European Medicines Agency
EMEA/H/C/262
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ENBREL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Enbrel?
Enbrel is een geneesmiddel dat de werkzame stof etanercept bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van flesjes met een poeder dat moet worden opgelost voor injectie, of in de vorm van voorgevulde spuiten met een oplossing voor injectie.
Elk(e) flesje of spuit bevat 25 of 50 mg etanercept.
Wanneer wordt Enbrel voorgeschreven?
Enbrel is een ontstekingsremmend middel.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende aandoeningen: • matige tot ernstige reumatoïde artritis (een aandoening van het immuunsysteem die aanleiding geeft tot ontsteking van de gewrichten) bij volwassenen.
Enbrel wordt gebruikt in combinatie met methotrexaat (een geneesmiddel dat inwerkt op het immuunsysteem) bij volwassenen met een matige tot ernstige ontsteking die niet adequaat reageerden op andere behandelingen.
Enbrel kan ook afzonderlijk gebruikt worden als methotrexaat niet geschikt is voor de patiënt.
Het kan ook gebruikt worden bij patiënten met ernstige reumatoïde artritis die nooit eerder methotrexaat genomen hebben; • polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (een zeldzame kinderziekte die ontsteking van veel gewrichten veroorzaakt) bij kinderen van 4 tot 17 jaar die niet goed gereageerd hebben op of geen methotrexaat kunnen nemen; • psoriatische artritis (een ziekte die rode, schilferige vlekken op de huid en ontsteking van de gewrichten veroorzaakt) bij volwassenen die niet goed gereageerd hebben op andere behandelingen; • ernstige spondylosis ankylopoietica (een ziekte die ontsteking van de gewrichten van de wervelkolom veroorzaakt) bij volwassenen die niet adequaat gereageerd hebben op andere behandelingen; • matige tot ernstige plaque psoriasis (een ziekte die rode, schilferige vlekken op de huid veroorzaakt) bij volwassenen en ernstige chronische (langdurige) plaque psoriasis bij kinderen vanaf acht jaar.
Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die niet hebben gereageerd op andere geneesmiddelen dan wel geen andere geneesmiddelen voor deze aandoening kunnen nemen.
Raadpleeg voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe wordt Enbrel gebruikt?
Een behandeling met Enbrel mag alleen worden ingesteld onder toezicht van een gespecialiseerde arts met ervaring in de diagnosestelling en behandeling van de aandoeningen die met Enbrel behandeld worden.
Enbrel wordt via een onderhuidse injectie toegediend.
De gebruikelijke aanbevolen dosis voor volwassenen bedraagt 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Bij psoriasis kan tweemaal per week 50 mg worden toegediend, en dit gedurende ten hoogste 12 weken.
Bij kinderen hangt de dosis af van het lichaamsgewicht.
De patiënt of verzorger mag de injectie zelf toedienen als hij of zij hiervoor de gepaste training heeft gekregen.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Patiënten die met Enbrel worden behandeld, moeten een speciale patiëntenkaart krijgen met alle belangrijke veiligheidsinformatie over het geneesmiddel.
Hoe werkt Enbrel?
De werkzame stof in Enbrel, etanercept, is een eiwit dat ontwikkeld werd om de activiteit te blokkeren van een chemische boodschapper in het lichaam, de tumornecrosefactor (TNF).
Hiervan worden grote hoeveelheden teruggevonden bij patiënten met de aandoeningen die behandeld worden met Enbrel.
Etanercept blokkeert TNF, waardoor de ontsteking vermindert en andere symptomen van de aandoeningen verbeteren.
Etanercept wordt gemaakt met behulp van de zogenaamde ‘ recombinante DNA-technologie’: in een cel wordt een gen ingebracht (DNA), waarna de cel etanercept kan produceren.
Hoe is Enbrel onderzocht?
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in vijf grote studies naar reumatoïde artritis waarbij ongeveer 2 200 patiënten betrokken waren en die drie maanden tot twee jaar geduurd hebben.
In drie studies werd Enbrel vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling) bij patiënten die in het verleden geneesmiddelen tegen artritis genomen hadden.
In een van deze studies (89 patiënten) werden de effecten van Enbrel in combinatie met methotrexaat onderzocht.
In de vierde studie werd Enbrel vergeleken met methotrexaat bij 632 patiënten die voordien geen methotrexaat genomen hadden.
In de vijfde studie werd de werkzaamheid van Enbrel, methotrexaat en een combinatie van beide vergeleken bij 686 patiënten.
In alle studies was de verbetering van de symptomen van artritis de voornaamste graadmeter van de werkzaamheid.
Enbrel werd vergeleken met een placebo bij 51 kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, bij 205 volwassenen met psoriatische artritis, bij 357 volwassenen met spondylitis ankylopoietica, en bij 1 263 volwassenen en 211 kinderen met plaque psoriasis.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de wijziging van de symptomen na drie tot vier maanden.
Welke voordelen bleek Enbrel tijdens de studies te hebben?
Globaal genomen vertoonde in de studies naar reumatoïde artritis ongeveer twee derde van de patiënten die Enbrel kregen een vermindering van de symptomen met 20% of meer na drie maanden.
Van de patiënten die een placebo kregen, was dat maar 23 tot 33%.
In de studie bij de patiënten die voordien geen methotrexaat genomen hadden, vertoonden diegenen die tweemaal per week 25 mg Enbrel gekregen hadden na 12 en 24 maanden minder gewrichtsschade dan degenen die alleen methotrexaat genomen hadden.
In de vijfde studie bleek Enbrel alleen of in combinatie met methotrexaat een hogere werkzaamheid te hebben dan methotrexaat alleen.
Voor alle andere onderzochte aandoeningen gaf Enbrel een sterkere verbetering van de symptomen dan een placebo.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Enbrel in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Enbrel (vastgesteld bij meer dan een op de tien patiënten) zijn reacties op de plaats van de injectie (waaronder bloedingen, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling), infecties (inclusief verkoudheden, longontsteking, blaasontsteking en huidontstekingen).
Patiënten die ernstige infecties ontwikkelen, moeten de behandeling met Enbrel staken.
Bij volwassenen en kinderen werden dezelfde bijwerkingen vastgesteld.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Enbrel.
Enbrel mag niet gebruikt worden bij mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor etanercept of een van de andere bestanddelen van het middel.
Enbrel mag niet gebruikt worden bij patiënten die lijden aan sepsis (ernstige bloedinfectie) of het risico lopen sepsis te ontwikkelen, of bij 2/3 patiënten met infecties.
Voordat Enbrel toegediend wordt moeten artsen nagaan of de patiënt vrij is van infectie(ziekten), waaronder tuberculose.
Waarom is Enbrel goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat de voordelen van Enbrel groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoietica en plaque psoriasis.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Enbrel.
Overige informatie over Enbrel:
De Europese Commissie heeft op 3 februari 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Enbrel verleend aan de firma Wyeth Europa Ltd.
De handelsvergunning werd op 3 februari 2005 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Enbrel.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
EU-Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/99/126/001
Enbrel
25 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (25 mg/ml)
4 flacons + 4 voorgevulde injectiespuiten + 8 doekjes
EU/1/99/126/002
Enbrel
25 mg
Poeder voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas)
4 flacons + 8 doekjes
EU/1/99/126/003
Enbrel
25 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (25 mg/ml)
4 flacons + 4 voorgevulde injectiespuiten + 4 naalden + 4 flacon-hulpstukken + 8 doekjes
EU/1/99/126/004
Enbrel
25 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (25 mg/ml)
8 flacons + 8 voorgevulde injectiespuiten + 8 naalden + 8 flacon-hulpstukken + 16 doekjes
EU/1/99/126/005
Enbrel
25 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (25 mg/ml)
24 flacons + 24 voorgevulde injectiespuiten + 24 naalden + 24 flacon-hulpstukken + 48 doekjes
EU/1/99/126/006
Enbrel
50 mg
Poeder voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas)
2 flacons + 4 doekjes
EU/1/99/126/007
Enbrel
50 mg
Poeder voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas)
4 flacons + 8 doekjes
EU/1/99/126/008
Enbrel
50 mg
Poeder voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas)
12 flacons + 24 doekjes
EU/1/99/126/009
Enbrel
50 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (50 mg/ml)
2 flacons + 2 voorgevulde injectiespuiten + 2 naalden + 2 flacon-hulpstukken + 4 doekjes
EU/1/99/126/010
Enbrel
50 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (50 mg/ml)
4 flacons + 4 voorgevulde injectiespuiten + 4 naalden + 4 flacon-hulpstukken + 8 doekjes
1/2 EU/1/99/126/011
Enbrel
50 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (50 mg/ml)
12 flacons + 12 voorgevulde injectiespuiten + 12 naalden + 12 flacon-hulpstukken + 24 doekjes
EU/1/99/126/012
Enbrel
25 mg
poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebuik bij kinderen
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (25 mg/ml)
4 flacons + 4 voorgevulde injectiespuiten + 8 lege injectiespuiten + 20 naalden + 24 alcohol gedrenkte doekjes
EU/1/99/126/013
Enbrel
25 mg
Oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
Subcutaan gebruik
voorgevulde injectiespuit (glas)
0,5 ml (50 mg/ml)
4 voorgevulde injectiespuiten + 8 alcohol gedrenkte doekjes
EU/1/99/126/014
Enbrel
25 mg
Oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
Subcutaan gebruik
voorgevulde injectiespuit (glas)
0,5 ml (50 mg/ml)
8 voorgevulde injectiespuiten + 16 alcohol gedrenkte doekjes
EU/1/99/126/015
Enbrel
25 mg
Oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
Subcutaan gebruik
voorgevulde injectiespuit (glas)
0,5 ml (50 mg/ml)
24 voorgevulde injectiespuiten + 48 alcohol gedrenkte doekjes
EU/1/99/126/016
Enbrel
50 mg
Oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
Subcutaan gebruik
voorgevulde injectiespuit (glas)
1 ml (50 mg/ml)
2 voorgevulde injectiespuiten + 4 alcohol gedrenkte doekjes
EU/1/99/126/017
Enbrel
50 mg
Oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
Subcutaan gebruik
voorgevulde injectiespuit (glas)
1 ml (50 mg/ml)
4 voorgevulde injectiespuiten + 8 alcohol gedrenkte doekjes
EU/1/99/126/018
Enbrel
50 mg
Oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
Subcutaan gebruik
voorgevulde injectiespuit (glas)
1 ml (50 mg/ml)
12 voorgevulde injectiespuiten + 24 alcohol gedrenkte doekjes
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 25 mg etanercept
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit.
Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat, is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op disease-modifying antirheumatic drugs, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de progressie van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgen gemeten wordt, reduceert en de lichaamsfuncties verbetert.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij kinderen en adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of die intolerant zijn gebleken voor methotrexaat.
Enbrel is niet bestudeerd bij kinderen jonger dan 4 jaar.
Artritis psoriatica
2 Behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen, bij wie de respons op eerdere ‘ disease modifying antirheumatic drug’ – therapie onvoldoende is gebleken.
Enbrel heeft laten zien dat het de lichaamsfuncties van patiënten met artritis psoriatica verbetert en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgen, vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Spondylitis ankylopoetica
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op conventionele therapie onvoldoende was.
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder cyclosporine, methotrexaat of PUVA (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een ‘ Patiëntenkaart’ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 25 en 50 mg.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, “ Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectie”.
Volwassenen (18-64 jaar)
Reumatoïde artritis
25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, is de aanbevolen dosis.
Ook 50 mg, één maal per week toegediend is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, of 50 mg één maal per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend of 50 mg één maal per week toegediend.
Als alternatief, kan voor maximaal 12 weken twee maal per week 50 mg gebruikt worden, indien nodig gevolgd door een dosis van 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
3 Als herbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient de bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden.
De dosis dient 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week te zijn.
Oudere patiënten (≥ 65 jaar)
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als voor volwassenen van de leeftijd van 18 – 64 jaar.
Kinderen en adolescenten
Juveniele idiopathische artritis (leeftijd 4 jaar en ouder)
0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) na reconstitutie van 25 mg Enbrel in 1 ml oplosmiddel, twee maal per week gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 8 jaar en ouder)
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen, zijn specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en soms overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses)
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te 4 worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (‘ latente’) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de ‘ Patiëntenkaart’ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (‘ latente’) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
5 De naalddop van de voorgevulde spuit bevat latex (droog natuurlijk rubber), dat overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken indien gehanteerd door of toegediend aan personen met een bekende of mogelijke overgevoeligheid voor latex.
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, patiënten met juveniele idiopathische artritis alle immunisaties zoals die overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel therapie.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
6 Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dienen geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken, zij onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS)
Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risico’ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis
7 Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding
Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de
8 moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief-gecontroleerde studie, was, na 2 jaar behandelen, de uitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebogecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen na 2 jaar behandelen vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, ≤ 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) *
9 Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms:
Trombocytopenie Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
Lever en galaandoeningen:
Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen) Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
10 * zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies
Bij patiënten met reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
11 In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis, huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties uit invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (≥ 1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
12 Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis overeenkomstig in frequentie en type met degene die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met juveniele idiopathische artritis waren meestal mild tot matig en kwamen overeen met degene die normaal gezien worden in poliklinische kinderpopulaties.
Ernstige bijwerkingen die werden gerapporteerd omvatten varicella met signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastro-enteritis, depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, groep A streptokokken septische shock, diabetes mellitus type I en infectie van zacht weefsel en post-operatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis, liepen 43 van de 69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van de studie (deel 1 open label).
De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de 12 maanden open-label extensie therapie afgerond hebben.
De typen en verhoudingen van andere bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan degene die gezien werden in studies met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis, en waren merendeels mild.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen vergeleken met de 349 volwassen patiënten met reumatoïde artritis.
Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntenjaar), misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntenjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar), en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
13 In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis, leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde studies met volwassenen met reumatoïde artritis, één studie bij polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, één studie met volwassenen met artritis psoriatica, één studie met volwassenen met spondylitis
14 ankylopoetica, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en 4 studies bij volwassenen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p≤ 0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritisgerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel, kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpunt, bij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en
15 Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
16 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsen
a
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% † ,φ 63,2% † ,φ 39,8% † ,φ
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3† ,φ
Remissiec
14%
18%
37%† ,φ
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8† ,φ
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:
Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
17 RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 maanden)
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
Verandering van Baseline
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23† ,φ
-0.5
† ,φ
-0.30†
-0.54
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤ 0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheidprofielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar in
18 hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en effectiviteit van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelige studie met 69 kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen.
Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of intolerant voor methotrexaat waren, werden geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van een enkel niet- steroïde ontstekingsremmend geneesmiddel en/of prednison (< 0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal).
In deel 1 kregen alle patiënten 0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week.
In deel 2 werden de patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd om te blijven op Enbrel of placebo te krijgen gedurende 4 maanden waarbij een opflakkering van de ziekte werd vastgesteld.
De respons werd gemeten met behulp van de JCA Definition of Improvement (DOI), gedefinieerd als ≥ 30% verbetering in ten minste drie uit zes en ≥ 30% verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten, bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en bezinkingssnelheid erytrocyten (BSE).
Opflakkering van de ziekte werd gedefinieerd als ≥ 30% verslechtering in drie uit zes JCA kerncriteria en ≥ 30% verbetering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van de studie lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden ingesloten in deel 2.
In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven een opflakkering van de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0.007).
Vanaf de start van deel 2 was de mediane tijd tot een opflakkering ≥ 116 dagenvoor patiënten die Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen.
Van de patiënten die een klinische respons op 90 dagen lieten zien en in deel 2 van de studie werden opgenomen, bleven enkele patiënten die op Enbrel bleven verbeteren van maand drie tot maand 7, terwijl degenen die placebo kregen niet verbeterden.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis om de effecten van doorgaande therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien of om de combinatie van Enbrel met methotrexaat te beoordelen.
Volwassen patiënten met artritis psoriatica
De effectiviteit van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerde dubbelblinde placebo- gecontroleerde studie bij 205 patiënten met artritis psoriatica.
Patiënten hadden een leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve artritis psoriatica (≥ 3 gezwollen gewrichten en ≥ 3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen:
(1) distale interphalangeale (DIP) betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van psoriasis); (3) artritis mutilans; (4) asymmetrische artritis psoriatica; of (5) spondylitis-achtige ankylose.
De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een ‘ qualifying target lesion’ ≥ 2 cm in diameter.
De patiënten werden eerder behandeld met NSAIDs (86%), DMARDs (80%), en corticosteroïden (24%).
Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel gedurende ≥ 2 maanden) konden een stabiele dosis ≤ 25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden 2 maal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis).
Aan het eind van de dubbelblinde studie konden de patiënten deelnemen aan een lange-termijn open-label verlengingsstudie voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20, 50 en 70 respons bereikten en percentages met verbetering van ‘ Psoriatic Artritis Respons Criteria’ (PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
19 RESPONSES VAN PATIËNTEN MET ARTRITIS PSORIATICA IN DE PLACEBO-GECONTROLEERDE TRIAL Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Artritis Psoriatica Respons
n = 104
n
= 101
ACR 20
Maand 3 Maand 6
15 13
59b 50 b
ACR 50
Maand 3 Maand 6
4 4
38 b 37 b
ACR 70
Maand 3 Maand 6
0 1
11 b 9c
PsARC
Maand 3 Maand 6
31 23
72 b 70 b
a:
25 mg Enbrel subcutaan 2 maal per week b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de eerste controle (na 4 weken) en bleven gelijk gedurende 6 maanden van behandeling.
Enbrel was significant beter dan placebo in alle maten van ziekte-activiteit (p < 0,001) en de responsen waren vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
De ‘ quality of life’ bij patiënten met artritis psoriatica werd op ieder tijdstip bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de HAQ.
De invaliditeitsindex score was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met artritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p < 0,001).
Radiografische veranderingen werden in de artritis psoriatica studie geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel.
In een analyse, waarin van alle patiënten uit de studie die om welke reden dan ook uitvielen werd aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤ 0,5) na 12 maanden groter in de Enbrelgroep vergeleken met de placebogroep (73% vs.
47% respectievelijk, p ≤ 0,001).
Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar.
De vertraging van perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische gewrichtsaandoeningen.
20 MEAN (SE) VERANDERING IN TOTAL SHARP SCORE OP JAARBASIS TEN OPZICHTE VAN HET UITGANGSPUNT
Placebo
Etanercept
Tijd Maand 12 SE = standard error. a. p = 0,0001.
(n = 104) 1,00 (0,29)
(n = 101) -0,03 (0,09)a
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichaamsfuncties gedurende de dubbelblinde periode, en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de langere termijn blootstelling van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van Enbrel bij patiënten met spondylitis ankylopoetica- achtige en artritis mutilans psoriatica artropathieën vanwege het kleine aantal patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen studie uitgevoerd onder patiënten met artritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt van het doseringsschema van 50 mg één maal per week.
Bewijs van werkzaamheid van het doseringsschema van één maal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit de studie bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De effectiviteit van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies die de toediening van twee maal per week 25 mg Enbrel vergeleken met placebo.
In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze studies (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als ‘ visual analog scale’ (VAS) scores van ≥ 30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS scores van ≥ 30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: globale beoordeling van de patiënt; gemiddelde van VAS waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen over de ‘ Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index’ (BASFI).
Patiënten die DMARD’ s, NSAID’ s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de ruggengraat werden niet geïncludeerd in de studie.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maatstaf voor effectiviteit (ASAS 20) was een ≥ 20% verbetering op ten minste 3 van de 4 ‘ Assessment in Ankylosing Spondylitis’ (ASAS) gebieden (globale beoordeling van de patiënt, pijn in de rug, BASFI, en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50 en ASAS 70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een 50% verbetering en een 70% verbetering.
Vergeleken met placebo, resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
21 RESPONSEN VAN PATIËNTEN MET SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA IN EEN PLACEBO- GECONTROLEERDE STUDIE Percentage van Patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis Ankylopoetica Respons ASAS 20
N = 139
N = 138
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 50
22 27 23
46 ª 60 ª 58 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 70:
7 13 10
24 ª 45 ª 42 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden
2 7 5
12 b 29 b 28 b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden van therapie gehandhaafd.
Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere spondylitis ankylopoetica studies.
In een vierde studie werden de veiligheid en effectiviteit van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC injecties) één maal per week toegediend versus 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onder 356 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De veiligheids- en effectiviteitsprofielen van het één maal per week 50 mg doseringsschema en het twee maal per week 25 mg doseringsschema waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met “ onvoldoende respons” in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ≥ 10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
22 Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2,3 en 4 staan hieronder vermeld.
RESPONSEN VAN PATIËNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, ‘ clear’ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
‘ clear’ * p ≤ 0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
a.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. ‘ Clear’ of bijna ‘ clear’ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ≥ 150% van de basis) en
23 voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ≥ 3, betrekking hebben op ≥ 10% van het BSA, en PASI ≥ 12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a
12 (11%) 24 (23%)
sPGA “ schoon” of“ minimaal”, n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij voortgezette behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Antilichamen tegen Enbrel
24 In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis, en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g• hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen bij RA patiënten, die behandeld waren met respectievelijk één maal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. twee maal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren Cmax van 2,4 mg/l vs.
2,6 mg/l, Cmin van 1,2 mg/l vs.
1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van 297 mgh/l vs.
316 mgh/l).
In een open-label, enkele dosis, tweevoudige behandeling, cross-overonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als een enkele 50 mg/ml dosis injectie bio- equivalent is aan twee gelijktijdig gegeven injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUC’ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml voor respectievelijk 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties
25 gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
Oudere patiënten Het effect van hoge leeftijd is bestudeerd middels populatie-farmacokinetische analyses van serumconcentraties van etanercept.
Er werden geen verschillen gevonden in schattingen van klaring en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan 65 jaar.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis In een studie naar juveniele polyarticulaire idiopathische artritis met Enbrel, kregen 69 patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie maanden.
De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen reumatoïde artritis patiënten.
De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde klaring wanneer genormaliseerd door gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud) en volwassenen.
Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud) serumniveaus zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk lagere niveaus zullen hebben.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus – apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC – gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Mannitol Sacharose Trometamol
26 Oplosmiddel:
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar Het wordt aangeraden het product onmiddellijk na reconstitutie te gebruiken.
Chemische en fysische stabiliteit zijn aangetoond voor 48 uur bij 2oC – 8oC.
Uit microbiologisch oogpunt, moet het product direct worden gebruikt.
Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaartijden de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen deze normaal niet langer zijn dan 6 uur bij 2oC – 8oC, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van kleurloos glas (4 ml, type I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en plastic flip-off-dopjes.
Enbrel wordt geleverd met voorgevulde injectiespuiten die water voor injecties bevatten.
De injectiespuiten zijn type 1 glas met vaste naalden van roestvrij staal.
Dozen bevatten 4 flacons Enbrel met 4 voorgevulde injectiespuiten met oplosmiddel en 8 alcoholdoekjes.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door middel van een subcutane injectie.
Enbrel bevat geen anti-bacterieel bewaarmiddel.
Een met water voor injecties aangemaakte dosis moet daarom zo snel mogelijk en binnen zes uur na reconstitutie worden toegediend.
De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes.
Wat wit schuim kan in de flacon achterblijven – dit is normaal.
Enbrel dient niet gebruikt te worden als al het poeder in de flacon niet binnen 10 minuten is opgelost.
Begin dan opnieuw met een andere flacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, “ Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectie”.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead 27 Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
28 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 25 mg etanercept
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op disease-modifying antirheumatic drugs, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de progressie van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgen gemeten wordt, reduceert en de lichaamsfuncties verbetert.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij kinderen en adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of die intolerant zijn gebleken voor methotrexaat.
Enbrel is niet bestudeerd bij kinderen jonger dan 4 jaar.
29 Artritis psoriatica
Behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen, bij wie de respons op eerdere ‘ disease modifying antirheumatic drug’ – therapie onvoldoende is gebleken.
Enbrel heeft laten zien dat het de lichaamsfuncties van patiënten met artritis psoriatica verbetert en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgen, vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Spondylitis ankylopoetica
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op conventionele therapie onvoldoende was.
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder cyclosporine, methotrexaat of PUVA (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een ‘ Patiëntenkaart’ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 25 en 50 mg.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, “ Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectie”.
Volwassenen (18-64 jaar)
Reumatoïde artritis
25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, is de aanbevolen dosis.
Ook 50 mg, één maal per week toegediend is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, of 50 mg één maal per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend of 50 mg één maal per week toegediend.
Als alternatief, kan voor maximaal 12 weken twee maal per week 50 mg gebruikt worden, indien nodig gevolgd door een dosis van 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
30 Als herbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient de bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden.
De dosis dient 25 mg, twee maal per week of 50 mg één maal per week te zijn.
Oudere patiënten (≥ 65 jaar)
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als voor volwassenen van de leeftijd van 18 – 64 jaar.
