European Medicines Agency
EMEA/H/C/132
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
TASMAR
EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP gebaseerd zijn, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Tasmar?
Tasmar is een middel dat de werkzame stof tolcapon bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van zeshoekige tabletten met 100 mg (lichtgeel) of 200 mg (oranjegeel) tolcapon.
Wanneer wordt Tasmar voorgeschreven?
Tasmar wordt gebruikt voor de behandeling van mensen met de ziekte van Parkinson.
De ziekte van Parkinson is een progressieve hersenaandoening die beven, trage bewegingen en spierstijfheid veroorzaakt.
Tasmar wordt gebruikt in combinatie met andere standaardbehandelingen voor de ziekte van Parkinson (hetzij een combinatie van levodopa en benserazide, hetzij een combinatie van levodopa en carbidopa) bij patiënten die ‘ fluctuaties’ (schommelingen) vertonen naar het einde toe van de periode tussen twee toedieningen van hun standaardcombinatie.
De fluctuaties houden verband met een afname van de effecten van levodopa; de patiënt schakelt dan plots over tussen ‘ ON’ zijn - en in staat om te bewegen - en ‘ OFF’ zijn (niet in staat om te bewegen).
Tasmar wordt alleen gebruikt bij patiënten die niet reageren op andere geneesmiddelen van hetzelfde type, of die deze geneesmiddelen niet kunnen nemen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Tasmar gebruikt?
Tasmar mag alleen worden voorgeschreven door en onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium.
Het wordt altijd toegediend in combinatie met levodopa en benserazide of met levodopa en carbidopa.
De aanbevolen dosis bedraagt 100 mg driemaal daags.
De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt.
Wanneer patiënten Tasmar toevoegen aan hun bestaande medicatie tegen de ziekte van Parkinson, moeten ze weten dat ze een aantal van de bijwerkingen van levodopa kunnen vertonen, hoewel die vaak kunnen worden verminderd door de dosis levodopa te verlagen.
De dosis Tasmar kan worden verhoogd tot 200 mg driemaal daags maar uitsluitend wanneer de verwachte voordelen opwegen tegen de risico’ s van leverbeschadiging.
Indien na drie weken geen substantieel voordeel wordt waargenomen, dient de behandeling met Tasmar te worden gestaakt.
Tasmar mag niet worden toegediend aan patiënten met een leveraandoening.
De leverfunctie moet worden gecontroleerd voordat men een behandeling met Tasmar opstart en vervolgens elke twee weken worden gecontroleerd gedurende het eerste jaar van de behandeling.
Hoe werkt Tasmar?
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson beginnen de cellen in de hersenen die de neurotransmitter dopamine produceren, af te sterven en daalt de hoeveelheid dopamine in de hersenen.
De patiënten 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged verliezen geleidelijk aan hun vermogen om hun bewegingen betrouwbaar te controleren.
De werkzame stof in Tasmar, tolcapon, herstelt de dopamineconcentratie in die delen van de hersenen die de beweging en coördinatie controleren.
Het is alleen werkzaam wanneer het wordt toegediend in combinatie met levodopa, een kopie van de neurotransmitter dopamine, die men via de mond kan innemen.
Tolcapon blokkeert een enzym dat betrokken is bij de afbraak van levodopa in het lichaam, genaamd catechol-O-methyltransferase (COMT).
Als gevolg daarvan blijft levodopa langer actief.
Dit helpt de tekens en symptomen van de ziekte van Parkinson, zoals stijfheid en vertraagde bewegingen verbeteren.
Hoe is Tasmar onderzocht?
Tasmar werd aanvankelijk onderzocht bij in totaal 594 patiënten, in twee studies van 13 weken en één studie van zes weken.
In alle studies werd de werkzaamheid van de toevoeging van Tasmar aan de bestaande medicatie van de patiënt (levodopa en carbidopa of benserazide) vergeleken met de toevoeging van een placebo aan die medicatie.
De belangrijkste maat voor de werkzaamheid was de tijd dat de patiënt zich in de ‘ ON’ - of ‘ OFF’ -toestand bevond (de tijd dat levodopa niet [OFF] is of [ON] en de symptomen van de ziekte van Parkinson onder controle houdt).
Tasmar werd verder onderzocht in een overschakelingsstudie bij 150 patiënten.
Deze patiënten kregen reeds een combinatie toegediend van levodopa en entacapon (een ander geneesmiddel dat COMT blokkeert).
In de studie werd de werkzaamheid vergeleken van enerzijds doorgaan met entacapon of – anderzijds – overschakelen op Tasmar.
De belangrijkste maat voor de werkzaamheid was het aantal patiënten met een toename van de ‘ ON’-tijd van minstens één uur in de loop van de drie weken volgend op de overschakeling.
Welke voordelen bleek Tasmar tijdens de studies te hebben?
Uit de eerste studies bleek dat Tasmar werkzamer was dan een placebo.
Patiënten die Tasmar kregen toegediend, vertoonden een afname van de ‘ OFF’ -tijd met ongeveer 20 tot 30%.
In de overschakelingsstudie waren er meer patiënten die reageerden op de behandeling met Tasmar (53%) dan op de behandeling met entacapon (43%).
Welke risico’ s houdt het gebruik van Tasmar in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Tasmar (waargenomen bij meer dan 1 patiënt op 10) zijn nausea (misselijkheid), anorexie (verlies van eetlust), diarree, dyskinesie (oncontroleerbare bewegingen), dystonie (spierspasmen), hoofdpijn, duizeligheid, slaapstoornissen, buitensporig dromen, somnolentie (slaperigheid), verwarring, hallucinaties (dingen zien die er niet zijn) en orthostatische klachten (duizeligheid bij het opstaan).
Tasmar kan leverbeschadiging veroorzaken, die in zeldzame gevallen dodelijk kan zijn.
Artsen moeten hun patiënten tijdens de behandeling dan ook zeer nauwkeurig volgen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Tasmar.
Tasmar mag niet gebruikt worden bij mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor tolcapon of een van de andere bestanddelen.
Het mag niet gebruikt worden bij patiënten met: • tekenen van een leveraandoening of verhoogde leverenzymen, • feochromocytoom (een tumor van de bijnier), • een voorgeschiedenis van maligne neurolepticasyndroom (een gevaarlijke zenuwaandoening die doorgaans veroorzaakt wordt door antipsychotische geneesmiddelen), rhabdomyolyse (afbraak van spiervezels) of hyperthermie (zonnesteek), • ernstige dyskinesie.
Waarom is Tasmar goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) kwam tot het besluit dat de voordelen van Tasmar groter zijn dan de risico’ s ervan in combinatie met levodopa/ benserazide of levodopa/ carbidopa voor gebruik bij patiënten met levodopa-responsieve (reagerend op levodopa) idiopathische (van onbekende oorsprong) ziekte van Parkinson en motorische fluctuaties, die niet reageerden op andere COMT-remmers of deze niet verdroegen.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Tasmar.
Overige informatie over Tasmar:
©EMEA 2007
2/ 3
De Europese Commissie verleende een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Tasmar op 27 augustus 1997.
Omwille van meldingen van fatale leverbeschadiging werd de vergunning voor het in de handel brengen tijdelijk ingetrokken op 11 december 1998.
De intrekking werd weer opgeheven op 31 augustus 2004.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Valeant Pharmaceuticals Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR van Tasmar.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.
©EMEA 2007
3/ 3
EU-nummer EU/1/97/044/001 EU/1/97/044/002 EU/1/97/044/003 EU/1/97/044/004 EU/1/97/044/005 EU/1/97/044/006 EU/1/97/044/007 EU/1/97/044/008
Fantasienaam Tasmar Tasmar Tasmar Tasmar Tasmar Tasmar Tasmar Tasmar
Sterkte 100 mg 100 mg 100 mg 200 mg 200 mg 200 mg 100 mg 100 mg
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Toedienings-weg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Doordrukstrip (PVC/PE/PVDC) Doordrukstrip (PVC/PE/PVDC) Fles (glas) Doordrukstrip (PVC/PE/PVDC) Doordrukstrip (PVC/PE/PVDC) Fles (glas) Fles (glas) Fles (glas)
Verpakkings-grootte 30 60 100 30 60 100 30 60
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasmar 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg tolcapon.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tasmar 100 mg is een bleke tot lichtgele, zeshoekige, biconvexe filmomhulde tablet.
Een zijde is voorzien van de indruk “ TASMAR” en “ 100”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
Aangezien Tasmar alleen in combinatie met levodopa/benserazide en levodopa/carbidopa gebruikt dient te worden, is de informatie over het voorschrijven van deze levodopapreparaten ook van toepassing voor het gelijktijdig gebruik van Tasmar.
4.1 Therapeutische indicaties
Tasmar is in combinatie met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa geïndiceerd voor gebruik bij patiënten met levodopa-responsieve idiopathische ziekte van Parkinson en motorische fluctuaties, die niet reageerden op of intolerant zijn voor andere COMT remmers (zie 5.1).
Vanwege het risico van mogelijk fatale acute leverbeschadiging, dient Tasmar niet overwogen te worden als eerste stap ter aanvulling van levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa (zie 4.4 en 4.8).
Indien er geen substantiÑ le klinische verbetering wordt gezien binnen 3 weken na starten met de behandeling, dient Tasmar gestaakt te worden.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het toedienen van Tasmar is beperkt tot het voorschrijven en supervisie door artsen met ervaring in de behandeling van gevorderde ziekte van Parkinson.
Dosering De aanbevolen dosering van Tasmar is driemaal daags 100 mg, altijd als een toevoeging aan levodopa/beserazide of levodopa/carbidopa therapie.
Alleen in uitzonderlijke gevallen, als de te verwachten stapsgewijze klinische verbetering het toegenomen risico op leverreacties rechtvaardigt, zou de therapie verhoogd kunnen worden naar 3 maal daags 200 mg.
(Zie 4.4 en 4.8).
Indien binnen de 3 weken na de start van de behandeling geen substantiële klinische verbetering optreedt, dient Tasmar gestaakt te worden (ongeacht de dosis).
De maximale therapeutische dosering van driemaal daags 200 mg mag niet overschreden worden aangezien er geen bewijs bestaat voor additionele effectiviteit bij hogere doses.
De leverfunctie dient gecontroleerd te worden voorafgaande aan de start van de behandeling met Tasmar en vervolgens gecontroleerd, elke 2 weken gedurende het eerste jaar van de behandeling, elke 4 weken gedurende de volgende 6 maanden en elke 8 weken daarna.
Als de dosis wordt verhoogd tot 3 maal daags 200 mg, dient de leverenzymmonitoring plaats te vinden voorafgaande aan de verhoging van de dosis en vervolgens opnieuw geïnitieerd te worden volgens bovengenoemde sequentie van frequenties.
(zie 4.4 en 4.8).
2 De behandeling met Tasmar dient eveneens gestaakt te worden indien de ALT (alanine aminotransferase) en/of AST (aspartaat aminotransferase) de bovenlimiet van de normaalwaarde overstijgt of indien er zich symptomen of tekenen van leverfalen ontwikkelen (zie 4.4).
Levodopa-aanpassingen tijdens de Tasmar behandeling:
Omdat Tasmar de afbraak van levodopa in het lichaam vermindert, kunnen er bijwerkingen optreden ten gevolge van toegenomen levodopaconcentraties bij het begin van de Tasmar behandeling.
In klinisch onderzoek was een verlaging van de dagelijkse levodopadosis nodig bij meer dan 70% van de patiënten die dagelijks meer dan 600 mg levodopa gebruikten, of bij patiënten met matige of ernstige dyskinesie voorafgaande aan het begin van de behandeling.
Bij patiënten, bij wie een verlaging van de levodopadosis was vereist, was de gemiddelde verlaging ongeveer 30% van de dagelijkse levodopadosis.
Bij het starten met Tasmar, dienen alle patiÑ nten geïnformeerd te zijn aangaande de symptomen van te veel levodopa en wat te doen als dit zich voordoet.
Levodopa-aanpassingen als Tasmar wordt gestaakt:
De volgende suggesties zijn gebaseerd op farmacologische overwegingen en zijn niet geÑ valueerd in klinisch onderzoek.
De levodopadosis dient niet verminderd te worden als de Tasmar therapie wordt gestaakt wegens bijwerkingen gerelateerd aan te veel levodopa.
Echter, als de Tasmar therapie wordt gestaakt wegens andere redenen dan te veel levodopa, zou de levodopa mogelijk verhoogd moeten worden tot het niveau gelijk of groter aan dat van voor het begin van de Tasmar therapie, in het bijzonder wanneer de patiÑ nt grote levodopareducties ondergaan heeft bij de start van Tasmar.
In alle gevallen, dienen patiÑ nten voorgelicht te worden ten aanzien van de symptomen van te weinig levodopa en wat te doen als het zich voordoet.
Levodopa aanpassingen zijn meest waarschijnlijk vereist binnen 1-2 dagen na staken van Tasmar.
Patiënten met een verminderde nierfunctie (zie 5.2): Bij patiënten met een lichte tot matige nierfinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing van Tasmar nodig.
Patiënten met een verminderde leverfunctie (zie 4.3):
Tasmar is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverziekte of verhoogde leverenzymen.
Bejaarden:
Bij bejaarden is geen dosisaanpassing van Tasmar nodig.
Kinderen:
Bij gebrek aan gegevens moet Tasmar niet gebruikt worden bij kinderen.
Een mogelijke toepassing van tolcapon bij pediatrische patiënten werd niet geïdentificeerd.
Wijze van toediening Tasmar wordt driemaal daags oraal toegediend.
De eerste dosis Tasmar van de dag dient samen te worden ingenomen met de eerste dagdosering van het levodopapreparaat en de volgende doses dienen ongeveer 6 en 12 uur later te worden gegeven.
Tasmar kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie 5.2).
Tasmar tabletten zijn filmomhuld en moeten in hun geheel worden ingenomen omdat tolcapon een bittere smaak heeft.
Tasmar kan met alle farmaceutische vormen van levodopa/benserazide en levodopa/carbidopa worden gecombineerd (zie ook 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Tasmar is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
• Bewijs van leverziekte of verhoogde leverenzymen • Ernstige dyskinesie
3 • Eerder doorgemaakte Maligne Neurolepticasyndroom Symptomen Complex (NMS) en/of niet- traumatische rhabdomyolyse of hyperthermie • Overgevoeligheid voor tolcapon of een van de andere bestanddelen • feochromocytoom
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tasmar therapie dient alleen geïnitieerd te worden door artsen met ervaring op het gebied van de behandeling van gevorderde ziekte van Parkinson om een passende risico-baten analyse te waarborgen.
Tasmar dient niet voorgeschreven te worden totdat er een complete informatieve discussie aangaande de risico’ s heeft plaatsgevonden met de patiënt.
Tasmar dient gestaakt te worden als er geen substantiÑ le klinische verbetering gezien wordt binnen 3 weken na starten met de therapie ongeacht de dosis.
