Farmaceutische EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
vorm
Toedieningsweg Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/04/293/001
Parareg
30 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC)
14 tabletten
EU/1/04/293/002
Parareg
30 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC)
28 tabletten
EU/1/04/293/003
Parareg
30 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC)
84 tabletten
EU/1/04/293/004
Parareg
30 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
30 tabletten
EU/1/04/293/005
Parareg
60 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC)
14 tabletten
EU/1/04/293/006
Parareg
60 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC)
28 tabletten
EU/1/04/293/007
Parareg
60 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC)
84 tabletten
EU/1/04/293/008
Parareg
60 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
30 tabletten
EU/1/04/293/009
Parareg
90 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC)
14 tabletten
EU/1/04/293/010
Parareg
90 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC)
28 tabletten
EU/1/04/293/011
Parareg
90 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (Al/Aclar/PVAc/PVC)
84 tabletten
EU/1/04/293/012
Parareg
90 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
30 tabletten
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/575
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
PARAREG
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Parareg?
Parareg is een geneesmiddel dat de werkzame stof cinacalcet bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van lichtgroene ovale tabletten van 30, 60 of 90 mg.
Wanneer wordt Parareg voorgeschreven?
Parareg wordt gebruikt bij volwassenen en oudere patiënten: • ter behandeling van secundaire hyperparathyreoïdie.
Dit is een aandoening waarbij de bijschildklieren in de nek te veel parathyroïdhormoon (PTH) aanmaken. “ Secundair” betekent dat de hyperparathyreoïdie door een andere aandoening wordt veroorzaakt.
Het kan leiden tot pijn in botten en gewrichten en tot misvormingen van de armen en de benen.
Parareg wordt voorgeschreven aan patiënten met ernstig nierfalen die afhankelijk zijn van dialyse om de afvalstoffen uit hun bloed te verwijderen.
Parareg kan worden gebruikt als onderdeel van een behandeling met fosfaatbinders of vitamine-D-sterolen. • ter reducering van hypercalciëmie (hoog calciumgehalte in het bloed) bij patiënten met bijschildklierkanker of bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie, als hun bijschildklieren niet kunnen worden verwijderd of als de arts van oordeel is dat verwijdering hiervan niet aangewezen is. “ Primair” betekent dat de hyperparathyreoïdie niet door een andere aandoening wordt veroorzaakt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Parareg gebruikt?
Bij secundaire hyperparathyreoïdie is de aanbevolen aanvangsdosis voor volwassenen 30 mg eenmaal daags.
De dosis wordt elke twee tot vier weken aangepast aan de hand van het PTH-gehalte van de patiënt, tot maximaal 180 mg eenmaal daags.
Het PTH-gehalte moet ten minste twaalf uur na toediening van Parareg en een tot vier weken na dosisaanpassing worden bepaald.
Het calciumgehalte moet regelmatig en binnen een week na dosisaanpassing van Parareg worden gecontroleerd.
Als de onderhoudsdosis eenmaal is vastgesteld, moet het calciumgehalte elke maand worden gecontroleerd en het PTH-gehalte om de een tot drie maanden.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
In geval van bijschildklierkanker of primaire hyperparathyreoïdie is de aanbevolen aanvangsdosis Parareg voor volwassenen 30 mg tweemaal daags.
De dosis Parareg moet elke twee tot vier weken worden verhoogd tot maximaal 90 mg drie- of viermaal daags, al naargelang de noodzaak, totdat de calciumconcentratie de normale waarden heeft bereikt.
Parareg wordt ingenomen met voedsel of kort na een maaltijd.
Hoe werkt Parareg?
Parareg bevat de werkzame stof cinacalcet, een calcimimeticum, hetgeen betekent dat het middel de werking van calcium in het lichaam nabootst.
Cinacalcet verhoogt de gevoeligheid van de calciumreceptoren op de bijschildklieren die de afgifte van PTH regelen.
Als gevolg van deze gevoeligheidsverhoging leidt cinacalcet tot een vermindering van de aanmaak van PTH door de bijschildklieren.
De verlaging van het PTH-gehalte heeft een daling van de calciumconcentratie in het bloed tot gevolg.
Hoe is Parareg onderzocht?
Parareg is onderzocht in drie belangrijke onderzoeken waaraan 1 136 dialysepatiënten met ernstig nierfalen deelnamen.
Parareg werd vergeleken met placebo (schijnbehandeling).
De onderzoeken duurden zes maanden.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage patiënten dat, aan het eind van het onderzoek, een PTH-gehalte van minder dan 250 microgram per liter (mcg/l) had.
Parareg is ook onderzocht bij 46 patiënten met hypercalciëmie, waarvan 29 met bijschildklierkanker en 17 met primaire hyperparathyreoïdie wier bijschildklieren niet konden worden verwijderd of bij wie de chirurgische ingreep ter verwijdering van de bijschildklieren geen effect sorteerde.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage patiënten bij wie het bloedcalciumgehalte met meer dan 1 mg per dl terugliep op het moment dat de onderhoudsdosis was gevonden (tussen twee en zestien weken na aanvang van het onderzoek).
Het onderzoek werd gedurende een periode van drie jaar voortgezet.
In drie verdere onderzoeken werd de werkzaamheid van Parareg en placebo een jaar lang vergeleken bij in totaal 136 patiënten met primaire hyperparathyreoïdie.
Uit deze groep gingen 45 patiënten over naar een vierde langetermijnonderzoek waarbij gekeken werd naar de werkzaamheid van Parareg gedurende een periode van in totaal bijna zes jaar.
Welke voordelen bleek Parareg tijdens de studies te hebben?
Bij dialysepatiënten met ernstig nierfalen had ongeveer 40% van de patiënten die Parareg gebruikten, aan het eind van het onderzoek een PTH-gehalte lager dan 250 mcg/l, terwijl dit percentage bij patiënten die placebo gebruikten, ongeveer 6% was.
Toediening van Parareg resulteerde in een verlaging van het PTH-gehalte met 42%, terwijl bij gebruik van placebo sprake was van een verhoging van 8%.
Bij 62% van de kankerpatiënten (18 van 29) en bij 88% van de patiënten met primaire hyperparathyreoïdie (15 van 17) leidde Parareg tot een verlaging van het bloedcalciumgehalte van meer dan 1 mg per dl.
De resultaten van de aanvullende onderzoeken ondersteunden het gebruik van Parareg bij hypercalciëmie bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Parareg in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten met secundaire hyperparathyreoïdie (waargenomen bij meer dan een op de tien patiënten) zijn misselijkheid en braken.
De bijwerkingen die zich voordoen bij patiënten met bijschildklierkanker of primaire hyperparathyreoïdie, zijn vergelijkbaar met die van patiënten met chronisch nierfalen - de meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid en braken.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Parareg.
Parareg mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor cinacalcet of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Parareg goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft vastgesteld dat de voordelen van Parareg groter zijn dan de risico’ s ervan bij de behandeling van secundaire hyperparathyreoïdie bij dialysepatiënten met nierfalen in het eindstadium alsook ter reducering van hypercalciëmie bij patiënten met bijschildklierkanker of primaire hyperparathyreoïdie, als verwijdering van hun 2/3 bijschildklieren op grond van het calciumgehalte in het bloedserum geïndiceerd (aangewezen) is, maar dit klinisch niet zinvol is of gecontra-indiceerd.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Parareg.
Overige informatie over Parareg:
De Europese Commissie heeft op 22 oktober 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Parareg verleend.
De houder van de handelsvergunning is de firma Dompé Biotec S.p.A.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Parareg.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Parareg 30 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 30 mg cinacalcet (als hydrochloride).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
30 mg: lichtgroene, ovale, filmomhulde tabletten met de opdruk “ AMGEN” op de ene zijde en “ 30” op de andere.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van secundaire hyperparathyroïdie (HPT) bij dialysepatiënten met ernstig nierfalen (End Stage Renal Disease; ESRD).
Parareg kan worden gebruikt als onderdeel van een therapeutisch regimen dat, waar van toepassing, fosfaatbinders en/of vitamine-D-sterolen kan bevatten. (zie rubriek 5.1)
Reductie van hypercalciëmie bij patiënten met: • parathyroïdcarcinoom. • primaire HPT waarbij parathyroïdectomie op basis van serumcalciumconcentraties (zoals bepaald door relevante behandelingsrichtlijnen) geïndiceerd zou zijn, maar waarbij parathyroïdectomie klinisch niet mogelijk of gecontraïndiceerd is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor orale toediening.
Aanbevolen wordt Parareg in te nemen met voedsel of kort na een maaltijd, daar studies hebben aangetoond dat de biologische beschikbaarheid van cinacalcet tijdens inname met voedsel is verhoogd (zie rubriek 5.2).
Tabletten dienen in hun geheel te worden ingenomen en niet te worden gebroken.
Leverfunctiestoornis
Aanpassing van de startdosis is niet nodig.
Parareg dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis en de behandeling dient nauwlettend gevolgd te worden tijdens dosistitratie alsmede tijdens onderhoudsbehandeling met Parareg (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Secundaire hyperparathyroïdie
Volwassenen en ouderen (> 65 jaar)
De aanbevolen startdosis voor volwassenen is 30 mg eenmaal daags.
Parareg dient elke 2 tot 4 weken te worden getitreerd tot een maximumdosis van 180 mg eenmaal daags om bij dialysepatiënten een iPTH (intact parathyroïd hormoon, PTH) streefwaarde te bereiken van 150-300 pg/ml
2 (15,9-31,8 pmol/l).
PTH concentraties dienen niet eerder dan 12 uren na een dosis Parareg te worden bepaald.
De huidige behandelingsrichtlijnen dienen te worden geraadpleegd.
PTH dient 1 tot 4 weken na start of na dosisaanpassing van Parareg te worden bepaald.
Tijdens de onderhoudsbehandeling dient PTH ongeveer om de 1-3 maanden gecontroleerd te worden.
Voor het meten van PTH-concentraties kan zowel de intacte PTH (iPTH) als de biologisch intacte PTH (biPTH) worden gebruikt; de relatie tussen iPTH en biPTH wordt niet gewijzigd door de behandeling met Parareg.
Informatie met betrekking tot het PK / PD (farmacokinetisch/farmacodynamisch) profiel van cinacalcet wordt gegeven in rubriek 5.1.
Gedurende dosistitratie dienen de serumcalciumconcentraties regelmatig en binnen 1 week na start of na dosisaanpassing van Parareg te worden gevolgd.
Nadat de onderhoudsdosis is bepaald, dient de serumcalciumconcentratie ongeveer maandelijks te worden bepaald.
Wanneer serumcalciumconcentraties dalen tot onder het normale bereik dient gepaste actie te worden genomen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met fosfaatbinders en/of vitamine-D-sterolen dient naar behoefte aangepast te worden.
Kinderen en adolescenten
Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten onder de leeftijd van 18 jaar.
Parathyroïdcarcinoom en primaire hyperparathyroïdie
Volwassenen en ouderen (> 65 jaar)
De aanbevolen startdosis Parareg voor volwassenen is 30 mg tweemaal daags.
De dosis Parareg dient om de 2 tot 4 weken getitreerd te worden door middel van sequentiële doses van 30 mg tweemaal daags, 60 mg tweemaal daags, 90 mg tweemaal daags en 90 mg drie- of viermaal daags zoals benodigd om de serumcalciumconcentratie te reduceren tot op of onder de bovengrens.
De maximale in klinische studies gebruikte dosis was 90 mg viermaal daags.
De serumcalciumconcentratie dient binnen 1 week na start of na dosisaanpassing van Parareg te worden bepaald.
Zodra de onderhoudsdoses zijn vastgesteld, dient de serumcalciumconcentratie om de 2 tot 3 maanden te worden bepaald.
Na titratie tot de maximale dosis Parareg dient de serumcalciumconcentratie periodiek te worden gevolgd; als klinisch relevante reductie in de serumcalciumconcentratie niet worden gehandhaafd, dient stopzetting van de therapie met Parareg te worden overwogen (zie rubriek 5.1).
Kinderen en adolescenten
Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten onder de leeftijd van 18 jaar.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Convulsies
Tijdens drie klinische studies bij dialysepatiënten met chronische nierziekte (CKD), rapporteerde vijf procent van de patiënten in zowel de Parareg- als placebogroepen bij aanvang een voorgeschiedenis van convulsies.
Tijdens deze studies werden bij 1,4% van de met Parareg behandelde patiënten en 0,4% van de met placebo behandelde patiënten convulsies waargenomen.
Hoewel de grondslag voor
3 het gerapporteerde verschil in percentage convulsies niet duidelijk is, wordt de drempel voor convulsies verlaagd door significante dalingen in serumcalciumconcentraties.
Hypotensie en/of het verergeren van hartfalen
Bij post-marketing observaties van de veiligheid werden geïsoleerde idiosyncratische gevallen van hypotensie en/of het verergeren van hartfalen gerapporteerd bij patiënten met een hartfunctiestoornis, waarbij een causaal verband met cinacalcet niet volledig kon worden uitgesloten en hetgeen gemedieerd kan zijn door verlagingen in serumcalciumconcentraties.
