European Medicines Agency
EMEA/H/C/623
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BARACLUDE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Baraclude?
Baraclude bevat het werkzame bestanddeel entecavir.
Het is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (wit:
0,5 mg, roze:
1 mg) of als drank (0,05 mg/ml).
Wanneer wordt Baraclude voorgeschreven?
Baraclude wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische (langdurige) hepatitis B (leverziekte als gevolg van een infectie met het hepatitis-B-virus).
Het wordt gebruikt bij patiënten met gecompenseerde leverziekte (d.w.z. wanneer de lever beschadigd is maar normaal functioneert) die tekenen vertonen van actieve virale multiplicatie en van leverbeschadiging (verhoogde leverenzymen, tekenen van beschadiging bij onderzoek van leverweefsel onder de microscoop).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Baraclude gebruikt?
De behandeling met Baraclude moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B.
Baraclude wordt eenmaal per dag ingenomen.
De dosis is ervan afhankelijk of de patiënt al dan niet eerder behandeld is voor chronische hepatitis B met een middel uit dezelfde groep als Baraclude (een nucleoside-analoog zoals b.v. lamivudine).
Aan patiënten die nog niet eerder behandeld zijn met een nucleoside-analoog wordt een dosis van 0,5 mg toegediend, terwijl de dosis van 1 mg gebruikt wordt bij patiënten die eerder lamivudine hebben gekregen, maar die nu niet meer reageren op lamivudine (d.w.z. lamivudine-refractair zijn).
De 0,5 mg-dosis kan met of zonder voedsel worden ingenomen maar de 1 mg-dosis moet ten minste 2 uur vóór of 2 uur ná een maaltijd worden ingenomen.
Voor patiënten met nierproblemen is de dosering lager; voor hen kan Baraclude als drank worden gebruikt.
De duur van de behandeling wordt bepaald overeenkomstig de respons van de patiënt.
Hoe werkt Baraclude?
Het werkzame bestanddeel van Baraclude is entecavir, een antiviraal middel dat behoort tot de categorie van de nucleoside-analogen.
Entecavir belemmert de werking van een viraal enzym, DNA- polymerase, dat bij de vorming van viraal DNA een rol speelt.
Entecavir stopt de DNA-aanmaak door het virus en weerhoudt het ervan zich te vermenigvuldigen en te verspreiden.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Baraclude onderzocht?
De werking van Baraclude werd eerst in experimentele modellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De werkzaamheid van Baraclude bij chronische hepatitis B werd in 3 belangrijke klinische studies vergeleken met die van lamivudine.
De patiënten waren over het algemeen mannen, in de leeftijd tussen 35 en 44 jaar, zij werden gedurende ten minste een jaar behandeld met Baraclude of met lamivudine.
Er werden twee studies (1 363 patiënten) uitgevoerd onder nucleoside-naïeve patiënten (dit zijn patiënten die niet eerder behandeld werden met nucleoside-analogen).
De derde studie (293 patiënten) werd uitgevoerd onder patiënten die niet meer reageerden op de behandeling met lamivudine.
In de studies werd de werkzaamheid van de behandeling gemeten door te kijken naar de ontwikkeling van de leverbeschadiging na 48 weken behandeling (aan de hand van een leverbiopsie, waarbij een leverweefselmonster wordt genomen en onderzocht onder de microscoop) alsook andere tekenen van de ziekte zoals leverenzymspiegels (ALT) of viraal DNA dat in het bloed van de patiënten circuleert.
Welke voordelen bleek Baraclude tijdens de studies te hebben?
Baraclude bleek werkzamer dan lamivudine bij nog niet eerder behandelde patiënten: er werd een verbetering van de levertoestand waargenomen bij iets meer dan 70% van de met Baraclude behandelde patiënten, tegenover iets meer dan 60% van de met lamivudine behandelde patiënten.
Deze resultaten werden vastgesteld zowel bij ‘ HBeAg-positieve (met het algemene hepatitis-B-virus geïnfecteerde) patiënten als bij ‘ HBeAG-negatieve’ patiënten.
Laatstgenoemden zijn geïnfecteerd met een gemuteerd virus dat een vorm van chronische hepatitis B veroorzaakt, die moeilijker te behandelen is.
Baraclude bleek ook werkzamer dan lamivudine bij lamivudine-refractaire patiënten:
55% van de met Baraclude behandelde patiënten toonde een verbetering van de levertoestand, tegenover 28% van de met lamivudine behandelde patiënten.
Aan het eind van de studie had 55% van de met Baraclude behandelde patiënten een normaal ALT-niveau en viraal DNA bleek niet aanwijsbaar in hun bloed.
Daarentegen toonde 4% van de lamivudine behandelde patiënten dezelfde resultaten.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Baraclude in?
De gedurende de klinische studies meest frequent waargenomen bijwerkingen waren hoofdpijn (9% van de patiënten), vermoeidheid (6%), duizeligheid (4%) en misselijkheid (3%).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Baraclude.
Baraclude mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor entecavir of enig ander bestanddeel van het middel.
Patiënten en artsen moeten zich ervan bewust zijn dat Baraclude tot een groep geneesmiddelen – de nucleoside-analogen – behoort, die een ‘ lactaatacidose’ kunnen veroorzaken hierbij wordt de concentratie chemisch melkzuur in het bloed abnormaal hoog, hetgeen leidt tot misselijkheid, braken en maagpijn.
Patiënten moeten ook weten dat de leverziekte ernstiger kan worden.
Dit kan optreden gedurende de behandeling of nadat deze is stopgezet.
Resistentie tegen entecavir (d.w.z. dat een virus ongevoelig wordt voor de antivirale werkzame stof) is waargenomen bij lamivudine-refractaire patiënten.
Aangezien resistentie een invloed kan hebben op de werkzaamheid, moet dit gedurende de follow-up op de lange termijn nauwlettend gevolgd worden.
Waarom is Baraclude goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Baraclude heeft aangetoond even doelmatig of doelmatiger te zijn dan de huidige behandeling voor hepatitis B- virusinfecties.
Het comité heeft besloten dat de voordelen van Baraclude groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Baraclude.
Overige informatie over Baraclude:
De Europese Commissie heeft op 26 juni 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Baraclude verleend aan BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG.
©EMEA 2006
2/3
Klik hier voor het volledige EPAR voor Baraclude.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in mei 2006.
©EMEA 2006
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/06/343/001 EU/1/06/343/003 EU/1/06/343/002 EU/1/06/343/004
Baraclude Baraclude Baraclude Baraclude
0,5 mg 0,5 mg 1 mg 1 mg
Filmomhulde tablet Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik
Fles (HDPE) Blister (alu/alu) Fles (HDPE) Blister (alu/alu)
30 tabletten 30 x 1 tabletten 30 tabletten 30 x 1 tabletten
EU/1/06/343/005 EU/1/06/343/006 EU/1/06/343/007
Baraclude Baraclude Baraclude
0,05 mg/ml 0,5 mg 1 mg
Drank Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik
Fles (HDPE) Blister (alu/alu) Blister (alu/alu)
210 ml
1 fles + maatlepel 90 x 1 tabletten 90 x 1 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 0,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 0,5 mg entecavir (als monohydraat).
Hulpstoffen: elke tablet bevat 120,5 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Driehoekig, wit tot gebroken wit tablet met de tekst “ BMS” gegraveerd op de ene zijde en de tekst “ 1611” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALT) - spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/of fibrose.
Deze indicatie is gebaseerd op klinisch onderzoek bij nucleoside- naïeve patiënten met een HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve infectie.
Wat betreft patiënten met lamivudine-refractaire hepatitis B, zie rubrieken 4.4 en 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B infectie.
Baraclude moet eenmaal per dag oraal worden ingenomen.
Nucleoside-naïeve patiënten: de aanbevolen dosis is 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Lamivudine-refractaire patiënten (met tekenen van viremie tijdens de behandeling met lamivudine of de aanwezigheid van lamivudine resistentie [LVDr] mutaties) (zie rubrieken 4.4 en 5.1): de aanbevolen dosis is 1 mg eenmaal daags en dient op een lege maag te worden ingenomen (meer dan twee uur vóór of meer dan twee uur na een maaltijd) (zie rubrieken 5.2).
Behandelingsduur: de optimale behandelingsduur is niet bekend.
Houd bij het stopzetten van de behandeling rekening met het volgende:
Bij HBeAG-positieve patiënten moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBe- seroconversie (verlies van HBeAg en HBV DNA met anti-HBe-detectie in twee opeenvolgende serummonsters waartussen een periode van ten minste drie tot zes maanden zit) of HBs- seroconversie optreedt of totdat verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd (zie rubriek 4.4).
Bij HBeAg-negatieve patiënten moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBs- seroconversie optreedt of totdat er bewijs is van verminderde werkzaamheid.
Bij voortgezette
2 behandeling van meer dan twee jaar wordt regelmatige herbeoordeling aanbevolen om na te gaan of voortzetting van de geselecteerde behandeling nog steeds geschikt is voor de patiënt.
Kinderen en adolescenten:
Baraclude wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen: aanpassing van de dosis op basis van leeftijd is niet vereist.
De dosis moet worden aangepast aan de nierfunctie van de patiënt (zie doseringsaanbevelingen bij nierfunctiestoornissen en rubriek 5.2).
Geslacht en ras: aanpassing van de dosis op basis van geslacht of ras is niet vereist.
Nierfunctiestoornissen: de klaring van entecavir daalt bij verminderde creatinineklaring (zie rubriek 5.2).
Aanpassing van de dosis wordt als volgt aanbevolen voor patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan.
Een verlaging van de dagelijkse dosering, gebruik makend van Baraclude drank volgens de tabel, wordt aanbevolen.
Als alternatief kan, indien de drank niet beschikbaar is, de dosering worden aangepast door de doseerintervallen te verhogen.
Dit wordt ook weergegeven in de tabel.
De voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en de bijbehorende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch onderzocht.
Daarom dient de virologische respons nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Dosering van Baraclude *
Creatinineklaring (ml/min)
Nucleoside-naïeve patiënten
Lamivudine-refractair
≥ 50
eenmaal per dag 0,5 mg
eenmaal per dag 1 mg
30 - 49
eenmaal per
dag 0,25 mg * OF
eenmaal per dag 0,5 mg
0,5 mg elke 48 uur
10 - 29
eenmaal per
dag 0,15 mg * OF
eenmaal per dag 0,3 mg * OF
0,5 mg elke 72 uur
0,5 mg elke 48 uur
< 10
eenmaal per dag 0,05 mg *
eenmaal per dag 0,1 mg *
hemodialyse of CAPD * *
OF
OF
0,5 mg elke 5-7 dagen
0,5 mg elke 72 uur
* voor doses van minder dan 0,5 mg wordt Baraclude drank aanbevolen. * * entecavir moet op dagen dat de patiënt hemodialyse ondergaat nà hemodialyse worden ingenomen.
Leverfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering is voor patiënten met een leverfunctiestoornis niet vereist.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
De voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en de bijbehorende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch onderzocht.
Daarom dient de virologische respons nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Exacerbatie van hepatitis: spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-ALT.
Na het starten van een
3 antivirale behandeling kan serum-ALT bij sommige patiënten toenemen terwijl de serum-HBV DNA- spiegels afnemen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die met entecavir behandeling exacerbaties hadden, traden deze gemiddeld 4 tot 5 weken na het starten van de behandeling op.
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-ALT over het algemeen niet gepaard met een verhoging van serumbilirubineconcentraties of hepatische decompensatie.
Patiënten met cirrose hebben na exacerbatie van hepatitis mogelijk meer kans op hepatische decompensatie en moeten daarom tijdens de behandeling nauwlettend in de gaten worden gehouden.
Acute exacerbatie van hepatitis is ook gemeld bij patiënten die met de behandeling voor hepatitis B zijn gestopt.
Exacerbaties na staken van de behandeling gaan meestal gepaard met verhoogd HBV DNA, en lijken merendeels zelf-limiterend te zijn.
Er zijn echter gevallen van ernstige exacerbaties gemeld, waaronder enkele met fatale afloop.
Bij nucleoside-naïeve patiënten die na het staken van de entecavir behandeling exacerbaties hadden, traden deze gemiddeld 23 tot 24 weken na het stopzetten van de behandeling op.
De meeste gevallen werden gemeld bij HBeAg-negatieve patiënten (zie rubriek 4.8).
Na het stopzetten van de behandeling voor hepatitis B moet de leverfunctie van patiënten gedurende ten minste 6 maanden regelmatig worden gecontroleerd middels klinische follow-up en laboratoriumonderzoek.
Indien van toepassing kan hervatting van de behandeling voor hepatitis B gerechtvaardigd zijn.
Patiënten met gedecompenseerde cirrose: bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie.
Deze waarneming is gebaseerd op beperkte ervaring bij 45 patiënten met een Child-Pugh score ≥ 7 bij aanvang van de behandeling met entecavir.
Deze patiënten dienen tijdens de behandeling, en indien van toepassing tot 6 maanden na staken van de behandeling, regelmatig gecontroleerd te worden op klinische, virologische en serologische parameters die geassocieerd worden met hepatitis B, lever- en nierfunctie en antivirale respons.
Patiënten, die tekenen hebben van leverfalen tijdens of na de behandeling, dienen waar nodig frequenter te worden gecontroleerd.
Lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatose: voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen.
Aangezien entecavir een nucleosideanaloog is, kan dit risico niet worden uitgesloten.
De behandeling met nucleosideanalogen moet worden stopgezet wanneer snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole acidose/lactaatacidose van onbekende etiologie optreden.
Goedaardige digestieve symptomen, zoals misselijkheid, braken en abdominale pijn, kunnen een aanwijzing zijn voor de ontwikkeling van lactaatacidose.
Ernstige gevallen, soms met fatale afloop, zijn geassocieerd met pancreatitis, leverfalen/hepatische steatose, nierfalen en hogere serumlactaatspiegels.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van nucleoside-analogen aan elke patiënt (met name vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte.
Deze patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd.
Om onderscheid te maken tussen verhogingen in aminotransferases als gevolg van een respons op de behandeling en verhogingen mogelijk gerelateerd aan lactaatacidose, moeten artsen nagaan of veranderingen in ALT gepaard gaan met verbeteringen in andere laboratoriummarkers van chronische hepatitis B.
Resistentie en specifieke voorzorgen voor lamivudine-refractaire patiënten: mutaties in het HBV polymerase die lamivudine resistentie mutaties coderen kunnen leiden tot een opvolgende verergering van secondaire substituties, waaronder die gepaard gaan met entecavir geassocieerde resistentie (ETVr).
Bij een klein percentage van lamivudine-refractaire patiënten waren er bij aanvang ETVr- substituties aangetroffen op de residuen rtT184, rtS202 of rtM250.
Patiënten met een lamivudine- resistente HBV hebben een groter risico op ontwikkeling van entecavir resistentie dan patiënten zonder lamivudine resistentie.
De cummulatieve waarschijnlijkheid op het optreden van genotypische entecavir resistentie na behandeling van 1, 2, 3, 4 en 5 jaren in lamivudine-refractaire studies waren respectievelijk 6%, 15%, 36%, 47% en 51%.
Virologische response dient regelmatig te worden gecontroleerd in de lamivudine-refractaire populatie en geschikte resistentietesten dienen te worden
4 uitgevoerd.
Na een behandeling van 24 weken met entecavir dient er bij patiënten met een suboptimale virologische response een aanpassing van de behandeling te worden overwogen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan: er is beperkte informatie beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van entecavir bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan.
De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige infectie met hepatitis C of D: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van entecavir bij patiënten die tevens zijn geïnfecteerd met het hepatitis C- of D-virus.
Patiënten met gelijktijdige infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) / HBV die geen antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv-behandeling kregen.
Ontwikkeling van hiv-resistentie is waargenomen wanneer entecavir werd gebruikt om chronische hepatitis B te behandelen bij patiënten met hiv-infectie zonder gelijktijdige behandeling met Highly Active AntiRetroviral Therapy (HAART) (zie rubriek 5.1).
Daarom dient entecavir niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/HBV co-infectie die geen HAART krijgen.
Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarom afgeraden.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv/HBV die antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is onderzocht bij 68 volwassenen met hiv/HBV co-infectie die HAART-behandeling inclusief lamivudine kregen (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van entecavir bij HBeAg-negatieve patiënten, die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met hiv.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een hiv co-infectie die lage CD4 celgetallen hebben (< 200 cellen/mm3).
Algemeen: patiënten moeten erop worden gewezen dat het niet is aangetoond dat een behandeling met entecavir het risico van overdracht van HBV vermindert en dat zij daarom toch passende voorzorgsmaatregelen moeten nemen.
Lactose: dit geneesmiddel bevat per 0,5 mg dagelijkse dosis 120,5 mg lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Voor deze patiënten is er een lactosevrije Baraclude drank beschikbaar.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Omdat entecavir voornamelijk wordt uitgescheiden door de nieren (zie rubriek 5.2), kan gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of worden uitgescheiden middels actieve tubulaire secretie de serumconcentraties van elk van deze middelen verhogen.
Met uitzondering van lamivudine, adefovirdipivoxil en tenofovirdisoproxilfumaraat is het effect van gelijktijdige toediening van entecavir met geneesmiddelen die via de nieren worden uitgescheiden of de nierfunctie beïnvloeden, niet geëvalueerd.
Patiënten die naast entecavir ook dergelijke geneesmiddelen gebruiken, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen.
Er zijn geen farmacokinetische interacties tussen entecavir en lamivudine, adefovir of tenofovir waargenomen.
Entecavir is geen substraat, inductor of remmer van cytochroom P450 (CYP450) - enzymen (zie rubriek 5.2).
De kans op CYP450-gemedieerde interacties van entecavir met andere geneesmiddelen is daarom klein.
5 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van entecavir bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit bij hoge dosering gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Baraclude dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Gezien het feit dat de mogelijke risico’ s voor de ontwikkelende foetus onbekend zijn, dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptie te gebruiken.
Er zijn geen gegevens over het effect van entecavir op de overdracht van HBV van moeder op pasgeborene.
Daarom moeten passende maatregelen worden getroffen om te voorkomen dat pasgeborenen worden geïnfecteerd met HBV.
Of entecavir wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bekend.
In experimenteel onderzoek bij dieren is entecavir in moedermelk aangetroffen.
Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met Baraclude.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Een dergelijk effect op deze activiteiten wordt niet verwacht op basis van het farmacodynamische profiel van entecavir.
Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verslechteren.
4.8 Bijwerkingen
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op vier klinische studies waarbij 1.720 patiënten met chronische hepatitis B infectie gedurende maximaal 107 weken dubbelblind werden behandeld met 0,5 mg/dag entecavir (n = 679), 1 mg/dag entecavir (n = 183) of lamivudine (n = 858).
Het veiligheidsprofiel van entecavir en lamivudine, inclusief afwijkende laboratoriumwaarden, was in deze studies vergelijkbaar.
De meest voorkomende bijwerkingen, ongeacht de ernst ervan, die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met entecavir, zijn hoofdpijn (9%), vermoeidheid (6%), duizeligheid (4%) en misselijkheid (3%).
Bijwerkingen die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met de behandeling met entecavir zijn gerangschikt per lichaamssysteem en orgaanklasse.
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10) of vaak (≥ 1/100, < 1/10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Ervaring bij nucleoside-naïeve patiënten (HBeAg-positief en -negatief):
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op behandeling met eenmaal per dag 0,5 mg entecavir voor een mediane duur van 53 weken.
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid
Psychische stoornissen:
vaak: slapeloosheid
6 Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was de ALT-spiegel gestegen tot > 10 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN) en tot > 2 keer de uitgangswaarde, bij 5% was de ALT- spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde), en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
Bij < 1% van de patiënten werd een albuminespiegel < 2,5 g/dl gemeten, bij 2% amylasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde, bij 11% lipasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was het aantal trombocyten minder dan 50.000 per mm3.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een mediane duur van 96 weken resulteerde niet in nieuwe veiligheidssignalen.
Ervaring bij lamivudine-refractaire patiënten:
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op behandeling met eenmaal per dag 1 mg entecavir voor een mediane duur van 69 weken.
Zenuwstelselaandoeningen:
zeer vaak: hoofdpijn vaak: duizeligheid, slaperigheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid
Psychische stoornissen:
vaak: slapeloosheid
Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was sprake van een verhoogde ALT- spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde), bij 4% was de ALT-spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde)en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
Bij 2% van de patiënten werd een amylasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde gemeten, bij 18% een lipasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was het aantaltrombocyten minder dan 50.000 per mm3.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een gemiddelde duur van 96 weken bracht geen nieuwe veiligheidssignalen aan het licht.
Exacerbaties tijdens de behandeling: in studies bij nucleoside-naïeve patiënten was bij 2% van de patiënten die met entecavir werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzichte van 4% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
In studies met lamivudine-refractaire patiënten was bij 2% van de patiënten die met entecavir werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzichte van 11% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
Bij patiënten die met entecavir werden behandeld, was na een mediane duur van 4 tot 5 weken na het starten van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel.
Deze situatie normaliseerde veelal tijdens de voortgezette behandeling.
Deze ALT-elevaties waren in het merendeel van de gevallen geassocieerd met een daling van de virale load van ≥ 2 log10/ml op.
Aanbevolen wordt de leverfunctie tijdens de behandeling regelmatig te controleren.
Exacerbaties na het stopzetten van de behandeling: acute exacerbaties van hepatitis zijn gemeld bij patiënten die gestopt zijn met de antivirale behandeling van hepatitis B, waaronder behandeling met entecavir (zie rubriek 4.4).
In studies bij nucleoside-naïeve patiënten was bij 6% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij 10% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer referentie [laagste waarde van uitgangswaarde of laatst gemeten waarde na laatste dosis]) tijdens de follow-up na staken van de behandeling.
