BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL TOT UITVOERING TE BRENGEN DOOR DE LIDSTATEN
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL TE RICHTEN AAN DE LIDSTATEN
De Lidstaten moeten zich ervan verzekeren dat alle voorwaarden of beperkingen met betrekking tot het veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel zoals hieronder beschreven, ten uitvoer worden gebracht:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal garanderen dat vóór de introductie alle artsen die van plan zijn om Tasigna voor te schrijven en alle apothekers die Tasigna zouden kunnen afleveren, worden voorzien van een informatiepakket voor de professionele zorgverlener, dat het volgende bevat: • Educatieve brochure • Samenvatting van productkenmerken (SmPC) en bijsluiter en etikettering
Belangrijke onderdelen die de educatieve brochure moet bevatten
• Beknopte achtergrondinformatie over Tasigna, de goedgekeurde indicatie en dosering • Informatie over de cardiale risico’ s die verband houden met het gebruik van Tasigna o Dat Tasigna verlenging van het QT-interval kan veroorzaken en dat Tasigna niet voorgeschreven dient te worden aan patiënten met risico op aritmie, voornamelijk op torsade de pointes. o De noodzaak om gelijktijdig voorschrijven van geneesmiddelen die het QT-interval zouden kunnen verlengen, te vermijden o Voorzichtigheid bij het voorschrijven aan patiënten met een geschiedenis van of risicofactoren voor coronaire hartziekte o Dat Tasigna vochtretentie, hartfalen en pulmonair oedeem kan veroorzaken
• Dat Tasigna wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en dat sterke remmers of inductoren van dit enzym de blootstelling aan Tasigna aanmerkelijk kunnen beïnvloeden. o Dat remmers het potentieel voor bijwerkingen, in het bijzonder verlenging van het QT-interval, kunnen verhogen. o Om patiënten te waarschuwen over geneesmiddelen die zonder medisch voorschrift verkregen kunnen worden, in het bijzonder sint-janskruid
• De noodzaak om patiënten te informeren over de effecten van voedsel op Tasigna o Niet te eten binnen twee uur vóór en één uur na inname van Tasigna o De noodzaak om voedsel zoals grapefruit-/pompelmoessap, dat CYP3A4 enzymen remt, te vermijden
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/798
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
TASIGNA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Tasigna?
Tasigna is een geneesmiddel dat de werkzame stof nilotinib bevat.
Het is beschikbaar in de vorm van lichtgele capsules (200 mg).
Wanneer wordt Tasigna voorgeschreven?
Tasigna wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML), een kanker van de witte bloedcellen waarbij granulocyten (een type witte bloedcel) ongecontroleerd beginnen te groeien.
Het wordt gebruikt bij patiënten die ‘ Philadelphia-chromosoom positief’ (Ph+) zijn, dit betekent dat sommige van hun genen zich hebben herschikt om een speciaal chromosoom, het zogenaamde Philadelphia-chromosoom, te vormen.
Dit chromosoom produceert een enzym dat leidt tot de ontwikkeling van leukemie.
Tasigna wordt gebruikt in de ‘ chronische’ en ‘ acceleratie’ -fases van CML.
Er is geen informatie beschikbaar over de werkzaamheid bij patiënten bij wie de ziekte zich in een blastaire crisis bevindt (een andere fase van CML).
Tasigna wordt gebruikt wanneer patiënten andere behandelingen niet verdragen, waaronder imatinib (een ander middel tegen kanker), of wanneer hun ziekte er niet op reageert.
Aangezien het aantal patiënten met CML klein is, wordt de ziekte als ‘ zeldzaam’ beschouwd, en Tasigna werd op 26 mei 2006 aangewezen als ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Tasigna gebruikt?
Een behandeling met Tasigna dient te worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de diagnostiek en de behandeling van CML.
De aanbevolen dosis is twee capsules tweemaal daags, zolang de patiënt er baat bij heeft.
De dosis moet worden verminderd of de behandeling moet worden onderbroken indien de patiënt bepaalde bijwerkingen heeft die het bloed beïnvloeden.
De twee doses moeten met een tussenpoos van twaalf uur worden ingenomen.
De capsules worden in zijn geheel met een glas water ingenomen en twee uur voor en een uur na iedere dosis mag niet gegeten worden.
Tasigna kan in voorkomende gevallen met bepaalde andere geneesmiddelen worden toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie of met bepaalde hartproblemen.
Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in dit EPAR is opgenomen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Tasigna?
Nilotinib, de werkzame stof van Tasigna, behoort tot de groep geneesmiddelen die proteïnekinaseremmers worden genoemd.
De werking van deze geneesmiddelen berust op een blokkering van bepaalde enzymen, met name proteïnekinasen.
De werking van nilotinib berust op een blokkering van het proteïnekinase genaamd ‘ BCR-ABL’ -kinase.
Dit enzym wordt door leukemiecellen geproduceerd, waardoor deze cellen zich op oncontroleerbare wijze gaan vermenigvuldigen.
Door BCR-ABL-kinase te blokkeren, helpt Tasigna de verspreiding van leukemiecellen onder controle te houden.
Hoe is Tasigna onderzocht?
De werking van Tasigna werd eerst in experimentele modellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De werkzaamheid van Tasigna werd onderzocht in twee hoofdstudies onder 439 patiënten met CML, die imatinib niet verdroegen of die niet meer op de behandeling ermee reageerden.
Tasigna werd niet vergeleken met een andere behandeling.
De eerste studie omvatte in totaal 320 patiënten, bij wie de ziekte in de ‘ chronische fase’ verkeerde en drie kwart van deze groep reageerde niet meer op imatinib.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het aantal patiënten met een ‘ major cytogenetische respons’ (het aandeel witte bloedcellen van de patiënten met het Philadelphia chromosoom was gedaald tot minder dan 35%).
De tweede studie omvatte in totaal 119 patiënten, bij wie de ziekte in de ‘ acceleratiefase’ verkeerde en vier vijfde van deze groep reageerde niet meer op imatinib.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het percentage patiënten met een ‘ hematologische respons’ (een terugkeer tot normale waarden witte bloedcellen in het bloed).
Welke voordelen bleek Tasigna tijdens de studies te hebben?
In de studie bij patiënten met CML in de chronische fase, vertoonden 156 (49%) van de 320 patiënten een major cytogenetische respons, na behandeling met Tasigna gedurende gemiddeld 341 dagen (ongeveer elf maanden).
In de studie bij patiënten met CML in de acceleratiefase, vertoonden 50 (42%) van de 119 patiënten een hematologische respons, na behandeling met Tasigna gedurende gemiddeld 202 dagen (ongeveer zeven maanden).
In beide studies had Tasigna een soortgelijke werking bij patiënten die imatinib niet verdroegen of die niet meer op de behandeling ermee reageerden.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Tasigna in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Tasigna (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn trombocytopenie (laag gehalte aan bloedplaatjes), neutropenie (laag gehalte aan witte bloedcellen), anemie (laag gehalte aan rode bloedcellen), hoofdpijn, misselijkheid, constipatie, diarree, uitslag, jeuk, vermoeidheid en toegenomen concentraties lipase in het bloed (een enzym aangemaakt door de alvleesklier).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Tasigna.
Tasigna mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor nilotinib of voor een van de andere bestanddelen.
Waarom is Tasigna goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Tasigna, hoewel het middel niet is vergeleken met een andere behandeling, voldoende is aangetoond en overeenkomt met die van een ander middel in dezelfde klasse.
Het Comité heeft geconcludeerd dat de voordelen van Tasigna groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve CML in de chronische en acceleratiefase, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende middelen waaronder imatinib.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Tasigna.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Tasigna te waarborgen?
De firma die Tasigna vervaardigt, zal in elke lidstaat een informatiepakket voor artsen en apothekers beschikbaar stellen die het middel voorschrijven of verstrekken.
Het pakket dient hen eraan te herinneren hoe Tasigna veilig bij patiënten kan worden gebruikt.