Gegevens uit klinische studies toonden aan dat hypotensie voorkwam bij 7% van de patiënten behandeld met cinacalcet en bij 12% van de patiënten behandeld met placebo.
Hartfalen kwam voor bij 2% van de patiënten die cinacalcet of placebo kregen.
Serumcalciumconcentratie
Behandeling met Parareg mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met een serumcalcium- concentratie (gecorrigeerd voor albumine) onder de ondergrens van het normale bereik.
Daar cinacalcet de serumcalciumconcentratie verlaagt, dienen patiënten nauwlettend te worden gevolgd op het optreden van hypocalciëmie (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met CKD die dialyse ondergingen en Parareg kregen toegediend, waren 4% van de serumcalciumconcentraties lager dan 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).
Bij hypocalciëmie kunnen calcium bevattende fosfaatbinders, vitamine-D-sterolen en/of aanpassing van calciumconcentraties in de dialysevloeistof worden gebruikt om de serumcalciumconcentratie te verhogen.
Als de hypocalciëmie aanhoudt, verlaag dan de dosis of stop de toediening van Parareg.
Potentiële symptomen van hypocalciëmie kunnen paresthesieën, myalgieën, kramp, tetanie en convulsies omvatten.
Cinacalcet is niet aangewezen bij patiënten met CKD die geen dialyse ondergaan.
Klinische studies hebben aangetoond dat patiënten met CKD die geen dialyse ondergaan en behandeld worden met cinacalcet een verhoogd risico hebben op hypocalciëmie (serumcalciumconcentraties < 8.4 mg/dl [2.1 mmol/l]) in vergelijking met patiënten met CKD die dialyse ondergaan en met cinacalcet behandeld worden, hetgeen het gevolg kan zijn van lagere baseline calcium waarden en/of de aanwezigheid van een residuele nierfunctie.
Algemeen
Adynamische botziekte kan zich ontwikkelen als PTH-concentraties chronisch onderdrukt worden tot onder ongeveer 1,5 keer de bovengrens van normaal volgens de iPTH-bepaling.
Wanneer bij met Parareg behandelde patiënten de PTH-concentraties dalen tot onder het aanbevolen streefbereik, dient de dosis Parareg en/of vitamine-D-sterolen te worden verlaagd of de therapie gestaakt.
Testosteronconcentraties
Bij patiënten met nierfalen zijn testosteronconcentraties vaak lager dan normaal.
In een klinische studie bij ESRD-patiënten die dialyse ondergingen waren de vrije testosteron-concentraties na een behandeling van 6 maanden verlaagd met 31,3% (mediaan) bij de met Parareg behandelde patiënten en met 16,3% (mediaan) bij de met placebo behandelde patiënten.
Een open-label verlenging van deze studie toonde geen verdere verlagingen aan in de vrije en totale testosteron-concentraties over een periode van 3 jaar bij met Parareg behandelde patiënten.
De klinische significantie van deze verlagingen in serumtestosteronconcentraties is onbekend.
Leverinsufficiëntie
Gezien de mogelijkheid voor 2 tot 4 keer hogere cinacalcet plasmaconcentraties bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughclassificatie), dient Parareg met voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt te worden en dient de behandeling nauwlettend te worden gevolgd gedurende de behandeling met Parareg (zie rubriek 4.2 en 5.2).
4 Interacties
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen als Parareg gelijktijdig met sterke CYP3A4 en/of CYP1A2-remmers of inductoren wordt toegediend.
Het kan noodzakelijk zijn de Pararegdosis aan te passen (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen wanneer Parareg wordt toegediend met individueel getitreerde geneesmiddelen met een smalle therapeutische index en die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6.
Het kan noodzakelijk zijn de doses van gelijktijdige toegediende geneesmiddelen aan te passen (zie rubriek 4.5).
Bij rokers kunnen de plasmaconcentraties van cinacalcet lager zijn als gevolg van inductie van het CYP1A2 gemedieerd metabolisme.
Dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn als een patiënt tijdens de behandeling met cinacalcet met roken start of stopt (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van andere geneesmiddelen op cinacalcet
Cinacalcet wordt ten dele gemetaboliseerd door het enzym CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van tweemaal daags 200 mg ketoconazol, een sterke remmer van CYP3A4, veroorzaakte ongeveer een 2- voudige verhoging in cinacalcetconcentraties.
Aanpassing van de dosis Parareg kan noodzakelijk zijn wanneer een patiënt die Parareg ontvangt, begint of stopt met een behandeling met een sterke remmer (bv. ketoconazol, itraconazole, telithromycine, voriconazol, ritonavir) of een inductor (bv. rifampicine) van dit enzym (zie rubriek 4.4).
In vitro gegevens duiden er op dat cinacalcet deels door CYP1A2 wordt gemetaboliseerd.
Roken induceert CYP1A2; er is waargenomen dat de klaring van cinacalcet bij rokers 36-38% hoger was in vergelijking met niet-rokers.
Het effect van CYP1A2 remmers (bv. fluvoxamine, ciprofloxacine) op de plasmaconcentratie van cinacalcet is niet onderzocht.
Aanpassing van de dosis kan noodzakelijk zijn als een patiënt begint of stopt met roken of als wordt gestart of gestopt met een gelijktijdige behandeling met sterke CYP1A2 remmers.
Calciumcarbonaat:
De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet tijdens gelijktijdige toediening van calciumcarbonaat (enkelvoudige dosis van 1500 mg).
Sevelamer:
De farmacokinetiek van cinacalcet werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van sevelamer (2400 mg driemaal daags).
Pantoprazol:
De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet tijdens gelijktijdige toediening van pantoprazol (eenmaal daags 80 mg).
De effecten van cinacalcet op andere geneesmiddelen
Geneesmiddelen die door het enzym P450 2D6 (CYP2D6) worden gemetaboliseerd: cinacalcet is een sterke remmer van CYP2D6.
Aanpassing van de dosis van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen noodzakelijk zijn wanneer Parareg wordt toegediend met afzonderlijk getitreerde geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (bv. flecaïnide, propafenon, metoprolol gegeven bij hartfalen, desipramine, nortriptyline, clomipramine) (zie rubriek 4.4).
Desipramine:
Gelijktijdige toediening van eenmaal daags 90 mg cinacalcet met 50 mg desipramine, een tricyclisch antidepressivum die primair door CYP2D6 wordt gemetaboliseerd, verhoogde de blootstelling aan desipramine significant met een factor 3.6 (90% CI 3,0; 4,4) bij CYP2D6 snelle metaboliseerders.
5 Warfarine: multipele orale doses cinacalcet hadden geen invloed op de farmacokinetiek of farmacodynamiek (gemeten door middel van protrombinetijd en stollingsfactor VII) van warfarine.
Het ontbreken van effect van cinacalcet op de farmacokinetiek van R- en S-warfarine alsmede het ontbreken van auto-inductie na veelvuldige dosering in patiënten geeft aan dat cinacalcet geen inductor is van CYP3A4, CYP1A2 of CYP2C9 bij mensen.
Midazolam:
Gelijktijdige toediening van cinacalcet (90 mg) met oraal toegediend midazolam (2 mg), een CYP3A4 en CYP3A5 substraat, veranderde de farmacokinetiek van midazolam niet.
Deze gegevens suggereren dat cinacalcet geen effect heeft op de farmacokinetiek van die klassen van geneesmiddelen die door CYP3A4 en CYP3A5 gemetaboliseerd worden, waartoe bepaalde immunosuppressiva met inbegrip van cyclosporine en tacrolimus behoren.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van cinacalcet bij zwangere vrouwen.
Dierproeven wijzen niet op directe schadelijke effecten op de zwangerschap, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
In studies met zwangere ratten en konijnen werd geen embryonale/foetale toxiciteit gezien met uitzondering van afgenomen foetaal lichaamsgewicht bij ratten, in doses die in verband worden gebracht met toxiciteit voor de moeder (zie rubriek 5.3).
Parareg mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt wanneer het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of cinacalcet wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Cinacalcet wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten met een hoge melk/plasma ratio.
Na zorgvuldige afweging van de voordelen/risico’ s, dient te worden besloten om te stoppen met het geven van borstvoeding of met de behandeling met Parareg.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Secundaire hyperparathyroïdie
Gegevens uit gecontroleerde studies omvatten 656 patiënten die Parareg ontvingen en 470 patiënten die placebo hebben ontvangen, gedurende maximaal 6 maanden.
De meest gemelde bijwerkingen waren misselijkheid (31% Parareg; 19% placebo) en braken (27% Parareg; 15% placebo).
Misselijkheid en braken waren mild tot matig van ernst en bij de meeste patiënten van voorbijgaande aard.
Stopzetting van de therapie als gevolg van het optreden van bijwerkingen werd voornamelijk veroorzaakt door misselijkheid (1% placebo; 5% cinacalcet) en braken (< 1% placebo; 4% cinacalcet).
Bijwerkingen, gedefinieerd als ongewenste voorvallen die mogelijk aan de behandeling met cinacalcet kunnen worden toegeschreven, gebaseerd op een zo gefundeerd mogelijke causaliteitsbeoordeling en vaker gemeld dan placebo in dubbelblinde klinische studies zijn hieronder weergegeven met behulp van de volgende onderverdeling: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheidsreacties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: anorexie
6 Aandoeningen van het zenuwstelsel Vaak: duizeligheid, paresthesie Soms: convulsies
Aandoeningen van het maagdarmstelsel Zeer vaak: misselijkheid, braken Soms: dyspepsie, diarree
Aandoeningen van de huid of onderhuid Vaak: rash
Aandoeningen van het skeletspierstelsel, bindweefsel en botten Vaak: myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak:
Asthenie
Onderzoeken Vaak: hypocalciëmie (zie rubriek 4.4), verlaagde testosteronconcentraties (zie rubriek 4.4).
Parathyroïdcarcinoom en primaire hyperparathyroïdie
Het veiligheidsprofiel van Parareg in deze patiëntenpopulaties komt in het algemeen overeen met het veiligheidsprofiel bij patiënten met chronische nierziekte.
De meest frequente bijwerkingen in deze patiëntenpopulaties waren misselijkheid en braken.
Post-marketing ervaring
Bij post-marketing observaties van de veiligheid werden geïsoleerde, idiosyncratische gevallen van hypotensie en/of het verergeren van hartfalen gerapporteerd bij patiënten met hartfunctiestoornissen die met cinacalcet behandeld werden.
4.9 Overdosering
Doseringen getitreerd tot maximaal 300 mg eenmaal daags zijn veilig toegediend aan dialysepatiënten.
Overdosering van Parareg kan leiden tot hypocalciëmie.
Bij overdosering dienen patiënten geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van hypocalciëmie en behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Doordat cinacalcet sterk aan eiwit gebonden is, is hemodialyse geen effectieve behandeling voor overdosering.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-parathyroïd middelen.
ATC-code:
H05BX01
Werkingsmechanisme
De calcium receptor op het oppervlak van de hoofdcel van de bijschildklier speelt de voornaamste rol in het regelen van de PTH-secretie.
Cinacalcet is een calcimimeticum dat PTH-concentraties rechtstreeks verlaagt door het verhogen van de gevoeligheid van de calcium receptor voor extracellulair calcium.
De verlaging van PTH is geassocieerd aan een gelijktijdige verlaging van serumcalciumconcentraties.
7 Verlagingen van PTH-concentraties zijn gecorreleerd met de concentratie cinacalcet.
Kort na toediening van de dosis begint PTH te dalen tot een nadir ongeveer 2 tot 6 uur, die overeenkomt met de Cmax van cinacalcet.
Naarmate hierna de cinacalcetconcentraties beginnen te dalen, beginnen PTH- concentraties te stijgen tot 12 uur na de dosis waarna PTH-suppressie vervolgens ongeveer constant blijft tot het einde van het eenmaal daagse doseringsinterval.
PTH-concentraties in klinische studies met Parareg werden aan het einde van het doseringsinterval gemeten.
Nadat steady-state is bereikt, blijven serumcalciumconcentraties constant gedurende het doseringsinterval.
Secundaire hyperparathyroïdie
Drie, 6 maanden durende, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studies zijn uitgevoerd bij ESRD-patiënten met ongecontroleerde secundaire HPT die dialyse ondergingen (n=1136).
Demografische en baseline kenmerken waren representatief voor de populatie dialysepatiënten met secundaire HPT.
Gemiddelde baseline iPTH-concentraties over de 3 studies waren respectievelijk 733 en 683 pg/ml (77,8 en 72,4 pmol/l) voor de cinacalcet- en placebogroepen respectievelijk.
Bij aanvang van de studie ontving 66% van de patiënten vitamine-D-sterolen en > 90% ontving fosfaatbinders.
Significante reducties in iPTH, serum calcium-fosforproduct (Ca x P), calcium en fosfor werden waargenomen bij de met cinacalcet behandelde patiënten in vergelijking met placebo- behandelde patiënten die standaardzorg kregen, waarbij de resultaten van de 3 studies consistent waren.
In elk van de studies werd het primair eindpunt (proportie van patiënten met een iPTH < 250 pg/ml (< 26,5 pmol/l)) bereikt door 41%, 46% en 35% van patiënten die cinacalcet ontvingen, in vergelijking met 4%, 7% en 6% van patiënten die placebo ontvingen.
