BIJLAGE
VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN EEN GENEESMIDDEL DIE DIENENT TE WORDEN GEIMPLEMENTEERD VOOR DE LIDSTATEN.
1 VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN EEN GENEESMIDDEL DIE DIENENT TE WORDEN GEIMPLEMENTEERD VOOR DE LIDSTATEN.
De lidstaten moeten het volgende voorwaarden en beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend geneesmiddel zoals als onderstaand beschreven worden implementeren:
Een educatieprogramma aan de health care professionals zal het volgende omvatten:
1) Een omschrijving van het post-injectie syndroom
- Voorlichting over de twee verschillende intramusculaire toedieningsvormen van olanzapine,
ook wat betreft de verschillen in verpakking
- Omschrijving hoe het middel gereconstitueerd dient te worden en wat de juiste
toedieningstechniek is.
- Aanbeveling voor een 3 uur durende on-site observatieperiode na de injectie
- Aanbeveling dat de HCP er zich van verwittigd, voor de injectie gegeven wordt, dat de patient
niet in zijn eentje naar zijn bestemming reist.
- Aanbeveling dat de patiënt voor aanvang van de injectie wordt verteld dat hij gedurende de
dag ze niet mogen rijden, machines mogen bedienen en waakzaam zijn voor eventuele tekenen en symptomen van een post injectie syndroom, en dat de patiënt eventueel hulp paraat heeft
- Omschrijving van de meest gemelde symptomen van een overdosering van olanzapine die een
klinische manifestatie omschrijven van een post-injectie syndroom
- Aanbeveling voor gepaste vervolgen van een bijwerking totdat de bijwerking weer over is
2) Aanbevelingen voor het vervolgen van de glucose, lipiden en het gewicht van de patiënt
- Het bewust maken van het gepaste vervolg van metabolieten door gebruikte gepubliceerde
richtlijnen voor antipsychotica.
Een patiëntenkaart zal verstrekt worden aan patiënten met daarop het volgende:
- omschrijving van het post-injectie syndroom
- Aanbeveling voor een 3 uur durende on-site observatieperiode na de injectie
- Aanbeveling dat de HCP er zich van verwittigd, voor de injectie gegeven wordt, dat de patient
niet in zijn eentje naar zijn bestemming reist
- Aanbeveling dat de patiënt voor aanvang van de injectie wordt verteld dat hij gedurende de
dag ze niet mogen rijden, machines mogen bedienen en waakzaam zijn voor eventuele tekenen en symptomen van een post injectie syndroom, en dat de patiënt eventueel hulp paraat heeft
- Omschrijving van de meest gemelde symptomen van een overdosering van olanzapine die een
klinische manifestatie omschrijven van een post-injectie syndroom
- Aanbeveling voor gepaste vervolgen van een bijwerking totdat de bijwerking weer over is
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/890
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ZYPADHERA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Zypadhera?
Zypadhera is een poeder en oplosmiddel waarvan een suspensie voor injectie met verlengde afgifte wordt gemaakt.
Het bevat de werkzame stof olanzapine.
'Verlengde afgifte' betekent dat de werkzame stof na injectie langzaam, gedurende enkele weken vrijkomt.
Wanneer wordt Zypadhera voorgeschreven?
Zypadhera wordt gebruikt bij schizofreniepatiënten die al zijn gestabiliseerd met een eerste olanzapinekuur via de mond, om de verbetering van de symptomen vast te houden.
Schizofrenie is een geestesziekte die wordt gekenmerkt door verschijnselen als onsamenhangende gedachten en spraak, hallucinaties (horen en zien van in werkelijkheid niet aanwezige verschijnselen), achterdocht en waanideeën.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Zypadhera gebruikt?
Zypadhera wordt toegediend via een diepe injectie in de bilspier door een arts of verpleegkundige die is geoefend in het geven van dit soort injecties.
In zeldzame gevallen kunnen bij patiënten die Zypadhera krijgen toegediend, symptomen optreden die overeenkomen met een overdosis olanzapine, wanneer het geneesmiddel onbedoeld in een ader wordt geïnjecteerd.
Symptomen van een overdosis zijn onder andere sedatie (slaperigheid) en delirium (verwardheid).
Patiënten moeten na injectie gedurende ten minste drie uur door gekwalificeerd personeel worden geobserveerd om vast te stellen of deze symptomen niet optreden.
Daarom moeten zij Zypadhera toegediend krijgen in een instelling waar de nodige voorzieningen in geval van een overdosis voorhanden zijn.
Patiënten met symptomen van een overdosis moeten worden bewaakt totdat de symptomen zijn verdwenen.
Zypadhera mag niet in een ader of onder de huid worden geïnjecteerd.
Zypadhera wordt toegediend in doses van 150 of 210 mg elke twee weken, of 300 of 405 mg elke vier weken.
De dosering is afhankelijk van de dosis olanzapine die de patiënt eerder via de mond innam.
In de eerste maand of de eerste twee maanden van de behandeling moeten patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van terugval (een terugkeer van de symptomen) en moet de dosering zo nodig worden aangepast.
Zypadhera wordt niet aanbevolen bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Patiënten in de leeftijd tussen 65 en 75 jaar of patiënten met nier- of leverproblemen kunnen Zypadhera echter wel gebruiken indien een
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. effectieve en goed verdragen dosering van olanzapine via de mond is vastgesteld.
Bij patiënten bij wie olanzapine maar langzaam door het lichaam wordt afgebroken, zoals bij patiënten met matige leverproblemen, kan een lagere startdosering nodig zijn.
Hoe werkt Zypadhera?
De werkzame stof in Zypadhera, olanzapine, is een antipsychoticum (geneesmiddel tegen psychotische verschijnselen).
Het staat bekend als ‘ atypisch’ omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig verkrijgbaar zijn.
Olanzapine hecht zich aan verschillende receptoren op het oppervlak van zenuwcellen in de hersenen.
Dit verstoort de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via ‘ neurotransmitters’, chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.
Het positieve effect van dit middel is vermoedelijk het gevolg van het feit dat olanzapine receptoren voor de neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (ook serotonine genoemd) en dopamine blokkeert.
Aangezien deze neurotransmitters een rol spelen bij schizofrenie, wordt met behulp van olanzapine de hersenactiviteit genormaliseerd en nemen de symptomen van deze ziekte af.
Olanzapine is al sinds 1996 goedgekeurd in de Europese Unie (EU).
Het is verkrijgbaar in de vorm van tabletten, orodispergeerbare (in de mond oplosbare) tabletten en snel werkende injecties, als Zyprexa, Zyprexa Velotab en andere geneesmiddelen.
In Zypadhera wordt olanzapine aangeboden in de vorm van een 'pamoaat' zout, hetgeen olanzapine minder goed oplosbaar maakt.
Daardoor wordt de werkzame stof van Zypadhera langzaam afgegeven gedurende meer dan vier weken na injectie.
Hoe is Zypadhera onderzocht?
Omdat olanzapine al in de EU is goedgekeurd onder de naam Zyprexa, heeft de firma een deel van de gegevens over Zyprexa gebruikt ter ondersteuning van het gebruik van Zypadhera.
Zypadhera is onderzocht in twee hoofdonderzoeken met volwassen schizofreniepatiënten.
In het eerste onderzoek werd gekeken naar de eerste behandeling van schizofrenie en in het tweede naar het vasthouden van de respons op de behandeling met olanzapine (onderhoudsbehandeling). • In het onderzoek naar de eerste behandeling werden bij 404 patiënten de effecten van drie doses Zypadhera vergeleken met die van placebo (injecties zonder werkzame stof).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in de symptomen na acht weken, zoals gemeten op een standaardschaal voor schizofrenie. • In het onderzoek naar de onderhoudsbehandeling werden bij 1 065 patiënten de effecten van vier doses Zypadhera vergeleken met die van via de mond ingenomen olanzapine.
Drie van de doses Zypadhera waren 'hoog' (300 mg en 150 mg elke twee weken, en 405 mg elke vier weken) en een dosis was 'laag' (45 mg elke vier weken).
Alle patiënten in dit onderzoek waren gestabiliseerd met andere behandelingen voor schizofrenie en hadden voorafgaand aan het onderzoek ten minste zes weken lang via de mond olanzapine gebruikt.
De voornaamste graadmeters voor de werkzaamheid waren hoe lang het duurde voordat de symptomen verergerden en bij hoeveel patiënten de symptomen verergerden in de loop van 24 weken.
Welke voordelen bleek Zypadhera tijdens de studies te hebben?
In het onderzoek naar de eerste behandeling van schizofrenie was Zypadhera werkzamer dan placebo.
Aan het begin van het onderzoek lagen de symptoomscores rond de 100 punten, maar na acht weken waren ze bij de patiënten die Zypadhera kregen met zo'n 25 punten gedaald, tegen zo'n 9 punten bij patiënten die placebo kregen.
Vanaf de tweede behandelweek was de werkzaamheid van Zypadhera groter dan die van placebo.
In het onderzoek naar het vasthouden van de respons op behandeling met olanzapine was Zypadhera even werkzaam als olanzapine via de mond.
Bij 10% van de patiënten die elke twee weken Zypadhera kregen, verergerden de symptomen, tegen 7% van de patiënten die olanzapine via de mond innamen.
De 'hoge' doses Zypadhera waren werkzamer wat betreft het voorkomen van verergering van de symptomen dan de 'lage' dosis.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Zypadhera in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Zypadhera (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn gewichtstoename, slaperigheid en een verhoogde concentratie prolactine (een hormoon) in het bloed.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Zypadhera.
2/3 Zypadhera mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor olanzapine of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op nauwe-kamerhoekglaucoom (verhoogde oogboldruk).
Waarom is Zypadhera goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) stelde vast dat Zypadhera werkzaam is voor zowel de eerste behandeling van schizofrenie als het vasthouden van de respons op de behandeling van schizofrenie.
Het merkte echter op dat injecties met verlengde afgifte niet geschikt zijn voor gebruik als eerste behandeling, omdat het ten minste een week duurt voordat het geneesmiddel de symptomen vermindert, en patiënten mogelijk een snelle beheersing van de symptomen nodig hebben.
Bovendien kan, als een injectie met verlengde afgifte eenmaal is toegediend, de behandeling niet worden gestaakt, wat een probleem kan vormen als patiënten bijwerkingen ondervinden.
Het CHMP heeft daarom besloten dat de voordelen van Zypadhera groter zijn dan de risico's ervan voor de onderhoudsbehandeling van volwassen schizofreniepatiënten die voldoende gestabiliseerd zijn tijdens de acute behandeling met orale olanzapine.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Zypadhera.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Zypadhera te waarborgen?
De firma die Zypadhera vervaardigt, zal een trainingsprogramma verzorgen voor artsen, verpleegkundigen en apothekers, evenals een kaart voor patiënten in alle lidstaten, waarin zij kunnen nalezen hoe het geneesmiddel veilig gebruikt kan worden.
Deze kaarten zullen informatie bevatten over wat er voor en na elke injectie gedaan moet worden, over de verschillen tussen Zypadhera en andere injecteerbare geneesmiddelen die olanzapine bevatten, en over de aanbevelingen omtrent de bewaking van patiënten.
Overige informatie over Zypadhera:
De Europese Commissie heeft op 19 november 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Zypadhera verleend aan Eli Lilly Nederland BV.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Zypadhera.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakki ngsgrootte
EU/1/08/479/001
ZYPADHERA
210 mg
poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie, met verlengde afgifte
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
210 mg Oplosmiddel:
3 ml
1 injectieflacon + 1 injectieflacon
EU/1/08/479/002
ZYPADHERA
300 mg
poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie, met verlengde afgifte
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
300 mg Oplosmiddel:
3 ml
1 injectieflacon + 1 injectieflacon
EU/1/08/479/003
ZYPADHERA
405 mg
poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie, met verlengde afgifte
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
405 mg Oplosmiddel:
3 ml
1 injectieflacon + 1 injectieflacon
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPADHERA 210 mg poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie, met verlengde afgifte.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat olanzapine pamoaat-monohydraat overeenkomend met 210 mg olanzapine.
Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 150 mg olanzapine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder met verlengde afgifte en oplosmiddel voor suspensie voor injectie:
Poeder: gele vaste stof.
Oplosmiddel: heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Onderhoudsbehandeling van schizofrenie bij volwassen patiënten die voldoende gestabiliseerd zijn tijdens de acute behandeling met orale olanzapine.
4.2 Dosering en wijze van toediening
UITSLUITEND VOOR INTRAMUSCULAIR GEBRUIK.
NIET INTRAVENEUS OF SUBCUTAAN TOEDIENEN.
(Zie rubriek 4.4.)
ZYPADHERA mag uitsluitend via een diepe intragluteale injectie worden toegediend door een arts of verpleegkundige die is geoefend in de juiste injectietechniek, op een locatie waar observatie na de injectie en toegang tot gepaste medische zorg in geval van een overdosis zijn gewaarborgd.
Na elke injectie dient de patiënt minimaal 3 uur te worden geobserveerd door gekwalificeerd personeel in een gezondheidszorginstelling, voor het geval zich klachten of symptomen voordoen die overeenkomen met een overdosis olanzapine.
Er dient te worden vastgesteld dat de patiënt alert en georiënteerd is en dat er geen klachten of symptomen van een overdosis zijn.
Als een overdosis wordt vermoed, dient de bewaking van de patiënt onder nauwlettend medisch toezicht te worden voortgezet totdat onderzoek uitwijst dat de klachten en symptomen zijn verdwenen (zie rubriek 4.4).
Patiënten dienen eerst behandeld te worden met orale olanzapine voordat ZYPADHERA wordt toegdiend, om tolerantie en respons vast te stellen.
Voor gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6.
Verwar ZYPADHERA 210 mg poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie niet met olanzapine 10 mg poeder voor oplossing voor injectie.
(Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor olanzapine 10 mg poeder voor oplossing voor injectie voor meer informatie over dit product.)
2 De eerste dosis ZYPADHERA dient voor elke patiënt te worden bepaald aan de hand van het schema in Tabel 1.
Tabel 1
Aanbevolen doseringsschema voor ZYPADHERA in vergelijking met oraal olanzapine
Streefdosis oraal olanzapine 10 mg/dag 15 mg/dag 20 mg/dag
Aanbevolen startdosis ZYPADHERA Onderhoudsdosis na 2 maanden behandeling met ZYPADHERA 210 mg/2 weken of 405 mg/4 weken 150 mg/2 weken of 300 mg/4 weken 300 mg/2 weken 210 mg/2 weken of 405 mg/4 weken 300 mg/2 weken 300 mg/2 weken
Dosisaanpassing
In de eerste maand of de eerste twee maanden van de behandeling dient de patiënt nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van terugval.
Gedurende de antipsychotische behandeling kan het verscheidene dagen tot enkele weken duren voordat verbetering in de klinische toestand van de patiënt optreedt.
Patiënten dienen in deze periode nauwlettend te worden gevolgd.
In de loop van de behandeling kan de dosering worden aangepast op basis van de individuele klinische toestand.
Na een klinische herbeoordeling kan de dosering worden aangepast binnen het bereik van 150 mg tot 300 mg elke 2 weken of 300 mg tot 405 mg elke 4 weken (Tabel 1).
Suppletie Suppletie met oraal olanzapine was in dubbelblind klinisch onderzoek niet toegestaan.
Wanneer suppletie met oraal olanzapine klinisch geïndiceerd is, mag de gecombineerde totale dosis olanzapine in beide formuleringen niet hoger zijn dan de overeenkomstige maximale dosis oraal olanzapine van 20 mg/dag.
Overstappen op andere antipsychotica Er zijn geen systematisch verzamelde gegevens beschikbaar die specifiek betrekking hebben op het overzetten van patiënten van ZYPADHERA op andere antipsychotica.
