
Geen dosisaanpassingen zijn nodig voor REYATAZ/ ritonavir en fluconazol.
Rifabutine 150 mg QD
Een rifabutine
(atazanavir 400 mg QD)
â 1,15 â 1,34 â 1,13 atazanavir (0,98; 1,34) (1,14; 1,59) (0,68; 1,87)
dosisverlaging van 75% (bv.
150 mg om de dag of 3 keer per week) wordt aanbevolen indien
Rifabutine 150 mg QD (atazanavir 600 mg QD) Dit is niet de aanbevolen therapeutische atazanavir dosering.
â 2,10 â 1,18 â 3,43 rifabutine (1,57; 2,79) (0,94; 1,48) (1,98; 5,96) â 22,01* â 8,20* â 75,6* 25-O-desacetyl-rif abutine (15,97; 30,34) (5,90; 11,40) (30,1; 190,0) * indien vergeleken met rifabutine dosering van 300 mg QD.
Het interactiemechanisme van rifabutine en atazanavir berust op CYP3A4 remming.
rifabutine samen met REYATAZ/ ritonavir wordt gegeven.
Geen dosisaanpassing is nodig voor REYATAZ/ ritonavir.
Rifampicine
Rifampicine is een sterke CYP3A4 inductor waarvan is aangetoond dat deze een afname van de atazanavir AUC kan veroorzaken van 72%, hetgeen kan leiden tot virologisch falen en resistentie-ontwikkeling.
Pogingen om de verlaagde blootstelling te voorkomen door de dosis van REYATAZ of andere proteaseremmers te verhogen met ritonavir, leidde tot een hogere frequentie van leverreacties.
De combinatie van rifampicine en REYATAZ met gelijktijdig laaggedoseerd ritonavir is gecontra- indiceerd (zie rubriek 4.3).
55
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
ZUURREMMERS H2-receptorantagonisten Famotidine 40 mg BID (atazanavir 300 mg atazanavir
â 0,82
â 0,86
â 0,72
Geen dosisaanpassing is nodig indien
QD met ritonavir
(0,75; 0,89)
(0,79; 0,94)
(0,64; 0,81)
REYATAZ/ ritonavir
100 mg QD) Protonpompremmers
Hoewel niet onderzocht, worden vergelijkbare resultaten verwacht met andere H2-receptorantagonisten.
De relevantie van deze gegevens voor hiv geïnfecteerde patiënten is onbekend aangezien de pH in de maag hoger kan zijn bij deze patiëntengroep.
Daarom kan de omvang van dit effect meer uitgesproken zijn.
Het interactiemechanisme berust op een verlaagde oplosbaarheid van atazanavir, als gevolg van een toename van de pH in de maag, door het gebruik van H2-blokkers.
tegelijkertijd worden ingenomen samen met een H2- receptorantagonist; allen als een enkelvoudige dosis samen met voedsel.
Reducties van atazanavirconcentraties kunnen worden vermeden door de innametijd van REYATAZ en de H2- receptorantagonist als volgt te scheiden:
REYATAZ 300 mg en ritonavir 100 mg eenmaal daags met voedsel, 2 uur voor en minstens 10 uur na toediening van een H2- receptorantagonist..
Omeprazol 40 mg QD
atazanavir
Gelijktijdige toediening
(atazanavir 400 mg
â 0,39 â 0,44 â 0,35
van REYATAZ/ ritonavir
QD met ritonavir 100 mg QD)
(` s ochtends):
2 uur na (0,35; 0,45) (0,38; 0,51 (0,29; 0,41) omeprazol
met een protonpompremmer wordt niet aangeraden.
Indien de combinatie
Omeprazol 20 mg QD (atazanavir 400 mg
atazanavir
van REYATAZ/ ritonavir en een
QD met ritonavir
â 0,70* â 0.69* â 0,69* (` s ochtends):
protonpompremmer
100 mg QD)
1 uur na (0,57; 0,86) (0,58; 0,83) (0,54; 0,88) omeprazol
onvermijdbaar geacht wordt is er zorgvuldige klinische controle
* Indien vergeleken met atazanavir 300 mg QD met ritonavir 100 mg QD De afname in AUC, Cmax, en Cmin werd niet gecompenseerd indien een hogere dosering REYATAZ/ ritonavir (400/ 100 mg eenmaaldaags) 12 uur na de inname van omeprazol apart werd toegediend.
Hoewel niet onderzocht, worden er vergelijkbare resultaten verwacht met andere protonpompremmers.
Het interactiemechanisme berust op een verlaagde oplosbaarheid van atazanavir door een hogere pH in de maag met protonpompremmers.
noodzakelijk samen met een verhoging van de dosis REYATAZ naar 400 mg met 100 mg ritonvair.
Protonpompremmerdose ringen vergelijkbaar met omeprazol 20 mg dienen niet te worden overschreden (zie rubriek 4.4).
Antacida
56
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
Antacida en geneesmiddelen die buffers bevatten ANTICOAGULANTIA
Verlaagde plasmaconcentraties van atazanavir kunnen het gevolg zijn van een verhoogde pH in de maag indien antacida, waaronder gebufferde geneesmiddelen, worden toegediend met REYATAZ/ ritonavir.
REYATAZ/ ritonavir dient te worden ingenomen 2 uur voor of 1 uur na het gebruik van antacida of gebufferde geneesmiddelen.
Warfarine
Gelijktijdig gebruik met REYATAZ/ ritonavir kan mogelijk leiden tot een afname, of minder vaak, een toename in de INR (International Normalised Ratio).
Het wordt aanbevolen om de INR zorgvuldig te controleren gedurende de behandeling met REYATAZ/ ritonavir, vooral bij start van de behandeling.
ANTINEOPLASTICA EN IMMUNOSUPPRESSIVA Antineoplasitca Irinotecan Immunosuppressiva
Atazanavir remt UGT en interfereert mogelijk met het metabolisme van irinotecan wat resulteert in een toegenomen toxiciteit van irinotecan.
Indien REYATAZ/ ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met irinotecan dienen patiënten zorgvuldig te worden gecontroleerd op irinotecan gerelateerde bijwerkingen.
Cyclosporine
Concentraties van deze immunosuppressiva kunnen toenemen indien deze tegelijkertijd worden toegediend met REYATAZ/ ritonavir door
Frequentere controle van de therapeutische
Tacrolimus Sirolimus
CYP3A4-remming.
concentratie van deze geneesmiddelen wordt aanbevolen totdat de plasmaspiegels gestabiliseerd zijn.
CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN Anti-aritmica Amiodaron,
Concentraties van deze anti-aritmica kunnen toenemen indien deze gelijktijdig worden toegediend met REYATAZ/ ritonavir.
Het
Voorzichtigheid is geboden en
systemisch toegediend lidocaïne, kinidine Calciumkanaalblokkers
interactiemechanisme tussen amiodaron of systemisch toegediend lidocaïne / atazanavir berust op CYP3A remming.
Kinidine heeft een smalle therapeutische breedte en is gecontraïndiceerd vanwege potentiële remming van CYP3A door REYATAZ/ ritonavir.
therapeutische concentratie controles zijn aanbevolen indien beschikbaar.
Gelijktijdig gebruik met kinidine is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Bepridil
REYATAZ/ ritonavir dient niet te worden gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A4 en die een smalle therapeutische breedte hebben.
Gelijktijdig gebruik met bepridil is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Diltiazem 180 mg QD (atazanavir 400 mg QD)
â 2,25 â 1,98 â 2,42 diltiazem (2,09; 2,41) (1,78; 2,19) (2,14; 2,73) desacetyl-diltiaze â 2,65 â 2,72 â 2,21 m
Een initiële dosisreductie van diltiazem met 50% wordt aanbevolen, gevolgd door benodigde
57
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
(2,45; 2,87)
(2,44; 3,03)
(2,02; 2,42)
titratie en ECG controle.
Geen significante effecten op atazanavirconcentraties werden waargenomen.
Er was een toename in het maxiumum PR interval vergeleken met atazanavir alleen.
Gelijktijdig gebruik van diltiazem en REYATAZ/ ritonavir is niet onderzocht.
Het interactiemechanisme tussen diltiazem/ atazanavir berust op CYP3A4-remming.
Verapamil CORTICOSTEROÏDEN
Serumconcentraties van verapamil nemen mogelijk toe door REYATAZ/ ritonavir door CYP3A4-remming.
Voorzichtigheid is geboden indien verapamil tegelijkertijd wordt toegediend met REYATAZ/ ritonavir.
Fluticason propionaat intranasaal 50 µg 4 maal daags gedurende 7 dagen (ritonavir 100 mg capsules BID)
Fluticasonproprionaat plasmawaarden namen significant toe waarbij de intrinsieke cortisolwaarden afnamen met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%).
Grotere effecten kunnen worden verwacht indien fluticasonproprionaat wordt geïnhaleerd.
Systemische corticosteroïd-effecten waaronder het syndroom van Cushing en remming van de bijnierschors zijn gemeld bij patiënten die ritonavir kregen en fluticasonproprionaat inhaleerden dan wel intranasaal toegediend kregen; dit kan ook optreden met andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via het P450 A3 pathway bijv. budesonide.
De effecten van hoge systemische fluticason blootstelling op ritonavir plasmawaarden zijn nog onbekend.
Gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir en deze glucocorticoïden word niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemsiche corticosteroïd- effecten.
(zie rubriek 4.4).
Een dosisreductie van het
ERECTIELE DYSFUNCTIE PDE5-remmers
Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming.
glucocorticoïd, met nauwgezette controle van de lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd dat geen substraat is voor CYP3A4 (bijv. beclomethason), dient te worden overwogen.
Daarbij kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
Sildenafil
Sildenafil wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdig gebruik met REYATAZ/ ritonavir kan leiden tot verhoogde concentraties sildenafil en een toename van sildenafil geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, visusstoornissen en priaprisme.
Het interactiemechanisme tussen sildenafil/ atazanavir berust op CYP3A4-remming.
Patiënten dienen te worden gewaarschuwd over de mogelijke bijwerkingen.
PLANTAARDIGE PRODUCTEN St.
Janskruid (Hypericum perforatum)
Van gelijktijdig gebruik van St.
Janskruid en REYATAZ/ ritonavir kan verwacht worden dat dit leidt tot een significante afname in plasmawaarden van atazanavir.
Dit effect kan komen door inductie van CYP3A4.
Er bestaat een risico op het verlies van therapeutisch effect en
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir en middelen die St.
Janskruid bevatten is
58
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (dosering in mg)
Geëvalueerd AUC Cmax Cmin geneesmiddel (90% CI) (90% CI) (90% CI)
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
de ontwikkeling van resistentie (zie rubriek 4.3).
gecontraindiceerd.
Ethinylestradiol 35 μ g + noretindron (atazanavir 400 mg
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir en orale anticonceptiva
QD)
De concentratie van orale anticonceptiva was verhoogd door UGT remming.
Ritonavir daarentegen verlaagt mogelijk de ethinylestradiol concentraties.
De effecten van gelijktijdig toegediende orale anticonceptiva en REYATAZ/ ritonavir zijn niet onderzocht.
dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Alternatieve betrouwbare anticonceptie methoden dienen te worden overwogen.
LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN HMG-CoA reductaseremmers Simvastatine
Simvastatine en lovastatine zijn voor hun metabolisme erg afhankelijk van CYP3A4 en gelijktijdige toediening met REYATAZ/ ritonavir leidt
Gelijktijdig gebruik van simvastatine of
Lovastatine
mogelijk tot hogere concentraties.
lovastatine met REYATAZ/ ritonavir wordt niet aanbevolen vanwege het verhoogd risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse.
Het gebruik van andere HMG-CoA reductaseremmers die geen CYP3A metabolisme ondergaan zoals pravastatine of fluvastatine wordt aanbevolen.
Atorvastatine OPIATEN
Het risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse, kan hoger zijn met atorvastatine, hetgeen ook gemetaboliseerd word door CYP3A4.
Voorzichtigheid is geboden.
Buprenorfine, QD, stabiele onderhoudsdosering,
buprenorfine â 1,67 â 1,37 â 1,69
Gelijktijdige toediening maak nauwkeurige klinische controle
(atazanavir 300 mg QD en ritonavir 100 mg QD)
norbuprenorfi â 2,05 â 1,61 â 2,01 ne Het interactiemechanisme berust op CYP3A4- en UGT1A1-remming.
De concentratie van atazanavir werd niet significant beïnvloed.
noodzakelijk op sedatie en cognitieve effecten.
Een dosisverlaging van buprenorfine kan worden overwogen.
Methadon, stabiele onderhoudsdosering,
Geen significante effecten op de methadonconcentratie werd opgemerkt.
Aangezien lage doseringen ritonavir (100 mg tweemaal daags) geen significante invloed vertoont op de methadonconcentratie wordt er geen
Geen dosisaanpassing is nodig indien methadon gelijktijdig wordt
(atazanavir 400 mg QD) SEDATIVA Benzodiazepines
interactie verwacht indien methadon gelijktijdig met REYATAZ en ritonavir wordt toegediend, gebaseerd op deze gegevens.
toegediend met REYATAZ en ritonavir.
Midazolam
Midazolam en triazolam worden extensief gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdig gebruik met REYATAZ/ ritonavir kan leiden tot
REYATAZ/ ritonavir dient niet tegelijkertijd te
Triazolam
een grote toename van de concentratie van deze benzodiazepines.
Geen geneesmiddeleninteractiestudies zijn verricht met gelijktijdige toediening
worden toegediend met triazolam of oraal
59
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
van REYATAZ/ ritonavir samen met benzodiazepines.
Gebaseerd op gegevens van andere CYP3A4 remmers kan worden verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zullen zijn indien midazolam oraal wordt toegediend.
toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), tevens is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van
Gegevens over gelijktijdig gebruik van midazolam parenteraal samen met andere proteaseremmers duiden op een mogelijke 3-4 voudige toename van midazolam-plasmawaarden.
REYATAZ/ ritonavir en parenteraal midazolam.
Indien REYATAZ/ ritonavir gelijktijdig wordt toegediend dient dit te gebeuren op een intensive care afdeling (IC) of een vergelijkbare omgeving waarbij nauwkeurige klinische controle en geschikte medische supervisie gewaarborgd is in het geval dat respiratoire depressie en/ of geprolongeerde sedatie optreedt.
Dosisaanpassing van midazolam dient te worden overwogen, in het bijzonder wanneer er meervoudige doseringen midazolam worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van atazanavir bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben geen bewijs laten zien voor selectieve ontwikkelingstoxiciteit of effecten op de reproductieve functie en de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
REYATAZ mag alleen tijdens de zwangerschap worden gegeven na zorgvuldige afweging van de mogelijke voordelen en risico's.
Het is niet bekend of toediening van REYATAZ aan de moeder tijdens de zwangerschap de fysiologische hyperbilirubinemie zal verergeren of zal leiden tot kernicterus bij neonaten en jonge zuigelingen.
Tijdens de prepartumperiode dient aanvullende monitoring en een alternatieve behandeling voor REYATAZ te worden overwogen.
Het is niet bekend of atazanavir wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Studies bij ratten lieten zien dat atazanavir wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het wordt daarom aanbevolen dat moeders die REYATAZ gebruiken geen borstvoeding geven aan hun zuigelingen.
In het algemeen wordt aanbevolen dat hiv-geïnfecteerde vrouwen hun zuigelingen geen borstvoeding moeten geven om overdracht van hiv te vermijden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met behandelschema's die REYATAZ bevatten (zie rubriek 4.8).
60 4.8 Bijwerkingen
REYATAZ is op veiligheid onderzocht in combinatietherapie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, klinische studies bij 1.806 volwassen patiënten die éénmaal daags 400 mg REYATAZ (1151 patienten gedurende gemiddeld 52 weken en een maximumduur van 152 weken) of REYATAZ 300 mg met ritonavir 100 mg eenmaal daags (655 patiënten gedurende gemiddeld 48 weken en een maximumduur van 101 weken) toegediend kregen.
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij patiënten die éénmaal daags 400 mg REYATAZ kregen en bij patiënten die éénmaal daags 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir kregen,, met uitzondering van geelzucht en verhoogde totaal bilirubinespiegels die vaker bij REYATAZ met ritonavir voorkwamen.
Bij patiënten welke éénmaal daags REYATAZ 400 mg of éénmaal daags REYATAZ 300 mg met 100 mg ritonavir kregen, waren de enige bijwerkingen van enige ernst die zeer vaak werden gemeld met ten minste een mogelijke relatie met regiems die REYATAZ en één of meer NRTI's bevatten: misselijkheid (20%), diarree (10%) en geelzucht (12%).
Bij patiënten die 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir kregen was de frequentie van geelzucht 17%.
In de meerderheid van de gevallen werd geelzucht binnen enkele dagen tot enkele maanden na start van de behandeling gemeld (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is bij hiv-patiënten geassocieerd met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), inclusief verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet ("buffalo hump").
Antiretrovirale combinatietherapie is geassocieerd met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Volwassen patiënten De volgende bijwerkingen met een matige intensiteit of groter met tenminste een mogelijke relatie met de REYATAZ en één of meer NRTI's bevattende regiems zijn ook gemeld.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000), of zeer zelden (< 1/ 10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen:
zelden: oedeem, palpitaties
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: hoofdpijn; soms: perifere neuropathie, syncope, amnesie, duizeligheid, slaperigheid, dysgeusie
Oogaandoeningen:
vaak: oculair icterus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
soms: dyspneu
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, buikpijn, misselijkheid, dyspepsie; soms: pancreatitis, gastritis, opgezette buik, orale aften, flatulentie, droge mond
Nier- en urinewegaandoeningen:
soms: nierstenen, hematurie, proteïnurie, pollakisurie; zelden: pijnlijke nier
Huid- en onderhuidaandoeningen:
vaak: huiduitslag; soms: urticaria, alopecia, pruritis; zelden: vesiculobulleuze huiduitslag, eczeem,
61 vasodilatatie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
soms: spieratrofie, arthralgie, myalgie; zelden: myopathie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
soms: gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie, toegenomen eetlust
Bloedvataandoeningen
soms: hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: lipodystrofie syndroom, moeheid; soms: pijn op de borst, malaise, koorts, asthenie; zelden: verstoorde manier van lopen
Immuunsysteemaandoeningen:
soms: allergische reacties
Lever- en galaandoeningen:
Vaak: geelzucht; soms: hepatitis; zelden: hepatosplenomegalie
Voortplantingstelsel- en borstaandoeningen:
soms: gynaecomastie
Psychische stoornissen:
soms: depressie, verwardheid, angst, slapeloosheid, slaapstoornissen, abnormale dromen
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij patiënten met behandelschema's met REYATAZ en één of meer NRTI's was een verhoogd totaal bilirubine, voornamelijk aangegeven als verhoogd indirect [ongeconjugeerd] bilirubine (84% graad 1, 2, 3 of 4).
Een derdegraads of vierdegraads verhoging van totaal bilirubine werd gemeld bij 35% (5% graad 4).
Bij voorbehandelde patiënten, die behandeld werden met éénmaal daags 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 95 weken, had 53% derde- of vierdegraads verhogingen van totaal bilirubine.
Bij behandelingsnaïeve patiënten die behandeld werden met éénmaal daags REYATAZ 300 mg met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 48 weken, had 39% derde- tot vierdegraads verhogingen bilirubine (zie rubriek 4.4).
Opvallende laboratoriumafwijkingen (derde- en vierdegraads) gemeld in ≥ 2% van de patiënten, die regiems met REYATAZ en één of meer NRTI's hadden, bevatten: verhoogd creatinine kinase (7%), verhoogd alanine aminotransferase/ serum glutamine-pyruvaat transaminase (ALT/ SGPT (4%), lage neutrofielen (4%), verhoogd aspartaat aminotransferase/ serum glutamine-oxaloacetaat transaminase (AST/ SGOT) (3%) en verhoogd lipase (2%).
Eén procent van de patiënten behandeld met REYATAZ ondervond gelijktijdig graad 3-4 ALT/ AST en graad 3-4 totaal bilirubine verhogingen.
Patiënten met hepatitis B en/ of hepatitis C co-infectie
62 Van de 1151 patiënten die éénmaal daags 400 mg atazanavir kregen waren er 177 tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C.
Van de 655 patiënten die éénmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir kregen waren er 97 patiënten tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C.
Bij patiënten met een co-infectie is de kans dat er verhogingen van de normaalwaarde van de levertransaminases optreden groter dan bij patiënten die geen chronische virale hepatitis hebben.
Bij deze patiënten werd er geen verschil in de frequentie van verhoging van het bilirubine waargenomen ten opzicht van patiënten zonder virale hepatitis.
De frequentie van het optreden van een hepatitis of transaminaseverhogingen die behandeling vereisten was vergelijkbaar tussen REYATAZ en vergelijkbare regiems (zie rubriek 4.4).
Postmarketing ervaring Er zijn postmarketing een onbekend aantal meldingen gedaan van torsades de pointes, QTc verlenging, diabetes mellitus, hyperglykemie, nefrolithiasie en galblaasaandoeningen inclusief cholelithiasis, cholecystitis en cholestasis.
4.9 Overdosering
Ervaring met acute overdosering bij de mens met REYATAZ is beperkt.
Enkelvoudige doseringen tot 1.200 mg zijn ingenomen door gezonde vrijwilligers zonder symptomatische ongunstige effecten.
Bij hoge doseringen die leiden tot hoge blootstellingen aan het geneesmiddel, kunnen geelzucht als gevolg van indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie (zonder geassocieerde veranderingen in leverfunctietesten) of PR interval verlenging worden gezien (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Behandeling van een overdosis van REYATAZ zou moeten bestaan uit algemeen ondersteunende maatregelen, zoals het controleren van vitale signalen en het elektrocardiogram (ECG) en het observeren van de klinische toestand van de patiënt.
Indien aangewezen dient niet geabsorbeerde atazanavir verwijderd te worden door overgeven of maagspoelen.
Toediening van actieve kool kan ook worden gebruikt om het verwijderen van niet geabsorbeerde geneesmiddelen te ondersteunen.
Er is geen specifiek antidotum voor een overdosis van REYATAZ.
Omdat atazanavir uitgebreid wordt gemetaboliseerd door de lever en in grote mate aan eiwitten is gebonden, is het onwaarschijnlijk dat dialyse van belang is voor de significante klaring van dit geneesmiddel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmer, ATC-code:
J05AE08
Werkingsmechanisme: atazanavir is een azapeptide hiv-1 proteaseremmer (PI).
De verbinding blokkeert selectief de virusspecifieke bewerking van virale gag-pol eiwitten in hiv-1 geïnfecteerde cellen en voorkomt zo de vorming van rijpe virionen en infectie van andere cellen.
Antivirale activiteit in vitro: atazanavir vertoont in de afwezigheid van humaan serum anti-hiv-1 activiteit (EC50 van 2 tot 5 nM) tegen een verscheidenheid aan laboratorium en klinische hiv-isolaten.
Atazanavir is actief tegen hiv-1 groep M subtype virussen A, B, C, D, AE, AG, F, G en J celcultuur- isolaten.
Atazanavir is actief tegen hiv-2 isolaten (EC50 van 1.9 tot 32 nM).
Combinaties van atazanavir met stavudine, didanosine, lamivudine, zidovudine, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir resulteerden niet in antagonistische anti-hiv activiteit of toegenomen cytotoxische effecten bij de hoogste concentraties die gebruikt werden voor antivirale evaluatie.
Resistentie Antiretrovirale behandeling van naïeve patienten Bij antiretrovirale behandeling van behandelingsnaïeve patiënten is de I50L mutatie, soms in combinatie met een A71V substitutie, de kenmerkende resistentie substitutie van atazanavir.
Alle recombinante virale klonen die een I50L substitutie bevatten in een variëteit van genetische aanleg hebben een atazanavir resistent fenotype.
Resistentieniveaus varieerde van 3,5-29-voud. De I50L en
63 I50V substituties leiden tot een selectieve resistentie voor respectievelijk atazanavir en amprenavir en er was geen aanwijzing voor kruisresistentie tussen atazanavir en amprenavir.
De N88S substitutie werd zelden waargenomen bij patiënten met virologisch falen die behandeld werden met atazanavir.
Hoewel dit kan bijdragen aan een afgenomen gevoeligheid voor atazanavir indien het voorkomt bij andere proteasesubstituties, gaf N88S in klinische studies zelf geen aanleiding tot fenotypische resistentie tegen atazanavir of had het geen samenhangende invloed op de klinische effectiviteit.
Antiretrovirale behandeling bij voorbehandelde patiënten Bij voorbehandelde patiënten bleken 100 isolaten van patiënten, die virologisch gefaald hadden na therapie met atazanavir of atazanavir + ritonavir of atazanavir + saquinavir resistentie tegen atazanavir te hebben ontwikkeld.
Van de 60 isolaten van deze patiënten, allen behandeld met atazanavir of atazanavir + ritonavir, bevatten er 18 (30%) de I50L mutatie, welke eerder beschreven werd bij behandelingsnaïeve patiënten.
De resistentie bij antiretrovirale voorbehandelde patiënten bestaat voornamelijk uit accumulatie van de primaire en secundaire resistentie mutaties, die reeds eerder zijn beschreven als zijnde betrokken bij de resistentie tegen proteaseremmers.
Deze isolaten ontwikkelen een hogere mate van resistentie voor de andere proteaseremmers.
Kruisresistentie in-vitro bij virussen die resistent zijn tegen andere proteaseremmers De atazanavirgevoeligheid is geëvalueerd in 943 klinische isolaten van patiënten zonder eerdere atazanavirblootstelling en vertoonde een wijde reeks van genotypische en fenotypische patronen.
In- vitro werd een duidelijke trend gezien van een afgenomen gevoeligheid voor atazanavir indien isolaten een hoge resistentiegraad vertoonden voor meerdere proteaseremmers.
In het algemeen werd de atazanavirgevoeligheid behouden (83% van de isolaten vertoonden < 2,5-voudige verandering in EC50) onder de isolaten die resistent waren voor niet meer dan 2 proteaseremmers.
18% van de isolaten hadden 4 of meer van de volgende 6 substituties die als kritische substituties beschouwd worden voor proteaseremmers: positites L10, M46, I54, V82, I84 en L90.
Deze isolaten vertoonden een relatieve mediane verandering in de EC50 van 12,0 ten opzichte van het atazanavir wildtype.
Daarom dienen virale isolaten met minimaal 4 van deze specifieke mutaties beschouwd te worden als atazanavir resistent.
Klinische resultaten:
Bij antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten Onderzoek 138 is een internationaal gerandomiseerd, open-label, multicenter, prospectief onderzoek met 883 antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten waar REYATAZ/ ritonavir (300 mg/ 100 mg eenmaal daags) vergeleken wordt met lopinavir/ ritonavir (400 mg/ 100 mg tweemaal daags), elk in combinatie met een vaste dosis tenofovir/ emtricitabine (300 mg/ 200 mg tabletten eenmaal daags).
De gemiddelde uitgangswaarde CD4-celtelling was 214 cellen/ mm3 (variërend van 2 tot 810 cellen/ mm3) en de gemiddelde uitgangswaarde van plasma hiv-1 RNA was 4,94 log10 kopieën/ ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log10 kopieën/ ml).
De REYATAZ/ ritonavir arm heeft vergelijkbare (niet-inferiueure) antivirale effectiviteit vergeleken met de lopinavir/ ritonavir arm, zoals bepaald aan de hand van het aantal patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ ml op week 48:
78% van de patiënten op REYATAZ/ ritonavir vergeleken met 76% van de patiënten op lopinavir/ ritonavir (geschatte verschil van ATV/ RTV-LPV/ RTV:
1,7% [95% CI, -3,8%, 7,1%] volgens de Confirmed Virologic Response (CVR) Non-Completer = Falen (NC = F) definitie van response.
In een analyse per protocol waarbij non-completers (patiënten die staakten voor de hiv-RNA bepaling van week 48) en patiënten met ernstige afwijkingen van het protocol werden uitgesloten, was het patiëntendeel met hiv-RNA < 50 kopieën/ ml op week 48, 86% (338/ 392) voor REYATAZ/ ritonavir en 89% (332/ 372) voor lopinavir/ ritonavir (geschatte verschil tussen ATV/ RTV-LPV/ RTV: -3% [95% CI, -7,6%, 1,5%].
64 Tabel 2:
Effectiviteitsresultaten op week 48 (Onderzoek 138) voor de CVR (NC=F) analyse REYATAZ/ ritonavira lopinavir/ ritonavirb (300 mg/ 100 mg (400 mg/ 100 mg eenmaal daags) tweemaal daags)
Parameter
n=440 n=443
hiv-RNA < 50 kopieën/ ml,% c Alle patiënten Uitgangswaardeeigenschappen hiv-RNA
78
76
< 100,000 kopieën/ ml ≥ 100,000 kopieën/ ml
82 (n=217d) 74 (n=223)
81 (n=218) 72 (n=225)
CD4-celtelling
< 50 cellen/ mm3
3
78 (n=58)
63 (n=48)
50 to < 100 cellen/ mm
76 (n=45)
69 (n=29)
100 to < 200 cellen/ mm3 3
75 (n=106)
78 (n=134)
≥ 200 cellen/ mm
80 (n=222)
80 (n=228)
hiv-RNA gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, log10 kopieën/ ml
Alle patiënten
-3,09 (n=397)
3
-3,13 (n=379)
CD4 gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, cellen/ mm Alle patiënten Uitgangswaardeeigenschappen hiv-RNA
203 (n=370)
219 (n=363)
< 100,000 kopieën/ ml ≥ 100,000 kopieën/ ml a
179 (n=183) 227 (n=187)
194 (n=183) 245 (n=180)
REYATAZ/ RTV met tenofovir/ emtricitabine (vaste dosis 300 mg/ 200 mg tabletten eenmaal daags). b Lopinavir/ RTV met tenofovir/ emtricitabine (vaste dosis 300 mg/ 200 mg tabletten eenmaal daags). c Intent-to-treat analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers. d Aantal evalueerbare patienten.
Voorbehandelde antiretrovirale patiënten Studie 045 is een gerandomiseerde, multicenter studie bij 347 (van de 358 gerandomiseerde) patiënten met virologisch falen op twee of meer eerdere regiems die minimaal één PI, NRTI en NNRTI bevatten.
Hierin wordt REYATAZ (300 mg éénmaal daags) samen met ritonavir (100 mg éénmaal daags) vergeleken met REYATAZ (400 mg éénmaal daags) met saquinavir soft gel capsules (1.200 mg éénmaal daags) en met lopinavir + ritonavir (400/ 100 mg vaste dosis combinatie tweemaal daags), allen in combinatie met tenofovir (zie rubrieken 4.5 en 4.8) en één NRTI.
Bij de gerandomiseerde patiënten was de gemiddelde tijd van voorafgaande antiretrovirale blootstelling 138 weken voor PI's, 281 weken voor NRTI's en 85 weken voor NNRTI's.
Bij de start van de studie kregen 34% van de patiënten een PI en 60% een NNRTI voorgeschreven.
Vijftien van de 120 (13%) patiënten in de REYATAZ + ritonavir behandelingsarm en 17 van de 123 (14%) patiënten in de lopinavir + ritonavir arm hadden vier of meer van de PI mutaties L10, M46, I54, V82, I84 en L90.
Tweeëndertig procent van de patiënten in de studie had een virale stam met minder dan twee NRTI substituties.
Het gemiddelde uitgangsniveau voor het CD4 celgetal was 337 cellen/ mm3 (variërend van 14 tot 1.543 cellen/ mm3) en het gemiddelde uitgangsniveau voor de plasma hiv-1 RNA spiegel was 4,4 log10 kopieën/ ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log10 kopieën/ ml).
De in deze studie geïncludeerde populatie was matig voorbehandeld.
Het primaire eindpunt was het tijdsgemiddelde verschil in wijziging ten opzichte van het uitgangsniveau van hiv RNA over 48 weken.