Kinderen en adolescenten
Juveniele idiopathische artritis (leeftijd 4 jaar en ouder)
0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) na reconstitutie van 25 mg Enbrel in 1 ml oplosmiddel, twee maal per week gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 8 jaar en ouder)
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen, zijn specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en soms overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid 31 in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (‘ latente’) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de ‘ Patiëntenkaart’ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (‘ latente’) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
32 Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, patiënten met juveniele idiopathische artritis alle immunisaties zoals die overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel therapie.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
Hematologische reacties
33 Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dienen geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken, zij onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS)
Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risico’ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis
Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
34 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding
Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
35 4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief gecontroleerde studie was, na 2 jaar behandelen, de uitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen na 2 jaar behandelen vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies)..
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) * Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms:
Trombocytopenie
36 Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
Lever en galaandoeningen:
Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen) Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
* zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies
37 Bij patiënten met reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis,
38 huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties uit invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (≥ 1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame r meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
39 Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis overeenkomstig in frequentie en type met degene die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met juveniele idiopathische artritis waren meestal mild tot matig en kwamen overeen met degene die normaal gezien worden in poliklinische kinderpopulaties.
Ernstige bijwerkingen die werden gerapporteerd omvatten varicella met signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastroenteritis, depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, groep A streptokokken septische shock, diabetes mellitus type I en infectie van zacht weefsel en post-operatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis, liepen 43 van de 69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van de studie (deel 1 open label).
De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de 12 maanden open-label extensie therapie afgerond hebben.
De typen en verhoudingen van andere bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan degene die gezien werden in studies met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis, en waren merendeels mild.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen vergeleken met de 349 volwassen patiënten met reumatoïde artritis.
Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntenjaar), misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntenjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar), en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2,
40 gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis, leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde studies met volwassenen reumatoïde artritis, één studie bij polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, één studie met volwassenen met artritis psoriatica, één studie met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en 4 studies bij volwassenen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying
41 antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p≤ 0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritis-gerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpunt bij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT
42 Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
43 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsen
a
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% † ,φ 63,2% † ,φ 39,8% † ,φ
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3† ,φ
Remissiec
14%
18%
37%† ,φ
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8† ,φ
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
44 RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 MAANDEN)
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
Verandering van Baseline
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23† ,φ
-0.5
-0.54† ,φ
-0.30†
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤ 0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheids-profielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar in hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
45 De veiligheid en effectiviteit van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelige studie met 69 kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen.
Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulaire juveniele idiopatische artritis die niet reageerden op methotrexaat of intolerant voor methotrexaat waren, werden geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van een enkel niet- steroïde ontstekingsremmend geneesmiddel en/of prednison (< 0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal).
In deel 1 kregen alle patiënten 0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week.
In deel 2 werden de patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd om te blijven op Enbrel of placebo te krijgen gedurende 4 maanden waarbij een opflakkering van de ziekte werd vastgesteld.
De respons werd gemeten met behulp van de JCA Definition of Improvement (DOI), gedefinieerd als ≥ 30% verbetering in ten minste drie uit zes en ≥ 30% verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten, bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en bezinkingssnelheid erytrocyten (BSE).
Opflakkering van de ziekte werd gedefinieerd als ≥ 30% verslechtering in drie uit zes JCA kerncriteria en ≥ 30% verbetering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van de studie lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden ingesloten in deel 2.
In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven een opflakkering van de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0.007).
Vanaf de start van deel 2 was de mediane tijd tot een opflakkering ≥ 116 dagenvoor patiënten die Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen.
Van de patiënten die een klinische respons op 90 dagen lieten zien en in deel 2 van de studie werden opgenomen, bleven enkele patiënten die op Enbrel bleven verbeteren van maand drie tot maand 7, terwijl degenen die placebo kregen niet verbeterden.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis om de effecten van doorgaande therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien of om de combinatie van Enbrel met methotrexaat te beoordelen.
Volwassen patiënten met artritis psoriatica
De effectiviteit van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerde dubbelblinde placebo- gecontroleerde studie bij 205 patiënten met artritis psoriatica.
Patiënten hadden een leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve artritis psoriatica (≥ 3 gezwollen gewrichten en ≥ 3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen:
(1) distale interphalangeale (DIP) betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van psoriasis); (3) artritis mutilans; (4) asymmetrische artritis psoriatica; of (5) spondylitis-achtige ankylose.
De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een ‘ qualifying target lesion’ ≥ 2 cm in diameter.
De patiënten werden eerder behandeld met NSAIDs (86%), DMARDs (80%), en corticosteroïden (24%).
Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat(stabiel gedurende ≥ 2 maanden) konden een stabiele dosis ≤ 25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden 2 maal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis).
Aan het eind van de dubbelblinde studie konden de patiënten deelnemen aan een lange-termijn open-label verlengingsstudie voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20, 50 en 70 respons bereikten en percentages met verbetering van ‘ Psoriatic Artritis Respons Criteria’ (PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
46 RESPONSES VAN PATIËNTEN MET ARTRITIS PSORIATICA IN DE PLACEBO-GECONTROLEERDE TRIAL Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Artritis Psoriatica Respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3 Maand 6
15 13
59b 50 b
ACR 50
Maand 3 Maand 6
4 4
38 b 37 b
ACR 70
Maand 3 Maand 6
0 1
11 b 9c
PsARC
Maand 3 Maand 6
31 23
72 b 70 b
a:
25 mg Enbrel subcutaan 2 maal per week b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de eerste controle (na 4 weken) en bleven gelijk gedurende 6 maanden van behandeling.
Enbrel was significant beter dan placebo in alle maten van ziekte-activiteit (p < 0.001) en de responsen waren vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
De ‘ quality of life’ bij patiënten met artritis psoriatica werd op ieder tijdstip bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de HAQ.
De invaliditeitsindex score was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met artritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p < 0.001).
Radiografische veranderingen werden in de artritis psoriatica studie geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel.
In een analyse, waarin van alle patiënten uit de studie die om welke reden dan ook uitvielen werd aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤ 0,5) na 12 maanden groter in de Enbrelgroep vergeleken met de placebogroep (73% vs.
47% respectievelijk, p ≤ 0,001).
Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar.
De vertraging van perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische gewrichtsaandoeningen.
47 MEAN (SE) VERANDERING IN TOTAL SHARP SCORE OP JAARBASIS TEN OPZICHTE VAN HET UITGANGSPUNT
Placebo
Etanercept
Tijd Maand 12 SE = standard error. a. p = 0,0001.
(n = 104) 1,00 (0,29)
(n = 101) -0,03 (0,09)a
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichaamsfuncties gedurende de dubbelblinde periode, en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de langere termijn blootstelling van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van Enbrel bij patiënten met spondylitis ankylopoetica- achtige en artritis mutilans psoriatica artropathieën vanwege het kleine aantal patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen studie uitgevoerd onder patiënten met artritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt van het doseringsschema van 50 mg één maal per week.
Bewijs van werkzaamheid van het doseringsschema van één maal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit de studie bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De effectiviteit van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies die de toediening van twee maal per week 25 mg Enbrel vergeleken met placebo.
In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze studies (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als ‘ visual analog scale’ (VAS) scores van ≥ 30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS scores van ≥ 30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: globale beoordeling van de patiënt; gemiddelde van VAS waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen over de ‘ Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index’ (BASFI).
Patiënten die DMARD’ s, NSAID’ s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de ruggengraat werden niet geïncludeerd in de studie.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maatstaf voor effectiviteit (ASAS 20) was een ≥ 20% verbetering op ten minste 3 van de 4 ‘ Assessment in Ankylosing Spondylitis’ (ASAS) gebieden (globale beoordeling van de patiënt, pijn in de rug, BASFI, en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50 en ASAS 70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een 50% verbetering en een 70% verbetering.
Vergeleken met placebo, resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
48 RESPONSEN VAN PATIËNTEN MET SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA IN EEN PLACEBO- GECONTROLEERDE STUDIE Percentage van Patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis Ankylopoetica Respons ASAS 20
N = 139
N = 138
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 50
22 27 23
46 ª 60 ª 58 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 70:
7 13 10
24 ª 45 ª 42 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden
2 7 5
12 b 29 b 28 b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden van therapie gehandhaafd.
Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere spondylitis ankylopoetica studies.
In een vierde studie werden de veiligheid en effectiviteit van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC injecties) één maal per week toegediend versus 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onder 356 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De veiligheids- en effectiviteitsprofielen van het één maal per week 50 mg doseringsschema en het twee maal per week 25 mg doseringsschema waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met “ onvoldoende respons” in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ≥ 10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
49 Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2,3 en 4 staan hieronder vermeld.
RESPONSEN VAN PATIËNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, ‘ clear’ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
‘ clear’ * p ≤ 0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
b.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. ‘ Clear’ of bijna ‘ clear’ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ≥ 150% van de basis) en
50 voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ≥ 3, betrekking hebben op ≥ 10% van het BSA, en PASI ≥ 12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a
12 (11%) 24 (23%)
sPGA “ schoon” of“ minimaal”, n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij voortgezette behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Antilichamen tegen Enbrel
51 In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis, en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g• hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen bij RA patiënten, die behandeld waren met respectievelijk één maal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. twee maal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren Cmax van 2,4 mg/l vs.
2,6 mg/l, Cmin van 1,2 mg/l vs.
1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van 297 mgh/l vs.
316 mgh/l).
In een open-label, enkele dosis, tweevoudige behandeling, cross-overonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als een enkele 50 mg/ml dosis injectie bioequivalent is aan twee gelijktijdig gegeven injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUC’ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml voor respectievelijk 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
52 Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
Oudere patiënten Het effect van hoge leeftijd is bestudeerd middels populatie-farmacokinetische analyses van serumconcentraties van etanercept.
Er werden geen verschillen gevonden in schattingen van klaring en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan 65 jaar.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis In een studie naar juveniele polyarticulaire idiopathische artritis met Enbrel, kregen 69 patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie maanden.
De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen reumatoïde artritis patiënten.
De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde klaring wanneer genormaliseerd door gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud) en volwassenen.
Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud) serumniveaus zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk lagere niveaus zullen hebben.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus – apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC – gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Mannitol Sacharose Trometamol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
53 Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar Het wordt aangeraden het product onmiddellijk na reconstitutie te gebruiken.
Chemische en fysische stabiliteit zijn aangetoond voor 48 uur bij 2oC – 8oC.
Uit microbiologisch oogpunt, moet het product direct worden gebruikt.
Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaartijden de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen deze normaal niet langer zijn dan 6 uur bij 2oC – 8oC, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van kleurloos glas (4 ml, type I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en plastic flip-off-dopjes.
Dozen bevatten 4 flacons Enbrel met 8 alcoholdoekjes.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt oor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door middel van een subcutane injectie.
Enbrel bevat geen anti-bacterieel bewaarmiddel.
Een met water voor injecties aangemaakte dosis moet daarom zo snel mogelijk en binnen zes uur na reconstitutie worden toegediend.
De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes.
Wat wit schuim kan in de flacon achterblijven – dit is normaal.
Enbrel dient niet gebruikt te worden als al het poeder in de flacon niet binnen 10 minuten is opgelost.
Begin dan opnieuw met een andere flacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, “ Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectie”.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/002
54 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
55 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 25 mg etanercept
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit.
Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op disease-modifying antirheumatic drugs, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de progressie van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgen gemeten wordt, reduceert en de lichaamsfuncties verbetert.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij kinderen en adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of die intolerant zijn gebleken voor methotrexaat.
Enbrel is niet bestudeerd bij kinderen jonger dan 4 jaar.
Artritis psoriatica
56 Behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen, bij wie de respons op eerdere ‘ disease modifying antirheumatic drug’ – therapie onvoldoende is gebleken.
Enbrel heeft laten zien dat het de lichaamsfuncties van patiënten met artritis psoriatica verbetert en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgen, vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Spondylitis ankylopoetica
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op conventionele therapie onvoldoende was.
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder cyclosporine, methotrexaat of PUVA (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een ‘ Patiëntenkaart’ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 25 en 50 mg.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, “ Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectie”.
Volwassenen (18-64 jaar)
Reumatoïde artritis
25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, is de aanbevolen dosis.
Ook 50 mg, één maal per week toegediend is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, of 50 mg één maal per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend of 50 mg één maal per week toegediend.
Als alternatief, kan voor maximaal 12 weken twee maal per week 50 mg gebruikt worden, indien nodig gevolgd door een dosis van 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
57 Als herbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient de bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden.
De dosis dient 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week te zijn.
Oudere patiënten (≥ 65 jaar)
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als voor volwassenen van de leeftijd van 18 – 64 jaar.
Kinderen en adolescenten
Juveniele idiopathische artritis (leeftijd 4 jaar en ouder)
0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) na reconstitutie van 25 mg Enbrel in 1 ml oplosmiddel, twee maal per week gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 8 jaar en ouder)
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid 58 in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (‘ latente’) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de ‘ Patiëntenkaart’ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (‘ latente’) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
59 Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, patiënten met juveniele idiopathische artritis alle immunisaties zoals die overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel therapie.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
Hematologische reacties
60 Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dienen geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken, zij onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS) Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risico’ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis
Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
61 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding
Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
62 4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief gecontroleerde studie was, na 2 jaar behandelen, de uitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebogecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen, na 2 jaar behandelen, vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) * Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale,
bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms:
Trombocytopenie Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
63
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
Lever en galaandoeningen:
Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen) Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
* zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies
Bij patiënten met reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de 64 ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis, huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of
65 met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (≥ 1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
66 Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis overeenkomstig in frequentie en type met degene die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met juveniele idiopathische artritis waren meestal mild tot matig en kwamen overeen met degene die normaal gezien worden in poliklinische kinderpopulaties.
Ernstige bijwerkingen die werden gerapporteerd omvatten varicella met signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastroenteritis, depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, groep A streptokokken septische shock, diabetes mellitus type I en infectie van zacht weefsel en post-operatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis, liepen 43 van de 69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van de studie (deel 1 open label).
De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de 12 maanden open-label extensie therapie afgerond hebben.
De typen en verhoudingen van andere bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan degene die gezien werden in studies met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis, en waren merendeels mild.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen vergeleken met de 349 volwassen patiënten met reumatoïde artritis.
Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntenjaar), misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntenjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar), en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met
67 reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis, leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde studies met volwassenen met reumatoïde artritis, één studie bij polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, één studie met volwassenen met artritis psoriatica, één studie met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en 4 studies bij volwassenen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit
68 gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p≤ 0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritis-gerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpuntbij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT
69 Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
70 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsen
a
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% † ,φ 63,2% † ,φ 39,8% † ,φ
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3† ,φ
Remissiec
14%
18%
37%† ,φ
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8† ,φ
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
71 RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 MAANDEN)
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
Verandering van Baseline
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23† ,φ
-0.5
† ,φ
-0.30†
-0.54
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤ 0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheids-profielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar in hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
72 De veiligheid en effectiviteit van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelige studie met 69 kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen.
Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of intolerant voor methotrexaat waren, werden geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van een enkel niet- steroïde ontstekingsremmend geneesmiddel en/of prednison (< 0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal).
In deel 1 kregen alle patiënten 0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week.
In deel 2 werden de patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd om te blijven op Enbrel of placebo te krijgen gedurende 4 maanden waarbij een opflakkering van de ziekte werd vastgesteld.
De respons werd gemeten met behulp van de JCA Definition of Improvement (DOI), gedefinieerd als ≥ 30% verbetering in ten minste drie uit zes en ≥ 30% verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten, bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en bezinkingssnelheid erytrocyten (BSE).
Opflakkering van de ziekte werd gedefinieerd als ≥ 30% verslechtering in drie uit zes JCA kerncriteria en ≥ 30% verbetering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van de studie lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden ingesloten in deel 2.
In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven een opflakkering van de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0.007).
Vanaf de start van deel 2 was de mediane tijd tot een opflakkering ≥ 116 dagenvoor patiënten die Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen.
Van de patiënten die een klinische respons op 90 dagen lieten zien en in deel 2 van de studie werden opgenomen, bleven enkele patiënten die op Enbrel bleven verbeteren van maand drie tot maand 7, terwijl degenen die placebo kregen niet verbeterden.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis om de effecten van doorgaande therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien of om de combinatie van Enbrel met methotrexaat te beoordelen.
Volwassen patiënten met artritis psoriatica
De effectiviteit van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerde dubbelblinde placebo- gecontroleerde studie bij 205 patiënten met artritis psoriatica.
Patiënten hadden een leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve artritis psoriatica (≥ 3 gezwollen gewrichten en ≥ 3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen:
(1) distale interphalangeale (DIP) betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van psoriasis); (3) artritis mutilans; (4) asymmetrische artritis psoriatica; of (5) spondylitis-achtige ankylose.
De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een ‘ qualifying target lesion’ ≥ 2 cm in diameter.
De patiënten werden eerder behandeld met NSAIDs (86%), DMARDs (80%), en corticosteroïden (24%).
Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel gedurende ≥ 2 maanden) konden een stabiele dosis ≤ 25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden 2 maal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis).
Aan het eind van de dubbelblinde studie konden de patiënten deelnemen aan een lange-termijn open-label verlengingsstudie voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20, 50 en 70 respons bereikten en percentages met verbetering van ‘ Psoriatic Artritis Respons Criteria’ (PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
73 RESPONSES VAN PATIËNTEN MET ARTRITIS PSORIATICA IN DE PLACEBO-GECONTROLEERDE TRIAL Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Artritis Psoriatica Respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3 Maand 6
15 13
59b 50 b
ACR 50
Maand 3 Maand 6
4 4
38 b 37 b
ACR 70
Maand 3 Maand 6
0 1
11 b 9c
PsARC
Maand 3 Maand 6
31 23
72 b 70 b
a:
25 mg Enbrel subcutaan 2 maal per week b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de eerste controle (na 4 weken) en bleven gelijk gedurende 6 maanden van behandeling.
Enbrel was significant beter dan placebo in alle maten van ziekte-activiteit (p < 0.001) en de responsen waren vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
De ‘ quality of life’ bij patiënten met artritis psoriatica werd op ieder tijdstip bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de HAQ.
De invaliditeitsindex score was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met artritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p < 0.001).
Radiografische veranderingen werden in de artritis psoriatica studie geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel.
In een analyse, waarin van alle patiënten uit de studie die om welke reden dan ook uitvielen werd aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤ 0,5) na 12 maanden groter in de Enbrelgroep vergeleken met de placebogroep (73% vs.
47% respectievelijk, p ≤ 0,001).
Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar.
De vertraging van perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische gewrichtsaandoeningen.
MEAN (SE) VERANDERING IN TOTAL SHARP SCORE OP JAARBASIS TEN OPZICHTE VAN HET UITGANGSPUNT
Placebo
Etanercept
Tijd Maand 12 SE = standard error. a. p = 0,0001.
(n = 104) 1,00 (0,29)
(n = 101) -0,03 (0,09)a
74 Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichaamsfuncties gedurende de dubbelblinde periode, en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de langere termijn blootstelling van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van Enbrel bij patiënten met spondylitis ankylopoetica- achtige en artritis mutilans psoriatica artropathieën vanwege het kleine aantal patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen studie uitgevoerd onder patiënten met artritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt van het doseringsschema van 50 mg één maal per week.
Bewijs van werkzaamheid van het doseringsschema van één maal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit de studie bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De effectiviteit van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies die de toediening van twee maal per week 25 mg Enbrel vergeleken met placebo.
In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze studies (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als ‘ visual analog scale’ (VAS) scores van ≥ 30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS scores van ≥ 30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: globale beoordeling van de patiënt; gemiddelde van VAS waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen over de ‘ Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index’ (BASFI).
Patiënten die DMARD’ s, NSAID’ s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de ruggengraat werden niet geïncludeerd in de studie.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maatstaf voor effectiviteit (ASAS 20) was een ≥ 20% verbetering op ten minste 3 van de 4 ‘ Assessment in Ankylosing Spondylitis’ (ASAS) gebieden (globale beoordeling van de patiënt, pijn in de rug, BASFI, en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50 en ASAS 70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een 50% verbetering en een 70% verbetering.
Vergeleken met placebo, resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
75 RESPONSEN VAN PATIËNTEN MET SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA IN EEN PLACEBO- GECONTROLEERDE STUDIE Percentage van Patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis Ankylopoetica Respons ASAS 20
N = 139
N = 138
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 50
22 27 23
46 ª 60 ª 58 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 70:
7 13 10
24 ª 45 ª 42 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden
2 7 5
12 b 29 b 28 b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden van therapie gehandhaafd.
Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere spondylitis ankylopoetica studies.
In een vierde studie werden de veiligheid en effectiviteit van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC injecties) één maal per week toegediend versus 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onder 356 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De veiligheids- en effectiviteitsprofielen van het één maal per week 50 mg doseringsschema en het twee maal per week 25 mg doseringsschema waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met “ onvoldoende respons” in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ≥ 10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
76 Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2,3 en 4 staan hieronder vermeld.
RESPONSEN VAN PATIËNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, ‘ clear’ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
‘ clear’ * p ≤ 0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
c.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. ‘ Clear’ of bijna ‘ clear’ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ≥ 150% van de basis) en
77 voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ≥ 3, betrekking hebben op ≥ 10% van het BSA, en PASI ≥ 12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a
12 (11%) 24 (23%)
sPGA “ schoon” of“ minimaal”, n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij voorgezette behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Antilichamen tegen Enbrel
78 In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis, en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g• hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen bij RA patiënten, die behandeld waren met respectievelijk één maal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. twee maal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren Cmax van 2,4 mg/l vs.
2,6 mg/l, Cmin van 1,2 mg/l vs.
1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van 297 mgh/l vs.
316 mgh/l).
In een open-label, enkele dosis, tweevoudige behandeling, cross-overonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als een enkele 50 mg/ml dosis injectie, bioequivalent is aan twee gelijktijdig gegeven injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUC’ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml voor respectievelijk 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
79 Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
Oudere patiënten Het effect van hoge leeftijd is bestudeerd middels populatie-farmacokinetische analyses van serumconcentraties van etanercept.
Er werden geen verschillen gevonden in schattingen van klaring en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan 65 jaar.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis In een studie naar juveniele polyarticulaire idiopathische artritis met Enbrel, kregen 69 patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie maanden.
De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen reumatoïde artritis patiënten.
De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde klaring wanneer genormaliseerd door gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud) en volwassenen.
Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud) serumniveaus zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk lagere niveaus zullen hebben.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus – apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC – gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Mannitol Sacharose Trometamol
Oplosmiddel:
Water voor injecties
80 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar Het wordt aangeraden het product onmiddellijk na reconstitutie te gebruiken.
Chemische en fysische stabiliteit zijn aangetoond voor 48 uur bij 2oC – 8oC.
Uit microbiologisch oogpunt, moet het product direct worden gebruikt.
Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaartijden de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen deze normaal niet langer zijn dan 6 uur bij 2oC – 8oC, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van kleurloos glas (4 ml, type I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en plastic flip-off-dopjes.
Enbrel wordt geleverd met voorgevulde injectiespuiten die water voor injecties bevatten.
De injectiespuiten zijn type 1.
Dozen bevatten 4, 8 of 24 flacons Enbrel met 4, 8 of 24 voorgevulde injectiespuiten, 4, 8 of 24 naalden, 4, 8 of 24 flacon-hulpstukken en 8, 16 of 48 alcoholdoekjes.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door middel van een subcutane injectie.
Enbrel bevat geen anti-bacterieel bewaarmiddel.
Een met water voor injecties aangemaakte dosis moet daarom zo snel mogelijk en binnen zes uur na reconstitutie worden toegediend.
De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes.
Wat wit schuim kan in de flacon achterblijven – dit is normaal.
Enbrel dient niet te worden als al het poeder in de flacon niet binnen 10 minuten is opgelost.
Begin dan opnieuw met een andere flacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, “ Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectie”.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk 81 8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/003 EU/1/99/126/004 EU/1/99/126/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
82 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg poeder voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 50 mg etanercept
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op disease-modifying antirheumatic drugs, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de progressie van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgen gemeten wordt, reduceert en de lichaamsfuncties verbetert.
Artritis psoriatica Behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen met onvoldoende respons op eerdere disease-modifying antirheumatic drug therapie.
Enbrel heeft laten zien dat het de lichaamsfuncties van patiënten met artritis psoriatica verbetert en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgen, vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Spondylitis ankylopoetica
83 Behandeling van volwassenen met ernstige actieve spondylitis ankylopoetica met onvoldoende respons op conventionele therapie.
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder cyclosporine, methotrexaat of PUVA (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een ‘ Patiëntenkaart’ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 25 en 50 mg.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, “ Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectie”.
Volwassenen (18-64 jaar)
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend.
Ook 50 mg Enbrel één maal per week toegediend is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, of 50 mg één maal per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend of 50 mg één maal per week toegediend.
