EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/00/137/002 EU/1/00/137/003 EU/1/00/137/004 EU/1/00/137/005 EU/1/00/137/006 EU/1/00/137/007 EU/1/00/137/008 EU/1/00/137/009 EU/1/00/137/010 EU/1/00/137/011 EU/1/00/137/012 EU/1/00/137/013 EU/1/00/137/014 EU/1/00/137/015 EU/1/00/137/016 EU/1/00/137/017 EU/1/00/137/018
Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia Avandia
2 mg 2 mg 2 mg 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg 8 mg 8 mg 8 mg 2 mg 4 mg 8 mg 2 mg 4 mg 8 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu)
56 112 56 (56 x 1) 7 28 56 112 56 (56 x 1) 7 28 112 168 84 84 180 90 90
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/268
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AVANDIA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Avandia?
Avandia is een geneesmiddel dat de werkzame stof rosiglitazon bevat.
Avandia is verkrijgbaar als roze (2 mg), oranje (4 mg) of roodbruine (8 mg) tablet.
Wanneer wordt Avandia voorgeschreven?
Avandia wordt voorgeschreven aan volwassen patiënten (in het bijzonder aan patiënten met overgewicht) met niet-insulineafhankelijke diabetes (type 2-diabetes).
Avandia kan afzonderlijk worden gebruikt bij patiënten bij wie een behandeling met metformine (een geneesmiddel tegen diabetes) niet geschikt is.
Avandia mag ook in combinatie met metformine (duale of tweeledige therapie) worden gebruikt bij patiënten met type 2-diabetes voor wie metformine alleen onvoldoende regulerend werkt, of in combinatie met een sulfonylureumderivaat (een ander soort antidiabeticum) wanneer metformine niet geschikt is.
Avandia mag ook samen met metformine en een sulfonylureumderivaat (triple of drieledige therapie) worden gebruikt bij patiënten wier ziekte met een behandeling met twee orale geneesmiddelen onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Avandia gebruikt?
Avandia-tabletten kunnen al dan niet bij de maaltijd worden ingenomen.
De aanbevolen aanvangsdosis per dag is 4 mg, in één enkele dosis, of in twee doses van 2 mg.
Het kan zijn dat deze dosis, als het bloedsuikergehalte beter moet worden gereguleerd, na acht weken opgevoerd moet worden naar 8 mg per dag, in de vorm van één enkele dosis of in twee doses van 4 mg elk.
Hierbij moet echter voorzichtigheid worden betracht wanneer het patiënten betreft die ook een sulfonylureumderivaat gebruiken, vanwege het risico op vochtretentie (het vasthouden van vocht).
Hoe werkt Avandia?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedglucosespiegel (de bloedsuikerconcentratie) op het juiste niveau te houden of het lichaam niet in staat is de insuline effectief te gebruiken.
Rosiglitazon, de werkzame stof van Avandia, maakt de cellen (vet-, spier-en levercellen) gevoeliger voor insuline, waardoor het lichaam beter gebruikt maakt van de hoeveelheid insuline die door het lichaam wordt aangemaakt en de bloedsuikerconcentratie afneemt; dit helpt om type 2-diabetes beter onder controle te houden.
De behandeling van type 2- diabetes met Avandia wordt aangevuld met een dieet en meer lichaamsbeweging.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Avandia onderzocht?
Avandia is onderzocht in studies waar het middel afzonderlijk werd toegediend en vergeleken werd met placebo (schijnbehandeling), met metformine of glibenclamide (een sulfonylureumderivaat).
Het werd ook onderzocht bij patiënten die reeds werden behandeld met één van beide antidiabetesmiddelen (metformine of een sulfonylureumderivaat), of die reeds een combinatie van de beide antidiabetesmiddelen gebruikten (metformine en een sulfonylureumderivaat).
In de studies werd het gehalte van een bepaalde stof (HbA1c – versuikerde hemoglobine) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van de bloedglucosespiegel.
Welke voordelen bleek Avandia tijdens de studies te hebben?
Avandia, afzonderlijk toegediend, was doeltreffender dan placebo in termen van verlaging van het HbA1c-gehalte.
Een combinatie met een ander antidiabetesmiddel leidde tot een verdere daling van het HbA1c-gehalte, een aanwijzing dat de bloedsuikerconcentratie afnam.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Avandia in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Avandia (waargenomen bij tussen 1 en 10 op de 100 patiënten) zijn anemie (laag aantal rode bloedcellen), hypercholesterolemie (hoge concentratie cholesterol in het bloed), hypertriglyceridemie (hoge concentratie triglyceriden, een type vetten, in het bloed), hyperlipidemie (hoge concentraties lipiden, een ander type vetten, in het bloed), gewichtstoename, toegenomen eetlust, cardiale ischemie (verminderde zuurstoftoevoer naar de hartspier), obstipatie, botbreuken (gebroken botten), hypoglykemie (laag bloedsuikergehalte) en oedeem (zwelling).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Avandia.
Avandia mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor rosiglitazon of één van de andere bestanddelen, noch aan patiënten die lijden aan hartfalen, leverproblemen, een acuut coronair syndroom als instabiele angina (een ernstig type in intensiteit variërende borstpijn), bepaalde typen hartaanvallen of diabetescomplicaties (diabetische ketoacidose of precomateuze diabetes).
De dosering van Avandia moet mogelijk worden aangepast bij toediening in combinatie met enkele geneesmiddelen als gemfibrozil of rifampicine.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst.
Waarom is Avandia goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Avandia voor de behandeling van type 2-diabetes groter zijn dan de risico's.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Avandia.
Overige informatie over Avandia:
De Europese Commissie heeft op 11 juli 2000 voor Avandia een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan de firma SmithKline Beecham plc.
De vergunning werd verlengd op 11 juli 2005.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Avandia.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2008.
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 2 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 2 mg rosiglitazon.
Hulpstof Bevat lactose (ongeveer 108 mg).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet Roze filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met “ GSK” op een zijde en “ 2” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rosiglitazon is bestemd voor behandeling van type 2 diabetes mellitus:
Als monotherapie
- bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) die onvoldoende onder controle worden
gebracht door dieet en inspanning en bij wie metformine niet toepasbaar is vanwege contra- indicaties of intolerantie
Als tweevoudige orale combinatietherapie met
- metformine, bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij wie de bloedglucosespiegel
onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met maximaal getolereerde dosering metformine als orale monotherapie
- een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die metformine niet verdragen of bij wie
metformine is gecontraïndiceerd, en bij wie de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met een sulfonylureumderivaat als monotherapie
Als drievoudige orale combinatietherapie met
- metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij
wie de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met tweevoudige orale combinatietherapie (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Ervaring met rosiglitazon in klinische studies is momenteel beperkt tot drie jaar.
De langetermijnvoordelen van een behandeling met rosiglitazon zijn niet aangetoond (zie rubriek 5.1).
Rosiglitazon therapie wordt gewoonlijk begonnen met 4 mg/dag.
Deze dosering kan worden verhoogd naar 8 mg/dag na acht weken indien een betere regulering van de bloedglucosespiegel vereist is.
Bij patiënten die rosiglitazon in combinatie met een sulfonylureumderivaat kregen toegediend, dient men een verhoging van de rosiglitazon tot 8 mg/dag met de nodige voorzichtigheid uit te voeren.
Dit dient pas uitgevoerd te worden nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
2 Rosiglitazon kan 1 of 2 maal per dag worden gegeven.
Rosiglitazon kan met en zonder voedsel worden ingenomen.
Ouderen (zie rubriek 4.4) Een aanpassing van de dosering is niet vereist voor ouderen.
Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4) Een aanpassing van de dosering is niet vereist bij patiënten met een milde en matige nierinsufficiëntie.
Over patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn beperkte gegevens beschikbaar en daarom dient rosiglitazon bij deze patiënten voorzichtig te worden gebruikt.
Patiënten met leverinsufficiëntie Rosiglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van rosiglitazon bij patiënten jonger dan 10 jaar.
Voor kinderen in de leeftijd van 10 tot 17 jaar zijn er beperkte gegevens beschikbaar over rosiglitazon als monotherapie (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
De beschikbare gegevens geven geen ondersteuning voor de werkzaamheid in de kinderpopulatie en daarom wordt toepassing daarvoor niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van rosiglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
− bekende overgevoeligheid voor rosiglitazon of een van de hulpstoffen,
− hartfalen of hartfalen in de anamnese (NYHA klasse I tot IV),
− een acuut coronair syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4)
− leverinsufficiëntie.
