European Medicines Agency
EMEA/H/C/355
rd COMITÉ VOOR GENEESMIDDELEN VOOR MENSELIJK GEBRUIK EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ree LEVVIAX Algemene internationale benaming (INN):
Telithromycine
ist Samenvatting
reg
Actief bestanddeel:
Telithromycine
Farmacotherapeutische categorie (ATC Code):
Antibioticum voor systemische toediening JO1
ge
Huidig goedgekeurde therapeutische indicatie(s):
Als Levviax wordt voorgeschreven, dienen de officiële richtlijnen op het gepast gebruik van anti- bacteriële middelen in overweging te worden genomen
er Levviax is bestemd voor de behandeling van de volgende infecties: ng Bij patiënten van 18 jaar en ouder
t la
-
Milde of matig ernstige pneumonie, verkregen buiten het ziekenhuis
nie
- - -
Acute exacerbatie van chronische bronchitis Acute sinusitis Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Groep A
bèta-hemolytische streptokokken, als alternatief voor een behandeling met bèta-lactam antibiotica wanneer deze niet kunnen worden toegepast.
Bij patiënten van 12 jaar tot 18 jaar el
dd
-
Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Groep A bèta-hemolytische streptokokken, als
alternatief voor een behandeling met bèta- lactam antibiotica wanneer deze niet kunnen worden toegepast. mi
Geautoriseerde presentaties:
Zie module ” All authorised presentations”
Houder van de vergunning voor het in de es
Aventis Pharma S.A.
handel brengen: ne
20 avenue Raymond Aron F-92160 Antony Frankrijk
Ge
Datum van het verlenen van de in de hele Europese Unie geldige vergunning voor
9 juli 2001
het in de handel brengen:
Datum van de toekenning als weesgeneesmiddel:
Niet van toepassing
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eudra.org http://www.emea.eu.int ï£© EMEA 2005 Reproductie en/of distributie van dit document is slechts toegestaan voor niet-commerciële doeleinden en met vermelding van het EMEA De werkzame stof van Levviax is telithromycine, een nieuw semisynthetisch antibacterieel middel dat behoort tot een nieuwe klasse antibiotica, de ketoliden, nauw verwant aan de algemeen bekende macroliden.
De farmacologische werking van telithromycine berust onder meer op remming van
rd bacteriële eiwitsynthese en lijkt op die van macroliden, maar er blijven waarschijnlijk verschillen bestaan op moleculair niveau.
Telithromycine staat in wisselwerking met de transcriptie op het 23S ribosomale RNA niveau en uit een aantal gegevens blijkt dat de vorming van de 30S subunit
ree geblokkeerd kan worden.
Uit klinische onderzoeken blijkt soortgelijke werkzaamheid van telithromycine en de middelen waarmee het voor de onderzochte indicaties werd vergeleken (buiten het ziekenhuis verkregen
ist pneumonie klinisch niet ernstig genoeg om parenterale behandeling te rechtvaardigen, maar werkzaamheid aangetoond bij een aantal patiënten met risicofactoren als door pneumokokken veroorzaakte bacteriëmie of gevorderde leeftijd (65+), acute exacerbatie van chronische bronchitis,
reg sinusitis en door S.pyogenes veroorzaakte faryngotonsillitis).
The originele goedkeuring was gebaseerd op studies die aantonen dat de mogelijk positieve effecten van een behandeling met telithromycine in verband staan met het gebruik van dit middel bij de behandeling van door penicilline-resistente en/of erytromycine-resistente stammen van S. pneumoniae
ge veroorzaakte infecties.
Er is echter nog niet veel klinische ervaring opgedaan met de behandeling van deze infecties zodat telithromycine met de grootste voorzichtigheid moet worden toegepast tot meer ervaring is verzameld van gevallen waar resistentie optreedt, met name in gebieden met een hoge prevalentie van resistente pneumokokken.
De meest gemelde bijwerkingen zijn, evenals voor
er macroliden, voornamelijk bijwerkingen op het vlak van het spijsverterings- en zenuwstelsel, gepaard gaande met diarree, misselijkheid, hoofdpijn en duizeligheid.
Ongunstige gebeurtenissen waarvan men vermoedde dat ze verband hielden met de onderzoeksbehandeling werden gerapporteerd voor 35,8% ng van de patiënten die telithromycine kregen tegen 28,3% van de patiënten die met het vergelijkingsmiddel werden behandeld.
Verhoogde leverenzymactiviteit en leveraandoeningen lijken met eenzelfde frequentie en eenzelfde graad van ernst voor te komen als bij clarithromycine, t la
rechtvaardigen echter scherpe bewaking in de periode nadat het middel in de handel is gebracht.
Dit geldt eveneens voor de potentiële verlenging van het QT-interval.
De CHMP heeft op grond van de ingediende gegevens over de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid geconcludeerd dat Levviax een favorabele baten/risicoverhouding vertoont in the goedgekeurde nie
indicatie.
Gelieve de relevante modules te raadplegen voor gedetailleerde gegevens omtrent het gebruik van dit produkt of informatie omtrent de wetenschappelijke and procedurale aspecten. el dd mi es ne Ge
2/2
ï£© EMEA 2005
EU-nummer
Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
e rd Verpakkingsgrootten
tre EU/1/01/192/001
Levviax
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blister (PVC/aluminium)
10 tabletten
is EU/1/01/192/002
Levviax
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blister (PVC/aluminium)
14 tabletten
g EU/1/01/192/003
Levviax
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blister (PVC/aluminium)
20 tabletten
re EU/1/01/192/004
Levviax
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blister (PVC/aluminium)
100 tabletten
EU/1/01/192/005
Levviax
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
g e Geperforeerde Eenheidsblisterverpakking 5 x 2 tabletten
r (PVC/aluminium)
ge t lan n ie e l id d e sm e ne
G
1/1
rd ree ist reg ge er BIJLAGE I ng SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN t la nie el dd mi es ne Ge
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Levviax 400 mg filmomhulde tablet.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
rd Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg telithromycine.
ree Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
ist 3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
reg Licht oranje, langwerpige, biconvexe tablet, bedrukt met H3647 aan de ene en 400 aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
ge 4.1 Therapeutische indicaties
Als Levviax wordt voorgeschreven, dienen de officiële richtlijnen op het gepast gebruik van anti- er bacteriële middelen en de plaatselijke prevalentie van resistentie in overweging te worden genomen (zie ook rubriek 4.4 en 5.1). ng Levviax is bestemd voor de behandeling van de volgende infecties: t la
Bij patiënten van 18 jaar en ouder: • Milde of matig ernstige pneumonie, verkregen buiten het ziekenhuis (zie rubriek 4.4) • In geval van behandeling van infecties veroorzaakt door stammen waarvan bekend is of vermoed wordt dat zij resistent zijn tegen bèta-lactam antibiotica en/of macroliden (op basis nie
van de voorgeschiedenis van de patiënt of nationale of regionale resistentiegegevens) en dat zij deel uitmaken van het antibacteriële spectrum van telithromycine (zie rubrieken 4.4 en 5.1):
-
Acute exacerbatie van chronische bronchitis el
-
Acute sinusitis dd
Bij patiënten van 12 jaar en ouder: • Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes, als alternatief voor een behandeling met bèta-lactam antibiotica wanneer deze niet kunnen worden toegepast, in mi
landen of regio’ s met een significante prevalentie van macrolide-resistente S. pyogenes, indien resistentie door ermTR of mefA genen gemedieerd wordt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). es
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosering is 800 mg éénmaal daags, dat wil zeggen twee tabletten van 400 mg éénmaal ne
daags.
De tabletten dienen in hun geheel met voldoende water te worden ingenomen.
