EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/04/282/001
Telzir
700 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Fles (HDPE)
60 tabletten
EU/1/04/282/002 Telzir
50 mg/ml
Suspensie voor oraal gebruik
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
225 ml
1 fles + doseerspuit met 10 ml
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/534
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
TELZIR
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Telzir?
Telzir is een geneesmiddel dat de werkzame stof fosamprenavir bevat.
Het is verkrijgbaar als roze, capsulevormige tabletten (700 mg) en als suspensie voor oraal gebruik (50 mg/ml).
Wanneer wordt Telzir voorgeschreven?
Telzir is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt in combinatie met ritonavir (een ander antiviraal geneesmiddel) en andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf zes jaar die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1), een virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt.
Als een patiënt eerder geneesmiddelen heeft gebruikt die behoren tot dezelfde categorie als Telzir (proteaseremmers), mogen artsen Telzir pas voorschrijven als ze hebben vastgesteld welke antivirale geneesmiddelen de patiënt eerder heeft ingenomen en een inschatting hebben gemaakt van de kans dat het virus op het geneesmiddel zal reageren.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Telzir gebruikt?
Een behandeling met Telzir moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van besmetting met HIV.
De aanbevolen dosis Telzir voor volwassenen en kinderen die meer dan 39 kg wegen is 700 mg tweemaal per dag.
Bij kinderen van ten minste zes jaar die 25 tot 39 kg wegen, hangt de dosis af van het lichaamsgewicht.
Er bestaat geen aanbevolen dosis voor kinderen onder 25 kg.
De tabletten Telzir kunnen al dan niet met voedsel worden ingenomen.
Bij volwassenen moet de suspensie voor oraal gebruik zonder voedsel en op nuchtere maag worden ingenomen, maar bij kinderen moet het middel met voedsel worden toegediend om ervoor te zorgen dat ze de smaak niet proeven en door blijven gaan met de behandeling.
Bij volwassenen moet elke dosis Telzir samen met 100 mg ritonavir worden toegediend, tweemaal daags.
Bij kinderen hangt de dosis ritonavir af van het lichaamsgewicht.
Volwassenen met leverproblemen moeten een geringere dosis innemen en zij moeten nauwgezet worden gevolgd uit veiligheidsoverwegingen en om hun reactie op de behandeling te controleren.
Telzir is niet onderzocht bij patiënten onder 18 jaar met leverproblemen.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Hoe werkt Telzir?
De werkzame stof in Telzir, fosamprenavir, is een zogenoemde ‘ prodrug’ die in het lichaam wordt omgezet in de proteaseremmer amprenavir.
Amprenavir is sinds oktober 2000 in de Europese Unie toegelaten onder de naam Agenerase.
Amprenavir blokkeert een enzym (protease) dat een rol speelt bij de vermenigvuldiging van HIV.
Als dit enzym wordt geblokkeerd, kan het virus zich niet op de normale wijze vermenigvuldigen, waardoor de verspreiding van de infectie wordt vertraagd.
Ritonavir is een andere proteaseremmer die als ‘ versterker’ wordt gebruikt.
Het vertraagt de snelheid waarmee amprenavir wordt afgebroken, zodat de amprenavirspiegel in het bloed stijgt.
Daardoor kan met een lagere dosering Telzir hetzelfde antivirale effect worden bereikt.
In combinatie met andere antivirale geneesmiddelen zorgt Telzir ervoor dat de concentratie HIV in het bloed afneemt en laag blijft.
Telzir geneest de patiënt niet van de HIV-besmetting of van aids, maar kan de schade aan het immuunsysteem en de ontwikkeling van infecties en ziekten die aan aids zijn gerelateerd, wel afremmen.
Hoe is Telzir onderzocht?
De werkzaamheid van Telzir is onderzocht in drie belangrijke onderzoeken, waarbij 1 862 met HIV besmette volwassenen betrokken waren.
In het eerste onderzoek werd de werkzaamheid van Telzir in combinatie met ritonavir vergeleken met die van nelfinavir (een ander antiviraal geneesmiddel) bij patiënten met geringe behandelervaring (patiënten die eerder niet langer dan vier weken zijn behandeld voor HIV-besmetting).
In de beide andere onderzoeken werd Telzir vergeleken met lopinavir (een ander antiviraal geneesmiddel), in beide gevallen in combinatie met ritonavir.
In het ene onderzoek waren niet eerder of nauwelijks behandelde patiënten betrokken, in het andere onderzoek patiënten die eerder tegen HIV waren behandeld, onder andere met proteaseremmers.
In alle drie onderzoeken gebruikten de patiënten ook twee reverse-transcriptaseremmers (een soort antiviraal geneesmiddel).
De voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid was de concentratie HIV in het bloed (virale last) tijdens de eerste 48 weken van de behandeling.
De werkzaamheid van Telzir, in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, werd ook onderzocht in een ander hoofdonderzoek waaraan 57 met HIV geïnfecteerde kinderen deelnamen in de leeftijd tussen twee en achttien jaar.
Welke voordelen bleek Telzir tijdens de studies te hebben?
In de onderzoeken onder niet eerder of nauwelijks behandelde volwassen patiënten was Telzir in combinatie met ritonavir even werkzaam als de vergelijkingsmiddelen, maar het was minder werkzaam bij patiënten met behandelervaring.
Na 48 weken had 69% van de niet eerder of nauwelijks behandelde patiënten die Telzir in combinatie met ritonavir hadden gebruikt (221 van de 322 patiënten) en 68% van degenen die nelfinavir hadden gekregen (221 van de 322) een virale last van minder dan 400 kopieën/ml.
Soortgelijke resultaten werden verkregen in het onderzoek waarin Telzir met lopinavir werd vergeleken, waar ongeveer 75% van beide groepen patiënten een virale last van minder dan 400 kopieën/ml had.
In het onderzoek naar de behandeling van patiënten die wel eerder behandeld waren, bleken de patiënten die lopinavir hadden gekregen een geringere virale last te hebben in de eerste 48 weken.
Een soortgelijk voordeel werd ook vastgesteld bij kinderen die Telzir kregen.
Er waren echter te weinig kinderen onder zes jaar in de onderzoeken opgenomen om de werkzaamheid van het middel in deze leeftijdsgroep te kunnen vaststellen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Telzir in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Telzir bij volwassenen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn diarree en een verhoogd gehalte triglyceriden (een soort vet) in het bloed.
Bij kinderen zijn de bijwerkingen vergelijkbaar.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Telzir.
Telzir mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor fosamprenavir, amprenavir, enig ander bestanddeel van Telzir of voor ritonavir.
Telzir mag niet worden gebruikt bij patiënten die de volgende geneesmiddelen gebruiken: rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose), sint-janskruid (een kruidenpreparaat dat wordt gebruikt voor de behandeling van depressie), geneesmiddelen die op dezelfde wijze worden afgebroken als Telzir of ritonavir en schadelijk zijn bij hoge spiegels in het bloed.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van deze geneesmiddelen.
2/3 Aangezien Telzir in het lichaam wordt omgezet in amprenavir, mag het niet tegelijkertijd worden gebruikt met andere geneesmiddelen die amprenavir bevatten.
Ook bij patiënten die Telzir in combinatie met andere geneesmiddelen gebruiken, moet voorzichtigheid in acht worden genomen.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Evenals bij andere geneesmiddelen tegen HIV lopen patiënten die Telzir gebruiken het risico op lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (het afsterven van botweefsel) of immunoreactivatiesyndroom (infectiesymptomen veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (waaronder besmetting met hepatitis B of C) lopen bij gebruik van Telzir een verhoogd risico op leverschade.
Waarom is Telzir goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Telzir, dat een prodrug van amprenavir bevat, het voordeel biedt dat patiënten ten opzichte van het aantal Agenerase-capsules dat voor dezelfde dosis amprenavir nodig is, minder tabletten hoeven in te nemen.
Het Comité heeft geconcludeerd dat de voordelen van Telzir groter zijn dan de risico’ s ervan bij gebruik in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen van zes jaar en ouder.
Het Comité heeft opgemerkt dat bij patiënten die in geringe mate met antivirale geneesmiddelen tegen besmetting met HIV zijn behandeld, niet is aangetoond dat de combinatie van Telzir en ritonavir even werkzaam is als lopinavir in combinatie met ritonavir.
Bij patiënten die voorheen vele antivirale behandelingen hebben gehad, is Telzir in combinatie met ritonavir niet voldoende onderzocht.
Bovendien zijn er geen vergelijkende onderzoeken geweest onder kinderen.
Het Comité heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Telzir.
Overige informatie over Telzir:
De Europese Commissie heeft op 12 juli 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Telzir verleend aan Glaxo Group Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Telzir.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 700 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 700 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met ongeveer 600 mg amprenavir).
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Roze, filmomhulde, capsulevormige, biconvexe tabletten, aan één zijde gemarkeerd met GXLL7.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Telzir in combinatie met een lage dosering ritonavir is geïndiceerd voor de behandeling van Humane Immunodeficiëntie Virus Type 1 (HIV-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Bij volwassenen die in combinatie met meerdere antiretrovirale combinatietherapieën zijn behandeld, is niet aangetoond dat Telzir met een lage dosering ritonavir even effectief is als lopinavir/ritonavir.
Er zijn geen vergelijkende onderzoeken gedaan bij adolescenten en kinderen.
Bij patiënten die veel antiretrovirale combinatietherapieën hebben gehad, is Telzir in combinatie met een lage dosering ritonavir niet voldoende onderzocht.
Bij patiënten die eerder een proteaseremmer (PI) hebben gebruikt, moet de keuze voor Telzir gebaseerd zijn op individuele virusresistentietesten en de voorgeschiedenis van de behandeling (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Telzir mag uitsluitend worden gegeven met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker van amprenavir en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
De Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voorafgaand aan behandeling met Telzir.
De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV- infecties.
Telzir (fosamprenavir) is een prodrug van amprenavir en mag niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen die amprenavir bevatten worden toegediend.
Het belang van het opvolgen van het volledige aanbevolen doseringsschema dient te worden benadrukt bij alle patiënten.
2 Voorzichtigheid is geboden wanneer de hierboven beschreven aanbevolen doseringen van Telzir met ritonavir worden overschreden (zie rubriek 4.4).
Telzir tabletten worden oraal toegediend.
Telzir tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Telzir is ook verkrijgbaar als Telzir orale suspensie voor gebruik bij patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken en bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 39 kg (raadpleeg hiervoor de Samenvatting van de Productkenmerken van Telzir suspensie voor oraal gebruik).
Dosering bij volwassenen
De aanbevolen dosering bij volwassenen is 700 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Dosering bij kinderen (6 jaar en ouder)
Bij kinderen met een lichaamsgewicht van ten minste 39 kg en die de tabletten heel kunnen doorslikken is de aanbevolen dosering van de Telzir tabletten hetzelfde als bij volwassenen: fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags.
Bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 39 kg wordt de Telzir suspensie voor oraal gebruik aangeraden voor de meest nauwkeurige dosering bij kinderen op basis van het lichaamsgewicht (raadpleeg hiervoor de Samenvatting van de Productkenmerken van Telzir suspensie voor oraal gebruik).
Dosering bij kinderen (jonger dan 6 jaar)
Bij kinderen jonger dan 6 jaar wordt Telzir met ritonavir niet aanbevolen, omdat er onvoldoende gegevens zijn over de farmacokinetiek, veiligheid, en antivirale respons (zie rubriek 5.2).
Dosering bij ouderen (ouder dan 65 jaar)
De farmacokinetiek van fosamprenavir is bij deze patiëntenpopulatie niet bestudeerd (zie rubriek 5.2).
Dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie
Initiële aanpassing van de dosis wordt niet noodzakelijk geacht bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Dosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie
Voor volwassenen met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score:
5-6) is de aanbevolen dosering 700 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags.
Voor volwassenen met een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score:
7-9) is de aanbevolen dosering 450 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags.
Aangezien het niet mogelijk is om deze dosering fosamprenavir door middel van een tablet in te nemen, dienen patiënten behandeld te worden met fosamprenavir orale suspensie.
Voor volwassenen met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score:
10-15) dient fosamprenavir met voorzichtigheid te worden gebruikt en de dosering verlaagd te worden naar 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags.
Aangezien het niet mogelijk is om deze dosering fosamprenavir door middel van een tablet in te nemen, dienen patiënten behandeld te worden met fosamprenavir orale suspensie.
3 Ondanks deze aanpassingen van de dosering voor volwassenen, kunnen sommige patiënten met verminderde leverfunctie in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie hogere of lagere plasmaconcentraties amprenavir en/of ritonavir hebben dan verwacht, vanwege toegenomen variabiliteit tussen patiënten (zie rubriek 5.2).
Daarom is het extra controleren op veiligheid en virologische respons noodzakelijk.
Er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan voor kinderen en adolescenten met een verminderde leverfunctie, aangezien hier geen onderzoek naar gedaan is in deze leeftijdscategorie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor fosamprenavir, amprenavir of voor één van de hulpstoffen van Telzir, of voor ritonavir.
Telzir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster die substraat zijn voor cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), zoals amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, kinidine, terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwingen bij parenteraal midazolam gebruik zie rubriek 4.5), oraal triazolam.
Telzir met ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme, bijvoorbeeld flecaïnide en propafenon (zie rubriek 4.5).
De combinatie van rifampicine en Telzir samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten die Sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet gebruikt worden tijdens het innemen van Telzir omwille van het risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderde klinische effecten van amprenavir (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten moeten erop gewezen worden dat behandeling met Telzir, of een andere gangbare antiretrovirale therapie, HIV niet geneest en dat zij nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van de HIV-infectie kunnen krijgen.
Het is niet bewezen dat de huidige antiretrovirale therapieën, waaronder Telzir, het risico van overdracht van HIV op anderen via seksueel contact of bloedbesmetting voorkomen.
Men moet de nodige voorzorgsmaatregelen blijven treffen.
Fosamprenavir bevat sulfonamide.
De mogelijkheid van kruisovergevoeligheid tussen geneesmiddelen in de sulfonamideklasse en fosamprenavir is onbekend.
Bij de pivotal studies van Telzir bij patiënten die fosamprenavir met ritonavir kregen zag men geen toename van het risico op huiduitslag bij patiënten met een voorgeschiedenis van sulfonamide-allergie vergeleken met patiënten die geen sulfonamide-allergie hadden.
Toch moet men voorzichtig zijn bij gebruik van Telzir bij patiënten met een bekende sulfonamide-allergie.
Gelijktijdige toediening van 700 mg Telzir tweemaal daags met ritonavir in doseringen hoger dan 100 mg tweemaal daags, werd klinisch niet onderzocht.
Het gebruik van hogere doseringen ritonavir kan mogelijk het veiligheidsprofiel van de combinatie wijzigen en wordt daarom niet aanbevolen.
Leveraandoening
Telzir met ritonavir moet met voorzichtigheid en verlaagde dosering gebruikt worden bij volwassenen met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).
4 Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met antiretrovirale combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen die de lever betreffen.
Zie, bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, ook de desbetreffende ‘ Samenvatting van de Productkenmerken’ voor deze geneesmiddelen.
Bij patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronisch actieve hepatitis, is sprake van een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie; zij moeten goed gevolgd worden in overeenstemming met de standaardpraktijk.
Als bij dergelijke patiënten de leveraandoening verergert, moet onderbreken of stoppen van de behandeling worden overwogen.
Geneesmiddeleninteracties
Het gelijktijdig gebruik van Telzir met halofantrine of lidocaïne (systemisch) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Het gelijktijdig gebruik van Telzir met PDE5-remmers (bijv. sildenafil en vardenafil) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Telzir met simvastatine of lovastatine wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd risico op myopathie, waaronder rhabdomyolysis (zie rubriek 4.5).
Wanneer rifabutine wordt toegediend met Telzir en ritonavir, wordt een vermindering van de dosering van rifabutine met 75% aangeraden.
Een verdere reductie van de dosering kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.5).
Omdat er een mogelijk verhoogd risico is op levertransaminaseverhogingen en gewijzigde hormonale spiegels bij gelijktijdig toediening van fosamprenavir, ritonavir en orale anticonceptiva, worden alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethoden aanbevolen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.5).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de gelijktijdige toediening van fosamprenavir en ritonavir met oestrogenen en/of progestagenen bij gebruik als hormonale substitutietherapie.
De werkzaamheid en veiligheid van deze behandelingen samen met fosamprenavir en ritonavir zijn niet vastgesteld.
Anticonvulsiva (carbamazepine, fenobarbital) moeten met voorzichtigheid gebruikt worden.
Telzir kan minder werkzaam zijn als gevolg van een daling van de concentraties amprenavir in het plasma bij patiënten die deze geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken (zie rubriek 4.5).
Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor immunosuppressiva (cyclosporine, tacrolimus, rapamycine) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).
Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor tricyclische antidepressiva (bijv. desipramine en nortriptyline) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).
Indien warfarine of andere orale anticoagulantia gelijktijdig worden toegediend met Telzir wordt intensivering van de controle van de INR (International Normalised Ratio) aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Telzir met ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
5 Huiduitslag/huidreacties
De meeste patiënten met lichte of matige huiduitslag kunnen doorgaan met het gebruik van Telzir.
Geschikte antihistaminica (bijv. cetirizinedihydrochloride) kunnen de jeuk verminderen en het verdwijnen van de huiduitslag versnellen.
Ernstige en levensbedreigende huidreacties, zoals Syndroom van Stevens-Johnson, werden gemeld bij minder dan 1% van de in het klinisch ontwikkelingsprogramma geïncludeerde patiënten.
Met het gebruik van Telzir moet definitief gestopt worden in het geval van ernstige uitslag of in het geval van huiduitslag van een matige intensiteit met systemische symptomen of met reacties van de mucosa (zie rubriek 4.8).
Hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen van toename van de bloedingen waaronder spontane hematomen van de huid en hematrosen bij hemofilie type-A- en -B-patiënten die werden behandeld met proteaseremmers (PI’ s).
Bij sommige patiënten was toediening van factor VIII noodzakelijk.
Bij meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of hervat als de behandeling was gestaakt.
Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.
Hemofiliepatiënten moeten daarom op de hoogte gesteld worden van de mogelijkheid van toename van de bloedingen.
Hyperglykemie
Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie of exacerbaties van bestaande diabetes mellitus is gemeld bij patiënten die antiretrovirale therapie, waaronder proteaseremmers, toegediend kregen.
Bij sommigen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose.
Veel van deze patiënten hadden andere aandoeningen, die in sommige gevallen behandeling vereisten met middelen die de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie kunnen bevorderen.
Lipodystrofie
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers en lipo-atrofie en nucleoside reverse-transcriptaseremmers gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is in verband gebracht met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale therapie en bijkomende metabole stoornissen.
Bij klinisch onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidenstoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart, een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
6 Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Wanneer fosamprenavir en ritonavir gelijktijdig worden toegediend, kan het metabole geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen, omdat ritonavir een krachtiger CYP3A4-remmer is.
De volledige productinformatie voor ritonavir moet daarom worden geraadpleegd vóór de start van de therapie met Telzir met ritonavir.
Ritonavir remt ook CYP2D6 maar in mindere mate dan CYP3A4.
Ritonavir induceert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 en glucuronosyltransferase.
Bovendien worden zowel amprenavir, de actieve metaboliet van fosamprenavir, als ritonavir primair in de lever gemetaboliseerd via CYP3A4.
Daarom kunnen geneesmiddelen die, hetzij deze metabolismeroute delen, hetzij de activiteit van CYP3A4 wijzigen, de farmacokinetiek van amprenavir en ritonavir wijzigen.
Evenzo kan gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir de farmacokinetiek wijzigen van andere actieve stoffen die deze metabolismeroute delen.
Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen (18 jaar en ouder).
• Gecontra-indiceerde associaties (zie rubriek 4.3)
CYP3A4-substraten met een nauwe therapeutische index Telzir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met nauwe therapeutische vensters die actieve stoffen bevatten die substraat zijn van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
Gelijktijdige toediening kan leiden tot competitieve remming van het metabolisme van die actieve stoffen, waardoor hun plasmaniveau stijgt en wat leidt tot ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen, zoals hartritmestoornissen (bijv. amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, pimozide, kinidine, terfenadine) of perifeer vaatspasme of ischemie (bijv. ergotamine, dihydro-ergotamine).
CYP2D6-substraten met een nauwe therapeutische index Telzir met ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die actieve stoffen bevatten die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd worden met ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen.
Deze actieve stoffen zijn onder meer flecaïnide en propafenon.
Rifampicine Rifampicine is een sterke CYP3A4-inductor, waarvan is aangetoond dat het de amprenavir AUC met 82% reduceert, wat kan leiden tot virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.
Bij pogingen om de verlaagde blootstelling teniet te doen door met ritonavir de dosering van andere protease- inhibitoren te verhogen, werd een hoge frequentie van leverreacties geconstateerd.
De combinatie van rifampicine en Telzir samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Sint-janskruid (Hypericum perforatum) De serumconcentraties van amprenavir en ritonavir kunnen afnemen door gelijktijdig gebruik van het kruidenpreparaat Sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Dit is het gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door Sint-janskruid.
Kruidenpreparaten die Sint-janskruid bevatten mogen daarom niet gecombineerd worden met Telzir met ritonavir.
Als een patiënt al Sint-
7 janskruid gebruikt, controleer dan de concentraties amprenavir, ritonavir en indien mogelijk de virale lading en stop met het gebruik van Sint-janskruid.
De concentraties van amprenavir en ritonavir kunnen stijgen bij stoppen met Sint-janskruid.
Het inducerend effect kan minimaal twee weken aanhouden na het stoppen van de behandeling met Sint-janskruid.
• Andere combinaties
Antiretrovirale geneesmiddelen
Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers
Efavirenz: er was geen klinisch relevante interactie wanneer fosamprenavir 700 mg tweemaal daags en ritonavir 100 mg tweemaal daags tegelijkertijd werden gebruikt met efavirenz (600 mg eenmaal daags).
Nevirapine: er was geen klinisch relevante interactie wanneer fosamprenavir 700 mg tweemaal daags en ritonavir 100 mg tweemaal daags tegelijkertijd werden gebruikt met nevirapine (200 mg tweemaal daags).
Nucleoside/nucleotide reverse-transcriptaseremmers
Interactiestudies met abacavir, lamivudine en zidovudine zijn verricht met amprenavir zonder ritonavir.
Op basis van de gegevens die uit deze studies zijn afgeleid en omdat van ritonavir niet verwacht wordt dat het een significante invloed heeft op de farmacokinetiek van NRTI’ s, wordt niet verwacht dat de gelijktijdige toediening van fosamprenavir en ritonavir met deze geneesmiddelen de blootstelling van de gelijktijdig toegediende actieve stoffen significant zal veranderen.
Didanosine kauwtablet: er zijn geen farmacokinetische studies verricht met fosamprenavir in combinatie met didanosine.
Klinisch significante interactie als gevolg van een stijging van de pH in de maag door de zuurremmende component van didanosine is onwaarschijnlijk en er wordt geen dosisinterval of -aanpassing noodzakelijk geacht als fosamprenavir en didanosine gelijktijdig worden toegediend (zie het hoofdstuk Antacida).