65 Na 48 weken behandeling waren de afnamen ten opzicht van de uitgangsniveaus van hiv RNA spiegels (primair eindpunt) 1,93 log10 kopieën/ ml voor REYATAZ + ritonavir en 1,87 log10 kopieën/ ml voor lopinavir + ritonavir.
REYATAZ + ritonavir was qua werkzaamheid gelijkwaardig (niet-inferieur) aan lopinavir + ritonavir (tijdsgemiddelde verschil van 0,13, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,12, 0,39]).
Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “ last observation carried forward” analyse methode (tijdsgemiddelde verschil van 0,11, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,15, 0,36]).
Het percentage patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml in de REYATAZ + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir arm was bij "intent-to-treat" analyse, waarbij ontbrekende waarden als ‘ falen’ werd beschouwd, 53% en respectievelijk 54%.
Het percentage patiënten met hiv RNA < 50 kopieën/ ml in de REYATAZ + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir arm was 36% en respectievelijk 42%.
Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het aandeel van de patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml (< 50 kopieën/ ml) in de REYATAZ + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir arm 55% (40%) en respectievelijk 56% (46%).
De gemiddelde toename ten opzichte van het uitgangsniveau van CD4 celgetal waren 110 cellen/ mm3 en 121 cellen/ mm3 in de REYATAZ + ritonavir arm en respectievelijk de lopinavir + ritonavir arm.
Analyse van data na 96 weken behandeling toonden duurzaamheid van antivirale activiteit.
Gemiddelde hiv RNA veranderingen in week 96 ten opzichte van de uitgangsniveaus (-2,29 log10 kopieën/ ml voor REYATAZ + ritonavir en -2,08 log10 kopieën/ ml voor lopinavir + ritonavir, tijdsgemiddelde verschil van 0,14, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,13, 0,41]) kwamen, gebaseerd op geobserveerde gevallen, tegemoet aan criteria voor niet-inferioriteit.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “ last observation carried forward” analyse methode.
Het percentage patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml (< 50 kopieën/ ml) in de REYATAZ + ritonavir arm was 43% (32%) en de lopinavir + ritonavir arm was 46% (35%).
Patiënten die de behandeling voltooiden terwijl ze na 48 weken reageerden op de behandeling werden uitgesloten.
Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het aandeel van de patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml (< 50 kopieën/ ml) in de REYATAZ + ritonavir arm 84% (72%) en de lopinavir + ritonavir arm 82% (72%).
Het is belangrijk op te merken dat op het moment van de 96-weken analyse 48% van alle patiënten nog in de studie zaten.
Na 48 weken behandeling werden twee soorten analysen uitgevoerd gebaseerd op genotypische mutaties van het uitgangsniveau.
De eerste bestond uit het beoordelen van de hiv RNA verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de subgroep van patiënten met < of ≥ 4 van de volgende set mutaties:
10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 en 90.
De tweede bestond uit het beoordelen van de hiv RNA verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de subgroep van patiënten met < of ≥ 4 van de volgende set mutaties:
10, 46, 54, 82, 84 en 90.
Bij de analyse uitgevoerd voor patiënten met ≥ 4 protease genmutaties onder de set van 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 en 90 waren de resultaten significant in het voordeel van de lopinavir + ritonavir arm.
Er waren te weinig patiënten met ≥ 4 van de tweede meer specifieke set van mutaties (10, 46, 54, 82, 84 en 90) om de vergelijkbaarheid van REYATAZ + ritonavir en lopinavir + ritonavir regimes te beoordelen, maar verminderde virologische activiteit kan verwacht worden bij patiënten met dit resistentie profiel.
REYATAZ + saquinavir bleken inferieur te zijn aan lopinavir + ritonavir.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van atazanavir werd geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en hiv-patiënten; significante verschillen werden gezien tussen de twee groepen.
De farmacokinetiek van atazanavir vertoont een niet-lineair karakter.
Bij gezonde personen waren de AUC van atazanavir capsules en poeder voor oraal gebruik gelijk.
Absorptie: bij hiv-geinfecteerde patiënten (n=33, gecombineerde onderzoeken), gaven meervoudige doseringen REYATAZ 300 mg eenmaal daags en ritonavir 100 mg eenmaal daags samen met voedsel ingenomen een geometrisch gemiddelde (CV%) voor atazanavir, Cmax van 4466 (42%) ng/ ml met een tijd tot Cmax van ongeveer 2,5 uur.
Het geometrisch gemiddelde (CV%) van atazanavir Cmin en AUC was respectievelijk 654 (76%) ng/ ml en 44185 (51%) ng• uur/ ml
66 Effect van voedsel: gelijktijdige toediening van REYATAZ en ritonavir met voedsel optimaliseert de biologische beschikbaarheid van atazanavir.
Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis REYATAZ 300 mg en 100 mg ritonavir samen met een lichte maaltijd leidde tot een relatieve toename van 33% van de AUC en een relatieve toename van 40% van zowel de Cmax en de 24-uurs concentratie van atazanavir ten opzichte van de inname op een nuchtere maag.
Gelijktijdige inname met een zware maaltijd beïnvloedde de AUC van atazanavir niet ten opzichte van inname op een nuchtere maag en de Cmax lag binnen 11% van de waarden bij een nuchtere toestand.
De 24-uurs concentratie na een zware maaltijd nam ongeveer toe met 33% vanwege vertraagde absorptie; de mediane Tmax nam toe van 2,0 naar 5,0 uur.
Toediening van REYATAZ met ritonavir met een lichte danwel een zware maaltijd verlaagde de AUC en de Cmax variatiecoëfficiënt van REYATAZ en ritonavir met ongeveer 25% vergeleken met die bij een nuchtere toestand.
Om de biologische beschikbaarheid te verhogen en variaties te minimaliseren dient REYATAZ te worden ingenomen met voedsel.
Distributie: atazanavir werd voor ongeveer 86% aan humane serumeiwitten gebonden in het concentratiegebied van 100 tot 10.000 ng/ ml.
Atazanavir bindt aan zowel alfa-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine in gelijke mate (respectievelijk 89% en 86% bij 1.000 ng/ ml).
In een studie waarbij meervoudige doses van éénmaal daags 400 mg atazanavir met een lichte maaltijd gedurende 12 weken aan hiv-geïnfecteerde patiënten werd gedoseerd, werd atazanavir in de cerebrospinale vloeistof en het sperma aangetoond.
Metabolisme: studies bij de mens en in vitro studies waarbij humane levermicrosomen zijn gebruikt hebben laten zien dat atazanavir voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym waarbij geoxygeneerde metabolieten worden gevormd, die daarna in de gal worden uitgescheiden als vrije of geglucuronideerde metabolieten.
Aanvullende minder belangrijke metabole routes zijn N-dealkylering en hydrolyse.
Twee metabolieten van atazanavir, die in vitro geen anti-hiv activiteit bevatten, zijn gedetecteerd in het plasma.
Eliminatie: na een enkelvoudige dosering van 400 mg 14C-atazanavir, werd respectievelijk 79% en 13% van de totale radioactiviteit teruggevonden in de feces en urine.
Ongeveer 20% en 7% van de van de toegediende dosis in feces en urine is toe te schrijven aan onveranderd geneesmiddel.
De gemiddelde uitscheiding van onveranderd geneesmiddel in de urine was 7% na 2 weken 800 mg éénmaal daags doseren.
Bij hiv-geïnfecteerde volwassen patiënten (n= 33, gecombineerde onderzoeken) was de gemiddelde halfwaardetijd binnen een dosisinterval van atazanavir 12 uur bij steady-state na een dagelijkse dosis van 300 mg met éénmaal daags met 100 mg ritonavir en een lichte maaltijd.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie: bij gezonde personen, was de renale uitscheiding van onveranderd atazanavir ongeveer 7% van de toegediende dosis.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2); echter de te verwachten invloed van een nierfunctievermindering op de eliminatie van atazanavir is minimaal.
Verminderde leverfunctie: atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever.
De effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van atazanavir na een 300 mg dosis samen met ritonavir zijn niet onderzocht.
Verwacht wordt dat de concentraties van atazanavir met of zonder ritonavir verhoogd zullen zijn bij patiënten met een matige tot ernstige verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Leeftijd/ Geslacht: een studie naar de farmacokinetiek van atazanavir is uitgevoerd bij 59 gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen (29 jongeren, 30 ouderen).
Er waren geen klinisch significante farmacokinetische verschillen met betrekking tot leeftijd en geslacht.
Ras: een farmacokinetische populatieanalyse van monsters uit fase II klinische studies gaf aan dat er geen farmacokinetische effecten op atazanavir met betrekking tot ras waren.
67 Zuigelingen, kleuters, kinderen en adolescenten: de farmacokinetiek van atazanavir is onderzocht na meervoudige doseringen bij pediatrische patiënten, geordend naar leeftijd.
Op dit moment zijn er onvoldoende gegevens om een dosering aan te bevelen (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteit studies waarbij aan muizen, ratten en honden een herhaalde dosis werd toegediend, waren bevindingen gerelateerd aan atazanavir over het algemeen beperkt tot de lever en omvatten meestal een minimale tot milde toename van het serumbilirubine en leverenzymen, hepatocellulaire vacuolisatie en hypertrofie alsook hepatische necrose van afzonderlijke cellen in alleen vrouwtjesmuizen.
Systemische blootstellingen van muizen (mannetjes), ratten en honden aan atazanavir in doseringen die worden geassocieerd met veranderingen aan de lever waren groter of gelijk aan die werden gezien bij personen die éénmaal daags 400 mg werd gegeven.
Bij vrouwtjesmuizen, was de dosis atazanavir die necrose van individuele cellen tot gevolg had, 12 keer hoger dan de blootstelling bij personen aan wie éénmaal daags 400 mg wordt gegeven.
Serumcholesterol en glucose waren minimaal tot mild verhoogd in ratten, maar niet in muizen en honden.
Tijdens in vitro studies werd gekloond humaan cardiaal kaliumkanaal (hERG) met 15% geremd bij een concentratie (30 μ M) atazanavir, die overeen kwam met een 30-voudige vrije geneesmiddelconcentratie van de humane Cmax.
Vergelijkbare concentraties atazanavir verhoogden in een studie met vezels van Purkinje van het konijn de duur van de actiepotentiaal (ADP90) met 13%.
Elektrocardiografische veranderingen (sinusbradycardie, verlenging van het PR interval, verlenging van het QT interval en verlenging van het QRS-complex) werden slechts gezien bij een initiële 2 weken durende orale toxiciteitstudie bij honden.
Hierop volgende 9 maanden durende orale toxiciteitstudies bij honden toonden geen geneesmiddel gerelateerde elektrocardiografische veranderingen.
De klinische relevantie van deze niet-klinische gegevens is onbekend.
Mogelijke cardiale effecten van dit middel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Men dient rekening te houden met mogelijke PR-verlenging (zie rubriek 4.9).
In een studie naar de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten, veranderde atazanavir de oestrogene cyclus zonder effecten op de paring of vruchtbaarheid.
In ratten en konijnen werden bij maternaal toxische doseringen geen teratogene effecten gezien.
Bij zwangere konijnen, werden bij dode of stervende ongeboren konijnen macroscopische laesies van de maag en darmen gezien bij maternale doses van 2 en 4 keer de hoogste dosis toegediend in de definitieve embryo- ontwikkelingsstudie.
Bij de beoordeling van pre- en postnatale ontwikkeling in ratten, veroorzaakte atazanavir een voorbijgaande afname in lichaamsgewicht van de nakomelingen bij maternaal toxische doseringen.
Systemische blootstelling aan atazanavir in doseringen, die resulteerden in maternale toxiciteit was tenminste gelijk aan of iets groter dan waargenomen in personen, aan wie éénmaal daags 400 mg was gegeven.
Atazanavir was negatief in een Ames-test voor reversibele mutaties, maar induceerde in vitro chromosomale afwijkingen in zowel de afwezigheid als aanwezigheid van metabole activatie.
In in vivo studies bij ratten induceerde atazanavir geen micronuclei in het beenmerg, DNA schade in het duodenum (comet-bepaling), of ongepland DNA herstel in de lever, bij plasma en weefselconcentraties die hoger waren dan die in vitro clastogeen waren.
Studies naar de lange-termijn carcinogene effecten van atazanavir in muizen en ratten lieten slechts bij vrouwtjes muizen een verhoogde incidentie van benigne leveradenomen zien.
De verhoogde incidentie van benigne leveradenomen in vrouwtjes muizen was waarschijnlijk secundair aan cytotoxische leverwijzigingen, zich manifesterend als single-cel necrose en wordt beschouwd als niet relevant voor mensen bij de bedoelde therapeutische blootstellingen.
Er waren geen tumorigene bevindingen in mannelijke muizen of in ratten.
Atazanavir vergrootte in een in vitro oculaire studie de troebeling van de corneae van runderen, hiermee is aangetoond dat direct contact met het oog irriterend voor het oog kan zijn.
68 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Crospovidon Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
Capsule:
Gelatine Indigokarmijn (E132) Titanium dioxide (E171)
De witte inkt bevat:
Schellak Titanium dioxide (E171) Ammoniumhydroxide Propyleenglycol Simethicon
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elk doosje bevat een fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE), die wordt gesloten met een kinderveilige polypropyleen deksel.
Elke fles bevat 60 harde capsules.
Elk doosje bevat 60 x 1 capsules; 10 blisters met 6 x 1 capsules per blister, elk in Alu/ Alu geperforeerde enkelvoudige blisterverpakkingen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road
69 Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 267/ 005-006
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
02 Maart 2004 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{maand jaar}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
70 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REYATAZ 300 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 300 mg atazanavir (als sulfaat)
Hulpstof:
164,36 mg lactose per capsule.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Ondoorzichtig rode en blauwe capsule bedrukt met witte inkt, met “ BMS 300 mg” op de ene helft en “ 3622” op de andere helft.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
REYATAZ is bestemd voor de behandeling van hiv-1 geïnfecteerde volwassenen in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Bij voorbehandelde patiënten, is de werkzaamheid aangetoond in een studie waarbij REYATAZ 300 mg éénmaal daags in combinatie met ritonavir 100 mg éénmaal daags werd vergeleken met lopinavir/ ritonavir, beide behandelingen in combinatie met tenofovir (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Gebaseerd op de beschikbare virologische en klinische gegevens, is er geen voordeel te verwachten bij patiënten met stammen die resistent zijn tegen meerdere proteaseremmers (≥ 4 PI mutaties).
De keuze voor REYATAZ bij voorbehandelde patiënten dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentie tests en de behandelingshistorie van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv- infecties.
Volwassenen: de aanbevolen dosering van REYATAZ is 300 mg éénmaal daags samen met éénmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel.
Ritonavir wordt gebruikt als versterker ("booster") van de atazanavir farmacokinetiek (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Indien REYATAZ en ritonavir samen met didanosine worden gegeven wordt aanbevolen dat didanosine 2 uur na REYATAZ en ritonavir wordt ingenomen.
REYATAZ en ritonavir dienen met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.5).
Zuigelingen, kleuters, kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid van REYATAZ bij deze populatie zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een leverfunctiestoornis:
REYATAZ met ritonavir is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
REYATAZ met ritonavir dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten
71 met een milde leverfunctiestoornis.
REYATAZ dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening: voor orale toediening.
De capsules dienen geheel te worden doorgeslikt.
REYATAZ poeder voor oraal gebruik is beschikbaar voor patiënten die geen capsules kunnen doorslikken.
(Zie de Samenvatting voor de Product Kenmerken van REYATAZ poeder voor oraal gebruik).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
De combinatie van rifampicine en REYATAZ met gelijktijdig laaggedoseerd ritonavir is gecontra- indiceerd (zie rubriek 4.5).
Patiënten die REYATAZ met ritonavir gebruiken, dienen niet gelijktijdig geneesmiddelen te gebruiken die substraten zijn van de isovorm CYP3A4 van cytochroom P450 en een smalle therapeutische breedte hebben (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam (waarschuwing voor parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5) en ergot alkaloïden; met name ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine) (zie rubriek 4.5).
REYATAZ dient niet samen met producten die St.
Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat de huidige antiretrovirale therapie niet bewezen heeft het risico van overdragen van hiv aan anderen door bloed of seksueel contact te voorkomen.
Gepaste voorzorgsmaatregelen dienen nog steeds te worden gebruikt.
Gelijktijdige toediening van REYATAZ, met ritonavir in doseringen hoger dan éénmaal daags 100 mg zijn klinisch niet onderzocht.
Het gebruik van hogere ritonavir doses kan het veiligheidsprofiel van atazanavir beïnvloeden (effecten op het hart, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen.
Patiënten met coëxisterende condities Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en toegenomen plasmaconcentraties zijn gezien bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
De veiligheid en werkzaamheid van REYATAZ zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leverstoornissen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C dan ook de relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.8).
Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctie abnormaliteiten tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen volgens de gebruikelijke standaard te worden gecontroleerd.
Indien er bij deze patiënten signalen zijn van verslechterende leverziekte, dient tijdelijke stopzetting of staken van de behandeling te worden overwogen.
Dosisgerelateerde asymptomatische verlengingen van het PR-interval is in klinische studies met REYATAZ waargenomen.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren.
Bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundel-tak blokkade), dient REYATAZ met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan het
72 risico (zie rubriek 5.1).
Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer REYATAZ wordt voorgeschreven in associatie met geneesmiddelen die mogelijk het QT interval verlengen en/ of bij patiënten met bestaande risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal QT, elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, waaronder spontane huidhematomen en hemartrose in type A en B hemofilie patiënten, die behandeld werden met proteaseremmers.
In enkele patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen, werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of herstart nadat de behandeling onderbroken was.
Een causaal verband is gesuggereerd, hoewel het werkingsmechanisme niet opgehelderd is.
Hemofilie patiënten moeten daarom attent gemaakt worden op de mogelijkheid van toegenomen bloeding.
Redistributie van vet Antiretrovirale combinatietherapie wordt geassocieerd met redistributie van lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-patiënten.
De lange termijn gevolgen van deze bijwerking zijn op dit moment niet bekend.
De kennis over het mechanisme is onvolledig.
Een connectie tussen viscerale lipomatosis en protease-remmers en lipatrofie en nucleoside reverse-transcriptaseremmers wordt verondersteld.
Een hoger risico op lipodystrofie hangt samen met individuele factoren zoals een hoge leeftijd en met geneesmiddel gerelateerde factoren zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en samenhangende metabole stoornissen.
Evaluatie van de fysische kenmerken van de redistributie van vet moet onderdeel uitmaken van klinische beoordeling.
Combinatie antiretrovirale therapie (CART) waar REYATAZ (met of zonder ritonavir)-gebaseerd CART onder valt, wordt geassocieerd met dyslipidemie.
De meting van nuchtere bloedlipiden en bloedglucose dient in overweging te worden genomen.
Lipidenstoornissen dienen klinisch passend te worden behandeld (zie rubriek 4.8).
In klinische studies is gebleken dat REYATAZ (met of zonder ritonavir) in mindere mate dan vergelijkbare middelen dyslipidemie induceerde.
De klinische invloed van deze bevindingen is niet aangetoond in de afwezigheid van specifieke studies naar cardiovasculair risico.
De keuze van antiretrovirale therapie dient in principe gemaakt te worden op basis van antivirale effectiviteit.
Het raadplegen van standaard richtlijnen met betrekking tot dyslipidemie wordt aanbevolen.
Hyperglykemie Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie en exacerbatie van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld voor patiënten, die proteaseremmers kregen.
In sommige van deze gevallen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met keto-acidose.
Veel patiënten hadden complexe medische condities, waarvan sommigen therapie nodig hadden met middelen die in verband gebracht zijn met de ontwikkeling van diabetes of hyperglykemie.
Hyperbilirubinemie Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van UDP-glucuronosyltransferase (UGT) werden gezien in patiënten die werden behandeld met REYATAZ.
Levertransaminaseverhogingen die optreden met verhoogd bilirubine bij patiënten die REYATAZ ontvangen dienen te worden onderzocht op alternatieve oorzaken.
Alternatieve therapie voor REYATAZ moet worden overwogen indien geelzucht of sclerale icterus voor een patiënt onacceptabel is.
Dosisverlaging van atazanavir wordt niet aanbevolen omdat dit kan resulteren in een verlies van therapeutische effectiviteit en resistentie kan ontstaan.
Indinavir is ook geassocieerd met indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie als gevolg van remming van UGT.
Combinaties van REYATAZ en indinavir zijn niet onderzocht en gecombineerde toediening van deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Nefrolithiasie Nefrolithiasie is gemeld bij patiënten die REYATAZ gebruikten (zie rubriek 4.8).
Indien er tekenen of symptomen van nefrolithiasie optreden kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.
73 Immuunreactiveringssyndroom Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Interacties met andere geneesmiddelen Gelijktijdige toediening van REYATAZ met simvastatine of lovastatine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ met nevirapine of efavirenz wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Indien gelijktijdig gebruik van REYATAZ met een NNRTI noodzakelijk is dient een dosisverhoging van zowel REYATAZ als ritonavir te worden overwogen naar respectievelijk 400 mg en 200 mg, in combinatie met efavirenz onder nauwkeurige klinische controle.
Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdige behandeling van REYATAZ met ritonavir en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren wordt niet aanbevolen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Het gelijktijdig gebruik van REYATAZ en orale contraceptiva dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van voriconazol en REYATAZ met ritonavir wordt niet aanbevolen tenzij een overweging van de voor- en nadelen het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
De absorptie van atazanavir kan afnemen in geval van een verlaagde pH in de maag ongeacht de oorzaak hiervan.
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ en protonpompremmers wordt afgeraden (zie rubriek 4.5).
Indien de combinatie van REYATAZ met een protonpompremmer noodzakelijk wordt geacht, is nauwkeurige klinische controle aanbevolen samen met een verhoging van de dosering REYATAZ tot 400 mg met 100 mg ritonavir; doseringen van protonpompremmers, overeenkomend met omeprazol 20 mg, dienen niet te worden overschreden.
Lactose Patiënten met zeldzame aangeboren problemen van galactose intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
74 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Indien REYATAZ en ritonavir gelijktijdig worden gebruikt, zal het metabolische geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen omdat ritonavir een krachtigere CYP3A4 remmer is dan atazanavir.
De Samenvatting van de Product Kenmerken van ritonavir dient voor de start van de behandeling met REYATAZ en ritonavir te worden geraadpleegd.
Atazanavir wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4.
Het remt CYP3A4.
Daarom is REYATAZ met ritonavir gecontraïndiceerd met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben: astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam en ergotalkaloïden, met name ergotamine en dihydroergotamine (zie rubriek 4.3).
Andere interacties Interacties tussen atazanavir/ ritonavir en proteaseremmers, antiretrovirale middelen anders dan proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn weergegeven in de onderstaande tabellen (een toename is aangegeven met een “â”, afname met een “â”, geen verandering als “â”, tweemaal daags als “ BID”, en eenmaal daags als “ QD”).
Indien beschikbaar zijn de 90% betrouwbaarheidsintervallen (CI) aangegeven tussen haakjes.
De gepresenteerde onderzoeken in Tabel 1 zijn uitgevoerd bij gezonde personen, tenzij anders aangegeven.
Vermeldenswaardig is dat veel studies uitgevoerd zijn met unboosted atazanavir, hetgeen niet geregistreerd is.
Tabel 1:
Interacties tussen REYATAZ en andere geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
ANTI-INFECTIEPREPARATEN Antiretrovirale middelen Proteaseremmers:
Gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir en andere proteaseremmers is niet onderzocht, maar het is te verwachten dat het de blootstelling aan andere proteaseremmers verhoogt.
Daarom wordt zo een gelijktijdige toediening niet aanbevolen.
Ritonavir 100 mg QD (atazanavir 300 mg atazanavir
â 3,50*
â 2,20*
â 8,13*
Ritonavir 100 mg eenmaal daags wordt
QD)
(2,44; 5,03)
(1,56; 3,11)
(4,59; 14,39)
gebruikt als booster van de atazanavir
* In een gecombineerde analyse werd atazanavir 300 mg en ritonavir 100 mg (n=33) vergeleken met atazanavir 400 mg zonder ritonavir (n=28).
Het interactiemechanisme tussen atazanavir en ritonavir berust op CYP3A4-remming.
farmacokinetiek.
Indinavir
Indinavir wordt geassocieerd met indirecte ongeconjugeerde hyperbilirubinemie door inhibitie van UGT.
Gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir en indinavir wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4.).
Nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTIs) Lamivudine 150 mg BID + zidovudine
Gebaseerd op deze gegevens en omdat
300 mg BID (atazanavir 400 mg
Geen significante effecten op lamivudine- en zidovudineconcentraties werden waargenomen.
ritonavir niet geacht wordt een significante
75
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
QD) invloed te hebben op de farmacokinetiek van NRTI’ s, wordt van de gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir met deze geneesmiddelen niet verwacht dat ze de blootstelling aan deze geneesmiddelen significant zullen veranderen.
Abacavir
Het wordt niet verwacht dat gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir met abacavir zal leiden tot een significante verandering in blootstelling van abacavir.
Didanosine (gebufferde tabletten) 200 mg/ stavudine
Didanosine dient op een nuchtere maag te worden ingenomen 2 uur nadat
40 mg, beide eenmalige dosering
atazanavir, gelijktijdige
REYATAZ/ ritonavir met voedsel zijn
(atazanavir 400 mg
â 0,13 â 0,11 toediening met
â 0,16
ingenomen.
Het wordt
eenmalige dosering)
ddI+d4T (nuchter)
(0,08; 0,21)
(0,06; 0,18)
(0,10; 0,27)
niet verwacht dat gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir
atazanavir,
met stavudine de
toegediend 1 uur na ddI+d4T
â 1,03
â 1,12
â 1,03
blootstelling van stavudine significant zal
(nuchter)
(0,64; 1,67)
(0,67; 1,18)
(0,61; 1,73)
beïnvloeden.
Atazanavirconcentraties namen sterk af indien deze gelijktijdig toegediend werden met didanosine (gebufferde tabletten) en stavudine.
Het interactiemechanisme berust op een afgenomen oplosbaarheid van atazanavir met toenemende pH, gerelateerd met de aanwezigheid van een zuurremmer in de didanosine gebufferde tabletten.
Geen significante effecten op didanosine en stavudine concentraties werden waargenomen.
Didanosine (maagsapresistente
Didanosine (met voedsel)
â 0,66
â 0,62
â 1,25
capsules) 400 mg eenmalige dosering (atazanavir 300 mg
(0,59; 0,73)
(0,52; 0,74)
(0,92; 1,69)
QD met ritonavir 100 mg QD)
Geen significante effecten op de atazanavirconcentraties werden waargenomen indien deze gelijktijdig werd toegediend met maagsapresistent didanosine, echter bij inname met voedsel nam de didanosineconcentratie af.
Tenofovirdisoproxilfu maraat 300 mg QD
atazanavir
â 0,78*
â 0,84*
â 0,77*
(atazanavir 300 mg
(0,65; 0,94)
(0,70; 1,00)
(0,57- 1,02)
QD met ritonavir 100 mg QD) onderzoek verricht bij hiv-geïnfecteerde patiënten.
* In een gecombineerde analyse van diverse klinische onderzoeken werd atazanavir/ ritonavir 300/ 100 mg tegelijkertijd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg (n=39) vergeleken met atazanavir 300/ 100 mg (n=33).
De effectiviteit van REYATAZ/ ritonavir in combinatie met tenofovir bij voorbehandelde patiënten werd getoond in klinisch onderzoek 045 en bij behandelingsnaïeve patiënten in klinisch onderzoek 138 (zie rubriek 4.8 en 5.1).
Het interactiemechanisme tussen atazanavir en tenofovir is onbekend.
76
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
Tenofovirdisoproxilfu
Patiënten dienen
maraat 300 mg QD
tenofovirdisoproxi
â 1,37
â 1,34
â 1,29
nauwlettend
(atazanavir 300 mg
gecontroleerd te worden
QD met ritonavir 100 mg QD)
lfumaraat
(1,30; 1,45)
(1,20; 1,51)
(1,21; 1,36)
op tenofovir geassocieerde bijwerkingen, renale afwijkingen inbegrepen.
Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIs) Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg
atazanavir
Gelijktijdige toediening van efavirenz met
QD met ritonavir
(` s avonds):
â 1,00*
â 1,17*
â 0,58*
REYATAZ/ ritonavir
100 mg QD)
allemaal
wordt niet aanbevolen
ingenomen met voedsel
(0,91,; 110)
(1,08; 1,27)
(0,49; 0,69)
(zie rubriek 4.4).
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg
atazanavir
QD met ritonavir
(` s avonds):
â 1,06*/ **
â 1,09*/ **
â 1,12*/ **
200 mg QD)
allemaal
ingenomen met voedsel
(0,90; 1.26)
(0; ,95 1,26)
(0,84; 1,49)
* Indien vergeleken met REYATAZ 300 mg/ ritonavir 100 mg eenmaal daags ’ s avonds zonder efavirenz.
Deze afname van atazanavir Cmin heeft mogelijk een negatieve invloed op de effectiviteit van atazanavir.
Het mechanisme van de efavirenz/ atazanavir-interactie berust op CYP3A4 inductie. ** gebaseerd op historische vergelijking.
Nevirapine 200 mg BID (atazanavir
nevirapine
â 1,26
â 1,21
â 1,35
Gelijktijdige toediening van nevirapine en
400 mg QD met
(1,17; 1,36)
(1,11; 1,32)
(1,25; 1,47)
REYATAZ/ ritonavir
ritonavir 100 mg QD) onderzoek uitgevoerd bij hiv geïnfecteerde
atazanavir
â 0,81* (0,65; 1,02)
â 1,02* (0,85; 1,24)
â 0,41* (0,27; 0,60)
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
patiënten.
Antibiotica
* Indien vergeleken met REYATAZ 300 mg en ritonavir 100 mg zonder nevirapine.
De afname van atazanavir Cmin heeft mogelijk een negatieve invloed op de effectiviteit van atazanavir.
Het interactiemechanisme tussen nevirapine/ atazanavir berust op CYP3A4 inductie.
Claritromycine 500 mg BID (atazanavir 400 mg QD)
â 1,94 â 1,50 â 2,60 claritromycine (1,75; 2,16) (1,32; 1,71) (2,35; 2,88) 14-OH â 0,30 â 0,28 â 0,38 claritromycine
Geen aanbevelingen met betrekking tot een dosisreductie kan worden gegeven; daarom is
(0,26; 0,34) (0,24; 0,33) (0,34; 0,42)
voorzichtigheid geboden indien
â 1,28 â 1,06 â 191 atazanavir (1,16; 1,43) (0,93; 1, ,20) (1,66; 2,21) Een dosisverlaging van claritromycine kan leiden tot subtherapeutische concentraties van 14-OH claritromycine.
Het mechanisme van de claritromycine/ atazanavir-interactie berust op CYP3A4-remming.
REYATAZ/ ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met claritromycine
Antimycotica Ketoconazol 200 mg QD (atazanavir
Geen significante effecten op de atazanavirconcentratie werden waargenomen.
Ketoconazol en itraconazol dienen met voorzichtigheid te
77
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd AUC Cmax geneesmiddel
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
400 mg QD)
worden gebruikt met REYATAZ/ ritonavir.
Hoge doseringen van
Itraconazol
Itraconazol is net als ketoconazol zowel een potente remmer als een substraa voor CYP3A4.
Gebaseerd op gegevens verkregen met andere boosted PI’ s en ketoconazol, waarbij ketoconazol een 3-voudige toename in AUC toonde, is de verwachting dat REYATAZ/ ritonavir de ketoconazol- of itraconazolconcentraties kan laten stijgen.
ketoconazol en itraconazol (> 200 mg/ dag) worden niet aanbevolen.
Voriconazol
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir en voriconazol is niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van voriconazol en REYATAZ/ ritonavir wordt afgeraden, tenzij
Het effect van tegelijkertijd toegediend oraal voriconazol en een lage dosering (100 mg) oraal ritonavir is onderzocht bij gezonde vrijwilligers.
Lage doseringen ritonavir (100 mg BID) verlaagden (90% CI) de Cmax en AUC van voriconazol met een gemiddelde van respectievelijk 24% (â 9% naar â 36%) en 39% (â 22% naar â 52%).