De tabletten kunnen al dan niet met voedsel worden ingenomen.
Het kan raadzaam zijn om Levviax voor het slapengaan in te nemen om de potentiële gevolgen van gezichtsstoornissen en bewustzijnsverlies te Ge
verminderen (zie rubriek 4.4).
Afhankelijk van de indicatie is het behandelingsschema bij patiënten van 18 jaar en ouder als volgt:
- Pneumonie, verkregen buiten het ziekenhuis:
800 mg eenmaal daags gedurende 7 tot 10 dagen.
- Acute exacerbatie van chronische bronchitis:
800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen.
- Acute sinusitis:
800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen.
2
- Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes:
800 mg eenmaal daags
gedurende 5 dagen.
Het behandelingsschema bij patiënten van 12 tot 18 is jaar als volgt:
- Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes:
800 mg eenmaal daags
gedurende 5 dagen.
rd Bij ouderen:
ree Gebaseerd op alleen de leeftijd behoeft de dosering geen aanpassing voor oudere patiënten.
Bij kinderen:
Levviax wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen minder dan 12 jaar oud vanwege een gebrek aan
ist gegevens over de veiligheid en effectiviteit (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen:
reg De dosering behoeft geen aanpassing bij patiënten met milde of matige nierfunctiestoornissen.
Levviax wordt niet aanbevolen als eerstekeusbehandeling bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatine klaring < 30 ml/min) of patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen gepaard gaand met leverfunctiestoornissen, omdat het optimale dosisformaat (600 mg) niet
ge beschikbaar is.
Indien behandeling met telithromycine noodzakelijk wordt geacht, kunnen deze patiënten behandeld worden door afwisselend een dagdosis van 800 mg en 400 mg te geven, beginnend met de 800 mg dosis.
Bij hemodialysepatiënten moet het doseringsschema als dusdanig aangepast worden dat Levviax er 800 mg na de dialysesessie op wordt gegeven (zie ook rubriek 5.2). ng Leverfunctiestoornissen:
De dosering behoeft geen aanpassing bij patiënten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornissen tenzij de nierfunctie ernstig gestoord is, echter de ervaring bij patiënten met t la
leverfunctiestoornissen is beperkt.
Daarom dient Levviax met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie ook rubriek 4.4 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties nie
Levviax is gecontra-indiceerd bij patiënten met myasthenia gravis (zie rubriek 4.4).
Overgevoeligheid voorde actieve stof, voor enig macrolide antibioticum of voor één van de el
hulpstoffen. dd
Levviax mag niet gebruikt worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis en/of geelzucht geassocieerd met het gebruik van telithromycine. mi
Gelijktijdige toediening van Levviax en een van de volgende stoffen is gecontra-ïndiceerd: cisapride, ergotalkaloïde-derivaten (zoals ergotamine en dihydroergotamine), pimozide, astemizole en terfenadine (zie rubriek 4.5). es
Levviax dient niet gelijktijdig te worden gebruikt met simvastatine, atorvastatine en lovastastine.
Behandeling met deze geneesmiddelen dient te worden onderbroken tijdens de behandeling met ne
Levviax (zie rubriek 4.5).
Levviax is gecontra-ïndiceerd bij patiënten met een aangeboren of een in de familie anamnese Ge
voorkomend verlengd QT syndroom (tenzij uitgesloten middels een ECG) en bij patiënten met een bekend verlengd QT-interval.
Bij patiënten met ernstige nier- en/of leverfunctiestoornissen, is gelijktijdige toediening van Levviax met sterke CYP3A4 remmers, zoals proteaseremmers of ketoconazol, gecontra-ïndiceerd.
3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals geldt voor macroliden dient Levviax, vanwege de QT-interval verlengende potentie, met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met coronair hartlijden, een voorgeschiedenis van ventriculaire aritmieën, niet gecorrigeerde hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie, bradycardie (< 50 bpm), of tijdens gelijktijdige toediening van Levviax met QT-interval verlengende
rd geneesmiddelen of sterke CYP3A4 remmers, zoals protease remmers en ketoconazol.
ree Zoals geldt voor bijna alle antibacteriële middelen kan diarree, vooral als dit ernstig, aanhoudend en/of bloederig is, gedurende of na de behandeling met Levviax veroorzaakt worden door pseudomembraneuze colitis.
Als pseudomembraneuze colitis vermoed wordt, moet de behandeling met Levviax onmiddellijk gestopt worden en dienen patiënten behandeld te worden met
ist ondersteunende maatregelen en/of specifieke therapie.
Exacerbaties van myasthenia gravis zijn gemeld bij patiënten die met telithromycine werden
reg behandeld en dit werd soms waargenomen binnen een paar uur na de eerste dosis.
Gevallen van overlijden en van acute, snel intredende en levensbedreigende, respiratoire insufficiëntie zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
ge Veranderingen in leverenzymwaarden zijn vaak waargenomen in klinische studies met telithromycine.
Gevallen van ernstige hepatitis en leverfalen, dodelijke gevallen inbegrepen (welke over het algemeen geassocieerd werden met ernstige voorafbestaande ziekte of gelijktijdig gebruikte medicatie), zijn er gerapporteerd na het op de markt komen (zie rubriek 4.8).
Deze leverreacties werden waargenomen gedurende of onmiddellijk na de behandeling en waren in de meeste gevallen omkeerbaar na staken ng van telithromycine.
Patiënten dienen geadviseerd te worden om te stoppen met de behandeling en contact op te nemen met t la
hun arts als zich aanwijzingen en symptomen van leverziekte zoals anorexie, geelzucht, donkere urine, pruritus of een pijnlijke buik ontwikkelen.
Vanwege de beperkte ervaring, dient Levviax met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten nie
met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).
Levviax kan gezichtsstoornissen veroorzaken, in het bijzonder door het vertragen van het vermogen om te accommoderen of het vermogen om de accommodatie weer los te laten.
Gezichtsstoornissen el
omvatten wazig zien, accommodatiestoornissen en dubbel zien.
De meeste gevallen waren mild tot matig, maar ook ernstige gevallen werden gemeld (zie rubrieken 4.7 en 4.8). dd
Post-marketing waren er meldingen van tijdelijk bewustzijnsverlies als bijwerking, in sommige gevallen geassocieerd met een vagaal syndroom (zie rubrieken 4.7 en 4.8). mi
Het kan raadzaam zijn om Levviax voor het slapengaan in te nemen om de potentiële gevolgen van gezichtsstoornissen en bewustzijnsverlies te verminderen. es
Levviax dient niet te worden gebruikt gedurende, en tot twee weken na, de behandeling met CYP3A4 inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St.
Janskruid).
Gelijktijdige ne
behandeling met deze geneesmiddelen zou kunnen leiden tot subtherapeutische spiegels van telithromycine en kan daarom aanleiding geven tot het falen van de behandeling (zie rubriek 4.5).
Ge
Levviax is een remmer van CYP3A4 en dient uitsluitend onder bepaalde omstandigheden te worden gebruikt tijdens behandeling met andere geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4.
In gebieden met een hoge incidentie van erytromycine A resistentie, is het specifiek van belang rekening te houden met de evolutie van het gevoeligheidspatroon voor telithromycine en andere antibiotica.
4 Bij pneumonie verkregen buiten het ziekenhuis is de werkzaamheid aangetoond bij een beperkt aantal patiënten met risicofactoren, zoals pneumococcen bacteriëmie of leeftijd ouder dan 65 jaar.
Er is beperkte ervaring met de behandeling van infecties veroorzaakt door penicilline of erytromycine resistente S. pneumoniae, maar tot op heden is de klinische werkzaamheid en eradicatie vergelijkbaar met de behandeling van gevoelige S. pneumoniae.
rd Voorzichtigheid is geboden wanneer S. aureus het verdachte pathogeen is en er op grond van lokale
ree epidemiologie een kans is op erytromycine resistentie.