Bij nucleoside-naïeve patiënten die met entecavir werden behandeld, was na een mediane duur van 23 tot 24 weken na het stopzetten van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel en 86% (24/28) van de gevallen waarbij sprake was van een verhoogde ALT-spiegel betrof HBeAg- negatieve patiënten.
In studies met lamivudine-refractaire patiënten, waarbij de follow-up slechts een
7 beperkt aantal patiënten omvatte, was er bij 11% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij geen van de patiënten die met lamivudine werden behandeld tijdens de follow-up na staken van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel.
In de klinische studies werd de behandeling met entecavir stopgezet als de patiënt een vooraf gespecificeerde respons vertoonde.
Als de behandeling wordt stopgezet zonder acht te slaan op de respons, kunnen kortstondige ALT-verhogingen na de behandeling mogelijk vaker voorkomen.
Ervaring bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met hiv: het veiligheidsprofiel van entecavir was bij een beperkt aantal patiënten met hiv/HBV onder HAART-behandeling (Highly Active AntiRetroviral Therapy) met ook lamivudine gelijk aan het veiligheidsprofiel van patiënten die alleen met HBV waren geïnfecteerd (zie rubriek 4.4).
Geslacht/leeftijd: er was geen duidelijk verschil in het veiligheidsprofiel van entecavir met betrekking tot geslacht (â 25% vrouwen in de klinische studies) of leeftijd (â 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar).
Gedecompenseerde cirrose: bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn vaker ernstige bijwerkingen voor de lever waargenomen dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie.
Deze waarneming is gebaseerd op beperkte ervaring bij 45 patiënten met een Child-Pugh score ≥ 7 bij aanvang van de behandeling met entecavir.
Post-marketing ervaring: naast de reeds waargenomen bijwerkingen uit klinische onderzoeken, is de volgende bijwerking van entecavir waargenomen tijdens post-marketing observaties.
Huid-
en onderhuidaandoeningen:
Frequentie onbekend: huiduitslag
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Gezonde deelnemers die gedurende maximaal 14 dagen maximaal 20 mg/dag innamen, en enkelvoudige doses van maximaal 40 mg, vertoonden geen onverwachte bijwerkingen.
Bij overdosering moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit en dient zo nodig de gebruikelijke ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside en nucleotide reverse-transcriptaseremmers ATC-code:
J05AF10
Werkingsmechanisme: entecavir is een nucleosideanaloog van guanosine met activiteit tegen HBV- polymerase.
De stof wordt efficiënt gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatvorm (TP) en heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 15 uur.
Door te concurreren met het natuurlijke substraat deoxyguanosine TP, remt entecavir-TP drie functionele activiteiten van het virale polymerase:
(1) priming van het HBV-polymerase, (2) reverse-transcriptie van de negatieve streng DNA van het pregenome boodschapper-RNA en (3) synthese van de positieve streng HBV-DNA.
De entecavir-TP Ki voor HBV-DNA-polymerase is 0,0012 μ M.
Entecavir-TP is een zwakke remmer van het cellulaire DNA-polymerasen α, β en δ met Ki-waarden van 18 tot 40 µM.
Daarnaast heeft blootstelling aan grote hoeveelheden entecavir geen relevante nadelige effecten op γ -polymerase of synthese van mitochondrisch DNA in HepG2-cellen (Ki > 160 µM).
Antivirale activiteit: entecavir remt de synthese van HBV-DNA (50% reductie, EC50) bij een concentratie van 0,004 µM in menselijke HepG2-cellen getransfecteerd met wild-type HBV.
De mediane EC50-waarde van entecavir bij LVDr HBV (rtL180M en rtM204V) was 0,026 µM (bereik
8 0,010 - 0,059 µM).
Recombinantvirussen die op rtN236T of rtA181V adefovir-resistente substituties coderen, bleven geheel gevoelig voor entecavir.
Een analyse van de remmende activiteit van entecavir tegen een groep laboratorium- en klinische hiv- 1-isolaten, met behulp van een verscheidenheid aan cellen en testomstandigheden, leverde EC50- waarden op variërend van 0,026 tot > 10 µM; de lagere EC50-waarden werden waargenomen wanneer tijdens de test lagere hoeveelheden virus werden gebruikt.
In celcultuur selecteerde entecavir voor een M184I-substitutie bij micromolaire concentraties.
Dit bevestigt onderdrukking van hiv bij hoge entecavir-concentraties.
Hiv-varianten die de M184V-substitutie bevatten, lieten verminderde gevoeligheid voor entecavir zien (zie rubriek 4.4).
Bij HBV-combinatietesten in celcultuur bleken abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir of zidovudine in een breed scala aan concentraties niet antagonistisch voor de anti-HBV-activiteit van entecavir.
Bij testen met hiv-antivirale middelen bleek entecavir in micromolaire concentraties niet antagonistisch voor de anti-hiv-activiteit in celcultuur van deze zes NRTI's of emtricitabine.
Resistentie in celcultuur:
LVDr-virussen met rtM204V en rtL180M substituties in de reverse- transcriptase zijn acht keer minder gevoelig voor entecavir dan wild-type HBV.
De integratie van de additionele ETVr aminozuurveranderingen rtT184, rtS202 en/of rtM250 vermindert entecavir gevoeligheid in celcultuur.
Substituties die in klinische isolaten worden waargenomen (rtT184A, C, F, G, I, L, M of S; rtS202 C, G of I; en/of rtM250I, L of V) verminderden entecavir gevoeligheid verder met 16 tot 741 keer ten opzichte van het wild-type virus.
De ETVr substituties bij alleen residuen rtT184, rtS202 en rtM250 hebben slechts een gering effect op entecavir gevoeligheid, en zijn niet waargenomen in de afwezigheid van LVDr substituties in meer dan 1000 opeenvolgende patiëntmonsters.
De resistentie wordt gemedieerd door afgenomen remmer die aan de veranderde HBV reverse transcriptase bindt, en resistent HBV laat verminderde replicatiecapaciteit in celcultuur zien.
Klinische ervaring: het bewijs van het voordeel is gebaseerd op histologische, virologische, biochemische en serologische reacties na 48 weken behandeling in actief-gecontroleerde klinische studies met 1.633 volwassenen met chronische hepatitis B infectie en tekenen van virale replicatie.
Histologische verbetering werd in alle studies gedefinieerd als een afname van de Knodell-necro- ontstekingsscore ≥ 2 punten ten opzichte van de uitgangswaarde, zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore.
De respons van patiënten met een initiële Knodell-fibrosescore van 4 (cirrose) was vergelijkbaar met de overall respons op alle parameters van werkzaamheid (al deze patiënten hadden een gecompenseerde leverziekte).
Hoge Knodell necro-ontstekingsscores als uitgangswaarde (> 10) zijn in verband gebracht met een grotere histologische verbetering bij nucleoside-naïeve patiënten.
ALT spiegels ≥ 2 x ULN als uitgangswaarde en HBV DNA ≤ 9,0 log10 kopieën/ml als uitgangswaarde waren beide geassocieerd met sneller optreden van een virologische respons (Week 48 HBV DNA < 400 kopieën/ml) bij nucleoside naïeve HBeAg-positieve patiënten.
Onafhankelijk van de uitgangswaarden vertoonde de meerderheid van de patiënten een histologische en virologische respons op de behandeling.
Ervaring bij nucleoside-naïeve patiënten met gecompenseerde leverziekte:
De onderstaande tabel bevat de resultaten van gerandomiseerde, dubbelblinde studies waarin entecavir (ETV) werd vergeleken met lamivudine (LVD) bij HBeAg-positieve (022) en HBeAg-negatieve (027) patiënten.
9 Nucleoside-naïef
HBeAg-positief (studie 022)
HBeAg-negatief (studie 027)
ETV
LVD ETV
ETV LVD ETV
LVD
0,5 mg
100 mg 0,5 mg
0,5 mg 100 mg 0,5 mg
100 mg
eenmaal per dag
eenmaal per eenmaal dag per dag
eenmaal per dag
n Histologische verbeteringb Verbetering Ishak-fibrosescore Verslechtering Ishak-fibrosescore n Vermindering virale belasting (log10 kopieën/ml)c
314a 72% * 39% 8% 354 -6,86 *
314a 296a 62% 70% * 35% 36% 10% 12% 355 325 -5,39 -5,04 *
287a 61% 38% 15% 313 -4,53
HBV DNA niet aantoonbaar (< 300 kopieën/ml met PCR)c
67% *
36% 90% *
72%
Normalisatie ALT-spiegel (≤ 1 keer ULN)
68% *
60% 78% *
71%
HBeAg-seroconversie * p-waarde vs lamivudine < 0,05 a
21%
18%
patiënten met een evalueerbare histologische uitgangswaarde (Knodell-necro-ontstekingsscore bij aanvang studie ≤ 2) b een primair eindpunt c PCR-test met Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 kopieën/ml)
Ervaring bij lamivudine-refractaire patiënten:
Er is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie (026) uitgevoerd bij HBeAg-positieve, lamivudine- refractaire patiënten van wie 85% bij aanvang van de studie LVDr-mutaties vertoonde.
De patiënten, die vóór de studie lamivudine gebruikten, schakelden bij aanvang van de studie over op eenmaal per dag 1 mg entecavir (zonder washout of overlap, n = 141) of bleven lamivudine gebruiken (eenmaal per dag 100 mg, n = 145).
De onderstaande tabel toont de resultaten na 48 weken.
Lamivudine-refractair HBeAg-positief (studie 026)
ETV 1,0 mg eenmaal per dag a
LVD 100 mg
eenmaal per dag
n Histologische verbeteringb Verbetering Ishak-fibrosescore Verslechtering Ishak-fibrosescore n Vermindering virale belasting (log10 kopieën/ml)c
124 55% * 34% * 11% 141 -5,11 *
116a 28% 16% 26% 145 -0,48
HBV DNA niet aantoonbaar (< 300 kopieën/ml met PCR)c
19% *
1%
Normalisatie ALT-spiegel (≤ 1 keer ULN)
61% *
15%
HBeAg-seroconversie * p-waarde vs lamivudine < 0,05 a
8%
3%
patiënten met een evalueerbare histologische uitgangswaarde (Knodell-necro-ontstekingsscore bij aanvang studie ≥ 2) b een primair eindpunt c PCR-test met Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 kopieën/ml)
10 Resultaten na behandelingsduur van meer dan 48 weken:
De behandeling werd stopgezet indien na 48 weken of in de loop van het tweede jaar van de behandeling was voldaan aan vooraf gespecificeerde responscriteria.
De vooraf gespecificeerde responscriteria betroffen HBV-virologische suppressie (HBV DNA < 0,7 MEq/ml met bDNA) en verlies van HBeAg (bij HBeAg-positieve patiënten), of ALT < 1,25 keer ULN (bij HBeAg-negatieve patiënten).
Patiënten die deze reacties vertoonden, werden na de behandeling nog eens 24 weken gevolgd.
Patiënten die wel de virologische, maar niet de serologische of biochemische reacties vertoonden, bleven deelnemen aan de geblindeerde studie.
Patiënten die geen virologische reacties vertoonden, kregen een alternatieve behandeling aangeboden.
Nucleoside-naïef:
HBeAg-positief (studie 022): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 354) resulteerde in een cumulatieve respons van 80% voor HBV DNA < 300 kopieën/ml met PCR, 87% voor normalisatie van de ALT-spiegel, 31% voor HBeAg-seroconversie en 2% voor HBsAg seroconversie (5% voor verlies van HBsAg).
Voor lamivudine (n = 355) was de cumulatieve respons 39% voor HBV DNA < 300 kopieën/ml met PCR, 79% voor normalisatie van de ALT-spiegel, 26% voor HBeAg-seroconversie en 2% voor HBsAg seroconversie (3% voor verlies van HBsAg).
Van de patiënten die langer dan 52 weken onder behandeling stonden (mediane duur 96 weken), werd na de laatste dosis bij 81% van de 243 patiënten die met entecavir werden behandeld, en bij 39% van de 164 patiënten die met lamivudine werden behandeld, een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ml gemeten met PCR terwijl normalisatie van de ALT-spiegel (≤ 1 keer ULN) werd gemeten bij 79% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij 68% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
HBeAg-negatief (studie 027): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 325) resulteerde in een cumulatieve respons van 94% voor HBV DNA < 300 kopieën/ml gemeten met PCR en 89% voor normalisatie van de ALT-spiegel, versus 77% voor HBV DNA < 300 kopieën/ml met PCR en 84% voor normalisatie van de ALT-spiegel bij patiënten die met lamivudine werden behandeld (n = 313).
Voor 26 patiënten, die langer dan 52 weken (mediane duur 96 weken) werden behandeld met entecavir en 28 patiënten die langer dan 52 weken (mediaan 96 weken) werden behandeld met lamivudine had 96% van de entecavir-groep patiënten en 64% van de lamivudine-groep patiënten na de laatste dosis een HBV DNA-waarde < 300 kopieën/ml gemeten met PCR.
Normalisatie van de ALT-spiegel (≤ 1 keer ULN) na de laatste dosis werd gemeten bij 27% van de patiënten die met entecavir werden behandeld, en bij 21% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
Onder de patiënten die voldeden aan de responscriteria van het protocol, hield de respons de volle 24 weken van de follow-up na behandeling aan bij 75% (83/111) van de patiënten die met entecavir werden behandeld versus 73% (68/93) van de patiënten die met lamivudine werden behandeld in studie 022, en bij 46% (131/286) van de patiënten die met entecavir werden behandeld versus 31% (79/253) van de patiënten die met lamivudine werden behandeld in studie 027.
Op 48 weken follow-up na behandeling verloor een substantieel deel van de HBeAg negatieve patiënten respons.
Lamivudine-refractair:
HBeAg-positief (studie 026): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 141) resulteerde in een cumulatieve respons van 30% voor HBV DNA < 300 kopieën/ml met PCR en 85% voor normalisatie van de ALT-spiegel en 17% vertoonde HBeAg-seroconversie.
Van de 77 patiënten die langer dan 52 weken werden behandeld met entecavir (gemiddelde behandelingsduur 96 weken) werd na de laatste dosis bij 40% een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ml gemeten met PCR, en bij 81% was de ALT-spiegel genormaliseerd (≤ 1 keer ULN).
Leeftijd/geslacht:
Er was geen duidelijk verschil in de werkzaamheid van entecavir op basis van geslacht (â 25% vrouwen in klinische studies) of leeftijd (â 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar).
11 Speciale populaties Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hiv/HBV die HAART-behandeling krijgen: studie 038 omvatte 67 HBeAg positieve en 1 HBeAg negatieve patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met hiv.
Bij deze patiënten was het hiv stabiel en onder controle (hiv RNA < 400 kopieën/ml).
Er was sprake van recidief HBV-viremie en zij ondergingen HAART-behandeling inclusief lamivudine.
De HAART-behandeling omvatte geen emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat.
Bij aanvang van de studie hadden de patiënten die met entecavir werden behandeld gemiddeld gedurende 4,8 jaar lamivudine gebruikt.
Hun gemiddelde CD4-telling was 494 cellen/mm3 (waarvan slechts 5 proefpersonen een CD4-getal < 200 cellen/mm3 hadden).
Patiënten zetten het gebruik van lamivudine voort en ontvingen daarnaast gedurende 24 weken eenmaal per dag 1 mg entecavir (n = 51) of een placebo (n = 17).
Deze periode werd gevolgd door nog eens 24 weken, waarin alle patiënten entecavir ontvingen.
Na 24 weken was de virale load van HBV aanzienlijk verminderd onder patiënten die met entecavir werden behandeld (-3,65 versus een toename van 0,11 log10 kopieën/ml).
Bij patiënten die in eerste instantie werden behandeld met entecavir, bedroeg de vermindering van HBV DNA na 48 weken - 4,20 log10 kopieën/ml, bij 37% van de patiënten met een abnormale ALT - spiegel bij aanvang van de studie was de ALT-spiegel genormaliseerd en geen van de patiënten bereikte HBeAg-seroconversie.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv / HBV zonder HAART-behandeling: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv- behandeling ondergingen.
Afnames in hiv-RNA zijn gemeld bij patiënten met een hiv/HBV co-infectie die werden behandeld met entecavir monotherapie zonder gelijktijdige behandeling met HAART.
In enkele gevallen werd de M184V-mutatie in het hiv-virus waargenomen, hetgeen gevolgen heeft voor de selectie van HAART-behandelingen die de patiënten in de toekomst mogen ondergaan.Vanwege de kans op het ontwikkelen van hiv-resistentie dient entecavir in deze omstandigheden niet te worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Patiënten met gedecompenseerde leverziekte: er loopt momenteel een gerandomiseerde open-label studie (048) waarin een dosis van eenmaal per dag 1,0 mg entecavir wordt vergeleken met eenmaal per dag 10 mg adefovir bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte.
Klinische resistentie: patiënten in klinische studies die aanvankelijk werden behandeld met entecavir 0,5 mg (nucleoside-naïef) of 1,0 mg (lamivudine-refractair) en met een PCR HBV DNA meting tijdens therapie op of na week 24, werden gecontroleerd op resistentie.
Tijdens een 240 weken durend nucleoside-naïeve onderzoek werd genotypisch bewijs van ETVr substituties op rtT184, rtS202 of rtM250 geïdentificeerd bij 3 van de patiënten behandeld met entecavir, waarvan 2 een virologische doorbraak kregen (zie tabel).
Deze substituties zijn alleen waargenomen in de aanwezigheid van LVDr substituties (rtM204V en rtL180M).
Gebleken genotypische entecavir resistentie tot jaar 5, nucleoside-naïeve onderzoeken
j
aar 1
jaar 2
a jaar 3
jaar 4a
jaar 5a
Patiënten behandeld en
b
663
278
149
121
108
gecontroleerd op resistentie Patiënten in specifiek jaar met: − opkomende genotypische ETVrc
1
1 1
− genotypische ETVrc met virologische doorbaak Cummulatieve waarschijnlijkheid van:
1
0 1
− opkomende ETVrc − genotypische ETVrc met virologische doorbraakd
0,2% 0,2%
0,5% 0,2%
1,2% 1,2% 0,8% 0,8%
1,2% 0,8%
12 a Resultaten geven het gebruik weer van een 1 mg dosering entecavir bij 147 van de 149 patiënten binnen jaar 3 en alle patiënten in jaar 4 en 5 van een combinatie entecavir-lamivudine therapie voor een mediaan van 20 weken (gevolgd door lange-termijn entecavir therapie) bij 130 van de 149 patiënten in jaar 3 en voor 1 week voor 1 uit 121 patienten in jaar 4 in een rollover onderzoek. b Inclusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4), of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). c Patiënten hebben ook LVDr substituties. d ≥ 1 log10 toename boven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, bevestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval.
ETVr substituties (in additie tot LVDr substituties rtM204V/I ± rtL 180M) werden gezien op uitgangsniveau in isolaten van 10/187 (5%) lamivudine-refractaire patiënten, behandeld met entecavir en gecontroleerd op resistentie.
Dit geeft aan dat voorafgaande lamivudine behandeling deze resistentie substituties kan selecteren en dat ze op een lage frequentie kunnen bestaan voor entecavir behandeling.
Tot en met week 240 ondervonden 3 van de 10 patiënten virologische doorbraak (≥ 1 log10 toename boven het laagste punt).
De gebleken entecavir resistentie tijdens lamivudine-refractaire onderzoeken tot en met week 240 is samengevat in de tabel.
Genotypische entecavir resistentie tot jaar 5, lamivudine-refractaire onderzoeken
j
aar 1
jaar 2
a jaar 3
jaar 4a
jaar 5a
Patiënten behandeld en
b
187
146
80
52
33
gecontroleerd op resistentie Patiënten in specifiek jaar met: − opkomende genotypische ETVrc
11
12
1
6 6
2
− genotypische ETVrc met virologische doorbaak Cummulatieve waarschijnlijkheid van:
2e
14e
13e
9e
1e
− opkomende ETVrc
6,2%
15%
36,3%
46,6%
51,45%
− genotypische ETVrc met virologische doorbraakd a
1,1%
10,7%
27%
41,3%
43,6%
Resultaten geven het gebruik weer van een combinatie entecavir-lamivudine therapie (gevolgd door lange-termijn entecavir therapie) voor een mediaan van 13 weken bij 48 van de 80 patiënten in jaar 3, een mediaan van 38 weken voor 10 van de 52 patiënten in jaar 4 en voor 16 weken voor 1 uit 33 patiënten in jaar 5 in een rollover onderzoek. b Inclusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4) of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). c Patiënten hebben ook LVDr substituties. d ≥ 1 log10 toename boven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, bevestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval. e ETVr voorkomend in elk jaar; virologische doorbraak in gespecificeerd jaar.
Onder lamivudine-refractaire patiënten met een HBV DNA uitgangswaarde van < 107 log10 kopieen/ml bereikte 64% (9/14) een HBV DNA < 300 kopieen/ml in week 48.
Deze 14 patienten hadden een lagere genotypsiche entecavir resistentie (cummulatieve waarschijnlijkheid 18.8% tot 5 jaar na follow- up) dan de algehele studiepopulatie (zie tabel).
Tevens hadden lamivudine-refractaire patiënten met een HBV DNA < 104 log10 kopieen/ml door middel van PCR in week 24 een lagere resistentiegraad vergeleken met diegenen zonder (5 jaar cumulatieve waarschijnlijkheid respectievelijk 17,6% [n=50] versus 60,5% [n=135]).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie: entecavir wordt snel geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties tussen 0,5 - 1,5 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld.
Op basis van de urinaire excretie van het ongewijzigde geneesmiddel wordt de biologische beschikbaarheid geschat op ten minste 70%.
Er is een dosisproportionele toename van Cmax en AUC-waarden volgend op meerdere doses (van 0,1 tot
13 1 mg).
Steady-state na eenmaal daagse inname wordt bereikt tussen 6 - 10 dagen, met accumulatie tot ongeveer het tweevoudige.
