ANNEX
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN MOETEN WORDEN GEïMPLEMENTEERD
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN MOETEN WORDEN GEïMPLEMENTEERD
De lidstaten dienen ervoor zorg te dragen dat alle hieronder beschreven voorwaarden of beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel, d.w.z. overeenkomt met de bijzonderheden van een recept checklist, worden geïmplementeerd:
• Mycamine gecontraïindiceerd is indien de patiënt een voorgeschiedenis heeft van overgevoeligheid voor micafungine of hulpstoffen. • Mycamine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. • Voorzichtigheid is geboden als de patiënt:
- ernstige leverfunctiestoornissen heeft
- chronische leverziekte heeft met preneoplastische aandoeningen (bijv. gevorderde
leverfibrose, cirrose, virale hepatitis, neonatale leveraandoening of congenitale enzymdefecten)
- gelijktijdige behandeling ontvangt met hepatotoxische en/of genotoxische eigenschappen
- een voorgeschiedenis heeft van hemolyse, hemolytische anemie of nierfunctiestoornissen.
• Patiënten die sirolimus, nifedipine of itraconazol gebruiken in combinatie met Mycamine dienen gecontroleerd te worden op sirolimus, nifedipine of itraconazol toxiciteit en de dosering van sirolimus, nifedipine of itraconazol dient indien noodzakelijk te worden verlaagd. • De patiënten dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op leverletsel en op verslechtering van de nierfunctie. • Ter beperking van het risico op adaptieve regeneratie en potentieel daaropvolgende levertumorvorming, is een vroegtijdig stoppen bij aanwezigheid van significante en persisterende stijging van ALT/AST aanbevolen.
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/734
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
MYCAMINE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Mycamine?
Mycamine is een poeder dat moet worden opgelost voor het maken van een infuus (indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof micafungin.
Wanneer wordt Mycamine voorgeschreven?
Mycamine wordt gebruikt bij baby's, kinderen en volwassenen in de volgende situaties: • voor de behandeling van invasieve candidiasis (een type schimmelinfectie dat wordt veroorzaakt door de gistachtige schimmel Candida).
'Invasief' betekent dat de schimmel zich naar weefsels en bloedvaten heeft verspreid; • ter voorkoming van infectie met Candida bij patiënten die een beenmergtransplantatie ondergaan (voor de behandeling van problemen met beenmerg of bloed of van bepaalde vormen van kanker) of van wie wordt verwacht dat ze gedurende 10 dagen of langer aan neutropenie lijden (lage aantallen neutrofielen, een bepaald type witte bloedcel).
Mycamine wordt ook gebruikt voor de behandeling van candidiasis in de slokdarm (oesofagus) bij patiënten ouder dan 16 jaar voor wie intraveneuze behandeling geschikt is.
Omdat gebleken is dat micafungine het risico van het ontstaan van levertumoren bij ratten verhoogt, mogen artsen Mycamine alleen gebruiken wanneer andere antischimmelmiddelen niet in aanmerking komen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Mycamine gebruikt?
Behandeling met Mycamine moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van schimmelinfecties en nadat de officiële of nationale richtsnoeren voor het juiste gebruik van antischimmelmiddelen in acht zijn genomen.
Mycamine wordt eenmaal daags toegediend in de vorm van een infuus van ongeveer een uur.
De dosis hangt af van waarvoor het middel wordt gebruikt, het gewicht van de patiënt en de reactie op de behandeling.
Patiënten die voor invasieve candidiasis worden behandeld, moeten Mycamine gedurende ten minste twee weken toegediend krijgen en vervolgens nog een week nadat de verschijnselen zijn verdwenen en er geen aanwijzingen meer zijn voor de aanwezigheid van de schimmel in het bloed.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Aan patiënten die worden behandeld voor candidiasis van de slokdarm, moet de toediening van Mycamine ten minste nog één week nadat de verschijnselen zijn verdwenen worden voortgezet.
Wanneer Mycamine wordt gebruikt ter voorkoming van Candida-infectie, moet de behandeling nog één week worden voortgezet nadat het aantal witte bloedcellen weer is hersteld.
Hoe werkt Mycamine?
De werkzame stof in Mycamine, micafungine, is een antischimmelmiddel dat behoort tot de groep van de 'echinocandinen'.
Het middel verstoort de vorming van een bestanddeel van de schimmelcelwand, 1,3-β -D-glucan, dat de schimmel nodig heeft om te blijven leven en te groeien.
Schimmelcellen die met Mycamine zijn behandeld, hebben onvolledige of gebrekkige celwanden.
Hierdoor worden de cellen kwetsbaar en kunnen ze niet groeien.
Het overzicht van schimmels waartegen Mycamine werkzaam is, staat vermeld in de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Hoe is Mycamine onderzocht?
De werking van Mycamine werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De werkzaamheid van Mycamine is beoordeeld in vier hoofdonderzoeken, waarin het middel werd vergeleken met andere antischimmelmiddelen.
Er werden drie behandelingsonderzoeken uitgevoerd en één preventieonderzoek.
In één onderzoek waaraan 531 volwassenen en 106 kinderen deelnamen, waaronder pasgeboren en te vroeg geboren baby's, werd Mycamine vergeleken met amfotericine B voor de behandeling van invasieve candidiasis.
Voor de behandeling van candidiasis van de slokdarm werd Mycamine in één onderzoek met 518 volwassenen vergeleken met fluconazol en in een ander onderzoek met 452 volwassenen met caspofungine.
De meeste patiënten in deze twee onderzoeken waren geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
In alle drie de onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid het aantal patiënten bij wie de behandeling succesvol was, zoals vastgesteld op grond van een verbetering van de verschijnselen en uitroeiing van de schimmel aan het eind van de behandeling.
Voor preventie van candidiasis werd Mycamine bij 889 volwassenen en kinderen die een beenmergtransplantatie ondergingen, vergeleken met fluconazol.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat tijdens de behandeling of in de daaropvolgende vier weken geen schimmelinfectie ontwikkelde.
Welke voordelen bleek Mycamine tijdens de studies te hebben?
Mycamine was bij de behandeling van candidiasis even effectief als de vergelijkingsmiddelen.
In het onderzoek naar invasieve candidiasis werd ongeveer 90% van de volwassenen die Mycamine of amfotericine B kregen toegediend, met succes behandeld.
Soortgelijke resultaten werden bij kinderen waargenomen.
In de twee onderzoeken naar candidiasis van de slokdarm werd ongeveer 90% van de patiënten met succes met Mycamine, fluconazol of caspofungine behandeld.
Mycamine was werkzamer dan fluconazol wat betreft het voorkómen van schimmelinfectie bij patiënten die een beenmergtransplantatie ondergaan:
80% van de patiënten (340 van de 425) die Mycamine kregen toegediend, ontwikkelde geen schimmelinfectie vergeleken met 74% van de patiënten (336 van 457) die met fluconazol werden behandeld.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Mycamine in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Mycamine (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn leukopenie (lage aantallen leukocyten, een type witte bloedcel), neutropenie (lage aantallen neutrofielen, een type witte bloedcel), anemie (bloedarmoede; lage aantallen rode bloedcellen), hypokaliëmie (lage kaliumspiegels in het bloed), hypomagnesiëmie (lage magnesiumspiegels in het bloed), hypocalciëmie (lage calciumspiegels in het bloed), hoofdpijn, flebitis (aderontsteking), misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, aanwijzingen in het bloed voor leverproblemen (verhoogde spiegels van alkalische fosfatase, aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase of bilirubine), huiduitslag, pyrexie (koorts) en rigors (koude rillingen).
2/3 Daarnaast zijn bij kinderen veelvoorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 kinderen) trombocytopenie (lage aantallen bloedplaatjes), tachycardie (snelle hartslag), hypertensie, (hoge bloeddruk), hypotensie (lage bloeddruk), hepatomegalie (vergrote lever), acute nierinsufficiëntie en verhoogde ureumspiegels in het bloed.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Mycamine.
Mycamine mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor micafungine of enig ander bestanddeel van het middel.
Omdat bij ratten die langdurig Mycamine kregen toegediend, leverbeschadiging en levertumoren zijn waargenomen, moeten patiënten tijdens behandeling met Mycamine aan de hand van bloedonderzoek op leverproblemen worden gecontroleerd.
De behandeling moet worden stopgezet als de leverenzymen blijven stijgen.
Mycamine mag alleen worden gebruikt na zorgvuldige afweging van de risico’ s en voordelen ervan, in het bijzonder bij patiënten met bestaande leverproblemen.
Het gebruik van Mycamine wordt afgeraden bij patiënten met ernstige leverproblemen, bij wie sprake is van een lang bestaande leveraandoening of die andere geneesmiddelen gebruiken die de lever of het DNA zouden kunnen beschadigen.
Waarom is Mycamine goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Mycamine groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van invasieve candidiasis en oesofageale candidiasis en voor de profylaxe van Candida-infectie bij patiënten die een allogene hemopoëtische stamceltransplantatie ondergaan of van wie wordt verwacht dat ze gedurende 10 dagen of langer aan neutropenie lijden, maar dat het geneesmiddel alleen mag worden gebruikt als andere antifungale middelen niet in aanmerking komen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Mycamine.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Mycamine te waarborgen?
De firma die Mycamine produceert, garandeert dat alle voorschrijvend artsen in alle lidstaten een checklist ontvangen voordat het geneesmiddel op de markt wordt gebracht.
Deze checklist herinnert hen eraan hoe het geneesmiddel veilig gebruikt moet worden.
Overige informatie over Mycamine:
De Europese Commissie heeft op 25 april 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Mycamine verleend aan de firma Astellas Pharma GmbH.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Mycamine.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/08/448/001
Mycamine
50 mg
Poeder voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
1 injectieflacon
EU/1/08/448/002
Mycamine
100 mg
Poeder voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
1 injectieflacon
1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mycamine 50 mg poeder voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere injectieflacon bevat 50 mg micafungine (in natriumvorm).
Na reconstitutie bevat elke ml 10 mg micafungine (in natriumvorm).
Hulpstoffen:
Elke 50 mg injectieflacon bevat 200 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie.
Wit compact poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Mycamine is geïndiceerd voor:
Volwassenen, adolescenten ≥ 16 jaar en ouderen: − Behandeling van invasieve candidiasis. − Behandeling van oesofageale candidiasis bij patiënten voor wie intraveneuze therapie geschikt is. − Profylaxe van Candida-infectie bij patiënten die allogene hemopoëtische stamceltransplantatie ondergaan of van wie wordt verwacht dat ze aan neutropenie lijden (absolute neutrofielentelling < 500 cellen / µl) gedurende 10 dagen of langer.
Kinderen (inclusief neonaten) en adolescenten < 16 jaar: − Behandeling van invasieve candidiasis. − Profylaxe van Candida-infectie bij patiënten die allogene hemopoëtische stamceltransplantatie ondergaan of van wie wordt verwacht dat ze aan neutropenie lijden (absolute neutrofielentelling < 500 cellen / µl) gedurende 10 dagen of langer.
Bij de beslissing Mycamine te gebruiken dient rekening gehouden te worden met het potentiële risico voor de ontwikkeling van levertumoren (zie rubriek 4.4).
Mycamine dient daarom uitsluitend te worden gebruikt als andere antifungale middelen niet in aanmerking komen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De officiële/nationale richtlijnen voor het juiste gebruik van antifungale middelen dienen in acht te worden genomen.
Behandeling met Mycamine dient te worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van schimmelinfecties.
Voorafgaand aan de behandeling moeten monsters voor schimmelkweken worden afgenomen en moeten andere relevante (ook histopathologische) laboratoriumonderzoeken worden verricht teneinde de veroorzakende organismen te isoleren en te determineren.
De behandeling mag worden ingesteld voordat de
2 resultaten van de kweken en van andere laboratoriumonderzoeken bekend zijn.
Echter, zodra deze resultaten beschikbaar zijn, dient de antifungale behandeling dienovereenkomstig te worden aangepast.
Het doseringsschema van Mycamine is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt volgens de ondertaande tabellen:
Gebruik bij volwassenen, adolescenten ≥ 16 jaar en ouderen
Indicatie
Lichaamsgewicht > 40 kg
Lichaamsgewicht ≤ 40 kg
Behandeling van invasieve candidiasis Behandeling van oesofageale candidiasis Profylaxe van Candida-infectie
100 mg/dag * 150 mg/dag 50 mg/dag
2 mg/kg/dag * 3 mg/kg/dag 1 mg/kg/dag
* Als de patiënt in onvoldoende mate reageert, b.v. indien de kweken positief blijven of de klinische toestand niet verbetert, dan mag de dosis worden verhoogd tot 200 mg/dag bij patiënten met een lichaamsgewicht > 40 kg of tot 4 mg/kg/dag bij patiënten met een lichaamsgewicht ≤ 40 kg.
Behandelduur Invasieve candidiasis:
De behandelduur voor een Candida-infectie moet ten minste 14 dagen zijn.
De antifungale behandeling moet ten minste één week worden voortgezet nadat twee opeenvolgende negatieve bloedkweken zijn verkregen en nadat de klinische verschijnselen en symptomen van infectie zijn verdwenen.
Oesofageale candidiasis:
Voor de behandeling van oesofageale candidiasis moet toediening van Mycamine ten minste nog één week na verdwijning van de klinische verschijnselen en symptomen worden voortgezet.
Profylaxe van Candida-infecties:
Voor de profylaxe van een Candida-infectie moet toediening van Mycamine ten minste nog één week na herstel van de neutrofielen worden voortgezet.