L. pneumophila is in vitro in hoge mate gevoelig voor telithromycine.
De klinische ervaring met de behandeling van pneumonie veroorzaakt door legionella is beperkt.
ist Zoals geldt voor macroliden, wordt H. influenza geclassificeerd als matig gevoelig.
Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer infecties worden behandeld die veroorzaakt zijn door H.
reg influenza.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
ge Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
• Effect van Levviax op andere geneesmiddelen er Telithromycine is een remmer van CYP3A4 en een milde remmer van CYP2D6.
In vivo studies met simvastatine, midazolam en cisapride hebben aangetoond dat CYP3A4 in het maag-darmkanaal in ng sterke mate en hepatisch CYP3A4 matig worden geremd.
De mate van remming met verschillende CYP3A4 substraten is moeilijk te voorspellen.
Daarom dient Levviax niet te worden gebruikt tijdens behandeling met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4, tenzij plasma concentraties van t la
het CYP3A4 substraat, werkzaamheid of bijwerkingen nauwkeurig kunnen worden gecontroleerd.
Als dit niet kan dient behandeling met het CYP3A4 substraat te worden onderbroken tijdens behandeling met Levviax. nie
Geneesmiddelen met de potentie om het QT-interval te verlengen Van Levviax wordt verondersteld dat het de plasmaspiegels verhoogt van cisapride, pimozide, astemizole en terfenadine.
Dit kan resulteren in verlenging van het QT-interval en cardiale aritmieën inclusief ventriculaire tachycardie, ventriculair fibrilleren en torsades de pointes. el
Gelijktijdige toediening van Levviax met een van deze geneesmiddelen is gecontra-ïndiceerd (zie dd
rubriek 4.3).
Voorzichtigheid is geboden wanneer Levviax wordt toegediend aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4). mi
Ergotalkaloïde-derivaten (zoals ergotamine en dihydroergotamine) Afgeleid van erytromycine A en josamycine, kan gelijktijdig gebruik van Levviax en alkaloïde derivaten leiden tot ernstige vasoconstrictie (“ ergotisme”) met mogelijke necrose van de extremiteiten. es
De combinatie is gecontra-ïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Statines ne
Wanneer simvastatine gelijktijdig met Levviax werd toegediend, was er een 5,3-voudige toename in de Cmax van simvastatine, een 8,9-voudige toename in de AUC van simvastatin, een 15-voudige toename in de Cmax van simvastatine zuur en een 11-voudige toename in de AUC van simvastatine Ge
zuur.
In vivo interactie studies met andere statines zijn niet uitgevoerd, maar Levviax zou een vergelijkbare interactie kunnen geven met lovastatine en atorvastatine, een geringere interactie met cerivastatine en weinig of geen interactie met pravastatine en fluvastatine.
Levviax dient niet gelijktijdig te worden gebruikt met simvastatine, atorvastatine en lovastatine.
Behandeling met deze geneesmiddelen dient te worden onderbroken gedurende behandeling met Levviax.
Cerivastatine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt en patiënten dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van myopathie.
5 Benzodiazepinen Wanneer midazolam gelijktijdig werd toegediend met Levviax, nam de AUC van midazolam 2.2 voudig toe na intraveneuze toediening van midazolam en 6.1 voudig na orale toediening.
De halfwaardetijd van midazolam nam ongeveer 2,5 voudig toe.
Gelijktijdig orale toediening van midazolam met Levviax dient te worden vermeden.
De intraveneuze dosering van midazolam dient
rd zonodig naar behoefte te worden aangepast en de patiënt moet worden gecontroleerd.
Dezelfde waarschuwingen zijn ook van toepassing op andere benzodiazepinen die worden gemetaboliseerd door
ree CYP3A4 (met name triazolam, maar ook in mindere mate alprazolam). Voor benzodiazepinen die niet door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (temazepam, nitrazepam, lorazepam) is een interactie met Levviax onwaarschijnlijk.
ist Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus Vanwege de CYP3A4 remming, kan telithromycine de concentratie van deze CYP3A4 substraten in het bloed verhogen.
Wanneer telithromycine gebruikt gaat worden bij patiënten die al
reg immunosuppressiva, ciclosporine, tacrolimus of sirolimus krijgen, dan moeten de spiegels zorgvuldig worden gecontroleerd en de dosering ervan zo nodig worden verlaagd.
Wanneer behandeling met telithromycine wordt gestaakt, dan moeten ciclosporine, tacrolimus of sirolimus spiegels opnieuw zorgvuldig worden gecontroleerd en de dosis ervan zo nodig worden verhoogd.
ge Metoprolol Bij gelijktijdige toediening van metoprolol (een CYP2D6 substraat) met Levviax, nemen de Cmax en AUC van metoprolol met ongeveer 38% toe, hoewel er geen effect op de eliminatiehalfwaardetijd van er metoprolol werd waargenomen.
De toegenomen blootstelling aan metoprolol kan van klinisch belang zijn bij patiënten met hartfalen die met metoprolol worden behandeld.
Bij deze patiënten moet ng voorzichtigheid in acht worden genomen bij gelijktijdige toediening van Levviax en metoprolol, een CYP2D6 substraat. t la
Digoxine Er is aangetoond dat Levviax de plasmaconcentratie van digoxine verhoogt.
De dalspiegels, Cmax, AUC en renale klaring namen achtereenvolgens toe met 20%, 73%, 37% en 27% bij gezonde vrijwilligers.
Er werden geen significante veranderingen in ECG-parameters en geen tekenen van nie
digoxinetoxiciteit waargenomen.
Desalniettemin dient controle van de digoxine serumspiegel te worden overwogen wanneer digoxine en Levviax gelijktijdig gebruikt worden.
Theofylline el
Er bestaat geen klinisch relevante farmacokinetische interactie tussen Levviax en het vertraagde afgifte preparaat theofylline.
Het gelijktijdig gebruik van beide geneesmiddelen dient echter met een dd
tussentijd van één uur plaats te vinden om mogelijke bijwerkingen met betrekking tot de spijsvertering, zoals misselijkheid en braken, te voorkomen. mi
Orale anticoagulantia Toegenomen antistollingsactiviteit is waargenomen bij patiënten die tegelijkertijd werden behandeld met anticoagulantia en antibiotica, waaronder telithromycine.
De mechanismen zijn niet volledig es
bekend.
Hoewel Levviax geen klinische relevante farmacokinetische of farmacodynamische interactie met warfarine heeft na eenmalige toediening, dient frequentere monitoring van de protrombine tijd/INR (International Normalised Ratio) waarden tijdens gelijktijdig gebruik te worden overwogen. ne
Orale anticonceptiemiddelen Er bestaat geen farmacodynamische of klinisch relevante farmacokinetische interactie met laag Ge
gedoseerde orale 3-fasen anticonceptiva bij gezonde personen.
• Effecten van andere geneesmiddelen op Levviax:
Bij gelijktijdige herhaalde toediening van rifampicine en telithromycine namen de Cmax en AUC van telithromycine gemiddeld af met respectievelijk 79% en 86%.
Om die reden zouden gelijktijdige toediening van CYP3A4 inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, St.
Janskruid)
6 kunnen resulteren in subtherapeutische spiegels van telithromycine en verlies van effect.
De inductie neemt geleidelijk af gedurende 2 weken na het staken van de behandeling met CYP3A4 inductoren.
Levviax dient niet te worden gebruikt tijdens, en tot 2 weken na, de behandeling met CYP3A4 inductoren.