De langzame desintegratie van het zout olanzapinepamoaat leidt tot een langzame, continue afgifte van olanzapine, die ongeveer zes tot acht maanden na de laatste injectie voltooid is.
Supervisie door een arts, vooral in de eerste twee maanden na staken van ZYPADHERA, is om deze reden noodzakelijk wanneer de patiënt op een ander antipsychoticum wordt overgezet en wordt medisch aangewezen geacht.
Oudere patiënten ZYPADHERA is niet systematisch onderzocht bij oudere patiënten (> 65 jaar).
ZYPADHERA wordt niet aanbevolen voor de behandeling van oudere patiënten, tenzij een doseringsschema met oraal olanzapine is ingesteld dat goed verdragen wordt en effectief is.
Een lagere startdosis (150 mg/4 weken) is niet routinematig geïndiceerd, maar dient te worden overwogen voor patiënten van 65 jaar en ouder wanneer klinische factoren hiertoe aanleiding geven.
ZYPADHERA is niet aanbevolen voor de behandeling van patiënten ouder dan 75 jaar (zie rubriek 4.4).
Patiënten met verminderde nier- en/of leverfunctie Tenzij bij dergelijke patiënten een goed verdragen en effectief doseringsschema met oraal olanzapine is ingesteld, mag ZYPADHERA niet worden gebruikt.
Een lagere startdosering (150 mg elke 4 weken) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 150 mg elke 4 weken te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosis en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwelijke patiënten t.o.v. mannelijke patiënten.
3 Rokers De startdosis en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient een verlaging van de dosis overwogen te worden.
Dosisescalatie, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden uitgevoerd.
Kinderen ZYPADHERA wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Speciale aandacht is vereist voor het toepassen van de juiste injectietechniek, om onbedoelde intravasculaire of subcutane injectie te voorkomen (zie rubriek 6.6).
Gebruik bij patiënten die in een acute geagiteerde of ernstige psychotische staat verkeren ZYPADHERA dient niet gebruikt te worden bij patiënten met schizofrenie die in een acute geagiteerde of ernstige psychotische staat verkeren, waarbij directe controle over symptomen noodzakelijk is.
Post-injectie syndroom na de injectie Tijdens klinische pre-marketingonderzoeken met ZYPADHERA deden zich bij < 0,1% van de injecties en ongeveer 1% van de patiënten voorvallen voor die gepaard gingen met klachten en symptomen die overeenkwamen met een overdosis olanzapine, vermoedelijk als gevolg van een onbedoelde intravasculaire injectie.
Klinische klachten en symptomen waren onder andere duizeligheid, verwardheid, desoriëntatie, onduidelijke spraak, een afwijkend looppatroon, zwakte of verminderd bewustzijn, variërend van lichte sedatie tot coma.
In de meeste gevallen ontstonden de aanvankelijke klachten en symptomen van dit voorval binnen 1 uur na de injectie.
In alle gevallen werd gemeld dat de patiënt binnen 24-72 uur na de injectie volledig was hersteld.
De kans op het ontstaan van een voorval nam na 1 uur af.
Voorvallen deden zich zelden (< 1 op de 1000 injecties) tussen 1 en 3 uur na de injectie voor, en zeer zelden (< 1 op de 10.000 injecties) na 3 uur.
Patiënten dienen over dit mogelijke risico te worden ingelicht en na elke toediening van ZYPADHERA gedurende 3 uur in een gezondheidszorginstelling te worden geobserveerd.
Na elke injectie dient de patiënt minimaal 3 uur te worden geobserveerd door gekwalificeerd personeel in een gezondheidszorginstelling, voor het geval zich klachten of symptomen voordoen die overeenkomen met een overdosis olanzapine.
Men dient vast te stellen dat de patiënt alert en georiënteerd is en dat er geen klachten of symptomen van een overdosis zijn.
Als een overdosis wordt vermoed, dient de bewaking van de patiënt onder nauwlettend medisch toezicht te worden voortgezet totdat onderzoek uitwijst dat de klachten en symptomen zijn verdwenen.
Alle patiënten dienen na vertrek uit de instelling te worden begeleid naar hun bestemming.
Patiënten dienen het advies te krijgen om, na de injectie, de rest van de dag bedacht te zijn op klachten en symptomen van een overdosis als gevolg van postinjectiereacties, om maatregelen te nemen zodat zij zo nodig hulp kunnen inroepen en om niet [auto] te rijden en geen machines te bedienen (zie rubriek 4.7).
4 Wanneer parenteraal toegediende benzodiazepinen essentieel zijn voor de behandeling van postinjectiereacties, wordt zorgvuldige evaluatie van de klinische toestand op excessieve sedatie en cardiorespiratoire depressie aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Bijwerkingen op de injectieplaats De vaakst gemelde bijwerking op de injectieplaats was pijn.
Het merendeel van deze bijwerkingen werd beschreven als ‘ licht’ tot ‘ matig’.
Indien een bijwerking op de injectieplaats optreedt, dienen maatregelen te worden genomen om deze bijwerkingen te behandelen (zie rubriek 4.8).
Dementie-gerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementie-gerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementie-gerelateerde psychose en/of gestoord gedrag kwam het twee keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met oraal olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepinen.
De hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met oraal olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was echter onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken werden cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischaemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop.
Er was een drievoudige toename van cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met oraal olanzapine in vergelijking tot patiënten behandeld met placebo (respectievelijk 1,3% versus 0,4%).
Alle met oraal olanzapine en placebo behandelde patiënten die cerebrovasculaire bijwerkingen ervoeren, hadden reeds bestaande risicofactoren.
Een leeftijd van > 75 jaar en vasculaire/gemengde dementie bleken risicofactoren te zijn voor cerebrovasculaire bijwerkingen in samenhang met behandeling met olanzapine.
De werkzaamheid van olanzapine werd niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamine agonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van parkinsonsymptomatologie en hallucinaties zeer vaak gemeld, en vaker dan bij placebo (zie ook rubriek 4.8), en oraal olanzapine was niet werkzamer dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was vereist dat de patiënten in het begin stabiel waren op de laagste werkzame dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en dat zij gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot oraal olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of als een patiënt onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
5 Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een dodelijke afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om patienten klinisch adequaat te vervolgen zoals beschreven wordt in gebruikte richtlijnen voor antipsychotica.
Patiënten die behandeld worden met een antipsychoticum, inclusief ZYPADHERA, moeten adequaat worden vervolgd voor tekenen en symptomen voor hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, vraatzucht en zwakte).
Patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig vervolgd te worden voor tekenen van verslechtering van de glucosecontrole.
Daarnaast moet ook regelmatig het gewicht worden gecontroleerd.Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat behandeld te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Patiënten die behandeld worden met een antipsychoticum zouden regelmatig vervolgd moeten worden voor lipiden, zoals beschreven wordt in gebruikte richtlijnen voor antipsychotica.
Anticholinergische activiteit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke effecten.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening echter beperkt is, wordt geadviseerd dit middel met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen ALAT en ASAT werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT, bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen, bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die worden behandeld met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling dienen deze waarden periodiek te worden gecontroleerd en dient een dosisvermindering te worden overwogen.
In gevallen dat hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is vastgesteld, dient de behandeling met olanzapine te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer oraal olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken met oraal olanzapine werd soms (0,1 tot 1%) een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na aanvang bij patiënten met een QTcF-aanvangswaarde < 500 msec) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine, zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met patiënten behandeld met placebo.
In klinische onderzoek met olanzapine poeder voor oplossing voor injectie of ZYPADHERA was olanzapine niet geassocieerd met een aanhoudende toename van de absolute QT- of QTc-intervallen.
Zoals bij andere antipsychotica is echter
6 voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc- interval verlengen, vooral bij ouderen, patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Aangezien patiënten met schizofrenie echter vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd, en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat olanzapine in vitro dopamine-antagonisme vertoont, kan het de effecten van directe en indirecte dopamine-agonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of korter werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor gebruik in de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken onder patiënten van 13 tot 17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en stijgingen van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubriek 4.8 en 5.1).
Gebruik bij oudere patiënten (> 75 jaar) Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van ZYPADHERA bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Vanwege biochemische en fysiologische veranderingen en vermindering van spiermassa wordt deze formulering niet aanbevolen voor deze subgroep van patiënten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die hypotensie of sedatie kunnen induceren.
7 Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamine-agonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-vivo- onderzoeken waarin geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Zenuwstelselgeneesmiddelen Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken of alcohol gebruiken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de
8 zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Zeer zelden zijn spontane meldingen ontvangen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek naar oraal olanzapine bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in ‘ steady-state’ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
Patiënten dienen te worden geadviseerd na elke injectie voor de rest van de dag niet te rijden en geen machines te bedienen omdat de mogelijkheid bestaat dat na de injectie het post-injectie syndroom optreedt, met als gevolg symptomen die consistent zijn met een overdosis olanzapine (zie rubriek 4.4).
4.8 Bijwerkingen
Na injectie met ZYPADHERA hebben zich voorvallen van post-injectie syndroom voorgedaan die leidden tot symptomen die consistent zijn met een overdosis olanzapine (zie rubriek 4.4).
Klinische klachten en symptomen waren onder andere duizeligheid, verwardheid, desoriëntatie, onduidelijke spraak, een afwijkend looppatroon, zwakte, convulsie of verminderd bewustzijn, variërend van lichte sedatie tot coma.
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen bij patiënten die met ZYPADHERA werden behandeld, komen overeen met de bijwerkingen die bij oraal olanzapine werden gezien.
In klinische onderzoeken met ZYPADHERA was sedatie de enige bijwerking die in de ZYPADHERA-groep statistisch significant vaker werd gemeld dan in de placebogroep (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%).
Sedatie is gemeld bij 4,7% van alle patiënten die met ZYPADHERA zijn behandeld.
In klinische onderzoeken met ZYPADHERA was de incidentie van bijwerkingen op de injectieplaats ongeveer 8%.
De meest gemelde bijwerking op de injectieplaats was pijn (5%); andere gemelde bijwerkingen op de injectieplaats waren (in afnemende frequentie): zwelling, roodheid, niet-specifieke reacties op de injectieplaats, irritatie, oedeem, blauwe plekken, bloedingen en verdoofd gevoel op de injectieplaats.
Deze bijwerkingen kwamen voor in 0,1 tot 1,1% van de patiënten.
De onderstaande bijwerkingen zijn waargenomen na orale toediening van olanzapine, maar kunnen ook optreden na toediening van ZYPADHERA.
Volwassenen De frequentst gemelde bijwerkingen (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogde prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel bevat een overzicht van bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken zijn gemeld.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
9 Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met dodelijke afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies is gemeld.
Maligne neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie Plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diepveneuze trombose)
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief obstipatie en droge mond
Pancreatitis
Lever- en galwegaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel)
10
Zeer vaak
Vaak (zie 4.4).
Soms
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactine- spiegels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor, en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Gewichtstoename van ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling, bij langdurige blootstelling, kwam zeer vaak voor.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen met zich meebrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en braken zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
11 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken) Het aandeel van de patiënten waarbij klinische significante veranderingen in gewichtstoename, glucose, totale / LDL/HDL cholesterol en triglyceriden optraden, nam toe naarmate de tijd vorderde.
In volwassen patiënten die 9-12 maanden of therapie hadden ondergaan, werd de verminderde snelheid waarmee het gemiddelde bloedglucose steeg na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere sterfte-incidentie en hogere incidentie van cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1-10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten zijn gemeld of bijwerkingen die alleen zijn gemeld tijdens klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patienten die klinisch significante gewichtstoename hadden, waren groter bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan bij kortdurende blootstelling.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
12 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galwegaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam ongeveer de helft van de adolescente patienten ≥ 15% aan en bijna een derde van de adolescente patienten kwam ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
Onder adolescente patiënten werd de grootste gewichtstoename waargenomen bij patiënten met overgewicht of met obesitas bij start van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Wanneer klachten en symptomen van een overdosis passend bij post-injectie syndroom na injectie worden waargenomen, dienen de gepaste ondersteunende maatregelen te worden genomen (zie rubriek 4.4).
Hoewel een overdosis bij parenterale middelen minder waarschijnlijk is dan bij orale middelen, wordt hieronder als referentie informatie gegeven voor een overdosis oraal olanzapine:
Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijk maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute orale overdoses vanaf 450 mg, maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van ongeveer 2 g oraal olanzapine.
13 Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met bèta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en controle dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC-code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator en vertoont een breed farmacologisch profiel in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Ethologisch onderzoek met olanzapine bij dieren duidden op 5HT-, dopamine- en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro- affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2- activiteit in in-vivo-modellen.
Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een ‘ anxiolytische’ test.
De effectiviteit van ZYPADHERA in de behandeling en onderhoudsbehandeling van schizofrenie is consistent met de vastgestelde effectiviteit van de orale formulering van olanzapine.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij patiënten behandeld met ZYPADHERA (300 mg/4 weken) was de gemiddelde D2-receptorbezetting aan het eind van een periode van 6 maanden 60% of hoger.
Dit niveau is consistent met het niveau dat tijdens behandeling met oraal olanzapine is gevonden.
In totaal 1469 patiënten met schizofrenie werden in twee hoofdonderzoeken opgenomen.
Het eerste onderzoek was een 8 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek onder volwassen patiënten (n = 404) met acute psychotische symptomen.
De patiënten ontvingen via randomisatie injecties met ZYPADHERA 405 mg elke 4 weken, 300 mg elke 2 weken, 210 mg elke 2 weken of placebo elke 2 weken.
Suppletie met orale antipsychotica was niet toegestaan.
De totaalscore op de Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) liet met elke dosis ZYPADHERA (405 mg elke 4 weken, 300 mg elke 2 weken en 210 mg elke 2 weken) een significante verbetering zien van aanvang (gemiddelde PANSS-totaalscore bij aanvang 101) tot eindpunt (gemiddelde veranderingen respectievelijk -22,57, -26,32, -22,49) in vergelijking met placebo (gemiddelde verandering -8,51).
De gemiddelde verandering per bezoek van aanvang tot eindpunt in de PANSS-totaalscore wees uit dat op
14 dag 3 bij patiënten in de behandelgroepen met 300 mg/2 weken en 405 mg/4 weken de PANSS- totaalscore statistisch significant sterker was verlaagd dan bij placebo (respectievelijk -8,6, -8,2 en - 5,2).
Alle drie ZYPADHERA-behandelgroepen vertoonden vanaf het eind van week 1 een statistisch significant grotere verbetering dan de placebogroep.
Deze resultaten ondersteunen werkzaamheid van ZYPADHERA gedurende 8 weken behandeling en een geneesmiddeleffect dat al vanaf 1 week na het starten van de behandeling met ZYPADHERA werd waargenomen.
Het tweede onderzoek betrof een langetermijnonderzoek onder klinisch stabiele patiënten (n = 1065) (gemiddelde PANSS-totaalscore bij aanvang 54,33 tot 57,75), die eerst gedurende 4 tot 8 weken werden behandeld met oraal olanzapine en vervolgens gedurende 24 weken doorgingen met oraal olanzapine of werden overgezet op ZYPADHERA.
Suppletie met orale antipsychotica was niet toegestaan.
ZYPADHERA-behandelgroepen met 150 mg en 300 mg elke 2 weken (doses samengevoegd voor analyse) en 405 mg elke 4 weken waren niet inferieur aan de gecombineerde doses van 10, 15 en 20 mg oraal olanzapine (doses samengevoegd voor analyse), gemeten aan het percentage exacerbaties van symptomen van schizofrenie (respectieve exacerbatiepercentages 10%, 10% en 7%).