Cmax en Cmin bedragen in steady-state respectievelijk 4,2 en 0,3 ng/ ml voor een dosis van 0,5 mg, en respectievelijk 8,2 en 0,5 ng/ ml voor een dosis van 1 mg.
De tablet en de drank waren bioequivalent bij gezonde proefpersonen; daarom zijn beide vormen onderling verwisselbaar voor gebruik.
Toediening van 0,5 mg entecavir met een standaard vetrijke maaltijd (945 kcal, 54,6 g vet) of een lichte maaltijd (379 kcal, 8,2 g fat) resulteerde in minimale vertraging van de absorptie (1 - 1,5 uur na de maaltijd versus 0,75 uur op de nuchtere maag), 44 - 46% lagere Cmax -waarden en 18 - 20% lagere AUC-waarden.
De lagere Cmax - en AUC-waarden bij inname met voedsel worden niet gezien als klinisch relevant bij nucleoside-naïeve patiënten, maar zouden de werkzaamheid wel kunnen beïnvloeden bij lamivudine-refractaire patiënten (zie rubriek 4.2).
Distributie: het geschatte distributievolume voor entecavir is hoger dan het totale lichaamsvolume.
De in vitro binding aan humane serumproteïnen bedraagt ongeveer 13%.
Metabolisme: entecavir is geen substraat, remmer of inductor van het CYP450-enzymsysteem.
Na toediening van 14C-entecavir zijn geen oxidatieve of geacetyleerde metabolieten en slechts kleine hoeveelheden van de fase II-metabolieten glucuronide en sulfaatconjugaat waargenomen.
Eliminatie: entecavir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
In steady-state wordt ongeveer 75% van de dosis in ongewijzigde vorm in de urine teruggevonden.
De renale klaring is onafhankelijk van dosering en ligt tussen 360 - 471 ml/ min, wat erop duidt dat entecavir via glomerulaire filtratie en netto tubulaire secretie wordt uitgescheiden.
Na het bereiken van het piekniveau verminderen de plasmaconcentraties van entecavir op bi-exponentiële wijze, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van â 128 - 149 uur.
De waargenomen geneesmiddelaccumulatie is â 2 keer bij dosering eenmaal per dag, wat duidt op een effectieve halfwaardetijd van de accumulatie van 24 uur.
Leverfunctiestoornissen: de farmacokinetische parameters bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen zijn vergelijkbaar met die van patiënten met een normale leverfunctie.
Nierfunctiestoornissen: de klaring van entecavir daalt bij verminderde creatinineklaring.
Na 4 uur hemodialyse was â 13% van de dosis verwijderd.
Met CAPD was 0,3% verwijderd.
De farmacokinetiek van entecavir na inname van één dosis van 1 mg door patiënten zonder chronische hepatitis B infectie wordt in de onderstaande tabel weergegeven:
Uitgangswaarden creatinineklaring (ml/ min)
Niet aangetast > 80
Mild > 50; ≤ 80
Matig 30-50
Ernstig 20- < 30
Ernstig, onder controle met hemodialyse
Ernstig, onder controle met CAPD
(n = 6)
(n = 6)
(n = 6)
(n = 6)
(n = 6)
(n = 4)
Cmax (ng/ ml) (CV%)
8,1 (30,7)
10,4 (37,2)
10,5 (22,7)
15,3 (33,8)
15,4 (56,4)
16,6 (29,7)
AUC(0-T) (ng·h / ml)
27,9
51,5
69,5
145,7
233,9
221,8
(CV)
(25,6)
(22,8)
(22,7)
(31,5)
(28,4)
(11,6)
CLR (ml/ min)
383,2
197,9
135,6
40,3
NVT
NVT
(SD)
(101,8)
(78,1)
(31,6)
(10,1)
CLT/ F (ml/ min)
588,1
309,2
226,3
100,6
50,6
35,7
(SD)
(153,7)
(62,6)
(60,1)
(29,1)
(16,5)
(19,6)
14 Na levertransplantatie: de blootstelling aan entecavir was bij met HBV geïnfecteerde patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan en op een stabiele dosis van cyclosporine A of tacrolimus (n = 9) staan â 2 keer de blootstelling bij gezonde personen met een normale nierfunctie.
Veranderde nierfunctie verhoogde bij deze patiënten de blootstelling aan entecavir (zie rubriek 4.4).
Geslacht: de AUC-waarde was 14% hoger bij vrouwen dan bij mannen, vanwege het verschil in nierfunctie en gewicht.
Na aanpassing voor verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht was er geen verschil in blootstelling tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten.
Ouderen: het effect van leeftijd op de farmacokinetiek van entecavir is geëvalueerd door ouderen in de leeftijd van 65 tot 83 jaar (gemiddelde leeftijd vrouwen 69 jaar, mannen 74 jaar) te vergelijken met jongeren in de leeftijd van 20 tot 40 jaar (gemiddelde leeftijd vrouwen 29 jaar, mannen 25 jaar).
De AUC-waarde van ouderen was 29% hoger dan bij jongeren, voornamelijk vanwege het verschil in nierfunctie en gewicht.
Na aanpassing voor verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht was de AUC-waarde bij ouderen 12,5% hoger dan bij jongeren.
De bij farmacokinetische analyse betrokken populatie van patiënten in de leeftijd van 16 tot 75 jaar gaf geen aanleiding leeftijd aan te duiden als belangrijke beïnvloedende factor bij de farmacokinetiek van entecavir.
Ras: de farmacokinetische analyse van de populatie gaf geen aanleiding ras aan te duiden als belangrijke factor bij de farmacokinetiek van entecavir.
Deze conclusie kan echter alleen worden getrokken voor het blanke en Aziatische ras; er waren te weinig deelnemers in de andere categorieën.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxicologisch onderzoek met herhaalde dosering is bij honden reversibele perivasculaire ontsteking in het centrale zenuwstelsel waargenomen, waarvoor de nuleffectdosis overeenkomt met blootstellingen van 19 en 10 keer de menselijke dosis (respectievelijk bij 0,5 en 1 mg).
Deze resultaten zijn niet naar voren gekomen uit onderzoek met herhaalde dosering bij andere diersoorten, waaronder apen die gedurende één jaar dagelijks meer dan 100 keer de dagelijkse dosis entecavir van mensen kregen toegediend.
Uit onderzoek naar de reproductieve toxiciteit waarbij mannelijke en vrouwelijke dieren gedurende maximaal 4 weken entecavir kregen toegediend, blijkt dat ratten geen tekenen van verminderde vruchtbaarheid vertonen.
Toxicologisch onderzoek met herhaalde dosering bij knaagdieren en honden toonden wel veranderingen in de testikels (degeneratie van de seminifere tubuli) aan bij blootstelling aan meer dan 26 keer de menselijke dosis.
In een één jaar durend onderzoek bij apen zijn geen veranderingen in de testikels waargenomen.
Bij drachtige ratten en konijnen die entecavir kregen toegediend was de nuleffectdosis voor embryotoxiciteit en maternale toxiciteit ≥ 21 keer die bij de mens.
Bij ratten die zijn blootgesteld aan hoge doses zijn maternale toxiciteit, embryo-foetale toxiciteit (resorpties), een lager foetaal lichaamsgewicht, misvorming van staart en ruggenwervel, verminderde ossificatie (wervels, borstbeen en vingerkootjes) en extra lendenwervels en ribben waargenomen.
Bij konijnen die zijn blootgesteld aan hoge doses zijn embryo-foetale toxiciteit (resorpties) en verminderde ossificatie (tongbeen) waargenomen en is vaker een dertiende rib gevonden.
Uit een peri-postnataal onderzoek bij ratten zijn geen nadelige gevolgen voor het nageslacht waargenomen.
In een afzonderlijk onderzoek waarbij entecavir werd toegediend aan drachtige, zogende ratten met een dosering van 10 mg/ kg, zijn zowel de blootstelling van de foetus aan entecavir als de uitscheiding van entecavir in melk aangetoond.
Er is geen bewijs van genotoxiciteit gevonden bij een Ames bacteriële mutageniciteitstest, een genmutatietest met cellen van zoogdieren en een transformatietest met cellen van embryo's van Syrische hamsters.
Een micronucleusostudie en een DNA-reparatiestudie bij ratten waren ook negatief.
Entecavir is in concentraties die substantieel hoger zijn dan de klinisch bereikte concentraties clastogeen gebleken voor menselijke lymfocytculturen.
15 Carcinogeniteitsonderzoeken met een looptijd van twee jaar: bij mannelijke muizen werd bij blootstelling aan ≥ 4 en ≥ 2 keer de menselijke dosis (respectievelijk bij 0,5 mg en 1 mg) een toename in het aantal longtumoren waargenomen.
Voorafgaand aan de ontwikkeling van tumoren werd proliferatie van de pneumocyten in de longen geconstateerd.
Dit deed zich niet voor bij ratten, honden of apen en dat geeft aan dat een belangrijke stap bij de ontwikkeling van longtumoren bij muizen soortspecifiek is.
Alleen bij blootstelling aan hoge doses gedurende de gehele levensduur werden bij mannelijke en vrouwelijke ratten vaker andersoortige tumoren aangetroffen (onder andere hersentumoren), bij mannelijke muizen levertumoren, bij vrouwelijke muizen goedaardige vasculaire tumoren en bij vrouwelijke ratten goedaardige en kwaadaardige levertumoren.
Hierbij kon het nuleffectniveau echter niet nauwkeurig worden vastgesteld.
Het is niet bekend in hoeverre deze bevindingen mogelijke gevolgen voor mensen voorspellen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet:
Crospovidon Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Microkristallijne cellulose Povidon
Filmomhulling:
Titaniumdioxide Hypromellose Macrogol 400 Polysorbaat 80 (E433)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Doordrukstrips:
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Flessen:
Bewaren beneden 25°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Iedere verpakking bevat mogelijk:
30 filmomhulde tabletten, verdeeld over 3 aluminium doordrukstrips met ieder 10 filmomhulde tabletten of, 90 filmomhulde tabletten, verdeeld over 9 aluminium doordrukstrips met ieder 10 filmomhulde tabletten.
Een fles van hogedichtheid-polyethyleen (HDPE), voorzien van een kindveilige polypropyleen sluiting, met daarin 30 filmomhulde tabletten.
Iedere verpakking bevat één fles.
16 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten en -soorten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Doordrukstrips:
EU/ 1/ 06/ 343/ 003 EU/ 1/ 06/ 343/ 006
Flessen:
EU/ 1/ 06/ 343/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
26 juni 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 1 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 1 mg entecavir (als monohydraat).
Hulpstoffen: elke tablet bevat 241 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Driehoekig, roze tablet met de tekst “ BMS” gegraveerd op de ene zijde en de tekst “ 1612” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALT)-spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/ of fibrose.
Deze indicatie is gebaseerd op klinisch onderzoek bij nucleoside- naïeve patiënten met een HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve infectie.
Wat betreft patiënten met lamivudine-refractaire hepatitis B, zie rubrieken 4.4 en 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B infectie.
Baraclude moet eenmaal per dag oraal worden ingenomen.
Nucleoside-naïeve patiënten: de aanbevolen dosis is 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Lamivudine-refractaire patiënten (met tekenen van viremie tijdens de behandeling met lamivudine of de aanwezigheid van lamivudine resistentie [LVDr] mutaties) (zie rubrieken 4.4 en 5.1): de aanbevolen dosis is 1 mg eenmaal daags en dient op een lege maag te worden ingenomen (meer dan twee uur vóór of meer dan twee uur na een maaltijd) (zie rubrieken 5.2).
Behandelingsduur: de optimale behandelingsduur is niet bekend.
Houd bij het stopzetten van de behandeling rekening met het volgende:
Bij HBeAG-positieve patiënten moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBe- seroconversie (verlies van HBeAg en HBV DNA met anti-HBe-detectie in twee opeenvolgende serummonsters waartussen een periode van ten minste drie tot zes maanden zit) of HBs- seroconversie optreedt of totdat verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd (zie rubriek 4.4).
Bij HBeAg-negatieve patiënten moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBs- seroconversie optreedt of totdat er bewijs is van verminderde werkzaamheid.
Bij voortgezette
18 behandeling van meer dan twee jaar wordt regelmatige herbeoordeling aanbevolen om na te gaan of voortzetting van de geselecteerde behandeling nog steeds geschikt is voor de patiënt.
Kinderen en adolescenten:
Baraclude wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen: aanpassing van de dosis op basis van leeftijd is niet vereist.
De dosis moet worden aangepast aan de nierfunctie van de patiënt (zie doseringsaanbevelingen bij nierfunctiestoornissen en rubriek 5.2).
Geslacht en ras: aanpassing van de dosis op basis van geslacht of ras is niet vereist.
Nierfunctiestoornissen: de klaring van entecavir daalt bij verminderde creatinineklaring (zie rubriek 5.2).
Aanpassing van de dosis wordt als volgt aanbevolen voor patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/ min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan.
Een verlaging van de dagelijkse dosering, gebruik makend van Baraclude drank volgens de tabel, wordt aanbevolen.
Als alternatief kan, indien de drank niet beschikbaar is, de dosering worden aangepast door de doseerintervallen te verhogen.
Dit wordt ook weergegeven in de tabel.
De voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en de bijbehorende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch onderzocht.
Daarom dient de virologische respons nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Dosering van Baraclude*
Creatinineklaring (ml/ min)
Nucleoside-naïeve patiënten
Lamivudine-refractair
≥ 50
eenmaal per dag 0,5 mg
eenmaal per dag 1 mg
30 - 49
eenmaal per
dag 0,25 mg* OF
eenmaal per dag 0,5 mg
0,5 mg elke 48 uur
10 - 29
eenmaal per
dag 0,15 mg* OF
eenmaal per dag 0,3 mg* OF
0,5 mg elke 72 uur
0,5 mg elke 48 uur
< 10
eenmaal per dag 0,05 mg*
eenmaal per dag 0,1 mg*
hemodialyse of CAPD**
OF
OF
0,5 mg elke 5-7 dagen
0,5 mg elke 72 uur
* voor doses van minder dan 0,5 mg wordt Baraclude drank aanbevolen. ** entecavir moet op dagen dat de patiënt hemodialyse ondergaat nà hemodialyse worden ingenomen.
Leverfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering is voor patiënten met een leverfunctiestoornis niet vereist.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
De voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en de bijbehorende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch onderzocht.
Daarom dient de virologische respons nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Exacerbatie van hepatitis: spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-ALT.
Na het starten van een
19 antivirale behandeling kan serum-ALT bij sommige patiënten toenemen terwijl de serum-HBV DNA- spiegels afnemen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die met entecavir behandeling exacerbaties hadden, traden deze gemiddeld 4 tot 5 weken na het starten van de behandeling op.
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-ALT over het algemeen niet gepaard met een verhoging van serumbilirubineconcentraties of hepatische decompensatie.
Patiënten met cirrose hebben na exacerbatie van hepatitis mogelijk meer kans op hepatische decompensatie en moeten daarom tijdens de behandeling nauwlettend in de gaten worden gehouden.
Acute exacerbatie van hepatitis is ook gemeld bij patiënten die met de behandeling voor hepatitis B zijn gestopt.
Exacerbaties na staken van de behandeling gaan meestal gepaard met verhoogd HBV DNA, en lijken merendeels zelf-limiterend te zijn.
Er zijn echter gevallen van ernstige exacerbaties gemeld, waaronder enkele met fatale afloop.
Bij nucleoside-naïeve patiënten die na het staken van de entecavir behandeling exacerbaties hadden, traden deze gemiddeld 23 tot 24 weken na het stopzetten van de behandeling op.
De meeste gevallen werden gemeld bij HBeAg-negatieve patiënten (zie rubriek 4.8).
Na het stopzetten van de behandeling voor hepatitis B moet de leverfunctie van patiënten gedurende ten minste 6 maanden regelmatig worden gecontroleerd middels klinische follow-up en laboratoriumonderzoek.
Indien van toepassing kan hervatting van de behandeling voor hepatitis B gerechtvaardigd zijn.
Patiënten met gedecompenseerde cirrose: bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie.
Deze waarneming is gebaseerd op beperkte ervaring bij 45 patiënten met een Child-Pugh score ≥ 7 bij aanvang van de behandeling met entecavir.
Deze patiënten dienen tijdens de behandeling, en indien van toepassing tot 6 maanden na staken van de behandeling, regelmatig gecontroleerd te worden op klinische, virologische en serologische parameters die geassocieerd worden met hepatitis B, lever- en nierfunctie en antivirale respons.
Patiënten, die tekenen hebben van leverfalen tijdens of na de behandeling, dienen waar nodig frequenter te worden gecontroleerd.
Lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatose: voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen.
Aangezien entecavir een nucleosideanaloog is, kan dit risico niet worden uitgesloten.
De behandeling met nucleosideanalogen moet worden stopgezet wanneer snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole acidose/ lactaatacidose van onbekende etiologie optreden.
Goedaardige digestieve symptomen, zoals misselijkheid, braken en abdominale pijn, kunnen een aanwijzing zijn voor de ontwikkeling van lactaatacidose.
Ernstige gevallen, soms met fatale afloop, zijn geassocieerd met pancreatitis, leverfalen/ hepatische steatose, nierfalen en hogere serumlactaatspiegels.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van nucleoside-analogen aan elke patiënt (met name vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte.
Deze patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd.
Om onderscheid te maken tussen verhogingen in aminotransferases als gevolg van een respons op de behandeling en verhogingen mogelijk gerelateerd aan lactaatacidose, moeten artsen nagaan of veranderingen in ALT gepaard gaan met verbeteringen in andere laboratoriummarkers van chronische hepatitis B.
Resistentie en specifieke voorzorgen voor lamivudine-refractaire patiënten: mutaties in het HBV polymerase die lamivudine resistentie mutaties coderen kunnen leiden tot een opvolgende verergering van secondaire substituties, waaronder die gepaard gaan met entecavir geassocieerde resistentie (ETVr).
Bij een klein percentage van lamivudine-refractaire patiënten waren er bij aanvang ETVr- substituties aangetroffen op de residuen rtT184, rtS202 of rtM250.
Patiënten met een lamivudine- resistente HBV hebben een groter risico op ontwikkeling van entecavir resistentie dan patiënten zonder lamivudine resistentie.
De cummulatieve waarschijnlijkheid op het optreden van genotypische entecavir resistentie na behandeling van 1, 2, 3, 4 en 5 jaren in lamivudine-refractaire studies waren respectievelijk 6%, 15%, 36%, 47% en 51%.
Virologische response dient regelmatig te worden gecontroleerd in de lamivudine-refractaire populatie en geschikte resistentietesten dienen te worden
20 uitgevoerd.
Na een behandeling van 24 weken met entecavir dient er bij patiënten met een suboptimale virologische response een aanpassing van de behandeling te worden overwogen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan: er is beperkte informatie beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van entecavir bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan.
De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige infectie met hepatitis C of D: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van entecavir bij patiënten die tevens zijn geïnfecteerd met het hepatitis C- of D-virus.
Patiënten met gelijktijdige infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv)/ HBV die geen antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv-behandeling kregen.
Ontwikkeling van hiv-resistentie is waargenomen wanneer entecavir werd gebruikt om chronische hepatitis B te behandelen bij patiënten met hiv-infectie zonder gelijktijdige behandeling met Highly Active AntiRetroviral Therapy (HAART) (zie rubriek 5.1).
Daarom dient entecavir niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/ HBV co-infectie die geen HAART krijgen.
Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarom afgeraden.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv/ HBV die antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is onderzocht bij 68 volwassenen met hiv/ HBV co-infectie die HAART-behandeling inclusief lamivudine kregen (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van entecavir bij HBeAg-negatieve patiënten, die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met hiv.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een hiv co-infectie die lage CD4 celgetallen hebben (< 200 cellen/ mm3).
Algemeen: patiënten moeten erop worden gewezen dat het niet is aangetoond dat een behandeling met entecavir het risico van overdracht van HBV vermindert en dat zij daarom toch passende voorzorgsmaatregelen moeten nemen.
Lactose: dit geneesmiddel bevat per 1 mg dagelijkse dosis 241 mg lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Voor deze patiënten is er een lactosevrije Baraclude drank beschikbaar.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Omdat entecavir voornamelijk wordt uitgescheiden door de nieren (zie rubriek 5.2), kan gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of worden uitgescheiden middels actieve tubulaire secretie de serumconcentraties van elk van deze middelen verhogen.
Met uitzondering van lamivudine, adefovirdipivoxil en tenofovirdisoproxilfumaraat is het effect van gelijktijdige toediening van entecavir met geneesmiddelen die via de nieren worden uitgescheiden of de nierfunctie beïnvloeden, niet geëvalueerd.
Patiënten die naast entecavir ook dergelijke geneesmiddelen gebruiken, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen.
Er zijn geen farmacokinetische interacties tussen entecavir en lamivudine, adefovir of tenofovir waargenomen.
Entecavir is geen substraat, inductor of remmer van cytochroom P450 (CYP450)-enzymen (zie rubriek 5.2).
De kans op CYP450-gemedieerde interacties van entecavir met andere geneesmiddelen is daarom klein.
21 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van entecavir bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit bij hoge dosering gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Baraclude dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Gezien het feit dat de mogelijke risico’ s voor de ontwikkelende foetus onbekend zijn, dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptie te gebruiken.
Er zijn geen gegevens over het effect van entecavir op de overdracht van HBV van moeder op pasgeborene.
Daarom moeten passende maatregelen worden getroffen om te voorkomen dat pasgeborenen worden geïnfecteerd met HBV.
Of entecavir wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bekend.
In experimenteel onderzoek bij dieren is entecavir in moedermelk aangetroffen.
Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met Baraclude.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Een dergelijk effect op deze activiteiten wordt niet verwacht op basis van het farmacodynamische profiel van entecavir.
Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verslechteren.
