EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/02/221/001 PEGASYS
135 µg
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
1 ml (135 µg/ml)
1 injectieflacon
EU/1/02/221/002 PEGASYS
135 µg
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
1 ml (135 µg/ml)
4 injectieflacons
EU/1/02/221/003 PEGASYS
180 µg
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
1 ml (180 µg/ml)
1 injectieflacon
EU/1/02/221/004 PEGASYS
180 µg
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
1 ml (180 µg/ml)
4 injectieflacons
EU/1/02/221/005 PEGASYS
135 µg
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (270 µg/ml)
1 voorgevulde spuit + 1 injectienaald
EU/1/02/221/006 PEGASYS
135 µg
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (270 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten + 4 injectienaalden
EU/1/02/221/007 PEGASYS
180 µg
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (360 µg/ml)
1 voorgevulde spuit + 1 injectienaald
EU/1/02/221/008 PEGASYS
180 µg
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (360 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten + 4 injectienaalden
EU/1/02/221/009 PEGASYS
135 µg
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (270 µg/ml)
12 voorgevulde spuiten + 12 injectienaalden
EU/1/02/221/010 PEGASYS
180 µg
Oplossing voor injectie Subcutaan gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (360 µg/ml)
12 voorgevulde spuiten + 12 injectienaalden
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/395
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
PEGASYS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Pegasys?
Pegasys is een geneesmiddel dat de werkzame stof peginterferon alfa-2a bevat.
Het is verkrijgbaar als oplossing voor injectie in een injectieflacon of als voorgevulde spuit (135 en 180 microgram).
Wanneer wordt Pegasys voorgeschreven?
Pegasys wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met de volgende aandoeningen: • chronische (langdurige) hepatitis B (een leveraandoening veroorzaakt door besmetting met het hepatitis B-virus).
Het wordt gebruikt bij patiënten met gecompenseerde leverziekte (waarbij de lever beschadigd is maar normaal werkt), bij wie het virus zich ook nog steeds lijkt te vermenigvuldigen en die tekenen van leverbeschadiging vertonen (een verhoogde concentratie van het leverenzym alanineaminotransferase [ALT] en onder een microscoop waarneembare beschadiging van het leverweefsel); • chronische hepatitis C (een leveraandoening veroorzaakt door besmetting met het hepatitis C- virus).
Het kan worden gebruikt bij patiënten met levercirrose (littekenvorming in de lever) en bij patiënten die ook zijn besmet met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Pegasys kan het best worden gebruikt in combinatie met ribavirine (een antiviraal middel).
Deze combinatie is geschikt voor patiënten die nog niet eerder zijn behandeld en voor patiënten bij wie eerdere behandeling, waaronder alle vormen van interferon alfa, al dan niet in combinatie met ribavirine niet werkte.
Pegasys kan als een op zichzelf staande behandeling worden gebruikt als de patiënt ribavirine niet verdraagt of niet mag gebruiken.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Pegasys gebruikt?
Behandeling met Pegasys moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hepatitis B of C.
Pegasys wordt door middel van een injectie onder de huid toegediend in de buik of dij.
De dosering is normaliter 180 microgram eenmaal per week gedurende 48 weken, hoewel bij sommige hepatitis C-patiënten 16, 24 of 72 weken behandeling nodig is.
Als zich bij patiënten bijwerkingen voordoen, kan het nodig zijn de dosis aan te passen.
Zie de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR) voor alle informatie over de dosering.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Pegasys?
De werkzame stof in Pegasys, peginterferon alfa-2a, behoort tot de groep van de interferonen.
Interferonen zijn natuurlijke stoffen die door het lichaam worden aangemaakt om aanvallen, zoals door virussen veroorzaakte infecties, beter te kunnen bestrijden.
Het is niet helemaal duidelijk hoe alfa-interferonen bij virale ziekten werken, maar vermoed wordt dat ze werken als immunomodulatoren (stoffen die de werking van het immuunsysteem, het afweersysteem van het lichaam, beïnvloeden).
Mogelijk blokkeren alfa-interferonen ook de vermenigvuldiging van virussen.
Peginterferon alfa-2a komt sterk overeen met interferon alfa-2a, dat reeds als Roferon in de Europese Unie (EU) verkrijgbaar is.
Bij Pegasys is het interferon alfa-2a ‘ gepegyleerd’ (omhuld met de chemische stof polyethyleenglycol).
Hierdoor wordt de stof minder snel uit het lichaam verwijderd, zodat het geneesmiddel minder vaak hoeft te worden toegediend.
Het interferon alfa-2a in Pegasys wordt geproduceerd door middel van een methode die bekend staat als ‘ recombinant-DNA-techniek’: het wordt aangemaakt door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in staat stelt interferon alfa-2a te produceren.
De vervangende stof werkt op dezelfde manier als het natuurlijk aangemaakte interferon alfa.
Hoe is Pegasys onderzocht?
Bij chronische hepatitis C is toediening van alleen Pegasys onderzocht in drie onderzoeken met 1 441 patiënten en in combinatie met ribavirine in één onderzoek met 1 149 patiënten.
Al deze onderzoeken duurden 48 weken.
In deze onderzoeken werd de werkzaamheid van Pegasys vergeleken met die van interferon alfa-2a.
Aanvullende onderzoeken waarin de combinatie van Pegasys en ribavirine werd onderzocht, omvatten een onderzoek onder 1 285 patiënten bij wie twee doses en twee behandelperiodes (24 en 48 weken) met elkaar werden vergeleken, een onderzoek onder 1 469 patiënten bij wie behandelperiodes van 16 en 24 weken werden vergeleken, een onderzoek onder 514 patiënten met een normale ALT-concentratie, een onderzoek onder 860 patiënten die ook met hiv waren besmet en een laatste onderzoek onder 950 patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met peginterferon alfa-2b en ribavirine..
Voor chronische hepatitis B zijn twee onderzoeken uitgevoerd waarin Pegasys werd vergeleken met lamivudine (een ander antiviraal middel) onder 820 ‘ HBeAg-positieve’ patiënten (besmet met het gewone type hepatitis B-virus) en onder 552 ‘ HBeAg-negatieve’ patiënten (besmet met een gemuteerd [gewijzigd] virus, wat leidt tot een vorm van chronische hepatitis B die moeilijker te behandelen is).
In alle gevallen was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid het verdwijnen van de merkstoffen voor besmetting met het hepatitisvirus uit het bloed na de behandeling en bij vervolgonderzoek zes maanden later.
Welke voordelen bleek Pegasys tijdens de studies te hebben?
Bij chronische hepatitis C was Pegasys als op zichzelf staande behandeling werkzamer dan interferon alfa-2a.
Meer patiënten reageerden op de behandeling, waarbij 28 tot 39% van de patiënten in de Pegasys-groep bij vervolgonderzoek geen merkstoffen voor besmetting met het hepatitisvirus in hun bloed had, ten opzichte van 8 tot 19% in de interferon alfa-2a-groep.
Bij gebruik in combinatie met ribavirine was Pegasys werkzamer dan bij gebruik van Pegasys als monotherapie (45% van de respondenten bij vervolgonderzoek tegenover 24%) en ten minste even werkzaam als de combinatie van interferon alfa-2a en ribavirine (39% van de respondenten).
De aanvullende onderzoeken bevestigden de werkzaamheid van Pegasys, onder andere bij hiv-patiënten en bij degenen die niet reageerden op eerdere behandelingen.
Bij chronische hepatitis B was Pegasys werkzamer dan lamivudine, zowel bij HBeAg-positieve als bij HBeAg-negatieve patiënten.
Het percentage patiënten dat bij vervolgonderzoek geen aanwijzingen voor virale activiteit in het bloed vertoonde, bedroeg onder de HBeAg-positieve patiënten met Pegasys 32% en met lamivudine 22%, en onder de HBeAg-negatieve patiënten met Pegasys 43% en met lamivudine 29%.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Pegasys in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Pegasys (waargenomen bij meer dan een op de tien patiënten) zijn gebrek aan eetlust, hoofdpijn, slapeloosheid, prikkelbaarheid, depressie, duizeligheid, misselijkheid, diarree, buikpijn, haaruitval, jeuk, spierpijn, gewrichtspijn, vermoeidheid, koorts, koude rillingen, reacties op de injectieplaats en pijn.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Pegasys.
2/3 Pegasys mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor alfa- interferonen of enig ander bestanddeel van het middel.
Pegasys mag niet worden gebruikt bij: • patiënten met auto-immuunhepatitis (waarbij het lichaam de lever aanvalt); • patiënten met ernstige leverstoornissen; • patiënten die een voorgeschiedenis hebben van een ernstige hartziekte; • hiv-patiënten met tekenen van ernstige leverziekte.
Zie de bijsluiter voor alle beperkingen die gelden voor Pegasys.
Waarom is Pegasys goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Pegasys groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van chronische hepatitis B en C.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Pegasys.
Overige informatie over Pegasys:
De Europese Commissie heeft op 20 juni 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Pegasys verleend aan Roche Registration Limited.
Deze vergunning werd op 20 juni 2007 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Pegasys.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pegasys 135 microgram oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
peginterferon alfa-2a *…………………………………………………… 135 microgram Elke injectieflacon van 1ml oplossing bevat 135 microgram peginterferon alfa-2a *.
De sterkte geeft de hoeveelheid van het interferon alfa-2a deel van het peginterferon alfa-2a weer, zonder rekening te houden met de pegylering.
* Het actieve bestanddeel, peginterferon alfa-2a, is een covalent conjugaat van het eiwit interferon alfa- 2a dat geproduceerd is door recombinant DNA technologie in Escherichia coli met bis-[monomethoxy polyethyleen glycol].
De sterkte van dit product dient niet vergeleken te worden met een ander gepegyleerd of niet- gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Hulpstof:
Benzylalcohol (10 mg/ 1 ml)
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot lichtgeel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Pegasys is geïndiceerd bij de behandeling van HBeAg-positieve of HBeAg-negatieve chronische hepatitis B bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/ of fibrose (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Chronische hepatitis C:
Pegasys is geïndiceerd bij de behandeling van chronische hepatitis C bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/ of een co-infectie met klinisch stabiele HIV (zie rubriek 4.4).
De optimale manier om Pegasys te gebruiken bij patiënten met chronische hepatitis C is in combinatie met ribavirine.
De combinatie van Pegasys en ribavirine is geïndiceerd bij nog niet eerder behandelde patiënten en patiënten waarbij eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet- gepegyleerd) als monotherapie of als combinatietherapie met ribavirine ontoereikend was.
Monotherapie is voornamelijk geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
2 4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient uitsluitend te worden geïnitieerd door een arts met ervaring bij het behandelen van patiënten met hepatitis B of C.
Raadpleeg tevens de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van ribavirine wanneer Pegasys in combinatie met ribavirine word gebruikt.
De dosis die toegediend moet worden en duur van de behandeling
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis en behandelduur voor Pegasys is, voor zowel HBeAg-positieve als HBeAg- negatieve chronische hepatitis B, 180 microgram eenmaal per week gedurende 48 weken, subcutaan toegediend in de buik of dij.
Chronische hepatitis C – nog niet eerder behandelde patiënten:
De aanbevolen dosis Pegasys bedraagt 180 microgram eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij, gegeven in combinatie met orale ribavirine of als monotherapie.
De dosis ribavirine die gebruikt moet worden in combinatie met Pegasys wordt weergegeven in Tabel 1.
Ribavirine dient samen met voedsel te worden ingenomen.
Duur van de behandeling
De therapieduur van de combinatie met ribavirine bij chronische hepatitis C hangt af van het virale genotype.
Patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1 die in week 4 aantoonbaar HCV RNA hebben, ongeacht de “ viral load” voor de behandeling, dienen 48 weken behandeld te worden.
Een behandelingsduur van 24 weken kan overwogen worden voor patiënten die geïnfecteerd zijn met
- genotype 1 met een lage “ viral load” (LVL) bij aanvang (≤ 800.000 IE/ ml) of
- genotype 4
die HCV RNA negatief zijn in behandelingsweek 4 en die HCV RNA negatief blijven tot week 24.
Echter, een totale behandelingsduur van 24 weken kan geassocieerd zijn met een hoger risico op terugval dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1).
Bij deze patiënten dienen de verdraagbaarheid van combinatietherapie en additionele prognostische factoren zoals de mate van fibrose in overweging genomen te worden wanneer een beslissing genomen wordt over de behandelingsduur.
Verkorting van de behandelingsduur bij patiënten met genotype 1 en een hoge “ viral load” (HVL) bij aanvang (> 800.000 IE/ ml) die HCV RNA negatief zijn in behandelingsweek 4 en die HCV RNA negatief blijven tot week 24, dient met nog meer bedachtzaamheid overwogen te worden omdat de beperkte beschikbare gegevens suggereren dat dit een significant negatieve impact kan hebben op de aanhoudende virologische respons.
Patiënten die geïnfecteerd zijn met HCV genotype 2 of 3 en die in week 4 aantoonbaar HCV RNA hebben, dienen ongeacht de “ viral load” voorafgaand aan de behandeling gedurende 24 weken behandeld te worden.
Een behandeling van slechts 16 weken kan overwogen worden bij bepaalde patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 2 of 3 met LVL (≤ 800.000 IE/ ml) bij aanvang en die HCV negatief zijn in behandelingsweek 4 en HCV negatief blijven tot week 16.
In het algemeen kan een behandelingsduur van 16 weken geassocieerd worden met een verlaagde kans op een respons en wordt geassocieerd met een groter risico op terugval dan een behandelingsduur van 24 weken (zie rubriek 5.1).
Bij deze patiënten dienen de verdraagbaarheid van combinatietherapie en de aanwezigheid van additionele klinische of prognostische factoren zoals de mate van fibrose in overweging genomen te worden wanneer een beslissing genomen wordt over afwijkingen van de standaard 24 weken behandelingsduur.
Verkorting van de behandelingsduur bij patiënten met genotype 2 of 3 met bij aanvang HVL (> 800.000 IE/ ml) die HCV negatief zijn in behandelingsweek 4,
3 dient met nog meer bedachtzaamheid overwogen te worden omdat dit een significant negatieve impact kan hebben op de aanhoudende virologische respons (zie Tabel 1).
De beschikbare gegevens zijn beperkt voor patiënten die met genotype 5 of 6 geïnfecteerd zijn.
Daarom wordt combinatietherapie met 1000/ 1200 mg ribavirine gedurende 48 weken aanbevolen.
Tabel 1:
Doseringsaanbevelingen voor combinatietherapie voor HCV patiënten Genotype
Pegasys Dosis
Ribavirine Dosis
Duur
Genotype 1 LVL met RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
24
weken of 48 weken
Genotype 1 HVL met RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
48 weken
Genotype 4 met RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
24
weken of 48 weken
Genotype 1 of 4 zonder RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
48 weken
Genotype 2 of 3 zonder RVR**
180 microgram
800 mg
24 weken
Genotype 2 of 3 LVL met RVR**
180 microgram
800 mg
16
weken of 24 weken
Genotype 2 of 3 HVL met RVR**
180 microgram
800 mg
24 weken
*RVR = rapid viral response (HCV RNA niet aantoonbaar) in week 4 en HCV RNA niet aantoonbaar in week 24;
**RVR = rapid viral response (HCV RNA negatief) in week 4 LVL= ≤ 800.000 IE/ ml; HVL= > 800.000 IE/ ml
Het uiteindelijk klinisch effect van een verkorte initiële behandeling van 16 weken in plaats van 24 weken is niet bekend, rekening houdend met de noodzaak om patiënten die niet reageren of terugvallen te behandelen.
De aanbevolen behandelingsduur voor monotherapie met Pegasys bedraagt 48 weken.
Chronische hepatitis C – reeds eerder behandelde patiënten:
De aanbevolen dosering voor Pegasys in combinatie met ribavirine is 180 microgram eenmaal per week subcutaan toegediend.
Bij patiënten van < 75 kg en ≥ 75 kg dient respectievelijk 1000 mg en 1200 mg ribavirine toegediend te worden.
Patiënten die in week 12 aantoonbaar virus hebben, dienen te stoppen met de behandeling.
De aanbevolen totale therapieduur is 48 weken.
Indien een behandeling wordt overwogen voor patiënten die geïnfecteerd zijn met virus genotype 1, die niet reageerden op voorafgaande behandeling met PEG-IFN en ribavirine, dan is de totale aanbevolen therapieduur 72 weken (zie rubriek 5.1).
HIV-HCV co-infectie De aanbevolen dosering voor Pegasys, alleen of in combinatie met 800 milligram ribavirine, bedraagt 180 microgram eenmaal per week subcutaan gedurende 48 weken, ongeacht het genotype.
De veiligheid en effectiviteit van combinatietherapie met ribavirine doses hoger dan 800 milligram per dag wordt momenteel onderzocht.
Een therapieduur van minder dan 48 weken is niet voldoende onderzocht.
De voorspelbaarheid van “ respons” en “ non respons” - niet eerder behandelde patiënten Het is gebleken dat uit een vroege virologische respons in week 12, gedefinieerd als een 2 log “ viral load” daling of als niet detecteerbare HCV RNA spiegels, de aanhoudende respons te voorspellen is (zie Tabellen 2 en 6).
4 Tabel 2:
Predictiewaarde van de virologische respons in week 12 bij de aanbevolen dosering van Pegasys combinatietherapie Genotype
Negatief
Positief
geen respons in week 12
geen aanhou- dende respons
predictie waarde
respons in week 12
aan- houdende respons
predictie waarde
Genotype 1 (N= 569)
102
97
95% (97/ 102)
467
271
58% (271/ 467)
Genotype 2 en 3 (N=96)
3
3
100% (3/ 3)
93
81
87% (81/ 93)
De negatieve predictiewaarde voor aanhoudende respons bij Pegasys monotherapie was 98%.
Een vergelijkbare negatieve predictiewaarde is waargenomen bij patiënten met een HIV-HCV co- infectie behandeld met Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine (respectievelijk 100% (130/ 130) of 98% (83/ 85)).
Positieve predictiewaarden van 45% (50/ 110) en 70% (59/ 84) zijn waargenomen voor genotype 1 en genotype 2/ 3 patiënten met een HIV-HCV co-infectie die behandeld werden met combinatietherapie.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons - reeds eerder behandelde patiënten Bij non-responder patiënten die gedurende 48 of 72 weken herbehandeld worden is aangetoond dat een virale onderdrukking in week 12 (niet aantoonbaar HCV RNA gedefinieerd als < 50 IE/ ml) een voorspellende waarde heeft voor aanhoudende virologische respons.
De kansen om geen aanhoudende virologische respons te bereiken bij 48 of 72 weken behandeling, indien virale onderdrukking niet werd bereikt in week 12, waren respectievelijk 96% (363 van 380) en 96% (324 van 339).
De kansen om een aanhoudende virologische respons te bereiken bij 48 of 72 weken behandeling, indien virale onderdrukking werd bereikt in week 12, waren respectievelijk 35% (20/ 57) en 57% (57/ 100).
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen
Algemeen Wanneer dosisaanpassing is vereist vanwege matige tot ernstige bijwerkingen (klinische en/ of laboratorium) is een initiële dosisverlaging tot 135 microgram doorgaans voldoende.
In sommige gevallen is echter een dosisverlaging tot 90 of 45 microgram noodzakelijk.
Een dosisverhoging tot of naar de oorspronkelijke dosis kan overwogen worden als de bijwerkingen verminderen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Hematologisch (zie ook Tabel 3) Een dosisverlaging wordt aanbevolen als het aantal neutrofielen < 750/ mm3 is.
Bij patiënten met absolute neutrofielen aantal (ANC)-waarden < 500/mm3 dient de behandeling te worden onderbroken totdat de ANC-waarden zijn teruggekeerd tot > 1000/mm3.
De behandeling dient aanvankelijk opnieuw te worden ingesteld met 90 microgram Pegasys en het neutrofielenaantal dient te worden gecontroleerd.
Als het trombocytenaantal < 50.000/ mm3 is, wordt een dosisverlaging tot 90 microgram aanbevolen.
Als het trombocytenaantal daalt tot < 25.000/ mm3 wordt stoppen van de behandeling aanbevolen.
Specifieke aanbevelingen voor de behandeling van anemie die urgente behandeling behoeft, zijn als volgt: ribavirine dient verlaagd te worden tot 600 milligram/ dag (200 milligram ’ s morgens en 400 milligram ’ s avonds) als een van de volgende situaties van toepassing is:
(1) een patiënt zonder een significante cardiovasculaire aandoening met een hemoglobinedaling tot < 10 g/ dl en ≥ 8,5 g/ dl of (2) een patiënt met een stabiele cardiovasculaire aandoening met een hemoglobinedaling van ≥ 2 g/ dl tijdens elk tijdsbestek van 4 weken gedurende de behandeling.
Terugkeer naar de oorspronkelijke dosering wordt niet aanbevolen.
Ribavirine dient te worden gestaakt als een van de volgende situaties van toepassing is:
(1) een patiënt zonder een significante cardiovasculaire aandoening met een hemoglobinedaling tot < 8,5 g/ dl; (2) een patiënt met een stabiele cardiovasculaire aandoening bij wie
5 de hemoglobinewaarde < 12 g/ dl blijft ondanks 4 weken op een verlaagde dosis.
Als de afwijking is verdwenen kan opnieuw begonnen worden met 600 milligram ribavirine per dag en verder worden verhoogd tot 800 milligram per dag naar goeddunken van de behandelend arts.
Een terugkeer naar de oorspronkelijke dosering wordt niet aanbevolen.
Tabel 3:
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen (voor verdere uitleg zie ook de tekst hierboven)
Verlaag
Stop Verlaag Stop St
Verlaag
Stop Verlaag Stop
Stop de combinatie
Ribavirine Ribavirine
Pegasys
Pegasys
tot 600 mg
tot 135/ 90/ 45 microgram
Absoluut Neutrofielen Aantal
< 750/ mm3
< 500/ mm3
Aantal
< 50.000/ mm3
3
< 25.000/ mm3
bloedplaatjes
> 25.000/ mm
Hemoglobine - geen cardiovasculaire aandoening
< 10 g/ dl, en ≥ 8,5 g/ dl
< 8,5 g/ dl
Hemoglobine - stabiele cardiovasculaire aandoening
daling ≥ 2 g/ dl in elk tijdsbestek van 4 weken
< 12 g/ dl ondanks 4 weken dosisverlaging
In geval van ribavirine-intolerantie dient de behandeling met Pegasys in monotherapie te worden voortgezet.
Leverfunctie Bij patiënten met chronische hepatitis C komen fluctuaties in de afwijkingen bij leverfunctietesten vaak voor.
Er zijn, zoals bij andere alfa interferonen, bij met Pegasys behandelde patiënten, onder wie patiënten met een virologische respons, toenames in de ALT-spiegels waargenomen boven de uitgangswaarden.
Bij 8 van 451 patiënten behandeld met combinatietherapie, werden in chronische hepatitis C klinische studies incidentele toenames in ALT (≥ 10 x bovengrens of ≥ 2 x uitgangswaarde bij patiënten met een ALT ≥ 10 x bovengrens als uitgangswaarde) waargenomen die verdwenen zonder dosisaanpassing.
Als de ALT-toename progressief of blijvend is, dient de dosis aanvankelijk tot 135 microgram te worden verlaagd.
Wanneer, ondanks de dosisverlaging, de toename in ALT- spiegels progressief is of gepaard gaat met verhoogd bilirubine of aanwijzingen voor leverdecompensatie, dient de therapie te worden gestopt (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met chronische hepatitis B zijn voorbijgaande verhogingen van de ALT-spiegels die soms 10 keer de bovengrens van de normaalwaarde overschrijden, niet ongebruikelijk.
Dit kan wijzen op immuunklaring.
De behandeling dient in het algemeen niet gestart te worden indien ALT > 10 keer de bovengrens van de normaalwaarde is.
Het dient overwogen te worden om de behandeling voort te zetten met meer frequentere controles van de leverfunctie tijdens de perioden met verhoogde ALT- spiegels.
Indien de Pegasys dosering verlaagd wordt of de behandeling onderbroken wordt, kan de therapie weer hervat worden wanneer de verhoging afneemt (zie rubriek 4.4).
Speciale populaties
Bejaarden Aanpassingen van de aanbevolen dosis van 180 microgram eenmaal per week zijn niet nodig wanneer een therapie met Pegasys wordt ingesteld bij bejaarde patiënten (zie rubriek 5.2).
6 Patiënten jonger dan 18 jaar De veiligheid en de effectiviteit van Pegasys zijn bij deze populatie niet vastgesteld.
Vanwege de hulpstof benzylalcohol is Pegasys gecontraïndiceerd bij neonaten en jonge kinderen tot 3 jaar (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met verminderde nierwerking Bij patiënten met een nierziekte in het eindstadium dient een aanvangsdosering van 135 microgram te worden gebruikt (zie rubriek 5.2).
Ongeacht de aanvangsdosis of de mate van de verminderde nierfunctie, moeten de patiënten gecontroleerd worden en gepaste dosisverlagingen van Pegasys moeten worden toegepast tijdens de behandelingsperiode in geval van bijwerkingen.
Patiënten met verminderde leverwerking Het is aangetoond dat Pegasys effectief en veilig is bij patiënten met een gecompenseerde cirrose (b. v.
Child-Pugh A).
Pegasys is niet geëvalueerd bij patiënten met gedecompenseerde cirrose (bijv.
Child- Pugh B of C of bloedende varices in de oesofagus) (zie rubriek 4.3).
The Child-Pugh classificatie verdeelt patiënten in de groepen A, B en C of “ licht”, “ matig” en “ ernstig” wat respectievelijk overeenkomt met de scores 5-6, 7-9 en 10-15.
Gewijzigde beoordeling Beoordeling Encephalopathie
Mate van afwijking Geen Graad 1-2, Graad 3-4*
Score 1 2 3
Ascites
Afwezig Licht Matig
1 2 3
S-Bilirubine (mg/ dl)
< 2 2,0- 3 > 3
1 2 3
SI-eenheid (μ mol/ l)
< 34
1
34-51 > 51
2 3
S-Albumine (g/ dl)
> 3,5 3,5-2,8 < 2,8
1 2 3
INR
< 1,7 1,7- 2,3 > 2,3
1 2 3
*Graduering volgens Trey, Burns and Saunders (1966)
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor alfa interferonen of voor een van de hulpstoffen • Auto-immuun hepatitis • Ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose • Neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol (zie rubriek 4.4 voor benzylalcohol) • Een ernstige reeds bestaande hartaandoening in de anamnese, waaronder een instabiele hartaandoening of een hartaandoening die niet onder controle is, in de voorgaande zes maanden (zie rubriek 4.4) • Aanvang met Pegasys is gecontra-indiceerd voor HIV-HCV patiënten met cirrose en een Child- Pugh score ≥ 6
Zie voor contra-indicaties van ribavirine ook de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van
7 ribavirine wanneer Pegasys gecombineerd wordt met ribavirine.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische aandoeningen en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het centraal zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcide gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens behandeling met Pegasys.
Deze effecten zijn zelfs na het staken van de behandeling waargenomen, voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Andere effecten op het centraal zenuwstelsel waaronder agressief gedrag (soms tegen anderen gericht), verwardheid en veranderingen van mentale staat zijn waargenomen met alfa interferonen.
Patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op enige tekenen of symptomen van psychiatrische aandoeningen.
Indien dit soort symptomen optreden dient de voorschrijvende arts te denken aan de potentiële ernst van deze bijwerkingen en dient de noodzaak van een adequate therapeutische behandeling overwogen te worden.
Wanneer de symptomen aanhouden of verergeren, of wanneer suïcide gedachten zijn waargenomen, wordt staken van de therapie met Pegasys aanbevolen en dient de patiënt gecontroleerd te worden, met psychiatrische interventie indien nodig.
Patiënten met bestaande, of een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Wanneer behandeling met Pegasys noodzakelijk geacht wordt bij patiënten met ernstige psychiatrische aandoeningen, of bij patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, dan dient de behandeling slechts begonnen te worden nadat geschikte individuele diagnostische en therapeutische behandeling van de psychiatrische aandoening verzekerd is.
Raadpleeg tevens de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van ribavirine wanneer Pegasys in combinatie met ribavirine word gebruikt.
Alle patiënten die deelnamen aan de chronische hepatitis C studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze werden opgenomen in de studie, maar in bepaalde gevallen (d. w. z. patiënten met genotype 2 of 3) kan behandeling mogelijk zijn zonder histologische bevestiging.
De geldende behandelrichtlijnen dienen geraadpleegd te worden om te bepalen of een leverbiopsie nodig is voorafgaand aan de start van de behandeling.
Bij patiënten met normaal ALT, kan progressie van fibrose gemiddeld langzamer plaatsvinden dan bij patiënten met verhoogd ALT.
Hiermee moet rekening worden gehouden samen met andere factoren zoals HCV genotype, leeftijd, extrahepatische verschijnselen, kans op overdracht, etc. die het besluit tot behandeling beïnvloeden.
Hulpstof: benzylalcohol.
Vanwege de hulpstof benzylalcohol is Pegasys gecontraïndiceerd bij neonaten en jonge kinderen tot 3 jaar.
Laboratoriumtesten voor en tijdens de behandeling Voorafgaand aan de Pegasys-therapie worden bij alle patiënten standaard hematologische en biochemische laboratoriumtesten aanbevolen.
Het volgende kan als uitgangswaarden voor het begin van de therapie worden beschouwd:
- Trombocyten ≥ 90.000/ mm3
- Absolute neutrofielenaantal ≥ 1500/ mm3
- Doeltreffende controle van de schildklierfunctie (TSH en T4).
Na 2 en na 4 weken dienen hematologische testen te worden herhaald en na 4 weken dienen biochemische testen te worden uitgevoerd.
Verdere testen dienen periodiek tijdens de therapie te worden uitgevoerd.
In klinische studies werd Pegasys-behandeling in verband gebracht met een daling in zowel het totaal aantal witte bloedcellen (WBC) als wel het absolute neutrofielenaantal (ANC), doorgaans beginnend binnen de eerste 2 weken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Een voortschrijdende daling na 8 weken therapie kwam niet vaak voor.
De daling van het ANC was reversibel na verlaging van de dosis
8 of na afbreken van de therapie (zie rubriek 4.2).
Het ANC bereikte bij de meerderheid van de patiënten in 8 weken normale waarden en keerde bij alle patiënten na ongeveer 16 weken terug naar de aanvangswaarde.
Pegasys-behandeling is in verband gebracht met een daling van het aantal trombocyten dat tijdens de post-behandeling observatieperiode terugkeerde tot het niveau van voor de behandeling (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen kan een wijziging van de dosis nodig zijn (zie rubriek 4.2).
Anemie (hemoglobine < 10 g/ dl) werd in klinische studies waargenomen bij tot 15% van de chronische hepatitis C patiënten tijdens de gecombineerde behandeling van Pegasys en ribavirine.
De frequentie hangt af van de behandelingsduur en de dosering ribavirine (zie rubriek 4.8).
Bij de vrouwelijke populatie is het risico van de ontwikkeling van anemie hoger.
Evenals dit het geval is bij andere interferonen, dient ook bij Pegasys voorzichtigheid betracht te worden wanneer het wordt toegediend in combinatie met myelosuppressieve middelen.
Het gebruik van Pegasys en ribavirine combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis C waarbij eerdere behandeling ontoereikend was, is nog niet voldoende onderzocht bij patiënten waarbij eerdere therapie door hematologische bijwerkingen werd onderbroken.
Artsen die de behandeling bij deze patiënten overwegen, dienen de risico's nauwkeurig af te wegen tegen de voordelen van her- behandeling.
Endocriene stelsel Bij het gebruik van alfa interferonen, waaronder Pegasys, zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van reeds bestaande schildklieraandoeningen gemeld.
Voor aanvang van de Pegasys- therapie dient een TSH- en T4-bepaling gedaan te worden.
Pegasys-therapie kan ingesteld of voortgezet worden als de TSH-waarden door medicatie binnen de normaalwaarden kunnen worden gehouden.
Tijdens de therapie dienen de TSH-waarden bepaald te worden als zich bij een patiënt symptomen ontwikkelen die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie (zie rubriek 4.8).
Evenals dit het geval is bij andere interferonen zijn ook bij Pegasys hypoglykemie, hyperglykemie en diabetes mellitus waargenomen (zie rubriek 4.8).
Patiënten met deze aandoeningen die niet voldoende onder controle kunnen worden gehouden met behulp van medicatie mogen niet met Pegasys monotherapie of Pegasys/ ribavirine combinatietherapie beginnen.
Patiënten die deze aandoeningen ontwikkelen tijdens de behandeling en waarbij de aandoeningen niet voldoende onder controle kunnen worden gehouden met behulp van medicatie moeten stoppen met de behandeling met Pegasys of Pegasys/ ribavirine.
Cardiovasculair stelsel Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferonbehandelingen, waaronder Pegasys.
Het wordt aanbevolen dat bij patiënten met reeds bestaande cardiale afwijkingen voorafgaand aan de behandeling met Pegasys een electrocardiogram wordt gemaakt.
Bij elke verslechtering van de cardiovasculaire status dient de behandeling onderbroken of gestaakt te worden.
Anemie kan bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening een dosisverlaging of stoppen van ribavirine noodzakelijk maken (zie rubriek 4.2).
Leverfunctie Bij patiënten bij wie tijdens de behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient Pegasys gestaakt te worden.
Zoals bij andere alfa interferonen het geval is, is ook bij met Pegasys behandelde patiënten, waaronder patiënten met een virologische respons, een toename in de ALT- spiegels boven de uitgangswaarden waargenomen.
Wanneer, ondanks de dosisverlaging, de toename in ALT-spiegels progressief en klinisch significant is of gepaard gaat met verhoogd direct bilirubine, dient de therapie te worden gestopt (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
In tegenstelling tot bij chronische hepatitis C zijn bij chronische hepatitis B exacerbaties van de ziekte tijdens de therapie niet ongebruikelijk en deze worden gekenmerkt door tijdelijke en mogelijk significante verhogingen van serum ALT.
In klinische studies met Pegasys bij HBV gingen sterke transaminase verhogingen samen met milde veranderingen in andere waarden van de leverfunctie en
9 zonder bewijs van leverdecompensatie.
Bij ongeveer de helft van het aantal verhogingen dat 10 maal de bovengrens van de normaalwaarde overschrijdt, werd de Pegasys dosering verlaagd of de behandeling onderbroken totdat de transaminase verhogingen afnamen, terwijl bij de overige gevallen de therapie onveranderd voortgezet werd.
Frequentere controle van de leverfunctie werd aanbevolen in alle gevallen.
Overgevoeligheid Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties (bv. urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie) zijn zelden waargenomen tijdens alfa interferontherapie.
Als dit gebeurt, moet de therapie gestaakt worden en moet onmiddellijk de vereiste medische therapie ingesteld worden.
Voorbijgaande huiduitslag maakt geen interruptie van de behandeling nodig.
Auto-immuunziekte De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten is gemeld tijdens de behandeling met alfa interferonen.
Patiënten met een predispositie voor het krijgen van auto-immuunziekten, kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die overeenkomen met die van auto- immuunziekten dienen zorgvuldig geëvalueerd te worden en de baat-risico balans van een voortgezette therapie dient opnieuw beoordeeld te worden (zie ook Endocriene stelsel in rubrieken 4.4 en 4.8).
Koorts/ infecties Hoewel koorts gepaard kan gaan met het griepachtige syndroom dat vaak gemeld wordt tijdens interferontherapie, moeten andere oorzaken van persisterende koorts, voornamelijk ernstige infecties (bacterieel, viraal, door schimmel), worden uitgesloten, vooral bij patiënten met neutropenie.
Ernstige infecties (bacterieel, viraal of door een schimmel veroorzaakt) zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen, waaronder Pegasys.
Er dient onmiddellijk te worden gestart met geschikte anti- infectieve therapie en staken van de therapie dient in overweging genomen te worden.
Veranderingen betreffende het oog Zoals het geval is met andere interferonen, is retinopathie waaronder bloedingen van de retina, "cotton wool spots", papiloedeem, opticusneuropathie en obstructie van de arterie of vene van de retina die kan leiden tot verlies van gezichtsvermogen, in zeldzame gevallen ook gemeld bij Pegasys.
Alle patiënten dienen voorafgaand aan de behandeling een oogonderzoek te ondergaan.
Elke patiënt met klachten over vermindering of verlies van gezichtsvermogen moet direct een volledig oogonderzoek ondergaan.
Patiënten met een reeds bestaande oogaandoening (bv diabetische of hypertensieve retinopathie) dienen tijdens de Pegasystherapie regelmatig oftalmologisch onderzocht te worden.
De behandeling met Pegasys dient gestaakt te worden bij patiënten bij wie nieuwe oftalmologische aandoeningen ontstaan of bij wie deze aandoeningen verergeren.
Pulmonale veranderingen Zoals bij andere alfa interferonen, zijn tijdens de therapie met Pegasys pulmonale symptomen waaronder dyspnoe, pulmonale infiltraten, pneumonie en pneumonitis, gemeld.
In geval van persisterende of onverklaarbare pulmonale infiltraten of een verminderde longfunctie, dient de therapie gestaakt te worden.
Huidaandoening Het gebruik van alfa interferonen is in verband gebracht met exacerbatie of provocatie van psoriasis en sarcoïdose.
Pegasys moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met psoriasis en in gevallen van nieuwe of verergering van psoriasislaesies, dient staken van de therapie overwogen te worden.
Transplantatie De veiligheid en de effectiviteit van een behandeling met Pegasys bij patiënten met een levertransplantatie zijn niet vastgesteld.
HIV-HCV co-infectie Raadpleeg de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden met de HCV therapie om geïnformeerd te worden
10 over toxiciteit, voor mogelijkheden om deze in de hand te houden en de mogelijkheid tot overlappende toxiciteit met Pegasys met of zonder ribavirine, specifiek voor ieder product.
In studie NR15961 was de incidentie van pancreatitis en/ of lactaat acidose 3% (12/ 398) voor patiënten de gelijktijdig behandeld werden met stavudine en interferontherapie, met of zonder ribavirine.
Bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HIV en die behandeld worden met “ Highly Active Anti- Retroviral Therapy” (HAART), kan er een grotere kans bestaan op het ontstaan van lactaatacidose.
Daarom is voorzichtigheid geboden als Pegasys en ribavirine toegevoegd worden aan een HAART therapie (zie Samenvatting van de Productkenmerken ribavirine).
Bij patiënten met een co-infectie en met een voortgeschreden cirrose die HAART gebruiken, kan er een grotere kans bestaan op het ontstaan van leverdecompensatie en mogelijk overlijden als ze behandeld worden met ribavirine in combinatie met interferonen waaronder Pegasys.
Uitgangs- variabelen bij cirrose patiënten met co-infectie die geassocieerd kunnen zijn met leverdecompensatie omvatten: verhoogd serum bilirubine, verlaagd hemoglobine, verhoogd alkalische fosfatase of verlaagd aantal thrombocyten, en behandeling met didanosine (ddI).
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5).
Patiënten met co-infectie dienen nauwgezet gecontroleerd te worden waarbij hun Child-Pugh score tijdens de behandeling beoordeeld wordt en de behandeling dient onmiddellijk gestaakt te worden als een Child-Pugh score van 7 of hoger wordt bereikt.
Voor patiënten met een HIV-HCV co-infectie zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid (N=51) bij personen met CD4-waarden van minder dan 200 cellen/μ l.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-waarden.
Dentale en periodontale aandoeningen Dentale en periodontale aandoeningen, die kunnen leiden tot het verlies van tanden en kiezen, zijn gemeld bij patiënten die behandeld worden met Pegasys/ ribavirine combinatietherapie.
Tevens kan een droge mond een ongunstige invloed hebben op het gebit en de slijmvliezen van de mond bij lange- termijn behandeling met de combinatie Pegasys en ribavirine.
Patiënten dienen hun gebit tweemaal per dag grondig te poetsen en hun gebit regelmatig te laten controleren.
Tevens kunnen enkele patiënten last krijgen van braken.
Als deze reactie optreedt, dienen ze geadviseerd te worden hun mond na het braken grondig te spoelen.
Gebruik van peginterferon als langdurige onderhoudsmonotherapie (niet goedgekeurd gebruik) In een gerandomiseerde, gecontroleerde studie in de Verenigde Staten (HALT-C) van HCV non- responder patiënten met verschillende gradaties van fibrose, werd 3,5 jaar behandeling met 90 microgram/ week Pegasys monotherapie bestudeerd.
In deze studie werd geen significante afname gezien van de mate van de fibrose progressie of hieraan gerelateerde klinische voorvallen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Toediening van 180 microgram Pegasys eenmaal per week gedurende 4 weken bij gezonde mannelijke personen toonde geen enkel effect op de farmacokinetische profielen van mefenytoïne, dapson, debrisoquine en tolbutamide, hetgeen erop zou kunnen wijzen dat Pegasys geen effect heeft op de metabole activiteit in vivo van cytochroom P450 3A4, 2C9, 2C19 en 2D6 iso-enzymen.
In dezelfde studie werd een 25% toename van de AUC van theofylline (marker van cytochroom P450 1A2 activiteit) waargenomen, hetgeen aantoont dat Pegasys cytochroom P450 1A2-activiteit remt.
Bij patiënten die theofylline en Pegasys tegelijkertijd gebruiken, dienen de serumconcentraties van theofylline gecontroleerd te worden en dient de dosis van theofylline dienovereenkomstig te
11 worden aangepast.
De interactie tussen theofylline en Pegasys is waarschijnlijk maximaal na meer dan 4 weken Pegasys-therapie.
Resultaten uit farmacokinetische substudies van een belangrijke fase III-studie lieten geen farmacokinetische interactie zien van lamivudine op Pegasys bij HBV patiënten of tussen Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten.
Tijdens een farmacokinetisch onderzoek onder 24 patiënten met HCV die gelijktijdig een onderhoudsbehandeling met methadon (mediane dosering van 95mg, variërend van 30mg tot 150mg) ontvingen, werd behandeling met Pegasys 180 microgram subcutaan eenmaal per week, gedurende 4 weken geassocieerd met gemiddelde methadonspiegels die 10% tot 15% hoger waren ten opzichte van de uitgangswaarde.
De klinische significantie van deze bevinding is onbekend, patiënten dienen echter gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van methadonvergiftiging.
Met name bij patiënten die een hoge dosering methadon krijgen, dient rekening te worden gehouden met het risico op QTc- verlenging.
Patiënten met HIV-HCV co-infectie Er is geen duidelijk bewijs van geneesmiddeleninteractie waargenomen bij 47 patiënten met HIV- HCV co-infectie die een 12 weken durende farmacokinetische substudie naar de effecten van ribavirine op de intracellulaire fosforylering van enkele nucleoside reverse transcriptase remmers (lamivudine en zidovudine of stavudine) afrondden.
Echter, als gevolg van de hoge variabiliteit, waren de betrouwbaarheidsintervallen zeer breed.
Plasma blootstelling aan ribavirine bleek niet beïnvloed te zijn door gelijktijdige toediening van nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTIs).
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine is niet aanbevolen.
Blootstelling aan didanosine of zijn actieve metaboliet (dideoxyadenosine 5’ -trifosfaat) is in-vitro verhoogd wanneer didanosine gelijktijdig met ribavirine toegediend wordt.
Meldingen van fataal leverfalen alsook perifere neuropathie, pancreatitis en symptomatische hyperlactaatemie/ lactaat acidose zijn gemeld bij gebruik van ribavirine.
Exacerbatie van anemie door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine onderdeel was van het gebruikte HIV behandelregime.
Het exacte mechanisme dient echter nog opgehelderd te worden.
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Het dient te worden overwogen om zidovudine te vervangen in een combinatie ART regime als dit reeds is ingesteld.
Dit zou voornamelijk belangrijk zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis van door ziduvodine geïnduceerde anemie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van peginterferon alfa-2a bij zwangere vrouwen.
Dierstudies met interferon alfa-2a lieten reproductietoxiciteit zien (zie rubriek 5.3) en het potentiële risico bij de mens is niet bekend.
Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen, moet de borstvoeding voorafgaand aan de behandeling worden gestopt.
Het gebruik samen met ribavirine Bij alle diersoorten die blootgesteld werden aan ribavirine, werden aanzienlijke teratogene en/ of embryocidale effecten aangetoond.
De behandeling met ribavirine is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen.
Er moet de uiterste zorg besteed worden aan het voorkomen van zwangerschap bij vrouwelijke patiënten of bij de partners van mannelijke patiënten die Pegasys gebruiken in combinatie met ribavirine.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun mannelijke partners dienen beiden een effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na beëindiging van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners dienen beiden een effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na
12 beëindiging van de behandeling.
Lees ook de Samenvatting van Productkenmerken (SPC) van ribavirine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Pegasys heeft kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten, bij wie zich duizeligheid, verwardheid, slaperigheid of vermoeidheid ontwikkelen, moeten erop gewezen worden het besturen van voertuigen of het bedienen van machines te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
Ervaring uit klinische studies
Chronische hepatitis C
De frequentie en de ernst van de meest voorkomende bijwerkingen bij Pegasys komen overeen met die welke gemeld zijn met interferon alfa-2a (zie Tabel 4).
De meest frequent gemelde bijwerkingen bij Pegasys 180 microgram waren meestal licht tot matig ernstig en ze waren behandelbaar zonder dat aanpassing van de dosis of stoppen van de therapie noodzakelijk was.
Chronische hepatitis B
In klinische studies met 48 weken behandeling en 24 weken follow-up bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij chronische hepatitis B gelijk aan het veiligheidsprofiel bij chronische hepatitis C.
Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de gemelde bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB die behandeld werden met Pegasys monotherapie in vergelijking tot patiënten met HCV die behandeld werden met Pegasys monotherapie (zie Tabel 4).
Bijwerkingen kwamen voor bij 88% van de met Pegasys behandelde patiënten, in vergelijking met 53% van de patiënten uit de lamivudine vergelijkingsgroep, terwijl 6% van de met Pegasys behandelde en 4% van de met lamivudine behandelde patiënten ernstige bijwerkingen kregen tijdens de studies.
Bijwerkingen of afwijkingen in de laboratoriumwaarden leidden bij tot 5% van de patiënten tot beëindiging van de Pegasys behandeling, terwijl minder dan 1% van de patiënten de lamivudine behandeling beëindigde vanwege deze redenen.
Het percentage patiënten met cirrose dat de behandeling beëindigde was gelijk aan dat voor de gehele populatie in iedere behandelingsgroep.
Chronische hepatitis C in eerdere non-responder patiënten
In het algemeen was het veiligheidsprofiel van Pegasys in combinatie met ribavirine bij eerdere non- responder patiënten gelijk aan dat bij niet eerder behandelde patiënten.
In een klinische studie werden patiënten die niet gereageerd hadden op gepegyleerd interferon alfa-2b/ ribavirine behandeling, behandeld gedurende 48 of 72 weken.
De frequentie waarmee patiënten zich terugtrokken uit de studie in verband met bijwerkingen of abnormale laboratoriumwaarden door de Pegasys behandeling en ribavirine behandeling was respectievelijk 6% en 7% in de 48 weken arm en respectievelijk 12% en 13% in de 72 weken arm.
Evenzo was bij patiënten met cirrose of transitie naar cirrose, de frequentie waarmee patiënten zich terugtrokken uit de Pegasys behandeling en ribavirine behandeling hoger in de 72 weken behandelingsarm (13% en 15%) dan in de 48 weken arm (6% en 6%).
Patiënten die zich terugtrokken uit voorafgaande behandeling met gepegyleerd interferon alfa-2b/ ribavirine vanwege hematologische toxiciteit werden uitgesloten van deelname aan deze studie.
In een andere klinische studie werden non-responder patiënten, met gevorderde fibrose of cirrose (Ishak score van 3 tot 6) en een bloedplaatjes aantal bij aanvang zo laag als 50.000/ mm3, behandeld gedurende 48 weken.
Abnormale hematologische laboratoriumwaarden die werden gezien tijdens de eerste 20 weken van de studie waren anemie (26% van de patiënten ervaarden een hemoglobinewaarde van < 10 g/ dl), neutropenie (30% ervaarden een ANC < 750/ mm3) en trombocytopenie (13% ervaarden een bloedplaatjes aantal van < 50.000/ mm3) (zie rubriek 4.4).
13 Chronische hepatitis C en HIV co-infectie
Bij patiënten met HIV-HCV co-infectie waren de klinische bijwerkingsprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die profielen waargenomen bij patiënten met HCV mono-infectie.
Bij HIV-HCV patiënten die Pegasys en ribavirine als combinatietherapie gebruikten zijn nog andere bijwerkingen gemeld bij ≥ 1% en ≤ 2% van de patiënten: hyperlactacidemie/ lactaat- acidose, influenza, pneumonie, affectlabiliteit, apathie, tinnitus, pharyngolaryngeale pijn, cheilitis, verworven lipodystrofie en chromaturie.
Tabel 4 geeft een samenvatting van de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens Pegasys monotherapie bij patiënten met CHB of CHC en met Pegasys in combinatie met ribavirine bij patiënten met CHC.
Tabel 4:
Bijwerkingen gemeld tijdens Pegasys monotherapie bij HBV of HCV of in combinatie met ribavirine bij patiënten met HCV Systeem/ orgaan- klassen
Zeer vaak ≥ 1/ 10
Vaak ≥ 1/ 100 tot < 1/ 10
Soms ≥ 1/ 1000 tot 1/ 100
<
Zelden ≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1000
Zeer zelden < 1/ 10.000
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis, orale candidiasis, herpes simplex, schimmel-, virale en bacteriële infecties
Pneumonie, huid infectie
Endocarditis, otitis externa
Neoplasmata, benigne en maligne
Hepatisch neoplasma
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Trombocyto- penie, anemie, lymfadenopathie
Pancytopenie
Aplastische anemie
Immuunsysteem- aandoeningen
Sarcoïdose, ontsteking van de schildklier
Anafylaxie, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis
, Idiopathische of trombotische trombocytopenische purpura
Endocriene aandoeningen
Hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie
Diabetes
Diabetische ketoacidose
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexie
Dehydratie
Psychische stoornissen
Depressie*, angst, slapeloosheid*
Emotionele stoornissen, stemmingsver- andering, agressie, nervositeit, verminderd libido
Suïcideneiging, hallucinaties
Suïcide, psychotische stoornis
14 Systeem/ orgaan- klassen
Zeer vaak ≥ 1/ 10
Vaak ≥ 1/ 100 tot < 1/ 10
Soms ≥ 1/ 1000 tot 1/ 100
<
Zelden ≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1000
Zeer zelden < 1/ 10.000
Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid*, verminderde concentratie
Verminderd geheugen, syncope, zwakte, migraine, hypoesthesie, hyperesthesie, paresthesie, tremor, smaakstoornis, nachtmerries, slaperigheid
Perifere neuropathie
Coma, convulsies,, aangezichts- verlamming
Oogaandoeningen
Troebel zien, pijn in het oog, oogontsteking,
Retinale bloeding
Optische neuropathie, papiloedeem,
Verlies van het gezichtsvermogen,
xeroftalmie
retinale vasculaire aandoening, retinopathie, corneaal ulcer
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo, oorpijn
Verlies van het gehoorvermogen
Hartaandoeningen
Tachycardie, palpitaties, perifeer oedeem
Myocard infarct, congestief hartfalen, angina, supraventriculaire tachycardie, aritmie, boezem fibrilleren, pericarditis, cardiomyopathie
Bloedvat- aandoeningen
Opvliegers
Hypertensie
Cerebrale hemorragie, vasculitis
Ademhalings- stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Dyspnoe, hoest
Inspannings- dyspnoe, epistaxis, nasofaryngitis, sinus congestie, nasale congestie, rhinitis, keelpijn
Piepende ademhaling
Interstitiële pneumonitis, inclusief fataal verloop, pulmonale embolie
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Diarree*, misselijkheid*, buikpijn*
Braken, dyspepsie, dysfagie, mondulceratie, tandvlees- bloeding, tongontsteking, stomatitis, flatulentie, droge mond
Gastro- intestinale bloeding
Peptisch ulcer, pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Leverdisfunctie
Leverfalen, cholangitis, vetlever
15 Systeem/ orgaan- klassen
Zeer vaak ≥ 1/ 10
Vaak ≥ 1/ 100 tot < 1/ 10
Soms ≥ 1/ 1000 tot 1/ 100
<
Zelden ≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1000
Zeer zelden < 1/ 10.000
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Alopecia, dermatitis, pruritis, droge huid
Uitslag, toegenomen zweten, psoriasis, urticaria, eczeem, huidaandoening, lichtover- gevoeligheids- reactie, nachtelijk zweten
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, angio- oedeem, multiform erytheem
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie, artralgie
Rugpijn, artritis, spierzwakte, botpijn, pijn in de hals, pijn in de skeletspieren, spierkrampen
Myositis
Nier- en urineweg- aandoeningen
Nierinsufficiëntie
Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen
Impotentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Pyrexie, rillingen*, pijn*, asthenie, vermoeidheid, reactie op de injectieplaats*, irriteerbaarheid*
Pijn op de borst, influenza achtige aandoening, malaise, lethargie, opvliegers, dorst
Onderzoeken Letsels en intoxicaties
Gewichtsafname
Overdosering
* Deze bijwerkingen werden vaak (> 1/ 100 tot < 1/ 10) gemeld bij patiënten met CHB die zijn behandeld met Pegasys monotherapie
Bijwerkingen die zijn gemeld na het in de handel brengen
Zenuwstelselaandoeningen:
Cerebrale ischemie: frequentie onbekend.
