European Medicines Agency
EMEA/H/C/577
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ZONEGRAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Zonegran?
Zonegran is een geneesmiddel dat de werkzame stof zonisamide bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules (25 mg: wit; 50 mg: wit en grijs; 100 mg: wit en rood).
Wanneer wordt Zonegran voorgeschreven?
Zonegran wordt gebruikt als aanvulling op een bestaande behandeling van epilepsie bij volwassen patiënten met partiële aanvallen (epileptische aanvallen die in één bepaald deel van de hersenen ontstaan).
Het middel kan worden gebruikt bij patiënten met of zonder secundaire generalisatie (waarbij de aanval zich vervolgens naar de overige delen van de hersenen verspreidt).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Zonegran gebruikt?
Zonegran moet worden toegevoegd aan de bestaande behandeling van de patiënt.
De aanbevolen aanvangsdosis is 25 mg tweemaal daags, en kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Na één week mag de dosis worden verhoogd tot 100 mg per dag en daarna kan de dosis worden verhoogd in stappen van 100 mg per week, afhankelijk van de reactie van de patiënt.
Als de juiste dosis is bereikt, kan Zonegran een- of tweemaal daags worden toegediend.
Doses van 300 tot 500 mg per dag zijn werkzaam gebleken, maar bij sommige patiënten kunnen lagere doses volstaan.
De maximale dosis per dag is 500 mg.
Bij patiënten die lever- of nierproblemen hebben of die bepaalde andere geneesmiddelen gebruiken, kan het nodig zijn de dosis langzamer te verhogen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Zonegran wordt toegediend aan oudere patiënten en patiënten met nierproblemen.
Het wordt afgeraden het middel voor te schrijven aan patiënten met ernstige leverproblemen.
Voordat de toediening van Zonegran wordt beëindigd, moet de dosis geleidelijk worden verlaagd.
Zie de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR) voor verdere informatie.
Hoe werkt Zonegran?
De werkzame stof in Zonegran, zonisamide, is een anti-epileptisch geneesmiddel.
Epileptische aanvallen worden veroorzaakt door een abnormale elektrische activiteit in de hersenen.
Zonisamide blokkeert bepaalde poriën in het oppervlak van zenuwcellen genaamd natriumkanalen en 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. calciumkanalen.
Deze kanalen zorgen voor de overdracht van elektrische signalen tussen zenuwcellen.
Door deze kanalen te blokkeren voorkomt zonisamide dat de activiteiten van de zenuwcellen op elkaar worden afgestemd en verhindert dat een abnormale elektrische activiteit zich door de hersenen verspreidt.
Hierdoor wordt de kans op een epileptische aanval kleiner.
Zonegran is ook van invloed op de neurotransmitter gamma-aminobutyrisch zuur (GABA, een chemische stof die zenuwcellen in staat stelt met elkaar te communiceren).
Dit kan ertoe bijdragen dat de elektrische activiteit in de hersenen stabiliseert.
Hoe is Zonegran onderzocht?
De aanvrager heeft gegevens over laboratoriumproeven uit de wetenschappelijke literatuur overgelegd.
Zonegran is onderzocht als aanvulling op een bestaande behandeling in één belangrijk onderzoek waarbij 351 patiënten met partiële aanvallen waren betrokken.
In de onderzoeken werd de werkzaamheid van drie doses Zonegran vergeleken met die van placebo (schijnbehandeling).
Gedurende een periode van zes weken werden de doses Zonegran geleidelijk aan verhoogd, waarna 18 weken lang een stabiele dosis werd toegediend.
De voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in de frequentie van de partiële aanvallen tijdens de 12 weken voorafgaand aan de behandeling en die tijdens de 18 weken waarin een stabiele dosis werd gebruikt.
Welke voordelen bleek Zonegran tijdens de studies te hebben?
Zonegran was werkzamer dan placebo bij het verlagen van het aantal aanvallen.
Bij de patiënten die 500 mg Zonegran per dag gebruikten, trad een gemiddelde daling van het aantal aanvallen op van 51%, ten opzichte van 16% bij de patiënten die placebo gebruikten.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Zonegran in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Zonegran (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn anorexie (verlies van eetlust), agitatie, prikkelbaarheid, verwardheid, depressie, ataxie (verlies van spiercoördinatie), duizeligheid, geheugenverlies, somnolentie (slaperigheid), diplopie (dubbelzien) en een daling van de bicarbonaatspiegel in het bloed.
Bij sommige patiënten die Zonegran gebruikten, deed zich ernstige huiduitslag voor, waaronder gevallen van het syndroom van Stevens-Johnson (een ernstige, levensbedreigende allergische reactie).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van alle gerapporteerde bijwerkingen van Zonegran.
Zonegran mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor zonisamide of voor een van de andere bestanddelen van het middel of voor sulfonamiden (zoals bepaalde antibiotica).
Waarom is Zonegran goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Zonegran groter zijn dan de risico’ s ervan als aanvullende therapie bij de behandeling van volwassen patiënten met partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie.
Het Comité heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Zonegran.
Overige informatie over Zonegran:
De Europese Commissie heeft op 10 maart 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Zonegran verleend aan de firma Eisai Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Zonegran
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.
2/2
EU-procedurenummer EU/1/04/307/001 EU/1/04/307/002 EU/1/04/307/003 EU/1/04/307/004 EU/1/04/307/005 EU/1/04/307/006 EU/1/04/307/007 EU/1/04/307/008 EU/1/04/307/009 EU/1/04/307/010 EU/1/04/307/011 EU/1/04/307/012 EU/1/04/307/013
Fantasienaam Zonegran Zonegran Zonegran Zonegran Zonegran Zonegran Zonegran Zonegran Zonegran Zonegran Zonegran Zonegran Zonegran
Sterkte 25 mg 25 mg 50 mg 100 mg 25 mg 100 mg 100 mg 100 mg 50 mg 50 mg 100 mg 50 mg 25 mg
Farmaceutische vorm Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu)
Verpakkingsgrootte 14 capsules 56 capsules 56 capsules 56 capsules 28 capsules 28 capsules 98 capsules 196 capsules 28 capsules 14 capsules 84 capsules 84 capsules 84 capsules
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran harde capsules 25 mg.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule Zonegran bevat 25 mg zonisamide.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Een witte opake huls en een witte opake dop bedrukt met een logo en “ ZONEGRAN 25” in het zwart.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Zonegran is geïndiceerd als adjuvante therapie bij het behandelen van volwassen patiënten met partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Harde capsules Zonegran zijn voor oraal gebruik.
Volwassenen
Zonegran moet worden toegevoegd aan bestaande therapie en de dosis dient getitreerd te worden op basis van klinisch effect.
Doses van 300 mg tot 500 mg per dag hebben aangetoond effectief te zijn, hoewel sommige patiënten, vooral patiënten die geen CYP3A4-inducerende stoffen gebruiken, mogelijk reageren op lagere doses.
De aanbevolen aanvangsdosis is 50 mg verdeeld in twee doses.
Na één week kan de dosis worden verhoogd tot 100 mg per dag en daarna kan de dosis worden verhoogd met tussenpozen van een week in stappen van maximaal 100 mg.
Gebruik van tweewekelijkse tussenpozen dient overwogen te worden voor patiënten met nier- of leverfunctiestoornis en patiënten die geen CYP3A4-inductors ontvangen (zie rubriek 4.5).
Zonegran kan een- of tweemaal daags na de titratiefase worden toegediend.
Bejaarden
Bij het begin van de behandeling van bejaarden dient men voorzichtig te zijn daar er beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van Zonegran bij deze patiënten.
Voorschrijvende artsen dienen ook rekening te houden met het veiligheidsprofiel van Zonegran (zie rubriek 4.8).
Kinderen en adolescenten
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Gebruik bij deze patiënten wordt daarom afgeraden.
2 Patiënten met nierfunctiestoornis
Bij het behandelen van patiënten met nierfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn, daar er weinig informatie is over het gebruik bij dergelijke patiënten en mogelijk tragere titratie van Zonegran nodig kan zijn.
Daar zonisamide en haar metabolieten renaal worden uitgescheiden, dient men bij patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen of bij wie een klinisch significante continue verhoging van serumcreatinine wordt opgemerkt te stoppen.
Bij proefpersonen met nierfunctiestoornis werd nierklaring van enkele doses zonisamide positief gecorreleerd aan creatinineklaring.
De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij proefpersonen met creatinineklaring < 20 ml/min.
Patiënten met leverfunctiestoornis
Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis is niet bestudeerd.
Gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden.
Bij het behandelen van patiënten met milde tot middelmatige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en tragere titratie van Zonegran kan nodig zijn.
Effect van voedsel
Zonegran kan al dan niet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Stoppen met Zonegran
Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden dient het geleidelijk afgebouwd te worden.
In klinische onderzoeken zijn dosisverlagingen van 100 mg met tussenpozen van een week gebruikt samen met gelijktijdige aanpassing van doses van andere anti-epileptica.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor zonisamide, voor een van de hulpstoffen of voor sulfonamiden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens de behandeling met Zonegran treedt ernstige huiduitslag op waaronder gevallen van het syndroom van Stevens-Johnson.
Bij patiënten die een anderszins onverklaarbare uitslag ontwikkelen, dient men te overwegen te stoppen met Zonegran.
Alle patiënten die een uitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van Zonegran moeten nauwlettend worden gecontroleerd, waarbij men nog voorzichtiger moet zijn met patiënten die gelijktijdig anti-epileptica ontvangen die zelfstandig huiduitslag kunnen induceren.
Conform de huidige klinische praktijk moet het stoppen met Zonegran bij patiënten met epilepsie plaatsvinden door middel van geleidelijke dosisverlaging om de kans op aanvallen bij het stoppen te verkleinen.
Er is onvoldoende informatie voor het stoppen met gelijktijdig toegediende anti-epileptica nadat de aanvallen in de toevoegsituatie onder controle zijn gebracht met behulp van Zonegran, om monotherapie met Zonegran te bereiken.
Men dient daarom voorzichtig te zijn met het stoppen met gelijktijdige anti-epileptica.
Zonegran is een a benzisoxazoolderivaat, dat een sulfonamidegroep bevat.
Ernstige bijwerkingen op immuunbasis die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die een sulfonamidegroep bevatten zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke hematologische stoornissen waaronder aplastische anemie, dat in zeer zeldzame gevallen fataal kan zijn.
3 Er zijn gevallen van agranulocytose, trombocytopenie, leukopenie, aplastische anemie, pancytopenie en leukocytose gemeld.
Er is onvoldoende informatie voor het bepalen van het eventuele verband tussen dosis en duur van de behandeling en deze voorvallen.
Bij patiënten die werden behandeld met Zonegran zijn nierstenen opgetreden.
Bij patiënten met risicofactoren voor nephrolithiasis, inclusief eerdere steenvorming, een familie-anamnese met nephrolithiasis en hypercalciurie dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran.
Dergelijke patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende tekenen en symptomen zoals nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij.
Bovendien kunnen patiënten die andere medicaties gebruiken in verband met nephrolithiasis een verhoogd risico hebben.
Een verhoogde vloeistofinname en urineproductie kunnen helpen het risico van steenvorming te verkleinen, met name bij personen met risicofactoren waardoor zij aanleg hebben.
Bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er onvoldoende informatie is om een farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie rubriek 4.5).
Gevallen van minder transpireren en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij pediatrische patiënten gemeld.
In sommige gevallen werd warmtesteek gediagnosticeerd waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was.
De meeste meldingen deden zich voor tijdens perioden met warm weer.
Patiënten of hun verzorgers moeten worden gewaarschuwd dat zij de vochtvoorziening op peil houden en blootstelling aan excessieve temperaturen moeten vermijden.
Men dient voorzichtig te zijn wanneer Zonegran samen met andere geneesmiddelen wordt voorgeschreven die patiënten gevoelig maken voor aandoeningen die verband houden met hitte.
Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met anticholinergische activiteit.
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en die de klinische tekenen en symptomen van pancreatitis ontwikkelen, wordt aanbevolen pancreatische lipase- en amylasespiegels te controleren.
Wanneer pancreatitis evident is, bij het ontbreken van een andere voor de hand liggende oorzaak, is het raadzaam te overwegen te stoppen met Zonegran en te beginnen met een passende behandeling.
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en bij wie zich ernstige spierpijn en/of zwakte ontwikkelen al dan niet met koorts, is het raadzaam markers van spierbeschadiging te beoordelen, met inbegrip van serumcreatinefosfokinase- en aldolasespiegels.
Wanneer zij hoog zijn, bij het ontbreken van een andere voor de hand liggende oorzaak zoals trauma of grand mal aanvallen, is het raadzaam te overwegen te stoppen met Zonegran en te beginnen met een passende behandeling.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten adequate anticonceptie toepassen tijdens de behandeling met Zonegran en gedurende één maand na het stoppen (zie rubriek 4.6).