4.8 Bijwerkingen
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op vier klinische studies waarbij 1.720 patiënten met chronische hepatitis B infectie gedurende maximaal 107 weken dubbelblind werden behandeld met 0,5 mg/ dag entecavir (n = 679), 1 mg/ dag entecavir (n = 183) of lamivudine (n = 858).
Het veiligheidsprofiel van entecavir en lamivudine, inclusief afwijkende laboratoriumwaarden, was in deze studies vergelijkbaar.
De meest voorkomende bijwerkingen, ongeacht de ernst ervan, die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met entecavir, zijn hoofdpijn (9%), vermoeidheid (6%), duizeligheid (4%) en misselijkheid (3%).
Bijwerkingen die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met de behandeling met entecavir zijn gerangschikt per lichaamssysteem en orgaanklasse.
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/ 10) of vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Ervaring bij nucleoside-naïeve patiënten (HBeAg-positief en -negatief):
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op behandeling met eenmaal per dag 0,5 mg entecavir voor een mediane duur van 53 weken.
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid
Psychische stoornissen:
vaak: slapeloosheid
22 Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was de ALT-spiegel gestegen tot > 10 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN) en tot > 2 keer de uitgangswaarde, bij 5% was de ALT- spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde), en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
Bij < 1% van de patiënten werd een albuminespiegel < 2,5 g/dl gemeten, bij 2% amylasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde, bij 11% lipasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was het aantal trombocyten minder dan 50.000 per mm3.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een mediane duur van 96 weken resulteerde niet in nieuwe veiligheidssignalen.
Ervaring bij lamivudine-refractaire patiënten:
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op behandeling met eenmaal per dag 1 mg entecavir voor een mediane duur van 69 weken.
Zenuwstelselaandoeningen:
zeer vaak: hoofdpijn vaak: duizeligheid, slaperigheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid
Psychische stoornissen:
vaak: slapeloosheid
Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was sprake van een verhoogde ALT- spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde), bij 4% was de ALT-spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde)en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
Bij 2% van de patiënten werd een amylasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde gemeten, bij 18% een lipasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was het aantaltrombocyten minder dan 50.000 per mm3.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een gemiddelde duur van 96 weken bracht geen nieuwe veiligheidssignalen aan het licht.
Exacerbaties tijdens de behandeling: in studies bij nucleoside-naïeve patiënten was bij 2% van de patiënten die met entecavir werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzichte van 4% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
In studies met lamivudine-refractaire patiënten was bij 2% van de patiënten die met entecavir werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzichte van 11% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
Bij patiënten die met entecavir werden behandeld, was na een mediane duur van 4 tot 5 weken na het starten van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel.
Deze situatie normaliseerde veelal tijdens de voortgezette behandeling.
Deze ALT-elevaties waren in het merendeel van de gevallen geassocieerd met een daling van de virale load van ≥ 2 log10/ ml op.
Aanbevolen wordt de leverfunctie tijdens de behandeling regelmatig te controleren.
Exacerbaties na het stopzetten van de behandeling: acute exacerbaties van hepatitis zijn gemeld bij patiënten die gestopt zijn met de antivirale behandeling van hepatitis B, waaronder behandeling met entecavir (zie rubriek 4.4).
In studies bij nucleoside-naïeve patiënten was bij 6% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij 10% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer referentie [laagste waarde van uitgangswaarde of laatst gemeten waarde na laatste dosis]) tijdens de follow-up na staken van de behandeling.
Bij nucleoside-naïeve patiënten die met entecavir werden behandeld, was na een mediane duur van 23 tot 24 weken na het stopzetten van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel en 86% (24/ 28) van de gevallen waarbij sprake was van een verhoogde ALT-spiegel betrof HBeAg- negatieve patiënten.
In studies met lamivudine-refractaire patiënten, waarbij de follow-up slechts een
23 beperkt aantal patiënten omvatte, was er bij 11% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij geen van de patiënten die met lamivudine werden behandeld tijdens de follow-up na staken van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel.
In de klinische studies werd de behandeling met entecavir stopgezet als de patiënt een vooraf gespecificeerde respons vertoonde.
Als de behandeling wordt stopgezet zonder acht te slaan op de respons, kunnen kortstondige ALT-verhogingen na de behandeling mogelijk vaker voorkomen.
Ervaring bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met hiv: het veiligheidsprofiel van entecavir was bij een beperkt aantal patiënten met hiv/ HBV onder HAART-behandeling (Highly Active AntiRetroviral Therapy) met ook lamivudine gelijk aan het veiligheidsprofiel van patiënten die alleen met HBV waren geïnfecteerd (zie rubriek 4.4).
Geslacht/ leeftijd: er was geen duidelijk verschil in het veiligheidsprofiel van entecavir met betrekking tot geslacht (â 25% vrouwen in de klinische studies) of leeftijd (â 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar).
Gedecompenseerde cirrose: bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn vaker ernstige bijwerkingen voor de lever waargenomen dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie.
Deze waarneming is gebaseerd op beperkte ervaring bij 45 patiënten met een Child-Pugh score ≥ 7 bij aanvang van de behandeling met entecavir.
Post-marketing ervaring: naast de reeds waargenomen bijwerkingen uit klinische onderzoeken, is de volgende bijwerking van entecavir waargenomen tijdens post-marketing observaties.
Huid-
en onderhuidaandoeningen:
Frequentie onbekend: huiduitslag
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Gezonde deelnemers die gedurende maximaal 14 dagen maximaal 20 mg/ dag innamen, en enkelvoudige doses van maximaal 40 mg, vertoonden geen onverwachte bijwerkingen.
Bij overdosering moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit en dient zo nodig de gebruikelijke ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside en nucleotide reverse-transcriptaseremmers ATC-code:
J05AF10
Werkingsmechanisme: entecavir is een nucleosideanaloog van guanosine met activiteit tegen HBV- polymerase.
De stof wordt efficiënt gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatvorm (TP) en heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 15 uur.
Door te concurreren met het natuurlijke substraat deoxyguanosine TP, remt entecavir-TP drie functionele activiteiten van het virale polymerase:
(1) priming van het HBV-polymerase, (2) reverse-transcriptie van de negatieve streng DNA van het pregenome boodschapper-RNA en (3) synthese van de positieve streng HBV-DNA.
De entecavir-TP Ki voor HBV-DNA-polymerase is 0,0012 μ M.
Entecavir-TP is een zwakke remmer van het cellulaire DNA-polymerasen α, β en δ met Ki-waarden van 18 tot 40 µM.
Daarnaast heeft blootstelling aan grote hoeveelheden entecavir geen relevante nadelige effecten op γ -polymerase of synthese van mitochondrisch DNA in HepG2-cellen (Ki > 160 µM).
Antivirale activiteit: entecavir remt de synthese van HBV-DNA (50% reductie, EC50) bij een concentratie van 0,004 µM in menselijke HepG2-cellen getransfecteerd met wild-type HBV.
De mediane EC50-waarde van entecavir bij LVDr HBV (rtL180M en rtM204V) was 0,026 µM (bereik
24 0,010 - 0,059 µM).
Recombinantvirussen die op rtN236T of rtA181V adefovir-resistente substituties coderen, bleven geheel gevoelig voor entecavir.
Een analyse van de remmende activiteit van entecavir tegen een groep laboratorium- en klinische hiv- 1-isolaten, met behulp van een verscheidenheid aan cellen en testomstandigheden, leverde EC50- waarden op variërend van 0,026 tot > 10 µM; de lagere EC50-waarden werden waargenomen wanneer tijdens de test lagere hoeveelheden virus werden gebruikt.
In celcultuur selecteerde entecavir voor een M184I-substitutie bij micromolaire concentraties.
Dit bevestigt onderdrukking van hiv bij hoge entecavir-concentraties.
Hiv-varianten die de M184V-substitutie bevatten, lieten verminderde gevoeligheid voor entecavir zien (zie rubriek 4.4).
Bij HBV-combinatietesten in celcultuur bleken abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir of zidovudine in een breed scala aan concentraties niet antagonistisch voor de anti-HBV-activiteit van entecavir.
Bij testen met hiv-antivirale middelen bleek entecavir in micromolaire concentraties niet antagonistisch voor de anti-hiv-activiteit in celcultuur van deze zes NRTI's of emtricitabine.
Resistentie in celcultuur:
LVDr-virussen met rtM204V en rtL180M substituties in de reverse- transcriptase zijn acht keer minder gevoelig voor entecavir dan wild-type HBV.
De integratie van de additionele ETVr aminozuurveranderingen rtT184, rtS202 en/ of rtM250 vermindert entecavir gevoeligheid in celcultuur.
Substituties die in klinische isolaten worden waargenomen (rtT184A, C, F, G, I, L, M of S; rtS202 C, G of I; en/ of rtM250I, L of V) verminderden entecavir gevoeligheid verder met 16 tot 741 keer ten opzichte van het wild-type virus.
De ETVr substituties bij alleen residuen rtT184, rtS202 en rtM250 hebben slechts een gering effect op entecavir gevoeligheid, en zijn niet waargenomen in de afwezigheid van LVDr substituties in meer dan 1000 opeenvolgende patiëntmonsters.
De resistentie wordt gemedieerd door afgenomen remmer die aan de veranderde HBV reverse transcriptase bindt, en resistent HBV laat verminderde replicatiecapaciteit in celcultuur zien.
Klinische ervaring: het bewijs van het voordeel is gebaseerd op histologische, virologische, biochemische en serologische reacties na 48 weken behandeling in actief-gecontroleerde klinische studies met 1.633 volwassenen met chronische hepatitis B infectie en tekenen van virale replicatie.
Histologische verbetering werd in alle studies gedefinieerd als een afname van de Knodell-necro- ontstekingsscore ≥ 2 punten ten opzichte van de uitgangswaarde, zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore.
De respons van patiënten met een initiële Knodell-fibrosescore van 4 (cirrose) was vergelijkbaar met de overall respons op alle parameters van werkzaamheid (al deze patiënten hadden een gecompenseerde leverziekte).
Hoge Knodell necro-ontstekingsscores als uitgangswaarde (> 10) zijn in verband gebracht met een grotere histologische verbetering bij nucleoside-naïeve patiënten.
ALT spiegels ≥ 2 x ULN als uitgangswaarde en HBV DNA ≤ 9,0 log10 kopieën/ ml als uitgangswaarde waren beide geassocieerd met sneller optreden van een virologische respons (Week 48 HBV DNA < 400 kopieën/ ml) bij nucleoside naïeve HBeAg-positieve patiënten.
Onafhankelijk van de uitgangswaarden vertoonde de meerderheid van de patiënten een histologische en virologische respons op de behandeling.
Ervaring bij nucleoside-naïeve patiënten met gecompenseerde leverziekte:
De onderstaande tabel bevat de resultaten van gerandomiseerde, dubbelblinde studies waarin entecavir (ETV) werd vergeleken met lamivudine (LVD) bij HBeAg-positieve (022) en HBeAg-negatieve (027) patiënten.
25 Nucleoside-naïef
HBeAg-positief (studie 022)
HBeAg-negatief (studie 027)
ETV
LVD ETV
ETV LVD ETV
LVD
0,5 mg
100 mg 0,5 mg
0,5 mg 100 mg 0,5 mg
100 mg
eenmaal per dag
eenmaal per eenmaal dag per dag
eenmaal per dag
n Histologische verbeteringb Verbetering Ishak-fibrosescore Verslechtering Ishak-fibrosescore n Vermindering virale belasting (log10 kopieën/ ml)c
314a 72%* 39% 8% 354 -6,86*
314a 296a 62% 70%* 35% 36% 10% 12% 355 325 -5,39 -5,04*
287a 61% 38% 15% 313 -4,53
HBV DNA niet aantoonbaar (< 300 kopieën/ ml met PCR)c
67%*
36% 90%*
72%
Normalisatie ALT-spiegel (≤ 1 keer ULN)
68%*
60% 78%*
71%
HBeAg-seroconversie *p-waarde vs lamivudine < 0,05 a
21%
18%
patiënten met een evalueerbare histologische uitgangswaarde (Knodell-necro-ontstekingsscore bij aanvang studie ≤ 2) b een primair eindpunt c PCR-test met Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 kopieën/ ml)
Ervaring bij lamivudine-refractaire patiënten:
Er is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie (026) uitgevoerd bij HBeAg-positieve, lamivudine- refractaire patiënten van wie 85% bij aanvang van de studie LVDr-mutaties vertoonde.
De patiënten, die vóór de studie lamivudine gebruikten, schakelden bij aanvang van de studie over op eenmaal per dag 1 mg entecavir (zonder washout of overlap, n = 141) of bleven lamivudine gebruiken (eenmaal per dag 100 mg, n = 145).
De onderstaande tabel toont de resultaten na 48 weken.
Lamivudine-refractair HBeAg-positief (studie 026)
ETV 1,0 mg eenmaal per dag a
LVD 100 mg
eenmaal per dag
n Histologische verbeteringb Verbetering Ishak-fibrosescore Verslechtering Ishak-fibrosescore n Vermindering virale belasting (log10 kopieën/ ml)c
124 55%* 34%* 11% 141 -5,11*
116a 28% 16% 26% 145 -0,48
HBV DNA niet aantoonbaar (< 300 kopieën/ ml met PCR)c
19%*
1%
Normalisatie ALT-spiegel (≤ 1 keer ULN)
61%*
15%
HBeAg-seroconversie *p-waarde vs lamivudine < 0,05 a
8%
3%
patiënten met een evalueerbare histologische uitgangswaarde (Knodell-necro-ontstekingsscore bij aanvang studie ≥ 2) b een primair eindpunt c PCR-test met Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 kopieën/ ml)
26 Resultaten na behandelingsduur van meer dan 48 weken:
De behandeling werd stopgezet indien na 48 weken of in de loop van het tweede jaar van de behandeling was voldaan aan vooraf gespecificeerde responscriteria.
De vooraf gespecificeerde responscriteria betroffen HBV-virologische suppressie (HBV DNA < 0,7 MEq/ ml met bDNA) en verlies van HBeAg (bij HBeAg-positieve patiënten), of ALT < 1,25 keer ULN (bij HBeAg-negatieve patiënten).
Patiënten die deze reacties vertoonden, werden na de behandeling nog eens 24 weken gevolgd.
Patiënten die wel de virologische, maar niet de serologische of biochemische reacties vertoonden, bleven deelnemen aan de geblindeerde studie.
Patiënten die geen virologische reacties vertoonden, kregen een alternatieve behandeling aangeboden.
Nucleoside-naïef:
HBeAg-positief (studie 022): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 354) resulteerde in een cumulatieve respons van 80% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR, 87% voor normalisatie van de ALT-spiegel, 31% voor HBeAg-seroconversie en 2% voor HBsAg seroconversie (5% voor verlies van HBsAg).
Voor lamivudine (n = 355) was de cumulatieve respons 39% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR, 79% voor normalisatie van de ALT-spiegel, 26% voor HBeAg-seroconversie en 2% voor HBsAg seroconversie (3% voor verlies van HBsAg).
Van de patiënten die langer dan 52 weken onder behandeling stonden (mediane duur 96 weken), werd na de laatste dosis bij 81% van de 243 patiënten die met entecavir werden behandeld, en bij 39% van de 164 patiënten die met lamivudine werden behandeld, een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ ml gemeten met PCR terwijl normalisatie van de ALT-spiegel (≤ 1 keer ULN) werd gemeten bij 79% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij 68% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
HBeAg-negatief (studie 027): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 325) resulteerde in een cumulatieve respons van 94% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml gemeten met PCR en 89% voor normalisatie van de ALT-spiegel, versus 77% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR en 84% voor normalisatie van de ALT-spiegel bij patiënten die met lamivudine werden behandeld (n = 313).
Voor 26 patiënten, die langer dan 52 weken (mediane duur 96 weken) werden behandeld met entecavir en 28 patiënten die langer dan 52 weken (mediaan 96 weken) werden behandeld met lamivudine had 96% van de entecavir-groep patiënten en 64% van de lamivudine-groep patiënten na de laatste dosis een HBV DNA-waarde < 300 kopieën/ ml gemeten met PCR.
Normalisatie van de ALT-spiegel (≤ 1 keer ULN) na de laatste dosis werd gemeten bij 27% van de patiënten die met entecavir werden behandeld, en bij 21% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
Onder de patiënten die voldeden aan de responscriteria van het protocol, hield de respons de volle 24 weken van de follow-up na behandeling aan bij 75% (83/ 111) van de patiënten die met entecavir werden behandeld versus 73% (68/ 93) van de patiënten die met lamivudine werden behandeld in studie 022, en bij 46% (131/ 286) van de patiënten die met entecavir werden behandeld versus 31% (79/ 253) van de patiënten die met lamivudine werden behandeld in studie 027.
Op 48 weken follow-up na behandeling verloor een substantieel deel van de HBeAg negatieve patiënten respons.
Lamivudine-refractair:
HBeAg-positief (studie 026): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 141) resulteerde in een cumulatieve respons van 30% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR en 85% voor normalisatie van de ALT-spiegel en 17% vertoonde HBeAg-seroconversie.
Van de 77 patiënten die langer dan 52 weken werden behandeld met entecavir (gemiddelde behandelingsduur 96 weken) werd na de laatste dosis bij 40% een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ ml gemeten met PCR, en bij 81% was de ALT-spiegel genormaliseerd (≤ 1 keer ULN).
Leeftijd/ geslacht:
Er was geen duidelijk verschil in de werkzaamheid van entecavir op basis van geslacht (â 25% vrouwen in klinische studies) of leeftijd (â 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar).
27 Speciale populaties Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hiv/ HBV die HAART-behandeling krijgen: studie 038 omvatte 67 HBeAg positieve en 1 HBeAg negatieve patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met hiv.
Bij deze patiënten was het hiv stabiel en onder controle (hiv RNA < 400 kopieën/ ml).
Er was sprake van recidief HBV-viremie en zij ondergingen HAART-behandeling inclusief lamivudine.
De HAART-behandeling omvatte geen emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat.
Bij aanvang van de studie hadden de patiënten die met entecavir werden behandeld gemiddeld gedurende 4,8 jaar lamivudine gebruikt.
Hun gemiddelde CD4-telling was 494 cellen/ mm3 (waarvan slechts 5 proefpersonen een CD4-getal < 200 cellen/ mm3 hadden).
Patiënten zetten het gebruik van lamivudine voort en ontvingen daarnaast gedurende 24 weken eenmaal per dag 1 mg entecavir (n = 51) of een placebo (n = 17).
Deze periode werd gevolgd door nog eens 24 weken, waarin alle patiënten entecavir ontvingen.
Na 24 weken was de virale load van HBV aanzienlijk verminderd onder patiënten die met entecavir werden behandeld (-3,65 versus een toename van 0,11 log10 kopieën/ ml).
Bij patiënten die in eerste instantie werden behandeld met entecavir, bedroeg de vermindering van HBV DNA na 48 weken -4,20 log10 kopieën/ ml, bij 37% van de patiënten met een abnormale ALT- spiegel bij aanvang van de studie was de ALT-spiegel genormaliseerd en geen van de patiënten bereikte HBeAg-seroconversie.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv / HBV zonder HAART-behandeling: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv- behandeling ondergingen.
Afnames in hiv-RNA zijn gemeld bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die werden behandeld met entecavir monotherapie zonder gelijktijdige behandeling met HAART.
In enkele gevallen werd de M184V-mutatie in het hiv-virus waargenomen, hetgeen gevolgen heeft voor de selectie van HAART-behandelingen die de patiënten in de toekomst mogen ondergaan. Vanwege de kans op het ontwikkelen van hiv-resistentie dient entecavir in deze omstandigheden niet te worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Patiënten met gedecompenseerde leverziekte: er loopt momenteel een gerandomiseerde open-label studie (048) waarin een dosis van eenmaal per dag 1,0 mg entecavir wordt vergeleken met eenmaal per dag 10 mg adefovir bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte.
Klinische resistentie: patiënten in klinische studies die aanvankelijk werden behandeld met entecavir 0,5 mg (nucleoside-naïef) of 1,0 mg (lamivudine-refractair) en met een PCR HBV DNA meting tijdens therapie op of na week 24, werden gecontroleerd op resistentie.
Tijdens een 240 weken durend nucleoside-naïeve onderzoek werd genotypisch bewijs van ETVr substituties op rtT184, rtS202 of rtM250 geïdentificeerd bij 3 van de patiënten behandeld met entecavir, waarvan 2 een virologische doorbraak kregen (zie tabel).
Deze substituties zijn alleen waargenomen in de aanwezigheid van LVDr substituties (rtM204V en rtL180M).
Gebleken genotypische entecavir resistentie tot jaar 5, nucleoside-naïeve onderzoeken
j
aar 1
jaar 2
a jaar 3
jaar 4a
jaar 5a
Patiënten behandeld en
b
663
278
149
121
108
gecontroleerd op resistentie Patiënten in specifiek jaar met: − opkomende genotypische ETVrc
1
1 1
− genotypische ETVrc met virologische doorbaak Cummulatieve waarschijnlijkheid van:
1
0 1
− opkomende ETVrc − genotypische ETVrc met virologische doorbraakd
0,2% 0,2%
0,5% 0,2%
1,2% 1,2% 0,8% 0,8%
1,2% 0,8%
28 a Resultaten geven het gebruik weer van een 1 mg dosering entecavir bij 147 van de 149 patiënten binnen jaar 3 en alle patiënten in jaar 4 en 5 van een combinatie entecavir-lamivudine therapie voor een mediaan van 20 weken (gevolgd door lange-termijn entecavir therapie) bij 130 van de 149 patiënten in jaar 3 en voor 1 week voor 1 uit 121 patienten in jaar 4 in een rollover onderzoek. b Inclusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4), of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). c Patiënten hebben ook LVDr substituties. d ≥ 1 log10 toename boven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, bevestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval.
