BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN GEÏMPLEMENTEERD MOETEN WORDEN
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN GEÏMPLEMENTEERD MOETEN WORDEN
De lidstaten moeten garanderen dat alle hieronder beschreven voorwaarden of beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel geïmplementeerd worden:
Gliolan mag alleen worden gebruikt door neurochirurgen die een trainingscursus hebben gevolgd die voldoet aan de hieronder weergegeven eisen:
De lidstaten zullen voorafgaand aan het in de handel brengen met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen maatregelen overeenkomen voor de implementatie van het volgende: − Een trainingscursus voor neurochirurgen die is gericht op het minimaliseren van het risico en het ondersteunen van een veilig en doelmatig gebruik van het product.
De trainingscursus vindt plaats in een bevoegd opleidingscentrum waarbij bevoegde opleiders worden ingezet.
Deze cursus bestaat uit stappen die zijn gericht op het minimaliseren van de bijwerkingen die kunnen optreden bij chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan (met name ernstige neurologische bijwerkingen) aan de hand van een adequate voorlichting over:
a) de theorie en de belangrijkste principes van chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan en resectie van maligne gliomen, waaronder methoden voor identificatie van eloquente gebieden, b) instructies ter plekke over het gebruik van de fluorescentiemicroscoop, waarbij ook aandacht wordt besteed aan valkuilen en probleemherkenning, c) differentiatie van de fluorescentie-intensiteit, handhaven van een veilige afstand van eloquente gebieden, enz., d) de praktijk van chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan (waaronder deelname aan minimaal één operatie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan in de operatiekamer, waarbij ter plekke instructies over het gebruik van de microscoop of een demonstratie van een resectie onder geleide van fluorescentie per video worden gegeven), e) de huidige stand van zaken inzake de voordelen en risico's van cytoreductieve chirurgie bij de behandeling van patiënten met maligne gliomen, f) de theoretische basis voor accumulatie van porfyrine in maligne gliomen, g) de technische principes achter resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan, h) het vaststellen van geschikte kandidaten voor resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan, i) het in de juiste dosering en op basis van het juiste tijdschema toepassen van Gliolan, en het belang van gelijktijdig gebruik van corticosteroïden, j) bepalen welke patiënten een verhoogd risico hebben op neurologische uitval bij resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan waarbij de nadruk met name ligt op afasie en op andere kritische focale gebreken, k) technieken voor het verminderen van de intraoperatieve risico's (microchirurgische techniek, neurofysiologische bewaking, keuze van benadering) en hoe deze kunnen worden geïmplementeerd, l) het vaststellen van fluorescentie voor resectie bij gebruik van de operatiemicroscoop bij handmatig gebruik in de operatiekamer, m) de voordelen en risico's van resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan,
De minimale vereisten voor een bevoegde opleider zijn:
- geregistreerd als neurochirurg in overeenstemming met lokale en nationale vereisten,
- eerdere succesvolle deelname aan een trainingscursus of een daaraan gelijkwaardige cursus
tijdens een fase-III-onderzoek,
2
- ervaring met chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan in minimaal
20 gevallen.
De minimale vereisten voor een bevoegd opleidingscentrum zijn:
- de beschikking hebben over een microscoop die is aangepast voor resectie onder geleide van
fluorescentie,
- voldoende casussen (minimaal 10 patiënten per jaar) op het gebied van maligne gliomen
(WHO-graad III en IV),
- neurofysiologische bewakingstechnieken voor chirurgie in eloquente hersengebieden.
3
European Medicines Agency
EMEA/H/C/744
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
GLIOLAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Gliolan?
Gliolan is een poeder voor een drank die oraal (via de mond) wordt ingenomen.
Het bevat de werkzame stof 5-aminolevulinezuur hydrochloride (30 mg/ml).
Wanneer wordt Gliolan voorgeschreven?
Gliolan wordt gebruikt bij volwassen patiënten met maligne, dat wil zeggen kwaadaardige, gliomen (een type hersentumor).
Gliolan vergroot de zichtbaarheid van de tumor voor chirurgen bij het operatief verwijderen van de tumor uit de hersenen.
Aangezien het aantal patiënten met maligne gliomen laag is, wordt de aandoening als "zeldzaam" beschouwd.
Daarom werd Gliolan op 13 november 2002 aangewezen als "weesgeneesmiddel" (een geneesmiddel voor zeldzame aandoeningen).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Gliolan gebruikt?
Gliolan mag alleen worden gebruikt door ervaren hersenchirurgen die bedreven zijn in het opereren van maligne gliomen, die over een uitgebreide kennis van de anatomie van de hersenen beschikken en die een cursus chirurgie met behulp van fluorescentie hebben voltooid.
De aanbevolen dosering voor Gliolan is 20 mg per kilogram lichaamsgewicht.
De patiënt moet het middel twee tot vier uur voor hij of zij onder narcose wordt gebracht innemen, nadat het Gliolan- poeder door een verpleegster of apotheker in 50 ml leidingwater is opgelost.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van Gliolan bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis.
Hoe werkt Gliolan?
De werkzame stof in Gliolan, 5-aminolevulinezuur, is een zogenoemde "sensibilisator voor fotodynamische therapie".
De stof wordt door cellen in het lichaam opgenomen waar zij door enzymen in fluorescente (lichtgevende) verbindingen wordt omgezet, met name protoporfyrine IX (PPIX).
Aangezien glioomcellen meer van deze werkzame stof opnemen en deze sneller omzetten in PPIX, hopen zich in de kankercellen grotere PPIX-concentraties op dan in het normale weefsel.
Als de kankercellen met blauw licht van een bepaalde golflengte worden belicht, licht het PPIX in de tumor helrood op, terwijl het normale hersenweefsel een blauwe kleur heeft.