Artsen die patiënten behandelen met Zonegran moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinisch beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van het orale anticonceptivum, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënt.
De harde capsules Zonegran 100 mg bevatten een gele kleurstof die ‘ sunset yellow’ FCF (E110) wordt genoemd, die allergische reacties kan veroorzaken.
Er is weinig informatie uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 40 kg.
Men dient daarom voorzichtig te zijn bij het behandelen van deze patiënten.
Zonegran kan gewichtsverlies veroorzaken.
Een voedingssupplement of verhoogde voedselopname kan worden overwogen wanneer de patiënt gewicht verliest of onvoldoende weegt tijdens het gebruik van deze medicatie.
Wanneer aanzienlijk ongewenst gewichtsverlies optreedt, dient stoppen met Zonegran overwogen te worden.
4 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van Zonegran op cytochroom P450-enzymen
In vitro onderzoeken waarbij humane levermicrosomen worden gebruikt tonen geen of weinig (< 25%) remming van cytochroom P450-isozymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4 aan bij zonisamidespiegels van ongeveer twee keer of meer dan klinisch relevant ongebonden serumconcentraties.
Daarom zal Zonegran naar verwachting geen invloed hebben op de farmacokinetica van andere geneesmiddelen via cytochroom P450-gemedieerde mechanismen, als aangetoond in vivo voor carbamazepine, fenytoïne, ethinylestradiol en desipramine.
Potentieel voor Zonegran om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Anti-epileptica Bij patiënten met epilepsie had steady-state-dosering met Zonegran geen klinisch relevante farmacokinetische effecten op carbamazepine, lamotrigine, fenytoïne of natriumvalproaat.
Orale anticonceptiva In klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen had steady-state-dosering met Zonegran geen invloed op serumconcentraties van ethinylestradiol of norethisteron in een gecombineerd oraal anticonceptivum.
Koolzuuranhydraseremmers Er is onvoldoende informatie om mogelijke farmacodynamische interacties met koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat uit te sluiten.
P-gp-substraat Een in vitro-onderzoek toont aan dat zonisamide een zwakke remmer is van P-gp (MDR1) met een IC50 van 267 µmol/l en de theoretische mogelijkheid bestaat dat zonisamide de farmacokinetica van geneesmiddelen die P-gp-substraten zijn beïnvloedt.
Men dient voorzichtig te zijn bij het starten of stoppen met behandeling met zonisamide of het veranderen van de dosis zonisamide bij patiënten die ook geneesmiddelen gebruiken die P-gp-substraten zijn (bijv. digoxine, kinidine).
Mogelijke geneesmiddelinteracties die invloed hebben op Zonegran
In klinische onderzoeken had gelijktijdige toediening van lamotrigine geen zichtbaar effect op zonisamidefarmacokinetica.
De combinatie van Zonegran met andere geneesmiddelen die kan leiden tot urolithiasis kan het risico van het ontwikkelen van nierstenen vergroten.
Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen dient daarom vermeden te worden.
Zonisamide wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 (reductieve splitsing) en ook door N-acetyl-transferasen en geconjugeerd met glucuronzuur.
Daarom kunnen stoffen die deze enzymen kunnen induceren of remmen de farmacokinetica van zonisamide beïnvloeden:
- Enzyminductie:
Blootstelling aan zonisamide is lager bij epileptische patiënten die
CYP3A4-inductors zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbiton ontvangen.
Deze effecten zullen waarschijnlijk niet van klinische significantie zijn wanneer Zonegran wordt toegevoegd aan bestaande therapie.
Veranderingen in zonisamideconcentraties kunnen zich voordoen wanneer gelijktijdig CYP3A4-inducerende anti-epileptica of andere geneesmiddelen worden gestaakt, de dosis wordt aangepast of geïntroduceerd en instelling van de Zonegran-dosis kan nodig zijn.
Rifampicine is een potente CYP3A4-inductor.
Wanneer gelijktijdige toediening noodzakelijk is, dient de patiënt nauwlettend gecontroleerd te worden en dient de dosis van Zonegran en andere CYP3A4-substraten naar behoefte bijgesteld te worden.
5
- CYP3A4-remming:
Op basis van klinische gegevens, schijnen bekende specifieke en niet-
specifieke CYP3A4-remmers geen klinisch relevante invloed te hebben op farmacokinetische blootstellingsparameters van zonisamide.
Steady-state dosering van ketoconazol (400 mg/dag) of cimetidine (1200 mg/dag) had geen klinisch relevante effecten op de enkel-dosis farmacokinetica van aan gezonde proefpersonen gegeven zonisamide.
Daarom zou aanpassing van Zonegran-dosering niet noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening met bekende CYP3A4- remmers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zonegran dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij naar de mening van de arts strikt noodzakelijk en alleen wanneer het mogelijke voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt.
Bij patiënten die van plan zijn zwanger te worden dient de noodzaak van anti-epileptische behandeling opnieuw bekeken te worden.
Wanneer Zonegran wordt voorgeschreven wordt zorgvuldige controle aanbevolen.
Vrouwen die waarschijnlijk zwanger zullen raken dienen specialistisch advies te krijgen om de optimale behandeling tijdens de zwangerschap te overwegen.
Alvorens te starten met de behandeling dienen vrouwen die kinderen kunnen krijgen specialistisch advies te ontvangen met betrekking tot mogelijke effecten van Zonegran op de foetus en het risico in verhouding tot de voordelen dient met de patiënt besproken te worden.
Het risico van aangeboren afwijkingen wordt verhoogd met een factor 2 tot 3 bij de nakomelingen van moeders die worden behandeld met een anti-epilepticum.
De meest voorkomende zijn een hazenlip, cardiovasculaire misvormingen en neuraalbuisdefect.
Multipele anti- epilepticatherapie kan in verband worden gebracht met een hoger risico van aangeboren misvormingen dan bij monotherapie.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen adequate anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Zonegran, en gedurende een maand na het stoppen.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Zonegran bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Men dient niet plotseling te stoppen met een anti-epileptische therapie daar dit kan leiden tot doorbraakaanvallen die ernstige consequenties kunnen hebben voor zowel de moeder als het kind.
Zonisamide wordt uitgescheiden in borstvoeding; de concentratie in borstvoeding komt overeen met plasma van de moeder.
Er dient een beslissing genomen te worden over het stoppen met het geven van borstvoeding of te stoppen met/af te zien van de behandeling met Zonegran.
In verband met de lange retentietijd van zonisamide in het lichaam mag het geven van borstvoeding pas worden hervat nadat een maand is verstreken na het voltooien van de behandeling met Zonegran.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Sommige patiënten kunnen slaperigheid of problemen met de concentratie ondervinden, met name in het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosis.
Men dient patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge mate van alertheid, bijv. autorijden of het bedienen van machines, is vereist.
4.8 Bijwerkingen
Zonegran is in klinische onderzoeken toegediend aan meer dan 1.200 patiënten, waarvan er meer dan 400 gedurende minimaal 1 jaar Zonegran hebben ontvangen.
Bovendien is er na het in de handel brengen in Japan sinds 1989 en in de VS sinds 2000 uitgebreide ervaring met zonisamide.
Wij willen erop wijzen dat Zonegran een benzisoxazoolderivaat is dat een sulfonamidegroep bevat.
Ernstige bijwerkingen op immuunbasis die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die een sulfonamidegroep bevatten zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke
6 hematologische stoornissen waaronder aplastische anemie, dat in zeer zeldzame gevallen fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).
De meest voorkomende bijwerkingen in gecontroleerde adjuvante-therapie-onderzoeken waren slaperigheid, duizeligheid en anorexia.
Bijwerkingen in verband met Zonegran verkregen uit klinische onderzoeken en surveillance na het in de handel brengen worden hieronder getabellariseerd.
De frequenties zijn opgesteld volgens het volgende schema:
zeer vaak vaak soms zelden zeer zelden
≥ 1/10 ≥ 1/100 < 1/10 ≥ 1/1.000 < 1/100 ≥ 1/10.000 < 1/1.000 < 1/10.000 met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen
Systeem/orgaan- klasse (MedDRA- terminologie)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
Infecties en parasitaire aandoeningen
Longontsteking Infectie van urinekanaal
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Ecchymose
Agranulocytose Aplastische anemie Leukocytose Leukopenie Lymfadenopathie Pancytopenie, Trombocytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
Overgevoelig- heid
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexia
Hypokaliëmie
Metabole acidose
Psychische stoornissen
Agitatie Prikkel- baarheid Verwarde toestand Depressie
Beïnvloeden aansprakelijk- heid Angst Slapeloosheid Psychotische stoornis
Woede Agressie Suïcidale idéation Zelfmoordpoging
Hallucinatie
Zenuwstelsel- aandoeningen
Ataxie Duizeligheid Geheugen- verzwakking Slaperigheid
Bradyfrenie Concentratie- stoornis Nystagmus Paresthesie Spraakstoornis Tremor
Convulsie
Geheugenverlies Coma Grand mal aanval Myasthenisch syndroom Neuroleptisch maligne syndroom Status epilepticus
Oogaandoeningen Diplopie Ademhalings- stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Dyspneu Aspiratiepneumonie Ademhalingsstoornis
7 Systeem/orgaan- klasse (MedDRA- terminologie)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Buikpijn Constipatie Diarree Dyspepsie Misselijkheid
Braken
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuid- aandoeningen
Huiduitslag
Cholecystitis Cholelithiasis
Hepatocellulaire beschadiging Anhidrose Erythema multiforme Pruritus Syndroom van Stevens-Johnson
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Rhabdomyolysis
Nier- en urineweg- aandoeningen Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen:
Nephrolithiasis Vermoeidheid Griepachtige ziekte Pyrexie
Urinesteen
Hydronefrose Nierfalen Urine-afwijking
Onderzoeken
Verlaagd bicarbonaat
Gewichtsverlies
Bloedcreatine- fosfokinase verhoogd Bloedcreatinine verhoogd Bloedureum verhoogd Leverfunctietests abnormaal
Letsel, intoxicaties en verrichtingen- complicaties
Warmtesteek
Bovendien zijn er geïsoleerde gevallen geweest van Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP) (plotseling onverklaarbaar overlijden van epilepsiepatiënten) die Zonegran ontvingen.
Aanvullende informatie over speciale populaties
Bestudering van post-marketinggegevens suggerereertdat patiënten van 65 jaar en ouder een hogere frequentie van de volgende aandoeningen melden dan de algemene populatie: syndroom van Stevens- Johnson (SJS) en door geneesmiddel geïnduceerd overgevoeligheidssyndroom (DIHS).
4.9 Overdosering
Er zijn gevallen geweest van onbedoelde en opzettelijke overdosering bij volwassen en pediatrische patiënten.
In sommige gevallen waren de overdoses asymptomatisch, met name waar emesis of lavage prompt was.
In andere gevallen werd de overdosis gevolgd door symptomen zoals slaperigheid, misselijkheid, gastritis, nystagmus, myoclonus, coma, bradycardie, verminderde nierfunctie, hypotensie en respiratoire depressie.
Een zeer hoge plasmaconcentratie van 100,1 μ g/ml zonisamide werd ongeveer 31 uur nadat een patiënt een overdosis Zonegran en clonazepam had genomen
8 genoteerd.
De patiënt werd comateus en had respiratoire depressie, maar kwam vijf dagen later bij bewustzijn en had geen bijverschijnselen.
Behandeling
Er zijn geen specifieke antidota voor overdosering met Zonegran beschikbaar.
Na een vermoedelijk recente overdosis, kan het ledigen van de maag door middel van maaglavage of door het induceren van emesis worden geïndiceerd met de gebruikelijke voorzorgen ter bescherming van de luchtwegen.
Algemene ondersteunende zorg is geïndiceerd, inclusief frequent controleren van vitale functies en nauwlettende controle.
Zonisamide heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd zodat de effecten persistent kunnen zijn.
Hoewel het niet officieel is onderzocht voor de behandeling van overdosis, reduceerde hemodialyse plasmaconcentraties van zonisamide bij een patiënt met verminderde nierfunctie en kan worden gezien als behandeling van overdosis indien klinisch geïndiceerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Zonisamide is een benzisoxazoolderivaat.
Het is een anti-epilepticum met zwakke koolzuuranhydrase-activiteit in-vitro.
Chemisch heeft het geen relatie met andere anti-epileptica.
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-epileptica, ATC-code:
N03A X15
De werkzaamheid van Zonegran is aangetoond in 4 dubbelblinde placebo-gecontroleerde onderzoeken van periodes van maximaal 24 weken met een- of tweemaal daagse dosering.