Als alternatief, kan voor maximaal 12 weken twee maal per week 50 mg gebruikt worden, indien nodig gevolgd door een dosis van 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Als herbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient de bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden.
De dosis dient 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week te zijn.
Kinderen en adolescenten
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 8 jaar en ouder)
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
84 Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Oudere patiënten (≥ 65 jaar)
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als voor volwassenen van de leeftijd van 18 – 64 jaar.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (‘ latente’) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de ‘ Patiëntenkaart’ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
85 Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (‘ latente’) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
86 De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl Enbrel gebruikt wordt, zij onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS)
Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risico’ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt
87 gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis
Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
88 Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding
Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief gecontroleerde studie was, na twee jaar behandelen, de uitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebo- gecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met
89 spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen na 2 jaar behandelen vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) * Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms:
Trombocytopenie Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
90 Lever en galaandoeningen:
Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen) Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
* zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies
Bij patiënten met reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica,
91 werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis, huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
92 Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (≥ 1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
93 In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien
Er waren 4 meldingen van macrofaagactivatiesyndroom in klinische studies met juveniele idiopathische artritis.
4.9 Overdosering Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde TNF niveaus worden ook gevonden in het synovium en psoriatische plaque van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies
94 Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde studies met volwassenen met reumatoïde artritis, 1 studie met volwassenen met artritis psoriatica, 1 studie met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en 4 studies bij volwassenen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p≤ 0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritis-gerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpunt bij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot
95 Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
96 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsen
a
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% † ,φ 63,2% † ,φ 39,8% † ,φ
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3† ,φ
Remissiec
14%
18%
37%† ,φ
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8† ,φ
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
97 RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 MAANDEN)
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
Verandering van Baseline
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23† ,φ
-0.5
† ,φ
-0.30†
-0.54
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤ 0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheids-profielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar in hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Een enkele 50 mg/ml injectie Enbrel bleek bioequivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
98 Volwassen patiënten met artritis psoriatica
De effectiviteit van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerde dubbelblinde placebo- gecontroleerde studie bij 205 patiënten met artritis psoriatica.
Patiënten hadden een leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve artritis psoriatica (≥ 3 gezwollen gewrichten en ≥ 3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen:
(1) distale interphalangeale (DIP) betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van psoriasis); (3) artritis mutilans; (4) asymmetrische artritis psoriatica; of (5) spondylitis-achtige ankylose.
De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een ‘ qualifying target lesion’ ≥ 2 cm in diameter.
De patiënten werden eerder behandeld met NSAIDs (86%), DMARDs (80%), en corticosteroïden (24%).
Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel gedurende ≥ 2 maanden) konden een stabiele dosis ≤ 25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden 2 maal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis).
Aan het eind van de dubbelblinde studie konden de patiënten deelnemen aan een lange-termijn open-label verlengingsstudie voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20, 50 en 70 respons bereikten en percentages met verbetering van ‘ Psoriatic Artritis Respons Criteria’ (PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
RESPONSES VAN PATIËNTEN MET ARTRITIS PSORIATICA IN DE PLACEBO-GECONTROLEERDE TRIAL Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Artritis Psoriatica Respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3 Maand 6
15 13
59b 50 b
ACR 50
Maand 3 Maand 6
4 4
38 b 37 b
ACR 70
Maand 3 Maand 6
0 1
11 b 9c
PsARC
Maand 3 Maand 6
31 23
72 b 70 b
a:
25 mg Enbrel subcutaan 2 maal per week b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de eerste controle (na 4 weken) en bleven gelijk gedurende 6 maanden van behandeling.
Enbrel was significant beter dan placebo in alle maten van ziekte-activiteit (p < 0.001) en de responsen waren vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
De ‘ quality of life’ bij patiënten met artritis psoriatica werd op ieder tijdstip bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de HAQ.
De invaliditeitsindex score was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met artritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p < 0.001).
99 Radiografische veranderingen werden in de artritis psoriatica studie geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel.
In een analyse, waarin van alle patiënten uit de studie die om welke reden dan ook uitvielen werd aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤ 0,5) na 12 maanden groter in de Enbrelgroep vergeleken met de placebogroep (73% vs.
47% respectievelijk, p ≤ 0,001).
Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar.
De vertraging van perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische gewrichtsaandoeningen.
MEAN (SE) VERANDERING IN TOTAL SHARP SCORE OP JAARBASIS TEN OPZICHTE VAN HET UITGANGSPUNT
Placebo
Etanercept
Tijd Maand 12 SE = standard error. a. p = 0,0001.
(n = 104) 1,00 (0,29)
(n = 101) -0,03 (0,09)a
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichaamsfuncties gedurende de dubbelblinde periode, en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de langere termijn blootstelling van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van Enbrel bij patiënten met spondylitis ankylopoetica- achtige en artritis mutilans psoriatica artropathieën vanwege het kleine aantal patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen studie uitgevoerd onder patiënten met artritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt van het doseringsschema van 50 mg één maal per week.
Bewijs van werkzaamheid van het doseringsschema van één maal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit de studie bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De effectiviteit van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies die de toediening van twee maal per week 25 mg Enbrel vergeleken met placebo.
In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze studies (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als ‘ visual analog scale’ (VAS) scores van ≥ 30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS scores van ≥ 30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: globale beoordeling van de patiënt; gemiddelde van VAS waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen over de ‘ Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index’ (BASFI).
Patiënten die DMARD’ s, NSAID’ s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de ruggengraat werden niet geïncludeerd in de studie.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maatstaf voor effectiviteit (ASAS 20) was een ≥ 20% verbetering op ten minste 3 van de 4 ‘ Assessment in Ankylosing Spondylitis’ (ASAS) gebieden (globale beoordeling van de patiënt, pijn in de rug, BASFI, en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50 en ASAS 70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een 50% verbetering en een 70% verbetering.
Vergeleken met placebo, resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
100 RESPONSEN VAN PATIËNTEN MET SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA IN EEN PLACEBO- GECONTROLEERDE STUDIE Percentage van Patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis Ankylopoetica Respons ASAS 20
N = 139
N = 138
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 50
22 27 23
46 ª 60 ª 58 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 70:
7 13 10
24 ª 45 ª 42 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden
2 7 5
12 b 29 b 28 b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden van therapie gehandhaafd.
Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere spondylitis ankylopoetica studies.
In een vierde studie werden de veiligheid en effectiviteit van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC injecties) één maal per week toegediend versus 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onder 356 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De veiligheids- en effectiviteitsprofielen van het één maal per week 50 mg doseringsschema en het twee maal per week 25 mg doseringsschema waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met “ onvoldoende respons” in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ≥ 10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
101 Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2,3 en 4 staan hieronder vermeld.
RESPONSEN VAN PATIËNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, ‘ clear’ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
‘ clear’ * p ≤ 0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
d.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. ‘ Clear’ of bijna ‘ clear’ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
102 Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ≥ 150% van de basis) en voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ≥ 3, betrekking hebben op ≥ 10% van het BSA, en PASI ≥ 12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a
12 (11%) 24 (23%)
sPGA “ schoon” of“ minimaal”, n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met
103 patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij voortgezette behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken
Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis, en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g• hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis en patiënten met spondylitis ankylopoëtica en plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen d.w.z.
Cmax (2,4 mg/l vs 2,6 mg/l), Cmin (1,2 mg/l vs 1,4 mg/l) en gedeeltelijke AUC (279 mgh/l vs 316 mgh/l), bleken vergelijkbaar bij RA patiënten die respectievelijk één maal per week met 50 mg etanercept (n=21) en twee maal per week met 25 mg etanercept behandeld werden (n=16).
In een open-label, enkele-dosis, twee-behandelingen, cross-over studie met gezonde vrijwilligers, bleek etanercept, toegediend als enkele 50 mg/ml injectie, bioequivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUC’ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml voor respectievelijk 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
104 Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
Oudere patiënten
Het effect van hoge leeftijd is bestudeerd middels populatie-farmacokinetische analyses van serumconcentraties van etanercept.
Er werden geen verschillen gevonden in schattingen van klaring en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan 65 jaar.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus – apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC – gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Mannitol Sacharose Trometamol.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
105 3 jaar
Het wordt aangeraden het product onmiddellijk na reconstitutie te gebruiken.
Chemische en fysische stabiliteit zijn aangetoond voor 48 uur bij 2oC – 8oC.
Uit microbiologisch oogpunt, moet het product direct worden gebruikt.
Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaartijden de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen deze normaal niet langer zijn dan 6 uur bij 2oC – 8oC, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van kleurloos glas (4 ml, type I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en plastic flip-off-dopjes.
Dozen bevatten 2, 4 of 12 flacons met 4, 8 of 12 alcoholdoekjes.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door middel van een subcutane injectie.
Enbrel bevat geen anti-bacterieel bewaarmiddel.
Een met water voor injecties aangemaakte dosis moet daarom zo snel mogelijk en binnen zes uur na reconstitutie worden toegediend.
De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes.
Wat wit schuim kan in de flacon achterblijven – dit is normaal.
Enbrel dient niet gebruikt te worden als al het poeder in de flacon niet binnen 10 minuten is opgelost.
Begin dan opnieuw met een andere flacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, “ Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectie”.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/006 EU/1/99/126/007 EU/1/99/126/008
106 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
107 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 50 mg etanercept
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit.
Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op disease-modifying antirheumatic drugs, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de progressie van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgen gemeten wordt, reduceert en de lichaamsfuncties verbetert.
Artritis psoriatica Behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen met onvoldoende respons op eerdere disease-modifying antirheumatic drug therapie.
Enbrel heeft laten zien dat het de lichaamsfuncties van patiënten met artritis psoriatica verbetert en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgen, vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Spondylitis ankylopoetica
108 Behandeling van volwassenen met ernstige actieve spondylitis ankylopoetica met onvoldoende respons op conventionele therapie.
Plaque psoriasis Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder cyclosporine, methotrexaat of PUVA (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een ‘ Patiëntenkaart’ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 25 en 50 mg.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, “ Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectie”.
Volwassenen (18-64 jaar)
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend.
Ook 50 mg Enbrel één maal per week toegediend is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, of 50 mg één maal per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend of 50 mg één maal per week toegediend.
Als alternatief, kan voor maximaal 12 weken twee maal per week 50 mg gebruikt worden, indien nodig gevolgd door een dosis van 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Als herbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient de bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden.
De dosis dient 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week te zijn.
Kinderen en adolescenten
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 8 jaar en ouder)
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
109 Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Oudere patiënten (≥ 65 jaar) Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als voor volwassenen van de leeftijd van 18 – 64 jaar.
Nier- en leverfunctiestoornissen Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (‘ latente’) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de ‘ Patiëntenkaart’ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
110 Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (‘ latente’) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
111 Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
Hematologische reacties Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruikt wordt, zij onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS) Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risico’ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de
112 veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
113 Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief gecontroleerde studie was, na twee jaar behandelen, de uitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde
114 patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen na twee jaar behandelen vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) * Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms:
Trombocytopenie Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
Lever en galaandoeningen:
Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus
115 Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen) Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
* zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies
Bij patiënten met reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
116 Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis, huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een
117 fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (≥ 1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Er waren 4 meldingen van macrofaagactivatiesyndroom in klinische studies met juveniele idiopathische artritis.
4.9 Overdosering
118 Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde TNF niveaus worden ook gevonden in het synovium en psoriatische plaque van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis, leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde studies met volwassenen met reumatoïde artritis, 1 studie met volwassenen met artritis psoriatica, 1 studie met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en 4 studies bij volwassenen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per
119 week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p≤ 0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritis-gerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpuntbij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT
120 Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
121 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsen
a
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% † ,φ 63,2% † ,φ 39,8% † ,φ
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3† ,φ
Remissiec
14%
18%
37%† ,φ
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8† ,φ
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
122
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
2.5
Enbrel + Methotrexaat
Verandering van Baseline 2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23† ,φ
-0.5
-0.54† ,φ
-0.30†
-1.0
TSS
Erosies
JSN
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 MAANDEN) Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤ 0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheids-profielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar in hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Een enkele 50 mg/ml injectie Enbrel bleek bioequivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
Volwassen patiënten met artritis psoriatica
De effectiviteit van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerde dubbelblinde placebo- gecontroleerde studie bij 205 patiënten met artritis psoriatica.
Patiënten hadden een leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve artritis psoriatica (≥ 3 gezwollen gewrichten en ≥ 3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen:
(1) distale interphalangeale (DIP) betrokkenheid; (2)
123 polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van psoriasis); (3) artritis mutilans; (4) asymmetrische artritis psoriatica; of (5) spondylitis-achtige ankylose.
De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een ‘ qualifying target lesion’ ≥ 2 cm in diameter.
De patiënten werden eerder behandeld met NSAIDs (86%), DMARDs (80%), en corticosteroïden (24%).
Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel gedurende ≥ 2 maanden) konden een stabiele dosis ≤ 25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden 2 maal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis).
Aan het eind van de dubbelblinde studie konden de patiënten deelnemen aan een lange-termijn open-label verlengingsstudie voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20, 50 en 70 respons bereikten en percentages met verbetering van ‘ Psoriatic Artritis Respons Criteria’ (PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
RESPONSES VAN PATIËNTEN MET ARTRITIS PSORIATICA IN DE PLACEBO-GECONTROLEERDE TRIAL Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Artritis Psoriatica Respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3 Maand 6
15 13
59b 50 b
ACR 50
Maand 3 Maand 6
4 4
38 b 37 b
ACR 70
Maand 3 Maand 6
0 1
11 b 9c
PsARC
Maand 3 Maand 6
31 23
72 b 70 b
a:
25 mg Enbrel subcutaan 2 maal per week b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de eerste controle (na 4 weken) en bleven gelijk gedurende 6 maanden van behandeling.
Enbrel was significant beter dan placebo in alle maten van ziekte-activiteit (p < 0.001) en de responsen waren vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
De ‘ quality of life’ bij patiënten met artritis psoriatica werd op ieder tijdstip bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de HAQ.
De invaliditeitsindex score was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met artritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p < 0.001).
Radiografische veranderingen werden in de artritis psoriatica studie geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel.
In een analyse, waarin van alle patiënten uit de studie die om welke reden dan ook uitvielen werd aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤ 0,5) na 12 maanden groter in de Enbrelgroep vergeleken met de placebogroep (73% vs.
47% respectievelijk, p ≤ 0,001).
Het effect
124 van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar.
De vertraging van perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische gewrichtsaandoeningen.
MEAN (SE) VERANDERING IN TOTAL SHARP SCORE OP JAARBASIS TEN OPZICHTE VAN HET UITGANGSPUNT
Placebo
Etanercept
Tijd Maand 12 SE = standard error. a. p = 0,0001.
(n = 104) 1,00 (0,29)
(n = 101) -0,03 (0,09)a
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichaamsfuncties gedurende de dubbelblinde periode, en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de langere termijn blootstelling van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van Enbrel bij patiënten met spondylitis ankylopoetica- achtige en artritis mutilans psoriatica artropathieën vanwege het kleine aantal patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen studie uitgevoerd onder patiënten met artritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt van het doseringsschema van 50 mg één maal per week.
Bewijs van werkzaamheid van het doseringsschema van één maal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit de studie bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De effectiviteit van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies die de toediening van twee maal per week 25 mg Enbrel vergeleken met placebo.
In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze studies (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als ‘ visual analog scale’ (VAS) scores van ≥ 30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS scores van ≥ 30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: globale beoordeling van de patiënt; gemiddelde van VAS waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen over de ‘ Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index’ (BASFI).
Patiënten die DMARD’ s, NSAID’ s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de ruggengraat werden niet geïncludeerd in de studie.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maatstaf voor effectiviteit (ASAS 20) was een ≥ 20% verbetering op ten minste 3 van de 4 ‘ Assessment in Ankylosing Spondylitis’ (ASAS) gebieden (globale beoordeling van de patiënt, pijn in de rug, BASFI, en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50 en ASAS 70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een 50% verbetering en een 70% verbetering.
Vergeleken met placebo, resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
125 RESPONSEN VAN PATIËNTEN MET SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA IN EEN PLACEBO- GECONTROLEERDE STUDIE Percentage van Patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis Ankylopoetica Respons ASAS 20
N = 139
N = 138
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 50
22 27 23
46 ª 60 ª 58 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 70:
7 13 10
24 ª 45 ª 42 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden
2 7 5
12 b 29 b 28 b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden van therapie gehandhaafd.
Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere spondylitis ankylopoetica studies.
In een vierde studie werden de veiligheid en effectiviteit van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC injecties) één maal per week toegediend versus 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onder 356 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De veiligheids- en effectiviteitsprofielen van het één maal per week 50 mg doseringsschema en het twee maal per week 25 mg doseringsschema waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met “ onvoldoende respons” in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ≥ 10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
126 Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2 en 3 staan hieronder vermeld.
RESPONSEN VAN PATIËNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, ‘ clear’ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
‘ clear’ * p ≤ 0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
e.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. ‘ Clear’ of bijna ‘ clear’ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden
127 geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ≥ 150% van de basis) en voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ≥ 3, betrekking hebben op ≥ 10% van het BSA, en PASI ≥ 12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a
12 (11%) 24 (23%)
sPGA “ schoon” of“ minimaal”, n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij voortgezette behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Antilichamen tegen Enbrel
128 In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis, en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g• hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen d.w.z.
Cmax (2,4 mg/l vs 2,6 mg/l), Cmin (1,2 mg/l vs 1,4 mg/l) en gedeeltelijke AUC (279 mgh/l vs 316 mgh/l), bleken vergelijkbaar bij RA patiënten die respectievelijk één maal per week met 50 mg etanercept (n=21) en twee maal per week met 25 mg etanercept behandeld werden (n=16).
In een open-label, enkele-dosis, twee-behandelingen, cross-over studie met gezonde vrijwilligers, bleek etanercept, toegediend als enkele 50 mg/ml injectie, bioequivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUC’ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml respectievelijk voor 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
129 Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
Oudere patiënten Het effect van hoge leeftijd is bestudeerd middels populatie-farmacokinetische analyses van serumconcentraties van etanercept.
Er werden geen verschillen gevonden in schattingen van klaring en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan 65 jaar.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus – apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC – gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Mannitol Sacharose Trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
130 Het wordt aangeraden het product onmiddellijk na reconstitutie te gebruiken.
Chemische en fysische stabiliteit zijn aangetoond voor 48 uur bij 2oC – 8oC.
Uit microbiologisch oogpunt, moet het product direct worden gebruikt.
Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaartijden de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen deze normaal niet langer zijn dan 6 uur bij 2oC – 8oC, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van kleurloos glas (4 ml, type I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en plastic flip-off-dopjes.
Enbrel wordt geleverd met voorgevulde injectiespuiten die water voor injecties bevatten.
De injectiespuiten zijn type 1.
Dozen bevatten 2, 4 of 12 flacons Enbrel met 2, 4 of 12 voorgevulde injectiespuiten met oplosmiddel, 2, 4 of 12 naalden, 2, 4 of 12 flacon-hulpstukken en 4, 8 of 24 alcoholdoekjes.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door middel van een subcutane injectie.
Enbrel bevat geen anti-bacterieel bewaarmiddel.
Een met water voor injecties aangemaakte dosis moet daarom zo snel mogelijk en binnen zes uur na reconstitutie worden toegediend.
De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes.
Wat wit schuim kan in de flacon achterblijven – dit is normaal.
Enbrel dient niet te worden gebruikt als al het poeder in de flacon niet binnen 10 minuten is opgelost.
Begin dan opnieuw met een andere flacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, “ Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectie”.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/009 EU/1/99/126/010 EU/1/99/126/011
131 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
132 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 25 mg etanercept.
Na reconstitutie bevat de oplossing 25 mg/ml etanercept.
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
De oplossing bevat 9 mg/ml benzylalcohol als conserveringsmiddel (zie rubriek 4.4) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriekrubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit.
Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof. rubriek
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij kinderen en adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of die intolerant zijn gebleken voor methotrexaat.
Enbrel is niet bestudeerd bij kinderen jonger dan 4 jaar.
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van juveniele idiopathische artritis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een ‘ Patiëntenkaart’ te worden gegeven.
Elke flacon met Enbrel 25 mg/ml dient te worden gebruikt voor maximaal twee doses die aan dezelfde patiënt worden toegediend.
Uitgebreide instructies voor de bereiding, toediening en het opnieuw gebruiken van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, “ Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel injectie”.
133 Kinderen en adolescenten (≥ 4 en < 18 jaar)
Juveniele idiopathische artritis (leeftijd 4 jaar en ouder)
0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) na reconstitutie van 25 mg Enbrel in 1 ml oplosmiddel, twee maal per week gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 8 jaar en ouder)
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
Enbrel dient niet gegeven te worden aan premature baby’ s of neonaten omdat het oplosmiddel benzylalcohol bevat.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose 134 Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (‘ latente’) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de ‘ Patiëntenkaart’ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (‘ latente’) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd werden met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
135 Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, patiënten met juveniele idiopathische artritis alle immunisaties zoals die overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel therapie.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dienen geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken, zij onmiddellijk
136 medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS)
Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risico’ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis
Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
Benzylalcohol
Enbrel bevat benzylalcohol als hulpstof, wat toxische reacties en anafylatoïde reacties bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar kan veroorzaken en mag niet gegeven worden aan premature baby’ s en neonaten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 137 Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
138 Bijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Over het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis overeenkomstig in frequentie en type met degene die gezien werden bij volwassen patiënten (zie hieronder, Bijwerkingen bij volwassenen).
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen worden beschreven in de volgende paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met juveniele idiopathische artritis waren meestal mild tot matig en kwamen overeen met degene die normaal gezien worden in poliklinische kinderpopulaties.
Ernstige bijwerkingen die werden gerapporteerd omvatten varicella met signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastroenteritis, depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, groep A streptokokken septische shock, diabetes mellitus type I en infectie van weke delen en post-operatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis, liepen 43 van de 69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende de 3 maanden van de studie (deel 1 open-label).
De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar met 58 patiënten die de 12 maanden open-label extensietherapie afgerond hebben.
De typen en verhoudingen van alle bijwerkingen (inclusief infectie) bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren vergelijkbaar met bijwerkingen die gezien werden in studies met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis, en waren grotendeels mild.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen vergeleken met de 349 volwassen patiënten met reumatoïde artritis.
Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntenjaar), misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntenjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar), en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief-gecontroleerde studie, was de uitval vanwege bijwerkingen na 2 jaar van behandelen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebogecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
139 Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen na 2 jaar behandelen vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, ≤ 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) * Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms:
Trombocytopenie Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
Lever en galaandoeningen:
140 Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen) Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
* zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies
Bij patiënten met reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
141 Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis, huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van
142 alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (≥ 1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
143 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis, leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies
Deze paragraaf geeft gegevens weer van één studie bij polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, vier gerandomiseerde gecontroleerde studies bij volwassenen met reumatoïde artritis, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en vier studies met volwassenen met plaque psoriasis.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en effectiviteit van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelige studie met 69 kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen.
Patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of intolerant voor methotrexaat waren, werden geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van een enkel niet-steroïde ontstekingsremmend geneesmiddel en/of prednison (< 0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal).
In deel 1 kregen alle patiënten 0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week.
In deel 2 werden de patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd om te blijven op Enbrel of placebo te krijgen gedurende 4 maanden om opflakkering
144 van de ziekte te onderzoeken.
De respons werd gemeten met behulp van de JCA Definition of Improvement (DOI), gedefinieerd als ≥ 30% verbetering in ten minste drie uit zes en ≥ 30% verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten, bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en bezinkingssnelheid erytrocyten (BSE).
Opflakkering van de ziekte werd gedefinieerd als ≥ 30% verslechtering in drie uit zes JCA kerncriteria en ≥ 30% verbetering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van de studie lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden ingesloten in deel 2.
In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven een opflakkering van de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0.007).
Vanaf de start van deel 2 was de mediane tijd tot een opflakkering ≥ 116 dagen voor patiënten die Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen.
Van de patiënten die een klinische respons op 90 dagen lieten zien en in deel 2 van de studie werden opgenomen, ging bij enkele patiënten die op Enbrel bleven de verbetering door van maand drie tot maand 7, terwijl bij degenen die placebo kregen geen verdere verbetering was.
Er zijn geen studies uitgevoerd bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis om de effecten van gecontinueerde therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien of om de combinatie van Enbrel met methotrexaat te beoordelen.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p≤ 0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritis-gerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel, kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
145 De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpunt, bij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
146 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsena
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% † ,φ 63,2% † ,φ 39,8% † ,φ
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3† ,φ
Remissiec
14%
18%
37%† ,φ
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8† ,φ
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:
Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
147 RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 maanden)
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
Verandering van Baseline
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23† ,φ
-0.5
-0.54† ,φ
-0.30†
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤ 0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheids-profielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar
148 in hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met “ onvoldoende respons” in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ≥ 10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2 en 3 staan hieronder vermeld.