− diabetische ketoacidose of diabetisch precoma
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, dat tekenen of symptomen van congestief hartfalen kan verergeren of uitlokken.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline of een sulfonylureumderivaat krijgen, diegenen die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
Het wordt aangeraden de patiënt vaker te controleren als rosiglitazon wordt gebruikt in combinatie met metformine en insuline.
Rosiglitazon dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij patiënten met hartfalen in de anamnese en met oedeem.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Vanwege beperkte informatie over deze patiëntengroep, dient met voorzichtigheid
3 te worden omgegaan met patiënten boven de 75 jaar.
Omdat zowel NSAID’ s als rosiglitazon in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik de kans op oedeem toenemen.
Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische studies bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico van hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazon therapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische studies bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon daarom niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acute coronaire aaandoening.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende ‘ post-marketing experience’ (zie rubriek 4.8) gerapporteerd.
Er is beperkte ervaring opgedaan met rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymwaarden (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Bij alle patiënten moeten daarom de leverenzymen worden gecontroleerd voordat de behandeling met rosiglitazon wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd op basis van klinisch oordeel.
Een behandeling met rosiglitazon dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde ‘ baseline’ leverenzymwaarden (ALT-verhoging van meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met rosiglitazon de ALT-waarden tot meer dan driemaal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymenspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden meer dan driemaal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen gaat vertonen die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
In afwachting van de uitslag van de laboratoriumbepalingen, dient de beslissing om de behandeling met rosiglitazon bij de patiënt al dan niet voort te zetten, plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Post marketing rapporten van startende of verslechterende maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinediones waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename geconstateerd, deze gewichtstoename was groter wanneer rosiglitazon gebruikt werd in combinatie met insuline.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, omdat gewichtstoename aan vochtretentie kan worden toegeschreven.
Deze vochtretentie kan weer geassocieerd worden met hartfalen.
Anemie
4 Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisgerelateerde afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met rosiglitazon.
Hypoglykemie Patiënten die behandeld worden met rosiglitazon in combinatietherapie met een sulfonylureumderivaat of met insuline lopen mogelijk het risico van dosisafhankelijke hypoglykemie.
Verhoogde controle van de patiënt en een verlaging van de dosering van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel kan dan nodig zijn.
Drievoudige orale combinatietherapie Het gebruik van rosiglitazon in drievoudige orale combinatietherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat wordt mogelijk in verband gebracht met een verhoogd risico op vochtretentie en hartfalen, alsmede op hypoglykemie (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen de patiënt vaker te controleren en het kan nodig zijn de dosering van het sulfonylureumderivaat aan te passen.
Alvorens het besluit te nemen om met drievoudige orale combinatietherapie te starten dient het alternatief, het overzetten van de patiënt naar insuline, te zijn overwogen.
Botafwijkingen In een langetermijnstudie werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Overige Gedurende klinische studies hebben premenopauzale vrouwen rosiglitazon ontvangen.
Alhoewel in preklinische studies (zie rubriek 5.3) een invloed op de hormonale balans is gezien, zijn geen significante ongewenste effecten waargenomen die geassocieerd zijn met menstruatiestoornissen.
Bij patiënten met anovulatie, veroorzaakt door insulineresistentie, kan door de verhoogde gevoeligheid voor insuline de ovulatie weer op gang worden gebracht.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van het zwangerschapsrisico.
Als een patiënt zwanger wenst te worden of als zwangerschap optreedt, dient de behandeling te worden gestopt (zie rubriek 4.6).
Rosiglitazon dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).
Rosiglitazon dient met voorzichtigheid te worden gebruikt tijdens gelijktijdig gebruik van CYP2C8 remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil) of induceerders (bijvoorbeeld rifampicine).
De bloedsuikerspiegel moet nauwgezet gevolgd worden.
Aanpassing van de dosering van rosiglitazon, binnen het aanbevolen schema, of veranderingen in de behandeling van diabetes moeten in overweging worden genomen (zie rubriek 4.5).
AVANDIA tabletten bevatten lactose en mogen daarom niet worden voorgeschreven aan patiënten met één van de volgende, zeldzame, erfelijke aandoeningen: galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Het tegelijkertijd toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteerde in een tweevoudige verhoging van de plasmaconcentratie van rosiglitazon.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico van dosisgerelateerde bijwerkingen, kan een afname van de dosering van rosiglitazon nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedsuikerspiegel moet worden overwogen (zie rubriek 4.4).
5 Het tegelijkertijd toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een induceerder van CYP2C8) resulteerde in een afname van 66% van de plasmaconcentratie van rosiglitazon.
Het kan niet worden uitgesloten dat andere induceerders (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St.- Janskruid) ook een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Het kan nodig zijn de dosering van rosiglitazon te verhogen.
Nauwgezette controle van de bloedsuikerspiegel moet worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig gebruik van de orale antidiabetica metformine, glibenclamide en acarbose had geen enkele klinisch relevante farmacokinetische interacties met rosiglitazon tot gevolg.
Een matige inname van alcohol gelijktijdig met rosiglitazon heeft geen invloed op de regulering van de bloedglucosespiegel.
Klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4-substraten nifedipine ethinyloestradiol en norethisteron werden niet waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is gemeld dat rosiglitazon de menselijke placenta passeert en dat het in foetaal weefsel detecteerbaar is.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van rosiglitazon bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Avandia dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Rosiglitazon is aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Rosiglitazon dient daarom niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
AVANDIA heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Gegevens uit klinisch onderzoek De bijwerkingen voor elk behandelingsregime zijn hieronder aangegeven per orgaansysteem en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ≥ 1/10, vaak ≥ 1/100, < 1/10; en soms ≥ 1/1000, < 1/100.
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinische onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patiënten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie voor het rosiglitazon monotherapie behandelregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
6 Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek
Bijwerking
Frequentie van bijwerking naar behandelingsregime RSG RSG + MET RSG + SU
RSG +MET +SU
Bloed- en lymfstelselaandoeningen
anemie leukopenie trombocytopenie granulocytopenie
Vaak Vaak
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hypercholesterolemie1 hypertriglyceridemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak Vaak
Vaak
hyperlipemie gewichtstoename verhoogde eetlust
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Vaak Vaak Soms
Vaak Vaak
hypoglykemie
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid * hoofdpijn *
Vaak
Vaak
Vaak
Hartaandoeningen
hartfalen2
Vaak
Vaak
hartischemie3
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
constipatie
Vaak Vaak Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- botfracturen4 myalgie *
en bindweefselaandoeningen Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
oedeem
Vaak Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
RSG - Rosiglitazon monotherapie; RSG + MET – Rosiglitazon met metformine; RSG + SU – Rosiglitazon met sulfonylurea; RSG + MET + SU – Rosiglitazon met metformine en sulfonylurea
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patiënten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatie ofwel in tripeltherapie).
Hartfalen leek echter frequenter voor te komen met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
Het voorkomen van hartfalen in drievoudige orale
7 combinatietherapie was 1,4% in de dubbelblinde hoofdstudie, ten opzichte van 0,4% voor een combinatietherapie van metformine plus sulfonylureumderivaat.
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
Bovendien toonde bij patiënten met congestief hartfalen NYHA klasse I-II een placebogecontroleerde 1 jaar durende trial verslechtering of mogelijke verslechtering van hartfalen aan bij 6,4% van de patiënten behandeld met rosiglitazon, vergeleken met 3,5% bij placebogebruikers.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische studies was de totale incidentie van voorvallen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschema’ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschema’ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten bij de start goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 voorvallen per 1000 personenjaren voor behandelschema’ s met rosiglitazon en 17,57 voorvallen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn-, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies (gemiddelde studieduur 41 maanden; 14.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico op myocardischemie.
4 In een langetermijn-, gerandomiseerde (4 tot 6 jaar) monotherapiestudie bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblinde klinische studies met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en geringer dan die van de actieve vergelijkingsmedicatie (0,5% metformine/sulfonylureumderivaten).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in alle behandelingsgroepen en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
De frequenties worden gedefinieerd als: zelden ≥ 1/10.000, < 1/1000 en zeer zelden < 1/10.000 waaronder geïsoleerde meldingen.
8 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
Immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
anafylactische reactie
Zeer zelden
Oogaandoening
maculair oedeem
Zelden
Hartaandoeningen
congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Lever- en galaandoeningen
leverdisfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie Immuunsysteemaandoeningen) 5
angio-oedeem huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag)
Zeer zelden Zeer zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn gemeld.
In zeer zeldzame gevallen is een fatale afloop gerapporteerd.