Ongeveer 60% van met cinacalcet behandelde patiënten bereikten een reductie > 30% in iPTH-concentraties en dit effect was consistent over het spectrum van baseline-iPTH-concentraties.
De gemiddelde afnames in serum Ca x P, calcium en fosfor bedroegen resp.
14%, 7% en 8%.
Verlagingen in iPTH en Ca x P hielden gedurende de behandeling van maximaal 12 maanden aan.
Cinacalcet verlaagde iPTH en Ca x P, calcium- en fosforconcentraties ongeacht de baseline iPTH of Ca x P-concentratie, dialysemodaliteit (peritoneaaldialyse versus hemodialyse), duur van dialyse en ongeacht of vitamine-D-sterolen werden toegediend.
Verlagingen in PTH werden in verband gebracht met niet-significante verlagingen van merkers van botmetabolisme (botspecifieke alkalische fosfatase, N-telopeptide, bot turnover en botfibrose).
In aanvullende analyses van gepoolde gegevens uit 6- en 12 maanden durende klinische studies, waren Kaplan-Meier schattingen van botfractuur en parathyroïdectomie aanzienlijk lager in de cinacalcetgroep in vergelijking met de controlegroep.
Bij patiënten met CKD en secundaire HPT die geen dialyse ondergingen, duidden klinische studies er op dat cinacalcet in vergelijkbare mate de PTH concentraties verlaagde als bij patiënten met ESRD en secundaire HPT die dialyse ontvingen.
Effectiviteit, veiligheid, optimale doses en behandelingsdoelen zijn echter niet vastgesteld voor de behandeling van predialyse patiënten met nierfalen.
Deze studies duiden er op dat CKD patiënten die geen dialyse ondergaan en cinacalcet toegediend krijgen een verhoogd risico hebben op hypocalciëmie in vergelijking met ESRD patiënten die dialyse ondergaan en cinacalcet toegediend krijgen, hetgeen het gevolg kan zijn van lagere baseline calcium waarden en/of de aanwezigheid van een residuele nierfunctie.
Parathyroïdcarcinoom en primaire hyperparathyroïdie
In een belangrijke studie ontvingen 46 patiënten (29 met parathyroïdcarcinoom en 17 met primaire HPT (gefaald op of gecontraïndiceerd voor parathyroïdectomie), gedurende maximaal 3 jaar cinacalcet (gemiddeld 328 dagen voor patiënten met parathyroïdcarcinoom en gemiddeld 347 dagen voor patiënten met primaire HPT).
Cinacalcet werd toegediend in doses variërend van 30 mg tweemaal daags tot 90 mg viermaal daags.
Het primaire eindpunt van de studie was een verlaging van de serumcalciumconcentratie met > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l).
Bij patiënten met parathyroïdcarcinoom daalde de gemiddelde serumcalciumconcentratie van 14,1 mg/dl tot 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l tot 3,1
8 mmol/l), terwijl bij patiënten met primaire HPT, serumcalciumconcentraties daalden van 12,7 mg/dl naar 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l naar 2,6 mmol/l).
Achttien van de 29 patiënten (62%) met parathyroïdcarcinoom en 15 van de 17 patiënten (88%) met primaire HPT bereikten een verlaging in de serumcalciumconcentratie van > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening van Parareg wordt de maximale plasmaconcentratie cinacalcet binnen ongeveer 2 tot 6 uur bereikt.
Gebaseerd op vergelijkingen tussen studies onderling wordt de absolute biologische beschikbaarheid van cinacalcet bij mensen die gevast hebben geschat op ongeveer 20 – 25%.
Toediening van Parareg met voedsel resulteert in een verhoging van de biologische beschikbaarheid van cinacalcet met ongeveer 50 – 80%.
Verhogingen van de plasmaconcentratie cinacalcet zijn gelijk, ongeacht het vetgehalte van de maaltijd.
Na absorptie dalen de concentraties cinacalcet op bifasische wijze met een aanvankelijke halfwaardetijd van ongeveer 6 uur en een terminale halfwaardetijd van 30 tot 40 uur.
Steady-state concentraties worden met minimale accumulatie bereikt binnen 7 dagen.
De AUC en Cmax van cinacalcet stijgen ongeveer lineair over het dosisbereik van 30 tot 180 mg eenmaal daags.
Bij doses hoger dan 200 mg was de absorptie verzadigd waarschijnlijk als gevolg van een slechte oplosbaarheid.
De farmacokinetiek van cinacalcet verandert niet in de tijd.
Het distributievolume is hoog (ongeveer 1000 liter), hetgeen wijst op uitgebreide distributie.
Cinacalcet wordt voor ongeveer 97% gebonden aan plasma-eiwit en distribueert minimaal in rode bloedcellen.
Cinacalcet wordt gemetaboliseerd door meerdere enzymen, voornamelijk CYP3A4 en CYP1A2 (de bijdrage van CYP1A2 is niet klinisch getypeerd).
De belangrijkste circulerende metabolieten zijn inactief.
Gebaseerd op in vitro gegevens is cinacalcet een sterke CYP2D6-remmer, maar is noch een remmer van andere CYP-enzymen in klinische concentraties, inclusief CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4, noch een inductor van CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4.
Na toediening aan gezonde vrijwilligers van een radio-actief gelabelde dosis van 75 mg werd cinacalcet snel en uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatie gevolgd door conjugatie.
Renale excretie van metabolieten was de gangbare eliminatieroute van radioactiviteit.
Ongeveer 80% van de dosis werd teruggevonden in de urine en 15% in de faeces.
Bejaarden:
Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van cinacalcet als gevolg van leeftijd.
Nierinsufficiëntie:
Het farmacokinetisch profiel van cinacalcet bij patiënten met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, alsmede bij patiënten op hemodialyse of peritoneaaldialyse is vergelijkbaar met dit bij gezonde vrijwilligers.
Leverinsufficiëntie:
De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet merkbaar bij milde leverfunctiestoornis.
In vergelijking met personen met een normale leverfunctie was de gemiddelde AUC voor cinacalcet bij proefpersonen met matige functiestoornis ongeveer 2 keer zo hoog en bij proefpersonen met ernstige functiestoornis ongeveer 4 keer zo hoog.
De gemiddelde halfwaardetijd van cinacalcet is bij patiënten met matige en ernstige leverfunctiestoornis verlengd met 33% respectievelijk 70%.
Eiwitbinding van cinacalcet wordt niet beïnvloed door een leverfunctiestoornis.
Aangezien doses voor elke patiënt worden getitreerd op basis van veiligheids- en effectiviteitsparameters, is geen extra dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Geslacht:
De klaring van cinacalcet kan bij vrouwen lager zijn dan bij mannen.
Aangezien doses voor elke patiënt worden getitreerd is geen extra dosisaanpassing noodzakelijk gebaseerd op het geslacht.
9 Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetiek van cinacalcet is niet bestudeerd bij patiënten < 18 jaar.
Roken:
De klaring van cinalcet is hoger bij rokers dan bij niet-rokers waarschijnlijk door inductie van CYP1A2 gemedieerd metabolisme.
Indien een patiënt begint of stopt met roken kunnen cinacalcetconcentraties mogelijk veranderen en aanpassing van de dosis kan dan noodzakelijk zijn.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij toediening aan konijnen in een dosis van 0,4 maal de maximale dosis – op AUC basis – voor mensen met secundaire HPT (180 mg per dag), was cinacalcet niet teratogeen.
De niet- teratogene dosis bij ratten was 4,4 maal – op AUC basis – de maximale dosis voor secundaire HPT.
Er waren geen gevolgen voor de vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen bij blootstelling aan maximaal 4 keer een dosis voor mensen van 180 mg/dag (veiligheidsmarges in de kleine patiëntenpopulatie die een maximale klinische dosis van 360 mg per dag ontvingen zouden ongeveer de helft zijn van wat hierboven wordt gegeven).
In zwangere ratten waren er bij de hoogste dosis lichte dalingen van het lichaamsgewicht en de voedselconsumptie.
Lagere foetale gewichten werden opgemerkt bij ratten bij doses waarbij de vrouwtjes ernstige hypocalciëmie hadden.
Cinacalcet blijkt bij konijnen door de placenta barrière te gaan.
Cinacalcet heeft geen potentieel genotoxische of carcinogene effecten getoond.
Veiligheidsmarges uit de toxicologische studies zijn klein vanwege de dosisbeperkende hypocalciëmie die in de diermodellen werd waargenomen.Cataract en vertroebelingen van de lens zijn waargenomen in toxicologische studies bij knaagdieren met herhaalde doses en carcinogeniteitsstudies doch zijn niet waargenomen bij honden en apen of in klinisch onderzoek waar de vorming van cataract werd gevolgd.
Het is bekend dat bij knaagdieren cataract kan optreden als gevolg van hypocalciëmie.
In in-vitro studies is gebleken dat de IC50 waarden voor de serotonine transporter en de KATP kanalen respectievelijk 7 en 12 keer groter zijn, dan de EC50 waarde voor de calcium receptor, verkregen onder dezelfde experimentele omstandigheden.
De klinische relevantie hiervan is niet bekend, echter de mogelijkheid dat cinacalcet op deze secundaire doelen inwerkt, kan niet volledig uitgesloten worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Gepregelatineerd zetmeel (maïs) Microkristallijne cellulose Povidon Crospovidon Magnesiumstearaat Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Tabletomhulling
Carnaubawas Opadry II groen:
(Lactosemonohydraat, hypromellose, titaandioxide (E 171), glyceroltriacetaat, FD & C Blue (E 132), ijzeroxide geel (E 172))
Opadry transparant:
Opacode Black, drukinkt:
(Hypromellose, macrogol) (Schellakglazuur (schellak), ijzeroxide zwart (E 172))
10
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Blisterverpakking:
4 jaar.
Fles:
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen specifieke bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aclar/PVC/PV Ac/Aluminium blisterverpakking met 14 tabletten.
Verpakkingsgrootten van 1 blisterverpakking (14 tabletten), 2 blisterverpakkingen (28 tabletten), 6 blisterverpakkingen (84 tabletten) per doos.
Hoge dichtheid Polyethyleen (HDPE) fles met droogmiddel en polyesterspiraal alsmede een kindveilige polypropyleendop met een inductie-afdichting, verpakt per doos.
Elke fles bevat 30 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milaan Italië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/293/001-003 EU/1/04/293/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
22 Oktober 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www.emea.europa.eu /.
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Parareg 60 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 60 mg cinacalcet (als hydrochloride).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
60 mg: lichtgroene, ovale, filmomhulde tabletten met de opdruk “ AMGEN” op de ene zijde en “ 60” op de andere.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van secundaire hyperparathyroïdie (HPT) bij dialysepatiënten met ernstig nierfalen (End Stage Renal Disease; ESRD).
Parareg kan worden gebruikt als onderdeel van een therapeutisch regimen dat, waar van toepassing, fosfaatbinders en/of vitamine-D-sterolen kan bevatten. (zie rubriek 5.1)
Reductie van hypercalciëmie bij patiënten met: • parathyroïdcarcinoom. • primaire HPT waarbij parathyroïdectomie op basis van serumcalciumconcentraties (zoals bepaald door relevante behandelingsrichtlijnen) geïndiceerd zou zijn, maar waarbij parathyroïdectomie klinisch niet mogelijk of gecontraïndiceerd is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor orale toediening.
Aanbevolen wordt Parareg in te nemen met voedsel of kort na een maaltijd, daar studies hebben aangetoond dat de biologische beschikbaarheid van cinacalcet tijdens inname met voedsel is verhoogd (zie rubriek 5.2).
Tabletten dienen in hun geheel te worden ingenomen en niet te worden gebroken.
Leverfunctiestoornis
Aanpassing van de startdosis is niet nodig.
Parareg dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis en de behandeling dient nauwlettend gevolgd te worden tijdens dosistitratie alsmede tijdens onderhoudsbehandeling met Parareg (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Secundaire hyperparathyroïdie
Volwassenen en ouderen (> 65 jaar)
De aanbevolen startdosis voor volwassenen is 30 mg eenmaal daags.
Parareg dient elke 2 tot 4 weken te worden getitreerd tot een maximumdosis van 180 mg eenmaal daags om bij dialysepatiënten een iPTH (intact parathyroïd hormoon, PTH) streefwaarde te bereiken van 150-300 pg/ml
12 (15,9-31,8 pmol/l).
PTH concentraties dienen niet eerder dan 12 uren na een dosis Parareg te worden bepaald.
De huidige behandelingsrichtlijnen dienen te worden geraadpleegd.
PTH dient 1 tot 4 weken na start of na dosisaanpassing van Parareg te worden bepaald.
Tijdens de onderhoudsbehandeling dient PTH ongeveer om de 1-3 maanden gecontroleerd te worden.
Voor het meten van PTH-concentraties kan zowel de intacte PTH (iPTH) als de biologisch intacte PTH (biPTH) worden gebruikt; de relatie tussen iPTH en biPTH wordt niet gewijzigd door de behandeling met Parareg.
Informatie met betrekking tot het PK / PD (farmacokinetisch/farmacodynamisch) profiel van cinacalcet wordt gegeven in rubriek 5.1.