Deze onderzoeken tonen aan dat de gemiddelde vermindering in partiële aanvalfrequentie is gerelateerd aan de dosis Zonegran met blijvende werkzaamheid in doses van 300-500 mg per dag.
De anticonvulsiewerking van zonisamide is geëvalueerd in een verscheidenheid aan modellen, in verschillende species met geïnduceerde of natuurlijke aanvallen en zonisamide schijnt in deze modellen te werken als een breed-spectrum anti-epilepticum.
Zonisamide voorkomt maximale elektroshockaanvallen en beperkt de spreiding van aanvallen, inclusief de propagatie van aanvallen vanaf cortex naar sub-corticale structuren en onderdrukt epileptogene focusactiviteit.
In tegenstelling tot fenytoïne en carbamazepine werkt zonisamide echter bij voorkeur op aanvallen die hun oorsprong hebben in de cortex.
Het werkingsmechanisme van zonisamide is niet helemaal opgehelderd, maar het schijnt te werken op spanningsgevoelige natrium- en calciumkanalen, waarbij de gesynchroniseerde neuronale afvuring wordt verstoord, zodat de spreiding van aanvalontladingen wordt verminderd en de daarop volgende epileptische activiteit wordt verstoord.
Zonisamide heeft ook een modulerend effect op GABA-gemedieerde neuronale remming.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zonisamide wordt bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening en bereikt over het algemeen piekserum- of plasmaconcentraties binnen 2 tot 5 uur na dosering.
Naar men aanneemt is het first- pass-metabolisme te verwaarlozen.
Absolute biobeschikbaarheid is naar schatting ongeveer 100%.
Orale biobeschikbaarheid wordt niet beïnvloed door voedsel, hoewel piek-plasma- en serumconcentraties kunnen worden vertraagd.
AUC- en Cmax-waarden van zonisamide stegen bijna lineair na een enkele dosis over het dosisbereik van 100-800 mg en na multipele doses over het dosisbereik van eenmaal daags 100-400 mg.
De verhoging bij steady-state was iets meer dan verwacht op basis van dosis, waarschijnlijk als gevolg
9 van de verzadigbare binding van zonisamide aan erythrocyten.
Steady-state werd binnen 13 dagen bereikt.
Iets grotere accumulatie dan verwacht treedt op in relatie tot enkele dosering.
Distributie
Zonisamide wordt voor 40 - 50% gebonden aan humane plasmaproteïnen, waarbij in vitro onderzoeken aantonen dat dit niet wordt beïnvloed door de aanwezigheid van verschillende anti- epileptica (d.w.z., fenytoïne, fenobarbiton, carbamazepine en natriumvalproaat).
Het schijnbare distributievolume is ongeveer 1,1 – 1,7 l/kg bij volwassenen, hetgeen erop wijst dat zonisamide extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Erythrocyt/plasmaratio’ s zijn ongeveer 15 bij lage concentraties en ongeveer 3 bij hogere concentraties.
Metabolisme
Zonisamide wordt primair gemetaboliseerd door middel van reductieve splitsing van de benzisoxazoolring van het stamgeneesmiddel door CYP3A4 om 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) te vormen en ook door N-acetylering.
Stamgeneesmiddel en SMAP kunnen bovendien worden geglucuronideerd.
De metabolieten die niet konden worden ontdekt in plasma, hebben geen anticonvulsieve activiteit.
Er zijn geen aanwijzingen dat zonisamide haar eigen metabolisme induceert.
Eliminatie
Schijnbare klaring van zonisamide bij steady-state na orale toediening is ongeveer 0,70 l/u en de terminale eliminatiehalfwaarde is ongeveer 60 uur in afwezigheid van CYP3A4 inductors.
De eliminatiehalfwaardetijd was onafhankelijk van dosis en werd niet beïnvloed door herhaalde toediening.
Schommeling in serum- of plasmaconcentraties over een doseringsinterval is laag (< 30%).
De hoofduitscheidingsroute van zonisamidemetabolieten en onveranderd geneesmiddel is via de urine.
Nierklaring van onveranderde zonisamide is relatief laag (ongeveer 3,5 ml/min); ca.
15 - 30% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden.
Speciale patiëntengroepen
Bij proefpersonen met nierfunctiestoornis werd nierklaring van enkele doses zonisamide positief gecorreleerd aan creatinineklaring.
De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij proefpersonen met creatinineklaring < 20 ml/min (zie ook rubriek 4.2.).
Patiënten met een leverfunctiestoornis:
De farmacokinetica van zonisamide bij patiënten met leverfunctiestoornis zijn niet adequaat onderzocht.
Bejaarden:
Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetica opgemerkt tussen jongeren (21-40 jaar) en bejaarden (65-75 jaar).
Adolescenten (12-18 jaar):
Beperkte gegevens geven aan dat farmacokinetica bij adolescenten gedoseerd tot steady-state bij 1, 7 of 12 mg/kg per dag, in verdeelde doses, overeenkomen met de bij volwassenen opgemerkte na instelling op lichaamsgewicht.
Andere kenmerken
Er is geen duidelijke Zonegran dosis-concentratie-responsrelatie gedefinieerd.
Bij vergelijking van hetzelfde dosisniveau schijnen proefpersonen met een hoger totaal lichaamsgewicht lagere steady-state-serumconcentraties te hebben, maar dit effect schijnt relatief bescheiden te zijn.
Leeftijd (≥ 12 jaar) en geslacht hebben tijdens steady-state-dosering na aanpassing op effecten van lichaamsgewicht geen schijnbaar effect op blootstelling aan zonisamide van epileptische patiënten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
10 Niet in klinische onderzoeken opgemerkte bevindingen, maar gezien bij de hond op blootstellingsniveaus die overeenkomen met klinisch gebruik waren veranderingen in de lever (vergroting, donkerbruine verkleuring, milde hepatocytvergroting met concentrische lamellaire lichamen in het cytoplasma en cytoplasmische vacuolatie) in verband gebracht met verhoogd metabolisme.
Zonisamide was niet genotoxisch en heeft geen carcinogeen potentieel.
Zonisamide veroorzaakte abnormaliteiten in de ontwikkeling bij muizen, ratten en honden en was letaal voor embryo’ s van apen, indien toegediend tijdens de periode van organogenese bij zonisamidedosering en moederplasmaspiegels gelijk aan of lager dan therapeutische spiegels bij de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van capsule:
Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde plantaardige olie Natriumlaurylsulfaat.
Omhulsels van capsules:
Gelatine Titaandioxide (E171) Schellak Propyleenglycol Kaliumhydroxide IJzeroxidezwart (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PCTFE/aluminiumblisterverpakkingen, verpakkingen van 14, 28, 56 en 84 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Limited
11 3 Shortlands Londen W6 8EE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/307/001 EU/1/04/307/005 EU/1/04/307/002 EU/1/04/307/013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10 maart 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran harde capsules 50 mg.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule Zonegran bevat 50 mg zonisamide.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Een witte opake huls en een grijze opake dop bedrukt met een logo en “ ZONEGRAN 50” in het zwart.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Zonegran is geïndiceerd als adjuvante therapie bij het behandelen van volwassen patiënten met partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Harde capsules Zonegran zijn voor oraal gebruik.
Volwassenen
Zonegran moet worden toegevoegd aan bestaande therapie en de dosis dient getitreerd te worden op basis van klinisch effect.
Doses van 300 mg tot 500 mg per dag hebben aangetoond effectief te zijn, hoewel sommige patiënten, vooral patiënten die geen CYP3A4-inducerende stoffen gebruiken, mogelijk reageren op lagere doses.
De aanbevolen aanvangsdosis is 50 mg verdeeld in twee doses.
Na één week kan de dosis worden verhoogd tot 100 mg per dag en daarna kan de dosis worden verhoogd met tussenpozen van een week in stappen van maximaal 100 mg.
Gebruik van tweewekelijkse tussenpozen dient overwogen te worden voor patiënten met nier- of leverfunctiestoornis en patiënten die geen CYP3A4-inductors ontvangen (zie rubriek 4.5).
Zonegran kan een- of tweemaal daags na de titratiefase worden toegediend.
Bejaarden
Bij het begin van de behandeling van bejaarden dient men voorzichtig te zijn daar er beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van Zonegran bij deze patiënten.
Voorschrijvende artsen dienen ook rekening te houden met het veiligheidsprofiel van Zonegran (zie rubriek 4.8).
Kinderen en adolescenten
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Gebruik bij deze patiënten wordt daarom afgeraden.
13 Patiënten met nierfunctiestoornis
Bij het behandelen van patiënten met nierfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn, daar er weinig informatie is over het gebruik bij dergelijke patiënten en mogelijk tragere titratie van Zonegran nodig kan zijn.
Daar zonisamide en haar metabolieten renaal worden uitgescheiden, dient men bij patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen of bij wie een klinisch significante continue verhoging van serumcreatinine wordt opgemerkt te stoppen.
Bij proefpersonen met nierfunctiestoornis werd nierklaring van enkele doses zonisamide positief gecorreleerd aan creatinineklaring.
De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij proefpersonen met creatinineklaring < 20 ml/min.
Patiënten met leverfunctiestoornis
Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis is niet bestudeerd.
Gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden.
Bij het behandelen van patiënten met milde tot middelmatige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en tragere titratie van Zonegran kan nodig zijn.
Effect van voedsel
Zonegran kan al dan niet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Stoppen met Zonegran
Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden dient het geleidelijk afgebouwd te worden.
In klinische onderzoeken zijn dosisverlagingen van 100 mg met tussenpozen van een week gebruikt samen met gelijktijdige aanpassing van doses van andere anti-epileptica.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor zonisamide, voor een van de hulpstoffen of voor sulfonamiden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens de behandeling met Zonegran treedt ernstige huiduitslag op waaronder gevallen van het syndroom van Stevens-Johnson.
Bij patiënten die een anderszins onverklaarbare uitslag ontwikkelen, dient men te overwegen te stoppen met Zonegran.
Alle patiënten die een uitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van Zonegran moeten nauwlettend worden gecontroleerd, waarbij men nog voorzichtiger moet zijn met patiënten die gelijktijdig anti-epileptica ontvangen die zelfstandig huiduitslag kunnen induceren.
Conform de huidige klinische praktijk moet het stoppen met Zonegran bij patiënten met epilepsie plaatsvinden door middel van geleidelijke dosisverlaging om de kans op aanvallen bij het stoppen te verkleinen.
Er is onvoldoende informatie voor het stoppen met gelijktijdig toegediende anti-epileptica nadat de aanvallen in de toevoegsituatie onder controle zijn gebracht met behulp van Zonegran, om monotherapie met Zonegran te bereiken.
Men dient daarom voorzichtig te zijn met het stoppen met gelijktijdige anti-epileptica.
Zonegran is een a benzisoxazoolderivaat, dat een sulfonamidegroep bevat.
Ernstige bijwerkingen op immuunbasis die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die een sulfonamidegroep bevatten zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke hematologische stoornissen waaronder aplastische anemie, dat in zeer zeldzame gevallen fataal kan zijn.
14 Er zijn gevallen van agranulocytose, trombocytopenie, leukopenie, aplastische anemie, pancytopenie en leukocytose gemeld.
Er is onvoldoende informatie voor het bepalen van het eventuele verband tussen dosis en duur van de behandeling en deze voorvallen.
Bij patiënten die werden behandeld met Zonegran zijn nierstenen opgetreden.
Bij patiënten met risicofactoren voor nephrolithiasis, inclusief eerdere steenvorming, een familie-anamnese met nephrolithiasis en hypercalciurie dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran.
Dergelijke patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende tekenen en symptomen zoals nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij.
Bovendien kunnen patiënten die andere medicaties gebruiken in verband met nephrolithiasis een verhoogd risico hebben.
Een verhoogde vloeistofinname en urineproductie kunnen helpen het risico van steenvorming te verkleinen, met name bij personen met risicofactoren waardoor zij aanleg hebben.
Bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er onvoldoende informatie is om een farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie rubriek 4.5).
Gevallen van minder transpireren en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij pediatrische patiënten gemeld.
In sommige gevallen werd warmtesteek gediagnosticeerd waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was.
De meeste meldingen deden zich voor tijdens perioden met warm weer.
Patiënten of hun verzorgers moeten worden gewaarschuwd dat zij de vochtvoorziening op peil houden en blootstelling aan excessieve temperaturen moeten vermijden.
Men dient voorzichtig te zijn wanneer Zonegran samen met andere geneesmiddelen wordt voorgeschreven die patiënten gevoelig maken voor aandoeningen die verband houden met hitte.
Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met anticholinergische activiteit.
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en die de klinische tekenen en symptomen van pancreatitis ontwikkelen, wordt aanbevolen pancreatische lipase- en amylasespiegels te controleren.