Oogaandoeningen:
Ernstig loslaten van het netvlies: frequentie onbekend.
Net als met andere alfa interferonen, werd loslaten van het netvlies gemeld met Pegasys.
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen:
Rhabdomyolysis: frequentie onbekend.
Laboratoriumwaarden De behandeling met Pegasys ging gepaard met afwijkende laboratoriumwaarden: verhoogd ALT, verhoogd bilirubine, verstoring van de electrolytenbalans (hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie), hyperglykemie, hypoglykemie en verhoogde triglyceriden (zie rubriek 4.4).
Zowel bij Pegasys monotherapie alsook bij de gecombineerde behandeling met ribavirine kwamen bij tot 2% van de patiënten verhoogde ALT-spiegels voor die leidden tot dosisaanpassing of stoppen van de behandeling.
De behandeling met Pegasys ging gepaard met een vermindering van de hematologische waarden (leukopenie, neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie en hemoglobine), die zich in het algemeen 16 herstelden na wijziging van de dosis en binnen 4-8 weken na het afbreken van de therapie terugkeerden tot de waarden van voor de behandeling (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Matige (ANC:
0,749 – 0,5 x 109/ l) en ernstige (ANC: < 0,5 x 109/ l) neutropenie werd gezien bij respectievelijk 24% (216/ 887) en 5% (41/ 887) van de patiënten die gedurende 48 weken 180 microgram Pegasys en 1000/ 1200 mg ribavirine kregen.
Anti-interferon antilichamen 1-5% van de patiënten die behandeld werden met Pegasys ontwikkelden neutraliserende anti- interferon antilichamen.
Zoals bij andere interferonen was er een hogere incidentie van neutraliserende antilichamen waarneembaar bij chronische hepatitis B.
Dit correleerde echter in geen van beide ziekten met een gebrek aan therapeutische respons.
Schildklierfunctie Pegasys-behandeling ging gepaard met klinisch significante afwijkingen in de laboratoriumwaarden van de schildklier die een klinische interventie vereisten (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten die Pegasys/ ribavirine (NV15801) kregen, kwam de waargenomen frequentie (4,9%) overeen met die welke wordt waargenomen bij andere interferonen.
Laboratoriumwaarden voor patiënten met HIV-HCV co-infectie Alhoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, thrombocytopenie en anemie vaker voorkwam bij HIV-HVC patiënten, kon de meerderheid onder controle worden gehouden door aanpassing van de dosering en het gebruik van groeifactoren en vereiste het slechts zelden vroegtijdige beëindiging van de therapie.
Een verlaging van de ANC levels tot onder 500 cellen/ mm3 is waargenomen bij 13% en 11% van de patiënten die respectievelijk Pegasys monotherapie en combinatietherapie kregen.
Een afname in het aantal bloedplaatjes tot onder de 50000/ mm3 is waargenomen bij 10% en 8% van de patiënten die respectievelijk Pegasys monotherapie en combinatietherapie kregen.
Anemie (hemoglobine < 10g/ dl) is gemeld bij 7% en 14% van de patiënten die respectievelijk Pegasys monotherapie en combinatietherapie ontvingen.
4.9 Overdosering
Er zijn overdoseringen gemeld van twee injecties op opeenvolgende dagen (in plaats van een wekelijkse interval) tot dagelijkse injecties gedurende 1 week (d. w. z.
1260 microgram/ week).
Bij geen van deze patiënten traden ongebruikelijke, ernstige of behandelingsbeperkende bijwerkingen op.
Er zijn in klinische studies bij respectievelijk niercelcarcinoom en chronische myeloïde leukemie, wekelijkse doses tot 540 en 630 microgram toegediend.
Dosisbeperkende toxiciteiten waren vermoeidheid, verhoogde leverenzymen, neutropenie en trombocytopenie, overeenstemmend met interferontherapie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische klassificatie:
Immunostimulerend middel/ cytokine ATC code L03A B11
De conjugatie van PEG reagens (bis-monomethoxypolyethyleen glycol) aan interferon alfa-2a vormt een gepegyleerd interferon alfa-2a (Pegasys).
Pegasys bezit de in vitro antivirale en antiproliferatieve activiteiten die karakteristiek zijn voor interferon alfa-2a.
Interferon alfa-2a is geconjugeerd met bis-[monomethoxie polyethyleen glycol] tot een substitutiegraad van één mol polymeer/ mol eiwit.
De gemiddelde molekuulmassa is ongeveer 60.000 waarvan het eiwitgedeelte ongeveer 20.000 is.
HCV RNA waarden dalen op een bifasische wijze bij responderende patiënten met hepatitis C die behandeld werden met 180 microgram Pegasys.
De eerste dalingsfase doet zich voor 24 tot 36 uur na
17 de eerste dosis Pegasys en wordt gevolgd door de tweede dalingsfase die zich voortzet gedurende de volgende 4 tot 16 weken bij patiënten die een aanhoudende respons bereiken.
Ribavirine had geen significant effect op de initiële virale kinetiek gedurende de eerste 4 tot 6 weken bij patiënten die behandeld werden met de combinatie van ribavirine en gepegyleerd interferon alfa-2a of interferon alfa.
Chronische hepatitis B:
Klinische studieresultaten In alle klinische studies werden patiënten opgenomen met chronische hepatitis B met een actieve virale replicatie gemeten via HBV DNA, verhoogde ALT-spiegels en een lever biopsie overeenkomend met chronische hepatitis.
Studie WV16240 betrof patiënten die positief waren voor HBeAg, terwijl studie WV16241 patiënten betrof die negatief waren voor HBeAg en positief voor anti-HBe.
De duur van de behandeling was in beide studies 48 weken met 24 weken behandelingsvrije follow-up.
Beide studies vergeleken Pegasys plus placebo vs Pegasys plus lamivudine vs lamivudine alleen.
Er werden geen patiënten met HBV-HIV co-infectie opgenomen in deze klinische studies.
De responswaarden aan het eind van de follow-up voor de twee studies zijn weergegeven in Tabel 5.
Voor studie WV16240 waren de primaire eindpunten voor de werkzaamheid HBeAg seroconversie en HBV DNA lager dan 105 kopieën/ mL.
Voor studie WV16241 waren de primaire eindpunten voor de werkzaamheid normalisatie van ALT en HBV DNA onder 2 x 104 kopieën/ mL.
HBV DNA werd bepaald met behulp van de COBAS AMPLICOR HBV MONITOR Assay (detectiegrens 200 kopieën/ mL).
Een totaal van 283/ 1351 (21%) van de patiënten had vergevorderde fibrose of cirrose, 85/ 1351 (6%) had cirrose.
Er was geen verschil in de mate van respons tussen deze patiënten en patiënten zonder fibrose of cirrose.
Tabel 5:
Serologische, virologische en biochemische responses bij chronische hepatitis B
HBeAg positief
HBeAg negatief / anti-HBe positief
Studie WV16240
Studie WV16241
Respons Parameter
Pegasys 180 mcg & Placebo
Pegasys 180 mcg & Lamivudine 100 mg
Lamivudine 100 mg
Pegasys 180 mcg & Placebo
Pegasys 180 mcg & Lamivudine 100 mg
Lamivudine 100 mg
(N=271)
(N=271)
(N=272)
(N=177)
(N=179)
(N=181)
HBeAg Sero- conversie
32% #
27%
19%
N/ A
N/ A
N/ A
HBV DNA respons *
32% #
34%
22%
43% #
44%
29%
ALT Normal- isatie
41% #
39%
28%
59% #
60%
44%
HBsAg Sero- conversie
3% # 3%
0% 3%
2%
0%
* Voor HBeAg-positieve patiënten:
HBV DNA < 105 kopieën / ml Voor HBeAg-negatieve / anti-HBe- positieve patiënten:
HBV DNA < 2 x 104 kopieën/ ml
# p-waarde (vs. lamivudine) < 0.01 (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test)
Histologisch respons was gelijk voor de drie behandelgroepen in iedere studie; echter patiënten die 24 weken na afloop van de behandeling een aanhoudende respons vertoonden, hadden ook significant vaker een histologische verbetering.
18 Alle patiënten die de fase III studies afgerond hadden, kwamen in aanmerking deel te nemen aan een lange-termijn follow-up studie (WV16866).
Onder de patiënten uit studie WV16240 die Pegasys monotherapie ontvingen en deelnamen aan de lange-termijn follow-up studie, was de mate van aanhoudende HbeAg seroconversie 12 maanden na afloop van de therapie 48% (73/ 153).
Voor patiënten uit studie WV16241 die Pegasys monotherapie ontvingen, was de mate van HBV DNA respons en ALT normalisatie 12 maanden na afloop van de behandeling respectievelijk 42% (41/ 97) en 59% (58/ 99).
Chronische hepatitis C
Voorspelbaarheid van de respons Zie rubriek 4.2, in Tabel 2.
Dosis-respons bij monotherapie De dosis van 180 microgram ging in een directe vergelijking met 90 microgram gepaard met een betere aanhoudende virologische respons bij patiënten met cirrose maar sterk overeenkomende resultaten werden verkregen in een studie bij non-cirrotische patiënten met doses van 135 microgram en 180 microgram.
Bevestigende klinische studies bij niet eerder behandelde patiënten In alle klinische studies werden nog niet eerder met interferon behandelde patiënten opgenomen met chronische hepatitis C die bevestigd was door detecteerbare spiegels van serum HCV RNA, verhoogde ALT-spiegels (met uitzondering van studie NR16071) en een leverbiopsie overeenkomend met chronische hepatitis.
In studie NV15495 werden specifiek patiënten opgenomen met een histologische diagnose van cirrose (ongeveer 80%) of overgang naar cirrose (ongeveer 20%).
Alleen patiënten met een HIV-HCV co-infectie waren opgenomen in studie NR15961 (zie Tabel 14).
Deze patiënten hadden een stabiele HIV-infectie en het gemiddelde aantal CD4 T-cellen was ongeveer 500 cellen/μ l.
Voor patiënten met HCV mono-infectie en HIV-HCV co-infectie, voor behandelingsschema’ s, therapieduur en studieresultaten zie respectievelijk Tabellen 6, 7, 8 en Tabel 14.
Virologische respons werd gedefinieerd als niet detecteerbaar HCV RNA, gemeten door de COBAS AMPLICOR™ HCV Test, versie 2.0 (detectiegrens 100 kopieën/ ml equivalent aan 50 Internationale Eenheden/ ml) en een negatief monster, ongeveer 6 maanden na beëindiging van de behandeling, werd gedefinieerd als aanhoudende respons.
19 Tabel 6:
Virologische respons bij HCV patiënten
Pegasys Monotherapie
Pegasys Combinatietherapie
niet-
cirrotisch en cirrotisch
niet-cirrotisch en cirrotisch
cirrotisch
Studie NV15496 +
Studie NV15495 St
Studie NV15496 + Studie NV15495 Studie
Studie NV15801
NV15497 + NV15801
NV15942
Pegasys 180 mcg
6
interferon alfa-2a MIU/ 3 MIU & 3 MIU
Pegasys interferon 180 mcg alfa-2a 3 MIU
Pegasys Pegasys 180 mcg 180 mcg & & ribavirine ribavirine 1000/ 1200 1000/ 1200 mg mg
interferon alfa-2b 3 MIU & ribavirine 1000/ 1200 mg
(N=701)
(N=478)
(N=87) (N=88)
(N=436) (N=453)
(N=444)
Respons aan
48 weken
48 weken 48
weken 48 weken 48 weken 48 weken
48 weken
het eind van behandeling
55 - 69%
22 – 28%
44% 14% 68% 69%
52%
Totaal
aanhoudende respons
28 - 39%
11 – 19%
30%*
8%*
63%
54%**
45%**
* 95% CI voor het verschil:
11% tot 33%, p-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95% CI voor het verschil:
3% tot 16%, p-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003
De virologische respons van patiënten met HCV monoïnfectie behandeld met Pegasysmonotherapie en Pegasys en ribavirine combinatietherapie in relatie tot genotype en “ viral load” voor behandeling, en in relatie tot genotype, “ viral load” voor behandeling en een “ rapid viral reponse” in week 4, is samengevat in Tabel 7 en Tabel 8 respectievelijk.
De resultaten van studie NV15942 verschaffen de rationale voor het op basis van genotype, “ viral load” bij aanvang en “ viral reponse” in week 4 aanbevolen behandelingsschema (zie Tabellen 1, 7 en 8).
Het verschil tussen de behandelingsschema’ s werd in het algemeen niet beïnvloed door het al dan niet aanwezig zijn van cirrose; daarom zijn de aanbevelingen voor behandeling voor genotype 1, 2 of 3 niet afhankelijk van aanwezigheid van dit kenmerk bij aanvang van de behandeling.
20 Tabel 7:
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype en “ viral load” voor behandeling, na combinatietherapie van Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten
Studie NV15942
Studie NV15801
Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys 180 mcg 180 mcg 180 mcg 180 mcg 180 mcg
Interferon alfa-2b 3 MIU
& & & & &
&
ribavirine ribavirine ribavirine ribavirine ribavirine
ribavirine
800 mg
1000/ 1200 mg 800 mg 1000/ 1200 mg 1000/ 1200 mg
1000/ 1200 mg
24 weken 24 weken
48 weken 48 weken 48 weken
48 weken
Genotype 1
29% (29/ 101)
42% (49/ 118)*
41% (102/ 250)*
52% (142/ 271)*
45% (134/ 298)
36% (103/ 285)
Lage “ viral load”
41% (21/ 51)
52% (37/ 71)
55% (33/ 60)
65% (55/ 85)
53% (61/ 115)
44% (41/ 94)
Hoge “ viral load”
16% (8/ 50)
26% (12/ 47)
36% (69/ 190)
47% (87/ 186)
40% (73/ 182)
33% (62/ 189)
Genotype 2/ 3
84% (81/ 96)
81% (117/ 144)
79% (78/ 99)
80% (123/ 153)
71% (100/ 140)
61% (88/ 145)
Lage “ viral load”
85% (29/ 34)
83% (39/ 47)
88% (29/ 33)
77% (37/ 48)
76% (28/ 37)
65% (34/ 52)
Hoge “ viral load”
84% (52/ 62)
80% (78/ 97)
74% (49/ 66)
82% (86/ 105)
70% (72/ 103)
58% (54/ 93)
Genotype 4
(0/ 5)
(8/ 12)
(5/ 8)
(9/ 11)
(10/ 13)
(5/ 11)
Lage “ viral load” = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge “ viral load” = > 800.000 IE/ ml * Pegasys 180 mcg, ribavirine 1000/ 1200 mg, 48 weken vs Pegasys 180 mcg, ribavrine 800 mg, 48 weken:
Odds Ratio (95% CI) = 1,52 (1,07 tot 2,17).
P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * Pegasys 180 mcg, ribavirine 1000/ 1200 mg, 48 weken vs Pegasys 180 mcg, ribavrine 1000/ 1200 mg, 24 weken:
Odds Ratio (95% CI) = 2,12 (1,30 tot 3,46).
P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002
De mogelijkheid om de behandeling voor genotype 1 en 4 patiënten te verkorten tot 24 weken is onderzocht op basis van een aanhoudende “ rapid viral respons "waargenomen bij patiënten met een “ rapid viral respons" in week 4 in studies NV15942 en ML17131 (zie Tabel 8).
Tabel 8:
Aanhoudende virologische respons gebaseerd op een “ rapid viral respons "in week 4 bij genotype 1 en 4 na combinatietherapie met Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten
Studie NV15942
Studie ML17131
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Ribavirine Ribavirine
Ribavirine
1000/ 1200 mg 24 weken
1000/ 1200 mg 48 weken
1000/ 1200 mg 24 weken
Genotype 1 RVR Lage “ viral load” Hoge “ viral load” Genotype 1 zonder RVR
90% (28/ 31) 93% (25/ 27) 75% (3/ 4) 24% (21/ 87)
92% (47/ 51) 96% (26/ 27) 88% (21/ 24) 43% (95/ 220)
77% (59/ 77) 80% (52/ 65) 58% (7/ 12) - -
Lage “ viral load” Hoge “ viral load”
27% (12/ 44) 21% (9/ 43)
50% (31/ 62) 41% (64/ 158)
-
Genotype 4 RVR
(5/ 6)
(5/ 5)
92% (22/ 24)
Genotype 4 zonder RVR
(3/ 6)
(4/ 6)
-
Lage “ viral load” = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge “ viral load” = > 800.000 IE/ ml RVR = rapid viral response (HCV RNA niet aantoonbaar) in week 4 en HCV RNA niet aantoonbaar in week 24
Hoewel beperkt beschikbaar, duiden gegevens er op dat verkorting van de behandelingsduur tot 24 weken geassocieerd kan zijn met een hoger risico op relaps (zie Tabel 9).
21 Tabel 9:
Relaps van de virologisch respons aan het eind van de behandeling van de “ rapid viral respons "populatie
Studie NV15942
Studie NV15801
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Ribavirine Ribavirine
Ribavirine
1000/ 1200 mg 1000/ 1200 mg 24 weken 48 weken
1000/ 1200 mg 48 weken
Genotype 1 RVR
6,7% (2/ 30) 4,3% (2/ 47)
0% (0/ 24)
Lage “ viral load” Hoge “ viral load” Genotype 4 RVR
3,8% (1/ 26) 0% (0/ 25) 25% (1/ 4) 9,1% (2/ 22) (0/ 5) (0/ 5)
0% (0/ 17) 0% (0/ 7) 0% (0/ 4)
De mogelijkheid om de behandeling voor genotype 2 en 3 patiënten te verkorten tot 16 weken is onderzocht op basis van een aanhoudende “ viral respons "waargenomen bij patiënten met een “ rapid viral respons" in week 4 in onderzoek NV17317 (zie Tabel 10).
In onderzoek NV17317 bij patiënten die geïnfecteerd zijn met viraal genotype 2 of 3, kregen alle patiënten 180 μ g Pegasys subcutaan eenmaal per week en een ribavirine dosering van 800 mg.
De patiënten waren gerandomiseerd aan een behandeling van 16 of 24 weken.
Een behandeling van 16 weken resulteerde in een lagere aanhoudende virologische respons (65%) dan een behandeling van 24 weken (76%) (p < 0.0001).
De aanhoudende virale respons die werd bereikt met 16 weken behandeling en met 24 weken behandeling werd ook onderzocht in een retrospectieve subgroep analyse van patiënten die HCV RNA negatief waren op week 4 en een LVL hadden bij aanvang (zie Tabel 10).
Tabel 10.
Aanhoudende totale virologische respons gebaseerd op een “ rapid viral respons "in week 4 bij genotype 2 en 3 na combinatietherapie met Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten Studie NV17317
Pegasys Pegasys
Verschil in
p waarde
180 mcg 180 mcg & &
behandeling 95%BI
Ribavirine 800 mg 16 weken
Ribavirine 800 mg 24 weken
Genotype 2 of 3
65% (443/ 679)
76% (478/ 630)
-10,6% [-15,5%; -0,06%]
P < 0,0001
Genotype 2 of 3 RVR 82% Lage "viral load Hoge" viral load "
(378/ 461) 90% (370/ 410) 89% (147/ 166) 94% (141/ 150) 78% (231/ 295) 88% (229/ 260)
-8,2% [-12,8%; -3,7%] -5,4% [-12%; 0,9%] -9,7% [-15,9%; -3,6%]
P=0,0006 P=0,11 P=0,002
Lage "viral load" = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge "viral load" = > 800.000 IE/ ml RVR = Rapid Viral Response (HCV RNA niet aantoonbaar) in week 4 De gegevens duiden aan dat verkorten van de behandelingsduur tot 16 weken geassocieerd wordt met een groter risico op terugval (zie Tabel 11).
22 Tabel 11:
Terugval van de virologische respons na afloop van de behandeling bij genotype 2 of 3 patiënten met een "Rapid Viral Response" Studie NV17317
Pegasys Pegasys
Verschil in
p waarde
180 mcg 180 mcg & &
behandeling 95%BI
Ribavirine 800 mg 16 weken
Ribavirine 800 mg 24 weken
Genotype 2 of 3 RVR Lage "viral load Hoge" viral load "
15% (67/ 439) 6% (23/ 386) 6% (10/ 155) 1% (2/ 141) 20% (57/ 284) 9% (21/ 245)
9,3% [5,2%; 13,6%] 5% [0,6%; 10,3%] 11,5% [5,6%; 17,4%]
P < 0,0001 P=0,04 P=0,0002
Lage "viral load" = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge "viral load" = > 800.000 IE/ ml RVR = Rapid Viral Response (HCV RNA niet detecteerbaar) in week 4
In vergelijking met interferon alfa-2a werd ook een superieure effectiviteit van Pegasys aangetoond met betrekking tot de histologische respons, inclusief patiënten met cirrose en/ of HIV-HCV co- infectie.
Op eerdere chronische hepatitis C behandeling non-responder patiënten In studie MV17150, werden non-responder patiënten op voorgaande behandeling met gepegyleerd interferon alfa-2b plus ribavirine gerandomiseerd over vier verschillende behandelingen: • Pegasys 360 microgram / week gedurende 12 weken, gevolgd door 180 microgram/ week gedurende nog eens 60 weken • Pegasys 360 microgram / week gedurende 12 weken, gevolgd door 180 microgram / week gedurende nog eens 36 weken • Pegasys 180 microgram / week gedurende 72 weken • Pegasys 180 microgram / week gedurende 48 weken Alle patiënten kregen ribavirine (1000 of 1200 mg/ dag) in combinatie met Pegasys.
Alle behandelarmen hadden een 24 weken durende behandelingsvrije follow-up.
Meervoudige regressie en gepoolde groepsanalyses die de invloed van de behandelingsduur en het gebruik van inductiedosering evalueerden, lieten duidelijk zien dat de behandelingsduur van 72 weken de primaire driver was voor het bereiken van een aanhoudende virologische respons.
Verschillen in aanhoudende virologische respons (SVR) die zijn gebaseerd op de behandelingsduur, demografieën en de beste respons op eerdere behandeling zijn weergegeven in tabel 12.
23 Tabel 12:
Week 12 virologische response (VR) en aanhoudende virologische response (SVR) in patiënten met virologische respons in week 12 na behandeling met Pegasys en ribavirine combinatietherapie bij non-responders op peginterferon alfa-2b plus ribavirine.
Pegasys 360/ 180 of Pegasys 360/ 180 of Pegasys 360/ 180 of
180 μ g 180 μ g & &
180 μ g &
Ribavirine Ribavirine
Ribavirine
1000/ 1200 mg 1000/ 1200 mg 72 of 48 weken 72 weken (N = 942) (N = 473)
1000/ 1200 mg 48 weken (N = 469)
Pt met
SVR in pt met VR SVR in pt met VR
VR in wk 12 a (N = 876)
in wk 12 b (N = 100)
in wk 12 b (N = 57)
Totaal Lage "viral load" Hoge "viral load" Genotype 1/ 4 Lage "viral load" Hoge "viral load" Genotype 2/ 3 Lage "viral load" Hoge "viral load" Cirrose status
18% (157/ 876) 35% (56/ 159) 14% (97/ 686) 17% (140/ 846) 35% (54/ 154) 13% (84/ 663) 58% (15/ 26) (2/ 5) (11/ 19)
57% (57/ 100) 63% (22/ 35) 54% (34/ 63) 55% (52/ 94) 63% (22/ 35) 52% (30/ 58) (4/ 5) — (3/ 4)
35% (20/ 57) 38% (8/ 21) 32% (11/ 34) 35% (16/ 46) 37% (7/ 19) 35% (9/ 26) (3/ 10) (1/ 2) (1/ 7)
Cirrose Non-cirrose Beste respons tijdens eerdere behandeling
8% (19/ 239) 22% (137/ 633)
(6/ 13) 59% (51/ 87)
(3/ 6) 34% (17/ 50)
≥ 2log10 afname in HCV RNA < 2log10 afname in HCV RNA Beste eerdere respons ontbreekt
28% (34/ 121) 12% (39/ 323) 19% (84/ 432)
68% (15/ 22) 64% (16/ 25) 49% (26/ 53)
(6/ 12) (5/ 14) 29% (9/ 31)
Hoge "viral load" = > 800.000 IE/ ml, lage "viral load" = ≤ 800.000 IE/ ml. a Patiënten die een virale onderdrukking bereikten (niet aantoonbaar HCV RNA, < 50 IE/ ml) in week 12 werden beschouwd als hebbende een virologische respons in week 12.
Patiënten waarbij HCV RNA resultaten ontbraken in week 12 werden uitgesloten van de analyse. b Patiënten die een virale onderdrukking bereikten in week 12 maar bij wie HCV RNA resultaten ontbraken aan het einde van de follow-up werden beschouwd als non-responders
In de HALT-C studie, werden patiënten met chronische hepatitis C en gevorderde fibrose of cirrose die non-responders waren op eerdere behandeling met interferon alfa of gepegyleerd interferon alfa monotherapie of in combinatie met ribavirine behandeld met Pegasys 180 microgram / week en ribavirine 1000/ 1200 mg/ dag.
Patiënten die een niet aantoonbaar niveau van HCV RNA bereikten na 20 weken behandeling, bleven op de Pegasys plus ribavirine combinatietherapie gedurende in totaal 48 weken en werden na het einde van de behandeling gedurende 24 weken gevolgd.
De kans op aanhoudende virologische respons varieerde, afhankelijk van het voorafgaande behandelingsregime zie tabel 13.
24 Tabel 13
Aanhoudende virologische respons in HALT-C per voorafgaand
behandelingsregime bij non-responder populatie Pegasys 180 mcg & Ribavirine 1000/ 1200 mg Voorafgaande behandeling Interferon Gepegyleerd interferon Interferon met ribavirine Gepegyleerd interferon met ribavirin
48 weken 27% (70/ 255) 34% (13/ 38) 13% (90/ 692) 11% (7/ 61)
Patiënten met HIV-HCV co-infectie
De virologische respons van patiënten behandeld met Pegasys ribavirine combinatietherapie in relatie tot genotype en de
monotherapie en met Pegasys en “ viral load’ voorafgaand aan de
behandeling voor patiënten met HIV-HCV co-infectie is hieronder in Tabel 14 weergegeven:
Tabel 14:
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype en “ Viral Load” voor behandeling na combinatietherapie met Pegasys en ribavirine bij patiënten met HIV-HCV co- infectie Studie NR15961
Interferon alfa-2a
Pegasys
Pegasys
3
MIU &
180 mcg &
180 mcg &
ribavirine 800 mg
placebo
ribavirine 800 mg
48 weken 48 weken
48 weken
Alle patiënten
12% (33/ 285)*
20% (58/ 286)*
40% (116/ 289)*
Genotype 1 Lage “ viral load” Hoge “ viral load”
7% (12/ 171) 19% (8/ 42) 3% (4/ 129)
14% (24/ 175) 38% (17/ 45) 5% (7/ 130)
29% (51/ 176) 61% (28/ 46) 18% (23/ 130)
Genotype 2-3 Lage “ viral load” Hoge “ viral load”
20% (18/ 89) 27% (8/ 30) 17% (10/ 59)
36% (32/ 90) 38% (9/ 24) 35% (23/ 66)
62% (59/ 95) 61% (17/ 28) 63% (42/ 67)
Lage “ viral load” = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge “ viral load” = > 800.000 IE/ ml * Pegasys 180 mcg ribavirine 800 mg vs.
Interferon alfa-2a 3MIU ribavirine 800 mg:
Odds Ratio (95% CI) = 5,40 (3,42 to 8,54), …. P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * Pegasys 180 mcg ribavirine 800 mg vs.
Pegasys 180 μ g:
Odds Ratio (95% CI) = 2,89 (1,93 to 4,32), …. P- waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0, 0001 * Interferon alfa-2a 3MIU ribavirine 800 mg vs.
Pegasys 180 mcg:
Odds Ratio (95% CI) = 0,53 (0,33 to 0,85), … P- waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084
HCV patiënten met normaal ALT In studie NR 16071 werden HCV patiënten met normale ALT- spiegels gerandomiseerd om Pegasys 180 microgram/ week en ribavirine 800 milligram/ dag gedurende 24 of 48 weken te krijgen gevolgd door een 24 weken durende behandelingsvrije vervolgperiode of geen behandeling gedurende 72 weken.
De SVR’ s gerapporteerd in de behandelingsarmen van deze studie waren vergelijkbaar met de overeenkomstige behandelingsarmen van studie NV 15942.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na een enkelvoudige subcutane toediening van 180 microgram Pegasys bij gezonde vrijwilligers zijn serumconcentraties van peginterferon alfa-2a binnen 3 tot 6 uur meetbaar.
Binnen 24 uur wordt ongeveer 80% van de piekconcentratie in het serum bereikt.
De absorptie van Pegasys houdt aan met piekconcentraties in het serum die 72 tot 96 uur na toediening worden bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van Pegasys is 84% en komt overeen met die van interferon alfa-2a.
25 Peginterferon alfa-2a wordt voornamelijk in het bloed en het extracellulair vocht aangetroffen hetgeen blijkt uit het verdelingsvolume bij “ steady-state” (Vd) van 6 tot 14 liter bij de mens na intraveneuze toediening.
Uit bij ratten uitgevoerde massabalans-, weefseldistributiestudies en autoradioluminografie-studies van het gehele lichaam blijkt dat peginterferon alfa-2a, naast de hoge concentratie in het bloed, wordt verdeeld naar de lever, nieren en het beenmerg.
Het metabolisme van Pegasys is niet volledig bekend.
Studies bij de rat duiden er echter op dat de nier een belangrijk uitscheidingsorgaan is voor radio-actief gemerkt materiaal.
Bij de mens is de systemische klaring van peginterferon alfa-2a ongeveer 100-voudig lager dan die van het oorspronkelijke interferon alfa-2a.
Na intraveneuze toediening is de terminale halfwaardetijd van peginterferon alfa-2a bij gezonde vrijwilligers ongeveer 60 tot 80 uur terwijl die voor standaardinterferon 3-4 uur bedraagt.
De terminale halfwaardetijd na subcutane toediening bij patiënten is langer, met een gemiddelde waarde van 160 uur (84 tot 353 uur).
De terminale halfwaardetijd zou niet alleen de eliminatiefase van de stof kunnen weergeven maar ook de verlengde absorptie van Pegasys.
Bij gezonde personen en patiënten met chronische hepatitis B of C is na toediening eenmaal per week de toename van de blootstelling aan Pegasys dosisproportioneel.
Bij chronische hepatitis B of C patiënten cumuleert na 6 tot 8 weken toediening eenmaal per week, de serumconcentratie van peginterferon alfa-2a twee- tot drievoudig in vergelijking met waarden na enkelvoudige toediening.
Na 8 weken toediening eenmaal per week treedt geen verdere cumulatie op.
Na 48 weken behandeling is de verhouding tussen piek- en dalconcentratie ongeveer 1,5 tot 2.
De serumconcentraties van peginterferon alfa-2a houden gedurende een hele week aan (168 uur).
Patiënten met verminderde nierwerking Een verminderde nierwerking gaat gepaard met een enigszins verlaagde CL/ F en een verlengde halfwaardetijd.
Bij patiënten (n=3) met een CLcrea tussen 20 en 40 ml/ min, is de gemiddelde CL/ F met 25% verlaagd, vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie.
Bij patiënten met een nierziekte in het eindstadium die behandeld worden met hemodialyse, is er een 25% tot 45% vermindering van de klaring en doses van 135 microgram leiden tot een vergelijkbare blootstelling als doses van180 microgram bij patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Geslacht De farmacokinetiek van Pegasys is bij gezonde mannen en vrouwen na enkelvoudige subcutane toediening vergelijkbaar.
Ouderen In vergelijking met jongere gezonde personen was de absorptie van Pegasys na een enkelvoudige subcutane injectie van 180 microgram Pegasys bij personen ouder dan 62 jaar vertraagd maar hield aan (tmax 115 uur vs 82 uur bij respectievelijk ouderen > 62 jaar vs jongeren).
De AUC was iets toegenomen (1663 vs 1295 ng• h/ ml) maar de piekconcentraties (9,1 vs 10,3 ng/ ml) waren gelijk bij personen ouder dan 62 jaar.
Op basis van blootstelling aan medicijn, farmacodynamische respons en verdraagbaarheid, is een lagere dosis bij geriatische patiënten niet nodig (zie rubriek 4.2).
Verminderde leverfunctie De farmacokinetiek van Pegasys was hetzelfde bij gezonde personen en bij patiënten met hepatitis B of C.
Vergelijkbare blootstelling en farmacokinetische profielen werden gezien bij cirrotische (Child- Pugh graad A) en niet cirrotische patiënten.
Plaats van toediening Subcutane toediening van Pegasys moet beperkt blijven tot buik en dijbeen omdat op basis van de AUC de mate van absorptie ongeveer 20% tot 30% hoger was na een injectie in de buik en het dijbeen.
Blootstelling aan Pegasys was afgenomen in studies die de toediening van Pegasys in de arm vergeleken met toediening in de buik of de dij.
26 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het niet-klinische toxiciteitsonderzoek uitgevoerd met Pegasys was beperkt als gevolg van de species specificiteit van interferonen.
Acute en chronische toxiciteitsstudies zijn uitgevoerd op cynomolgus apen en de bevindingen bij dieren die peginterferon alfa-2a kregen, waren van dezelfde aard als de bevindingen bij interferon alfa-2a.
Er zijn geen reproductietoxiciteitsstudies uitgevoerd met Pegasys.
Net als bij andere alfa interferonen, werd verlenging van de menstruele cyclus waargenomen na toediening van peginterferon alfa-2a aan vrouwelijke apen.
Behandeling met interferon alfa-2a resulteerde in een statisch significante toename van de abortieve aktiviteit bij rhesusapen.
Alhoewel er geen teratogene effecten werden waargenomen bij aterm geboren nakomelingen, kunnen ongunstige effecten bij mensen niet worden uitgesloten.
Pegasys plus ribavirine Pegasys gebruikt in combinatie met ribavirine had geen effecten bij apen, welke nog niet eerder waren gezien bij één van de actieve stoffen alleen.
De belangrijkste behandelings gerelateerde verandering was reversibele milde tot matige anemie, waarvan de ernst groter was dan veroorzaakt door elk van de beide actieve stoffen alleen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
natriumchloride polysorbaat 80 benzylalcohol (10mg/ 1ml) natriumacetaat azijnzuur water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1 ml oplossing voor injectie in een injectieflacon (gesiliconiseerd type I glas) met stopper (butylrubber).
Verkrijgbaar in een verpakking met 1 of 4 stuks.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie is slechts voor enkelvoudige toediening.
De oplossing moet voor toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en verkleuring.
27 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 02/ 221/ 001 EU/ 1/ 02/ 221/ 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juni 2002/ 20 juni 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
28 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pegasys 180 microgram oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
peginterferon alfa-2a *…………………………………………………… 180 microgram Elke injectieflacon van 1ml oplossing bevat 180 microgram peginterferon alfa-2a*.
De sterkte geeft de hoeveelheid van het interferon alfa-2a deel van het peginterferon alfa-2a weer, zonder rekening te houden met de pegylering.
*Het actieve bestanddeel, peginterferon alfa-2a, is een covalent conjugaat van het eiwit interferon alfa- 2a dat geproduceerd is door recombinant DNA technologie in Escherichia coli met bis-[monomethoxy polyethyleen glycol].
De sterkte van dit product dient niet vergeleken te worden met een ander gepegyleerd of niet- gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Hulpstof:
Benzylalcohol (10 mg/ 1 ml)
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot lichtgeel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Pegasys is geïndiceerd bij de behandeling van HBeAg-positieve of HBeAg-negatieve chronische hepatitis B bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/ of fibrose (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Chronische hepatitis C:
Pegasys is geïndiceerd bij de behandeling van chronische hepatitis C bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/ of een co-infectie met klinisch stabiele HIV (zie rubriek 4.4).
De optimale manier om Pegasys te gebruiken bij patiënten met chronische hepatitis C is in combinatie met ribavirine.
De combinatie van Pegasys en ribavirine is geïndiceerd bij nog niet eerder behandelde patiënten en patiënten waarbij eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet- gepegyleerd) als monotherapie of als combinatietherapie met ribavirine ontoereikend was.
Monotherapie is voornamelijk geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
29 4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient uitsluitend te worden geïnitieerd door een arts met ervaring bij het behandelen van patiënten met hepatitis B of C.
Raadpleeg tevens de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van ribavirine wanneer Pegasys in combinatie met ribavirine word gebruikt.
De dosis die toegediend moet worden en duur van de behandeling
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis en behandelduur voor Pegasys is, voor zowel HBeAg-positieve als HBeAg- negatieve chronische hepatitis B, 180 microgram eenmaal per week gedurende 48 weken, subcutaan toegediend in de buik of dij.
Chronische hepatitis C – nog niet eerder behandelde patiënten:
De aanbevolen dosis Pegasys bedraagt 180 microgram eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij, gegeven in combinatie met orale ribavirine of als monotherapie.
De dosis ribavirine die gebruikt moet worden in combinatie met Pegasys wordt weergegeven in Tabel 1.
Ribavirine dient samen met voedsel te worden ingenomen.
Duur van de behandeling
De therapieduur van de combinatie met ribavirine bij chronische hepatitis C hangt af van het virale genotype.
Patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1 die in week 4 aantoonbaar HCV RNA hebben, ongeacht de “ viral load” voor de behandeling, dienen 48 weken behandeld te worden.
Een behandelingsduur van 24 weken kan overwogen worden voor patiënten die geïnfecteerd zijn met
- genotype 1 met een lage “ viral load” (LVL) bij aanvang (≤ 800.000 IE/ mL) of
- genotype 4
die HCV RNA negatief zijn in behandelingsweek 4 en die HCV RNA negatief blijven tot week 24.
Echter, een totale behandelingsduur van 24 weken kan geassocieerd zijn met een hoger risico op terugval dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1).
Bij deze patiënten dienen de verdraagbaarheid van combinatietherapie en additionele prognostische factoren zoals de mate van fibrose in overweging genomen te worden wanneer een beslissing genomen wordt over de behandelingsduur.
Verkorting van de behandelingsduur bij patiënten met genotype 1 en een hoge “ viral load” (HVL) bij aanvang (> 800.000 IE/ ml) die HCV RNA negatief zijn in behandelingsweek 4 en die HCV RNA negatief blijven tot week 24, dient met nog meer bedachtzaamheid overwogen te worden omdat de beperkte beschikbare gegevens suggereren dat dit een significant negatieve impact kan hebben op de aanhoudende virologische respons.
Patiënten die geïnfecteerd zijn met HCV genotype 2 of 3 en die in week 4 aantoonbaar HCV RNA hebben, dienen ongeacht de “ viral load” voorafgaand aan de behandeling gedurende 24 weken behandeld te worden.
Een behandeling van slechts 16 weken kan overwogen worden bij bepaalde patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 2 of 3 met LVL (≤ 800.000 IE/ mL) bij aanvang en die HCV negatief zijn in behandelingsweek 4 en HCV negatief blijven tot week 16.
In het algemeen kan een behandelingsduur van 16 weken geassocieerd worden met een verlaagde kans op een respons en wordt geassocieerd met een groter risico op terugval dan een behandelingsduur van 24 weken (zie rubriek 5.1).
Bij deze patiënten dienen de verdraagbaarheid van combinatietherapie en de aanwezigheid van additionele klinische of prognostische factoren zoals de mate van fibrose in overweging genomen te worden wanneer een beslissing genomen wordt over afwijkingen van de standaard 24 weken behandelingsduur.
Verkorting van de behandelingsduur bij patiënten met genotype 2 of 3 met bij aanvang HVL (> 800.000 IE/ ml) die HCV negatief zijn in behandelingsweek 4,
30 dient met nog meer bedachtzaamheid overwogen te worden omdat dit een significant negatieve impact kan hebben op de aanhoudende virologische respons (zie Tabel 1).
De beschikbare gegevens zijn beperkt voor patiënten die met genotype 5 of 6 geïnfecteerd zijn.
Daarom wordt combinatietherapie met 1000/ 1200 mg ribavirine gedurende 48 weken aanbevolen.
Tabel 1:
Doseringsaanbevelingen voor combinatietherapie voor HCV patiënten Genotype
Pegasys Dosis
Ribavirine Dosis
Duur
Genotype 1 LVL met RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
24
weken of 48 weken
Genotype 1 HVL met RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
48 weken
Genotype 4 met RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
24
weken of 48 weken
Genotype 1 of 4 zonder RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
48 weken
Genotype 2 of 3 zonder RVR**
180 microgram
800 mg
24 weken
Genotype 2 of 3 LVL met RVR**
180 microgram
800 mg
16
weken of 24 weken
Genotype 2 of 3 HVL met RVR**
180 microgram
800 mg
24 weken
*RVR = rapid viral response (HCV RNA niet aantoonbaar) in week 4 en HCV RNA niet aantoonbaar in week 24; **RVR = rapid viral response (HCV RNA negatief) in week 4 LVL= ≤ 800.000 IE/ ml; HVL= > 800.000 IE/ ml
Het uiteindelijk klinisch effect van een verkorte initiële behandeling van 16 weken in plaats van 24 weken is niet bekend, rekening houdend met de noodzaak om patiënten die niet reageren of terugvallen te behandelen.
De aanbevolen behandelingsduur voor monotherapie met Pegasys bedraagt 48 weken.
Chronische hepatitis C – reeds eerder behandelde patiënten:
De aanbevolen dosering voor Pegasys in combinatie met ribavirine is 180 microgram eenmaal per week subcutaan toegediend.
Bij patiënten van < 75 kg en ≥ 75 kg dient respectievelijk 1000 mg en 1200 mg ribavirine toegediend te worden.
Patiënten die in week 12 aantoonbaar virus hebben, dienen te stoppen met de behandeling.
De aanbevolen totale therapieduur is 48 weken.
Indien een behandeling wordt overwogen voor patiënten die geïnfecteerd zijn met virus genotype 1, die niet reageerden op voorafgaande behandeling met PEG-IFN en ribavirine, dan is de totale aanbevolen therapieduur 72 weken (zie rubriek 5.1).
HIV-HCV co-infectie De aanbevolen dosering voor Pegasys, alleen of in combinatie met 800 milligram ribavirine, bedraagt 180 microgram eenmaal per week subcutaan gedurende 48 weken, ongeacht het genotype.
De veiligheid en effectiviteit van combinatietherapie met ribavirine doses hoger dan 800 milligram per dag wordt momenteel onderzocht.
Een therapieduur van minder dan 48 weken is niet voldoende onderzocht.
De voorspelbaarheid van “ respons” en “ non respons” - niet eerder behandelde patiënten Het is gebleken dat uit een vroege virologische respons in week 12, gedefinieerd als een 2 log “ viral load” daling of als niet detecteerbare HCV RNA spiegels, de aanhoudende respons te voorspellen is (zie Tabellen 2 en 6).
31 Tabel 2:
Predictiewaarde van de virologische respons in week 12 bij de aanbevolen dosering van Pegasys combinatietherapie Genotype
Negatief
Positief
geen
geen
predictie
respons
aan-
predictie
respons in week 12
aanhou- dende respons
waarde
in
week 12
houdende respons
waarde
Genotype 1
102
97
95%
467
271
58%
(N= 569)
(97/ 102)
(271/ 467)
Genotype 2 en (N=96)
3 3 3
100% (3/ 3)
93
81
87% (81/ 93)
De negatieve predictiewaarde voor aanhoudende respons bij Pegasys monotherapie was 98%.
Een vergelijkbare negatieve predictiewaarde is waargenomen bij patiënten met een HIV-HCV co- infectie behandeld met Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine (respectievelijk 100% (130/ 130) of 98% (83/ 85)).
Positieve predictiewaarden van 45% (50/ 110) en 70% (59/ 84) zijn waargenomen voor genotype 1 en genotype 2/ 3 patiënten met een HIV-HCV co-infectie die behandeld werden met combinatietherapie.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons - reeds eerder behandelde patiënten Bij non-responder patiënten die gedurende 48 of 72 weken herbehandeld worden is aangetoond dat een virale onderdrukking in week 12 (niet aantoonbaar HCV RNA gedefinieerd als < 50 IE/ ml) een voorspellende waarde heeft voor aanhoudende virologische respons.
De kansen om geen aanhoudende virologische respons te bereiken bij 48 of 72 weken behandeling, indien virale onderdrukking niet werd bereikt in week 12, waren respectievelijk 96% (363 van 380) en 96% (324 van 339).
De kansen om een aanhoudende virologische respons te bereiken bij 48 of 72 weken behandeling, indien virale onderdrukking werd bereikt in week 12, waren respectievelijk 35% (20/ 57) en 57% (57/ 100).
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen
Algemeen Wanneer dosisaanpassing is vereist vanwege matige tot ernstige bijwerkingen (klinische en/ of laboratorium) is een initiële dosisverlaging tot 135 microgram doorgaans voldoende.
In sommige gevallen is echter een dosisverlaging tot 90 of 45 microgram noodzakelijk.
Een dosisverhoging tot of naar de oorspronkelijke dosis kan overwogen worden als de bijwerkingen verminderen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Hematologisch (zie ook Tabel 3) Een dosisverlaging wordt aanbevolen als het aantal neutrofielen < 750/ mm3 is.
Bij patiënten met absolute neutrofielen aantal (ANC)-waarden < 500/mm3 dient de behandeling te worden onderbroken totdat de ANC-waarden zijn teruggekeerd tot > 1000/mm3.
De behandeling dient aanvankelijk opnieuw te worden ingesteld met 90 microgram Pegasys en het neutrofielenaantal dient te worden gecontroleerd.
Als het trombocytenaantal < 50.000/ mm3 is, wordt een dosisverlaging tot 90 microgram aanbevolen.
Als het trombocytenaantal daalt tot < 25.000/ mm3 wordt stoppen van de behandeling aanbevolen.
Specifieke aanbevelingen voor de behandeling van anemie die urgente behandeling behoeft, zijn als volgt: ribavirine dient verlaagd te worden tot 600 milligram/ dag (200 milligram ’ s morgens en 400 milligram ’ s avonds) als een van de volgende situaties van toepassing is:
(1) een patiënt zonder een significante cardiovasculaire aandoening met een hemoglobinedaling tot < 10 g/ dl en ≥ 8,5 g/ dl of (2) een patiënt met een stabiele cardiovasculaire aandoening met een hemoglobinedaling van ≥ 2 g/ dl tijdens elk tijdsbestek van 4 weken gedurende de behandeling.
Terugkeer naar de oorspronkelijke dosering wordt niet aanbevolen.
Ribavirine dient te worden gestaakt als een van de volgende situaties van toepassing is:
(1) een patiënt zonder een significante cardiovasculaire aandoening met een hemoglobinedaling tot < 8,5 g/ dl; (2) een patiënt met een stabiele cardiovasculaire aandoening bij wie de hemoglobinewaarde < 12 g/ dl blijft ondanks 4 weken op een verlaagde dosis.
Als de afwijking is 32 verdwenen kan opnieuw begonnen worden met 600 milligram ribavirine per dag en verder worden verhoogd tot 800 milligram per dag naar goeddunken van de behandelend arts.
Een terugkeer naar de oorspronkelijke dosering wordt niet aanbevolen.
Tabel 3:
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen (voor verdere uitleg zie ook de tekst hierboven)
Verlaag
Stop Verlaag Stop St
Verlaag
Stop Verlaag Stop
Stop de combinatie
Ribavirine Ribavirine
Pegasys
Pegasys
tot 600 mg
tot 135/ 90/ 45 microgram
Absoluut Neutrofielen Aantal
< 750/ mm3
< 500/ mm3
Aantal
< 50.000/ mm3
3
< 25.000/ mm3
bloedplaatjes
> 25.000/ mm
Hemoglobine - geen cardiovasculaire aandoening
< 10 g/ dl, en ≥ 8,5 g/ dl
< 8,5 g/ dl
Hemoglobine - stabiele cardiovasculaire aandoening
daling ≥ 2 g/ dl in elk tijdsbestek van 4 weken
< 12 g/ dl ondanks 4 weken dosisverlaging
In geval van ribavirine-intolerantie dient de behandeling met Pegasys in monotherapie te worden voortgezet.
Leverfunctie Bij patiënten met chronische hepatitis C komen fluctuaties in de afwijkingen bij leverfunctietesten vaak voor.
Er zijn, zoals bij andere alfa interferonen, bij met Pegasys behandelde patiënten, onder wie patiënten met een virologische respons, toenames in de ALT-spiegels waargenomen boven de uitgangswaarden.
Bij 8 van 451 patiënten behandeld met combinatietherapie, werden in chronische hepatitis C klinische studies incidentele toenames in ALT (≥ 10 x bovengrens of ≥ 2 x uitgangswaarde bij patiënten met een ALT ≥ 10 x bovengrens als uitgangswaarde) waargenomen die verdwenen zonder dosisaanpassing.
Als de ALT-toename progressief of blijvend is, dient de dosis aanvankelijk tot 135 microgram te worden verlaagd.
Wanneer, ondanks de dosisverlaging, de toename in ALT- spiegels progressief is of gepaard gaat met verhoogd bilirubine of aanwijzingen voor leverdecompensatie, dient de therapie te worden gestopt (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met chronische hepatitis B zijn voorbijgaande verhogingen van de ALT-spiegels die soms 10 keer de bovengrens van de normaalwaarde overschrijden, niet ongebruikelijk.
Dit kan wijzen op immuunklaring.
De behandeling dient in het algemeen niet gestart te worden indien ALT > 10 keer de bovengrens van de normaalwaarde is.
Het dient overwogen te worden om de behandeling voort te zetten met meer frequentere controles van de leverfunctie tijdens de perioden met verhoogde ALT- spiegels.
Indien de Pegasys dosering verlaagd wordt of de behandeling onderbroken wordt, kan de therapie weer hervat worden wanneer de verhoging afneemt (zie rubriek 4.4).
Speciale populaties
Bejaarden Aanpassingen van de aanbevolen dosis van 180 microgram eenmaal per week zijn niet nodig wanneer een therapie met Pegasys wordt ingesteld bij bejaarde patiënten (zie rubriek 5.2).
33 Patiënten jonger dan 18 jaar De veiligheid en de effectiviteit van Pegasys zijn bij deze populatie niet vastgesteld.
Vanwege de hulpstof benzylalcohol is Pegasys gecontraïndiceerd bij neonaten en jonge kinderen tot 3 jaar (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met verminderde nierwerking Bij patiënten met een nierziekte in het eindstadium dient een aanvangsdosering van 135 microgram te worden gebruikt (zie rubriek 5.2).
Ongeacht de aanvangsdosis of de mate van de verminderde nierfunctie, moeten de patiënten gecontroleerd worden en gepaste dosisverlagingen van Pegasys moeten worden toegepast tijdens de behandelingsperiode in geval van bijwerkingen.
Patiënten met verminderde leverwerking Het is aangetoond dat Pegasys effectief en veilig is bij patiënten met een gecompenseerde cirrose (b. v.
Child-Pugh A).
Pegasys is niet geëvalueerd bij patiënten met gedecompenseerde cirrose (b. v.
Child- Pugh B of C of bloedende varices in de oesofagus) (zie rubriek 4.3).
The Child-Pugh classificatie verdeelt patiënten in de groepen A, B en C of “ licht”, “ matig” en “ ernstig” wat respectievelijk overeenkomt met de scores 5-6, 7-9 en 10-15.
Gewijzigde beoordeling Beoordeling Encephalopathie
Mate van afwijking Geen Graad 1-2, Graad 3-4*
Score 1 2 3
Ascites
Afwezig Licht Matig
1 2 3
S-Bilirubine (mg/ dl)
< 2 2,0- 3 > 3
1 2 3
SI-eenheid (μ mol/ l)
< 34
1
34-51 > 51
2 3
S-Albumine (g/ dl)
> 3,5 3,5-2,8 < 2,8
1 2 3
INR
< 1,7 1,7- 2,3 > 2,3
1 2 3
*Graduering volgens Trey, Burns and Saunders (1966)
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor alfa interferonen of voor een van de hulpstoffen • Auto-immuun hepatitis • Ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose • Neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol (zie rubriek 4.4 voor benzylalcohol) • Een ernstige reeds bestaande hartaandoening in de anamnese, waaronder een instabiele hartaandoening of een hartaandoening die niet onder controle is, in de voorgaande zes maanden (zie rubriek 4.4) • Aanvang met Pegasys is gecontra-indiceerd voor HIV-HCV patiënten met cirrose en een Child- Pugh score ≥ 6
Zie voor contra-indicaties van ribavirine ook de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van
34 ribavirine wanneer Pegasys gecombineerd wordt met ribavirine.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische aandoeningen en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het centraal zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcide gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens behandeling met Pegasys.
Deze effecten zijn zelfs na het staken van de behandeling waargenomen, voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Andere effecten op het centraal zenuwstelsel waaronder agressief gedrag (soms tegen anderen gericht), verwardheid en veranderingen van mentale staat zijn waargenomen met alfa interferonen.
Patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op enige tekenen of symptomen van psychiatrische aandoeningen.
Indien dit soort symtomen optreden dient de voorschrijvende arts te denken aan de potentiële ernst van deze bijwerkingen en dient de noodzaak van een adequate therapeutische behandeling overwogen te worden.
