European Medicines Agency
EMEA/H/C/964
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
RASILEZ HCT
EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Rasilez HCT?
Rasilez HCT is een geneesmiddel dat de werkzame stoffen aliskiren en hydrochloorthiazide bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (wit:
150 mg aliskiren en 12,5 mg hydrochloorthiazide; lichtgeel:
150 mg aliskiren en 25 mg hydrochloorthiazide; lichtpaars:
300 mg aliskiren en 12,5 mg hydrochloorthiazide; lichtgeel:
300 mg aliskiren en 25 mg hydrochloorthiazide).
Wanneer wordt Rasilez HCT voorgeschreven?
Rasilez HCT wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk). ‘ Essentieel’ betekent dat er geen aanwijsbare oorzaak voor de hypertensie kan worden gevonden.
Rasilez HCT wordt gebruikt bij patiënten wier bloeddruk niet adequaat onder controle kan worden gehouden met alleen aliskiren of hydrochloorthiazide.
Het kan ook worden gebruikt door patiënten wier bloeddruk goed op niveau wordt gehouden met aliskiren en hydrochloorthiazide (inname van twee aparte tabletten), om dezelfde doses van de twee werkzame stoffen te vervangen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Rasilez HCT gebruikt?
De aanbevolen dosis voor Rasilez HCT is één tablet per dag.
Rasilez HCT moet worden ingenomen bij een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip; het gebruik van grapefruitsap samen met dit geneesmiddel moet worden vermeden.
De dosis hangt af van de doses aliskiren en/of hydrochloorthiazide die de patiënt eerder innam.
Bij patiënten die eerder alleen aliskiren of hydrochloorthiazide namen, kan het nodig zijn de twee stoffen als aparte tabletten te geven en de doses aan te passen, alvorens hen over te schakelen op Rasilez HCT.
De dosis Rasilez HCT kan na twee à vier weken worden verhoogd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet naar voldoening wordt gereguleerd.
Bij patiënten wier bloeddruk al goed met de twee werkzame stoffen gereguleerd wordt, moet de dosis Rasilez HCT dezelfde doses aliskiren en hydrochloorthiazide bevatten die de patiënt voorheen innam.
Voorzichtigheid moet worden betracht met het gebruik van Rasilez HCT bij patiënten met leverklachten en het middel mag absoluut niet worden gebruikt door patiënten met ernstige lever- of nieraandoeningen.
Hoe werkt Rasilez HCT?
Rasilez HCT bevat twee werkzame stoffen, aliskiren en hydrochloorthiazide.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Aliskiren is een remmer van het enzym renine.
De stof blokkeert de activiteit van het menselijk enzym renine, dat betrokken is bij de aanmaak van een andere stof, angiotensine I, in het lichaam.
Angiotensine I wordt omgezet in het hormoon angiotensine II, dat de bloedvaten sterk vernauwt.
Door de aanmaak van angiotensine I te blokkeren daalt het gehalte van angiotensine I en angiotensine II.
Hierdoor treedt vasodilatatie (verwijding van de bloedvaten) op, zodat de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een diureticum, dat hoge bloeddruk op een andere manier tegengaat.
Het veroorzaakt een grotere uitscheiding van urine, waardoor de hoeveelheid vloeistof in het bloed afneemt en de bloeddruk verlaagd wordt.
De combinatie van de twee werkzame stoffen heeft een cumulatieve werking en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de geneesmiddelen afzonderlijk.
Door verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.
Hoe is Rasilez HCT onderzocht?
Aliskiren als op zich zelf staand geneesmiddel is sinds augustus 2007 in de Europese Unie (EU) goedgekeurd onder de naam Rasilez, Enviage, Sprimeo, Tekturna en Riprazo.
Ter ondersteuning van zijn aanvraag voor Rasilez HCT verstrekte de producent informatie die was gebruikt voor de beoordeling van aliskiren, gegevens uit de vakliteratuur en uit aanvullende onderzoeken.
Alles bij elkaar diende de producent de resultaten in van negen hoofdstudies waaraan in totaal bijna 9 000 patiënten met essentiële hypertensie deelnamen.
In de meeste studies betrof het patiënten met lichte tot matige hypertensie; in één studie betrof het patiënten met ernstige hypertensie.
In de studies werd de combinatie van aliskiren en hydrochloorthiazide vergeleken met placebo (een schijnbehandeling), met alleen aliskiren of hydrochloorthiazide, of met andere geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk (valsartan, irbesartan, lisinopril of amlodipine).
De studies duurden van acht weken tot een jaar: de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in de bloeddruk tijdens de rustfase van de hartslag (de diastolische bloeddruk of onderdruk) of tijdens de samentrekking van de hartkamers (de systolische bloeddruk of bovendruk).
Er werden drie aanvullende studies uitgevoerd om aan te tonen dat de werkzame stoffen op dezelfde wijze door het lichaam werden opgenomen als ze werden ingenomen in de vorm van aparte tabletten of als Rasilez HCT.
Welke voordelen bleek Rasilez HCT tijdens de studies te hebben?
Rasilez HCT verlaagde de bloeddruk effectiever dan de placebo.
Bij patiënten wier bloeddruk niet adequaat gereguleerd kon worden met alleen aliskiren of alleen hydrochloorthiazide, leidde overschakeling op de combinatie tot een sterkere daling van de bloeddruk dan waar de patiënten slechts één werkzame stof bleven gebruiken.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Rasilez HCT in?
De meest voorkomende bijwerking van Rasilez HCT (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) is diarree.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Rasilez HCT.
Rasilez HCT mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor aliskiren, hydrochloorthiazide, enig ander bestanddeel of sulfonamiden.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten die op gebruik van aliskiren reageerden met angio-oedeem (onderhuidse zwelling), niet bij patiënten met ernstige nier- of leveraandoeningen en evenmin bij patiënten met een te lage kaliumspiegel dan wel een te hoge calciumspiegel in het bloed.
Het mag niet samen met ciclosporine (een geneesmiddel ter vermindering van de activiteit van het afweersysteem) worden gebruikt, noch met andere geneesmiddelen die de afbraak van aliskiren in het bloed vertragen, bijvoorbeeld quinidine (dat wordt gebruikt om een onregelmatige hartslag te corrigeren) of verapamil (dat wordt gebruikt ter behandeling van hartproblemen).
Het mag ook niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.
Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Waarom is Rasilez HCT goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Rasilez HCT groter zijn dan de risico's voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen wier bloeddruk niet adequaat kan worden gereguleerd met alleen aliskiren of alleen hydrochloorthiazide, dan wel adequaat gereguleerd met gelijktijdig toegediend aliskiren en 2/3 hydrochloorthiazide, en wel in dezelfde dosissamenstelling als bij de hiervoorgenoemde combinatie.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Rasilez HCT.
Overige informatie over Rasilez HCT:
De Europese Commissie heeft op 16 januari 2009 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Rasilez HCT verleend aan Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Rasilez HCT.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/08/491/001
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
7 tabletten
EU/1/08/491/002
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
14 tabletten
EU/1/08/491/003
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/491/004
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
30 tabletten
EU/1/08/491/005
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
50 tabletten
EU/1/08/491/006
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
56 tabletten
EU/1/08/491/007
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
90 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/008
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
98 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/009
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
280 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/010
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
7 tabletten
EU/1/08/491/011
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
14 tabletten
EU/1/08/491/012
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/491/013
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
30 tabletten
EU/1/08/491/014
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
50 tabletten
EU/1/08/491/015
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
56 tabletten
EU/1/08/491/016
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
56 x 1 tabletten
EU/1/08/491/017
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
90 tabletten
EU/1/08/491/018
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
98 tabletten
1/5 EU/1/08/491/019
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
98 x 1 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/020
Rasilez HCT
150 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
280 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/021
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
7 tabletten
EU/1/08/491/022
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
14 tabletten
EU/1/08/491/023
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/491/024
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
30 tabletten
EU/1/08/491/025
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
50 tabletten
EU/1/08/491/026
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
56 tabletten
EU/1/08/491/027
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraa gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
90 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/028
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
98 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/029
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
280 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/030
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
7 tabletten
EU/1/08/491/031
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
14 tabletten
EU/1/08/491/032
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/491/033
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
30 tabletten
EU/1/08/491/034
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
50 tabletten
EU/1/08/491/035
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
56 tabletten
EU/1/08/491/036
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
56 x 1 tabletten
EU/1/08/491/037
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
90 tabletten
2/5 EU/1/08/491/038
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
98 tabletten
EU/1/08/491/039
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
98 x 1 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/040
Rasilez HCT
150 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
280 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/041
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
7 tabletten
EU/1/08/491/042
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
14 tabletten
EU/1/08/491/043
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/491/044
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
30 tabletten
EU/1/08/491/045
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
50 tabletten
EU/1/08/491/046
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
56 tabletten
EU/1/08/491/047
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
90 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/048
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
98 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/049
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
280 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/050
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
7 tabletten
EU/1/08/491/051
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
14 tabletten
EU/1/08/491/052
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/491/053
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
30 tabletten
EU/1/08/491/054
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
50 tabletten
EU/1/08/491/055
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
56 tabletten
EU/1/08/491/056
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
56 x 1 tabletten
3/5 EU/1/08/491/057
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
90 tabletten
EU/1/08/491/058
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
98 tabletten
EU/1/08/491/059
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
98 x 1 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/060
Rasilez HCT
300 mg / 12,5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
280 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/061
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
7 tabletten
EU/1/08/491/062
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
14 tabletten
EU/1/08/491/063
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/491/064
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
30 tabletten
EU/1/08/491/065
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
50 tabletten
EU/1/08/491/066
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
56 tabletten
EU/1/08/491/067
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
90 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/068
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
98 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/069
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/Al/PVC)
280 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/070
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
7 tabletten
EU/1/08/491/071
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
14 tabletten
EU/1/08/491/072
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/491/073
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
30 tabletten
EU/1/08/491/074
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
50 tabletten
EU/1/08/491/075
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
56 tabletten
4/5 EU/1/08/491/076
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
56 x 1 tabletten
EU/1/08/491/077
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
90 tabletten
EU/1/08/491/078
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
98 tabletten
EU/1/08/491/079
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
98 x 1 tabletten (multiverpakking)
EU/1/08/491/080
Rasilez HCT
300 mg / 25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PCTFE/PVC)
280 tabletten (multiverpakking)
5/5
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (in de vorm van hemifumaraat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstoffen:
Elke tablet bevat 25 mg lactosemonohydraat en 24,5 mg tarwezetmeel.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Witte, biconvexe, ovaalvormige, filmomhulde tablet, bedrukt met ‘ LCI’ op de ene zijde en ‘ NVR’ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Rasilez HCT is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle kan worden gebracht met aliskiren of hydrochloorthiazide alleen.
Rasilez HCT is geïndiceerd als substitutietherapie bij patiënten die voldoende onder controle zijn gebracht met het gelijktijdig gebruik van aliskiren en hydrochloorthiazide bij hetzelfde dosisniveau als dat van de combinatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Rasilez HCT is één tablet per dag.
Rasilez HCT dient eenmaal per dag te worden ingenomen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet samen met Rasilez HCT te worden ingenomen.
Het antihypertensieve effect wordt meestal binnen 1 week zichtbaar en het maximale effect wordt doorgaans binnen 4 weken waargenomen.
Dosering bij patiënten die niet voldoende onder controle kunnen worden gebracht met monotherapie van aliskiren of hydrochloorthiazide Een individuele dosistitratie met elk van de twee componenten kan aanbevolen worden alvorens over te schakelen op de vaste combinatie.
Indien klinisch geïndiceerd, kan een directe overschakeling van monotherapie op de vaste combinatie in overweging worden genomen.
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle kan worden gebracht met aliskiren 150 mg of hydrochloorthiazide 12,5 mg alleen.
2 Als de bloeddruk na een behandeling van 2-4 weken nog niet onder controle is, kan de dosis getitreerd worden tot maximaal Rasilez HCT 300 mg/25 mg per dag.
De dosering moet per patiënt worden bepaald en aangepast op geleide van de klinische respons van de patiënt.
Dosering als substitutietherapie Gemakshalve kunnen patiënten die afzonderlijke tabletten van aliskiren en hydrochloorthiazide krijgen, overgeschakeld worden op een Rasilez HCT-tablet met een vaste combinatie die dezelfde dosis van de componenten bevat.
Gestoorde nierfunctie Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot matig gestoorde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Als gevolg van de component hydrochloorthiazide is het gebruik van Rasilez HCT gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 30 ml/min/1,73 m²) (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Gestoorde leverfunctie Thiaziden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een gestoorde leverfunctie.
De aanvangsdosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Als gevolg van de component hydrochloorthiazide is het gebruik van Rasilez HCT gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor oudere patiënten.
Pediatrische patiënten Rasilez HCT wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
− Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere, van sulfonamide afgeleide stoffen. − Voorgeschiedenis van angio-oedeem met aliskiren. − Het tweede en derde trimester van de zwangerschap, borstvoeding (zie rubriek 4.6). − Ernstig gestoorde nierfunctie (GFR < 30 ml/min/1,73 m²). − Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie. − Ernstig gestoorde leverfunctie. − Het gelijktijdig gebruik van aliskiren met ciclosporine, een zeer krachtige P-glycoproteïne (P- gp) remmer, en andere krachtige P-gp remmers (quinidine, verapamil) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hartfalen Aliskiren dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstig congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA) functionele klasse III-IV).
Rasilez HCT dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met hartfalen omdat de klinische werkzaamheids- en veiligheidsgegevens beperkt zijn.
Angioedema Zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, werd angioedema gemeld bij patiënten die met aliskiren werden behandeld.
Als angioedema optreedt, moet Rasilez HCT onmiddellijk worden gestopt en de juiste behandeling en controle worden geleverd totdat de tekenen en symptomen volledig en langdurig zijn verdwenen.
Wanneer de tong, glottis of larynx erbij betrokken zijn, moet adrenaline worden toegediend.
Verder moeten maatregelen worden genomen om
3 de luchtwegen van de patiënt veilig te stellen.
Intravasculaire volumedepletie Symptomatische hypotensie kan optreden bij patiënten met volume- en/of natriumdepletie als gevolg van hoge doses diuretica, een zoutarm dieet, diarree of braken.
Dergelijke aandoeningen moeten worden gecorrigeerd voordat Rasilez HCT wordt toegediend.
Verstoorde elektrolytenbalans Zoals voor elke patiënt die met diuretica wordt behandeld, dient periodieke bepaling van serumelektrolyten met gepaste tussenperioden te worden uitgevoerd.
Thiaziden, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen de vocht- of elektrolytenbalans verstoren (waaronder hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose).
Waarschuwingssignalen van een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en maagdarmstelselaandoeningen zoals misselijkheid of braken (zie rubriek 4.8).
Hoewel hypokaliëmie zich tijdens het gebruik van thiazidediuretica kan ontwikkelen, kan een gelijktijdige behandeling met aliskiren de door diuretica geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.
Het risico van hypokaliëmie is groter bij patiënten met levercirrose, bij patiënten die een hoge diurese hebben, bij patiënten met een onvoldoende orale inname van elektrolyten en bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met corticosteroïden of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Daarentegen kan als gevolg van de component aliskiren van Rasilez HCT hyperkaliëmie optreden.
Alhoewel met Rasilez HCT geen klinisch significante hyperkaliëmie is waargenomen, vormen nierinsufficiëntie en/of hartfalen en diabetes mellitus risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliëmie.
Bij patiënten die een risico lopen, is een gepaste controle van de kaliumspiegel in serum aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutsubstituten gelijktijdig met Rasilez HCT toegediend worden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Er is geen bewijs dat Rasilez HCT door diuretica geïnduceerde hyponatriëmie zou verminderen of voorkomen.
Over het algemeen gaat het om een klein chloridetekort dat meestal niet behandeld hoeft te worden.
Thiaziden kunnen de calciumexcretie via de urine verminderen en ze kunnen een intermitterende en lichte verhoging van het serumcalcium veroorzaken bij afwezigheid van bekende stoornissen in het calciummetabolisme.
Duidelijke hypercalciëmie kan een aanwijzing zijn voor latente hyperparathyreoïdie.
Thiaziden dienen te worden gestaakt voordat de bijschildklierfunctie wordt getest.
Van thiaziden is aangetoond dat ze de excretie van magnesium via de urine verhogen, wat tot hypomagnesiëmie kan leiden (zie ook rubriek 4.5).
Gestoorde nierfunctie en niertransplantatie Wanneer Rasilez HCT gebruikt wordt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie is een regelmatige controle van de kalium-, creatinine- en urinezuurspiegel in serum aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Rasilez HCT bij patiënten die recentelijk een niertransplantatie hebben ondergaan.
De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een gestoorde nierfunctie en een GFR van ≥ 30 ml/min/1,73 m².
Bij patiënten met een licht tot matig gestoorde nierfunctie (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² maar < 60 ml/min/1,73 m²) moet Rasilez HCT echter met voorzichtigheid worden toegediend.
4 Zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, moet men voorzichtig zijn wanneer aliskiren wordt toegediend als er aandoeningen aanwezig zijn die predisponeren voor nierdisfunctie, zoals hypovolemie (bijv. door bloedverlies, ernstige of langdurige diarree, langdurig braken, enz.), hartaandoeningen, leveraandoeningen of nieraandoeningen.
Tijdens de postmarketing ervaring werd bij patiënten die risico liepen en die aliskiren kregen acuut nierfalen gemeld.
Dit was omkeerbaar na beëindiging van de behandeling.
Als tekens van nierfalen voorkomen moet aliskiren onmiddellijk worden gestopt.
Gestoorde leverfunctie Thiaziden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een gestoorde leverfunctie of een progressieve leveraandoening omdat kleine schommelingen in de vocht- en elektrolytenbalans een hepatisch coma kunnen induceren of bespoedigen.
Er is geen klinische ervaring met Rasilez HCT bij patiënten met een gestoorde leverfunctie.
Matige P-gp remmers Het gelijktijdig toedienen van aliskiren 300 mg met ketoconazol 200 mg resulteerde in een verhoging van 76% van de aliskiren AUC, maar P-gp remmers zoals ketoconazol worden verondersteld de weefselconcentraties meer te verhogen dan de plasmaconcentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn met de toediening van aliskiren met matige P-gp remmers zoals ketoconazol (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals voor andere vasodilatatoren moeten patiënten met aorta- of mitralisklepstenose of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie met voorzichtigheid worden behandeld.
Nierarteriestenose en renovasculaire hypertensie Er zijn geen gecontroleerde klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Rasilez HCT bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose van één enkele nier.
Er is echter, zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, een verhoogd risico op nierinsufficiëntie, inclusief nierfalen, wanneer patiënten met nierarteriestenose behandeld worden met aliskiren.
Daarom moet men voorzichtig zijn bij deze patiënten.
Als nierfalen voorkomt, moet de behandeling worden gestopt.
Metabole en endocriene effecten Een behandeling met thiazide kan glucosetolerantie verminderen.
Bij diabetici kunnen doseringsaanpassingen van insuline of orale hypoglykemische middelen nodig zijn.
Latente diabetes mellitus kan optreden tijdens een behandeling met thiazide.
Tot op heden zijn er geen gegevens uit klinische studies die specifiek werden ontworpen om de veiligheid van Rasilez HCT bij diabetici te evalueren, beschikbaar.
Een stijging van de cholesterol- en triglyceridespiegels is in verband gebracht met een behandeling met thiazidediuretica.
Bij bepaalde patiënten die met thiazide behandeld worden, kan hyperurikemie optreden of kan een manifestatie van jicht bespoedigd worden.
Algemeen Wanneer zich ernstige en aanhoudende diarree voordoet, moet de behandeling met Rasilez HCT worden gestopt.
Zoals met alle antihypertensiva kan een overmatige daling van de bloeddruk bij patiënten met ischemische cardiopathie of een ischemische cardiovasculaire aandoening tot een myocardinfarct of cerebrovasculair accident leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten die al dan niet een voorgeschiedenis van allergie of bronchiaal astma hebben.
Deze reacties komen echter meer voor bij patiënten die een dergelijke voorgeschiedenis hebben.
Verergering of activering van systemische lupus erythematosus is gemeld bij gebruik van thiazidediuretica.
5 Hulpstoffen Rasilez HCT bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Rasilez HCT bevat tarwezetmeel.
Het is geschikt voor mensen met coeliakie.
Patiënten met een overgevoeligheid voor tarwe (anders dan coeliakie) dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die een invloed hebben op kalium:
Het kalium-verlagende effect van hydrochloorthiazide wordt afgezwakt door het kaliumsparende effect van aliskiren.
Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium kan naar verwachting echter worden versterkt door andere geneesmiddelen die verband houden met een kaliumverlies en hypokaliëmie (bv. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G natrium, corticosteroïden, ACTH, salicylzuurderivaten).
Op basis van ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem (RAS) remmen, kan daarentegen het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutsubstituten die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die de kaliumspiegels in serum kunnen verhogen (bv. heparinenatrium) tot verhoogde kaliumspiegels in serum leiden.
Bij patiënten die een risico lopen, wordt een gepaste controle van de kaliumspiegel in serum aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Geneesmiddelen waarop kaliumstoornissen in serum een invloed hebben:
Een regelmatige controle van de kaliumspiegel in serum wordt aanbevolen wanneer Rasilez HCT wordt toegediend met geneesmiddelen waarop kaliumstoornissen in serum een invloed hebben (bv. digitalisglycosiden, anti- arrhythmica).
Andere antihypertensiva:
Het antihypertensieve effect van Rasilez HCT kan versterkt worden bij het gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.
Aanvullende informatie over interacties van aliskiren Aliskiren heeft geen bekende klinisch relevante interacties met geneesmiddelen die vaak gebruikt worden om hypertensie of diabetes te behandelen.
Stoffen die in klinisch farmacokinetische onderzoeken met aliskiren zijn bestudeerd, omvatten acenocoumarol, atenolol, celecoxib, fenofibraat, pioglitazon, allopurinol, isosorbide-5-mononitraat, irbesartan, digoxine, ramipril, valsartan, metformine, amlodipine, atorvastatine, cimetidine en hydrochloorthiazide.
Er zijn geen klinisch relevante interacties vastgesteld.
Als gevolg hiervan hoeft de dosis van aliskiren of van deze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen niet te worden aangepast.
P-glycoproteïne interacties:
MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) bleek het belangrijkste efflux systeem te zijn dat betrokken is bij de intestinale absorptie en galexcretie van aliskiren in preklinische studies.
Inductoren van het P-gp (Sint-Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van aliskiren kunnen verlagen.
Alhoewel dit niet onderzocht is voor aliskiren, is het bekend dat P-gp ook de weefselopname van allerlei substraten reguleert en dat P-gp remmers de weefsel/plasma concentratieverhouding kunnen verhogen.
Daarom kunnen P-gp remmers weefselwaarden meer verhogen dan plasmawaarden.
Het potentieel voor geneesmiddelinteracties aan de P-gp plaats zal waarschijnlijk afhangen van de mate van remming van dit transporteiwit.
Sterke P-gp remmers:
Een geneesmiddelinteractiestudie met enkelvoudige doses bij gezonde personen heeft aangetoond dat ciclosporine (200 en 600 mg) de Cmax van aliskiren 75 mg ongeveer 2,5 keer verhoogt en de AUC ongeveer 5 keer.
De verhoging kan groter zijn bij hogere doses aliskiren.
Om die reden is het gelijktijdig gebruik van aliskiren en sterke P-gp remmers gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
6 Matige P-gp remmers:
Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg) met aliskiren (300 mg) resulteerde in een stijging van aliskiren plasmaspiegels (AUC en Cmax) met 80%.
Uit preklinische onderzoeken blijkt dat gelijktijdige toediening van aliskiren en ketoconazol de gastrointestinale absorptie van aliskiren verhoogt en de galexcretie vermindert.
Het is te verwachten dat de verandering in de plasmaspiegels van aliskiren in de aanwezigheid van ketoconazol binnen het bereik ligt dat zou worden bereikt als de dosis van aliskiren zou worden verdubbeld; doses aliskiren tot 600 mg, ofwel het dubbele van de hoogste aanbevolen therapeutische dosis, bleken goed verdragen te worden in gecontroleerde klinische onderzoeken.
Toch is het te verwachten dat P-gp remmers de weefsel concentraties meer verhogen dan de plasma concentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn als aliskiren wordt toegediend met ketokonazol of andere matige P-gp remmers (itraconazol, clarithromycine, telithromycine, amiodarone).
P-gp substraten of zwakke remmers:
Geen relevante interacties met atenolol, digoxine, amlodipine of cimetidine zijn waargenomen.
Wanneer toegediend met atorvastatine (80 mg), steeg de steady-state AUC en Cmax van aliskiren (300 mg) met 50%.
Pompelmoessap/grapefruitsap:
Bij gebrek aan gegevens kan een mogelijke interactie tussen pompelmoessap/grapefruitsap en aliskiren niet worden uitgesloten.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet samen met Rasilez HCT te worden ingenomen.
Furosemide:
Wanneer aliskiren gelijktijdig met furosemide werd toegediend, daalden de AUC en Cmax van furosemide met respectievelijk 28% en 49%.
Het wordt daarom aanbevolen om de effecten te controleren wanneer een behandeling met furosemide wordt ingesteld of aangepast om een mogelijk gebruik van een te kleine hoeveelheid te vermijden tijdens klinische situaties van volumeoverbelasting.
