European Medicines Agency
EMEA/H/C/287
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ZYPREXA VELOTAB
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is ZYPREXA VELOTAB?
ZYPREXA VELOTAB is een geneesmiddel dat de werkzame stof olanzapine bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van orodispergeerbare (in de mond oplosbare) tabletten van 5, 10, 15 en 20 mg.
Wanneer wordt ZYPREXA VELOTAB voorgeschreven?
ZYPREXA VELOTAB wordt gebruikt bij de behandeling van schizofrenie.
Dit is een geestesziekte met een aantal symptomen, waaronder verwarde gedachten en spraak, hallucinaties (dingen zien of horen die er niet zijn), achterdocht en waanideeën.
ZYPREXA VELOTAB is ook effectief in termen van instandhouding van de verbetering bij patiënten bij wie een eerste behandeling is aangeslagen.
ZYPREXA VELOTAB wordt ook gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige manische episoden (sterk verhoogde stemming).
Het kan ook worden gebruikt ter voorkoming van een recidief (terugkeer van de symptomen) bij patiënten met een bipolaire stoornis (een geestesziekte met afwisselende perioden van verhoogde stemming en depressie) die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt ZYPREXA VELOTAB gebruikt?
De aanbevolen aanvangsdosis voor ZYPREXA VELOTAB-tabletten is afhankelijk van de behandelde ziekte.
Bij schizofrenie en ter voorkoming van een manische episode wordt een aanvangsdosis van 10 mg/dag voorgeschreven.
Bij de behandeling van manische episodes is de aanvangsdosis 15 mg/dag of 10 mg/dag indien het middel in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gebruikt.
Afhankelijk van de wijze waarop de patiënt op de behandeling reageert en hoe goed hij deze verdraagt, wordt de dosering aangepast.
Het gebruikelijke doseringsbereik ligt tussen 5 en 20 mg/dag.
De orodispergeerbare tabletten worden als volgt ingenomen: ze worden op de tong gelegd, waar ze snel in het speeksel uit elkaar vallen of ze worden voordat ze worden doorgeslikt met water vermengd.
Een lagere dosering kan nodig zijn bij patiënten ouder dan 65 jaar en bij patiënten met lever- of nierfunctieproblemen (5 mg/dag).
Hoe werkt ZYPREXA VELOTAB?
De werkzame stof in ZYPREXA VELOTAB, olanzapine, is een antipsychoticum (geneesmiddel tegen psychotische verschijnselen).
Olanzapine wordt een ‘ atypisch’ antipsychoticum genoemd, omdat het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged verschilt van de oudere antipsychotica die sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw verkrijgbaar zijn.
Het precieze werkingsmechanisme van olanzapine is niet bekend, maar de stof hecht zich aan verschillende receptoren op het oppervlak van zenuwcellen in de hersenen.
De signalen die tussen de hersencellen worden uitgezonden door ‘ neurotransmitters’ (chemische stoffen die zenuwcellen in staat stellen met elkaar te communiceren), worden hierdoor verstoord.
Men denkt dat van olanzapine een gunstig werking uitgaat doordat het receptoren voor de neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (serotonine) en dopamine blokkeert.
Aangezien deze neurotransmitters in verband worden gebracht met schizofrenie en bipolaire stoornis, helpt olanzapine de hersenactiviteit te normaliseren, waardoor de symptomen van de ziekte afnemen.
Hoe is ZYPREXA VELOTAB onderzocht?
ZYPREXA VELOTAB-tabletten bevatten dezelfde werkzame stof als een ander geneesmiddel dat al in de Europese Unie is toegelaten, ZYPREXA genaamd.
Daarom werden de onderzoeken met ZYPREXA gebruikt om het gebruik van ZYPREXA VELOTAB te onderbouwen.
Er werden ook drie onderzoeken uitgevoerd om aan te tonen dat de concentraties olanzapine in het bloed bij inname via de mond van de twee geneesmiddelen hetzelfde waren.
Welke voordelen bleek ZYPREXA VELOTAB tijdens de studies te hebben?
ZYPREXA VELOTAB was evenals ZYPREXA werkzamer in termen van symptoomverbetering dan placebo (schijnbehandeling).
ZYPREXA VELOTAB-tabletten waren even werkzaam als de vergelijkingsmiddelen, voor de behandeling van schizofrenie, van matige tot ernstige manische episoden en ter voorkoming van een recidief bij patiënten met een bipolaire stoornis.
Welke risico’ s houdt het gebruik van ZYPREXA VELOTAB in?
De meest voorkomende bijwerkingen van ZYPREXA VELOTAB (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn somnolentie (slaperigheid), gewichtstoename en een verhoogde concentratie prolactine (een hormoon) in het bloed.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van ZYPREXA VELOTAB.
ZYPREXA VELOTAB mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor olanzapine of voor enig ander bestanddeel van het middel.
ZYPREXA VELOTAB mag niet worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op nauwe-kamerhoekglaucoom (verhoogde druk in het oog).
