European Medicines Agency
EMEA/H/C/74
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NOVOSEVEN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is NovoSeven?
NovoSeven is een geneesmiddel dat de werkzame stof eptacog alfa (geactiveerde humane recombinante stollingsfactor VII) bevat.
NovoSeven is een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
NovoSeven is in twee formuleringen beschikbaar: de oorspronkelijke formulering moet in de koelkast worden bewaard en de nieuwe formulering bij kamertemperatuur.
Wanneer wordt NovoSeven voorgeschreven?
NovoSeven wordt voorgeschreven ter voorkoming en behandeling van bloedingen in verband met operatieve ingrepen bij de volgende groepen patiënten: • patiënten met aangeboren hemofilie (een aangeboren bloedziekte) die ‘ remmers’ (antilichamen) tegen factor VIII of IX hebben ontwikkeld of naar verwachting gaan ontwikkelen; • patiënten met verworven hemofilie (een ziekte die wordt veroorzaakt door de spontane ontwikkeling van remmers tegen factor VIII); • patiënten met een aangeboren factor VII-tekort; • patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie, een zeldzame bloedziekte) die niet kunnen worden behandeld met een bloedplaatjestransfusie (componenten die de bloedstolling stimuleren).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt NovoSeven gebruikt?
De behandeling met NovoSeven moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hemofilie of bloedziekten.
NovoSeven wordt in een ader ingespoten. • Bij hemofilie is de dosis 90 microgram per kilogram lichaamsgewicht.
Met tussenpozen van twee tot drie uur moet steeds een nieuwe dosis worden toegediend, totdat de bloedingen onder controle zijn.
Bij kinderen zou een hogere dosis noodzakelijk kunnen zijn.
Een enkelvoudige dosering van 270 microgram/kg kan worden voorgeschreven aan volwassenen met een milde of matige bloeding. • Bij factor VII-tekort moet om de vier tot zes uur een dosis van 15 tot 30 microgram/kg lichaamsgewicht worden gegeven, totdat de bloedingen zijn bedwongen. • In het geval van de ziekte van Glanzmann moet elke twee uur 90 microgram/kg lichaamsgewicht worden ingespoten, en wel minimaal drie doses.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
NovoSeven kan thuis worden toegediend.
Zie de bijsluiter voor alle doseringsgegevens voor ieder gebruik.
Hoe werkt NovoSeven?
De werkzame stof in NovoSeven, eptacog alfa, is een bloedstollingsfactoreiwit dat bijna identiek is aan een humaan proteïne genaamd factor VII.
Eptacog alfa wordt niet onttrokken aan menselijk bloed, maar vervaardigd volgens de zogenaamde ‘ recombinant DNA-technologie’: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in staat stelt om eptacog alfa te produceren.
Eptacog alfa werkt op dezelfde wijze als factor VII.
Factor VII is een van de stoffen (factoren) in het lichaam die een rol spelen bij de bloedstolling (coagulatie).
Deze activeert een andere factor, factor X, en vervolgens wordt het stollingsproces in gang gezet.
Door factor X te activeren kan NovoSeven de bloedziekte tijdelijk onder controle houden.
Daar factor VII rechtstreekse werking heeft op factor X, onafhankelijk van factoren VIII en IX, kan NovoSeven worden gebruikt bij hemofiliepatiënten die remmers hebben ontwikkeld tegen factoren VIII of IX.
NovoSeven kan ook worden gebruikt om de ontbrekende factor VII te vervangen bij patiënten met factor VII-tekort.
Hoe is NovoSeven onderzocht?
NovoSeven is onderzocht bij patiënten met hemofilie en bij patiënten met factor VII-tekort.
De belangrijkste maatstaf voor de werking was het aantal bloedingen.
Om te onderzoeken of het geneesmiddel thuis kon worden gebruikt heeft de firma studies uitgevoerd bij 60 patiënten met lichte tot matige bloedingen.
NovoSeven is onderzocht bij patiënten met de ziekte van Glanzmann die geen bloedplaatjes toegediend konden krijgen.
In twee andere studies onder in totaal 51 patiënten met hemofilie werd het middel in enkelvoudige dosering van 270 microgram/kg lichaamsgewicht vergeleken met drie doses van 90 microgram/kg lichaamsgewicht.
In deze studies werd de werkzaamheid van het middel geëvalueerd voor wat betreft het terugdringen van de symptomen pijn en beweeglijkheid van de gewrichten negen uur na de behandeling.
De firma verrichte ook een ‘ bio-equivalentiestudie’ onder 25 gezonde vrijwilligers om aan te tonen dat de twee formuleringen van NovoSeven door het lichaam op dezelfde manier worden verwerkt.
Welke voordelen bleek NovoSeven tijdens de studies te hebben?
In de grootste studie waaraan 61 hemofiliepatiënten met remmers deelnamen, werd 84% van de 57 ernstige bloedingen en 59% van de 38 bloedingen bij operatieve ingrepen effectief behandeld met NovoSeven.
In de studie waar NovoSeven thuis werd toegediend werd 90% van de bloedingen gestopt.
Bij de ziekte van Glanzmann bleek uit de studie dat behandeling met NovoSeven bij 74% van de bloedingen effectief was (42 van de 57).
Uit aanvullende onderzoeken bleek dat een enkelvoudige dosering van 270 microgram/kg lichaamsgewicht even effectief was als drie doses van 90 microgram/kg lichaamsgewicht voor het verbeteren van de symptomen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van NovoSeven in?
NovoSeven heeft over het algemeen zelden bijwerkingen: op elke 1 000 doses is minder dan één bijwerking gemeld.
Een ernstige, maar zeer zeldzame bijwerking is de vorming van bloedstolsels in de (slag)aders.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NovoSeven.
NovoSeven mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor humane recombinante stollingsfactor VII, voor muis-, hamster- of koe-eiwit of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is NovoSeven goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van NovoSeven groter zijn dan de risico’ s bij het behandelen van bloedingen en bij het voorkomen van bloedingen bij operatieve of invasieve ingrepen bij patiënten met aangeboren 2/3 hemofilie, verworven met hemofilie, aangeboren factor VII-tekort of de ziekte van Glanzmann.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van NovoSeven.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van NovoSeven te waarborgen?
Voordat de nieuwe formulering die bij kamertemperatuur kan worden bewaard op de markt komt, zal de firma die NovoSeven vervaardigt voor artsen en patiënten voorlichtingspakketten beschikbaar stellen.
In de voorlichtingspakketten zal het verschil tussen de twee formuleringen van NovoSeven verklaard worden om vergissingen bij het berekenen van de doses te helpen voorkomen.
Overige informatie over NovoSeven:
De Europese Commissie heeft op 23 februari 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van NovoSeven verleend aan de firma Novo Nordisk A/S.
Deze vergunning werd op 23 februari 2001 en 23 februari 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor NovoSeven.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/96/006/001
NovoSeven
1,2 mg (60 KIE)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas)
1,2 mg (60 KIE); 2,2 ml 0,6 mg/ml (30 KIE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + 1 flacon adapter + 1 spuit + 1 steriele infusieset + 2 alcoholdoekjes
EU/1/96/006/002
NovoSeven
2,4 mg (120 KIE)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas);
2,4 mg (120 KIE), 4,3 ml
1 injectieflacon + 1 injectieflacon +
injectie
oplosmiddel: injectieflacon (glas)
0,6 mg/ml (30 KIE/ml) 1 flacon adapter + 1 spuit + 1 steriele infusieset + 2 alcoholdoekjes
EU/1/96/006/003
NovoSeven
4,8 mg (240 KIE)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas)
4,8 mg (240 KIE); 8,5 ml 1 injectieflacon + 1 injectieflacon + 0,6 mg/ml (30 KIE/ml) 1 flacon adapter + 1 spuit + 1 steriele infusieset + 2 alcoholdoekjes
EU/1/96/006/004
NovoSeven
1 mg (50 KIE)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas)
poeder:
1 mg (50 KIE); 1 (50 KIE/ml) oplosmiddel:
1,1 ml
injectieflacon + 1 injectieflacon +
EU/1/96/006/005
NovoSeven
2 mg (100 KIE)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas)
poeder:
2 mg (100 KIE); 1 injectieflacon + (50 KIE/ml) 1 injectieflacon + oplosmiddel:
2,1 ml
EU/1/96/006/006
NovoSeven
5 mg (250 KIE)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas)
poeder:
5 mg (250 KIE); 1 injectieflacon + (50 KIE/ml) 1 injectieflacon + oplosmiddel:
5,2 ml
1/1
European Medicines Agency
Londen, 27 april 2006 CHMP/154955/2006
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE INTREKKING VAN DE AANVRAAG TOT WIJZIGING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van NOVOSEVEN
Algemene internationale benaming (INN): eptacog alfa (geactiveerd)
Op 3 april 2006 stelde de firma Novo Nordisk A/S het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte van het feit dat zij haar aanvraag voor een nieuwe therapeutische indicatie voor NovoSeven, namelijk de behandeling van acute intracerebrale bloedingen (ICH) bij volwassenen met het oog op het beperken van de omvang van de bloeding en het verbeteren van de klinische resultaten, wenst in te trekken.
Wat is NovoSeven?
NovoSeven is een poeder en oplosmiddel voor injectie dat de werkzame stof eptacog alfa bevat (geactiveerde menselijke recombinante stollingsfactor VII).
NovoSeven is sinds 1996 een in de Europese Unie goedgekeurd middel.
NovoSeven wordt momenteel voorgeschreven ter voorkoming en behandeling van bloedingen in verband met operatieve ingrepen bij hemofiliepatiënten die “ remmers” (antilichamen) tegen factor VIII of IX hebben ontwikkeld.
Het middel wordt ook gebruikt bij patiënten met verworven hemofilie, bij patiënten met overgeërfde factor VII-deficiëntie (tekort), en bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie, een zeldzame bloedziekte) die niet kunnen worden behandeld met een bloedplaatjestransfusie.
Voor welke behandeling was NovoSeven bij deze indicatie bedoeld?
NovoSeven zou gebruikt moeten worden om volwassen patiënten met intracerebrale bloedingen (bloedingen in de hersenen) te behandelen.
NovoSeven zou de bloeding moeten beperken en aldus de gevolgen van de intracerebrale bloeding terugbrengen.
Hoe werd verwacht dat NovoSeven voor deze indicatie zou werken?
NovoSeven bevat eptacog alfa is (geactiveerd), hetgeen een bloedstollingsfactoreiwit is.
In het lichaam werkt eptacog alfa als één van de stoffen die betrokken zijn bij de bloedstolling (stolselvorming), factor VII.
Het verhoogt de productie van trombine, een andere stollingsfactor, aan de oppervlakte van de partikels die bloedstolsels vormen (bloedplaatjes); dit draagt ertoe bij dat een stabiele “ prop” op de plaats van de bloeding gevormd wordt.
Bij een intracerebrale bloeding zou NovoSeven de bloeding en de uitbreiding ervan moeten remmen, waardoor het resultaat voor de patiënt verbetert.
Welke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend ter ondersteuning van de aanvraag?
De firma heeft de resultaten van drie studies overgelegd, met in totaal 486 patiënten.
De belangrijkste studie werd uitgevoerd onder 399 patiënten (met een gemiddelde leeftijd van 66 jaar) en de werkzaamheid van drie doses NovoSeven werd vergeleken met die van een placebo (schijnbehandeling).
De werkzaamheid van NovoSeven werd beoordeeld door te kijken naar het effect op het volume van de bloeding in de hersenen; om dit te meten werd een scan gebruikt (percentage verandering in het volume na 24 uur behandeling met NovoSeven of placebo).
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 157 van de beoordelingsfase.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Doorgaans heeft het CHMP maximaal 90 dagen nodig (met de mogelijkheid tot verlenging met nog eens 90 dagen) om een advies uit te brengen na ontvangst van een aanvraag tot wijziging van een vergunning voor het in de handel brengen.
Nadat het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer zes weken voordat de Europese Commissie de vergunning aanpast.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het GYMP, had het CHMP op het ogenblik van de intrekking bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat NovoSeven niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van acute intracerebrale bloeding.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
De belangrijkste bedenking van het CHMP was dat de gegevens te beperkt waren om het voordeel en de potentiële risico’ s van NovoSeven bij intracerebrale bloedingen te beoordelen.
De overgelegde gegevens laten zien dat NovoSeven een effect heeft op het volume van de bloeding, maar het is niet duidelijk hoe dit effect zich vertaalt in een beter resultaat voor de patiënt, met name bij de voor deze indicatie gekozen dosering.
Bovendien was er bezorgdheid over de trombo-embolische bijwerkingen (overmatige stolling) voor deze indicatie, maar het aantal behandelde patiënten was volgens het CHMP te gering om dit risico tegen het potentiële voordeel te laten opwegen.
Daarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat het voordeel onvoldoende werd aangetoond en niet opwoog tegen de waargenomen risico’ s.
Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?
De brief van de firma waarin het EMEA op de hoogte wordt gesteld van de intrekking van de aanvraag kan men hier vinden.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten uit klinische proeven en voor patiënten die NovoSeven met speciale toestemming krijgen toegediend?
