European Medicines Agency
Londen, 24 april 2008 Doc. ref.
EMEA/138069/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANVRAAG TOT WIJZIGING VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van EVOLTRA
Algemene internationale benaming (INN): clofarabine
Op 18 maart 2008 heeft de firma Bioenvision Ltd, een volledige dochteronderneming van Genzyme Corporation, het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing haar aanvraag tot wijziging van een vergunning voor het in de handel brengen van Evoltra in te trekken.
De wijziging betrof een uitbreiding van de indicatie met de behandeling van acute myeloïde leukemie bij oudere patiënten.
Evoltra werd op 8 mei 2003 aangewezen als weesgeneesmiddel.
Wat is Evoltra?
Evoltra is een concentraat ter bereiding van een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof clofarabine.
Evoltra wordt al gebruikt voor de behandeling van kinderen met acute lymfoblastische leukemie (ALL, kanker van de lymfocyten, een type witte bloedcel).
Het wordt voorgeschreven wanneer de ziekte niet heeft gereageerd op dan wel teruggekomen is (recidief) na ten minste twee andere behandelingen en wanneer de artsen denken dat geen andere behandeling meer zal werken.
Voor welke behandeling was Evoltra bedoeld?
Verwacht werd dat Evoltra in de nieuwe indicatie gebruikt kon worden ter behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie (AML, kanker van de myeloïde cellen, een type onrijpe witte bloedcel) van boven de 65 jaar.
Het was de bedoeling dit geneesmiddel te gebruiken bij patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie, omdat ze een aantal genetische afwijkingen in hun myeloïde cellen hebben, ‘ secundaire ‘ AML (AML na een eerdere bloedaandoening), dan wel een andere ziekte behalve AML of omdat ze 70 jaar of ouder zijn.
Hoe wordt verwacht dat Evoltra gaat werken?
De werkzame stof van Evoltra, clofarabine, is een cytotoxicum (een geneesmiddel dat delende cellen, zoals kankercellen, doodt).
Het behoort tot de groep van kankerbestrijdende middelen, ‘ antimetabolieten’ genaamd.
Clofarabine is een analogon van adenine, een onderdeel van het DNA, het genetisch basismateriaal van cellen.
Het neemt in het lichaam de plaats in van adenine, en beïnvloedt de enzymen die betrokken zijn bij de aanmaak van genetisch materiaal.
Dit weerhoudt de cellen ervan nieuw DNA aan te maken en remt de groei van tumorcellen.
Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De firma overlegde de resultaten uit een hoofdstudie waaraan 66 patiënten met AML van 65 jaar en ouder deelnamen.
Deze patiënten waren nog niet eerder behandeld en werden ongeschikt geacht voor intensieve chemotherapie.
In deze studie werd Evoltra niet met een andere behandeling vergeleken.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat ‘ remitteerde’ (verdwijnen van de leukemie uit het beenmerg en volledig of gedeeltelijk herstel van het aantal bloedcellen tot een normaal niveau).
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag op dag 90 in.
Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op zijn vragenlijst had bestudeerd, waren er toch nog enkele onduidelijkheden.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het Comité op het ogenblik van de intrekking enkele bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat Evoltra niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van AML bij oudere patiënten.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
Het CHMP vond dat de hoofdstudie het voordeel van Evoltra voor de behandeling van AML bij oudere patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie, onvoldoende aantoonde en dat het, om de werkzaamheid van het geneesmiddel te kunnen bepalen, nodig was eerst de resultaten te krijgen van een studie waarin Evoltra wordt vergeleken met de standaardbehandeling.
Het Comité vond het zorgwekkend dat een aantal patiënten in de studie was opgenomen die in aanmerking hadden kunnen komen voor intensieve chemotherapie, met als gevolg dat de werkzaamheid van Evoltra er veelbelovender uitzag.
Er waren ook enkele bedenkingen ten aanzien van de bijwerkingen van het geneesmiddel op de nieren.
Daarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat een voordeel van Evoltra onvoldoende was aangetoond en dat de eventuele voordelen niet opwogen tegen de vastgestelde risico’ s.
Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?
De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag is hier te vinden.
Wat zijn de gevolgen van de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Evoltra of dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend?
De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met Evoltra, noch voor patiënten die het geneesmiddel met speciale toestemming toegediend krijgen.
Indien u deelneemt aan een klinische proef of het geneesmiddel met speciale toestemming krijgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.
Wat gebeurt met Evoltra voor de behandeling van ALL bij kinderen?
Er zijn geen gevolgen voor het gebruik van Evoltra in de goedgekeurde indicatie, aangezien de baten- risicoverhouding hiervoor ongewijzigd blijft.
Blz.
2/2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/613
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EVOLTRA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Evoltra?
Evoltra is een concentraat voor oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof clofarabine.
Wanneer wordt Evoltra voorgeschreven?
Evoltra wordt gebruikt voor de behandeling van kinderen met acute lymfoblastische leukemie (ALL), een kanker van de lymfocyten (een type witte bloedcel).
Het wordt voorgeschreven wanneer de patiënt niet heeft gereageerd op ten minste twee andere behandelingen of de ziekte hierna opnieuw krijgt (recidiveert) en bij wie verwacht wordt dat geen enkele andere behandeling meer zal werken.
Evoltra werd onderzocht bij patiënten die nog geen 21 jaar waren, toen ze de ziekte (ALL) voor het eerst kregen.
Aangezien het aantal ALL-patiënten klein is, is sprake van een zeldzame ziekte.
Daarom werd Evoltra op 5 februari 2002 aangewezen als ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel voor zeldzame aandoeningen).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Evoltra gebruikt?
De behandeling met Evoltra moet worden gestart en onder toezicht plaatsvinden van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met acute leukemie.
De aanbevolen dosis bedraagt 52 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van de patiënt).
Evoltra wordt toegediend als een infusie die twee uur duurt gedurende vijf dagen.
Deze behandeling moet iedere twee tot zes weken worden herhaald.
De behandeling slaat bij de meeste patiënten die erop reageren, na een of twee behandelingscycli aan.
Hoe werkt Evoltra?
Clofarabine, de werkzame stof van Evoltra, is een cytotoxicum (een middel dat delende cellen, zoals kankercellen, vernietigt).
Het behoort tot de groep van kankerbestrijdende middelen, ‘ antimetabolieten’ genaamd.
Clofarabine is een ‘ analogon’ van adenine, een onderdeel van het genetisch basismateriaal van cellen (DNA en RNA).
Het neemt in het lichaam de plaats in van adenine en beïnvloedt de enzymen die betrokken zijn bij de aanmaak van genetisch materiaal, ‘ DNA-
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. polymerase’ en ‘ RNA-reductase’.
Dit weerhoudt de cellen ervan nieuw DNA en RNA aan te maken en remt de groei van tumorcellen.
Hoe is Evoltra onderzocht?
De werking van Evoltra werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Evoltra is onderzocht in één onderzoek met 61ALL- patiënten onder de 21 jaar.
Alle patiënten hadden voordien al ten minste twee vormen van behandeling gekregen maar konden niet meer voor een andere behandeling in aanmerking komen.
De gemiddelde leeftijd van de behandelde patiënten was 12 jaar.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat ‘ remitteerde’ (verdwijnen van de leukemie uit het beenmerg en volledig of gedeeltelijk herstel van het aantal bloedcellen tot een normaal niveau).
Evoltra werd in het onderzoek niet met andere behandelingsvormen vergeleken.
Welke voordelen bleek Evoltra tijdens de studies te hebben?
In het hoofdonderzoek was er sprake van remissie bij 20% van de patiënten (12 van de 61).
Over het algemeen overleefden de aan het onderzoek deelnemende patiënten gemiddeld 66 weken.
Na behandeling met Evoltra konden 10 patiënten een stamceltransplantatie ondergaan.
Dat is een ingewikkelde procedure waarbij het beenmerg van de patiënten, met de leukemiecellen, wordt vernietigd en vervangen door stamcellen die het beenmerg ‘ herkoloniseren’.
Stamcellen zijn zeer jonge cellen die normaliter in het beenmerg worden aangemaakt en zich kunnen ontwikkelen tot elk type bloedcel.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Evoltra in?
Tijdens de onderzoeken waren de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) febriele neutropenie (gering aantal witte bloedcellen gepaard met koorts), angst, hoofdpijn, blozen, braken, diarree, misselijkheid, dermatitis (huidontsteking), jeuk, koorts, ontsteking van slijmvliezen bv. aan de binnenkant van de mond en vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Evoltra.
Evoltra mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor clofarabine of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Evoltra mag niet worden gegeven aan patiënten met ernstige nier- of leveraandoeningen.
Daar Evoltra een cytotoxicum is, mag het niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Voor, tijdens en na de behandeling moet tevens worden gestopt met borstvoeding.
Waarom is Evoltra goedgekeurd?
Patiënten met ALL die niet gereageerd hebben op ten minste twee behandelingen of de ziekte hierna opnieuw krijgen, hebben een zeer kleine overlevingskans.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de behandeling met Evoltra een manier kan zijn om remissie tot stand te brengen en stamceltransplantatie mogelijk te maken.