Leverbeschadiging:
Vanwege het risico op zeldzame maar potentieel fatale acute leverbeschadiging is Tasmar alleen geïndiceerd voor het gebruik bij patiÑ nten met levodopa-responsieve idiopatische ziekte van Parkinson en motorische fluctuaties die niet reageerden op of intolerant waren voor andere COMT- remmers.
Periodieke controle van leverenzymen kan het voorkomen van fulminante hepatitis niet betrouwbaar voorspellen.
Men gelooft echter algemeen dat een vroege detectie van door medicatie veroorzaakte leverbeschadiging samen met het onmiddellijk stoppen van de verdachte medicatie de kans op herstel vergroot.
Leverbeschadiging kwam het meest voor tussen 1 maand en 6 maanden na de start van de behandeling met Tasmar.
Daarnaast is hepatitis, optredend na ongeveer 18 maanden behandeling, zelden gerapporteerd.
Het dient ook opgemerkt te worden dat vrouwelijke patiënten een hoger risico kunnen hebben op leverbeschadiging (zie 4.8).
Voor het starten van de behandeling: als de leverfunctietesten abnormaal zijn of als er tekenen zijn van verminderde leverfunctie, dient Tasmar niet te worden voorgeschreven.
Als Tasmar voorgeschreven gaat worden, dient de patiënt geïnformeerd te worden over de tekenen en de symptomen die kunnen wijzen op leverbeschadiging, en de dokter onmiddellijk te informeren.
Tijdens de behandeling:
De leverfunctie dient elke 2 weken gecontroleerd te worden gedurende het eerste jaar van de behandeling, elke 4 weken gedurende de volgende 6 maanden en daarna elke 8 weken.
Als de dosis wordt verhoogd tot 3 maal daags 200 mg, dient de leverenzym- monitoring plaats te vinden voorafgaande aan de verhoging van de dosis en vervolgens opnieuw geïnitieerd te worden volgens bovenstaande sequentie van frequenties.
De behandeling dient onmiddellijk gestaakt te worden als de ALT en/of de AST 1 x de bovenlimiet van de normaalwaarde (ULN) overstijgt of als er zich symptomen of tekenen van leverfalen ontwikkelen (aanhoudende misselijkheid, vermoeidheid, lethargie, anorexie, geelzucht, donkere urine, pruritus en pijn in het rechter bovenkwadrant).
Als de behandeling is gestaakt:
PatiÑ nten die blijkgeven van acute leverbeschadiging tijdens Tasmar gebruik en waarbij het geneesmiddel wordt gestopt, hebben mogelijk een verhoogd risico op leverbeschadiging als Tasmar opnieuw gegeven wordt.
Hierdoor dienen dergelijke patiÑ nten gewoonlijk niet in aanmerking te komen voor herbehandeling.
Maligne Neurolepticasyndroom (NMS):
Bij Parkinson-patiënten lijkt NMS voor te komen wanneer dopaminerge- verhogende geneesmiddelen worden onderbroken of gestopt.
Indien symptomen voorkomen na het stoppen van Tasmar, dienen artsen daarom te overwegen de levodopadosis van de patiënt te verhogen (zie 4.2).
4 Geïsoleerde gevallen, overeenkomend met NMS, zijn in verband gebracht met de behandeling met Tasmar.
Symptomen beginnen gewoonlijk tijdens de Tasmarbehandeling of kort na het stoppen van Tasmar.
NMS wordt gekenmerkt door motorische symptomen (stijfheid, myoclonus en tremor), mentale statusveranderingen (agitatie, verwardheid, stupor en coma) verhoogde temperatuur, ontregeling van het autonome zenuwstelsel (labiele bloeddruk, tachycardie) en verhoogde serum creatine fosfokinase (CPK) hetgeen het gevolg zou kunnen zijn van myolyse.
Een diagnose van NMS dient overwogen te worden zelfs als niet alle van bovengenoemde bevindingen aanwezig zijn.
Bij een dergelijke diagnose dient Tasmar onmiddellijk te worden gestaakt en de patiënt nauwgezet te worden gevolgd.
Voorafgaande aan de behandeling:
Ter verkleining van het risico van NMS, dient aan patiënten met ernstige dyskinesie of een voorgeschiedenis van NMS waaronder rhabdomyolyse of hyperthermie geen Tasmar voorgeschreven te worden (zie 4.3).
Patiënten die een veelvoud aan geneesmiddelen ontvangen die verschillende neuronale systemen beïnvloeden in de hersenen (b.v. antidepressiva, neuroleptica, anticholinergica) zouden een hoger risico kunnen lopen om NMS te ontwikkelen.
Dyskinesie, misselijkheid en andere met levodopa samenhangende bijwerkingen:
Er kan een toename optreden van met levodopa samenhangende bijwerkingen.
Deze bijwerkingen kunnen dikwijls afgezwakt worden door het verlagen van de levodopa-dosis (zie 4.2).
Diarree:
In klinische studies ontwikkelde zich bij 16% en 18% van de patiënten, die respectievelijk driemaal daags 100 mg en 200 mg Tasmar kregen, diarree, vergeleken bij 8% van de patiënten die een placebo kregen.
De met Tasmar samenhangende diarree begon meestal 2 tot 4 maanden na het begin van de therapie.
Diarree leidde bij 5% en 6% van de patienten, die respectievelijk 100 en 200 mg Tasmar kregen toegediend, tot stoppen van de therapie, vergeleken met 1% van de placebo-patiënten.
Interactie met benserazide:
Tengevolge van de interactie tussen een hoge dosis benserazide en tolcapon (resulterend in verhoogde spiegels van benserazide), dient de voorschrijver, totdat meer ervaring is verkregen, te letten op dosisgerelateerde bijwerkingen (zie 4.5).
MAO--remmers:
Tasmar dient niet te worden toegediend in combinatie met niet-selectieve monoamino-oxydase (MAO) - remmers (b.v. fenelzine en tranylcypromine).
De combinatie van MAO- A- en MAO-B remmers komt overeen met niet-selectieve MAO-remming en daarom dienen ze niet tezamen te worden gegeven met Tasmar en levodopapreparaten (zie ook 4.5).
Selectieve MAO-B- remmers dienen niet in hogere dan de aanbevolen doses te worden gebruikt (b.v. selegiline 10 mg/dag), wanneer ze gelijktijdig met Tasmar worden toegediend
Warfarine:
Aangezien de klinische informatie beperkt is wat betreft de combinatie van warfarine en tolcapon, dienen de coagulatieparameters te worden gecontroleerd wanneer deze geneesmiddelen samen worden toegediend.
Lactose-intolerantie:
Een tablet bevat 7,5 mg lactose; deze hoeveelheid is waarschijnlijk niet voldoende om symptomen van lactose-intolerantie te veroorzaken.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, de Lapp lactase deficiëntie of het glucose-galactose malabsorptiesyndroom dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
Speciale bevolkingsgroepen:
Patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) dienen met voorzichtigheid behandeld te worden.
Er zijn geen gegevens over de verdraagbaarheid van tolcapon bij deze bevolkingsgroep beschikbaar (zie 5.2).
5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het is bekend dat Tasmar, als een COMT-remmer, de biologische beschikbaarheid van gelijktijdig toegediend levodopa verhoogt.
De hierop volgende verhoging in dopaminerge stimulatie kan leiden tot dopaminerge bijwerkingen waargenomen na behandeling met COMT-remmers.
De meest voorkomende hiervan zijn: verhoogde dyskinesie, misselijkheid, braken, buikpijn, syncope, orthostatische klachten, obstipatie, slaapstoornissen, slapeloosheid, hallucinatie.
Levodopa werd geassocieerd met slaperigheid en episodes van plotselinge slaap.
Plotselinge slaap gedurende dagelijkse bezigheden, in bepaalde gevallen zonder besef ervan of zonder voorafgaande tekenen, werd zeer zelden gerapporteerd.
Patiënten dienen hierover te worden geïnformeerd en aangeraden voorzichtig te zijn bij het rijden of bij het gebruik van machines gedurende de levodopa behandeling.
Patiënten die slaperigheid en/of een episode van plotselinge slaap hebben ondervonden dienen niet te rijden en geen machines te gebruiken.
Verder kan een vermindering van de levodopadosering of het staken van de behandeling worden overwogen.
Eiwitbinding:
Ofschoon tolcapon in sterke mate aan eiwitten bindt, is bij in vitro onderzoeken gebleken dat het bij therapeutische concentraties warfarine, tolbutamide, digitoxine en fenytoïne niet van hun bindingsplaats verdringt.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door catechol-O-methyltransferase (COMT):
Tolcapon zou de farmacokinetiek van geneesmiddelen, die worden gemetaboliseerd door COMT, kunnen beïnvloeden.
Er zijn geen effecten waargenomen op de farmacokinetiek van het COMT-substraat carbidopa.
Een interactie werd waargenomen met benserazide, wat kan leiden tot verhoogde spiegels van benserazide en de actieve metaboliet daarvan.
De grootte van het effect was afhankelijk van de dosis benserazide.
De plasmaconcentraties van benserazide, die werden waargenomen na co- medicatie van tolcapon en benserazide-25 mg/levodopa, bevonden zich nog binnen de waarden, die worden waargenomen bij levodopa/benserazide alleen.
Anderzijds, na co-medicatie van tolcapon en benserazide-50 mg / levodopa, konden de plasmaspiegels van benserazide toenemen tot boven de spiegels, die gewoonlijk worden waargenomen bij levodopa/benserazide alleen.
Het effect van tolcapon op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door COMT, zoals alfa- methyldopa, dobutamine, apomorfine, adrenaline en isoprenaline, is niet bepaald.
De voorschrijver dient te letten op bijwerkingen, die veroorzaakt worden door veronderstelde verhoogde plasmaspiegels van deze geneesmiddelen wanneer ze gecombineerd worden met Tasmar.
Effect van tolcapon op het metabolisme van andere geneesmiddelen:
Omdat tolcapon in vitro affiniteit vertoont voor cytochroom CYP2C9, zou het kunnen interfereren met geneesmiddelen, waarvan de klaring afhankelijk is van deze metabole route zoals tolbutamide en warfarine.
In een interactiestudie veranderde tolcapon de farmacokinetiek van tolbutamide niet.
Daarom lijkt een klinisch relevante interactie met betrekking tot cytochroom CYP2C9 onwaarschijnlijk.
Omdat de klinische ervaring ten aanzien van de combinatie van warfarine en tolcapon beperkt is, dienen de stollingsparameters gecontroleerd te worden in geval van co-medicatie van deze middelen.
Tolcapon veranderde de farmacokinetiek van desipramine niet, hoewel glucuronidatie voor beide middelen de voornaamste metabole route is.
Geneesmiddelen die catecholaminen verhogen:
Omdat tolcapon interfereert met het metabolisme van catecholaminen, is theoretisch interactie mogelijk met andere geneesmiddelen die een effect hebben op catecholaminespiegels.
Tolcapon had geen invloed op het effect van efedrine (een indirect sympathicomimeticum) met betrekking tot hemodynamische parameters of plasma-catecholaminespiegels, noch in rust, noch gedurende inspanning.
Omdat tolcapon de verdraagbaarheid van efedrine niet veranderde, kunnen deze middelen samen worden toegediend.
6 Wanneer Tasmar werd toegediend in combinatie met levodopa/carbidopa en desipramine, trad er geen significante verandering op in de bloeddruk, de hartfrequentie en de plasmaconcentraties van desipramine.
In het algemeen nam de frequentie van bijwerkingen iets toe.
Deze bijwerkingen waren voorspelbaar op grond van de bekende bijwerkingen van elk van deze drie middelen afzonderlijk.
Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer krachtige noradrenaline-heropname-remmers, zoals desipramine, maprotiline of venlafaxine, worden toegediend aan patiënten met de ziekte van Parkinson die reeds behandeld worden met Tasmar en levodopa-preparaten.
In klinische studies rapporteerden patiënten, die een combinatie van Tasmar en een levodopa- preparaat kregen toegediend, dezelfde bijwerkingen, onafhankelijk van het feit of ze al dan niet tegelijkertijd selegiline (een MAO-B-remmer) kregen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Bij ratten en konijnen werd embryo-/foetotoxiciteit waargenomen na tolcapontoediening (zie 5.3).
Het potentiële risico bij de mens is niet bekend.
Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van tolcapon bij zwangere vrouwen.
Daarom dient Tasmar tijdens de zwangerschap uitsluitend gebruikt te worden als de potentiële voordelen opwegen tegen het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding:
In dierstudies bleek dat tolcapon werd uitgescheiden in de moedermelk.
Het is niet bekend of tolcapon veilig is voor zuigelingen; vrouwen dienen daarom geen borstvoeding te geven als ze behandeld worden met Tasmar.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Tasmar op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het is uit het klinisch onderzoek niet gebleken dat Tasmar een negatieve invloed heeft op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken.
De patiënten dienen er echter op geattendeerd te worden dat de symptomen van hun ziekte van Parkinson de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken nadelig kan beïnvloeden.
Het is bekend dat Tasmar, als een COMT-remmer, de biologische beschikbaarheid van gelijktijdig toegediend levodopa verhoogt.
De hierop volgende verhoging in dopaminerge stimulatie kan leiden tot dopaminerge bijwerkingen waargenomen na behandeling met COMT-remmers.
Patiënten die worden behandeld met levodopa en die slaperigheid en/of episodes van plotselinge slaap vertonen, dienen geïnformeerd te worden niet te rijden of geen activiteiten uit te voeren waarbij een verminderde waakzaamheid henzelf of anderen in gevaar kan brengen voor ernstige letsels of dood (bv. gebruik van machines) tot dergelijke terugkerende episodes alsook de slaperigheid verdwenen zijn (zie ook 4.4).
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende waargenomen bijwerkingen in samenhang met het gebruik van Tasmar en meer voorkomend dan bij het gebruik van placebo worden weergegeven in onderstaande tabel.
Het is echter bekend dat Tasmar, als een COMT-remmer, de biologische beschikbaarheid van gelijktijdig toegediend levodopa verhoogt.
De hierop volgende verhoging in dopaminerge stimulatie kan leiden tot dopaminerge bijwerkingen waargenomen na behandeling met COMT-remmers.
De meest voorkomende hiervan zijn: verhoogde dyskinesie, misselijkheid, braken, buikpijn, syncope, orthostatische klachten, obstipatie, slaapstoornissen, slapeloosheid, hallucinatie.
Diarree was de enige bijwerking die in het algemeen leidde tot het staken van de behandeling met Tasmar in klinisch onderzoek.
(zie 4.4).
7 Bij 1% van de patiënten, die driemaal daags 100 mg Tasmar kregen en bij 3% van de patiënten, die driemaal daags 200 mg kregen, traden verhogingen op van alanine- aminotransferase (ALT) tot meer dan driemaal zo hoog als de bovenste grens van de normaalwaarde (ULN).
Verhogingen werden ongeveer twee maal zo vaak gezien bij vrouwen.
Deze verhogingen verschenen gewoonlijk binnen 6 tot 12 weken na het begin van de behandeling en gingen niet gepaard met enig klinisch teken of symptoom.