Exacerbatie werd gemeten middels verslechtering van items op de, van de PANSS afgeleide, positieve symptoomschaal Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) en ziekenhuisopname als gevolg van verergering van positieve psychotische symptomen.
De gecombineerde behandelgroep met 150 mg en 300 mg/2 weken was 24 weken na randomisatie niet inferieur aan de behandelgroep met 405 mg/4 weken (exacerbatiepercentages 10% voor elke groep).
Kinderen ZYPADHERA is niet onderzocht bij kinderen.
De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waarbij minder dan 200 adolescenten betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was bij adolescenten groter dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl- en 2-hydroxymethylmetabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na één i.m. injectie met ZYPADHERA begint onmiddellijk de langzame desintegratie van het olanzapinepamoaat zout in spierweefsel, wat zorgt voor een langzame, continue afgifte van olanzapine gedurende meer dan vier weken.
Na acht tot twaalf weken wordt de afgifte steeds minder.
Suppletie met antipsychotica bij het starten van de ZYPADHERA-behandeling is niet nodig (zie rubriek 4.2).
De combinatie van het afgifteprofiel en het doseringsschema (i.m. injectie elke twee of vier weken) leidt tot aanhoudende olanzapineconcentraties in plasma.
Plasmaconcentraties blijven na elke ZYPADHERA-injectie nog een aantal maanden meetbaar.
De halfwaardetijd van olanzapine na ZYPADHERA-injectie is 30 dagen, terwijl die na orale toediening 30 uur bedraagt.
De absorptie en eliminatie zijn ongeveer zes tot acht maanden na de laatste injectie volledig.
Oraal olanzapine wordt snel verspreid.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
In plasma wordt olanzapine gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
De plasmaklaring van olanzapine na orale toediening is lager bij vrouwen (18,9 l/uur) dan bij mannen (27,3 l/uur) en lager bij niet-rokers (18,6 l/uur) dan bij rokers (27,7 l/uur).
Vergelijkbare
15 farmacokinetische verschillen tussen mannen en vrouwen en tussen rokers en niet-rokers zijn waargenomen in klinische onderzoeken met ZYPADHERA.
De grootte van de invloed van geslacht of roken op de klaring van olanzapine is echter klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
Na herhaalde i.m. injecties met 150 tot 300 mg ZYPADHERA elke twee weken lagen het 10e tot 90e percentiel van ‘ steady-state’ -plasmaconcentraties van olanzapine tussen 4,2 en 73,2 ng/ml.
De plasmaconcentraties van olanzapine waargenomen in het doseringsbereik van 150 mg elke 4 weken tot 300 mg elke 2 weken zijn illustratief voor een verhoogde systemische blootstelling aan olanzapine bij hogere ZYPADHERA-doses.
Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling met ZYPADHERA werd accumulatie van olanzapine waargenomen, maar er was geen additionele accumulatie bij langdurig gebruik (12 maanden) bij patiënten die elke twee weken een injectie met maximaal 300 mg kregen toegediend.
Er is geen specifiek onderzoek met ZYPADHERA bij ouderen uitgevoerd.
Hoewel ZYPADHERA niet wordt aanbevolen voor de behandeling van oudere patiënten tenzij een goed verdragen en effectief doseringsschema met oraal olanzapine is ingesteld, was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd in vergelijking met niet-ouderen (51,8 t.o.v.
33,8 uur) en was de klaring afgenomen (17,5 t.o.v.
18,2 l/uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 patiënten met schizofrenie van 65 jaar en ouder was een dosering van 5 tot 20 mg/dag niet geassocieerd met een afwijkend bijwerkingenprofiel.
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde proefpersonen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.
25,0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radioactief gelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Hoewel patiënten met een nierfunctiestoornis niet bij onderzoeken met ZYPADHERA betrokken waren, wordt aanbevolen voor deze patiënten een goed verdragen en effectief doseringsschema met oraal olanzapine in te stellen voordat behandeling met ZYPADHERA wordt gestart (zie rubriek 4.2).
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) na oraal toegediende olanzapine verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen, analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).
Hoewel patiënten met een leverfunctiestoornis niet bij onderzoeken met ZYPADHERA betrokken waren, wordt aanbevolen voor deze patiënten een goed verdragen en effectief doseringsschema met oraal olanzapine in te stellen voordat behandeling met ZYPADHERA wordt gestart (zie rubriek 4.2).
In een onderzoek naar oraal olanzapine toegediend aan Kaukasische, Japanse en Chinese proefpersonen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de drie populaties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is preklinisch veiligheidsonderzoek uitgevoerd met olanzapinepamoaat-monohydraat.
In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses (rat, hond), een tweejarig carcinogeniteitsonderzoek met ratten en onderzoeken naar reproductietoxiciteit (rat, konijn) bleven de voornaamste bevindingen beperkt tot reacties op de injectieplaats, waarvoor geen NOAEL kon worden vastgesteld.
Er konden geen nieuwe toxische effecten als gevolg van systemische blootstelling aan olanzapine worden geïdentificeerd.
De systemische concentraties waren in deze onderzoeken in het algemeen echter lager dan op effectniveaus in de orale onderzoeken.
Daarom worden de gegevens voor oraal olanzapine hierna ter referentie vermeld.
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente antipsychotica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder sterfte.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
16 ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie en in hogere doses een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening In onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in de borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar.
Bij enkele honden die werden behandeld met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) ontwikkelde zich reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op voorlopercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in reproductieactiviteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine mutageen noch clastogeen.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Geen hulpstoffen.
Oplosmiddel Croscarmellosenatrium Mannitol Polysorbaat 80 Water voor injectie Zoutzuur (voor pH-aanpassing) Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
17 6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na reconstitutie in de injectieflacon:
24 uur.
Als het product niet direct wordt gebruikt, moet het krachtig worden geschud om het poeder opnieuw te suspenderen.
Nadat de suspensie vanuit de injectieflacon in de injectiespuit is opgetrokken, moet deze onmiddellijk worden gebruikt.
Chemische en fysische stabiliteit van de suspensie in de injectieflacons is aangetoond voor een duur van 24 uur bij 20-25°C.
Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden en de condities tussen bereiding en gebruik, en mag de bewaartijd normaal gesproken niet meer dan 24 uur bedragen bij 20-25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de koelkast of vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
210 mg poeder: glazen injectieflacon type I.
Broombutyl stop met roestbruine verzegeling.
3 ml oplosmiddel: glazen injectieflacon type I.
Butyl stop met paarse verzegeling.
Eén doosje bevat één injectieflacon met poeder en één injectieflacon met oplosmiddel.,
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
UITSLUITEND VOOR DIEPE INTRAGLUTEALE INJECTIE.
NIET INTRAVENEUS OF SUBCUTAAN TOEDIENEN.
Reconstitutie STAP 1:
Materialen voorbereiden
Andere materialen die nodig zijn: • Een 3 ml naald • Drie naalden van 19 gauge en 35 mm voor injectie.
(Voor patiënten met overgewicht worden naalden van 19 gauge en 50 mm aanbevolen.)
Het is raadzaam handschoenen te gebruiken, omdat ZYPADHERA de huid kan irriteren.
Reconstitueer ZYPADHERA poeder voor suspensie voor injectie, alleen met het oplosmiddel dat in de verpakking wordt meegeleverd, en gebruik aseptische standaardtechnieken voor de reconstitutie van parenterale producten.
ZYPADHERA poeder voor suspensie voor injectie moet in de spuit niet gecombineerd worden met een andere substantie dan het oplosmiddel voor parenteraal gebruik.
STAP 2:
Het volume van het oplosmiddel voor reconstitutie bepalen In deze tabel wordt de hoeveelheid oplosmiddel vermeld die nodig is om ZYPADHERA poeder voor suspensie voor injectie, te reconstitueren.
18
Sterkte
Toe te voegen volume
ZYPADHERA in injectieflacon (mg)
oplosmiddel (ml)
210 300 405
1.3 1.8 2.3
Let op: de injectieflacon bevat meer oplosmiddel dan voor de reconstitutie nodig is.
STAP 3:
ZYPADHERA reconstitueren 1.
Maak het poeder los door lichtjes tegen de injectieflacon te tikken.
Injecteer de benodigde hoeveelheid oplosmiddel in de ZYPADHERA injectieflacon met het poeder.
2.
Zuig lucht op om de druk in de flacon te normaliseren.
3.
Verwijder de naald.
Houd de injectieflacon hierbij rechtop om te voorkomen dat er oplosmiddel uitloopt.
4.
Tik de injectieflacon krachtig en herhaaldelijk tegen een hard oppervlak totdat er geen poeder meer zichtbaar is.
Bescherm het oppervlak om de klap op te vangen.
Afbeelding A:
Tik krachtig om te mengen
5.
Het gesuspendeerde product is geel en ondoorzichtig.
Controleer de injectieflacon visueel op de aanwezigheid van klontjes.
Niet-gesuspendeerd poeder is zichtbaar als gele, droge klontjes tegen de wand van de injectieflacon.
Als er nog klontjes aanwezig zijn, dient u nogmaals te tikken.
Afbeelding B:
Controleer op niet-gesuspendeerd poeder
6.
Schud de injectieflacon krachtig totdat de suspensie er homogeen uitziet en gelijkmatig van kleur en structuur is.
Afbeelding C:
Schud de injectieflacon krachtig
7.
Als er schuimvorming optreedt, laat u de injectieflacon even staan totdat het schuim is verdwenen.
Opgelost ZYPADHERA Is stabiel voor tenminste 24 uur in de injectieflacon.
Als het product niet direct wordt gebruikt, moet het voor gebruik krachtig worden geschud om het poeder opnieuw te suspenderen.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Stop het niet in de koelkast of vriezer.
19 Toediening STAP 1:
ZYPADHERA injecteren In deze tabel wordt aangegeven hoe groot het uiteindelijk te injecteren volume van de ZYPADHERA- suspensie is.
De concentratie olanzapine in de suspensie is 150 mg/ml.
Dosis (mg) 150 210 300 405
Sterkte ZYPADHERA in injectieflacon (mg) 210 210 300 405
Uiteindelijk te injecteren volume (ml) 1,0 1,4 2,0 2,7
1.
Bevestig een tweede naald op de injectiespuit en trek langzaam de gewenste hoeveelheid op.
Er blijft wat product in de injectieflacon achter.
2.
Verwijder de luchtbellen om zeker te zijn van een volledige dosering.
3.
Wissel naar een derde 19 gauge naald (35 of 50 mm) voor het injecteren.
4.
Zodra de ZYPADHERA uit de injectieflacon is opgezogen, dient deze onmiddellijk te worden geïnjecteerd.
5.
Selecteer een injectieplaats in de m. gluteus en bereid de injectieplaats voor.
NIET INTRAVENEUS INJECTEREN.
Aspireer na het inbrengen van de naald gedurende enkele seconden om te controleren of er geen bloed verschijnt.
Als er bloed in de spuit wordt opgetrokken, gooit u de spuit en de dosis weg en start u de reconstitutie- en toedieningsprocedure opnieuw.
De injectie dient met een gelijkmatige, continue druk te worden uitgevoerd.
6.
Gooi de injectieflacons, injectiespuiten, naalden en niet-gebruikt oplosmiddel weg volgens de in de kliniek gebruikelijke procedures.
De injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/H/C/890/001 ZYPADHERA 210 mg – 1 vial + 1 vial
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
DD/MM/JJJJ
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
20 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPADHERA 300 mg poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie, met verlengde afgifte.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat olanzapine pamoaat mon-hydraat overeenkomend met 300 mg olanzapine.
Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 150 mg olanzapine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
4.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder met verlengde afgifte en oplosmiddel voor suspensie voor injectie:
Poeder: gele vaste stof.
Oplosmiddel: heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Onderhoudsbehandeling van schizofrenie bij volwassen patiënten die voldoende gestabiliseerd zijn tijdens behandeling met orale olanzapine.
4.2 Dosering en wijze van toediening
UITSLUITEND VOOR INTRAMUSCULAIR GEBRUIK.
NIET INTRAVENEUS OF SUBCUTAAN TOEDIENEN.
(Zie rubriek 4.4.)
ZYPADHERA mag uitsluitend via een diepe intragluteale injectie worden toegediend door een arts of verpleegkundige die is geoefend in de juiste injectietechniek, op een locatie waar observatie na de injectie en toegang tot gepaste medische zorg in geval van een overdosis zijn gewaarborgd.
Na elke injectie dient de patiënt minimaal 3 uur te worden geobserveerd door gekwalificeerd personeel in een gezondheidszorginstelling, voor het geval zich klachten of symptomen voordoen die overeenkomen met een overdosis olanzapine.
Er dient te worden vastgesteld dat de patiënt alert en georiënteerd is en dat er geen klachten of symptomen van een overdosis zijn.
Als een overdosis wordt vermoed, dient de bewaking van de patiënt onder nauwlettend medisch toezicht te worden voortgezet totdat onderzoek uitwijst dat de klachten en symptomen zijn verdwenen (zie rubriek 4.4).
Patiënten dienen eerst behandeld te worden met orale olanzapine voordat ZYPADHERA wordt toegediend, om tolerantie en respons vast te stellen.
Voor gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6.
Verwar ZYPADHERA 300 mg poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie niet met olanzapine 10 mg poeder voor oplossing voor injectie.
(Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor olanzapine 10 mg poeder voor oplossing voor injectie voor meer informatie over dit product.)
21 De eerste dosis ZYPADHERA dient voor elke patiënt te worden bepaald aan de hand van het schema in Tabel 1.
Tabel 1
Aanbevolen doseringsschema voor ZYPADHERA in vergelijking met oraal olanzapine
Streefdosis oraal olanzapine 10 mg/dag 15 mg/dag 20 mg/dag
Aanbevolen startdosis ZYPADHERA Onderhoudsdosis na 2 maanden behandeling met ZYPADHERA 210 mg/2 weken of 405 mg/4 weken 150 mg/2 weken of 300 mg/4 weken 300 mg/2 weken 210 mg/2 weken of 405 mg/4 weken 300 mg/2 weken 300 mg/2 weken
Dosisaanpassing
In de eerste maand of de eerste twee maanden van de behandeling dient de patiënt nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van terugval.
Gedurende de antipsychotische behandeling kan het verscheidene dagen tot enkele weken duren voordat verbetering in de klinische toestand van de patiënt optreedt.
Patiënten dienen in deze periode nauwlettend te worden gevolgd.
In de loop van de behandeling kan de dosering worden aangepast op basis van de individuele klinische toestand.
Na een klinische herbeoordeling kan de dosering worden aangepast binnen het bereik van 150 mg tot 300 mg elke 2 weken of 300 mg tot 405 mg elke 4 weken (Tabel 1).
Suppletie Suppletie met oraal olanzapine was in dubbelblind klinisch onderzoek niet toegestaan.
Wanneer suppletie met oraal olanzapine klinisch geïndiceerd is, mag de gecombineerde totale dosis olanzapine in beide formuleringen niet hoger zijn dan de overeenkomstige maximale dosis oraal olanzapine van 20 mg/dag.
Overstappen op andere antipsychotica Er zijn geen systematisch verzamelde gegevens beschikbaar die specifiek betrekking hebben op het overzetten van patiënten van ZYPADHERA op andere antipsychotica.
De langzame desintegratie van het zout olanzapinepamoaat leidt tot een langzame, continue afgifte van olanzapine, die ongeveer zes tot acht maanden na de laatste injectie voltooid is.
Supervisie door een arts, vooral in de eerste twee maanden na staken van ZYPADHERA, is om deze reden noodzakelijk wanneer de patiënt op een ander antipsychoticum wordt overgezet en wordt medisch aangewezen geacht.
Oudere patiënten ZYPADHERA is niet systematisch onderzocht bij oudere patiënten (> 65 jaar).