Toediening van voriconazol resulteerde in een minimale afname in steady-state Cmax en AUC van ritonavir (90% CI) met een gemiddelde van respectievelijk 24% (â 6% naar â 39%) en 14% (â 26% naar â 1%).
een evaluatie van de voordelen/ risico’ s voor de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubriek 4.4).
Patiënten dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op bijwerkingen en/ of verlies van effectiviteit tijdens gelijktijdige toediening van voriconazol en REYATAZ/ ritonavir.
Fluconazol 200 mg QD (atazanavir 300 mg en ritonavir 100 mg QD) Antimycobacterieel
Atazanavir- en fluconazolconcentraties veranderen niet significant indien REYATAZ/ ritonavir gelijtijdig met fluconazol werd toegediend.
Geen dosisaanpassingen zijn nodig voor REYATAZ/ ritonavir en fluconazol.
Rifabutine 150 mg QD
Een rifabutine
(atazanavir 400 mg QD)
â 1,15 â 1,34 â 1,13 atazanavir (0,98; 1,34) (1,14; 1,59) (0,68; 1,87)
dosisverlaging van 75% (bv.
150 mg om de dag of 3 keer per week) wordt aanbevolen indien
Rifabutine 150 mg QD (atazanavir 600 mg QD) Dit is niet de aanbevolen therapeutische atazanavir dosering.
â 2,10 â 1,18 â 3,43 rifabutine (1,57; 2,79) (0,94; 1,48) (1,98; 5,96) â 22,01* â 8,20* â 75,6* 25-O-desacetyl-rif abutine (15,97; 30,34) (5,90; 11,40) (30,1; 190,0) * indien vergeleken met rifabutine dosering van 300 mg QD.
Het interactiemechanisme van rifabutine en atazanavir berust op CYP3A4 remming.
rifabutine samen met REYATAZ/ ritonavir wordt gegeven.
Geen dosisaanpassing is nodig voor REYATAZ/ ritonavir.
Rifampicine
Rifampicine is een sterke CYP3A4 inductor waarvan is aangetoond dat deze een afname van de atazanavir AUC kan veroorzaken van 72%, hetgeen kan leiden tot virologisch falen en resistentie-ontwikkeling.
Pogingen om de verlaagde blootstelling te voorkomen door de dosis van REYATAZ of andere proteaseremmers te verhogen met ritonavir, leidde tot een hogere frequentie van leverreacties.
De combinatie van rifampicine en REYATAZ met gelijktijdig laaggedoseerd ritonavir is gecontra- indiceerd (zie rubriek 4.3).
78
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
ZUURREMMERS H2-receptorantagonisten Famotidine 40 mg BID (atazanavir 300 mg atazanavir
â 0,82
â 0,86
â 0,72
Geen dosisaanpassing is nodig indien
QD met ritonavir
(0,75; 0,89)
(0,79; 0,94)
(0,64; 0,81)
REYATAZ/ ritonavir
100 mg QD) Protonpompremmers
Hoewel niet onderzocht, worden vergelijkbare resultaten verwacht met andere H2-receptorantagonisten.
De relevantie van deze gegevens voor hiv geïnfecteerde patiënten is onbekend aangezien de pH in de maag hoger kan zijn bij deze patiëntengroep.
Daarom kan de omvang van dit effect meer uitgesproken zijn.
Het interactiemechanisme berust op een verlaagde oplosbaarheid van atazanavir, als gevolg van een toename van de pH in de maag, door het gebruik van H2-blokkers.
tegelijkertijd worden ingenomen samen met een H2- receptorantagonist; allen als een enkelvoudige dosis samen met voedsel.
Reducties van atazanavirconcentraties kunnen worden vermeden door de innametijd van REYATAZ en de H2- receptorantagonist als volgt te scheiden:
REYATAZ 300 mg en ritonavir 100 mg eenmaal daags met voedsel, 2 uur voor en minstens 10 uur na toediening van een H2- receptorantagonist..
Omeprazol 40 mg QD
atazanavir
Gelijktijdige toediening
(atazanavir 400 mg
â 0,39 â 0,44 â 0,35
van REYATAZ/ ritonavir
QD met ritonavir 100 mg QD)
(` s ochtends):
2 uur na (0,35; 0,45) (0,38; 0,51 (0,29; 0,41) omeprazol
met een protonpompremmer wordt niet aangeraden.
Indien de combinatie
Omeprazol 20 mg QD (atazanavir 400 mg
atazanavir
van REYATAZ/ ritonavir en een
QD met ritonavir
â 0,70* â 0.69* â 0,69* (` s ochtends):
protonpompremmer
100 mg QD)
1 uur na (0,57; 0,86) (0,58; 0,83) (0,54; 0,88) omeprazol
onvermijdbaar geacht wordt is er zorgvuldige klinische controle
* Indien vergeleken met atazanavir 300 mg QD met ritonavir 100 mg QD De afname in AUC, Cmax, en Cmin werd niet gecompenseerd indien een hogere dosering REYATAZ/ ritonavir (400/ 100 mg eenmaaldaags) 12 uur na de inname van omeprazol apart werd toegediend.
Hoewel niet onderzocht, worden er vergelijkbare resultaten verwacht met andere protonpompremmers.
Het interactiemechanisme berust op een verlaagde oplosbaarheid van atazanavir door een hogere pH in de maag met protonpompremmers.
noodzakelijk samen met een verhoging van de dosis REYATAZ naar 400 mg met 100 mg ritonvair.
Protonpompremmerdose ringen vergelijkbaar met omeprazol 20 mg dienen niet te worden overschreden (zie rubriek 4.4).
Antacida
79
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
Antacida en geneesmiddelen die buffers bevatten ANTICOAGULANTIA
Verlaagde plasmaconcentraties van atazanavir kunnen het gevolg zijn van een verhoogde pH in de maag indien antacida, waaronder gebufferde geneesmiddelen, worden toegediend met REYATAZ/ ritonavir.
REYATAZ/ ritonavir dient te worden ingenomen 2 uur voor of 1 uur na het gebruik van antacida of gebufferde geneesmiddelen.
Warfarine
Gelijktijdig gebruik met REYATAZ/ ritonavir kan mogelijk leiden tot een afname, of minder vaak, een toename in de INR (International Normalised Ratio).
Het wordt aanbevolen om de INR zorgvuldig te controleren gedurende de behandeling met REYATAZ/ ritonavir, vooral bij start van de behandeling.
ANTINEOPLASTICA EN IMMUNOSUPPRESSIVA Antineoplasitca Irinotecan Immunosuppressiva
Atazanavir remt UGT en interfereert mogelijk met het metabolisme van irinotecan wat resulteert in een toegenomen toxiciteit van irinotecan.
Indien REYATAZ/ ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met irinotecan dienen patiënten zorgvuldig te worden gecontroleerd op irinotecan gerelateerde bijwerkingen.
Cyclosporine
Concentraties van deze immunosuppressiva kunnen toenemen indien deze tegelijkertijd worden toegediend met REYATAZ/ ritonavir door
Frequentere controle van de therapeutische
Tacrolimus Sirolimus
CYP3A4-remming.
concentratie van deze geneesmiddelen wordt aanbevolen totdat de plasmaspiegels gestabiliseerd zijn.
CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN Anti-aritmica Amiodaron,
Concentraties van deze anti-aritmica kunnen toenemen indien deze gelijktijdig worden toegediend met REYATAZ/ ritonavir.
Het
Voorzichtigheid is geboden en
systemisch toegediend lidocaïne, kinidine Calciumkanaalblokkers
interactiemechanisme tussen amiodaron of systemisch toegediend lidocaïne / atazanavir berust op CYP3A remming.
Kinidine heeft een smalle therapeutische breedte en is gecontraïndiceerd vanwege potentiële remming van CYP3A door REYATAZ/ ritonavir.
therapeutische concentratie controles zijn aanbevolen indien beschikbaar.
Gelijktijdig gebruik met kinidine is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Bepridil
REYATAZ/ ritonavir dient niet te worden gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A4 en die een smalle therapeutische breedte hebben.
Gelijktijdig gebruik met bepridil is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Diltiazem 180 mg QD (atazanavir 400 mg QD)
â 2,25 â 1,98 â 2,42 diltiazem (2,09; 2,41) (1,78; 2,19) (2,14; 2,73) desacetyl-diltiaze â 2,65 â 2,72 â 2,21 m
Een initiële dosisreductie van diltiazem met 50% wordt aanbevolen, gevolgd door benodigde
80
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
(2,45; 2,87)
(2,44; 3,03)
(2,02; 2,42)
titratie en ECG controle.
Geen significante effecten op atazanavirconcentraties werden waargenomen.
Er was een toename in het maxiumum PR interval vergeleken met atazanavir alleen.
Gelijktijdig gebruik van diltiazem en REYATAZ/ ritonavir is niet onderzocht.
Het interactiemechanisme tussen diltiazem/ atazanavir berust op CYP3A4-remming.
Verapamil CORTICOSTEROÏDEN
Serumconcentraties van verapamil nemen mogelijk toe door REYATAZ/ ritonavir door CYP3A4-remming.
Voorzichtigheid is geboden indien verapamil tegelijkertijd wordt toegediend met REYATAZ/ ritonavir.
Fluticason propionaat intranasaal 50 µg 4 maal daags gedurende 7 dagen (ritonavir 100 mg capsules BID)
Fluticasonproprionaat plasmawaarden namen significant toe waarbij de intrinsieke cortisolwaarden afnamen met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%).
Grotere effecten kunnen worden verwacht indien fluticasonproprionaat wordt geïnhaleerd.
Systemische corticosteroïd-effecten waaronder het syndroom van Cushing en remming van de bijnierschors zijn gemeld bij patiënten die ritonavir kregen en fluticasonproprionaat inhaleerden dan wel intranasaal toegediend kregen; dit kan ook optreden met andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via het P450 A3 pathway bijv. budesonide.
De effecten van hoge systemische fluticason blootstelling op ritonavir plasmawaarden zijn nog onbekend.
Gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir en deze glucocorticoïden word niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemsiche corticosteroïd- effecten.
(zie rubriek 4.4).
Een dosisreductie van het
ERECTIELE DYSFUNCTIE PDE5-remmers
Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming.
glucocorticoïd, met nauwgezette controle van de lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd dat geen substraat is voor CYP3A4 (bijv. beclomethason), dient te worden overwogen.
Daarbij kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
Sildenafil
Sildenafil wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdig gebruik met REYATAZ/ ritonavir kan leiden tot verhoogde concentraties sildenafil en een toename van sildenafil geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, visusstoornissen en priaprisme.
Het interactiemechanisme tussen sildenafil/ atazanavir berust op CYP3A4-remming.
Patiënten dienen te worden gewaarschuwd over de mogelijke bijwerkingen.
PLANTAARDIGE PRODUCTEN St.
Janskruid (Hypericum perforatum)
Van gelijktijdig gebruik van St.
Janskruid en REYATAZ/ ritonavir kan verwacht worden dat dit leidt tot een significante afname in plasmawaarden van atazanavir.
Dit effect kan komen door inductie van CYP3A4.
Er bestaat een risico op het verlies van therapeutisch effect en
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir en middelen die St.
Janskruid bevatten is
81
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (dosering in mg)
Geëvalueerd AUC Cmax Cmin geneesmiddel (90% CI) (90% CI) (90% CI)
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
de ontwikkeling van resistentie (zie rubriek 4.3).
gecontraindiceerd.
Ethinylestradiol 35 μ g + noretindron (atazanavir 400 mg
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir en orale anticonceptiva
QD)
De concentratie van orale anticonceptiva was verhoogd door UGT remming.
Ritonavir daarentegen verlaagt mogelijk de ethinylestradiol concentraties.
De effecten van gelijktijdig toegediende orale anticonceptiva en REYATAZ/ ritonavir zijn niet onderzocht.
dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Alternatieve betrouwbare anticonceptie methoden dienen te worden overwogen.
LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN HMG-CoA reductaseremmers Simvastatine
Simvastatine en lovastatine zijn voor hun metabolisme erg afhankelijk van CYP3A4 en gelijktijdige toediening met REYATAZ/ ritonavir leidt
Gelijktijdig gebruik van simvastatine of
Lovastatine
mogelijk tot hogere concentraties.
lovastatine met REYATAZ/ ritonavir wordt niet aanbevolen vanwege het verhoogd risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse.
Het gebruik van andere HMG-CoA reductaseremmers die geen CYP3A metabolisme ondergaan zoals pravastatine of fluvastatine wordt aanbevolen.
Atorvastatine OPIATEN
Het risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse, kan hoger zijn met atorvastatine, hetgeen ook gemetaboliseerd word door CYP3A4.
Voorzichtigheid is geboden.
Buprenorfine, QD, stabiele onderhoudsdosering,
buprenorfine â 1,67 â 1,37 â 1,69
Gelijktijdige toediening maak nauwkeurige klinische controle
(atazanavir 300 mg QD en ritonavir 100 mg QD)
norbuprenorfi â 2,05 â 1,61 â 2,01 ne Het interactiemechanisme berust op CYP3A4- en UGT1A1-remming.
De concentratie van atazanavir werd niet significant beïnvloed.
noodzakelijk op sedatie en cognitieve effecten.
Een dosisverlaging van buprenorfine kan worden overwogen.
Methadon, stabiele onderhoudsdosering,
Geen significante effecten op de methadonconcentratie werd opgemerkt.
Aangezien lage doseringen ritonavir (100 mg tweemaal daags) geen significante invloed vertoont op de methadonconcentratie wordt er geen
Geen dosisaanpassing is nodig indien methadon gelijktijdig wordt
(atazanavir 400 mg QD) SEDATIVA Benzodiazepines
interactie verwacht indien methadon gelijktijdig met REYATAZ en ritonavir wordt toegediend, gebaseerd op deze gegevens.
toegediend met REYATAZ en ritonavir.
Midazolam
Midazolam en triazolam worden extensief gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdig gebruik met REYATAZ/ ritonavir kan leiden tot
REYATAZ/ ritonavir dient niet tegelijkertijd te
Triazolam
een grote toename van de concentratie van deze benzodiazepines.
Geen geneesmiddeleninteractiestudies zijn verricht met gelijktijdige toediening
worden toegediend met triazolam of oraal
82
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
van REYATAZ/ ritonavir samen met benzodiazepines.
Gebaseerd op gegevens van andere CYP3A4 remmers kan worden verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zullen zijn indien midazolam oraal wordt toegediend.
toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), tevens is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van
Gegevens over gelijktijdig gebruik van midazolam parenteraal samen met andere proteaseremmers duiden op een mogelijke 3-4 voudige toename van midazolam-plasmawaarden.
REYATAZ/ ritonavir en parenteraal midazolam.
Indien REYATAZ/ ritonavir gelijktijdig wordt toegediend dient dit te gebeuren op een intensive care afdeling (IC) of een vergelijkbare omgeving waarbij nauwkeurige klinische controle en geschikte medische supervisie gewaarborgd is in het geval dat respiratoire depressie en/ of geprolongeerde sedatie optreedt.
Dosisaanpassing van midazolam dient te worden overwogen, in het bijzonder wanneer er meervoudige doseringen midazolam worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van atazanavir bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben geen bewijs laten zien voor selectieve ontwikkelingstoxiciteit of effecten op de reproductieve functie en de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
REYATAZ mag alleen tijdens de zwangerschap worden gegeven na zorgvuldige afweging van de mogelijke voordelen en risico's.
Het is niet bekend of toediening van REYATAZ aan de moeder tijdens de zwangerschap de fysiologische hyperbilirubinemie zal verergeren of zal leiden tot kernicterus bij neonaten en jonge zuigelingen.
Tijdens de prepartumperiode dient aanvullende monitoring en een alternatieve behandeling voor REYATAZ te worden overwogen.
Het is niet bekend of atazanavir wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Studies bij ratten lieten zien dat atazanavir wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het wordt daarom aanbevolen dat moeders die REYATAZ gebruiken geen borstvoeding geven aan hun zuigelingen.
In het algemeen wordt aanbevolen dat hiv-geïnfecteerde vrouwen hun zuigelingen geen borstvoeding moeten geven om overdracht van hiv te vermijden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met behandelschema's die REYATAZ bevatten (zie rubriek 4.8).
83 4.8 Bijwerkingen
REYATAZ is op veiligheid onderzocht in combinatietherapie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, klinische studies bij 1.806 volwassen patiënten die éénmaal daags 400 mg REYATAZ (1151 patienten gedurende gemiddeld 52 weken en een maximumduur van 152 weken) of REYATAZ 300 mg met ritonavir 100 mg eenmaal daags (655 patiënten gedurende gemiddeld 48 weken en een maximumduur van 101 weken) toegediend kregen.
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij patiënten die éénmaal daags 400 mg REYATAZ kregen en bij patiënten die éénmaal daags 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir kregen,, met uitzondering van geelzucht en verhoogde totaal bilirubinespiegels die vaker bij REYATAZ met ritonavir voorkwamen.
Bij patiënten welke éénmaal daags REYATAZ 400 mg of éénmaal daags REYATAZ 300 mg met 100 mg ritonavir kregen, waren de enige bijwerkingen van enige ernst die zeer vaak werden gemeld met ten minste een mogelijke relatie met regiems die REYATAZ en één of meer NRTI's bevatten: misselijkheid (20%), diarree (10%) en geelzucht (12%).
Bij patiënten die 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir kregen was de frequentie van geelzucht 17%.
In de meerderheid van de gevallen werd geelzucht binnen enkele dagen tot enkele maanden na start van de behandeling gemeld (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is bij hiv-patiënten geassocieerd met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), inclusief verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet ("buffalo hump").
Antiretrovirale combinatietherapie is geassocieerd met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Volwassen patiënten De volgende bijwerkingen met een matige intensiteit of groter met tenminste een mogelijke relatie met de REYATAZ en één of meer NRTI's bevattende regiems zijn ook gemeld.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000), of zeer zelden (< 1/ 10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen:
zelden: oedeem, palpitaties
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: hoofdpijn; soms: perifere neuropathie, syncope, amnesie, duizeligheid, slaperigheid, dysgeusie
Oogaandoeningen:
vaak: oculair icterus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
soms: dyspneu
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, buikpijn, misselijkheid, dyspepsie; soms: pancreatitis, gastritis, opgezette buik, orale aften, flatulentie, droge mond
Nier- en urinewegaandoeningen:
soms: nierstenen, hematurie, proteïnurie, pollakisurie; zelden: pijnlijke nier
Huid- en onderhuidaandoeningen:
vaak: huiduitslag; soms: urticaria, alopecia, pruritis; zelden: vesiculobulleuze huiduitslag, eczeem,
84 vasodilatatie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
soms: spieratrofie, arthralgie, myalgie; zelden: myopathie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
soms: gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie, toegenomen eetlust
Bloedvataandoeningen
soms: hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: lipodystrofie syndroom, moeheid; soms: pijn op de borst, malaise, koorts, asthenie; zelden: verstoorde manier van lopen
Immuunsysteemaandoeningen:
soms: allergische reacties
Lever- en galaandoeningen:
Vaak: geelzucht; soms: hepatitis; zelden: hepatosplenomegalie
Voortplantingstelsel- en borstaandoeningen:
soms: gynaecomastie
Psychische stoornissen:
soms: depressie, verwardheid, angst, slapeloosheid, slaapstoornissen, abnormale dromen
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij patiënten met behandelschema's met REYATAZ en één of meer NRTI's was een verhoogd totaal bilirubine, voornamelijk aangegeven als verhoogd indirect [ongeconjugeerd] bilirubine (84% graad 1, 2, 3 of 4).
Een derdegraads of vierdegraads verhoging van totaal bilirubine werd gemeld bij 35% (5% graad 4).
Bij voorbehandelde patiënten, die behandeld werden met éénmaal daags 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 95 weken, had 53% derde- of vierdegraads verhogingen van totaal bilirubine.
Bij behandelingsnaïeve patiënten die behandeld werden met éénmaal daags REYATAZ 300 mg met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 48 weken, had 39% derde- tot vierdegraads verhogingen bilirubine (zie rubriek 4.4).
Opvallende laboratoriumafwijkingen (derde- en vierdegraads) gemeld in ≥ 2% van de patiënten, die regiems met REYATAZ en één of meer NRTI's hadden, bevatten: verhoogd creatinine kinase (7%), verhoogd alanine aminotransferase/ serum glutamine-pyruvaat transaminase (ALT/ SGPT (4%), lage neutrofielen (4%), verhoogd aspartaat aminotransferase/ serum glutamine-oxaloacetaat transaminase (AST/ SGOT) (3%) en verhoogd lipase (2%).
Eén procent van de patiënten behandeld met REYATAZ ondervond gelijktijdig graad 3-4 ALT/ AST en graad 3-4 totaal bilirubine verhogingen.
Patiënten met hepatitis B en/ of hepatitis C co-infectie
85 Van de 1151 patiënten die éénmaal daags 400 mg atazanavir kregen waren er 177 tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C.
Van de 655 patiënten die éénmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir kregen waren er 97 patiënten tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C.
Bij patiënten met een co-infectie is de kans dat er verhogingen van de normaalwaarde van de levertransaminases optreden groter dan bij patiënten die geen chronische virale hepatitis hebben.
Bij deze patiënten werd er geen verschil in de frequentie van verhoging van het bilirubine waargenomen ten opzicht van patiënten zonder virale hepatitis.
De frequentie van het optreden van een hepatitis of transaminaseverhogingen die behandeling vereisten was vergelijkbaar tussen REYATAZ en vergelijkbare regiems (zie rubriek 4.4).
Postmarketing ervaring Er zijn postmarketing een onbekend aantal meldingen gedaan van torsades de pointes, QTc verlenging, diabetes mellitus, hyperglykemie, nefrolithiasie en galblaasaandoeningen inclusief cholelithiasis, cholecystitis en cholestasis.
4.9 Overdosering
Ervaring met acute overdosering bij de mens met REYATAZ is beperkt.
Enkelvoudige doseringen tot 1.200 mg zijn ingenomen door gezonde vrijwilligers zonder symptomatische ongunstige effecten.
Bij hoge doseringen die leiden tot hoge blootstellingen aan het geneesmiddel, kunnen geelzucht als gevolg van indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie (zonder geassocieerde veranderingen in leverfunctietesten) of PR interval verlenging worden gezien (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Behandeling van een overdosis van REYATAZ zou moeten bestaan uit algemeen ondersteunende maatregelen, zoals het controleren van vitale signalen en het elektrocardiogram (ECG) en het observeren van de klinische toestand van de patiënt.
Indien aangewezen dient niet geabsorbeerde atazanavir verwijderd te worden door overgeven of maagspoelen.
Toediening van actieve kool kan ook worden gebruikt om het verwijderen van niet geabsorbeerde geneesmiddelen te ondersteunen.
Er is geen specifiek antidotum voor een overdosis van REYATAZ.
Omdat atazanavir uitgebreid wordt gemetaboliseerd door de lever en in grote mate aan eiwitten is gebonden, is het onwaarschijnlijk dat dialyse van belang is voor de significante klaring van dit geneesmiddel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmer, ATC-code:
J05AE08
Werkingsmechanisme: atazanavir is een azapeptide hiv-1 proteaseremmer (PI).
De verbinding blokkeert selectief de virusspecifieke bewerking van virale gag-pol eiwitten in hiv-1 geïnfecteerde cellen en voorkomt zo de vorming van rijpe virionen en infectie van andere cellen.
Antivirale activiteit in vitro: atazanavir vertoont in de afwezigheid van humaan serum anti-hiv-1 activiteit (EC50 van 2 tot 5 nM) tegen een verscheidenheid aan laboratorium en klinische hiv-isolaten.
Atazanavir is actief tegen hiv-1 groep M subtype virussen A, B, C, D, AE, AG, F, G en J celcultuur- isolaten.
Atazanavir is actief tegen hiv-2 isolaten (EC50 van 1.9 tot 32 nM).
Combinaties van atazanavir met stavudine, didanosine, lamivudine, zidovudine, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir resulteerden niet in antagonistische anti-hiv activiteit of toegenomen cytotoxische effecten bij de hoogste concentraties die gebruikt werden voor antivirale evaluatie.
Resistentie Antiretrovirale behandeling van naïeve patienten Bij antiretrovirale behandeling van behandelingsnaïeve patiënten is de I50L mutatie, soms in combinatie met een A71V substitutie, de kenmerkende resistentie substitutie van atazanavir.
Alle recombinante virale klonen die een I50L substitutie bevatten in een variëteit van genetische aanleg hebben een atazanavir resistent fenotype.
Resistentieniveaus varieerde van 3,5-29-voud. De I50L en
86 I50V substituties leiden tot een selectieve resistentie voor respectievelijk atazanavir en amprenavir en er was geen aanwijzing voor kruisresistentie tussen atazanavir en amprenavir.
De N88S substitutie werd zelden waargenomen bij patiënten met virologisch falen die behandeld werden met atazanavir.
Hoewel dit kan bijdragen aan een afgenomen gevoeligheid voor atazanavir indien het voorkomt bij andere proteasesubstituties, gaf N88S in klinische studies zelf geen aanleiding tot fenotypische resistentie tegen atazanavir of had het geen samenhangende invloed op de klinische effectiviteit.
Antiretrovirale behandeling bij voorbehandelde patiënten Bij voorbehandelde patiënten bleken 100 isolaten van patiënten, die virologisch gefaald hadden na therapie met atazanavir of atazanavir + ritonavir of atazanavir + saquinavir resistentie tegen atazanavir te hebben ontwikkeld.
Van de 60 isolaten van deze patiënten, allen behandeld met atazanavir of atazanavir + ritonavir, bevatten er 18 (30%) de I50L mutatie, welke eerder beschreven werd bij behandelingsnaïeve patiënten.
De resistentie bij antiretrovirale voorbehandelde patiënten bestaat voornamelijk uit accumulatie van de primaire en secundaire resistentie mutaties, die reeds eerder zijn beschreven als zijnde betrokken bij de resistentie tegen proteaseremmers.
Deze isolaten ontwikkelen een hogere mate van resistentie voor de andere proteaseremmers.
Kruisresistentie in-vitro bij virussen die resistent zijn tegen andere proteaseremmers De atazanavirgevoeligheid is geëvalueerd in 943 klinische isolaten van patiënten zonder eerdere atazanavirblootstelling en vertoonde een wijde reeks van genotypische en fenotypische patronen.
In- vitro werd een duidelijke trend gezien van een afgenomen gevoeligheid voor atazanavir indien isolaten een hoge resistentiegraad vertoonden voor meerdere proteaseremmers.
In het algemeen werd de atazanavirgevoeligheid behouden (83% van de isolaten vertoonden < 2,5-voudige verandering in EC50) onder de isolaten die resistent waren voor niet meer dan 2 proteaseremmers.
18% van de isolaten hadden 4 of meer van de volgende 6 substituties die als kritische substituties beschouwd worden voor proteaseremmers: positites L10, M46, I54, V82, I84 en L90.
Deze isolaten vertoonden een relatieve mediane verandering in de EC50 van 12,0 ten opzichte van het atazanavir wildtype.
Daarom dienen virale isolaten met minimaal 4 van deze specifieke mutaties beschouwd te worden als atazanavir resistent.
Klinische resultaten:
Bij antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten Onderzoek 138 is een internationaal gerandomiseerd, open-label, multicenter, prospectief onderzoek met 883 antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten waar REYATAZ/ ritonavir (300 mg/ 100 mg eenmaal daags) vergeleken wordt met lopinavir/ ritonavir (400 mg/ 100 mg tweemaal daags), elk in combinatie met een vaste dosis tenofovir/ emtricitabine (300 mg/ 200 mg tabletten eenmaal daags).
De gemiddelde uitgangswaarde CD4-celtelling was 214 cellen/ mm3 (variërend van 2 tot 810 cellen/ mm3) en de gemiddelde uitgangswaarde van plasma hiv-1 RNA was 4,94 log10 kopieën/ ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log10 kopieën/ ml).
De REYATAZ/ ritonavir arm heeft vergelijkbare (niet-inferiueure) antivirale effectiviteit vergeleken met de lopinavir/ ritonavir arm, zoals bepaald aan de hand van het aantal patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ ml op week 48:
78% van de patiënten op REYATAZ/ ritonavir vergeleken met 76% van de patiënten op lopinavir/ ritonavir (geschatte verschil van ATV/ RTV-LPV/ RTV:
1,7% [95% CI, -3,8%, 7,1%] volgens de Confirmed Virologic Response (CVR) Non-Completer = Falen (NC = F) definitie van response.
In een analyse per protocol waarbij non-completers (patiënten die staakten voor de hiv-RNA bepaling van week 48) en patiënten met ernstige afwijkingen van het protocol werden uitgesloten, was het patiëntendeel met hiv-RNA < 50 kopieën/ ml op week 48, 86% (338/ 392) voor REYATAZ/ ritonavir en 89% (332/ 372) voor lopinavir/ ritonavir (geschatte verschil tussen ATV/ RTV-LPV/ RTV: -3% [95% CI, -7,6%, 1,5%].
87 Tabel 2:
Effectiviteitsresultaten op week 48 (Onderzoek 138) voor de CVR (NC=F) analyse REYATAZ/ ritonavira lopinavir/ ritonavirb (300 mg/ 100 mg (400 mg/ 100 mg eenmaal daags) tweemaal daags)
Parameter
n=440 n=443
hiv-RNA < 50 kopieën/ ml,% c Alle patiënten Uitgangswaardeeigenschappen hiv-RNA
78
76
< 100,000 kopieën/ ml ≥ 100,000 kopieën/ ml
82 (n=217d) 74 (n=223)
81 (n=218) 72 (n=225)
CD4-celtelling
< 50 cellen/ mm3
3
78 (n=58)
63 (n=48)
50 to < 100 cellen/ mm
76 (n=45)
69 (n=29)
100 to < 200 cellen/ mm3 3
75 (n=106)
78 (n=134)
≥ 200 cellen/ mm
80 (n=222)
80 (n=228)
hiv-RNA gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, log10 kopieën/ ml
Alle patiënten
-3,09 (n=397)
3
-3,13 (n=379)
CD4 gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, cellen/ mm Alle patiënten Uitgangswaardeeigenschappen hiv-RNA
203 (n=370)
219 (n=363)
< 100,000 kopieën/ ml ≥ 100,000 kopieën/ ml a
179 (n=183) 227 (n=187)
194 (n=183) 245 (n=180)
REYATAZ/ RTV met tenofovir/ emtricitabine (vaste dosis 300 mg/ 200 mg tabletten eenmaal daags). b Lopinavir/ RTV met tenofovir/ emtricitabine (vaste dosis 300 mg/ 200 mg tabletten eenmaal daags). c Intent-to-treat analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers. d Aantal evalueerbare patienten.
Voorbehandelde antiretrovirale patiënten Studie 045 is een gerandomiseerde, multicenter studie bij 347 (van de 358 gerandomiseerde) patiënten met virologisch falen op twee of meer eerdere regiems die minimaal één PI, NRTI en NNRTI bevatten.
Hierin wordt REYATAZ (300 mg éénmaal daags) samen met ritonavir (100 mg éénmaal daags) vergeleken met REYATAZ (400 mg éénmaal daags) met saquinavir soft gel capsules (1.200 mg éénmaal daags) en met lopinavir + ritonavir (400/ 100 mg vaste dosis combinatie tweemaal daags), allen in combinatie met tenofovir (zie rubrieken 4.5 en 4.8) en één NRTI.
Bij de gerandomiseerde patiënten was de gemiddelde tijd van voorafgaande antiretrovirale blootstelling 138 weken voor PI's, 281 weken voor NRTI's en 85 weken voor NNRTI's.
Bij de start van de studie kregen 34% van de patiënten een PI en 60% een NNRTI voorgeschreven.
Vijftien van de 120 (13%) patiënten in de REYATAZ + ritonavir behandelingsarm en 17 van de 123 (14%) patiënten in de lopinavir + ritonavir arm hadden vier of meer van de PI mutaties L10, M46, I54, V82, I84 en L90.