Waarom is ZYPREXA VELOTAB goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft vastgesteld dat de voordelen van ZYPREXA VELOTAB groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van schizofrenie, onder andere bij het in stand houden van de klinische verbetering bij patiënten bij wie een eerste behandeling is aangeslagen, voor de behandeling van matige tot ernstige manische episoden en ter voorkoming van een terugkeer van de symptomen bij patiënten met een bipolaire stoornis.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van ZYPREXA VELOTAB.
Overige informatie over ZYPREXA VELOTAB De Europese Commissie heeft op 3 februari 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van ZYPREXA VELOTAB verleend aan de firma Eli Lilly Nederland BV.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 3 februari 2005 en 27 september 2006.
Klik hier voor het volledige EPAR voor ZYPREXA VELOTAB.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU Nummer
Verzonnen naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/99/125/001
Zyprexa Velotab
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
28
EU/1/99/125/002
Zyprexa Velotab
10 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
28
EU/1/99/125/003
Zyprexa Velotab
15 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
28
EU/1/99/125/004
Zyprexa Velotab
20 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
28
EU/1/99/125/005
Zyprexa Velotab
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
56
EU/1/99/125/006
Zyprexa Velotab
10 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
56
EU/1/99/125/007
Zyprexa Velotab
15 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
56
EU/1/99/125/008
Zyprexa Velotab
20 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
56
EU/1/99/125/009
Zyprexa Velotab
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
35
EU/1/99/125/010
Zyprexa Velotab
10 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
35
EU/1/99/125/011
Zyprexa Velotab
15 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
35
EU/1/99/125/012
Zyprexa Velotab
20 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
35
EU/1/99/125/013
Zyprexa Velotab
5 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
70
EU/1/99/125/014
Zyprexa Velotab
10 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
70
EU/1/99/125/015
Zyprexa Velotab
15 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
70
EU/1/99/125/016
Zyprexa Velotab
20 mg
Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik
doordrukstrips (alu/alu)
70
1/1
BIJLAGE 1
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zyprexa Velotab 5 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 5 mg olanzapine.
Hulpstoffen:
Elke orodispergeerbare tablet bevat 0,60 mg aspartaam, 0,1125 mg natriummethylparahydroxybenzoaat, 0,0375 mg natriumpropylparahydroxybenzoaat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet
Geel, rond, gevriesdroogd, snel uiteenvallend preparaat dat in de mond wordt gebracht of dat als alternatief kan worden opgelost in water of in een andere geschikte drank voor toediening.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis, kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch
2 beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
ZYPREXA VELOTAB orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt.
Het is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen.
Omdat de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen.
Als alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water of in een andere geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie).
Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Het heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine omhulde tabletten.
Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
In geval een verhoging van de dosis van 2,5 mg noodzakelijk wordt geacht, dienen ZYPREXA omhulde tabletten te worden gebruikt.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
3 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie kunnen vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen bij de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld, en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en oraal olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
4 Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en verwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen, alaninetransferase (ALAT), aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT, bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen, bij patiënten met al bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd, dient de behandeling met olanzapine te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, of bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine, zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
5 Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Oanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactine spiegels.
De uitkomsten op de langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Fenylalanine ZYREXA VELOTAB orodispergeerbare tablet bevat aspartaam, dat een bron is van fenylalanine.
Kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
Mannitol ZYPREXA VELOTAB orodispergeerbare tablet bevat mannitol.
Natriummethylparahydroxybenzoaat en natriumpropylparahydroxybenzoaat Olanzapine orodispergeerbare tabletten bevatten natriummethylparahydroxybenzoaat en natriumpropylparahydroxybenzoaat.
Het is bekend dat deze conserveermiddelen urticaria veroorzaken.
In het algemeen kunnen vertraagde type reacties optreden zoals contact dermatitis, maar zelden kunnen directe reacties met bronchospasmen optreden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen
6 Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
7 dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogde prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoek.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (10%), vaak (1% en < 10%), soms (0,1% en < 1%), zelden (0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
8 Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
9 Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- 8
Hoge creatinefosfokinase
Verhoogde alkalinefosfatase
gels 1
Verhoogde totale bilirubine
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling was zeer vaak voorkomend en 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat nuchtere cholesterolspiegels, vanaf normale spiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat nuchtere glucosespiegels, vanaf normale spiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (7 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat nuchtere triglyceridenspiegels, vanaf normale spiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie
10 vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit moment niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld, en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met een bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
11 Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (10%), vaak (1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Aandoeningen van het maagdarmstelsel Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename 7% van het lichaamsgewicht (kg) op baseline kwam zeer vaak voor en 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde bij deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (1,467 mmol/l) en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat nuchtere cholesterolspiegels vanaf normale spiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
12 ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbelblinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
13 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolair I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten.
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.
18,2 l/uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.
32,3 uur) vergeleken met mannen en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.
27,3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
14 Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.
25,0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.
27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en 1-zure glycoproteïne.
Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale
15 olanzapineblootstelling [area under the curve] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Gelatine Mannitol (E421) Aspartaam (E951) Natriummethylparahydroxybenzoaat (E219) Natriumpropylparahydroxybenzoaat (E217)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de originele verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
16 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 35, 56 of 70 orodispergeerbare tabletten per doosje.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 125/ 001 EU/ 1/ 99/ 125/ 005 EU/ 1/ 99/ 125/ 009 EU/ 1/ 99/ 125/ 013
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
27 september 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA VELOTAB 10 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 10 mg olanzapine.
Hulpstoffen:
Elke orodispergeerbare tablet bevat 0,80 mg aspartaam, 0,15 mg natriummethylparahydroxybenzoaat, 0,05 mg natriumpropylparahydroxybenzoaat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet
Geel, rond, gevriesdroogd, snel uiteenvallend preparaat dat in de mond wordt gebracht of dat als alternatief kan worden opgelost in water of in een andere geschikte drank voor toediening.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis, kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de
18 aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
ZYPREXA VELOTAB orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt.
Het is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen.
Omdat de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen.
Als alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water of in een andere geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie).
Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Het heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine omhulde tabletten.
Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t. o. v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
In geval een verhoging van de dosis van 2,5 mg noodzakelijk wordt geacht, dienen ZYPREXA omhulde tabletten te worden gebruikt.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
19 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere indicentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld, en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8) en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten eerst stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
20 Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen, alaninetransferase (ALAT), aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/ of ASAT, bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen, bij patiënten met al bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd, dient de behandeling met olanzapine te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, of bij patiënten met beenmergdepressie t. g. v. een gelijktijdige ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine, zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo-
21 embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen, werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder, werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoek met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactine spiegels.
De uitkomsten op de langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Fenylalanine ZYPREXA VELOTAB orodispergeerbare tablet bevat aspartaam, dat een bron is van fenylalanine.
Kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
Mannitol ZYPREXA VELOTAB orodispergeerbare tablet bevat mannitol.
Natriummethylparahydroxybenzoaat en natriumpropylparahydroxybenzoaat Olanzapine orodispergeerbare tabletten bevatten natriummethylparahydroxybenzoaat en natriumpropylparahydroxybenzoaat.
Het is bekend dat deze conserveermiddelen urticaria veroorzaken.
In het algemeen kunnen vertraagde type reacties optreden zoals contact dermatitis, maar zelden kunnen directe reacties optreden met bronchospasmen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
22 Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine, is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
23 Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/ kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogde prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (10%), vaak (1% en < 10%), soms (0,1% en < 1%), zelden (0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
24 Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
25 Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- 8
Hoge creatinefosfokinase
Verhoogde alkalinefosfatase
gels 1
Verhoogde totale bilirubine
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën.
Gewichtstoename van 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling was zeer vaak voorkomend en 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van 25% ten opzichte van de uitgangswaarde, na langdurige blootstelling, kwam zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat nuchtere cholesterolspiegels, vanaf normale spiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (6,2 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat nuchtere glucosespiegels, vanaf normale spiegels bij aanvang( < 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (7 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels op baseline (5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (7 mmol/ l) waren zeer vaak voorkomend.
5 Er werd gezien dat nuchtere triglyceridenspiegels, vanaf normale spiegels bij aavang( < 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (2,26 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (2,26 mmol/ l) waren zeer vaak voorkomend.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten
26 behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit moment niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd wordt met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1- 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld, en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met een bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
27 Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (10%), vaak (1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename 7% van het lichaamsgewicht (kg) op baseline kwam zeer vaak voor en 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien voor normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (1,467 mmol/ l).
11 Er werd vaak gezien dat nuchtere cholesterolspiegels, vanaf normale spiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (5,17 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
28 ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoek vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), 1-adrenerge receptoren en histamine H1- receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden, werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbelblinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
29 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolair I- stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten.
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in-vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.
18,2 l/ uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.
32,3 uur) vergeleken met mannen en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.
27,3 l/ uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
30 Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v.
25,0 l/ uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.
27,7 l/ uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en 1-zure glycoproteïne.
Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag
31 (totale olanzapineblootstelling [area under the curve] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Gelatine Mannitol (E421) Aspartaam (E951) Natriummethylparahydroxybenzoaat (E219) Natriumpropylparahydroxybenzoaat (E217)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de originele verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 35, 56 of 70 orodispergeerbare tabletten per doosje.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
32 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 125/ 002 EU/ 1/ 99/ 125/ 006 EU/ 1/ 99/ 125/ 010 EU/ 1/ 99/ 125/ 014
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
27 september 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
33 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA VELOTAB 15 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 15 mg olanzapine.
Hulpstoffen:
Elke orodispergeerbare tablet bevat 1,20 mg aspartaam, 0,225 mg natriummethylparahydroxybenzoaat, 0,075 mg natriumpropylparahydroxybenzoaat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet
Geel, rond, gevriesdroogd, snel uiteenvallend preparaat dat in de mond wordt gebracht of dat als alternatief kan worden opgelost in water of in een andere geschikte drank voor toediening.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
34 startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
ZYPREXA VELOTAB orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt.
