EU-nummer EU/1/00/151/001 EU/1/00/151/002 EU/1/00/151/003 EU/1/00/151/004 EU/1/00/151/005 EU/1/00/151/006 EU/1/00/151/007 EU/1/00/151/008 EU/1/00/151/009 EU/1/00/151/010 EU/1/00/151/011 EU/1/00/151/012 EU/1/00/151/013 EU/1/00/151/014 EU/1/00/151/015 EU/1/00/151/016 EU/1/00/151/017 EU/1/00/151/018 EU/1/00/151/019 EU/1/00/151/020 EU/1/00/151/021 EU/1/00/151/022 EU/1/00/151/023 EU/1/00/151/024
Fantasienaam Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin
Sterkte 15 mg 15 mg 15 mg 30 mg 30 mg 30 mg 15 mg 30 mg 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg 15 mg 15 mg 15 mg 30 mg 30 mg 30 mg 45 mg 45 mg 45 mg 15 mg 30 mg
Farmaceutische vorm Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium)
Verpakkingsgrootte 28 50 98 28 50 98 14 14 14 28 50 56 98 30 84 90 30 84 90 30 84 90 56 56
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/286
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
GLUSTIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Glustin?
Glustin is een geneesmiddel dat de werkzame stof pioglitazon bevat.
De witte, ronde tabletten bevatten 15, 30 of 45 mg pioglitazon.
Wanneer wordt Glustin voorgeschreven?
Glustin wordt voorgeschreven aan patiënten met type 2-diabetes (ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes genoemd). • Het middel kan als monotherapie worden gebruikt bij patiënten (in het bijzonder patiënten met overgewicht) die geen metformine (een middel tegen diabetes) kunnen innemen. • Glustin kan ook worden gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel tegen diabetes (tweeledige therapie).
Het kan worden toegevoegd aan metformine bij patiënten (in het bijzonder patiënten met overgewicht) voor wie metformine in de maximaal verdraagbare dosis onvoldoende regulerend werkt.
Het kan ook worden toegevoegd aan een sulfonylureum (een ander middel tegen diabetes) bij patiënten voor wie metformine niet geschikt is en het sulfonylureum in de maximaal verdraagbare dosis onvoldoende regulerend werkt. • Glustin kan ook worden gebruikt in combinatie met metformine en een sulfonylureum als drieledige therapie bij patiënten (in het bijzonder patiënten met overgewicht) voor wie de twee laatstgenoemde geneesmiddelen onvoldoende regulerend werken. • Glustin kan ook worden gebruikt in combinatie met insuline bij patiënten voor wie insuline alleen onvoldoende regulerend werkt en die geen metformine kunnen innemen.
Hoe wordt Glustin gebruikt?
Glustin wordt eenmaal per dag ingenomen met of zonder voedsel en de dosis kan worden bijgesteld teneinde de best mogelijke controle te verkrijgen.
Aanbevolen wordt aan te vangen met 15 of 30 mg eenmaal per dag.
Deze dosis kan na één à twee weken worden verhoogd tot maximaal 45 mg eenmaal per dag.
In combinatie met metformine kan de gebruikte dosis metformine worden voortgezet wanneer de behandeling met Glustin wordt gestart.
Ook in combinatie met een sulfonylureum of insuline kan de gebruikte dosis sulfonylureum of insuline worden voortgezet wanneer de behandeling met Glustin wordt gestart, tenzij de patiënt een laag bloedsuikergehalte heeft.
In dat geval moet de dosis sulfonylureum of insuline worden verlaagd.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Glustin?
Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om het gehalte aan bloedsuiker op het juiste niveau te houden.
De werkzame stof in Glustin, pioglitazon, maakt de cellen gevoeliger voor insuline, zodat het lichaam de eigen geproduceerde insuline beter benut.
Zo wordt de bloedsuikerspiegel verlaagd en dit helpt om deze vorm van diabetes beter onder controle te houden.
Hoe is Glustin onderzocht?
Glustin werd onderzocht in klinische farmacologiestudies en in klinische onderzoeken.
In alle onderzoeken samen werd Glustin toegediend aan bijna 7 000 patiënten.
De studies vergeleken Glustin met een placebo (een schijnbehandeling) of met andere geneesmiddelen tegen diabetes (metformine, gliclazide).
In enkele studies werd Glustin ook gecombineerd met andere antidiabetica (sulfonylurea, insuline of metformine).
Andere studies onderzochten een langdurig gebruik van Glustin.
Wat de drieledige therapie betreft, werd de werkzaamheid van Glustin onderzocht bij meer dan 1 400 patiënten die een combinatie van metformine en een sulfonylureum gebruikten, waaraan gedurende maximaal 3,5 jaren Glustin of een placebo werd toegevoegd.
In de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie (geglycosileerde hemoglobine, kortweg HbA1c) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.
Welke voordelen bleek Glustin tijdens de studies te hebben?
Glustin zorgde voor een afname van de HbA1c-spiegel, hetgeen aangeeft dat met doses van 15, 30 dan wel 45 mg het bloedsuikergehalte was gedaald.
Geringere doses (< 15 mg) waren niet effectief en patiënten hadden geen extra baat bij grotere doses (> 45 mg eenmaal per dag).
Glustin als monotherapie bleek even werkzaam te zijn als metformine en gliclazide.
Wanneer Glustin aan een bestaande behandeling werd toegevoegd, bleek het de regulering die bij type 2-diabetes verkregen werd, te verbeteren.
Bij het onderzoek met de drieledige therapie zorgde de toevoeging van Glustin aan de bestaande behandeling met metformine en een sulfonylureum voor een daling van de HbA1c- spiegel met 0,94%, terwijl de toevoeging van de placebo een daling van 0,35% opleverde.
Een klein onderzoek naar de combinatie van Glustin en insuline bij 289 patiënten wees uit dat na zes maanden de HbA1c-spiegel met 0,69% daalde wanneer Glustin aan de insuline werd toegevoegd en met 0,14% wanneer placebo werd toegevoegd.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Glustin in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Glustin zijn gezichtsstoornissen, infectie van de bovenste luchtwegen (verkoudheid), gewichtstoename en verminderde gevoeligheid voor een stimulus.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Glustin.
Glustin mag niet worden voorgeschreven aan mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor pioglitazon of een van de andere bestanddelen, noch aan patiënten met leverproblemen, hartfalen of diabetische ketoacidose (hoge ketonspiegels [zuren] in het bloed).
Waarom is Glustin goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Glustin voor de behandeling van type 2-diabetes groter zijn dan de risico's.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Glustin.
Het Comité is van mening dat Glustin als monotherapie (alleen gebruikt) een alternatief moet zijn voor de standaardbehandeling, te weten metformine, wanneer patiënten geen metformine kunnen innemen.
Overige informatie over Glustin:
De Europese Commissie heeft op 11 oktober 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Glustin verleend aan Takeda Europe R & D Centre Limited.
Deze vergunning werd op 13 oktober 2005 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Glustin.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 15 mg tablet.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 15 mg pioglitazon in de vorm van het hydrochloridezout.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond en bol en aan een kant voorzien van het cijfer ‘ 15’ en AD4 aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Pioglitazon is geïndiceerd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus:
als monotherapie
- bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische
controle ondanks een dieet en lichaamsbeweging, en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contraindicaties of intolerantie
als dubbele orale therapie in combinatie met
- metformine, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende
glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met metformine
- een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor metformine of
voor wie metformine gecontraïndiceerd is, met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met een sulfonylureumderivaat.
als triple orale therapie in combinatie met
- metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met
overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks dubbele orale therapie.
Pioglitazon is eveneens geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Pioglitazon tabletten kunnen oraal eenmaal daags met of zonder voedsel worden ingenomen.
