European Medicines Agency
EMEA/H/C/370
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FABRAZYME
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Fabrazyme?
Fabrazyme is een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) die de werkzame stof agalsidase bèta bevat.
Wanneer wordt Fabrazyme voorgeschreven?
Fabrazyme wordt gebruikt voor het behandelen van patiënten met de ziekte van Fabry, een zeldzame erfelijke aandoening.
Patiënten met de ziekte van Fabry hebben een tekort aan het enzym alfa- galactosidase A.
Dit enzym zorgt normalerwijs voor de afbraak van de vetachtige substantie globotriaosylceramide (GL-3).
Als het enzym ontbreekt, kan GL-3 niet worden afgebroken en hoopt het zich op in de lichaamscellen, bijv. in de niercellen.
Mensen met de ziekte van Fabry kunnen zeer uiteenlopende tekenen en symptomen vertonen, waaronder ernstige aandoeningen zoals nierfalen, hartproblemen en hersenbloedingen.
Aangezien het aantal patiënten met de ziekte van Fabry klein is, wordt de ziekte als ‘ zeldzaam’ beschouwd en werd Fabrazyme op 8 augustus 2000 aangewezen als ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Fabrazyme gebruikt?
Alleen artsen die ervaring hebben met het behandelen van patiënten met de ziekte van Fabry of andere erfelijke stofwisselingsziekten mogen Fabrazyme toedienen.
Fabrazyme wordt eenmaal in de twee weken toegediend als een intraveneuze infusie van 1 mg per kilogram lichaamsgewicht.
De aanvangsinfusiesnelheid mag niet hoger zijn dan 0,25 mg per minuut (15 mg per uur) om het risico op infusiegerelateerde bijwerkingen te verkleinen.
De infusiesnelheid mag bij opeenvolgende infusies geleidelijk aan worden verhoogd.
In een studie werd gekeken naar wat er gebeurt indien Fabrazyme wordt toegediend aan kinderen en op grond van de resultaten werd gesuggereerd dat dezelfde dosering voorgeschreven zou kunnen worden aan kinderen tussen acht en zestien jaar.
Patiënten met ernstige nierbeschadigingen kunnen op behandeling een zwakkere respons hebben.
Fabrazyme mag gedurende een lange periode worden gebruikt.
Hoe werkt Fabrazyme?
Fabrazyme is een enzymvervangingstherapie, waarbij aan patiënten het hun ontbrekende enzym toegediend wordt.
Fabrazyme is bedoeld om het humane enzym alfa-galactosidase A – dat ontbreekt 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. bij mensen met de ziekte van Fabry – te vervangen.
De werkzame stof van Fabrazyme, agalsidase bèta, is een kopie van het humane enzym en wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekendstaat als ‘ recombinant-DNA-techniek’: het enzym wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat de cel het desbetreffende enzym kan produceren.
Het vervangingsenzym helpt GL-3 af te breken en houdt ophoping ervan in de cellen van patiënten tegen.
Hoe is Fabrazyme onderzocht?
Er werden drie klinische studies met in totaal 73 volwassen patiënten voorgelegd.
In de belangrijkste studie werd bij 58 patiënten Fabrazyme vergeleken met een placebo.
Er werd gekeken naar het effect van beide middelen op de klaring van GL-3 uit de nieren.
De werkzaamheid van Fabrazyme werd eveneens getest bij zestien kinderen tussen acht en zestien jaar met de ziekte van Fabry.
Welke voordelen bleek Fabrazyme tijdens de studies te hebben?
In de belangrijkste studie zorgde Fabrazyme voor een zeer significante en vrijwel volledige klaring van GL-3 in de niercellen na 20 weken behandeling:
69% van de met Fabrazyme behandelde patiënten vertoonde de beste klaringsresultaten, tegenover geen enkele patiënt in de placebogroep.
Dit zou kunnen leiden tot een verbetering van de ziektesymptomen of een stabilisering van de ziekte.
Bij met Fabrazyme behandelde kinderen was er eveneens een daling van GL-3 in het bloed, en na 20 weken behandeling hadden alle kinderen normale bloedwaarden.
Dit ging vergezeld van verbeteringen in de symptomen bij de kinderen en een verbetering van hun levenskwaliteit.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Fabrazyme in?
Tijdens de studies werden de meest voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) eerder door de infusie veroorzaakt dan door het geneesmiddel.
Deze bijwerkingen bestonden voornamelijk uit koorts en koude rillingen.
Andere veel voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn, paresthesieën (abnormale sensaties zoals prikkelingen en tintelingen), misselijkheid, braken, roodheid van het gezicht en het koud hebben.
De bijwerkingen bij kinderen komen overeen met die bij volwassen patiënten.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Fabrazyme.
Patiënten aan wie Fabrazyme wordt toegediend, kunnen antilichamen ontwikkelen (proteïnen die geproduceerd worden in reactie op Fabrazyme en die de behandeling kunnen beïnvloeden).
Fabrazyme mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor agalsidase bèta of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Fabrazyme goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat behandeling met Fabrazyme voor patiënten met de ziekte van Fabry op de lange termijn klinische voordelen zou kunnen opleveren.
Het CHMP heeft besloten dat de voordelen van Fabrazyme groter zijn dan de risico’ s ervan voor een langdurige enzymvervangingstherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Fabrazyme.
De handelsvergunning voor Fabrazyme is oorspronkelijk verleend ‘ onder uitzonderlijke omstandigheden’ omdat op het moment van de goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was aangezien het een zeldzame ziekte betreft.
Omdat de firma de gevraagde aanvullende informatie heeft verstrekt, is op 6 februari 2008 een eind gekomen aan de ‘ uitzonderlijke omstandigheden’.
Overige informatie over Fabrazyme:
De Europese Commissie heeft op 3 augustus 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Fabrazyme verleend aan Genzyme Europe B.V.
Deze vergunning werd op 3 augustus 2006 verlengd.
Klik hier voor de gegevens over de aanwijzing van Fabrazyme als weesgeneesmiddel.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Fabrazyme.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterktes
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootten
EU/1/01/188/001
Fabrazyme
35 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon, glas
1 injectieflacon
EU/1/01/188/002
Fabrazyme
35 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon, glas
5 injectieflacons
EU/1/01/188/003
Fabrazyme
35 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon, glas
10 injectieflacons
EU/1/01/188/004
Fabrazyme
5 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon, glas
1 injectieflacon
EU/1/01/188/005
Fabrazyme
5 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon, glas
5 injectieflacons
EU/1/01/188/006
Fabrazyme
5 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon, glas
10 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fabrazyme, 35 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon Fabrazyme bevat nominaal 35 mg agalsidase bèta.
Na reconstitutie met 7,2 ml water voor injecties bevat elke flacon Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalsidase bèta.
De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund (zie sectie 6.6).
Agalsidase bèta is een recombinante vorm van humaan α -galactosidase en wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie in Chinese Hamster Ovarium (CHO) cellen.
Zowel de aminozuurvolgorde van de recombinante vorm als de nucleotide volgorde die daarvoor codeert, zijn identiek aan de natuurlijke vorm van α -galactosidase.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Witte tot gebroken witte gelyofiliseerde cake of poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Fabrazyme is geïndiceerd voor langdurige enzym-substitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry (tekort aan α -galactosidase A).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Een behandeling met Fabrazyme moet onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met de ziekte van Fabry of andere aangeboren stofwisselingsziekten.
De aanbevolen dosis Fabrazyme is 1 mg/kg lichaamsgewicht om de 2 weken toegediend als intraveneuze infusie.
Voor nadere aanwijzingen, zie sectie 6.6.
Er zijn alternatieve doseringsschema’ s in klinische onderzoeken gebruikt.
In een van deze onderzoeken kregen sommige patiënten na een aanvangsdosis van 1,0 mg/kg om de 2 weken gedurende 6 maanden, een dosis van 0,3 mg/kg om de 2 weken om een klaring van GL-3 in bepaalde celtypen te handhaven; het is echter nog niet duidelijk wat het klinische belang van deze resultaten is op de lange termijn (zie rubriek 5.1).
Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur) om de kans op het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen zo klein mogelijk te maken.
Nadat de tolerantie bij de patiënt is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij opeenvolgende infusies geleidelijk worden verhoogd.
Bij patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd met patiënten met leverinsufficiëntie.
De veiligheid en werkzaamheid van Fabrazyme bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld en voor dergelijke patiënten kan momenteel geen dosering worden aanbevolen.
2 Kinderen Er zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen van 0-7 jaar en er kan op dit moment geen doseringsschema worden aanbevolen voor patiënten in deze leeftijdsgroep, aangezien de veiligheid en werkzaamheid niet voor deze groep vastgesteld zijn.
Voor kinderen van 8-16 jaar hoeft de dosis niet aangepast te worden.
4.3 Contra-indicaties
Levensbedreigende overgevoeligheid (anafylactische reactie) tegen de werkzame stof of een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aangezien agalsidase bèta (r-hα GAL) een recombinant eiwit is, wordt verwacht dat bij zich patiënten met weinig of geen residuele enzymactiviteit IgG-antilichamen ontwikkelen.
Het merendeel van de patiënten ontwikkelde binnen 3 maanden na de eerste infusie met Fabrazyme IgG-antilichamen voor r-hα GAL.
Het merendeel van de seropositieve patiënten in klinische onderzoeken vertoonde een neerwaartse trend in titerwaarden (op basis van een ≥ 4-voudige afname in titerwaarde vanaf de piekmeting tot de laatste meting) (40% van de patiënten) of ontwikkelde tolerantie (geen waarneembare antilichamen zoals bevestigd door 2 achtereenvolgende radioimmunoprecipitatie (RIP) - assays) (14% van de patiënten) of vertoonden een plateau (35% van de patiënten).
Patiënten met antilichamen tegen r-hα GAL hebben een grotere kans op infusiegerelateerde bijwerkingen, die gedefinieerd worden als iedere bijwerking die zich op de dag van de infusie voordoet.
Deze patiënten dienen voorzichtig behandeld te worden wanneer agalsidase bèta opnieuw wordt toegediend (zie rubriek 4.8).
De antilichaamstatus dient regelmatig gecontroleerd te worden.
In klinische onderzoeken had zevenenzestig procent (67%) van de patiënten ten minste één infusiegerelateerde bijwerking (zie rubriek 4.8).