Wanneer pancreatitis evident is, bij het ontbreken van een andere voor de hand liggende oorzaak, is het raadzaam te overwegen te stoppen met Zonegran en te beginnen met een passende behandeling.
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en bij wie zich ernstige spierpijn en/of zwakte ontwikkelen al dan niet met koorts, is het raadzaam markers van spierbeschadiging te beoordelen, met inbegrip van serumcreatinefosfokinase- en aldolasespiegels.
Wanneer zij hoog zijn, bij het ontbreken van een andere voor de hand liggende oorzaak zoals trauma of grand mal aanvallen, is het raadzaam te overwegen te stoppen met Zonegran en te beginnen met een passende behandeling.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten adequate anticonceptie toepassen tijdens de behandeling met Zonegran en gedurende één maand na het stoppen (zie rubriek 4.6).
Artsen die patiënten behandelen met Zonegran moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinisch beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van het orale anticonceptivum, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënt.
De harde capsules Zonegran 100 mg bevatten een gele kleurstof die ‘ sunset yellow’ FCF (E110) wordt genoemd, die allergische reacties kan veroorzaken.
Er is weinig informatie uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 40 kg.
Men dient daarom voorzichtig te zijn bij het behandelen van deze patiënten.
Zonegran kan gewichtsverlies veroorzaken.
Een voedingssupplement of verhoogde voedselopname kan worden overwogen wanneer de patiënt gewicht verliest of onvoldoende weegt tijdens het gebruik van deze medicatie.
Wanneer aanzienlijk ongewenst gewichtsverlies optreedt, dient stoppen met Zonegran overwogen te worden.
15 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van Zonegran op cytochroom P450-enzymen
In vitro onderzoeken waarbij humane levermicrosomen worden gebruikt tonen geen of weinig (< 25%) remming van cytochroom P450-isozymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4 aan bij zonisamidespiegels van ongeveer twee keer of meer dan klinisch relevant ongebonden serumconcentraties.
Daarom zal Zonegran naar verwachting geen invloed hebben op de farmacokinetica van andere geneesmiddelen via cytochroom P450-gemedieerde mechanismen, als aangetoond in vivo voor carbamazepine, fenytoïne, ethinylestradiol en desipramine.
Potentieel voor Zonegran om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Anti-epileptica Bij patiënten met epilepsie had steady-state-dosering met Zonegran geen klinisch relevante farmacokinetische effecten op carbamazepine, lamotrigine, fenytoïne of natriumvalproaat.
Orale anticonceptiva In klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen had steady-state-dosering met Zonegran geen invloed op serumconcentraties van ethinylestradiol of norethisteron in een gecombineerd oraal anticonceptivum.
Koolzuuranhydraseremmers Er is onvoldoende informatie om mogelijke farmacodynamische interacties met koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat uit te sluiten.
P-gp-substraat Een in vitro-onderzoek toont aan dat zonisamide een zwakke remmer is van P-gp (MDR1) met een IC50 van 267 µmol/l en de theoretische mogelijkheid bestaat dat zonisamide de farmacokinetica van geneesmiddelen die P-gp-substraten zijn beïnvloedt.
Men dient voorzichtig te zijn bij het starten of stoppen met behandeling met zonisamide of het veranderen van de dosis zonisamide bij patiënten die ook geneesmiddelen gebruiken die P-gp-substraten zijn (bijv. digoxine, kinidine).
Mogelijke geneesmiddelinteracties die invloed hebben op Zonegran
In klinische onderzoeken had gelijktijdige toediening van lamotrigine geen zichtbaar effect op zonisamidefarmacokinetica.
De combinatie van Zonegran met andere geneesmiddelen die kan leiden tot urolithiasis kan het risico van het ontwikkelen van nierstenen vergroten.
Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen dient daarom vermeden te worden.
Zonisamide wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 (reductieve splitsing) en ook door N-acetyl-transferasen en geconjugeerd met glucuronzuur.
Daarom kunnen stoffen die deze enzymen kunnen induceren of remmen de farmacokinetica van zonisamide beïnvloeden:
- Enzyminductie:
Blootstelling aan zonisamide is lager bij epileptische patiënten die
CYP3A4-inductors zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbiton ontvangen.
Deze effecten zullen waarschijnlijk niet van klinische significantie zijn wanneer Zonegran wordt toegevoegd aan bestaande therapie.
Veranderingen in zonisamideconcentraties kunnen zich voordoen wanneer gelijktijdig CYP3A4-inducerende anti-epileptica of andere geneesmiddelen worden gestaakt, de dosis wordt aangepast of geïntroduceerd en instelling van de Zonegran-dosis kan nodig zijn.
Rifampicine is een potente CYP3A4-inductor.
Wanneer gelijktijdige toediening noodzakelijk is, dient de patiënt nauwlettend gecontroleerd te worden en dient de dosis van Zonegran en andere CYP3A4-substraten naar behoefte bijgesteld te worden.
- CYP3A4-remming:
Op basis van klinische gegevens, schijnen bekende specifieke en niet-
specifieke CYP3A4-remmers geen klinisch relevante invloed te hebben op farmacokinetische blootstellingsparameters van zonisamide.
Steady-state dosering van ketoconazol (400 mg/dag)
16 of cimetidine (1200 mg/dag) had geen klinisch relevante effecten op de enkel-dosis farmacokinetica van aan gezonde proefpersonen gegeven zonisamide.
Daarom zou aanpassing van Zonegran-dosering niet noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening met bekende CYP3A4- remmers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zonegran dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij naar de mening van de arts strikt noodzakelijk en alleen wanneer het mogelijke voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt.
Bij patiënten die van plan zijn zwanger te worden dient de noodzaak van anti-epileptische behandeling opnieuw bekeken te worden.
Wanneer Zonegran wordt voorgeschreven wordt zorgvuldige controle aanbevolen.
Vrouwen die waarschijnlijk zwanger zullen raken dienen specialistisch advies te krijgen om de optimale behandeling tijdens de zwangerschap te overwegen.
Alvorens te starten met de behandeling dienen vrouwen die kinderen kunnen krijgen specialistisch advies te ontvangen met betrekking tot mogelijke effecten van Zonegran op de foetus en het risico in verhouding tot de voordelen dient met de patiënt besproken te worden.
Het risico van aangeboren afwijkingen wordt verhoogd met een factor 2 tot 3 bij de nakomelingen van moeders die worden behandeld met een anti-epilepticum.
De meest voorkomende zijn een hazenlip, cardiovasculaire misvormingen en neuraalbuisdefect.
Multipele anti- epilepticatherapie kan in verband worden gebracht met een hoger risico van aangeboren misvormingen dan bij monotherapie.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen adequate anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Zonegran, en gedurende een maand na het stoppen.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Zonegran bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Men dient niet plotseling te stoppen met een anti-epileptische therapie daar dit kan leiden tot doorbraakaanvallen die ernstige consequenties kunnen hebben voor zowel de moeder als het kind.
Zonisamide wordt uitgescheiden in borstvoeding; de concentratie in borstvoeding komt overeen met plasma van de moeder.
Er dient een beslissing genomen te worden over het stoppen met het geven van borstvoeding of te stoppen met/af te zien van de behandeling met Zonegran.
In verband met de lange retentietijd van zonisamide in het lichaam mag het geven van borstvoeding pas worden hervat nadat een maand is verstreken na het voltooien van de behandeling met Zonegran.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Sommige patiënten kunnen slaperigheid of problemen met de concentratie ondervinden, met name in het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosis.
Men dient patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge mate van alertheid, bijv. autorijden of het bedienen van machines, is vereist.
4.8 Bijwerkingen
Zonegran is in klinische onderzoeken toegediend aan meer dan 1.200 patiënten, waarvan er meer dan 400 gedurende minimaal 1 jaar Zonegran hebben ontvangen.
Bovendien is er na het in de handel brengen in Japan sinds 1989 en in de VS sinds 2000 uitgebreide ervaring met zonisamide.
Wij willen erop wijzen dat Zonegran een benzisoxazoolderivaat is dat een sulfonamidegroep bevat.
Ernstige bijwerkingen op immuunbasis die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die een sulfonamidegroep bevatten zijn onder meer uitslag, allergische reactie en aanzienlijke hematologische stoornissen waaronder aplastische anemie, dat in zeer zeldzame gevallen fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).
De meest voorkomende bijwerkingen in gecontroleerde adjuvante-therapie-onderzoeken waren slaperigheid, duizeligheid en anorexia.
Bijwerkingen in verband met Zonegran verkregen uit klinische 17 onderzoeken en surveillance na het in de handel brengen worden hieronder getabellariseerd.
De frequenties zijn opgesteld volgens het volgende schema:
zeer vaak vaak soms zelden zeer zelden
≥ 1/10 ≥ 1/100 < 1/10 ≥ 1/1.000 < 1/100 ≥ 1/10.000 < 1/1.000 < 1/10.000 met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen
Systeem/orgaan- klasse (MedDRA- terminologie)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
Infecties en parasitaire aandoeningen
Longontsteking Infectie van urinekanaal
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Ecchymose
Agranulocytose Aplastische anemie Leukocytose Leukopenie Lymfadenopathie Pancytopenie, Trombocytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
Overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexia
Hypokaliëmie
Metabole acidose
Psychische stoornissen
Agitatie Prikkel- baarheid Verwarde toestand Depressie
Beïnvloeden aansprakelijkheid Angst Slapeloosheid Psychotische stoornis
Woede Agressie Suïcidale idéation Zelfmoordpoging
Hallucinatie
Zenuwstelsel- aandoeningen
Ataxie Duizeligheid Geheugen- verzwakking Slaperigheid
Bradyfrenie Concentratie- stoornis Nystagmus Paresthesie Spraakstoornis Tremor
Convulsie
Geheugenverlies Coma Grand mal aanval Myasthenisch syndroom Neuroleptisch maligne syndroom Status epilepticus
Oogaandoeningen Ademhalingsstelsel- borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Diplopie
Dyspneu Aspiratiepneumonie Ademhalingsstoornis
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Buikpijn Constipatie Diarree Dyspepsie Misselijkheid
Braken
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Cholecystitis Cholelithiasis
Hepatocellulaire beschadiging
18 Systeem/orgaan- klasse (MedDRA- terminologie)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Huiduitslag
Anhidrose Erythema multiforme Pruritus Syndroom van Stevens-Johnson
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Rhabdomyolysis
Nier- en urineweg- aandoeningen
Nephrolythiasis
Urinesteen
Hydronefrose Nierfalen Urine-afwijking
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen:
Vermoeidheid Griepachtige ziekte Pyrexie
Onderzoeken
Verlaagd bicarbonaat
Gewichtsverlies
Bloedcreatine- fosfokinase verhoogd Bloedcreatinine verhoogd Bloedureum verhoogd Leverfunctietests abnormaal
Letsel, intoxicaties en verrichtingen- complicaties
Warmtesteek
Bovendien zijn er geïsoleerde gevallen geweest van Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP) (plotseling onverklaarbaar overlijden van epilepsiepatiënten) die Zonegran ontvingen.
Aanvullende informatie over speciale populaties
Bestudering van post-marketinggegevens suggerereert dat patiënten van 65 jaar en ouder een hogere frequentie van de volgende aandoeningen melden dan de algemene populatie: syndroom van Stevens- Johnson (SJS) en door geneesmiddel geïnduceerd overgevoeligheidssyndroom (DIHS).
4.9 Overdosering
Er zijn gevallen geweest van onbedoelde en opzettelijke overdosering bij volwassen en pediatrische patiënten.
In sommige gevallen waren de overdoses asymptomatisch, met name waar emesis of lavage prompt was.
In andere gevallen werd de overdosis gevolgd door symptomen zoals slaperigheid, misselijkheid, gastritis, nystagmus, myoclonus, coma, bradycardie, verminderde nierfunctie, hypotensie en respiratoire depressie.
Een zeer hoge plasmaconcentratie van 100,1 μ g/ml zonisamide werd ongeveer 31 uur nadat een patiënt een overdosis Zonegran en clonazepam had genomen genoteerd.
De patiënt werd comateus en had respiratoire depressie, maar kwam vijf dagen later bij bewustzijn en had geen bijverschijnselen.
Behandeling
Er zijn geen specifieke antidota voor overdosering met Zonegran beschikbaar.
Na een vermoedelijk recente overdosis, kan het ledigen van de maag door middel van maaglavage of door het induceren van emesis worden geïndiceerd met de gebruikelijke voorzorgen ter bescherming van de luchtwegen.
Algemene ondersteunende zorg is geïndiceerd, inclusief frequent controleren van vitale functies en 19 nauwlettende controle.
Zonisamide heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd zodat de effecten persistent kunnen zijn.
Hoewel het niet officieel is onderzocht voor de behandeling van overdosis, reduceerde hemodialyse plasmaconcentraties van zonisamide bij een patiënt met verminderde nierfunctie en kan worden gezien als behandeling van overdosis indien klinisch geïndiceerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Zonisamide is een benzisoxazoolderivaat.