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDs):
Zoals met andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken kunnen NSAIDs het antihypertensieve effect van aliskiren verminderen.
Bij sommige patiënten met een verslechterde nierfunctie (gedehydrateerde patiënten of oudere patiënten) kan aliskiren indien samen toegediend met NSAIDs, een verdere verslechtering van de nierfunctie veroorzaken, inclusief mogelijkheid acuut nierfalen, dat gewoonlijk omkeerbaar is.
Daarom vereist de combinatie van aliskiren met NSAID voorzichtigheid, vooral bij oudere patiënten.
Warfarine:
De effecten van aliskiren op de farmacokinetiek van warfarine zijn niet beoordeeld.
Interacties met voedsel:
Bij maaltijden met een hoog vetgehalte is aangetoond dat ze de opname van aliskiren aanzienlijk verminderen.
Aanvullende informatie over interacties van hydrochloorthiazide Bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende geneesmiddelen een interactie vertonen met thiazidediuretica:
Lithium:
De renale klaring van lithium wordt door thiaziden verminderd en daarom kan het risico van lithiumtoxiciteit verhoogd zijn bij gebruik van hydrochloorthiazide.
De gelijktijdige toediening van lithium en hydrochloorthiazide wordt niet aanbevolen.
Als deze combinatie essentieel blijkt te zijn, wordt aanbevolen de lithiumspiegel in serum tijdens gelijktijdig gebruik zorgvuldig te controleren.
Alcohol:
Orthostatische hypotensie kan versterkt worden.
Antidiabetica (orale middelen en insulines):
Mogelijk moet de dosering van het antidiabeticum worden aangepast (zie rubriek 4.4).
Cholestyramine en colestipolharsen:
In geval van anionenuitwisselende harsen is de absorptie van hydrochloorthiazide verminderd.
7 Digitalisglycosiden:
Thiazide-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie bevordert digitalis- geïnduceerde hartritmestoornissen (zie rubriek 4.4).
NSAIDs:
Bij sommige patiënten kan de toediening van een NSAID de diuretische, natriuretische en antihypertensieve effecten van thiazidediuretica verminderen.
Pressoraminen (bv. noradrenaline):
Het effect van pressoraminen kan verminderd zijn.
Anti-jichtgeneesmiddelen:
Mogelijk moet de dosering van anti-jichtgeneesmiddelen worden aangepast aangezien hydrochloorthiazide de urinezuurspiegel in serum kan doen stijgen.
Mogelijk moet de dosering van probenecid of sulfinpyrazon worden verhoogd.
De gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen stijgen.
Calciumzouten:
Thiazidediuretica kunnen als gevolg van een verminderde excretie de calciumspiegels in serum verhogen.
Als calciumsupplementen of calciumsparende geneesmiddelen (bv. een vitamine D-behandeling) moeten worden voorgeschreven, moeten de calciumspiegels in serum worden gecontroleerd en moet de calciumdosering dienovereenkomstig worden aangepast.
Curarederivaten (bv. tubocurarine):
Het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia kan door hydrochloorthiazide versterkt worden.
Andere interacties:
Het hyperglykemisch effect van bètablokkers en diazoxide kan door thiaziden worden versterkt.
Anticholinergica (bv. atropine, biperiden) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door een verminderde motiliteit van het maagdarmstelsel en verlengde maaglediging.
Thiaziden kunnen het risico op bijwerkingen als gevolg van amantadine doen stijgen.
Thiazi den kunnen de renale excretie van cytotoxica (bv. cyclofosfamide, methotrexaat) doen dalen en hun myelosuppressieve effecten versterken.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van aliskiren bij zwangere vrouwen.
Aliskiren was niet teratogeen bij ratten of konijnen (zie rubriek 5.3).
Andere middelen die een directe werking hebben op het RAS zijn in verband gebracht met ernstige foetale misvormingen en neonataal overlijden wanneer ze tijdens het tweede en derde trimester werden gebruikt.
Langdurige blootstelling aan thiaziden tijdens het derde trimester van de zwangerschap kan het plasmavolume bij de moeder evenals de uteroplacentaire bloedstroom verminderen, wat foetoplacentale ischemie en groeivertraging kan veroorzaken.
Bovendien zijn na blootstelling vlak vóór de bevalling zeldzame gevallen van hypoglykemie en trombocytopenie bij neonaten gemeld.
Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken met deze combinatie uitgevoerd en daarom dient Rasilez HCT niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap te worden gebruikt en ook niet bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden.
Het tweede en derde trimester van de zwangerschap vormen een contra-indicatie voor gebruik (zie rubriek 4.3).
Voorafgaand aan een geplande zwangerschap dient op een geschikte alternatieve behandeling overgeschakeld te worden.
Indien een zwangerschap wordt vastgesteld tijdens de behandeling moet de behandeling met Rasilez HCT zo snel mogelijk worden stopgezet.
Borstvoeding Rasilez HCT is tijdens de borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Het is niet bekend of aliskiren in de moedermelk terechtkomt.
Bij zogende ratten werd aliskiren in de melk uitgescheiden.
Thiaziden zijn in de moedermelk aanwezig en kunnen de borstvoeding remmen.
Ze kunnen tot negatieve biologische effecten leiden, waaronder hypokaliëmie, hemolyse (glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort) en overgevoeligheid als gevolg van sulfonamide-eigenschappen.
8 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het is onwaarschijnlijk dat Rasilez HCT invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Bij het besturen van een voertuig of bij het bedienen van machines moet men er echter rekening mee houden dat duizeligheid of sufheid af en toe kan optreden wanneer men met een antihypertensivum wordt behandeld.
4.8 Bijwerkingen
Combinatie aliskiren/hydrochloorthiazide De veiligheid van Rasilez HCT is onderzocht in 9 klinische onderzoeken met meer dan 3.900 patiënten, waarvan er meer dan 700 langer dan 6 maanden en 190 langer dan 1 jaar zijn behandeld.
De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen verband met geslacht, leeftijd, BMI (‘ body mass index’), ras of etnische afkomst.
De behandeling met Rasilez HCT gaf bij doses tot 300 mg/25 mg een totale incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar is met die van placebo.
Over het algemeen waren de bijwerkingen van lichte en van voorbijgaande aard en slechts af en toe moest de behandeling worden stopgezet.
De vaakst voorkomende bijwerking van het geneesmiddel is diarree.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen wordt gedefinieerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Diarree:
Diarree is een dosisgebonden bijwerking van aliskiren.
In gecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van diarree bij patiënten die met Rasilez HCT behandeld werden 1,3% vergeleken met 1,4% bij patiënten die met aliskiren of 1,9% bij patiënten die met hydrochloorthiazide werden behandeld.
Serumkalium:
In een groot placebogecontroleerd klinisch onderzoek wogen bij vele patiënten de tegengestelde effecten van aliskiren (150 mg of 300 mg) en hydrochloorthiazide (12,5 mg of 25 mg) op de kaliumspiegel in serum ongeveer tegen elkaar op.
Bij andere patiënten kan een van de twee effecten overwegen.
Bij patiënten die een risico lopen moet de kaliumspiegel in serum regelmatig op de aangewezen tijdstippen worden gecontroleerd om een mogelijke verstoorde elektrolytenbalans te kunnen detecteren (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten Met Rasilez HCT kunnen bijwerkingen optreden die eerder gemeld zijn met een van de afzonderlijke componenten, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken zijn waargenomen.
Aliskiren De behandeling met aliskiren tot 300 mg gaf een algemene incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar was met die van placebo.
Over het algemeen waren de bijwerkingen van lichte en voorbijgaande aard en slechts af en toe moest de behandeling worden stopgezet.
De meest voorkomende bijwerking is diarree.
De bekende bijwerkingen van aliskiren worden beschreven in de tabel hieronder gebruik makend van dezelfde conventie als eerder beschreven voor de vaste combinatie.
9 Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag Angio-oedeem
Bij gecontroleerde klinische onderzoeken kwam angio-oedeem zelden voor tijdens de behandeling met aliskiren en kwam het met een vergelijkbare frequentie als bij de behandeling met placebo of hydrochloorthiazide.
Gevallen van angio-oedeem werden ook gerapporteerd tijdens postmarketing ervaring (frequentie onbekend).
Indien bepaalde tekenen optreden die een allergische reactie doen vermoeden moeten patiënten stoppen met de behandeling en hun arts raadplegen (zie rubriek 4.4).
De incidentie van hoest was vergelijkbaar bij patiënten die met placebo (0,6%) en met aliskiren (0,9%) werden behandeld.
Hemoglobine en hematocriet:
Er werden kleine dalingen waargenomen van hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 0,05 mmol/l en 0,16 volumeprocent).
Er waren geen patiënten die de behandeling als gevolg van anemie stopzetten.
Dit effect is ook waargenomen met andere middelen die een werking hebben op het RAS, zoals ACE-remmers en angiotensine receptor blokkers.
Serumkalium:
Stijgingen in serumkalium waren minimaal en traden af en toe op bij patiënten met essentiële hypertensie die alleen met aliskiren werden behandeld (0,9% ten opzichte van 0,6% met placebo).
In één onderzoek waarbij aliskiren bij diabetici in combinatie met een ACE-remmer werd gebruikt, waren de stijgingen in serumkalium echter frequenter (5,5%).
Net zoals met elk middel dat een werking heeft op het RAS is daarom een routinematige controle van elektrolyten en van de nierfunctie geïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus, nieraandoeningen of hartfalen.
In postmarketing ervaring werden renale dysfunctie en gevallen van acuut nierfalen gemeld bij patiënten die risico liepen (zie rubriek 4.4).
Hydrochloorthiazide Bijwerkingen (ongeacht of deze verband houden met het geneesmiddel) die bij het gebruik van hydrochloorthiazide alleen zijn gemeld, omvatten:
10 Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
Aplastische anemie, beenmergdepressie, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie
Psychische stoornissen
Niet bekend:
Depressie, slaapstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Niet bekend:
Rusteloosheid, licht gevoel in het hoofd, vertigo, paresthesie, duizeligheid
Oogaandoeningen
Niet bekend:
Wazig zicht van voorbijgaande aard, xanthopsie
Hartaandoeningen
Niet bekend:
Hartritmestoornissen
Bloedvataandoeningen
Niet bekend:
Orthostatische hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Niet bekend:
Ademhalingsnood (inclusief pneumonitis en longoedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen
Niet bekend:
Pancreatitis, anorexia, diarree, constipatie, geïrriteerde maag, sialadenitis, verminderde eetlust
Lever- en galaandoeningen
Niet bekend:
Geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend:
Anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotische angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), cutane lupus erythematosusachtige reacties, reactivering van cutane lupus erythematosus, lichtgevoeligheidsreacties, huiduitslag, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Niet bekend:
Zwakte, spierspasme
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend
Interstitiële nefritis, gestoorde nierfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Niet bekend
Koorts
Onderzoeken
Niet bekend:
Verstoorde elektrolytenbalans, waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie (zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glycosurie, hyperglykemie, verhoogde cholesterol- en triglyceridenwaarden
4.9 Overdosering
Er is geen informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Rasilez HCT.
De meest waarschijnlijke uiting van overdosering is hypotensie, als gevolg van het antihypertensieve effect van aliskiren.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytendepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratatie als gevolg van overmatige diurese.
De meest voorkomende tekenen en symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.
Hypokaliëmie kan leiden tot spierspasmen en/of kan hartritmestoornissen die verband houden met het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde anti-arrhythmica verergeren.
Als symptomatische hypotensie optreedt, moet een ondersteunende behandeling worden ingesteld.
11 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van renineremmer (aliskiren) en diuretica (hydrochloorthiazide), ATC-code:
C09XA52
Rasilez HCT combineert twee antihypertensiva om de bloeddruk bij patiënten met essentiële hypertensie onder controle te brengen: aliskiren behoort tot de klasse van directe renineremmers en hydrochloorthiazide tot de klasse van thiazidediuretica.
De combinatie van deze stoffen met complementaire werkingsmechanismen geeft een additief antihypertensief effect waardoor de bloeddruk sterker daalt dan bij het gebruik van de afzonderlijke componenten.
Aliskiren Aliskiren is een oraal werkzame, niet-peptide, krachtige en selectieve directe remmer van humaan renine.
Door remming van het enzym renine, remt aliskiren het renine-angiotensinesysteem (RAS) aan het begin van de cascade, waardoor de omzetting van angiotensinogeen tot angiotensine I wordt voorkomen en de angiotensine I en angiotensine II spiegels afnemen.
Terwijl andere middelen met een remmende werking op het RAS (angiotensin-converting-enzyme-remmers (ACE-remmers) en angiotensine II-receptorblokkers (ARB’ s)) een compenserende verhoging van de plasmarenineactiviteit (PRA) veroorzaken, zorgt een behandeling met aliskiren bij hypertensieve patiënten voor een daling van de PRA met ongeveer 50 tot 80%.
Vergelijkbare dalingen werden waargenomen wanneer aliskiren met andere antihypertensiva werd gecombineerd.
De klinische implicaties van de effecten op de PRA zijn op dit ogenblik niet bekend.
Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van aliskiren in doses van 150 mg en 300 mg tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk.
Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval (waarbij het effect aanhield tot ’ s ochtends vroeg) met een gemiddelde piek- tot dalverhouding voor diastolische reactie van maximaal 98% voor de dosis van 300 mg.
85 tot 90% van het maximale bloeddrukverlagende effect werd na 2 weken waargenomen.
Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling (12 maanden) en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst.
Er is geen bewijs gevonden met betrekking tot hypotensie bij de eerste dosis en er was geen effect op de polsslag bij patiënten die in gecontroleerde klinische onderzoeken behandeld werden.
Na stopzetting van de behandeling verviel de bloeddruk geleidelijk in de uitgangswaarden over een periode van enkele weken; er was geen bewijs voor een reboundeffect voor de bloeddruk of PRA.
In een 6 maanden durend onderzoek bij 599 patiënten met hypertensie, type 2 diabetes mellitus en nefropathie, die allen losartan 100 mg en geoptimaliseerde antihypertensieve achtergrondtherapie kregen, resulteerde de toevoeging van aliskiren 300 mg in een 20% reductie versus placebo van de albumine/creatinine ratio in de urine (UACR), van 58 mg/mmol naar 46 mg/mmol.
Het aandeel van patiënten bij wie de UACR bij het eindpunt met tenminste 50% was verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde was 24,7% en 12,5%, respectievelijk voor aliskiren en placebo.
De klinische relevantie van een verlaging van de UACR is niet bewezen zonder een effect op de bloeddruk.
Aliskiren had geen invloed op de serumconcentratie van creatinine maar werd wel in verband gebracht met een verhoogde frequentie (4,2% tegenover 1,9% voor placebo) van kalium in het serum (≥ 6,0 mmol/l), hoewel dit statistisch niet significant was.
In een 3 maanden durend onderzoek bij 302 patiënten met mild stabiel hartfalen, die allemaal de standaard therapie voor stabiel hartfalen kregen, werd de toevoeging van aliskiren 150 mg goed verdragen.
De B-type natriuretisch peptidewaarden (BNP) waren verlaagd met 25% in de Rasilez groep vergeleken met de placebogroep.
De klinische betekenis van deze verlaging is echter niet bekend.
12 Onderzoeken met een combinatietherapie zijn beschikbaar met aliskiren toegevoegd aan het diureticum hydrochloorthiazide, de ACE-remmer ramipril, de calciumkanaalblokker amlodipine, de ARB valsartan en de bètablokker atenolol.
Deze combinaties waren werkzaam en werden goed verdragen.
Hydrochloorthiazide De plaats waar thiazidediuretica werken is hoofdzakelijk in de distale niertubulus.
Het is aangetoond dat er in de bijnierschors een receptor met hoge affiniteit aanwezig is als belangrijkste bindingsplaats voor de werking van het thiazidediureticum en de remming van NaCl-transport in de distale niertubulus.
Het werkingsmechanisme van thiaziden gebeurt door remming van de Na+Cl-symporter door te concurreren voor de Cl-plaats, waardoor de reabsorptiemechanismen van elektrolyten beïnvloed worden: rechtstreeks de uitscheiding van natrium en chloride verhogen tot een ongeveer gelijke hoeveelheid, en indirect door deze diuretische werking het plasmavolume te verminderen met een daaruit volgende verhoging van de plasmarenineactiviteit, aldosteronsecretie en kaliumverlies via de urine, en een verlaging van de kaliumspiegel in serum.
Aliskiren/hydrochloorthiazide In klinische onderzoeken kregen meer dan 3.900 hypertensieve patiënten Rasilez HCT eenmaal daags.
Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van Rasilez HCT tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk.
Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval.
Het antihypertensieve effect wordt voornamelijk binnen 1 week zichtbaar en het maximale effect wordt doorgaans binnen 4 weken waargenomen.
Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst.
Het antihypertensieve effect van een enkele dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Na stopzetting van de behandeling met aliskiren (aliskiren met of zonder toevoeging van hydrochloorthiazide) keerde de bloeddruk geleidelijk (3-4 weken) terug naar de uitgangswaarden; er was geen bewijs voor een reboundeffect.
In een placebogecontroleerd onderzoek met 2.762 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk van ≥ 95 mmHg en < 110 mmHg (gemiddelde bloeddruk bij aanvang 153,6/99,2 mmHg) werd Rasilez HCT bestudeerd.
Bij dit onderzoek leidde Rasilez HCT bij doses van 150 mg/12,5 mg tot 300 mg/25 mg tot dosisafhankelijke bloeddrukdalingen (systolisch/diastolisch) van respectievelijk 17,6/11,9 mmHg tot 21,2/14,3 mmHg ten opzichte van 7,5/6,9 mmHg met placebo.
De grotere bloeddrukdalingen met deze combinatiedoses waren ook significant groter dan de respectieve doses van aliskiren en hydrochloorthiazide wanneer deze alleen werden gebruikt.
De combinatie van aliskiren en hydrochloorthiazide neutraliseerde de reactieve stijging van PRA als gevolg van hydrochloorthiazide.
Wanneer Rasilez HCT werd toegediend bij hypertensieve patiënten met een uitgesproken verhoogde bloeddruk (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg) vertoonde Rasilez HCT bij doses van 150 mg/12,5 mg tot 300 mg/25 mg toegediend zonder optitratie van de monotherapie significant grotere percentages voor het onder controle brengen van de systolische/diastolische bloeddruk (< 140/90 mmHg) ten opzichte van de respectieve monotherapieën.
Bij deze populatie leidde Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg tot 300 mg/25 mg tot een dosisafhankelijke daling van de systolische/diastolische bloeddruk van 20,6/12,4 mmHg tot 24,8/14,5 mmHg die significant waren ten opzichte van de respectieve monotherapieën.
De veiligheid van de combinatietherapie was vergelijkbaar met die van de respectieve monotherapieën, ongeacht de ernst van de hypertensie of de aan- of afwezigheid van een bijkomend cardiovasculair risico.
Bij de combinatietherapie traden hypotensie en aanverwante bijwerkingen soms op, zonder verhoogde incidentie bij oudere patiënten.
Bij een onderzoek met 880 gerandomiseerde patiënten die niet voldoende reageerden op een behandeling met aliskiren 300 mg leidde de combinatie van aliskiren/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg tot een daling van de systolische/diastolische bloeddruk van 15,8/11,0 mmHg, een daling die significant was ten opzichte van de monotherapie met aliskiren 300 mg.
Bij een onderzoek met 722 gerandomiseerde patiënten die niet voldoende reageerden op een behandeling met
13 hydrochloorthiazide 25 mg leidde de combinatie van aliskiren/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg tot een daling van de systolische/diastolische bloeddruk van 16,78/10,7 mmHg, een daling die significant was ten opzichte van de monotherapie met hydrochloorthiazide 25 mg.
Bij een ander klinisch onderzoek werden ook de werkzaamheid en veiligheid van Rasilez HCT beoordeeld bij 489 obese hypertensieve patiënten die niet reageerden op hydrochloorthiazide 25 mg (aanvangswaarde voor systolische/diastolische bloeddruk 149,4/96,8 mmHg).
Bij deze moeilijk te behandelen populatie leidde Rasilez HCT tot een bloeddrukdaling (systolische/diastolische) van 15,8/11,9 mmHg ten opzichte van 15,4/11,3 mmHg voor irbesartan/hydrochloorthiazide, 13,6/10,3 mmHg voor amlodipine/hydrochloorthiazide en 8,6/7,9 mmHg voor een monotherapie met hydrochloorthiazide, waarbij de veiligheid vergelijkbaar was met die van de monotherapie met hydrochloorthiazide.
Bij een onderzoek met 183 gerandomiseerde patiënten met ernstige hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ≥ 105 en < 120 mmHg) bleek een behandelingsschema met aliskiren en een eventuele toevoeging van hydrochloorthiazide 25 mg veilig en werkzaam te zijn bij het verlagen van de bloeddruk.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Aliskiren Absorptie Na orale absorptie worden piekplasmaconcentraties van aliskiren na 1-3 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van aliskiren is ongeveer 2-3%.
Vetrijke maaltijden verminderen de Cmax met 85% en AUC met 70%.
Steady-state plasmaspiegels worden binnen 5-7 dagen na een eenmaal daagse toediening bereikt en steady-state spiegels zijn ongeveer twee keer zo groot als de aanvangsdosis.
Distributie Na intraveneuze toediening is het gemiddelde distributievolume bij steady-state ongeveer 135 liter, wat erop wijst dat aliskiren in grote mate in de extravasculaire ruimte gedistribueerd wordt.
De binding van aliskiren aan plasma-eiwit is matig (47-51%) en onafhankelijk van de concentratie.
Metabolisme en eliminatie De gemiddelde halfwaardetijd bedraagt ongeveer 40 uur (een bereik van 34-41 uur).
Aliskiren wordt voornamelijk ongewijzigd in de feces uitgescheiden (terugwinning van orale radioactieve dosis = 91%).
Ongeveer 1,4% van de totale orale dosis wordt gemetaboliseerd.
Het enzym dat voor dit metabolisme verantwoordelijk is, is CYP3A4.
Ongeveer 0,6% van de dosis wordt na orale toediening in de urine teruggevonden.
Na intraveneuze toediening bedraagt de gemiddelde plasmaklaring ongeveer 9 l/uur.
Lineariteit Blootstelling aan aliskiren nam naar verhouding enigszins meer toe dan de verhoging in dosis.
Na toediening van een enkele dosis binnen het dosisbereik van 75 tot 600 mg, resulteerde een 2-voudige dosisverhoging in respectievelijk een ~2,3- en 2,6-voudige verhoging in AUC en Cmax.
Er zijn geen mechanismen vastgesteld die verantwoordelijk zijn voor de afwijking van dosisproportionaliteit.
Een mogelijk mechanisme is de verzadiging van de transporters op de absorptieplaats of bij de hepatobiliaire klaringsweg.
Hydrochloorthiazide Absorptie Na een orale dosis is de absorptie van hydrochloorthiazide snel (Tmax ongeveer 2 u); de absorptiekenmerken zijn vergelijkbaar voor zowel de suspensieformulering als de tabletformulering.
Na orale toediening bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid 60-80%.
14 Er is gemeld dat de gelijktijdige toediening met voedsel zowel een stijging als een daling van de systemische beschikbaarheid van hydrochloorthiazide geeft ten opzichte van toediening in nuchtere toestand.
De omvang van deze effecten is klein en is klinisch gezien weinig belangrijk.
Distributie Het schijnbaar distributievolume bedraagt 4-8 l/kg.
Circulerend hydrochloorthiazide wordt aan serumeiwitten, hoofdzakelijk serumalbumine, gebonden (40-70%).
Bovendien accumuleert hydrochloorthiazide in erytrocyten, waarbij het niveau ongeveer 3 maal hoger ligt dan in plasma.
Metabolisme en eliminatie Na orale toediening wordt > 95% van de geabsorbeerde dosis in ongewijzigde vorm in de urine uitgescheiden.
In het algemeen zijn de distributie- en eliminatiekinetiek beschreven met een bi- exponentiële vervalfunctie met een terminale halfwaardetijd van 6-15 u.
Lineariteit Binnen het therapeutisch bereik is de verhoging van de gemiddelde AUC lineair en dosisproportioneel.
Bij herhaalde dosering wijzigt de kinetiek van hydrochloorthiazide niet, terwijl de accumulatie minimaal is bij een eenmaal daagse dosis.
Aliskiren/hydrochloorthiazide Na orale toediening van Rasilez HCT-tabletten wordt de mediane piekplasmaconcentratie binnen 1 uur bereikt voor aliskiren en na 2,5 uur voor hydrochloorthiazide.
De snelheid en mate van absorptie van Rasilez HCT stemmen overeen met de biologische beschikbaarheid van aliskiren en hydrochloorthiazide wanneer ze als afzonderlijke monotherapieën worden gegeven.
Voor Rasilez HCT is een vergelijkbaar voedseleffect waargenomen als voor de afzonderlijke monotherapieën.
Karakteristieken bij patiënten Rasilez HCT bleek effectief te zijn als antihypertensieve behandeling van eenmaal per dag bij volwassen patiënten, ongeacht het geslacht, de leeftijd, de BMI en de etnische afkomst.
De farmacokinetiek van aliskiren en hydrochloorthiazide wordt niet significant beïnvloed bij patiënten met een lichte tot matige leveraandoening.