4.9 Overdosering
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale doses tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon bindt zich in hoge mate aan plasma-eiwitten en wordt niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucoseverlagende middelen; thiazolidinedionen, ATC-code:
A10 BG 02.
Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) nucleaire receptor en behoort tot de thiazolidinediongroep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
Preklinische gegevens De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetes- diermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich 9 manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie in Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met overgewicht.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
Klinische gegevens De bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon treden geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de FPG circa 8 weken na aanvang van de behandeling.
De verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel wordt geassocieerd met verlaging van glucose zowel na vasten als na een maaltijd.
Rosiglitazon ging gepaard met een gewichtstoename.
In studies naar het mechanisme werd voornamelijk aangetoond dat de gewichtstoename het gevolg is van toegenomen onderhuids vet en afgenomen visceraal en intrahepatisch vet.
In overeenstemming met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een tweevoudige orale combinatietherapie van rosiglitazon met een sulfonylureumderivaat of met metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar, bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie (therapie-effect studie) met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de langetermijnvoordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
Na 18 maanden, in een lopende langetermijnstudie met vergelijkbare geneesmiddelen, bleek rosiglitazon in tweevoudige orale combinatietherapie met metformine of met een sulfonylureumderivaat non-inferieur te zijn ten opzichte van de combinatie van een sulfonylureumderivaat met metformine voor wat betreft het verlagen van HbA1c.
Een gecontroleerde, vergelijkende klinische studie (dagelijks tot 8 mg rosiglitazon of dagelijks tot 2000 mg metformine) met een duur van 24 weken werd uitgevoerd bij 197 kinderen (10-17 jaar) met Type 2 diabetes.
Alleen in de metforminegroep trad statistisch significante verbetering op van HbA1c, vergeleken met de uitgangswaarden.
Er kon niet worden aangetoond dat rosiglitazon non-inferieur was ten opzichte van metformine.
Na behandeling met rosiglitazon werden bij kinderen geen nieuwe aspecten met betrekking tot de veiligheid gevonden ten opzichte van volwassen patiënten met Type 2 diabetes mellitus.
Er zijn geen werkzaamheids- en veiligheidsgegevens op de lange termijn beschikbaar voor patiënten in de jeugdleeftijd.
Voltooide studies ter beoordeling van de langetermijn, cardiovasculaire effecten bij patiënten die zijn behandeld met zijn niet beschikbaar.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een 10 orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (circa 20% tot 28%) en een vertraging in tmax (circa 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurgraad in de maag.
Distributie Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 liter in gezonde vrijwilligers.
De plasma- eiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
Metabolisme Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt tot geen bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolismegerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 µM) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 µM) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9 substraten in vivo.
Eliminatie Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de feces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderd geneesmiddel wordt via de urine of de feces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (para- hydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Bijzondere groepen Geslacht:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatie analyse bleek dat er geen uitgesproken verschillen waren in de farmacokinetiek van rosiglitazon tussen mannen en vrouwen.
Ouderen:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatie analyse bleek dat leeftijd geen significante invloed had op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
11 Kinderen en jongeren:
Analyse van de farmacokinetiek in een populatie van 96 patiënten in de leeftijd van 10 tot 18 jaar en met een gewicht van 35 tot 178 kg suggereerde soortgelijke gemiddelde CL/F bij kinderen en volwassenen.
De individuele CL/F in de jeugdpopulatie lagen in dezelfde orde van grootte als bij de individuele gegevens van volwassenen.
CL/F leek onafhankelijk te zijn van de leeftijd, maar nam in de jeugdpopulatie toe met het gewicht.
Gestoorde leverfunctie:
Bij levercirrose-patiënten met een matige gestoorde leverfunctie (Child-Pugh), was de ongebonden Cmax en AUC 2-3 maal zo hoog als bij normale patiënten.
De variabiliteit tussen patiënten was groot, met tussen patiënten een 7-voudig verschil in ongebonden AUC.
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van rosiglitazon bij patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten met een in het eindstadium bevindende nieraandoening die chronische dialyse ondergaan.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt het de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor ‘ familial adenomatous polyposis (FAP )’, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij 2 knaagdiersoorten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat (Type A) hypromellose microkristallijne cellulose lactosemonohydraat magnesiumstearaat
Filmcoating (Opadry roze OY-L-24802) Hypromellose 6cP Titaandioxide E171 Macrogol 3000 Lactosemonohydraat Glyceroltriacetaat Rood ijzeroxide E172
12 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakkingen (PVC/Aluminium).
56, 112, 168 of 180 filmomhulde tabletten of 56 filmomhulde tabletten, eenheidsdosisverpakking.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/137/002-004, EU/1/00/137/013, EU/1/00/137/016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11 juli 2000.
Datum van laatste hernieuwing:
11 juli 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit medicijn is verkrijgbaar via de website van het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 4 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 4 mg rosiglitazon.
Hulpstof Bevat lactose (ongeveer 105 mg).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet Oranje filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met “ GSK” op een zijde en “ 4” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rosiglitazon is bestemd voor behandeling van type 2 diabetes mellitus:
Als monotherapie
- bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) die onvoldoende onder controle worden
gebracht door dieet en inspanning en bij wie metformine niet toepasbaar is vanwege contra- indicaties of intolerantie
Als tweevoudige orale combinatietherapie met
- metformine, bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij wie de bloedglucosespiegel
onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met maximaal getolereerde dosering metformine als orale monotherapie
- een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die metformine niet verdragen of bij wie
metformine is gecontraïndiceerd, en bij wie de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met een sulfonylureumderivaat als monotherapie
Als drievoudige orale combinatietherapie met
- metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij
wie de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met tweevoudige orale combinatietherapie (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Ervaring met rosiglitazon in klinische studies is momenteel beperkt tot drie jaar.
De langetermijnvoordelen van een behandeling met rosiglitazon zijn niet aangetoond (zie rubriek 5.1).
Rosiglitazon therapie wordt gewoonlijk begonnen met 4 mg/dag.
Deze dosering kan worden verhoogd naar 8 mg/dag na acht weken indien een betere regulering van de bloedglucosespiegel vereist is.
Bij patiënten die rosiglitazon in combinatie met een sulfonylureumderivaat kregen toegediend, dient men een verhoging van de rosiglitazon tot 8 mg/dag met de nodige voorzichtigheid uit te voeren.
Dit dient pas uitgevoerd te worden nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
14 Rosiglitazon kan 1 of 2 maal per dag worden gegeven.
Rosiglitazon kan met en zonder voedsel worden ingenomen.
Ouderen (zie rubriek 4.4) Een aanpassing van de dosering is niet vereist voor ouderen.
Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4) Een aanpassing van de dosering is niet vereist bij patiënten met een milde en matige nierinsufficiëntie.
Over patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn beperkte gegevens beschikbaar en daarom dient rosiglitazon bij deze patiënten voorzichtig te worden gebruikt.
Patiënten met leverinsufficiëntie Rosiglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van rosiglitazon bij patiënten jonger dan 10 jaar.
Voor kinderen in de leeftijd van 10 tot 17 jaar zijn er beperkte gegevens beschikbaar over rosiglitazon als monotherapie (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
De beschikbare gegevens geven geen ondersteuning voor de werkzaamheid in de kinderpopulatie en daarom wordt toepassing daarvoor niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van rosiglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
− bekende overgevoeligheid voor rosiglitazon of een van de hulpstoffen
− hartfalen of hartfalen in de anamnese (NYHA klasse I tot IV)
− een acuut coronair syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4)
− leverinsufficiëntie
− diabetische ketoacidose of diabetisch precoma
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, dat tekenen of symptomen van congestief hartfalen kan verergeren of uitlokken.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline of een sulfonylureumderivaat krijgen, diegenen die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
Het wordt aangeraden de patiënt vaker te controleren als rosiglitazon wordt gebruikt in combinatie met metformine en insuline.
Rosiglitazon dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij patiënten met hartfalen in de anamnese en met oedeem.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Vanwege beperkte informatie over deze patiëntengroep, dient met voorzichtigheid te worden omgegaan met patiënten boven de 75 jaar.
Omdat zowel NSAID’ s als rosiglitazon in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik de kans op oedeem toenemen.
15 Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische studies bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico van hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazon therapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische studies bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon daarom niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acute coronaire aandoening.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende ‘ post-marketing experience’ (zie rubriek 4.8) gerapporteerd.
Er is beperkte ervaring opgedaan met rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymwaarden (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Bij alle patiënten moeten daarom de leverenzymen worden gecontroleerd voordat de behandeling met rosiglitazon wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd op basis van klinisch oordeel.