Gebruik bij kinderen (inclusief neonaten) en adolescenten < 16 jaar
Indicatie
Lichaamsgewicht > 40 kg
Lichaamsgewicht ≤ 40 kg
Behandeling van invasieve candidiasis Profylaxe van Candida-infectie
100 mg/dag * 50 mg/dag
2 mg/kg/dag * 1 mg/kg/dag
* Als de patiënt in onvoldoende mate reageert, b.v. indien de kweken positief blijven of de klinische toestand niet verbetert, dan mag de dosis worden verhoogd tot 200 mg/dag bij patiënten met een lichaamsgewicht > 40 kg of tot 4 mg/kg/dag bij patiënten met een lichaamsgewicht ≤ 40 kg.
Behandelduur Invasieve candidiasis:
De behandelduur voor een Candida-infectie moet ten minste 14 dagen zijn.
De antifungale behandeling moet ten minste één week worden voortgezet nadat twee opeenvolgende negatieve bloedkweken zijn verkregen en nadat de klinische verschijnselen en symptomen van infectie zijn verdwenen.
Profylaxe van Candida-infecties:
Voor de profylaxe van een Candida-infectie moet toediening van Mycamine ten minste nog één week na herstel van de neutrofielen worden voortgezet.
Er is slechts beperkte ervaring met gebruik van Mycamine bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Geslacht/ras Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk op basis van geslacht of ras (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Er zijn nog geen data beschikbaar met betrekking tot het gebruik van Mycamine bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Het gebruik van Mycamine bij deze patiënten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
3 Gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis Bij patiënten met een nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Na reconstitutie en verdunning dient de oplossing via intraveneus infuus in ongeveer 1 uur te worden toegediend.
Snellere infusen kunnen aanleiding zijn voor frequentere histamine-gemedieerde reacties.
Voor instructies voor reconstitutie zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hepatische effecten:
De ontwikkeling van foci van veranderde hepatocyten (FAH) en hepatocellulaire tumoren werd bij ratten waargenomen na een behandelperiode van 3 maanden of langer.
De veronderstelde drempelwaarde voor tumorontwikkeling bij ratten ligt ongeveer in het bereik van de klinische blootstelling.
De relevantie van deze bevinding voor het therapeutische gebruik bij patiënten kan niet worden uitgesloten.
De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd tijdens behandeling met micafungine.
Om het risico op adaptieve regeneratie en mogelijk daaropvolgende levertumorvorming te minimaliseren, wordt vroegtijdig staken aanbevolen indien significante en persisterende verhoging van ALT/AST optreedt.
De micafungine behandeling dient uitgevoerd te worden na een zorgvuldige bepaling van de risico’ s en voordelen, met name bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen of chronische leverziekten die preneoplastische aandoeningen vertegenwoordigen, zoals gevorderde leverfibrose, cirrose, virale hepatitis, neonatale leverziekte of congenitale enzymdefecten, of bij het tegelijkertijd ondergaan van een behandeling met hepatotoxische en/of genotoxische eigenschappen.
Micafunginetherapie werd geassocieerd met significante leverfunctiestoornissen (stijging ALT/AST of totaal bilirubine > 3 maal ULN bij zowel gezonde vrijwilligers als bij patiënten.
Bij sommige patiënten werden ernstiger gevallen van hepatische dysfunctie, hepatitis of leverfalen, waaronder met dodelijke afloop, gemeld.
Kinderen < 1 jaar zijn mogelijk meer vatbaar voor leverletsel (zie rubriek 4.8).
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek van micafungine bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Tijdens de toediening van micafungine kunnen er anafylactoïde reacties optreden, met inbegrip van shock.
Bij het optreden van dergelijke reacties moet infusie van micafungine worden stopgezet en moet de juiste behandeling worden ingesteld.
In zeldzame gevallen is er hemolyse gerapporteerd, met inbegrip van acute intravasculaire hemolyse of hemolytische anemie, bij patiënten die met micafungine waren behandeld.
Patiënten bij wie klinisch of in het laboratorium bewijzen worden aangetroffen voor hemolyse tijdens de behandeling met micafungine dienen nauwlettend te worden gevolgd om na te gaan of er geen verslechtering van deze aandoeningen optreedt.
Tevens dient een risico/baten-analyse van voortzetting van de micafunginetherapie plaats te vinden.
Micafungine kan nierproblemen, nierfalen en afwijkende nierfunctietests veroorzaken.
De patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op verslechtering van de nierfunctie.
De incidentie van sommige bijwerkingen was hoger bij kinderen dan bij volwassenen (zie rubriek 4.8).
Dit geneesmiddel voor intraveneus gebruik bevat lactose.
Patiënten met zeldzame galactose intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
4 Micafungine bezit een gering vermogen tot interactie met geneesmiddelen die via CYP3A-gemedieerde routes worden gemetaboliseerd.
Geneesmiddeleninteractiestudies naar mogelijke interacties tussen micafungine en mycofenolaatmofetil, ciclosporine, tacrolimus, prednisolon, sirolimus, nifedipine, fluconazol, ritonavir, rifampicine, itraconazol, voriconazol en amfotericine B werden uitgevoerd bij gezonde personen.
Deze studies leverden geen bewijzen op voor veranderingen in de farmacokinetiek van micafungine.
Bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen is geen dosisaanpassing van micafungine noodzakelijk.
De blootstelling (oppervlakte onder de curve (AUC)) van itraconazol, sirolimus en nifedipine was enigszins verhoogd in aanwezigheid van micafungine (respectievelijk 22%, 21% en 18%).
Patiënten die sirolimus, nifedipine of itraconazol in combinatie met Mycamine ontvangen, dienen te worden gecontroleerd op toxiciteit van sirolimus, nifedipine of itraconazol.
Indien noodzakelijk moet de dosering van sirolimus, nifedipine of itraconazol worden verlaagd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens met betrekking tot het gebruik van micafungine bij zwangere vrouwen.
In dierstudies passeerde micafungine de placentabarrière en bleek reproductietoxisch (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico bij de mens is niet bekend.
Mycamine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is niet bekend of micafungine ook in humane moedermelk wordt uitgescheiden.
In dierstudies is uitscheiding van micafungine in de moedermelk aangetoond.
Besloten moet worden wel/niet door te gaan met borstvoeding of wel/niet door te gaan met de Mycaminetherapie, waarbij de gunstige effecten van borstvoeding voor het kind en de voordelen van Mycaminetherapie voor de moeder tegen elkaar worden afgewogen.
In dierstudies werd testiculaire toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Micafungine kan mogelijk de vruchtbaarheid bij mannen aantasten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er kunnen echter bijwerkingen optreden die de rijvaardigheid en de vaardigheid machines te gebruiken kunnen beïnvloeden (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van micafungine is gebaseerd op 3028 patiënten die tijdens klinische studies met micafungine zijn behandeld:
2002 patiënten met Candida-infecties (met inbegrip van candidemie, invasieve candidiasis en oesofageale candidiasis), 375 met invasieve aspergillose (hoofdzakelijk refractaire infecties) en 651 wegens profylaxe van systemische schimmelinfecties.
De met micafungine behandelde patiënten uit de klinische studies vertegenwoordigen een ernstig zieke patiëntenpopulatie die meerdere geneesmiddelen moet gebruiken, met inbegrip van antineoplastische chemotherapie, krachtige systemische immunosuppressiva en breedspectrumantibiotica.
Deze patiënten leden aan tal van complexe onderliggende aandoeningen, zoals hematologische maligniteiten en HIV- infecties, of waren orgaanontvanger en/of werden op de intensive care behandeld.
Patiënten die een hemopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ondergingen en voor wie een hoog risico van schimmelinfectie bestond, werden profylactisch behandeld met micafungine.
In totaal ondervond 32,2% van de patiënten bijwerkingen.
De meest gerapporteerde bijwerkingen waren misselijkheid (2,8%), verhoogd bloedalkalinefosfatase (2,7%), flebitis (2,5%, hoofdzakelijk bij HIV- patiënten met een perifere lijn), braken (2,5%) en verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT; 2,3%).
Analyse van de veiligheidsdata op geslacht of ras liet geen klinisch significante verschillen zien.
5 De volgende tabel bevat een overzicht van de bijwerkingen, gerangschikt volgens systeem/orgaanklasse en MedDRA voorkeursterm.
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeemorgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
≥ 1/100 tot < 1/10
≥ 1/1000 tot < 1/100
≥ 1/10000 tot < 1/1000
(kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald)
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
leukopenie, neutropenie, anemie
pancytopenie, trombocytopenie, eosinofilie, hypoalbuminemie
hemolytische anemie, hemo- lyse (zie rubriek 4.4)
Immuunsysteem- aandoeningen
anafylactische/anafy- lactoïde reactie (zie rubriek 4.4), overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen
hyperhidrose
Voedings-en stofwisselings-stoornissen
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie
hyponatriëmie, hyperkaliëmie, hypofosfatemie, anorexia
Psychische stoornissen
slapeloosheid, angst, verwardheid
Zenuwstelsel- aandoeningen Hartaandoeningen
hoofdpijn
slaperigheid, tremor, duizeligheid, dysgeusie tachycardie, palpitaties, bradycardie
Bloedvataandoeningen
flebitis
hypotensie, hypertensie, blozen
shock
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
dyspneu
Maagdarmstelsel- aandoeningen
misselijkheid, braken, diarree, buikpijn
dyspepsie, obstipatie
Lever- en galaandoeningen
verhoogd bloedalkaline- fosfatase, verhoogd aspartaataminotrans- ferase, verhoogd alanineamino- transferase, verhoogd bilirubine in het
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4), verhoogd gammaglutamyl- transferase, geelzucht, cholestase, hepatomegalie, hepatitis
hepatocellulaire schade inclusief leverceldood (zie rubriek 4.4)
bloed (inclusief hyperbilirubinemie), afwijkende leverfunctietest
6
Huid- en onderhuid- aandoeningen
uitslag
urticaria, pruritus, erytheem
Nier- en urineweg- aandoeningen
bloedcreatinine verhoogd, bloedureum verhoogd, verergerde nierinsufficiëntie
nierfunctie- stoornissen (zie rubriek 4.4), acuut nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
pyrexie, koude rillingen
trombose op injectieplaats, infuusplaats ontsteking, injectieplaats pijn, perifeer oedeem
Onderzoeken
bloed lactaat hydrogenase verhoogd
Mogelijke allergiesymptomen
Symptomen als huiduitslag en rigor zijn gerapporteerd in klinische onderzoeken.
Het merendeel van deze symptomen had een lichte tot matige intensiteit en beperkte de behandeling niet.
Ernstige reacties (bijvoorbeeld een anafylactoïde reactie 0,2%, 6/3028) werden soms gerapporteerd tijdens behandeling met micafungine, en uitsluitend bij patiënten met ernstige onderliggende aandoeningen (bijvoorbeeld AIDS in een vergevorderd stadium, maligniteiten) die uitgebreide co-medicatie behoeven.
Leverbijwerkingen De totale incidentie van leverbijwerkingen bij patiënten die met micafungine werden behandeld in klinische studies bedroeg 8,6% (260/3028).
Het merendeel van de leverbijwerkingen was van lichte of matig-ernstige aard.
De meest voorkomende reacties waren een verhoging van AP (2,7%), ASAT (2,3%), ALAT (2,0%), bloedbilirubine (1,6%) en een afwijkende leverfunctietest (1,5%).
Enkele patiënten (1,1%; 0,4% ernstig) staakten de behandeling in verband met hepatische bijwerkingen.
Soms werden gevallen van ernstige leverdisfunctie waargenomen (zie rubriek 4.4).
Reacties op de toedieningsplaats Geen van de bijwerkingen op de toedieningsplaats beperkte de behandeling.
Kinderen De incidentie van enkele bijwerkingen (zie de tabel hieronder) was hoger bij kinderen dan bij volwassen patiënten.
Daarnaast toonden kinderen < 1 jaar ongeveer 2 keer zo vaak een verhoogde ALT, AST en AP dan oudere kinderen (zie rubriek 4.4).
De meest waarschijnlijke reden voor deze verschillen zijn andere onderliggende aandoeningen tussen volwassenen en oudere kinderen in klinische studies.
Bij aanvang van de studie was het percentage kinderen met neutropenie enkele malen hoger dan het percentage bij volwassenen (resp.
40,2% en 7,3% voor kinderen en volwassenen) alsmede allogene HSCT (resp.
29,4% en 13,4%) en hematologische maligniteit (resp.
29,1% en 8,7%).
Bloed-en lymfestelselaandoeningen vaak thrombocytopenie Hartaandoeningen vaak tachycardie
Bloedvataandoeningen vaak hypertensie, hypotensie
Lever- en galaandoeningen vaak hyperbilirubinemie, hepatomegalie
7 Nier- en urinewegaandoeningen vaak acuut nierfalen, verhoogd bloedureum
4.9 Overdosering
Herhaalde dagelijkse doses tot 8 mg/kg (maximale totale dosis 896 mg) bij volwassen patiënten zijn in klinische trials aan patiënten toegediend zonder dat melding werd gemaakt van een dosisbeperkende toxiciteit.
Bij een pasgeborene werd in één geval een onjuiste dosering van 7,8 mg/kg/dag gedurende 7 dagen gerapporteerd.
Er werden evenwel geen met de hoge dosis samenhangende bijwerkingen waargenomen.
Er is geen ervaring met overdosering van micafungine.
In het geval van overdosering dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen en symptomatische behandeling te worden ingezet.
Micafungine heeft een sterke eiwitbinding en laat zich niet via de dialyse uitscheiden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige antimycotica voor systemisch gebruik., ATC-code:
J02AX05
Werkingsmechanisme Micafungine heeft een non-competitieve remmende werking op de synthese van 1,3-β -D-glucan, een essentiële component van de schimmelcelwand.