Het is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen.
Omdat de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen.
Als alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water of in een andere geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie).
Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Het heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine omhulde tabletten.
Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t. o. v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
In geval een verhoging van de dosis van 2,5 mg noodzakelijk wordt geacht, dienen ZYPREXA omhulde tabletten te worden gebruikt.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
35 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere indicentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld, en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8) en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
36 Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in-vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen, alaninetransferase (ALAT), aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/ of ASAT, bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen, bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd, dient de behandeling met olanzapine te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, of bij patiënten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine, zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo-
37 embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen, werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder, werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactine spiegels.
De uitkomsten op de langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Fenylalanine ZYPREXA VELOTAB orodispergeerbare tablet bevat aspartaam, dat een bron is van fenylalanine.
Kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
Mannitol ZYPREXA VELOTAB orodispergeerbare tablet bevat mannitol.
Natriummethylparahydroxybenzoaat en natriumpropylparahydroxybenzoaat Olanzapine orodispergeerbare tabletten bevatten natriummethylparahydroxybenzoaat en natriumpropylparahydroxybenzoaat.
Het is bekend dat deze conserveermiddelen urticaria veroorzaken.
In het algemeen kunnen vertraagde type reacties optreden zoals contact dermatitis, maar zelden kunnen directe reacties optreden met bronchospasmen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
38 Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
39 Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/ kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogde prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceride spiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoek.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (10%), vaak (1% en < 10%), soms (0,1% en < 1%), zelden (0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne neurolepticasyndroom
40
Zeer vaak Hartaandoeningen
Vaak
Soms
Niet bekend (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën.
Gewichtstoename van 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling was zeer vaak voorkomend en 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een
41 toename van het lichaamsgewicht van 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat nuchtere cholesterolspiegels, vanaf normale spiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (6,2 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat nuchtere glucosespiegels, vanaf normale spiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (7 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat nuchtere triglyceridenspiegels, vanaf normale spiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (2,26 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit moment niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld, en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
42 toename (10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met een bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (10%), vaak (1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename 7% van het lichaamsgewicht (kg) op baseline kwam zeer vaak voor en 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,0 16 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (1,467 mmol/l).
43 11 Er werd vaak gezien dat nuchtere cholesterolspiegels, vanaf normale spiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (5,17 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), 1-adrenerge receptoren, en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die
44 welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbelblinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolair I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was
45 groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten.
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.
18,2 l/ uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.
32,3 uur) vergeleken met mannen en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.
27,3 l/ uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v.
25,0 l/ uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.
27,7 l/ uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en 1-zure glycoproteïne.
46 Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [area under the curve] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
47 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Gelatine Mannitol (E421) Aspartaam (E951) Natriummethylparahydroxybenzoaat (E219) Natriumpropylparahydroxybenzoaat (E217)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de originele verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 35, 56 of 70 orodispergeerbare tabletten per doosje.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 125/ 003 EU/ 1/ 99/ 125/ 007 EU/ 1/ 99/ 125/ 011 EU/ 1/ 99/ 125/ 015
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
27 september 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
48 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA VELOTAB 20 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 20 mg olanzapine.
Hulpstoffen:
Elke orodispergeerbare tablet bevat 1,60 mg aspartaam, 0,30 mg natriummethylparahydroxybenzoaat, 0,10 mg natriumpropylparahydroxybenzoaat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet
Geel, rond, gevriesdroogd, snel uiteenvallend preparaat dat in de mond wordt gebracht of dat als alternatief kan worden opgelost in water of in een andere geschikte drank voor toediening.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
49 startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
ZYPREXA VELOTAB orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt.
Het is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen.
Omdat de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen.
Als alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water of in een andere geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie).
Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Het heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine omhulde tabletten.
Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t. o. v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
In geval een verhoging van de dosis van 2,5 mg noodzakelijk wordt geacht, dienen ZYPREXA omhulde tabletten te worden gebruikt.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
50 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiëntendoor een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere indicentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8) en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
51 Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in-vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen, alaninetransferase (ALAT), aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/ of ASAT, bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen, bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd, dient de behandeling met olanzapine te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit of bij patiënten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine, zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo-
52 embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkend onderzoek van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactine spiegels.
De uitkomsten op de langetermijn effecten gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Fenylalanine ZYPREXA VELOTAB orodispergeerbare tablet bevat aspartaam, dat een bron is van fenylalanine.
Kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
Mannitol ZYPREXA VELOTAB orodispergeerbare tablet bevat mannitol.
Natriummethylparahydroxybenzoaat en natriumpropylparahydroxybenzoaat Olanzapine orodispergeerbare tabletten bevatten natriummethylparahydroxybenzoaat en natriumpropylparahydroxybenzoaat.