Hierdoor kan de chirurg de tumor tijdens de hersenoperatie duidelijker zien, de tumor nauwkeuriger verwijderen en gezond hersenweefsel sparen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Gliolan onderzocht?
De werkzaamheid van Gliolan werd eerst getest in experimentele modellen, voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Omdat 5-aminolevulinezuur een natuurlijke stof is die ook al voor enkele andere aandoeningen wordt toegepast, presenteerde de fabrikant ook gegevens uit al gepubliceerde vakliteratuur.
Gliolan is onderzocht in een hoofdonderzoek met 415 patiënten met maligne gliomen die een hersenoperatie zouden ondergaan waarbij de tumor zou worden verwijderd.
Vergeleken werden het resultaat van de operatie bij patiënten die Gliolan hadden genomen (en waren geopereerd onder blauw licht) en dat bij patiënten die geen geneesmiddelen hadden genomen om de zichtbaarheid van de tumor te vergroten (en die onder normaal wit licht waren geopereerd).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten waarbij na 72 uur na de operatie op een hersenscan geen tumor zichtbaar was en het aantal patiënten dat zes maanden overleefde zonder dat de tumor terugkeerde of groter werd (dit wordt "progressie" genoemd).
De hersenscans werden beoordeeld door een expert die niet wist of de patiënten al dan niet Gliolan hadden ingenomen.
Welke voordelen bleek Gliolan tijdens de studies te hebben?
De verwijdering van de hersentumor bleek vollediger bij gebruik van Gliolan.
72 uur na de operatie was bij 63,6% van de patiënten die met Gliolan waren behandeld, geen tumor op een hersenscan te zien, tegen 37,6% van de patiënten die geen Gliolan hadden ingenomen.
Na zes maanden leefde van de met Gliolan behandelde patiënten nog 20,5% zonder progressie, tegen 11,0% van de patiënten die het geneesmiddel niet hadden ingenomen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Gliolan in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Gliolan zijn het gevolg van een combinatie van het geneesmiddel zelf, de anesthesie (narcose) en de verwijdering van de tumor.
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) zijn anemie (laag gehalte aan rode bloedcellen), trombocytopenie (verlaagd aantal bloedplaatjes), leukocytose (hoog gehalte aan leukocyten, een type witte bloedcellen) en verhoogde concentraties leverenzymen in het bloed (bilirubine, alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, gammaglutamyltransferase en amylase).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Gliolan.
Gliolan mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor 5-aminolevulinezuur hydrochloride of porfyrinen.
Het mag ook niet worden gebruikt bij patiënten die lijden aan porfyrie (onvermogen om porfyrinen af te breken) of tijdens de zwangerschap.
Waarom is Gliolan goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) gaf aan dat bij een operatieve behandeling voor maligne gliomen altijd moet worden gestreefd naar een zo volledig mogelijke verwijdering van de tumor, waarbij gezond hersenweefsel zoveel mogelijk moet worden gespaard.
Het CHMP concludeerde dat Gliolan ervoor zorgt dat tijdens de operatie een beter onderscheid kan worden gemaakt tussen de tumor en het gezonde hersenweefsel.
Daardoor kunnen met behulp van het middel bij meer patiënten tumoren volledig worden verwijderd en kan de tijdsduur dat patiënten zonder progressie overleven, worden verlengd.
Het CHMP concludeerde dat de voordelen van Gliolan groter zijn dan de risico’ s ervan voor de visualisatie (het zichtbaar maken) van kwaadaardig weefsel bij het operatief verwijderen van maligne gliomen.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Gliolan.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Gliolan te waarborgen?
Voordat het geneesmiddel in de handel wordt gebracht, organiseert de fabrikant van Gliolan in alle lidstaten cursussen voor hersenchirurgen om hen voor te lichten over de wijze waarop het geneesmiddel op een veilige en effectieve manier tijdens een operatie wordt toegepast.
Overige informatie over Gliolan:
De Europese Commissie heeft op 7 september 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Gliolan verleend aan de firma m e d a c Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH.
©EMEA 2007
2/3
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Gliolan.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Gliolan.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/07/413/001
Gliolan
30 mg/ml
Poeder voor drank
Oraal gebruik
Injectieflacon (glas)
1,5 g
1 injectieflacon
EU/1/07/413/002
Gliolan
30 mg/ml
Poeder voor drank
Oraal gebruik
Injectieflacon (glas)
1,5 g
2 injectieflacons
EU/1/07/413/003
Gliolan
30 mg/ml
Poeder voor drank
Oraal gebruik
Injectieflacon (glas)
1,5 g
10 injectieflacons
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Gliolan 30 mg/ml poeder voor drank.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een injectieflacon bevat 1,17 g 5-aminolevulinezuur, overeenkomend met 1,5 g 5-aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA HCl).
Eén ml oplossing bevat na bereiding 23,4 mg 5-aminolevulinezuur, overeenkomend met 30 mg 5-aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA HCl).
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor drank Het poeder is een witte tot gebroken witte cake.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Gliolan is geïndiceerd bij volwassen patiënten voor visualisatie van maligne weefsel bij het operatief verwijderen van maligne gliomen (WHO-graad III en IV).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dit geneesmiddel mag alleen worden gebruikt door ervaren neurochirurgen die bedreven zijn in het opereren van maligne gliomen, die over een uitgebreide kennis van de functionele anatomie van de hersenen beschikken en die een cursus chirurgie onder geleide van fluorescentie hebben voltooid.
De aanbevolen dosering is 20 mg 5-aminolevulinezuur hydrochloride per kilogram lichaamsgewicht.
De oplossing moet drie uur (bereik 2-4 uur) voor inductie van de anesthesie oraal worden toegediend.
