European Medicines Agency
EMEA/H/C/277
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KEPPRA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Keppra?
Keppra is een geneesmiddel met de werkzame stof levetiracetam.
Keppra is beschikbaar in de vorm van langwerpige tabletten (de tabletten van 250 mg zijn blauw, van 500 mg geel, van 750 mg oranje en die van 1000 mg wit), van een drank (100 mg/ml) en van een concentraat (100 mg/ml) voor infusie (indruppeling in een ader).
Wanneer wordt Keppra voorgeschreven?
Keppra wordt bij patiënten van 16 jaar en ouder toegepast bij de behandeling van recent vastgestelde epilepsie, als monotherapie (gebruikt zonder andere middelen tegen epilepsie), voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.
Dit is een vorm van epilepsie waarbij overmatige elektrische activiteit aan één kant van de hersenen verschijnselen veroorzaakt als plotselinge, schokkende bewegingen aan één zijde van het lichaam, stoornissen in het gehoor-, reuk- of gezichtsvermogen, gevoelloosheid of plotseling optredende angstgevoelens.
Secundaire generalisatie doet zich voor als de overactiviteit zich later over het gehele hersengebied uitbreidt.
Keppra kan ook worden voorgeschreven als aanvullende therapie bij patiënten die al andere middelen tegen epilepsie krijgen ter behandeling van: • partieel beginnende aanvallen met of zonder generalisatie, bij patiënten van vier jaar of ouder; • myoklonisch-epileptische aanvallen (korte, schokkerige trekkingen van een spier of spiergroep) bij patiënten van 12 jaar of ouder met juveniele myoclonusepilepsie; • primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen (heftige aanvallen, waaronder aanvallen waarbij het bewustzijn wordt verloren) bij patiënten van 12 jaar of ouder met idiopathisch gegeneraliseerde epilepsie (een vorm van epilepsie met een vermoedelijk genetische oorzaak).
Keppra is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Keppra gebruikt?
Wanneer uitsluitend Keppra wordt gebruikt, is de aanvangsdosis 250 mg tweemaal daags; deze dosis wordt na twee weken verhoogd tot 500 mg tweemaal daags.
De dosis kan afhankelijk van de reactie van de patiënt met tussenpozen van 2 weken verder worden verhoogd tot een maximale dosis van 1500 mg tweemaal daags.
Wanneer Keppra aan een andere behandeling voor epilepsie wordt toegevoegd, is de aanvangsdosis voor patiënten ouder dan 12 jaar die meer dan 50 kg wegen, 500 mg tweemaal daags.
De dagelijkse dosis kan worden verhoogd tot maximaal 1500 mg tweemaal daags.
Bij patiënten van 4 tot 17 jaar die minder dan 50 kg wegen, is de aanvangsdosis 10 mg per kg lichaamsgewicht tweemaal daags; deze 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged dosis kan worden verhoogd tot maximaal 30 mg/kg tweemaal daags.
De drank wordt aanbevolen bij aanvang van de behandeling bij kinderen die minder dan 20 kg wegen.
Lagere doses worden gebruikt bij patiënten die nierproblemen hebben (zoals oudere patiënten).
Keppra-tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen en worden met vloeistof doorgeslikt.
De drank kan voor inname worden gemengd met een glas water.
Keppra kan als een infusie worden toegediend (dezelfde doses, dezelfde frequentie) wanneer de tabletten of de drank tijdelijk niet kunnen worden gebruikt.
Hoe werkt Keppra?
De werkzame stof in Keppra, levetiracetam, is een geneesmiddel tegen epilepsie.
Epilepsie wordt veroorzaakt door overmatige elektrische activiteit in de hersenen.
De precieze manier waarop levetiracetam werkt, is nog onduidelijk maar het lijkt de werking te beïnvloeden van een eiwit (het synaptischeblaasjeseiwit 2A [SV2A]) dat in de ruimte tussen zenuwen (synapsen) de afgifte van chemische boodschappers tussen zenuwcellen blokkeert.
Hierdoor kan Keppra de elektrische activiteit in de hersenen stabiliseren en epileptische aanvallen voorkomen.
Hoe is Keppra onderzocht?
De werkzaamheid van Keppra als aanvullende behandeling bij partieel beginnende aanvallen is onderzocht in drie belangrijke studies bij in totaal 904 patiënten.
In deze studies werd Keppra in doses van 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg per dag gedurende 12 – 14 weken vergeleken met een placebo (schijnbehandeling).
Alle patiënten gebruikten ten minste één ander geneesmiddel tegen epilepsie.
Keppra is ook onderzocht bij 101 kinderen van 4 tot 17 jaar, waarbij de werkzaamheid werd vergeleken met die van een placebo.
In alle studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid de percentuele afname van het wekelijkse aantal partiële aanvallen.
De werkzaamheid van Keppra bij myoklonisch-epileptische aanvallen werd onderzocht bij 122 patiënten die naast hun gebruikelijke middelen tegen epilepsie Keppra óf placebo kregen toegediend.
De studie duurde maximaal 30 weken en er werd gekeken naar het aantal epileptische aanvallen voor en tijdens de studie om na te gaan of dit aantal was afgenomen.
Bij primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen werd de werkzaamheid van Keppra vergeleken met die van een placebo bij 164 patiënten tussen vier en 65 jaar.
Er werd gekeken naar de verandering in het percentage aanvallen in de periode tussen het begin van de studie en de tijd (20 weken) waarin de patiënten hun volledige dosis innamen.
De werkzaamheid van Keppra als monotherapie werd onderzocht bij 579 patiënten die gedurende maximaal 2 jaar Keppra of carbamazepine (een ander middel tegen epilepsie) kregen toegediend.
In de studie werd gemeten hoeveel patiënten gedurende 6 maanden aanvalsvrij bleven zodra ze hun werkzame dosis hadden bereikt.
Welke voordelen bleek Keppra tijdens de studies te hebben?
Als aanvullende behandeling bij partieel beginnende aanvallen was Keppra in alle studies werkzamer dan een placebo.
Terwijl bij de partieel beginnende aanvallen een behandeling met een placebo het aantal wekelijkse aanvallen met 6,1% tot 7,2% verminderde, was de afname met 1000 mg Keppra per dag tussen de 17,7% en 32,5%, afhankelijk van de studie.
Met 2000 mg Keppra was de afname 26,5% en met 3000 mg Keppra was dit 37,1% of 39,9%.
In de studie bij kinderen was de afname van het wekelijkse aantal aanvallen 43,3% in de groep kinderen die met Keppra werden behandeld en 16,3% in de placebogroep.
Bij myoklonische aanvallen vertoonde 58,3% van de patiënten die met Keppra werden behandeld, een afname van ten minste 50% van het aantal myoklonische aanvallen per week, tegenover 23,3% van de patiënten die een placebo kregen.
Bij tonisch-klonische aanvallen was er een gemiddelde afname van het aantal aanvallen met 28,2% bij de patiënten die een placebo kregen, ten opzichte van 56,5% bij degenen die Keppra innamen.
Er waren echter te weinig kinderen onder de 12 jaar bij het onderzoek betrokken om het gebruik van Keppra bij dit type aanvallen bij patiënten van deze leeftijdsgroep met bewijs te kunnen onderbouwen.
De werkzaamheid van Keppra als monotherapie bij partieel beginnende aanvallen was gelijk aan die van carbamazepine in termen van het aanvalsvrij houden van patiënten: zodra de toereikende dosis was bereikt, deden zich in beide groepen bij 73% van de patiënten gedurende 6 maanden geen epileptische aanvallen voor.
©EMEA 2007
2/3
Welke risico's houdt het gebruik van Keppra in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Keppra (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) zijn slaperigheid, en asthenie (krachteloosheid) of vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Keppra.
Keppra mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor levetiracetam of andere pyrrolidonderivaten (geneesmiddelen met een soortgelijke structuur) of een van de andere bestanddelen.
Waarom is Keppra goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Keppra als monotherapie groter zijn dan de risico’ s bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten ouder dan 16 jaar met recent vastgestelde epilepsie.
Dit geldt ook voor Keppra als aanvullende behandeling van partieel beginnende aanvallen, myoklonische epileptische aanvallen bij patiënten met juveniele myoclonus epilepsie en primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen bij patiënten met idiopathisch gegeneraliseerde epilepsie.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Keppra.
Overige informatie over Keppra:
De Europese Commissie heeft op 29 september 2000 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Keppra verleend.
De vergunning is op 29 september 2005 hernieuwd.
De vergunninghouder is de firma UCB Pharma SA.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Keppra.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer EU/1/00/146/001 EU/1/00/146/002 EU/1/00/146/003 EU/1/00/146/004 EU/1/00/146/005 EU/1/00/146/006 EU/1/00/146/007 EU/1/00/146/008 EU/1/00/146/009 EU/1/00/146/010 EU/1/00/146/011 EU/1/00/146/012 EU/1/00/146/013 EU/1/00/146/014 EU/1/00/146/015 EU/1/00/146/016 EU/1/00/146/017 EU/1/00/146/018 EU/1/00/146/019 EU/1/00/146/020 EU/1/00/146/021 EU/1/00/146/022 EU/1/00/146/023 EU/1/00/146/024 EU/1/00/146/025 EU/1/00/146/026
Naam Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra Keppra
Sterkte 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 750 mg 750 mg 750 mg 750 mg 750 mg 750 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC)
Inhoud
Verpakkingsgrootte 20 30 50 60 100 10 20 30 50 60 100 120 200 20 30 50 60 80 100 10 20 30 50 60 100 200
EU/1/00/146/027
Keppra
100 mg/ml
Oplossing voor oraal gebruik
Oraal gebruik
Fles (glas)
300 ml
1 fles + 1 doseerspuit
EU/1/00/146/028 EU/1/00/146/029
Keppra Keppra
750 mg 250 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PVC) Blisterverpakking (alu/PVC)
200 200
EU/1/00/146/030
Keppra
100 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml
10 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 250 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Blauw, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ ucb” en “ 250”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Keppra is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
Keppra is geïndiceerd als adjuvante therapie • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De filmomhulde tabletten moeten oraal, met een voldoende hoeveelheid vloeistof worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
De dagelijkse dosering wordt in twee gelijk verdeelde giften toegediend.
• Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder
De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg.
Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg.
De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg.
• "Add-on" therapie Volwassenen (> 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg.
Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen.
Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg.
De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg.
Ouderen (65 jaar en ouder)
2 Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie “ Patiënten met een nierfunctiestoornis” hieronder).
Kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van minder dan 50 kg
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/kg.
Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/kg.
Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/kg niet te overschrijden.
De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt.
De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.
De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven.
Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten:
Gewicht
Aanvangsdosering:
10 mg/kg tweemaal daags
Maximale dosering:
30 mg/kg tweemaal daags
15 kg(1) 20 kg(1) 25 kg Vanaf 50 kg(2) (1)
150 mg tweemaal daags 200 mg tweemaal daags 250 mg tweemaal daags 500 mg tweemaal daags
450 mg tweemaal daags 600 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags
Kinderen met een gewicht van 20
kg of minder dienen bij voorkeur
de behandeling te beginnen met
Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.
Kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar
Vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid wordt het gebruik van Keppra bij kinderen jonger dan 4 jaar niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een nierfunctiestoornis
De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.
Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel.
Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/min van de patiënt.
De CLcr in ml/min kan worden berekend door bepaling van het serum- creatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule:
[140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/dl)
Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast:
CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1.73m2) = --------------------------------- x 1.73 BSA patiënt (m2)
3 Aanpassing dosering bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis
Groep
Creatinine-klaring (ml/min/1.73m2)
Dosering en frequentie
Normaal Mild Matig Ernstig Patiënten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1)
> 80 50-79 30-49 < 30 -
500 tot 1500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg tweemaal daags 250 tot 750 mg tweemaal daags 250 tot 500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2)
(1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen.
(2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.
Bij kinderen met een nierstoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie.
Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierstoornis.
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiëntie onderschatten.
Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 70 ml/min de dagelijkse onderhoudsdosering met 50% te verminderen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor levetiracetam of andere pyrrolidonderivaten of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering bij volwassenen geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden).
Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit.
Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend.
Bij 14% van de volwassen patiënten en pediatrische patiënten met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename in de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiënten en pediatrische patiënten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%.
Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences.
Bij toediening van Keppra aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2).
Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam).
Een meta-analyse van gerandomiseerde
4 placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond.
Het mechanisme van dit risico is niet bekend.
Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag voordoen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beïnvloeden.
Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties.
Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady- state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde.
Gegevens suggereren echter een 22% hogere klaring van levetiracetam bij kinderen die enzym- inducerende anti-epileptica gebruiken.
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam.
Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag.
Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen.
Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAID’ s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend.
Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd.
Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd.
Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van antacida op de absorptie van levetiracetam.
De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam.
Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen.
Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap).
Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische
5 behandeling.
Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verergering van de ziekte die schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus.
Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren.
Daarom wordt aanbevolen dat patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen.
Patënten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
4.8 Bijwerkingen
Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkegen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 2,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid.
Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd.
Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiënten minstens één door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie.
Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiënten in de placebo- groep bijwerkingen ondervonden; 0,0% van de patiënten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiënten de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn.
Behalve gedrags- en psychiatrische bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiënten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen.
Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk.
Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiënten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie.
Bij patiënten met myoclone aanvallen was de incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%).
Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft
6 aangetoond dat 39,2% van de patiënten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiënten in de placebo- groep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling.
De meest gemelde bijwerking was vermoeidheid.
Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen en kinderen) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel.
Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥ 1/10; vaak: ≥ 1/100, < 1/10; niet vaak: ≥ 1/1.000, < 1/100; zelden: ≥ 1/10.000, < 1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen.
Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie.
- Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening
Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid
- Stoornissen zenuwstelsel
Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, hyperkinesie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing onderzoek: paresthesie
- Psychiatrische stoornissen
Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid/agressie, insomnia, nervositeit/irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte
- Gastrointestinale stoornissen
Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis
- Lever- en galaandoeningen
Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest
- Stofwisseling en voedingsstoornissen
Vaak: anorexie, gewichtstoename.
Het risico op anorexie is hoger wanneer topiramaat tegelijkertijd wordt toegediend met levetiracetam.
Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies
- Stoornissen oor en labyrint
Vaak: duizeligheid
- Oogstoornissen
Vaak: diplopie, wazig zien
- Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: myalgia
- Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties
Vaak: toevallige verwonding
- Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: infecties, nasofaryngitis
- Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: toegenomen hoest
7
- Stoornissen huid en onderhuids weefsel
Vaak: rash, eczeem, pruritus Post-marketing onderzoek: alopecia: in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt
- Stoornissen bloed en lymfatisch systeem
Vaak: trombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld)
4.9 Overdosering
Symptomen
Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra.
Behandeling van overdosering
Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken.
Er is geen specifiek antidotum voor Keppra.
De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen.
Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60% voor levetiracetam en 74% voor de primaire metaboliet.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code:
N03AX14.
Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine- acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica.
In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie.
In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++.
Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op.
Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren.
Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters.
De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie.
Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel.
Farmacodynamische effecten
8 Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit.
De primaire metaboliet is inactief.
De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd.
Klinische ervaring
Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken.
Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen en 12,6% voor patiënten die placebo kregen.
Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14 weken.
In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld over twee doses per dag.
Bij 44,6% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiënten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen.
Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non- inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie.
De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.
De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 – 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 – 3000 mg levetiracetam per dag kreeg.
De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken.
Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2).
Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen).
In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie.
Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken.
De meeste patiënten hadden juveniele myoclonische epilepsie.
9 In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses.
Bij 58,3% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen.
Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.
Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek.
In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses.
Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch- clonische aanvallen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof.
Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit.
Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring.
Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen.
Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar.
Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld.
Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren.
Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/plasma concentraties voor de tablet formulatie en 4 uur na toediening van de orale oplossing formulatie liggen tussen 1 en 1,7).
Volwassenen en adolescenten
Absorptie
Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd.
De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100%.
De piekplasmaconcentratie (Cmax) wordt 1,3 uur na toediening bereikt.
Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt.
Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie respectievelijk 31 en 43 µg/ml.
De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel.
Verdeling
Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens.
Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10%).
10 Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg.
Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam.
Biotransformatie
Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd.
De belangrijkste stofwisselingsroute (24% van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep.
De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen.
In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar.
De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief.
Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd.
De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6% van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9% van de dosis).
Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6% deel uit van de dosis.
Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie.
In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase.
Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur.
In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig of geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1.
Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4.
De in vitro gegevens en in vivo gegevens met betrekking tot orale contraceptiva, digoxine en warfarine duiden erop, dat er in vivo geen significante enzyminductie is te verwachten.
Daarom is een interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk.
Eliminatie
De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 ±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening.
De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/min/kg.
De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95% van de dosis (ongeveer 93% van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden).
De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3% van de dosis.
De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66% en 24% van de dosis gedurende de eerste 48 uur.
De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg.
Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie én glomerulaire filtratie.
De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine- klaring.
Ouderen
Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40% hoger (10 tot 11 uur).
Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2).
Kinderen (4 tot 12 jaar)
11 Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30% hoger dan bij volwassen epileptici.
Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd.
De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen.
Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve.
De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/min/kg.
Kleine kinderen en kinderen (1 maand tot 4 jaar)
Na een éénmalige orale toediening (20 mg/kg) van een 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen.
Farmacokinetische resultaten wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/min/kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/min/kg).
Nierfunctiestoornis
De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring.
Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2).
Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur.
Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51%.
Leverfunctiestoornis
Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam.
Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50% verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma.
In toxiciteitonderzoek naar de voortplanting bij de rat, veroorzaakte levetiracetam een toxisch effect op de ontwikkeling (toename van skelet veranderingen/kleine anomalieën, achtergebleven groei, toename van de mortaliteit bij de jongen) bij een dosis niveau vergelijkbaar of groter dan het humane dosis niveau.
Bij het konijn werden tijdens een zwangerschapsvergiftiging foetale effecten waargenomen (embryonale dood, toename skelet anomalieën en toename misvormingen).
De systemische blootstelling aan een niveau zonder waargenomen werkzaamheid bij het konijn was ongeveer 4 tot 5 maal groter dan de blootstelling bij de mens.
12 Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/kg/dag, overeenkomend met 30 keer de aanbevolen maximale humane dosis, geen bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat.
Omhulsel:
Opadry 85F20694: gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol, macrogol 3350, titanium dioxide (E 171), talk, indigokarmijn (E 132).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Keppra 250 mg filmomhulde tabletten zijn verpakt in aluminium/pvc-blisters in kartonnen doosjes die 20, 30, 50, 60, 100 of 200 filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht..
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/146/001 EU/1/00/146/002 EU/1/00/146/003 EU/1/00/146/004 EU/1/00/146/005 EU/1/00/146/029
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
13 Datum eerste vergunning:
29 september 2000 Datum laatste hernieuwing:
8 juli 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 500 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg levetiracetam.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Geel, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ ucb” en “ 500”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Keppra is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
Keppra is geïndiceerd als adjuvante therapie • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De filmomhulde tabletten moeten oraal, met een voldoende hoeveelheid vloeistof worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
De dagelijkse dosering wordt in twee gelijk verdeelde giften toegediend.
• Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder
De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg.
Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg.
De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg.
• "Add-on" therapie Volwassenen (> 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg.
Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen.
Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg.
De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg.
Ouderen (65 jaar en ouder)
15 Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie “ Patiënten met een nierfunctiestoornis” hieronder).
Kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van minder dan 50 kg
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/kg.
Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/kg.
Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/kg niet te overschrijden.
De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt.
De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.
De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven.
Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten:
Gewicht
Aanvangsdosering:
10 mg/kg tweemaal daags
Maximale dosering:
30 mg/kg tweemaal daags
15 kg(1) 20 kg(1) 25 kg Vanaf 50 kg(2) (1)
150 mg tweemaal daags 200 mg tweemaal daags 250 mg tweemaal daags 500 mg tweemaal daags
450 mg tweemaal daags 600 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags
Kinderen met een gewicht van 20
kg of minder dienen bij voorkeur
de behandeling te beginnen met
Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.
Kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar
Vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid wordt het gebruik van Keppra bij kinderen jonger dan 4 jaar niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een nierfunctiestoornis
De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.
Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel.
Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/min van de patiënt.
De CLcr in ml/min kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule:
[140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/dl)
Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast:
CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1.73m2) = ------------------------------- x 1.73 BSA patient (m2)
16 Aanpassing dosering bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis
Groep
Creatinine-klaring (ml/min/1.73m2)
Dosering en frequentie
Normaal Mild Matig Ernstig Patiënten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1)
> 80 50-79 30-49 < 30 -
500 tot 1500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg tweemaal daags 250 tot 750 mg tweemaal daags 250 tot 500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2)
(1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen.
(2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.
Bij kinderen met een nierstoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie.
Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierstoornis.
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiëntie onderschatten.
Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 70 ml/min de dagelijkse onderhoudsdosering met 50% te verminderen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor levetiracetam of andere pyrrolidonderivaten of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering bij volwassenen geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden).
Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit.
Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend.
Bij 14% van de volwassen patiënten en pediatrische patiënten met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename in de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiënten en pediatrische patiënten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%.
Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences.
Bij toediening van Keppra aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2).
Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronderlevetiracetam).
Een meta-analyse van gerandomiseerde
17 placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond.
Het mechanisme van dit risico is niet bekend.
Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen.
Patiënten (en verzorgers van patienten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag voordoen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beïnvloeden.
Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties.
Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady- state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde.
Gegevens suggereren echter een 22% hogere klaring van levetiracetam bij kinderen die enzym- inducerende anti-epileptica gebruiken.
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam.
Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag.
Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen.
Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAID’ s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend.
Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd.
Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd.
Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van antacida op de absorptie van levetiracetam.
De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam.
Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam.
Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen.
Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap).
Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met
18 levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling.
Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verergering van de ziekte die schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus.
Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren.
Daarom wordt aanbevolen dat patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen.
Patiënten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
4.8 Bijwerkingen
Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkregen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 2,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid.
Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd.
Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiënten minstens één door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie.
Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiënten in de placebo- groep bijwerkingen ondervonden; 0,0% van de patiënten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn.
Behalve gedrags- en psychiatrische bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiënten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen.
Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk.
Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiënten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie.
Bij patiënten met myoclone aanvallen was de incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%).
19 Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiënten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiënten in de placebo- groep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling.
De meest gemelde bijwerking was vermoeidheid.
Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen en kinderen) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel.
Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥ 1/10; vaak: ≥ 1/100, < 1/10; niet vaak: ≥ 1/1.000, < 1/100; zelden: ≥ 1/10.000, < 1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen.
Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie.
- Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening
Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid
- Stoornissen zenuwstelsel
Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, hyperkinesie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing onderzoek: paresthesie
- Psychiatrische stoornissen
Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid/agressie, insomnia, nervositeit/irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie,, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte
- Gastrointestinale stoornissen
Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis
- Lever- en galaandoeningen
Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest
- Stofwisseling en voedingsstoornissen
Vaak: anorexie, gewichtstoename.
Het risico op anorexie is hoger wanneer topiramaat tegelijkertijd wordt toegediend met levetiracetam.
Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies
- Stoornissen oor en labyrint
Vaak: duizeligheid
- Oogstoornissen
Vaak: diplopie, wazig zien
- Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: myalgia
- Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties
Vaak: toevallige verwonding
- Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: infecties, nasofaryngitis
- Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
20 Vaak: toegenomen hoest
- Stoornissen huid en onderhuids weefsel
Vaak: rash, eczeem, pruritus Post-marketing onderzoek: alopecia: in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt
- Stoornissen bloed en lymfatisch systeem
Vaak: thrombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld)
4.9 Overdosering
Symptomen
Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra.
Behandeling van overdosering
Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken.
Er is geen specifiek antidotum voor Keppra.
De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen.
Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60% voor levetiracetam en 74% voor de primaire metaboliet.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code:
N03AX14.
Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine- acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica.
In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie.
In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++.
Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op.
Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren.
Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters.
De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie.
Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel.
Farmacodynamische effecten
21 Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit.
De primaire metaboliet is inactief.
De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/ fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam.
Klinische ervaring
Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/ dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken.
Uit een gecombineerde bleek, dat het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/ 14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen, en 12,6% voor patiënten die placebo kregen.
Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14 weken.
In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/ kg/ dag, verdeeld over twee doses per dag.
Bij 44,6% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn.
Deze afname was al binnen de eerste twee weken van de behandeling waarneembaar.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiënten tenminste 6 maanden, en 7,2% tenminste 1 jaar vrij van aanvallen.
Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non- inferiority" onderzok in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie.
De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.
De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 – 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 – 3000 mg levetiracetam per dag kreeg.
De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken.
Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2).
Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen).
In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie.
Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een
22 dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken.
De meeste patiënten hadden juveniele myoclonische epilepsie.
In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses.
Bij 58,3% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen.
Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.
Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek.
In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/ kg/ dag, beide verdeeld over 2 doses.
Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer.
Bij voortegezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende 1 jaar vrij van tonisch-clonische aanvallen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof.
Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit.
Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring.
Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen.
Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar.
Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/ kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld.
Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren.
Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/ plasma concentraties voor de tablet formulatie en 4 uur na toediening van de orale oplossing formulatie liggen tussen 1 en 1,7)
Volwassenen en adolescenten
Absorptie
Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd.
De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100%.
De piekplasmaconcentratie (Cmax) wordt 1,3 uur na toediening bereikt.
Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt.
Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie respectievelijk 31 en 43 µg/ ml.
De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel.
Verdeling
23 Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens.
Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10%).
Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/ kg.
Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam.
Biotransformatie
Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd.
De belangrijkste stofwisselingsroute (24% van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep.
De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen.
In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar.
De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief.
Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd.
De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6% van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9% van de dosis).
Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6% deel uit van de dosis.
Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie.
In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase.
Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur.
In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig of geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1..
Levetiracetam verooraakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4.
De in vitro gegevens en in vivo gegevens met betrekking tot orale contraceptiva, digoxine en warfarine duiden erop, dat er in vivo geen significante enzyminductie is te verwachten.
Daarom is een interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk.
Eliminatie
De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 ±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening.
De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/ min/ kg.
De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95% van de dosis (ongeveer 93% van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden).
De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3% van de dosis.
De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66% en 24% van de dosis gedurende de eerste 48 uur.
De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/ min/ kg.
Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie én glomerulaire filtratie.
De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine- klaring.
Ouderen
Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40% hoger (10 tot 11 uur).
Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2).
Kinderen (4 tot 12 jaar) 24 Na een eenmalige orale toediening (20 mg/ kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30% hoger dan bij volwassen epileptici.
Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/ kg/ dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd.
De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen.
Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve.
De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/ min/ kg.
Kleine kinderen en kinderen (1 maand tot 4 jaar)
Na een éénmalige orale toediening (20 mg/ kg) van een 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen.
Farmacokinetische resultaten wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/ min/ kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/ min/ kg).
Nierfunctiestoornis
De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring.
Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2).
Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur.
Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51%.
Leverfunctiestoornis
Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam.
Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50% verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma.
In toxiciteitonderzoek naar de voortplanting bij de rat, veroorzaakte levetiracetam een toxisch effect op de ontwikkeling (toename van skelet veranderingen/ kleine anomalieën, achtergebleven groei, toename van de mortaliteit bij de jongen) bij een dosis niveau vergelijkbaar of groter dan het humane dosis niveau.
Bij het konijn werden tijdens een zwangerschapsvergiftiging foetale effecten waargenomen (embryonale dood, toename skelet anomalieën en toename misvormingen).
De systemische blootstelling aan een niveau zonder waargenomen werkzaamheid bij het konijn was ongeveer 4 tot 5 maal groter dan de blootstelling bij de mens.
25 Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/ kg/ dag, overeenkomend met 30 keer de aanbevolen maximale humane dosis, geen bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern: maïszetmeel, natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat.