Er kan met éénmaal daags 15 mg of 30 mg pioglitazon worden begonnen.
De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot éénmaal daags 45 mg.
2 In combinatie met insuline kan de huidige insulinedosis worden voortgezet na het starten van de behandeling met pioglitazin.
Bij een melding van de patiënt over hypoglykemie moet de insulinedosis worden verlaagd.
Oudere patiënten Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie paragraaf 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie Bij patiënten met verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (creatinine-klaring > 4 ml / min) (zie paragraaf 5.2).
Er is geen informatie beschikbaar m.b.t. dialysepatiënten, derhalve dient pioglitazon bij deze patiënten niet te worden gebruikt.
Patiënten met verminderde leverfunctie Pioglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie paragraaf 4.4).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en derhalve wordt het gebruik in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- verminderde leverfunctie
- Diabetische ketoacidose
4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken, wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden), zouden artsen moeten starten met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, speciaal degenen met een verminderde cardiale reserve.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline.
Er zijn gevallen gerapporteerd van hartfalen vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon bij patiënten in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten.
Pioglitazon dient te worden gestaakt als er verslechtering in cardiale status optreedt.
Een onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazon is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met type 2 diabetes mellitus en pre-existente ernstige macrovasculaire ziekte.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.
Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
3 Controle van leverfuncties In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (zie rubriek 4.8).
Het wordt derhalve aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met pioglitazon periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met pioglitazon bij alle patiënten.
Behandeling met pioglitazon moet niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met aanwijzingen voor leveraandoening.
Na starten van behandeling met pioglitazon wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
Als ALT-waarden tijdens behandeling met pioglitazon zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
Als ALT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die leverdysfunctie vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexia en/of donkere urine kunnen vallen, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om behandeling van de patiënt met pioglitazon voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Als geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.
Gewichtstoename In klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, derhalve dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Deel van de behandeling van diabetes is dieetmaatregelen.
Patiënten dient het advies te worden gegeven om zich strikt aan een voorgeschreven dieet te houden.
Hematologie Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden gezien bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3 – 4% en hematocriet 3,6 – 4,1% relatieve afname) en, in mindere mate, bij patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobine 1 – 2% en hematocriet 1 – 3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie Als een gevolg van een verhoogde insulinesensitiviteit, kunnen patiënten die pioglitazon in een dubbele of triple orale therapie met een sulfonylureumderivaat of een dubbele therapie met insuline ontvangen, risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie.
Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat of insuline te verlagen.
Oogaandoeningen Post-marketing meldingen van nieuwe of verslechterende diabetisch maculair oedeem met afname van de visus zijn gerapporteerd met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en maculair oedeem maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten visusstoornissen melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.
Overigen Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
4 Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogd aantal fracturen bij mannen gevonden die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
De gecalculeerde fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntenjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntenjaren in de groep met een comparator.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntenjaren van gebruik.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculair-risicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
1,0 fracturen per 100 patiëntenjaren) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
0,5 fracturen per 100 patiëntenjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat dient de behandeling te worden gestaakt (zie paragraaf 4.6).
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van P450 2C8-remmers (zoals gemfibrozil) of -inductors (zoals rifampicine).
Glykemische controle moet nauwlettend worden gevolgd.
Dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassing van de diabetesbehandeling dient te worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Glustin tabletten bevatten lactose monohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumderivaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat niet te beïnvloeden.
Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.
In vitro- studies hebben geen remming van enig subtype cytochroom P450 te zien gegeven.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva; cyclosporine; calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een afname met 54% van de AUC van pioglitazon.
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd.
Nauwlettend volgen van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
5 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens zwangerscha:
Er zijn niet voldoende gegevens bij de mens om de veiligheid van pioglitazon tijdens de zwangerschap te bepalen.
In dierstudies met pioglitazon werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond.
Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier het hyperinsulinisme en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is.
Het is onduidelijk in hoeverre dit mechanisme relevant is bij mensen en derhalve dient pioglitazon tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt.
Gebruik tijdens borstvoeding Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten.
Het is niet bekend of pioglitazon bij de mens wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Derhalve dient pioglitazon niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen die meer gemeld werden (> 0,5%) dan placebo en meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak > 1/10, vaak > 1/100, < 1/10; soms > 1/1000, < 1/100; zelden > 1/10000, < 1/1000; zeer zelden < 1/10000: onbekend (kan niet geschat worden met de beschikbare data).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
PIOGLITAZON MONOTHERAPIE
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: bovenste luchtweginfectie Soms: sinusitis
Onderzoek Vaak: gewichtstoename
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hypo-asthenie Soms: insomnia
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE
Bloed en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
6 Maagdarmstelselaandoeningen Soms: latulentie
Onderzoek Soms: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: erectiestoornissen
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET ULFONYLUREUM
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: vertigo
Oogaandoeningen Soms: stoornis van het gezichtsvermogen
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: flatulentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: vermoeidheid
Onderzoek Vaak: gewichtstoename Soms: verhoogde lactaatdehydrogenase
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: toegenomen eetlust, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid Soms: hoofdpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: glucosurie, proteïnurie
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: zweten
PIOGLITAZON BIJ DRIEVOUDIGE ORALE COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE EN SULFONYLUREUM
Onderzoek Vaak: gewichtstoename, verhoging van creatininefosfokinase in het bloed
7 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: hypoglykemie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie
PIOGLITAZON BIJ COMBINATIETHERAPIE MET INSULINE
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: hypoglykemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: oedeem
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: bronchitis
Onderzoek Vaak: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: rugpijn, artralgie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: dyspnoe
Hartaandoeningen Vaak: hartfalen
POST-MARKETING DATA
Oogaandoeningen Maculair oedeem: onbekend
Oedeem werd gemeld bij 6-9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met pioglitazon in gecontroleerde klinische studies.
De percentages voor oedeem waren 2-5% in de vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine).
De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het discontinueren van de behandeling.
Bij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2-3 kg in één jaar.
Dit is vergelijkbaar met dat in een actieve vergelijkende groep van een sulfonylureumderivaat.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar en toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar.
In vergelijkende groepen leidde toevoeging van een sulfonylureumderivaat aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en toevoeging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 1,0 kg.
Stoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.
8 De incidentie van verhoogde ALT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, was bij klinische studies gelijk met die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.
Alhoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.
In een onderzoeksuitkomst van patiënten met een pre-existente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Hartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt is, maar frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Een hogere mate van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).
Er werd geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
Er werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
4.9 Overdosering
Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.
De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.
Hypoglykemie kan in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline voorkomen.
Symptomatische en algemene ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucose verlagende geneesmiddelen; Thiazolidinedionen; ATC-code:
A10 BG 03.
Het effect van pioglitazon kan worden gemediëerd door een vermindering van de insulineresistentie.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), hetgeen leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose- uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insuline-resistentie wordt verhoogd.
9 Er werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
De verbeterde glykemische instelling gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.
Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ≥ 8,0% na de eerste zes maanden therapie).
Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van baseline na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insuline-optimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo voor een duur van 12 maanden.
Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c gezien van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep.
Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de beta-celfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd wordt.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met baseline.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.
Pioglitazon was verbonden met significante gewichtstoename.
Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.
Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met een kleine maar niet statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, terwijl verminderingen werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
Bij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als posstprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
Outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een pre-existente ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande anti-diabetische en cardiovasculaire behandeling.
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.
Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen, moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale 10 interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronarialijden of perifere arteriële obstructieve aandoeningen.
Bijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.
Vrijwel alle patiënten (95%) ontvingen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Er was geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfuntie.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.
Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2-60 mg.
Steady state wordt na 4-7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten.
De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%).
Metabolisme Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.
Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 alhoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.
Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).
Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, geven pioglitazon en metaboliet M-III een gelijkwaardig bijdrage aan de effectiviteit.
Op deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.
In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.
Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactie studies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevante effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.
Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
11 Oudere patiënten Steady-state farmacokinetiek voor patiënten boven de 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.
Patiënten met nieraandoening Bij patiënten met een nieraandoening zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar.
De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.
Patiënten met leveraandoening De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is derhalve lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie.
Additioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ≤ viermaal hoger waren dan de klinische blootstelling.
Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met piogliatazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo-testen bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.
Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumor van het epitheel van de urineblaas (mannetjes) geconstateerd.
De relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.
Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in de colon.
De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Carmellosecalcium Hyprolose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
12 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisters, pakken van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 en 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/151/001-003, 007, 014-016, 023
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
11 oktober 2000.
Datum van laatste renewal:
11 oktober 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 30 mg tablet.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 30 mg pioglitazon in de vorm van het hydrochloridezout.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond en plat en aan een kant voorzien van het cijfer ‘ 30’ en AD4 aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Pioglitazon is geïndiceerd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus:
als monotherapie
- bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische
controle ondanks een dieet en lichaamsbeweging, en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contraindicaties of intolerantie
als dubbele orale therapie in combinatie met
- metformine, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende
glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met metformine
- een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor metformine of
voor wie metformine gecontraindiceerd is, met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met een sulfonylureumderivaat.
als triple orale therapie in combinatie met
- metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met
overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks dubbele orale therapie.
Pioglitazon is eveneens geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Pioglitazon tabletten kunnen oraal eenmaal daags met of zonder voedsel worden ingenomen.
Er kan met éénmaal daags 15 mg of 30 mg pioglitazon worden begonnen.
De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot éénmaal daags 45 mg.
14 In combinatie met insuline kan de huidige insulinedosis worden voortgezet na het starten van de behandeling met pioglitazon.
Bij een melding van de patiënt over hypoglykemie moet de insulinedosis worden verlaagd.
Oudere patiënten Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie paragraaf 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie Bij patiënten met verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (creatinine-klaring > 4 ml / min) (zie paragraaf 5.2).
Er is geen informatie beschikbaar m.b.t. dialysepatiënten, derhalve dient pioglitazon bij deze patiënten niet te worden gebruikt.
Patiënten met verminderde leverfunctie Pioglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie paragraaf 4.4).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en derhalve wordt het gebruik in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- verminderde leverfunctie
- diabetische ketoacidose
4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden), zouden artsen moeten starten met de laagst beschikbare dosis en geleidelijk de dosis opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, speciaal degenen met een verminderde cardiale reserve.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline.
Er zijn gevallen gerapporteerd van hartfalen vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem, wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten.
Pioglitazon dient te worden gestaakt als er verslechtering in cardiale status optreedt.
Een onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazone is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met een type 2 diabetes mellitus en pre-existente ernstige macrovasculaire ziekte.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.
Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
15 Controle van leverfuncties In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (zie rubriek 4.8).
Het wordt derhalve aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met pioglitazon periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met pioglitazon bij alle patiënten.
Behandeling met pioglitazon moet niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met aanwijzingen voor leveraandoening.
Na starten van behandeling met pioglitazon wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
Als ALT-waarden tijdens behandeling met pioglitazon zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
Als ALT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die leverdysfunctie vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexia en/of donkere urine kunnen vallen, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om behandeling van de patiënt met pioglitazon voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Als geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.
Gewichtstoename In klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, derhalve dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Deel van de behandeling van diabetes is dieetmaatregelen.
Patiënten dient het advies te worden gegeven om zich strikt aan een voorgeschreven dieet te houden.
Hematologie Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden gezien bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3-4% en hematocriet 3,6-4,1% relatieve afname) en, in mindere mate, bij patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobine 1-2% en hematocriet 1-3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie Als gevolg van een verhoogde insulinesensitiviteit, kunnen patiënten die pioglitazon in een dubbele of triple orale therapie met een sulfonylureumderivaat of een dubbele therapie met insuline ontvangen, risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie.
Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat of insuline te verlagen.
Oogaandoeningen Post-marketing meldingen van nieuwe of verslechterende diabetisch maculair oedeem met afname van de visus zijn gerapporteerd met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en maculair oedeem maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten visusstoornissen melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.
Overigen Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
16 Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogd aantal fracturen bij mannen gevonden die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
De gecalculeerde fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntenjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntenjaren in de groep met een comparator.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntenjaren van gebruik.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculair-risicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
1,0 fracturen per 100 patiëntenjaren) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
0,5 fracturen per 100 patiëntenjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat dient de behandeling te worden gestaakt (zie paragraaf 4.6).
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van P450 2C8-remmers (zoals gemfibrozil) of -inductors (zoals rifampicine).
Glykemische controle moet nauwlettend worden gevolgd.
Dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassing van de diabetesbehandeling dient te worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Glustin tabletten bevatten lactose monohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumderivaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat niet te beïnvloeden.
Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.
In vitro- studies hebben geen remming van enig subtype cytochroom P450 te zien gegeven.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva; cyclosporine; calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een afname met 54% van de AUC van pioglitazon.
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd.
Nauwlettend volgen van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
17 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens zwangerschap Er zijn niet voldoende gegevens bij de mens om de veiligheid van pioglitazon tijdens de zwangerschap te bepalen.
In dierstudies met pioglitazon werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond.
Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier het hyperinsulinisme en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is.
Het is onduidelijk in hoeverre dit mechanisme relevant is bij mensen en derhalve dient pioglitazon tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt.
Gebruik tijdens borstvoeding Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten.
Het is niet bekend of pioglitazon bij de mens wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Derhalve dient pioglitazon niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen die meer gemeld werden (> 0,5%) dan placebo en meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak > 1/10, vaak > 1/100, < 1/10; soms > 1/1000, < 1/100; zelden > 1/10000, < 1/1000; zeer zelden < 1/10000: onbekend (kan niet geschat worden met de beschikbare data).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
PIOGLITAZONE MONOTHERAPIE
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: bovenste luchtweginfectie Soms: sinusitis
Onderzoek Vaak: gewichtstoename
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hypo-asthenie Soms: insomnia
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE
Bloed en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
18 Maagdarmstelselaandoeningen Soms: flatulentie
Onderzoek Soms: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: erectiestoornissen
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET SULFONYLUREUM
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: vertigo
Oogaandoeningen Soms: stoornis van het gezichtsvermogen
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: flatulentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: vermoeidheid
Onderzoek Vaak: gewichtstoename Soms: verhoogde lactaatdehydrogenase
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: toegenomen eetlust, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid Soms: hoofdpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: glucosurie, proteïnurie
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: zweten
PIOGLITAZON BIJ DRIEVOUDIGE ORALE COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE EN SULFONYLUREUM
Onderzoek Vaak: gewichtstoename, verhoging van creatininefosfokinase in het bloed
19 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: hypoglykemie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie
PIOGLITAZON BIJ COMBINATIETHERAPIE MET INSULINE
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: hypoglykemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: oedeem
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: bronchitis
Onderzoek Vaak: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: rugpijn, artralgie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: dyspnoe
Hartaandoeningen Vaak: hartfalen
POST-MARKETING DATA
Oogaandoeningen Maculair oedeem: onbekend
Oedeem werd gemeld bij 6-9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met pioglitazon in gecontroleerde klinische studies.
De percentages voor oedeem waren 2-5% in de vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine).
