Europees Geneesmiddelenbureau
EMEA/H/C/690
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NEXAVAR
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Nexavar?
Nexavar is een geneesmiddel dat de werkzame stof sorafenib bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van rode, ronde tabletten (200 mg).
Wanneer wordt Nexavar voorgeschreven?
Nexavar wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met: • hepatocellulair carcinoom,
• gevorderd niercelcarcinoom (nierkanker die de cellen van de nierbuisjes kankertherapie met interferon-alfa of interleukine-2 geen resultaat had toegepast.
aantast), bij wie een of niet kan worden
Omdat slechts weinig patiënten hepatocellulair carcinoom of niercelcarcinoom ziekten als 'zeldzaam' beschouwd en werd Nexavar op 29 juli 2004 en 11 april 'weesgeneesmiddel' (geneesmiddel voor de behandeling van zeldzame ziekten).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
hebben, worden deze 2006 aangewezen als
Hoe wordt Nexavar gebruikt?
Een behandeling met Nexavar dient plaats te vinden onder toezicht van artsen die ervaring hebben met kankertherapieën.
Nexavar wordt toegediend in een dosis van twee tabletten (400 mg) tweemaal daags, zonder voedsel of met een vetarme maaltijd.
De behandeling wordt voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft zonder al te veel bijwerkingen.
Hoe werkt Nexavar?
De werkzame stof van Nexavar, sorafenib, is een proteïnekinaseremmer.
Dit betekent dat ze een remmende werking heeft op specifieke enzymen, de zgn. proteïnekinasen.
Deze enzymen bevinden zich in bepaalde receptoren op de oppervlakte van kankercellen, waar zij de groei en de verspreiding van kankercellen bevorderen, en in de bloedvaten die de tumoren voeden, waar zij de ontwikkeling van nieuwe bloedvaten bevorderen.
Nexavar vertraagt de groei van kankercellen en snijdt de bloedtoevoer af die de kankercellen doet groeien.
Hoe is Nexavar onderzocht?
De werkzaamheid van Nexavar voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom werd onderzocht in één belangrijke studie met 602 patiënten, terwijl de werkzaamheid voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom werd onderzocht in één belangrijke studie met 903 patiënten bij wie een 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged eerdere kankertherapie niet meer werkte.
In beide studies werd Nexavar vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) op een dubbelblinde manier (de arts noch de patiënt wisten welke behandeling de patiënt kreeg).
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid bij hepatocellulair carcinoom was de totale overlevingsduur van de patiënt.
De belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid bij gevorderd niercelcarcinoom waren de totale overlevingsduur van de patiënt en de overlevingsduur zonder progressie van de ziekte.
Welke voordelen bleek Nexavar te hebben tijdens de studies?
Nexavar was werkzamer dan placebo wat betreft het verlengen van de totale overlevingsduur van de patiënt.
In de studie met hepatocellulair carcinoom overleefden de Nexavar-patiënten gemiddeld 10,7 maanden en de placebopatiënten 7,9 maanden.
In de studie met niercelcarcinoom overleefden de Nexavar-patiënten gemiddeld 19,3 maanden en de placebopatiënten 15,9 maanden (cijfers gebaseerd op gegevens van 903 patiënten, waarvan er ongeveer 200 op het moment van de analyse waren overgegaan van placebo op Nexavar).
Bij Nexavar-patiënten duurde het langer voordat de ziekte verergerde (167 dagen, ofwel ongeveer 5,5 maanden) dan bij placebopatiënten (84 dagen, ofwel ongeveer drie maanden) (cijfers gebaseerd op gegevens van 726 patiënten).
Welke risico's houdt het gebruik van Nexavar in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Nexavar in de klinische studies (vastgesteld bij meer dan 1 op 10 patiënten) waren lymfopenie (laag aantal lymfocyten, een soort witte bloedcel), hypofosfatemie (laag fosfaatgehalte in het bloed), bloedingen, hypertensie (hoge bloeddruk), diarree, misselijkheid, braken, huiduitslag, alopecia (haaruitval), 'hand-voetsyndroom' (uitslag en pijn aan handpalmen en voetzolen), erytheem (roodheid), pruritus (jeuk), vermoeidheid, pijn en een stijging van de amylase- en lipasespiegels (door de alvleesklier aangemaakte enzymen).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Nexavar.
Nexavar mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor sorafenib of een van de andere bestanddelen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer het samen met andere geneesmiddelen wordt gebruikt.
Zie de bijsluiter voor de beschrijving van de geneesmiddelen die interacties zouden kunnen hebben met Nexavar.
Waarom is Nexavar goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Nexavar groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom en gevorderd niercelcarcinoom bij patiënten bij wie een eerdere therapie met interferon-alfa of interleukine-2 geen resultaat had of die ongeschikt worden geacht voor een dergelijke therapie.
Het Comité heeft geadviseerd om een vergunning voor het in de handel brengen van Nexavar te verlenen.
Overige informatie over Nexavar:
De Europese Commissie heeft op 19 juli 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Nexavar verleend aan Bayer HealthCare AG.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen voor Nexavar.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Nexavar.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.
©EMEA 2006
2/2
EU-nummer
Naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/06/342/001
Nexavar
200 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking PP/Al
112 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nexavar 200 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg sorafenib (als tosylaat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Rode, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten, waarop het Bayer kruis aan de ene zijde en “ 200” aan de andere zijde is weergegeven.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Hepatocellulair carcinoom Nexavar is geïndiceerd voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom (zie rubriek 5.1).
Niercelcarcinoom Nexavar is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom, bij wie eerdere therapie gebaseerd op interferon-alfa of interleukine-2 faalde of die ongeschikt geacht worden voor deze therapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Nexavar dient te worden begeleid door een arts die ervaren is met het gebruik van therapieën tegen kanker.
De aanbevolen Nexavar dosis bij volwassenen is 400 mg (twee tabletten van 200 mg) tweemaal daags (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 800 mg).
Het wordt aanbevolen Nexavar zonder voedsel toe te dienen of met een maaltijd die weinig of een middelmatige hoeveelheid vet bevat.
Wanneer de patiënt van plan is een vetrijke maaltijd te gebruiken, dienen de sorafenibtabletten ten minste 1 uur vóór of 2 uur na de maaltijd te worden ingenomen.
De tabletten dienen te worden ingenomen met een glas water.
De behandeling dient te worden voortgezet zolang er medisch voordeel wordt waargenomen of totdat zich onacceptabele toxiciteit voordoet.