Geen significante interactie wordt verwacht met een didanosine-gastroresistente capsule.
Tenofovir: in dit stadium kunnen geen aanbevelingen worden afgeleid over de gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir met tenofovir.
Proteaseremmers
Lopinavir/ritonavir: gelijktijdige toediening van standaarddoseringen lopinavir/ritonavir met fosamprenavir hebben een significante verlaging van de amprenavirconcentratie tot gevolg.
Gelijktijdige toediening van verhoogde doseringen fosamprenavir 1.400 mg tweemaal daags samen met lopinavir/ritonavir 533/133 mg tweemaal daags bij proteaseremmers-ervaren patiënten hadden een hogere incidentie van bijwerkingen van het maagdarmstelsel en verhogingen van triglyceriden met de combinatietherapie tot gevolg zonder stijging van de virologische werkzaamheid, vergeleken met standaarddoseringen van fosamprenavir/ritonavir.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen afgeraden.
Er zijn geen interactiestudies verricht tussen fosamprenavir met ritonavir en de proteaseremmers indinavir, saquinavir, nelfinavir en atazanavir.
Antibiotica/antischimmelmiddelen
Clarithromycine: een vermindering van de dosis clarithromycine moet worden overwogen indien gelijktijdig toegediend met Telzir met ritonavir bij patiënten met een verminderde nierfunctie omdat
8 matige toenamen van de clarithromycineconcentraties worden verwacht indien gelijktijdig toegediend met Telzir met ritonavir.
Erythromycine: er is geen farmacokinetische studie verricht met fosamprenavir met ritonavir in combinatie met erythromycine, maar de plasmaconcentraties van erythromycine kunnen toenemen bij gelijktijdige toediening.
Ketoconazol/itraconazol: gelijktijdige toediening van fosamprenavir 700 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags en ketoconazol 200 mg eenmaal daags deed de plasma-ketoconazol Cmax met 25% stijgen en verhoogde de AUC (0-τ) met waarden die 2,69 maal hoger waren dan de waarden, die werden waargenomen bij toediening van ketoconazol 200 mg eenmaal daags zonder gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir.
De Cmax, AUC en Cmin van amprenavir waren onveranderd.
Wanneer gebruikt met Telzir en ritonavir worden hoge doseringen (> 200 mg/dag) van ketoconazol en itraconazol afgeraden.
Rifabutine: vergeleken met de toediening van rifabutine alleen (300 mg eenmaal daags), was de rifabutine-plasmaconcentratie AUC (0-48) onveranderd en nam de Cmax met 14% af na gelijktijdige toediening van lagere doseringen rifabutine (om de dag 150 mg) met fosamprenavir 700 mg tweemaal daags samen met ritonavir 100 mg tweemaal daags.
De plasmaconcentratie van 25-O- desacetylrifabutine (AUC (0-48)) en Cmax waren echter respectievelijk elf en zes maal toegenomen, wat mogelijk kan leiden tot een toename van rifabutine gerelateerde bijwerkingen, met name uveïtis.
Gebaseerd op een historische vergelijking leek rifabutine de amprenavir-blootstelling niet te verminderen.
Op basis van deze gegevens wordt een 75% vermindering van de standaard rifabutinedosering (bijv. tot 150 mg om de dag) aanbevolen als het gelijktijdig wordt toegediend met Telzir met ritonavir.
Verdere dosisverlaging kan noodzakelijk zijn.
Andere geneesmiddelen
Geneesmiddelen die de plasmaconcentraties amprenavir kunnen verminderen indien gelijktijdig toegediend met Telzir
Antacida, histamine-H2-receptorantagonisten en protonpompremmers: er wordt geen dosisaanpassing voor een van de respectievelijke geneesmiddelen noodzakelijk geacht, wanneer antacida, protonpompremmers of histamine-H2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met fosamprenavir.
De AUC en Cmax van amprenavir werden verlaagd met respectievelijk 18% en 35%, terwijl de Cmin (C12uur) vergelijkbaar was wanneer een enkele dosis van 1.400 mg fosamprenavir gelijktijdig werd toegediend met een enkele dosis van 30 ml van een antacidumsuspensie (gelijk aan 3,6 gram aluminiumhydroxide en 1,8 gram magnesiumhydroxide).
De serumconcentraties van amprenavir kunnen worden verlaagd door gelijktijdig gebruik van histamine-H2-receptorantagonisten (bijvoorbeeld ranitidine en cimetidine).
Gelijktijdige toediening van ranitidine (enkelvoudige dosering van 300 mg) met fosamprenavir (enkelvoudige dosering van 1.400 mg) leidde tot verlaging van de plasma amprenavir AUC met 30% en de Cmax met 51%.
Er werd echter geen verandering waargenomen in de amprenavir Cmin (C12uur).
Anticonvulsief actieve bestanddelen: de AUC en de Cmin van amprenavir namen met respectievelijk 20% en 19% toe, terwijl de Cmax onveranderd bleef, wanneer fosamprenavir (700 mg tweemaal daags) met ritonavir (100 mg tweemaal daags) gelijktijdig met fenytoïne (300 mg eenmaal daags) werden toegediend.
De AUC, de Cmax en de Cmin van fenytoïne namen af met respectievelijk 22%, 20% en 29%.
Derhalve is het niet nodig, wanneer fosamprenavir met ritonavir in combinatie met fenytoïne worden gegeven, de doseringen van fosamprenavir met ritonavir aan te passen.
Het wordt echter aanbevolen de plasmaconcentraties van fenytoïne te controleren en de dosering fenytoïne zo nodig te verhogen.
9 Gelijktijdige toediening van andere anticonvulsieve middelen die bekend staan om hun enzyminductie (zoals fenobarbital, carbamazepine), is niet onderzocht, maar zou kunnen leiden tot een afname van de plasmaconcentraties van amprenavir.
Deze combinaties moeten met voorzichtigheid gebruikt worden.
Geneesmiddelen waarvan de plasmaconcentraties kunnen toenemen indien gelijktijdig toegediend met Telzir
Andere geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster: sommige bestanddelen (bijv. lidocaïne (systemische toediening) en halofantrine) gegeven met Telzir kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik wordt niet aangeraden.
Geneesmiddelen bij erectiestoornissen: gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen.
Op basis van gegevens voor ritonavir en andere proteaseremmers wordt verwacht dat de concentraties van PDE5- remmers (bijvoorbeeld sildenafil en vardenafil) in het plasma sterk toenemen indien gelijktijdig toegediend met Telzir met ritonavir en kunnen leiden tot een toename van met PDE5-remmers geassocieerde bijwerkingen waaronder hypotensie, visuele veranderingen en priapisme.
Fluticasonpropionaat (interactie met ritonavir): bij een klinische studie waarbij gezonde proefpersonen gedurende zeven dagen capsules met 100 mg ritonavir tweemaal daags gelijktijdig kregen toegediend met 50 μ g intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), waren de fluticasonpropionaat plasmaconcentraties significant verhoogd, terwijl de intrinsieke cortisolconcentraties met gemiddeld 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82 – 89%) afnamen.
Wanneer fluticasonpropionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.
Bij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticasonpropionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, zoals bijv. budesonide.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van Telzir met ritonavir met deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten (zie rubriek 4.4).
Een reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd die niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclomethason) dient in overweging genomen te worden.
Daarnaast kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de ritonavir-plasmaconcentraties zijn nog niet bekend.
HMG-CoA reductaseremmers: indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen omdat ze voor hun metabolisme niet afhankelijk zijn van CYP3A4 en geen interacties met proteaseremmers verwacht worden.
Van HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 voor hun metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, wordt verwacht dat ze duidelijk toegenomen plasmaconcentraties hebben indien gelijktijdig toegediend met Telzir met ritonavir.
Omdat verhoogde concentraties HMG-CoA reductaseremmers myopathie kunnen veroorzaken, inclusief rhabdomyolysis, wordt de combinatie van lovastatine of simvastatine met Telzir met ritonavir niet aanbevolen.
Er is geen aanpassing van de dosis fosamprenavir of ritonavir vereist indien gelijktijdig toegediend met atorvastatine.
De Cmax, AUC en Cmin van atorvastatine namen toe met respectievelijk 184%, 153% en 73% wanneer atorvastatine (10 mg eenmaal daags gedurende vier dagen) gegeven werd met fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags gedurende twee weken.
De Cmax, AUC en Cmin van amprenavir bleven onveranderd.
Indien atorvastatine gebruikt wordt met Telzir met ritonavir, mogen de doses atorvastatine niet hoger zijn dan 20 mg/dag, met nauwgezette controle op atorvastatinetoxiciteit.
Immunosuppressiva: frequente controle van de therapeutische concentratie van immunosuppressiva wordt aanbevolen tot de concentraties gestabiliseerd zijn omdat de concentraties van cyclosporine,
10 rapamycine en tacrolimus in het plasma kunnen toenemen indien gelijktijdig toegediend met fosamprenavir en ritonavir.
Midazolam: midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van Telzir/ritonavir kan een sterke toename van de benzodiazepineconcentratie veroorzaken.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de interactie bij gelijktijdige toediening van Telzir/ritonavir met benzodiazepines.
Op basis van gegevens verkregen over andere CYP3A4-remmers, wordt verwacht dat de plasmaconcentratie van midazolam significant hoger zal zijn wanneer midazolam oraal wordt gegeven.
Daarom mag Telzir/ritonavir niet gelijktijdig worden ingenomen met midazolam dat oraal is toegediend (zie rubriek 4.3), en moet voorzichtigheid worden betracht bij gelijktijdige toediening van Telzir/ritonavir met midazolam dat parenteraal wordt toegediend.
Gegevens over het gelijktijdig gebruik van parenteraal-midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijke drie- tot viervoudige toename van midazolam plasmawaarden.
Als Telzir/ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dit gebeuren in een ’ Intensive Care Unit’ (ICU) of een vergelijkbare ruimte, zodat klinische bewaking en medisch toezicht in de buurt zijn, indien een respiratoire onderdrukking en/of verlengde sedatie optreedt.
Aanpassing van de dosering van midazolam moet worden overwogen, vooral als er meer dan één dosering midazolam wordt toegediend.
Tricyclische antidepressiva: nauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen van tricyclische antidepressiva wordt aanbevolen wanneer deze (bijvoorbeeld desipramine en nortriptyline) gelijktijdig worden toegediend met Telzir.
Geneesmiddelen waarvan de plasmaconcentraties kunnen worden verlaagd bij gelijktijdige toediening met Telzir
Methadon:
Gelijktijdige toediening van fosamprenavir 700 mg en ritonavir 100 mg tweemaal daags met methadon eenmaal daags (≤ 200 mg) gedurende 14 dagen verlaagde de actieve (R-) methadon enantiomeer AUC(0- τ) en Cmax met respectievelijk 18% en 21%.
Dit beperkte effect is naar verwachting niet klinisch relevant.
Echter, als voorzorgsmaatregel moeten patiënten gecontroleerd worden op het optreden van ontwenningsverschijnselen.
Gebaseerd op historische gegevens, lijkt methadon de farmacokinetische parameters van amprenavir niet te veranderen.
Orale anticoagulantia: een versterkte controle van de International Normalised Ratio wordt aanbevolen in geval van toediening van Telzir met ritonavir met warfarine of andere orale anticoagulantia, als gevolg van een mogelijke afname of toename van hun antitrombotisch effect.
Steroïden: gelijktijdige toediening van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags + ritonavir 100 mg tweemaal daags en een oraal ethinyloestradiol (EE) 0,035 mg/norethisteron (NE) 0,5 mg bevattend anticonceptivum eenmaal daags verlaagde de plasma EE AUC(0-τ) en Cmax met respectievelijk 37% en 28%, en verlaagde de plasma NE AUC(0- τ), Cmax, en Cτ met respectievelijk 34%, 38%, en 26%.
De steady-state plasma amprenavir farmacokinetische (PK) parameters waren niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening met dit type oraal anticonceptivum; echter, de ritonavir AUC (0- τ) en Cmax waren respectievelijk 45% en 63% hoger, in vergelijking met historische gegevens van vrouwelijke proefpersonen gedoseerd met alleen fosamprenavir/ritonavir.
Behalve de gedaalde blootstelling aan hormonale anticonceptiva heeft gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir en dit type oraal anticonceptivum een klinisch significante verhoging van levertransaminase bij enkele gezonde proefpersonen tot gevolg.
Daarom worden alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethoden aanbevolen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.4).
Paroxetine:
De Cmax en AUC van paroxetine waren met respectievelijk 51% en 55% verlaagd bij gelijktijdige toediening aan gezonde vrijwilligers van 20 mg paroxetine eenmaal daags met 700 mg fosamprenavir en 100 mg ritonavir tweemaal daags gedurende tien dagen.
Het is onbekend door welk mechanisme deze interactie optreedt.
Gebaseerd op een historische vergelijking veranderen de farmacokinetische eigenschappen van amprenavir niet door paroxetine.
Daarom wordt aanbevolen bij
11 gelijktijdig gebruik van paroxetine met Telzir en ritonavir de dosis paroxetine te titreren op basis van een klinische beoordeling van de antidepressieve werking.
Ook zou bij patiënten die zijn ingesteld op een onderhoudsdosering van paroxetine en die beginnen aan behandeling met Telzir en ritonavir de antidepressieve werking gecontroleerd moeten worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is geen klinische ervaring met fosamprenavir bij zwangere vrouwen.
Bij dieronderzoek met systemische plasmablootstellingen (AUC) aan amprenavir lager dan de therapeutische blootstelling bij patiënten behandeld met Telzir, werd enige ontwikkelingstoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Gelet op de lage blootstelling bij reproductieve toxiciteitsstudies is de potentiële reproductieve toxiciteit van Telzir niet volledig bepaald.
Telzir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden na een zorgvuldige afweging van de mogelijke voordelen voor de moeder tegen de mogelijke risico’ s voor de foetus.
Borstvoeding
Amprenavir-gerelateerd materiaal werd aangetroffen in de moedermelk bij de rat, maar het is niet bekend of amprenavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Rattenpups die pre- en postnataal werden blootgesteld aan amprenavir en fosamprenavir vertoonden ontwikkelingstoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Het wordt daarom aanbevolen dat vrouwen die behandeld worden met Telzir geen borstvoeding geven aan hun baby’ s.
Als algemene regel wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen onder geen enkele omstandigheid borstvoeding mogen geven, om het overdragen van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Telzir in combinatie met ritonavir op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Met het bijwerkingenprofiel van Telzir moet rekening worden gehouden als een patiënt overweegt een voertuig te besturen of een machine te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van fosamprenavir is bestudeerd bij 755 volwassen patiënten in fase II en III gecontroleerde klinische studies.
De veiligheid van de gelijktijdige toediening van fosamprenavir met een lage dosis ritonavir werd vastgesteld bij twee pivotal fase III studies:
APV30002 (n = 322) bij antiretroviraal-naïeve patiënten, fosamprenavir (1.400 mg) eenmaal daags gegeven in combinatie met ritonavir (200 mg) als onderdeel van een behandeling met drie geneesmiddelen waaronder abacavir en lamivudine.
APV30003 bij eerder met proteaseremmer behandelde patiënten, fosamprenavir gegeven in combinatie met een lage dosis ritonavir, eenmaal daags (1.400 mg/200 mg) (n = 106) of tweemaal daags (700 mg/100 mg) (n = 106) in combinatie met twee actieve reverse-transcriptaseremmers (RTI’ s).
Het bijwerkingenprofiel was bij alle respectievelijke volwassenenstudies gelijk: antiretroviraal-naïeve (APV30002) patiënten en patiënten die eerder een proteaseremmer gebruikt hadden (tweemaal daagse dosering, APV30003).
De bijwerkingen worden weergegeven volgens MedDRA per orgaansysteem en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000), waaronder geïsoleerde meldingen.
12 De frequentiecategorieën voor de hieronder vermelde bijwerkingen zijn gebaseerd op gegevens uit klinische studies en uit postmarketingmeldingen.
Het merendeel van de hieronder vermelde bijwerkingen is afkomstig uit twee grote klinische studies bij volwassenen, waarbij de bijwerkingen, die op zijn minst van matige intensiteit (klasse 2 of hoger) waren, voorkwamen bij ten minste 1% van de patiënten en werden gemeld door onderzoekers als toe te schrijven aan de bij de studies gebruikte geneesmiddelen.
Orgaansysteem
Bijwerking
Frequentie
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie van de mond
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Zeer vaak
Zachte ontlasting, misselijkheid, braken, buikpijn
Vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag (zie tekst hieronder bij “ Huiduitslag/huidreacties”) Angio-oedeem Syndroom van Stevens-Johnson
Vaak Soms Zelden
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid
Vaak
Kinderen en adolescenten: het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op geïntegreerde veiligheidsgegevens van twee studies (APV29005 en APV20003), waarin 126 HIV-1- geïnfecteerde patiënten van 2 tot 18 jaar oud met een achtergrond van nucleoside reverse- transcriptaseremmertherapie, fosamprenavir met ritonavir innamen (zie rubriek 5.1 voor informatie over doseringsschema’ s toegepast voor elke leeftijdsgroep).
70% Van de patiënten gebruikte de medicatie langer dan 48 weken.
Het algehele veiligheidsprofiel bij deze 126 kinderen en adolescenten was gelijk aan dat waargenomen bij de volwassenenpopulatie.
Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen kwamen vaker voor in APV20003 (55%), waarin patiënten eenmaal daags fosamprenavir / ritonavir innamen, in vergelijking met APV29005 (39%) waarin patiënten tweemaal daags fosamprenavir / ritonavir innamen.
Huiduitslag/huidreacties: erythemateuze of maculopapulaire huiderupties, met of zonder pruritus, kunnen tijdens de behandeling plaatsvinden.
De huiduitslag zal over het algemeen spontaan verdwijnen zonder dat het noodzakelijk is de behandeling met fosamprenavir en ritonavir te staken.
Ernstige of levensbedreigende gevallen van huiduitslag, waaronder het Syndroom van Stevens- Johnson, komt zelden voor.
Behandeling met fosamprenavir met ritonavir moet definitief gestaakt worden in het geval van ernstige huiduitslag of bij lichte of matige huiduitslag die geassocieerd wordt met systemische of mucosale symptomen (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in laboratoriumwaarden: de afwijkingen in laboratoriumwaarden (graad 3 of 4) die mogelijk verband houden met de behandeling met fosamprenavir met ritonavir en gemeld werden bij ≥ 1% van de volwassen proefpersonen waren:
13 verhoogde ALT (vaak), AST (vaak), serumlipase (vaak) en triglyceriden (zeer vaak).
Graad 3 of 4 verhogingen van de totale cholesterolwaarden werden waargenomen bij < 1% van de volwassen proefpersonen (< 1% APV30002; 0% APV 30003).
Lipodystrofie: antiretrovirale combinatietherapie wordt geassocieerd met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten, waaronder het verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffelbult) (zie rubriek 4.4).
Stofwisselingsstoornissen: antiretrovirale combinatietherapie wordt geassocieerd met stofwisselingsstoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Hyperglykemie: voor het eerst optreden van diabetes mellitus, hyperglykemie of exacerbaties van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld bij patiënten die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Rabdomyolyse: verhoogde CPK, myalgie, myositis en, zelden, rabdomyolyse zijn gemeld bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside-analogen.
Hemofiliepatiënten: er zijn meldingen van toename van de spontane bloedingen bij hemofiliepatiënten die antiretrovirale proteaseremmers gebruiken (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom: bij met HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen bekend antidotum voor Telzir.
Het is niet bekend of amprenavir verwijderd kan worden door peritoneale dialyse of hemodialyse.
Als overdosering optreedt, moet de patiënt gecontroleerd worden op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, waar nodig, standaard ondersteunende behandeling worden toegepast.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmer, ATC- code:
J05A E07.
Werkingsmechanisme
De in vitro waargenomen antivirale activiteit van fosamprenavir is het gevolg van de aanwezigheid van sporen amprenavir.
Amprenavir is een competitieve remmer van HIV-1 protease.
Amprenavir bindt aan de actieve plaats van HIV-1 protease en voorkomt daarmee de verwerking van virale gag en gag-pol polyproteïneprecursors, wat leidt tot de vorming van immature niet-infectieuze virusdeeltjes.
Gelijktijdige toediening van ritonavir met fosamprenavir verdubbelt de plasma-amprenavir AUC vrijwel en vervier- tot verzesvoudigt de plasma Cτ, ss, vergeleken met waarden verkregen als
14 fosamprenavir alleen wordt toegediend.
Toediening van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags resulteert in plasmaconcentraties van amprenavir (gegevens uit studie APV30003 bij patiënten die eerder antiretrovirale middelen hebben gebruikt) die leiden tot mediane, voor eiwit gecorrigeerde Cmin/IC50 en Cmin/IC95 ratio’ s van respectievelijk 21,7 (range 1,19-240) en 3,21 (range 0,26-30,0).
Antivirale activiteit in vitro
De in vitro antivirale activiteit van amprenavir tegen HIV-1 IIIB werd geëvalueerd in zowel acuut als chronisch geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen (MT-4, CEM-CCRF, H9) en in perifere bloedlymfocyten.
De 50% inhibitieconcentratie (IC50) van amprenavir varieerde van 0,012 tot 0,08 μ M in acuut geïnfecteerde cellen en was 0,41 μ M in chronisch geïnfecteerde cellen (1 μ M = 0,50 μ g/ml).
Het verband tussen de in vitro anti-HIV-1 activiteit van amprenavir en de remming van HIV-1 replicatie bij de mens is niet gedefinieerd.
Resistentie
In vitro
HIV-1 isolaten met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir zijn geselecteerd tijdens in vitro seriële blootstellingsexperimenten.
Verminderde gevoeligheid voor amprenavir werd geassocieerd met virus dat I50V of I84V of V32I+I47V of I54M mutaties had ontwikkeld.
In vivo
a) ART-naïeve of PI-naïeve patiënten
In het amprenavir/fosamprenavir ontwikkelingsprogramma zijn verschillende doseringsschema’ s met en zonder gelijktijdige toediening van ritonavir onderzocht.
Analyse van monsters na het virologisch falen van al deze doseringsschema’ s heeft vier belangrijke resistentiepatronen opgeleverd:
V32I+I47V, I50V, I54L/M en I84V.
Verder werden de volgende mutaties waargenomen die mogelijk een rol spelen bij de resistentie:
L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, and I93L.
Toen ART-naïeve patiënten werden behandeld met de huidige goedgekeurde doseringen van fosamprenavir/ritonavir werden de beschreven mutaties niet vaak waargenomen, net zoals met andere ritonavir “ boosted” PI-doseringsschema's.
Bij zestien van de 434 ART-naïeve patiënten die fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags ontvingen in studie ESS100732, was sprake van virologisch falen.
Drie van de veertien isolaten hadden proteaseresistentiemutaties.
Eén resistentiemutatie werd in elk van drie isolaten waargenomen: respectievelijk K20K/R, I54I/L en I93I/L.