Omhulsel:
Opadry 85F32004: gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol, titanium dioxide (E 171), macrogol 3350, talk, geel ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Keppra 500 mg filmomhulde tabletten zijn verpakt in aluminium/ pvc-blisters in kartonnen doosjes die 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 of 200 filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 00/ 146/ 006 EU/ 1/ 00/ 146/ 007 EU/ 1/ 00/ 146/ 008 EU/ 1/ 00/ 146/ 009 EU/ 1/ 00/ 146/ 010 EU/ 1/ 00/ 146/ 011 EU/ 1/ 00/ 146/ 012 EU/ 1/ 00/ 146/ 013
26 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
29 september 2000 Datum laatste hernieuwing:
8 juli 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 750 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam.
Hulpstof: kleurstof E110.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Oranje, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ ucb” en “ 750”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Keppra is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
Keppra is geïndiceerd als adjuvante therapie • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De filmomhulde tabletten moeten oraal, met een voldoende hoeveelheid vloeistof worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
De dagelijkse dosering wordt in twee gelijk verdeelde giften toegediend.
• Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder
De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg.
Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg.
De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg.
• "Add-on" therapie Volwassenen (> 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg.
Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen.
Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg.
De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg.
Ouderen (65 jaar en ouder)
28 Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie “ Patiënten met een nierfunctiestoornis” hieronder).
Kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van minder dan 50 kg
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/ kg.
Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/ kg.
Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/ kg niet te overschrijden.
De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt.
De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.
De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven.
Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten:
Gewicht
Aanvangsdosering:
10 mg/ kg tweemaal daags
Maximale dosering:
30 mg/ kg tweemaal daags
15 kg(1) (1)
150 mg tweemaal daags
450 mg tweemaal daags
20 kg 25 kg Vanaf 50 kg(2) (1)
200 mg tweemaal daags 250 mg tweemaal daags 500 mg tweemaal daags
600 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags
Kinderen met een gewicht van 20
kg of minder dienen bij voorkeur
de behandeling te beginnen met
Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.
Kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar
Vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid wordt het gebruik van Keppra bij kinderen jonger dan 4 jaar niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een nierfunctiestoornis
De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.
Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel.
Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/ min van de patiënt.
De CLcr in ml/ min kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/ dl) met gebruikmaking van de volgende formule:
[140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/ min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/ dl)
Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast:
CLcr (ml/ min) CLcr (ml/ min/ 1.73m2) = ----------------------------------- x 1.73 BSA patiënt (m2)
29 Aanpassing dosering bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis
Groep
Creatinine-klaring (ml/ min/ 1.73m2)
Dosering en frequentie
Normaal Mild Matig Ernstig Patiënten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1)
> 80 50-79 30-49 < 30 -
500 tot 1500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg tweemaal daags 250 tot 750 mg tweemaal daags 250 tot 500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2)
(1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen.
(2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.
Bij kinderen met een nierstoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op basis van de nierfunctie daar de renale van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie.
Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierstoornis.
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiëntie onderschatten.
Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 70 ml/ min de dagelijkse onderhoudsdosering met 50% te verminderen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor levetiracetam of andere pyrrolidonderivaten of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering bij volwassenen geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/ kg iedere twee weken niet te overschrijden).
Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit.
Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend.
Bij 14% van de volwassen patiënten en pediatrische patiënten met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename in de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiënten en pediatrische patiënten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%.
Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences.
Bij toediening van Keppra aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2).
Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam).
Een meta-analyse van gerandomiseerde
30 placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond.
Het mechanisme van dit risico is niet bekend.
Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen.
Patiënten (en verzorgers van patienten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag voordoen.
Keppra 750 mg filmomhulde tabletten bevatten de kleurstof E110 (zie rubriek 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beïnvloeden.
Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/ kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties.
Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady- state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde.
Gegevens suggereren echter een 22% hogere klaring van levetiracetam in kinderen die enzym- inducerende anti-epileptica gebruiken.
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam.
Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag.
Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen.
Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAID’ s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend.
Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd.
Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd.
Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van antacida op de absorptie van levetiracetam.
De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam.
Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam.
Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam
31 waargenomen.
Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap).
Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling.
Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verergering van de ziekte die schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus.
Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/ risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren.
Daarom wordt aanbevolen dat patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen.
Patiënten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
4.8 Bijwerkingen
Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkregen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 2,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid.
Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd.
Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiënten minstens één door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie.
Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiënten in de placebo- groep bijwerkingen ondervonden; o,0% van de patiënten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn.
Behalve gedrags- en psychiatrische bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiënten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen.
Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk.
Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiënten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie.
Bij patiënten met myoclone aanvallen was de
32 incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%).
Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiënten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiënten in de placebo- groep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling.
De meest gemelde bijwerking was vermoeidheid.
Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen en kinderen) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel.
Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥ 1/ 10; vaak: ≥ 1/ 100, < 1/ 10; niet vaak: ≥ 1/ 1.000, < 1/ 100; zelden: ≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000; zeer zelden: < 1/ 10.000, inclusief geïsoleerde meldingen.
Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie.
- Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening
Zeer vaak: asthenie/ vermoeidheid
- Stoornissen zenuwstelsel
Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, hyperkinesie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing onderzoek: paresthesie
- Psychiatrische stoornissen
Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid/agressie, insomnia, nervositeit/irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte
- Gastrointestinale stoornissen
Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis
- Lever- en galaandoeningen
Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest
- Stofwisseling en voedingsstoornissen
Vaak: anorexie, gewichtstoename.
Het risico op anorexie is hoger wanneer topiramaat tegelijkertijd wordt toegediend met levetiracetam.
Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies
- Stoornissen oor en labyrint
Vaak: duizeligheid
- Oogstoornissen
Vaak: diplopie, wazig zien
- Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: myalgia
- Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties
Vaak: toevallige verwonding
- Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: infecties, nasofaryngitis 33
- Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: toegenomen hoest
- Stoornissen huid en onderhuids weefsel
Vaak: rash, eczeem, pruritus Post-marketing onderzoek: alopecia: in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt
- Stoornissen bloed en lymfatisch systeem
Vaak: thrombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld)
De kleurstof E110 kan allergische reacties veroorzaken.
4.9 Overdosering
Symptomen
Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra.
Behandeling van overdosering
Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken.
Er is geen specifiek antidotum voor Keppra.
De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen.
Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60% voor levetiracetam en 74% voor de primaire metaboliet.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code:
N03AX14.
Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine- acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica.
In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie.
In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++.
Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op.
Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren.
Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters.
De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie.
Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam
34 en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel.
Farmacodynamische effecten
Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit.
De primaire metaboliet is inactief.
De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/ fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd.
Klinische ervaring
Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken.
Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/ 14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen, en 12,6% voor patiënten die placebo kregen.
Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14 weken.
In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/ kg/ dag, verdeeld over twee doses per dag.
Bij 44,6% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiënten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen.
Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non- inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie.
De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.
De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 – 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 – 3000 mg levetiracetam per dag kreeg.
De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken.
Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2).
Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen).
In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie.
35 Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken.
De meeste patiënten hadden juveniele myoclonische epilepsie.
In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses.
Bij 58,3% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen.
Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.
Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kindere met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek.
In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/ kg/ dag, beide verdeeld over 2 doses.
Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch- clonische aanvallen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof.
Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit.
Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring.
Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen.
Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar.
Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/ kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld.
Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren.
Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/ plasma concentraties voor de tablet formulatie en 4 uur na toediening van de orale oplossing formulatie liggen tussen 1 en 1,7).
Volwassenen en adolescenten
Absorptie
Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd.
De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100%.
De piekplasmaconcentratie (Cmax) wordt 1,3 uur na toediening bereikt.
Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt.
Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie respectievelijk 31 en 43 µg/ ml.
De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel.
36 Verdeling
Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens.
Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10%).
Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/ kg.
Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam.
Biotransformatie
Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd.
De belangrijkste stofwisselingsroute (24% van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep.
De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen.
In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar.
De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief.
Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd.
De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6% van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9% van de dosis).
Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6% deel uit van de dosis.
Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie.
In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase.
Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur.
In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig of geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1..
Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4.
De in vitro gegevens en in vivo gegevens met betrekking tot orale contraceptiva, digoxine en warfarine duiden erop, dat er in vivo geen significante enzyminductie is te verwachten.
Daarom is een interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk.
Eliminatie
De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 ±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening.
De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/ min/ kg.
De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95% van de dosis (ongeveer 93% van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden).
De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3% van de dosis.
De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66% en 24% van de dosis gedurende de eerste 48 uur.
De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/ min/ kg.
Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie én glomerulaire filtratie.
De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine- klaring.
Ouderen
Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40% hoger (10 tot 11 uur).
Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2).
Kinderen (4tot 12 jaar)
37 Na een eenmalige orale toediening (20 mg/ kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30% hoger dan bij volwassen epileptici.
Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/ kg/ dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd.
De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen.
Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve.
De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/ min/ kg.
Kleine kinderen en kinderen (1 maand tot 4 jaar)
Na een éénmalige orale toediening (20 mg/ kg) van een 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen.
Farmacokinetische resultaten wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/ min/ kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/ min/ kg).
Nierfunctiestoornis
De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring.
Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2).
Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur.
Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51%.
Leverfunctiestoornis
Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam.
Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50% verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma.
In toxiciteitonderzoek naar de voortplanting bij de rat, veroorzaakte levetiracetam een toxisch effect op de ontwikkeling (toename van skelet veranderingen/ kleine anomalieën, achtergebleven groei, toename van de mortaliteit bij de jongen) bij een dosis niveau vergelijkbaar of groter dan het humane dosis niveau.
Bij het konijn werden tijdens een zwangerschapsvergiftiging foetale effecten waargenomen (embryonale dood, toename skelet anomalieën en toename misvormingen).
De systemische blootstelling aan een niveau zonder waargenomen werkzaamheid bij het konijn was ongeveer 4 tot 5 maal groter dan de blootstelling bij de mens.
38 Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/ kg/ dag, overeenkomend met 30 keer de aanbevolen maximale humane dosis, geen bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat.
Omhulsel:
Opadry 85F23452: gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol, titanium dioxide (E 171), macrogol 3350, talk, rood ijzeroxide (E172), zonnegeel (E110).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Keppra 750 mg filmomhulde tabletten zijn verpakt in aluminium/ pvc-blisters in kartonnen doosjes die 20, 30, 50, 60, 80, 100 en 200 filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 00/ 146/ 014 EU/ 1/ 00/ 146/ 015 EU/ 1/ 00/ 146/ 016 EU/ 1/ 00/ 146/ 017 EU/ 1/ 00/ 146/ 018 EU/ 1/ 00/ 146/ 019 EU/ 1/ 00/ 146/ 028
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
39 Datum eerste vergunning:
29 september 2000 Datum laatste hernieuwing:
8 juli 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
40 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 1000 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg levetiracetam.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ ucb” en “ 1000”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Keppra is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
Keppra is geïndiceerd als adjuvante therapie • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De filmomhulde tabletten moeten oraal, met een voldoende hoeveelheid vloeistof worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
De dagelijkse dosering wordt in twee gelijk verdeelde giften toegediend.
• Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder
De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg.
Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg.
De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg.
• "Add-on" therapie Volwassenen (> 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg.
Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen.
Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg.
De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg.
Ouderen (65 jaar en ouder)
41 Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie “ Patiënten met een nierfunctiestoornis” hieronder).
Kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/ kg.
Afhankelijk van de klinisch response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/ kg.
Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/ kg niet te overschrijden.
De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt.
De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.
De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven.
Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten:
Gewicht
Aanvangsdosering:
10 mg/ kg tweemaal daags
Maximale dosering:
30 mg/ kg tweemaal daags
15 kg(1) (1)
150 mg tweemaal daags
450 mg tweemaal daags
20 kg 25 kg Vanaf 50 kg(2) (1)
200 mg tweemaal daags 250 mg tweemaal daags 500 mg tweemaal daags
600 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags
Kinderen met een gewicht van 20
kg of minder dienen bij voorkeur
de behandeling te beginnen met
Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.
Kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar
Vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid wordt het gebruik van Keppra bij kinderen jonger dan 4 jaar niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een nierfunctiestoornis
De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.
Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel.
Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/ min van de patiënt.
De CLcr in ml/ min kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/ dl) met gebruikmaking van de volgende formule:
[140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/ min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/ dl)
Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr aangepast:
CLcr (ml/ min) CLcr (ml/ min/ 1.73m2) = --------------------------------- x 1.73 BSA patiënt (m2)
42 Aanpassing dosering bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis
Groep
Creatinine-klaring (ml/ min/ 1.73m2)
Dosering en frequentie
Normaal Mild Matig Ernstig Patiënten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1)
> 80 50-79 30-49 < 30 -
500 tot 1500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg tweemaal daags 250 tot 750 mg tweemaal daags 250 tot 500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2)
(1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen.
(2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.
Bij kinderen met een nierstoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie.
Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierstoornis.
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiëntie onderschatten.
Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 70 ml/ min de dagelijkse onderhoudsdosering met 50% te verminderen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor levetiracetam of andere pyrrolidonderivaten of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering bij volwassenen geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/ kg iedere twee weken niet te overschrijden).
Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit.
Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend.
Bij 14% van de volwassen patiënten en pediatrische patiënten met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename in de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiënten en pediatrische patiënten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%.
Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences.
Bij toediening van Keppra aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2).
Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam).
Een meta-analyse van gerandomiseerde
43 placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond.
Het mechanisme van dit risico is niet bekend.
Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag voordoen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beïnvloeden.
Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/ kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties.
Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady- state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde.
Gegevens suggereren echter een 22% hogere klaring van levetiracetam in kinderen die enzym- inducerende anti-epileptica gebruiken.
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam.
Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag.
Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen.
Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAID’ s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend.
Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd.
Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd.
Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van antacida op de absorptie van levetiracetam.
De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam.
Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam.
Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen.
Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap).
Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met
44 levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling.
Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verergering van de ziekte die schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus.
Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/ risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren.
Daarom wordt aanbevolen dat patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen.
Patiënten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
4.8 Bijwerkingen
Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkegen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 2,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid.
Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd.
Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiënten minstens één door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie.
Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiënten in de placebo- groep bijwerkingen ondervonden; 0,0% van de patiënten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn.
Behalve gedrags- en psychiatrische bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiënten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen.
Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk.
Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiënten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie.
Bij patiënten met myoclone aanvallen was de incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%).
45 Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiënten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiënten in de placebo- groep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling.
De meest vaak voorkomende bijwerking die werd gerapporteerd was vermoeidheid.
Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen en kinderen) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel.
Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥ 1/ 10; vaak: ≥ 1/ 100, < 1/ 10; niet vaak: ≥ 1/ 1.000, < 1/ 100; zelden: ≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000; zeer zelden: < 1/ 10.000, inclusief geïsoleerde meldingen.
Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie.
- Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening
Zeer vaak: asthenie/ vermoeidheid
- Stoornissen zenuwstelsel
Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, hyperkinesie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing onderzoek: paresthesie
- Psychiatrische stoornissen
Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid/ agressie, insomnia, nervositeit/ irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte
- Gastrointestinale stoornissen
Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis
- Lever- en galaandoeningen
Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest
- Stofwisseling en voedingsstoornissen
Vaak: anorexie, gewichtstoename.
Het risico op anorexie is hoger wanneer topiramaat tegelijkertijd wordt toegediend met levetiracetam.
Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies
- Stoornissen oor en labyrint
Vaak: duizeligheid
- Oogstoornissen
Vaak: diplopie, wazig zien
- Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: myalgia
- Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties
Vaak: toevallige verwonding
- Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: infecties, nasofaryngitis
- Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
46 Vaak: toegenomen hoest
- Stoornissen huid en onderhuids weefsel
Vaak: rash Post-marketing onderzoek: alopecia: in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt
- Stoornissen bloed en lymfatisch systeem
Vaak: thrombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld).
4.9 Overdosering
Symptomen
Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra.
Behandeling van overdosering
Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken.
Er is geen specifiek antidotum voor Keppra.
De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen.
Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60% voor levetiracetam en 74% voor de primaire metaboliet.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code:
N03AX14.
Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine- acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica.
In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie.
In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++.
Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op.
Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren.
Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters.
De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie.
Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel.
Farmacodynamische effecten
47 Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit.
De primaire metaboliet is inactief.
De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/ fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd.
Klinische ervaring
Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/ dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken.
Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/ 14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen, en 12,6% voor patiënten die placebo kregen.
Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14 weken.
In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/ kg/ dag, verdeeld over twee doses per dag.
Bij 44,6% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiënten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen.
Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non- inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie.
De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.
De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 – 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 – 3000 mg levetiracetam per dag kreeg.
De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken.
Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2).
Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen).
In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie.
Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken.
De meeste patiënten hadden juveniele myoclonische epilepsie.
In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses.
48 Bij 58,3% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer.
Bij voortegezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen.
Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.
Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek.
In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/ kg/ dag, beide verdeeld over 2 doses.
Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch- clonische aanvallen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof.
Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit.
Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring.
Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen.
Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar.
Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/ kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld.
Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren.
Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/ plasma concentraties voor de tablet formulatie en 4 uur na toediening van de orale oplossing formulatie liggen tussen 1 en 1,7).
Volwassenen en adolescenten
Absorptie
Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd.
De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100%.
De piekplasmaconcentratie (Cmax) wordt 1,3 uur na toediening bereikt.
Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt.
Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie respectievelijk 31 en 43 µg/ ml.
De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel.
Verdeling
Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens.
Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10%).
49 Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/ kg.
Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam.
Biotransformatie
Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd.
De belangrijkste stofwisselingsroute (24% van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep.
De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen.
In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar.
De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief.
Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd.
De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6% van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9% van de dosis).
Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6% deel uit van de dosis.
Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie.
In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase.
Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur.
In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig of geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1.
Levetiracetam veroorzaakt een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4.
De in vitro gegevens en in vivo gegevens met betrekking tot orale contraceptiva, digoxine en warfarine duiden erop, dat er in vivo geen significante enzyminductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk.
Eliminatie
De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 ±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening.
De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/ min/ kg.
De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95% van de dosis (ongeveer 93% van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden).
De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3% van de dosis.
De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66% en 24% van de dosis gedurende de eerste 48 uur.
De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/ min/ kg.
Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie én glomerulaire filtratie.
De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine- klaring.
Ouderen
Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40% hoger (10 tot 11 uur).
Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2).
Kinderen (4 tot 12 jaar)
50 Na een eenmalige orale toediening (20 mg/ kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar)met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30% hoger dan bij volwassen epileptici.
Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/ kg/ dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd.
De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen.
Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve.
De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/ min/ kg.
Kleine kinderen en kinderen (1 maand tot 4 jaar)
Na een éénmalige orale toediening (20 mg/ kg) van een 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen.
Farmacokinetische resultaten wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/ min/ kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/ min/ kg).
Nierfunctiestoornis
De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring.
Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2).
Bij proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur.
Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51%.
Leverfunctiestoornis
Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam.
Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50% verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma.
In toxiciteitonderzoek naar de voortplanting bij de rat, veroorzaakte levetiracetam een toxisch effect op de ontwikkeling (toename van skelet veranderingen/ kleine anomalieën, achtergebleven groei, toename van de mortaliteit bij de jongen) bij een dosis niveau vergelijkbaar of groter dan het humane dosis niveau.
Bij het konijn werden tijdens een zwangerschapsvergiftiging foetale effecten waargenomen (embryonale dood, toename skelet anomalieën en toename misvormingen).
De systemische blootstelling aan een niveau zonder waargenomen werkzaamheid bij het konijn was ongeveer 4 tot 5 maal groter dan de blootstelling bij de mens.
51 Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/ kg/ dag, overeenkomend met 30 keer de aanbevolen maximale humane dosis, geen bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat.
Omhulsel:
Opadry 85F18422: gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol, titanium dioxide (E 171), macrogol 3350, talk.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Keppra 1000 mg filmomhulde tabletten zijn verpakt in aluminium/ pvc-blisters in kartonnen doosjes die 10, 20, 30, 50, 60, 100, of 200 filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 00/ 146/ 020 EU/ 1/ 00/ 146/ 021 EU/ 1/ 00/ 146/ 022 EU/ 1/ 00/ 146/ 023 EU/ 1/ 00/ 146/ 024 EU/ 1/ 00/ 146/ 025 EU/ 1/ 00/ 146/ 026
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
52 Datum eerste vergunning:
29 september 2000 Datum laatste hernieuwing:
8 juli 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
53 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 mg levetiracetam.
Hulpstoffen: methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat (E216) en 300 mg maltitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor oraal gebruik.
Heldere oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Keppra is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
Keppra is geïndiceerd als adjuvante therapie • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De oplossing voor oraal gebruik kan worden verdund in een glas water en kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Keppra wordt afgeleverd met een doseerspuit met maatverdeling en een bijsluiter met daarin de gebruiksaanwijzing.
De dagelijkse dosering wordt in twee gelijk verdeelde giften toegediend.
• Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder
De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg.
Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg.
De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg.
• "Add-on" therapie Volwassenen (> 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg.
Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen.
Afhankelijk van de klinische response en de
54 verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg.
De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg.
Ouderen (65 jaar en ouder)
Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie “ Patiënten met een nierfunctiestoornis” hieronder).
Kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/ kg.
Afhankelijk van de klinisch response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/ kg.
Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/ kg niet te overschrijden.
De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt.
De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.
De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven.
Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten:
Gewicht (1)
Aanvangsdosering:
10 mg/ kg tweemaal daags
Maximale dosering:
30 mg/ kg tweemaal daags
15 kg 20 kg(1) 25 kg Vanaf 50 kg(2) (1)
150 mg tweemaal daags 200 mg tweemaal daags 250 mg tweemaal daags 500 mg tweemaal daags
450 mg tweemaal daags 600 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags
Kinderen met een gewicht van 20
kg of minder dienen bij voorkeur
de behandeling te beginnen met
Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.
De doseerspuit met maatverdeling kan tot 1000 mg levetiracetam (overeenkomend met 10 ml) bevatten met voor iedere 25 mg (overeenkomend met 0,25 ml) een maatverdeling.
Kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar
Vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid wordt het gebruik van Keppra bij kinderen jonger dan 4 jaar niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een nierfunctiestoornis
De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.
Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel.
Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/ min van de patiënt.
De CLcr in ml/ min kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/ dl) met gebruikmaking van de volgende formule:
[140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/ min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/ dl)
Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast:
55 CLcr (ml/ min) 2 CLcr (ml/ min/ 1.73m) = -------------------------------- x 1.73 BSA patiënt (m2)
Aanpassing dosering bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis
Groep
Creatinine-klaring (ml/ min/ 1.73m2)
Dosering en frequentie
Normaal Mild Matig Ernstig Patiënten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1)
> 80 50-79 30-49 < 30 -
500 tot 1500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg tweemaal daags 250 tot 750 mg tweemaal daags 250 tot 500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2)
(1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen.
(2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.
Bij kinderen met een nierstoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie.
Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierstoornis.
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiëntie onderschatten.
Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 70 ml/ min de dagelijkse onderhoudsdosering met 50% te verminderen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor levetiracetam of andere pyrrolidonderivaten of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering bij volwassenen geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/ kg iedere twee weken niet te overschrijden).
Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit.
Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend.
Bij 14% van de volwassen patiënten en pediatrische patiënten met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename in de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiënten en pediatrische patiënten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%.
Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences.
56 Bij toediening van Keppra aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2).
Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam).
Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond.
Het mechanisme van dit risico is niet bekend.
Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag voordoen..
Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216) dat (mogelijk vertraagde) allergische reacties kan veroorzaken.
Het bevat ook maltitol; patiënten met een zeldzame erfelijke fructose intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beïnvloeden.
Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/ kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties.
Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady- state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde.
Gegevens suggereren echter een 22% hogere klaring van levetiracetam in kinderen die enzym- inducerende anti-epileptica gebruiken.
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam.
Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag.
Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen.
Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAID’ s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend.
Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd.
Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd.
Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van antacida op de absorptie van levetiracetam.
De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
57 Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam.
Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam.
Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen.
Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap).
Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling.
Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verergering van de ziekte die schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus.
Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/ risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren.
Daarom wordt aanbevolen dat patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen.
Patiënten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
4.8 Bijwerkingen
Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkregen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiënten met partieel beginnen aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiënten in in de Keppra-groep en 2,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid.
Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd.
Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiënten minstens één door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie.
Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiënten in de placebo- groep bijwerkingen ondervonden; 0,0% van de patiënten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn.
Behalve gedrags- en psychiatrische bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiënten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van
58 levetiracetam bij volwassenen.
Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk.
Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiënten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie.
Bij patiënten met myoclone aanvallen was de incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%).
Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiënten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiënten in de placebo- groep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling.
De meest gemelde bijwerking was vermoeidheid.
Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen en kinderen) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel.
Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥ 1/ 10; vaak: ≥ 1/ 100, < 1/ 10; niet vaak: ≥ 1/ 1.000, < 1/ 100; zelden: ≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000; zeer zelden: < 1/ 10.000, inclusief geïsoleerde meldingen.
Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie.
- Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening
Zeer vaak: asthenie/ vermoeidheid
- Stoornissen zenuwstelsel
Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, hyperkinesie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing onderzoek: paresthesie
- Psychiatrische stoornissen
Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid/ agressie, insomnia, nervositeit/ irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte
- Gastrointestinale stoornissen
Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis
- Lever- en galaandoeningen
Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest
- Stofwisseling en voedingsstoornissen
Vaak: anorexie, gewichtstoename.
Het risico op anorexie is groter wanneer topiramaat tegelijkertijd wordt toegediend met levetiracetam.
Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies
- Stoornissen oor en labyrint
Vaak: duizeligheid
- Oogstoornissen
Vaak: diplopie, wazig zien
59
- Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: myalgia
- Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties
Vaak: toevallige verwonding
- Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: infecties, nasofaryngitis
- Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: toegenomen hoest
- Stoornissen huid en onderhuids weefsel
Vaak: rash, eczeem, pruritus Post-marketing onderzoek: alopecia: in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt
- Stoornissen bloed en lymfatisch systeem
Vaak: thrombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld)
4.9 Overdosering
Symptomen
Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra.
Behandeling van overdosering
Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken.
Er is geen specifiek antidotum voor Keppra.
De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen.
Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60% voor levetiracetam en 74% voor de primaire metaboliet.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code:
N03AX14.
Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine- acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica.
In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie.
In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++.
Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op.
Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van
60 knaagdieren.
Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters.
De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie.
Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel.
Farmacodynamische effecten
Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit.
De primaire metaboliet is inactief.
De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/ fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd.
Klinische ervaring
Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/ dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken.
Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/ 14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen, en 12,6% voor patiënten die placebo kregen.
Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14 weken.
In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/ kg/ dag, verdeeld over twee doses per dag.
Bij 44,6% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiënten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen.
Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non- inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie.
De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.
De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 – 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 – 3000 mg levetiracetam per dag kreeg.
De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 1 21 weken.
Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2).
Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen).
61 In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie.
Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken.
De meeste patiënten hadden juveniele myoclonische epilepsie.
In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses.
Bij 58,3% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en 21,0% was gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen.
Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.
Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek.
In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/ kg/ dag, beide verdeeld over 2 doses.
Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer.
Bij voortegezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch- clonische aanvallen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof.
Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit.
Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring.
Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen.
Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar.
Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/ kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld.
Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren.
Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/ plasma concentraties voor de tablet formulatie en 4 uur na toediening van de orale oplossing formulatie liggen tussen 1 en 1,7).
Volwassenen en adolescenten
Absorptie
Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd.
De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100%.
De piekplasmaconcentratie (Cmax) wordt 1,3 uur na
62 toediening bereikt.
Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt.
Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie respectievelijk 31 en 43 µg/ ml.
De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel.
Verdeling
Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens.
Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10%).
Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/ kg.
Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam.
Biotransformatie
Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd.
De belangrijkste stofwisselingsroute (24% van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep.
De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen.
In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar.
De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief.
Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd.
De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6% van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9% van de dosis).
Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6% deel uit van de dosis.
Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie.
In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6) en de activiteit van epoxidehydroxylase.
Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur.
In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig of geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1.
Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4.
De in vitro gegevens en in vivo gegevens met betrekking tot orale contraceptiva, digoxine en warfarine duiden erop, dat er in vivo geen significante enzyminductie is te verwachten.
Daarom is een interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk.
Eliminatie
De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 ±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening.
De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/ min/ kg.
De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95% van de dosis (ongeveer 93% van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden).
De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3% van de dosis.
De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66% en 24% van de dosis gedurende de eerste 48 uur.