Het Comité besloot dat de voordelen van Evoltra groter zijn dan de risico’ s ervan bij de behandeling van ALL bij kinderen bij wie de ziekte is teruggekeerd of die na ten minste twee voorafgaande behandelingen niet meer reageren op de therapie en die geen andere behandelingsoptie meer hebben.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Evoltra.
Evoltra is goedgekeurd ‘ onder uitzonderlijke omstandigheden’.
Dit betekent dat het niet mogelijk was volledige informatie over Evoltra te krijgen, daar de ziekte weinig voorkomt.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuw beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig laten bijwerken.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Evoltra?
De firma die Evoltra produceert zal ook een studie uitvoeren naar de werking van Evoltra bij patiënten met een nieraandoening en een register aanleggen voor bewaking van de bijwerkingen van Evoltra.
Welke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van Evoltra te waarborgen?
De fabrikant van Evoltra zal ervoor zorgen dat artsen geïnformeerd zijn over de beste manier om dit middel te gebruiken en hen aanmoedigen gebruik te maken van het register voor bewaking van de bijwerkingen van het middel.
2/3 Overige informatie over Evoltra:
De Europese Commissie heeft op 29 mei 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Evoltra verleend aan Genzyme Europe B.V.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen over Evoltra.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Evoltra.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/06/334/001
Evoltra
1 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
3 injectieflacons
EU/1/06/334/002
Evoltra
1 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
4 injectieflacons
EU/1/06/334/003
Evoltra
1 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 injectieflacons
EU/1/06/334/004
Evoltra
1 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
20 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Evoltra 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 1 mg clofarabine.
Elke injectieflacon van 20 ml bevat 20 mg clofarabine.
Hulpstof:
Elke injectieflacon van 20 ml bevat 180 mg natriumchloride.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Heldere, praktisch kleurloze oplossing met een pH van 4,5 tot 7,5 en een osmolariteit van 270 tot 310 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van acute lymfoblastische leukemie (ALL) bij pediatrische patiënten met een recidief of die refractair zijn na minimaal al met twee eerdere regimes te zijn behandeld en waarbij van geen van de andere behandelopties mag worden verwacht dat deze in een blijvende reactie resulteert.
De veiligheid en werkzaamheid is beoordeeld in onderzoek bij patiënten die bij de initiële diagnose ≤ 21 jaar oud waren (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft in de behandeling van patiënten met acute leukemie en deze moet ook toezicht houden op de behandeling.
Volwassenen (inclusief ouderen): er zijn momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar om de veiligheid en werkzaamheid van clofarabine bij volwassen patiënten vast te stellen (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten: de aanbevolen dosis is 52 mg/m2 lichaamsoppervlak en deze wordt op 5 opeenvolgende dagen via een intraveneuze infusie gedurende 2 uur per dag toegediend.
Het lichaamsoppervlak moet voorafgaand aan het begin van elke cyclus aan de hand van de feitelijke lengte en het actuele gewicht van de patiënt worden berekend.
De behandelcyclus moeten elke 2 tot 6 weken (vanaf de startdag van de vorige cyclus) worden herhaald nadat de normale hematopoëse (dat wil zeggen ANC ≥ 0,75 × 109/l) is hersteld en de orgaanfunctie weer terug is op het niveau bij de uitgangssituatie.
Bij patiënten die significante toxiciteiten ervaren, kan een dosisreductie van 25% gerechtvaardigd zijn (zie hieronder).
Er is op dit moment nog slechts beperkte ervaring opgedaan met patiënten die meer dan 3 behandelcycli hebben ontvangen (zie sectie 4.4).
Bij de meerderheid van de patiënten die op clofarabine reageert, wordt na 1 of 2 behandelcycli een reactie bereikt (zie rubriek 5.1).
Daarom moeten de potentiële voordelen en risico's die samenhangen met een voortgezette behandeling bij patiënten die na 2 behandelcycli geen hematologische en/of klinische verbetering vertonen door de behandeld arts worden beoordeeld (zie rubriek 4.4).
2 Kinderen (die < 20 kg wegen): een infusietijd van > 2 uur moet worden overwogen omdat daardoor de symptomen van angst en prikkelbaarheid kunnen verminderen en om een nodeloos hoge maximale concentratie van clofarabine te vermijden (zie rubriek 5.2).
Kinderen (< 1 jaar): er zijn geen gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek, veiligheid of werkzaamheid van clofarabine bij baby's en kinderen jonger dan 1 jaar.
Daarom moet een veilige en effectieve dosisaanbeveling voor patiënten (< 1 jaar) nog worden vastgesteld.
Patiënten met nierinsufficiëntie: er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met nierinsufficiëntie (serumcreatinine ≥ 2 x de bovenste grens van de normaalwaarden (ULN) voor de leeftijd) en clofarabine wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden.
Daarom is het gebruik van clofarabine gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.3) en moet met voorzichtigheid worden betracht bij patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens bekend over de farmacokinetiek van clofarabine bij patiënten met een lagere creatinineklaring om bij deze patiënten een dosisreductie te adviseren.
Deze beperkte gegevens duiden er echter wel op dat clofarabine zich bij patiënten met een verlaagde creatinineklaring kan ophopen (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met een leverfunctiestoornis: er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met een leverfunctiestoornis (serumbilirubine > 1,5 x ULN plus AST en ALT > 5 x ULN) en de lever is een potentieel doelorgaan voor toxiciteit.
Daarom is het gebruik van clofarabine gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3) en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Dosisreductie bij patiënten die hematologische toxiciteiten doormaken: als de ANC zich niet binnen 6 weken na aanvang van de behandelcyclus herstelt, moet een beenmergaspiraat/-biopsie worden uitgevoerd om te bepalen of er sprake is van een refractaire ziekte.
Als persisterende leukemie niet duidelijk is, verdient het aanbeveling de dosis voor de volgende cyclus met 25% van de vorige dosis te verlagen na herstel van de ANC tot ≥ 0,75 × 109/l.
Indien patiënten gedurende meer dan 4 weken vanaf de aanvang van de laatste cyclus een ANC van < 0,5 × 109/l doormaken, verdient het aanbeveling dat de dosis van de volgende cyclus met 25% wordt gereduceerd.
Dosisreductie bij patiënten die niet-hematologische toxiciteiten doormaken:
Infecties: als een patiënt een klinisch significante infectie ontwikkelt, kan met behandeling met clofarabine worden gewacht totdat de infectie klinisch onder controle is.
Op dat moment mag de behandeling met de volledige dosis weer worden hervat.
In geval van een tweede klinisch significante infectie moet met behandeling met clofarabine worden gewacht totdat de infectie klinisch onder controle is, waarna deze met een dosisreductie van 25% weer kan worden gestart.
Niet-infectieuze voorvallen: als een patiënt een of meer ernstige toxiciteiten doormaakt (US National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC) - Graad 3 toxiciteiten met uitzondering van misselijkheid en overgeven), moet de behandeling worden uitgesteld totdat de toxiciteiten zijn verdwenen en de parameters weer zijn teruggekeerd naar de uitgangssituatie of naar het punt waarop ze niet langer ernstig zijn en het mogelijke voordeel van een voortgezette behandeling met clofarabine groter is dan het risico van een dergelijke voortzetting.
In dat geval wordt aanbevolen om clofarabine toe te dienen met een dosisreductie van 25%.
Indien de patiënt een tweede keer dezelfde ernstige toxiciteit doormaakt, moet de behandeling worden uitgesteld totdat de toxiciteit is genezen tot aan de parameters bij de uitgangssituatie of naar het punt waarop deze niet langer ernstig is en het mogelijke voordeel van een voortgezette behandeling met clofarabine groter is dan het risico van een dergelijke voortzetting.
In dat geval wordt aanbevolen om clofarabine met een dosisreductie van nogmaals 25% toe te dienen.
Aan elke patiënt die voor de derde keer een ernstige toxiciteit doormaakt, die een ernstige toxiciteit doormaakt die niet binnen 14 dagen verdwijnt (zie hierboven voor uitsluitingen) of die een
3 levensbedreigende of invaliderende toxiciteit (US NCI CTC Graad 4 toxiciteit) doormaakt, moet verdere behandeling met clofarabine worden ontzegd (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening:
Evoltra 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie moet voorafgaand aan toediening worden verdund (zie rubriek 6.6).
De aanbevolen dosis moet via een intraveneuze infusie worden toegediend, hoewel deze echter in doorlopend klinisch onderzoek is toegediend via een centraal-veneuze katheter.
Evoltra mag niet worden gemixt met of gelijktijdig worden toegediend via dezelfde intraveneuze lijn als andere medicinale producten (zie rubriek 6.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor clofarabine of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1)
Gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of een ernstige leverfunctiestoornis.
Voorafgaand aan, tijdens en na behandeling met Evoltra moet het geven van borstvoeding worden gestaakt (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Evoltra is een krachtig antineoplastisch middel met potentieel significante hematologische en niet- hematologische bijwerkingen (zie rubriek 4.8).