Interactie studies met itraconazole en ketoconazole, twee CYP3A4 remmers, toonden aan dat
rd maximale plasma concentraties van telithromycine respectievelijk 1,22- en 1,51 voudig en AUC met respectievelijk 1,54 en 2,0-voudige toenamen.
Deze veranderingen in de farmacokinetiek van
ree telithromycine vereisen geen aanpassing van de dosering, omdat blootstelling aan telithromycine binnen het bereik van goede tolerantie blijft.
Het effect van ritonavir op telithromycine is niet onderzocht en zou kunnen leiden tot een sterke toename van de telithromycine blootstelling.
De combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt.
ist Ranitidine (1 uur eerder ingenomen dan Levviax) en aluminium- en magnesiumhydroxide bevattende antacida hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van telithromycine.
reg 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens bekend van het gebruik van Levviax bij zwangere vrouwen.
Dierstudies
ge tonen een reproductiviteits toxiciteit (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Levviax dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij strikt noodzakelijk.
Levviax wordt uitgescheiden in de moedermelk van dieren, in concentraties van ongeveer 5 maal van er die van het maternale plasma.
Overeenkomstige gegevens van de mens zijn niet beschikbaar.
Levviax dient niet gebruikt te worden tijdens de periode waarin borstvoeding gegeven wordt. ng 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen t la
Levviax kan bijwerkingen veroorzaken, zoals gezichtsstoornissen, die het vermogen om bepaalde taken uit te voeren kunnen verminderen.
Bovendien zijn zeldzame gevallen van tijdelijk bewustzijnsverlies, die voorafgegaan kunnen worden door vagale symptomen, gemeld (zie rubriek 4.8).
Wegens mogelijke gezichtsproblemen of bewustzijnsverlies, zouden patiënten tijdens de nie
behandeling met Levviax moeten trachten bepaalde activiteiten te beperken zoals een motorrijtuig besturen of zware machines bedienen of andere gevaarlijke activiteiten beginnen.
Indien patiënten terwijl ze Levviax nemen gezichtsstoornissen of tijdelijk bewustzijnsverlies ondervinden, mogen ze geen motorrijtuig besturen, geen zware machines bedienen en geen andere gevaarlijke activiteiten el
beginnen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Patiënten dienen geïnformeerd te worden dat deze bijwerkingen kunnen optreden al na de eerste dd
inname van de medicatie.
Patiënten dienen gewaarschuwd te worden over de potentiële effecten van deze verschijnselen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. mi
4.8 Bijwerkingen
Bij 2461 patiënten die behandeld werden met telithromycine in fase III klinische studies, zijn de es
volgende bijwerkingen gerapporteerd die mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan telithromycine.
Dit wordt hieronder weergegeven. ne
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/Orga Zeer vaak Ge
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
anklasse Bloed- en
(≥ 1/10)
(≥ 1/100 en < 1/10)
(≥ 1/1000 en < 1/100) Eosinofilie
(≥ 1/10000 en < 1/1000)
(< 1/ 10000)
lymfestelsel- aandoeningen
7 Zenuwstelsel- aandoeningen Oog- aandoeningen
Duizeligheid, hoofdpijn, smaakveranderi ngen
Vertigo, slaperigheid, nervositeit slapeloosheid Wazig zien
Tijdelijk bewustzijns- verlies, paresthesie, Dubbel zien
Parosmie
rd Hart- en bloedvat-
Flushes Palpitaties
Atriale aritmie, hypotensie,
ree aandoeningen
bradycardie
Maagdarm- stelsel-
Diarree
Misselijkheid, braken, gastro-
OraleCandida infectie,
Pseudomembra neuze colitis
ist aandoeningen
intestinale pijn, winderigheid.
stomatitis, anorexia, constipatie,
reg Lever- en gal- aandoeningen
Verhoging van leverenzymen (AST, ALT, alkalische
Hepatitis
Cholestatische icterus,
ge fosfatase) Huid- en onderhuid- aandoeningen Skeletspier-
Rash, urticaria, Eczeem pruritis
Erythema multiforme
stelsel- en
er
Spierkrampen
ng bindweefsel- aandoeningen Voortplantings
Vaginale t la
stelsel- aandoeningen
Candida infectie
nie
Gezichtsstoornissen (< 1%) geassioceerd met het gebruik van Levviax, inclusief wazig zien, accommodatiestoornissen en dubbel zien, zijn meestal mild tot matig.
Het treedt doorgaans op binnen een paar uur na inname van de eerste of tweede dosis, keert terug bij de volgende dosis, duurt enkele uren en is volledig reversibel tijdens de behandeling of na het stoppen van de behandeling.
Dit wordt niet geassocieerd met tekenen van oogafwijkingen (zie rubrieken 4.4 en el
4.7).
In klinische studies was het effect op het QTc-interval gering (gemiddeld ongeveer 1 msec).
In dd
vergelijkende studies werden vergelijkbare effecten als met claritromycine waargenomen met een â QTc > 30 msec tijdens de behandeling bij respectievelijk 7,6% en 7,0% van de gevallen.
Geen van de patiënten in beide groepen ontwikkelde een â QTc > 60 msec.
Er waren geen meldingen van TdP of mi
ander ernstige ventriculaire aritmieën of gerelateerde syncope in het klinisch programma en er werden geen subgroepen met verhoogd risico gezien. es
Gedurende post-marketing ervaring zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend):
- Immuunsysteemaandoeningen:
Angioneurotisch oedeem, anafylactische reacties inclusief
anafylactische shock, ne
- Hartaandoeningen:
QT/QTc-interval verlenging
- Maagdarmstelselaandoeningen:
Pancreatitis,
- Lever en galaandoeningen:
Ernstige hepatitis en leverfalen (zie rubriek 4.4),
Ge
- Zenuwstelselaandoeningen:
Gevallen van snel intredende exacerbatie van myasthenia gravis
zijn gemeld (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
4.9 Overdosering
Bij een acute overdosering dient de maag geleegd te worden.
De patiënt dient goed geobserveerd te worden en symptomatisch en ondersteunend behandeld te worden.
Adequate vochttoediening dient 8 gehandhaafd te worden.
Bloed elektrolyten (met name kalium) moeten gecontroleerd worden.
Gezien de mogelijkheid van QT-interval verlenging en het verhoogde risico op aritmiën moet ECG-controle plaatsvinden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
rd 5.1 Farmacodynamische eigenschappen
ree Farmacotherapeutische groep: macroliden, lincosamiden en streptograminen, ATC-code:
J01FA15.
Telithromycine is een semisynthetisch derivaat van erytromycine A behorend tot de ketoliden, een
ist klasse van antibacteriële middelen verwant aan macroliden.
Werkingsmechanisme
reg Telithromycine remt de eiwitsynthese op ribosomaal niveau.
De affiniteit van telithromycine voor de 50S bacteriële subunit van het ribosoom is 10 maal groter dan
ge die van erytromycine A, wanneer deze stam gevoelig is voor eytromycine A.
Tegen erytromycine A- resistente stammen (veroorzaakt door een MLSB resistentiemechansime) vertoont telithromycine een meer dan 20-voudige affiniteit voor de 50S bacteriële subunit, vergeleken met erytromycine A.
Telithromycine interfereert met de ribosomale translatie op het 23S ribosomale RNA niveau, waar het er inwerkt op domein V en II.