Het is bekend dat deze conserveermiddelen urticaria veroorzaken.
In het algemeen kunnen vertraagde type reacties optreden zoals contact dermatitis, maar zelden kunnen directe reacties optreden met bronchospasmen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
53 Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
54 Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/ kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogde prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (10%), vaak (1% en < 10%), soms (0,1% en < 1%), zelden (0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne
55
Zeer vaak Hartaandoeningen
Vaak
Soms
Niet bekend neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën.
Gewichtstoename van 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling was zeer vaak voorkomend en 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een
56 toename van het lichaamsgewicht van 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat nuchtere cholesterolspiegels, vanaf normale spiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (6,2 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat nuchtere glucosespiegels, vanaf normale spiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (7 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat nuchtere triglyceridenspiegels, vanaf normale spiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (2,26 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoek was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld, en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
57 toename (10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat, werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling, bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (10%), vaak (1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename 7% van het lichaamsgewicht (kg) op baseline kwam zeer vaak voor en 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (1,467 mmol/ l).
11 Er werd vaak gezien dat nuchtere cholesterolspiegels, vanaf normale spiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (5,17 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
58 4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)
59 onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbelblinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolair I- stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
60 5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine omhulde tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine omhulde tabletten.
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.
18,2 l/ uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.
32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.
27,3 l/ uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v.
25,0 l/ uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.
27,7 l/ uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en 1-zure glycoproteïne.
Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
61 adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [area under the curve] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
62 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Gelatine Mannitol (E421) Aspartaam (E951) Natriummethylparahydroxybenzoaat (E219) Natriumpropylparahydroxybenzoaat (E217)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de originele verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 35, 56 of 70 orodispergeerbare tabletten per doosje.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 125/ 004 EU/ 1/ 99/ 125/ 008 EU/ 1/ 99/ 125/ 012 EU/ 1/ 99/ 125/ 016
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
27 september 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
63 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
64 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly S. A., Avda.
De la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de PSUR jaarlijks verstrekken.
Risico Management Plan De houder van de vergunning zal de studies en additionele farmacovigilantie activiteiten, beschreven in het Farmacovigilantie Plan, uitvoeren, zoals in versie 1.1 van het Risico Management Plan (RMP)- te vinden in Module 1.8.2. van de vergunning en eventuele updates van het RMP goedgekeurd door de CHMP, is overeengekomen.
Zoals in de ‘ CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use’ wordt aangegeven, dient het geupdate RMP tegelijk te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Verder dient een geupdate RMP te worden ingediend: o Indien nieuwe informatie beschikbaar is die invloed kan hebben op de geldende Safety Specification, het Farmacovigilantie Plan of risicoverlagende activiteiten. o Binnen dan 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal is bereikt (farmacovigilantie of risicoverlaging) o Op verzoek van de EMEA
65 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
66 A.
ETIKETTERING
67 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET ZYPREXA VELOTAB 5 mg ORODISPERGEERBARE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA VELOTAB 5 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZ(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN))
Elke orodispergeerbare tablet bevat 5mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere bestanddelen: gelatine, mannitol (E421), aspartaam (E951), natriummethylparahydroxybenzoaat (E219), natriumpropylparahydroxybenzoaat (E217).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 orodispergeerbare tabletten 35 orodispergeerbare tabletten 56 orodispergeerbare tabletten 70 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
1 Verwijder een blistereenheid van de strip.
2 Trek voorzichtig de achterkant los.
3 Druk de tablet er voorzichtig uit.
4 Doe de tablet in uw mond.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
68 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/125/001 28 orodispergeerbare tabletten EU/1/99/125/009 35 orodispergeerbare tabletten EU/1/99/125/005 56 orodispergeerbare tabletten EU/1/99/125/013 70 orodispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYPREXA VELOTAB 5 mg
69 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
ZYPREXA VELOTAB 5 mg ORODISPERGEERBARE TABLETTEN:
BLISTER FOLIE ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA VELOTAB 5 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKS DATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
70 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET ZYPREXA VELOTAB 10 mg ORODISPERGEERBARE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA VELOTAB 10 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZ(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN))
Elke orodispergeerbare tablet bevat 10mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere bestanddelen: gelatine, mannitol (E421), aspartaam (E951), natriummethylparahydroxybenzoaat (E219), natriumpropylparahydroxybenzoaat (E217).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 orodispergeerbare tabletten 35 orodispergeerbare tabletten 56 orodispergeerbare tabletten 70 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