Een behandeling met rosiglitazon dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde ‘ baseline’ leverenzymwaarden (ALT-verhoging van meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met rosiglitazon de ALT-waarden tot meer dan driemaal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden meer dan driemaal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen gaat vertonen die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
In afwachting van de uitslag van de laboratoriumbepalingen, dient de beslissing om de behandeling met rosiglitazon bij de patiënt al dan niet voort te zetten, plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Post marketing rapporten van startende of verslechterende maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinediones waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename geconstateerd, deze gewichtstoename was groter wanneer rosiglitazon gebruikt werd in combinatie met insuline.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, omdat gewichtstoename aan vochtretentie kan worden toegeschreven.
Deze vochtretentie kan weer geassocieerd worden met hartfalen.
Anemie
16 Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisgerelateerde afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met rosiglitazon.
Hypoglykemie Patiënten die behandeld worden met rosiglitazon in combinatietherapie met een sulfonylureumderivaat of met insuline lopen mogelijk het risico van dosisafhankelijke hypoglykemie.
Verhoogde controle van de patiënt en een verlaging van de dosering van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel kan dan nodig zijn.
Drievoudige orale combinatietherapie Het gebruik van rosiglitazon in drievoudige orale combinatietherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat wordt mogelijk in verband gebracht met een verhoogd risico op vochtretentie en hartfalen, alsmede op hypoglykemie (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen de patiënt vaker te controleren en het kan nodig zijn de dosering van het sulfonylureumderivaat aan te passen.
Alvorens het besluit te nemen om met drievoudige orale combinatietherapie te starten dient het alternatief, het overzetten van de patiënt naar insuline, te zijn overwogen.
Botafwijkingen In een langetermijnstudie werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Overige Gedurende klinische studies hebben premenopauzale vrouwen rosiglitazon ontvangen.
Hoewel in preklinische studies (zie rubriek 5.3) een invloed op de hormonale balans is gezien, zijn geen significante ongewenste effecten waargenomen die geassocieerd zijn met menstruatiestoornissen.
Bij patiënten met anovulatie, veroorzaakt door insulineresistentie, kan door de verhoogde gevoeligheid voor insuline de ovulatie weer op gang worden gebracht.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van het zwangerschapsrisico.
Als een patiënt zwanger wenst te worden of als zwangerschap optreedt, dient de behandeling te worden gestopt (zie rubriek 4.6).
Rosiglitazon dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).
Rosiglitazon dient met voorzichtigheid te worden gebruikt tijdens gelijktijdig gebruik van CYP2C8 remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil) of induceerders (bijvoorbeeld rifampicine).
De bloedsuikerspiegel moet nauwgezet gevolgd worden.
Aanpassing van de dosering van rosiglitazon, binnen het aanbevolen schema, of veranderingen in de behandeling van diabetes moeten in overweging worden genomen (zie rubriek 4.5).
AVANDIA tabletten bevatten lactose en mogen daarom niet worden voorgeschreven aan patiënten met één van de volgende, zeldzame, erfelijke aandoeningen: galactose intolerantie, Lapp lactase- deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Het tegelijkertijd toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteerde in een tweevoudige verhoging van de plasmaconcentratie van rosiglitazon.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico van dosisgerelateerde bijwerkingen, kan een afname van de dosering van rosiglitazon nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedsuikerspiegel moet worden overwogen (zie rubriek 4.4).
17 Het tegelijkertijd toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een induceerder van CYP2C8) resulteerde in een afname van 66% van de plasmaconcentratie van rosiglitazon.
Het kan niet worden uitgesloten dat andere induceerders (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St.- Janskruid) ook een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Het kan nodig zijn de dosering van rosiglitazon te verhogen.
Nauwgezette controle van de bloedsuikerspiegel moet worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig gebruik van de orale antidiabetica metformine, glibenclamide en acarbose had geen enkele klinisch relevante farmacokinetische interacties met rosiglitazon tot gevolg.
Een matige inname van alcohol gelijktijdig met rosiglitazon heeft geen invloed op de regulering van de bloedglucosespiegel.
Klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4-substraten nifedipine ethinyloestradiol en norethisteron werden niet waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is gemeld dat rosiglitazon de menselijke placenta passeert en dat het in foetaal weefsel detecteerbaar is.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van rosiglitazon bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Avandia dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Rosiglitazon is aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Rosiglitazon dient daarom niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
AVANDIA heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Gegevens uit klinisch onderzoek
De bijwerkingen voor elk behandelingsregime zijn hieronder aangegeven per orgaansysteem en absolute frequentie.
De bijwerkingen voor elk behandelingsregime.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden bij de normale klinische praktijk.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ≥ 1/10, vaak ≥ 1/100, < 1/10; soms ≥ 1/1000, < 1/100.
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinische onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patiënten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie voor het rosiglitazon monotherapie behandelregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
18 Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek
Bijwerking
Frequentie van bijwerking naar behandelingsregime RSG RSG + MET RSG + SU
RSG +MET +SU
Bloed- en lymfstelselaandoeningen
anemie leukopenie trombocytopenie granulocytopenie
Vaak Vaak
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hypercholesterolemie1 hypertriglyceridemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak Vaak
Vaak
hyperlipemie gewichtstoename verhoogde eetlust
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Vaak Vaak Soms
Vaak Vaak
hypoglykemie
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid * hoofdpijn *
Vaak
Vaak
Vaak
Hartaandoeningen
hartfalen2
Vaak
Vaak
Hartischemie3
Vaak Vaak
Vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
constipatie
Vaak Vaak Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
botfracturen4 myalgie *
Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
oedeem
Vaak Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
RSG - Rosiglitazon monotherapie; RSG + MET – Rosiglitazon met metformine; RSG + SU – Rosiglitazon met sulfonylurea; RSG + MET + SU – Rosiglitazon met metformine en sulfonylurea
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patiënten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatie ofwel in tripeltherapie).
Hartfalen
19 leek echter frequenter voor te komen met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
Het voorkomen van hartfalen in drievoudige orale combinatietherapie was 1,4% in de dubbelblinde hoofdstudie, ten opzichte van 0,4% voor een combinatietherapie van metformine plus sulfonylureumderivaat.
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
Bovendien toonde bij patiënten met congestief hartfalen NYHA klasse I-II een placebogecontroleerde 1 jaar durende trial verslechtering of mogelijke verslechtering van hartfalen aan bij 6,4% van de patiënten behandeld met rosiglitazon, vergeleken met 3,5% bij placebogebruikers.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische studies was de totale incidentie van voorvallen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschema’ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschema’ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten bij de start goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 voorvallen per 1000 personenjaren voor behandelschema’ s met rosiglitazon en 17,57 voorvallen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn-, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies (gemiddelde studieduur 41 maanden; 14.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico op myocardischemie.
4 In een langetermijn-, gerandomiseerde (4 tot 6 jaar) monotherapiestudie bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblinde klinische studies met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en geringer dan die van de actieve vergelijkingsmedicatie (0,5% metformine/sulfonylureumderivaten).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in alle behandelingsgroepen en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
De frequenties worden gedefinieerd als: zelden ≥ 1/10.000, < 1/1000 en zeer zelden < 1/10.000 waaronder geïsoleerde meldingen.
20 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
Immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
anafylactische reactie
Zeer zelden
Oogaandoening
maculair oedeem
Zelden
Hartaandoeningen
congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Lever- en galaandoeningen
leverdisfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie Immuunsysteemaandoeningen)
5
Angio-oedeem huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag)
Zeer zelden Zeer zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn gemeld.
In zeer zeldzame gevallen is een fatale afloop gerapporteerd.
4.9 Overdosering
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale doses tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon bindt zich in hoge mate aan plasma-eiwitten en wordt niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucoseverlagende middelen; thiazolidinedionen, ATC-code:
A10 BG 02.
Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) nucleaire receptor en behoort tot de thiazolidinediongroep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
Preklinische gegevens De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetes- diermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie in Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen
21 bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met overgewicht.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
Klinische gegevens De bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon treden geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de FPG circa 8 weken na aanvang van de behandeling.
De verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel wordt geassocieerd met verlaging van glucose zowel na vasten als na een maaltijd.
Rosiglitazon ging gepaard met een gewichtstoename.
In studies naar het mechanisme werd voornamelijk aangetoond dat de gewichtstoename het gevolg is van toegenomen onderhuids vet en afgenomen visceraal en intrahepatisch vet.