De frequentie van infusiegerelateerde bijwerkingen nam af met de tijd.
Patiënten die in klinische onderzoeken tijdens de behandeling met agalsidase bèta lichte of matig-ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen hadden, hebben de behandeling voortgezet na een verlaging van de infusiesnelheid (~0,15 mg/min; 10 mg/uur) en/of profylactische behandeling met antihistaminica, paracetamol, ibuprofen en/of corticosteroïden.
Zoals bij elk intraveneus eiwitproduct kunnen overgevoeligheidsreacties optreden.
Een klein aantal patiënten heeft bijwerkingen ondervonden die wijzen op type I overgevoeligheid.
Als ernstige allergische of anafylactische reacties optreden, moet onmiddellijke stopzetting van de toediening van Fabrazyme worden overwogen en moet met een gepaste behandeling worden begonnen.
De huidige medische standaarden voor een noodbehandeling dienen in acht te worden genomen.
Door de behandeling voorzichtig voort te zetten kon Fabrazyme opnieuw toegediend worden aan alle 6 patiënten die in een klinisch onderzoek positief testten voor IgE-antilichamen of een positieve huidtest hadden op Fabrazyme.
In dit onderzoek werd de behandeling met Fabrazyme aanvankelijk met een lage dosis en een lage infusiesnelheid (1/2 therapeutische dosis bij 1/25 van de aanvankelijke standaard aanbevolen snelheid) voortgezet.
Wanneer de patiënt de infusie eenmaal verdraagt, kan de dosis verhoogd worden tot de therapeutische dosis van 1 mg/kg en kan de infusiesnelheid verhoogd worden door langzaam omhoog te titreren, voor zover de patiënt dit verdragen kan.
Het effect van een behandeling met Fabrazyme op de nieren is mogelijk beperkt bij patiënten met vergevorderde nierziekte.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de potentiële effecten van Fabrazyme op verminderde vruchtbaarheid te beoordelen.
3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies en geen in-vitro-metabolisme-onderzoeken uitgevoerd.
Gezien de wijze waarop agalsidase bèta wordt gemetaboliseerd, is het onwaarschijnlijk dat door cytochroom-P450 gemedieerde geneesmiddeleninteracties zullen plaatsvinden.
Fabrazyme mag niet worden toegediend samen met chloroquine, amiodaron, benoquine of gentamicine vanwege een theoretische kans op een inhibitie van intracellulaire activiteit van α - galactosidase.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van agalsidase bèta bij zwangere vrouwen.
Proefdieronderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de ontwikkeling van het embryo/de foetus (zie sectie 5.3).
Fabrazyme mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Mogelijk wordt agalsidase bèta in de moedermelk uitgescheiden.
Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over effecten in pasgeborenen die via moedermelk aan agalsidase bèta zijn blootgesteld, wordt aanbevolen tijdens gebruik van Fabrazyme geen borstvoeding te geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen die in verband met Fabrazyme toegediend met een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht zijn gemeld in klinische studies bij in totaal 168 patiënten (154 mannen en 14 vrouwen) die gedurende maximaal 5 jaar behandeld zijn met minimaal één Fabrazyme infuus, staan beschreven in de onderstaande tabel per Systeemorgaanklasse en frequentie (zeer vaak ≥ 1/10, vaak ≥ 1/100 tot < 1/10 en soms ≥ 1/1000 tot < 1/100).
Gezien het relatief geringe aantal behandelde patiënten, wordt het optreden van een bijwerking bij één patiënt gedefinieerd als ‘ soms’.
Bijwerkingen die alleen tijdens de post-marketingperiode zijn gemeld, worden ook in onderstaande tabel vermeld bij de frequentiecategorie “ onbekend”.
De bijwerkingen waren meestal licht tot matig van aard.
4 Frequentie van bijwerkingen van de behandeling met Fabrazyme
Systeem / Orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Frequentie onbekend
Infecties en parasitaire aandoeningen
nasofaryngitis
rhinitis
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactoïde reactie
Zenuwstelselaandoeningen
hoofdpijn, paresthesia
duizeligheid, slaperigheid, hypo-esthesie, brandend gevoel, lethargie, syncope
hyperesthesie, beven
Oogaandoeningen
---
toegenomen tranenvloed
jeuk aan de ogen, oculaire hyperemie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
---
tinnitus, vertigo
auriculaire zwelling, oorpijn
Hartaandoeningen
---
tachycardie, hartkloppingen, bradycardie
sinusbradycardie
Bloedvataandoeningen
---
blozen, hypertensie, bleekheid, hypotensie, opvliegers
perifere koudheid
---
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
---
dyspnoe, verstopte neus, beklemd gevoeld op de keel, piepende ademhaling, hoesten, exacerbatie van dyspnoe
bronchospasmen, faryngolaryngeale pijn, rhinorrhoea, tachypnoe, congestie van de bovenste luchtwegen
---
Maagdarmstelselaandoeningen misselijkheid, braken
buikpijn, pijn in de bovenbuik, last van de buik, last van de maag, orale hypo-esthesie, diarree
dyspepsie, dysfagie
---
Huid- en onderhuidaandoeningen
---
pruritus, urticaria, uitslag, erytheem, algemene pruritus, angioneurotisch oedeem, gezwollen gezicht, maculopapulaire uitslag
livedo reticularis, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag, verkleuring van de huid, huidproblemen
leukocytoclastische vasculitis
5 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
---
pijn in ledematen, myalgia, rugpijn, spierspasmen, arthralgia, strakke spieren, musculoskeletale stijfheid
musculoskeletale pijn
---
Algemene aandoeningen en
rillingen,
vermoeidheid,
heet en koud
---
toedieningsplaatsstoornissen
koorts, het
ongemakkelijk
gevoel,
koud hebben
gevoel op de
griepachtige
borst, heet gevoel, perifeer oedeem, pijn, asthenie, pijn op de borst, gezichtsoedeem, hyperthermia
symptomen, pijn op de plaats van de infusie, reactie op de plaats van de infusie, trombose op de plaats van de injectie, malaise, oedeem
Voor deze tabel wordt ≥ 1% gedefinieerd als bijwerkingen die optreden bij 2 of meer patiënten.
De bijwerkingterminologie is gebaseerd op de Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
Infusiegerelateerde bijwerkingen bestonden voornamelijk uit koorts en koude rillingen.
Overige symptomen bestonden uit lichte of matige dyspneu, een beklemmend gevoel op de keel, een ongemakkelijk gevoel op de borst, roodheid van het gezicht, pruritus, urticaria, oedeem van het gezicht, angioneurotisch oedeem, rhinitis, bronchospasmen, tachypneu, piepende en hijgende ademhaling, hoge bloeddruk, lage bloeddruk, tachycardie, hartkloppingen, buikpijn, misselijkheid, braken, infusiegerelateerde pijn, waaronder pijn aan de extremiteiten, myalgie en hoofdpijn.
De infusiegerelateerde bijwerkingen werden behandeld door verlaging van de infusiesnelheid gecombineerd met de toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’ s), antihistaminica en/of corticosteroïden.
Zevenenzestig procent (67%) van de patiënten ondervond ten minste één infusiegerelateerde bijwerking.
De frequentie van deze bijwerkingen nam met de tijd af.
De meeste van deze bijwerkingen kunnen worden toegeschreven aan de vorming van IgG-antilichamen en/of complementactivering.
Bij een beperkt aantal patiënten zijn IgE-antilichamen aangetoond (zie rubriek 4.4).
Kinderen Er is beperkte informatie die suggereert dat het veiligheidsprofiel van een behandeling met Fabrazyme bij Kinderen (ouder dan 7) niet afwijkt van dat bij volwassenen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
In klinische studies zijn doses tot 3 mg/kg lichaamsgewicht gebruikt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Product voor spijsverteringskanaal en stofwisseling – Enzymen.
ATC-code:
A16AB04 agalsidase bèta.
De ziekte van Fabry is een erfelijke, heterogene en multisystemische, progressieve ziekte die zowel mannen als vrouwen treft.
De ziekte wordt gekenmerkt door een tekort aan α -galactosidase.
6 Verminderde of afwezige activiteit van α -galactosidase leidt tot ophoping van GL-3 in de lysosomen van veel celtypen waaronder endotheel- en parenchymcellen, wat uiteindelijk leidt tot een levensbedreigende klinische verslechtering als gevolg van nier-, hart- en cerebrovasculaire complicaties.
Met behulp van enzym-substitutietherapie zal de enzymactiviteit zo ver hersteld worden dat het ophopende substraat in de orgaanweefsels wordt geklaard; hierdoor wordt de progressieve achteruitgang van de functie van deze organen voorkomen, gestabiliseerd of teruggedrongen voor er onherstelbare schade van deze organen opgetreden is.
Na intraveneuze infusie wordt agalsidase bèta snel uit de circulatie verwijderd en in de lysosomen van de vasculaire endotheelcellen en van de parenchymcellen opgenomen, waarschijnlijk via de receptoren voor mannose-6-fosfaat, mannose en asialoglycoproteïne.
De werkzaamheid en de veiligheid van Fabrazyme werd beoordeeld in één onderzoek bij kinderen, één doseringsonderzoek, twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label vervolgonderzoek bij zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten.
Bij het onderzoek voor het vaststellen van de juiste dosering werden de effecten van 0,3; 1,0 en 3,0 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal in de twee weken en van 1,0 en 3,0 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal in de twee dagen beoordeeld.
Bij alle doses was een verlaging van het GL-3-niveau waargenomen in de nieren, het hart, de huid en het plasma.
Klaring van GL-3 uit het plasma vond plaats op een dosisafhankelijke wijze, maar was minder consistent bij een dosis van 0,3 mg/kg lichaamsgewicht.
Bovendien waren infusiegerelateerde bijwerkingen dosisafhankelijk.
Bij het eerste placebogecontroleerde klinische onderzoek was Fabrazyme effectief in het klaren van GL-3 uit het vasculair endotheel van de nieren, na een behandeling van 20 weken.
Deze klaring werd bereikt bij 69% (20/29) van de met Fabrazyme behandelde patiënten, maar bij geen van de placebopatiënten (p < 0,001).
Deze bevinding werd verder ondersteund door een statistisch significante afname van GL-3-stapeling in de nieren, het hart en de huid als totaal en in de organen afzonderlijk bij patiënten die met agalsidase bèta waren behandeld vergeleken met placebopatiënten (p < 0,001).