Wanneer de symptomen aanhouden of verergeren, of wanneer suïcide gedachten zijn waargenomen, wordt staken van de therapie met Pegasys aanbevolen en dient de patiënt gecontroleerd te worden, met psychiatrische interventie indien nodig.
Patiënten met bestaande, of een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Wanneer behandeling met Pegasys noodzakelijk geacht wordt bij patiënten met ernstige psychiatrische aandoeningen, of bij patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, dan dient de behandeling slechts begonnen te worden nadat geschikte individuele diagnostische en therapeutische behandeling van de psychiatrische aandoening verzekerd is.
Raadpleeg tevens de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van ribavirine wanneer Pegasys in combinatie met ribavirine word gebruikt.
Alle patiënten die deelnamen aan de chronische hepatitis C studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze werden opgenomen in de studie, maar in bepaalde gevallen (d. w. z. patiënten met genotype 2 of 3) kan behandeling mogelijk zijn zonder histologische bevestiging.
De geldende behandelrichtlijnen dienen geraadpleegd te worden om te bepalen of een leverbiopsie nodig is voorafgaand aan de start van de behandeling.
Bij patiënten met normaal ALT, kan progressie van fibrose gemiddeld langzamer plaatsvinden dan bij patiënten met verhoogd ALT.
Hiermee moet rekening worden gehouden samen met andere factoren zoals HCV genotype, leeftijd, extrahepatische verschijnselen, kans op overdracht, etc. die het besluit tot behandeling beïnvloeden.
Hulpstof: benzylalcohol.
Vanwege de hulpstof benzylalcohol is Pegasys gecontraïndiceerd bij neonaten en jonge kinderen tot 3 jaar.
Laboratoriumtesten voor en tijdens de behandeling Voorafgaand aan de Pegasys-therapie worden bij alle patiënten standaard hematologische en biochemische laboratoriumtesten aanbevolen.
Het volgende kan als uitgangswaarden voor het begin van de therapie worden beschouwd:
- Trombocyten ≥ 90.000/ mm3
- Absolute neutrofielenaantal ≥ 1500/ mm3
- Doeltreffende controle van de schildklierfunctie (TSH en T4).
Na 2 en na 4 weken dienen hematologische testen te worden herhaald en na 4 weken dienen biochemische testen te worden uitgevoerd.
Verdere testen dienen periodiek tijdens de therapie te worden uitgevoerd.
In klinische studies werd Pegasys-behandeling in verband gebracht met een daling in zowel het totaal aantal witte bloedcellen (WBC) als wel het absolute neutrofielenaantal (ANC), doorgaans beginnend binnen de eerste 2 weken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Een voortschrijdende daling na 8 weken therapie kwam niet vaak voor.
De daling van het ANC was reversibel na verlaging van de dosis
35 of na afbreken van de therapie (zie rubriek 4.2).
Het ANC bereikte bij de meerderheid van de patiënten in 8 weken normale waarden en keerde bij alle patiënten na ongeveer 16 weken terug naar de aanvangswaarde.
Pegasys-behandeling is in verband gebracht met een daling van het aantal trombocyten dat tijdens de post-behandeling observatieperiode terugkeerde tot het niveau van voor de behandeling (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen kan een wijziging van de dosis nodig zijn (zie rubriek 4.2).
Anemie (hemoglobine < 10 g/ dl) werd in klinische studies waargenomen bij tot 15% van de chronische hepatitis C patiënten tijdens de gecombineerde behandeling van Pegasys en ribavirine.
De frequentie hangt af van de behandelingsduur en de dosering ribavirine (zie rubriek 4.8).
Bij de vrouwelijke populatie is het risico van de ontwikkeling van anemie hoger.
Evenals dit het geval is bij andere interferonen, dient ook bij Pegasys voorzichtigheid betracht te worden wanneer het wordt toegediend in combinatie met myelosuppressieve middelen.
Het gebruik van Pegasys en ribavirine combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis C waarbij eerdere behandeling ontoereikend was, is nog niet voldoende onderzocht bij patiënten waarbij eerdere therapie door hematologische bijwerkingen werd onderbroken.
Artsen die de behandeling bij deze patiënten overwegen, dienen de risico's nauwkeurig af te wegen tegen de voordelen van her- behandeling.
Endocriene stelsel Bij het gebruik van alfa interferonen, waaronder Pegasys, zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van reeds bestaande schildklieraandoeningen gemeld.
Voor aanvang van de Pegasys- therapie dient een TSH- en T4-bepaling gedaan te worden.
Pegasys-therapie kan ingesteld of voortgezet worden als de TSH-waarden door medicatie binnen de normaalwaarden kunnen worden gehouden.
Tijdens de therapie dienen de TSH-waarden bepaald te worden als zich bij een patiënt symptomen ontwikkelen die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie (zie rubriek 4.8).
Evenals dit het geval is bij andere interferonen zijn ook bij Pegasys hypoglykemie, hyperglykemie en diabetes mellitus waargenomen (zie rubriek 4.8).
Patiënten met deze aandoeningen die niet voldoende onder controle kunnen worden gehouden met behulp van medicatie mogen niet met Pegasys monotherapie of Pegasys/ ribavirine combinatietherapie beginnen.
Patiënten die deze aandoeningen ontwikkelen tijdens de behandeling en waarbij de aandoeningen niet voldoende onder controle kunnen worden gehouden met behulp van medicatie moeten stoppen met de behandeling met Pegasys of Pegasys/ ribavirine.
Cardiovasculair stelsel Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferonbehandelingen, waaronder Pegasys.
Het wordt aanbevolen dat bij patiënten met reeds bestaande cardiale afwijkingen voorafgaand aan de behandeling met Pegasys een electrocardiogram wordt gemaakt.
Bij elke verslechtering van de cardiovasculaire status dient de behandeling onderbroken of gestaakt te worden.
Anemie kan bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening een dosisverlaging of stoppen van ribavirine noodzakelijk maken (zie rubriek 4.2).
Leverfunctie Bij patiënten bij wie tijdens de behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient Pegasys gestaakt te worden.
Zoals bij andere alfa interferonen het geval is, is ook bij met Pegasys behandelde patiënten, waaronder patiënten met een virologische respons, een toename in de ALT- spiegels boven de uitgangswaarden waargenomen.
Wanneer, ondanks de dosisverlaging, de toename in ALT-spiegels progressief en klinisch significant is of gepaard gaat met verhoogd direct bilirubine, dient de therapie te worden gestopt (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
In tegenstelling tot bij chronische hepatitis C zijn bij chronische hepatitis B exacerbaties van de ziekte tijdens de therapie niet ongebruikelijk en deze worden gekenmerkt door tijdelijke en mogelijk significante verhogingen van serum ALT.
In klinische studies met Pegasys bij HBV gingen sterke transaminase verhogingen samen met milde veranderingen in andere waarden van de leverfunctie en
36 zonder bewijs van leverdecompensatie.
Bij ongeveer de helft van het aantal verhogingen dat 10 maal de bovengrens van de normaalwaarde overschrijdt, werd de Pegasys dosering verlaagd of de behandeling onderbroken totdat de transaminase verhogingen afnamen, terwijl bij de overige gevallen de therapie onveranderd voortgezet werd.
Frequentere controle van de leverfunctie werd aanbevolen in alle gevallen.
Overgevoeligheid Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties (bv. urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie) zijn zelden waargenomen tijdens alfa interferontherapie.
Als dit gebeurt, moet de therapie gestaakt worden en moet onmiddellijk de vereiste medische therapie ingesteld worden.
Voorbijgaande huiduitslag maakt geen interruptie van de behandeling nodig.
Auto-immuunziekte De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten is gemeld tijdens de behandeling met alfa interferonen.
Patiënten met een predispositie voor het krijgen van auto-immuunziekten, kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die overeenkomen met die van auto- immuunziekten dienen zorgvuldig geëvalueerd te worden en de baat-risico balans van een voortgezette therapie dient opnieuw beoordeeld te worden (zie ook Endocriene stelsel in rubrieken 4.4 en 4.8).
Koorts/ infecties Hoewel koorts gepaard kan gaan met het griepachtige syndroom dat vaak gemeld wordt tijdens interferontherapie, moeten andere oorzaken van persisterende koorts, voornamelijk ernstige infecties (bacterieel, viraal, door schimmel), worden uitgesloten, vooral bij patiënten met neutropenie.
Ernstige infecties (bacterieel, viraal of door een schimmel veroorzaakt) zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen, waaronder Pegasys.
Er dient onmiddellijk te worden gestart met geschikte anti- infectieve therapie en staken van de therapie dient in overweging genomen te worden.
Veranderingen betreffende het oog Zoals het geval is met andere interferonen, is retinopathie waaronder bloedingen van de retina, "cotton wool spots", papiloedeem, opticusneuropathie en obstructie van de arterie of vene van de retina die kan leiden tot verlies van gezichtsvermogen, in zeldzame gevallen ook gemeld bij Pegasys.
Alle patiënten dienen voorafgaand aan de behandeling een oogonderzoek te ondergaan.
Elke patiënt met klachten over vermindering of verlies van gezichtsvermogen moet direct een volledig oogonderzoek ondergaan.
Patiënten met een reeds bestaande oogaandoening (bv diabetische of hypertensieve retinopathie) dienen tijdens de Pegasystherapie regelmatig oftalmologisch onderzocht te worden.
De behandeling met Pegasys dient gestaakt te worden bij patiënten bij wie nieuwe oftalmologische aandoeningen ontstaan of bij wie deze aandoeningen verergeren.
Pulmonale veranderingen Zoals bij andere alfa interferonen, zijn tijdens de therapie met Pegasys pulmonale symptomen waaronder dyspnoe, pulmonale infiltraten, pneumonie en pneumonitis, gemeld.
In geval van persisterende of onverklaarbare pulmonale infiltraten of een verminderde longfunctie, dient de therapie gestaakt te worden.
Huidaandoening Het gebruik van alfa interferonen is in verband gebracht met exacerbatie of provocatie van psoriasis en sarcoïdose.
Pegasys moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met psoriasis en in gevallen van nieuwe of verergering van psoriasislaesies, dient staken van de therapie overwogen te worden.
Transplantatie De veiligheid en de effectiviteit van een behandeling met Pegasys bij patiënten met een levertransplantatie zijn niet vastgesteld.
HIV-HCV co-infectie Raadpleeg de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden met de HCV therapie om geïnformeerd te worden
37 over toxiciteit, voor mogelijkheden om deze in de hand te houden en de mogelijkheid tot overlappende toxiciteit met Pegasys met of zonder ribavirine, specifiek voor ieder product.
In studie NR 15961 was de incidentie van pancreatitis en/ of lactaat acidose 3% (12/ 398) voor patiënten de gelijktijdig behandeld werden met stavudine en interferontherapie, met of zonder ribavirine.
Bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HIV en die behandeld worden met “ Highly Active Anti- Retroviral Therapy” (HAART), kan er een grotere kans bestaan op het ontstaan van lactaatacidose.
Daarom is voorzichtigheid geboden als Pegasys en ribavirine toegevoegd worden aan een HAART therapie (zie Samenvatting van de Productkenmerken ribavirine).
Bij patiënten met een co-infectie en met een voortgeschreden cirrose die HAART gebruiken, kan er een grotere kans bestaan op het ontstaan van leverdecompensatie en mogelijk overlijden als ze behandeld worden met ribavirine in combinatie met interferonen waaronder Pegasys.
Uitgangs- variabelen bij cirrose patiënten met co-infectie die geassocieerd kunnen zijn met leverdecompensatie omvatten: verhoogd serum bilirubine, verlaagd hemoglobine, verhoogd alkalische fosfatase of verlaagd aantal thrombocyten, en behandeling met didanosine (ddI).
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5).
Patiënten met co-infectie dienen nauwgezet gecontroleerd te worden waarbij hun Child-Pugh score tijdens de behandeling beoordeeld wordt en de behandeling dient onmiddellijk gestaakt te worden als een Child-Pugh score van 7 of hoger wordt bereikt.
Voor patiënten met een HIV-HCV co-infectie zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid (N=51) bij personen met CD4-waarden van minder dan 200 cellen/μ l.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-waarden.
Dentale en periodontale aandoeningenDentale en periodontale aandoeningen, die kunnen leiden tot het verlies van tanden en kiezen, zijn gemeld bij patiënten die behandeld worden met Pegasys/ ribavirine combinatietherapie.
Tevens kan een droge mond een ongunstige invloed hebben op het gebit en de slijmvliezen van de mond bij lange-termijn behandeling met de combinatie Pegasys en ribavirine.
Patiënten dienen hun gebit tweemaal per dag grondig te poetsen en hun gebit regelmatig te laten controleren.
Tevens kunnen enkele patiënten last krijgen van braken.
Als deze reactie optreedt, dienen ze geadviseerd te worden hun mond na het braken grondig te spoelen.
Gebruik van peginterferon als langdurige onderhoudsmonotherapie (niet goedgekeurd gebruik) In een gerandomiseerde, gecontroleerde studie in de Verenigde Staten (HALT-C) van HCV non- responder patiënten met verschillende gradaties van fibrose, werd 3,5 jaar behandeling met 90 microgram/ week Pegasys monotherapie bestudeerd.
In deze studie werd geen significante afname gezien van de mate van de fibrose progressie of hieraan gerelateerde klinische voorvallen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties isalleen bij volwassenen uitgevoerd.
Toediening van 180 microgram Pegasys eenmaal per week gedurende 4 weken bij gezonde mannelijke personen toonde geen enkel effect op de farmacokinetische profielen van mefenytoïne, dapson, debrisoquine en tolbutamide, hetgeen erop zou kunnen wijzen dat Pegasys geen effect heeft op de metabole activiteit in vivo van cytochroom P450 3A4, 2C9, 2C19 en 2D6 iso-enzymen.
In dezelfde studie werd een 25% toename van de AUC van theofylline (marker van cytochroom P450 1A2 activiteit) waargenomen, hetgeen aantoont dat Pegasys cytochroom P450 1A2-activiteit remt.
Bij patiënten die theofylline en Pegasys tegelijkertijd gebruiken, dienen de serumconcentraties van theofylline gecontroleerd te worden en dient de dosis van theofylline dienovereenkomstig te worden aangepast.
De interactie tussen theofylline en Pegasys is waarschijnlijk maximaal na meer dan 4 weken Pegasys-therapie.
38 Resultaten uit farmacokinetische substudies van een belangrijke fase III-studie lieten geen farmacokinetische interactie zien van lamivudine op Pegasys bij HBV patiënten of tussen Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten.
Tijdens een farmacokinetisch onderzoek onder 24 patiënten met HCV die gelijktijdig een onderhoudsbehandeling met methadon (mediane dosering van 95 mg, variërend van 30 mg tot 150 mg) ontvingen, werd behandeling met Pegasys 180 microgram subcutaan eenmaal per week, gedurende 4 weken geassocieerd met gemiddelde methadonspiegels die 10% tot 15% hoger waren ten opzichte van de uitgangswaarde.
De klinische significantie van deze bevinding is onbekend, patiënten dienen echter gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van methadonvergiftiging.
Met name bij patiënten die een hoge dosering methadon krijgen, dient rekening te worden gehouden met het risico op QTc-verlenging.
Patiënten met HIV-HCV co-infectie Er is geen duidelijk bewijs van geneesmiddeleninteractie waargenomen bij 47 patiënten met HIV- HCV co-infectie die een 12 weken durende farmacokinetische substudie naar de effecten van ribavirine op de intracellulaire fosforylering van enkele nucleoside reverse transcriptase remmers (lamivudine en zidovudine of stavudine) afrondden.
Echter, als gevolg van de hoge variabiliteit, waren de betrouwbaarheidsintervallen zeer breed.
Plasma blootstelling aan ribavirine bleek niet beïnvloed te zijn door gelijktijdige toediening van nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTIs).
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine is niet aanbevolen.
Blootstelling aan didanosine of zijn actieve metaboliet (dideoxyadenosine 5’ -trifosfaat) is in-vitro verhoogd wanneer didanosine gelijktijdig met ribavirine toegediend wordt.
Meldingen van fataal leverfalen alsook perifere neuropathie, pancreatitis en symptomatische hyperlactaatemie/ lactaat acidose zijn gemeld bij gebruik van ribavirine.
Exacerbatie van anemie door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine onderdeel was van het gebruikte HIV behandelregime.
Het exacte mechanisme dient echter nog opgehelderd te worden.
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Het dient te worden overwogen om zidovudine te vervangen in een combinatie ART regime als dit reeds is ingesteld.
Dit zou voornamelijk belangrijk zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis van door ziduvodine geïnduceerde anemie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van peginterferon alfa-2a bij zwangere vrouwen.
Dierstudies met interferon alfa-2a lieten reproductietoxiciteit zien (zie rubriek 5.3) en het potentiële risico bij de mens is niet bekend.
Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddelin de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen, moet de borstvoeding voorafgaand aan de behandeling worden gestopt.
Het gebruik samen met ribavirine Bij alle diersoorten die blootgesteld werden aan ribavirine, werden aanzienlijke teratogene en/ of embryocidale effecten aangetoond.
De behandeling met ribavirine is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen.
Er moet de uiterste zorg besteed worden aan het voorkomen van zwangerschap bij vrouwelijke patiënten of bij de partners van mannelijke patiënten die Pegasys gebruiken in combinatie met ribavirine.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun mannelijke partners dienen beiden een effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na beëindiging van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners dienen beiden een effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na beëindiging van de behandeling.
Lees ook de Samenvatting van Productkenmerken (SPC) van ribavirine.
39 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Pegasys heeft kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten, bij wie zich duizeligheid, verwardheid, slaperigheid of vermoeidheid ontwikkelen, moeten erop gewezen worden het besturen van voertuigen of het bedienen van machines te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
Ervaring uit klinische studies
Chronische hepatitis C
De frequentie en de ernst van de meest voorkomende bijwerkingen bij Pegasys komen overeen met die welke gemeld zijn met interferon alfa-2a (zie Tabel 4).
De meest frequent gemelde bijwerkingen bij Pegasys 180 microgram waren meestal licht tot matig ernstig en ze waren behandelbaar zonder dat aanpassing van de dosis of stoppen van de therapie noodzakelijk was.
Chronische hepatitis B
In klinische studies met 48 weken behandeling en 24 weken follow-up bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij chronische hepatitis B gelijk aan het veiligheidsprofiel bij chronische hepatitis C.
Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de gemelde bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB die behandeld werden met Pegasys monotherapie in vergelijking tot patiënten met HCV die behandeld werden met Pegasys monotherapie (zie Tabel 4).
Bijwerkingen kwamen voor bij 88% van de met Pegasys behandelde patiënten, in vergelijking met 53% van de patiënten uit de lamivudine vergelijkingsgroep, terwijl 6% van de met Pegasys behandelde en 4% van de met lamivudine behandelde patiënten ernstige bijwerkingen kregen tijdens de studies.
Bijwerkingen of afwijkingen in de laboratoriumwaarden leidden bij tot 5% van de patiënten tot beëindiging van de Pegasys behandeling, terwijl minder dan 1% van de patiënten de lamivudine behandeling beëindigde vanwege deze redenen.
Het percentage patiënten met cirrose dat de behandeling beëindigde was gelijk aan dat voor de gehele populatie in iedere behandelingsgroep.
Chronische hepatitis C in eerdere non-responder patiënten
In het algemeen was het veiligheidsprofiel van Pegasys in combinatie met ribavirine bij eerdere non- responder patiënten gelijk aan dat bij niet eerder behandelde patiënten.
In een klinische studie werden patiënten die niet gereageerd hadden op gepegyleerd interferon alfa-2b/ ribavirine behandeling, behandeld gedurende 48 of 72 weken.
De frequentie waarmee patiënten zich terugtrokken uit de studie in verband met bijwerkingen of abnormale laboratoriumwaarden door de Pegasys behandeling en ribavirine behandeling was respectievelijk 6% en 7% in de 48 weken arm en respectievelijk 12% en 13% in de 72 weken arm.
Evenzo was bij patiënten met cirrose of transitie naar cirrose, de frequentie waarmee patiënten zich terugtrokken uit de Pegasys behandeling en ribavirine behandeling hoger in de 72 weken behandelingsarm (13% en 15%) dan in de 48 weken arm (6% en 6%).
Patiënten die zich terugtrokken uit voorafgaande behandeling met gepegyleerd interferon alfa-2b/ ribavirine vanwege hematologische toxiciteit werden uitgesloten van deelname aan deze studie.
In een andere klinische studie werden non-responder patiënten, met gevorderde fibrose of cirrose (Ishak score van 3 tot 6) en een bloedplaatjes aantal bij aanvang zo laag als 50.000/ mm3, behandeld gedurende 48 weken.
Abnormale hematologische laboratoriumwaarden die werden gezien tijdens de eerste 20 weken van de studie waren anemie (26% van de patiënten ervaarden een hemoglobinewaarde van < 10 g/ dl), neutropenie (30% ervaarden een ANC < 750/ mm3) en trombocytopenie (13% ervaarden een bloedplaatjes aantal van < 50.000/ mm3) (zie rubriek 4.4).
40 Chronische hepatitis C en co-infectie met HIV
Bij patiënten met HIV-HCV co-infectie waren de klinische bijwerkingsprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die profielen waargenomen bij patiënten met HCV mono-infectie.
Bij HIV-HCV patiënten die Pegasys en ribavirine als combinatietherapie gebruikten zijn nog andere bijwerkingen gemeld bij ≥ 1% en ≤ 2% van de patiënten: hyperlactacidemie/ lactaat- acidose, influenza, pneumonie, affectlabiliteit, apathie, tinnitus, pharyngolaryngeale pijn, cheilitis, verworven lipodystrofie en chromaturie.
Behandeling met Pegasys was geassocieerd met een verlaging van het absolute aantal CD4+ cellen binnen de eerste 4 weken zonder een reductie van het percentage CD4+ cellen.
De afname van het aantal CD4+ cellen was reversibel na verlaging van de dosis of staken van de therapie.
Het gebruik van Pegasys had geen waarneembare negatieve invloed op de controle van de HIV viremie gedurende de therapie of follow-up.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de veiligheid (N=51) voor patiënten met een co-infectie en < 200 CD4+ cellen/μ l.
Tabel 4 geeft een samenvatting van de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens Pegasys monotherapie bij patiënten met CHB of CHC en met Pegasys in combinatie met ribavirine bij patiënten met CHC.
Tabel 4:
Bijwerkingen gemeld tijdens Pegasys monotherapie bij HBV of HCV of in combinatie met ribavirine bij patiënten met HCV Systeem/ orgaan- klassen
Zeer vaak ≥ 1/ 10
Vaak ≥ 1/ 100 tot < 1/ 10
Soms ≥ 1/ 1000 tot < 1/ 100
Zelden ≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1000
Zeer zelden < 1/ 10.000
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis, orale candidiasis, herpes simplex, schimmel-, virale en bacteriële infecties
Pneumonie, huid infectie
Endocarditis, otitis externa
Neoplasmata, benigne en maligne
Hepatisch neoplasma
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Trombocyto- penie, anemie, lymfadenopathie
Pancytopenie
Aplastische anemie
Immuunsysteem- aandoeningen
Sarcoïdose, ontsteking van de schildklier
Anafylaxie, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis
Idiopathische of trombotische trombocytopenische purpura
Endocriene aandoeningen
Hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie
Diabetes
Diabetische ketoacidose
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexie
Dehydratie
Psychische stoornissen
Depressie*, angst, slapeloosheid*
Emotionele stoornissen, stemmingsver- andering, agressie, nervositeit, verminderd libido
Suïcideneiging, hallucinaties
Suïcide, psychotische stoornis
41 Systeem/ orgaan- klassen
Zeer vaak ≥ 1/ 10
Vaak ≥ 1/ 100 tot < 1/ 10
Soms ≥ 1/ 1000 tot < 1/ 100
Zelden ≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1000
Zeer zelden < 1/ 10.000
Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid*, verminderde concentratie
Verminderd geheugen, syncope, zwakte, migraine, hypoesthesie, hyperesthesie, paresthesie, tremor, smaakstoornis, nachtmerries, slaperigheid
Perifere neuropathie
Coma, convulsies, aangezichts- verlamming
Oogaandoeningen
Troebel zien, pijn in het oog, oogontsteking,
Retinale bloeding
Optische neuropathie, papiloedeem,
Verlies van het gezichtsvermogen
xeroftalmie
retinale vasculaire aandoening, retinopathie, corneaal ulcer
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo, oorpijn
Verlies van het gehoorvermogen
Hartaandoeningen
Tachycardie, palpitaties, perifeer oedeem
Myocard infarct, congestief hartfalen, angina, supraventriculaire tachycardie, aritmie, boezem fibrilleren, pericarditis, cardiomyopathie
Bloedvat- aandoeningen
Opvliegers
Hypertensie
Cerebrale hemorragie, vasculitis
Ademhalings- stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Dyspnoe, hoest
Inspannings- dyspnoe, epistaxis, nasofaryngitis, sinus congestie, nasale congestie, rhinitis, keelpijn
Piepende ademhaling
Interstitiële pneumonitis, inclusief fataal verloop, pulmonale embolie
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Diarree*, misselijkheid*, buikpijn*
Braken, dyspepsie, dysfagie, mondulceratie, tandvlees- bloeding, tongontsteking, stomatitis, flatulentie, droge mond
Gastro- intestinale bloeding
Peptisch ulcer, pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Leverdisfunctie
Leverfalen, cholangitis, vetlever
42 Systeem/ orgaan- klassen
Zeer vaak ≥ 1/ 10
Vaak ≥ 1/ 100 tot < 1/ 10
Soms ≥ 1/ 1000 tot < 1/ 100
Zelden ≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1000
Zeer zelden < 1/ 10.000
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Alopecia, dermatitis, pruritis, droge huid
Uitslag, toegenomen zweten, psoriasis, urticaria, eczeem, huidaandoening, lichtover- gevoeligheids- reactie, nachtelijk zweten
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, angio- oedeem, multiform erytheem
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie, artralgie
Rugpijn, artritis, spierzwakte, botpijn, pijn in de hals, pijn in de skeletspieren, spierkrampen
Myositis
Nier- en urineweg- aandoeningen
Nierinsufficiëntie
Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen
Impotentie
Algemene
Pyrexie,
Pijn op de borst,
aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
rillingen*, pijn*, asthenie, vermoeidheid, reactie op de injectieplaats*, irriteerbaarheid*
influenza achtige aandoening, malaise, lethargie, opvliegers, dorst
Onderzoeken Letsels en intoxicaties
Gewichtsafname
Overdosering
* Deze bijwerkingen werden vaak (> 1/ 100 tot < 1/ 10) gemeld bij patiënten met CHB die zijn behandeld met Pegasys monotherapie
Bijwerkingen die zijn gemeld na het in de handel brengen
Zenuwstelselaandoeningen:
Cerebrale ischemie: frequentie onbekend.
Oogaandoeningen:
Ernstig loslaten van het netvlies: frequentie onbekend.
Net als met andere alfa interferonen, werd loslaten van het netvlies gemeld met Pegasys.
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen:
Rhabdomyolysis: frequentie onbekend.
Laboratorium waarden De behandeling met Pegasys ging gepaard met afwijkende laboratoriumwaarden: verhoogd ALT, verhoogd bilirubine, verstoring van de electrolytenbalans (hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie), hyperglykemie, hypoglykemie en verhoogde triglyceriden (zie rubriek 4.4).
Zowel bij Pegasys monotherapie alsook bij de gecombineerde behandeling met ribavirine kwamen bij tot 2% van de patiënten verhoogde ALT-spiegels voor die leidden tot dosisaanpassing of stoppen van de behandeling.
43 De behandeling met Pegasys ging gepaard met een vermindering van de hematologische waarden (leukopenie, neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie en hemoglobine), die zich in het algemeen herstelden na wijziging van de dosis en binnen 4-8 weken na het afbreken van de therapie terugkeerden tot de waarden van voor de behandeling (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Matige (ANC:
0,749 – 0,5 x 109/ l) en ernstige (ANC: < 0,5 x 109/ l) neutropenie werd gezien bij respectievelijk 24% (216/ 887) en 5% (41/ 887) van de patiënten die gedurende 48 weken 180 microgram Pegasys en 1000/ 1200 mg ribavirine kregen.
Anti-interferon antilichamen 1-5% van de patiënten die behandeld werden met Pegasys ontwikkelden neutraliserende anti- interferon antilichamen.
Zoals bij andere interferonen was er een hogere incidentie van neutraliserende antilichamen waarneembaar bij chronische hepatitis B.
Dit correleerde echter in geen van beide ziekten met een gebrek aan therapeutische respons.
Schildklierfunctie Pegasys-behandeling ging gepaard met klinisch significante afwijkingen in de laboratoriumwaarden van de schildklier die een klinische interventie vereisten (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten die Pegasys/ ribavirine (NV15801) kregen, kwam de waargenomen frequentie (4,9%) overeen met die welke wordt waargenomen bij andere interferonen.
Laboratorium waarden voor patiënten met HIV-HCV co-infectie Alhoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, thrombocytopenie en anemie vaker voorkwam bij HIV-HVC patiënten, kon de meerderheid onder controle worden gehouden door aanpassing van de dosering en het gebruik van groeifactoren en vereiste het slechts zelden vroegtijdige beëindiging van de therapie.
Een verlaging van de ANC levels tot onder 500 cellen/ mm3 is waargenomen bij 13% en 11% van de patiënten die respectievelijk Pegasys monotherapie en combinatietherapie kregen.
Een afname in het aantal bloedplaatjes tot onder de 50000/ mm3 is waargenomen bij 10% en 8% van de patiënten die respectievelijk Pegasys monotherapie en combinatietherapie kregen.
Anemie (hemoglobine < 10g/ dl) is gemeld bij 7% en 14% van de patiënten die respectievelijk Pegasys monotherapie en combinatietherapie ontvingen.
4.9 Overdosering
Er zijn overdoseringen gemeld van twee injecties op opeenvolgende dagen (in plaats van een wekelijkse interval) tot dagelijkse injecties gedurende 1 week (d. w. z.
1260 microgram/ week).
Bij geen van deze patiënten traden ongebruikelijke, ernstige of behandelingsbeperkende bijwerkingen op.
Er zijn in klinische studies bij respectievelijk niercelcarcinoom en chronische myeloïde leukemie, wekelijkse doses tot 540 en 630 microgram toegediend.
Dosisbeperkende toxiciteiten waren vermoeidheid, verhoogde leverenzymen, neutropenie en trombocytopenie, overeenstemmend met interferontherapie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische klassificatie:
Immunostimulerend middel/ cytokine ATC code L03A B11
De conjugatie van PEG reagens (bis-monomethoxypolyethyleen glycol) aan interferon alfa-2a vormt een gepegyleerd interferon alfa-2a (Pegasys).
Pegasys bezit de in vitro antivirale en antiproliferatieve activiteiten die karakteristiek zijn voor interferon alfa-2a.
Interferon alfa-2a is geconjugeerd met bis-[monomethoxie polyethyleen glycol] tot een substitutiegraad van één mol polymeer/ mol eiwit.
De gemiddelde molekuulmassa is ongeveer 60.000 waarvan het eiwitgedeelte ongeveer 20.000 is.
44 HCV RNA waarden dalen op een bifasische wijze bij responderende patiënten met hepatitis C die behandeld werden met 180 microgram Pegasys.
De eerste dalingsfase doet zich voor 24 tot 36 uur na de eerste dosis Pegasys en wordt gevolgd door de tweede dalingsfase die zich voortzet gedurende de volgende 4 tot 16 weken bij patiënten die een aanhoudende respons bereiken.
Ribavirine had geen significant effect op de initiële virale kinetiek gedurende de eerste 4 tot 6 weken bij patiënten die behandeld werden met de combinatie van ribavirine en gepegyleerd interferon alfa-2a of interferon alfa.
Chronische hepatitis B:
Klinische studieresultaten In alle klinische studies werden patiënten opgenomen met chronische hepatitis B met een actieve virale replicatie gemeten via HBV DNA, verhoogde ALT-spiegels en een lever biopsie overeenkomend met chronische hepatitis.
Studie WV16240 betrof patiënten die positief waren voor HBeAg, terwijl studie WV16241 patiënten betrof die negatief waren voor HBeAg en positief voor anti-HBe.
De duur van de behandeling was in beide studies 48 weken met 24 weken behandelingsvrije follow-up.
Beide studies vergeleken Pegasys plus placebo vs Pegasys plus lamivudine vs lamivudine alleen.
Er werden geen patiënten met HBV-HIV co-infectie opgenomen in deze klinische studies.
De responswaarden aan het eind van de follow-up voor de twee studies zijn weergegeven in Tabel 7.
Voor studie WV16240 waren de primaire eindpunten voor de werkzaamheid HBeAg seroconversie en HBV DNA lager dan 105 kopieën/ mL.
Voor studie WV16241 waren de primaire eindpunten voor de werkzaamheid normalisatie van ALT en HBV DNA onder 2 x 104 kopieën/ mL.
HBV DNA werd bepaald met behulp van de COBAS AMPLICOR HBV MONITOR Assay (detectiegrens 200 kopieën/ mL).
Een totaal van 283/ 1351 (21%) van de patiënten had vergevorderde fibrose of cirrose, 85/ 1351 (6%) had cirrose.
Er was geen verschil in de mate van respons tussen deze patiënten en patiënten zonder fibrose of cirrose.
Tabel 5:
Serologische, virologische en biochemische responses bij chronische hepatitis B
HBeAg positief
HBeAg negatief / anti-HBe positief
Studie WV16240
Studie WV16241
Respons Parameter
Pegasys 180 mcg & Placebo
Pegasys 180 mcg & Lamivudine 100 mg
Lamivudine 100 mg
Pegasys 180 mcg & Placebo
Pegasys 180 mcg & Lamivudine 100 mg
Lamivudine 100 mg
(N=271)
(N=271)
(N=272)
(N=177)
(N=179)
(N=181)
HBeAg Sero- conversie
32% #
27%
19%
N/ A
N/ A
N/ A
HBV DNA respons *
32% #
34%
22%
43% #
44%
29%
ALT Normal- isatie
41% #
39%
28%
59% #
60%
44%
HBsAg Sero- conversie
3% # 3%
0% 3%
2%
0%
* Voor HBeAg-positieve patiënten:
HBV DNA < 105 kopieën / ml Voor HBeAg-negatieve / anti-HBe- positieve patiënten:
HBV DNA < 2 x 104 kopieën/ ml
# p-waarde (vs. lamivudine) < 0.01 (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test)
Histologisch respons was gelijk voor de drie behandelgroepen in iedere studie; echter patiënten die 24 weken na afloop van de behandeling een aanhoudende respons vertoonden, hadden ook significant vaker een histologische verbetering.
45 Alle patiënten die de fase III studies afgerond hadden, kwamen in aanmerking deel te nemen aan een lange-termijn follow-up studie (WV16866).
Onder de patiënten uit studie WV16240 die Pegasys monotherapie ontvingen en deelnamen aan de lange-termijn follow-up studie, was de mate van aanhoudende HbeAg seroconversie 12 maanden na afloop van de therapie 48% (73/ 153).
Voor patiënten uit studie WV16241 die Pegasys monotherapie ontvingen, was de mate van HBV DNA respons en ALT normalisatie 12 maanden na afloop van de behandeling respectievelijk 42% (41/ 97) en 59% (58/ 99).
Chronische hepatitis C
Voorspelbaarheid van de respons Zie rubriek 4.2, in Tabel 2.
Dosis-respons bij monotherapie De dosis van 180 microgram ging in een directe vergelijking met 90 microgram gepaard met een betere aanhoudende virologische respons bij patiënten met cirrose maar sterk overeenkomende resultaten werden verkregen in een studie bij non-cirrotische patiënten met doses van 135 microgram en 180 microgram.
Bevestigende klinische studies bij niet eerder behandelde patiënten In alle klinische studies werden nog niet eerder met interferon behandelde patiënten opgenomen met chronische hepatitis C die bevestigd was door detecteerbare spiegels van serum HCV RNA, verhoogde ALT-spiegels (met uitzondering van studie NR16071) en een leverbiopsie overeenkomend met chronische hepatitis.
In studie NV15495 werden specifiek patiënten opgenomen met een histologische diagnose van cirrose (ongeveer 80%) of overgang naar cirrose (ongeveer 20%).
Alleen patiënten met een HIV-HCV co-infectie waren opgenomen in studie NR15961 (zie Tabel 14).
Deze patiënten hadden een stabiele HIV-infectie en het gemiddelde aantal CD4 T-cellen was ongeveer 500 cellen/μ l.
Voor patiënten met HCV mono-infectie en HIV-HCV co-infectie, voor behandelingsschema’ s, therapieduur en studieresultaten zie respectievelijk Tabellen 6, 7, 8 en Tabel 14.
Virologische respons werd gedefinieerd als niet detecteerbaar HCV RNA, gemeten door de COBAS AMPLICOR™ HCV Test, versie 2.0 (detectiegrens 100 kopieën/ ml equivalent aan 50 Internationale Eenheden/ ml) en een negatief monster, ongeveer 6 maanden na beëindiging van de behandeling, werd gedefinieerd als aanhoudende respons.
46 Tabel 6:
Virologische respons bij HCV patiënten
Pegasys Monotherapie
Pegasys Combinatietherapie
niet-
cirrotisch en cirrotisch
niet-cirrotisch en cirrotisch
cirrotisch
Studie NV15496 +
Studie NV15495 St
Studie NV15496 + Studie NV15495 Studie
Studie NV15801
NV15497 + NV15801
NV15942
Pegasys 180 mcg
6
interferon alfa-2a MIU/ 3 MIU & 3 MIU
Pegasys interferon 180 mcg alfa-2a 3 MIU
Pegasys Pegasys 180 mcg 180 mcg & & ribavirine ribavirine 1000/ 1200 1000/ 1200 mg mg
interferon alfa-2b 3 MIU & ribavirine 1000/ 1200 mg
(N=701)
(N=478)
(N=87) (N=88)
(N=436) (N=453)
(N=444)
Respons aan
48 weken
48 weken 48
weken 48 weken 48 weken 48 weken
48 weken
het eind van behandeling
55 - 69%
22 – 28%
44% 14% 68% 69%
52%
Totaal
aanhou-dende respons
28 - 39%
11 – 19%
30%*
8%*
63%
54%**
45%**
* 95% CI voor het verschil:
11% tot 33%, p-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95% CI voor het verschil:
3% tot 16%, p-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003
De virologische respons van patiënten met HCV monoïnfectie behandeld met Pegasysmonotherapie en Pegasys en ribavirine combinatietherapie in relatie tot genotype en “ viral load” voor behandeling, en in relatie tot genotype, “ viral load” voor behandeling en een “ rapid viral reponse” in week 4, is samengevat in Tabel 7 en Tabel 8 respectievelijk.
De resultaten van studie NV15942 verschaffen de rationale voor het op basis van genotype, “ viral load” bij aanvang en “ viral reponse” in week 4 aanbevolen behandelingsschema (zie Tabellen 1, 7 en 8).
Het verschil tussen de behandelingsschema’ s werd in het algemeen niet beïnvloed door het al dan niet aanwezig zijn van cirrose; daarom zijn de aanbevelingen voor behandeling voor genotype 1, 2 of 3 niet afhankelijk van aanwezigheid van dit kenmerk bij aanvang van de behandeling.
47 Tabel 7:
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype en “ viral load” voor behandeling, na combinatietherapie van Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten
Studie NV15942
Studie NV15801
Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys 180 mcg 180 mcg 180 mcg 180 mcg 180 mcg
Interferon alfa-2b 3 MIU
& & & & &
&
ribavirine ribavirine ribavirine ribavirine ribavirine
ribavirine
800 mg
1000/ 1200 mg 800 mg 1000/ 1200 mg 1000/ 1200 mg
1000/ 1200 mg
24 weken 24 weken
48 weken 48 weken 48 weken
48 weken
Genotype 1
29% (29/ 101)
42% (49/ 118)*
41% (102/ 250)*
52% (142/ 271)*
45% (134/ 298)
36% (103/ 285)
Lage “ viral load”
41% (21/ 51)
52% (37/ 71)
55% (33/ 60)
65% (55/ 85)
53% (61/ 115)
44% (41/ 94)
Hoge “ viral load”
16% (8/ 50)
26% (12/ 47)
36% (69/ 190)
47% (87/ 186)
40% (73/ 182)
33% (62/ 189)
Genotype 2/ 3
84% (81/ 96)
81% (117/ 144)
79% (78/ 99)
80% (123/ 153)
71% (100/ 140)
61% (88/ 145)
Lage “ viral load”
85% (29/ 34)
83% (39/ 47)
88% (29/ 33)
77% (37/ 48)
76% (28/ 37)
65% (34/ 52)
Hoge “ viral load”
84% (52/ 62)
80% (78/ 97)
74% (49/ 66)
82% (86/ 105)
70% (72/ 103)
58% (54/ 93)
Genotype 4
(0/ 5)
(8/ 12)
(5/ 8)
(9/ 11)
(10/ 13)
(5/ 11)
Lage “ viral load” = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge “ viral load” = > 800.000 IE/ ml * Pegasys 180 mcg, ribavirine 1000/ 1200 mg, 48 weken vs Pegasys 180 mcg, ribavrine 800 mg, 48 weken:
Odds Ratio (95% CI) = 1,52 (1,07 tot 2,17).
P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * Pegasys 180 mcg, ribavirine 1000/ 1200 mg, 48 weken vs Pegasys 180 mcg, ribavrine 1000/ 1200 mg, 24 weken:
Odds Ratio (95% CI) = 2,12 (1,30 tot 3,46).
P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002
De mogelijkheid om de behandeling voor genotype 1 en 4 patiënten te verkorten tot 24 weken is onderzocht op basis van een aanhoudende “ rapid viral respons "waargenomen bij patiënten met een “ rapid viral respons" in week 4 in studies NV15942 en ML17131 (zie Tabel 8).
Tabel 8:
Aanhoudende virologische respons gebaseerd op een “ rapid viral respons "in week 4 bij genotype 1 en 4 na combinatietherapie met Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten
Studie NV15942
Studie ML17131
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Ribavirine Ribavirine
Ribavirine
1000/ 1200 mg 24 weken
1000/ 1200 mg 48 weken
1000/ 1200 mg 24 weken
Genotype 1 RVR Lage “ viral load” Hoge “ viral load” Genotype 1 zonder RVR
90% (28/ 31) 93% (25/ 27) 75% (3/ 4) 24% (21/ 87)
92% (47/ 51) 96% (26/ 27) 88% (21/ 24) 43% (95/ 220)
77% (59/ 77) 80% (52/ 65) 58% (7/ 12) - -
Lage “ viral load” Hoge “ viral load”
27% (12/ 44) 21% (9/ 43)
50% (31/ 62) 41% (64/ 158)
-
Genotype 4 RVR
(5/ 6)
(5/ 5)
92% (22/ 24)
Genotype 4 zonder RVR
(3/ 6)
(4/ 6)
-
Lage “ viral load” = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge “ viral load” = > 800.000 IE/ ml RVR = rapid viral response (HCV RNA niet aantoonbaar) in week 4 en HCV RNA niet aantoonbaar in week 24
Hoewel beperkt beschikbaar, duiden gegevens er op dat verkorting van de behandelinsduur tot 24 weken geassocieerd kan zijn met een hoger risico op relaps (zie Tabel 9).
48 Tabel 9:
Relaps van de virologisch respons aan het eind van de behandeling van de “ rapid viral respons "populatie
Studie NV15942
Studie NV15801
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Ribavirine Ribavirine
Ribavirine
1000/ 1200 mg 1000/ 1200 mg 24 weken 48 weken
1000/ 1200 mg 48 weken
Genotype 1 RVR
6,7% (2/ 30) 4,3% (2/ 47)
0% (0/ 24)
Lage “ viral load” Hoge “ viral load” Genotype 4 RVR
3,8% (1/ 26) 0% (0/ 25) 25% (1/ 4) 9,1% (2/ 22) (0/ 5) (0/ 5)
0% (0/ 17) 0% (0/ 7) 0% (0/ 4)
De mogelijkheid om de behandeling voor genotype 2 en 3 patiënten te verkorten tot 16 weken is onderzocht op basis van een aanhoudende “ viral respons "waargenomen bij patiënten met een “ rapid viral respons" in week 4 in onderzoek NV17317 (zie Tabel 10).
In onderzoek NV17317 bij patiënten die geïnfecteerd zijn met viraal genotype 2 of 3, kregen alle patiënten 180 μ g Pegasys subcutaan eenmaal per week en een ribavirine dosering van 800 mg.
De patiënten waren gerandomiseerd aan een behandeling van 16 of 24 weken.
Een behandeling van 16 weken resulteerde in een lagere aanhoudende virologische respons (65%) dan een behandeling van 24 weken (76%) (p < 0.0001).
De aanhoudende virale respons die werd bereikt met 16 weken behandeling en met 24 weken behandeling werd ook onderzocht in een retrospectieve subgroep analyse van patiënten die HCV RNA negatief waren op week 4 en een LVL hadden bij aanvang (zie Tabel 10).
Tabel 10.
Aanhoudende totale virologische respons gebaseerd op een “ rapid viral respons "in week 4 bij genotype 2 en 3 na combinatietherapie met Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten Studie NV17317
Pegasys Pegasys 180 mcg 180 mcg & &
Verschil
in behandeling p waarde 95%BI
Ribavirine 800 mg 16 weken
Ribavirine 800 mg 24 weken
Genotype 2 of 3
65% (443/ 679)
76% (478/ 630) -10,6% [-15,5%; -0,06%] P < 0,0001
Genotype 2 of 3 RVR 82% Lage "viral load Hoge" viral load "
(378/ 461) 90% (370/ 410) 89% (147/ 166) 94% (141/ 150) 78% (231/ 295) 88% (229/ 260)
-8,2% [-12,8%; -3,7%] -5,4% [-12%; 0,9%] -9,7% [-15,9%; -3,6%]
P=0,0006 P=0,11 P=0,002
Lage "viral load" = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge "viral load" = > 800.000 IE/ ml RVR = Rapid Viral Response (HCV RNA niet aantoonbaar) in week 4
De gegevens duiden aan dat verkorten van de behandelingsduur tot 16 weken geassocieerd wordt met een groter risico op terugval (zie Tabel 11).
49 Tabel 11:
Terugval van de virologische respons na afloop van de behandeling bij genotype 2 of 3 patiënten met een "Rapid Viral Response" Studie NV17317
Pegasys Pegasys
Verschil in
p waarde
180
mcg 180 mcg & &
behandeling 95%BI
Ribavirine 800 mg 16 weken
Ribavirine 800 mg 24 weken
Genotype 2 of 3 RVR Lage "viral load
15% (67/ 439) 6% (10/ 155)
6% (23/ 386) 1% (2/ 141)
9,3% [5,2%; 13,6%] 5% [0,6%; 10,3%]
P < 0,0001 P=0,04
Hoge "viral load"
20% (57/ 284)
9% (21/ 245)
11,5% [5,6%; 17,4%]
P=0,0002
Lage "viral load" = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge "viral load" = > 800.000 IE/ ml RVR = Rapid Viral Response (HCV RNA niet detecteerbaar) in week 4
In vergelijking met interferon alfa-2a werd ook een superieure effectiviteit van Pegasys aangetoond met betrekking tot de histologische respons, inclusief patiënten met cirrose en/ of HIV-HCV co- infectie.
Op eerdere chronische hepatitis C behandeling non-responder patiënten In studie MV17150, werden non-responder patiënten op voorgaande behandeling met gepegyleerd interferon alfa-2b plus ribavirine gerandomiseerd over vier verschillende behandelingen: • Pegasys 360 microgram / week gedurende 12 weken, gevolgd door 180 microgram/ week gedurende nog eens 60 weken • Pegasys 360 microgram / week gedurende 12 weken, gevolgd door 180 microgram / week gedurende nog eens 36 weken; Pegasys 180 microgram / week gedurende 72 weken • Pegasys 180 microgram / week gedurende 48 weken.
Alle patiënten kregen ribavirine (1000 of 1200 mg/ dag) in combinatie met Pegasys.
Alle behandelarmen hadden een 24 weken durende behandelingsvrije follow-up.
Meervoudige regressie en gepoolde groepsanalyses die de invloed van de behandelingsduur en het gebruik van inductiedosering evalueerden, lieten duidelijk zien dat de behandelingsduur van 72 weken de primaire driver was voor het bereiken van een aanhoudende virologische respons.
Verschillen in aanhoudende virologische respons die zijn gebaseerd op de behandelingsduur en demografieën zijn weergegeven in tabel 12.
50 Tabel 12:
Week 12 virologische response (VR) en aanhoudende virologische response (SVR) in patiënten met virologische respons in week 12 na behandeling met Pegasys en ribavirine combinatietherapie bij non-responders op peginterferon alfa-2b plus ribavirine.
Pegasys 360/ 180 of Pegasys 360/ 180 of Pegasys 360/ 180 of
180 μ g 180 μ g & &
180 μ g &
Ribavirine Ribavirine
Ribavirine
1000/ 1200 mg 1000/ 1200 mg 72 of 48 weken 72 weken (N = 942) (N = 473)
1000/ 1200 mg 48 weken (N = 469)
Pt met
SVR in pt met VR SVR in pt met VR
VR in wk 12 a (N = 876)
in wk 12 b (N = 100)
in wk 12 b (N = 57)
Totaal Lage "viral load" Hoge "viral load" Genotype 1/ 4 Lage "viral load" Hoge "viral load" Genotype 2/ 3 Lage "viral load" Hoge "viral load" Cirrose status
18% (157/ 876) 35% (56/ 159) 14% (97/ 686) 17% (140/ 846) 35% (54/ 154) 13% (84/ 663) 58% (15/ 26) (2/ 5) (11/ 19)
57% (57/ 100) 63% (22/ 35) 54% (34/ 63) 55% (52/ 94) 63% (22/ 35) 52% (30/ 58) (4/ 5) — (3/ 4)
35% (20/ 57) 38% (8/ 21) 32% (11/ 34) 35% (16/ 46) 37% (7/ 19) 35% (9/ 26) (3/ 10) (1/ 2) (1/ 7)
Cirrose Non-cirrose Beste respons tijdens eerdere behandeling
8% (19/ 239) 22% (137/ 633)
(6/ 13) 59% (51/ 87)
(3/ 6) 34% (17/ 50)
≥ 2log10 afname in HCV RNA < 2log10 afname in HCV RNA Beste eerdere respons ontbreekt
28% (34/ 121) 12% (39/ 323) 19% (84/ 432)
68% (15/ 22) 64% (16/ 25) 49% (26/ 53)
(6/ 12) (5/ 14) 29% (9/ 31)
Hoge "viral load" = > 800.000 IE/ ml, lage "viral load" = ≤ 800.000 IE/ ml. a Patiënten die een virale onderdrukking bereikten (niet aantoonbaar HCV RNA, < 50 IE/ ml) in week 12 werden beschouwd als hebbende een virologische respons in week 12.
Patiënten waarbij HCV RNA resultaten ontbraken in week 12 werden uitgesloten van de analyse. b Patiënten die een virale onderdrukking bereikten in week 12 maar bij wie HCV RNA resultaten ontbraken aan het einde van de follow-up werden beschouwd als non-responders
In de HALT-C studie, werden patiënten met chronische hepatitis C en gevorderde fibrose of cirrose die non-responders waren op eerdere behandeling met interferon alfa of gepegyleerd interferon alfa monotherapie of in combinatie met ribavirine behandeld met Pegasys 180 microgram / week en ribavirine 1000/ 1200 mg/ dag.
Patiënten die een niet aantoonbaar niveau van HCV RNA bereikten na 20 weken behandeling, bleven op de Pegasys plus ribavirine combinatietherapie gedurende in totaal 48 weken en werden na het einde van de behandeling gedurende 24 weken gevolgd.
De kans op aanhoudende virologische respons varieerde, afhankelijk van het voorafgaande behandelingsregime zie tabel 13.
51 Tabel 13 Aanhoudende virologische respons in HALT-C per voorafgaand behandelingsregime bij non-responder populatie Pegasys 180 mcg & Ribavirine 1000/ 1200 mg Voorafgaande behandeling Interferon Gepegyleerd interferon Interferon met ribavirine Gepegyleerd interferon met ribavirin
48 weken 27% (70/ 255) 34% (13/ 38) 13% (90/ 692) 11% (7/ 61)
Patiënten met HIV-HCV co-infectie
De virologische respons van patiënten behandeld met Pegasys ribavirine combinatietherapie in relatie tot genotype en de
monotherapie en met Pegasys en “ viral load’ voorafgaand aan de
behandeling voor patiënten met HIV-HCV co-infectie is hieronder in Tabel 14 weergegeven:
Tabel 14:
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype en “ Viral Load” voor behandeling na combinatietherapie met Pegasys en ribavirine bij patiënten met HIV-HCV co- infectie Studie NR15961
Interferon alfa-2a
Pegasys
Pegasys
3
MIU &
180 mcg &
180 mcg &
ribavirine 800 mg
placebo
ribavirine 800 mg
48 weken 48 weken
48 weken
Alle patiënten
12% (33/ 285)*
20% (58/ 286)*
40% (116/ 289)*
Genotype 1 Lage “ viral load” Hoge “ viral load”
7% (12/ 171) 19% (8/ 42) 3% (4/ 129)
14% (24/ 175) 38% (17/ 45) 5% (7/ 130)
29% (51/ 176) 61% (28/ 46) 18% (23/ 130)
Genotype 2-3 Lage “ viral load” Hoge “ viral load”
20% (18/ 89) 27% (8/ 30) 17% (10/ 59)
36% (32/ 90) 38% (9/ 24) 35% (23/ 66)
62% (59/ 95) 61% (17/ 28) 63% (42/ 67)
Lage “ viral load” = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge “ viral load” = > 800.000 IE/ ml * Pegasys 180 mcg ribavirine 800 mg vs.