149 RESPONSEN VAN PATIËNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, ‘ clear’ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
‘ clear’ * p ≤ 0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
f.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. ‘ Clear’ of bijna ‘ clear’ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ≥ 150% van de basis) en voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ≥ 3, betrekking hebben op ≥ 10% van het BSA, en PASI ≥ 12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
150 Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%) sPGA “ schoon” of“ minimaal”, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a 56 (53%) a
12 (11%) 24 (23%) 14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij voortgezette behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
151 Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
In een studie met Enbrel naar juveniele polyarticulaire idiopathische artritis, kregen 69 patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie maanden.
De serumconcentraties waren gelijk aan de serumconcentraties waargenomen bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis.
De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde klaring wanneer genormaliseerd door gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud) en volwassenen.
Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud) serumniveaus zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk lagere niveaus zullen hebben.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
Volwassenen
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g• hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen bij RA patiënten, die behandeld waren met respectievelijk één maal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. twee maal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren Cmax van 2,4 mg/l vs.
2,6 mg/l, Cmin van 1,2 mg/l vs.
1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van 297 mgh/l vs.
316 mgh/l).
In een open-label, enkele dosis, tweevoudige behandeling, cross-overonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als een enkele 50 mg/ml injectie bioequivalent is aan twee gelijktijdig gegeven injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUC’ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml voor respectievelijk 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
152 Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus – apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC – gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Mannitol Sacharose Trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties Benzylalcohol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na reconstitutie is de chemische en fysische stabiliteit aangetoond voor 14 dagen bij 2oC – 8oC.
Uit microbiologisch oogpunt, kan het product, eenmaal gereconstitueerd, gedurende maximaal 14 dagen bewaard worden bij 2oC – 8oC.
Andere bewaartijden en condities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van kleurloos glas (4 ml, type I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en plastic flip-off-dopjes.
Enbrel wordt geleverd met voorgevulde injectiespuiten die bacteriostatisch water voor injecties bevatten.
De injectiespuiten zijn type 1 glas met vaste naalden van roestvrij staal.
153 Dozen bevatten 4 flacons Enbrel met 4 voorgevulde injectiespuiten met oplosmiddel, 8 lege plastic injectiespuiten, 20 roestvrijstalen naalden en 24 alcoholdoekjes.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml bacteriostatisch water voor injecties en wordt toegediend door middel van een subcutane injectie.
De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes.
Wat wit schuim kan in de flacon achterblijven – dit is normaal Enbrel dient niet gebruikt te worden als al het poeder in de flacon niet binnen 10 minuten is opgelost.
Begin dan opnieuw met een andere flacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding, toediening en het opnieuw gebruiken van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7 “ Instructies voor het bereiden van een dosis en het toedienen van een injectie”.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
154 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 25 mg etanercept
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder, en kleurloos of lichtgeel (zie rubriek 6.5)
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op disease-modifying antirheumatic drugs, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de progressie van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgen gemeten wordt, reduceert en de lichaamsfuncties verbetert.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij kinderen en adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of die intolerant zijn gebleken voor methotrexaat.
Enbrel is niet bestudeerd bij kinderen jonger dan 4 jaar.
Artritis psoriatica
155 Behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen, bij wie de respons op eerdere ‘ disease modifying antirheumatic drug’ – therapie onvoldoende is gebleken.
Enbrel heeft laten zien dat het de lichaamsfuncties van patiënten met artritis psoriatica verbetert en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgen, vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Spondylitis ankylopoetica
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op conventionele therapie onvoldoende was.
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder cyclosporine, methotrexaat of PUVA (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica of psoriasis, plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een ‘ Patiëntenkaart’ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 25 en 50 mg.
Uitgebreide instructies voor toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, “ Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel-injectie”.
Volwassenen (18-64 jaar)
Reumatoïde artritis
25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, is de aanbevolen dosis.
Ook 50 mg, één maal per week toegediend is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, of 50 mg één maal per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend of 50 mg één maal per week toegediend.
Als alternatief, kan voor maximaal 12 weken twee maal per week 50 mg gebruikt worden, indien nodig gevolgd door een dosis van 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Als herbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient de bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden.
De dosis dient 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week te zijn.
156 Oudere patiënten (≥ 65 jaar) Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als voor volwassenen van de leeftijd van 18 – 64 jaar.
Kinderen en adolescenten
Enbrel is beschikbaar als een injectiespuit voor éénmalig gebruik voor patiënten die 62,5 kg of meer wegen.
Er zijn gevriesdroogde flacons beschikbaar die een gereconstitueerde dosis van 25 mg bevatten waarmee doses van minder dan 25 mg toegediend kunnen worden.
Juveniele idiopathische artritis (leeftijd 4 jaar en ouder)
0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) twee maal per week gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses.
Plaque psoriasis bij kinderen
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van 157 recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (‘ latente’) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de ‘ Patiëntenkaart’ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (‘ latente’) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige
158 allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Het naalddopje van de voorgevulde injectiespuit bevat latex (droog natuurlijk rubber) dat overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken bij aanraking of wanneer Enbrel wordt toegediend aan personen met een bekende of mogelijke overgevoeligheid voor latex.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, patiënten met juveniele idiopathische artritis alle immunisaties zoals die overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel therapie.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
159 Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dienen geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken, zij onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS) Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risico’ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis
Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was
160 significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding
Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
161 Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief gecontroleerde studie was, na 2 jaar behandelen, de uitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebogecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen na 2 jaar behandelen vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) * Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
162 Soms:
Trombocytopenie Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
Lever en galaandoeningen:
Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen)
Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
* zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies 163 Bij patiënten met reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie,
164 osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis, huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (≥ 1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
165 Interstitiële longaandoening
Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis overeenkomstig in frequentie en type met degene die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met juveniele idiopathische artritis waren meestal mild tot matig en kwamen overeen met degene die normaal gezien worden in poliklinische kinderpopulaties.
Ernstige bijwerkingen die werden gerapporteerd omvatten varicella met signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen (zie ook 4.4), appendicitis, gastroenteritis, depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, groep A streptokokken septische shock, diabetes mellitus type I en infectie van zacht weefsel en post-operatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis, liepen 43 van de 69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van de studie (deel 1 open label).
De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de 12 maanden open-label extensie therapie afgerond hebben.
De typen en verhoudingen van andere bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan degene die gezien werden in studies met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis, en waren merendeels mild.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen vergeleken met de 349 volwassen patiënten met reumatoïde artritis.
Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntenjaar), misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntenjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar), en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2,
166 gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis, leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde studies met volwassenen met reumatoïde artritis, één studie bij polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, één studie met volwassenen met artritis psoriatica, één studie met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en 4 studies bij volwassenen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per
167 week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p≤ 0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritis-gerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpuntbij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT
168 Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
169 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsen
a
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% † ,φ 63,2% † ,φ 39,8% † ,φ
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3† ,φ
Remissiec
14%
18%
37%† ,φ
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8† ,φ
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
170 RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 MAANDEN)
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
Verandering van Baseline
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23† ,φ
-0.5
† ,φ
-0.30†
-0.54
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤ 0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheids-profielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar in hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
171 De veiligheid en effectiviteit van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelige studie met 69 kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen.
Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of intolerant voor methotrexaat waren, werden geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van een enkel niet- steroïde ontstekingsremmend geneesmiddel en/of prednison (< 0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal).
In deel 1 kregen alle patiënten 0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week.
In deel 2 werden de patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd om te blijven op Enbrel of placebo te krijgen gedurende 4 maanden waarbij een opflakkering van de ziekte werd vastgesteld.
De respons werd gemeten met behulp van de JCA Definition of Improvement (DOI), gedefinieerd als ≥ 30% verbetering in ten minste drie uit zes en ≥ 30% verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten, bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en bezinkingssnelheid erytrocyten (BSE).
Opflakkering van de ziekte werd gedefinieerd als ≥ 30% verslechtering in drie uit zes JCA kerncriteria en ≥ 30% verbetering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van de studie lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden ingesloten in deel 2.
In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven een opflakkering van de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0.007).
Vanaf de start van deel 2 was de mediane tijd tot een opflakkering ≥ 116 dagenvoor patiënten die Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen.
Van de patiënten die een klinische respons op 90 dagen lieten zien en in deel 2 van de studie werden opgenomen, bleven enkele patiënten die op Enbrel bleven verbeteren van maand drie tot maand 7, terwijl degenen die placebo kregen niet verbeterden.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis om de effecten van doorgaande therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien of om de combinatie van Enbrel met methotrexaat te beoordelen.
Volwassen patiënten met artritis psoriatica
De effectiviteit van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerde dubbelblinde placebo- gecontroleerde studie bij 205 patiënten met artritis psoriatica.
Patiënten hadden een leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve artritis psoriatica (≥ 3 gezwollen gewrichten en ≥ 3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen:
(1) distale interphalangeale (DIP) betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van psoriasis); (3) artritis mutilans; (4) asymmetrische artritis psoriatica; of (5) spondylitis-achtige ankylose.
De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een ‘ qualifying target lesion’ ≥ 2 cm in diameter.
De patiënten werden eerder behandeld met NSAIDs (86%), DMARDs (80%), en corticosteroïden (24%).
Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel gedurende ≥ 2 maanden) konden een stabiele dosis ≤ 25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden 2 maal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis).
Aan het eind van de dubbelblinde studie konden de patiënten deelnemen aan een lange-termijn open-label verlengingsstudie voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20, 50 en 70 respons bereikten en percentages met verbetering van ‘ Psoriatic Artritis Respons Criteria’ (PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
172 RESPONSES VAN PATIËNTEN MET ARTRITIS PSORIATICA IN DE PLACEBO-GECONTROLEERDE TRIAL Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Artritis Psoriatica Respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3 Maand 6
15 13
59b 50 b
ACR 50
Maand 3 Maand 6
4 4
38 b 37 b
ACR 70
Maand 3 Maand 6
0 1
11 b 9c
PsARC
Maand 3 Maand 6
31 23
72 b 70 b
a:
25 mg Enbrel subcutaan 2 maal per week b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de eerste controle (na 4 weken) en bleven gelijk gedurende 6 maanden van behandeling.
Enbrel was significant beter dan placebo in alle maten van ziekte-activiteit (p < 0.001) en de responsen waren vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
De ‘ quality of life’ bij patiënten met artritis psoriatica werd op ieder tijdstip bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de HAQ.
De invaliditeitsindex score was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met artritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p < 0.001).
Radiografische veranderingen werden in de artritis psoriatica studie geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel.
In een analyse, waarin van alle patiënten uit de studie die om welke reden dan ook uitvielen werd aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤ 0,5) na 12 maanden groter in de Enbrelgroep vergeleken met de placebogroep (73% vs.
47% respectievelijk, p ≤ 0,001).
Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar.
De vertraging van perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische gewrichtsaandoeningen.
MEAN (SE) VERANDERING OP JAARBASIS TEN OPZICHTE VAN HET UITGANGSPUNT IN TOTAL SHARP SCORE
Placebo
Etanercept
Tijd Maand 12 SE = standard error. a. p = 0,0001.
(n = 104) 1,00 (0,29)
(n = 101) -0,03 (0,09)a
173 Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichaamsfuncties gedurende de dubbelblinde periode, en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de langere termijn blootstelling van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van Enbrel bij patiënten met spondylitis ankylopoetica- achtige en artritis mutilans psoriatica artropathieën vanwege het kleine aantal patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen studie uitgevoerd onder patiënten met artritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt van het doseringsschema van 50 mg één maal per week.
Bewijs van werkzaamheid van het doseringsschema van één maal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit de studie bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De effectiviteit van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies die de toediening van twee maal per week 25 mg Enbrel vergeleken met placebo.
In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze studies (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als ‘ visual analog scale’ (VAS) scores van ≥ 30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS scores van ≥ 30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: globale beoordeling van de patiënt; gemiddelde van VAS waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen over de ‘ Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index’ (BASFI).
Patiënten die DMARD’ s, NSAID’ s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de ruggengraat werden niet geïncludeerd in de studie.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maatstaf voor effectiviteit (ASAS 20) was een ≥ 20% verbetering op ten minste 3 van de 4 ‘ Assessment in Ankylosing Spondylitis’ (ASAS) gebieden (globale beoordeling van de patiënt, pijn in de rug, BASFI, en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50 en ASAS 70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een 50% verbetering en een 70% verbetering.
Vergeleken met placebo, resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
174 RESPONSEN VAN PATIËNTEN MET SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA IN EEN PLACEBO- GECONTROLEERDE STUDIE Percentage van Patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis Ankylopoetica Respons ASAS 20
N = 139
N = 138
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 50
22 27 23
46 ª 60 ª 58 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 70:
7 13 10
24 ª 45 ª 42 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden
2 7 5
12 b 29 b 28 b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden van therapie gehandhaafd.
Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere spondylitis ankylopoetica studies.
In een vierde studie werden de veiligheid en effectiviteit van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC injecties) één maal per week toegediend versus 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onder 356 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De veiligheids- en effectiviteitsprofielen van het één maal per week 50 mg doseringsschema en het twee maal per week 25 mg doseringsschema waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met “ onvoldoende respons” in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ≥ 10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
175 Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2,3 en 4 staan hieronder vermeld.
RESPONSEN VAN PATIËNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, ‘ clear’ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
‘ clear’ * p ≤ 0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
g.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. ‘ Clear’ of bijna ‘ clear’ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden
176 geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ≥ 150% van de basis) en voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ≥ 3, betrekking hebben op ≥ 10% van het BSA, en PASI ≥ 12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a
12 (11%) 24 (23%)
sPGA “ schoon” of“ minimaal”, n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij continuerende behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Antilichamen tegen Enbrel
177 In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis, en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g• hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen bij RA patiënten, die behandeld waren met respectievelijk één maal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. twee maal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren Cmax van 2,4 mg/l vs.
2,6 mg/l, Cmin van 1,2 mg/l vs.
1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van 297 mgh/l vs.
316 mgh/l).
In een open-label, enkele dosis, tweevoudige behandeling, cross-overonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als een enkele 50 mg/ml injectie, bioequivalent is aan twee gelijktijdig gegeven injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUC’ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml voor respectievelijk 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
178 Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
Oudere patiënten Het effect van hoge leeftijd is bestudeerd middels populatie-farmacokinetische analyses van serumconcentraties van etanercept.
Er werden geen verschillen gevonden in schattingen van klaring en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan 65 jaar.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis In een studie naar juveniele polyarticulaire idiopathische artritis met Enbrel, kregen 69 patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie maanden.
De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen reumatoïde artritis patiënten.
De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde klaring wanneer genormaliseerd door gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud) en volwassenen.
Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud) serumniveaus zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk lagere niveaus zullen hebben.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus – apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC – gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sacharose Natriumchloride L-Argininehydrochloride Monobasisch dihydraatnatriumfosfaat Dibasisch dihydraatnatriumfosfaat Water voor injecties
179 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectiespuit van kleurloos glas (type I-glas) met roestvrijstalen naald, rubberen naalddopje en plastic zuiger.
Dozen bevatten 4, 8 of 24 voorgevulde injectiespuiten met Enbrel en 8, 16 of 48 alcoholdoekjes.
Het naalddopje bevat natuurlijk rubber (latex) (zie rubriek 4.4).
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Voor injectie moet men de Enbrel voorgevulde injectiespuit voor éénmalig gebruik op kamertemperatuur laten komen (ongeveer 15 tot 30 minuten).
Het naalddopje mag niet verwijderd worden tijdens het op kamertemperatuur laten komen van voorgevulde injectiepuit.
De oplossing dient helder en kleurloos of lichtgeel te zijn en praktisch vrij van zichtbare deeltjes.
Uitgebreide instructies voor toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, “ Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel-injectie”.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/013 EU/1/99/126/014 EU/1/99/126/015
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005 180 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
181 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 50 mg etanercept
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder, en kleurloos of lichtgeel (zie rubriek 6.5)
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op disease-modifying antirheumatic drugs, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de progressie van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgen gemeten wordt, reduceert en de lichaamsfuncties verbetert.
Artritis psoriatica
Behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen met onvoldoende respons op eerdere disease-modifying antirheumatic drug therapie.
Enbrel heeft laten zien dat het de lichaamsfuncties van patiënten met artritis psoriatica verbetert en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgen, vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
182 Spondylitis ankylopoetica Behandeling van volwassenen met ernstige actieve spondylitis ankylopoetica met onvoldoende respons op conventionele therapie.
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder cyclosporine, methotrexaat of PUVA (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een ‘ Patiëntenkaart’ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 25 en 50 mg.
Uitgebreide instructies voor toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, “ Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel-injectie”.
Volwassenen (18-64 jaar)
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend.
Ook 50 mg Enbrel één maal per week toegediend is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, of 50 mg één maal per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend of 50 mg één maal per week toegediend.
Als alternatief, kan voor maximaal 12 weken twee maal per week 50 mg gebruikt worden, indien nodig gevolgd door een dosis van 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Als herbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient de bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden.
De dosis dient 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week te zijn.
Kinderen en adolescenten
Enbrel is beschikbaar als een injectiespuit voor éénmalig gebruik voor patiënten die 62,5 kg of meer wegen.
Er zijn gevriesdroogde flacons beschikbaar die een gereconstitueerde dosis van 25 mg bevatten waarmee doses van minder dan 25 mg toegediend kunnen worden.
183 Plaque psoriasis bij kinderen
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Oudere patiënten (≥ 65 jaar)
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als voor volwassenen van de leeftijd van 18 – 64 jaar.
Nier- en leverfunctiestoornissen Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (‘ latente’) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere 184 en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de ‘ Patiëntenkaart’ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (‘ latente’) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Het naalddopje van de voorgevulde injectiespuit bevat latex (droog natuurlijk rubber) dat overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken bij aanraking of wanneer Enbrel wordt toegediend aan personen met een bekende of mogelijke overgevoeligheid voor latex.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire
185 immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken, zij onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS)
186 Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risico’ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis
Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met
187 Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding
Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste
188 voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief gecontroleerde studie was, na twee jaar behandelen, de uitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen na twee jaar behandelen vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) * Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms:
Trombocytopenie Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
189 Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
Lever en galaandoeningen:
Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen) Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
* zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies
Bij patiënten met reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
190 Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis, huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
191 Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (≥ 1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
192 In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Er waren 4 meldingen van macrofaagactivatiesyndroom in klinische studies met juveniel idiopathische artritis
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde TNF niveaus worden ook gevonden in het synovium en psoriatische plaque van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis, leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de
193 celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde studies met volwassenen met reumatoïde artritis, 1 studie met volwassenen met artritis psoriatica, 1 studie met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en 4 studies bij volwassenen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p≤ 0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritis-gerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpuntbij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
194 In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
195 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsen
a
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% † ,φ 63,2% † ,φ 39,8% † ,φ
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3† ,φ
Remissiec
14%
18%
37%† ,φ
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8† ,φ
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
196 RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIËNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 MAANDEN)
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
Verandering van Baseline
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23† ,φ
-0.5
-0.54† ,φ
-0.30†
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en φ = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤ 0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheids-profielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar in hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Een enkele 50 mg/ml injectie Enbrel bleek bioequivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
197 Volwassen patiënten met artritis psoriatica
De effectiviteit van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerde dubbelblinde placebo- gecontroleerde studie bij 205 patiënten met artritis psoriatica.
Patiënten hadden een leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve artritis psoriatica (≥ 3 gezwollen gewrichten en ≥ 3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen:
(1) distale interphalangeale (DIP) betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van psoriasis); (3) artritis mutilans; (4) asymmetrische artritis psoriatica; of (5) spondylitis-achtige ankylose.
De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een ‘ qualifying target lesion’ ≥ 2 cm in diameter.
De patiënten werden eerder behandeld met NSAIDs (86%), DMARDs (80%), en corticosteroïden (24%).
Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel gedurende ≥ 2 maanden) konden een stabiele dosis ≤ 25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden 2 maal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis).
Aan het eind van de dubbelblinde studie konden de patiënten deelnemen aan een lange-termijn open-label verlengingsstudie voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20, 50 en 70 respons bereikten en percentages met verbetering van ‘ Psoriatic Artritis Respons Criteria’ (PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
RESPONSES VAN PATIËNTEN MET ARTRITIS PSORIATICA IN DE PLACEBO-GECONTROLEERDE TRIAL Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Artritis Psoriatica Respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3 Maand 6
15 13
59b 50 b
ACR 50
Maand 3 Maand 6
4 4
38 b 37 b
ACR 70
Maand 3 Maand 6
0 1
11 b 9c
PsARC
Maand 3 Maand 6
31 23
72 b 70 b
a:
25 mg Enbrel subcutaan 2 maal per week b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de eerste controle (na 4 weken) en bleven gelijk gedurende 6 maanden van behandeling.
Enbrel was significant beter dan placebo in alle maten van ziekte-activiteit (p < 0.001) en de responsen waren vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
De ‘ quality of life’ bij patiënten met artritis psoriatica werd op ieder tijdstip bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de HAQ.
De invaliditeitsindex score was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met artritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p < 0.001).
198 Radiografische veranderingen werden in de artritis psoriatica studie geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel.
In een analyse, waarin van alle patiënten uit de studie die om welke reden dan ook uitvielen werd aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤ 0,5) na 12 maanden groter in de Enbrelgroep vergeleken met de placebogroep (73% vs.
47% respectievelijk, p ≤ 0,001).
Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar.
De vertraging van perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische gewrichtsaandoeningen.
MEAN (SE) VERANDERING IN TOTAL SHARP SCORE OP JAARBASIS TEN OPZICHTE VAN HET UITGANGSPUNT
Placebo
Etanercept
Tijd Maand 12 SE = standard error. a. p = 0,0001.
(n = 104) 1,00 (0,29)
(n = 101) -0,03 (0,09)a
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichaamsfuncties gedurende de dubbelblinde periode, en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de langere termijn blootstelling van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van Enbrel bij patiënten met spondylitis ankylopoetica- achtige en artritis mutilans psoriatica artropathieën vanwege het kleine aantal patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen studie uitgevoerd onder patiënten met artritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt van het doseringsschema van 50 mg één maal per week.
Bewijs van werkzaamheid van het doseringsschema van één maal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit de studie bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De effectiviteit van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies die de toediening van twee maal per week 25 mg Enbrel vergeleken met placebo.
In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze studies (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als ‘ visual analog scale’ (VAS) scores van ≥ 30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS scores van ≥ 30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: globale beoordeling van de patiënt; gemiddelde van VAS waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen over de ‘ Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index’ (BASFI).
Patiënten die DMARD’ s, NSAID’ s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de ruggengraat werden niet geïncludeerd in de studie.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maatstaf voor effectiviteit (ASAS 20) was een ≥ 20% verbetering op ten minste 3 van de 4 ‘ Assessment in Ankylosing Spondylitis’ (ASAS) gebieden (globale beoordeling van de patiënt, pijn in de rug, BASFI, en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50 en ASAS 70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een 50% verbetering en een 70% verbetering.
Vergeleken met placebo, resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
199 RESPONSEN VAN PATIËNTEN MET SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA IN EEN PLACEBO- GECONTROLEERDE STUDIE Percentage van Patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis Ankylopoetica Respons ASAS 20
N = 139
N = 138
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 50
22 27 23
46 ª 60 ª 58 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 70:
7 13 10
24 ª 45 ª 42 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden
2 7 5
12 b 29 b 28 b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden van therapie gehandhaafd.
Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere spondylitis ankylopoetica studies.
In een vierde studie werden de veiligheid en effectiviteit van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC injecties) één maal per week toegediend versus 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onder 356 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De veiligheids- en effectiviteitsprofielen van het één maal per week 50 mg doseringsschema en het twee maal per week 25 mg doseringsschema waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met “ onvoldoende respons” in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ≥ 10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
200 Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2,3 en 4 staan hieronder vermeld.
RESPONSEN VAN PATIËNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, ‘ clear’ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
‘ clear’ * p ≤ 0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
a.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. ‘ Clear’ of bijna ‘ clear’ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ≥ 150% van de basis) en
201 voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ≥ 3, betrekking hebben op ≥ 10% van het BSA, en PASI ≥ 12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a
12 (11%) 24 (23%)
sPGA “ schoon” of“ minimaal”, n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij continuerende behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
202 Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis, en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g• hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen d.w.z.
Cmax (2,4 mg/l vs 2,6 mg/l), Cmin (1,2 mg/l vs 1,4 mg/l) en gedeeltelijke AUC (279 mgh/l vs 316 mgh/l), bleken vergelijkbaar bij RA patiënten die respectievelijk één maal per week met 50 mg etanercept (n=21) en twee maal per week met 25 mg etanercept behandeld werden (n=16).