Het gebruik van 5-ALA onder andere omstandigheden dan die werden gebruikt in klinisch onderzoek houdt een niet-vastgesteld risico in.
Patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met een klinisch relevante lever- of nierfunctiestoornis.
Daarom moet bij het gebruik van dit geneesmiddel bij deze patiënten de benodigde zorgvuldigheid worden betracht.
Kinderen Er is geen ervaring opgedaan bij kinderen.
Oudere patiënten Er zijn geen speciale instructies voor gebruik bij oudere patiënten met een normale orgaanwerking.
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor 5-aminolevulinezuur hydrochloride of porfyrines. • Acute of chronische vormen van porfyrie. • Zwangerschap (zie de rubrieken 4.6 en 5.3).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
2 5-ALA-geïnduceerde fluorescentie van hersenweefsel geeft geen informatie over de onderliggende neurologische werking van het weefsel.
Daarom moet resectie van fluorescerend weefsel zorgvuldig worden afgewogen tegen de neurologische functie van dat fluorescerend weefsel.
Bij patiënten met een tumor in de onmiddellijke nabijheid van een belangrijke neurologische functie en bij wie reeds focale uitvalsgebieden zijn geconstateerd (bv. afasie, visusstoornissen, parese enz.) die niet door behandeling met corticosteroïden zijn verbeterd, is de benodigde voorzichtigheid geboden.
Bij deze patiënten is ontdekt dat resectie onder geleide van fluorescentie een hoger risico op ernstig neurologisch letsel met zich meebrengt.
Onafhankelijk van de mate van fluorescentie moet een veilige afstand tot eloquente corticale gebieden en subcorticale structuren van minimaal 1 cm worden aangehouden.
Bij alle patiënten met een tumor in de buurt van een belangrijke neurologische functie moeten pre- of intraoperatieve maatregelen worden toegepast voor het lokaliseren van die functie ten opzichte van de tumor, om bij de resectie een veilige afstand aan te kunnen houden.
Na toediening van dit geneesmiddel moet gedurende 24 uur blootstelling van ogen en huid aan sterke lichtbronnen (bv. operatielampen, direct zonlicht of heldere, gerichte binnenhuisverlichting) worden vermeden.
Gelijktijdige toediening met andere potentieel fototoxische stoffen (zoals tetracyclinen, sulfonamiden, fluoroquinolonen, hypericine-extracten) moet worden vermeden (zie ook rubriek 5.3).
Binnen 24 uur na toediening moet het gebruik van andere potentieel hepatotoxische geneesmiddelen worden vermeden.
Bij patiënten met een pre-existente hartvaatziekte is bij gebruik van dit geneesmiddel voorzichtigheid geboden, omdat uit de literatuur blijkt dat de systolische en diastolische bloeddruk kunnen dalen, evenals de systolische en diastolische druk in de longslagaders en de longvaatweerstand.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is één geval gemeld van een sterkere fototoxische reactie (ernstige zonnebrand die gedurende 5 dagen aanhield) na gelijktijdige toediening van 5-aminolevulinezuur en een hypericine-extract (een bekend fototoxisch middel) aan een patiënt.
Patiënten mogen tot maximaal twee weken na toediening van Gliolan niet aan een lichtgevoeligheidverhogend middel worden blootgesteld.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van dit geneesmiddel bij zwangere vrouwen.
Sommige beperkte dieronderzoeken duiden op een embryotoxische activiteit van 5-ALA in combinatie met blootstelling aan licht (zie rubriek 5.3).
Daarom dient dit geneesmiddel niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Gebruik tijdens borstvoeding Het is niet bekend of 5-ALA of haar metaboliet PPIX in de moedermelk wordt uitgescheiden.
De excretie van 5-ALA of PPIX in melk is niet bij dieren onderzocht.
De borstvoeding moet dan ook gedurende 24 uur na behandeling met dit geneesmiddel worden onderbroken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Gliolan heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
3 De bijwerkingen die na gebruik van dit geneesmiddel voor glioomresectie onder geleide van fluorescentie zijn waargenomen, worden in de volgende twee categorieën onderverdeeld:
- bijwerkingen die onmiddellijk na orale toediening van het geneesmiddel optreden en voorafgaand
aan inductie van de anesthesie (= bijwerkingen die specifiek zijn voor het werkzame bestanddeel),
- gecombineerde bijwerkingen van 5-ALA, anesthesie en tumorresectie (= procedurespecifieke
bijwerkingen).
Zeer vaak (≥ 1/10) Vaak (≥ 1/100, < 1/10) Soms (≥ 1/1.000, < 1/100) Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Zeer zelden (≤ 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen die specifiek zijn voor het werkzame bestanddeel:
Hartaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms: hypotensie Soms: misselijkheid Soms: fotosensibiliteitsreactie, fotodermatose
Proceduregerelateerde bijwerkingen
De omvang en frequentie van proceduregerelateerde neurologische bijwerkingen zijn afhankelijk van de lokalisatie van de hersentumor en de mate van resectie van het tumorweefsel dat in eloquente hersengebieden ligt (zie rubriek 4.4).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
anemie, trombocytopenie, leukocytose
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
neurologische aandoeningen (bv. hemiparese, afasie, convulsies, hemianopsie)
Hartaandoeningen
Zeer zelden:
Soms: hypotensie
hypesthesie
Bloedvataandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: trombo-embolie Vaak: braken, misselijkheid Zeer zelden: diarree
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: verhoogde bilirubinewaarde in bloed, verhoogde alanineaminotransferasewaarde, verhoogde aspartaataminotransferasewaarde, verhoogde gammaglutamyltransferasewaarde, verhoogde amylasewaarde in bloed
In een onderzoek met één groep met 21 gezonde mannelijke vrijwilligers kon tot maximaal 24 uur na orale toediening van 20 mg/kg lichaamsgewicht 5-ALA HCl erytheem van de huid worden opgewekt door directe blootstelling aan UV-A-licht.