Overige informatie over Tasigna:
©EMEA 2007
2/3
De Europese Commissie heeft op 19 november 2007 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Tasigna verleend aan Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Tasigna.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Tasigna.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/07/422/001
Tasigna
200 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Al)
28 capsules
EU/1/07/422/002
Tasigna
200 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik Blisterverpakking (PA/Al / / PVC/Al)
28 capsules
EU/1/07/422/003
Tasigna
200 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik Blisterverpakking (PVC/PVDC/Al)
112 capsules
EU/1/07/422/004
Tasigna
200 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik Blisterverpakking (PA/Al / / PVC/Al)
112 capsules
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 200 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén harde capsule bevat 200 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
Hulpstof:
Lactosemonohydraat:
156,11 mg per capsule.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Wit tot enigszins geel poeder in lichtgele ondoorzichtige harde gelatine capsules, maat 0 met rode axiale bedrukking “ NVR/TKI”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Tasigna is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib.
Gegevens op het gebied van de werkzaamheid bij patiënten met CML in blastaire crisis zijn niet beschikbaar.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van CML-patiënten.
De aanbevolen dosering van Tasigna is 400 mg tweemaal daags.
De behandeling moet worden voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.
Tasigna moet tweemaal daags worden ingenomen, met een tussenpoos van ongeveer 12 uur, en mag niet met voedsel worden ingenomen.
De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water.
2 uur vóór inname van de dosis en ten minste 1 uur nadat de dosis is ingenomen mag geen voedsel worden genuttigd.
Tasigna kan worden gegeven in combinatie met hematopoëtische groeifactoren zoals erythropoëtine of granulocyt kolonie-stimulerende factor (G-CSF), indien klinisch geïndiceerd.
Tasigna kan worden gegeven met hydroxyureum of anagrelide, indien klinisch geïndiceerd.
Dosisaanpassingen of -wijzigingen Het kan nodig zijn Tasigna tijdelijk te staken en/of de dosis ervan te verlagen vanwege hematologische bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie), die geen verband houden met de onderliggende leukemie (zie Tabel 1).
2 Tabel 1
Dosisaanpassingen voor neutropenie en trombocytopenie
Chronische fase CML bij 400 mg tweemaal daags
ANC * < 1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes aantal < 50 x 109/l
1.
2.
Stop Tasigna en controleer het bloedbeeld.
Hervat binnen 2 weken met de voorgaande dosis indien ANC > 1,0 x 109/l en/of plaatjes > 50 x 109/l.
3.
Indien bloedtellingen laag blijven, kan een dosisverlaging naar 400 mg eenmaal daags nodig zijn.
Acceleratiefase CML bij 400 mg tweemaal daags
ANC * < 0,5 x 109/l en/of bloedplaatjes aantal < 10 x 109/l
1.
2.
Stop Tasigna en controleer het bloedbeeld.
Hervat binnen 2 weken met de voorgaande dosis indien ANC > 1,0 x 109/l en/of plaatjes > 20 x 109/l.
3.
Indien bloedtellingen laag blijven, kan een dosisverlaging naar 400 mg eenmaal daags nodig zijn.
* ANC = absoluut aantal neutrofielen
Indien zich klinisch significante matige of ernstige niet-hematologische toxiciteit ontwikkelt, moet de toediening worden onderbroken en kan deze worden hervat met 400 mg eenmaal daags zodra de bijwerking is verdwenen.
Indien klinisch van toepassing, moet het opnieuw verhogen van de dosis naar 400 mg tweemaal daags worden overwogen.
Verhoogd serumlipase: bij graad 3-4 serumlipasestijgingen moet de dosis worden verlaagd naar 400 mg eenmaal daags of moet de dosis worden onderbroken.
Serumlipasespiegels moeten maandelijks worden bepaald of indien klinisch geïndiceerd.
Verhoogde bilirubine en levertransaminases: bij graad 3-4 bilirubinestijgingen moet de dosis worden verlaagd naar 400 mg eenmaal daags of moet de dosis worden onderbroken.
Bilirubine en levertransaminases moeten maandelijks worden bepaald of indien klinisch geïndiceerd.
Indien een dosis wordt vergeten, dient de patiënt geen aanvullende dosis, maar de gebruikelijke voorgeschreven volgende dosis, te nemen.
Kinderen en jongeren Tasigna wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en jongeren jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).
Oudere patiënten Ongeveer 30% van de personen in klinische studies waren 65 jaar of ouder.
Er zijn geen grote verschillen waargenomen met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten ≥ 65 jaar vergeleken met volwassenen van 18 tot 65 jaar.
Patiënten met nierfunctiestoornissen Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een gestoorde nierfunctie.
Aangezien nilotinib en haar metabolieten niet via de nieren worden uitgescheiden, is een afname in de totale lichaamsklaring niet te verwachten bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Patiënten met leverfunctiestoornissen Tasigna is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornissen.
Patiënten met leverfunctiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubriek 4.4).
3 Hartaandoeningen Bij de klinische onderzoeken werden patiënten met ongecontroleerde of significante hartaandoeningen (bijv. recent myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie) uitgesloten van deelname.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met relevante hartaandoeningen (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Myelosuppressie Behandeling met Tasigna is geassocieerd met (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria graad 3-4) trombocytopenie, neutropenie en anemie.
Deze bijwerkingen treden vaker op bij patiënten met CML in de acceleratiefase.
Een compleet bloedbeeld moet elke twee weken worden bepaald gedurende de eerste 2 maanden en vervolgens iedere maand of op klinische indicatie.
Myelosuppressie was in het algemeen omkeerbaar en doorgaans goed behandelbaar door tijdelijk staken van Tasigna of door dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
QT-intervalverlenging Er is aangetoond dat Tasigna op een concentratieafhankelijke wijze de cardiale ventriculaire repolarisatie verlengt, zoals gemeten aan de hand van het QT-interval op het oppervlakte ECG.
In het fase II onderzoek bij patiënten met CML in de chronische of acceleratiefase, die resistent of intolerant waren voor imatinib, was de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de gemiddelde duur van het QTcF interval bij “ steady state” respectievelijk 6 en 8 msec.
QTcF van > 500 msec werd waargenomen bij < 1% van deze patiënten.
In klinische onderzoeken werden geen torsade de pointes waargenomen.
Bij een onderzoek met gezonde vrijwilligers met blootstellingen die vergelijkbaar waren met de blootstellingen zoals waargenomen bij patiënten, was de gemiddelde duur van QTcF intervalverandering ten opzichte van de uitgangswaarde 7 msec (CI ± 4 msec), en dit gecorrigeerd voor het gemiddelde placebo effect.
Niemand had een QTcF > 450 msec.
Bovendien werden geen klinisch relevante aritmieën waargenomen tijdens de uitvoering van het onderzoek en vooral van belang is dat er geen episodes van torsade de pointes (van voorbijgaande of aanhoudende aard) zijn waargenomen.
Significante verlenging van het QT-interval kan optreden wanneer nilotinib niet op de juiste wijze wordt ingenomen met krachtige CYP3A4 remmers en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het potentieel hebben om het QT-interval te verlengen en/of voedsel (zie rubriek 4.5).
De aanwezigheid van hypokaliëmie en hypomagnesiëmie kan dit effect verder versterken.
Verlenging van het QT- interval kan patiënten blootstellen aan het risico op een fatale afloop.
Tasigna moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een verlenging van het QTc- interval hebben of die een significant risico hebben op de ontwikkeling ervan, zoals degenen:
- met congenitaal lange QT-verlenging
- met ongecontroleerde of significante hartaandoening, waaronder recent myocardinfarct,
congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie.
- die antiarrhythmica krijgen of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging.
Zorgvuldige controle van effecten op het QTc interval is wenselijk en een ECG uitgangswaarde is aanbevolen voordat de behandeling met Tasigna wordt gestart en indien klinisch geïndiceerd.
Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moeten worden gecorrigeerd voordat Tasigna wordt toegediend, en moeten periodiek worden gecontroleerd tijdens de therapie.
4 Interacties met andere geneesmiddelen De toediening van Tasigna met stoffen die sterke CYP3A4 remmers zijn (zoals, maar niet beperkt tot, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, moxifloxacine, claritromycine, telithromycine, ritonavir) moet worden vermeden.