De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het discontinueren van de behandeling.
Bij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2-3 kg in één jaar.
Dit is vergelijkbaar met dat in een actieve vergelijkende groep van een sulfonylureumderivaat.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar en toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar.
In vergelijkende groepen leidde toevoeging van een sulfonylureumderivaat aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en toevoeging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 1,0 kg.
Stoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.
20 De incidentie van verhoogde ALT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, was bij klinische studies gelijk met die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.
De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.
Alhoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.
In een onderzoeksuitkomst van patiënten met een pre-existente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Hartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt is, maar frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Een hogere mate van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).
Er werd geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
Er werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
4.9 Overdosering
Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.
De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.
Hypoglykemie kan in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline voorkomen.
Symptomatische en algemene ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucose verlagende geneesmiddelen; Thiazolidinedionen; ATC-code:
A10 BG 03.
Het effect van pioglitazon kan worden gemediëerd door een vermindering van de insulineresistentie.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), hetgeen leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose- uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insuline-resistentie wordt verhoogd.
21 Er werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
De verbeterde glykemische instelling gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.
Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ≥ 8,0% na de eerste zes maanden therapie).
Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van baseline na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insuline-optimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden.
Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c gezien van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep.
Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de beta-celfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd wordt.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met baseline.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.
Pioglitazon was verbonden met significante gewichtstoename.
Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.
Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met een kleine, maar niet klinisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, terwijl verminderingen werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
Bij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als posstprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive-onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een reeds aanwezige ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande anti-diabetische en cardiovasculaire behandeling.
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.
Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn:
22 myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronarialijden of perifere arteriële obstructieve aandoening.
Bijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.
Vrijwel alle patiënten (95%) ontvingen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal mycardiaal infarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en been revascularisatie, suggereerde de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Er was geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfuntie
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.
Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2-60 mg.
Steady state wordt na 4-7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten.
De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%).
Metabolisme Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.
Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 alhoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.
Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).
Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, geven pioglitazon en metaboliet M-III een gelijkwaardig bijdrage aan de effectiviteit.
Op deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.
In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.
Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactie studies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevante effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.
Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
23 Oudere patiënten Steady-state farmacokinetiek voor patiënten boven de 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.
Patiënten met nieraandoening Bij patiënten met een nieraandoening zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijkesubstantie is vergelijkbaar.
De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.
Patiënten met leveraandoening De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is derhalve lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie.
Additioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ≤ viermaal hoger waren dan de klinische blootstelling.
Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met piogliatazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo-testen bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.
Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumor van het epitheel van de urineblaas (mannetjes) geconstateerd.
De relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.
Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in de colon.
De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Carmellosecalcium Hyprolose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
24 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisters, pakken van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 en 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/151/004-006, 008, 017-019, 024
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
11 oktober 2000.
Datum van laatste renewal:
11 oktober 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 45 mg tablet.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 45 mg pioglitazon in de vorm van het hydrochloridezout.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond en plat en aan een kant voorzien van het cijfer ‘ 45’ en AD4 aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Pioglitazon is geïndiceerd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus:
als monotherapie
- bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische
controle ondanks een dieet en lichaamsbeweging, en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contraindicaties of intolerantie
als dubbele orale therapie in combinatie met
- metformine, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende
glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met metformine
- een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor metformine of
voor wie metformine gecontraindiceerd is, met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met een sulfonylureumderivaat.
als triple orale therapie in combinatie met
- metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met
overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks dubbele orale therapie.
Pioglitazon is eveneens geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Pioglitazon tabletten kunnen oraal eenmaal daags met of zonder voedsel worden ingenomen.
Er kan met éénmaal daags 15 mg of 30 mg pioglitazon worden begonnen.
De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot éénmaal daags 45 mg.
26 In combinatie met insuline kan de huidige insulinedosis worden voortgezet na het starten van de behandeling met pioglitazin.
Bij een melding van de patiënt over hypoglykemie moet de insulinedosis worden verlaagd.
Oudere patiënten Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie paragraaf 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie Bij patiënten met verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (creatinine-klaring > 4 ml / min) (zie paragraaf 5.2).
Er is geen informatie beschikbaar m.b.t. dialysepatiënten, derhalve dient pioglitazon bij deze patiënten niet te worden gebruikt.
Patiënten met verminderde leverfunctie Pioglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie paragraaf 4.4).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en derhalve wordt het gebruik in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- verminderde leverfunctie
- Diabetische ketoacidose
4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coroniar lijden) zouden artsen moeten starten met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, speciaal degenen met een verminderde cardiale reserve.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline..
Er zijn gevallen gerapporteerd van hartfalen vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem, wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten.
Pioglitazon dient te worden gestaakt als een verslechtering in cardiale status optreedt.
Een onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazon is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met een type 2 diabetes mellitus en pre-existente ernstige macrovasculaire ziekte.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.
Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
27 Controle van leverfuncties In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (zie rubriek 4.8).
Het wordt derhalve aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met pioglitazon periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met pioglitazon bij alle patiënten.
Behandeling met pioglitazon moet niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met aanwijzingen voor leveraandoening.
Na starten van behandeling met pioglitazon wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
Als ALT-waarden tijdens behandeling met pioglitazon zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
Als ALT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die leverdysfunctie vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexia en/of donkere urine kunnen vallen, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om behandeling van de patiënt met pioglitazon voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Als geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.
Gewichtstoename In klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, derhalve dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Deel van de behandeling van diabetes is dieetmaatregelen.
Patiënten dient het advies te worden gegeven om zich strikt aan een voorgeschreven dieet te houden.
Hematologie Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden gezien bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3-4% en hematocriet 3,6-4,1% relatieve afname) en, in mindere mate, bij patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobine 1-2% en hematocriet 1-3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie Als een gevolg van een verhoogde insulinesensitiviteit, kunnen patiënten die pioglitazon in een dubbele of triple orale therapie met een sulfonylureumderivaat of een dubbele therapie met insuline ontvangen, kunnen risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie.
Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat of insuline te verlagen.
Oogaandoeningen Post-marketing meldingen van nieuwe of verslechterende diabetisch maculair oedeem met afname van de visus zijn gerapporteerd met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en maculair oedeem maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten visusstoornissen melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.
Overigen Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
28 Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogd aantal fracturen bij mannen gevonden die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
De gecalculeerde fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntenjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntenjaren in de groep met een comparator.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntenjaren van gebruik.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculair-risicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
1,0 fracturen per 100 patiëntenjaren) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
0,5 fracturen per 100 patiëntenjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat dient de behandeling te worden gestaakt (zie paragraaf 4.6).
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van P450 2C8-remmers (zoals gemfibrozil) of -inductors (zoals rifampicine).
Glykemische controle moet nauwlettend worden gevolgd.
Dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassing van de diabetesbehandeling dient te worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Glustin tabletten bevatten lactose monohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumderivaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat niet te beïnvloeden.
Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.
In vitro- studies hebben geen remming van enig subtype cytochroom P450 te zien gegeven.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva; cyclosporine; calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een afname met 54% van de AUC van pioglitazon.
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd.
Nauwlettend volgen van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
29 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens zwangerschap Er zijn niet voldoende gegevens bij de mens om de veiligheid van pioglitazon tijdens de zwangerschap te bepalen.
In dierstudies met pioglitazon werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond.
Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier het hyperinsulinisme en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is.
Het is onduidelijk in hoeverre dit mechanisme relevant is bij mensen en derhalve dient pioglitazon tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt.
Gebruik tijdens borstvoeding Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten.