Interferon alfa-2a 3MIU ribavirine 800 mg:
Odds Ratio (95% CI) = 5,40 (3,42 to 8,54), …. P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * Pegasys 180 mcg ribavirine 800 mg vs.
Pegasys 180 μ g:
Odds Ratio (95% CI) = 2,89 (1,93 to 4,32), …. P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0, 0001 * Interferon alfa-2a 3MIU ribavirine 800 mg vs.
Pegasys 180 mcg:
Odds Ratio (95% CI) = 0.53 (0,33 to 0,85), … P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084
HCV patiënten met normaal ALT In studie NR 16071 werden HCV patiënten met normale ALT- spiegels gerandomiseerd om Pegasys 180 microgram/ week en ribavirine 800 milligram/ dag gedurende 24 of 48 weken te krijgen gevolgd door een 24 weken durende behandelingsvrije vervolgperiode of geen behandeling gedurende 72 weken.
De SVR’ s gerapporteerd in de behandelingsarmen van deze studie waren vergelijkbaar met de overeenkomstige behandelingsarmen van studie NV 15942.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na een enkelvoudige subcutane toediening van 180 microgram Pegasys bij gezonde vrijwilligers zijn serumconcentraties van peginterferon alfa-2a binnen 3 tot 6 uur meetbaar.
Binnen 24 uur wordt ongeveer 80% van de piekconcentratie in het serum bereikt.
De absorptie van Pegasys houdt aan met piekconcentraties in het serum die 72 tot 96 uur na toediening worden bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van Pegasys is 84% en komt overeen met die van interferon alfa-2a.
52 Peginterferon alfa-2a wordt voornamelijk in het bloed en het extracellulair vocht aangetroffen hetgeen blijkt uit het verdelingsvolume bij “ steady-state” (Vd) van 6 tot 14 liter bij de mens na intraveneuze toediening.
Uit bij ratten uitgevoerde massabalans-, weefseldistributiestudies en autoradioluminografie-studies van het gehele lichaam blijkt dat peginterferon alfa-2a, naast de hoge concentratie in het bloed, wordt verdeeld naar de lever, nieren en het beenmerg.
Het metabolisme van Pegasys is niet volledig bekend.
Studies bij de rat duiden er echter op dat de nier een belangrijk uitscheidingsorgaan is voor radio-actief gemerkt materiaal.
Bij de mens is de systemische klaring van peginterferon alfa-2a ongeveer 100-voudig lager dan die van het oorspronkelijke interferon alfa-2a.
Na intraveneuze toediening is de terminale halfwaardetijd van peginterferon alfa-2a bij gezonde vrijwilligers ongeveer 60 tot 80 uur terwijl die voor standaardinterferon 3-4 uur bedraagt.
De terminale halfwaardetijd na subcutane toediening bij patiënten is langer, met een gemiddelde waarde van 160 uur (84 tot 353 uur).
De terminale halfwaardetijd zou niet alleen de eliminatiefase van de stof kunnen weergeven maar ook de verlengde absorptie van Pegasys.
Bij gezonde personen en patiënten met chronische hepatitis B of C is na toediening eenmaal per week de toename van de blootstelling aan Pegasys dosisproportioneel.
Bij chronische hepatitis B of C patiënten cumuleert na 6 tot 8 weken toediening eenmaal per week, de serumconcentratie van peginterferon alfa-2a twee- tot drievoudig in vergelijking met waarden na enkelvoudige toediening.
Na 8 weken toediening eenmaal per week treedt geen verdere cumulatie op.
Na 48 weken behandeling is de verhouding tussen piek- en dalconcentratie ongeveer 1,5 tot 2.
De serumconcentraties van peginterferon alfa-2a houden gedurende een hele week aan (168 uur).
Patiënten met verminderde nierwerking Een verminderde nierwerking gaat gepaard met een enigszins verlaagde CL/ F en een verlengde halfwaardetijd.
Bij patiënten (n=3) met een CLcrea tussen 20 en 40 ml/ min, is de gemiddelde CL/ F met 25% verlaagd, vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie.
Bij patiënten met een nierziekte in het eindstadium die behandeld worden met hemodialyse, is er een 25% tot 45% vermindering van de klaring en doses van 135 microgram leiden tot een vergelijkbare blootstelling als doses van180 microgram bij patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Geslacht De farmacokinetiek van Pegasys is bij gezonde mannen en vrouwen na enkelvoudige subcutane toediening vergelijkbaar.
Ouderen In vergelijking met jongere gezonde personen was de absorptie van Pegasys na een enkelvoudige subcutane injectie van 180 microgram Pegasys bij personen ouder dan 62 jaar vertraagd maar hield aan (tmax 115 uur vs 82 uur bij respectievelijk ouderen > 62 jaar vs jongeren).
De AUC was iets toegenomen (1663 vs 1295 ng• h/ ml) maar de piekconcentraties (9,1 vs 10,3 ng/ ml) waren gelijk bij personen ouder dan 62 jaar.
Op basis van blootstelling aan medicijn, farmacodynamische respons en verdraagbaarheid, is een lagere dosis bij geriatische patiënten niet nodig (zie rubriek 4.2).
Verminderde leverfunctie De farmacokinetiek van Pegasys was hetzelfde bij gezonde personen en bij patiënten met hepatitis B of C.
Vergelijkbare blootstelling en farmacokinetische profielen werden gezien bij cirrotische (Child- Pugh graad A) en niet cirrotische patiënten.
Plaats van toediening Subcutane toediening van Pegasys moet beperkt blijven tot buik en dijbeen omdat op basis van de AUC de mate van absorptie ongeveer 20% tot 30% hoger was na een injectie in de buik en het dijbeen.
Blootstelling aan Pegasys was afgenomen in studies die de toediening van Pegasys in de arm vergeleken met toediening in de buik of de dij.
53 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het niet-klinische toxiciteitsonderzoek uitgevoerd met Pegasys was beperkt als gevolg van de species specificiteit van interferonen.
Acute en chronische toxiciteitsstudies zijn uitgevoerd op cynomolgus apen en de bevindingen bij dieren die peginterferon alfa-2a kregen, waren van dezelfde aard als de bevindingen bij interferon alfa-2a.
Er zijn geen reproductietoxiciteitsstudies uitgevoerd met Pegasys.
Net als bij andere alfa interferonen, werd verlenging van de menstruele cyclus waargenomen na toediening van peginterferon alfa-2a aan vrouwelijke apen.
Behandeling met interferon alfa-2a resulteerde in een statisch significante toename van de abortieve aktiviteit bij rhesusapen.
Alhoewel er geen teratogene effecten werden waargenomen bij aterm geboren nakomelingen, kunnen ongunstige effecten bij mensen niet worden uitgesloten.
Pegasys plus ribavirine Pegasys gebruikt in combinatie met ribavirine had geen effecten bij apen, welke nog niet eerder waren gezien bij één van de actieve stoffen alleen.
De belangrijkste behandelings gerelateerde verandering was reversibele milde tot matige anemie, waarvan de ernst groter was dan veroorzaakt door elk van de beide actieve stoffen alleen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
natriumchloride polysorbaat 80 benzylalcohol (10mg/ 1ml) natriumacetaat azijnzuur water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1 ml oplossing voor injectie in een injectieflacon (gesiliconiseerd type I glas) met stopper (butylrubber).
Verkrijgbaar in een verpakking met 1 of 4 stuks.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie is slechts voor enkelvoudige toediening.
De oplossing moet voor toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en verkleuring.
54 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 02/ 221/ 003 EU/ 1/ 02/ 221/ 004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juni 2002/ 20 juni 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
55 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pegasys 135 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit bevat peginterferon alfa-2a *…………………………………………………… 135 microgram Elke voorgevulde spuit van 0,5 ml oplossing bevat 135 microgram peginterferon alfa-2a*.
De sterkte geeft de hoeveelheid van het interferon alfa-2a deel van het peginterferon alfa-2a weer, zonder rekening te houden met de pegylering.
*Het actieve bestanddeel, peginterferon alfa-2a, is een covalent conjugaat van het eiwit interferon alfa- 2a dat geproduceerd is door recombinant DNA technologie in Escherichia coli met bis-[monomethoxy polyethyleen glycol].
De sterkte van dit product dient niet vergeleken te worden met een ander gepegyleerd of niet- gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Hulpstof:
Benzylalcohol (10 mg/ 1 ml)
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
De oplossing is helder en kleurloos tot lichtgeel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Pegasys is geïndiceerd bij de behandeling van HBeAg-positieve of HBeAg-negatieve chronische hepatitis B bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/ of fibrose (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Chronische hepatitis C:
Pegasys is geïndiceerd bij de behandeling van chronische hepatitis C bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/ of een co-infectie met klinisch stabiele HIV (zie rubriek 4.4).
De optimale manier om Pegasys te gebruiken bij patiënten met chronische hepatitis C is in combinatie met ribavirine.
De combinatie van Pegasys en ribavirine is geïndiceerd bij nog niet eerder behandelde patiënten en patiënten waarbij eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet- gepegyleerd) als monotherapie of als combinatietherapie met ribavirine ontoereikend was.
Monotherapie is voornamelijk geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
56 4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient uitsluitend te worden geïnitieerd door een arts met ervaring bij het behandelen van patiënten met hepatitis B of C.
Raadpleeg tevens de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van ribavirine wanneer Pegasys in combinatie met ribavirine word gebruikt.
De dosis die toegediend moet worden en duur van de behandeling
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis en behandelduur voor Pegasys is, voor zowel HBeAg-positieve als HBeAg- negatieve chronische hepatitis B, 180 microgram eenmaal per week gedurende 48 weken, subcutaan toegediend in de buik of dij.
Chronische hepatitis C – nog niet eerder behandelde patiënten:
De aanbevolen dosis Pegasys bedraagt 180 microgram eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij, gegeven in combinatie met orale ribavirine of als monotherapie.
De dosis ribavirine die gebruikt moet worden in combinatie met Pegasys wordt weergegeven in Tabel 1.
Ribavirine dient samen met voedsel te worden ingenomen.
Duur van de behandeling
De therapieduur van de combinatie met ribavirine bij chronische hepatitis C hangt af van het virale genotype.
Patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1 die in week 4 aantoonbaar HCV RNA hebben, ongeacht de “ viral load” voor de behandeling, dienen 48 weken behandeld te worden.
Een behandelingsduur van 24 weken kan overwogen worden voor patiënten die geïnfecteerd zijn met
- genotype 1 met een lage “ viral load” (LVL) bij aanvang (≤ 800.000 IE/ mL) of
- genotype 4
die HCV RNA negatief zijn in behandelingsweek 4 en die HCV RNA negatief blijven tot week 24.
Echter, een totale behandelingsduur van 24 weken kan geassocieerd zijn met een hoger risico op terugval dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1).
Bij deze patiënten dienen de verdraagbaarheid van combinatietherapie en additionele prognostische factoren zoals de mate van fibrose in overweging genomen te worden wanneer een beslissing genomen wordt over de behandelingsduur.
Verkorting van de behandelingsduur bij patiënten met genotype 1 en een hoge “ viral load” (HVL) bij aanvang (> 800.000 IE/ ml) die HCV RNA negatief zijn in behandelingsweek 4 en die HCV RNA negatief blijven tot week 24, dient met nog meer bedachtzaamheid overwogen te worden omdat de beperkte beschikbare gegevens suggereren dat dit een significant negatieve impact kan hebben op de aanhoudende virologische respons.
Patiënten die geïnfecteerd zijn met HCV genotype 2 of 3 en die in week 4 aantoonbaar HCV RNA hebben, dienen ongeacht de “ viral load” voorafgaand aan de behandeling gedurende 24 weken behandeld te worden.
Een behandeling van slechts16 weken kan overwogen worden bij bepaalde patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 2 of 3 met LVL (≤ 800.000 IE/ mL) bij aanvang en die HCV negatief zijn in behandelingsweek 4 en HCV negatief blijven tot week 16.
In het algemeen kan een behandelingsduur van 16 weken geassocieerd worden met een verlaagde kans op een respons en wordt geassocieerd met een groter risico op terugval dan een behandelingsduur van 24 weken (zie rubriek 5.1).
Bij deze patiënten dienen de verdraagbaarheid van combinatietherapie en de aanwezigheid van additionele klinische of prognostische factoren zoals de mate van fibrose in overweging genomen te worden wanneer een beslissing genomen wordt over afwijkingen van de standaard 24 weken behandelingsduur.
Verkorting van de behandelingsduur bij patiënten met genotype 2 of 3 met bij aanvang HVL (> 800.000 IE/ ml) die HCV negatief zijn in behandelingsweek 4,
57 dient met nog meer bedachtzaamheid overwogen te worden omdat dit een significant negatieve impact kan hebben op de aanhoudende virologische respons (zie Tabel 1).
De beschikbare gegevens zijn beperkt voor patiënten die met genotype 5 of 6 geïnfecteerd zijn.
Daarom wordt combinatietherapie met 1000/ 1200 mg ribavirine gedurende 48 weken aanbevolen.
Tabel 1:
Doseringsaanbevelingen voor combinatietherapie voor HCV patiënten Genotype
Pegasys Dosis
Ribavirine Dosis
Duur
Genotype 1 LVL met RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
24
weken of 48 weken
Genotype 1 HVL met RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
48 weken
Genotype 4 met RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
24
weken of 48 weken
Genotype 1 of 4 zonder RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
48 weken
Genotype 2 of 3 zonder RVR**
180 microgram
800 mg
24 weken
Genotype 2 of 3 LVL met RVR**
180 microgram
800 mg
16
weken of 24 weken
Genotype 2 of 3 HVL met RVR**
180 microgram
800 mg
24 weken
*RVR = rapid viral response (HCV RNA niet aantoonbaar) in week 4 en HCV RNA niet aantoonbaar in week 24; **RVR = rapid viral response (HCV RNA negatief) in week 4 LVL= ≤ 800.000 IE/ ml; HVL= > 800.000 IE/ ml
Het uiteindelijk klinisch effect van een verkorte initiële behandeling van 16 weken in plaats van 24 weken is niet bekend, rekening houdend met de noodzaak om patiënten die niet reageren of terugvallen te behandelen.
De aanbevolen behandelingsduur voor monotherapie met Pegasys bedraagt 48 weken.
Chronische hepatitis C – reeds eerder behandelde patiënten:
De aanbevolen dosering voor Pegasys in combinatie met ribavirine is 180 microgram eenmaal per week subcutaan toegediend.
Bij patiënten van < 75 kg en ≥ 75 kg dient respectievelijk 1000 mg en 1200 mg ribavirine toegediend te worden.
Patiënten die in week 12 aantoonbaar virus hebben, dienen te stoppen met de behandeling.
De aanbevolen totale therapieduur is 48 weken.
Indien een behandeling wordt overwogen voor patiënten die geïnfecteerd zijn met virus genotype 1, die niet reageerden op voorafgaande behandeling met PEG-IFN en ribavirine, dan is de totale aanbevolen therapieduur 72 weken (zie rubriek 5.1).
HIV-HCV co-infectie De aanbevolen dosering voor Pegasys, alleen of in combinatie met 800 milligram ribavirine, bedraagt 180 microgram eenmaal per week subcutaan gedurende 48 weken, ongeacht het genotype.
De veiligheid en effectiviteit van combinatietherapie met ribavirine doses hoger dan 800 milligram per dag wordt momenteel onderzocht.
Een therapieduur van minder dan 48 weken is niet voldoende onderzocht.
De voorspelbaarheid van “ respons” en “ non respons” - niet eerder behandelde patiënten Het is gebleken dat uit een vroege virologische respons in week 12, gedefinieerd als een 2 log “ viral load” daling of als niet detecteerbare HCV RNA spiegels, de aanhoudende respons te voorspellen is (zie Tabellen 2 en 6).
58 Tabel 2:
Predictiewaarde van de virologische respons in week 12 bij de aanbevolen dosering van Pegasys combinatietherapie Genotype
Negatief
Positief
geen
geen
predictie
respons
aan-
predictie
respons in week 12
aanhou- dende respons
waarde
in
week 12
houdende respons
waarde
Genotype 1
102
97
95%
467
271
58%
(N= 569)
(97/ 102)
(271/ 467)
Genotype 2 en 3 (N=96)
3 3
100% (3/ 3)
93
81
87% (81/ 93)
De negatieve predictiewaarde voor aanhoudende respons bij Pegasys monotherapie was 98%.
Een vergelijkbare negatieve predictiewaarde is waargenomen bij patiënten met een HIV-HCV co- infectie behandeld met Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine (respectievelijk 100% (130/ 130) of 98% (83/ 85)).
Positieve predictiewaarden van 45% (50/ 110) en 70% (59/ 84) zijn waargenomen voor genotype 1 en genotype 2/ 3 patiënten met een HIV-HCV co-infectie die behandeld werden met combinatietherapie.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons - reeds eerder behandelde patiënten Bij non-responder patiënten die gedurende 48 of 72 weken herbehandeld worden is aangetoond dat een virale onderdrukking in week 12 (niet aantoonbaar HCV RNA gedefinieerd als < 50 IE/ ml) een voorspellende waarde heeft voor aanhoudende virologische respons.
De kansen om geen aanhoudende virologische respons te bereiken bij 48 of 72 weken behandeling, indien virale onderdrukking niet werd bereikt in week 12, waren respectievelijk 96% (363 van 380) en 96% (324 van 339).
De kansen om een aanhoudende virologische respons te bereiken bij 48 of 72 weken behandeling, indien virale onderdrukking werd bereikt in week 12, waren respectievelijk 35% (20/ 57) en 57% (57/ 100).
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen
Algemeen Wanneer dosisaanpassing is vereist vanwege matige tot ernstige bijwerkingen (klinische en/ of laboratorium) is een initiële dosisverlaging tot 135 microgram doorgaans voldoende.
In sommige gevallen is echter een dosisverlaging tot 90 of 45 microgram noodzakelijk.
Een dosisverhoging tot of naar de oorspronkelijke dosis kan overwogen worden als de bijwerkingen verminderen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Hematologisch (zie ook Tabel 3) Een dosisverlaging wordt aanbevolen als het aantal neutrofielen < 750/ mm3 is.
Bij patiënten met absolute neutrofielen aantal (ANC)-waarden < 500/mm3 dient de behandeling te worden onderbroken totdat de ANC-waarden zijn teruggekeerd tot > 1000/mm3.
De behandeling dient aanvankelijk opnieuw te worden ingesteld met 90 microgram Pegasys en het neutrofielenaantal dient te worden gecontroleerd.
Als het trombocytenaantal < 50.000/ mm3 is, wordt een dosisverlaging tot 90 microgram aanbevolen.
Als het trombocytenaantal daalt tot < 25.000/ mm3 wordt stoppen van de behandeling aanbevolen.
Specifieke aanbevelingen voor de behandeling van anemie die urgente behandeling behoeft, zijn als volgt: ribavirine dient verlaagd te worden tot 600 milligram/ dag (200 milligram ’ s morgens en 400 milligram ’ s avonds) als een van de volgende situaties van toepassing is:
(1) een patiënt zonder een significante cardiovasculaire aandoening met een hemoglobinedaling tot < 10 g/ dl en ≥ 8,5 g/ dl of (2) een patiënt met een stabiele cardiovasculaire aandoening met een hemoglobinedaling van ≥ 2 g/ dl tijdens elk tijdsbestek van 4 weken gedurende de behandeling.
Terugkeer naar de oorspronkelijke dosering wordt niet aanbevolen.
Ribavirine dient te worden gestaakt als een van de volgende situaties van toepassing is:
(1) een patiënt zonder een significante cardiovasculaire aandoening met een hemoglobinedaling tot < 8,5 g/ dl; (2) een patiënt met een stabiele cardiovasculaire aandoening bij wie de hemoglobinewaarde < 12 g/ dl blijft ondanks 4 weken op een verlaagde dosis.
Als de afwijking is 59 verdwenen kan opnieuw begonnen worden met 600 milligram ribavirine per dag en verder worden verhoogd tot 800 milligram per dag naar goeddunken van de behandelend arts.
Een terugkeer naar de oorspronkelijke dosering wordt niet aanbevolen.
Tabel 3:
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen (voor verdere uitleg zie ook de tekst hierboven)
Verlaag
Stop Verlaag Stop St
Verlaag
Stop Verlaag Stop
Stop de combinatie
Ribavirine Ribavirine
Pegasys
Pegasys
tot 600 mg
tot 135/ 90/ 45 microgram
Absoluut Neutrofielen Aantal
< 750/ mm3
< 500/ mm3
Aantal
< 50.000/ mm3
3
< 25.000/ mm3
bloedplaatjes
> 25.000/ mm
Hemoglobine - geen cardiovasculaire aandoening
< 10 g/ dl, en ≥ 8,5 g/ dl
< 8,5 g/ dl
Hemoglobine - stabiele cardiovasculaire aandoening
daling ≥ 2 g/ dl in elk tijdsbestek van 4 weken
< 12 g/ dl ondanks 4 weken dosisverlaging
In geval van ribavirine-intolerantie dient de behandeling met Pegasys in monotherapie te worden voortgezet.
Leverfunctie Bij patiënten met chronische hepatitis C komen fluctuaties in de afwijkingen bij leverfunctietesten vaak voor.
Er zijn, zoals bij andere alfa interferonen, bij met Pegasys behandelde patiënten, onder wie patiënten met een virologische respons, toenames in de ALT-spiegels waargenomen boven de uitgangswaarden.
Bij 8 van 451 patiënten behandeld met combinatietherapie, werden in chronische hepatitis C klinische studies incidentele toenames in ALT (≥ 10 x bovengrens of ≥ 2 x uitgangswaarde bij patiënten met een ALT ≥ 10 x bovengrens als uitgangswaarde) waargenomen die verdwenen zonder dosisaanpassing.
Als de ALT-toename progressief of blijvend is, dient de dosis aanvankelijk tot 135 microgram te worden verlaagd.
Wanneer, ondanks de dosisverlaging, de toename in ALT- spiegels progressief is of gepaard gaat met verhoogd bilirubine of aanwijzingen voor leverdecompensatie, dient de therapie te worden gestopt (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met chronische hepatitis B zijn voorbijgaande verhogingen van de ALT-spiegels die soms 10 keer de bovengrens van de normaalwaarde overschrijden, niet ongebruikelijk.
Dit kan wijzen op immuunklaring.
De behandeling dient in het algemeen niet gestart te worden indien ALT > 10 keer de bovengrens van de normaalwaarde is.
Het dient overwogen te worden om de behandeling voort te zetten met meer frequentere controles van de leverfunctie tijdens de perioden met verhoogde ALT- spiegels.
Indien de Pegasys dosering verlaagd wordt of de behandeling onderbroken wordt, kan de therapie weer hervat worden wanneer de verhoging afneemt (zie rubriek 4.4).
Speciale populaties
Bejaarden Aanpassingen van de aanbevolen dosis van 180 microgram eenmaal per week zijn niet nodig wanneer een therapie met Pegasys wordt ingesteld bij bejaarde patiënten (zie rubriek 5.2).
60 Patiënten jonger dan 18 jaar De veiligheid en de effectiviteit van Pegasys zijn bij deze populatie niet vastgesteld.
Vanwege de hulpstof benzylalcohol is Pegasys gecontraïndiceerd bij neonaten en jonge kinderen tot 3 jaar (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met verminderde nierwerking Bij patiënten met een nierziekte in het eindstadium dient een aanvangsdosering van 135 microgram te worden gebruikt (zie rubriek 5.2).
Ongeacht de aanvangsdosis of de mate van de verminderde nierfunctie, moeten de patiënten gecontroleerd worden en gepaste dosisverlagingen van Pegasys moeten worden toegepast tijdens de behandelingsperiode in geval van bijwerkingen.
Patiënten met verminderde leverwerking Het is aangetoond dat Pegasys effectief en veilig is bij patiënten met een gecompenseerde cirrose (b. v.
Child-Pugh A).
Pegasys is niet geëvalueerd bij patiënten met gedecompenseerde cirrose (bijv.
Child- Pugh B of C of bloedende varices in de oesofagus) (zie rubriek 4.3).
The Child-Pugh classificatie verdeelt patiënten in de groepen A, B en C of “ licht”, “ matig” en “ ernstig” wat respectievelijk overeenkomt met de scores 5-6, 7-9 en 10-15.
Gewijzigde beoordeling Beoordeling Encephalopathie
Mate van afwijking Geen Graad 1-2, Graad 3-4*
Score 1 2 3
Ascites
Afwezig Licht Matig
1 2 3
S-Bilirubine (mg/ dl)
< 2 2,0- 3 > 3
1 2 3
SI-eenheid (μ mol/ l)
< 34
1
34-51 > 51
2 3
S-Albumine (g/ dl)
> 3,5 3,5-2,8 < 2,8
1 2 3
INR
< 1,7 1,7- 2,3 > 2,3
1 2 3
*Graduering volgens Trey, Burns and Saunders (1966)
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor alfa interferonen of voor een van de hulpstoffen • Auto-immuun hepatitis • Ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose • Neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol (zie rubriek 4.4 voor benzylalcohol) • Een ernstige reeds bestaande hartaandoening in de anamnese, waaronder een instabiele hartaandoening of een hartaandoening die niet onder controle is, in de voorgaande zes maanden (zie rubriek 4.4) • Aanvang met Pegasys is gecontra-indiceerd voor HIV-HCV patiënten met cirrose en een Child- Pugh score ≥ 6
Zie voor contra-indicaties van ribavirine ook de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van
61 ribavirine wanneer Pegasys gecombineerd wordt met ribavirine.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische aandoeningen en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het centraal zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcide gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens behandeling met Pegasys.
Deze effecten zijn zelfs na het staken van de behandeling waargenomen, voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Andere effecten op het centraal zenuwstelsel waaronder agressief gedrag (soms tegen anderen gericht), verwardheid en veranderingen van mentale staat zijn waargenomen met alfa interferonen.
Patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op enige tekenen of symptomen van psychiatrische aandoeningen.
Indien dit soort symptomen optreden dient de voorschrijvende arts te denken aan de potentiële ernst van deze bijwerkingen en dient de noodzaak van een adequate therapeutische behandeling overwogen te worden.
Wanneer de symptomen aanhouden of verergeren, of wanneer suïcide gedachten zijn waargenomen, wordt staken van de therapie met Pegasys aanbevolen en dient de patiënt gecontroleerd te worden, met psychiatrische interventie indien nodig.
Patiënten met bestaande, of een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Wanneer behandeling met Pegasys noodzakelijk geacht wordt bij patiënten met ernstige psychiatrische aandoeningen, of bij patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, dan dient de behandeling slechts begonnen te worden nadat geschikte individuele diagnostische en therapeutische behandeling van de psychiatrische aandoening verzekerd is.
Raadpleeg tevens de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van ribavirine wanneer Pegasys in combinatie met ribavirine word gebruikt.
Alle patiënten die deelnamen aan de chronische hepatitis C studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze werden opgenomen in de studie, maar in bepaalde gevallen (d. w. z. patiënten met genotype 2 of 3) kan behandeling mogelijk zijn zonder histologische bevestiging.
De geldende behandelrichtlijnen dienen geraadpleegd te worden om te bepalen of een leverbiopsie nodig is voorafgaand aan de start van de behandeling.
Bij patiënten met normaal ALT, kan progressie van fibrose gemiddeld langzamer plaatsvinden dan bij patiënten met verhoogd ALT.
Hiermee moet rekening worden gehouden samen met andere factoren zoals HCV genotype, leeftijd, extrahepatische verschijnselen, kans op overdracht, etc. die het besluit tot behandeling beïnvloeden.
Hulpstof: benzylalcohol.
Vanwege de hulpstof benzylalcohol is Pegasys gecontraïndiceerd bij neonaten en jonge kinderen tot 3 jaar.
Laboratoriumtesten voor en tijdens de behandeling Voorafgaand aan de Pegasys-therapie worden bij alle patiënten standaard hematologische en biochemische laboratoriumtesten aanbevolen.
Het volgende kan als uitgangswaarden voor het begin van de therapie worden beschouwd:
- Trombocyten ≥ 90.000/ mm3
- Absolute neutrofielenaantal ≥ 1500/ mm3
- Doeltreffende controle van de schildklierfunctie (TSH en T4).
Na 2 en na 4 weken dienen hematologische testen te worden herhaald en na 4 weken dienen biochemische testen te worden uitgevoerd.
Verdere testen dienen periodiek tijdens de therapie te worden uitgevoerd.
In klinische studies werd Pegasys-behandeling in verband gebracht met een daling in zowel het totaal aantal witte bloedcellen (WBC) als wel het absolute neutrofielenaantal (ANC), doorgaans beginnend binnen de eerste 2 weken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Een voortschrijdende daling na 8
62 weken therapie kwam niet vaak voor.
De daling van het ANC was reversibel na verlaging van de dosis of na afbreken van de therapie (zie rubriek 4.2).
Het ANC bereikte bij de meerderheid van de patiënten in 8 weken normale waarden en keerde bij alle patiënten na ongeveer 16 weken terug naar de aanvangswaarde.
Pegasys-behandeling is in verband gebracht met een daling van het aantal trombocyten dat tijdens de post-behandeling observatieperiode terugkeerde tot het niveau van voor de behandeling (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen kan een wijziging van de dosis nodig zijn (zie rubriek 4.2).
Anemie (hemoglobine < 10 g/ dl) werd in klinische studies waargenomen bij tot 15% van de chronische hepatitis C patiënten tijdens de gecombineerde behandeling van Pegasys en ribavirine.
De frequentie hangt af van de behandelingsduur en de dosering ribavirine (zie rubriek 4.8).
Bij de vrouwelijke populatie is het risico van de ontwikkeling van anemie hoger.
Evenals dit het geval is bij andere interferonen, dient ook bij Pegasys voorzichtigheid betracht te worden wanneer het wordt toegediend in combinatie met myelosuppressieve middelen.
Het gebruik van Pegasys en ribavirine combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis C waarbij eerdere behandeling ontoereikend was, is nog niet voldoende onderzocht bij patiënten waarbij eerdere therapie door hematologische bijwerkingen werd onderbroken.
Artsen die de behandeling bij deze patiënten overwegen, dienen de risico's nauwkeurig af te wegen tegen de voordelen van her- behandeling.
Endocriene stelsel Bij het gebruik van alfa interferonen, waaronder Pegasys, zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van reeds bestaande schildklieraandoeningen gemeld.
Voor aanvang van de Pegasys- therapie dient een TSH- en T4-bepaling gedaan te worden.
Pegasys-therapie kan ingesteld of voortgezet worden als de TSH-waarden door medicatie binnen de normaalwaarden kunnen worden gehouden.
Tijdens de therapie dienen de TSH-waarden bepaald te worden als zich bij een patiënt symptomen ontwikkelen die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie (zie rubriek 4.8).
Evenals dit het geval is bij andere interferonen zijn ook bij Pegasys hypoglykemie, hyperglykemie en diabetes mellitus waargenomen (zie rubriek 4.8).
Patiënten met deze aandoeningen die niet voldoende onder controle kunnen worden gehouden met behulp van medicatie mogen niet met Pegasys monotherapie of Pegasys/ ribavirine combinatietherapie beginnen.
Patiënten die deze aandoeningen ontwikkelen tijdens de behandeling en waarbij de aandoeningen niet voldoende onder controle kunnen worden gehouden met behulp van medicatie moeten stoppen met de behandeling met Pegasys of Pegasys/ ribavirine.
Cardiovasculair stelsel Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferonbehandelingen, waaronder Pegasys.
Het wordt aanbevolen dat bij patiënten met reeds bestaande cardiale afwijkingen voorafgaand aan de behandeling met Pegasys een electrocardiogram wordt gemaakt.
Bij elke verslechtering van de cardiovasculaire status dient de behandeling onderbroken of gestaakt te worden.
Anemie kan bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening een dosisverlaging of stoppen van ribavirine noodzakelijk maken (zie rubriek 4.2).
Leverfunctie Bij patiënten bij wie tijdens de behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient Pegasys gestaakt te worden.
Zoals bij andere alfa interferonen het geval is, is ook bij met Pegasys behandelde patiënten, waaronder patiënten met een virologische respons, een toename in de ALT- spiegels boven de uitgangswaarden waargenomen.
Wanneer, ondanks de dosisverlaging, de toename in ALT-spiegels progressief en klinisch significant is of gepaard gaat met verhoogd direct bilirubine, dient de therapie te worden gestopt (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
In tegenstelling tot bij chronische hepatitis C zijn bij chronische hepatitis B exacerbaties van de ziekte tijdens de therapie niet ongebruikelijk en deze worden gekenmerkt door tijdelijke en mogelijk significante verhogingen van serum ALT.
In klinische studies met Pegasys bij HBV gingen sterke
63 transaminase verhogingen samen met milde veranderingen in andere waarden van de leverfunctie en zonder bewijs van leverdecompensatie.
Bij ongeveer de helft van het aantal verhogingen dat 10 maal de bovengrens van de normaalwaarde overschrijdt, werd de Pegasys dosering verlaagd of de behandeling onderbroken totdat de transaminase verhogingen afnamen, terwijl bij de overige gevallen de therapie onveranderd voortgezet werd.
Frequentere controle van de leverfunctie werd aanbevolen in alle gevallen.
Overgevoeligheid Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties (bv. urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie) zijn zelden waargenomen tijdens alfa interferontherapie.
Als dit gebeurt, moet de therapie gestaakt worden en moet onmiddellijk de vereiste medische therapie ingesteld worden.
Voorbijgaande huiduitslag maakt geen interruptie van de behandeling nodig.
Auto-immuunziekte De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten is gemeld tijdens de behandeling met alfa interferonen.
Patiënten met een predispositie voor het krijgen van auto-immuunziekten, kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die overeenkomen met die van auto- immuunziekten dienen zorgvuldig geëvalueerd te worden en de baat-risico balans van een voortgezette therapie dient opnieuw beoordeeld te worden (zie ook Endocriene stelsel in rubrieken 4.4 en 4.8).
Koorts/ infecties Hoewel koorts gepaard kan gaan met het griepachtige syndroom dat vaak gemeld wordt tijdens interferontherapie, moeten andere oorzaken van persisterende koorts, voornamelijk ernstige infecties (bacterieel, viraal, door schimmel), worden uitgesloten, vooral bij patiënten met neutropenie.
Ernstige infecties (bacterieel, viraal of door een schimmel veroorzaakt) zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen, waaronder Pegasys.
Er dient onmiddellijk te worden gestart met geschikte anti- infectieve therapie en staken van de therapie dient in overweging genomen te worden.
Veranderingen betreffende het oog Zoals het geval is met andere interferonen, is retinopathie waaronder bloedingen van de retina, "cotton wool spots", papiloedeem, opticusneuropathie en obstructie van de arterie of vene van de retina die kan leiden tot verlies van gezichtsvermogen, in zeldzame gevallen ook gemeld bij Pegasys.
Alle patiënten dienen voorafgaand aan de behandeling een oogonderzoek te ondergaan.
Elke patiënt met klachten over vermindering of verlies van gezichtsvermogen moet direct een volledig oogonderzoek ondergaan.
Patiënten met een reeds bestaande oogaandoening (bv diabetische of hypertensieve retinopathie) dienen tijdens de Pegasystherapie regelmatig oftalmologisch onderzocht te worden.
De behandeling met Pegasys dient gestaakt te worden bij patiënten bij wie nieuwe oftalmologische aandoeningen ontstaan of bij wie deze aandoeningen verergeren.
Pulmonale veranderingen Zoals bij andere alfa interferonen, zijn tijdens de therapie met Pegasys pulmonale symptomen waaronder dyspnoe, pulmonale infiltraten, pneumonie en pneumonitis, gemeld.
In geval van persisterende of onverklaarbare pulmonale infiltraten of een verminderde longfunctie, dient de therapie gestaakt te worden.
Huidaandoening Het gebruik van alfa interferonen is in verband gebracht met exacerbatie of provocatie van psoriasis en sarcoïdose.
Pegasys moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met psoriasis en in gevallen van nieuwe of verergering van psoriasislaesies, dient staken van de therapie overwogen te worden.
Transplantatie De veiligheid en de effectiviteit van een behandeling met Pegasys bij patiënten met een levertransplantatie zijn niet vastgesteld.
64 HIV-HCV co-infectie Raadpleeg de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden met de HCV therapie om geïnformeerd te worden over toxiciteit, voor mogelijkheden om deze in de hand te houden en de mogelijkheid tot overlappende toxiciteit met Pegasys met of zonder ribavirine, specifiek voor ieder product.
In studie NR 15961 was de incidentie van pancreatitis en/ of lactaat acidose 3% (12/ 398) voor patiënten de gelijktijdig behandeld werden met stavudine en interferontherapie, met of zonder ribavirine.
Bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HIV en die behandeld worden met “ Highly Active Anti- Retroviral Therapy” (HAART), kan er een grotere kans bestaan op het ontstaan van lactaatacidose.
Daarom is voorzichtigheid geboden als Pegasys en ribavirine toegevoegd worden aan een HAART therapie (zie Samenvatting van de Productkenmerken ribavirine).
Bij patiënten met een co-infectie en met een voortgeschreden cirrose die HAART gebruiken, kan er een grotere kans bestaan op het ontstaan van leverdecompensatie en mogelijk overlijden als ze behandeld worden met ribavirine in combinatie met interferonen waaronder Pegasys.
Uitgangs- variabelen bij cirrose patiënten met co-infectie die geassocieerd kunnen zijn met leverdecompensatie omvatten: verhoogd serum bilirubine, verlaagd hemoglobine, verhoogd alkalische fosfatase of verlaagd aantal thrombocyten, en behandeling met didanosine (ddI).
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5).
Patiënten met co-infectie dienen nauwgezet gecontroleerd te worden waarbij hun Child-Pugh score tijdens de behandeling beoordeeld wordt en de behandeling dient onmiddellijk gestaakt te worden als een Child-Pugh score van 7 of hoger wordt bereikt.
Voor patiënten met een HIV-HCV co-infectie zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid (N=51) bij personen met CD4-waarden van minder dan 200 cellen/μ l.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-waarden.
Dentale en periodontale aandoeningen Dentale en periodontale aandoeningen, die kunnen leiden tot het verlies van tanden en kiezen, zijn gemeld bij patiënten die behandeld worden met Pegasys/ ribavirine combinatietherapie.
Tevens kan een droge mond een ongunstige invloed hebben op het gebit en de slijmvliezen van de mond bij lange- termijn behandeling met de combinatie Pegasys en ribavirine.
Patiënten dienen hun gebit tweemaal per dag grondig te poetsen en hun gebit regelmatig te laten controleren.
Tevens kunnen enkele patiënten last krijgen van braken.
Als deze reactie optreedt, dienen ze geadviseerd te worden hun mond na het braken grondig te spoelen.
Gebruik van peginterferon als langdurige onderhoudsmonotherapie (niet goedgekeurd gebruik) In een gerandomiseerde, gecontroleerde studie in de Verenigde Staten (HALT-C) van HCV non- responder patiënten met verschillende gradaties van fibrose, werd 3,5 jaar behandeling met 90 microgram/ week Pegasys monotherapie bestudeerd.
In deze studie werd geen significante afname gezien van de mate van de fibrose progressie of hieraan gerelateerde klinische voorvallen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties isalleen bij volwassenen uitgevoerd.
Toediening van 180 microgram Pegasys eenmaal per week gedurende 4 weken bij gezonde mannelijke personen toonde geen enkel effect op de farmacokinetische profielen van mefenytoïne, dapson, debrisoquine en tolbutamide, hetgeen erop zou kunnen wijzen dat Pegasys geen effect heeft op de metabole activiteit in vivo van cytochroom P450 3A4, 2C9, 2C19 en 2D6 iso-enzymen.
In dezelfde studie werd een 25% toename van de AUC van theofylline (marker van cytochroom P450 1A2 activiteit) waargenomen, hetgeen aantoont dat Pegasys cytochroom P450 1A2-activiteit
65 remt.
Bij patiënten die theofylline en Pegasys tegelijkertijd gebruiken, dienen de serumconcentraties van theofylline gecontroleerd te worden en dient de dosis van theofylline dienovereenkomstig te worden aangepast.
De interactie tussen theofylline en Pegasys is waarschijnlijk maximaal na meer dan 4 weken Pegasys-therapie.
Resultaten uit farmacokinetische substudies van een belangrijke fase III-studie lieten geen farmacokinetische interactie zien van lamivudine op Pegasys bij HBV patiënten of tussen Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten.
Tijdens een farmacokinetisch onderzoek onder 24 patiënten met HCV die gelijktijdig een onderhoudsbehandeling met methadon (mediane dosering van 95mg, variërend van 30mg tot 150mg) ontvingen, werd behandeling met Pegasys 180 microgram subcutaan eenmaal per week, gedurende 4 weken geassocieerd met gemiddelde methadonspiegels die 10% tot 15% hoger waren ten opzichte van de uitgangswaarde.
De klinische significantie van deze bevinding is onbekend, patiënten dienen echter gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van methadonvergiftiging.
Met name bij patiënten die een hoge dosering methadon krijgen, dient rekening te worden gehouden met het risico op QTc- verlenging.
Patiënten met HIV-HCV co-infectie Er is geen duidelijk bewijs van geneesmiddeleninteractie waargenomen bij 47 patiënten met HIV- HCV co-infectie die een 12 weken durende farmacokinetische substudie naar de effecten van ribavirine op de intracellulaire fosforylering van enkele nucleoside reverse transcriptase remmers (lamivudine en zidovudine of stavudine) afrondden.
Echter, als gevolg van de hoge variabiliteit, waren de betrouwbaarheidsintervallen zeer breed.
Plasma blootstelling aan ribavirine bleek niet beïnvloed te zijn door gelijktijdige toediening van nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTIs).
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine is niet aanbevolen.
Blootstelling aan didanosine of zijn actieve metaboliet (dideoxyadenosine 5’ -trifosfaat) is in-vitro verhoogd wanneer didanosine gelijktijdig met ribavirine toegediend wordt.
Meldingen van fataal leverfalen alsook perifere neuropathie, pancreatitis en symptomatische hyperlactaatemie/ lactaat acidose zijn gemeld bij gebruik van ribavirine.
Exacerbatie van anemie door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine onderdeel was van het gebruikte HIV behandelregime.
Het exacte mechanisme dient echter nog opgehelderd te worden.
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Het dient te worden overwogen om zidovudine te vervangen in een combinatie ART regime als dit reeds is ingesteld.
Dit zou voornamelijk belangrijk zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis van door ziduvodine geïnduceerde anemie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van peginterferon alfa-2a bij zwangere vrouwen.
Dierstudies met interferon alfa-2a lieten reproductietoxiciteit zien (zie rubriek 5.3) en het potentiële risico bij de mens is niet bekend.
Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddelin de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen, moet de borstvoeding voorafgaand aan de behandeling worden gestopt.
Het gebruik samen met ribavirine Bij alle diersoorten die blootgesteld werden aan ribavirine, werden aanzienlijke teratogene en/ of embryocidale effecten aangetoond.
De behandeling met ribavirine is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen.
Er moet de uiterste zorg besteed worden aan het voorkomen van zwangerschap bij vrouwelijke patiënten of bij de partners van mannelijke patiënten die Pegasys gebruiken in combinatie met ribavirine.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun mannelijke partners dienen beiden een effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na
66 beëindiging van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners dienen beiden een effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na beëindiging van de behandeling.
Lees ook de Samenvatting van Productkenmerken (SPC) van ribavirine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Pegasys heeft kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten, bij wie zich duizeligheid, verwardheid, slaperigheid of vermoeidheid ontwikkelen, moeten erop gewezen worden het besturen van voertuigen of het bedienen van machines te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
Ervaring uit klinische studies
Chronische hepatitis C
De frequentie en de ernst van de meest voorkomende bijwerkingen bij Pegasys komen overeen met die welke gemeld zijn met interferon alfa-2a (zie Tabel 4).
De meest frequent gemelde bijwerkingen bij Pegasys 180 microgram waren meestal licht tot matig ernstig en ze waren behandelbaar zonder dat aanpassing van de dosis of stoppen van de therapie noodzakelijk was.
Chronische hepatitis B
In klinische studies met 48 weken behandeling en 24 weken follow-up bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij chronische hepatitis B gelijk aan het veiligheidsprofiel bij chronische hepatitis C.
Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de gemelde bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB die behandeld werden met Pegasys monotherapie in vergelijking tot patiënten met HCV die behandeld werden met Pegasys monotherapie (zie Tabel 4).
Bijwerkingen kwamen voor bij 88% van de met Pegasys behandelde patiënten, in vergelijking met 53% van de patiënten uit de lamivudine vergelijkingsgroep, terwijl 6% van de met Pegasys behandelde en 4% van de met lamivudine behandelde patiënten ernstige bijwerkingen kregen tijdens de studies.
Bijwerkingen of afwijkingen in de laboratoriumwaarden leidden bij tot 5% van de patiënten tot beëindiging van de Pegasys behandeling, terwijl minder dan 1% van de patiënten de lamivudine behandeling beëindigde vanwege deze redenen.
Het percentage patiënten met cirrose dat de behandeling beëindigde was gelijk aan dat voor de gehele populatie in iedere behandelingsgroep.
Chronische hepatitis C in eerdere non-responder patiënten
In het algemeen was het veiligheidsprofiel van Pegasys in combinatie met ribavirine bij eerdere non- responder patiënten gelijk aan dat bij niet eerder behandelde patiënten.
In een klinische studie werden patiënten die niet gereageerd hadden op gepegyleerd interferon alfa-2b/ ribavirine behandeling, behandeld gedurende 48 of 72 weken.
De frequentie waarmee patiënten zich terugtrokken uit de studie in verband met bijwerkingen of abnormale laboratoriumwaarden door de Pegasys behandeling en ribavirine behandeling was respectievelijk 6% en 7% in de 48 weken arm en respectievelijk 12% en 13% in de 72 weken arm.
Evenzo was bij patiënten met cirrose of transitie naar cirrose, de frequentie waarmee patiënten zich terugtrokken uit de Pegasys behandeling en ribavirine behandeling hoger in de 72 weken behandelingsarm (13% en 15%) dan in de 48 weken arm (6% en 6%).
Patiënten die zich terugtrokken uit voorafgaande behandeling met gepegyleerd interferon alfa-2b/ ribavirine vanwege hematologische toxiciteit werden uitgesloten van deelname aan deze studie.
In een andere klinische studie werden non-responder patiënten, met gevorderde fibrose of cirrose (Ishak score van 3 tot 6) en een bloedplaatjes aantal bij aanvang zo laag als 50.000/ mm3, behandeld gedurende 48 weken.
Abnormale hematologische laboratoriumwaarden die werden gezien tijdens de eerste 20 weken van de studie waren anemie (26% van de patiënten ervaarden een hemoglobinewaarde
67 van < 10 g/ dl), neutropenie (30% ervaarden een ANC < 750/ mm3) en trombocytopenie (13% ervaarden een bloedplaatjes aantal van < 50.000/ mm3) (zie rubriek 4.4).
Chronische hepatitis C en co-infectie met HIV
Bij patiënten met HIV-HCV co-infectie waren de klinische bijwerkingsprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die profielen waargenomen bij patiënten met HCV mono-infectie.
Bij HIV-HCV patiënten die Pegasys en ribavirine als combinatietherapie gebruikten zijn nog andere bijwerkingen gemeld bij ≥ 1% en ≤ 2% van de patiënten: hyperlactacidemie/ lactaat- acidose, influenza, pneumonie, affectlabiliteit, apathie, tinnitus, pharyngolaryngeale pijn, cheilitis, verworven lipodystrofie en chromaturie.
Behandeling met Pegasys was geassocieerd met een verlaging van het absolute aantal CD4+ cellen binnen de eerste 4 weken zonder een reductie van het percentage CD4+ cellen.
De afname van het aantal CD4+ cellen was reversibel na verlaging van de dosis of staken van de therapie.
Het gebruik van Pegasys had geen waarneembare negatieve invloed op de controle van de HIV viremie gedurende de therapie of follow-up.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de veiligheid (N=51) voor patiënten met een co-infectie en < 200 CD4+ cellen/μ l.
Tabel 4 geeft een samenvatting van de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens Pegasys monotherapie bij patiënten met CHB of CHC en met Pegasys in combinatie met ribavirine bij patiënten met CHC.
Tabel 4:
Bijwerkingen gemeld tijdens Pegasys monotherapie bij HBV of HCV of in combinatie met ribavirine bij patiënten met HCV Systeem/ orgaan- klassen
Zeer vaak ≥ 1/ 10
Vaak ≥ 1/ 100 tot < 1/ 10
Soms ≥ 1/ 1000 tot 1/ 100
<
Zelden ≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1000
Zeer zelden < 1/ 10.000
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis, orale candidiasis, herpes simplex, schimmel-, virale en bacteriële infecties
Pneumonie, huid infectie
Endocarditis, otitis externa
Neoplasmata, benigne en maligne
Hepatisch neoplasma
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Trombocyto- penie, anemie, lymfadenopathie
Pancytopenie
Aplastische anemie
Immuunsysteem- aandoeningen
Sarcoïdose, ontsteking van de schildklier
Anafylaxie, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis
Idiopathische of trombotische trombocytopenische purpura
Endocriene aandoeningen
Hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie
Diabetes
Diabetische ketoacidose
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexie
Dehydratie
68 Systeem/ orgaan- klassen
Zeer vaak ≥ 1/ 10
Vaak ≥ 1/ 100 tot < 1/ 10
Soms ≥ 1/ 1000 tot 1/ 100
<
Zelden ≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1000
Zeer zelden < 1/ 10.000
Psychische stoornissen
Depressie*, angst, slapeloosheid*
Emotionele stoornissen, stemmingsver- andering, agressie, nervositeit, verminderd libido
Suïcideneiging, hallucinaties
Suïcide, psychotische stoornis
Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid*, verminderde concentratie
Verminderd geheugen, syncope, zwakte, migraine, hypoesthesie, hyperesthesie, paresthesie, tremor, smaakstoornis, nachtmerries, slaperigheid
Perifere neuropathie
Coma, convulsies, aangezichts- verlamming
Oogaandoeningen
Troebel zien, pijn in het oog, oogontsteking, xeroftalmie
Retinale bloeding
Optische neuropathie, papiloedeem, retinale vasculaire aandoening, retinopathie, corneaal ulcer
Verlies van het gezichtsvermogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo, oorpijn
Verlies van het gehoorvermogen
Hartaandoeningen
Tachycardie, palpitaties, perifeer oedeem
Myocard infarct, congestief hartfalen, angina, supraventriculaire tachycardie, aritmie, boezem fibrilleren, pericarditis, cardiomyopathie
Bloedvat- aandoeningen
Opvliegers
Hypertensie
Cerebrale hemorragie, vasculitis
Ademhalings- stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Dyspnoe, hoest
Inspannings- dyspnoe, epistaxis, nasofaryngitis, sinus congestie, nasale congestie, rhinitis, keelpijn
Piepende ademhaling
Interstitiële pneumonitis, inclusief fataal verloop, pulmonale embolie
69 Systeem/ orgaan- klassen
Zeer vaak ≥ 1/ 10
Vaak ≥ 1/ 100 tot < 1/ 10
Soms ≥ 1/ 1000 tot 1/ 100
<
Zelden ≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1000
Zeer zelden < 1/ 10.000
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Diarree*, misselijkheid*, buikpijn*
Braken, dyspepsie, dysfagie, mondulceratie, tandvlees- bloeding, tongontsteking, stomatitis, flatulentie, droge mond
Gastro- intestinale bloeding
Peptisch ulcer, pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Leverdisfunctie
Leverfalen, cholangitis, vetlever
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Alopecia, dermatitis, pruritis, droge huid
Uitslag, toegenomen zweten, psoriasis, urticaria, eczeem, huidaandoening, lichtover- gevoeligheids- reactie, nachtelijk zweten
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, angio- oedeem, multiform erytheem
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie, artralgie
Rugpijn, artritis, spierzwakte, botpijn, pijn in de hals, pijn in de skeletspieren, spierkrampen
Myositis
Nier- en urineweg- aandoeningen
Nierinsufficiëntie
Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen
Impotentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Pyrexie, rillingen*, pijn*, asthenie, vermoeidheid, reactie op de injectieplaats*, irriteerbaarheid*
Pijn op de borst, influenza achtige aandoening, malaise, lethargie, opvliegers, dorst
Onderzoeken Letsels en intoxicaties
Gewichtsafname
Overdosering
* Deze bijwerkingen werden vaak (> 1/ 100 tot < 1/ 10) gemeld bij patiënten met CHB die zijn behandeld met Pegasys monotherapie
Bijwerkingen die zijn gemeld na het in de handel brengen
Zenuwstelselaandoeningen:
Cerebrale ischemie: frequentie onbekend.