Mogelijke geneesmiddelgerelateerde lichte misselijkheid werd gemeld door 1 van de 21 vrijwilligers.
In een ander onderzoek dat in één centrum plaatsvond, ontvingen 21 patiënten met maligne gliomen 0,2, 2, of 20 mg/kg lichaamsgewicht 5-ALA HCl gevolgd door tumorresectie onder geleide van fluorescentie.
De enige bijwerking die in dit onderzoek werd gemeld, was een geval van lichte zonnebrand dat zich voordeed bij een patiënt die met de hoogste dosis werd behandeld.
4 In een onderzoek met één groep met 36 patiënten met maligne gliomen werden bij 4 patiënten geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen gemeld (één patiënt: lichte diarree, één patiënt: matige hypesthesie, één patiënt: matige rillingen, en één patiënt: arteriële hypotensie 30 minuten na toediening van 5-ALA HCl).
Alle patiënten ontvingen het geneesmiddel in een dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht en ondergingen een resectie onder geleide van fluorescentie.
De follow-up-tijd was 28 dagen.
In een vergelijkend, gedeblindeerd fase-III-onderzoek (MC ALS.3/GLI) ontvingen 201 patiënten met maligne gliomen 5-ALA HCl in een dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht en 176 van deze patiënten ondergingen een resectie onder geleide van fluorescentie met daaropvolgend radiotherapie.
173 patiënten ondergingen een standaard resectie zonder toediening van het geneesmiddel, met daaropvolgend radiotherapie.
De follow-up-tijd omvatte minimaal 180 dagen na toediening.
Door 2/201 (1,0%) patiënten werden op zijn minst mogelijk gerelateerde bijwerkingen gemeld: in lichte mate braken 48 uur na de operatie, en lichte fotogevoeligheid 48 uur na de operatie in het kader van dit onderzoek.
Een andere patiënt ontving per ongeluk een overdosis geneesmiddel (3000 mg in plaats van 1580 mg).
Ademhalingsinsufficiëntie, wat door deze patiënt werd gemeld, werd behandeld door aanpassing van de beademing en verdween weer volledig.
Bij de met 5-ALA HCl-behandelde patiënten werd een meer uitgesproken tijdelijke stijging van de leverenzymen zonder klinische symptomen waargenomen.
De piekwaarden traden op tussen 7 en 14 dagen na toediening.
Verhoogde waarden van amylase, totale bilirubine en leukocyten, maar verlaagde waarden van trombocyten en erytrocyten werden waargenomen, hoewel de verschillen tussen beide behandelgroepen niet statistisch significant waren.
4.9 Overdosering
Binnen een klinisch onderzoek werd aan een 63-jarige patiënt die al bekend was met een cardiovasculaire ziekte per ongeluk een overdosis van 5-ALA HCl (3000 mg in plaats van 1580 mg) toegediend.
Tijdens de operatie ontwikkelde hij een ademhalingsinsufficiëntie, die door het aanpassen van de beademing werd behandeld.
Na de operatie vertoonde de patiënt ook erytheem in het gezicht.
Gesteld werd dat de patiënt aan meer licht was blootgesteld dan voor het onderzoek was toegestaan.
De ademhalingsinsufficiëntie en het erytheem verdwenen weer volledig.
In geval van een overdosis moeten waar nodig ondersteunende maatregelen worden genomen, inclusief voldoende bescherming tegen sterke lichtbronnen (bv. direct zonlicht).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: sensibilisator die bij fotodynamische therapie wordt gebruikt, ATC- code:
L01XD04
5-aminolevulinezuur (5-ALA), het werkzame bestanddeel van Gliolan, is een natuurlijke biochemische precursor van haem die wordt gemetaboliseerd in een reeks enzymatische reacties op fluorescente porfyrines, met name protoporfyrine IX (PPIX).
De synthese van 5-ALA wordt via een negatief feedback-mechanisme gereguleerd door een intracellulaire poel vrije haem.
Systemische toediening van 5-ALA resulteert in een overbelasting van het cellulaire porfyrinemetabolisme en accumulatie van PPIX in verschillende epithelia en tumorweefsels.
Van maligne glioomweefsel (WHO-graad III en IV, bv. glioblastoma multiforme, gliosarcomen of anaplastische astrocytoma) is aangetoond dat het in reactie op toediening van 5-ALA porfyrines synthetiseert en accumuleert.
De concentratie PPIX is significant lager in de witte stof dan in de cortex en de tumor.
Het weefsel rondom de tumor en normaal hersenweefsel kunnen ook zijn aangetast.
De
5 door 5-ALA geïnduceerde PPIX-vorming is in maligne weefsel significant hoger dan in normaal hersenweefsel.
In tegenstelling hiermee kon in laag-gradige tumoren (WHO-graad I en II, bv. medulloblastomen, oligodendrogliomen) na toediening van het werkzame bestanddeel geen fluorescentie worden waargenomen.
Bij hersenmetastasen werd een inconsistente of geen fluorescentie gezien.
Het fenomeen van PPIX-accumulatie bij WHO-graad III en IV maligne gliomen kan worden uitgelegd door een grotere opname van 5-ALA in het tumorweefsel of een veranderd expressiepatroon of een veranderde activiteit van enzymen (bv. ferrochelatase) die betrokken zijn bij de hemoglobinebiosynthese van tumorcellen.