De firma heeft het CHMP geïnformeerd dat de huidige klinische test met NovoSeven voor de behandeling van intracerebrale bloeding voortgezet wordt.
Wat gebeurt er met NovoSeven voor de behandeling van andere aandoeningen?
Er zijn geen gevolgen voor de toepassing van NovoSeven bij de indicaties waarvoor het middel reeds is goedgekeurd en waarbij de bekende voordelen en risico’ s ongewijzigd blijven.
2/2 ©EMEA 2006
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ZOALS DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD DIENEN TE WORDEN
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ZOALS DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD DIENEN TE WORDEN
De lidstaten zullen ervoor zorgen dat alle hieronder beschreven voorwaarden of beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel geïmplementeerd worden:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat, op het moment van het op de markt brengen, alle artsen van wie wordt verwacht dat zij NovoSeven zullen voorschrijven/gebruiken, worden voorzien van een opleidingspakket dat het volgende bevat: • Artseninformatiepakket • Patiënteninformatiepakket
Beide informatiepakketten dienen onderdeel te zijn van een opleidingsplan dat tot doel heeft de kans op medicatiefouten die in verband kunnen worden gebracht met de veranderingen van sterkte van geherformuleerd NovoSeven te minimaliseren.
Het artseninformatiepakket dient het volgende te bevatten: • Korte samengevatte bijsluiter van de productkenmerken en handleiding voor reconstitutie, inclusief de gemarkeerde wijzigingen die voor geherformuleerd NovoSeven zijn aangebracht • Educatief diapakket • Dosisreferentiekaart • Vraag en antwoord boekje • Patiënteninformatiepakket • Brief naar de beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.
De artseninformatie dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten: • Duidelijk onderscheid tussen geherformuleerd NovoSeven en het originele NovoSeven, met duidelijke beschrijvingen van de verschillen in verpakkingsgrootten, kleurcodes en instructie voor toediening en reconstitutie • Duidelijke informatie over de verschillende concentraties • Informatie over de potentiële veiligheidsrisico’ s van een foutieve dosisberekening ten gevolge van een verwarring tussen de twee formuleringen en de mogelijke klinische gevolgen hiervan (bv. mogelijkheid van trombotisch risico bij overdosering) • Stimulering om medicatiefouten en hun oorzaken en gevolgen te rapporteren.
Het patiënteninformatiepakket te gebruiken door beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg voor het opleiden van de patiënten dient dezelfde belangrijke onderdelen te bevatten.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet, voorafgaand aan het op de markt brengen, en zoals overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten, dit instructieprogramma nationaal implementeren.
2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoSeven 1,2 mg (60 KIE) - poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
NovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 1,2 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 60 KIE/injectieflacon) 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden)
eptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd door genetische bewerking van babyhamsterniercellen (BHK- cellen).
Na reconstitutie bevat het product 0,6 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) wanneer deze is gereconstitueerd met oplosmiddel.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
NovoSeven is geïndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiëntengroepen: • bij patiënten met overgeërfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) • bij patiënten met overgeërfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht • bij patiënten met verworven hemofilie • bij patiënten met overgeërfde FVII-deficiëntie • bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen.
Dosering
Hemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt
Dosis NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.
De aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.
2 Na de initiële dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden.
De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd.
Dosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen.
Hierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiënten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiënten te bereiken (zie rubriek 5.2).
Dosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen.
Als voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Lichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling)
Vroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen.
Twee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden:
1) twee tot drie injecties van 90 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur.
Indien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht toegediend worden.
2) één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht.
De duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur.
Er is geen klinische ervaring met de toediening van één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiënten.
Ernstige bloedingen Een initiële dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiënt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend.
De volgende doseringen variëren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding.
De toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen.
Indien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen.
Hierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Een ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld.
Deze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is.
Bij invasieve ingrepen/operaties Een initiële dosering van 90 µg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend.
Deze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiënt.
Bij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen.
De tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken.
Bij grote operaties kan de patiënt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden.
Verworven hemofilie
Dosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.
De aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.
Indien dat nodig is mogen na de initiële dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden.
De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd.
3 Het initiële dosisinterval dient 2-3 uur te zijn.
Zodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Factor VII-deficiëntie
Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.
De dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiënt.
Ziekte van Glanzmann (trombasthenie)
Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 µg (80-120 µg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.
Om effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend.
Een bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen.
Bij patiënten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie).
Wijze van toediening
Reconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten.
Opvolging van behandeling - laboratoriumtesten
Het is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen.
De dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven.
Na de toediening van NovoSeven is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van NovoSeven.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven.
Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS.
Vanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van coronaïre hartziekten, aan patiënten met een leverziekte, aan post-operatieve patiënten, aan pasgeborenen of aan patiënten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of
4 gedissemineerde intravasculaire stollingen.
In ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Omdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteïneresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteïnen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiënten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten.
In deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen.
Wanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt.
In het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.
Als dergelijke symptomen optreden, moet de patiënt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts.
In geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiënten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie.
Indien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen.
Elk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt.
Bij patiënten met factor VII-deficiëntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven.
Wanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd.
Het risico van trombose bij patiënten met factor VII-deficiëntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend.
Gelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden.
Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiënten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte.
Ervaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en NovoSeven is echter beperkt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Als voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden.
Volgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.
Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Gebruik tijdens lactatie:
Het is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk.
Er worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen.
NovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
5 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses).
Bij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder:
Bloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000)
Enkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie.
Patiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Hartaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Myocardinfarct:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.
Aandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000)
Misselijkheid.
Algemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd.
Het is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2.
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er kan koorts optreden.
In zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie.
Onderzoeken
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd.
Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.
Huidaandoeningen en subcutane
weefselaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er kan huiduitslag optreden.
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd.
Er wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Gedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd:
6 – Arteriële trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 – Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren.
Patiënten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd – Trombotische complicaties van de lever.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie.
Gedurende de post-marketingperiode werden geïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd.
Patiënten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Er zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiënten met hemofilie A of B.
Na de behandeling met NovoSeven zijn geïsoleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiënte patiënten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII.
Deze patiënten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII.
Bij twee patiënten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien.
Patiënten met factor VII-deficiëntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen.
Er is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiënt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van NovoSeven.
4.9 Overdosering
Een geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiëntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis.
Geen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bloedstollingsfactoren, ATC-code:
B02B D08
NovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII.
Het werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt.
Dit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start.
Trombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine.
Met farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk van de weefselfactor.
Hierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor.
Het farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine.
7 Bij patiënten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gezonde proefpersonen
Met behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van NovoSeven onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie.
Proefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 µg NovoSeven per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk).
De farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid.
De farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur.
Hemofilie A en B met remmers
Met behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van NovoSeven onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiënten zonder bloedingen.
Dosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 µg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 µg rFVIIa per kg).
De gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiënten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiënten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen.
De klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiënten.
Factor VII-deficiëntie
De farmacokinetiek van NovoSeven vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 µg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u).
De gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%.
Ziekte van Glanzmann (trombasthenie)
De farmacokinetiek van NovoSeven bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiënten met hemofilie A en B.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Alle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van NovoSeven.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat
8 Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)
Oplosmiddel Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
NovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven.
6.3 Houdbaarheid
Het verpakte preparaat is 3 jaar houdbaar.
Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 24 uur indien bewaard bij 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Deze dienen normaliter niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2°C-8°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
– NovoSeven in de koelkast bewaren (2°C-8°C) – Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht – Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon met NovoSeven:
Glas, afgesloten met een broombutylrubber stop en een aluminium afsluitdop.
De gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling.
Injectieflacon met oplosmiddel:
Glas, afgesloten met een broombutylrubber schijfje met teflon en een aluminium afsluitdop.
De gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling.
Injectiespuit voor reconstitutie en toedienen:
De steriele wegwerpspuit is gemaakt van polypropyleen.
De NovoSeven-verpakking bevat – 1 injectieflacon (2 ml) met wit poeder (NovoSeven) voor oplossing voor injectie – 1 injectieflacon (2 ml) met oplosmiddel (water voor injecties) voor reconstitutie – 1 steriele flacon adapter voor reconstitutie – 1 steriele wegwerpspuit voor reconstitutie en toedienen – 1 steriele infusieset voor toediening – 2 alcoholdoekjes voor het reinigen van de rubber stoppen van de injectieflacons – Bijsluiter met gebruiksaanwijzing.
9 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Werk altijd onder aseptische omstandigheden
Reconstitutie
• Breng de injectieflacons met poeder NovoSeven en water op kamertemperatuur (maar niet boven 37°C).
U kunt dit bijvoorbeeld doen door ze in de handen te houden.
Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.
Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.
Reinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.
• Verwijder het beschermpapier van de flacon adapter zonder de adapter uit de beschermdop te nemen.
Bevestig de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.
Zorg ervoor dat u het uiteinde van de adapter niet aanraakt.
Eenmaal bevestigd, verwijder de beschermdop.
• Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als de hoeveelheid oplosmiddel in de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).
• Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.
Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.
• Houd de injectiespuit en de injectieflacon met water ondersteboven en trek de zuiger naar achter om water in de spuit te zuigen.
• Verwijder de lege injectieflacon die het water bevatte door de injectiespuit met de adapter om te keren.
• Klik de adapter, nog steeds gehecht aan de injectiespuit, op de injectieflacon met poeder.
Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon benedenwaarts.
Duw langzaam op de zuiger om het water in de injectieflacon te injecteren.
Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
• Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.
Schud de injectieflacon niet.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
Gereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening.
De bijgevoegde wegwerpspuit is verenigbaar met het gereconstitueerde product, maar gereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten.
Toediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden.
Toediening
• Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).
Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.
• Schroef de adapter met de lege injectieflacon los.
10 • NovoSeven is nu gereed voor injectie.
Zoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken.
Gooi de injectiespuit, adapter, injectieflacons, infusieset en ongebruikt product op een veilige manier weg.
Ongebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/006/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing:
23 februari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
08/2008
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoSeven 2,4 mg (120 KIE) - poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
NovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 2,4 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 120 KIE/injectieflacon) 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden)
eptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd door genetische bewerking van babyhamsterniercellen (BHK- cellen).
Na reconstitutie bevat het product 0,6 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) wanneer deze is gereconstitueerd met oplosmiddel.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
NovoSeven is geïndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiëntengroepen: • bij patiënten met overgeërfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) • bij patiënten met overgeërfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht • bij patiënten met verworven hemofilie • bij patiënten met overgeërfde FVII-deficiëntie • bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen.
Dosering
Hemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt
Dosis NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.
De aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.
12 Na de initiële dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden.
De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd.
Dosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen.
Hierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiënten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiënten te bereiken (zie rubriek 5.2).
Dosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen.
Als voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Lichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling)
Vroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen.
Twee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden:
1) twee tot drie injecties van 90 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur.
Indien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht toegediend worden.
2) één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht.
De duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur.
Er is geen klinische ervaring met de toediening van één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiënten.
Ernstige bloedingen Een initiële dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiënt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend.
De volgende doseringen variëren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding.
De toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen.
Indien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen.
Hierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Een ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld.
Deze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is.
Bij invasieve ingrepen/operaties Een initiële dosering van 90 µg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend.
Deze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiënt.
Bij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen.
De tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken.
Bij grote operaties kan de patiënt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden.
Verworven hemofilie
Dosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.
De aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.
Indien dat nodig is mogen na de initiële dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden.
De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd.
13 Het initiële dosisinterval dient 2-3 uur te zijn.
Zodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Factor VII-deficiëntie
Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.
De dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiënt.
Ziekte van Glanzmann (trombasthenie)
Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 µg (80-120 µg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.
Om effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend.
Een bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen.
Bij patiënten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie).
Wijze van toediening
Reconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten.
Opvolging van behandeling - laboratoriumtesten
Het is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen.
De dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven.
Na de toediening van NovoSeven is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van NovoSeven.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven.
Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS.
Vanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van coronaïre hartziekten, aan patiënten met een leverziekte, aan post-operatieve patiënten, aan pasgeborenen of aan patiënten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of
14 gedissemineerde intravasculaire stollingen.
In ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Omdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteïneresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteïnen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiënten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten.
In deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen.
Wanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt.
In het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.
Als dergelijke symptomen optreden, moet de patiënt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts.
In geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiënten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie.
Indien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen.
Elk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt.
Bij patiënten met factor VII-deficiëntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven.
Wanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd.
Het risico van trombose bij patiënten met factor VII-deficiëntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend.
Gelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden.
Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiënten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte.
Ervaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en NovoSeven is echter beperkt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Als voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden.
Volgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.
Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Gebruik tijdens lactatie:
Het is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk.
Er worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen.
NovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
15 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses).
Bij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder:
Bloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000)
Enkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie.
Patiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Hartaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Myocardinfarct:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.
Aandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000)
Misselijkheid.
Algemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd.
Het is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2.
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er kan koorts optreden.
In zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie.
Onderzoeken
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd.
Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.
Huidaandoeningen en subcutane
weefselaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er kan huiduitslag optreden.
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd.
Er wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Gedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd:
16 – Arteriële trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 – Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren.
