EU-nummer
Handelsnaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/98/058/001
Combivir
150 mg lamivudine 300 mg zidovudine
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/alu)
60
EU/1/98/058/002
Combivir
150 mg lamivudine 300 mg zidovudine
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
flacon (HDPE)
60
1/1 ï£© EMEA 2006
European Medicines Agency
EMEA/H/C/190
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
COMBIVIR
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Combivir?
Combivir is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, lamivudine (150 mg) en zidovudine (300 mg).
Het is verkrijgbaar in de vorm van witte, capsulevormige tabletten.
Wanneer wordt Combivir voorgeschreven?
Combivir is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling patiënten die geïnfecteerd zijn met het humane immunodeficiëntievirus (hiv), een virus dat het ‘ acquired immune deficiency syndrome’ (aids) veroorzaakt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Combivir gebruikt?
De behandeling met Combivir moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.
Voor volwassenen en adolescenten van ten minste 30 kg is de aanbevolen dosis Combivir één tablet tweemaal daags.
Voor kinderen tussen de 14 en 30 kg hangt het aantal in te nemen tabletten en halve tabletten af van het lichaamsgewicht.
Kinderen onder de 14 kg zullen afzonderlijke orale oplossingen van lamivudine en zidovudine moeten gebruiken.
Kinderen die Combivir krijgen toegediend, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen.
Combivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
De tabletten moeten het liefst in hun geheel worden doorgeslikt.
De tabletten moeten het liefst in zijn geheel worden doorgeslikt.
Patiënten die moeite hebben met het slikken van tabletten kunnen deze verpulveren en samen met een kleine hoeveelheid voedsel of drank direct innemen.
Indien de behandeling met lamivudine of zidovudine moet worden stopgezet of als een aanpassing van de dosis noodzakelijk is wegens nier- en leverproblemen of bloedafwijkingen, zijn er afzonderlijke toedieningsvormen van lamivudine of zidovudine beschikbaar.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Combivir?
Beide werkzame stoffen in Combivir, lamivudine en zidovudine, zijn zogenoemde nucleoside- reversetranscriptaseremmers (NRTI’ s).
Beide stoffen werken op een soortgelijke manier en belemmeren de werking van reversetranscriptase, een enzym dat door hiv wordt gemaakt waardoor het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. virus cellen kan infecteren en zich kan vermenigvuldigen.
Combivir, in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, verlaagt het aantal hiv-deeltjes in het bloed en houdt dit aantal op een laag niveau.
Combivir kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.
Hoe is Combivir onderzocht?
Aangezien zidovudine al vanaf het midden van de jaren tachtig in de Europese Unie (EU) verkrijgbaar is en lamivudine in de vorm van Epivir al in 1996 voor de EU is goedgekeurd, kon de firma informatie voorleggen uit eerdere onderzoeken van een combinatietherapie van beide stoffen.
De firma vergeleek bovendien de combinatietablet met de afzonderlijke toedieningsvormen van lamivudine of zidovudine bij 75 behandelingsnaïeve volwassenen en adolescenten (die nog geen hiv-behandeling hadden ondergaan).
De belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren de verandering van de hiv- concentratie in het bloed (de zogenoemde virale last) en de verandering in het aantal CD4 T-cellen in het bloed (CD4-celtelling) na 12 weken behandeling.
CD4-T-cellen zijn witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij de bestrijding van infecties, maar die door hiv worden gedood.
De firma onderzocht daarnaast de manier waarop de combinatietablet - in vergelijking met de afzonderlijke tabletten - door het lichaam wordt opgenomen.
Ter ondersteuning van haar aanbevelingen voor Combivir-doses bij kinderen, legde de firma informatie voor uit studies van lamivudine- en zidovudinegehaltes in het bloed van kinderen die de middelen afzonderlijk innamen.
Zij presenteerde ook informatie over de voorspelde concentraties van beide stoffen in het bloed van kinderen die deze gecombineerd in een tablet kregen toegediend.
Welke voordelen bleek Combivir tijdens de studies te hebben?
Combivir bleek effectief voor de verlaging van de virale last en de verhoging van het aantal CD4- cellen.
Uit eerdere onderzoeken bleek dat na een behandelingsduur tot een jaar een combinatietherapie met de twee werkzame stoffen, lamivudine en zidovudine, een daling van de virale last tot gevolg had en dat het aantal CD4-cellen in het bloed steeg.
Tijdens het nieuwe onderzoek kon zowel bij patiënten die Combivir innamen, als bij patiënten die de twee werkzame stoffen apart innamen, een vergelijkbare daling van de virale last worden vastgesteld.
Na 12 weken was de virale last met ruim 95% gedaald.
Bij beide groepen kon ook een vergelijkbare toename van het aantal CD4-cellen worden vastgesteld.
De combinatietablet werd op dezelfde manier door het lichaam geabsorbeerd als de afzonderlijke tabletten.
Bovendien leverden de aanbevolen doses Combivir bij kinderen vergelijkbare waarden van beide werkzame stoffen op als bij volwassenen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Combivir in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Combivir (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn diarree en misselijkheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Combivir.
Combivir mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor lamivudine, zidovudine of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Aangezien het middel zidovudine bevat, mag het ook niet worden gebruikt bij patiënten met een laag neutrofielengehalte (een type witte bloedcel) of met anemie (laag hemoglobinegehalte, het eiwit in rode bloedcellen dat de zuurstof door het lichaam transporteert).
Combivir mag niet in combinatie met een aantal andere geneesmiddelen worden ingenomen.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Net als bij andere anti-hiv-middelen kunnen patiënten die Combivir nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (met inbegrip van een infectie met hepatitis B of C) kunnen bij behandeling met Combivir een verhoogd risico lopen op leverbeschadiging.
Net als alle andere NRTI’ s kan Combivir ook melkzuuracidose veroorzaken (ophoping van melkzuur in het lichaam) en bij de baby’ s van moeders die Combivir tijdens de zwangerschap gebruikten, mitochondriale disfunctie (aantasting van de energieproducerende onderdelen in de cel waardoor problemen in het bloed kunnen ontstaan).
Waarom is Combivir goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Combivir groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van hiv-infectie, in 2/3 combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Combivir.
Overige informatie over Combivir:
De Europese Commissie heeft op 18 maart 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Combivir verleend aan Glaxo Group Ltd.
Deze vergunning werd op 18 maart 2003 en op 18 maart 2008 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Combivir.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Witte tot gebroken witte, capsulevormige filmomhulde tabletten met een breukgleuf en op beide zijden gegraveerd met “ GXFC3”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Combivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) infectie (zie rubriek 4.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV- infectie.
Combivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tabletten heel door te slikken zonder ze te breken.
Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank vermengd, waarna dit mengel onmiddellijk moet worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste30 kgr: de aanbevolen dosering van Combivir is tweemaal daags één tablet.