ETVr substituties (in additie tot LVDr substituties rtM204V/ I ± rtL 180M) werden gezien op uitgangsniveau in isolaten van 10/ 187 (5%) lamivudine-refractaire patiënten, behandeld met entecavir en gecontroleerd op resistentie.
Dit geeft aan dat voorafgaande lamivudine behandeling deze resistentie substituties kan selecteren en dat ze op een lage frequentie kunnen bestaan voor entecavir behandeling.
Tot en met week 240 ondervonden 3 van de 10 patiënten virologische doorbraak (≥ 1 log10 toename boven het laagste punt).
De gebleken entecavir resistentie tijdens lamivudine-refractaire onderzoeken tot en met week 240 is samengevat in de tabel.
Genotypische entecavir resistentie tot jaar 5, lamivudine-refractaire onderzoeken
j
aar 1
jaar 2
a jaar 3
jaar 4a
jaar 5a
Patiënten behandeld en
b
187
146
80
52
33
gecontroleerd op resistentie Patiënten in specifiek jaar met: − opkomende genotypische ETVrc
11
12
1
6 6
2
− genotypische ETVrc met virologische doorbaak Cummulatieve waarschijnlijkheid van:
2e
14e
13e
9e
1e
− opkomende ETVrc
6,2%
15%
36,3%
46,6%
51,45%
− genotypische ETVrc met virologische doorbraakd a
1,1%
10,7%
27%
41,3%
43,6%
Resultaten geven het gebruik weer van een combinatie entecavir-lamivudine therapie (gevolgd door lange-termijn entecavir therapie) voor een mediaan van 13 weken bij 48 van de 80 patiënten in jaar 3, een mediaan van 38 weken voor 10 van de 52 patiënten in jaar 4 en voor 16 weken voor 1 uit 33 patiënten in jaar 5 in een rollover onderzoek. b Inclusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4) of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). c Patiënten hebben ook LVDr substituties. d ≥ 1 log10 toename boven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, bevestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval. e ETVr voorkomend in elk jaar; virologische doorbraak in gespecificeerd jaar.
Onder lamivudine-refractaire patiënten met een HBV DNA uitgangswaarde van < 107 log10 kopieen/ ml bereikte 64% (9/ 14) een HBV DNA < 300 kopieen/ ml in week 48.
Deze 14 patienten hadden een lagere genotypsiche entecavir resistentie (cummulatieve waarschijnlijkheid 18.8% tot 5 jaar na follow- up) dan de algehele studiepopulatie (zie tabel).
Tevens hadden lamivudine-refractaire patiënten met een HBV DNA < 104 log10 kopieen/ml door middel van PCR in week 24 een lagere resistentiegraad vergeleken met diegenen zonder (5 jaar cumulatieve waarschijnlijkheid respectievelijk 17,6% [n=50] versus 60,5% [n=135]).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie: entecavir wordt snel geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties tussen 0,5 - 1,5 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld.
Op basis van de urinaire excretie van het ongewijzigde geneesmiddel wordt de biologische beschikbaarheid geschat op ten minste 70%.
Er is een dosisproportionele toename van Cmax en AUC-waarden volgend op meerdere doses (van 0,1 tot
29 1 mg).
Steady-state na eenmaal daagse inname wordt bereikt tussen 6 - 10 dagen, met accumulatie tot ongeveer het tweevoudige.
Cmax en Cmin bedragen in steady-state respectievelijk 4,2 en 0,3 ng/ ml voor een dosis van 0,5 mg, en respectievelijk 8,2 en 0,5 ng/ ml voor een dosis van 1 mg.
De tablet en de drank waren bioequivalent bij gezonde proefpersonen; daarom zijn beide vormen onderling verwisselbaar voor gebruik.
Toediening van 0,5 mg entecavir met een standaard vetrijke maaltijd (945 kcal, 54,6 g vet) of een lichte maaltijd (379 kcal, 8,2 g fat) resulteerde in minimale vertraging van de absorptie (1 - 1,5 uur na de maaltijd versus 0,75 uur op de nuchtere maag), 44 - 46% lagere Cmax -waarden en 18 - 20% lagere AUC-waarden.
De lagere Cmax - en AUC-waarden bij inname met voedsel worden niet gezien als klinisch relevant bij nucleoside-naïeve patiënten, maar zouden de werkzaamheid wel kunnen beïnvloeden bij lamivudine-refractaire patiënten (zie rubriek 4.2).
Distributie: het geschatte distributievolume voor entecavir is hoger dan het totale lichaamsvolume.
De in vitro binding aan humane serumproteïnen bedraagt ongeveer 13%.
Metabolisme: entecavir is geen substraat, remmer of inductor van het CYP450-enzymsysteem.
Na toediening van 14C-entecavir zijn geen oxidatieve of geacetyleerde metabolieten en slechts kleine hoeveelheden van de fase II-metabolieten glucuronide en sulfaatconjugaat waargenomen.
Eliminatie: entecavir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
In steady-state wordt ongeveer 75% van de dosis in ongewijzigde vorm in de urine teruggevonden.
De renale klaring is onafhankelijk van dosering en ligt tussen 360 - 471 ml/ min, wat erop duidt dat entecavir via glomerulaire filtratie en netto tubulaire secretie wordt uitgescheiden.
Na het bereiken van het piekniveau verminderen de plasmaconcentraties van entecavir op bi-exponentiële wijze, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van â 128 - 149 uur.
De waargenomen geneesmiddelaccumulatie is â 2 keer bij dosering eenmaal per dag, wat duidt op een effectieve halfwaardetijd van de accumulatie van 24 uur.
Leverfunctiestoornissen: de farmacokinetische parameters bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen zijn vergelijkbaar met die van patiënten met een normale leverfunctie.
Nierfunctiestoornissen: de klaring van entecavir daalt bij verminderde creatinineklaring.
Na 4 uur hemodialyse was â 13% van de dosis verwijderd.
Met CAPD was 0,3% verwijderd.
De farmacokinetiek van entecavir na inname van één dosis van 1 mg door patiënten zonder chronische hepatitis B infectie wordt in de onderstaande tabel weergegeven:
Uitgangswaarden creatinineklaring (ml/min)
Niet aangetast > 80
Mild > 50; ≤ 80
Matig 30-50
Ernstig 20- < 30
Ernstig, onder controle met hemodialyse
Ernstig, onder controle met CAPD
(n = 6)
(n = 6)
(n = 6)
(n = 6)
(n = 6)
(n = 4)
Cmax (ng/ ml) (CV%)
8,1 (30,7)
10,4 (37,2)
10,5 (22,7)
15,3 (33,8)
15,4 (56,4)
16,6 (29,7)
AUC(0-T) (ng·h / ml)
27,9
51,5
69,5
145,7
233,9
221,8
(CV)
(25,6)
(22,8)
(22,7)
(31,5)
(28,4)
(11,6)
CLR (ml/ min)
383,2
197,9
135,6
40,3
NVT
NVT
(SD)
(101,8)
(78,1)
(31,6)
(10,1)
CLT/ F (ml/ min)
588,1
309,2
226,3
100,6
50,6
35,7
(SD)
(153,7)
(62,6)
(60,1)
(29,1)
(16,5)
(19,6)
30 Na levertransplantatie: de blootstelling aan entecavir was bij met HBV geïnfecteerde patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan en op een stabiele dosis van cyclosporine A of tacrolimus (n = 9) staan â 2 keer de blootstelling bij gezonde personen met een normale nierfunctie.
Veranderde nierfunctie verhoogde bij deze patiënten de blootstelling aan entecavir (zie rubriek 4.4).
Geslacht: de AUC-waarde was 14% hoger bij vrouwen dan bij mannen, vanwege het verschil in nierfunctie en gewicht.
Na aanpassing voor verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht was er geen verschil in blootstelling tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten.
Ouderen: het effect van leeftijd op de farmacokinetiek van entecavir is geëvalueerd door ouderen in de leeftijd van 65 tot 83 jaar (gemiddelde leeftijd vrouwen 69 jaar, mannen 74 jaar) te vergelijken met jongeren in de leeftijd van 20 tot 40 jaar (gemiddelde leeftijd vrouwen 29 jaar, mannen 25 jaar).
De AUC-waarde van ouderen was 29% hoger dan bij jongeren, voornamelijk vanwege het verschil in nierfunctie en gewicht.
Na aanpassing voor verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht was de AUC-waarde bij ouderen 12,5% hoger dan bij jongeren.
De bij farmacokinetische analyse betrokken populatie van patiënten in de leeftijd van 16 tot 75 jaar gaf geen aanleiding leeftijd aan te duiden als belangrijke beïnvloedende factor bij de farmacokinetiek van entecavir.
Ras: de farmacokinetische analyse van de populatie gaf geen aanleiding ras aan te duiden als belangrijke factor bij de farmacokinetiek van entecavir.
Deze conclusie kan echter alleen worden getrokken voor het blanke en Aziatische ras; er waren te weinig deelnemers in de andere categorieën.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxicologisch onderzoek met herhaalde dosering is bij honden reversibele perivasculaire ontsteking in het centrale zenuwstelsel waargenomen, waarvoor de nuleffectdosis overeenkomt met blootstellingen van 19 en 10 keer de menselijke dosis (respectievelijk bij 0,5 en 1 mg).
Deze resultaten zijn niet naar voren gekomen uit onderzoek met herhaalde dosering bij andere diersoorten, waaronder apen die gedurende één jaar dagelijks meer dan 100 keer de dagelijkse dosis entecavir van mensen kregen toegediend.
Uit onderzoek naar de reproductieve toxiciteit waarbij mannelijke en vrouwelijke dieren gedurende maximaal 4 weken entecavir kregen toegediend, blijkt dat ratten geen tekenen van verminderde vruchtbaarheid vertonen.
Toxicologisch onderzoek met herhaalde dosering bij knaagdieren en honden toonden wel veranderingen in de testikels (degeneratie van de seminifere tubuli) aan bij blootstelling aan meer dan 26 keer de menselijke dosis.
In een één jaar durend onderzoek bij apen zijn geen veranderingen in de testikels waargenomen.
Bij drachtige ratten en konijnen die entecavir kregen toegediend was de nuleffectdosis voor embryotoxiciteit en maternale toxiciteit ≥ 21 keer die bij de mens.
Bij ratten die zijn blootgesteld aan hoge doses zijn maternale toxiciteit, embryo-foetale toxiciteit (resorpties), een lager foetaal lichaamsgewicht, misvorming van staart en ruggenwervel, verminderde ossificatie (wervels, borstbeen en vingerkootjes) en extra lendenwervels en ribben waargenomen.
Bij konijnen die zijn blootgesteld aan hoge doses zijn embryo-foetale toxiciteit (resorpties) en verminderde ossificatie (tongbeen) waargenomen en is vaker een dertiende rib gevonden.
Uit een peri-postnataal onderzoek bij ratten zijn geen nadelige gevolgen voor het nageslacht waargenomen.
In een afzonderlijk onderzoek waarbij entecavir werd toegediend aan drachtige, zogende ratten met een dosering van 10 mg/ kg, zijn zowel de blootstelling van de foetus aan entecavir als de uitscheiding van entecavir in melk aangetoond.
Er is geen bewijs van genotoxiciteit gevonden bij een Ames bacteriële mutageniciteitstest, een genmutatietest met cellen van zoogdieren en een transformatietest met cellen van embryo's van Syrische hamsters.
Een micronucleusostudie en een DNA-reparatiestudie bij ratten waren ook negatief.
Entecavir is in concentraties die substantieel hoger zijn dan de klinisch bereikte concentraties clastogeen gebleken voor menselijke lymfocytculturen.
31 Carcinogeniteitsonderzoeken met een looptijd van twee jaar: bij mannelijke muizen werd bij blootstelling aan ≥ 4 en ≥ 2 keer de menselijke dosis (respectievelijk bij 0,5 mg en 1 mg) een toename in het aantal longtumoren waargenomen.
Voorafgaand aan de ontwikkeling van tumoren werd proliferatie van de pneumocyten in de longen geconstateerd.
Dit deed zich niet voor bij ratten, honden of apen en dat geeft aan dat een belangrijke stap bij de ontwikkeling van longtumoren bij muizen soortspecifiek is.
Alleen bij blootstelling aan hoge doses gedurende de gehele levensduur werden bij mannelijke en vrouwelijke ratten vaker andersoortige tumoren aangetroffen (onder andere hersentumoren), bij mannelijke muizen levertumoren, bij vrouwelijke muizen goedaardige vasculaire tumoren en bij vrouwelijke ratten goedaardige en kwaadaardige levertumoren.
Hierbij kon het nuleffectniveau echter niet nauwkeurig worden vastgesteld.
Het is niet bekend in hoeverre deze bevindingen mogelijke gevolgen voor mensen voorspellen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet:
Crospovidon Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Microkristallijne cellulose Povidon
Filmomhulling:
Titaniumdioxide Hypromellose Macrogol 400 Rood ijzeroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Doordrukstrips:
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Flessen:
Bewaren beneden 25°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Iedere verpakking bevat mogelijk:
30 filmomhulde tabletten, verdeeld over 3 aluminium doordrukstrips met ieder 10 filmomhulde tabletten of, 90 filmomhulde tabletten, verdeeld over 9 aluminium doordrukstrips met ieder 10 filmomhulde tabletten.
Een fles van hogedichtheid-polyethyleen (HDPE), voorzien van een kindveilige polypropyleen sluiting, met daarin 30 filmomhulde tabletten.
Iedere verpakking bevat één fles.
32 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten en -soorten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Doordrukstrips:
EU/ 1/ 06/ 343/ 004 EU/ 1/ 06/ 343/ 007
Flessen:
EU/ 1/ 06/ 343/ 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
26 juni 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
33 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 0,05 mg/ ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml drank bevat 0,05 mg entecavir (als monohydraat).
Hulpstoffen:
650 mg vloeibaar maltitol/ ml 2 mg methylhydroxybenzoaat/ ml 0,28 mg propylhydroxybenzoaat/ ml
Voor een volledige
lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALT)-spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/ of fibrose.
Deze indicatie is gebaseerd op klinisch onderzoek bij nucleoside- naïeve patiënten met een HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve infectie.
Wat betreft patiënten met lamivudine-refractaire hepatitis B, zie rubrieken 4.4 en 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B infectie.
Baraclude moet eenmaal per dag oraal worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om de doseerlepel na elke dagelijkse dosering af te spoelen met water.
Nucleoside-naïeve patiënten: de aanbevolen dosis is 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Lamivudine-refractaire patiënten (met tekenen van viremie tijdens de behandeling met lamivudine of de aanwezigheid van lamivudine resistentie [LVDr] mutaties) (zie rubrieken 4.4 en 5.1): de aanbevolen dosis is 1 mg eenmaal daags en dient op een lege maag te worden ingenomen (meer dan twee uur vóór of meer dan twee uur na een maaltijd) (zie rubriek 5.2).
Behandelingsduur: de optimale behandelingsduur is niet bekend.
Houd bij het stopzetten van de behandeling rekening met het volgende:
Bij HBeAG-positieve patiënten moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBe- seroconversie (verlies van HBeAg en HBV DNA met anti-HBe-detectie in twee opeenvolgende serummonsters waartussen een periode van ten minste drie tot zes maanden zit) of HBs- seroconversie optreedt of totdat verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd (zie rubriek 4.4).
34 Bij HBeAg-negatieve patiënten moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBs- seroconversie optreedt of totdat er bewijs is van verminderde werkzaamheid.
Bij voortgezette behandeling van meer dan twee jaar wordt regelmatige herbeoordeling aanbevolen om na te gaan of voortzetting van de geselecteerde behandeling nog steeds geschikt is voor de patiënt.
Kinderen en adolescenten:
Baraclude wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen: aanpassing van de dosis op basis van leeftijd is niet vereist.
De dosis moet worden aangepast aan de nierfunctie van de patiënt (zie doseringsaanbevelingen bij nierfunctiestoornissen en rubriek 5.2).
Geslacht en ras: aanpassing van de dosis op basis van geslacht of ras is niet vereist.
Nierfunctiestoornissen: de klaring van entecavir daalt bij verminderde creatinineklaring (zie rubriek 5.2).
Aanpassing van de dosis wordt als volgt aanbevolen voor patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/ min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan.
Een verlaging van de dagelijkse dosering, gebruik makend van Baraclude drank volgens de tabel, wordt aanbevolen.
Als alternatief kan, indien de drank niet beschikbaar is, de dosering worden aangepast door de doseerintervallen te verhogen.
Dit wordt ook weergegeven in de tabel.
De voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en de bijbehorende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch onderzocht.
Daarom dient de virologische respons nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Dosering van Baraclude
Creatinineklaring (ml/ min)
Nucleoside-naïeve patiënten
Lamivudine-refractair
≥ 50
eenmaal per dag 0,5 mg
eenmaal per dag 1 mg
30 - 49
eenmaal per
dag 0,25 mg OF
eenmaal per dag 0,5 mg
0,5 mg elke 48 uur
10 - 29
eenmaal per
dag 0,15 mg OF
eenmaal per dag 0,3 mg OF
0,5 mg elke 72 uur
0,5 mg elke 48 uur
< 10
eenmaal per dag 0,05 mg
eenmaal per dag 0,1 mg
hemodialyse of CAPD**
OF
OF
0,5 mg elke 5-7 dagen
0,5 mg elke 72 uur
** entecavir moet op dagen dat de patiënt hemodialyse ondergaat nà hemodialyse worden ingenomen.
Leverfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering is voor patiënten met een leverfunctiestoornis niet vereist.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
De voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en de bijbehorende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch onderzocht.
Daarom dient de virologische respons nauwkeurig gecontroleerd te worden.
35 Exacerbatie van hepatitis: spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-ALT.
Na het starten van een antivirale behandeling kan serum-ALT bij sommige patiënten toenemen terwijl de serum-HBV DNA- spiegels afnemen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die met entecavir behandeling exacerbaties hadden, traden deze gemiddeld 4 tot 5 weken na het starten van de behandeling op.
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-ALT over het algemeen niet gepaard met een verhoging van serumbilirubineconcentraties of hepatische decompensatie.
Patiënten met cirrose hebben na exacerbatie van hepatitis mogelijk meer kans op hepatische decompensatie en moeten daarom tijdens de behandeling nauwlettend in de gaten worden gehouden.
Acute exacerbatie van hepatitis is ook gemeld bij patiënten die met de behandeling voor hepatitis B zijn gestopt.
Exacerbaties na staken van de behandeling gaan meestal gepaard met verhoogd HBV DNA, en lijken merendeels zelf-limiterend te zijn.
Er zijn echter gevallen van ernstige exacerbaties gemeld, waaronder enkele met fatale afloop.
Bij nucleoside-naïeve patiënten die na het staken van de entecavir behandeling exacerbaties hadden, traden deze gemiddeld 23 tot 24 weken na het stopzetten van de behandeling op.
De meeste gevallen werden gemeld bij HBeAg-negatieve patiënten (zie rubriek 4.8).
Na het stopzetten van de behandeling voor hepatitis B moet de leverfunctie van patiënten gedurende ten minste 6 maanden regelmatig worden gecontroleerd middels klinische follow-up en laboratoriumonderzoek.
Indien van toepassing kan hervatting van de behandeling voor hepatitis B gerechtvaardigd zijn.
Patiënten met gedecompenseerde cirrose: bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie.
Deze waarneming is gebaseerd op beperkte ervaring bij 45 patiënten met een Child-Pugh score ≥ 7 bij aanvang van de behandeling met entecavir.
Deze patiënten dienen tijdens de behandeling, en indien van toepassing tot 6 maanden na staken van de behandeling, regelmatig gecontroleerd te worden op klinische, virologische en serologische parameters die geassocieerd worden met hepatitis B, lever- en nierfunctie en antivirale respons.
Patiënten, die tekenen hebben van leverfalen tijdens of na de behandeling, dienen waar nodig frequenter te worden gecontroleerd.
Lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatose: voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen.
Aangezien entecavir een nucleosideanaloog is, kan dit risico niet worden uitgesloten.
De behandeling met nucleosideanalogen moet worden stopgezet wanneer snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole acidose/ lactaatacidose van onbekende etiologie optreden.
Goedaardige digestieve symptomen, zoals misselijkheid, braken en abdominale pijn, kunnen een aanwijzing zijn voor de ontwikkeling van lactaatacidose.
Ernstige gevallen, soms met fatale afloop, zijn geassocieerd met pancreatitis, leverfalen/ hepatische steatose, nierfalen en hogere serumlactaatspiegels.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van nucleoside-analogen aan elke patiënt (met name vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte.
Deze patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd.
Om onderscheid te maken tussen verhogingen in aminotransferases als gevolg van een respons op de behandeling en verhogingen mogelijk gerelateerd aan lactaatacidose, moeten artsen nagaan of veranderingen in ALT gepaard gaan met verbeteringen in andere laboratoriummarkers van chronische hepatitis B.
Resistentie en specifieke voorzorgen voor lamivudine-refractaire patiënten: mutaties in het HBV polymerase die lamivudine resistentie mutaties coderen kunnen leiden tot een opvolgende verergering van secondaire substituties, waaronder die gepaard gaan met entecavir geassocieerde resistentie (ETVr).
Bij een klein percentage van lamivudine-refractaire patiënten waren er bij aanvang ETVr- substituties aangetroffen op de residuen rtT184, rtS202 of rtM250.
Patiënten met een lamivudine- resistente HBV hebben een groter risico op ontwikkeling van entecavir resistentie dan patiënten zonder lamivudine resistentie.
De cummulatieve waarschijnlijkheid op het optreden van genotypische entecavir resistentie na behandeling van 1, 2, 3, 4 en 5 jaren in lamivudine-refractaire studies waren
36 respectievelijk 6%, 15%, 36%, 47% en 51%.
Virologische response dient regelmatig te worden gecontroleerd in de lamivudine-refractaire populatie en geschikte resistentietesten dienen te worden uitgevoerd.