1,3-β-D-glucan komt niet voor in zoogdiercellen.
Micafungine toont fungicidale activiteit tegen de meeste Candida-soorten en heeft een sterk remmende werking op actief groeiende schimmeldraden van Aspergillus-soorten.
PK/PD relatie Een aanvullende of synergistische farmacodynamische interactie tussen micafungine en amfotericine B werd waargenomen in een muismodel van pulmonale aspergillose (immunosuppressie met hydrocortison, intranasale infectie met Aspergillus fumigatus).
Resistentiemechanism(en) Zoals voor alle antimicrobiële middelen zijn gevallen van verminderde gevoeligheid en resistentie gemeld, en kruisresistentie met andere echinocandines kan niet worden uitgesloten.
Verminderde gevoeligheid voor echinocandines werd geassocieerd met mutaties in de Fks1 gencodering voor een belangrijke subeenheid van glucansynthase.
Breekpunten Gevoeligheidstesten werden in aangepaste vorm uitgevoerd overeenkomstig de CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) - methoden, respectievelijk M27-A2 (Candida-soorten) en M38-A (Aspergillus-soorten).
Er zijn nog geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidstesten ontwikkeld voor 1,3-β -D-glucansyntheseremmers.
Er zal dan ook niet altijd een correlatie bestaan tussen de resultaten van de gevoeligheidstesten en de klinische resultaten.
Hoewel er geen MIC breekpunten voor echinocandines zijn vastgesteld, vertegenwoordigt een MIC van ≤ 2 mg/l > 99% van alle klinische isolaten van Candida spp. zonder bisectie van een soortengroep.
Deze concentratie wordt gemakkelijk behouden tijdens het doseringsinterval.
Infecties door Candida spp. in dit MIC bereik reageren naar alle waarschijnlijkheid op de therapie.
De prevalentie van resistentie kan geografisch en in tijd variëren voor geselecteerde soorten en locale informatie over resistentie is gewenst, met name wanneer men ernstige infecties behandelt.
De informatie is slechts een leidraad voor de waarschijnlijkheid dat een micro-organisme gevoelig zal zijn voor micafungine of niet.
Waar van toepassing wordt de informatie betreffende het Europese bereik van verworven resistentie voor het individuele micro-organisme tussen haakjes aangegeven.
8 Vaak gevoelige soorten [MIC bereik in Europa, mg/l] Candida albicans [0,007-0,25] Candida glabrata [0,007-0,12] Candida tropicalis [0,007-0,12] Candida krusei [0,015-0,12] Candida kefyr [0,03-0,06] Candida parapsilosis [0,12-2] Candida guilliermondii [0,5] Candida lusitaniae [0,12-0,25] Candida spp.
[0,015-0,5] (incl.
C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa, C. stellatoidea and C. zeylanoides)
Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Aspergillus nidulans Aspergillus versicolor
De myceliale vorm van dimorfische fungi (bijv.
Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis)
Soorten waarvoor verworven resistentie een probleem kan zijn Geen
Inherent resistente organismen Cryptococcus spp.
Pseudallescheria spp.
Scedosporium spp.
Fusarium spp.
Trichosporon spp.
Zygomycetes spp.
Informatie uit klinische studies Candidemie en invasieve candidiasis:
Micafungine (100 mg/ dag of 2 mg/ kg/ dag) was even werkzaam als en werd beter verdragen dan liposomaal amfotericine B (3 mg/ kg) als eerstelijnsbehandeling van candidemie en invasieve candidiasis in een gerandomiseerd, dubbelblind, multinationaal non-inferiority onderzoek.
Micafungine en liposomaal amfotericine B werden gegeven voor een mediane duur van 15 dagen (bereik 4 tot 42 dagen bij volwassenen, 12 tot 42 dagen bij kinderen).
Non-inferiority werd bewezen voor volwassen patiënten, en gelijksoortige bevindingen werden aangetoond voor de pediatrische subpopulaties (inclusief neonaten en prematuren).
De bevindingen betreffende de werkzaamheid bleken consistent en waren niet afhankelijk van het type Candida-infectie of de primaire infectielocatie, noch van de neutropenische status (zie tabel).
Micafungine liet een geringere gemiddelde sterkste daling van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) tijdens de behandeling zien (p < 0,001) alsmede een lagere incidentie van infuusgerelateerde reacties (p=0,001) in vergelijking tot liposomaal amfotericine B.
Algeheel behandelsucces in de per-protocol set van de invasieve candidiasis studie
Volwassen patiënten
Micafungine N n (%)
Liposomaal amfotericine B N n (%)
% Verschil [95% CI]
Algeheel behandelsucces
202
181 (89,6) 190
170 (89,5)
0,1 [-5,9, 6,1] †
Algeheel behandelsucces volgens neutropenische status
Neutropenie bij aanvang
24
18 (75,0)
15
12 (80,0)
0,7 [-5,3, 6,7] ‡
9
Geen neutropenie bij aanvang
178
163 (91,6)
175
158 (90,3)
Kinderen
Behandelsucces (totaalbeeld) < 2 jaar oud Premature zuigelingen Neonaten (0 dagen tot < 4 weken)
48 26 10 7
35 (72,9) 21 (80,8) 7 (70,0) 7(100)
50 31 9 5
38 (76,0) 24 (77,4) 6 (66,7) 4 (80)
-2,7 [-17,3, 11,9] §
2-15 jaar oud
22
14 (63,6)
19
14 (73,7)
Volwassenen en kinderen gecombineerd, algeheel behandelsucces per Candida specie
Candida albicans Non – albicans soorten¶(totaal) C. tropicalis C. parapsilosis C. glabrata C. kruset
102 151 59 48 23 9
91(89,2) 133 (88,1) 54 (91,5) 41 (85,4) 19 (82,6) 8 (88,9)
98 140 51 44 17 7
89 (90,8) 123 (87,9) 49 (96,1) 35 (79,5) 14 (82,4) 6 (85,7)
† Micafungine-percentage minus het liposomaal amfotericine B-percentage, met tweezijdige 95% betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in totaal succespercentage op basis van een normale benadering van grote steekproeven. ‡ Gecorrigeerd voor neutropenische status; primair eindpunt. § De pediatrische populatie is niet groot genoeg om op non-inferiority te testen. ¶ Klinische werkzaamheid werd eveneens waargenomen (< 5 patiënten) in de volgende Candida soorten:
C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua en C. dubliniensis.
Oesofageale candidiasis:
518 patiënten ontvingen ten minste één dosis van het experimentele middel in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek ter vergelijking van micafungine met fluconazol bij de behandeling van oesofageale candidiasis.
De gemiddelde behandelduur (mediaan) bedroeg 14 dagen voor beide onderzoeksgroepen, en de gemiddelde dagdosis (mediaan) was 150 mg voor micafungine (N=260) en 200 mg voor fluconazol (N=258).
Een endoscopische graad van 0 (endoscopische genezing) aan het einde van de behandeling werd waargenomen bij resp.
87,7% (228/ 260) en 88,0% (227/ 258) van de patiënten in de micafungine en fluconazolgroepen (95% betrouwbaarheidsinterval voor verschil [-5,9%, 5,3%].
De ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval lag hoger dan de vooraf gedefinieerde non-inferiority marge van -10%, hetgeen aantoont dat micafungine niet inferieur is aan fluconazol bij de behandeling van oesofageale candidiasis.
De aard en incidentie van de bijwerkingen waren vergelijkbaar voor de behandelgroepen.
Profylaxe:
Micafungine was effectiever dan fluconazol als preventie van invasieve schimmelinfecties in een populatie van patiënten met een hoog risico op ontwikkeling van een systemische schimmelinfectie (die een hemopoëtische stamceltransplantatie [HSCT] ondergingen in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentre onderzoek).
Een geslaagde behandeling werd gedefinieerd als de afwezigheid van een aangetoonde, waarschijnlijke of vermoede systemische schimmelinfectie tot aan het einde van de behandelperiode, en de afwezigheid van een aangetoonde of waarschijnlijke systemische schimmelinfectie tot aan het einde van de onderzoeksperiode.
De meeste patiënten (97%, N=882) hadden neutropenie bij aanvang (< 200 cellen/ µl).
Neutropenie persisteerde gemiddeld 13 dagen.
Er was een vaste dagelijkse dosis van 50 mg (1,0 mg/ kg) voor micafungine en 400 mg (8 mg/ kg) voor fluconazol.
De gemiddelde behandelduur was 19 dagen voor micafungine en 18 dagen voor fluconazol in de volwassen populatie (N= 798) en 23 dagen voor beide behandelarmen in de pediatrische populatie (N= 84).
Het behandelsucces was statistisch significant hoger voor micafungine dan voor fluconazol (1,6% versus 2,4% doorbraak infecties).
Doorbraak Aspergillus infecties werden waargenomen in 1 versus 7 patiënten en bewezen of waarschijnlijke doorbraak Candida infecties werden waargenomen in respectievelijk 4 versus 2 patiënten in de micafungine- en fluconazolgroepen.
Andere doorbraak infecties werden veroorzaakt door Fusarium (resp.
1 en 2 patiënten) en Zygomycetes (resp.
1 en 0 patiënten).
De aard en incidentie van de bijwerkingen waren vergelijkbaar voor de behandelgroepen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
10 Absorptie Micafungine is een geneesmiddel voor intraveneuze toediening.
De farmacokinetiek is lineair voor het dagelijkse dosisbereik van 12,5-200 mg en 3-8 mg/ kg.
Er is geen bewijs voor systemische accumulatie bij herhaalde toediening.
Meestal wordt de steady state binnen 4 à 5 dagen bereikt.
Distributie Na intraveneuze toediening laten de micafungineconcentraties een biexponentiële afname zien.
Het geneesmiddel wordt snel over de weefsels verdeeld.
In de systemische circulatie bindt micafungine zich sterk aan plasma-eiwit (> 99%), hoofdzakelijk albumine.
De albuminebinding is niet afhankelijk van de micafungine-concentratie (10– 100 µg/ ml).
Het verdelingsvolume tijdens de steady state (Vss) bedroeg circa 18-19 liter.
Metabolisme Onveranderd micafungine is de belangrijkste circulerende stof in de systemische circulatie.
Het is aangetoond dat micafungine wordt afgebroken tot een reeks verbindingen; van deze verbindingen zijn M-1 (catecholvorm), M-2 (methoxyvorm van M1) en M-5 (hydroxylatie in de zijketen) van micafungine in de systemische circulatie aangetroffen.
De blootstelling aan deze metabolieten is gering en de metabolieten leveren geen bijdrage aan de totale werkzaamheid van micafungine.
Hoewel micafungine in vitro een substraat voor CYP3A is, vormt hydroxylatie door CYP3A in vivo geen belangrijke route voor de afbraak van micafungine.
Eliminatie en uitscheiding De gemiddelde terminale halfwaardetijd bedraagt circa 10-17 uur.
Deze blijft constant voor doses tot en met 8 mg/ kg en na eenmalige en herhaalde toediening.
De totale klaring was 0,15-0,3 ml/ min/ kg bij gezonde personen en volwassen patiënten, en is niet dosisafhankelijk na eenmalige of herhaalde toediening.
Na toediening van één intraveneuze dosis 14C-micafungine (25 mg) aan gezonde vrijwilligers werd over 28 dagen 11,6% van de radioactiviteit uitgescheiden via de urine en 71,0% met de feces.
Deze data duiden erop dat de eliminatie van micafungine hoofdzakelijk extrarenaal plaatsvindt.
In plasma werden de metabolieten M-1 en M-2 uitsluitend in sporenconcentraties aangetroffen, terwijl de in hogere concentraties voorkomende metaboliet M-5 in totaal 6,5% van het totale volume van de oorspronkelijke stof vertegenwoordigde.
Bijzondere populaties Kinderen: bij kinderen waren de AUC-waarden dosisproportioneel voor het dosisbereik van 0,5-4 mg/ kg.
De klaring werd beïnvloed door leeftijd.
De gemiddelde klaringswaarden bij jongere kinderen (2-11 jaar) waren circa 1,3 zo groot als bij oudere kinderen (12-17 jaar).
Oudere kinderen hadden ongeveer dezelfde gemiddelde klaringswaarden als volwassen patiënten.
De gemiddelde klaring bij premature zuigelingen (zwangerschapsduur circa 26 weken) is ongeveer 5 keer zo groot als bij volwassenen.
Ouderen: bij een eenmalige, 1 uur durende infusie van 50 mg was de farmacokinetiek van micafungine bij ouderen (leeftijdsgroep 66-78 jaar) ongeveer hetzelfde als van jonge (20-24 jaar) personen.
Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Patiënten met leverfunctiestoornis:
In een studie van patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 7-9), (n=8) verschilde de farmacokinetiek van micafungine niet significant van die bij gezonde personen (n=8).
Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis is daarom geen dosisaanpassing noodzakelijk.
De farmacokinetiek van micafungine is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Patiënten met een nierfunctiestoornis: een ernstige nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/ min) had geen significante invloed op de farmacokinetiek van micafungine.
Voor patiënten met een nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Geslacht/ ras: geslacht en ras (blank, zwart, Aziatisch) had geen significante invloed op de farmacokinetische parameters van micafungine.
Er is geen dosisaanpassing van micafungine noodzakelijk op basis van geslacht of ras.
11 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De ontwikkeling van foci van veranderde hepatocyten (FAH) en hepatocellulaire tumoren in ratten was afhankelijk van zowel de dosis als de duur van de micafungine behandeling.