Kinderen met een lichaamsgewicht tussen de 21 en 30 kg: de aanbevolen (orale) dosering van Combivir is een halve tablet in de ochtend en een hele tablet in de avond.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg: de aanbevolen (orale) dosering van Combivir is tweemaal daags een halve tablet.
Het doseerschema voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 30 kg is voornamelijk gebaseerd op een farmacokinetisch model en wordt onderbouwd door gegevens uit klinische studies met de individuele componenten lamivudine en zidovudine.
Een farmacokinetische overdosering van zidovudine kan voorkomen, daarom is een nauwkeurige controle van de veiligheid bij deze patiënten nodig.
Indien gastro-intestinale intolerantie optreedt bij patiënten met een lichaamsgewicht van 21 tot 30 kg, kan een aangepast doseerschema van driemaal daags een halve tablet worden toegepast om de verdraagbaarheid te vergroten.
2 Combivir tabletten moeten niet worden gebruikt bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg, aangezien de dosering niet naar behoren kan worden aangepast aan het gewicht van het kind.
Bij deze patiënten wordt aangeraden lamivudine en zidovudine als aparte formuleringen te gebruiken in overeenstemming met de voorgeschreven doseervoorschriften voor de betreffende geneesmiddelen.
Voor deze patiëntengroep en voor patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken, zijn lamivudine en zidovudine als drank beschikbaar.
Indien de therapie met één van de actieve bestanddelen van Combivir moet worden stopgezet of een dosisreductie noodzakelijk is, zijn er afzonderlijke toedieningsvormen van lamivudine en zidovudine beschikbaar in de vorm van tabletten/capsules en drank.
Verminderde nierfunctie:
Lamivudine- en zidovudinespiegels nemen toe bij patiënten met een verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring.
Indien een aanpassing van de dosering nodig is wordt het derhalve aangeraden om bij deze patiënten (creatinineklaring ≤ 50 ml/min) lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen.
De arts wordt verwezen naar de afzonderlijke productinformatie van deze geneesmiddelen.
Verminderde leverfunctie:
Beperkte gegevens verkregen bij patiënten met cirrose wijzen op de mogelijkheid van cumulatie van zidovudine bij patiënten met verminderde leverfunctie wegens verminderde glucuronidering.
Gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis.
Aangezien het nodig kan zijn om de dosering van zidovudine aan te passen, wordt het aanbevolen om bij patiënten met een ernstige verminderde leverfunctie lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen.
De arts wordt verwezen naar de afzonderlijke productinformatie van deze geneesmiddelen.
Doseringsaanpassingen bij patiënten met hematologische bijwerkingen Indien het hemoglobinegehalte afneemt tot onder de 9 g/dl (5,59 mmol/l) of het aantal neutrofielen afneemt tot onder 1,0 x 109/l kan een aanpassing van de dosering van zidovudine nodig zijn (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Aangezien de dosering niet kan worden aangepast met Combivir dienen lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt.
De arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Dosering bij ouderen:
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar.
Het verdient echter aanbeveling extra voorzichtig te zijn in deze groep vanwege met de leeftijd samenhangende veranderingen, zoals de vermindering van de nierfunctie en veranderingen van hematologische parameters.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor lamivudine, zidovudine of voor (één van) de hulpstoffen.
Zidovudine dient niet aan patiënten gegeven te worden met een abnormaal laag aantal neutrofielen (< 0,75 x 109/l) of een abnormaal laag hemoglobinegehalte (< 7,5 g/dl of 4,65 mmol/l).
Derhalve is Combivir gecontraïndiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
In deze rubriek zijn de speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik opgenomen die relevant zijn voor lamivudine en zidovudine.
Er zijn geen aanvullende waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor het combinatieproduct Combivir.
Het wordt aanbevolen de afzonderlijke preparaten met lamivudine en zidovudine te gebruiken in gevallen waarin een doseringsaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 4.2).
De arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.
3 Het gelijktijdig gebruik van stavudine met zidovudine dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Opportunistische infecties:
Patiënten die Combivir of elke andere antiretrovirale therapie krijgen, blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie.
Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met HIV- infectie.
Transmissie van HIV:
Patiënten moeten erop worden gewezen dat niet is bewezen dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Combivir, het risico van transmissie van HIV naar anderen via seksueel contact of besmetting via bloed voorkomt.
De nodige voorzorgen moeten worden genomen.
Hematologische bijwerkingen:
Anemie, neutropenie en leukopenie (gewoonlijk secundair aan neutropenie) kunnen naar verwachting optreden bij patiënten die zidovudine ontvangen.
Deze bijwerkingen treden vaker op bij hogere doseringen zidovudine (1.200-1.500 mg/dag) en bij patiënten die vóór behandeling een slechte beenmergstatus bezitten, met name in het geval van een gevorderd stadium van de HIV-ziekte.
Hematologische parameters dienen daarom zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.3) bij patiënten die Combivir ontvangen.
Deze hematologische effecten worden gewoonlijk niet waargenomen voor de eerste vier tot zes weken van de behandeling.
Het verdient in het algemeen aanbeveling om bij patiënten met symptomatische HIV-ziekte in een gevorderd stadium gedurende de eerste drie maanden van de behandeling ten minste elke twee weken het bloed te controleren en vervolgens tenminste maandelijks.
Bij patiënten in een vroeg stadium van HIV– ziekte komen hematologische bijwerkingen weinig frequent voor.
Afhankelijk van de algemene conditie van de patiënt kan bloedonderzoek minder vaak worden uitgevoerd, bijv. eenmaal per één tot drie maanden.
Indien ernstige anemie of beenmergsuppressie optreedt tijdens de behandeling met Combivir, kan het noodzakelijk zijn om de dosering van zidovudine aan te passen.
Dit is ook het geval bij patiënten met een reeds bestaande beenmergdepressie, bijvoorbeeld hemoglobine < 9 g / dl (5,59 mmol/l) of < 1,0 x 109 neutrofielen/l (zie rubriek 4.2).
Aangezien de dosering niet kan worden aangepast met Combivir dienen lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt.
De arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Pancreatitis:
Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen bij patiënten die zijn behandeld met lamivudine of zidovudine.
Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende HIV-ziekte.
De behandeling met Combivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Lactaatacidose: lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis en zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside-analogen.
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn) niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).
Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.
Behandeling met nucleoside-analogen dient te worden onderbroken indien er sprake is van symptomatische hyperlactatemie, metabole/melkzuuracidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside analogen worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor 4 leverziekte en hepatische steatosis (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Mitochondriale disfunctie:
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken.
Er werden mitochondriale disfuncties gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside analogen.
De voornaamste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag).
Het is momenteel niet bekend of deze neurologische stoornissen tijdelijk of blijvend zijn.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of nucleotide-analogen, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moeten volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante tekenen en symptomen.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen om de verticale transmissie van HIV te voorkomen.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis juriveci pneumonia (vroeger bekend als Pneumocystis carinii pneumonia).