Na een behandeling van 24 weken met entecavir dient er bij patiënten met een suboptimale virologische response een aanpassing van de behandeling te worden overwogen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan: er is beperkte informatie beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van entecavir bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan.
De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige infectie met hepatitis C of D: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van entecavir bij patiënten die tevens zijn geïnfecteerd met het hepatitis C- of D-virus.
Patiënten met gelijktijdige infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv)/ HBV die geen antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv behandeling kregen.
Ontwikkeling van hiv-resistentie is waargenomen wanneer entecavir werd gebruikt om chronische hepatitis B te behandelen bij patiënten met hiv-infectie zonder gelijktijdige behandeling met Highly Active AntiRetroviral Therapy (HAART) (zie rubriek 5.1).
Daarom dient entecavir niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/ HBV co-infectie die geen HAART krijgen.
Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarom afgeraden.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv/ HBV die antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is onderzocht bij 68 volwassenen met hiv/ HBV co-infectie die HAART-behandeling inclusief lamivudine kregen (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van entecavir bij HBeAg-negatieve patiënten, die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met hiv.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een hiv co-infectie die lage CD4 celgetallen hebben (< 200 cellen/ mm3).
Algemeen: patiënten moeten erop worden gewezen dat het niet is aangetoond dat een behandeling met entecavir het risico van overdracht van HBV vermindert en dat zij daarom toch passende voorzorgsmaatregelen moeten nemen.
Maltitol:
Baraclude drank bevat maltitol (13 g vloeibaar maltitol per 20 ml dosis).
Baraclude kan een mild laxerend effect hebben.
De calorische waarde is 2,3 kcal/ g maltitol.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen door fructose intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Baraclude tabletten bevatten geen maltitol en kunnen worden ingenomen door patiënten met fructose intolerantie.
Parahydroxybenzoaten:
Baraclude drank bevat de conserveermiddelen methylhydroxybenzoaat en propylhydroxybenzoaat, die (mogelijk vertraagde) allergische reacties kunnen veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Omdat entecavir voornamelijk wordt uitgescheiden door de nieren (zie rubriek 5.2), kan gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of worden uitgescheiden middels actieve tubulaire secretie de serumconcentraties van elk van deze middelen verhogen.
Met uitzondering van lamivudine, adefovirdipivoxil en tenofovirdisoproxilfumaraat is het effect van gelijktijdige toediening van entecavir met geneesmiddelen die via de nieren worden uitgescheiden of de nierfunctie beïnvloeden, niet geëvalueerd.
Patiënten die naast entecavir ook dergelijke geneesmiddelen gebruiken, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen.
Er zijn geen farmacokinetische interacties tussen entecavir en lamivudine, adefovir of tenofovir waargenomen.
37 Entecavir is geen substraat, inductor of remmer van cytochroom P450 (CYP450)-enzymen (zie rubriek 5.2).
De kans op CYP450-gemedieerde interacties van entecavir met andere geneesmiddelen is daarom klein.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van entecavir bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit bij hoge dosering gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Baraclude dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Gezien het feit dat de mogelijke risico’ s voor de ontwikkelende foetus onbekend zijn, dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptie te gebruiken.
Er zijn geen gegevens over het effect van entecavir op de overdracht van HBV van moeder op pasgeborene.
Daarom moeten passende maatregelen worden getroffen om te voorkomen dat pasgeborenen worden geïnfecteerd met HBV.
Of entecavir wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bekend.
In experimenteel onderzoek bij dieren is entecavir in moedermelk aangetroffen.
Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met Baraclude.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Een dergelijk effect op deze activiteiten wordt niet verwacht op basis van het farmacodynamische profiel van entecavir.
Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verslechteren.
4.8 Bijwerkingen
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op vier klinische studies waarbij 1.720 patiënten met chronische hepatitis B infectie gedurende maximaal 107 weken dubbelblind werden behandeld met 0,5 mg/ dag entecavir (n = 679), 1 mg/ dag entecavir (n = 183) of lamivudine (n = 858).
Het veiligheidsprofiel van entecavir en lamivudine, inclusief afwijkende laboratoriumwaarden, was in deze studies vergelijkbaar.
De meest voorkomende bijwerkingen, ongeacht de ernst ervan, die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met entecavir, zijn hoofdpijn (9%), vermoeidheid (6%), duizeligheid (4%) en misselijkheid (3%).
Bijwerkingen die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met de behandeling met entecavir zijn gerangschikt per lichaamssysteem en orgaanklasse.
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/ 10) of vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Ervaring bij nucleoside-naïeve patiënten (HBeAg-positief en -negatief):
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op behandeling met eenmaal per dag 0,5 mg entecavir voor een mediane duur van 53 weken.
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid
38
Psychische stoornissen:
vaak: slapeloosheid
Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was de ALT-spiegel gestegen tot > 10 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN) en tot > 2 keer de uitgangswaarde, bij 5% was de ALT- spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde), en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
Bij < 1% van de patiënten werd een albuminespiegel < 2,5 g/dl gemeten, bij 2% amylasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde, bij 11% lipasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was het aantal trombocyten minder dan 50.000 per mm3.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een mediane duur van 96 weken resulteerde niet in nieuwe veiligheidssignalen.
Ervaring bij lamivudine-refractaire patiënten:
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op behandeling met eenmaal per dag 1 mg entecavir voor een mediane duur van 69 weken.
Zenuwstelselaandoeningen:
zeer vaak: hoofdpijn vaak: duizeligheid, slaperigheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid
Psychische stoornissen:
vaak: slapeloosheid
Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was sprake van een verhoogde ALT- spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde), bij 4% was de ALT-spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde)en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
Bij 2% van de patiënten werd een amylasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde gemeten, bij 18% een lipasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was het aantaltrombocyten minder dan 50.000 per mm3.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een gemiddelde duur van 96 weken bracht geen nieuwe veiligheidssignalen aan het licht.
Exacerbaties tijdens de behandeling: in studies bij nucleoside-naïeve patiënten was bij 2% van de patiënten die met entecavir werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzichte van 4% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
In studies met lamivudine-refractaire patiënten was bij 2% van de patiënten die met entecavir werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzichte van 11% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
Bij patiënten die met entecavir werden behandeld, was na een mediane duur van 4 tot 5 weken na het starten van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel.
Deze situatie normaliseerde veelal tijdens de voortgezette behandeling.
Deze ALT-elevaties waren in het merendeel van de gevallen geassocieerd met een daling van de virale load van ≥ 2 log10/ ml op.
Aanbevolen wordt de leverfunctie tijdens de behandeling regelmatig te controleren.
Exacerbaties na het stopzetten van de behandeling: acute exacerbaties van hepatitis zijn gemeld bij patiënten die gestopt zijn met de antivirale behandeling van hepatitis B, waaronder behandeling met entecavir (zie rubriek 4.4).
In studies bij nucleoside-naïeve patiënten was bij 6% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij 10% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer referentie [laagste waarde van uitgangswaarde of laatst gemeten waarde na laatste dosis]) tijdens de follow-up na staken van de behandeling.
Bij nucleoside-naïeve patiënten die met entecavir werden behandeld, was na een mediane
39 duur van 23 tot 24 weken na het stopzetten van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel en 86% (24/ 28) van de gevallen waarbij sprake was van een verhoogde ALT-spiegel betrof HBeAg- negatieve patiënten.
In studies met lamivudine-refractaire patiënten, waarbij de follow-up slechts een beperkt aantal patiënten omvatte, was er bij 11% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij geen van de patiënten die met lamivudine werden behandeld tijdens de follow-up na staken van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel.
In de klinische studies werd de behandeling met entecavir stopgezet als de patiënt een vooraf gespecificeerde respons vertoonde.
Als de behandeling wordt stopgezet zonder acht te slaan op de respons, kunnen kortstondige ALT-verhogingen na de behandeling mogelijk vaker voorkomen.
Ervaring bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met hiv: het veiligheidsprofiel van entecavir was bij een beperkt aantal patiënten met hiv/ HBV onder HAART-behandeling (Highly Active AntiRetroviral Therapy) met ook lamivudine gelijk aan het veiligheidsprofiel van patiënten die alleen met HBV waren geïnfecteerd (zie rubriek 4.4).
Geslacht/ leeftijd: er was geen duidelijk verschil in het veiligheidsprofiel van entecavir met betrekking tot geslacht (â 25% vrouwen in de klinische studies) of leeftijd (â 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar).
Gedecompenseerde cirrose: bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn vaker ernstige bijwerkingen voor de lever waargenomen dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie.
Deze waarneming is gebaseerd op beperkte ervaring bij 45 patiënten met een Child-Pugh score ≥ 7 bij aanvang van de behandeling met entecavir.
Post-marketing ervaring: naast de reeds waargenomen bijwerkingen uit klinische onderzoeken, is de volgende bijwerking van entecavir waargenomen tijdens post-marketing observaties.
Huid-
en onderhuidaandoeningen:
Frequentie onbekend: huiduitslag
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Gezonde deelnemers die gedurende maximaal 14 dagen maximaal 20 mg/ dag innamen, en enkelvoudige doses van maximaal 40 mg, vertoonden geen onverwachte bijwerkingen.
Bij overdosering moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit en dient zo nodig de gebruikelijke ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside en nucleotide reverse-transcriptaseremmers ATC-code:
J05AF10
Werkingsmechanisme: entecavir is een nucleosideanaloog van guanosine met activiteit tegen HBV- polymerase.
De stof wordt efficiënt gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatvorm (TP) en heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 15 uur.
Door te concurreren met het natuurlijke substraat deoxyguanosine TP, remt entecavir-TP drie functionele activiteiten van het virale polymerase:
(1) priming van het HBV-polymerase, (2) reverse-transcriptie van de negatieve streng DNA van het pregenome boodschapper-RNA en (3) synthese van de positieve streng HBV-DNA.
De entecavir-TP Ki voor HBV-DNA-polymerase is 0,0012 μ M.
Entecavir-TP is een zwakke remmer van het cellulaire DNA-polymerasen α, β en δ met Ki-waarden van 18 tot 40 µM.
Daarnaast heeft blootstelling aan grote hoeveelheden entecavir geen relevante nadelige effecten op γ -polymerase of synthese van mitochondrisch DNA in HepG2-cellen (Ki > 160 µM).
40 Antivirale activiteit: entecavir remt de synthese van HBV-DNA (50% reductie, EC50) bij een concentratie van 0,004 µM in menselijke HepG2-cellen getransfecteerd met wild-type HBV.
De mediane EC50-waarde van entecavir bij LVDr HBV (rtL180M en rtM204V) was 0,026 µM (bereik 0,010 - 0,059 µM).
Recombinantvirussen die op rtN236T of rtA181V adefovir-resistente substituties coderen, bleven geheel gevoelig voor entecavir.
Een analyse van de remmende activiteit van entecavir tegen een groep laboratorium- en klinische hiv- 1-isolaten, met behulp van een verscheidenheid aan cellen en testomstandigheden leverde EC50- waarden op variërend van 0,026 tot > 10 µM; de lagere EC50-waarden werden waargenomen wanneer tijdens de test lagere hoeveelheden virus werden gebruikt.
In celcultuur selecteerde entecavir voor een M184I-substitutie bij micromolaire concentraties.
Dit bevestigt onderdrukking van hiv bij hoge entecavir-concentraties.
Hiv-varianten, die de M184V-substitutie bevatten, lieten verminderde gevoeligheid voor entecavir zien (zie rubriek 4.4).
Bij HBV-combinatietesten in celcultuur bleken abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir of zidovudine in een breed scala aan concentraties niet antagonistisch voor de anti-HBV-activiteit van entecavir.
Bij testen met hiv-antivirale middelen bleek entecavir in micromolaire concentraties niet antagonistisch voor de anti-hiv-activiteit in celcultuur van deze zes NRTI's of emtricitabine.
Resistentie in celcultuur:
LVDr-virussen met rtM204V en rtL180M substituties in de reverse- transcriptase zijn acht keer minder gevoelig voor entecavir dan wild-type HBV.
De integratie van de additionele ETVr aminozuurveranderingen rtT184, rtS202 en/ of rtM250 vermindert entecavir gevoeligheid in celcultuur.
Substituties die in klinische isolaten worden waargenomen (rtT184A, C, F, G, I, L, M of S; rtS202 C, G of I; en/ of rtM250I, L of V) verminderden entecavir gevoeligheid verder met 16 tot 741 keer ten opzichte van het wild-type virus.
De ETVr substituties bij alleen residuen rtT184, rtS202 en rtM250 hebben slechts een gering effect op entecavir gevoeligheid, en zijn niet waargenomen in de afwezigheid van LVDr substituties in meer dan 1000 opeenvolgende patiëntmonsters.
De resistentie wordt gemedieerd door afgenomen remmer die aan de veranderde HBV reverse transcriptase bindt, en resistent HBV laat verminderde replicatiecapaciteit in celcultuur zien.
Klinische ervaring: het bewijs van het voordeel is gebaseerd op histologische, virologische, biochemische en serologische reacties na 48 weken behandeling in actief-gecontroleerde klinische studies met 1.633 volwassenen met chronische hepatitis B infectie en tekenen van virale replicatie.
Histologische verbetering werd in alle studies gedefinieerd als een afname van de Knodell-necro- ontstekingsscore ≥ 2 punten ten opzichte van de uitgangswaarde, zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore.
De respons van patiënten met een initiële Knodell-fibrosescore van 4 (cirrose) was vergelijkbaar met de overall respons op alle parameters van werkzaamheid (al deze patiënten hadden een gecompenseerde leverziekte).
Hoge Knodell necro-ontstekingsscores als uitgangswaarde (> 10) zijn in verband gebracht met een grotere histologische verbetering bij nucleoside-naïeve patiënten.
ALT spiegels ≥ 2 x ULN als uitgangswaarde en HBV DNA ≤ 9,0 log10 kopieën/ ml als uitgangswaarde waren beide geassocieerd met sneller optreden van een virologische respons (Week 48 HBV DNA < 400 kopieën/ ml) bij nucleoside naïeve HBeAg-positieve patiënten.
Onafhankelijk van de uitgangswaarden vertoonde de meerderheid van de patiënten een histologische en virologische respons op de behandeling.
Ervaring bij nucleoside-naïeve patiënten met gecompenseerde leverziekte:
De onderstaande tabel bevat de resultaten van gerandomiseerde, dubbelblinde studies waarin entecavir (ETV) werd vergeleken met lamivudine (LVD) bij HBeAg-positieve (022) en HBeAg-negatieve (027) patiënten.
41 Nucleoside-naïef
HBeAg-positief (studie 022)
HBeAg-negatief (studie 027)
ETV
LVD ETV
ETV LVD ETV
LVD
0,5 mg
100 mg 0,5 mg
0,5 mg 100 mg 0,5 mg
100 mg
eenmaal per dag
eenmaal per eenmaal dag per dag
eenmaal per dag
n Histologische verbeteringb Verbetering Ishak-fibrosescore Verslechtering Ishak-fibrosescore n Vermindering virale belasting (log10 kopieën/ ml)c
314a 72%* 39% 8% 354 -6,86*
314a 296a 62% 70%* 35% 36% 10% 12% 355 325 -5,39 -5,04*
287a 61% 38% 15% 313 -4,53
HBV DNA niet aantoonbaar (< 300 kopieën/ ml met PCR)c
67%*
36% 90%*
72%
Normalisatie ALT-spiegel (≤ 1 keer ULN)
68%*
60% 78%*
71%
HBeAg-seroconversie *p-waarde vs lamivudine < 0,05 a
21%
18%
patiënten met een evalueerbare histologische uitgangswaarde (Knodell-necro-ontstekingsscore bij aanvang studie ≥ 2) b een primair eindpunt c PCR-test met Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 kopieën/ ml)
Ervaring bij lamivudine-refractaire patiënten:
Er is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie (026) uitgevoerd bij HBeAg-positieve, lamivudine- refractaire patiënten van wie 85% bij aanvang van de studie LVDr-mutaties vertoonde.
De patiënten, die vóór de studie lamivudine gebruikten, schakelden bij aanvang van de studie over op eenmaal per dag 1 mg entecavir (zonder washout of overlap, n = 141) of bleven lamivudine gebruiken (eenmaal per dag 100 mg, n = 145).
De onderstaande tabel toont de resultaten na 48 weken.
Lamivudine-refractair HBeAg-positief (studie 026)
ETV 1,0 mg eenmaal per dag
LVD 100 mg
eenmaal per dag
n Histologische verbeteringb Verbetering Ishak-fibrosescore Verslechtering Ishak-fibrosescore n Vermindering virale belasting (log10 kopieën/ ml)c
124a 55%* 34%* 11% 141 -5,11*
116a 28% 16% 26% 145 -0,48
HBV DNA niet aantoonbaar (< 300 kopieën/ ml met PCR)c
19%*
1%
Normalisatie ALT-spiegel (≤ 1 keer ULN)
61%*
15%
HBeAg-seroconversie *p-waarde vs lamivudine < 0,05 a
8%
3%
patiënten met een evalueerbare histologische uitgangswaarde (Knodell-necro-ontstekingsscore bij aanvang studie ≥ 2) b een primair eindpunt c PCR-test met Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 kopieën/ ml)
42 Resultaten na behandelingsduur van meer dan 48 weken:
De behandeling werd stopgezet indien na 48 weken of in de loop van het tweede jaar van de behandeling was voldaan aan vooraf gespecificeerde responscriteria.
De vooraf gespecificeerde responscriteria betroffen HBV-virologische suppressie (HBV DNA < 0,7 MEq/ ml met bDNA) en verlies van HBeAg (bij HBeAg-positieve patiënten), of ALT < 1,25 keer ULN (bij HBeAg-negatieve patiënten).
Patiënten die deze reacties vertoonden, werden na de behandeling nog eens 24 weken gevolgd.
Patiënten die wel de virologische, maar niet de serologische of biochemische reacties vertoonden, bleven deelnemen aan de geblindeerde studie.
Patiënten die geen virologische reacties vertoonden, kregen een alternatieve behandeling aangeboden.
Nucleoside-naïef:
HBeAg-positief (studie 022): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 354) resulteerde in een cumulatieve respons van 80% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR, 87% voor normalisatie van de ALT-spiegel, 31% voor HBeAg-seroconversie en 2% voor HBsAg seroconversie (5% voor verlies van HBsAg).
Voor lamivudine (n = 355) was de cumulatieve respons 39% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR, 79% voor normalisatie van de ALT-spiegel, 26% voor HBeAg-seroconversie en 2% voor HBsAg seroconversie (3% voor verlies van HBsAg).
Van de patiënten die langer dan 52 weken onder behandeling stonden (mediane duur 96 weken), werd na de laatste dosis bij 81% van de 243 patiënten die met entecavir werden behandeld, en bij 39% van de 164 patiënten die met lamivudine werden behandeld, een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ ml gemeten met PCR terwijl normalisatie van de ALT-spiegel (≤ 1 keer ULN) werd gemeten bij 79% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij 68% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
HBeAg-negatief (studie 027): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 325) resulteerde in een cumulatieve respons van 94% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml gemeten met PCR en 89% voor normalisatie van de ALT-spiegel, versus 77% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR en 84% voor normalisatie van de ALT-spiegel bij patiënten die met lamivudine werden behandeld (n = 313).
Voor 26 patiënten, die langer dan 52 weken (mediane duur 96 weken) werden behandeld met entecavir en 28 patiënten die langer dan 52 weken (mediaan 96 weken) werden behandeld met lamivudine had 96% van de entecavir-groep patiënten en 64% van de lamivudine-groep patiënten na de laatste dosis een HBV DNA-waarde < 300 kopieën/ ml gemeten met PCR.
Normalisatie van de ALT-spiegel (≤ 1 keer ULN) na de laatste dosis werd gemeten bij 27% van de patiënten die met entecavir werden behandeld, en bij 21% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
Onder de patiënten die voldeden aan de responscriteria van het protocol, hield de respons de volle 24 weken van de follow-up na behandeling aan bij 75% (83/ 111) van de patiënten die met entecavir werden behandeld versus 73% (68/ 93) van de patiënten die met lamivudine werden behandeld in studie 022, en bij 46% (131/ 286) van de patiënten die met entecavir werden behandeld versus 31% (79/ 253) van de patiënten die met lamivudine werden behandeld in studie 027.
Op 48 weken follow-up na behandeling verloor een substantieel deel van de HBeAg negatieve patiënten respons.
Lamivudine-refractair:
HBeAg-positief (studie 026): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 141) resulteerde in een cumulatieve respons van 30% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR en 85% voor normalisatie van de ALT-spiegel en 17% vertoonde HBeAg-seroconversie.
Van de 77 patiënten die langer dan 52 weken werden behandeld met entecavir (gemiddelde behandelingsduur 96 weken) werd na de laatste dosis bij 40% een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ ml gemeten met PCR, en bij 81% was de ALT-spiegel genormaliseerd (≤ 1 keer ULN).
Leeftijd/ geslacht:
Er was geen duidelijk verschil in de werkzaamheid van entecavir op basis van geslacht (â 25% vrouwen in klinische studies) of leeftijd (â 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar).
43 Speciale populaties Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hiv/ HBV die HAART-behandeling krijgen: studie 038 omvatte 67 HBeAg positieve en 1 HBeAg negatieve patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met hiv.
Bij deze patiënten was het hiv stabiel en onder controle (hiv RNA < 400 kopieën/ ml).
Er was sprake van recidief HBV-viremie en zij ondergingen HAART-behandeling inclusief lamivudine.
De HAART-behandeling omvatte geen emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat.
Bij aanvang van de studie hadden de patiënten die met entecavir werden behandeld gemiddeld gedurende 4,8 jaar lamivudine gebruikt.
Hun gemiddelde CD4-telling was 494 cellen/ mm3 (waarvan slechts 5 proefpersonen een CD4-getal < 200 cellen/ mm3 hadden).