In een open-label, enkele-dosis, twee-behandelingen, cross-over studie met gezonde vrijwilligers, bleek etanercept, toegediend als enkele 50 mg/ml injectie, bioequivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUC’ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml respectievelijk voor 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
203 Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
Oudere patiënten
Het effect van hoge leeftijd is bestudeerd middels populatie-farmacokinetische analyses van serumconcentraties van etanercept.
Er werden geen verschillen gevonden in schattingen van klaring en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan 65 jaar.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus – apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC – gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sacharose Natriumchloride L-Argininehydrochloride Monobasisch dihydraatnatriumfosfaat Dibasisch dihydraatnatriumfosfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
204 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectiespuit van kleurloos glas (type I-glas) met roestvrijstalen naald, rubberen naalddopje en plastic zuiger.
Dozen bevatten 2, 4 of 12 voorgevulde injectiespuiten met Enbrel met 4, 8 of 24 alcoholdoekjes.
Het naalddopje bevat droog natuurlijk rubber (latex) (zie rubriek 4.4).
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Voor injectie moet men de Enbrel voorgevulde injectiespuit voor éénmalig gebruik op kamertemperatuur laten komen (ongeveer 15 tot 30 minuten).
Het naalddopje mag niet verwijderd worden tijdens het op kamertemperatuur laten komen van voorgevulde injectiepuit.
De oplossing dient helder en kleurloos of lichtgeel te zijn en praktisch vrij van zichtbare deeltjes.
Uitgebreide instructies voor toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, “ Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel-injectie”.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/016 EU/1/99/126/017 EU/1/99/126/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu 205 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
206 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Boehringer Ingelheim Pharma KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Duitsland
Amgen Rhode Island (ARI) 40 Technology Way West Greenwich, Rhode Island 02817 Verenigde Staten van Amerika
Wyeth Medica Ireland Wyeth BioPharma Campus at Grange Castle Grange Castle Business Park Clondalkin Dublin 22 Ierland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant, Hampshire PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks in april PSURs indienen.
Risicomanagement-plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen committeert zich aan het uitvoeren van studies en additionele geneesmiddelbewakingsactiviteiten, omschreven in het ‘ Pharmacovigilance Plan’, zoals overeengekomen in versie 1.1 (02-oktober-2008) van hete Risicomanagement Plan (RMP), gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Marketing Autorisatie Applicatie en volgende herzieningen van het RMP overeengekomen door de CHMP.
Volgens de CHMP richtlijn voor Risicomanagementsystemen voor medische producten voor gebruik bij mensen, het herziene RMP dient tegelijk met de volgende PSUR ingediend te worden.
207 Bovendien dient een herziene RMP ingediend te wordend: • Wanneer nieuwe informatie wordt verkregen die van invloed kan zijn op de huidige Veiligheidsspecificatie, het Pharmacovigilance Plan of risico minimaliserende activiteiten • Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal is bereikt (geneesmiddelenbewaking of risicominimalisatie) • Op verzoek van de EMEA
208 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
209 A.
ETIKETTERING
210 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST VOOR BUITENVERPAKKING – EU/1/99/126/001
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen in Enbrel zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose and trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
4 flacons met poeder 4 voorgevulde injectiespuiten met 1ml oplosmiddel 8 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet invriezen
211 Na bereiding van de Enbrel oplossing wordt direct gebruik aangeraden.
Echter, de oplossing mag, indien in de koelkast bewaard (2 ° C – 8 ° C), worden gebruikt tot 6 uur na bereiding.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
212 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR FLACONLABEL – EU/1/99/126/001
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 25 mg poeder voor injectie etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
213 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR INJECTIESPUITLABEL – EU/1/99/126/001
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor Enbrel 1 ml water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
214 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER – EU/1/99/126/001
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
215 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR BUITENVERPAKKING – EU/1/99/126/002
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder voor oplossing voor injectie etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon met Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen in Enbrel zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose and trometamol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie 4 flacons met poeder.
8 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet invriezen Na bereiding van de Enbrel oplossing wordt direct gebruik aangeraden.
Echter, de oplossing mag, indien in de koelkast bewaard (2 ° C – 8 ° C), worden gebruikt tot 6 uur na bereiding.
216 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
Wyeth
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
U heeft tevens 1 ml water voor injecties en een injectiespuit nodig om Enbrel toe te dienen
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
217 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR FLACONLABEL – EU/1/99/126/002
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 25 mg poeder voor injectie etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
218 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER – EU/1/99/126/002
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder voor oplossing voor injectie etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
219 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR BUITENVERPAKKING – EU/1/99/126/003-5
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen van Enbrel zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose and trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
4 flacons met poeder 4 voorgevulde injectiespuiten met 1 ml oplosmiddel 4 roestvrijstalen naalden 4 hulpstukken voor op de flacon 8 in alcohol gedrenkte doekjes
8 flacons met poeder 8 voorgevulde injectiespuiten met 1 ml oplosmiddel 8 roestvrijstalen naalden 8 hulpstukken voor op de flacon 16 in alcohol gedrenkte doekjes
24 flacons met poeder 24 voorgevulde injectiespuiten met 1 ml oplosmiddel 24 roestvrijstalen naalden 24 hulpstukken voor op de flacon 48 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
220 6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet invriezen
Na bereiding van de Enbrel oplossing wordt direct gebruik aangeraden.
Echter, de oplossing mag, indien in de koelkast bewaard (2 ° C – 8 ° C), worden gebruikt tot 6 uur na bereiding.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/003 4 vials EU/1/99/126/004 8 vials EU/1/99/126/005 24 vials
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
221 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
222 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR FLACONLABEL – EU/1/99/126/003-005
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 25 mg poeder voor injectie etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
223 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR INJECTIESPUITLABEL – EU/1/99/126/003-005
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor Enbrel 1 ml water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
224 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER – EU/1/99/126/003-005
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
225 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR BUITENVERPAKKING – EU/1/99/126/006-008 (alleen 50 mg Flacons)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg poeder voor oplossing voor injectie etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon met Enbrel bevat 50 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen in Enbrel zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose and trometamol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
2 flacons met poeder.
4 in alcohol gedrenkte doekjes
4 flacons met poeder 8 in alcohol gedrenkte doekjes
12 flacons met poeder 24 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
226 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet invriezen
Na bereiding van de Enbrel oplossing wordt direct gebruik aangeraden.
Echter, de oplossing mag, indien in de koelkast bewaard (2 ° C – 8 ° C), worden gebruikt tot 6 uur na bereiding.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/006 - 2 flacons EU/1/99/126/007 - 4 flacons EU/1/99/126/008 - 12 flacons
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
U heeft tevens 1 ml water voor injecties en een injectiespuit nodig om Enbrel toe te dienen
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 50 mg
227 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR FLACONLABEL – EU/1/99/126/006-008 (alleen 50 mg Flacons)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 50 mg poeder voor injectie etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
228 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER – EU/1/99/126/006-008 (alleen 50 mg Flacons)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg poeder voor oplossing voor injectie etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
229 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR BUITENVERPAKKING – EU/1/99/126/009-011 (50 mg Convenience Pack)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon Enbrel bevat 50 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen van Enbrel zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose and trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2 flacons met poeder 2 voorgevulde injectiespuiten met 1 ml oplosmiddel 2 roestvrijstalen naalden 2 hulpstukken voor op de flacon 4 in alcohol gedrenkte doekjes
4 flacons met poeder 4 voorgevulde injectiespuiten met 1 ml oplosmiddel 4 roestvrijstalen naalden 4 hulpstukken voor op de flacon 8 in alcohol gedrenkte doekjes
12 flacons met poeder 12 voorgevulde injectiespuiten met 1 ml oplosmiddel 12 roestvrijstalen naalden 12 hulpstukken voor op de flacon 24 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
230 6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet invriezen
Na bereiding van de Enbrel oplossing wordt direct gebruik aangeraden.
Echter, de oplossing mag, indien in de koelkast bewaard (2 ° C – 8 ° C), worden gebruikt tot 6 uur na bereiding.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/009 – 2 flacons EU/1/99/126/010 – 4 flacons EU/1/99/126/011 – 12 flacons
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
231 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 50 mg
232 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR FLACONLABEL – EU/1/99/126/009-011 (50 mg Convenience Pack)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 50 mg poeder voor injectie etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
233 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR INJECTIESPUITLABEL – EU/1/99/126/009-011 (50 mg Convenience Pack)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor Enbrel 1ml water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
234 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER – EU/1/99/126/009-011 (50 mg Convenience Pack)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
235 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR BUITENVERPAKKING – EU/1/99/126/012 (voor gebruik bij kinderen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon Enbrel bevat 25 mg etanercept.
De gereconstitueerde oplossing bevat 25 mg/ml etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen in Enbrel zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose and trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties en benzylalcohol (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
4 flacons met poeder 4 voorgevulde injectiespuiten met 1ml oplosmiddel 8 lege injectiespuiten 20 roestvrijstalen naalden 24 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
236 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet invriezen
12.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
13.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/012
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg/ml
237 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR FLACONLABEL – EU/1/99/126/012 (Voor gebruik bij kinderen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 25 mg poeder voor injectie etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
238 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR INJECTIESPUITLABEL – EU/1/99/126/012 (Voor gebruik bij kinderen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor Enbrel 1 ml bacteriostatisch water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
239 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER – EU/1/99/126/012 (Voor gebruik bij kinderen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen etanercept
3.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
240 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST VOOR BUITENVERPAKKING – EU/1/99/126/013-015 (25 mg Voorgevulde injectiespuit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke voorgevulde injectiespuit Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen van Enbrel zijn:
Sacharose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch dihydraatnatriumfosfaat, dibasisch dihydraatnatriumfosfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit
4 voorgevulde injectiespuiten 8 in alcohol gedrenkte doekjes
8 voorgevulde injectiespuiten 16 in alcohol gedrenkte doekjes
24 voorgevulde injectiespuiten 48 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het product uit de koelkast is genomen).
Langzaam injecteren, in een hoek van 45º - 90º met de huid.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
241 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet invriezen
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/013 EU/1/99/126/014 EU/1/99/126/015
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
242 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER – EU/1/99/126/013-015 (Voorgevulde Injectiespuit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
243 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR VOORGEVULDE INJECTIESPUITLABEL – EU/1/99/126/013-015 (Voorgevulde Injectiespuit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie Etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
25 mg/0,5 ml
6.
OVERIGE
244 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR BUITENVERPAKKING – EU/1/99/126/016-018 (50 mg Voorgevulde Injectiespuit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke voorgevulde injectiespuit Enbrel bevat 50 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen van Enbrel zijn:
Sacharose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch dihydraatnatriumfosfaat, dibasisch dihydraatnatriumfosfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit
2 voorgevulde injectiespuiten 4 in alcohol gedrenkte doekjes
4 voorgevulde injectiespuiten 8 in alcohol gedrenkte doekjes
12 voorgevulde injectiespuiten 24 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het product uit de koelkast is genomen).
Langzaam injecteren, in een hoek van 45º - 90º met de huid.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
245 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet invriezen
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/016 EU/1/99/126/017 EU/1/99/126/018
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 50 mg
246 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER – EU/1/99/126/016-018 (50 mg Voorgevulde Injectiespuit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
247 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR VOORGEVULDE INJECTIESPUITLABEL – EU/1/99/126/016-018 (50 mg Voorgevulde Injectiespuit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
50 mg/1,0 ml
6.
OVERIGE
248 249 Enbrel Patiëntenkaart
Deze kaart bevat belangrijke veiligheidsinformatie die u moet kennen voordat Enbrel aan u wordt gegeven en tijdens behandeling met Enbrel.
Als u deze informatie niet begrijpt, vraag dan uw arts om het u uit te leggen.
• Toon deze kaart aan iedere arts die bij uw behandeling betrokken is. • Lees de bijsluiter bij Enbrel voor meer informatie.
Infecties
Enbrel kan uw risico op infecties verhogen.
Deze kunnen ernstig zijn.
• U dient Enbrel niet te gebruiken als u een infectie heeft.
Raadpleeg bij twijfel uw arts. • Als u verschijnselen van infecties ontwikkelt, zoals koorts, aanhoudende hoest, gewichtsverlies of lusteloosheid, zoek dan onmiddellijk medische hulp. • U dient op tuberculose (TB) gecontroleerd te worden.
Vraag uw arts om de data en resultaten van uw laatste TB-controle hieronder te noteren:
Test: _______________________________
Test: _______________________________
Datum: _______________________________
Datum: _______________________________
Resultaat: ____________________________
Resultaat: ____________________________
• Vraag uw arts om uw overige geneesmiddelen te noteren die uw kans op infectie verhogen.
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
Congestief hartfalen
• Als u congestief hartfalen heeft en u denkt dat uw verschijnselen (zoals kortademigheid of zwelling van de voeten) erger worden, zoek dan onmiddellijk medische hulp.
Overige Informatie (alstublieft invullen)
Naam van de patiënt: ________________________________
Naam van de arts: ________________________________
Telefoon arts: ________________________________
• Houd deze kaart gedurende 2 maanden na de laatste dosis Enbrel bij u, aangezien bijwerkingen na de laatste dosis Enbrel kunnen optreden.
250 B.
BIJSLUITER
251 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. • Uw arts zal u ook een ‘ Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet weten voor en tijdens behandeling met Enbrel. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk, of aan een kind dat u verzorgt, voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u of het kind dat u verzorgt het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het werkzame bestanddeel van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige reumatoïde artritis, artritis psoriatica, ernstige spondylitis ankylopoetica en matige tot ernstige psoriasis – in elk van de gevallen gewoonlijk als andere, veel gebruikte, behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij artritis psoriatica patiënten met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren.
Bij patiënten met meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
252 Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en adolescenten:
• Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (een type juveniele artritis dat vele gewrichten aantast) bij patiënten vanaf 4 jaar die onvoldoende respons hadden op methotrexaat (of dit niet kunnen gebruiken).
• Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als u, of het kind dat u verzorgt, Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel niet: • Allergie:
Als u of het kind dat u verzorgt allergisch bent/is voor etanercept of een van de andere ingrediënten van Enbrel.
Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. • Bloedvergiftiging:
Als u of het kind een bloedvergiftiging, sepsis genaamd heeft, of het risico loopt dat zich bij u of het kind bloedvergiftiging ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u alstublieft uw arts. • Infecties:
Als u of het kind enige vorm van infectie heeft.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts.
Pas goed op met Enbrel: • Infecties/operatie:
Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel misschien controleren. • Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. • Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat gestopt is met het gebruik van Enbrel. • Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de ‘ Patiëntenkaart’ te worden genoteerd.
Als u of het kind ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt.
Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. • Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat u of het kind met de Enbrel behandeling begint. • Hepatitis C:
Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. • Bloedafwijkingen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind tekenen of symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel.
253 • Zenuwstelsel- en oog aandoeningen:
Vertel het uw arts als u of het kind multiple sclerosis, optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is. • Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. • Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel gebruiken.
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt.
Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind vaccins ontvangt. • Waterpokken:
Vertel het uw arts als u of het kind is blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is. • Latex:
De naalddop is gemaakt van latex (droog natuurlijk rubber).
Neem contact op met uw arts voor gebruik van Enbrel, als de naalddop zal worden gehanteerd door of toegediend aan iemand met een bekende of mogelijke overgevoeligheid (allergie) voor latex.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u of het kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
U of het kind dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten.
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vrouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als de patiënt zwanger raakt, moet u de arts van de patiënt raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel altijd precies zoals de arts heeft verteld.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
Dosering voor volwassen patiënten (vanaf dan 18 jaar)
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosis is 25 mg, twee maal per week gegeven of 50 mg één maal per week als onderhuidse injectie.
Uw dokter kan echter besluiten een ander Enbrel doseringsschema te volgen.
Plaque psoriasis
254 De gebruikelijke dosis is 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg twee maal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herbehandeling noodzakelijk is op basis van uw respons.
Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie, kan uw arts u adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Dosering voor kinderen en adolescenten (leeftijd van 4 tot 17 jaar)
De geschikte dosis en frequentie van de dosis voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
Uw arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Voor polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij patiënten vanaf 4 jaar is de aanbevolen dosis 0,4 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg), en dient twee maal per week toegediend te worden.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend als onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 “ INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN GEVEN VAN EEN ENBREL-INJECTIE”.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u meer Enbrel het geïnjecteerd dan voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren
Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden, in welk geval u de vergeten dosis moet overslaan.
Daarna moet u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en).
Als u er niet aan denkt tot de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
255 Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
• Moeilijkheden met slikken of ademhalen • Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten • Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel • Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een allergische reactie op Enbrel wijzen.
U dient dan onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig heeft.
• Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten van het kind. • Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. • Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. • Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen van het kind.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
De bijwerkingen die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar met degene die gezien werden bij volwassenen.
• Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
• Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
• Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties,
256 bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
• Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid, piepende en hijgende ademhaling); zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen, lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
• Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
• Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP) die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat de Enbrel-oplossing is aangemaakt, wordt aangeraden deze onmiddellijk te gebruiken.
De oplossing kan echter tot 6 uur na aanmaken worden gebruikt indien in de koelkast bewaard (2°C - 8°C).
Gebruik Enbrel niet als u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
De oplossing moet helder, kleurloos of lichtgeel, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Gooi elke Enbrel-oplossing die niet binnen 6 uur na aanmaken werd gebruikt, voorzichtig weg.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke flacon met Enbrel 25 mg bevat 25 mg etanercept.
De andere bestanddelen zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose en trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injectie en benzylalcohol.
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
257 Enbrel wordt geleverd als een wit poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Elke verpakking bevat 4 enkele dosis flacons, 4 voorgevulde injectiespuiten met water voor injecties en 8 in alcohol gedrenkte doekjes.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ísland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: +351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich/România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
258 España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
259 7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
Inleiding b.
Een injectie voorbereiden c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken, gebruikmakend van de “ wijzer voor het klaarmaken van een dosis” (onderkant van de dosisverpakking) d.
Oplosmiddel toevoegen e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen f.
Een injectieplaats kiezen g.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren h.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
a.
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie of van het geven van een injectie aan een kind met u doornemen.
Een “ houder voor het klaarmaken van een dosis” (speciaal ontworpen onderkant van de verpakking) is gemaakt om u te helpen met het op één lijn brengen van de flacon en de injectiespuit met oplosmiddel.
Begin pas met het toedienen van een injectie aan uw kind als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
b.
Een injectie voorbereiden
• Was uw handen grondig. • De dosisverpakking dient de volgende zaken te bevatten.
(zo niet, gebruik de dosisverpakking niet en raadpleeg uw apotheek).
Gebruik alleen de genoemde zaken.
Gebruik GEEN ENKELE andere injectiespuit.
Enbrel flacon Voorgevulde injectiespuit met helder, kleurloos oplosmiddel (water voor injecties) Zuiger voor injectiespuit 2 alcoholdoekjes Houder voor het klaarmaken van een dosis (onderkant van de dosisverpakking). • Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het flaconetiket als het etiket van het water voor injectie.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven staat.
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken gebruikmakend van de “ wijzer voor het klaarmaken van een dosis” (onderkant van de dosisverpakking)
• Verwijder de inhoud uit de verpakking en draai de verpakking om.
De onderkant van de verpakking is de houder voor het bereiden van een dosis.
Deze is speciaal ontworpen om de flacon en de injectiespuit op hun plaats te houden bij het klaarmaken van de Enbrel oplossing. • Haal het kunststof dopje van de Enbrel-flacon af.
Het grijze stopje of de aluminium ring aan de bovenzijde van de flacon NIET verwijderen. • Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-flacon te reinigen.
Het stopje niet meer met de handen aanraken. • Druk de flacon Enbrel in de ruimte naast het â§ teken in de houder voor het bereiden van een dosis; het grijze stopje zal naar het midden van de verpakking wijzen (zie Afbeelding 1).
260 Afbeelding 1
• Verwijder de naalddop van de injectiespuit door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te trekken.
Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie Afbeelding 2).
Vermijd, tijdens het verwijderen, buigen of draaien van de dop om beschadiging aan de naald te voorkomen.
Afbeelding 2
Draai de flacon zo dat de opening in het grijze stopje zichtbaar is.
Breng het “ 0,5 ml” teken op de injectiespuit op één lijn met de rand van de houder, met de naald wijzend naar de flacon.
Houd de spuit en de naald recht zodat de naald niet de houder raakt.
Laat de injectiespuit in de houder voor het bereiden van een dosis glijden totdat de naald door de middelste ring van het grijze stopje van de flacon heen gaat (zie Afbeelding 3).
Indien de naald op de goede plaats door het stopje gaat, moet u een lichte weerstand voelen en vervolgens een “ plop” als de naald door het midden van het stopje gaat.
Kijk door de opening in het grijze stopje of u de naald ziet (zie Afbeelding 4).
Indien de naald niet op de goede plaats door het stopje gaat, zult u een constante weerstand voelen als de naald door het rubber stopje gaat en geen “ plop”.
Steek de naald niet onder een hoek door het rubber stopje, hierdoor kan de naald buigen waardoor het oplosmiddel niet goed in de flacon kan worden gespoten (zie Afbeelding 5).
Afbeelding 3
Afbeelding 4
Afbeelding
5 • Laat de zuiger in de injectiespuit glijden • Draai de zuiger met de klok mee totdat u een lichte weerstand voelt (zie Figuur 6).
261 Afbeelding 6
d.
Oplosmiddel toevoegen
• Duw de zuiger ZEER LANGZAAM omlaag totdat de spuit leeg is en al het oplosmiddel in de flacon zit.
Dit zal helpen schuimvorming (veel belletjes) te verminderen (zie Afbeelding 7).
Afbeelding 7
• Houd de injectiespuit op zijn plaats.
Draai de flacon voorzichtig enkele keren rond om het poeder op te lossen (zie Afbeelding 8).
De flacon NIET schudden.
Wacht tot alle poeder is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten).
De oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten.
Er kan wat wit schuim in de flacon achterblijven— dit is normaal.
ENBREL NIET gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de flacon bevindt.
Herhaal de procedure met een andere dosisverpakking.
Afbeelding 8
e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen
• Houd de naald nog steeds in de flacon.
Draai de flacon met naald om.
Op oogniveau houden.
Trek de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt gezogen (zie Afbeelding 9).
Terwijl het vloeistofniveau in de flacon daalt, moet de naald misschien gedeeltelijk worden teruggetrokken zodat de punt van de naald in de vloeistof blijft.
Voor volwassenen moet u al de oplossing in de spuit zuigen.
Voor kinderen moet u alleen dat deel van de vloeistof gebruiken dat de arts van uw kind heeft aangegeven.
262 Afbeelding 9
• Houd de naald in de flacon.
Controleer of zich luchtbelletjes in de spuit bevinden.
Tik de spuit voorzichtig aan zodat aanwezige luchtbelletjes naar boven ontsnappen bij de naald (zie Afbeelding 10).
Duw de luchtbelletjes langzaam met de zuiger uit de spuit in de flacon.
Als u hierbij per ongeluk vloeistof terug in de flacon spuit, trek de zuiger dan langzaam weer terug om de vloeistof vervolgens weer langzaam in de injectiespuit op te zuigen.
Afbeelding 10
• Trek de naald volledig uit de flacon terug.
Raak de naald niet aan en zorg weer dat deze nergens mee in contact komt (zie Afbeelding 11).
Afbeelding 11
(Opmerking:
Na het voltooien van deze stappen, kan een beetje vloeistof in de flacon achterblijven.
Dit is normaal.)
f.
Een injectieplaats kiezen
• De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie Afbeelding 12).
Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde van uw bovenarmen doen..
Afbeelding 12
263 • Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.) • Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode, of kalende huid (“ psoriatische huidreacties”)
g.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
• Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd schoon met een alcoholdoekje.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie. • Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand als een potlood. • Duw de naald in een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 13).
Met wat ervaring, vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met teveel kracht in de huid.
Afbeelding 13
• Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 14).
Afbeelding 14
264 • Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken.
Doe dit voorzichtig onder dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid. • Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de injectieplaats.
Er kan zich wat bloed vormen.
Op de injectieplaats NIET wrijven.
Er kan een pleister worden geplakt.
h.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
• De spuit en de naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
De dop nooit op de naald terugzetten.
Gooi de naald en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u vragen heeft, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
265 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 25 mg poeder en oplossing voor injectie Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. • Uw arts zal u ook een ‘ Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk of aan een kind dat u verzorgt voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u of het kind dat u verzorgt het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het werkzame bestanddeel van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige reumatoïde artritis, artritis psoriatica, ernstige spondylitis ankylopoetica en matige tot ernstige psoriasis – in alle gevallen gewoonlijk als andere veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel het ook alleen gebruikt kan worden als behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij artritis psoriatica patiënten met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren.
Bij patiënten met meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
266 Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en adolescenten:
• Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (een type juveniele artritis dat vele gewrichten aantast) bij patiënten vanaf 4 jaar die onvoldoende respons hadden op methotrexaat (of dit niet kunnen gebruiken).
• Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als u of het kind dat u verzorgt Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel niet
• Allergie:
Als u of het kind dat u verzorgt allergisch bent/is voor etanercept of een van de andere ingrediënten van Enbrel.
Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. • Bloedvergiftiging:
Als u of het kind een bloedvergiftiging, sepsis genaamd, heeft, of het risico loopt dat zich bij u of uw kind bloedvergiftiging ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. • Infecties:
Als u of het kind enige vorm van infectie heeft.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts.
Pas goed op met Enbrel
• Infecties/operatie:
Als u of het kind op het punt staat een grote operatie te ondergaan of als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt wil uw arts misschien de behandeling controleren. • Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. • Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat gestopt is met het gebruik van Enbrel. • Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de ‘ Patiëntenkaart’ te worden genoteerd.
Als u of het kind ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. • Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat u of het kind met de Enbrel behandeling begint. • Hepatitis C:
Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. • Bloedafwijkingen:
Er zijn zeer zeldzame meldingen geweest van zeer lage aantallen van rode en witte bloedcellen en/of van bloedplaatjes bij patiënten die behandeld werden met Enbrel.
Zoek daarom onmiddellijk medisch advies als u of het kind tekenen of symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen 267 kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedcelstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel. • Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u of het kind multiple sclerosis of optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling voor u of het kind is. • Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. • Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel krijgen.
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden als u Enbrel gebruikt.
Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind vaccins ontvangt. • Waterpokken:
Vertel het uw arts als u of het kind is blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u of het kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
U of het kind dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten.
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als de patiënt zwanger raakt, moet u de arts van de patiënt raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel altijd precies zoals de arts u heeft verteld.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosis is 25 mg, twee maal per week gegeven of 50 mg één maal per week als onderhuidse injectie.
Uw dokter kan echter besluiten een ander Enbrel doseringsschema te volgen.
Plaque psoriasis
268 De gebruikelijke dosis is 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg twee maal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herbehandeling noodzakelijk is op basis van uw respons.
Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie, kan uw arts u adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Dosering voor kinderen en adolescenten
De geschikte dosis en de frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Voor polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij patiënten vanaf 4 jaar is de aanbevolen dosis 0,4 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg), en dient twee maal per week toegediend te worden.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuids injectie (subcutane injectie).
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 “ INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN GEVEN VAN EEN ENBREL-INJECTIE”.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u meer Enbrel hebt gebruikt dan voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren
Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden.
Daarna moet u doorgaan met injecteren zoals de dokter heeft voorgeschreven.
Neem geen dubbele dosis om zo een overgeslagen dosis in te halen.
Als u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
269 Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
• Moeilijkheden met slikken of ademhalen • Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten • Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel • Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een allergische reactie op Enbrel wijzen.
U dient dan onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig heeft.
• Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten van het kind. • Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. • Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. • Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen van het kind.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
De bijwerkingen die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar met degene die gezien werden bij volwassenen.
• Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
• Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
• Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties,
270 bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
• Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), piepende en hijgende ademhaling, zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen, lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
• Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
• Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP) die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat de Enbrel-oplossing is aangemaakt, wordt aangeraden deze onmiddellijk te gebruiken.
De oplossing kan echter tot 6 uur na aanmaken worden gebruikt indien in de koelkast bewaard (2°C - 8°C).
Gebruik Enbrel niet als u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
De oplossing moet helder, kleurloos of lichtgeel, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Gooi elke Enbrel-oplossing die niet binnen 6 uur na aanmaken werd gebruikt, voorzichtig weg.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke flacon met Enbrel 25 mg bevat 25 mg etanercept.
De andere bestanddelen zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose en trometamol.
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
Enbrel wordt geleverd als een wit poeder voor oplossing voor injectie.
Elke verpakking bevat 4 enkele dosis flacons en 8 in alcohol gedrenkte doekjes.
271 Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ísland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: + 351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Lederle Finland Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich/România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
272 España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
273 7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
Inleiding b.
Een injectie voorbereiden c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken d.
Oplosmiddel toevoegen e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen f.
Een injectieplaats kiezen g.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren h.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
a.
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie of het geven van een injectie aan uw kind met u doornemen.
Begin pas met het toedienen van een injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
b.
Een injectie voorbereiden
• Was uw handen grondig. • Zoek een schoon, goed-verlicht, vlak werkoppervlak. • Neem de Enbrel injectieflacon uit de koelkast en plaats deze op een vlak oppervlak. • U zult ook het volgende nodig hebben:
Een steriele spuit van 25 gauche x 16 mm of een vergelijkbare spuit Een injectieflacon of ampul met water voor injecties Twee alcoholdoekjes • Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het etiket van de Enbrel-flacon als van het water voor injecties.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven is.
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
• Haal het kunststof dopje van de Enbrel-flacon af.
Het grijze stopje of de aluminium ring aan de bovenzijde van de flacon NIET verwijderen. • Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-flacon te reinigen.
Het stopje niet meer met de handen aanraken. • Controleer of er een naald op de spuit zit, als u niet zeker weet hoe u de naald moet bevestigen vraag dan uw arts of verplegend personeel. • Verwijder de naalddop van de injectiespuit door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te trekken.
Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie Afbeelding 1).
Vermijd, tijdens het verwijderen, buigen of draaien van de dop om beschadiging aan de naald te voorkomen.
274 Afbeelding 1
• Controleer of uw spuit 1 ml water voor injecties bevat. • Indien u niet zeker weet hoe u de spuit moet vullen, vraag dan uw arts of verplegend personeel. • Zorg ervoor dat de spuit geen luchtbelletjes bevat. • Plaats de Enbrel injectieflacon rechtop op een vlak oppervlak, zoals een tafel, steek de naald van de spuit recht naar beneden door de middelste ring van het grijze stopje van de injectieflacon (zie Afbeelding 2).
Indien de naald op de goede plaats door het stopje gaat, moet u een lichte weerstand voelen en vervolgens een “ plop” als de naald door het midden van het stopje gaat.
Kijk door de opening in het grijze stopje of u de naald ziet (zie Afbeelding 3).
Indien de naald niet op de goede plaats door het stopje gaat, zult u een constante weerstand voelen als de naald door het rubber stopje gaat en geen “ plop”.
Steek de naald niet onder een hoek door het rubber stopje, hierdoor kan de naald buigen waardoor het oplosmiddel niet goed in de flacon kan worden gespoten (zie Afbeelding 4).
Afbeelding 2
Afbeelding 3
Afbeelding
CORRECT
VERKEERD
4
d.
Water voor injecties toevoegen
• Duw de zuiger ZEER LANGZAAM omlaag totdat de spuit leeg is en al het water voor injecties in de flacon zit.
Dit zal helpen schuimvorming (veel belletjes) te verminderen(zie Afbeelding 5).
Afbeelding 5
• Houd de injectiespuit op zijn plaats.
Draai de flacon voorzichtig enkele keren rond om het poeder op te lossen (zie Afbeelding 6).
De flacon NIET schudden.
Wacht tot alle poeder is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten).
De oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten.
Er kan wat wit schuim in de flacon
275 achterblijven— dit is normaal.
ENBREL NIET gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de flacon bevindt.
Herhaal de procedure met een nieuwe Enbrel flacon, water voor injecties, spuit, naald en alcoholdoekjes.
Afbeelding 6
e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen
Houd de naald nog steeds in de flacon.
Draai de flacon met naald om.
Op oogniveau houden.
Trek de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt gezogen (zie Afbeelding 7).
Terwijl het vloeistofniveau in de flacon daalt, moet de naald misschien gedeeltelijk worden teruggetrokken zodat de punt van de naald in de vloeistof blijft.
Voor volwassenen moet u al de oplossing in de spuit zuigen.
Voor kinderen moet u alleen dat deel van de vloeistof gebruiken dat de arts van uw kind heeft aangegeven.
Afbeelding 7
• Houd de naald in de flacon.
Controleer of zich luchtbelletjes in de spuit bevinden.
Tik de spuit voorzichtig aan zodat aanwezige luchtbelletjes naar boven ontsnappen bij de naald (zie Afbeelding 8).
Duw de luchtbelletjes langzaam met de zuiger uit de spuit in de flacon.
Als u hierbij per ongeluk vloeistof terug in de flacon spuit, trek de zuiger dan langzaam weer terug om de vloeistof vervolgens weer langzaam in de injectiespuit op te zuigen.
Afbeelding8
• Trek de naald volledig uit de flacon terug.
Raak de naald niet aan en zorg weer dat deze nergens mee in contact komt.
276 (Opmerking:
Na het voltooien van deze stappen, kan een beetje vloeistof in de flacon achterblijven.
Dit is normaal.)
f.
Een injectieplaats kiezen
• De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie Afbeelding 9).
Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde van uw bovenarmen doen.
Afbeelding 9
• Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.) • Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode, of kalende huid (“ psoriatische huidreacties)
g.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
• Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd schoon met een alcoholdoekje.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie. • Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand als een potlood (zie Afbeelding10). • Duw de naald in een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 10).
Met wat ervaring, vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met teveel kracht in de huid.
Afbeelding 10
277 • Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 11).
Afbeelding 11
• Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken.
Doe dit voorzichtig onder dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid. • Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de injectieplaats.
Er kan zich wat bloed vormen.
Op de injectieplaats NIET wrijven.
Er kan een pleister worden geplakt.
h.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
• De spuit en de naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
De dop nooit op de naald terugzetten.
Gooi de naald en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
278 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. • Uw arts zal u ook een ‘ Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk, of aan een kind dat u verzorgt, voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u of het kind dat u verzorgt het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het werkzame bestanddeel van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige reumatoïde artritis, artritis psoriatica, ernstige spondylitis ankylopoetica en matige tot ernstige psoriasis – in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel het ook alleen gebruikt kan worden als behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij artritis psoriatica patiënten met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren.
Bij patiënten met meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en adolescenten:
279 • Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (een type juveniele artritis dat vele gewrichten aantast) bij patiënten vanaf 4 jaar die onvoldoende respons hadden op methotrexaat (of dit niet kunnen gebruiken).
• Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als u of het kind dat u verzorgt Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel niet: • Allergie:
Als u of het kind allergisch bent/is voor etanercept of een van de andere ingrediënten van Enbrel.
Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. • Bloedvergiftiging:
Als u of uw kind een bloedvergiftiging, sepsis genaamd, heeft, of het risico loopt dat zich bij u of uw kind bloedvergiftiging ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. • Infecties:
Als u of uw kind een infectie heeft, waaronder een langdurige infectie of een lokale infectie (bijvoorbeeld een zweer op uw been) mag u niet beginnen met Enbrel.
Als u twijfelt, raadpleegt u alstublieft uw arts.
Pas goed op met Enbrel
• Infecties/operatie:
Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind op het punt staat een grote operatie te ondergaan wil uw arts de behandeling met Enbrel misschien controleren. • Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. • Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat gestopt is met het gebruik van Enbrel. • Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de ‘ Patiëntenkaart’ te worden genoteerd.
Als u of het kind ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt.
Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. • Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat u of het kind met de Enbrel behandeling begint. • Hepatitis C:
Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. • Bloedafwijkingen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind tekenen of symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel. • Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u of het kind multiple sclerosis of optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is.
280 • Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. • Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat Enbrel wordt gebruikt.
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden tijdens gebruik van Enbrel.
Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind vaccins ontvangt. • Waterpokken:
Vertel het uw arts als u of het kind is blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u of het kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
U of het kind dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten.
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vrouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als de patiënt zwanger raakt, moet u de arts van de patiënt raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel altijd precies zoals de arts u verteld heeft.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosis is 25 mg, twee maal per week gegeven of 50 mg één maal per week als onderhuidse injectie.
Uw dokter kan echter besluiten een ander Enbrel doseringsschema te volgen.
Plaque psoriasis
De gebruikelijke dosis is 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg twee maal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
281 Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herbehandeling noodzakelijk is op basis van uw respons.
Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie, kan uw arts u adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Dosering voor kinderen en adolescenten
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Voor polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij patiënten vanaf 4 jaar is de aanbevolen dosis 0,4 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg), en dient twee maal per week toegediend te worden.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 “ INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN GEVEN VAN EEN ENBREL-INJECTIE”.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden, in welk geval u de vergeten dosis moet overslaan.
Daarna moet u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en).
Als u er niet aan denkt tot de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
282 • Moeilijkheden met slikken of ademhalen • Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten • Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel • Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een allergische reactie op Enbrel wijzen.
U dient dan onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig heeft.
• Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten van het kind. • Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. • Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. • Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen van het kind.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
De bijwerkingen die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar met degene die gezien werden bij volwassenen.
• Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
• Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
• Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
• Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), piepende en hijgende ademhaling, zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking
283 van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen, lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
• Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
• Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP) die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat de Enbrel-oplossing is aangemaakt, wordt aangeraden deze onmiddellijk te gebruiken.
De oplossing kan echter tot 6 uur na aanmaken worden gebruikt indien in de koelkast bewaard (2°C - 8°C).
Gebruik de oplossing niet indien u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
De oplossing moet helder, kleurloos of lichtgeel, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Gooi elke Enbrel-oplossing die niet binnen 6 uur na aanmaken werd gebruikt, voorzichtig weg.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke flacon met Enbrel 25 mg bevat 25 mg etanercept.
De andere bestanddelen zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose en trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
Enbrel wordt geleverd als een wit poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Elke verpakking bevat 4, 8 of 24 enkele dosis flacons, 4, 8 of 24 voorgevulde injectiespuiten met water voor injecties, 4, 8 of 24 naalden, 4, 8 of 24 hulpstukken voor op de flacon en 8, 16 of 48 in alcohol gedrenkte doekjes.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar zijn.
Registratiehouder en fabrikant
284 Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ísland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: + 351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich/România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel / Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
285 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
286 7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
Inleiding b.
Een injectie voorbereiden c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken d.
Oplosmiddel toevoegen e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen f.
Het plaatsen van de naald op de spuit g.
Een injectieplaats kiezen h.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren i.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
a.
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie of het geven van een injectie aan uw kind met u doornemen.
Begin pas met het toedienen van een injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
b.
Een injectie voorbereiden
• Was uw handen grondig. • Gebruik een schoon, goed-verlicht, vlakwerkoppervlak • De dosisverpakking dient de volgende zaken te bevatten.
(zo niet, gebruik de dosisverpakking niet en raadpleeg uw apotheek).
Gebruik alleen de genoemde zaken.
Gebruik GEEN ENKELE andere injectiespuit.
1 Enbrel flacon 1 Voorgevulde injectiespuit met helder, kleurloos oplosmiddel (water voor injecties) 1 Naald 1 Hulpstuk voor op de flacon 2 Alcoholdoekjes • Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het flaconetiket als het etiket van het water voor injectie.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven staat.
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
• Verwijder de inhoud uit de verpakking
• Haal het kunststof dopje van de Enbrel-flacon af (zie Afbeelding 1).
Het grijze stopje of de aluminium ring aan de bovenzijde van de flacon NIET verwijderen.
Afbeelding 1
287 • Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-flacon te reinigen.
Na het reinigen het stopje niet meer met de handen aanraken en geen ander oppervlak laten raken. • Plaats de flacon rechtop op een schoon, vlak oppervlak. • Verwijder de papieren achterkant van de verpakking van het hulpstuk voor de flacon. • Plaats het hulpstuk, terwijl het nog in de verpakking zit, bovenop de Enbrel flacon zodat de punt van het hulpstuk voor de flacon midden in de cirkel bovenop het stopje op de flacon zit (zie Afbeelding 2). • Houd de flacon stevig op het vlakke oppervlak met één hand.
Duw met uw andere hand de verpakking van het hulpstuk STEVIG RECHT NAAR BENEDEN totdat u voelt dat de punt van het hulpstuk door het stopje van de flacon gaat en u het RANDJE VAN HET HULPSTUK op z’ n plaats VOELT en HOORT klikken (zie Afbeelding 3).
Duw het hulpstuk niet onder een hoek naar beneden (zie Afbeelding 4).
Het is belangrijk dat de punt van het hulpstuk voor de flacon het flaconstopje geheel doorboort.
Afbeelding 2.
Afbeelding 3.
Afbeelding 4.
CORRECT
FOUT
• Terwijl u de flacon met één hand vasthoudt, verwijdert u de plastic verpakking van het hulpstuk (zie Afbeelding 5).
Afbeelding 5
• Verwijder het beschermende dopje van de tip van de spuit door het dopje langs de perforatie te breken.
Dit doet u door de ring van het witte dopje vast te pakken en met de andere hand het uiteinde van het witte dopje vast te pakken en het naar boven en beneden te buigen totdat het afbreekt (zie Afbeelding 6).
Haal de witte ring die om de spuit blijft NIET weg.
Afbeelding 6
288 • Gebruik de spuit niet als de perforatie al gebroken is.
Begin dan opnieuw met een andere dosisverpakking. • Bevestig, terwijl u de glazen cilinder van de spuit (niet de witte ring) vasthoud in één hand, en het hulpstuk van de flacon (niet de flacon) in de andere hand, de spuit aan het hulpstuk van de flacon door de tip in de opening te steken en vervolgens met de klok mee te draaien totdat hij volledig vast zit (zie Afbeelding 7).
Afbeelding 7
d.
Oplosmiddel toevoegen
• Terwijl u de flacon rechtop op het vlakke oppervlak houdt, duwt u de zuiger ZEER LANGZAAM omlaag totdat al het oplosmiddel in de flacon zit.
Dit zal helpen schuimvorming (veel belletjes) te verminderen(zie Afbeelding 8). • Als het oplosmiddel aan de Enbrel is toegevoegd kan de zuiger vanzelf naar boven bewegen.
Dit komt door de luchtdruk en u hoeft zich hierover geen zorgen te maken.
Afbeelding 8
• Draai de flacon, terwijl de spuit er nog steeds aan vast zit, voorzichtig enkele keren rond om het poeder op te lossen (zie Afbeelding 9).
De flacon NIET schudden.
Wacht tot alle poeder is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten).
De oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten.
Er kan wat wit schuim in de flacon achterblijven— dit is normaal.
ENBREL NIET gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de flacon bevindt.
Herhaal de procedure met een andere dosisverpakking.
Afbeelding 9
289 e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen
• Met de spuit nog steeds vast aan de flacon en het hulpstuk, houdt u de flacon ondersteboven op oogniveau.
Duw de zuiger helemaal in de spuit (zie Afbeelding 10).
Afbeelding 10
• Trek vervolgens de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt gezogen (zie Afbeelding 11).
Voor volwassenen moet u al de oplossing in de spuit zuigen.
Voor kinderen moet u alleen dat deel van de vloeistof gebruiken dat de arts van uw kind heeft aangegeven.
Nadat u de Enbrel-oplossing uit de flacon hebt gezogen kunt u wat lucht in de spuit hebben.
Weest u niet bezorgd, deze lucht verwijdert u in een later stadium.
Afbeelding 11
• Draai, terwijl u de flacon ondersteboven houdt, de spuit los van het hulpstuk door de spuit tegen de klok in te draaien (zie Afbeelding 12).
Afbeelding 12
• Leg de gevulde spuit op een schoon vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de naald niets raakt.
Let erop dat u de zuiger niet naar beneden duwt.
(Opmerking:
Nadat u deze stappen hebt voltooid kan een kleine hoeveelheid vloeistof in de flacon achterblijven.
Dit is normaal.)
f.
Het plaatsen van de naald op de spuit
• De naald zit in een plastic houder om hem steriel te houden. • Om de plastic houder te openen moet u het korte, wijde gedeelte in één hand houden en in de andere hand het langere deel van de houder. • Om de verzegeling te breken moet u het lange gedeelte op en neer bewegen tot het breekt (zie Afbeelding 13).
290 Afbeelding 13
• Als de verzegeling is verbroken kunt u het korte, wijde deel van de plastic houder verwijderen. • De naald zal in het lange deel van de verpakking blijven. • Terwijl u de naald met de houder in één hand houdt, pakt u de spuit en drukt u de tip van de spuit in de naald-opening. • Bevestig de spuit aan de naald door deze met de klok mee te draaien totdat hij helemaal vast zit (zie Afbeelding 14).
Afbeelding 14
• Verwijder de naalddop van de injectiespuit door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te trekken.
Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie Afbeelding 15).
Vermijd, tijdens het verwijderen, buigen of draaien van de dop om beschadiging aan de naald te voorkomen.
Afbeelding 15
• Verwijder luchtbellen door de spuit rechtop te houden en langzaam op de zuiger te duwen, totdat de lucht is verwijderd (zie Afbeelding 16).
Afbeelding 16
g.
Een injectieplaats kiezen
• De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde
291 van de bovenarmen (zie Afbeelding 17).
Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde van uw bovenarmen doen.
Afbeelding 17
• Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.) • Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode, of kalende huid (“ psoriatische huidreacties)
h.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
• Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd met een alcoholdoekje.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie. • Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand als een potlood. • Duw de naald in een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 10).
Met wat ervaring, vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig de naald niet te langzaam in de huid te duwen, of met teveel kracht.
Afbeelding 10
• Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 11).
Afbeelding 11
292 • Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken.
Doe dit voorzichtig onder dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid. • Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de injectieplaats.
Er kan zich wat bloed vormen.
Op de injectieplaats NIET wrijven.
Er kan een pleister worden geplakt.
i.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
• De spuit en de naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
Gooi de naalden en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
293 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 50 mg poeder en oplossing voor injectie Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. • Uw arts zal u ook een ‘ Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het werkzame bestanddeel van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige reumatoïde artritis, artritis psoriatica, ernstige spondylitis ankylopoetica en matige tot ernstige psoriasis – in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel het ook alleen gebruikt kan worden als behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij artritis psoriatica patiënten met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren.
Bij patiënten met meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
294 Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van ernstige psoriasis bij kinderen vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als u Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel niet: • Allergie:
Als u allergisch bent voor etanercept of een van de andere ingrediënten van Enbrel.
Als u allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. • Bloedvergiftiging:
Als u een bloedvergiftiging, sepsis genaamd, heeft, of het risico loopt dat zich bij u bloedvergiftiging ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. • Infecties:
Als u enige vorm van een infectie heeft.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts.
Pas goed op met Enbrel: • Infecties/operatie:
Als zich bij u een nieuwe infectie ontwikkelt of als u op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts uw behandeling met Enbrel misschien controleren. • Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. • Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties voort te zetten nadat u bent gestopt met het gebruik van Enbrel. • Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de ‘ Patiëntenkaart’ te worden genoteerd.
Als u ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt.
Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. • Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat u met de Enbrel behandeling begint. • Hepatitis C:
Informeer uw arts als u hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. • Bloedafwijkingen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u tekenen of symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel. • Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u multiple sclerosis of optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is. • Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. • Vaccinaties:
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden als u Enbrel gebruikt.
Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u vaccins ontvangt. • Waterpokken:
Vertel het uw arts als u bent blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
295 Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
U dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten.
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vrouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als u zwanger raakt, moet u uw arts raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel altijd precies volgens zoals de arts u verteld heeft.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
Er is Enbrel met een sterkte van 50 mg aan u voorgeschreven.
Een 25 mg sterkte van Enbrel is beschikbaar voor doses van 25 mg (of minder).
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosis is 25 mg, twee maal per week gegeven of 50 mg één maal per week als onderhuidse injectie.
Uw dokter kan echter besluiten een ander Enbrel doseringsschema te volgen.
Plaque psoriasis
De gebruikelijke dosis is 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg twee maal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herbehandeling noodzakelijk is op basis van uw respons.
Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie, kan uw arts u adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Dosering voor kinderen en adolescenten
296 De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 “ INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN GEVEN VAN EEN ENBREL-INJECTIE”.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren
Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden, in welk geval u de vergeten dosis moet overslaan.
Daarna moet u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dagen.
Als u er niet aan denkt tot de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van het product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
• Moeilijkheden met slikken of ademhalen • Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten • Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel • Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
297 Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een allergische reactie op Enbrel wijzen.
U dient dan onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u met spoed medische hulp nodig heeft.
• Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten. • Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. • Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. • Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
• Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
• Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
• Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
• Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), piepende en hijgende ademhaling, zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen, lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
• Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
298 • Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP) die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat de Enbrel-oplossing is aangemaakt, wordt aangeraden deze onmiddellijk te gebruiken.
De oplossing kan echter tot 6 uur na aanmaken worden gebruikt indien in de koelkast bewaard (2°C - 8°C).
Gebruik de oplossing niet indien u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
De oplossing moet helder, kleurloos of lichtgeel, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Gooi elke Enbrel-oplossing die niet binnen 6 uur na aanmaken werd gebruikt, voorzichtig weg.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke flacon met Enbrel 50 mg bevat 50 mg etanercept.
De andere bestanddelen zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose en trometamol.
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
Enbrel 50 mg wordt geleverd als een wit poeder voor oplossing voor injectie.