De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/ min/ kg.
Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire 63 secretie én glomerulaire filtratie.
De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine- klaring.
Ouderen
Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40% hoger (10 tot 11 uur).
Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2).
Kinderen (4 tot 12 jaar)
Na een eenmalige orale toediening (20 mg/ kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6.0 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30% hoger dan bij volwassen epileptici.
Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/ kg/ dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd.
De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen.
Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve.
De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/ min/ kg.
Kleine kinderen en kinderen (1 maand tot 4 jaar)
Na een éénmalige orale toediening (20 mg/ kg) van een 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen.
Farmacokinetische resultaten wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/ min/ kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/ min/ kg).
Nierfunctiestoornis
De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring.
Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2).
Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur.
Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51%.
Leverfunctiestoornis
Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam.
Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50% verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma.
64 In toxiciteitonderzoek naar de voortplanting bij de rat, veroorzaakte levetiracetam een toxisch effect op de ontwikkeling (toename van skelet veranderingen/ kleine anomalieën, achtergebleven groei, toename van de mortaliteit bij de jongen) bij een dosis niveau vergelijkbaar of groter dan het humane dosis niveau.
Bij het konijn werden tijdens een zwangerschapsvergiftiging foetale effecten waargenomen (embryonale dood, toename skelet anomalieën en toename misvormingen).
De systemische blootstelling aan een niveau zonder waargenomen werkzaamheid bij het konijn was ongeveer 4 tot 5 maal groter dan de blootstelling bij de mens.
Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/ kg/ dag, overeenkomend met 30 keer de aanbevolen maximale humane dosis, geen bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumcitraat, citroenzuur monohydraat, methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzooat (E216), ammonium glycyrrhizaat, glycerol (E422), maltitol (E965), acesulfam K (E950), druivensmaakstof, gedestilleerd water.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Nog niet gebruikt product:
2 jaar.
Na eerste opening:
2 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Amberkleurige, glazen fles van 300 ml (type III) met een witte kinderveilige sluiting (polypropyleen) in een kartonnen doosje met daarin een doseerspuit met maatverdeling (polyethyleen, polystyreen) en een bijsluiter.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
65 EU/ 1/ 00/ 146/ 027
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
29 september 2000.
Datum laatste hernieuwing:
8 juli 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
66 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 100 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 100 mg levetiracetam.
De 5 ml injectieflacon bevat 500 mg levetiracetam.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Keppra concentraat is een heldere, kleurloze, steriele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Keppra is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
Keppra is geïndiceerd als adjuvante therapie • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie.
Keppra concentraat is een alternatief voor patiënten wanneer orale toediening tijdelijk niet uitvoerbaar is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Keppra kan worden gestart met intraveneuze of orale toediening.
Omschakeling naar of van orale naar intraveneuze toediening kan zonder titreren direct plaatsvinden.
De totale dagelijkse dosering en toedieningsfrequentie dienen te worden gehandhaafd.
Keppra concentraat is alleen bestemd voor intraveneus gebruik en de aanbevolen dosis dient te worden verdund in tenminste 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en dient intraveneus te worden toegediend als een 15 minuten intraveneus infuus (zie rubriek 6.6).
Er is geen ervaring met intraveneuze toediening van levetiracetam over een langere periode dan 4 dagen.
• Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder
De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg.
Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg.
De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg.
67 • "Add-on" therapie Volwassenen (> 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg.
Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen.
Afhankelijk van het klinische resultaat en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg.
De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg.
Ouderen (65 jaar en ouder)
Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie: “ Patiënten met een nierfunctiestoornis” hieronder).
Kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/ kg.
Afhankelijk van de klinisch response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/ kg.
Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/ kg niet te overschrijden.
De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt.
De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.
De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven.
Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten:
Gewicht
Aanvangsdosering:
10 mg/ kg tweemaal daags
Maximale dosering:
30 mg/ kg tweemaal daags
15 kg(1) 20 kg(1) 25 kg Vanaf 50 kg(2) (1)
150 mg tweemaal daags 200 mg tweemaal daags 250 mg tweemaal daags 500 mg tweemaal daags
450 mg tweemaal daags 600 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags
Kinderen met een gewicht van 20
kg of minder dienen bij voorkeur
de behandeling te beginnen met
Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.
Een injectieflacon Keppra concentraat bevat 500 mg levetiracetam in 5 ml (overeenkomend met 100 mg/ ml).
Kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar
Vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid wordt het gebruik van Keppra bij kinderen jonger dan 4 jaar niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een nierfunctiestoornis
De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.
Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel.
Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/ min van de patiënt.
De CLcr in ml/ min kan worden berekend door bepaling van het serum- creatinine (mg/ dl) met gebruikmaking van de volgende formule:
[140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/ min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/ dl) 68 Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast:
CLcr (ml/ min) CLcr (ml/ min/ 1.73m2) = -------------------------------- x 1.73 BSA patiënt (m2)
Aanpassing dosering bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis
Groep
Creatinine-klaring (ml/ min/ 1.73m2)
Dosering en frequentie
Normaal Mild Matig Ernstig Patiënten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1)
> 80 50-79 30-49 < 30 -
500 tot 1500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg tweemaal daags 250 tot 750 mg tweemaal daags 250 tot 500 mg tweemaal daags 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2)
(1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen.
(2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.
Bij kinderen met een nierfunctiestoornis dient de dosis te worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam gerelateerd is aan de nierfunctie.
Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie met volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis.
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiëntie onderschatten.
Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 70 ml/ min de dagelijkse onderhoudsdosering met 50% te verminderen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor levetiracetam of andere pyrrolidonderivaten of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/ kg iedere twee weken niet te overschrijden).).
Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit.
Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend.
Bij 14% van de volwassen patiënten en pediatrische patiënten met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename van de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiënten en pediatrische patiënten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%.
Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences.
69 Bij toediening van Keppra aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2).
Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam).
Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond.
Het mechanisme van dit risico is niet bekend.
Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/ of zelfmoordgedachte en zelfmoordgedrag voordoen.
Per injectieflacon bevat dit geneesmiddel 0,313 mmol (of 7,196 mg) natrium.
Patiënten met een natrium-arm dieet dienen hiermee rekening te houden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beïnvloeden.
Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/ kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties.
Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady- state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde.
Een vergelijkbare bevinding werd waargenomen voor topiramaat en lamotrigine.
Gegevens suggereren echter een 22% hogere klaring van levetiracetam in kinderen die enzym-inducerende anti-epileptica gebruiken.
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam.
Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag.
Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen.
Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAID’ s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend.
Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd.
Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd.
Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
70 Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam.
Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam.
Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen.
Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap).
Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling.
Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verslechtering van de ziekte en schadelijk zijn voor de moeder en de foetus.
Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/ risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren.
Daarom wordt aanbevolen dat patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen.
Patiënten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen die het gevolg waren van intraveneuze toediening van Keppra zijn vergelijkbaar met bijwerkingen die in verband werden gebracht met orale toediening van Keppra.
De meest frequent gemelde bijwerkingen waren duizeligheid, somnolentie, hoofdpijn en positieduizeligheid.
Aangezien er sprake was van een beperkte intraveneuze blootstelling aan Keppra en aangezien de orale en intraveneuze vormen bio-equivalent zijn, steunt de veiligheidsinformatie van intraveneus gebruik van Keppra op die van oraal gebruikt Keppra.
Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkregen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 2,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid.
Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd.
Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiënten minstens één door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie.
Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiënten in de placebo- groep bijwerkingen ondervonden; 0,0% van de patiënten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn.
Behalve gedrags- en psychiatrische
71 bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiënten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen.
Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk.
Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiënten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie.
Bij patiënten met myoclone aanvallen was de incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%).
Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiënten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiënten in de placebo- groep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling.
De meest gemelde bijwerking was vermoeidheid.
Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen en kinderen) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel.
Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥ 1/ 10; vaak: ≥ 1/ 100, < 1/ 10; niet vaak: ≥ 1/ 1.000, < 1/ 100; zelden: ≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000; zeer zelden: < 1/ 10.000, inclusief geisoleerde meldingen.
Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie.
- Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening
Zeer vaak: asthenie/ vermoeidheid
- Stoornissen zenuwstelsel
Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing-onderzoek: paresthesie
- Psychiatrische stoornissen
Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid/ agressie, insomnia, nervositeit/ irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachte
- Gastrointestinale stoornissen
Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis
- Lever- en galaandoeningen
Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest
- Stofwisseling en voedingsstoornissen
Vaak: anorexie, gewichtstoename.
Het risico op anorexie is groter wanneer topiramaat gelijktijdig wordt toegediend Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies
- Stoornissen oor en labyrint
Vaak: duizeligheid
- Oogstoornissen
72 Vaak: diplopie, wazig zien
- Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: myalgia
- Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties
Vaak: toevallige verwonding
- Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: infecties, nasofaryngitis
- Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: toegenomen hoest
- Stoornissen huid en onderhuids weefsel
Vaak: rash, eczeem, pruritus Post-marketing onderzoek: alopecia; in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt
- Stoornissen bloed en lymfatisch systeem
Vaak thrombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld)
4.9 Overdosering
Symptomen
Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra.
Behandeling van overdosering
Er is geen specifiek antidotum voor Keppra.
De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen.
Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60% voor levetiracetam en 74% voor de primaire metaboliet.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code:
N03AX14.
Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine- acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica.
In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie niet verandert.
In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++.
Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde
73 verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op.
Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren.
Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters.
De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie.
Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel.
Farmacodynamische effecten
Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit.
De primaire metaboliet is inactief.
De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd.
Klinische ervaring
Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken.
Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen, en 12,6% voor patiënten die placebo kregen.
Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14 weken.
In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld over twee doses per dag.
Bij 44,6% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiënten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen.
Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non- inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie.
De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.
De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 – 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 – 3000 mg levetiracetam per dag kreeg.
De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken.
Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2).
Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen).
74 In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie.
Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken.
De meeste patiënten hadden juveniele myoclonische epilepsie.
In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses.
Bij 58,3% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen.
Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.
Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek.
In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/ kg/ dag, beide verdeeld over 2 doses.
Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch- clonische aanvallen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Het farmacokinetisch profiel is bepaald na orale toediening.
Een éénmalige dosis van 1500 mg levetiracetam verdund in 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en intraveneus per infuus toegediend gedurende 15 minuten is bio-equivalent aan 1500 mg (drie tabletten van 500 mg) oraal ingenomen levetiracetam.
Er hebben evaluaties plaatsgevonden van de intraveneuze toediening van doses tot 4000 mg, verdund in 100 ml natriumchloride 0.9% en per infuus gedurende 15 minuten toegediend en van doses tot 2500 mg, verdund in 100 ml natriumchloride 0.9% en per infuus gedurende 5 minuten toegediend.
Het farmacokinetische profiel en het veiligheidsprofiel duiden niet op enig reden tot bezorgdheid.
Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof.
Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit.
Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring.
Het niet-tijdgebonden farmacokinetisch profiel van levetiracetam werd ook bevestigd na een tweemaal daagse intraveneuze infusie van 1500 mg gedurende 4 dagen.
Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen.
Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar.
Volwassenen en adolescenten
Verdeling
75 De piek plasma concentratie, waargenomen bij 17 proefpersonen na een éénmalige intraveneuze dosis van 1500 mg en gedurende 15 minuten per infusie toegediend bedroeg 51 ± 19 µg/ ml (aritmetisch gemiddelde ± standaard deviatie).
Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens.
Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10%).
Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/ kg.
Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam.
Biotransformatie
Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd.
De belangrijkste stofwisselingsroute (24% van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep.
De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen.
In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar.
De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief.
Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd.
De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6% van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9% van de dosis).
Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6% deel uit van de dosis.
Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie.
In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase.
Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur.
In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig of geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1.
Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4.
De in vitro gegevens en in vivo gegevens met betrekking tot orale contraceptiva, digoxine en warfarine duiden erop, dat er in vivo geen significante enzyminductie is te verwachten.
Daarom is een klinisch significante interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk.
Eliminatie
De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 ±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening.
De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/ min/ kg.
De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95% van de dosis (ongeveer 93% van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden).
De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3% van de dosis.
De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66% en 24% van de dosis gedurende de eerste 48 uur.
De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/ min/ kg.
Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie én glomerulaire filtratie.
De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine- klaring.
Ouderen 76 Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40% hoger (10 tot 11 uur).
Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2).
Kinderen (4 tot 12 jaar)
Bij pediatrische patiënten is de farmacokinetiek na intraveneuze toediening niet onderzocht.
Op basis van de farmacokinetische kenmerken van levetiracetam, de farmacokinetiek na intraveneuze toediening bij vol wassenen en de farmacokinetiek na or ale toediening bij kinderen, wordt echter verwacht dat, na intraveneuze en orale toediening, bij pediatrische patiënten van 4 tot 12 jaar de blootstelling (AUC) aan levetiracetam gelijk zal zijn.
Na een eenmalige orale toediening (20 mg/ kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30% hoger dan bij volwassen epileptici.
Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/ kg/ dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd.
De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen.
Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve.
De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/ min/ kg.
Nierfunctiestoornis
De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring.
Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2).
Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur.
Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51%.
Leverfunctiestoornis
Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam.
Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50% verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma.
In toxiciteitonderzoek naar de voortplanting bij de rat, veroorzaakte levetiracetam een toxisch effect op de ontwikkeling (toename van skelet veranderingen/ kleine anomalieën, achtergebleven groei, toename van de mortaliteit bij de jongen) bij een dosis niveau vergelijkbaar of groter dan het humane dosis niveau.
Bij het konijn werden tijdens een zwangerschapsvergiftiging foetale effecten waargenomen (embryonale dood, toename skelet anomalieën en toename misvormingen).
77 De systemische blootstelling aan een niveau zonder waargenomen werkzaamheid bij het konijn was ongeveer 4 tot 5 groter dan de blootstelling bij de mens.
Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/ kg/ dag, overeenkomend met 30 keer de aanbevolen maximale humane dosis, geen bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumacetaat.
Ijsazijnzuur.
Natriumchloride.