Het is niet bekend of pioglitazon bij de mens wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Derhalve dient pioglitazon niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen die meer gemeld werden (> 0,5%) dan placebo en meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak > 1/10, vaak > 1/100, < 1/10; soms > 1/1000, < 1/100; zelden > 1/10000, < 1/1000; zeer zelden < 1/10000: onbekend (kan niet geschat worden met de beschikbare data).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
PIOGLITAZON MONOTHERAPIE
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: bovenste luchtweginfectie Soms: sinusitis
Onderzoek Vaak: gewichtstoename
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hypo-asthenie Soms: insomnia
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE
Bloed en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Maagdarmstelselaandoeningen Soms: flatulentie
30 Onderzoek Soms: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: erectiestoornissen
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET SULFONYLUREUM
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: vertigo
Oogaandoeningen Soms: stoornis van het gezichtsvermogen
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: flatulentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: vermoeidheid
Onderzoek Vaak: gewichtstoename Soms: verhoogde lactaatdehydrogenase
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: toegenomen eetlust, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid Soms: hoofdpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: glucosurie, proteïnurie
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: zweten
PIOGLITAZON BIJ DRIEVOUDIGE ORALE COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE EN SULFONYLUREUM
Onderzoek Vaak: gewichtstoename, verhoging van creatininefosfokinase in het bloed
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: hypoglykemie 31 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie
PIOGLITAZON BIJ COMBINATIETHERAPIE MET INSULINE
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: hypoglykemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: oedeem
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: bronchitis
Onderzoek Vaak: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: rugpijn, artralgie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: dyspnoe
Hartaandoeningen Vaak: hartfalen
POST-MARKETING DATA
Oogaandoeningen Maculair oedeem: onbekend
Oedeem werd gemeld bij 6-9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met pioglitazon in gecontroleerde klinische studies.
De percentages voor oedeem waren 2-5% in de vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine).
De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het discontinueren van de behandeling.
Bij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2-3 kg in één jaar.
Dit is vergelijkbaar met dat in een actieve vergelijkende groep van een sulfonylureumderivaat.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar en toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar.
In vergelijkende groepen leidde toevoeging van een sulfonylureumderivaat aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en toevoeging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 1,0 kg.
Stoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.
De incidentie van verhoogde ALT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, was bij klinische studies gelijk met die van placebo, maar minder dan die 32 waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.
De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.
Alhoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.
In een onderzoeksuitkomst van patiënten met een pre-existente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie dat ook insuline bevatte.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Hartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt brengen, maar frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met geschiedenis van hartfalen.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Een hogere mate van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).
Er werd geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
Er werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
4.9 Overdosering
Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.
De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.
Hypoglykemie kan in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline voorkomen.
Symptomatische en algemene ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucose verlagende geneesmiddelen; Thiazolidinedionen; ATC-code:
A10 BG 03.
Het effect van pioglitazon kan worden gemediëerd door een vermindering van de insulineresistentie.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), hetgeen leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose- uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insuline-resistentie wordt verhoogd.
Er werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
De verbeterde glykemische instelling gaat
33 gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.
Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ≥ 8,0% na de eerste zes maanden therapie).
Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van baseline na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insuline-optimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden.
Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c gezien van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep
Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de beta-celfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd wordt.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met baseline.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.
Pioglitazon was verbonden met significante gewichtstoename.
Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.
Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met een kleine, maar niet statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, terwijl verminderingen werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
Bij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als posstprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive-onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een reeds aanwezige ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande anti-diabetische en cardiovasculaire behandeling.
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.
Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronarialijden of perifere arteriële obstructieve aandoening.
Bijna de helft van de 34 patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.
Vrijwel alle patiënten (95%) ontvingen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal mycardiaal infarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en been revascularisatie, suggereerde de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Er was geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfuntie.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.
Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2-60 mg.
Steady state wordt na 4-7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten.
De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%).
Metabolisme Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.
Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 alhoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.
Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).
Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, geven pioglitazon en metaboliet M-III een gelijkwaardig bijdrage aan de effectiviteit.
Op deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.
In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.
Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactie studies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevante effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.
Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
35 Oudere patiënten Steady-state farmacokinetiek voor patiënten boven de 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.
Patiënten met nieraandoening Bij patiënten met een nieraandoening zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijkesubstantie is vergelijkbaar.
De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.
Patiënten met leveraandoening De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is derhalve lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie.
Additioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ≤ viermaal hoger waren dan de klinische blootstelling.
Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met piogliatazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo-testen bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.
Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumor van het epitheel van de urineblaas (mannetjes) geconstateerd.
De relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.
Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in de colon.
De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Carmellosecalcium Hyprolose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
36 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisters, pakken van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 en 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/151/009-013, 020-022
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
11 oktober 2000.
Datum van laatste renewal:
11 oktober 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
37 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
38 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery County Wicklow Ierland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
- VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
- ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning zal in september 2005 één additionele 6 maanden Periodieke veiligheidsupdate (PSUR) indienen.
De PSUR zal daarna jaarlijks worden ingediend tenzij anders beslist door de CHMP.
De houder van de vergunning zal de Farmacovigilantie activiteiten beschreven in het Farmacovigilantie Plan uitvoeren.
Er dient voorzien te worden in een bijgewerkt Risk Management Plan volgens de CHMP guideline over Risk Management systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.
39 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
40 A.
ETIKETTERING
41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 15 mg tabletten Pioglitazon (als hydrochloride)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Iedere tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 42 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/151/007 14 tabletten EU/1/00/151/001 28 tabletten EU/1/00/151/014 30 tabletten EU/1/00/151/002 50 tabletten EU/1/00/151/023 56 tabletten EU/1/00/151/015 84 tabletten EU/1/00/151/016 90 tabletten EU/1/00/151/003 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Glustin 15 mg
43 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 30 mg tabletten Pioglitazon (als hydrochloride)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Iedere tablet bevat 30 mg pioglitazon (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 44 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/151/008 14 tabletten EU/1/00/151/004 28 tabletten EU/1/00/151/017 30 tabletten EU/1/00/151/005 50 tabletten EU/1/00/151/024 56 tabletten EU/1/00/151/018 84 tabletten EU/1/00/151/019 90 tabletten EU/1/00/151/006 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Glustin 30 mg
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 45 mg tabletten Pioglitazon (als hydrochloride)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Iedere tablet bevat 45 mg pioglitazon (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
46 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/151/009 14 tabletten EU/1/00/151/010 28 tabletten EU/1/00/151/020 30 tabletten EU/1/00/151/011 50 tabletten EU/1/00/151/012 56 tabletten EU/1/00/151/021 84 tabletten EU/1/00/151/022 90 tabletten EU/1/00/151/013 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Glustin 45 mg
47 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 15 mg tabletten Pioglitazon (als hydrochloride)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK (ALLEEN VOOR VERPAKKINGEN VAN 14, 28, 56, 84 EN 98 TABLETTEN)
MA DI WO DO VR ZA ZO
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 30 mg tabletten Pioglitazon (als hydrochloride)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK (ALLEEN VOOR VERPAKKINGEN VAN 14, 28, 56, 84 EN 98 TABLETTEN)
MA DI WO DO VR ZA ZO
49 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 45 mg tabletten Pioglitazon (als hydrochloride)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK (ALLEEN VOOR VERPAKKINGEN VAN 14, 28, 56, 84 EN 98 TABLETTEN)
MA DI WO DO VR ZA ZO
50 B.
BIJSLUITER
51 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GLUSTIN 15 MG TABLETTEN (Pioglitazon (als hydrochloride))
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel:
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Glustin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Glustin inneemt 3.
Hoe wordt Glustin ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Glustin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GLUSTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Glustin 15 mg tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (anti-diabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijk) diabetes.
Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.
Als u type 2 diabetes heeft reguleert Glustin 15 mg tabletten het glucosegehalte van uw bloed waardoor uw lichaam beter gebruik kan maken van het insuline dat door uw lichaam wordt geproduceerd.
Glustin 15 mg tabletten kunnen op zichzelf worden ingenomen of in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat die ookwel orale anti-diabetica worden genoemd.
Glustin 15 mg tabletten kunnen ook in combinatie met insuline worden gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GLUSTIN INNEEMT
Gebruik Glustin 15 mg tabletten niet:
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor pioglitazon of voor een van de hulpstoffen in Glustin
15 mg tabletten
- als u lijdt aan hartfalen
- als u een leverziekte heeft
52 Pas goed op met Glustin 15 mg tabletten:
Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten:
- als u een bijzonder soort diabetische oogziekte heeft die maculair oedeem wordt genoemd
(zwelling van het achterste van het oog)
- als u van plan bent zwanger te worden
- als u borstvoeding geeft
- als u een polycysteus ovariumsyndroom heeft.
Er kan een verhoogde kans zijn dat u zwanger
raakt vanwege de werking van uw geneesmiddel
- als u problemen heeft met uw lever of hart
- als u jonger bent dan 18 jaar omdat in deze leeftijdsgroep het gebruik niet wordt aanbevolen
Het innemen van Glustin 15 mg tabletten samen met voedsel en drank:
U kunt uw tabletten tijdens of na de maaltijd innemen of op een nuchtere maag.
U dient de tablet in te slikken met een glas water.
Zwangerschap:
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent, of als u overweegt zwanger te worden.
Uw arts zal u adviseren met dit geneesmiddel te stoppen.
Borstvoeding:
Vertel het aan uw arts als u borstvoeding geeft of als u overweegt uw baby borstvoeding te geven.
Uw arts zal dit geneesmiddel niet meer voorschrijven.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Pioglitazon beïnvloedt uw vermogen om een auto te besturen of machines te bedienen niet.
Belangrijke informatie met betrekking tot ingrediënten van Glustin 15 mg tabletten:
Dit geneesmiddel bevat lactose monohydraat.
Indien uw arts u heeft verteld dat u intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neem contact op met uw arts voordat u Glustin 15 mg tabletten inneemt.
Inname van andere geneesmiddelen:
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
Wanneer u Glustin 15 mg tabletten gebruikt, kunt u gewoonlijk het gebruik van andere geneesmiddelen voortzetten.
3.
HOE WORDT GLUSTIN INGENOMEN
Een tablet dient eenmaal daags te worden ingenomen.
Indien noodzakelijk, kan uw arts een andere dosering voorschrijven.
Als u het idee heeft dat het effect van Glustin 15 mg tabletten onvoldoende is, vertel dit dan aan uw arts.
Glustin 15 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
53 Wanneer Glustin 15 mg tabletten in combinatie worden ingenomen met andere geneesmiddelen ter behandeling van diabetes (zoals insuline, chloorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide), zal uw arts u meedelen of u de dosering van de andere geneesmiddelen dient te verminderen.
Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Glustin regelmatig een bloedtest bij u af te nemen.
Hierna zal dit met regelmatige pauzes plaatsvinden.
Dit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.
Indien u een dieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Glustin 15 mg tabletten gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.
Sommige patiënten met een al lang bestaande type 2 diabetes mellitus en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met Glustin en insuline, maakte een ontwikkeling voor hartfalen mee.
Licht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewoonlijke kortademigheid of snelle gewichtstoename of locale zwellingen (oedeem)
In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (dummy pil), was er een verhoogd aantal botfracturen waargenomen bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.
Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.
Wat u moet doen als u meer Glustin 15 mg tabletten heeft ingenomen dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen als u Glustin 15 mg tabletten vergeet te gebruiken:
Probeer om Glustin 15 mg tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.
Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.
Neem geen extra tablet om een overgeslagen dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kunnen Glustin 15 mg tabletten bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn door sommige patiënten die Glustin 15 mg tabletten hebben gebruikt ervaren:
- lokale zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- ontsteking van een bijholte van de neusholte
- luchtweginfectie
- duizeligheid
- vertigo
- gevoelloosheid
- afwijkingen in het gezichtsvermogen
- wazig zien door zwelling (of vloeistof) in het achterste van het oog.
Als u deze symptomen voor
de eerste keer ervaart of als ze erger worden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts.
- winderigheid
54
- pijn in de gewrichten
- impotentie
- transpireren
- vermoeidheid
- slapeloosheid
- afgenomen bloedsuikerwaarden (hypoglykemie), suiker in de urine, eiwitten in de urine, bloed
in de urine
- in zeldzame gevallen een verminderde werking van de lever
- een lichte afname van het aantal rode bloedcellen
- rugpijn
- kortademigheid
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GLUSTIN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
Niet gebruiken na de uiterste op de doos vermelde gebruiksdatum.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Glustin:
Het werkzame bestanddeel in Glustin 15 mg tabletten is pioglitazon.
Iedere tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride).
De overige bestanddelen zijn lactosemonohydraat, hyprolose, carmellosecalcium en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Glustin er uit en wat is de inhoud van de verpakking:
Glustin 15 mg tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde, bolle tabletten en aan één kant voorzien van het cijfer ‘ 15’ en AD4 aan de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 of 98 tabletten.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabricant:
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Takeda Global Research and Development
Luxembourg/Luxemburg Takeda Global Research and Development
55 Centre (Europe) Ltd, Royaume-Uni Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000
Centre (Europe) Ltd., Royaume-Uni Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., ÐÐ±ÐµÐ´Ð¸Ð½ÐµÐ½Ð¾ÑÐ¾ ÐºÑÐ°Ð»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: +44 (0)20 3116 8000
Magyarország Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Nagy-Britannia Tel.: +44 (0)20 3116 8000
Č eská republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velká Británie Tel: +44 (0)20 3116 8000
Malta Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ir-Renju Unit Tel: +44 (0)20 3116 8000
Danmark Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tlf: +44 (0)20 3116 8000
Nederland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Verenigd Koninkrijk Tel: +44 (0)20 3116 8000
Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0
Norge Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannia Tlf: +44 (0)20 3116 8000
Eesti Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ühendkuningriik Tel: +44 (0)20 3116 8000
Österreich Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Vereinigtes Königreich Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ελλάδα Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ηνω µένο Βασίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Polska Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Wielka Brytania Tel.: +44 (0)20 3116 8000
España Takeda Farmacéutica España, S.A.
Tel: +34 931845730
Portugal Takeda - Farmacêuticos Portugal, Unipessoal LDA Tel: +351 21 464 3222
France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Marea Britanie Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ireland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., United Kingdom Tel: +44 (0)20 3116 8000
Slovenija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velika Britanija Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ísland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Bretland Sími: +44 (0)20 3116 8000
Slovenská republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., VeÄ¾ ká Británia Tel: +44 (0)20 3116 8000
Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA
Suomi/Finland Takeda Global Research and Development
56 Tel: + 39 06 5026 01
Centre (Europe) Ltd., Iso-Britannia Puh/Tel: +44 (0)20 3116 8000
Κύπρος Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ηνω µένο Βασίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Sverige Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tel: +44 (0)20 3116 8000
Latvija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Anglija Tel: +44 (0)20 3116 8000
United Kingdom Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd.
Tel: +44 (0)20 3116 8000
Lietuva Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Jungtinė Karalystė Tel. +44 (0)20 3116 8000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in (MM/JJJJ)
57 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GLUSTIN 30 MG TABLETTEN (Pioglitazon (als hydrochloride))
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel:
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Glustin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Glustin inneemt 3.