Genotypische analyse van isolaten van dertien van de veertien kinderen die virologisch falen vertoonden uit de groep van 59 PI-naïeve patiënten patiënten geïncludeerd in de studie, vertoonden resistentiepatronen die gelijk waren aan de patronen die bij volwassenen werden waargenomen.
b) PI-ervaren patiënten
Amprenavir
In de studies bij PI-ervaren patiënten, PRO30017 (amprenavir 600 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags in substudies A en B met respectievelijk 80 en 37 patiënten), werden de volgende mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden:
L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M en I93L/M.
15 Fosamprenavir
In de studies bij PI-ervaren patiënten APV30003 en de verlengde studie hiervan APV30005 (fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags: n=107), werden de volgende mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden tijdens de periode van 96 weken:
L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V en L90M.
In de studies bij kinderen APV20003 en APV29005 werden 67 PI-ervaren patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir en uit 22 isolaten met genotypering voor virologisch falen, werden negen patiënten gevonden met uit de behandeling voortkomende proteasemutaties.
De mutatiepatronen waren gelijk aan de patronen die zijn beschreven voor PI-ervaren volwassen patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir.
Analyses gebaseerd op genotypische resistentietesten Genotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt om de werkzaamheid in te schatten van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten.
Het momenteel gehanteerde (juli 2006) ANRS AC-11 algoritme voor fosamprenavir/ritonavir definieert resistentie als de aanwezigheid van de mutaties V32I+I47A/V, of I50V, of van ten minste vier van de volgende mutaties:
L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V en L90M en is geassocieerd met zowel verhoogde fenotypische resistentie tegen fosamprenavir met ritonavir als verminderde kans op virologische respons (resistentie).
Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen kunnen veranderen bij het beschikbaar komen van additionele gegevens, en het wordt aanbevolen om altijd de meest recente interpretatiesystemen te raadplegen voor het analyseren van testresultaten.
Analyses gebaseerd op fenotypische resistentietesten Klinisch gevalideerde fenotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt in combinatie met de genotypische gegevens om de activiteit in te schatten van amprenavir / ritonavir of fosamprenavir / ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten.
Diagnostische bedrijven die de resistentie testen, hebben klinische fenotypische grenzen ontwikkeld voor FPV/RTV die kunnen worden gebruikt om de resistentie-testresultaten te interpreteren.
Kruisresistentie
HIV-1 isolaten met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir werden geselecteerd tijdens in vitro seriële passage-experimenten.
Verminderde gevoeligheid voor amprenavir was geassocieerd met virussen die I50V of I84V of V32I+I47V of I54M mutaties hadden ontwikkeld.
Alle vier deze genetische patronen, geassocieerd met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir, leverden enige kruisresistentie tegen ritonavir op, maar gevoeligheid voor indinavir, nelfinavir en saquinavir bleef over het algemeen behouden.
Er zijn op dit moment gegevens over kruisresistentie tussen amprenavir en andere proteaseremmers voor alle vier fosamprenavir-resistente paden, ofwel alleen, ofwel in combinatie met andere mutaties.
Op grond van gegevens verkregen bij vijfentwintig antiretroviraal- naïeve patiënten, die faalden op een fosamprenavir-bevattende behandeling (van wie één patiënt een basisresistentie tegen lopinavir en saquinavir en een andere voor tipranavir toonde), leveren de resistentiewegen geassocieerd met amprenavir beperkte kruisresistentie op met atazanavir/ritonavir (drie van 25 isolaten), darunavir/ritonavir (vier van 25 isolaten), indinavir/ritonavir (één van 25 isolaten), lopinavir/ritonavir (drie van 24 isolaten), saquinavir (drie van 24 isolaten) en tipranavir/ritonavir (vier van 24 isolaten).
Omgekeerd behoudt amprenavir zijn werkzaamheid op sommige isolaten die resistent zijn voor andere PI’ s en deze behouden werkzaamheid zou afhankelijk zijn van het aantal en het type protease-resistentie mutaties aanwezig in de isolaten.
Het aantal belangrijke proteaseremmers-resistentiemutaties neemt sterk toe naarmate een falend proteaseremmer-bevattend regime langer wordt voortgezet.
Vroegtijdig stoppen met falende therapie wordt aanbevolen om accumulatie van meerdere mutaties te beperken, die nadelig kunnen zijn voor een volgend "rescue"-regime.
16 Kruisresistentie tussen amprenavir en reverse-transcriptaseremmers is onwaarschijnlijk, omdat de enzymtargets verschillend zijn.
Telzir wordt niet aanbevolen voor gebruik als monotherapie, vanwege het snelle ontstaan van resistent virus.
Klinische ervaring
Klinische ervaring van fosamprenavir versterkt met ritonavir is hoofdzakelijk gebaseerd op drie open label studies.
Twee studies zijn verricht bij antiretroviraal-naïeve patiënten, waarvan één in vergelijking met nelfinavir (studie APV30002) en één in vergelijking met lopinavir/ritonavir (studie ESS100732), en een studie verricht bij antiretroviraal-ervaren patiënten in vergelijking met lopinavir/ritonavir (studie APV30003).
Antiretroviraal-naïeve volwassen patiënten
Bij antiretroviraal-naïeve patiënten in APV30002 vertoonde fosamprenavir (1.400 mg) eenmaal daags gegeven in combinatie met een lage dosis ritonavir (200 mg) als onderdeel van een drievoudig regime met abacavir (300 mg tweemaal daags) en lamivudine (150 mg tweemaal daags) een gelijksoortige werkzaamheid gedurende een periode van 48 weken vergeleken met nelfinavir (1.250 mg) tweemaal daags gegeven in combinatie met abacavir met lamivudine (300 en 150 mg tweemaal daags).
De non-inferioriteit van fosamprenavir met ritonavir tegen nelfinavir werd aangetoond gebaseerd op de proporties patiënten die plasm- HIV-1 RNA-spiegels < 400 kopieën/ml bereikten in week 48 (primaire eindpunt).
In de ITT analyse (rebound of stopzetting = falen) bereikte 69% (221/322) van de patiënten die fosamprenavir met ritonavir kregen < 400 kopieën/ml vergeleken met 68% (221/327) van de patiënten die nelfinavir kregen.
De mediane plasma-HIV-1 RNA was met 3,1 10log kopieën/ml en 3,0 10log kopieën/ml gedaald in week 48 in respectievelijk de fosamprenavir met ritonavir- en de nelfinavir-arm.
De mediane baseline CD4+ celtelling was laag (170 cellen/mm3 globaal) in beide groepen.
Het aantal CD4+ cellen steeg in zowel de fosamprenavir met ritonavir- als de nelfinavir-groep, in ongeveer gelijke mate in week 48 (respectievelijk +203 en +207 cellen/mm3).
De hierboven gepresenteerde gegevens bewijzen dat het eenmaal daagse doseringsschema van fosamprenavir met ritonavir (1.400/200 mg eenmaal daags) bij antiretroviraal-naïeve patiënten een vergelijkbare werkzaamheid vertoont in vergelijking met tweemaal daags gegeven nelfinavir.
Vanwege de opzet van de studie (open label versus nelfinavir) heeft deze studie niet overtuigend genoeg de werkzaamheid bij antiretroviraal-naïeve patiënten aangetoond om het eenmaal daagse doseringsschema van fosamprenavir met ritonavir te onderbouwen.
Als een conservatieve benadering op basis van een verhoging van de Cmin spiegel van amprenavir werd een tweemaal daags doseringsschema van fosamprenavir met ritonavir aanbevolen voor de optimale behandeling van deze populatie (zie rubriek 4.2).
Bij een daarop volgende gerandomiseerde open-label studie (ESS100732) onder antiviraal-naïeve patiënten, bleek fosamprenavir (700 mg) toegediend samen met een lage dosering ritonavir (100 mg) in een tweemaal daags doseringsschema samen met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) in een vaste combinatietablet eenmaal daags een vergelijkbare werkzaamheid te hebben gedurende 48 weken in vergelijking met lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) in een tweemaal daags doseringsschema in combinatie met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) eenmaal daags.
Non-inferioriteit werd aangetoond tussen fosamprenavir toegediend samen met ritonavir en lopinavir/ritonavir op basis van de verhouding van de patiënten die plasma-HIV-1 RNA-waarden
17 < 400 kopieën/ml bereikten in week 48 (primair eindpunt).
In de “ Time to loss of virological response (TLOVR )” analyse van de ITT(E) populatie, was het percentage patiënten dat < 400 kopieën/ml bereikte 73% (315/434) in de fosamprenavir met ritonavir-groep vergeleken met 71% (317/444) van de patiënten die lopinavir/ritonavir kregen toegediend, met een 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil van [-4,84%; 7,05%].
De gemiddelde plasma-HIV-1-RNA in week 48 voor de fosamprenavir met ritonavir- en de lopinavir/ritonavir-arm was gedaald met respectievelijk 3,34 10log kopieën/ml en 3,33 10log kopieën/ml.
De gemiddelde verhoging van het CD4 + celtelling in week 48 was respectievelijk 176 cellen/mm3 in de fosamprenavir met ritonavir-arm en 191 cellen/mm3 in de lopinavir/ritonavir-arm.
Antiretroviraal behandelde volwassen patiënten
Bij een gerandomiseerd open-label onderzoek (APV30003) bij reeds met een proteaseremmer behandelde patiënten met virologisch falen (kleiner dan of gelijk aan twee PI’ s) toonde de fosamprenavir met ritonavir-combinatie (700/100 mg tweemaal daags of 1.400/200 mg eenmaal daags) geen non-inferioriteit aan in vergelijking met lopinavir/ritonavir met betrekking tot de virale suppressie gemeten als de gemiddelde area onder de curve minus de baseline (AAUCMB) voor plasma-HIV-1 RNA over een periode van 48 weken (het primaire eindpunt van de studie).
De resultaten waren in het voordeel van de lopinavir/ritonavir-arm zoals hieronder wordt beschreven.
Alle patiënten in dit onderzoek hebben eerder gefaald op een proteaseremmer-bevattend regime (gedefinieerd als een plasma-HIV-1 RNA die nooit lager was dan 1000 kopieën/ml na minimaal twaalf achtereenvolgende weken behandeling of initiële suppressie van HIV-1 RNA die vervolgens terug steeg naar ≥ 1.000 kopieën/ml).
Echter, slechts 65% van de patiënten stond op een PI-bevattende behandeling bij aanvang van de studie.
De geïncludeerde populatie bestond voornamelijk uit patiënten die met meerdere antiretrovirale combinatietherapieën waren behandeld.
De mediane duur van de eerdere blootstelling aan NRTI’ s was 257 weken voor patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (79% had ≥ 3 eerdere NRTI’ s) en 210 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (64% had ≥ 3 eerdere NRTI’ s).
De mediane duur van de eerdere blootstelling aan proteaseremmers was 149 weken voor patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (49% kreeg ≥ 2 eerdere PI’ s) en 130 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (40% kreeg ≥ 2 eerdere PI’ s).
De gemiddelde AAUCMB’ s (10log kopieën/ml) in de ITT (E) populatie (geobserveerde analyse) bij 48 weken worden in de onderstaande tabel beschreven:
18 Plasma HIV-1 RNA Gemiddelde area onder de Curve Minus Baseline (AAUCMB) waarden (10log kopieën/ml) in week 48 naar randomisatiestrata in APV30003 ITT(E) populatie (geobserveerde analyse)
Geobserveerde analyse
Geobserveerde analyse LPV/RTV BID
Geobserveerde analyse Gemiddeld verschil
Plasma HIV-1
FPV/RTV BID
N=103
(97,5% BI)
RNA stratum
N=107
Gemiddelde (n)
FPV/RTV BID vs
1.000 – 10.000
Gemiddelde (n)
LPV/RTV BID
kopieën/ml > 10.000 – 100.000
-1,53 (41)
-1,43 (43)
-0,104 (-0,550, 0,342)
kopieën/ml
-1,59 (45)
-1,81 (46)
0,216 (-0,213, 0,664)
> 100.000 kopieën/ml
-1,38 (19)
-2,61 (14)
1,232 (0,512, 1,952)
Totale populatie
-1,53 (105)
-1,76 (103)
0,244
(-0,047, 0,536) Verklaring afkortingen:
FPV/RTV BID – Fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags, LPV/RTV BID – Lopinavir/ritonavir tweemaal daags
Wanneer men het aantal patiënten met een niet-detecteerbare virale lading beschouwt in de arm met het tweemaal daagse doseringsschema van fosamprenavir met ritonavir, respectievelijk de arm met lopinavir/ritonavir, laten de resultaten een trend zien in het voordeel van de lopinavir/ritonavir-armen:
58% versus 61% (plasma-HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml) of 46% versus 50% (plasma-HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml) in week 48 (secundair eindpunt voor werkzaamheid) in de 'intent to treat' analyse (RD=F).
Bij patiënten met een hoge virale lading bij aanvang (> 100.000 kopieën/ml), hadden 7 van de 14 patiënten (50%) in de lopinavir/ritonavir-groep en 6 van de 19 patiënten (32%) in de fosamprenavir/ritonavir-groep een plasma-HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml.
Het tweemaal daags fosamprenavir met ritonavir regime en het tweemaal daags lopinavir/ritonavir regime vertoonden gelijksoortige immunologische verbeteringen na 48 weken behandeling, zoals gemeten aan de hand van de mediane verandering in CD4 + aantal cellen (fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags:
81 cellen/mm3: lopinavir/ritonavir tweemaal daags:
91 cellen/mm3).
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van fosamprenavir met ritonavir bij sterk voorbehandelde patiënten aan te bevelen.
Kinderen ouder dan 6 jaar en adolescente patiënten
Fosamprenavir tabletten en suspensie voor oraal gebruik met ritonavir in combinatie met NRTI’ s zijn geëvalueerd bij proteaseremmer-naïeve en – behandelde kinderen en adolescente patiënten.
Het voordeel voor deze leeftijdsgroep is grotendeels afgeleid uit de lopende studie, APV29005, een open label, 48-weekse studie, die de farmacokinetische profielen, veiligheid en antivirale werkzaamheid van tweemaal daagse toegediende fosamprenavir met ritonavir evalueert bij HIV-1 proteaseremmer-naïeve patiënten van 2 tot 18 jaar oud.
De resultaten gedurende 24 weken behandelen zijn hieronder weergegeven.
In studie APV29005 zijn geïncludeerd:
25 patiënten van zes tot en met elf jaar (van wie de meerderheid werd behandeld met fosamprenavir / ritonavir 18/3 mg/kg tweemaal daags of het volwassen tablettendoseringsschema), en 29 patiënten van 12 tot en met 18 (van wie de meerderheid
19 werd behandeld met het volwassen tablettendoseringsschema).
Van alle patiënten waren er 27 (50%) PI-naïef, van wie 9 ART-naïef, en 27 (50%) waren PI-behandeld.
Patiënten waren uitgebreid eerder met NRTI behandeld, gedurende mediane periodes van 421 en 389 weken voor respectievelijk de PI- naïeve en -behandelde patiënten.
De mediane duur van eerdere PI-blootstelling was 239 weken.
De geïncludeerde patiënten hadden een mediane HIV-1 RNA van 4,6 10log kopieën/ml(van wie 33% > 100.000 kopieën/ml had bij baseline) en een mediaan% CD4+ cellen van 18% (van wie 37% een% CD4+ had van < 15% bij baseline).
Gedurende 24 weken van behandeling, bereikten en behielden 70% (19/27) van de proteaseremmer- naïeve en 56% (15/27) van de proteaseremmer-behandelde patiënten een plasma HIV-1 RNA-waarde van < 400 kopieën/ml (ITT(E), TLOVR).
In de ITT(E) populatie (waargenomen analyse) was na 24 weken het mediane% CD4+ cellen verhoogd met 8% bij de PI-naïeve patiënten en met 4% bij de PI- ervaren patiënten.
Deze gegevens zijn verder onderbouwd door de ondersteunende studie APV20003; echter in deze studie is een ander doseringsschema gebruikt dan in studie APV29005.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt fosamprenavir snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en anorganisch fosfaat voordat het de systemische circulatie bereikt.
De omzetting van fosamprenavir in amprenavir lijkt primair te gebeuren in het darmepitheel.
De farmacokinetische gegevens van amprenavir na gelijktijdige toediening van Telzir met ritonavir zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen proefpersonen en met HIV-geïnfecteerde patiënten en er werden geen substantiële verschillen tussen deze twee groepen gevonden.
Telzir tabletten en suspensie voor oraal gebruik, beide gegeven op de nuchtere maag, leverden gelijke plasma-amprenavir AUCâ -waarden en Telzir suspensie voor oraal gebruik leverde een 14% hogere plasma-amprenavir Cmax vergeleken met Telzir als oraal in te nemen tablet.
Absorptie
Na toediening van een enkele dosis fosamprenavir worden maximale serumconcentraties amprenavir ongeveer twee uur na toediening bereikt.
De AUC-waarden van fosamprenavir bedragen in het algemeen minder dan 1% van die waargenomen voor amprenavir.
De absolute biologische beschikbaarheid van fosamprenavir bij de mens is niet vastgesteld.
Na orale toediening van meerdere doseringen equivalente doses fosamprenavir en amprenavir werden vergelijkbare amprenavir-AUC-waarden waargenomen, maar de Cmax-waarden waren ongeveer 30% lager en de Cmin-waarden waren ongeveer 28% hoger met fosamprenavir.
Na orale toediening van meerdere doses fosamprenavir 700 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags, werd amprenavir snel geabsorbeerd met een geometrisch gemiddelde (95% BI) steady-state maximale serumconcentratie (Cmax) van 6,08 (5,38-6,86) μ g/ml die ongeveer 1,5 (0,75-5,0) uur na dosering optrad (tmax).
De gemiddelde steady-state minimale serumconcentratie van amprenavir (Cmin) was 2,12 (1,77-2,54) μ g/ml en de AUC0-τ was 39,6 (34,5-45,3) uur *μ g/ml.
Toediening van fosamprenavir in tabletvorm op een volle maag (gestandaardiseerde maaltijd met hoog vetgehalte:
967 kcal, 67 g vet, 33 g eiwit, 58 g koolhydraten) veranderde de farmacokinetiek van de amprenavir in het serum niet (Cmax, tmax of AUC0-â) vergeleken met toediening op de nuchtere maag.
Telzir tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Gelijktijdige toediening van amprenavir met grapefruitsap werd niet geassocieerd met klinisch significante veranderingen in de farmacokinetiek van amprenavir in het serum.
20 Distributie
Het schijnbare verdelingsvolume van amprenavir na toediening van Telzir is ongeveer 430 l (6 l/kg uitgaande van een lichaamsgewicht van 70 kg), hetgeen duidt op een groot verdelingsvolume, waarbij amprenavir vrij doordringt in de weefsels na de systemische circulatie.
Deze waarde wordt met ongeveer 40% verlaagd wanneer Telzir gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, wat vermoedelijk het gevolg is van een toename van de biologische beschikbaarheid van amprenavir.
Bij in vitro studies bedraagt de eiwitbinding van amprenavir ongeveer 90%.
Het wordt voornamelijk gebonden aan het alfa-1-zure glycoproteïne (AAG) en aan albumine, maar heeft een grotere affiniteit met AAG.
Het is aangetoond dat de AAG-concentraties afnemen in de loop van antiretrovirale therapie.
Deze verandering doet de totale concentratie actieve stof in het plasma afnemen, maar de hoeveelheid ongebonden amprenavir, het actieve deel, verandert waarschijnlijk niet.
Het doordringen van amprenavir in het cerebrospinaal vocht (CSV) is bij de mens verwaarloosbaar.
Amprenavir lijkt door te dringen in sperma, maar de spermaconcentraties zijn lager dan de plasmaconcentraties.
Metabolisme
Fosamprenavir wordt snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en anorganisch fosfaat omdat het na orale toediening geabsorbeerd wordt door het maagepitheel.
Amprenavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij minder dan 1% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden.
De primaire metabolismeroute is via het cytochroom P450 3A4-enzym.
Het amprenavirmetabolisme wordt geremd door ritonavir, via remming van CYP3A4, wat leidt tot toename van de serumconcentraties amprenavir.
Amprenavir is bovendien ook een remmer van het CYP3A4 enzym, hoewel in mindere mate dan ritonavir.
Daarom moeten geneesmiddelen die inductoren, remmers of substraten van CYP3A4 zijn, met voorzichtigheid gebruikt worden, indien zij gelijktijdig met Telzir met ritonavir worden toegediend (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Eliminatie
Na toediening van Telzir is de halfwaardetijd van amprenavir 7,7 uur.
Wanneer Telzir gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir neemt de halfwaardetijd van amprenavir toe tot 15-23 uur.
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir verloopt via metabolisme in de lever, waarbij minder dan 1% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine en de feces geen detecteerbare amprenavir bevatten.
De metabolieten vertegenwoordigen in de urine ongeveer 14% van de toegediende dosis amprenavir en in de feces ongeveer 75%.
Speciale populaties
Kinderen
In een klinische studie naar de farmacokinetiek van fosamprenavir bij pediatrische patiënten ontvingen acht patiënten van 12 tot 18 jaar het standaard volwassen tablettendoseringsschema van 700 mg fosamprenavir tweemaal daags (met ritonavir 100 mg tweemaal daags).
Vergeleken met de vroegere volwassenenpopulatie die fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg tweemaal daags ontvingen, hadden de 12-18 jaar oude patiënten een 20% lagere plasma APV AUC (0-24), 23% lagere Cmax en 20% lagere Cmin waarden.
Kinderen van 6 tot en met 11 jaar (n=9), die fosamprenavir / ritonavir 18 / 3 mg/kg tweemaal daags kregen, hadden een 26% hogere AUC (0-24) en vergelijkbare Cmax en Cmin waarden vergeleken met de vroegere volwassen populatie die fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg tweemaal daags kregen.
APV20002 is een 48-weekse, open label, fase II studie, ontworpen om de farmacokinetiek, veiligheid, verdraagzaamheid en antivirale activiteit te bepalen van fosamprenavir met en zonder ritonavir bij
21 pediatrische patiënten van 4 weken tot < 2 jaar oud.
Vergeleken met de vroegere volwassenpopulatie die fosamprenavir met ritonavir 700 mg / 100 mg tweemaal daags ontvingen, bleek dat in een subgroep van vijf pediatrische patiënten van 6 tot < 24 maanden oud, die tweemaal daags 45/7 mg/kg fosamprenavir / ritonavir kregen, ondanks een ongeveer vijfvoudige fosamprenavir en ritonavir- dosering op mg/kg basis, de plasma amprenavir AUC(0-τ) ongeveer 48% lager was, de Cmax 26% lager, en de Cτ 29% lager was in de pediatrische patiënten.
Doseringsaanbevelingen kunnen niet worden gemaakt voor de zeer jonge kinderen (< 2 jaar) en Telzir met ritonavir wordt niet aanbevolen voor deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.2).
Ouderen
De farmacokinetiek van fosamprenavir in combinatie met ritonavir is niet bestudeerd bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet specifiek onderzocht.