Het is een anti-epilepticum met zwakke koolzuuranhydrase-activiteit in-vitro.
Chemisch heeft het geen relatie met andere anti-epileptica.
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-epileptica, ATC-code:
N03A X15
De werkzaamheid van Zonegran is aangetoond in 4 dubbelblinde placebo-gecontroleerde onderzoeken van periodes van maximaal 24 weken met een- of tweemaal daagse dosering.
Deze onderzoeken tonen aan dat de gemiddelde vermindering in partiële aanvalfrequentie is gerelateerd aan de dosis Zonegran met blijvende werkzaamheid in doses van 300-500 mg per dag.
De anticonvulsiewerking van zonisamide is geëvalueerd in een verscheidenheid aan modellen, in verschillende species met geïnduceerde of natuurlijke aanvallen en zonisamide schijnt in deze modellen te werken als een breed-spectrum anti-epilepticum.
Zonisamide voorkomt maximale elektroshockaanvallen en beperkt de spreiding van aanvallen, inclusief de propagatie van aanvallen vanaf cortex naar sub-corticale structuren en onderdrukt epileptogene focusactiviteit.
In tegenstelling tot fenytoïne en carbamazepine werkt zonisamide echter bij voorkeur op aanvallen die hun oorsprong hebben in de cortex.
Het werkingsmechanisme van zonisamide is niet helemaal opgehelderd, maar het schijnt te werken op spanningsgevoelige natrium- en calciumkanalen, waarbij de gesynchroniseerde neuronale afvuring wordt verstoord, zodat de spreiding van aanvalontladingen wordt verminderd en de daarop volgende epileptische activiteit wordt verstoord.
Zonisamide heeft ook een modulerend effect op GABA-gemedieerde neuronale remming.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zonisamide wordt bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening en bereikt over het algemeen piekserum- of plasmaconcentraties binnen 2 tot 5 uur na dosering.
Naar men aanneemt is het first- pass-metabolisme te verwaarlozen.
Absolute biobeschikbaarheid is naar schatting ongeveer 100%.
Orale biobeschikbaarheid wordt niet beïnvloed door voedsel, hoewel piek-plasma- en serumconcentraties kunnen worden vertraagd.
AUC- en Cmax-waarden van zonisamide stegen bijna lineair na een enkele dosis over het dosisbereik van 100-800 mg en na multipele doses over het dosisbereik van eenmaal daags 100-400 mg.
De verhoging bij steady-state was iets meer dan verwacht op basis van dosis, waarschijnlijk als gevolg van de verzadigbare binding van zonisamide aan erythrocyten.
Steady-state werd binnen 13 dagen bereikt.
Iets grotere accumulatie dan verwacht treedt op in relatie tot enkele dosering.
Distributie
Zonisamide wordt voor 40 - 50% gebonden aan humane plasmaproteïnen, waarbij in vitro onderzoeken aantonen dat dit niet wordt beïnvloed door de aanwezigheid van verschillende anti- epileptica (d.w.z., fenytoïne, fenobarbiton, carbamazepine en natriumvalproaat).
Het schijnbare distributievolume is ongeveer 1,1 – 1,7 l/kg bij volwassenen, hetgeen erop wijst dat zonisamide
20 extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Erythrocyt/plasmaratio’ s zijn ongeveer 15 bij lage concentraties en ongeveer 3 bij hogere concentraties.
Metabolisme
Zonisamide wordt primair gemetaboliseerd door middel van reductieve splitsing van de benzisoxazoolring van het stamgeneesmiddel door CYP3A4 om 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) te vormen en ook door N-acetylering.
Stamgeneesmiddel en SMAP kunnen bovendien worden geglucuronideerd.
De metabolieten die niet konden worden ontdekt in plasma, hebben geen anticonvulsieve activiteit.
Er zijn geen aanwijzingen dat zonisamide haar eigen metabolisme induceert.
Eliminatie
Schijnbare klaring van zonisamide bij steady-state na orale toediening is ongeveer 0,70 l/u en de terminale eliminatiehalfwaarde is ongeveer 60 uur in afwezigheid van CYP3A4 inductors.
De eliminatiehalfwaardetijd was onafhankelijk van dosis en werd niet beïnvloed door herhaalde toediening.
Schommeling in serum- of plasmaconcentraties over een doseringsinterval is laag (< 30%).
De hoofduitscheidingsroute van zonisamidemetabolieten en onveranderd geneesmiddel is via de urine.
Nierklaring van onveranderde zonisamide is relatief laag (ongeveer 3,5 ml/min); ca.
15 - 30% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden.
Speciale patiëntengroepen
Bij proefpersonen met nierfunctiestoornis werd nierklaring van enkele doses zonisamide positief gecorreleerd aan creatinineklaring.
De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij proefpersonen met creatinineklaring < 20 ml/min (zie ook rubriek 4.2.).
Patiënten met een leverfunctiestoornis:
De farmacokinetica van zonisamide bij patiënten met leverfunctiestoornis zijn niet adequaat onderzocht.
Bejaarden:
Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetica opgemerkt tussen jongeren (21-40 jaar) en bejaarden (65-75 jaar).
Adolescenten (12-18 jaar):
Beperkte gegevens geven aan dat farmacokinetica bij adolescenten gedoseerd tot steady-state bij 1, 7 of 12 mg/kg per dag, in verdeelde doses, overeenkomen met de bij volwassenen opgemerkte na instelling op lichaamsgewicht.
Andere kenmerken
Er is geen duidelijke Zonegran dosis-concentratie-responsrelatie gedefinieerd.
Bij vergelijking van hetzelfde dosisniveau schijnen proefpersonen met een hoger totaal lichaamsgewicht lagere steady-state-serumconcentraties te hebben, maar dit effect schijnt relatief bescheiden te zijn.
Leeftijd (≥ 12 jaar) en geslacht hebben tijdens steady-state-dosering na aanpassing op effecten van lichaamsgewicht geen schijnbaar effect op blootstelling aan zonisamide van epileptische patiënten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet in klinische onderzoeken opgemerkte bevindingen, maar gezien bij de hond op blootstellingsniveaus die overeenkomen met klinisch gebruik waren veranderingen in de lever (vergroting, donkerbruine verkleuring, milde hepatocytvergroting met concentrische lamellaire lichamen in het cytoplasma en cytoplasmische vacuolatie) in verband gebracht met verhoogd metabolisme.
Zonisamide was niet genotoxisch en heeft geen carcinogeen potentieel.
21 Zonisamide veroorzaakte abnormaliteiten in de ontwikkeling bij muizen, ratten en honden en was letaal voor embryo’ s van apen, indien toegediend tijdens de periode van organogenese bij zonisamidedosering en moederplasmaspiegels gelijk aan of lager dan therapeutische spiegels bij de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van capsule:
Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde plantaardige olie Natriumlaurylsulfaat.
Omhulsels van capsules:
Gelatine Titaandioxide (E171) Schellak Propyleenglycol Kaliumhydroxide IJzeroxidezwart (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PCTFE/aluminiumblisterverpakkingen, verpakkingen van 14, 28, 56 en 84 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Limited 3 Shortlands Londen W6 8EE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
22 EU/1/04/307/010 EU/1/04/307/009 EU/1/04/307/003 EU/1/04/307/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10 maart 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
23 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran harde capsules 100 mg.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule Zonegran bevat 100 mg zonisamide.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Een witte opake huls en een rode opake dop bedrukt met een logo en “ ZONEGRAN 100” in het zwart.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Zonegran is geïndiceerd als adjuvante therapie bij het behandelen van volwassen patiënten met partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Harde capsules Zonegran zijn voor oraal gebruik.
Volwassenen
Zonegran moet worden toegevoegd aan bestaande therapie en de dosis dient getitreerd te worden op basis van klinisch effect.
Doses van 300 mg tot 500 mg per dag hebben aangetoond effectief te zijn, hoewel sommige patiënten, vooral patiënten die geen CYP3A4-inducerende stoffen gebruiken, mogelijk reageren op lagere doses.
De aanbevolen aanvangsdosis is 50 mg verdeeld in twee doses.
Na één week kan de dosis worden verhoogd tot 100 mg per dag en daarna kan de dosis worden verhoogd met tussenpozen van een week in stappen van maximaal 100 mg.
Gebruik van tweewekelijkse tussenpozen dient overwogen te worden voor patiënten met nier- of leverfunctiestoornis en patiënten die geen CYP3A4-inductors ontvangen (zie rubriek 4.5).
Zonegran kan een- of tweemaal daags na de titratiefase worden toegediend.
Bejaarden
Bij het begin van de behandeling van bejaarden dient men voorzichtig te zijn daar er beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van Zonegran bij deze patiënten.
Voorschrijvende artsen dienen ook rekening te houden met het veiligheidsprofiel van Zonegran (zie rubriek 4.8).
Kinderen en adolescenten
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Gebruik bij deze patiënten wordt daarom afgeraden.
24 Patiënten met nierfunctiestoornis
Bij het behandelen van patiënten met nierfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn, daar er weinig informatie is over het gebruik bij dergelijke patiënten en mogelijk tragere titratie van Zonegran nodig kan zijn.
Daar zonisamide en haar metabolieten renaal worden uitgescheiden, dient men bij patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen of bij wie een klinisch significante continue verhoging van serumcreatinine wordt opgemerkt te stoppen.
Bij proefpersonen met nierfunctiestoornis werd nierklaring van enkele doses zonisamide positief gecorreleerd aan creatinineklaring.
De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij proefpersonen met creatinineklaring < 20 ml/min.
Patiënten met leverfunctiestoornis
Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis is niet bestudeerd.
Gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden.
Bij het behandelen van patiënten met milde tot middelmatige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en tragere titratie van Zonegran kan nodig zijn.
Effect van voedsel
Zonegran kan al dan niet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Stoppen met Zonegran
Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden dient het geleidelijk afgebouwd te worden.
In klinische onderzoeken zijn dosisverlagingen van 100 mg met tussenpozen van een week gebruikt samen met gelijktijdige aanpassing van doses van andere anti-epileptica.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor zonisamide, voor een van de hulpstoffen of voor sulfonamiden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens de behandeling met Zonegran treedt ernstige huiduitslag op waaronder gevallen van het syndroom van Stevens-Johnson.
Bij patiënten die een anderszins onverklaarbare uitslag ontwikkelen, dient men te overwegen te stoppen met Zonegran.
Alle patiënten die een uitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van Zonegran moeten nauwlettend worden gecontroleerd, waarbij men nog voorzichtiger moet zijn met patiënten die gelijktijdig anti-epileptica ontvangen die zelfstandig huiduitslag kunnen induceren.
Conform de huidige klinische praktijk moet het stoppen met Zonegran bij patiënten met epilepsie plaatsvinden door middel van geleidelijke dosisverlaging om de kans op aanvallen bij het stoppen te verkleinen.
Er is onvoldoende informatie voor het stoppen met gelijktijdig toegediende anti-epileptica nadat de aanvallen in de toevoegsituatie onder controle zijn gebracht met behulp van Zonegran, om monotherapie met Zonegran te bereiken.
Men dient daarom voorzichtig te zijn met het stoppen met gelijktijdige anti-epileptica.
Zonegran is een a benzisoxazoolderivaat, dat een sulfonamidegroep bevat.
Ernstige bijwerkingen op immuunbasis die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die een sulfonamidegroep bevatten zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke hematologische stoornissen waaronder aplastische anemie, dat in zeer zeldzame gevallen fataal kan zijn.
25 Er zijn gevallen van agranulocytose, trombocytopenie, leukopenie, aplastische anemie, pancytopenie en leukocytose gemeld.
Er is onvoldoende informatie voor het bepalen van het eventuele verband tussen dosis en duur van de behandeling en deze voorvallen.
Bij patiënten die werden behandeld met Zonegran zijn nierstenen opgetreden.
Bij patiënten met risicofactoren voor nephrolithiasis, inclusief eerdere steenvorming, een familie-anamnese met nephrolithiasis en hypercalciurie dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran.
Dergelijke patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende tekenen en symptomen zoals nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij.
Bovendien kunnen patiënten die andere medicaties gebruiken in verband met nephrolithiasis een verhoogd risico hebben.
Een verhoogde vloeistofinname en urineproductie kunnen helpen het risico van steenvorming te verkleinen, met name bij personen met risicofactoren waardoor zij aanleg hebben.
Bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er onvoldoende informatie is om een farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie rubriek 4.5).
Gevallen van minder transpireren en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij pediatrische patiënten gemeld.
In sommige gevallen werd warmtesteek gediagnosticeerd waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was.
De meeste meldingen deden zich voor tijdens perioden met warm weer.