Hoe wordt Glustin ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Glustin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GLUSTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Glustin 30 mg tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (anti-diabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijk) diabetes.
Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.
Als u type 2 diabetes heeft reguleert Glustin 30 mg tabletten het glucosegehalte van uw bloed waardoor uw lichaam beter gebruik kan maken van het insuline dat door uw lichaam wordt geproduceerd.
Glustin 30 mg tabletten kunnen op zichzelf worden ingenomen of in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat die ookwel orale anti-diabetica worden genoemd.
Glustin 30 mg kan ook in combinatie met insuline worden gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GLUSTIN INNEEMT
Gebruik Glustin 30 mg tabletten niet:
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor pioglitazon of voor een van de hulpstoffen in Glustin
30 mg tabletten.
- als u lijdt aan hartfalen.
- als u een leverziekte heeft.
58 Pas goed op met Glustin 30 mg tabletten:
Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten:
- als u een bijzonder soort diabetische oogziekte heeft die maculair oedeem wordt genoemd
(zwelling van het achterste van het oog)
- als u van plan bent zwanger te worden
- als u borstvoeding geeft
- als u een polycysteus ovariumsyndroom heeft.
Er kan een verhoogde kans zijn dat u zwanger
raakt vanwege de werking van uw geneesmiddel
- als u problemen heeft met uw lever of hart
- als u jonger bent dan 18 jaar omdat in deze leeftijdsgroep het gebruik niet wordt aanbevolen
Het innemen van Glustin 30 mg tabletten samen met voedsel en drank:
U kunt uw tabletten tijdens of na de maaltijd innemen of op een nuchtere maag.
U dient de tablet in te slikken met een glas water.
Zwangerschap:
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent, of als u overweegt zwanger te worden.
Uw arts zal u adviseren met dit geneesmiddel te stoppen.
Borstvoeding:
Vertel het aan uw arts als u borstvoeding geeft of als u overweegt uw baby borstvoeding te geven.
Uw arts zal dit geneesmiddel niet meer voorschrijven.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Pioglitazon beïnvloedt uw vermogen om een auto te besturen of machines te bedienen niet.
Belangrijke informatie met betrekking tot ingrediënten van Glustin 30 mg tabletten:
Dit geneesmiddel bevat lactose monohydraat.
Indien uw arts u heeft verteld dat u intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neem contact op met uw arts voordat u Glustin 30 mg tabletten inneemt.
Inname van andere geneesmiddelen:
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
Wanneer u Glustin 30 mg tabletten gebruikt, kunt u gewoonlijk het gebruik van andere geneesmiddelen voortzetten.
3.
HOE WORDT GLUSTIN INGENOMEN
Een tablet dient eenmaal daags te worden ingenomen.
Indien noodzakelijk, kan uw arts een andere dosering voorschrijven.
Als u het idee heeft dat het effect van Glustin 30 mg tabletten onvoldoende is, vertel dit dan aan uw arts.
Glustin 30 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
59 Wanneer Glustin 30 mg tabletten in combinatie worden ingenomen met andere geneesmiddelen ter behandeling van diabetes (zoals insuline, chloorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide), zal uw arts u meedelen of u de dosering van de andere geneesmiddelen dient te verminderen.
Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Glustin regelmatig een bloedtest bij u af te nemen.
Hierna zal dit met regelmatige pauzes plaatsvinden.
Dit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.
Indien u een dieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Glustin 30 mg tabletten gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.
Sommige patiënten met een al lang bestaande diabetes mellitus type 2 en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met Glustin en insuline, ontwikkelden hartfalen.
Licht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewone kortademigheid of snelle gewichtstoename of plaatselijke zwellingen (oedeem)
In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (dummy pil), was er een verhoogd aantal botfracturen waargenomen bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.
Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.
Wat u moet doen als u meer Glustin 30 mg tabletten heeft ingenomen dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen als u Glustin 30 mg tabletten vergeet te gebruiken:
Probeer om Glustin 30 mg tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.
Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.
Neem geen extra tablet om een overgeslagen dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kunnen Glustin 30 g tabletten bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn door sommige patiënten die Glustin 30 mg tabletten hebben gebruikt ervaren:
- lokale zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- ontsteking van een bijholte van de neusholte
- luchtweginfectie
- duizeligheid
- vertigo
- gevoelloosheid
- afwijkingen in het gezichtsvermogen
- wazig zien door zwelling (of vloeistof) in het achterste van het oog.
Als u deze symptomen voor
de eerste keer ervaart of als ze erger worden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts.
- winderigheid
60
- pijn in de gewrichten
- impotentie
- transpireren
- vermoeidheid
- slapeloosheid
- afgenomen bloedsuikerwaarden (hypoglykemie), suiker in de urine, eiwitten in de urine, bloed
in de urine
- in zeldzame gevallen een verminderde werking van de lever
- een lichte afname van het aantal rode bloedcellen
- rugpijn
- kortademigheid
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GLUSTIN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
Niet gebruiken na de uiterste op de doos vermelde gebruiksdatum.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Glustin:
Het werkzame bestanddeel in Glustin 30 mg tabletten is pioglitazon.
Iedere tablet bevat 30 mg pioglitazon (als hydrochloride).
De overige bestanddelen zijn lactosemonohydraat, hyprolose, carmellosecalcium en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Glustin er uit en wat is de inhoud van de verpakking:
Glustin 30 mg tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde, bolle tabletten aan een kant voorzien van het cijfer ‘ 30’ en AD4 aan de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 of 98 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Takeda Global Research and Development
Luxembourg/Luxemburg Takeda Global Research and Development
61 Centre (Europe) Ltd, Royaume-Uni Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000
Centre (Europe) Ltd., Royaume-Uni Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., ÐÐ±ÐµÐ´Ð¸Ð½ÐµÐ½Ð¾ÑÐ¾ ÐºÑÐ°Ð»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: +44 (0)20 3116 8000
Magyarország Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Nagy-Britannia Tel.: +44 (0)20 3116 8000
Č eská republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velká Británie Tel: +44 (0)20 3116 8000
Malta Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ir-Renju Unit Tel: +44 (0)20 3116 8000
Danmark Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tlf: +44 (0)20 3116 8000
Nederland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Verenigd Koninkrijk Tel: +44 (0)20 3116 8000
Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0
Norge Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannia Tlf: +44 (0)20 3116 8000
Eesti Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ühendkuningriik Tel: +44 (0)20 3116 8000
Österreich Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Vereinigtes Königreich Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ελλάδα Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ηνω µένο Βασίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Polska Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Wielka Brytania Tel.: +44 (0)20 3116 8000
España Takeda Farmacéutica España, S.A.
Tel: +34 931845730
Portugal Takeda - Farmacêuticos Portugal, Unipessoal LDA Tel: +351 21 464 3222
France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Marea Britanie Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ireland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., United Kingdom Tel: +44 (0)20 3116 8000
Slovenija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velika Britanija Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ísland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Bretland Sími: +44 (0)20 3116 8000
Slovenská republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., VeÄ¾ ká Británia Tel: +44 (0)20 3116 8000
Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA
Suomi/Finland Takeda Global Research and Development
62 Tel: + 39 06 5026 01
Centre (Europe) Ltd., Iso-Britannia Puh/Tel: +44 (0)20 3116 8000
Κύπρος Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ηνω µένο Βασίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Sverige Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tel: +44 (0)20 3116 8000
Latvija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Anglija Tel: +44 (0)20 3116 8000
United Kingdom Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd.
Tel: +44 (0)20 3116 8000
Lietuva Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Jungtinė Karalystė Tel. +44 (0)20 3116 8000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in (MM/JJJJ)
63 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GLUSTIN 45 MG TABLETTEN (Pioglitazon (als hydrochloride))
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel:
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Glustin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Glustin inneemt 3.