De volgende parameters moeten daarom zorgvuldig worden bewaakt bij patiënten die behandeling met clofarabine ondergaan: • Met regelmaat moet een volledig bloedbeeld en een trombocytentelling worden verricht, en bij patiënten die cytopenie ontwikkelen moet dit nog vaker plaatsvinden. • Bepalen van de nier- en leverfunctie voorafgaand aan de behandeling, tijdens de actieve behandeling en na de behandeling.
De behandeling met Clofarabine moet onmiddellijk worden gestaakt zodra een aanzienlijke stijging van de waarde voor creatinine of bilirubine wordt waargenomen. • De status van de luchtwegen, de bloeddruk, de vochtbalans en het gewicht gedurende en onmiddellijk na de vijfdaagse toedieningsperiode van clofarabine.
Patiënten die behandeling met clofarabine ondergaan, moeten worden beoordeeld voor en bewaakt op aanwijzingen voor en symptomen van tumorlysissyndroom en het vrijkomen van cytokinen (bv. tachypneu, tachycardie, hypotensie, longoedeem) wat zich kan ontwikkelen tot SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) / capillaire-lek-syndroom of orgaandisfunctie (zie rubriek 4.8).
De toediening van clofarabine moet onmiddellijk worden gestaakt indien patiënten vroege tekenen of symptomen van SIRS/capillaire-lek-syndroom of substantiële orgaandisfunctie vertonen en de juiste ondersteunende maatregelen moeten worden geïnitieerd.
Wanneer de patiënt is gestabiliseerd en de orgaanfunctie is teruggekeerd naar de uitgangssituatie kan verdere behandeling met clofarabine worden overwogen, gewoonlijk bij een lagere dosis.
De meerderheid van de patiënten die op clofarabine reageren, bereikt na 1 of 2 behandelcycli een reactie (zie rubriek 5.1).
Daarom moeten de potentiële voordelen en risico's die samenhangen met een voortgezette behandeling bij patiënten die na 2 behandelcycli geen hematologische of klinische verbetering laten zien door de behandeld arts worden beoordeeld.
Patiënten met een hartziekte en patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze de bloeddruk of de hartfunctie beïnvloeden, moeten tijdens de behandeling met clofarabine zorgvuldig worden bewaakt (zie de rubrieken 4.5 en 4.8).
Er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met nierinsufficiëntie (serumcreatinine ≥ 2 x ULN voor de leeftijd) en clofarabine wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden.
Daarom moet voorzichtigheid worden betracht bij het gebruik van clofarabine bij patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie (zie de rubrieken 4.2 en 4.3).
Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens bekend over de farmacokinetiek van clofarabine bij patiënten met een lagere creatinineklaring om bij deze patiënten een dosisreductie te adviseren.
Deze beperkte gegevens duiden er echter wel op dat 4 clofarabine zich bij patiënten met een verlaagde creatinineklaring kan ophopen (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met niertoxiciteit en die via tubulaire secretie worden geëlimineerd moeten met name gedurende de vijfdaagse toedieningsperiode van clofarabine worden vermeden (zie de rubrieken 4.5 en 4.8).
Er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met een leverfunctiestoornis (serumbilirubine > 1,5 x ULN plus AST en ALT > 5 x ULN) en de lever is een potentieel doelorgaan voor toxiciteit.
Daarom moet voorzichtigheid worden betracht bij het gebruik van clofarabine bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.2 en 4.3).
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met levertoxiciteit moet daar waar mogelijk worden vermeden (zie de rubrieken 4.5 en 4.8).
Aan elke patiënt die voor de derde keer een ernstige toxiciteit (US NCI CTC Graad 3 toxiciteit), een ernstige toxiciteit die niet binnen 14 dagen verdwijnt (met uitzondering van misselijkheid en overgeven) of een levensbedreigende of invaliderende toxiciteit (US NCI CTC Graad 4 toxiciteit) doormaakt, moet verdere behandeling met clofarabine worden ontzegd (zie rubriek 4.2).
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van clofarabine wanneer het in meer dan drie behandelcycli wordt toegediend.
Elke injectieflacon Evoltra bevat 180 mg natriumchloride.
Dit is gelijk aan 3,08 mmol (of 70,77 mg) natrium en bij patiënten bij wie de hoeveelheid natrium in de voeding moet worden beperkt moet hiermee rekening worden gehouden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn tot op heden geen formele interactiestudies uitgevoerd met clofarabine.
Er zijn echter geen klinisch significante interacties met andere geneesmiddelen of laboratoriumtests bekend.
Clofarabine wordt niet detecteerbaar gemetaboliseerd door het cytochroom-P450 (CYP) - enzymsysteem.
Daarom is het onwaarschijnlijk dat er interactie plaatsvindt met actieve stoffen die cytochroom-P450-enzymen remmen of versterken.
Daarnaast is het onwaarschijnlijk dat clofarabine een van de belangrijkste 5 humane CYP-isovormen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4) remt of 2 van deze isovormen (1A2 en 3A4) versterkt bij plasmaconcentraties die na intraveneuze infusie van 52 mg/m2/dag worden bereikt.
Als gevolg hiervan wordt niet verwacht dat het metabolisme van actieve stoffen waarvan bekend is dat het substraten van deze enzymen zijn, wordt beïnvloed.
Clofarabine wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden en de lever is een potentieel doelorgaan voor toxiciteit.
Daarom moet het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met niertoxiciteit en die via tubulaire secretie worden geëlimineerd met name gedurende de vijfdaagse toedieningsperiode van clofarabine worden vermeden (zie de rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Daarnaast moet daar waar mogelijk het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met levertoxiciteit worden vermeden (zie de rubrieken 4.4 en 4.8).
Patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze de bloeddruk of de hartfunctie beïnvloeden, moeten tijdens de behandeling met clofarabine zorgvuldig worden bewaakt (zie de rubrieken 4.4 en 4.8).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens over het gebruik van clofarabine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit inclusief teratogeniciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Clofarabine veroorzaakt mogelijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt.
Daarom mag Evoltra niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, met name niet tijdens het eerste trimester, tenzij hier een duidelijke noodzaak voor aanwezig is (dat wil zeggen alleen als het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen de risico's voor de foetus).
Wanneer een
5 patiënte tijdens behandeling met clofarabine zwanger wordt, dan moet zij worden geïnformeerd over de mogelijke risico's voor de foetus.
Het is niet bekend of clofarabine of haar metabolieten bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
De excretie van clofarabine in melk is niet in onderzoek bij dieren bestudeerd.
Vanwege het potentieel voor ernstige bijwerkingen bij kinderen die borstvoeding krijgen, moet het geven van borstvoeding voorafgaand aan, tijdens en na behandeling met Evoltra echter worden gestaakt (zie rubriek 4.3).
Vruchtbare vrouwen en seksueel actieve mannen moeten tijdens de behandeling effectieve contraceptie gebruiken.
Bij muizen, ratten en honden zijn dosisgerelateerde toxiciteiten op de mannelijke voortplantingsorganen waargenomen, en bij muizen zijn toxiciteiten op de vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen (zie rubriek 5.3).
Omdat het effect van behandeling met clofarabine op de menselijke fertiliteit niet bekend is, moet de planning van de voortplanting daar waar nodig met de patiënt worden besproken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van clofarabine op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aan patiënten moet echter worden verteld dat het mogelijk is dat zij tijdens de behandeling bijwerkingen zoals duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd of flauwvallen ervaren en dat ze in dat geval geen voertuigen mogen besturen of machines mogen bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De hier gegeven informatie is gebaseerd op gegevens die zijn gegenereerd uit klinisch onderzoek waarbij 132 patiënten (> 1 jaar en < 21 jaar) met ALL of acute myeloïde leukemie (AML) minimaal één dosis clofarabine ontvingen.
Van deze patiënten ontvingen 115 (87%) patiënten de aanbevolen dosis clofarabine van 52 mg/m2/dag, terwijl 14 patiënten minder dan 52 mg/m2/dag ontvingen en 3 patiënten meer dan 52 mg/m2/dag ontvingen.
Patiënten met een gevorderd stadium van ALL of AML kunnen verwarrende medische aandoeningen hebben waardoor de causaliteit van bijwerkingen moeilijk kan worden beoordeeld als gevolg van de verscheidenheid aan symptomen die zijn gerelateerd aan de onderliggende ziekte, de progressie ervan en de gelijktijdige toediening van talloze geneesmiddelen.
Bij 129 patiënten (98% van de totale bevolking) deed zich minimaal één bijwerking voor die door de onderzoeker als gerelateerd aan clofarabine werd beschouwd.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren misselijkheid (61% van de patiënten), overgeven (61%), febriele neutropenie (32%), hoofdpijn (24%), pyrexie (21%), pruritus (21%) en dermatitis (20%).
Hoewel 76 patiënten (58%) minimaal één ernstige aan clofarabine gerelateerde bijwerking doormaakten, staakten slechts 2 patiënten de behandeling vanwege een bijwerking; beiden met hyperbilirubinemie, een na gebruik van 52 mg/m2/dag, de ander na 70 mg/m2/dag clofarabine.
Het overlijden van 4 patiënten werd door de onderzoeker echter als gerelateerd aan de behandeling met clofarabine beschouwd: een patiënt maakte een aan clofarabine gerelateerd acuut vascular-leak syndrome door dat bijdroeg aan een hartstilstand; een patiënt overleed aan ademnood en hepatocellulaire beschadiging; een patiënt aan septische shock en multi-orgaanfalen; en een patiënt aan multi-orgaanfalen.