Daarnaast kan telithromycine de vorming van de 50S en 30S ribosomale subunits blokkeren. ng Grenswaarden t la
De aanbevolen MIC-breekpunten (om onderscheid te maken tussen gevoelige en resistente micro- organismen) voor telithromycine zijn:
Gevoelig ≤ 0,5 mg/l,
resistent
> 2 mg/l nie
Antibacterieel spectrum
De prevalentie van resistentie kan voor bepaalde species geografisch en met de tijd verschillen en locale informatie over resistentie is derhalve gewenst, vooral bij de behandeling van ernstige infecties. el
Waar nodig dient advies van een deskundige ingewonnen worden wanneer the lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat het nut van het middel in tenminste een deel van de infecties twijfelachtig is. dd
Deze informatie geeft slechts een algemene richtlijn voor de waarschijnlijkheid dat een micro- organisme gevoelig zal zijn voor telithromycine. mi
Overwegend gevoelige soorten es
Aërobe Grampositieve bacteriën Staphylococcus aureus methicilline gevoelig (MSSA) * ne
Lancefield groep C en G (β hemolytische) streptokokken Ge
Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae * Viridans groep streptokokken Aërobe Gramnegatieve bacteriën
Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis *
9 Overige Chlamydophila pneumoniae * Chlamydia psittaci Mycoplasma pneumoniae *
rd Soorten waarvoor verworven resistentie een probleem zou kunnen zijn
ree Aërobe Grampositieve bacteriën Staphylococcus aureus methicilline resistent (MRSA)+ Streptococcus pyogenes *
ist Aërobe Gramnegatieve bacteriën Haemophilus influenzae$ * Haemophilus parainfluenzae$
reg Inherent resistente organismen Aërobe Gramnegatieve bacteriën
ge Acinetobacter Enterobacteriaceae Pseudomonas er * Klinische effectiviteit is aangetoond voor gevoelige isolaten bij de geregistreerde klinische indicaties $van nature gemiddelde gevoeligheid ng +Bij MRSA is het percentage van MLSBc resistente stammen meer dan 80%, telithromycine is niet actief tegen MLSBc.
Resistentie t la
Telithromycine induceert geen MLSB resistentie in vitro tegen Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, en Streptococcus pyogenes, een eigenschap die verband houdt met de 3 ketofunctie.
Ontwikkeling van in vitro resistentie voor telithromycine door spontane mutatie is zeldzaam.
De nie
meeste MRSA zijn resistent tegen erytromycine A door een constitutief MLSB mechanisme.
In vitro resultaten hebben aangetoond dat telithromycine wordt beïnvloed door de erytromycine ermB of mefA gerelateerde resistentie mechanismen, maar in mindere mate dan erytromycine.
Terwijl blootstelling aan telithromycine pneumococcen mutanten met toegenomen MICs uitselecteerde, el
bleven de MIC-waarden binnen het gevoeligheidsbereik. dd
Bij Streptococcus pneumoniae is er geen kruis- of co-resistentie tussen telithromycine en andere anti- bacteriële klassen waaronder erythromycine A en/of penicilline resistentie. mi
Bij Streptococcus pyogenes komt kruisresistentie voor bij hoog-niveau erytromycine A resistente stammen. es
Effect op orale en faecale flora:
In een vergelijkende studie bij gezonde vrijwilligers met telithromycine 800 mg dagelijks versus ne
claritromycine 500 mg b.i.d. gedurende 10 dagen werd een vergelijkbare en reversibele reductie van orale en fecale flora aangetoond.
Echter, in tegenstelling tot claritromycine, ontstonden er bij de behandeling met telithromycine geen resistente stammen van alfa streptokokken in het speeksel.
Ge
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie
Telithromycine wordt redelijk snel geresorbeerd na orale toediening.
Een gemiddelde maximum plasma concentratie van ongeveer 2 mg/l wordt bereikt binnen 1-3 uur na inname van een eenmaal 10 daagse dosering van telithromycine 800 mg.
De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 57% na een enkele dosis van 800 mg.
De snelheid en mate van absorptie wordt niet beïnvloed door het innemen van voedsel en Levviax tabletten kunnen daarom gegeven worden zonder rekening te houden met voedsel.
Gemiddelde steady-state dalspiegels tussen 0.04 en 0,07 mg/l worden binnen 3 tot 4 dagen bereikt bij
rd een dosering van eenmaal daags 800 mg telithromycine.
Bij steady-state is de AUC circa 1,5 keer hoger dan na enkelvoudige dosering.
ree Gemiddelde piek- en dalplasmaconcentraties bij patiënten bij steady-state waren 2,9±1,6 mg/l (bereik 0,02-7,6 mg/l) en 0,2±0,2 mg/l (bereik 0,010 tot 1,29 mg/l) tijdens een therapeutisch toedieningsschema van 800 mg eenmaal daags.
ist Verdeling
reg De in vitro eiwitbinding is ongeveer 60% tot 70%.
Telithromycine wordt door het hele lichaam verspreid.Het distibutie volume is 2,9±1,0 l/kg.
De snelle verspreiding van telithromycine naar de weefsels resulteert in significant hogere telithromycine concentraties in de meeste doelwitweefsels dan die in plasma.
ge De maximale totale weefselconcentratie in de epitheelbedekkendevloeistof, alveolaire macrofagen, bronchiale mucosa, tonsillen en sinus weefsel bedroegen achtereenvolgens 14,9±11,4 mg/l, er 318,1±231 mg/l, 3,88±1,87 mg/kg, 3,95±0,53 mg/kg en 6,96±1,58 mg/kg.
De totale weefselconcentratie 24 uur na dosering in de epitheelvloeistof, alveolaire macrofagen, bronchiale mucosa, tonsillen en sinus weefsel bedroegen achtereenvolgens 0,84±0.65 mg/l, 162±96 mg/l, ng 0,78±0,39 mg/kg, 0,72±0,29 mg/kg en 1,58±1,68 mg/kg.
De gemiddelde maximale concentratie van telithromycine in witte bloedcellen was 83±25 mg/l. t la
Metabolisme
Telithromycine wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door de lever.
Na orale toediening wordt tweederde van de dosering als metabolieten en eenderde onveranderd uitgescheiden.
De belangrijkste nie
stof die in plasma circuleert is telithromycine.
De belangrijkste circulerende metaboliet vertegenwoordigt ongeveer 13% van de AUC van telithromycine en vertoont weinig antimicrobiële activiteit in vergelijking met het oorspronkelijke geneesmiddel.
Andere metabolieten werden waargenomen in plasma, urine en faeces en vertegenwoordigden minder dan of gelijk aan 3% van de el
plasma AUC. dd
Telithromycine wordt gemetaboliseerd door zowel CYP450 isoenzymen als niet-CYP enzymen.
Het voornaamste CYP450 enzym dat een rol speelt in het metabolisme van telithromycine is CYP3A4 Telithromycine is een remmer van CYP3A4 en CYP2D6, maar heeft geen of weinig effect op CYP1A, mi
2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 en 2E1.
Eliminatie es
Na orale toediening van radioactief gelabeld telithromycine werd 76% van de radioactiviteit teruggevonden in de faeces en 17% in de urine.
Ongeveer eenderde van de telithromycine werd ne
onveranderd uitgescheiden; 20% in de faeces en 12% in de urine.Telithromycine vertoont matige niet- lineaire farmacokinetiek.
De niet-renale klaring neemt af als de dosis wordt verhoogd.
De totale klaring (gemiddelde±SD) is ongeveer 58±5 l/u, na een intraveneuze toediening, waarvan ongeveer Ge
22% door renale klaring is.
Telithromycine vertoont een tri-exponentiële afname uit het plasma met een snelle distributie halfwaardetijd van 0,17 uur.
De belangrijkste eliminatie halfwaardetijd van telithromycine is 2-3 uur en de terminale, minder belangrijke, halfwaardetijd is ongeveer 10 uur bij een dosis van 800 mg eenmaal daags.