Patiënten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd – Trombotische complicaties van de lever.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie.
Gedurende de post-marketingperiode werden geïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd.
Patiënten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Er zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiënten met hemofilie A of B.
Na de behandeling met NovoSeven zijn geïsoleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiënte patiënten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII.
Deze patiënten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII.
Bij twee patiënten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien.
Patiënten met factor VII-deficiëntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen.
Er is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiënt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van NovoSeven.
4.9 Overdosering
Een geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiëntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis.
Geen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bloedstollingsfactoren, ATC-code:
B02B D08
NovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII.
Het werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt.
Dit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start.
Trombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine.
Met farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk van de weefselfactor.
Hierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor.
Het farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine.
17 Bij patiënten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gezonde proefpersonen
Met behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van NovoSeven onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie.
Proefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 µg NovoSeven per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk).
De farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid.
De farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur.
Hemofilie A en B met remmers
Met behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van NovoSeven onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiënten zonder bloedingen.
Dosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 µg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 µg rFVIIa per kg).
De gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiënten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiënten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen.
De klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiënten.
Factor VII-deficiëntie
De farmacokinetiek van NovoSeven vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 µg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u).
De gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%.
Ziekte van Glanzmann (trombasthenie)
De farmacokinetiek van NovoSeven bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiënten met hemofilie A en B.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Alle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van NovoSeven.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat
18 Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)
Oplosmiddel Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
NovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven.
6.3 Houdbaarheid
Het verpakte preparaat is 3 jaar houdbaar.
Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 24 uur indien bewaard bij 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Deze dienen normaliter niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2°C-8°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
– NovoSeven in de koelkast bewaren (2°C-8°C) – Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht – Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon met NovoSeven:
Glas, afgesloten met een broombutylrubber stop en een aluminium afsluitdop.
De gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling.
Injectieflacon met oplosmiddel:
Glas, afgesloten met een broombutylrubber schijfje met teflon en een aluminium afsluitdop.
De gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling.
Injectiespuit voor reconstitutie en toedienen:
De steriele wegwerpspuit is gemaakt van polypropyleen.
De NovoSeven-verpakking bevat – 1 injectieflacon (5 ml) met wit poeder (NovoSeven) voor oplossing voor injectie – 1 injectieflacon (5 ml) met oplosmiddel (water voor injecties) voor reconstitutie – 1 steriele flacon adapter voor reconstitutie – 1 steriele wegwerpspuit voor reconstitutie en toedienen – 1 steriele infusieset voor toediening – 2 alcoholdoekjes voor het reinigen van de rubber stoppen van de injectieflacons – Bijsluiter met gebruiksaanwijzing.
19 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Werk altijd onder aseptische omstandigheden
Reconstitutie
• Breng de injectieflacons met poeder NovoSeven en water op kamertemperatuur (maar niet boven 37°C).
U kunt dit bijvoorbeeld doen door ze in de handen te houden.
Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.
Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.
Reinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.
• Verwijder het beschermpapier van de flacon adapter zonder de adapter uit de beschermdop te nemen.
Bevestig de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.
Zorg ervoor dat u het uiteinde van de adapter niet aanraakt.
Eenmaal bevestigd, verwijder de beschermdop.
• Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als de hoeveelheid oplosmiddel in de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).
• Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.
Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.
• Houd de injectiespuit en de injectieflacon met water ondersteboven en trek de zuiger naar achter om water in de spuit te zuigen.
• Verwijder de lege injectieflacon die het water bevatte door de injectiespuit met de adapter om te keren.
• Klik de adapter, nog steeds gehecht aan de injectiespuit, op de injectieflacon met poeder.
Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon benedenwaarts.
Duw langzaam op de zuiger om het water in de injectieflacon te injecteren.
Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
• Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.
Schud de injectieflacon niet.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
Gereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening.
De bijgevoegde wegwerpspuit is verenigbaar met het gereconstitueerde product, maar gereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten.
Toediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden.
Toediening
• Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).
Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.
• Schroef de adapter met de lege injectieflacon los.
20 • NovoSeven is nu gereed voor injectie.
Zoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken.
Gooi de injectiespuit, adapter, injectieflacons, infusieset en ongebruikt product op een veilige manier weg.
Ongebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/006/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing:
23 februari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
08/2008
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
21 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoSeven 4,8 mg (240 KIE) - poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
NovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 4,8 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 240 KIE/injectieflacon) 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden)
eptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd door genetische bewerking van babyhamsterniercellen (BHK- cellen).
Na reconstitutie bevat het product 0,6 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) wanneer deze is gereconstitueerd met oplosmiddel.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
NovoSeven is geïndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiëntengroepen: • bij patiënten met overgeërfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) • bij patiënten met overgeërfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht • bij patiënten met verworven hemofilie • bij patiënten met overgeërfde FVII-deficiëntie • bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen.
Dosering
Hemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt
Dosis NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.
De aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.
22 Na de initiële dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden.
De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd.
Dosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen.
Hierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiënten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiënten te bereiken (zie rubriek 5.2).
Dosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen.
Als voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Lichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling)
Vroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen.
Twee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden:
1) twee tot drie injecties van 90 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur.
Indien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht toegediend worden.
2) één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht.
De duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur.
Er is geen klinische ervaring met de toediening van één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiënten.
Ernstige bloedingen Een initiële dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiënt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend.
De volgende doseringen variëren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding.
De toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen.
Indien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen.
Hierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Een ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld.
Deze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is.
Bij invasieve ingrepen/operaties Een initiële dosering van 90 µg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend.
Deze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiënt.
Bij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen.
De tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken.
Bij grote operaties kan de patiënt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden.
Verworven hemofilie
Dosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.
De aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.
Indien dat nodig is mogen na de initiële dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden.
De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd.
23 Het initiële dosisinterval dient 2-3 uur te zijn.
Zodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Factor VII-deficiëntie
Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.
De dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiënt.
Ziekte van Glanzmann (trombasthenie)
Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 µg (80-120 µg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.
Om effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend.
Een bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen.
Bij patiënten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie).
Wijze van toediening
Reconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten.
Opvolging van behandeling - laboratoriumtesten
Het is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen.
De dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven.
Na de toediening van NovoSeven is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van NovoSeven.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven.
Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS.
Vanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van coronaïre hartziekten, aan patiënten met een leverziekte, aan post-operatieve patiënten, aan pasgeborenen of aan patiënten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of
24 gedissemineerde intravasculaire stollingen.
In ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Omdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteïneresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteïnen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiënten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten.
In deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen.
Wanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt.
In het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.
Als dergelijke symptomen optreden, moet de patiënt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts.
In geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiënten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie.
Indien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen.
Elk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt.
Bij patiënten met factor VII-deficiëntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven.
Wanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd.
Het risico van trombose bij patiënten met factor VII-deficiëntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend.
Gelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden.
Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiënten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte.
Ervaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en NovoSeven is echter beperkt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Als voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden.
Volgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.
Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Gebruik tijdens lactatie:
Het is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk.
Er worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen.
NovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
25 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses).
Bij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder:
Bloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000)
Enkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie.
Patiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Hartaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Myocardinfarct:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.
Aandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000)
Misselijkheid.
Algemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd.
Het is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2.
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er kan koorts optreden.
In zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie.
Onderzoeken
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd.
Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.
Huidaandoeningen en subcutane
weefselaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er kan huiduitslag optreden.
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd.
Er wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Gedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd:
26 – Arteriële trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 – Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren.
Patiënten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd – Trombotische complicaties van de lever.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie.
Gedurende de post-marketingperiode werden geïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd.
Patiënten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Er zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiënten met hemofilie A of B.
Na de behandeling met NovoSeven zijn geïsoleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiënte patiënten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII.
Deze patiënten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII.
Bij twee patiënten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien.
Patiënten met factor VII-deficiëntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen.
Er is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiënt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van NovoSeven.
4.9 Overdosering
Een geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiëntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis.
Geen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bloedstollingsfactoren, ATC-code:
B02B D08
NovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII.
Het werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt.
Dit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start.
Trombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine.
Met farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk van de weefselfactor.
Hierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor.
Het farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine.
27 Bij patiënten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gezonde proefpersonen
Met behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van NovoSeven onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie.
Proefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 µg NovoSeven per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk).
De farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid.
De farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur.
Hemofilie A en B met remmers
Met behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van NovoSeven onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiënten zonder bloedingen.
Dosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 µg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 µg rFVIIa per kg).
De gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiënten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiënten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen.
De klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiënten.
Factor VII-deficiëntie
De farmacokinetiek van NovoSeven vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 µg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u).
De gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%.
Ziekte van Glanzmann (trombasthenie)
De farmacokinetiek van NovoSeven bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiënten met hemofilie A en B.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Alle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van NovoSeven.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat
28 Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)
Oplosmiddel Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
NovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven.
6.3 Houdbaarheid
Het verpakte preparaat is 3 jaar houdbaar.
Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 24 uur indien bewaard bij 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Deze dienen normaliter niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2°C-8°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
– NovoSeven in de koelkast bewaren (2°C-8°C) – Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht – Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon met NovoSeven:
Glas, afgesloten met een broombutylrubber stop en een aluminium afsluitdop.
De gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling.
Injectieflacon met oplosmiddel:
Glas, afgesloten met een broombutylrubber schijfje met teflon en een aluminium afsluitdop.
De gesloten injectieflacon is voorzien van een beschermplaatje gemaakt van polypropyleen bedoeld als verzegeling.
Injectiespuit voor reconstitutie en toedienen:
De steriele wegwerpspuit is gemaakt van polypropyleen.
De NovoSeven-verpakking bevat – 1 injectieflacon (12 ml) met wit poeder (NovoSeven) voor oplossing voor injectie – 1 injectieflacon (12 ml) met oplosmiddel (water voor injecties) voor reconstitutie – 1 steriele flacon adapter voor reconstitutie – 1 steriele wegwerpspuit voor reconstitutie en toedienen – 1 steriele infusieset voor toediening – 2 alcoholdoekjes voor het reinigen van de rubber stoppen van de injectieflacons – Bijsluiter met gebruiksaanwijzing.
29 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Werk altijd onder aseptische omstandigheden
Reconstitutie
• Breng de injectieflacons met poeder NovoSeven en water op kamertemperatuur (maar niet boven 37°C).
U kunt dit bijvoorbeeld doen door ze in de handen te houden.
Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.
Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.
Reinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.
• Verwijder het beschermpapier van de flacon adapter zonder de adapter uit de beschermdop te nemen.
Bevestig de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.
Zorg ervoor dat u het uiteinde van de adapter niet aanraakt.
Eenmaal bevestigd, verwijder de beschermdop.
• Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als de hoeveelheid oplosmiddel in de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).
• Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.
Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.
• Houd de injectiespuit en de injectieflacon met water ondersteboven en trek de zuiger naar achter om water in de spuit te zuigen.
• Verwijder de lege injectieflacon die het water bevatte door de injectiespuit met de adapter om te keren.
• Klik de adapter, nog steeds gehecht aan de injectiespuit, op de injectieflacon met poeder.
Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon benedenwaarts.
Duw langzaam op de zuiger om het water in de injectieflacon te injecteren.
Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
• Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.
Schud de injectieflacon niet.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
Gereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening.
De bijgevoegde wegwerpspuit is verenigbaar met het gereconstitueerde product, maar gereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten.
Toediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden.
Toediening
• Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).
Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.
• Schroef de adapter met de lege injectieflacon los.
30 • NovoSeven is nu gereed voor injectie.
Zoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken.
Gooi de injectiespuit, adapter, injectieflacons, infusieset en ongebruikt product op een veilige manier weg.
Ongebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/006/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing:
23 februari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
08/2008
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
31 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoSeven 1 mg (50 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
NovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 1 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 50 KIE/injectieflacon).
1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden).
eptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa (rFVIIa) met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd in babyhamsterniercellen (BHK-cellen) met behulp van recombinant-DNA technologie.
Na reconstitutie bevat het product 1 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) en 10 mg/ml sucrose wanneer het is gereconstitueerd met oplosmiddel.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Wit gelyofiliseerd poeder.
Oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing.
De gereconstitueerde oplossing heeft een pH van circa 6,0.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
NovoSeven is geïndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiëntengroepen: • bij patiënten met overgeërfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) • bij patiënten met overgeërfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht • bij patiënten met verworven hemofilie • bij patiënten met overgeërfde FVII-deficiëntie • bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen.
Dosering
Hemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt
Dosis
32 NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.
De aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.
Na de initiële dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden.
De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd.
Dosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen.
Hierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiënten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiënten te bereiken (zie rubriek 5.2).
Dosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen.
Als voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Lichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling)
Vroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen.
Twee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden:
1) twee tot drie injecties van 90 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur.
Indien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht toegediend worden.
2) één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht.
De duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur.
Er is geen klinische ervaring met de toediening van één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiënten.
Ernstige bloedingen Een initiële dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiënt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend.
De volgende doseringen variëren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding.
De toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen.
Indien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen.
Hierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Een ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld.
Deze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is.