Aanpassing in dosering:
Behandeling van vermoede bijwerkingen kan vereisen, dat de therapie met Nexavar tijdelijk wordt onderbroken of dat de dosis wordt verlaagd.
Wanneer dosisverlaging noodzakelijk is, dient de Nexavar dosis verlaagd te worden tot twee tabletten van 200 mg eenmaal per dag (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten:
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en jongeren (â¹ 18 jaar) zijn niet onderzocht.
Nexavar wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren omdat er te weinig gegevens zijn over de veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.3).
2 Oudere patiënten:
Bij ouderen hoeft de dosis niet te worden aangepast (patiënten boven de 65 jaar).
Nierfunctiestoornis:
Bij patiënten met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast.Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik bij nierdialysepatiënten (zie rubriek 5.2).
Het monitoren van de vocht- en electrolytenbalans bij patiënten met het risico van nierfunctiestoornis wordt aanbevolen.
Leverfunctiestoornis:
Bij patiënten met Child Pugh A en B (lichte tot matig ernstige) leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik bij patiënten met Child Pugh C (ernstige) leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Dermatologische toxiciteit:
Hand-voethuidreactie (palmar-plantar erythrodysaesthesia) en uitslag zijn de meest algemeen voorkomende bijwerkingen van Nexavar.
Uitslag en hand-voethuidreactie zijn gewoonlijk graad 1 of 2 volgens CTC (Common Toxicity Criteria) en treden in het algemeen op gedurende de eerste zes weken van de behandeling met Nexavar.
Tot behandeling van dermatologische toxiciteit kan behoren plaatselijke behandeling ter verlichting van de symptomen, tijdelijk onderbreken van de therapie en/of het aanpassen van de Nexavar dosis, of bij ernstige of aanhoudende gevallen permanent stopzetten van de behandeling met Nexavar (zie rubriek 4.8).
Hypertensie:
Een verhoogde incidentie van arteriële hypertensie werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Nexavar.
De hypertensie was gewoonlijk mild tot matig ernstig, trad op vroeg in de behandelperiode en was goed behandelbaar met standaardbehandeling met antihypertensiva.
De bloeddruk dient regelmatig gecontroleerd en, indien nodig, behandeld te worden volgens de gangbare medische praktijk.
Bij ernstige of aanhoudende hypertensie, of bij hypertensieve crisis ondanks behandeling met antihypertensiva, dient overwogen te worden de behandeling met Nexavar permanent stop te zetten (zie rubriek 4.8).
Bloedingen:
Na toediening van Nexavar kan de kans op bloedingen verhoogd zijn.
Indien wegens bloedingen medisch ingegrijpen noodzakelijk wordt, verdient het aanbeveling om te overwegen de behandeling met Nexavar permanent stop te zetten (zie rubriek 4.8).
Myocardischemie en/of -infarct:
In een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde studie (studie 1, zie rubriek 5.1) was de incidentie van door behandeling ontstane myocardischemie/-infarct hoger in de Nexavar-groep (2,9%) vergeleken met placebo (0,4%).
In studie 3 (zie rubriek 5.1) was de incidentie van door behandeling ontstane myocardischemie/-infarct 2,7% bij Nexavar patiënten tegen 1,3% in de placebogroep.
Patiënten met instabiele kransslagaderaandoeningen of die pas een myocardinfarct hadden gehad, werden van deze studies uitgesloten.
Tijdelijk of permanent stopzetten van de behandeling met Nexavar dient te worden overwogen bij patiënten die myocardischemie en/of - infarct ontwikkelen (zie rubriek 4.8).
Gastro-intestinale perforatie:
Gastro-intestinale perforatie is een soms voorkomende bijwerking die is gemeld bij minder dan 1% van de patiënten die sorafenib gebruiken.
In enkele gevallen werd dit niet geassocieerd met manifeste intra-abdominale tumor.
De behandeling met sorafenib dient te worden gestaakt (zie rubriek 4.8).
3 Leverfunctiestoornis:
Er zijn geen gegevens bekend bij patiënten met Child Pugh C (ernstige) leverfunctiestoornis.
Omdat sorafenib voornamelijk via de lever wordt uitgescheiden, kan de blootstelling verhoogd zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Gelijktijdige behandeling met warfarine:
Bij sommige patiënten die tijdens behandeling met Nexavar ook behandeld werden met warfarine, zijn zelden bloedingen of verhoging van de International Normalised Ratio (INR) gerapporteerd.
Patiënten die gelijktijdig warfarine of fenprocoumon gebruiken, dienen regelmatig te worden gecontroleerd op veranderingen in protrombinetijd, INR of episodes van klinische bloedingen (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Complicaties bij wondgenezing:
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van sorafenib op genezing van de wond.
Indien patiënten een ingrijpende operatie zullen ondergaan, wordt voorzichtigheidshalve aanbevolen de behandeling met Nexavar tijdelijk te onderbreken.
Er is weinig klinische ervaring met het tijdstip van hervatten van de therapie na een ingrijpende operatie.
De beslissing om de behandeling met Nexavar na een ingrijpende operatie te hervatten dient derhalve te zijn gebaseerd op klinische beoordeling van voldoende genezing van de wond.
Ouderen:
De ervaring met het gebruik van Nexavar bij oudere patiënten is beperkt.
Gevallen van nierfalen zijn gemeld.
Controle van nierfunctie dient overwogen te worden.
Niercelcarcinoom:
Patiënten met hoog risico volgens de MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) indeling in prognostische groepen werden niet in de klinische fase III studie opgenomen bij niercelcarcinoom (zie studie 1 in rubriek 5.1) en risk-benefit bij deze patiënten is niet beoordeeld.
Interacties met andere geneesmiddelen:
Het verdient aanbeveling terughoudend te zijn bij toediening van Nexavar samen met stoffen die voornamelijk gemetaboliseerd/geëlimineerd worden via de UGT1A1 route (bijv. irinotecan) of de UGT1A9 route (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdige toediening van sorafenib en docetaxel is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Inductoren van metabolische enzymen: toediening van rifampicin gedurende 5 dagen vóór de toediening van een enkelvoudige dosis sorafenib resulteerde in een gemiddelde vermindering van de UAC van sorafenib met 37%.
Andere inductoren van CYP3A4-activiteit en/of glucuronidering (bijv.
Hypericum perforatum ook bekend als sint-janskruid, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en dexamethason) kunnen eveneens het metabolisme van sorafenib verhogen en aldus de sorafenibconcentratie verlagen.
CYP3A4 remmers:
Bij toediening van ketoconazol, een krachtige remmer van CYP3A4, eenmaal daags gedurende 7 dagen aan gezonde mannelijke vrijwilligers, veranderde de gemiddelde AUC van een enkelvoudige dosis van 50 mg sorafenib niet.