Patiënten of hun verzorgers moeten worden gewaarschuwd dat zij de vochtvoorziening op peil houden en blootstelling aan excessieve temperaturen moeten vermijden.
Men dient voorzichtig te zijn wanneer Zonegran samen met andere geneesmiddelen wordt voorgeschreven die patiënten gevoelig maken voor aandoeningen die verband houden met hitte.
Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met anticholinergische activiteit.
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en die de klinische tekenen en symptomen van pancreatitis ontwikkelen, wordt aanbevolen pancreatische lipase- en amylasespiegels te controleren.
Wanneer pancreatitis evident is, bij het ontbreken van een andere voor de hand liggende oorzaak, is het raadzaam te overwegen te stoppen met Zonegran en te beginnen met een passende behandeling.
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en bij wie zich ernstige spierpijn en/of zwakte ontwikkelen al dan niet met koorts, is het raadzaam markers van spierbeschadiging te beoordelen, met inbegrip van serumcreatinefosfokinase- en aldolasespiegels.
Wanneer zij hoog zijn, bij het ontbreken van een andere voor de hand liggende oorzaak zoals trauma of grand mal aanvallen, is het raadzaam te overwegen te stoppen met Zonegran en te beginnen met een passende behandeling.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten adequate anticonceptie toepassen tijdens de behandeling met Zonegran en gedurende één maand na het stoppen (zie rubriek 4.6).
Artsen die patiënten behandelen met Zonegran moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinisch beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van het orale anticonceptivum, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënt.
De harde capsules Zonegran 100 mg bevatten een gele kleurstof die ‘ sunset yellow’ FCF (E110) wordt genoemd, die allergische reacties kan veroorzaken.
Er is weinig informatie uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 40 kg.
Men dient daarom voorzichtig te zijn bij het behandelen van deze patiënten.
Zonegran kan gewichtsverlies veroorzaken.
Een voedingssupplement of verhoogde voedselopname kan worden overwogen wanneer de patiënt gewicht verliest of onvoldoende weegt tijdens het gebruik van deze medicatie.
Wanneer aanzienlijk ongewenst gewichtsverlies optreedt, dient stoppen met Zonegran overwogen te worden.
26 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van Zonegran op cytochroom P450-enzymen
In vitro onderzoeken waarbij humane levermicrosomen worden gebruikt tonen geen of weinig (< 25%) remming van cytochroom P450-isozymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4 aan bij zonisamidespiegels van ongeveer twee keer of meer dan klinisch relevant ongebonden serumconcentraties.
Daarom zal Zonegran naar verwachting geen invloed hebben op de farmacokinetica van andere geneesmiddelen via cytochroom P450-gemedieerde mechanismen, als aangetoond in vivo voor carbamazepine, fenytoïne, ethinylestradiol en desipramine.
Potentieel voor Zonegran om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Anti-epileptica Bij patiënten met epilepsie had steady-state-dosering met Zonegran geen klinisch relevante farmacokinetische effecten op carbamazepine, lamotrigine, fenytoïne of natriumvalproaat.
Orale anticonceptiva In klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen had steady-state-dosering met Zonegran geen invloed op serumconcentraties van ethinylestradiol of norethisteron in een gecombineerd oraal anticonceptivum.
Koolzuuranhydraseremmers Er is onvoldoende informatie om mogelijke farmacodynamische interacties met koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat uit te sluiten.
P-gp-substraat Een in vitro-onderzoek toont aan dat zonisamide een zwakke remmer is van P-gp (MDR1) met een IC50 van 267 µmol/l en de theoretische mogelijkheid bestaat dat zonisamide de farmacokinetica van geneesmiddelen die P-gp-substraten zijn beïnvloedt.
Men dient voorzichtig te zijn bij het starten of stoppen met behandeling met zonisamide of het veranderen van de dosis zonisamide bij patiënten die ook geneesmiddelen gebruiken die P-gp-substraten zijn (bijv. digoxine, kinidine).
Mogelijke geneesmiddelinteracties die invloed hebben op Zonegran
In klinische onderzoeken had gelijktijdige toediening van lamotrigine geen zichtbaar effect op zonisamidefarmacokinetica.
De combinatie van Zonegran met andere geneesmiddelen die kan leiden tot urolithiasis kan het risico van het ontwikkelen van nierstenen vergroten.
Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen dient daarom vermeden te worden.
Zonisamide wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 (reductieve splitsing) en ook door N-acetyl-transferasen en geconjugeerd met glucuronzuur.
Daarom kunnen stoffen die deze enzymen kunnen induceren of remmen de farmacokinetica van zonisamide beïnvloeden:
- Enzyminductie:
Blootstelling aan zonisamide is lager bij epileptische patiënten die
CYP3A4-inductors zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbiton ontvangen.
Deze effecten zullen waarschijnlijk niet van klinische significantie zijn wanneer Zonegran wordt toegevoegd aan bestaande therapie.
Veranderingen in zonisamideconcentraties kunnen zich voordoen wanneer gelijktijdig CYP3A4-inducerende anti-epileptica of andere geneesmiddelen worden gestaakt, de dosis wordt aangepast of geïntroduceerd en instelling van de Zonegran-dosis kan nodig zijn.
Rifampicine is een potente CYP3A4-inductor.
Wanneer gelijktijdige toediening noodzakelijk is, dient de patiënt nauwlettend gecontroleerd te worden en dient de dosis van Zonegran en andere CYP3A4-substraten naar behoefte bijgesteld te worden.
- CYP3A4-remming:
Op basis van klinische gegevens, schijnen bekende specifieke en niet-
specifieke CYP3A4-remmers geen klinisch relevante invloed te hebben op farmacokinetische blootstellingsparameters van zonisamide.
Steady-state dosering van ketoconazol (400 mg/dag)
27 of cimetidine (1200 mg/dag) had geen klinisch relevante effecten op de enkel-dosis farmacokinetica van aan gezonde proefpersonen gegeven zonisamide.
Daarom zou aanpassing van Zonegran-dosering niet noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening met bekende CYP3A4- remmers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zonegran dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij naar de mening van de arts strikt noodzakelijk en alleen wanneer het mogelijke voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt.
Bij patiënten die van plan zijn zwanger te worden dient de noodzaak van anti-epileptische behandeling opnieuw bekeken te worden.
Wanneer Zonegran wordt voorgeschreven wordt zorgvuldige controle aanbevolen.
Vrouwen die waarschijnlijk zwanger zullen raken dienen specialistisch advies te krijgen om de optimale behandeling tijdens de zwangerschap te overwegen.
Alvorens te starten met de behandeling dienen vrouwen die kinderen kunnen krijgen specialistisch advies te ontvangen met betrekking tot mogelijke effecten van Zonegran op de foetus en het risico in verhouding tot de voordelen dient met de patiënt besproken te worden.
Het risico van aangeboren afwijkingen wordt verhoogd met een factor 2 tot 3 bij de nakomelingen van moeders die worden behandeld met een anti-epilepticum.
De meest voorkomende zijn een hazenlip, cardiovasculaire misvormingen en neuraalbuisdefect.
Multipele anti- epilepticatherapie kan in verband worden gebracht met een hoger risico van aangeboren misvormingen dan bij monotherapie.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen adequate anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Zonegran, en gedurende een maand na het stoppen.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Zonegran bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Men dient niet plotseling te stoppen met een anti-epileptische therapie daar dit kan leiden tot doorbraakaanvallen die ernstige consequenties kunnen hebben voor zowel de moeder als het kind.
Zonisamide wordt uitgescheiden in borstvoeding; de concentratie in borstvoeding komt overeen met plasma van de moeder.
Er dient een beslissing genomen te worden over het stoppen met het geven van borstvoeding of te stoppen met/af te zien van de behandeling met Zonegran.
In verband met de lange retentietijd van zonisamide in het lichaam mag het geven van borstvoeding pas worden hervat nadat een maand is verstreken na het voltooien van de behandeling met Zonegran.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Sommige patiënten kunnen slaperigheid of problemen met de concentratie ondervinden, met name in het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosis.
Men dient patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge mate van alertheid, bijv. autorijden of het bedienen van machines, is vereist.
4.8 Bijwerkingen
Zonegran is in klinische onderzoeken toegediend aan meer dan 1.200 patiënten, waarvan er meer dan 400 gedurende minimaal 1 jaar Zonegran hebben ontvangen.
Bovendien is er na het in de handel brengen in Japan sinds 1989 en in de VS sinds 2000 uitgebreide ervaring met zonisamide.
Wij willen erop wijzen dat Zonegran een benzisoxazoolderivaat is dat een sulfonamidegroep bevat.
Ernstige bijwerkingen op immuunbasis die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die een sulfonamidegroep bevatten zijn onder meer uitslag, allergische reactie en aanzienlijke hematologische stoornissen waaronder aplastische anemie, dat in zeer zeldzame gevallen fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).
De meest voorkomende bijwerkingen in gecontroleerde adjuvante-therapie-onderzoeken waren slaperigheid, duizeligheid en anorexia.
Bijwerkingen in verband met Zonegran verkregen uit klinische
28 onderzoeken en surveillance na het in de handel brengen worden hieronder getabellariseerd.
De frequenties zijn opgesteld volgens het volgende schema:
zeer vaak vaak soms zelden zeer zelden
≥ 1/10 ≥ 1/100 < 1/10 ≥ 1/1.000 < 1/100 ≥ 1/10.000 < 1/1.000 < 1/10.000 met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen
Systeem/orgaan- klasse (MedDRA- terminologie)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
Infecties en parasitaire aandoeningen
Longontsteking Infectie van urinekanaal
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Ecchymose
Agranulocytose Aplastische anemie Leukocytose Leukopenie Lymfadenopathie Pancytopenie, Trombocytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
Overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexia
Hypokaliëmie
Metabole acidose
Psychische stoornissen
Agitatie Prikkel- baarheid Verwarde toestand Depressie
Beïnvloeden aansprakelijkheid Angst Slapeloosheid Psychotische stoornis
Woede Agressie Suïcidale idéation Zelfmoordpoging
Hallucinatie
Zenuwstelsel- aandoeningen
Ataxie Duizeligheid Geheugen- verzwakking Slaperigheid
Bradyfrenie Concentratie- stoornis Nystagmus Paresthesie Spraakstoornis Tremor
Convulsie
Geheugenverlies Coma Grand mal aanval Myasthenisch syndroom Neuroleptisch maligne syndroom Status epilepticus
Oogaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Diplopie
Dyspneu Aspiratiepneumonie Ademhalingsstoornis
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Buikpijn Constipatie Diarree Dyspepsie Misselijkheid
Braken
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Cholecystitis Cholelithiasis
Hepatocellulaire beschadiging
29 Systeem/orgaan- klasse (MedDRA- terminologie)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Huiduitslag
Anhidrose Erythema multiforme Pruritus Syndroom van Stevens-Johnson
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Rhabdomyolysis
Nier- en urineweg- aandoeningen
Nephrolithiasis
Urinesteen
Hydronefrose Nierfalen Urine-afwijking
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen:
Vermoeidheid Griepachtige ziekte Pyrexie
Onderzoeken
Verlaagd bicarbonaat
Gewichtsverlies
Bloedcreatine- fosfokinase verhoogd Bloedcreatinine verhoogd Bloedureum verhoogd Leverfunctietests abnormaal
Letsel, intoxicaties en verrichtingen- complicaties
Warmtesteek
Bovendien zijn er geïsoleerde gevallen geweest van Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP) (plotseling onverklaarbaar overlijden van epilepsiepatiënten) die Zonegran ontvingen.
Aanvullende informatie over speciale populaties
Bestudering van post-marketinggegevens suggereert dat patiënten van 65 jaar en ouder een hogere frequentie van de volgende aandoeningen melden dan de algemene populatie: syndroom van Stevens- Johnson (SJS) en door geneesmiddel geïnduceerd overgevoeligheidssyndroom (DIHS).
4.9 Overdosering
Er zijn gevallen geweest van onbedoelde en opzettelijke overdosering bij volwassen en pediatrische patiënten.
In sommige gevallen waren de overdoses asymptomatisch, met name waar emesis of lavage prompt was.
In andere gevallen werd de overdosis gevolgd door symptomen zoals slaperigheid, misselijkheid, gastritis, nystagmus, myoclonus, coma, bradycardie, verminderde nierfunctie, hypotensie en respiratoire depressie.
Een zeer hoge plasmaconcentratie van 100,1 μ g/ml zonisamide werd ongeveer 31 uur nadat een patiënt een overdosis Zonegran en clonazepam had genomen genoteerd.
De patiënt werd comateus en had respiratoire depressie, maar kwam vijf dagen later bij bewustzijn en had geen bijverschijnselen.
Behandeling
Er zijn geen specifieke antidota voor overdosering met Zonegran beschikbaar.