In ongeveer de helft van het aantal gevallen keerden de transaminasespiegels spontaan terug tot de beginwaarden terwijl de patiënten de Tasmar-therapie voortzetten.
Bij de overigen keerden de transaminasespiegels terug naar de waarden van voor de behandeling wanneer de therapie werd gestaakt.
Zeldzame gevallen van ernstige hepatocellulaire beschadiging leidend tot de dood zijn gerapporteerd tijdens het in de handel zijn (zie 4.4).
Er zijn enkele geïsoleerde gevallen gerapporteerd van patiënten met symptomen, die deden denken aan het maligne neurolepticasyndroom (zie 4.4) volgend op het verminderen of staken van de behandeling met Tasmar en volgend op de introductie van Tasmar als dit gepaard ging met een aanzienlijke reductie van andere tegelijkertijd toegediende dopaminerge medicaties.
Bovendien, is rhabdomyolyse ten gevolge van NMS of ernstige dyskinesie waargenomen.
Verkleuring van de urine:
Tolcapon en de metabolieten zijn geel en kunnen bij de patiënten een onschuldige versterking van de kleur van de urine veroorzaken.
De ervaring met Tasmar, verkregen in parallel, placebo gecontroleerde, gerandomiseerde studies met patiënten met de ziekte van Parkinson, wordt getoond in de volgende tabel met bijwerkingen, die op een mogelijke relatie met Tasmar wijzen.
Samenvatting van de bijwerkingen, die mogelijk gerelateerd zijn aan Tasmar met bruto incidentie cijfers voor de fase-III placebo-gecontroleerde studies.
100 mg
200 mg
Systeemorgaanklasse
Incidentie *
Bijwerkingen
Placebo N=298 (%)
t.i.d. tolcapone N=296 (%)
t.i.d. tolcapone N=298 (%)
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid Anorexia Diarree
17,8 12,8 7,7
30,4 18,9 15,5
34,9 22,8 18,1
Vaak
Braken Constipatie Xerostomie Buikpijn Dyspepsie
3,7 5,0 2,3 2,7 1,7
8,4 6,4 4,7 4,7 4,1
9,7 8,4 6,4 5,7 3,0
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Pijn op de borst
1,3
3,4
1,0
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
Infectie van de bovenste luchtwegen
3,4
4,7
7,4
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Dyskinesie Dystonie Hoofdpijn Duizeligheid
19,8 17,1 7,4 9,7
41,9 18,6 9,8 13,2
51,3 22,1 11,4 6,4
8
100 mg
200 mg
Systeemorgaanklasse
Incidentie * Bijwerkingen
Placebo N=298 (%)
t.i.d. tolcapone N=296 (%)
t.i.d. tolcapone N=298 (%)
Vaak Hypokinesie
0,7
0,7
2,7
Psychische stoornissen
Zeer vaak Slaapstoornissen Excessief dromen Somnolentie Verwardheid Hallucinatie
18,1 17,1 13,4 8,7 5,4
23,6 21,3 17,9 10,5 8,4
24,8 16,4 14,4 10,4 10,4
Nier- en urinewegaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak Urineverkleuring Vaak Influenza
0,7 1,7
2,4 3,0
7,4 4,0
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Toegenomen transpiratie
2,3
4,4
7,4
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Orthostatische klachten
13,8
16,6
16,8
Vaak
Syncope
2,7
4,1
5,0
* zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100 < 1/10); soms (> 1/1.000 < 1/100); zelden (> 1/10.000 < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000)
4.9 Overdosering
Geïsoleerde gevallen van ofwel accidentele ofwel opzettelijke overdosering met tolcapon tabletten zijn gemeld.
De klinische omstandigheden van deze gevallen waren echter zo divers dat uit deze gevallen geen algemene conclusies kunnen worden getrokken.
De hoogst toegediende dosis tolcapon aan mensen was driemaal daags 800 mg, met en zonder co- medicatie van levodopa, in een 1 week durende studie bij oudere gezonde vrijwilligers.
De piek- plasmaconcentratie van tolcapon was bij deze dosis gemiddeld 30 µg/ml (ter vergelijking: bij doses van 100 mg en 200 mg tolcapon zijn deze waarden respectievelijk 3 µg/ml en 6 µg/ml).
Misselijkheid, braken en duizeligheid werden waargenomen, vooral in combinatie met levodopa.
Behandeling van overdosis:
Opname in het ziekenhuis wordt geadviseerd.
Algemeen ondersteunende zorg is aangewezen.
Op grond van de fysisch-chemische eigenschappen van de stof, lijkt hemodialyse van weinig nut te zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Tolcapon is een oraal actieve, selectieve en reversibele catechol-O-methyltransferase (COMT) - remmer.
Toegediend in combinatie met levodopa en een aromatische aminozuurdecarboxylase- remmer (AADC-I) leidt het tot een meer stabiele plasmaspiegel van levodopa doordat tolcapon de omzetting van levodopa tot 3-methoxy-4-hydroxy-L-fenylalanine (3-OMD) vermindert.
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson zijn hoge plasmaspiegels van 3-OMD wel in verband gebracht met een slechte respons op levodopa.
Tolcapon vermindert in hoge mate de vorming van 3- OMD.
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmaco-therapeutische categorie:
Anti-Parkinson geneesmiddel, ATC-code:
NO4BX01
9 Klinische farmacologie
Onderzoek bij gezonde vrijwilligers heeft aangetoond dat tolcapon na orale toediening de activiteit van het humaan erythrocyten-COMT reversibel remt.
De remming is nauw gerelateerd aan de plasmaspiegel van tolcapon.
Bij 200 mg tolcapon is de maximale remming van de erythrocyten- COMT-activiteit gemiddeld groter dan 80%.
Bij driemaal daagse toediening van 200 mg Tasmar is deze remming bij dalspiegels 30% tot 45% en er ontstaat geen gewenning.
Na het staken van de toediening van tolcapon werd een voorbijgaande stijging van de erythrocyten- COMT-activiteit tot boven de waarden van voor de behandeling waargenomen.
Onderzoek bij patiënten met de ziekte van Parkinson heeft echter aangetoond dat er na het staken van de behandeling geen significante verandering optrad in de farmacokinetiek van levodopa of in de respons van de patiënt op levodopa vergeleken met de waarden van voor de behandeling.
Als Tasmar samen met levodopa wordt toegediend verhoogt het de biologische beschikbaarheid (AUC) van levodopa bij benadering tweevoudig.
Dit is te danken aan een vermindering van de klaring van L-dopa hetgeen resulteert in een verlenging van de terminale eliminatie-halfwaardetijd (t½β) van levodopa.
In het algemeen was er geen invloed op de gemiddelde piekplasma-spiegel (Cmax) van levodopa en het tijdstip waarop deze werd bereikt (tmax).
Het effect treedt op na de eerste gift.
Onderzoeken bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met de ziekte van Parkinson hebben bevestigd dat het maximale effect optreedt bij een dosering van 100 tot 200 mg tolcapon.
De plasmaspiegels van 3-OMD werden aanzienlijk en dosisafhankelijk verlaagd door tolcapon als het samen met een levodopa/AADC-I (aromatische aminozuurdecarboxylase-remmer) (benserazide of carbidopa) werd gegeven.
Het effect van tolcapon op de farmacokinetiek van levodopa is bij alle farmaceutische vormen van levodopa/benzerazide en levodopa/carbidopa hetzelfde: het is onafhankelijk van de levodopa-dosis, de verhouding levodopa/AADC-I (benserazide of carbidopa) en het gebruik van vormen met vertraagde afgifte.
Klinisch onderzoek
Dubbelblinde placebo-gecontroleerde klinische studies hebben een significante vermindering van ongeveer 20% tot 30% in de "OFF"-tijd aangetoond en een vergelijkbare toename in de" ON"-tijd, vergezeld van een afname van de ernst van de symptomen bij fluctuerende patiënten die Tasmar kregen.
De globale beoordeling van de effectiviteit door de onderzoekers wees eveneens op een significante verbetering.
Een dubbelblind onderzoek vergeleek Tasmar met entacapon bij patiÑ nten met de ziekte van Parkinson die op zijn minst 3 uur OFF tijd per dag hadden terwijl ze geoptimaliseerde levodopa- therapie ontvingen.
De primaire uitkomst was het deel van de patiÑ nten met een toename van 1 of meer uren ON tijd (zie tabel 1)
10 Tab.
1 Primaire en Secundaire Uitkomsten van dubbelblind onderzoek Primaire Uitkomst
Entacapon N=75
Tolcapon N=75
p waarde
95% BI
Aantal (percentage) met ≥ 1 uur toename ON tijd respons Secundaire Uitkomst
32 (43%)
40 (53%)
p=0,191
-5,2; 26,6
Aantal (percentage) met lichte tot aanzienlijke verbetering
19 (25%)
29 (39%)
p=0,080
-1,4; 28,1
Aantal (percentage) verbeterd ten aanzien van de primaire en secundaire uitkomst
13 (17%)
24 (32%)
NVT
NVT
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van tolcapon is binnen het therapeutisch bereik lineair en onafhankelijk van de co-medicatie met een levodopa/decarboxylase-remmer (benserazide of carbidopa).
Absorptie: tolcapon wordt snel geabsorbeerd met een tmax van ongeveer 2 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid na een orale dosis is ongeveer 65%.
Bij een driemaal daagse dosering van 100 mg of 200 mg van tolcapon treedt geen cumulatie op.
Bij deze doses is de Cmax respectievelijk ongeveer 3 µg/ml en 6 µg/ml.
Voedsel vertraagt en vermindert de absorptie van tolcapon, maar de relatieve biologische beschikbaarheid van een dosis tolcapon, die samen met een maaltijd wordt genomen, blijft nog steeds 80% tot 90%.
Distributie: het verdelingsvolume van tolcapon is klein (Vss = 9 l).
Tengevolge van de hoge eiwitbinding (> 99,9%) verdeelt tolcapon zich niet op grote schaal over het weefsel.
In-vitro onderzoek heeft aangetoond dat tolcapon zich voornamelijk aan serumalbumine bindt.
Metabolisme/eliminatie:
Alvorens te worden uitgescheiden wordt tolcapon bijna volledig gemetaboliseerd en slechts een kleine hoeveelheid (0,5% van de toegediende dosis) wordt onveranderd in de urine teruggevonden.
Conjugatie tot niet werkzaam glucuronide is het voornaamste metabole proces van tolcapon.
Daarnaast wordt tolcapon door COMT gemetyleerd tot 3-O- methyltolcapon en door cytochroom P450 3A4 en P450 2A6 afgebroken tot een primaire alcohol (hydroxylering van de methylgroep), die vervolgens wordt geoxydeerd tot de carboxylzuur.
Vermoedelijk treedt er in geringe mate reductie op tot een amine en de daarop volgende N- acetylering.
Na orale toediening worden tolcapon en de metabolieten voor 60% in de urine en voor 40% in de faeces uitgescheiden.
Tolcapon heeft een lage extractieratio (E.R. = 0,15) en wordt matig systemisch geklaard (ongeveer 7l/h).
De t½β van tolcapon is ongeveer 2 uur.
Leverinsufficiëntie:
Vanwege het risico op leverbeschadiging, als gezien tijdens post-marketing gebruik, is Tasmar gecontra-indiceerd bij patiÑ nten met leverziekte of verhoogde leverenzymen.
Een onderzoek bij patiënten met leverinsufficiëntie heeft aangetoond dat een matig, niet-cirrotisch leverlijden geen invloed had op de farmacokinetiek van tolcapon.
Hoewel, bij patiënten met een matige levercirrose was de klaring van het ongebonden tolcapon echter met bijna 50% verlaagd.
Hierdoor kan de gemiddelde concentratie van het ongebonden tolcapon tweemaal zo hoog worden.
Nierinsufficiëntie:
De farmacokinetiek van tolcapon is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Echter, de relatie tussen de nierfunctie en de farmacokinetiek is onderzocht door in klinisch onderzoek gebruik te maken van de farmacokinetiek in de onderzoeksgroep.
De gegevens van meer dan 400 patiënten hebben bevestigd dat over een breed gebied van waarden van de creatinineklaring (30 – 130 ml/min) niet worden beïnvloed door de nierfunctie.
Dit kon worden verklaard door het feit dat slechts een verwaarloosbare hoeveelheid van tolcapon wordt uitgescheiden
11 in de urine en dat de voornaamste metaboliet, tolcaponglucuronide, wordt uitgescheiden in de urine en de gal (faeces).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische data, gebaseerd op conventionele studies met betrekking tot safety, farmacologie, herhaalde dosistoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, toxiciteit ten aanzien van de voortplanting, lieten geen speciale risico’ s zien bij de mens.
Carcinogenese, mutagenese:
Bij 3% en 5% van de ratten in de groepen met respectievelijk de middelhoge en hoge dosis in het 24-maanden carcinogeniteitsonderzoek werden renale epitheliale tumoren (adenomen of carcinomen) aangetoond.
Er werd echter geen aanwijzing voor renale toxiciteit waargenomen in de lage dosisgroep.
Een toegenomen incidentie van adenocarcinomen van de uterus werd gezien in de groep met de hoge dosis in het carcinogeniteitsonderzoek bij de rat.
Er waren geen soortgelijke renale bevindingen in het carcinogeniteitsonderzoek bij de muis, of bij honden.
Mutagenese:
Aangetoond werd dat tolcapon niet genotoxisch is in een volledige serie mutageniteitsonderzoeken.
Reproductietoxiciteit:
Wanneer tolcapon alleen werd toegediend, werden geen teratogene noch andere relevante effecten op de vruchtbaarheid aangetoond
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: calciumwaterstoffosfaat (watervrij) microkristallijne cellulose polyvidon K30 natriumzetmeelglycollaat lactosemonohydraat talk magnesiumstearaat.
Filmomhulsel: methylhydroxypropylcellulose talk geel ijzeroxide (E 172) ethylcellulose titaniumdioxide (E 171) triacetine natriumlaurylsulfaat.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
5 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur
12 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
TASMAR is beschikbaar in PVC/PE/PVDC doordrukstrips (verpakkingsgrootte 30 en 60 filmomhulde tabletten) en in glazen flessen (verpakkingsgrootte 30, 60 en 100 filmomhulde tabletten).
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking en verwijdering
Geen bijzondere vereisten
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Valeant Pharmaceuticals Ltd.
Cedarwood, Chineham Business Park Crockford Lane Basingstoke Hampshire, RG24 8WD
Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Tasmar 100 mg tabletten:
EU/1/97/044/001-3, 7-8
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
27 augustus 1997 / 31 augustus 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasmar 200 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg tolcapon.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tasmar 200 mg is een oranje gele tot bruin gele, zeshoekige, biconvexe filmomhulde tablet.
Een zijde is voorzien van de indruk “ TASMAR” en “ 200”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
Aangezien Tasmar alleen in combinatie met levodopa/benserazide en levodopa/carbidopa gebruikt dient te worden, is de informatie over het voorschrijven van deze levodopapreparaten ook van toepassing voor het gelijktijdig gebruik van Tasmar.