Minder dan 1% van de therapeutische dosis amprenavir wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
De klaring van ritonavir in de nieren is ook te verwaarlozen; daarom is de invloed van een verminderde nierfunctie op de eliminatie van amprenavir en ritonavir minimaal.
Verminderde leverfunctie
Fosamprenavir wordt bij de mens omgezet in amprenavir.
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir en ritonavir is via metabolisme in de lever.
De farmacokinetiek van amprenavir in het plasma werd geëvalueerd tijdens een 14-daags herhaalde- dosisstudie bij HIV-1-geïnfecteerde volwassen patiënten met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie die fosamprenavir met ritonavir toegediend kregen, vergeleken met gelijke controlepatiënten met een normale leverfunctie.
Bij patiënten met licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 5-6), zorgde een doseringsregime van tweemaal daags 700 mg fosamprenavir met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir Cmax (17%), een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir AUC (0-12) (22%), gelijke totaal plasma-C12-waarden amprenavir en circa 117% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12-waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.
Bij patiënten met matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 7-9) werd, bij een verlaagde dosering van 450 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, een vergelijkend plasma Cmax en AUC (0-12) verwacht, maar circa 35% lagere totaal plasma-C12-waarden en circa 88% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12- waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.
Bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 10-13) zorgde een verlaagde dosering van 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor 19% lagere plasma Cmax en 23% lagere AUC (0-12) en 38% lagere C12-waarden, maar vergelijkbare ongebonden plasma-C12-waarden amprenavir vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.
Ondanks het verlagen van de doseringsfrequentie van ritonavir hadden patiënten met ernstig verminderde leverfunctie 64% hogere plasmaconcentratie ritonavir Cmax, 40% hogere ritonavir AUC
22 (0-24) en 38% hogere plasma-C12-ritonavir-waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.
Fosamprenavir met ritonavir werd in het algemeen goed verdragen door patiënten met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie en deze doseringsregimes hadden dezelfde bijwerkingen en klinische laboratoriumwaarden als in voorgaande studies met HIV-1-geïnfecteerde patiënten met een normale leverfunctie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De toxiciteit was gelijk aan die van amprenavir en trad op bij blootstellingsconcentraties amprenavir in het plasma beneden de menselijke blootstelling na behandeling met fosamprenavir in combinatie met ritonavir in de aanbevolen dosis.
Bij herhaalde-dosistoxiciteitsstudies bij volwassen ratten en honden produceerde fosamprenavir bewijs van gastro-intestinale aandoeningen (speekselvloed, braken en zachte tot vloeibare feces) en hepatische veranderingen (toename van het gewicht van de lever, verhoogde serum-leverenzym- activiteiten en microscopische veranderingen waaronder hepatocytnecrose).
Toxiciteit verergerde niet wanneer juveniele dieren werden behandeld in vergelijking met volwassen dieren, maar de gegevens wezen wel op een steilere dosisrespons.
Bij reproductieve toxiciteitsstudies met fosamprenavir bij ratten werd de mannelijke vruchtbaarheid niet beïnvloed, maar bij vrouwelijke dieren werden het gewicht van de uterus van de zwangere rat, het aantal corpora lutea in de uterus en de uteriene implantatieplaatsen verminderd.
Bij zwangere ratten en konijnen was geen sprake van belangrijke effecten op de embryofoetale ontwikkeling.
Het aantal abortussen nam echter toe.
Bij konijnen bedroeg de systemische blootstelling bij hoge dosering slechts 0,3 maal de menselijke blootstelling bij de maximale klinische dosis en dus is de ontwikkelingstoxiciteit van fosamprenavir niet volledig bepaald.
Bij ratten die pre- en postnataal werden blootgesteld aan fosamprenavir vertoonden de rattenpups een belemmerde lichamelijke en functionele ontwikkeling en een verminderde groei.
De overleving van de rattenpups nam af.
Bovendien werd een afname van het aantal implantatieplaatsen en een verlenging van de zwangerschap gezien wanneer rattenpups zich na hun volgroeiing voortplantten.
Fosamprenavir was niet mutageen of genotoxisch in een standaardbatterij van in vitro en in vivo testen.
Bij lange-termijn-carcinogeniteitstudies met fosamprenavir bij muizen en ratten, was bij muizen sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en hepatocellulair carcinoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,1 tot 0,3 maal de niveaus die bij de mens voorkomen bij gebruik van 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Bij ratten was sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en schildklier folliculaire cel- adenoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,3 tot 0,6 maal die bij de mens bij gebruik van 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags.
De betekenis van de hepatocellulaire bevindingen bij knaagdieren voor de mens is onzeker.
Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch relevant zijn.
Herhaalde dosisstudies met fosamprenavir bij ratten leverden resultaten die vergelijkbaar zijn met die van leverenzyminductie, waardoor ratten gevoelig worden voor thyroid-neoplasmata.
Het thyroid tumorvormend potentieel wordt als soort specifiek beschouwd.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Alleen bij ratten was er een verhoogde incidentie van interstitiële cellen hyperplasie bij de mannelijke ratten bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,5 maal die bij de mens, en een verhoogde incidentie van uterien endometroïd adenocarcinoom bij de vrouwelijke ratten bij een blootstellingsniveau gelijkwaardig aan 1,1 maal die van de mens.
De incidentie van de endometriumbevindingen was licht verhoogd vergeleken met de controles, maar bleef binnen het achtergrondbereik voor vrouwelijke ratten.
De betekenis van de uteriene endometroïde adenocarcinoomgegevens voor de mens is onzeker.
Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch relevant zijn.
23 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose Croscarmellose natrium Povidon K30 Magnesiumstearaat Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Tabletomhulling:
Hypromellose Titaandioxide (E171) Glyceroltriacetaat Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flessen met een kinderveilige polypropyleen sluiting met 60 tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/001
24 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
12 juli 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Datum van laatste herziening van de tekst:
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met ongeveer 43 mg amprenavir).
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor oraal gebruik.
De suspensie is wit tot gebroken wit van kleur.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Telzir in combinatie met een lage dosering ritonavir is geïndiceerd voor de behandeling van Humane Immunodeficiëntie Virus Type 1 (HIV-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Bij volwassenen die in combinatie met meerdere antiretrovirale combinatietherapieën zijn behandeld, is niet aangetoond dat Telzir met een lage dosering ritonavir even effectief is als lopinavir/ritonavir.
Er zijn geen vergelijkende onderzoeken gedaan bij adolescenten en kinderen.
Bij patiënten die veel antiretrovirale combinatietherapieën hebben gehad, is Telzir in combinatie met een lage dosering ritonavir niet voldoende onderzocht.
Bij patiënten die eerder een proteaseremmer (PI) hebben gebruikt, moet de keuze voor Telzir gebaseerd zijn op individuele virusresistentietesten en de voorgeschiedenis van de behandeling (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Telzir mag uitsluitend worden gegeven met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker van amprenavir en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
De ‘ Samenvatting van de Productkenmerken’ van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voorafgaand aan behandeling met Telzir.
De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV- infecties.
Telzir (fosamprenavir) is een prodrug van amprenavir en mag niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen die amprenavir bevatten worden toegediend.
Het belang van het opvolgen van het volledige aanbevolen doseringsschema dient te worden benadrukt bij alle patiënten.
26 Voorzichtigheid is geboden wanneer de hierboven beschreven aanbevolen doseringen van Telzir met ritonavir worden overschreden (zie rubriek 4.4).
Telzir suspensie voor oraal gebruik wordt oraal toegediend.
Telzir is ook verkrijgbaar als 700 mg filmomhulde tabletten.
Schud de fles voor het eerste gebruik goed gedurende 20 seconden.
Schud de fles voor elk volgend gebruik 5 seconden.
Telzir is ook verkrijgbaar als Telzir 700 mg filmomhulde tabletten.
Dosering bij volwassenen
Door volwassenen moet de suspensie voor oraal gebruik worden ingenomen zonder voedsel op een lege maag.
Raadpleeg de tabel hieronder voor de aanbevolen dosering bij volwassenen.
Dosering bij kinderen (6 jaar en ouder)
Door kinderen moet de suspensie voor oraal gebruik worden ingenomen met voedsel om de smaak te maskeren en om de therapietrouw te bevorderen (zie rubriek 5.2).
Telzir suspensie voor oraal gebruik wordt aanbevolen voor de meest nauwkeurige dosering van kinderen op basis van lichaamsgewicht.
Raadpleeg de tabel hieronder voor de aanbevolen dosering bij kinderen.
Voor kinderen die minder dan 25 kg wegen kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan.
Dosering bij kinderen (jonger dan 6 jaar)
Telzir met ritonavir wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 6 jaar omdat er onvoldoende gegevens zijn over farmacokinetiek, veiligheid en antivirale respons (zie rubriek 5.2).
27 De aanbevolen doseringen van Telzir met ritonavir bij volwassenen en kinderen
Leeftijd
Lichaams- gewicht
Tweemaal daagse dosering Telzir als:
Tweemaal daagse dosering ritonavir als:
Volwassenen 18 jaar en
tablet of orale suspensie
capsule of drank
ouder
700 mg (1 tablet of 14 ml orale suspensie)
100 mg
De orale suspensie moet worden ingenomen zonder voedsel op een lege maag Kinderen van 6 tot 17
> 39 kg
tablet of orale suspensie
capsule of drank
jaar
700 mg (1 tablet of 14 ml orale suspensie)
100 mg
De orale suspensie moet worden ingenomen met voedsel
33-38 kg
orale suspensie
capsule of drank
18 mg/kg (0,36 ml/kg); maximum 700 mg oftewel 14 ml orale suspensie
100 mg
De orale suspensie moet worden ingenomen met voedsel
25-32 kg
orale suspensie
drank
18 mg/kg (0,36 ml/kg)
3 mg/ kg
De orale suspensie moet worden ingenomen met voedsel
< 25 kg
Geen doseringsaanbevelingen
Kinderen jonger dan 6 jaar
Niet aanbevolen
Dosering bij ouderen (ouder dan 65 jaar)
De farmacokinetiek van fosamprenavir is bij deze patiëntenpopulatie niet bestudeerd (zie rubriek 5.2).
Dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie
Initiële aanpassing van de dosis wordt niet noodzakelijk geacht bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Dosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie Voor volwassenen met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score:
5-6) is de aanbevolen dosering 700 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags.
28 Voor volwassenen met een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score:
7-9) is de aanbevolen dosering 450 mg fosamprenavir (oftewel 9 ml Telzir orale suspensie) tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags.
Aangezien het niet mogelijk is om deze dosering fosamprenavir door middel van een tablet in te nemen, dienen patiënten behandeld te worden met fosamprenavir orale suspensie.
Voor volwassenen met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score:
10-15) dient fosamprenavir met voorzichtigheid te worden gebruikt en de dosering verlaagd te worden naar 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags.
Aangezien het niet mogelijk is om deze dosering fosamprenavir door middel van een tablet in te nemen, dienen patiënten behandeld te worden met fosamprenavir orale suspensie.
Ondanks deze aanpassingen van de dosering voor volwassenen, kunnen sommige patiënten met verminderde leverfunctie in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie hogere of lagere plasmaconcentraties amprenavir en/of ritonavir hebben dan verwacht, vanwege toegenomen variabiliteit tussen patiënten (zie rubriek 5.2).
Daarom is het extra controleren op veiligheid en virologische respons noodzakelijk.
Door deze patiëntenpopulatie moet de suspensie voor oraal gebruik worden ingenomen zonder voedsel op een lege maag.
Er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan voor kinderen en adolescenten met een verminderde leverfunctie, aangezien hier geen onderzoek naar gedaan is in deze leeftijdscategorie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor fosamprenavir, amprenavir of voor één van de hulpstoffen van Telzir, of voor ritonavir.
Telzir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster die substraat zijn voor cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), zoals amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, kinidine, terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwingen bij parenteraal midazolam gebruik zie rubriek 4.5), oraal triazolam.
Telzir met ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme, bijvoorbeeld flecaïnide en propafenon (zie rubriek 4.5).
De combinatie van rifampicine en Telzir samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten die Sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet gebruikt worden tijdens het innemen van Telzir omwille van het risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderde klinische effecten van amprenavir (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten moeten erop gewezen worden dat behandeling met Telzir, of een andere gangbare antiretrovirale therapie, HIV niet geneest en dat zij nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van de HIV-infectie kunnen krijgen.
Het is niet bewezen dat de huidige antiretrovirale therapieën, waaronder Telzir, het risico van overdracht van HIV op anderen via seksueel contact of bloedbesmetting voorkomen.
Men moet de nodige voorzorgsmaatregelen blijven treffen.
Fosamprenavir bevat sulfonamide.
De mogelijkheid van kruisovergevoeligheid tussen geneesmiddelen in de sulfonamideklasse en fosamprenavir is onbekend.
Bij de pivotal studies van Telzir bij patiënten die fosamprenavir met ritonavir kregen zag men geen toename van het risico op huiduitslag bij
29 patiënten met een voorgeschiedenis van sulfonamide-allergie vergeleken met patiënten die geen sulfonamide-allergie hadden.
Toch moet men voorzichtig zijn bij gebruik van Telzir bij patiënten met een bekende sulfonamide-allergie.
Telzir suspensie voor oraal gebruik bevat propyl- en methylparahydroxybenzoaat.
Deze producten kunnen allergische reacties veroorzaken bij sommige individuen.
Deze reactie kan laattijdig optreden.
Gelijktijdige toediening van 700 mg Telzir tweemaal daags met ritonavir in doseringen hoger dan 100 mg tweemaal daags, werd klinisch niet onderzocht.
Het gebruik van hogere doseringen ritonavir kan mogelijk het veiligheidsprofiel van de combinatie wijzigen en wordt daarom niet aanbevolen.
Leveraandoening
Telzir met ritonavir moet met voorzichtigheid en verlaagde dosering gebruikt worden bij patiënten met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met antiretrovirale combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen die de lever betreffen.
Zie bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de desbetreffende Samenvatting van de Productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
Bij patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, is sprake van een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie: zij moeten goed gevolgd worden in overeenstemming met de standaardpraktijk.
Als bij dergelijke patiënten de leveraandoening verergert, moet onderbreken of stoppen van de behandeling worden overwogen.
Geneesmiddeleninteracties
Het gelijktijdig gebruik van Telzir met halofantrine of lidocaïne (systemisch) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Het gelijktijdig gebruik van Telzir met PDE5-remmers (bijv. sildenafil en vardenafil) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Telzir met simvastatine of lovastatine wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd risico op myopathie, waaronder rhabdomyolysis (zie rubriek 4.5).
Wanneer rifabutine wordt toegediend met Telzir en ritonavir, wordt een vermindering van de dosering van rifabutine met 75% aangeraden.
Een verdere reductie van de dosering kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.5).
Omdat er een mogelijk verhoogd risico is op levertransaminaseverhogingen en gewijzigde hormonale spiegels bij gelijktijdig toediening van fosamprenavir, ritonavir en orale anticonceptiva, worden alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethoden aanbevolen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.5).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de gelijktijdige toediening van fosamprenavir en ritonavir met oestrogenen en/of progestagenen bij gebruik als hormonale substitutietherapie.
De werkzaamheid en veiligheid van deze behandelingen samen met fosamprenavir en ritonavir zijn niet vastgesteld.
Anticonvulsiva (carbamazepine, fenobarbital) moeten met voorzichtigheid gebruikt worden.
Telzir kan minder werkzaam zijn als gevolg van een daling van de concentraties amprenavir in het plasma bij patiënten die deze geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken (zie rubriek 4.5).
30 Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor immunosuppressiva (cyclosporine, tacrolimus, rapamycine) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).
Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor tricyclische antidepressiva (bijv. desipramine en nortriptyline) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).
Indien warfarine of andere orale anticoagulantia gelijktijdig worden toegediend met Telzir wordt intensivering van de controle van de INR (International Normalised Ratio) aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Telzir met ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Huiduitslag / / huidreacties
De meeste patiënten met lichte of matige huiduitslag kunnen doorgaan met het gebruik van Telzir.
Geschikte antihistaminica (bijv. cetirizinedihydrochloride) kunnen de jeuk verminderen en het verdwijnen van de huiduitslag versnellen.
Ernstige en levensbedreigende huidreacties, zoals Syndroom van Stevens-Johnson, werden gemeld bij minder dan 1% van de in het klinisch ontwikkelingsprogramma geïncludeerde patiënten.
Met het gebruik van Telzir moet definitief gestopt worden in het geval van ernstige uitslag of in het geval van huiduitslag van een matige intensiteit met systemische symptomen of met reacties van de mucosa (zie rubriek 4.8).
Hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen van toename van de bloedingen waaronder spontane hematomen van de huid en hematrosen bij hemofilie type-A- en -B-patiënten die werden behandeld met proteaseremmers (PI’ s).
Bij sommige patiënten was toediening van factor VIII noodzakelijk.
Bij meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of hervat als de behandeling was gestaakt.
Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.
Hemofiliepatiënten moeten daarom op de hoogte gesteld worden van de mogelijkheid van toename van de bloedingen.
Hyperglykemie
Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie of exacerbaties van bestaande diabetes mellitus is gemeld bij patiënten die antiretrovirale therapie, waaronder proteaseremmers, toegediend kregen.
Bij sommigen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose.
Veel van deze patiënten hadden andere aandoeningen, die in sommige gevallen behandeling vereisten met middelen die de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie kunnen bevorderen.
Lipodystrofie
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers en lipo-atrofie en nucleoside reverse-transcriptaseremmers gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is in verband gebracht met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale therapie en bijkomende metabole stoornissen.
Bij klinisch onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidenstoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
31 Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Wanneer fosamprenavir en ritonavir gelijktijdig worden toegediend, kan het metabole geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen, omdat ritonavir een krachtiger CYP3A4-remmer is.
De volledige productinformatie voor ritonavir moet daarom worden geraadpleegd vóór de start van de therapie met Telzir met ritonavir.
Ritonavir remt ook CYP2D6 maar in mindere mate dan CYP3A4.
Ritonavir induceert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 en glucuronosyltransferase.
Bovendien worden zowel amprenavir, de actieve metaboliet van fosamprenavir, als ritonavir primair in de lever gemetaboliseerd via CYP3A4.
Daarom kunnen geneesmiddelen die, hetzij deze metabolismeroute delen, hetzij de activiteit van CYP3A4 wijzigen, de farmacokinetiek van amprenavir en ritonavir wijzigen.
Evenzo kan gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir de farmacokinetiek wijzigen van andere actieve stoffen die deze metabolismeroute delen.
Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen (18 jaar en ouder).
• Gecontra-indiceerde associaties (zie rubriek 4.3)
CYP3A4-substraten met een nauwe therapeutische index Telzir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met nauwe therapeutische vensters die actieve stoffen bevatten die substraat zijn van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
Gelijktijdige toediening kan leiden tot competitieve remming van het metabolisme van die actieve stoffen, waardoor hun plasmaniveau stijgt en wat leidt tot ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen zoals hartritmestoornissen (bijv. amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, pimozide, kinidine, terfenadine) of perifeer vaatspasme of ischemie (bijv. ergotamine, dihydro-ergotamine).
CYP2D6-substraten met een nauwe therapeutische index Telzir met ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die actieve stoffen bevatten die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd worden met ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen.
Deze actieve stoffen zijn onder meer flecaïnide en propafenon.
32 Rifampicine Rifampicine is een sterke CYP3A4-inductor, waarvan is aangetoond dat het de amprenavir AUC met 82% reduceert, wat kan leiden tot virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.
Bij pogingen om de verlaagde blootstelling teniet te doen door met ritonavir de dosering van andere protease- inhibitoren te verhogen, werd een hoge frequentie van leverreacties geconstateerd.
De combinatie van rifampicine en Telzir samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Sint-janskruid (Hypericum perforatum) De serumconcentraties van amprenavir en ritonavir kunnen afnemen door gelijktijdig gebruik van het kruidenpreparaat Sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Dit is het gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door Sint-janskruid.
Kruidenpreparaten die Sint-janskruid bevatten mogen daarom niet gecombineerd worden met Telzir met ritonavir.
Als een patiënt al Sint- janskruid gebruikt, controleer dan de concentraties amprenavir, ritonavir en indien mogelijk de virale lading en stop met het gebruik van Sint-janskruid.
De concentraties van amprenavir en ritonavir kunnen stijgen bij stoppen met Sint-janskruid.
Het inducerend effect kan minimaal 2 weken aanhouden na het stoppen van de behandeling met Sint-janskruid.
• Andere combinaties
Antiretrovirale geneesmiddelen
Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers
Efavirenz: er was geen klinisch relevante interactie wanneer fosamprenavir 700 mg tweemaal daags en ritonavir 100 mg tweemaal daags tegelijkertijd werden gebruikt met efavirenz (600 mg eenmaal daags).
Nevirapine: er was geen klinisch relevante interactie wanneer fosamprenavir 700 mg tweemaal daags en ritonavir 100 mg tweemaal daags tegelijkertijd werden gebruikt met nevirapine (200 mg tweemaal daags).
Nucleoside/nucleotide reverse-transcriptaseremmers
Interactiestudies met abacavir, lamivudine en zidovudine zijn verricht met amprenavir zonder ritonavir.
Op basis van de gegevens die uit deze studies zijn afgeleid en omdat van ritonavir niet verwacht wordt dat het een significante invloed heeft op de farmacokinetiek van NRTI’ s, wordt niet verwacht dat de gelijktijdige toediening van fosamprenavir en ritonavir met deze geneesmiddelen de blootstelling van de gelijktijdig toegediende actieve stoffen significant zal veranderen.
Didanosine kauwtablet: er zijn geen farmacokinetische studies verricht met fosamprenavir in combinatie met didanosine.
Klinisch significante interactie als gevolg van een stijging van de pH in de maag door de zuurremmende component van didanosine is onwaarschijnlijk en er wordt geen dosisinterval of -aanpassing noodzakelijk geacht als fosamprenavir en didanosine gelijktijdig worden toegediend (zie het hoofdstuk Antacida).
Geen significante interactie wordt verwacht met een didanosine-gastroresistente capsule.
Tenofovir: in dit stadium kunnen geen aanbevelingen worden afgeleid over de gelijktijdige toediening van fosamprenavir en ritonavir met tenofovir.
Proteaseremmers
Lopinavir/ritonavir: gelijktijdige toediening van standaarddoseringen lopinavir/ritonavir met fosamprenavir hebben een significante verlaging van de amprenavirconcentratie als gevolg.
Gelijktijdige toediening van combinatietherapie met verhoogde doseringen fosamprenavir van 1.400 mg tweemaal daags samen met lopinavir/ritonavir 533/133 mg tweemaal daags bij proteaseremmers-
33 ervaren patiënten hadden een hogere incidentie van bijwerkingen van het maagdarmstelsel en verhogingen van triglyceriden als gevolg zonder verbeterde virologische werkzaamheid, in vergelijking met standaarddoseringen van fosamprenavir/ritonavir.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van fosamprenavir met lopinavir/ritonavir afgeraden.
Er zijn geen interactiestudies verricht tussen fosamprenavir met ritonavir en de proteaseremmers indinavir, saquinavir, nelfinavir en atazanavir.