ZYPADHERA wordt niet aanbevolen voor de behandeling van oudere patiënten, tenzij een doseringsschema met oraal olanzapine is ingesteld dat goed verdragen wordt en effectief is.
Een lagere startdosis (150 mg/4 weken) is niet routinematig geïndiceerd, maar dient te worden overwogen voor patiënten van 65 jaar en ouder wanneer klinische factoren hiertoe aanleiding geven.
ZYPADHERA is niet aanbevolen voor de behandeling van patiënten ouder dan 75 jaar (zie rubriek 4.4).
Patiënten met verminderde nier- en/of leverfunctie Tenzij bij dergelijke patiënten een goed verdragen en effectief doseringsschema met oraal olanzapine is ingesteld, mag ZYPADHERA niet worden gebruikt.
Een lagere startdosering (150 mg elke 4 weken) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 150 mg elke 4 weken te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosis en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwelijke patiënten t.o.v. mannelijke patiënten.
22 Rokers De startdosis en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient een verlaging van de dosis overwogen te worden.
Dosisescalatie, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden uitgevoerd.
Kinderen ZYPADHERA wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Speciale aandacht is vereist voor het toepassen van de juiste injectietechniek, om onbedoelde intravasculaire of subcutane injectie te voorkomen (zie rubriek 6.6).
Gebruik bij patiënten die in een acute geagiteerde of ernstige psychotische staat verkeren ZYPADHERA dient niet gebruikt te worden bij patiënten met schizofrenie die in een acute geagiteerde of ernstige psychotische staat verkeren, waarbij een directe controle over symptomen en noodzakelijk is.
Post-injectie syndroom na de injectie Tijdens klinische pre-marketingonderzoeken met ZYPADHERA deden zich bij < 0,1% van de injecties en ongeveer 1% van de patiënten voorvallen voor die gepaard gingen met klachten en symptomen die overeenkwamen met een overdosis olanzapine, vermoedelijk als gevolg van een onbedoelde intravasculaire injectie.
Klinische klachten en symptomen waren onder andere duizeligheid, verwardheid, desoriëntatie, onduidelijke spraak, een afwijkend looppatroon, zwakte of verminderd bewustzijn, variërend van lichte sedatie tot coma.
In de meeste gevallen ontstonden de aanvankelijke klachten en symptomen van dit voorval binnen 1 uur na de injectie.
In alle gevallen werd gemeld dat de patiënt binnen 24-72 uur na de injectie volledig was hersteld.
De kans op het ontstaan van een voorval nam na 1 uur af.
Voorvallen deden zich zelden (< 1 op de 1000 injecties) tussen 1 en 3 uur na de injectie voor, en zeer zelden (< 1 op de 10.000 injecties) na 3 uur.
Patiënten dienen over dit mogelijke risico te worden ingelicht en na elke toediening van ZYPADHERA gedurende 3 uur in een gezondheidszorginstelling te worden geobserveerd.
Na elke injectie dient de patiënt minimaal 3 uur te worden geobserveerd door gekwalificeerd personeel in een gezondheidszorginstelling, voor het geval zich klachten of symptomen voordoen die overeenkomen met een overdosis olanzapine.
Men dient vast te stellen dat de patiënt alert en georiënteerd is en dat er geen klachten of symptomen van een overdosis zijn.
Als een overdosis wordt vermoed, dient de bewaking van de patiënt onder nauwlettend medisch toezicht te worden voortgezet totdat onderzoek uitwijst dat de klachten en symptomen zijn verdwenen.
Alle patiënten dienen na vertrek uit de instelling te worden begeleid naar hun bestemming.
Patiënten dienen het advies te krijgen om, na de injectie, de rest van de dag bedacht te zijn op klachten en symptomen van een overdosis als gevolg van postinjectiereacties, om maatregelen te nemen zodat zij zo nodig hulp kunnen inroepen en om niet [auto] te rijden en geen machines te bedienen (zie rubriek 4.7).
23 Wanneer parenteraal toegediende benzodiazepinen essentieel zijn voor de behandeling van postinjectiereacties, wordt zorgvuldige evaluatie van de klinische toestand op excessieve sedatie en cardiorespiratoire depressie aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Bijwerkingen op de injectieplaats De vaakst gemelde bijwerking op de injectieplaats was pijn.
Het merendeel van deze bijwerkingen werd beschreven als ‘ licht’ tot ‘ matig’.
Indien een bijwerking op de injectieplaats optreedt, dienen maatregelen te worden genomen om deze bijwerkingen te behandelen (zie rubriek 4.8).
Dementie-gerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementie-gerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementie-gerelateerde psychose en/of gestoord gedrag kwam het twee keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met oraal olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepinen.
De hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met oraal olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was echter onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken werden cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischaemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop.
Er was een drievoudige toename van cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met oraal olanzapine in vergelijking tot patiënten behandeld met placebo (respectievelijk 1,3% versus 0,4%).
Alle met oraal olanzapine en placebo behandelde patiënten die cerebrovasculaire bijwerkingen ervoeren, hadden reeds bestaande risicofactoren.
Een leeftijd van > 75 jaar en vasculaire/gemengde dementie bleken risicofactoren te zijn voor cerebrovasculaire bijwerkingen in samenhang met behandeling met olanzapine.
De werkzaamheid van olanzapine werd niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamine agonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van parkinsonsymptomatologie en hallucinaties zeer vaak gemeld, en vaker dan bij placebo (zie ook rubriek 4.8), en oraal olanzapine was niet werkzamer dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was vereist dat de patiënten in het begin stabiel waren op de laagste werkzame dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en dat zij gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot oraal olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of als een patiënt onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
24 Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een dodelijke afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om patienten klinisch adequaat te vervolgen zoals beschreven wordt in gebruikte richtlijnen voor antipsychotica.
Patienten die behandeld worden met een antipsychoticum, inclusief ZYPADHERA, moeten adequaat worden vervolgd voor tekenen en symptomen voor hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, vraatzucht en zwakte).
Patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig vervolgd te worden voor tekenen van verslechtering van de glucosecontrole.
Daarnaast moet ook het gewicht regelmatig worden gecontroleerd.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat behandeld te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Patiënten die behandeld worden met een antipsychoticum zoals ZYPADHERA dienen regelmatig vervolgd te worden voor lipiden, zoals beschreven wordt in gebruikte richtlijnen voor antipsychotica.
Anticholinergische activiteit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke effecten.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening echter beperkt is, wordt geadviseerd dit middel met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen ALAT en ASAT werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT, bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen, bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die worden behandeld met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling dienen deze waarden periodiek te worden gecontroleerd en dient een dosisvermindering te worden overwogen.
In gevallen dat hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is vastgesteld, dient de behandeling met olanzapine te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer oraal olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken met oraal olanzapine werd soms (0,1 tot 1%) een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na aanvang bij patiënten met een QTcF-aanvangswaarde < 500 msec) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine, zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met patiënten behandeld met placebo.
In klinische onderzoek met olanzapine poeder voor
25 oplossing voor injectie of ZYPADHERA was olanzapine niet geassocieerd met een aanhoudende toename van de absolute QT- of QTc-intervallen.
Zoals bij andere antipsychotica is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc- interval verlengen, vooral bij ouderen, patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Aangezien patiënten met schizofrenie echter vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd, en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat olanzapine in vitro dopamine-antagonisme vertoont, kan het de effecten van directe en indirecte dopamine-agonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of korter werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor gebruik in de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken onder patiënten van 13 tot 17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en stijgingen van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubriek 4.8 en 5.1).
Gebruik bij oudere patiënten (> 75 jaar) Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van ZYPADHERA bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Vanwege biochemische en fysiologische veranderingen en vermindering van spiermassa wordt deze formulering niet aanbevolen voor deze subgroep van patiënten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die hypotensie of sedatie kunnen induceren.
26 Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamine-agonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-vivo- onderzoeken waarin geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Zenuwstelselgeneesmiddelen Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken of alcohol gebruiken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
27 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Zeer zelden zijn spontane meldingen ontvangen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek naar oraal olanzapine bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in ‘ steady-state’ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
Patiënten dienen te worden geadviseerd na elke injectie voor de rest van de dag niet te rijden en geen machines te bedienen omdat de mogelijkheid bestaat dat na de injectie het post-injectie syndroom optreedt, met als gevolg symptomen die consistent zijn met een overdosis olanzapine (zie rubriek 4.4).
4.9 Bijwerkingen
Na injectie met ZYPADHERA hebben zich voorvallen van post-injectie syndroom voorgedaan die leidden tot symptomen die consistent zijn met een overdosis olanzapine (zie rubriek 4.4).
Klinische klachten en symptomen waren onder andere duizeligheid, verwardheid, desoriëntatie, onduidelijke spraak, een afwijkend looppatroon, zwakte, convulsie of verminderd bewustzijn, variërend van lichte sedatie tot coma.
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen bij patiënten die met ZYPADHERA werden behandeld, komen overeen met de bijwerkingen die bij oraal olanzapine werden gezien.
In klinische onderzoeken met ZYPADHERA was sedatie de enige bijwerking die in de ZYPADHERA-groep statistisch significant vaker werd gemeld dan in de placebogroep (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%).
Sedatie is gemeld bij 4,7% van alle patiënten die met ZYPADHERA zijn behandeld.
In klinische onderzoeken met ZYPADHERA was de incidentie van bijwerkingen op de injectieplaats ongeveer 8%.
De meest gemelde bijwerking op de injectieplaats was pijn (5%); andere gemelde bijwerkingen op de injectieplaats waren (in afnemende frequentie): zwelling, roodheid, niet-specifieke reacties op de injectieplaats, irritatie, oedeem, blauwe plekken, bloedingen en verdoofd gevoel op de injectieplaats.
Deze bijwerkingen kwamen voor in 0,1 tot 1.1% van de patiënten.
De onderstaande bijwerkingen zijn waargenomen na orale toediening van olanzapine, maar kunnen ook optreden na toediening van ZYPADHERA.
Volwassenen De frequentst gemelde bijwerkingen (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogde prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
28 De volgende tabel bevat een overzicht van bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken zijn gemeld.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met dodelijke afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies is gemeld.
Maligne neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie Plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diepveneuze trombose)
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief obstipatie en droge mond
Pancreatitis
Lever- en galwegaandoeningen
Voorbijgaande,
Hepatitis (inclusief
29
Zeer vaak
Vaak asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Soms
Niet bekend hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel)
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactine- spiegels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor, en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Gewichtstoename van ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling, bij langdurige blootstelling, kwam zeer vaak voor.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen met zich meebrengt.
30 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en braken zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken) Het aandeel van de patiënten waarbij klinische significante veranderingen in gewichtstoename, glucose, totale / LDL/HDL cholesterol en triglyceriden optraden, nam toe naarmate de tijd vorderde.
In volwassen patiënten die 9-12 maanden of therapie hadden ondergaan, verminderde de snelheid waarmee het gemiddelde bloedglucose steeg na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere sterfte-incidentie en hogere incidentie van cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1-10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten zijn gemeld of bijwerkingen die alleen zijn gemeld tijdens klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patienten die klinisch significante gewichtstoename hadden, waren groter bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan bij kortdurende blootstelling.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
31 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galwegaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam ongeveer de helft van de adolescente patienten ≥ 15% aan en bijna een derde van de adolescente patienten kwam ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
Onder adolescente patiënten werd de grootste gewichtstoename waargenomen bij patiënten met overgewicht of met obesitas bij start van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Wanneer klachten en symptomen van een overdosis passend bij post-injectie syndroom na injectie worden waargenomen, dienen de gepaste ondersteunende maatregelen te worden genomen (zie rubriek 4.4).
Hoewel een overdosis bij parenterale middelen minder waarschijnlijk is dan bij orale middelen, wordt hieronder als referentie informatie gegeven voor een overdosis oraal olanzapine:
Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijk maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute orale overdoses vanaf 450 mg, maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van ongeveer 2 g oraal olanzapine.
32 Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met bèta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en controle dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.2 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC-code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator en vertoont een breed farmacologisch profiel in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Ethologisch onderzoek met olanzapine bij dieren duidden op 5HT-, dopamine- en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro- affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2- activiteit in in-vivo-modellen.
Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een ‘ anxiolytische’ test.
De effectiviteit van ZYPADHERA in de behandeling en onderhoudsbehandeling van schizofrenie is consistent met de vastgestelde effectiviteit van de orale formulering van olanzapine.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij patiënten behandeld met ZYPADHERA (300 mg/4 weken) was de gemiddelde D2-receptorbezetting aan het eind van een periode van 6 maanden 60% of hoger.
Dit niveau is consistent met het niveau dat tijdens behandeling met oraal olanzapine is gevonden.
In totaal 1469 patiënten met schizofrenie werden in twee hoofdonderzoeken opgenomen.
Het eerste onderzoek was een 8 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek onder volwassen patiënten (n = 404) met acute psychotische symptomen.
De patiënten ontvingen via randomisatie injecties met ZYPADHERA 405 mg elke 4 weken, 300 mg elke 2 weken, 210 mg elke 2 weken of placebo elke 2 weken.
Suppletie met orale antipsychotica was niet toegestaan.
De totaalscore op de Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) liet met elke dosis ZYPADHERA (405 mg elke 4 weken, 300 mg elke 2 weken en 210 mg elke 2 weken) een significante verbetering zien van aanvang (gemiddelde PANSS-totaalscore bij aanvang 101) tot eindpunt (gemiddelde veranderingen respectievelijk -22,57, -26,32, -22,49) in vergelijking met placebo (gemiddelde verandering -8,51).
De gemiddelde verandering per bezoek van aanvang tot eindpunt in de PANSS-totaalscore wees uit dat op
33 dag 3 bij patiënten in de behandelgroepen met 300 mg/2 weken en 405 mg/4 weken de PANSS- totaalscore statistisch significant sterker was verlaagd dan bij placebo (respectievelijk -8,6, -8,2 en - 5,2).
Alle drie ZYPADHERA-behandelgroepen vertoonden vanaf het eind van week 1 een statistisch significant grotere verbetering dan de placebogroep.
Deze resultaten ondersteunen werkzaamheid van ZYPADHERA gedurende 8 weken behandeling en een geneesmiddeleffect dat al vanaf 1 week na het starten van de behandeling met ZYPADHERA werd waargenomen.
Het tweede onderzoek betrof een langetermijnonderzoek onder klinisch stabiele patiënten (n = 1065) (gemiddelde PANSS-totaalscore bij aanvang 54,33 tot 57,75), die eerst gedurende 4 tot 8 weken werden behandeld met oraal olanzapine en vervolgens gedurende 24 weken doorgingen met oraal olanzapine of werden overgezet op ZYPADHERA.
Suppletie met orale antipsychotica was niet toegestaan.
ZYPADHERA-behandelgroepen met 150 mg en 300 mg elke 2 weken (doses samengevoegd voor analyse) en 405 mg elke 4 weken waren niet inferieur aan de gecombineerde doses van 10, 15 en 20 mg oraal olanzapine (doses samengevoegd voor analyse), gemeten aan het percentage exacerbaties van symptomen van schizofrenie (respectieve exacerbatiepercentages 10%, 10% en 7%).
Exacerbatie werd gemeten middels verslechtering van items op de, van de PANSS afgeleide, positieve symptoomschaal Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) en ziekenhuisopname als gevolg van verergering van positieve psychotische symptomen.
De gecombineerde behandelgroep met 150 mg en 300 mg/2 weken was 24 weken na randomisatie niet inferieur aan de behandelgroep met 405 mg/4 weken (exacerbatiepercentages 10% voor elke groep).
Kinderen ZYPADHERA is niet onderzocht bij kinderen.