Bij invasieve ingrepen/operaties Een initiële dosering van 90 µg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend.
Deze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiënt.
Bij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen.
De tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken.
Bij grote operaties kan de patiënt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden.
Verworven hemofilie
Dosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.
De aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg
33 lichaamsgewicht.
Indien dat nodig is mogen na de initiële dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden.
De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd.
Het initiële dosisinterval dient 2-3 uur te zijn.
Zodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Factor VII-deficiëntie
Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.
De dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiënt.
Ziekte van Glanzmann (trombasthenie)
Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 µg (80-120 µg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.
Om effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend.
Een bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen.
Bij patiënten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie).
Wijze van toediening
Reconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten.
Opvolging van behandeling - laboratoriumtesten
Het is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen.
De dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven.
Na de toediening van rFVIIa is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van rFVIIa.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven.
Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS.
Vanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiënten met een voorgeschiedenis
34 van coronaïre hartziekten, aan patiënten met een leverziekte, aan post-operatieve patiënten, aan pasgeborenen of aan patiënten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of gedissemineerde intravasculaire stollingen.
In ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Omdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteïneresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteïnen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiënten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten.
In deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen.
Wanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt.
In het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.
Als dergelijke symptomen optreden, moet de patiënt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts.
In geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiënten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie.
Indien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen.
Elk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt.
Bij patiënten met factor VII-deficiëntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven.
Wanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd.
Het risico van trombose bij patiënten met factor VII-deficiëntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucosemalabsorptie of sucrose-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend.
Gelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden.
Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiënten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte.
Ervaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en rFVIIa is echter beperkt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Als voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden.
Volgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.
Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
35 Gebruik tijdens lactatie:
Het is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk.
Er worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen.
NovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses).
Bij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder:
Bloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000)
Enkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie.
Patiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Hartaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Myocardinfarct:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.
Aandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000)
Misselijkheid.
Algemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd.
Het is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2.
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er kan koorts optreden.
In zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie.
Onderzoeken
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd.
Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.
Huidaandoeningen en subcutane
weefselaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er kan huiduitslag optreden.
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd.
Er wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven
36 bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Gedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd: – Arteriële trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 – Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren.
Patiënten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd – Trombotische complicaties van de lever.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie.
Gedurende de post-marketingperiode werden geïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd.
Patiënten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Er zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiënten met hemofilie A of B.
Na de behandeling met rFVIIa zijn geïsoleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiënte patiënten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII.
Deze patiënten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII.
Bij twee patiënten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien.
Patiënten met factor VII-deficiëntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen.
Er is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiënt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van rFVIIa.
4.9 Overdosering
Een geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiëntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis.
Geen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bloedstollingsfactoren, ATC-code:
B02BD08
NovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII.
Het werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt.
Dit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start.
Trombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine.
Met farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk
37 van de weefselfactor.
Hierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor.
Het farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine.
Bij patiënten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gezonde proefpersonen
Met behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van rFVIIa onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie.
Proefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 µg rFVIIa per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk).
De farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid.
De farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur.
Hemofilie A en B met remmers
Met behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van rFVIIa onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiënten zonder bloedingen.
Dosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 µg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 µg rFVIIa per kg).
De gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiënten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiënten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen.
De klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiënten.
Factor VII-deficiëntie
De farmacokinetiek van rFVIIa vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 µg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u).
De gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%.
Ziekte van Glanzmann (trombasthenie)
De farmacokinetiek van NovoSeven bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiënten met hemofilie A en B.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Alle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van rFVIIa.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
38 Poeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Sucrose Methionine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)
Oplosmiddel Histidine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
NovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven.
6.3 Houdbaarheid
Het verpakte preparaat is 2 jaar houdbaar.
Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 6 uur indien bewaard bij 25°C en 24 uur bij 5°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Deze dienen niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2°C-8°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
– Poeder en oplosmiddel beneden 25°C bewaren – Poeder en oplosmiddel beschermen tegen licht – Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen – Voor de bewaaromstandigheden van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De NovoSeven-verpakking bevat flacons van type I glas afgesloten met een chloorbutylrubber stop, bedekt met een aluminium kapje.
De gesloten injectieflacons zijn voorzien van een misbruikbestendige beschermdop gemaakt van polypropyleen.
Elke NovoSeven-verpakking bevat: – 1 injectieflacon (2 ml) met wit poeder voor oplossing voor injectie – 1 injectieflacon (2 ml) met oplosmiddel voor reconstitutie
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Werk altijd onder aseptische omstandigheden
Reconstitutie
39 • De injectieflacons met NovoSeven poeder en oplosmiddel dienen op kamertemperatuur te zijn bij reconstitutie.
Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.
Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.
Reinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.
Gebruik een wegwerpspuit van een geschikte grootte en een flacon adapter, een mengnaald (20-26 G) of een ander geschikt systeem.
• Hecht de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.
Indien u een mengnaald gebruikt, schroef de mengnaald vast op de injectiespuit.
• Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als het volume oplosmiddel van de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).
• Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.
Indien u een mengnaald gebruikt, steek de mengnaald in de rubber stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.
• Houd de injectiespuit en de injectieflacon met oplosmiddel ondersteboven.
Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in het oplosmiddel zit.
Trek de zuiger naar achter om het oplosmiddel in de spuit te zuigen.
• Verwijder de lege injectieflacon die het oplosmiddel bevatte.
Indien u een flacon adapter gebruikt, keer de injectiespuit om teneinde deze uit de injectieflacon te verwijderen.
• Hecht de injectiespuit met de flacon adapter of met de mengnaald aan de injectieflacon met poeder.
Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat u de naald door het midden van de rubber stop steekt.
Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon naar beneden gericht.
Duw langzaam op de zuiger om het oplosmiddel in de injectieflacon met poeder te injecteren.
Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
• Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.
Schud de injectieflacon niet.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
Gereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening.
Gereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten.
Toediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden.
Toediening
• Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).
Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in de oplossing zit.
Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.
• Indien u een flacon adapter gebruikt, schroef de adapter met de lege injectieflacon los.
Indien u een mengnaald gebruikt, verwijder de mengnaald uit de injectieflacon, plaats het beschermkapje weer op de mengnaald en draai de mengnaald van de injectiespuit.
40 • NovoSeven is nu gereed voor injectie.
Zoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken.
Gooi de injectiespuit, injectieflacons en ongebruikt product op een veilige manier weg.
Ongebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/006/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing:
23 februari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
08/2008
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
41 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoSeven 2 mg (100 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
NovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 2 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 100 KIE/injectieflacon).
1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden).
eptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa (rFVIIa) met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd in babyhamsterniercellen (BHK-cellen) met behulp van recombinant-DNA technologie.
Na reconstitutie bevat het product 1 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) en 10 mg/ml sucrose wanneer het is gereconstitueerd met oplosmiddel.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Wit gelyofiliseerd poeder.
Oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing.
De gereconstitueerde oplossing heeft een pH van circa 6,0.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
NovoSeven is geïndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiëntengroepen: • bij patiënten met overgeërfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) • bij patiënten met overgeërfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht • bij patiënten met verworven hemofilie • bij patiënten met overgeërfde FVII-deficiëntie • bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen.
Dosering
Hemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt
Dosis
42 NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.
De aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.
Na de initiële dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden.
De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd.
Dosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen.
Hierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiënten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiënten te bereiken (zie rubriek 5.2).
Dosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen.
Als voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Lichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling)
Vroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen.
Twee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden:
1) twee tot drie injecties van 90 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur.
Indien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht toegediend worden.
2) één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht.
De duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur.
Er is geen klinische ervaring met de toediening van één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiënten.
Ernstige bloedingen Een initiële dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiënt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend.
De volgende doseringen variëren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding.
De toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen.
Indien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen.
Hierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Een ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld.
Deze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is.
Bij invasieve ingrepen/operaties Een initiële dosering van 90 µg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend.
Deze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiënt.
Bij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen.
De tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken.
Bij grote operaties kan de patiënt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden.
Verworven hemofilie
Dosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.
De aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg
43 lichaamsgewicht.
Indien dat nodig is mogen na de initiële dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden.
De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd.
Het initiële dosisinterval dient 2-3 uur te zijn.
Zodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Factor VII-deficiëntie
Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.
De dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiënt.
Ziekte van Glanzmann (trombasthenie)
Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 µg (80-120 µg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.
Om effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend.
Een bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen.
Bij patiënten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie).
Wijze van toediening
Reconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten.
Opvolging van behandeling - laboratoriumtesten
Het is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen.
De dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven.
Na de toediening van rFVIIa is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van rFVIIa.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven.
Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS.
Vanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiënten met een voorgeschiedenis
44 van coronaïre hartziekten, aan patiënten met een leverziekte, aan post-operatieve patiënten, aan pasgeborenen of aan patiënten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of gedissemineerde intravasculaire stollingen.
In ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Omdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteïneresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteïnen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiënten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten.
In deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen.
Wanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt.
In het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.
Als dergelijke symptomen optreden, moet de patiënt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts.
In geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiënten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie.
Indien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen.
Elk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt.
Bij patiënten met factor VII-deficiëntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven.
Wanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd.
Het risico van trombose bij patiënten met factor VII-deficiëntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucosemalabsorptie of sucrose-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend.
Gelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden.
Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiënten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte.
Ervaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en rFVIIa is echter beperkt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Als voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden.
Volgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.
Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
45 Gebruik tijdens lactatie:
Het is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk.
Er worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen.
NovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses).
Bij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder:
Bloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000)
Enkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie.
Patiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Hartaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Myocardinfarct:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.
Aandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000)
Misselijkheid.
Algemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd.
Het is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2.
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er kan koorts optreden.
In zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie.
Onderzoeken
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd.
Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.
Huidaandoeningen en subcutane
weefselaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er kan huiduitslag optreden.
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd.
Er wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven
46 bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Gedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd: – Arteriële trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 – Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren.
Patiënten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd – Trombotische complicaties van de lever.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie.
Gedurende de post-marketingperiode werden geïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd.
Patiënten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Er zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiënten met hemofilie A of B.
Na de behandeling met rFVIIa zijn geïsoleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiënte patiënten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII.
Deze patiënten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII.
Bij twee patiënten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien.
Patiënten met factor VII-deficiëntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen.
Er is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiënt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van rFVIIa.
4.9 Overdosering
Een geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiëntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis.
Geen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bloedstollingsfactoren, ATC-code:
B02BD08
NovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII.
Het werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt.
Dit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start.
Trombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine.
Met farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk
47 van de weefselfactor.
Hierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor.
Het farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine.
Bij patiënten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gezonde proefpersonen
Met behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van rFVIIa onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie.
Proefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 µg rFVIIa per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk).
De farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid.
De farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur.
Hemofilie A en B met remmers
Met behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van rFVIIa onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiënten zonder bloedingen.
Dosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 µg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 µg rFVIIa per kg).
De gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiënten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiënten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen.
De klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiënten.
Factor VII-deficiëntie
De farmacokinetiek van rFVIIa vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 µg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u).
De gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%.
Ziekte van Glanzmann (trombasthenie)
De farmacokinetiek van NovoSeven bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiënten met hemofilie A en B.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Alle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van rFVIIa.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
48 Poeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Sucrose Methionine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)
Oplosmiddel Histidine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
NovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven.
6.3 Houdbaarheid
Het verpakte preparaat is 2 jaar houdbaar.
Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 6 uur indien bewaard bij 25°C en 24 uur bij 5°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Deze dienen niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2°C-8°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
– Poeder en oplosmiddel beneden 25°C bewaren – Poeder en oplosmiddel beschermen tegen licht – Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen – Voor de bewaaromstandigheden van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De NovoSeven-verpakking bevat flacons van type I glas afgesloten met een chloorbutylrubber stop, bedekt met een aluminium kapje.
De gesloten injectieflacons zijn voorzien van een misbruikbestendige beschermdop gemaakt van polypropyleen.
Elke NovoSeven-verpakking bevat: – 1 injectieflacon (2 ml) met wit poeder voor oplossing voor injectie – 1 injectieflacon (2 ml) met oplosmiddel voor reconstitutie
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Werk altijd onder aseptische omstandigheden
Reconstitutie
49 • De injectieflacons met NovoSeven poeder en oplosmiddel dienen op kamertemperatuur te zijn bij reconstitutie.
Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.
Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.
Reinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.
Gebruik een wegwerpspuit van een geschikte grootte en een flacon adapter, een mengnaald (20-26 G) of een ander geschikt systeem.
• Hecht de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.
Indien u een mengnaald gebruikt, schroef de mengnaald vast op de injectiespuit.
• Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als het volume oplosmiddel van de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).
• Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.
Indien u een mengnaald gebruikt, steek de mengnaald in de rubber stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.
• Houd de injectiespuit en de injectieflacon met oplosmiddel ondersteboven.
Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in het oplosmiddel zit.
Trek de zuiger naar achter om het oplosmiddel in de spuit te zuigen.
• Verwijder de lege injectieflacon die het oplosmiddel bevatte.
Indien u een flacon adapter gebruikt, keer de injectiespuit om teneinde deze uit de injectieflacon te verwijderen.