Mocht behandeling met één van deze middelen nodig zijn, dan wordt aanbevolen om de behandeling met Tasigna, indien mogelijk, te onderbreken (zie rubriek 4.5).
Indien tijdelijke onderbreking van de behandeling met Tasigna niet mogelijk is, is strenge controle van de individu op verlenging van het QT-interval aangewezen (zie rubrieken 4.2, 4.5 en 5.2).
Gelijktijdig gebruik van Tasigna met geneesmiddelen die krachtige inductoren van CYP3A4 zijn (bijv. fenytoïne, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) kan de blootstelling aan nilotinib waarschijnlijk klinisch relevant verlagen.
Daarom moet bij gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen met minder potentie voor CYP3A4 inductie worden gekozen, bij patiënten die Tasigna krijgen (zie rubriek 4.5).
Onderdrukking van maagzuursecretie zou kunnen resulteren in lagere blootstelling aan nilotinib.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van antacida, H2-blokkers of protonpompremmers met Tasigna niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Effect van voedsel Voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid van nilotinib.
Tasigna mag niet samen met voedsel worden ingenomen (zie rubrieken 4.2 en 4.5) en moet 2 uur na een maaltijd worden ingenomen.
Gedurende ten minste 1 uur nadat de dosis is ingenomen mag geen voedsel worden genuttigd.
Grapefruit-/pompelmoessap en ander voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 remt, moeten worden vermeden.
Leverfunctiestoornissen Tasigna is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornissen.
Bij de klinisch onderzoeken werden patiënten met alaninetransaminase (ALT) en/of aspartaattransaminase (AST) > 2,5 (of > 5, indien gerelateerd aan ziekte) keer de bovengrens van de normaalwaarde en/of totale bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van de normaalwaarde, uitgesloten van deelname.
Het metabolisme van nilotinib is voornamelijk hepatisch.
Patiënten met leverfunctiestoornissen zouden daarom een verhoogde blootstelling aan nilotinib kunnen hebben en moeten met voorzichtigheid worden behandeld (zie rubriek 4.2).
Serumlipase Stijgingen in serumlipase zijn waargenomen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis.
Lactose Tasigna capsules bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Actieve stoffen die de serumconcentraties van nilotinib kunnen verhogen Nilotinib wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd en is ook een substraat voor de “ multi-drug” efflux pomp, P-glycoproteïne (Pgp).
Daarom kunnen de absorptie en de daaropvolgende eliminatie van systemisch geabsorbeerd nilotinib worden beïnvloed door actieve stoffen die invloed hebben op CYP3A4 en/of Pgp.
De blootstelling aan nilotinib bij gezonde vrijwilligers was verdrievoudigd bij gelijktijdige toediening van de krachtige CYP3A4 remmer ketoconazol.
Gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4 remmers, zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, moxifloxacine, claritromycine en telithromycine moet daarom worden vermeden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Verhoogde blootstelling aan nilotinib zou ook kunnen worden verwacht met matige CYP3A4 remmers.
Het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen zonder of met weinig CYP3A4 remming moet worden overwogen.
5 Actieve stoffen die de serumconcentraties van nilotinib kunnen verlagen Rifampicine, een krachtige CYP3A4 inductor, verlaagt de Cmax van nilotinib met 64% en de AUC van nilotinib met 80%.
Rifampicine en nilotinib mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
De gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) kan de blootstelling aan nilotinib waarschijnlijk eveneens verlagen tot een klinisch relevante mate.
Bij patiënten bij wie CYP3A4 inductoren zijn geïndiceerd, moeten andere middelen met een lager inductiepotentieel voor het enzym worden gekozen.
Nilotinib heeft een pH-afhankelijke oplosbaarheid.
Daarom zou de absorptie van nilotinib kunnen worden verlaagd door actieve stoffen die de maagzuursecretie onderdrukken.
Het gelijktijdig gebruik van antacida, H2-blokkers of protonpompremmers met Tasigna wordt niet aanbevolen.
Actieve stoffen waarvan de systemische concentraties kunnen veranderen door nilotinib Nilotinib is een relatief sterke remmer van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en UGT1A1 in vitro, en kan de concentraties van actieve stoffen die door deze enzymen worden geëlimineerd verhogen.
De klinische relevantie van deze potentiële interacties is niet onderzocht maar voorzichtigheid is geboden met name met gelijktijdig gebruik van nilotinib en geneesmiddelen met een nauwe therapeutische index.
Tevens verhoogde toediening van een enkelvoudige dosis Tasigna met oraal toegediend midazolam aan gezonde personen de midazolamblootstelling met 30%.
Het kan niet worden uitgesloten dat het effect van nilotinib groter is bij “ steady state”.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Tasigna gelijktijdig wordt toegediend met substraten van deze enzymen met een nauwe therapeutische index [zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine)].
Aangezien warfarine wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 en CYP3A4 moet het met voorzichtigheid worden gegeven.
Andere antistollingsmiddelen moeten worden overwogen.
Antiarrhythmica en andere actieve stoffen die het QT-interval kunnen verlengen Nilotinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die verlenging van het QT-interval hebben of kunnen ontwikkelen, zoals patiënten die worden behandeld met antiarrhythmica zoals amiodaron, disopyramide, procaïnamide, kinidine en sotalol of andere geneesmiddelen die kunnen leiden tot QT-interval verlenging, zoals chloroquine, halofantrine, claritromycine, haloperidol en methadon (zie rubriek 4.4).
Andere interacties die de serumconcentraties kunnen beïnvloeden De absorptie van Tasigna neemt toe wanneer het wordt ingenomen met voedsel, met een hogere serumconcentratie als gevolg (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
Grapefruit-/pompelmoessap en ander voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 remt, moet worden vermeden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van Tasigna bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Tasigna dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
Vrouwen die zwanger kunnen raken moeten worden aangeraden om doeltreffende anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Tasigna.
Borstvoeding Het is niet bekend of nilotinib wordt uitgescheiden in humane moedermelk.
Onderzoek bij dieren toonde aan dat het wordt uitgescheiden in moedermelk.
Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens behandeling met Tasigna, omdat een risico voor de zuigeling niet kan worden uitgesloten.
6 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van nilotinib op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die duizeligheid, vermoeidheid, visuele stoornissen of andere bijwerkingen ervaren, die mogelijk invloed hebben op het vermogen om veilig te rijden of machines te bedienen, moeten deze activiteiten staken zolang de bijwerkingen aanwezig zijn (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen het gebruik van Tasigna bij 438 patiënten in een open-label multicentrisch onderzoek.
Bij afsluiting van het onderzoek was 46% van de CML patiënten in de chronische fase (CML-CP) gedurende 6 tot 12 maanden blootgesteld en 18% van de patiënten was langer dan 12 maanden blootgesteld; 62% van de patiënten met CML in de acceleratiefase (CML- AP) was 3 tot 12 maanden blootgesteld en 10% van de patiënten was langer dan 12 maanden blootgesteld.
De dosering was 400 mg tweemaal daags.
De mediane blootstellingsduur in dagen was 245 (1-502) voor de CML-CP patiënten en 138 (2-503) voor de CML-AP-patiënten.
De meest voorkomende niet-hematologische geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren rash, pruritus, misselijkheid, vermoeidheid en hoofdpijn.
De meeste van deze bijwerkingen waren mild tot matig.
Obstipatie, diarree, botpijn, artralgie, spierspasmen en perifeer oedeem werden minder vaak waargenomen en waren mild tot matigvan aard.
Staken vanwege bijwerkingen, ongeacht het causaal verband, werd waargenomen bij 16% van de CP en 14% van de AP-patiënten.
Onder behandelingsgerelateerde hematologische bijwerkingen vielen trombocytopenie (27%), neutropenie (15%) en anemie (13%).
Pleurale en pericardiale effusies en complicaties van vochtretentie traden op bij < 1% van de patiënten die Tasigna kregen.
Congestief hartfalen werd waargenomen bij 1% van de patiënten.
Gastrointestinale en CZS bloedingen werden gemeld bij respectievelijk 3% en 1% van de patiënten.