6 Bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze zijn gerelateerd aan de behandeling met clofarabine die zijn gemeld met frequenties van ≥ 1/100 (d.w.z. bij > 1/132 patiënten) in klinisch onderzoek (zeer vaak = ≥ 1/10; vaak = ≥ 1/100 tot < 1/10) Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: septische shock *, sepsis, bacteriëmie, longontsteking, herpes zoster, herpes simplex, infectie van een implantaat, orale candidiasis
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Vaak: tumorlysissyndroom *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: febriele neutropenie Vaak: neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: overgevoeligheid Vaak: dehydratie, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsverlies
Psychische stoornissen
Zeer vaak: angst Vaak: agitatie, prikkelbaarheid, rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: perifere neuropathie, paresthesie, slaperigheid, duizeligheid, tremor
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak: gehoorstoornissen Vaak: pericardexsudaat *, tachycardie * Zeer vaak: blozen * Vaak: hypotensie *, hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: capillaire-lek-syndroom *, tachypneu, epistaxis, dyspneu, hoesten Zeer vaak: braken, diarree, misselijkheid Vaak: hematemese, mondbloeding, buikpijn, pijn in de bovenbuik, gingivale bloeding, mondzweren, proctalgie, stomatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak: geelzucht, hyperbilirubinemie *, stijgingen in de waarden van alanine- (ALT) * en aspartaat- (AST) * aminotransferase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak: dermatitis, pruritus Vaak: exfoliatieve dermatitis, petechiae, contusie, palmoplantaire erythrodysesthesie, gegeneraliseerde huiduitslag, erytheem, jeukende huiduitslag, alopecia, maculo-papulaire uitslag, huidaandoening, gelokaliseerde exfoliatie, erythemateuze huiduitslag, hyperpigmentatie van de huid, verhoogde transpiratie, droge huid
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen * = zie hieronder
Vaak: pijn aan de borstwand, botpijn, nek- en rugpijn, pijn in de ledematen, myalgie, artralgie Vaak: hematurie * Zeer vaak: pyrexie, ontsteking van de mucosa, vermoeidheid Vaak: multi-orgaanfalen, pijn, rillingen, oedeem, perifeer oedeem, wijzigingen in de mentale toestand, het heet hebben, zich abnormaal voelen
Bijwerkingen op het gebied van infecties en parasitaire aandoeningen: van de patiënten had 45% een of meer aanhoudende infecties voorafgaand aan de behandeling met clofarabine.
Van de patiënten maakte 81% echter na gebruik van clofarabine minimaal één bijwerking op het gebied van infecties of parasitaire aandoeningen door (zie rubriek 4.4).
39 voorvallen bij 22/132 patiënten werden als gerelateerd aan clofarabine beschouwd, waarbij een infectie bij een implantaat (1 voorval), sepsis
7 (1 voorval) en septische shock (2 voorvallen, waarbij 1 patiënt overleed (zie hierboven)) als ernstig werden beschouwd.
SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) of capillaire-lek-syndroom: bij 10% (13/132) van de patiënten werd SIRS, capillaire-lek-syndroom of tumorlysissyndroom als bijwerking gemeld (zie rubriek 4.4).
Van deze bijwerkingen werd aangenomen dat ze bij 11 patiënten gerelateerd waren aan de behandeling met clofarabine:
SIRS (2 voorvallen; beide werden als ernstig beschouwd), capillaire- lek-syndroom (3 voorvallen, die allemaal ernstig waren) en tumorlysissyndroom (7 voorvallen; 4 hiervan waren ernstig).
Bijwerkingen op het gebied van hartaandoeningen:
47% van de patiënten maakte minimaal één bijwerking op het gebied van hartaandoeningen door.
Van 15 voorvallen bij 12/132 patiënten werd aangenomen dat ze gerelateerd waren aan het gebruik van clofarabine, geen hiervan was ernstig van aard en het meest frequent werd tachycardie gemeld (7 voorvallen; zie rubriek 4.4).
De meerderheid van deze tachycardie-voorvallen was echter van voorbijgaande aard, van het sinusritme, en werd gemeld bij patiënten die tegelijkertijd aan anemie en/of een infectie leden, wat verwarrend kan zijn.
Bij 8% (10/132) van de patiënten werd pericardexsudaat en pericarditis als bijwerking gemeld.
Van al deze bijwerkingen werd vervolgens vastgesteld dat ze aan de behandeling met clofarabine gerelateerd waren: pericardexsudaat (9 voorvallen, waarvan 1 ernstig van aard) en pericarditis (1 voorval, niet ernstig van aard).
Bij de meerderheid van de patiënten (8/10) beschouwde men pericardexsudaat en pericarditis na echocardiografische beoordeling als asymptomatisch en werd het klinisch belang ervan ingeschat op laag tot afwezig.
Bij 2 patiënten werd pericardexsudaat echter als klinisch significant beschouwd, met enige ermee samenhangende hemodynamische problemen.
Bijwerkingen op het gebied van bloedvataandoeningen:
58% van de patiënten maakte minimaal één bijwerkingen op het gebied van bloedvataandoeningen door.
Van 26 voorvallen bij 24/132 patiënten werd aangenomen dat deze gerelateerd waren aan het gebruik van clofarabine, waarbij blozen (15 voorvallen, geen ernstig) en hypotensie (5 voorvallen, waarvan er één als ernstig werd beschouwd) het meest werden gemeld (zie de rubrieken 4.4).
De meerderheid van deze hypotensie-voorvallen werd echter gemeld bij patiënten die tegelijkertijd aan een ernstige infectie leden, wat verwarrend kan zijn.
Bijwerkingen op het gebied van nier- en urinewegaandoeningen:
36% van de patiënten maakte minimaal één bijwerking op het gebied van nier- en urinewegaandoeningen door.
Van 5 bijwerkingen bij 4/132 patiënten werd aangenomen dat deze gerelateerd waren aan het gebruik van clofarabine, geen hiervan was ernstig van aard: hematurie (4 voorvallen) en acuut nierfalen (1 voorval).
Bovendien hadden 9/132 patiënten die clofarabine ontvingen op zijn minst een ernstig verhoogde creatininewaarde (minimaal US NCI CTC Graad 3 verhoogd creatinine) en in 2 gevallen werd als bijwerking een verhoogde creatininewaarde in bloed gemeld die niet was gerelateerd aan het gebruik van clofarabine (zie de rubrieken 4.3 en 4.4).
Bijwerkingen met betrekking tot lever- en galaandoeningen: de lever is een potentieel doelorgaan voor toxiciteit als gevolg van clofarabine en 26% van de patiënten heeft minimaal één bijwerking met betrekking tot lever- en galaandoeningen doorgemaakt (zie de rubrieken 4.3 en 4.4).
14 voorvallen bij 10/132 patiënten werden als gerelateerd aan clofarabine beschouwd, waarbij acute cholecystitis (1 voorval), cholelithiasis (1 voorval), hepatocellulaire beschadiging (1 voorval; patiënt is overleden (zie hierboven)) en hyperbilirubinemie (2 voorvallen; patiënten staakten de therapie (zie hierboven)) als ernstig werden beschouwd.
Daarnaast hadden 55/129 patiënten die clofarabine ontvingen op zijn minst ernstig verhoogde ALT- waarden (minimaal US NCI CTC Graad 3), 38/102 patiënten hadden verhoogde AST-waarden en 19/131 patiënten hadden verhoogde bilirubinewaarden.
In 2 gevallen werden als bijwerking verhoogde ALT-waarden gemeld en ook in 2 gevallen werden verhoogde AST-waarden gemeld en in één geval werd als bijwerking een verhoogde bloedbilirubinewaarde gemeld: alle 5 voorvallen werden als ernstig beschouwd en als gerelateerd aan het gebruik van clofarabine.
De meerderheid van de elevaties in ALT en AST trad op binnen 1 week na toediening van clofarabine en was van voorbijgaande aard
8 (duurde gewoonlijk < 2 weken).
Hoewel dit minder vaak voorkomt, leken verhogingen in bilirubine persistenter te zijn.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Tot de mogelijke symptomen van een overdosis horen naar verwachting ook misselijkheid, overgeven, diarree en ernstige beenmergdepressie.
Tot op heden is de hoogste dagelijkse dosis die aan mensen werd toegediend gedurende 5 opeenvolgende dagen 70 mg/m2 (aan 2 kinderen met ALL).
De toxiciteiten die bij deze patiënten werden waargenomen waren onder meer braken, hyperbilirubinemie, verhoogde transaminasewaarden en maculo-papulaire huiduitslag.
Er bestaat geen specifieke antidotumtherapie.
Het verdient aanbeveling de therapie onmiddellijk te staken, en de patiënt zorgvuldig te observeren terwijl tegelijkertijd de juiste ondersteunende maatregelen worden geïnitieerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen
ATC-code:
L01BB06
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder 'uitzonderlijke omstandigheden'.