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Leverziekte:
Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van HIV en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de Zeffix samenvatting der productkenmerken (SmPC).
De veiligheid en doeltreffendheid van zidovudine kan niet worden vastgesteld bij patiënten met een onderliggend leverlijden.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Indien het gebruik van Combivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie gedurende vier maanden te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis.
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een 5 hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.
Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen.
Patiënten geïnfecteerd met het hepatitis-C-virus:
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5).
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aangezien Combivir lamivudine en zidovudine bevat, kunnen alle interacties die zijn waargenomen bij de afzonderlijke geneesmiddelen ook bij gebruik van Combivir optreden.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties met lamivudine is klein door een beperkt metabolisme en plasma- eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.
Zidovudine wordt primair geëlimineerd via hepatische conjugatie tot een inactieve geglucuronideerde metaboliet.
Geneesmiddelen die primair via de lever, en met name door middel van glucuronidering, worden geëlimineerd kunnen het metabolisme van zidovudine remmen.
De hieronder opgesomde interacties zijn niet volledig maar zijn representatief voor klassen van geneesmiddelen waarbij voorzichtigheid geboden is.
Bij de lamivudine en zidovudine metabolismen is CYP3A niet betrokken, waardoor interacties met geneesmiddelen die via dit systeem gemetaboliseerd worden (bijv.
PI's) niet waarschijnlijk lijken.
Interacties die relevant zijn voor lamivudine
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend met Combivir moet in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het kationentransportsysteem, zoals bijvoorbeeld trimethoprim.
Nucleoside-analogen (bijv. zidovudine, didanoside en zalcitabine) en andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de plasmaconcentraties van lamivudine door de trimethoprim-component; de sulfamethoxazol- component vertoont geen interactie.
Echter, aanpassing van de dosering van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2).
Lamivudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol.
Indien gelijktijdige toediening met co- trimoxazol is gerechtvaardigd, moeten de patiënten klinisch worden gevolgd.
Gelijktijdige toediening van Combivir met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis jiroveci pneumonia (vroeger bekend als Pneumocystis carinii pneumonia [PCP] en toxoplasmose moet worden vermeden.
Gelijktijdige toediening van Combivir met i. v. ganciclovir of foscarnet wordt niet aanbevolen.
6 Interacties die relevant zijn voor zidovudine
Beperkte gegevens laten zien dat na gelijktijdige toediening van zidovudine en rifampicine de AUC- waarde van zidovudine met 48% ± 34% afneemt.
De klinische relevantie hiervan is echter niet bekend.
Aanpassingen van de dosering zidovudine in deze situatie zijn nog niet formeel geëvalueerd.
Beperkte gegevens duiden erop dat probenecide de gemiddelde halfwaardetijd en de oppervlakte onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) van zidovudine verhoogt door afnem ende glucuronidering.
De renale uitscheiding van het glucuronide (en mogelijk ook van zidovudine zelf) is verlaagd in de aanwezigheid van probenecide.
Patiënten die beide geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op hematologische toxiciteit.
Er is melding gemaakt van lage fenytoïnebloedspiegels bij enkele patiënten, die zidovudine ontvingen, terwijl bij één patiënt een hoge spiegel werd vastgesteld.
Fenytoïne-spiegels dienen derhalve nauwkeurig gecontroleerd te worden bij patiënten die met Combivir en fenytoïne worden behandeld.
Farmacokinetische gegevens naar co-administratie wijzen erop dat atovaquone tabletten de klaring van zidovudine na orale toediening reduceert met als gevolg dat de AUC-waarde van zidovudine in het plasma met 35% ± 23% toeneemt.
Het werkingsmechanisme is onbekend en omdat hogere concentraties atovaquone kunnen worden bereikt met atovaquone suspensie, is het mogelijk dat grotere veranderingen in de AUC-waarden voor zidovudine geïnduceerd kunnen worden als atovaquone wordt toegediend als suspensie.
Gezien de beperkte beschikbare gegevens is de klinische relevantie hiervan onbekend.
Gelijktijdige toediening van valproïnezuur, fluconazol of methadon met zidovudine geeft een toename van de AUC-waarde van zidovudine en een overeenkomstige afname van de klaring van zidovudine.
Gezien de beperkte beschikbare gegevens is de klinische relevantie hiervan onbekend.
Als zidovudine gelijktijdig wordt gebruikt met valproïnezuur, fluconazol of methadon, dient de patiënt nauwlettend gecontroleerd te worden voor potentiële toxiciteit van zidovudine.
Zidovudine in combinatie met stavudine zijn antagonistisch in vitro, vandaar dat de gelijktijdige toepassing van stavudine met Combivir dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Exacerbatie van anemie als gevolg van ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakte van het regime om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog onbekend is.
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aangeraden als gevolg van een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Men dient te overwegen om zidovudine te vervangen in een antiretrovirale combinatietherapie als dit al is ingesteld.
Dit is met name van belang bij patiënten met een bekende anamnese van door zidovudine geïnduceerde anemie.
Gelijktijdige behandeling, en in het bijzonder acute behandeling, met potentieel nefrotoxische of myelosuppressieve geneesmiddelen (bijv. systemisch toegediend pentamidine, dapson, pyrimethamine, co-trimoxazol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine, vinblastine en doxorubicine) kan eveneens tot een verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine leiden.
Indien gelijktijdige behandeling met een van deze geneesmiddelen noodzakelijk is, dient bijzondere zorg te worden besteed aan het controleren van de nierfunctie en de hematologische parameters en dient, indien noodzakelijk, de dosering van een of meerdere geneesmiddelen te worden verlaagd.
Aangezien bij sommige patiënten tijdens therapie met Combivir opportunistische infecties kunnen blijven vóórkomen, kan gelijktijdige profylactische toepassing van antimicrobiële therapie worden overwogen.
Beperkte gegevens uit klinische studies duiden niet op een significant verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine in combinatie met co-trimoxazol (zie interactie-informatie hierboven betreffende lamivudine en cotrimoxazol), verneveld pentamidine, pyrimethamine en aciclovir in doseringen gebruikt voor profylaxe.
7 Clarithromycine tabletten reduceren de absorptie van zidovudine.
Dit kan vermeden worden door tussen de toediening van Combivir en clarithromycine ten minste een periode van twee uur te wachten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
De veiligheid van lamivudine tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar voor de behandeling met een combinatie van lamivudine en zidovudine bij mensen of dieren (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van zidovudine-monotherapie bij zwangere vrouwen, met vervolgbehandeling van hun pasgeboren kinderen, laat zien dat de mate van overdracht van HIV van moeder op foetus vermindert.
Echter, deze gegevens zijn niet beschikbaar voor lamivudine.
Bij de mens zijn lamivudine-concentraties in het serum van de baby bij de geboorte gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van het geneesmiddel door de placenta.
De bepaling van zidovudine- concentraties in het plasma gaf gelijkwaardige resultaten als deze waargenomen met lamivudine (zie rubriek 5.2).