4.1 Therapeutische indicaties
Tasmar is in combinatie met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa geïndiceerd voor gebruik bij patiënten met levodopa-responsieve idiopathische ziekte van Parkinson en motorische fluctuaties, die niet reageerden op of intolerant zijn voor andere COMT remmers (zie 5.1).
Vanwege het risico van mogelijk fatale acute leverbeschadiging, dient Tasmar niet overwogen te worden als eerste stap ter aanvulling van levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa (zie 4.4 en 4.8).
Indien er geen substantiÑ le klinische verbetering wordt gezien binnen 3 weken na starten met de behandeling, dient Tasmar gestaakt te worden.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het toedienen van Tasmar is beperkt tot het voorschrijven en supervisie door artsen met ervaring in de behandeling van gevorderde ziekte van Parkinson.
Dosering De aanbevolen dosering van Tasmar is driemaal daags 100 mg, altijd als een toevoeging aan levodopa/beserazide of levodopa/carbidopa therapie.
Alleen in uitzonderlijke gevallen, als de te verwachten stapsgewijze klinische verbetering het toegenomen risico op leverreacties rechtvaardigt, zou de therapie verhoogd kunnen worden naar 3 maal daags 200 mg.
(Zie 4.4 en 4.8).
Indien binnen de 3 weken na de start van de behandeling geen substantiële klinische verbetering optreedt, dient Tasmar gestaakt te worden (ongeacht de dosis).
De maximale therapeutische dosering van driemaal daags 200 mg mag niet overschreden worden aangezien er geen bewijs bestaat voor additionele effectiviteit bij hogere doses.
De leverfunctie dient gecontroleerd te worden voorafgaande aan de start van de behandeling met Tasmar en vervolgens gecontroleerd, elke 2 weken gedurende het eerste jaar van de behandeling, elke 4 weken gedurende de volgende 6 maanden en elke 8 weken daarna.
Als de dosis wordt verhoogd tot 3 maal daags 200 mg, dient de leverenzymmonitoring plaats te vinden voorafgaande aan de verhoging van de dosis en vervolgens opnieuw geïnitieerd te worden volgens bovengenoemde sequentie van frequenties.
(zie 4.4 en 4.8).
14 De behandeling met Tasmar dient eveneens gestaakt te worden indien de ALT (alanine aminotransferase) en/of AST (aspartaat aminotransferase) de bovenlimiet van de normaalwaarde overstijgt of indien er zich symptomen of tekenen van leverfalen ontwikkelen (zie 4.4).
Levodopa-aanpassingen tijdens de Tasmar behandeling:
Omdat Tasmar de afbraak van levodopa in het lichaam vermindert, kunnen er bijwerkingen optreden ten gevolge van toegenomen levodopaconcentraties bij het begin van de Tasmar behandeling.
In klinisch onderzoek was een verlaging van de dagelijkse levodopadosis nodig bij meer dan 70% van de patiënten die dagelijks meer dan 600 mg levodopa gebruikten, of bij patiënten met matige of ernstige dyskinesie voorafgaande aan het begin van de behandeling.
Bij patiënten, bij wie een verlaging van de levodopadosis was vereist, was de gemiddelde verlaging ongeveer 30% van de dagelijkse levodopadosis.
Bij het starten met Tasmar, dienen alle patiÑ nten geïnformeerd te zijn aangaande de symptomen van te veel levodopa en wat te doen als dit zich voordoet.
Levodopa-aanpassingen als Tasmar wordt gestaakt:
De volgende suggesties zijn gebaseerd op farmacologische overwegingen en zijn niet geÑ valueerd in klinisch onderzoek.
De levodopadosis dient niet verminderd te worden als de Tasmar therapie wordt gestaakt wegens bijwerkingen gerelateerd aan te veel levodopa.
Echter, als de Tasmar therapie wordt gestaakt wegens andere redenen dan te veel levodopa, zou de levodopa mogelijk verhoogd moeten worden tot het niveau gelijk of groter aan dat van voor het begin van de Tasmar therapie, in het bijzonder wanneer de patiÑ nt grote levodopareducties ondergaan heeft bij de start van Tasmar.
In alle gevallen, dienen patiÑ nten voorgelicht te worden ten aanzien van de symptomen van te weinig levodopa en wat te doen als het zich voordoet.
Levodopa aanpassingen zijn meest waarschijnlijk vereist binnen 1-2 dagen na staken van Tasmar.
Patiënten met een verminderde nierfunctie (zie 5.2): Bij patiënten met een lichte tot matige nierfinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing van Tasmar nodig.
Patiënten met een verminderde leverfunctie (zie 4.3):
Tasmar is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverziekte of verhoogde leverenzymen.
Bejaarden:
Bij bejaarden is geen dosisaanpassing van Tasmar nodig.
Kinderen:
Bij gebrek aan gegevens moet Tasmar niet gebruikt worden bij kinderen.
Een mogelijke toepassing van tolcapon bij pediatrische patiënten werd niet geïdentificeerd.
Wijze van toediening Tasmar wordt driemaal daags oraal toegediend.
De eerste dosis Tasmar van de dag dient samen te worden ingenomen met de eerste dagdosering van het levodopapreparaat en de volgende doses dienen ongeveer 6 en 12 uur later te worden gegeven.
Tasmar kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie 5.2).
Tasmar tabletten zijn filmomhuld en moeten in hun geheel worden ingenomen omdat tolcapon een bittere smaak heeft.
Tasmar kan met alle farmaceutische vormen van levodopa/benserazide en levodopa/carbidopa worden gecombineerd (zie ook 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Tasmar is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
• Bewijs van leverziekte of verhoogde leverenzymen • Ernstige dyskinesie
15 • Eerder doorgemaakte Maligne Neurolepticasyndroom Symptomen Complex (NMS) en/of niet- traumatische rhabdomyolyse of hyperthermie • Overgevoeligheid voor tolcapon of een van de andere bestanddelen • feochromocytoom
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tasmar therapie dient alleen geïnitieerd te worden door artsen met ervaring op het gebied van de behandeling van gevorderde ziekte van Parkinson om een passende risico-baten analyse te waarborgen.
Tasmar dient niet voorgeschreven te worden totdat er een complete informatieve discussie aangaande de risico’ s heeft plaatsgevonden met de patiënt.
Tasmar dient gestaakt te worden als er geen substantiÑ le klinische verbetering gezien wordt binnen 3 weken na starten met de therapie ongeacht de dosis.
Leverbeschadiging:
Vanwege het risico op zeldzame maar potentieel fatale acute leverbeschadiging is Tasmar alleen geïndiceerd voor het gebruik bij patiÑ nten met levodopa-responsieve idiopatische ziekte van Parkinson en motorische fluctuaties die niet reageerden op of intolerant waren voor andere COMT- remmers.
Periodieke controle van leverenzymen kan het voorkomen van fulminante hepatitis niet betrouwbaar voorspellen.
Men gelooft echter algemeen dat een vroege detectie van door medicatie veroorzaakte leverbeschadiging samen met het onmiddellijk stoppen van de verdachte medicatie de kans op herstel vergroot.
Leverbeschadiging kwam het meest voor tussen 1 maand en 6 maanden na de start van de behandeling met Tasmar.
Daarnaast is hepatitis, optredend na ongeveer 18 maanden behandeling, zelden gerapporteerd.
Het dient ook opgemerkt te worden dat vrouwelijke patiënten een hoger risico kunnen hebben op leverbeschadiging (zie 4.8).
Voor het starten van de behandeling: als de leverfunctietesten abnormaal zijn of als er tekenen zijn van verminderde leverfunctie, dient Tasmar niet te worden voorgeschreven.
Als Tasmar voorgeschreven gaat worden, dient de patiënt geïnformeerd te worden over de tekenen en de symptomen die kunnen wijzen op leverbeschadiging, en de dokter onmiddellijk te informeren.
Tijdens de behandeling:
De leverfunctie dient elke 2 weken gecontroleerd te worden gedurende het eerste jaar van de behandeling, elke 4 weken gedurende de volgende 6 maanden en daarna elke 8 weken.
Als de dosis wordt verhoogd tot 3 maal daags 200 mg, dient de leverenzym- monitoring plaats te vinden voorafgaande aan de verhoging van de dosis en vervolgens opnieuw geïnitieerd te worden volgens bovenstaande sequentie van frequenties.
De behandeling dient onmiddellijk gestaakt te worden als de ALT en/of de AST 1 x de bovenlimiet van de normaalwaarde (ULN) overstijgt of als er zich symptomen of tekenen van leverfalen ontwikkelen (aanhoudende misselijkheid, vermoeidheid, lethargie, anorexie, geelzucht, donkere urine, pruritus en pijn in het rechter bovenkwadrant).
Als de behandeling is gestaakt:
PatiÑ nten die blijkgeven van acute leverbeschadiging tijdens Tasmar gebruik en waarbij het geneesmiddel wordt gestopt, hebben mogelijk een verhoogd risico op leverbeschadiging als Tasmar opnieuw gegeven wordt.
Hierdoor dienen dergelijke patiÑ nten gewoonlijk niet in aanmerking te komen voor herbehandeling.
Maligne Neurolepticasyndroom (NMS):
Bij Parkinson-patiënten lijkt NMS voor te komen wanneer dopaminerge- verhogende geneesmiddelen worden onderbroken of gestopt.
Indien symptomen voorkomen na het stoppen van Tasmar, dienen artsen daarom te overwegen de levodopadosis van de patiënt te verhogen (zie 4.2).
16 Geïsoleerde gevallen, overeenkomend met NMS, zijn in verband gebracht met de behandeling met Tasmar.
Symptomen beginnen gewoonlijk tijdens de Tasmarbehandeling of kort na het stoppen van Tasmar.
NMS wordt gekenmerkt door motorische symptomen (stijfheid, myoclonus en tremor), mentale statusveranderingen (agitatie, verwardheid, stupor en coma) verhoogde temperatuur, ontregeling van het autonome zenuwstelsel (labiele bloeddruk, tachycardie) en verhoogde serum creatine fosfokinase (CPK) hetgeen het gevolg zou kunnen zijn van myolyse.
Een diagnose van NMS dient overwogen te worden zelfs als niet alle van bovengenoemde bevindingen aanwezig zijn.
Bij een dergelijke diagnose dient Tasmar onmiddellijk te worden gestaakt en de patiënt nauwgezet te worden gevolgd.
Voorafgaande aan de behandeling:
Ter verkleining van het risico van NMS, dient aan patiënten met ernstige dyskinesie of een voorgeschiedenis van NMS waaronder rhabdomyolyse of hyperthermie geen Tasmar voorgeschreven te worden (zie 4.3).
Patiënten die een veelvoud aan geneesmiddelen ontvangen die verschillende neuronale systemen beïnvloeden in de hersenen (b.v. antidepressiva, neuroleptica, anticholinergica) zouden een hoger risico kunnen lopen om NMS te ontwikkelen.
Dyskinesie, misselijkheid en andere met levodopa samenhangende bijwerkingen:
Er kan een toename optreden van met levodopa samenhangende bijwerkingen.
Deze bijwerkingen kunnen dikwijls afgezwakt worden door het verlagen van de levodopa-dosis (zie 4.2).
Diarree:
In klinische studies ontwikkelde zich bij 16% en 18% van de patiënten, die respectievelijk driemaal daags 100 mg en 200 mg Tasmar kregen, diarree, vergeleken bij 8% van de patiënten die een placebo kregen.
De met Tasmar samenhangende diarree begon meestal 2 tot 4 maanden na het begin van de therapie.
Diarree leidde bij 5% en 6% van de patienten, die respectievelijk 100 en 200 mg Tasmar kregen toegediend, tot stoppen van de therapie, vergeleken met 1% van de placebo-patiënten.
Interactie met benserazide:
Tengevolge van de interactie tussen een hoge dosis benserazide en tolcapon (resulterend in verhoogde spiegels van benserazide), dient de voorschrijver, totdat meer ervaring is verkregen, te letten op dosisgerelateerde bijwerkingen (zie 4.5).
MAO--remmers:
Tasmar dient niet te worden toegediend in combinatie met niet-selectieve monoamino-oxydase (MAO) - remmers (b.v. fenelzine en tranylcypromine).
De combinatie van MAO- A- en MAO-B remmers komt overeen met niet-selectieve MAO-remming en daarom dienen ze niet tezamen te worden gegeven met Tasmar en levodopapreparaten (zie ook 4.5).
Selectieve MAO-B- remmers dienen niet in hogere dan de aanbevolen doses te worden gebruikt (b.v. selegiline 10 mg/dag), wanneer ze gelijktijdig met Tasmar worden toegediend
Warfarine:
Aangezien de klinische informatie beperkt is wat betreft de combinatie van warfarine en tolcapon, dienen de coagulatieparameters te worden gecontroleerd wanneer deze geneesmiddelen samen worden toegediend.
Lactose-intolerantie:
Een tablet bevat 7,5 mg lactose; deze hoeveelheid is waarschijnlijk niet voldoende om symptomen van lactose-intolerantie te veroorzaken.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, de Lapp lactase deficiëntie of het glucose-galactose malabsorptiesyndroom dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
Speciale bevolkingsgroepen:
Patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) dienen met voorzichtigheid behandeld te worden.
Er zijn geen gegevens over de verdraagbaarheid van tolcapon bij deze bevolkingsgroep beschikbaar (zie 5.2).
17 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het is bekend dat Tasmar, als een COMT-remmer, de biologische beschikbaarheid van gelijktijdig toegediend levodopa verhoogt.
De hierop volgende verhoging in dopaminerge stimulatie kan leiden tot dopaminerge bijwerkingen waargenomen na behandeling met COMT-remmers.
De meest voorkomende hiervan zijn: verhoogde dyskinesie, misselijkheid, braken, buikpijn, syncope, orthostatische klachten, obstipatie, slaapstoornissen, slapeloosheid, hallucinatie.
Levodopa werd geassocieerd met slaperigheid en episodes van plotselinge slaap.
Plotselinge slaap gedurende dagelijkse bezigheden, in bepaalde gevallen zonder besef ervan of zonder voorafgaande tekenen, werd zeer zelden gerapporteerd.
Patiënten dienen hierover te worden geïnformeerd en aangeraden voorzichtig te zijn bij het rijden of bij het gebruik van machines gedurende de levodopa behandeling.
Patiënten die slaperigheid en/of een episode van plotselinge slaap hebben ondervonden dienen niet te rijden en geen machines te gebruiken.
Verder kan een vermindering van de levodopadosering of het staken van de behandeling worden overwogen.
Eiwitbinding:
Ofschoon tolcapon in sterke mate aan eiwitten bindt, is bij in vitro onderzoeken gebleken dat het bij therapeutische concentraties warfarine, tolbutamide, digitoxine en fenytoïne niet van hun bindingsplaats verdringt.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door catechol-O-methyltransferase (COMT):
Tolcapon zou de farmacokinetiek van geneesmiddelen, die worden gemetaboliseerd door COMT, kunnen beïnvloeden.