In overeenstemming met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een tweevoudige orale combinatietherapie van rosiglitazon met een sulfonylureumderivaat of met metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar, bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie (therapie-effect studie) met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de langetermijnvoordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
Na 18 maanden, in een lopende langetermijnstudie met vergelijkbare geneesmiddelen, bleek rosiglitazon in tweevoudige orale combinatietherapie met metformine of met een sulfonylureumderivaat non-inferieur te zijn ten opzichte van de combinatie van een sulfonylureumderivaat met metformine voor wat betreft het verlagen van HbA1c.
Een gecontroleerde, vergelijkende klinische studie (dagelijks tot 8 mg rosiglitazon of dagelijks tot 2000 mg metformine) met een duur van 24 weken werd uitgevoerd bij 197 kinderen (10-17 jaar) met Type 2 diabetes.
Alleen in de metformine groep trad statistisch significante verbetering op van HbA1c, vergeleken met de uitgangswaarden.
Er kon niet worden aangetoond dat rosiglitazon non-inferieur was ten opzichte van metformine.
Na behandeling met rosiglitazon werden bij kinderen geen nieuwe aspecten met betrekking tot de veiligheid gevonden ten opzichte van volwassen patiënten met Type 2 diabetes mellitus.
Er zijn geen werkzaamheids- en veiligheidsgegevens op de lange termijn beschikbaar voor patiënten in de jeugdleeftijd.
Voltooide studies ter beoordeling van de langetermijn, cardiovasculaire effecten bij patiënten die zijn behandeld met zijn niet beschikbaar.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (circa 20% tot 28%) en een vertraging in tmax (circa 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine 22 veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurgraad in de maag.
Distributie Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 liter in gezonde vrijwilligers.
De plasma- eiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
Metabolisme Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt tot geen bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolismegerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 µM) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 µM) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9 substraten in vivo.
Eliminatie Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de feces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderd geneesmiddel wordt via de urine of de feces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (para- hydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Bijzondere groepen Geslacht:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatie analyse bleek dat er geen uitgesproken verschillen waren in de farmacokinetiek van rosiglitazon tussen mannen en vrouwen.
Ouderen:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatie analyse bleek dat leeftijd geen significante invloed had op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
Kinderen en jongeren:
Analyse van de farmacokinetiek in een populatie van 96 patiënten in de leeftijd van 10 tot 18 jaar en met een gewicht van 35 tot 178 kg suggereerde soortgelijke gemiddelde CL/F bij kinderen en volwassenen.
De individuele CL/F in de jeugdpopulatie lagen in dezelfde orde van grootte als bij de individuele gegevens van volwassenen.
CL/F leek onafhankelijk te zijn van de leeftijd, maar nam in de jeugdpopulatie toe met het gewicht.
Gestoorde leverfunctie:
Bij levercirrose-patiënten met een matige gestoorde leverfunctie (Child-Pugh), was de ongebonden Cmax en AUC 2-3 maal zo hoog als bij normale patiënten.
De variabiliteit tussen patiënten was groot, met tussen patiënten een 7-voudig verschil in ongebonden AUC.
23 Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van rosiglitazon bij patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten met een in het eindstadium bevindende nieraandoening die chronische dialyse ondergaan.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt het de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor ‘ familial adenomatous polyposis (FAP )’, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij 2 knaagdiersoorten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat (Type A) hypromellose microkristallijne cellulose lactosemonohydraat magnesiumstearaat
Filmcoating (Opadry oranje OY-L-23028):
Hypromellose 6cP Titaandioxide E171 Macrogol 3000 Gezuiverde talk Lactosemonohydraat Glyceroltriacetaat Rood ijzeroxide E172 Geel ijzeroxide E172
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
24 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakkingen (PVC/Aluminium).
7, 28, 56, 84, 90, 112 filmomhulde tabletten of 56 filmomhulde tabletten, eenheidsdosisverpakking.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/137/005-009 EU/1/00/137/014, EU/1/00/137/017
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11 juli 2000.
Datum van laatste hernieuwing:
11 juli 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit medicijn is verkrijgbaar via de website van het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 8 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 8 mg rosiglitazon.
Hulpstof Bevat lactose (ongeveer 209 mg).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet Roodbruine filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met “ GSK” op een zijde en “ 8” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rosiglitazon is bestemd voor behandeling van type 2 diabetes mellitus:
Als monotherapie
- bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) die onvoldoende onder controle worden
gebracht door dieet en inspanning en bij wie metformine niet toepasbaar is vanwege contra- indicaties of intolerantie
Als tweevoudige orale combinatietherapie met
- metformine, bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij wie de bloedglucosespiegel
onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met maximaal getolereerde dosering metformine als orale monotherapie
- een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die metformine niet verdragen of bij wie
metformine is gecontraïndiceerd, en bij wie de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met een sulfonylureumderivaat als monotherapie
Als drievoudige orale combinatietherapie met
- metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij
wie de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht ondanks behandeling met tweevoudige orale combinatietherapie (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Ervaring met rosiglitazon in klinische studies is momenteel beperkt tot drie jaar.
De langetermijnvoordelen van een behandeling met rosiglitazon zijn niet aangetoond (zie rubriek 5.1).
Rosiglitazon therapie wordt gewoonlijk begonnen met 4 mg/dag.
Deze dosering kan worden verhoogd naar 8 mg/dag na acht weken indien een betere regulering van de bloedglucosespiegel vereist is.
Bij patiënten die rosiglitazon in combinatie met een sulfonylureumderivaat kregen toegediend, dient men een verhoging van de rosiglitazon tot 8 mg/dag met de nodige voorzichtigheid uit te voeren.
Dit dient pas uitgevoerd te worden nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om
26 het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Rosiglitazon kan 1 of 2 maal per dag worden gegeven.
Rosiglitazon kan met en zonder voedsel worden ingenomen.
Ouderen (zie rubriek 4.4) Een aanpassing van de dosering is niet vereist voor ouderen.
Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4) Een aanpassing van de dosering is niet vereist bij patiënten met een milde en matige nierinsufficiëntie.
Over patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn beperkte gegevens beschikbaar en daarom dient rosiglitazon bij deze patiënten voorzichtig te worden gebruikt.
Patiënten met leverinsufficiëntie Rosiglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van rosiglitazon bij patiënten jonger dan 10 jaar.
Voor kinderen in de leeftijd van 10 tot 17 jaar zijn er beperkte gegevens beschikbaar over rosiglitazon als monotherapie (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
De beschikbare gegevens geven geen ondersteuning voor de werkzaamheid in de kinderpopulatie en daarom wordt toepassing daarvoor niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van rosiglitazon is gecontrïndiceerd bij patiënten met:
− bekende overgevoeligheid voor rosiglitazon of een van de hulpstoffen van de tablet
− hartfalen of hartfalen in de anamnese (NYHA klasse I tot IV)
− een acuut coronair syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4)
− leverinsufficiëntie
− diabetische ketoacidose of diabetisch precoma
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, dat tekenen of symptomen van congestief hartfalen kan verergeren of uitlokken.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline of een sulfonylureumderivaat krijgen, diegenen die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
Het wordt aangeraden de patiënt vaker te controleren als rosiglitazon wordt gebruikt in combinatie met metformine en insuline.
Rosiglitazon dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij patiënten met hartfalen in de anamnese en met oedeem.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Vanwege beperkte informatie over deze patiëntengroep, dient met voorzichtigheid
27 te worden omgegaan met patiënten boven de 75 jaar.
Omdat zowel NSAID’ s als rosiglitazon in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik de kans op oedeem toenemen.
Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische studies bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico van hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazon therapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische studies bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon daarom niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acute coronaire aandoening.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende ‘ post-marketing experience’ (zie rubriek 4.8) gerapporteerd.
Er is beperkte ervaring opgedaan met rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymwaarden (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Bij alle patiënten moeten daarom de leverenzymen worden gecontroleerd voordat de behandeling met rosiglitazon wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd op basis van klinisch oordeel.
Een behandeling met rosiglitazon dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde ‘ baseline’ leverenzymwaarden (ALT-verhoging van meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met rosiglitazon de ALT-waarden tot meer dan driemaal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden meer dan driemaal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen gaat vertonen die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
In afwachting van de uitslag van de laboratoriumbepalingen, dient de beslissing om de behandeling met rosiglitazon bij de patiënt al dan niet voort te zetten, plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Post marketing rapporten van startende of verslechterende maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinediones waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename geconstateerd, deze gewichtstoename was groter wanneer rosiglitazon gebruikt werd in combinatie met insuline.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, omdat gewichtstoename aan vochtretentie kan worden toegeschreven.