Tweeëndertig procent van de patiënten in de studie had een virale stam met minder dan twee NRTI substituties.
Het gemiddelde uitgangsniveau voor het CD4 celgetal was 337 cellen/ mm3 (variërend van 14 tot 1.543 cellen/ mm3) en het gemiddelde uitgangsniveau voor de plasma hiv-1 RNA spiegel was 4,4 log10 kopieën/ ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log10 kopieën/ ml).
De in deze studie geïncludeerde populatie was matig voorbehandeld.
Het primaire eindpunt was het tijdsgemiddelde verschil in wijziging ten opzichte van het uitgangsniveau van hiv RNA over 48 weken.
88 Na 48 weken behandeling waren de afnamen ten opzicht van de uitgangsniveaus van hiv RNA spiegels (primair eindpunt) 1,93 log10 kopieën/ ml voor REYATAZ + ritonavir en 1,87 log10 kopieën/ ml voor lopinavir + ritonavir.
REYATAZ + ritonavir was qua werkzaamheid gelijkwaardig (niet-inferieur) aan lopinavir + ritonavir (tijdsgemiddelde verschil van 0,13, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,12, 0,39]).
Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “ last observation carried forward” analyse methode (tijdsgemiddelde verschil van 0,11, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,15, 0,36]).
Het percentage patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml in de REYATAZ + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir arm was bij "intent-to-treat" analyse, waarbij ontbrekende waarden als ‘ falen’ werd beschouwd, 53% en respectievelijk 54%.
Het percentage patiënten met hiv RNA < 50 kopieën/ ml in de REYATAZ + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir arm was 36% en respectievelijk 42%.
Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het aandeel van de patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml (< 50 kopieën/ ml) in de REYATAZ + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir arm 55% (40%) en respectievelijk 56% (46%).
De gemiddelde toename ten opzichte van het uitgangsniveau van CD4 celgetal waren 110 cellen/ mm3 en 121 cellen/ mm3 in de REYATAZ + ritonavir arm en respectievelijk de lopinavir + ritonavir arm.
Analyse van data na 96 weken behandeling toonden duurzaamheid van antivirale activiteit.
Gemiddelde hiv RNA veranderingen in week 96 ten opzichte van de uitgangsniveaus (-2,29 log10 kopieën/ ml voor REYATAZ + ritonavir en -2,08 log10 kopieën/ ml voor lopinavir + ritonavir, tijdsgemiddelde verschil van 0,14, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,13, 0,41]) kwamen, gebaseerd op geobserveerde gevallen, tegemoet aan criteria voor niet-inferioriteit.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “ last observation carried forward” analyse methode.
Het percentage patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml (< 50 kopieën/ ml) in de REYATAZ + ritonavir arm was 43% (32%) en de lopinavir + ritonavir arm was 46% (35%).
Patiënten die de behandeling voltooiden terwijl ze na 48 weken reageerden op de behandeling werden uitgesloten.
Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het aandeel van de patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml (< 50 kopieën/ ml) in de REYATAZ + ritonavir arm 84% (72%) en de lopinavir + ritonavir arm 82% (72%).
Het is belangrijk op te merken dat op het moment van de 96-weken analyse 48% van alle patiënten nog in de studie zaten.
Na 48 weken behandeling werden twee soorten analysen uitgevoerd gebaseerd op genotypische mutaties van het uitgangsniveau.
De eerste bestond uit het beoordelen van de hiv RNA verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de subgroep van patiënten met < of ≥ 4 van de volgende set mutaties:
10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 en 90.
De tweede bestond uit het beoordelen van de hiv RNA verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de subgroep van patiënten met < of ≥ 4 van de volgende set mutaties:
10, 46, 54, 82, 84 en 90.
Bij de analyse uitgevoerd voor patiënten met ≥ 4 protease genmutaties onder de set van 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 en 90 waren de resultaten significant in het voordeel van de lopinavir + ritonavir arm.
Er waren te weinig patiënten met ≥ 4 van de tweede meer specifieke set van mutaties (10, 46, 54, 82, 84 en 90) om de vergelijkbaarheid van REYATAZ + ritonavir en lopinavir + ritonavir regimes te beoordelen, maar verminderde virologische activiteit kan verwacht worden bij patiënten met dit resistentie profiel.
REYATAZ + saquinavir bleken inferieur te zijn aan lopinavir + ritonavir.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van atazanavir werd geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en hiv-patiënten; significante verschillen werden gezien tussen de twee groepen.
De farmacokinetiek van atazanavir vertoont een niet-lineair karakter.
Bij gezonde personen waren de AUC van atazanavir capsules en poeder voor oraal gebruik gelijk.
Absorptie: bij hiv-geinfecteerde patiënten (n=33, gecombineerde onderzoeken), gaven meervoudige doseringen REYATAZ 300 mg eenmaal daags en ritonavir 100 mg eenmaal daags samen met voedsel ingenomen een geometrisch gemiddelde (CV%) voor atazanavir, Cmax van 4466 (42%) ng/ ml met een tijd tot Cmax van ongeveer 2,5 uur.
Het geometrisch gemiddelde (CV%) van atazanavir Cmin en AUC was respectievelijk 654 (76%) ng/ ml en 44185 (51%) ng• uur/ ml
89 Effect van voedsel: gelijktijdige toediening van REYATAZ en ritonavir met voedsel optimaliseert de biologische beschikbaarheid van atazanavir.
Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis REYATAZ 300 mg en 100 mg ritonavir samen met een lichte maaltijd leidde tot een relatieve toename van 33% van de AUC en een relatieve toename van 40% van zowel de Cmax en de 24-uurs concentratie van atazanavir ten opzichte van de inname op een nuchtere maag.
Gelijktijdige inname met een zware maaltijd beïnvloedde de AUC van atazanavir niet ten opzichte van inname op een nuchtere maag en de Cmax lag binnen 11% van de waarden bij een nuchtere toestand.
De 24-uurs concentratie na een zware maaltijd nam ongeveer toe met 33% vanwege vertraagde absorptie; de mediane Tmax nam toe van 2,0 naar 5,0 uur.
Toediening van REYATAZ met ritonavir met een lichte danwel een zware maaltijd verlaagde de AUC en de Cmax variatiecoëfficiënt van REYATAZ en ritonavir met ongeveer 25% vergeleken met die bij een nuchtere toestand.
Om de biologische beschikbaarheid te verhogen en variaties te minimaliseren dient REYATAZ te worden ingenomen met voedsel.
Distributie: atazanavir werd voor ongeveer 86% aan humane serumeiwitten gebonden in het concentratiegebied van 100 tot 10.000 ng/ ml.
Atazanavir bindt aan zowel alfa-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine in gelijke mate (respectievelijk 89% en 86% bij 1.000 ng/ ml).
In een studie waarbij meervoudige doses van éénmaal daags 400 mg atazanavir met een lichte maaltijd gedurende 12 weken aan hiv-geïnfecteerde patiënten werd gedoseerd, werd atazanavir in de cerebrospinale vloeistof en het sperma aangetoond.
Metabolisme: studies bij de mens en in vitro studies waarbij humane levermicrosomen zijn gebruikt hebben laten zien dat atazanavir voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym waarbij geoxygeneerde metabolieten worden gevormd, die daarna in de gal worden uitgescheiden als vrije of geglucuronideerde metabolieten.
Aanvullende minder belangrijke metabole routes zijn N-dealkylering en hydrolyse.
Twee metabolieten van atazanavir, die in vitro geen anti-hiv activiteit bevatten, zijn gedetecteerd in het plasma.
Eliminatie: na een enkelvoudige dosering van 400 mg 14C-atazanavir, werd respectievelijk 79% en 13% van de totale radioactiviteit teruggevonden in de feces en urine.
Ongeveer 20% en 7% van de van de toegediende dosis in feces en urine is toe te schrijven aan onveranderd geneesmiddel.
De gemiddelde uitscheiding van onveranderd geneesmiddel in de urine was 7% na 2 weken 800 mg éénmaal daags doseren.
Bij hiv-geïnfecteerde volwassen patiënten (n= 33, gecombineerde onderzoeken) was de gemiddelde halfwaardetijd binnen een dosisinterval van atazanavir 12 uur bij steady-state na een dagelijkse dosis van 300 mg met éénmaal daags met 100 mg ritonavir en een lichte maaltijd.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie: bij gezonde personen, was de renale uitscheiding van onveranderd atazanavir ongeveer 7% van de toegediende dosis.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2); echter de te verwachten invloed van een nierfunctievermindering op de eliminatie van atazanavir is minimaal.
Verminderde leverfunctie: atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever.
De effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van atazanavir na een 300 mg dosis samen met ritonavir zijn niet onderzocht.
Verwacht wordt dat de concentraties van atazanavir met of zonder ritonavir verhoogd zullen zijn bij patiënten met een matige tot ernstige verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Leeftijd/ Geslacht: een studie naar de farmacokinetiek van atazanavir is uitgevoerd bij 59 gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen (29 jongeren, 30 ouderen).
Er waren geen klinisch significante farmacokinetische verschillen met betrekking tot leeftijd en geslacht.
Ras: een farmacokinetische populatieanalyse van monsters uit fase II klinische studies gaf aan dat er geen farmacokinetische effecten op atazanavir met betrekking tot ras waren.
90 Zuigelingen, kleuters, kinderen en adolescenten: de farmacokinetiek van atazanavir is onderzocht na meervoudige doseringen bij pediatrische patiënten, geordend naar leeftijd.
Op dit moment zijn er onvoldoende gegevens om een dosering aan te bevelen (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteit studies waarbij aan muizen, ratten en honden een herhaalde dosis werd toegediend, waren bevindingen gerelateerd aan atazanavir over het algemeen beperkt tot de lever en omvatten meestal een minimale tot milde toename van het serumbilirubine en leverenzymen, hepatocellulaire vacuolisatie en hypertrofie alsook hepatische necrose van afzonderlijke cellen in alleen vrouwtjesmuizen.
Systemische blootstellingen van muizen (mannetjes), ratten en honden aan atazanavir in doseringen die worden geassocieerd met veranderingen aan de lever waren groter of gelijk aan die werden gezien bij personen die éénmaal daags 400 mg werd gegeven.
Bij vrouwtjesmuizen, was de dosis atazanavir die necrose van individuele cellen tot gevolg had, 12 keer hoger dan de blootstelling bij personen aan wie éénmaal daags 400 mg wordt gegeven.
Serumcholesterol en glucose waren minimaal tot mild verhoogd in ratten, maar niet in muizen en honden.
Tijdens in vitro studies werd gekloond humaan cardiaal kaliumkanaal (hERG) met 15% geremd bij een concentratie (30 μ M) atazanavir, die overeen kwam met een 30-voudige vrije geneesmiddelconcentratie van de humane Cmax.
Vergelijkbare concentraties atazanavir verhoogden in een studie met vezels van Purkinje van het konijn de duur van de actiepotentiaal (ADP90) met 13%.
Elektrocardiografische veranderingen (sinusbradycardie, verlenging van het PR interval, verlenging van het QT interval en verlenging van het QRS-complex) werden slechts gezien bij een initiële 2 weken durende orale toxiciteitstudie bij honden.
Hierop volgende 9 maanden durende orale toxiciteitstudies bij honden toonden geen geneesmiddel gerelateerde elektrocardiografische veranderingen.
De klinische relevantie van deze niet-klinische gegevens is onbekend.
Mogelijke cardiale effecten van dit middel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Men dient rekening te houden met mogelijke PR-verlenging (zie rubriek 4.9).
In een studie naar de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten, veranderde atazanavir de oestrogene cyclus zonder effecten op de paring of vruchtbaarheid.
In ratten en konijnen werden bij maternaal toxische doseringen geen teratogene effecten gezien.
Bij zwangere konijnen, werden bij dode of stervende ongeboren konijnen macroscopische laesies van de maag en darmen gezien bij maternale doses van 2 en 4 keer de hoogste dosis toegediend in de definitieve embryo- ontwikkelingsstudie.
Bij de beoordeling van pre- en postnatale ontwikkeling in ratten, veroorzaakte atazanavir een voorbijgaande afname in lichaamsgewicht van de nakomelingen bij maternaal toxische doseringen.
Systemische blootstelling aan atazanavir in doseringen, die resulteerden in maternale toxiciteit was tenminste gelijk aan of iets groter dan waargenomen in personen, aan wie éénmaal daags 400 mg was gegeven.
Atazanavir was negatief in een Ames-test voor reversibele mutaties, maar induceerde in vitro chromosomale afwijkingen in zowel de afwezigheid als aanwezigheid van metabole activatie.
In in vivo studies bij ratten induceerde atazanavir geen micronuclei in het beenmerg, DNA schade in het duodenum (comet-bepaling), of ongepland DNA herstel in de lever, bij plasma en weefselconcentraties die hoger waren dan die in vitro clastogeen waren.
Studies naar de lange-termijn carcinogene effecten van atazanavir in muizen en ratten lieten slechts bij vrouwtjes muizen een verhoogde incidentie van benigne leveradenomen zien.
De verhoogde incidentie van benigne leveradenomen in vrouwtjes muizen was waarschijnlijk secundair aan cytotoxische leverwijzigingen, zich manifesterend als single-cel necrose en wordt beschouwd als niet relevant voor mensen bij de bedoelde therapeutische blootstellingen.
Er waren geen tumorigene bevindingen in mannelijke muizen of in ratten.
Atazanavir vergrootte in een in vitro oculaire studie de troebeling van de corneae van runderen, hiermee is aangetoond dat direct contact met het oog irriterend voor het oog kan zijn.
91 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Crospovidon Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
Capsule:
Gelatine Rood ijzeroxide Zwart ijzeroxid Geel ijzeroxide Indigokarmijn (E132) Titanium dioxide (E171)
De witte inkt bevat:
Schellak Titanium dioxide (E171) Ammoniumhydroxide Propyleenglycol Simethicon
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elk doosje bevat een fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) of drie flacons van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE), die wordt gesloten met een kinderveilige polypropyleen deksel.
Elke fles bevat 30 harde capsules.
Elk doosje bevat 30 x 1 capsules; 5 blisters met 6 x 1 capsules per blister, elk in Alu/ Alu geperforeerde enkelvoudige blisterverpakkingen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
92 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 267/ 008-010
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
02 Maart 2004 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{maand jaar}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
93 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REYATAZ 50 mg/ 1,5 g poeder voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén maatlepel van 1,5 g poeder voor oraal gebruik bevat 50 mg atazanavir (als sulfaat).
Hulpstoffen: per maatlepel met 1,5 g poeder voor oraal gebruik 150 mg aspartaam en 1.218,15 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oraal gebruik.
Gebroken wit tot lichtgeel poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
REYATAZ is bestemd voor de behandeling van hiv-1 geïnfecteerde volwassenen in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Bij voorbehandelde patiënten, is de werkzaamheid aangetoond in een studie waarbij REYATAZ 300 mg éénmaal daags in combinatie met ritonavir 100 mg éénmaal daags werd vergeleken met lopinavir/ ritonavir, beide behandelingen in combinatie met tenofovir (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Gebaseerd op de beschikbare virologische en klinische gegevens, is er geen voordeel te verwachten bij patiënten met stammen die resistent zijn tegen meerder protease-remmers (≥ 4 PI mutaties).
De keuze voor REYATAZ bij voorbehandelde patiënten dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentie tests en de behandelingshistorie van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv- infecties.
Volwassenen:
REYATAZ poeder voor oraal gebruik is beschikbaar voor patiënten, die niet in staat zijn om de capsules door te slikken.
De aanbevolen dosering voor poeder voor oraal gebruik is 300 mg (6 maatlepels) éénmaal daags samen met éénmaal daags 100 mg ritonavir samen met voedsel.
Ritonavir wordt gebruikt als versterker ("booster") van de atazanavir farmacokinetiek (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Eén maatlepel van 1,5 g poeder voor oraal gebruik bevat 50 mg atazanavir.
Indien REYATAZ en ritonavir samen met didanosine worden gegeven wordt aanbevolen dat didanosine 2 uur na REYATAZ en ritonavir wordt ingenomen.
REYATAZ en ritonavir dienen met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.5).
Zuigelingen, kleuters, kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid van REYATAZ bij deze populatie zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig (zie rubriek 5.2).
94 Patiënten met een leverfunctiestoornis:
REYATAZ met ritonavir is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
REYATAZ met ritonavir dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met milde leverfunctiestoornis.
REYATAZ dient niet te worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Het poeder voor oraal gebruik dient tezamen met voedsel te worden ingenomen.
De voorschrijver dient de patiënt te adviseren de bijgeleverde maatlepel goed te vullen met los poeder.
Vervolgens moet de patiënt het poeder in de lepel op niveau brengen door het teveel aan poeder voorzichtig terug in het flesje te doen gebruik makend van een vlakke kant van een mes of spatel.
Er moet worden geadviseerd het poeder niet in de lepel aan te stampen of proberen het poeder op het juiste niveau te brengen door de lepel te schudden of te kloppen.
Het poeder voor oraal gebruik kan worden gemengd met water, melk, appelmoes of yoghurt.
Na mengen van het poeder voor oraal gebruik dient het binnen 6 uur te worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
De combinatie van rifampicine en REYATAZ met gelijktijdig laaggedoseerd ritonavir is gecontra- indiceerd (zie rubriek 4.5).
Patiënten die REYATAZ met ritonavir gebruiken, dienen niet gelijktijdig geneesmiddelen te gebruiken die substraten zijn van de isovorm CYP3A4 van cytochroom P450 en een smalle therapeutisch breedte hebben (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam (waarschuwing voor parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5) en ergot alkaloïden; met name ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine) (zie rubriek 4.5).
REYATAZ dient niet samen met producten die St.
Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat de huidige antiretrovirale therapie niet bewezen heeft het risico van overdragen van hiv aan anderen door bloed of seksueel contact te voorkomen.
Gepaste voorzorgsmaatregelen dienen nog steeds te worden gebruikt.
Gelijktijdige toediening van REYATAZ, met ritonavir in doseringen hoger dan éénmaal daags 100 mg zijn klinisch niet onderzocht.
Het gebruik van hogere ritonavir doses kan het veiligheidsprofiel van atazanavir beïnvloeden (effecten op het hart, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen.
Patiënten met coëxisterende condities Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en toegenomen plasmaconcentraties zijn gezien bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
De veiligheid en werkzaamheid van REYATAZ zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leverstoornissen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C dan ook de relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.8).
Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctie abnormaliteiten tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen volgens de gebruikelijke standaard te worden gecontroleerd.
Indien er bij deze patiënten signalen zijn van verslechterende leverziekte, dient tijdelijke stopzetting of staken van de behandeling te worden overwogen.
95 Dosisgerelateerde asymptomatische verlengingen van het PR-interval is in klinische studies met REYATAZ waargenomen.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren.
Bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundel-tak blokkade), dient REYATAZ met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan het risico (zie rubriek 5.1).
Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer REYATAZ wordt voorgeschreven in associatie met geneesmiddelen die mogelijk het QT interval verlengen en/ of bij patiënten met bestaande risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal QT, elektrolytverstoringen) (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, waaronder spontane huidhematomen en hemartrose in type A en B hemofilie patiënten, die behandeld werden met proteaseremmers.
In enkele patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen, werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of herstart nadat de behandeling onderbroken was.
Een causaal verband is gesuggereerd, hoewel het werkingsmechanisme niet opgehelderd is.
Hemofilie patiënten moeten daarom attent gemaakt worden op de mogelijkheid van toegenomen bloeding.
Diabetici REYATAZ poeder voor oraal gebruik bevat 7,3 g sucrose per 300 mg dagelijkse dosis.
Dit dient door patiënten met diabetes mellitus in acht te worden genomen.
Patiënten met aangeboren fructose- intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrose-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Redistributie van vet Antiretrovirale combinatietherapie wordt geassocieerd met redistributie van lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-patiënten.
De langetermijn gevolgen van deze bijwerking zijn op dit moment niet bekend.
De kennis over het mechanisme is onvolledig.
Een connectie tussen viscerale lipomatosis en protease-remmers en lipatrofie en nucleoside reverse-transcriptaseremmers wordt verondersteld.
Een hoger risico op lipodystrofie hangt samen met individuele factoren zoals een hoge leeftijd en met geneesmiddel gerelateerde factoren zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en samenhangende metabole stoornissen.
Evaluatie van de fysische kenmerken van de redistributie van vet moet onderdeel uitmaken van klinische beoordeling.
Combinatie antiretrovirale therapie (CART) waar REYATAZ (met of zonder ritonavir)-gebaseerd CART onder valt, wordt geassocieerd met dyslipidemie.
De meting van nuchtere bloedlipiden en bloedglucose dient in overweging te worden genomen.
Lipiden-stoornissen dienen klinisch passend te worden behandeld (zie rubriek 4.8).
In klinische studies is gebleken dat REYATAZ (met of zonder ritonavir) in mindere mate dan vergelijkbare middelen dyslipidemie induceerde.
De klinische invloed van deze bevindingen is niet aangetoond in de afwezigheid van specifieke studies naar cardiovasculair risico.
De keuze van antiretrovirale therapie dient in principe gemaakt te worden op basis van antivirale effectiviteit.
Het raadplegen van standaard richtlijnen met betrekking tot dyslipidemie wordt aanbevolen.
Hyperglykemie Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie en exacerbatie van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld voor patiënten, die proteaseremmers kregen.
In sommige van deze gevallen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met keto-acidose.
Veel patiënten hadden complexe medische condities, waarvan sommigen therapie nodig hadden met middelen die in verband gebracht zijn met de ontwikkeling van diabetes of hyperglykemie.
Hyperbilirubinemie Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van UDP-glucuronosyltransferase (UGT) werd gezien in patiënten die werden behandeld met REYATAZ.
Levertransaminaseverhogingen die optreden met verhoogd bilirubine bij patiënten die REYATAZ ontvangen dienen te worden onderzocht op alternatieve oorzaken.
Alternatieve therapie voor
96 REYATAZ moet worden overwogen indien geelzucht of sclerale icterus voor een patiënt onacceptabel is.
Dosisverlaging van atazanavir wordt niet aanbevolen omdat dit kan resulteren in een verlies van therapeutische effectiviteit en resistentie kan ontstaan.
Indinavir is ook geassocieerd met indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie als gevolg van remming van UGT.
Combinaties van REYATAZ en indinavir zijn niet onderzocht en gecombineerde toediening van deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Nefrolithiasie Nefrolithiasie is gemeld bij patiënten die REYATAZ gebruikten (zie rubriek 4.8).
Indien er tekenen of symptomen van nefrolithiasie optreden kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.
Immuunreactiveringssyndroom Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Interacties met andere geneesmiddelen Gelijktijdige toediening van REYATAZ met simvastatine of lovastatine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ met nevirapine of efavirenz wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Indien gelijktijdig gebruik van REYATAZ met een NNRTI noodzakelijk is dient een dosisverhoging van zowel REYATAZ als ritonavir te worden overwogen naar 400 mg en 200 mg respectievelijk, in combinatie met efavirenz onder nauwkeurige klinische controle.
Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdige behandeling van REYATAZ met ritonavir en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren wordt niet aanbevolen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Het gelijktijdig gebruik van REYATAZ en orale contraceptiva dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van voriconazol en REYATAZ met ritonavir wordt niet aanbevolen tenzij een overweging van de voor- en nadelen het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
De absorptie van atazanavir kan afnemen in geval van een verlaagde pH in de maag ongeacht de oorzaak hiervan.
97 Gelijktijdig gebruik van REYATAZ en protonpompremmers wordt afgeraden (zie rubriek 4.5).
Indien de combinatie van REYATAZ met een protonpompremmer noodzakelijk wordt geacht, is nauwkeurige klinische controle aanbevolen samen met een verhoging van de dosering REYATAZ tot 400 mg met 100 mg ritonavir; doseringen van protonpompremmers, overeenkomend met omeprazol 20 mg, dienen niet te worden overschreden.
Fenylketonurie REYATAZ poeder voor oraal gebruik bevat aspartaam als zoetstof.
Aspartaam is een bron van fenylalanine en is daarom niet geschikt voor personen met fenylketonurie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Indien REYATAZ en ritonavir gelijktijdig worden gebruikt, zal het metabolische geneesmiddelinteractie profiel van ritonavir overheersen omdat ritonavir een krachtigere CYP3A4 remmer is dan atazanavir.
De Samenvatting van de Product Kenmerken van ritonavir dient voor de start van de behandeling met REYATAZ en ritonavir te worden geraadpleegd.
Atazanavir wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4.
Het remt CYP3A4.
Daarom is REYATAZ met ritonavir gecontraïndiceerd met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben: astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam en ergotalkaloïden, met name ergotamine en dihydroergotamine (zie rubriek 4.3).
Andere interacties Interacties tussen atazanavir/ ritonavir en proteaseremmers, antiretrovirale middelen anders dan proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn weergegeven in de onderstaande tabellen (een toename is aangegeven met een “â”, afname met een “â”, geen verandering als “â”, tweemaal daags als “ BID”, en eenmaal daags als “ QD”).
Indien beschikbaar zijn de 90% betrouwbaarheidsintervallen (CI) aangegeven tussen haakjes.
De gepresenteerde onderzoeken in Tabel 1 zijn uitgevoerd bij gezonde personen, tenzij anders aangegeven.
Vermeldenswaardig is dat veel studies uitgevoerd zijn met unboosted atazanavir, hetgeen niet geregistreerd is.
Tabel 1:
Interacties tussen REYATAZ en andere geneesmiddelen
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
ANTI-INFECTIEPREPARATEN Antiretrovirale middelen Proteaseremmers:
Gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir en andere proteaseremmers is niet onderzocht, maar het is te verwachten dat het de blootstelling aan andere proteaseremmers verhoogt.
Daarom wordt zo een gelijktijdige toediening niet aanbevolen.
Ritonavir 100 mg QD (atazanavir 300 mg atazanavir
â 3,50*
â 2,20*
â 8,13*
Ritonavir 100 mg eenmaal daags wordt
QD)
(2,44; 5,03)
(1,56; 3,11)
(4,59; 14,39)
gebruikt als booster van de atazanavir
* In een gecombineerde analyse werd atazanavir 300 mg en ritonavir 100 mg (n=33) vergeleken met atazanavir 400 mg zonder ritonavir (n=28).
Het interactiemechanisme tussen atazanavir en ritonavir berust op CYP3A4-remming.
farmacokinetiek.
Indinavir
Indinavir wordt geassocieerd met indirecte ongeconjugeerde hyperbilirubinemie door inhibitie van UGT.
Gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir en indinavir wordt niet aanbevolen (zie rubriek
98
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (dosering in mg)
Geëvalueerd AUC Cmax Cmin geneesmiddel (90% CI) (90% CI) (90% CI)
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
4.4.).
Nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTIs) Lamivudine 150 mg BID + zidovudine
Gebaseerd op deze gegevens en omdat
300 mg BID (atazanavir 400 mg QD)
Geen significante effecten op lamivudine- en zidovudineconcentraties werden waargenomen.
ritonavir niet geacht wordt een significante invloed te hebben op de farmacokinetiek van NRTI’ s, wordt van de gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir met deze geneesmiddelen niet verwacht dat ze de blootstelling aan deze geneesmiddelen significant zullen veranderen.
Abacavir
Het wordt niet verwacht dat gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir met abacavir zal leiden tot een significante verandering in blootstelling van abacavir.
Didanosine (gebufferde tabletten) 200 mg/ stavudine
Didanosine dient op een nuchtere maag te worden ingenomen 2 uur nadat
40 mg, beide eenmalige dosering (atazanavir 400 mg
atazanavir, gelijktijdige â 0,13 â 0,11 â 0,16 toediening met
REYATAZ/ ritonavir met voedsel zijn ingenomen.
Het wordt
eenmalige dosering)
ddI+d4T (nuchter) (0,08; 0,21) (0,06; 0,18) (0,10; 0,27)
niet verwacht dat gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir
atazanavir, toegediend 1 uur â 1,03 â 1,12 â 1,03 na ddI+d4T (0,64; 1,67) (0,67; 1,18) (0,61; 1,73) (nuchter) Atazanavirconcentraties namen sterk af indien deze gelijktijdig toegediend werden met didanosine (gebufferde tabletten) en stavudine.
Het interactiemechanisme berust op een afgenomen oplosbaarheid van atazanavir met toenemende pH, gerelateerd met de aanwezigheid van een zuurremmer in de didanosine gebufferde tabletten.
Geen significante effecten op didanosine en stavudine concentraties werden waargenomen.
met stavudine de blootstelling van stavudine significant zal beïnvloeden.
Didanosine (maagsapresistente capsules) 400 mg eenmalige dosering (atazanavir 300 mg
Didanosine (met â 0,66 â 0,62 â 1,25 voedsel) (0,59; 0,73) (0,52; 0,74) (0,92; 1,69)
QD met ritonavir 100 mg QD)
Geen significante effecten op de atazanavirconcentraties werden waargenomen indien deze gelijktijdig werd toegediend met maagsapresistent didanosine, echter bij inname met voedsel nam de didanosineconcentratie af.
Tenofovirdisoproxilfu maraat 300 mg QD
atazanavir
â 0,78*
â 0,84*
â 0,77*
(atazanavir 300 mg
(0,65; 0,94)
(0,70; 1,00)
(0,57- 1,02)
QD met ritonavir 100 mg QD) onderzoek verricht bij hiv-geïnfecteerde
* In een gecombineerde analyse van diverse klinische onderzoeken werd atazanavir/ ritonavir 300/ 100 mg tegelijkertijd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg (n=39) vergeleken met atazanavir 300/ 100 mg (n=33).
99
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
patiënten.
De effectiviteit van REYATAZ/ ritonavir in combinatie met tenofovir bij voorbehandelde patiënten werd getoond in klinisch onderzoek 045 en bij behandelingsnaïeve patiënten in klinisch onderzoek 138 (zie rubriek 4.8 en 5.1).
Het interactiemechanisme tussen atazanavir en tenofovir is onbekend.
Tenofovirdisoproxilfu
Patiënten dienen
maraat 300 mg QD
tenofovirdisoproxi
â 1,37
â 1,34
â 1,29
nauwlettend
(atazanavir 300 mg
gecontroleerd te worden
QD met ritonavir 100 mg QD)
lfumaraat
(1,30; 1,45)
(1,20; 1,51)
(1,21; 1,36)
op tenofovir geassocieerde bijwerkingen, renale afwijkingen inbegrepen.
Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIs) Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg
atazanavir
Gelijktijdige toediening van efavirenz met
QD met ritonavir
(` s avonds):
â 1,00*
â 1,17*
â 0,58*
REYATAZ/ ritonavir
100 mg QD)
allemaal
wordt niet aanbevolen
ingenomen met voedsel
(0,91,; 110)
(1,08; 1,27)
(0,49; 0,69)
(zie rubriek 4.4).
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg
atazanavir
QD met ritonavir
(` s avonds):
â 1,06*/ **
â 1,09*/ **
â 1,12*/ **
200 mg QD)
allemaal
ingenomen met voedsel
(0,90; 1.26)
(0; ,95 1,26)
(0,84; 1,49)
* Indien vergeleken met REYATAZ 300 mg/ ritonavir 100 mg eenmaal daags ’ s avonds zonder efavirenz.
Deze afname van atazanavir Cmin heeft mogelijk een negatieve invloed op de effectiviteit van atazanavir.
Het mechanisme van de efavirenz/ atazanavir-interactie berust op CYP3A4 inductie. ** gebaseerd op historische vergelijking.
Nevirapine 200 mg BID (atazanavir
nevirapine
â 1,26
â 1,21
â 1,35
Gelijktijdige toediening van nevirapine en
400 mg QD met
(1,17; 1,36)
(1,11; 1,32)
(1,25; 1,47)
REYATAZ/ ritonavir
ritonavir 100 mg QD) onderzoek uitgevoerd bij hiv geïnfecteerde
atazanavir
â 0,81* (0,65; 1,02)
â 1,02* (0,85; 1,24)
â 0,41* (0,27; 0,60)
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
patiënten.