Dientengevolge hoeft de aanvangsdosis van Rasilez HCT niet te worden aangepast bij patiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie die met Rasilez HCT worden behandeld.
Als gevolg van de component hydrochloorthiazide is het gebruik van Rasilez HCT echter gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 4.3).
Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot matig gestoorde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 4.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar voor Rasilez HCT bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).
Zoals verwacht kan worden van een stof die vrijwel uitsluitend via de nieren wordt uitgescheiden, heeft de nierfunctie een duidelijk effect op de kinetiek van hydrochloorthiazide.
Daarom is Rasilez HCT gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) (zie rubriek 4.3).
Een aanpassing van de aanvangsdosis van Rasilez HCT is niet vereist voor oudere patiënten.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor de pediatrische populatie.
15 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Farmacologische veiligheidsonderzoeken met aliskiren toonden geen bijwerkingen op zenuwstelsel-, ademhalingsstelsel- of cardiovasculaire functies.
Bevindingen tijdens herhaalde toxiciteitsonderzoeken bij dieren waren consistent betreffende de bekende mogelijkheid van plaatselijke irritatie of de verwachte farmacologische effecten van aliskiren.
In een 2 jaar durend onderzoek met ratten en een 6 maanden durend onderzoek met transgene muizen werd geen carcinogeen vermogen vastgesteld.
Er werd één colonadenoom en één caecumadenocarcinoom genoteerd bij ratten met de dosis van 1.500 mg/kg/dag maar deze waren niet statistisch significant.
Aliskiren had geen mutageen vermogen, embryofoetale toxiciteit of teratogeniciteit.
De fertiliteit, prenatale ontwikkeling en postnatale ontwikkeling waren niet aangedaan bij ratten.
Preklinische beoordelingen ter ondersteuning van de toediening van hydrochloorthiazide bij de mens omvatten in vitro genotoxiciteitstests, reproductietoxiciteits- en carcinogeniciteitsonderzoeken bij knaagdieren.
Er zijn uitvoerige klinische gegevens beschikbaar voor hydrochloorthiazide en deze worden in de relevante rubrieken vermeld.
De bevindingen die in de 2 en 13 weken durende toxiciteitsonderzoeken zijn waargenomen, kwamen overeen met deze die eerder waren waargenomen met monotherapie van aliskiren of hydrochloorthiazide.
Er werden geen nieuwe of onverwachte bevindingen waargenomen die relevant zijn voor gebruik bij mensen.
Verhoogde cellulaire vacuolenvorming van de zona glomerulosa van de bijnier werd waargenomen tijdens een 13-weken toxiciteitsstudie bij ratten.
Deze bevinding werd waargenomen bij dieren die met hydrochloorthiazide werden behandeld, maar niet bij dieren die aliskiren alleen of de drager ervan kregen.
Er was geen bewijs dat deze bevinding werd versterkt door de combinatie van aliskiren/hydrochloorthiazide omdat dit enkel met een minimale ernst zichtbaar was bij alle dieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon Lactosemonohydraat Tarwezetmeel Povidon Magnesiumstearaat Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Talk
Omhulling:
Talk Hypromellose Macrogol Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
24 maanden
16 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PA/Alu/PVC-Alu blisterverpakkingen:
Enkelstuksverpakkingen met 7, 14, 28, 30, 50 of 56 tabletten.
Multiverpakkingen met 90, 98 of 280 tabletten.
PVC/polychloortrifluorethyleen (PCTFE) – Alu blisterverpakkingen:
Enkelstuksverpakkingen met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 of 98 tabletten.
Enkelstuksverpakkingen (geperforeerde blisterverpakking met eenheidsdosis) met 56 x 1 tablet.
Multiverpakkingen met 280 tabletten.
Multiverpakkingen (geperforeerde blisterverpakking met eenheidsdosis) met 98 x 1 tablet.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten of doseringen worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (in de vorm van hemifumaraat) en 25 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstoffen:
Elke tablet bevat 50 mg lactosemonohydraat en 49 mg tarwezetmeel.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Lichtgele, biconvexe, ovaalvormige, filmomhulde tablet, bedrukt met ‘ CLL’ op de ene zijde en ‘ NVR’ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Rasilez HCT is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle kan worden gebracht met aliskiren of hydrochloorthiazide alleen.
Rasilez HCT is geïndiceerd als substitutietherapie bij patiënten die voldoende onder controle zijn gebracht met het gelijktijdig gebruik van aliskiren en hydrochloorthiazide bij hetzelfde dosisniveau als dat van de combinatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Rasilez HCT is één tablet per dag.
Rasilez HCT dient eenmaal per dag te worden ingenomen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet samen met Rasilez HCT te worden ingenomen.
Het antihypertensieve effect wordt meestal binnen 1 week zichtbaar en het maximale effect wordt doorgaans binnen 4 weken waargenomen.
Dosering bij patiënten die niet voldoende onder controle kunnen worden gebracht met monotherapie van aliskiren of hydrochloorthiazide Een individuele dosistitratie met elk van de twee componenten kan aanbevolen worden alvorens over te schakelen op de vaste combinatie.
Indien klinisch geïndiceerd, kan een directe overschakeling van monotherapie op de vaste combinatie in overweging worden genomen.
Rasilez HCT 150 mg/25 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle kan worden gebracht met aliskiren 150 mg of hydrochloorthiazide 25 mg alleen of met Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg.
18 Als de bloeddruk na een behandeling van 2-4 weken nog niet onder controle is, kan de dosis getitreerd worden tot maximaal Rasilez HCT 300 mg/25 mg per dag.
De dosering moet per patiënt worden bepaald en aangepast op geleide van de klinische respons van de patiënt.
Dosering als substitutietherapie Gemakshalve kunnen patiënten die afzonderlijke tabletten van aliskiren en hydrochloorthiazide krijgen, overgeschakeld worden op een Rasilez HCT-tablet met een vaste combinatie die dezelfde dosis van de componenten bevat.
Gestoorde nierfunctie Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot matig gestoorde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Als gevolg van de component hydrochloorthiazide is het gebruik van Rasilez HCT gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 30 ml/min/1,73 m²) (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Gestoorde leverfunctie Thiaziden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een gestoorde leverfunctie.
De aanvangsdosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Als gevolg van de component hydrochloorthiazide is het gebruik van Rasilez HCT gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor oudere patiënten.
Pediatrische patiënten Rasilez HCT wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
− Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere, van sulfonamide afgeleide stoffen. − Voorgeschiedenis van angio-oedeem met aliskiren. − Het tweede en derde trimester van de zwangerschap, borstvoeding (zie rubriek 4.6). − Ernstig gestoorde nierfunctie (GFR < 30 ml/min/1,73 m²). − Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie. − Ernstig gestoorde leverfunctie. − Het gelijktijdig gebruik van aliskiren met ciclosporine, een zeer krachtige P-glycoproteïne (P- gp) remmer, en andere krachtige P-gp remmers (quinidine, verapamil) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hartfalen Aliskiren dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstig congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA) functionele klasse III-IV).
Rasilez HCT dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met hartfalen omdat de klinische werkzaamheids- en veiligheidsgegevens beperkt zijn.
Angioedema Zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, werd angioedema gemeld bij patiënten die met aliskiren werden behandeld.
Als angioedema optreedt, moet Rasilez HCT onmiddellijk worden gestopt en de juiste behandeling en controle worden geleverd totdat de tekenen en symptomen volledig en langdurig zijn verdwenen.
Wanneer de tong, glottis of larynx erbij betrokken zijn, moet adrenaline worden toegediend.
Verder moeten maatregelen worden genomen om
19 de luchtwegen van de patiënt veilig te stellen.
Intravasculaire volumedepletie Symptomatische hypotensie kan optreden bij patiënten met volume- en/of natriumdepletie als gevolg van hoge doses diuretica, een zoutarm dieet, diarree of braken.
Dergelijke aandoeningen moeten worden gecorrigeerd voordat Rasilez HCT wordt toegediend.
Verstoorde elektrolytenbalans Zoals voor elke patiënt die met diuretica wordt behandeld, dient periodieke bepaling van serumelektrolyten met gepaste tussenperioden te worden uitgevoerd.
Thiaziden, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen de vocht- of elektrolytenbalans verstoren (waaronder hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose).
Waarschuwingssignalen van een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en maagdarmstelselaandoeningen zoals misselijkheid of braken (zie rubriek 4.8).
Hoewel hypokaliëmie zich tijdens het gebruik van thiazidediuretica kan ontwikkelen, kan een gelijktijdige behandeling met aliskiren de door diuretica geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.
Het risico van hypokaliëmie is groter bij patiënten met levercirrose, bij patiënten die een hoge diurese hebben, bij patiënten met een onvoldoende orale inname van elektrolyten en bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met corticosteroïden of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Daarentegen kan als gevolg van de component aliskiren van Rasilez HCT hyperkaliëmie optreden.
Alhoewel met Rasilez HCT geen klinisch significante hyperkaliëmie is waargenomen, vormen nierinsufficiëntie en/of hartfalen en diabetes mellitus risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliëmie.
Bij patiënten die een risico lopen, is een gepaste controle van de kaliumspiegel in serum aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutsubstituten gelijktijdig met Rasilez HCT toegediend worden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Er is geen bewijs dat Rasilez HCT door diuretica geïnduceerde hyponatriëmie zou verminderen of voorkomen.
Over het algemeen gaat het om een klein chloridetekort dat meestal niet behandeld hoeft te worden.
Thiaziden kunnen de calciumexcretie via de urine verminderen en ze kunnen een intermitterende en lichte verhoging van het serumcalcium veroorzaken bij afwezigheid van bekende stoornissen in het calciummetabolisme.
Duidelijke hypercalciëmie kan een aanwijzing zijn voor latente hyperparathyreoïdie.
Thiaziden dienen te worden gestaakt voordat de bijschildklierfunctie wordt getest.
Van thiaziden is aangetoond dat ze de excretie van magnesium via de urine verhogen, wat tot hypomagnesiëmie kan leiden (zie ook rubriek 4.5).
Gestoorde nierfunctie en niertransplantatie Wanneer Rasilez HCT gebruikt wordt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie is een regelmatige controle van de kalium-, creatinine- en urinezuurspiegel in serum aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Rasilez HCT bij patiënten die recentelijk een niertransplantatie hebben ondergaan.
De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een gestoorde nierfunctie en een GFR van ≥ 30 ml/min/1,73 m².
Bij patiënten met een licht tot matig gestoorde nierfunctie (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² maar < 60 ml/min/1,73 m²) moet Rasilez HCT echter met voorzichtigheid worden toegediend.
20 Zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, moet men voorzichtig zijn wanneer aliskiren wordt toegediend als er aandoeningen aanwezig zijn die predisponeren voor nierdisfunctie, zoals hypovolemie (bijv. door bloedverlies, ernstige of langdurige diarree, langdurig braken, enz.), hartaandoeningen, leveraandoeningen of nieraandoeningen.
Tijdens de postmarketing ervaring werd bij patiënten die risico liepen en die aliskiren kregen acuut nierfalen gemeld.
Dit was omkeerbaar na beëindiging van de behandeling.
Als tekens van nierfalen voorkomen moet aliskiren onmiddellijk worden gestopt.
Gestoorde leverfunctie Thiaziden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een gestoorde leverfunctie of een progressieve leveraandoening omdat kleine schommelingen in de vocht- en elektrolytenbalans een hepatisch coma kunnen induceren of bespoedigen.
Er is geen klinische ervaring met Rasilez HCT bij patiënten met een gestoorde leverfunctie.
Matige P-gp remmers Het gelijktijdig toedienen van aliskiren 300 mg met ketoconazol 200 mg resulteerde in een verhoging van 76% van de aliskiren AUC, maar P-gp remmers zoals ketoconazol worden verondersteld de weefselconcentraties meer te verhogen dan de plasmaconcentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn met de toediening van aliskiren met matige P-gp remmers zoals ketoconazol (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals voor andere vasodilatatoren moeten patiënten met aorta- of mitralisklepstenose of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie met voorzichtigheid worden behandeld.
Nierarteriestenose en renovasculaire hypertensie Er zijn geen gecontroleerde klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Rasilez HCT bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose van één enkele nier.
Er is echter, zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, een verhoogd risico op nierinsufficiëntie, inclusief nierfalen, wanneer patiënten met nierarteriestenose behandeld worden met aliskiren.
Daarom moet men voorzichtig zijn bij deze patiënten.
Als nierfalen voorkomt, moet de behandeling worden gestopt.
Metabole en endocriene effecten Een behandeling met thiazide kan glucosetolerantie verminderen.
Bij diabetici kunnen doseringsaanpassingen van insuline of orale hypoglykemische middelen nodig zijn.
Latente diabetes mellitus kan optreden tijdens een behandeling met thiazide.
Tot op heden zijn er geen gegevens uit klinische studies die specifiek werden ontworpen om de veiligheid van Rasilez HCT bij diabetici te evalueren, beschikbaar.
Een stijging van de cholesterol- en triglyceridespiegels is in verband gebracht met een behandeling met thiazidediuretica.
Bij bepaalde patiënten die met thiazide behandeld worden, kan hyperurikemie optreden of kan een manifestatie van jicht bespoedigd worden.
Algemeen Wanneer zich ernstige en aanhoudende diarree voordoet, moet de behandeling met Rasilez HCT worden gestopt.
Zoals met alle antihypertensiva kan een overmatige daling van de bloeddruk bij patiënten met ischemische cardiopathie of een ischemische cardiovasculaire aandoening tot een myocardinfarct of cerebrovasculair accident leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten die al dan niet een voorgeschiedenis van allergie of bronchiaal astma hebben.
Deze reacties komen echter meer voor bij patiënten die een dergelijke voorgeschiedenis hebben.
Verergering of activering van systemische lupus erythematosus is gemeld bij gebruik van thiazidediuretica.
21 Hulpstoffen Rasilez HCT bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Rasilez HCT bevat tarwezetmeel.
Het is geschikt voor mensen met coeliakie.
Patiënten met een overgevoeligheid voor tarwe (anders dan coeliakie) dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die een invloed hebben op kalium:
Het kalium-verlagende effect van hydrochloorthiazide wordt afgezwakt door het kaliumsparende effect van aliskiren.
Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium kan naar verwachting echter worden versterkt door andere geneesmiddelen die verband houden met een kaliumverlies en hypokaliëmie (bv. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G natrium, corticosteroïden, ACTH, salicylzuurderivaten).
Op basis van ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem (RAS) remmen, kan daarentegen het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutsubstituten die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die de kaliumspiegels in serum kunnen verhogen (bv. heparinenatrium) tot verhoogde kaliumspiegels in serum leiden.
Bij patiënten die een risico lopen, wordt een gepaste controle van de kaliumspiegel in serum aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Geneesmiddelen waarop kaliumstoornissen in serum een invloed hebben:
Een regelmatige controle van de kaliumspiegel in serum wordt aanbevolen wanneer Rasilez HCT wordt toegediend met geneesmiddelen waarop kaliumstoornissen in serum een invloed hebben (bv. digitalisglycosiden, anti- arrhythmica).
Andere antihypertensiva:
Het antihypertensieve effect van Rasilez HCT kan versterkt worden bij het gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.
Aanvullende informatie over interacties van aliskiren Aliskiren heeft geen bekende klinisch relevante interacties met geneesmiddelen die vaak gebruikt worden om hypertensie of diabetes te behandelen.
Stoffen die in klinisch farmacokinetische onderzoeken met aliskiren zijn bestudeerd, omvatten acenocoumarol, atenolol, celecoxib, fenofibraat, pioglitazon, allopurinol, isosorbide-5-mononitraat, irbesartan, digoxine, ramipril, valsartan, metformine, amlodipine, atorvastatine, cimetidine en hydrochloorthiazide.
Er zijn geen klinisch relevante interacties vastgesteld.
Als gevolg hiervan hoeft de dosis van aliskiren of van deze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen niet te worden aangepast.
P-glycoproteïne interacties:
MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) bleek het belangrijkste efflux systeem te zijn dat betrokken is bij de intestinale absorptie en galexcretie van aliskiren in preklinische studies.
Inductoren van het P-gp (Sint-Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van aliskiren kunnen verlagen.
Alhoewel dit niet onderzocht is voor aliskiren, is het bekend dat P-gp ook de weefselopname van allerlei substraten reguleert en dat P-gp remmers de weefsel/plasma concentratieverhouding kunnen verhogen.
Daarom kunnen P-gp remmers weefselwaarden meer verhogen dan plasmawaarden.
Het potentieel voor geneesmiddelinteracties aan de P-gp plaats zal waarschijnlijk afhangen van de mate van remming van dit transporteiwit.
Sterke P-gp remmers:
Een geneesmiddelinteractiestudie met enkelvoudige doses bij gezonde personen heeft aangetoond dat ciclosporine (200 en 600 mg) de Cmax van aliskiren 75 mg ongeveer 2,5 keer verhoogt en de AUC ongeveer 5 keer.
De verhoging kan groter zijn bij hogere doses aliskiren.
Om die reden is het gelijktijdig gebruik van aliskiren en sterke P-gp remmers gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
22 Matige P-gp remmers:
Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg) met aliskiren (300 mg) resulteerde in een stijging van aliskiren plasmaspiegels (AUC en Cmax) met 80%.
Uit preklinische onderzoeken blijkt dat gelijktijdige toediening van aliskiren en ketoconazol de gastrointestinale absorptie van aliskiren verhoogt en de galexcretie vermindert.
Het is te verwachten dat de verandering in de plasmaspiegels van aliskiren in de aanwezigheid van ketoconazol binnen het bereik ligt dat zou worden bereikt als de dosis van aliskiren zou worden verdubbeld; doses aliskiren tot 600 mg, ofwel het dubbele van de hoogste aanbevolen therapeutische dosis, bleken goed verdragen te worden in gecontroleerde klinische onderzoeken.
Toch is het te verwachten dat P-gp remmers de weefsel concentraties meer verhogen dan de plasma concentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn als aliskiren wordt toegediend met ketokonazol of andere matige P-gp remmers (itraconazol, clarithromycine, telithromycine, amiodarone).
P-gp substraten of zwakke remmers:
Geen relevante interacties met atenolol, digoxine, amlodipine of cimetidine zijn waargenomen.
Wanneer toegediend met atorvastatine (80 mg), steeg de steady-state AUC en Cmax van aliskiren (300 mg) met 50%.
Pompelmoessap/grapefruitsap:
Bij gebrek aan gegevens kan een mogelijke interactie tussen pompelmoessap/grapefruitsap en aliskiren niet worden uitgesloten.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet samen met Rasilez HCT te worden ingenomen.
Furosemide:
Wanneer aliskiren gelijktijdig met furosemide werd toegediend, daalden de AUC en Cmax van furosemide met respectievelijk 28% en 49%.
Het wordt daarom aanbevolen om de effecten te controleren wanneer een behandeling met furosemide wordt ingesteld of aangepast om een mogelijk gebruik van een te kleine hoeveelheid te vermijden tijdens klinische situaties van volumeoverbelasting.
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDs):
Zoals met andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken kunnen NSAIDs het antihypertensieve effect van aliskiren verminderen.
Bij sommige patiënten met een verslechterde nierfunctie (gedehydrateerde patiënten of oudere patiënten) kan aliskiren indien samen toegediend met NSAIDs, een verdere verslechtering van de nierfunctie veroorzaken, inclusief mogelijkheid acuut nierfalen, dat gewoonlijk omkeerbaar is.
Daarom vereist de combinatie van aliskiren met NSAID voorzichtigheid, vooral bij oudere patiënten.
Warfarine:
De effecten van aliskiren op de farmacokinetiek van warfarine zijn niet beoordeeld.
Interacties met voedsel:
Bij maaltijden met een hoog vetgehalte is aangetoond dat ze de opname van aliskiren aanzienlijk verminderen.
Aanvullende informatie over interacties van hydrochloorthiazide Bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende geneesmiddelen een interactie vertonen met thiazidediuretica:
Lithium:
De renale klaring van lithium wordt door thiaziden verminderd en daarom kan het risico van lithiumtoxiciteit verhoogd zijn bij gebruik van hydrochloorthiazide.
De gelijktijdige toediening van lithium en hydrochloorthiazide wordt niet aanbevolen.
Als deze combinatie essentieel blijkt te zijn, wordt aanbevolen de lithiumspiegel in serum tijdens gelijktijdig gebruik zorgvuldig te controleren.
Alcohol:
Orthostatische hypotensie kan versterkt worden.
Antidiabetica (orale middelen en insulines):
Mogelijk moet de dosering van het antidiabeticum worden aangepast (zie rubriek 4.4).
Cholestyramine en colestipolharsen:
In geval van anionenuitwisselende harsen is de absorptie van hydrochloorthiazide verminderd.
23 Digitalisglycosiden:
Thiazide-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie bevordert digitalis- geïnduceerde hartritmestoornissen (zie rubriek 4.4).
NSAIDs:
Bij sommige patiënten kan de toediening van een NSAID de diuretische, natriuretische en antihypertensieve effecten van thiazidediuretica verminderen.
Pressoraminen (bv. noradrenaline):
Het effect van pressoraminen kan verminderd zijn.
Anti-jichtgeneesmiddelen:
Mogelijk moet de dosering van anti-jichtgeneesmiddelen worden aangepast aangezien hydrochloorthiazide de urinezuurspiegel in serum kan doen stijgen.
Mogelijk moet de dosering van probenecid of sulfinpyrazon worden verhoogd.
De gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen stijgen.
Calciumzouten:
Thiazidediuretica kunnen als gevolg van een verminderde excretie de calciumspiegels in serum verhogen.
Als calciumsupplementen of calciumsparende geneesmiddelen (bv. een vitamine D-behandeling) moeten worden voorgeschreven, moeten de calciumspiegels in serum worden gecontroleerd en moet de calciumdosering dienovereenkomstig worden aangepast.
Curarederivaten (bv. tubocurarine):
Het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia kan door hydrochloorthiazide versterkt worden.
Andere interacties:
Het hyperglykemisch effect van bètablokkers en diazoxide kan door thiaziden worden versterkt.
Anticholinergica (bv. atropine, biperiden) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door een verminderde motiliteit van het maagdarmstelsel en verlengde maaglediging.
Thiaziden kunnen het risico op bijwerkingen als gevolg van amantadine doen stijgen.
Thiazi den kunnen de renale excretie van cytotoxica (bv. cyclofosfamide, methotrexaat) doen dalen en hun myelosuppressieve effecten versterken.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van aliskiren bij zwangere vrouwen.
Aliskiren was niet teratogeen bij ratten of konijnen (zie rubriek 5.3).
Andere middelen die een directe werking hebben op het RAS zijn in verband gebracht met ernstige foetale misvormingen en neonataal overlijden wanneer ze tijdens het tweede en derde trimester werden gebruikt.
Langdurige blootstelling aan thiaziden tijdens het derde trimester van de zwangerschap kan het plasmavolume bij de moeder evenals de uteroplacentaire bloedstroom verminderen, wat foetoplacentale ischemie en groeivertraging kan veroorzaken.
Bovendien zijn na blootstelling vlak vóór de bevalling zeldzame gevallen van hypoglykemie en trombocytopenie bij neonaten gemeld.
Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken met deze combinatie uitgevoerd en daarom dient Rasilez HCT niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap te worden gebruikt en ook niet bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden.
Het tweede en derde trimester van de zwangerschap vormen een contra-indicatie voor gebruik (zie rubriek 4.3).
Voorafgaand aan een geplande zwangerschap dient op een geschikte alternatieve behandeling overgeschakeld te worden.
Indien een zwangerschap wordt vastgesteld tijdens de behandeling moet de behandeling met Rasilez HCT zo snel mogelijk worden stopgezet.
Borstvoeding Rasilez HCT is tijdens de borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Het is niet bekend of aliskiren in de moedermelk terechtkomt.
Bij zogende ratten werd aliskiren in de melk uitgescheiden.
Thiaziden zijn in de moedermelk aanwezig en kunnen de borstvoeding remmen.
Ze kunnen tot negatieve biologische effecten leiden, waaronder hypokaliëmie, hemolyse (glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort) en overgevoeligheid als gevolg van sulfonamide-eigenschappen.
24 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het is onwaarschijnlijk dat Rasilez HCT invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Bij het besturen van een voertuig of bij het bedienen van machines moet men er echter rekening mee houden dat duizeligheid of sufheid af en toe kan optreden wanneer men met een antihypertensivum wordt behandeld.
4.8 Bijwerkingen
Combinatie aliskiren/hydrochloorthiazide De veiligheid van Rasilez HCT is onderzocht in 9 klinische onderzoeken met meer dan 3.900 patiënten, waarvan er meer dan 700 langer dan 6 maanden en 190 langer dan 1 jaar zijn behandeld.
De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen verband met geslacht, leeftijd, BMI (‘ body mass index’), ras of etnische afkomst.
De behandeling met Rasilez HCT gaf bij doses tot 300 mg/25 mg een totale incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar is met die van placebo.
Over het algemeen waren de bijwerkingen van lichte en van voorbijgaande aard en slechts af en toe moest de behandeling worden stopgezet.
De vaakst voorkomende bijwerking van het geneesmiddel is diarree.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen wordt gedefinieerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Diarree:
Diarree is een dosisgebonden bijwerking van aliskiren.
In gecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van diarree bij patiënten die met Rasilez HCT behandeld werden 1,3% vergeleken met 1,4% bij patiënten die met aliskiren of 1,9% bij patiënten die met hydrochloorthiazide werden behandeld.
Serumkalium:
In een groot placebogecontroleerd klinisch onderzoek wogen bij vele patiënten de tegengestelde effecten van aliskiren (150 mg of 300 mg) en hydrochloorthiazide (12,5 mg of 25 mg) op de kaliumspiegel in serum ongeveer tegen elkaar op.
Bij andere patiënten kan een van de twee effecten overwegen.
Bij patiënten die een risico lopen moet de kaliumspiegel in serum regelmatig op de aangewezen tijdstippen worden gecontroleerd om een mogelijke verstoorde elektrolytenbalans te kunnen detecteren (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten Met Rasilez HCT kunnen bijwerkingen optreden die eerder gemeld zijn met een van de afzonderlijke componenten, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken zijn waargenomen.
Aliskiren De behandeling met aliskiren tot 300 mg gaf een algemene incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar was met die van placebo.
Over het algemeen waren de bijwerkingen van lichte en voorbijgaande aard en slechts af en toe moest de behandeling worden stopgezet.
De meest voorkomende bijwerking is diarree.
De bekende bijwerkingen van aliskiren worden beschreven in de tabel hieronder gebruik makend van dezelfde conventie als eerder beschreven voor de vaste combinatie.
25 Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag Angio-oedeem
Bij gecontroleerde klinische onderzoeken kwam angio-oedeem zelden voor tijdens de behandeling met aliskiren en kwam het met een vergelijkbare frequentie als bij de behandeling met placebo of hydrochloorthiazide.
Gevallen van angio-oedeem werden ook gerapporteerd tijdens postmarketing ervaring (frequentie onbekend).
Indien bepaalde tekenen optreden die een allergische reactie doen vermoeden moeten patiënten stoppen met de behandeling en hun arts raadplegen (zie rubriek 4.4).
De incidentie van hoest was vergelijkbaar bij patiënten die met placebo (0,6%) en met aliskiren (0,9%) werden behandeld.
Hemoglobine en hematocriet:
Er werden kleine dalingen waargenomen van hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 0,05 mmol/l en 0,16 volumeprocent).
Er waren geen patiënten die de behandeling als gevolg van anemie stopzetten.
Dit effect is ook waargenomen met andere middelen die een werking hebben op het RAS, zoals ACE-remmers en angiotensine receptor blokkers.
Serumkalium:
Stijgingen in serumkalium waren minimaal en traden af en toe op bij patiënten met essentiële hypertensie die alleen met aliskiren werden behandeld (0,9% ten opzichte van 0,6% met placebo).
In één onderzoek waarbij aliskiren bij diabetici in combinatie met een ACE-remmer werd gebruikt, waren de stijgingen in serumkalium echter frequenter (5,5%).
Net zoals met elk middel dat een werking heeft op het RAS is daarom een routinematige controle van elektrolyten en van de nierfunctie geïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus, nieraandoeningen of hartfalen.
In postmarketing ervaring werden renale dysfunctie en gevallen van acuut nierfalen gemeld bij patiënten die risico liepen (zie rubriek 4.4).
Hydrochloorthiazide Bijwerkingen (ongeacht of deze verband houden met het geneesmiddel) die bij het gebruik van hydrochloorthiazide alleen zijn gemeld, omvatten:
26 Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
Aplastische anemie, beenmergdepressie, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie
Psychische stoornissen
Niet bekend:
Depressie, slaapstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Niet bekend:
Rusteloosheid, licht gevoel in het hoofd, vertigo, paresthesie, duizeligheid
Oogaandoeningen
Niet bekend:
Wazig zicht van voorbijgaande aard, xanthopsie
Hartaandoeningen
Niet bekend:
Hartritmestoornissen
Bloedvataandoeningen
Niet bekend:
Orthostatische hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Niet bekend:
Ademhalingsnood (inclusief pneumonitis en longoedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen
Niet bekend:
Pancreatitis, anorexia, diarree, constipatie, geïrriteerde maag, sialadenitis, verminderde eetlust
Lever- en galaandoeningen
Niet bekend:
Geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend:
Anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotische angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), cutane lupus erythematosusachtige reacties, reactivering van cutane lupus erythematosus, lichtgevoeligheidsreacties, huiduitslag, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Niet bekend:
Zwakte, spierspasme
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend
Interstitiële nefritis, gestoorde nierfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Niet bekend
Koorts
Onderzoeken
Niet bekend:
Verstoorde elektrolytenbalans, waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie (zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glycosurie, hyperglykemie, verhoogde cholesterol- en triglyceridenwaarden
4.9 Overdosering
Er is geen informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Rasilez HCT.
De meest waarschijnlijke uiting van overdosering is hypotensie, als gevolg van het antihypertensieve effect van aliskiren.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytendepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratatie als gevolg van overmatige diurese.
De meest voorkomende tekenen en symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.
Hypokaliëmie kan leiden tot spierspasmen en/of kan hartritmestoornissen die verband houden met het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde anti-arrhythmica verergeren.
Als symptomatische hypotensie optreedt, moet een ondersteunende behandeling worden ingesteld.
27 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van renineremmer (aliskiren) en diuretica (hydrochloorthiazide), ATC-code:
C09XA52
Rasilez HCT combineert twee antihypertensiva om de bloeddruk bij patiënten met essentiële hypertensie onder controle te brengen: aliskiren behoort tot de klasse van directe renineremmers en hydrochloorthiazide tot de klasse van thiazidediuretica.
De combinatie van deze stoffen met complementaire werkingsmechanismen geeft een additief antihypertensief effect waardoor de bloeddruk sterker daalt dan bij het gebruik van de afzonderlijke componenten.
Aliskiren Aliskiren is een oraal werkzame, niet-peptide, krachtige en selectieve directe remmer van humaan renine.
Door remming van het enzym renine, remt aliskiren het renine-angiotensinesysteem (RAS) aan het begin van de cascade, waardoor de omzetting van angiotensinogeen tot angiotensine I wordt voorkomen en de angiotensine I en angiotensine II spiegels afnemen.
Terwijl andere middelen met een remmende werking op het RAS (angiotensin-converting-enzyme-remmers (ACE-remmers) en angiotensine II-receptorblokkers (ARB’ s)) een compenserende verhoging van de plasmarenineactiviteit (PRA) veroorzaken, zorgt een behandeling met aliskiren bij hypertensieve patiënten voor een daling van de PRA met ongeveer 50 tot 80%.
Vergelijkbare dalingen werden waargenomen wanneer aliskiren met andere antihypertensiva werd gecombineerd.
De klinische implicaties van de effecten op de PRA zijn op dit ogenblik niet bekend.
Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van aliskiren in doses van 150 mg en 300 mg tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk.
Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval (waarbij het effect aanhield tot ’ s ochtends vroeg) met een gemiddelde piek- tot dalverhouding voor diastolische reactie van maximaal 98% voor de dosis van 300 mg.
85 tot 90% van het maximale bloeddrukverlagende effect werd na 2 weken waargenomen.
Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling (12 maanden) en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst.
Er is geen bewijs gevonden met betrekking tot hypotensie bij de eerste dosis en er was geen effect op de polsslag bij patiënten die in gecontroleerde klinische onderzoeken behandeld werden.
Na stopzetting van de behandeling verviel de bloeddruk geleidelijk in de uitgangswaarden over een periode van enkele weken; er was geen bewijs voor een reboundeffect voor de bloeddruk of PRA.
In een 6 maanden durend onderzoek bij 599 patiënten met hypertensie, type 2 diabetes mellitus en nefropathie, die allen losartan 100 mg en geoptimaliseerde antihypertensieve achtergrondtherapie kregen, resulteerde de toevoeging van aliskiren 300 mg in een 20% reductie versus placebo van de albumine/creatinine ratio in de urine (UACR), van 58 mg/mmol naar 46 mg/mmol.
Het aandeel van patiënten bij wie de UACR bij het eindpunt met tenminste 50% was verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde was 24,7% en 12,5%, respectievelijk voor aliskiren en placebo.
De klinische relevantie van een verlaging van de UACR is niet bewezen zonder een effect op de bloeddruk.
Aliskiren had geen invloed op de serumconcentratie van creatinine maar werd wel in verband gebracht met een verhoogde frequentie (4,2% tegenover 1,9% voor placebo) van kalium in het serum (≥ 6,0 mmol/l), hoewel dit statistisch niet significant was.
In een 3 maanden durend onderzoek bij 302 patiënten met mild stabiel hartfalen, die allemaal de standaard therapie voor stabiel hartfalen kregen, werd de toevoeging van aliskiren 150 mg goed verdragen.
De B-type natriuretisch peptidewaarden (BNP) waren verlaagd met 25% in de Rasilez groep vergeleken met de placebogroep.
De klinische betekenis van deze verlaging is echter niet bekend.
28 Onderzoeken met een combinatietherapie zijn beschikbaar met aliskiren toegevoegd aan het diureticum hydrochloorthiazide, de ACE-remmer ramipril, de calciumkanaalblokker amlodipine, de ARB valsartan en de bètablokker atenolol.
Deze combinaties waren werkzaam en werden goed verdragen.
Hydrochloorthiazide De plaats waar thiazidediuretica werken is hoofdzakelijk in de distale niertubulus.
Het is aangetoond dat er in de bijnierschors een receptor met hoge affiniteit aanwezig is als belangrijkste bindingsplaats voor de werking van het thiazidediureticum en de remming van NaCl-transport in de distale niertubulus.
Het werkingsmechanisme van thiaziden gebeurt door remming van de Na+Cl-symporter door te concurreren voor de Cl-plaats, waardoor de reabsorptiemechanismen van elektrolyten beïnvloed worden: rechtstreeks de uitscheiding van natrium en chloride verhogen tot een ongeveer gelijke hoeveelheid, en indirect door deze diuretische werking het plasmavolume te verminderen met een daaruit volgende verhoging van de plasmarenineactiviteit, aldosteronsecretie en kaliumverlies via de urine, en een verlaging van de kaliumspiegel in serum.
Aliskiren/hydrochloorthiazide In klinische onderzoeken kregen meer dan 3.900 hypertensieve patiënten Rasilez HCT eenmaal daags.
Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van Rasilez HCT tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk.
Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval.
Het antihypertensieve effect wordt voornamelijk binnen 1 week zichtbaar en het maximale effect wordt doorgaans binnen 4 weken waargenomen.
Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst.
Het antihypertensieve effect van een enkele dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Na stopzetting van de behandeling met aliskiren (aliskiren met of zonder toevoeging van hydrochloorthiazide) keerde de bloeddruk geleidelijk (3-4 weken) terug naar de uitgangswaarden; er was geen bewijs voor een reboundeffect.
In een placebogecontroleerd onderzoek met 2.762 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk van ≥ 95 mmHg en < 110 mmHg (gemiddelde bloeddruk bij aanvang 153,6/99,2 mmHg) werd Rasilez HCT bestudeerd.
Bij dit onderzoek leidde Rasilez HCT bij doses van 150 mg/12,5 mg tot 300 mg/25 mg tot dosisafhankelijke bloeddrukdalingen (systolisch/diastolisch) van respectievelijk 17,6/11,9 mmHg tot 21,2/14,3 mmHg ten opzichte van 7,5/6,9 mmHg met placebo.
De grotere bloeddrukdalingen met deze combinatiedoses waren ook significant groter dan de respectieve doses van aliskiren en hydrochloorthiazide wanneer deze alleen werden gebruikt.
De combinatie van aliskiren en hydrochloorthiazide neutraliseerde de reactieve stijging van PRA als gevolg van hydrochloorthiazide.
Wanneer Rasilez HCT werd toegediend bij hypertensieve patiënten met een uitgesproken verhoogde bloeddruk (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg) vertoonde Rasilez HCT bij doses van 150 mg/12,5 mg tot 300 mg/25 mg toegediend zonder optitratie van de monotherapie significant grotere percentages voor het onder controle brengen van de systolische/diastolische bloeddruk (< 140/90 mmHg) ten opzichte van de respectieve monotherapieën.
Bij deze populatie leidde Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg tot 300 mg/25 mg tot een dosisafhankelijke daling van de systolische/diastolische bloeddruk van 20,6/12,4 mmHg tot 24,8/14,5 mmHg die significant waren ten opzichte van de respectieve monotherapieën.
De veiligheid van de combinatietherapie was vergelijkbaar met die van de respectieve monotherapieën, ongeacht de ernst van de hypertensie of de aan- of afwezigheid van een bijkomend cardiovasculair risico.
Bij de combinatietherapie traden hypotensie en aanverwante bijwerkingen soms op, zonder verhoogde incidentie bij oudere patiënten.
Bij een onderzoek met 880 gerandomiseerde patiënten die niet voldoende reageerden op een behandeling met aliskiren 300 mg leidde de combinatie van aliskiren/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg tot een daling van de systolische/diastolische bloeddruk van 15,8/11,0 mmHg, een daling die significant was ten opzichte van de monotherapie met aliskiren 300 mg.
Bij een onderzoek met 722 gerandomiseerde patiënten die niet voldoende reageerden op een behandeling met
29 hydrochloorthiazide 25 mg leidde de combinatie van aliskiren/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg tot een daling van de systolische/diastolische bloeddruk van 16,78/10,7 mmHg, een daling die significant was ten opzichte van de monotherapie met hydrochloorthiazide 25 mg.
Bij een ander klinisch onderzoek werden ook de werkzaamheid en veiligheid van Rasilez HCT beoordeeld bij 489 obese hypertensieve patiënten die niet reageerden op hydrochloorthiazide 25 mg (aanvangswaarde voor systolische/diastolische bloeddruk 149,4/96,8 mmHg).
Bij deze moeilijk te behandelen populatie leidde Rasilez HCT tot een bloeddrukdaling (systolische/diastolische) van 15,8/11,9 mmHg ten opzichte van 15,4/11,3 mmHg voor irbesartan/hydrochloorthiazide, 13,6/10,3 mmHg voor amlodipine/hydrochloorthiazide en 8,6/7,9 mmHg voor een monotherapie met hydrochloorthiazide, waarbij de veiligheid vergelijkbaar was met die van de monotherapie met hydrochloorthiazide.
Bij een onderzoek met 183 gerandomiseerde patiënten met ernstige hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ≥ 105 en < 120 mmHg) bleek een behandelingsschema met aliskiren en een eventuele toevoeging van hydrochloorthiazide 25 mg veilig en werkzaam te zijn bij het verlagen van de bloeddruk.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Aliskiren Absorptie Na orale absorptie worden piekplasmaconcentraties van aliskiren na 1-3 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van aliskiren is ongeveer 2-3%.
Vetrijke maaltijden verminderen de Cmax met 85% en AUC met 70%.
Steady-state plasmaspiegels worden binnen 5-7 dagen na een eenmaal daagse toediening bereikt en steady-state spiegels zijn ongeveer twee keer zo groot als de aanvangsdosis.
Distributie Na intraveneuze toediening is het gemiddelde distributievolume bij steady-state ongeveer 135 liter, wat erop wijst dat aliskiren in grote mate in de extravasculaire ruimte gedistribueerd wordt.
De binding van aliskiren aan plasma-eiwit is matig (47-51%) en onafhankelijk van de concentratie.
Metabolisme en eliminatie De gemiddelde halfwaardetijd bedraagt ongeveer 40 uur (een bereik van 34-41 uur).
Aliskiren wordt voornamelijk ongewijzigd in de feces uitgescheiden (terugwinning van orale radioactieve dosis = 91%).
Ongeveer 1,4% van de totale orale dosis wordt gemetaboliseerd.
Het enzym dat voor dit metabolisme verantwoordelijk is, is CYP3A4.
Ongeveer 0,6% van de dosis wordt na orale toediening in de urine teruggevonden.
Na intraveneuze toediening bedraagt de gemiddelde plasmaklaring ongeveer 9 l/uur.
Lineariteit Blootstelling aan aliskiren nam naar verhouding enigszins meer toe dan de verhoging in dosis.
Na toediening van een enkele dosis binnen het dosisbereik van 75 tot 600 mg, resulteerde een 2-voudige dosisverhoging in respectievelijk een ~2,3- en 2,6-voudige verhoging in AUC en Cmax.
Er zijn geen mechanismen vastgesteld die verantwoordelijk zijn voor de afwijking van dosisproportionaliteit.
Een mogelijk mechanisme is de verzadiging van de transporters op de absorptieplaats of bij de hepatobiliaire klaringsweg.
Hydrochloorthiazide Absorptie Na een orale dosis is de absorptie van hydrochloorthiazide snel (Tmax ongeveer 2 u); de absorptiekenmerken zijn vergelijkbaar voor zowel de suspensieformulering als de tabletformulering.
Na orale toediening bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid 60-80%.
30 Er is gemeld dat de gelijktijdige toediening met voedsel zowel een stijging als een daling van de systemische beschikbaarheid van hydrochloorthiazide geeft ten opzichte van toediening in nuchtere toestand.
De omvang van deze effecten is klein en is klinisch gezien weinig belangrijk.
Distributie Het schijnbaar distributievolume bedraagt 4-8 l/kg.
Circulerend hydrochloorthiazide wordt aan serumeiwitten, hoofdzakelijk serumalbumine, gebonden (40-70%).
Bovendien accumuleert hydrochloorthiazide in erytrocyten, waarbij het niveau ongeveer 3 maal hoger ligt dan in plasma.
Metabolisme en eliminatie Na orale toediening wordt > 95% van de geabsorbeerde dosis in ongewijzigde vorm in de urine uitgescheiden.
In het algemeen zijn de distributie- en eliminatiekinetiek beschreven met een bi- exponentiële vervalfunctie met een terminale halfwaardetijd van 6-15 u.
Lineariteit Binnen het therapeutisch bereik is de verhoging van de gemiddelde AUC lineair en dosisproportioneel.
Bij herhaalde dosering wijzigt de kinetiek van hydrochloorthiazide niet, terwijl de accumulatie minimaal is bij een eenmaal daagse dosis.
Aliskiren/hydrochloorthiazide Na orale toediening van Rasilez HCT-tabletten wordt de mediane piekplasmaconcentratie binnen 1 uur bereikt voor aliskiren en na 2,5 uur voor hydrochloorthiazide.
De snelheid en mate van absorptie van Rasilez HCT stemmen overeen met de biologische beschikbaarheid van aliskiren en hydrochloorthiazide wanneer ze als afzonderlijke monotherapieën worden gegeven.
Voor Rasilez HCT is een vergelijkbaar voedseleffect waargenomen als voor de afzonderlijke monotherapieën.
Karakteristieken bij patiënten Rasilez HCT bleek effectief te zijn als antihypertensieve behandeling van eenmaal per dag bij volwassen patiënten, ongeacht het geslacht, de leeftijd, de BMI en de etnische afkomst.
De farmacokinetiek van aliskiren en hydrochloorthiazide wordt niet significant beïnvloed bij patiënten met een lichte tot matige leveraandoening.
Dientengevolge hoeft de aanvangsdosis van Rasilez HCT niet te worden aangepast bij patiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie die met Rasilez HCT worden behandeld.
Als gevolg van de component hydrochloorthiazide is het gebruik van Rasilez HCT echter gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 4.3).
Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot matig gestoorde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 4.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar voor Rasilez HCT bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).
Zoals verwacht kan worden van een stof die vrijwel uitsluitend via de nieren wordt uitgescheiden, heeft de nierfunctie een duidelijk effect op de kinetiek van hydrochloorthiazide.
Daarom is Rasilez HCT gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) (zie rubriek 4.3).
Een aanpassing van de aanvangsdosis van Rasilez HCT is niet vereist voor oudere patiënten.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor de pediatrische populatie.
31 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Farmacologische veiligheidsonderzoeken met aliskiren toonden geen bijwerkingen op zenuwstelsel-, ademhalingsstelsel- of cardiovasculaire functies.
Bevindingen tijdens herhaalde toxiciteitsonderzoeken bij dieren waren consistent betreffende de bekende mogelijkheid van plaatselijke irritatie of de verwachte farmacologische effecten van aliskiren.
In een 2 jaar durend onderzoek met ratten en een 6 maanden durend onderzoek met transgene muizen werd geen carcinogeen vermogen vastgesteld.
Er werd één colonadenoom en één caecumadenocarcinoom genoteerd bij ratten met de dosis van 1.500 mg/kg/dag maar deze waren niet statistisch significant.
Aliskiren had geen mutageen vermogen, embryofoetale toxiciteit of teratogeniciteit.
De fertiliteit, prenatale ontwikkeling en postnatale ontwikkeling waren niet aangedaan bij ratten.
Preklinische beoordelingen ter ondersteuning van de toediening van hydrochloorthiazide bij de mens omvatten in vitro genotoxiciteitstests, reproductietoxiciteits- en carcinogeniciteitsonderzoeken bij knaagdieren.
Er zijn uitvoerige klinische gegevens beschikbaar voor hydrochloorthiazide en deze worden in de relevante rubrieken vermeld.
De bevindingen die in de 2 en 13 weken durende toxiciteitsonderzoeken zijn waargenomen, kwamen overeen met deze die eerder waren waargenomen met monotherapie van aliskiren of hydrochloorthiazide.
Er werden geen nieuwe of onverwachte bevindingen waargenomen die relevant zijn voor gebruik bij mensen.
Verhoogde cellulaire vacuolenvorming van de zona glomerulosa van de bijnier werd waargenomen tijdens een 13-weken toxiciteitsstudie bij ratten.
Deze bevinding werd waargenomen bij dieren die met hydrochloorthiazide werden behandeld, maar niet bij dieren die aliskiren alleen of de drager ervan kregen.
Er was geen bewijs dat deze bevinding werd versterkt door de combinatie van aliskiren/hydrochloorthiazide omdat dit enkel met een minimale ernst zichtbaar was bij alle dieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon Lactosemonohydraat Tarwezetmeel Povidon Magnesiumstearaat Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Talk
Omhulling:
Talk Hypromellose Macrogol Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
32 6.3 Houdbaarheid
24 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PA/Alu/PVC-Alu blisterverpakkingen:
Enkelstuksverpakkingen met 7, 14, 28, 30, 50 of 56 tabletten.
Multiverpakkingen met 90, 98 of 280 tabletten.
PVC/polychloortrifluorethyleen (PCTFE) – Alu blisterverpakkingen:
Enkelstuksverpakkingen met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 of 98 tabletten.
Enkelstuksverpakkingen (geperforeerde blisterverpakking met eenheidsdosis) met 56 x 1 tablet.
Multiverpakkingen met 280 tabletten.
Multiverpakkingen (geperforeerde blisterverpakking met eenheidsdosis) met 98 x 1 tablet.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten of doseringen worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
33 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (in de vorm van hemifumaraat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstoffen:
Elke tablet bevat 25 mg lactosemonohydraat en 24,5 mg tarwezetmeel.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Violet-witte, biconvexe, ovaalvormige, filmomhulde tablet, bedrukt met ‘ CVI’ op de ene zijde en ‘ NVR’ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Rasilez HCT is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle kan worden gebracht met aliskiren of hydrochloorthiazide alleen.
Rasilez HCT is geïndiceerd als substitutietherapie bij patiënten die voldoende onder controle zijn gebracht met het gelijktijdig gebruik van aliskiren en hydrochloorthiazide bij hetzelfde dosisniveau als dat van de combinatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Rasilez HCT is één tablet per dag.
Rasilez HCT dient eenmaal per dag te worden ingenomen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet samen met Rasilez HCT te worden ingenomen.
Het antihypertensieve effect wordt meestal binnen 1 week zichtbaar en het maximale effect wordt doorgaans binnen 4 weken waargenomen.
Dosering bij patiënten die niet voldoende onder controle kunnen worden gebracht met monotherapie van aliskiren of hydrochloorthiazide Een individuele dosistitratie met elk van de twee componenten kan aanbevolen worden alvorens over te schakelen op de vaste combinatie.
Indien klinisch geïndiceerd, kan een directe overschakeling van monotherapie op de vaste combinatie in overweging worden genomen.
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle kan worden gebracht met aliskiren 300 mg of hydrochloorthiazide 12,5 mg alleen of met Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg.
34 Als de bloeddruk na een behandeling van 2-4 weken nog niet onder controle is, kan de dosis getitreerd worden tot maximaal Rasilez HCT 300 mg/25 mg per dag.
De dosering moet per patiënt worden bepaald en aangepast op geleide van de klinische respons van de patiënt.
Dosering als substitutietherapie Gemakshalve kunnen patiënten die afzonderlijke tabletten van aliskiren en hydrochloorthiazide krijgen, overgeschakeld worden op een Rasilez HCT-tablet met een vaste combinatie die dezelfde dosis van de componenten bevat.
Gestoorde nierfunctie Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot matig gestoorde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Als gevolg van de component hydrochloorthiazide is het gebruik van Rasilez HCT gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 30 ml/min/1,73 m²) (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Gestoorde leverfunctie Thiaziden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een gestoorde leverfunctie.
De aanvangsdosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Als gevolg van de component hydrochloorthiazide is het gebruik van Rasilez HCT gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor oudere patiënten.