Langdurige klaring van GL-3 uit het vasculair endotheel van de nieren na een behandeling met agalsidase bèta werd aangetoond in de open-label vervolgonderzoek.
Dit werd bij 47 van de 49 patiënten (96%) met beschikbare informatie bereikt na 6 maanden en in 8 van 8 patiënten (100%) met beschikbare informatie aan het eind van het onderzoek (tot maximaal 5 jaar behandeling).
Klaring van GL-3 werd ook bereikt in verschillende andere celtypen in de nieren.
Plasma GL-3-spiegels werden met behandeling snel genormaliseerd en bleven gedurende 5 jaar normaal.
De nierfunctie, zoals gemeten door de glomerulaire filtratiesnelheid, het serumcreatininegehalte en proteïnurie, bleef bij het merendeel van de patiënten stabiel.
Het effect van de behandeling met Fabrazyme op de nierfunctie was echter beperkt bij sommige patiënten met vergevorderde nieraandoeningen.
Hoewel er geen specifiek onderzoek is verricht om het effect op neurologische aandoeningen en symptomen te evalueren, suggereren de resultaten dat patiënten mogelijk minder pijn en een betere kwaliteit van leven hebben na een enzymvervangende behandeling.
Een ander dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 82 patiënten werd uitgevoerd om vast te stellen of Fabrazyme de mate van het optreden van nier-, hart- of cerebrovasculaire aandoeningen of overlijden, reduceert.
Het aantal klinische gebeurtenissen was aanzienlijk lager bij de met Fabrazyme behandelde patiënten, vergeleken met de placebobehandelde patiënten (risicovermindering = 53% intent-to-treat populatie (p=0,0577); risicovermindering = 61% per-protocol populatie (p=0,0341)).
Dit resultaat was consistent voor nier-, hart- en cerebrovasculaire gebeurtenissen.
De resultaten van deze onderzoeken wijzen erop dat een Fabrazyme behandeling met een dosis van 1 mg per kg lichaamsgewicht om de twee weken klinisch baat biedt op de belangrijkste klinische parameters bij patiënten met een vroeg en met een gevorderd stadium van de ziekte van Fabry.
Omdat deze ziekte langzaam voortschrijdend is, kan een vroege detectie en behandeling essentieel zijn om het beste effect te verkrijgen.
7 In het open-label pediatrische onderzoek werden zestien patiënten met de ziekte van Fabry (8-16 jaar; 14 jongens en 2 meisjes) gedurende één jaar behandeld.
Bij alle patiënten met een opeenhoping van GL-3 op het beginpunt, werd GL-3-klaring uit het vasculair endotheel van de opperhuid bereikt.
De 2 vrouwelijke patiënten hadden weinig of geen GL-3-ophoping in het vasculair endotheel van de opperhuid, waardoor deze conclusie alleen geldt voor de mannelijke patiënten.
Aan een ander onderzoek namen 21 mannen deel bij wie de GL 3-klaring in de lever en het huidweefsel gevolgd werd bij een alternatief doseringsschema.
Na een behandeling met 1 mg/kg om de week gedurende 24 weken, gevolgd door een doseringsschema bestaande uit 0,3 mg/kg om de 2 weken gedurende 18 maanden, kon bij het merendeel van de patiënten de klaring van cellulaire GL- 3 in het capillaire endotheel van de nieren, andere nierceltypen en de huid (oppervlakkig capillair endotheel van de huid) gehandhaafd worden.
In de lage dosering kunnen bij sommige patiënten IgG- antilichamen echter een rol spelen bij de GL-3-klaring.
Door de beperkingen van de onderzoeksopzet (klein aantal patiënten) kan geen definitieve conclusie worden getrokken over de onderhoudsdosering, maar deze resultaten suggereren dat na een aanvankelijke dosering van 1,0 mg/kg om de 2 weken, een dosis van 0,3 mg/kg om de 2 weken voldoende kan zijn voor sommige patiënten om de GL-3-klaring te handhaven.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intraveneuze toediening bij volwassenen van agalsidase bèta met doses van 0,3 mg, 1 mg en 3 mg/kg lichaamsgewicht namen de AUC-waarden ten opzichte van de dosis meer dan evenredig toe als gevolg van een verminderde klaring, wat wijst op een verzadigde klaring.
De eliminatiehalfwaardetijd was dosisafhankelijk en varieerde van 45 tot 100 minuten.
Na intraveneuze toediening bij volwassenen van agalsidase bèta met een infusietijd van ca.
300 minuten en met een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht elke veertien dagen varieerden de gemiddelde maximale plasmaconcentraties (Cmax) van 2000 tot 3500 ng/ml, terwijl de AUCinf varieerde van 370 tot 780 µg.min/ml.
Vss varieerde van8.3-40.8 l, de plasmaklaring varieerde van 119-345 ml/min en de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd varieerde van 80 tot 120 minuten.
De farmacokinetische eigenschappen van Fabrazyme werden ook geëvalueerd bij 15 Kinderen (8,5 tot 16 jaar met een gewicht van 27,1 tot 64,9 kg).
De agalsidaseklaring werd in deze populatie niet beïnvloed door gewicht.
Gewicht had geen invloed op de farmacokinetische parameters in deze populatie.
De uitgangswaarde van de klaring was 77 ml/min met een steady state verdelingsvolume (Vss) van 2,6 L.
De halfwaardetijd was 55 min.
Na IgG-seroconversie, nam de klaring af tot 35 ml/min, Vss nam toe tot 5,4 L en de halfwaardetijd nam toe tot 240 min.
Het netto effect van deze veranderingen na seroconversie was een 2- tot 3-voudige toename in de blootstelling op basis van AUC (oppervlak onder de curve) en Cmax. (maximum serumconcentratie).
Patiënten met een toename in blootstelling na seroconversie vertoonden geen onverwachte veiligheidsproblemen.
Agalsidase bèta is een eiwit en wordt naar verwachting metabolisch afgebroken door middel van hydrolyse van peptiden.
Daarom wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie in een klinisch significante mate invloed zal hebben op de farmacokinetiek van agalsidase bèta.
Eliminatie van agalsidase bèta via de nieren wordt gezien als een klaringsweg van ondergeschikt belang.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens laat geen bijzonder risico voor mensen op basis van onderzoeken naar de veiligheid van het geneesmiddel, de toxiciteit van enkelvoudige doses, de toxiciteit na herhaalde toediening en de embryonale/foetale toxiciteit zien.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd aangaande andere ontwikkelingsstadia.
Genotoxische en carcinogene effecten worden niet verwacht.
8 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar verenigbaarheid mag dit geneesmiddel niet samen met andere geneesmiddelen in dezelfde infusie worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Gereconstitueerde en verdunde oplossingen Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslag tijdens gebruik en de condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De gereconstrueerde oplossing kan niet worden bewaard en zal zo snel mogelijk verdund moeten worden.
De verdunde oplossing kan maximaal 24 uur bij 2°C – 8°C bewaard worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fabrazyme 35 mg wordt geleverd in doorzichtige 20 ml-flacons van type I-glas.
De sluiting bestaat uit een stop van gesiliconiseerd butylrubber en een aluminium afsluiter met een plastic flip-off kapje.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 flacons per doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet met water voor injecties worden gereconstitueerd, verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie en moet vervolgens door middel van intraveneuze infusie worden toegediend.
Pas een aseptische techniek toe.
1.
Bepaal het aantal flacons dat moet worden gereconstitueerd op basis van het gewicht van de individuele patiënt, en haal het benodigde aantal flacons uit de koelkast om ze op kamertemperatuur te laten komen (in ongeveer 30 minuten).
Elke flacon Fabrazyme is slechts voor eenmalig gebruik.
Reconstitutie
2.
Reconstitueer elke flacon Fabrazyme 35 mg met 7,2 ml water voor injecties.
Voorkom dat water voor injectie met kracht op het poeder terechtkomt en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
Dit wordt bereikt door het water voor injectie langzaam en druppelsgewijs langs de binnenkant van de flacon toe te voegen en niet rechtstreeks op de gelyofiliseerde cake.
Kantel en rol iedere flacon voorzichtig.
De flacon niet omdraaien, ronddraaien of schudden.
3.
De gereconstitueerde oplossing bevat 5 mg agalsidase bèta per ml en ziet eruit als een heldere, kleurloze oplossing.
De pH van de gereconstitueerde oplossing is ongeveer 7,0.
Inspecteer vóór
9 verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in elke flacon visueel op vaste deeltjes en verkleuring.
De oplossing niet gebruiken als vreemde deeltjes worden waargenomen of als de oplossing verkleurd is.
4.
Het verdient aanbeveling de flacons na reconstitutie onmiddellijk te verdunnen, om de vorming van eiwitdeeltjes op langere termijn te voorkomen.
5.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Verdunning
6.
Voor u het gereconstitueerde volume Fabrazyme, dat nodig is voor de dosis van de patiënt, toevoegt, wordt aangeraden een gelijk volume aan intraveneuze oplossing van 0,9% natriumchloride uit de infusiezak te verwijderen.
7.
Verwijder de luchtruimte in de infusiezak om het raakvlak tussen lucht en vloeistof te minimaliseren.
8.
Neem langzaam 7,0 ml (gelijk aan 35 mg) van de gereconstitueerde oplossing op uit elke flacon tot aan het totale volume, dat benodigd is voor de dosis van de patiënt.
Gebruik geen filtreernaalden en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
9.
Injecteer de gereconstitueerde oplossing vervolgens langzaam rechtstreeks in de 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie (niet in enige resterende luchtruimte) tot een eindconcentratie van 0,05 mg/ml en 0,7 mg/ml.
Bepaal het totale volume van de 0,9% natriumchloride oplossing voor infusie (tussen 50 en 500 ml) op basis van de individuele dosis.
Voor doses lager dan 35 mg gebruikt u een minimum van 50 ml, voor doses van 35 tot 70 mg gebruikt u een minimum van 100 ml, voor doses van 70 tot 100 mg gebruikt u een minimum van 250 ml en voor doses van meer dan 100 mg gebruikt u 500 ml.
Draai de infusiezak voorzichtig om of masseer hem om de verdunde oplossing te mengen.
De infusiezak niet schudden of excessief agiteren.
Toediening
10.