• Hecht de injectiespuit met de flacon adapter of met de mengnaald aan de injectieflacon met poeder.
Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat u de naald door het midden van de rubber stop steekt.
Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon naar beneden gericht.
Duw langzaam op de zuiger om het oplosmiddel in de injectieflacon met poeder te injecteren.
Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
• Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.
Schud de injectieflacon niet.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
Gereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening.
Gereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten.
Toediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden.
Toediening
• Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).
Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in de oplossing zit.
Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.
• Indien u een flacon adapter gebruikt, schroef de adapter met de lege injectieflacon los.
Indien u een mengnaald gebruikt, verwijder de mengnaald uit de injectieflacon, plaats het beschermkapje weer op de mengnaald en draai de mengnaald van de injectiespuit.
50 • NovoSeven is nu gereed voor injectie.
Zoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken.
Gooi de injectiespuit, injectieflacons en ongebruikt product op een veilige manier weg.
Ongebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/006/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing:
23 februari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
08/2008
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
51 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoSeven 5 mg (250 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
NovoSeven wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en bevat 1 mg eptacog alfa (geactiveerd) per injectieflacon (overeenkomend met 250 KIE/injectieflacon).
1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden).
eptacog alfa (geactiveerd) is een recombinant stollingsfactor VIIa (rFVIIa) met een moleculaire massa van ongeveer 50.000 dalton, geproduceerd in babyhamsterniercellen (BHK-cellen) met behulp van recombinant-DNA technologie.
Na reconstitutie bevat het product 1 mg/ml eptacog alfa (geactiveerd) en 10 mg/ml sucrose wanneer het is gereconstitueerd met oplosmiddel.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Wit gelyofiliseerd poeder.
Oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing.
De gereconstitueerde oplossing heeft een pH van circa 6,0.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
NovoSeven is geïndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiëntengroepen: • bij patiënten met overgeërfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 Bethesda eenheden (BU) • bij patiënten met overgeërfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht • bij patiënten met verworven hemofilie • bij patiënten met overgeërfde FVII-deficiëntie • bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie en/of bloedingsaandoeningen.
Dosering
Hemofilie A of B met remmers of waarbij een hoge anamnestische respons verwacht wordt
Dosis
52 NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.
De aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg lichaamsgewicht.
Na de initiële dosis NovoSeven mogen vervolginjecties toegediend worden.
De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operaties die worden uitgevoerd.
Dosis bij kinderen De huidige klinische ervaring rechtvaardigt geen verschil tussen de doses bij kinderen en volwassenen, alhoewel kinderen een snellere klaring hebben dan volwassenen.
Hierdoor kunnen hogere rFVIIa doses bij pediatrische patiënten nodig zijn om een gelijke plasmaconcentratie als bij volwassen patiënten te bereiken (zie rubriek 5.2).
Dosisinterval In het begin 2-3 uur om hemostase te verkrijgen.
Als voortgezette therapie nodig is, kan het dosisinterval geleidelijk worden verlengd zodra effectieve hemostase is bereikt tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Lichte tot matige bloedingen (ook bij thuisbehandeling)
Vroege toediening is werkzaam gebleken bij de behandeling van lichte tot matige gewrichts-, spier- en mucocutane bloedingen.
Twee doseringsschema's kunnen aanbevolen worden:
1) twee tot drie injecties van 90 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van drie uur.
Indien verdere behandeling nodig is, kan een extra dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht toegediend worden.
2) één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht.
De duur van de thuisbehandeling mag niet langer zijn dan 24 uur.
Er is geen klinische ervaring met de toediening van één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht bij oudere patiënten.
Ernstige bloedingen Een initiële dosis van 90 µg per kg lichaamsgewicht wordt aanbevolen en zou gedurende het vervoer naar het ziekenhuis waar de patiënt gewoonlijk wordt behandeld kunnen worden toegediend.
De volgende doseringen variëren afhankelijk van het type en de ernst van de bloeding.
De toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen.
Indien continue therapie noodzakelijk is, kan het dosisinterval worden verlengd tot 3 uur gedurende 1-2 dagen.
Hierna kan het dosisinterval verlengd worden achtereenvolgens tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Een ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld.
Deze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is.
Bij invasieve ingrepen/operaties Een initiële dosering van 90 µg per kg lichaamsgewicht dient onmiddellijk voor de ingreep te worden toegediend.
Deze dosering wordt herhaald na 2 uur en daarna met tussenpozen van 2-3 uur gedurende de eerste 24-48 uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patiënt.
Bij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen.
De tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken.
Bij grote operaties kan de patiënt tot 2-3 weken behandeld worden, totdat genezing is opgetreden.
Verworven hemofilie
Dosis en dosisinterval NovoSeven dient zo snel mogelijk na het begin van een bloeding te worden toegediend.
De aanbevolen initiële dosis, toegediend via een intraveneuze bolusinjectie, is 90 µg per kg
53 lichaamsgewicht.
Indien dat nodig is mogen na de initiële dosis NovoSeven vervolginjecties toegediend worden.
De duur van de behandeling en het interval tussen de injecties zijn afhankelijk van de ernst van de bloeding, van de invasieve ingrepen of van de operatie die wordt uitgevoerd.
Het initiële dosisinterval dient 2-3 uur te zijn.
Zodra hemostase is bereikt, kan het dosisinterval verlengd worden tot achtereenvolgens elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als de behandeling nodig wordt geacht.
Factor VII-deficiëntie
Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 15-30 µg per kg lichaamsgewicht, toegediend elke 4-6 uur totdat hemostase is bereikt, wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.
De dosis en injectiefrequentie dienen te worden aangepast aan de individuele patiënt.
Ziekte van Glanzmann (trombasthenie)
Dosis, dosering en dosisinterval Een dosering van 90 µg (80-120 µg) per kg lichaamsgewicht, toegediend met een interval van 2 uur (1,5-2,5 uur), wordt aangeraden voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van bloedingen bij patiënten die een operatie of invasieve ingreep ondergaan.
Om effectieve hemostase te verzekeren dienen ten minste 3 doses te worden toegediend.
Een bolusinjectie wordt aanbevolen, aangezien continue infusie een gebrek aan werkzaamheid kan vertonen.
Bij patiënten die hier niet ongevoelig voor zijn, zijn bloedplaatjes de eerste keus voor de behandeling van de ziekte van Glanzmann (trombasthenie).
Wijze van toediening
Reconstitueer de oplossing zoals beschreven onder rubriek 6.6. en dien het als intraveneuze bolusinjectie toe gedurende 2-5 minuten.
Opvolging van behandeling - laboratoriumtesten
Het is niet strikt noodzakelijk de behandeling met NovoSeven op te volgen.
De dosisvereisten moeten worden vastgesteld aan de hand van de ernst van de bloeding en de klinische respons op de toediening van NovoSeven.
Na de toediening van rFVIIa is de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verkort, maar er is geen correlatie aangetoond tussen PT en aPTT en de klinische werkzaamheid van rFVIIa.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen, of voor muis-, hamster- of rundereiwit.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven.
Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS.
Vanwege het risico op trombo-embolische complicaties moet voorzichtig worden gehandeld in geval van toediening van NovoSeven aan patiënten met een voorgeschiedenis
54 van coronaïre hartziekten, aan patiënten met een leverziekte, aan post-operatieve patiënten, aan pasgeborenen of aan patiënten met een risico op trombo-embolische verschijnselen of gedissemineerde intravasculaire stollingen.
In ieder van deze situaties moet het mogelijke voordeel van de behandeling met NovoSeven worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Omdat recombinant stollingsfactor NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muizen-IgG, runder-IgG en andere proteïneresiduen afkomstig uit de cultuur (hamster- en runderserumproteïnen) kan bevatten, bestaat de geringe mogelijkheid dat patiënten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten.
In deze gevallen dient een behandeling met antihistaminica i.v. te worden overwogen.
Wanneer een allergisch- of anafylactisch-achtige reactie optreedt, dient de toediening onmiddellijk te worden gestopt.
In het geval van shock dient een standaard medische behandeling voor shock te worden gestart.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.
Als dergelijke symptomen optreden, moet de patiënt worden geadviseerd om het gebruik onmiddellijk te stoppen en contact op te nemen met zijn/haar arts.
In geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiënten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie.
Indien de bloeding niet onder controle wordt gekregen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen.
Elk gebruik van NovoSeven dient zo snel mogelijk te worden gerapporteerd aan de arts die/het ziekenhuis dat op de behandeling toezicht houdt.
Bij patiënten met factor VII-deficiëntie dienen de protrombinetijd en factor VII stollingsactiviteit te worden gecontroleerd voor en na toediening van NovoSeven.
Wanneer factor VIIa stollingsactiviteit niet wordt bereikt of wanneer de bloeding niet onder controle is te krijgen na een behandeling met de aanbevolen doses, kan worden vermoed dat antilichamen zijn ontwikkeld en dient een analyse voor antilichamen te worden uitgevoerd.
Het risico van trombose bij patiënten met factor VII-deficiëntie die worden behandeld met NovoSeven is niet bekend.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucosemalabsorptie of sucrose-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend.
Gelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden.
Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiënten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte.
Ervaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en rFVIIa is echter beperkt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Als voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur het gebruik van NovoSeven tijdens de zwangerschap te vermijden.
Volgens gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft rFVIIa, binnen de goedgekeurde indicaties, geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.
Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
55 Gebruik tijdens lactatie:
Het is niet bekend of rFVIIa wordt uitgescheiden in moedermelk.
Er worden geen effecten verwacht op pasgeborenen of babies die borstvoeding krijgen.
NovoSeven kan gebruikt worden tijdens de borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1.000 standaarddoses).
Bij analyse naar lichaamssysteem werden tijdens de post- marketingperiode bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, gerapporteerd zoals vermeld in de tabel hieronder:
Bloedaandoeningen en lymfatische aandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000)
Enkele gevallen van coagulopathische aandoeningen zijn gerapporteerd, zoals verhoogde D-dimeren en consumptieve coagulopathie.
Patiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS), zoals beschreven in rubriek 4.4 dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Hartaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Myocardinfarct:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.
Aandoeningen van het gastro-intestinale systeem Zeer zelden (< 1/10.000)
Misselijkheid.
Algemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) Er is gebrek aan werkzaamheid (verminderde therapeutische respons) gerapporteerd.
Het is belangrijk dat de dosering van NovoSeven overeenstemt met de aanbevolen dosis in rubriek 4.2.
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er kan koorts optreden.
In zeldzame gevallen kan ook pijn optreden, vooral op de plaats van injectie.
Onderzoeken
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn verhoogde waarden van alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, lactaat dehydrogenase en protrombine gerapporteerd.
Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn cerebrovasculaire aandoeningen gerapporteerd, waaronder cerebraal infarct en cerebrale ischaemie:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingperiode'.
Huidaandoeningen en subcutane
weefselaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er kan huiduitslag optreden.
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Er zijn veneuze trombotische complicaties gerapporteerd:
Hieronder beschreven onder 'ernstige bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post- marketingperiode' Er zijn bloedingen gerapporteerd.
Er wordt niet verwacht dat NovoSeven bloedingen precipiteert, maar reeds bestaande bloedingen kunnen blijven
56 bestaan bij onvoldoende werkzaamheid of een suboptimale dosis.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Gedurende de post-marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd: – Arteriële trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen, hetzij door onderliggende ziekte, door leeftijd, door een verleden van atherosclerose of door de huidige medische toestand zoals beschreven in rubriek 4.4 – Veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan gerelateerde pulmonale embolie.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor veneuze trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren.
Patiënten met een predispositie voor veneuze trombotische aandoeningen, hetzij door gelijktijdige risicofactoren, door een verleden met trombotische complicaties, door post- chirurgische immobilisatie of door veneuze catheterisatie, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd – Trombotische complicaties van de lever.
In de overgrote meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd door leveraandoeningen of leverchirurgie.
Gedurende de post-marketingperiode werden geïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties gerapporteerd.
Patiënten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Er zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiënten met hemofilie A of B.
Na de behandeling met rFVIIa zijn geïsoleerde gevallen gerapporteerd van factor VII-deficiënte patiënten die antilichamen ontwikkelden tegen factor VII.
Deze patiënten zijn eerder behandeld met menselijk plasma en/of van plasma afgeleide factor VII.
Bij twee patiënten lieten de antilichamen in vitro een remmend effect zien.
Patiënten met factor VII-deficiëntie behandeld met NovoSeven dienen opgevolgd te worden voor factor VII-antilichamen.
Er is een spontane melding van Quincke oedeem gerapporteerd bij een patiënt met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) na toediening van rFVIIa.
4.9 Overdosering
Een geval van trombotische complicatie werd gerapporteerd bij een oude (> 80 jaar) man met FVII- deficiëntie die werd behandeld met 10-20 maal de aanbevolen dosis.
Geen andere trombotische complicaties ten gevolge van overdosering zijn gemeld, zelfs niet na de behandeling van een jongen van 6 jaar met hemofilie A met remmers, met 8-10 maal de aanbevolen dosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bloedstollingsfactoren, ATC-code:
B02BD08
NovoSeven bevat geactiveerd recombinant stollingsfactor VII.