Antibiotica
* Indien vergeleken met REYATAZ 300 mg en ritonavir 100 mg zonder nevirapine.
De afname van atazanavir Cmin heeft mogelijk een negatieve invloed op de effectiviteit van atazanavir.
Het interactiemechanisme tussen nevirapine/ atazanavir berust op CYP3A4 inductie.
Claritromycine 500 mg BID (atazanavir 400 mg QD)
â 1,94 â 1,50 â 2,60 claritromycine (1,75; 2,16) (1,32; 1,71) (2,35; 2,88) 14-OH â 0,30 â 0,28 â 0,38 claritromycine
Geen aanbevelingen met betrekking tot een dosisreductie kan worden gegeven; daarom is
(0,26; 0,34) (0,24; 0,33) (0,34; 0,42)
voorzichtigheid geboden indien
â 1,28 â 1,06 â 191 atazanavir (1,16; 1,43) (0,93; 1, ,20) (1,66; 2,21) Een dosisverlaging van claritromycine kan leiden tot subtherapeutische concentraties van 14-OH claritromycine.
Het mechanisme van de claritromycine/ atazanavir-interactie berust op CYP3A4-remming.
REYATAZ/ ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met claritromycine
100
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
Antimycotica Ketoconazol 200 mg QD (atazanavir 400 mg QD)
Geen significante effecten op de atazanavirconcentratie werden waargenomen.
Ketoconazol en itraconazol dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt met REYATAZ/ ritonavir.
Itraconazol
Itraconazol is net als ketoconazol zowel een potente remmer als een substraa voor CYP3A4.
Hoge doseringen van ketoconazol en itraconazol (> 200 mg/ dag) worden niet
Gebaseerd op gegevens verkregen met andere boosted PI’ s en ketoconazol, waarbij ketoconazol een 3-voudige toename in AUC toonde, is de verwachting dat REYATAZ/ ritonavir de ketoconazol- of itraconazolconcentraties kan laten stijgen.
aanbevolen.
Voriconazol
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir en voriconazol is niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van voriconazol en REYATAZ/ ritonavir wordt afgeraden, tenzij
Het effect van tegelijkertijd toegediend oraal voriconazol en een lage dosering (100 mg) oraal ritonavir is onderzocht bij gezonde vrijwilligers.
Lage doseringen ritonavir (100 mg BID) verlaagden (90% CI) de Cmax en AUC van voriconazol met een gemiddelde van respectievelijk 24% (â 9% naar â 36%) en 39% (â 22% naar â 52%).
Toediening van voriconazol resulteerde in een minimale afname in steady-state Cmax en AUC van ritonavir (90% CI) met een gemiddelde van respectievelijk 24% (â 6% naar â 39%) en 14% (â 26% naar â 1%).
een evaluatie van de voordelen/ risico’ s voor de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubriek 4.4).
Patiënten dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op bijwerkingen en/ of verlies van effectiviteit tijdens gelijktijdige toediening van voriconazol en REYATAZ/ ritonavir.
Fluconazol 200 mg QD (atazanavir 300 mg en ritonavir 100 mg QD) Antimycobacterieel
Atazanavir- en fluconazolconcentraties veranderen niet significant indien REYATAZ/ ritonavir gelijtijdig met fluconazol werd toegediend.
Geen dosisaanpassingen zijn nodig voor REYATAZ/ ritonavir en fluconazol.
Rifabutine 150 mg QD
Een rifabutine
(atazanavir 400 mg QD)
â 1,15 â 1,34 â 1,13 atazanavir (0,98; 1,34) (1,14; 1,59) (0,68; 1,87)
dosisverlaging van 75% (bv.
150 mg om de dag of 3 keer per week) wordt aanbevolen indien
Rifabutine 150 mg QD (atazanavir 600 mg QD) Dit is niet de aanbevolen therapeutische atazanavir dosering.
â 2,10 â 1,18 â 3,43 rifabutine (1,57; 2,79) (0,94; 1,48) (1,98; 5,96) â 22,01* â 8,20* â 75,6* 25-O-desacetyl-rif abutine (15,97; 30,34) (5,90; 11,40) (30,1; 190,0) * indien vergeleken met rifabutine dosering van 300 mg QD.
Het interactiemechanisme van rifabutine en atazanavir berust op CYP3A4-remming.
rifabutine samen met REYATAZ/ ritonavir wordt gegeven.
Geen dosisaanpassing is nodig voor REYATAZ/ ritonavir.
101
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
Rifampicine
Rifampicine is een sterke CYP3A4 inductor waarvan is aangetoond dat deze een afname van de atazanavir AUC kan veroorzaken van 72%, hetgeen kan leiden tot virologisch falen en resistentie-ontwikkeling.
Pogingen om de verlaagde blootstelling te voorkomen door de dosis van REYATAZ of andere proteaseremmers te verhogen met ritonavir, leidde tot een hogere frequentie van leverreacties.
De combinatie van rifampicine en REYATAZ met gelijktijdig laaggedoseerd ritonavir is gecontra- indiceerd (zie rubriek 4.3).
ZUURREMMERS H2-receptorantagonisten
Famotidine 40 mg BID (atazanavir 300 mg QD met ritonavir 100 mg QD) Protonpompremmers
â 0,82 â 0,86 â 0,72 atazanavir (0,75; 0,89) (0,79; 0,94) (0,64; 0,81) Hoewel niet onderzocht, worden vergelijkbare resultaten verwacht met andere H2-receptorantagonisten.
De relevantie van deze gegevens voor hiv geïnfecteerde patiënten is onbekend aangezien de pH in de maag hoger kan zijn bij deze patiëntengroep.
Daarom kan de omvang van dit effect meer uitgesproken zijn.
Het interactiemechanisme berust op een verlaagde oplosbaarheid van atazanavir, als gevolg van een toename van de pH in de maag, door het gebruik van H2-blokkers.
Geen dosisaanpassing is nodig indien REYATAZ/ ritonavir tegelijkertijd worden ingenomen samen met een H2- receptorantagonist; allen als een enkelvoudige dosis samen met voedsel.
Reducties van atazanavirconcentraties kunnen worden vermeden door de innametijd van REYATAZ en de H2- receptorantagonist als volgt te scheiden:
REYATAZ 300 mg en ritonavir 100 mg eenmaal daags met voedsel, 2 uur voor en minstens 10 uur na toediening van een H2- receptorantagonist..
Omeprazol 40 mg QD
atazanavir
Gelijktijdige toediening
(atazanavir 400 mg
â 0,39 â 0,44 â 0,35
van REYATAZ/ ritonavir
QD met ritonavir 100 mg QD)
(` s ochtends):
2 uur na (0,35; 0,45) (0,38; 0,51 (0,29; 0,41) omeprazol
met een protonpompremmer wordt niet aangeraden.
Indien de combinatie
Omeprazol 20 mg QD (atazanavir 400 mg
atazanavir
van REYATAZ/ ritonavir en een
QD met ritonavir
â 0,70* â 0.69* â 0,69* (` s ochtends):
protonpompremmer
100 mg QD)
1 uur na (0,57; 0,86) (0,58; 0,83) (0,54; 0,88) omeprazol
onvermijdbaar geacht wordt is er zorgvuldige klinische controle
* Indien vergeleken met atazanavir 300 mg QD met ritonavir 100 mg QD De afname in AUC, Cmax, en Cmin werd niet gecompenseerd indien een hogere dosering REYATAZ/ ritonavir (400/ 100 mg eenmaaldaags) 12 uur na de inname van omeprazol apart werd toegediend.
Hoewel niet onderzocht, worden er vergelijkbare resultaten verwacht met andere protonpompremmers.
Het interactiemechanisme berust op een verlaagde oplosbaarheid van atazanavir door een hogere pH in de maag met protonpompremmers.
noodzakelijk samen met een verhoging van de dosis REYATAZ naar 400 mg met 100 mg ritonvair.
Protonpompremmerdose ringen vergelijkbaar met omeprazol 20 mg dienen niet te worden overschreden (zie rubriek 4.4).
102
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
Antacida Antacida en geneesmiddelen die buffers bevatten ANTICOAGULANTIA
Verlaagde plasmaconcentraties van atazanavir kunnen het gevolg zijn van een verhoogde pH in de maag indien antacida, waaronder gebufferde geneesmiddelen, worden toegediend met REYATAZ/ ritonavir.
REYATAZ/ ritonavir dient te worden ingenomen 2 uur voor of 1 uur na het gebruik van antacida of gebufferde geneesmiddelen.
Warfarine
Gelijktijdig gebruik met REYATAZ/ ritonavir kan mogelijk leiden tot een afname, of minder vaak, een toename in de INR (International Normalised Ratio).
Het wordt aanbevolen om de INR zorgvuldig te controleren gedurende de behandeling met REYATAZ/ ritonavir, vooral bij start van de behandeling.
ANTINEOPLASTICA EN IMMUNOSUPPRESSIVA Antineoplasitca Irinotecan Immunosuppressiva
Atazanavir remt UGT en interfereert mogelijk met het metabolisme van irinotecan wat resulteert in een toegenomen toxiciteit van irinotecan.
Indien REYATAZ/ ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met irinotecan dienen patiënten zorgvuldig te worden gecontroleerd op irinotecan gerelateerde bijwerkingen.
Cyclosporine
Concentraties van deze immunosuppressiva kunnen toenemen indien deze tegelijkertijd worden toegediend met REYATAZ/ ritonavir door
Frequentere controle van de therapeutische
Tacrolimus Sirolimus
CYP3A4-remming.
concentratie van deze geneesmiddelen wordt aanbevolen totdat de plasmaspiegels gestabiliseerd zijn.
CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN Anti-aritmica Amiodaron,
Concentraties van deze anti-aritmica kunnen toenemen indien deze gelijktijdig worden toegediend met REYATAZ/ ritonavir.
Het
Voorzichtigheid is geboden en
systemisch toegediend lidocaïne, kinidine Calciumkanaalblokkers
interactiemechanisme tussen amiodaron of systemisch toegediend lidocaïne / atazanavir berust op CYP3A remming.
Kinidine heeft een smalle therapeutische breedte en is gecontraïndiceerd vanwege potentiële remming van CYP3A door REYATAZ/ ritonavir.
therapeutische concentratie controles zijn aanbevolen indien beschikbaar.
Gelijktijdig gebruik met kinidine is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Bepridil
REYATAZ/ ritonavir dient niet te worden gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A4 en die een smalle
Gelijktijdig gebruik met bepridil is gecontraïndiceerd (zie
103
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd AUC Cmax Cmin geneesmiddel
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
therapeutische breedte hebben.
rubriek 4.3).
Diltiazem 180 mg QD (atazanavir 400 mg
diltiazem
â 2,25
â 1,98
â 2,42
Een initiële dosisreductie van
QD)
desacetyl-diltiaze
(2,09; 2,41) â 2,65
(1,78; 2,19) â 2,72
(2,14; 2,73) â 2,21
diltiazem met 50% wordt aanbevolen, gevolgd door benodigde
m
(2,45; 2,87)
(2,44; 3,03)
(2,02; 2,42)
titratie en ECG controle.
Geen significante effecten op atazanavirconcentraties werden waargenomen.
Er was een toename in het maxiumum PR interval vergeleken met atazanavir alleen.
Gelijktijdig gebruik van diltiazem en REYATAZ/ ritonavir is niet onderzocht.
Het interactiemechanisme tussen diltiazem/ atazanavir berust op CYP3A4-remming.
Verapamil CORTICOSTEROÏDEN
Serumconcentraties van verapamil nemen mogelijk toe door REYATAZ/ ritonavir door CYP3A4-remming.
Voorzichtigheid is geboden indien verapamil tegelijkertijd wordt toegediend met REYATAZ/ ritonavir.
Fluticason propionaat intranasaal 50 µg 4 maal daags gedurende 7 dagen (ritonavir 100 mg capsules BID)
Fluticasonproprionaat plasmawaarden namen significant toe waarbij de intrinsieke cortisolwaarden afnamen met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%).
Grotere effecten kunnen worden verwacht indien fluticasonproprionaat wordt geïnhaleerd.
Systemische corticosteroïd-effecten waaronder het syndroom van Cushing en remming van de bijnierschors zijn gemeld bij patiënten die ritonavir kregen en fluticasonproprionaat inhaleerden dan wel intranasaal toegediend kregen; dit kan ook optreden met andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via het P450 A3 pathway bijv. budesonide.
De effecten van hoge systemische fluticason blootstelling op ritonavir plasmawaarden zijn nog onbekend.
Gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir en deze glucocorticoïden word niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemsiche corticosteroïd- effecten.
(zie rubriek 4.4).
Een dosisreductie van het
ERECTIELE DYSFUNCTIE PDE5-remmers
Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming.
glucocorticoïd, met nauwgezette controle van de lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd die geen substraat is voor CYP3A4 (bijv. beclomethason), dient te worden overwogen.
Daarbij kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
Sildenafil
Sildenafil wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdig gebruik met REYATAZ/ ritonavir kan leiden tot verhoogde concentraties sildenafil en een toename van sildenafil geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, visusstoornissen en priaprisme.
Het interactiemechanisme tussen
Patiënten dienen te worden gewaarschuwd over de mogelijke bijwerkingen.
104
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
sildenafil/ atazanavir berust op CYP3A4-remming.
PLANTAARDIGE PRODUCTEN St.
Janskruid (Hypericum perforatum) HORMONALE ANTICONCEPTIVA
Van gelijktijdig gebruik van St.
Janskruid en REYATAZ/ ritonavir kan verwacht worden dat dit leidt tot een significante afname in plasmawaarden van atazanavir.
Dit effect kan komen door inductie van CYP3A4.
Er bestaat een risico op het verlies van therapeutisch effect en de ontwikkeling van resistentie (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir en middelen die St.
Janskruid bevatten is gecontraindiceerd.
Ethinylestradiol 35 μ g + noretindron (atazanavir 400 mg
Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ ritonavir en orale anticonceptiva
QD)
De concentratie van orale anticonceptiva was verhoogd door UGT remming.
Ritonavir daarentegen verlaagt mogelijk de ethinylestradiol concentraties.
De effecten van gelijktijdig toegediende orale anticonceptiva en REYATAZ/ ritonavir zijn niet onderzocht.
dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Alternatieve betrouwbare anticonceptie methoden dienen te worden overwogen.
LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN HMG-CoA reductaseremmers Simvastatine
Simvastatine en lovastatine zijn voor hun metabolisme erg afhankelijk van CYP3A4 en gelijktijdige toediening met REYATAZ/ ritonavir leidt
Gelijktijdig gebruik van simvastatine of
Lovastatine
mogelijk tot hogere concentraties.
lovastatine met REYATAZ/ ritonavir wordt niet aanbevolen vanwege het verhoogd risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse.
Het gebruik van andere HMG-CoA reductaseremmers die geen CYP3A metabolisme ondergaan zoals pravastatine of fluvastatine wordt aanbevolen.
Atorvastatine OPIATEN
Het risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse, kan hoger zijn met atorvastatine, hetgeen ook gemetaboliseerd word door CYP3A4.
Voorzichtigheid is geboden.
Buprenorfine, QD, stabiele onderhoudsdosering,
buprenorfine â 1,67 â 1,37 â 1,69
Gelijktijdige toediening maak nauwkeurige klinische controle
(atazanavir 300 mg QD en ritonavir 100 mg QD)
norbuprenorfi â 2,05 â 1,61 â 2,01 ne Het interactiemechanisme berust op CYP3A4- en UGT1A1-remming.
De concentratie van atazanavir werd niet significant beïnvloed.
noodzakelijk op sedatie en cognitieve effecten.
Een dosisverlaging van buprenorfine kan worden overwogen.
Methadon, stabiele onderhoudsdosering,
Geen significante effecten op de methadonconcentratie werd opgemerkt.
Aangezien lage doseringen ritonavir (100 mg tweemaal daags) geen significante invloed vertoont op de methadonconcentratie wordt er geen
Geen dosisaanpassing is nodig indien methadon gelijktijdig wordt
(atazanavir 400 mg
interactie verwacht indien methadon gelijktijdig met REYATAZ en
toegediend met
105
Gelijktijdig toegediende
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmax
Cmin
Aanbevelingen met betrekking tot
geneesmiddelen (dosering in mg)
(90% CI) (90% CI) (90% CI)
gelijktijdige toediening
QD)
ritonavir wordt toegediend, gebaseerd op deze gegevens.
REYATAZ en ritonavir.
SEDATIVA Benzodiazepines
Midazolam
Midazolam en triazolam worden extensief gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdig gebruik met REYATAZ/ ritonavir kan leiden tot
REYATAZ/ ritonavir dient niet tegelijkertijd te
Triazolam
een grote toename van de concentratie van deze benzodiazepines.
Geen geneesmiddeleninteractiestudies zijn verricht met gelijktijdige toediening van REYATAZ/ ritonavir samen met benzodiazepines.
Gebaseerd op gegevens van andere CYP3A4 remmers kan worden verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zullen zijn indien midazolam oraal wordt toegediend.
worden toegediend met triazolam of oraal toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), tevens is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van
Gegevens over gelijktijdig gebruik van midazolam parenteraal samen met andere proteaseremmers duiden op een mogelijke 3-4 voudige toename van midazolam-plasmawaarden.
REYATAZ/ ritonavir en parenteraal midazolam.
Indien REYATAZ/ ritonavir gelijktijdig wordt toegediend dient dit te gebeuren op een intensive care afdeling (IC) of een vergelijkbare omgeving waarbij nauwkeurige klinische controle en geschikte medische supervisie gewaarborgd is in het geval dat respiratoire depressie en/ of geprolongeerde sedatie optreedt.
Dosisaanpassing van midazolam dient te worden overwogen, in het bijzonder wanneer er meervoudige doseringen midazolam worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van atazanavir bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben geen bewijs laten zien voor selectieve ontwikkelingstoxiciteit of effecten op de reproductieve functie en de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
REYATAZ mag alleen tijdens de zwangerschap worden gegeven na zorgvuldige afweging van de mogelijke voordelen en risico's.
Het is niet bekend of toediening van REYATAZ aan de moeder tijdens de zwangerschap de fysiologische hyperbilirubinemie zal verergeren of zal leiden tot kernicterus bij neonaten en jonge zuigelingen.
Tijdens de prepartumperiode dient aanvullende monitoring en een alternatieve behandeling voor REYATAZ te worden overwogen.
Het is niet bekend of atazanavir wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Studies bij ratten lieten zien dat atazanavir wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het wordt daarom aanbevolen dat moeders die REYATAZ gebruiken geen borstvoeding geven aan hun zuigelingen.
In het algemeen wordt aanbevolen dat hiv-geïnfecteerde vrouwen hun zuigelingen geen borstvoeding moeten geven om overdracht van hiv te vermijden.
106 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met behandelschema's die REYATAZ bevatten (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
REYATAZ is op veiligheid onderzocht in combinatietherapie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, klinische studies bij1806 volwassen patiënten die éénmaal daags 400 mg REYATAZ (1151 patiënten gedurende gemiddeld 52 weken en een maximumduur van 152 weken) of REYATAZ 300 mg met ritonavir 100 mg eenmaal daags (655 patiënten gedurende gemiddeld 48 weken en een maximumduur van 101 weken) toegediend kregen.
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij patiënten die éénmaal daags 400 mg REYATAZ kregen en bij patiënten die éénmaal daags 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir kregen,, met uitzondering van geelzucht en verhoogde totaal bilirubinespiegels die vaker bij REYATAZ met ritonavir voorkwamen.
Bij patiënten welke éénmaal daags 400 mg REYATAZ of éénmaal daags 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir kregen, waren de enige bijwerkingen van enige ernst die zeer vaak werden gemeld met ten minste een mogelijke relatie met regiems die REYATAZ en één of meer NRTI's bevatten: misselijkheid (20%), diarree (10%) en geelzucht (12%).
Bij patiënten die 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir kregen was de frequentie van geelzucht 17%.
In de meerderheid van de gevallen werd geelzucht binnen enkele dagen tot enkele maanden na start van de behandeling gemeld (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is bij hiv-patiënten geassocieerd met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), inclusief verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet ("buffalo hump").
Antiretrovirale combinatietherapie is geassocieerd met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Volwassen patiënten De volgende bijwerkingen met een matige intensiteit of groter met tenminste een mogelijke relatie met de REYATAZ en één of meer NRTI's bevattende regiems zijn ook gemeld.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000), of zeer zelden (< 1/ 10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
107
Hartaandoeningen:
zelden: oedeem, palpitaties
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: hoofdpijn; soms: perifere neuropathie, syncope, amnesie, duizeligheid, slaperigheid, dysgeusie
Oogaandoeningen:
vaak: oculair icterus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
soms: dyspneu
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, buikpijn, misselijkheid, dyspepsie; soms: pancreatitis, gastritis, opgezette buik, orale aften, flatulentie, droge mond
Nier- en urinewegaandoeningen:
soms: nierstenen, hematurie, proteïnurie, pollakisurie; zelden: pijnlijke nier
Huid- en onderhuidaandoeningen:
vaak: huiduitslag; soms: urticaria, alopecia, pruritis; zelden: vesiculobulleuze huiduitslag, eczeem, vasodilatatie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
soms: spieratrofie, arthralgie, myalgie; zelden: myopathie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
soms: gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie, toegenomen eetlust
Bloedvataandoeningen
soms: hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: lipodystrofie syndroom, moeheid; soms: pijn op de borst, malaise, koorts, asthenie; zelden: verstoorde manier van lopen
Immuunsysteemaandoeningen:
soms: allergische reacties
Lever- en galaandoeningen:
Vaak: geelzucht; soms: hepatitis; zelden: hepatosplenomegalie
Voortplantingstelsel- en borstaandoeningen:
soms: gynaecomastie
Psychische stoornissen:
soms: depressie, verwardheid, angst, slapeloosheid, slaapstoornissen, abnormale dromen
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
108 Laboratoriumafwijkingen De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij patiënten met behandelschema's met REYATAZ en één of meer NRTI's was een verhoogd totaal bilirubine, voornamelijk aangegeven als verhoogd indirect [ongeconjugeerd] bilirubine (82% graad 1, 2, 3 of 4).
Een derdegraads of vierdegraads verhoging van totaal bilirubine werd gemeld bij 35% (5% graad 4).
Bij voorbehandelde patiënten, die behandeld werden met éénmaal daags 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 95 weken, had 53% derde- of vierdegraads verhogingen van totaal bilirubine.
Bij behandelingsnaïeve patiënten die behandeld werden met éénmaal daags REYATAZ 300 mg met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 48 weken, had 39% derde- tot vierdegraads verhogingen bilirubine (zie rubriek 4.4).
Opvallende laboratoriumafwijkingen (derde- en vierdegraads) gemeld in ≥ 2% van de patiënten, die regiems met REYATAZ en één of meer NRTI's hadden, bevatten: verhoogd creatinine kinase (7%), verhoogd alanine aminotransferase/ serum glutamine-pyruvaat transaminase (ALT/ SGPT (4%), lage neutrofielen (4%), verhoogd aspartaat aminotransferase/ serum glutamine-oxaloacetaat transaminase (AST/ SGOT) (3%) en verhoogd lipase (2%).
Eén procent van de patiënten behandeld met REYATAZ ondervond gelijktijdig graad 3-4 ALT/ AST en graad 3-4 totaal bilirubine verhogingen.
Patiënten met hepatitis B en/ of hepatitis C co-infectie Van de 1151 patiënten die éénmaal daags 400 mg atazanavir kregen waren er 177 tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C.
Van de 655 patiënten die éénmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir kregen waren er 97 patiënten tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C.
Bij patiënten met een co-infectie is de kans dat er verhogingen van de normaalwaarde van de levertransaminases optreden groter dan bij patiënten die geen chronische virale hepatitis hebben.
Bij deze patiënten werd er geen verschil in de frequentie van verhoging van het bilirubine waargenomen ten opzicht van patiënten zonder virale hepatitis.
De frequentie van het optreden van een hepatitis of transaminaseverhogingen die behandeling vereisten was vergelijkbaar tussen REYATAZ en vergelijkbare regiems (zie rubriek 4.4).
Postmarketing ervaring Er zijn postmarketing een onbekend aantal meldingen gedaan van torsades de pointes, QTc verlenging, diabetes mellitus, hyperglykemie, nefrolithiasie en galblaasaandoeningen inclusief cholelithiasis, cholecystitis en cholestasis.
4.9 Overdosering
Ervaring met acute overdosering bij de mens met REYATAZ is beperkt.
Enkelvoudige doseringen tot 1.200 mg zijn ingenomen door gezonde vrijwilligers zonder symptomatische ongunstige effecten.
Bij hoge doseringen die leiden tot hoge blootstellingen aan het geneesmiddel, kunnen geelzucht als gevolg van indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie (zonder geassocieerde veranderingen in leverfunctietesten) of PR interval verlenging worden gezien (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Behandeling van een overdosis van REYATAZ zou moeten bestaan uit algemeen ondersteunende maatregelen, zoals het controleren van vitale signalen en het elektrocardiogram (ECG) en het observeren van de klinische toestand van de patiënt.
Indien aangewezen dient niet geabsorbeerde atazanavir verwijderd te worden door overgeven of maagspoelen.
Toediening van actieve kool kan ook worden gebruikt om het verwijderen van niet geabsorbeerde geneesmiddelen te ondersteunen.
Er is geen specifiek antidotum voor een overdosis van REYATAZ.
Omdat atazanavir uitgebreid wordt gemetaboliseerd door de lever en in grote mate aan eiwitten is gebonden, is het onwaarschijnlijk dat dialyse van belang is voor de significante klaring van dit geneesmiddel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
109 Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmer, ATC-code:
J05AE08
Werkingsmechanisme: atazanavir is een azapeptide hiv-1 proteaseremmer (PI).
De verbinding blokkeert selectief de virusspecifieke bewerking van virale gag-pol eiwitten in hiv-1 geïnfecteerde cellen en voorkomt zo de vorming van rijpe virionen en infectie van andere cellen.
Antivirale activiteit in vitro: atazanavir vertoont in de afwezigheid van humaan serum anti-hiv-1 activiteit (EC50 van 2 tot 5 nM) tegen een verscheidenheid aan laboratorium en klinische hiv isolaten.
Atazanavir is actief tegen hiv-1 groep M subtype virussen A, B, C, D, AE, AG, F, G en J celcultuur- isolaten.
Atazanavir is actief tegen hiv-2 isolaten (EC50 van 1,9 tot 32 nM).
Combinaties van atazanavir met stavudine, didanosine, lamivudine, zidovudine, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir resulteerden niet in antagonistische anti-hiv activiteit of toegenomen cytotoxische effecten bij de hoogste concentraties die gebruikt werden voor antivirale evaluatie.
Resistentie Antiretrovirale behandeling van behandelingsnaïeve patiënten Bij antiretrovirale behandeling van behandelingsnaïeve patiënten is de I50L mutatie, soms in combinatie met een A71V substitutie, de kenmerkende resistentie substitutie van atazanavir.
Alle recombinante virale klonen die een I50L substitutie bevatten in een variëteit van genetische aanleg hebben een atazanavir resistent fenotype.
Resistentieniveaus varieerde van 3,5-29-voud. De I50L en I50V substituties leiden tot een selectieve resistentie voor respectievelijk atazanavir en amprenavir en er was geen aanwijzing voor kruisresistentie tussen atazanavir en amprenavir.
De N88S substitutie werd zelden waargenomen bij patiënten met virologisch falen die behandeld werden met atazanavir.
Hoewel dit kan bijdragen aan een afgenomen gevoeligheid voor atazanavir indien het voorkomt bij andere proteasesubstituties, gaf N88S in klinische studies zelf geen aanleiding tot fenotypische resistentie tegen atazanavir of had het geen samenhangende invloed op de klinische effectiviteit.
Antiretrovirale behandeling bij voorbehandelde patiënten Bij voorbehandelde patiënten bleken 100 isolaten van patiënten, die virologisch gefaald hadden na therapie met atazanavir of atazanavir + ritonavir of atazanavir + saquinavir resistentie tegen atazanavir te hebben ontwikkeld.
Van de 60 isolaten van deze patiënten, allen behandeld met atazanavir of atazanavir + ritonavir, bevatten er 18 (30%) de I50L mutatie, welke eerder beschreven werd bij behandelingsnaïeve patiënten.
De resistentie bij antiretrovirale voorbehandelde patiënten bestaat voornamelijk uit accumulatie van de primaire en secundaire resistentie mutaties, die reeds eerder zijn beschreven als zijnde betrokken bij de resistentie tegen proteaseremmers.
Deze isolaten ontwikkelen een hogere mate van resistentie voor de andere proteaseremmers.
Kruisresistentie in-vitro bij virussen die resistent zijn tegen andere proteaseremmers De atazanavirgevoeligheid is geëvalueerd in 943 klinische isolaten van patiënten zonder eerdere atazanavirblootstelling en vertoonde een wijde reeks van genotypische en fenotypische patronen.
In- vitro werd een duidelijke trend gezien van een afgenomen gevoeligheid voor atazanavir indien isolaten een hoge resistentiegraad vertoonden voor meerdere proteaseremmers.
In het algemeen werd de atazanavirgevoeligheid behouden (83% van de isolaten vertoonden < 2,5-voudige verandering in EC50) onder de isolaten die resistent waren voor niet meer dan 2 proteaseremmers.
18% van de isolaten hadden 4 of meer van de volgende 6 substituties die als kritische substituties beschouwd worden voor proteaseremmers: positites L10, M46, I54, V82, I84 en L90.
Deze isolaten vertoonden een relatieve mediane verandering in de EC50 van 12,0 ten opzichte van het atazanavir wildtype.
Daarom dienen virale isolaten met minimaal 4 van deze specifieke mutaties beschouwd te worden als atazanavir resistent.
Klinische resultaten:
Bij antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten Onderzoek 138 is een internationaal gerandomiseerd, open-label, multicenter, prospectief onderzoek met 883 antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten waar REYATAZ/ ritonavir (300 mg/ 100 mg eenmaal daags) vergeleken wordt met lopinavir/ ritonavir (400 mg/ 100 mg tweemaal daags), elk in combinatie met een vaste dosis tenofovir/ emtricitabine (300 mg/ 200 mg tabletten eenmaal daags).
De gemiddelde uitgangswaarde CD4-celtelling was 214 cellen/ mm3 (variërend van 2 tot 810 cellen/ mm3)
110 en de gemiddelde uitgangswaarde van plasma hiv-1 RNA was 4,94 log10 kopieën/ ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log10 kopieën/ ml).
De REYATAZ/ ritonavir arm heeft vergelijkbare (niet-inferieure) antivirale effectiviteit vergeleken met de lopinavir/ ritonavir arm, zoals bepaald aan de hand van het aantal patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ ml op week 48:
78% van de patiënten op REYATAZ/ ritonavir vergeleken met 76% van de patiënten op lopinavir/ ritonavir (geschatte verschil van ATV/ RTV-LPV/ RTV:
1,7% [95% CI, -3,8%, 7,1%] volgens de Confirmed Virologic Response (CVR) Non-Completer = Falen (NC = F) definitie van response.
In een analyse per protocol waarbij non-completers (patiënten die staakten voor de hiv-RNA bepaling van week 48) en patiënten met ernstige afwijkingen van het protocol werden uitgesloten, was het patiëntendeel met hiv-RNA < 50 kopieën/ ml op week 48, 86% (338/ 392) voor REYATAZ/ ritonavir en 89% (332/ 372) voor lopinavir/ ritonavir (geschatte verschil tussen ATV/ RTV-LPV/ RTV: -3% [95% CI, -7,6%, 1,5%].