Het wordt aanbevolen de verdunde oplossing via een in-line laag eiwitbindend filter van 0,2 µm toe te dienen om eiwitdeeltjes te verwijderen; dit leidt niet tot een verlies aan activiteit van agalsidase bèta.
Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur) om de kans op het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen zo klein mogelijk te maken.
Nadat de tolerantie in de patiënt is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij opeenvolgende infusies geleidelijk worden verhoogd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/188/001-003
10 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
03/08/2001 Datum van laatste herziening:
03/08/2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
0H
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fabrazyme, 5 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon Fabrazyme bevat nominaal 5 mg agalsidase bèta.
Na reconstitutie met 1,1 ml water voor injecties bevat elke flacon Fabrazyme 5 mg/ml agalsidase bèta.
De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund (zie sectie 6.6).
Agalsidase bèta is een recombinante vorm van humaan α -galactosidase en wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie in Chinese Hamster Ovarium (CHO) cellen.
Zowel de aminozuurvolgorde van de recombinante vorm als de nucleotide volgorde die daarvoor codeert, zijn identiek aan de natuurlijke vorm van α -galactosidase.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Witte tot gebroken witte gelyofiliseerde cake of poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Fabrazyme is geïndiceerd voor langdurige enzym-substitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry (tekort aan α -galactosidase A).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Een behandeling met Fabrazyme moet onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met de ziekte van Fabry of andere aangeboren stofwisselingsziekten.
De aanbevolen dosis Fabrazyme is 1 mg/kg lichaamsgewicht om de 2 weken toegediend als intraveneuze infusie.
Voor nadere aanwijzingen, zie sectie 6.6.
Er zijn alternatieve doseringsschema’ s in klinische onderzoeken gebruikt.
In een van deze onderzoeken kregen sommige patiënten na een aanvangsdosis van 1,0 mg/kg om de 2 weken gedurende 6 maanden, een dosis van 0,3 mg/kg om de 2 weken om een klaring van GL-3 in bepaalde celtypen te handhaven; het is echter nog niet duidelijk wat het klinische belang van deze resultaten is op de lange termijn (zie rubriek 5.1).
Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur) om de kans op het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen zo klein mogelijk te maken.
Nadat de tolerantie bij de patiënt is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij opeenvolgende infusies geleidelijk worden verhoogd.
Bij patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd met patiënten met leverinsufficiëntie.
De veiligheid en werkzaamheid van Fabrazyme bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld en voor dergelijke patiënten kan momenteel geen dosering worden aanbevolen.
12 Kinderen Er zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen van 0-7 jaar en er kan op dit moment geen doseringsschema worden aanbevolen voor patiënten in deze leeftijdsgroep, aangezien de veiligheid en werkzaamheid niet voor deze groep vastgesteld zijn.
Voor kinderen van 8-16 jaar hoeft de dosis niet aangepast te worden.
4.3 Contra-indicaties
Levensbedreigende overgevoeligheid (anafylactische reactie) tegen de werkzame stof of een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aangezien agalsidase bèta (r-hα GAL) een recombinant eiwit is, wordt verwacht dat bij zich patiënten met weinig of geen residuele enzymactiviteit IgG-antilichamen ontwikkelen.
Het merendeel van de patiënten ontwikkelde binnen 3 maanden na de eerste infusie met Fabrazyme IgG-antilichamen voor r- hα GAL.
Het merendeel van de seropositieve patiënten in klinische onderzoeken vertoonde een neerwaartse trend in titerwaarden (op basis van een ≥ 4-voudige afname in titerwaarde vanaf de piekmeting tot de laatste meting) (40% van de patiënten) of ontwikkelde tolerantie (geen waarneembare antilichamen zoals bevestigd door 2 achtereenvolgende radioimmunoprecipitatie (RIP) - assays) (14% van de patiënten) of vertoonden een plateau (35% van de patiënten).
Patiënten met antilichamen tegen r-hα GAL hebben een grotere kans op infusiegerelateerde bijwerkingen, die gedefinieerd worden als iedere bijwerking die zich op de dag van de infusie voordoet.
Deze patiënten dienen voorzichtig behandeld te worden wanneer agalsidase bèta opnieuw wordt toegediend (zie rubriek 4.8).
De antilichaamstatus dient regelmatig gecontroleerd te worden.
In klinische onderzoeken had zevenenzestig procent (67%) van de patiënten ten minste één infusiegerelateerde bijwerking (zie rubriek 4.8).
De frequentie van infusiegerelateerde bijwerkingen nam af met de tijd.
Patiënten die in klinische onderzoeken tijdens de behandeling met agalsidase bèta lichte of matig-ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen hadden, hebben de behandeling voortgezet na een verlaging van de infusiesnelheid (~0,15 mg/min; 10 mg/uur) en/of profylactische behandeling met antihistaminica, paracetamol, ibuprofen en/of corticosteroïden.
Zoals bij elk intraveneus eiwitproduct kunnen overgevoeligheidsreacties optreden.
Een klein aantal patiënten heeft bijwerkingen ondervonden die wijzen op type I overgevoeligheid.
Als ernstige allergische of anafylactische reacties optreden, moet onmiddellijke stopzetting van de toediening van Fabrazyme worden overwogen en moet met een gepaste behandeling worden begonnen.
De huidige medische standaarden voor een noodbehandeling dienen in acht te worden genomen.
Door de behandeling voorzichtig voort te zetten kon Fabrazyme opnieuw toegediend worden aan alle 6 patiënten die in een klinisch onderzoek positief testten voor IgE-antilichamen of een positieve huidtest hadden op Fabrazyme.
In dit onderzoek werd de behandeling met Fabrazyme aanvankelijk met een lage dosis en een lage infusiesnelheid (1/2 therapeutische dosis bij 1/25 van de aanvankelijke standaard aanbevolen snelheid) voortgezet.
Wanneer de patiënt de infusie eenmaal verdraagt, kan de dosis verhoogd worden tot de therapeutische dosis van 1 mg/kg en kan de infusiesnelheid verhoogd worden door langzaam omhoog te titreren, voor zover de patiënt dit verdragen kan.
Het effect van een behandeling met Fabrazyme op de nieren is mogelijk beperkt bij patiënten met vergevorderde nierziekte.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de potentiële effecten van Fabrazyme op verminderde vruchtbaarheid te beoordelen.
13 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies en geen in-vitro-metabolisme-onderzoeken uitgevoerd.
Gezien de wijze waarop agalsidase bèta wordt gemetaboliseerd, is het onwaarschijnlijk dat door cytochroom-P450 gemedieerde geneesmiddeleninteracties zullen plaatsvinden.
Fabrazyme mag niet worden toegediend samen met chloroquine, amiodaron, benoquine of gentamicine vanwege een theoretische kans op een inhibitie van intracellulaire activiteit van α - galactosidase.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van agalsidase bèta bij zwangere vrouwen.
Proefdieronderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de ontwikkeling van het embryo/de foetus (zie sectie 5.3).
Fabrazyme mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Mogelijk wordt agalsidase bèta in de moedermelk uitgescheiden.
Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over effecten in pasgeborenen die via moedermelk aan agalsidase bèta zijn blootgesteld, wordt aanbevolen tijdens gebruik van Fabrazyme geen borstvoeding te geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen die in verband met Fabrazyme toegediend met een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht zijn gemeld in klinische studies bij in totaal 168 patiënten (154 mannen en 14 vrouwen) die gedurende maximaal 5 jaar behandeld zijn met minimaal één Fabrazyme infuus, staan beschreven in de onderstaande tabel per Systeemorgaanklasse en frequentie (zeer vaak ≥ 1/10, vaak ≥ 1/100 tot < 1/10 en soms ≥ 1/1000 tot < 1/100).
Gezien het relatief geringe aantal behandelde patiënten, wordt het optreden van een bijwerking bij één patiënt gedefinieerd als ‘ soms’.
Bijwerkingen die alleen tijdens de post-marketingperiode zijn gemeld, worden ook in onderstaande tabel vermeld bij de frequentiecategorie “ onbekend”.
De bijwerkingen waren meestal licht tot matig van aard.
14 Frequentie van bijwerkingen van de behandeling met Fabrazyme
Systeem / Orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Frequentie onbekend
Infecties en parasitaire aandoeningen
nasofaryngitis
rhinitis
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactoïde reactie
Zenuwstelselaandoeningen
hoofdpijn, paresthesia
duizeligheid, slaperigheid, hypo-esthesie, brandend gevoel, lethargie, syncope
hyperesthesie, beven
Oogaandoeningen
---
toegenomen tranenvloed
jeuk aan de ogen, oculaire hyperemie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
---
tinnitus, vertigo
auriculaire zwelling, oorpijn
Hartaandoeningen
---
tachycardie, hartkloppingen, bradycardie
sinusbradycardie
Bloedvataandoeningen
---
blozen, hypertensie, bleekheid, hypotensie, opvliegers
perifere koudheid
---
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
---
dyspnoe, verstopte neus, beklemd gevoeld op de keel, piepende ademhaling, hoesten, exacerbatie van dyspnoe
bronchospasmen, faryngolaryngeale pijn, rhinorrhoea, tachypnoe, congestie van de bovenste luchtwegen
---
Maagdarmstelselaandoeningen misselijkheid, braken
buikpijn, pijn in de bovenbuik, last van de buik, last van de maag, orale hypo-esthesie, diarree
dyspepsie, dysfagie
---
Huid- en onderhuidaandoeningen
---
pruritus, urticaria, uitslag, erytheem, algemene pruritus, angioneurotisch oedeem, gezwollen gezicht, maculopapulaire uitslag
livedo reticularis, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag, verkleuring van de huid, huidproblemen
leukocytoclastische vasculitis
15 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
---
pijn in ledematen, myalgia, rugpijn, spierspasmen, arthralgia, strakke spieren, musculoskeletale stijfheid
musculoskeletale pijn
---
Algemene aandoeningen en
rillingen,
vermoeidheid,
heet en koud
---
toedieningsplaatsstoornissen
koorts, het
ongemakkelijk
gevoel,
koud hebben
gevoel op de
griepachtige
borst, heet gevoel, perifeer oedeem, pijn, asthenie, pijn op de borst, gezichtsoedeem, hyperthermia
symptomen, pijn op de plaats van de infusie, reactie op de plaats van de infusie, trombose op de plaats van de injectie, malaise, oedeem
Voor deze tabel wordt ≥ 1% gedefinieerd als bijwerkingen die optreden bij 2 of meer patiënten.