Pediatrische patiënten Rasilez HCT wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
− Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere, van sulfonamide afgeleide stoffen. − Voorgeschiedenis van angio-oedeem met aliskiren. − Het tweede en derde trimester van de zwangerschap, borstvoeding (zie rubriek 4.6). − Ernstig gestoorde nierfunctie (GFR < 30 ml/min/1,73 m²). − Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie. − Ernstig gestoorde leverfunctie. − Het gelijktijdig gebruik van aliskiren met ciclosporine, een zeer krachtige P-glycoproteïne (P- gp) remmer, en andere krachtige P-gp remmers (quinidine, verapamil) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hartfalen Aliskiren dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstig congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA) functionele klasse III-IV).
Rasilez HCT dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met hartfalen omdat de klinische werkzaamheids- en veiligheidsgegevens beperkt zijn.
Angioedema Zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, werd angioedema gemeld bij patiënten die met aliskiren werden behandeld.
Als angioedema optreedt, moet Rasilez HCT onmiddellijk worden gestopt en de juiste behandeling en controle worden geleverd totdat de tekenen en symptomen volledig en langdurig zijn verdwenen.
Wanneer de tong, glottis of larynx erbij betrokken zijn, moet adrenaline worden toegediend.
Verder moeten maatregelen worden genomen om
35 de luchtwegen van de patiënt veilig te stellen.
Intravasculaire volumedepletie Symptomatische hypotensie kan optreden bij patiënten met volume- en/of natriumdepletie als gevolg van hoge doses diuretica, een zoutarm dieet, diarree of braken.
Dergelijke aandoeningen moeten worden gecorrigeerd voordat Rasilez HCT wordt toegediend.
Verstoorde elektrolytenbalans Zoals voor elke patiënt die met diuretica wordt behandeld, dient periodieke bepaling van serumelektrolyten met gepaste tussenperioden te worden uitgevoerd.
Thiaziden, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen de vocht- of elektrolytenbalans verstoren (waaronder hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose).
Waarschuwingssignalen van een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en maagdarmstelselaandoeningen zoals misselijkheid of braken (zie rubriek 4.8).
Hoewel hypokaliëmie zich tijdens het gebruik van thiazidediuretica kan ontwikkelen, kan een gelijktijdige behandeling met aliskiren de door diuretica geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.
Het risico van hypokaliëmie is groter bij patiënten met levercirrose, bij patiënten die een hoge diurese hebben, bij patiënten met een onvoldoende orale inname van elektrolyten en bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met corticosteroïden of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Daarentegen kan als gevolg van de component aliskiren van Rasilez HCT hyperkaliëmie optreden.
Alhoewel met Rasilez HCT geen klinisch significante hyperkaliëmie is waargenomen, vormen nierinsufficiëntie en/of hartfalen en diabetes mellitus risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliëmie.
Bij patiënten die een risico lopen, is een gepaste controle van de kaliumspiegel in serum aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutsubstituten gelijktijdig met Rasilez HCT toegediend worden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Er is geen bewijs dat Rasilez HCT door diuretica geïnduceerde hyponatriëmie zou verminderen of voorkomen.
Over het algemeen gaat het om een klein chloridetekort dat meestal niet behandeld hoeft te worden.
Thiaziden kunnen de calciumexcretie via de urine verminderen en ze kunnen een intermitterende en lichte verhoging van het serumcalcium veroorzaken bij afwezigheid van bekende stoornissen in het calciummetabolisme.
Duidelijke hypercalciëmie kan een aanwijzing zijn voor latente hyperparathyreoïdie.
Thiaziden dienen te worden gestaakt voordat de bijschildklierfunctie wordt getest.
Van thiaziden is aangetoond dat ze de excretie van magnesium via de urine verhogen, wat tot hypomagnesiëmie kan leiden (zie ook rubriek 4.5).
Gestoorde nierfunctie en niertransplantatie Wanneer Rasilez HCT gebruikt wordt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie is een regelmatige controle van de kalium-, creatinine- en urinezuurspiegel in serum aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Rasilez HCT bij patiënten die recentelijk een niertransplantatie hebben ondergaan.
De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een gestoorde nierfunctie en een GFR van ≥ 30 ml/min/1,73 m².
Bij patiënten met een licht tot matig gestoorde nierfunctie (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² maar < 60 ml/min/1,73 m²) moet Rasilez HCT echter met voorzichtigheid worden toegediend.
36 Zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, moet men voorzichtig zijn wanneer aliskiren wordt toegediend als er aandoeningen aanwezig zijn die predisponeren voor nierdisfunctie, zoals hypovolemie (bijv. door bloedverlies, ernstige of langdurige diarree, langdurig braken, enz.), hartaandoeningen, leveraandoeningen of nieraandoeningen.
Tijdens de postmarketing ervaring werd bij patiënten die risico liepen en die aliskiren kregen acuut nierfalen gemeld.
Dit was omkeerbaar na beëindiging van de behandeling.
Als tekens van nierfalen voorkomen moet aliskiren onmiddellijk worden gestopt.
Gestoorde leverfunctie Thiaziden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een gestoorde leverfunctie of een progressieve leveraandoening omdat kleine schommelingen in de vocht- en elektrolytenbalans een hepatisch coma kunnen induceren of bespoedigen.
Er is geen klinische ervaring met Rasilez HCT bij patiënten met een gestoorde leverfunctie.
Matige P-gp remmers Het gelijktijdig toedienen van aliskiren 300 mg met ketoconazol 200 mg resulteerde in een verhoging van 76% van de aliskiren AUC, maar P-gp remmers zoals ketoconazol worden verondersteld de weefselconcentraties meer te verhogen dan de plasmaconcentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn met de toediening van aliskiren met matige P-gp remmers zoals ketoconazol (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals voor andere vasodilatatoren moeten patiënten met aorta- of mitralisklepstenose of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie met voorzichtigheid worden behandeld.
Nierarteriestenose en renovasculaire hypertensie Er zijn geen gecontroleerde klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Rasilez HCT bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose van één enkele nier.
Er is echter, zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, een verhoogd risico op nierinsufficiëntie, inclusief nierfalen, wanneer patiënten met nierarteriestenose behandeld worden met aliskiren.
Daarom moet men voorzichtig zijn bij deze patiënten.
Als nierfalen voorkomt, moet de behandeling worden gestopt.
Metabole en endocriene effecten Een behandeling met thiazide kan glucosetolerantie verminderen.
Bij diabetici kunnen doseringsaanpassingen van insuline of orale hypoglykemische middelen nodig zijn.
Latente diabetes mellitus kan optreden tijdens een behandeling met thiazide.
Tot op heden zijn er geen gegevens uit klinische studies die specifiek werden ontworpen om de veiligheid van Rasilez HCT bij diabetici te evalueren, beschikbaar.
Een stijging van de cholesterol- en triglyceridespiegels is in verband gebracht met een behandeling met thiazidediuretica.
Bij bepaalde patiënten die met thiazide behandeld worden, kan hyperurikemie optreden of kan een manifestatie van jicht bespoedigd worden.
Algemeen Wanneer zich ernstige en aanhoudende diarree voordoet, moet de behandeling met Rasilez HCT worden gestopt.
Zoals met alle antihypertensiva kan een overmatige daling van de bloeddruk bij patiënten met ischemische cardiopathie of een ischemische cardiovasculaire aandoening tot een myocardinfarct of cerebrovasculair accident leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten die al dan niet een voorgeschiedenis van allergie of bronchiaal astma hebben.
Deze reacties komen echter meer voor bij patiënten die een dergelijke voorgeschiedenis hebben.
Verergering of activering van systemische lupus erythematosus is gemeld bij gebruik van thiazidediuretica.
37 Hulpstoffen Rasilez HCT bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Rasilez HCT bevat tarwezetmeel.
Het is geschikt voor mensen met coeliakie.
Patiënten met een overgevoeligheid voor tarwe (anders dan coeliakie) dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die een invloed hebben op kalium:
Het kalium-verlagende effect van hydrochloorthiazide wordt afgezwakt door het kaliumsparende effect van aliskiren.
Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium kan naar verwachting echter worden versterkt door andere geneesmiddelen die verband houden met een kaliumverlies en hypokaliëmie (bv. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G natrium, corticosteroïden, ACTH, salicylzuurderivaten).
Op basis van ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem (RAS) remmen, kan daarentegen het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutsubstituten die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die de kaliumspiegels in serum kunnen verhogen (bv. heparinenatrium) tot verhoogde kaliumspiegels in serum leiden.
Bij patiënten die een risico lopen, wordt een gepaste controle van de kaliumspiegel in serum aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Geneesmiddelen waarop kaliumstoornissen in serum een invloed hebben:
Een regelmatige controle van de kaliumspiegel in serum wordt aanbevolen wanneer Rasilez HCT wordt toegediend met geneesmiddelen waarop kaliumstoornissen in serum een invloed hebben (bv. digitalisglycosiden, anti- arrhythmica).
Andere antihypertensiva:
Het antihypertensieve effect van Rasilez HCT kan versterkt worden bij het gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.
Aanvullende informatie over interacties van aliskiren Aliskiren heeft geen bekende klinisch relevante interacties met geneesmiddelen die vaak gebruikt worden om hypertensie of diabetes te behandelen.
Stoffen die in klinisch farmacokinetische onderzoeken met aliskiren zijn bestudeerd, omvatten acenocoumarol, atenolol, celecoxib, fenofibraat, pioglitazon, allopurinol, isosorbide-5-mononitraat, irbesartan, digoxine, ramipril, valsartan, metformine, amlodipine, atorvastatine, cimetidine en hydrochloorthiazide.
Er zijn geen klinisch relevante interacties vastgesteld.
Als gevolg hiervan hoeft de dosis van aliskiren of van deze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen niet te worden aangepast.
P-glycoproteïne interacties:
MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) bleek het belangrijkste efflux systeem te zijn dat betrokken is bij de intestinale absorptie en galexcretie van aliskiren in preklinische studies.
Inductoren van het P-gp (Sint-Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van aliskiren kunnen verlagen.
Alhoewel dit niet onderzocht is voor aliskiren, is het bekend dat P-gp ook de weefselopname van allerlei substraten reguleert en dat P-gp remmers de weefsel/plasma concentratieverhouding kunnen verhogen.
Daarom kunnen P-gp remmers weefselwaarden meer verhogen dan plasmawaarden.
Het potentieel voor geneesmiddelinteracties aan de P-gp plaats zal waarschijnlijk afhangen van de mate van remming van dit transporteiwit.
Sterke P-gp remmers:
Een geneesmiddelinteractiestudie met enkelvoudige doses bij gezonde personen heeft aangetoond dat ciclosporine (200 en 600 mg) de Cmax van aliskiren 75 mg ongeveer 2,5 keer verhoogt en de AUC ongeveer 5 keer.
De verhoging kan groter zijn bij hogere doses aliskiren.
Om die reden is het gelijktijdig gebruik van aliskiren en sterke P-gp remmers gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Matige P-gp remmers:
Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg) met aliskiren (300 mg) resulteerde in een stijging van aliskiren plasmaspiegels (AUC en Cmax) met 80%.
Uit preklinische onderzoeken blijkt dat gelijktijdige toediening van aliskiren en ketoconazol de gastrointestinale absorptie van aliskiren verhoogt en de galexcretie vermindert.
Het is te verwachten dat de verandering
38 in de plasmaspiegels van aliskiren in de aanwezigheid van ketoconazol binnen het bereik ligt dat zou worden bereikt als de dosis van aliskiren zou worden verdubbeld; doses aliskiren tot 600 mg, ofwel het dubbele van de hoogste aanbevolen therapeutische dosis, bleken goed verdragen te worden in gecontroleerde klinische onderzoeken.
Toch is het te verwachten dat P-gp remmers de weefsel concentraties meer verhogen dan de plasma concentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn als aliskiren wordt toegediend met ketokonazol of andere matige P-gp remmers (itraconazol, clarithromycine, telithromycine, amiodarone).
P-gp substraten of zwakke remmers:
Geen relevante interacties met atenolol, digoxine, amlodipine of cimetidine zijn waargenomen.
Wanneer toegediend met atorvastatine (80 mg), steeg de steady-state AUC en Cmax van aliskiren (300 mg) met 50%.
Pompelmoessap/grapefruitsap:
Bij gebrek aan gegevens kan een mogelijke interactie tussen pompelmoessap/grapefruitsap en aliskiren niet worden uitgesloten.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet samen met Rasilez HCT te worden ingenomen.
Furosemide:
Wanneer aliskiren gelijktijdig met furosemide werd toegediend, daalden de AUC en Cmax van furosemide met respectievelijk 28% en 49%.
Het wordt daarom aanbevolen om de effecten te controleren wanneer een behandeling met furosemide wordt ingesteld of aangepast om een mogelijk gebruik van een te kleine hoeveelheid te vermijden tijdens klinische situaties van volumeoverbelasting.
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDs):
Zoals met andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken kunnen NSAIDs het antihypertensieve effect van aliskiren verminderen.
Bij sommige patiënten met een verslechterde nierfunctie (gedehydrateerde patiënten of oudere patiënten) kan aliskiren indien samen toegediend met NSAIDs, een verdere verslechtering van de nierfunctie veroorzaken, inclusief mogelijkheid acuut nierfalen, dat gewoonlijk omkeerbaar is.
Daarom vereist de combinatie van aliskiren met NSAID voorzichtigheid, vooral bij oudere patiënten.
Warfarine:
De effecten van aliskiren op de farmacokinetiek van warfarine zijn niet beoordeeld.
Interacties met voedsel:
Bij maaltijden met een hoog vetgehalte is aangetoond dat ze de opname van aliskiren aanzienlijk verminderen.
Aanvullende informatie over interacties van hydrochloorthiazide Bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende geneesmiddelen een interactie vertonen met thiazidediuretica:
Lithium:
De renale klaring van lithium wordt door thiaziden verminderd en daarom kan het risico van lithiumtoxiciteit verhoogd zijn bij gebruik van hydrochloorthiazide.
De gelijktijdige toediening van lithium en hydrochloorthiazide wordt niet aanbevolen.
Als deze combinatie essentieel blijkt te zijn, wordt aanbevolen de lithiumspiegel in serum tijdens gelijktijdig gebruik zorgvuldig te controleren.
Alcohol:
Orthostatische hypotensie kan versterkt worden.
Antidiabetica (orale middelen en insulines):
Mogelijk moet de dosering van het antidiabeticum worden aangepast (zie rubriek 4.4).
Cholestyramine en colestipolharsen:
In geval van anionenuitwisselende harsen is de absorptie van hydrochloorthiazide verminderd.
Digitalisglycosiden:
Thiazide-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie bevordert digitalis- geïnduceerde hartritmestoornissen (zie rubriek 4.4).
39 NSAIDs:
Bij sommige patiënten kan de toediening van een NSAID de diuretische, natriuretische en antihypertensieve effecten van thiazidediuretica verminderen.
Pressoraminen (bv. noradrenaline):
Het effect van pressoraminen kan verminderd zijn.
Anti-jichtgeneesmiddelen:
Mogelijk moet de dosering van anti-jichtgeneesmiddelen worden aangepast aangezien hydrochloorthiazide de urinezuurspiegel in serum kan doen stijgen.
Mogelijk moet de dosering van probenecid of sulfinpyrazon worden verhoogd.
De gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen stijgen.
Calciumzouten:
Thiazidediuretica kunnen als gevolg van een verminderde excretie de calciumspiegels in serum verhogen.
Als calciumsupplementen of calciumsparende geneesmiddelen (bv. een vitamine D-behandeling) moeten worden voorgeschreven, moeten de calciumspiegels in serum worden gecontroleerd en moet de calciumdosering dienovereenkomstig worden aangepast.
Curarederivaten (bv. tubocurarine):
Het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia kan door hydrochloorthiazide versterkt worden.
Andere interacties:
Het hyperglykemisch effect van bètablokkers en diazoxide kan door thiaziden worden versterkt.
Anticholinergica (bv. atropine, biperiden) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door een verminderde motiliteit van het maagdarmstelsel en verlengde maaglediging.
Thiaziden kunnen het risico op bijwerkingen als gevolg van amantadine doen stijgen.
Thiazi den kunnen de renale excretie van cytotoxica (bv. cyclofosfamide, methotrexaat) doen dalen en hun myelosuppressieve effecten versterken.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van aliskiren bij zwangere vrouwen.
Aliskiren was niet teratogeen bij ratten of konijnen (zie rubriek 5.3).
Andere middelen die een directe werking hebben op het RAS zijn in verband gebracht met ernstige foetale misvormingen en neonataal overlijden wanneer ze tijdens het tweede en derde trimester werden gebruikt.
Langdurige blootstelling aan thiaziden tijdens het derde trimester van de zwangerschap kan het plasmavolume bij de moeder evenals de uteroplacentaire bloedstroom verminderen, wat foetoplacentale ischemie en groeivertraging kan veroorzaken.
Bovendien zijn na blootstelling vlak vóór de bevalling zeldzame gevallen van hypoglykemie en trombocytopenie bij neonaten gemeld.
Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken met deze combinatie uitgevoerd en daarom dient Rasilez HCT niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap te worden gebruikt en ook niet bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden.
Het tweede en derde trimester van de zwangerschap vormen een contra-indicatie voor gebruik (zie rubriek 4.3).
Voorafgaand aan een geplande zwangerschap dient op een geschikte alternatieve behandeling overgeschakeld te worden.
Indien een zwangerschap wordt vastgesteld tijdens de behandeling moet de behandeling met Rasilez HCT zo snel mogelijk worden stopgezet.
Borstvoeding Rasilez HCT is tijdens de borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Het is niet bekend of aliskiren in de moedermelk terechtkomt.
Bij zogende ratten werd aliskiren in de melk uitgescheiden.
Thiaziden zijn in de moedermelk aanwezig en kunnen de borstvoeding remmen.
Ze kunnen tot negatieve biologische effecten leiden, waaronder hypokaliëmie, hemolyse (glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort) en overgevoeligheid als gevolg van sulfonamide-eigenschappen.
40 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het is onwaarschijnlijk dat Rasilez HCT invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Bij het besturen van een voertuig of bij het bedienen van machines moet men er echter rekening mee houden dat duizeligheid of sufheid af en toe kan optreden wanneer men met een antihypertensivum wordt behandeld.
4.8 Bijwerkingen
Combinatie aliskiren/hydrochloorthiazide De veiligheid van Rasilez HCT is onderzocht in 9 klinische onderzoeken met meer dan 3.900 patiënten, waarvan er meer dan 700 langer dan 6 maanden en 190 langer dan 1 jaar zijn behandeld.
De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen verband met geslacht, leeftijd, BMI (‘ body mass index’), ras of etnische afkomst.
De behandeling met Rasilez HCT gaf bij doses tot 300 mg/25 mg een totale incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar is met die van placebo.
Over het algemeen waren de bijwerkingen van lichte en van voorbijgaande aard en slechts af en toe moest de behandeling worden stopgezet.
De vaakst voorkomende bijwerking van het geneesmiddel is diarree.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen wordt gedefinieerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Diarree:
Diarree is een dosisgebonden bijwerking van aliskiren.
In gecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van diarree bij patiënten die met Rasilez HCT behandeld werden 1,3% vergeleken met 1,4% bij patiënten die met aliskiren of 1,9% bij patiënten die met hydrochloorthiazide werden behandeld.
Serumkalium:
In een groot placebogecontroleerd klinisch onderzoek wogen bij vele patiënten de tegengestelde effecten van aliskiren (150 mg of 300 mg) en hydrochloorthiazide (12,5 mg of 25 mg) op de kaliumspiegel in serum ongeveer tegen elkaar op.
Bij andere patiënten kan een van de twee effecten overwegen.
Bij patiënten die een risico lopen moet de kaliumspiegel in serum regelmatig op de aangewezen tijdstippen worden gecontroleerd om een mogelijke verstoorde elektrolytenbalans te kunnen detecteren (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten Met Rasilez HCT kunnen bijwerkingen optreden die eerder gemeld zijn met een van de afzonderlijke componenten, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken zijn waargenomen.
Aliskiren De behandeling met aliskiren tot 300 mg gaf een algemene incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar was met die van placebo.
Over het algemeen waren de bijwerkingen van lichte en voorbijgaande aard en slechts af en toe moest de behandeling worden stopgezet.
De meest voorkomende bijwerking is diarree.
De bekende bijwerkingen van aliskiren worden beschreven in de tabel hieronder gebruik makend van dezelfde conventie als eerder beschreven voor de vaste combinatie.
41 Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag Angio-oedeem
Bij gecontroleerde klinische onderzoeken kwam angio-oedeem zelden voor tijdens de behandeling met aliskiren en kwam het met een vergelijkbare frequentie als bij de behandeling met placebo of hydrochloorthiazide.
Gevallen van angio-oedeem werden ook gerapporteerd tijdens postmarketing ervaring (frequentie onbekend).
Indien bepaalde tekenen optreden die een allergische reactie doen vermoeden moeten patiënten stoppen met de behandeling en hun arts raadplegen (zie rubriek 4.4).
De incidentie van hoest was vergelijkbaar bij patiënten die met placebo (0,6%) en met aliskiren (0,9%) werden behandeld.
Hemoglobine en hematocriet:
Er werden kleine dalingen waargenomen van hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 0,05 mmol/l en 0,16 volumeprocent).
Er waren geen patiënten die de behandeling als gevolg van anemie stopzetten.
Dit effect is ook waargenomen met andere middelen die een werking hebben op het RAS, zoals ACE-remmers en angiotensine receptor blokkers.
Serumkalium:
Stijgingen in serumkalium waren minimaal en traden af en toe op bij patiënten met essentiële hypertensie die alleen met aliskiren werden behandeld (0,9% ten opzichte van 0,6% met placebo).
In één onderzoek waarbij aliskiren bij diabetici in combinatie met een ACE-remmer werd gebruikt, waren de stijgingen in serumkalium echter frequenter (5,5%).
Net zoals met elk middel dat een werking heeft op het RAS is daarom een routinematige controle van elektrolyten en van de nierfunctie geïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus, nieraandoeningen of hartfalen.
In postmarketing ervaring werden renale dysfunctie en gevallen van acuut nierfalen gemeld bij patiënten die risico liepen (zie rubriek 4.4).
Hydrochloorthiazide Bijwerkingen (ongeacht of deze verband houden met het geneesmiddel) die bij het gebruik van hydrochloorthiazide alleen zijn gemeld, omvatten:
42 Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
Aplastische anemie, beenmergdepressie, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie
Psychische stoornissen
Niet bekend:
Depressie, slaapstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Niet bekend:
Rusteloosheid, licht gevoel in het hoofd, vertigo, paresthesie, duizeligheid
Oogaandoeningen
Niet bekend:
Wazig zicht van voorbijgaande aard, xanthopsie
Hartaandoeningen
Niet bekend:
Hartritmestoornissen
Bloedvataandoeningen
Niet bekend:
Orthostatische hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Niet bekend:
Ademhalingsnood (inclusief pneumonitis en longoedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen
Niet bekend:
Pancreatitis, anorexia, diarree, constipatie, geïrriteerde maag, sialadenitis, verminderde eetlust
Lever- en galaandoeningen
Niet bekend:
Geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend:
Anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotische angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), cutane lupus erythematosusachtige reacties, reactivering van cutane lupus erythematosus, lichtgevoeligheidsreacties, huiduitslag, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Niet bekend:
Zwakte, spierspasme
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend
Interstitiële nefritis, gestoorde nierfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Niet bekend
Koorts
Onderzoeken
Niet bekend:
Verstoorde elektrolytenbalans, waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie (zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glycosurie, hyperglykemie, verhoogde cholesterol- en triglyceridenwaarden
4.9 Overdosering
Er is geen informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Rasilez HCT.
De meest waarschijnlijke uiting van overdosering is hypotensie, als gevolg van het antihypertensieve effect van aliskiren.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytendepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratatie als gevolg van overmatige diurese.
De meest voorkomende tekenen en symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.
Hypokaliëmie kan leiden tot spierspasmen en/of kan hartritmestoornissen die verband houden met het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde anti-arrhythmica verergeren.
Als symptomatische hypotensie optreedt, moet een ondersteunende behandeling worden ingesteld.
43 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van renineremmer (aliskiren) en diuretica (hydrochloorthiazide), ATC-code:
C09XA52
Rasilez HCT combineert twee antihypertensiva om de bloeddruk bij patiënten met essentiële hypertensie onder controle te brengen: aliskiren behoort tot de klasse van directe renineremmers en hydrochloorthiazide tot de klasse van thiazidediuretica.
De combinatie van deze stoffen met complementaire werkingsmechanismen geeft een additief antihypertensief effect waardoor de bloeddruk sterker daalt dan bij het gebruik van de afzonderlijke componenten.
Aliskiren Aliskiren is een oraal werkzame, niet-peptide, krachtige en selectieve directe remmer van humaan renine.
Door remming van het enzym renine, remt aliskiren het renine-angiotensinesysteem (RAS) aan het begin van de cascade, waardoor de omzetting van angiotensinogeen tot angiotensine I wordt voorkomen en de angiotensine I en angiotensine II spiegels afnemen.
Terwijl andere middelen met een remmende werking op het RAS (angiotensin-converting-enzyme-remmers (ACE-remmers) en angiotensine II-receptorblokkers (ARB’ s)) een compenserende verhoging van de plasmarenineactiviteit (PRA) veroorzaken, zorgt een behandeling met aliskiren bij hypertensieve patiënten voor een daling van de PRA met ongeveer 50 tot 80%.