QTcF > 500 msec werd waargenomen bij < 1% van de patiënten.
Er zijn geen episodes van torsade de pointes (voorbijgaand of langdurig) waargenomen.
Niet-hematologische bijwerkingen (laboratoriumafwijkingen uitgezonderd) die zijn gemeld bij ten minste 5% van de patiënten in klinisch onderzoek met Tasigna zijn weergegeven in Tabel 2.
Deze zijn gerangschikt in de kolom Frequentie volgens de volgende afspraak: zeer vaak (≥ 1/10) of vaak (≥ 1/100 tot < 1/10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
7 Tabel 2
Bijwerkingen (≥ 5% van alle patiënten, n=438)
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Alle
Graad
Chronische
Accelera-
grada-
3-4
fase
tiefase
ties
Graad 3-4
Graad 3-4
%
%
%
%
Zenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak
Hoofdpijn Nausea Obstipatie Diarree Braken Buikpijn
15 19 11 10 9 5
1 < 1 0 2 < 1 < 1
2 < 1 0 2 < 1 < 1
< 1 < 1 0 < 1 0 < 1
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Vaak
Rash Pruritus Alopecia
26 22 7
1 < 1 0
< 1< 1 0
0 0 0
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak Vaak Vaak Vaak
Myalgie Artralgie Spierspasmen Botpijn
8 6 6 6
< 1 < 1 < 1 < 1 0 0 < 1 < 1
< 1 0 0 0
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Anorexie
5
0 0
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Zeer vaak Vaak Vaak
Vermoeidheid Asthenie Perifeer oedeem
16 6 5
< 1 < 1 0 0 0 0
< 1 0 0
Aanvullende gegevens uit klinisch
onderzoek
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten in klinisch onderzoek met Tasigna, met een frequentie van minder dan 5% (vaak is ≥ 1/100 tot < 1/10; soms is > 1/1.000 tot < 1/100; enkelvoudige voorvallen zijn ondergebracht onder frequentie “ niet bekend” [kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald]).
Voor afwijkende laboratoriumwaarden worden zeer vaak voorkomende voorvallen (≥ 1/10) die niet in Tabel 2 zijn vermeld, ook gemeld.
Deze bijwerkingen zijn op basis van klinische relevantie opgenomen en ingedeeld in volgorde van afnemende ernst binnen elke categorie.
Onderzoeken:
Zeer vaak: verhoogd lipase.
Vaak: verhoogd bloedamylase, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd bloedalkalinefosfatase, verhoogd gamma-glutamyltransferase, verhoogd bloedcreatininefosfokinase, verhoogd bloedglucose, afgenomen gewicht, toegenomen gewicht.
Soms: verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verlaagd bloedglucose, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedureum.
Niet bekend: verhoogd troponine, verlaagd bloedkalium, verhoogd ongeconjugeerd bloedbilirubine.
Hartaandoeningen:
Vaak: palpitaties, electrocardiogram verlengd QT-interval.
Soms: hartfalen, angina pectoris, boezemfibrilleren, pericardiale effusie, coronaire vaatziekten, cardiomegalie, hartgeruis, bradycardie.
Niet bekend: myocardinfarct, ventriculaire disfunctie, pericarditis, cardiaal fladderen, extrasystolen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Vaak: febriele neutropenie, pancytopenie.
Soms: trombocytemie, leukocytose.
8 Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid, paresthesie.
Soms: intracraniële bloeding, migraine, tremor, hypo-esthesie, hyperesthesie.
Niet bekend: hersenoedeem, bewustzijnsverlies, optische neuritis, perifere neuropathie.
Oogaandoeningen:
Soms: oogbloeding, vermindering in scherp zien, periorbitaal oedeem, conjunctivitis, oogirritatie, droge ogen.
Niet bekend: papiloedeem, diplopie, troebel zien, fotofobie, zwelling van het oog, blefaritis, pijn in het oog.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Vaak: vertigo.
Niet bekend: verstoord gehoor, oorpijn.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Vaak: dyspnoe, inspanningsdyspnoe, hoest, dysfonie.
Soms: pulmonair oedeem, pleurale effusie, interstitiële longziekte, pleurale pijn, pleuritis, epistaxis, faryngolaryngeale pijn, irritatie van de keel.
Niet bekend: pulmonale hypertensie.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: buikklachten, dyspepsie, flatulentie.
Soms: pancreatitis, maagdarmbloedingen, melaena, opgezette buik, mondzweren, gastro-oesofageale reflux, stomatitis, droge mond.
Niet bekend: ulceratieve gastrointestinale perforatie, retroperitoneale bloedingen, hematemese, maagzweer, ulceratieve oesofagitis, subileus.
Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms: dysurie, mictiedrang, nycturie, pollakisurie.
Niet bekend: nierfalen, hematurie, urinaire incontinentie.
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: nachtelijk zweten, eczeem, urticaria, erytheem, hyperhidrose, droge huid.
Soms: exfoliatieve rash, ecchymose, zwelling in het gelaat.
Niet bekend: erythema nodosum, huidulceratie, petechieën, lichtgevoeligheid.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: skeletspierpijn op de borst, skeletspierpijn.
Soms: spierzwakte.
Niet bekend: artritis, gewrichtszwelling.
Endocriene aandoeningen:
Soms: hyperthyroïdie.
Niet bekend: hypothyroïdie, thyroïditis.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak: hypomagnesiëmie, hyperkaliëmie, hyperglykemie.
Soms: hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, dehydratie, verminderde eetlust, toegenomen eetlust.
Niet bekend: diabetes mellitus, hypercalciëmie, hyperfosfatemie.
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Soms: pneumonie, urineweginfectie, gastroenteritis, faryngitis.
Niet bekend: sepsis, bronchitis, herpes simplex, candidiasis.
9 Bloedvataandoeningen:
Vaak: hypertensie, flushing.
Soms: hypertensieve crisis, hematomen.
Niet bekend: hemorragische shock, hypotensie, trombose.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: pyrexie.
Soms: pijn op de borst, gelaatsoedeem, gravitatie oedeem, griepachtige verschijnselen, rillingen, malaise.
Lever- en galaandoeningen:
Soms: hepatitis.
Niet bekend: hepatotoxiciteit, hepatomegalie, geelzucht.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: borstpijn, gynaecomastie, erectiele disfunctie.
Psychische stoornissen:
Vaak: slapeloosheid.
Soms: depressie, angst.
Niet bekend: desoriëntatie, toestand van verwarring.
Klinisch relevante of ernstige afwijkingen van hematologische of biochemische laboratoriumwaarden zijn weergegeven in Tabel 3.
Tabel 3
Graad 3-4 laboratoriumafwijkingen
CML-CP n=318% Graad 3-4
CML-AP n=120% Graad 3-4
Hematologische parameters
- Neutropenie - Trombocytopenie - Anemie
28% 28% 8%
37% 37% 23%
Biochemische parameters
- Verhoogd creatinine
< 1%
0%
- Verhoogd lipase - Verhoogd SGOT (AST) - Verhoogd SGPT (ALT) - Hypofosfatemie - Verhoogd bilirubine (totaal)
15% 1% 4% 10% 9%
17% < 1% 2% 10% 10%
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
In het geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd en zo nodig ondersteunend behandeld worden.
10 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Proteïnekinaseremmer, ATC-code:
L01XE08
Tasigna is een potente remmer van de Abl tyrosinekinase activiteit van het Bcr-Abl oncoproteïne, zowel in cellijnen als in primaire Philadelphia-chromosoom positieve leukemiecellen.
De stof bindt met hoge affiniteit aan de ATP-bindingsplaats op een zodanige manier dat het een potente remmer van wild-type Bcr-Abl is en activiteit tegen 32/33 imatinib-resistente mutantvormen van Bcr-Abl behoudt.
Als gevolg van deze biochemische activiteit remt nilotinib op selectieve wijze de proliferatie en induceert apoptose in cellijnen en in primaire Philadelphia-chromosoom positieve leukemiecellen van CML-patiënten.
In CML muizenmodellen vermindert nilotinib als enkelvoudige stof de tumorlast en verlengt de overleving na orale toediening.