Elke verpakking bevat 2, 4 of 12 enkele dosis flacons en 4, 8 of 24 in alcohol gedrenkte doekjes.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar zijn.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
299 België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ísland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: +351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich/România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel / Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
300 7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
Inleiding b.
Een injectie voorbereiden c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken d.
Water voor injecties toevoegen e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen f.
Een injectieplaats kiezen g.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren h.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
a.
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie met u doornemen.
Begin pas met het toedienen van een injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
b.
Een injectie voorbereiden
• Was uw handen grondig. • Zoek een schoon, goed-verlicht, vlakwerkoppervlak. • Neem de Enbrel injectieflacon uit de koelkast en plaats deze op een vlak oppervlak. • U zult ook het volgende nodig hebben:
Een steriele spuit van 25 gauche x 16 mm of een vergelijkbare spuit Een injectieflacon of ampul met water voor injecties Twee alcoholdoekjes • Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het etiket van de Enbrel-flacon als van het water voor injecties.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven is.
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
• Haal het kunststof dopje van de Enbrel-flacon af.
Het grijze stopje of de aluminium ring aan de bovenzijde van de flacon NIET verwijderen. • Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-flacon te reinigen.
Het stopje niet meer met de handen aanraken. • Controleer of er een naald op de spuit zit, als u niet zeker weet hoe u de naald moet bevestigen vraag dan uw arts of verplegend personeel. • Verwijder de naalddop van de injectiespuit door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te trekken.
Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie Afbeelding 1).
Vermijd, tijdens het verwijderen, buigen of draaien van de dop om beschadiging aan de naald te voorkomen.
301 Afbeelding 1
• Controleer of uw spuit 1 ml water voor injecties bevat. • Indien u niet zeker weet hoe u de spuit moet vullen, vraag dan uw arts of verplegend personeel. • Zorg ervoor dat de spuit geen luchtbelletjes bevat. • Plaats de Enbrel injectieflacon rechtop op een vlak oppervlak, zoals een tafel, steek de naald van de spuit recht naar beneden door de middelste ring van het grijze stopje van de injectieflacon (zie Afbeelding 2).
Indien de naald op de goede plaats door het stopje gaat, moet u een lichte weerstand voelen en vervolgens een “ plop” als de naald door het midden van het stopje gaat.
Kijk door de opening in het grijze stopje of u de naald ziet (zie Afbeelding 3).
Indien de naald niet op de goede plaats door het stopje gaat, zult u een constante weerstand voelen als de naald door het rubber stopje gaat en geen “ plop”.
Steek de naald niet onder een hoek door het rubber stopje, hierdoor kan de naald buigen waardoor het oplosmiddel niet goed in de flacon kan worden gespoten (zie Afbeelding 4).
Afbeelding 2
Afbeelding 3
Afbeelding
CORRECT
VERKEERD
4
d.
Water voor injecties toevoegen
• Duw de zuiger ZEER LANGZAAM omlaag totdat de spuit leeg is en al het water voor injecties in de flacon zit.
Dit zal helpen schuimvorming (veel belletjes) te verminderen (zie Afbeelding 5).
Afbeelding 5
• Houd de injectiespuit op zijn plaats.
Draai de flacon voorzichtig enkele keren rond om het poeder op te lossen (zie Afbeelding 6).
De flacon NIET schudden.
Wacht tot alle poeder is
302 opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten).
De oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten.
Er kan wat wit schuim in de flacon achterblijven— dit is normaal.
Enbrel NIET gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de flacon bevindt.
Herhaal de procedure dan met een nieuwe Enbrel flacon, water voor injecties, spuit, naald en alcoholdoekjes.
Afbeelding 6
e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen
• Houd de naald nog steeds in de flacon.
Draai de flacon met naald om.
Op oogniveau houden.
Trek de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt gezogen (zie Afbeelding 7).
Terwijl het vloeistofniveau in de flacon daalt, moet de naald misschien gedeeltelijk worden teruggetrokken zodat de punt van de naald in de vloeistof blijft.
Zuig het gehele volume van de oplossing in de spuit.
Afbeelding 7
• Houd de naald in de flacon.
Controleer of zich luchtbelletjes in de spuit bevinden.
Tik de spuit voorzichtig aan zodat aanwezige luchtbelletjes naar boven ontsnappen bij de naald (zie Afbeelding 8).
Duw de luchtbelletjes langzaam met de zuiger uit de spuit in de flacon.
Als u hierbij per ongeluk vloeistof terug in de flacon spuit, trek de zuiger dan langzaam weer terug om de vloeistof vervolgens weer langzaam in de injectiespuit op te zuigen.
Afbeelding 8
• Trek de naald volledig uit de flacon terug.
Raak de naald niet aan en zorg weer dat deze nergens mee in contact komt.
303 (Opmerking:
Na het voltooien van deze stappen, kan een beetje vloeistof in de flacon achterblijven.
Dit is normaal.)
f.
Een injectieplaats kiezen
• De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie Afbeelding 9).
Als u uzelf injecteert, dient u dit niet in de achterzijde van uw bovenarmen te doen.
Afbeelding 9
• Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.) • Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode, of kalende huid (“ psoriatische huidreacties)
g.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
• Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd met een alcoholdoekje schoon.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie. • Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand als een potlood. • Duw de naald in een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 10).
Met wat ervaring, vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam in de huid of met teveel kracht in de huid.
Afbeelding 10
304 • Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 11).
Afbeelding 11
• Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken.
Doe dit voorzichtig onder dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid. • Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de injectieplaats.
Er kan zich wat bloed vormen.
NIET wrijven op de injectieplaats.
Er kan een pleister worden geplakt.
h.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
• De spuit en de naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
De dop nooit op de naald terugzetten.
Gooi de naald en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
305 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 50 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. • Uw arts zal u ook een ‘ Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het werkzame bestanddeel van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige reumatoïde artritis, artritis psoriatica, ernstige spondylitis ankylopoetica en matige tot ernstige psoriasis – in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel het ook alleen gebruikt kan worden als behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij artritis psoriatica patiënten met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren.
Bij patiënten met meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
306 Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als u Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel niet: • Allergie:
Als u allergisch bent voor etanercept of een van de andere ingrediënten van Enbrel.
Als u allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. • Bloedvergiftiging:
Als u een bloedvergiftiging, sepsis genaamd, heeft, of het risico loopt dat zich bij u sepsis ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. • Infecties:
Als u enige vorm van een infectie heeft.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts.
Pas goed op met Enbrel
• Infecties/operatie:
Als zich bij u een nieuwe infectie ontwikkelt of als u op het punt staat een grote operatie te ondergaan wil uw arts de behandeling met Enbrel misschien controleren. • Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. • Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties van u voort te zetten nadat u bent gestopt met het gebruik van Enbrel. • Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de ‘ Patiëntenkaart’ te worden genoteerd.
Als u ooit tuberculose heeft gehad, of als u in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. • Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat u met de Enbrel behandeling begint. • Hepatitis C:
Informeer uw arts als u hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. • Bloedafwijkingen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel. • Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u multiple sclerosis of optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is. • Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. • Vaccinaties:
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden als u Enbrel gebruikt.
Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u vaccins ontvangt. • Waterpokken:
Vertel het uw arts als u bent blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
307 Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
U dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten.
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vrouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als u zwanger raakt, moet u uw arts raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel altijd precies zoals de arts u verteld heeft.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
Er is Enbrel met een sterkte van 50 mg aan u voorgeschreven.
Een 25 mg sterkte van Enbrel is beschikbaar voor doses van 25 mg (of minder).
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosis is 25 mg, twee maal per week gegeven of 50 mg één maal per week als onderhuidse injectie.
Uw dokter kan echter besluiten een ander Enbrel doseringsschema te volgen.
Plaque psoriasis
De gebruikelijke dosis is 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg twee maal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herbehandeling noodzakelijk is op basis van uw respons.
Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie, kan uw arts u adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Kinderen en adolescenten
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
Uw arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
308 Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 “ INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL-INJECTIE”.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u een arts of apotheker raadplegen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden, in welk geval u de vergeten dosis moet overslaan.
Daarna moet u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en).
Als u er niet aan denkt tot de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op dezelfde dag)om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van het product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
• Moeilijkheden met slikken of ademhalen • Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten • Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel • Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een allergische reactie op Enbrel wijzen.
U dient dan onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u met spoed medische hulp nodig heeft.
309 • Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten. • Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. • Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. • Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
• Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
• Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
• Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
• Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), piepende en hijgende ademhaling, zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen, lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
• Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
• Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
310 Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP) die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat de Enbrel-oplossing is aangemaakt, wordt aangeraden deze onmiddellijk te gebruiken.
De oplossing kan echter tot 6 uur na aanmaken worden gebruikt indien in de koelkast bewaard (2°C - 8°C).
Gebruik de oplossing niet indien u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
De oplossing moet helder, kleurloos of lichtgeel, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Gooi elke Enbrel-oplossing die niet binnen 6 uur na aanmaken werd gebruikt, voorzichtig weg.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke flacon met Enbrel 50 mg bevat 50 mg etanercept.
De andere bestanddelen zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose en trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
Enbrel wordt geleverd als een wit poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Elke verpakking bevat 2, 4 of 12 enkele dosis flacons, 2, 4 of 12 voorgevulde injectiespuiten met water voor injecties, 2, 4 of 12 naalden, 2,4 of 12 hulpstukken voor op de flacon en 4, 8 of 24 in alcohol gedrenkte doekjes.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar zijn.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
311 Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ísland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: + 351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich/România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel / Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
312 7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
Inleiding b.
Een injectie voorbereiden c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken d.
Oplosmiddel toevoegen e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen f.
Het plaatsen van de naald op de spuit g.
Een injectieplaats kiezen h.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren i.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
a.
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie met u doornemen.
Begin pas met het toedienen van een injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
b.
Een injectie voorbereiden
• Was uw handen grondig. • Gebruik een schoon, goed-verlicht, vlakwerkoppervlak • De dosisverpakking dient de volgende zaken te bevatten.
(zo niet, gebruik de dosisverpakking niet en raadpleeg uw apotheek).
Gebruik alleen de genoemde zaken.
Gebruik GEEN ENKELE andere injectiespuit.
1 Enbrel flacon 1 Voorgevulde injectiespuit met helder, kleurloos oplosmiddel (water voor injecties) 1 Naald 1 Hulpstuk voor op de flacon 2 Alcoholdoekjes • Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het flaconetiket als het etiket van het water voor injectie.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven staat.
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
• Verwijder de inhoud uit de verpakking
• Haal het kunststof dopje van de Enbrel-flacon af.
Het grijze stopje of de aluminium ring aan de bovenzijde van de flacon NIET verwijderen (zie Afbeelding 1).
Afbeelding 1
313 • Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-flacon te reinigen.
Na het reinigen het stopje niet meer met de handen aanraken en geen ander oppervlak laten raken. • Plaats de flacon rechtop op een schoon, vlak oppervlak. • Verwijder de papieren achterkant van de verpakking van het hulpstuk voor de flacon. • Plaats het hulpstuk, terwijl het nog in de verpakking zit, bovenop de Enbrel flacon zodat de punt van het hulpstuk voor de flacon midden in de cirkel bovenop het stopje op de flacon zit (zie Afbeelding 2). • Houd de flacon stevig op het vlakke oppervlak met één hand.
Duw met uw andere hand de verpakking van het hulpstuk stevig recht naar beneden totdat u voelt dat de punt van het hulpstuk door het stopje van de flacon gaat en u het RANDJE VAN HET HULPSTUK op z’ n plaats VOELT en HOORT klikken (zie Afbeelding 3).
Duw het hulpstuk niet onder een hoek naar beneden (zie Afbeelding 4).
Het is belangrijk dat de punt van het hulpstuk voor de flacon het flaconstopje geheel doorboort.
Afbeelding 2.
Afbeelding 3.
Afbeelding 4.
CORRECT
FOUT
• Terwijl u de flacon met één hand vasthoudt, verwijdert u de plastic verpakking van het hulpstuk (zie Afbeelding 5).
Afbeelding 5
• Verwijder het beschermende rubberen dopje van de tip van de spuit door het witte dopje langs de perforatie te breken.
Dit doet u door de ring van het witte dopje vast te pakken en met de andere hand het uiteinde van het witte dopje vast te pakken en het naar boven en beneden te buigen totdat het afbreekt (zie Afbeelding 6).
Haal de witte ring die om de spuit blijft NIET weg.
Afbeelding 6
• Gebruik de spuit niet als de perforatie al gebroken is.
Begin dan opnieuw met een andere dosisverpakking.
314 • Bevestig, terwijl u de glazen cilinder van de spuit (niet de witte ring) vasthoud in één hand, en het hulpstuk van de flacon (niet de flacon) in de andere hand, de spuit aan het hulpstuk van de flacon door de tip in de opening te steken en vervolgens met de klok mee te draaien totdat hij volledig vast zit (zie Afbeelding 7).
Afbeelding 7
d.
Oplosmiddel toevoegen
• Terwijl u de flacon rechtop op het vlakke oppervlak houdt, duwt u de zuiger ZEER LANGZAAM omlaag totdat al het oplosmiddel in de flacon zit (zie Afbeelding 8).
Dit zal helpen schuimvorming (veel belletjes) te verminderen. • Als het oplosmiddel aan de Enbrel is toegevoegd kan de zuiger vanzelf naar boven bewegen.
Dit komt door de luchtdruk en u hoeft zich hierover geen zorgen te maken.
Afbeelding 8
• Draai de flacon, terwijl de spuit er nog steeds aan vast zit, voorzichtig enkele keren rond om het poeder op te lossen (zie Afbeelding 9).
De flacon NIET schudden.
Wacht tot alle poeder is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten).
De oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten.
Er kan wat wit schuim in de flacon achterblijven— dit is normaal.
Gebruik Enbrel NIET als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de flacon bevindt.
Herhaal dan de procedure met een andere dosisverpakking.
Afbeelding 9
e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen
• Met de spuit nog steeds vast aan de flacon en het hulpstuk, houdt u de flacon ondersteboven op oogniveau.
Duw de zuiger helemaal in de spuit (zie Afbeelding 10).
Afbeelding 10
315 • Trek vervolgens de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt gezogen (zie Afbeelding 11).
Zuig het gehele volume van de oplossing in de spuit.
Nadat u de Enbrel- oplossing uit de flacon hebt gezogen kunt u wat lucht in de spuit hebben.
Weest u niet bezorgd, deze lucht verwijdert u in een later stadium.
Afbeelding 11
• Draai, terwijl u de flacon ondersteboven houdt, de spuit los van het hulpstuk door de spuit tegen de klok in te draaien (zie Afbeelding 12).
Afbeelding 12
• Leg de gevulde spuit op een schoon vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de naald niets raakt.
Let erop dat u de zuiger niet naar beneden duwt.
(Opmerking:
Nadat u deze stappen hebt voltooid kan een kleine hoeveelheid vloeistof in de flacon achterblijven.
Dit is normaal.)
f.
Het plaatsen van de naald op de spuit
• De naald zit in een plastic houder om hem steriel te houden. • Om de plastic houder te openen moet u het korte, wijde gedeelte in één hand houden en in de andere hand het langere deel van de houder. • Om de verzegeling te breken moet u het lange gedeelte op en neer bewegen tot het breekt (zie Afbeelding 13).
Afbeelding 13
316 • Als de verzegeling is verbroken kunt u het korte, wijde deel van de plastic houder verwijderen. • De naald zal in het lange deel van de verpakking blijven. • Terwijl u de naald met de houder in één hand houdt, pakt u de spuit en drukt u de tip van de spuit in de naald-opening. • Bevestig de spuit aan de naald door deze met de klok mee te draaien totdat hij helemaal vast zit (zie Afbeelding 14).
Afbeelding 14
• Verwijder de naalddop van de injectiespuit door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te trekken.
Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie Afbeelding 15).
Vermijd, tijdens het verwijderen, buigen of draaien van de dop om beschadiging aan de naald te voorkomen.
Afbeelding 15
• Verwijder luchtbellen door de spuit rechtop te houden en langzaam op de zuiger te duwen, totdat de lucht is verwijderd (zie Afbeelding 16).
Afbeelding 16
g.
Een injectieplaats kiezen
• De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie Afbeelding 17).
Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde
317 van uw bovenarmen doen.
Afbeelding 17
• Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.) • Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode, of kalende huid (“ psoriatische huidreacties).
h.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
• Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd met een alcoholdoekje.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie. • Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand als een potlood (zie Afbeelding 18). • Duw de naald in een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 18).
Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met teveel kracht in de huid.
Afbeelding 18
• Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 19).
Afbeelding 19
318 • Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken.
Doe dit voorzichtig onder dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid. • Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de injectieplaats.
Er kan zich wat bloed vormen.
NIET wrijven op de injectieplaats.
Er kan een pleister worden geplakt.
i.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
• De spuit en de naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
Gooi de naalden en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
319 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. • Uw arts zal u ook een ‘ Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is voorgeschreven voor een kind dat u verzorgt.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als die waarvoor het kind dat u verzorgt het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het actieve ingrediënt van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam, dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking te verminderen, die wordt veroorzaakt door de ziekte waaraan het kind waarvoor u de zorg heeft lijdt.
Enbrel wordt voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en adolescenten:
• Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (een type juveniele artritis dat vele gewrichten aantast) bij patiënten vanaf 4 jaar die onvoldoende respons hadden op methotrexaat (of dit niet kunnen gebruiken).
• Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als het kind dat u verzorgt Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
320 Gebruik Enbrel niet:
• Allergie:
Als het kind dat u verzorgt allergisch is voor etanercept of een van de andere bestanddelen van Enbrel.
Als het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. • Bloedvergiftiging:
Als het kind een bloedvergiftiging, sepsis genaamd, heeft, of het risico loopt dat zich bij het kind een bloedvergiftiging ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. • Infecties:
Als het kind een infectie heeft.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. • Pasgeboren baby’ s:
Bij premature of pasgeboren baby’ s, omdat het benzylalcohol bevat.
Pas goed op met Enbrel:
• Infecties/operatie:
Als zich bij het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als het kind op het punt staat een grote operatie te ondergaan wil de arts misschien de behandeling met Enbrel van het kind controleren. • Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als het kind een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. • Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties van het kind voort te zetten nadat het kind is gestopt met het gebruik van Enbrel. • Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de ‘ Patiëntenkaart’ te worden genoteerd.
Als het kind ooit tuberculose heeft gehad, of als het in contact is geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt.
Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. • Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat het kind met de Enbrel behandeling begint. • Hepatitis C:
Informeer uw arts als het kind hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. • Bloedafwijkingen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als het kind tekenen of symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel. • Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als het kind multipele sclerosis, optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is. • Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als het kind een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. • Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel gebruiken.
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden als u Enbrel gebruikt.
Overlegt u alstublieft met de arts van het kind voordat het kind enige vaccins ontvangt. • Waterpokken:
Vertel het uw arts als het kind is blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is. • Baby’ s en jonge kinderen:
Enbrel bevat het bestanddeel benzylalcohol wat toxische en allergische reacties kan veroorzaken bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar.
Enbrel dient niet gegeven te worden aan premature of pasgeboren baby’ s.
321 Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel de arts of apotheker wanneer het kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder recept verkrijgbaar zijn.
U of het kind dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten.
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vrouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als de patiënt zwanger raakt, moet u de arts van de patiënt raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Enbrel
Enbrel bevat het ingrediënt benzylalcohol wat toxische en allergische reacties kan veroorzaken bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar.
Enbrel dient niet gegeven te worden aan premature of pasgeboren baby’ s.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Dosering voor kinderen en adolescenten
Gebruik Enbrel altijd precies zoals de arts u verteld heeft.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
De arts zal gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis voor het kind.
Voor polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij patiënten vanaf 4 jaar is de aanbevolen dosis 0,4 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg), en dient twee maal per week toegediend te worden.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
322 Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 “ INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL-INJECTIE”.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft geïnjecteerd dan u zou mogen
Als u per ongeluk meer Enbrel injecteert dan de arts heeft voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker waarschuwen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren
Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te geven zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden, in welk geval u de vergeten dosis moet overslaan.
Daarna moet u doorgaan met injecteren zoals op de normale dagen.
Als u er niet aan denkt tot aan de dag dat de volgende injectie gegeven moet worden, moet u het kind geen dubbele dosis geven (2 doses op dezelfde dag) om de vergeten dosis in te halen.
Als u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet bij het kind, geef het kind dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
• Moeilijkheden met slikken of ademhalen • Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten • Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel • Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Als het kind enig(e) van de bovenstaande symptomen heeft kan hij/zij een allergische reactie op Enbrel hebben en dient u onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat het kind met spoed medische hulp nodig heeft.
323 • Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten van het kind. • Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. • Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. • Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen van het kind.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of breng het kind naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
De bijwerkingen die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar met degene die gezien werden bij volwassenen.
• Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
• Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
• Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
• Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid, piepende en hijgende ademhaling); zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen, lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
• Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
• Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
324 Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP), die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat de Enbrel-oplossing is aangemaakt, kan deze in de koelkast (2°C - 8°C) gedurende maximaal 14 dagen bewaard worden.
Als u een eerder klaargemaakte Enbrel-oplossing gebruikt die in de koelkast bewaard is, wacht dan voor gebruik 15 tot 30 minuten om de Enbrel in de flacon op kamertemperatuur te laten komen.
Verwarm Enbrel niet op enig andere wijze (bijvoorbeeld: verwarm het niet in de magnetron of in heet water).
Volledige instructies voor het bewaren van de klaargemaakte oplossing tussen twee doses en het opnieuw gebruiken worden gegeven in subrubrieken i en j van rubriek 7 “ INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL-INJECTIE”.
Gebruik Enbrel niet als u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
De oplossing moet helder, kleurloos of lichtgeel, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Elke flacon met Enbrel 25 mg/ml mag voor maximaal 2 doses, toegediend aan hetzelfde kind, gebruikt worden.
Beide doses moeten binnen 14 dagen na de bereiding van de Enbrel oplossing gebruikt worden.
Als er onvoldoende Enbrel-oplossing in de flacon zit voor de tweede dosis, gooi de flacon dan weg en begin met een nieuwe verpakking.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke flacon met Enbrel 25 mg/ml bevat 25 mg etanercept.
Nadat het is klaargemaakt bevat de oplossing 25 mg/ml etanercept.
De andere bestanddelen zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose en trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injectie en benzylalcohol.
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
Enbrel wordt geleverd als een wit poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen.
Elke verpakking bevat 4 flacons, 4 voorgevulde injectiespuiten, 8 lege injectiespuiten, 20 naalden en 24 in alcohol gedrenkte doekjes.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
325 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ísland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: +351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich / România/Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
326 7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
Inleiding b.
Een injectie voorbereiden c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken d.
Het plaatsen van de naald op de injectiespuit e.
Oplosmiddel toevoegen f.
De Enbrel oplossing uit de flacon zuigen g.
Een injectieplaats kiezen h.
Het gereedmaken van de injectieplaats en het injecteren van de Enbrel-oplossing i.
Het bewaren van de Enbrel oplossing tussen de doses in j.
Het opzuigen van een tweede dosis uit een eerder voorbereide flacon k.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
a.
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
De arts van uw kind of de assistente zullen de juiste injectietechniek en de hoeveelheid die u aan uw kind moet geven met u doornemen.
Begin pas met het toedienen van een injectie aan uw kind als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd in dezelfde spuit of flacon.
Zie rubriek 5 voor instructie hoe u Enbrel moet bewaren.
b.
Een injectie voorbereiden
• Was uw handen grondig. • Kies een schone, goed belichtte, vlakke werkplek • Neem een Enbrel dosisverpakking uit de koelkast.
Zet de andere verpakkingen terug in de koelkast.
De dosisverpakking dient alle zaken te bevatten voor een dosis.
De inhoud van de verpakking wordt hieronder genoemd Gebruik alleen de genoemde zaken.
Gebruik GEEN ENKELE andere injectiespuit.
1 flacon met Enbrel poeder 1 Voorgevulde injectiespuit met helder, kleurloos oplosmiddel
2 lege injectiespuiten 8 naalden 6 alcoholdoekjes • Wanneer een van de bovengenoemde zaken niet aanwezig is, gebruik de dosisverpakking niet en raadpleeg uw apotheek • Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het flaconetiket als het etiket van de injectiespuit.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven staat.
c.
Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
• Verwijder de Enbrel flacon uit de verpakking. • Haal het roze kunststof dopje van de Enbrel-flacon af.
Het grijze stopje of de aluminium ring aan de bovenzijde van de flacon NIET verwijderen.
(zie Afbeelding 1)
327 Afbeelding 1.
• Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-flacon te reinigen.
Het stopje niet meer met de handen aanraken en zorg ervoor dat het niet met een ander oppervlak in contact komt. • Plaats de flacon rechtop op een schoon en vlak oppervlak.
Schroef het kapje los van de injectiespuit met de vloeistof en let erop dat het topje van de injectiespuit niet met een ander oppervlak in aanraking komt
d.