Er zijn geen effecten waargenomen op de farmacokinetiek van het COMT-substraat carbidopa.
Een interactie werd waargenomen met benserazide, wat kan leiden tot verhoogde spiegels van benserazide en de actieve metaboliet daarvan.
De grootte van het effect was afhankelijk van de dosis benserazide.
De plasmaconcentraties van benserazide, die werden waargenomen na co- medicatie van tolcapon en benserazide-25 mg/levodopa, bevonden zich nog binnen de waarden, die worden waargenomen bij levodopa/benserazide alleen.
Anderzijds, na co-medicatie van tolcapon en benserazide-50 mg / levodopa, konden de plasmaspiegels van benserazide toenemen tot boven de spiegels, die gewoonlijk worden waargenomen bij levodopa/benserazide alleen.
Het effect van tolcapon op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door COMT, zoals alfa- methyldopa, dobutamine, apomorfine, adrenaline en isoprenaline, is niet bepaald.
De voorschrijver dient te letten op bijwerkingen, die veroorzaakt worden door veronderstelde verhoogde plasmaspiegels van deze geneesmiddelen wanneer ze gecombineerd worden met Tasmar.
Effect van tolcapon op het metabolisme van andere geneesmiddelen:
Omdat tolcapon in vitro affiniteit vertoont voor cytochroom CYP2C9, zou het kunnen interfereren met geneesmiddelen, waarvan de klaring afhankelijk is van deze metabole route zoals tolbutamide en warfarine.
In een interactiestudie veranderde tolcapon de farmacokinetiek van tolbutamide niet.
Daarom lijkt een klinisch relevante interactie met betrekking tot cytochroom CYP2C9 onwaarschijnlijk.
Omdat de klinische ervaring ten aanzien van de combinatie van warfarine en tolcapon beperkt is, dienen de stollingsparameters gecontroleerd te worden in geval van co-medicatie van deze middelen.
Tolcapon veranderde de farmacokinetiek van desipramine niet, hoewel glucuronidatie voor beide middelen de voornaamste metabole route is.
Geneesmiddelen die catecholaminen verhogen:
Omdat tolcapon interfereert met het metabolisme van catecholaminen, is theoretisch interactie mogelijk met andere geneesmiddelen die een effect hebben op catecholaminespiegels.
Tolcapon had geen invloed op het effect van efedrine (een indirect sympathicomimeticum) met betrekking tot hemodynamische parameters of plasma-catecholaminespiegels, noch in rust, noch gedurende inspanning.
Omdat tolcapon de verdraagbaarheid van efedrine niet veranderde, kunnen deze middelen samen worden toegediend.
18 Wanneer Tasmar werd toegediend in combinatie met levodopa/carbidopa en desipramine, trad er geen significante verandering op in de bloeddruk, de hartfrequentie en de plasmaconcentraties van desipramine.
In het algemeen nam de frequentie van bijwerkingen iets toe.
Deze bijwerkingen waren voorspelbaar op grond van de bekende bijwerkingen van elk van deze drie middelen afzonderlijk.
Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer krachtige noradrenaline-heropname-remmers, zoals desipramine, maprotiline of venlafaxine, worden toegediend aan patiënten met de ziekte van Parkinson die reeds behandeld worden met Tasmar en levodopa-preparaten.
In klinische studies rapporteerden patiënten, die een combinatie van Tasmar en een levodopa- preparaat kregen toegediend, dezelfde bijwerkingen, onafhankelijk van het feit of ze al dan niet tegelijkertijd selegiline (een MAO-B-remmer) kregen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Bij ratten en konijnen werd embryo-/foetotoxiciteit waargenomen na tolcapontoediening (zie 5.3).
Het potentiële risico bij de mens is niet bekend.
Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van tolcapon bij zwangere vrouwen.
Daarom dient Tasmar tijdens de zwangerschap uitsluitend gebruikt te worden als de potentiële voordelen opwegen tegen het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding:
In dierstudies bleek dat tolcapon werd uitgescheiden in de moedermelk.
Het is niet bekend of tolcapon veilig is voor zuigelingen; vrouwen dienen daarom geen borstvoeding te geven als ze behandeld worden met Tasmar.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Tasmar op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het is uit het klinisch onderzoek niet gebleken dat Tasmar een negatieve invloed heeft op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken.
De patiënten dienen er echter op geattendeerd te worden dat de symptomen van hun ziekte van Parkinson de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken nadelig kan beïnvloeden.
Het is bekend dat Tasmar, als een COMT-remmer, de biologische beschikbaarheid van gelijktijdig toegediend levodopa verhoogt.
De hierop volgende verhoging in dopaminerge stimulatie kan leiden tot dopaminerge bijwerkingen waargenomen na behandeling met COMT-remmers.
Patiënten die worden behandeld met levodopa en die slaperigheid en/of episodes van plotselinge slaap vertonen, dienen geïnformeerd te worden niet te rijden of geen activiteiten uit te voeren waarbij een verminderde waakzaamheid henzelf of anderen in gevaar kan brengen voor ernstige letsels of dood (bv. gebruik van machines) tot dergelijke terugkerende episodes alsook de slaperigheid verdwenen zijn (zie ook 4.4).
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende waargenomen bijwerkingen in samenhang met het gebruik van Tasmar en meer voorkomend dan bij het gebruik van placebo worden weergegeven in onderstaande tabel.
Het is echter bekend dat Tasmar, als een COMT-remmer, de biologische beschikbaarheid van gelijktijdig toegediend levodopa verhoogt.
De hierop volgende verhoging in dopaminerge stimulatie kan leiden tot dopaminerge bijwerkingen waargenomen na behandeling met COMT-remmers.
De meest voorkomende hiervan zijn: verhoogde dyskinesie, misselijkheid, braken, buikpijn, syncope, orthostatische klachten, obstipatie, slaapstoornissen, slapeloosheid, hallucinatie.
Diarree was de enige bijwerking die in het algemeen leidde tot het staken van de behandeling met Tasmar in klinisch onderzoek.
(zie 4.4).
19 Bij 1% van de patiënten, die driemaal daags 100 mg Tasmar kregen en bij 3% van de patiënten, die driemaal daags 200 mg kregen, traden verhogingen op van alanine- aminotransferase (ALT) tot meer dan driemaal zo hoog als de bovenste grens van de normaalwaarde (ULN).
Verhogingen werden ongeveer twee maal zo vaak gezien bij vrouwen.
Deze verhogingen verschenen gewoonlijk binnen 6 tot 12 weken na het begin van de behandeling en gingen niet gepaard met enig klinisch teken of symptoom.
In ongeveer de helft van het aantal gevallen keerden de transaminasespiegels spontaan terug tot de beginwaarden terwijl de patiënten de Tasmar-therapie voortzetten.
Bij de overigen keerden de transaminasespiegels terug naar de waarden van voor de behandeling wanneer de therapie werd gestaakt.
Zeldzame gevallen van ernstige hepatocellulaire beschadiging leidend tot de dood zijn gerapporteerd tijdens het in de handel zijn (zie 4.4).
Er zijn enkele geïsoleerde gevallen gerapporteerd van patiënten met symptomen, die deden denken aan het maligne neurolepticasyndroom (zie 4.4) volgend op het verminderen of staken van de behandeling met Tasmar en volgend op de introductie van Tasmar als dit gepaard ging met een aanzienlijke reductie van andere tegelijkertijd toegediende dopaminerge medicaties.
Bovendien, is rhabdomyolyse ten gevolge van NMS of ernstige dyskinesie waargenomen.
Verkleuring van de urine:
Tolcapon en de metabolieten zijn geel en kunnen bij de patiënten een onschuldige versterking van de kleur van de urine veroorzaken.
De ervaring met Tasmar, verkregen in parallel, placebo gecontroleerde, gerandomiseerde studies met patiënten met de ziekte van Parkinson, wordt getoond in de volgende tabel met bijwerkingen, die op een mogelijke relatie met Tasmar wijzen.
Samenvatting van de bijwerkingen, die mogelijk gerelateerd zijn aan Tasmar met bruto incidentie cijfers voor de fase-III placebo-gecontroleerde studies.
100 mg
200 mg
Systeemorgaanklasse
Incidentie *
Bijwerkingen
Placebo N=298 (%)
t.i.d. tolcapone N=296 (%)
t.i.d. tolcapone N=298 (%)
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid Anorexia Diarree
17,8 12,8 7,7
30,4 18,9 15,5
34,9 22,8 18,1
Vaak
Braken Constipatie Xerostomie Buikpijn Dyspepsie
3,7 5,0 2,3 2,7 1,7
8,4 6,4 4,7 4,7 4,1
9,7 8,4 6,4 5,7 3,0
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Pijn op de borst
1,3
3,4
1,0
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
Infectie van de bovenste luchtwegen
3,4
4,7
7,4
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Dyskinesie Dystonie Hoofdpijn Duizeligheid
19,8 17,1 7,4 9,7
41,9 18,6 9,8 13,2
51,3 22,1 11,4 6,4
20
Vaak
Hypokinesie
0,7
0,7
2,7
Psychische stoornissen
Zeer vaak
Slaapstoornissen Excessief dromen Somnolentie Verwardheid Hallucinatie
18,1 17,1 13,4 8,7 5,4
23,6 21,3 17,9 10,5 8,4
24,8 16,4 14,4 10,4 10,4
Nier- en urinewegaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak Vaak
Urineverkleuring Influenza
0,7 1,7
2,4 3,0
7,4 4,0
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Toegenomen transpiratie
2,3
4,4
7,4
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Orthostatische klachten
13,8
16,6
16,8
Vaak
Syncope
2,7
4,1
5,0
* zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100 < 1/10); soms (> 1/1.000 < 1/100); zelden (> 1/10.000 < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000)
4.9 Overdosering
Geïsoleerde gevallen van ofwel accidentele ofwel opzettelijke overdosering met tolcapon tabletten zijn gemeld.
De klinische omstandigheden van deze gevallen waren echter zo divers dat uit deze gevallen geen algemene conclusies kunnen worden getrokken.
De hoogst toegediende dosis tolcapon aan mensen was driemaal daags 800 mg, met en zonder co- medicatie van levodopa, in een 1 week durende studie bij oudere gezonde vrijwilligers.
De piek- plasmaconcentratie van tolcapon was bij deze dosis gemiddeld 30 µg/ml (ter vergelijking: bij doses van 100 mg en 200 mg tolcapon zijn deze waarden respectievelijk 3 µg/ml en 6 µg/ml).
Misselijkheid, braken en duizeligheid werden waargenomen, vooral in combinatie met levodopa.
Behandeling van overdosis:
Opname in het ziekenhuis wordt geadviseerd.
Algemeen ondersteunende zorg is aangewezen.
Op grond van de fysisch-chemische eigenschappen van de stof, lijkt hemodialyse van weinig nut te zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Tolcapon is een oraal actieve, selectieve en reversibele catechol-O-methyltransferase (COMT) - remmer.
Toegediend in combinatie met levodopa en een aromatische aminozuurdecarboxylase- remmer (AADC-I) leidt het tot een meer stabiele plasmaspiegel van levodopa doordat tolcapon de omzetting van levodopa tot 3-methoxy-4-hydroxy-L-fenylalanine (3-OMD) vermindert.
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson zijn hoge plasmaspiegels van 3-OMD wel in verband gebracht met een slechte respons op levodopa.
Tolcapon vermindert in hoge mate de vorming van 3- OMD.
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmaco-therapeutische categorie:
Anti-Parkinson geneesmiddel, ATC-code:
NO4BX01
Klinische farmacologie
Onderzoek bij gezonde vrijwilligers heeft aangetoond dat tolcapon na orale toediening de activiteit van het humaan erythrocyten-COMT reversibel remt.
De remming is nauw gerelateerd aan de
21 plasmaspiegel van tolcapon.
Bij 200 mg tolcapon is de maximale remming van de erythrocyten- COMT-activiteit gemiddeld groter dan 80%.
Bij driemaal daagse toediening van 200 mg Tasmar is deze remming bij dalspiegels 30% tot 45% en er ontstaat geen gewenning.
Na het staken van de toediening van tolcapon werd een voorbijgaande stijging van de erythrocyten- COMT-activiteit tot boven de waarden van voor de behandeling waargenomen.
Onderzoek bij patiënten met de ziekte van Parkinson heeft echter aangetoond dat er na het staken van de behandeling geen significante verandering optrad in de farmacokinetiek van levodopa of in de respons van de patiënt op levodopa vergeleken met de waarden van voor de behandeling.
Als Tasmar samen met levodopa wordt toegediend verhoogt het de biologische beschikbaarheid (AUC) van levodopa bij benadering tweevoudig.
Dit is te danken aan een vermindering van de klaring van L-dopa hetgeen resulteert in een verlenging van de terminale eliminatie-halfwaardetijd (t½β) van levodopa.
In het algemeen was er geen invloed op de gemiddelde piekplasma-spiegel (Cmax) van levodopa en het tijdstip waarop deze werd bereikt (tmax).
Het effect treedt op na de eerste gift.
Onderzoeken bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met de ziekte van Parkinson hebben bevestigd dat het maximale effect optreedt bij een dosering van 100 tot 200 mg tolcapon.
De plasmaspiegels van 3-OMD werden aanzienlijk en dosisafhankelijk verlaagd door tolcapon als het samen met een levodopa/AADC-I (aromatische aminozuurdecarboxylase-remmer) (benserazide of carbidopa) werd gegeven.
Het effect van tolcapon op de farmacokinetiek van levodopa is bij alle farmaceutische vormen van levodopa/benzerazide en levodopa/carbidopa hetzelfde: het is onafhankelijk van de levodopa-dosis, de verhouding levodopa/AADC-I (benserazide of carbidopa) en het gebruik van vormen met vertraagde afgifte.
Klinisch onderzoek
Dubbelblinde placebo-gecontroleerde klinische studies hebben een significante vermindering van ongeveer 20% tot 30% in de "OFF"-tijd aangetoond en een vergelijkbare toename in de" ON"-tijd, vergezeld van een afname van de ernst van de symptomen bij fluctuerende patiënten die Tasmar kregen.
De globale beoordeling van de effectiviteit door de onderzoekers wees eveneens op een significante verbetering.
Een dubbelblind onderzoek vergeleek Tasmar met entacapon bij patiÑ nten met de ziekte van Parkinson die op zijn minst 3 uur OFF tijd per dag hadden terwijl ze geoptimaliseerde levodopa- therapie ontvingen.
De primaire uitkomst was het deel van de patiÑ nten met een toename van 1 of meer uren ON tijd (zie tabel 1)
Tab.