Gedurende dosistitratie dienen de serumcalciumconcentraties regelmatig en binnen 1 week na start of na dosisaanpassing van Parareg te worden gevolgd.
Nadat de onderhoudsdosis is bepaald, dient de serumcalciumconcentratie ongeveer maandelijks te worden bepaald.
Wanneer serumcalciumconcentraties dalen tot onder het normale bereik dient gepaste actie te worden genomen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met fosfaatbinders en/of vitamine-D-sterolen dient naar behoefte aangepast te worden.
Kinderen en adolescenten
Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten onder de leeftijd van 18 jaar.
Parathyroïdcarcinoom en primaire hyperparathyroïdie
Volwassenen en ouderen (> 65 jaar)
De aanbevolen startdosis Parareg voor volwassenen is 30 mg tweemaal daags.
De dosis Parareg dient om de 2 tot 4 weken getitreerd te worden door middel van sequentiële doses van 30 mg tweemaal daags, 60 mg tweemaal daags, 90 mg tweemaal daags en 90 mg drie- of viermaal daags zoals benodigd om de serumcalciumconcentratie te reduceren tot op of onder de bovengrens.
De maximale in klinische studies gebruikte dosis was 90 mg viermaal daags.
De serumcalciumconcentratie dient binnen 1 week na start of na dosisaanpassing van Parareg te worden bepaald.
Zodra de onderhoudsdoses zijn vastgesteld, dient de serumcalciumconcentratie om de 2 tot 3 maanden te worden bepaald.
Na titratie tot de maximale dosis Parareg dient de serumcalciumconcentratie periodiek te worden gevolgd; als klinisch relevante reductie in de serumcalciumconcentratie niet worden gehandhaafd, dient stopzetting van de therapie met Parareg te worden overwogen (zie rubriek 5.1).
Kinderen en adolescenten
Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten onder de leeftijd van 18 jaar.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Convulsies
Tijdens drie klinische studies bij dialysepatiënten met chronische nierziekte (CKD), rapporteerde vijf procent van de patiënten in zowel de Parareg- als placebogroepen bij aanvang een voorgeschiedenis van convulsies.
Tijdens deze studies werden bij 1,4% van de met Parareg behandelde patiënten en 0,4% van de met placebo behandelde patiënten convulsies waargenomen.
Hoewel de grondslag voor
13 het gerapporteerde verschil in percentage convulsies niet duidelijk is, wordt de drempel voor convulsies verlaagd door significante dalingen in serumcalciumconcentraties.
Hypotensie en/of het verergeren van hartfalen
Bij post-marketing observaties van de veiligheid werden geïsoleerde idiosyncratische gevallen van hypotensie en/of het verergeren van hartfalen gerapporteerd bij patiënten met een hartfunctiestoornis, waarbij een causaal verband met cinacalcet niet volledig kon worden uitgesloten en hetgeen gemedieerd kan zijn door verlagingen in serumcalciumconcentraties.
Gegevens uit klinische studies toonden aan dat hypotensie voorkwam bij 7% van de patiënten behandeld met cinacalcet en bij 12% van de patiënten behandeld met placebo.
Hartfalen kwam voor bij 2% van de patiënten die cinacalcet of placebo kregen.
Serumcalciumconcentratie
Behandeling met Parareg mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met een serumcalcium- concentratie (gecorrigeerd voor albumine) onder de ondergrens van het normale bereik.
Daar cinacalcet de serumcalciumconcentratie verlaagt, dienen patiënten nauwlettend te worden gevolgd op het optreden van hypocalciëmie (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met CKD die dialyse ondergingen en Parareg kregen toegediend, waren 4% van de serumcalciumconcentraties lager dan 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).
Bij hypocalciëmie kunnen calcium bevattende fosfaatbinders, vitamine-D-sterolen en/of aanpassing van calciumconcentraties in de dialysevloeistof worden gebruikt om de serumcalciumconcentratie te verhogen.
Als de hypocalciëmie aanhoudt, verlaag dan de dosis of stop de toediening van Parareg.
Potentiële symptomen van hypocalciëmie kunnen paresthesieën, myalgieën, kramp, tetanie en convulsies omvatten.
Cinacalcet is niet aangewezen bij patiënten met CKD die geen dialyse ondergaan.
Klinische studies hebben aangetoond dat patiënten met CKD die geen dialyse ondergaan en behandeld worden met cinacalcet een verhoogd risico hebben op hypocalciëmie (serumcalciumconcentraties < 8.4 mg/dl [2.1 mmol/l]) in vergelijking met patiënten met CKD die dialyse ondergaan en met cinacalcet behandeld worden, hetgeen het gevolg kan zijn van lagere baseline calcium waarden en/of de aanwezigheid van een residuele nierfunctie.
Algemeen
Adynamische botziekte kan zich ontwikkelen als PTH-concentraties chronisch onderdrukt worden tot onder ongeveer 1,5 keer de bovengrens van normaal volgens de iPTH-bepaling.
Wanneer bij met Parareg behandelde patiënten de PTH-concentraties dalen tot onder het aanbevolen streefbereik, dient de dosis Parareg en/of vitamine-D-sterolen te worden verlaagd of de therapie gestaakt.
Testosteronconcentraties
Bij patiënten met nierfalen zijn testosteronconcentraties vaak lager dan normaal.
In een klinische studie bij ESRD-patiënten die dialyse ondergingen waren de vrije testosteron-concentraties na een behandeling van 6 maanden verlaagd met 31,3% (mediaan) bij de met Parareg behandelde patiënten en met 16,3% (mediaan) bij de met placebo behandelde patiënten.
Een open-label verlenging van deze studie toonde geen verdere verlagingen aan in de vrije en totale testosteron-concentraties over een periode van 3 jaar bij met Parareg behandelde patiënten.
De klinische significantie van deze verlagingen in serumtestosteronconcentraties is onbekend.
Leverinsufficiëntie
Gezien de mogelijkheid voor 2 tot 4 keer hogere cinacalcet plasmaconcentraties bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughclassificatie), dient Parareg met voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt te worden en dient de behandeling nauwlettend te worden gevolgd gedurende de behandeling met Parareg (zie rubriek 4.2 en 5.2).
14 Interacties
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen als Parareg gelijktijdig met sterke CYP3A4 en/of CYP1A2-remmers of inductoren wordt toegediend.
Het kan noodzakelijk zijn de Pararegdosis aan te passen (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen wanneer Parareg wordt toegediend met individueel getitreerde geneesmiddelen met een smalle therapeutische index en die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6.
Het kan noodzakelijk zijn de doses van gelijktijdige toegediende geneesmiddelen aan te passen (zie rubriek 4.5).
Bij rokers kunnen de plasmaconcentraties van cinacalcet lager zijn als gevolg van inductie van het CYP1A2 gemedieerd metabolisme.
Dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn als een patiënt tijdens de behandeling met cinacalcet met roken start of stopt (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van andere geneesmiddelen op cinacalcet
Cinacalcet wordt ten dele gemetaboliseerd door het enzym CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van tweemaal daags 200 mg ketoconazol, een sterke remmer van CYP3A4, veroorzaakte ongeveer een 2- voudige verhoging in cinacalcetconcentraties.
Aanpassing van de dosis Parareg kan noodzakelijk zijn wanneer een patiënt die Parareg ontvangt, begint of stopt met een behandeling met een sterke remmer (bv. ketoconazol, itraconazole, telithromycine, voriconazol, ritonavir) of een inductor (bv. rifampicine) van dit enzym (zie rubriek 4.4).
In vitro gegevens duiden er op dat cinacalcet deels door CYP1A2 wordt gemetaboliseerd.
Roken induceert CYP1A2; er is waargenomen dat de klaring van cinacalcet bij rokers 36-38% hoger was in vergelijking met niet-rokers.
Het effect van CYP1A2 remmers (bv. fluvoxamine, ciprofloxacine) op de plasmaconcentratie van cinacalcet is niet onderzocht.
Aanpassing van de dosis kan noodzakelijk zijn als een patiënt begint of stopt met roken of als wordt gestart of gestopt met een gelijktijdige behandeling met sterke CYP1A2 remmers.
Calciumcarbonaat:
De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet tijdens gelijktijdige toediening van calciumcarbonaat (enkelvoudige dosis van 1500 mg).
Sevelamer:
De farmacokinetiek van cinacalcet werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van sevelamer (2400 mg driemaal daags).
Pantoprazol:
De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet tijdens gelijktijdige toediening van pantoprazol (eenmaal daags 80 mg).
De effecten van cinacalcet op andere geneesmiddelen
Geneesmiddelen die door het enzym P450 2D6 (CYP2D6) worden gemetaboliseerd: cinacalcet is een sterke remmer van CYP2D6.
Aanpassing van de dosis van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen noodzakelijk zijn wanneer Parareg wordt toegediend met afzonderlijk getitreerde geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (bv. flecaïnide, propafenon, metoprolol gegeven bij hartfalen, desimipramine, nortriptyline, clomipramine) (zie rubriek 4.4).
Desipramine:
Gelijktijdige toediening van eenmaal daags 90 mg cinacalcet met 50 mg desipramine, een tricyclisch antidepressivum die primair door CYP2D6 wordt gemetaboliseerd, verhoogde de blootstelling aan desipramine significant met een factor 3.6 (90% CI 3,0; 4,4) bij CYP2D6 snelle metaboliseerders.
15 Warfarine: multipele orale doses cinacalcet hadden geen invloed op de farmacokinetiek of farmacodynamiek (gemeten door middel van protrombinetijd en stollingsfactor VII) van warfarine.
Het ontbreken van effect van cinacalcet op de farmacokinetiek van R- en S-warfarine alsmede het ontbreken van auto-inductie na veelvuldige dosering in patiënten geeft aan dat cinacalcet geen inductor is van CYP3A4, CYP1A2 of CYP2C9 bij mensen.
Midazolam:
Gelijktijdige toediening van cinacalcet (90 mg) met oraal toegediend midazolam (2 mg), een CYP3A4 en CYP3A5 substraat, veranderde de farmacokinetiek van midazolam niet.
Deze gegevens suggereren dat cinacalcet geen effect heeft op de farmacokinetiek van die klassen van geneesmiddelen die door CYP3A4 en CYP3A5 gemetaboliseerd worden, waartoe bepaalde immunosuppressiva met inbegrip van cyclosporine en tacrolimus behoren.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van cinacalcet bij zwangere vrouwen.
Dierproeven wijzen niet op directe schadelijke effecten op de zwangerschap, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
In studies met zwangere ratten en konijnen werd geen embryonale/foetale toxiciteit gezien met uitzondering van afgenomen foetaal lichaamsgewicht bij ratten, in doses die in verband worden gebracht met toxiciteit voor de moeder (zie rubriek 5.3).
Parareg mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt wanneer het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of cinacalcet wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Cinacalcet wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten met een hoge melk/plasma ratio.
Na zorgvuldige afweging van de voordelen/risico’ s, dient te worden besloten om te stoppen met het geven van borstvoeding of met de behandeling met Parareg.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Secundaire hyperparathyroïdie
Gegevens uit gecontroleerde studies omvatten 656 patiënten die Parareg ontvingen en 470 patiënten die placebo hebben ontvangen, gedurende maximaal 6 maanden.
De meest gemelde bijwerkingen waren misselijkheid (31% Parareg; 19% placebo) en braken (27% Parareg; 15% placebo).
Misselijkheid en braken waren mild tot matig van ernst en bij de meeste patiënten van voorbijgaande aard.
Stopzetting van de therapie als gevolg van het optreden van bijwerkingen werd voornamelijk veroorzaakt door misselijkheid (1% placebo; 5% cinacalcet) en braken (< 1% placebo; 4% cinacalcet).
Bijwerkingen, gedefinieerd als ongewenste voorvallen die mogelijk aan de behandeling met cinacalcet kunnen worden toegeschreven, gebaseerd op een zo gefundeerd mogelijke causaliteitsbeoordeling en vaker gemeld dan placebo in dubbelblinde klinische studies zijn hieronder weergegeven met behulp van de volgende onderverdeling: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheidsreacties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: anorexie
16 Aandoeningen van het zenuwstelsel Vaak: duizeligheid, paresthesie Soms: convulsies
Aandoeningen van het maagdarmstelsel Zeer vaak: misselijkheid, braken Soms: dyspepsie, diarree
Aandoeningen van de huid of onderhuid Vaak: rash
Aandoeningen van het skeletspierstelsel, bindweefsel en botten Vaak: myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak:
Asthenie
Onderzoeken Vaak: hypocalciëmie (zie rubriek 4.4), verlaagde testosteronconcentraties (zie rubriek 4.4).
Parathyroïdcarcinoom en primaire hyperparathyroïdie
Het veiligheidsprofiel van Parareg in deze patiëntenpopulaties komt in het algemeen overeen met het veiligheidsprofiel bij patiënten met chronische nierziekte.
De meest frequente bijwerkingen in deze patiëntenpopulaties waren misselijkheid en braken.
Post-marketing ervaring
Bij post-marketing observaties van de veiligheid werden geïsoleerde, idiosyncratische gevallen van hypotensie en/of het verergeren van hartfalen gerapporteerd bij patiënten met hartfunctiestoornissen die met cinacalcet behandeld werden.