Tasigna heeft weinig of geen effect tegen het merendeel van de andere onderzochte proteïnekinases, zoals Src, met uitzondering van de PDGF, Kit en Efrine receptorkinases, die worden geremd bij concentraties binnen het bereik dat wordt bereikt na orale toediening van therapeutische doses die worden aanbevolen voor de behandeling van CML (zie Tabel 4).
Tabel 4
Kinaseprofiel van nilotinib (fosforylering IC50 nM)
Bcr-Abl 20
PDGFR KIT 69 210
Klinisch onderzoek Een open-label, ongecontroleerd, multicentrisch fase II onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid van Tasigna te bepalen bij CML patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib, met afzonderlijke behandelingsarmen voor de chronische en de acceleratiefase.
De studie is nog gaande.
De werkzaamheid was gebaseerd op 320 CP patiënten en 119 AP-patiënten die waren geïncludeerd.
De mediane behandelingsduur was 341 dagen voor CP patiënten en 202 dagen voor AP- patiënten (zie Tabel 5).
Tasigna werd toegediend op continue basis (tweemaal daags 2 uur na een maaltijd en zonder voedsel gedurende ten minste één uur na toediening) tenzij er bewijs was van inadequate respons of progressie van de ziekte.
Dosisverhogingen naar 600 mg tweemaal daags waren toegestaan.
Tabel 5
Duur van blootstelling aan Tasigna
Chronische fase n=320
Acceleratiefase N=119
Mediane behandelingsduur in dagen
341
202
(25ste-75ste percentiel)
(196-437)
(103-359)
Onder resistentie voor imatinib viel het falen om een complete hematologische respons (na 3 maanden), cytogenetische respons (na 6 maanden) of “ major” cytogenetische respons (na 12 maanden) of ziekteprogressie na een eerder bereikte cytogenetische of hematologische respons, te behalen.
Onder imatinib-intolerantie vielen patiënten die stopten met imatinib vanwege toxiciteit en die geen “ major” cytogenetische respons hadden op het moment van inclusie in het onderzoek.
In totaal was 73% van de patiënten resistent voor imatinib, terwijl 27% intolerant was voor imatinib.
De meerderheid van de patiënten had een lange voorgeschiedenis van CML waaronder uitgebreide voorgaande behandeling met andere antineoplastische middelen, zoals imatinib, hydroxyureum of interferon en sommigen hadden zelfs een mislukte orgaantransplantatie (Tabel 6).
De mediane hoogste voorafgaande imatinibdosis was 600 mg/dag voor CP patiënten en 800 mg/dag voor AP-patiënten.De hoogste voorafgaande imatinibdosis was ≥ 600 mg/dag bij 75% van alle patiënten, waarvan 41%
11 imatinibdoses ≥ 800 mg/dag kregen.
Table 6
CML ziektegeschiedenis
Chronische fase (n=320)
Acceleratiefase (n=119)
Mediane tijd sinds diagnose in maanden
57
71
(bereik) Imatinib
(5-275)
(2-298)
Resistent Intolerant zonder MCyR Mediane tijd van imatinibbehandeling in
226 (71%) 94 (29%) 973
96 (81%) 23 (19%) 976
dagen (25ste-75ste percentiel)
(515-1.485)
(488-1.543)
Voorafgaand hydroxyureum Voorafgaand interferon Voorafgaand beenmergtransplantatie
83% 64% 8%
92% 58% 8%
Het primaire eindpunt bij de CP patiënten was “ major” cytogenetische respons (MCyR), gedefinieerd als eliminatie (CCyR, complete cytogenetische respons) of significante reductie tot < 35% Ph+ metafasen (partiële cytogenetische respons) van Ph+ hematopoietische cellen.
Complete hematologische respons (CHR) bij CP patiënten was beoordeeld als een secundair eindpunt.
Het primaire eindpunt bij de AP-patiënten was algemeen bevestigde hematologische respons (HR), gedefinieerd als een complete hematologische respons, geen bewijs van leukemie of terugkeer naar de chronische fase.
De MCyR werd bereikt in 49% van de 320 CP patiënten.
De meeste responders bereikten hun MCyR snel binnen 3 maanden (mediaan 2,8 maanden) na de start van de Tasigna behandeling en deze werden behouden (mediane duur is nog niet bereikt).
Onder de 156 patiënten met MCyR verloren 43 patiënten (27,6%) hun MCyR.
Patiënten die aan het begin al een CHR hadden, bereikten sneller een MCyR (1 vs.
2,8 maanden).
Van de CP patiënten die geen CHR hadden aan het begin, bereikten 70% een CHR.
De mediane tijd tot CHR was 1 maand; de mediane duur van de CHR is niet bereikt.
Het totale percentage van bevestigde HR bij 119 AP-patiënten was 42%.
De meeste responders bereikten vroeg een HR met Tasigna behandeling (mediaan 1,0 maanden) en deze was blijvend (mediane duur is niet bereikt).
Er waren geen patiënten die verlies van CHR hadden.
De graad van MCyR was 27% met een mediane tijd tot respons van 2,0 maanden.
12 De responscijfers voor de twee behandelingsarmen zijn weergegeven in Tabel 7.
Tabel 7
Respons in CML
(Beste Respons Cijfers)
Chronische fase
Acceleratiefase
Hematologische Respons (%)
Intolerant (n=94)
Resistent (n=226)
Totaal (n=320)
Totaal (n=119)
Totaal (95%CI)
-
-
-
1
42 (33-51)
Compleet NEL Terugkeer naar CP Cytogenetische Respons (%)
86 (74-94) - -
64 (56-72) - -
70 - -
(63-76) 25
7 10
“ Major” (95%CI) Compleet Partieel
52 (42-62) 39 13
47 (41-54) 32 15
49 34 14
(43-54)
27 (19-35) 15 12
NEL = no evidence of leukaemia/marrow response (geen bewijs van leukemie/merg respons) 1 114 CP patiënten hadden een CHR aan het begin en konden daarom niet worden beoordeeld voor complete hematologische respons
Gegevens op het gebied van de werkzaamheid bij patiënten met CML-BC zijn nog niet beschikbaar.
Separate behandelingsarmen werden ook geïncludeerd in het fase II onderzoek om Tasigna te onderzoeken in een groep van CP- en AP-patiënten die uitgebreid werden behandeld met meervoudige therapieën waaronder een tyrosinekinaseremmer als aanvulling op imatinib.
Het onderzoek loopt nog.
Van deze patiënten waren er 30/36 (83%) behandelingsresistent, niet intolerant.
Bij 22 CP patiënten bij wie werd gekeken naar de werkzaamheid, induceerde Tasigna in 32% van de gevallen een MCyR en een CHR in 50% van de gevallen.
Bij 11 AP-patiënten, bij wie werd gekeken naar de werkzaamheid, induceerde de behandeling een totaal HR in 36% van de gevallen.
Na falen van imatinib werden 24 verschillende Bcr-Abl mutaties waargenomen bij 45% van de patiënten met CML in de chronische fase en 57% van de patiënten met CML in de acceleratiefase bij wie werd gekeken naar mutaties.
Tasigna liet werkzaamheid zien bij patiënten die een verscheidenheid van Bcr-Abl mutaties hadden, die gepaard gingen met imatinib-resistentie, met uitzondering van T315I.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Piekconcentraties van nilotinib worden 3 uur na orale toediening bereikt.
Nilotinib absorptie na orale toediening was ongeveer 30%.
Wanneer Tasigna met voedsel werd gegeven aan gezonde vrijwilligers waren Cmax en oppervlakte onder de serumconcentratie-tijdscurve (AUC) van nilotinib verhoogd met 112% respectievelijk 82%, in vergelijking met een nuchtere toestand.
Bij toediening van Tasigna 30 minuten of 2 uur na voedselinname nam de biologische beschikbaarheid van nilotinib toe met 29% respectievelijk 15% (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.5).
Distributie De bloed/plasma-ratio van nilotinib is 0,71.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 98% op basis van in vitro onderzoek.