De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waarbij minder dan 200 adolescenten betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was bij adolescenten groter dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl- en 2-hydroxymethylmetabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na één i.m. injectie met ZYPADHERA begint onmiddellijk de langzame desintegratie van het olanzapinepamoaat zout in spierweefsel, wat zorgt voor een langzame, continue afgifte van olanzapine gedurende meer dan vier weken.
Na acht tot twaalf weken wordt de afgifte steeds minder.
Suppletie met antipsychotica bij het starten van de ZYPADHERA-behandeling is niet nodig (zie rubriek 4.2).
De combinatie van het afgifteprofiel en het doseringsschema (i.m. injectie elke twee of vier weken) leidt tot aanhoudende olanzapineconcentraties in plasma.
Plasmaconcentraties blijven na elke ZYPADHERA-injectie nog een aantal maanden meetbaar.
De halfwaardetijd van olanzapine na ZYPADHERA-injectie is 30 dagen, terwijl die na orale toediening 30 uur bedraagt.
De absorptie en eliminatie zijn ongeveer zes tot acht maanden na de laatste injectie volledig.
Oraal olanzapine wordt snel verspreid.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
In plasma wordt olanzapine gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
De plasmaklaring van olanzapine na orale toediening is lager bij vrouwen (18,9 l/uur) dan bij mannen (27,3 l/uur) en lager bij niet-rokers (18,6 l/uur) dan bij rokers (27,7 l/uur).
Vergelijkbare
34 farmacokinetische verschillen tussen mannen en vrouwen en tussen rokers en niet-rokers zijn waargenomen in klinische onderzoeken met ZYPADHERA.
De grootte van de invloed van geslacht of roken op de klaring van olanzapine is echter klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
Na herhaalde i.m. injecties met 150 tot 300 mg ZYPADHERA elke twee weken lagen het 10e tot 90e percentiel van ‘ steady-state’ -plasmaconcentraties van olanzapine tussen 4,2 en 73,2 ng/ml.
De plasmaconcentraties van olanzapine waargenomen in het doseringsbereik van 150 mg elke 4 weken tot 300 mg elke 2 weken zijn illustratief voor een verhoogde systemische blootstelling aan olanzapine bij hogere ZYPADHERA-doses.
Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling met ZYPADHERA werd accumulatie van olanzapine waargenomen, maar er was geen additionele accumulatie bij langdurig gebruik (12 maanden) bij patiënten die elke twee weken een injectie met maximaal 300 mg kregen toegediend.
Er is geen specifiek onderzoek met ZYPADHERA bij ouderen uitgevoerd.
Hoewel ZYPADHERA niet wordt aanbevolen voor de behandeling van oudere patiënten tenzij een goed verdragen en effectief doseringsschema met oraal olanzapine is ingesteld, was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd in vergelijking met niet-ouderen (51,8 t.o.v.
33,8 uur) en was de klaring afgenomen (17,5 t.o.v.
18,2 l/uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 patiënten met schizofrenie van 65 jaar en ouder was een dosering van 5 tot 20 mg/dag niet geassocieerd met een afwijkend bijwerkingenprofiel.
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde proefpersonen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.
25,0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radioactief gelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Hoewel patiënten met een nierfunctiestoornis niet bij onderzoeken met ZYPADHERA betrokken waren, wordt aanbevolen voor deze patiënten een goed verdragen en effectief doseringsschema met oraal olanzapine in te stellen voordat behandeling met ZYPADHERA wordt gestart (zie rubriek 4.2).
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) na oraal toegediende olanzapine verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen, analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).
Hoewel patiënten met een leverfunctiestoornis niet bij onderzoeken met ZYPADHERA betrokken waren, wordt aanbevolen voor deze patiënten een goed verdragen en effectief doseringsschema met oraal olanzapine in te stellen voordat behandeling met ZYPADHERA wordt gestart (zie rubriek 4.2).
In een onderzoek naar oraal olanzapine toegediend aan Kaukasische, Japanse en Chinese proefpersonen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de drie populaties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is preklinisch veiligheidsonderzoek uitgevoerd met olanzapinepamoaat-monohydraat.
In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses (rat, hond), een tweejarig carcinogeniteitsonderzoek met ratten en onderzoeken naar reproductietoxiciteit (rat, konijn) bleven de voornaamste bevindingen beperkt tot reacties op de injectieplaats, waarvoor geen NOAEL kon worden vastgesteld.
Er konden geen nieuwe toxische effecten als gevolg van systemische blootstelling aan olanzapine worden geïdentificeerd.
De systemische concentraties waren in deze onderzoeken in het algemeen echter lager dan op effectniveaus in de orale onderzoeken.
Daarom worden de gegevens voor oraal olanzapine hierna ter referentie vermeld.
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente antipsychotica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder sterfte.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
35 ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie en in hogere doses een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening In onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in de borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar.
Bij enkele honden die werden behandeld met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) ontwikkelde zich reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op voorlopercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in reproductieactiviteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine mutageen noch clastogeen.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Geen hulpstoffen.
Oplosmiddel Croscarmellosenatrium Mannitol Polysorbaat 80 Water voor injectie Zoutzuur (voor pH-aanpassing) Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
36 6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na reconstitutie in de injectieflacon:
24 uur.
Als het product niet direct wordt gebruikt, moet het krachtig worden geschud om het poeder opnieuw te suspenderen.
Nadat de suspensie vanuit de injectieflacon in de injectiespuit is opgetrokken, moet deze onmiddellijk worden gebruikt.
Chemische en fysische stabiliteit van de suspensie in de injectieflacons is aangetoond voor een duur van 24 uur bij 20-25°C.
Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden en de condities tussen bereiding en gebruik, en mag de bewaartijd normaal gesproken niet meer dan 24 uur bedragen bij 20-25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de koelkast of vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
300 mg poeder: glazen injectieflacon type I.
Broombutyl stop met roestbruine verzegeling.
3 ml oplosmiddel: glazen injectieflacon type I.
Butyl stop met paarse verzegeling.
Eén doosje bevat één injectieflacon met poeder en één injectieflacon met oplosmiddel.,
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
UITSLUITEND VOOR DIEPE INTRAGLUTEALE INJECTIE.
NIET INTRAVENEUS OF SUBCUTAAN TOEDIENEN.
Reconstitutie STAP 1:
Materialen voorbereiden
Andere materialen die nodig zijn: • Een 3 ml naald • Drie naalden van 19 gauge en 35 mm voor injectie.
(Voor patiënten met overgewicht worden naalden van 19 gauge en 50 mm aanbevolen.)
Het is raadzaam handschoenen te gebruiken, omdat ZYPADHERA de huid kan irriteren.
Reconstitueer ZYPADHERA poeder voor suspensie voor injectie, alleen met het oplosmiddel dat in de verpakking wordt meegeleverd, en gebruik aseptische standaardtechnieken voor de reconstitutie van parenterale producten.
ZYPADHERA poeder voor suspensie voor injectie moet in de spuit niet gecombineerd worden met een andere substantie dan het oplosmiddel voor parenteraal gebruik.
STAP 2:
Het volume van het oplosmiddel voor reconstitutie bepalen In deze tabel wordt de hoeveelheid oplosmiddel vermeld die nodig is om ZYPADHERA poeder voor suspensie voor injectie, te reconstitueren.
37
Sterkte
Toe te voegen volume
ZYPADHERA in injectieflacon (mg)
oplosmiddel (ml)
210 300 405
1.3 1.8 2.3
Let op: de injectieflacon bevat meer oplosmiddel dan voor de reconstitutie nodig is.
STAP 3:
ZYPADHERA reconstitueren 1.
Maak het poeder los door lichtjes tegen de injectieflacon te tikken.
Injecteer de benodigde hoeveelheid oplosmiddel in de ZYPADHERA injectieflacon met het poeder.
2.
Zuig lucht op om de druk in de flacon te normaliseren.
3.
Verwijder de naald.
Houd de injectieflacon hierbij rechtop om te voorkomen dat er oplosmiddel uitloopt.
4.
Tik de injectieflacon krachtig en herhaaldelijk tegen een hard oppervlak totdat er geen poeder meer zichtbaar is.
Bescherm het oppervlak om de klap op te vangen.
Afbeelding A:
Tik krachtig om te mengen
5.
Het gesuspendeerde product is geel en ondoorzichtig.
Controleer de injectieflacon visueel op de aanwezigheid van klontjes.
Niet-gesuspendeerd poeder is zichtbaar als gele, droge klontjes tegen de wand van de injectieflacon.
Als er nog klontjes aanwezig zijn, dient u nogmaals te tikken.
Afbeelding B:
Controleer op niet-gesuspendeerd poeder
6.
Schud de injectieflacon krachtig totdat de suspensie er homogeen uitziet en gelijkmatig van kleur en structuur is.
Afbeelding C:
Schud de injectieflacon krachtig
7.
Als er schuimvorming optreedt, laat u de injectieflacon even staan totdat het schuim is verdwenen.
Opgelost ZYPADHERA Is stabiel voor tenminste 24 uur in de injectieflacon.
Als het product niet direct wordt gebruikt, moet het voor gebruik krachtig worden geschud om het poeder opnieuw te suspenderen.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Stop het niet in de koelkast of vriezer.
38 Toediening STAP 1:
ZYPADHERA injecteren In deze tabel wordt aangegeven hoe groot het uiteindelijk te injecteren volume van de ZYPADHERA- suspensie is.
De concentratie olanzapine in de suspensie is 150 mg/ml.
Dosis (mg) 150 210 300 405
Sterkte ZYPADHERA in injectieflacon (mg) 210 210 300 405
Uiteindelijk te injecteren volume (ml) 1,0 1,4 2,0 2,7
1.
Bevestig een tweede naald op de injectiespuit en trek langzaam de gewenste hoeveelheid op.
Er blijft wat product in de injectieflacon achter.
2.
Verwijder de luchtbellen om zeker te zijn van een volledige dosering.
3.
Wissel naar een derde 19 gauge naald (35 of 50 mm) voor het injecteren.
4.
Zodra de ZYPADHERA uit de injectieflacon is opgezogen, dient deze onmiddellijk te worden geïnjecteerd.
5.
Selecteer een injectieplaats in de m. gluteus en bereid de injectieplaats voor.
NIET INTRAVENEUS INJECTEREN.
Aspireer na het inbrengen van de naald gedurende enkele seconden om te controleren of er geen bloed verschijnt.
Als er bloed in de spuit wordt opgetrokken, gooit u de spuit en de dosis weg en start u de reconstitutie- en toedieningsprocedure opnieuw.
De injectie dient met een gelijkmatige, continue druk te worden uitgevoerd.
6.
Gooi de injectieflacons, injectiespuiten, naalden en niet-gebruikt oplosmiddel weg volgens de in de kliniek gebruikelijke procedures.
De injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/H/C/890/002 ZYPADHERA 300 mg – 1 vial + 1 vial
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
DD/MM/JJJJ
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
39 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPADHERA 405 mg poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie, met verlengde afgifte.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat olanzapine pamoaat mono-hydraat overeenkomend met 405 mg olanzapine.
Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 150 mg olanzapine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
5.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder met verlengde afgifte en oplosmiddel voor suspensie voor injectie:
Poeder: gele vaste stof.
Oplosmiddel: heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Onderhoudsbehandeling van schizofrenie bij volwassen patiënten die voldoende gestabiliseerd zijn tijdens de acute behandeling met orale olanzapine.
4.2 Dosering en wijze van toediening
UITSLUITEND VOOR INTRAMUSCULAIR GEBRUIK.
NIET INTRAVENEUS OF SUBCUTAAN TOEDIENEN.
(Zie rubriek 4.4.)
ZYPADHERA mag uitsluitend via een diepe intragluteale injectie worden toegediend door een arts of verpleegkundige die is geoefend in de juiste injectietechniek, op een locatie waar observatie na de injectie en toegang tot gepaste medische zorg in geval van een overdosis zijn gewaarborgd.
Na elke injectie dient de patiënt minimaal 3 uur te worden geobserveerd door gekwalificeerd personeel in een gezondheidszorginstelling, voor het geval zich klachten of symptomen voordoen die overeenkomen met een overdosis olanzapine.
Er dient te worden vastgesteld dat de patiënt alert en georiënteerd is en dat er geen klachten of symptomen van een overdosis zijn.
Als een overdosis wordt vermoed, dient de bewaking van de patiënt onder nauwlettend medisch toezicht te worden voortgezet totdat onderzoek uitwijst dat de klachten en symptomen zijn verdwenen (zie rubriek 4.4).
Patiënten dienen eerst behandeld te worden met orale olanzapine voordat ZYPADHERA wordt toegediend, om tolerantie en respons vast te stellen.
Voor gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6.
Verwar ZYPADHERA 405 mg poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie niet met olanzapine 10 mg poeder voor oplossing voor injectie.
(Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor olanzapine 10 mg poeder voor oplossing voor injectie voor meer informatie over dit product.)
40 De eerste dosis ZYPADHERA dient voor elke patiënt te worden bepaald aan de hand van het schema in Tabel 1.
Tabel 1
Aanbevolen doseringsschema voor ZYPADHERA in vergelijking met oraal olanzapine
Streefdosis oraal olanzapine 10 mg/dag 15 mg/dag 20 mg/dag
Aanbevolen startdosis ZYPADHERA Onderhoudsdosis na 2 maanden behandeling met ZYPADHERA 210 mg/2 weken of 405 mg/4 weken 150 mg/2 weken of 300 mg/4 weken 300 mg/2 weken 210 mg/2 weken of 405 mg/4 weken 300 mg/2 weken 300 mg/2 weken
Dosisaanpassing
In de eerste maand of de eerste twee maanden van de behandeling dient de patiënt nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van terugval.
Gedurende de antipsychotische behandeling kan het verscheidene dagen tot enkele weken duren voordat verbetering in de klinische toestand van de patiënt optreedt.
Patiënten dienen in deze periode nauwlettend te worden gevolgd.
In de loop van de behandeling kan de dosering worden aangepast op basis van de individuele klinische toestand.
Na een klinische herbeoordeling kan de dosering worden aangepast binnen het bereik van 150 mg tot 300 mg elke 2 weken of 300 mg tot 405 mg elke 4 weken (Tabel 1).
Suppletie Suppletie met oraal olanzapine was in dubbelblind klinisch onderzoek niet toegestaan.
Wanneer suppletie met oraal olanzapine klinisch geïndiceerd is, mag de gecombineerde totale dosis olanzapine in beide formuleringen niet hoger zijn dan de overeenkomstige maximale dosis oraal olanzapine van 20 mg/dag.
Overstappen op andere antipsychotica Er zijn geen systematisch verzamelde gegevens beschikbaar die specifiek betrekking hebben op het overzetten van patiënten van ZYPADHERA op andere antipsychotica.
De langzame desintegratie van het zout olanzapinepamoaat leidt tot een langzame, continue afgifte van olanzapine, die ongeveer zes tot acht maanden na de laatste injectie voltooid is.
Supervisie door een arts, vooral in de eerste twee maanden na staken van ZYPADHERA, is om deze reden noodzakelijk wanneer de patiënt op een ander antipsychoticum wordt overgezet en wordt medisch aangewezen geacht.
Oudere patiënten ZYPADHERA is niet systematisch onderzocht bij oudere patiënten (> 65 jaar).
ZYPADHERA wordt niet aanbevolen voor de behandeling van oudere patiënten, tenzij een doseringsschema met oraal olanzapine is ingesteld dat goed verdragen wordt en effectief is.
Een lagere startdosis (150 mg/4 weken) is niet routinematig geïndiceerd, maar dient te worden overwogen voor patiënten van 65 jaar en ouder wanneer klinische factoren hiertoe aanleiding geven.