Dit wijst erop dat een klinisch farmacokinetische interactie tussen sorafenib en CYP3A4 remmers onwaarschijnlijk is.
CYP2C9 substraten:
In vitro remt sorafenib CYP2C9.
Het kan niet uitgesloten worden dat sorafenib de concentratie van gelijktijdig toegediende CYP2C9 substraten kan verhogen.
Gelijktijdige behandeling met Nexavar en warfarine, een CYP2C9 substraat, resulteerde niet in verandering van de gemiddelde PT-INR ten opzichte van placebo.
Echter, patiënten die warfarine of fenprocoumon gebruiken dienen hun INR regelmatig te laten controleren (zie rubriek 4.4).
4 CYP2B9 en CYP2C8 substraten:
In vitro remt sorafenib CYP2B6 en CYP2C8, maar de klinische relevantie van deze remming is niet beoordeeld.
Het kan niet worden uitgesloten dat sorafenib de concentraties van gelijktijdig toegediende substraten van CYP2B6 (bijv. bupropion, cyclofosfamide, efavirenz, ifosfamide, methadon) en CYP2C8 (bijv. paclitaxel, amodiaquine, repaglinide) kan verhogen.
UGT1A1 en UGT1A9 substraten:
In vitro remt sorafenib glucuronidering via UGT1A1 en UGT1A9.
De klinische relevantie van deze bevinding is onbekend (zie onderstaand en sectie 4.4).
Substraten die selectief zijn voor CYP-isovormen:
Gelijktijdige toediening van sorafenib met midazolam, dextrometorfan of omeprazol, die substraten zijn voor respectievelijk cytochroom CYP3A4, CYP2D6 en CYP2C19, veranderde de blootstelling aan deze stoffen niet.
Dit duidt erop dat sorafenib noch een remmer noch een inducerende stof is voor deze cytochroom P450-isoenzymen.
Daarom zijn klinisch farmacokinetische interacties van sorafenib met substraten van deze enzymen onwaarschijnlijk.
In vitro studies met inductie van CYP-enzymen:
De activiteit van CYP1A2 en CYP3A4 veranderde niet na behandeling van gekweekte humane hepatocyten met sorafenib.
Dit duidt erop dat sorafenib waarschijnlijk geen inducerende werking heeft op CYP1A2 en CYP3A4.
P-gp-substraten:
In vitro heeft sorafenib laten zien het transporteiwit p-glycoproteïne (P-gp) te remmen.
Verhoging van plasmaconcentraties van P-gp substraten zoals digoxine kan niet worden uitgesloten bij gelijktijdige behandeling met sorafenib.
Combinatie met andere antineoplastische geneesmiddelen:
In klinische onderzoeken is Nexavar toegediend met verscheidene andere antineoplastische geneesmiddelen in hun gebruikelijke dosering, zoals gemcitabine, oxaliplatine, doxorubicine en irinotecan.
Sorafenib had geen effect op de farmacokinetiek van gemcitabine of oxaliplatine.
Gelijktijdige toediening met Nexavar resulteerde in een vergroting met 21% van de AUC van doxorubicine.
Indien Nexavar werd toegediend met irinotecan, waarvan de actieve metaboliet SN-38 verder wordt gemetaboliseerd via de UGT1A1 route, was er een vergroting van de AUC van SN-38 van 67 – 120% en een vergroting van de AUC van irinotecan van 26 – 42%.
De klinische relevantie van deze gegevens is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Docetaxel (75 of 100 mg/m2 om de 21 dagen toegediend) in combinatie met sorafenib (200 mg tweemaal daags of 400 mg tweemaal daags toegediend op dag 2 t/m 19 van een 21-daagse cyclus met een doseringsstop van 3 dagen rond de toediening van docetaxel) resulteerde in een toename van 36 %-80% van de AUC van docetaxel en een toename van 16% - 32% van de Cmax van docetaxel.
Bij gelijktijdige toediening van sorafenib en docetaxel is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens over het gebruik van sorafenib bij zwangere vrouwen.
Dierproeven hebben voorplantingstoxiciteit, waaronder misvormingen, laten zien (zie rubriek 5.3).
Bij ratten is aangetoond dat sorafenib en zijn metabolieten de placenta passeren en verwacht wordt dat sorafenib schadelijke effecten bij de foetus veroorzaakt.
Nexavar dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap, tenzij het duidelijk noodzakelijk is, en nadat een zorgvuldige afweging is gemaakt van de noodzaak voor de moeder en het risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten afdoende anticonceptie gebruiken tijdens therapie.
Resultaten uit dierstudies laten verder zien dat sorafenib de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan schaden (zie rubriek 5.3).
Het is niet bekend of sorafenib in humane moedermelk wordt uitgescheiden.
Bij dieren worden sorafenib en/of zijn metabolieten uitgescheiden in de moedermelk.
Aangezien sorafenib de groei en ontwikkeling van het kind kan schaden (zie rubriek 5.3), moeten vrouwen geen borstvoeding geven tijdens behandeling met sorafenib.
5 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Er is geen bewijs dat Nexavar de rijvaardigheid of het bedienen van machines nadelig beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen waren diarree, uitslag, kaalheid en hand-voet-syndroom (komt overeen met “ palmar plantar erythrodysaesthesia syndrome” in MedDRA).
Tabel 1:
Bijwerkingen die door tenminste 5% van de patiënten uit één van beide behandelingsgroepen van studie 11213 bij niercelcarcinoom gerapporteerd werden (zie studie 1 in rubriek 5.1).