1 Primaire en Secundaire Uitkomsten van dubbelblind onderzoek
Primaire Uitkomst
Entacapon N=75
Tolcapon N=75
p waarde
95% BI
Aantal (percentage) met ≥ 1 uur toename ON tijd respons Secundaire Uitkomst
32 (43%)
40 (53%)
p=0,191
-5,2; 26,6
Aantal (percentage) met lichte tot aanzienlijke verbetering
19 (25%)
29 (39%)
p=0,080
-1,4; 28,1
Aantal (percentage) verbeterd ten aanzien van de primaire en secundaire uitkomst
13 (17%)
24 (32%)
NVT
NVT
5.2 Farmacokinetische gegevens
22 De farmacokinetiek van tolcapon is binnen het therapeutisch bereik lineair en onafhankelijk van de co-medicatie met een levodopa/decarboxylase-remmer (benserazide of carbidopa).
Absorptie: tolcapon wordt snel geabsorbeerd met een tmax van ongeveer 2 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid na een orale dosis is ongeveer 65%.
Bij een driemaal daagse dosering van 100 mg of 200 mg van tolcapon treedt geen cumulatie op.
Bij deze doses is de Cmax respectievelijk ongeveer 3 µg/ml en 6 µg/ml.
Voedsel vertraagt en vermindert de absorptie van tolcapon, maar de relatieve biologische beschikbaarheid van een dosis tolcapon, die samen met een maaltijd wordt genomen, blijft nog steeds 80% tot 90%.
Distributie: het verdelingsvolume van tolcapon is klein (Vss = 9 l).
Tengevolge van de hoge eiwitbinding (> 99,9%) verdeelt tolcapon zich niet op grote schaal over het weefsel.
In-vitro onderzoek heeft aangetoond dat tolcapon zich voornamelijk aan serumalbumine bindt.
Metabolisme/eliminatie:
Alvorens te worden uitgescheiden wordt tolcapon bijna volledig gemetaboliseerd en slechts een kleine hoeveelheid (0,5% van de toegediende dosis) wordt onveranderd in de urine teruggevonden.
Conjugatie tot niet werkzaam glucuronide is het voornaamste metabole proces van tolcapon.
Daarnaast wordt tolcapon door COMT gemetyleerd tot 3-O- methyltolcapon en door cytochroom P450 3A4 en P450 2A6 afgebroken tot een primaire alcohol (hydroxylering van de methylgroep), die vervolgens wordt geoxydeerd tot de carboxylzuur.
Vermoedelijk treedt er in geringe mate reductie op tot een amine en de daarop volgende N- acetylering.
Na orale toediening worden tolcapon en de metabolieten voor 60% in de urine en voor 40% in de faeces uitgescheiden.
Tolcapon heeft een lage extractieratio (E.R. = 0,15) en wordt matig systemisch geklaard (ongeveer 7l/h).
De t½β van tolcapon is ongeveer 2 uur.
Leverinsufficiëntie:
Vanwege het risico op leverbeschadiging, als gezien tijdens post-marketing gebruik, is Tasmar gecontra-indiceerd bij patiÑ nten met leverziekte of verhoogde leverenzymen.
Een onderzoek bij patiënten met leverinsufficiëntie heeft aangetoond dat een matig, niet-cirrotisch leverlijden geen invloed had op de farmacokinetiek van tolcapon.
Hoewel, bij patiënten met een matige levercirrose was de klaring van het ongebonden tolcapon echter met bijna 50% verlaagd.
Hierdoor kan de gemiddelde concentratie van het ongebonden tolcapon tweemaal zo hoog worden.
Nierinsufficiëntie:
De farmacokinetiek van tolcapon is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Echter, de relatie tussen de nierfunctie en de farmacokinetiek is onderzocht door in klinisch onderzoek gebruik te maken van de farmacokinetiek in de onderzoeksgroep.
De gegevens van meer dan 400 patiënten hebben bevestigd dat over een breed gebied van waarden van de creatinineklaring (30 – 130 ml/min) niet worden beïnvloed door de nierfunctie.
Dit kon worden verklaard door het feit dat slechts een verwaarloosbare hoeveelheid van tolcapon wordt uitgescheiden in de urine en dat de voornaamste metaboliet, tolcaponglucuronide, wordt uitgescheiden in de urine en de gal (faeces).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische data, gebaseerd op conventionele studies met betrekking tot safety, farmacologie, herhaalde dosistoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, toxiciteit ten aanzien van de voortplanting, lieten geen speciale risico’ s zien bij de mens.
Carcinogenese, mutagenese:
Bij 3% en 5% van de ratten in de groepen met respectievelijk de middelhoge en hoge dosis in het 24-maanden carcinogeniteitsonderzoek werden renale epitheliale tumoren (adenomen of carcinomen) aangetoond.
Er werd echter geen aanwijzing voor renale toxiciteit waargenomen in de lage dosisgroep.
Een toegenomen incidentie van adenocarcinomen van de uterus werd gezien in de groep met de hoge dosis in het carcinogeniteitsonderzoek bij de rat.
Er waren geen soortgelijke renale bevindingen in het carcinogeniteitsonderzoek bij de muis, of bij honden.
23 Mutagenese:
Aangetoond werd dat tolcapon niet genotoxisch is in een volledige serie mutageniteitsonderzoeken.
Reproductietoxiciteit:
Wanneer tolcapon alleen werd toegediend, werden geen teratogene noch andere relevante effecten op de vruchtbaarheid aangetoond
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: calciumwaterstoffosfaat (watervrij) microkristallijne cellulose polyvidon K30 natriumzetmeelglycollaat lactosemonohydraat talk magnesiumstearaat.
Filmomhulsel: methylhydroxypropylcellulose talk geel ijzeroxide (E 172) ethylcellulose titaniumdioxide (E 171) triacetine natriumlaurylsulfaat.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
5 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
TASMAR is beschikbaar in PVC/PE/PVDC doordrukstrips (verpakkingsgrootte 30 en 60 filmomhulde tabletten) en in glazen flessen (verpakkingsgrootte100 filmomhulde tabletten).
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking en verwijdering
Geen bijzondere vereisten
24 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Valeant Pharmaceuticals Ltd.
Cedarwood, Chineham Business Park Crockford Lane Basingstoke Hampshire, RG24 8WD Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Tasmar 200 mg tabletten:
EU/1/97/044/004-6
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
27 augustus 1997 / 31 augustus 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
25 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
26 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR DE VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
ICN Polfa Rzeszów S.A. ul.
Przemysł owa 2 35-959 Rzeszów Polen
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel.
(Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
Na de, in lijn met de internationale geboortedatum, in oktober 2004 ingediende PSUR, zullen PSURs worden ingediend overeenkomstig de vereisten voor het indienen van de eerste PSURs na het toekennen van een vergunning voor het in de handel brengen zoals vastgelegd in Council Regulation (EEC) 2309/93, Artikel 22 (2).
Deze PSURs zullen de cumulatieve gegevens over de hepatische reacties en NMS weergeven.
27 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
28 A.
ETIKETTERING
29 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Flesverpakkingen en flesetiket, 100 filmomhulde tabletten
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Tasmar 100 mg filmomhulde tabletten Tolcapon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 filmomhulde tablet bevat tolcapon 100 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Kleurstoffen (E171, E172), lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
30 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Valeant Pharmaceuticals Ltd.
Cedarwood, Chineham Business Park Crockford Lane Basingstoke Hampshire, RG24 8WD
Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/044/003
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter
31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Flesverpakkingen en flesetiket, 60 filmomhulde tabletten
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Tasmar 100 mg filmomhulde tabletten Tolcapon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 filmomhulde tablet bevat tolcapon 100 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Kleurstoffen (E171, E172), lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
32 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Valeant Pharmaceuticals Ltd.
Cedarwood, Chineham Business Park Crockford Lane Basingstoke Hampshire, RG24 8WD
Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/044/008
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Flesverpakkingen en flesetiket, 30 filmomhulde tabletten
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Tasmar 100 mg filmomhulde tabletten Tolcapon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 filmomhulde tablet bevat tolcapon 100 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Kleurstoffen (E171, E172), lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
34 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Valeant Pharmaceuticals Ltd.
Cedarwood, Chineham Business Park Crockford Lane Basingstoke Hampshire, RG24 8WD
Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/044/007
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter
35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Verpakkingen doordrukstrips, 60 filmomhulde tabletten
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Tasmar 100 mg filmomhulde tabletten Tolcapon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 filmomhulde tablet bevat tolcapon 100 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Kleurstoffen (E171, E172), lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
36 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Valeant Pharmaceuticals Ltd.
Cedarwood, Chineham Business Park Crockford Lane Basingstoke Hampshire, RG24 8WD
Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/044/002
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter
37 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Verpakkingen doordrukstrips, 30 filmomhulde tabletten
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Tasmar 100 mg filmomhulde tabletten Tolcapon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 filmomhulde tablet bevat tolcapon 100 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Kleurstoffen (E171, E172), lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
38 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Valeant Pharmaceuticals Ltd.
Cedarwood, Chineham Business Park Crockford Lane Basingstoke HAMPSHIRE, RG24 8WD
Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/044/001
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter
39 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasmar 100 mg Tolcapon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Valeant Pharmaceuticals Ltd.
UK
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Flesverpakkingen en flesetiket, 100 filmomhulde tabletten
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Tasmar 200 mg filmomhulde tabletten Tolcapon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 filmomhulde tablet bevat tolcapon 200 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Kleurstoffen (E171, E172), lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
41 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Valeant Pharmaceuticals Ltd.
Cedarwood, Chineham Business Park Crockford Lane Basingstoke Hampshire, RG24 8WD
Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/044/006
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Verpakkingen doordrukstrips, 60 filmomhulde tabletten
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Tasmar 200 mg filmomhulde tabletten Tolcapon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 filmomhulde tablet bevat tolcapon 200 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Kleurstoffen (E171, E172), lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
43 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Valeant Pharmaceuticals Ltd.
Cedarwood, Chineham Business Park Crockford Lane Basingstoke Hampshire, RG24 8WD
Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/044/005
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Verpakkingen doordrukstrips, 30 filmomhulde tabletten
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Tasmar 200 mg filmomhulde tabletten Tolcapon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 filmomhulde tablet bevat: tolcapon 200 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Kleurstoffen (E171, E172), lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
45 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Valeant Pharmaceuticals Ltd.
Cedarwood, Chineham Business Park Crockford Lane Basingstoke Hampshire, RG24 8WD
Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/044/004
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter
46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tasmar 200 mg Tolcapon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Valeant Pharmaceuticals Ltd.
UK
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
47 B.
BIJSLUITER
48 BIJSLUITER
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
- Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig.
- Raadpleeg uw dokter of apotheker, als u aanvullende vragen heeft.
- Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven.
Geef het dus niet door aan iemand anders.
Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Tasmar en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Tasmar inneemt 3.
Hoe wordt Tasmar ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Tasmar 6.
Aanvullende informatie
Tasmar 100 mg filmomhulde tablet Tolcapon
- De werkzame stof is tolcapon (100 mg in elke filmomhulde tablet)
- De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: calciumwaterstoffosfaat (watervrij), microkristallijne cellulose, polyvidon K 30, natriumzetmeelglycollaat, lactosemonohydraat, talk, magnesiumstearaat.
Filmomhulsel: methylhydroxypropylcellulose, talk, geel ijzeroxide (E 172), ethylcellulose, titaniumdioxide (E 171), triacetine en natriumlaurylsulfaat
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Valeant Pharmaceuticals Ltd.
Cedarwood, Chineham Business Park Crockford Lane Basingstoke Hampshire, RG24 8WD
Verenigd Koninkrijk
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte ICN Polfa Rzeszów S.A. ul.
Przemysł owa 2 35-959 Rzeszów Polen
1.
WAT IS TASMAR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Tasmar is een bleke tot lichtgele, ovaalvormige, filmomhulde tablet.
Een zijde is voorzien van de indruk “ TASMAR” en “ 100”.
Tasmar wordt afgeleverd in de vorm van filmomhulde tabletten met 100 mg tolcapon.
Het is beschikbaar in doordrukstrips met een verpakkingsgrootte van 30 en 60 tabletten en in glazen flessen met een verpakkingsgrootte van 30, 60 en 100 tabletten.
Tasmar wordt gebruikt samen met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa wanneer alle andere alternatieve geneesmiddelen uw ziekte van Parkinson niet kunnen stabiliseren.
Tasmar therapie dient alleen gegeven te worden door een dokter die ervaren is met de behandeling van de ziekte van Parkinson om een passende risico-baten analyse te waarborgen.
49 Catechol-O-methyltransferase (COMT), is een natuurlijk enzym in het lichaam dat de levodopa medicatie afbreekt bij de behandeling van uw ziekte van Parkinson.
Tasmar blokkeert COMT en vertraagt de afbraak van levodopa.
Dit betekent dat wanneer het wordt ingenomen samen met levodopa (als levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa) u een verbetering zou moeten hebben in uw symptomen van de ziekte van Parkinson.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TASMAR INNEEMT
U moet niet beginnen met het innemen van Tasmar totdat uw dokter u de risico’ s van de behandeling met Tasmar en de noodzakelijke maatregelen om deze risico’ s zoveel mogelijk te beperken heeft uitgelegd en uw eventuele vragen heeft beantwoord.
U moet alleen Tasmar krijgen wanneer uw ziekte van Parkinson niet voldoende onder controle is bij het gebruik van andere behandelingen.
Bovendien zal uw dokter de behandeling met Tasmar stoppen wanneer u na 3 weken niet genoeg verbetert om de risico’ s van de voortzetting van de behandeling te rechtvaardigen.
Leverbeschadiging:
Tasmar kan zeldzame maar mogelijk dodelijke leverbeschadiging veroorzaken.
Leverbeschadiging treedt meestal op na 1 maand en voor 6 maanden.
Beschadigingen kunnen mogelijk ook vroeger of later optreden.
Het dient ook opgemerkt te worden dat vrouwelijke patiënten een hoger risico kunnen hebben op leverbeschadiging..
Voordat u met de behandeling begint:
Om de kans op leverbeschadiging te verminderen moet u geen Tasmar gebruiken wanneer 1) u een leverziekte hebt of 2) wanneer vóór het begin van de behandeling, bloedtesten leverafwijkingen aangeven (ALT, alanine aminotransferase en AST, aspartaat aminotransferase testen).
Terwijl u behandeling krijgt:
Elke 2 weken zullen bloedtesten worden afgenomen gedurende het eerste jaar van de behandeling, elke 4 weken gedurende de volgende 6 maanden en daarna elke 8 weken en de behandeling zal worden gestopt wanneer de uitslagen abnormaal worden.
De volgende symptomen kunnen op leverbeschadiging duiden en u moet deze onmiddellijk melden bij uw dokter: geelzucht (geel worden van de huid of ogen), donker worden van uw urine, pijn in uw buik (vooral bij de lever rechts boven), verergeren van misselijkheid en overgeven, verlies van eetlust, als u gemakkelijker vermoeid raakt of u zwak voelt.
NMS (Maligne Neurolepticasyndroom)
NMS (Maligne Neurolepticasyndroom) bestaat uit een aantal of alle van de volgende: ernstige spierstijfheid, schokkende bewegingen van spieren, armen of benen en pijnlijke spieren.