ZYPADHERA is niet aanbevolen voor de behandeling van patiënten ouder dan 75 jaar (zie rubriek 4.4).
Patiënten met verminderde nier- en/of leverfunctie Tenzij bij dergelijke patiënten een goed verdragen en effectief doseringsschema met oraal olanzapine is ingesteld, mag ZYPADHERA niet worden gebruikt.
Een lagere startdosering (150 mg elke 4 weken) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 150 mg elke 4 weken te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosis en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwelijke patiënten t.o.v. mannelijke patiënten.
41 Rokers De startdosis en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient een verlaging van de dosis overwogen te worden.
Dosisescalatie, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden uitgevoerd.
Kinderen ZYPADHERA wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Speciale aandacht is vereist voor het toepassen van de juiste injectietechniek, om onbedoelde intravasculaire of subcutane injectie te voorkomen (zie rubriek 6.6).
Gebruik bij patiënten die in een acute geagiteerde of hevige psychotische staat verkeren ZYPADHERA kan niet worden gebruikt bij patiënten met schizofrenie die in een acute geagiteerde of hevige psychotische staat verkeren om directe symptoom controle te verkrijgen.
Post-injectie syndroom na de injectie Tijdens klinische pre-marketingonderzoeken met ZYPADHERA deden zich bij < 0,1% van de injecties en ongeveer 1% van de patiënten voorvallen voor die gepaard gingen met klachten en symptomen die overeenkwamen met een overdosis olanzapine, vermoedelijk als gevolg van een onbedoelde intravasculaire injectie.
Klinische klachten en symptomen waren onder andere duizeligheid, verwardheid, desoriëntatie, onduidelijke spraak, een afwijkend looppatroon, zwakte of verminderd bewustzijn, variërend van lichte sedatie tot coma.
In de meeste gevallen ontstonden de aanvankelijke klachten en symptomen van dit voorval binnen 1 uur na de injectie.
In alle gevallen werd gemeld dat de patiënt binnen 24-72 uur na de injectie volledig was hersteld.
De kans op het ontstaan van een voorval nam na 1 uur af.
Voorvallen deden zich zelden (< 1 op de 1000 injecties) tussen 1 en 3 uur na de injectie voor, en zeer zelden (< 1 op de 10.000 injecties) na 3 uur.
Patiënten dienen over dit mogelijke risico te worden ingelicht en na elke toediening van ZYPADHERA gedurende 3 uur in een gezondheidszorginstelling te worden geobserveerd.
Na elke injectie dient de patiënt minimaal 3 uur te worden geobserveerd door gekwalificeerd personeel in een gezondheidszorginstelling, voor het geval zich klachten of symptomen voordoen die overeenkomen met een overdosis olanzapine.
Men dient vast te stellen dat de patiënt alert en georiënteerd is en dat er geen klachten of symptomen van een overdosis zijn.
Als een overdosis wordt vermoed, dient de bewaking van de patiënt onder nauwlettend medisch toezicht te worden voortgezet totdat onderzoek uitwijst dat de klachten en symptomen zijn verdwenen.
Alle patiënten dienen na vertrek uit de instelling te worden begeleid naar hun bestemming.
Patiënten dienen het advies te krijgen om, na de injectie, de rest van de dag bedacht te zijn op klachten en symptomen van een overdosis als gevolg van postinjectiereacties, om maatregelen te nemen zodat zij zo nodig hulp kunnen inroepen en om niet [auto] te rijden en geen machines te bedienen (zie rubriek 4.7).
42 Wanneer parenteraal toegediende benzodiazepinen essentieel zijn voor de behandeling van postinjectiereacties, wordt zorgvuldige evaluatie van de klinische toestand op excessieve sedatie en cardiorespiratoire depressie aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Bijwerkingen op de injectieplaats De vaakst gemelde bijwerking op de injectieplaats was pijn.
Het merendeel van deze bijwerkingen werd beschreven als ‘ licht’ tot ‘ matig’.
Indien een bijwerking op de injectieplaats optreedt, dienen maatregelen te worden genomen om deze bijwerkingen te behandelen (zie rubriek 4.8).
Dementie-gerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementie-gerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementie-gerelateerde psychose en/of gestoord gedrag kwam het twee keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met oraal olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepinen.
De hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met oraal olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was echter onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken werden cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischaemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop.
Er was een drievoudige toename van cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met oraal olanzapine in vergelijking tot patiënten behandeld met placebo (respectievelijk 1,3% versus 0,4%).
Alle met oraal olanzapine en placebo behandelde patiënten die cerebrovasculaire bijwerkingen ervoeren, hadden reeds bestaande risicofactoren.
Een leeftijd van > 75 jaar en vasculaire/gemengde dementie bleken risicofactoren te zijn voor cerebrovasculaire bijwerkingen in samenhang met behandeling met olanzapine.
De werkzaamheid van olanzapine werd niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamine agonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van parkinsonsymptomatologie en hallucinaties zeer vaak gemeld, en vaker dan bij placebo (zie ook rubriek 4.8), en oraal olanzapine was niet werkzamer dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was vereist dat de patiënten in het begin stabiel waren op de laagste werkzame dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en dat zij gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot oraal olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of als een patiënt onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
43 Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een dodelijke afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om patienten klinisch adequaat te vervolgen zoals beschreven wordt in gebruikte richtlijnen voor antipsychotica.
Patienten die behandeld worden met een antipsychoticum, inclusief ZYPADHERA, moeten adequaat worden vervolgd voor tekenen en symptomen voor hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, vraatzucht en zwakte) Patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig vervolgd te worden voor tekenen van verslechtering van de glucosecontrole.
Daarnaast moet ook het gewicht regelmatig worden gecontroleerd.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat behandeld te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Patiënten die behandeld worden met een antipsychoticum zoals ZYPADHERA, dienen regelmatig vervolgd moeten worden voor lipiden, zoals beschreven wordt in gebruikte richtlijnen voor antipsychotica.
Anticholinergische activiteit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke effecten.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening echter beperkt is, wordt geadviseerd dit middel met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen ALAT en ASAT werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT, bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen, bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die worden behandeld met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling dienen deze waarden periodiek te worden gecontroleerd en dient een dosisvermindering te worden overwogen.
In gevallen dat hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is vastgesteld, dient de behandeling met olanzapine te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer oraal olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken met oraal olanzapine werd soms (0,1 tot 1%) een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na aanvang bij patiënten met een QTcF-aanvangswaarde < 500 msec) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine, zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met patiënten behandeld met placebo.
In klinische onderzoek met olanzapine poeder voor
44 oplossing voor injectie of ZYPADHERA was olanzapine niet geassocieerd met een aanhoudende toename van de absolute QT- of QTc-intervallen.
Zoals bij andere antipsychotica is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc- interval verlengen, vooral bij ouderen, patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Aangezien patiënten met schizofrenie echter vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd, en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat olanzapine in vitro dopamine-antagonisme vertoont, kan het de effecten van directe en indirecte dopamine-agonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of korter werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor gebruik in de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken onder patiënten van 13 tot 17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en stijgingen van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubriek 4.8 en 5.1).
Gebruik bij oudere patiënten (> 75 jaar) Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van ZYPADHERA bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Vanwege biochemische en fysiologische veranderingen en vermindering van spiermassa wordt deze formulering niet aanbevolen voor deze subgroep van patiënten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die hypotensie of sedatie kunnen induceren.
45 Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamine-agonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-vivo- onderzoeken waarin geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Zenuwstelselgeneesmiddelen Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken of alcohol gebruiken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
46 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Zeer zelden zijn spontane meldingen ontvangen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek naar oraal olanzapine bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in ‘ steady-state’ werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
Patiënten dienen te worden geadviseerd na elke injectie voor de rest van de dag niet te rijden en geen machines te bedienen omdat de mogelijkheid bestaat dat na de injectie het post-injectie syndroom optreedt, met als gevolg symptomen die consistent zijn met een overdosis olanzapine (zie rubriek 4.4).
4.10 Bijwerkingen
Na injectie met ZYPADHERA hebben zich voorvallen van post-injectie syndroom voorgedaan die leidden tot symptomen die consistent zijn met een overdosis olanzapine (zie rubriek 4.4).
Klinische klachten en symptomen waren onder andere duizeligheid, verwardheid, desoriëntatie, onduidelijke spraak, een afwijkend looppatroon, zwakte, convulsie of verminderd bewustzijn, variërend van lichte sedatie tot coma.
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen bij patiënten die met ZYPADHERA werden behandeld, komen overeen met de bijwerkingen die bij oraal olanzapine werden gezien.
In klinische onderzoeken met ZYPADHERA was sedatie de enige bijwerking die in de ZYPADHERA-groep statistisch significant vaker werd gemeld dan in de placebogroep (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%).
Sedatie is gemeld bij 4,7% van alle patiënten die met ZYPADHERA zijn behandeld.
In klinische onderzoeken met ZYPADHERA was de incidentie van bijwerkingen op de injectieplaats ongeveer 8%.
De meest gemelde bijwerking op de injectieplaats was pijn (5%); andere gemelde bijwerkingen op de injectieplaats waren (in afnemende frequentie): zwelling, roodheid, niet-specifieke reacties op de injectieplaats, irritatie, oedeem, blauwe plekken, bloedingen en verdoofd gevoel op de injectieplaats.
Deze bijwerkingen kwamen voor in 0,1 tot 1,1% van de patiënten.
De onderstaande bijwerkingen zijn waargenomen na orale toediening van olanzapine, maar kunnen ook optreden na toediening van ZYPADHERA.
Volwassenen De frequentst gemelde bijwerkingen (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogde prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
47 De volgende tabel bevat een overzicht van bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken zijn gemeld.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met dodelijke afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies is gemeld.
Maligne neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie Plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diepveneuze trombose)
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief obstipatie en droge mond
Pancreatitis
Lever- en galwegaandoeningen
Voorbijgaande,
Hepatitis (inclusief
48
Zeer vaak
Vaak asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Soms
Niet bekend hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel)
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactine- spiegels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor, en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Gewichtstoename van ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling, bij langdurige blootstelling, kwam zeer vaak voor.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen met zich meebrengt.
49 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en braken zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken) Het aandeel van de patiënten waarbij klinische significante veranderingen in gewichtstoename, glucose, totale / LDL/HDL cholesterol en triglyceriden optraden, nam toe naarmate de tijd vorderde.
In volwassen patiënten die 9-12 maanden of therapie hadden ondergaan, verminderde de snelheid waarmee het gemiddelde bloedglucose steeg na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere sterfte-incidentie en hogere incidentie van cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1-10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten zijn gemeld of bijwerkingen die alleen zijn gemeld tijdens klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patienten die klinisch significante gewichtstoename hadden, waren groter bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan bij kortdurende blootstelling.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
50 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galwegaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam ongeveer de helft van de adolescente patienten ≥ 15% aan en bijna een derde van de adolescente patienten kwam ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
Onder adolescente patiënten werd de grootste gewichtstoename waargenomen bij patiënten met overgewicht of met obesitas bij start van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Wanneer klachten en symptomen van een overdosis passend bij post-injectie syndroom na injectie worden waargenomen, dienen de gepaste ondersteunende maatregelen te worden genomen (zie rubriek 4.4).
Hoewel een overdosis bij parenterale middelen minder waarschijnlijk is dan bij orale middelen, wordt hieronder als referentie informatie gegeven voor een overdosis oraal olanzapine:
Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijk maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute orale overdoses vanaf 450 mg, maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van ongeveer 2 g oraal olanzapine.
Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
51 Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met bèta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en controle dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.3 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC-code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator en vertoont een breed farmacologisch profiel in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Ethologisch onderzoek met olanzapine bij dieren duidden op 5HT-, dopamine- en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro- affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2- activiteit in in-vivo-modellen.
Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een ‘ anxiolytische’ test.
De effectiviteit van ZYPADHERA in de behandeling en onderhoudsbehandeling van schizofrenie is consistent met de vastgestelde effectiviteit van de orale formulering van olanzapine.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij patiënten behandeld met ZYPADHERA (300 mg/4 weken) was de gemiddelde D2-receptorbezetting aan het eind van een periode van 6 maanden 60% of hoger.
Dit niveau is consistent met het niveau dat tijdens behandeling met oraal olanzapine is gevonden.
In totaal 1469 patiënten met schizofrenie werden in twee hoofdonderzoeken opgenomen.
Het eerste onderzoek was een 8 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek onder volwassen patiënten (n = 404) met acute psychotische symptomen.
De patiënten ontvingen via randomisatie injecties met ZYPADHERA 405 mg elke 4 weken, 300 mg elke 2 weken, 210 mg elke 2 weken of placebo elke 2 weken.
Suppletie met orale antipsychotica was niet toegestaan.
De totaalscore op de Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) liet met elke dosis ZYPADHERA (405 mg elke 4 weken, 300 mg elke 2 weken en 210 mg elke 2 weken) een significante verbetering zien van aanvang (gemiddelde PANSS-totaalscore bij aanvang 101) tot eindpunt (gemiddelde veranderingen respectievelijk -22,57, -26,32, -22,49) in vergelijking met placebo (gemiddelde verandering -8,51).
De gemiddelde verandering per bezoek van aanvang tot eindpunt in de PANSS-totaalscore wees uit dat op dag 3 bij patiënten in de behandelgroepen met 300 mg/2 weken en 405 mg/4 weken de PANSS- totaalscore statistisch significant sterker was verlaagd dan bij placebo (respectievelijk -8,6, -8,2 en - 5,2).
Alle drie ZYPADHERA-behandelgroepen vertoonden vanaf het eind van week 1 een statistisch significant grotere verbetering dan de placebogroep.
Deze resultaten ondersteunen werkzaamheid van ZYPADHERA gedurende 8 weken behandeling en een geneesmiddeleffect dat al vanaf 1 week na het starten van de behandeling met ZYPADHERA werd waargenomen.
52 Het tweede onderzoek betrof een langetermijnonderzoek onder klinisch stabiele patiënten (n = 1065) (gemiddelde PANSS-totaalscore bij aanvang 54,33 tot 57,75), die eerst gedurende 4 tot 8 weken werden behandeld met oraal olanzapine en vervolgens gedurende 24 weken doorgingen met oraal olanzapine of werden overgezet op ZYPADHERA.
Suppletie met orale antipsychotica was niet toegestaan.
ZYPADHERA-behandelgroepen met 150 mg en 300 mg elke 2 weken (doses samengevoegd voor analyse) en 405 mg elke 4 weken waren niet inferieur aan de gecombineerde doses van 10, 15 en 20 mg oraal olanzapine (doses samengevoegd voor analyse), gemeten aan het percentage exacerbaties van symptomen van schizofrenie (respectieve exacerbatiepercentages 10%, 10% en 7%).
Exacerbatie werd gemeten middels verslechtering van items op de, van de PANSS afgeleide, positieve symptoomschaal Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) en ziekenhuisopname als gevolg van verergering van positieve psychotische symptomen.
De gecombineerde behandelgroep met 150 mg en 300 mg/2 weken was 24 weken na randomisatie niet inferieur aan de behandelgroep met 405 mg/4 weken (exacerbatiepercentages 10% voor elke groep).
KInderen ZYPADHERA is niet onderzocht bij kinderen.
De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waarbij minder dan 200 adolescenten betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was bij adolescenten groter dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl- en 2-hydroxymethylmetabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na één i.m. injectie met ZYPADHERA begint onmiddellijk de langzame desintegratie van het olanzapinepamoaat zout in spierweefsel, wat zorgt voor een langzame, continue afgifte van olanzapine gedurende meer dan vier weken.
Na acht tot twaalf weken wordt de afgifte steeds minder.