Dit betekent dat het gezien de zeldzaamheid van de ziekte niet mogelijk was om volledige informatie te verzamelen betreffende de baten en risico’ s van dit geneesmiddel.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar komt, bekijken en deze samenvatting van de productkenmerken zal zo nodig worden aangepast.
Werkingsmechanisme: clofarabine is een purinenucleoside-antimetaboliet.
Van de antitumoractiviteit ervan wordt aangenomen dat deze het gevolg is van 3 mechanismen: • Inhibitie van DNA polymerase-α resulterend in beëindiging van de DNA-ketenverlenging en/of DNA-synthese/reparatie. • Inhibitie van ribonucleotidereductase met reductie van cellulaire desoxynucleotidetrifosfaat-pools (dNTP-pools). • Verstoring van de mitochondriale membraanintegriteit met het vrijkomen van cytochroom C en andere pro-apoptotische factoren die zelfs bij niet-delende lymfocyten tot geprogrammeerde celdood leiden.
Clofarabine moet eerst diffunderen of naar de doelcellen worden getransporteerd waar het door intracellulaire kinasen sequentieel wordt gefosforyleerd tot de mono- en bi-fosfaat, en uiteindelijk tot het actieve conjugaat, clofarabine-5’ -trifosfaat.
Clofarabine heeft een hoge affiniteit voor een van de activerende fosforylerende enzymen, desoxycytidinekinase, die de affiniteit voor het natuurlijke substraat, desoxycytidine, overstijgt.
Daarnaast bezit clofarabine een grotere resistentie tegen cellulaire degradatie door adenosinedeaminase en een verlaagde gevoeligheid voor fosforolytische klieving dan andere actieve stoffen in die categorie, terwijl de affiniteit van clofarabinetrifosfaat voor DNA polymerase α en ribonucleotidereductase gelijk is aan of groter dan die van desoxyadenosinetrifosfaat.
Farmacodynamische effecten: in in vitro onderzoek is aangetoond dat clofarabine de celgroei remt in en cytotoxisch is voor een verscheidenheid aan zich snel vermeerderende hematologische en vaste tumorcellijnen.
Het was ook actief tegen latent aanwezige lymfocyten en macrofagen.
Bovendien
9 vertraagde clofarabine de tumorgroei en in sommige gevallen veroorzaakte het tumorregressie in een assortiment van humane en muriene xenotransplantaten die bij muizen waren geïmplanteerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid:
Klinische werkzaamheid: om een systematische evaluatie van de reacties die bij patiënten worden waargenomen mogelijk te maken, bepaalde een niet-geblindeerd Independent Response Review Panel (IRRP) de volgende reactiepercentages op basis van de definities die door de Children’ s Oncology Group werden vastgesteld:
CR = Complete remissie
Patiënten die aan elk van de volgende criteria voldeden: • geen aanwijzingen voor circulerende kiemcellen of extramedullaire ziekte • een M1-beenmerg (≤ 5% kiemcellen) • herstel van perifere tellingen (trombocyten ≥ 100 x 109/l en ANC ≥ 1,0 x 109/l)
CRp = Complete remissie bij afwezigheid van totaal herstel van de trombocyten (bloedplaatjes)
Patiënten die voldeden aan alle criteria voor een CR behalve voor herstel van de trombocytentelling tot > 100 x 109/l
PR = Partiële remissie
Patiënten die aan elk van de volgende criteria voldeden: • compleet verdwijnen van circulerende kiemcellen • een M2-beenmerg (≥ 5% en ≤ 25% kiemcellen) en het verschijnen van normale progenitorcellen • een M1-beenmerg dat niet voldeed aan de voorwaarden voor CR of CRp
Totale remissiepercentage
(Aantal patiënten met een CR + aantal patiënten met een CRp) ÷ aantal geschikte patiënten die clofarabine ontvingen
De veiligheid en werkzaamheid van clofarabine werd geëvalueerd in een fase I, open-label, niet- vergelijkend, dosisescalatie-onderzoek bij 25 kinderen met recidief of refractaire leukemie (17 ALL; 8 AML) bij wie de standaardbehandeling niet was aangeslagen of voor wie geen andere therapie beschikbaar was.
De dosis startte met elke 2 tot 6 weken gedurende 5 dagen 11,25 mg/m2/dag toegediend via intraveneuze infusie, met afhankelijk van de toxiciteit en reactie escalatie tot 15, 30, 40, 52 en 70 mg/m2/dag.
13 van deze patiënten (9 ALL, 4 AML) werden behandeld met een regime van 52 mg/m2/dag clofarabine.
Van de 17 ALL-patiënten bereikten 4 complete remissie (24%; CR) en 1 een partiële remissie (6%; PR) bij uiteenlopende doseringen.
Dosisbeperkende toxiciteiten in dit onderzoek waren hyperbilirubinemie, verhoogde transaminasewaarden en maculo-papulaire uitslag wat werd ervaren bij 70 mg/m2/dag (2 ALL-patiënten; zie rubriek 4.9).
Een fase II, open-label, niet-vergelijkend onderzoek naar clofarabine in meerdere centra werd uitgevoerd om het totale remissiepercentage bij zwaar voorbehandelde patiënten (≤ 21 jaar bij de eerste diagnose) met recidief of refractaire ALL vast te stellen, gedefinieerd volgens de Frans- Amerikaans-Britse indeling.
De maximale verdragen dosis van 52 mg/m2/dag clofarabine die in het fase-I-onderzoek is vastgesteld en hierboven is beschreven, werd elke 2 tot 6 weken gedurende 5 opeenvolgende dagen via intraveneuze infusie toegediend.
In de tabel hieronder worden de belangrijkste werkzaamheidsresultaten uit dit onderzoek samengevat.
Patiënten met ALL mogen niet in aanmerking zijn gekomen voor een behandeling met een hoger curatief potentieel en bij de ziekte moet zich voor de tweede keer een recidief voordoen of de ziekte moet refractair zijn, dat wil zeggen dat na minimaal twee eerdere regimes geen remissie is bereikt.
Voordat ze in dit onderzoek werden opgenomen, hadden 58 van de 61 patiënten (95%) 2 tot 4 verschillende inductieregimes ontvangen en 18 van de 61 patiënten (30%) hadden eerder minimaal 1 hematologische stamceltransplantatie (HSCT) ondergaan.
De gemiddelde leeftijd van de behandelde patiënten (37 mannen, 24 vrouwen) was 12 jaar.
Toediening van clofarabine resulteerde bij 31 van de 33 patiënten (94%) met een meetbare absolute kiemceltelling bij de uitgangssituatie in een spectaculaire en snelle reductie van perifere leukemiecellen.
De 12 patiënten die totale remissie bereikten (CR + CRp) hadden een mediane 10 overlevingstijd van 66,6 weken vanaf de cut-off-datum van het verzamelen van de gegevens.
De reacties werden bij verschillende immunofenotypes van ALL, inclusief pre-B-cel en T-cel, gezien.
Hoewel het transplantatiepercentage geen eindpunt voor het onderzoek was, ondergingen 10 van de 61 patiënten (16%) na behandeling met clofarabine een HSCT (3 na het bereiken van een CR, 2 na een CRp, 3 na een PR, 1 patiënt bij wie de behandeling door de IRRP als niet geslaagd werd beschouwd en 1 die door de IRRP als niet beoordeelbaar werd beschouwd).
Bij patiënten die een HSCT hebben ontvangen is de reactieduur verwarrend.
De werkzaamheidsresultaten van het kernonderzoek bij patiënten (bij de initiële diagnose ≤ 21 jaar) met recidief of refractaire ALL na minimaal twee eerdere regimes Reactiecategori
ITT*-
Mediane duur van
Mediane tijd tot aan
Mediane totale
e
patiënten de remissie (weken) (n = 61) (95% BI)
progressie (weken) * * (95% BI)
overleving (weken) (95% BI)
Totale remissie (CR + CRp) CR
12 28,6 (20%) (9,7 tot 58,6) 7 47,9 (12%) (6,1 tot -)
37,0 (15,4 tot 61,9) 56,1 (13,7 tot -)
66,6 (53,7 tot 89,4) 66,6 (66,6 tot 89,4)
CRp
5 28,6 (8%) (4,6 tot 35,4)
37,0 (9,1 tot 39,4)
53,7 (9,1 tot -)
PR
6 5,2 (10%) (2,3 tot -)
8,6 (6,3 tot -)
33,0 (18,1 tot -)
CR + CRp + PR Falen van de
18 11,7 (30%) (6,1 tot 47,9) 33 n.v.t.
20,4 (10,6 tot 56,1)
66,6 (42,0 tot 89,4)
behandeling Niet beoordeelbaar
(54%) 10 n.v.t.
(16%)
4,0 (3,4 tot 5,1)
7,6 (6,7 tot 12,6)
Alle patiënten
61 n.v.t.
(100%)
5,4 (4,0 tot 6,1)
12,9 (7,9 tot 18,1)
* ITT = intention to treat. * * Patiënten die ten tijde van de laatste follow-up in leven en in remissie waren, werden op dat tijdpunt voor de analyse gecensureerd.
Klinische veiligheid: zie rubriek 4.8.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van clofarabine werd bestudeerd bij 40 patiënten in leeftijd variërend van 2 tot 19 jaar met recidief of refractaire ALL of AML.