11 Bijzondere populaties
- Nierfunctiestoornissen
In een onderzoek met meervoudige dosis (800 mg) bij 36 personen met verschillende graden van nierfunctiestoornissen, werd bij herhaalde dosissen van 800 mg in de groep met ernstige
rd nierfunctiestoornissen (creatinine klaring < 30 ml/min) een 1,4-voudige verhoging van Cmax, ss en een 2-voudige verhoging van de AUC (0-24)ss waargenomen in vergelijking met gezonde vrijwilligers en
ree wordt een lagere dosering van Levviax aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Op basis van de geobserveerde gegevens komt een dagelijkse dosis van 600 mg ongeveer overeen met de beoogde blootstelling waargenomen bij gezonde vrijwilligers.
Gebaseerd op simulatiegegevens kan een afwisselende dagdosis van 800 mg en 400 mg bij patiënten
ist met ernstige nierfunctiestoornissen de AUC (0-48h) benaderen van gezonde personen die 800 mg eenmaal daags krijgen.
reg Het effect van dialyse op de eliminatie van telithromycine is niet bepaald.
- Leverfunctiestoornissen In een studie met enkele dosis (800 mg) bij 12 patiënten en een studie met meervoudige dosis (800
ge mg) bij 13 patiënten met milde tot ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh Class A, B en C), waren de Cmax, AUC en t1/2 van telithromycine vergelijkbaar met die verkregen bij in leeftijd en geslacht overeenkomende gezonde proefpersonen.
In beide studies, werd hogere renale eliminatie waargenomen bij de patiënten met verminderde leverfunctie.
Omwille van beperkte ervaring bij er patiënten met verminderde metabolische levercapaciteit, dient Levviax met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie ook sectie 4.4). ng -Ouderen Bij personen ouder dan 65 (mediaan 75 jaar) waren de maximale plasmaconcentratie en de AUC van t la
telithromycine ongeveer 2-voudig verhoogd in vergelijking met de waarden die gemeten werden in jonge gezonde volwassenen.
Deze veranderingen in de farmacokinetische eigenschappen vormen geen reden om de dosering aan te passen. nie
- Kinderen De farmacokinetische eigenschappen van telithromycine in een pediatrische populatie met een leeftijd jonger dan 12 jaar zijn nog niet bestudeerd.
In klinische onderzoekspopulaties toonde farmacokinetische analyses van beperkte gegevens van patiënten van 13 tot 17 jaar aan, dat el
telithromycine-concentraties in deze leeftijdsgroep vergelijkbaar waren met patiënten van 18 tot 40 jaar. dd
- Geslacht Farmacokinetische eigenschappen van telithromycine zijn bij mannen en vrouwen vergelijkbaar. mi
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek es
Herhaalde dosis toxiciteitsstudies met telithromycine bij ratten, honden en apen, gedurende 1,3 en 6 maanden hebben aangetoond dat de lever het primaire doelwit is van toxiciteit met verhogingen van lever enzymen en histologisch aangetoonde beschadigingen.
Deze effecten vertonen een tendens tot ne
regressie zodra de behandeling wordt gestaakt.
Plasmablootstellingen op de vrije fractie van de actieve stof waarbij geen neven effecten werden gezien varieerde van 1.6 tot 13 maal de verwachte klinische blootstelling.
Ge
Fosfolipidose (intracellulaire accumulatie van fosfolipiden) in een aantal organen en weefsels (o.a. lever, nieren, longen, zwezerik, mild, galblaas, lymfeklieren van het mesenterium, maagdarmkanaal) is waargenomen bij ratten en honden die telithromycine een maand lang met een herhaalde dosis van 150 mg/kg/dag of meer of die telithromycine drie tot zes maanden 20 mg/kg/dag of meer kregen toegediend.
Deze toediening komt overeen met een vrije blootstelling van de actieve stof van respectivelijk minimaal 9 maal het verwachte niveau bij mensen na 1 maand en minder dan het
12 verwachte niveau bij mensen na zes maanden.
Er blijkt sprake van reversibiliteit na beëindiging van de behandeling.
De betekenis van deze bevindingen voor de mens is niet bekend.
Analoog aan sommige macroliden, veroorzaakte telithromycine een QTc-interval verlenging bij honden en in vitro een verlenging van de actiepotentialen in Purkinje vezels afkomstig van konijnen.
Effecten waren duidelijk bij plasma spiegels van het vrije geneesmiddel die 8 tot 13 maal hoger waren
rd dan de verwachte klinische spiegels.
Hypokaliëmie en quinidine vertoonden in vitro additieve/supra-additieve effecten terwijl met sotalol
ree een versterking werd waargenomen.
Telithromycine, maar niet de voornaamste humane metabolieten ervan, vertoonde een remmende activiteit op de HERG en Kv 1.5 kanalen.
Studies naar voortplantingstoxiciteit vertoonde verminderde rijping van gameten bij ratten en had een
ist negatieve invloed op de vruchtbaarheid.
Bij hoge doseringen was embryotoxiciteit zichtbaar en werd er een toename waargenomen van onvolledige verbening en afwijkingen van het skelet.
Studies bij ratten en konijnen waren niet overtuigend wat betreft teratogeniciteit, er was twijfel over de
reg bijwerkingen op de foetale ontwikkeling bij hoge doseringen.
Telithromycine, en zijn belangrijkste humane metabolieten, waren in in vitro en in vivo testen niet genotoxisch.
Er zijn geen carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd met telithromycine.
ge 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen er ng Tabletkern:
Microkristallijn cellulose t la
Povidon K25 Natriumcroscarmellose Magnesiumstearaat nie
Tabletomhulsel:
Talk Macrogol 8000 el
Hypromellose 6 cp Titaandioxide E171 dd
Geel ijzeroxide E172 Rood ijzeroxide E172 mi
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing. es
6.3 Houdbaarheid ne
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Ge
Geen speciale voorzorgen voor de bewaring.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Iedere uitsparing in de doordrukstrip bevat twee tabletten.
13 Beschikbare verpakkingen:
10, 14, 20 en 100 tabletten.
Opaake PVC/Aluminium doordrukstrips
Beschikbare verpakking:
5 x 2 tabletten.
Opaake PVC/Aluminium doordrukstrips met perforatielijn.
rd Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingen in de handel zijn.
ree 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
ist 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
reg Aventis Pharma S.A.
20, Avenue Raymond Aron F-92160 ANTONY Frankrijk
ge 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/192/001-005 er ng 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING t la
Datum van eerste vergunning:
9 juli 2001 Datum van eerste hernieuwing van de vergunning:
9 juli 2006 nie
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST el dd mi es ne Ge
14 rd ree ist reg ge er BIJLAGE II ng A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE t la
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN nie el dd mi es ne Ge
15 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte:
Aventis Pharma S.p.A.
rd Strada Statale No 17, km22 67019 Scoppito (L’ Aquila)
ree Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
ist HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE
reg VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
ge • VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing. er ng • ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal om de 6 maanden PSURs moeten t la
indienen. nie el dd mi es ne Ge
16 rd ree ist reg ge er BIJLAGE III ng ETIKETTERING EN BIJSLUITER t la nie el dd mi es ne Ge
17 Ge ne es mi dd el nie
18 t la A.
ETIKETTERING ng er ge reg ist ree rd GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
rd Levviax 400 mg filmomhulde tabletten Telithromycine
ree 2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
ist Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg telithromycine
reg 3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
ge 4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 20 filmomhulde tabletten er 100 filmomhulde tabletten ng 5 x 2 filmomhulde tabletten t la
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen. nie
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET el
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN dd
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. mi
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG es
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM ne
EXP:
{maand/jaar} Ge
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
19 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aventis Pharma S.A.