Nexavar N=451
Placebo N=451
Systeem /
alle
alle
Voorkeursterm
graad 3
graad 4
graad 3
graad 4
orgaanklassen Voedings- en
gradaties
gradaties
stofwisselings- stoornissen Zenuwstelsel-
anorexia
9%
< 1%
0%
5% < 1%
0%
aandoeningen
hoofdpijn
6%
0%
0%
3% 0%
0%
Bloedvat- aandoeningen
hypertensie blozen
1
2% 6%
2% 0%
<
1% 0%
1% < 1% 2% 0%
0% 0%
Maagdarm-
diarree
38%
2%
0%
9%
< 1%
0%
stelsel- aandoeningen
misselijkheid
16%
< 1%
0%
12%
< 1%
0%
braken obstipatie
10% 6%
< 1% 0%
0% 0%
6% 3%
< 1% 0%
0% 0%
Huid- en onderhuid- aandoeningen
uitslag kaalheid hand-voet-
28% 25%
< 1% < 1%
0% 0%
9% 3%
< 1% 0%
0% 0%
syndroom * *
19%
4%
0%
3%
0%
0%
jeuk erytheem droge huid huidschilfering
17% 15% 11% 7%
< 1% 0% 0% < 1%
0% 0% 0% 0%
4% 4% 2% 2%
0% 0% 0% 0%
0% 0% 0% 0%
Skeletspier- stelsel-, bind-
artralgie
6%
< 1%
0%
3%
0%
0%
weefsel- en bot-
pijn in
aandoeningen
ledematen
6%
< 1%
0%
2%
0%
0%
Algemene aan- doeningen en
vermoeidheid
15%
2%
0%
11%
< 1%
0%
toedienings- plaatsstoornissen
asthenie
9%
< 1%
0%
4%
< 1%
0%
6 Tabel 2:
Bijwerkingen die door tenminste 5% van de patiënten uit één van de behandelingsgroepen van studie 100554 bij hepatocellulair carcinoom gerapporteerd werden (zie studie 3 in rubriek 5.1).
Nexavar N= 297
Placebo N= 302
Systeem /
Voorkeurs-
alle
graad 3 graad 4
alle
graad 3
graad 4
orgaanklassen Voedings- en
term
gradaties
gradaties
stofwisselings- stoornissen
anorexia
11%
< 1%
0%
3%
< 1%
0%
Maagdarm- stelsel- aandoeningen
diarree misselijkheid
39% 11%
8% < 1%
0% 0%
11% 8%
2% 1%
0% 0%
Huid- en
buikpijn braken hand-voet-
7% 5%
2% 1%
0% 0%
3% 3%
< 1% < 1%
0% 0%
onderhuid-
syndroom * *
18%
7%
0%
2%
0%
0%
aandoeningen
kaalheid uitslag
14% 11%
0% < 1%
0% 0%
2% 8%
0% 0%
0% 0%
jeuk droge huid
8% 8%
0% 0%
0% 0%
7% 4%
< 1% 0%
0% 0%
Algemene aandoeningen en toedienings-
vermoeidheid
17%
2%
< 1%
13%
3%
< 1%
plaats- stoornissen
asthenie
6%
1%
< 1%
2%
< 1%
0%
Onderzoeken
gewichts-
Ademhalingsstel
afname
9%
2%
0%
< 1%
0%
0%
sel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
heesheid
5%
0% 0%
< 1% 0%
0%
De bijwerkingen die zijn gerapporteerd in verscheidene klinische studies zijn opgesomd in Tabel 3, geordend op systeem/orgaanklasse (in MedDRA) en frequentie.
Frequenties zijn gedefiniëerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst.
7 Tabel 3:
Alle bijwerkingen waargenomen bij patiënten in verscheidene klinische studies
Systeem /
Zeer vaak
Vaak
Soms
orgaanklassen
≥ 10%
≥ 1% tot < 10%
≥ 0,1% tot < 1%
Infecties en parasitaire aandoeningen
haarfollikelontsteking infectie
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
lymfopenie
leukopenie neutropenie anemie trombocytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
overgevoeligheidsreacti es (incl. huidreacties en urticaria)
Endocriene aandoeningen
hypothyreoïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen
hypofosfatemie
anorexia depressie
hyponatriëmie uitdroging
Zenuwstelsel- aandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
perifeer sensorische neuropathie tinnitus
reversibele posterieure leuko-encefalopathie *
Hartaandoeningen
myocardischemie en myocardinfarct * congestief hartfalen *
Bloedvataandoeningen
Bloedingen (incl. in maagdarmstelsel * en ademhalingsstelsel * en hersenbloedingen *) hypertensie
hypertensieve crisis *
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
heesheid
rinorroe
Maagdarmstelsel- aandoeningen
diarree misselijkheid braken
obstipatie stomatitis (inclusief droge mond en glossodynie) dyspepsie dysfagie
gastro-oesofagale reflux pancreatitis gastritis maagdarmperforaties *
Lever- en gal- aandoeningen
verhoogd bilirubine en geelzucht cholecystitis cholangitis
Huid- en onderhuid- aandoeningen
uitslag alopecia hand-voetsyndroom * * erytheem pruritus
droge huid exfoliatieve dermatitis acne schilferende huid
eczeem erythema multiforme minor keratoacanthoom / squameus cel carcinoom van de huid
8 Systeem /
Zeer vaak
Vaak
Soms
orgaanklassen
≥ 10%
≥ 1% tot < 10%
≥ 0,1% tot < 1%
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en bot- aandoeningen
artralgie myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
erectiele dysfunctie
gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
vermoeidheid pijn (inclusief mond-, buik-, bot-, tumor- en hoofdpijn)
astenie koorts influenza-achtige ziekte
Onderzoeken
verhoogd amylase verhoogd lipase
gewichtsafname voorbijgaande verhoging van transaminasen
voorbijgaande verhoging van alkalisch fosfatase in het bloed abnormale INR waarden abnormale protrombine- waarden
* de bijwerkingen kunnen levensbedreigend of fataal zijn * * hand-voet-syndroom komt overeen met “ palmar plantar erythrodysaesthesia syndrome” in MedDRA
Afwijkingen in laboratoriumtesten Verhoogd lipase en amylase werden zeer vaak gemeld.
CTCAE graad 3 of 4 verhogingen in lipase traden op bij 11% en 9% van de patiënten in de Nexavar-groep in respectievelijk studie 1 (niercelcarcinoom, RCC) en studie 3 (hepatocellulair carcinoom, HCC) vergeleken met 7% en 9% van de patiënten in de placebogroep.
CTCAE graad 3 of 4 verhoogd amylase werd gemeld in 1% en 2% van de patiënten in de Nexavar-groep in respectievelijk studie 1 en studie 3, vergeleken met 3% van de patiënten in elke placebogroep.
Klinische pancreatitis trad op bij 2 van de 451 met Nexavar behandelde patiënten (CTCAE graad 4) in studie 1, en bij 1 van de 297 met Nexavar behandelde patiënten in studie 3 (CTCAE graad 2), en 1 van de 451 patiënten (CTCAE graad 2) in de placebogroep in studie 1.
Hypofosfatemie was een zeer vaak gerapporteerde laboratoriummelding, waargenomen in 45% en 35% van de met Nexavar behandelde patiënten vergeleken met 12% en 11% van de placebopatiënten in respectievelijk studie 1 en studie 3.