Na een vermoedelijk recente overdosis, kan het ledigen van de maag door middel van maaglavage of door het induceren van emesis worden geïndiceerd met de gebruikelijke voorzorgen ter bescherming van de luchtwegen.
30 Algemene ondersteunende zorg is geïndiceerd, inclusief frequent controleren van vitale functies en nauwlettende controle.
Zonisamide heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd zodat de effecten persistent kunnen zijn.
Hoewel het niet officieel is onderzocht voor de behandeling van overdosis, reduceerde hemodialyse plasmaconcentraties van zonisamide bij een patiënt met verminderde nierfunctie en kan worden gezien als behandeling van overdosis indien klinisch geïndiceerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Zonisamide is een benzisoxazoolderivaat.
Het is een anti-epilepticum met zwakke koolzuuranhydrase-activiteit in-vitro.
Chemisch heeft het geen relatie met andere anti-epileptica.
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-epileptica, ATC-code:
N03A X15
De werkzaamheid van Zonegran is aangetoond in 4 dubbelblinde placebo-gecontroleerde onderzoeken van periodes van maximaal 24 weken met een- of tweemaal daagse dosering.
Deze onderzoeken tonen aan dat de gemiddelde vermindering in partiële aanvalfrequentie is gerelateerd aan de dosis Zonegran met blijvende werkzaamheid in doses van 300-500 mg per dag.
De anticonvulsiewerking van zonisamide is geëvalueerd in een verscheidenheid aan modellen, in verschillende species met geïnduceerde of natuurlijke aanvallen en zonisamide schijnt in deze modellen te werken als een breed-spectrum anti-epilepticum.
Zonisamide voorkomt maximale elektroshockaanvallen en beperkt de spreiding van aanvallen, inclusief de propagatie van aanvallen vanaf cortex naar sub-corticale structuren en onderdrukt epileptogene focusactiviteit.
In tegenstelling tot fenytoïne en carbamazepine werkt zonisamide echter bij voorkeur op aanvallen die hun oorsprong hebben in de cortex.
Het werkingsmechanisme van zonisamide is niet helemaal opgehelderd, maar het schijnt te werken op spanningsgevoelige natrium- en calciumkanalen, waarbij de gesynchroniseerde neuronale afvuring wordt verstoord, zodat de spreiding van aanvalontladingen wordt verminderd en de daarop volgende epileptische activiteit wordt verstoord.
Zonisamide heeft ook een modulerend effect op GABA-gemedieerde neuronale remming.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zonisamide wordt bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening en bereikt over het algemeen piekserum- of plasmaconcentraties binnen 2 tot 5 uur na dosering.
Naar men aanneemt is het first- pass-metabolisme te verwaarlozen.
Absolute biobeschikbaarheid is naar schatting ongeveer 100%.
Orale biobeschikbaarheid wordt niet beïnvloed door voedsel, hoewel piek-plasma- en serumconcentraties kunnen worden vertraagd.
AUC- en Cmax-waarden van zonisamide stegen bijna lineair na een enkele dosis over het dosisbereik van 100-800 mg en na multipele doses over het dosisbereik van eenmaal daags 100-400 mg.
De verhoging bij steady-state was iets meer dan verwacht op basis van dosis, waarschijnlijk als gevolg van de verzadigbare binding van zonisamide aan erythrocyten.
Steady-state werd binnen 13 dagen bereikt.
Iets grotere accumulatie dan verwacht treedt op in relatie tot enkele dosering.
Distributie
Zonisamide wordt voor 40 - 50% gebonden aan humane plasmaproteïnen, waarbij in vitro onderzoeken aantonen dat dit niet wordt beïnvloed door de aanwezigheid van verschillende anti- epileptica (d.w.z., fenytoïne, fenobarbiton, carbamazepine en natriumvalproaat).
Het schijnbare distributievolume is ongeveer 1,1 – 1,7 l/kg bij volwassenen, hetgeen erop wijst dat zonisamide
31 extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Erythrocyt/plasmaratio’ s zijn ongeveer 15 bij lage concentraties en ongeveer 3 bij hogere concentraties.
Metabolisme
Zonisamide wordt primair gemetaboliseerd door middel van reductieve splitsing van de benzisoxazoolring van het stamgeneesmiddel door CYP3A4 om 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) te vormen en ook door N-acetylering.
Stamgeneesmiddel en SMAP kunnen bovendien worden geglucuronideerd.
De metabolieten die niet konden worden ontdekt in plasma, hebben geen anticonvulsieve activiteit.
Er zijn geen aanwijzingen dat zonisamide haar eigen metabolisme induceert.
Eliminatie
Schijnbare klaring van zonisamide bij steady-state na orale toediening is ongeveer 0,70 l/u en de terminale eliminatiehalfwaarde is ongeveer 60 uur in afwezigheid van CYP3A4 inductors.
De eliminatiehalfwaardetijd was onafhankelijk van dosis en werd niet beïnvloed door herhaalde toediening.
Schommeling in serum- of plasmaconcentraties over een doseringsinterval is laag (< 30%).
De hoofduitscheidingsroute van zonisamidemetabolieten en onveranderd geneesmiddel is via de urine.
Nierklaring van onveranderde zonisamide is relatief laag (ongeveer 3,5 ml/min); ca.
15 - 30% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden.
Speciale patiëntengroepen
Bij proefpersonen met nierfunctiestoornis werd nierklaring van enkele doses zonisamide positief gecorreleerd aan creatinineklaring.
De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij proefpersonen met creatinineklaring < 20 ml/min (zie ook rubriek 4.2.).
Patiënten met een leverfunctiestoornis:
De farmacokinetica van zonisamide bij patiënten met leverfunctiestoornis zijn niet adequaat onderzocht.
Bejaarden:
Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetica opgemerkt tussen jongeren (21-40 jaar) en bejaarden (65-75 jaar).
Adolescenten (12-18 jaar):
Beperkte gegevens geven aan dat farmacokinetica bij adolescenten gedoseerd tot steady-state bij 1, 7 of 12 mg/kg per dag, in verdeelde doses, overeenkomen met de bij volwassenen opgemerkte na instelling op lichaamsgewicht.
Andere kenmerken
Er is geen duidelijke Zonegran dosis-concentratie-responsrelatie gedefinieerd.
Bij vergelijking van hetzelfde dosisniveau schijnen proefpersonen met een hoger totaal lichaamsgewicht lagere steady-state-serumconcentraties te hebben, maar dit effect schijnt relatief bescheiden te zijn.
Leeftijd (≥ 12 jaar) en geslacht hebben tijdens steady-state-dosering na aanpassing op effecten van lichaamsgewicht geen schijnbaar effect op blootstelling aan zonisamide van epileptische patiënten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet in klinische onderzoeken opgemerkte bevindingen, maar gezien bij de hond op blootstellingsniveaus die overeenkomen met klinisch gebruik waren veranderingen in de lever (vergroting, donkerbruine verkleuring, milde hepatocytvergroting met concentrische lamellaire lichamen in het cytoplasma en cytoplasmische vacuolatie) in verband gebracht met verhoogd metabolisme.
Zonisamide was niet genotoxisch en heeft geen carcinogeen potentieel.
32 Zonisamide veroorzaakte abnormaliteiten in de ontwikkeling bij muizen, ratten en honden en was letaal voor embryo’ s van apen, indien toegediend tijdens de periode van organogenese bij zonisamidedosering en moederplasmaspiegels gelijk aan of lager dan therapeutische spiegels bij de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van capsule:
Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde plantaardige olie Natriumlaurylsulfaat.
Omhulsels van capsules:
Gelatine Titaandioxide (E171) Allurarood AC (E129) Sunset yellow FCF (E110) Schellak Propyleenglycol Kaliumhydroxide IJzeroxidezwart (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PCTFE/aluminiumblisterverpakkingen, verpakkingen van 28, 56, 84, 98 en 196 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Limited 3 Shortlands Londen W6 8EE Verenigd Koninkrijk
33 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/307/006 EU/1/04/307/004 EU/1/04/307/011 EU/1/04/307/007 EU/1/04/307/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10 maart 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
34 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
35 A HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Eisai Manufacturing Ltd Titan Court 3 Bishop Square Hatfield Hertfordshire AL10 9NE Verenigd Koninkrijk
B VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
36 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
37 A.
ETIKETTERING
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 25 mg harde capsules zonisamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke harde capsule bevat 25 mg zonisamide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Kleurstoffen E171, E172
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 harde capsules 28 harde capsules 56 harde capsules 84 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ)
39 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd., 3 Shortlands, Londen W6 8EE, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/307/001 EU/1/04/307/005 EU/1/04/307/002 EU/1/04/307/013
14 capsules 28 capsules 56 capsules 84 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zonegran 25 mg
40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 25 mg harde capsules zonisamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(MM/JJJJ)
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
OVERIGE
41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 50 mg harde capsules zonisamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke harde capsule bevat 50 mg zonisamide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Kleurstoffen E171, E172
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 harde capsules 28 harde capsules 56 harde capsules 84 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ)
42 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd., 3 Shortlands, Londen W6 8EE, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/307/010 EU/1/04/307/009 EU/1/04/307/003 EU/1/04/307/012
14 capsules 28 capsules 56 capsules 84 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zonegran 50 mg
43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 50 mg harde capsules zonisamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(MM/JJJJ)
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
OVERIGE
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 100 mg harde capsules zonisamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke harde capsule bevat 100 mg zonisamide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Kleurstoffen sunset yellow FCF (E110), E171, E129 en E172.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules 56 harde capsules 84 harde capsules 98 harde capsules 196 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ)
45 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd., 3 Shortlands, Londen W6 8EE, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/307/006 EU/1/04/307/004 EU/1/04/307/011 EU/1/04/307/007 EU/1/04/307/008
28 capsules 56 capsules 84 capsules 98 capsules 196 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zonegran 100 mg
46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 100 mg harde capsules zonisamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(MM/JJJJ)
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
OVERIGE
47 B.
BIJSLUITER
48 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Zonegran harde capsules 25 mg Zonegran harde capsules 50 mg Zonegran harde capsules 100 mg (zonisamide)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter 1.
Wat is Zonegran en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Zonegran inneemt 3.
Hoe wordt Zonegran ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Zonegran 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ZONEGRAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Zonegran bevat zonisamide, een anti-epileptisch geneesmiddel.
Zonegran wordt gebruikt voor het behandelen van volwassenen die reeds andere anti-epileptische geneesmiddelen gebruiken maar nog steeds aanvallen ondervinden die één deel van de hersenen beïnvloeden (partiële aanval), die al dan niet gevolgd kunnen worden door een aanval die alle hersenen beïnvloedt (secundaire generalisatie).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ZONEGRAN INNEEMT
Neem Zonegran niet in:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor zonisamide of voor één van de andere bestanddelen van
Zonegran (zie de lijst met bestanddelen in rubriek 6 Aanvullende informatie).
Als u: • jonger bent dan 18 jaar. • zwanger bent, van plan bent zwanger te worden of denkt dat u zwanger kunt zijn of borstvoeding geeft. • zwanger bent of borstvoeding geeft zonder advies van een specialist.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen anticonceptie te gebruiken tijdens het gebruik van Zonegran en gedurende een maand na het stoppen. • tot de categorie ouderen behoort, daar uw dosis Zonegran mogelijk aangepast moet worden en het meer voor de hand ligt dat u een allergische reactie of ernstige huiduitslag ontwikkelt bij het gebruik van Zonegran (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). • lijdt aan leverproblemen, daar uw dosis Zonegran mogelijk aangepast moet worden. • lijdt aan nierproblemen, daar uw dosis Zonegran mogelijk aangepast moet worden.
49 • eerder hebt geleden aan nierstenen, daar u een verhoogd risico kunt hebben dat u meer nierstenen ontwikkelt.
Verminder het risico van nierstenen door voldoende water te drinken. • woont op een plaats of met vakantie bent op een plaats waar de temperatuur hoog is.
Zonegran kan er de oorzaak van zijn dat u minder transpireert, waardoor uw lichaamstemperatuur kan stijgen.
Verminder het risico van oververhitting door voldoende water te drinken en koel te blijven. • minder weegt dan 40 kg, of veel bent afgevallen daar Zonegran ervoor kan zorgen dat u nog meer afvalt.
Informeer uw arts daar dit mogelijk gecontroleerd moet worden.
Wanneer een van deze punten betrekking op u heeft, informeer dan uw arts alvorens u Zonegran inneemt.