Aangezien de actieve bestanddelen van Combivir de cellulaire DNA-replicatie kunnen remmen, is iedere toepassing, speciaal gedurende het eerste trimester van de zwangerschap, een potentieel risico voor de foetus.
Derhalve dient toediening van Combivir tijdens de zwangerschap alleen te worden beschouwd indien de te verwachten voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risico’ s.
Zwangere vrouwen die het gebruik van Combivir tijdens hun zwangerschap overwegen dienen van de bevindingen uit dierlijke carcinogeniciteits- en mutageniciteitsstudies op de hoogte te worden gesteld (zie rubriek 5.3).
Het is niet aangetoond dat zidovudine bij mannen de aantallen, morfologie of motiliteit van de spermatozoën beïnvloedt.
Borstvoeding:
Zowel lamivudine als zidovudine worden uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan die in het serum.
Het wordt aanbevolen dat moeders die Combivir gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding moeten geven om transmissie van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de HIV-ziekte met lamivudine en zidovudine alleen of in combinatie.
In veel van deze gevallen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan lamivudine, zidovudine, of de vele andere geneesmiddelen die worden toegepast bij de behandeling van de HIV-ziekte, of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces.
Aangezien Combivir lamivudine en zidovudine bevat, kunnen het type en de ernst van de bijwerkingen die geassocieerd zijn met een van de componenten van Combivir worden verondersteld.
Er is geen aanwijzing voor een aanvullende toxiciteit als gevolg van gelijktijdige toediening van de twee componenten.
Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).
8 Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Lamivudine:
Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100, ≤ 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000, ≤ 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10.000, ≤ 1/ 1.000) en zeer zelden (< 1/ 10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: hoesten, neusklachten
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels
Lever- en galaandoeningen Soms: verhoging van de leverenzymen (AST, ALT) Zelden: hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie, spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts
Zidovudine:
Het bijwerkingenpatroon lijkt voor volwassenen en adolescenten hetzelfde te zijn.
De meest ernstige 9 bijwerkingen omvatten anemie (waarvoor bloedtransfusies noodzakelijk kunnen zijn), neutropenie en leukopenie.
Deze treden vaker op bij hogere doseringen (1.200 tot 1.500 mg/ dag) en bij patiënten in een gevorderd stadium van HIV-ziekte (voornamelijk met een beenmerginsufficiëntie voor de aanvang van de behandeling) en met name bij patiënten met CD4-waarden < 100/ mm3 (zie rubriek 4.4).
De incidentie van neutropenie was eveneens verhoogd bij patiënten die bij het begin van de behandeling met zidovudine een gering aantal neutrofielen, een laag hemoglobinegehalte en een lage vitamine B12-spiegel hadden.
Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100, ≤ 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000, ≤ 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10.000, ≤ 1/ 1.000) en zeer zelden (< 1/ 10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie, neutropenie en leukopenie Soms: trombocytopenie en pancytopenie (met beenmerghypoplasie) Zelden: aplasie van de rode bloedcellen Zeer zelden: aplastische anemie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zelden: lactaatacidose in de afwezigheid van hypoxemie, anorexie
Psychische stoornissen Zelden: angst en depressie
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: duizeligheid Zelden: slapeloosheid, paresthesieën, slaperigheid, verlies van geestelijke scherpte, convulsies
Hartaandoeningen Zelden: cardiomyopathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: kortademigheid Zelden: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid Vaak: braken, buikpijn, diarree Soms: flatulentie Zelden: pigmentatie van de mucosa in de mond, aantasting van de smaak en dyspepsie, pancreatitis
Lever- en galaandoeningen Vaak: verhoogde bloedspiegels van de leverenzymen en bilirubine Zelden: leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: huiduitslag en pruritis Zelden: nagel- en huidpigmentatie, urticaria en transpireren
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Soms: myopathie 10 Nier- en urinewegaandoeningen Zelden: veranderd plaspatroon
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zelden: gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: malaise Soms: koorts, gegeneraliseerde pijn en asthenie Zelden: koude rillingen, pijn op de borst, een griepachtig syndroom
De beschikbare informatie van zowel placebogecontroleerde studies als open studies geeft aan dat de incidentie van misselijkheid en andere frequent gemelde klinische bijwerkingen steeds in de tijd vermindert gedurende de eerste paar weken van behandeling met zidovudine.
4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring opgedaan met overdosering van Combivir.
Er zijn geen specifieke symptomen of tekenen geïdentificeerd na acute overdosering met lamivudine of zidovudine, anders dan die worden genoemd als bijwerkingen.
Er waren geen gevallen met dodelijke afloop en patiënten herstelden.
In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd voor tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist.
Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis.
Hemodialyse en peritoneale dialyse blijken op de eliminatie van zidovudine een beperkt effect te hebben, maar wel de eliminatie van de glucuronide metaboliet te bevorderen.
Voor meer informatie dient de arts de afzonderlijke productinformatie van lamivudine en zidovudine te raadplegen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC– code:
J05AR01
Lamivudine en zidovudine zijn nucleoside-analogen die actief zijn tegen het HIV.
Bovendien is lamivudine actief tegen het hepatitis-B-virus (HBV).
Beide geneesmiddelen worden intracellulair gemetaboliseerd tot respectievelijk de actieve vormen, lamivudine 5’ -trifosfaat (TP) en zidovudine 5’ - TP.
Het belangrijkste werkingsmechanisme is “ chain termination” van het virale reverse transcriptase.
Lamivudine-TP en zidovudine-TP vertonen in vitro een selectieve remming tegen de HIV-1 en HIV-2 replicatie; lamivudine is ook actief tegen zidovudine-resistente isolaten van HIV.
Lamivudine, in combinatie met zidovudine, oefent een synergistische anti-HIV activiteit uit tegen klinische isolaten in celcultuur.
Lamivudineresistentie van het HIV-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V-aminozuur- verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT).
Deze variant komt voor zowel in vitro als bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie.
M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen een in vitro verlaagd viraal replicatievermogen.
In vitro studies geven aan dat zidovudine- resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine.
De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbepaald.
11 In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid).
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen.
De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit.
In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’ s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.
Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleoside-remmers.
Zidovudine en stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente HIV-1.
Abacavir blijft zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente HIV-1, die enkel de M184V-mutatie vertoont.
De M184V RT-mutant toont een minder dan viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine en zalcitabine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend.
In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de gebruikte methodologie variëren.
Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg-stamcellen in vitro.
De resistentie voor thymidine-analogen (waaronder zidovudine) is wel bekend en is te wijten aan de progressieve accumulatie van specifieke mutaties van het HIV-reverse transcriptase die kunnen gaan tot zes mutaties, ter hoogte van de codons 41, 67, 70, 210, 215 en 219.
De virussen verwerven een fenotypische resistentie voor de thymidine-analogen door de associatie van mutaties ter hoogte van de codons 41 en 215 of door accumulatie van minstens vier van de zes mutaties.