Tot de verklaringen voor een betere opname van 5-ALA hoort ook een verstoorde bloed-hersenbarrière, een hogere neovascularisatie, en de overexpressie van transporteiwitten in de membranen van glioomweefsel.
Na excitatie met blauw licht (λ =400-410 nm) is PPIX in sterke mate fluorescent (piek bij λ =635 nm) en het kan zichtbaar worden gemaakt nadat de hiervoor noodzakelijke wijzigingen zijn aangebracht aan een standaard neurochirurgische microscoop.
De fluorescentie-emissie kan worden ingedeeld als intense (vaste) rode fluorescentie (corresponderend met dodelijk, solide tumorweefsel) en vage roze fluorescentie (corresponderend met infiltrerende tumorcellen), terwijl normaal hersenweefsel waarin geen PPIX-waarden voorkomen het violetblauwe licht reflecteert en blauw lijkt te zijn.
In een fase I/II-onderzoek met 21 patiënten werd een relatie tussen dosis en werkzaamheid tussen de dosisniveaus en de mate en kwaliteit van de fluorescentie in de tumorkern ontdekt: door hogere doses 5-ALA HCl namen zowel de kwaliteit als de mate van fluorescentie in het centrum van de tumor op monotone, niet-dalende wijze toe, vergeleken met de begrenzing van het centrum van de tumor bij standaard illuminatie met wit licht.
De hoogste dosis (20 mg/kg lichaamsgewicht) werd als het meest efficiënt vastgesteld.
Er werd een positieve voorspellende waarde voor weefselfluorescentie van 84,8% (90% BI:
70,7%-93,8%) ontdekt.
Deze waarde werd gedefinieerd als het percentage patiënten met positieve tumorcelidentificatie in alle biopsieën die uit gebieden met zwakke en sterke fluorescentie zijn genomen.
De positieve voorspellende waarde van sterke fluorescentie was hoger (100,0%, 90% BI:
91,1%-100,0%) dan van zwakke fluorescentie (83,3%; 90% BI:
68,1%-93,2%).
De resultaten waren gebaseerd op een fase-II-onderzoek met 33 patiënten die 5-ALA HCl in een dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht ontvingen.
De resulterende fluorescentie werd gebruikt als een intraoperatieve marker voor maligne glioomweefsel met als doel het verbeteren van de operatieve resectie van deze tumoren.
In een fase-III-onderzoek werden 349 patiënten die werden verdacht van maligne gliomen die voor een volledige resectie van de contrast-versterkende tumor in aanmerking kwamen, gerandomiseerd voor resectie onder geleide van fluorescentie na toediening van 5-ALA HCl in een dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht of voor conventionele resectie onder wit licht.
Bij 64% van de patiënten in de experimentele groep vond resectie van de contrast-versterkende tumor plaats in vergelijking met 38% in de controlegroep (p < 0,001).
Bij het bezoek zes maanden na de tumorresectie was 20,5% van de met 5-ALA behandelde patiënten en 11% van de patiënten die de standaard operatie ontvingen nog in leven zonder dat er progressie was opgetreden.
Het verschil was statistisch significant volgens de chi-kwadraattest (p=0,015).
Er werd in dit onderzoek geen significante stijging in de totale overleving waargenomen.
Dit onderzoek werd echter niet opgezet om een dergelijk verschil te ontdekken.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene kenmerken
6 Dit geneesmiddel is goed oplosbaar in waterige oplossingen.
Na inname is 5-ALA zelf niet fluorescent, maar wordt door het tumorweefsel opgenomen (zie rubriek 5.1) en wordt intracellulair gemetaboliseerd tot fluorescente porfyrines, voornamelijk protoporfyrine IX (PPIX).
Absorptie 5-ALA HCl als drinkbare oplossing wordt snel en volledig geresorbeerd en piekplasmawaarden van 5-ALA worden 0,5– 2 uur na orale toediening van 20 mg/kg lichaamsgewicht bereikt.
De plasmawaarden zijn binnen 24 uur na toediening van een orale dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht weer terug op de uitgangswaarden.
De invloed van voedsel is niet onderzocht omdat dit geneesmiddel gewoonlijk voorafgaand aan inductie van anesthesie op een lege maag wordt gegeven.
Distributie en biotransformatie 5-ALA wordt bij voorkeur opgenomen door de lever, de nieren, endotheel en huid en door maligne gliomen (WHO-graad III en IV) en het wordt gemetaboliseerd tot fluorescent PPIX.
Vier uur na orale toediening van 20 mg/kg lichaamsgewicht 5-ALA HCl wordt de maximale plasmawaarde PPIX bereikt.
PPIX-plasmawaarden dalen snel tijdens de daaropvolgende 20 uur en zijn 48 uur na toediening niet meer detecteerbaar.
Bij de aanbevolen orale dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht is de fluorescentieverhouding tumorweefsel tot normaal hersenweefsel gewoonlijk hoog en biedt gedurende minimaal 9 uur onder violet-blauw licht een helder contrast voor visuele waarneming van tumorweefsel.
Naast tumorweefsel werd ook een zwakke fluorescentie van de plexus choroideus gemeld.
5-ALA wordt ook door ander weefsel opgenomen en gemetaboliseerd tot PPIX, bv. door de lever, de nieren of de huid (zie rubriek 4.4).
De plasma-eiwitbinding van 5-ALA is niet bekend.
Eliminatie 5-ALA wordt snel geëlimineerd met een terminale halfwaardetijd van 1-3 uur.
Ongeveer 30% van een oraal toegediende dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht wordt binnen 12 uur ongewijzigd uitgescheiden in urine.
Lineariteit/niet-lineariteit Er is dosisproportionaliteit tussen AUC0-inf. van 5-ALA-waarden en verschillende orale doses van dit geneesmiddel.