Antibiotica/antischimmelmiddelen
Clarithromycine: een vermindering van de dosis clarithromycine moet worden overwogen indien gelijktijdig toegediend met Telzir met ritonavir bij patiënten met een verminderde nierfunctie omdat matige toenamen van de clarithromycineconcentraties worden verwacht indien gelijktijdig toegediend met Telzir met ritonavir.
Erythromycine: er is geen farmacokinetische studie verricht met fosamprenavir met ritonavir in combinatie met erythromycine, maar de plasmaconcentraties van erythromycine kunnen toenemen bij gelijktijdige toediening.
Ketoconazol/itraconazol: gelijktijdige toediening van fosamprenavir 700 mg met ritonavir 100mg tweemaal daags en ketoconazol 200 mg eenmaal daags deed de plasma-ketoconazol Cmax met 25% stijgen en verhoogde de AUC (0-τ) met waarden die 2,69-maal hoger waren dan de waarden, die werden waargenomen bij toediening van ketoconazol 200 mg eenmaal daags zonder gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir.
De Cmax, AUC en Cmin van amprenavir waren onveranderd.
Wanneer gebruikt met Telzir en ritonavir worden hoge doseringen (> 200 mg/dag) van ketoconazol en itraconazol afgeraden.
Rifabutine: vergeleken met de toediening van rifabutine alleen (300 mg eenmaal daags), was de rifabutine-plasmaconcentratie AUC (0-48) onveranderd en nam de Cmax met 14% af na gelijktijdige toediening van lagere doseringen rifabutine (om de dag 150 mg) met fosamprenavir 700 mg tweemaal daags samen met ritonavir 100 mg tweemaal daags.
De plasmaconcentratie van 25-O- desacetylrifabutine AUC (0-48) en Cmax waren echter respectievelijk elf en zes maal toegenomen, wat mogelijk kan leiden tot een toename van rifabutine gerelateerde bijwerkingen, met name uveïtis.
Gebaseerd op een historische vergelijking leek rifabutine de amprenavir-blootstelling niet te verminderen.
Op basis van deze gegevens wordt een 75% vermindering van de standaard rifabutine dosering (bijv. tot 150 mg om de dag) aanbevolen als het gelijktijdig wordt toegediend met Telzir met ritonavir.
Verdere dosisverlaging kan noodzakelijk zijn.
Andere geneesmiddelen
Geneesmiddelen die de plasmaconcentraties amprenavir kunnen verminderen indien gelijktijdig toegediend met Telzir
Antacida, histamine-H2-receptorantagonisten en protonpompremmers: er wordt geen dosisaanpassing voor een van de respectievelijke geneesmiddelen noodzakelijk geacht, wanneer antacida, protonpompremmers of histamine-H2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met fosamprenavir.
De AUC en Cmax van amprenavir werden verlaagd met respectievelijk 18% en 35%, terwijl de Cmin (C12uur) vergelijkbaar was wanneer een enkele dosis van 1.400 mg fosamprenavir gelijktijdig werd toegediend met een enkele dosis van 30 ml van een antacidumsuspensie (gelijk aan 3,6 gram aluminiumhydroxide en 1,8 gram magnesiumhydroxide).
De serumconcentraties van amprenavir kunnen worden verlaagd door gelijktijdig gebruik van histamine-H2-receptorantagonisten (bijvoorbeeld ranitidine en cimetidine).
Gelijktijdige toediening van ranitidine (enkelvoudige dosering van 300 mg) met fosamprenavir (enkelvoudige dosering van
34 1.400 mg) leidde tot verlaging van de plasma amprenavir AUC met 30% en de Cmax met 51%.
Er werd echter geen verandering waargenomen in de amprenavir Cmin (C12uur).
Anticonvulsief actieve bestanddelen: de AUC en de Cmin van amprenavir namen met respectievelijk 20% en 19% toe, terwijl de Cmax onveranderd bleef, wanneer fosamprenavir (700 mg tweemaal daags) met ritonavir (100 mg tweemaal daags) gelijktijdig met fenytoïne (300 mg eenmaal daags) werden toegediend.
De AUC, de Cmax en de Cmin van fenytoïne namen af met respectievelijk 22%, 20% en 29%.
Derhalve is het niet nodig, wanneer fosamprenavir met ritonavir in combinatie met fenytoïne worden gegeven, de doseringen van fosamprenavir met ritonavir aan te passen.
Het wordt echter aanbevolen de plasmaconcentraties van fenytoïne te controleren en de dosering fenytoïne zo nodig te verhogen.
Gelijktijdige toediening van andere anticonvulsieve middelen die bekend staan om hun enzyminductie (zoals fenobarbital, carbamazepine), is niet onderzocht, maar zou kunnen leiden tot een afname van de plasmaconcentraties van amprenavir.
Deze combinaties moeten met voorzichtigheid gebruikt worden.
Geneesmiddelen waarvan de plasmaconcentraties kunnen toenemen indien gelijktijdig toegediend met Telzir
Andere geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster: sommige bestanddelen (bijv. lidocaïne (systemische toediening) en halofantrine) gegeven met Telzir kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik wordt niet aangeraden.
Geneesmiddelen bij erectiestoornissen: gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen.
Op basis van gegevens voor ritonavir en andere proteaseremmers wordt verwacht dat de concentraties van PDE5- remmers (bijvoorbeeld sildenafil en vardenafil) in het plasma sterk toenemen indien gelijktijdig toegediend met Telzir met ritonavir en kunnen leiden tot een toename van met PDE5-remmers geassocieerde bijwerkingen waaronder hypotensie, visuele veranderingen en priapisme.
Fluticasonpropionaat (interactie met ritonavir): bij een klinische studie waarbij gezonde proefpersonen gedurende zeven dagen capsules met 100 mg ritonavir tweemaal daags gelijktijdig kregen toegediend met 50 μ g intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), waren de fluticasonpropionaat plasmaconcentraties significant verhoogd, terwijl de intrinsieke cortisol-concentraties met gemiddeld 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82 – 89%) afnamen.
Wanneer fluticasonpropionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.
Bij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticasonpropionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, zoals bijv. budesonide.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van Telzir met ritonavir met deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd-effecten (zie rubriek 4.4).
Een reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd die niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclomethason) dient in overweging genomen te worden.
Daarnaast kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
De effecten van een hoge systemisch blootstelling aan fluticason op de ritonavir-plasmaconcentraties zijn nog niet bekend.
HMG-CoA reductaseremmers: indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen omdat ze voor hun metabolisme niet afhankelijk zijn van CYP 3A4 en geen interacties met proteaseremmers verwacht worden.
Van HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP 3A4 voor hun metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, wordt verwacht dat ze duidelijk toegenomen plasmaconcentraties hebben indien gelijktijdig toegediend met Telzir met ritonavir.
Omdat verhoogde concentraties HMG-CoA reductaseremmers myopathie kunnen veroorzaken, inclusief rhabdomyolysis, wordt de combinatie van
35 lovastatine of simvastatine met Telzir met ritonavir niet aanbevolen.
Er is geen aanpassing van de dosis fosamprenavir of ritonavir vereist indien gelijktijdig toegediend met atorvastatine.
De Cmax, AUC en Cmin van atorvastatine namen toe met respectievelijk 184%, 153% en 73% wanneer atorvastatine (10 mg eenmaal daags gedurende 4 dagen) gegeven werd met fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags gedurende twee weken.
De Cmax, AUC en Cmin van amprenavir bleven onveranderd.
Indien atorvastatine gebruikt wordt met Telzir met ritonavir, mogen de doses atorvastatine niet hoger zijn dan 20 mg/dag, met nauwgezette controle op atorvastatinetoxiciteit.
Immunosuppressiva: frequente controle van de therapeutische concentratie van immunosuppressiva wordt aanbevolen tot de concentraties gestabiliseerd zijn omdat de concentraties van cyclosporine, rapamycine en tacrolimus in het plasma kunnen toenemen indien gelijktijdig toegediend met fosamprenavir en ritonavir.
Midazolam: midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van Telzir/ritonavir kan een sterke toename van de benzodiazepineconcentratie veroorzaken.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de interactie bij gelijktijdige toediening van Telzir/ritonavir met benzodiazepines.
Op basis van gegevens verkregen over andere CYP3A4-remmers wordt verwacht dat de plasmaconcentratie van midazolam significant hoger zal zijn wanneer midazolam oraal wordt gegeven.
Daarom mag Telzir/ritonavir niet gelijktijdig worden ingenomen met midazolam dat oraal is toegediend (zie rubriek 4.3), en moet voorzichtigheid worden betracht bij gelijktijdige toediening van Telzir/ritonavir met midazolam dat parenteraal wordt toegediend.
Gegevens over het gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijke drie- tot viervoudige toename van midazolam-plasmawaarden.
Als Telzir/ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dit gebeuren in een ’ Intensive Care Unit’ (ICU) of een vergelijkbare ruimte, zodat klinische bewaking en medisch toezicht in de buurt zijn, indien een respiratoire onderdrukking en/of verlengde sedatie optreedt.
Aanpassing van de dosering van midazolam moet worden overwogen, vooral als er meer dan één dosering midazolam wordt toegediend.
Tricyclische antidepressiva: nauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen van tricyclische antidepressiva wordt aanbevolen wanneer deze (bijvoorbeeld desipramine en nortriptyline) gelijktijdig worden toegediend met Telzir.
Geneesmiddelen waarvan de plasmaconcentraties kunnen worden verlaagd bij gelijktijdige toediening met Telzir
Methadon:
Gelijktijdige toediening van fosamprenavir 700 mg en ritonavir 100 mg tweemaal daags met methadon eenmaal daags (≤ 200 mg) gedurende 14 dagen verlaagde de actieve (R-) methadon enantiomeer AUC(0- τ) en Cmax met respectievelijk 18% en 21%.
Dit beperkte effect is naar verwachting niet klinisch relevant.
Echter, als voorzorgsmaatregel moeten patiënten gecontroleerd worden op het optreden van ontwenningsverschijnselen.
Gebaseerd op historische gegevens, lijkt methadon de farmacokinetische parameters van amprenavir niet te veranderen.
Orale anticoagulantia: een versterkte controle van de International Normalised Ratio wordt aanbevolen in geval van toediening van Telzir met ritonavir met warfarine of andere orale anticoagulantia, als gevolg van een mogelijke afname of toename van hun antitrombotisch effect.
Steroïden: gelijktijdige toediening van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags + ritonavir 100 mg tweemaal daags en een oraal ethinyloestradiol (EE) 0,035 mg/norethisteron (NE) 0,5 mg bevattend anticonceptivum eenmaal daags verlaagde de plasma EE AUC (0- τ) en Cmax met respectievelijk 37% en 28%, en verlaagde de plasma NE AUC(0-τ), Cmax, en Cτ met respectievelijk 34%, 38%, en 26%.
De steady-state plasma amprenavir farmacokinetische (PK) parameters waren niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening met dit type oraal anticonceptivum; echter, de ritonavir AUC (0-τ) en
36 Cmax waren respectievelijk 45% en 63% hoger, in vergelijking met historische gegevens van vrouwelijke proefpersonen gedoseerd met alleen fosamprenavir/ritonavir.
Behalve de gedaalde blootstelling aan hormonale anticonceptiva heeft gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir en dit type oraal anticonceptivum een klinisch significante verhoging van levertransaminase bij enkele gezonde proefpersonen tot gevolg.
Daarom worden alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethoden aanbevolen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.4).
Paroxetine:
De Cmax en AUC van paroxetine waren met respectievelijk 51% en 55% verlaagd bij gelijktijdige toediening aan gezonde vrijwilligers van 20 mg paroxetine éénmaal daags met 700 mg fosamprenavir en 100 mg ritonavir tweemaal daags gedurende 10 dagen.
Het is onbekend door welk mechanisme deze interactie optreedt.
Gebaseerd op een historische vergelijking veranderen de farmacokinetische eigenschappen van amprenavir niet door paroxetine.
Daarom wordt aanbevolen bij gelijktijdig gebruik van paroxetine met Telzir en ritonavir de dosis paroxetine te titreren op basis van een klinische beoordeling van de antidepressieve werking.
Ook zou bij patiënten die zijn ingesteld op een onderhoudsdosering van paroxetine en die beginnen aan behandeling met Telzir en ritonavir, de antidepressieve werking gecontroleerd moeten worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is geen klinische ervaring met fosamprenavir bij zwangere vrouwen.
Bij dieronderzoek met systemische plasmablootstellingen (AUC) aan amprenavir lager dan de therapeutische blootstelling bij patiënten behandeld met Telzir, werd enige ontwikkelingstoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Gelet op de lage blootstelling bij reproductieve toxiciteitsstudies is de potentiële reproductieve toxiciteit van Telzir niet volledig bepaald.
Telzir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden na een zorgvuldige afweging van de mogelijke voordelen voor de moeder tegen de mogelijke risico’ s voor de foetus.
Borstvoeding
Amprenavir-gerelateerd materiaal werd aangetroffen in de moedermelk bij de rat, maar het is niet bekend of amprenavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Rattenpups die pre- en postnataal werden blootgesteld aan amprenavir en fosamprenavir vertoonden ontwikkelingstoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Het wordt daarom aanbevolen dat vrouwen die behandeld worden met Telzir geen borstvoeding geven aan hun baby’ s.
Als algemene regel wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen onder geen enkele omstandigheid borstvoeding mogen geven, om het overdragen van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Telzir in combinatie met ritonavir op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Met het bijwerkingenprofiel van Telzir moet rekening worden gehouden bij het overwegen van de rijvaardigheid van de patiënt en zijn vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Er dient opgemerkt te worden, dat de Telzir suspensie voor oraal gebruik niet klinisch geëvalueerd is bij volwassenen en dat het bijwerkingenprofiel, dat in deze rubriek gedetailleerd wordt weergegeven, is gebaseerd op ervaringen met de Telzir filmomhulde tabletten bij volwassenen.
37 De veiligheid van fosamprenavir is bestudeerd bij 755 volwassen patiënten tijdens fase II en III gecontroleerde klinische studies.
De veiligheid van de gelijktijdige toediening van fosamprenavir met een lage dosis ritonavir werd vastgesteld bij twee pivotal fase III studies:
APV30002 (n = 322) bij antiretroviraal-naïeve patiënten, fosamprenavir (1.400 mg) eenmaal daags gegeven in combinatie met ritonavir (200 mg) als onderdeel van een behandeling met drie geneesmiddelen waaronder abacavir en lamivudine.
APV30003 bij eerder met proteaseremmer behandelde patiënten, fosamprenavir gegeven in combinatie met een lage dosis ritonavir, eenmaal daags (1.400 mg/200 mg) (n = 106) of tweemaal daags (700 mg/100 mg) (n = 106) in combinatie met twee actieve reverse-transcriptaseremmers (RTI’ s).
Het bijwerkingenprofiel was bij alle respectievelijke studies bij volwassenen gelijk: antiretroviraal- naïeve (APV30002) patiënten en patiënten die eerder een proteaseremmer gebruikt hadden (tweemaal daagse dosering, APV30003).
De bijwerkingen worden weergegeven volgens MedDRA per orgaansysteem en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000), waaronder geïsoleerde meldingen.
De frequentiecategorieën voor de hieronder vermelde bijwerkingen zijn gebaseerd op gegevens uit klinische studies en uit postmarketingmeldingen.
Het merendeel van de hieronder vermelde bijwerkingen is afkomstig uit twee grote klinische studies bij volwassenen, waarbij de bijwerkingen, die op zijn minst van matige intensiteit (klasse 2 of hoger) waren, voorkwamen bij ten minste 1% van de patiënten en werden gemeld door onderzoekers als toe te schrijven aan de bij de studies gebruikte geneesmiddelen.
Orgaansysteem
Bijwerking
Frequentie
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie van de mond
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Zeer vaak
Zachte ontlasting, misselijkheid, braken, buikpijn
Vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag (zie tekst hieronder bij “ Huiduitslag/huidreacties”) Angio-oedeem Syndroom van Stevens-Johnson
Vaak Soms Zelden
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid
Vaak
Kinderen en adolescenten: het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op geïntegreerde veiligheidsgegevens van twee studies (APV29005 en APV20003), waarin 126 HIV-1 geïnfecteerde patiënten van 2 tot 18 jaar oud met een achtergrond van nucleoside reverse- transcriptaseremmertherapie fosamprenavir met ritonavir innamen (zie rubriek 5.1 voor informatie over doseringsschema’ s toegepast voor elke leeftijdsgroep).
70% Van de patiënten gebruikten de medicatie langer dan 48 weken.
Het algehele veiligheidsprofiel bij deze 126 kinderen en adolescenten was gelijk aan dat waargenomen bij de volwassenenpopulatie.
Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen kwamen vaker voor in
38 APV20003 (55%) waarin patiënten eenmaal daags fosamprenavir / ritonavir innamen, in vergelijking met APV29005 (39%) waarin patiënten tweemaal daags fosamprenavir / ritonavir innamen.
Huiduitslag/huidreacties: erythemateuze of maculopapulaire huiderupties, met of zonder pruritus, kunnen tijdens de behandeling plaatsvinden.
De huiduitslag zal over het algemeen spontaan verdwijnen zonder dat het noodzakelijk is de behandeling met fosamprenavir en ritonavir te staken.
Ernstige of levensbedreigende gevallen van huiduitslag, waaronder het Syndroom van Stevens- Johnson, komt zelden voor.
Behandeling met fosamprenavir met ritonavir moet definitief gestaakt worden in het geval van ernstige huiduitslag of bij lichte of matige huiduitslag die geassocieerd wordt met systemische of mucosale symptomen (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in laboratoriumwaarden: de afwijkingen in laboratoriumwaarden (graad 3 of 4) die mogelijk verband houden met de behandeling met fosamprenavir met ritonavir en gemeld werden bij ≥ 1% van de volwassen proefpersonen waren: verhoogde ALT (vaak), AST (vaak), serumlipase (vaak) en triglyceriden (zeer vaak).
Graad 3 of 4 verhogingen van de totale cholesterolwaarden werden waargenomen bij < 1% van de volwassen proefpersonen (< 1% APV30002; 0% APV 30003).
Lipodystrofie: antiretrovirale combinatietherapie wordt geassocieerd met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten, waaronder het verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffelbult) (zie rubriek 4.4).
Stofwisselingsstoornissen: antiretrovirale combinatietherapie wordt geassocieerd met stofwisselingsstoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Hyperglykemie: voor het eerst optreden van diabetes mellitus, hyperglykemie of exacerbaties van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld bij patiënten die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Rabdomyolyse: verhoogde CPK, myalgie, myositis en, zelden, rabdomyolyse zijn gemeld bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside-analogen.
Hemofiliepatiënten: er zijn meldingen van toename van de spontane bloedingen bij hemofiliepatiënten die antiretrovirale proteaseremmers gebruiken (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom: bij met HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen bekend antidotum voor Telzir.
Het is niet bekend of amprenavir verwijderd kan worden door peritoneale dialyse of hemodialyse.
Als overdosering optreedt, moet de patiënt gecontroleerd worden op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, waar nodig, standaard ondersteunende behandeling worden toegepast.
39 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmer, ATC- code:
J05A E07
Werkingsmechanisme
De in vitro waargenomen antivirale activiteit van fosamprenavir is het gevolg van de aanwezigheid van sporen amprenavir.
Amprenavir is een competitieve remmer van HIV-1 protease.
Amprenavir bindt aan de actieve plaats van HIV-1 protease en voorkomt daarmee de verwerking van viral gag en gag-pol polyproteïneprecursors, wat leidt tot de vorming van immature niet-infectieuze virusdeeltjes.
Gelijktijdige toediening van ritonavir met fosamprenavir verdubbelt de plasma-amprenavir AUC vrijwel en vervier- tot verzesvoudigt de plasma Cτ, ss, vergeleken met waarden verkregen als fosamprenavir alleen wordt toegediend.
Toediening van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags resulteert in plasmaconcentraties van amprenavir (gegevens uit studie APV30003 bij patiënten die eerder antiretrovirale middelen hebben gebruikt) die leiden tot mediane, voor eiwit gecorrigeerde Cmin/IC50 en Cmin/IC95 ratio’ s van respectievelijk 21,7 (range 1,19-240) en 3,21 (range 0,26-30,0).
Antivirale activiteit in vitro
De in vitro antivirale activiteit van amprenavir tegen HIV-1 IIIB werd geëvalueerd in zowel acuut als chronisch geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen (MT-4, CEM-CCRF, H9) en in perifere bloedlymfocyten.
De 50% inhibitieconcentratie (IC50) van amprenavir varieerde van 0,012 tot 0,08 μ M in acuut geïnfecteerde cellen en was 0,41 μ M in chronisch geïnfecteerde cellen (1 μ M = 0,50 μ g/ml).
Het verband tussen de in vitro anti-HIV-1 activiteit van amprenavir en de remming van HIV-1 replicatie bij de mens is niet gedefinieerd.
Resistentie
In vitro
HIV-1 isolaten met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir zijn geselecteerd tijdens in vitro seriële blootstellingsexperimenten.
Verminderde gevoeligheid voor amprenavir werd geassocieerd met virus dat I50V of I84V of V32I+I47V of I54M mutaties had ontwikkeld.
In vivo
a) ART-naïeve of PI-naïeve patiënten
In het amprenavir/fosamprenavir ontwikkelingsprogramma zijn verschillende doseringsschema’ s met en zonder gelijktijdige toediening van ritonavir onderzocht.
Analyse van monsters na het virologisch falen van al deze doseringsschema’ s heeft vier belangrijke resistentiepatronen opgeleverd:
V32I+I47V, I50V, I54L/M en I84V.
Verder werden de volgende mutaties waargenomen die mogelijk een rol spelen bij de resistentie:
L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, and I93L.
Toen ART-naïeve patiënten werden behandeld met de huidige goedgekeurde doseringen van fosamprenavir/ritonavir werden de beschreven mutaties niet vaak waargenomen, net zoals met andere ritonavir “ boosted” PI-doseringsschema's.
Bij zestien van de 434 ART-naïeve patiënten die fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags ontvingen in studie ESS100732, was sprake van virologisch falen.
Drie van de 14 isolaten hadden proteaseresistentiemutaties.
Eén
40 resistentiemutatie werd in elk van drie isolaten waargenomen: respectievelijk K20K/R, I54I/L en I93I/L.
Genotypische analyse van isolaten van 13 van de 14 kinderen die virologisch falen vertoonden uit de groep van 59 PI-naïeve patiënten opgenomen in de studie, vertoonden resistentiepatronen die gelijk waren aan de patronen die bij volwassenen werden waargenomen.
b) PI-ervaren patiënten
Amprenavir
In de studies bij PI-ervaren patiënten, PRO30017 (amprenavir 600 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags in substudies A en B met respectievelijk 80 en 37 patiënten), werden de volgende mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden:
L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M en I93L/M.
Fosamprenavir
In de studies bij PI-ervaren patiënten APV30003 en de verlengde studie hiervan APV30005 (fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags: n=107), werden de volgende mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden tijdens de periode van 96 weken:
L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V en L90M.