CTCAE graad 3 hypofosfatemie (1 – 2 mg/dl) trad in studie 1 op bij 13% van de met Nexavar behandelde patiënten en 3% van de patiënten in de placebogroep, en in studie 3 bij 11% van de met Nexavar behandelde patiënten en 2% van de patiënten in de placebogroep.
Er werden geen gevallen van CTCAE graad 4 hypofosfatemie (< 1 mg/dl) gemeld, noch in de Nexavar-groep, noch in de placebogroep van studie 1, en 1 geval in de placebogroep van studie 3.
De etiologie van de met Nexavar geassocieerde hypofosfatemie is onbekend.
CTCAE graad 3 of 4 afwijkingen bij laboratoriumonderzoeken, waaronder lymfopenie en neutropenie, traden op bij ≥ 5% van de met Nexavar behandelde patiënten
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke behandeling voor overdosering met Nexavar.
De hoogste dosis sorafenib die klinisch is onderzocht is 800 mg tweemaal daags.
De bijwerkingen bij deze dosis waren voornamelijk diarree en dermatologische bijwerkingen.
Bij het vermoeden van een overdosering dient Nexavar te worden onthouden en, waar nodig, ondersteunende zorg te worden verleend.
9 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteïnekinaseremmers; ATC-code:
L01XE05.
Sorafenib is een multikinaseremmer, met zowel antiproliferatieve als antiangiogenetische eigen- schappen in vitro en in vivo.
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten Sorafenib is een multikinaseremmer die tumorcelproliferatie in vitro vermindert.
Sorafenib remt tumorgroei in een breed spectrum van humane heterologe tumortransplantaten in athymische muizen, waarbij tevens de tumorangiogenese verminderd wordt.
Sorafenib remt de activiteit van verschillende kinases die aanwezig zijn in de tumorcel (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT en FLT-3) en in de vasculatuur van de tumor (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-β).
RAF-kinases zijn serine/threonine-kinases, terwijl c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-β receptortyrosine- kinases zijn.
Klinische werkzaamheid De klinische veiligheid en werkzaamheid van Nexavar zijn onderzocht bij patiënten met hepatocellulair carcinoom en bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (renal cell carcinoma, RCC)
Hepatocellulair carcinoom Studie 3 (studie 100554) was een internationale, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase III studie met 602 patiënten met hepatocellulair carcinoom.
Demografie en basiskenmerken van de ziekte waren vergelijkbaar voor de Nexavargroep en de placebogroep wat betreft ECOG-status (status 0:
54% vs.
54%; status 1:
38% vs.
39%; status 2:
8% vs.
7%), TNM stadium (stadium I: < 1% vs. < 1%; stadium II:
10,4% vs.
8,3%; stadium III:
37,8% vs.
43,6%; stadium IV:
50,8% vs.
46,9%), en BCLC stadium (stadium B:
18,1% vs.
16,8%; stadium C:
81,6% vs.
83,2%; stadium D: < 1% vs.
0%).
De studie werd beëindigd nadat een geplande interimanalyse van de OS (overall survival) de vooraf bepaalde werkzaamheidsgrens had overschreden.
Deze OS-analyse liet een statistisch signifcant voordeel van Nexavar ten opzichte van placebo zien voor OS (HR:
0,69, p = 0.00058, zie Tabel 4).
Voor de vooraf bepaalde stratificatiefactoren (ECOG-status, aan- of afwezigheid van macroscopische vasculaire invasie en/of extrahepatische tumorverspreiding) viel de hazard ratio consequent voordelig uit voor Nexavar boven placebo.
De beschrijvende analyse van de subgroepen suggereerde dat mogelijk een minder uitgesproken effect van de behandeling voor de subgroep van patiënten jonger dan 65 jaar en die waarbij de ziekte metastatisch is.
Er zijn beperkte gegevens uit deze studie over patiënten met Child-Pugh B gestoorde leverfunctie en slechts één patiënt met Child-Pugh C was geïncludeerd.
10 Tabel 4:
Werkzaamheidsgegevens uit studie 3 (studie 100554) bij hepatocellulair carcinoom
Werkzaamheids- parameter
Nexavar (N=299)
Placebo (N=303)
P-waarde
HR (95% CI)
Overall Survival (OS) [mediaan, weken (95% CI)]
46,3 (40,9; 57,9)
34,4 (29,4; 39,4)
0,00058 *
0,69 (0,55; 0,87)
Time to Progression (TTP) [mediaan, weken (95% CI)]**
24,0 (18,0; 30,0)
12,3 (11,7; 17,1)
0,000007
0,58 (0,45; 0,74)
CI=Confidence interval, betrouwbaarheidsinterval; HR=Hazard ratio (Nexavar tegen placebo) * statistisch significant, aangezien de p-waarde lager was dan de vooraf bepaalde O’ Brien Fleming grenswaarde van 0,0077 * * onafhankelijke radiologische beoordeling
Niercelcarcinoom De veiligheid en werkzaamheid van Nexavar bij de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom (niercelcarcinoom; RCC) zijn onderzocht in twee klinische studies.
Studie 1 (studie 11213) was een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde fase III studie met 903 patiënten.
Alleen patiënten met clear cell niercelcarcinoom en met een laag tot gemiddeld risico volgens MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) werden geïncludeerd.
Primaire eindpunten waren. overleving (overall survival, OS) en progressievrije overleving (Progression Free Survival, PFS).
Ongeveer de helft van de patiënten had een ECOG performance status van 0 en de helft van de patiënten bevond zich in de lage MSKCC prognostische risicogroep.
De PFS werd beoordeeld door geblindeerde, onafhankelijk radiologische beoordeling met behulp van RECIST criteria.
De PFS analyse werd uitgevoerd op 342 gebeurtenissen bij 769 patiënten.
De mediane PFS was 167 dagen voor patiënten die gerandomiseerd waren op Nexavar vergeleken met 84 dagen voor placebopatiënten (HR = 0,44; 95% CI:
0,35 - 0,55; p < 0,000001).
Leeftijd, MSKCC prognostische groep, ECOG PS en eerdere therapie beïnvloedden de grootte van het behandelingseffect niet.
Een interimanalyse (tweede interimanalyse) naar overleving werd uitgevoerd bij 367 doden op 903 patiënten.
De nominale alfa-waarde voor deze analyse was 0,0094.
De mediane overleving was 19,3 maanden voor patiënten gerandomiseerd op Nexavar vergeleken met 15,9 maanden voor placebo- patiënten (HR = 0,77; 95% CI:
0,63 - 0,95; p = 0,015).
Ten tijde van deze analyse waren ongeveer 200 patiënten van placebo overgegaan op sorafenib.