Patiënten met nier- of leverfunctiestoornis De farmacokinetiek van 5-ALA is bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis niet onderzocht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Standaard farmacologische experimenten met betrekking tot de veiligheid werden bij muizen, ratten en honden onder lichtbescherming verricht.
Toediening van 5-ALA HCl heeft geen invloed op de werking van het maag-darmkanaal en het centraal zenuwstelsel.
Een lichte stijging van de natriurese kan niet worden uitgesloten.
Eenmalige toediening van hoge doses 5-ALA HCl aan muizen of ratten leidde tot niet-specifieke bevindingen van intolerantie zonder macroscopische afwijkingen of tekenen van vertraagde toxiciteit.
Uit toxiciteitsonderzoek met herhaalde toediening dat bij ratten en honden werd verricht, bleek dat zich dosisafhankelijke bijwerkingen voordeden die veranderingen in de histologie van de galgangen veroorzaakten (en die binnen een 14-daagse herstelperiode niet-reversibel bleken), en verder bleek zich een tijdelijke stijging van transaminasen, LDH, totale bilirubine, totale cholesterol, creatinine en ureum voor te doen, en ook braken kwam voor (alleen bij honden).
Bij de onder narcose gebrachte hond traden bij hogere doses tekenen van systemische toxiciteit (cardiovasculaire en respiratoire parameters) op: bij intraveneuze toediening van 45 mg/kg lichaamsgewicht werd een kleine daling in de perifere arteriële bloeddruk en systolische linker ventriculaire druk geregistreerd.
Vijf minuten na toediening waren de uitgangswaarden weer bereikt.
Van de waargenomen cardiovasculaire bijwerkingen wordt aangenomen dat ze samenhangen met de intraveneuze toedieningweg.
7 Fototoxiciteit die na behandeling met 5-ALA HCl in vitro en in vivo werd waargenomen, is duidelijk nauw gerelateerd aan dosis- en tijdsafhankelijke inductie van PPIX-synthese in de bestraalde cellen of weefsels.
Verder werd waargenomen: destructie van talgkliercellen, focale epidermale necrose met een tijdelijke acute ontsteking en diffuse reactieve veranderingen in de keratinocyten en een tijdelijk secundair oedeem en ontsteking van de dermis.
Aan licht blootgestelde huid herstelde volledig met uitzondering van een aanhoudende reductie van het aantal haarfollikels.
Dus worden algemene lichtbeschermende maatregelen voor ogen en huid gedurende minimaal 24 uur na toediening van dit geneesmiddel aanbevolen.
Hoewel belangrijk onderzoek naar de invloed van 5-ALA op reproductie en ontwikkeling niet is verricht, kan worden geconcludeerd dat door 5-ALA geïnduceerde porfyrinesynthese alleen tot embryotoxische activiteit bij embryo's van muizen, ratten en kuikentjes kan leiden als er rechtstreeks en gelijktijdig blootstelling aan licht plaatsvindt.
Dit geneesmiddel mag daarom niet aan zwangere vrouwen worden toegediend.
Behandeling met een overmatig grote eenmalige dosis 5-ALA verstoorde gedurende twee weken na toediening de mannelijke fertiliteit.
Dit was reversibel.
Uit het grootste deel van het genotoxiciteitsonderzoek dat in het donker werd verricht, bleek geen genotoxisch potentieel van 5-ALA.
Mogelijk induceert het middel fotogenotoxiciteit na bestraling of blootstelling aan licht volgend op toediening van het geneesmiddel, wat duidelijk is gerelateerd aan de inductie van porfyrinesynthese.
Er is geen in vivo carcinogeniciteitsonderzoek op lange termijn uitgevoerd.
Gezien de therapeutische indicatie gaat een eenmalige orale behandeling met 5-ALA HCl mogelijk niet met een ernstig potentieel carcinogeen risico gepaard.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Geen
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
De oplossing na bereiding is bij 25 ° C gedurende 24 uur fysisch-chemisch stabiel.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Kleurloze glazen injectieflacon type II, met rubberen stop.
Verpakkingsgrootte:
1, 2 en 10 injectieflacons met poeder.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
8 De drank wordt bereid door de hoeveelheid poeder van één injectieflacon in 50 ml drinkwater op te lossen.
De oplossing na bereiding is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Injectieflacon voor éénmalig gebruik – ongebruikte restanten moeten direct na het eerste gebruik worden weggegooid.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstraße 3 D-20354 Hamburg, Duitsland Tel. + 49 4103 8006 0 Fax: +49 4103 8006 100
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
9 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstraße 6 D-22880 Wedel Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de Productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Gliolan mag alleen worden gebruikt door neurochirurgen die een trainingscursus hebben gevolgd die voldoet aan de hieronder weergegeven eisen:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal in overleg met de bevoegde instanties in de lidstaten voorafgaand aan het in de handel brengen het volgende implementeren:
− Een trainingscursus voor neurochirurgen die is gericht op het minimaliseren van het risico en het ondersteunen van een veilig en doelmatig gebruik van het product.
De trainingscursus vindt plaats in een bevoegd opleidingscentrum waarbij bevoegde opleiders worden ingezet.