Water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Met uitzondering van de middelen die worden vermeld in rubriek 6.6 dient dit geneesmiddel niet te worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
Nog niet gebruikt product:
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt dient het geneesmiddel na verdunning onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn, voorafgaand aan gebruik, bewaartijd en bewaarcondities van de bereide oplossing de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de bewaartijd dient, bij een temperatuur van 2 tot 8°C, normaal niet langer te zijn dan 24 uur, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen speciale bewaarcondities.
Voor bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Keppra concentraat is verpakt in glazen injectieflacons (type I) die zijn afgesloten met een stop van teflon en een hersluitbare dop van aluminium/ polypropyleen.
De injectieflacons zijn verpakt in kartonnen doosjes met 10 injectieflacons.
Iedere injectieflacon bevat 5 ml concentraat.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Een injectieflacon Keppra concentraat bevat 500 mg levetiracetam (5 ml concentraat à 100 mg/ ml).
Zie tabel 1 voor de aanbevolen bereiding en toediening van Keppra concentraat teneinde een totale dagelijkse dosis te bereiken van 500 mg, 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg in 2 verdeelde doses.
78 Tabel 1.
Bereiding en toediening van Keppra concentraat.
Dosis
Benodigd volume
Volume verdunnings- middel
Infusie tijd
Toedienings- frequentie
Totale dagelijkse dosis
250 mg
2,5 ml (halve 5 ml injectieflacon)
100 ml
15 minuten
2 maal daags
500 mg/ dag
500 mg
5 ml (één 5 ml injectieflacon)
100 ml
15 minuten
2 maal daags
1000 mg/ dag
1000 mg
10 ml (twee 5 ml injectieflacons
100 ml
15 minuten
2 maal daags
2000 mg/ dag
1500 mg
15 ml (drie 5 ml injectieflacons)
100 ml
15 minuten
2 maal daags
3000 mg/ dag
Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor éénmalig gebruik; niet gebruikte oplossing dient te worden weggegooid.
Gebleken is dat Keppra concentraat, bewaard in PVC zakken bij een gecontroleerde kamertemperatuur van 15-25°C, minstens 24 uur fysisch verenigbaar en chemisch stabiel is wanneer het wordt gemengd met één van de volgende verdunningsmiddelen.
Verdunningsmiddelen: • Natriumchloride (0.9%) • Ringer/ lactaat • Dextrose 5%
Producten met vaste deeltjes of verkleuring dienen niet te worden gebruikt.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 00/ 146/ 030
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
29 september 2000.
Datum laatste hernieuwing:
8 juli 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
79 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
80 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Tabletten
UCB Pharma SA Chemin du Foriest B-1420 Braine l’ Alleud België
Concentraat voor oplossing voor infusie
UCB Pharma SA Chemin du Foriest B-1420 Braine l'Alleud België
of
UCB Pharma S. p. A.
Via Praglia, 15 I-10044 Pianezza Italië
Oplossing voor oraal gebruik
NextPharma SAS 17, Route de Meulan F-78520 Limay Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN HET VEILIG EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
• ANDERE VOORWAARDEN
Ingevolge de hernieuwing zal de registratiehouder een aanvullende jaarlijkse PSUR indienen.
Latere PSUR’ s zullen in overeenstemming met de wetgeving worden ingediend, tenzij anders vermeld.
81 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
82 A.
ETIKETTERING
83 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met 20, 30, 50, 60, 100, 200 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 250 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 200 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp:
{maand/ jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
84 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 00/ 146/ 001 20 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 002 30 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 003 50 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 004 60 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 005 100 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 029 200 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Keppra 250 mg
85 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Tussenverpakking van 100 tabletten voor doos met 200 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 250 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp:
{maand/ jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
86 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Keppra 250 mg
87 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 250 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB logo
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp {maand/ jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE
88 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doos met 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 500 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten 20 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 200 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp:
{maand/ jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
89 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 00/ 146/ 006 10 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 007 20 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 008 30 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 009 50 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 010 60 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 011 100 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 012 120 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 013 200 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Keppra 500 mg
90 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Tussenverpakking van 100 tabletten voor doos met 200 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 500 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp:
{maand/ jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
91 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Keppra 500 mg
92 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 500 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB logo
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp {maand/ jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE
93 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doos met 20, 30, 50, 60, 80, 100, 200 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 750 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen product: bevat o. a.
E 110.
Lees de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 80 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 200 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp:
{maand/ jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
94 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 00/ 146/ 014 20 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 015 30 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 016 50 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 017 60 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 018 80 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 019 100 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 028 200 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Keppra 750 mg
95 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Tussenverpakking van 100 tabletten voor doos met 200 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 750 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen product: bevat o. a.
E 110.
Lees de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp:
{maand/ jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
96 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Keppra 750 mg
97 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 750 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB logo
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp {maand/ jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE
98 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doos met 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 1000 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten 20 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 200 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp:
{maand/ jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
99 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 00/ 146/ 020 10 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 021 20 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 022 30 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 023 50 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 024 60 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 025 100 tabletten EU/ 1/ 00/ 146/ 026 200 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Keppra 1000 mg
100 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Tussenverpakking van 100 tabletten voor doos met 200 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 1000 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp:
{maand/ jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
101 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Keppra 1000 mg
102 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 1000 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB logo
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp {maand/ jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE
103 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Fles van 300 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik.
Levetiracetam.
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere ml bevat 100 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen zijn E216, E218 en maltitol.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor oraal gebruik.
Fles van 300 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp:
Niet te gebruiken twee maanden na eerste opening van de fles
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking..
104 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 00/ 146/ 027
13.
PARTIJNUMMER
Lot: {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Keppra 100 mg/ ml
105 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doos met 10 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Keppra 100 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Levetiracetam.
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een injectieflacon van 5 ml bevat 500 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen zijn: natriumacetaat, ijsazijnzuur, natriumchloride, water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 injectieflacons met concentraat voor oplossing voor infusie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp:
Na verdunning onmiddellijk gebruiken
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
106 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 00/ 146/ 030
13.
PARTIJNUMMER
Lot: {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
107 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Injectieflacon van 5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Keppra 100 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Levetiracetam Intraveneuze toediening
2.
WIJZE VAN GEBRUIK
Voor gebruik bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{mm-yyyy} Na verdunning onmiddellijk gebruiken.
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 mg/ 5 ml levetiracetam
6.
OVERIGE
108 B.
BIJSLUITER
109 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Keppra 250 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Keppra inneemt 3.
Hoe wordt Keppra ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Keppra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS KEPPRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Keppra 250 mg filmomhulde tabletten is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen).
Keppra wordt als enig middel gebruikt voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiënten van 16 jaar en ouder,.
Keppra wordt gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij patiënten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPPRA INNEEMT
Keppra wordt gebruikt door volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder.
Het wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar.
Neem Keppra niet in:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor één van de andere bestanddelen
van Keppra
Wees extra voorzichtig met Keppra:
- als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen.
Uw arts kan
beslissen of uw dosering moet worden aangepast.
- gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de
puberteit; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met lange termijneffecten
- raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv.
toename aantal aanvallen)
110
- Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten
gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden.
Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/ of zelfmoordgedachten
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt., Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Inname van Keppra met voedsel en drank:
Keppra kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neem Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in met alcohol.
Zwangerschap en borstvoeding:
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn.
Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend.
In studies bij dieren, met hogere doseringen dan u nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen.
Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Keppra kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken.
Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering.
U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
3.
HOE WORDT KEPPRA INGENOMEN
Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer:
Neem het aantal tabletten in, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg (4 tabletten) en 3000 mg (12 tabletten). • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ‘ s ochtends en één keer ‘ s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Bijvoorbeeld: bij een dagdosering van 1000 mg moet u 2 tabletten ’ s ochtends en 2 tabletten ’ s avonds innemen.
Dosering bij kinderen (4 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg:
Geef uw kind het aantal tabletten, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/ kg en 60 mg/ kg. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ’ s ochtends en één keer ’ s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Toediening:
Slik de Keppra tabletten met een voldoende hoeveelheid vloeistof door (bijvoorbeeld een glas water).
Duur van de behandeling: • Keppra wordt gebruikt voor een chronische behandeling.
U dient met de behandeling met Keppra door te gaan, net zolang als uw arts u heeft voorgeschreven. • Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen.
Indien uw arts besluit de behandeling met Keppra te stoppen, zal uw arts u instrueren over het geleidelijk staken van Keppra.
Wat u moet doen als u meer van Keppra heeft ingenomen dan u zou mogen:
Raadpleeg uw arts wanneer u meer tabletten hebt ingenomen dan u zou mogen.
111 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Keppra te gebruiken:
Raadpleeg uw arts wanneer u één of meer doses hebt overgeslagen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van Keppra:
Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Licht uw arts in wanneer u één van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • somnolentie (slaperigheid) • asthenie(vermoeidheid)
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1% - 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coördinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid) • psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet in staat om te concentreren) • stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie (indigestie), diarree, braken • voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename • stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) • oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien • stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) • letsel: toevallige verwonding • infecties: infectie, ontsteking neus- keelholte • ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest • huidstoornissen: rash (huiduitslag), eczeem, jeuk • bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes
Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) • psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten • spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest • voedingsstoornissen: gewichtsverlies • huidstoornissen: haarverlies • bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellen en/ of witte bloedcellen
Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering.
Deze effecten verminderen echter in de tijd.
112 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U KEPPRA
• Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. • Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel.
Gebruik Keppra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de stripverpakking na de aanduiding EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Keppra • Het werkzame bestanddeel is levetiracetam.
De andere bestanddelen zijn:
Tablet kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat.
Omhulsel:
Opadry 85F20694 (gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinylalcohol, titanium dioxide (E171), macrogol 3350, talk, indigokarmijn (E132).
Keppra filmomhulde tabletten zijn verpakt in stripverpakkingen in kartonnen doosjes.
Iedere tablet bevat 250 mg levetiracetam.
Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten zijn blauw, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ ucb” en “ 250”.
De kartonnen doosjes bevatten 20, 30, 50, 60, 100 en 200 filmomhulde tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt zijn.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder:
UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussel, België.
Fabrikant:
UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'Alleud, België.
Lokale vertegenwoordigers
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien UCB Pharma SA / NV Tel/ Tél: +32 / (0)2 559 92 00
Luxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV Tél/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20
Magyarország UCB Magyarország Kft.
Tel.: + 36-(1) 391 0060
Č eská republika UCB s. r. o.
Tel: + 42 - (0) 221 773 411
Malta Pharmasud Ltd.
Tel: +356 / 21 37 64 36
Danmark
Nederland
113 UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
UCB Pharma B. V.
Tel.: +31 / (0)76-573 11 40
Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0)2173 48 4847
Norge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00
Eesti Österreich UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100
UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0
Ελλάδα UCB Α .Ε.
Τηλ: +30 / 2109974000
Polska UCB Pharma Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0)22 696 99 20
España UCB Pharma, S. A.
Tel: + 34 / 91 570 34 44
Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300
France UCB Pharma S. A.
Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35
România UCB S. A.
ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30
Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd.
Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Slovenija Medis, d. o. o.
Tel: + 386 1 589 69 00
Ísland Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Slovenská republika UCB s. r. o.
Tel: + 42 - (1) 259 202 020
Italia UCB Pharma S. p. A.
Tel: + 39 / 02 300 791
Suomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100
Κύπρος Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40
Sverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00
Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100
United Kingdom UCB Pharma Ltd.
Tel: +44 / (0)1753 534 655
Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
114 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Keppra 500 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Keppra inneemt 3.
Hoe wordt Keppra ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Keppra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS KEPPRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Keppra 500 mg filmomhulde tabletten is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen).
Keppra wordt als enig middel gebruikt voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiënten van 16 jaar en ouder.
Keppra wordt gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij patiënten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPPRA INNEEMT
Keppra wordt gebruikt door volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder.
Het wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar.
Neem Keppra niet in: als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor één van de andere betanddelen van Keppra.
Wees extra voorzichtig met Keppra:
- als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen.
Uw arts kan
beslissen of uw dosering moet worden aangepast.
- gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de
puberteit; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met lange termijneffecten.
- raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv.
toename aantal aanvallen).
115
- Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten
gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden.
Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/ of zelfmoordgedachten.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Inname van Keppra met voedsel en drank:
Keppra kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neem Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in met alcohol.
Zwangerschap en borstvoeding:
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn.
Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend.
In studies bij dieren, met hogere dosering dan u nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen.
Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Keppra kan een effect hebben of uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken.
Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering.
U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat u vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
3.
HOE WORDT KEPPRA INGENOMEN
Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer:
Neem het aantal tabletten in, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg (2 tabletten) en 3000 mg (6 tabletten). • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ‘ s ochtends en één keer ‘ s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Bijvoorbeeld: bij een dagdosering van 1000 mg moet u één tablet ’ s ochtends en één tablet ’ s avonds innemen
Dosering bij kinderen (4 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg:
Geef uw kind het aantal tabletten, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/ kg en 60 mg/ kg. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ’ s ochtends en één keer ’ s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik en Keppra 250 mg tabletten zijn geschiktere vormen voor jonge kinderen.
Toediening:
Slik de Keppra tabletten met een voldoende hoeveelheid vloeistof door (bijvoorbeeld een glas water).
Duur van de behandeling: • Keppra wordt gebruikt voor een chronische behandeling.
U dient met de behandeling met Keppra door te gaan, net zolang als uw arts u heeft voorgeschreven. • Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen.
Indien uw arts besluit de behandeling met Keppra te stoppen, zal uw arts u instrueren over het geleidelijk staken van Keppra.
116 Wat u moet doen als u meer van Keppra heeft ingenomen dan u zou mogen:
Raadpleeg uw arts wanneer u meer tabletten hebt ingenomen dan u zou mogen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Keppra te gebruiken:
Raadpleeg uw arts wanneer u één of meer doses hebt overgeslagen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van Keppra:
Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Licht uw arts in wanneer u één van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • somnolentie (slaperigheid) • asthenie (vermoeidheid)
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1% - 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coördinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid) • psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet in staat om te concentreren) • stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie(indigestie), diarree, braken • voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename • stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) • oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien • stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) • letsel: toevallige verwonding • infecties: infectie, ontsteking neus- keelholte • ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest, eczeem, jeuk • huidstoornissen: rash (huiduitslag • bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes
Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) • psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten • stoornissen spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest • voedingsstoornissen: gewichtsverlies • huidstoornissen: haarverlies • bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellen en/ of witte bloedcellen
Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering.