Deze vochtretentie kan weer geassocieerd worden met hartfalen.
Anemie 28 Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisgerelateerde afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met rosiglitazon.
Hypoglykemie Patiënten die behandeld worden met rosiglitazon in combinatietherapie met een sulfonylureumderivaat of met insuline lopen mogelijk het risico van dosisafhankelijke hypoglykemie.
Verhoogde controle van de patiënt en een verlaging van de dosering van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel kan dan nodig zijn.
Drievoudige orale combinatietherapie Het gebruik van rosiglitazon in drievoudige orale combinatietherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat wordt mogelijk in verband gebracht met een verhoogd risico op vochtretentie en hartfalen, alsmede op hypoglykemie (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen de patiënt vaker te controleren en het kan nodig zijn de dosering van het sulfonylureumderivaat aan te passen.
Alvorens het besluit te nemen om met drievoudige orale combinatietherapie te starten dient het alternatief, het overzetten van de patiënt naar insuline, te zijn overwogen.
Botafwijkingen In een langetermijnstudie werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Overige Gedurende klinische studies hebben premenopauzale vrouwen rosiglitazon ontvangen.
Hoewel in preklinische studies (zie rubriek 5.3) een invloed op de hormonale balans is gezien, zijn geen significante ongewenste effecten waargenomen die geassocieerd zijn met menstruatiestoornissen.
Bij patiënten met anovulatie, veroorzaakt door insulineresistentie, kan door de verhoogde gevoeligheid voor insuline de ovulatie weer op gang worden gebracht.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van het zwangerschapsrisico.
Als een patiënt zwanger wenst te worden of als zwangerschap optreedt, dient de behandeling te worden gestopt (zie rubriek 4.6).
Rosiglitazon dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).
Rosiglitazon dient met voorzichtigheid te worden gebruikt tijdens gelijktijdig gebruik van CYP2C8 remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil) of induceerders (bijvoorbeeld rifampicine).
De bloedsuikerspiegel moet nauwgezet gevolgd worden.
Aanpassing van de dosering van rosiglitazon, binnen het aanbevolen schema, of veranderingen in de behandeling van diabetes moeten in overweging worden genomen (zie rubriek 4.5).
AVANDIA tabletten bevatten lactose en mogen daarom niet worden voorgeschreven aan patiënten met één van de volgende, zeldzame, erfelijke aandoeningen: galactose intolerantie, Lapp lactase- deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Het tegelijkertijd toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteerde in een tweevoudige verhoging van de plasmaconcentratie van rosiglitazon.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico van dosisgerelateerde bijwerkingen, kan een afname van de dosering van rosiglitazon nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedsuikerspiegel moet worden overwogen (zie rubriek 4.4).
29 Het tegelijkertijd toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een induceerder van CYP2C8) resulteerde in een afname van 66% van de plasmaconcentratie van rosiglitazon.
Het kan niet worden uitgesloten dat andere induceerders (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St.- Janskruid) ook een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Het kan nodig zijn de dosering van rosiglitazon te verhogen.
Nauwgezette controle van de bloedsuikerspiegel moet worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig gebruik van de orale antidiabetica metformine, glibenclamide en acarbose had geen enkele klinisch relevante farmacokinetische interacties met rosiglitazon tot gevolg.
Een matige inname van alcohol gelijktijdig met rosiglitazon heeft geen invloed op de regulering van de bloedglucosespiegel.
Klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4-substraten nifedipine ethinyloestradiol en norethisteron werden niet waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is gemeld dat rosiglitazon de menselijke placenta passeert en dat het in foetaal weefsel detecteerbaar is.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van rosiglitazon bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Avandia dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Rosiglitazon is aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Rosiglitazon dient daarom niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
AVANDIA heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Gegevens uit klinisch onderzoek
De bijwerkingen voor elk behandelingsregime zijn hieronder aangegeven per orgaansysteem en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ≥ 1/10, vaak ≥ 1/100, < 1/10; soms ≥ 1/1000, < 1/100.
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinische onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patiënten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie voor het rosiglitazon monotherapie behandelregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
30 Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek
Bijwerking
Frequentie van bijwerking naar behandelingsregime RSG RSG + MET RSG + SU
RSG +MET +SU
Bloed- en lymfstelselaandoeningen
anemie leukopenie trombocytopenie granulocytopenie
Vaak Vaak
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hypercholesterolemie1 hypertriglyceridemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak Vaak
Vaak
hyperlipemie gewichtstoename verhoogde eetlust
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Vaak Vaak Soms
Vaak Vaak
hypoglykemie
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid * hoofdpijn *
Vaak
Vaak
Vaak
Hartaandoeningen
hartfalen2
Vaak
Vaak
hartischemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
constipatie
Vaak Vaak Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- botfracturen4 myalgie *
en bindweefselaandoeningen Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
oedeem
Vaak Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
RSG - Rosiglitazon monotherapie; RSG + MET – Rosiglitazon met metformine; RSG + SU – Rosiglitazon met sulfonylurea; RSG + MET + SU – Rosiglitazon met metformine en sulfonylurea
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patiënten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatie ofwel in tripeltherapie).
31 Hartfalen leek echter frequenter voor te komen met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
Het voorkomen van hartfalen in drievoudige orale combinatietherapie was 1,4% in de dubbelblinde hoofdstudie, ten opzichte van 0,4% voor een combinatietherapie van metformine plus sulfonylureumderivaat.
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1.1% bij een therapie met alleen insuline.
Bovendien toonde bij patiënten met congestief hartfalen NYHA klasse I-II een placebogecontroleerde 1 jaar durende trial verslechtering of mogelijke verslechtering van hartfalen aan bij 6,4% van de patiënten behandeld met rosiglitazon, vergeleken met 3,5% bij placebogebruikers.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische studies was de totale incidentie van voorvallen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschema’ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschema’ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten bij de start goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 voorvallen per 1000 personenjaren voor behandelschema’ s met rosiglitazon en 17,57 voorvallen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn-, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies (gemiddelde studieduur 41 maanden; 14.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico op myocardischemie.
4 In een langetermijn-, gerandomiseerde (4 tot 6 jaar) monotherapiestudie bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblinde klinische studies met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en geringer dan die van de actieve vergelijkingsmedicatie (0,5% metformine/sulfonylureumderivaten).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in alle behandelingsgroepen en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens
Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
De frequenties worden gedefinieerd als: zelden ≥ 1/10.000, < 1/1000 en zeer zelden < 1/10.000 waaronder geïsoleerde meldingen.
32 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
Immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
anafylactische reactie
Zeer zelden
Oogaandoening
maculair oedeem
Zelden
Hartaandoeningen
congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Lever- en galaandoeningen
leverdisfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie Immuunsysteemaandoeningen)
5
Angio-oedeem huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag)
Zeer zelden Zeer zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn gemeld.
In zeer zeldzame gevallen is een fatale afloop gerapporteerd.
4.9 Overdosering
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale doses tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon bindt zich in hoge mate aan plasma-eiwitten en wordt niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucoseverlagende middelen; thiazolidinedionen, ATC-code:
A10 BG 02.
Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) nucleaire receptor en behoort tot de thiazolidinediongroep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
Preklinische gegevens De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetes- diermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en
33 voorkwam het optreden van hyperglykemie in Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met overgewicht.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
Klinische gegevens De bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon treden geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de FPG circa 8 weken na aanvang van de behandeling.
De verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel wordt geassocieerd met verlaging van glucose zowel na vasten als na een maaltijd.
Rosiglitazon ging gepaard met een gewichtstoename.
In studies naar het mechanisme werd voornamelijk aangetoond dat de gewichtstoename het gevolg is van toegenomen onderhuids vet en afgenomen visceraal en intrahepatisch vet.
In overeenstemming met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een tweevoudige orale combinatietherapie van rosiglitazon met een sulfonylureumderivaat of met metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar, bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie (therapie-effect studie) met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de langetermijnvoordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
Na 18 maanden, in een lopende langetermijnstudie met vergelijkbare geneesmiddelen, bleek rosiglitazon in tweevoudige orale combinatietherapie met metformine of met een sulfonylureumderivaat non-inferieur te zijn ten opzichte van de combinatie van een sulfonylureumderivaat met metformine voor wat betreft het verlagen van HbA1c.
Een gecontroleerde, vergelijkende klinische studie (dagelijks tot 8 mg rosiglitazon of dagelijks tot 2000 mg metformine) met een duur van 24 weken werd uitgevoerd bij 197 kinderen (10-17 jaar) met Type 2 diabetes.