De bijwerkingterminologie is gebaseerd op de Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
Infusiegerelateerde bijwerkingen bestonden voornamelijk uit koorts en koude rillingen.
Overige symptomen bestonden uit lichte of matige dyspneu, een beklemmend gevoel op de keel, een ongemakkelijk gevoel op de borst, roodheid van het gezicht, pruritus, urticaria, oedeem van het gezicht, angioneurotisch oedeem, rhinitis, bronchospasmen, tachypneu, piepende en hijgende ademhaling, hoge bloeddruk, lage bloeddruk, tachycardie, hartkloppingen, buikpijn, misselijkheid, braken, infusiegerelateerde pijn, waaronder pijn aan de extremiteiten, myalgie en hoofdpijn.
De infusiegerelateerde bijwerkingen werden behandeld door verlaging van de infusiesnelheid gecombineerd met de toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’ s), antihistaminica en/of corticosteroïden.
Zevenenzestig procent (67%) van de patiënten ondervond ten minste één infusiegerelateerde bijwerking.
De frequentie van deze bijwerkingen nam met de tijd af.
De meeste van deze bijwerkingen kunnen worden toegeschreven aan de vorming van IgG-antilichamen en/of complementactivering.
Bij een beperkt aantal patiënten zijn IgE-antilichamen aangetoond (zie rubriek 4.4).
Kinderen Er is beperkte informatie die suggereert dat het veiligheidsprofiel van een behandeling met Fabrazyme bij Kinderen (ouder dan 7) niet afwijkt van dat bij volwassenen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
In klinische studies zijn doses tot 3 mg/kg lichaamsgewicht gebruikt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Product voor spijsverteringskanaal en stofwisseling – Enzymen, ATC-code:
A16AB04 agalsidase bèta.
De ziekte van Fabry is een erfelijke, heterogene en multisystemische, progressieve ziekte die zowel mannen als vrouwen treft.
De ziekte wordt gekenmerkt door een tekort aan α -galactosidase.
16 Verminderde of afwezige activiteit van α -galactosidase leidt tot ophoping van GL-3 in de lysosomen van veel celtypen waaronder endotheel- en parenchymcellen, wat uiteindelijk leidt tot een levensbedreigende klinische verslechtering als gevolg van nier-, hart- en cerebrovasculaire complicaties.
Met behulp van enzym-substitutietherapie zal de enzymactiviteit zo ver hersteld worden dat het ophopende substraat in de orgaanweefsels wordt geklaard; hierdoor wordt de progressieve achteruitgang van de functie van deze organen voorkomen, gestabiliseerd of teruggedrongen voor er onherstelbare schade van deze organen opgetreden is.
Na intraveneuze infusie wordt agalsidase bèta snel uit de circulatie verwijderd en in de lysosomen van de vasculaire endotheelcellen en van de parenchymcellen opgenomen, waarschijnlijk via de receptoren voor mannose-6-fosfaat, mannose en asialoglycoproteïne.
De werkzaamheid en de veiligheid van Fabrazyme werd beoordeeld in één onderzoek bij kinderen, één doseringsonderzoek, twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label vervolgonderzoek bij zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten.
Bij het onderzoek voor het vaststellen van de juiste dosering werden de effecten van 0,3; 1,0 en 3,0 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal in de twee weken en van 1,0 en 3,0 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal in de twee dagen beoordeeld.
Bij alle doses was een verlaging van het GL-3-niveau waargenomen in de nieren, het hart, de huid en het plasma.
Klaring van GL-3 uit het plasma vond plaats op een dosisafhankelijke wijze, maar was minder consistent bij een dosis van 0,3 mg/kg lichaamsgewicht.
Bovendien waren infusiegerelateerde bijwerkingen dosisafhankelijk.
Bij het eerste placebogecontroleerde klinische onderzoek was Fabrazyme effectief in het klaren van GL-3 uit het vasculair endotheel van de nieren, na een behandeling van 20 weken.
Deze klaring werd bereikt bij 69% (20/29) van de met Fabrazyme behandelde patiënten, maar bij geen van de placebopatiënten (p < 0,001).
Deze bevinding werd verder ondersteund door een statistisch significante afname van GL-3-stapeling in de nieren, het hart en de huid als totaal en in de organen afzonderlijk bij patiënten die met agalsidase bèta waren behandeld vergeleken met placebopatiënten (p < 0,001).
Langdurige klaring van GL-3 uit het vasculair endotheel van de nieren na een behandeling met agalsidase bèta werd aangetoond in de open-label vervolgonderzoek.
Dit werd bij 47 van de 49 patiënten (96%) met beschikbare informatie bereikt na 6 maanden en in 8 van 8 patiënten (100%) met beschikbare informatie aan het eind van het onderzoek (tot maximaal 5 jaar behandeling).
Klaring van GL-3 werd ook bereikt in verschillende andere celtypen in de nieren.
Plasma GL-3-spiegels werden met behandeling snel genormaliseerd en bleven gedurende 5 jaar normaal.
De nierfunctie, zoals gemeten door de glomerulaire filtratiesnelheid, het serumcreatininegehalte en proteïnurie, bleef bij het merendeel van de patiënten stabiel.
Het effect van de behandeling met Fabrazyme op de nierfunctie was echter beperkt bij sommige patiënten met vergevorderde nieraandoeningen.
Hoewel er geen specifiek onderzoek is verricht om het effect op neurologische aandoeningen en symptomen te evalueren, suggereren de resultaten dat patiënten mogelijk minder pijn en een betere kwaliteit van leven hebben na een enzymvervangende behandeling.
Een ander dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 82 patiënten werd uitgevoerd om vast te stellen of Fabrazyme de mate van het optreden van nier-, hart- of cerebrovasculaire aandoeningen of overlijden, reduceert.
Het aantal klinische gebeurtenissen was aanzienlijk lager bij de met Fabrazyme behandelde patiënten, vergeleken met de placebobehandelde patiënten (risicovermindering = 53% intent-to-treat populatie (p=0,0577); risicovermindering = 61% per-protocol populatie (p=0,0341)).
Dit resultaat was consistent voor nier-, hart- en cerebrovasculaire gebeurtenissen.
De resultaten van deze onderzoeken wijzen erop dat een Fabrazyme behandeling met een dosis van 1 mg per kg lichaamsgewicht om de twee weken klinisch baat biedt op de belangrijkste klinische parameters bij patiënten met een vroeg en met een gevorderd stadium van de ziekte van Fabry.
Omdat deze ziekte langzaam voortschrijdend is, kan een vroege detectie en behandeling essentieel zijn om het beste effect te verkrijgen.
17 In het open-label pediatrische onderzoek werden zestien patiënten met de ziekte van Fabry (8-16 jaar; 14 jongens en 2 meisjes) gedurende één jaar behandeld.
Bij alle patiënten met een opeenhoping van GL-3 op het beginpunt, werd GL-3-klaring uit het vasculair endotheel van de opperhuid bereikt.
De 2 vrouwelijke patiënten hadden weinig of geen GL-3-ophoping in het vasculair endotheel van de opperhuid, waardoor deze conclusie alleen geldt voor de mannelijke patiënten.
Aan een ander onderzoek namen 21 mannen deel bij wie de GL 3-klaring in de lever en het huidweefsel gevolgd werd bij een alternatief doseringsschema.
Na een behandeling met 1 mg/kg om de week gedurende 24 weken, gevolgd door een doseringsschema bestaande uit 0,3 mg/kg om de 2 weken gedurende 18 maanden kon bij het merendeel van de patiënten de klaring van cellulaire GL-3 in het capillaire endotheel van de nieren, andere nierceltypen en de huid (oppervlakkig capillair endotheel van de huid) gehandhaafd worden.
In de lage dosering kunnen bij sommige patiënten.IgG- antilichamen echter een rol spelen bij de GL-3-klaring Door de beperkingen van de onderzoeksopzet (klein aantal patiënten) kan geen definitieve conclusie worden getrokken over de onderhoudsdosering maar deze resultaten suggereren dat na een aanvankelijke dosering van 1,0 mg/kg om de 2 weken, een dosis van 0,3 mg/kg om de 2 weken voldoende kan zijn voor sommige patiënten om de GL-3-klaring te handhaven.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intraveneuze toediening bij volwassenen van agalsidase bèta met doses van 0,3 mg, 1 mg en 3 mg/kg lichaamsgewicht namen de AUC-waarden ten opzichte van de dosis meer dan evenredig toe als gevolg van een verminderde klaring, wat wijst op een verzadigde klaring.
De eliminatiehalfwaardetijd was dosisafhankelijk en varieerde van 45 tot 100 minuten.
Na intraveneuze toediening bij volwassenen van agalsidase bèta met een infusietijd van ca.
300 minuten en met een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht elke veertien dagen varieerden de gemiddelde maximale plasmaconcentraties (Cmax) van 2000 tot 3500 ng/ml, terwijl de AUCinf varieerde van 370 tot 780 µg.min/ml.
Vss varieerde van8.3-40.8 l, de plasmaklaring varieerde van 119-345 ml/min en de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd varieerde van 80 tot 120 minuten.
De farmacokinetische eigenschappen van Fabrazyme werden ook geëvalueerd bij 15 Kinderen (8,5 tot 16 jaar met een gewicht van 27,1 tot 64,9 kg).
De agalsidaseklaring werd in deze populatie niet beïnvloed door gewicht.
Gewicht had geen invloed op de farmacokinetische parameters in deze populatie.
De uitgangswaarde van de klaring was 77 ml/min met een steady state verdelingsvolume (Vss) van 2,6 L.
De halfwaardetijd was 55 min.
Na IgG-seroconversie, nam de klaring af tot 35 ml/min, Vss nam toe tot 5,4 L en de halfwaardetijd nam toe tot 240 min.
Het netto effect van deze veranderingen na seroconversie was een 2- tot 3-voudige toename in de blootstelling op basis van AUC (oppervlak onder de curve) en Cmax. (maximum serumconcentratie).
Patiënten met een toename in blootstelling na seroconversie vertoonden geen onverwachte veiligheidsproblemen.
Agalsidase bèta is een eiwit en wordt naar verwachting metabolisch afgebroken door middel van hydrolyse van peptiden.
Daarom wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie in een klinisch significante mate invloed zal hebben op de farmacokinetiek van agalsidase bèta.