De typische mutaties voor de thymidine-analogen kunnen op zich alleen niet leiden tot een sterke kruisresistentie voor een ander nucleoside, vandaar de mogelijkheid om later om het even welke andere goed gekeurde reverse transcriptase remmer toe te dienen.
Er bestaan twee mutatieschema’ s die leiden tot een resistentie voor verschillende geneesmiddelen.
Het eerste wordt gekenmerkt door mutaties van het HIV-reverse transcriptase ter hoogte van de codons 62, 75, 77, 116 en 151.
Het tweede impliceert de T69S-mutatie, plus een insertie van zes basenparen op dezelfde positie.
Deze twee schema’ s leiden tot een fenotypische resistentie voor AZT, alsook voor alle andere goedgekeurde NRTI’ s.
Allebei deze schema’ s van multipele resistentie voor de nucleoside- analogen beperken in aanzienlijke mate de latere therapeutische opties.
Klinische ervaring
In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de HIV-1 virale lading en een toename van de CD4-cellen.
Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.
Lamivudine en zidovudine worden wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (NRTI’ s) of van andere klassen (PI’ s, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).
Antiretrovirale combinatie therapie die lamivudine bevat, is effectief bij zowel antiretrovirale naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.
Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine- resistente isolaten vertraagt bij individuen die nog geen antiretrovirale therapie hebben ontvangen.
Individuen die lamivudine en zidovudine krijgen met of zonder bijkomende antiretrovirale behandeling en die reeds M184V-mutante virussen vertonen, ondervinden ook een vertraging in het ontstaan van mutaties die leiden tot resistentie tegen zidovudine en stavudine (Thymidine Analogen Mutaties; TAM’ s).
12 De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het HIV voor lamivudine en zidovudine en de klinische respons voor lamivudine/ zidovudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.
Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van productkenmerken van Zeffix).
Echter, bij de behandeling van de HIV-infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine (in combinatie met andere anti-retrovirale middelen) doeltreffend bevonden.
Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die ook geïnfecteerd waren met HBV.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Lamivudine en zidovudine worden goed geabsorbeerd uit het spijsverteringskanaal.
De biologische beschikbaarheid van oraal toegediend lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80- 85% en tussen 60-70% voor zidovudine.
In een bioequivalentiestudie is Combivir vergeleken met gelijktijdige toediening van tabletten lamivudine 150 mg en tabletten zidovudine 300 mg.
Het effect van voedsel op de snelheid en de mate van absorptie is ook bestudeerd.
Bij nuchtere personen bleek Combivir bio-equivalent te zijn aan tabletten lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg.
Na toediening van een enkele dosis Combivir bij gezonde vrijwilligers bedroegen de gemiddelde (variabiliteitcoëfficiënt:
CV) Cmax waarden van lamivudine en zidovudine respectievelijk 1,6 µg/ ml (32%) en 2,0 µg/ ml (40%) en de overeenkomende waarden voor de AUC bedroegen respectievelijk 6,1 µg u/ ml (20%) en 2,4 µg u/ ml (29%).
De mediane tmax-waarden (spreiding) van lamivudine en zidovudine waren respectievelijk 0,75 (0,50-2,00) uur en 0,5 (0,25-2,00) uur.
Na toediening van Combivir aan personen die gelijktijdig voedsel tot zich namen en aan nuchtere personen bleek dat de mate van absorptie van lamivudine en zidovudine (AUCâ) en de geschatte halfwaardetijd gelijk was, ofschoon de absorptiesnelheid (Cmax en tmax) was vertraagd.
Op grond van deze gegevens kan Combivir zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Het is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet waarschijnlijk dat dit het therapeutische effect verandert.
Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch- chemische en farmacokinetische eigenschappen, en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten fijnmaakt, 100% ervan vermengt en onmiddellijk inneemt.
Distributie:
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine en zidovudine respectievelijk 1,3 en 1,6 l/ kg te zijn.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma- eiwit albumine (< 36% aan serumalbumine in in-vitro studies).
De plasma-eiwitbinding van zidovudine bedraagt 34% tot 38%.
Interacties als gevolg van verdringing op de receptorbindingsplaats worden niet verwacht bij Combivir.
Gegevens laten zien dat lamivudine en zidovudine in het centraal zenuwstelsel (CNS) doordringen en de cerebrospinale vloeistof (CSF) bereiken.
De gemiddelde verhouding CSF/ serum lamivudine- en zidovudineconcentraties 2-4 uur na orale toediening is respectievelijk ongeveer 0,12 en 0,5.
De werkelijke mate van CNS-doordringing van lamivudine of de relatie met klinische effectiviteit is onbekend.
Metabolisme:
Metabolisme van lamivudine levert slechts een geringe bijdrage aan de eliminatie.
Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd via renale excretie uitgescheiden.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de lage plasma-eiwitbinding.
13 Het 5'-glucuronide van zidovudine is de belangrijkste metaboliet in zowel plasma als in urine en bedraagt ongeveer 50 tot 80% van de toegediende dosis, die renaal uitgescheiden wordt.
Na intraveneuze toediening is 3'amino-3'-deoxythymidine (AMT) aangetoond als metaboliet van zidovudine.
Eliminatie:
De waargenomen eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur.
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/ uur/ kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt (> 70%) via organisch kationentransport.
Studies met patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een gestoorde nierfunctie.
Aanpassing van de dosering is vereist indien de creatinineklaring ≤ 50 ml/ min is (zie rubriek 4.2).
Uit studies met intraveneus toegediend zidovudine blijkt dat de gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijd 1,1 uur is en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/ min/ kg.
De renale klaring van zidovudine wordt geschat op 0,34 l/ h/ kg, hetgeen erop wijst dat glomerulaire filtratie en actieve tubulaire excretie in de nier plaatsvindt.
Bij patiënten met een gevorderde nierfunctiestoornis nemen de zidovudine-concentraties toe.
Farmacokinetiek bij kinderen:
Bij kinderen vanaf een leeftijd van 5-6 maanden is het farmacokinetische profiel van zidovudine gelijk aan dat van volwassenen.
Zidovudine wordt goed geabsorbeerd vanuit de darm en is bij alle doseringsniveaus bestudeerd bij volwassenen en kinderen.
De biologische beschikbaarheid was tussen de 60-74% met een gemiddelde van 65%.
Cssmax – waarden waren 4,45 µM (1,19 µg/ ml) na een dosering van 120 mg zidovudine (in oplossing)/ m2 lichaamsoppervlakte en 7,7 µM (2,06 µg/ ml) bij 180 mg/ m2 lichaamsoppervlakte.
Doseringen van 180 mg/ m2 viermaal daags bij kinderen gaf een vergelijkbare systemische blootstelling (24 uur AUC 40,0 uur µM of 10,7 uur µg/ ml) als doseringen van 200 mg zesmaal daags bij volwassenen (40,7 uur µM of 10,9 uur µg/ ml).