4.9 Overdosering
Doseringen getitreerd tot maximaal 300 mg eenmaal daags zijn veilig toegediend aan dialysepatiënten.
Overdosering van Parareg kan leiden tot hypocalciëmie.
Bij overdosering dienen patiënten geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van hypocalciëmie en behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Doordat cinacalcet sterk aan eiwit gebonden is, is hemodialyse geen effectieve behandeling voor overdosering.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-parathyroïd middelen.
ATC code:
H05BX01
Werkingsmechanisme
De calcium receptor op het oppervlak van de hoofdcel van de bijschildklier speelt de voornaamste rol in het regelen van de PTH-secretie.
Cinacalcet is een calcimimeticum dat PTH-concentraties rechtstreeks verlaagt door het verhogen van de gevoeligheid van de calcium receptor voor extracellulair calcium.
De verlaging van PTH is geassocieerd aan een gelijktijdige verlaging van serumcalciumconcentraties.
17 Verlagingen van PTH-concentraties zijn gecorreleerd met de concentratie cinacalcet.
Kort na toediening van de dosis begint PTH te dalen tot een nadir ongeveer 2 tot 6 uur, die overeenkomt met de Cmax van cinacalcet.
Naarmate hierna de cinacalcetconcentraties beginnen te dalen, beginnen PTH- concentraties te stijgen tot 12 uur na de dosis waarna PTH-suppressie vervolgens ongeveer constant blijft tot het einde van het eenmaal daagse doseringsinterval.
PTH-concentraties in klinische studies met Parareg werden aan het einde van het doseringsinterval gemeten.
Nadat steady-state is bereikt, blijven serumcalciumconcentraties constant gedurende het doseringsinterval.
Secundaire hyperparathyroïdie
Drie, 6 maanden durende, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studies zijn uitgevoerd bij ESRD-patiënten met ongecontroleerde secundaire HPT die dialyse ondergingen (n=1136).
Demografische en baseline kenmerken waren representatief voor de populatie dialysepatiënten met secundaire HPT.
Gemiddelde baseline iPTH-concentraties over de 3 studies waren respectievelijk 733 en 683 pg/ml (77,8 en 72,4 pmol/l) voor de cinacalcet- en placebogroepen respectievelijk.
Bij aanvang van de studie ontving 66% van de patiënten vitamine-D-sterolen en > 90% ontving fosfaatbinders.
Significante reducties in iPTH, serum calcium-fosforproduct (Ca x P), calcium en fosfor werden waargenomen bij de met cinacalcet behandelde patiënten in vergelijking met placebo- behandelde patiënten die standaardzorg kregen, waarbij de resultaten van de 3 studies consistent waren.
In elk van de studies werd het primair eindpunt (proportie van patiënten met een iPTH < 250 pg/ml (< 26,5 pmol/l)) bereikt door 41%, 46% en 35% van patiënten die cinacalcet ontvingen, in vergelijking met 4%, 7% en 6% van patiënten die placebo ontvingen.
Ongeveer 60% van met cinacalcet behandelde patiënten bereikten een reductie > 30% in iPTH-concentraties en dit effect was consistent over het spectrum van baseline-iPTH-concentraties.
De gemiddelde afnames in serum Ca x P, calcium en fosfor bedroegen resp.
14%, 7% en 8%.
Verlagingen in iPTH en Ca x P hielden gedurende de behandeling van maximaal 12 maanden aan.
Cinacalcet verlaagde iPTH en Ca x P, calcium- en fosforconcentraties ongeacht de baseline iPTH of Ca x P-concentratie, dialysemodaliteit (peritoneaaldialyse versus hemodialyse), duur van dialyse en ongeacht of vitamine-D-sterolen werden toegediend.
Verlagingen in PTH werden in verband gebracht met niet-significante verlagingen van merkers van botmetabolisme (botspecifieke alkalische fosfatase, N-telopeptide, bot turnover en botfibrose).
In aanvullende analyses van gepoolde gegevens uit 6- en 12 maanden durende klinische studies, waren Kaplan-Meier schattingen van botfractuur en parathyroïdectomie aanzienlijk lager in de cinacalcetgroep in vergelijking met de controlegroep.
Bij patiënten met CKD en secundaire HPT die geen dialyse ondergingen, duidden klinische studies er op dat cinacalcet in vergelijkbare mate de PTH concentraties verlaagde als bij patiënten met ESRD en secundaire HPT die dialyse ontvingen.
Effectiviteit, veiligheid, optimale doses en behandelingsdoelen zijn echter niet vastgesteld voor de behandeling van predialyse patiënten met nierfalen.
Deze studies duiden er op dat CKD patiënten die geen dialyse ondergaan en cinacalcet toegediend krijgen een verhoogd risico hebben op hypocalciëmie in vergelijking met ESRD patiënten die dialyse ondergaan en cinacalcet toegediend krijgen, hetgeen het gevolg kan zijn van lagere baseline calcium waarden en/of de aanwezigheid van een residuele nierfunctie.
Parathyroïdcarcinoom en primaire hyperparathyroïdie
In een belangrijke studie ontvingen 46 patiënten (29 met parathyroïdcarcinoom en 17 met primaire HPT (gefaald op of gecontraïndiceerd voor parathyroïdectomie), gedurende maximaal 3 jaar cinacalcet (gemiddeld 328 dagen voor patiënten met parathyroïdcarcinoom en gemiddeld 347 dagen voor patiënten met primaire HPT).
Cinacalcet werd toegediend in doses variërend van 30 mg tweemaal daags tot 90 mg viermaal daags.
Het primaire eindpunt van de studie was een verlaging van de serumcalciumconcentratie met > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l).
Bij patiënten met parathyroïdcarcinoom daalde de gemiddelde serumcalciumconcentratie van 14,1 mg/dl tot 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l tot 3,1
18 mmol/l), terwijl bij patiënten met primaire HPT, serumcalciumconcentraties daalden van 12,7 mg/dl naar 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l naar 2,6 mmol/l).
Achttien van de 29 patiënten (62%) met parathyroïdcarcinoom en 15 van de 17 patiënten (88%) met primaire HPT bereikten een verlaging in de serumcalciumconcentratie van > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening van Parareg wordt de maximale plasmaconcentratie cinacalcet binnen ongeveer 2 tot 6 uur bereikt.
Gebaseerd op vergelijkingen tussen studies onderling wordt de absolute biologische beschikbaarheid van cinacalcet bij mensen die gevast hebben geschat op ongeveer 20 – 25%.
Toediening van Parareg met voedsel resulteert in een verhoging van de biologische beschikbaarheid van cinacalcet met ongeveer 50 – 80%.
Verhogingen van de plasmaconcentratie cinacalcet zijn gelijk, ongeacht het vetgehalte van de maaltijd.
Na absorptie dalen de concentraties cinacalcet op bifasische wijze met een aanvankelijke halfwaardetijd van ongeveer 6 uur en een terminale halfwaardetijd van 30 tot 40 uur.
Steady-state concentraties worden met minimale accumulatie bereikt binnen 7 dagen.
De AUC en Cmax van cinacalcet stijgen ongeveer lineair over het dosisbereik van 30 tot 180 mg eenmaal daags.
Bij doses hoger dan 200 mg was de absorptie verzadigd waarschijnlijk als gevolg van een slechte oplosbaarheid.
De farmacokinetiek van cinacalcet verandert niet in de tijd.
Het distributievolume is hoog (ongeveer 1000 liter), hetgeen wijst op uitgebreide distributie.
Cinacalcet wordt voor ongeveer 97% gebonden aan plasma-eiwit en distribueert minimaal in rode bloedcellen.
Cinacalcet wordt gemetaboliseerd door meerdere enzymen, voornamelijk CYP3A4 en CYP1A2 (de bijdrage van CYP1A2 is niet klinisch getypeerd).
De belangrijkste circulerende metabolieten zijn inactief.
Gebaseerd op in vitro gegevens is cinacalcet een sterke CYP2D6-remmer, maar is noch een remmer van andere CYP-enzymen in klinische concentraties, inclusief CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4, noch een inductor van CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4.
Na toediening aan gezonde vrijwilligers van een radio-actief gelabelde dosis van 75 mg werd cinacalcet snel en uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatie gevolgd door conjugatie.
Renale excretie van metabolieten was de gangbare eliminatieroute van radioactiviteit.
Ongeveer 80% van de dosis werd teruggevonden in de urine en 15% in de faeces.
Bejaarden:
Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van cinacalcet als gevolg van leeftijd.
Nierinsufficiëntie:
Het farmacokinetisch profiel van cinacalcet bij patiënten met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, alsmede bij patiënten op hemodialyse of peritoneaaldialyse is vergelijkbaar met dit bij gezonde vrijwilligers.
Leverinsufficiëntie:
De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet merkbaar bij milde leverfunctiestoornis.
In vergelijking met personen met een normale leverfunctie was de gemiddelde AUC voor cinacalcet bij proefpersonen met matige functiestoornis ongeveer 2 keer zo hoog en bij proefpersonen met ernstige functiestoornis ongeveer 4 keer zo hoog.
De gemiddelde halfwaardetijd van cinacalcet is bij patiënten met matige en ernstige leverfunctiestoornis verlengd met 33% respectievelijk 70%.
Eiwitbinding van cinacalcet wordt niet beïnvloed door een leverfunctiestoornis.
Aangezien doses voor elke patiënt worden getitreerd op basis van veiligheids- en effectiviteitsparameters, is geen extra dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Geslacht:
De klaring van cinacalcet kan bij vrouwen lager zijn dan bij mannen.
Aangezien doses voor elke patiënt worden getitreerd is geen extra dosisaanpassing noodzakelijk gebaseerd op het geslacht.
19 Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetiek van cinacalcet is niet bestudeerd bij patiënten < 18 jaar.
Roken:
De klaring van cinalcet is hoger bij rokers dan bij niet-rokers waarschijnlijk door inductie van CYP1A2 gemedieerd metabolisme.
Indien een patiënt begint of stopt met roken kunnen cinacalcetconcentraties mogelijk veranderen en aanpassing van de dosis kan dan noodzakelijk zijn.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij toediening aan konijnen in een dosis van 0,4 maal de maximale dosis – op AUC basis – voor mensen met secundaire HPT (180 mg per dag), was cinacalcet niet teratogeen.
De niet- teratogene dosis bij ratten was 4,4 maal – op AUC basis – de maximale dosis voor secundaire HPT.
Er waren geen gevolgen voor de vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen bij blootstelling aan maximaal 4 keer een dosis voor mensen van 180 mg/dag (veiligheidsmarges in de kleine patiëntenpopulatie die een maximale klinische dosis van 360 mg per dag ontvingen zouden ongeveer de helft zijn van wat hierboven wordt gegeven).
In zwangere ratten waren er bij de hoogste dosis lichte dalingen van het lichaamsgewicht en de voedselconsumptie.
Lagere foetale gewichten werden opgemerkt bij ratten bij doses waarbij de vrouwtjes ernstige hypocalciëmie hadden.
Cinacalcet blijkt bij konijnen door de placenta barrière te gaan.
Cinacalcet heeft geen potentieel genotoxische of carcinogene effecten getoond.
Veiligheidsmarges uit de toxicologische studies zijn klein vanwege de dosisbeperkende hypocalciëmie die in de diermodellen werd waargenomen.Cataract en vertroebelingen van de lens zijn waargenomen in toxicologische studies bij knaagdieren met herhaalde doses en carcinogeniteitsstudies doch zijn niet waargenomen bij honden en apen of in klinisch onderzoek waar de vorming van cataract werd gevolgd.
Het is bekend dat bij knaagdieren cataract kan optreden als gevolg van hypocalciëmie.
In in-vitro studies is gebleken dat de IC50 waarden voor de serotonine transporter en de KATP kanalen respectievelijk 7 en 12 keer groter zijn, dan de EC50 waarde voor de calcium receptor, verkregen onder dezelfde experimentele omstandigheden.
De klinische relevantie hiervan is niet bekend, echter de mogelijkheid dat cinacalcet op deze secundaire doelen inwerkt, kan niet volledig uitgesloten worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Gepregelatineerd zetmeel (maïs) Microkristallijne cellulose Povidon Crospovidon Magnesiumstearaat Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Tabletomhulling
Carnaubawas Opadry II groen:
(Lactosemonohydraat, hypromellose, titaandioxide (E 171), glyceroltriacetaat, FD & C Blue (E 132), ijzeroxide geel (E 172))
Opadry transparant:
(Hypromellose, macrogol)
Opacode Black, drukinkt: (Schellakglazuur (schellak), ijzeroxide zwart (E 172))
20 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Blisterverpakking:
4 jaar.
Fles:
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen specifieke bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aclar/PVC/PV Ac/Aluminium blisterverpakking met 14 tabletten.
Verpakkingsgrootten van 1 blisterverpakking (14 tabletten), 2 blisterverpakkingen (28 tabletten), 6 blisterverpakkingen (84 tabletten) per doos.
Hoge dichtheid Polyethyleen (HDPE) fles met droogmiddel en polyesterspiraal alsmede een kindveilige polypropyleendop met een inductie-afdichting, verpakt per doos.