Oogaandoeningen:
Ernstig loslaten van het netvlies: frequentie onbekend.
Net als met andere alfa interferonen, werd loslaten van het netvlies gemeld met Pegasys.
70 Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen:
Rhabdomyolysis: frequentie onbekend.
Laboratorium waarden De behandeling met Pegasys ging gepaard met afwijkende laboratoriumwaarden: verhoogd ALT, verhoogd bilirubine, verstoring van de electrolytenbalans (hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie), hyperglykemie, hypoglykemie en verhoogde triglyceriden (zie rubriek 4.4).
Zowel bij Pegasys monotherapie alsook bij de gecombineerde behandeling met ribavirine kwamen bij tot 2% van de patiënten verhoogde ALT-spiegels voor die leidden tot dosisaanpassing of stoppen van de behandeling.
De behandeling met Pegasys ging gepaard met een vermindering van de hematologische waarden (leukopenie, neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie en hemoglobine), die zich in het algemeen herstelden na wijziging van de dosis en binnen 4-8 weken na het afbreken van de therapie terugkeerden tot de waarden van voor de behandeling (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Matige (ANC:
0,749 – 0,5 x 109/ l) en ernstige (ANC: < 0,5 x 109/ l) neutropenie werd gezien bij respectievelijk 24% (216/ 887) en 5% (41/ 887) van de patiënten die gedurende 48 weken 180 microgram Pegasys en 1000/ 1200 mg ribavirine kregen.
Anti-interferon antilichamen 1-5% van de patiënten die behandeld werden met Pegasys ontwikkelden neutraliserende anti- interferon antilichamen.
Zoals bij andere interferonen was er een hogere incidentie van neutraliserende antilichamen waarneembaar bij chronische hepatitis B.
Dit correleerde echter in geen van beide ziekten met een gebrek aan therapeutische respons.
Schildklierfunctie Pegasys-behandeling ging gepaard met klinisch significante afwijkingen in de laboratoriumwaarden van de schildklier die een klinische interventie vereisten (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten die Pegasys/ ribavirine (NV15801) kregen, kwam de waargenomen frequentie (4,9%) overeen met die welke wordt waargenomen bij andere interferonen.
Laboratorium waarden voor patiënten met HIV-HCV co-infectie Alhoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, thrombocytopenie en anemie vaker voorkwam bij HIV-HVC patiënten, kon de meerderheid onder controle worden gehouden door aanpassing van de dosering en het gebruik van groeifactoren en vereiste het slechts zelden vroegtijdige beëindiging van de therapie.
Een verlaging van de ANC levels tot onder 500 cellen/ mm3 is waargenomen bij 13% en 11% van de patiënten die respectievelijk Pegasys monotherapie en combinatietherapie kregen.
Een afname in het aantal bloedplaatjes tot onder de 50000/ mm3 is waargenomen bij 10% en 8% van de patiënten die respectievelijk Pegasys monotherapie en combinatietherapie kregen.
Anemie (hemoglobine < 10g/ dl) is gemeld bij 7% en 14% van de patiënten die respectievelijk Pegasys monotherapie en combinatietherapie ontvingen.
4.9 Overdosering
Er zijn overdoseringen gemeld van twee injecties op opeenvolgende dagen (in plaats van een wekelijkse interval) tot dagelijkse injecties gedurende 1 week (d. w. z.
1260 microgram/ week).
Bij geen van deze patiënten traden ongebruikelijke, ernstige of behandelingsbeperkende bijwerkingen op.
Er zijn in klinische studies bij respectievelijk niercelcarcinoom en chronische myeloïde leukemie, wekelijkse doses tot 540 en 630 microgram toegediend.
Dosisbeperkende toxiciteiten waren vermoeidheid, verhoogde leverenzymen, neutropenie en trombocytopenie, overeenstemmend met interferontherapie.
71 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische klassificatie:
Immunostimulerend middel/ cytokine ATC code L03A B11
De conjugatie van PEG reagens (bis-monomethoxypolyethyleen glycol) aan interferon alfa-2a vormt een gepegyleerd interferon alfa-2a (Pegasys).
Pegasys bezit de in vitro antivirale en antiproliferatieve activiteiten die karakteristiek zijn voor interferon alfa-2a.
Interferon alfa-2a is geconjugeerd met bis-[monomethoxie polyethyleen glycol] tot een substitutiegraad van één mol polymeer/ mol eiwit.
De gemiddelde molekuulmassa is ongeveer 60.000 waarvan het eiwitgedeelte ongeveer 20.000 is.
HCV RNA waarden dalen op een bifasische wijze bij responderende patiënten met hepatitis C die behandeld werden met 180 microgram Pegasys.
De eerste dalingsfase doet zich voor 24 tot 36 uur na de eerste dosis Pegasys en wordt gevolgd door de tweede dalingsfase die zich voortzet gedurende de volgende 4 tot 16 weken bij patiënten die een aanhoudende respons bereiken.
Ribavirine had geen significant effect op de initiële virale kinetiek gedurende de eerste 4 tot 6 weken bij patiënten die behandeld werden met de combinatie van ribavirine en gepegyleerd interferon alfa-2a of interferon alfa.
Chronische hepatitis B:
Klinische studieresultaten In alle klinische studies werden patiënten opgenomen met chronische hepatitis B met een actieve virale replicatie gemeten via HBV DNA, verhoogde ALT-spiegels en een lever biopsie overeenkomend met chronische hepatitis.
Studie WV16240 betrof patiënten die positief waren voor HBeAg, terwijl studie WV16241 patiënten betrof die negatief waren voor HBeAg en positief voor anti-HBe.
De duur van de behandeling was in beide studies 48 weken met 24 weken behandelingsvrije follow-up.
Beide studies vergeleken Pegasys plus placebo vs Pegasys plus lamivudine vs lamivudine alleen.
Er werden geen patiënten met HBV-HIV co-infectie opgenomen in deze klinische studies.
De responswaarden aan het eind van de follow-up voor de twee studies zijn weergegeven in Tabel 7.
Voor studie WV16240 waren de primaire eindpunten voor de werkzaamheid HBeAg seroconversie en HBV DNA lager dan 105 kopieën/ mL.
Voor studie WV16241 waren de primaire eindpunten voor de werkzaamheid normalisatie van ALT en HBV DNA onder 2 x 104 kopieën/ mL.
HBV DNA werd bepaald met behulp van de COBAS AMPLICOR HBV MONITOR Assay (detectiegrens 200 kopieën/ mL).
Een totaal van 283/ 1351 (21%) van de patiënten had vergevorderde fibrose of cirrose, 85/ 1351 (6%) had cirrose.
Er was geen verschil in de mate van respons tussen deze patiënten en patiënten zonder fibrose of cirrose.
72 Tabel 5:
Serologische, virologische en biochemische responses bij chronische hepatitis B
HBeAg positief
HBeAg negatief / anti-HBe positief
Studie WV16240
Studie WV16241
Respons Parameter
Pegasys 180 mcg & Placebo
Pegasys 180 mcg & Lamivudine 100 mg
Lamivudine 100 mg
Pegasys 180 mcg & Placebo
Pegasys 180 mcg & Lamivudine 100 mg
Lamivudine 100 mg
(N=271)
(N=271)
(N=272)
(N=177)
(N=179)
(N=181)
HBeAg Sero- conversie
32% #
27%
19%
N/ A
N/ A
N/ A
HBV DNA respons *
32% #
34%
22%
43% #
44%
29%
ALT Normal- isatie
41% #
39%
28%
59% #
60%
44%
HBsAg Sero- conversie
3% # 3%
0% 3%
2%
0%
* Voor HBeAg-positieve patiënten:
HBV DNA < 105 kopieën / ml Voor HBeAg-negatieve / anti-HBe- positieve patiënten:
HBV DNA < 2 x 104 kopieën/ ml
# p-waarde (vs. lamivudine) < 0.01 (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test)
Histologisch respons was gelijk voor de drie behandelgroepen in iedere studie; echter patiënten die 24 weken na afloop van de behandeling een aanhoudende respons vertoonden, hadden ook significant vaker een histologische verbetering.
Alle patiënten die de fase III studies afgerond hadden, kwamen in aanmerking deel te nemen aan een lange-termijn follow-up studie (WV16866).
Onder de patiënten uit studie WV16240 die Pegasys monotherapie ontvingen en deelnamen aan de lange-termijn follow-up studie, was de mate van aanhoudende HbeAg seroconversie 12 maanden na afloop van de therapie 48% (73/ 153).
Voor patiënten uit studie WV16241 die Pegasys monotherapie ontvingen, was de mate van HBV DNA respons en ALT normalisatie 12 maanden na afloop van de behandeling respectievelijk 42% (41/ 97) en 59% (58/ 99).
Chronische hepatitis C
Voorspelbaarheid van de respons Zie rubriek 4.2 in Tabel 2.
Dosis-respons bij monotherapie De dosis van 180 microgram ging in een directe vergelijking met 90 microgram gepaard met een betere aanhoudende virologische respons bij patiënten met cirrose maar sterk overeenkomende resultaten werden verkregen in een studie bij non-cirrotische patiënten met doses van 135 microgram en 180 microgram.
Bevestigende klinische studies bij niet eerder behandelde patiënten In alle klinische studies werden nog niet eerder met interferon behandelde patiënten opgenomen met chronische hepatitis C die bevestigd was door detecteerbare spiegels van serum HCV RNA, verhoogde ALT-spiegels (met uitzondering van studie NR16071) en een leverbiopsie overeenkomend met chronische hepatitis.
In studie NV15495 werden specifiek patiënten opgenomen met een histologische diagnose van cirrose (ongeveer 80%) of overgang naar cirrose (ongeveer 20%).
Alleen patiënten met een HIV-HCV co-infectie waren opgenomen in studie NR15961 (zie Tabel 14).
Deze patiënten hadden een stabiele HIV-infectie en het gemiddelde aantal CD4 T-cellen was ongeveer 500 cellen/μ l.
73 Voor patiënten met HCV mono-infectie en HIV-HCV co-infectie, voor behandelingsschema’ s, therapieduur en studieresultaten zie respectievelijk Tabellen 6, 7, 8 en Tabel 14.
Virologische respons werd gedefinieerd als niet detecteerbaar HCV RNA, gemeten door de COBAS AMPLICOR™ HCV Test, versie 2.0 (detectiegrens 100 kopieën/ ml equivalent aan 50 Internationale Eenheden/ ml) en een negatief monster, ongeveer 6 maanden na beëindiging van de behandeling, werd gedefinieerd als aanhoudende respons.
Tabel 6:
Virologische respons bij HCV patiënten
Pegasys Monotherapie
Pegasys Combinatietherapie
niet-
cirrotisch en cirrotisch
niet-cirrotisch en cirrotisch
cirrotisch
Studie NV15496 +
Studie NV15495 St
Studie NV15496 + Studie NV15495 Studie
Studie NV15801
NV15497 + NV15801
NV15942
Pegasys 180 mcg
6
interferon alfa-2a MIU/ 3 MIU & 3 MIU
Pegasys interferon 180 mcg alfa-2a 3 MIU
Pegasys Pegasys 180 mcg 180 mcg & & ribavirine ribavirine 1000/ 1200 1000/ 1200 mg mg
interferon alfa-2b 3 MIU & ribavirine 1000/ 1200 mg
(N=701)
(N=478)
(N=87) (N=88)
(N=436) (N=453)
(N=444)
Respons aan
48 weken
48 weken 48
weken 48 weken 48 weken 48 weken
48 weken
het eind van behandeling
55 - 69%
22 – 28%
44% 14% 68% 69%
52%
Totaal
aanhou-dende respons
28 - 39%
11 – 19%
30%*
8%*
63%
54%**
45%**
* 95% CI voor het verschil:
11% tot 33%, p-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95% CI voor het verschil:
3% tot 16%, p-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003
De virologische respons van patiënten met HCV monoïnfectie behandeld met Pegasysmonotherapie en Pegasys en ribavirine combinatietherapie in relatie tot genotype en “ viral load” voor behandeling, en in relatie tot genotype, “ viral load” voor behandeling en een “ rapid viral reponse” in week 4, is samengevat in Tabel 7 en Tabel 8 respectievelijk.
De resultaten van studie NV15942 verschaffen de rationale voor het op basis van genotype, “ viral load” bij aanvang en “ viral reponse” in week 4 aanbevolen behandelingsschema (zie Tabellen 1, 7 en 8).
Het verschil tussen de behandelingsschema’ s werd in het algemeen niet beïnvloed door het al dan niet aanwezig zijn van cirrose; daarom zijn de aanbevelingen voor behandeling voor genotype 1, 2 of 3 niet afhankelijk van aanwezigheid van dit kenmerk bij aanvang van de behandeling.
74 Tabel 7.
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype en “ viral load” voor behandeling, na combinatietherapie van Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten
Studie NV15942
Studie NV15801
Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys 180 mcg 180 mcg 180 mcg 180 mcg 180 mcg
Interferon alfa-2b 3 MIU
& & & & &
&
ribavirine ribavirine ribavirine ribavirine ribavirine
ribavirine
800 mg
1000/ 1200 mg 800 mg 1000/ 1200 mg 1000/ 1200 mg
1000/ 1200 mg
24 weken 24 weken
48 weken 48 weken 48 weken
48 weken
Genotype 1
29% (29/ 101)
42% (49/ 118)*
41% (102/ 250)*
52% (142/ 271)*
45% (134/ 298)
36% (103/ 285)
Lage “ viral load”
41% (21/ 51)
52% (37/ 71)
55% (33/ 60)
65% (55/ 85)
53% (61/ 115)
44% (41/ 94)
Hoge “ viral load”
16% (8/ 50)
26% (12/ 47)
36% (69/ 190)
47% (87/ 186)
40% (73/ 182)
33% (62/ 189)
Genotype 2/ 3
84% (81/ 96)
81% (117/ 144)
79% (78/ 99)
80% (123/ 153)
71% (100/ 140)
61% (88/ 145)
Lage “ viral load”
85% (29/ 34)
83% (39/ 47)
88% (29/ 33)
77% (37/ 48)
76% (28/ 37)
65% (34/ 52)
Hoge “ viral load”
84% (52/ 62)
80% (78/ 97)
74% (49/ 66)
82% (86/ 105)
70% (72/ 103)
58% (54/ 93)
Genotype 4
(0/ 5)
(8/ 12)
(5/ 8)
(9/ 11)
(10/ 13)
(5/ 11)
Lage “ viral load” = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge “ viral load” = > 800.000 IE/ ml * Pegasys 180 mcg, ribavirine 1000/ 1200 mg, 48 weken vs Pegasys 180 mcg, ribavrine 800 mg, 48 weken:
Odds Ratio (95% CI) = 1,52 (1,07 tot 2,17).
P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * Pegasys 180 mcg, ribavirine 1000/ 1200 mg, 48 weken vs Pegasys 180 mcg, ribavrine 1000/ 1200 mg, 24 weken:
Odds Ratio (95% CI) = 2,12 (1,30 tot 3,46).
P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002
De mogelijkheid om de behandeling voor genotype 1 en 4 patiënten te verkorten tot 24 weken is onderzocht op basis van een aanhoudende “ rapid viral respons "waargenomen bij patiënten met een “ rapid viral respons" in week 4 in studies NV15942 en ML17131 (zie Tabel 8).
Tabel 8:
Aanhoudende virologische respons gebaseerd op een “ rapid viral respons "in week 4 bij genotype 1 en 4 na combinatietherapie met Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten
Studie NV15942
Studie ML17131
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Ribavirine Ribavirine
Ribavirine
1000/ 1200 mg 24 weken
1000/ 1200 mg 48 weken
1000/ 1200 mg 24 weken
Genotype 1 RVR Lage “ viral load” Hoge “ viral load” Genotype 1 zonder RVR
90% (28/ 31) 93% (25/ 27) 75% (3/ 4) 24% (21/ 87)
92% (47/ 51) 96% (26/ 27) 88% (21/ 24) 43% (95/ 220)
77% (59/ 77) 80% (52/ 65) 58% (7/ 12) - -
Lage “ viral load” Hoge “ viral load”
27% (12/ 44) 21% (9/ 43)
50% (31/ 62) 41% (64/ 158)
-
Genotype 4 RVR
(5/ 6)
(5/ 5)
92% (22/ 24)
Genotype 4 zonder RVR
(3/ 6)
(4/ 6)
-
Lage “ viral load” = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge “ viral load” = > 800.000 IE/ ml RVR = rapid viral response (HCV RNA niet aantoonbaar) in week 4 en HCV RNA niet aantoonbaar in week 24
Hoewel beperkt beschikbaar, duiden gegevens er op dat verkorting van de behandelingsduur tot 24 weken geassocieerd kan zijn met een hoger risico op relaps (zie Tabel 9).
75 Tabel 9:
Relaps van de virologisch respons aan het eind van de behandeling van de “ rapid viral respons "populatie
Studie NV15942
Studie NV15801
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Ribavirine Ribavirine
Ribavirine
1000/ 1200 mg 1000/ 1200 mg 24 weken 48 weken
1000/ 1200 mg 48 weken
Genotype 1 RVR
6,7% (2/ 30) 4,3% (2/ 47)
0% (0/ 24)
Lage “ viral load” Hoge “ viral load” Genotype 4 RVR
3,8% (1/ 26) 0% (0/ 25) 25% (1/ 4) 9,1% (2/ 22) (0/ 5) (0/ 5)
0% (0/ 17) 0% (0/ 7) 0% (0/ 4)
De mogelijkheid om de behandeling voor genotype 2 en 3 patiënten te verkorten tot 16 weken is onderzocht op basis van een aanhoudende “ viral respons "waargenomen bij patiënten met een “ rapid viral respons" in week 4 in onderzoek NV17317 (zie Tabel 10).
In onderzoek NV17317 bij patiënten die geïnfecteerd zijn met viraal genotype 2 of 3, kregen alle patiënten 180 μ g Pegasys subcutaan eenmaal per week en een ribavirine dosering van 800 mg.
De patiënten waren gerandomiseerd aan een behandeling van 16 of 24 weken.
Een behandeling van 16 weken resulteerde in een lagere aanhoudende virologische respons (65%) dan een behandeling van 24 weken (76%) (p < 0.0001).
De aanhoudende virale respons die werd bereikt met 16 weken behandeling en met 24 weken behandeling werd ook onderzocht in een retrospectieve subgroep analyse van patiënten die HCV RNA negatief waren op week 4 en een LVL hadden bij aanvang (zie Tabel 10).
Tabel 10.
Aanhoudende totale virologische respons gebaseerd op een “ rapid viral respons "in week 4 bij genotype 2 en 3 na combinatietherapie met Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten Studie NV17317
Pegasys Pegasys 180 mcg 180 mcg & &
Verschil
in behandeling p waarde 95%BI
Ribavirine 800 mg 16 weken
Ribavirine 800 mg 24 weken
Genotype 2 of 3
65% (443/ 679)
76% (478/ 630) -10,6% [-15,5%; -0,06%] P < 0,0001
Genotype 2 of 3 RVR 82% Lage "viral load Hoge" viral load "
(378/ 461) 90% (370/ 410) 89% (147/ 166) 94% (141/ 150) 78% (231/ 295) 88% (229/ 260)
-8,2% [-12,8%; -3,7%] -5,4% [-12%; 0,9%] -9,7% [-15,9%; -3,6%]
P=0,0006 P=0,11 P=0,002
Lage "viral load" = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge "viral load" = > 800.000 IE/ ml RVR = Rapid Viral Response (HCV RNA niet aantoonbaar) in week 4
De gegevens duiden aan dat verkorten van de behandelingsduur tot 16 weken geassocieerd wordt met een groter risico op terugval (zie Tabel 11).
76 Tabel 11:
Terugval van de virologische respons na afloop van de behandeling bij genotype 2 of 3 patiënten met een "Rapid Viral Response" Studie NV17317
Pegasys Pegasys
Verschil in
p waarde
180 mcg 180 mcg & &
behandeling 95%BI
Ribavirine 800 mg 16 weken
Ribavirine 800 mg 24 weken
Genotype 2 of 3 RVR Lage "viral load
15% (67/ 439) 6% (10/ 155)
6% (23/ 386) 1% (2/ 141)
9,3% [5,2%; 13,6%] 5% [0,6%; 10,3%]
P < 0,0001 P=0,04
Hoge "viral load"
20% (57/ 284)
9% (21/ 245)
11,5% [5,6%; 17,4%]
P=0,0002
Lage "viral load" = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge "viral load" = > 800.000 IE/ ml RVR = Rapid Viral Response (HCV RNA niet detecteerbaar) in week 4
In vergelijking met interferon alfa-2a werd ook een superieure effectiviteit van Pegasys aangetoond met betrekking tot de histologische respons, inclusief patiënten met cirrose en/ of HIV-HCV co- infectie.
Op eerdere chronische hepatitis C behandeling non-responder patiënten In studie MV17150, werden non-responder patiënten op voorgaande behandeling met gepegyleerd interferon alfa-2b plus ribavirine gerandomiseerd over vier verschillende behandelingen: • Pegasys 360 microgram / week gedurende 12 weken, gevolgd door 180 microgram/ week gedurende nog eens 60 weken • Pegasys 360 microgram / week gedurende 12 weken, gevolgd door 180 microgram / week gedurende nog eens 36 weken • Pegasys 180 microgram / week gedurende 72 weken • Pegasys 180 microgram / week gedurende 48 weken.
Alle patiënten kregen ribavirine (1000 of 1200 mg/ dag) in combinatie met Pegasys.
Alle behandelarmen hadden een 24 weken durende behandelingsvrije follow-up.
Meervoudige regressie en gepoolde groepsanalyses die de invloed van de behandelingsduur en het gebruik van inductiedosering evalueerden, lieten duidelijk zien dat de behandelingsduur van 72 weken de primaire driver was voor het bereiken van een aanhoudende virologische respons.
Verschillen in aanhoudende virologische respons die zijn gebaseerd op de behandelingsduur en demografieën zijn weergegeven in tabel 12.
77 Tabel 12:
Week 12 virologische response (VR) en aanhoudende virologische response (SVR) in patiënten met virologische respons in week 12 na behandeling met Pegasys en ribavirine combinatietherapie bij non-responders op peginterferon alfa-2b plus ribavirine.
Pegasys 360/ 180 of Pegasys 360/ 180 of Pegasys 360/ 180 of
180 μ g 180 μ g & &
180 μ g &
Ribavirine Ribavirine
Ribavirine
1000/ 1200 mg 1000/ 1200 mg 72 of 48 weken 72 weken (N = 942) (N = 473)
1000/ 1200 mg 48 weken (N = 469)
Pt met
SVR in pt met VR SVR in pt met VR
VR in wk 12 a (N = 876)
in wk 12 b (N = 100)
in wk 12 b (N = 57)
Totaal Lage "viral load" Hoge "viral load" Genotype 1/ 4 Lage "viral load" Hoge "viral load" Genotype 2/ 3 Lage "viral load" Hoge "viral load" Cirrose status
18% (157/ 876) 35% (56/ 159) 14% (97/ 686) 17% (140/ 846) 35% (54/ 154) 13% (84/ 663) 58% (15/ 26) (2/ 5) (11/ 19)
57% (57/ 100) 63% (22/ 35) 54% (34/ 63) 55% (52/ 94) 63% (22/ 35) 52% (30/ 58) (4/ 5) — (3/ 4)
35% (20/ 57) 38% (8/ 21) 32% (11/ 34) 35% (16/ 46) 37% (7/ 19) 35% (9/ 26) (3/ 10) (1/ 2) (1/ 7)
Cirrose Non-cirrose Beste respons tijdens eerdere behandeling
8% (19/ 239) 22% (137/ 633)
(6/ 13) 59% (51/ 87)
(3/ 6) 34% (17/ 50)
≥ 2log10 afname in HCV RNA < 2log10 afname in HCV RNA Beste eerdere respons ontbreekt
28% (34/ 121) 12% (39/ 323) 19% (84/ 432)
68% (15/ 22) 64% (16/ 25) 49% (26/ 53)
(6/ 12) (5/ 14) 29% (9/ 31)
Hoge "viral load" = > 800.000 IE/ ml, lage "viral load" = ≤ 800.000 IE/ ml. a Patiënten die een virale onderdrukking bereikten (niet aantoonbaar HCV RNA, < 50 IE/ ml) in week 12 werden beschouwd als hebbende een virologische respons in week 12.
Patiënten waarbij HCV RNA resultaten ontbraken in week 12 werden uitgesloten van de analyse. b Patiënten die een virale onderdrukking bereikten in week 12 maar bij wie HCV RNA resultaten ontbraken aan het einde van de follow-up werden beschouwd als non-responders
In de HALT-C studie, werden patiënten met chronische hepatitis C en gevorderde fibrose of cirrose die non-responders waren op eerdere behandeling met interferon alfa of gepegyleerd interferon alfa monotherapie of in combinatie met ribavirine behandeld met Pegasys 180 microgram / week en ribavirine 1000/ 1200 mg/ dag.
Patiënten die een niet aantoonbaar niveau van HCV RNA bereikten na 20 weken behandeling, bleven op de Pegasys plus ribavirine combinatietherapie gedurende in totaal 48 weken en werden na het einde van de behandeling gedurende 24 weken gevolgd.
De kans op aanhoudende virologische respons varieerde, afhankelijk van het voorafgaande behandelingsregime zie tabel 13.
78 Tabel 13
Aanhoudende virologische respons in HALT-C per voorafgaand
behandelingsregime bij non-responder populatie Pegasys 180 mcg & Ribavirine 1000/ 1200 mg Voorafgaande behandeling Interferon Gepegyleerd interferon Interferon met ribavirine Gepegyleerd interferon met ribavirin
48 weken 27% (70/ 255) 34% (13/ 38) 13% (90/ 692) 11% (7/ 61)
Patiënten met HIV-HCV co-infectie
De virologische respons van patiënten behandeld met Pegasys ribavirine combinatietherapie in relatie tot genotype en de
monotherapie en met Pegasys en “ viral load’ voorafgaand aan de
behandeling voor patiënten met HIV-HCV co-infectie is hieronder in Tabel 14 weergegeven:
Tabel 14:
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype en “ Viral Load” voor behandeling na combinatietherapie met Pegasys en ribavirine bij patiënten met HIV-HCV co- infectie Studie NR15961
Interferon alfa-2a
Pegasys
Pegasys
3
MIU &
180 mcg &
180 mcg &
ribavirine 800 mg
placebo
ribavirine 800 mg
48 weken 48 weken
48 weken
Alle patiënten
12% (33/ 285)*
20% (58/ 286)*
40% (116/ 289)*
Genotype 1 Lage “ viral load” Hoge “ viral load”
7% (12/ 171) 19% (8/ 42) 3% (4/ 129)
14% (24/ 175) 38% (17/ 45) 5% (7/ 130)
29% (51/ 176) 61% (28/ 46) 18% (23/ 130)
Genotype 2-3 Lage “ viral load” Hoge “ viral load”
20% (18/ 89) 27% (8/ 30) 17% (10/ 59)
36% (32/ 90) 38% (9/ 24) 35% (23/ 66)
62% (59/ 95) 61% (17/ 28) 63% (42/ 67)
Lage “ viral load” = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge “ viral load” = > 800.000 IE/ ml * Pegasys 180 mcg ribavirine 800 mg vs.
Interferon alfa-2a 3MIU ribavirine 800 mg:
Odds Ratio (95% CI) = 5,40 (3,42 to 8,54), …. P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * Pegasys 180 mcg ribavirine 800 mg vs.
Pegasys 180 μ g:
Odds Ratio (95% CI) = 2,89 (1,93 to 4,32), …. P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0, 0001 * Interferon alfa-2a 3MIU ribavirine 800 mg vs.
Pegasys 180 mcg:
Odds Ratio (95% CI) = 0.53 (0,33 to 0,85), … P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084
HCV patiënten met normaal ALT In studie NR 16071 werden HCV patiënten met normale ALT- spiegels gerandomiseerd om Pegasys 180 microgram/ week en ribavirine 800 milligram/ dag gedurende 24 of 48 weken te krijgen gevolgd door een 24 weken durende behandelingsvrije vervolgperiode of geen behandeling gedurende 72 weken.
De SVR’ s gerapporteerd in de behandelingsarmen van deze studie waren vergelijkbaar met de overeenkomstige behandelingsarmen van studie NV 15942.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na een enkelvoudige subcutane toediening van 180 microgram Pegasys bij gezonde vrijwilligers zijn serumconcentraties van peginterferon alfa-2a binnen 3 tot 6 uur meetbaar.
Binnen 24 uur wordt ongeveer 80% van de piekconcentratie in het serum bereikt.
De absorptie van Pegasys houdt aan met piekconcentraties in het serum die 72 tot 96 uur na toediening worden bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van Pegasys is 84% en komt overeen met die van interferon alfa-2a.
79 Peginterferon alfa-2a wordt voornamelijk in het bloed en het extracellulair vocht aangetroffen hetgeen blijkt uit het verdelingsvolume bij “ steady-state” (Vd) van 6 tot 14 liter bij de mens na intraveneuze toediening.
Uit bij ratten uitgevoerde massabalans-, weefseldistributiestudies en autoradioluminografie-studies van het gehele lichaam blijkt dat peginterferon alfa-2a, naast de hoge concentratie in het bloed, wordt verdeeld naar de lever, nieren en het beenmerg.
Het metabolisme van Pegasys is niet volledig bekend.
Studies bij de rat duiden er echter op dat de nier een belangrijk uitscheidingsorgaan is voor radio-actief gemerkt materiaal.
Bij de mens is de systemische klaring van peginterferon alfa-2a ongeveer 100-voudig lager dan die van het oorspronkelijke interferon alfa-2a.
Na intraveneuze toediening is de terminale halfwaardetijd van peginterferon alfa-2a bij gezonde vrijwilligers ongeveer 60 tot 80 uur terwijl die voor standaardinterferon 3-4 uur bedraagt.
De terminale halfwaardetijd na subcutane toediening bij patiënten is langer, met een gemiddelde waarde van 160 uur (84 tot 353 uur).
De terminale halfwaardetijd zou niet alleen de eliminatiefase van de stof kunnen weergeven maar ook de verlengde absorptie van Pegasys.
Bij gezonde personen en patiënten met chronische hepatitis B of C is na toediening eenmaal per week de toename van de blootstelling aan Pegasys dosisproportioneel.
Bij chronische hepatitis B of C patiënten cumuleert na 6 tot 8 weken toediening eenmaal per week, de serumconcentratie van peginterferon alfa-2a twee- tot drievoudig in vergelijking met waarden na enkelvoudige toediening.
Na 8 weken toediening eenmaal per week treedt geen verdere cumulatie op.
Na 48 weken behandeling is de verhouding tussen piek- en dalconcentratie ongeveer 1,5 tot 2.
De serumconcentraties van peginterferon alfa-2a houden gedurende een hele week aan (168 uur).
Patiënten met verminderde nierwerking Een verminderde nierwerking gaat gepaard met een enigszins verlaagde CL/ F en een verlengde halfwaardetijd.
Bij patiënten (n=3) met een CLcrea tussen 20 en 40 ml/ min, is de gemiddelde CL/ F met 25% verlaagd, vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie.
Bij patiënten met een nierziekte in het eindstadium die behandeld worden met hemodialyse, is er een 25% tot 45% vermindering van de klaring en doses van 135 microgram leiden tot een vergelijkbare blootstelling als doses van180 microgram bij patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Geslacht De farmacokinetiek van Pegasys is bij gezonde mannen en vrouwen na enkelvoudige subcutane toediening vergelijkbaar.
Ouderen In vergelijking met jongere gezonde personen was de absorptie van Pegasys na een enkelvoudige subcutane injectie van 180 microgram Pegasys bij personen ouder dan 62 jaar vertraagd maar hield aan (tmax 115 uur vs 82 uur bij respectievelijk ouderen > 62 jaar vs jongeren).
De AUC was iets toegenomen (1663 vs 1295 ng• h/ ml) maar de piekconcentraties (9,1 vs 10,3 ng/ ml) waren gelijk bij personen ouder dan 62 jaar.
Op basis van blootstelling aan medicijn, farmacodynamische respons en verdraagbaarheid, is een lagere dosis bij geriatische patiënten niet nodig (zie rubriek 4.2).
Verminderde leverfunctie De farmacokinetiek van Pegasys was hetzelfde bij gezonde personen en bij patiënten met hepatitis B of C.
Vergelijkbare blootstelling en farmacokinetische profielen werden gezien bij cirrotische (Child- Pugh graad A) en niet cirrotische patiënten.
Plaats van toediening Subcutane toediening van Pegasys moet beperkt blijven tot buik en dijbeen omdat op basis van de AUC de mate van absorptie ongeveer 20% tot 30% hoger was na een injectie in de buik en het dijbeen.
Blootstelling aan Pegasys was afgenomen in studies die de toediening van Pegasys in de arm vergeleken met toediening in de buik of de dij.
80 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het niet-klinische toxiciteitsonderzoek uitgevoerd met Pegasys was beperkt als gevolg van de species specificiteit van interferonen.
Acute en chronische toxiciteitsstudies zijn uitgevoerd op cynomolgus apen en de bevindingen bij dieren die peginterferon alfa-2a kregen, waren van dezelfde aard als de bevindingen bij interferon alfa-2a.
Er zijn geen reproductietoxiciteitsstudies uitgevoerd met Pegasys.
Net als bij andere alfa interferonen, werd verlenging van de menstruele cyclus waargenomen na toediening van peginterferon alfa-2a aan vrouwelijke apen.
Behandeling met interferon alfa-2a resulteerde in een statisch significante toename van de abortieve aktiviteit bij rhesusapen.
Alhoewel er geen teratogene effecten werden waargenomen bij aterm geboren nakomelingen, kunnen ongunstige effecten bij mensen niet worden uitgesloten.
Pegasys plus ribavirine Pegasys gebruikt in combinatie met ribavirine had geen effecten bij apen, welke nog niet eerder waren gezien bij één van de actieve stoffen alleen.
De belangrijkste behandelings gerelateerde verandering was reversibele milde tot matige anemie, waarvan de ernst groter was dan veroorzaakt door elk van de beide actieve stoffen alleen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
natriumchloride polysorbaat 80 benzylalcohol (10mg/ 1ml) natriumacetaat azijnzuur water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (gesiliconiseerd Type I glas) met een zuigerstopper en beschermdopje (butylrubber, gelamineerd met fluoresine aan de kant die met het product in aanraking komt) en met een injectienaald.
Verkrijgbaar in een verpakking met 1, 4 of 12 stuks.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
81 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie is slechts voor enkelvoudige toediening.
De oplossing moet voor toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en verkleuring.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 02/ 221/ 005 EU/ 1/ 02/ 221/ 006 EU/ 1/ 02/ 221/ 009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juni 2002/ 20 juni 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
82 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pegasys 180 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit bevat peginterferon alfa-2a *…………………………………………………… 180 microgram Elke voorgevulde spuit van 0,5ml oplossing bevat 180 microgram peginterferon alfa-2a*.
De sterkte geeft de hoeveelheid van het interferon alfa-2a deel van het peginterferon alfa-2a weer, zonder rekening te houden met de pegylering.
*Het actieve bestanddeel, peginterferon alfa-2a, is een covalent conjugaat van het eiwit interferon alfa- 2a dat geproduceerd is door recombinant DNA technologie in Escherichia coli met bis-[monomethoxy polyethyleen glycol].
De sterkte van dit product dient niet vergeleken te worden met een ander gepegyleerd of niet- gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Hulpstof:
Benzylalcohol (10 mg/ 1 ml)
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
De oplossing is helder en kleurloos tot lichtgeel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Pegasys is geïndiceerd bij de behandeling van HBeAg-positieve of HBeAg-negatieve chronische hepatitis B bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/ of fibrose (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Chronische hepatitis C:
Pegasys is geïndiceerd bij de behandeling van chronische hepatitis C bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/ of een co-infectie met klinisch stabiele HIV (zie rubriek 4.4).
De optimale manier om Pegasys te gebruiken bij patiënten met chronische hepatitis C is in combinatie met ribavirine.
De combinatie van Pegasys en ribavirine is geïndiceerd bij nog niet eerder behandelde patiënten en patiënten waarbij eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet- gepegyleerd) als monotherapie of als combinatietherapie met ribavirine ontoereikend was.
Monotherapie is voornamelijk geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
83 4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient uitsluitend te worden geïnitieerd door een arts met ervaring bij het behandelen van patiënten met hepatitis B of C.
Raadpleeg tevens de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van ribavirine wanneer Pegasys in combinatie met ribavirine word gebruikt.
De dosis die toegediend moet worden en duur van de behandeling
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis en behandelduur voor Pegasys is, voor zowel HBeAg-positieve als HBeAg- negatieve chronische hepatitis B, 180 microgram eenmaal per week gedurende 48 weken, subcutaan toegediend in de buik of dij.
Chronische hepatitis C – nog niet eerder behandelde patiënten:
De aanbevolen dosis Pegasys bedraagt 180 microgram eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij, gegeven in combinatie met orale ribavirine of als monotherapie.
De dosis ribavirine die gebruikt moet worden in combinatie met Pegasys wordt weergegeven in Tabel 1.
Ribavirine dient samen met voedsel te worden ingenomen.
Duur van de behandeling
De therapieduur van de combinatie met ribavirine bij chronische hepatitis C hangt af van het virale genotype.
Patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1 die in week 4 aantoonbaar HCV RNA hebben, ongeacht de “ viral load” voor de behandeling, dienen 48 weken behandeld te worden.
Een behandelingsduur van 24 weken kan overwogen worden voor patiënten die geïnfecteerd zijn met
- genotype 1 met een lage “ viral load” (LVL) bij aanvang (≤ 800.000 IE/ mL) of
- genotype 4
die HCV RNA negatief zijn in behandelingsweek 4 en die HCV RNA negatief blijven tot week 24.
Echter, een totale behandelingsduur van 24 weken kan geassocieerd zijn met een hoger risico op terugval dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1).
Bij deze patiënten dienen de verdraagbaarheid van combinatietherapie en additionele prognostische factoren zoals de mate van fibrose in overweging genomen te worden wanneer een beslissing genomen wordt over de behandelingsduur.
Verkorting van de behandelingsduur bij patiënten met genotype 1 en een hoge “ viral load” (HVL) bij aanvang (> 800.000 IE/ ml) die HCV RNA negatief zijn in behandelingsweek 4 en die HCV RNA negatief blijven tot week 24, dient met nog meer bedachtzaamheid overwogen te worden omdat de beperkte beschikbare gegevens suggereren dat dit een significant negatieve impact kan hebben op de aanhoudende virologische respons.
Patiënten die geïnfecteerd zijn met HCV genotype 2 of 3 en die in week 4 aantoonbaar HCV RNA hebben, dienen ongeacht de “ viral load” voorafgaand aan de behandeling gedurende 24 weken behandeld te worden.
Een behandeling van slechts 16 weken kan overwogen worden bij bepaalde patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 2 of 3 met LVL (≤ 800.000 IE/ mL) bij aanvang en die HCV negatief zijn in behandelingsweek 4 en HCV negatief blijven tot week 16.
In het algemeen kan een behandelingsduur van 16 weken geassocieerd worden met een verlaagde kans op een respons en wordt geassocieerd met een groter risico op terugval dan een behandelingsduur van 24 weken (zie rubriek 5.1).
Bij deze patiënten dienen de verdraagbaarheid van combinatietherapie en de aanwezigheid van additionele klinische of prognostische factoren zoals de mate van fibrose in overweging genomen te worden wanneer een beslissing genomen wordt over afwijkingen van de standaard 24 weken behandelingsduur.
Verkorting van de behandelingsduur bij patiënten met genotype 2 of 3 met bij aanvang HVL (> 800.000 IE/ ml) die HCV negatief zijn in behandelingsweek 4,
84 dient met nog meer bedachtzaamheid overwogen te worden omdat dit een significant negatieve impact kan hebben op de aanhoudende virologische respons (zie Tabel 1).
De beschikbare gegevens zijn beperkt voor patiënten die met genotype 5 of 6 geïnfecteerd zijn.
Daarom wordt combinatietherapie met 1000/ 1200 mg ribavirine gedurende 48 weken aanbevolen.
Tabel 1:
Doseringsaanbevelingen voor combinatietherapie voor HCV patiënten Genotype
Pegasys Dosis
Ribavirine Dosis
Duur
Genotype 1 LVL met RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
24
weken of 48 weken
Genotype 1 HVL met RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
48 weken
Genotype 4 met RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
24
weken of 48 weken
Genotype 1 of 4 zonder RVR*
180 microgram
< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg
48 weken
Genotype 2 of 3 zonder RVR**
180 microgram
800 mg
24 weken
Genotype 2 of 3 LVL met RVR**
180 microgram
800 mg
16
weken of 24 weken
Genotype 2 of 3 HVL: met RVR
180 microgram
800 mg
24 weken
*RVR = rapid viral response (HCV RNA niet aantoonbaar) in week 4 en HCV RNA niet aantoonbaar in week 24; **RVR = rapid viral response (HCV RNA negatief) in week 4 LVL= ≤ 800.000 IE/ ml; HVL= > 800.000 IE/ ml
Het uiteindelijk klinisch effect van een verkorte initiële behandeling van 16 weken in plaats van 24 weken is niet bekend, rekening houdend met de noodzaak om patiënten die niet reageren of terugvallen te behandelen.
De aanbevolen behandelingsduur voor monotherapie met Pegasys bedraagt 48 weken.
Chronische hepatitis C – reeds eerder behandelde patiënten:
De aanbevolen dosering voor Pegasys in combinatie met ribavirine is 180 microgram eenmaal per week subcutaan toegediend.
Bij patiënten van < 75 kg en ≥ 75 kg dient respectievelijk 1000 mg en 1200 mg ribavirine toegediend te worden.
Patiënten die in week 12 aantoonbaar virus hebben, dienen te stoppen met de behandeling.
De aanbevolen totale therapieduur is 48 weken.
Indien een behandeling wordt overwogen voor patiënten die geïnfecteerd zijn met virus genotype 1, die niet reageerden op voorafgaande behandeling met PEG-IFN en ribavirine, dan is de totale aanbevolen therapieduur 72 weken (zie rubriek 5.1).
HIV-HCV co-infectie De aanbevolen dosering voor Pegasys, alleen of in combinatie met 800 milligram ribavirine, bedraagt 180 microgram eenmaal per week subcutaan gedurende 48 weken, ongeacht het genotype.
De veiligheid en effectiviteit van combinatietherapie met ribavirine doses hoger dan 800 milligram per dag wordt momenteel onderzocht.
Een therapieduur van minder dan 48 weken is niet voldoende onderzocht.
De voorspelbaarheid van “ respons” en “ non respons” - niet eerder behandelde patiënten Het is gebleken dat uit een vroege virologische respons in week 12, gedefinieerd als een 2 log “ viral load” daling of als niet detecteerbare HCV RNA spiegels, de aanhoudende respons te voorspellen is (zie Tabellen 2 en 6).
85 Tabel 2:
Predictiewaarde van de virologische respons in week 12 bij de aanbevolen dosering van Pegasys combinatietherapie Genotype
Negatief
Positief
geen
geen
predictie
respons
aan-
predictie
respons in week 12
aanhou- dende respons
waarde
in
week 12
houdende respons
waarde
Genotype 1
102
97
95%
467
271
58%
(N= 569)
(97/ 102)
(271/ 467)
Genotype 2 en 3 (N=96)
3 3
100% (3/ 3)
93
81
87% (81/ 93)
De negatieve predictiewaarde voor aanhoudende respons bij Pegasys monotherapie was 98%.
Een vergelijkbare negatieve predictiewaarde is waargenomen bij patiënten met een HIV-HCV co- infectie behandeld met Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine (respectievelijk 100% (130/ 130) of 98% (83/ 85)).
Positieve predictiewaarden van 45% (50/ 110) en 70% (59/ 84) zijn waargenomen voor genotype 1 en genotype 2/ 3 patiënten met een HIV-HCV co-infectie die behandeld werden met combinatietherapie.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons - reeds eerder behandelde patiënten Bij non-responder patiënten die gedurende 48 of 72 weken herbehandeld worden is aangetoond dat een virale onderdrukking in week 12 (niet aantoonbaar HCV RNA gedefinieerd als < 50 IE/ ml) een voorspellende waarde heeft voor aanhoudende virologische respons.
De kansen om geen aanhoudende virologische respons te bereiken bij 48 of 72 weken behandeling, indien virale onderdrukking niet werd bereikt in week 12, waren respectievelijk 96% (363 van 380) en 96% (324 van 339).
De kansen om een aanhoudende virologische respons te bereiken bij 48 of 72 weken behandeling, indien virale onderdrukking werd bereikt in week 12, waren respectievelijk 35% (20/ 57) en 57% (57/ 100).
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen
Algemeen Wanneer dosisaanpassing is vereist vanwege matige tot ernstige bijwerkingen (klinische en/ of laboratorium) is een initiële dosisverlaging tot 135 microgram doorgaans voldoende.
In sommige gevallen is echter een dosisverlaging tot 90 of 45 microgram noodzakelijk.
Een dosisverhoging tot of naar de oorspronkelijke dosis kan overwogen worden als de bijwerkingen verminderen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Hematologisch (zie ook Tabel 3) Een dosisverlaging wordt aanbevolen als het aantal neutrofielen < 750/ mm3 is.
Bij patiënten met absolute neutrofielen aantal (ANC)-waarden < 500/mm3 dient de behandeling te worden onderbroken totdat de ANC-waarden zijn teruggekeerd tot > 1000/mm3.
De behandeling dient aanvankelijk opnieuw te worden ingesteld met 90 microgram Pegasys en het neutrofielenaantal dient te worden gecontroleerd.
Als het trombocytenaantal < 50.000/ mm3 is, wordt een dosisverlaging tot 90 microgram aanbevolen.
Als het trombocytenaantal daalt tot < 25.000/ mm3 wordt stoppen van de behandeling aanbevolen.
Specifieke aanbevelingen voor de behandeling van anemie die urgente behandeling behoeft, zijn als volgt: ribavirine dient verlaagd te worden tot 600 milligram/ dag (200 milligram ’ s morgens en 400 milligram ’ s avonds) als een van de volgende situaties van toepassing is:
(1) een patiënt zonder een significante cardiovasculaire aandoening met een hemoglobinedaling tot < 10 g/ dl en ≥ 8,5 g/ dl of (2) een patiënt met een stabiele cardiovasculaire aandoening met een hemoglobinedaling van ≥ 2 g/ dl tijdens elk tijdsbestek van 4 weken gedurende de behandeling.
Terugkeer naar de oorspronkelijke dosering wordt niet aanbevolen.
Ribavirine dient te worden gestaakt als een van de volgende situaties van toepassing is:
(1) een patiënt zonder een significante cardiovasculaire aandoening met een hemoglobinedaling tot < 8,5 g/ dl; (2) een patiënt met een stabiele cardiovasculaire aandoening bij wie de hemoglobinewaarde < 12 g/ dl blijft ondanks 4 weken op een verlaagde dosis.
Als de afwijking is 86 verdwenen kan opnieuw begonnen worden met 600 milligram ribavirine per dag en verder worden verhoogd tot 800 milligram per dag naar goeddunken van de behandelend arts.
Een terugkeer naar de oorspronkelijke dosering wordt niet aanbevolen.
Tabel 3:
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen (voor verdere uitleg zie ook de tekst hierboven)
Verlaag
Stop Verlaag Stop St
Verlaag
Stop Verlaag Stop
Stop de combinatie
Ribavirine Ribavirine
Pegasys
Pegasys
tot 600 mg
tot 135/ 90/ 45 microgram
Absoluut Neutrofielen Aantal
< 750/ mm3
< 500/ mm3
Aantal
< 50.000/ mm3
3
< 25.000/ mm3
bloedplaatjes
> 25.000/ mm
Hemoglobine - geen cardiovasculaire aandoening
< 10 g/ dl, en ≥ 8,5 g/ dl
< 8,5 g/ dl
Hemoglobine - stabiele cardiovasculaire aandoening
daling ≥ 2 g/ dl in elk tijdsbestek van 4 weken
< 12 g/ dl ondanks 4 weken dosisverlaging
In geval van ribavirine-intolerantie dient de behandeling met Pegasys in monotherapie te worden voortgezet.
Leverfunctie Bij patiënten met chronische hepatitis C komen fluctuaties in de afwijkingen bij leverfunctietesten vaak voor.
Er zijn, zoals bij andere alfa interferonen, bij met Pegasys behandelde patiënten, onder wie patiënten met een virologische respons, toenames in de ALT-spiegels waargenomen boven de uitgangswaarden.
Bij 8 van 451 patiënten behandeld met combinatietherapie, werden in chronische hepatitis C klinische studies incidentele toenames in ALT (≥ 10 x bovengrens of ≥ 2 x uitgangswaarde bij patiënten met een ALT ≥ 10 x bovengrens als uitgangswaarde) waargenomen die verdwenen zonder dosisaanpassing.
Als de ALT-toename progressief of blijvend is, dient de dosis aanvankelijk tot 135 microgram te worden verlaagd.
Wanneer, ondanks de dosisverlaging, de toename in ALT- spiegels progressief is of gepaard gaat met verhoogd bilirubine of aanwijzingen voor leverdecompensatie, dient de therapie te worden gestopt (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met chronische hepatitis B zijn voorbijgaande verhogingen van de ALT-spiegels die soms 10 keer de bovengrens van de normaalwaarde overschrijden, niet ongebruikelijk.
Dit kan wijzen op immuunklaring.
De behandeling dient in het algemeen niet gestart te worden indien ALT > 10 keer de bovengrens van de normaalwaarde is.
Het dient overwogen te worden om de behandeling voort te zetten met meer frequentere controles van de leverfunctie tijdens de perioden met verhoogde ALT- spiegels.
Indien de Pegasys dosering verlaagd wordt of de behandeling onderbroken wordt, kan de therapie weer hervat worden wanneer de verhoging afneemt (zie rubriek 4.4).
Speciale populaties
Bejaarden Aanpassingen van de aanbevolen dosis van 180 microgram eenmaal per week zijn niet nodig wanneer een therapie met Pegasys wordt ingesteld bij bejaarde patiënten (zie rubriek 5.2).
87 Patiënten jonger dan 18 jaar De veiligheid en de effectiviteit van Pegasys zijn bij deze populatie niet vastgesteld.
Wegens de hulpstof benzylalcohol is Pegasys gecontraïndiceerd bij neonaten en jonge kinderen tot 3 jaar (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met verminderde nierwerking Bij patiënten met een nierziekte in het eindstadium dient een aanvangsdosering van 135 microgram te worden gebruikt (zie rubriek 5.2).
Ongeacht de aanvangsdosis of de mate van de verminderde nierfunctie, moeten de patiënten gecontroleerd worden en gepaste dosisverlagingen van Pegasys moeten worden toegepast tijdens de behandelingsperiode in geval van bijwerkingen.
Patiënten met verminderde leverwerking Het is aangetoond dat Pegasys effectief en veilig is bij patiënten met een gecompenseerde cirrose (b. v.
Child-Pugh A).
Pegasys is niet geëvalueerd bij patiënten met gedecompenseerde cirrose (b. v.
Child- Pugh B of C of bloedende varices in de oesofagus) (zie rubriek 4.3).
The Child-Pugh classificatie verdeelt patiënten in de groepen A, B en C of “ licht”, “ matig” en “ ernstig” wat respectievelijk overeenkomt met de scores 5-6, 7-9 en 10-15.
Gewijzigde beoordeling Beoordeling Encephalopathie
Mate van afwijking Geen Graad 1-2, Graad 3-4*
Score 1 2 3
Ascites
Afwezig Licht Matig
1 2 3
S-Bilirubine (mg/ dl)
< 2 2,0- 3 > 3
1 2 3
SI-eenheid (μ mol/ l)
< 34
1
34-51 > 51
2 3
S-Albumine (g/ dl)
> 3,5 3,5-2,8 < 2,8
1 2 3
INR
< 1,7 1,7- 2,3 > 2,3
1 2 3
*Graduering volgens Trey, Burns and Saunders (1966)
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor alfa interferonen of voor een van de hulpstoffen • Auto-immuun hepatitis • Ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose • Neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol (zie rubriek 4.4 voor benzylalcohol) • Een ernstige reeds bestaande hartaandoening in de anamnese, waaronder een instabiele hartaandoening of een hartaandoening die niet onder controle is, in de voorgaande zes maanden (zie rubriek 4.4) • Aanvang met Pegasys is gecontra-indiceerd voor HIV-HCV patiënten met cirrose en een Child- Pugh score ≥ 6
Zie voor contra-indicaties van ribavirine ook de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van
88 ribavirine wanneer Pegasys gecombineerd wordt met ribavirine.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische aandoeningen en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het centraal zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcide gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens behandeling met Pegasys.
Deze effecten zijn zelfs na het staken van de behandeling waargenomen, voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Andere effecten op het centraal zenuwstelsel waaronder agressief gedrag (soms tegen anderen gericht), verwardheid en veranderingen van mentale staat zijn waargenomen met alfa interferonen.
Patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op enige tekenen of symptomen van psychiatrische aandoeningen.
Indien dit soort symtomen optreden dient de voorschrijvende arts te denken aan de potentiële ernst van deze bijwerkingen en dient de noodzaak van een adequate therapeutische behandeling overwogen te worden.