Biotransformatie De belangrijkste wegen van metabolisme die zijn geïdentificeerd bij gezonde personen zijn oxidatie en hydroxylatie.
Nilotinib is de belangrijkste component die in het serum aanwezig is.
Geen van de metabolieten dragen in belangrijke mate bij aan de farmacologische werking van nilotinib.
Nilotinib wordt primair gemetaboliseerd door CYP3A4, met mogelijk geringe bijdrage van CYP2C8.
13 Eliminatie Na een enkelvoudige dosis van radiogelabeld nilotinib bij gezonde personen werd meer dan 90% van de dosis geëlimineerd binnen 7 dagen, voornamelijk in feces (94% van de dosis).
Het oorspronkelijke geneesmiddel maakt 69% van de dosis uit.
Lineariteit / non-lineariteit “ Steady-state” nilotinib blootstelling was dosisafhankelijk, met toenames, kleiner dan dosisproportioneel, in de systemische blootstelling bij doseringen hoger dan 400 mg, eenmaaldaags.
De dagelijkse serumblootstelling aan nilotinib met 400 mg tweemaal daags bij “ steady-state” was 35% hoger dan met een 800 mg eenmaaldaagse dosering.
Er was geen relevante toename in blootstelling aan nilotinib wanneer de dosis werd verhoogd van 400 mg tweemaal daags naar 600 mg tweemaal daags.
Karakteristieken bij patiënten De “ steady-state” situatie werd hoofdzakelijk bereikt op dag 8.
De toename in serumblootstelling aan nilotinib tussen de eerste dosis en “ steady-state” was ongeveer tweevoudig voor dagelijkse dosering en 3,8-voudig voor tweemaal daags dosering.
De schijnbare eliminatiehalfwaardetijd, geschat uit meervoudige doses farmacokinetiek bij dagelijks doseren, was ongeveer 17 uur.
Interpatiënt variabiliteit in nilotinib farmacokinetiek was matig tot hoog.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Nilotinib is onderzocht in onderzoek met betrekking tot veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, reproductietoxiciteit en fototoxiciteit.
Nilotinib had geen effecten op CZS of ademhalingsfuncties.
In vitro onderzoek met betrekking tot de cardiale veiligheid toonde een preklinisch signaal aan voor verlenging van het QT-interval, dat gebaseerd is op blokkade van hERG-kanalen en verlenging van de duur van het actiepotentiaal bij geïsoleerde konijnenharten door nilotinib.
Er waren geen effecten waargenomen in ECG bepalingen bij honden of apen, die tot maximaal 39 weken werden behandeld of in een speciaal telemetrie- onderzoek bij honden.
Onderzoek met betrekking tot toxiciteit bij herhaalde dosering bij honden tot maximaal 4 weken en bij cynomolgusapen tot maximaal 9 maanden, toonde aan dat de lever het primaire doelorgaan voor toxiciteit is van nilotinib.
Tot de veranderingen behoorden verhoogd alanineaminotransferase en alkalinefosfatase activiteit en histopathologische bevindingen (met name sinusoïdaal cel- of Kupffercelhyperplasie/hypertrofie, galblaashyperplasie en periportale fibrose).
In het algemeen waren de veranderingen in de klinische chemie volledig reversibel na een vierweekse herstelperiode en de histologische veranderingen vertoonden gedeeltelijke reversibiliteit.
Blootstellingen bij de laagste doses waarbij effecten op de lever werden waargenomen waren lager dan de blootstelling bij de mens bij een dosis van 800 mg/dag.
Bij muizen of ratten, die tot een maximum van 26 weken werden behandeld, werden slechts geringe leververanderingen geconstateerd.
Bij ratten, honden en apen werden voornamelijk reversibele verhogingen in cholesterolwaarden geconstateerd.
Genotoxiciteitsonderzoek bij bacteriële in vitro systemen en bij in vitro en in vivo systemen met en zonder metabole werking liet geen bewijs voor een mutageen potentieel van nilotinib zien.
Nilotinib induceerde geen teratogeniteit, maar vertoonde wel embryo- en foetotoxiciteit bij doses waarbij ook maternale toxiciteit werd waargenomen.
Verhoogd post-implantatie verlies is waargenomen bij zowel fertiliteitsonderzoek dat behandeling van zowel mannetjes als vrouwtjes omvatte, als embryotoxiciteitsonderzoek dat behandeling van vrouwtjes omvatte.
Embryoletaliteit en effecten op de foetus (voornamelijk afname in foetaal gewicht, premature vergroeiing van de aangezichtsbeenderen (aaneengegroeid kaakbeen/jukbeen), viscerale veranderingen en veranderingen in de skeletbeenderen) bij ratten en toegenomen resorptie van foetussen en veranderingen in de skeletbeenderen bij konijnen waren aanwezig in embryotoxiciteitsonderzoek.
In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten, leidde blootstelling aan nilotinib bij de moeder tot een verlaagd lichaamsgewicht bij de pup samengaand met veranderingen in fysieke
14 ontwikkelingsparameters en verlaagde parings- en vruchtbaarheidsindices bij de nakomelingen.
Blootstelling aan nilotinib bij vrouwtjes bij “ No-Observed-Adverse-Effect-Levels” was in het algemeen minder of gelijk aan die bij de mens bij 800 mg/dag.
Er zijn geen effecten op de sperma-aantal/mobiliteit of op de vruchtbaarheid waargenomen bij mannetjes- en vrouwtjesratten tot de hoogst onderzochte dosis, ongeveer 5 keer de aanbevolen dosering voor de mens.
Er werd aangetoond dat nilotinib licht absorbeert in het UV-B en UV-A bereik, wordt gedistribueerd in de huid en een fototoxisch potentieel vertoont in vitro, maar er zijn in vivo geen effecten waargenomen.
Het risico dat nilotinib fotosensibilisatie veroorzaakt bij patiënten wordt daarom als zeer laag beschouwd.
Er is geen carcinogeniteitsonderzoek met nilotinib uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud:
Lactosemonohydraat Crospovidon Poloxameer 188 Colloïdaal siliciumoxide, watervrij/Colloïdaal silicondioxide Magnesiumstearaat
Capsulewand:
Gelatine Titaandioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172)
Printinkt:
Schellak Rood ijzeroxide (E172) Sojalecithine (E322)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC/Al- en PA/Al/PVC/Al-blisterverpakkingen.
15 Tasigna is verkrijgbaar in week- en maandverpakkingen: • De weekverpakking bevat 28 capsules. • De maandverpakking bevat 112 capsules (4x28).
Een maandverpakking bevat 4 individuele weekenvelopverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/422/001-004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
19.11.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
16 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
17 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal garanderen dat vóór introductie alle artsen die van plan zijn om Tasigna voor te schrijven en alle apothekers die Tasigna zouden kunnen afleveren, worden voorzien van een informatiepakket voor de professionele zorgverlener, dat het volgende bevat: • Educatieve brochure • Samenvatting van de productkenmerken (SmPC) en bijsluiter en etikettering
Belangrijke onderdelen die de educatieve brochure moet bevatten
• Beknopte achtergrondinformatie over Tasigna, de goedgekeurde indicatie en dosering • Informatie over de cardiale risico’ s die verband houden met het gebruik van Tasigna o Dat Tasigna verlenging van het QT-interval kan veroorzaken en dat Tasigna niet voorgeschreven dient te worden aan patiënten met risico op aritmie, voornamelijk torsade de pointes. o De noodzaak om gelijktijdig voorschrijven van geneesmiddelen die het QT-interval zouden kunnen verlengen, te vermijden o Voorzichtigheid bij het voorschrijven aan patiënten met een geschiedenis van of risicofactoren voor coronaire hartziekte o Dat Tasigna vochtretentie, hartfalen en pulmonair oedeem kan veroorzaken
• Dat Tasigna wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en dat sterke remmers of inductoren van dit enzym de blootstelling aan Tasigna aanmerkelijk kunnen beïnvloeden. o Dat remmers het potentieel voor bijwerkingen, in het bijzonder verlenging van het QT-interval, kunnen verhogen. o Om patiënten te waarschuwen over geneesmiddelen die zonder medisch voorschrift verkregen kunnen worden, in het bijzonder sint-janskruid.