20, Avenue Raymond Aron F-92160 ANTONY
rd Frankrijk
ree 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/192/001 10 tabletten
ist EU/1/01/192/002 14 tabletten EU/1/01/192/003 20 tabletten
reg EU/1/01/192/004 100 tabletten EU/1/01/192/005 5 x 2 tabletten
ge 13.
PARTIJNUMMER
[Charge {nummer} >]
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING er ng Geneesmiddel op medisch voorschrift. t la
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK nie
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
Levviax el dd mi es ne Ge
20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
rd Levviax 400 mg filmomhulde tabletten Telithromycine
ree 2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
ist BRENGEN
Aventis Pharma S. A.
reg 3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ge EXP {maand/ jaar}
4.
PARTIJNUMMER
er
Charge {nummer} ng t la nie el dd mi es ne Ge
21 Ge ne es mi dd el nie
22 t la B.
BIJSLUITER ng er ge reg ist ree rd BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK (ST)ER
Levviax 400 mg filmomhulde tabletten Telithromycine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
rd
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
ree
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
ist niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
reg 1.
Wat is Levviax en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voor u Levviax inneemt 3.
Hoe wordt Levviax ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen
ge 5.
Hoe bewaart u Levviax 6.
Aanvullende Informatie
1. er WAT IS LEVVIAX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT ng Levviax behoort tot een groep geneesmiddelen die ketoliden genoemd wordt, een nieuwe klasse antibiotica die verwant is aan de macroliden.
Antibiotica stoppen de groei van bacteriën die infecties veroorzaken. t la
Levviax wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar voor de behandeling van infecties die veroorzaakt zijn door bacteriën waartegen het geneesmiddel werkt.
Bij kinderen vanaf 12 jaar kan Levviax gebruikt worden om keelinfecties te behandelen.
Bij volwassenen kan Levviax gebruikt nie
worden om keelinfecties, ontstekingen van de bijholten, luchtweginfecties bij patiënten met langdurige ademhalingsmoeilijkheden en longontsteking te behandelen. el
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U LEVVIAX INNEEMT dd
Neem Levviax niet in
- als u lijdt aan myasthenia gravis, een zeldzame ziekte die spierzwakte veroorzaakt.
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor telithromycine, voor enig macrolide antibioticum of
mi
voor één van de andere bestanddelen van Levviax.
Neem in geval van twijfel contact op met uw arts of apotheker.
- als u in het verleden hepatitis en/ of geelzucht hebt gehad terwijl u Levviax ingenomen hebt.
es
- als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt om het cholesterolgehalte of andere vetstoffen in uw
bloed onder controle te houden.
- als van u of van iemand in uw familie bekend is dat u (of hij/ zij) een zeldzame afwijking in het
ne
ECG heeft, genoemd aangeboren verlengd QT syndroom.
- terwijl u geneesmiddelen neemt die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten:
• ergotamine of dihydroergotamine (tabletten of inhalator tegen migraine) Ge
• terfenadine of astemizol (voor allergische aandoeningen) • cisapride (voor problemen met de spijsvertering) • pimozide (voor psychiatrische problemen)
- als u ernstige stoornissen hebt van de nier- en/ of de leverfunctie, neem dan geen Levviax terwijl
u andere geneesmiddelen neemt die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten: • ketoconazol (behandeling van schimmels) • een zogenaamde “ proteaseremmer” (voor HIV behandeling) 23 Zie ook de paragraaf “ Inname in combinatie met andere geneesmiddelen”.
Wees extra voorzichtig met Levviax
- als u bepaalde problemen met uw hart heeft zoals hart- en vaatziekte, ventriculaire aritmie,
bradycardie of als u bepaalde abnormale uitslagen van bloedonderzoek heeft gehad doordat u
rd last heeft van een te lage kaliumspiegel of een te lage magnesiumspiegel.
- als u tijdens of na het gebruik van Levviax last krijgt van ernstige of langdurige en / of
ree bloederige diarree.
Informeer dan onmiddellijk uw arts omdat de behandeling mogelijk gestopt moet worden.
Het kan wijzen op een darmontsteking (pseudomembraneuze colitis) die kan optreden na behandeling met antibiotica.
- als u aan leverziekte lijdt.
ist
- als u gezichtsstoornissen ervaart (wazig zien, niet goed scherp kunnen zien, dubbel zien).
- als u tijdelijk het bewustzijn verliest (flauwvallen).
- Levviax tabletten worden niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de
reg 12 jaar.
Zie ook de paragrafen “ Neem Levviax niet in”, “ Inname in combinatie met andere geneesmiddelen” en “ Rijvaardigheid en het gebruik van machines”.
ge Inname in combinatie met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen, omdat sommigen een wisselwerking kunnen er hebben met Levviax. ng U mag Levviax niet gebruiken samen met geneesmiddelen die ergotamine of dihydroergotamine tegen migraine bevatten (tabletten of inhalatoren), of terfenadine of astemizol voor allergische aandoeningen, cisapride voor problemen met de spijsvertering of met pimozide voor psychiatrische t la
problemen.
U mag Levviax niet gebruiken terwijl u bepaalde geneesmiddelen neemt om het cholesterolgehalte of het gehalte aan andere vetstoffen in uw bloed onder controle te houden, zoals simvastatine.
Zie ook de rubriek “ Neem Levviax niet in”. nie
Het is voor uw arts bijzonder belangrijk om te weten of u geneesmiddelen neemt die fenytoïne en carbamezepine bevatten (voor epilepsie), rifampicine (een antibioticum), fenobarbital of Sint- Janskruid, actieve stoffen zoals tacrolismus, ciclosporine en sirolismus (bij orgaantransplantaties) of el
metoprolol (voor hartziekte) of ritonavir tegen HIV. dd
Inname van Levviax met voedsel en drank Levviax mag zowel met als zonder voedsel ingenomen worden. mi
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik geen Levviax tabletten als u zwanger bent, omdat de veiligheid van Levviax tijdens de zwangerschap onvoldoende bekend is. es
Gebruik geen Levviax tabletten als u borstvoeding geeft. ne
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Beperk autorijden en andere gevaarlijke activiteiten terwijl u Levviax neemt.
Als u gezichtsstoornissen heeft of flauwvalt terwijl u Levviax inneemt, rij dan niet, bedien geen zware machines en begin geen Ge
gevaarlijke activiteiten.
Gebruik van Levviax tabletten kan bijwerkingen veroorzaken zoals gezichtsstoornissen, die het vermogen om bepaalde taken uit te voeren kunnen verminderen.
Zeldzame gevallen van tijdelijk bewustzijnsverlies (flauwvallen), die voorafgegaan kunnen worden door vagale symptomen (malaise, maagdarmproblemen), zijn gemeld.
Deze symptomen kunnen al na de eerste inname van Levviax optreden.
24 3.
HOE WORDT LEVVIAX INGENOMEN
Uw arts zal u vertellen hoeveel Levviax tabletten u moet innemen, hoe laat en voor hoe lang.
De gebruikelijke behandelingsduur is 5 dagen voor keelinfecties, infecties van de bijholten, luchtweginfecties bij patiënten met langdurige ademhalingsmoeilijkheden, en 7 tot 10 dagen voor
rd longontsteking.
ree De aanbevolen dosering van Levviax voor volwassenen en kinderen van 12 jaar en ouder is twee tabletten van 400 mg eenmaal daags (800 mg eenmaal daags).
Als u een ernstig verminderde nierfunctie heeft, dient u afwisselend een dagdosis van 800 mg (twee 400 mg tabletten) en 400 mg (één 400 mg tablet) te nemen, beginnend met de 800 mg dosis.
ist Slik de tabletten in zijn geheel door met een glas water.
reg Het is het beste om de tabletten elke dag om dezelfde tijd in te nemen.