1 Verwijder een blistereenheid van de strip.
2 Trek voorzichtig de achterkant los.
3 Druk de tablet er voorzichtig uit.
4 Doe de tablet in uw mond.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
71 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 125/ 002 28 orodispergeerbare tabletten EU/ 1/ 99/ 125/ 010 35 orodispergeerbare tabletten EU/ 1/ 99/ 125/ 006 56 orodispergeerbare tabletten EU/ 1/ 99/ 125/ 014 70 orodispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYPREXA VELOTAB 10 mg
72 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
ZYPREXA VELOTAB 10 mg ORODISPERGEERBARE TABLETTEN:
BLISTER FOLIE ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA VELOTAB 10 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET ZYPREXA VELOTAB 15 mg ORODISPERGEERBARE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA VELOTAB 15 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZ(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN))
Elke orodisperggerbare tablet bevat 15mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere bestanddelen: gelatine, mannitol (E421), aspartaam (E951), natriummethylparahydroxybenzoaat (E219), natriumpropylparahydroxybenzoaat (E217).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 orodispergeerbare tabletten 35 orodispergeerbare tabletten 56 orodispergeerbare tabletten 70 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
1 Verwijder een blistereenheid van de strip.
2 Trek voorzichtig de achterkant los.
3 Druk de tablet er voorzichtig uit.
4 Doe de tablet in uw mond.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
74 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 125/ 003 28 orodispergeerbare tabletten EU/ 1/ 99/ 125/ 011 35 orodispergeerbare tabletten EU/ 1/ 99/ 125/ 007 56 orodispergeerbare tabletten EU/ 1/ 99/ 125/ 015 70 orodispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYPREXA VELOTAB 15 mg
75 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
ZYPREXA VELOTAB 15 mg ORODISPERGEERBARE TABLETTEN:
BLISTER FOLIE ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA VELOTAB 15 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET ZYPREXA VELOTAB 20 mg ORODISPERGEERBARE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA VELOTAB 20 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZ(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN))
Elke orodispergeerbare tablet bevat 20mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere bestanddelen: gelatine, mannitol (E421), aspartaam (E951), natriummethylparahydroxybenzoaat (E219), natriumpropylparahydroxybenzoaat (E217).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 orodispergeerbare tabletten 35 orodispergeerbare tabletten 56 orodispergeerbare tabletten 70 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
1 Verwijder een blistereenheid van de strip.
2 Trek voorzichtig de achterkant los.
3 Druk de tablet er voorzichtig uit.
4 Doe de tablet in uw mond.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
77 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 125/ 004 28 orodispergeerbare tabletten EU/ 1/ 99/ 125/ 012 35 orodispergeerbare tabletten EU/ 1/ 99/ 125/ 008 56 orodispergeerbare tabletten EU/ 1/ 99/ 125/ 016 70 orodispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYPREXA VELOTAB 20 mg
78 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
ZYPREXA VELOTAB 20 mg ORODISPERGEERBARE TABLETTEN:
BLISTER FOLIE ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA VELOTAB 20 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
79 B.
BIJSLUITER
80 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ZYPREXA VELOTAB 5 mg, orodispergeerbare tabletten ZYPREXA VELOTAB 10 mg, orodispergeerbare tabletten ZYPREXA VELOTAB 15 mg, orodispergeerbare tabletten ZYPREXA VELOTAB 20 mg, orodispergeerbare tabletten
olanzapine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als die waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ZYPREXA VELOTAB en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ZYPREXA VELOTAB inneemt 3.
Hoe wordt ZYPREXA VELOTAB ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ZYPREXA VELOTAB 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ZYPREXA VELOTAB EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ZYPREXA VELOTAB behoort tot de groep van geneesmiddelen die antipsychotica worden genoemd.
ZYPREXA VELOTAB wordt gebruikt ter behandeling van een ziekte met verschijnselen zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag.
Mensen met deze ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen.
ZYPREXA VELOTAB wordt gebruikt voor de behandeling van een toestand die zich uit in zich “ high” voelen, overmatig veel energie hebben, veel minder slaap nodig hebben dan normaal, heel snel praten met rondjagende gedachten en soms ernstige geïrriteerdheid.
Het is ook een stemmingsstabilisator die verdere invaliderende pieken en dalen (depressie) in de stemming, die in verband staan met deze aandoening, voorkómt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ZYPREXA VELOTAB INNEEMT
Gebruik ZYPREXA VELOTAB niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor olanzapine of één van de bestanddelen van
ZYPREXA VELOTAB.
Een allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid.
Als dit op u van toepassing is, vertel dit dan de arts.
- Indien voorheen al oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in
het oog) bij u werd vastgesteld.
81 Wees extra voorzichtig met ZYPREXA VELOTAB
− Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de tong veroorzaken.
Als dit optreedt terwijl u ZYPREXA VELOTAB gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen. − In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een snellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken.
Indien dit voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. − Het gebruik van ZYPREXA bij oudere patiënten met dementie wordt niet aanbevolen aangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden.
Als u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts: • diabetes • hartaandoening • lever- of nierziekte • ziekte van Parkinson • epilepsie • prostaatklachten • belemmerde darmpassage (paralytische ileus) • bloedstoornissen • beroerte of “ kleine” beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte)
Indien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/ familie aan uw arts te vertellen of u ooit een beroerte of “ kleine” beroerte hebt gehad.
Indien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts gecontroleerd worden.