Hoe wordt Glustin ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Glustin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GLUSTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Glustin 45 mg tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (anti-diabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijk) diabetes.
Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.
Als u type 2 diabetes heeft reguleert Glustin 45 mg tabletten het glucosegehalte van uw bloed waardoor uw lichaam beter gebruik kan maken van het insuline dat door uw lichaam wordt geproduceerd.
Glustin 45 mg tabletten kunnen op zichzelf worden ingenomen of in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat die ookwel orale anti-diabetica worden genoemd.
Glustin 45 mg kan ook in combinatie met insuline worden gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GLUSTIN INNEEMT
Gebruik Glustin 45 mg tabletten niet:
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor pioglitazon of voor een van de hulpstoffen in Glustin
45 mg tabletten
- als u lijdt aan hartfalen
- als u een leverziekte heeft-
64 Pas goed op met Glustin 45 mg tabletten:
Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten:
- als u een bijzonder soort diabetische oogziekte heeft die maculair oedeem wordt genoemd
(zwelling van het achterste van het oog).
- als u van plan bent zwanger te worden.
- als u borstvoeding geeft.
- als u een polycysteus ovariumsyndroom heeft.
Er kan een verhoogde kans zijn dat u zwanger
raakt vanwege de werking van uw geneesmiddel. als u problemen heeft met uw lever of hart.
- als u jonger bent dan 18 jaar omdat in deze leeftijdsgroep het gebruik niet wordt aanbevolen.
Het innemen van Glustin 45 mg tabletten samen met voedsel en drank:
U kunt uw tabletten tijdens of na de maaltijd innemen of op een nuchtere maag.
U dient de tablet in te slikken met een glas water.
Zwangerschap:
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent, of als u overweegt zwanger te worden.
Uw arts zal u adviseren met dit geneesmiddel te stoppen.
Borstvoeding:
Vertel het aan uw arts als u borstvoeding geeft of als u overweegt uw baby borstvoeding te geven.
Uw arts zal dit geneesmiddel niet meer voorschrijven.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Pioglitazon beïnvloedt uw vermogen om een auto te besturen of machines te bedienen niet.
Belangrijke informatie met betrekking tot ingrediënten van Glustin 45 mg tabletten:
Dit geneesmiddel bevat lactose monohydraat.
Indien uw arts u heeft verteld dat u intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neem contact op met uw arts voordat u Glustin 45 mg tabletten inneemt.
Inname van andere geneesmiddelen:
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
Wanneer u Glustin 45 mg tabletten gebruikt, kunt u gewoonlijk het gebruik van andere geneesmiddelen voortzetten.
3.
HOE WORDT GLUSTIN INGENOMEN
Een tablet dient eenmaal daags te worden ingenomen.
Indien noodzakelijk, kan uw arts een andere dosering voorschrijven.
Als u het idee heeft dat het effect van Glustin 45 mg tabletten onvoldoende is, vertel dit dan aan uw arts.
Glustin 45 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
65 Wanneer Glustin 45 mg tabletten in combinatie worden ingenomen met andere geneesmiddelen ter behandeling van diabetes (zoals insuline, chloorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide), zal uw arts u meedelen of u de dosering van de andere geneesmiddelen dient te verminderen.
Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Glustin regelmatig een bloedtest bij u af te nemen.
Hierna zal dit met regelmatige pauzes plaatsvinden.
Dit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.
Indien u een dieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Glustin 45 mg tabletten gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.
Sommige patiënten met een al lang bestaande diabetes mellitus type 2 en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met Glustin en insuline, ontwikkelden hartfalen.
Licht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewone kortademigheid of snelle gewichtstoename of plaatselijke zwellingen (oedeem)
In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (dummy pil), was er een verhoogd aantal botfracturen waargenomen bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.
Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.
Wat u moet doen als u meer Glustin 45 mg tabletten heeft ingenomen dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen als u Glustin 45 mg tabletten vergeet te gebruiken:
Probeer om Glustin 45 mg tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.
Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.
Neem geen extra tablet om een overgeslagen dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kunnen Glustin 45 mg tabletten tabletten bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn door sommige patiënten die Glustin 45 mg tabletten hebben gebruikt ervaren:
- lokale zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- ontsteking van een bijholte van de neusholte
- luchtweginfectie
- duizeligheid
- vertigo
- gevoelloosheid
- afwijkingen in het gezichtsvermogen
- wazig zien door zwelling (of vloeistof) in het achterste van het oog.
Als u deze symptomen voor
de eerste keer ervaart of als ze erger worden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts.
- winderigheid
66
- pijn in de gewrichten
- impotentie
- transpireren
- vermoeidheid
- slapeloosheid
- afgenomen bloedsuikerwaarden (hypoglykemie), suiker in de urine, eiwitten in de urine, bloed
in de urine
- in zeldzame gevallen een verminderde werking van de lever
- een lichte afname van het aantal rode bloedcellen
- rugpijn
- kortademigheid
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GLUSTIN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
Niet gebruiken na de uiterste op de doos vermelde gebruiksdatum.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Glustin:
Het werkzame bestanddeel in Glustin 45 mg tabletten is pioglitazon.
Iedere tablet bevat 45 mg pioglitazon (als hydrochloride).
De overige bestanddelen zijn lactosemonohydraat, hyprolose, carmellosecalcium en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Glustin er uit en wat is de inhoud van de verpakking:
Glustin 45 mg tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde, bolle tabletten zijn aan een kant voorzien van het cijfer ‘ 45’ en AD4 aan de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 of 98 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Takeda Global Research and Development
Luxembourg/Luxemburg Takeda Global Research and Development
67 Centre (Europe) Ltd, Royaume-Uni Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000
Centre (Europe) Ltd., Royaume-Uni Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., ÐÐ±ÐµÐ´Ð¸Ð½ÐµÐ½Ð¾ÑÐ¾ ÐºÑÐ°Ð»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: +44 (0)20 3116 8000
Magyarország Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Nagy-Britannia Tel.: +44 (0)20 3116 8000
Č eská republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velká Británie Tel: +44 (0)20 3116 8000
Malta Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ir-Renju Unit Tel: +44 (0)20 3116 8000
Danmark Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tlf: +44 (0)20 3116 8000
Nederland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Verenigd Koninkrijk Tel: +44 (0)20 3116 8000
Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0
Norge Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannia Tlf: +44 (0)20 3116 8000
Eesti Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ühendkuningriik Tel: +44 (0)20 3116 8000
Österreich Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Vereinigtes Königreich Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ελλάδα Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ηνω µένο Βασίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Polska Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Wielka Brytania Tel.: +44 (0)20 3116 8000
España Takeda Farmacéutica España, S.A.
Tel: +34 931845730
Portugal Takeda - Farmacêuticos Portugal, Unipessoal LDA Tel: +351 21 464 3222
France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Marea Britanie Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ireland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., United Kingdom Tel: +44 (0)20 3116 8000
Slovenija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velika Britanija Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ísland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Bretland Sími: +44 (0)20 3116 8000
Slovenská republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., VeÄ¾ ká Británia Tel: +44 (0)20 3116 8000
Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA
Suomi/Finland Takeda Global Research and Development
68 Tel: + 39 06 5026 01
Centre (Europe) Ltd., Iso-Britannia Puh/Tel: +44 (0)20 3116 8000
Κύπρος Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ηνω µένο Βασίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Sverige Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tel: +44 (0)20 3116 8000
Latvija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Anglija Tel: +44 (0)20 3116 8000
United Kingdom Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd.
Tel: +44 (0)20 3116 8000
Lietuva Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Jungtinė Karalystė Tel. +44 (0)20 3116 8000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in (MM/JJJJ)
69