Bij zes met HIV-geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 2-13 jaar, werd zidovudine- plasmafarmacokinetiek onderzocht terwijl de personen 120 mg/ m2 zidovudine driemaal daags kregen en nogmaals nadat dit was gewijzigd in 180 mg/ m2 tweemaal daags.
De systemische belastingen (dagelijkse AUC en Cmax) in plasma van het tweemaal daagse schema leken equivalent aan die van identieke totale dagelijkse dosering verdeeld over drie doseringen (Bergshoeff, 2004).
In het algemeen is de lamivudine-farmacokinetiek bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen.
De absolute biologische beschikbaarheid (ongeveer 55-65%) was echter verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Bovendien waren de waarden van de systemische klaring hoger bij jongere kinderen en namen deze af met de leeftijd, zodanig dat rond de 12-jarige leeftijd de waarden voor volwassenen werden benaderd.
Vanwege deze verschillen is de aanbevolen dosering voor lamivudine bij kinderen (in de leeftijd ouder dan drie maanden en met een lichaamsgewicht lager dan 30 kg) 4 mg/ kg tweemaal daags.
Deze dosering zal een gemiddelde AUC0-12 bereiken variërend van ongeveer 3.800 tot 5.300 ng uur/ ml.
Recente bevindingen wijzen erop dat de blootstelling bij kinderen jonger dan 6 jaar mogelijk met 30% is verlaagd ten opzichte van andere leeftijdsgroepen.
Aanvullende gegevens over dit fenomeen worden afgewacht.
Op dit ogenblik wijzen de beschikbare gegevens er niet op dat lamivudine in deze leeftijdsgroep minder werkzaam is.
Farmacokinetiek tijdens de zwangerschap:
De farmacokinetiek van lamivudine en zidovudine tijdens de zwangerschap is gelijk aan die van niet zwangere vrouwen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De klinisch relevante effecten van gelijktijdige toediening van lamivudine en zidovudine zijn anemie, neutropenie en leukopenie.
Lamivudine en zidovudine zijn niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonden, zoals vele nucleoside-analogen, activiteit in in vitro tests bij zoogdieren, zoals de lymfoomtest bij de muis.
Lamivudine was niet genotoxisch bij doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40- 14 50 maal hoger dan de klinische plasmaconcentraties.
Bij muizen zijn tijdens in vivo micronucleus studies met herhaalde orale toediening van zidovudine-clastogene effecten waargenomen.
In lymfocyten uit perifeer bloed van Aids-patiënten die zidovudine hadden ontvangen werden hogere aantallen chromosoombreuken waargenomen.
Een vooronderzoek heeft aangetoond dat zidovudine wordt ingebouwd in het nucleair DNA van leukocyten van volwassenen, inclusief zwangere vrouwen, die zidovudine innemen als behandeling van HIV-1 infectie of ter preventie van moeder/ kindtransmissie.
Zidovudine werd ook ingebouwd in het DNA van leukocyten uit navelstrengbloed van kinderen van met zidovudine behandelde moeders.
Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen.
Deze studie toonde aan dat, bij foetussen die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld.
De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
De carcinogene potentie van de combinatie van lamivudine en zidovudine is niet onderzocht.
In langdurige orale carcinogeniteitsstudies in ratten en muizen bleek lamivudine geen carcinogene potentie te bezitten.
In carcinogeniteitstesten met oraal toegediend zidovudine bij muizen en ratten werden laat verschijnende vaginale epitheliale tumoren gezien.
In een daaropvolgende intravaginale carcinogeniteitsstudie bij knaagdieren werd de hypothese bevestigd dat vaginale tumoren het resultaat zijn van een langdurige lokale blootstelling van het vaginaal epitheel aan niet gemetaboliseerd zidovudine in de urine.
Er werden geen andere zidovudine-gerelateerde tumoren gezien in beide geslachten van deze species.
Bovendien zijn er twee transplacentale carcinogeniteitsstudies uitgevoerd bij muizen.
In een studie, opgezet door het Amerikaanse Nationale Kankerinstituut, werden de maximaal verdraagbare doses zidovudine toegediend aan zwangere muizen gedurende dag 12 tot dag 18 van de draagtijd.
In het nageslacht dat werd blootgesteld aan de hoogste doses (420 mg/ kg geboortegewicht) werd één jaar na de geboorte een verhoogde incidentie van tumoren waargenomen in de longen, lever en het vrouwelijke voortplantingssysteem.
In een tweede carcinogeniteitsstudie werden muizen in de prenatale fase gedurende 24 maanden blootgesteld aan zidovudine in doseringen tot 40 mg/ kg te beginnen voor de geboorte, vanaf de tiende dag van de zwangerschap.
De aan de behandeling gerelateerde bevindingen beperkten zich tot laat verschijnende epitheliale tumoren van de vagina die met eenzelfde incidentie en op hetzelfde moment verschenen als die in de standaard carcinogeniteitsstudie na orale toediening.
De tweede studie gaf derhalve geen duidelijkheid over een transplacentale carcinogene werking van zidovudine.
Er kan worden geconcludeerd dat, aangezien de verhoogde incidentie van tumoren in de eerste carcinogeniteitsstudie een hypothetisch risico met zich meebrengt, dit dient te worden afgewogen tegen het bewezen therapeutisch voordeel.
In reproductietoxiciteitsstudies heeft lamivudine bewezen, bij een relatief lage systemische belasting, vergelijkbaar met die bij de mens, een toename te veroorzaken in vroege embryonale letaliteit bij konijnen maar niet bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische belasting.
Zidovudine had dezelfde effecten in beide species maar alleen bij zeer hoge systemische belasting.
Lamivudine blijkt in dierstudies niet teratogeen te zijn.
In een studie bij ratten veroorzaakte een voor de moeder toxische dosis zidovudine een toename van de incidentie van foetale misvormingen tijdens de organogenese.
Er was geen aanwijzing dat er bij lagere doses foetale misvormingen werden waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS 15 6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: microkristallijne cellulose (E460) natriumzetmeelglycollaat colloïdaal siliciumdioxide magnesiumstearaat
Tabletomhulling: hypromellose (E464) titaandioxide (E171) macrogol 400 polysorbaat 80
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met sluitzegel bevattende ondoorschijnende PVC/ aluminium blisterverpakkingen of witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) fles met een kinderveilige sluiting.
Elke verpakking bevat 60 filmomhulde tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 058/ 001 EU/ 1/ 98/ 058/ 002
16 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
18 maart 2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
17 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
18 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Operations U. K.
Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Hertforshire SG120DJ Verenigd Koninkrijk
of
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. ul.
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
• ANDERE VOORWAARDEN
PSUR:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient om de drie jaar Periodic Safety Update Reports in te dienen.