ZYPREXA VELOTAB is niet bestemd voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen
Gebruik alleen andere geneesmiddelen indien u ZYPREXA VELOTAB gebruikt als uw arts zegt dat dit kan.
U kunt zich slaperig voelen als u ZYPREXA VELOTAB samen gebruikt met geneesmiddelen tegen depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers).
U moet uw arts vertellen indien u fluvoxamine (een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum) gebruikt, omdat het nodig kan zijn om uw dosis ZYPREXA VELOTAB aan te passen.
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft, waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.
Vertel met name uw arts wanneer u geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt.
Inname van ZYPREXA met voedsel en drank
Drink geen alcohol als u ZYPREXA VELOTAB gebruikt omdat ZYPREXA VELOTAB en alcohol samen u slaperig kunnen maken.
Zwangerschap en borstvoeding
Vertel uw arts zo snel mogelijk indien u zwanger bent of indien u denkt dat u zwanger kunt zijn.
U dient dit geneesmiddel niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij u dit heeft overlegd met uw arts.
Men dient dit geneesmiddel niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden ZYPREXA VELOTAB in de moedermelk terecht kunnen komen.
82 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er bestaat een risico op slaperigheid als u ZYPREXA VELOTAB gebruikt.
Als dit optreedt dient u geen voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen.
Vertel dit aan uw arts.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ZYPREXA VELOTAB
Patiënten die geen fenylalanine mogen gebruiken, moeten weten dat ZYPREXA VELOTAB aspartaam bevat, dat een bron is van fenylalanine.
Kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
Patiënten die geen mannitol mogen innemen, moeten weten dat ZYPREXA VELOTAB mannitol bevat.
ZYPREXA VELOTAB bevat natrium methyl parahydroxybenzoaat en natriumpropylparahydroxybenzoaat, dat bij sommige mensen een allergische reactie kan veroorzaken.
Een allergische reactie kan worden herkend als een uitslag, jeuk of kortademigheid.
Dit kan voorkomen onmiddellijk na of enige tijd nadat u ZYPREXA VELOTAB neemt.
3.
HOE WORDT ZYPREXA VELOTAB GEBRUIKT
Gebruik ZYPREXA VELOTAB precies zoals uw arts u dat verteld heeft.
U dient dit te controleren bij uw arts of apotheker wanneer u niet zeker bent.
Uw arts zal u vertellen hoeveel ZYPREXA VELOTAB tabletten u dient in te nemen en voor hoelang.
De dagelijkse dosis ZYPREXA VELOTAB is tussen 5 en 20 mg.
Raadpleeg uw arts indien de symptomen terugkeren maar stop niet met het innemen van ZYPREXA VELOTAB tenzij uw arts u vertelt dat te doen.
ZYPREXA VELOTAB tabletten dienen éénmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts.
Probeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Het maakt niet uit of u dit met of zonder voedsel doet.
ZYPREXA VELOTAB orodispergeerbare tabletten zijn voor oraal gebruik.
ZYPREXA VELOTAB tabletten breken gemakkelijk.
U moet er daarom voorzichtig mee omgaan.
Pak de tabletten niet met natte handen omdat de tabletten uit elkaar kunnen vallen.
1.
Houd de stripverpakking bij de hoeken vast.
Haal een blistereenheid van de strip af door de blistereenheid voorzichtig langs de perforatierand los te scheuren.
2.
Trek voorzichtig de achterkant los.
3.
Druk de tablet er voorzichtig uit.
4.
Doe de tablet in uw mond.
Hij zal onmiddellijk in uw mond oplossen zodat u het gemakkelijk kan doorslikken.
U kunt de tablet ook toevoegen aan een vol glas of kopje water, sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie, en roeren.
Bij sommige dranken kan het mengsel van kleur veranderen en mogelijk troebel worden.
Drink het direct op.
Wat u moet doen als u meer van ZYPREXA VELOTAB heeft gebruikt dan u zou mogen
Patiënten die meer ZYPREXA VELOTAB hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/ agressie, problemen met spraak,
83 ongewone bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn.
Andere symptomen kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes.
Neem direct contact op met uw arts of het ziekenhuis.
Laat de arts uw verpakking met tabletten zien.
Wat u moet doen als u ZYPREXA VELOTAB vergeet te gebruiken
Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Wanneer u stopt met het gebruik van ZYPREXA Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt.
Het is van belang dat u ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft.
Indien u plotseling stopt met het gebruik van ZYPREXA kunnen symptomen optreden zoals zweten, niet kunnen slapen, tremor, angst of misselijkheid en overgeven.
Uw arts kan u adviseren om geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling.
Indien u aanvullende vragen over dit product heeft, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ZYPREXA VELOTAB bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 op de 10 gebruikers • Gewichtstoename. • Slaperigheid. • Toename van de prolactinespiegel in het bloed.
Vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers • Veranderingen in de concentraties van sommige bloedcellen en circulerende vetten in het bloed. • Verhogingen in de suikerspiegel in het bloed en de urine. • Meer honger gevoel. • Duizeligheid. • Rusteloosheid. • Beven. • Spierstijfheid of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen). • Problemen met praten. • Ongebruikelijke bewegingen (vooral van gezicht en tong). • Verstopping. • Droge mond. • Huiduitslag. • Krachtsverlies. • Extreme moeheid. • Vast houden van vocht wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten. • In de vroege stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie.
Dit gaat gewoonlijk vanzelf over, maar indien dit niet het geval is, raadpleeg uw arts.
Soms voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers • Langzame hartslag. • Gevoelig zijn voor zonlicht. • Haarverlies.
84 Zelden voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers • Vergroting van de borsten bij mannen en vrouwen.
Andere mogelijke bijwerkingen: frequentie kan niet geschat worden uit beschikbare gegevens • Allergische reactie (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag). • Diabetes of verergering van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma. • Verlaging van de normale lichaamstemperatuur. • Toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie). • Combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid. • Spasmen van de oogspieren welke een rollende beweging van het oog veroorzaakt. • Afwijkende hartritmes. • Plotselinge onverklaarbare dood. • Bloedpropjes zoals diep-veneuze trombose van het been of een bloedprop in de long. • Ontsteking van de alvleesklier welke ernstige maagpijn, koorts en een ziek gevoel kan veroorzaken. • Leveraandoening die tot uiting komt als het geel worden van de huid en van de witte gedeelten in de ogen. • Spierziekte die tot uiting komt als onverklaarde pijnen. • Moeilijkheden met plassen. • Langdurige en/ of pijnlijke erectie.
Tijdens olanzapine-behandeling hebben oudere patiënten met dementie een verhoogde kans op een beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn, verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen ondervinden met lopen.
Er zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiëntengroep.
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson kan ZYPREXA VELOTAB de symptomen verergeren.
Zelden hebben geneesmiddelen van dit type na langdurig gebruik bij vrouwen melkafscheiding, een uitblijven van hun menstruatie of onregelmatigheden in de menstruele cyclus veroorzaakt.
Als dit aanhoudt, vertel dit aan uw arts.
Zeer zelden kunnen baby’ s, van moeders die ZYPREXA VELOTAB namen in het laatste trimester van de zwangerschap (3e trimester) bevingen hebben of slaperig of suf zijn.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ZYPREXA VELOTAB
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
ZYPREXA VELOTAB dient in zijn oorspronkelijke verpakking te worden bewaard ter bescherming tegen licht en vocht.
Gebruik ZYPREXA VELOTAB niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
85 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ZYPREXA VELOTAB − De actieve stof is olanzapine.
Iedere ZYPREXA VELOTAB bevat ofwel 5 mg, 10 mg, 15 mg of 20 mg van het werkzame bestanddeel.
De exacte hoeveelheid wordt weergegeven op uw verpakking met ZYPREXA VELOTAB. − De andere bestanddelen zijn:
Gelatine, mannitol (E421), aspartaam (E951), natriummethylparahydroxybenzoaat (E219) en natriumpropylparahydroxybenzoaat (E217).
Hoe ziet ZYPREXA VELOTAB eruit en de inhoud van de verpakking ZYPREXA VELOTAB 5 mg, 10 mg, 15 mg en 20 mg zijn gele orodispergeerbare tabletten.
Orodispergeerbaar is de technische naam voor een tablet welke direct in uw mond oplost zodat hij gemakkelijk doorgeslikt kan worden.
ZYPREXA VELOTAB 5 mg, 10 mg, 15 mg en 20 mg zijn beschikbaar in verpakkingen van 28, 35, 56 of 70 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder:
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1- 5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
Fabrikant:
Lilly S. A., Avda.
De la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
86 België/ Belgique/ Belgien Eli Lilly Benelux S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/ Luxemburg Eli Lilly Benelux S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Magyarország
". + 359 2 491 41 40
".. -
Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ceská republika Eli Lilly CR, s. r. o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/ S Tlf.: +45 45 26 60 00
Nederland Eli Lilly Nederland B. V.
Tel: + 31(0)30 6025800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A. S Tlf: +47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited.
Eesti filiaal Tel: +372 6441100
Österreich Eli Lilly Ges. m. b. H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
a
Polska
F
S
-
....
Eli Lilly Polska Sp. z o. o.
: +30 210 629 4600
Tel. +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S. A.
Tel: +34 91 623 17 32
Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 66 00
France Lilly France S. A. S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S. R. L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: +353 (0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d. o. o Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ísland Icepharma hf.
Sími: + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s. r. o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S. p. A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/ Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/ Tel: +358 (0)9 8545 250
87
p
Sverige
Phadisco Ltd: +357 22 715000
Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0)8 7378800
Latvija Eli Lilly Holdings Limited, parstavnieciba Latvija Tel: + 371 7364000
United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: +44 (0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybe Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is de laatste keer goedgekeurd op
88