In de studies bij kinderen APV20003 en APV29005 werden 67 PI-ervaren patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir en uit 22 isolaten met genotypering voor virologisch falen, werden negen patiënten gevonden met uit de behandeling voortkomende proteasemutaties.
De mutatiepatronen waren gelijk aan de patronen die zijn beschreven voor PI-ervaren volwassen patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir.
Analyses gebaseerd op genotypische resistentietesten Genotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt om de werkzaamheid in te schatten van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten.
Het momenteel gehanteerde (juli 2006) ANRS AC-11 algoritme voor fosamprenavir / / ritonavir definieert resistentie als de aanwezigheid van de mutaties V32I+I47A/V, of I50V, of van ten minste vier van de volgende mutaties:
L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V en L90M en is geassocieerd met zowel verhoogde fenotypische resistentie tegen fosamprenavir met ritonavir als verminderde kans op virologische respons (resistentie).
Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen kunnen veranderen bij het beschikbaar komen van additionele gegevens, en het wordt aanbevolen om altijd de meest recente interpretatiesystemen te raadplegen voor het analyseren van testresultaten.
Analyses gebaseerd op fenotypischeresistentietesten Klinisch gevalideerde fenotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt in combinatie met de genotypische gegevens om de activiteit in te schatten van amprenavir / ritonavir of fosamprenavir / ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten.
Diagnostische bedrijven die de resistentie testen, hebben klinische fenotypische grenzen ontwikkeld voor FPV/RTV die kunnen worden gebruikt om de resistentie-testresultaten te interpreteren.
Kruisresistentie
HIV-1 isolaten met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir werden geselecteerd tijdens in vitro seriële passage-experimenten.
Verminderde gevoeligheid voor amprenavir was geassocieerd met virussen die I50V of I84V of V32I+I47V of I54M mutaties hadden ontwikkeld.
Al deze vier genetische patronen, geassocieerd met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir, leverden enige
41 kruisresistentie tegen ritonavir op, maar gevoeligheid voor indinavir, nelfinavir en saquinavir bleef over het algemeen behouden.
Er zijn op dit moment gegevens over kruisresistentie tussen amprenavir en andere proteaseremmers voor alle vier fosamprenavir-resistente paden, ofwel alleen, ofwel in combinatie met andere mutaties.
Op grond van gegevens verkregen bij vijfentwintig antiretroviraal- naïeve patiënten, die faalden op een fosamprenavir-bevattende behandeling (van wie één patiënt een basisresistentie tegen lopinavir en saquinavir en een andere voor tipranavir toonde), leveren de resistentiewegen geassocieerd met amprenavir beperkte kruisresistentie op met atazanavir/ritonavir (drie van 25 isolaten), darunavir/ritonavir (vier van 25 isolaten), indinavir/ritonavir (één van 25 isolaten), lopinavir/ritonavir (drie van 24 isolaten), saquinavir (drie van 24 isolaten) en tipranavir/ritonavir (vier van 24 isolaten).
Omgekeerd behoudt amprenavir zijn werkzaamheid op sommige isolaten die resistent zijn voor andere PI’ s en deze behouden werkzaamheid zou afhankelijk zijn van het aantal en het type protease-resistentie mutaties aanwezig in de isolaten.
Het aantal belangrijke PI-resistentiemutaties neemt sterk toe des te langer een falend PI-bevattend regime wordt voortgezet.
Vroegtijdig stoppen met falende therapie wordt aanbevolen om accumulatie van meerdere mutaties te beperken, die nadelig kunnen zijn voor een volgend "rescue"-regime.
Kruisresistentie tussen amprenavir en reverse-transcriptaseremmers is onwaarschijnlijk, omdat de enzymtargets verschillend zijn.
Telzir wordt niet aanbevolen voor gebruik als monotherapie, vanwege het snelle ontstaan van resistent virus.
Klinische ervaring
Klinische ervaring van fosamprenavir versterkt met ritonavir is hoofdzakelijk gebaseerd op drie open label studies.
Twee studies verricht bij antiretroviraal-naïeve patiënten, waarvan één in vergelijking met nelfinavir (studie APV30002) en één in vergelijking met lopinavir/ritonavir (studie ESS100732), en een studie verricht bij antiretroviraal-ervaren patiënten in vergelijking met lopinavir/ritonavir (studie APV30003).
Antiretroviraal-naïeve volwassen patiënten
Bij antiretroviraal-naïeve patiënten in APV30002 vertoonde fosamprenavir (1.400 mg) eenmaal daags gegeven in combinatie met een lage dosis ritonavir (200 mg) als onderdeel van een drievoudig regime met abacavir (300 mg tweemaal daags) en lamivudine (150 mg tweemaal daags) een gelijksoortige werkzaamheid gedurende een periode van 48 weken vergeleken met nelfinavir (1.250 mg) tweemaal daags gegeven in combinatie met abacavir met lamivudine (300 en 150 mg tweemaal daags).
De non-inferioriteit van fosamprenavir met ritonavir tegen nelfinavir werd aangetoond gebaseerd op de proporties patiënten die plasma HIV-1 RNA spiegels < 400 kopieën/ml bereikten in week 48 (primaire eindpunt).
In de ITT analyse (rebound of stopzetting = falen) bereikten 69% (221/322) van de patiënten die fosamprenavir met ritonavir kregen < 400 kopieën/ml vergeleken met 68% (221/327) van de patiënten die nelfinavir kregen.
De mediane plasma-HIV-1 RNA was met 3,1 10log kopieën/ml en 3,0 10log kopieën/ml gedaald in week 48 in respectievelijk de fosamprenavir met ritonavir- en de nelfinavir-arm.
De mediane baseline CD4+ celtelling was laag (170 cellen/mm3 globaal) in beide groepen.
Het aantal CD4+ cellen steeg in zowel de fosamprenavir met ritonavir- als de nelfinavir-groep, in ongeveer gelijke mate in week 48 (respectievelijk +203 en +207 cellen/mm3).
De hierboven gepresenteerde gegevens bewijzen dat het eenmaal daagse doseringsschema van fosamprenavir met ritonavir (1.400/200 mg eenmaal daags) bij antiretroviraal-naïeve patiënten een vergelijkbare werkzaamheid vertoont in vergelijking met tweemaal daags gegeven nelfinavir.
Vanwege de opzet van de studie (open label versus nelfinavir) heeft deze studie niet voldoende overtuigend de werkzaamheid bij antiretroviraal-naïeve patiënten aangetoond om het eenmaal daagse
42 doseringsschema van fosamprenavir met ritonavir te onderbouwen.
Als een conservatieve benadering op basis van een verhoging van de Cmin spiegel van amprenavir werd een tweemaal daags doseringsschema van fosamprenavir met ritonavir aanbevolen voor de optimale behandeling van deze populatie (zie rubriek 4.2).
Tijdens een daarop volgende gerandomiseerde open-label studie (ESS100732) met antiviraal-naïeve patiënten, bleek fosamprenavir (700 mg) toegediend samen met een lage dosering ritonavir (100 mg) in een tweemaal daags doseringsschema samen met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) in een vaste combinatietablet eenmaal daags een vergelijkbare werkzaamheid te hebben gedurende 48 weken in vergelijking met lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) in een tweemaal daags doseringsschema in combinatie met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) eenmaal daags.
Non-inferioriteit werd aangetoond tussen fosamprenavir toegediend samen met ritonavir en lopinavir/ritonavir op basis van de verhouding van de patiënten die plasma-HIV-1 RNA-waarden < 400 kopieën/ml bereikten in week 48 (primair eindpunt).
In de “ Time to loss of virological response (TLOVR )” analyse van de ITT(E) populatie, was het percentage patiënten dat < 400 kopieën/ml bereikte 73% (315/434) in de fosamprenavir met ritonavir-groep vergeleken met 71% (317/444) van de patiënten die lopinavir/ritonavir kregen toegediend, met een 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil van [-4,84%; 7,05%].
De gemiddelde plasma HIV-1 RNA in week 48 voor de fosamprenavir met ritonavir en de lopinavir/ritonavir arm was gedaald met respectievelijk 3,34 10log kopieën/ml en 3,33 10log kopieën/ml.
De gemiddelde verhoging van het CD4+ celtelling in week 48 was respectievelijk 176 cellen/mm3 in de fosamprenavir met ritonavir arm en 191 cellen/mm3 in de lopinavir/ritonavir arm.
Antiretroviraal-behandelde volwassen patiënten
Bij een gerandomiseerd open-label onderzoek (APV30003) bij reeds met een proteaseremmer behandelde patiënten met virologisch falen (kleiner dan of gelijk aan twee PI’ s) toonde de fosamprenavir met ritonavir-combinatie (700/100 mg tweemaal daags of 1.400/200 mg eenmaal daags) geen non-inferioriteit aan in vergelijking met lopinavir/ritonavir met betrekking tot de virale suppressie gemeten als de gemiddelde area onder de curve minus de baseline (AAUCMB) voor plasma-HIV-1 RNA over een periode van 48 weken (het primaire eindpunt van de studie).
De resultaten waren in het voordeel van de lopinavir/ritonavir-arm zoals hieronder wordt beschreven.
Alle patiënten in dit onderzoek hebben eerder gefaald op een proteaseremmer-bevattend regime (gedefinieerd als een plasma-HIV-1 RNA die nooit lager was dan 1000 kopieën/ml na minimaal 12 achtereenvolgende weken behandeling of initiële suppressie van HIV-1 RNA die vervolgens terug steeg naar ≥ 1000 kopieën/ml).
Echter, slechts 65% van de patiënten stond op een PI-bevattende behandeling bij aanvang van de studie.
De geïncludeerde populatie bestond voornamelijk uit patiënten die met meerdere antiretrovirale combinatietherapieën waren behandeld.
De mediane duur van de eerdere blootstelling aan NRTI’ s was 257 weken voor patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (79% had ≥ 3 eerdere NRTI’ s) en 210 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (64% had ≥ 3 eerdere NRTI’ s).
De mediane duur van de eerdere blootstelling aan proteaseremmers was 149 weken voor patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (49% kreeg ≥ 2 eerdere PI’ s) en 130 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (40% kreeg ≥ 2 eerdere PI’ s).
De gemiddelde AAUCMB’ s (10log kopieën/ml) in de ITT (E) populatie (geobserveerde analyse) bij 48 weken worden in de onderstaande tabel beschreven:
43 Plasma HIV-1 RNA Gemiddelde Area onder de Curve Minus Baseline (AAUCMB) waarden (10log kopieën/ml) in week 48 naar randomisatiestrata in APV30003 ITT (E) populatie (geobserveerde analyse)
Geobserveerde analyse
Geobserveerde analyse LPV/RTV BID
Geobserveerde analyse Gemiddeld verschil
Plasma HIV-1
FPV/RTV BID
N=103
(97,5% BI)
RNA stratum
N=107
Gemiddelde (n)
FPV/RTV BID vs
1.000 – 10.000
Gemiddelde (n)
LPV/RTV BID
kopieën/ml > 10.000 – 100.000
-1,53 (41)
-1,43 (43)
-0,104 (-0,550, 0,342)
kopieën/ml
-1,59 (45)
-1,81 (46)
0,216 (-0,213, 0,664)
> 100.000 kopieën/ml
-1,38 (19)
-2,61 (14)
1,232 (0,512, 1,952)
Totale populatie
-1,53 (105)
-1,76 (103)
0,244
(-0,047, 0,536) Verklaring afkortingen:
FPV/RTV BID – Fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags, LPV/RTV BID – Lopinavir/ritonavir tweemaal daags
Wanneer men het aantal patiënten met een niet-detecteerbare virale lading beschouwt in de arm met het tweemaal daagse doseringsschema van fosamprenavir met ritonavir, respectievelijk de arm met lopinavir/ritonavir, laten de resultaten een trend zien in het voordeel van de lopinavir/ritonavir-armen:
58% versus 61% (plasma-HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml) of 46% versus 50% (plasma HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml) in week 48 (secundair eindpunt voor werkzaamheid) in de 'intent to treat' analyse (RD=F).
Bij patiënten met een hoge virale lading bij aanvang (> 100.000 kopieën/ml), hadden 7 van de 14 patiënten (50%) in de lopinavir/ritonavir-groep en 6 van de 19 patiënten (32%) in de fosamprenavir/ritonavir-groep een plasma-HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml.
Het tweemaal daags fosamprenavir met ritonavir regime en het tweemaal daags lopinavir/ritonavir regime vertoonden gelijksoortige immunologische verbeteringen na 48 weken behandeling, zoals gemeten aan de hand van de mediane verandering in CD4+ celtelling (fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags:
81 cellen/mm3: lopinavir/ritonavir tweemaal daags:
91 cellen/mm3).
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van fosamprenavir met ritonavir bij sterk voorbehandelde patiënten aan te bevelen.
Kinderen ouder dan 6 jaar en adolescente patiënten
Fosamprenavir tabletten en suspensie voor oraal gebruik met ritonavir in combinatie met NRTI’ s zijn geëvalueerd bij proteaseremmer-naïeve en – behandelde kinderen en adolescente patiënten.
Het voordeel voor deze leeftijdsgroep is grotendeels afgeleid uit de lopende studie, APV29005, een open label, 48-weekse studie, die de farmacokinetische profielen, veiligheid en antivirale werkzaamheid van tweemaal daagse toegediende fosamprenavir met ritonavir evalueert bij HIV-1 proteaseremmer-naïeve patiënten van 2 tot 18 jaar oud.
De resultaten gedurende 24 weken behandelen zijn hieronder weergegeven.
In studie APV29005 zijn geïncludeerd:
25 patiënten van 6 tot en met 11 jaar (van wie de meerderheid werd behandeld met fosamprenavir / ritonavir 18/3 mg/kg tweemaal daags of het volwassen tablettendoseringsschema), en 29 patiënten van 12 tot en met 18 (van wie de meerderheid werd
44 behandeld met het volwassen tablettendoseringsschema).
Van alle patiënten waren er 27 (50%) PI- naïef, van wie 9 ART-naïef, en 27 (50%) waren PI-behandeld.
Patiënten waren uitgebreid eerder met NRTI behandeld, gedurende mediane periodes van 421 en 389 weken voor respectievelijk de PI- naïeve en -behandelde patiënten.
De mediane duur van eerdere PI-blootstelling was 239 weken.
De geïncludeerde patiënten hadden een mediane HIV-1 RNA van 4,6 10log kopieën/ml(van wie 33% > 100.000 kopieën/ml had bij baseline) en een mediaan% CD4+ cellen van 18% (van wie 37% een% CD4+ had van < 15% bij baseline).
Gedurende 24 weken van behandeling, bereikten en behielden 70% (19/27) van de proteaseremmer- naïeve en 56% (15/27) van de proteaseremmer-behandelde patiënten een plasma HIV-1 RNA waarde van < 400 kopieën/ml (ITT(E), TLOVR).
In de ITT(E) populatie (waargenomen analyse) was na 24 weken het mediane% CD4+ cellen verhoogd met 8% bij de PI-naïeve patiënten en met 4% bij de PI- ervaren patiënten.
Deze gegevens zijn verder onderbouwd door de ondersteunende studie APV20003; echter in deze studie is een ander doseringsschema gebruikt dan in studie APV29005.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt fosamprenavir snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en anorganisch fosfaat voordat het de systemische circulatie bereikt.
De omzetting van fosamprenavir in amprenavir lijkt primair te gebeuren in het darmepitheel.
De farmacokinetische gegevens van amprenavir na gelijktijdige toediening van Telzir met ritonavir zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen proefpersonen en met HIV-geïnfecteerde patiënten en er werden geen substantiële verschillen tussen deze twee groepen gevonden.
Telzir tabletten en suspensie voor oraal gebruik, beide gegeven op de nuchtere maag, leverden gelijke plasma-amprenavir AUCâ -waarden en Telzir suspensie voor oraal gebruik leverde een 14% hogere plasma-amprenavir Cmax vergeleken met Telzir als oraal in te nemen tablet.
De bioequivalentie kon echter niet aangetoond worden wanneer de suspensie voor oraal gebruik met voedsel werd gegeven.
Daarom, moet Telzir suspensie voor oraal gebruik door volwassenen worden ingenomen zonder voedsel en op een nuchtere maag (zie rubriek 4.2).
Absorptie
Na toediening van een enkele dosis fosamprenavir worden maximale serumconcentraties amprenavir ongeveer 2 uur na toediening bereikt.
De AUC-waarden van fosamprenavir bedragen in het algemeen minder dan 1% van die waargenomen voor amprenavir.
De absolute biologische beschikbaarheid van fosamprenavir bij de mens is niet vastgesteld.
Na orale toediening van meerdere doseringen equivalente doses fosamprenavir en amprenavir werden vergelijkbare amprenavir AUC-waarden waargenomen, maar de Cmax-waarden waren ongeveer 30% lager en de Cmin-waarden waren ongeveer 28% hoger met fosamprenavir.
Na orale toediening van meerdere doses fosamprenavir 700 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags, werd amprenavir snel geabsorbeerd met een geometrisch gemiddelde (95% BI) steady-state maximale serumconcentratie (Cmax) van 6,08 (5,38-6,86) μ g/ml die ongeveer 1,5 (0,75-5,0) uur na dosering optrad (tmax).
De gemiddelde steady-state minimale serumconcentratie van amprenavir (Cmin) was 2,12 (1,77-2,54) μ g/ml en de AUC0-τ was 39,6 (34,5-45,3) uur *μ g/ml.
Toediening van fosamprenavir suspensie voor oraal gebruik met een maaltijd met een hoog vetgehalte (967 kcal, 67 g vet, 33 g eiwit, 58 g koolhydraten) verminderde de plasma amprenavir AUC(0-â) met 28% en de Cmax met 46% en vertraagde de Tmax met 0,72 uur.
Volwassen patiënten dienen fosamprenavir suspensie voor oraal gebruik in te nemen zonder voedsel en op de nuchtere maag.
45 Kinderen en adolescenten dienen fosamprenavir suspensie voor oraal gebruik in te nemen met voedsel.
De doseringsaanbevelingen bij deze populatie houden daarom rekening met het waargenomen voedingseffect (zie rubriek 4.2).
Gelijktijdige toediening van amprenavir met grapefruitsap werd niet geassocieerd met klinisch significante veranderingen in de farmacokinetiek van de amprenavir in het serum.
Distributie
Het schijnbare verdelingsvolume van amprenavir na toediening van Telzir is ongeveer 430 l (6 l/kg uitgaande van een lichaamsgewicht van 70 kg), hetgeen duidt op een groot verdelingsvolume, waarbij amprenavir vrij doordringt in de weefsels na de systemische circulatie.
Deze waarde wordt met ongeveer 40% verlaagd wanneer Telzir gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, wat vermoedelijk het gevolg is van een toename van de biologische beschikbaarheid van amprenavir.
Bij in vitro studies bedraagt de eiwitbinding van amprenavir ongeveer 90%.
Het wordt voornamelijk gebonden aan het alfa-1-zure glycoproteïne (AAG) en aan albumine, maar heeft een grotere affiniteit met AAG.
Het is aangetoond dat de AAG-concentraties afnemen in de loop van antiretrovirale therapie.
Deze verandering doet de totale concentratie actieve stof in het plasma afnemen, maar de hoeveelheid ongebonden amprenavir, het actieve deel, verandert waarschijnlijk niet.
Het doordringen van amprenavir in het cerebrospinaal vocht (CSV) is bij de mens verwaarloosbaar.
Amprenavir lijkt door te dringen in sperma, maar de spermaconcentraties zijn lager dan de plasmaconcentraties.
Metabolisme
Fosamprenavir wordt snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en anorganisch fosfaat omdat het na orale toediening geabsorbeerd wordt door het maagepitheel.
Amprenavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij minder dan 1% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden.
De primaire metabolismeroute is via het cytochroom P450 3A4 enzym.
Het amprenavirmetabolisme wordt geremd door ritonavir, via remming van CYP3A4, wat leidt tot toename van de serumconcentraties amprenavir.
Amprenavir is bovendien ook een remmer van het CYP3A4-enzym, hoewel in mindere mate dan ritonavir.
Daarom moeten geneesmiddelen die inductoren, remmers of substraten van CYP3A4 zijn met voorzichtigheid gebruikt worden indien zij gelijktijdig met Telzir met ritonavir worden toegediend (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Eliminatie
Na toediening van Telzir is de halfwaardetijd van amprenavir 7,7 uur.
Wanneer Telzir gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir neemt de halfwaardetijd van amprenavir toe tot 15-23 uur.
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir verloopt via metabolisme in de lever, waarbij minder dan 1% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine en de feces geen detecteerbare amprenavir bevatten.
De metabolieten vertegenwoordigen in de urine ongeveer 14% van de toegediende dosis amprenavir en in de feces ongeveer 75%.
Speciale populaties
Kinderen
In een klinische studie naar de farmacokinetiek van fosamprenavir bij pediatrische patiënten ontvingen acht patiënten van 12 tot 18 jaar het standaard volwassen tablettendoseringsschema van 700 mg fosamprenavir tweemaal daags (met ritonavir 100 mg tweemaal daags).
Vergeleken met de vroegere volwassenenpopulatie die fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg tweemaal daags ontvingen, de 12-18 jaar oude patiënten hadden een 20% lagere plasma APV AUC (0-24), 23% lagere Cmax en
46 20% lagere Cmin waarden.
Kinderen van 6 tot en met 11 jaar (n=9), die fosamprenavir / ritonavir 18 / 3 mg/kg tweemaal daags kregen, hadden een 26% hogere AUC (0-24) en vergelijkbare Cmax en Cmin waarden vergeleken met de vroegere volwassen populatie die fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg tweemaal daags kregen.
APV20002 is een 48-weekse, open label, fase II studie, ontworpen om de farmacokinetiek, veiligheid, verdraagzaamheid en antivirale activiteit te bepalen van fosamprenavir met en zonder ritonavir bij pediatrische patiënten van 4 weken tot < 2 jaar oud.
Vergeleken met de vroegere volwassen populatie die fosamprenavir met ritonavir 700 mg / 100 mg tweemaal daags ontvingen, bleek dat in een subgroep van vijf pediatrische patiënten van 6 tot < 24 maanden oud, die tweemaal daags 45/7 mg/kg fosamprenavir / ritonavir kregen, ondanks een ongeveer 5-voudige fosamprenavir- en ritonavirdosering op mg/kg basis, de plasma-amprenavir AUC(0-τ) ongeveer 48% lager was, de Cmax 26% lager, en de Cτ 29% lager was in de pediatrische patiënten.
Doseringsaanbevelingen kunnen niet worden gemaakt voor de zeer jonge kinderen (< 2 jaar) en Telzir met ritonavir wordt niet aanbevolen voor deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.2).
Ouderen
De farmacokinetiek van fosamprenavir in combinatie met ritonavir is niet bestudeerd bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet specifiek onderzocht.
Minder dan 1% van de therapeutische dosis amprenavir wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
De klaring van ritonavir in de nieren is ook te verwaarlozen; daarom is de invloed van een verminderde nierfunctie op de eliminatie van amprenavir en ritonavir minimaal.
Verminderde leverfunctie
Fosamprenavir wordt bij de mens omgezet in amprenavir.