Studie 2 was een Fase II discontinueringsstudie bij patiënten met gemetastaseerde tumoren, waaronder RCC.
Patiënten met een stabiel ziektebeeld bij behandeling met Nexavar werden gerandomiseerd op placebo of zetten de Nexavarbehandeling voort.
Progression Free Survival bij patiënten met RCC was significant groter in de Nexavar-groep (163 dagen) dan in de placebogroep (41 dagen) (p = 0,0001, HR = 0,29).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en distributie:
Na toediening van Nexavar tabletten is de gemiddelde relatieve biologische beschikbaarheid 38 – 49% vergeleken met een orale oplossing.
De absolute biologische beschikbaarheid is niet bekend.
Na orale toediening bereikt sorafenib piekwaarden in het plasma na ongeveer 3 uur.
Wanneer toegediend met een vetrijke maaltijd, was de absorptie van sorafenib 30% verminderd in vergelijking met toediening zonder voedsel.
11 De gemiddelde Cmax en AUC namen in verhouding minder toe boven doses van 400 mg tweemaal daags.
In vitro binding van sorafenib aan humane plasma-eiwitten is 99,5%.
Veelvoudige toediening van Nexavar gedurende 7 dagen resulteerde in een 2,5 tot 7-voudige accumulatie in vergelijking met enkelvoudige toediening.
Steady-state sorafenib plasmaconcentraties worden bereikt binnen 7 dagen, met een piek tot dal ratio voor gemiddelde concentraties van minder dan 2.
Metabolisme en eliminatie:
De eliminatiehalfwaardetijd van sorafenib is ongeveer 25 - 48 uur.
Sorafenib wordt primair gemetaboliseerd in de lever en ondergaat oxidatief metabolisme via CYP3A4 en glucuronidering via UGT1A9.
Onder steady-state omstandigheden bestaat ongeveer 70 - 85% van de vrij circulerende stoffen in het plasma uit sorafenib.
Acht metabolieten van sorafenib zijn geïdentificeerd, waarvan 5 bepaald in plasma.
De belangrijkste vrije metaboliet van sorafenib in plasma, het pyridine N-oxide, toont in vitro activiteit vergelijkbaar met die van sorafenib.
Deze metaboliet omvat ongeveer 9 - 16% van de vrij circulerende stoffen in steady-state omstandigheden.
Na orale toediening van een 100 mg dosis van een sorafeniboplossing werd 96% van de dosis teruggevonden binnen 14 dagen, waarbij 77% van de dosis werd uitgescheiden in de faeces en 19% van de dosis in de urine als geglucuronideerde metabolieten.
Onveranderd sorafenib (51% van de dosis) werd gevonden in de faeces, maar niet in de urine, wat aangeeft dat uitscheiding van onveranderd product via de gal kan bijdragen aan de eliminatie van sorafenib.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntgroepen:
Analyses van demografische data geven aan dat er geen relatie is tussen farmacokinetiek en leeftijd (tot 65 jaar), sekse of lichaamsgewicht.
Pediatrie:
Er zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van sorafenib bij pediatrische patiënten te onderzoeken.
Ras:
Er zijn geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek tussen blanke en Aziatische patiënten.
Gestoorde nierfunctie:
In vier klinische Fase I studies was de steady-state blootstelling aan sorafenib bij patiënten met lichte tot matig ernstige nierfunctiestoornis vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale nierfunctie.
In een klinisch-farmacologische studie (eenmalige dosis van 400 mg sorafenib) werd geen verband gezien tussen blootstelling aan sorafenib en nierfunctie bij patiënten met normale nierfunctie, lichte, matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over nierdialysepatiënten.
Gestoorde leverfunctie:
Bij patiënten met levercelcarcinoom met lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornis waren de blootstellingswaarden vergelijkbaar en in dezelfde orde van grootte als waargenomen bij patiënten zonder leverfunctiestoornis.
Er zijn geen gegevens van patiënten met Child-Pugh C (ernstige) leverfunctiestoornis beschikbaar.
Sorafenib wordt voornamelijk uitgescheiden via de lever en blootstelling kan verhoogd zijn in deze patiëntenpopulatie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinische veiligheidsprofiel van sorafenib werd onderzocht in muizen, ratten, honden en konijnen.
In toxiciteitstudies waarbij herhaald werd gedoseerd, werden veranderingen (degeneraties en regeneraties) in verscheidene organen waargenomen bij blootstelling beneden de verwachte klinische blootstelling (gebaseerd op AUC-vergelijkingen).
Bij herhaalde toediening aan jonge, opgroeiende honden, werden effecten op botten en tanden waargenomen bij blootstelling beneden de klinische blootstelling.
Veranderingen bestonden uit
12 onregelmatige verdikking van de femorale groeischijf, hypocellulariteit van het beenmerg naast de veranderde groeischijf en veranderingen van de dentinesamenstelling.
Vergelijkbare effecten werden niet in volwassen honden gevonden.
Het standaardprogramma van genotoxiciteitstudies werd uitgevoerd en er werden positieve resultaten gevonden, omdat in een in vitro bepaling in zoogdiercellen (ovariumcellen van de chinese hamster) voor clastogeniciteit in aanwezigheid van metabole activatie een toename in structurele chromosoomafwijkingen werd waargenomen.
Sorafenib was niet genotoxisch in de Amestest of de in vivo micronucleustest bij muizen.
Eén tussenproduct in het productieproces, dat ook aanwezig is in het uiteindelijke werkzame bestanddeel (< 0,15%), werd positief bevonden voor mutagenese in een in vitro bacteriecelbepaling (Amestest).
Bovendien bervatte de sorafenibcharge die getest werd in de standaardonderzoeken op genotoxiciteit, 0,34% PAPE.
Er zijn geen carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd met sorafenib.
Er zijn geen specifieke dierstudies met sorafenib uitgevoerd om het effect op de vruchtbaarheid te evalueren.
Een nadelig effect op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan echter worden verwacht, omdat studies waarbij herhaalde doses aan dieren werden gegeven, veranderingen in de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen hebben laten zien bij blootstelling beneden de verwachte klinische blootstelling (gebaseerd op AUC).
Typische veranderingen bestonden uit tekenen van degeneratie en retardatie in testes, epididymides, prostaat en zaadblaasjes van de rat.
Vrouwtjesratten vertoonden centrale necrose van corpora lutea en gestopte rijping van ovariumfollikels.
Honden vertoonden tubulaire degeneratie in de testes en oligosperma.
Sorafenib blijkt embryotoxisch en teratogeen te zijn wanneer het wordt toegediend aan ratten en konijnen bij blootstelling beneden de klinische blootstelling.