Alleen in de metformine groep trad statistisch significante verbetering op van HbA1c, vergeleken met de uitgangswaarden.
Er kon niet worden aangetoond dat rosiglitazon non-inferieur was ten opzichte van metformine.
Na behandeling met rosiglitazon werden bij kinderen geen nieuwe aspecten met betrekking tot de veiligheid gevonden ten opzichte van volwassen patiënten met Type 2 diabetes mellitus.
Er zijn geen werkzaamheids- en veiligheidsgegevens op de lange termijn beschikbaar voor patiënten in de jeugdleeftijd.
Voltooide studies ter beoordeling van de langetermijn, cardiovasculaire effecten bij patiënten die zijn behandeld met zijn niet beschikbaar.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van 34 Cmax (circa 20% tot 28%) en een vertraging in tmax (circa 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurgraad in de maag.
Distributie Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 liter in gezonde vrijwilligers.
De plasma- eiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
Metabolisme Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt tot geen bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolismegerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 µM) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 µM) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9 substraten in vivo.
Eliminatie Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de feces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderd geneesmiddel wordt via de urine of de feces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (para- hydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Bijzondere groepen Geslacht:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatie analyse bleek dat er geen uitgesproken verschillen waren in de farmacokinetiek van rosiglitazon tussen mannen en vrouwen.
Ouderen:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatie analyse bleek dat leeftijd geen significante invloed had op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
Kinderen en jongeren:
Analyse van de farmacokinetiek in een populatie van 96 patiënten in de leeftijd van 10 tot 18 jaar en met een gewicht van 35 tot 178 kg suggereerde soortgelijke gemiddelde CL/F bij kinderen en volwassenen.
De individuele CL/F in de jeugdpopulatie lagen in dezelfde orde van grootte als bij de individuele gegevens van volwassenen.
CL/F leek onafhankelijk te zijn van de leeftijd, maar nam in de jeugdpopulatie toe met het gewicht.
35 Gestoorde leverfunctie:
Bij levercirrose-patiënten met een matige gestoorde leverfunctie (Child-Pugh), was de ongebonden Cmax en AUC 2-3 maal zo hoog als bij normale patiënten.
De variabiliteit tussen patiënten was groot, met tussen patiënten een 7-voudig verschil in ongebonden AUC.
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van rosiglitazon bij patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten met een in het eindstadium bevindende nieraandoening die chronische dialyse ondergaan.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt het de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor ‘ familial adenomatous polyposis (FAP )’, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij 2 knaagdiersoorten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat (Type A) hypromellose microkristallijne cellulose lactosemonohydraat magnesiumstearaat
Filmcoating (Opadry roze OY-L-24803):
Hypromellose 6cP Titaandioxide E171 Macrogol 3000 Lactosemonohydraat Glyceroltriacetaat Rood ijzeroxide E172
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
36 6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakkingen (PVC/Aluminium).
7, 28, 84, 90 of 112 filmomhulde tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/137/010-012, EU/1/00/137/015, EU/1/00/137/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11 juli 2000.
Datum van laatste herziening:
11 juli 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit medicijn is verkrijgbaar via de website van het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
37 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
38 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Wellcome Production Z.I.
Du Terras 53100 Mayenne Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETEREKKING TOT VEILIG EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
Na de vernieuwing van de vergunning voor het in de handel brengen, zal de vergunninghouder nog één 6 maandelijks Periodic Safety Update Report (PSUR) indienen, hierna zal dit op jaarlijkse basis gebeuren, tenzij anders besloten door de CHMP.
De vergunninghouder zal de farmacovigilantie activiteiten uitvoeren zoals vastgelegd in het farmacovigilantieplan.
Een bijgewerkt risico management plan zal worden geleverd zoals vastgelegd in de CHMP richtlijn over risico management systemen voor medicinale producten voor humaan gebruik.
39 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
40 A.
ETIKETTERING
41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 2 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 2 mg rosiglitazon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten 112 filmomhulde tabletten 168 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten, eenheid-afleververpakking
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
42 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/137/002 56 tabletten EU/1/00/137/003 112 tabletten EU/1/00/137/013 168 tabletten EU/1/00/137/016 180 tabletten EU/1/00/137/004 56 tabletten, eenheid-afleververpakking
13.
PARTIJNUMMER
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 2 mg tabletten rosiglitazon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
LOT
5.
OVERIG
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 4 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 4 mg rosiglitazon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 112 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten, eenheid-afleververpakking
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
45 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/137/005 7 tabletten EU/1/00/137/006 28 tabletten EU/1/00/137/007 56 tabletten EU/1/00/137/014 84 tabletten EU/1/00/137/017 90 tabletten EU/1/00/137/008 112 tabletten EU/1/00/137/009 56 tabletten, eenheid-afleververpakking
13.
PARTIJNUMMER
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 4 mg tabletten rosiglitazon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
LOT
5.
OVERIG
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 8 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 8 mg rosiglitazon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 112 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
48 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/137/010 7 tabletten EU/1/00/137/011 28 tabletten EU/1/00/137/015 84 tabletten EU/1/00/137/018 90 tabletten EU/1/00/137/012 112 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
49 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDIA 8 mg tabletten rosiglitazon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
LOT
5.
OVERIG
50 B.
BIJSLUITER
51 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
AVANDIA 2 mg filmomhulde tabletten AVANDIA 4 mg filmomhulde tabletten AVANDIA 8 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. − Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. − Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. − Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. − Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt, of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is AVANDIA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u AVANDIA inneemt 3.
Hoe wordt AVANDIA ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u AVANDIA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AVANDIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
Avandia wordt gebruikt voor de behandeling van type 2 diabetes.
Personen met type 2 diatebes maken ofwel niet genoeg insuline (een hormoon dat het bloedsuikerniveau onder controle houdt), of ze reageren niet goed op insuline die door het lichaam zelf wordt gemaakt.
Avandia helpt uw lichaam zodat het beter gebruik maakt van de insuline die het zelf maakt.
Hierdoor wordt uw bloedsuikerniveau tot een normaal niveau verlaagd.
Avandia kan alleen worden gebruikt of in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes (zoals metformine of een sulfonureumderivaat).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AVANDIA INNEEMT
Om uw diabetes goed onder controle te houden is h et belangrijk dat u alle adviezen van uw arts over het volgen van een dieet en manier van leven opvolgt, en dat u Avandia volgens voorschrift inneemt.
Neem Avandia niet in: − als u allergisch (overgevoelig) bent voor rosiglitazon of voor een van de andere bestanddelen van Avandia (zie rubriek 6) − als u een hartaanval heeft gehad of een ernstige angina, die in een ziekenhuis wordt behandeld − als u lijdt aan hartfalen of dit heeft gehad. − als u een leveraandoening heeft − als u diabetische ketoacidose heeft (een complicatie van diabetes waardoor snel gewichtsverlies, misselijkheid of overgeven optreedt)
Raadpleeg uw arts als u denkt dat één van bovenstaande punten betrekking heeft op u.
Gebruik in dat geval geen Avandia.
52 Wees extra voorzichtig met Avandia
Gebruik van Avandia wordt niet aangeraden bij personen onder de 18 jaar omdat er geen informatie beschikbaar is over de gevoeligheid en werkzaamheid.
Als u angina heeft (pijn op de borstkas) of een perifere arteriële aandoening (verminderde bloedtoevoer naar de benen):
raadpleeg uw arts omdat Avandia niet geschikt voor u zou kunnen.
Aandoeningen om in de gaten te houden Avandia en andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes kunnen bestaande aandoeningen doen verslechteren of kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Om het risico op problemen te voorkomen dient u bepaalde symptomen in de gaten te houden..
Zie Aandoeningen die u in de gaten dient te houden, verderop in rubriek 4.
Ovulatie kan opnieuw beginnen Bij vrouwen die onvruchtbaar zijn door een eierstokaandoening (zoals polycysteus ovarium- syndroom) kan de ovulatie opnieuw beginnen als zij starten met het gebruik van Avandia.
Als dit voor u geldt, gebruik dan geschikte anticonceptie om de mogelijkheid van een ongeplande zwangerschap te voorkomen (zie Zwangerschap en borstvoeding verderop in rubriek 2).
Gebruik van andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Van sommige geneesmiddelen is bekend dat deze hoogstwaarschijnlijk invloed hebben op uw bloedsuikerniveau: • gemfibrozil (gebruikt om de cholesterol te verlagen) • rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose en andere infecties) Vertel het uw arts of apotheker als u enige van deze geneesmiddelen gebruikt.