Wanneer de symptomen aanhouden of verergeren, of wanneer suïcide gedachten zijn waargenomen, wordt staken van de therapie met Pegasys aanbevolen en dient de patiënt gecontroleerd te worden, met psychiatrische interventie indien nodig.
Patiënten met bestaande, of een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Wanneer behandeling met Pegasys noodzakelijk geacht wordt bij patiënten met ernstige psychiatrische aandoeningen, of bij patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, dan dient de behandeling slechts begonnen te worden nadat geschikte individuele diagnostische en therapeutische behandeling van de psychiatrische aandoening verzekerd is.
Raadpleeg tevens de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van ribavirine wanneer Pegasys in combinatie met ribavirine word gebruikt.
Alle patiënten die deelnamen aan de chronische hepatitis C studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze werden opgenomen in de studie, maar in bepaalde gevallen (d. w. z. patiënten met genotype 2 of 3) kan behandeling mogelijk zijn zonder histologische bevestiging.
De geldende behandelrichtlijnen dienen geraadpleegd te worden om te bepalen of een leverbiopsie nodig is voorafgaand aan de start van de behandeling.
Bij patiënten met normaal ALT, kan progressie van fibrose gemiddeld langzamer plaatsvinden dan bij patiënten met verhoogd ALT.
Hiermee moet rekening worden gehouden samen met andere factoren zoals HCV genotype, leeftijd, extrahepatische verschijnselen, kans op overdracht, etc. die het besluit tot behandeling beïnvloeden.
Hulpstof: benzylalcohol.
Vanwege de hulpstof benzylalcohol is Pegasys gecontraïndiceerd bij neonaten en jonge kinderen tot 3 jaar.
Laboratoriumtesten voor en tijdens de behandeling Voorafgaand aan de Pegasys-therapie worden bij alle patiënten standaard hematologische en biochemische laboratoriumtesten aanbevolen.
Het volgende kan als uitgangswaarden voor het begin van de therapie worden beschouwd:
- Trombocyten ≥ 90.000/ mm3
- Absolute neutrofielenaantal ≥ 1500/ mm3
- Doeltreffende controle van de schildklierfunctie (TSH en T4).
Na 2 en na 4 weken dienen hematologische testen te worden herhaald en na 4 weken dienen biochemische testen te worden uitgevoerd.
Verdere testen dienen periodiek tijdens de therapie te worden uitgevoerd.
In klinische studies werd Pegasys-behandeling in verband gebracht met een daling in zowel het totaal aantal witte bloedcellen (WBC) als wel het absolute neutrofielenaantal (ANC), doorgaans beginnend binnen de eerste 2 weken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Een voortschrijdende daling na 8 weken therapie kwam niet vaak voor.
De daling van het ANC was reversibel na verlaging van de dosis
89 of na afbreken van de therapie (zie rubriek 4.2).
Het ANC bereikte bij de meerderheid van de patiënten in 8 weken normale waarden en keerde bij alle patiënten na ongeveer 16 weken terug naar de aanvangswaarde.
Pegasys-behandeling is in verband gebracht met een daling van het aantal trombocyten dat tijdens de post-behandeling observatieperiode terugkeerde tot het niveau van voor de behandeling (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen kan een wijziging van de dosis nodig zijn (zie rubriek 4.2).
Anemie (hemoglobine < 10 g/ dl) werd in klinische studies waargenomen bij tot 15% van de chronische hepatitis C patiënten tijdens de gecombineerde behandeling van Pegasys en ribavirine.
De frequentie hangt af van de behandelingsduur en de dosering ribavirine (zie rubriek 4.8).
Bij de vrouwelijke populatie is het risico van de ontwikkeling van anemie hoger.
Evenals dit het geval is bij andere interferonen, dient ook bij Pegasys voorzichtigheid betracht te worden wanneer het wordt toegediend in combinatie met myelosuppressieve middelen.
Het gebruik van Pegasys en ribavirine combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis C waarbij eerdere behandeling ontoereikend was, is nog niet voldoende onderzocht bij patiënten waarbij eerdere therapie door hematologische bijwerkingen werd onderbroken.
Artsen die de behandeling bij deze patiënten overwegen, dienen de risico's nauwkeurig af te wegen tegen de voordelen van her- behandeling.
Endocriene stelsel Bij het gebruik van alfa interferonen, waaronder Pegasys, zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van reeds bestaande schildklieraandoeningen gemeld.
Voor aanvang van de Pegasys- therapie dient een TSH- en T4-bepaling gedaan te worden.
Pegasys-therapie kan ingesteld of voortgezet worden als de TSH-waarden door medicatie binnen de normaalwaarden kunnen worden gehouden.
Tijdens de therapie dienen de TSH-waarden bepaald te worden als zich bij een patiënt symptomen ontwikkelen die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie (zie rubriek 4.8).
Evenals dit het geval is bij andere interferonen zijn ook bij Pegasys hypoglykemie, hyperglykemie en diabetes mellitus waargenomen (zie rubriek 4.8).
Patiënten met deze aandoeningen die niet voldoende onder controle kunnen worden gehouden met behulp van medicatie mogen niet met Pegasys monotherapie of Pegasys/ ribavirine combinatietherapie beginnen.
Patiënten die deze aandoeningen ontwikkelen tijdens de behandeling en waarbij de aandoeningen niet voldoende onder controle kunnen worden gehouden met behulp van medicatie moeten stoppen met de behandeling met Pegasys of Pegasys/ ribavirine.
Cardiovasculair stelsel Hypertensie, supraventriculaire arritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferonbehandelingen, waaronder Pegasys.
Het wordt aanbevolen dat bij patiënten met reeds bestaande cardiale afwijkingen voorafgaand aan de behandeling met Pegasys een electrocardiogram wordt gemaakt.
Bij elke verslechtering van de cardiovasculaire status dient de behandeling onderbroken of gestaakt te worden.
Anemie kan bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening een dosisverlaging of stoppen van ribavirine noodzakelijk maken (zie rubriek 4.2).
Leverfunctie Bij patiënten bij wie tijdens de behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient Pegasys gestaakt te worden.
Zoals bij andere alfa interferonen het geval is, is ook bij met Pegasys behandelde patiënten, waaronder patiënten met een virologische respons, een toename in de ALT- spiegels boven de uitgangswaarden waargenomen.
Wanneer, ondanks de dosisverlaging, de toename in ALT-spiegels progressief en klinisch significant is of gepaard gaat met verhoogd direct bilirubine, dient de therapie te worden gestopt (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
In tegenstelling tot bij chronische hepatitis C zijn bij chronische hepatitis B exacerbaties van de ziekte tijdens de therapie niet ongebruikelijk en deze worden gekenmerkt door tijdelijke en mogelijk significante verhogingen van serum ALT.
In klinische studies met Pegasys bij HBV gingen sterke transaminase verhogingen samen met milde veranderingen in andere waarden van de leverfunctie en
90 zonder bewijs van leverdecompensatie.
Bij ongeveer de helft van het aantal verhogingen dat 10 maal de bovengrens van de normaalwaarde overschrijdt, werd de Pegasys dosering verlaagd of de behandeling onderbroken totdat de transaminase verhogingen afnamen, terwijl bij de overige gevallen de therapie onveranderd voortgezet werd.
Frequentere controle van de leverfunctie werd aanbevolen in alle gevallen.
Overgevoeligheid Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties (bv. urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie) zijn zelden waargenomen tijdens alfa interferontherapie.
Als dit gebeurt, moet de therapie gestaakt worden en moet onmiddellijk de vereiste medische therapie ingesteld worden.
Voorbijgaande huiduitslag maakt geen interruptie van de behandeling nodig.
Auto-immuunziekte De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten is gemeld tijdens de behandeling met alfa interferonen.
Patiënten met een predispositie voor het krijgen van auto-immuunziekten, kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die overeenkomen met die van auto- immuunziekten dienen zorgvuldig geëvalueerd te worden en de baat-risico balans van een voortgezette therapie dient opnieuw beoordeeld te worden (zie ook Endocriene stelsel in rubrieken 4.4 en 4.8).
Koorts/ infecties Hoewel koorts gepaard kan gaan met het griepachtige syndroom dat vaak gemeld wordt tijdens interferontherapie, moeten andere oorzaken van persisterende koorts, voornamelijk ernstige infecties (bacterieel, viraal, door schimmel), worden uitgesloten, vooral bij patiënten met neutropenie.
Ernstige infecties (bacterieel, viraal of door een schimmel veroorzaakt) zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen, waaronder Pegasys.
Er dient onmiddellijk te worden gestart met geschikte anti- infectieve therapie en staken van de therapie dient in overweging genomen te worden.
Veranderingen betreffende het oog Zoals het geval is met andere interferonen, is retinopathie waaronder bloedingen van de retina, "cotton wool spots", papiloedeem, opticusneuropathie en obstructie van de arterie of vene van de retina die kan leiden tot verlies van gezichtsvermogen, in zeldzame gevallen ook gemeld bij Pegasys.
Alle patiënten dienen voorafgaand aan de behandeling een oogonderzoek te ondergaan.
Elke patiënt met klachten over vermindering of verlies van gezichtsvermogen moet direct een volledig oogonderzoek ondergaan.
Patiënten met een reeds bestaande oogaandoening (bv diabetische of hypertensieve retinopathie) dienen tijdens de Pegasystherapie regelmatig oftalmologisch onderzocht te worden.
De behandeling met Pegasys dient gestaakt te worden bij patiënten bij wie nieuwe oftalmologische aandoeningen ontstaan of bij wie deze aandoeningen verergeren.
Pulmonale veranderingen Zoals bij andere alfa interferonen, zijn tijdens de therapie met Pegasys pulmonale symptomen waaronder dyspnoe, pulmonale infiltraten, pneumonie en pneumonitis, gemeld.
In geval van persisterende of onverklaarbare pulmonale infiltraten of een verminderde longfunctie, dient de therapie gestaakt te worden.
Huidaandoening Het gebruik van alfa interferonen is in verband gebracht met exacerbatie of provocatie van psoriasis en sarcoïdose.
Pegasys moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met psoriasis en in gevallen van nieuwe of verergering van psoriasislaesies, dient staken van de therapie overwogen te worden.
Transplantatie De veiligheid en de effectiviteit van een behandeling met Pegasys bij patiënten met een levertransplantatie zijn niet vastgesteld.
HIV-HCV co-infectie Raadpleeg de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden met de HCV therapie om geïnformeerd te worden
91 over toxiciteit, voor mogelijkheden om deze in de hand te houden en de mogelijkheid tot overlappende toxiciteit met Pegasys met of zonder ribavirine, specifiek voor ieder product.
In studie NR 15961 was de incidentie van pancreatitis en/ of lactaat acidose 3% (12/ 398) voor patiënten de gelijktijdig behandeld werden met stavudine en interferontherapie, met of zonder ribavirine.
Bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HIV en die behandeld worden met “ Highly Active Anti- Retroviral Therapy” (HAART), kan er een grotere kans bestaan op het ontstaan van lactaatacidose.
Daarom is voorzichtigheid geboden als Pegasys en ribavirine toegevoegd worden aan een HAART therapie (zie Samenvatting van de Productkenmerken ribavirine).
Bij patiënten met een co-infectie en met een voortgeschreden cirrose die HAART gebruiken, kan er een grotere kans bestaan op het ontstaan van leverdecompensatie en mogelijk overlijden als ze behandeld worden met ribavirine in combinatie met interferonen waaronder Pegasys.
Uitgangs- variabelen bij cirrose patiënten met co-infectie die geassocieerd kunnen zijn met leverdecompensatie omvatten: verhoogd serum bilirubine, verlaagd hemoglobine, verhoogd alkalische fosfatase of verlaagd aantal thrombocyten, en behandeling met didanosine (ddI).
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5).
Patiënten met co-infectie dienen nauwgezet gecontroleerd te worden waarbij hun Child-Pugh score tijdens de behandeling beoordeeld wordt en de behandeling dient onmiddellijk gestaakt te worden als een Child-Pugh score van 7 of hoger wordt bereikt.
Voor patiënten met een HIV-HCV co-infectie zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid (N=51) bij personen met CD4-waarden van minder dan 200 cellen/μ l.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-waarden.
Dentale en periodontale aandoeningen Dentale en periodontale aandoeningen, die kunnen leiden tot het verlies van tanden en kiezen, zijn gemeld bij patiënten die behandeld worden met Pegasys/ ribavirine combinatietherapie.
Tevens kan een droge mond een ongunstige invloed hebben op het gebit en de slijmvliezen van de mond bij lange- termijn behandeling met de combinatie Pegasys en ribavirine.
Patiënten dienen hun gebit tweemaal per dag grondig te poetsen en hun gebit regelmatig te laten controleren.
Tevens kunnen enkele patiënten last krijgen van braken.
Als deze reactie optreedt, dienen ze geadviseerd te worden hun mond na het braken grondig te spoelen.
Gebruik van peginterferon als langdurige onderhoudsmonotherapie (niet goedgekeurd gebruik) In een gerandomiseerde, gecontroleerde studie in de Verenigde Staten (HALT-C) van HCV non- responder patiënten met verschillende gradaties van fibrose, werd 3,5 jaar behandeling met 90 microgram/ week Pegasys monotherapie bestudeerd.
In deze studie werd geen significante afname gezien van de mate van de fibrose progressie of hieraan gerelateerde klinische voorvallen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties isalleen bij volwassenen uitgevoerd.
Toediening van 180 microgram Pegasys eenmaal per week gedurende 4 weken bij gezonde mannelijke personen toonde geen enkel effect op de farmacokinetische profielen van mefenytoïne, dapson, debrisoquine en tolbutamide, hetgeen erop zou kunnen wijzen dat Pegasys geen effect heeft op de metabole activiteit in vivo van cytochroom P450 3A4, 2C9, 2C19 en 2D6 iso-enzymen.
In dezelfde studie werd een 25% toename van de AUC van theofylline (marker van cytochroom P450 1A2 activiteit) waargenomen, hetgeen aantoont dat Pegasys cytochroom P450 1A2-activiteit remt.
Bij patiënten die theofylline en Pegasys tegelijkertijd gebruiken, dienen de serumconcentraties van theofylline gecontroleerd te worden en dient de dosis van theofylline dienovereenkomstig te
92 worden aangepast.
De interactie tussen theofylline en Pegasys is waarschijnlijk maximaal na meer dan 4 weken Pegasys-therapie.
Resultaten uit farmacokinetische substudies van een belangrijke fase III-studie lieten geen farmacokinetische interactie zien van lamivudine op Pegasys bij HBV patiënten of tussen Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten.
Tijdens een farmacokinetisch onderzoek onder 24 patiënten met HCV die gelijktijdig een onderhoudsbehandeling met methadon (mediane dosering van 95mg, variërend van 30mg tot 150mg) ontvingen, werd behandeling met Pegasys 180 microgram subcutaan eenmaal per week, gedurende 4 weken geassocieerd met gemiddelde methadonspiegels die 10% tot 15% hoger waren ten opzichte van de uitgangswaarde.
De klinische significantie van deze bevinding is onbekend, patiënten dienen echter gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van methadonvergiftiging.
Met name bij patiënten die een hoge dosering methadon krijgen, dient rekening te worden gehouden met het risico op QTc- verlenging.
Patiënten met HIV-HCV co-infectie Er is geen duidelijk bewijs van geneesmiddeleninteractie waargenomen bij 47 patiënten met HIV- HCV co-infectie die een 12 weken durende farmacokinetische substudie naar de effecten van ribavirine op de intracellulaire fosforylering van enkele nucleoside reverse transcriptase remmers (lamivudine en zidovudine of stavudine) afrondden.
Echter, als gevolg van de hoge variabiliteit, waren de betrouwbaarheidsintervallen zeer breed.
Plasma blootstelling aan ribavirine bleek niet beïnvloed te zijn door gelijktijdige toediening van nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTIs).
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine is niet aanbevolen.
Blootstelling aan didanosine of zijn actieve metaboliet (dideoxyadenosine 5’ -trifosfaat) is in-vitro verhoogd wanneer didanosine gelijktijdig met ribavirine toegediend wordt.
Meldingen van fataal leverfalen alsook perifere neuropathie, pancreatitis en symptomatische hyperlactaatemie/ lactaat acidose zijn gemeld bij gebruik van ribavirine.
Exacerbatie van anemie door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine onderdeel was van het gebruikte HIV behandelregime.
Het exacte mechanisme dient echter nog opgehelderd te worden.
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Het dient te worden overwogen om zidovudine te vervangen in een combinatie ART regime als dit reeds is ingesteld.
Dit zou voornamelijk belangrijk zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis van door ziduvodine geïnduceerde anemie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van peginterferon alfa-2a bij zwangere vrouwen.
Dierstudies met interferon alfa-2a lieten reproductietoxiciteit zien (zie rubriek 5.3) en het potentiële risico bij de mens is niet bekend.
Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddelin de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen, moet de borstvoeding voorafgaand aan de behandeling worden gestopt.
Het gebruik samen met ribavirine Bij alle diersoorten die blootgesteld werden aan ribavirine, werden aanzienlijke teratogene en/ of embryocidale effecten aangetoond.
De behandeling met ribavirine is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen.
Er moet de uiterste zorg besteed worden aan het voorkomen van zwangerschap bij vrouwelijke patiënten of bij de partners van mannelijke patiënten die Pegasys gebruiken in combinatie met ribavirine.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun mannelijke partners dienen beiden een effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na beëindiging van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners dienen beiden een effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na
93 beëindiging van de behandeling.
Lees ook de Samenvatting van Productkenmerken (SPC) van ribavirine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Pegasys heeft kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten, bij wie zich duizeligheid, verwardheid, slaperigheid of vermoeidheid ontwikkelen, moeten erop gewezen worden het besturen van voertuigen of het bedienen van machines te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
Ervaring uit klinische studies
Chronische hepatitis C
De frequentie en de ernst van de meest voorkomende bijwerkingen bij Pegasys komen overeen met die welke gemeld zijn met interferon alfa-2a (zie Tabel 4).
De meest frequent gemelde bijwerkingen bij Pegasys 180 microgram waren meestal licht tot matig ernstig en ze waren behandelbaar zonder dat aanpassing van de dosis of stoppen van de therapie noodzakelijk was.
Chronische hepatitis B
In klinische studies met 48 weken behandeling en 24 weken follow-up bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij chronische hepatitis B gelijk aan het veiligheidsprofiel bij chronische hepatitis C.
Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de gemelde bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB die behandeld werden met Pegasys monotherapie in vergelijking tot patiënten met HCV die behandeld werden met Pegasys monotherapie (zie Tabel 4).
Bijwerkingen kwamen voor bij 88% van de met Pegasys behandelde patiënten, in vergelijking met 53% van de patiënten uit de lamivudine vergelijkingsgroep, terwijl 6% van de met Pegasys behandelde en 4% van de met lamivudine behandelde patiënten ernstige bijwerkingen kregen tijdens de studies.
Bijwerkingen of afwijkingen in de laboratoriumwaarden leidden bij tot 5% van de patiënten tot beëindiging van de Pegasys behandeling, terwijl minder dan 1% van de patiënten de lamivudine behandeling beëindigde vanwege deze redenen.
Het percentage patiënten met cirrose dat de behandeling beëindigde was gelijk aan dat voor de gehele populatie in iedere behandelingsgroep.
Chronische hepatitis C in eerdere non-responder patiënten
In het algemeen was het veiligheidsprofiel van Pegasys in combinatie met ribavirine bij eerdere non- responder patiënten gelijk aan dat bij niet eerder behandelde patiënten.
In een klinische studie werden patiënten die niet gereageerd hadden op gepegyleerd interferon alfa-2b/ ribavirine behandeling, behandeld gedurende 48 of 72 weken.
De frequentie waarmee patiënten zich terugtrokken uit de studie in verband met bijwerkingen of abnormale laboratoriumwaarden door de Pegasys behandeling en ribavirine behandeling was respectievelijk 6% en 7% in de 48 weken arm en respectievelijk 12% en 13% in de 72 weken arm.
Evenzo was bij patiënten met cirrose of transitie naar cirrose, de frequentie waarmee patiënten zich terugtrokken uit de Pegasys behandeling en ribavirine behandeling hoger in de 72 weken behandelingsarm (13% en 15%) dan in de 48 weken arm (6% en 6%).
Patiënten die zich terugtrokken uit voorafgaande behandeling met gepegyleerd interferon alfa-2b/ ribavirine vanwege hematologische toxiciteit werden uitgesloten van deelname aan deze studie.
In een andere klinische studie werden non-responder patiënten, met gevorderde fibrose of cirrose (Ishak score van 3 tot 6) en een bloedplaatjes aantal bij aanvang zo laag als 50.000/ mm3, behandeld gedurende 48 weken.
Abnormale hematologische laboratoriumwaarden die werden gezien tijdens de eerste 20 weken van de studie waren anemie (26% van de patiënten ervaarden een hemoglobinewaarde van < 10 g/ dl), neutropenie (30% ervaarden een ANC < 750/ mm3) en trombocytopenie (13% ervaarden een bloedplaatjes aantal van < 50.000/ mm3) (zie rubriek 4.4).
94 Chronische hepatitis C en co-infectie met HIV
Bij patiënten met HIV-HCV co-infectie waren de klinische bijwerkingsprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die profielen waargenomen bij patiënten met HCV mono-infectie.
Bij HIV-HCV patiënten die Pegasys en ribavirine als combinatietherapie gebruikten zijn nog andere bijwerkingen gemeld bij ≥ 1% en ≤ 2% van de patiënten: hyperlactacidemie/ lactaat- acidose, influenza, pneumonie, affectlabiliteit, apathie, tinnitus, pharyngolaryngeale pijn, cheilitis, verworven lipodystrofie en chromaturie.
Behandeling met Pegasys was geassocieerd met een verlaging van het absolute aantal CD4+ cellen binnen de eerste 4 weken zonder een reductie van het percentage CD4+ cellen.
De afname van het aantal CD4+ cellen was reversibel na verlaging van de dosis of staken van de therapie.
Het gebruik van Pegasys had geen waarneembare negatieve invloed op de controle van de HIV viremie gedurende de therapie of follow-up.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de veiligheid (N=31) voor patiënten met een co-infectie en < 200 CD4+ cellen/μ l.
Tabel 4 geeft een samenvatting van de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens Pegasys monotherapie bij patiënten met CHB of CHC en met Pegasys in combinatie met ribavirine bij patiënten met CHC.
Tabel 4:
Bijwerkingen gemeld tijdens Pegasys monotherapie bij HBV of HCV of in combinatie met ribavirine bij patiënten met HCV Systeem/ orgaan- klassen
Zeer vaak ≥ 1/ 10
Vaak ≥ 1/ 100 tot < 1/ 10
Soms ≥ 1/ 1000 tot 1/ 100
<
Zelden ≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1000
Zeer zelden < 1/ 10.000
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis, orale candidiasis, herpes simplex, schimmel-, virale en bacteriële infecties
Pneumonie, huid infectie
Endocarditis, otitis externa
Neoplasmata, benigne en maligne
Hepatisch neoplasma
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Trombocyto- penie, anemie, lymfadenopathie
Pancytopenie
Aplastische anemie
Immuunsysteem- aandoeningen
Sarcoïdose, ontsteking van de schildklier
Anafylaxie, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis
Idiopathische of trombotische trombocytopenische purpura
Endocriene aandoeningen
Hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie
Diabetes
Diabetische ketoacidose
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexie
Dehydratie
Psychische stoornissen
Depressie*, angst, slapeloosheid*
Emotionele stoornissen, stemmingsver- andering, agressie, nervositeit, verminderd libido
Suïcideneiging, hallucinaties
Suïcide, psychotische stoornis
95 Systeem/ orgaan- klassen
Zeer vaak ≥ 1/ 10
Vaak ≥ 1/ 100 tot < 1/ 10
Soms ≥ 1/ 1000 tot 1/ 100
<
Zelden ≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1000
Zeer zelden < 1/ 10.000
Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid*, verminderde concentratie
Verminderd geheugen, syncope, zwakte, migraine, hypoesthesie, hyperesthesie, paresthesie, tremor, smaakstoornis, nachtmerries, slaperigheid
Perifere neuropathie
Coma, convulsies, aangezichts- verlamming
Oogaandoeningen
Troebel zien, pijn in het oog, oogontsteking,
Retinale bloeding
Optische neuropathie, papiloedeem,
Verlies van het gezichtsvermogen
xeroftalmie
retinale vasculaire aandoening, retinopathie, corneaal ulcer
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo, oorpijn
Verlies van het gehoorvermogen
Hartaandoeningen
Tachycardie, palpitaties, perifeer oedeem
Myocard infarct, congestief hartfalen, angina, supraventriculaire tachycardie, aritmie, boezem fibrilleren, pericarditis, cardiomyopathie
Bloedvat- aandoeningen
Opvliegers
Hypertensie
Cerebrale hemorragie, vasculitis
Ademhalings- stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Dyspnoe, hoest
Inspannings- dyspnoe, epistaxis, nasofaryngitis, sinus congestie, nasale congestie, rhinitis, keelpijn
Piepende ademhaling
Interstitiële pneumonitis, inclusief fataal verloop, pulmonale embolie
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Diarree*, misselijkheid*, buikpijn*
Braken, dyspepsie, dysfagie, mondulceratie, tandvlees- bloeding, tongontsteking, stomatitis, flatulentie, droge mond
Gastro- intestinale bloeding
Peptisch ulcer, pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Leverdisfunctie
Leverfalen, cholangitis, vetlever
96 Systeem/ orgaan- klassen
Zeer vaak ≥ 1/ 10
Vaak ≥ 1/ 100 tot < 1/ 10
Soms ≥ 1/ 1000 tot 1/ 100
<
Zelden ≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1000
Zeer zelden < 1/ 10.000
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Alopecia, dermatitis, pruritis, droge huid
Uitslag, toegenomen zweten, psoriasis, urticaria, eczeem, huidaandoening, lichtover- gevoeligheids- reactie, nachtelijk zweten
Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, angio- oedeem, multiform erytheem
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie, artralgie
Rugpijn, artritis, spierzwakte, botpijn, pijn in de hals, pijn in de skeletspieren, spierkrampen
Myositis
Nier- en urineweg- aandoeningen
Nierinsufficiëntie
Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen
Impotentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Pyrexie, rillingen*, pijn*, asthenie, vermoeidheid, reactie op de injectieplaats*, irriteerbaarheid*
Pijn op de borst, influenza achtige aandoening, malaise, lethargie, opvliegers, dorst
Onderzoeken Letsels en intoxicaties
Gewichtsafname
Overdosering
* Deze bijwerkingen werden vaak (> 1/ 100 tot < 1/ 10) gemeld bij patiënten met CHB die zijn behandeld met Pegasys monotherapie
Bijwerkingen die zijn gemeld na het in de handel brengen
Zenuwstelselaandoeningen:
Cerebrale ischemie: frequentie onbekend.
Oogaandoeningen:
Ernstig loslaten van het netvlies: frequentie onbekend.
Net als met andere alfa interferonen, werd loslaten van het netvlies gemeld met Pegasys.
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen:
Rhabdomyolysis: frequentie onbekend.
Laboratorium waarden De behandeling met Pegasys ging gepaard met afwijkende laboratoriumwaarden: verhoogd ALT, verhoogd bilirubine, verstoring van de electrolytenbalans (hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie), hyperglykemie, hypoglykemie en verhoogde triglyceriden (zie rubriek 4.4).
Zowel bij Pegasys monotherapie alsook bij de gecombineerde behandeling met ribavirine kwamen bij tot 2% van de patiënten verhoogde ALT-spiegels voor die leidden tot dosisaanpassing of stoppen van de behandeling.
97 De behandeling met Pegasys ging gepaard met een vermindering van de hematologische waarden (leukopenie, neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie en hemoglobine), die zich in het algemeen herstelden na wijziging van de dosis en binnen 4-8 weken na het afbreken van de therapie terugkeerden tot de waarden van voor de behandeling (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Matige (ANC:
0,749 – 0,5 x 109/ l) en ernstige (ANC: < 0,5 x 109/ l) neutropenie werd gezien bij respectievelijk 24% (216/ 887) en 5% (41/ 887) van de patiënten die gedurende 48 weken 180 microgram Pegasys en 1000/ 1200 mg ribavirine kregen.
Anti-interferon antilichamen 1-5% van de patiënten die behandeld werden met Pegasys ontwikkelden neutraliserende anti- interferon antilichamen Zoals bij andere interferonen was er een hogere incidentie van neutraliserende antilichamen waarneembaar bij chronische hepatitis B.
Dit correleerde echter in geen van beide ziekten met een gebrek aan therapeutische respons.
Schildklierfunctie Pegasys-behandeling ging gepaard met klinisch significante afwijkingen in de laboratoriumwaarden van de schildklier die een klinische interventie vereisten (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten die Pegasys/ ribavirine (NV15801) kregen, kwam de waargenomen frequentie (4,9%) overeen met die welke wordt waargenomen bij andere interferonen.
Laboratorium waarden voor patiënten met HIV-HCV co-infectie Alhoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, thrombocytopenie en anemie vaker voorkwam bij HIV-HVC patiënten, kon de meerderheid onder controle worden gehouden door aanpassing van de dosering en het gebruik van groeifactoren en vereiste het slechts zelden vroegtijdige beëindiging van de therapie.
Een verlaging van de ANC levels tot onder 500 cellen/ mm3 is waargenomen bij 13% en 11% van de patiënten die respectievelijk Pegasys monotherapie en combinatietherapie kregen.
Een afname in het aantal bloedplaatjes tot onder de 50000/ mm3 is waargenomen bij 10% en 8% van de patiënten die respectievelijk Pegasys monotherapie en combinatietherapie kregen.
Anemie (hemoglobine < 10g/ dl) is gemeld bij 7% en 14% van de patiënten die respectievelijk Pegasys monotherapie en combinatietherapie ontvingen.
4.9 Overdosering
Er zijn overdoseringen gemeld van twee injecties op opeenvolgende dagen (in plaats van een wekelijkse interval) tot dagelijkse injecties gedurende 1 week (d. w. z.
1260 microgram/ week).
Bij geen van deze patiënten traden ongebruikelijke, ernstige of behandelingsbeperkende bijwerkingen op.
Er zijn in klinische studies bij respectievelijk niercelcarcinoom en chronische myeloïde leukemie, wekelijkse doses tot 540 en 630 microgram toegediend.
Dosisbeperkende toxiciteiten waren vermoeidheid, verhoogde leverenzymen, neutropenie en trombocytopenie, overeenstemmend met interferontherapie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische klassificatie:
Immunostimulerend middel/ cytokine ATC code L03A B11
De conjugatie van PEG reagens (bis-monomethoxypolyethyleen glycol) aan interferon alfa-2a vormt een gepegyleerd interferon alfa-2a (Pegasys).
Pegasys bezit de in vitro antivirale en antiproliferatieve activiteiten die karakteristiek zijn voor interferon alfa-2a.
Interferon alfa-2a is geconjugeerd met bis-[monomethoxie polyethyleen glycol] tot een substitutiegraad van één mol polymeer/ mol eiwit.
De gemiddelde molekuulmassa is ongeveer 60.000 waarvan het eiwitgedeelte ongeveer 20.000 is.
98 HCV RNA waarden dalen op een bifasische wijze bij responderende patiënten met hepatitis C die behandeld werden met 180 microgram Pegasys.
De eerste dalingsfase doet zich voor 24 tot 36 uur na de eerste dosis Pegasys en wordt gevolgd door de tweede dalingsfase die zich voortzet gedurende de volgende 4 tot 16 weken bij patiënten die een aanhoudende respons bereiken.
Ribavirine had geen significant effect op de initiële virale kinetiek gedurende de eerste 4 tot 6 weken bij patiënten die behandeld werden met de combinatie van ribavirine en gepegyleerd interferon alfa-2a of interferon alfa.
Chronische hepatitis B:
Klinische studieresultaten In alle klinische studies werden patiënten opgenomen met chronische hepatitis B met een actieve virale replicatie gemeten via HBV DNA, verhoogde ALT-spiegels en een lever biopsie overeenkomend met chronische hepatitis.
Studie WV16240 betrof patiënten die positief waren voor HBeAg, terwijl studie WV16241 patiënten betrof die negatief waren voor HBeAg en positief voor anti-HBe.
De duur van de behandeling was in beide studies 48 weken met 24 weken behandelingsvrije follow-up.
Beide studies vergeleken Pegasys plus placebo vs Pegasys plus lamivudine vs lamivudine alleen.
Er werden geen patiënten met HBV-HIV co-infectie opgenomen in deze klinische studies.
De responswaarden aan het eind van de follow-up voor de twee studies zijn weergegeven in Tabel 7.
Voor studie WV16240 waren de primaire eindpunten voor de werkzaamheid HBeAg seroconversie en HBV DNA lager dan 105 kopieën/ mL.
Voor studie WV16241 waren de primaire eindpunten voor de werkzaamheid normalisatie van ALT en HBV DNA onder 2 x 104 kopieën/ mL.
HBV DNA werd bepaald met behulp van de COBAS AMPLICOR HBV MONITOR Assay (detectiegrens 200 kopieën/ mL).
Een totaal van 283/ 1351 (21%) van de patiënten had vergevorderde fibrose of cirrose, 85/ 1351 (6%) had cirrose.
Er was geen verschil in de mate van respons tussen deze patiënten en patiënten zonder fibrose of cirrose.
Tabel 5:
Serologische, virologische en biochemische responses bij chronische hepatitis B
HBeAg positief
HBeAg negatief / anti-HBe positief
Studie WV16240
Studie WV16241
Respons Parameter
Pegasys 180 mcg & Placebo
Pegasys 180 mcg & Lamivudine 100 mg
Lamivudine 100 mg
Pegasys 180 mcg & Placebo
Pegasys 180 mcg & Lamivudine 100 mg
Lamivudine 100 mg
(N=271)
(N=271)
(N=272)
(N=177)
(N=179)
(N=181)
HBeAg Sero- conversie
32% #
27%
19%
N/ A
N/ A
N/ A
HBV DNA respons *
32% #
34%
22%
43% #
44%
29%
ALT Normal- isatie
41% #
39%
28%
59% #
60%
44%
HBsAg Sero- conversie
3% # 3%
0% 3%
2%
0%
* Voor HBeAg-positieve patiënten:
HBV DNA < 105 kopieën / ml Voor HBeAg-negatieve / anti-HBe- positieve patiënten:
HBV DNA < 2 x 104 kopieën/ ml
# p-waarde (vs. lamivudine) < 0.01 (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test)
Histologisch respons was gelijk voor de drie behandelgroepen in iedere studie; echter patiënten die 24 weken na afloop van de behandeling een aanhoudende respons vertoonden, hadden ook significant vaker een histologische verbetering.
99 Alle patiënten die de fase III studies afgerond hadden, kwamen in aanmerking deel te nemen aan een lange-termijn follow-up studie (WV16866).
Onder de patiënten uit studie WV16240 die Pegasys monotherapie ontvingen en deelnamen aan de lange-termijn follow-up studie, was de mate van aanhoudende HbeAg seroconversie 12 maanden na afloop van de therapie 48% (73/ 153).
Voor patiënten uit studie WV16241 die Pegasys monotherapie ontvingen, was de mate van HBV DNA respons en ALT normalisatie 12 maanden na afloop van de behandeling respectievelijk 42% (41/ 97) en 59% (58/ 99).
Chronische hepatitis C
Voorspelbaarheid van de respons Zie rubriek 4.2 in Tabel 2.
Dosis-respons bij monotherapie De dosis van 180 microgram ging in een directe vergelijking met 90 microgram gepaard met een betere aanhoudende virologische respons bij patiënten met cirrose maar sterk overeenkomende resultaten werden verkregen in een studie bij non-cirrotische patiënten met doses van 135 microgram en 180 microgram.
Bevestigende klinische studies bij niet eerder behandelde patiënten In alle klinische studies werden nog niet eerder met interferon behandelde patiënten opgenomen met chronische hepatitis C die bevestigd was door detecteerbare spiegels van serum HCV RNA, verhoogde ALT-spiegels (met uitzondering van studie NR16071) en een leverbiopsie overeenkomend met chronische hepatitis.
In studie NV15495 werden specifiek patiënten opgenomen met een histologische diagnose van cirrose (ongeveer 80%) of overgang naar cirrose (ongeveer 20%).
Alleen patiënten met een HIV-HCV co-infectie waren opgenomen in studie NR15961 (zie Tabel 14).
Deze patiënten hadden een stabiele HIV-infectie en het gemiddelde aantal CD4 T-cellen was ongeveer 500 cellen/μ l.
Voor patiënten met HCV mono-infectie en HIV-HCV co-infectie, voor behandelingsschema’ s, therapieduur en studieresultaten zie respectievelijk Tabellen 6, 7,8 en Tabel 14.
Virologische respons werd gedefinieerd als niet detecteerbaar HCV RNA, gemeten door de COBAS AMPLICOR™ HCV Test, versie 2.0 (detectiegrens 100 kopieën/ ml equivalent aan 50 Internationale Eenheden/ ml) en een negatief monster, ongeveer 6 maanden na beëindiging van de behandeling, werd gedefinieerd als aanhoudende respons.
100 Tabel 6:
Virologische respons bij HCV patiënten
Pegasys Monotherapie
Pegasys Combinatietherapie
niet-
cirrotisch en cirrotisch
niet-cirrotisch en cirrotisch
cirrotisch
Studie NV15496 +
Studie NV15495 St
Studie NV15496 + Studie NV15495 Studie
Studie NV15801
NV15497 + NV15801
NV15942
Pegasys 180 mcg
6
interferon alfa-2a MIU/ 3 MIU & 3 MIU
Pegasys interferon 180 mcg alfa-2a 3 MIU
Pegasys Pegasys 180 mcg 180 mcg & & ribavirine ribavirine 1000/ 1200 1000/ 1200 mg mg
interferon alfa-2b 3 MIU & ribavirine 1000/ 1200 mg
(N=701)
(N=478)
(N=87) (N=88)
(N=436) (N=453)
(N=444)
Respons aan
48 weken
48 weken 48
weken 48 weken 48 weken 48 weken
48 weken
het eind van behandeling
55 - 69%
22 – 28%
44% 14% 68% 69%
52%
Totaal
aanhou-dende respons
28 - 39%
11 – 19%
30%*
8%*
63%
54%**
45%**
* 95% CI voor het verschil:
11% tot 33%, p-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95% CI voor het verschil:
3% tot 16%, p-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003
De virologische respons van patiënten met HCV monoïnfectie behandeld met Pegasysmonotherapie en Pegasys en ribavirine combinatietherapie in relatie tot genotype en “ viral load” voor behandeling, en in relatie tot genotype, “ viral load” voor behandeling en een “ rapid viral reponse” in week 4, is samengevat in Tabel 7 en Tabel 8 respectievelijk.
De resultaten van studie NV15942 verschaffen de rationale voor het op basis van genotype, “ viral load” bij aanvang en “ viral reponse” in week 4 aanbevolen behandelingsschema (zie Tabellen 1, 7 en 8).
Het verschil tussen de behandelingsschema’ s werd in het algemeen niet beïnvloed door het al dan niet aanwezig zijn van cirrose; daarom zijn de aanbevelingen voor behandeling voor genotype 1, 2 of 3 niet afhankelijk van aanwezigheid van dit kenmerk bij aanvang van de behandeling.
101 Tabel 7.
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype en “ viral load” voor behandeling, na combinatietherapie van Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten
Studie NV15942
Studie NV15801
Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys 180 mcg 180 mcg 180 mcg 180 mcg 180 mcg
Interferon alfa-2b 3 MIU
& & & & &
&
ribavirine ribavirine ribavirine ribavirine ribavirine
ribavirine
800 mg
1000/ 1200 mg 800 mg 1000/ 1200 mg 1000/ 1200 mg
1000/ 1200 mg
24 weken 24 weken
48 weken 48 weken 48 weken
48 weken
Genotype 1
29% (29/ 101)
42% (49/ 118)*
41% (102/ 250)*
52% (142/ 271)*
45% (134/ 298)
36% (103/ 285)
Lage “ viral load”
41% (21/ 51)
52% (37/ 71)
55% (33/ 60)
65% (55/ 85)
53% (61/ 115)
44% (41/ 94)
Hoge “ viral load”
16% (8/ 50)
26% (12/ 47)
36% (69/ 190)
47% (87/ 186)
40% (73/ 182)
33% (62/ 189)
Genotype 2/ 3
84% (81/ 96)
81% (117/ 144)
79% (78/ 99)
80% (123/ 153)
71% (100/ 140)
61% (88/ 145)
Lage “ viral load”
85% (29/ 34)
83% (39/ 47)
88% (29/ 33)
77% (37/ 48)
76% (28/ 37)
65% (34/ 52)
Hoge “ viral load”
84% (52/ 62)
80% (78/ 97)
74% (49/ 66)
82% (86/ 105)
70% (72/ 103)
58% (54/ 93)
Genotype 4
(0/ 5)
(8/ 12)
(5/ 8)
(9/ 11)
(10/ 13)
(5/ 11)
Lage “ viral load” = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge “ viral load” = > 800.000 IE/ ml * Pegasys 180 mcg, ribavirine 1000/ 1200 mg, 48 weken vs Pegasys 180 mcg, ribavrine 800 mg, 48 weken:
Odds Ratio (95% CI) = 1,52 (1,07 tot 2,17).
P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * Pegasys 180 mcg, ribavirine 1000/ 1200 mg, 48 weken vs Pegasys 180 mcg, ribavrine 1000/ 1200 mg, 24 weken:
Odds Ratio (95% CI) = 2,12 (1,30 tot 3,46).
P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002
De mogelijkheid om de behandeling voor genotype 1 en 4 patiënten te verkorten tot 24 weken is onderzocht op basis van een aanhoudende “ rapid viral respons "waargenomen bij patiënten met een “ rapid viral respons" in week 4 in studies NV15942 en ML17131 (zie Tabel 8).
Tabel 8:
Aanhoudende virologische respons gebaseerd op een “ rapid viral respons "in week 4 bij genotype 1 en 4 na combinatietherapie met Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten
Studie NV15942
Studie ML17131
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Ribavirine Ribavirine
Ribavirine
1000/ 1200 mg 24 weken
1000/ 1200 mg 48 weken
1000/ 1200 mg 24 weken
Genotype 1 RVR Lage “ viral load” Hoge “ viral load” Genotype 1 zonder RVR
90% (28/ 31) 93% (25/ 27) 75% (3/ 4) 24% (21/ 87)
92% (47/ 51) 96% (26/ 27) 88% (21/ 24) 43% (95/ 220)
77% (59/ 77) 80% (52/ 65) 58% (7/ 12) - -
Lage “ viral load” Hoge “ viral load”
27% (12/ 44) 21% (9/ 43)
50% (31/ 62) 41% (64/ 158)
-
Genotype 4 RVR
(5/ 6)
(5/ 5)
92% (22/ 24)
Genotype 4 zonder RVR
(3/ 6)
(4/ 6)
-
Lage “ viral load” = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge “ viral load” = > 800.000 IE/ ml RVR = rapid viral response (HCV RNA niet aantoonbaar) in week 4 en HCV RNA niet aantoonbaar in week 24
Hoewel beperkt beschikbaar, duiden gegevens er op dat verkorting van de behandelingsduur tot 24 weken geassocieerd kan zijn met een hoger risico op relaps (zie Tabel 9).
102 Tabel 9:
Relaps van de virologisch respons aan het eind van de behandeling van de “ rapid viral respons "populatie
Studie NV15942
Studie NV15801
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Pegasys 180 mcg &
Ribavirine Ribavirine
Ribavirine
1000/ 1200 mg 1000/ 1200 mg 24 weken 48 weken
1000/ 1200 mg 48 weken
Genotype 1 RVR
6,7% (2/ 30) 4,3% (2/ 47)
0% (0/ 24)
Lage “ viral load” Hoge “ viral load” Genotype 4 RVR
3,8% (1/ 26) 0% (0/ 25) 25% (1/ 4) 9,1% (2/ 22) (0/ 5) (0/ 5)
0% (0/ 17) 0% (0/ 7) 0% (0/ 4)
De mogelijkheid om de behandeling voor genotype 2 en 3 patiënten te verkorten tot 16 weken is onderzocht op basis van een aanhoudende “ viral respons "waargenomen bij patiënten met een “ rapid viral respons" in week 4 in onderzoek NV17317 (zie Tabel 10).
In onderzoek NV17317 bij patiënten die geïnfecteerd zijn met viraal genotype 2 of 3, kregen alle patiënten 180 μ g Pegasys subcutaan eenmaal per week en een ribavirine dosering van 800 mg.
De patiënten waren gerandomiseerd aan een behandeling van 16 of 24 weken.
Een behandeling van 16 weken resulteerde in een lagere aanhoudende virologische respons (65%) dan een behandeling van 24 weken (76%) (p < 0.0001).
De aanhoudende virale respons die werd bereikt met 16 weken behandeling en met 24 weken behandeling werd ook onderzocht in een retrospectieve subgroep analyse van patiënten die HCV RNA negatief waren op week 4 en een LVL hadden bij aanvang (zie Tabel 10).
Tabel 10.
Aanhoudende totale virologische respons gebaseerd op een “ rapid viral respons "in week 4 bij genotype 2 en 3 na combinatietherapie met Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten Studie NV17317
Pegasys Pegasys 180 mcg 180 mcg & &
Verschil
in behandeling 95%BI
p waarde
Ribavirine 800 mg 16 weken
Ribavirine 800 mg 24 weken
Genotype 2 of 3
65% (443/ 679)
76% (478/ 630) -10,6% [-15,5%; -0,06%]
P < 0,0001
Genotype 2 of 3 RVR 82% Lage "viral load Hoge" viral load "
(378/ 461) 90% (370/ 410) 89% (147/ 166) 94% (141/ 150) 78% (231/ 295) 88% (229/ 260)
-8,2% [-12,8%; -3,7%] -5,4% [-12%; 0,9%] -9,7% [-15,9%; -3,6%]
P=0,0006 P=0,11 P=0,002
Lage "viral load" = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge "viral load" = > 800.000 IE/ ml RVR = Rapid Viral Response (HCV RNA niet aantoonbaar) in week 4
De gegevens duiden aan dat verkorten van de behandelingsduur tot 16 weken geassocieerd wordt met een groter risico op terugval (zie Tabel 11).
103 Tabel 11:
Terugval van de virologische respons na afloop van de behandeling bij genotype 2 of 3 patiënten met een "Rapid Viral Response" Studie NV17317
Pegasys Pegasys
Verschil in
p waarde
180 mcg 180 mcg & &
behandeling 95%BI
Ribavirine 800 mg 16 weken
Ribavirine 800 mg 24 weken
Genotype 2 of 3 RVR Lage "viral load
15% (67/ 439) 6% (10/ 155)
6% (23/ 386) 1% (2/ 141)
9,3% [5,2%; 13,6%] 5% [0,6%; 10,3%]
P < 0,0001 P=0,04
Hoge "viral load"
20% (57/ 284)
9% (21/ 245)
11,5% [5,6%; 17,4%]
P=0,0002
Lage "viral load" = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge "viral load" = > 800.000 IE/ ml RVR = Rapid Viral Response (HCV RNA niet detecteerbaar) in week 4
In vergelijking met interferon alfa-2a werd ook een superieure effectiviteit van Pegasys aangetoond met betrekking tot de histologische respons, inclusief patiënten met cirrose en/ of HIV-HCV co- infectie.
Op eerdere chronische hepatitis C behandeling non-responder patiënten In studie MV17150, werden non-responder patiënten op voorgaande behandeling met gepegyleerd interferon alfa-2b plus ribavirine gerandomiseerd over vier verschillende behandelingen: • Pegasys 360 microgram / week gedurende 12 weken, gevolgd door 180 microgram/ week gedurende nog eens 60 weken • Pegasys 360 microgram / week gedurende 12 weken, gevolgd door 180 microgram / week gedurende nog eens 36 weken • Pegasys 180 microgram / week gedurende 72 weken • Pegasys 180 microgram / week gedurende 48 weken.
Alle patiënten kregen ribavirine (1000 of 1200 mg/ dag) in combinatie met Pegasys.
Alle behandelarmen hadden een 24 weken durende behandelingsvrije follow-up.
Meervoudige regressie en gepoolde groepsanalyses die de invloed van de behandelingsduur en het gebruik van inductiedosering evalueerden, lieten duidelijk zien dat de behandelingsduur van 72 weken de primaire driver was voor het bereiken van een aanhoudende virologische respons.
Verschillen in aanhoudende virologische respons die zijn gebaseerd op de behandelingsduur en demografieën zijn weergegeven in tabel 12.
104 Tabel 12:
Week 12 virologische response (VR) en aanhoudende virologische response (SVR) in patiënten met virologische respons in week 12 na behandeling met Pegasys en ribavirine combinatietherapie bij non-responders op peginterferon alfa-2b plus ribavirine.
Pegasys 360/ 180 of Pegasys 360/ 180 of Pegasys 360/ 180 of
180 μ g 180 μ g & &
180 μ g &
Ribavirine Ribavirine
Ribavirine
1000/ 1200 mg 1000/ 1200 mg 72 of 48 weken 72 weken (N = 942) (N = 473)
1000/ 1200 mg 48 weken (N = 469)
Pt met
SVR in pt met VR SVR in pt met VR
VR in wk 12 a (N = 876)
in wk 12 b (N = 100)
in wk 12 b (N = 57)
Totaal Lage "viral load" Hoge "viral load" Genotype 1/ 4 Lage "viral load" Hoge "viral load" Genotype 2/ 3 Lage "viral load" Hoge "viral load" Cirrose status
18% (157/ 876) 35% (56/ 159) 14% (97/ 686) 17% (140/ 846) 35% (54/ 154) 13% (84/ 663) 58% (15/ 26) (2/ 5) (11/ 19)
57% (57/ 100) 63% (22/ 35) 54% (34/ 63) 55% (52/ 94) 63% (22/ 35) 52% (30/ 58) (4/ 5) — (3/ 4)
35% (20/ 57) 38% (8/ 21) 32% (11/ 34) 35% (16/ 46) 37% (7/ 19) 35% (9/ 26) (3/ 10) (1/ 2) (1/ 7)
Cirrose Non-cirrose Beste respons tijdens eerdere behandeling
8% (19/ 239) 22% (137/ 633)
(6/ 13) 59% (51/ 87)
(3/ 6) 34% (17/ 50)
≥ 2log10 afname in HCV RNA < 2log10 afname in HCV RNA Beste eerdere respons ontbreekt
28% (34/ 121) 12% (39/ 323) 19% (84/ 432)
68% (15/ 22) 64% (16/ 25) 49% (26/ 53)
(6/ 12) (5/ 14) 29% (9/ 31)
Hoge "viral load" = > 800.000 IE/ ml, lage "viral load" = ≤ 800.000 IE/ ml. a Patiënten die een virale onderdrukking bereikten (niet aantoonbaar HCV RNA, < 50 IE/ ml) in week 12 werden beschouwd als hebbende een virologische respons in week 12.
Patiënten waarbij HCV RNA resultaten ontbraken in week 12 werden uitgesloten van de analyse. b Patiënten die een virale onderdrukking bereikten in week 12 maar bij wie HCV RNA resultaten ontbraken aan het einde van de follow-up werden beschouwd als non-responders
In de HALT-C studie, werden patiënten met chronische hepatitis C en gevorderde fibrose of cirrose die non-responders waren op eerdere behandeling met interferon alfa of gepegyleerd interferon alfa monotherapie of in combinatie met ribavirine behandeld met Pegasys 180 microgram / week en ribavirine 1000/ 1200 mg/ dag.
Patiënten die een niet aantoonbaar niveau van HCV RNA bereikten na 20 weken behandeling, bleven op de Pegasys plus ribavirine combinatietherapie gedurende in totaal 48 weken en werden na het einde van de behandeling gedurende 24 weken gevolgd.
De kans op aanhoudende virologische respons varieerde, afhankelijk van het voorafgaande behandelingsregime zie tabel 13.
105 Tabel 13 Aanhoudende virologische respons in HALT-C per voorafgaand behandelingsregime bij non-responder populatie Pegasys 180 mcg & Ribavirine 1000/ 1200 mg Voorafgaande behandeling Interferon Gepegyleerd interferon Interferon met ribavirine Gepegyleerd interferon met ribavirin
48 weken 27% (70/ 255) 34% (13/ 38) 13% (90/ 692) 11% (7/ 61)
Patiënten met HIV-HCV co-infectie
De virologische respons van patiënten behandeld met Pegasys ribavirine combinatietherapie in relatie tot genotype en de
monotherapie en met Pegasys en “ viral load’ voorafgaand aan de
behandeling voor patiënten met HIV-HCV co-infectie is hieronder in Tabel 14 weergegeven:
Tabel 14.