FAH die gedocumenteerd werden na een behandeling van 13 weken of langer persisteerden na een 13-weekse onthoudingsperiode en ontwikkelden in hepatocellulaire tumoren na een behandelingsvrije periode die zo lang duurde als de levensduur van ratten.
Er werden geen standaard carcinogeniteitstudies verricht maar de ontwikkeling van FAH werd bepaald in vrouwelijke ratten na tot 18 en 20 maanden na staken van een resp.
3- en 6 maanden durende behandeling.
In beide studies werd verhoogde incidentie/ aantallen hepatocellulaiure tumoren waargenomen na de 18 en 20 maanden vrije periode in de hoge doseringsgroep van 32 mg/ kg/ dag alsmede in de lagere doseringsgroep (hoewel niet statistisch significant).
De plasma blootstelling op de aangenomen drempelwaarde voor tumorontwikkeling bij ratten (d. w. z. de dosis waar geen FAH en levertumoren werden gedetecteerd) lag in hetzelfde bereik als de klinische blootstelling.
De relevantie van de hepatocarcinogene potentie van micafungine voor therapeutisch gebruik bij de mens is niet bekend.
De toxicologie van micafungine na herhaalde intraveneuze dosering bij ratten en/ of honden toonde ongunstige reacties in de lever, urinewegen, rode bloedcellen en mannelijke voortplantingsorganen.
De blootstellingsniveaus waar deze effecten niet optraden (NOAEL) lagen in hetzelfde bereik als de klinische blootstellingsniveaus of lager.
Het voorkomen van deze bijwerkingen kan in de klinische praktijk van micafungine niet worden uitgesloten.
Bij farmacologische standaard-veiligheidstesten werden micafungine-effecten op het hartvaatstelsel en de histamineafgifte zichtbaar en bleken afhankelijk te zijn van de tijdsduur boven de grenswaarde.
Verlenging van de toedieningstijd, welke de plasmapiekconcentratie verlaagde, leek deze effecten te beperken.
Bij herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten bestonden de verschijnselen van hepatotoxiciteit uit verhoogde leverenzymen en degeneratieve veranderingen van levercellen die vergezeld gingen van verschijnselen van compensatoire regeneratie.
Bij de hond bestonden de levereffecten uit gewichtstoename en centrilobulaire hypertrofie.
Er werden geen degeneratieve veranderingen van hepatocyten waargenomen.
Bij ratten werd vacuolaire degeneratie van het nierbekkenepitheel gezien, alsmede vacuolaire degeneratie en verdikking (hyperplasie) van het blaasepitheel in 26-weekse herhalingsstudies.
In een tweede 26-weekse studie trad hyperplasie van overgangscellen in de urinewegen veel minder vaak op.
Deze bevindingen toonden reversibiliteit over een follow-up periode van 18 maanden.
De duur van micafungine dosering in deze onderzoeken bij ratten (6 maanden) overstijgt de gebruikelijke duur van micafungine dosering bij patiënten (zie rubriek 5.1).
Micafungine hemolyseerde konijnenbloed in vitro.
Bij ratten werden verschijnselen van hemolytische anemie waargenomen na herhaalde bolusinjecties micafungine.
In herhaalde doses studies bij honden, werd geen hemolytische anemie waargenomen.
In reproductie- en ontwikkelingsstudies naar toxiciteit werd een verlaagd geboortegewicht van de pups gezien.
Bij konijnen trad één spontane abortus op bij een dosis van 32 mg/ kg/ dag.
Bij mannetjesratten die 9 weken lang intraveneus waren behandeld werd vacuolaire degeneratie van epitheelcellen van de ductus epididymis gezien, een hoger bijbalgewicht en een afname van het aantal zaadcellen (met 15%), echter in studies van 13 en 26 weken traden deze veranderingen niet op.
Bij volwassen honden werden atrofie van de tubuli seminiferi met vacuolatie van het epitheel van de tubuli seminiferi en verminderd sperma in de epididymides waargenomen na langdurige behandeling (39 weken), maar niet na 13 weken behandeling.
Bij jonge honden induceerde een behandeling van 39 weken geen laesies in de testis en epididymides op dosisafhankelijke wijze aan het einde van de behandeling, maar na een behandelvrije periode van 13 weken werd een dosisafhankelijke stijging van dergelijke laesies opgemerkt bij de behandelde recovery groepen.
In een studie naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij de rat werden geen stoornissen van vrouwelijke of mannelijke vruchtbaarheid waargenomen.
12 Na beoordeling in een standaardreeks van in vitro- en in vivo-testen, inclusief een in vitro onderzoek naar UDS (Unscheduled DNA Synthesis) met rathepatocyten bleek micafungine geen mutagene of clastogene effecten te hebben.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactosemonohydraat Watervrij citroenzuur (voor bijstelling pH) Natriumhydroxide (voor bijstelling pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden of gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon:
3 jaar.
Gereconstitueerd concentraat in injectieflacon:
De chemische en fysische gebruiksstabiliteit is aangetoond voor maximaal 48 uur bij 25°C na reconstituering van het middel met een 9 mg/ ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie, of met een 50 mg/ ml (5%) glucoseoplossing voor infusie.
Verdunde oplossing voor infusie:
De chemische en fysische gebruiksstabiliteit is aangetoond voor maximaal 96 uur bij 25°C, beschermd tegen licht bij verdunning met een 9 mg/ ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie of met een 50 mg/ ml (5%) glucoseoplossing voor infusie.
Mycamine bevat geen conserveringsmiddelen.
Vanuit microbiologisch oogpunt dienen de gereconstitueerde en verdunde oplossingen onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaarduur en bewaaromstandigheden tijdens de periode voorafgaand aan het gebruik.
Normaal zal het middel dan niet langer dan 24 uur bij een temperatuur tussen 2 en 8°C worden bewaard, tenzij de reconstitutie en verdunning in gecontroleerde en gewaarborgde aseptische omstandigheden hebben plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende injectieflacons:
Voor dit geneesmiddel gelden geen bijzondere eisen met betrekking tot de opslag.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde en verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon van type I glas à 10 ml met isobutyleenisopreen (Teflon-laminaat) rubber stop en afneembaar deksel.
De injectieflacon is verpakt in UV-lichtbestendige film.
Wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
13 Mycamine mag niet gemengd worden of gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen dan de hierna vermelde stoffen.
Gebruik aseptische technieken bij kamertemperatuur om Mycamine als volgt te reconstitueren en te verdunnen:
1.
Verwijder het plastic deksel van de injectieflacon en desinfecteer de stop met alcohol.
2.
Injecteer vijf ml natriumchloride (9 mg/ ml, 0,9%) oplossing voor infusie of van glucose (50 mg/ ml, 5%) oplossing voor infusie (uit een 100 ml fles/ zak) aseptisch en geleidelijk in iedere injectieflacon, langs de zijkant van de binnenwand.
Het concentraat zal enigszins schuimen, maar de gebruiker moet er alles aan doen om de schuimvorming zoveel mogelijk te beperken.
Er moet een voldoende aantal injectieflacons met Mycamine worden gereconstitueerd om de vereiste dosis in mg te verkrijgen (zie onderstaande tabel).
3.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond.
NIET SCHUDDEN.
Het poeder zal volledig oplossen.
Het concentraat moet onmiddellijk worden gebruikt.
De injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Ongebruikt gereconstitueerd concentraat dient dan ook onmiddellijk te worden vernietigd.
4.
De inhoud van het gereconstitueerde concentraat moet in zijn geheel uit iedere injectieflacon worden opgezogen en worden geretourneerd in de infuusfles of – zak waaruit de oplossing oorspronkelijk is gehaald.
De verdunde infuusoplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.
De chemische en fysische stabiliteit van het middel tijdens de gebruiksperiode is aangetoond gedurende 96 uur bij 25°C, wanneer beschermd tegen licht en verdund volgens de hierboven beschreven instructies.
5.
De infuusfles/ -zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de verdunde oplossing te verdelen maar mag NIET worden geschud, om schuimvorming te voorkomen.
Gebruik de oplossing niet als deze troebel is of is neergeslagen.
6.
Ter bescherming tegen licht moet de infuusfles/ zak met de verdunde oplossing in een afsluitbare ondoorzichtige zak worden geplaatst.
Bereiding van de oplossing voor infusie
Dosis (mg)
Te gebruiken mycamine-flacon (mg/ injectie- flacon)
Volume natriumchloride (0,9%) of glucose (5%) dat toegevoegd moet worden aan injectieflacon
Volume (concentratie) van gereconstitueerd poeder
Standaardinfuus (aangevuld tot 100 ml) Eindconcentratie
50 100 150 200
1 x 50 1 x 100 1 x 100 + 1 x 50 2 x 100
5 ml 5 ml 5 ml 5 ml
circa 5 ml (10 mg/ ml) circa 5 ml (20 mg/ ml) circa 10 ml circa 10 ml
0,5 mg/ ml 1,0 mg/ ml 1,5 mg/ ml 2,0 mg/ ml
Na reconstitutie en verdunning, dient de oplossing via een intraveneus infuus in ongeveer 1 uur te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B. V.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 448/ 001
14 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
25/ 04/ 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mycamine 100 mg poeder voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere injectieflacon bevat 100 mg micafungine (in natriumvorm).
Na reconstitutie bevat elke ml 20 mg micafungine (in natriumvorm).
Hulpstoffen:
Elke 100 mg injectieflacon bevat 200 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie.
Wit compact poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.2 Therapeutische indicaties
Mycamine is geïndiceerd voor:
Volwassenen, adolescenten ≥ 16 jaar en ouderen: − Behandeling van invasieve candidiasis. − Behandeling van oesofageale candidiasis bij patiënten voor wie intraveneuze therapie geschikt is. − Profylaxe van Candida-infectie bij patiënten die allogene hemopoëtische stamceltransplantatie ondergaan of van wie wordt verwacht dat ze aan neutropenie lijden (absolute neutrofielentelling < 500 cellen/ µl) gedurende 10 dagen of langer.
Kinderen (inclusief neonaten) en adolescenten < 16 jaar: − Behandeling van invasieve candidiasis. − Profylaxe van Candida-infectie bij patiënten die allogene hemopoëtische stamceltransplantatie ondergaan of van wie wordt verwacht dat ze aan neutropenie lijden (absolute neutrofielentelling < 500 cellen/ µl) gedurende 10 dagen of langer.
Bij de beslissing Mycamine te gebruiken dient rekening gehouden te worden met het potentiële risico voor de ontwikkeling van levertumoren (zie rubriek 4.4).
Mycamine dient daarom uitsluitend te worden gebruikt als andere antifungale middelen niet in aanmerking komen.
4.3 Dosering en wijze van toediening
De officiële/ nationale richtlijnen voor het juiste gebruik van antifungale middelen dienen in acht te worden genomen.
Behandeling met Mycamine dient te worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van schimmelinfecties.
Voorafgaand aan de behandeling moeten monsters voor schimmelkweken worden afgenomen en moeten andere relevante (ook histopathologische) laboratoriumonderzoeken worden verricht teneinde de veroorzakende organismen te isoleren en te determineren.
De behandeling mag worden ingesteld voordat de
16 resultaten van de kweken en van andere laboratoriumonderzoeken bekend zijn.
Echter, zodra deze resultaten beschikbaar zijn, dient de antifungale behandeling dienovereenkomstig te worden aangepast.
Het doseringsschema van Mycamine is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt volgens de ondertaande tabellen:
Gebruik bij volwassenen, adolescenten ≥ 16 jaar en ouderen
Indicatie
Lichaamsgewicht > 40 kg
Lichaamsgewicht ≤ 40 kg
Behandeling van invasieve candidiasis Behandeling van oesofageale candidiasis Profylaxe van Candida-infectie
100 mg/ dag* 150 mg/ dag 50 mg/ dag
2 mg/ kg/ dag* 3 mg/ kg/ dag 1 mg/ kg/ dag
*Als de patiënt in onvoldoende mate reageert, b. v. indien de kweken positief blijven of de klinische toestand niet verbetert, dan mag de dosis worden verhoogd tot 200 mg/ dag bij patiënten met een lichaamsgewicht > 40 kg of tot 4 mg/ kg/ dag bij patiënten met een lichaamsgewicht ≤ 40 kg.
Behandelduur Invasieve candidiasis:
De behandelduur voor een Candida-infectie moet ten minste 14 dagen zijn.
De antifungale behandeling moet ten minste één week worden voortgezet nadat twee opeenvolgende negatieve bloedkweken zijn verkregen en nadat de klinische verschijnselen en symptomen van infectie zijn verdwenen.
Oesofageale candidiasis:
Voor de behandeling van oesofageale candidiasis moet toediening van Mycamine ten minste nog één week na verdwijning van de klinische verschijnselen en symptomen worden voortgezet.
Profylaxe van Candida-infecties:
Voor de profylaxe van een Candida-infectie moet toediening van Mycamine ten minste nog één week na herstel van de neutrofielen worden voortgezet.
Gebruik bij kinderen (inclusief neonaten) en adolescenten < 16 jaar
Indicatie
Lichaamsgewicht > 40 kg
Lichaamsgewicht ≤ 40 kg
Behandeling van invasieve candidiasis Profylaxe van Candida-infectie
100 mg/ dag* 50 mg/ dag
2 mg/ kg/ dag* 1 mg/ kg/ dag
*Als de patiënt in onvoldoende mate reageert, b. v. indien de kweken positief blijven of de klinische toestand niet verbetert, dan mag de dosis worden verhoogd tot 200 mg/ dag bij patiënten met een lichaamsgewicht > 40 kg of tot 4 mg/ kg/ dag bij patiënten met een lichaamsgewicht ≤ 40 kg.