Vergelijkbare dalingen werden waargenomen wanneer aliskiren met andere antihypertensiva werd gecombineerd.
De klinische implicaties van de effecten op de PRA zijn op dit ogenblik niet bekend.
Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van aliskiren in doses van 150 mg en 300 mg tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk.
Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval (waarbij het effect aanhield tot ’ s ochtends vroeg) met een gemiddelde piek- tot dalverhouding voor diastolische reactie van maximaal 98% voor de dosis van 300 mg.
85 tot 90% van het maximale bloeddrukverlagende effect werd na 2 weken waargenomen.
Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling (12 maanden) en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst.
Er is geen bewijs gevonden met betrekking tot hypotensie bij de eerste dosis en er was geen effect op de polsslag bij patiënten die in gecontroleerde klinische onderzoeken behandeld werden.
Na stopzetting van de behandeling verviel de bloeddruk geleidelijk in de uitgangswaarden over een periode van enkele weken; er was geen bewijs voor een reboundeffect voor de bloeddruk of PRA.
In een 6 maanden durend onderzoek bij 599 patiënten met hypertensie, type 2 diabetes mellitus en nefropathie, die allen losartan 100 mg en geoptimaliseerde antihypertensieve achtergrondtherapie kregen, resulteerde de toevoeging van aliskiren 300 mg in een 20% reductie versus placebo van de albumine/creatinine ratio in de urine (UACR), van 58 mg/mmol naar 46 mg/mmol.
Het aandeel van patiënten bij wie de UACR bij het eindpunt met tenminste 50% was verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde was 24,7% en 12,5%, respectievelijk voor aliskiren en placebo.
De klinische relevantie van een verlaging van de UACR is niet bewezen zonder een effect op de bloeddruk.
Aliskiren had geen invloed op de serumconcentratie van creatinine maar werd wel in verband gebracht met een verhoogde frequentie (4,2% tegenover 1,9% voor placebo) van kalium in het serum (≥ 6,0 mmol/l), hoewel dit statistisch niet significant was.
In een 3 maanden durend onderzoek bij 302 patiënten met mild stabiel hartfalen, die allemaal de standaard therapie voor stabiel hartfalen kregen, werd de toevoeging van aliskiren 150 mg goed verdragen.
De B-type natriuretisch peptidewaarden (BNP) waren verlaagd met 25% in de Rasilez groep vergeleken met de placebogroep.
De klinische betekenis van deze verlaging is echter niet bekend.
44 Onderzoeken met een combinatietherapie zijn beschikbaar met aliskiren toegevoegd aan het diureticum hydrochloorthiazide, de ACE-remmer ramipril, de calciumkanaalblokker amlodipine, de ARB valsartan en de bètablokker atenolol.
Deze combinaties waren werkzaam en werden goed verdragen.
Hydrochloorthiazide De plaats waar thiazidediuretica werken is hoofdzakelijk in de distale niertubulus.
Het is aangetoond dat er in de bijnierschors een receptor met hoge affiniteit aanwezig is als belangrijkste bindingsplaats voor de werking van het thiazidediureticum en de remming van NaCl-transport in de distale niertubulus.
Het werkingsmechanisme van thiaziden gebeurt door remming van de Na+Cl-symporter door te concurreren voor de Cl-plaats, waardoor de reabsorptiemechanismen van elektrolyten beïnvloed worden: rechtstreeks de uitscheiding van natrium en chloride verhogen tot een ongeveer gelijke hoeveelheid, en indirect door deze diuretische werking het plasmavolume te verminderen met een daaruit volgende verhoging van de plasmarenineactiviteit, aldosteronsecretie en kaliumverlies via de urine, en een verlaging van de kaliumspiegel in serum.
Aliskiren/hydrochloorthiazide In klinische onderzoeken kregen meer dan 3.900 hypertensieve patiënten Rasilez HCT eenmaal daags.
Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van Rasilez HCT tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk.
Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval.
Het antihypertensieve effect wordt voornamelijk binnen 1 week zichtbaar en het maximale effect wordt doorgaans binnen 4 weken waargenomen.
Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst.
Het antihypertensieve effect van een enkele dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Na stopzetting van de behandeling met aliskiren (aliskiren met of zonder toevoeging van hydrochloorthiazide) keerde de bloeddruk geleidelijk (3-4 weken) terug naar de uitgangswaarden; er was geen bewijs voor een reboundeffect.
In een placebogecontroleerd onderzoek met 2.762 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk van ≥ 95 mmHg en < 110 mmHg (gemiddelde bloeddruk bij aanvang 153,6/99,2 mmHg) werd Rasilez HCT bestudeerd.
Bij dit onderzoek leidde Rasilez HCT bij doses van 150 mg/12,5 mg tot 300 mg/25 mg tot dosisafhankelijke bloeddrukdalingen (systolisch/diastolisch) van respectievelijk 17,6/11,9 mmHg tot 21,2/14,3 mmHg ten opzichte van 7,5/6,9 mmHg met placebo.
De grotere bloeddrukdalingen met deze combinatiedoses waren ook significant groter dan de respectieve doses van aliskiren en hydrochloorthiazide wanneer deze alleen werden gebruikt.
De combinatie van aliskiren en hydrochloorthiazide neutraliseerde de reactieve stijging van PRA als gevolg van hydrochloorthiazide.
Wanneer Rasilez HCT werd toegediend bij hypertensieve patiënten met een uitgesproken verhoogde bloeddruk (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg) vertoonde Rasilez HCT bij doses van 150 mg/12,5 mg tot 300 mg/25 mg toegediend zonder optitratie van de monotherapie significant grotere percentages voor het onder controle brengen van de systolische/diastolische bloeddruk (< 140/90 mmHg) ten opzichte van de respectieve monotherapieën.
Bij deze populatie leidde Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg tot 300 mg/25 mg tot een dosisafhankelijke daling van de systolische/diastolische bloeddruk van 20,6/12,4 mmHg tot 24,8/14,5 mmHg die significant waren ten opzichte van de respectieve monotherapieën.
De veiligheid van de combinatietherapie was vergelijkbaar met die van de respectieve monotherapieën, ongeacht de ernst van de hypertensie of de aan- of afwezigheid van een bijkomend cardiovasculair risico.
Bij de combinatietherapie traden hypotensie en aanverwante bijwerkingen soms op, zonder verhoogde incidentie bij oudere patiënten.
Bij een onderzoek met 880 gerandomiseerde patiënten die niet voldoende reageerden op een behandeling met aliskiren 300 mg leidde de combinatie van aliskiren/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg tot een daling van de systolische/diastolische bloeddruk van 15,8/11,0 mmHg, een daling die significant was ten opzichte van de monotherapie met aliskiren 300 mg.
Bij een onderzoek met 722 gerandomiseerde patiënten die niet voldoende reageerden op een behandeling met
45 hydrochloorthiazide 25 mg leidde de combinatie van aliskiren/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg tot een daling van de systolische/diastolische bloeddruk van 16,78/10,7 mmHg, een daling die significant was ten opzichte van de monotherapie met hydrochloorthiazide 25 mg.
Bij een ander klinisch onderzoek werden ook de werkzaamheid en veiligheid van Rasilez HCT beoordeeld bij 489 obese hypertensieve patiënten die niet reageerden op hydrochloorthiazide 25 mg (aanvangswaarde voor systolische/diastolische bloeddruk 149,4/96,8 mmHg).
Bij deze moeilijk te behandelen populatie leidde Rasilez HCT tot een bloeddrukdaling (systolische/diastolische) van 15,8/11,9 mmHg ten opzichte van 15,4/11,3 mmHg voor irbesartan/hydrochloorthiazide, 13,6/10,3 mmHg voor amlodipine/hydrochloorthiazide en 8,6/7,9 mmHg voor een monotherapie met hydrochloorthiazide, waarbij de veiligheid vergelijkbaar was met die van de monotherapie met hydrochloorthiazide.
Bij een onderzoek met 183 gerandomiseerde patiënten met ernstige hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ≥ 105 en < 120 mmHg) bleek een behandelingsschema met aliskiren en een eventuele toevoeging van hydrochloorthiazide 25 mg veilig en werkzaam te zijn bij het verlagen van de bloeddruk.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Aliskiren Absorptie Na orale absorptie worden piekplasmaconcentraties van aliskiren na 1-3 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van aliskiren is ongeveer 2-3%.
Vetrijke maaltijden verminderen de Cmax met 85% en AUC met 70%.
Steady-state plasmaspiegels worden binnen 5-7 dagen na een eenmaal daagse toediening bereikt en steady-state spiegels zijn ongeveer twee keer zo groot als de aanvangsdosis.
Distributie Na intraveneuze toediening is het gemiddelde distributievolume bij steady-state ongeveer 135 liter, wat erop wijst dat aliskiren in grote mate in de extravasculaire ruimte gedistribueerd wordt.
De binding van aliskiren aan plasma-eiwit is matig (47-51%) en onafhankelijk van de concentratie.
Metabolisme en eliminatie De gemiddelde halfwaardetijd bedraagt ongeveer 40 uur (een bereik van 34-41 uur).
Aliskiren wordt voornamelijk ongewijzigd in de feces uitgescheiden (terugwinning van orale radioactieve dosis = 91%).
Ongeveer 1,4% van de totale orale dosis wordt gemetaboliseerd.
Het enzym dat voor dit metabolisme verantwoordelijk is, is CYP3A4.
Ongeveer 0,6% van de dosis wordt na orale toediening in de urine teruggevonden.
Na intraveneuze toediening bedraagt de gemiddelde plasmaklaring ongeveer 9 l/uur.
Lineariteit Blootstelling aan aliskiren nam naar verhouding enigszins meer toe dan de verhoging in dosis.
Na toediening van een enkele dosis binnen het dosisbereik van 75 tot 600 mg, resulteerde een 2-voudige dosisverhoging in respectievelijk een ~2,3- en 2,6-voudige verhoging in AUC en Cmax.
Er zijn geen mechanismen vastgesteld die verantwoordelijk zijn voor de afwijking van dosisproportionaliteit.
Een mogelijk mechanisme is de verzadiging van de transporters op de absorptieplaats of bij de hepatobiliaire klaringsweg.
Hydrochloorthiazide Absorptie Na een orale dosis is de absorptie van hydrochloorthiazide snel (Tmax ongeveer 2 u); de absorptiekenmerken zijn vergelijkbaar voor zowel de suspensieformulering als de tabletformulering.
Na orale toediening bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid 60-80%.
46 Er is gemeld dat de gelijktijdige toediening met voedsel zowel een stijging als een daling van de systemische beschikbaarheid van hydrochloorthiazide geeft ten opzichte van toediening in nuchtere toestand.
De omvang van deze effecten is klein en is klinisch gezien weinig belangrijk.
Distributie Het schijnbaar distributievolume bedraagt 4-8 l/kg.
Circulerend hydrochloorthiazide wordt aan serumeiwitten, hoofdzakelijk serumalbumine, gebonden (40-70%).
Bovendien accumuleert hydrochloorthiazide in erytrocyten, waarbij het niveau ongeveer 3 maal hoger ligt dan in plasma.
Metabolisme en eliminatie Na orale toediening wordt > 95% van de geabsorbeerde dosis in ongewijzigde vorm in de urine uitgescheiden.
In het algemeen zijn de distributie- en eliminatiekinetiek beschreven met een bi- exponentiële vervalfunctie met een terminale halfwaardetijd van 6-15 u.
Lineariteit Binnen het therapeutisch bereik is de verhoging van de gemiddelde AUC lineair en dosisproportioneel.
Bij herhaalde dosering wijzigt de kinetiek van hydrochloorthiazide niet, terwijl de accumulatie minimaal is bij een eenmaal daagse dosis.
Aliskiren/hydrochloorthiazide Na orale toediening van Rasilez HCT-tabletten wordt de mediane piekplasmaconcentratie binnen 1 uur bereikt voor aliskiren en na 2,5 uur voor hydrochloorthiazide.
De snelheid en mate van absorptie van Rasilez HCT stemmen overeen met de biologische beschikbaarheid van aliskiren en hydrochloorthiazide wanneer ze als afzonderlijke monotherapieën worden gegeven.
Voor Rasilez HCT is een vergelijkbaar voedseleffect waargenomen als voor de afzonderlijke monotherapieën.
Karakteristieken bij patiënten Rasilez HCT bleek effectief te zijn als antihypertensieve behandeling van eenmaal per dag bij volwassen patiënten, ongeacht het geslacht, de leeftijd, de BMI en de etnische afkomst.
De farmacokinetiek van aliskiren en hydrochloorthiazide wordt niet significant beïnvloed bij patiënten met een lichte tot matige leveraandoening.
Dientengevolge hoeft de aanvangsdosis van Rasilez HCT niet te worden aangepast bij patiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie die met Rasilez HCT worden behandeld.
Als gevolg van de component hydrochloorthiazide is het gebruik van Rasilez HCT echter gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 4.3).
Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot matig gestoorde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 4.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar voor Rasilez HCT bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).
Zoals verwacht kan worden van een stof die vrijwel uitsluitend via de nieren wordt uitgescheiden, heeft de nierfunctie een duidelijk effect op de kinetiek van hydrochloorthiazide.
Daarom is Rasilez HCT gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) (zie rubriek 4.3).
Een aanpassing van de aanvangsdosis van Rasilez HCT is niet vereist voor oudere patiënten.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor de pediatrische populatie.
47 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Farmacologische veiligheidsonderzoeken met aliskiren toonden geen bijwerkingen op zenuwstelsel-, ademhalingsstelsel- of cardiovasculaire functies.
Bevindingen tijdens herhaalde toxiciteitsonderzoeken bij dieren waren consistent betreffende de bekende mogelijkheid van plaatselijke irritatie of de verwachte farmacologische effecten van aliskiren.
In een 2 jaar durend onderzoek met ratten en een 6 maanden durend onderzoek met transgene muizen werd geen carcinogeen vermogen vastgesteld.
Er werd één colonadenoom en één caecumadenocarcinoom genoteerd bij ratten met de dosis van 1.500 mg/kg/dag maar deze waren niet statistisch significant.
Aliskiren had geen mutageen vermogen, embryofoetale toxiciteit of teratogeniciteit.
De fertiliteit, prenatale ontwikkeling en postnatale ontwikkeling waren niet aangedaan bij ratten.
Preklinische beoordelingen ter ondersteuning van de toediening van hydrochloorthiazide bij de mens omvatten in vitro genotoxiciteitstests, reproductietoxiciteits- en carcinogeniciteitsonderzoeken bij knaagdieren.
Er zijn uitvoerige klinische gegevens beschikbaar voor hydrochloorthiazide en deze worden in de relevante rubrieken vermeld.
De bevindingen die in de 2 en 13 weken durende toxiciteitsonderzoeken zijn waargenomen, kwamen overeen met deze die eerder waren waargenomen met monotherapie van aliskiren of hydrochloorthiazide.
Er werden geen nieuwe of onverwachte bevindingen waargenomen die relevant zijn voor gebruik bij mensen.
Verhoogde cellulaire vacuolenvorming van de zona glomerulosa van de bijnier werd waargenomen tijdens een 13-weken toxiciteitsstudie bij ratten.
Deze bevinding werd waargenomen bij dieren die met hydrochloorthiazide werden behandeld, maar niet bij dieren die aliskiren alleen of de drager ervan kregen.
Er was geen bewijs dat deze bevinding werd versterkt door de combinatie van aliskiren/hydrochloorthiazide omdat dit enkel met een minimale ernst zichtbaar was bij alle dieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon Lactosemonohydraat Tarwezetmeel Povidon Magnesiumstearaat Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Talk
Omhulling:
Talk Hypromellose Macrogol Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Zwart ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
48 6.3 Houdbaarheid
24 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PA/Alu/PVC-Alu blisterverpakkingen:
Enkelstuksverpakkingen met 7, 14, 28, 30, 50 of 56 tabletten.
Multiverpakkingen met 90, 98 of 280 tabletten.
PVC/polychloortrifluorethyleen (PCTFE) – Alu blisterverpakkingen:
Enkelstuksverpakkingen met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 of 98 tabletten.
Enkelstuksverpakkingen (geperforeerde blisterverpakking met eenheidsdosis) met 56 x 1 tablet.
Multiverpakkingen met 280 tabletten.
Multiverpakkingen (geperforeerde blisterverpakking met eenheidsdosis) met 98 x 1 tablet.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten of doseringen worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
49 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (in de vorm van hemifumaraat) en 25 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstoffen:
Elke tablet bevat 50 mg lactosemonohydraat en 49 mg tarwezetmeel.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Lichtgele, biconvexe, ovaalvormige, filmomhulde tablet, bedrukt met ‘ CVV’ op de ene zijde en ‘ NVR’ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Rasilez HCT is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle kan worden gebracht met aliskiren of hydrochloorthiazide alleen.
Rasilez HCT is geïndiceerd als substitutietherapie bij patiënten die voldoende onder controle zijn gebracht met het gelijktijdig gebruik van aliskiren en hydrochloorthiazide bij hetzelfde dosisniveau als dat van de combinatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Rasilez HCT is één tablet per dag.
Rasilez HCT dient eenmaal per dag te worden ingenomen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet samen met Rasilez HCT te worden ingenomen.
Het antihypertensieve effect wordt meestal binnen 1 week zichtbaar en het maximale effect wordt doorgaans binnen 4 weken waargenomen.
Dosering bij patiënten die niet voldoende onder controle kunnen worden gebracht met monotherapie van aliskiren of hydrochloorthiazide Een individuele dosistitratie met elk van de twee componenten kan aanbevolen worden alvorens over te schakelen op de vaste combinatie.
Indien klinisch geïndiceerd, kan een directe overschakeling van monotherapie op de vaste combinatie in overweging worden genomen.
Rasilez HCT 300 mg/25 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle kan worden gebracht met aliskiren 300 mg of hydrochloorthiazide 25 mg alleen of met Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg of Rasilez HCT 150 mg/25 mg.
50 Als de bloeddruk na een behandeling van 2-4 weken nog niet onder controle is, kan de dosis getitreerd worden tot maximaal Rasilez HCT 300 mg/25 mg per dag.
De dosering moet per patiënt worden bepaald en aangepast op geleide van de klinische respons van de patiënt.
Dosering als substitutietherapie Gemakshalve kunnen patiënten die afzonderlijke tabletten van aliskiren en hydrochloorthiazide krijgen, overgeschakeld worden op een Rasilez HCT-tablet met een vaste combinatie die dezelfde dosis van de componenten bevat.
Gestoorde nierfunctie Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot matig gestoorde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Als gevolg van de component hydrochloorthiazide is het gebruik van Rasilez HCT gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 30 ml/min/1,73 m²) (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Gestoorde leverfunctie Thiaziden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een gestoorde leverfunctie.
De aanvangsdosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Als gevolg van de component hydrochloorthiazide is het gebruik van Rasilez HCT gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor oudere patiënten.
Pediatrische patiënten Rasilez HCT wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
− Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere, van sulfonamide afgeleide stoffen. − Voorgeschiedenis van angio-oedeem met aliskiren. − Het tweede en derde trimester van de zwangerschap, borstvoeding (zie rubriek 4.6). − Ernstig gestoorde nierfunctie (GFR < 30 ml/min/1,73 m²). − Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie. − Ernstig gestoorde leverfunctie. − Het gelijktijdig gebruik van aliskiren met ciclosporine, een zeer krachtige P-glycoproteïne (P- gp) remmer, en andere krachtige P-gp remmers (quinidine, verapamil) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hartfalen Aliskiren dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstig congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA) functionele klasse III-IV).
Rasilez HCT dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met hartfalen omdat de klinische werkzaamheids- en veiligheidsgegevens beperkt zijn.
Angioedema Zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, werd angioedema gemeld bij patiënten die met aliskiren werden behandeld.
Als angioedema optreedt, moet Rasilez HCT onmiddellijk worden gestopt en de juiste behandeling en controle worden geleverd totdat de tekenen en symptomen volledig en langdurig zijn verdwenen.
Wanneer de tong, glottis of larynx erbij betrokken zijn, moet adrenaline worden toegediend.
Verder moeten maatregelen worden genomen om
51 de luchtwegen van de patiënt veilig te stellen.
Intravasculaire volumedepletie Symptomatische hypotensie kan optreden bij patiënten met volume- en/of natriumdepletie als gevolg van hoge doses diuretica, een zoutarm dieet, diarree of braken.
Dergelijke aandoeningen moeten worden gecorrigeerd voordat Rasilez HCT wordt toegediend.
Verstoorde elektrolytenbalans Zoals voor elke patiënt die met diuretica wordt behandeld, dient periodieke bepaling van serumelektrolyten met gepaste tussenperioden te worden uitgevoerd.
Thiaziden, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen de vocht- of elektrolytenbalans verstoren (waaronder hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose).
Waarschuwingssignalen van een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en maagdarmstelselaandoeningen zoals misselijkheid of braken (zie rubriek 4.8).
Hoewel hypokaliëmie zich tijdens het gebruik van thiazidediuretica kan ontwikkelen, kan een gelijktijdige behandeling met aliskiren de door diuretica geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.
Het risico van hypokaliëmie is groter bij patiënten met levercirrose, bij patiënten die een hoge diurese hebben, bij patiënten met een onvoldoende orale inname van elektrolyten en bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met corticosteroïden of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Daarentegen kan als gevolg van de component aliskiren van Rasilez HCT hyperkaliëmie optreden.
Alhoewel met Rasilez HCT geen klinisch significante hyperkaliëmie is waargenomen, vormen nierinsufficiëntie en/of hartfalen en diabetes mellitus risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliëmie.
Bij patiënten die een risico lopen, is een gepaste controle van de kaliumspiegel in serum aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutsubstituten gelijktijdig met Rasilez HCT toegediend worden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Er is geen bewijs dat Rasilez HCT door diuretica geïnduceerde hyponatriëmie zou verminderen of voorkomen.
Over het algemeen gaat het om een klein chloridetekort dat meestal niet behandeld hoeft te worden.
Thiaziden kunnen de calciumexcretie via de urine verminderen en ze kunnen een intermitterende en lichte verhoging van het serumcalcium veroorzaken bij afwezigheid van bekende stoornissen in het calciummetabolisme.
Duidelijke hypercalciëmie kan een aanwijzing zijn voor latente hyperparathyreoïdie.
Thiaziden dienen te worden gestaakt voordat de bijschildklierfunctie wordt getest.
Van thiaziden is aangetoond dat ze de excretie van magnesium via de urine verhogen, wat tot hypomagnesiëmie kan leiden (zie ook rubriek 4.5).
Gestoorde nierfunctie en niertransplantatie Wanneer Rasilez HCT gebruikt wordt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie is een regelmatige controle van de kalium-, creatinine- en urinezuurspiegel in serum aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Rasilez HCT bij patiënten die recentelijk een niertransplantatie hebben ondergaan.
De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een gestoorde nierfunctie en een GFR van ≥ 30 ml/min/1,73 m².
Bij patiënten met een licht tot matig gestoorde nierfunctie (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² maar < 60 ml/min/1,73 m²) moet Rasilez HCT echter met voorzichtigheid worden toegediend.
52 Zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, moet men voorzichtig zijn wanneer aliskiren wordt toegediend als er aandoeningen aanwezig zijn die predisponeren voor nierdisfunctie, zoals hypovolemie (bijv. door bloedverlies, ernstige of langdurige diarree, langdurig braken, enz.), hartaandoeningen, leveraandoeningen of nieraandoeningen.
Tijdens de postmarketing ervaring werd bij patiënten die risico liepen en die aliskiren kregen acuut nierfalen gemeld.
Dit was omkeerbaar na beëindiging van de behandeling.
Als tekens van nierfalen voorkomen moet aliskiren onmiddellijk worden gestopt.
Gestoorde leverfunctie Thiaziden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een gestoorde leverfunctie of een progressieve leveraandoening omdat kleine schommelingen in de vocht- en elektrolytenbalans een hepatisch coma kunnen induceren of bespoedigen.
Er is geen klinische ervaring met Rasilez HCT bij patiënten met een gestoorde leverfunctie.
Matige P-gp remmers Het gelijktijdig toedienen van aliskiren 300 mg met ketoconazol 200 mg resulteerde in een verhoging van 76% van de aliskiren AUC, maar P-gp remmers zoals ketoconazol worden verondersteld de weefselconcentraties meer te verhogen dan de plasmaconcentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn met de toediening van aliskiren met matige P-gp remmers zoals ketoconazol (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals voor andere vasodilatatoren moeten patiënten met aorta- of mitralisklepstenose of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie met voorzichtigheid worden behandeld.
Nierarteriestenose en renovasculaire hypertensie Er zijn geen gecontroleerde klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Rasilez HCT bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose van één enkele nier.
Er is echter, zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, een verhoogd risico op nierinsufficiëntie, inclusief nierfalen, wanneer patiënten met nierarteriestenose behandeld worden met aliskiren.
Daarom moet men voorzichtig zijn bij deze patiënten.
Als nierfalen voorkomt, moet de behandeling worden gestopt.
Metabole en endocriene effecten Een behandeling met thiazide kan glucosetolerantie verminderen.
Bij diabetici kunnen doseringsaanpassingen van insuline of orale hypoglykemische middelen nodig zijn.
Latente diabetes mellitus kan optreden tijdens een behandeling met thiazide.