De patiënten werden ingeschreven bij één fase-I- (n = 12) of twee fase-II- (n = 14 / n = 14) veiligheids- en werkzaamheidsonderzoeken, en ontvingen via intraveneuze infusie meerdere doses clofarabine (zie rubriek 5.1).
Farmacokinetiek bij patiënten in leeftijd variërend van 2 tot 19 jaar met recidief of refractaire ALL of AML na toediening van meerdere doses clofarabine via intraveneuze infusie Parameter
Schattingen gebaseerd op
Schattingen gebaseerd op
Distributie:
niet-compartimentale analyse (n = 14 / n = 14)
andere analyses
Distributievolume (steady state) Plasmaproteïnebinding Serumalbumine Eliminatie:
172 l/m2
47,1% 27,0%
β -halfwaardetijd van clofarabine Halfwaardetijd van clofarabinetrifosfaat
5,2 uur
> 24 uur
Systemische klaring Nierklaring In urine uitgescheiden dosis
28,8 l/u/m2 10,8 l/u/m2 57%
11 Multivariate analyse toonde aan dat de farmacokinetiek van clofarabine gewichtsafhankelijk is en hoewel werd vastgesteld dat het aantal witte bloedcellen (WBC) invloed heeft op de farmacokinetiek van clofarabine, leek dit niet genoeg om het doseringsschema van de patiënt te individualiseren, op basis van de telling van de witte bloedcellen.
Bij intraveneuze infusie van 52 mg/m2 clofarabine werd bij patiënten met een groot aantal verschillende gewichten een gelijke blootstelling waargenomen.
De Cmax is echter omgekeerd proportioneel aan het lichaamsgewicht van de patiënt en daarom kunnen kleine kinderen aan het eind van de infusie een hogere Cmax hebben dan een gemiddeld kind van 40 kg die dezelfde dosis clofarabine per m2 krijgt toegediend.
Bijgevolg moeten langere infusietijden worden overwogen bij kinderen < 20 kg (zie rubriek 4.2).
Clofarabine wordt uitgescheiden via een combinatie van renale en niet-renale excretie.
Na 24 uur is ongeveer 60% van de dosis ongewijzigd in de urine uitgescheiden.
De klaringssnelheid van clofarabine lijkt veel hoger te zijn dan de glomerulaire filtratiesnelheden wat duidt op filtratie en tubulaire secretie als mechanismen voor eliminatie via de nieren.
Omdat clofarabine echter niet detecteerbaar wordt gemetaboliseerd door het cytochroom-P450 (CYP) - enzymsysteem, blijven de routes van niet-renale eliminatie op dit moment nog onbekend.
Er werd geen klaarblijkelijk verschil in farmacokinetiek waargenomen tussen patiënten met ALL of AML, of tussen mannen en vrouwen.
Er is in deze populatie geen relatie vastgesteld tussen clofarabine of blootstelling aan clofarabinetrifosfaat en hun werkzaamheid of toxiciteit.
Bijzondere populaties:
Volwassenen (> 21 en < 65 jaar): er zijn momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar om de veiligheid en werkzaamheid van clofarabine bij volwassen patiënten vast te stellen.
De farmacokinetiek van clofarabine bij volwassenen met recidief of refractaire AML na toediening van een enkele dosis van 40 mg/m2 clofarabine gedurende 1 uur via intraveneuze infusie was echter vergelijkbaar met de farmacokinetiek die hierboven werd beschreven bij patiënten in de leeftijd van 2 tot 19 jaar met recidief of refractaire ALL of AML na het gedurende 5 opeenvolgende dagen gedurende 2 uur toedienen van 52 mg/m2 clofarabine door middel van intraveneuze infusie.
Oudere patiënten (≥ 65 jaar): er zijn momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar om de veiligheid en werkzaamheid van clofarabine bij oudere patiënten vast te stellen.
Patiënten met nierinsufficiëntie: er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met nierinsufficiëntie (serumcreatinine ≥ 2 x ULN voor de leeftijd) en clofarabine wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden (zie de rubrieken 4.3 en 4.4).
Tot op heden zijn er slechts beperkte gegevens bekend over de farmacokinetiek van clofarabine bij patiënten met een lagere creatinineklaring.
Deze beperkte gegevens duiden er echter wel op dat clofarabine zich bij dergelijk patiënten kan ophopen (zie de afbeelding hieronder en de rubrieken 4.2 en 4.4).
12 De AUC0-24 uur van Clofarabine op basis van de bij de uitgangssituatie berekende creatinineklaring bij patiënten in leeftijd variërend van 2 tot 19 jaar met recidief of refractaire ALL of AML (n =11 / n = 12) na toediening van meerdere doses clofarabine via intraveneuze infusie (Creatinineklaring berekend met behulp van de Schwartz-formule) 3000
Clofarabine
2500
AUC
0-24 uur
(ng*timmar/ml) 2000
1500
1000
500
0
50
100
150
200
250
Berekende creatinineklaring (ml/min)
Patiënten met een leverfunctiestoornis: er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met een leverfunctiestoornis (serumbilirubine > 1,5 x ULN plus AST en ALT > 5 x ULN) en de lever is een potentieel doelorgaan voor toxiciteit (zie de rubrieken 4.3 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit toxicologisch onderzoek naar clofarabine bij muizen, ratten en honden is gebleken dat snel delend weefsel het primaire doelorgaan voor toxiciteit was.
Bij ratten werden cardiale effecten waargenomen die passen bij cardiomyopathie en dit droeg na herhaalde behandelingscycli bij aan symptomen van hartfalen.
De incidentie van deze toxiciteiten was afhankelijk van zowel de toegediende dosis clofarabine als de duur van de behandeling.
Deze bijwerkingen werden gemeld bij blootstellingsniveaus (Cmax) van ongeveer 7 tot 13 maal hoger (na 3 of meer doseringscycli) of 16 tot 35 maal hoger (na een of meer doseringscycli) dan klinische blootstelling.
De minimale effecten die bij lagere doses werden gezien suggereren dat er een drempel is voor toxiciteiten van het hart en de non-lineaire farmacokinetiek in het plasma van de rat kan bij de waargenomen effecten een rol spelen.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Bij ratten werd glomerulonefropathie gemeld bij blootstellingswaarden die na 6 doseringscycli van clofarabine 3 tot 5 maal hoger waren dan de klinische AUC.
Dit werd gekenmerkt door een geringe verdikking van het glomerulaire basaalmembraan met slechts een lichte tubulaire beschadiging en werd niet geassocieerd met veranderingen in de serumchemie.
Na chronische toediening van clofarabine werden bij ratten bijwerkingen in de lever waargenomen.
Deze vertegenwoordigen waarschijnlijk de superpositie van degeneratieve en regeneratieve veranderingen als gevolg van de behandelcycli, en waren niet geassocieerd met veranderingen in de serumchemie.
Na acute toediening van hoge doses werden bij honden histologische aanwijzingen voor bijwerkingen in de lever gezien, maar dit ging niet gepaard met veranderingen in de serumchemie.
Bij muizen, ratten en honden werden dosisgerelateerde toxiciteiten op de mannelijke voortplantingsorganen waargenomen.
Deze bijwerkingen waren bij ratten onder meer bilaterale degeneratie van het seminifeer epitheel met ingesloten spermatiden en atrofie van de interstitiële cellen na buitensporige blootstellingswaarden (150 mg/m2/dag), en bij honden celdegeneratie van de
13 epididymis en degeneratie van het seminifeer epitheel bij klinisch relevante blootstellingswaarden (> 7,5 mg/m2/dag clofarabine).
Bij vrouwtjesmuizen werden bij de enige gebruikte dosis van 225 mg/m2/dag clofarabine vertraagde eierstokatrofie of degeneratie en uteriene mucosale apoptosis waargenomen.
Bij ratten en konijnen was clofarabine teratogeen.
Bij ratten die doses ontvingen die ongeveer 2 tot 3 maal de klinische blootstelling produceerden (54 mg/m2/dag) en bij konijnen die 12 mg/m2/dag clofarabine ontvingen, werden een toename van het verlies van een implantaat na implantatie, een verlaagd lichaamsgewicht bij de foetus en een kleiner aantal jongen per worp samen met een stijgend aantal misvormingen (grove uitwendige misvormingen, misvormingen aan de weke delen) en skeletafwijkingen (inclusief vertraagde ossificatie) gemeld.
(Er zijn geen gegevens over blootstelling bij konijnen beschikbaar).
Als drempel voor de ontwikkelingstoxiciteit werd bij ratten 6 mg/m2/dag en bij konijnen 1,2 mg/m2/dag aangehouden.
Het niet-observeerbare effectniveau voor maternale toxiciteit bij ratten was 18 mg/m2/dag en bij konijnen meer dan 12 mg/m2/dag.
Er zijn geen fertiliteitsonderzoeken uitgevoerd.
Genotoxiciteitsonderzoek toonden aan dat clofarabine in de bacteriële omgekeerde mutatietest niet mutageen was, maar wel clastogene effecten veroorzaakte bij de niet-geactiveerde chromosomale- afwijkingentest bij Chinese-hamster-ovarium (CHO) - cellen en in in vivo micronucleustest bij ratten.
Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Het verdunde steriele concentraat is bij 2 tot 8 ° C en bij kamertemperatuur gedurende 3 dagen chemisch en fysisch stabiel.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het onmiddellijk worden gebruikt.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagduur bij gebruik en de opslagvoorwaarden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Gewoonlijk is dit niet langer dan 24 uur bij een bewaartemperatuur van 2 tot 8°C, tenzij de verdunning in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
14 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen injectieflacon van 20 ml met bromobutylrubberen stop, polypropyleen afscheurschijfje en aluminium verzegeling.
De injectieflacons bevatten 20 ml steriel concentraat en worden in een doos verpakt.
Elke doos bevat 3, 4, 10 of 20 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Evoltra 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie moet voorafgaand aan toediening worden verdund.
Het moet via een steriele injectiespuitfilter van 0,2 micrometer worden gefilterd en daarna worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) intraveneuze infusie om volgens de voorbeelden die in de tabel hieronder worden gegeven een totaal volume te produceren.
De definitieve verdunning kan echter variëren afhankelijk van de klinische status van de patiënt en het oordeel van de arts.
(Als het gebruik van een 0,2 micrometer injectiespuitfilter niet haalbaar is, moet het steriele concentraat vooraf worden gefilterd met een 5 micrometer filter, worden verdund en daarna via een 0,22 micrometer in-line filter worden toegediend.)
Voorgesteld verdunningsschema op basis van de aanbevolen dosis van 52 mg/m2/dag clofarabine
Lichaamsoppervlak (m2) ≤ 1,44 1,45 tot 2,40 2,41 tot 2,50
Steriel concentraat (ml) * ≤ 74,9 75,4 tot 124,8 125,3 tot 130,0
Totale verdunde volume 100 ml 150 ml 200 ml
* Elke ml concentraat bevat 1 mg clofarabine.
Elke injectieflacon van 20 ml bevat 20 mg clofarabine.
Daarom is voor het produceren van de aanbevolen dagelijkse dosis clofarabine voor een patiënt met een lichaamsoppervlak van ≤ 0,38 m2 het gebruik van een deel van de inhoud van een enkele injectieflacon noodzakelijk.
Voor een patiënt met een lichaamsoppervlak van > 0,38 m2 is voor het produceren van de aanbevolen dagelijkse dosis clofarabine echter de inhoud van 1 tot 7 injectieflacons noodzakelijk.
Het verdunde steriele concentraat moet een heldere en kleurloze oplossing zijn.
Inspecteer de oplossing voorafgaand aan de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en op verkleuring.
Uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Ongebruikte restanten moeten worden verwijderd.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De procedures voor een juiste verwerking van antineoplastische middelen moeten worden opgevolgd.
Cytotoxische geneesmiddelen moeten met de nodige voorzichtigheid worden gehanteerd.
Bij het hanteren van Evoltra wordt het gebruik van wegwerphandschoenen en beschermende kleding aanbevolen.
Als het product in aanraking komt met de ogen, de huid of de slijmvliezen, spoel deze gebieden dan onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water af.
Evoltra mag niet door zwangere vrouwen worden verwerkt.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411DD Naarden Nederland
Tel: +31 (0)35 699 12 00 Fax: +31 (0) 35 694 32 14
15 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/334/001 3 injectieflacons EU/1/06/334/002 4 injectieflacons EU/1/06/334/003 10 injectieflacons EU/1/06/334/004 20 injectieflacons
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
29 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
06/2008
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
16 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
17 A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Penn Pharmaceutical Services Limited Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA Verenigd Koninkrijk
Pharmachemie B.V (PCH) Swensweg 5 Haarlem Nederland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen (MAH) dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
Klinische aspecten 1.
De MAH heeft zich ertoe verplicht uiterlijk 31 maart 2009 gegevens te overleggen van farmacokinetische analyses van clofarabineconcentraties bij populaties van pediatrische en volwassen patiënten, alsmede aanvullende gegevens die uitwijzen dat dosisaanpassingen aan te bevelen zijn bij patiënten met matige nierinsufficiëntie.
De MAH zal eveneens uiterlijk 31 maart 2009 beoordelen of een aanvullend onderzoek noodzakelijk is.
2.
De MAH heeft zich ertoe verplicht toezicht te houden op de toxiciteit in al het lopende en geplande klinisch onderzoek en hierover te rapporteren.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zorgt voor updates in overeenstemming met de standaard PSUR-tijdstippen.
Vervaldatum:
Standaard PSUR-tijdstippen.
18 3.
De MAH heeft zich ertoe verplicht een vrijwillig rapportagesysteem voor bijwerkingen op te zetten zoals wordt uiteengezet in het risicobeheersingsplan.
Het doel van de registratie is het van alle geregistreerde patiënten verzamelen van relevante informatie van op vrijwillige basis deelnemende voorschrijvende artsen over de kenmerken van de patiënt en de ziekte, en van de behandeling (inclusief gelijktijdige medicatie) samen met informatie over alle ernstige (met name onverwachte) tijdens de behandeling optredende mogelijke geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen, alle optredende bijwerkingen aan nieren, lever of hart, met CTC graad 3 of hoger, alle mogelijke geneesmiddelgerelateerde sterfgevallen, alle gevallen waarbij vermoeden op tumorlysissyndroom, SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) en capillaire-lek- syndroom bestaat, alle gevallen waarin geneesmiddelinteractie wordt vermoed, alle mogelijk geneesmiddelgerelateerde voorvallen graad 3 of hoger die na 3 of meer gebruikscycli optreden, elk vermoed geval van veno-occlusieve ziekte (VOD) bij patiënten die met clofarabine worden behandeld.
Vervaldatum: analyses van de registratie worden volgens de standaard PSUR- tijdstippen geleverd.
4.
De MAH heeft zich ertoe verplicht na hematologische stamceltransplantatie (HSCT) te controleren op veno-occlusieve ziekte (VOD).
Vervaldatum: standaard PSUR-tijdstippen.
19 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
20 A.
ETIKETTERING
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 3, 4, 10 OF 20 INJECTIEFLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Evoltra 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie clofarabine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon van 20 ml bevat 20 mg clofarabine,
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
3 injectieflacons van 20 ml 4 injectieflacons van 20 ml 10 injectieflacons van 20 ml 20 injectieflacons van 20 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Verdunnen voor gebruik.
Uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
22 EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411DD Naarden Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/334/001 3 injectieflacons EU/1/06/334/002 4 injectieflacons EU/1/06/334/003 10 injectieflacons EU/1/06/334/004 20 injectieflacons
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR INJECTIEFLACON VAN 20 ML
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Evoltra 1 mg/ml steriel concentraat clofarabine Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
20 ml
6.
OVERIGE
24 B.
BIJSLUITER
25 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Evoltra 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie clofarabine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Evoltra en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Evoltra gebruikt 3.
Hoe wordt Evoltra gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Evoltra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EVOLTRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Evoltra wordt gebruikt voor de behandeling van jonge patiënten met acute lymfoblastische leukemie (ALL) wanneer eerdere behandelingen niet hebben gewerkt of niet meer werken.
Acute lymfoblastische leukemie wordt veroorzaakt door afwijkende groei van sommige typen witte bloedcellen.
Clofarabine is een van een serie geneesmiddelen die cytotoxica worden genoemd.
Het belemmert de groei van deze afwijkende witte bloedcellen en doodt ze uiteindelijk.
Het werkt het beste tegen cellen die zich snel vermeerderen – zoals kankercellen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EVOLTRA GEBRUIKT
Gebruik Evoltra niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor clofarabine of voor één van de andere bestanddelen
van Evoltra;
- als u borstvoeding geeft (lees de rubriek 'Zwangerschap en borstvoeding' hieronder);
- als u ernstige nier- of leverproblemen hebt.
Vertel het aan uw arts als een van deze voorwaarden op u van toepassing is.
Als u de ouder bent van een kind dat met Evoltra wordt behandeld, vertel het dan aan de arts als een van deze voorwaarden op uw kind van toepassing is.
Wees extra voorzichtig met Evoltra:
- als u een ernstige bijwerking hebt doorgemaakt na een eerder gebruik van dit geneesmiddel;
- als u een nierziekte hebt, of hebt gehad;
- als u een leverziekte hebt, of hebt gehad;
- als u een hartziekte hebt, of hebt gehad.
Vertel het aan uw arts als een van deze voorwaarden op u van toepassing is.
Mogelijk is Evoltra dan niet geschikt voor u.
26 Vertel het onmiddellijk aan uw arts of zorgverlener als een van de volgende symptomen zich bij u voordoet, omdat het dan nodig kan zijn dat u met de behandeling stopt:
- als u koorts of verhoging krijgt – omdat clofarabine het aantal bloedcellen dat in het beenmerg
wordt aangemaakt vermindert, is de kans groter dat u een infectie ontwikkelt;
- als u ademhalingsproblemen, een snelle ademhaling of ademnood hebt;
- als u een verandering in uw hartslag voelt;
- als u leidt aan duizeligheid (licht gevoel in uw hoofd) of flauwvallen – dit kan een symptoom
van een lage bloeddruk zijn;
- als u zich misselijk voelt of diarree hebt (dunne ontlasting);
- als uw urine donkerder is dan normaal – het is belangrijk dat u heel veel water drinkt om
uitdroging te voorkomen.