Spierbeschadiging kan soms donkere urine veroorzaken.
Andere belangrijke symptomen zijn hoge koorts en mentale verwardheid.
Zeer zelden kunt u na plotselinge vermindering of stopzetten van Tasmar of andere anti-Parkinson geneesmiddelen erge symptomen van spierverstijving, koorts of mentale verwardheid ervaren.
Wanneer dit gebeurt informeer dan uw dokter.
Deze symptomen kunnen ook tijdens de Tasmar behandeling voorkomen.
Voor begin van de behandeling:
Om de kans van NMS te verminderen mag u Tasmar niet gebruiken wanneer uw dokter zegt dat u ernstige dyskinesie (ongewilde bewegingen) hebt of een eerdere ziekte hebt gehad die NMS kan zijn geweest.
Informeer uw dokter over alle voorgeschreven en niet voorgeschreven geneesmiddelen daar het risico op NMS kan verergeren wanneer u medicatie neemt welke de effecten van de hersenboodschapmoleculen van dopamine en serotonine wijzigen.
Tijdens behandeling:
Wanneer u symptomen ontwikkelt zoals boven beschreven waarvan u denkt dat dit NMS is, zult u deze onmiddellijk aan uw arts moeten vertellen.
Stop niet met
50 Tasmar of een ander geneesmiddel voor de ziekte van Parkinson zonder uw dokter te informeren, daar dit het risico op NMS kan doen toenemen.
Neem geen Tasmar:
- wanneer u een leverziekte hebt of een toename van leverenzymen
- wanneer u ernstige dyskinesie hebt (onwillekeurige bewegingen)
- wanneer u een voorgeschiedenis hebt van Maligne Neurolepticasyndroom Symptomen
Complex (NMS) en / of niet-traumatische rhabdomyolyse of hyperthermie
- wanneer u allergisch bent voor tolcapon of voor één van de andere bestanddelen van Tasmar
- wanneer u feochromocytoom heeft
Pas goed op met Tasmar:
- wanneer u tijdens de behandeling aan een leverziekte lijdt.
De behandeling met Tasmar kan
soms leiden tot leverstoornis.
Daarom moet u onmiddellijk contact met uw dokter opnemen wanneer u symptomen ervaart zoals misselijkheid, overgeven, buikpijn, verlies van eetlust, zwakte, koorts, donker worden van urine en geelzucht.
- wanneer u een andere ziekte dan de ziekte van Parkinson hebt.
- wanneer u allergisch bent voor andere geneesmiddelen, voedingsstoffen en kleurstoffen.
- wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt, inclusief deze die u zonder recept kunt verkrijgen.
- wanneer u al Tasmar hebt genomen en een acute leverbeschadiging ontwikkelde tijdens gebruik
van Tasmar, zult u dit niet opnieuw moeten nemen.
Inname van Tasmar met voedsel en drank:
Slik Tasmar door met water.
Tasmar kan met of zonder voedsel worden genomen.
Zwangerschap Vertel uw dokter wanneer u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Uw dokter zal de voor- en nadelen met u bespreken over het nemen van Tasmar gedurende zwangerschap.
Borstvoeding De effecten van Tasmar bij zuigelingen zijn niet onderzocht.
U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Tasmar.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Tasmar heeft invloed op uw symptomen van de ziekte van Parkinson.
Omdat de ziekte van Parkinson invloed kan uitoefenen op uw rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken dient u dit met uw dokter te bespreken.
Tasmar tegelijk gebruikt met uw andere Parkinson medicatie kan slaperigheid (excessieve loomheid) en episodes van plotselinge slaap veroorzaken.U dient dus niet te rijden of geen activiteiten uit te voeren waarbij een verminderde waakzaamheid uzelf of anderen in gevaar kan brengen voor ernstige letsels of dood (bv. gebruik van machines) tot dergelijke terugkerende episodes alsook de slaperigheid verdwenen zijn.
Belangrijke informatie over enkele ongewenste effecten van Tasmar:
Korte tijd na het begin en gedurende de behandeling met Tasmar kunt u verschijnselen krijgen, veroorzaakt door levodopa, zoals dyskinesie (ongewilde bewegingen) en misselijkheid.
Wanneer u zich niet goed voelt, neem dan contact op met uw dokter omdat u mogelijk minder levodopa moet nemen.
Indien uw dokter u ingelicht heeft dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem conctact op met uw dokter alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
51 Inname van andere geneesmiddelen:
Licht uw dokter in over alle andere geneesmiddelen die u gebruikt voornamelijk antidepressiva, alfa- methyldopa (antihypertensie), apomorfine (gebruikt voor ziekte van Parkinson), dobutamine (gebruikt voor behandeling van congestief hartfalen), adrenaline (gebruikt voor hartaanvallen) en isoprenaline (gebruikt voor hartaanvallen).
Wanneer u Tasmar neemt met antistollingsmiddelen (voorkomen van bloedstolsels) van het warfarine- type, zal uw dokter regelmatig bloedtesten nemen om te controleren hoe makkelijk het bloed stolt.
Wanneer u naar het ziekenhuis gaat of wanneer een nieuw medicijn is voorgeschreven, licht uw dokter in dat u Tasmar neemt.
Licht uw dokter of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft, waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is (niet-voorgeschreven geneesmiddelen en kruiden).
3.
HOE WORDT TASMAR INGENOMEN
Neem Tasmar altijd precies zoals uw dokter u heeft voorgeschreven.
U moet contact opnemen met uw dokter als u twijfels hebt.
Breek de tabletten niet en maak ze niet fijn.
Dosering en toedieningsfrequentie
Uw dosering van levodopa dient misschien veranderd te worden, bij het starten en tijdens de behandeling met Tasmar.
Uw dokter zal u adviseren wat te doen.
Uw dokter moet uw behandeling altijd met de standaarddosering beginnen (driemaal daags 100 mg).
Wanneer geen verbeteringen worden gezien binnen 3 weken na het starten van de behandeling moet Tasmar gestopt worden.
De dosering moet alleen verhoogd worden (driemaal daags 200 mg) wanneer de verbetering van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson zwaarder weegt dan de verwachte toename van de bijwerkingen.
De bijwerkingen bij een hogere dosering kunnen vaak ernstig zijn en uw lever beïnvloeden.
Wanneer u niet beter wordt op de hogere dosering na een totaal van 3 weken, zal uw dokter uw behandeling met Tasmar stoppen.
Voor het begin van de behandeling moet uw dokter een bloedtest uitvoeren om uw leverfuncties te controleren en daarna regelmatig iedere 2 weken gedurende het eerste jaar van de behandeling, iedere 4 weken gedurende de volgende 6 maanden en iedere 8 weken daarna.
Wanneer uw dokter uw dosering verhoogt, zullen de levertesten herhaald moeten worden vóór de dosisverhoging en regelmatig daarna.
De eerste dosis Tasmar wordt genomen met de eerste dosis van de dag van levodopa en de andere doses Tasmar worden ongeveer 6 en 12 uur later genomen.
Neem 1 tablet ’ s morgens, 1 tablet ’ s middags en 1 tablet ’ s avonds.
Vertel uw dokter wanneer, om wat voor reden ook, u uw geneesmiddel niet precies volgens voorschrift hebt ingenomen.
Anders kan uw dokter denken dat het niet goed werkt of niet goed verdragen wordt en kan uw behandeling dan onnodig veranderen.
Wat u moet doen als u meer van Tasmar heeft ingenomen dan u zou mogen:
Neem onmiddellijk contact op met een dokter, apotheker of ziekenhuis, omdat medische hulp dringend nodig kan zijn.
Wanneer een ander persoon per ongeluk uw geneesmiddel heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw dokter of ziekenhuis, omdat hij of zij dringend medische hulp nodig kan hebben.
52 Symptomen van overdosering kunnen zijn: misselijkheid, braken, duizeligheid en ademhalingsproblemen.
Wat u moet doen als u Tasmar vergeten bent te nemen:
Neem het zodra u het zich herinnert in, ga dan verder met de behandeling op de gebruikelijke tijdstippen.
Wanneer u meerdere doses bent vergeten, neem dan contact op met uw dokter en volg het advies dat u gekregen hebt op.
Neem geen dubbele dosis om de vergeten individuele dosis in te halen
Verschijnselen wanneer de behandeling met Tasmar wordt gestopt:
Verminder of stop niet met het nemen van uw medicijnen tenzij uw dokter u dat vertelt.
Volg altijd de instructies van uw dokter over de duur van de behandeling met Tasmar.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Tasmar bijwerkingen hebben.
Vertel uw dokter of een apotheker zo spoedig mogelijk wanneer u zich niet goed voelt tijdens het gebruik van Tasmar.
De ongewenste effecten die waarschijnlijk het meest optreden zijn: dyskinesie (onvrijwillige bewegingen), misselijkheid, slaapproblemen, verminderde eetlust, diarree, flauwvallen, duizelig gevoel in het hoofd bij het staan, obstipatie en hallucinatie.
Verstoringen in de manier waarop de lever werkt, soms ernstige leverontsteking, zijn waargenomen.
Neem daarom onmiddellijk contact op met uw dokter wanneer u verschijnselen ervaart zoals misselijkheid, braken, buikpijn, afgenomen eetlust, zwakte, koorts, donker worden van urine en geelzucht.
Vlak na het begin en gedurende uw behandeling met Tasmar, kunt u verschijnselen krijgen, veroorzaakt door levodopa, zoals dyskinesie (onwillekeurige bewegingen) en misselijkheid.
Neem daarom, wanneer u zich niet goed voelt, onmiddellijk contact op met uw dokter daar het mogelijk is dat uw dosis levodopa veranderd dient te worden.
Neem contact op met uw dokter wanneer u aanhoudende of ernstige diarree ontwikkelt.
Dit geneesmiddel kan een onschuldige gele verkleuring aan urine geven.
Echter als u bemerkt dat uw urine donkerder is geworden, kan dit een teken zijn van spier- of leverletsel en dient u uw dokter hierover te informeren.
Zeer zelden kan zich bij patiënten het Maligne Neurolepticasyndroom (ernstige verschijnselen van spierverstijving, koorts of geestelijke verwarring) ontwikkelen als de anti-Parkinson behandeling plotseling wordt verminderd of gestopt.
Als u een ander ongewenst effect waarneemt, vertel het dan uw dokter of apotheker.
5.
HOE BEWAART U TASMAR
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur
Niet gebruiken na de uiterste op de verpakking vermelde gebruiksdatum.
Gebruik Tasmar niet, als u constateert dat de tabletten beschadigd zijn.
53 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien (Zie/voir/siehe Nederland)
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Nederland)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Bulgermed TeÐ».: + 359 2 9427070
Magyarország Valeant Pharma Magyarország Kft.
Tel: +(36 1) 34 55 900
Č eská republika Valeant Czech Pharma s.r.o.
Tel: +420-2 214 34 111
Malta Vivian Cooporation Tel: +356-21344610
Danmark MediLink A/S Tlf: +45 70 22 30 15
Nederland Valeant Pharmaceuticals Benelux & Scandinavia B.V.
Tel: +31 (0) 79 330 2424
Deutschland Valeant Pharmaceuticals Germany GmbH Tel: +49 (0) 6196 99 88 90
Norge (Se Danmark)
Eesti (See Latvia)
Österreich (siehe Deutschland)
Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α .Ε.
Tel + 30 210 800 91 11
Polska ICN Polfa Rzeszów SA Tel: +48 (0) 22 627 28 88
España Valeant Pharmaceuticals Ibérica S.A.
Tel: +34 93 362 43 60
Portugal Dilofar Lda.
Tel: +351 218 391 000
France Centre Spécialités Pharmaceutiques (CSP) TéL: +33 (0) 800 881 702
România SC.FIDELIOFARM.SRL Tel: +40 269 228 009
Ireland Allphar Services Ltd.
Tel: +353 (0) 1404 1600
Slovenija Medical Intertrade d.o.o.
Tel: +386 (0)1 25 29 113
Ísland (Sjá Danmark)
Slovenská republika Valeant Czech Pharma s.r.o. – OZ Tel: +421 (0) 6920 3921
Italia Valeant Pharmaceuticals Italy S.r.l.
Tel: +39 (0) 2 678 7711
Suomi/Finland (Katso Danmark)
54 Kύπρος C.A.Papaellina & Co Ltd Tel: + 357 22 741 741
Sverige (Se Danmark)
Latvija Valeant Pharmaceuticals Switzerland GmbH Representative Office in Latvia Tel: +371 7 616 137
United Kingdom Valeant Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 (0) 1256 707 744
Lietuva Valeant Pharmaceuticals Switzerland GmbH Representative Office in Lithuania Tel: +370 37 330 509
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}:
55 BIJSLUITER
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
- Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig.
- Raadpleeg uw dokter of apotheker, als u aanvullende vragen heeft.
- Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven.
Geef het dus niet door aan iemand anders.
Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Tasmar en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Tasmar inneemt 3.
Hoe wordt Tasmar ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Tasmar 6.
Aanvullende informatie
Tasmar 200 mg filmomhulde tablet Tolcapon
- De werkzame stof is tolcapon (200 mg in elke filmomhulde tablet)
- De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: calciumwaterstoffosfaat (watervrij), microkristallijne cellulose, polyvidon K 30, natriumzetmeelglycollaat, lactosemonohydraat, talk, magnesiumstearaat.
Filmomhulsel: methylhydroxypropylcellulose, talk, geel ijzeroxide (E 172), ethylcellulose, titaniumdioxide (E 171), triacetine en natriumlaurylsulfaat
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Valeant Pharmaceuticals Ltd.
Cedarwood, Chineham Business Park Crockford Lane Basingstoke Hampshire, RG24 8WD
Verenigd Koninkrijk
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte ICN Polfa Rzeszów S.A. ul.
Przemysł owa 2 35-959 Rzeszów Polen
1.
WAT IS TASMAR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Tasmar is een oranje tot bruin gele, ovaalvormige, filmomhulde tablet.
Een zijde is voorzien van de indruk “ TASMAR” en “ 200”.
Tasmar wordt afgeleverd in de vorm van filmomhulde tabletten met 200 mg tolcapon.
Het is beschikbaar in doordrukstrips met een verpakkingsgrootte van 30 en 60 tabletten en in glazen flessen met een verpakkingsgrootte van 100 tabletten.
Tasmar wordt gebruikt samen met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa wanneer alle andere alternatieve geneesmiddelen uw ziekte van Parkinson niet kunnen stabiliseren.
Tasmar therapie dient alleen gegeven te worden door een dokter die ervaren is met de behandeling van de ziekte van Parkinson om een passende risico-baten analyse te waarborgen.
56 Catechol-O-methyltransferase (COMT), is een natuurlijk enzym in het lichaam dat de levodopa medicatie afbreekt bij de behandeling van uw ziekte van Parkinson.
Tasmar blokkeert COMT en vertraagt de afbraak van levodopa.