Tot op heden zijn er geen gegevens uit klinische studies die specifiek werden ontworpen om de veiligheid van Rasilez HCT bij diabetici te evalueren, beschikbaar.
Een stijging van de cholesterol- en triglyceridespiegels is in verband gebracht met een behandeling met thiazidediuretica.
Bij bepaalde patiënten die met thiazide behandeld worden, kan hyperurikemie optreden of kan een manifestatie van jicht bespoedigd worden.
Algemeen Wanneer zich ernstige en aanhoudende diarree voordoet, moet de behandeling met Rasilez HCT worden gestopt.
Zoals met alle antihypertensiva kan een overmatige daling van de bloeddruk bij patiënten met ischemische cardiopathie of een ischemische cardiovasculaire aandoening tot een myocardinfarct of cerebrovasculair accident leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten die al dan niet een voorgeschiedenis van allergie of bronchiaal astma hebben.
Deze reacties komen echter meer voor bij patiënten die een dergelijke voorgeschiedenis hebben.
Verergering of activering van systemische lupus erythematosus is gemeld bij gebruik van thiazidediuretica.
53 Hulpstoffen Rasilez HCT bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Rasilez HCT bevat tarwezetmeel.
Het is geschikt voor mensen met coeliakie.
Patiënten met een overgevoeligheid voor tarwe (anders dan coeliakie) dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die een invloed hebben op kalium:
Het kalium-verlagende effect van hydrochloorthiazide wordt afgezwakt door het kaliumsparende effect van aliskiren.
Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium kan naar verwachting echter worden versterkt door andere geneesmiddelen die verband houden met een kaliumverlies en hypokaliëmie (bv. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G natrium, corticosteroïden, ACTH, salicylzuurderivaten).
Op basis van ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem (RAS) remmen, kan daarentegen het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutsubstituten die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die de kaliumspiegels in serum kunnen verhogen (bv. heparinenatrium) tot verhoogde kaliumspiegels in serum leiden.
Bij patiënten die een risico lopen, wordt een gepaste controle van de kaliumspiegel in serum aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Geneesmiddelen waarop kaliumstoornissen in serum een invloed hebben:
Een regelmatige controle van de kaliumspiegel in serum wordt aanbevolen wanneer Rasilez HCT wordt toegediend met geneesmiddelen waarop kaliumstoornissen in serum een invloed hebben (bv. digitalisglycosiden, anti- arrhythmica).
Andere antihypertensiva:
Het antihypertensieve effect van Rasilez HCT kan versterkt worden bij het gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.
Aanvullende informatie over interacties van aliskiren Aliskiren heeft geen bekende klinisch relevante interacties met geneesmiddelen die vaak gebruikt worden om hypertensie of diabetes te behandelen.
Stoffen die in klinisch farmacokinetische onderzoeken met aliskiren zijn bestudeerd, omvatten acenocoumarol, atenolol, celecoxib, fenofibraat, pioglitazon, allopurinol, isosorbide-5-mononitraat, irbesartan, digoxine, ramipril, valsartan, metformine, amlodipine, atorvastatine, cimetidine en hydrochloorthiazide.
Er zijn geen klinisch relevante interacties vastgesteld.
Als gevolg hiervan hoeft de dosis van aliskiren of van deze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen niet te worden aangepast.
P-glycoproteïne interacties:
MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) bleek het belangrijkste efflux systeem te zijn dat betrokken is bij de intestinale absorptie en galexcretie van aliskiren in preklinische studies.
Inductoren van het P-gp (Sint-Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van aliskiren kunnen verlagen.
Alhoewel dit niet onderzocht is voor aliskiren, is het bekend dat P-gp ook de weefselopname van allerlei substraten reguleert en dat P-gp remmers de weefsel/plasma concentratieverhouding kunnen verhogen.
Daarom kunnen P-gp remmers weefselwaarden meer verhogen dan plasmawaarden.
Het potentieel voor geneesmiddelinteracties aan de P-gp plaats zal waarschijnlijk afhangen van de mate van remming van dit transporteiwit.
Sterke P-gp remmers:
Een geneesmiddelinteractiestudie met enkelvoudige doses bij gezonde personen heeft aangetoond dat ciclosporine (200 en 600 mg) de Cmax van aliskiren 75 mg ongeveer 2,5 keer verhoogt en de AUC ongeveer 5 keer.
De verhoging kan groter zijn bij hogere doses aliskiren.
Om die reden is het gelijktijdig gebruik van aliskiren en sterke P-gp remmers gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Matige P-gp remmers:
Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg) met aliskiren (300 mg) resulteerde in een stijging van aliskiren plasmaspiegels (AUC en Cmax) met 80%.
Uit preklinische onderzoeken blijkt dat gelijktijdige toediening van aliskiren en ketoconazol de gastrointestinale absorptie van aliskiren verhoogt en de galexcretie vermindert.
Het is te verwachten dat de verandering
54 in de plasmaspiegels van aliskiren in de aanwezigheid van ketoconazol binnen het bereik ligt dat zou worden bereikt als de dosis van aliskiren zou worden verdubbeld; doses aliskiren tot 600 mg, ofwel het dubbele van de hoogste aanbevolen therapeutische dosis, bleken goed verdragen te worden in gecontroleerde klinische onderzoeken.
Toch is het te verwachten dat P-gp remmers de weefsel concentraties meer verhogen dan de plasma concentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn als aliskiren wordt toegediend met ketokonazol of andere matige P-gp remmers (itraconazol, clarithromycine, telithromycine, amiodarone).
P-gp substraten of zwakke remmers:
Geen relevante interacties met atenolol, digoxine, amlodipine of cimetidine zijn waargenomen.
Wanneer toegediend met atorvastatine (80 mg), steeg de steady-state AUC en Cmax van aliskiren (300 mg) met 50%.
Pompelmoessap/grapefruitsap:
Bij gebrek aan gegevens kan een mogelijke interactie tussen pompelmoessap/grapefruitsap en aliskiren niet worden uitgesloten.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet samen met Rasilez HCT te worden ingenomen.
Furosemide:
Wanneer aliskiren gelijktijdig met furosemide werd toegediend, daalden de AUC en Cmax van furosemide met respectievelijk 28% en 49%.
Het wordt daarom aanbevolen om de effecten te controleren wanneer een behandeling met furosemide wordt ingesteld of aangepast om een mogelijk gebruik van een te kleine hoeveelheid te vermijden tijdens klinische situaties van volumeoverbelasting.
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDs):
Zoals met andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken kunnen NSAIDs het antihypertensieve effect van aliskiren verminderen.
Bij sommige patiënten met een verslechterde nierfunctie (gedehydrateerde patiënten of oudere patiënten) kan aliskiren indien samen toegediend met NSAIDs, een verdere verslechtering van de nierfunctie veroorzaken, inclusief mogelijkheid acuut nierfalen, dat gewoonlijk omkeerbaar is.
Daarom vereist de combinatie van aliskiren met NSAID voorzichtigheid, vooral bij oudere patiënten.
Warfarine:
De effecten van aliskiren op de farmacokinetiek van warfarine zijn niet beoordeeld.
Interacties met voedsel:
Bij maaltijden met een hoog vetgehalte is aangetoond dat ze de opname van aliskiren aanzienlijk verminderen.
Aanvullende informatie over interacties van hydrochloorthiazide Bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende geneesmiddelen een interactie vertonen met thiazidediuretica:
Lithium:
De renale klaring van lithium wordt door thiaziden verminderd en daarom kan het risico van lithiumtoxiciteit verhoogd zijn bij gebruik van hydrochloorthiazide.
De gelijktijdige toediening van lithium en hydrochloorthiazide wordt niet aanbevolen.
Als deze combinatie essentieel blijkt te zijn, wordt aanbevolen de lithiumspiegel in serum tijdens gelijktijdig gebruik zorgvuldig te controleren.
Alcohol:
Orthostatische hypotensie kan versterkt worden.
Antidiabetica (orale middelen en insulines):
Mogelijk moet de dosering van het antidiabeticum worden aangepast (zie rubriek 4.4).
Cholestyramine en colestipolharsen:
In geval van anionenuitwisselende harsen is de absorptie van hydrochloorthiazide verminderd.
Digitalisglycosiden:
Thiazide-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie bevordert digitalis- geïnduceerde hartritmestoornissen (zie rubriek 4.4).
55 NSAIDs:
Bij sommige patiënten kan de toediening van een NSAID de diuretische, natriuretische en antihypertensieve effecten van thiazidediuretica verminderen.
Pressoraminen (bv. noradrenaline):
Het effect van pressoraminen kan verminderd zijn.
Anti-jichtgeneesmiddelen:
Mogelijk moet de dosering van anti-jichtgeneesmiddelen worden aangepast aangezien hydrochloorthiazide de urinezuurspiegel in serum kan doen stijgen.
Mogelijk moet de dosering van probenecid of sulfinpyrazon worden verhoogd.
De gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen stijgen.
Calciumzouten:
Thiazidediuretica kunnen als gevolg van een verminderde excretie de calciumspiegels in serum verhogen.
Als calciumsupplementen of calciumsparende geneesmiddelen (bv. een vitamine D-behandeling) moeten worden voorgeschreven, moeten de calciumspiegels in serum worden gecontroleerd en moet de calciumdosering dienovereenkomstig worden aangepast.
Curarederivaten (bv. tubocurarine):
Het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia kan door hydrochloorthiazide versterkt worden.
Andere interacties:
Het hyperglykemisch effect van bètablokkers en diazoxide kan door thiaziden worden versterkt.
Anticholinergica (bv. atropine, biperiden) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door een verminderde motiliteit van het maagdarmstelsel en verlengde maaglediging.
Thiaziden kunnen het risico op bijwerkingen als gevolg van amantadine doen stijgen.
Thiazi den kunnen de renale excretie van cytotoxica (bv. cyclofosfamide, methotrexaat) doen dalen en hun myelosuppressieve effecten versterken.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van aliskiren bij zwangere vrouwen.
Aliskiren was niet teratogeen bij ratten of konijnen (zie rubriek 5.3).
Andere middelen die een directe werking hebben op het RAS zijn in verband gebracht met ernstige foetale misvormingen en neonataal overlijden wanneer ze tijdens het tweede en derde trimester werden gebruikt.
Langdurige blootstelling aan thiaziden tijdens het derde trimester van de zwangerschap kan het plasmavolume bij de moeder evenals de uteroplacentaire bloedstroom verminderen, wat foetoplacentale ischemie en groeivertraging kan veroorzaken.
Bovendien zijn na blootstelling vlak vóór de bevalling zeldzame gevallen van hypoglykemie en trombocytopenie bij neonaten gemeld.
Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken met deze combinatie uitgevoerd en daarom dient Rasilez HCT niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap te worden gebruikt en ook niet bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden.
Het tweede en derde trimester van de zwangerschap vormen een contra-indicatie voor gebruik (zie rubriek 4.3).
Voorafgaand aan een geplande zwangerschap dient op een geschikte alternatieve behandeling overgeschakeld te worden.
Indien een zwangerschap wordt vastgesteld tijdens de behandeling moet de behandeling met Rasilez HCT zo snel mogelijk worden stopgezet.
Borstvoeding Rasilez HCT is tijdens de borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Het is niet bekend of aliskiren in de moedermelk terechtkomt.
Bij zogende ratten werd aliskiren in de melk uitgescheiden.
Thiaziden zijn in de moedermelk aanwezig en kunnen de borstvoeding remmen.
Ze kunnen tot negatieve biologische effecten leiden, waaronder hypokaliëmie, hemolyse (glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort) en overgevoeligheid als gevolg van sulfonamide-eigenschappen.
56 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het is onwaarschijnlijk dat Rasilez HCT invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Bij het besturen van een voertuig of bij het bedienen van machines moet men er echter rekening mee houden dat duizeligheid of sufheid af en toe kan optreden wanneer men met een antihypertensivum wordt behandeld.
4.8 Bijwerkingen
Combinatie aliskiren/hydrochloorthiazide De veiligheid van Rasilez HCT is onderzocht in 9 klinische onderzoeken met meer dan 3.900 patiënten, waarvan er meer dan 700 langer dan 6 maanden en 190 langer dan 1 jaar zijn behandeld.
De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen verband met geslacht, leeftijd, BMI (‘ body mass index’), ras of etnische afkomst.
De behandeling met Rasilez HCT gaf bij doses tot 300 mg/25 mg een totale incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar is met die van placebo.
Over het algemeen waren de bijwerkingen van lichte en van voorbijgaande aard en slechts af en toe moest de behandeling worden stopgezet.
De vaakst voorkomende bijwerking van het geneesmiddel is diarree.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen wordt gedefinieerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Diarree:
Diarree is een dosisgebonden bijwerking van aliskiren.
In gecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van diarree bij patiënten die met Rasilez HCT behandeld werden 1,3% vergeleken met 1,4% bij patiënten die met aliskiren of 1,9% bij patiënten die met hydrochloorthiazide werden behandeld.
Serumkalium:
In een groot placebogecontroleerd klinisch onderzoek wogen bij vele patiënten de tegengestelde effecten van aliskiren (150 mg of 300 mg) en hydrochloorthiazide (12,5 mg of 25 mg) op de kaliumspiegel in serum ongeveer tegen elkaar op.
Bij andere patiënten kan een van de twee effecten overwegen.
Bij patiënten die een risico lopen moet de kaliumspiegel in serum regelmatig op de aangewezen tijdstippen worden gecontroleerd om een mogelijke verstoorde elektrolytenbalans te kunnen detecteren (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten Met Rasilez HCT kunnen bijwerkingen optreden die eerder gemeld zijn met een van de afzonderlijke componenten, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken zijn waargenomen.
Aliskiren De behandeling met aliskiren tot 300 mg gaf een algemene incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar was met die van placebo.
Over het algemeen waren de bijwerkingen van lichte en voorbijgaande aard en slechts af en toe moest de behandeling worden stopgezet.
De meest voorkomende bijwerking is diarree.
De bekende bijwerkingen van aliskiren worden beschreven in de tabel hieronder gebruik makend van dezelfde conventie als eerder beschreven voor de vaste combinatie.
57 Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag Angio-oedeem
Bij gecontroleerde klinische onderzoeken kwam angio-oedeem zelden voor tijdens de behandeling met aliskiren en kwam het met een vergelijkbare frequentie als bij de behandeling met placebo of hydrochloorthiazide.
Gevallen van angio-oedeem werden ook gerapporteerd tijdens postmarketing ervaring (frequentie onbekend).
Indien bepaalde tekenen optreden die een allergische reactie doen vermoeden moeten patiënten stoppen met de behandeling en hun arts raadplegen (zie rubriek 4.4).
De incidentie van hoest was vergelijkbaar bij patiënten die met placebo (0,6%) en met aliskiren (0,9%) werden behandeld.
Hemoglobine en hematocriet:
Er werden kleine dalingen waargenomen van hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 0,05 mmol/l en 0,16 volumeprocent).
Er waren geen patiënten die de behandeling als gevolg van anemie stopzetten.
Dit effect is ook waargenomen met andere middelen die een werking hebben op het RAS, zoals ACE-remmers en angiotensine receptor blokkers.
Serumkalium:
Stijgingen in serumkalium waren minimaal en traden af en toe op bij patiënten met essentiële hypertensie die alleen met aliskiren werden behandeld (0,9% ten opzichte van 0,6% met placebo).
In één onderzoek waarbij aliskiren bij diabetici in combinatie met een ACE-remmer werd gebruikt, waren de stijgingen in serumkalium echter frequenter (5,5%).
Net zoals met elk middel dat een werking heeft op het RAS is daarom een routinematige controle van elektrolyten en van de nierfunctie geïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus, nieraandoeningen of hartfalen.
In postmarketing ervaring werden renale dysfunctie en gevallen van acuut nierfalen gemeld bij patiënten die risico liepen (zie rubriek 4.4).
Hydrochloorthiazide Bijwerkingen (ongeacht of deze verband houden met het geneesmiddel) die bij het gebruik van hydrochloorthiazide alleen zijn gemeld, omvatten:
58 Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
Aplastische anemie, beenmergdepressie, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie
Psychische stoornissen
Niet bekend:
Depressie, slaapstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Niet bekend:
Rusteloosheid, licht gevoel in het hoofd, vertigo, paresthesie, duizeligheid
Oogaandoeningen
Niet bekend:
Wazig zicht van voorbijgaande aard, xanthopsie
Hartaandoeningen
Niet bekend:
Hartritmestoornissen
Bloedvataandoeningen
Niet bekend:
Orthostatische hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Niet bekend:
Ademhalingsnood (inclusief pneumonitis en longoedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen
Niet bekend:
Pancreatitis, anorexia, diarree, constipatie, geïrriteerde maag, sialadenitis, verminderde eetlust
Lever- en galaandoeningen
Niet bekend:
Geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend:
Anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotische angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), cutane lupus erythematosusachtige reacties, reactivering van cutane lupus erythematosus, lichtgevoeligheidsreacties, huiduitslag, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Niet bekend:
Zwakte, spierspasme
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend
Interstitiële nefritis, gestoorde nierfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Niet bekend
Koorts
Onderzoeken
Niet bekend:
Verstoorde elektrolytenbalans, waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie (zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glycosurie, hyperglykemie, verhoogde cholesterol- en triglyceridenwaarden
4.9 Overdosering
Er is geen informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Rasilez HCT.
De meest waarschijnlijke uiting van overdosering is hypotensie, als gevolg van het antihypertensieve effect van aliskiren.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytendepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratatie als gevolg van overmatige diurese.
De meest voorkomende tekenen en symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.
Hypokaliëmie kan leiden tot spierspasmen en/of kan hartritmestoornissen die verband houden met het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde anti-arrhythmica verergeren.
Als symptomatische hypotensie optreedt, moet een ondersteunende behandeling worden ingesteld.
59 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van renineremmer (aliskiren) en diuretica (hydrochloorthiazide), ATC-code:
C09XA52
Rasilez HCT combineert twee antihypertensiva om de bloeddruk bij patiënten met essentiële hypertensie onder controle te brengen: aliskiren behoort tot de klasse van directe renineremmers en hydrochloorthiazide tot de klasse van thiazidediuretica.
De combinatie van deze stoffen met complementaire werkingsmechanismen geeft een additief antihypertensief effect waardoor de bloeddruk sterker daalt dan bij het gebruik van de afzonderlijke componenten.
Aliskiren Aliskiren is een oraal werkzame, niet-peptide, krachtige en selectieve directe remmer van humaan renine.
Door remming van het enzym renine, remt aliskiren het renine-angiotensinesysteem (RAS) aan het begin van de cascade, waardoor de omzetting van angiotensinogeen tot angiotensine I wordt voorkomen en de angiotensine I en angiotensine II spiegels afnemen.
Terwijl andere middelen met een remmende werking op het RAS (angiotensin-converting-enzyme-remmers (ACE-remmers) en angiotensine II-receptorblokkers (ARB’ s)) een compenserende verhoging van de plasmarenineactiviteit (PRA) veroorzaken, zorgt een behandeling met aliskiren bij hypertensieve patiënten voor een daling van de PRA met ongeveer 50 tot 80%.
Vergelijkbare dalingen werden waargenomen wanneer aliskiren met andere antihypertensiva werd gecombineerd.
De klinische implicaties van de effecten op de PRA zijn op dit ogenblik niet bekend.
Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van aliskiren in doses van 150 mg en 300 mg tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk.
Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval (waarbij het effect aanhield tot ’ s ochtends vroeg) met een gemiddelde piek- tot dalverhouding voor diastolische reactie van maximaal 98% voor de dosis van 300 mg.
85 tot 90% van het maximale bloeddrukverlagende effect werd na 2 weken waargenomen.
Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling (12 maanden) en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst.
Er is geen bewijs gevonden met betrekking tot hypotensie bij de eerste dosis en er was geen effect op de polsslag bij patiënten die in gecontroleerde klinische onderzoeken behandeld werden.
Na stopzetting van de behandeling verviel de bloeddruk geleidelijk in de uitgangswaarden over een periode van enkele weken; er was geen bewijs voor een reboundeffect voor de bloeddruk of PRA.
In een 6 maanden durend onderzoek bij 599 patiënten met hypertensie, type 2 diabetes mellitus en nefropathie, die allen losartan 100 mg en geoptimaliseerde antihypertensieve achtergrondtherapie kregen, resulteerde de toevoeging van aliskiren 300 mg in een 20% reductie versus placebo van de albumine/creatinine ratio in de urine (UACR), van 58 mg/mmol naar 46 mg/mmol.
Het aandeel van patiënten bij wie de UACR bij het eindpunt met tenminste 50% was verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde was 24,7% en 12,5%, respectievelijk voor aliskiren en placebo.
De klinische relevantie van een verlaging van de UACR is niet bewezen zonder een effect op de bloeddruk.
Aliskiren had geen invloed op de serumconcentratie van creatinine maar werd wel in verband gebracht met een verhoogde frequentie (4,2% tegenover 1,9% voor placebo) van kalium in het serum (≥ 6,0 mmol/l), hoewel dit statistisch niet significant was.
In een 3 maanden durend onderzoek bij 302 patiënten met mild stabiel hartfalen, die allemaal de standaard therapie voor stabiel hartfalen kregen, werd de toevoeging van aliskiren 150 mg goed verdragen.
De B-type natriuretisch peptidewaarden (BNP) waren verlaagd met 25% in de Rasilez groep vergeleken met de placebogroep.
De klinische betekenis van deze verlaging is echter niet bekend.
60 Onderzoeken met een combinatietherapie zijn beschikbaar met aliskiren toegevoegd aan het diureticum hydrochloorthiazide, de ACE-remmer ramipril, de calciumkanaalblokker amlodipine, de ARB valsartan en de bètablokker atenolol.
Deze combinaties waren werkzaam en werden goed verdragen.
Hydrochloorthiazide De plaats waar thiazidediuretica werken is hoofdzakelijk in de distale niertubulus.
Het is aangetoond dat er in de bijnierschors een receptor met hoge affiniteit aanwezig is als belangrijkste bindingsplaats voor de werking van het thiazidediureticum en de remming van NaCl-transport in de distale niertubulus.
Het werkingsmechanisme van thiaziden gebeurt door remming van de Na+Cl-symporter door te concurreren voor de Cl-plaats, waardoor de reabsorptiemechanismen van elektrolyten beïnvloed worden: rechtstreeks de uitscheiding van natrium en chloride verhogen tot een ongeveer gelijke hoeveelheid, en indirect door deze diuretische werking het plasmavolume te verminderen met een daaruit volgende verhoging van de plasmarenineactiviteit, aldosteronsecretie en kaliumverlies via de urine, en een verlaging van de kaliumspiegel in serum.
Aliskiren/hydrochloorthiazide In klinische onderzoeken kregen meer dan 3.900 hypertensieve patiënten Rasilez HCT eenmaal daags.
Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van Rasilez HCT tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk.
Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval.
Het antihypertensieve effect wordt voornamelijk binnen 1 week zichtbaar en het maximale effect wordt doorgaans binnen 4 weken waargenomen.
Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst.
Het antihypertensieve effect van een enkele dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Na stopzetting van de behandeling met aliskiren (aliskiren met of zonder toevoeging van hydrochloorthiazide) keerde de bloeddruk geleidelijk (3-4 weken) terug naar de uitgangswaarden; er was geen bewijs voor een reboundeffect.
In een placebogecontroleerd onderzoek met 2.762 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk van ≥ 95 mmHg en < 110 mmHg (gemiddelde bloeddruk bij aanvang 153,6/99,2 mmHg) werd Rasilez HCT bestudeerd.
Bij dit onderzoek leidde Rasilez HCT bij doses van 150 mg/12,5 mg tot 300 mg/25 mg tot dosisafhankelijke bloeddrukdalingen (systolisch/diastolisch) van respectievelijk 17,6/11,9 mmHg tot 21,2/14,3 mmHg ten opzichte van 7,5/6,9 mmHg met placebo.
De grotere bloeddrukdalingen met deze combinatiedoses waren ook significant groter dan de respectieve doses van aliskiren en hydrochloorthiazide wanneer deze alleen werden gebruikt.
De combinatie van aliskiren en hydrochloorthiazide neutraliseerde de reactieve stijging van PRA als gevolg van hydrochloorthiazide.
Wanneer Rasilez HCT werd toegediend bij hypertensieve patiënten met een uitgesproken verhoogde bloeddruk (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg) vertoonde Rasilez HCT bij doses van 150 mg/12,5 mg tot 300 mg/25 mg toegediend zonder optitratie van de monotherapie significant grotere percentages voor het onder controle brengen van de systolische/diastolische bloeddruk (< 140/90 mmHg) ten opzichte van de respectieve monotherapieën.
Bij deze populatie leidde Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg tot 300 mg/25 mg tot een dosisafhankelijke daling van de systolische/diastolische bloeddruk van 20,6/12,4 mmHg tot 24,8/14,5 mmHg die significant waren ten opzichte van de respectieve monotherapieën.
De veiligheid van de combinatietherapie was vergelijkbaar met die van de respectieve monotherapieën, ongeacht de ernst van de hypertensie of de aan- of afwezigheid van een bijkomend cardiovasculair risico.
Bij de combinatietherapie traden hypotensie en aanverwante bijwerkingen soms op, zonder verhoogde incidentie bij oudere patiënten.