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir en ritonavir is via metabolisme in de lever.
De farmacokinetiek van amprenavir in het plasma werd geëvalueerd tijdens een 14-daags herhaalde- dosisstudie bij HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie, die fosamprenavir met ritonavir toegediend kregen, vergeleken met gelijke controlepatiënten met een normale leverfunctie.
Bij patiënten met licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 5-6), zorgde een doseringsregime van tweemaal daags 700 mg fosamprenavir met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir Cmax (17%), een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir AUC (0-12) (22%), gelijke totaal plasma-C12-waarden amprenavir en circa 117% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12-waarden amprenavir vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.
Bij patiënten met matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 7-9) werd, bij een verlaagde dosis van 450 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, een vergelijkend plasma Cmax en AUC (0-12) verwacht, maar circa 35% lagere totaal plasma-C12-aarden en circa 88% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12- waarden amprenavir vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.
Bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 10-13) zorgde een verlaagde dosering van 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor 19% lagere plasma Cmax en 23% lagere AUC (0-12) en 38%
47 lagere totaal plasma-C12-waarden, maar vergelijkbare ongebonden plasma-C12-waarden amprenavir vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.
Ondanks het verlagen van de doseringsfrequentie van ritonavir hadden patiënten met ernstig verminderde leverfunctie 64% hogere plasmaconcentratie ritonavir Cmax, 40% hogere ritonavir AUC (0-24) en 38% C12-ritonavir-waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.
Fosamprenavir met ritonavir werd in het algemeen goed verdragen door patiënten met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie en deze doseringsregimes hadden dezelfde bijwerkingen en klinische laboratoriumwaarden als bij voorgaande studies met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een normale leverfunctie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De toxiciteit was gelijk aan die van amprenavir en trad op bij blootstellingsconcentraties amprenavir in het plasma beneden de menselijke blootstelling na behandeling met fosamprenavir in combinatie met ritonavir in de aanbevolen dosis.
Bij herhaalde-dosistoxiciteitsstudies bij volwassen ratten en honden produceerde fosamprenavir bewijs van gastro-intestinale aandoeningen (speekselvloed, braken en zachte tot vloeibare feces) en hepatische veranderingen (toename van het gewicht van de lever, verhoogde serumleverenzym activiteiten en microscopische veranderingen waaronder hepatocytnecrose).
Toxiciteit verergerde niet wanneer juveniele dieren werden behandeld in vergelijking met volwassen dieren, maar de gegevens wezen wel op een steilere dosisrespons.
Bij reproductieve toxiciteitsstudies met fosamprenavir bij ratten werd de mannelijke vruchtbaarheid niet beïnvloed maar bij vrouwelijke dieren werden het gewicht van de uterus van de zwangere rat, het aantal corpora lutea in de uterus en de uteriene implantatieplaatsen verminderd.
Bij zwangere ratten en konijnen was geen sprake van belangrijke effecten op de embryofoetale ontwikkeling.
Het aantal abortussen nam echter toe.
Bij konijnen bedroeg de systemische blootstelling bij hoge dosering slechts 0,3 maal de menselijke blootstelling bij de maximale klinische dosis en dus is de ontwikkelingstoxiciteit van fosamprenavir niet volledig bepaald.
Bij ratten die pre- en postnataal werden blootgesteld aan fosamprenavir vertoonden de rattenpups een belemmerde lichamelijke en functionele ontwikkeling en een verminderde groei.
De overleving van de rattenpups nam af.
Bovendien werd een afname van het aantal implantatieplaatsen en een verlenging van de zwangerschap gezien wanneer rattenpups zich na hun volgroeiing voortplantten.
Fosamprenavir was niet mutageen of genotoxisch in een standaardbatterij van in vitro en in vivo testen.
Tijdens langetermijn-carcinogeniteitstudies met fosamprenavir onder muizen en ratten was bij muizen sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en hepatocellulair carcinoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,1 tot 0,3 maal de niveaus die bij de mens voorkomen bij gebruik van 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Bij ratten was sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en schildklier folliculaire cel adenoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,3 tot 0,6 maal die bij de mens bij gebruik van 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags.
De betekenis van de hepatocellulaire bevindingen bij knaagdieren voor de mens is onzeker.
Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch relevant zijn.
Herhaalde dosisstudies met fosamprenavir bij ratten leverden resultaten die vergelijkbaar zijn met die van leverenzyminductie, waardoor ratten gevoelig worden voor thyroid-neoplasmata.
Het thyroid tumorvormend potentieel wordt als soortspecifiek beschouwd.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Alleen bij ratten was er een verhoogde incidentie van interstitiële cellen hyperplasie bij de mannelijke ratten bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,5 maal die bij de mens, en een verhoogde incidentie van uterien endometroïd adenocarcinoom bij de vrouwelijke ratten bij een blootstellingsniveau gelijkwaardig aan 1,1 maal die van de mens.
De incidentie van de
48 endometriumbevindingen was licht verhoogd vergeleken met de controles, maar bleef binnen het achtergrondbereik voor vrouwelijke ratten.
De betekenis van de uteriene endometroïde adenocarcinoomgegevens voor de mens is onzeker.
Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch relevant zijn.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Hypromellose Sucralose Propyleenglycol Methylparahydroxybenzoaat (E218) Propylparahydroxybenzoaat (E216) Polysorbaat 80 Calciumchloridedihydraat Kunstmatige druivenkauwgumsmaakstof Natuurlijke pepermuntsmaakstof Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
28 dagen na eerste opening niet meer gebruiken.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE flessen met een kinderveilige polypropyleen sluiting met 225 milliliter suspensie voor oraal gebruik.
Een 10 ml gegradueerde polypropyleen doseerspuit en polyethyleen adapter worden in de verpakking meegeleverd.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford
49 Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
12 juli 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Datum van laatste herziening van de tekst:
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
50 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
51 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 ODJ, Verenigd Koninkrijk
Suspensie voor oraal gebruik Glaxo Wellcome GmbH & Co.
KG., Industriestrasse 32-36, D-23843, Bad Oldesloe, Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient na te gaan of het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 1 gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag voor een handelsvergunning, actief is en functioneert voor het product in de handel wordt gebracht en zolang als het product wordt gebruikt.
Risicomanagementplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen voert de geneesmiddelenbewaking uit die gedetailleerd is beschreven in het geneesmiddelenbewakingsplan, dat is overeengekomen in versie 6.2 van het risicomanagementplan (RMP) gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag voor een handelsvergunning en alle daarop volgende, door CHMP goedgekeurde, updates van het RMP.
Conform de CHMP richtlijn over risicomanagmentsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet een geüpdatete RMP worden ingediend op dezelfde tijd als de eerstvolgende PSUR.
Bovendien moet een geüpdatete RMP worden ingediend: • Wanneer nieuwe informatie is ontvangen die een mogelijke invloed heeft op de huidige veiligheidsspecificatie, het geneesmiddelenbewakingsplan of de risicovermijdende activiteiten. • Binnen 60 dagen na het verstrijken van een belangrijke (geneesmiddelenbewakings- of riscovermijdende-) mijlpaal. • Op verzoek van de EMEA.
52 Periodieke veiligheidsupdates
Volgend op de indiening van een jaarlijkse PSUR in december 2007 (over de periode 20 oktober 2006 tot 21 oktober 2007), zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen 6-maandelijkse PSUR's indienen totdat de CHMP andere instructies geeft.
53 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
54 A.
ETIKETTERING
55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTON VOOR DE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 700 mg filmomhulde tabletten fosamprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 700 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met ongeveer 600 mg amprenavir)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
56 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/001
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
telzir 700 mg
57 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET VOOR DE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 700 mg filmomhulde tabletten fosamprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 700 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met ongeveer 600 mg amprenavir)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
58 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/001
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTON VOOR DE SUSPENSIE VOOR ORAAL GEBRUIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik fosamprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met ongeveer 43 mg amprenavir)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat tevens conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216), zie bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles met 225 ml suspensie voor oraal gebruik
De verpakking bevat een doseerspuit met maatverdeling van 10 ml en adapter
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen
Vóór gebruik de fles goed schudden
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
60 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
28 dagen na eerste opening van de fles niet meer gebruiken
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/002
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
telzir 50 mg/ml
61 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET VOOR DE SUSPENSIE VOOR ORAAL GEBRUIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Telzir 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik fosamprenavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met ongeveer 43 mg amprenavir)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat tevens conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216), zie bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
225 ml suspensie voor oraal gebruik
De verpakking bevat een doseerspuit met maatverdeling van 10 ml en adapter
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen
Vóór gebruik de fles goed schudden
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
62 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
28 dagen na eerste opening van de fles niet meer gebruiken
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/282/002
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
63 B.
BIJSLUITER
64 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Telzir 700 mg filmomhulde tabletten fosamprenavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Telzir en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Telzir inneemt 3.
Hoe wordt Telzir gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Telzir 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TELZIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Telzir wordt gebruikt voor de behandeling van HIV-infectie (Humaan Immunodeficiëntie Virus).
Het werkzame bestanddeel in Telzir is fosamprenavir.
Fosamprenavir is een voorloper van het geneesmiddel amprenavir.
Dit betekent dat het wordt omgezet in het actieve amprenavir zodra het in het lichaam is opgenomen.
Telzir behoort tot de zogenaamde antiretrovirale geneesmiddelen.
Telzir wordt ingenomen met lage doseringen van een ander geneesmiddel, ritonavir, waardoor de dosering Telzir in het bloed wordt verhoogd.
Telzir behoort tot de groep van antiretrovirale geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.
Protease is een door HIV geproduceerd enzym dat het virus in staat stelt om zich te vermenigvuldigen in witte bloedcellen (CD4-cellen) in uw bloed.
Doordat Telzir de werking van protease remt, stopt Telzir de vermenigvuldiging van HIV en de besmetting van meer CD4-cellen met HIV.
Telzir met een lage dosis ritonavir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (‘ combinatietherapie’) voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan 6 jaar die besmet zijn met HIV-1.
HIV kan resistent worden tegen anti-HIV-geneesmiddelen.
Om dit te voorkomen en om te zorgen dat uw ziekte niet verergert, is het belangrijk dat u al uw geneesmiddelen precies inneemt zoals dat is voorgeschreven.
Telzir voorkomt niet dat u de HIV-infectie doorgeeft aan anderen.
HIV-infectie wordt verspreid door seksueel contact met iemand die de infectie heeft, of door het overdragen van geïnfecteerd bloed (bijvoorbeeld door naalden te delen met elkaar).
65 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TELZIR INNEEMT
Telzir moet worden ingenomen samen met een lage dosis ritonavir en met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Het is daarom belangrijk dat u de bijsluiter van deze geneesmiddelen goed doorleest.
Als u nog vragen heeft over ritonavir of de andere voorgeschreven geneesmiddelen, stel die dan aan uw arts of apotheker.
Neem Telzir niet in: • als u allergisch (overgevoelig) bent voor fosamprenavir, voor amprenavir of voor een van de andere bestanddelen van Telzir opgesomd in rubriek 6 of voor ritonavir
• als u één van de geneesmiddelen gebruikt die staan vermeld in de rubriek ‘ Gebruik de hieronder vermelde geneesmiddelen niet samen met Telzir’.
U kunt deze rubriek vinden onder ‘ Inname met andere geneesmiddelen’ â Vertel het uw arts als één van de bovenvermelde zaken op u van toepassing is.
Wees extra voorzichtig met Telzir â Voordat u Telzir neemt, moet u het aan uw arts melden: • wanneer bekend is dat u allergisch (overgevoelig) bent voor geneesmiddelen die sulfonamiden bevatten.
Mogelijk bent u dan ook allergisch voor Telzir. • wanneer u een leverziekte heeft.
Uw arts kan uw dosering Telzir en ritonavir verlagen, afhankelijk van de mate van leverschade.
U zult gecontroleerd worden gedurende de periode dat u Telzir inneemt.
Wanneer uw leveraandoening verergert, is het mogelijk dat u een tijdje of helemaal moet stoppen met het innemen van Telzir.
Mensen met chronische hepatitis B of C die een combinatietherapie krijgen voorgeschreven hebben een verhoogd risico op ernstige leverproblemen. • wanneer u hemofilie heeft.
Er is een kans dat ernstiger bloedingen optreden wanneer u proteaseremmers inneemt.
De oorzaak hiervan is niet bekend.
Het kan nodig zijn dat u extra factor VIII moet gebruiken om het bloeden onder controle te krijgen. • wanneer u diabetes heeft.
Bij sommige patiënten, die antiretrovirale geneesmiddelen waaronder proteaseremmers innemen, is een toename gemeld van suiker in het bloed en verslechtering van diabetes.
Ook is het voorgekomen dat mensen diabetisch zijn geworden door het innemen van deze geneesmiddelen. â Vertel het uw arts als één van de bovenvermelde zaken op u van toepassing is.
U moet extra worden gecontroleerd, onder meer door bloedonderzoek, zolang u deze geneesmiddelen inneemt.
Pas op voor belangrijke symptomen Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken ter behandeling van HIV-infectie, kunnen andere aandoeningen ontwikkelen, die ernstig kunnen zijn.
U moet de belangrijke signalen en symptomen kennen, zodat u deze in de gaten kunt houden gedurende de periode dat u Telzir inneemt.
Leest u daarom de informatie in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Indien u vragen heeft over deze informatie of de hierin gegeven adviezen: â bespreek dit dan met uw arts.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt of wanneer u begint met het innemen van nieuwe geneesmiddelen.
Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Uw arts zal beslissen of deze geneesmiddelen voor u geschikt zijn om samen met Telzir en ritonavir te gebruiken.
Dit is erg belangrijk, omdat Telzir en/of ritonavir de werking van andere geneesmiddelen kan versterken of verzwakken.
Dit kan in sommige gevallen ernstige medische problemen veroorzaken.
Gebruik de hieronder vermelde geneesmiddelen niet samen met Telzir: • andere geneesmiddelen die amprenavir bevatten (gebruikt om HIV te behandelen)
66 • astemizol of terfenadine (vaak gebruikt om allergiesymptomen te behandelen – deze geneesmiddelen kunnen zonder voorschrift verkrijgbaar zijn) • pimozide (gebruikt om schizofrenie te behandelen) • cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten) • ergotderivaten (gebruikt om hoofdpijn te behandelen) • rifampicine (gebruikt om tuberculose te behandelen) • amiodaron, kinidine, flecaïnide en propafenon (hartmedicatie) • bepridil (gebruikt om hypertensie te behandelen) • producten die Sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten
Het gebruik van de hieronder vermelde geneesmiddelen samen met Telzir en ritonavir wordt afgeraden: • ketoconazol en itraconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen) in doseringen hoger dan 200 mg per dag • rifabutine (een antibioticum) in doseringen hoger dan 150 mg om de dag • lidocaïne (een anestheticum) toegediend per injectie • halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen) • midazolam en triazolam (gebruikt om angstige gevoelens te behandelen) • sildenafil en vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen) • lovastatine, simvastatine en hogere doseringen dan 20 mg per dag van atorvastatine (gebruikt om cholesterol te verlagen) • fluticasonpropionaat en soortgelijke geneesmiddelen gebruikt om astma te behandelen, tenzij dit noodzakelijk wordt geacht.
In dat geval is een regelmatige controle noodzakelijk • lopinavir/ritonavir combinatietherapie (gebruikt om HIV-infectie te behandelen)
U moet regelmatig worden gecontroleerd wanneer u een van de volgende geneesmiddelen met Telzir/ritonavir gebruikt: • atorvastatine tot 20 mg per dag (gebruikt om cholesterol te verlagen) • carbamazepine, fenobarbital (gebruikt om epilepsie te behandelen) • cyclosporine, rapamycine, tacrolimus (gebruikt om het immuunsysteem te onderdrukken) • desipramine, nortriptyline, paroxetine en soortgelijke geneesmiddelen (gebruikt om depressie te behandelen) • warfarine en andere geneesmiddelen die de bloedstolling verminderen
Hormonale anticonceptie Het gebruik van Telzir en ritonavir samen met de anticonceptiepil kan schadelijk zijn voor uw lever en kan resulteren in een verminderde werking van de anticonceptiepil. â Gebruik een alternatieve betrouwbare vorm van anticonceptie.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van fosamprenavir/ritonavir met andere hormonale therapieën, zoals bijv. hormonale vervangingstherapie (HVT).
Zwangerschap en borstvoeding Indien u zwanger bent, zwanger raakt of van plan bent binnenkort zwanger te worden: â bespreek met uw arts wat de risico’ s en voordelen zijn van het gebruik van Telzir.
Vrouwen die HIV-positief zijn dienen geen borstvoeding te geven om het overdragen van HIV- infectie te voorkomen.
Indien u borstvoeding geeft, of borstvoeding wilt gaan geven: â bespreek dit met uw arts.
U kunt huiduitslag krijgen U kunt het gebruik van Telzir echter voortzetten.
De huiduitslag kan behandeld worden met antihistaminica.
In zeldzame gevallen kan de huiduitslag hevig en ernstig zijn (Syndroom van Stevens- Johnson).
Indien dat gebeurt, moet het gebruik van Telzir onmiddellijk worden gestaakt en mag u
67 Telzir nooit meer gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Telzir kan u duizelig maken en andere bijwerkingen geven waardoor u minder alert bent. â U mag geen voertuig besturen of machines bedienen, tenzij u zich goed voelt.
Blijf regelmatig in contact met uw arts Telzir helpt uw ziekte te controleren, maar verhelpt de HIV-infectie niet.
U dient Telzir elke dag te blijven slikken om te voorkomen dat uw ziekte ernstiger wordt.
U kunt nog altijd infecties of andere ziektes oplopen die samenhangen met de HIV-infectie. â Blijf in contact met uw arts, en stop niet met het gebruik van Telzir zonder advies van uw arts.
Bescherm andere mensen Telzir zal niet voorkomen dat u de HIV-infectie doorgeeft aan anderen, via seksueel contact of door het overdragen van bloed.
Om te voorkomen dat andere mensen geïnfecteerd raken met HIV: â Gebruik een condoom tijdens oraal of penetrerend seksueel contact. â Voorkom overdracht van bloed, deel bijvoorbeeld nooit naalden met anderen.
3.
HOE WORDT TELZIR GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Telzir nauwgezet het advies van uw arts.
Het is erg belangrijk dat u de volledige dagelijkse dosering Telzir en ritonavir inneemt zoals is voorgeschreven door uw arts.
Neem niet meer in dan de voorgeschreven dosering.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Slik de tabletten heel door met water of een andere drank.
Telzir tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Telzir is ook beschikbaar als een vloeistof (suspensie voor oraal gebruik) voor mensen die geen tabletten kunnen slikken (Lees de bijsluiter van Telzir suspensie voor oraal gebruik voor informatie over het gebruik met of zonder voedsel van de suspensie voor oraal gebruik).
Gebruikelijke hoeveelheid (dosering) om in te nemen
Dosering bij volwassenen De aanbevolen dosering is één tablet Telzir 700 mg tweemaal daags met 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Dosering bij kinderen van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 39 kg De aanbevolen dosering is hetzelfde als de aanbevolen dosering bij volwassenen op voorwaarde dat de kinderen de tabletten heel kunnen doorslikken.
De dosering is dan dus één tablet Telzir 700 mg tweemaal daags met 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Voor kinderen van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 39 kg wordt aangeraden de Telzir 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik te gebruiken.
Voor kinderen jonger dan 6 jaar wordt Telzir niet aangeraden.
Dosering bij volwassenen met een leverziekte Indien u een milde leverziekte heeft, is de dosering één tablet Telzir 700 mg tweemaal daags met 100 mg ritonavir slechts eenmaal per dag.
Indien u een matige of ernstige leverziekte heeft, dient de dosering Telzir verlaagd te worden.
Deze doseringsaanpassing kan niet worden toegepast met Telzir tabletten.
U dient Telzir suspensie te gebruiken.
Wat u moet doen als u meer van Telzir hebt ingenomen dan u zou mogen Indien u meer Telzir heeft ingenomen dan de voorgeschreven dosis: â Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker voor advies.
68 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Telzir in te nemen Als u vergeet een dosis Telzir in te nemen, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt en neem daarna op de normale tijd de volgende dosis in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met het gebruik van Telzir zonder advies.
Neem Telzir net zo lang in als uw arts het u voorschrijft.
Stop niet met het gebruik van Telzir, tenzij uw arts u dat adviseert.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Telzir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als een HIV-infectie wordt behandeld, is het niet altijd mogelijk om aan te geven of de bijwerkingen die optreden worden veroorzaakt door Telzir, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of door de HIV-ziekte zelf.
Daarom is het zeer belangrijk dat u uw arts informeert over elke verandering in uw gezondheidstoestand.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen • diarree • verhoging van triglyceriden (een soort bloedvet)
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen • misselijkheid en braken, buikpijn, zachte ontlasting • huiduitslag (roodheid, bultjes, jeuk) - als de huiduitslag ernstig is, kan het zijn dat u moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel • hoofdpijn, duizeligheid • vermoeidheid • verhoging in enzymen geproduceerd door de lever, genaamd transaminases, verhoging in enzymen geproduceerd door de alvleesklier, genaamd lipases • tintelend of doof gevoel rondom de lippen en mond
Soms voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen • aanzienlijke verhoging van cholesterol (een soort bloedvet) • zwellingen in het gezicht, lippen en tong (angio-oedeem)
Zelden voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen • een ernstige of levensbedreigende huidreactie (het Syndroom van Stevens-Johnson)
U kunt problemen met uw spieren ondervinden Er zijn meldingen geweest over spierpijn, gevoelige of zwakke spieren, vooral bij antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleoside-analogen.
In zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig (rabdomyolyse).
Indien u problemen met uw spieren ondervindt: â vertel het uw arts.
Hemofiliepatiënten kunnen meer bloeden Bij patiënten met hemofilie type A en B zijn er meldingen geweest van optreden van ernstiger bloedingen bij het gebruik van proteaseremmers.
Indien u dit overkomt: â neem onmiddellijk contact op met uw arts.
69 Indien u bijwerkingen ondervindt â neem onmiddellijk contact op met uw arts indien één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld.
Andere bijwerkingen van antiretrovirale combinatietherapie tegen HIV
Oude infecties kunnen opnieuw de kop opsteken Personen met gevorderde HIV-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben meer kans op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische infecties).
Wanneer deze personen starten met de behandeling, kunnen ze ondervinden dat oude, verborgen infecties de kop opsteken, die leiden tot tekenen en signalen van een ontsteking.
Deze symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker wordt en dat hierdoor het lichaam de infecties begint te bestrijden.
Als u symptomen van infectie of tekenen van een ontsteking krijgt tijdens het gebruik van Telzir: â vertel het uw arts onmiddellijk.
Neem geen andere geneesmiddelen in tegen de infectie zonder het advies van uw arts.
Uw lichaamsvorm kan veranderen Het kan voorkomen dat bij personen die antiretrovirale combinatietherapie tegen HIV gebruiken de vorm van het lichaam verandert.