Deze effecten verminderen echter in de tijd.
117 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U KEPPRA
• Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. • Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel.
Gebruik Keppra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de stripverpakking na de aanduiding EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Keppra • Het werkzame bestanddeel is levetiracetam.
De andere bestanddelen zijn:
Tablet kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat.
Omhulsel:
Opadry 85F32004 (gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinylalcohol, titanium dioxide (E171), macrogol 3350, talk, geel ijzeroxide (E172).
Keppra filmomhulde tabletten zijn verpakt in stripverpakkingen in kartonnen doosjes.
Iedere tablet bevat 500 mg levetiracetam.
Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten zijn geel, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ ucb” en “ 500”.
De kartonnen doosjes bevatten 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 en 200 filmomhulde tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt zijn.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder:
UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussel, België.
Fabrikant:
UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'Alleud, België.
Lokale vertegenwoordigers
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien UCB Pharma SA / NV Tel/ Tél: +32 / (0)2 559 92 00
Luxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV Tél/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20
Magyarország UCB Magyarország Kft.
Tel.: + 36-(1) 391 0060
Č eská republika UCB s. r. o.
Tel: + 42 - (0) 221 773 411
Malta Pharmasud Ltd.
Tel: +356 / 21 37 64 36
118 Danmark UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Nederland UCB Pharma B. V.
Tel.: +31 / (0)76-573 11 40
Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0)2173 48 4847
Norge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00
Eesti Österreich UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100
UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0
Ελλάδα UCB Α .Ε.
Τηλ: +30 / 2109974000
Polska UCB Pharma Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0)22 696 99 20
España UCB Pharma, S. A.
Tel: + 34 / 91 570 34 44
Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300
France UCB Pharma S. A.
Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35
România UCB S. A.
ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30
Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd.
Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Slovenija Medis, d. o. o.
Tel: + 386 1 589 69 00
Ísland Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Slovenská republika UCB s. r. o.
Tel: + 42 - (1) 259 202 020
Italia UCB Pharma S. p. A.
Tel: + 39 / 02 300 791
Suomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100
Κύπρος Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40
Sverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00
Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100
United Kingdom UCB Pharma Ltd.
Tel: +44 / (0)1753 534 655
Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. +358 9 229 0100
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
119 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Keppra 750 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Keppra inneemt 3.
Hoe wordt Keppra ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Keppra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS KEPPRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Keppra 750 mg filmomhulde tabletten is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen).
Keppra wordt als enig middel gebruikt voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiënten van 16 jaar en ouder.
Keppra wordt gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij patiënten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPPRA INNEEMT
Keppra wordt gebruikt door volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder.
Het wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar.
Neem Keppra niet in:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor één van de andere bestanddelen
van Keppra.
Wees extra voorzichtig met Keppra:
- als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen.
Uw arts kan
beslissen of uw dosering moet worden aangepast.
- gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de
puberteit; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met lange termijneffecten
- raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv.
toename aantal aanvallen).
120
- Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten
gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden.
Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/ of zelfmoordgedachten.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Inname van Keppra met voedsel en drank:
Keppra kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neem Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in met alcohol.
Zwangerschap en borstvoeding:
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn.
Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend.
In studies bij dieren, met hogere doseringen dan u nodig nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen.
Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Keppra kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken.
Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering.
U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijk activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Keppra:
De kleurstof E110 kan overgevoeligheidsreacties veroorzaken.
3.
HOE WORDT KEPPRA INGENOMEN
Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer:
Neem het aantal tabletten in, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg en 3000 mg. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ‘ s ochtends en één keer ‘ s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Bijvoorbeeld: bij een dagdosering van 1500 mg moet u 1 tablet ’ s ochtends en 1 tablet ’ s avonds innemen.
Dosering bij kinderen (4 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg:
Geef uw kind het aantal tabletten, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/ kg en 60 mg/ kg. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ’ s ochtends en één keer ’ s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik en Keppra 250 mg tabletten zijn geschiktere vormen voor jonge kinderen.
Toediening:
Slik de Keppra tabletten met een voldoende hoeveelheid vloeistof door (bijvoorbeeld een glas water).
Duur van de behandeling: • Keppra wordt gebruikt voor een chronische behandeling.
U dient met de behandeling met Keppra door te gaan, net zo lang als uw arts u heeft voorgeschreven.
121 • Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen.
Indien uw arts besluit de behandeling met Keppra te stoppen, zal uw arts u instrueren over het geleidelijk staken van Keppra.
Wat u moet doen als u meer van Keppra heeft ingenomen dan u zou mogen:
Raadpleeg uw arts wanneer u meer tabletten hebt ingenomen dan u zou mogen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Keppra te gebruiken:
Raadpleeg uw arts wanneer u één of meer doses hebt overgeslagen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van Keppra:
Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Licht uw arts in wanneer u één van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • somnolentie (slaperigheid) • asthenie (vermoeidheid)
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1% - 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coördinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid) • psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet in staat om te concentreren) • stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie(indigestie), diarree, braken • voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename • stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) • oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien • stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) • letsel: toevallige verwonding • infecties: infectie, ontsteking neus- keelholte • ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest • huidstoornissen: rash (huiduitslag), eczeem, jeuk • bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes
Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) • psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten • stoornissen spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest • voedingsstoornissen: gewichtsverlies • huidstoornissen: haarverlies • bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellenen/ of witte bloedcellen
122 Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering.
Deze effecten verminderen echter in de tijd.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U KEPPRA
• Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. • Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel.
Gebruik Keppra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de stripverpakking na de aanduiding EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Keppra • Het werkzame bestanddeel is levetiracetam.
De andere bestanddelen zijn:
Tablet kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat.
Omhulsel:
Opadry 85F23452 (gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinylalcohol, titanium dioxide (E171), macrogol 3350, talk, zonnegeel (E110), rood ijzeroxide (E172).
Keppra filmomhulde tabletten zijn verpakt in stripverpakkingen in kartonnen doosjes.
Iedere tablet bevat 750 mg levetiracetam.
Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten zijn oranje, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ ucb” en “ 750”.
De kartonnen doosjes bevatten 20, 30, 50, 60, 80, 100, en 200 filmomhulde tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt zijn.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder:
UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussel, België.
Fabrikant:
UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'Alleud, België.
Lokale vertegenwoordigers
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien UCB Pharma SA / NV Tel/ Tél: +32 / (0)2 559 92 00
Luxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV Tél/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20
Magyarország UCB Magyarország Kft.
Tel.: + 36-(1) 391 0060
Č eská republika UCB s. r. o.
Malta Pharmasud Ltd.
123
Tel: + 42 - (0) 221 773 411
Tel: +356 / 21 37 64 36
Danmark UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Nederland UCB Pharma B. V.
Tel.: +31 / (0)76-573 11 40
Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0)2173 48 4847
Norge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00
Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358-(9) 2290 100
Österreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0
Ελλάδα UCB Α .Ε.
Τηλ: +30 / 2109974000
Polska UCB Pharma Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0)22 696 99 20
España UCB Pharma, S. A.
Tel: + 34 / 91 570 34 44
Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300
France UCB Pharma S. A.
Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35
România UCB S. A.
ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30
Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd.
Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Slovenija Medis, d. o. o.
Tel: + 386 1 589 69 00
Ísland Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Slovenská republika UCB s. r. o.
Tel: + 42 - (1) 259 202 020
Italia UCB Pharma S. p. A.
Tel: + 39 / 02 300 791
Suomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100
Κύπρος Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40
Sverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00
Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100
United Kingdom UCB Pharma Ltd.
Tel: +44 / (0)1753 534 655
Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. +358 9 229 0100
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
124 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Keppra 1000 mg filmomhulde tablet Levetiracetam
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerking ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Keppra inneemt 3.
Hoe wordt Keppra ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Keppra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS KEPPRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Keppra 1000 mg filmomhulde tabletten is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen).
Keppra wordt als enig middel gebruikt voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiënten van 16 jaar en ouder.
Keppra wordt gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epileptcium gebruiken • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij patiënten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPPRA INNEEMT
Keppra wordt gebruikt door volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder.
Het wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar.
Neem Keppra niet in:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor één van de andere bestanddelen
van Keppra.
Wees extra voorzichtig met Keppra:
- als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen.
Uw arts kan
beslissen of uw dosering moet worden aangepast.
- gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de
pubertijd; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met lange termijneffecten.
- raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv.
toename aantal aanvallen).
125
- Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten
gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden.
Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/ of zelfmoordgedachten.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Verteluw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Inname van Keppra met voedsel en drank:
Keppra kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neem Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in met alcohol.
Zwangerschap en borstvoeding:
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn.
Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend.
In studies bij dieren, met hogere doseringen dan u nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen.
Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Keppra kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken.
Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering.
U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
3.
HOE WORDT KEPPRA INGENOMEN
Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer:
Neem het aantal tabletten in, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg en 3000 mg. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ‘ s ochtends en één keer ‘ s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Bijvoorbeeld: bij een dagdosering van 2000 mg moet u 1 tablet ’ s ochtends en 1 tablet ’ s avonds innemen.
Dosering bij kinderen (4 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg:
Geef uw kind het aantal tabletten, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/ kg en 60 mg/ kg. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ’ s ochtends en één keer ’ s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik en Keppra 250 mg tabletten zijn geschiktere vormen voor jonge kinderen.
Toediening:
Slik de Keppra tabletten met een voldoende hoeveelheid vloeistof door (bijvoorbeeld een glas water).
Duur van de behandeling: • Keppra wordt gebruikt voor een chronische behandeling.
U dient met de behandeling met Keppra door te gaan, net zo lang als uw arts u heeft voorgeschreven. • Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen.
Indien uw arts besluit de behandeling met Keppra te stoppen, zal uw arts u instrueren over het geleidelijk staken van Keppra.
126 Wat u moet doen als u meer van Keppra heeft ingenomen dan u zou mogen:
Raadpleeg uw arts wanneer u meer tabletten hebt ingenomen dan u zou mogen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Keppra te gebruiken:
Raadpleeg uw arts wanneer u één of meer doses hebt overgeslagen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van Keppra:
Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Licht uw arts in wanneer u één van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • somnolentie (slaperigheid) • asthenie (vermoeidheid)
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1% - 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coördinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies) geheugenstoornis (vergeetachtigheid) • psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet in staat om te concentreren) • stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie(indigestie), diarree, braken • voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename • stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) • oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien • stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) • letsel: toevallige verwonding • infecties: infectie, ontsteking neus- keelholte • ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest • huidstoornissen: rash (huiduitslag), eczeem, jeuk • bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes
Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) • psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten • stoornissen spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest • voedingsstoornissen: gewichtsverlies • huidstoornissen: haarverlies • bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellenen/ of witte bloedcellen
Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering.
Deze effecten verminderen echter in de tijd.
127 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U KEPPRA
• Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. • Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel.
Gebruik Keppra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de stripverpakking na de aanduiding EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Keppra • Het werkzame bestanddeel is levetiracetam.
De andere bestanddelen zijn:
Tablet kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat.
Omhulsel:
Opadry 85F18422 (gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinylalcohol, titanium dioxide (E171), macrogol 3350, talk).
Keppra filmomhulde tabletten zijn verpakt in stripverpakkingen in kartonnen doosjes.
Iedere tablet bevat 1000 mg levetiracetam.
Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten zijn wit, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ ucb” en “ 1000”.
De kartonnen doosjes bevatten 10, 20, 30, 50, 60, 100, en 200 filmomhulde tabltten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt zijn.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder:
UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussel, België.
Fabrikant:
UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'Alleud, België.
Lokale vertegenwoordigers
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien UCB Pharma SA / NV Tel/ Tél: +32 / (0)2 559 92 00
Luxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV Tél/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20
Magyarország UCB Magyarország Kft.
Tel.: + 36-(1) 391 0060
Č eská republika UCB s. r. o.
Tel: + 42 - (0) 221 773 411
Malta Pharmasud Ltd.
Tel: +356 / 21 37 64 36
128 Danmark UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Nederland UCB Pharma B. V.
Tel.: +31 / (0)76-573 11 40
Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0)2173 48 4847
Norge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00
Eesti Österreich UCB Pharma Oy Finland Tel: +358-(9) 2290 100
UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0
Ελλάδα UCB Α .Ε.
Τηλ: +30 / 2109974000
Polska UCB Pharma Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0)22 696 99 20
España UCB Pharma, S. A.
Tel: + 34 / 91 570 34 44
Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300
France UCB Pharma S. A.
Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35
România UCB S. A.
ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30
Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd.
Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Slovenija Medis, d. o. o.
Tel: + 386 1 589 69 00
Ísland Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Slovenská republika UCB s. r. o.
Tel: + 42 - (1) 259 202 020
Italia UCB Pharma S. p. A.
Tel: + 39 / 02 300 791
Suomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100
Κύπρος Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40
Sverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00
Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100
United Kingdom UCB Pharma Ltd.
Tel: +44 / (0)1753 534 655
Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. +358 9 229 0100
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
129 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik Levetiracetam
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Als één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Keppra inneemt 3.
Hoe wordt Keppra ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Keppra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS KEPPRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen.
Keppra wordt als enig middel gebruikt voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiënten van 16 jaar en ouder.
Keppra wordt gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder • voor de behandeling van myclone aanvallen bij patiënten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPPRA INNEEMT
Keppra wordt gebruikt door volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder.
Het wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar.
Neem Keppra niet in:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor één van de andere bestanddelen
van Keppra.
Wees extra voorzichtig met Keppra:
- als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen.
Uw arts kan
beslissen of uw dosering moet worden aangepast.
- gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de
puberteit; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met de lange termijneffecten.
- raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv.
toename aantal aanvallen).
130
- Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten
gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden.
Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/ of zelfmoordgedachten.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Inname van Keppra met voedsel en drank:
Keppra kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neem Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in met alcohol.
Zwangerschap en borstvoeding:
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn.
Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend.
In studies bij dieren, met hogere doseringen dan u nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen.
Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Keppra kan effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken.
Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering.