Indien mogelijk, neem de tabletten voor het slapengaan om de mogelijke gevolgen van gezichtsstoornissen en bewustzijnsverlies te verminderen.
ge Wat u moet doen als u meer van Levviax heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk één tablet teveel heeft ingenomen, zal er waarschijnlijk niets gebeuren.
Als u per ongeluk meerdere tabletten teveel heeft ingenomen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Neem zo mogelijk de tabletten of de verpakking mee om aan de arts te laten zien. er Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Levviax in te nemen ng Als u een dosis vergeten bent in te nemen, doe dit dan alsnog zo snel mogelijk.
Als het echter bijna tijd is voor de volgende dosis, sla dan de vergeten dosis over en neem de volgende tablet op de juiste tijd in. t la
Als u stopt met inname van Levviax Maak de kuur af die uw arts heeft voorgeschreven, ook als u zich beter begint te voelen voordat u alle tabletten heeft ingenomen.
Als u te vroeg stopt met innemen van de tabletten, kan de infectie nie
terugkomen of uw toestand kan verergeren.
Als u te vroeg stopt met het innemen van de tabletten, kan dit bijdragen aan het optreden van bacteriële resistentie tegen het geneesmiddel.
Als u ernstige last heeft van een bijwerking, vraag dan onmiddellijk advies aan een arts voordat u de volgende dosis inneemt. el
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. dd
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN mi
Zoals alle geneesmiddelen kan Levviax bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
De meeste zijn mild en voorbijgaand van aard, maar zeer zeldzame gevallen van ernstige es
leverbijwerkingen en leverfalen, dodelijke gevallen inbegrepen, zijn gemeld.
Dus als het volgende gebeurt, stop dan met het innemen van Levviax en informeer uw arts onmiddellijk:
- Allergische of huidreacties zoals opzwellen van het gezicht, algemene allergische reacties
ne
inclusief een allergische shock of een ernstige huidaandoening die gepaard gaat met rode vlekken of blaren.
- Ernstige, aanhoudende of bloederige diarree die gepaard gaat met buikpijn of koorts.
Dit kan een
Ge
teken zijn van ernstige darmontsteking die zeer zelden optreedt na behandeling met antibiotica.
- Aanwijzingen en symptomen van hepatitis (leverziekte) zoals geel worden van de huid en de
ogen, donkere urine, jeuk, verlies van eetlust of buikpijn.
- Verergering van een aandoening, genaamd myasthenia gravis, een zeldzame ziekte die
spierzwakte veroorzaakt.
25 De bovengenoemde bijwerkingen treden soms op (bij 1 op de 1000, maar minder dan 1 op de 100 patiënten), zijn zeldzaam (bij meer dan 1 op de 10000, maar minder dan 1 op 1000 patiënten) of zeer zeldzaam (minder dan 1 op de 10000 patiënten met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), maar kunnen spoedeisende medische hulp vereisen.
Bij de andere bijwerkingen die hieronder zijn opgesomd wordt een schatting gegeven van hoe vaak ze
rd kunnen voorkomen.
ree De bijwerking die het vaakst (bij 10 of meer op de 100 patiënten) kan optreden bij Levviax is diarree, meestal mild en voorbijgaand van aard.
Andere bijwerkingen die vaak (bij1 tot 10 op de 100 patiënten) optreden met Levviax zijn:
ist
- misselijkheid, braken, buikpijn, winderigheid, duizeligheid, hoofdpijn, verstoring van de smaak,
vaginale Candida infectie (schimmelinfectie die gepaard gaat met jeuk, een branderig gevoel en witte afscheiding), verhoging van leverenzymen (die aangetoond kan worden met bloedtesten).
reg Bijwerkingen die soms of zelden (bij 1 op de 10000 tot minder dan 1 op de 100 patiënten) optreden met Levviax zijn:
Constipatie, anorexia (verlies van eetlust), stomatitis (ontsteking van het mondslijmvlies), orale
ge Candida infectie (schimmelinfectie), hepatitis, huiduitslag, urticaria (bultjes), jeuken, eczeem, slaperigheid, slapeloosheid, nervositeit, vertigo, paresthesie (tintelingen van de handen of voeten), gezichtsstoornissen (wazig zien, moeilijk scherp stellen, dubbel zien), opvliegers, tijdelijk bewustzijnsverlies (flauwvallen), aritmie, bradycardie of palpitaties (verstoring van het hartritme), er hypotensie (lage bloeddruk), eosinofilie (verhoging van bepaalde witte bloedcellen, die wordt vastgesteld met een bloedbeeldonderzoek). ng Bijwerkingen die zeer zelden (bij minder dan 1 op de 10000 patiënten) optreden met Levviax zijn:
Verstoring van de reuk, spierkrampen. t la
Bijkomende bijwerkingen die met Levviax kunnen optreden zijn:
Afwijkingen in het elektrocardiogram (ECG), genoemd QT-interval verlenging, ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). nie
Gedurende post-marketing ervaring is leverfalen gemeld (frequentie niet bekend).
Als één van deze ongewenste bijwerkingen problemen geeft, ernstig is, of niet verdwijnt naarmate de behandeling vordert, informeer dan uw arts. el
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in dd
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. mi
5.
HOE BEWAART U LEVVIAX
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. es
Gebruik Levviax niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. ne
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
Ge
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Levviax
- Het werkzame bestanddeel is telithromycine
26
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, povidon K25, natriumcroscarmellose en
magnesiumstearaat in de tabletkern en talk, macrogol 8000, hypromellose 6 c. p., titaandioxide E171, geel ijzeroxide E172 en rood ijzeroxide E172 in het tablet omhulsel.
Hoe ziet Levviax eruit en de inhoud van de verpakking Levviax 400 mg tabletten zijn licht oranje, langwerpige filmomhulde tabletten met de opdruk “ H3647”
rd aan de ene en “ 400” aan de andere kant.
ree Levviax is verpakt in doordrukstrips.
Elke uitsparing in de doordrukstrip bevat twee tabletten.
Ze zijn beschikbaar in verpakkingen van 10, 5 x 2, 14, 20 en 100 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingen in de handel zijn.
ist Registratiehouder en fabrikant
De registratiehouder van Levviax is:
reg Aventis Pharma S. A.
20 Avenue Raymond Aron F-92160 ANTONY Frankrijk
ge De fabrikant van Levviax is:
Aventis Pharma S. p. A.
Strada Statale No 17, km 22 I-67019 Scoppito (L’ Aquila), Italië
er
ng Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. t la
Belgique/ België/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
nie
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ»: +359 (0)2 970 53 00 el
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050
Č eská republika
dd
Malta
sanofi-aventis s. r. o.
Tel: +420 233 086 111 mi
sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00 es
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010 ne
Norge Aventis Pharma AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti Österreich sanofi-aventis Estonia OÜ Ge
sanofi-aventis GmbH
Tel: +372 627 34 88
Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ.: +30 210 90 01 600
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel. +48 (0-22) 541 46 00
27 España sanofi-aventis, S. A. U.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos S. A.
Tel: +351 21 3589 400
France
România
rd sanofi-aventis france Tél:
0 800 222 555
sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
ree Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
Ireland sanofi-aventis Limited
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
ist Tel: +353 (1) 403 56 00
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland
Slovenská republika
reg Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia
Suomi/ Finland
ge sanofi-aventis S. p. A.
Tel. +39 02 393 91
sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ.: +357 22 871600
er
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
ng Latvija sanofi-aventis Latvia SIA
t la
United Kingdom sanofi-aventis
Tel.: +371 7 33 24 51
Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva
nie
Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in el dd mi es ne Ge
28