Eliminatie van agalsidase bèta via de nieren wordt gezien als een klaringsweg van ondergeschikt belang.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens laat geen bijzonder risico voor mensen op basis van onderzoeken naar de veiligheid van het geneesmiddel, de toxiciteit van enkelvoudige doses, de toxiciteit na herhaalde toediening en de embryonale/foetale toxiciteit zien.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd aangaande andere ontwikkelingsstadia.
Genotoxische en carcinogene effecten worden niet verwacht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
18 6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar verenigbaarheid mag dit geneesmiddel niet samen met andere geneesmiddelen in dezelfde infusie worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Gereconstitueerde en verdunde oplossingen Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslag tijdens gebruik en de condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De gereconstrueerde oplossing kan niet worden bewaard en zal zo snel mogelijk verdund moeten worden.
De verdunde oplossing kan maximaal 24 uur bij 2°C – 8°C bewaard worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fabrazyme 5 mg wordt geleverd in doorzichtige 5 ml-flacons van type I-glas.
De sluiting bestaat uit een stop van gesiliconiseerd butylrubber en een aluminium afsluiter met een plastic flip-off kapje.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 flacons per doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet met water voor injecties worden gereconstitueerd, verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie en moet vervolgens door middel van intraveneuze infusie worden toegediend.
Pas een aseptische techniek toe.
1.
Bepaal het aantal flacons dat moet worden gereconstitueerd op basis van het gewicht van de individuele patiënt, en haal het benodigde aantal flacons uit de koelkast om ze op kamertemperatuur te laten komen (in ongeveer 30 minuten).
Elke flacon Fabrazyme is slechts voor eenmalig gebruik.
Reconstitutie
2.
Reconstitueer elke flacon Fabrazyme 5 mg met 1,1 ml water voor injecties.
Voorkom dat water voor injectie met kracht op het poeder terechtkomt en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
Dit wordt bereikt door het water voor injectie langzaam en druppelsgewijs langs de binnenkant van de flacon toe te voegen en niet rechtstreeks op de gelyofiliseerde cake.
Kantel en rol iedere flacon voorzichtig.
De flacon niet omdraaien, ronddraaien of schudden.
3.
De gereconstitueerde oplossing bevat 5 mg agalsidase bèta per ml en ziet eruit als een heldere, kleurloze oplossing.
De pH van de gereconstitueerde oplossing is ongeveer 7,0.
Inspecteer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in elke flacon visueel op vaste deeltjes en
19 verkleuring.
De oplossing niet gebruiken als vreemde deeltjes worden waargenomen of als de oplossing verkleurd is.
4.
Het verdient aanbeveling de flacons na reconstitutie onmiddellijk te verdunnen, om de vorming van eiwitdeeltjes op langere termijn te voorkomen.
5.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Verdunning
6.
Voor u het gereconstitueerde volume Fabrazyme, dat nodig is voor de dosis van de patiënt, toevoegt, wordt aangeraden een gelijk volume aan intraveneuze oplossing van 0,9% natriumchloride uit de infusiezak te verwijderen.
7.
Verwijder de luchtruimte in de infusiezak om het raakvlak tussen lucht en vloeistof te minimaliseren.
8.
Neem langzaam 1,0 ml (gelijk aan 5 mg) van de gereconstitueerde oplossing op uit elke flacon tot aan het totale volume, dat benodigd is voor de dosis van de patiënt.
Gebruik geen filtreernaalden en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
9.
Injecteer de gereconstitueerde oplossing vervolgens langzaam rechtstreeks in de 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie (niet in enige resterende luchtruimte) tot een eindconcentratie van 0,05 mg/ml en 0,7 mg/ml.
Bepaal het totale volume van de 0,9% natriumchlorideoplossing voor infusie (tussen 50 en 500 ml) op basis van de individuele dosis.
Voor doses lager dan 35 mg gebruikt u een minimum van 50 ml, voor doses van 35 tot 70 mg gebruikt u een minimum van 100 ml, voor doses van 70 tot 100 mg gebruikt u een minimum van 250 ml en voor doses van meer dan 100 mg gebruikt u 500 ml.
Draai de infusiezak voorzichtig om of masseer hem om de verdunde oplossing te mengen.
De infusiezak niet schudden of excessief agiteren.
Toediening
10.
Het wordt aanbevolen de verdunde oplossing via een in-line laag eiwitbindend filter van 0,2 µm toe te dienen om eiwitdeeltjes te verwijderen; dit leidt niet tot een verlies aan activiteit van agalsidase bèta.
Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur) om de kans op het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen zo klein mogelijk te maken.
Nadat de tolerantie in de patiënt is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij opeenvolgende infusies geleidelijk worden verhoogd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/188/004-006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
03/08/2001 Datum van laatste herziening:
03/08/2006
20 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
1H
21 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
22 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)
Genzyme Corp.
51 New York Avenue Framingham MA 01701-9322 Verenigde Staten
Genzyme Corp.
76 New York Avenue Framingham MA 01701-9322 Verenigde Staten
Genzyme Corp.
500 Soldiers Field Road Allston MA 02134 Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Genzyme Ltd.
37 Hollands Road Haverhill Suffolk CB9 8PU Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Uitsluitend volgens voorschrift.
Een behandeling met Fabrazyme moet onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met de ziekte van Fabry of andere aangeboren stofwisselingsziekten.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Periodiek bijgewerkte veiligheidsrapporten (Periodic Safety Update Reports (PSURs) dienen jaarlijks te worden ingediend ten tijde van de driejaarlijkse evaluatie.
23 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
24 A.
ETIKETTERING
25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING, 1 FLACON, 5 FLACONS.
10 FLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fabrazyme 35 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, agalsidase bèta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Eén flacon met poeder bevat 35 mg agalsidase bèta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Mannitol Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
5 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
10 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
26 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Eventueel resterende oplossing moet worden weggegooid.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vergunninghouder:
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/188/001 EU/1/01/188/002 EU/1/01/188/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge: {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
27 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Fabrazyme 35 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, agalsidase bèta
Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
Genzyme Europe B.V. – NL
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING, 1 FLACON, 5 FLACONS, 10 FLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fabrazyme 5 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, agalsidase bèta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Eén flacon met poeder bevat 5 mg agalsidase bèta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Mannitol Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
5 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
10 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
29 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Eventueel resterende oplossing moet worden weggegooid.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vergunninghouder:
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/188/004 EU/1/01/188/005 EU/1/01/188/006
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
30 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Fabrazyme 5 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, agalsidase bèta
Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
Genzyme Europe B.V. – NL
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
31 B.
BIJSLUITER
32 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fabrazyme 35 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Agalsidase bèta
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fabrazyme en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fabrazyme gebruikt 3.
Hoe wordt Fabrazyme gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fabrazyme 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FABRAZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fabrazyme wordt gebruikt als enzymvervangingstherapie bij de ziekte van Fabry, waarbij de enzymactiviteit van α -galactosidase ontbreekt of lager is dan normaal.
Als u aan de ziekte van Fabry lijdt, wordt een vetachtige substantie, genaamd globotriaosylceramide (GL-3), niet uit de cellen van uw lichaam verwijderd en gaat dit zich ophopen in de wanden van de bloedvaten van uw organen.
Fabrazyme is geïndiceerd voor gebruik als langdurige enzymvervangingstherapie bij patiënten bij wie is vastgesteld dat ze aan de ziekte van Fabry lijden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FABRAZYME GEBRUIKT
Gebruik Fabrazyme niet Als u een allergische anafylactische reactie tegen agalsidase bèta heeft gehad of allergisch (overgevoelig) bent voor een van de andere bestanddelen van Fabrazyme.
Pas goed op met Fabrazyme Als u met Fabrazyme wordt behandeld, kunt u reacties als gevolg van de infusie krijgen.
Een reactie als gevolg van de infusie is een bijwerking die optreedt tijdens de infusie of tot het einde van de dag van infusie (zie 4 “ Mogelijke bijwerkingen”).
Als u een dergelijke reactie hebt, moet u uw arts onmiddellijk op de hoogte brengen.
Het is mogelijk dat u bijkomende geneesmiddelen moet krijgen om te voorkomen dat zo’ n reactie weer gebeurt.
Verschillende patiëntengroepen die Fabrazyme gebruiken De informatie in deze bijsluiter is op alle patiëntengroepen van toepassing, met inbegrip van kinderen, adolescenten, volwassenen en ouderen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties met andere geneesmiddelen bekend.
Fabrazyme mag niet worden toegediend samen met chloroquine, amiodaron, benoquine of gentamicine vanwege een theoretische kans op een geringere werking van agalsidase bèta.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen
33 gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Gebruik van Fabrazyme met voedsel en drank Interacties met voedsel en drank zijn onwaarschijnlijk.
Zwangerschap/borstvoeding Het gebruik van Fabrazyme tijdens zwangerschap wordt afgeraden.
Er is geen ervaring opgedaan met het gebruik van Fabrazyme bij zwangere vrouwen.
Het gebruik van Fabrazyme tijdens borstvoeding wordt afgeraden.
Fabrazyme zou in de moedermelk terecht kunnen komen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT FABRAZYME GEBRUIKT
Fabrazyme wordt via een druppelinfuus in een ader toegediend (met een intraveneuze infusie).
Het wordt geleverd in de vorm van een poeder dat vóór toediening met steriel water wordt gemengd (zie informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg).
Fabrazyme wordt uitsluitend gebruikt onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte van Fabry.
De aanbevolen dosis Fabrazyme voor volwassenen en kinderen van 8-16 jaar is 1 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal om de 2 weken.
Bij patiënten met een nierziekte hoeft de dosis niet te worden veranderd.
Wat u moet doen als u meer Fabrazyme heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen gevallen van overdosering van Fabrazyme beschreven.
Doses van maximaal 3 mg/kg lichaamsgewicht zijn veilig gebleken.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fabrazyme te gebruiken Als u een infusie met Fabrazyme hebt overgeslagen, neem dan contact op met uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fabrazyme bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In klinische studies werden bijwerkingen hoofdzakelijk waargenomen terwijl patiënten het geneesmiddel toegediend kregen of kort daarna.