Elke fles bevat 30 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milaan Italië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/293/005-007 EU/1/04/293/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
22 Oktober 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www.emea.europa.eu /
21 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Parareg 90 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 90 mg cinacalcet (als hydrochloride).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
90 mg: lichtgroene, ovale, filmomhulde tabletten met de opdruk “ AMGEN” op de ene zijde en “ 90” op de andere.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van secundaire hyperparathyroïdie (HPT) bij dialysepatiënten met ernstig nierfalen (End Stage Renal Disease; ESRD).
Parareg kan worden gebruikt als onderdeel van een therapeutisch regimen dat, waar van toepassing, fosfaatbinders en/of vitamine-D-sterolen kan bevatten. (zie rubriek 5.1)
Reductie van hypercalciëmie bij patiënten met: • parathyroïdcarcinoom. • primaire HPT waarbij parathyroïdectomie op basis van serumcalciumconcentraties (zoals bepaald door relevante behandelingsrichtlijnen) geïndiceerd zou zijn, maar waarbij parathyroïdectomie klinisch niet mogelijk of gecontraïndiceerd is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor orale toediening.
Aanbevolen wordt Parareg in te nemen met voedsel of kort na een maaltijd, daar studies hebben aangetoond dat de biologische beschikbaarheid van cinacalcet tijdens inname met voedsel is verhoogd (zie rubriek 5.2).
Tabletten dienen in hun geheel te worden ingenomen en niet te worden gebroken.
Leverfunctiestoornis
Aanpassing van de startdosis is niet nodig.
Parareg dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis en de behandeling dient nauwlettend gevolgd te worden tijdens dosistitratie alsmede tijdens onderhoudsbehandeling met Parareg (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Secundaire hyperparathyroïdie
Volwassenen en ouderen (> 65 jaar)
De aanbevolen startdosis voor volwassenen is 30 mg eenmaal daags.
Parareg dient elke 2 tot 4 weken te worden getitreerd tot een maximumdosis van 180 mg eenmaal daags om bij dialysepatiënten een iPTH (intact parathyroïd hormoon, PTH) streefwaarde te bereiken van 150-300 pg/ml
22 (15,9-31,8 pmol/l).
PTH concentraties dienen niet eerder dan 12 uren na een dosis Parareg te worden bepaald.
De huidige behandelingsrichtlijnen dienen te worden geraadpleegd.
PTH dient 1 tot 4 weken na start of na dosisaanpassing van Parareg te worden bepaald.
Tijdens de onderhoudsbehandeling dient PTH ongeveer om de 1-3 maanden gecontroleerd te worden.
Voor het meten van PTH-concentraties kan zowel de intacte PTH (iPTH) als de biologisch intacte PTH (biPTH) worden gebruikt; de relatie tussen iPTH en biPTH wordt niet gewijzigd door de behandeling met Parareg.
Informatie met betrekking tot het PK / PD (farmacokinetisch/farmacodynamisch) profiel van cinacalcet wordt gegeven in rubriek 5.1.
Gedurende dosistitratie dienen de serumcalciumconcentraties regelmatig en binnen 1 week na start of na dosisaanpassing van Parareg te worden gevolgd.
Nadat de onderhoudsdosis is bepaald, dient de serumcalciumconcentratie ongeveer maandelijks te worden bepaald.
Wanneer serumcalciumconcentraties dalen tot onder het normale bereik dient gepaste actie te worden genomen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met fosfaatbinders en/of vitamine-D-sterolen dient naar behoefte aangepast te worden.
Kinderen en adolescenten
Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten onder de leeftijd van 18 jaar.
Parathyroïdcarcinoom en primaire hyperparathyroïdie
Volwassenen en ouderen (> 65 jaar)
De aanbevolen startdosis Parareg voor volwassenen is 30 mg tweemaal daags.
De dosis Parareg dient om de 2 tot 4 weken getitreerd te worden door middel van sequentiële doses van 30 mg tweemaal daags, 60 mg tweemaal daags, 90 mg tweemaal daags en 90 mg drie- of viermaal daags zoals benodigd om de serumcalciumconcentratie te reduceren tot op of onder de bovengrens.
De maximale in klinische studies gebruikte dosis was 90 mg viermaal daags.
De serumcalciumconcentratie dient binnen 1 week na start met of na dosisaanpassing van Parareg te worden bepaald.
Zodra de onderhoudsdoses zijn vastgesteld, dient de serumcalciumconcentratie om de 2 tot 3 maanden te worden bepaald.
Na titratie tot de maximale dosis Parareg dient de serumcalciumconcentratie periodiek te worden gevolgd; als klinisch relevante reductie in de serumcalciumconcentratie niet worden gehandhaafd, dient stopzetting van de therapie met Parareg te worden overwogen (zie rubriek 5.1).
Kinderen en adolescenten
Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten onder de leeftijd van 18 jaar.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Convulsies
Tijdens drie klinische studies bij dialysepatiënten met chronische nierziekte (CKD), rapporteerde vijf procent van de patiënten in zowel de Parareg- als placebogroepen bij aanvang een voorgeschiedenis van convulsies.
Tijdens deze studies werden bij 1,4% van de met Parareg behandelde patiënten en 0,4% van de met placebo behandelde patiënten convulsies waargenomen.
Hoewel de grondslag voor
23 het gerapporteerde verschil in percentage convulsies niet duidelijk is, wordt de drempel voor convulsies verlaagd door significante dalingen in serumcalciumconcentraties.
Hypotensie en/of het verergeren van hartfalen
Bij post-marketing observaties van de veiligheid werden geïsoleerde idiosyncratische gevallen van hypotensie en/of het verergeren van hartfalen gerapporteerd bij patiënten met een hartfunctiestoornis, waarbij een causaal verband met cinacalcet niet volledig kon worden uitgesloten en hetgeen gemedieerd kan zijn door verlagingen in serumcalciumconcentraties.
Gegevens uit klinische studies toonden aan dat hypotensie voorkwam bij 7% van de patiënten behandeld met cinacalcet en bij 12% van de patiënten behandeld met placebo.
Hartfalen kwam voor bij 2% van de patiënten die cinacalcet of placebo kregen.
Serumcalciumconcentratie
Behandeling met Parareg mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met een serumcalcium- concentratie (gecorrigeerd voor albumine) onder de ondergrens van het normale bereik.
Daar cinacalcet de serumcalciumconcentratie verlaagt, dienen patiënten nauwlettend te worden gevolgd op het optreden van hypocalciëmie (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met CKD die dialyse ondergingen en Parareg kregen toegediend, waren 4% van de serumcalciumconcentraties lager dan 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).
Bij hypocalciëmie kunnen calcium bevattende fosfaatbinders, vitamine-D-sterolen en/of aanpassing van calciumconcentraties in de dialysevloeistof worden gebruikt om de serumcalciumconcentratie te verhogen.
Als de hypocalciëmie aanhoudt, verlaag dan de dosis of stop de toediening van Parareg.
Potentiële symptomen van hypocalciëmie kunnen paresthesieën, myalgieën, kramp, tetanie en convulsies omvatten.
Cinacalcet is niet aangewezen bij patiënten met CKD die geen dialyse ondergaan.
Klinische studies hebben aangetoond dat patiënten met CKD die geen dialyse ondergaan en behandeld worden met cinacalcet een verhoogd risico hebben op hypocalciëmie (serumcalciumconcentraties < 8.4 mg/dl [2.1 mmol/l]) in vergelijking met patiënten met CKD die dialyse ondergaan en met cinacalcet behandeld worden, hetgeen het gevolg kan zijn van lagere baseline calcium waarden en/of de aanwezigheid van een residuele nierfunctie.
Algemeen
Adynamische botziekte kan zich ontwikkelen als PTH-concentraties chronisch onderdrukt worden tot onder ongeveer 1,5 keer de bovengrens van normaal volgens de iPTH-bepaling.
Wanneer bij met Parareg behandelde patiënten de PTH-concentraties dalen tot onder het aanbevolen streefbereik, dient de dosis Parareg en/of vitamine-D-sterolen te worden verlaagd of de therapie gestaakt.
Testosteronconcentraties
Bij patiënten met nierfalen zijn testosteronconcentraties vaak lager dan normaal.
In een klinische studie bij ESRD-patiënten die dialyse ondergingen waren de vrije testosteron-concentraties na een behandeling van 6 maanden verlaagd met 31,3% (mediaan) bij de met Parareg behandelde patiënten en met 16,3% (mediaan) bij de met placebo behandelde patiënten.
Een open-label verlenging van deze studie toonde geen verdere verlagingen aan in de vrije en totale testosteron-concentraties over een periode van 3 jaar bij met Parareg behandelde patiënten.
De klinische significantie van deze verlagingen in serumtestosteronconcentraties is onbekend.
Leverinsufficiëntie
Gezien de mogelijkheid voor 2 tot 4 keer hogere cinacalcet plasmaconcentraties bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughclassificatie), dient Parareg met voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt te worden en dient de behandeling nauwlettend te worden gevolgd gedurende de behandeling met Parareg (zie rubriek 4.2 en 5.2).
24 Interacties
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen als Parareg gelijktijdig met sterke CYP3A4 en/of CYP1A2-remmers of inductoren wordt toegediend.
Het kan noodzakelijk zijn de Pararegdosis aan te passen (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen wanneer Parareg wordt toegediend met individueel getitreerde geneesmiddelen met een smalle therapeutische index en die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6.
Het kan noodzakelijk zijn de doses van gelijktijdige toegediende geneesmiddelen aan te passen (zie rubriek 4.5).
Bij rokers kunnen de plasmaconcentraties van cinacalcet lager zijn als gevolg van inductie van het CYP1A2 gemedieerd metabolisme.
Dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn als een patiënt tijdens de behandeling met cinacalcet met roken start of stopt (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van andere geneesmiddelen op cinacalcet
Cinacalcet wordt ten dele gemetaboliseerd door het enzym CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van tweemaal daags 200 mg ketoconazol, een sterke remmer van CYP3A4, veroorzaakte ongeveer een 2- voudige verhoging in cinacalcetconcentraties.
Aanpassing van de dosis Parareg kan noodzakelijk zijn wanneer een patiënt die Parareg ontvangt, begint of stopt met een behandeling met een sterke remmer (bv. ketoconazol, itraconazole, telithromycine, voriconazol, ritonavir) of een inductor (bv. rifampicine) van dit enzym (zie rubriek 4.4).
In vitro gegevens duiden er op dat cinacalcet deels door CYP1A2 wordt gemetaboliseerd.
Roken induceert CYP1A2; er is waargenomen dat de klaring van cinacalcet bij rokers 36-38% hoger was in vergelijking met niet-rokers.
Het effect van CYP1A2 remmers (bv. fluvoxamine, ciprofloxacine) op de plasmaconcentratie van cinacalcet is niet onderzocht.
Aanpassing van de dosis kan noodzakelijk zijn als een patiënt begint of stopt met roken of als wordt gestart of gestopt met een gelijktijdige behandeling met sterke CYP1A2 remmers.
Calciumcarbonaat:
De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet tijdens gelijktijdige toediening van calciumcarbonaat (enkelvoudige dosis van 1500 mg).
Sevelamer:
De farmacokinetiek van cinacalcet werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van sevelamer (2400 mg driemaal daags).
Pantoprazol:
De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet tijdens gelijktijdige toediening van pantoprazol (eenmaal daags 80).
De effecten van cinacalcet op andere geneesmiddelen
Geneesmiddelen die door het enzym P450 2D6 (CYP2D6) worden gemetaboliseerd: cinacalcet is een sterke remmer van CYP2D6.
Aanpassing van de dosis van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen noodzakelijk zijn wanneer Parareg wordt toegediend met afzonderlijk getitreerde geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (bv. flecaïnide, propafenon, metoprolol gegeven bij hartfalen, desimipramine, nortriptyline, clomipramine) (zie rubriek 4.4).
Desipramine:
Gelijktijdige toediening van eenmaal daags 90 mg cinacalcet met 50 mg desipramine, een tricyclisch antidepressivum die primair door CYP2D6 wordt gemetaboliseerd, verhoogde de blootstelling aan desipramine significant met een factor 3.6 (90% CI 3,0; 4,4) bij CYP2D6 snelle metaboliseerders.
25 Warfarine: multipele orale doses cinacalcet hadden geen invloed op de farmacokinetiek of farmacodynamiek (gemeten door middel van protrombinetijd en stollingsfactor VII) van warfarine.
Het ontbreken van effect van cinacalcet op de farmacokinetiek van R- en S-warfarine alsmede het ontbreken van auto-inductie na veelvuldige dosering in patiënten geeft aan dat cinacalcet geen inductor is van CYP3A4, CYP1A2 of CYP2C9 bij mensen.
Midazolam:
Gelijktijdige toediening van cinacalcet (90 mg) met oraal toegediend midazolam (2 mg), een CYP3A4 en CYP3A5 substraat, veranderde de farmacokinetiek van midazolam niet.
Deze gegevens suggereren dat cinacalcet geen effect heeft op de farmacokinetiek van die klassen van geneesmiddelen die door CYP3A4 en CYP3A5 gemetaboliseerd worden, waartoe bepaalde immunosuppressiva met inbegrip van cyclosporine en tacrolimus behoren.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van cinacalcet bij zwangere vrouwen.