Tabel 2:
Effectiviteitsresultaten op week 48 (Onderzoek 138) voor de CVR (NC=F) analyse REYATAZ/ ritonavira lopinavir/ ritonavirb (300 mg/ 100 mg (400 mg/ 100 mg eenmaal daags) tweemaal daags)
Parameter
n=440 n=443
hiv-RNA < 50 kopieën/ ml,% c Alle patiënten Uitgangswaardeeigenschappen hiv-RNA
78
76
< 100,000 kopieën/ ml ≥ 100,000 kopieën/ ml
82 (n=217d) 74 (n=223)
81 (n=218) 72 (n=225)
CD4-celtelling
< 50 cellen/ mm3
3
78 (n=58)
63 (n=48)
50 to < 100 cellen/ mm
76 (n=45)
69 (n=29)
100 to < 200 cellen/ mm3 ≥ 200 cellen/ mm3
75 (n=106) 80 (n=222)
78 (n=134) 80 (n=228)
hiv-RNA gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, log10 kopieën/ ml
Alle patiënten
-3,09 (n=397)
3
-3,13 (n=379)
CD4 gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, cellen/ mm Alle patiënten Uitgangswaardeeigenschappen hiv-RNA
203 (n=370)
219 (n=363)
< 100,000 kopieën/ ml ≥ 100,000 kopieën/ ml a
179 (n=183) 227 (n=187)
194 (n=183) 245 (n=180)
REYATAZ/ RTV met tenofovir/ emtricitabine (vaste dosis 300 mg/ 200 mg tabletten eenmaal daags). b Lopinavir/ RTV met tenofovir/ emtricitabine (vaste dosis 300 mg/ 200 mg tabletten eenmaal daags). c Intent-to-treat analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers. d Aantal evalueerbare patiënten.
Voorbehandelde antiretrovirale patiënten Studie 045 is een gerandomiseerde, multicenter studie bij 347 (van de 358 gerandomiseerde) patiënten met virologisch falen op twee of meer eerdere regiems die minimaal één PI, NRTI en NNRTI bevatten.
Hierin wordt REYATAZ (300 mg éénmaal daags) samen met ritonavir (100 mg éénmaal daags) vergeleken met REYATAZ (400 mg éénmaal daags) met saquinavir soft gel capsules (1.200 mg éénmaal daags) en met lopinavir + ritonavir (400/ 100 mg vaste dosis combinatie tweemaal daags), allen in combinatie met tenofovir (zie rubrieken 4.5 en 4.8) en één NRTI.
Bij de gerandomiseerde patiënten was de gemiddelde tijd van voorafgaande antiretrovirale blootstelling 138 weken voor PI's, 281 weken voor NRTI's en 85 weken voor NNRTI's.
Bij de start van de studie
111 kregen 34% van de patiënten een PI en 60% een NNRTI voorgeschreven.
Zestien van de 120 (13%) patiënten in de REYATAZ + ritonavir behandelingsarm en 18 van de 123 (15%) patiënten in de lopinavir + ritonavir arm hadden vier of meer van de PI mutaties L10, M46, I54, V82, I84 en L90.
Tweeëndertig procent van de patiënten in de studie had een virale stam met minder dan twee NRTI substituties.
Het gemiddelde uitgangsniveau voor het CD4 celgetal was 337 cellen/ mm3 (variërend van 14 tot 1.543 cellen/ mm3) en het gemiddelde uitgangsniveau voor de plasma hiv-1 RNA spiegel was 4.4 log10 kopieën/ ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log10 kopieën/ ml).
De in deze studie geïncludeerde populatie was matig voorbehandeld.
Het primaire eindpunt was het tijdsgemiddelde verschil in wijziging ten opzichte van het uitgangsniveau van hiv RNA over 24 weken.
Na 24 weken behandeling waren de afnamen ten opzicht van de uitgangsniveaus van hiv RNA spiegels (primair eindpunt) 1,86 log10 kopieën/ ml voor REYATAZ + ritonavir en 1,89 log10 kopieën/ ml voor lopinavir + ritonavir.
REYATAZ + ritonavir was qua werkzaamheid gelijkwaardig (niet-inferieur) aan lopinavir + ritonavir (tijdsgemiddelde verschil van 0,14, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,09, 0,37]).
Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “ last observation carried forward” analyse methode (tijdsgemiddelde verschil van 0,10, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,13, 0,33]).
Het percentage patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml in de REYATAZ + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir arm was bij "intent-to-treat" analyse, waarbij ontbrekende waarden als ‘ falen’ werd beschouwd, 63% en respectievelijk 60%.
Het percentage patiënten met hiv RNA < 50 kopieën/ ml in de REYATAZ + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir arm was 38% en respectievelijk 41%.
Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het aandeel van de patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml (< 50 kopieën/ ml) in de REYATAZ + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir arm 68% (47%) en respectievelijk 68% (51%).
De gemiddelde toename ten opzichte van het uitgangsniveau van CD4 celgetal waren 83 cellen/ mm3 en 90 cellen/ mm3 in de REYATAZ + ritonavir arm en respectievelijk de lopinavir + ritonavir arm.
Analyse van data na 96 weken behandeling toonden duurzaamheid van antivirale activiteit.
Gemiddelde hiv RNA veranderingen in week 96 ten opzichte van de uitgangsniveaus (-2,29 log10 kopieën/ ml voor REYATAZ + ritonavir en -2,08 log10 kopieën/ ml voor lopinavir + ritonavir, tijdsgemiddelde verschil van 0,14, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,13, 0,41]) kwamen, gebaseerd op geobserveerde gevallen, tegemoet aan criteria voor niet-inferioriteit.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “ last observation carried forward” analyse methode.
Het percentage patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml (< 50 kopieën/ ml) in de REYATAZ + ritonavir arm was 43% (32%) en de lopinavir + ritonavir arm was 46% (35%).
Patiënten die de behandeling voltooiden terwijl ze na 48 weken reageerden op de behandeling werden uitgesloten.
Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het aandeel van de patiënten met hiv RNA < 400 kopieën/ ml (< 50 kopieën/ ml) in de REYATAZ + ritonavir arm 84% (72%) en de lopinavir + ritonavir arm 82% (72%).
Het is belangrijk op te merken dat op het moment van de 96-weken analyse 48% van alle patiënten nog in de studie zaten.
Na 48 weken behandeling werden twee soorten analysen uitgevoerd gebaseerd op genotypische mutaties van het uitgangsniveau.
De eerste bestond uit het beoordelen van de hiv RNA verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de subgroep van patiënten met < of ≥ 4 van de volgende set mutaties:
10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 en 90.
De tweede bestond uit het beoordelen van de hiv RNA verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de subgroep van patiënten met < of ≥ 4 van de volgende set mutaties:
10, 46, 54, 82, 84 en 90.
Bij de analyse uitgevoerd voor patiënten met ≥ 4 protease gen mutaties onder de set van 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 en 90 waren de resultaten significant in het voordeel van de lopinavir + ritonavir arm.
Er waren te weinig patiënten met ≥ 4 van de tweede meer specifieke set van mutaties (10, 46, 54, 82, 84 en 90) om de vergelijkbaarheid van REYATAZ + ritonavir en lopinavir + ritonavir regimes te beoordelen, maar verminderde virologische activiteit kan verwacht worden bij patiënten met dit resistentie profiel.
REYATAZ + saquinavir bleken inferieur te zijn aan lopinavir + ritonavir.
112 5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van atazanavir werd geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en hiv-patiënten; significante verschillen werden gezien tussen de twee groepen.
De farmacokinetiek van atazanavir vertoont een niet-lineair karakter.
Bij gezonde personen waren de AUC van atazanavir capsules en poeder voor oraal gebruik gelijk.
Absorptie: bij hiv-geinfecteerde patiënten (n=33, gecombineerde onderzoeken), gaven meervoudige doseringen REYATAZ 300 mg eenmaal daags en ritonavir 100 mg eenmaal daags samen met voedsel ingenomen een geometrisch gemiddelde (CV%) voor atazanavir, Cmax van 4466 (42%) ng/ ml met een tijd tot Cmax van ongeveer 2,5 uur.
Het geometrisch gemiddelde (CV%) van atazanavir Cmin en AUC was respectievelijk 654 (76%) ng/ ml en 44185 (51%) ng• uur/ ml
Effect van voedsel: gelijktijdige toediening van REYATAZ en ritonavir met voedsel optimaliseert de biologische beschikbaarheid van atazanavir.
Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis REYATAZ 300 mg en 100 mg ritonavir samen met een lichte maaltijd leidde tot een relatieve toename van 33% van de AUC en een relatieve toename van 40% van zowel de Cmax en de 24-uurs concentratie van atazanavir ten opzichte van de inname op een nuchtere maag.
Gelijktijdige inname met een zware maaltijd beïnvloedde de AUC van atazanavir niet relatief ten opzichte van inname op een nuchtere maag en de Cmax lag binnen 11% van de waarden bij een nuchtere toestand.
De 24-uurs concentratie na een zware maaltijd nam ongeveer toe met 33% vanwege vertraagde absorptie; de mediane Tmax nam toe van 2,0 naar 5,0 uur.
Toediening van REYATAZ met ritonavir met een lichte danwel een zware maaltijd verlaagde de AUC en de Cmax variatiecoëfficiënt van REYATAZ en ritonavir met ongeveer 25% vergeleken met die bij een nuchtere toestand.
Om de biologische beschikbaarheid te verhogen en variaties te minimaliseren dient REYATAZ te worden ingenomen met voedsel.
Distributie: atazanavir werd voor ongeveer 86% aan humane serumeiwitten gebonden in het concentratiegebied van 100 tot 10.000 ng/ ml.
Atazanavir bindt aan zowel alfa-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine in gelijke mate (respectievelijk 89% en 86% bij 1.000 ng/ ml).
In een studie waarbij meervoudige doses van éénmaal daags 400 mg atazanavir met een lichte maaltijd gedurende 12 weken aan hiv-geïnfecteerde patiënten werd gedoseerd, werd atazanavir in de cerebrospinale vloeistof en het sperma aangetoond.
Metabolisme: studies bij de mens en in vitro studies waarbij humane levermicrosomen zijn gebruikt hebben laten zien dat atazanavir voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym waarbij geoxygeneerde metabolieten worden gevormd, die daarna in de gal worden uitgescheiden als vrije of geglucuronideerde metabolieten.
Aanvullende minder belangrijke metabole routes zijn N-dealkylering en hydrolyse.
Twee metabolieten van atazanavir, die in vitro geen anti-hiv activiteit bevatten, zijn gedetecteerd in het plasma.
Eliminatie: na een enkelvoudige dosering van 400 mg 14C-atazanavir, werd respectievelijk 79% en 13% van de totale radioactiviteit teruggevonden in de feces en urine.
Ongeveer 20% en 7% van de van de toegediende dosis in feces en urine is toe te schrijven aan onveranderd geneesmiddel.
De gemiddelde uitscheiding van onveranderd geneesmiddel in de urine was 7% na 2 weken 800 mg éénmaal daags doseren.
Bij hiv-geïnfecteerde volwassen patiënten (n= 33, gecombineerde onderzoeken) was de gemiddelde halfwaardetijd binnen een dosisinterval van atazanavir 12 uur bij steady-state na een dagelijkse dosis van 300 mg met éénmaal daags met 100 mg ritonavir en een lichte maaltijd.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie: bij gezonde personen, was de renale uitscheiding van onveranderd atazanavir ongeveer 7% van de toegediende dosis.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2); echter de te verwachten invloed van een nierfunctievermindering op de eliminatie van atazanavir is minimaal.
113 Verminderde leverfunctie: atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever.
De effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van atazanavir na een 300 mg dosis samen met ritonavir zijn niet onderzocht.
Verwacht wordt dat de concentraties van atazanavir met of zonder ritonavir verhoogd zullen zijn bij patiënten met een matige tot ernstige verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Leeftijd/ Geslacht: een studie naar de farmacokinetiek van atazanavir is uitgevoerd bij 59 gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen (29 jongeren, 30 ouderen).
Er waren geen klinisch significante farmacokinetische verschillen met betrekking tot leeftijd en geslacht.
Ras: een farmacokinetische populatieanalyse van monsters uit fase II klinische studies gaf aan dat er geen farmacokinetische effecten op atazanavir met betrekking tot ras waren.
Zuigelingen, kleuters, kinderen en adolescenten: de farmacokinetiek van atazanavir is onderzocht na meervoudige doseringen bij pediatrische patiënten, geordend naar leeftijd.
Op dit moment zijn er onvoldoende gegevens om een dosering aan te bevelen (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteit studies waarbij aan muizen, ratten en honden een herhaalde dosis werd toegediend, waren bevindingen gerelateerd aan atazanavir over het algemeen beperkt tot de lever en omvatten meestal een minimale tot milde toename van het serumbilirubine en leverenzymen, hepatocellulaire vacuolisatie en hypertrofie alsook hepatische necrose van afzonderlijke cellen in alleen vrouwtjesmuizen.
Systemische blootstellingen van muizen (mannetjes), ratten en honden aan atazanavir in doseringen die worden geassocieerd met veranderingen aan de lever waren groter of gelijk aan die werden gezien bij personen die éénmaal daags 400 mg werd gegeven.
Bij vrouwtjesmuizen, was de dosis atazanavir die necrose van individuele cellen tot gevolg had, 12 keer hoger dan de blootstelling bij personen aan wie éénmaal daags 400 mg wordt gegeven.
Serumcholesterol en glucose waren minimaal tot mild verhoogd in ratten, maar niet in muizen en honden.
Tijdens in vitro studies werd gekloond humaan cardiaal kaliumkanaal (hERG) met 15% geremd bij een concentratie (30 μ M) atazanavir, die overeen kwam met een 30-voudige vrije geneesmiddelconcentratie van de humane Cmax.
Vergelijkbare concentraties atazanavir verhoogden in een studie met vezels van Purkinje van het konijn de duur van de actiepotentiaal (ADP90) met 13%.
Elektrocardiografische veranderingen (sinusbradycardie, verlenging van het PR interval, verlenging van het QT interval en verlenging van het QRS-complex) werden slechts gezien bij een initiële 2 weken durende orale toxiciteitstudie bij honden.
Hierop volgende 9 maanden durende orale toxiciteitstudies bij honden toonden geen geneesmiddel gerelateerde elektrocardiografische veranderingen.
De klinische relevantie van deze niet-klinische gegevens is onbekend.
Mogelijke cardiale effecten van dit middel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Men dient rekening te houden met mogelijke PR-verlenging (zie rubriek 4.9).
In een studie naar de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten, veranderde atazanavir de oestrogene cyclus zonder effecten op de paring of vruchtbaarheid.
In ratten en konijnen werden bij maternaal toxische doseringen geen teratogene effecten gezien.
Bij zwangere konijnen, werden bij dode of stervende ongeboren konijnen macroscopische laesies van de maag en darmen gezien bij maternale doses van 2 en 4 keer de hoogste dosis toegediend in de definitieve embryo- ontwikkelingsstudie.
Bij de beoordeling van pre- en postnatale ontwikkeling in ratten, veroorzaakte atazanavir een voorbijgaande afname in lichaamsgewicht van de nakomelingen bij maternaal toxische doseringen.
Systemische blootstelling aan atazanavir in doseringen, die resulteerden in maternale toxiciteit was tenminste gelijk aan of iets groter dan waargenomen in personen, aan wie éénmaal daags 400 mg was gegeven.
Atazanavir was negatief in een Ames-test voor reversibele mutaties, maar induceerde in vitro chromosomale afwijkingen in zowel de afwezigheid als aanwezigheid van metabole activatie.
In in
114 vivo studies bij ratten induceerde atazanavir geen micronuclei in het beenmerg, DNA schade in het duodenum (comet-bepaling), of ongepland DNA herstel in de lever, bij plasma en weefselconcentraties die hoger waren dan die in vitro clastogeen waren.
Studies naar de lange-termijn carcinogene effecten van atazanavir in muizen en ratten lieten slechts bij vrouwtjes muizen een verhoogde incidentie van benigne leveradenomen zien.
De verhoogde incidentie van benigne leveradenomen in vrouwtjes muizen was waarschijnlijk secundair aan cytotoxische leverwijzigingen, zich manifesterend als single-cel necrose en wordt beschouwd als niet relevant voor mensen bij de bedoelde therapeutische blootstellingen.
Er waren geen tumorigene bevindingen in mannelijke muizen of in ratten.
Atazanavir vergrootte in een in vitro oculaire studie de troebeling van de corneae van runderen, hiermee is aangetoond dat direct contact met het oog irriterend voor het oog kan zijn.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Aspartaam (E951) Sucrose Sinaasappel-vanille aroma bevat:
Gemodificeerd zetmeel Dextrose Butylhydroxytolueen (E321)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar Na opening:
2 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houd de fles zorgvuldig gesloten.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flessen van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE), die worden gesloten met kinderveilige polypropyleen deksel.
Elke fles bevat 180 g REYATAZ en wordt verpakt in een doosje met een maatlepel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road
115 Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 267/ 007
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
02 Maart 2004 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{maand jaar}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
116 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
117 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Bristol-Myers Squibb, Champ “ Lachaud”, La Goualle, 19250 Meymac, Frankrijk
Bristol-Myers Squibb, Rue du Docteur Gilles, F-28230 Epernon, Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S. r. l., Contrada Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• AAN DE VERGUNNINGHOUDER GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, 4.2)
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem Voordat en terwijl het product op de markt is, moet de registratiehouder een functionerend farmacovigilantiesysteem hebben zoals is beschreven in versie 3.0 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen.
Risicobeheersplan De registratiehouder verplicht zich de in het farmacovigilantieplan omschreven studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten te verrichten, zoals overeengekomen in versie 1.0 van het risicobeheersplan (Risk Management Plan – RMP) in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en alle volgende door de CHMP geaccepteerde aanpassingen van het RMP.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use moet de aangepaste RMP samen met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een aangepaste RMP worden ingediend Als nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of risicobeheeractiviteiten Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeheer)mijlpaal Als de EMEA daarom verzoekt
118 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
119 A.
ETIKETTERING
120 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP HET DOOSJE (FLACON EN BLISTERVERPAKKINGEN) EN DE TEKST OP ETIKET VOOR DE FLACONS
1 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REYATAZ 100 mg harde capsules atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 100 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Doosje en etiket van de flaconverpakking:
60harde capsules
Blisterverpakking:
60harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
De capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Flaconverpakking:
Bewaren beneden 25°C.
121 Blisterverpakking:
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Flaconverpakking 60 harde capsules: EU/ 1/ 03/ 267/ 001
Blisterverpakking:
60 harde capsules:
EU/ 1/ 03/ 267/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking:
REYATAZ 100 mg
122 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REYATAZ 100 mg harde capsules atazanavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
123 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP HET DOOSJE (FLACON EN BLISTERVERPAKKINGEN) EN DE TEKST OP ETIKET VOOR DE FLACONS
1 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REYATAZ 150 mg harde capsules atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 150 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Doosje en etiket van de flaconverpakking:
60harde capsules
Blisterverpakking:
60harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
De capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Flaconverpakking:
Bewaren beneden 25°C.
124 Blisterverpakking:
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Flaconverpakking 60 harde capsules: EU/ 1/ 03/ 267/ 003
Blisterverpakking:
60 harde capsules:
EU/ 1/ 03/ 267/ 004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking:
REYATAZ 150 mg
125 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REYATAZ 150 mg harde capsules atazanavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
126 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP HET DOOSJE (FLACON EN BLISTERVERPAKKINGEN) EN DE TEKST OP ETIKET VOOR DE FLACONS
1 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REYATAZ 200 mg harde capsules atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 200 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Doosje en etiket van de flaconverpakking:
60harde capsules
Blisterverpakking:
60harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
De capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Flaconverpakking:
Bewaren beneden 25°C.
127 Blisterverpakking:
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Flaconverpakking 60 harde capsules: EU/ 1/ 03/ 267/ 005
Blisterverpakking:
60 harde capsules:
EU/ 1/ 03/ 267/ 006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking:
REYATAZ 200 mg
128 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REYATAZ 200 mg harde capsules atazanavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
129 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP HET DOOSJE (FLACON EN BLISTERVERPAKKINGEN) EN DE TEKST OP ETIKET VOOR DE FLACONS
1 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REYATAZ 300 mg harde capsules atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 300 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Doosje en etiket van de flaconverpakking:
30harde capsules Doosje van de flaconverpakking:
(3 flacons):
3 x 30 harde capsules (3 flacons met 30 harde capsules) Etiket van flaconverpakking:
(3 flacons):
30 harde capsules bestaande uit 3 flacons samen verpakt
Blisterverpakking:
30harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
De capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
130 Flaconverpakking:
Bewaren beneden 25°C.
Blisterverpakking:
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Flaconverpakking 30 harde capsules: EU/ 1/ 03/ 267/ 008 3 x 30 harde capsules:
EU/ 1/ 03/ 267/ 010
Blisterverpakking:
30 harde capsules:
EU/ 1/ 03/ 267/ 009
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking:
REYATAZ 300 mg
131 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REYATAZ 300 mg harde capsules atazanavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
132 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOSJE EN ETIKET VOOR DE FLACON MET POEDER VOOR ORAAL GEBRUIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REYATAZ 50 mg/ 1,5 g poeder voor oraal gebruik atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén maatlepel met 1,5 g poeder voor oraal gebruik bevat 50 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook aspartaam (E951) en sucrose (zie bijsluiter voor verder informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 g poeder voor oraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de flacon zorgvuldig gesloten.
133 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 267/ 007
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking:
REYATAZ 50 mg/ 1,5 g
134 B.
BIJSLUITER
135 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
REYATAZ 100 mg harde capsules atazanavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is REYATAZ en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u REYATAZ inneemt 3.
Hoe wordt REYATAZ ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen van REYATAZ 5.
Hoe bewaart u REYATAZ 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS REYATAZ EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
REYATAZ is een antiviraal (of antiretroviraal) geneesmiddel.
Het behoort tot de groep van geneesmiddelen, die proteaseremmers worden genoemd.
Deze geneesmiddelen houden een Human Immunodeficiency Virus (hiv) -infectie in bedwang door het blokkeren van een eiwit dat hiv nodig heeft om zich te vermenigvuldigen.
Ze werken door verlaging van de hoeveelheid hiv in uw lichaam hetgeen uw immuunsysteem versterkt.
Op deze manier wordt door REYATAZ het risico op de ontwikkeling van hiv-gerelateerde infecties verlaagd.
Uw arts heeft REYATAZ voor u voorgeschreven omdat u geïnfecteerd bent met het Human Immunodeficiency Virus (hiv) dat Acquired ImmunoDeficiency Syndrome (AIDS) kan veroorzaken.
REYATAZ wordt normaliter voorgeschreven in combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen.
Uw arts zal samen met u bepalen welke combinatie van deze geneesmiddelen met REYATAZ het beste voor u is.
REYATAZ geeft geen genezing van de hiv-infectie.
De ontwikkeling van infecties en andere ziektes als gevolg van de hiv-infectie kan door gaan.
Door behandeling met REYATAZ neemt het risico op overdracht van hiv op anderen door seksueel contact of besmetting via bloed niet af.
U dient de nodige voorzorgsmaatregelen te blijven nemen om de overdracht van het virus aan anderen tegen te gaan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REYATAZ INNEEMT
Gebruik REYATAZ niet
als u allergisch (overgevoelig) bent voor atazanavir of voor één van de andere bestanddelen van REYATAZ. als u matige tot ernstige leverproblemen heeft.
Uw arts zal dan bepalen hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij besluit of u REYATAZ kan gebruiken. als u één van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt: zie ook Gebruik van andere geneesmiddelen samen met REYATAZ rifampicine, een antibioticum voor de behandeling van tuberculose astemizol of terfenadine (algemeen gebruikt om allergische symptomen te bestrijden, deze geneesmiddelen kunnen beschikbaar zijn zonder recept); cisapride (ter behandeling van
136 brandend maagzuur, soms zuurbranden genoemd); pimozide (voor de behandeling van schizofrenie); kinidine of bepridil (voor correctie van het hartritme); ergotamine, dihydro- ergotamine, ergonovine, methylergonovine (voor de behandeling van hoofdpijn) geneesmiddelen die St.
Janskruid (Hypericum perforatum, een kruidenpreparaat) bevatten triazolam en oraal (via de mond) midazolam (ter bevordering van de nachtrust en/ of ter vermindering van angst)
Informeer uw arts direct indien één van deze bovenstaande waarschuwingen voor u van toepassing is.
Wees extra voorzichtig met REYATAZ
Bepaalde personen zullen tijdens de behandeling met REYATAZ speciale zorg nodig hebben.
Voordat u start met dit geneesmiddel, moet u uw arts informeren indien: u hepatitis B of C heeft u type A of B hemofilie heeft u suikerziekte heeft u de anticonceptiepil ("de Pil") gebruikt ter voorkoming van zwangerschap u omeprazol of andere protonpompremmers gebruikt (voor de behandeling van maagzuurgerelateerde aandoeningen) u veranderingen in vetverdeling over het lichaam heeft opgemerkt.
Herverdeling, opstapeling of verlies van lichaamsvet kan optreden bij patiënten, die antiretrovirale therapie krijgen
Er zijn meldingen gemaakt van nierstenen bij patiënten die REYATAZ gebruiken.
Indien u tekenen of symptomen krijgt van nierstenen (pijn aan uw zijde, bloed in de urine, pijn tijdens het plassen), licht dan onmiddellijk uw arts in.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden hiv-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-hiv-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Hyperbilirubinemie (een verhoging van de hoeveelheid bilirubine in het bloed) komt voor bij patiënten die REYATAZ krijgen.
De symptomen kunnen een milde geelkleuring van de huid of ogen zijn.
Indien u enkele van deze symptomen opmerkt licht dan uw arts in.
Indien u een verandering in uw hartslag bemerkt (verandering van hartritme) licht dan uw arts in.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen mag u helemaal niet innemen als u REYATAZ gebruikt: rifampicine (een antibioticum gebruikt ter behandeling van tuberculose); astemizol of terfenadine (meestal gebruikt bij allergie, deze geneesmiddelen zijn zonder voorschrift verkrijgbaar); cisapride (gebruikt bij maagzuurklachten, soms zuurbranden genoemd); pimozide (gebruikt bij schizofrenie); quinidine of bepridil (gebruikt voor correctie van het hartritme); ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt bij behandeling van migraine); geneesmiddelen die Sint-Janskruid bevatten (Hypericum perforatum, een kruidenpreparaat); triazolam en oraal (via de mond in te nemen) midazolam (gebruikt ter bevordering van de nachtrust) (zie rubriek 2, onder Gebruik REYATAZ niet).
137 Er zijn andere geneesmiddelen die niet gelijktijdig met REYATAZ ingenomen kunnen worden.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Met name is het belangrijk als het om één van deze gaat: andere geneesmiddelen voor de behandeling van een hiv-infectie sildenafil (wordt bij mannen gebruikt om impotentie (erectiestoornis) te behandelen) anticonceptiepil ("de Pil") elk geneesmiddel dat gebruikt wordt voor de behandeling van aandoeningen die te maken hebben met maagzuur (b. v. antacida, H2-blokkers en protonpompremmers) geneesmiddelen om de bloeddruk te verlagen, de hartslag te vertragen of om het hartritme te corrigeren simvastatine, lovastatine en atorvastatine (cholesterolverlagers) nevirapine en efavirenz (gebruikt bij de behandeling van hiv) ciclosporine, tacrolimus en sirolimus (geneesmiddelen om het immuunsysteem van het lichaam te onderdrukken) bepaalde antibiotica (rifabutine, claritromycine) ketaconazol, itraconazol en voriconazol (geneesmiddelen tegen schimmels) warfarine (anticoagulans, gebruikt tegen bloedstolling) irinotecan (gebruikt voor de behandeling van kanker). rustgevende middelen (b. v. midazolam of toegediend via injectie) buprenorfine (gebruikt bij de behandeling van afhankelijkheid van opiaten en bij pijn).
Sommige geneesmiddelen kunnen mogelijk een wisselwerking geven met ritonavir, een geneesmiddel dat in combinatie met REYATAZ wordt ingenomen.
Het is belangrijk om uw arts te melden dat u fluticason of budesonide gebruikt (middelen die via de neus of via inhalatie worden gebruikt om symptomen van allergie en astma te behandelen).
Inname van REYATAZ met voedsel en drank
Het is belangrijk dat u REYATAZ met voedsel (een maaltijd of een stevige hap tussendoor) inneemt, dit verbetert de opname van het geneesmiddel door het lichaam.
Zwangerschap en borstvoeding
Informeer uw arts als u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Verzeker u er ook van dat u uw arts informeert indien u borstvoeding geeft.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen die met hiv zijn geïnfecteerd geen borstvoeding geven, omdat het virus overgedragen kan worden via moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Als u zich duizelig of warhoofdig voelt dient u direct contact op te nemen met uw arts.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van REYATAZ
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers (bijv. lactose) niet goed kan verdragen, dient u contact op te nemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT REYATAZ INGENOMEN?
Volg bij inname van REYATAZ nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Op deze manier, kunt u er zeker van zijn dat het geneesmiddel maximaal effectief is en u vermindert de kans dat het virus resistent wordt tegen het geneesmiddel.
138 De gebruikelijke REYATAZ capsules dosering voor volwassen is éénmaal daags 300 mg samen met éénmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel.
Atazanavir wordt voorgeschreven in combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen.
Uw arts kan de dosering van REYATAZ aanpassen op basis van uw anti-hiv-behandeling.
Neem REYATAZ met voedsel in (een maaltijd of een stevige hap tussendoor).
Slik de capsules als geheel door.
Open de capsules niet.
Wat u moet doen als u meer van REYATAZ heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk meer REYATAZ capsules inneemt dan uw arts heeft voorgeschreven, dient u direct contact op te nemen met uw hiv-arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis, om advies te vragen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten REYATAZ in te nemen
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neemt u de gemiste dosis zo snel mogelijk in samen met wat voedsel.
Neem de volgende dosis van het schema op het normale vastgestelde tijdstip in.
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem dan de gemiste dosis niet in.
Wacht en neem de volgende dosis op het normale vaste tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van REYATAZ
Stop niet met de inname van REYATAZ voordat u heeft overlegd met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen van REYATAZ
Zoals alle geneesmiddelen kan REYATAZ bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij het behandelen van een hiv-infectie is het niet altijd gemakkelijk om te identificeren welke bijwerkingen worden veroorzaakt door REYATAZ, door andere geneesmiddelen die u gebruikt of door de hiv-infectie zelf.
Het is belangrijk dat u uw arts informeert indien u iets ongewoons aan uw gezondheidstoestand opmerkt.
De frequentie van mogelijk optredende bijwerkingen zijn hieronder weergegeven gebruikmakend van de volgende indeling:
zeer vaak: vaak: soms: zelden: zeer zelden: onbekend:
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers de frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens
Patiënten die behandeld werden met REYATAZ hebben de volgende bijwerkingen gemeld:
Vaak: hoofdpijn oculaire icterus (aanwezigheid van geelzucht gezien in het oogwit) overgeven, diarree, buikpijn (hinderende maagpijn), misselijkheid, dyspepsie (indigestie) geelzucht (vergeling van de huid of het oogwit) huiduitslag lipodystrofie syndroom (lichaamsveranderingen als gevolg van herverdeling van vet, ophoping of verlies van lichaamsvet), moeheid (extreme vermoeidheid)
139 Soms: perifere neurologische symptomen (gevoelloosheid, zwakte, tintelingen of pijn in de armen en benen) overgevoeligheid (allergische reactie) asthenie (ongewone vermoeidheid of zwakheid) gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie (verlies van eetlust), toegenomen eetlust depressie, angst, slaapstoornissen disorientatie, amnesie (geheugenverlies), duizeligheid, slaperigheid, abnormale dromen syncope (flauwvallen), hypertensie (hoge bloeddruk) dyspnoe (kortademigheid) pancreatitis (ontsteking van de alvleesklier), gastritis (maagontsteking), afteuze stomatitis (mondzweren, slijmvliesverwondingen), dysgeusie (stoornis in de smaakgewaarwording), flatulentie (winderigheid), droge mond, opzwelling van de buik hepatitis (leverontsteking) urticaria (jeukende huiduitslag), alopecia (ongewoon haarverlies of uitdunning), pruritis (jeuk) spieratrofie (afname van spiermassa), arthralgie (gewrichtspijn), myalgie (pijnlijke spieren) nefrolithiasis (vorming van nierstenen), hematurie (bloed in de urine), proteïnurie (overmaat aan eiwit in de urine), pollakiurie (toegenomen frequentie van urinelozing) gynecomastie (borstvergroting bij mannen) pijn op de borst, malaise (algemeen gevoel van onwelbevinden), koorts slapeloosheid (moeilijk slapen) Zelden: verstoorde loop (abnormale manier van lopen) oedeem (zwelling), palpitatie (snelle of onregelmatige hartslag) hepatosplenomegalie (vergroting van de lever en milt) vesiculobullaire huiduitslag (zichtbare ophoping van vloeistof onder de huid), eczeem (huiduitslag), vasodilatatie (verwijding van de bloedvaten) myopathie (pijnlijke spieren, gevoeligheid of zwakte van de spieren, niet veroorzaakt door inspanning) nierpijn.