Het werkingsmechanisme omvat de binding van factor VIIa aan weefselfactor waarmee het in contact komt.
Dit complex activeert factor IX tot factor IXa en factor X tot factor Xa, waardoor de conversie van kleine hoeveelheden protrombine in trombine start.
Trombine leidt tot de activering van bloedplaatjes en factor V en VIII op de plaats van de verwonding en tot de vorming van de hemostatische prop door omzetting van fibrinogeen in fibrine.
Met farmacologische doses van NovoSeven wordt factor X rechtstreeks op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes geactiveerd, op de plaats van de verwonding, onafhankelijk
57 van de weefselfactor.
Hierdoor wordt protrombine omgezet in grote hoeveelheden trombine, onafhankelijk van de weefselfactor.
Het farmacodynamisch effect van factor VIIa uit zich dus in een verhoging van de plaatselijke vorming van factor Xa, trombine en fibrine.
Bij patiënten die lijden aan onderliggende aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot DIS, kan een theoretisch risico op het ontwikkelen van systemische activatie van het stollingssysteem niet volledig worden uitgesloten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gezonde proefpersonen
Met behulp van een factor VII stollingstest werd de farmacokinetiek van rFVIIa onderzocht bij 35 gezonde Kaukasische en Japanse personen in een dosis-escalatiestudie.
Proefpersonen werden gestratificeerd naar geslacht en etnische groep en kregen 40, 80 en 160 µg rFVIIa per kg lichaamsgewicht en/of placebo (3 doses elk).
De farmacokinetische profielen duidden op een dosisevenredigheid.
De farmacokinetiek was vergelijkbaar tussen de geslachten en tussen de etnische groepen.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state varieerde tussen 130 en 165 ml/kg, de gemiddelde klaring tussen 33,3 en 37,2 ml/kg.u, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 3,9 en 6,0 uur.
Hemofilie A en B met remmers
Met behulp van een factor VIIa test werden de farmacokinetische eigenschappen van rFVIIa onderzocht bij 12 pediatrische (2 - 12 jaar) en 5 volwassen patiënten zonder bloedingen.
Dosisevenredigheid werd bij kinderen vastgesteld voor de onderzochte doses van 90 en 180 µg per kg lichaamsgewicht, wat overeenkomstig is met voorafgaande onderzoeksresultaten met lagere doses (17,5 - 70 µg rFVIIa per kg).
De gemiddelde klaring was ongeveer 50% hoger bij pediatrische patiënten in vergelijking met volwassenen (78 tegenover 53 ml/kg.u), terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,3 uur was in beide groepen.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state was 196 ml/kg bij pediatrische patiënten tegenover 159 ml/kg bij volwassenen.
De klaring blijkt leeftijdsgebonden te zijn en daarom kan de klaring verhoogd zijn met meer dan 50% bij jongere patiënten.
Factor VII-deficiëntie
De farmacokinetiek van rFVIIa vertoont geen significant verschil tussen eenmalige toediening van 15 en 30 µg per kg lichaamsgewicht op het gebied van dosis-onafhankelijke parameters: totale lichaamsklaring (70,8-79,1 ml/u.kg), verdelingsvolume bij een steady state (280-290 ml/kg), gemiddelde verblijftijd (3,75-3,80 u) en halfwaardetijd (2,82-3,11 u).
De gemiddelde in vivo plasma recovery was ongeveer 20%.
Ziekte van Glanzmann (trombasthenie)
De farmacokinetiek van NovoSeven bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) is niet onderzocht, maar is naar verwachting gelijk aan de farmacokinetiek bij patiënten met hemofilie A en B.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Alle resultaten van het preklinisch veiligheidsonderzoek houden verband met het farmacologisch effect van rFVIIa.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
58 Poeder Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Glycylglycine Polysorbaat 80 Mannitol Sucrose Methionine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH)
Oplosmiddel Histidine Zoutzuur (voor instellen van de pH) Natriumhydroxide (voor instellen van de pH) Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
NovoSeven mag niet worden gemengd met infusievloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven.
6.3 Houdbaarheid
Het verpakte preparaat is 2 jaar houdbaar.
Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie is aangetoond gedurende 6 uur indien bewaard bij 25°C en 24 uur bij 5°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Deze dienen niet langer te zijn dan 24 uur indien bewaard bij 2°C-8°C, tenzij opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
– Poeder en oplosmiddel beneden 25°C bewaren – Poeder en oplosmiddel beschermen tegen licht – Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen – Voor de bewaaromstandigheden van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De NovoSeven-verpakking bevat flacons van type I glas afgesloten met een chloorbutylrubber stop, bedekt met een aluminium kapje.
De gesloten injectieflacons zijn voorzien van een misbruikbestendige beschermdop gemaakt van polypropyleen.
Elke NovoSeven-verpakking bevat: – 1 injectieflacon (12 ml) met wit poeder voor oplossing voor injectie – 1 injectieflacon (12 ml) met oplosmiddel voor reconstitutie
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Werk altijd onder aseptische omstandigheden
Reconstitutie
59 • De injectieflacons met NovoSeven poeder en oplosmiddel dienen op kamertemperatuur te zijn bij reconstitutie.
Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.
Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.
Reinig de rubber stoppen met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.
Gebruik een wegwerpspuit van een geschikte grootte en een flacon adapter, een mengnaald (20-26 G) of een ander geschikt systeem.
• Hecht de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.
Indien u een mengnaald gebruikt, schroef de mengnaald vast op de injectiespuit.
• Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als het volume oplosmiddel van de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).
• Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.
Indien u een mengnaald gebruikt, steek de mengnaald in de rubber stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.
• Houd de injectiespuit en de injectieflacon met oplosmiddel ondersteboven.
Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in het oplosmiddel zit.
Trek de zuiger naar achter om het oplosmiddel in de spuit te zuigen.
• Verwijder de lege injectieflacon die het oplosmiddel bevatte.
Indien u een flacon adapter gebruikt, keer de injectiespuit om teneinde deze uit de injectieflacon te verwijderen.
• Hecht de injectiespuit met de flacon adapter of met de mengnaald aan de injectieflacon met poeder.
Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat u de naald door het midden van de rubber stop steekt.
Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon naar beneden gericht.
Duw langzaam op de zuiger om het oplosmiddel in de injectieflacon met poeder te injecteren.
Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
• Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.
Schud de injectieflacon niet.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
Gereconstitueerde NovoSeven oplossing is kleurloos en dient visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring voor toediening.
Gereconstitueerd NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten.
Toediening van NovoSeven dient bij voorkeur onmiddellijk na reconstitutie te geschieden.
Toediening
• Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).
Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in de oplossing zit.
Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.
• Indien u een flacon adapter gebruikt, schroef de adapter met de lege injectieflacon los.
Indien u een mengnaald gebruikt, verwijder de mengnaald uit de injectieflacon, plaats het beschermkapje weer op de mengnaald en draai de mengnaald van de injectiespuit.
60 • NovoSeven is nu gereed voor injectie.
Zoek een geschikte plaats en dien NovoSeven langzaam intraveneus toe in een tijdspanne van 2-5 minuten, zonder de naald uit de injectieplaats te trekken.
Gooi de injectiespuit, injectieflacons en ongebruikt product op een veilige manier weg.
Ongebruikt product en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/006/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
23 februari 1996 Datum van de laatste hernieuwing:
23 februari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
08/2008
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
61 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
62 A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)
Novo Nordisk A/S Hallas Allé DK-4400 Kalundborg Denemarken
Novo Nordisk A/S Brennum Park DK-3400 Hillerød Denemarken
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denemarken
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat, op het moment van het op de markt brengen, alle artsen van wie wordt verwacht dat zij NovoSeven zullen voorschrijven/gebruiken, worden voorzien van een opleidingspakket dat het volgende bevat: • Artseninformatiepakket • Patiënteninformatiepakket
Beide informatiepakketten dienen onderdeel te zijn van een opleidingsplan dat tot doel heeft de kans op medicatiefouten die in verband kunnen worden gebracht met de veranderingen van sterkte van geherformuleerd NovoSeven te minimaliseren.
Het artseninformatiepakket dient het volgende te bevatten: • Korte samengevatte bijsluiter van de productkenmerken en handleiding voor reconstitutie, inclusief de gemarkeerde wijzigingen die voor geherformuleerd NovoSeven zijn aangebracht • Educatief diapakket • Dosisreferentiekaart • Vraag en antwoord boekje • Patiënteninformatiepakket • Brief naar de beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.
De artseninformatie dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten:
63 • Duidelijk onderscheid tussen geherformuleerd NovoSeven en het originele NovoSeven, met duidelijke beschrijvingen van de verschillen in verpakkingsgrootten, kleurcodes en instructie voor toediening en reconstitutie • Duidelijke informatie over de verschillende concentraties • Informatie over de potentiële veiligheidsrisico’ s van een foutieve dosisberekening ten gevolge van een verwarring tussen de twee formuleringen en de mogelijke klinische gevolgen hiervan (bv. mogelijkheid van trombotisch risico bij overdosering) • Stimulering om medicatiefouten en hun oorzaken en gevolgen te rapporteren.
Het patiënteninformatiepakket te gebruiken door beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg voor het opleiden van de patiënten dient dezelfde belangrijke onderdelen te bevatten.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet, voorafgaand aan het op de markt brengen, en zoals overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten, dit instructieprogramma nationaal implementeren.
• ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven is in versie 6.0 van module 1.8.1 van de vergunning voor het in de handel brengen, ter plaatse en in werking is voordat en terwijl het product op de markt is.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen committeert zichzelf tot het uitvoeren van studies en het uitvoeren van aanvullende geneesmiddelenbewakingsactiviteiten zoals in detail is beschreven in het ‘ Pharmacovigilance Plan’, zoals is overeengekomen in het ‘ Risk Management Plan’ (RMP), van module 1.8.2 van de vergunning voor het in de handel brengen en elke volgende aanpassing van het RMP overeengekomen door de CHMP.
Volgens de CHMP Richtlijn met betrekking tot ‘ Risk Management Systemen’ voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het aangepaste RMP te worden ingediend op hetzelfde tijdstip als de volgende periodieke veiligheidsrapportage (PSUR).
Bovendien moet een aangepast RMP worden ingediend: • Als nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen heeft voor de huidige veiligheidsspecificatie, het Pharmacovigilance Plan of voor risicoverlagende activiteiten. • Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (pharmacovigilance of risicoverlagende) mijlpaal is bereikt • Op verzoek van de EMEA.
PSURs:
De vergunninghouder voor het in de handel brengen zal elke 6 maanden indienen, tenzij anders gespecificeerd door de CHMP.
64 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
65 A.
ETIKETTERING
66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Kartonnen buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoSeven 1,2 mg (60 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Gereedgemaakte oplossing bevat eptacog alfa (geactiveerd) (recombinant stollingsfactor VIIa) 0,6 mg/ml
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon gevriesdroogd eptacog alfa (geactiveerd) 1,2 mg en hulpstoffen 1 injectieflacon met 2,2 ml water voor injecties 1 injectiespuit, 3 ml 1 flacon adapter voor reconstitutie 1 infusieset 2 alcoholdoekjes Bijsluiter met gebruiksaanwijzing
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor eenmalige intraveneuze toediening
Toediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
67 EXP /
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/006/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
68 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Kartonnen binnenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
NovoSeven 1,2 mg (60 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
69 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
NovoSeven 1,2 mg (60 KIE) Poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor eenmalige injectie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1,2 mg
6.
OVERIGE
70 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor injectieflacon met oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2,2 ml
6.
OVERIGE
71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Kartonnen buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoSeven 2,4 mg (120 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Gereedgemaakte oplossing bevat eptacog alfa (geactiveerd) (recombinant stollingsfactor VIIa) 0,6 mg/ml
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon gevriesdroogd eptacog alfa (geactiveerd) 2,4 mg en hulpstoffen 1 injectieflacon met 4,3 ml water voor injecties 1 injectiespuit, 6 ml 1 flacon adapter voor reconstitutie 1 infusieset 2 alcoholdoekjes Bijsluiter met gebruiksaanwijzing
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor eenmalige intraveneuze toediening
Toediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
72 EXP /
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/006/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Kartonnen binnenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
NovoSeven 2,4 mg (120 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
74 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
NovoSeven 2,4 mg (120 KIE) Poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor eenmalige injectie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2,4 mg
6.
OVERIGE
75 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor injectieflacon met oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
4,3 ml
6.
OVERIGE
76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Kartonnen buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoSeven 4,8 mg (240 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Gereedgemaakte oplossing bevat eptacog alfa (geactiveerd) (recombinant stollingsfactor VIIa) 0,6 mg/ml
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon gevriesdroogd eptacog alfa (geactiveerd) 4,8 mg en hulpstoffen 1 injectieflacon met 8,5 ml water voor injecties 1 injectiespuit, 12 ml 1 flacon adapter voor reconstitutie 1 infusieset 2 alcoholdoekjes Bijsluiter met gebruiksaanwijzing
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor eenmalige intraveneuze toediening
Toediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
77 EXP /
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/006/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
78 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Kartonnen binnenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
NovoSeven 4,8 mg (240 KIE) Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
NovoSeven 4,8 mg (240 KIE) Poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor eenmalige injectie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
4,8 mg
6.