Dierproeven wijzen niet op directe schadelijke effecten op de zwangerschap, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
In studies met zwangere ratten en konijnen werd geen embryonale/foetale toxiciteit gezien met uitzondering van afgenomen foetaal lichaamsgewicht bij ratten, in doses die in verband worden gebracht met toxiciteit voor de moeder (zie rubriek 5.3).
Parareg mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt wanneer het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of cinacalcet wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Cinacalcet wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten met een hoge melk/plasma ratio.
Na zorgvuldige afweging van de voordelen/risico’ s, dient te worden besloten om te stoppen met het geven van borstvoeding of met de behandeling met Parareg.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Secundaire hyperparathyroïdie
Gegevens uit gecontroleerde studies omvatten 656 patiënten die Parareg ontvingen en 470 patiënten die placebo hebben ontvangen, gedurende maximaal 6 maanden.
De meest gemelde bijwerkingen waren misselijkheid (31% Parareg; 19% placebo) en braken (27% Parareg; 15% placebo).
Misselijkheid en braken waren mild tot matig van ernst en bij de meeste patiënten van voorbijgaande aard.
Stopzetting van de therapie als gevolg van het optreden van bijwerkingen werd voornamelijk veroorzaakt door misselijkheid (1% placebo; 5% cinacalcet) en braken (< 1% placebo; 4% cinacalcet).
Bijwerkingen, gedefinieerd als ongewenste voorvallen die mogelijk aan de behandeling met cinacalcet kunnen worden toegeschreven, gebaseerd op een zo gefundeerd mogelijke causaliteitsbeoordeling en vaker gemeld dan placebo in dubbelblinde klinische studies zijn hieronder weergegeven met behulp van de volgende onderverdeling: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheidsreacties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: anorexie
26 Aandoeningen van het zenuwstelsel Vaak: duizeligheid, paresthesie Soms: convulsies
Aandoeningen van het maagdarmstelsel Zeer vaak: misselijkheid, braken Soms: dyspepsie, diarree
Aandoeningen van de huid of onderhuid Vaak: rash
Aandoeningen van het skeletspierstelsel, bindweefsel en botten Vaak: myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak:
Asthenie
Onderzoeken Vaak: hypocalciëmie (zie rubriek 4.4), verlaagde testosteronconcentraties (zie rubriek 4.4).
Parathyroïdcarcinoom en primaire hyperparathyroïdie
Het veiligheidsprofiel van Parareg in deze patiëntenpopulaties komt in het algemeen overeen met het veiligheidsprofiel bij patiënten met chronische nierziekte.
De meest frequente bijwerkingen in deze patiëntenpopulaties waren misselijkheid en braken.
Post-marketing ervaring
Bij post-marketing observaties van de veiligheid werden geïsoleerde, idiosyncratische gevallen van hypotensie en/of het verergeren van hartfalen gerapporteerd bij patiënten met hartfunctiestoornissen die met cinacalcet behandeld werden.
4.9 Overdosering
Doseringen getitreerd tot maximaal 300 mg eenmaal daags zijn veilig toegediend aan dialysepatiënten.
Overdosering van Parareg kan leiden tot hypocalciëmie.
Bij overdosering dienen patiënten geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van hypocalciëmie en behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Doordat cinacalcet sterk aan eiwit gebonden is, is hemodialyse geen effectieve behandeling voor overdosering.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-parathyroïd middelen.
ATC code:
H05BX01
Werkingsmechanisme
De calcium receptor op het oppervlak van de hoofdcel van de bijschildklier speelt de voornaamste rol in het regelen van de PTH-secretie.
Cinacalcet is een calcimimeticum dat PTH-concentraties rechtstreeks verlaagt door het verhogen van de gevoeligheid van de calcium receptor voor extracellulair calcium.
De verlaging van PTH is geassocieerd aan een gelijktijdige verlaging van serumcalciumconcentraties.
27 Verlagingen van PTH-concentraties zijn gecorreleerd met de concentratie cinacalcet.
Kort na toediening van de dosis begint PTH te dalen tot een nadir ongeveer 2 tot 6 uur, die overeenkomt met de Cmax van cinacalcet.
Naarmate hierna de cinacalcetconcentraties beginnen te dalen, beginnen PTH- concentraties te stijgen tot 12 uur na de dosis waarna PTH-suppressie vervolgens ongeveer constant blijft tot het einde van het eenmaal daagse doseringsinterval.
PTH-concentraties in klinische studies met Parareg werden aan het einde van het doseringsinterval gemeten.
Nadat steady-state is bereikt, blijven serumcalciumconcentraties constant gedurende het doseringsinterval.
Secundaire hyperparathyroïdie
Drie, 6 maanden durende, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studies zijn uitgevoerd bij ESRD-patiënten met ongecontroleerde secundaire HPT die dialyse ondergingen (n=1136).
Demografische en baseline kenmerken waren representatief voor de populatie dialysepatiënten met secundaire HPT.
Gemiddelde baseline iPTH-concentraties over de 3 studies waren respectievelijk 733 en 683 pg/ml (77,8 en 72,4 pmol/l) voor de cinacalcet- en placebogroepen respectievelijk.
Bij aanvang van de studie ontving 66% van de patiënten vitamine-D-sterolen en > 90% ontving fosfaatbinders.
Significante reducties in iPTH, serum calcium-fosforproduct (Ca x P), calcium en fosfor werden waargenomen bij de met cinacalcet behandelde patiënten in vergelijking met placebo- behandelde patiënten die standaardzorg kregen, waarbij de resultaten van de 3 studies consistent waren.
In elk van de studies werd het primair eindpunt (proportie van patiënten met een iPTH < 250 pg/ml (< 26,5 pmol/l)) bereikt door 41%, 46% en 35% van patiënten die cinacalcet ontvingen, in vergelijking met 4%, 7% en 6% van patiënten die placebo ontvingen.
Ongeveer 60% van met cinacalcet behandelde patiënten bereikten een reductie > 30% in iPTH-concentraties en dit effect was consistent over het spectrum van baseline-iPTH-concentraties.
De gemiddelde afnames in serum Ca x P, calcium en fosfor bedroegen resp.
14%, 7% en 8%.
Verlagingen in iPTH en Ca x P hielden gedurende de behandeling van maximaal 12 maanden aan.
Cinacalcet verlaagde iPTH en Ca x P, calcium- en fosforconcentraties ongeacht de baseline iPTH of Ca x P-concentratie, dialysemodaliteit (peritoneaaldialyse versus hemodialyse), duur van dialyse en ongeacht of vitamine-D-sterolen werden toegediend.
Verlagingen in PTH werden in verband gebracht met niet-significante verlagingen van merkers van botmetabolisme (botspecifieke alkalische fosfatase, N-telopeptide, bot turnover en botfibrose).
In aanvullende analyses van gepoolde gegevens uit 6- en 12 maanden durende klinische studies, waren Kaplan-Meier schattingen van botfractuur en parathyroïdectomie aanzienlijk lager in de cinacalcetgroep in vergelijking met de controlegroep.
Bij patiënten met CKD en secundaire HPT die geen dialyse ondergingen, duidden klinische studies er op dat cinacalcet in vergelijkbare mate de PTH concentraties verlaagde als bij patiënten met ESRD en secundaire HPT die dialyse ontvingen.
Effectiviteit, veiligheid, optimale doses en behandelingsdoelen zijn echter niet vastgesteld voor de behandeling van predialyse patiënten met nierfalen.
Deze studies duiden er op dat CKD patiënten die geen dialyse ondergaan en cinacalcet toegediend krijgen een verhoogd risico hebben op hypocalciëmie in vergelijking met ESRD patiënten die dialyse ondergaan en cinacalcet toegediend krijgen, hetgeen het gevolg kan zijn van lagere baseline calcium waarden en/of de aanwezigheid van een residuele nierfunctie.
Parathyroïdcarcinoom en primaire hyperparathyroïdie
In een belangrijke studie ontvingen 46 patiënten (29 met parathyroïdcarcinoom en 17 met primaire HPT (gefaald op of gecontraïndiceerd voor parathyroïdectomie), gedurende maximaal 3 jaar cinacalcet (gemiddeld 328 dagen voor patiënten met parathyroïdcarcinoom en gemiddeld 347 dagen voor patiënten met primaire HPT).
Cinacalcet werd toegediend in doses variërend van 30 mg tweemaal daags tot 90 mg viermaal daags.
Het primaire eindpunt van de studie was een verlaging van de serumcalciumconcentratie met > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l).
Bij patiënten met parathyroïdcarcinoom daalde de gemiddelde serumcalciumconcentratie van 14,1 mg/dl tot 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l tot 3,1
28 mmol/l), terwijl bij patiënten met primaire HPT, serumcalciumconcentraties daalden van 12,7 mg/dl naar 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l naar 2,6 mmol/l).
Achttien van de 29 patiënten (62%) met parathyroïdcarcinoom en 15 van de 17 patiënten (88%) met primaire HPT bereikten een verlaging in de serumcalciumconcentratie van > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening van Parareg wordt de maximale plasmaconcentratie cinacalcet binnen ongeveer 2 tot 6 uur bereikt.
Gebaseerd op vergelijkingen tussen studies onderling wordt de absolute biologische beschikbaarheid van cinacalcet bij mensen die gevast hebben geschat op ongeveer 20 – 25%.
Toediening van Parareg met voedsel resulteert in een verhoging van de biologische beschikbaarheid van cinacalcet met ongeveer 50 – 80%.
Verhogingen van de plasmaconcentratie cinacalcet zijn gelijk, ongeacht het vetgehalte van de maaltijd.
Na absorptie dalen de concentraties cinacalcet op bifasische wijze met een aanvankelijke halfwaardetijd van ongeveer 6 uur en een terminale halfwaardetijd van 30 tot 40 uur.
Steady-state concentraties worden met minimale accumulatie bereikt binnen 7 dagen.
De AUC en Cmax van cinacalcet stijgen ongeveer lineair over het dosisbereik van 30 tot 180 mg eenmaal daags.
Bij doses hoger dan 200 mg was de absorptie verzadigd waarschijnlijk als gevolg van een slechte oplosbaarheid.
De farmacokinetiek van cinacalcet verandert niet in de tijd.
Het distributievolume is hoog (ongeveer 1000 liter), hetgeen wijst op uitgebreide distributie.
Cinacalcet wordt voor ongeveer 97% gebonden aan plasma-eiwit en distribueert minimaal in rode bloedcellen.
Cinacalcet wordt gemetaboliseerd door meerdere enzymen, voornamelijk CYP3A4 en CYP1A2 (de bijdrage van CYP1A2 is niet klinisch getypeerd).
De belangrijkste circulerende metabolieten zijn inactief.
Gebaseerd op in vitro gegevens is cinacalcet een sterke CYP2D6-remmer, maar is noch een remmer van andere CYP-enzymen in klinische concentraties, inclusief CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4, noch een inductor van CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4.
Na toediening aan gezonde vrijwilligers van een radio-actief gelabelde dosis van 75 mg werd cinacalcet snel en uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatie gevolgd door conjugatie.
Renale excretie van metabolieten was de gangbare eliminatieroute van radioactiviteit.
Ongeveer 80% van de dosis werd teruggevonden in de urine en 15% in de faeces.
Bejaarden:
Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van cinacalcet als gevolg van leeftijd.
Nierinsufficiëntie:
Het farmacokinetisch profiel van cinacalcet bij patiënten met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, alsmede bij patiënten op hemodialyse of peritoneaaldialyse is vergelijkbaar met dit bij gezonde vrijwilligers.
Leverinsufficiëntie:
De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet merkbaar bij milde leverfunctiestoornis.
In vergelijking met personen met een normale leverfunctie was de gemiddelde AUC voor cinacalcet bij proefpersonen met matige functiestoornis ongeveer 2 keer zo hoog en bij proefpersonen met ernstige functiestoornis ongeveer 4 keer zo hoog.
De gemiddelde halfwaardetijd van cinacalcet is bij patiënten met matige en ernstige leverfunctiestoornis verlengd met 33% respectievelijk 70%.
Eiwitbinding van cinacalcet wordt niet beïnvloed door een leverfunctiestoornis.
Aangezien doses voor elke patiënt worden getitreerd op basis van veiligheids- en effectiviteitsparameters, is geen extra dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Geslacht:
De klaring van cinacalcet kan bij vrouwen lager zijn dan bij mannen.
Aangezien doses voor elke patiënt worden getitreerd is geen extra dosisaanpassing noodzakelijk gebaseerd op het geslacht.
29 Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetiek van cinacalcet is niet bestudeerd bij patiënten < 18 jaar.
Roken:
De klaring van cinalcet is hoger bij rokers dan bij niet-rokers waarschijnlijk door inductie van CYP1A2 gemedieerd metabolisme.
Indien een patiënt begint of stopt met roken kunnen cinacalcetconcentraties mogelijk veranderen en aanpassing van de dosis kan dan noodzakelijk zijn.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij toediening aan konijnen in een dosis van 0,4 maal de maximale dosis – op AUC basis – voor mensen met secundaire HPT (180 mg per dag), was cinacalcet niet teratogeen.