Behandelduur Invasieve candidiasis:
De behandelduur voor een Candida-infectie moet ten minste 14 dagen zijn.
De antifungale behandeling moet ten minste één week worden voortgezet nadat twee opeenvolgende negatieve bloedkweken zijn verkregen en nadat de klinische verschijnselen en symptomen van infectie zijn verdwenen.
Profylaxe van Candida-infecties:
Voor de profylaxe van een Candida-infectie moet toediening van Mycamine ten minste nog één week na herstel van de neutrofielen worden voortgezet.
Er is slechts beperkte ervaring met gebruik van Mycamine bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Geslacht/ ras Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk op basis van geslacht of ras (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Er zijn nog geen data beschikbaar met betrekking tot het gebruik van Mycamine bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Het gebruik van Mycamine bij deze patiënten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
17 Gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis Bij patiënten met een nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Na reconstitutie en verdunning dient de oplossing via intraveneus infuus in ongeveer 1 uur te worden toegediend.
Snellere infusen kunnen aanleiding zijn voor frequentere histamine-gemedieerde reacties.
Voor instructies voor reconstitutie zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hepatische effecten:
De ontwikkeling van foci van veranderde hepatocyten (FAH) en hepatocellulaire tumoren werd bij ratten waargenomen na een behandelperiode van 3 maanden of langer.
De veronderstelde drempelwaarde voor tumorontwikkeling bij ratten ligt ongeveer in het bereik van de klinische blootstelling.
De relevantie van deze bevinding voor het therapeutische gebruik bij patiënten kan niet worden uitgesloten.
De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd tijdens behandeling met micafungine.
Om het risico op adaptieve regeneratie en mogelijk daaropvolgende levertumorvorming te minimaliseren, wordt vroegtijdig staken aanbevolen indien significante en persisterende verhoging van ALT/ AST optreedt.
De micafungine behandeling dient uitgevoerd te worden na een zorgvuldige bepaling van de risico’ s en voordelen, met name bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen of chronische leverziekten die preneoplastische aandoeningen vertegenwoordigen, zoals gevorderde leverfibrose, cirrose, virale hepatitis, neonatale leverziekte of congenitale enzymdefecten, of bij het tegelijkertijd ondergaan van een behandeling met hepatotoxische en/ of genotoxische eigenschappen.
Micafunginetherapie werd geassocieerd met significante leverfunctiestoornissen (stijging ALT/ AST of totaal bilirubine > 3 maal ULN bij zowel gezonde vrijwilligers als bij patiënten.
Bij sommige patiënten werden ernstiger gevallen van hepatische dysfunctie, hepatitis of leverfalen, waaronder met dodelijke afloop, gemeld.
Kinderen < 1 jaar zijn mogelijk meer vatbaar voor leverletsel (zie rubriek 4.8).
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek van micafungine bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Tijdens de toediening van micafungine kunnen er anafylactoïde reacties optreden, met inbegrip van shock.
Bij het optreden van dergelijke reacties moet infusie van micafungine worden stopgezet en moet de juiste behandeling worden ingesteld.
In zeldzame gevallen is er hemolyse gerapporteerd, met inbegrip van acute intravasculaire hemolyse of hemolytische anemie, bij patiënten die met micafungine waren behandeld.
Patiënten bij wie klinisch of in het laboratorium bewijzen worden aangetroffen voor hemolyse tijdens de behandeling met micafungine dienen nauwlettend te worden gevolgd om na te gaan of er geen verslechtering van deze aandoeningen optreedt.
Tevens dient een risico/ baten-analyse van voortzetting van de micafunginetherapie plaats te vinden.
Micafungine kan nierproblemen, nierfalen en afwijkende nierfunctietests veroorzaken.
De patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op verslechtering van de nierfunctie.
De incidentie van sommige bijwerkingen was hoger bij kinderen dan bij volwassenen (zie rubriek 4.8).
Dit geneesmiddel voor intraveneus gebruik bevat lactose.
Patiënten met zeldzame galactose intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
18 Micafungine bezit een gering vermogen tot interactie met geneesmiddelen die via CYP3A-gemedieerde routes worden gemetaboliseerd.
Geneesmiddeleninteractiestudies naar mogelijke interacties tussen micafungine en mycofenolaatmofetil, ciclosporine, tacrolimus, prednisolon, sirolimus, nifedipine, fluconazol, ritonavir, rifampicine, itraconazol, voriconazol en amfotericine B werden uitgevoerd bij gezonde personen.
Deze studies leverden geen bewijzen op voor veranderingen in de farmacokinetiek van micafungine.
Bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen is geen dosisaanpassing van micafungine noodzakelijk.
De blootstelling (oppervlakte onder de curve (AUC)) van itraconazol, sirolimus en nifedipine was enigszins verhoogd in aanwezigheid van micafungine (respectievelijk 22%, 21% en 18%).
Patiënten die sirolimus, nifedipine of itraconazol in combinatie met Mycamine ontvangen, dienen te worden gecontroleerd op toxiciteit van sirolimus, nifedipine of itraconazol.
Indien noodzakelijk moet de dosering van sirolimus, nifedipine of itraconazol worden verlaagd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens met betrekking tot het gebruik van micafungine bij zwangere vrouwen.
In dierstudies passeerde micafungine de placentabarrière en bleek reproductietoxisch (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico bij de mens is niet bekend.
Mycamine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is niet bekend of micafungine ook in humane moedermelk wordt uitgescheiden.
In dierstudies is uitscheiding van micafungine in de moedermelk aangetoond.
Besloten moet worden wel/ niet door te gaan met borstvoeding of wel/ niet door te gaan met de Mycaminetherapie, waarbij de gunstige effecten van borstvoeding voor het kind en de voordelen van Mycaminetherapie voor de moeder tegen elkaar worden afgewogen.
In dierstudies werd testiculaire toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Micafungine kan mogelijk de vruchtbaarheid bij mannen aantasten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er kunnen echter bijwerkingen optreden die de rijvaardigheid en de vaardigheid machines te gebruiken kunnen beïnvloeden (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van micafungine is gebaseerd op 3028 patiënten die tijdens klinische studies met micafungine zijn behandeld:
2002 patiënten met Candida-infecties (met inbegrip van candidemie, invasieve candidiasis en oesofageale candidiasis), 375 met invasieve aspergillose (hoofdzakelijk refractaire infecties) en 651 wegens profylaxe van systemische schimmelinfecties.
De met micafungine behandelde patiënten uit de klinische studies vertegenwoordigen een ernstig zieke patiëntenpopulatie die meerdere geneesmiddelen moet gebruiken, met inbegrip van antineoplastische chemotherapie, krachtige systemische immunosuppressiva en breedspectrumantibiotica.
Deze patiënten leden aan tal van complexe onderliggende aandoeningen, zoals hematologische maligniteiten en HIV- infecties, of waren orgaanontvanger en/ of werden op de intensive care behandeld.
Patiënten die een hemopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ondergingen en voor wie een hoog risico van schimmelinfectie bestond, werden profylactisch behandeld met micafungine.
In totaal ondervond 32,2% van de patiënten bijwerkingen.
De meest gerapporteerde bijwerkingen waren misselijkheid (2,8%), verhoogd bloedalkalinefosfatase (2,7%), flebitis (2,5%, hoofdzakelijk bij HIV- patiënten met een perifere lijn), braken (2,5%) en verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT; 2,3%).
Analyse van de veiligheidsdata op geslacht of ras liet geen klinisch significante verschillen zien.
19 De volgende tabel bevat een overzicht van de bijwerkingen, gerangschikt volgens systeem/ orgaanklasse en MedDRA voorkeursterm.
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeemorgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
≥ 1/ 100 tot < 1/ 10
≥ 1/ 1000 tot < 1/ 100
≥ 1/ 10000 tot < 1/ 1000
(kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald)
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
leukopenie, neutropenie, anemie
pancytopenie, trombocytopenie, eosinofilie, hypoalbuminemie
hemolytische anemie, hemo- lyse (zie rubriek 4.4)
Immuunsysteem- aandoeningen
anafylactische/ anafy- lactoïde reactie (zie rubriek 4.4), overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen
hyperhidrose
Voedings-en stofwisselings-stoornissen
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie
hyponatriëmie, hyperkaliëmie, hypofosfatemie, anorexia
Psychische stoornissen
slapeloosheid, angst, verwardheid
Zenuwstelsel- aandoeningen Hartaandoeningen
hoofdpijn
slaperigheid, tremor, duizeligheid, dysgeusie tachycardie, palpitaties, bradycardie
Bloedvataandoeningen
flebitis
hypotensie, hypertensie, blozen
shock
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
dyspneu
Maagdarmstelsel- aandoeningen
misselijkheid, braken, diarree, buikpijn
dyspepsie, obstipatie
Lever- en galaandoeningen
verhoogd bloedalkaline- fosfatase, verhoogd aspartaataminotrans- ferase, verhoogd alanineamino- transferase, verhoogd bilirubine in het
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4), verhoogd gammaglutamyl- transferase, geelzucht, cholestase, hepatomegalie, hepatitis
hepatocellulaire schade inclusief leverceldood (zie rubriek 4.4)
bloed (inclusief hyperbilirubinemie), afwijkende leverfunctietest
20
Huid- en onderhuid- aandoeningen
uitslag
urticaria, pruritus, erytheem
Nier- en urineweg- aandoeningen
bloedcreatinine verhoogd, bloedureum verhoogd, verergerde nierinsufficiëntie
nierfunctie- stoornissen (zie rubriek 4.4), acuut nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
pyrexie, koude rillingen
trombose op injectieplaats, infuusplaats ontsteking, injectieplaats pijn, perifeer oedeem
Onderzoeken
bloed lactaat hydrogenase verhoogd
Mogelijke allergiesymptomen
Symptomen als huiduitslag en rigor zijn gerapporteerd in klinische onderzoeken.
Het merendeel van deze symptomen had een lichte tot matige intensiteit en beperkte de behandeling niet.
Ernstige reacties (bijvoorbeeld een anafylactoïde reactie 0,2%, 6/ 3028) werden soms gerapporteerd tijdens behandeling met micafungine, en uitsluitend bij patiënten met ernstige onderliggende aandoeningen (bijvoorbeeld AIDS in een vergevorderd stadium, maligniteiten) die uitgebreide co-medicatie behoeven.
Leverbijwerkingen De totale incidentie van leverbijwerkingen bij patiënten die met micafungine werden behandeld in klinische studies bedroeg 8,6% (260/ 3028).
Het merendeel van de leverbijwerkingen was van lichte of matig-ernstige aard.
De meest voorkomende reacties waren een verhoging van AP (2,7%), ASAT (2,3%), ALAT (2,0%), bloedbilirubine (1,6%) en een afwijkende leverfunctietest (1,5%).
Enkele patiënten (1,1%; 0,4% ernstig) staakten de behandeling in verband met hepatische bijwerkingen.
Soms werden gevallen van ernstige leverdisfunctie waargenomen (zie rubriek 4.4).
Reacties op de toedieningsplaats Geen van de bijwerkingen op de toedieningsplaats beperkte de behandeling.
Kinderen De incidentie van enkele bijwerkingen (zie de tabel hieronder) was hoger bij kinderen dan bij volwassen patiënten.
Daarnaast toonden kinderen < 1 jaar ongeveer 2 keer zo vaak een verhoogde ALT, AST en AP dan oudere kinderen (zie rubriek 4.4).
De meest waarschijnlijke reden voor deze verschillen zijn andere onderliggende aandoeningen tussen volwassenen en oudere kinderen in klinische studies.
Bij aanvang van de studie was het percentage kinderen met neutropenie enkele malen hoger dan het percentage bij volwassenen (resp.
40,2% en 7,3% voor kinderen en volwassenen) alsmede allogene HSCT (resp.
29,4% en 13,4%) en hematologische maligniteit (resp.
29,1% en 8,7%).
Bloed-en lymfestelselaandoeningen vaak thrombocytopenie Hartaandoeningen vaak tachycardie
Bloedvataandoeningen vaak hypertensie, hypotensie
Lever- en galaandoeningen vaak hyperbilirubinemie, hepatomegalie
21 Nier- en urinewegaandoeningen vaak acuut nierfalen, verhoogd bloedureum
4.9 Overdosering
Herhaalde dagelijkse doses tot 8 mg/ kg (maximale totale dosis 896 mg) bij volwassen patiënten zijn in klinische trials aan patiënten toegediend zonder dat melding werd gemaakt van een dosisbeperkende toxiciteit.
Bij een pasgeborene werd in één geval een onjuiste dosering van 7,8 mg/ kg/ dag gedurende 7 dagen gerapporteerd.
Er werden evenwel geen met de hoge dosis samenhangende bijwerkingen waargenomen.
Er is geen ervaring met overdosering van micafungine.
In het geval van overdosering dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen en symptomatische behandeling te worden ingezet.
Micafungine heeft een sterke eiwitbinding en laat zich niet via de dialyse uitscheiden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige antimycotica voor systemisch gebruik., ATC-code:
J02AX05
Werkingsmechanisme Micafungine heeft een non-competitieve remmende werking op de synthese van 1,3-β -D-glucan, een essentiële component van de schimmelcelwand.
1,3-β -D-glucan komt niet voor in zoogdiercellen.
Micafungine toont fungicidale activiteit tegen de meeste Candida-soorten en heeft een sterk remmende werking op actief groeiende schimmeldraden van Aspergillus-soorten.
PK/ PD relatie Een aanvullende of synergistische farmacodynamische interactie tussen micafungine en amfotericine B werd waargenomen in een muismodel van pulmonale aspergillose (immunosuppressie met hydrocortison, intranasale infectie met Aspergillus fumigatus).