Wanneer u een ernstige bijwerking hebt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
34 In klinische studies zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Zeer vaak (treedt op bij meer dan 1 op 10 patiënten): • rillingen
• abnormale gewaarwordingen (spelden- en naaldprikken)
• koud gevoel
• koorts • hoofdpijn
• misselijkheid • braken
Vaak (treedt op bij 1 op 100 tot 1 op 10 patiënten): • pijn op de borst
• slaperigheid
• pijn op de borst • slaperigheid •
vermoeidheid
•
• versnelde harts
• • versnelde hartslag •
blozen
• moeizame ademhaling • buikpijn •
pijn
• bleekheid
• rugpijn •
• bleekheid • rugpijn •
beklemd gevoel op de keel
• jeuk
• uitslag
• jeuk • uitslag •
duizeligheid
• afwijkende
• vertraagde hartslag
• afwijkende • vertraagde hartslag •
hartkloppingen
traanafscheiding • zich zwak voelen
• lethargie •
• zich zwak voelen • lethargie •
verminderde pijngevoeligheid
• tinnitus
• flauwvallen
• tinnitus • flauwvallen •
brandend gevoel
• neusverstopping
• hoesten
• neusverstopping • hoesten •
piepende ademhaling
• diarree
• last van de buik
• diarree • last van de buik •
netelroos
• roodheid
• gezwollen gezicht
• roodheid • gezwollen gezicht •
pijn in de ledematen
• spierpijn
• gewrichtspijn
• spierpijn • gewrichtspijn •
nasofaryngitis
• verhoogde bloeddruk
• verlaagde bloeddruk
• verhoogde bloeddruk • verlaagde bloeddruk •
opvliegers
•
plots opzwellen van het gezicht of de keel
•
ongemakkelijk gevoel op de borst
• heet gevoel
•
oedeem in de ledematen
•
gezichtsoedeem
• hyperthermie
•
vertigo
•
verergerde ademhalingsproblemen
• verminderde mondgevoeligheid
• •
last van de maag spierspasmen
•
strakke spieren
• stijve skeletspieren
Soms (treedt op bij 1 op 1.000 tot 1 op 100 patiënten): • beven
• jeukende ogen • lage harts
• beven • jeukende ogen •
lage hartslag door geleidingsproblemen
• rode ogen
• gezwollen oren •
• rode ogen • gezwollen oren •
verhoogde pijngevoeligheid
• oorpijn
• bronchospasmen • congest
• oorpijn • bronchospasmen •
congestie in de bovenste luchtwegen
• keelpijn
• loopneus
• keelpijn • loopneus •
rode uitslag
• snelle ademhaling
• maagzuur • (paar
• snelle ademhaling • maagzuur •
(paarse gevlekte) huidverkleuring
• jeukende uitslag
• huidproblemen
• jeukende uitslag • huidproblemen •
koude ledematen
• warm en koud gevoel • pijnlijke skeletspieren •
bloedstolsel op de plaats van de injectie
• moeite met slikken
• rhinitis
• moeite met slikken • rhinitis •
huidverkleuring
• pijn op de plaats van
• griepachti
• pijn op de plaats van • griepachtige •
oedeem
de infusie
symptomen
•
reactie op de plaats van de infusie
•
malaise
Onbekende frequentie •
ernstige allergische reactie
•
ernstige ontsteking van de bloedvaten
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
35 5.
HOE BEWAART U FABRAZYME
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Ongeopende flacons Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Gebruik Fabrazyme niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na de letters ‘ EXP’.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fabrazyme
- Het werkzame bestanddeel is agalsidase beta; een flacon bevat 35 mg.
- De andere bestanddelen zijn:
- - -
mannitol monobasisch natriumfosfaat, monohydraat dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat.
Hoe ziet Fabrazyme er uit en de inhoud van de verpakking Fabrazyme wordt geleverd als een wit tot gebroken wit poeder.
Na reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.
De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 flacons per doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland.
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk.
36 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: + 32 2 714 17 11
Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ Ð½Ð° Genzyme CEE GmbH Ð¢ÐµÐ». +359 2 971 1001
Magyarország Genzyme Europe B.V.
Képviselet Tel: +36 1 310 7440
Č eská Republika/Slovenská Republika / Slovenija Genzyme Europe B.V. organizač ní slož ka (Č eská Republika, Republika Č eš ka) Tel: +420 227 133 665
Nederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200
Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ísland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / Sími: + 45 32712600
Österreich Genzyme Austria GmbH, Tel: + 43 1 774 65 38
Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740
Polska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o. o.
(Poola/Polija/Lenkija), Tel: + 48 22 516 24 30
Ελλάδα/Κύπρος Genzyme Hellas Ltd.
(Ελλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270
Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100
España Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670
România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40 21 243 42 28
France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863
United Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom), Tel: +44 1865 405200
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere 2H
websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
37 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Gebruiksaanwijzing – reconstitutie, verdunning en toediening
Het poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet met water voor injectie worden gereconstitueerd, verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie en moet vervolgens door middel van intraveneuze infusie worden toegediend.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslag en de condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De gereconstitueerde oplossing kan niet worden bewaard en moet meteen worden verdund; alleen de verdunde oplossing kan gedurende maximaal 24 uur bij 2 ° C – 8 ° C worden bewaard.
Pas een aseptische techniek toe.
1.
Bepaal het aantal flacons dat moet worden gereconstitueerd op basis van het gewicht van de individuele patiënt, en haal het benodigde aantal flacons uit de koelkast om ze op kamertemperatuur te laten komen (in ongeveer 30 minuten).
Iedere flacon Fabrazyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Reconstitutie
2.
Reconstitueer elke flacon Fabrazyme 35 mg met 7,2 ml water voor injectie.
Voorkom dat water voor injectie met kracht op het poeder terechtkomt en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
Dit wordt bereikt door het water voor injectie langzaam en druppelsgewijs langs de binnenkant van de flacon toe te voegen en niet rechtstreeks op de gelyofyliseerde cake.
Kantel en rol iedere flacon voorzichtig.
De flacon niet omdraaien, ronddraaien of schudden.
3.
De gereconstitueerde oplossing bevat 5 mg agalsidase beta per ml en ziet eruit als een heldere, kleurloze oplossing.
De pH van de gereconstitueerde oplossing is ongeveer 7,0.
Inspecteer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in elke flacon visueel op vaste deeltjes en verkleuring.
De oplossing niet gebruiken als vreemde deeltjes worden waargenomen of als de oplossing verkleurd is.
4.
Het verdient aanbeveling de flacons na reconstitutie onmiddellijk te verdunnen, om de vorming van eiwitdeeltjes op langere termijn te voorkomen.
5.
Ongebruikte hoeveelheden van het product en afval dienen te worden vernietigd conform lokale voorschriften.
Verdunning
6.
Voor u het gereconstitueerde volume Fabrazyme, dat nodig is voor de dosis van de patiënt, toevoegt, wordt aangeraden een gelijk volume aan intraveneuze oplossing van 0,9% natriumchloride uit de infusiezak te verwijderen.
7.
Verwijder de luchtruimte in de infusiezak om het raakvlak tussen lucht en vloeistof te minimaliseren.
8.
Neem langzaam 7,0 ml (gelijk aan 35 mg) van de gereconstitueerde oplossing op uit elke flacon tot aan het totale volume, dat benodigd is voor de dosis van de patiënt.
Gebruik geen filtreernaalden en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
9.
Injecteer de gereconstitueerde oplossing vervolgens langzaam rechtstreeks in de 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie (niet in enige resterende luchtruimte) tot een
38 eindconcentratie van 0,05 mg/ml tot 0,7 mg/ml.
Bepaal het totale volume 0,9% natriumchlorideoplossing voor infusie (tussen 50 en 500 ml) op basis van de individuele dosis.
Voor doses lager dan 35 mg gebruikt u een minimum van 50 ml, voor doses van 35 tot 70 mg gebruikt u een minimum van 100 ml, voor doses van 70 tot 100 mg gebruikt u een minimum van 250 ml en voor doses van meer dan 100 mg gebruikt u 500 ml.
Draai de infusiezak voorzichtig om of masseer hem om de verdunde oplossing te mengen.
De infusiezak niet schudden of excessief agiteren.
Toediening
10.
Het wordt aanbevolen de verdunde oplossing via een in-line laag eiwitbindend filter van 0,2 µm toe te dienen om eiwitdeeltjes te verwijderen; dit leidt niet tot een verlies aan activiteit van agalsidase beta.
Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur) om de kans op het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen zo laag mogelijk te maken.
Nadat de tolerantie van de patiënt is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij latere infusies geleidelijk worden verhoogd.
39 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fabrazyme 5 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Agalsidase bèta
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fabrazyme en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fabrazyme gebruikt 3.
Hoe wordt Fabrazyme gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fabrazyme 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FABRAZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fabrazyme wordt gebruikt als enzymvervangingstherapie bij de ziekte van Fabry, waarbij de enzymactiviteit van α -galactosidase ontbreekt of lager is dan normaal.
Als u aan de ziekte van Fabry lijdt, wordt een vetachtige substantie, genaamd globotriaosylceramide (GL-3), niet uit de cellen van uw lichaam verwijderd en gaat dit zich ophopen in de wanden van de bloedvaten van uw organen.
Fabrazyme is geïndiceerd voor gebruik als langdurige enzymvervangingstherapie bij patiënten bij wie is vastgesteld dat ze aan de ziekte van Fabry lijden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FABRAZYME GEBRUIKT
Gebruik Fabrazyme niet Als u een allergische anafylactische reactie tegen agalsidase bèta heeft gehad of allergisch (overgevoelig) bent voor een van de andere bestanddelen van Fabrazyme.
Pas goed op met Fabrazyme Als u met Fabrazyme wordt behandeld, kunt u reacties als gevolg van de infusie krijgen.
Een reactie als gevolg van de infusie is een bijwerking die optreedt tijdens de infusie of tot het einde van de dag van infusie (zie 4 “ Mogelijke bijwerkingen”).
Als u een dergelijke reactie hebt, moet u uw arts onmiddellijk op de hoogte brengen.
Het is mogelijk dat u bijkomende geneesmiddelen moet krijgen om te voorkomen dat zo’ n reactie weer gebeurt.
Verschillende patiëntengroepen die Fabrazyme gebruiken De informatie in deze bijsluiter is op alle patiëntengroepen van toepassing, met inbegrip van kinderen, adolescenten, volwassenen en ouderen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties met andere geneesmiddelen bekend.