Onbekend:
Torsades de pointes (levensbedreigende onregelmatige hartslag) QTc verlenging (onregelmatige hartslag) Diabetes mellitus (het lichaam kan suiker in het bloed niet op normale wijze verwijderen) Hyperglykemie (hoge suikerwaarden in het bloed) Nefrolitiasie (nierstenen) Galblaasafwijkingen (galstenen en galblaasontsteking)
Personen die al lijden aan type A of B hemofilie kunnen een toegenomen bloedingsneiging opmerken.
Er zijn meldingen van een verhoogd bloedsuikergehalte en ontwikkeling of verslechtering van diabetes bij mensen die proteaseremmers gebruiken.
Tevens zijn er meldingen gedaan van onregelmatige hartslag bij patiënten die REYATAZgebruiken.
Bij sommige patiënten, die antiretrovirale therapie krijgen, worden veranderingen in vetverdeling over het lichaam gezien.
Deze veranderingen kunnen omvatten: toegenomen vet op het bovenste deel van de rug en op de nek ("buffalo hump"), op de borst en rond de buik ("buikje").
Verlies van vet van de benen, de armen en het gezicht kan ook voorkomen.
De oorzaak en het lange termijn effect op de gezondheid van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw hiv-arts of verpleegkundige.
5.
HOE BEWAART U REYATAZ
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
140 Gebruik REYATAZ niet meer na de vervaldatum die staat vermeld na EXP op het etiket, het doosje of op de blister.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat REYATAZ
− Het werkzaam bestanddeel in REYATAZ is atazanavir.
Elke capsule bevat 100 mg atazanavir (als sulfaat). − De andere bestanddelen zijn crospovidon, Lactosemonohydraat en magnesiumstearaat.
De capsule en de drukinkt bevatten gelatine, schellak, Ammoniumhydroxide, simethicon, propyleenglycol, indigokarmijn (E132) en titanium dioxide (E171).
Hoe ziet REYATAZ er uit en de inhoud van de verpakking
Elke capsule REYATAZ 100 mg bevat 100 mg atazanavir.
Ondoorzichtig blauw en witte capsule bedrukt met witte en blauwe inkt, met “ BMS 100 mg” op de ene helft en “ 3623” op de andere helft.
REYATAZ 100 mg harde capsules worden geleverd in flacons met 60 capsules.
REYATAZ 100 mg harde capsules worden ook geleverd in blisters die zijn verpakt in doosjes met 60 capsules.
REYATAZ bestaat ook als poedervorm voor patiënten, die moeite hebben om de capsules door te slikken.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsvormen beschikbaar zijn in alle landen.
De registratiehouder van REYATAZ is:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
De fabrikant van REYATAZ is:
BRISTOL-MYERS SQUIBB Champ “ Lachaud”, La Goualle F-19250 Meymac Frankrijk
BRISTOL-MYERS SQUIBB Rue du Docteur Gilles F-28230 Epernon Frankrijk
BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR)
141 Italië
Neem voor alle overige informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
TeÐ».: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Č eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S. A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland VISTOR HF Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230
142 Κύπρος ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙâ¦ΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε .Π .Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/ JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
143 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
REYATAZ 150 mg harde capsules atazanavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is REYATAZ en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u REYATAZ inneemt 3.
Hoe wordt REYATAZ ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen van REYATAZ 5.
Hoe bewaart u REYATAZ 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS REYATAZ EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
REYATAZ is een antiviraal (of antiretroviraal) geneesmiddel.
Het behoort tot de groep van geneesmiddelen, die proteaseremmers worden genoemd.
Deze geneesmiddelen houden een Human Immunodeficiency Virus (hiv) -infectie in bedwang door het blokkeren van een eiwit dat hiv nodig heeft om zich te vermenigvuldigen.
Ze werken door verlaging van de hoeveelheid hiv in uw lichaam hetgeen uw immuunsysteem versterkt.
Op deze manier wordt door REYATAZ het risico op de ontwikkeling van hiv-gerelateerde infecties verlaagd.
Uw arts heeft REYATAZ voor u voorgeschreven omdat u geïnfecteerd bent met het Human Immunodeficiency Virus (hiv) dat Acquired ImmunoDeficiency Syndrome (AIDS) kan veroorzaken.
REYATAZ wordt normaliter voorgeschreven in combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen.
Uw arts zal samen met u bepalen welke combinatie van deze geneesmiddelen met REYATAZ het beste voor u is.
REYATAZ geeft geen genezing van de hiv-infectie.
De ontwikkeling van infecties en andere ziektes als gevolg van de hiv-infectie kan door gaan.
Door behandeling met REYATAZ neemt het risico op overdracht van hiv op anderen door seksueel contact of besmetting via bloed niet af.
U dient de nodige voorzorgsmaatregelen te blijven nemen om de overdracht van het virus aan anderen tegen te gaan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REYATAZ INNEEMT
Gebruik REYATAZ niet
als u allergisch (overgevoelig) bent voor atazanavir of voor één van de andere bestanddelen van REYATAZ. als u matige tot ernstige leverproblemen heeft.
Uw arts zal dan bepalen hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij besluit of u REYATAZ kan gebruiken. als u één van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt: zie ook Gebruik van andere geneesmiddelen samen met REYATAZ rifampicine, een antibioticum voor de behandeling van tuberculose astemizol of terfenadine (algemeen gebruikt om allergische symptomen te bestrijden, deze geneesmiddelen kunnen beschikbaar zijn zonder recept); cisapride (ter behandeling van
144 brandend maagzuur, soms zuurbranden genoemd); pimozide (voor de behandeling van schizofrenie); kinidine of bepridil (voor correctie van het hartritme); ergotamine, dihydro- ergotamine, ergonovine, methylergonovine (voor de behandeling van hoofdpijn) geneesmiddelen die St.
Janskruid (Hypericum perforatum, een kruidenpreparaat) bevatten triazolam en oraal (via de mond) midazolam (ter bevordering van de nachtrust en/ of ter vermindering van angst)
Informeer uw arts direct indien één van deze bovenstaande waarschuwingen voor u van toepassing is.
Wees extra voorzichtig met REYATAZ
Bepaalde personen zullen tijdens de behandeling met REYATAZ speciale zorg nodig hebben.
Voordat u start met dit geneesmiddel, moet u uw arts informeren indien: u hepatitis B of C heeft u type A of B hemofilie heeft u suikerziekte heeft u de anticonceptiepil ("de Pil") gebruikt ter voorkoming van zwangerschap u omeprazol of andere protonpompremmers gebruikt (voor de behandeling van maagzuurgerelateerde aandoeningen) u veranderingen in vetverdeling over het lichaam heeft opgemerkt.
Herverdeling, opstapeling of verlies van lichaamsvet kan optreden bij patiënten, die antiretrovirale therapie krijgen
Er zijn meldingen gemaakt van nierstenen bij patiënten die REYATAZ gebruiken.
Indien u tekenen of symptomen krijgt van nierstenen (pijn aan uw zijde, bloed in de urine, pijn tijdens het plassen), licht dan onmiddellijk uw arts in.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden hiv-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-hiv-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Hyperbilirubinemie (een verhoging van de hoeveelheid bilirubine in het bloed) komt voor bij patiënten die REYATAZ krijgen.
De symptomen kunnen een milde geelkleuring van de huid of ogen zijn.
Indien u enkele van deze symptomen opmerkt licht dan uw arts in.
Indien u een verandering in uw hartslag bemerkt (verandering van hartritme) licht dan uw arts in.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen mag u helemaal niet innemen als u REYATAZ gebruikt: rifampicine (een antibioticum gebruikt ter behandeling van tuberculose); astemizol of terfenadine (meestal gebruikt bij allergie, deze geneesmiddelen zijn zonder voorschrift verkrijgbaar); cisapride (gebruikt bij maagzuurklachten, soms zuurbranden genoemd); pimozide (gebruikt bij schizofrenie); quinidine of bepridil (gebruikt voor correctie van het hartritme); ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt bij behandeling van migraine); geneesmiddelen die Sint-Janskruid bevatten (Hypericum perforatum, een kruidenpreparaat); triazolam en oraal (via de mond in te nemen) midazolam (gebruikt ter bevordering van de nachtrust) (zie rubriek 2, onder Gebruik REYATAZ niet).
145 Er zijn andere geneesmiddelen die niet gelijktijdig met REYATAZ ingenomen kunnen worden.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Met name is het belangrijk als het om één van deze gaat: andere geneesmiddelen voor de behandeling van een hiv-infectie sildenafil (wordt bij mannen gebruikt om impotentie (erectiestoornis) te behandelen) anticonceptiepil ("de Pil") elk geneesmiddel dat gebruikt wordt voor de behandeling van aandoeningen die te maken hebben met maagzuur (b. v. antacida, H2-blokkers en protonpompremmers) geneesmiddelen om de bloeddruk te verlagen, de hartslag te vertragen of om het hartritme te corrigeren simvastatine, lovastatine en atorvastatine (cholesterolverlagers) nevirapine en efavirenz (gebruikt bij de behandeling van hiv) ciclosporine, tacrolimus en sirolimus (geneesmiddelen om het immuunsysteem van het lichaam te onderdrukken) bepaalde antibiotica (rifabutine, claritromycine) ketaconazol, itraconazol en voriconazol (geneesmiddelen tegen schimmels) warfarine (anticoagulans, gebruikt tegen bloedstolling) irinotecan (gebruikt voor de behandeling van kanker). rustgevende middelen (b. v. midazolam of toegediend via injectie) buprenorfine (gebruikt bij de behandeling van afhankelijkheid van opiaten en bij pijn).
Sommige geneesmiddelen kunnen mogelijk een wisselwerking geven met ritonavir, een geneesmiddel dat in combinatie met REYATAZ wordt ingenomen.
Het is belangrijk om uw arts te melden dat u fluticason of budesonide gebruikt (middelen die via de neus of via inhalatie worden gebruikt om symptomen van allergie en astma te behandelen).
Inname van REYATAZ met voedsel en drank
Het is belangrijk dat u REYATAZ met voedsel (een maaltijd of een stevige hap tussendoor) inneemt, dit verbetert de opname van het geneesmiddel door het lichaam.
Zwangerschap en borstvoeding
Informeer uw arts als u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Verzeker u er ook van dat u uw arts informeert indien u borstvoeding geeft.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen die met hiv zijn geïnfecteerd geen borstvoeding geven, omdat het virus overgedragen kan worden via moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Als u zich duizelig of warhoofdig voelt dient u direct contact op te nemen met uw arts.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van REYATAZ
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers (bijv. lactose) niet goed kan verdragen, dient u contact op te nemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT REYATAZ INGENOMEN?
Volg bij inname van REYATAZ nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Op deze manier, kunt u er zeker van zijn dat het geneesmiddel maximaal effectief is en u vermindert de kans dat het virus resistent wordt tegen het geneesmiddel.
146 De gebruikelijke REYATAZ capsules dosering voor volwassen is éénmaal daags 300 mg samen met éénmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel.
Atazanavir wordt voorgeschreven in combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen.
Uw arts kan de dosering van REYATAZ aanpassen op basis van uw anti-hiv-behandeling.
Neem REYATAZ met voedsel in (een maaltijd of een stevige hap tussendoor).
Slik de capsules als geheel door.
Open de capsules niet.
Wat u moet doen als u meer van REYATAZ heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk meer REYATAZ capsules inneemt dan uw arts heeft voorgeschreven, dient u direct contact op te nemen met uw hiv-arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis, om advies te vragen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten REYATAZ in te nemen
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neemt u de gemiste dosis zo snel mogelijk in samen met wat voedsel.
Neem de volgende dosis van het schema op het normale vastgestelde tijdstip in.
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem dan de gemiste dosis niet in.
Wacht en neem de volgende dosis op het normale vaste tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van REYATAZ
Stop niet met de inname van REYATAZ voordat u heeft overlegd met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen van REYATAZ
Zoals alle geneesmiddelen kan REYATAZ bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij het behandelen van een hiv-infectie is het niet altijd gemakkelijk om te identificeren welke bijwerkingen worden veroorzaakt door REYATAZ, door andere geneesmiddelen die u gebruikt of door de hiv-infectie zelf.
Het is belangrijk dat u uw arts informeert indien u iets ongewoons aan uw gezondheidstoestand opmerkt.
De frequentie van mogelijk optredende bijwerkingen zijn hieronder weergegeven gebruikmakend van de volgende indeling:
zeer vaak: vaak: soms: zelden: zeer zelden: onbekend:
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers de frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens
Patiënten die behandeld werden met REYATAZ hebben de volgende bijwerkingen gemeld:
Vaak: hoofdpijn oculaire icterus (aanwezigheid van geelzucht gezien in het oogwit) overgeven, diarree, buikpijn (hinderende maagpijn), misselijkheid, dyspepsie (indigestie) geelzucht (vergeling van de huid of het oogwit) huiduitslag lipodystrofie syndroom (lichaamsveranderingen als gevolg van herverdeling van vet, ophoping of verlies van lichaamsvet), moeheid (extreme vermoeidheid)
147 Soms: perifere neurologische symptomen (gevoelloosheid, zwakte, tintelingen of pijn in de armen en benen) overgevoeligheid (allergische reactie) asthenie (ongewone vermoeidheid of zwakheid) gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie (verlies van eetlust), toegenomen eetlust depressie, angst, slaapstoornissen disorientatie, amnesie (geheugenverlies), duizeligheid, slaperigheid, abnormale dromen syncope (flauwvallen), hypertensie (hoge bloeddruk) dyspnoe (kortademigheid) pancreatitis (ontsteking van de alvleesklier), gastritis (maagontsteking), afteuze stomatitis (mondzweren, slijmvliesverwondingen), dysgeusie (stoornis in de smaakgewaarwording), flatulentie (winderigheid), droge mond, opzwelling van de buik hepatitis (leverontsteking) urticaria (jeukende huiduitslag), alopecia (ongewoon haarverlies of uitdunning), pruritis (jeuk) spieratrofie (afname van spiermassa), arthralgie (gewrichtspijn), myalgie (pijnlijke spieren) nefrolithiasis (vorming van nierstenen), hematurie (bloed in de urine), proteïnurie (overmaat aan eiwit in de urine), pollakiurie (toegenomen frequentie van urinelozing) gynecomastie (borstvergroting bij mannen) pijn op de borst, malaise (algemeen gevoel van onwelbevinden), koorts slapeloosheid (moeilijk slapen) Zelden: verstoorde loop (abnormale manier van lopen) oedeem (zwelling), palpitatie (snelle of onregelmatige hartslag) hepatosplenomegalie (vergroting van de lever en milt) vesiculobullaire huiduitslag (zichtbare ophoping van vloeistof onder de huid), eczeem (huiduitslag), vasodilatatie (verwijding van de bloedvaten) myopathie (pijnlijke spieren, gevoeligheid of zwakte van de spieren, niet veroorzaakt door inspanning) nierpijn.
Onbekend:
Torsades de pointes (levensbedreigende onregelmatige hartslag) QTc verlenging (onregelmatige hartslag) Diabetes mellitus (het lichaam kan suiker in het bloed niet op normale wijze verwijderen) Hyperglykemie (hoge suikerwaarden in het bloed) Nefrolitiasie (nierstenen) Galblaasafwijkingen (galstenen en galblaasontsteking)
Personen die al lijden aan type A of B hemofilie kunnen een toegenomen bloedingsneiging opmerken.
Er zijn meldingen van een verhoogd bloedsuikergehalte en ontwikkeling of verslechtering van diabetes bij mensen die proteaseremmers gebruiken.
Tevens zijn er meldingen gedaan van onregelmatige hartslag bij patiënten die REYATAZgebruiken.
Bij sommige patiënten, die antiretrovirale therapie krijgen, worden veranderingen in vetverdeling over het lichaam gezien.
Deze veranderingen kunnen omvatten: toegenomen vet op het bovenste deel van de rug en op de nek ("buffalo hump"), op de borst en rond de buik ("buikje").
Verlies van vet van de benen, de armen en het gezicht kan ook voorkomen.
De oorzaak en het lange termijn effect op de gezondheid van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw hiv-arts of verpleegkundige.
5.
HOE BEWAART U REYATAZ
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
148 Gebruik REYATAZ niet meer na de vervaldatum die staat vermeld na EXP op het etiket, het doosje of op de blister.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat REYATAZ
− Het werkzaam bestanddeel in REYATAZ is atazanavir.
Elke capsule bevat 150 mg atazanavir (als sulfaat). − De andere bestanddelen zijn crospovidon, Lactosemonohydraat en magnesiumstearaat.
De capsule en de drukinkt bevatten gelatine, schellak, Ammoniumhydroxide, simethicon, propyleenglycol, indigokarmijn (E132) en titanium dioxide (E171).
Hoe ziet REYATAZ er uit en de inhoud van de verpakking
Elke capsule REYATAZ 150 mg bevat 150 mg atazanavir.
Ondoorzichtig blauw en lichtblauwe capsule bedrukt met witte en blauwe inkt, met “ BMS 150 mg” op de ene helft en “ 3624” op de andere helft.
REYATAZ 150 mg harde capsules worden geleverd in flacons met 60 capsules.
REYATAZ 150 mg harde capsules worden ook geleverd in blisters die zijn verpakt in doosjes met 60 capsules.
REYATAZ bestaat ook als poedervorm voor patiënten, die moeite hebben om de capsules door te slikken.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsvormen beschikbaar zijn in alle landen.
De registratiehouder van REYATAZ is:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
De fabrikant van REYATAZ is:
BRISTOL-MYERS SQUIBB Champ “ Lachaud”, La Goualle F-19250 Meymac Frankrijk
BRISTOL-MYERS SQUIBB Rue du Docteur Gilles F-28230 Epernon Frankrijk
BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR)
149 Italië
Neem voor alle overige informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
TeÐ».: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Č eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S. A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland VISTOR HF Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230
150 Κύπρος ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙâ¦ΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε .Π .Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/ JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
151 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
REYATAZ 200 mg harde capsules atazanavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is REYATAZ en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u REYATAZ inneemt 3.
Hoe wordt REYATAZ ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen van REYATAZ 5.
Hoe bewaart u REYATAZ 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS REYATAZ EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
REYATAZ is een antiviraal (of antiretroviraal) geneesmiddel.
Het behoort tot de groep van geneesmiddelen, die proteaseremmers worden genoemd.
Deze geneesmiddelen houden een Human Immunodeficiency Virus (hiv) -infectie in bedwang door het blokkeren van een eiwit dat hiv nodig heeft om zich te vermenigvuldigen.
Ze werken door verlaging van de hoeveelheid hiv in uw lichaam hetgeen uw immuunsysteem versterkt.
Op deze manier wordt door REYATAZ het risico op de ontwikkeling van hiv-gerelateerde infecties verlaagd.
Uw arts heeft REYATAZ voor u voorgeschreven omdat u geïnfecteerd bent met het Human Immunodeficiency Virus (hiv) dat Acquired ImmunoDeficiency Syndrome (AIDS) kan veroorzaken.
REYATAZ wordt normaliter voorgeschreven in combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen.
Uw arts zal samen met u bepalen welke combinatie van deze geneesmiddelen met REYATAZ het beste voor u is.
REYATAZ geeft geen genezing van de hiv-infectie.
De ontwikkeling van infecties en andere ziektes als gevolg van de hiv-infectie kan door gaan.
Door behandeling met REYATAZ neemt het risico op overdracht van hiv op anderen door seksueel contact of besmetting via bloed niet af.
U dient de nodige voorzorgsmaatregelen te blijven nemen om de overdracht van het virus aan anderen tegen te gaan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REYATAZ INNEEMT
Gebruik REYATAZ niet
als u allergisch (overgevoelig) bent voor atazanavir of voor één van de andere bestanddelen van REYATAZ. als u matige tot ernstige leverproblemen heeft.
Uw arts zal dan bepalen hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij besluit of u REYATAZ kan gebruiken. als u één van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt: zie ook Gebruik van andere geneesmiddelen samen met REYATAZ rifampicine, een antibioticum voor de behandeling van tuberculose astemizol of terfenadine (algemeen gebruikt om allergische symptomen te bestrijden, deze geneesmiddelen kunnen beschikbaar zijn zonder recept); cisapride (ter behandeling van
152 brandend maagzuur, soms zuurbranden genoemd); pimozide (voor de behandeling van schizofrenie); kinidine of bepridil (voor correctie van het hartritme); ergotamine, dihydro- ergotamine, ergonovine, methylergonovine (voor de behandeling van hoofdpijn) geneesmiddelen die St.
Janskruid (Hypericum perforatum, een kruidenpreparaat) bevatten triazolam en oraal (via de mond) midazolam (ter bevordering van de nachtrust en/ of ter vermindering van angst)
Informeer uw arts direct indien één van deze bovenstaande waarschuwingen voor u van toepassing is.
Wees extra voorzichtig met REYATAZ
Bepaalde personen zullen tijdens de behandeling met REYATAZ speciale zorg nodig hebben.
Voordat u start met dit geneesmiddel, moet u uw arts informeren indien: u hepatitis B of C heeft u type A of B hemofilie heeft u suikerziekte heeft u de anticonceptiepil ("de Pil") gebruikt ter voorkoming van zwangerschap u omeprazol of andere protonpompremmers gebruikt (voor de behandeling van maagzuurgerelateerde aandoeningen) u veranderingen in vetverdeling over het lichaam heeft opgemerkt.
Herverdeling, opstapeling of verlies van lichaamsvet kan optreden bij patiënten, die antiretrovirale therapie krijgen
Er zijn meldingen gemaakt van nierstenen bij patiënten die REYATAZ gebruiken.
Indien u tekenen of symptomen krijgt van nierstenen (pijn aan uw zijde, bloed in de urine, pijn tijdens het plassen), licht dan onmiddellijk uw arts in.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden hiv-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-hiv-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Hyperbilirubinemie (een verhoging van de hoeveelheid bilirubine in het bloed) komt voor bij patiënten die REYATAZ krijgen.
De symptomen kunnen een milde geelkleuring van de huid of ogen zijn.
Indien u enkele van deze symptomen opmerkt licht dan uw arts in.
Indien u een verandering in uw hartslag bemerkt (verandering van hartritme) licht dan uw arts in.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen mag u helemaal niet innemen als u REYATAZ gebruikt: rifampicine (een antibioticum gebruikt ter behandeling van tuberculose); astemizol of terfenadine (meestal gebruikt bij allergie, deze geneesmiddelen zijn zonder voorschrift verkrijgbaar); cisapride (gebruikt bij maagzuurklachten, soms zuurbranden genoemd); pimozide (gebruikt bij schizofrenie); quinidine of bepridil (gebruikt voor correctie van het hartritme); ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt bij behandeling van migraine); geneesmiddelen die Sint-Janskruid bevatten (Hypericum perforatum, een kruidenpreparaat); triazolam en oraal (via de mond in te nemen) midazolam (gebruikt ter bevordering van de nachtrust) (zie rubriek 2, onder Gebruik REYATAZ niet).
153 Er zijn andere geneesmiddelen die niet gelijktijdig met REYATAZ ingenomen kunnen worden.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Met name is het belangrijk als het om één van deze gaat: andere geneesmiddelen voor de behandeling van een hiv-infectie sildenafil (wordt bij mannen gebruikt om impotentie (erectiestoornis) te behandelen) anticonceptiepil ("de Pil") elk geneesmiddel dat gebruikt wordt voor de behandeling van aandoeningen die te maken hebben met maagzuur (b. v. antacida, H2-blokkers en protonpompremmers) geneesmiddelen om de bloeddruk te verlagen, de hartslag te vertragen of om het hartritme te corrigeren simvastatine, lovastatine en atorvastatine (cholesterolverlagers) nevirapine en efavirenz (gebruikt bij de behandeling van hiv) ciclosporine, tacrolimus en sirolimus (geneesmiddelen om het immuunsysteem van het lichaam te onderdrukken) bepaalde antibiotica (rifabutine, claritromycine) ketaconazol, itraconazol en voriconazol (geneesmiddelen tegen schimmels) warfarine (anticoagulans, gebruikt tegen bloedstolling) irinotecan (gebruikt voor de behandeling van kanker). rustgevende middelen (b. v. midazolam of toegediend via injectie) buprenorfine (gebruikt bij de behandeling van afhankelijkheid van opiaten en bij pijn).
Sommige geneesmiddelen kunnen mogelijk een wisselwerking geven met ritonavir, een geneesmiddel dat in combinatie met REYATAZ wordt ingenomen.
Het is belangrijk om uw arts te melden dat u fluticason of budesonide gebruikt (middelen die via de neus of via inhalatie worden gebruikt om symptomen van allergie en astma te behandelen).
Inname van REYATAZ met voedsel en drank
Het is belangrijk dat u REYATAZ met voedsel (een maaltijd of een stevige hap tussendoor) inneemt, dit verbetert de opname van het geneesmiddel door het lichaam.
Zwangerschap en borstvoeding
Informeer uw arts als u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Verzeker u er ook van dat u uw arts informeert indien u borstvoeding geeft.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen die met hiv zijn geïnfecteerd geen borstvoeding geven, omdat het virus overgedragen kan worden via moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Als u zich duizelig of warhoofdig voelt dient u direct contact op te nemen met uw arts.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van REYATAZ
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers (bijv. lactose) niet goed kan verdragen, dient u contact op te nemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT REYATAZ INGENOMEN?
Volg bij inname van REYATAZ nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Op deze manier, kunt u er zeker van zijn dat het geneesmiddel maximaal effectief is en u vermindert de kans dat het virus resistent wordt tegen het geneesmiddel.
154 De gebruikelijke REYATAZ capsules dosering voor volwassen is éénmaal daags 300 mg samen met éénmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel.
Atazanavir wordt voorgeschreven in combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen.
Uw arts kan de dosering van REYATAZ aanpassen op basis van uw anti-hiv-behandeling.
Neem REYATAZ met voedsel in (een maaltijd of een stevige hap tussendoor).
Slik de capsules als geheel door.
Open de capsules niet.
Wat u moet doen als u meer van REYATAZ heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk meer REYATAZ capsules inneemt dan uw arts heeft voorgeschreven, dient u direct contact op te nemen met uw hiv-arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis, om advies te vragen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten REYATAZ in te nemen
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neemt u de gemiste dosis zo snel mogelijk in samen met wat voedsel.
Neem de volgende dosis van het schema op het normale vastgestelde tijdstip in.
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem dan de gemiste dosis niet in.
Wacht en neem de volgende dosis op het normale vaste tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van REYATAZ
Stop niet met de inname van REYATAZ voordat u heeft overlegd met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen van REYATAZ
Zoals alle geneesmiddelen kan REYATAZ bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij het behandelen van een hiv-infectie is het niet altijd gemakkelijk om te identificeren welke bijwerkingen worden veroorzaakt door REYATAZ, door andere geneesmiddelen die u gebruikt of door de hiv-infectie zelf.
Het is belangrijk dat u uw arts informeert indien u iets ongewoons aan uw gezondheidstoestand opmerkt.
De frequentie van mogelijk optredende bijwerkingen zijn hieronder weergegeven gebruikmakend van de volgende indeling:
zeer vaak: vaak: soms: zelden: zeer zelden: onbekend:
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers de frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens
Patiënten die behandeld werden met REYATAZ hebben de volgende bijwerkingen gemeld:
Vaak: hoofdpijn oculaire icterus (aanwezigheid van geelzucht gezien in het oogwit) overgeven, diarree, buikpijn (hinderende maagpijn), misselijkheid, dyspepsie (indigestie) geelzucht (vergeling van de huid of het oogwit) huiduitslag lipodystrofie syndroom (lichaamsveranderingen als gevolg van herverdeling van vet, ophoping of verlies van lichaamsvet), moeheid (extreme vermoeidheid)
155 Soms: perifere neurologische symptomen (gevoelloosheid, zwakte, tintelingen of pijn in de armen en benen) overgevoeligheid (allergische reactie) asthenie (ongewone vermoeidheid of zwakheid) gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie (verlies van eetlust), toegenomen eetlust depressie, angst, slaapstoornissen disorientatie, amnesie (geheugenverlies), duizeligheid, slaperigheid, abnormale dromen syncope (flauwvallen), hypertensie (hoge bloeddruk) dyspnoe (kortademigheid) pancreatitis (ontsteking van de alvleesklier), gastritis (maagontsteking), afteuze stomatitis (mondzweren, slijmvliesverwondingen), dysgeusie (stoornis in de smaakgewaarwording), flatulentie (winderigheid), droge mond, opzwelling van de buik hepatitis (leverontsteking) urticaria (jeukende huiduitslag), alopecia (ongewoon haarverlies of uitdunning), pruritis (jeuk) spieratrofie (afname van spiermassa), arthralgie (gewrichtspijn), myalgie (pijnlijke spieren) nefrolithiasis (vorming van nierstenen), hematurie (bloed in de urine), proteïnurie (overmaat aan eiwit in de urine), pollakiurie (toegenomen frequentie van urinelozing) gynecomastie (borstvergroting bij mannen) pijn op de borst, malaise (algemeen gevoel van onwelbevinden), koorts slapeloosheid (moeilijk slapen) Zelden: verstoorde loop (abnormale manier van lopen) oedeem (zwelling), palpitatie (snelle of onregelmatige hartslag) hepatosplenomegalie (vergroting van de lever en milt) vesiculobullaire huiduitslag (zichtbare ophoping van vloeistof onder de huid), eczeem (huiduitslag), vasodilatatie (verwijding van de bloedvaten) myopathie (pijnlijke spieren, gevoeligheid of zwakte van de spieren, niet veroorzaakt door inspanning) nierpijn.
Onbekend:
Torsades de pointes (levensbedreigende onregelmatige hartslag) QTc verlenging (onregelmatige hartslag) Diabetes mellitus (het lichaam kan suiker in het bloed niet op normale wijze verwijderen) Hyperglykemie (hoge suikerwaarden in het bloed) Nefrolitiasie (nierstenen) Galblaasafwijkingen (galstenen en galblaasontsteking)
Personen die al lijden aan type A of B hemofilie kunnen een toegenomen bloedingsneiging opmerken.
Er zijn meldingen van een verhoogd bloedsuikergehalte en ontwikkeling of verslechtering van diabetes bij mensen die proteaseremmers gebruiken.
Tevens zijn er meldingen gedaan van onregelmatige hartslag bij patiënten die REYATAZgebruiken.
Bij sommige patiënten, die antiretrovirale therapie krijgen, worden veranderingen in vetverdeling over het lichaam gezien.
Deze veranderingen kunnen omvatten: toegenomen vet op het bovenste deel van de rug en op de nek ("buffalo hump"), op de borst en rond de buik ("buikje").
Verlies van vet van de benen, de armen en het gezicht kan ook voorkomen.
De oorzaak en het lange termijn effect op de gezondheid van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw hiv-arts of verpleegkundige.
5.
HOE BEWAART U REYATAZ
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
156 Gebruik REYATAZ niet meer na de vervaldatum die staat vermeld na EXP op het etiket, het doosje of op de blister.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat REYATAZ
− Het werkzaam bestanddeel in REYATAZ is atazanavir.
Elke capsule bevat 200 mg atazanavir (als sulfaat). − De andere bestanddelen zijn crospovidon, Lactosemonohydraat en magnesiumstearaat.