Suppletie met antipsychotica bij het starten van de ZYPADHERA-behandeling is niet nodig (zie rubriek 4.2).
De combinatie van het afgifteprofiel en het doseringsschema (i.m. injectie elke twee of vier weken) leidt tot aanhoudende olanzapineconcentraties in plasma.
Plasmaconcentraties blijven na elke ZYPADHERA-injectie nog een aantal maanden meetbaar.
De halfwaardetijd van olanzapine na ZYPADHERA-injectie is 30 dagen, terwijl die na orale toediening 30 uur bedraagt.
De absorptie en eliminatie zijn ongeveer zes tot acht maanden na de laatste injectie volledig.
Oraal olanzapine wordt snel verspreid.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
In plasma wordt olanzapine gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
De plasmaklaring van olanzapine na orale toediening is lager bij vrouwen (18,9 l/uur) dan bij mannen (27,3 l/uur) en lager bij niet-rokers (18,6 l/uur) dan bij rokers (27,7 l/uur).
Vergelijkbare farmacokinetische verschillen tussen mannen en vrouwen en tussen rokers en niet-rokers zijn waargenomen in klinische onderzoeken met ZYPADHERA.
De grootte van de invloed van geslacht of roken op de klaring van olanzapine is echter klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
Na herhaalde i.m. injecties met 150 tot 300 mg ZYPADHERA elke twee weken lagen het 10e tot 90e percentiel van ‘ steady-state’ -plasmaconcentraties van olanzapine tussen 4,2 en 73,2 ng/ml.
De
53 plasmaconcentraties van olanzapine waargenomen in het doseringsbereik van 150 mg elke 4 weken tot 300 mg elke 2 weken zijn illustratief voor een verhoogde systemische blootstelling aan olanzapine bij hogere ZYPADHERA-doses.
Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling met ZYPADHERA werd accumulatie van olanzapine waargenomen, maar er was geen additionele accumulatie bij langdurig gebruik (12 maanden) bij patiënten die elke twee weken een injectie met maximaal 300 mg kregen toegediend.
Er is geen specifiek onderzoek met ZYPADHERA bij ouderen uitgevoerd.
Hoewel ZYPADHERA niet wordt aanbevolen voor de behandeling van oudere patiënten tenzij een goed verdragen en effectief doseringsschema met oraal olanzapine is ingesteld, was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd in vergelijking met niet-ouderen (51,8 t.o.v.
33,8 uur) en was de klaring afgenomen (17,5 t.o.v.
18,2 l/uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 patiënten met schizofrenie van 65 jaar en ouder was een dosering van 5 tot 20 mg/dag niet geassocieerd met een afwijkend bijwerkingenprofiel.
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde proefpersonen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.
25,0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radioactief gelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Hoewel patiënten met een nierfunctiestoornis niet bij onderzoeken met ZYPADHERA betrokken waren, wordt aanbevolen voor deze patiënten een goed verdragen en effectief doseringsschema met oraal olanzapine in te stellen voordat behandeling met ZYPADHERA wordt gestart (zie rubriek 4.2).
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) na oraal toegediende olanzapine verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen, analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).
Hoewel patiënten met een leverfunctiestoornis niet bij onderzoeken met ZYPADHERA betrokken waren, wordt aanbevolen voor deze patiënten een goed verdragen en effectief doseringsschema met oraal olanzapine in te stellen voordat behandeling met ZYPADHERA wordt gestart (zie rubriek 4.2).
In een onderzoek naar oraal olanzapine toegediend aan Kaukasische, Japanse en Chinese proefpersonen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de drie populaties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is preklinisch veiligheidsonderzoek uitgevoerd met olanzapinepamoaat-monohydraat.
In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses (rat, hond), een tweejarig carcinogeniteitsonderzoek met ratten en onderzoeken naar reproductietoxiciteit (rat, konijn) bleven de voornaamste bevindingen beperkt tot reacties op de injectieplaats, waarvoor geen NOAEL kon worden vastgesteld.
Er konden geen nieuwe toxische effecten als gevolg van systemische blootstelling aan olanzapine worden geïdentificeerd.
De systemische concentraties waren in deze onderzoeken in het algemeen echter lager dan op effectniveaus in de orale onderzoeken.
Daarom worden de gegevens voor oraal olanzapine hierna ter referentie vermeld.
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente antipsychotica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder sterfte.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie en in hogere doses een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening In onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
54 Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in de borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar.
Bij enkele honden die werden behandeld met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) ontwikkelde zich reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op voorlopercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in reproductieactiviteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine mutageen noch clastogeen.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Geen hulpstoffen.
Oplosmiddel Croscarmellosenatrium Mannitol Polysorbaat 80 Water voor injectie Zoutzuur (voor pH-aanpassing) Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na reconstitutie in de injectieflacon:
24 uur.
Als het product niet direct wordt gebruikt, moet het krachtig worden geschud om het poeder opnieuw te suspenderen.
Nadat de suspensie vanuit de injectieflacon in de injectiespuit is opgetrokken, moet deze onmiddellijk worden gebruikt.
55 Chemische en fysische stabiliteit van de suspensie in de injectieflacons is aangetoond voor een duur van 24 uur bij 20-25°C.
Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden en de condities tussen bereiding en gebruik, en mag de bewaartijd normaal gesproken niet meer dan 24 uur bedragen bij 20-25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de koelkast of vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
405 mg poeder: glazen injectieflacon type I.
Broombutyl stop met roestbruine verzegeling.
3 ml oplosmiddel: glazen injectieflacon type I.
Butyl stop met paarse verzegeling.
Eén doosje bevat één injectieflacon met poeder en één injectieflacon met oplosmiddel.,
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
UITSLUITEND VOOR DIEPE INTRAGLUTEALE INJECTIE.
NIET INTRAVENEUS OF SUBCUTAAN TOEDIENEN.
Reconstitutie STAP 1:
Materialen voorbereiden
Andere materialen die nodig zijn: • Een 3 ml naald • Drie naalden van 19 gauge en 35 mm voor injectie.
(Voor patiënten met overgewicht worden naalden van 19 gauge en 50 mm aanbevolen.)
Het is raadzaam handschoenen te gebruiken, omdat ZYPADHERA de huid kan irriteren.
Reconstitueer ZYPADHERA poeder voor suspensie voor injectie, alleen met het oplosmiddel dat in de verpakking wordt meegeleverd, en gebruik aseptische standaardtechnieken voor de reconstitutie van parenterale producten.
ZYPADHERA poeder voor suspensie voor injectie moet in de spuit niet gecombineerd worden met een andere substantie dan het oplosmiddel voor parenteraal gebruik.
STAP 2:
Het volume van het oplosmiddel voor reconstitutie bepalen In deze tabel wordt de hoeveelheid oplosmiddel vermeld die nodig is om ZYPADHERA poeder voor suspensie voor injectie, te reconstitueren.
56
Sterkte
Toe te voegen volume
ZYPADHERA in injectieflacon (mg)
oplosmiddel (ml)
210 300 405
1.3 1.8 2.3
Let op: de injectieflacon bevat meer oplosmiddel dan voor de reconstitutie nodig is.
STAP 3:
ZYPADHERA reconstitueren 1.
Maak het poeder los door lichtjes tegen de injectieflacon te tikken.
Injecteer de benodigde hoeveelheid oplosmiddel in de ZYPADHERA injectieflacon met het poeder.
2.
Zuig lucht op om de druk in de flacon te normaliseren.
3.
Verwijder de naald.
Houd de injectieflacon hierbij rechtop om te voorkomen dat er oplosmiddel uitloopt.
4.
Tik de injectieflacon krachtig en herhaaldelijk tegen een hard oppervlak totdat er geen poeder meer zichtbaar is.
Bescherm het oppervlak om de klap op te vangen.
Afbeelding A:
Tik krachtig om te mengen
5.
Het gesuspendeerde product is geel en ondoorzichtig.
Controleer de injectieflacon visueel op de aanwezigheid van klontjes.
Niet-gesuspendeerd poeder is zichtbaar als gele, droge klontjes tegen de wand van de injectieflacon.
Als er nog klontjes aanwezig zijn, dient u nogmaals te tikken.
Afbeelding B:
Controleer op niet-gesuspendeerd poeder
6.
Schud de injectieflacon krachtig totdat de suspensie er homogeen uitziet en gelijkmatig van kleur en structuur is.
Afbeelding C:
Schud de injectieflacon krachtig
7.
Als er schuimvorming optreedt, laat u de injectieflacon even staan totdat het schuim is verdwenen.
Opgelost ZYPADHERA Is stabiel voor tenminste 24 uur in de injectieflacon.
Als het product niet direct wordt gebruikt, moet het voor gebruik krachtig worden geschud om het poeder opnieuw te suspenderen.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Stop het niet in de koelkast of vriezer.
57 Toediening STAP 1:
ZYPADHERA injecteren In deze tabel wordt aangegeven hoe groot het uiteindelijk te injecteren volume van de ZYPADHERA- suspensie is.
De concentratie olanzapine in de suspensie is 150 mg/ml.
Dosis (mg) 150 210 300 405
Sterkte ZYPADHERA in injectieflacon (mg) 210 210 300 405
Uiteindelijk te injecteren volume (ml) 1,0 1,4 2,0 2,7
1.
Bevestig een tweede naald op de injectiespuit en trek langzaam de gewenste hoeveelheid op.
Er blijft wat product in de injectieflacon achter.
2.
Verwijder de luchtbellen om zeker te zijn van een volledige dosering.
3.
Wissel naar een derde 19 gauge naald (35 of 50 mm) voor het injecteren.
4.
Zodra de ZYPADHERA uit de injectieflacon is opgezogen, dient deze onmiddellijk te worden geïnjecteerd.
5.
Selecteer een injectieplaats in de m. gluteus en bereid de injectieplaats voor.
NIET INTRAVENEUS INJECTEREN.
Aspireer na het inbrengen van de naald gedurende enkele seconden om te controleren of er geen bloed verschijnt.
Als er bloed in de spuit wordt opgetrokken, gooit u de spuit en de dosis weg en start u de reconstitutie- en toedieningsprocedure opnieuw.
De injectie dient met een gelijkmatige, continue druk te worden uitgevoerd.
6.
Gooi de injectieflacons, injectiespuiten, naalden en niet-gebruikt oplosmiddel weg volgens de in de kliniek gebruikelijke procedures.
De injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/H/C/890/002 ZYPADHERA 405 mg -1 vial + 1 vial
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
DD/MM/JJJJ
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
58 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
59 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.
KG Teichweg 3 D-35396 Giessen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN EEN GENEESMIDDEL
Een educatieprogramma aan zorgverleners (artsen-verpleegkundigen-apothekers) zal het volgende omvatten:
1) -
Een omschrijving van het post-injectie syndroom Voorlichting over de twee verschillende intramusculaire toedieningsvormen van olanzapine, ook wat betreft de verschillen in verpakking
-
Omschrijving hoe het middel gereconstitueerd dient te worden en wat de juiste toedieningstechniek is.
- -
Aanbeveling voor een 3 uur durende on-site observatieperiode na de injectie Aanbeveling dat de HCP er zich van verwittigd, voor de injectie gegeven wordt, dat de patient niet in zijn eentje naar zijn bestemming reist.
-
Aanbeveling dat de patiënt voor aanvang van de injectie wordt verteld dat hij gedurende de dag ze niet mogen rijden, machines mogen bedienen en waakzaam zijn voor eventuele tekenen en symptomen van een post injectie syndroom, en dat de patiënt eventueel hulp paraat heeft
-
Omschrijving van de meest gemelde symptomen van een overdosering van olanzapine die een klinische manifestatie omschrijven van een post-injectie syndroom
- 2) -
Aanbeveling voor gepaste vervolgen van een bijwerking totdat de bijwerking weer over is Aanbevelingen voor het vervolgen van de glucose, lipiden en het gewicht van de patiënt Het bewust maken van het gepaste vervolg van metabolieten door gebruikte gepubliceerde richtlijnen voor antipsychotica.
Een patiëntenkaart zal verstrekt worden aan patiënten met daarop het volgende:
- - -
omschrijving van het post-injectie syndroom Aanbeveling voor een 3 uur durende on-site observatieperiode na de injectie Aanbeveling dat de HCP er zich van verwittigd, voor de injectie gegeven wordt, dat de patient niet in zijn eentje naar zijn bestemming reist
-
Aanbeveling dat de patiënt voor aanvang van de injectie wordt verteld dat hij gedurende de dag ze niet mogen rijden, machines mogen bedienen en waakzaam zijn voor eventuele tekenen en symptomen van een post injectie syndroom, en dat de patiënt eventueel hulp paraat heeft
-
Omschrijving van de meest gemelde symptomen van een overdosering van olanzapine die een klinische manifestatie omschrijven van een post-injectie syndroom
-
Aanbeveling voor gepaste vervolgen van een bijwerking totdat de bijwerking weer over is
60
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie systeem De houder van de vergunning moet waarborgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals in versie 2.0 in Module 1.8.1. van de vergunning wordt beschreven, aanwezig is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
Risico Management Plan De houder van de vergunning zal de studies en additionele farmacovigilantie activiteiten, beschreven in het Farmacovigilantie Plan, uitvoeren, zoals in versie 3.0 van het Risico Management Plan (RMP) - te vinden in Module 1.8.2. van de vergunning - en eventuele updates van het RMP goedgekeurd door de CHMP, is overeengekomen.
Zoals in de ‘ CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use’ wordt aangegeven, dient het geupdate RMP tegelijk te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Verder dient een geupdate RMP te worden ingediend: o Indien nieuwe informatie beschikbaar is die invloed kan hebben op de geldende Safety Specification, het Farmacovigilantie Plan of risicoverlagende activiteiten. o Minder dan 60 dagen voordat een belangrijke mijlpaal wordt bereikt (farmacovigilantie of risicoverlaging) o Op verzoek van de EMEA
61 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
62 A.
ETIKETTERING
63 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitendoos ZYPADHERA 210 mg poeder en oplosmiddel voor injectiesuspensie met verlengde afgifte
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPADHERA 210 mg poeder en oplosmiddel voor injectiesuspensie met verlengde afgifte Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Olanzapine pamoaat-monohydraat overeenkomend met 210 mg olanzapine.
Na reconstitutie:
150 mg/ml olanzapine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De poeder voor injectie bevat geen hulpstoffen.
Hulpstoffen van het oplosmiddel zijn croscarmellosenatrium, mannitol, polysorbaat 80, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met 210 mg poeder voor injectiesuspensie.
Eén injectieflacon met 3 ml oplosmiddel.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair gebruik.
Niet intraveneus of subcutaan toedienen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ} Injectieflacon met suspensie na reconstitutie:
24 uur.
Suspensie onmiddellijk gebruiken na optrekken uit de injectieflacon in de injectiespuit.
64 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Injectiespuiten, naalden en niet-gebruikte suspensie op toepasselijke wijze weggooien.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
< Rechtvaardiging voor het achterwege laten van braille is aanvaardbaar >
65 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon ZYPADHERA 210 mg poeder voor injectiesuspensie met verlengde afgifte
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
ZYPADHERA 210 mg poeder voor injectie olanzapine IM
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
210 mg
6.
OVERIGE
66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitendoos ZYPADHERA 300 mg poeder en oplosmiddel voor injectiesuspensie met verlengde afgifte
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPADHERA 300 mg poeder en oplosmiddel voor injectiesuspensie met verlengde afgifte Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Olanzapine pamoaat-monohydraat overeenkomend met 300 mg olanzapine.
Na reconstitutie:
150 mg/ml olanzapine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
The poeder voor injectie bevat geen hulpstoffen.
Hulpstoffen voor het oplosmiddel zijn croscarmellosenatrium, mannitol, polysorbaat 80, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met 300 mg poeder voor injectiesuspensie.