• De noodzaak om patiënten te informeren over de effecten van voedsel op Tasigna o Niet te eten binnen twee uur vóór en één uur na inname van Tasigna o De noodzaak om voedsel zoals grapefruit-/pompelmoessap, dat CYP3A4 enzymen remt, te vermijden
18 • ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet zich ervan verzekeren dat hett farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 2, gedateerd 23 oktober 2006, voorgesteld in Module 1.8.1. van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en zo lang het product op de markt is.
Risk Management Plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van de onderzoeken en additionele farmacovigilantieactiviteiten zoals uitvoerig beschreven in het farmacovigilantieplan en zoals overeengekomen in versie 2, gedateerd 19 september 2007, van het “ Risk Management Plan” (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2. van de vergunningsaanvraag en elke daarop volgende aanpassing van het RMP, zoals overeengekomen met het CHMP.
Overeenkomstig de CHMP richtlijn betreffende systemen voor “ Risk Management” voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het geactualiseerd RMP worden voorgelegd op hetzelfde tijdstip als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien moet een geactualiseerd RMP worden voorgelegd • Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die mogelijkerwijs van invloed is op de huidige veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of de risico-minimaliseringsactiviteiten • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (betreffende farmacovigilantie of risico-minimalisering) • Op verzoek van de EMEA
19 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
20 A.
ETIKETTERING
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN WEEKVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 200 mg harde capsules Nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén harde capsule bevat 200 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose – zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
22 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/422/001 EU/1/07/422/002
PVC/PVDC/Al PA/Al/PVC/Al
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 200 mg
23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 200 mg harde capsules Nilotinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN MAANDVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 200 mg harde capsules Nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén harde capsule bevat 200 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose – zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 harde capsules Maandverpakking met 4 envelopverpakkingen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
25 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/422/003 EU/1/07/422/004
PVC/PVDC/Al PA/Al/PVC/Al
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 200 mg
26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE ENVELOPVERPAKKING VAN DE MAANDVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasigna 200 mg harde capsules Nilotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén harde capsule bevat 200 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose – zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules Onderdeel van maandverpakking met 4 envelopverpakkingen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
27 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/422/003 EU/1/07/422/004
PVC/PVDC/Al PA/Al/PVC/Al
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Tasigna 200 mg
28 B.
BIJSLUITER
29 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Tasigna 200 mg harde capsules Nilotinib
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Tasigna en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Tasigna gebruikt 3.
Hoe wordt Tasigna ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Tasigna 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TASIGNA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is Tasigna Tasigna is een geneesmiddel dat een werkzame stof bevat, nilotinib genoemd.
Waarvoor wordt Tasigna gebruikt Tasigna wordt gebruikt om een type leukemie, genaamd Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (Ph-positieve CML) te behandelen.
CML is een kanker van het bloed wat er voor zorgt dat het lichaam te veel afwijkende witte bloedcellen aanmaakt.
Tasigna wordt gebruikt bij patiënten met CML die geen baat meer hebben bij een eerdere behandeling zoals imatinib.
Het wordt ook gebruikt bij patiënten die ernstige bijwerkingen kregen met een eerdere behandeling en die deze niet langer kunnen blijven gebruiken.
Hoe werkt Tasigna Bij patiënten met CML zorgt een verandering in het DNA (erfelijk materiaal) ervoor dat een signaal het lichaam vertelt om afwijkende witte bloedcellen aan te maken.
Tasigna blokkeert dit signaal en stopt zo de aanmaak van deze cellen.
Controle van uw Tasigna behandeling Tijdens de behandeling zullen er bij u regelmatig controles worden uitgevoerd, zoals bloedtesten.
Deze zullen de aantallen bloedcellen (witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes) in uw lichaam controleren om te zien hoe Tasigna wordt verdragen.
Neem contact op met uw arts als u vragen heeft over de werking van Tasigna of als u wilt weten waarom het is voorgeschreven aan u.
30 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TASIGNA GEBRUIKT
Volg alle instructies van de arts zorgvuldig op.
Deze kunnen verschillen van de algemene informatie in deze bijsluiter.
Gebruik Tasigna niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor nilotinib of voor één van de andere bestanddelen van
Tasigna die aan het eind van deze bijsluiter worden vermeld.
Als u denkt dat u allergisch bent, informeer dan uw arts voordat u Tasigna inneemt.
Wees extra voorzichtig met Tasigna
- als u een hartaandoening heeft, zoals een abnormaal electrisch signaal, genaamd “ verlenging
van het QT-interval”.
- als u wordt behandeld met geneesmiddelen die het hartritme (antiarrhythmica) of de lever (zie
Gebruik met andere geneesmiddelen) beïnvloeden.
- als u lijdt aan gebrek aan kalium of magnesium.
- als u behandeld bent geweest met een geneesmiddel van het anthracyclinetype (vaak gebruikt in
de behandeling van leukemie).
- als u een lever- of pancreasaandoening heeft.
- als u wordt behandeld met geneesmiddelen die de aanmaak van maagzuur beïnvloeden (zie
Gebruik met andere geneesmiddelen).
Als één van bovenstaande op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts.
Gebruik met andere geneesmiddelen Tasigna kan interfereren met sommige andere geneesmiddelen.
Vertel uw arts of apotheker voordat u Tasigna inneemt of u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Dit geldt met name voor: • antiarrhythmica – gebruikt om een onregelmatige hartslag te behandelen; • chloroquine, halofantrine, claritromycine, haloperidol, methadon – geneesmiddelen die een ongewenst effect kunnen hebben op de werking van het hart; • ketoconazol, itraconazol, voriconazol, moxifloxacine, claritromycine, telithromycine – gebruikt om infecties te behandelen; • ritonavir – een geneesmiddel van de klasse “ antiproteases”, gebruikt om HIV te behandelen; • carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne – gebruikt om epilepsie te behandelen; • rifampicine – gebruikt om tuberculose te behandelen; • sint-janskruid – een kruid dat wordt gebruikt om depressie en andere aandoeningen te behandelen (ook bekend als Hypericum perforatum); • midazolam – gebruikt om angst te verminderen vóór een operatieve ingreep; • warfarine – gebruikt om bloedstollingsaandoeningen (zoals bloedstolsels of trombose) te behandelen; • astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine); • antacida, H2-blokkers, protonpompremmers – gebruikt om de aanmaak van maagzuur te onderdrukken.
Het gebruik van deze geneesmiddelen moet worden vermeden tijdens uw behandeling met Tasigna.
Als u één van deze geneesmiddelen gebruikt, kan uw arts u andere geneesmiddelen voorschrijven.
U moet ook contact opnemen met uw arts als u al Tasigna inneemt en er wordt een nieuw geneesmiddel aan u voorgeschreven dat u nog niet eerder heeft gebruikt tijdens de behandeling met Tasigna.
31 Gebruik van Tasigna met voedsel en drank • Neem Tasigna niet in met voedsel.
Neem de capsules ten minste 2 uur na voedsel in en wacht dan ten minste 1 uur voordat u weer gaat eten.
Voor meer informatie, zie onder “ Wanneer Tasigna innemen” in rubriek 3.
Drink geen grapefruit-/pompelmoessap en eet geen grapefruit/pompelmoes.
Het kan de hoeveelheid Tasigna in het bloed verhogen, mogelijk tot een schadelijk niveau.
Ouderen (65 jaar en ouder) Tasigna kan worden gebruikt door ouderen van 65 jaar en ouder in dezelfde dosis als voor andere volwassenen.
Zwangerschap en borstvoeding • Tasigna wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap tenzij het strikt noodzakelijk is.
Als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, vertel het uw arts.
Hij/zij zal met u bespreken of u Tasigna kunt gebruiken tijdens uw zwangerschap. • Vrouwen die zwanger zouden kunnen worden, worden geadviseerd om doeltreffende contraceptiva te gebruiken tijdens de behandeling. • Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met Tasigna.