Dit komt doordat de vetverdeling verandert: • verlies van vet in de benen, armen en gezicht • toename van vet in omgeving van de buik, de borsten of interne organen • vetophopingen aan de achterkant van de nek (ook wel “ buffelbult” genoemd) Het is niet bekend wat de oorzaak van deze veranderingen is, of dat dit op lange termijn effect heeft op uw gezondheid.
Indien u veranderingen opmerkt in uw lichaamsvorm: â vertel het uw arts.
U kunt problemen ondervinden met uw botten Sommige personen die combinatietherapie tegen HIV gebruiken ontwikkelen een aandoening die osteonecrose heet.
Deze aandoening heeft als gevolg dat het botweefsel afsterft door een verminderde bloedtoevoer naar het bot.
U heeft een groter risico om deze aandoening te krijgen: • wanneer u gedurende langere tijd combinatietherapie gebruikt • wanneer u ook geneesmiddelen gebruikt tegen onstekingen, genaamd corticosteroïden • wanneer u alcohol drinkt • wanneer uw immuunsysteem verzwakt is • wanneer u overgewicht heeft
Signalen om op te letten zijn onder andere: • stijfheid in de gewrichten • pijn en pijntjes (vooral in de heupen, knieën of schouders) • moeite met bewegen Indien u een van deze signalen herkent: â vertel het uw arts.
Andere effecten die pas na onderzoek naar boven kunnen komen:
Combinatietherapie tegen HIV kan ook het volgende veroorzaken: • verhoogd gehalte aan melkzuur in het bloed • verhoogd suiker- en vetgehalte in het bloed • resistentie tegen insuline (dus als u diabetisch bent, kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om uw bloedsuiker onder controle te houden)
70 5.
HOE BEWAART U TELZIR
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor Telzir zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik Telzir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles en de doos.
Overbodige Telzir tabletten dienen niet weggegooid te worden met het afvalwater of met het huishoudelijk afval.
Breng ze terug naar uw apotheek, hier zullen ze de geneesmiddelen vernietigen op een manier die het milieu niet schaadt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Telzir • Het werkzame bestanddeel is fosamprenavir.
Elke tablet bevat 700 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met ongeveer 600 mg amprenavir).
• De andere bestanddelen zijn: microkristallijn cellulose, croscarmellosenatrium, povidon K30, magnesiumstearaat, colloïdaal watervrij silicium, hypromellose, titaandioxide (E171), glyceroltriacetaat, rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Telzir er uit en wat is de inhoud van de verpakking Telzir wordt geleverd in plastic flessen met 60 filmomhulde tabletten.
De tabletten zijn capsulevormig, biconvex, roze gekleurd en aan één kant gemerkt met de code 'GXLL7'.
Telzir is ook verkrijgbaar als suspensie voor oraal gebruik voor patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Glaxo Wellcome Operations Priory Street Ware Hertfordshire SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
71 gsk.czmail@gsk.com
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
Eesti Österreich GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100 España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia.sk@gsk.com
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
72 Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
73 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Telzir 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik fosamprenavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Telzir en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Telzir inneemt 3.
Hoe wordt Telzir gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Telzir 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TELZIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Telzir wordt gebruikt voor de behandeling van HIV-infectie (Humaan Immunodeficiëntie Virus).
Het werkzame bestanddeel in Telzir is fosamprenavir.
Fosamprenavir is een voorloper van het geneesmiddel amprenavir.
Dit betekent dat het wordt omgezet in het actieve amprenavir zodra het in het lichaam is opgenomen.
Telzir behoort tot de zogenaamde antiretrovirale geneesmiddelen.
Telzir wordt ingenomen met lage doseringen van een ander geneesmiddel, ritonavir, waardoor de dosering Telzir in het bloed wordt verhoogd.
Telzir behoort tot de groep van antiretrovirale geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.
Protease is een door HIV geproduceerd enzym dat het virus in staat stelt om zich te vermenigvuldigen in witte bloedcellen (CD4-cellen) in uw bloed.
Doordat Telzir de werking van protease remt, stopt Telzir de vermenigvuldiging van HIV en de besmetting van meer CD4-cellen met HIV.
Telzir met een lage dosis ritonavir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (‘ combinatietherapie’) voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan 6 jaar die besmet zijn met HIV-1.
HIV kan resistent worden tegen anti-HIV-geneesmiddelen.
Om dit te voorkomen en om te zorgen dat uw ziekte niet verergert, is het belangrijk dat u al uw geneesmiddelen precies inneemt zoals dat is voorgeschreven.
Telzir voorkomt niet dat u de HIV-infectie doorgeeft aan anderen.
HIV-infectie wordt verspreid door seksueel contact met iemand die de infectie heeft, of door het overdragen van geïnfecteerd bloed (bijvoorbeeld door naalden te delen met elkaar).
74 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TELZIR INNEEMT
Telzir moet worden ingenomen samen met een lage dosis ritonavir en met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Het is daarom belangrijk dat u de bijsluiter van deze geneesmiddelen goed doorleest.
Als u nog vragen heeft over ritonavir of de andere voorgeschreven geneesmiddelen, stel die dan aan uw arts of apotheker.
Neem Telzir niet in: • als u allergisch (overgevoelig) bent voor fosamprenavir, voor amprenavir of voor een van de andere bestanddelen van Telzir opgesomd in rubriek 6 of voor ritonavir
• als u één van de geneesmiddelen gebruikt die staan vermeld in de rubriek ‘ Gebruik de hieronder vermelde geneesmiddelen niet samen met Telzir’.
U kunt deze rubriek vinden onder ‘ Inname met andere geneesmiddelen’ â Vertel het uw arts als één van de bovenvermelde zaken op u van toepassing is.
Wees extra voorzichtig met Telzir â Voordat u Telzir neemt, moet u het aan uw arts melden: • wanneer bekend is dat u allergisch (overgevoelig) bent voor geneesmiddelen die sulfonamiden bevatten.
Mogelijk bent u dan ook allergisch voor Telzir. • wanneer u een leverziekte heeft.
Uw arts kan uw dosering Telzir en ritonavir verlagen, afhankelijk van de mate van leverschade.
U zult gecontroleerd worden gedurende de periode dat u Telzir inneemt.
Wanneer uw leveraandoening verergert, is het mogelijk dat u een tijdje of helemaal moet stoppen met het innemen van Telzir.
Mensen met chronische hepatitis B of C die een combinatietherapie krijgen voorgeschreven hebben een verhoogd risico op ernstige leverproblemen. • wanneer u hemofilie heeft.
Er is een kans dat ernstiger bloedingen optreden wanneer u proteaseremmers inneemt.
De oorzaak hiervan is niet bekend.
Het kan nodig zijn dat u extra factor VIII moet gebruiken om het bloeden onder controle te krijgen. • wanneer u diabetes heeft.
Bij sommige patiënten, die antiretrovirale geneesmiddelen waaronder proteaseremmers innemen, is een toename gemeld van suiker in het bloed en verslechtering van diabetes.
Ook is het voorgekomen dat mensen diabetisch zijn geworden door het innemen van deze geneesmiddelen. â Vertel het uw arts als één van de bovenvermelde zaken op u van toepassing is.
U moet extra worden gecontroleerd, onder meer door bloedonderzoek, zolang u deze geneesmiddelen inneemt.
Pas op voor belangrijke symptomen Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken ter behandeling van HIV-infectie, kunnen andere aandoeningen ontwikkelen, die ernstig kunnen zijn.
U moet de belangrijke signalen en symptomen kennen, zodat u deze in de gaten kunt houden gedurende de periode dat u Telzir inneemt.
Leest u daarom alstublieft de informatie in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Indien u vragen heeft over deze informatie of de hierin gegeven adviezen: â bespreek dit dan met uw arts.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt of wanneer u begint met het innemen van nieuwe geneesmiddelen.
Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Uw arts zal beslissen of deze geneesmiddelen voor u geschikt zijn om samen met Telzir en ritonavir te gebruiken.
Dit is erg belangrijk, omdat Telzir en/of ritonavir de werking van andere geneesmiddelen kan versterken of verzwakken.
Dit kan in sommige gevallen ernstige medische problemen veroorzaken.
Gebruik de hieronder vermelde geneesmiddelen niet samen met Telzir: • andere geneesmiddelen die amprenavir bevatten (gebruikt om HIV te behandelen)
75 • astemizol of terfenadine (vaak gebruikt om allergiesymptomen te behandelen – deze geneesmiddelen kunnen zonder voorschrift verkrijgbaar zijn) • pimozide (gebruikt om schizofrenie te behandelen) • cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten) • ergotderivaten (gebruikt om hoofdpijn te behandelen) • rifampicine (gebruikt om tuberculose te behandelen) • amiodaron, kinidine, flecaïnide en propafenon (hartmedicatie) • bepridil (gebruikt om hypertensie te behandelen) • producten die Sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten
Het gebruik van de hieronder vermelde geneesmiddelen samen met Telzir en ritonavir wordt afgeraden: • ketoconazol en itraconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen) in doseringen hoger dan 200 mg per dag • rifabutine (een antibioticum) in doseringen hoger dan 150 mg om de dag • lidocaïne (een anestheticum) toegediend per injectie • halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen) • midazolam en triazolam (gebruikt om angstige gevoelens te behandelen) • sildenafil en vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen) • lovastatine, simvastatine en hogere doseringen dan 20 mg per dag van atorvastatine (gebruikt om cholesterol te verlagen) • fluticasonpropionaat en soortgelijke geneesmiddelen gebruikt om astma te behandelen, tenzij dit noodzakelijk wordt geacht.
In dat geval is een regelmatige controle noodzakelijk • lopinavir/ritonavir combinatietherapie (gebruikt om HIV-infectie te behandelen)
U moet regelmatig worden gecontroleerd wanneer u een van de volgende geneesmiddelen met Telzir/ritonavir gebruikt: • atorvastatine tot 20 mg per dag (gebruikt om cholesterol te verlagen) • carbamazepine, fenobarbital (gebruikt om epilepsie te behandelen) • cyclosporine, rapamycine, tacrolimus (gebruikt om het immuunsysteem te onderdrukken) • desipramine, nortriptyline, paroxetine en soortgelijke geneesmiddelen (gebruikt om depressie te behandelen) • warfarine en andere geneesmiddelen die de bloedstolling verminderen
Hormonale anticonceptie Het gebruik van Telzir en ritonavir samen met de anticonceptiepil kan schadelijk zijn voor uw lever en kan resulteren in een verminderde werking van de anticonceptiepil. â Gebruik een alternatieve betrouwbare vorm van anticonceptie.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van fosamprenavir/ritonavir met andere hormonale therapieën, zoals bijv. hormonale vervangingstherapie (HVT).
Inname van Telzir suspensie voor oraal gebruik met voedsel en drank Volwassenen moeten Telzir suspensie voor oraal gebruik innemen zonder voedsel en op een lege maag.
Kinderen en adolescenten van 2 tot 17 jaar moeten Telzir suspensie voor oraal gebruik innemen met voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Indien u zwanger bent, zwanger raakt of van plan bent binnenkort zwanger te worden: â bespreek met uw arts wat de risico’ s en voordelen zijn van het gebruik van Telzir.
Vrouwen die HIV-positief zijn dienen geen borstvoeding te geven om het overdragen van HIV- infectie te voorkomen.
Indien u borstvoeding geeft, of borstvoeding wilt gaan geven:
76 â bespreek dit met uw arts.
U kunt huiduitslag krijgen U kunt het gebruik van Telzir echter voortzetten.
De huiduitslag kan behandeld worden met antihistaminica.
In zeldzame gevallen kan de huiduitslag hevig en ernstig zijn (Syndroom van Stevens- Johnson).
Indien dat gebeurt, moet het gebruik van Telzir onmiddellijk worden gestaakt en mag u Telzir nooit meer gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Telzir kan u duizelig maken en andere bijwerkingen geven waardoor u minder alert bent. â U mag geen voertuig besturen of machines bedienen, tenzij u zich goed voelt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Telzir suspensie voor oraal gebruik Telzir suspensie voor oraal gebruik bevat propyl- en methylparahydroxybenzoaat.
Deze bestanddelen kunnen (mogelijk verlaat) allergische reacties veroorzaken.
Blijf regelmatig in contact met uw arts Telzir helpt uw ziekte te controleren, maar verhelpt de HIV-infectie niet.
U dient Telzir elke dag te blijven slikken om te voorkomen dat uw ziekte ernstiger wordt.
U kunt nog altijd infecties of andere ziektes oplopen die samenhangen met de HIV-infectie. â Blijf in contact met uw arts, en stop niet met het gebruik van Telzir zonder advies van uw arts.
Bescherm andere mensen Telzir zal niet voorkomen dat u de HIV-infectie doorgeeft aan anderen, via seksueel contact of door het overdragen van bloed.
Om te voorkomen dat andere mensen geïnfecteerd raken met HIV: â Gebruik een condoom tijdens oraal of penetrerend seksueel contact. â Voorkom overdracht van bloed, deel bijvoorbeeld nooit naalden met anderen.
3.
HOE WORDT TELZIR INGENOMEN
Volg bij het gebruik van Telzir nauwgezet het advies van uw arts.
Het is erg belangrijk dat u de volledige dagelijkse dosering Telzir en ritonavir inneemt zoals is voorgeschreven door uw arts.
Neem niet meer in dan de voorgeschreven dosering.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Schud de fles voor het eerste gebruik goed gedurende 20 seconden.
Schud de fles voor elk volgend gebruik 5 seconden.
Een 10 ml doseerspuit met maatverdeling wordt in de verpakking meegeleverd om uw dosering nauwkeurig af te meten.
Gebruikelijke hoeveelheid (dosering) om in te nemen
Dosering bij volwassenen Volwassenen moeten Telzir suspensie voor oraal gebruik innemen zonder voedsel en op een lege maag.
De aanbevolen dosering is 14 ml Telzir suspensie voor oraal gebruik (oftewel 700 mg fosamprenavir) tweemaal daags met 100 mg ritonavir (als capsule of als drank) tweemaal daags.
Dosering bij kinderen van 6 jaar en ouder en die ten minste 25 kg wegen
Kinderen moeten Telzir suspensie voor oraal gebruik innemen met voedsel.
Uw arts zal de juiste dosering fosamprenavir (en het overeenkomstige aantal ml Telzir suspensie voor oraal gebruik) berekenen op basis van het lichaamsgewicht.
77 De aanbevolen dosis bij kinderen van 6 jaar en ouder en die ten minste 25 kg wegen is 0,36 ml Telzir suspensie per kg lichaamsgewicht (oftewel 18 mg fosamprenavir/kg lichaamsgewicht) tweemaal daags met 3 mg ritonavir/kg lichaamsgewicht (als ritonavir drank) tweemaal daags.
Voor kinderen die minder dan 25 kg wegen kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan.
Kinderen die 33 kg of meer wegen en die de capsules heel kunnen doorslikken kunnen de aanbevolen dosering bij volwassenen van ritonavir capsules (100 mg ritonavir tweemaal daags) gebruiken.
Als een alternatief:
Kinderen die 39 kg of meer wegen en de tabletten heel kunnen doorslikken kunnen in plaats van Telzir suspensie het doseringsschema van de volwassenen volgen van een tablet Telzir 700 mg tweemaal daags met 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Voor kinderen jonger dan 6 jaar wordt Telzir niet aangeraden.
Dosering bij volwassenen met een leverziekte Indien u een milde leverziekte heeft, is de dosering 14 ml Telzir suspensie (700 mg fosamprenavir) tweemaal daags met 100 mg ritonavir slechts eenmaal daags.
Indien u een matige leverziekte heeft, is de aanbevolen dosering 9 ml Telzir suspensie (450 mg fosamprenavir) tweemaal daags met 100 mg ritonavir slechtseenmaal daags.
Indien u een ernstige leverziekte heeft, is de dosering 6 ml Telzir suspensie (300 mg fosamprenavir) tweemaal daags met 100 mg ritonavir slechts eenmaal daags.
Stap voor stap instructies
Meng Telzir niet met enig ander geneesmiddel in de fles of de spuit
1.
Schud de fles goed voor gebruik.
2.
Verwijder de dop en bewaar de dop goed (zie 11).
3.
Druk de plastic adapter in de flessenhals, terwijl u de fles stevig vasthoudt.
4.
Druk de spuit stevig in de adapter.
5.
Houd de fles ondersteboven.
6.
Trek de zuiger uit totdat het eerste deel van uw totale dosering is opgezogen.
7.
Keer de fles weer om met de juiste kant boven en haal de spuit van de adapter.
8.
Dien de dosering in de mond toe door de punt van de spuit tegen de binnenkant van de wang te plaatsen.
Druk de spuit langzaam leeg, neem de tijd om te slikken.
Hard spuiten tegen de achterkant van de keel kan verslikking veroorzaken.
9.
Herhaal stappen 4 tot en met 8 op dezelfde manier totdat u de gehele dosering heeft genomen.
10.
De spuit mag na gebruik niet op de fles gelaten worden.
Haal de spuit en de adapter van de fles en was ze grondig in schoon water.
Laat ze volledig opdrogen voordat u ze weer gebruikt.
11.
Sluit de fles weer goed met de dop.
Wat u moet doen als u meer van Telzir hebt ingenomen dan u zou mogen Indien u meer Telzir heeft ingenomen dan de voorgeschreven dosis: â neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker voor advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Telzir in te nemen Als u vergeet een dosis Telzir in te nemen, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt en neem daarna op de normale tijd de volgende dosis in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
78 Stop niet met het gebruik van Telzir zonder advies Neem Telzir net zo lang in als uw arts het u voorschrijft.
Stop niet met het gebruik van Telzir, tenzij uw arts u dat adviseert.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Telzir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als een HIV-infectie wordt behandeld, is het niet altijd mogelijk om aan te geven of de bijwerkingen die optreden worden veroorzaakt door Telzir, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of door de HIV-ziekte zelf.
Daarom is het zeer belangrijk dat u uw arts informeert over elke verandering in uw gezondheidstoestand.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen • diarree • verhoging van triglyceriden (een soort bloedvet)
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen • misselijkheid en braken, buikpijn, zachte ontlasting • huiduitslag (roodheid, bultjes, jeuk) - als de huiduitslag ernstig is, kan het zijn dat u moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel • hoofdpijn, duizeligheid • vermoeidheid • verhoging in enzymen geproduceerd door de lever, genaamd transaminases, verhoging in enzymen geproduceerd door de alvleesklier, genaamd lipases • tintelend of doof gevoel rondom de lippen en mond
Soms voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen • aanzienlijke verhoging van cholesterol (een soort bloedvet) • zwellingen in het gezicht, lippen en tong (angio-oedeem)
Zelden voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen • een ernstige of levensbedreigende huidreactie (het syndroom van Stevens-Johnson)
U kunt problemen met uw spieren ondervinden Er zijn meldingen geweest over spierpijn, gevoelige of zwakke spieren, vooral bij antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleoside-analogen.
In zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig (rabdomyolyse).
Indien u problemen met uw spieren ondervindt: â vertel het uw arts.
Hemofiliepatiënten kunnen meer bloeden Bij patiënten met hemofilie type A en B zijn er meldingen geweest van optreden van ernstiger bloedingen bij het gebruik van proteaseremmers.
Indien u dit overkomt: â neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Indien u bijwerkingen ondervindt â neem onmiddellijk contact op met uw arts indien één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld.
Andere bijwerkingen van antiretrovirale combinatietherapie tegen HIV
79 Oude infecties kunnen opnieuw de kop opsteken Personen met gevorderde HIV-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben meer kans op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische infecties).
Wanneer deze personen starten met de behandeling, kunnen ze ondervinden dat oude, verborgen infecties de kop opsteken, die leiden tot tekenen en signalen van een ontsteking.
Deze symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker wordt en dat hierdoor het lichaam de infecties begint te bestrijden.
Als u symptomen van infectie of tekenen van een ontsteking krijgt tijdens het gebruik van Telzir: â vertel het uw arts onmiddellijk.
Neem geen andere geneesmiddelen in tegen de infectie zonder het advies van uw arts.
Uw lichaamsvorm kan veranderen Het kan voorkomen dat bij personen die antiretrovirale combinatietherapie tegen HIV gebruiken de vorm van het lichaam verandert.
Dit komt doordat de vetverdeling verandert: • verlies van vet in de benen, armen en gezicht • toename van vet in omgeving van de buik, de borsten of interne organen • vetophopingen aan de achterkant van de nek (ook wel “ buffelbult” genoemd).
Het is niet bekend wat de oorzaak van deze veranderingen is, of dat dit op lange termijn effect heeft op uw gezondheid.
Indien u veranderingen opmerkt in uw lichaamsvorm: â vertel het uw arts.
U kunt problemen ondervinden met uw botten Sommige personen die combinatietherapie tegen HIV gebruiken ontwikkelen een aandoening die osteonecrose heet.
Deze aandoening heeft als gevolg dat het botweefsel afsterft door een verminderde bloedtoevoer naar het bot.
U heeft een groter risico om deze aandoening te krijgen: • wanneer u gedurende langere tijd combinatietherapie gebruikt • wanneer u ook geneesmiddelen gebruikt tegen onstekingen, genaamd corticosteroïden • wanneer u alcohol drinkt • wanneer uw immuunsysteem verzwakt is • wanneer u overgewicht heeft
Signalen om op te letten zijn onder andere: • stijfheid in de gewrichten • pijn en pijntjes (vooral in de heupen, knieën of schouders) • moeite met bewegen Indien u een van deze signalen herkent: â vertel het uw arts.
Andere effecten die pas na onderzoek naar boven kunnen komen:
Combinatietherapie tegen HIV kan ook het volgende veroorzaken: • verhoogd gehalte aan melkzuur in het bloed • verhoogd suiker- en vetgehalte in het bloed • resistentie tegen insuline (dus als u diabetisch bent, kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om uw bloedsuiker onder controle te houden)
5.
HOE BEWAART U TELZIR
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Niet in de vriezer bewaren.
Voor Telzir zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik Telzir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles en de doos.
80 U moet de fles 28 dagen na eerste opening van de fles weggooien.
Overbodige Telzir suspensie dient niet weggegooid te worden met het afvalwater of met het huishoudelijk afval.
Breng ze terug naar uw apotheek, hier zullen ze de geneesmiddelen vernietigen op een manier die het milieu niet schaadt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Telzir
• Het werkzame bestanddeel is fosamprenavir.
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met ongeveer 43 mg amprenavir).
• De andere bestanddelen zijn: hypromellose, sucralose, polysorbaat 80, calciumchloridedihydraat, kunstmatige druivenkauwgumsmaakstof, natuurlijke pepermuntsmaakstof, gezuiverd water, propyleenglycol, methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat (E216).
Hoe ziet Telzir er uit en de inhoud van de verpakking
Telzir suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in plastic flessen met 225 ml suspensie.
De verpakking bevat ook een doseerspuit met maatverdeling van 10 ml en adapter.
De suspensie is wit tot gebroken wit.
Telzir is ook verkrijgbaar als 700 mg filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Glaxo Wellcome GmbH & Co.
KG.
Industriestrasse 32-36 D-23843 Bad Oldesloe Duitsland
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
81 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100 España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11
82 recepcia.sk@gsk.com Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
83