Farmacovigilantiesysteem De vergunninghouder dient zich ervan te overtuigen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals omschreven in versie 6.2 van module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application (aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen), in gebruik is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen voert de studies en de geneesmiddelenbewaking uit die gedetailleerd zijn beschreven in het geneesmiddelenbewakingsplan, dat is overeengekomen in versie 01 van het risicomanagementplan (RMP) gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen en alle daaropvolgende, door CHMP goedgekeurde, updates van het RMP.
19 Conform de CHMP richtlijn over risicomanagmentsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet een geupdate RMP worden ingediend op dezelfde tijd als de eerstvolgende PSUR.
Bovendien, moet een geupdate RMP worden ingediend: • Wanneer nieuwe informatie is ontvangen die een mogelijke invloed heeft op de huidige veiligheidsspecificatie, het geneesmiddelenbewakingsplan of de risicovermijdende activiteiten. • Binnen 60 dagen na het verstrijken van een belangrijke (geneesmiddelenbewakings- of riscovermijdende-) mijlpaal. • Op verzoek van de EMEA.
20 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
21 A.
ETIKETTERING
22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine 300 mg zidovudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
23 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 058/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
combivir
24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLES ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine 300 mg zidovudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
25 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 058/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine 300 mg zidovudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
27 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 058/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
combivir
28 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
29 B.
BIJSLUITER
30 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Combivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1) Wat is Combivir en waarvoor wordt het gebruikt 2) Wat u moet weten voordat u Combivir inneemt 3) Hoe wordt Combivir ingenomen 4) Mogelijke bijwerkingen 5) Hoe bewaart u Combivir 6) Aanvullende informatie
1.
WAT IS COMBIVIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Combivir behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook wel bekend als antiretrovirale middelen, die nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) worden genoemd.
Deze worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV-infectie).
Combivir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties bij patiënten die meer wegen dan 14 kg.
Combivir vermindert het aantal HIV-virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt ervoor dat ze op een laag niveau blijven.
Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.
CD4-cellen zijn een bepaald soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het gezond houden van het immuunsysteem, hetgeen helpt bij het bestrijden van infecties.
Het is aangetoond dat Combivir het risico op voortgang van de ziekte vermindert.
De reactie op behandeling met Combivir varieert per patiënt.
Uw arts zal de doeltreffendheid van uw behandeling controleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U COMBIVIR INNEEMT
Neem Combivir niet in
− als u overgevoelig (allergisch) bent voor lamivudine of zidovudine of voor één van de andere bestanddelen van Combivir tabletten − als u een zeer laag aantal rode bloedcellen (ernstige anemie) of een zeer laag aantal witte bloedcellen (neutropenie) hebt
Indien u twijfelt, vraag het dan aan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Combivir
− Bespreek het gebruik van Combivir met uw arts als u een nier- of leverziekte heeft om er zeker van te zijn dat u de juiste doses van de werkzame bestanddelen in Combivir krijgt toegediend.
31 − Het is belangrijk dat u uw arts al uw klachten vertelt, zelfs als u denkt dat ze niets met de HIV- infectie te maken hebben.
Uw arts kan dan besluiten lamivudine of zidovudine als aparte geneesmiddelen voor te schrijven, in plaats van Combivir.
− Anemie (weinig rode bloedcellen) en neutropenie/ leukopenie (weinig witte bloedcellen) kunnen optreden binnen vier-zes weken ten gevolge van behandeling met zidovudine, één van de actieve bestanddelen in Combivir.
In geval van een zeer sterke verlaging van de bloedcellen kan uw arts de behandeling met Combivir stoppen.
Dit is vaker voorgekomen bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte en bij hogere doseringen zidovudine dan de dosering in Combivir.
Om het aantal rode en witte bloedcellen te controleren zal uw arts regelmatig bloed laten afnemen.
Deze bijwerking komt zelden voor in een vroege fase van de HIV-ziekte en bloedtesten kunnen dan minder vaak worden uitgevoerd.
− Indien u ribavirine en zidovudine samen gebruikt, kan dit anemie veroorzaken of verergeren.
Neem contact op met uw arts als u symptomen van anemie waarneemt (zoals vermoeidheid en kortademigheid).
Uw arts zal u adviseren of u dient te stoppen met het gebruik van Combivir.
- De groep van geneesmiddelen waartoe Combivir behoort (NRTI’ s) kan een aandoening
veroorzaken die lactaatacidose wordt genoemd, samengaand met een vergrote lever.
Als lactaatacidose optreedt, ontwikkelt het zich meestal pas na een paar maanden behandeling.
Diepe en snelle ademhaling, slaperigheid en niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken en maagpijn kunnen duiden op het ontstaan van lactaatacidose.
Deze zeldzame maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij sterk overgewicht.
Als u al een leveraandoening hebt, loopt u een groter risico deze aandoening te ontwikkelen.
Tijdens uw behandeling met Combivir zal uw arts u regelmatig controleren op mogelijke tekenen van de ontwikkeling van lactaatacidose.
- Bij patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie ontvangen kan een herverdeling,
ophoping of verlies van lichaamsvet voorkomen.
Neem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.
- Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische
infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
- Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.
Patiënten met een
chronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op een ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor het nodig kan zijn om bloed te nemen om de leverfunctie te controleren.
− Als u een chronische hepatitis-B-infectie hebt moet u uw behandeling niet stoppen zonder instructies van uw arts omdat de hepatitis dan terug kan keren.
Deze terugkeer van de hepatitis kan ernstiger zijn naarmate de leveraandoening ernstiger is.
− U zult Combivir elke dag moeten gebruiken.
Combivir helpt uw toestand onder controle te houden en stelt voortschrijding van het ziekteproces uit, maar geneest de HIV-infectie niet.
U kunt nog steeds andere infecties en andere ziekten, die verband houden met de HIV-ziekte, oplopen.
Daarom moet u regelmatig contact houden met uw arts.
Stop niet met gebruiken van uw geneesmiddel zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
32 − Het is niet gebleken dat de behandeling met Combivir het risico van besmetting van anderen door onbeschermd seksueel contact of bloedoverdracht (bijvoorbeeld bloedtransfusies of het delen van naalden) doet afnemen.
U moet de juiste voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen.
− Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Gebruik van Combivir met andere geneesmiddelen Het is belangrijk uw arts in te lichten als u andere geneesmiddelen gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift nodig was.
Deze geneesmiddelen kunnen de werking van Combivir beïnvloeden of Combivir kan de werking van deze geneesmiddelen beïnvloeden.
Combivir mag niet gelijktijdig worden gegeven met hoge doses van co-trimoxazol of injecties van ganciclovir of foscarnet omdat lamivudine, één van de werkzame bestanddelen in Combivir, de werking van deze middelen kan beïnvloeden.
Combivir mag ook niet gelijktijdig worden gebruikt met stavudine omdat zidovudine, het andere werkzame bestanddeel in Combivir, de werking van dit geneesmiddel kan verminderen.