Waargenomen effecten omvatten afname in lichaamsgewicht van moeder en foetus, een toegenomen aantal foetale resorpties en een toegenomen aantal externe en viscerale misvormingen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: croscarmellosenatrium microkristallijne cellulose hypromellose natriumlaurylsulfaat magnesiumstearaat
Filmomhulling: hypromellose macrogol (3350) titaandioxide (E 171) rood ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden.
13 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet boven 25°C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
112 (4 x 28) tabletten in transparante (PP/Aluminium) blisterverpakking.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/342/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
15 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bayer Schering Pharma AG 51368 Leverkusen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De vergunninghouder verplicht zich tot het uitvoeren van studies en aanvullende farmacovigilantie activiteiten, beschreven in het Farmacovigilantie Plan.
Een bijgewerkte Risk Management Plan, conform de CHMP “ Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use”, dient gelijktijdig te worden ingediend met de PSURs, binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (Farmacovigilantie of Risk minimalisering) mijlpaal of bij het beschikbaar komen van studieresultaten of op aanvraag van de bevoegde autoriteit.
16 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
17 A.
ETIKETTERING
18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
{BUITENVERPAKKING}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nexavar 200 mg filmomhulde tabletten sorafenib
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Iedere tablet bevat 200 mg sorafenib (als tosylaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Oraal gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet boven 25Ë C bewaren.
19 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/342/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Nexavar 200 mg
20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nexavar 200 mg tabletten Sorafenib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
MA DI WO DO VR ZA ZO
21 B.
BIJSLUITER
22 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Nexavar 200 mg filmomhulde tabletten sorafenib
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit
geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Nexavar en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Nexavar gebruikt 3.
Hoe wordt Nexavar gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Nexavar 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS NEXAVAR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Nexavar wordt gebruikt voor de behandeling van leverkanker (hepatocellulair carcinoom).
Nexavar wordt ook gebruikt voor de behandeling van nierkanker in een gevorderd stadium (gevorderd niercelcarcinoom) wanneer de standaardtherapie niet heeft geholpen de ziekte te stoppen of ongeschikt wordt geacht.
Nexavar is een zogenaamde multikinaseremmer.
Het werkt door de groeisnelheid van kankercellen te verlagen en de bloedvoorziening af te snijden die de kankercellen doet blijven groeien.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEXAVAR GEBRUIKT
Gebruik Nexavar niet:
- wanneer u allergisch (overgevoelig) bent voor sorafenib of voor één van de andere bestanddelen
van Nexavar.
De bestanddelen vindt u aan het eind van deze bijsluiter.
Wees extra voorzichtig met Nexavar:
- als u huidproblemen heeft.
Nexavar kan uitslag en huidreacties veroorzaken, in het bijzonder op
handen en voeten.
Deze kunnen gewoonlijk behandeld worden door uw arts.
Als dat niet het geval is, kan uw arts de behandeling onderbreken of helemaal stopzetten.
- als u een hoge bloeddruk heeft.
Nexavar kan de bloeddruk verhogen.
Uw arts zal doorgaans uw
bloeddruk controleren en kan u een medicijn geven om uw hoge bloeddruk te behandelen.
- als u bloedingsproblemen heeft, of warfarine of fenprocoumon gebruikt.
Behandeling met
Nexavar kan de kans op bloedingen verhogen.
Als u warfarine of fenprocoumon gebruikt, geneesmiddelen die het bloed verdunnen om bloedstolsels te voorkomen, kan er een verhoogde kans op bloedingen zijn.
- als u pijn op de borst of hartproblemen krijgt.
Uw arts kan besluiten om de behandeling te
onderbreken of helemaal stop te zetten.
23
- als u een operatie moet ondergaan, of als u kortgeleden een operatie heeft ondergaan.
Nexavar kan het proces van wondheling beïnvloeden.
Indien u een operatie moet ondergaan zult u gewoonlijk van de Nexavar worden afgehaald.
Uw arts zal beslissen wanneer u weer met Nexavar kunt beginnen.
- wanneer u irinotecan of docetaxel gebruikt; ook dit zijn geneesmiddelen tegen kanker.
Nexavar
kan de werking en in het bijzonder de bijwerkingen van deze geneesmiddelen versterken.
- wanneer u een ernstige leverbeschadiging hebt.
U kunt last krijgen van ernstigere bijwerkingen
wanneer u dit geneesmiddel gebruikt.
- wanneer u een slechte nierfunctie hebt.
Uw arts zal uw vocht- en zoutbalans controleren.
- Vruchtbaarheid.
Nexavar kan de vruchtbaarheid verminderen bij zowel mannen als vrouwen.
Wanneer u bezorgd bent, raadpleeg dan een arts.
- Perforaties in de maagwand (gastro-intestinale perforatie) kunnen ontstaan tijdens de
behandeling (zie Mogelijke bijwerkingen, rubriek 4).
In dit geval zal uw arts de behandeling onderbreken.
Vertel het uw arts wanneer één of meer van deze punten voor u van toepassing zijn.
Het kan zijn dat u ervoor behandeld moet worden; of uw arts kan besluiten de Nexavar dosis te veranderen of helemaal te stoppen met de behandeling.
Zie ook rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen kunnen invloed hebben op Nexavar of beïnvloed worden door Nexavar.
Vertel het uw arts of apotheker als u één van de volgende middelen gebruikt:
- rifampicine, een antibioticum
- sint-janskruid, een kruid voor de behandeling van depressie
- fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital, voor behandeling van epilepsie en andere
aandoeningen
- dexametason, een corticosteroïde gebruikt voor verschillende aandoeningen
- warfarine of fenprocoumon, bloedverdunners gebruikt om bloedstolsels te voorkomen
- doxorubicine en irinotecan, andere geneesmiddelen tegen kanker
- digoxine, voor behandeling van licht of matig ernstig hartfalen
Vertel het uw arts of apotheker als u deze of andere geneesmiddelen gebruikt (of kortgeleden heeft gebruikt), ook middelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Voorkom een zwangerschap wanneer u met Nexavar wordt behandeld.
Als u zwanger zou kunnen worden, gebruik dan afdoende voorbehoedsmiddelen tijdens de behandeling.
Mocht u toch zwanger worden tijdens de behandeling met Nexavar, vertel het dan onmiddellijk aan uw arts, die zal bepalen of de behandeling door kan gaan.
U mag uw baby geen borstvoeding geven tijdens behandeling met Nexavar, omdat dit geneesmiddel de groei en ontwikkeling van uw baby kan beïnvloeden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet aangetoond dat Nexavar de rijvaardigheid of het gebruik van machines beïnvloedt.