Fabrazyme mag niet worden toegediend samen met chloroquine, amiodaron, benoquine of gentamicine vanwege een theoretische kans op een geringere werking van agalsidase bèta.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen
40 gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Gebruik van Fabrazyme met voedsel en drank Interacties met voedsel en drank zijn onwaarschijnlijk.
Zwangerschap/borstvoeding Het gebruik van Fabrazyme tijdens zwangerschap wordt afgeraden.
Er is geen ervaring opgedaan met het gebruik van Fabrazyme bij zwangere vrouwen.
Het gebruik van Fabrazyme tijdens borstvoeding wordt afgeraden.
Fabrazyme zou in de moedermelk terecht kunnen komen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT FABRAZYME GEBRUIKT
Fabrazyme wordt via een druppelinfuus in een ader toegediend (met een intraveneuze infusie).
Het wordt geleverd in de vorm van een poeder dat vóór toediening met steriel water wordt gemengd (zie informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg).
Fabrazyme wordt uitsluitend gebruikt onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte van Fabry.
De aanbevolen dosis Fabrazyme voor volwassenen en kinderen van 8-16 jaar is 1 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal om de 2 weken.
Bij patiënten met een nierziekte hoeft de dosis niet te worden veranderd.
Wat u moet doen als u meer Fabrazyme heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen gevallen van overdosering van Fabrazyme beschreven.
Doses van maximaal 3 mg/kg lichaamsgewicht zijn veilig gebleken.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fabrazyme te gebruiken Als u een infuus met Fabrazyme heeft overgeslagen, neem dan contact op met uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fabrazyme bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In klinische studies werden bijwerkingen hoofdzakelijk waargenomen terwijl patiënten het geneesmiddel toegediend kregen of kort daarna.
Wanneer u een ernstige bijwerking hebt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
41 In klinische studies zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Zeer vaak (treedt op bij meer dan 1 op 10 patiënten): • rillingen
• abnormale gewaarwordingen (spelden- en naaldprikken)
• koud gevoel
• koorts • hoofdpijn
• misselijkheid • braken
Vaak (treedt op bij 1 op 100 tot 1 op 10 patiënten): • pijn op de borst
• slaperigheid
• pijn op de borst • slaperigheid •
vermoeidheid
•
• versnelde harts
• • versnelde hartslag •
blozen
• moeizame ademhaling • buikpijn •
pijn
• bleekheid
• rugpijn •
• bleekheid • rugpijn •
beklemd gevoel op de keel
• jeuk
• uitslag
• jeuk • uitslag •
duizeligheid
• afwijkende
• vertraagde hartslag
• afwijkende • vertraagde hartslag •
hartkloppingen
traanafscheiding • zich zwak voelen
• lethargie •
• zich zwak voelen • lethargie •
verminderde pijngevoeligheid
• tinnitus
• flauwvallen
• tinnitus • flauwvallen •
brandend gevoel
• neusverstopping
• hoesten
• neusverstopping • hoesten •
piepende ademhaling
• diarree
• last van de buik
• diarree • last van de buik •
netelroos
• roodheid
• gezwollen gezicht
• roodheid • gezwollen gezicht •
pijn in de ledematen
• spierpijn
• gewrichtspijn
• spierpijn • gewrichtspijn •
nasofaryngitis
• verhoogde bloeddruk
• verlaagde bloeddruk
• verhoogde bloeddruk • verlaagde bloeddruk •
opvliegers
•
plots opzwellen van het gezicht of de keel
•
ongemakkelijk gevoel op de borst
• heet gevoel
•
oedeem in de ledematen
•
gezichtsoedeem
• hyperthermie
•
vertigo
•
verergerde ademhalingsproblemen
• verminderde mondgevoeligheid
• •
last van de maag spierspasmen
•
strakke spieren
• stijve skeletspieren
Soms (treedt op bij 1 op 1.000 tot 1 op 100 patiënten): • beven
• jeukende ogen • lage harts
• beven • jeukende ogen •
lage hartslag door geleidingsproblemen
• rode ogen
• gezwollen oren •
• rode ogen • gezwollen oren •
verhoogde pijngevoeligheid
• oorpijn
• bronchospasmen • congest
• oorpijn • bronchospasmen •
congestie in de bovenste luchtwegen
• keelpijn
• loopneus
• keelpijn • loopneus •
rode uitslag
• snelle ademhaling
• maagzuur • (paar
• snelle ademhaling • maagzuur •
(paarse gevlekte) huidverkleuring
• jeukende uitslag
• huidproblemen
• jeukende uitslag • huidproblemen •
koude ledematen
• warm en koud gevoel
• pijnlijke skeletspieren • bloedstolsel
• warm en koud gevoel • pijnlijke skeletspieren •
bloedstolsel op de plaats van de injectie
• moeite met slikken
• rhinitis
• moeite met slikken • rhinitis •
huidverkleuring
• pijn op de plaats van
• griepachti
• pijn op de plaats van • griepachtige •
oedeem
de infusie
symptomen
•
reactie op de plaats van de infusie
•
malaise
Onbekende frequentie •
ernstige allergische reactie
•
ernstige ontsteking van de bloedvaten
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
42 5.
HOE BEWAART U FABRAZYME
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Ongeopende flacons Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Gebruik Fabrazyme niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na de letters ‘ EXP’.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fabrazyme
- Het werkzame bestanddeel is agalsidase beta; een flacon bevat 5 mg.
- De andere bestanddelen zijn:
- - -
mannitol monobasisch natriumfosfaat, monohydraat dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat.
Hoe ziet Fabrazyme er uit en de inhoud van de verpakking Fabrazyme wordt geleverd als een wit tot gebroken wit poeder.
Na reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.
De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 flacons per doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland.
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk.
43 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: + 32 2 714 17 11
Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ Ð½Ð° Genzyme CEE GmbH Ð¢ÐµÐ». +359 2 971 1001
Magyarország Genzyme Europe B.V.
Képviselet Tel: +36 1 310 7440
Č eská Republika/Slovenská Republika / Slovenija Genzyme Europe B.V. organizač ní slož ka (Č eská Republika, Republika Č eš ka) Tel: +420 227 133 665
Nederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200
Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ísland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / Sími: + 45 32712600
Österreich Genzyme Austria GmbH, Tel: + 43 1 774 65 38
Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740
Polska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o. o.
(Poola/Polija/Lenkija), Tel: + 48 22 516 24 30
Ελλάδα/Κύπρος Genzyme Hellas Ltd.
(Ελλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270
Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100
España Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670
România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40 21 243 42 28
France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863
United Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom), Tel: +44 1865 405200
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere 3H
websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
44 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Gebruiksaanwijzing – reconstitutie, verdunning en toediening
Het poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet met water voor injectie worden gereconstitueerd, verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie en moet vervolgens door middel van intraveneuze infusie worden toegediend.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslag en de condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De gereconstitueerde oplossing kan niet worden bewaard en moet meteen worden verdund; alleen de verdunde oplossing kan gedurende maximaal 24 uur bij 2 ° C – 8 ° C worden bewaard.
Pas een aseptische techniek toe.
1.
Bepaal het aantal flacons dat moet worden gereconstitueerd op basis van het gewicht van de individuele patiënt, en haal het benodigde aantal flacons uit de koelkast om ze op kamertemperatuur te laten komen (in ongeveer 30 minuten).
Iedere flacon Fabrazyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Reconstitutie
2.
Reconstitueer elke flacon Fabrazyme 5 mg met 1,1 ml water voor injectie.
Voorkom dat water voor injectie met kracht op het poeder terechtkomt en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
Dit wordt bereikt door het water voor injectie langzaam en druppelsgewijs langs de binnenkant van de flacon toe te voegen en niet rechtstreeks op de gelyofyliseerde cake.
Kantel en rol iedere flacon voorzichtig.
De flacon niet omdraaien, ronddraaien of schudden.
3.
De gereconstitueerde oplossing bevat 5 mg agalsidase beta per ml en ziet eruit als een heldere, kleurloze oplossing.
De pH van de gereconstitueerde oplossing is ongeveer 7,0.
Inspecteer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in elke flacon visueel op vaste deeltjes en verkleuring.
De oplossing niet gebruiken als vreemde deeltjes worden waargenomen of als de oplossing verkleurd is.
4.
Het verdient aanbeveling de flacons na reconstitutie onmiddellijk te verdunnen, om de vorming van eiwitdeeltjes op langere termijn te voorkomen.
5.
Ongebruikte hoeveelheden van het product en afval dienen te worden vernietigd conform lokale voorschriften.
Verdunning
6.
Voor u het gereconstitueerde volume Fabrazyme, dat nodig is voor de dosis van de patiënt, toevoegt, wordt aangeraden een gelijk volume aan intraveneuze oplossing van 0,9% natriumchloride uit de infusiezak te verwijderen.
7.
Verwijder de luchtruimte in de infusiezak om het raakvlak tussen lucht en vloeistof te minimaliseren.
8.
Neem langzaam 1,0 ml (gelijk aan 5 mg) van de gereconstitueerde oplossing op uit elke flacon tot aan het totale volume, dat benodigd is voor de dosis van de patiënt.
Gebruik geen filtreernaalden en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
9.
Injecteer de gereconstitueerde oplossing vervolgens langzaam rechtstreeks in de 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie (niet in enige resterende luchtruimte) tot een
45 eindconcentratie van 0,05 mg/ml tot 0,7 mg/ml.
Bepaal het totale volume 0,9% natriumchlorideoplossing voor infusie (tussen 50 en 500 ml) op basis van de individuele dosis.
Voor doses lager dan 35 mg gebruikt u een minimum van 50 ml, voor doses van 35 tot 70 mg gebruikt u een minimum van 100 ml, voor doses van 70 tot 100 mg gebruikt u een minimum van 250 ml en voor doses van meer dan 100 mg gebruikt u 500 ml.
Draai de infusiezak voorzichtig om of masseer hem om de verdunde oplossing te mengen.
De infusiezak niet schudden of excessief agiteren.
Toediening
10.
Het wordt aanbevolen de verdunde oplossing via een in-line laag eiwitbindend filter van 0,2 µm toe te dienen om eiwitdeeltjes te verwijderen; dit leidt niet tot een verlies aan activiteit van agalsidase beta.
Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur) om de kans op het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen zo laag mogelijk te maken.
Nadat de tolerantie van de patiënt is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij latere infusies geleidelijk worden verhoogd.
46