Eén injectieflacon met 3 ml oplosmiddel.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair gebruik.
Niet intraveneus of subcutaan toedienen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ} Injectieflacon met suspensie na reconstitutie:
24 uur.
Suspensie onmiddellijk gebruiken na optrekken uit de injectieflacon in de injectiespuit.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
67 Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Injectiespuiten, naalden en niet-gebruikte suspensie op toepasselijke wijze weggooien.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
< Rechtvaardiging voor het achterwege laten van braille is aanvaardbaar >
68 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon ZYPADHERA 300 mg poeder voor injectiesuspensie met verlengde afgifte
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
ZYPADHERA 300 mg poeder voor injectie olanzapine IM
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5 INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
300 mg
6.
OVERIGE
69 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitendoos ZYPADHERA 405 mg poeder en oplosmiddel voor injectiesuspensie met verlengde afgifte
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPADHERA 405 mg poeder en oplosmiddel voor injectiesuspensie met verlengde afgifte Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Olanzapine pamoaat – monohydraat overeenkomend met 405 mg olanzapine.
Na reconstitutie:
150 mg/ml olanzapine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De poeder voor injectie bevat geen hulpstoffen.
Hulpstoffen voor het oplosmiddel zijn croscarmellosenatrium, mannitol, polysorbaat 80, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met 405 mg poeder voor injectiesuspensie.
Eén injectieflacon met 3 ml oplosmiddel.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair gebruik.
Niet intraveneus of subcutaan toedienen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ} Injectieflacon met suspensie na reconstitutie:
24 uur.
Suspensie onmiddellijk gebruiken na optrekken uit de injectieflacon in de injectiespuit.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
70 Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Injectiespuiten, naalden en niet-gebruikte suspensie op toepasselijke wijze weggooien.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
< Rechtvaardiging voor het achterwege laten van braille is aanvaardbaar >
71 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon ZYPADHERA 405 mg poeder voor injectiesuspensie met verlengde afgifte
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
ZYPADHERA 405 mg poeder voor injectie olanzapine IM
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
405 mg
6.
OVERIGE
72 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket injectieflacon Oplosmiddel voor ZYPADHERA
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor ZYPADHERA IM
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
73 B.
BIJSLUITER
74 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ZYPADHERA 210 mg, poeder en oplosmiddel voor injectiesuspensie met verlengde afgifte ZYPADHERA 300 mg, poeder en oplosmiddel voor injectiesuspensie met verlengde afgifte ZYPADHERA 405 mg, poeder en oplosmiddel voor injectiesuspensie met verlengde afgifte
olanzapine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ZYPADHERA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ZYPADHERA krijgt 3.
Hoe wordt ZYPADHERA gegeven 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ZYPADHERA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ZYPADHERA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ZYPADHERA behoort tot een groep geneesmiddelen die ‘ antipsychotica’ worden genoemd.
ZYPADHERA wordt gebruikt voor de behandeling van schizofrenie, een ziekte met verschijnselen zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag.
Mensen met deze ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ZYPADHERA KRIJGT
U mag geen ZYPADHERA krijgen • als u allergisch (overgevoelig) bent voor olanzapine of voor één van de andere bestanddelen van ZYPADHERA.
Een allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid.
Wanneer u dit is overkomen, vertel dit dan aan uw verpleegkundige of arts. • als voorheen reeds oogproblemen bij u zijn vastgesteld, zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog).
Wees extra voorzichtig met ZYPADHERA • Voordat uw arts of verpleegkundige u ZYPADHERA geeft, dient hij of zij vast te stellen dat u na iedere injectie niet alleen naar uw bestemming reist. • Na iedere injectie die u krijgt, kan een zeldzame maar ernstige reactie optreden.
ZYPADHERA kan soms te snel in de bloedstroom terechtkomen.
Als dit gebeurt, kunt u na uw injectie onderstaande verschijnselen krijgen.
In sommige gevallen kunnen deze verschijnselen tot bewusteloosheid leiden.
75
• • • • • • •
overmatig slaperigheid • verwardheid • prikkelbaarheid • agressie • moeite met praten • moeite met lopen • stuiptrekkingen
duizeligheid desoriëntatie angst verhoogde bloeddruk zwakte spierstijfheid of spierbevingen
Deze verschijnselen verdwijnen gewoonlijk binnen 24 tot 72 uur na uw injectie.
Na iedere injectie wordt u minimaal 3 uur in de instelling geobserveerd op bovengenoemde verschijnselen.
De verschijnselen kunnen ook later dan 3 uur na de injectie optreden, al is dat onwaarschijnlijk.
Als dit gebeurt, dient u direct contact op te nemen met uw arts of verpleegkundige.
Vanwege dit risico mag u na iedere injectie de rest van de dag niet meer autorijden of machines bedienen. • Vertel het de arts of verpleegkundige als u zich na de injectie duizelig voelt of flauwvalt.
U zult waarschijnlijk moeten gaan liggen tot u zich beter voelt.
Mogelijk wil de arts of verpleegkundige ook uw bloeddruk en pols opnemen. • Zeer zelden kunnen dit soort geneesmiddelen ongewone bewegingen veroorzaken (hoofdzakelijk van het gezicht of de tong), of een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid.
Vertel het uw arts of verpleegkundige direct als dit gebeurt nadat u ZYPADHERA hebt gekregen. • Het gebruik van ZYPADHERA bij oudere patiënten met dementie wordt niet aanbevolen omdat dit ernstige bijwerkingen kan hebben.
Vertel uw arts zo snel mogelijk wanneer iets van onderstaande op u van toepassing is:
•
een recente hartaanval, een hartaandoening, het brady-tachycardiesyndroom (een hartritmestoornis), instabiele angina (pijn op de borst) of lage bloeddruk
• • • • • • • •
diabetes een lever- of nierziekte de ziekte van Parkinson epilepsie prostaatklachten belemmerde darmpassage (paralytische ileus) bloedziekten beroerte of TIA (tijdelijke verschijnselen van beroerte)
ZYPADHERA is niet bestemd voor patiënten jonger dan 18 jaar.
Indien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts gecontroleerd worden.
Gebruik met andere geneesmiddelen Licht uw arts in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden hebt gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Vertel het uw arts vooral als u de volgende geneesmiddelen gebruikt: • geneesmiddelen voor de ziekte van Parkinson • fluvoxamine (een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum).
Als u dit gebruikt, kan het nodig zijn uw dosis ZYPADHERA aan te passen
76 Als u reeds middelen tegen depressie of angst gebruikt of als u geneesmiddelen gebruikt om u te helpen slapen (een kalmerend middel), kunt u zich suf voelen nadat ZYPADHERA wordt gegeven.
Gebruik van ZYPADHERA met voedsel en drank Drink geen alcohol als u ZYPADHERA hebt gekregen omdat ZYPADHERA samen met alcohol u slaperig kunnen maken.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts zo snel mogelijk indien u zwanger bent of indien u denkt dat u zwanger kunt zijn.
U mag deze injectie niet krijgen als u borstvoeding geeft omdat kleine hoeveelheden olanzapine in de moedermelk terecht kunnen komen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd geen auto en bedien geen machines gedurende de rest van de dag waarop u een injectie hebt gekregen.
3.
HOE WORDT ZYPADHERA GEGEVEN
Uw arts zal besluiten hoeveel ZYPADHERA u nodig hebt en hoe vaak u een injectie nodig hebt.
ZYPADHERA wordt eenmaal per 2 weken in een dosis van 150 tot 300 mg gegeven of eenmaal per 4 weken in een dosis van 300 tot 405 mg.
ZYPADHERA wordt geleverd als poeder waarvan uw arts of verpleegkundige een oplossing maakt die in uw bilspier wordt ingespoten.
Wat u moet doen als u meer ZYPADHERA heeft gekregen dan u zou mogen Dit geneesmiddel wordt onder medisch toezicht aan u toegediend, waardoor het onwaarschijnlijk is dat u te veel krijgt.
Patiënten die te veel olanzapine hebben gehad, kregen de volgende verschijnselen: • snelle hartslag, opwinding/agressiviteit, problemen met praten, ongewone bewegingen (vooral van het gezicht of de tong) en verlaagd bewustzijn.
Andere mogelijke verschijnselen zijn: • acute verwardheid, epileptische aanvallen, coma, een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, spierstijfheid, en sufheid of slaperigheid; vertraagde ademhaling, verslikken, hoge of lage bloeddruk, abnormaal ritme van het hart.
Als zich een of meer van bovenstaande verschijnselen bij u voordoen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of ziekenhuis.
Wat u moet doen als u een injectie ZYPADHERA mist Stop niet met uw behandeling alleen maar omdat u zich beter voelt.
Het is belangrijk dat u zo lang ZYPADHERA blijft krijgen als uw arts u heeft voorgeschreven.
Als u een injectie mist, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts voor een afspraak voor het toedienen van uw volgende injectie.
Als u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.
77 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ZYPADHERA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze komen voor bij 1 op de 10 per 100 gebruikers): • ZYPADHERA kan soms te snel in de bloedstroom terechtkomen en dan leiden tot de volgende bijwerkingen: overmatige slaperigheid, duizeligheid, verwardheid, desoriëntatie, moeite met praten, moeite met lopen, spierstijfheid of spierbevingen, zwakte, prikkelbaarheid, agressie, angst, verhoogde bloeddruk of epileptische aanvallen, en kan tot bewusteloosheid leiden • Slaperigheid • Pijn op de injectieplaats
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij gebruik van olanzapine via de mond, maar kunnen ook optreden na toediening van ZYPADHERA.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze komen voor bij 1 op de 10 gebruikers): • Gewichtstoename • Slaperigheid • Verhoogde prolactineconcentraties in het bloed
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze komen voor bij 1 op de 10 per 100 gebruikers):
• • • • • • • • • • • • • • • •
Veranderingen in de concentratie van sommige bloedcellen en sommige vetten in het bloed Verhogingen in de suikerspiegels in het bloed en de urine Toegenomen hongergevoel Duizeligheid Rusteloosheid Beven Spierstijfheid of spierkrampen (met inbegrip van oogbewegingen) Problemen met praten Ongewone bewegingen (vooral van het gezicht of de tong) Obstipatie (moeilijke stoelgang) Droge mond Huiduitslag Krachtsverlies Extreme moeheid Vasthouden van vocht wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten In de vroege stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage hartslag), vooral bij het overeind komen vanuit een liggende of zittende houding.
Dit gaat gewoonlijk vanzelf over, maar indien dit niet het geval is, raadpleeg dan uw arts
Soms voorkomende bijwerkingen (deze komen voor bij 1 op de 10 per 1000 gebruikers): • Langzame hartslag • Gevoeligheid voor zonlicht • Haaruitval
Zelden voorkomende bijwerkingen (deze komen voor bij 1 op de 10 per 10.000 gebruikers): • Vergroting van de borsten bij mannen en vrouwen
78 Andere mogelijke bijwerkingen (hoe vaak deze voorkomen is moeilijk aan te geven op basis van de beschikbare gegevens): • Allergische reactie (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag) • Diabetes of verergering van diabetes, soms gepaard gaand met ketoacidose (ketonen in het bloed en de urine) of coma • Verlaging van de normale lichaamstemperatuur • Toevallen, meestal bij een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie) • Combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid • Spasmen van de oogspieren die een rollende beweging van het oog veroorzaken • Abnormaal ritme van het hart • Plotse onverklaarbare dood • Bloedstolsels zoals diepe veneuze trombose van het been of een bloedprop in de long • Ontsteking van de alvleesklier die ernstige maagpijn, koorts en misselijkheid veroorzaakt • Leveraandoening die tot uiting komt als het geel worden van de huid en het oogwit • Spierziekte die tot uiting komt als onverklaarde pijnen • Moeite met plassen • Een langdurige en/of pijnlijke erectie
Tijdens gebruik van olanzapine hebben oudere patiënten met dementie een verhoogde kans op een beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, vallen, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn, verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en moeite met lopen.
Bij deze specifieke groep patiënten zijn enkele fatale gevallen gemeld.
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson kan gebruik van olanzapine via de mond de symptomen verergeren.
In zeldzame gevallen kan langdurig gebruik van dit type geneesmiddelen bij vrouwen melkafscheiding, uitblijven van de menstruatie of een onregelmatige menstruatiecyclus veroorzaken.
Als dit aanhoudt, vertel dit dan zo spoedig mogelijk aan uw arts.
In zeer zeldzame gevallen kunnen bevingen, slaperigheid of sufheid optreden bij baby’ s van moeders die in het laatste stadium van hun zwangerschap (3e trimester) olanzapine via de mond hebben gebruikt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ZYPADHERA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
De injectie mag niet worden gegeven na de vervaldatum die staat vermeld op de doos met ZYPADHERA.
Nadat het geneesmiddel in de injectieflacon is opgelost, blijft het 24 uur stabiel.
Als het geneesmiddel niet meteen wordt gebruikt, moet de injectieflacon krachtig worden geschud om het geneesmiddel opnieuw op te lossen.
Nadat de oplossing uit de injectieflacon in de injectiespuit is opgetrokken, moet de oplossing onmiddellijk worden toegediend.
Het is bewezen dat de chemische en fysische samenstelling van de oplossing stabiel blijft voor 24 uur bij een temperatuur van 20-25 ° C.
Vanuit een microbiologisch standpunt moet het product direct worden gebruikt.
Wanneer het product niet direct gebruikt word, zijn de opslagtijd en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en is onder normale condities niet langer dan 24 uur bij een temperatuut van 20-25 ° C.
79 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ZYPADHERA Het werkzame bestanddeel is olanzapine.
Iedere injectieflacon bevat olanzapine pamoaat- monohydraat overeenkomend met 210 mg olanzapine.
Iedere injectieflacon bevat olanzapine pamoaat- monohydraat overeenkomend met 300 mg olanzapine (.
Iedere injectieflacon bevat olanzapine pamoaat-monohydraat overeenkomend met 405 mg olanzapine werkzaam bestanddeel.
Na oplossing:
1 ml oplossing bevat 150 mg/ml olanzapine.
De bestanddelen van het oplosmiddel zijn croscarmellosenatrium, mannitol, polysorbaat 80, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.
Hoe ziet ZYPADHERA er uit en wat is de inhoud van de verpakking 1 verpakking ZYPADHERA bevat 1 flacon met injectiepoeder voor verlengde afgifte en 1 flacon met 3ml oplosmiddel.
ZYPADHERA-poeder voor oplossing voor injectie met verlengde afgifte wordt geleverd als geel poeder in een doorzichtige glazen injectieflacon.
Uw arts of verpleegkundige lost het poeder op met het oplosmiddel voor ZYPADHERA, waarna de oplossing per injectie wordt toegediend.
Het oplosmiddel voor ZYPADHERA wordt geleverd als een doorzichtige, kleurloze tot lichtgele oplossing in een doorzichtige glazen injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
Fabrikant:
Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.
KG, Teichweg 3, D-35396 Giessen, Duitsland.
80 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: + 359 2 491 41 40 Česká republika Eli Lilly CR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf.: +45 45 26 60 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings Limited.
Eesti filiaal Tel: +372 6441100 Ελλάδ a ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ -ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600 España Lilly S.A.
Tel: +34 91 623 17 32 France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: +353 (0) 1 661 4377 Ísland Icepharma hf.Sími: + 354 540 8000
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31(0)30 6025800 Norge Eli Lilly Norge A.S Tlf: +47 22 88 18 00 Österreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel. +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 66 00 România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571 Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings Limited, pā rstā vniecī ba Latvijā Tel: + 371 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybė Tel. +370 (5) 2649600
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358 (0)9 8545 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0)8 7378800 United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: +44 (0) 1256 315999
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd
in {MM/JJJJ}
81