Patiënten zetten het gebruik van lamivudine voort en ontvingen daarnaast gedurende 24 weken eenmaal per dag 1 mg entecavir (n = 51) of een placebo (n = 17).
Deze periode werd gevolgd door nog eens 24 weken, waarin alle patiënten entecavir ontvingen.
Na 24 weken was de virale load van HBV aanzienlijk verminderd onder patiënten die met entecavir werden behandeld (-3,65 versus een toename van 0,11 log10 kopieën/ ml).
Bij patiënten die in eerste instantie werden behandeld met entecavir, bedroeg de vermindering van HBV DNA na 48 weken -4,20 log10 kopieën/ ml, bij 37% van de patiënten met een abnormale ALT- spiegel bij aanvang van de studie was de ALT-spiegel genormaliseerd en geen van de patiënten bereikte HBeAg-seroconversie.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv / HBV zonder HAART-behandeling: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv- behandeling ondergingen.
Afnames in hiv-RNA zijn gemeld bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die werden behandeld met entecavir monotherapie zonder gelijktijdige behandeling met HAART.
In enkele gevallen werd de M184- mutatie in het hiv-virus waargenomen, hetgeen gevolgen heeft voor de selectie van HAART-behandelingen, die de patiënten in de toekomst mogen ondergaan. Vanwege de kans op het ontwikkelen van hiv-resistentie dient entecavir in deze omstandigheden niet te worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Patiënten met gedecompenseerde leverziekte: er loopt momenteel een gerandomiseerde open-label studie (048) waarin een dosis van eenmaal per dag 1,0 mg entecavir wordt vergeleken met eenmaal per dag 10 mg adefovir bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte.
Klinische resistentie: patiënten in klinische studies die aanvankelijk werden behandeld met entecavir 0,5 mg (nucleoside-naïef) of 1,0 mg (lamivudine-refractair) en met een PCR HBV DNA meting tijdens therapie op of na week 24, werden gecontroleerd op resistentie.
Tijdens een 240 weken durend nucleoside-naïeve onderzoek werd genotypisch bewijs van ETVr substituties op rtT184, rtS202 of rtM250 geïdentificeerd bij 3 van de patiënten behandeld met entecavir, waarvan 2 een virologische doorbraak kregen (zie tabel).
Deze substituties zijn alleen waargenomen in de aanwezigheid van LVDr substituties (rtM204V en rtL180M).
Gebleken genotypische entecavir resistentie tot jaar 5, nucleoside-naïeve onderzoeken
j
aar 1
jaar 2
a jaar 3
jaar 4a
jaar 5a
Patiënten behandeld en
b
663
278
149
121
108
gecontroleerd op resistentie Patiënten in specifiek jaar met: − opkomende genotypische ETVrc
1
1 1
− genotypische ETVrc met virologische doorbaak Cummulatieve waarschijnlijkheid van:
1
0 1
− opkomende ETVrc − genotypische ETVrc met virologische doorbraakd
0,2% 0,2%
0,5% 0,2%
1,2% 1,2% 0,8% 0,8%
1,2% 0,8%
44 a Resultaten geven het gebruik weer van een 1 mg dosering entecavir bij 147 van de 149 patiënten binnen jaar 3 en alle patiënten in jaar 4 en 5 van een combinatie entecavir-lamivudine therapie voor een mediaan van 20 weken (gevolgd door lange-termijn entecavir therapie) bij 130 van de 149 patiënten in jaar 3 en voor 1 week voor 1 uit 121 patienten in jaar 4 in een rollover onderzoek. b Inclusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4), of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). c Patiënten hebben ook LVDr substituties. d ≥ 1 log10 toename boven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, bevestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval.
ETVr substituties (in additie tot LVDr substituties rtM204V/ I ± rtL 180M) werden gezien op uitgangsniveau in isolaten van 10/ 187 (5%) lamivudine-refractaire patiënten, behandeld met entecavir en gecontroleerd op resistentie.
Dit geeft aan dat voorafgaande lamivudine behandeling deze resistentie substituties kan selecteren en dat ze op een lage frequentie kunnen bestaan voor entecavir behandeling.
Tot en met week 240 ondervonden 3 van de 10 patiënten virologische doorbraak (≥ 1 log10 toename boven het laagste punt).
De gebleken entecavir resistentie tijdens lamivudine-refractaire onderzoeken tot en met week 240 is samengevat in de tabel.
Genotypische entecavir resistentie tot jaar 5, lamivudine-refractaire onderzoeken
j
aar 1
jaar 2
a jaar 3
jaar 4a
jaar 5a
Patiënten behandeld en
b
187
146
80
52
33
gecontroleerd op resistentie Patiënten in specifiek jaar met: − opkomende genotypische ETVrc
11
12
1
6 6
2
− genotypische ETVrc met virologische doorbaak Cummulatieve waarschijnlijkheid van:
2e
14e
13e
9e
1e
− opkomende ETVrc
6,2%
15%
36,3%
46,6%
51,45%
− genotypische ETVrc met virologische doorbraakd a
1,1%
10,7%
27%
41,3%
43,6%
Resultaten geven het gebruik weer van een combinatie entecavir-lamivudine therapie (gevolgd door lange-termijn entecavir therapie) voor een mediaan van 13 weken bij 48 van de 80 patiënten in jaar 3, een mediaan van 38 weken voor 10 van de 52 patiënten in jaar 4 en voor 16 weken voor 1 uit 33 patiënten in jaar 5 in een rollover onderzoek. b Inclusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4) of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). c Patiënten hebben ook LVDr substituties. d ≥ 1 log10 toename boven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, bevestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval. e ETVr voorkomend in elk jaar; virologische doorbraak in gespecificeerd jaar.
Onder lamivudine-refractaire patiënten met een HBV DNA uitgangswaarde van < 107 log10 kopieen/ ml bereikte 64% (9/ 14) een HBV DNA < 300 kopieen/ ml in week 48.
Deze 14 patienten hadden een lagere genotypsiche entecavir resistentie (cumulatieve waarschijnlijkheid 18.8% tot 5 jaar na follow- up) dan de algehele studiepopulatie (zie tabel).
Tevens hadden lamivudine-refractaire patiënten met een HBV DNA < 104 log10 kopieen/ ml door middel van PCR in week 24 een lagere resistentiegraad vergeleken met diegenen zonder (5 jaar cummulatieve waarschijnlijkheid respectievelijk 17,6% [n=50] versus 60,5% [n=135]).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie: entecavir wordt snel geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties tussen 0,5 - 1,5 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld.
Op basis van de urinaire excretie van het ongewijzigde geneesmiddel wordt de biologische beschikbaarheid geschat op ten minste 70%.
Er is een dosisproportionele toename van Cmax en AUC-waarden volgend op meerdere doses (van 0,1 tot 1 mg).
Steady-state na eenmaal daagse inname wordt bereikt tussen 6 - 10 dagen, met accumulatie tot
45 ongeveer het tweevoudige.
Cmax en Cmin bedragen in steady-state respectievelijk 4,2 en 0,3 ng/ml voor een dosis van 0,5 mg, en respectievelijk 8,2 en 0,5 ng/ml voor een dosis van 1 mg.
De tablet en de drank waren bioequivalent bij gezonde proefpersonen; daarom zijn beide vormen onderling verwisselbaar voor gebruik.
Toediening van 0,5 mg entecavir met een standaard vetrijke maaltijd (945 kcal, 54,6 g vet) of een lichte maaltijd (379 kcal, 8,2 g fat) resulteerde in minimale vertraging van de absorptie (1 - 1,5 uur na de maaltijd versus 0,75 uur op de nuchtere maag), 44 - 46% lagere Cmax -waarden en 18 - 20% lagere AUC-waarden.
De lagere Cmax - en AUC-waarden bij inname met voedsel worden niet gezien als klinisch relevant bij nucleoside-naïeve patiënten, maar zouden de werkzaamheid wel kunnen beïnvloeden bij lamivudine-refractaire patiënten (zie rubriek 4.2).
Distributie: het geschatte distributievolume voor entecavir is hoger dan het totale lichaamsvolume.
De in vitro binding aan humane serumproteïnen bedraagt ongeveer 13%.
Metabolisme: entecavir is geen substraat, remmer of inductor van het CYP450-enzymsysteem.
Na toediening van 14C-entecavir zijn geen oxidatieve of geacetyleerde metabolieten en slechts kleine hoeveelheden van de fase II-metabolieten glucuronide en sulfaatconjugaat waargenomen.
Eliminatie: entecavir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
In steady-state wordt ongeveer 75% van de dosis in ongewijzigde vorm in de urine teruggevonden.
De renale klaring is onafhankelijk van dosering en ligt tussen 360 - 471 ml/min, wat erop duidt dat entecavir via glomerulaire filtratie en netto tubulaire secretie wordt uitgescheiden.
Na het bereiken van het piekniveau verminderen de plasmaconcentraties van entecavir op bi-exponentiële wijze, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van â 128 - 149 uur.
De waargenomen geneesmiddelaccumulatie is â 2 keer bij dosering eenmaal per dag, wat duidt op een effectieve halfwaardetijd van de accumulatie van 24 uur.
Leverfunctiestoornissen: de farmacokinetische parameters bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen zijn vergelijkbaar met die van patiënten met een normale leverfunctie.
Nierfunctiestoornissen: de klaring van entecavir daalt bij verminderde creatinineklaring.
Na 4 uur hemodialyse was â 13% van de dosis verwijderd.
Met CAPD was 0,3% verwijderd.
De farmacokinetiek van entecavir na inname van één dosis van 1 mg door patiënten zonder chronische hepatitis B infectie wordt in de onderstaande tabel weergegeven:
Uitgangswaarden creatinineklaring (ml/min)
Niet aangetast > 80
Mild > 50; ≤ 80
Matig 30-50
Ernstig 20- < 30
Ernstig, onder controle met hemodialyse
Ernstig, onder controle met CAPD
(n = 6)
(n = 6)
(n =
6) (n = 6)
(n = 6)
(n = 4)
Cmax (ng/ml)
8,1
10,4
10,5
15,3
15,4
16,6
(CV%)
(30,7)
(37,2)
(22,7)
(33,8)
(56,4)
(29,7)
AUC(0-T) (ng·h / ml)
27,9
51,5
69,5
145,7
233,9
221,8
(CV)
(25,6)
(22,8)
(22,7)
(31,5)
(28,4)
(11,6)
CLR (ml/ min)
383,2
197,9
135,6
40,3
NVT
NVT
(SD)
(101,8)
(7 8,1)
(31,6)
(10,1)
CLT/ F (ml/ min)
588,1
309,2
226,3
100,6
50,6
35,7
(SD)
(153,7)
(62,6)
(60,1)
(29,1)
(16,5)
(19,6)
46 Na levertransplantatie: de blootstelling aan entecavir was bij met HBV geïnfecteerde patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan en op een stabiele dosis van cyclosporine A of tacrolimus (n = 9) staan â 2 keer de blootstelling bij gezonde personen met een normale nierfunctie.
Veranderde nierfunctie verhoogde bij deze patiënten de blootstelling aan entecavir (zie rubriek 4.4).
Geslacht: de AUC-waarde was 14% hoger bij vrouwen dan bij mannen, vanwege het verschil in nierfunctie en gewicht.
Na aanpassing voor verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht was er geen verschil in blootstelling tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten.
Ouderen: het effect van leeftijd op de farmacokinetiek van entecavir is geëvalueerd door ouderen in de leeftijd van 65 tot 83 jaar (gemiddelde leeftijd vrouwen 69 jaar, mannen 74 jaar) te vergelijken met jongeren in de leeftijd van 20 tot 40 jaar (gemiddelde leeftijd vrouwen 29 jaar, mannen 25 jaar).
De AUC-waarde van ouderen was 29% hoger dan bij jongeren, voornamelijk vanwege het verschil in nierfunctie en gewicht.
Na aanpassing voor verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht was de AUC-waarde bij ouderen 12,5% hoger dan bij jongeren.
De bij farmacokinetische analyse betrokken populatie van patiënten in de leeftijd van 16 tot 75 jaar gaf geen aanleiding leeftijd aan te duiden als belangrijke beïnvloedende factor bij de farmacokinetiek van entecavir.
Ras: de farmacokinetische analyse van de populatie gaf geen aanleiding ras aan te duiden als belangrijke factor bij de farmacokinetiek van entecavir.
Deze conclusie kan echter alleen worden getrokken voor het blanke en Aziatische ras; er waren te weinig deelnemers in de andere categorieën.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxicologisch onderzoek met herhaalde dosering is bij honden reversibele perivasculaire ontsteking in het centrale zenuwstelsel waargenomen, waarvoor de nuleffectdosis overeenkomt met blootstellingen van 19 en 10 keer de menselijke dosis (respectievelijk bij 0,5 en 1 mg).
Deze resultaten zijn niet naar voren gekomen uit onderzoek met herhaalde dosering bij andere diersoorten, waaronder apen die gedurende één jaar dagelijks meer dan 100 keer de dagelijkse dosis entecavir van mensen kregen toegediend.
Uit onderzoek naar de reproductieve toxiciteit waarbij mannelijke en vrouwelijke dieren gedurende maximaal 4 weken entecavir kregen toegediend, blijkt dat ratten geen tekenen van verminderde vruchtbaarheid vertonen.
Toxicologisch onderzoek met herhaalde dosering bij knaagdieren en honden toonden wel veranderingen in de testikels (degeneratie van de seminifere tubuli) aan bij blootstelling aan meer dan 26 keer de menselijke dosis.
In een één jaar durend onderzoek bij apen zijn geen veranderingen in de testikels waargenomen.
Bij drachtige ratten en konijnen die entecavir kregen toegediend was de nuleffectdosis voor embryotoxiciteit en maternale toxiciteit ≥ 21 keer die bij de mens.
Bij ratten die zijn blootgesteld aan hoge doses zijn maternale toxiciteit, embryo-foetale toxiciteit (resorpties), een lager foetaal lichaamsgewicht, misvorming van staart en ruggenwervel, verminderde ossificatie (wervels, borstbeen en vingerkootjes) en extra lendenwervels en ribben waargenomen.
Bij konijnen die zijn blootgesteld aan hoge doses zijn embryo-foetale toxiciteit (resorpties) en verminderde ossificatie (tongbeen) waargenomen en is vaker een dertiende rib gevonden.
Uit een peri-postnataal onderzoek bij ratten zijn geen nadelige gevolgen voor het nageslacht waargenomen.
In een afzonderlijk onderzoek waarbij entecavir werd toegediend aan drachtige, zogende ratten met een dosering van 10 mg/ kg, zijn zowel de blootstelling van de foetus aan entecavir als de uitscheiding van entecavir in melk aangetoond.
Er is geen bewijs van genotoxiciteit gevonden bij een Ames bacteriële mutageniciteitstest, een genmutatietest met cellen van zoogdieren en een transformatietest met cellen van embryo's van Syrische hamsters.
Een micronucleusostudie en een DNA-reparatiestudie bij ratten waren ook negatief.
Entecavir is in concentraties die substantieel hoger zijn dan de klinisch bereikte concentraties clastogeen gebleken voor menselijke lymfocytculturen.
Carcinogeniteitsonderzoeken met een looptijd van twee jaar: bij mannelijke muizen werd bij blootstelling aan ≥ 4 en ≥ 2 keer de menselijke dosis (respectievelijk bij 0,5 mg en 1 mg) een toename
47 in het aantal longtumoren waargenomen.
Voorafgaand aan de ontwikkeling van tumoren werd proliferatie van de pneumocyten in de longen geconstateerd.
Dit deed zich niet voor bij ratten, honden of apen en dat geeft aan dat een belangrijke stap bij de ontwikkeling van longtumoren bij muizen soortspecifiek is.
Alleen bij blootstelling aan hoge doses gedurende de gehele levensduur werden bij mannelijke en vrouwelijke ratten vaker andersoortige tumoren aangetroffen (onder andere hersentumoren), bij mannelijke muizen levertumoren, bij vrouwelijke muizen goedaardige vasculaire tumoren en bij vrouwelijke ratten goedaardige en kwaadaardige levertumoren.
Hierbij kon het nuleffectniveau echter niet nauwkeurig worden vastgesteld.
Het is niet bekend in hoeverre deze bevindingen mogelijke gevolgen voor mensen voorspellen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Vloeibaar maltitol (E965) Natriumcitraat Watervrij citroenzuur Methylhydroxybenzoaat (E218) Propylhydroxybenzoaat (E216) Sinaasappel smaakstoffen (acacia en natuurlijke smaken) Natriumhydroxide voor aanpassing pH tot ongeveer 6 Hydrochloorzuur voor aanpassing pH tot ongeveer 6 Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met water, andere vloeistoffen of andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar Na opening kan de drank worden gebruikt tot de vervaldatum op de fles.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaar de fles in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
210 ml drank in een HDPE fles met kindveilige sluiting (polypropyleen).
Elke verpakking bevat een maatlepel (polypropyleen) met milliliter maatstrepen van 1 tot 10 ml.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
48 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 343/ 005
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
26 juni 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
49 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
50 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Bristol-Myers Squibb, Rue du Docteur André Gilles, 28230 Epernon, Frankrijk
Bristol-Myers Squibb, La Goualle B. P.6, 19250 Meymac, Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S. r. l., Contrada Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
ANDERE VOORWAARDEN
Pharmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het pharmacovigilantie systeem, zoals beschreven in versie 3.0 gepresenteerd in Module 1.8.1. van de aanvraag van marktauthorisatie, op orde is en functioneert voordat en gedurende de periode dat het product in de handel gebracht wordt.
Risk Management plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen commiteert zich om de studies en additionele pharmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals, beschreven in het pharmacovigilantie plan, overeengekomen in versie 2.0 van het Risk Management plan (RMP) gepresenteerd in Module 1.8.1. van de aanvraag van marktauthorisatie en elke daaropvolgende vernieuwing van het RMP zoals overeengekomen door de CHMP.
Conform de CHMP richtlijn van risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik dient de vernieuwde RMP gelijktijdig te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Additioneel zal er een vernieuwd RMP worden ingediend als er nieuwe informatie wordt ontvangen die een gevolg kan hebben op de huidige veiligheidsspecificaties, pharmacovigilantieplan of risicoverkleinende activiteiten. binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (pharmacovigilantie of risicominimaliserende) mijlpaal op verzoek van de EMEA.
51 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
52 A.
ETIKETTERING
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP BUITENVERPAKKING (FLES EN BLISTER PRESENTATIES) TEKST OP DE ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 0,5 mg filmomhulde tabletten entecavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 0,5 mg entecavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Blister pack:
30 x 1 filmomhulde tabletten 90 x 1 filmomhulde tabletten Bottle pack:
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Blister pack:
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
54 Bottle pack:
Bewaren beneden 25°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Blister pack:
EU/ 1/ 06/ 343/ 003 EU/ 1/ 06/ 343/ 006
30 x 1 filmomhulde tabletten 90 x 1 filmomhulde tabletten
Bottle pack:
EU/ 1/ 06/ 343/ 001
30 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking:
Baraclude 0,5 mg
55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 0,5 mg tabletten entecavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP BUITENVERPAKKING (FLES EN BLISTER PRESENTATIES) TEKST OP DE ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 1 mg filmomhulde tabletten entecavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg entecavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Blister pack:
30 x 1 filmomhulde tabletten 90 x 1 filmomhulde tabletten Bottle pack:
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Blister pack:
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
57 Bottle pack:
Bewaren beneden 25°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Blister pack:
EU/ 1/ 06/ 343/ 004 EU/ 1/ 06/ 343/ 007
30 x 1 filmomhulde tabletten 90 x 1 filmomhulde tabletten
Bottle pack:
EU/ 1/ 06/ 343/ 002
30 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking:
Baraclude 1 mg
58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 1 mg tabletten entecavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP BUITENVERPAKKING TEKST OP DE ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Baraclude 0,05 mg/ ml drank entecavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml bevat 0,05 mg entecavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: maltitol, conserveermiddelen E216, E218.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
210 ml drank met een maatlepel.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
De fles in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
60 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 343/ 005
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking:
Baraclude 0,05 mg/ ml
61 B.
BIJSLUITER
62 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Baraclude 0,5 mg filmomhulde tabletten Entecavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Baraclude en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Baraclude inneemt 3.
Hoe wordt Baraclude ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Baraclude 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BARACLUDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Baraclude tabletten zijn antivirale geneesmiddelen, die worden gebruikt om chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassenen te behandelen.
Infectie met het hepatitis B virus kan leiden tot schade aan de lever.
Baraclude vermindert de hoeveelheid virus in uw lichaam en verbetert de conditie van de lever.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BARACLUDE INNEEMT
Neem Baraclude niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor entecavir of voor één van de andere bestanddelen van Baraclude.
Wees extra voorzichtig met Baraclude als u ooit problemen met uw nieren heeft gehad, vertel dit dan aan uw arts.
Dit is belangrijk omdat Baraclude via de nieren uw lichaam verlaat en uw dosis of doseerschema aanpassingen nodig kan hebben.
stop niet met het innemen van Baraclude zonder advies van uw arts omdat de hepatitis kan verergeren na stoppen van de behandeling.
Nadat uw behandeling met Baraclude wordt gestopt, zal uw arts u gedurende een aantal maanden nog controleren en zal hij bloed afnemen.
overleg met uw arts als u levercirrose heeft en wat de mogelijke effecten op de behandeling met Baraclude kunnen zijn.
als u ook geïnfecteerd bent met hiv (humaan immunodeficiëntievirus) dient u dit zeker aan uw arts te melden.
U dient Baraclude niet te gebruiken voor de behandeling van uw hepatitis B- infectie, tenzij u tegelijkertijd geneesmiddelen tegen hiv gebruikt, omdat anders het effect van toekomstige hiv-behandeling nadelig beïnvloed kan worden.
Baraclude zal uw hiv-infectie niet onder controle houden.