Resistentiemechanism(en) Zoals voor alle antimicrobiële middelen zijn gevallen van verminderde gevoeligheid en resistentie gemeld, en kruisresistentie met andere echinocandines kan niet worden uitgesloten.
Verminderde gevoeligheid voor echinocandines werd geassocieerd met mutaties in de Fks1 gencodering voor een belangrijke subeenheid van glucansynthase.
Breekpunten Gevoeligheidstesten werden in aangepaste vorm uitgevoerd overeenkomstig de CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute)- methoden, respectievelijk M27-A2 (Candida-soorten) en M38-A (Aspergillus-soorten).
Er zijn nog geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidstesten ontwikkeld voor 1,3-β -D-glucansyntheseremmers.
Er zal dan ook niet altijd een correlatie bestaan tussen de resultaten van de gevoeligheidstesten en de klinische resultaten.
Hoewel er geen MIC breekpunten voor echinocandines zijn vastgesteld, vertegenwoordigt een MIC van ≤2 mg/l > 99% van alle klinische isolaten van Candida spp. zonder bisectie van een soortengroep.
Deze concentratie wordt gemakkelijk behouden tijdens het doseringsinterval.
Infecties door Candida spp. in dit MIC bereik reageren naar alle waarschijnlijkheid op de therapie.
De prevalentie van resistentie kan geografisch en in tijd variëren voor geselecteerde soorten en locale informatie over resistentie is gewenst, met name wanneer men ernstige infecties behandelt.
De informatie is slechts een leidraad voor de waarschijnlijkheid dat een micro-organisme gevoelig zal zijn voor micafungine of niet.
Waar van toepassing wordt de informatie betreffende het Europese bereik van verworven resistentie voor het individuele micro-organisme tussen haakjes aangegeven.
22 Vaak gevoelige soorten [MIC bereik in Europa, mg/l] Candida albicans [0,007-0,25] Candida glabrata [0,007-0,12] Candida tropicalis [0,007-0,12] Candida krusei [0,015-0,12] Candida kefyr [0,03-0,06] Candida parapsilosis [0,12-2] Candida guilliermondii [0,5] Candida lusitaniae [0,12-0,25] Candida spp.
[0,015-0,5] (incl.
C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa, C. stellatoidea and C. zeylanoides)
Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Aspergillus nidulans Aspergillus versicolor
De myceliale vorm van dimorfische fungi (bijv.
Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis)
Soorten waarvoor verworven resistentie een probleem kan zijn Geen
Inherent resistente organismen Cryptococcus spp.
Pseudallescheria spp.
Scedosporium spp.
Fusarium spp.
Trichosporon spp.
Zygomycetes spp.
Informatie uit klinische studies Candidemie en invasieve candidiasis:
Micafungine (100 mg/ dag of 2 mg/ kg/ dag) was even werkzaam als en werd beter verdragen dan liposomaal amfotericine B (3 mg/ kg) als eerstelijnsbehandeling van candidemie en invasieve candidiasis in een gerandomiseerd, dubbelblind, multinationaal non-inferiority onderzoek.
Micafungine en liposomaal amfotericine B werden gegeven voor een mediane duur van 15 dagen (bereik 4 tot 42 dagen bij volwassenen, 12 tot 42 dagen bij kinderen).
Non-inferiority werd bewezen voor volwassen patiënten, en gelijksoortige bevindingen werden aangetoond voor de pediatrische subpopulaties (inclusief neonaten en prematuren).
De bevindingen betreffende de werkzaamheid bleken consistent en waren niet afhankelijk van het type Candida-infectie of de primaire infectielocatie, noch van de neutropenische status (zie tabel).
Micafungine liet een geringere gemiddelde sterkste daling van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) tijdens de behandeling zien (p < 0,001) alsmede een lagere incidentie van infuusgerelateerde reacties (p=0,001) in vergelijking tot liposomaal amfotericine B.
Algeheel behandelsucces in de per-protocol set van de invasieve candidiasis studie
Volwassen patiënten
Micafungine N n (%)
Liposomaal amfotericine B N n (%)
% Verschil [95% CI]
Algeheel behandelsucces
202
181 (89,6) 190
170 (89,5)
0,1 [-5,9, 6,1] †
Algeheel behandelsucces volgens neutropenische status
Neutropenie bij aanvang
24
18 (75,0)
15
12 (80,0)
0,7 [-5,3, 6,7] ‡
23
Geen neutropenie bij aanvang
178
163 (91,6)
175
158 (90,3)
Kinderen
Behandelsucces (totaalbeeld) < 2 jaar oud Premature zuigelingen Neonaten (0 dagen tot < 4 weken)
48 26 10 7
35 (72,9) 21 (80,8) 7 (70,0) 7(100)
50 31 9 5
38 (76,0) 24 (77,4) 6 (66,7) 4 (80)
-2,7 [-17,3, 11,9] §
2-15 jaar oud
22
14 (63,6)
19
14 (73,7)
Volwassenen en kinderen gecombineerd, algeheel behandelsucces per Candida specie
Candida albicans Non –albicans soorten¶ (totaal) C. tropicalis C. parapsilosis C. glabrata C. kruset
102 151 59 48 23 9
91(89,2) 133 (88,1) 54 (91,5) 41 (85,4) 19 (82,6) 8 (88,9)
98 140 51 44 17 7
89 (90,8) 123 (87,9) 49 (96,1) 35 (79,5) 14 (82,4) 6 (85,7)
† Micafungine-percentage minus het liposomaal amfotericine B-percentage, met tweezijdige 95% betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in totaal succespercentage op basis van een normale benadering van grote steekproeven. ‡ Gecorrigeerd voor neutropenische status; primair eindpunt. § De pediatrische populatie is niet groot genoeg om op non-inferiority te testen. ¶ Klinische werkzaamheid werd eveneens waargenomen (< 5 patiënten) in de volgende Candida soorten:
C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua en C. dubliniensis.
Oesofageale candidiasis:
518 patiënten ontvingen ten minste één dosis van het experimentele middel in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek ter vergelijking van micafungine met fluconazol bij de behandeling van oesofageale candidiasis.
De gemiddelde behandelduur (mediaan) bedroeg 14 dagen voor beide onderzoeksgroepen, en de gemiddelde dagdosis (mediaan) was 150 mg voor micafungine (N=260) en 200 mg voor fluconazol (N=258).
Een endoscopische graad van 0 (endoscopische genezing) aan het einde van de behandeling werd waargenomen bij resp.
87,7% (228/ 260) en 88,0% (227/ 258) van de patiënten in de micafungine en fluconazolgroepen (95% betrouwbaarheidsinterval voor verschil [-5,9%, 5,3%].
De ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval lag hoger dan de vooraf gedefinieerde non-inferiority marge van -10%, hetgeen aantoont dat micafungine niet inferieur is aan fluconazol bij de behandeling van oesofageale candidiasis.
De aard en incidentie van de bijwerkingen waren vergelijkbaar voor de behandelgroepen.
Profylaxe:
Micafungine was effectiever dan fluconazol als preventie van invasieve schimmelinfecties in een populatie van patiënten met een hoog risico op ontwikkeling van een systemische schimmelinfectie (die een hemopoëtische stamceltransplantatie [HSCT] ondergingen in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentre onderzoek).
Een geslaagde behandeling werd gedefinieerd als de afwezigheid van een aangetoonde, waarschijnlijke of vermoede systemische schimmelinfectie tot aan het einde van de behandelperiode, en de afwezigheid van een aangetoonde of waarschijnlijke systemische schimmelinfectie tot aan het einde van de onderzoeksperiode.
De meeste patiënten (97%, N=882) hadden neutropenie bij aanvang (< 200 cellen/ µl).
Neutropenie persisteerde gemiddeld 13 dagen.
Er was een vaste dagelijkse dosis van 50 mg (1,0 mg/ kg) voor micafungine en 400 mg (8 mg/ kg) voor fluconazol.
De gemiddelde behandelduur was 19 dagen voor micafungine en 18 dagen voor fluconazol in de volwassen populatie (N= 798) en 23 dagen voor beide behandelarmen in de pediatrische populatie (N= 84).
Het behandelsucces was statistisch significant hoger voor micafungine dan voor fluconazol (1,6% versus 2,4% doorbraak infecties).
Doorbraak Aspergillus infecties werden waargenomen in 1 versus 7 patiënten en bewezen of waarschijnlijke doorbraak Candida infecties werden waargenomen in respectievelijk 4 versus 2 patiënten in de micafungine- en fluconazolgroepen.
Andere doorbraak infecties werden veroorzaakt door Fusarium (resp.
1 en 2 patiënten) en Zygomycetes (resp.
1 en 0 patiënten).
De aard en incidentie van de bijwerkingen waren vergelijkbaar voor de behandelgroepen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
24 Absorptie Micafungine is een geneesmiddel voor intraveneuze toediening.
De farmacokinetiek is lineair voor het dagelijkse dosisbereik van 12,5-200 mg en 3-8 mg/ kg.
Er is geen bewijs voor systemische accumulatie bij herhaalde toediening.
Meestal wordt de steady state binnen 4 à 5 dagen bereikt.
Distributie Na intraveneuze toediening laten de micafungineconcentraties een biexponentiële afname zien.
Het geneesmiddel wordt snel over de weefsels verdeeld.
In de systemische circulatie bindt micafungine zich sterk aan plasma-eiwit (> 99%), hoofdzakelijk albumine.
De albuminebinding is niet afhankelijk van de micafungine-concentratie (10– 100 µg/ ml).
Het verdelingsvolume tijdens de steady state (Vss) bedroeg circa 18-19 liter.
Metabolisme Onveranderd micafungine is de belangrijkste circulerende stof in de systemische circulatie.
Het is aangetoond dat micafungine wordt afgebroken tot een reeks verbindingen; van deze verbindingen zijn M-1 (catecholvorm), M-2 (methoxyvorm van M1) en M-5 (hydroxylatie in de zijketen) van micafungine in de systemische circulatie aangetroffen.
De blootstelling aan deze metabolieten is gering en de metabolieten leveren geen bijdrage aan de totale werkzaamheid van micafungine.
Hoewel micafungine in vitro een substraat voor CYP3A is, vormt hydroxylatie door CYP3A in vivo geen belangrijke route voor de afbraak van micafungine.
Eliminatie en uitscheiding De gemiddelde terminale halfwaardetijd bedraagt circa 10-17 uur.
Deze blijft constant voor doses tot en met 8 mg/ kg en na eenmalige en herhaalde toediening.
De totale klaring was 0,15-0,3 ml/ min/ kg bij gezonde personen en volwassen patiënten, en is niet dosisafhankelijk na eenmalige of herhaalde toediening.
Na toediening van één intraveneuze dosis 14C-micafungine (25 mg) aan gezonde vrijwilligers werd over 28 dagen 11,6% van de radioactiviteit uitgescheiden via de urine en 71,0% met de feces.
Deze data duiden erop dat de eliminatie van micafungine hoofdzakelijk extrarenaal plaatsvindt.
In plasma werden de metabolieten M-1 en M-2 uitsluitend in sporenconcentraties aangetroffen, terwijl de in hogere concentraties voorkomende metaboliet M-5 in totaal 6,5% van het totale volume van de oorspronkelijke stof vertegenwoordigde.
Bijzondere populaties Kinderen: bij kinderen waren de AUC-waarden dosisproportioneel voor het dosisbereik van 0,5-4 mg/ kg.
De klaring werd beïnvloed door leeftijd.
De gemiddelde klaringswaarden bij jongere kinderen (2-11 jaar) waren circa 1,3 zo groot als bij oudere kinderen (12-17 jaar).
Oudere kinderen hadden ongeveer dezelfde gemiddelde klaringswaarden als volwassen patiënten.
De gemiddelde klaring bij premature zuigelingen (zwangerschapsduur circa 26 weken) is ongeveer 5 keer zo groot als bij volwassenen.
Ouderen: bij een eenmalige, 1 uur durende infusie van 50 mg was de farmacokinetiek van micafungine bij ouderen (leeftijdsgroep 66-78 jaar) ongeveer hetzelfde als van jonge (20-24 jaar) personen.
Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Patiënten met leverfunctiestoornis:
In een studie van patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 7-9), (n=8) verschilde de farmacokinetiek van micafungine niet significant van die bij gezonde personen (n=8).
Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis is daarom geen dosisaanpassing noodzakelijk.
De farmacokinetiek van micafungine is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Patiënten met een nierfunctiestoornis: een ernstige nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/ min) had geen significante invloed op de farmacokinetiek van micafungine.
Voor patiënten met een nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Geslacht/ ras: geslacht en ras (blank, zwart, Aziatisch) had geen significante invloed op de farmacokinetische parameters van micafungine.
Er is geen dosisaanpassing van micafungine noodzakelijk op basis van geslacht of ras.
25 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De ontwikkeling van foci van veranderde hepatocyten (FAH) en hepatocellulaire tumoren in ratten was afhankelijk van zowel de dosis als de duur van de micafungine behandeling.
FAH die gedocumenteerd werden na een behandeling van 13 weken of langer persisteerden na een 13-weekse onthoudingsperiode en ontwikkelden in hepatocellulaire tumoren na een behandelingsvrije periode die zo lang duurde als de levensduur van ratten.
Er werden geen standaard carcinogeniteitstudies verricht maar de ontwikkeling van FAH werd bepaald in vrouwelijke ratten na tot 18 en 20 maanden na staken van een resp.
3- en 6 maanden durende behandeling.
In beide studies werd verhoogde incidentie/ aantallen hepatocellulaiure tumoren waargenomen na de 18 en 20 maanden vrije periode in de hoge doseringsgroep van 32 mg/ kg/ dag alsmede in de lagere doseringsgroep (hoewel niet statistisch significant).