Deze cursus bestaat uit stappen die zijn gericht op het minimaliseren van de bijwerkingen die kunnen optreden bij chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan (met name ernstige neurologische bijwerkingen) aan de hand van een adequate voorlichting over:
a) de theorie en de belangrijkste principes van chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan en resectie van maligne gliomen, waaronder methoden voor identificatie van eloquente gebieden, b) instructies ter plekke over het gebruik van de fluorescentiemicroscoop, waarbij ook aandacht wordt besteed aan valkuilen en probleemherkenning, c) differentiatie van de fluorescentie-intensiteit, handhaven van een veilige afstand van eloquente gebieden, enz., d) de praktijk van chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan (waaronder deelname aan minimaal één operatie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan in de operatiekamer, waarbij ter plekke instructies over het gebruik van de microscoop of een demonstratie van een resectie onder geleide van fluorescentie per video worden gegeven), e) de huidige stand van zaken inzake de voordelen en risico's van cytoreductieve chirurgie bij de behandeling van patiënten met maligne gliomen, f) de theoretische basis voor accumulatie van porfyrine in maligne gliomen, g) de technische principes achter resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan,
11 h) het vaststellen van geschikte kandidaten voor resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan, i) het in de juiste dosering en op basis van het juiste tijdschema toepassen van Gliolan, en het belang van gelijktijdig gebruik van corticosteroïden, j) bepalen welke patiënten een verhoogd risico hebben op neurologische uitval bij resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan waarbij de nadruk met name ligt op afasie en op andere kritische focale gebreken, k) technieken voor het verminderen van de intraoperatieve risico's (microchirurgische techniek, neurofysiologische bewaking, keuze van benadering) en hoe deze kunnen worden geïmplementeerd, l) het vaststellen van fluorescentie voor resectie bij gebruik van de operatiemicroscoop bij handmatig gebruik in de operatiekamer, m) de voordelen en risico's van resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan,
De minimale vereisten voor een bevoegde opleider zijn:
- geregistreerd als neurochirurg in overeenstemming met lokale en nationale vereisten,
- eerdere succesvolle deelname aan een trainingscursus of een daaraan gelijkwaardige cursus
tijdens een fase-III-onderzoek,
- ervaring met chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan in minimaal
20 gevallen.
De minimale vereisten voor een bevoegd opleidingscentrum zijn:
- de beschikking hebben over een microscoop die is aangepast voor resectie onder geleide van
fluorescentie,
- voldoende casussen (minimaal 10 patiënten per jaar) op het gebied van maligne gliomen
(WHO-graad III en IV),
- neurofysiologische bewakingstechnieken voor chirurgie in eloquente hersengebieden.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 2, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.
Risicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 5 van het risicobeheersingsplan, gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.
Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend: • wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico, • binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt, • op verzoek van de EMEA.
12 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
13 A.
ETIKETTERING
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking/injectieflacon etiket
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Gliolan 30 mg/ml poeder voor drank 5-aminolevulinezuur hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een injectieflacon bevat 1,17 g 5-aminolevulinezuur, overeenkomend met 1,5 g 5-aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA HCl).
Eén ml oplossing na bereiding bevat 23,4 mg 5-aminolevulinezuur, overeenkomend met 30 mg 5-aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA HCl).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor drank
Alleen op de injectieflacon:
1,5 g 5-aminolevulinezuur hydrochloride
Alleen op de buitenverpakking:
1 injectieflacon 2 injectieflacons 10 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik na bereiding.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
15 EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Injectieflacon voor éénmalig gebruik – ongebruikte restanten moeten direct na het eerste gebruik worden weggegooid.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstraße 3 D-20354 Hamburg Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
16 B.
BIJSLUITER
17 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Gliolan 30 mg/ml poeder voor drank 5-aminolevulinezuur hydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Gliolan en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Gliolan inneemt 3.
Hoe wordt Gliolan ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Gliolan 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GLIOLAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Gliolan wordt tijdens een operatie voor het verwijderen van een tumor gebruikt voor het beter zichtbaar maken van bepaalde typen hersentumoren (die maligne gliomen worden genoemd).
Gliolan bevat een stof die aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA) wordt genoemd.
5-ALA wordt in grotere mate door tumorcellen opgenomen, en wordt in de cellen omgezet in een andere, vergelijkbare stof.
Als de tumor daarna aan blauw licht wordt blootgesteld, zendt deze nieuwe stof een rood-violet licht uit waardoor beter te zien is wat normaal weefsel is en wat tumorweefsel is.
Dit helpt de chirurg bij het vollediger verwijderen van de tumor, terwijl het gezonde weefsel wordt gespaard.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GLIOLAN INNEEMT
Neem Gliolan niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor 5-aminolevulinezuur hydrochloride of porfyrines,
- als bekend is of wordt vermoed dat u lijdt aan een acute of chronische vorm van porfyrie (dat wil
zeggen een erfelijke of verworven stoornis van bepaalde enzymen die een rol spelen bij de synthese van rood bloedpigment),
- als sprake is van een zwangerschap of als deze wordt vermoed.
Wees extra voorzichtig met Gliolan Na toediening van dit geneesmiddel moet ervoor worden gezorgd dat uw ogen en huid gedurende 24 uur niet aan sterke lichtbronnen (bijvoorbeeld operatielampen, direct zonlicht of heldere, gerichte binnenhuisverlichting) worden blootgesteld.
Als u aan een hartziekte lijdt, of in het verleden een hartziekte hebt gehad, meld dit dan aan uw arts.
In dat geval moet bij het gebruik van dit geneesmiddel de benodigde voorzichtigheid worden betracht omdat hierdoor de bloeddruk kan dalen.
Patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis
18 Er is bij patiënten met een slechte lever- of nierfunctie geen onderzoek verricht.
Daarom moet het gebruik van dit geneesmiddel bij deze patiënten met de benodigde zorgvuldigheid gepaard gaan.
Kinderen en adolescenten (< 18 jaar) Er is bij kinderen geen ervaring met het gebruik van Gliolan opgedaan.
Daarom wordt dit geneesmiddel niet aanbevolen voor deze leeftijdsgroep.