OVERIGE
80 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor injectieflacon met oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
8,5 ml
6.
OVERIGE
81 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Kartonnen buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoSeven 1 mg (50 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
eptacog alfa (geactiveerd) 1 mg/injectieflacon (50 KIE/injectieflacon), 1 mg/ml na oplossen
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, sucrose, methionine, histidine, water voor injecties
Voor verdere informatie over sucrose de bijsluiter lezen
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon met poeder, 1 injectieflacon met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor eenmalige toediening.
Toediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
82 Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Beschermen tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/006/004
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
NovoSeven 1 mg
83 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
NovoSeven 1 mg (50 KIE) poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor eenmalige injectie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 mg
6.
OVERIGE
84 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor injectieflacon met oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor NovoSeven
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1,1 ml
6.
OVERIGE
85 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Kartonnen buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoSeven 2 mg (100 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
eptacog alfa (geactiveerd) 2 mg injectieflacon (100 KIE/injectieflacon), 1 mg/ml na oplossen
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, sucrose, methionine, histidine, water voor injecties
Voor verdere informatie over sucrose de bijsluiter lezen
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon met poeder, 1 injectieflacon met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor eenmalige toediening.
Toediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
86 Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Beschermen tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/006/005
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
NovoSeven 2 mg
87 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
NovoSeven 2 mg (100 KIE) poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor eenmalige injectie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 mg
6.
OVERIGE
88 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor injectieflacon met oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor NovoSeven
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2,1 ml
6.
OVERIGE
89 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Kartonnen buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoSeven 5 mg (250 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie eptacog alfa (geactiveerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
eptacog alfa (geactiveerd) 5 mg injectieflacon (250 KIE/injectieflacon), 1 mg/ml na oplossen
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, sucrose, methionine, histidine, water voor injecties
Voor verdere informatie over sucrose de bijsluiter lezen
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon met poeder, 1 injectieflacon met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor eenmalige toediening.
Toediening dient bij voorkeur onmiddellijk na oplossen te geschieden Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
90 Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen Beschermen tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/006/006
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
NovoSeven 5 mg
91 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor injectieflacon met NovoSeven poeder
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
NovoSeven 5 mg (250 KIE) poeder voor injectie eptacog alfa (geactiveerd) i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor eenmalige injectie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 mg
6.
OVERIGE
92 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor injectieflacon met oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor NovoSeven
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5,2 ml
6.
OVERIGE
93 B.
BIJSLUITER
94 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
NovoSeven 1,2 mg (60 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie NovoSeven 2,4 mg (120 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie NovoSeven 4,8 mg (240 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
eptacog alfa (geactiveerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u deze injectie krijgt.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is NovoSeven en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u NovoSeven gebruikt 3.
Hoe wordt NovoSeven gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u NovoSeven 6.
Aanvullende informatie
Ommezijde:
Gebruiksaanwijzing van NovoSeven
1.
WAT IS NOVOSEVEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
NovoSeven is een bloedstollingsfactor.
NovoSeven zorgt ervoor dat het bloed stolt op de plaats van de bloeding als de eigen stollingsfactoren van het lichaam niet werken.
NovoSeven wordt gebruikt voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van ernstige bloedingen bij operaties of andere invasieve ingrepen: • als u met hemofilie geboren bent en niet normaal reageert op factor VIII of factor IX (door remmers tegen stollingsfactor VIII of IX of patienten die het risico lopen op een injectie met factor VIII of factor IX te reageren met een snelle en aanzienlijke stijging van remmers tegen deze producten) • als u verworven hemofilie heeft • als u factor VII-deficiëntie heeft • als u de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) (een bloedingsaandoening) heeft en niet effectief behandeld kunt worden door bloedplaatjestransfusie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOSEVEN GEBRUIKT
Gebruik NovoSeven niet… • als u allergisch bent voor één van de bestanddelen van NovoSeven, of • als u allergisch bent voor muis-, hamster- of rundereiwit
Wees extra voorzichtig met NovoSeven en zorg dat uw arts op de hoogte is... • als u onlangs een operatie heeft ondergaan • als u onlangs crush syndroom heeft gehad • als uw aders zijn vernauwd door een ziekte • als u een ernstige leveraandoening heeft • als u een ernstige bloedinfectie heeft.
95 Patiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS, een aandoening waarbij bloedproppen zich in de bloedstroom ontwikkelen) dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Als de bloeding niet onder controle blijft, neem dan direct contact op met uw arts.
Raadpleeg uw arts voordat u de injectie gebruikt als één van deze omstandigheden voor u geldt.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt verkrijgen.
Gelijktijdig gebruik van NovoSeven en stollingsfactorsconcentraten moet vermeden worden.
Ervaring met gelijktijdig gebruik van NovoSeven en geneesmiddelen die het oplossen van bloedproppen verminderen, is beperkt en indien u zulke geneesmiddelen gebruikt dient u met uw arts te overleggen voordat u NovoSeven gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding Raadpleeg uw arts voordat u NovoSeven gebruikt als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
3.
HOE WORDT NOVOSEVEN GEBRUIKT
NovoSeven moet intraveneus worden geïnjecteerd.
In geval van ernstige bloedingen zal NovoSeven worden toegediend door een arts of verpleegkundige in de praktijk of het ziekenhuis.
In geval van lichte tot matige bloedingen kan NovoSeven zo nodig thuis worden toegediend.
Zet de thuisbehandeling niet langer dan 24 uur voort zonder een arts te raadplegen: • U dient elk gebruik van NovoSeven zo snel mogelijk te rapporteren aan uw arts of aan het ziekenhuis, zodat de vooruitgang van uw gezondheidstoestand kan worden opgevolgd. • Als de bloeding niet onder controle gekregen kan worden, is behandeling in het ziekenhuis noodzakelijk.
Dosering De dosis wordt berekend door uw arts op basis van uw lichaamsgewicht en uw lichamelijke toestand.
Als u hemofilie heeft:
De gebruikelijke dosis is 90 μ g per kg lichaamsgewicht per injectie.
Als alternatief kan uw arts ook één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht aanbevelen.
Er is echter geen klinische ervaring met deze dosis bij ouderen.
De thuisbehandeling mag niet langer duren dan 24 uur.
Als u factor VII-deficiëntie heeft:
De gebruikelijke dosis is 15 tot 30 μ g per kg lichaamsgewicht per injectie.
Als u de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) heeft:
De gebruikelijke dosis is 90 μ g (80-120 μ g) per kg lichaamsgewicht per injectie.
Bij elk gebruik van NovoSeven • Vraag uw arts volgens welk schema en hoelang de injecties moeten worden toegediend • De eerste dosis moet zo snel mogelijk na het begin van de bloeding worden toegediend • Uw arts kan de dosis wijzigen
Wat u moet doen als u meer NovoSeven injecteert dan u zou mogen Indien te veel NovoSeven is geïnjecteerd, dient u onmiddellijk medisch advies te vragen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten NovoSeven te injecteren Indien u vergeet NovoSeven te injecteren, of als u de behandeling wilt stoppen, raadpleeg dan uw arts.
96 Het voor gebruik gereedmaken en injecteren van de oplossing Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan NovoSeven bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Er is minder dan één bijwerking gerapporteerd per 1.000 doses NovoSeven.
Ernstige bijwerkingen (zeer zeldzaam, betreft minder dan één gebruiker per 10.000) • Bloedproppen in slagaders die kunnen leiden tot een hartaanval of beroerte • Bloedproppen in aders die kunnen leiden tot bloedproppen in de longen • Bloedproppen in de lever, voornamelijk bij patiënten met een leverziekte of patiënten die een leveroperatie ondergaan.
In de meerderheid van de gerapporteerde gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen door al bestaande risicofactoren zoals een recente operatie, recent crush syndroom, vernauwde slagaders door ziekte, leveraandoening of een ernstige bloedbesmetting.
Minder ernstige bijwerkingen (zeer zeldzaam, betreft minder dan één gebruiker per 10.000) Uitslag; Koorts; Misselijkheid; Verhoogde leverenzymen.
Geïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties werden gerapporteerd.
Herinner uw arts eraan als u een verleden van allergische reacties heeft, want het kan nodig zijn u zorgvuldiger op te volgen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U NOVOSEVEN
• Buiten het bereik en zicht van kinderen houden • Bewaren in de koelkast (2°C-8°C) • Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht • Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen • Gebruik het product niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het kartonnen doosje en de etiketten.
De datum verwijst naar de laatste dag van die maand. • Het is aanbevolen het product onmiddellijk na het gereedmaken van de oplossing te gebruiken.
Echter, als het niet onmiddellijk wordt gebruikt zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden vooraf het gebruik voor de verantwoordelijkheid van de gebruik(st)er.
Het mag niet langer dan 24 uur bij 2°C-8°C zijn, tenzij het gereedmaken voor gebruik plaatsvond onder gecontroleerde en gevalideerd bacterievrije omstandigheden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat NovoSeven • Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIIa (geactiveerde eptacog alfa). • De andere bestanddelen in het poeder zijn natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Het oplosmiddel is water voor injecties.
Het poeder voor oplossing voor injectie bevat:
1,2 mg/injectieflacon (overeenkomend met 60 KIE/injectieflacon), 2,4 mg/injectieflacon (overeenkomend met 120 KIE/injectieflacon) of 4,8 mg/injectieflacon (overeenkomend met 240 KIE/injectieflacon).
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing 0,6 mg eptacog alfa (geactiveerd).
97 1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden).
Hoe ziet NovoSeven er uit en wat is de inhoud van de verpakking De injectieflacon met poeder bevat wit poeder en de flacon met oplosmiddel bevat een heldere kleurloze oplossing.
De gereedgemaakte oplossing voor injectie is kleurloos.
Gebruik de gereedgemaakte oplossing niet als vorming van deeltjes of verkleuring te zien is.
Iedere verpakking van NovoSeven bevat: • 1 injectieflacon met wit poeder (NovoSeven) voor oplossing voor injectie • 1 injectieflacon met oplosmiddel (water voor injecties) voor het gereedmaken van de oplossing • 1 steriele flacon adapter voor reconstitutie • 1 steriele wegwerpspuit voor reconstitutie en toediening • 1 steriele infusieset • 2 alcoholdoekjes.
Verpakkingen:
1,2 mg (60 KIE), 2,4 mg (120 KIE) en 4,8 mg (240 KIE).
U vindt de betreffende verpakkingsgrootte op de buitenverpakking.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 08/2008
98 GEBRUIKSAANWIJZING VAN NOVOSEVEN
Injectieflacon met water Plastic dop
Injectieflacon met poeder Plastic dop
Infusieset
Alcoholdoekjes
R ubber stop
R ubber stop
Naald
Dop
Beschermkapje
Injectiespuit Zuiger
Flacon adapter
Uiteinde
Punt
Gereedmaken van de oplossing
Was uw handen.
Breng de injectieflacons met poeder NovoSeven en water op kamertemperatuur (maar niet boven 37°C).
U kunt dit doen door ze in de handen te houden.Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.
Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.
Reinig de rubber stoppen van de injectieflacons met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.
A Verwijder het beschermpapier van de flaconadapter zonder de adapter uit de beschermdop te nemen.
Bevestig de flaconadapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.
Zorg ervoor dat u het uiteinde van de adapter niet aanraakt.
Eenmaal bevestigd, verwijder de beschermdop.
B Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als de hoeveelheid oplosmiddel in de injectieflacon met oplosmiddel (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).
C Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.
Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.
99 D Houd de injectiespuit met de injectieflacon met water ondersteboven en trek de zuiger naar achter om water in de injectiespuit te zuigen.
E Verwijder de lege injectieflacon die het water bevatte door de injectiespuit met de adapter om te keren.
F Klik de adapter, nog steeds gehecht aan de injectiespuit, op de injectieflacon met poeder.
Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon benedenwaarts.
Duw langzaam op de zuiger om het water in de injectieflacon te injecteren.
Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
G Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.
Schud de injectieflacon niet.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
Controleer de oplossing op zichtbare deeltjes en verkleuring.
Als u één van beide ziet, mag u de oplossing niet gebruiken.
100 Hoewel NovoSeven gedurende 24 uur na het voor gebruik gereedmaken stabiel blijft, dient u de oplossing onmiddellijk na het gereedmaken te gebruiken om infectie te voorkomen.
Als u de oplossing niet onmiddellijk gebruikt, dient u de injectieflacon met de injectiespuit eraan gehecht in een koelkast te bewaren bij 2°C tot 8°C, niet langer dan 24 uur.
Bewaar de oplossing niet, tenzij uw arts hiermee instemt.
De oplossing injecteren
H Verzeker u ervan dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).
Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.
I Schroef de adapter met de lege injectieflacon los.
NovoSeven is nu gereed voor injectie.
Volg de procedure voor injectie die uw gezondheidszorgbeoefenaar u heeft geleerd.
J Gooi de injectiespuit, adapter, injectieflacons, infusieset en alle ongebruikte producten op een veilige manier weg, zoals uitgelegd door uw gezondheidszorgbeoefenaar.