Het plaatsen van de naald op de injectiespuit
• Haal een van de naalden uit de verpakking.
De naald zit in een plastic houder zodat het steriel blijft.
Om de plastic houder te openen moet men de kortere brede kant in een hand houden.
Plaats uw andere hand over het langere eind van de houder. • Om de verzegeling te breken, buigt u het langere eind op en neer tot het breekt • Wanneer de verzegeling gebroken is, verwijdert u het korte, brede eind van de plastic houder. • De naald blijft dus in het langere eind van de verpakking. • Terwijl u de naald en houder in een hand houdt, pakt u met de andere hand de injectiespuit en stopt u het topje van de injectiespuit in de naald. • Maak de injectiespuit aan de naald vast door de injectiespuit met de klok mee te draaien tot zij volledig vast zit (zie Afbeelding 2) Afbeelding 2.
• Verwijder de naalddop van de injectiespuit door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te trekken.
Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie Afbeelding 2).
Vermijd, tijdens het verwijderen, buigen of draaien van de dop om beschadiging aan de naald te voorkomen.
Afbeelding 3.
e.
Oplosmiddel toevoegen
Terwijl de injectiespuit rechtop op een vlakke ondergrond als bijvoorbeeld een tafel staat, steekt u de naald van de injectiespuit recht door het midden van de grijze stopper op de flacon (zie Afbeelding 4).
328 Indien de naald op de goede plaats door het stopje gaat, moet u een lichte weerstand voelen en vervolgens een “ plop” als de naald door het midden van het stopje gaat.
Kijk door de opening in het grijze stopje of u de naald ziet (zie Afbeelding 5).
Indien de naald niet op de goede plaats door het stopje gaat, zult u een constante weerstand voelen als de naald door het rubber stopje gaat en geen “ plop”.
Steek de naald niet onder een hoek door het rubber stopje, hierdoor kan de naald buigen waardoor het oplosmiddel niet goed in de flacon kan worden gespoten (zie Afbeelding 6).
Afbeelding 4.
Afbeelding 5.
Afbeelding 6.
• Duw de zuiger ZEER LANGZAAM omlaag totdat de spuit leeg is en al het oplosmiddel in de flacon zit.
Dit zal helpen schuimvorming (veel belletjes) te verminderen (zie Afbeelding 7).
Afbeelding 7
• Verwijder de injectiespuit en naald van de flacon en gooi deze weg.
Draai de flacon voorzichtig enkele keren rond om het poeder op te lossen.
De flacon NIET schudden(zie Afbeelding 8).
Wacht tot alle poeder is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten).
De oplossing moet helder en kleurloos tot licht geel zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten.
Er kan wat wit schuim in de flacon achterblijven— dit is normaal.
Enbrel NIET gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de flacon bevindt.
Herhaal de procedure met een andere dosisverpakking.
Afbeelding 8
f.
De Enbrel oplossing uit de flacon zuigen
329 • De dokter of zijn/haar assistent zou u instructies moeten hebben gegeven met betrekking tot de juiste hoeveelheid oplossing die uit de flacon gezogen moet worden.
Wanneer de dokter u geen instructies gegeven heeft, neem dan aub contact met hem/haar op. • Neem een van de lege injectiespuiten uit de verpakking en verwijder het plastic omhulsel.
Let er op dat niets in aanraking komt met het topje van de injectiespuit.
Neem een nieuwe naald uit de verpakking en maak deze op dezelfde manier aan de lege injectiespuit vast als u voor de oplossingsinjectiespuit moest doen (zie d.
Het plaatsen van de naald op de injectiespuit).
Met de Enbrel flacon op een vlakke ondergrond, steekt u de naald recht door de middelste ring van het grijze stopje.
Indien de naald op de juiste manier door het stopje gaat, moet u een lichte weerstand voelen en vervolgens een “ plop” als de naald door het midden van het stopje gaat.
Kijk door de opening in het grijze stopje of u de naald ziet.
Indien de naald niet op de goede plaats door het stopje gaat, zult u een constante weerstand voelen als de naald door het rubber stopje gaat en geen “ plop”.
Steek de naald niet onder een hoek door het rubber stopje, hierdoor kan de naald buigen waardoor de oplossing niet goed uit de flacon kan worden gezogen. • Met de naald nog steeds in de flacon, houdt u deze ondersteboven op ooghoogte.
Trek langzaam de zuiger terug om de oplossing uit de flacon te halen (zie Afbeelding 9)
Afbeelding 9
• Terwijl het vloeistofniveau in de flacon daalt, moet de naald misschien gedeeltelijk worden teruggetrokken zodat de punt van de naald in de vloeistof blijft. • Houd de naald in de flacon.
Controleer of zich luchtbelletjes in de spuit bevinden.
Tik de spuit voorzichtig aan zodat aanwezige luchtbelletjes naar boven ontsnappen bij de naald (zie Afbeelding 10).
Duw de luchtbelletjes langzaam met de zuiger uit de spuit in de flacon.
Als u hierbij per ongeluk vloeistof terug in de flacon spuit, trek de zuiger dan langzaam weer terug om de vloeistof vervolgens weer langzaam in de injectiespuit op te zuigen.
Afbeelding 10
• Trek de naald volledig uit de flacon terug.
Wanneer u merkt dat u teveel oplossing opgezogen heeft, steek de naald dan niet terug in de flacon wanneer u het daar al uitgehaald heeft.
Wanneer er teveel oplossing in de injectiespuit zit, houdt de injectiespuit dan vast op ooghoogte met de naald naar boven gericht en duw de zuiger langzaam naar binnen, totdat de injectiespuit de juiste hoeveelheid vloeistof bevat.
Verwijder de naald en gooi haar weg. • Neem een nieuwe naald uit de verpakking en bevestig deze op de injectiespuit zoals hierboven beschreven (zie d.
Het plaatsen van de naald op de injectiespuit).
Deze naald zult u gebruiken om Enbrel te injecteren.
g.
Een injectieplaats kiezen 330 • De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie Afbeelding 11).
Als het kind zichzelf injecteert, dient hij dit niet in de achterzijde van de bovenarmen te doen.
Afbeelding 11
• Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.) • Als het kind psoriasis heeft, probeer dan niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode, of kalende huid (“ psoriatische huidreacties).
h.
Het gereedmaken van de injectieplaats en het injecteren van de Enbrel-oplossing
• Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd schoon met een alcoholdoekje.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie. • als het schoongemaakte deel van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand vast als een potlood. • Duw de naald in een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 12).
Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam in de huid of met teveel kracht in de huid.
Afbeelding 12
• Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 13).
331 Afbeelding 13
• Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken.
Doe dit voorzichtig onder dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid. • Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de injectieplaats.
Er kan zich wat bloed vormen.
Op de injectieplaats NIET wrijven.
Er kan een pleister worden geplakt.
i.
Het bewaren van de Enbrel oplossing tussen de doses
• Wanneer de dokter u verteld heeft dat u twee doses uit een flacon Enbrel kunt halen, moet u de oplossing tussen de eerste en tweede dosis in een koelkast (2°C – 8°C) bewaren.
De flacon dient rechtop in de koelkast bewaard te worden. • Toegediend aan hetzelfde kind, mag een flacon van Enbrel 25mg/ml voor maximaal twee doses gebruikt worden.
j.
Het opzuigen van een tweede dosis uit een eerder voorbereide flacon
• Haal de Enbrel oplossing uit de koelkast en wacht 15 tot 30 minuten zodat de Enbrel op kamertemperatuur kan komen.
Verwarm de Enbrel niet op een andere manier (warm het bijvoorbeeld niet op in een magnetron of in heet water). • Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze dopje van de Enbrel-flacon schoon te maken.
Na het schoonmaken mag u het dopje niet meer aanraken met uw handen of het ergens tegen aanhouden. • Om een tweede dosis Enbrel uit de flacon voor te bereiden, start u met de instructies onder f.
De Enbrel oplossing uit de flacon zuigen waarbij u de andere lege injectiespuit, naalden en alcoholdoekjes uit de verpakking gebruikt. • Als er niet genoeg Enbrel oplossing in de flacon zit voor een tweede dosis, gooi de flacon dan weg en begin met een nieuwe verpakking • Wanneer u een tweede dosis uit de flacon heeft gehaald, gooit u de flacon weg (ook al zit er nog wat vloeistof in de flacon).
k.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
• De spuit en de naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
De dop nooit op de naald terugzetten.
Gooi de naald en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u vragen heeft, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
332 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. • Uw arts zal u ook een ‘ Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het werkzame bestanddeel van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige reumatoïde artritis, artritis psoriatica, ernstige spondylitis ankylopoetica en matige tot ernstige psoriasis – in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere, veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij artritis psoriatica patiënten met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren.
Bij patiënten met meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
333 Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en adolescenten:
• Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (een type juveniele artritis dat vele gewrichten aantast) bij patiënten vanaf 4 jaar die onvoldoende respons hadden op methotrexaat (of dit niet kunnen gebruiken).
• Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als u of het kind dat u verzorgt Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel niet
• Allergie:
Als u of het kind allergisch bent/is voor etanercept of een van de andere ingrediënten van Enbrel.
Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. • Bloedvergiftiging:
Als u of uw kind een bloedvergiftiging, sepsis genaamd, heeft, of het risico loopt dat zich bij u of uw kind bloedvergiftiging ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. • Infecties:
Als u of uw kind een infectie heeft, waaronder een langdurige infectie of een lokale infectie (bijvoorbeeld een zweer op uw been) mag u niet beginnen met Enbrel.
Als u twijfelt, raadpleegt u alstublieft uw arts.
Pas goed op met Enbrel
• Infecties/operatie:
Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind op het punt staat een grote operatie te ondergaan wil uw arts de behandeling met Enbrel misschien controleren. • Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. • Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat gestopt is met het gebruik van Enbrel. • Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de ‘ Patiëntenkaart’ te worden genoteerd.
Als u of het kind ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. • Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat u of het kind met de Enbrel behandeling begint. • Hepatitis C:
Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. • Bloedafwijkingen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind tekenen of symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke
334 symptomen kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedcelstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel. • Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u of het kind multiple sclerosis of optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is. • Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. • Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel gebruiken.
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden tijdens gebruik van Enbrel.
Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind vaccins ontvangt. • Waterpokken:
Vertel het uw arts als u of het kind is blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u of het kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
U of het kind dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vrouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als de patiënt zwanger raakt, moet u de arts van de patiënt raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
Belangrijke informatie over latex
Neem voordat u Enbrel gebruikt contact op met uw arts als het wordt vastgehouden door of wordt toegediend aan iemand met een latexallergie, aangezien het naalddopje in de Enbrel verpakking van latex is gemaakt.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel altijd precies zoals de arts u verteld heeft.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
335 De gebruikelijke dosis is 25 mg, twee maal per week gegeven of 50 mg één maal per week als onderhuidse injectie.
Uw dokter kan echter besluiten een ander Enbrel doseringsschema te volgen.
Plaque psoriasis
De gebruikelijke dosis is 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg twee maal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herbehandeling noodzakelijk is op basis van uw respons.
Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie, kan uw arts u adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Dosering voor kinderen en adolescenten
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
Dit is een injectiespuit voor éénmalig gebruik bij patiënten die 62,5 kg of meer wegen.
Er zijn 25 mg flacons beschikbaar voor gebruik bij kinderen waarmee doses van minder dan 25 mg toegediend kunnen worden.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Voor polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij patiënten vanaf 4 jaar is de aanbevolen dosis 0,4 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg), en dient twee maal per week toegediend te worden.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 “ INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE”.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren
Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden, in welk geval u de vergeten dosis moet overslaan.
Daarna moet u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dagen.
Als u er niet aan denkt tot de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
336 Als u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
• Moeilijkheden met slikken of ademhalen • Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten • Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel • Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een allergische reactie op Enbrel wijzen.
U dient dan onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig heeft.
• Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten van het kind. • Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. • Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. • Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen van het kind.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
De bijwerkingen die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar met degene die gezien werden bij volwassenen.
• Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
337 • Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
• Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
• Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid, piepende en hijgende ademhaling); zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen, lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
• Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
• Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP) die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat u de injectiespuit uit de koelkast heeft gehaald, moet u de Enbrel oplossing op kamertemperatuur laten komen (15 – 30 minuten).
Daarna wordt onmiddellijk gebruik aangeraden.
Verzeker u ervan dat de oplossing in de voorgevulde injectiespuit helder, kleurloos of lichtgeel en praktisch vrij van zichtbare deeltjes is.
Injecteer de oplossing anders niet.
Gebruik dan een andere voorgevulde injectiespuit met Enbrel en neem daarna contact op met uw apotheker voor assistentie.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 0,5 ml oplossing met 25 mg etanercept.
338 De andere bestanddelen zijn sacharose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch dihydraatnatriumfosfaat en dibasisch dihydraatnatriumfosfaat, en water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
Enbrel wordt geleverd als een voorgevulde injectiespuit met een heldere, kleurloze of lichtgele oplossing voor injectie.
Elke verpakking bevat 4, 8 of 24 voorgevulde injectiespuiten en 8, 16 of 48 in alcohol gedrenkte doekjes.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar zijn.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ísland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: +351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich / România/Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel / Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
339 España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
Inleiding Stap 1:
Voorbereiding voor een injectie Stap 2:
Een injectieplaats kiezen Stap 3:
Het injecteren van de Enbreloplossing Stap 4:
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie of het geven van een injectie aan een kind met u doornemen.
Begin pas met het toedienen van een injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
Stap 1:
Voorbereiding voor een injectie
1.
Gebruik een schoon, goed verlicht, vlakwerkoppervlak.
2.
Haal de Enbrel-doos met de voorgevulde injectiespuiten uit de koelkast en zet deze op het vlakke werkoppervlak.
Haal er één voorgevulde injectiespuit en één alcoholdoekje uit en plaats deze op het werkoppervlak.
De voorgevulde injectiespuit met Enbrel niet schudden.
Zet de doos met overgebleven voorgevulde injectiespuiten terug in de koelkast.
Bekijk alstublieft rubriek 5 voor instructies voor het bewaren van Enbrel.
Als u vragen heeft over het bewaren, neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker voor verdere instructies.
3.
De Enbreloplossing in de spuit heeft 15 tot 30 minuten nodig om op kamertemperatuur te komen.
De naaldbescherming NIET verwijderen bij het op kamertemperatuur laten komen.
Verwarm Enbrel niet op enige andere wijze (bijvoorbeeld, verwarm het niet in een magnetron of in heet water).
340 4.
Leg de overige benodigdheden die u nodig heeft voor uw injectie klaar.
Dit zijn onder andere een alcoholdoekje en een wattenbolletje of een gaasje.
5.
Was uw handen met zeep en warm water.
6.
Verzeker u ervan dat de oplossing in de voorgevulde injectiespuit helder, kleurloos of lichtgeel en praktisch vrij van zichtbare deeltjes is.
Anders mag u de oplossing niet injecteren.
Gebruik dan een andere voorgevulde injectiespuit en neem daarna contact op met uw apotheker voor assistentie.
Stap 2:
Een injectieplaats kiezen
1.
De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel bij gebruik van een voorgevulde injectiespuit zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen, (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 centimeter rond de navel; en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie Afbeelding 1).
Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde van uw bovenarmen doen.
Afbeelding 1
2.
Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.) 3.
Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode, of kalende huid (“ psoriatische huidreacties”).
Stap 3:
Het injecteren van de Enbreloplossing
1.
Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd met een alcoholdoekje schoon.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie.
2.
Pak de voorgevulde injectiespuit van het vlakke werkoppervlak.
Verwijder het naalddopje door het stevig, in het verlengde van de spuit af te trekken (zie Afbeelding 2).
Pas op dat de dop niet verbogen of verdraaid wordt tijdens het verwijderen om beschadiging aan de naald te voorkomen.
Als u het naalddopje eraf haalt, kan er een vloeistofdruppeltje aan het einde van de naald zitten; dit is normaal.
Raak de naald niet aan en houd de naald niet tegen enig oppervlak aan.
Raak de zuiger niet aan en stoot er niet tegen.
Dit kan ervoor zorgen dat de vloeistof eruit lekt.
Afbeelding 2.
341 3.
Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand als een potlood.
4.
Duw de naald met een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 3).
Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met teveel kracht in de huid.
Afbeelding3
5.
Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 4).
Afbeelding 4
6.
Trek de naald, als de injectiespuit leeg is, voorzichtig onder dezelfde hoek als waaronder hij ingebracht is uit de huid.
Het kan een beetje bloeden op de injectieplaats.
U kunt een wattenbolletje of een gaasje gedurende 10 seconden op de injectieplaats drukken.
Wrijf niet op de plaats van de injectie.
Indien nodig kunt u de injectieplaats met een pleister bedekken.
Stap 4:
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
342 • De voorgevulde injectiespuit is alleen voor éénmalig gebruik.
De injectiespuit en naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
Doe NOOIT de dop weer op de naald.
Gooi de naalden en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
343 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. • Uw arts zal u ook een ‘ Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het werkzame bestanddeel van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige reumatoïde artritis, artritis psoriatica, ernstige spondylitis ankylopoetica en matige tot ernstige psoriasis – in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere, veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij artritis psoriatica patiënten met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren.
Bij patiënten met meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
344 Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als u Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel niet
• Allergie:
Als u allergisch bent voor etanercept of een van de andere ingrediënten van Enbrel.
Als u allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. • Bloedvergiftiging:
Als u een bloedvergiftiging, sepsis genaamd, heeft, of het risico loopt dat zich bij u sepsis ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. • Infecties:
Als u enige vorm van een infectie heeft.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts.
Pas goed op met Enbrel
• Infecties/operatie:
Als zich bij u een nieuwe infectie ontwikkelt of als u op het punt staat een grote operatie te ondergaan wil uw arts de behandeling met Enbrel misschien controleren. • Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. • Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties van u voort te zetten nadat u bent gestopt met het gebruik van Enbrel. • Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de ‘ Patiëntenkaart’ te worden genoteerd.
Als u ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt.
Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. • Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat u met de Enbrel behandeling begint. • Hepatitis C:
Informeer uw arts als u hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. • Bloedafwijkingen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel. • Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u multiple sclerosis of optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is. • Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. • Vaccinaties:
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden als u Enbrel gebruikt.
Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u vaccins ontvangt.
345 • Waterpokken:
Vertel het uw arts als u bent blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
U dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten.
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vrouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als u zwanger raakt, moet u uw arts raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
Belangrijke informatie over latex
Neem voordat u Enbrel gebruikt contact op met uw arts als het wordt vastgehouden door of wordt toegediend aan iemand met een latexallergie, aangezien het naalddopje in de Enbrel verpakking van latex is gemaakt.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel altijd precies zoals de arts u verteld heeft.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
Er is Enbrel met een sterkte van 50 mg aan u voorgeschreven.
Een 25 mg sterkte van Enbrel is beschikbaar voor doses van 25 mg.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosis is 25 mg, twee maal per week gegeven of 50 mg één maal per week als onderhuidse injectie.
Uw dokter kan echter besluiten een ander Enbrel doseringsschema te volgen.
Plaque psoriasis
De gebruikelijke dosis is 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg twee maal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
346 Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herbehandeling noodzakelijk is op basis van uw respons.
Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie, kan uw arts u adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Kinderen en adolescenten
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
Dit is een injectiespuit voor éénmalig gebruik bij patiënten die 62,5 kg of meer wegen.
Er zijn 25 mg flacons beschikbaar voor gebruik bij kinderen waarmee doses van minder dan 25 mg toegediend kunnen worden.
De arts zal gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis voor het kind.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 “ INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE”.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u een arts of apotheker raadplegen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren
Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden, in welk geval u de vergeten dosis moet overslaan.
Daarna moet u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en).
Als u er niet aan denkt tot de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van het product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
347 Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
• Moeilijkheden met slikken of ademhalen • Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten • Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel • Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een allergische reactie op Enbrel wijzen.
U dient dan onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u met spoed medische hulp nodig heeft.
• Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten. • Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. • Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. • Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
• Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
• Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
• Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
• Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid, piepende en hijgende ademhaling); zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen,
348 lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
• Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
• Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP) die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat u een spuit uit de koelkast heeft genomen, moet u de Enbrel oplossing op kamertemperatuur laten komen (15 – 30 minuten).
Daarna wordt onmiddellijk gebruik aangeraden.
Verzeker u ervan dat de oplossing in de voorgevulde injectiespuit helder, kleurloos of lichtgeel en praktisch vrij van zichtbare deeltjes is.
Injecteer de oplossing anders niet.
Gebruik dan een andere voorgevulde injectiespuit met Enbrel en neem daarna contact op met uw apotheker voor assistentie.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 1,0 ml oplossing met 50 mg etanercept.
De andere bestanddelen zijn sacharose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch dihydraatnatriumfosfaat en dibasisch dihydraatnatriumfosfaat, en water voor injecties
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
Enbrel wordt geleverd als een voorgevulde injectiespuit met een heldere, kleurloze of lichtgele oplossing voor injectie.
Elke verpakking bevat 2, 4 of 12 voorgevulde injectiespuiten en 4, 8 of 24 in alcohol gedrenkte doekjes.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar zijn.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG
349
Verenigd Koninkrijk
Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ísland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: + 351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich / România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel / Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
350 351 7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
Inleiding Stap 1:
Voorbereiding voor een injectie Stap 2:
Een injectieplaats kiezen Stap 3:
Het injecteren van de Enbreloplossing Stap 4:
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie met u doornemen.
Begin pas met het toedienen van een injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
Stap 1:
Voorbereiding voor een injectie
1.
Gebruik een schoon, goed verlicht, vlakwerkoppervlak.
2.
Haal de Enbrel-doos met de voorgevulde injectiespuiten uit de koelkast en zet deze op het vlakke werkoppervlak.
Haal er één voorgevulde injectiespuit en één alcoholdoekje uit en plaats deze op het werkoppervlak.
De voorgevulde injectiespuit met Enbrel niet schudden.
Zet de doos met overgebleven voorgevulde injectiespuiten terug in de koelkast.
Bekijk alstublieft rubriek 5 voor instructies voor het bewaren van Enbrel.
Als u vragen heeft over het bewaren, neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker voor verdere instructies.
3.
De Enbreloplossing in de spuit heeft 15 tot 30 minuten nodig om op kamertemperatuur te komen.
De naaldbescherming NIET verwijderen bij het op kamertemperatuur laten komen.
Verwarm Enbrel niet op enige andere wijze (bijvoorbeeld, verwarm het niet in een magnetron of in heet water).
4.
Leg de overige benodigdheden die u nodig heeft voor uw injectie klaar.
Dit zijn onder andere een alcoholdoekje en een wattenbolletje of een gaasje.
5.
Was uw handen met zeep en warm water.
6.
Verzeker u ervan dat de oplossing in de voorgevulde injectiespuit helder, kleurloos of lichtgeel en praktisch vrij van zichtbare deeltjes is.
Anders mag u de oplossing niet injecteren.
Gebruik dan een andere voorgevulde injectiespuit en neem daarna contact op met uw apotheker voor assistentie.
Stap 2:
Een injectieplaats kiezen
1.
De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 centimeter rond de navel, en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie Afbeelding 1).
Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde van uw bovenarmen doen.
352 Afbeelding 1
2.
Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.)
3.
Als u psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode of kalende huid (“ psoriatische huidreacties”).
Stap 3:
Het injecteren van de Enbreloplossing
1.
Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd met een alcoholdoekje schoon.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie.
2.
Pak de voorgevulde injectiespuit van het vlakke werkoppervlak.
Verwijder het naalddopje door het stevig, in het verlengde van de spuit recht af te trekken (zie Afbeelding 2).
Pas op dat de dop niet verbogen of verdraaid wordt tijdens het verwijderen om beschadiging aan de naald te voorkomen.
Als u het naalddopje eraf haalt, kan er een vloeistofdruppeltje aan het einde van de naald zitten; dit is normaal.
Raak de naald niet aan en houd de naald niet tegen enig oppervlak aan.
Raak de zuiger niet aan en stoot er niet tegen.
Dit kan ervoor zorgen dat de vloeistof eruit lekt.
Afbeelding 2.
3.
Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand als een potlood.
4.
Duw de naald in een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 3).
Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met teveel kracht in de huid.
Afbeelding 3
353 5.
Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 4).
Afbeelding 4
6.
Trek de naald, als de injectiespuit leeg is, voorzichtig onder dezelfde hoek als waaronder hij ingebracht is uit de huid.
Het kan een beetje bloeden op de injectieplaats.
U kunt een wattenbolletje of een gaasje gedurende 10 seconden op de injectieplaats drukken.
Wrijf niet op de plaats van de injectie.
Indien nodig kunt u de injectieplaats met een pleister bedekken.
Stap 4:
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
• De voorgevulde injectiespuit is alleen voor éénmalig gebruik.
De injectiespuit en naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
Doe NOOIT de dop weer op de naald.
Gooi de naalden en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
354