3.
HOE WORDT NEXAVAR GEBRUIKT
De gebruikelijke dosering van Nexavar bij volwassenen is twee 200 mg tabletten tweemaal per dag.
Dit komt overeen met een dagelijkse dosis van 800 mg of 4 tabletten per dag.
Slik Nexavar tabletten door met een glas water; óf zonder eten óf met een maaltijd met een laag tot middelmatig vetgehalte.
Neem dit geneesmiddel niet in met een vetrijke maaltijd, omdat Nexavar
24 hierdoor minder werkzaam kan worden.
Wanneer u van plan bent een vetrijke maaltijd te gebruiken, neem de tabletten dan ten minste 1 uur vóór of 2 uur na de maaltijd in.
Volg bij het gebruik van Nexavar nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Het is belangrijk Nexavar elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in te nemen, zodat de hoeveelheid in de bloedstroom constant is.
U zult gewoonlijk doorgaan met het gebruik van Nexavar zolang u er medisch baat bij heeft en zolang u geen last heeft van onacceptabele bijwerkingen.
Wat u moet doen als u meer van Nexavar heeft ingenomen dan u zou mogen Vertel het direct aan uw arts als u (of iemand anders) meer dan de voorgeschreven dosis heeft ingenomen.
Door het innemen van teveel Nexavar kunnen bijwerkingen eerder optreden of kunnen ze ernstiger zijn, in het bijzonder diarree en huidreacties.
Uw arts kan zeggen dat u moet stoppen met Nexavar.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Nexavar in te nemen Wanneer u een dosis hebt overgeslagen, neem deze dan in zodra u het zich herinnert.
Sla de vergeten dosis over wanneer het bijna tijd is voor de volgende dosis en ga door als normaal.
Neem geen dubbele dosis in om de vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Nexavar bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Dit geneesmiddel kan ook invloed hebben op het resultaat van sommige bloedtesten.
Heel vaak voorkomende bijwerkingen (kan voorkomen bij 1 op de 10 mensen of meer)
- diarree
- misselijkheid
- zwak voelen of vermoeid
- pijn (ook pijn in de mond, buikpijn, hoofdpijn, pijn in het bot, tumorpijn)
- haarverlies
- blozen
- rode of pijnlijke handpalmen of voetzolen (hand-voetsyndroom)
- jeuk of uitslag
- overgeven (braken)
- bloedingen (inclusief bloedingen in de hersenen, darmwand of het ademhalingsstelsel)
- hoge bloeddruk, of toename in bloeddruk.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan voorkomen bij tussen 1 op de 10 en 1 op de 100 mensen)
- griepachtige ziekte
- koorts
- stoornis in de spijsvertering (indigestie)
- verstopping (obstipatie)
- moeilijk slikken
- ontstoken of rode mond, pijn in de tong
- gewichtsverlies
- verlies van eetlust
- gewrichts- of spierpijn (artralgie)
- verstoord gevoel in vingers en tenen, inclusief tintelingen en gevoelloosheid
- depressie
- erectieproblemen (impotentie)
- heesheid
25
- acne
- ontstoken, droge of schrale huid met afschilfering
- oorsuizen (tinnitus)
- nierfalen
Soms voorkomende bijwerkingen (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 mensen)
- ontstoken maagwand (gastritis) en maagzuur (gastro-oesofageale reflux ziekte)
- pijn in de buik (buikholte) veroorzaakt door pancreatitis, ontsteking van de galblaas en/of
galwegen
- gele huid of ogen (geelzucht) veroorzaakt door hoge spiegels galkleurstof (hyperbilirubinemie)
- allergieachtige reacties (inclusief huidreacties en netelroos)
- infectie van haarzakjes (folliculitis)
- algemene infecties
- uitdroging
- borstontwikkeling
- aanhoudende loopneus
- eczeem
- hartaanval (myocardinfarct), hartfalen of pijn op de borst
- te weinig werkende schildklier
- veelvuldige huiderupties (erythema multiforme minor)
- abnormaal hoge bloeddruk
- gaten in de darmwand (maagdarmperforatie)
- voorbijgaande zwelling in het achterste gedeelte van de hersenen die in verband gebracht kan
worden met hoofdpijn, veranderd bewustzijn, stuipen en klachten over het gezichtsvermogen waaronder zichtverlies (reversibele posterieure leuko-encefalopathie)
- goedaardige gelokaliseerde huidgroei (keratoacanthoom) / huidkanker.
Wanneer één van de bijwerkingen bij u optreedt, vraag dan uw arts om advies.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of wanneer u een bijwerking waarneemt die niet in deze bijsluiter is opgenomen, raadpleeg dan a.u.b. uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U NEXAVAR
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik de tabletten niet na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en op elke blisterverpakking achter EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet boven 25ºC bewaren.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
26 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Nexavar
Het werkzame bestanddeel is sorafenib.
Een tablet bevat 200 mg sorafenib (als tosylaat).
De andere bestanddelen zijn:
Kern: croscarmellosenatrium, microkristallijne cellulose, hypromellose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Omhulling: hypromellose, macrogol, titaandioxide (E 171), rood ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Nexavar er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Nexavar 200 mg tabletten zijn rood, rond en filmomhuld, met aan de ene kant het Bayerkruis en aan de andere kant “ 200”.
Ze zijn verkrijgbaar in doosjes van 112 tabletten: vier transparante blisterverpakkingen met elk 28 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland
Fabrikant Bayer Schering Pharma AG 51368 Leverkusen Duitsland
27 Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel a.u.b. contact op met de locale vertegenwoordiger van de registratiehouder.
België / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V., Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ». +359 02 81 401 01 Č eská republika Bayer s.r.o.
Tel: +420 271 730 661 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48 Eesti Bayer OÜ Tel: +372 655 85 65 Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30 210 618 75 00 España Química Farmacéutica Bayer S.L.
Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer Santé Tél: +33-3 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 70 00 Italia Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-397 81 Κύπρος NOVAGEM Limited Τηλ: + 357 22 74 77 47 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63 Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868
Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország Bayer Hungária Kft.
Tel.: +36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +356-21 44 62 05 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 Österreich Bayer Austria Ges. m. b.
H.
Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o.
Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A Tel: +351-21-416 42 00 România SC Bayer SRL Tel.: +40 21 528 59 00 Slovenija Bayer d. o. o.
Tel.: +386-1-58 14 400 Slovenská republika Bayer, spol. s r.o.
Tel: +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358-20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1 635-56 30 00
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
28