Als u de ouder bent van een kind dat met Evoltra wordt behandeld, vertel het dan aan de arts als een van de hierboven vermelde voorwaarden op uw kind van toepassing is.
Tijdens behandeling met Evoltra zal uw arts regelmatig bloedtests uitvoeren en andere tests waarmee uw gezondheid wordt bewaakt.
Vanwege de manier waarop dit geneesmiddel werkt, tast dit uw bloed en andere organen aan.
Praat met uw arts over anticonceptie.
Jonge mannen en vrouwen moeten tijdens en na de behandeling een effectieve vorm van anticonceptie toepassen.
Zie de rubriek 'Zwangerschap en borstvoeding' hieronder.
Evoltra kan zowel bij mannen als bij vrouwen de voortplantingsorganen beschadigen.
Vraag aan uw arts om uit te leggen wat kan worden gedaan om u te beschermen of om u in staat te stellen nog kinderen te krijgen.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt:
- voor een hartziekte;
- die uw bloeddruk veranderen;
- die uw lever of nieren aantasten;
- om een andere reden, inclusief geneesmiddelen die vrij verkrijgbaar zijn.
Zwangerschap en borstvoeding Clofarabine mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden: u moet tijdens en na behandeling met clofarabine een effectieve vorm van anticonceptie toepassen.
Clofarabine kan bij ongeboren baby's schade veroorzaken wanneer het door zwangere vrouwen wordt gebruikt.
Als u zwanger bent of tijdens de behandeling met clofarabine zwanger wordt, vraag dan onmiddellijk om medisch advies.
Ook mannen moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken terwijl zij zelf of hun partner met clofarabine worden behandeld.
Als u borstvoeding geeft, dan moet u met de borstvoeding stoppen voordat de behandeling start, en u mag zowel tijdens als na uw behandeling geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en gebruik geen gereedschap of machines als u zich duizelig voelt, licht in uw hoofd bent of flauw kunt vallen.
Evoltra bevat zout Elke injectieflacon bevat 180 mg natriumchloride.
Dit komt overeen met 3,08 mmol (of 70,77 mg) natrium.
U moet hier rekening mee houden als u een natriumbeperkt dieet gebruikt.
27 3.
HOE WORDT EVOLTRA GEBRUIKT
Uw behandeling met Evoltra is aan u voorgeschreven door een gekwalificeerd arts die ervaren is in het behandelen van leukemie.
Uw arts zal berekenen welke dosis voor u geschikt is, afhankelijk van uw lengte, gewicht en hoe goed het met u gaat.
Voordat Evoltra aan u wordt toegediend, wordt het in een natriumchlorideoplossing (zout en water) verdund.
Vertel het aan uw arts als u een natriumarm dieet volgt omdat dit invloed kan hebben op de wijze waarop uw geneesmiddel aan u wordt toegediend.
Uw arts geeft u gedurende 5 dagen een maal daags Evoltra.
Het wordt als infusie aan u toegediend via een lange dunne buis die in een ader wordt ingebracht (een druppelinfuus), of in uw Port-A-Cath als er bij u een is geïmplanteerd; de infusie wordt u gedurende 2 uur toegediend.
Als u (of uw kind) minder weegt dan 20 kg, dan is de infusietijd mogelijk langer.
Uw arts bewaakt uw gezondheid en kan uw dosis aanpassen afhankelijk van uw reactie op de behandeling.
Het is belangrijk dat u meer dan voldoende water drinkt om uitdroging te voorkomen.
Wat u moet doen als u meer van Evoltra heeft gebruikt dan u zou mogen Als u denkt dat u te veel van het geneesmiddel hebt gekregen, meld dit dan direct aan uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Evoltra te gebruiken Uw arts zal u informeren wanneer dit geneesmiddel aan u moet worden toegediend.
Als u denkt dat u een dosis hebt overgeslagen, meld dit dan direct aan uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Evoltra bijwerkingen veroorzaken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Van elke 10 mensen zal naar alle waarschijnlijkheid meer dan 1 patiënt deze bijwerkingen ervaren:
- angst, hoofdpijn, koorts, vermoeidheid;
- u zich misselijk voelt, over moet geven of diarree hebt (dunne ontlasting);
- blozen, jeukende en ontstoken huid, ontsteking van de slijmvliesbekleding (vochtige delen)
zoals de mond en andere gebieden;
- u hebt mogelijk meer infecties dan normaal omdat Evoltra het aantal van bepaalde typen
bloedcellen in uw lichaam kan verlagen.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen Van elke 100 mensen zal naar alle waarschijnlijkheid meer dan 1 patiënt deze bijwerkingen ervaren:
- infecties van het bloed, longontsteking, gordelroos, implantaatinfecties, infecties van de mond
zoals spruw en koortsuitslag;
- veranderingen in bloedchemie, veranderingen in witte bloedcellen;
- allergische reacties;
- dorst hebben en minder urine of donkerder urine dan normaal produceren, verminderde eetlust
of verlies van eetlust, gewichtsverlies;
- agitatie, prikkelbaarheid of rusteloosheid;
- zich verdoofd voelen of een zwak gevoel in de armen en benen, verdoofd gevoel in de huid,
slaperigheid, duizeligheid, tremor;
- gehoorproblemen;
- vochtophoping rondom het hart, snelle hartslag;
- lage bloeddruk, knobbel als gevolg van een ernstige kneuzing;
- lekken uit kleine bloedvaten, snelle ademhaling, neusbloedingen, ademhalingsproblemen,
kortademigheid, hoesten;
28
- bloed braken, buikpijn, pijn in uw billen;
- bloedende mond of bloedend tandvlees, mondzweren, ontstoken mondslijmvliezen;
- geelkleuren van de huid en ogen (ook wel geelzucht genoemd), of andere leveraandoeningen;
- huiduitslag die kan jeuken, rode, pijnlijke of afschilferende huid inclusief de palmen van de
handen en voetzolen van de voeten, of kleine roodachtige of paarse vlekjes onder de huid;
- kneuzing, haaruitval, veranderingen in de huidkleur, toegenomen transpiratie, droge huid of
andere huidproblemen;
- pijn in de borstwand of botten, nek- of rugpijn, pijn in de ledematen, spieren of gewrichten;
- bloed in de urine;
- uitvallen van organen, pijn, toegenomen spierspanning, vocht vasthouden en zwelling in delen
van het lichaam, inclusief de armen en benen, veranderingen in de mentale toestand, zich heet of abnormaal voelend;
- clofarabine kan de waarden van bepaalde stoffen in het bloed beïnvloeden.
Uw arts zal
regelmatig bloedonderzoek uitvoeren om te controleren of uw lichaam goed werkt.
Vertel het aan uw arts als u bezorgd bent over enige van deze bijwerkingen of als er iets is dat u niet begrijpt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U EVOLTRA
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Evoltra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket van de injectieflacon en de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet in de vriezer bewaren.
Zodra het is bereid en verdund moet Evoltra onmiddellijk worden gebruikt of indien het product in een koelkast bij 2 ° C - 8 ° C wordt bewaard binnen 24 uur.
Eventueel ongebruikt geneesmiddel moet door uw arts worden vernietigd.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Evoltra Het werkzame bestanddeel is clofarabine.
Elke ml bevat 1 mg clofarabine.
De andere bestanddelen zijn natriumchloride en water voor injecties.
Hoe ziet Evoltra er uit en de inhoud van de verpakking Evoltra is een concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Het is een heldere, bijna kleurloze oplossing die voor gebruik wordt bereid en verdund.
Het wordt in glazen injectieflacons van 20 ml geleverd.
De injectieflacons bevatten 20 mg clofarabine en worden in een doos verpakt.
Elke doos bevat 3, 4, 10 of 20 injectieflacons, maar niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Registratiehouder:
Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411DD Naarden Nederland
Tel: +31 (0)35 699 12 00 Fax: +31 (0) 35 694 32 14
29 Fabrikant:
Penn Pharmaceutical Services Limited Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA Verenigd Koninkrijk
Pharmachemie B.V (PCH) Swensweg 5 Haarlem Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
België/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: + 32 2 714 17 11
Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ Ð½Ð° Genzyme CEE GmbH Ð¢ÐµÐ». +359 2 971 1001
Magyarország Genzyme Europe B.V.
Képviselet, Tel: +36 1 310 7440.
Č eská republika/Slovenská republika/Slovenija Genzyme Czech, s.r.o.
Tel: +420 227 133 665
Nederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200
Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ísland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / Sími: + 45 32712600
Österreich Genzyme Austria GmbH, Tel: + 43 1 774 65 38
Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740
Polska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o.o.
(Poola/Polija/Lenkija), Tel: +48 22 516 24 30
Ελλάδα/Κύπρος Genzyme Hellas Ltd.
(Ελλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270
Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100
España Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670
România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40 318052960
France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863
United Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom) Tel: +44 1865 405200
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op 08/2008
30 Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar alle nieuwe informatie over het geneesmiddel bekijken en deze bijsluiter zal worden aangepast indien noodzakelijk.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
31