De niet- teratogene dosis bij ratten was 4,4 maal – op AUC basis – de maximale dosis voor secundaire HPT.
Er waren geen gevolgen voor de vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen bij blootstelling aan maximaal 4 keer een dosis voor mensen van 180 mg/dag (veiligheidsmarges in de kleine patiëntenpopulatie die een maximale klinische dosis van 360 mg per dag ontvingen zouden ongeveer de helft zijn van wat hierboven wordt gegeven).
In zwangere ratten waren er bij de hoogste dosis lichte dalingen van het lichaamsgewicht en de voedselconsumptie.
Lagere foetale gewichten werden opgemerkt bij ratten bij doses waarbij de vrouwtjes ernstige hypocalciëmie hadden.
Cinacalcet blijkt bij konijnen door de placenta barrière te gaan.
Cinacalcet heeft geen potentieel genotoxische of carcinogene effecten getoond.
Veiligheidsmarges uit de toxicologische studies zijn klein vanwege de dosisbeperkende hypocalciëmie die in de diermodellen werd waargenomen.Cataract en vertroebelingen van de lens zijn waargenomen in toxicologische studies bij knaagdieren met herhaalde doses en carcinogeniteitsstudies doch zijn niet waargenomen bij honden en apen of in klinisch onderzoek waar de vorming van cataract werd gevolgd.
Het is bekend dat bij knaagdieren cataract kan optreden als gevolg van hypocalciëmie.
In in-vitro studies is gebleken dat de IC50 waarden voor de serotonine transporter en de KATP kanalen respectievelijk 7 en 12 keer groter zijn, dan de EC50 waarde voor de calcium receptor, verkregen onder dezelfde experimentele omstandigheden.
De klinische relevantie hiervan is niet bekend, echter de mogelijkheid dat cinacalcet op deze secundaire doelen inwerkt, kan niet volledig uitgesloten worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Gepregelatineerd zetmeel (maïs) Microkristallijne cellulose Povidon Crospovidon Magnesiumstearaat Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Tabletomhulling
Carnaubawas Opadry II groen:
(Lactosemonohydraat, hypromellose, titaandioxide (E 171), glyceroltriacetaat, FD & C Blue (E 132), ijzeroxide geel (E 172))
Opadry transparant:
(Hypromellose, macrogol)
Opacode Black, drukinkt: (Schellakglazuur (schellak), ijzeroxide zwart (E 172))
30 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Blisterverpakking:
4 jaar.
Fles:
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen specifieke bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aclar/PVC/PV Ac/Aluminium blisterverpakking met 14 tabletten.
Verpakkingsgrootten van 1 blisterverpakking (14 tabletten), 2 blisterverpakkingen (28 tabletten), 6 blisterverpakkingen (84 tabletten) per doos.
Hoge dichtheid Polyethyleen (HDPE) fles met droogmiddel en polyesterspiraal alsmede een kindveilige polypropyleendop met een inductie-afdichting, verpakt per doos.
Elke fles bevat 30 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milaan Italië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/293/009-011 EU/1/04/293/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
22 Oktober 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www.emea.europa.eu /
31 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
32 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals dat in versie 2.1 wordt beschreven in Module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application, aanwezig en functionerend is voordat en terwijl het product op de markt is.
Risico Management Plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van studies en additionele farmacovigilantie activiteiten die worden beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals afgesproken in versie 9 november 2007 van het Risico Management Plan (RMP) zoals beschreven in Module 1.8.2. van de Marketing Authorisation Application en verdere updates van RMP goedgekeurd door de CHMP.
Zoals beschreven in de CHMP richtlijn op Risico Management Systemen voor medicinale producten voor humaan gebruik, dient de bijgewerkte RMP tegelijkertijd met het volgende Periodieke Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
Additioneel, dient een bijgewerkte RMP te worden ingediend
- Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheids
specificatie, farmacovigilantieplan of risicominimaliserende activiteiten
- Binnen 60 dagen na een belangrijke (Farmacovigilantie of risicominimalisering) bereikte
mijlpaal
- Op verzoek van EMEA
33 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
34 A.
ETIKETTERING
35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTON VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Parareg 30 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M€ BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 30 mg cinacalcet (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose monohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 84 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
36 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milaan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/293/001-003
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Parareg 30 mg tablet Cinacalcet
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S.p.A.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING ENDE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Parareg 30 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 30 mg cinacalcet (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose monohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
39 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milaan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/293/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTON VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Parareg 30 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 30 mg cinacalcet (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose monohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
41 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milaan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/293/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTON VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Parareg 60 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 60 mg cinacalcet (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose monohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 84 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
43 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milaan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/293/005-007
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
44 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Parareg 60 mg tablet Cinacalcet
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S.p.A.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Parareg 60 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 60 mg cinacalcet (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose monohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
46 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milaan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/293/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTON VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Parareg 60 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 60 mg cinacalcet (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose monohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
48 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milaan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/293/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTON VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Parareg 90 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 90 mg cinacalcet (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose monohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 84 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
50 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milaan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/293/009-011
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Parareg 90 mg tablet Cinacalcet
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S.p.A.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
52 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Parareg 90 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 90 mg cinacalcet (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose monohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
53 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milaan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/293/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTON VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Parareg 90 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 90 mg cinacalcet (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose monohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
55 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milaan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/293/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
56 B.
BIJSLUITER
57 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Parareg 30 mg filmomhulde tabletten Parareg 60 mg filmomhulde tabletten Parareg 90 mg filmomhulde tabletten Cinacalcet
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Parareg en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Parareg inneemt 3.
Hoe wordt Parareg ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Parareg 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PARAREG EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Parareg werkt door de bijschildklierhormoon- (PTH), calcium- en fosfaatspiegels in uw lichaam onder controle te houden.
Het wordt gebruikt bij het behandelen van problemen met organen die bijschildklieren worden genoemd.
De bijschildklieren zijn vier kleine klieren in de hals, bij de schildklier, die het bijschildklierhormoon (PTH) produceren.
Parareg wordt gebruikt: • voor het behandelen van secundaire hyperparathyroïdie bij patiënten met nierziekte op dialyse. • voor het verlagen van hoge calciumspiegels in het bloed (hypercalciëmie) bij patiënten met kanker van de bijschildklier. • voor het verlagen van hoge calciumspiegels in het bloed (hypercalciëmie) bij patiënten met primaire hyperparathyroïdie die na verwijdering van de bijschildklieren nog steeds hoge calciumspiegels hebben of waarbij verwijdering van de bijschildklier niet mogelijk is.
Bij primaire en secundaire hyperparathyroïdie wordt teveel PTH geproduceerd door de bijschildklieren.
Dit kan calciumverlies in de botten veroorzaken, wat kan leiden tot botpijn en breuken, problemen met hart en bloedvaten, nierstenen, psychische aandoeningen en coma.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PARAREG INNEEMT
Neem Parareg niet in:
• Neem Parareg NIET in als u allergisch (overgevoelig) bent voor cinacalcet of voor één van de andere bestanddelen van Parareg.
58 Wees extra voorzichtig met Parareg:
Vertel uw arts, voordat u start met het nemen van Parareg, als u een van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad
• toevallen (stuipen of convulsies).
Het risico op toevallen is groter indien u deze eerder heeft gehad; • Leverproblemen.
Vertel uw arts, tijdens behandeling met Parareg • als u begint of stopt met roken, omdat dit invloed kan hebben op de werking van Parareg.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Informeer uw arts wanneer u de volgende geneesmiddelen gebruikt.
Deze kunnen de werking van Parareg beïnvloeden: • geneesmiddelen voor behandeling van huid- en schimmelinfecties (ketoconazol, itraconazol en voriconazol); • antibiotica voor behandeling van bacteriële infecties (telithromycine en rifampicine); • geneesmiddelen voor behandeling van HIV infectie en AIDS (ritonavir).
Parareg kan de werking van het volgende beïnvloeden: • geneesmiddelen voor behandeling van depressie (amitriptyline, desipramine, nortriptyline clomipramine en fluvoxamine); • geneesmiddelen voor behandeling van hartritmestoornissen (flecainide en propafenon); • geneesmiddelen voor behandeling van hoge bloeddruk (metoprolol indien gebruikt bij hartfalen); • antibiotica voor behandeling van bacteriële infecties (ciprofloxacine).
Inname van Parareg met voedsel en drank
Parareg dient tijdens of kort na de maaltijd ingenomen te worden.
Zwangerschap en borstvoeding
Vertel uw arts altijd als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden.
Parareg is niet getest bij zwangere vrouwen.
In het geval van een zwangerschap kan uw arts besluiten de behandeling aan te passen omdat Parareg schade kan toebrengen aan de foetus.
Het is niet bekend of Parareg wordt uitgescheiden in moedermelk.
Uw arts zal met u overleggen of u dient te stoppen met het geven van borstvoeding of met de behandeling met Parareg.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Parareg zou geen invloed hebben op uw vermogen om auto te rijden en machines te bedienen.
Echter, geadviseerd wordt om hiermee te wachten totdat u weet hoe u zich voelt nadat u Parareg heeft ingenomen.
59 Als u sommige suikers slecht of niet verdraagt
Wanneer uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers slecht of niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
3.
HOE WORDT PARAREG INGENOMEN
Kinderen onder de 18 jaar mogen Parareg niet nemen.
Volg bij het innemen van Parareg nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts zal u vertellen hoeveel Parareg u moet innemen.
Parareg moet tijdens of kort na de maaltijd oraal worden ingenomen.
De tabletten moeten heel worden ingenomen en mogen niet gedeeld worden.
Uw arts zal gedurende uw behandeling regelmatig bloedmonsters nemen om uw voortgang te volgen en zal uw dosis indien nodig aanpassen.
Wat u moet doen als u wordt behandeld voor secundaire hyperparathyroïdie
De gebruikelijke startdosis voor Parareg is 30 mg (één tablet) eenmaal daags.
Wat u moet doen als u wordt behandeld voor bijschildklierkanker of primaire hyperparathyroïdie
De gebruikelijke startdosis voor Parareg is 30 mg (één tablet) tweemaal daags.
Wat u moet doen wanneer u meer van Parareg heeft ingenomen dan u zou mogen
Wanneer u meer Parareg heeft ingenomen dan u zou mogen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Wat u moet doen als u bent vergeten Parareg in te nemen
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u vergeten bent een dosis Parareg in te nemen, dient u uw volgende dosis op het normale tijdstip in te nemen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Parareg bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 personen die Parareg innemen): • misselijkheid en braken, deze bijwerkingen zijn gewoonlijk zeer mild en zijn van korte duur.
Vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 100 personen die Parareg innemen): • duizeligheid • verdoofd gevoel of tintelingen (paresthesie) • gebrek aan eetlust (anorexia)
60 • spierpijn (myalgie) • gevoel van zwakte (asthenie) • huiduitslag • verlaagde testosteronspiegel
Soms voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 1000 personen die Parareg innemen): • convulsies • indigestie (dyspepsie) • diarree • allergische reactie (overgevoeligheid)
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vertel het onmiddellijk aan uw dokter als u een verdoofd gevoel of tinteling rond de mond, spierpijn of kramp en toevallen ervaart.
Dit kunnen tekenen zijn dat uw calciumspiegel te laag is (hypocalciëmie).
Bij een zeer beperkt aantal patiënten met hartfalen verergerde het hartfalen na inname van cinacalcet.
Lage bloeddruk (hypotensie) werd ook waargenomen bij een zeer beperkt aantal van deze patiënten.
Gezien het kleine aantal gevallen dat is opgetreden, is het niet bekend of deze te wijten zijn aan Parareg of niet.
5.
HOE BEWAART U PARAREG
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
Gebruik Parareg niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de doordrukstrip na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
(of) Gebruik Parareg niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de fles.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Parareg
Het werkzame bestanddeel is cinacalcet.
Elke filmomhulde tablet bevat 30 mg, 60 mg of 90 mg cinacalcet (als hydrochloride).
De andere bestanddelen zijn: • Gepregelatineerd maïszetmeel • Microkristallijne cellulose • Povidon • Crospovidon • Magnesiumstearaat • Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
61 De tabletten zijn omhuld met: • CarnaubawasOpadry groen (bevat lactosemonohydraat, hypromellose, titaandioxide (E 171), glyceroltriacetaat, FD & C Blue (E 132), ijzeroxidegeel (E 172)) • Opadry transparant (bevat hypromellose, macrogol)
De drukinkt bevat: schellakglazuur, ijzeroxidezwart (E 172).
Hoe ziet Parareg er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Parareg is een licht-groene filmomhulde tablet.
Ze hebben een ovale vorm en hebben als opdruk “ 30”, “ 60” of “ 90 aan de ene zijde en “ Amgen” aan de andere zijde.
Parareg is beschikbaar in blisters met 30 mg, 60 mg of 90 mg filmomhulde tabletten.
Elk blisterpak bevat 14, 28 of 84 tabletten in een doos.
Parareg is beschikbaar in flessen met 30 mg, 60 mg of 90 mg filmomhulde tabletten in een doos.
Elke fles bevat 30 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Fabrikant Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milaan Italië
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
62