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype en “ Viral Load” voor behandeling na combinatietherapie met Pegasys en ribavirine bij patiënten met HIV-HCV co- infectie Studie NR15961
Interferon alfa-2a
Pegasys
Pegasys
3
MIU &
180 mcg &
180 mcg &
ribavirine 800 mg
placebo
ribavirine 800 mg
48 weken 48 weken
48 weken
Alle patiënten
12% (33/ 285)*
20% (58/ 286)*
40% (116/ 289)*
Genotype 1 Lage “ viral load” Hoge “ viral load”
7% (12/ 171) 19% (8/ 42) 3% (4/ 129)
14% (24/ 175) 38% (17/ 45) 5% (7/ 130)
29% (51/ 176) 61% (28/ 46) 18% (23/ 130)
Genotype 2-3 Lage “ viral load” Hoge “ viral load”
20% (18/ 89) 27% (8/ 30) 17% (10/ 59)
36% (32/ 90) 38% (9/ 24) 35% (23/ 66)
62% (59/ 95) 61% (17/ 28) 63% (42/ 67)
Lage “ viral load” = ≤ 800.000 IE/ ml; Hoge “ viral load” = > 800.000 IE/ ml * Pegasys 180 mcg ribavirine 800 mg vs.
Interferon alfa-2a 3MIU ribavirine 800 mg:
Odds Ratio (95% CI) = 5,40 (3,42 to 8,54), …. P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * Pegasys 180 mcg ribavirine 800 mg vs.
Pegasys 180 μ g:
Odds Ratio (95% CI) = 2,89 (1,93 to 4,32), …. P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0, 0001 * Interferon alfa-2a 3MIU ribavirine 800 mg vs.
Pegasys 180 mcg:
Odds Ratio (95% CI) = 0.53 (0,33 to 0,85), … P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084.
HCV patiënten met normaal ALT In studie NR 16071 werden HCV patiënten met normale ALT-spiegels gerandomiseerd om Pegasys 180 microgram/ week en ribavirine 800 milligram/ dag gedurende 24 of 48 weken te krijgen gevolgd door een 24 weken durende behandelingsvrije vervolgperiode of geen behandeling gedurende 72 weken.
De SVR’ s gerapporteerd in de behandelingsarmen van deze studie waren vergelijkbaar met de overeenkomstige behandelingsarmen van studie NV 15942.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na een enkelvoudige subcutane toediening van 180 microgram Pegasys bij gezonde vrijwilligers zijn serumconcentraties van peginterferon alfa-2a binnen 3 tot 6 uur meetbaar.
Binnen 24 uur wordt ongeveer 80% van de piekconcentratie in het serum bereikt.
De absorptie van Pegasys houdt aan met piekconcentraties in het serum die 72 tot 96 uur na toediening worden bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van Pegasys is 84% en komt overeen met die van interferon alfa-2a.
106 Peginterferon alfa-2a wordt voornamelijk in het bloed en het extracellulair vocht aangetroffen hetgeen blijkt uit het verdelingsvolume bij “ steady-state” (Vd) van 6 tot 14 liter bij de mens na intraveneuze toediening.
Uit bij ratten uitgevoerde massabalans-, weefseldistributiestudies en autoradioluminografie-studies van het gehele lichaam blijkt dat peginterferon alfa-2a, naast de hoge concentratie in het bloed, wordt verdeeld naar de lever, nieren en het beenmerg.
Het metabolisme van Pegasys is niet volledig bekend.
Studies bij de rat duiden er echter op dat de nier een belangrijk uitscheidingsorgaan is voor radio-actief gemerkt materiaal.
Bij de mens is de systemische klaring van peginterferon alfa-2a ongeveer 100-voudig lager dan die van het oorspronkelijke interferon alfa-2a.
Na intraveneuze toediening is de terminale halfwaardetijd van peginterferon alfa-2a bij gezonde vrijwilligers ongeveer 60 tot 80 uur terwijl die voor standaardinterferon 3-4 uur bedraagt.
De terminale halfwaardetijd na subcutane toediening bij patiënten is langer, met een gemiddelde waarde van 160 uur (84 tot 353 uur).
De terminale halfwaardetijd zou niet alleen de eliminatiefase van de stof kunnen weergeven maar ook de verlengde absorptie van Pegasys.
Bij gezonde personen en patiënten met chronische hepatitis B of C is na toediening eenmaal per week de toename van de blootstelling aan Pegasys dosisproportioneel.
Bij chronische hepatitis B of C patiënten cumuleert na 6 tot 8 weken toediening eenmaal per week, de serumconcentratie van peginterferon alfa-2a twee- tot drievoudig in vergelijking met waarden na enkelvoudige toediening.
Na 8 weken toediening eenmaal per week treedt geen verdere cumulatie op.
Na 48 weken behandeling is de verhouding tussen piek- en dalconcentratie ongeveer 1,5 tot 2.
De serumconcentraties van peginterferon alfa-2a houden gedurende een hele week aan (168 uur).
Patiënten met verminderde nierwerking Een verminderde nierwerking gaat gepaard met een enigszins verlaagde CL/ F en een verlengde halfwaardetijd.
Bij patiënten (n=3) met een CLcrea tussen 20 en 40 ml/ min, is de gemiddelde CL/ F met 25% verlaagd, vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie.
Bij patiënten met een nierziekte in het eindstadium die behandeld worden met hemodialyse, is er een 25% tot 45% vermindering van de klaring en doses van 135 microgram leiden tot een vergelijkbare blootstelling als doses van180 microgram bij patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Geslacht De farmacokinetiek van Pegasys is bij gezonde mannen en vrouwen na enkelvoudige subcutane toediening vergelijkbaar.
Ouderen In vergelijking met jongere gezonde personen was de absorptie van Pegasys na een enkelvoudige subcutane injectie van 180 microgram Pegasys bij personen ouder dan 62 jaar vertraagd maar hield aan (tmax 115 uur vs 82 uur bij respectievelijk ouderen > 62 jaar vs jongeren).
De AUC was iets toegenomen (1663 vs 1295 ng• h/ ml) maar de piekconcentraties (9,1 vs 10,3 ng/ ml) waren gelijk bij personen ouder dan 62 jaar.
Op basis van blootstelling aan medicijn, farmacodynamische respons en verdraagbaarheid, is een lagere dosis bij geriatische patiënten niet nodig (zie rubriek 4.2).
Verminderde leverfunctie De farmacokinetiek van Pegasys was hetzelfde bij gezonde personen en bij patiënten met hepatitis B of C.
Vergelijkbare blootstelling en farmacokinetische profielen werden gezien bij cirrotische (Child- Pugh graad A) en niet cirrotische patiënten.
Plaats van toediening Subcutane toediening van Pegasys moet beperkt blijven tot buik en dijbeen omdat op basis van de AUC de mate van absorptie ongeveer 20% tot 30% hoger was na een injectie in de buik en het dijbeen.
Blootstelling aan Pegasys was afgenomen in studies die de toediening van Pegasys in de arm vergeleken met toediening in de buik of de dij.
107 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het niet-klinische toxiciteitsonderzoek uitgevoerd met Pegasys was beperkt als gevolg van de species specificiteit van interferonen.
Acute en chronische toxiciteitsstudies zijn uitgevoerd op cynomolgus apen en de bevindingen bij dieren die peginterferon alfa-2a kregen, waren van dezelfde aard als de bevindingen bij interferon alfa-2a.
Er zijn geen reproductietoxiciteitsstudies uitgevoerd met Pegasys.
Net als bij andere alfa interferonen, werd verlenging van de menstruele cyclus waargenomen na toediening van peginterferon alfa-2a aan vrouwelijke apen.
Behandeling met interferon alfa-2a resulteerde in een statisch significante toename van de abortieve aktiviteit bij rhesusapen.
Alhoewel er geen teratogene effecten werden waargenomen bij aterm geboren nakomelingen, kunnen ongunstige effecten bij mensen niet worden uitgesloten.
Pegasys plus ribavirine Pegasys gebruikt in combinatie met ribavirine had geen effecten bij apen, welke nog niet eerder waren gezien bij één van de actieve stoffen alleen.
De belangrijkste behandelings gerelateerde verandering was reversibele milde tot matige anemie, waarvan de ernst groter was dan veroorzaakt door elk van de beide actieve stoffen alleen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
natriumchloride polysorbaat 80 benzylalcohol (10mg/ 1ml) natriumacetaat azijnzuur water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (gesiliconiseerd Type I glas) met een zuigerstopper en beschermdopje (butylrubber, gelamineerd met fluoresine aan de kant die met het product in aanraking komt) en met een injectienaald.
Verkrijgbaar in een verpakking met 1, 4 of 12 stuks.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
108 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie is slechts voor enkelvoudige toediening.
De oplossing moet voor toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en verkleuring.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 02/ 221/ 007 EU/ 1/ 02/ 221/ 008 EU/ 1/ 02/ 221/ 010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juni 2002/ 20 juni 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
109 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
110 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het biologisch werkzame bestanddeel
Hoffmann-La Roche Inc.
340 Kingsland Street Nutley, New Jersey 07110 Verenigde Staten
Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 D-82377 Penzberg Duitsland
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Roche Pharma AG Emil-Barell-Str.
1 D-79639 Grenzach- Wyhlen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet doorgaan met het indienen van jaarlijkse Period Safety Update Reports (PSUR).
111 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
112 A.
ETIKETTERING
113 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – 1 x 135 μ g INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pegasys 135 microgram oplossing voor injectie Peginterferon alfa-2a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 135 microgram peginterferon alfa-2a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens natriumchloride, polysorbaat 80, benzylalcohol (zie de bijsluiter voor verdere informatie), natriumacetaat, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon 135 microgram in 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht
114 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 02/ 221/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
pegasys 135 mcg
115 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – 4 x 135 μ g INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pegasys 135 microgram oplossing voor injectie Peginterferon alfa-2a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 135 microgram peginterferon alfa-2a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens natriumchloride, polysorbaat 80, benzylalcohol (zie de bijsluiter voor verdere informatie), natriumacetaat, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 injectieflacons 135 microgram in 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht
116 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 02/ 221/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
pegasys 135 mcg
117 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON VOOR ENKELVOUDIGE TOEDIENING 135 μ g
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Pegasys 135 microgram oplossing voor injectie SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
135 μ g in 1 ml
6.
OVERIGE
118 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – 1 x 180 μ g INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pegasys 180 microgram oplossing voor injectie Peginterferon alfa-2a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 180 microgram peginterferon alfa-2a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens natriumchloride, polysorbaat 80, benzylalcohol (zie de bijsluiter voor verdere informatie), natriumacetaat, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon 180 microgram in 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht
119 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 02/ 221/ 003
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
pegasys 180 mcg
120 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – 4 x 180 μ g INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pegasys 180 microgram oplossing voor injectie Peginterferon alfa-2a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 180 microgram peginterferon alfa-2a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens natriumchloride, polysorbaat 80, benzylalcohol (zie de bijsluiter voor verdere informatie), natriumacetaat, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 injectieflacons 180 microgram in 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht
121 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 02/ 221/ 004
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
pegasys 180 mcg
122 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON VOOR ENKELVOUDIGE TOEDIENING 180 μ g
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Pegasys 180 microgram oplossing voor injectie SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
180 μ g in 1 ml
6.
OVERIGE
123 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – 1 x 135 μ g VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pegasys 135 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Peginterferon alfa-2a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 135 microgram peginterferon alfa-2a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens natriumchloride, polysorbaat 80, benzylalcohol (zie de bijsluiter voor verdere informatie), natriumacetaat, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit + 1 injectienaald 135 microgram in 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaar de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht
124 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 02/ 221/ 005
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
pegasys 135 mcg
125 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – 4 x 135 μ g VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pegasys 135 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Peginterferon alfa-2a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 135 microgram peginterferon alfa-2a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens natriumchloride, polysorbaat 80, benzylalcohol (zie de bijsluiter voor verdere informatie), natriumacetaat, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 voorgevulde spuiten + 4 injectienaalden 135 microgram in 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaar de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht
126 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 02/ 221/ 006
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
pegasys 135 mcg
127 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – 12 x 135 μ g VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pegasys 135 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Peginterferon alfa-2a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 135 microgram peginterferon alfa-2a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens natriumchloride, polysorbaat 80, benzylalcohol (zie de bijsluiter voor verdere informatie), natriumacetaat, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
12 voorgevulde spuiten + 12 injectienaalden 135 microgram in 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaar de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht
128 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 02/ 221/ 009
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
pegasys 135 mcg
129 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
135 μ g VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Pegasys 135 microgram oplossing voor injectie SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
135 μ g in 0,5 ml
6.
OVERIGE
130 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – 1 x 180 μ g VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pegasys 180 microgramoplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Peginterferon alfa-2a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 180 microgram peginterferon alfa-2a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens natriumchloride, polysorbaat 80, benzylalcohol (zie de bijsluiter voor verdere informatie), natriumacetaat, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit + 1 injectienaald 180 microgram in 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaar de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht
131 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 02/ 221/ 007
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
pegasys 180 mcg
132 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – 4 x 180 μ g VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pegasys 180 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Peginterferon alfa-2a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 180 microgram peginterferon alfa-2a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens natriumchloride, polysorbaat 80, benzylalcohol (zie de bijsluiter voor verdere informatie), natriumacetaat, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 voorgevulde spuiten + 4 injectienaalden 180 microgram in 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaar de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht
133 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 02/ 221/ 008
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
pegasys 180 mcg
134 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – 12 x 180 μ g VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pegasys 180 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Peginterferon alfa-2a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 180 microgram peginterferon alfa-2a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens natriumchloride, polysorbaat 80, benzylalcohol (zie de bijsluiter voor verdere informatie), natriumacetaat, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
12 voorgevulde spuiten + 12 injectienaalden 180 microgram in 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaar de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht
135 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 02/ 221/ 010
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
pegasys 180 mcg
136 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
180 μ g VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Pegasys 180 microgram oplossing voor injectie SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
180 μ g in 0,5 ml
6.
OVERIGE
137 B.
BIJSLUITER
138 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Pegasys 135 microgram oplossing voor injectie Peginterferon alfa-2a
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Pegasys en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Pegasys gebruikt 3.
Hoe wordt Pegasys gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Pegasys 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PEGASYS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Pegasys is een langwerkend interferon.
Interferon is een eiwit dat de reactie van het afweersysteem in het lichaam verandert om het te helpen bij het bestrijden van infecties en ernstige ziekten.
Pegasys wordt gebruikt om chronische hepatitis B of C, virusinfecties van de lever, te behandelen.
Chronische Hepatitis B:
Pegasys wordt gewoonlijk alleen gebruikt.
Chronische Hepatitis C:
Pegasys kan voor deze behandeling het beste gebruikt worden in combinatie met ribavirine.
Wanneer u combinatietherapie met Pegasys en ribavirine krijgt, dient u tevens de bijsluiter van ribavirine te lezen.
Pegasys wordt uitsluitend zonder ribavirine gebruikt als u om een of andere reden geen ribavirine mag gebruiken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PEGASYS GEBRUIKT
Gebruik Pegasys niet:
- als u allergisch bent voor peginterferon alfa-2a, voor elk ander interferon of voor één van de
andere bestanddelen van Pegasys.
- als u ooit een hartaanval hebt gehad of lijdt aan een andere hartziekte.
- als u lijdt aan een zogenaamde auto-immuun hepatitis.
- als u lijdt aan een vergevorderde leveraandoening (bijv. uw huid is geel geworden).
- als de patiënt een kind is onder de drie jaar.
Wees extra voorzichtig met Pegasys:
Vertel het aan uw arts:
- als u van plan bent zwanger te worden.
Bespreek dit met uw arts voordat u met de behandeling
met Pegasys begint (zie Zwangerschap).
- als u lijdt aan psoriasis; dat kan erger worden tijdens de behandeling met Pegasys.
- als u andere leverproblemen hebt dan hepatitis B of C.
- als u lijdt aan suikerziekte of hoge bloeddruk; uw arts kan u vragen een oogonderzoek te
ondergaan.
139
- als u een verandering in het zien bemerkt.
Vertel dit aan uw arts.
- wanneer u behandeld wordt met Pegasys loopt u tijdelijk een groter risico om een infectie te
krijgen.
Neem contact op met uw arts als u denkt een infectie te hebben opgelopen (zoals longontsteking).
- als bij u verschijnselen optreden die samenhangen met een verkoudheid of een andere infectie
van de ademhalingswegen (zoals hoesten, koorts of problemen met de ademhaling), vertel dat aan uw arts.
- als bij u bloedingsverschijnselen of ongewone blauwe plekken optreden, moet u onmiddellijk
contact met uw arts opnemen.
- als bij u tijdens de behandeling met dit middel verschijnselen optreden die wijzen op een
ernstige allergische reactie (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of galbulten), moet u onmiddellijk medische hulp inroepen.
- als u een schildklierprobleem heeft dat niet goed behandeld kan worden met medicijnen.
- als u ooit aan een ernstige zenuwaandoening of ernstige geestelijke stoornis hebt geleden.
- als u ooit een depressie heeft gehad of als bij u symptomen ontstaan die met een depressie
gepaard gaan (bijv. zich bedroefd voelen, neerslachtigheid enz) tijdens de therapie met Pegasys (zie hoofdstuk 4).
- als u ooit bloedarmoede (anemie) heeft gehad.
- als u tevens bent geïnfecteerd met HIV en behandeld wordt met anti-HIV-middelen.
- als voorafgaande therapie voor hepatitis C bij u gestaakt werd vanwege anemie of lage
bloedwaarden.
Aandoeningen van het gebit en tandvlees, die kunnen leiden tot het verlies van tanden en kiezen, zijn gemeld bij patiënten die behandeld worden met Pegasys/ ribavirine combinatietherapie.
Tevens kan een droge mond een ongunstige invloed hebben op het gebit en de slijmvliezen van de mond bij lange- termijn behandeling met de combinatie Pegasys en ribavirine.
U dient uw gebit tweemaal per dag grondig te poetsen en regelmatig uw gebit te laten controleren.
Tevens kunnen enkele patiënten last krijgen van braken.
Als deze reactie bij u optreedt, zorgt u er dan voor dat u uw mond na het braken grondig spoelt.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts als u geneesmiddelen tegen astma gebruikt omdat het nodig kan zijn de dosering van uw astmageneesmiddel aan te passen.
Patiënten die ook met HIV geïnfecteerd zijn.
Als u behandeld wordt met een anti-HIV-therapie moet u dat aan uw arts vertellen.
Lactaatacidose en een verslechtering van de leverfunctie zijn bijwerkingen die in verband zijn gebracht met “ Highly Active Anti-Retroviral Therapy” (HAART), een HIV- behandeling.
Als u behandeld wordt met HAART, kan de toevoeging van Pegasys + ribavirine het risico van lactaatacidose of leverfalen verhogen.
Uw arts zal bij u nagaan of tekenen en symptomen hiervan bij u voorkomen.
Patiënten die behandeld worden met zidovudine in combinatie met ribavirine en alfa-interferonen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van bloedarmoede.
Lees ook de bijsluiter van ribavirine.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap:
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
In studies bij zwangere dieren heeft het gebruik van interferonen soms geleid tot een miskraam.
Het effect op de zwangerschap bij de mens is onbekend.
Wanneer Pegasys in combinatie met ribavirine gebruikt wordt, moeten zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is omdat ribavirine zeer schadelijk kan zijn voor de ongeboren baby:
- Als u een vrouw bent in de vruchtbare leeftijd en Pegasys in combinatie met ribavirine gebruikt, dan
moet u een negatieve zwangerschapstest hebben voorafgaand aan de behandeling, iedere maand gedurende de behandeling en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na het stoppen van de behandeling allebei doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken.
Dit kan worden besproken met uw arts.
140
- Als u een man bent en Pegasys gebruikt in combinatie met ribavirine, mag u geen sex hebben met
een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten tijdens de behandeling en tot 7 maanden na het stoppen van de behandeling allebei doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Borstvoeding:
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk komt.
Geef daarom geen borstvoeding wanneer u Pegasys gebruikt.
Wanneer u Pegasys gebruikt in combinatie met ribavirine, lees dan ook de betreffende informatie van ribavirine.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Als u zich tijdens het gebruik van Pegasys slaperig, vermoeid of verward voelt, mag u geen voertuig besturen of machines bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Pegasys:
Pegasys dient niet toegediend te worden aan premature babies en neonaten.
Het kan toxische reacties en allergische reacties veroorzaken bij zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar.
3.
HOE WORDT PEGASYS GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Pegasys nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts heeft u Pegasys voorgeschreven, aangepast aan uw toestand; geef het geneesmiddel aan niemand anders.
Pegasysdosering Uw arts heeft de juiste dosis Pegasys bepaald en zal u vertellen hoe vaak u het moet gebruiken.
Als het nodig is kan de dosis tijdens de behandeling veranderen.
Neem niet meer dan de voorgeschreven dosis.
Pegasys alleen of in combinatie met ribavirine wordt doorgaans gegeven in een dosis van 180 microgram, éénmaal per week.
De duur van de combinatiebehandeling varieert van 4 tot 18 maanden, afhankelijk van het type virus waarmee u bent geïnfecteerd, de reactie op de behandeling en of u al eerder werd behandeld.
Overleg met uw arts en volg de aanbeveling voor de behandelingsduur op.
De injectie met Pegasys wordt gewoonlijk toegediend voor u naar bed gaat.
Pegasys is bedoeld voor subcutane toediening (onder de huid).
Dat betekent dat Pegasys met een korte naald wordt geïnjecteerd in het vetweefsel onder de huid in de buik of de dij.
Als u uzelf het geneesmiddel toedient, zal u geleerd worden hoe de injectie moet worden toegediend.
Uitgebreide instructies kunt u aan het eind van deze bijsluiter vinden (zie onder “ Hoe u uzelf een injectie met Pegasys geeft”).
Gebruik Pegasys precies zoals uw arts heeft voorgeschreven en zolang als uw arts het heeft voorgeschreven.
Wanneer u de indruk hebt dat het effect van Pegasys te sterk of te zwak is, bespreek dat dan met uw arts of apotheker.
Gecombineerde behandeling met ribavirine bij chronische hepatitis C In het geval van combinatietherapie met Pegasys en ribavirine, volg dan het doseringsvoorschrift zoals door uw arts is aangegeven.
• Wat u moet doen als u meer van Pegasys heeft gebruikt dan u zou mogen Neem zo spoedig mogelijk contact op met uw arts of apotheker.
141 • Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Pegasys te gebruiken Als u ontdekt dat u volgens het schema 1 of 2 dagen te laat bent met uw injectie, dien dan de injectie zo spoedig mogelijk toe in de voorgeschreven dosis.
Dien de eerstvolgende injectie toe op de dag volgens het normale schema.
Als u ontdekt dat u volgens het schema 3 tot 5 dagen te laat bent met uw injectie, dien dan de injectie zo spoedig mogelijk toe in de voorgeschreven dosis.
Dien de volgende doses toe met intervallen van 5 dagen tot u weer terugkomt op de normale dag van de week.
Bijvoorbeeld:
Uw normale wekelijkse Pegasys injectie is op maandag.
U ontdekt op vrijdag dat u uw injectie op maandag bent vergeten (4 dagen te laat).
U dient uw normale dosis direct op vrijdag toe te dienen en de volgende injectie op woensdag (5 dagen na de dosis van vrijdag).
Uw volgende injectie zal dan op maandag zijn, 5 dagen na de injectie van woensdag.
Nu bent u terug op uw normale dag volgens het schema en dient u weer door te gaan met de injecties op maandag.
Als u ontdekt dat u volgens het schema 6 dagen te laat ben met uw injectie, dient u te wachten en uw dosis toe te dienen op de volgende dag, uw normale dag volgens het schema.
Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer u hulp nodig heeft bij het bepalen van hoe verder te gaan na het vergeten van een dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Pegasys bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige mensen worden neerslachtig (depressief) wanneer ze Pegasys of een combinatie van Pegasys en ribavirine gebruiken en in enkele gevallen hebben patiënten zelfmoordgedachten gehad of agressief gedrag vertoond.
Enkele mensen hebben werkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg er voor dat u noodhulp zoekt wanneer u merkt dat u neerslachtig (depressief) wordt of zelfmoordgedachten heeft of wanneer uw gedrag verandert.
U kunt overwegen een familielid of een naaste vriend te vragen om u alert te houden op tekenen van neerslachtigheid (depressie) of veranderingen in uw gedrag.
Tijdens de behandeling zal uw arts regelmatig bloedmonsters afnemen om te controleren of er veranderingen in uw witte bloedcellen (cellen die het lichaam beschermen tegen infecties), rode bloedcellen (cellen die zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (cellen die een rol spelen bij de bloedstolling), in de leverfuncties of veranderingen in laboratoriumwaarden optreden.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt: ernstige pijn op de borst; aanhoudend hoesten; onregelmatige hartslag; problemen bij het ademhalen; verwardheid; neerslachtigheid (depressie); ernstige maagpijn; bloed in de ontlasting (of zwarte, teerachtige ontlasting); ernstige neusbloedingen; koorts of rillingen; problemen bij het zien.
Deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en het kan noodzakelijk zijn dat u dringend medische zorg nodig heeft.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (optredend bij meer dan 10 van de 100 patiënten) van de combinatie van Pegasys en ribavirine zijn:
Stofwisselingsstoornissen: verlies van eetlust Psychische stoornissen: zich depressief voelen (zich neerslachtig voelen, zich slecht voelen over zichzelf of zich hopeloos voelen), angst, niet kunnen slapen Zenuwstelselaandoeningen: hoofdpijn, moeite met concentreren en duizeligheid Ademhalingsstoornissen: hoest, kortademigheid Maagdarmstelselaandoeningen: diarree, misselijkheid, buikpijn Huidaandoeningen: haaruitval, huidreacties (waaronder jeuk, ontsteking van de huid en droge huid)
142 Skeletspierstelselaandoeningen: pijn in de gewrichten en spieren Algemene aandoeningen: koorts, zwakte, vermoeidheid, beven, rillingen, pijn, irritatie op de injectieplaats en prikkelbaarheid (gemakkelijk overstuur raken)
Vaak voorkomende bijwerkingen bij de combinatie van Pegasys en ribavirine die optreden bij meer dan 1 op de 100 patiënten:
Infecties:
Schimmel-, virale en bacteriële infecties.
Infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis, schimmelinfectie van de mond en herpes (een herhaaldelijk terugkerende virale infectie op de lippen, mond) Bloedaandoeningen: laag aantal bloedplaatjes (heeft invloed op de stolling van het bloed), anemie (laag aantal rode bloedcellen) en opgezette lymfeklieren.
Endocriene aandoeningen: overactieve en verminderd actieve schildklier Psychische stoornissen: stemmingsveranderingen / veranderingen in de gemoedstoestand, agressie, zenuwachtigheid, afname seksueel verlangen Zenuwstelselaandoeningen: slecht geheugen, flauwvallen, afgenomen spierkracht, migraine, doof gevoel, tintelend gevoel, brandend gevoel, tremor, verandering in smaak, nachtmerries, slaperigheid Oogaandoeningen: wazig zien, oogpijn, oogontsteking, en droge ogen Ooraandoeningen: gevoel dat de kamer ronddraait, oorpijn Hartaandoeningen: snelle hartslag, kloppende hartslag, zwelling van de ledematen Bloedvataandoeningen: opvliegers Ademhalingsstoornissen: kortademigheid bij inspanning, neusbloedingen, ontsteking van de neus en keel, infecties van de neus- en bijholten (met lucht gevulde ruimten in het bot van het hoofd en gezicht), loopneus, keelpijn
Maagdarmstelselaandoeningen: braken, spijsverteringsstoornissen, moeite met slikken, mondzweren, bloedend tandvlees, ontsteking van de tong en mond, flatulentie (overmatige hoeveelheid lucht en gassen), droge mond en gewichtsverlies Huidaandoeningen: uitslag, toegenomen zweten, psoriasis, netelroos, exceem, gevoeligheid voor zonlicht, nachtelijk zweten Skeletspierstelselaandoeningen: pijn in de rug, ontsteking van de gewrichten, spierzwakte, botpijn, pijn in de hals, spierpijn, spierkrampen Voortplantingsstelselaandoeningen: impotentie (onvermogen om een erectie te krijgen) Algemene aandoeningen: pijn op de borst, griepachtige ziekte, malaise (zich niet goed voelen), letargie, opvliegers, dorst
Soms voorkomende bijwerkingen van de combinatie van Pegasys met ribavirine die optreden bij meer dan 1 op de 1000 patiënten:
Infecties: longinfectie, huidinfectie Goedaardige nieuwvormingen en kwaadaardige aandoeningen: levertumor Immuunsysteemaandoeningen: sarcoïdose (delen met ontstoken weefsel optredend door het lichaam), schildklierontsteking Endocriene aandoeningen: diabetes (hoge bloedsuiker) Stofwisselingsstoornissen: uitdroging Psychische stoornissen: zelfdodingsgedachten, hallucinaties (ernstige problemen met persoonlijkheid en afwijking van normaal sociaal gedrag) Zenuwstelselaandoeningen: perifere neuropathie (aandoening van de zenuwen met invloed op de ledematen) Oogaandoeningen: bloeding van de retina (achterkant van het oog) Ooraandoeningen: gehoorverlies Bloedvataandoeningen: hoge bloeddruk Ademhalingsstoornissen: piepende ademhaling Maagdarmstelselaandoeningen: maagdarmbloedingen Leveraandoeningen: slecht functioneren van de lever
143 Zelden voorkomende bijwerkingen van de combinatie van Pegasys met ribavirine die optreden bij meer dan 1 op de 10.000 patiënten:
Infecties: infectie van het hart, infectie van de buitenkant van het oor Bloedaandoeningen: ernstige afname van het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes Immuunsysteemaandoeningen: ernstige allergische reactie, systemische lupus erythematosus (een ziekte waarbij het lichaam de eigen cellen aanvalt), reumatoïde artritis (een autoimmuunziekte) Endocriene aandoeningen: diabetische ketoacidose, een complicatie van ongecontroleerde diabetes Psychische stoornissen: zelfdoding, psychotische aandoeningen (ernstige problemen met persoonlijkheid en afwijking van normaal sociaal gedrag) Zenuwstelselaandoeningen: coma (een diepe aanhoudende bewusteloosheid), aanvallen, aangezichtsverlamming (zwakte van de gezichtsspieren) Oogaandoeningen: ontsteking en zwelling van de oogzenuw, ontsteking van het netvlies, verzwering van het hoornvlies
Hartaandoeningen: hartaanval, hartfalen, hartpijn, versneld hartritme, ritmestoornissen of ontsteking van het hartvlies en hartspier.
Bloedvataandoeningen: hersenbloedingen en ontsteking in de vaten.
Ademhalingsstoornissen: interstitiële longontsteking (ontsteking van de longen, inclusief fataal verloop), bloedproppen in de longen Maagdarmstelselaandoeningen: maagzweer, ontsteking van de alvleesklier Leveraandoeningen: leverfalen, ontsteking van het galkanaal, vetlever Skeletspierstelsel aandoeningen: ontsteking van de spieren Nieraandoeningen: nierfalen Letsel of intoxicatie: overdosis
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen van de combinatie van Pegasys met ribavirine die optreden bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten:
Bloedaandoeningen: aplastische anemie (falen van het beenmerg om rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes te produceren) Immuunsysteemaandoeningen: idiopathische (of trombotische) trombocytopenische purpura (toegenomen blauwe plekken, bloedingen, afname bloedplaatjes, anemie en extreme zwakte) Oogaandoeningen: verlies van zichtsvermogen Huidaandoeningen: toxische epidermale necrolyse/ Stevens Johnson Syndroom/ multiform erytheem (een aantal aandoeningen met uitslag met verschillende mate van ernst, inclusief dodelijke afloop, die geassocieerd kunnen worden met blaren in de mond, neus, ogen en andere slijmvliezen en schilfering van het aangedane gebied van de huid), angio-oedeem (zwelling van de huid en onderhuid)
Bijwerkingen met onbekende frequentie:
Zenuwstelsel: beroerte.
Oogaandoeningen: zeldzame vorm van loslaten van het netvlies met vloeistof in het netvlies.
Skeletspieraandoeningen: ernstige spierschade en pijn.
Wanneer alleen Pegasys wordt gebruikt bij hepatitis B of C patiënten zullen sommige van deze bijwerkingen waarschijnlijk minder optreden.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U PEGASYS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
144 Gebruik Pegasys niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in een koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Pegasys niet gebruiken als de injectieflacon of de verpakking is beschadigd, als de oplossing troebel is of drijvende deeltjes bevat of als het geneesmiddel een andere kleur heeft dan kleurloos tot lichtgeel.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met uw medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Pegasys
- De werkzame stof is peginterferon alfa-2a (conjugatie van recombinant interferon alfa-2a met
bis-[monomethoxypolyethyleenglycol]) met een molecuulmassa, Mn, van 40.000, 135 microgram in een injectieflacon voor enkelvoudig gebruik.
- De andere bestanddelen (hulpstoffen) zijn natriumchloride, polysorbaat 80, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur en water voor injecties.
Hoe ziet Pegasys er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Pegasys wordt aangeboden als een oplossing voor injectie in een injectieflacon (1 ml), beschikbaar in verpakkingen met 1 of 4 injectieflacons voor enkelvoudig gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Roche Pharma AG Emil-Barell-Str.
1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien N. V.
Roche S. A.
Tél/ Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/ Luxemburg (Voir/ siehe Belgique/ Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
145 Č eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/ s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B. V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A. E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp. z o. o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S. A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S. R. L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d. o. o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/ s c/ o Icepharma hf Simi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s. r. o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S. p. A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/ Finland Roche Oy Puh/ Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος Γ .Α .Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “ Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in
HOE U UZELF EEN INJECTIE MET PEGASYS GEEFT
146 De volgende instructies verklaren hoe u de Pegasys injectieflacons voor enkelvoudig gebruik moet gebruiken als u uzelf de injectie toedient.
Lees de instructies nauwgezet door en volg ze stap voor stap op.
Uw arts of de assistent(e) zal u uitleggen hoe de injecties toegediend moeten worden.
De voorbereiding
Was uw handen zorgvuldig voordat u een van de handelingen uitvoert.
Leg alle noodzakelijke zaken klaar voordat u begint:
Bijgesloten in de verpakking:
- een injectieflacon Pegasys oplossing voor injectie
Niet bijgesloten in de verpakking:
- een 1 ml injectiespuit
- een lange injectienaald om Pegasys uit de injectieflacon op te zuigen
- een korte injectienaald om de injectie onder de huid toe te dienen
- een alcoholdoekje
- een klein verband of een steriel gaasje
- een pleister
- een houder voor het afvalmateriaal
Het afmeten van de Pegasysdosis
â Verwijder het beschermkapje van de Pegasys injectieflacon (1).
â Maak het rubber dopje van de injectieflacon schoon met het alcoholdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de Pegasysinjectie toedient, te reinigen.
â Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de punt van de spuit niet aan. â Neem de lange naald en plaats die stevig op de punt van de spuit (2).
â Haal de beschermhuls van de naald zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand â Steek de naald door het rubber dopje van de Pegasys injectieflacon (3).
147 â Houd de injectieflacon en de naald in één hand en draai de injectieflacon en de spuit om (4)
4
zodat de naald naar boven wijst.
Controleer of de punt van de naald in de Pegasysoplossing zit.
Uw andere hand kunt u nu gebruiken om de zuiger van de spuit te bewegen. â Trek de zuiger langzaam terug om de door uw arts voorgeschreven dosis, met een klein beetje meer, in de spuit op te zuigen. â Laat de spuit met de naald in de injectieflacon met de naald naar boven; verwijder de spuit van de lange naald zonder de punt van de spuit aan te raken terwijl de lange naald in de injectieflacon blijft zitten. â Neem de korte naald en plaats die stevig op de punt van de spuit (5).
â Haal de beschermhuls van de naald. â Controleer of er luchtbelletjes in de spuit zitten.
Als u luchtbelletjes ziet, trek dan de zuiger iets verder uit.
Houd de spuit met de naald omhoog om luchtbelletjes uit de spuit te verwijderen.
Tik zachtjes tegen de spuit om de luchtbelletjes naar boven te bewegen.
Druk de zuiger langzaam omhoog tot de juiste dosis is bereikt.
Zet de beschermhuls weer op de naald en leg de spuit horizontaal neer totdat hij gebruikt gaat worden. • Laat de oplossing op kamertemperatuur komen voordat u de injectie toedient of verwarm de spuit tussen uw handpalmen. • Voorafgaand aan de toediening de oplossing goed bekijken; gebruik de oplossing niet als deze verkleurd is of deeltjes bevat.
U bent nu klaar om de injectie toe te dienen.
148 Het toedienen van de oplossing
• Kies de injectieplaats in de buik of de dijen (behalve rond de navel of in de taille).
Wijzig iedere keer de injectieplaats. • Reinig en desinfecteer de huid rondom de injectieplaats met een alcoholdoekje. • Wacht tot deze plaats droog is. • Verwijder de beschermhuls van de naald. • Neem met een hand een huidplooi tussen duim en wijsvinger en houd met de andere hand de spuit vast zoals u een pen vasthoudt. • Steek de naald altijd in de huidplooi onder een hoek van 45° tot 90° (6).
• Injecteer de oplossing door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te drukken. • Trek de naald recht uit de huid. • Als het nodig is, druk een paar seconden op de injectieplaats met een stukje verband of steriel gaasje.
Niet op de injectieplaats wrijven.
Als de injectieplaats gaat bloeden, bedek deze dan met een pleister.
Verwijdering van het injectiemateriaal
De spuit, naald en al het andere injectiemateriaal zijn bedoeld om ze één keer te gebruiken en moeten na de injectie weggegooid worden.
Doe de spuit en de naald veilig in een gesloten afvalhouder.
Vraag uw arts, het ziekenhuis of de apotheker om een geschikte afvalhouder.
149 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Pegasys 180 microgram oplossing voor injectie Peginterferon alfa-2a
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Pegasys en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Pegasys gebruikt 3.
Hoe wordt Pegasys gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Pegasys 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PEGASYS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Pegasys is een langwerkend interferon.
Interferon is een eiwit dat de reactie van het afweersysteem in het lichaam verandert om het te helpen bij het bestrijden van infecties en ernstige ziekten.
Pegasys wordt gebruikt om chronische hepatitis B of C, virusinfecties van de lever, te behandelen.
Chronische Hepatitis B:
Pegasys wordt gewoonlijk alleen gebruikt.
Chronische Hepatitis C:
Pegasys kan voor deze behandeling het beste gebruikt worden in combinatie met ribavirine.
Wanneer u combinatietherapie met Pegasys en ribavirine krijgt, dient u tevens de bijsluiter van ribavirine te lezen.
Pegasys wordt uitsluitend zonder ribavirine gebruikt als u om een of andere reden geen ribavirine mag gebruiken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PEGASYS GEBRUIKT
Gebruik Pegasys niet:
- als u allergisch bent voor peginterferon alfa-2a, voor elk ander interferon of voor één van de
andere bestanddelen van Pegasys.
- als u ooit een hartaanval hebt gehad of lijdt aan een andere hartziekte.
- als u lijdt aan een zogenaamde auto-immuun hepatitis.
- als u lijdt aan een vergevorderde leveraandoening (bijv. uw huid is geel geworden).
- als de patiënt een kind is onder de drie jaar.
Wees extra voorzichtig met Pegasys:
Vertel het aan uw arts:
- als u van plan bent zwanger te worden.
Bespreek dit met uw arts voordat u met de behandeling
met Pegasys begint (zie Zwangerschap).
- als u lijdt aan psoriasis; dat kan erger worden tijdens de behandeling met Pegasys.
- als u andere leverproblemen hebt dan hepatitis B of C.
- als u lijdt aan suikerziekte of hoge bloeddruk; uw arts kan u vragen een oogonderzoek te
ondergaan.
150
- als u een verandering in het zien bemerkt.
Vertel dit aan uw arts.
- wanneer u behandeld wordt met Pegasys loopt u tijdelijk een groter risico om een infectie te
krijgen.
Neem contact op met uw arts als u denkt een infectie te hebben opgelopen (zoals longontsteking).
- als bij u verschijnselen optreden die samenhangen met een verkoudheid of een andere infectie
van de ademhalingswegen (zoals hoesten, koorts of problemen met de ademhaling), vertel dat aan uw arts.
- als bij u bloedingsverschijnselen of ongewone blauwe plekken optreden, moet u onmiddellijk
contact met uw arts opnemen.
- als bij u tijdens de behandeling met dit middel verschijnselen optreden die wijzen op een
ernstige allergische reactie (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of galbulten), moet u onmiddellijk medische hulp inroepen.
- als u een schildklierprobleem heeft dat niet goed behandeld kan worden met medicijnen.
- als u ooit aan een ernstige zenuwaandoening of ernstige geestelijke stoornis hebt geleden.
- als u ooit een depressie heeft gehad of als bij u symptomen ontstaan die met een depressie
gepaard gaan (bijv. zich bedroefd voelen, neerslachtigheid enz) tijdens de therapie met Pegasys (zie hoofdstuk 4).
- als u ooit bloedarmoede (anemie) heeft gehad.
- als u tevens bent geïnfecteerd met HIV en behandeld wordt met anti-HIV-middelen.
- als voorafgaande therapie voor hepatitis C bij u gestaakt werd vanwege anemie of lage
bloedwaarden.
Aandoeningen van het gebit en tandvlees, die kunnen leiden tot het verlies van tanden en kiezen, zijn gemeld bij patiënten die behandeld worden met Pegasys/ ribavirine combinatietherapie.
Tevens kan een droge mond een ongunstige invloed hebben op het gebit en de slijmvliezen van de mond bij lange- termijn behandeling met de combinatie Pegasys en ribavirine.
U dient uw gebit tweemaal per dag grondig te poetsen en regelmatig uw gebit te laten controleren.
Tevens kunnen enkele patiënten last krijgen van braken.
Als deze reactie bij u optreedt, zorgt u er dan voor dat u uw mond na het braken grondig spoelt.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen tegen astma gebruikt omdat het nodig kan zijn de dosering van uw astmageneesmiddel aan te passen.
Patiënten die ook met HIV geïnfecteerd zijn.
Als u behandeld wordt met een anti-HIV-therapie moet u dat aan uw arts vertellen.
Lactaatacidose en een verslechtering van de leverfunctie zijn bijwerkingen die in verband zijn gebracht met “ Highly Active Anti-Retroviral Therapy” (HAART), een HIV- behandeling.
Als u behandeld wordt met HAART, kan de toevoeging van Pegasys + ribavirine het risico van lactaatacidose of leverfalen verhogen.
Uw arts zal bij u nagaan of tekenen en symptomen hiervan bij u voorkomen.
Patiënten die behandeld worden met zidovudine in combinatie met ribavirine en alfa-interferonen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van bloedarmoede.
Lees ook de bijsluiter van ribavirine.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap:
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
In studies bij zwangere dieren heeft het gebruik van interferonen soms geleid tot een miskraam.
Het effect op de zwangerschap bij de mens is onbekend.
Wanneer Pegasys in combinatie met ribavirine gebruikt wordt, moeten zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is omdat ribavirine zeer schadelijk kan zijn voor de ongeboren baby:
- Als u een vrouw bent in de vruchtbare leeftijd en Pegasys in combinatie met ribavirine gebruikt, dan
moet u een negatieve zwangerschapstest hebben voorafgaand aan de behandeling, iedere maand gedurende de behandeling en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na het stoppen van de behandeling allebei doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken.
Dit kan worden besproken met uw arts.
151
- Als u een man bent en Pegasys gebruikt in combinatie met ribavirine, mag u geen sex hebben met
een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten tijdens de behandeling en tot 7 maanden na het stoppen van de behandeling allebei doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Borstvoeding:
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk komt.
Geef daarom geen borstvoeding wanneer u Pegasys gebruikt.
Wanneer u Pegasys gebruikt in combinatie met ribavirine, lees dan ook de betreffende informatie van ribavirine.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Als u zich tijdens het gebruik van Pegasys slaperig, vermoeid of verward voelt, mag u geen voertuig besturen of machines bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Pegasys:
Pegasys dient niet toegediend te worden aan premature babies en neonaten.
Het kan toxische reacties en allergische reacties veroorzaken bij zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar.
3.
HOE WORDT PEGASYS GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Pegasys nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts heeft u Pegasys voorgeschreven, aangepast aan uw toestand; geef het geneesmiddel aan niemand anders.
Pegasysdosering Uw arts heeft de juiste dosis Pegasys bepaald en zal u vertellen hoe vaak u het moet gebruiken.
Als het nodig is kan de dosis tijdens de behandeling veranderen.
Neem niet meer dan de voorgeschreven dosis.
Pegasys alleen of in combinatie met ribavirine wordt doorgaans gegeven in een dosis van 180 microgram, éénmaal per week.
De duur van de combinatiebehandeling varieert van 4 tot 18 maanden, afhankelijk van het type virus waarmee u bent geïnfecteerd, de reactie op de behandeling en of u al eerder werd behandeld.
Overleg met uw arts en volg de aanbeveling voor de behandelingsduur op.
De injectie met Pegasys wordt gewoonlijk toegediend voor u naar bed gaat.
Pegasys is bedoeld voor subcutane toediening (onder de huid).
Dat betekent dat Pegasys met een korte naald wordt geïnjecteerd in het vetweefsel onder de huid in de buik of de dij.
Als u uzelf het geneesmiddel toedient, zal u geleerd worden hoe de injectie moet worden toegediend.
Uitgebreide instructies kunt u aan het eind van deze bijsluiter vinden (zie onder “ Hoe u uzelf een injectie met Pegasys geeft”).
Gebruik Pegasys precies zoals uw arts heeft voorgeschreven en zolang als uw arts het heeft voorgeschreven.
Wanneer u de indruk hebt dat het effect van Pegasys te sterk of te zwak is, bespreek dat dan met uw arts of apotheker.
Gecombineerde behandeling met ribavirine bij chronische hepatitis C In het geval van combinatietherapie met Pegasys en ribavirine, volg dan het doseringsvoorschrift zoals door uw arts is aangegeven.
• Wat u moet doen als u meer van Pegasys heeft gebruikt dan u zou mogen:
Neem zo spoedig mogelijk contact op met uw arts of apotheker.
152 • Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Pegasys te gebruiken:
Als u ontdekt dat u volgens het schema 1 of 2 dagen te laat bent met uw injectie, dien dan de injectie zo spoedig mogelijk toe in de voorgeschreven dosis.
Dien de eerstvolgende injectie toe op de dag volgens het normale schema.
Als u ontdekt dat u volgens het schema 3 tot 5 dagen te laat bent met uw injectie, dien dan de injectie zo spoedig mogelijk toe in de voorgeschreven dosis.
Dien de volgende doses toe met intervallen van 5 dagen tot u weer terugkomt op de normale dag van de week.
Bijvoorbeeld:
Uw normale wekelijkse Pegasys injectie is op maandag.
U ontdekt op vrijdag dat u uw injectie op maandag bent vergeten (4 dagen te laat).
U dient uw normale dosis direct op vrijdag toe te dienen en de volgende injectie op woensdag (5 dagen na de dosis van vrijdag).
Uw volgende injectie zal dan op maandag zijn, 5 dagen na de injectie van woensdag.
Nu bent u terug op uw normale dag volgens het schema en dient u weer door te gaan met de injecties op maandag.
Als u ontdekt dat u volgens het schema 6 dagen te laat ben met uw injectie, dient u te wachten en uw dosis toe te dienen op de volgende dag, uw normale dag volgens het schema.
Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer u hulp nodig heeft bij het bepalen van hoe verder te gaan na het vergeten van een dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Pegasys bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige mensen worden neerslachtig (depressief) wanneer ze Pegasys of een combinatie van Pegasys en ribavirine gebruiken en in enkele gevallen hebben patiënten zelfmoordgedachten gehad of agressief gedrag vertoond.
Enkele mensen hebben werkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg er voor dat u noodhulp zoekt wanneer u merkt dat u neerslachtig (depressief) wordt of zelfmoordgedachten heeft of wanneer uw gedrag verandert.
U kunt overwegen een familielid of een naaste vriend te vragen om u alert te houden op tekenen van neerslachtigheid (depressie) of veranderingen in uw gedrag.
Tijdens de behandeling zal uw arts regelmatig bloedmonsters afnemen om te controleren of er veranderingen in uw witte bloedcellen (cellen die het lichaam beschermen tegen infecties), rode bloedcellen (cellen die zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (cellen die een rol spelen bij de bloedstolling), in de leverfuncties of veranderingen in laboratoriumwaarden optreden.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt: ernstige pijn op de borst; aanhoudend hoesten; onregelmatige hartslag; problemen bij het ademhalen; verwardheid; neerslachtigheid (depressie); ernstige maagpijn; bloed in de ontlasting (of zwarte, teerachtige ontlasting); ernstige neusbloedingen; koorts of rillingen; problemen bij het zien.
Deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en het kan noodzakelijk zijn dat u dringend medische zorg nodig heeft.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (optredend bij meer dan 10 van de 100 patiënten) van de combinatie van Pegasys en ribavirine zijn:
Stofwisselingsstoornissen: verlies van eetlust Psychische stoornissen: zich depressief voelen (zich neerslachtig voelen, zich slecht voelen over zichzelf of zich hopeloos voelen), angst, niet kunnen slapen Zenuwstelselaandoeningen: hoofdpijn, moeite met concentreren en duizeligheid Ademhalingsstoornissen: hoest, kortademigheid Maagdarmstelselaandoeningen: diarree, misselijkheid, buikpijn Huidaandoeningen: haaruitval, huidreacties (waaronder jeuk, ontsteking van de huid en droge huid)
153 Skeletspierstelselaandoeningen: pijn in de gewrichten en spieren Algemene aandoeningen: koorts, zwakte, vermoeidheid, beven, rillingen, pijn, irritatie op de injectieplaats en prikkelbaarheid (gemakkelijk overstuur raken)
Vaak voorkomende bijwerkingen bij de combinatie van Pegasys en ribavirine die optreden bij meer dan 1 op de 100 patiënten:
Infecties: schimmel-, virale en bacteriële infecties, infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis, schimmelinfectie van de mond en herpes (een herhaaldelijk terugkerende virale infectie op de lippen, mond) Bloedaandoeningen: laag aantal bloedplaatjes (heeft invloed op de stolling van het bloed), anemie (laag aantal rode bloedcellen) en opgezette lymfeklieren.
Endocriene aandoeningen: overactieve en verminderd actieve schildklier Psychische stoornissen: stemmingsveranderingen / veranderingen in de gemoedstoestand, agressie, zenuwachtigheid, afname seksueel verlangen Zenuwstelselaandoeningen: slecht geheugen, flauwvallen, afgenomen spierkracht, migraine, doof gevoel, tintelend gevoel, brandend gevoel, tremor, verandering in smaak, nachtmerries, slaperigheid Oogaandoeningen: wazig zien, oogpijn, oogontsteking, en droge ogen Ooraandoeningen: gevoel dat de kamer ronddraait, oorpijn Hartaandoeningen: snelle hartslag, kloppende hartslag, zwelling van de ledematen Bloedvataandoeningen: opvliegers Ademhalingsstoornissen: kortademigheid bij inspanning, neusbloedingen, ontsteking van de neus en keel, infecties van de neus- en bijholten (met lucht gevulde ruimten in het bot van het hoofd en gezicht), loopneus, keelpijn
Maagdarmstelselaandoeningen: braken, spijsverteringsstoornissen, moeite met slikken, mondzweren, bloedend tandvlees, ontsteking van de tong en mond, flatulentie (overmatige hoeveelheid lucht en gassen), droge mond en gewichtsverlies Huidaandoeningen: uitslag, toegenomen zweten, psoriasis, netelroos, exceem, gevoeligheid voor zonlicht, nachtelijk zweten Skeletspierstelselaandoeningen: pijn in de rug, ontsteking van de gewrichten, spierzwakte, botpijn, pijn in de hals, spierpijn, spierkrampen Voortplantingsstelselaandoeningen: impotentie (onvermogen om een erectie te krijgen) Algemene aandoeningen: pijn op de borst, griepachtige ziekte, malaise (zich niet goed voelen), letargie, opvliegers, dorst
Soms voorkomende bijwerkingen van de combinatie van Pegasys met ribavirine die optreden bij meer dan 1 op de 1000 patiënten:
Infecties: longinfectie, huidinfectie Goedaardige nieuwvormingen en kwaadaardige aandoeningen: levertumor Immuunsysteemaandoeningen: sarcoïdose (delen met ontstoken weefsel optredend door het lichaam), schildklierontsteking Endocriene aandoeningen: diabetes (hoge bloedsuiker) Stofwisselingsstoornissen: uitdroging Psychische stoornissen: zelfdodingsgedachten, hallucinaties (ernstige problemen met persoonlijkheid en afwijking van normaal sociaal gedrag) Zenuwstelselaandoeningen: perifere neuropathie (aandoening van de zenuwen met invloed op de ledematen) Oogaandoeningen: bloeding van de retina (achterkant van het oog) Ooraandoeningen: gehoorverlies Bloedvataandoeningen: hoge bloeddruk Ademhalingsstoornissen: piepende ademhaling Maagdarmstelselaandoeningen: maagdarmbloedingen Leveraandoeningen: slecht functioneren van de lever
154 Zelden voorkomende bijwerkingen van de combinatie van Pegasys met ribavirine die optreden bij meer dan 1 op de 10.000 patiënten:
Infecties: infectie van het hart, infectie van de buitenkant van het oor Bloedaandoeningen: ernstige afname van het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes Immuunsysteemaandoeningen: ernstige allergische reactie, systemische lupus erythematosus (een ziekte waarbij het lichaam de eigen cellen aanvalt), reumatoïde artritis (een autoimmuunziekte) Endocriene aandoeningen: diabetische ketoacidose, een complicatie van ongecontroleerde diabetes Psychische stoornissen: zelfdoding, psychotische aandoeningen (ernstige problemen met persoonlijkheid en afwijking van normaal sociaal gedrag) Zenuwstelselaandoeningen: coma (een diepe aanhoudende bewusteloosheid), aanvallen, aangezichtsverlamming (zwakte van de gezichtsspieren) Oogaandoeningen: ontsteking en zwelling van de oogzenuw, ontsteking van het netvlies, verzwering van het hoornvlies
Hartaandoeningen: hartaanval, hartfalen, hartpijn, versneld hartritme, ritmestoornissen of ontsteking van het hartvlies en hartspier Bloedvataandoeningen: hersenbloedingen en ontsteking in de vaten Ademhalingsstoornissen: interstitiële longontsteking (ontsteking van de longen, inclusief fataal verloop), bloedproppen in de longen Maagdarmstelselaandoeningen: maagzweer, ontsteking van de alvleesklier Leveraandoeningen: leverfalen, ontsteking van het galkanaal, vetlever Skeletspierstelsel aandoeningen: ontsteking van de spieren Nieraandoeningen: nierfalen Letsel of intoxicatie: overdosis
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen van de combinatie van Pegasys met ribavirine die optreden bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten:
Bloedaandoeningen: aplastische anemie (falen van het beenmerg om rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes te produceren) Immuunsysteemaandoeningen: idiopathische (of trombotische) trombocytopenische purpura (toegenomen blauwe plekken, bloedingen, afname bloedplaatjes, anemie en extreme zwakte) Oogaandoeningen: verlies van zichtsvermogen Huidaandoeningen: toxische epidermale necrolyse/ Stevens Johnson Syndroom/ multiform erytheem (een aantal aandoeningen met uitslag met verschillende mate van ernst, inclusief dodelijke afloop, die geassocieerd kunnen worden met blaren in de mond, neus, ogen en andere slijmvliezen en schilfering van het aangedane gebied van de huid), angio-oedeem (zwelling van de huid en onderhuid)
Bijwerkingen met onbekende frequentie:
Zenuwstelsel: beroerte.