Zidovudine kan een reactie geven met de volgende geneesmiddelen, waardoor de bijwerkingen erger kunnen worden:
Fenytoïne, probenecide, rifampicine, atovaquone, valproïnezuur, methadon, dapson, pentamidine, pyrimethamine, co-trimoxazol, flucanozol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, clarithromycine, vincristine, vinblastine en doxorubicine.
Zwangerschap en borstvoeding
Indien u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, moet u contact opnemen met uw arts om de mogelijke bijwerkingen te bespreken als ook de voordelen en de risico’ s voor u en uw kind van uw antiretrovirale therapie.
Indien u Combivir heeft ingenomen tijdens uw zwangerschap kan uw arts u vragen regelmatig een bezoek af te leggen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Deze bezoeken kunnen een bloedonderzoek inhouden en andere diagnostische testen.
Bij kinderen wier moeder nucleoside- en nucleotide-analogen heeft ingenomen tijdens de zwangerschap, is het voordeel van het verminderde risico om de HIV-infectie op te lopen groter dan het risico van de bijwerkingen.
Indien u borstvoeding geeft, raadpleeg uw arts alvorens enig geneesmiddel in te nemen.
Combivir wordt niet aanbevolen terwijl u borstvoeding geeft.
Er wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding mogen geven om besmetting van HIV te voorkomen.
33 3.
HOE WORDT COMBIVIR INGENOMEN?
Volg bij het gebruik van Combivir nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Neem de Combivir tabletten in met een flinke slok water.
De tabletten mogen met of zonder maaltijd worden ingenomen.
Als u de tabletten echt niet kunt doorslikken, dan kunt u de tabletten fijnmaken, en vermengd met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank en het na het vermengen onmiddellijk innemen.
De gebruikelijke dosering Combivir voor volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste 30 kg is tweemaal per dag één hele tablet.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht tussen 21 en 30 kg is de aanbevolen dosering van Combivir een halve tablet in de ochtend en een hele tablet in de avond.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg is de aanbevolen dosering Combivir tweemaal per dag een halve tablet.
Neem iedere dosis Combivir in met een tussenliggende periode van ongeveer 12 uur.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg wordt aanbevolen om lamivudine en zidovudine als aparte geneesmiddelen in te nemen in overeenstemming met de voorgeschreven doseringvoorschriften voor de betreffende geneesmiddelen.
Een drank is beschikbaar voor zowel lamivudine als voor zidovudine voor de behandeling van patiënten die geen tabletten kunnen innemen.
Als uw arts de dosis Combivir wil verminderen, bijvoorbeeld omdat u een nierprobleem heeft, kan hij lamivudine en zidovudine als aparte geneesmiddelen voorschrijven.
Deze aparte geneesmiddelen zijn beschikbaar als tabletten en drank.
Wat u moet doen als u meer van Combivir heeft ingenomen dan u zou mogen Het per ongeluk innemen van teveel tabletten geeft waarschijnlijk geen ernstige problemen.
U moet het echter aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerste hulp afdeling van een ziekenhuis voor verder advies.
Wat u moet doen als u Combivir vergeet te gebruiken Als u bent vergeten uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt.
De volgende tablet neemt u in op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Combivir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking wordt veroorzaakt door Combivir, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of het gevolg zijn van de HIV-ziekte.
Daarom is het erg belangrijk veranderingen in uw toestand aan uw arts te vertellen.
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.
Dit omvat verlies van vet in de benen, armen en het gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en de gezondheidseffecten op lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet gekend.
34 Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoogde melkzuur- en suikerspiegels veroorzaken in het bloed alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers:
Hoofdpijn en misselijkheid.
Vaak voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij 1 tot 10 gebruikers op elke 100:
Braken, buikpijn, diarree, verhoging van bepaalde leverenzymen, gewrichtspijn, spierpijn en andere spierklachten, duizeligheid, vermoeidheid, moeilijk slapen, haaruitval, anemie (weinig rode bloedcellen) en neutropenie (weinig witte bloedcellen).
Als het aantal rode bloedcellen verminderd is, kunt u zich moe voelen of snel buiten adem zijn.
Een vermindering van het aantal witte bloedcellen kan ervoor zorgen dat u gevoeliger bent voor infecties.
Soms voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij 1 tot 100 gebruikers op elke 1.000:
Winderigheid, kortademigheid, huiduitslag (roodheid, zwelling en jeuk), koorts, algemene kwalen en pijnen en vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die belangrijk zijn voor de stolling).
Als u weinig bloedplaatjes heeft kan het u opvallen dat u snel blauwe plekken krijgt.
Zelden voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij 1 tot 10 gebruikers op elke 10.000:
Hoesten, neusklachten, vlekkerige kleurveranderingen in de mond, brandend maagzuur, pijn in de borst (dit duidt mogelijkerwijs op een hartspierziekte genaamd cardiomyopathie), afbraak van spierweefsel, leveraandoeningen zoals vergrote lever, vervette lever, ontsteking van de lever (hepatitis) en ontsteking van de alvleesklier, kleurveranderingen van de nagels en huid, transpiratie, grieperig gevoel, slaperigheid, vaker moeten urineren, vergrote borsten bij mannen, pijn in de borstkas, koude rillingen, verlies van eetlust, smaakveranderingen, tinteling in de benen, toevallen, moeite met concentreren, depressie, angstig gevoel, verhoging van het melkzuur in het lichaam bekend als melkzuuracidose (zie Wees extra voorzichtig met Combivir).
Terwijl de meeste gemelde bijwerkingen zowel na toediening van lamivudine-tabletten als van zidovudine-tabletten kunnen optreden, zijn er een aantal bijwerkingen die alleen na toediening van één van de werkzame bestanddelen van Combivir kunnen optreden.
Uw arts kan daarom besluiten dat u beter kunt stoppen met Combivir en lamivudine en zidovudine als aparte geneesmiddelen gaat gebruiken.
Hierdoor kan uw arts de dosering van de werkzame bestanddelen variëren of de behandeling met één van de werkzame bestanddelen stopzetten als men verwacht dat hierdoor de bijwerkingen verminderen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U COMBIVIR
Bewaren beneden 30ºC.
Gebruik Combivir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na “ EXP. :”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Combivir buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
35 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Combivir
- De werkzame bestanddelen zijn 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.
- De andere bestanddelen zijn:
- tabletkern: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycollaat (glutenvrij),
magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide
- tabletomhulling: hypromellose, titaandioxide (E171), macrogol 400 en polysorbaat 80
Hoe ziet Combivir er uit en wat is de inhoud van de verpakking Combivir filmomhulde tabletten worden geleverd in verzegelde blisterverpakkingen met 60 tabletten.
Het zijn witte tot gebroken witte, capsulevormige tabletten met een breukgleuf die aan beide zijden zijn gemerkt met de code GXFC3.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Herts SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
of
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. ul.
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen
36 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.
Tel: + 4021 3028 208 www. gsk. ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
37 Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com
Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: +46 (0) 8 638 93 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk. com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
38