63 het innemen van Baraclude voorkomt niet dat u andere mensen kan infecteren met hepatitis B (HBV) door sexueel contact of lichaamsvloeistoffen (inclusief besmetting door bloed).
Daarom is het belangrijk om goede voorzorgen te nemen om te voorkomen dat andere mensen geïnfecteerd worden met HBV.
Een vaccin is beschikbaar om personen te beschermen, die risico lopen om besmet te raken met HBV.
Baraclude behoort tot de groep geneesmiddelen die melkzuuracidose (teveel melkzuur in uw bloed) en vergroting van de lever kunnen veroorzaken.
Symptomen zoals misselijkheid, braken en buikpijn kunnen een teken zijn voor de ontwikkeling van melkzuuracidose.
Deze zeldzame maar ernstige bijwerking is incidenteel fataal geweest.
Melkzuuracidose treedt vaker op bij vrouwen, met name als ze veel overgewicht hebben.
Uw arts zal u regelmatig controleren als u Baraclude krijgt.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel aan uw arts indien u zwanger bent of het voornemen heeft om zwanger te worden.
Het is niet aangetoond dat Baraclude veilig is om te gebruiken tijdens de zwangerschap.
Baraclude mag niet tijdens de zwangerschap gebruikt worden, tenzij op specifieke aanwijzing van uw arts.
Het is belangrijk dat vrouwen die met Baraclude behandeld worden in de vruchtbare leeftijd, effectieve anticonceptie maatregelen nemen om zwangerschap te voorkomen.
Tijdens de behandeling met Baraclude dient er geen borstvoeding te worden gegeven.
Vertel aan uw arts als u borstvoeding geeft.
Het is niet bekend of entecavir, het werkzaam bestanddeel van Baraclude, wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat Baraclude van invloed is op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verslechteren.
Laat het uw arts weten als u vragen heeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Baraclude tabletten Dit geneesmiddel bevat lactose.
Als u van een arts heeft gehoord dat u sommige suikers niet verdraagt, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT BARACLUDE INGENOMEN
Niet alle patiënten dienen dezelfde Baraclude dosering in te nemen.
Volg bij inname van Baraclude nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is òf 0,5 mg òf 1 mg eenmaal per dag (via de mond).
Uw dosering is afhankelijk van: of u eerder bent behandeld voor HBV infectie en welk geneesmiddel u kreeg. of u nierproblemen heeft.
Uw arts kan een lagere dosering voorschrijven of kan instructies geven om het minder vaak dan eenmaal per dag in te nemen.
Uw arts weet welke dosering goed voor u is.
Neem altijd de door uw arts voorgeschreven dosering in om te zorgen dat het geneesmiddel volledig werkt en om de ontwikkeling van resistentie tegen de behandeling te verminderen.
Neem Baraclude zo lang in als uw arts heeft gezegd.
Uw arts zal u vertellen of en wanneer u de behandeling moet stoppen.
64 Inname van Baraclude met voedsel en drank In de meeste gevallen mag u Baraclude met of zonder voedsel innemen.
Echter, als u eerder behandeld bent met een geneesmiddel met lamivudine als werkzaam bestanddeel moet u het volgende goed overwegen.
Als u overgezet bent naar Baraclude omdat de behandeling met lamivudine niet goed werkte, moet u Baraclude eenmaal per dag innemen op een lege maag.
Een lege maag betekent tenminste 2 uur na een maaltijd of tenminste 2 uur voor de volgende maaltijd.
Wat u moet doen als u meer van Baraclude heeft ingenomen dan u zou mogen Neem direct contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Baraclude in te nemen Het is belangrijk om geen enkele dosis over te slaan.
Als u een Baraclude dosis heeft gemist, neem deze dan zo snel mogelijk in en neem de volgende dosis op de normale tijd.
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem de overgeslagen dosis dan niet in.
Wacht en neem de volgende dosis op de normale tijd in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met Baraclude zonder advies van uw arts Sommige mensen krijgen zeer ernstige symptomen van leverontsteking nadat ze gestopt zijn met het innemen van Baraclude.
Laat het uw arts direct weten als u na het stoppen van de behandeling veranderingen in symptomen opmerkt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Baraclude bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Patiënten die in klinisch geneesmiddelenonderzoek behandeld werden met Baraclude hebben de volgende bijwerkingen gemeld: zeer vaak (ten minste 1 van de 10 patiënten): hoofdpijn vaak (ten minste 1 van de 100 patiënten): slapeloosheid, extreme vermoeidheid, duizeligheid, somnolentie (slaperigheid), braken, diarree, misselijkheid en dyspepsie (stoornis in de spijsvertering).
Sommige patiënten kunnen tevens last krijgen van huiduitslag.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BARACLUDE
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Baraclude niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles, de blister of de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Verpakkingen met doordrukstrips: bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Verpakkingen met een fles: bewaren beneden 25°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
65 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Baraclude Het werkzame bestanddeel is entecavir.
Elke filmomhulde tablet bevat 0,5 mg entecavir.
De andere bestanddelen zijn:
Kern van de tablet: crospovidon, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose en povidon.
Omhulsel van de tablet: hypromellose, macrogol 400, titaniumdioxide (E171) en polysorbaat 80 (E433).
Hoe ziet Baraclude er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten (tabletten) zijn wit tot gebroken wit en driehoekig.
Ze zijn gemarkeerd met “ BMS” op de ene kant en “ 1611” op de andere.
Baraclude 0,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 30 x 1 of 90 x 1 filmomhulde tabletten (per stuk in een doordrukstrip) en in flessen met daarin 30 filmomhulde tabletten.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb Rue du Docteur André Gilles 28230 Epernon Frankrijk
Bristol-Myers Squibb La Goualle B. P.6 19250 Meymac Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S. r. l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
TeÐ».: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
66 Č eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S. A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland VISTOR HF Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙâ¦ΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε .Π .Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
67 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
68 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Baraclude 1 mg filmomhulde tabletten Entecavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Baraclude en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Baraclude inneemt 3.
Hoe wordt Baraclude ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Baraclude 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BARACLUDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Baraclude tabletten zijn antivirale geneesmiddelen, die worden gebruikt om chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassenen te behandelen.
Infectie met het hepatitis B virus kan leiden tot schade aan de lever.
Baraclude vermindert de hoeveelheid virus in uw lichaam en verbetert de conditie van de lever.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BARACLUDE INNEEMT
Neem Baraclude niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor entecavir of voor één van de andere bestanddelen van Baraclude.
Wees extra voorzichtig met Baraclude als u ooit problemen met uw nieren heeft gehad, vertel dit dan aan uw arts.
Dit is belangrijk omdat Baraclude via de nieren uw lichaam verlaat en uw dosis of doseerschema aanpassingen nodig kan hebben.
stop niet met het innemen van Baraclude zonder advies van uw arts omdat de hepatitis kan verergeren na stoppen van de behandeling.
Nadat uw behandeling met Baraclude wordt gestopt, zal uw arts u gedurende een aantal maanden nog controleren en zal hij bloed afnemen.
overleg met uw arts als u levercirrose heeft en wat de mogelijke effecten op de behandeling met Baraclude kunnen zijn.
als u ook geïnfecteerd bent met hiv (humaan immunodeficiëntievirus) dient u dit zeker aan uw arts te melden.
U dient Baraclude niet te gebruiken voor de behandeling van uw hepatitis B- infectie, tenzij u tegelijkertijd geneesmiddelen tegen hiv gebruikt, omdat anders het effect van toekomstige hiv-behandeling nadelig beïnvloed kan worden.
Baraclude zal uw hiv-infectie niet onder controle houden.
69 het innemen van Baraclude voorkomt niet dat u andere mensen kan infecteren met hepatitis B (HBV) door sexueel contact of lichaamsvloeistoffen (inclusief besmetting door bloed).
Daarom is het belangrijk om goede voorzorgen te nemen om te voorkomen dat andere mensen geïnfecteerd worden met HBV.
Een vaccin is beschikbaar om personen te beschermen, die risico lopen om besmet te raken met HBV.
Baraclude behoort tot de groep geneesmiddelen die melkzuuracidose (teveel melkzuur in uw bloed) en vergroting van de lever kunnen veroorzaken.
Symptomen zoals misselijkheid, braken en buikpijn kunnen een teken zijn voor de ontwikkeling van melkzuuracidose.
Deze zeldzame maar ernstige bijwerking is incidenteel fataal geweest.
Melkzuuracidose treedt vaker op bij vrouwen, met name als ze veel overgewicht hebben.
Uw arts zal u regelmatig controleren als u Baraclude krijgt.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel aan uw arts indien u zwanger bent of het voornemen heeft om zwanger te worden.
Het is niet aangetoond dat Baraclude veilig is om te gebruiken tijdens de zwangerschap.
Baraclude mag niet tijdens de zwangerschap gebruikt worden, tenzij op specifieke aanwijzing van uw arts.
Het is belangrijk dat vrouwen die met Baraclude behandeld worden in de vruchtbare leeftijd, effectieve anticonceptie maatregelen nemen om zwangerschap te voorkomen.
Tijdens de behandeling met Baraclude dient er geen borstvoeding te worden gegeven.
Vertel aan uw arts als u borstvoeding geeft.
Het is niet bekend of entecavir, het werkzaam bestanddeel van Baraclude, wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat Baraclude van invloed is op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verslechteren.
Laat het uw arts weten als u vragen heeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Baraclude tabletten Dit geneesmiddel bevat lactose.
Als u van een arts heeft gehoord dat u sommige suikers niet verdraagt, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT BARACLUDE INGENOMEN
Niet alle patiënten dienen dezelfde Baraclude dosering in te nemen.
Volg bij inname van Baraclude nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is òf 0,5 mg òf 1 mg eenmaal per dag (via de mond).
Uw dosering is afhankelijk van: of u eerder bent behandeld voor HBV infectie en welk geneesmiddel u kreeg. of u nierproblemen heeft.
Uw arts kan een lagere dosering voorschrijven of kan instructies geven om het minder vaak dan eenmaal per dag in te nemen.
Uw arts weet welke dosering goed voor u is.
Neem altijd de door uw arts voorgeschreven dosering in om te zorgen dat het geneesmiddel volledig werkt en om de ontwikkeling van resistentie tegen de behandeling te verminderen.
Neem Baraclude zo lang in als uw arts heeft gezegd.
Uw arts zal u vertellen of en wanneer u de behandeling moet stoppen.
70 Inname van Baraclude met voedsel en drank In de meeste gevallen mag u Baraclude met of zonder voedsel innemen.
Echter, als u eerder behandeld bent met een geneesmiddel met lamivudine als werkzaam bestanddeel moet u het volgende goed overwegen.
Als u overgezet bent naar Baraclude omdat de behandeling met lamivudine niet goed werkte, moet u Baraclude eenmaal per dag innemen op een lege maag.
Een lege maag betekent tenminste 2 uur na een maaltijd of tenminste 2 uur voor de volgende maaltijd.
Wat u moet doen als u meer van Baraclude heeft ingenomen dan u zou mogen Neem direct contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Baraclude in te nemen Het is belangrijk om geen enkele dosis over te slaan.
Als u een Baraclude dosis heeft gemist, neem deze dan zo snel mogelijk in en neem de volgende dosis op de normale tijd.
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem de overgeslagen dosis dan niet in.
Wacht en neem de volgende dosis op de normale tijd in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met Baraclude zonder advies van uw arts Sommige mensen krijgen zeer ernstige symptomen van leverontsteking nadat ze gestopt zijn met het innemen van Baraclude.
Laat het uw arts direct weten als u na het stoppen van de behandeling veranderingen in symptomen opmerkt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Baraclude bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Patiënten die in klinisch geneesmiddelenonderzoek behandeld werden met Baraclude hebben de volgende bijwerkingen gemeld: zeer vaak (ten minste 1 van de 10 patiënten): hoofdpijn vaak (ten minste 1 van de 100 patiënten): slapeloosheid, extreme vermoeidheid, duizeligheid, somnolentie (slaperigheid), braken, diarree, misselijkheid en dyspepsie (stoornis in de spijsvertering).
Sommige patiënten kunnen tevens last krijgen van huiduitslag.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BARACLUDE
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Baraclude niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles, de blister of de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Verpakkingen met doordrukstrips: bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Verpakkingen met een fles: bewaren beneden 25°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
71 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Baraclude Het werkzame bestanddeel is entecavir.
Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg entecavir.
De andere bestanddelen zijn:
Kern van de tablet: crospovidon, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose en povidon.
Omhulsel van de tablet: hypromellose, macrogol 400, titaniumdioxide (E171) en rood ijzeroxide.
Hoe ziet Baraclude er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten (tabletten) zijn roze en driehoekig.
Ze zijn gemarkeerd met “ BMS” op de ene kant en “ 1612” op de andere.
Baraclude 1 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 30 x 1 of 90 x 1 filmomhulde tabletten (per stuk in een doordrukstrip) en in flessen met daarin 30 filmomhulde tabletten.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb Rue du Docteur André Gilles 28230 Epernon Frankrijk
Bristol-Myers Squibb La Goualle B. P.6 19250 Meymac Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S. r. l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
TeÐ».: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
72 Č eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S. A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland VISTOR HF Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙâ¦ΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε .Π .Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
73 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
74 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Baraclude 0,05 mg/ ml drank Entecavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Baraclude en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Baraclude inneemt 3.
Hoe wordt Baraclude ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Baraclude 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BARACLUDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Baraclude drank is een antiviraal geneesmiddel, dat wordt gebruikt om chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassenen te behandelen.
Infectie met het hepatitis B virus kan leiden tot schade aan de lever.
Baraclude vermindert de hoeveelheid virus in uw lichaam en verbetert de conditie van de lever.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BARACLUDE INNEEMT
Neem Baraclude niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor entecavir of voor één van de andere bestanddelen van Baraclude.
Wees extra voorzichtig met Baraclude als u ooit problemen met uw nieren heeft gehad, vertel dit dan aan uw arts.
Dit is belangrijk omdat Baraclude via de nieren uw lichaam verlaat en uw dosis of doseerschema aanpassingen nodig kan hebben.
stop niet met het innemen van Baraclude zonder advies van uw arts omdat de hepatitis kan verergeren na stoppen van de behandeling.
Nadat uw behandeling met Baraclude wordt gestopt, zal uw arts u gedurende een aantal maanden nog controleren en zal hij bloed afnemen.
overleg met uw arts als u levercirrose heeft en wat de mogelijke effecten op de behandeling met Baraclude kunnen zijn.
als u ook geïnfecteerd bent met hiv (humaan immunodeficiëntievirus) dient u dit zeker aan uw arts te melden.
U dient Baraclude niet te gebruiken voor de behandeling van uw hepatitis B- infectie, tenzij u tegelijkertijd geneesmiddelen tegen hiv gebruikt, omdat anders het effect van toekomstige hiv-behandeling nadelig beïnvloed kan worden.
Baraclude zal uw hiv-infectie niet onder controle houden.
75 het innemen van Baraclude voorkomt niet dat u andere mensen kan infecteren met hepatitis B (HBV) door sexueel contact of lichaamsvloeistoffen (inclusief besmetting door bloed).
Daarom is het belangrijk om goede voorzorgen te nemen om te voorkomen dat andere mensen geïnfecteerd worden met HBV.
Een vaccin is beschikbaar om personen te beschermen, die risico lopen om besmet te raken met HBV.
Baraclude behoort tot de groep geneesmiddelen die melkzuuracidose (teveel melkzuur in uw bloed) en vergroting van de lever kunnen veroorzaken.
Symptomen zoals misselijkheid, braken en buikpijn kunnen een teken zijn voor de ontwikkeling van melkzuuracidose.
Deze zeldzame maar ernstige bijwerking is incidenteel fataal geweest.
Melkzuuracidose treedt vaker op bij vrouwen, met name als ze veel overgewicht hebben.
Uw arts zal u regelmatig controleren als u Baraclude krijgt.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel aan uw arts indien u zwanger bent of het voornemen heeft om zwanger te worden.
Het is niet aangetoond dat Baraclude veilig is om te gebruiken tijdens de zwangerschap.
Baraclude mag niet tijdens de zwangerschap gebruikt worden, tenzij op specifieke aanwijzing van uw arts.
Het is belangrijk dat vrouwen die met Baraclude behandeld worden in de vruchtbare leeftijd, effectieve anticonceptie maatregelen nemen om zwangerschap te voorkomen.
Tijdens de behandeling met Baraclude dient er geen borstvoeding te worden gegeven.
Vertel aan uw arts als u borstvoeding geeft.
Het is niet bekend of entecavir, het werkzaam bestanddeel van Baraclude, wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat Baraclude van invloed is op uw rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verslechteren.
Laat het uw arts weten als u vragen heeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Baraclude drank Dit geneesmiddel bevat maltitol dat een mild laxerend effect kan hebben (13 g vloeibaar maltitol per 20 ml dosis).
De calorische waarde is 2,3 kcal/ g maltitol.
Als u van een arts heeft gehoord dat u sommige suikers niet verdraagt, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dit product bevat methylhydroxybenzoaat (E218) en propylhydroxybenzoaat (E216).
Deze bestanddelen kunnen (mogelijk vertraagde) allergische reacties veroorzaken.
3.
HOE WORDT BARACLUDE INGENOMEN
Niet alle patiënten dienen dezelfde Baraclude dosering in te nemen.
Volg bij inname van Baraclude nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is òf 0,5 mg (10 ml) òf 1 mg (20 ml) eenmaal per dag (via de mond).
Uw dosering is afhankelijk van: of u eerder bent behandeld voor HBV infectie en welk geneesmiddel u kreeg. of u nierproblemen heeft.
Uw arts kan een lagere dosering voorschrijven of kan instructies geven om het minder vaak dan eenmaal per dag in te nemen.
Uw arts weet welke dosering goed voor u is.
Neem altijd de door uw arts voorgeschreven dosering in om te zorgen dat het geneesmiddel volledig werkt en om de ontwikkeling van resistentie tegen de
76 behandeling te verminderen.
Neem Baraclude zo lang in als uw arts heeft gezegd.
Uw arts zal u vertellen of en wanneer u de behandeling moet stoppen.
Entecavir drank is klaar voor gebruik.
Verdun of meng deze oplossing niet met water of iets anders.
Baraclude drank wordt geleverd met een maatlepel met milliliter maatstrepen van 1 tot 10 milliliters.
Gebruik de maatlepel als volgt:
1.
Houd de lepel in een verticale (rechtopstaande) positie en vul hem geleidelijk tot de maatstreep die hoort bij de voorgeschreven dosering.
Houd de lepel met de maatstrepen op ooghoogte om te controleren dat de lepel tot de goede maatstreep gevuld is.
2.
Slik het geneesmiddel direct vanaf de maatlepel.
3.
Spoel de maatlepel af met water na ieder gebruik en laat deze aan de lucht drogen.
Inname van Baraclude met voedsel en drank In de meeste gevallen mag u Baraclude met of zonder voedsel innemen.
Echter, als u eerder behandeld bent met een geneesmiddel met lamivudine als werkzaam bestanddeel moet u het volgende goed overwegen.
Als u overgezet bent naar Baraclude omdat de behandeling met lamivudine niet goed werkte, moet u Baraclude eenmaal per dag innemen op een lege maag.
Een lege maag betekent tenminste 2 uur na een maaltijd of tenminste 2 uur voor de volgende maaltijd.
Wat u moet doen als u meer van Baraclude heeft ingenomen dan u zou mogen Neem direct contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Baraclude in te nemen Het is belangrijk om geen enkele dosis over te slaan.
Als u een Baraclude dosis heeft gemist, neem deze dan zo snel mogelijk in en neem de volgende dosis op de normale tijd.
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem de overgeslagen dosis dan niet in.
Wacht en neem de volgende dosis op de normale tijd in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met Baraclude zonder advies van uw arts Sommige mensen krijgen zeer ernstige symptomen van leverontsteking nadat ze gestopt zijn met het innemen van Baraclude.
Laat het uw arts direct weten als u na het stoppen van de behandeling veranderingen in symptomen opmerkt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Baraclude bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Patiënten die in klinisch geneesmiddelenonderzoek behandeld werden met Baraclude hebben de volgende bijwerkingen gemeld: zeer vaak (ten minste 1 van de 10 patiënten): hoofdpijn
77 vaak (ten minste 1 van de 100 patiënten): slapeloosheid, extreme vermoeidheid, duizeligheid, somnolentie (slaperigheid), braken, diarree, misselijkheid en dyspepsie (stoornis in de spijsvertering).
Sommige patiënten kunnen tevens last krijgen van huiduitslag.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BARACLUDE
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Baraclude niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles of de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaar de fles in de omdoos ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Baraclude Het werkzame bestanddeel is entecavir.
Elke ml drank bevat 0,05 mg entecavir.
De andere bestanddelen zijn: watervrij citroenzuur, vloeibaar maltitol (E965), methylhydroxybenzoaat (E218), propylhydroxybenzoaat (E216), sinaasappel smaakstoffen (acacia en natuurlijke smaken), natriumcitraat, natriumhydroxide, hydrochloorzuur en gezuiverd water.
Hoe ziet Baraclude er uit en de inhoud van de verpakking De drank is een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
Baraclude 0,05 mg/ ml drank wordt geleverd in een fles met 210 ml drank.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb Rue du Docteur André Gilles 28230 Epernon Frankrijk
Bristol-Myers Squibb La Goualle B. P.6 19250 Meymac Frankrijk
78 Bristol-Myers Squibb S. r. l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
TeÐ».: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Č eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S. A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland VISTOR HF Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 421 2 59298411
79 Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙâ¦ΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε .Π .Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
De maatlepel wordt gefabriceerd door:
Comar Plastics Division, One Comar Place, Buena, NJ 08310, Verenigde Staten van Amerika.
Geauthoriseerde vertegenwoordiger in de EEA voor Comar Plastics:
MDSS, Burckhardstrasse 1, 30163 Hannover, Duitsland.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
80