Bij een onderzoek met 880 gerandomiseerde patiënten die niet voldoende reageerden op een behandeling met aliskiren 300 mg leidde de combinatie van aliskiren/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg tot een daling van de systolische/diastolische bloeddruk van 15,8/11,0 mmHg, een daling die significant was ten opzichte van de monotherapie met aliskiren 300 mg.
Bij een onderzoek met 722 gerandomiseerde patiënten die niet voldoende reageerden op een behandeling met
61 hydrochloorthiazide 25 mg leidde de combinatie van aliskiren/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg tot een daling van de systolische/diastolische bloeddruk van 16,78/10,7 mmHg, een daling die significant was ten opzichte van de monotherapie met hydrochloorthiazide 25 mg.
Bij een ander klinisch onderzoek werden ook de werkzaamheid en veiligheid van Rasilez HCT beoordeeld bij 489 obese hypertensieve patiënten die niet reageerden op hydrochloorthiazide 25 mg (aanvangswaarde voor systolische/diastolische bloeddruk 149,4/96,8 mmHg).
Bij deze moeilijk te behandelen populatie leidde Rasilez HCT tot een bloeddrukdaling (systolische/diastolische) van 15,8/11,9 mmHg ten opzichte van 15,4/11,3 mmHg voor irbesartan/hydrochloorthiazide, 13,6/10,3 mmHg voor amlodipine/hydrochloorthiazide en 8,6/7,9 mmHg voor een monotherapie met hydrochloorthiazide, waarbij de veiligheid vergelijkbaar was met die van de monotherapie met hydrochloorthiazide.
Bij een onderzoek met 183 gerandomiseerde patiënten met ernstige hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ≥ 105 en < 120 mmHg) bleek een behandelingsschema met aliskiren en een eventuele toevoeging van hydrochloorthiazide 25 mg veilig en werkzaam te zijn bij het verlagen van de bloeddruk.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Aliskiren Absorptie Na orale absorptie worden piekplasmaconcentraties van aliskiren na 1-3 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van aliskiren is ongeveer 2-3%.
Vetrijke maaltijden verminderen de Cmax met 85% en AUC met 70%.
Steady-state plasmaspiegels worden binnen 5-7 dagen na een eenmaal daagse toediening bereikt en steady-state spiegels zijn ongeveer twee keer zo groot als de aanvangsdosis.
Distributie Na intraveneuze toediening is het gemiddelde distributievolume bij steady-state ongeveer 135 liter, wat erop wijst dat aliskiren in grote mate in de extravasculaire ruimte gedistribueerd wordt.
De binding van aliskiren aan plasma-eiwit is matig (47-51%) en onafhankelijk van de concentratie.
Metabolisme en eliminatie De gemiddelde halfwaardetijd bedraagt ongeveer 40 uur (een bereik van 34-41 uur).
Aliskiren wordt voornamelijk ongewijzigd in de feces uitgescheiden (terugwinning van orale radioactieve dosis = 91%).
Ongeveer 1,4% van de totale orale dosis wordt gemetaboliseerd.
Het enzym dat voor dit metabolisme verantwoordelijk is, is CYP3A4.
Ongeveer 0,6% van de dosis wordt na orale toediening in de urine teruggevonden.
Na intraveneuze toediening bedraagt de gemiddelde plasmaklaring ongeveer 9 l/uur.
Lineariteit Blootstelling aan aliskiren nam naar verhouding enigszins meer toe dan de verhoging in dosis.
Na toediening van een enkele dosis binnen het dosisbereik van 75 tot 600 mg, resulteerde een 2-voudige dosisverhoging in respectievelijk een ~2,3- en 2,6-voudige verhoging in AUC en Cmax.
Er zijn geen mechanismen vastgesteld die verantwoordelijk zijn voor de afwijking van dosisproportionaliteit.
Een mogelijk mechanisme is de verzadiging van de transporters op de absorptieplaats of bij de hepatobiliaire klaringsweg.
62 Hydrochloorthiazide Absorptie Na een orale dosis is de absorptie van hydrochloorthiazide snel (Tmax ongeveer 2 u); de absorptiekenmerken zijn vergelijkbaar voor zowel de suspensieformulering als de tabletformulering.
Na orale toediening bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid 60-80%.
Er is gemeld dat de gelijktijdige toediening met voedsel zowel een stijging als een daling van de systemische beschikbaarheid van hydrochloorthiazide geeft ten opzichte van toediening in nuchtere toestand.
De omvang van deze effecten is klein en is klinisch gezien weinig belangrijk.
Distributie Het schijnbaar distributievolume bedraagt 4-8 l/kg.
Circulerend hydrochloorthiazide wordt aan serumeiwitten, hoofdzakelijk serumalbumine, gebonden (40-70%).
Bovendien accumuleert hydrochloorthiazide in erytrocyten, waarbij het niveau ongeveer 3 maal hoger ligt dan in plasma.
Metabolisme en eliminatie Na orale toediening wordt > 95% van de geabsorbeerde dosis in ongewijzigde vorm in de urine uitgescheiden.
In het algemeen zijn de distributie- en eliminatiekinetiek beschreven met een bi- exponentiële vervalfunctie met een terminale halfwaardetijd van 6-15 u.
Lineariteit Binnen het therapeutisch bereik is de verhoging van de gemiddelde AUC lineair en dosisproportioneel.
Bij herhaalde dosering wijzigt de kinetiek van hydrochloorthiazide niet, terwijl de accumulatie minimaal is bij een eenmaal daagse dosis.
Aliskiren/hydrochloorthiazide Na orale toediening van Rasilez HCT-tabletten wordt de mediane piekplasmaconcentratie binnen 1 uur bereikt voor aliskiren en na 2,5 uur voor hydrochloorthiazide.
De snelheid en mate van absorptie van Rasilez HCT stemmen overeen met de biologische beschikbaarheid van aliskiren en hydrochloorthiazide wanneer ze als afzonderlijke monotherapieën worden gegeven.
Voor Rasilez HCT is een vergelijkbaar voedseleffect waargenomen als voor de afzonderlijke monotherapieën.
Karakteristieken bij patiënten Rasilez HCT bleek effectief te zijn als antihypertensieve behandeling van eenmaal per dag bij volwassen patiënten, ongeacht het geslacht, de leeftijd, de BMI en de etnische afkomst.
De farmacokinetiek van aliskiren en hydrochloorthiazide wordt niet significant beïnvloed bij patiënten met een lichte tot matige leveraandoening.
Dientengevolge hoeft de aanvangsdosis van Rasilez HCT niet te worden aangepast bij patiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie die met Rasilez HCT worden behandeld.
Als gevolg van de component hydrochloorthiazide is het gebruik van Rasilez HCT echter gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 4.3).
Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot matig gestoorde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 4.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar voor Rasilez HCT bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).
Zoals verwacht kan worden van een stof die vrijwel uitsluitend via de nieren wordt uitgescheiden, heeft de nierfunctie een duidelijk effect op de kinetiek van hydrochloorthiazide.
Daarom is Rasilez HCT gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) (zie rubriek 4.3).
Een aanpassing van de aanvangsdosis van Rasilez HCT is niet vereist voor oudere patiënten.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor de pediatrische populatie.
63 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Farmacologische veiligheidsonderzoeken met aliskiren toonden geen bijwerkingen op zenuwstelsel-, ademhalingsstelsel- of cardiovasculaire functies.
Bevindingen tijdens herhaalde toxiciteitsonderzoeken bij dieren waren consistent betreffende de bekende mogelijkheid van plaatselijke irritatie of de verwachte farmacologische effecten van aliskiren.
In een 2 jaar durend onderzoek met ratten en een 6 maanden durend onderzoek met transgene muizen werd geen carcinogeen vermogen vastgesteld.
Er werd één colonadenoom en één caecumadenocarcinoom genoteerd bij ratten met de dosis van 1.500 mg/kg/dag maar deze waren niet statistisch significant.
Aliskiren had geen mutageen vermogen, embryofoetale toxiciteit of teratogeniciteit.
De fertiliteit, prenatale ontwikkeling en postnatale ontwikkeling waren niet aangedaan bij ratten.
Preklinische beoordelingen ter ondersteuning van de toediening van hydrochloorthiazide bij de mens omvatten in vitro genotoxiciteitstests, reproductietoxiciteits- en carcinogeniciteitsonderzoeken bij knaagdieren.
Er zijn uitvoerige klinische gegevens beschikbaar voor hydrochloorthiazide en deze worden in de relevante rubrieken vermeld.
De bevindingen die in de 2 en 13 weken durende toxiciteitsonderzoeken zijn waargenomen, kwamen overeen met deze die eerder waren waargenomen met monotherapie van aliskiren of hydrochloorthiazide.
Er werden geen nieuwe of onverwachte bevindingen waargenomen die relevant zijn voor gebruik bij mensen.
Verhoogde cellulaire vacuolenvorming van de zona glomerulosa van de bijnier werd waargenomen tijdens een 13-weken toxiciteitsstudie bij ratten.
Deze bevinding werd waargenomen bij dieren die met hydrochloorthiazide werden behandeld, maar niet bij dieren die aliskiren alleen of de drager ervan kregen.
Er was geen bewijs dat deze bevinding werd versterkt door de combinatie van aliskiren/hydrochloorthiazide omdat dit enkel met een minimale ernst zichtbaar was bij alle dieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon Lactosemonohydraat Tarwezetmeel Povidon Magnesiumstearaat Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Talk
Omhulling:
Talk Hypromellose Macrogol Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
64 6.3 Houdbaarheid
24 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PA/Alu/PVC-Alu blisterverpakkingen:
Enkelstuksverpakkingen met 7, 14, 28, 30, 50 of 56 tabletten.
Multiverpakkingen met 90, 98 of 280 tabletten.
PVC/polychloortrifluorethyleen (PCTFE) – Alu blisterverpakkingen:
Enkelstuksverpakkingen met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 of 98 tabletten.
Enkelstuksverpakkingen (geperforeerde blisterverpakking met eenheidsdosis) met 56 x 1 tablet.
Multiverpakkingen met 280 tabletten.
Multiverpakkingen (geperforeerde blisterverpakking met eenheidsdosis) met 98 x 1 tablet.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten of doseringen worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
65 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
66 A.
FABRIKANT EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Farma S.p.A.
Via Provinciale Schito 131 I-80058 Torre Annunziata/NA Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 1.0 die is weergegeven in module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, geïnstalleerd is en functioneert voor en tijdens dat het product op de markt is.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot uitvoering van de studies en de bijkomende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking die zijn opgesomd in het Geneesmiddelenbewakingsplan zoals overeengekomen in het Risicomanagementplan (RMP) weergegeven in module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en in alle volgende updates van het RMP die door het CHMP goedgekeurd zijn.
Overeenkomstig de CHMP Richtlijn voor risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient het geactualiseerde RMP tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
Bovendien dient een geactualiseerd RMP ingediend te worden: • als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsgegevens, het Geneesmiddelenbewakingsplan of de activiteiten voor het minimaliseren van risico’ s, • binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (wat betreft geneesmiddelenbewaking of minimalisering van risico’ s) • op verzoek van de EMEA.
67 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
68 A.
ETIKETTERING
69 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING MET PVC/PCTFE BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Aliskiren / hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENGINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
70 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg
71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING MET PA/ALU/PVC BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENGINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
72 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg
73 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING (PVC/PCTFE OF PA/ALU/PVC) BLISTERVERPAKKING (KALENDER) (PVC/PCTFE OF PA/ALU/PVC)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
74 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (ZONDER BLAUW KADER) MET PVC/PCTFE BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
49 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
75 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg
76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER) MET PA/ALU/PVC BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
30 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
49 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
77 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg
78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER) MET PVC/PCTFE BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
98 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
79 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg
80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER) MET PA/ALU/PVC BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
98 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
90 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
81 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg
82 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING MET PVC/PCTFE BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmomhulde tabletten Aliskiren / hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 25 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENGINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
83 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 150 mg/25 mg
84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING MET PA/ALU/PVC BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 25 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENGINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
85 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 150 mg/25 mg
86 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING (PVC/PCTFE OF PA/ALU/PVC) BLISTERVERPAKKING (KALENDER) (PVC/PCTFE OF PA/ALU/PVC)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (ZONDER BLAUW KADER) MET PVC/PCTFE BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 25 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
49 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
88 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 150 mg/25 mg
89 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER) MET PA/ALU/PVC BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 25 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
30 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
49 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
90 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 150 mg/25 mg
91 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER) MET PVC/PCTFE BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 25 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
98 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
92 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 150 mg/25 mg
93 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER) MET PA/ALU/PVC BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 25 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
98 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
90 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
94 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 150 mg/25 mg
95 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING MET PVC/PCTFE BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Aliskiren / hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENGINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
96 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg
97 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING MET PA/ALU/PVC BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENGINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
98 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg
99 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING (PVC/PCTFE OF PA/ALU/PVC) BLISTERVERPAKKING (KALENDER) (PVC/PCTFE OF PA/ALU/PVC)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
100 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (ZONDER BLAUW KADER) MET PVC/PCTFE BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
49 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
101 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg
102 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER) MET PA/ALU/PVC BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
30 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
49 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
103 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg
104 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER) MET PVC/PCTFE BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
98 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
105 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg
106 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER) MET PA/ALU/PVC BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
98 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
90 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
107 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg
108 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING MET PVC/PCTFE BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten Aliskiren / hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 25 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENGINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
109 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 300 mg/25 mg
110 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING MET PA/ALU/PVC BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 25 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENGINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
111 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 300 mg/25 mg
112 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING (PVC/PCTFE OF PA/ALU/PVC) BLISTERVERPAKKING (KALENDER) (PVC/PCTFE OF PA/ALU/PVC)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
113 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (ZONDER BLAUW KADER) MET PVC/PCTFE BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 25 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
49 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
114 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 300 mg/25 mg
115 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER) MET PA/ALU/PVC BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 25 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
30 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
49 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
116 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 300 mg/25 mg
117 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER) MET PVC/PCTFE BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 25 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
98 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
118 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 300 mg/25 mg
119 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER) MET PA/ALU/PVC BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 25 mg hydrochloorthiazide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en tarwezetmeel.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
98 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
90 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
120 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rasilez HCT 300 mg/25 mg
121 B.
BIJSLUITER
122 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmomhulde tabletten Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten Aliskiren/hydrochloorthiazide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Rasilez HCT en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Rasilez HCT inneemt 3.
Hoe wordt Rasilez HCT ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Rasilez HCT 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS RASILEZ HCT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Rasilez HCT tabletten bevatten twee actieve bestanddelen, genaamd aliskiren en hydrochloorthiazide.
Beide bestanddelen helpen om een hoge bloeddruk (hypertensie) te reguleren.
Aliskiren is een bestanddeel dat behoort tot een nieuwe geneesmiddelenklasse die renineremmers wordt genoemd.
Deze verminderen het gehalte van angiotensine II dat het lichaam kan produceren.
Angiotensine II leidt ertoe dat de bloedvaten vernauwen, waardoor de bloeddruk stijgt.
Door een vermindering van het gehalte van angiotensine II kunnen de bloedvaten verwijden waardoor de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide behoort tot een geneesmiddelenklasse die thiazidediuretica wordt genoemd.
Hydrochloorthiazide verhoogt de urineproductie waardoor ook de bloeddruk daalt.
Een hoge bloeddruk vormt een hogere belasting voor het hart en de slagaders.
Als dit lange tijd aanhoudt, kan dit de bloedvaten van de hersenen, het hart en de nieren beschadigen en kan dit leiden tot een beroerte, hartfalen, hartaanval of nierfalen.
Een daling van de bloeddruk tot een normale waarde vermindert het risico op de ontwikkeling van deze aandoeningen.
Rasilez HCT wordt gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U RASILEZ HCT INNEEMT
Neem Rasilez HCT niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor aliskiren of hydrochloorthiazide, voor sulfonamide-
afgeleide geneesmiddelen (geneesmiddelen die worden gebruikt om infecties ter hoogte van de borstkas en urineweginfecties te behandelen) of voor één van de andere bestanddelen van Rasilez HCT.
Als u denkt dat u allergisch zou kunnen zijn, neem dan geen Rasilez HCT in en
123 vraag uw arts om advies.
- als u reeds angio-oedeem heeft gehad (moeilijkheden om te ademen, of te slikken, of zwelling
van het gezicht, handen en voeten, ogen, lippen en/of tong) wanneer u aliskiren inneemt.
- als u tussen de drie en negen maanden zwanger bent.
- als u borstvoeding geeft.
- als u ernstige lever- of nierproblemen heeft.
- als het kalium- of natriumgehalte in uw bloed ondanks behandeling te laag is, of als het
calciumgehalte in uw bloed ondanks behandeling te hoog is.
- als u ciclosporine (een geneesmiddel gebruikt bij transplantatie om orgaan afstoting te
voorkomen of voor andere aandoeningen, bijv. reumatoïde artritis of atopische dermatitis) of verapamil (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om de bloeddruk te verlagen, om het hartritme te verbeteren of om angina pectoris te behandelen) of quinidine (een geneesmiddel om het hartritme te verbeteren) inneemt.
Als één van bovenstaande op u van toepassing is, neem dan geen Rasilez HCT in en raadpleeg uw arts.
Wees extra voorzichtig met Rasilez HCT
- als u nierproblemen heeft, onder andere als u een niertransplantaat heeft gehad.
- als u leverproblemen heeft.
- als u hartproblemen heeft.
- als u angio-oedeem heeft (moeilijkheden om te ademen, of te slikken, of zwelling van het
gezicht, handen en voeten, ogen, lippen en/of tong).
- als u diabetes (hoge bloedsuiker) heeft.
- als u een hoog cholesterol- of triglyceridengehalte in uw bloed heeft.
- als u een laag kalium-, natrium- of magnesiumgehalte in uw bloed heeft of als u een hoog
calciumgehalte in uw bloed heeft.
- als u lijdt aan een ziekte die lupus erythematosus wordt genoemd (ook wel “ lupus” of “ SLE”
genoemd).
- als u lijdt aan allergie of astma.
- als u op een zoutarm dieet staat.
- als u tekenen en symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algehele zwakte, slaperigheid,
spierpijn of krampen, misselijkheid, overgeven of een uitzonderlijk snelle hartslag heeft die kunnen duiden op een overmatig effect van hydrochloorthiazide (zit in Rasilez HCT).
Raadpleeg uw arts als één van bovenstaande op u van toepassing is.
Het gebruik van Rasilez HCT bij kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt niet aanbevolen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is met name belangrijk om uw arts in te lichten als u de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- geneesmiddelen die lithium bevatten en die gebruikt worden om sommige psychiatrische
aandoeningen te behandelen.
- kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutsubstituten of kaliumsparende geneesmiddelen.
- andere diuretica (plaspillen).
- sommige laxantia.
- geneesmiddelen voor de behandeling van jicht.
- therapeutische vitamine D-supplementen.
- geneesmiddelen om het hartritme te reguleren.
- geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes (orale middelen of insulines).
- geneesmiddelen om de bloeddruk te verlagen.
- steroïden.
- geneesmiddelen om kanker te behandelen.
- pijnstillers.
- geneesmiddelen tegen artritis.
124 Als u één van de volgende geneesmiddelen inneemt, is het mogelijk dat uw arts uw dosis moet wijzigen en/of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen:
- furosemide, een geneesmiddel dat behoort tot de klasse van diuretica, of plaspillen, die gebruikt
worden om de hoeveelheid urine die u produceert te verhogen.
- sommige geneesmiddelen die gebruikt worden om infecties te behandelen, zoals ketoconazol,
amfotericine of penicilline G.
Inname van Rasilez HCT met voedsel en drank U moet Rasilez HCT eenmaal per dag innemen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
U moet Rasilez HCT niet samen met pompelmoessap/grapefruitsap innemen.
Zwangerschap en borstvoeding Neem Rasilez HCT niet in als u zwanger bent.
Het is belangrijk dat u onmiddellijk uw arts raadpleegt als u denkt dat u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden.
Geef geen borstvoeding als u Rasilez HCT inneemt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Zoals met veel andere geneesmiddelen die gebruikt worden om hoge bloeddruk te behandelen, kan dit geneesmiddel u duizelig maken.
Rijd niet of gebruik geen gereedschap of machines als u dit symptoom ervaart.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Rasilez HCT Rasilez HCT bevat lactose (melksuiker).
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Rasilez HCT bevat tarwezetmeel en is geschikt voor mensen met coeliakie.
Patiënten met een overgevoeligheid voor tarwe (anders dan coeliakie) dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
3.
HOE WORDT RASILEZ HCT INGENOMEN
Volg bij het innemen van Rasilez HCT nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering van Rasilez HCT is één tablet per dag.
Slik de tablet in zijn geheel met wat water in.
U moet Rasilez HCT eenmaal per dag innemen samen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
U dient Rasilez HCT niet samen met pompelmoessap/grapefruitsap in te nemen.
Tijdens de behandeling kan uw arts uw dosering afhankelijk van uw bloeddruk aanpassen.
Rasilez HCT kan aan u voorgeschreven zijn omdat uw vorige behandeling uw bloeddruk niet genoeg verlaagde.
Als dit het geval is, zal uw arts u vertellen hoe over te gaan van die behandeling naar Rasilez HCT.
Wat u moet doen als u meer van Rasilez HCT heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel Rasilez HCT tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan onmiddellijk een arts.
Mogelijk heeft u medische zorg nodig.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Rasilez HCT in te nemen Als u een dosis van dit geneesmiddel vergeet in te nemen, neem het dan in zodra u het zich herinnert en neem vervolgens de volgende dosis in op het gebruikelijke tijdstip.
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis dient u gewoonweg de volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in te nemen.
Neem geen dubbele dosis (twee tabletten in één keer) om een vergeten tablet in te halen.
125 Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel, ook als u zich goed voelt (tenzij uw arts u zegt dit te doen).
Mensen met een hoge bloeddruk merken vaak niet de symptomen van de aandoening op.
Velen voelen zich vrij normaal.
Het is zeer belangrijk dat u dit geneesmiddel precies inneemt zoals uw arts u heeft verteld om de beste resultaten te krijgen en om het risico van bijwerkingen te verminderen.
Houd u aan de afspraken met de arts, zelfs als u zich goed voelt.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Rasilez HCT bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Bijwerkingen die in klinische studies met patiënten behandeld met Rasilez HCT gemeld zijn, waren
- Vaak:
Diarree.
Zoals bij elke combinatie van twee actieve bestanddelen kunnen bijwerkingen die verband houden met elk individueel bestanddeel niet uitgesloten worden.
Aliskiren:
Bij patiënten die alleen aliskiren innemen zijn naast de bijwerkingen zoals hierboven vermeld, ook angio-oedeem (moeilijkheden met ademhalen of slikken, of zwelling van het gezicht, handen en voeten, ogen, lippen en/of tong) (zelden), en huiduitslag (soms) en nierproblemen (niet bekend) gemeld.
Hydrochloorthiazide:
Het andere bestanddeel van Rasilez HCT (hydrochloorthiazide) is zelden in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren treffen.
Hoewel deze bijwerkingen niet met Rasilez HCT werden gezien, kan het optreden van dergelijke bijwerkingen niet worden uitgesloten.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U RASILEZ HCT
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Rasilez HCT niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
126 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Rasilez HCT
- Elke Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als
hemifumaraat) en 12,5 mg hydrocholorothiazide.
De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose, crospovidon, lactosemonohydraat, tarwezetmeel, povidon, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, talk, hypromellose, macrogol, titaandioxide (E171).
- Elke Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat)
en 25 mg hydrocholorothiazide.
De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose, crospovidon, lactosemonohydraat, tarwezetmeel, povidon, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, talk, hypromellose, macrogol, titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172).
- Elke Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als
hemifumaraat) en 12,5 mg hydrocholorothiazide.
De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose, crospovidon, lactosemonohydraat, tarwezetmeel, povidon, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, talk, hypromellose, macrogol, titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172).
- Elke Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat)
en 25 mg hydrocholorothiazide.
De andere bestanddelen: microkristallijne cellulose, crospovidon, lactosemonohydraat, tarwezetmeel, povidon, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, talk, hypromellose, macrogol, titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Rasilez HCT er uit en wat is de inhoud van de verpakking Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn witte, ovale filmomhulde tabletten met de opdruk ‘ LCI’ op de ene zijde en ‘ NVR’ op de andere zijde.
Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmomhulde tabletten zijn lichtgele, ovale filmomhulde tabletten met de opdruk ‘ CLL’ op de ene zijde en ‘ NVR’ op de andere zijde.
Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn paarswitte, ovale filmomhulde tabletten met de opdruk ‘ CVI’ op de ene zijde en ‘ NVR’ op de andere zijde.
Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten zijn lichtgele, ovale filmomhulde tabletten met de opdruk ‘ CVV’ op de ene zijde en ‘ NVR’ op de andere zijde.
Rasilez HCT is verkrijgbaar in verpakkingen met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 of 98 tabletten.
Verpakkingen met 90 (3x30), 98 (2x49) of 280 (20x14) tabletten zijn multiverpakkingen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten of sterktes in de handel worden gebracht in uw land.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Farma S.p.A.
Via Provinciale Schito 131 I-80058 Torre Annunziata/NA Italië
127 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
128 Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
129