Oudere patiënten Er zijn geen speciale instructies voor gebruik bij oudere patiënten met een normale orgaanwerking.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, met name wanneer het gaat om geneesmiddelen die huidproblemen kunnen veroorzaken als de huid wordt blootgesteld aan sterke lichtbronnen (dit geldt bijvoorbeeld voor sommige soorten geneesmiddelen die antibiotica worden genoemd), maar ook bij gebruik van geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen (bijvoorbeeld hypericine of St.
Janskruid-extracten).
Na gelijktijdig gebruik van dit geneesmiddel en een hypericine-extract is door één patiënt een geval van ernstige zonnebrand gemeld die gedurende 5 dagen aanhield.
Tot 2 weken na het gebruik van dit geneesmiddel mag u deze middelen daarom niet gebruiken.
Vermijd binnen 24 uur na gebruik van Gliolan het gebruik van andere geneesmiddelen die de lever kunnen beschadigen.
Inname van Gliolan met voedsel en drank Dit geneesmiddel wordt gewoonlijk slechts eenmaal gebruikt, namelijk 2 tot 4 uur voorafgaand aan de narcose voor een operatie aan bepaalde hersentumoren die gliomen worden genoemd.
Vanaf minimaal 6 uur voor het begin van de narcose mag u niet meer eten of drinken.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik tijdens zwangerschap Het is niet bekend of Gliolan bij een ongeboren baby letsel veroorzaakt.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u zwanger bent.
Gebruik tijdens borstvoeding Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt.
Moeders die borstvoeding geven mogen na behandeling met dit geneesmiddel gedurende 24 uur geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel zelf heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT GLIOLAN INGENOMEN
Dit geneesmiddel is een poeder dat met drinkwater moet worden vermengd voordat het kan worden gebruikt.
Dit wordt altijd door een apotheker of door een verpleegkundige gedaan, niet door uzelf.
De gebruikelijke dosis is 20 mg per kg lichaamsgewicht.
De apotheker of verpleegkundige berekent de exacte dosis die u nodig hebt.
U moet de bereide oplossing 2 – 4 uur voor aanvang van de narcose opdrinken.
Als de narcose/operatie enkele uren wordt uitgesteld, mag geen aanvullende dosis van dit geneesmiddel worden gegeven.
Als de operatie één of meer dagen wordt vertraagd, kan 2 – 4 uur voor aanvang van de narcose nog een dosis van dit geneesmiddel worden ingenomen.
Wat u moet doen als u meer van Gliolan heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer Gliolan hebt ingenomen dan u zou mogen, dan beslist uw arts of er maatregelen noodzakelijk zijn om problemen te voorkomen, inclusief voldoende bescherming tegen sterke lichtbronnen (bijvoorbeeld direct zonlicht).
19 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Gliolan in te nemen Dit geneesmiddel wordt slechts eenmaal gegeven op de dag van de operatie, 2 – 4 uur voor aanvang van de narcose.
Als u bent vergeten dit geneesmiddel binnen deze periode in te nemen, dan is het niet raadzaam dat u het inneemt vlak voor aanvang van de narcose.
In dit geval moeten de narcose en die operatie indien mogelijk minimaal 2 uur worden uitgesteld.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Gliolan bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Na het innemen van Gliolan en voor aanvang van de narcose kunnen de volgende bijwerkingen optreden:
Soms voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten):
Misselijkheid, daling van de bloeddruk, huidreacties (bijvoorbeeld uitslag, die lijkt op zonnebrand).
Door de combinatie van narcose en het verwijderen van een tumor kunnen ook nog de volgende bijwerkingen optreden:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten): lichte veranderingen in het aantal bloedcellen (rode en witte bloedcellen, bloedplaatjes), lichte stijging van sommige enzymen (transaminasen, γ -GT, amylase) of bilirubine (een galpigment dat in de lever wordt geproduceerd door afbraak van rood bloedpigment) in het bloed.
Deze veranderingen zijn tussen 7 en 14 dagen na de operatie het sterkst.
De veranderingen verdwijnen binnen een paar weken weer volledig.
Gewoonlijk ervaart u geen symptomen als deze veranderingen optreden.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): misselijkheid, braken (overgeven), neurologische aandoeningen (aandoeningen die het zenuwstelsel beïnvloeden, zoals hemiparese (gedeeltelijke verlamming aan één kant van het lichaam), afasie (totaal of gedeeltelijk verlies van het vermogen om taal te produceren of te begrijpen), convulsies (stuipaanvallen) en hemianopsie (blindheid voor de helft van het gezichtsvermogen in één of beide ogen)), trombo-embolie (bloedstolsels die de bloedvaten kunnen blokkeren).
Soms voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): daling van de bloeddruk.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten), inclusief meldingen van geïsoleerde gevallen: hypesthesie (een afname van uw tastgevoel); diarree (dunne of waterige ontlasting).
5.
HOE BEWAART U GLIOLAN
20 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Gliolan Het werkzame bestanddeel is 5-aminolevulinezuur hydrochloride.
Een injectieflacon bevat 1,17 g 5-aminolevulinezuur, overeenkomend met 1,5 g 5-aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA HCl).
Eén ml oplossing bevat na bereiding 23,4 mg 5-aminolevulinezuur, overeenkomend met 30 mg 5-aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA HCl).
Hoe ziet Gliolan er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dit geneesmiddel is een poeder voor drank.
Het poeder is een witte tot gebroken witte cake.
De oplossing na bereiding is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.
Gliolan wordt geleverd in verpakkingen van 1, 2 en 10 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Fabrikant
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstraße 3 D-20354 Hamburg, Duitsland Tel. + 49 4103 8006 0 Fax: + 49 4103 8006 100
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstraße 6 D-22880 Wedel, Duitsland Tel. + 49 4103 8006 0 Fax: + 49 4103 8006 100
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
21