101 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
NovoSeven 1 mg (50 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie NovoSeven 2 mg (100 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie NovoSeven 5 mg (250 KIE) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
eptacog alfa (geactiveerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u deze injectie krijgt.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is NovoSeven en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u NovoSeven gebruikt 3.
Hoe wordt NovoSeven gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u NovoSeven 6.
Aanvullende informatie
Ommezijde:
Gebruiksaanwijzing van NovoSeven
1.
WAT IS NOVOSEVEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
NovoSeven is een bloedstollingsfactor.
NovoSeven zorgt ervoor dat het bloed stolt op de plaats van de bloeding als de eigen stollingsfactoren van het lichaam niet werken.
NovoSeven wordt gebruikt voor de behandeling van bloedingen en voor het voorkomen van ernstige bloedingen bij operaties of andere invasieve ingrepen: • als u met hemofilie geboren bent en niet normaal reageert op factor VIII of factor IX (door remmers tegen stollingsfactor VIII of IX of patienten die het risico lopen op een injectie met factor VIII of factor IX te reageren met een snelle en aanzienlijke stijging van remmers tegen deze producten) • als u verworven hemofilie heeft • als u factor VII-deficiëntie heeft • als u de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) (een bloedingsaandoening) heeft en niet effectief behandeld kunt worden door bloedplaatjestransfusie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVOSEVEN GEBRUIKT
Gebruik NovoSeven niet… • als u allergisch bent voor één van de bestanddelen van NovoSeven, of • als u allergisch bent voor muis-, hamster- of rundereiwit
Wees extra voorzichtig met NovoSeven en zorg dat uw arts op de hoogte is... • als u onlangs een operatie heeft ondergaan • als u onlangs crush syndroom heeft gehad • als uw aders zijn vernauwd door een ziekte • als u een ernstige leveraandoening heeft • als u een ernstige bloedinfectie heeft.
102 Patiënten met een predispositie voor gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS, een aandoening waarbij bloedproppen zich in de bloedstroom ontwikkelen) dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Als de bloeding niet onder controle blijft, neem dan direct contact op met uw arts.
Raadpleeg uw arts voordat u de injectie gebruikt als één van deze omstandigheden voor u geldt.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt verkrijgen.
Gelijktijdig gebruik van NovoSeven en stollingsfactorsconcentraten moet vermeden worden.
Ervaring met gelijktijdig gebruik van NovoSeven en geneesmiddelen die het oplossen van bloedproppen verminderen, is beperkt en indien u zulke geneesmiddelen gebruikt dient u met uw arts te overleggen voordat u NovoSeven gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding Raadpleeg uw arts voordat u NovoSeven gebruikt als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van NovoSeven Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u fructose niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT NOVOSEVEN GEBRUIKT
NovoSeven moet intraveneus worden geïnjecteerd.
In geval van ernstige bloedingen zal NovoSeven worden toegediend door een arts of verpleegkundige in de praktijk of het ziekenhuis.
In geval van lichte tot matige bloedingen kan NovoSeven zo nodig thuis worden toegediend.
Zet de thuisbehandeling niet langer dan 24 uur voort zonder een arts te raadplegen: • U dient elk gebruik van NovoSeven zo snel mogelijk te rapporteren aan uw arts of aan het ziekenhuis, zodat de vooruitgang van uw gezondheidstoestand kan worden opgevolgd. • Als de bloeding niet onder controle gekregen kan worden, is behandeling in het ziekenhuis noodzakelijk.
Dosering De dosis wordt berekend door uw arts op basis van uw lichaamsgewicht en uw lichamelijke toestand.
Als u hemofilie heeft:
De gebruikelijke dosis is 90 μ g per kg lichaamsgewicht per injectie.
Als alternatief kan uw arts ook één enkele dosis van 270 µg per kg lichaamsgewicht aanbevelen.
Er is echter geen klinische ervaring met deze dosis bij ouderen.
De thuisbehandeling mag niet langer duren dan 24 uur.
Als u factor VII-deficiëntie heeft:
De gebruikelijke dosis is 15 tot 30 μ g per kg lichaamsgewicht per injectie.
Als u de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) heeft:
De gebruikelijke dosis is 90 μ g (80-120 μ g) per kg lichaamsgewicht per injectie.
Bij elk gebruik van NovoSeven • Vraag uw arts volgens welk schema en hoelang de injecties moeten worden toegediend • De eerste dosis moet zo snel mogelijk na het begin van de bloeding worden toegediend • Uw arts kan de dosis wijzigen
Wat u moet doen als u meer NovoSeven injecteert dan u zou mogen
103 Indien te veel NovoSeven is geïnjecteerd, dient u onmiddellijk medisch advies te vragen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten NovoSeven te injecteren Indien u vergeet NovoSeven te injecteren, of als u de behandeling wilt stoppen, raadpleeg dan uw arts.
Het voor gebruik gereedmaken en injecteren van de oplossing Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan NovoSeven bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Er is minder dan één bijwerking gerapporteerd per 1.000 doses NovoSeven.
Ernstige bijwerkingen (zeer zeldzaam, betreft minder dan één gebruiker per 10.000) • Bloedproppen in slagaders die kunnen leiden tot een hartaanval of beroerte • Bloedproppen in aders die kunnen leiden tot bloedproppen in de longen • Bloedproppen in de lever, voornamelijk bij patiënten met een leverziekte of patiënten die een leveroperatie ondergaan.
In de meerderheid van de gerapporteerde gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische aandoeningen door al bestaande risicofactoren zoals een recente operatie, recent crush syndroom, vernauwde slagaders door ziekte, leveraandoening of een ernstige bloedbesmetting.
Minder ernstige bijwerkingen (zeer zeldzaam, betreft minder dan één gebruiker per 10.000) Uitslag; Koorts; Misselijkheid; Verhoogde leverenzymen.
Geïsoleerde gevallen van overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties werden gerapporteerd.
Herinner uw arts eraan als u een verleden van allergische reacties heeft, want het kan nodig zijn u zorgvuldiger op te volgen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U NOVOSEVEN
• Buiten het bereik en zicht van kinderen houden • Gebruik het product niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het kartonnen doosje en de etiketten.
De datum verwijst naar de laatste dag van die maand. • Poeder en oplosmiddel beneden 25°C bewaren • Poeder en oplosmiddel beschermen tegen licht • Niet in de vriezer bewaren om schade aan de injectieflacon met oplosmiddel te voorkomen • Het is aanbevolen het product onmiddellijk na het gereedmaken van de oplossing te gebruiken.
Echter, als het niet onmiddellijk wordt gebruikt zijn de bewaartijd en bewaaromstandigheden vooraf het gebruik voor de verantwoordelijkheid van de gebruik(st)er.
Het mag niet langer dan 24 uur bij 2°C-8°C zijn, tenzij het gereedmaken voor gebruik plaatsvond onder gecontroleerde en gevalideerd bacterievrije omstandigheden..
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat NovoSeven • Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIIa (geactiveerde eptacog alfa). • De andere bestanddelen in het poeder zijn natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80, mannitol, sucrose, methionine, zoutzuur, natriumhydroxide.
De bestanddelen in het oplosmiddel zijn histidine, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injecties.
104 Het poeder voor oplossing voor injectie bevat:
1 mg/injectieflacon (overeenkomend met 50 KIE/injectieflacon), 2 mg/injectieflacon (overeenkomend met 100 KIE/injectieflacon) of 5 mg/injectieflacon (overeenkomend met 250 KIE/injectieflacon).
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing 1 mg eptacog alfa (geactiveerd).
1 KIE is gelijk aan 1.000 IE (Internationale Eenheden).
Hoe ziet NovoSeven er uit en wat is de inhoud van de verpakking De injectieflacon met poeder bevat wit poeder en de flacon met oplosmiddel bevat een heldere kleurloze oplossing.
De gereedgemaakte oplossing voor injectie is kleurloos.
Gebruik de gereedgemaakte oplossing niet als vorming van deeltjes of verkleuring te zien is.
Iedere verpakking van NovoSeven bevat: • 1 injectieflacon met wit poeder voor oplossing voor injectie • 1 injectieflacon met oplosmiddel voor het gereedmaken van de oplossing
Verpakkingen:
1 mg (50 KIE), 2 mg (100 KIE) en 5 mg (250 KIE).
U vindt de betreffende verpakkingsgrootte op de buitenverpakking.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 08/2008
105 GEBRUIKSAANWIJZING VAN NOVOSEVEN
Injectieflacon met oplosmiddel Plastic dop
Injectieflacon met poeder Plastic dop
Rubber stop
Rubber stop
Gereedmaken van de oplossing
Was uw handen.
De injectieflacons met NovoSeven poeder en oplosmiddel dienen op kamertemperatuur te zijn bij reconstitutie.
Verwijder de plastic doppen van de twee injectieflacons.
Gebruik de injectieflacons niet wanneer de doppen loszitten of ontbreken.
Reinig de rubber stoppen van de injectieflacons met alcoholdoekjes en laat ze drogen voor gebruik.
Gebruik een wegwerpspuit van een geschikte grootte en een flacon adapter, een mengnaald (20-26 G) of een ander geschikt systeem.
A Verwijder het beschermpapier van de flacon adapter zonder de adapter uit de beschermdop te nemen.
Bevestig de flacon adapter aan de injectieflacon met oplosmiddel.
Eenmaal bevestigd, verwijder de beschermdop.
Zorg ervoor dat u het uiteinde van de adapter niet aanraakt.
Indien u een mengnaald gebruikt, verwijder de mengnaald uit de verpakking zonder deze uit de beschermdop te nemen.
Schroef de mengnaald vast op de injectiespuit.
A
B Trek de zuiger naar achter zodat er lucht in de spuit kan komen, net zoveel als de hoeveelheid oplosmiddel in de injectieflacon met oplosmiddel, (ml komt overeen met cc op de injectiespuit).
B
C Schroef de injectiespuit stevig op de flacon adapter op de injectieflacon met oplosmiddel.
Indien u een mengnaald gebruikt, verwijder de beschermdop en steek de mengnaald in de rubber stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Zorg ervoor dat u de punt van de mengnaald niet aanraakt.
Injecteer de lucht in de injectieflacon door de zuiger in te duwen totdat u duidelijk weerstand voelt.
106 C
D Houd de injectiespuit met de injectieflacon met oplosmiddel ondersteboven.
Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in het oplosmiddel zit.
Trek de zuiger naar achter om het oplosmiddel in de injectiespuit te zuigen.
D
E Verwijder de lege injectieflacon die het oplosmiddel bevatte.
Als u een flacon adapter gebruikt, keer de injectiespuit om teneinde deze van de injectieflacon te verwijderen.
E
F Hecht de injectiespuit met de flacon adapter of met de mengnaald aan de injectieflacon met poeder.
Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat u de naald door het midden van de rubber stop steekt.
Houd de injectiespuit in een licht schuine stand met de injectieflacon naar beneden gericht.
Duw langzaam op de zuiger om het oplosmiddel in de injectieflacon met poeder te injecteren.
Zorg ervoor dat u de vloeistofstroom niet rechtstreeks op NovoSeven poeder richt.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
F
G Zwenk de injectieflacon zacht tot het poeder opgelost is.
Schud de injectieflacon niet.
Hierdoor zal het mengsel gaan schuimen.
Controleer de oplossing op zichtbare deeltjes en verkleuring.
Als u één van
107 beide ziet, mag u de oplossing niet gebruiken.
Gereedgemaakt NovoSeven product is een heldere, kleurloze oplossing.
Houd de flacon adapter of de mengnaald gehecht aan de injectieflacon.
G
Hoewel NovoSeven gedurende 24 uur na het voor gebruik gereedmaken stabiel blijft, dient u de oplossing onmiddellijk na het gereedmaken te gebruiken om infectie te voorkomen.
Als u de oplossing niet onmiddellijk gebruikt, dient u de injectieflacon met de injectiespuit eraan gehecht in een koelkast te bewaren bij 2°C tot 8°C, niet langer dan 24 uur.
Bewaar de oplossing niet, tenzij uw arts hiermee instemt.
De oplossing injecteren
H Zorg ervoor dat de zuiger volledig ingedrukt is alvorens de injectiespuit om te keren (door de druk in de injectiespuit kan deze namelijk opnieuw zijn uitgeduwd).
Indien u een mengnaald gebruikt, zorg ervoor dat de naaldpunt in de oplossing zit.
Houd de injectiespuit met de injectieflacon erop ondersteboven en trek aan de zuiger om alle injectievloeistof in de spuit te zuigen.
H
I Indien u een flacon adapter gebruikt, schroef de adapter met de lege injectieflacon los.
Indien u een mengnaald gebruikt, verwijder de mengnaald uit de injectieflacon, plaats het beschermkapje weer op de mengnaald en draai de mengnaald van de injectiespuit.
NovoSeven is nu gereed voor injectie.
Volg de procedure voor injectie die uw beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg u heeft geleerd.
I
J Gooi de injectiespuit, injectieflacons, alle ongebruikte producten en andere afvalmaterialen op een veilige manier weg, zoals uitgelegd door uw beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
108 J
109