Vertel uw arts als u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Als u last heeft van bijwerkingen (zoals duizeligheid of gezichtsstoornissen) die invloed kunnen hebben op het vermogen om veilig te rijden of gereedschap of machines te gebruiken na het gebruik van Tasigna, moet u deze activiteiten niet ondernemen totdat het effect is verdwenen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Tasigna Dit geneesmiddel bevat lactose (ook bekend als melksuiker).
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT TASIGNA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Tasigna nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel Tasigna innemen • De startdosis is 800 mg per dag.
Deze dosis wordt bereikt door tweemaal daags twee capsules van 200 mg in te nemen.
Wanneer Tasigna innemen Neem de capsules: • tweemaal per dag in (ongeveer elke 12 uur); • ten minste 2 uur na voedsel; • wacht dan 1 uur voordat u weer gaat eten.
Als u vragen heeft over wanneer Tasigna in te nemen, ga dan naar uw arts of apotheker.
Het innemen van Tasigna elke dag op hetzelfde tijdstip helpt u zich eraan te herinneren wanneer u uw capsules moet innemen.
Hoe Tasigna in te nemen • Slik de capsules in het geheel door met water. • Maak de capsules niet open. • Gebruik geen voedsel samen met de capsules.
32 Hoelang Tasigna innemen Blijf Tasigna elke dag gebruiken voor zolang als uw arts u heeft verteld.
Dit is een langetermijn behandeling.
Uw arts zal regelmatig uw toestand onderzoeken om te controleren dat de behandeling het gewenste effect heeft.
Als u vragen heeft over hoelang u Tasigna moet innemen, vraag het dan aan uw arts.
Wat u moet doen als u meer van Tasigna heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer van Tasigna heeft ingenomen dan u zou moeten, of als iemand anders per ongeluk uw capsules heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ziekenhuis voor advies.
Laat hen de verpakking van de capsules en deze bijsluiter zien.
Medische behandeling kan nodig zijn.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Tasigna in te nemen Als u een dosis heeft gemist, neem dan uw volgende dosis in zoals gepland.
Neem geen dubbele dosis om de vergeten capsules in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Tasigna Stop niet met het gebruik van Tasigna tenzij uw arts u heeft verteld om dat te doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Tasigna bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig-ernstig en zullen in het algemeen na enkele dagen tot enkele weken behandeling verdwijnen.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Deze bijwerkingen komen vaak of soms voor of zijn gemeld bij heel weinig patiënten. • snelle toename in het gewicht, zwelling van de handen, enkels, voeten of gezicht • pijn op de borst, hoge bloeddruk, onregelmatige hartslag (tekenen van hartaandoeningen) • moeilijk ademhalen, hoesten, reutelgeruis, zwelling van de voeten of benen (tekenen van longaandoeningen) • koorts, keelpijn, zweertjes in de mond, zwakte, blauwe plekken, vaak optreden van infecties (tekenen van bloedaandoeningen) • zwakte of verlamming van de ledematen of het gezicht, moeilijk kunnen praten, heftige hoofdpijn, het zien, voelen of horen van dingen die er niet zijn (tekenen van aandoeningen van het zenuwstelsel) • dorst, droge huid, geïrriteerdheid, donkere urine, verminderde urineproductie (tekenen van nieraandoeningen) • troebel zien, verlies van gezichtsvermogen, zichtbare bloeding in het oogwit (tekenen van oogaandoeningen) • zwelling en pijn in één deel van het lichaam (tekenen van stolling in een ader) • buikpijn, misselijkheid, braken van bloed, zwarte stoelgang, verstopping, gezwollen buik (tekenen van maagdarmstelselaandoeningen) • gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine (tekenen van leveraandoeningen) • vluchtige huiduitslag, pijnlijk rode knobbels, pijn in gewrichten en spieren (tekenen van huidaandoeningen) • hevige dorst, toegenomen urineproductie, toegenomen eetlust met gewichtsverlies, vermoeidheid (tekenen van hoge suikerspiegels in het bloed) Als u één van deze bijwerkingen krijgt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
33 Sommige bijwerkingen komen zeer vaak voor.
Deze bijwerkingen komen voor bij meer dan 10 per 100 patiënten. • misselijkheid, verstopping, diarree • hoofdpijn • vermoeidheid • jeuk, huiduitslag • lage aantallen van witte bloedcellen, rode bloedcellen of bloedplaatjes en hoge lipase bloedspiegel (veranderingen in resultaten van bloedtesten) Als u veel last heeft van één van deze bijwerkingen, raadpleeg dan uw arts.
Sommige bijwerkingen komen vaak voor.
Deze bijwerkingen komen voor bij 1 tot 10 per 100 patiënten. • braken, buikpijn, last van uw maag na het eten, flatulentie • botpijn, gewrichtspijn, spierspasmen, spierpijn • rode huid, droge huid • verlies van eetlust, gewichtsverlies of gewichtstoename • haaruitval • slapeloosheid • nachtelijk zweten, overmatig zweten, opvliegers • duizeligheid, algemeen onwel gevoel; draaierig gevoel • tintelingen of gevoelloosheid • stemstoornissen • afwijking in leverfunctietesten en andere veranderingen in bloedtestresultaten zoals een hoge kaliumspiegel of een lage magnesiumspiegel • hartkloppingen (gevoel van snelle hartslag) Als u veel last heeft van één van deze bijwerkingen, raadpleeg dan uw arts.
Sommige bijwerkingen komen soms voor.
Deze bijwerkingen komen voor bij minder dan 1 per 100 patiënten. • verminderde of toegenomen gevoeligheid van de huid • oogirritatie, zwelling, afscheiding uit het oog, jeuk of roodheid, droge ogen (tekenen van oogaandoeningen) • droge mond • maagzuur, opgezwollen buik of opgeblazen gevoel in de buik • pijn in de borsten • neusbloedingen • toegenomen eetlust • angstgevoelens • depressie • moeilijk kunnen plassen of pijn bij het plassen, overdreven aandrang om te plassen • onvermogen om een erectie te krijgen of te houden • borstvergroting bij mannen • griepachtige verschijnselen • beven • minder scherp kunnen zien • vaak moeten plassen • afwijkingen in testresultaten van de nierfunctie • hevige hoofdpijn, vaak gepaard gaand met misselijkheid, braken of gevoeligheid voor licht Als u veel last heeft van één van deze bijwerkingen, raadpleeg dan uw arts.
34 De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij zeer weinig patiënten die zijn behandeld met Tasigna: • verwarring, desoriëntatie • gevoelloosheid of tintelingen in vingers en tenen • verhoogde gevoeligheid van de ogen of huid voor licht • oogpijn of roodheid, pijn, zwelling en jeuk van de oogleden • moeilijk kunnen horen, oorpijn • stijve gewrichten, spierzwakte • bewusteloosheid • bloed in urine • gewichtstoename, vermoeidheid, haaruitval, spierzwakte, het koud hebben Als u veel last heeft van één van deze bijwerkingen, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U TASIGNA
• Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. • Gebruik Tasigna niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en blisterfolie.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. • Bewaren beneden 30°C. • Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. • Gebruik geen verpakking die beschadigd is of tekenen van geknoei of vervalsing vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Tasigna
- Het werkzaam bestanddeel is nilotinib.
Elke capsule bevat 200 mg nilotinib (als
hydrochloridemonohydraat).
- De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, crospovidon, poloxameer 188, colloïdaal
siliciumoxide watervrij en magnesiumstearaat.
De capsulewand bestaat uit gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), en schellak, rood ijzeroxide (E172) en sojalecithine (E322) voor de opdruk.
Hoe ziet Tasigna er uit en wat is de inhoud van de verpakking Tasigna wordt geleverd als harde capsules.
De capsules zijn lichtgeel.
Elke capsule is voorzien van een rode opdruk (“ NVR/TKI”).
Tasigna is verkrijgbaar in weekverpakkingen en in maandverpakkingen: • De weekverpakking bevat 28 capsules. • De maandverpakking bevat 112 capsules (4x28).
Een maandverpakking bestaat uit 4 afzonderlijke weekverpakkingen.
Mogelijk zijn in uw land niet alle genoemde verpakkingen in de handel.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
35 Fabrikant Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
36 Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
37