Uw bloedsuiker zal worden gecontroleerd en zonodig kan uw dosis Avandia worden veranderd.
Zwangerschap en borstvoeding • Gebruik van Avandia wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Vertel het uw arts als u zwanger bent of zwanger zou kunnen zijn voordat u Avandia gaat gebruiken. • Geef geen borstvoeding terwijl u Avandia gebruikt.
Bestanddelen van Avandia kunnen in de moedermelk terechtkomen en kunnen zo uw baby schaden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
Avandia bevat lactose Avandia bevat een kleine hoeveelheid lactose.
Patiënten die lactose niet kunnen verdragen of patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
53 3.
HOE WORDT AVANDIA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Avandia nauwgezet het advies van uw arts.
Gebruik niet meer dan de aanbevolen dosis.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u gebruiken De gebruikelijke aanvangsdosering is 4 mg per dag.
Dit kan worden ingenomen als één 4 mg tablet eenmaal daags, of als één 2 mg tablet tweemaal daags.
Na ongeveer 8 weken kan uw arts zonodig uw dosis verhogen.
De maximale dosis is 8 mg Avandia per dag.
Hoe neemt u de tabletten in De tabletten dienen in hun geheel met een slok water doorgeslikt te worden.
Aangeraden wordt Avandia tijdens of net na de maaltijd in te nemen.
Dit vermindert de kans op maagproblemen.
Neem uw tabletten elke dag op hetzelfde tijdstip in en volg alle dieetadviezen van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Avandia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Avandia in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Neem gewoon uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
Stop niet met het gebruik van Avandia Gebruik Avandia zo lang als uw arts het voorschrijft.
Als u stopt met het gebruik van Avandia zal uw bloedsuiker niet onder controle worden gehouden en kunt u zich onwel gaan voelen.
Raadpleeg uw arts als u wilt stoppen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Avandia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Aandoeningen die u in de gaten moet houden
Allergische reacties: deze komen zeer zelden voor bij patiënten die Avandia gebruiken.
Symptomen zijn: • gezwollen en jeukende huiduitslag (galbulten) • zwellingen, soms van het gelaat of mond (angio-oedeem), dit veroorzaakt ademhalingsmoeilijkheden • flauwvallen (collaps) Neem onmiddellijk contact op met een arts als u één van deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van Avandia.
Vocht vasthouden en hartfalen:
Avandia kan het vasthouden van vocht (vochtretentie) veroorzaken met zwellingen en gewichtstoename als gevolg.
Extra lichaamsvocht kan sommige bestaande hartproblemen verergeren of hartfalen veroorzaken.
De kans hierop is groter als u ook andere geneesmiddelen voor behandeling van uw diabetes gebruikt (zoals insuline), als u nierproblemen heeft, of als u ouder bent dan 65 jaar.
Controleer uw gewicht regelmatig: als uw gewicht snel toeneemt, vertel het uw arts.
Symptomen van hartfalen zijn: • kortademigheid, 's nachts kortademig wakker worden • snel moe worden na lichte fysieke inspanning zoals wandelen • snelle gewichtstoename
54 • gezwollen enkels en voeten Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u enige van deze symptomen krijgt - dit kan zijn als u ze voor de eerste keer krijgt of als bestaande symptomen verslechteren.
Laag bloedsuiker (hypoglykemie):
Laag bloedsuiker (hypoglykemie): als u Avaglim gebruikt in sommige situaties geldt, dat de kans groter is dat uw bloedsuikerspiegel onder het normale niveau daalt.
Deze situaties zijn: • gebruik van andere geneesmiddelen om diabetes te behandelen • nierziekte • laag lichaamsgewicht of slecht dieet • stressvolle situaties (zoals trauma, operatie of infecties) Vroege symptomen van een laag bloedsuikerniveau zijn: • rillen, zweten, zich flauw voelen • nervositeit, hartkloppingen • honger De ernst kan toenemen, dit kan tot verwarring en bewustzijnsverlies leiden.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u enige van deze symptomen krijgt.
Het kan nodig zijn de dosering van uw geneesmiddel te verlagen. als u Avandia tegelijkertijd met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes gebruikt, is de kans groter dat uw bloedsuikerspiegel onder het normale niveau daalt.
Vroege symptomen van een laag bloedsuikerniveau zijn: • rillen, zweten, zich flauw voelen • nervositeit, hartkloppingen • honger De ernst kan toenemen, dit kan tot verwarring en bewustzijnsverlies leiden.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u enige van deze symptomen krijgt.
Het kan nodig zijn de dosering van uw geneesmiddel te verlagen.
Leverproblemen: voor u begint met het gebruik van Avandia moet u bloed laten afnemen om uw leverfunctie te bepalen.
Het kan nodig zijn deze test regelmatig te herhalen.
Tekenen van leverproblemen kunnen zijn: • misselijkheid en braken • buik- (abdominale) pijn • verlies van eetlust • donkergekleurde urine Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u deze symptomen krijgt.
Oogproblemen: zwelling van het netvlies (de retina) achter in het oog (macula-oedeem), waardoor een vertroebeld zicht veroorzaakt kan worden, kan een probleem zijn voor diabetespatiënten.
Nieuwe of verergerde gevallen van macula-oedeem hebben plaatsgevonden bij patiënten die Avandia en vergelijkbare geneesmiddelen gebruiken.
Bespreek het met uw arts als u zich zorgen maakt over uw zicht.
Botbreuken: botbreuken kunnen voorkomen bij diabetespatiënten.
De kans hierop kan hoger zijn bij vrouwen die langer dan één jaar Avandia gebruiken.
De meest voorkomende breuken zijn voet-, hand- en armbreuken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen, bij meer 1 op de 10 personen: • pijn op de borst (angina) • gebroken botten • een laag aantal rode bloedcellen (anemie) • een kleine toename van cholesterol in het bloed, een toename van vetten in het bloed • gewichtstoename, verhoogde eetlust • verstopping • metaalachtige smaak in de mond
55 Bijwerkingen die soms voorkomen, bij minder dan 1 op de 1.000 personen: • vloeistof in de longen (pulmonaal oedeem), dit veroorzaakt ademloosheid • hartfalen • zwelling van het netvlies achter in het oog (macula-oedeem) • de lever werkt niet zo goed als zou moeten
Bijwerkingen die zeer zelden voorkomen, bij minder dan 1 op de 10.000 personen: • allergische reacties • snelle en buitensporige gewichtstoename, veroorzaakt door het vasthouden van vocht
Als u bijwerkingen krijgt Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Als een van de genoemde bijwerkingen ernstig wordt of als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in.
5.
HOE BEWAART U AVANDIA
Buiten bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Avandia niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de verpakking achter EXP.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
56 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Avandia
Het werkzame bestanddeel is rosiglitazon.
Avandia tabletten zijn verkrijgbaar in verschillende sterktes.
Elke tablet bevat respectievelijk 2 mg, 4 mg of 8 mg rosiglitazon.
De andere bestanddelen zijn: natriumzetmeelglycollaat (type A), hypromellose, hypromellose 6cP, microkistrallijne cellulose, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, titaandioxide (E171), macrogol 3000, lactosemonohydraat, glyceroltriacetaat en rood ijzeroxide (E172).
De 4 mg tablet bevat ook gezuiverde talk en geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Avandia eruit en wat is de inhoud van de verpakking Avandia 2 mg tabletten zijn roze en zijn gemerkt met 'GSK' op de ene zijde en '2' op de andere zijde.
De tabletten worden geleverd in een blisterverpakking met 56, 112, 168 of 180 filmomhulde tabletten of 56 filmomhulde tabletten in een eenheidsdosisverpakking.
Avandia 4 mg tabletten zijn oranje en zijn gemerkt met 'GSK' op de ene zijde en '4' op de andere zijde.
De tabletten worden geleverd in een blisterverpakking met 7, 28, 56, 84, 90 of 112 filmomhulde tabletten of 56 filmomhulde tabletten in een eenheidsdosisverpakking.
Avandia 8 mg tabletten zijn roodbruin en zijn gemerkt met 'GSK' op de ene zijde en '8' op de andere zijde.
De tabletten worden geleverd in een blisterverpakking met 7, 28, 84, 90 of 112 filmomhulde tabletten.
Niet alle verpakkingen worden op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Glaxo Wellcome Production, ZI du Terras, 53100 Mayenne, Frankrijk
of
Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanje.
of
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
57 België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
58 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit medicijn is verkrijgbaar via de website van het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
59