U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Keppra:
Keppra oplossing voor oraal gebruik bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216), dat (mogelijk vertraagde) allergische reacties kan veroorzaken.
Indien uw arts u heeft verteld dat u een intolerantie hebt voor bepaalde suikers, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT KEPPRA INGENOMEN
Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer:
Gebruik de oplossing voor oraal gebruik, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg (10 ml) en 3000 mg (30 ml). • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, een keer ‘ s ochtend en een keer ‘ s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Bijvoorbeeld: indien uw dagelijkse dosering 1000 mg bedraagt, dient u ‘ s ochtends 500 mg (= 5 ml) en ‘ s avonds 500 mg (= 5 ml) in te nemen.
Dosering bij kinderen (4 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg:
Geef uw kind de hoeveelheid oplossing voor oraal gebruik, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/ kg en 60 mg/ kg. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ’ s ochtends en één keer ’ s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Bijvoorbeeld: bij een gebruikelijk dagelijkse dosering van 20 mg/ kg dient u uw kind van 15 kg ’ s ochtends 150 mg (dit is gelijk aan 1,5 ml) en ’ s avonds 150 mg (dit is gelijk aan 1,5 ml) te geven.
Toediening:
Keppra oplossing voor oraal gebruik kan worden verdund in een glas water.
Gebruiksaanwijzing: • Open de fles: dop indrukken en tegen de wijzers van de klok in opendraaien (figuur 1)
131 • Neem de doseerspuit en steek deze in de fles (figuur 2) • Vul de doseerspuit met de vloeistof door de zuiger omhoog te trekken tot aan de maatverdeling die overeenkomt met de hoeveelheid milligrammen (mg) dat werd voorgeschreven door uw arts (figuur 3) • Neem de doseerspuit uit de fles (figuur 4) • Ledig de inhoud van de doseerspuit in een glas water door de zuiger naar beneden te duwen (figuur 5) • Drink de hele inhoud van het glas op • Spoel de doseerspuit schoon met water (figuur 6) • Sluit de fles met de plastic schroefdop
Duur van de behandeling: • Keppra wordt gebruikt voor een chronische behandeling.
U dient met de behandeling met Keppra door te gaan, net zolang als uw arts u heeft voorgeschreven. • Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen.
Indien uw arts besluit de behandeling met Keppra te stoppen, zal uw arts u instrueren over het geleidelijk staken van Keppra.
Wat u moet doen als u meer van Keppra heeft ingenomen dan u zou mogen:
Raadpleeg uw arts wanneer u meer Keppra hebt ingenomen dan u zou mogen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Keppra te gebruiken:
Raadpleeg uw arts wanneer u één of meer doses hebt overgeslagen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van Keppra:
Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag uw arts of apotheker.,
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Licht uw arts in wanneer u één van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt.
132 Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • somnolentie (slaperigheid) • asthenie (vermoeidheid)
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1% - 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coördinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid) • psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet in staat om te concentreren) • stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie(indigestie), diarree, braken • voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename • stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) • oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien • stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) • letsel: toevallige verwonding • infecties: infectie, ontsteking neus- keelholte • ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest • huidstoornissen: rash (huiduitslag), eczeem, jeuk • bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes
Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) • psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten • stoornissen spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest • voedingsstoornissen: gewichtsverlies • huidstoornissen: haarverlies • bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellen en/ of witte bloedcellen
Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering.
Deze effecten verminderen echter in de tijd.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U KEPPRA
• Buiten het bereik en het zicht van kinderen van kinderen houden. • Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel.
Gebruik Keppra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de fles na de aanduiding EXP.
Niet te gebruiken twee maanden na eerste opening van de fles
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Keppra
133 • Het werkzame bestanddeel is levetiracetam.
De andere bestanddelen zijn: natriumcitraat, citroenzuur monohydraat, methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat (E216), ammonium glycyrrhizinaat, glycerol (E422), maltitol (E965), acesulfam K (E950), druivensmaakstof, gedestilleerd water.
Keppra is verpakt in een glazen fles van 300 ml in een kartonnen doosje.
Iedere ml bevat 100 mg levetiracetam.
Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking Keppra 100 mg/ ml oplossing voor oraal gebruik is een heldere vloeistof.
De glazen fles van 300 ml is verpakt in een kartonnen doosje met daarin een doseerspuit met maatverdeling.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder:
UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussel, België.
Fabrikant:
NextPharma SAS, 17 Route de Meulan, F-78520 Limay, Frankrijk.
Lokale vertegenwoordigers
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien UCB SA / NV Tel/ Tél: +32 / (0)2 559 92 00
Luxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV Tél/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20
Magyarország UCB Magyarország Kft.
Tel.: + 36-(1) 391 0060
Č eská republika UCB Pharma s. r. o.
Tel: + 42 - (0) 221 773 411
Malta Pharmasud Ltd.
Tel: +356 / 21 37 64 36
Danmark UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Nederland UCB Pharma B. V.
Tel.: +31 / (0)76-573 11 40
Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0)2173 48 4847
Norge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00
Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358-(9) 2290 100
Österreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0
Ελλάδα UCB Α .Ε.
Τηλ: +30 / 2109974000
Polska UCB Pharma Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0)22 696 99 20
España UCB Pharma, S. A.
Tel: + 34 / 91 570 34 44
Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300
France
România
134
UCB Pharma S. A.
Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35
UCB S. A.
ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 03 30
Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd.
Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Slovenija Medis, d. o. o.
Tel: + 386 1 589 69 00
Ísland Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Slovenská republika UCB s. r. o.
Tel: + 42 - (1) 259 202 020
Italia UCB Pharma S. p. A.
Tel: + 39 / 02 300 791
Suomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100
Κύπρος Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40
Sverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00
Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100
United Kingdom UCB Pharma Ltd.
Tel: +44 / (0)1753 534 655
Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. +358 9 229 0100
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op:
Gedetailleerd informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
135 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Keppra 100 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Levetiracetam
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijkvoorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Als één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Keppra gebruikt 3.
Hoe wordt Keppra gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Keppra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS KEPPRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Keppra concentraat is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen).
Keppra wordt als enig middel gebruikt bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiënten van 16 jaar en ouder.
Keppra wordt gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder • voor de behandeling van myclone aanvallen bij patiënten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder
Keppra concentraat is een alternatief voor patiënten wanneer orale toediening van Keppra tijdelijk niet uitvoerbaar is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPPRA GEBRUIKT
Keppra wordt gebruikt door volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder.
Het wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar.
Gebruik Keppra niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor één van de andere bestanddelen
van Keppra.
Wees extra voorzichtig met Keppra:
- als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen.
Uw arts kan
beslissen of uw dosering moet worden aangepast.
- gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de
puberteit; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met lange termijneffecten.
136
- raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv.
toename aantal aanvallen).
- Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten
gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden.
Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/ of zelfmoordgedachten.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen betreft die u zonder recept kunt krijgen.
Gebruik van Keppra met voedsel en drank U kunt Keppra met of zonder voedsel gebruiken.
Gebruik Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in combinatie met alcohol.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn.
Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend.
In studies bij dieren, met hogere doseringen dan u nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen.
Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen.
Rijvaardigheid en gebruik van machines Keppra kan effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken.
Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering.
U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Keppra Andere bestanddelen zijn natrium acetaat, ijsazijnzuur, natrium chloride, water voor injectie.
Een injectieflacon Keppra concentraat bevat 0,313 mmol (of 7,196 mg) natrium.
Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer u op een natriumarm dieet staat.
3.
HOE WORDT KEPPRA GEBRUIKT De intraveneuze toedieningsvorm is een alternatief voor de orale toediening.
Omschakeling naar of van orale naar intraveneuze toediening kan zonder aanpassing van de dosis direct plaatsvinden.
Uw totale dagelijkse dosering en toedieningsfrequentie blijven gelijk.
Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer: • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg en 3000 mg. • Keppra moet twee keer per dag worden toegediend, één keer ‘ s ochtends en één keer ‘ s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Dosering bij kinderen (4 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg: • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/ kg en 60 mg/ kg. • Keppra moet twee keer per dag worden toegediend, één keer ’ s ochtends en één keer ’ s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Wijze van gebruik en toediening Keppra wordt als intraveneus infuus door een medische beroepsbeoefenaar toegediend.
Keppra wordt verdund in tenminste 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en wordt gedurende 15 minuten per infuus toegediend.
Voor medische beroepsbeoefenaren: zie rubriek 6 voor meer uitgebreide informatie over het juiste gebruik van Keppra.
137 Duur van de behandeling: • Keppra wordt gebruikt bij een chronische behandeling.
U dient met de Keppra behandeling net zolang door te gaan als uw arts u heeft verteld. • Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen.
Indien uw arts besluit uw behandeling met Keppra te stoppen, zal hij/ zij u instrueren over een geleidelijke afbouw van Keppra. • Er is geen ervaring met intraveneuze toediening van Keppra over een langere periode dan 4 dagen.
Als u stopt met gebruik van Keppra:
Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Licht uw arts in wanneer u één van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • somnolentie (slaperigheid) • asthenie (vermoeidheid
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1%-10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coördinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid) • psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/ stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet instaat om te concentreren) • stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie(indigestie), diarree, braken • voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename • stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) • oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien • stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) • letsel: toevallige verwonding • infecties: infectie, ontsteking neus- en keelholte • ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest • huidstoornissen: rash, eczeem, jeuk • bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes
Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) • psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten • stoornissen spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest • voedingsstoornissen: gewichtsverlies • huidstoornissen: haarverlies • bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellen en/ of witte bloedcellen
138 Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering.
Deze effecten verminderen echter in de tijd.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U KEPPRA
• Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen. • Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel.
Gebruik Keppra niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op de injectieflacon en het kartonnen doosje na de aanduiding EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Keppra • Het werkzame bestanddeel is levetiracetam. • De andere bestanddelen zijn: natrium acetaat, ijsazijnzuur, natrium chloride, water voor injectie.
Keppra concentraat is verpakt in een glazen injectieflacon van 5 ml, die is afgesloten met een stop van teflon en een hersluitbare dop van aluminium/ polypropyleen.
Iedere ml van de oplossing voor infusie bevat 100 mg levetiracetam.
Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking Keppra concentraat voor oplossing voor infusie (Keppra concentraat) is een heldere, kleurloze, steriele oplossing.
De injectieflacon met 5 ml Keppra concentraat is verpakt in kartonnen doosjes met 10 injectieflacons.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder:
UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussel, België.
Fabrikant:
UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'Alleud, België of UCB Pharma S. p. A., Via Praglia, 15, I-10044 Pianezza, Italië.
Lokale vertegenwoordigers
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien UCB Pharma SA / NV Tel/ Tél: +32 / (0)2 559 92 00
Luxembourg/ Luxemburg UCB Pharma SA/ NV Tél/ Tel: +32 / (0)2 559 92 00
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20
Magyarország UCB Magyarország Kft.
Tel.: + 36-(1) 391 0060
Č eská republika UCB Pharma s. r. o.
Tel: + 42 - (0) 221 773 411
Malta Pharmasud Ltd.
Tel: +356 / 21 37 64 36
Danmark
Nederland
139 UCB Nordic A/ S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
UCB Pharma B. V.
Tel.: +31 / (0)76-573 11 40
Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0)2173 48 4847
Norge UCB Nordic A/ S Tel: +45 / 32 46 24 00
Eesti Österreich UCB Pharma Oy Finland Tel: +358-(9) 2290 100
UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0
Ελλάδα UCB Α .Ε.
Τηλ: +30 / 2109974000
Polska UCB Pharma Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0)22 696 99 20
España UCB Pharma, S. A.
Tel: + 34 / 91 570 34 44
Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300
France UCB Pharma S. A.
Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35
România UCB S. A.
ReprezentanÅ£Ä Tel: + 40 21 260 0330
Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd.
Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Slovenija Medis, d. o. o.
Tel: + 386 1 589 69 00
Ísland Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Slovenská republika UCB s. r. o.
Tel: + 42 - (1) 259 202 020
Italia UCB Pharma S. p. A.
Tel: + 39 / 02 300 791
Suomi/ Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/ Tel: + 358 9 229 0100
Κύπρος Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40
Sverige UCB Nordic A/ S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00
Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 229 0100
United Kingdom UCB Pharma Ltd.
Tel: +44 / (0)1753 534 655
Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. +358 9 229 0100
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
140 Zie rubriek 3 voor het juiste gebruik van Keppra.
Een injectieflacon Keppra concentraat bevat 500 mg levetiracetam (5 ml concentraat à 100 mg/ ml).
Zie tabel 1 voor de aanbevolen bereiding en toediening van Keppra concentraat teneinde een totale dagelijkse dosis te bereiken van 500 mg, 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg in 2 verdeelde doses.
Tabel 1.
Bereiding en toediening van Keppra concentraat.
Dosis
Benodigd volume
Volume verdunnings- middel
Infusie tijd
Toedienings- frequentie
Totale dagelijkse dosis
250 mg
2,5 ml (halve 5 ml injectieflacon)
100 ml
15 minuten
2 maal daags
500 mg/ dag
500 mg
5 ml (één 5 ml injectieflacon)
100 ml
15 minuten
2 maal daags
1000 mg/ dag
1000 mg
10 ml (twee 5 ml injectieflacons
100 ml
15 minuten
2 maal daags
2000 mg/ dag
1500 mg
15 ml (drie 5 ml injectieflacons)
100 ml
15 minuten
2 maal daags
3000 mg/ dag
Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor éénmalig gebruik; niet gebruikte oplossing dient te worden weggegooid.
Houdbaarheid bij gebruik: vanuit microbiologisch standpunt dient het geneesmiddel na verdunning onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn, voorafgaand aan gebruik, bewaartijd en bewaarcondities van de bereide oplossing de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de bewaartijd dient, bij een temperatuur van 2 tot 8°C, normaal niet langer te zijn dan 24 uur, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Gebleken is dat Keppra concentraat, bewaard in PVC zakken en bij een gecontroleerde kamertemperatuur van 15-25°C, minstens 24 uur fysisch verenigbaar en chemisch stabiel is wanneer het wordt gemengd met één van de volgende verdunningsmiddelen.
Verdunningsmiddelen: • Natriumchloride (0.9%) • Ringer/ lactaat • Dextrose 5%
141