De capsule en de drukinkt bevatten gelatine, schellak, Ammoniumhydroxide, simethicon, propyleenglycol, indigokarmijn (E132) en titanium dioxide (E171).
Hoe ziet REYATAZ er uit en de inhoud van de verpakking
Elke capsule REYATAZ 200 mg bevat 200 mg atazanavir.
Ondoorzichtig blauwe capsule bedrukt met witte inkt, met “ BMS 200 mg” op de ene helft en “ 3631” op de andere helft.
REYATAZ 200 mg harde capsules worden geleverd in flacons met 60 capsules.
REYATAZ 200 mg harde capsules worden ook geleverd in blisters die zijn verpakt in doosjes met 60 capsules.
REYATAZ bestaat ook als poedervorm voor patiënten, die moeite hebben om de capsules door te slikken.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsvormen beschikbaar zijn in alle landen.
De registratiehouder van REYATAZ is:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
De fabrikant van REYATAZ is:
BRISTOL-MYERS SQUIBB Champ “ Lachaud”, La Goualle F-19250 Meymac Frankrijk
BRISTOL-MYERS SQUIBB Rue du Docteur Gilles F-28230 Epernon Frankrijk
BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR)
157 Italië
Neem voor alle overige informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
TeÐ».: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Č eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S. A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland VISTOR HF Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230
158 Κύπρος ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙâ¦ΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε .Π .Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/ JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
159 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
REYATAZ 300 mg harde capsules atazanavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is REYATAZ en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u REYATAZ inneemt 3.
Hoe wordt REYATAZ ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen van REYATAZ 5.
Hoe bewaart u REYATAZ 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS REYATAZ EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
REYATAZ is een antiviraal (of antiretroviraal) geneesmiddel.
Het behoort tot de groep van geneesmiddelen, die proteaseremmers worden genoemd.
Deze geneesmiddelen houden een Human Immunodeficiency Virus (hiv) -infectie in bedwang door het blokkeren van een eiwit dat hiv nodig heeft om zich te vermenigvuldigen.
Ze werken door verlaging van de hoeveelheid hiv in uw lichaam hetgeen uw immuunsysteem versterkt.
Op deze manier wordt door REYATAZ het risico op de ontwikkeling van hiv-gerelateerde infecties verlaagd.
Uw arts heeft REYATAZ voor u voorgeschreven omdat u geïnfecteerd bent met het Human Immunodeficiency Virus (hiv) dat Acquired ImmunoDeficiency Syndrome (AIDS) kan veroorzaken.
REYATAZ wordt normaliter voorgeschreven in combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen.
Uw arts zal samen met u bepalen welke combinatie van deze geneesmiddelen met REYATAZ het beste voor u is.
REYATAZ geeft geen genezing van de hiv-infectie.
De ontwikkeling van infecties en andere ziektes als gevolg van de hiv-infectie kan door gaan.
Door behandeling met REYATAZ neemt het risico op overdracht van hiv op anderen door seksueel contact of besmetting via bloed niet af.
U dient de nodige voorzorgsmaatregelen te blijven nemen om de overdracht van het virus aan anderen tegen te gaan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REYATAZ INNEEMT
Gebruik REYATAZ niet
als u allergisch (overgevoelig) bent voor atazanavir of voor één van de andere bestanddelen van REYATAZ. als u matige tot ernstige leverproblemen heeft.
Uw arts zal dan bepalen hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij besluit of u REYATAZ kan gebruiken. als u één van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt: zie ook Gebruik van andere geneesmiddelen samen met REYATAZ rifampicine, een antibioticum voor de behandeling van tuberculose astemizol of terfenadine (algemeen gebruikt om allergische symptomen te bestrijden, deze geneesmiddelen kunnen beschikbaar zijn zonder recept); cisapride (ter behandeling van
160 brandend maagzuur, soms zuurbranden genoemd); pimozide (voor de behandeling van schizofrenie); kinidine of bepridil (voor correctie van het hartritme); ergotamine, dihydro- ergotamine, ergonovine, methylergonovine (voor de behandeling van hoofdpijn) geneesmiddelen die St.
Janskruid (Hypericum perforatum, een kruidenpreparaat) bevatten triazolam en oraal (via de mond) midazolam (ter bevordering van de nachtrust en/ of ter vermindering van angst)
Informeer uw arts direct indien één van deze bovenstaande waarschuwingen voor u van toepassing is.
Wees extra voorzichtig met REYATAZ
Bepaalde personen zullen tijdens de behandeling met REYATAZ speciale zorg nodig hebben.
Voordat u start met dit geneesmiddel, moet u uw arts informeren indien: u hepatitis B of C heeft u type A of B hemofilie heeft u suikerziekte heeft u de anticonceptiepil ("de Pil") gebruikt ter voorkoming van zwangerschap u omeprazol of andere protonpompremmers gebruikt (voor de behandeling van maagzuurgerelateerde aandoeningen) u veranderingen in vetverdeling over het lichaam heeft opgemerkt.
Herverdeling, opstapeling of verlies van lichaamsvet kan optreden bij patiënten, die antiretrovirale therapie krijgen
Er zijn meldingen gemaakt van nierstenen bij patiënten die REYATAZ gebruiken.
Indien u tekenen of symptomen krijgt van nierstenen (pijn aan uw zijde, bloed in de urine, pijn tijdens het plassen), licht dan onmiddellijk uw arts in.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden hiv-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-hiv-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Hyperbilirubinemie (een verhoging van de hoeveelheid bilirubine in het bloed) komt voor bij patiënten die REYATAZ krijgen.
De symptomen kunnen een milde geelkleuring van de huid of ogen zijn.
Indien u enkele van deze symptomen opmerkt licht dan uw arts in.
Indien u een verandering in uw hartslag bemerkt (verandering van hartritme) licht dan uw arts in.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen mag u helemaal niet innemen als u REYATAZ gebruikt: rifampicine (een antibioticum gebruikt ter behandeling van tuberculose); astemizol of terfenadine (meestal gebruikt bij allergie, deze geneesmiddelen zijn zonder voorschrift verkrijgbaar); cisapride (gebruikt bij maagzuurklachten, soms zuurbranden genoemd); pimozide (gebruikt bij schizofrenie); quinidine of bepridil (gebruikt voor correctie van het hartritme); ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt bij behandeling van migraine); geneesmiddelen die Sint-Janskruid bevatten (Hypericum perforatum, een kruidenpreparaat); triazolam en oraal (via de mond in te nemen) midazolam (gebruikt ter bevordering van de nachtrust) (zie rubriek 2, onder Gebruik REYATAZ niet).
161 Er zijn andere geneesmiddelen die niet gelijktijdig met REYATAZ ingenomen kunnen worden.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Met name is het belangrijk als het om één van deze gaat: andere geneesmiddelen voor de behandeling van een hiv-infectie sildenafil (wordt bij mannen gebruikt om impotentie (erectiestoornis) te behandelen) anticonceptiepil ("de Pil") elk geneesmiddel dat gebruikt wordt voor de behandeling van aandoeningen die te maken hebben met maagzuur (b. v. antacida, H2-blokkers en protonpompremmers) geneesmiddelen om de bloeddruk te verlagen, de hartslag te vertragen of om het hartritme te corrigeren simvastatine, lovastatine en atorvastatine (cholesterolverlagers) nevirapine en efavirenz (gebruikt bij de behandeling van hiv) ciclosporine, tacrolimus en sirolimus (geneesmiddelen om het immuunsysteem van het lichaam te onderdrukken) bepaalde antibiotica (rifabutine, claritromycine) ketaconazol, itraconazol en voriconazol (geneesmiddelen tegen schimmels) warfarine (anticoagulans, gebruikt tegen bloedstolling) irinotecan (gebruikt voor de behandeling van kanker). rustgevende middelen (b. v. midazolam of toegediend via injectie) buprenorfine (gebruikt bij de behandeling van afhankelijkheid van opiaten en bij pijn).
Sommige geneesmiddelen kunnen mogelijk een wisselwerking geven met ritonavir, een geneesmiddel dat in combinatie met REYATAZ wordt ingenomen.
Het is belangrijk om uw arts te melden dat u fluticason of budesonide gebruikt (middelen die via de neus of via inhalatie worden gebruikt om symptomen van allergie en astma te behandelen).
Inname van REYATAZ met voedsel en drank
Het is belangrijk dat u REYATAZ met voedsel (een maaltijd of een stevige hap tussendoor) inneemt, dit verbetert de opname van het geneesmiddel door het lichaam.
Zwangerschap en borstvoeding
Informeer uw arts als u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Verzeker u er ook van dat u uw arts informeert indien u borstvoeding geeft.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen die met hiv zijn geïnfecteerd geen borstvoeding geven, omdat het virus overgedragen kan worden via moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Als u zich duizelig of warhoofdig voelt dient u direct contact op te nemen met uw arts.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van REYATAZ
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers (bijv. lactose) niet goed kan verdragen, dient u contact op te nemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT REYATAZ INGENOMEN?
Volg bij inname van REYATAZ nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Op deze manier, kunt u er zeker van zijn dat het geneesmiddel maximaal effectief is en u vermindert de kans dat het virus resistent wordt tegen het geneesmiddel.
162 De gebruikelijke REYATAZ capsules dosering voor volwassen is éénmaal daags 300 mg samen met éénmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel.
Atazanavir wordt voorgeschreven in combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen.
Uw arts kan de dosering van REYATAZ aanpassen op basis van uw anti-hiv-behandeling.
Neem REYATAZ met voedsel in (een maaltijd of een stevige hap tussendoor).
Slik de capsules als geheel door.
Open de capsules niet.
Wat u moet doen als u meer van REYATAZ heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk meer REYATAZ capsules inneemt dan uw arts heeft voorgeschreven, dient u direct contact op te nemen met uw hiv-arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis, om advies te vragen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten REYATAZ in te nemen
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neemt u de gemiste dosis zo snel mogelijk in samen met wat voedsel.
Neem de volgende dosis van het schema op het normale vastgestelde tijdstip in.
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem dan de gemiste dosis niet in.
Wacht en neem de volgende dosis op het normale vaste tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van REYATAZ
Stop niet met de inname van REYATAZ voordat u heeft overlegd met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen van REYATAZ
Zoals alle geneesmiddelen kan REYATAZ bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij het behandelen van een hiv-infectie is het niet altijd gemakkelijk om te identificeren welke bijwerkingen worden veroorzaakt door REYATAZ, door andere geneesmiddelen die u gebruikt of door de hiv-infectie zelf.
Het is belangrijk dat u uw arts informeert indien u iets ongewoons aan uw gezondheidstoestand opmerkt.
De frequentie van mogelijk optredende bijwerkingen zijn hieronder weergegeven gebruikmakend van de volgende indeling:
zeer vaak: vaak: soms: zelden: zeer zelden: onbekend:
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers de frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens
Patiënten die behandeld werden met REYATAZ hebben de volgende bijwerkingen gemeld:
Vaak: hoofdpijn oculaire icterus (aanwezigheid van geelzucht gezien in het oogwit) overgeven, diarree, buikpijn (hinderende maagpijn), misselijkheid, dyspepsie (indigestie) geelzucht (vergeling van de huid of het oogwit) huiduitslag lipodystrofie syndroom (lichaamsveranderingen als gevolg van herverdeling van vet, ophoping of verlies van lichaamsvet), moeheid (extreme vermoeidheid)
163 Soms: perifere neurologische symptomen (gevoelloosheid, zwakte, tintelingen of pijn in de armen en benen) overgevoeligheid (allergische reactie) asthenie (ongewone vermoeidheid of zwakheid) gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie (verlies van eetlust), toegenomen eetlust depressie, angst, slaapstoornissen disorientatie, amnesie (geheugenverlies), duizeligheid, slaperigheid, abnormale dromen syncope (flauwvallen), hypertensie (hoge bloeddruk) dyspnoe (kortademigheid) pancreatitis (ontsteking van de alvleesklier), gastritis (maagontsteking), afteuze stomatitis (mondzweren, slijmvliesverwondingen), dysgeusie (stoornis in de smaakgewaarwording), flatulentie (winderigheid), droge mond, opzwelling van de buik hepatitis (leverontsteking) urticaria (jeukende huiduitslag), alopecia (ongewoon haarverlies of uitdunning), pruritis (jeuk) spieratrofie (afname van spiermassa), arthralgie (gewrichtspijn), myalgie (pijnlijke spieren) nefrolithiasis (vorming van nierstenen), hematurie (bloed in de urine), proteïnurie (overmaat aan eiwit in de urine), pollakiurie (toegenomen frequentie van urinelozing) gynecomastie (borstvergroting bij mannen) pijn op de borst, malaise (algemeen gevoel van onwelbevinden), koorts slapeloosheid (moeilijk slapen) Zelden: verstoorde loop (abnormale manier van lopen) oedeem (zwelling), palpitatie (snelle of onregelmatige hartslag) hepatosplenomegalie (vergroting van de lever en milt) vesiculobullaire huiduitslag (zichtbare ophoping van vloeistof onder de huid), eczeem (huiduitslag), vasodilatatie (verwijding van de bloedvaten) myopathie (pijnlijke spieren, gevoeligheid of zwakte van de spieren, niet veroorzaakt door inspanning) nierpijn.
Onbekend:
Torsades de pointes (levensbedreigende onregelmatige hartslag) QTc verlenging (onregelmatige hartslag) Diabetes mellitus (het lichaam kan suiker in het bloed niet op normale wijze verwijderen) Hyperglykemie (hoge suikerwaarden in het bloed) Nefrolitiasie (nierstenen) Galblaasafwijkingen (galstenen en galblaasontsteking)
Personen die al lijden aan type A of B hemofilie kunnen een toegenomen bloedingsneiging opmerken.
Er zijn meldingen van een verhoogd bloedsuikergehalte en ontwikkeling of verslechtering van diabetes bij mensen die proteaseremmers gebruiken.
Tevens zijn er meldingen gedaan van onregelmatige hartslag bij patiënten die REYATAZgebruiken.
Bij sommige patiënten, die antiretrovirale therapie krijgen, worden veranderingen in vetverdeling over het lichaam gezien.
Deze veranderingen kunnen omvatten: toegenomen vet op het bovenste deel van de rug en op de nek ("buffalo hump"), op de borst en rond de buik ("buikje").
Verlies van vet van de benen, de armen en het gezicht kan ook voorkomen.
De oorzaak en het lange termijn effect op de gezondheid van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw hiv-arts of verpleegkundige.
5.
HOE BEWAART U REYATAZ
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
164 Gebruik REYATAZ niet meer na de vervaldatum die staat vermeld na EXP op het etiket, het doosje of op de blister.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat REYATAZ
− Het werkzaam bestanddeel in REYATAZ is atazanavir.
Elke capsule bevat 300 mg atazanavir (als sulfaat). − De andere bestanddelen zijn crospovidon, Lactosemonohydraat en magnesiumstearaat.
De capsule en de drukinkt bevatten gelatine, schellak, Ammoniumhydroxide, simethicon, rood ijzeroxide, zwart ijzeroxid, geel ijzeroxide, propyleenglycol, indigokarmijn (E132) en titanium dioxide (E171).
Hoe ziet REYATAZ er uit en de inhoud van de verpakking
Elke capsule REYATAZ 300 mg bevat 300 mg atazanavir.
Ondoorzichtig rode en blauwe capsule bedrukt met witte inkt, met “ BMS 300 mg” op de ene helft en “ 3622” op de andere helft.
REYATAZ 300 mg harde capsules worden geleverd in flacons met 30 capsules..
Één of drie flacons met 30 harde capsules zijn beschikbaar per doos.
REYATAZ 300 mg harde capsules worden ook geleverd in blisters die zijn verpakt in doosjes met 30 capsules.
REYATAZ bestaat ook als poedervorm voor patiënten, die moeite hebben om de capsules door te slikken.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsvormen beschikbaar zijn in alle landen.
De registratiehouder van REYATAZ is:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
De fabrikant van REYATAZ is:
BRISTOL-MYERS SQUIBB Champ “ Lachaud”, La Goualle F-19250 Meymac Frankrijk
BRISTOL-MYERS SQUIBB Rue du Docteur Gilles F-28230 Epernon Frankrijk
165 BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italië
Neem voor alle overige informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
TeÐ».: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Č eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S. A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland VISTOR HF Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 421 2 59298411
166 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙâ¦ΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε .Π .Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/ JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
167 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
REYATAZ 50 mg/ 1,5 ml poeder voor oraal gebruik atazanavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is REYATAZ en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u REYATAZ inneemt 3.
Hoe wordt REYATAZ ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen van REYATAZ 5.
Hoe bewaart u REYATAZ 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS REYATAZ EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
REYATAZ is een antiviraal (of antiretroviraal) geneesmiddel.
Het behoort tot de groep van geneesmiddelen, die proteaseremmers worden genoemd.
Deze geneesmiddelen houden een Human Immunodeficiency Virus (hiv) -infectie in bedwang door het blokkeren van een eiwit dat hiv nodig heeft om zich te vermenigvuldigen.
Ze werken door verlaging van de hoeveelheid hiv in uw lichaam hetgeen uw immuunsysteem versterkt.
Op deze manier wordt door REYATAZ het risico op de ontwikkeling van hiv-gerelateerde infecties verlaagd.
Uw arts heeft REYATAZ voor u voorgeschreven omdat u geïnfecteerd bent met het Human Immunodeficiency Virus (hiv) dat Acquired ImmunoDeficiency Syndrome (AIDS) kan veroorzaken.
REYATAZ wordt normaliter voorgeschreven in combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen.
Uw arts zal samen met u bepalen welke combinatie van deze geneesmiddelen met REYATAZ het beste voor u is.
REYATAZ geeft geen genezing van de hiv-infectie.
De ontwikkeling van infecties en andere ziektes als gevolg van de hiv-infectie kan door gaan.
Door behandeling met REYATAZ neemt het risico op overdracht van hiv op anderen door seksueel contact of besmetting via bloed niet af.
U dient de nodige voorzorgsmaatregelen te blijven nemen om de overdracht van het virus aan anderen tegen te gaan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REYATAZ INNEEMT
Gebruik REYATAZ niet
als u allergisch (overgevoelig) bent voor atazanavir of voor één van de andere bestanddelen van REYATAZ. als u matige tot ernstige leverproblemen heeft.
Uw arts zal dan bepalen hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij besluit of u REYATAZ kan gebruiken. als u één van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt: zie ook Gebruik van andere geneesmiddelen samen met REYATAZ rifampicine, een antibioticum voor de behandeling van tuberculose astemizol of terfenadine (algemeen gebruikt om allergische symptomen te bestrijden, deze geneesmiddelen kunnen beschikbaar zijn zonder recept); cisapride (ter behandeling van
168 brandend maagzuur, soms zuurbranden genoemd); pimozide (voor de behandeling van schizofrenie); kinidine of bepridil (voor correctie van het hartritme); ergotamine, dihydro- ergotamine, ergonovine, methylergonovine (voor de behandeling van hoofdpijn) geneesmiddelen die St.
Janskruid (Hypericum perforatum, een kruidenpreparaat) bevatten triazolam en oraal (via de mond) midazolam (ter bevordering van de nachtrust en/ of ter vermindering van angst)
Informeer uw arts direct indien één van deze bovenstaande waarschuwingen voor u van toepassing is.
Wees extra voorzichtig met REYATAZ
Bepaalde personen zullen tijdens de behandeling met REYATAZ speciale zorg nodig hebben.
Voordat u start met dit geneesmiddel, moet u uw arts informeren indien: u hepatitis B of C heeft u type A of B hemofilie heeft u suikerziekte heeft u de anticonceptiepil ("de Pil") gebruikt ter voorkoming van zwangerschap u omeprazol of andere protonpompremmers gebruikt (voor de behandeling van maagzuurgerelateerde aandoeningen) u veranderingen in vetverdeling over het lichaam heeft opgemerkt.
Herverdeling, opstapeling of verlies van lichaamsvet kan optreden bij patiënten, die antiretrovirale therapie krijgen
Er zijn meldingen gemaakt van nierstenen bij patiënten die REYATAZ gebruiken.
Indien u tekenen of symptomen krijgt van nierstenen (pijn aan uw zijde, bloed in de urine, pijn tijdens het plassen), licht dan onmiddellijk uw arts in.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden hiv-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-hiv-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Hyperbilirubinemie (een verhoging van de hoeveelheid bilirubine in het bloed) komt voor bij patiënten die REYATAZ krijgen.
De symptomen kunnen een milde geelkleuring van de huid of ogen zijn.
Indien u enkele van deze symptomen opmerkt licht dan uw arts in.
Indien u een verandering in uw hartslag bemerkt (verandering van hartritme) licht dan uw arts in.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen mag u helemaal niet innemen als u REYATAZ gebruikt: rifampicine (een antibioticum gebruikt ter behandeling van tuberculose); astemizol of terfenadine (meestal gebruikt bij allergie, deze geneesmiddelen zijn zonder voorschrift verkrijgbaar); cisapride (gebruikt bij maagzuurklachten, soms zuurbranden genoemd); pimozide (gebruikt bij schizofrenie); quinidine of bepridil (gebruikt voor correctie van het hartritme); ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt bij behandeling van migraine); geneesmiddelen die Sint-Janskruid bevatten (Hypericum perforatum, een kruidenpreparaat); triazolam en oraal (via de mond in te nemen) midazolam (gebruikt ter bevordering van de nachtrust) (zie rubriek 2, onder Gebruik REYATAZ niet).
169 Er zijn andere geneesmiddelen die niet gelijktijdig met REYATAZ ingenomen kunnen worden.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Met name is het belangrijk als het om één van deze gaat: andere geneesmiddelen voor de behandeling van een hiv-infectie sildenafil (wordt bij mannen gebruikt om impotentie (erectiestoornis) te behandelen) anticonceptiepil ("de Pil") elk geneesmiddel dat gebruikt wordt voor de behandeling van aandoeningen die te maken hebben met maagzuur (b. v. antacida, H2-blokkers en protonpompremmers) geneesmiddelen om de bloeddruk te verlagen, de hartslag te vertragen of om het hartritme te corrigeren simvastatine, lovastatine en atorvastatine (cholesterolverlagers) nevirapine en efavirenz (gebruikt bij de behandeling van hiv) ciclosporine, tacrolimus en sirolimus (geneesmiddelen om het immuunsysteem van het lichaam te onderdrukken) bepaalde antibiotica (rifabutine, claritromycine) ketaconazol, itraconazol en voriconazol (geneesmiddelen tegen schimmels) warfarine (anticoagulans, gebruikt tegen bloedstolling) irinotecan (gebruikt voor de behandeling van kanker) rustgevende middelen (b. v. midazolam of toegediend via injectie) buprenorfine (gebruikt bij de behandeling van afhankelijkheid van opiaten en bij pijn).
Sommige geneesmiddelen kunnen mogelijk een wisselwerking geven met ritonavir, een geneesmiddel dat in combinatie met REYATAZ wordt ingenomen.
Het is belangrijk om uw arts te melden dat u fluticason of budesonide gebruikt (middelen die via de neus of via inhalatie worden gebruikt om symptomen van allergie en astma te behandelen).
Inname van REYATAZ met voedsel en drank
Het is belangrijk dat u REYATAZ met voedsel (een maaltijd of een stevige hap tussendoor) inneemt, dit verbetert de opname van het geneesmiddel door het lichaam.
Zwangerschap en borstvoeding
Informeer uw arts als u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Verzeker u er ook van dat u uw arts informeert indien u borstvoeding geeft.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen die met hiv zijn geïnfecteerd geen borstvoeding geven, omdat het virus overgedragen kan worden via moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Als u zich duizelig of warhoofdig voelt dient u direct contact op te nemen met uw arts.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van REYATAZ
Dit geneesmiddel bevat de zoetstof aspartaam.
Aspartaam zorgt voor een bron van fenylalanine, die ongeschikt kan zijn voor personen met fenylketonurie.
REYATAZ, poeder voor oraal gebruik bevat 7,3 g sucrose per 300 mg dagelijkse dosis.
Patiënten met suikerziekte dienen hier rekening mee te houden.
3.
HOE WORDT REYATAZ INGENOMEN?
170 Volg bij inname van REYATAZ nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Op deze manier, kunt u er zeker van zijn dat het geneesmiddel maximaal effectief is en u vermindert de kans dat het virus resistent wordt tegen het geneesmiddel.
De gebruikelijke REYATAZ dosering voor volwassen is éénmaal daags 300 mg poeder voor oraal gebruik samen met éénmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel.
Atazanavir wordt voorgeschreven in combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen.
300 mg REYATAZ poeder voor oraal gebruik komt overeen met 6 maatlepels poeder (50 mg atazanavir per maatlepel).
Uw arts kan de dosering van REYATAZ aanpassen op basis van uw anti-hiv-behandeling.
Er is niet voldoende informatie om een dosis voor kinderen te adviseren.
Neem REYATAZ met voedsel in (een maaltijd of een stevige hap tussendoor).
De bijgeleverde maatlepel dient goed gevuld te worden met los poeder uit de flacon (zie de afbeelding onderaan).
Vervolgens moet het poeder in de lepel op niveau gebracht worden door het teveel aan poeder voorzichtig terug in het flesje te doen gebruik makend van een vlakke kant van een mes of spatel.
Het poeder niet in de lepel proberen aan te stampen of proberen het poeder op het juiste niveau te brengen door de lepel te schudden of te kloppen.
REYATAZ poeder voor oraal gebruik dient elke dag op ongeveer dezelfde tijd te worden ingenomen bij een maaltijd.
Het kan worden gemengd met water, melk, zuigelingenvoeding, appelmoes of yoghurt.
Na mengen van het poeder dient het binnen 6 uur te worden ingenomen.
Meng het poeder niet in de flacons van REYATAZ.
Wat u moet doen als u meer van REYATAZ heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk meer REYATAZ poeder voor oraal gebruik inneemt dan uw arts heeft voorgeschreven, dient u direct contact op te nemen met uw hiv-arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis, om advies te vragen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten REYATAZ in te nemen
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neemt u de gemiste dosis zo snel mogelijk in samen met wat voedsel.
Neem de volgende dosis van het schema op het normale vastgestelde tijdstip in.
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem dan de gemiste dosis niet in.
Wacht en neem de volgende dosis op het normale vaste tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van REYATAZ
Stop niet met de inname van REYATAZ voordat u heeft overlegd met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen van REYATAZ
Zoals alle geneesmiddelen kan REYATAZ bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij het behandelen van een hiv-infectie is het niet altijd gemakkelijk om te identificeren welke bijwerkingen worden veroorzaakt door REYATAZ, door andere geneesmiddelen die u gebruikt of door de hiv-infectie zelf.
Het is belangrijk dat u uw arts informeert indien u iets ongewoons aan uw gezondheidstoestand opmerkt.
De frequentie van mogelijk optredende bijwerkingen zijn hieronder weergegeven gebruikmakend van de volgende indeling:
zeer vaak: vaak: soms:
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers
171
zelden: zeer zelden: onbekend:
bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers de frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens
Patiënten die behandeld werden met REYATAZ hebben de volgende bijwerkingen gemeld:
Vaak: hoofdpijn oculaire icterus (aanwezigheid van geelzucht gezien in het oogwit) overgeven, diarree, buikpijn (hinderende maagpijn), misselijkheid, dyspepsie (indigestie) geelzucht (vergeling van de huid of het oogwit) huiduitslag lipodystrofie syndroom (lichaamsveranderingen als gevolg van herverdeling van vet, ophoping of verlies van lichaamsvet), moeheid (extreme vermoeidheid) Soms: perifere neurologische symptomen (gevoelloosheid, zwakte, tintelingen of pijn in de armen en benen) overgevoeligheid (allergische reactie) asthenie (ongewone vermoeidheid of zwakheid) gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie (verlies van eetlust), toegenomen eetlust depressie, angst, slaapstoornissen disorientatie, amnesie (geheugenverlies), duizeligheid, slaperigheid, abnormale dromen syncope (flauwvallen), hypertensie (hoge bloeddruk) dyspnoe (kortademigheid) pancreatitis (ontsteking van de alvleesklier), gastritis (maagontsteking), afteuze stomatitis (mondzweren, slijmvliesverwondingen), dysgeusie (stoornis in de smaakgewaarwording), flatulentie (winderigheid), droge mond, opzwelling van de buik hepatitis (leverontsteking) urticaria (jeukende huiduitslag), alopecia (ongewoon haarverlies of uitdunning), pruritis (jeuk) spieratrofie (afname van spiermassa), arthralgie (gewrichtspijn), myalgie (pijnlijke spieren) nefrolithiasis (vorming van nierstenen), hematurie (bloed in de urine), proteïnurie (overmaat aan eiwit in de urine), pollakiurie (toegenomen frequentie van urinelozing) gynecomastie (borstvergroting bij mannen) pijn op de borst, malaise (algemeen gevoel van onwelbevinden), koorts slapeloosheid (moeilijk slapen) Zelden: verstoorde loop (abnormale manier van lopen) oedeem (zwelling), palpitatie (snelle of onregelmatige hartslag) hepatosplenomegalie (vergroting van de lever en milt) vesiculobullaire huiduitslag (zichtbare ophoping van vloeistof onder de huid), eczeem (huiduitslag), vasodilatatie (verwijding van de bloedvaten) myopathie (pijnlijke spieren, gevoeligheid of zwakte van de spieren, niet veroorzaakt door inspanning) nierpijn.
Onbekend:
Torsades de pointes (levensbedreigende onregelmatige hartslag) QTc verlenging (onregelmatige hartslag) Diabetes mellitus (het lichaam kan suiker in het bloed niet op normale wijze verwijderen) Hyperglykemie (hoge suikerwaarden in het bloed) Nefrolitiasie (nierstenen) Galblaasafwijkingen (galstenen en galblaasontsteking)
Personen die al lijden aan type A of B hemofilie kunnen een toegenomen bloedingsneiging opmerken.
172 Er zijn meldingen van een verhoogd bloedsuikergehalte en ontwikkeling of verslechtering van diabetes bij mensen die proteaseremmers gebruiken.
Tevens zijn er meldingen gedaan van onregelmatige hartslag bij patiënten die REYATAZgebruiken.
Bij sommige patiënten, die antiretrovirale therapie krijgen, worden veranderingen in vetverdeling over het lichaam gezien.
Deze veranderingen kunnen omvatten: toegenomen vet op het bovenste deel van de rug en op de nek ("buffalo hump"), op de borst en rond de buik ("buikje").
Verlies van vet van de benen, de armen en het gezicht kan ook voorkomen.
De oorzaak en het lange termijn effect op de gezondheid van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw hiv-arts of verpleegkundige.
5.
HOE BEWAART U REYATAZ
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden..
Gebruik REYATAZ niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op het etiket op de fles na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Houd de flacon zorgvuldig gesloten Gebruik REYATAZ niet als u bemerkt dat het product een samengeklonterd donkergeel of bruin poeder is geworden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat REYATAZ
Het werkzaam bestanddeel in REYATAZ is atazanavir.
Eén maatlepel met 1,5 g poeder voor oraal gebruik bevat 50 mg atazanavir (als sulfaat).
De andere bestanddelen zijn aspartaam (E951), sucrose en sinaasappel-vanille aroma.
Hoe ziet REYATAZ er uit en de inhoud van de verpakking
REYATAZ poeder voor oraal gebruik wordt geleverd in flacons, die 180 g poeder bevatten samen met een plastic maatlepel.
De kleur van het poeder is gebroken wit tot lichtgeel.
REYATAZ bestaat ook in de vorm van capsules.
Echter, het kan zijn dat niet alle verpakkingsvormen beschikbaar zijn in alle landen.
De registratiehouder van REYATAZ is:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
De fabrikant van REYATAZ is:
BRISTOL-MYERS SQUIBB Champ “ Lachaud”, La Goualle F-19250 Meymac Frankrijk
173 Neem voor alle overige informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
TeÐ».: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Č eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S. A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland VISTOR HF Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 421 2 59298411
174 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙâ¦ΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε .Π .Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/ JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
175