Oogaandoeningen: zeldzame vorm van loslaten van het netvlies met vloeistof in het netvlies.
Skeletspieraandoeningen: ernstige spierschade en pijn.
Wanneer alleen Pegasys wordt gebruikt bij hepatitis B of C patiënten zullen sommige van deze bijwerkingen waarschijnlijk minder optreden.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U PEGASYS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
155 Gebruik Pegasys niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in een koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Pegasys niet gebruiken als de injectieflacon of de verpakking is beschadigd, als de oplossing troebel is of drijvende deeltjes bevat of als het geneesmiddel een andere kleur heeft dan kleurloos tot lichtgeel.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met uw medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Pegasys
- De werkzame stof is peginterferon alfa-2a (conjugatie van recombinant interferon alfa-2a met
bis-[monomethoxypolyethyleenglycol]) met een molecuulmassa, Mn, van 40.000, 180 microgram in een injectieflacon voor enkelvoudig gebruik.
- De andere bestanddelen (hulpstoffen) zijn natriumchloride, polysorbaat 80, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur en water voor injecties.
Hoe ziet Pegasys er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Pegasys wordt aangeboden als een oplossing voor injectie in een injectieflacon (1 ml), beschikbaar in verpakkingen met 1 of 4 injectieflacons voor enkelvoudig gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Roche Pharma AG Emil-Barell-Str.
1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien N. V.
Roche S. A.
Tél/ Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/ Luxemburg (Voir/ siehe Belgique/ Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
156 Č eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/ s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B. V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A. E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp. z o. o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S. A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S. R. L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d. o. o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/ s c/ o Icepharma hf Simi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s. r. o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S. p. A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/ Finland Roche Oy Puh/ Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος Γ .Α .Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “ Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in
HOE U UZELF EEN INJECTIE MET PEGASYS GEEFT
157 De volgende instructies verklaren hoe u de Pegasys injectieflacons voor enkelvoudig gebruik moet gebruiken als u uzelf de injectie toedient.
Lees de instructies nauwgezet door en volg ze stap voor stap op.
Uw arts of de assistent(e) zal u uitleggen hoe de injecties toegediend moeten worden.
De voorbereiding
Was uw handen zorgvuldig voordat u een van de handelingen uitvoert.
Leg alle noodzakelijke zaken klaar voordat u begint:
Bijgesloten in de verpakking:
- een injectieflacon Pegasys oplossing voor injectie
Niet bijgesloten in de verpakking:
- een 1 ml injectiespuit
- een lange injectienaald om Pegasys uit de injectieflacon op te zuigen
- een korte injectienaald om de injectie onder de huid toe te dienen
- een alcoholdoekje
- een klein verband of een steriel gaasje
- een pleister
- een houder voor het afvalmateriaal
Het afmeten van de Pegasysdosis
â Verwijder het beschermkapje van de Pegasys injectieflacon (1).
â Maak het rubber dopje van de injectieflacon schoon met het alcoholdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de Pegasysinjectie toedient, te reinigen.
â Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de punt van de spuit niet aan. â Neem de lange naald en plaats die stevig op de punt van de spuit (2).
â Haal de beschermhuls van de naald zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand â Steek de naald door het rubber dopje van de Pegasys injectieflacon (3).
158 â Houd de injectieflacon en de naald in één hand en draai de injectieflacon en de spuit om (4)
4
zodat de naald naar boven wijst.
Controleer of de punt van de naald in de Pegasysoplossing zit.
Uw andere hand kunt u nu gebruiken om de zuiger van de spuit te bewegen. â Trek de zuiger langzaam terug om de door uw arts voorgeschreven dosis, met een klein beetje meer, in de spuit op te zuigen. â Laat de spuit met de naald in de injectieflacon met de naald naar boven; verwijder de spuit van de lange naald zonder de punt van de spuit aan te raken terwijl de lange naald in de injectieflacon blijft zitten. â Neem de korte naald en plaats die stevig op de punt van de spuit (5).
â Haal de beschermhuls van de naald. â Controleer of er luchtbelletjes in de spuit zitten.
Als u luchtbelletjes ziet, trek dan de zuiger iets verder uit.
Houd de spuit met de naald omhoog om luchtbelletjes uit de spuit te verwijderen.
Tik zachtjes tegen de spuit om de luchtbelletjes naar boven te bewegen.
Druk de zuiger langzaam omhoog tot de juiste dosis is bereikt.
Zet de beschermhuls weer op de naald en leg de spuit horizontaal neer totdat hij gebruikt gaat worden. • Laat de oplossing op kamertemperatuur komen voordat u de injectie toedient of verwarm de spuit tussen uw handpalmen. • Voorafgaand aan de toediening de oplossing goed bekijken; gebruik de oplossing niet als deze verkleurd is of deeltjes bevat.
U bent nu klaar om de injectie toe te dienen.
159 Het toedienen van de oplossing
• Kies de injectieplaats in de buik of de dijen (behalve rond de navel of in de taille).
Wijzig iedere keer de injectieplaats. • Reinig en desinfecteer de huid rondom de injectieplaats met een alcoholdoekje. • Wacht tot deze plaats droog is. • Verwijder de beschermhuls van de naald. • Neem met een hand een huidplooi tussen duim en wijsvinger en houd met de andere hand de spuit vast zoals u een pen vasthoudt. • Steek de naald altijd in de huidplooi onder een hoek van 45° tot 90° (6).
• Injecteer de oplossing door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te drukken. • Trek de naald recht uit de huid. • Als het nodig is, druk een paar seconden op de injectieplaats met een stukje verband of steriel gaasje.
Niet op de injectieplaats wrijven.
Als de injectieplaats gaat bloeden, bedek deze dan met een pleister.
Verwijdering van het injectiemateriaal
De spuit, naald en al het andere injectiemateriaal zijn bedoeld om ze één keer te gebruiken en moeten na de injectie weggegooid worden.
Doe de spuit en de naald veilig in een gesloten afvalhouder.
Vraag uw arts, het ziekenhuis of de apotheker om een geschikte afvalhouder.
160 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Pegasys 135 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
Peginterferon alfa-2a
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Pegasys en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Pegasys gebruikt 3.
Hoe wordt Pegasys gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Pegasys 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PEGASYS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Pegasys is een langwerkend interferon.
Interferon is een eiwit dat de reactie van het afweersysteem in het lichaam verandert om het te helpen bij het bestrijden van infecties en ernstige ziekten.
Pegasys wordt gebruikt om chronische hepatitis B of C, virusinfecties van de lever, te behandelen.
Chronische Hepatitis B:
Pegasys wordt gewoonlijk alleen gebruikt.
Chronische Hepatitis C:
Pegasys kan voor deze behandeling het beste gebruikt worden in combinatie met ribavirine.
Wanneer u combinatietherapie met Pegasys en ribavirine krijgt, dient u tevens de bijsluiter van ribavirine te lezen.
Pegasys wordt uitsluitend zonder ribavirine gebruikt als u om een of andere reden geen ribavirine mag gebruiken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PEGASYS GEBRUIKT
Gebruik Pegasys niet:
- als u allergisch bent voor peginterferon alfa-2a, voor elk ander interferon of voor één van de
andere bestanddelen van Pegasys.
- als u ooit een hartaanval hebt gehad of lijdt aan een andere hartziekte.
- als u lijdt aan een zogenaamde auto-immuun hepatitis.
- als u lijdt aan een vergevorderde leveraandoening (bijv. uw huid is geel geworden).
- als de patiënt een kind is onder de drie jaar.
Wees extra voorzichtig met Pegasys:
Vertel het aan uw arts:
- als u van plan bent zwanger te worden.
Bespreek dit met uw arts voordat u met de behandeling
met Pegasys begint (zie Zwangerschap).
- als u lijdt aan psoriasis; dat kan erger worden tijdens de behandeling met Pegasys.
- als u andere leverproblemen hebt dan hepatitis B of C.
- als u lijdt aan suikerziekte of hoge bloeddruk; uw arts kan u vragen een oogonderzoek te
ondergaan.
161
- als u een verandering in het zien bemerkt.
Vertel dit aan uw arts.
- wanneer u behandeld wordt met Pegasys loopt u tijdelijk een groter risico om een infectie te
krijgen.
Neem contact op met uw arts als u denkt een infectie te hebben opgelopen (zoals longontsteking).
- als bij u verschijnselen optreden die samenhangen met een verkoudheid of een andere infectie
van de ademhalingswegen (zoals hoesten, koorts of problemen met de ademhaling), vertel dat aan uw arts.
- als bij u bloedingsverschijnselen of ongewone blauwe plekken optreden, moet u onmiddellijk
contact met uw arts opnemen.
- als bij u tijdens de behandeling met dit middel verschijnselen optreden die wijzen op een
ernstige allergische reactie (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of galbulten), moet u onmiddellijk medische hulp inroepen.
- als u een schildklierprobleem heeft dat niet goed behandeld kan worden met medicijnen.
- als u ooit aan een ernstige zenuwaandoening of ernstige geestelijke stoornis hebt geleden.
- als u ooit een depressie heeft gehad of als bij u symptomen ontstaan die met een depressie
gepaard gaan (bijv. zich bedroefd voelen, neerslachtigheid enz) tijdens de therapie met Pegasys (zie hoofdstuk 4).
- als u ooit bloedarmoede (anemie) heeft gehad.
- als u tevens bent geïnfecteerd met HIV en behandeld wordt met anti-HIV-middelen.
- als voorafgaande therapie voor hepatitis C bij u gestaakt werd vanwege anemie of lage
bloedwaarden.
Aandoeningen van het gebit en tandvlees, die kunnen leiden tot het verlies van tanden en kiezen, zijn gemeld bij patiënten die behandeld worden met Pegasys/ ribavirine combinatietherapie.
Tevens kan een droge mond een ongunstige invloed hebben op het gebit en de slijmvliezen van de mond bij lange- termijn behandeling met de combinatie Pegasys en ribavirine.
U dient uw gebit tweemaal per dag grondig te poetsen en regelmatig uw gebit te laten controleren.
Tevens kunnen enkele patiënten last krijgen van braken.
Als deze reactie bij u optreedt, zorgt u er dan voor dat u uw mond na het braken grondig spoelt.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen tegen astma gebruikt omdat het nodig kan zijn de dosering van uw astmageneesmiddel aan te passen.
Patiënten die ook met HIV geïnfecteerd zijn.
Als u behandeld wordt met een anti-HIV-therapie moet u dat aan uw arts vertellen.
Lactaatacidose en een verslechtering van de leverfunctie zijn bijwerkingen die in verband zijn gebracht met “ Highly Active Anti-Retroviral Therapy” (HAART), een HIV- behandeling.
Als u behandeld wordt met HAART, kan de toevoeging van Pegasys + ribavirine het risico van lactaatacidose of leverfalen verhogen.
Uw arts zal bij u nagaan of tekenen en symptomen hiervan bij u voorkomen.
Patiënten die behandeld worden met zidovudine in combinatie met ribavirine en alfa-interferonen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van bloedarmoede.
Lees ook de bijsluiter van ribavirine.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap:
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
In studies bij zwangere dieren heeft het gebruik van interferonen soms geleid tot een miskraam.
Het effect op de zwangerschap bij de mens is onbekend.
Wanneer Pegasys in combinatie met ribavirine gebruikt wordt, moeten zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is omdat ribavirine zeer schadelijk kan zijn voor de ongeboren baby:
- Als u een vrouw bent in de vruchtbare leeftijd en Pegasys in combinatie met ribavirine gebruikt, dan
moet u een negatieve zwangerschapstest hebben voorafgaand aan de behandeling, iedere maand gedurende de behandeling en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na het stoppen van de behandeling allebei doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken.
Dit kan worden besproken met uw arts.
162
- Als u een man bent en Pegasys gebruikt in combinatie met ribavirine, mag u geen sex hebben met
een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten tijdens de behandeling en tot 7 maanden na het stoppen van de behandeling allebei doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Borstvoeding:
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk komt.
Geef daarom geen borstvoeding wanneer u Pegasys gebruikt.
Wanneer u Pegasys gebruikt in combinatie met ribavirine, lees dan ook de betreffende informatie van ribavirine.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Als u zich tijdens het gebruik van Pegasys slaperig, vermoeid of verward voelt, mag u geen voertuig besturen of machines bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Pegasys:
Pegasys dient niet toegediend te worden aan premature babies en neonaten.
Het kan toxische reacties en allergische reacties veroorzaken bij zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar.
3.
HOE WORDT PEGASYS GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Pegasys nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts heeft u Pegasys voorgeschreven, aangepast aan uw toestand; geef het geneesmiddel aan niemand anders.
Pegasysdosering Uw arts heeft de juiste dosis Pegasys bepaald en zal u vertellen hoe vaak u het moet gebruiken.
Als het nodig is kan de dosis tijdens de behandeling veranderen.
Neem niet meer dan de voorgeschreven dosis.
Pegasys alleen of in combinatie met ribavirine wordt doorgaans gegeven in een dosis van 180 microgram, éénmaal per week.
De duur van de combinatiebehandeling varieert van 4 tot 18 maanden, afhankelijk van het type virus waarmee u bent geïnfecteerd, de reactie op de behandeling en of u al eerder werd behandeld.
Overleg met uw arts en volg de aanbeveling voor de behandelingsduur op.
De injectie met Pegasys wordt gewoonlijk toegediend voor u naar bed gaat.
Pegasys is bedoeld voor subcutane toediening (onder de huid).
Dat betekent dat Pegasys met een korte naald wordt geïnjecteerd in het vetweefsel onder de huid in de buik of de dij.
Als u uzelf het geneesmiddel toedient, zal u geleerd worden hoe de injectie moet worden toegediend.
Uitgebreide instructies kunt u aan het eind van deze bijsluiter vinden (zie onder “ Hoe u uzelf een injectie met Pegasys geeft”).
Gebruik Pegasys precies zoals uw arts heeft voorgeschreven en zolang als uw arts het heeft voorgeschreven.
Wanneer u de indruk hebt dat het effect van Pegasys te sterk of te zwak is, bespreek dat dan met uw arts of apotheker.
Gecombineerde behandeling met ribavirine bij chronische hepatitis C In het geval van combinatietherapie met Pegasys en ribavirine, volg dan het doseringsvoorschrift zoals door uw arts is aangegeven.
• Wat u moet doen als u meer van Pegasys heeft gebruikt dan u zou mogen:
Neem zo spoedig mogelijk contact op met uw arts of apotheker.
163 • Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Pegasys te gebruiken:
Als u ontdekt dat u volgens het schema 1 of 2 dagen te laat bent met uw injectie, dien dan de injectie zo spoedig mogelijk toe in de voorgeschreven dosis.
Dien de eerstvolgende injectie toe op de dag volgens het normale schema.
Als u ontdekt dat u volgens het schema 3 tot 5 dagen te laat bent met uw injectie, dien dan de injectie zo spoedig mogelijk toe in de voorgeschreven dosis.
Dien de volgende doses toe met intervallen van 5 dagen tot u weer terugkomt op de normale dag van de week.
Bijvoorbeeld:
Uw normale wekelijkse Pegasys injectie is op maandag.
U ontdekt op vrijdag dat u uw injectie op maandag bent vergeten (4 dagen te laat).
U dient uw normale dosis direct op vrijdag toe te dienen en de volgende injectie op woensdag (5 dagen na de dosis van vrijdag).
Uw volgende injectie zal dan op maandag zijn, 5 dagen na de injectie van woensdag.
Nu bent u terug op uw normale dag volgens het schema en dient u weer door te gaan met de injecties op maandag.
Als u ontdekt dat u volgens het schema 6 dagen te laat ben met uw injectie, dient u te wachten en uw dosis toe te dienen op de volgende dag, uw normale dag volgens het schema.
Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer u hulp nodig heeft bij het bepalen van hoe verder te gaan na het vergeten van een dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Pegasys bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige mensen worden neerslachtig (depressief) wanneer ze Pegasys of een combinatie van Pegasys en ribavirine gebruiken en in enkele gevallen hebben patiënten zelfmoordgedachten gehad of agressief gedrag vertoond.
Enkele mensen hebben werkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg er voor dat u noodhulp zoekt wanneer u merkt dat u neerslachtig (depressief) wordt of zelfmoordgedachten heeft of wanneer uw gedrag verandert.
U kunt overwegen een familielid of een naaste vriend te vragen om u alert te houden op tekenen van neerslachtigheid (depressie) of veranderingen in uw gedrag.
Tijdens de behandeling zal uw arts regelmatig bloedmonsters afnemen om te controleren of er veranderingen in uw witte bloedcellen (cellen die het lichaam beschermen tegen infecties), rode bloedcellen (cellen die zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (cellen die een rol spelen bij de bloedstolling), in de leverfuncties of veranderingen in laboratoriumwaarden optreden.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt: ernstige pijn op de borst; aanhoudend hoesten; onregelmatige hartslag; problemen bij het ademhalen; verwardheid; neerslachtigheid (depressie); ernstige maagpijn; bloed in de ontlasting (of zwarte, teerachtige ontlasting); ernstige neusbloedingen; koorts of rillingen; problemen bij het zien.
Deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en het kan noodzakelijk zijn dat u dringend medische zorg nodig heeft.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (optredend bij meer dan 10 van de 100 patiënten) van de combinatie van Pegasys en ribavirine zijn:
Stofwisselingsstoornissen: verlies van eetlust Psychische stoornissen: zich depressief voelen (zich neerslachtig voelen, zich slecht voelen over zichzelf of zich hopeloos voelen), angst, niet kunnen slapen Zenuwstelselaandoeningen: hoofdpijn, moeite met concentreren en duizeligheidAdemhalingsstoornissen: hoest, kortademigheid Maagdarmstelselaandoeningen: diarree, misselijkheid, buikpijn
164 Huidaandoeningen: haaruitval, huidreacties (waaronder jeuk, ontsteking van de huid en droge huid)Skeletspierstelselaandoeningen: pijn in de gewrichten en spieren Algemene aandoeningen: koorts, zwakte, vermoeidheid, beven, rillingen, pijn, irritatie op de injectieplaats en prikkelbaarheid (gemakkelijk overstuur raken)
Vaak voorkomende bijwerkingen bij de combinatie van Pegasys en ribavirine die optreden bij meer dan 1 op de 100 patiënten:
Infecties: schimmel-, virale en bacteriële infecties, infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis, schimmelinfectie van de mond en herpes (een herhaaldelijk terugkerende virale infectie op de lippen, mond) Bloedaandoeningen: laag aantal bloedplaatjes (heeft invloed op de stolling van het bloed), anemie (laag aantal rode bloedcellen) en opgezette lymfeklieren.
Endocriene aandoeningen: overactieve en verminderd actieve schildklier Psychische stoornissen: stemmingsveranderingen / veranderingen in de gemoedstoestand, agressie, zenuwachtigheid, afname seksueel verlangen Zenuwstelselaandoeningen: slecht geheugen, flauwvallen, afgenomen spierkracht, migraine, doof gevoel, tintelend gevoel, brandend gevoel, tremor, verandering in smaak, nachtmerries, slaperigheid Oogaandoeningen: wazig zien, oogpijn, oogontsteking, en droge ogen Ooraandoeningen: gevoel dat de kamer ronddraait, oorpijn Hartaandoeningen: snelle hartslag, kloppende hartslag, zwelling van de ledematen Bloedvataandoeningen: opvliegers Ademhalingsstoornissen: kortademigheid bij inspanning, neusbloedingen, ontsteking van de neus en keel, infecties van de neus- en bijholten (met lucht gevulde ruimten in het bot van het hoofd en gezicht), loopneus, keelpijn
Maagdarmstelselaandoeningen: braken, spijsverteringsstoornissen, moeite met slikken, mondzweren, bloedend tandvlees, ontsteking van de tong en mond, flatulentie (overmatige hoeveelheid lucht en gassen), droge mond en gewichtsverlies Huidaandoeningen: uitslag, toegenomen zweten, psoriasis, netelroos, exceem, gevoeligheid voor zonlicht, nachtelijk zweten Skeletspierstelselaandoeningen: pijn in de rug, ontsteking van de gewrichten, spierzwakte, botpijn, pijn in de hals, spierpijn, spierkrampen Voortplantingsstelselaandoeningen: impotentie (onvermogen om een erectie te krijgen) Algemene aandoeningen: pijn op de borst, griepachtige ziekte, malaise (zich niet goed voelen), letargie, opvliegers, dorst
Soms voorkomende bijwerkingen van de combinatie van Pegasys met ribavirine die optreden bij meer dan 1 op de 1000 patiënten:
Infecties: longinfectie, huidinfectie Goedaardige nieuwvormingen en kwaadaardige aandoeningen: levertumor Immuunsysteemaandoeningen: sarcoïdose (delen met ontstoken weefsel optredend door het lichaam), schildklierontsteking Endocriene aandoeningen: diabetes (hoge bloedsuiker) Stofwisselingsstoornissen: uitdroging Psychische stoornissen: zelfdodingsgedachten, hallucinaties (ernstige problemen met persoonlijkheid en afwijking van normaal sociaal gedrag) Zenuwstelselaandoeningen: perifere neuropathie (aandoening van de zenuwen met invloed op de ledematen) Oogaandoeningen: bloeding van de retina (achterkant van het oog) Ooraandoeningen: gehoorverlies Bloedvataandoeningen: hoge bloeddruk Ademhalingsstoornissen: piepende ademhaling Maagdarmstelselaandoeningen: maagdarmbloedingen Leveraandoeningen: slecht functioneren van de lever
165 Zelden voorkomende bijwerkingen van de combinatie van Pegasys met ribavirine die optreden bij meer dan 1 op de 10.000 patiënten:
Infecties: infectie van het hart, infectie van de buitenkant van het oor Bloedaandoeningen: ernstige afname van het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes Immuunsysteemaandoeningen: ernstige allergische reactie, systemische lupus erythematosus (een ziekte waarbij het lichaam de eigen cellen aanvalt), reumatoïde artritis (een autoimmuunziekte) Endocriene aandoeningen: diabetische ketoacidose, een complicatie van ongecontroleerde diabetes Psychische stoornissen: zelfdoding, psychotische aandoeningen (ernstige problemen met persoonlijkheid en afwijking van normaal sociaal gedrag) Zenuwstelselaandoeningen: coma (een diepe aanhoudende bewusteloosheid), aanvallen, aangezichtsverlamming (zwakte van de gezichtsspieren) Oogaandoeningen: ontsteking en zwelling van de oogzenuw, ontsteking van het netvlies, verzwering van het hoornvlies
Hartaandoeningen: hartaanval, hartfalen, hartpijn, versneld hartritme, ritmestoornissen of ontsteking van het hartvlies en hartspier Bloedvataandoeningen: hersenbloedingen en ontsteking in de vaten Ademhalingsstoornissen: interstitiële longontsteking (ontsteking van de longen, inclusief fataal verloop), bloedproppen in de longen Maagdarmstelselaandoeningen: maagzweer, ontsteking van de alvleesklier Leveraandoeningen: leverfalen, ontsteking van het galkanaal, vetlever Skeletspierstelsel aandoeningen: ontsteking van de spieren Nieraandoeningen: nierfalen Letsel of intoxicatie: overdosis
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen van de combinatie van Pegasys met ribavirine die optreden bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten:
Bloedaandoeningen: aplastische anemie (falen van het beenmerg om rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes te produceren) Immuunsysteemaandoeningen: idiopathische (of trombotische) trombocytopenische purpura (toegenomen blauwe plekken, bloedingen, afname bloedplaatjes, anemie en extreme zwakte) Oogaandoeningen: verlies van zichtsvermogen Huidaandoeningen: toxische epidermale necrolyse/ Stevens Johnson Syndroom/ multiform erytheem (een aantal aandoeningen met uitslag met verschillende mate van ernst, inclusief dodelijke afloop, die geassocieerd kunnen worden met blaren in de mond, neus, ogen en andere slijmvliezen en schilfering van het aangedane gebied van de huid), angio-oedeem (zwelling van de huid en onderhuid)Wanneer alleen Pegasys wordt gebruikt bij hepatitis B of C patiënten zullen sommige van deze bijwerkingen waarschijnlijk minder optreden.
Bijwerkingen met onbekende frequentie:
Zenuwstelsel: beroerte.
Oogaandoeningen: zeldzame vorm van loslaten van het netvlies met vloeistof in het netvlies.
Skeletspieraandoeningen: ernstige spierschade en pijn.
Wanneer alleen Pegasys wordt gebruikt bij hepatitis B of C patiënten zullen sommige van deze bijwerkingen waarschijnlijk minder optreden.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U PEGASYS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
166 Gebruik Pegasys niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in een koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Pegasys niet gebruiken als de verpakking van spuit of naald is beschadigd, als de oplossing troebel is of drijvende deeltjes bevat of als het geneesmiddel een andere kleur heeft dan kleurloos tot lichtgeel.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met uw medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Pegasys
- De werkzame stof is peginterferon alfa-2a (conjugatie van recombinant interferon alfa-2a met
bis-[monomethoxypolyethyleenglycol]) met een molecuulmassa, Mn, van 40.000, 135 microgram in een voorgevulde spuit.
- De andere bestanddelen (hulpstoffen) zijn natriumchloride, polysorbaat 80, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur en water voor injecties.
Hoe ziet Pegasys er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Pegasys wordt aangeboden als een oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (0,5 ml) met een losse injectienaald, beschikbaar in verpakkingen met 1, 4 of 12 voorgevulde spuiten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Roche Pharma AG Emil-Barell-Str.
1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien N. V.
Roche S. A.
Tél/ Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/ Luxemburg (Voir/ siehe Belgique/ Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
167 Č eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/ s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B. V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A. E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp. z o. o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S. A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S. R. L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d. o. o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/ s c/ o Icepharma hf Simi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s. r. o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S. p. A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/ Finland Roche Oy Puh/ Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος Γ .Α .Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “ Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in
HOE U UZELF EEN INJECTIE MET PEGASYS GEEFT
168 De volgende instructies verklaren hoe u de Pegasys voorgevulde spuiten moet gebruiken als u uzelf de injectie toedient.
Lees de instructies nauwgezet door en volg ze stap voor stap op.
Uw arts of de assistent(e) zal u uitleggen hoe de injecties toegediend moeten worden.
De voorbereiding
Was uw handen zorgvuldig voordat u een van de handelingen uitvoert.
Leg alle noodzakelijke zaken klaar voordat u begint:
Bijgesloten in de verpakking:
- een voorgevulde spuit Pegasys
- een injectienaald
Niet bijgesloten in de verpakking:
- een alcoholdoekje
- een klein verband of steriel gaasje
- een pleister
- een houder voor het afvalmateriaal
Het klaarmaken van de spuit en naald voor injectie
• Verwijder de beschermdop die over de achterkant van de naald zit (1-2).
• Verwijder de rubber dop van de spuit.
(3).
Raak het uiteinde van de spuit niet aan.
• Plaats de naald stevig op het uiteinde van de spuit (4).
• Verwijder de beschermhuls van de naald (5).
• Houd de spuit met de naald omhoog om luchtbelletjes uit de spuit te verwijderen.
Tik zachtjes tegen de spuit om de luchtbelletjes naar boven te bewegen.
Druk de zuiger langzaam omhoog tot de juiste dosis is bereikt.
Zet de beschermhuls weer op de naald en leg de spuit horizontaal neer totdat hij gebruikt gaat worden. • Laat de oplossing op kamertemperatuur komen voordat u de injectie toedient of verwarm de spuit tussen uw handpalmen.
169 • Voorafgaand aan de toediening de oplossing goed bekijken; gebruik de oplossing niet als deze verkleurd is of deeltjes bevat.
U bent nu klaar om de injectie toe te dienen.
Het toedienen van de oplossing
• Kies de injectieplaats in de buik of de dijen (behalve rond de navel of in de taille).
Wijzig iedere keer de injectieplaats. • Reinig en desinfecteer de huid rondom de injectieplaats met een alcoholdoekje. • Wacht tot deze plaats droog is. • Verwijder de beschermhuls van de naald. • Neem met een hand een huidplooi tussen duim en wijsvinger en houd met de andere hand de spuit vast zoals u een pen vasthoudt. • Steek de naald altijd in de huidplooi onder een hoek van 45° tot 90° (6).
• Injecteer de oplossing door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te drukken. • Trek de naald recht uit de huid. • Als het nodig is, druk een paar seconden op de injectieplaats met een stukje verband of steriel gaasje.
Niet op de injectieplaats wrijven.
Als de injectieplaats gaat bloeden, bedek deze dan met een pleister.
Verwijdering van het injectiemateriaal
De spuit, naald en al het andere injectiemateriaal zijn bedoeld om ze één keer te gebruiken en moeten na de injectie weggegooid worden.
Doe de spuit en de naald veilig in een gesloten afvalhouder.
Vraag uw arts, het ziekenhuis of de apotheker om een geschikte afvalhouder.
170 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Pegasys 180 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
Peginterferon alfa-2a
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Pegasys en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Pegasys gebruikt 3.
Hoe wordt Pegasys gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Pegasys 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PEGASYS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Pegasys is een langwerkend interferon.
Interferon is een eiwit dat de reactie van het afweersysteem in het lichaam verandert om het te helpen bij het bestrijden van infecties en ernstige ziekten.
Pegasys wordt gebruikt om chronische hepatitis B of C, virusinfecties van de lever, te behandelen.
Chronische Hepatitis B:
Pegasys wordt gewoonlijk alleen gebruikt.
Chronische Hepatitis C:
Pegasys kan voor deze behandeling het beste gebruikt worden in combinatie met ribavirine.
Wanneer u combinatietherapie met Pegasys en ribavirine krijgt, dient u tevens de bijsluiter van ribavirine te lezen.
Pegasys wordt uitsluitend zonder ribavirine gebruikt als u om een of andere reden geen ribavirine mag gebruiken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PEGASYS GEBRUIKT
Gebruik Pegasys niet:
- als u allergisch bent voor peginterferon alfa-2a, voor elk ander interferon of voor één van de
andere bestanddelen van Pegasys.
- als u ooit een hartaanval hebt gehad of lijdt aan een andere hartziekte.
- als u lijdt aan een zogenaamde auto-immuun hepatitis.
- als u lijdt aan een vergevorderde leveraandoening (bijv. uw huid is geel geworden).
- als de patiënt een kind is onder de drie jaar.
Wees extra voorzichtig met Pegasys:
Vertel het aan uw arts:
- als u van plan bent zwanger te worden.
Bespreek dit met uw arts voordat u met de behandeling
met Pegasys begint (zie Zwangerschap).
- als u lijdt aan psoriasis; dat kan erger worden tijdens de behandeling met Pegasys.
- als u andere leverproblemen hebt dan hepatitis B of C.
- als u lijdt aan suikerziekte of hoge bloeddruk; uw arts kan u vragen een oogonderzoek te
ondergaan.
171
- als u een verandering in het zien bemerkt.
Vertel dit aan uw arts.
- wanneer u behandeld wordt met Pegasys loopt u tijdelijk een groter risico om een infectie te
krijgen.
Neem contact op met uw arts als u denkt een infectie te hebben opgelopen (zoals longontsteking).
- als bij u verschijnselen optreden die samenhangen met een verkoudheid of een andere infectie
van de ademhalingswegen (zoals hoesten, koorts of problemen met de ademhaling), vertel dat aan uw arts.
- als bij u bloedingsverschijnselen of ongewone blauwe plekken optreden, moet u onmiddellijk
contact met uw arts opnemen.
- als bij u tijdens de behandeling met dit middel verschijnselen optreden die wijzen op een
ernstige allergische reactie (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of galbulten), moet u onmiddellijk medische hulp inroepen.
- als u een schildklierprobleem heeft dat niet goed behandeld kan worden met medicijnen.
- als u ooit aan een ernstige zenuwaandoening of ernstige geestelijke stoornis hebt geleden.
- als u ooit een depressie heeft gehad of als bij u symptomen ontstaan die met een depressie
gepaard gaan (bijv. zich bedroefd voelen, neerslachtigheid enz) tijdens de therapie met Pegasys (zie hoofdstuk 4).
- als u ooit bloedarmoede (anemie) heeft gehad.
- als u tevens bent geïnfecteerd met HIV en behandeld wordt met anti-HIV-middelen.
- als voorafgaande therapie voor hepatitis C bij u gestaakt werd vanwege anemie of lage
bloedwaarden.
Aandoeningen van het gebit en tandvlees, die kunnen leiden tot het verlies van tanden en kiezen, zijn gemeld bij patiënten die behandeld worden met Pegasys/ ribavirine combinatietherapie.
Tevens kan een droge mond een ongunstige invloed hebben op het gebit en de slijmvliezen van de mond bij lange- termijn behandeling met de combinatie Pegasys en ribavirine.
U dient uw gebit tweemaal per dag grondig te poetsen en regelmatig uw gebit te laten controleren.
Tevens kunnen enkele patiënten last krijgen van braken.
Als deze reactie bij u optreedt, zorgt u er dan voor dat u uw mond na het braken grondig spoelt.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen tegen astma gebruikt omdat het nodig kan zijn de dosering van uw astmageneesmiddel aan te passen.
Patiënten die ook met HIV geïnfecteerd zijn.
Als u behandeld wordt met een anti-HIV-therapie moet u dat aan uw arts vertellen.
Lactaatacidose en een verslechtering van de leverfunctie zijn bijwerkingen die in verband zijn gebracht met “ Highly Active Anti-Retroviral Therapy” (HAART), een HIV- behandeling.
Als u behandeld wordt met HAART, kan de toevoeging van Pegasys + ribavirine het risico van lactaatacidose of leverfalen verhogen.
Uw arts zal bij u nagaan of tekenen en symptomen hiervan bij u voorkomen.
Patiënten die behandeld worden met zidovudine in combinatie met ribavirine en alfa-interferonen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van bloedarmoede.
Lees ook de bijsluiter van ribavirine.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap:
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
In studies bij zwangere dieren heeft het gebruik van interferonen soms geleid tot een miskraam.
Het effect op de zwangerschap bij de mens is onbekend.
Wanneer Pegasys in combinatie met ribavirine gebruikt wordt, moeten zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is omdat ribavirine zeer schadelijk kan zijn voor de ongeboren baby:
- Als u een vrouw bent in de vruchtbare leeftijd en Pegasys in combinatie met ribavirine gebruikt, dan
moet u een negatieve zwangerschapstest hebben voorafgaand aan de behandeling, iedere maand gedurende de behandeling en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na het stoppen van de behandeling allebei doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken.
Dit kan worden besproken met uw arts.
172
- Als u een man bent en Pegasys gebruikt in combinatie met ribavirine, mag u geen sex hebben met
een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten tijdens de behandeling en tot 7 maanden na het stoppen van de behandeling allebei doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Borstvoeding:
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk komt.
Geef daarom geen borstvoeding wanneer u Pegasys gebruikt.
Wanneer u Pegasys gebruikt in combinatie met ribavirine, lees dan ook de betreffende informatie van ribavirine.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Als u zich tijdens het gebruik van Pegasys slaperig, vermoeid of verward voelt, mag u geen voertuig besturen of machines bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Pegasys:
Pegasys dient niet toegediend te worden aan premature babies en neonaten.
Het kan toxische reacties en allergische reacties veroorzaken bij zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar.
3.
HOE WORDT PEGASYS GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Pegasys nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts heeft u Pegasys voorgeschreven, aangepast aan uw toestand; geef het geneesmiddel aan niemand anders.
Pegasysdosering Uw arts heeft de juiste dosis Pegasys bepaald en zal u vertellen hoe vaak u het moet gebruiken.
Als het nodig is kan de dosis tijdens de behandeling veranderen.
Neem niet meer dan de voorgeschreven dosis.
Pegasys alleen of in combinatie met ribavirine wordt doorgaans gegeven in een dosis van 180 microgram, éénmaal per week.
De duur van de combinatiebehandeling varieert van 4 tot 18 maanden, afhankelijk van het type virus waarmee u bent geïnfecteerd, de reactie op de behandeling en of u al eerder werd behandeld.
Overleg met uw arts en volg de aanbeveling voor de behandelingsduur op.
De injectie met Pegasys wordt gewoonlijk toegediend voor u naar bed gaat.
Pegasys is bedoeld voor subcutane toediening (onder de huid).
Dat betekent dat Pegasys met een korte naald wordt geïnjecteerd in het vetweefsel onder de huid in de buik of de dij.
Als u uzelf het geneesmiddel toedient, zal u geleerd worden hoe de injectie moet worden toegediend.
Uitgebreide instructies kunt u aan het eind van deze bijsluiter vinden (zie onder “ Hoe u uzelf een injectie met Pegasys geeft”).
Gebruik Pegasys precies zoals uw arts heeft voorgeschreven en zolang als uw arts het heeft voorgeschreven.
Wanneer u de indruk hebt dat het effect van Pegasys te sterk of te zwak is, bespreek dat dan met uw arts of apotheker.
Gecombineerde behandeling met ribavirine bij chronische hepatitis C In het geval van combinatietherapie met Pegasys en ribavirine, volg dan het doseringsvoorschrift zoals door uw arts is aangegeven.
• Wat u moet doen als u meer van Pegasys heeft gebruikt dan u zou mogen::
Neem zo spoedig mogelijk contact op met uw arts of apotheker.
173 • Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Pegasys te gebruiken:
Als u ontdekt dat u volgens het schema 1 of 2 dagen te laat bent met uw injectie, dien dan de injectie zo spoedig mogelijk toe in de voorgeschreven dosis.
Dien de eerstvolgende injectie toe op de dag volgens het normale schema.
Als u ontdekt dat u volgens het schema 3 tot 5 dagen te laat bent met uw injectie, dien dan de injectie zo spoedig mogelijk toe in de voorgeschreven dosis.
Dien de volgende doses toe met intervallen van 5 dagen tot u weer terugkomt op de normale dag van de week.
Bijvoorbeeld:
Uw normale wekelijkse Pegasys injectie is op maandag.
U ontdekt op vrijdag dat u uw injectie op maandag bent vergeten (4 dagen te laat).
U dient uw normale dosis direct op vrijdag toe te dienen en de volgende injectie op woensdag (5 dagen na de dosis van vrijdag).
Uw volgende injectie zal dan op maandag zijn, 5 dagen na de injectie van woensdag.
Nu bent u terug op uw normale dag volgens het schema en dient u weer door te gaan met de injecties op maandag.
Als u ontdekt dat u volgens het schema 6 dagen te laat ben met uw injectie, dient u te wachten en uw dosis toe te dienen op de volgende dag, uw normale dag volgens het schema.
Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer u hulp nodig heeft bij het bepalen van hoe verder te gaan na het vergeten van een dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Pegasys bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige mensen worden neerslachtig (depressief) wanneer ze Pegasys of een combinatie van Pegasys en ribavirine gebruiken en in enkele gevallen hebben patiënten zelfmoordgedachten gehad of agressief gedrag vertoond.
Enkele mensen hebben werkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg er voor dat u noodhulp zoekt wanneer u merkt dat u neerslachtig (depressief) wordt of zelfmoordgedachten heeft of wanneer uw gedrag verandert.
U kunt overwegen een familielid of een naaste vriend te vragen om u alert te houden op tekenen van neerslachtigheid (depressie) of veranderingen in uw gedrag.
Tijdens de behandeling zal uw arts regelmatig bloedmonsters afnemen om te controleren of er veranderingen in uw witte bloedcellen (cellen die het lichaam beschermen tegen infecties), rode bloedcellen (cellen die zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (cellen die een rol spelen bij de bloedstolling), in de leverfuncties of veranderingen in laboratoriumwaarden optreden.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt: ernstige pijn op de borst; aanhoudend hoesten; onregelmatige hartslag; problemen bij het ademhalen; verwardheid; neerslachtigheid (depressie); ernstige maagpijn; bloed in de ontlasting (of zwarte, teerachtige ontlasting); ernstige neusbloedingen; koorts of rillingen; problemen bij het zien.
Deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en het kan noodzakelijk zijn dat u dringend medische zorg nodig heeft.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (optredend bij meer dan 10 van de 100 patiënten) van de combinatie van Pegasys en ribavirine zijn:
Stofwisselingsstoornissen: verlies van eetlust Psychische stoornissen: zich depressief voelen (zich neerslachtig voelen, zich slecht voelen over zichzelf of zich hopeloos voelen), angst, niet kunnen slapen Zenuwstelselaandoeningen: hoofdpijn, moeite met concentreren en duizeligheid Ademhalingsstoornissen: hoest, kortademigheid Maagdarmstelselaandoeningen: diarree, misselijkheid, buikpijn Huidaandoeningen: haaruitval, huidreacties (waaronder jeuk, ontsteking van de huid en droge huid)
174 Skeletspierstelselaandoeningen: pijn in de gewrichten en spieren Algemene aandoeningen: koorts, zwakte, vermoeidheid, beven, rillingen, pijn, irritatie op de injectieplaats en prikkelbaarheid (gemakkelijk overstuur raken)
Vaak voorkomende bijwerkingen bij de combinatie van Pegasys en ribavirine die optreden bij meer dan 1 op de 100 patiënten:
Infecties: schimmel-, virale en bacteriële infecties, infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis, schimmelinfectie van de mond en herpes (een herhaaldelijk terugkerende virale infectie op de lippen, mond) Bloedaandoeningen: laag aantal bloedplaatjes (heeft invloed op de stolling van het bloed), anemie (laag aantal rode bloedcellen) en opgezette lymfeklieren.
Endocriene aandoeningen: overactieve en verminderd actieve schildklier Psychische stoornissen: stemmingsveranderingen / veranderingen in de gemoedstoestand, agressie, zenuwachtigheid, afname seksueel verlangen Zenuwstelselaandoeningen: slecht geheugen, flauwvallen, afgenomen spierkracht, migraine, doof gevoel, tintelend gevoel, brandend gevoel, tremor, verandering in smaak, nachtmerries, slaperigheid Oogaandoeningen: wazig zien, oogpijn, oogontsteking, en droge ogen Ooraandoeningen: gevoel dat de kamer ronddraait, oorpijn Hartaandoeningen: snelle hartslag, kloppende hartslag, zwelling van de ledematen Bloedvataandoeningen: opvliegers Ademhalingsstoornissen: kortademigheid bij inspanning, neusbloedingen, ontsteking van de neus en keel, infecties van de neus- en bijholten (met lucht gevulde ruimten in het bot van het hoofd en gezicht), loopneus, keelpijn
Maagdarmstelselaandoeningen: braken, spijsverteringsstoornissen, moeite met slikken, mondzweren, bloedend tandvlees, ontsteking van de tong en mond, flatulentie (overmatige hoeveelheid lucht en gassen), droge mond en gewichtsverlies Huidaandoeningen: uitslag, toegenomen zweten, psoriasis, netelroos, exceem, gevoeligheid voor zonlicht, nachtelijk zweten Skeletspierstelselaandoeningen: pijn in de rug, ontsteking van de gewrichten, spierzwakte, botpijn, pijn in de hals, spierpijn, spierkrampen Voortplantingsstelselaandoeningen: impotentie (onvermogen om een erectie te krijgen) Algemene aandoeningen: pijn op de borst, griepachtige ziekte, malaise (zich niet goed voelen), letargie, opvliegers, dorst
Soms voorkomende bijwerkingen van de combinatie van Pegasys met ribavirine die optreden bij meer dan 1 op de 1000 patiënten:
Infecties: longinfectie, huidinfectie Goedaardige nieuwvormingen en kwaadaardige aandoeningen: levertumor Immuunsysteemaandoeningen: sarcoïdose (delen met ontstoken weefsel optredend door het lichaam), schildklierontsteking Endocriene aandoeningen: diabetes (hoge bloedsuiker) Stofwisselingsstoornissen: uitdroging Psychische stoornissen: zelfdodingsgedachten, hallucinaties (ernstige problemen met persoonlijkheid en afwijking van normaal sociaal gedrag) Zenuwstelselaandoeningen: perifere neuropathie (aandoening van de zenuwen met invloed op de ledematen) Oogaandoeningen: bloeding van de retina (achterkant van het oog) Ooraandoeningen: gehoorverlies Bloedvataandoeningen: hoge bloeddruk Ademhalingsstoornissen: piepende ademhaling Maagdarmstelselaandoeningen: maagdarmbloedingen Leveraandoeningen: slecht functioneren van de lever
175 Zelden voorkomende bijwerkingen van de combinatie van Pegasys met ribavirine die optreden bij meer dan 1 op de 10.000 patiënten:
Infecties: infectie van het hart, infectie van de buitenkant van het oor Bloedaandoeningen: ernstige afname van het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes Immuunsysteemaandoeningen: ernstige allergische reactie, systemische lupus erythematosus (een ziekte waarbij het lichaam de eigen cellen aanvalt), reumatoïde artritis (een autoimmuunziekte) Endocriene aandoeningen: diabetische ketoacidose, een complicatie van ongecontroleerde diabetes Psychische stoornissen: zelfdoding, psychotische aandoeningen (ernstige problemen met persoonlijkheid en afwijking van normaal sociaal gedrag) Zenuwstelselaandoeningen: coma (een diepe aanhoudende bewusteloosheid), aanvallen, aangezichtsverlamming (zwakte van de gezichtsspieren) Oogaandoeningen: ontsteking en zwelling van de oogzenuw, ontsteking van het netvlies, verzwering van het hoornvlies
Hartaandoeningen: hartaanval, hartfalen, hartpijn, versneld hartritme, ritmestoornissen of ontsteking van het hartvlies en hartspier Bloedvataandoeningen: hersenbloedingen en ontsteking in de vaten Ademhalingsstoornissen: interstitiële longontsteking (ontsteking van de longen, inclusief fataal verloop), bloedproppen in de longen Maagdarmstelselaandoeningen: maagzweer, ontsteking van de alvleesklier Leveraandoeningen: leverfalen, ontsteking van het galkanaal, vetlever Skeletspierstelsel aandoeningen: ontsteking van de spieren Nieraandoeningen: nierfalen Letsel of intoxicatie: overdosis
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen van de combinatie van Pegasys met ribavirine die optreden bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten:
Bloedaandoeningen: aplastische anemie (falen van het beenmerg om rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes te produceren) Immuunsysteemaandoeningen: idiopathische (of trombotische) trombocytopenische purpura (toegenomen blauwe plekken, bloedingen, afname bloedplaatjes, anemie en extreme zwakte) Oogaandoeningen: verlies van zichtsvermogen Huidaandoeningen: toxische epidermale necrolyse/ Stevens Johnson Syndroom/ multiform erytheem (een aantal aandoeningen met uitslag met verschillende mate van ernst, inclusief dodelijke afloop, die geassocieerd kunnen worden met blaren in de mond, neus, ogen en andere slijmvliezen en schilfering van het aangedane gebied van de huid), angio-oedeem (zwelling van de huid en onderhuid)
Bijwerkingen met onbekende frequentie:
Zenuwstelsel: beroerte.
Oogaandoeningen: zeldzame vorm van loslaten van het netvlies met vloeistof in het netvlies.
Skeletspieraandoeningen: ernstige spierschade en pijn.
Wanneer alleen Pegasys wordt gebruikt bij hepatitis B of C patiënten zullen sommige van deze bijwerkingen waarschijnlijk minder optreden.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U PEGASYS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
176 Gebruik Pegasys niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in een koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Pegasys niet gebruiken als de verpakking van spuit of naald is beschadigd, als de oplossing troebel is of drijvende deeltjes bevat of als het geneesmiddel een andere kleur heeft dan kleurloos tot lichtgeel.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met uw medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Pegasys
- De werkzame stof is peginterferon alfa-2a (conjugatie van recombinant interferon alfa-2a met
bis-[monomethoxypolyethyleenglycol]) met een molecuulmassa, Mn, van 40.000, 180 microgram in een voorgevulde spuit.
- De andere bestanddelen (hulpstoffen) zijn natriumchloride, polysorbaat 80, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur en water voor injecties.
Hoe ziet Pegasys er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Pegasys wordt aangeboden als een oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (0,5 ml) met een losse injectienaald, beschikbaar in verpakkingen met 1, 4 of 12 voorgevulde spuiten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Roche Pharma AG Emil-Barell-Str.
1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien N. V.
Roche S. A.
Tél/ Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/ Luxemburg (Voir/ siehe Belgique/ Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
177 Č eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/ s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B. V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A. E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp. z o. o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S. A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S. R. L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d. o. o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/ s c/ o Icepharma hf Simi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s. r. o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S. p. A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/ Finland Roche Oy Puh/ Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος Γ .Α .Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “ Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in
HOE U UZELF EEN INJECTIE MET PEGASYS GEEFT
178 De volgende instructies verklaren hoe u de Pegasys voorgevulde spuiten moet gebruiken als u uzelf de injectie toedient.
Lees de instructies nauwgezet door en volg ze stap voor stap op.
Uw arts of de assistent(e) zal u uitleggen hoe de injecties toegediend moeten worden.
De voorbereiding
Was uw handen zorgvuldig voordat u een van de handelingen uitvoert.
Leg alle noodzakelijke zaken klaar voordat u begint:
Bijgesloten in de verpakking:
- een voorgevulde spuit Pegasys
- een injectienaald
Niet bijgesloten in de verpakking:
- een alcoholdoekje
- een klein verband of steriel gaasje
- een pleister
- een houder voor het afvalmateriaal
Het klaarmaken van de spuit en naald voor injectie
• Verwijder de beschermdop die over de achterkant van de naald zit (1-2).
• Verwijder de rubber dop van de spuit.
(3).
Raak het uiteinde van de spuit niet aan.
• Plaats de naald stevig op het uiteinde van de spuit (4).
• Verwijder de beschermhuls van de naald (5).
• Houd de spuit met de naald omhoog om luchtbelletjes uit de spuit te verwijderen.
Tik zachtjes tegen de spuit om de luchtbelletjes naar boven te bewegen.
Druk de zuiger langzaam omhoog tot de juiste dosis is bereikt.
Zet de beschermhuls weer op de naald en leg de spuit horizontaal neer totdat hij gebruikt gaat worden. • Laat de oplossing op kamertemperatuur komen voordat u de injectie toedient of verwarm de spuit tussen uw handpalmen.
179 Voorafgaand aan de toediening de oplossing goed bekijken; gebruik de oplossing niet als deze verkleurd is of deeltjes bevat.
U bent nu klaar om de injectie toe te dienen.
Het toedienen van de oplossing
• Kies de injectieplaats in de buik of de dijen (behalve rond de navel of in de taille).
Wijzig iedere keer de injectieplaats. • Reinig en desinfecteer de huid rondom de injectieplaats met een alcoholdoekje. • Wacht tot deze plaats droog is. • Verwijder de beschermhuls van de naald. • Neem met een hand een huidplooi tussen duim en wijsvinger en houd met de andere hand de spuit vast zoals u een pen vasthoudt. • Steek de naald altijd in de huidplooi onder een hoek van 45° tot 90° (6).
• Injecteer de oplossing door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te drukken. • Trek de naald recht uit de huid. • Als het nodig is, druk een paar seconden op de injectieplaats met een stukje verband of steriel gaasje.
Niet op de injectieplaats wrijven.
Als de injectieplaats gaat bloeden, bedek deze dan met een pleister.
Verwijdering van het injectiemateriaal
De spuit, naald en al het andere injectiemateriaal zijn bedoeld om ze één keer te gebruiken en moeten na de injectie weggegooid worden.
Doe de spuit en de naald veilig in een gesloten afvalhouder.
Vraag uw arts, het ziekenhuis of de apotheker om een geschikte afvalhouder.
180