De plasma blootstelling op de aangenomen drempelwaarde voor tumorontwikkeling bij ratten (d. w. z. de dosis waar geen FAH en levertumoren werden gedetecteerd) lag in hetzelfde bereik als de klinische blootstelling.
De relevantie van de hepatocarcinogene potentie van micafungine voor therapeutisch gebruik bij de mens is niet bekend.
De toxicologie van micafungine na herhaalde intraveneuze dosering bij ratten en/ of honden toonde ongunstige reacties in de lever, urinewegen, rode bloedcellen en mannelijke voortplantingsorganen.
De blootstellingsniveaus waar deze effecten niet optraden (NOAEL) lagen in hetzelfde bereik als de klinische blootstellingsniveaus of lager.
Het voorkomen van deze bijwerkingen kan in de klinische praktijk van micafungine niet worden uitgesloten.
Bij farmacologische standaard-veiligheidstesten werden micafungine-effecten op het hartvaatstelsel en de histamineafgifte zichtbaar en bleken afhankelijk te zijn van de tijdsduur boven de grenswaarde.
Verlenging van de toedieningstijd, welke de plasmapiekconcentratie verlaagde, leek deze effecten te beperken.
Bij herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten bestonden de verschijnselen van hepatotoxiciteit uit verhoogde leverenzymen en degeneratieve veranderingen van levercellen die vergezeld gingen van verschijnselen van compensatoire regeneratie.
Bij de hond bestonden de levereffecten uit gewichtstoename en centrilobulaire hypertrofie.
Er werden geen degeneratieve veranderingen van hepatocyten waargenomen.
Bij ratten werd vacuolaire degeneratie van het nierbekkenepitheel gezien, alsmede vacuolaire degeneratie en verdikking (hyperplasie) van het blaasepitheel in 26-weekse herhalingsstudies.
In een tweede 26-weekse studie trad hyperplasie van overgangscellen in de urinewegen veel minder vaak op.
Deze bevindingen toonden reversibiliteit over een follow-up periode van 18 maanden.
De duur van micafungine dosering in deze onderzoeken bij ratten (6 maanden) overstijgt de gebruikelijke duur van micafungine dosering bij patiënten (zie rubriek 5.1).
Micafungine hemolyseerde konijnenbloed in vitro.
Bij ratten werden verschijnselen van hemolytische anemie waargenomen na herhaalde bolusinjecties micafungine.
In herhaalde doses studies bij honden, werd geen hemolytische anemie waargenomen.
In reproductie- en ontwikkelingsstudies naar toxiciteit werd een verlaagd geboortegewicht van de pups gezien.
Bij konijnen trad één spontane abortus op bij een dosis van 32 mg/ kg/ dag.
Bij mannetjesratten die 9 weken lang intraveneus waren behandeld werd vacuolaire degeneratie van epitheelcellen van de ductus epididymis gezien, een hoger bijbalgewicht en een afname van het aantal zaadcellen (met 15%), echter in studies van 13 en 26 weken traden deze veranderingen niet op.
Bij volwassen honden werden atrofie van de tubuli seminiferi met vacuolatie van het epitheel van de tubuli seminiferi en verminderd sperma in de epididymides waargenomen na langdurige behandeling (39 weken), maar niet na 13 weken behandeling.
Bij jonge honden induceerde een behandeling van 39 weken geen laesies in de testis en epididymides op dosisafhankelijke wijze aan het einde van de behandeling, maar na een behandelvrije periode van 13 weken werd een dosisafhankelijke stijging van dergelijke laesies opgemerkt bij de behandelde recovery groepen.
In een studie naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij de rat werden geen stoornissen van vrouwelijke of mannelijke vruchtbaarheid waargenomen.
26 Na beoordeling in een standaardreeks van in vitro- en in vivo-testen, inclusief een in vitro onderzoek naar UDS (Unscheduled DNA Synthesis) met rathepatocyten bleek micafungine geen mutagene of clastogene effecten te hebben.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactosemonohydraat Watervrij citroenzuur (voor bijstelling pH) Natriumhydroxide (voor bijstelling pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden of gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon:
3 jaar.
Gereconstitueerd concentraat in injectieflacon:
De chemische en fysische gebruiksstabiliteit is aangetoond voor maximaal 48 uur bij 25°C na reconstituering van het middel met een 9 mg/ ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie, of met een 50 mg/ ml (5%) glucoseoplossing voor infusie.
Verdunde oplossing voor infusie:
De chemische en fysische gebruiksstabiliteit is aangetoond voor maximaal 96 uur bij 25°C, beschermd tegen licht bij verdunning met een 9 mg/ ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie of met een 50 mg/ ml (5%) glucoseoplossing voor infusie.
Mycamine bevat geen conserveringsmiddelen.
Vanuit microbiologisch oogpunt dienen de gereconstitueerde en verdunde oplossingen onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaarduur en bewaaromstandigheden tijdens de periode voorafgaand aan het gebruik.
Normaal zal het middel dan niet langer dan 24 uur bij een temperatuur tussen 2 en 8°C worden bewaard, tenzij de reconstitutie en verdunning in gecontroleerde en gewaarborgde aseptische omstandigheden hebben plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende injectieflacons:
Voor dit geneesmiddel gelden geen bijzondere eisen met betrekking tot de opslag.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde en verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon van type I glas à 10 ml met isobutyleenisopreen (Teflon-laminaat) rubber stop en afneembaar deksel.
De injectieflacon is verpakt in UV-lichtbestendige film.
Wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
27 Mycamine mag niet gemengd worden of gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen dan de hierna vermelde stoffen.
Gebruik aseptische technieken bij kamertemperatuur om Mycamine als volgt te reconstitueren en te verdunnen:
1.
Verwijder het plastic deksel van de injectieflacon en desinfecteer de stop met alcohol.
2.
Injecteer vijf ml natriumchloride (9 mg/ ml, 0,9%) oplossing voor infusie of van glucose (50 mg/ ml, 5%) oplossing voor infusie (uit een 100 ml fles/ zak) aseptisch en geleidelijk in iedere injectieflacon, langs de zijkant van de binnenwand.
Het concentraat zal enigszins schuimen, maar de gebruiker moet er alles aan doen om de schuimvorming zoveel mogelijk te beperken.
Er moet een voldoende aantal injectieflacons met Mycamine worden gereconstitueerd om de vereiste dosis in mg te verkrijgen (zie onderstaande tabel).
3.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond.
NIET SCHUDDEN.
Het poeder zal volledig oplossen.
Het concentraat moet onmiddellijk worden gebruikt.
De injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Ongebruikt gereconstitueerd concentraat dient dan ook onmiddellijk te worden vernietigd.
4.
De inhoud van het gereconstitueerde concentraat moet in zijn geheel uit iedere injectieflacon worden opgezogen en worden geretourneerd in de infuusfles of – zak waaruit de oplossing oorspronkelijk is gehaald.
De verdunde infuusoplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.
De chemische en fysische stabiliteit van het middel tijdens de gebruiksperiode is aangetoond gedurende 96 uur bij 25°C, wanneer beschermd tegen licht en verdund volgens de hierboven beschreven instructies.
5.
De infuusfles/ -zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de verdunde oplossing te verdelen maar mag NIET worden geschud, om schuimvorming te voorkomen.
Gebruik de oplossing niet als deze troebel is of is neergeslagen.
6.
Ter bescherming tegen licht moet de infuusfles/ zak met de verdunde oplossing in een afsluitbare ondoorzichtige zak worden geplaatst.
Bereiding van de oplossing voor infusie
Dosis (mg)
Te gebruiken mycamine-flacon (mg/ injectie- flacon)
Volume natriumchloride (0,9%) of glucose (5%) dat toegevoegd moet worden aan injectieflacon
Volume (concentratie) van gereconstitueerd poeder
Standaardinfuus (aangevuld tot 100 ml) Eindconcentratie
50 100 150 200
1 x 50 1 x 100 1 x 100 + 1 x 50 2 x 100
5 ml 5 ml 5 ml 5 ml
circa 5 ml (10 mg/ ml) circa 5 ml (20 mg/ ml) circa 10 ml circa 10 ml
0,5 mg/ ml 1,0 mg/ ml 1,5 mg/ ml 2,0 mg/ ml
Na reconstitutie en verdunning, dient de oplossing via een intraveneus infuus in ongeveer 1 uur te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B. V.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 448/ 002
28 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
25/ 04/ 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
29 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
30 A.
ETIKETTERING
31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mycamine 50 mg poeder voor oplossing voor infusie
Micafungine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere injectieflacon bevat:
50 mg micafungine (in natriumvorm).
Na reconstitutie bevat elke ml 10 mg micafungine (in natriumvorm).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactosemonohydraat, watervrij citroenzuur en natriumhydroxide.
Raadpleeg de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneuze toediening via infuuspomp, na reconstituering en verdunning.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
32 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B. V.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 448/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Mycamine 50 mg poeder voor oplossing voor infusie Micafungine Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
50 mg
6.
OVERIGE
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mycamine 100 mg poeder voor oplossing voor infusie
Micafungine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere injectieflacon bevat:
100 mg micafungine (in natriumvorm).
Na reconstitutie bevat elke ml 20 mg micafungine (in natriumvorm).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactosemonohydraat, watervrij citroenzuur en natriumhydroxide.
Raadpleeg de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneuze toediening via infuuspomp, na reconstituering en verdunning.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
35 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B. V.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 448/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Mycamine 100 mg poeder voor oplossing voor infusie Micafungine Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
6.
OVERIGE
37 B.
BIJSLUITER
38 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Mycamine 50 mg poeder voor oplossing voor infusie Mycamine 100 mg poeder voor oplossing voor infusie Micafungine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze
bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Mycamine en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Mycamine gebruikt 3.
Hoe wordt Mycamine gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe u Mycamine bewaart 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS MYCAMINE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Mycamine is een antifungaal (antischimmel) geneesmiddel omdat het gebruikt wordt om infecties veroorzaakt door schimmelcellen te behandelen.
Mycamine wordt gebruikt om schimmelinfecties door schimmel- of gistcellen, Candida genaamd, te behandelen.
Mycamine is werkzaam bij de behandeling van systemische infecties (infecties die in uw lichaam zijn binnengedrongen).
Het verstoort de productie van een deel van de schimmelcelwand.
Alleen een schimmel met een complete celwand kan in leven blijven en groeien.
Mycamine veroorzaakt onvolkomenheden in de schimmelcelwand, waardoor de schimmel niet meer in leven kan blijven of groeien.
Uw arts heeft u Mycamine voorgeschreven in de volgende situaties wanneer er geen andere geschikte antischimmelbehandelingen beschikbaar zijn (zie rubriek 2):
• Voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen met een ernstige schimmelinfectie, een zogeheten invasieve van cadidiasis-infectie (infectie die uw lichaam binnengedrongen is). • Voor de behandeling van volwassenen en adolescenten ≥ 16 jaar met een schimmelinfectie in de slokdarm (oesofagus), waarbij behandeling via de ader (intraveneus) geschikt is. • Voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen die risico lopen op een Candida schimmelinfectie die in het lichaam binnen kan dringen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U MYCAMINE GEBRUIKT
Gebruik Mycamine niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor micafungine of voor één van de andere bestanddelen van
Mycamine.
39 Wees extra voorzichtig met Mycamine
Bij ratten leidde langdurige behandeling met micafungine tot leverschade en levertumoren.
Het mogelijke risico op ontwikkeling van levertumoren bij de mens is onbekend, en uw arts zal de voordelen en risico’ s van een behandeling met Mycamine bepalen voor aanvang van de behandeling met de medicatie.
Informeer uw arts als u ernstige leverproblemen (bijv. leverfalen of hepatitis) of afwijkende leverfunctietests heeft gehad.
Tijdens de behandeling zullen uw leverfuncties nauwkeuriger worden bepaald.
- als u hemolytische anemie (anemie door afbraak van rode bloedcellen) of hemolyse (afbraak van rode
bloedcellen) hebt.
- als u nierproblemen hebt (bijv. nierfalen en afwijkende nierfunctietest).
Als dit gebeurt, kan de arts
besluiten uw nierfunctie nauwkeuriger te laten controleren.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel het aan uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van Mycamine met voedsel en drank Aangezien Mycamine intraveneus (in een ader) wordt toegediend, gelden er geen beperkingen voor het gebruik van voedsel of drank.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Mycamine mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij er sprake is van duidelijke noodzaak.
Vrouwen die Mycamine ontvangen, dienen geen borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie over het effect van Mycamine op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
Raadpleeg uw arts als u bijwerkingen heeft die problemen betreffende de rijvaardigheid of gebruik van machines veroorzaken.
Belangrijke informatie over enkele ingrediënten van Mycamine Als uw arts u heeft verteld dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT MYCAMINE GEBRUIKT
Mycamine moet worden bereid en aan u worden toegediend door een arts of door een andere beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Mycamine moet eenmaal daags worden toegediend, via langzame intraveneuze infusie (in een ader).
Uw arts bepaalt hoeveel Mycamine u per dag moet ontvangen.
Gebruik bij volwassenen, adolescenten ≥ 16 jaar en ouderen – De gebruikelijke dosis voor de behandeling van een invasieve Candida-infectie is 100 mg per dag voor patiënten die meer dan 40 kg wegen en 2 mg/ kg per dag voor patiënten van 40 kg of minder. − De dosis voor de behandeling van een Candida-infectie in de slokdarm is 150 mg voor patiënten die meer dan 40 kg wegen en 3 mg/ kg per dag voor patiënten van 40 kg of minder. − De gebruikelijke dosis ter voorkoming van invasieve Candida-infecties is 50 mg per dag voor patiënten die meer dan 40 kg wegen en 1 mg/ kg per dag voor patiënten van 40 kg of minder.