Zonegran behoort tot een groep geneesmiddelen (sulfonamiden) die ernstige allergische reacties, ernstige huiduitslag en bloedstoornissen kan veroorzaken die in zeer zeldzame gevallen fataal kunnen zijn.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u: • ademhalingsproblemen, gezwollen gezicht, lippen of tong, of een ernstige huiduitslag hebt daar deze symptomen erop kunnen wijzen dat u een ernstige allergische reactie hebt. • spierpijn hebt of zich zwak voelt, daar dit een teken kan zijn van abnormale spierafbraak, hetgeen kan leiden tot nierproblemen. • plotseling pijn in uw rug of maag krijgt, pijn heeft bij het urineren (plassen) of bloed opmerkt in uw urine, daar dit een teken kan zijn van nierstenen.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts wanneer u: • een onverklaarbare huiduitslag krijgt, daar deze zich zou kunnen ontwikkelen tot een ernstiger huiduitslag. • ongewoon moe of koortsig bent, keelpijn, gezwollen klieren hebt of merkt dat u sneller bloeduitstortingen hebt, daar dit kan betekenen dat u een bloedstoornis hebt.
Uw arts kan besluiten dat u dient te stoppen met het gebruik van Zonegran.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het effect van zonisamide kan worden verminderd door andere geneesmiddelen die u inneemt.
Hiervoor kan een aanpassing van uw dosis Zonegran nodig zijn.
Inname van Zonegran met voedsel en drank
Zonegran kan met en zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding
Wanneer u een vrouw bent die kinderen kan krijgen, dient u adequate anticonceptie te gebruiken tijdens het innemen en gedurende een maand na het stoppen met Zonegran.
Informeer uw arts onmiddellijk wanneer u zwanger zou kunnen zijn of zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
U mag Zonegran alleen tijdens uw zwangerschap gebruiken wanneer uw arts dat zegt.
Research heeft een verhoogd risico van geboorte-afwijkingen aangetoond bij kinderen van vrouwen die anti- epileptica gebruiken.
Geef geen borstvoeding tijdens het gebruik van of gedurende één maand na het stoppen met Zonegran.
50 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zonegran kan uw concentratie en uw vermogen te reageren of in te grijpen beïnvloeden, en u slaperig maken, vooral aan het begin van uw behandeling of nadat uw dosis is verhoogd.
Wees vooral voorzichtig tijdens het autorijden of het bedienen van machines wanneer Zonegran u op deze wijze beïnvloedt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Zonegran
De harde capsules Zonegran 100 mg bevatten een gele kleurstof die ‘ sunset yellow’ FCF (E110) wordt genoemd, die allergische reacties kan veroorzaken (zie rubriek 6 – Aanvullende informatie).
3.
HOE WORDT ZONEGRAN INGENOMEN
Volg bij het innemen van Zonegran nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
• Zonegran-capsules moeten heel met water worden ingenomen. • Niet kauwen op de capsules. • Zonegran moet een- of tweemaal daags worden ingenomen op de door uw arts aangegeven manier. • Wanneer u Zonegran tweemaal daags inneemt, dient u de helft van de dosis ’ s ochtends en de andere helft ’ s avonds in te nemen.
De gebruikelijke dosis voor volwassenen • De aanvangsdosis is 50 mg per dag, in te nemen in twee gelijke doses van 25 mg. • Deze kan worden verhoogd met maximaal 100 mg met tussenpozen van één tot twee weken. • De gebruikelijke dagelijkse dosis is tussen 300 mg en 500 mg. • Sommige mensen reageren op lagere doses.
De dosis kan langzamer worden verhoogd wanneer u bijwerkingen ondervindt, tot de categorie ouderen behoort of lijdt aan nier- of leverproblemen.
Wanneer u de indruk heeft dat de werking van Zonegran te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Wat u moet doen als u meer van Zonegran heeft ingenomen dan u zou mogen
Wanneer u meer van Zonegran ingenomen kunt hebben dan u zou mogen, vertel dit dan onmiddellijk een verzorger (familielid of vriend), uw arts of apotheker of neem contact op met de ziekenhuisafdeling spoedeisende hulp bij u in de buurt en breng uw geneesmiddel mee.
U kunt slaperig worden en het bewustzijn verliezen.
Probeer niet auto te rijden.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Zonegran in te nemen
• Als u een dosis vergeet in te nemen, maakt u zich dan geen zorgen: neem de volgende dosis in op de normale tijd. • Neem geen dubbele dosis om de vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Zonegran
• Zonegran is bedoeld om ingenomen te worden als geneesmiddel voor lange tijd.
Uw dosis alleen verlagen of stoppen met uw geneesmiddel wanneer uw arts u dit zegt. • Wanneer uw arts u adviseert te stoppen met het innemen van Zonegran zal uw dosis geleidelijk worden verlaagd om het risico van meer aanvallen te voorkomen.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
51 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Zonegran bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zonegran behoort tot een groep geneesmiddelen (sulfonamiden) die ernstige allergische reacties, ernstige huiduitslag en bloedstoornissen kan veroorzaken, die in zeer zeldzame gevallen fataal kunnen zijn.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u: • ademhalingsproblemen, een gezwollen gezicht, lippen of tong, of een ernstige huiduitslag hebt daar deze symptomen erop kunnen wijzen dat u een ernstige allergische reactie hebt. • spierpijn hebt of zich zwak voelt, daar dit een teken kan zijn van abnormale spierafbraak, hetgeen kan leiden tot nierproblemen. • plotseling pijn in uw rug of maag krijgt, pijn heeft bij het urineren (plassen) of bloed opmerkt in uw urine, daar dit een teken kan zijn van nierstenen.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts wanneer u: • een onverklaarbare huiduitslag hebt, daar deze zich zou kunnen ontwikkelen tot een ernstiger huiduitslag. • ongewoon moe of koortsig bent, keelpijn, gezwollen klieren hebt of merkt dat u sneller bloeduitstortingen krijgt, daar dit kan betekenen dat u een bloedstoornis hebt.
Uw arts kan besluiten dat u dient te stoppen met het gebruik van Zonegran.
De meest gemelde bijwerkingen van Zonegran zijn mild van aard.
Zij treden tijdens de eerste maand van de behandeling op en nemen gewoonlijk af bij voortgezette behandeling.
Vaak voorkomende bijwerkingen (waarvan waarschijnlijk meer dan 1 op elke 100 patiënten last heeft): • agitatie, prikkelbaarheid, confusie, depressie, slapeloosheid, vreemde of ongebruikelijke gedachten, gevoel van angst of emotioneel zijn. • slechte spiercoördinatie, duizeligheid, slecht geheugen, vertraagd denken, slaperigheid, verlies van concentratie, spraakafwijkingen, abnormale huidsensatie (tintelingen), tremor, dubbel zien, onwillekeurige oogbewegingen. • nierstenen. • huiduitslag, allergische reacties, koorts, vermoeidheid, griepachtige symptomen. • ecchymose (een kleine bloeduitstorting veroorzaakt door bloed dat lekt uit gebroken bloedvaten in de huid). • verlies van eetlust, gewichtsverlies, verlaagde bicarbonaatbloedspiegels (een stof die voorkomt dat uw bloed zuur wordt) • misselijkheid, indigestie, maagpijn, diarree (zachte ontlasting), constipatie.
Soms optredende bijwerkingen (waarvan waarschijnlijk tussen de 1 op de 10 van elke 1.000 patiënten last heeft): • boosheid, aggressie, zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging. • braken. • galblaasontsteking, galstenen. • urinestenen. • longontsteking en urineweginfecties. • lage bloedkaliumspiegels, convulsies, / aanvallen.
52 Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (waarvan waarschijnlijk minder dan 1 op elke 10.000 patiënten last heeft): • hallucinaties, geheugenverlies, coma, neuroleptische maligne syndroom (niet kunnen bewegen, zweten, koorts, incontinentie), status epilepticus (langdurige of herhaalde aanvallen). • ademhalingsstoornissen, kortademigheid, longontsteking. • pancreasontsteking (gaat gepaard met ernstige pijn in de maag of rug) • leverproblemen, nierfalen verhoogde bloedspiegels van creatinine (een afvalproduct dat uw nieren normaal gezien moeten verwijderen). • ernstige uitslag (u kunt zich tegelijkertijd onwel voelen of koorts krijgen), jeuk. • abnormale spierafbraak (u kunt pijn of zwakte in uw spieren voelen) die kan leiden tot nierproblemen. • gezwollen klieren, bloedstoornissen (verlaging van het aantal bloedcellen, waardoor infectie waarschijnlijker wordt en waardoor u bleek kunt zien, zich moe of koortsig kunt voelen en u sneller een bloeduitstorting krijgt). • minder transpireren, oververhitting.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ZONEGRAN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30 ° C.
Gebruik Zonegran niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doordrukverpakking en de doos.
Gebruik Zonegran niet als u merkt dat de capsules, doordrukverpakking of doos beschadigd zijn of als u zichtbare tekenen van kwaliteitsvermindering van het geneesmiddel opmerkt.
Breng de verpakking terug naar uw apotheker.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Zonegran Het werkzame bestanddeel in harde capsules Zonegran is zonisamide.
Harde capsules met 25 mg Zonegran bevatten 25 mg zonisamide.
Harde capsules met 50 mg Zonegran bevatten 50 mg zonisamide.
Harde capsules met 100 mg Zonegran bevatten 100 mg zonisamide.
• De andere bestanddelen in de inhoud van de capsule zijn: microkristallijne cellulose, gehydrogeneerde plantaardige olie en natriumlaurylsulfaat.
• Het omhulsel van de capsule bevat: gelatine, titaandioxide (E171), schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide, ijzeroxidezwart (E172).
Het omhulsel van de capsule van 100 mg bevat bovendien sunset yellow FCF (E110) en allurarood (E129).
Zie rubriek 2 voor belangrijke informatie over het bestanddeel, sunset yellow FCF (E110).
53 Hoe ziet Zonegran eruit en wat is de inhoud van de verpakking
- Harde capsules Zonegran 25 mg hebben een witte opake huls met een witte opake dop en zijn
bedrukt met een logo en “ ZONEGRAN 25” in het zwart.
- Harde capsules Zonegran 50 mg hebben een witte opake huls met een grijze opake dop en zijn
bedrukt met een logo en “ ZONEGRAN 50” in het zwart.
- Harde capsules Zonegran 100 mg hebben een witte opake huls met een rode opake dop en zijn
bedrukt met een logo en “ ZONEGRAN 100” in het zwart.
Zonegrancapsules zijn verpakt in doordrukverpakkingen en worden geleverd in dozen met een inhoud van:
- 25 mg:
14, 28, 56 en 84 capsules
- 50 mg:
14, 28, 56 en 84 capsules
- 100 mg:
28, 56, 84, 98 en 196 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Eisai Ltd., 3 Shortlands, Londen W6 8EE, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant Eisai Manufacturing Ltd, Titan Court, 3 Bishop Square, Hatfield, Hertfordshire AL10 9NE, Verenigd Koninkrijk.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Eisai Europe Ltd.
Tél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34
Luxembourg/Luxemburg Eisai Europe Ltd.
(Belgique/België Tél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Eisai Ltd.
TeÐ».: + 44 208 600 1400 (ÐÐµÐ»Ð¸ÐºÐ¾Ð±ÑÐ¸ÑÐ°Ð½Ð¸Ñ)
Magyarország Eisai GmbH Tel.: +36 1 230 43 20
Č eská republika Eisai GmbH Tel.: +420 602 311 962
Malta Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Ir-Renju Unit)
Danmark Eisai AB Tlf: +46 (0)8 501 01 600 (Sverige)
Nederland Eisai Europe Ltd.
Tél/Tel:+32 (0) 735 45 34 (België/Belgique)
Deutschland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50
Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0)8 501 01 600 (Sverige)
Eesti Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Ühendkuningriik)
Österreich Eisai GmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0
54 Ελλάδα Eisai Ltd.
Τηλ: + 44 208 600 1400 (Ηνω µένο Βασίλειο)
Polska Eisai Ltd.
Tel.: + 44 208 600 1400 (Wielka Brytania)
España Eisai Farmacéutica, S.A.
Tel: +(34) 91 455 94 55
Portugal EF-Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel: +351 214 875 540
France Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05
România Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Marea Britanie)
Ireland Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (United Kingdom)
Slovenija Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Velika Britanija)
Ísland Eisai AB Sími: + 46 (0)8 501 01 600 (Svíþjóð)
Slovenská republika Eisai GmbH Tel.: +420 602 311 962 (Č eská republika)
Italia Eisai S.r.l.
Tel: + 39 02 5181401
Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0)8 501 01 600 (Ruotsi)
Κύπρος Eisai Ltd.
Τηλ: + 44 208 600 1400 (Ηνω µένο Βασίλειο)
Sverige Eisai AB Tel: + 46 (0)8 501 01 600
Latvija Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Anglija)
United Kingdom Eisai Ltd.
Tel: +44 208 600 1400
Lietuva Eisai Ltd.
Tel. + 44 208 600 1400 (Jungtinė Karalystė)
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
55