Dit betekent dat wanneer het wordt ingenomen samen met levodopa (als levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa) u een verbetering zou moeten hebben in uw symptomen van de ziekte van Parkinson.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TASMAR INNEEMT
U moet niet beginnen met het innemen van Tasmar totdat uw dokter u de risico’ s van de behandeling met Tasmar en de noodzakelijke maatregelen om deze risico’ s zoveel mogelijk te beperken heeft uitgelegd en uw eventuele vragen heeft beantwoord.
U moet alleen Tasmar krijgen wanneer uw ziekte van Parkinson niet voldoende onder controle is bij het gebruik van andere behandelingen.
Bovendien zal uw dokter de behandeling met Tasmar stoppen wanneer u na 3 weken niet genoeg verbetert om de risico’ s van de voortzetting van de behandeling te rechtvaardigen.
Leverbeschadiging:
Tasmar kan zeldzame maar mogelijk dodelijke leverbeschadiging veroorzaken.
Leverbeschadiging treedt meestal op na 1 maand en voor 6 maanden.
Beschadigingen kunnen mogelijk ook vroeger of later optreden.
Het dient ook opgemerkt te worden dat vrouwelijke patiënten een hoger risico kunnen hebben op leverbeschadiging..
Voordat u met de behandeling begint:
Om de kans op leverbeschadiging te verminderen moet u geen Tasmar gebruiken wanneer 1) u een leverziekte hebt of 2) wanneer vóór het begin van de behandeling, bloedtesten leverafwijkingen aangeven (ALT, alanine aminotransferase en AST, aspartaat aminotransferase testen).
Terwijl u behandeling krijgt:
Elke 2 weken zullen bloedtesten worden afgenomen gedurende het eerste jaar van de behandeling, elke 4 weken gedurende de volgende 6 maanden en daarna elke 8 weken en de behandeling zal worden gestopt wanneer de uitslagen abnormaal worden.
De volgende symptomen kunnen op leverbeschadiging duiden en u moet deze onmiddellijk melden bij uw dokter: geelzucht (geel worden van de huid of ogen), donker worden van uw urine, pijn in uw buik (vooral bij de lever rechts boven), verergeren van misselijkheid en overgeven, verlies van eetlust, als u gemakkelijker vermoeid raakt of u zwak voelt.
NMS (Maligne Neurolepticasyndroom)
NMS (Maligne Neurolepticasyndroom) bestaat uit een aantal of alle van de volgende: ernstige spierstijfheid, schokkende bewegingen van spieren, armen of benen en pijnlijke spieren.
Spierbeschadiging kan soms donkere urine veroorzaken.
Andere belangrijke symptomen zijn hoge koorts en mentale verwardheid.
Zeer zelden kunt u na plotselinge vermindering of stopzetten van Tasmar of andere anti-Parkinson geneesmiddelen erge symptomen van spierverstijving, koorts of mentale verwardheid ervaren.
Wanneer dit gebeurt informeer dan uw dokter.
Deze symptomen kunnen ook tijdens de Tasmar behandeling voorkomen.
Voor begin van de behandeling:
Om de kans van NMS te verminderen mag u Tasmar niet gebruiken wanneer uw dokter zegt dat u ernstige dyskinesie (ongewilde bewegingen) hebt of een eerdere ziekte hebt gehad die NMS kan zijn geweest.
Informeer uw dokter over alle voorgeschreven en niet voorgeschreven geneesmiddelen daar het risico op NMS kan verergeren wanneer u medicatie neemt welke de effecten van de hersenboodschapmoleculen van dopamine en serotonine wijzigen.
Tijdens behandeling:
Wanneer u symptomen ontwikkelt zoals boven beschreven waarvan u denkt dat dit NMS is, zult u deze onmiddellijk aan uw arts moeten vertellen.
Stop niet met
57 Tasmar of een ander geneesmiddel voor de ziekte van Parkinson zonder uw dokter te informeren, daar dit het risico op NMS kan doen toenemen.
Neem geen Tasmar:
- wanneer u een leverziekte hebt of een toename van leverenzymen
- wanneer u ernstige dyskinesie hebt (onwillekeurige bewegingen)
- wanneer u een voorgeschiedenis hebt van Maligne Neurolepticasyndroom Symptomen
Complex (NMS) en / of niet-traumatische rhabdomyolyse of hyperthermie
- wanneer u allergisch bent voor tolcapon of voor één van de andere bestanddelen van Tasmar
- wanneer u feochromocytoom heeft
Pas goed op met Tasmar:
- wanneer u tijdens de behandeling aan een leverziekte lijdt.
De behandeling met Tasmar kan
soms leiden tot leverstoornis.
Daarom moet u onmiddellijk contact met uw dokter opnemen wanneer u symptomen ervaart zoals misselijkheid, overgeven, buikpijn, verlies van eetlust, zwakte, koorts, donker worden van urine en geelzucht..
- wanneer u een andere ziekte dan de ziekte van Parkinson hebt.
- wanneer u allergisch bent voor andere geneesmiddelen, voedingsstoffen en kleurstoffen.
- wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt, inclusief deze die u zonder recept kunt verkrijgen.
- wanneer u al Tasmar hebt genomen en een acute leverbeschadiging ontwikkelde tijdens gebruik
van Tasmar, zult u dit niet opnieuw moeten nemen.
Inname van Tasmar met voedsel en drank:
Slik Tasmar door met water.
Tasmar kan met of zonder voedsel worden genomen.
Zwangerschap Vertel uw dokter wanneer u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Uw dokter zal de voor- en nadelen met u bespreken over het nemen van Tasmar gedurende zwangerschap.
Borstvoeding De effecten van Tasmar bij zuigelingen zijn niet onderzocht.
U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Tasmar.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Tasmar heeft invloed op uw symptomen van de ziekte van Parkinson.
Omdat de ziekte van Parkinson invloed kan uitoefenen op uw rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken dient u dit met uw dokter te bespreken.
Tasmar tegelijk gebruikt met uw andere Parkinson medicatie kan slaperigheid (excessieve loomheid) en episodes van plotselinge slaap veroorzaken.U dient dus niet te rijden of geen activiteiten uit te voeren waarbij een verminderde waakzaamheid uzelf of anderen in gevaar kan brengen voor ernstige letsels of dood (bv. gebruik van machines) tot dergelijke terugkerende episodes alsook de slaperigheid verdwenen zijn.
Belangrijke informatie over enkele ongewenste effecten van Tasmar:
Korte tijd na het begin en gedurende de behandeling met Tasmar kunt u verschijnselen krijgen, veroorzaakt door levodopa, zoals dyskinesie (ongewilde bewegingen) en misselijkheid.
Wanneer u zich niet goed voelt, neem dan contact op met uw dokter omdat u mogelijk minder levodopa moet nemen.
Indien uw dokter u ingelicht heeft dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem conctact op met uw dokter alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
58 Inname van andere geneesmiddelen:
Licht uw dokter in over alle andere geneesmiddelen die u gebruikt voornamelijk antidepressiva, alfa- methyldopa (antihypertensie), apomorfine (gebruikt voor ziekte van Parkinson), dobutamine (gebruikt voor behandeling van congestief hartfalen), adrenaline (gebruikt voor hartaanvallen) en isoprenaline (gebruikt voor hartaanvallen).
Wanneer u Tasmar neemt met antistollingsmiddelen (voorkomen van bloedstolsels) van het warfarine- type, zal uw dokter regelmatig bloedtesten nemen om te controleren hoe makkelijk het bloed stolt.
Wanneer u naar het ziekenhuis gaat of wanneer een nieuw medicijn is voorgeschreven, licht uw dokter in dat u Tasmar neemt.
Licht uw dokter of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft, waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is (niet-voorgeschreven geneesmiddelen en kruiden).
3.
HOE WORDT TASMAR INGENOMEN
Neem Tasmar altijd precies zoals uw dokter u heeft voorgeschreven.
U moet contact opnemen met uw dokter als u twijfels hebt.
Breek de tabletten niet en maak ze niet fijn.
Dosering en toedieningsfrequentie
Uw dosering van levodopa dient misschien veranderd te worden, bij het starten en tijdens de behandeling met Tasmar.
Uw dokter zal u adviseren wat te doen.
Uw dokter moet uw behandeling altijd met de standaarddosering beginnen (driemaal daags 100 mg).
Wanneer geen verbeteringen worden gezien binnen 3 weken na het starten van de behandeling moet Tasmar gestopt worden.
De dosering moet alleen verhoogd worden (driemaal daags 200 mg) wanneer de verbetering van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson zwaarder weegt dan de verwachte toename van de bijwerkingen.
De bijwerkingen bij een hogere dosering kunnen vaak ernstig zijn en uw lever beïnvloeden.
Wanneer u niet beter wordt op de hogere dosering na een totaal van 3 weken, zal uw dokter uw behandeling met Tasmar stoppen.
Voor het begin van de behandeling moet uw dokter een bloedtest uitvoeren om uw leverfuncties te controleren en daarna regelmatig iedere 2 weken gedurende het eerste jaar van de behandeling, iedere 4 weken gedurende de volgende 6 maanden en iedere 8 weken daarna.
Wanneer uw dokter uw dosering verhoogt, zullen de levertesten herhaald moeten worden vóór de dosisverhoging en regelmatig daarna.
De eerste dosis Tasmar wordt genomen met de eerste dosis van de dag van levodopa en de andere doses Tasmar worden ongeveer 6 en 12 uur later genomen.
Neem 1 tablet ’ s morgens, 1 tablet ’ s middags en 1 tablet ’ s avonds.
Vertel uw dokter wanneer, om wat voor reden ook, u uw geneesmiddel niet precies volgens voorschrift hebt ingenomen.
Anders kan uw dokter denken dat het niet goed werkt of niet goed verdragen wordt en kan uw behandeling dan onnodig veranderen.
Wat u moet doen als u meer van Tasmar heeft ingenomen dan u zou mogen:
Neem onmiddellijk contact op met een dokter, apotheker of ziekenhuis, omdat medische hulp dringend nodig kan zijn.
Wanneer een ander persoon per ongeluk uw geneesmiddel heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw dokter of ziekenhuis, omdat hij of zij dringend medische hulp nodig kan hebben.
59 Symptomen van overdosering kunnen zijn: misselijkheid, braken, duizeligheid en ademhalingsproblemen.
Wat u moet doen als u Tasmar vergeten bent te nemen:
Neem het zodra u het zich herinnert in, ga dan verder met de behandeling op de gebruikelijke tijdstippen.
Wanneer u meerdere doses bent vergeten, neem dan contact op met uw dokter en volg het advies dat u gekregen hebt op.
Neem geen dubbele dosis om de vergeten individuele dosis in te halen
Verschijnselen wanneer de behandeling met Tasmar wordt gestopt:
Verminder of stop niet met het nemen van uw medicijnen tenzij uw dokter u dat vertelt.
Volg altijd de instructies van uw dokter over de duur van de behandeling met Tasmar.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Tasmar bijwerkingen hebben.
Vertel uw dokter of een apotheker zo spoedig mogelijk wanneer u zich niet goed voelt tijdens het gebruik van Tasmar.
De ongewenste effecten die waarschijnlijk het meest optreden zijn: dyskinesie (onvrijwillige bewegingen), misselijkheid, slaapproblemen, verminderde eetlust, diarree, flauwvallen, duizelig gevoel in het hoofd bij het staan, obstipatie en hallucinatie.
Verstoringen in de manier waarop de lever werkt, soms ernstige leverontsteking, zijn waargenomen.
Neem daarom onmiddellijk contact op met uw dokter wanneer u verschijnselen ervaart zoals misselijkheid, braken, buikpijn, afgenomen eetlust, zwakte, koorts, donker worden van urine en geelzucht.
Vlak na het begin en gedurende uw behandeling met Tasmar, kunt u verschijnselen krijgen, veroorzaakt door levodopa, zoals dyskinesie (onwillekeurige bewegingen) en misselijkheid.
Neem daarom, wanneer u zich niet goed voelt, onmiddellijk contact op met uw dokter daar het mogelijk is dat uw dosis levodopa veranderd dient te worden.
Neem contact op met uw dokter wanneer u aanhoudende of ernstige diarree ontwikkelt.
Dit geneesmiddel kan een onschuldige gele verkleuring aan urine geven.
Echter als u bemerkt dat uw urine donkerder is geworden, kan dit een teken zijn van spier- of leverletsel en dient u uw dokter hierover te informeren.
Zeer zelden kan zich bij patiënten het Maligne Neurolepticasyndroom (ernstige verschijnselen van spierverstijving, koorts of geestelijke verwarring) ontwikkelen als de anti-Parkinson behandeling plotseling wordt verminderd of gestopt.
Als u een ander ongewenst effect waarneemt, vertel het dan uw dokter of apotheker.
5.
HOE BEWAART U TASMAR
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur
Niet gebruiken na de uiterste op de verpakking vermelde gebruiksdatum.
60 Gebruik Tasmar niet, als u constateert dat de tabletten beschadigd zijn.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien (Zie/voir/siehe Nederland)
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Nederland)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Bulgermed TeÐ».: + 359 2 9427070
Magyarország Valeant Pharma Magyarország Kft.
Tel: +(36 1) 34 55 900
Č eská republika Valeant Czech Pharma s.r.o.
Tel: +420-2 214 34 111
Malta Vivian Cooporation Tel: +356-21344610
Danmark MediLink A/S Tlf: +45 70 22 30 15
Nederland Valeant Pharmaceuticals Benelux & Scandinavia B.V.
Tel: +31 (0) 79 330 2424
Deutschland Valeant Pharmaceuticals Germany GmbH Tel: +49 (0) 6196 99 88 90
Norge (Se Danmark)
Eesti (See Latvia)
Österreich (siehe Deutschland)
Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α .Ε.
Tel + 30 210 800 91 11
Polska ICN Polfa Rzeszów SA Tel: +48 (0) 22 627 28 88
España Valeant Pharmaceuticals Ibérica S.A.
Tel: +34 93 362 43 60
Portugal Dilofar Lda.
Tel: +351 218 391 000
France Centre Spécialités Pharmaceutiques (CSP) TéL: +33 (0) 800 881 702
România SC.FIDELIOFARM.SRL Tel: +40 269 228 009
Ireland Allphar Services Ltd.
Tel: +353 (0) 1404 1600
Slovenija Medical Intertrade d.o.o.
Tel: +386 (0)1 25 29 113
Ísland (Sjá Danmark)
Slovenská republika Valeant Czech Pharma s.r.o. – OZ Tel: +421 (0) 6920 3921
61 Italia Valeant Pharmaceuticals Italy S.r.l.
Tel: +39 (0) 2 678 7711
Suomi/Finland (Katso Danmark)
Kύπρος C.A.Papaellina & Co Ltd Tel: + 357 22 741 741
Sverige (Se Danmark)
Latvija Valeant Pharmaceuticals Switzerland GmbH Representative Office in Latvia Tel: +371 7 616 137
United Kingdom Valeant Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 (0) 1256 707 744
Lietuva Valeant Pharmaceuticals Switzerland GmbH Representative Office in Lithuania Tel: +370 37 330 509
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}:
62