Gebruik bij kinderen (inclusief pasgeborenen) en adolescenten < 16 jaar
- De gebruikelijke dosis voor de behandeling van een invasieve Candida-infectie is 100 mg per dag voor
patiënten die meer dan 40 kg wegen en 2 mg/ kg per dag voor patiënten van 40 kg of minder.
- De gebruikelijke dosis ter voorkoming van invasieve Candida-infecties is 50 mg per dag voor patiënten
die meer dan 40 kg wegen en 1 mg/ kg per dag voor patiënten van 40 kg of minder.
40 Wat u moet doen als u meer Mycamine hebt toegediend gekregen dan u zou mogen Uw arts controleert uw reacties en uw toestand om te kunnen bepalen welke dosis Mycamine u nodig hebt.
Als u evenwel bang bent dat u misschien te veel Mycamine hebt toegediend gekregen, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of een andere beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Wat u moet doen als u een dosis Mycamine niet hebt ontvangen Uw arts controleert uw reacties en uw toestand om te kunnen bepalen welke Mycamine-behandeling u nodig hebt.
Als u evenwel bang bent dat u misschien een dosis Mycamine niet hebt ontvangen, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of een andere beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Wanneer de behandeling met Mycamine wordt stopgezet Voor zover bekend treden er geen ontwenningsverschijnselen op.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Mycamine bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De veiligheid van Mycamine is onderzocht in klinische studies.
De patiënten in deze studies waren ernstig ziek, hadden veel andere ziekten en gebruikten veel andere medicijnen.
Mycamine kan de volgende bijwerkingen geven:
Vaak (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op de 100) − afwijkende bloedwaarden (gedaalde witte bloedcellen [leukopenie, neutropenie]), gedaalde rode bloedcellen (anemie) − verlaagd kalium in het bloed (hypokaliëmie), verlaagd magnesium in het bloed (hypomagnesiëmie), verlaagd calcium in het bloed (hypocalciëmie) − hoofdpijn − ontsteking van de aderwand (op de toedieningsplaats) − misselijkheid, braken, diarree, buikpijn − afwijkende leverfunctiewaarden (stijging alkalinefosfatase, stijging aspartaat aminotransferase, stijging alaline aminotransferase) − verhoogde galkleurstof in bloed (hyperbilirubinemie) − uitslag − koorts − koude rillingen
Soms (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op de 1000) − afwijkende bloedwaarden (daling bloedcellen [pancytopenie]), daling bloedplaatjes (trombocytopenie), stijging in bepaald type witte bloedcellen, de eosinofielen, daling albumine in het bloed (hypoalbuminemie) − allergische aanval (anafylactische reactie/ anafylactische shock), overgevoeligheid − meer transpireren − verlaagd natrium in het bloed (hyponatriëmie), verhoogd kalium in het bloed (hyperkaliëmie), verlaagde fosfaten in het bloed (hypofosfatemie), anorexie (eetstoornis) − slapeloosheid (moeite met slapen), angst, verwardheid − zich sloom voelen (slaperigheid), trillen, duizeligheid, veranderde smaak − versnelde hartslag, sterkere hartslag, onregelmatige hartslag − hoge of lage bloeddruk, roodheid huid − kortademigheid − indigestie, obstipatie
41 − leverfalen, verhoogde leverenzymen (Gammaglutamyltransferase), geelzucht (geel worden van de huid of oogwit door lever of bloedproblemen), verlaagde gal in de darmen (cholestase), vergrote lever, leverontsteking − jeukende uitslag (urticaria), jeuk, roodheid huid (erytheem) − afwijkende nierfunctiewaarden (verhoogd bloedcreatinine, verhoogd ureum in bloed), verergerd nierfalen − verhoogd enzym lactaat dehydrogenase − vorming van stolsel in ader op toedieningsplaats, ontsteking van de injectieplaats, pijn op toedieningsplaats, ophoping van vocht in het lichaam
Zelden (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op de 10.000) − anemie door afbraak van rode bloedcellen (hemolytische anemie), afbraak van rode bloedcellen (hemolyse)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) − shock − schade aan levercellen inclusief celdood − nierproblemen, acuut nierfalen
De volgende bijwerkingen werden vaker bij kinderen dan bij volwassenen gemeld:
Vaak (komt voor bij 1 op de 10 gebruikers op de 100) − afname bloedplaatjes (trombocytopenie) − versnelde hartslag (tachycardie) − hoge of lage bloeddruk − toename galpigment in het bloed (hyperbilirubinemie), vergrote lever − acuut nierfalen, verhoogd ureum in bloed
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt, of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U MYCAMINE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Mycamine niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de injectieflacon en op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor de ongeopende injectieflacon gelden geen bijzondere eisen met betrekking tot de opslag.
Het gereconstitueerde concentraat en de verdunde infuusoplossing moeten onmiddellijk worden gebruikt.
Gebruik de verdunde infuusoplossing niet als u merkt dat deze troebel is of is neergeslagen.
Ter voorkoming van lichtinwerking moet de infuusfles/ -zak met de verdunde oplossing in een afsluitbare ondoorzichtige zak worden geplaatst.
De injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Ongebruikt gereconstitueerd concentraat moet u dan ook onmiddellijk vernietigen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
Gereconstitueerd Mycamine dient onmiddellijk te worden gebruikt omdat het geen conserveermiddelen bevat tegen bacteriële besmetting.
Alleen daarvoor opgeleid personeel dat de volledige aanwijzingen heeft gelezen kan dit geneesmiddel voor gebruik prepareren.
42 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Mycamine
- Het werkzame bestanddeel is micafungine-natrium.
Iedere injectieflacon bevat 50 of 100 mg micafungine (in natriumvorm).
- De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, watervrij citroenzuur en natriumhydroxide.
Hoe ziet Mycamine eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Mycamine 50 mg of 100 mg poeder voor een oplossing voor infusie is een wit compact gevriesdroogd poeder.
Mycamine wordt geleverd in een doos met daarin 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Astellas Pharma Europe B. V.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Nederland
Fabrikant Astellas Ireland Co., Ltd.
Killorglin, County Kerry Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Astellas Pharma B. V.
Branch Erasmus Park/ Parc Erasme Square Marie Curie 50 B-1070 Brüssel/ Bruxelles Tél/ Tel: +32 (0)2 5580737
Luxembourg/ Luxemburg Astellas Pharma B. V.
Branch Erasmus Park/ Parc Erasme Square Marie Curie 50 B-1070 Brüssel/ Bruxelles Belgique/ Belgien Tél/ Tel: +32 (0)2 5580737
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÑÐµÐ»Ð°Ñ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° Ð®ÑÑÐ¿ Ð .Ð. /ÐÐÐÐ ÑÐ». ”ÐÐ¸Ð³Ð»Ð°” 6 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 TeÐ».: +359 2 862 53 72
Magyarország Astellas Pharma Kft.
Kelenhegyi út 43 H-1118 Budapest/ BIII Tel.: +36 (06)1 3614673
Č eská republika Astellas Pharma s. r. o.
Meteor Centre Office Park Sokolovskà 100/ 94 CZ-18600 Praha 8 Tel: +420 236 080300
Malta E. J.
Busuttil Ltd Niche Triq ix-Xorrox MT-B'kara BKP 12 Tel: +356 21 447184
Danmark Astellas Pharma a/ s Naverland 4 DK-2600 Glostrup Tlf: +45 43 430355
Nederland Astellas Pharma B. V.
Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Tel: +31 (0)71 5455745
43 Deutschland Astellas Pharma GmbH Georg-Brauchle-Ring 64 – 66 D-80992 München Tel: +49 (0)89 454401
Norge Astellas Pharma Solbråveien 47 N-1383 Asker Tlf: +47 6676 4600
Eesti Algol Pharma OÜ Peterburi tee 44 EE-11415 Tallinn Tel: +372 6 056 014
Österreich Astellas Pharma Ges. m. b. H.
Linzer Straße 221/ E02 A-1140 Wien Tel: +43 (0)1 8772668
Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE 10ο χλ µ Εθνικής Οδού, Αθηνών -Λα µίας GR-14451 Μετα µόρφωση Αττικής, Τηλ.: +30 210 2812640
Polska Astellas Pharma Sp. z o. o. ul.
Poleczki 21 PL-02-822 Warszawa Tel.: +48 (0) 225451 111
España Astellas Pharma S. A.
Paseo del Club Deportivo n° 1 Bloque 14-2a Planta E-28223 Pozuelo de Alarcón, Madrid Tel: +34 91 4952700
Portugal Astellas Farma, Lda.
Edifício Cinema Rua José Fontana, n. °1, 1°Andar P-2770-101 Paço de Arcos Tel: +351 21 4401320
France Astellas Pharma S. A. S.
114 rue Victor Hugo F-92300 Levallois Perret Tél: +33 (0)1 55917500
România Astellas Pharma InternaÅ£ ional Detalii de contact pentru România Ş oseaua Bucureş ti-Ploieş ti 42-44 ClÄ dire 1, Parter 013696-Bucureş ti - RO Tel: +40 (0)21 361 04 95
Ireland Astellas Pharma Co.
Ltd.
25, The Courtyard Kilcarbery Business Park Nangor Road Clondalkin IRL-Dublin 22 Tel: +353 (0)1 4671555
Slovenija Veldos d. o. o.
Germova 3 SI-8000 Novo Mesto Tel: +386 733 80420
Ísland Vistor hf.
Hörgatúni 2 IS-210 Garðabær Tel: +354 535 7000
Slovenská republika Astellas Pharma s. r. o., organizač ná zlož ka Záborského ul.
29 SK-831 03 Bratislava 3 Tel: +421 2 4444 2157
44 Italia Astellas Pharma S. p. A.
Via delle Industrie 1 I-20061 Carugate (Milano) Tel: +39 (0)2 921381
Suomi/ Finland Algol Pharma Oy PL 13 FIN-02611 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: +358 9 50991
Κύπρος Astellas Pharmaceuticals AEBE 10ο χλ µ Εθνικής Οδού, Αθηνών -Λα µίας GR-14451 Μετα µόρφωση Αττικής, Τηλ.: +30 210 2812640
Sverige Astellas Pharma AB Haraldsgatan 5 S-41314 Göteborg Tel: +46 (0)31 7416160
Latvija SIA Algol Pharma „ Asarīš i-3, Mā rupes pag.
Rī gas raj., LV-2167 Tel: +371 67619365 Lietuva UAB Algol Pharma 9-ojo Forto g.
70 LT-48179 Kaunas Tel: +370 37 408 681
United Kingdom Astellas Pharma Ltd.
Lovett House Lovett Road, Staines Middlesex, TW18 3AZ Tel: +44 (0) 1784 419615
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
45 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
Mycamine mag niet worden vermengd of gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen dan de hierna vermelde stoffen.
Gebruik aseptische technieken bij kamertemperatuur om Mycamine als volgt te reconstitueren en te verdunnen:
1.
Verwijder het plastic deksel van de injectieflacon en desinfecteer de stop met alcohol.
2.
Injecteer een oplossing van vijf ml natriumchloride (9 mg/ ml, 0,9%) oplossing voor infusie of van glucose (50 mg/ ml, 5%) oplossing voor infusie (uit een 100 ml fles/ zak) aseptisch en geleidelijk in iedere injectieflacon, langs de zijkant van de binnenwand.
Het concentraat zal enigszins schuimen, maar de gebruiker moet er alles aan doen om de schuimvorming zoveel mogelijk te beperken.
Er moet een voldoende aantal injectieflacons met Mycamine worden gereconstitueerd om de vereiste dosis in mg te verkrijgen (zie onderstaande tabel).
3.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond.
NIET SCHUDDEN.
Het poeder zal volledig oplossen.
Het concentraat moet onmiddellijk worden gebruikt.
De injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Ongebruikt gereconstitueerd concentraat dient dan ook onmiddellijk te worden vernietigd.
4.
De inhoud van het gereconstitueerde concentraat moet in zijn geheel uit iedere injectieflacon worden opgezogen en worden geretourneerd in de infuusfles of – zak waaruit de oplossing oorspronkelijk is gehaald.
De verdunde infuusoplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.
Bij verdunning volgens de hierboven beschreven instructies en bescherming tegen licht is de chemische en fysische stabiliteit van het middel tijdens de gebruiksperiode bewezen gedurende 96 uur bij 25°C.
5.
De infuusfles/ -zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de verdunde oplossing te verdelen maar mag NIET worden geschud, om schuimvorming te voorkomen.
Gebruik de oplossing niet als deze troebel is of is neergeslagen.
6.
Ter bescherming tegen licht moet de infuusfles/ zak met de verdunde oplossing in een afsluitbare ondoorzichtige zak worden geplaatst.
Bereiding van de infuusoplossing
Dosis (mg)
Te gebruiken mycamine-flacon (mg/ injectie- flacon)
Volume natriumchloride (0,9%) of glucose (5%) dat toegevoegd moet worden aan injectieflacon
Volume (concentratie) van gereconstitueerd poeder
Standaard infuus (aangevuld tot 100 ml) Eind concentratie
50 100 150 200
1 x 50 1 x 100 1 x 100 + 1 x 50 2 x 100
5 ml 5 ml 5 ml 5 ml
circa 5 ml (10 mg/ ml) circa 5 ml (20 mg/ ml) circa 10 ml circa 10 ml
0,5 mg/ ml 1,0 mg/ ml 1,5 mg/ ml 2,0 mg/ ml
46