BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De lidstaat zal verzekeren dat alle voorwaarden en beperkingen met betrekking tot de veiligheid en effectief gebruik van het geneesmiddel, zoals hieronder beschreven zullen worden geïmplementeerd:
De houder van de vergunning zal verzekeren dat bij het op de markt brengen alle behandelaars waarvan wordt verwacht dat zij RoActemra zullen gaan voorschrijven zullen worden voorzien van voorlichtingsmateriaal dat de volgende informatie zal bevatten:
• Artseninformatiepakket • Verpleegkundigeninformatiepakket • Patiënteninformatiepakket
Het artsen informatiepakket dient de volgende hoofd elementen te bevatten: • Samenvatting van de Productkenmerken • Doseringsberekening, bereiding van de infusie en infusiesnelheid • Risico van ernstige infecties o Het product mag niet worden gegeven aan patiënten met actieve of verdachte infecties o Het product kan tekenen en symptomen van acute infecties verminderen, en daarmee de diagnose vertragen • Ernstige infusie reacties en behandeling ervan • Ernstige overgevoeligheids reacties en behandeling ervan • Risico op gastro-intestinale perforaties, in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van diverticulitis of intestinale ulcera. • Rapporteren van ernstige bijwerkingen • Het patiënten informatiepakket (dient door de behandelaar aan de patiënt te worden gegeven)
Het verpleegkundigen informatiepakket dient de volgende hoofd elementen te bevatten: • Preventie van medische fouten en infusie reacties o Bereiding van de infusie o Infusiesnelheid • Controle van de patiënten op infusiereacties • Rapporteren van ernstige bijwerkingen
Het patiënten informatiepakket dient de volgende hoofd elementen te bevatten: • Bijsluiter • Patiëntenkaart
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/955
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ROACTEMRA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is RoActemra?
RoActemra is een concentraat waarvan een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader) moet worden gemaakt.
Het bevat de werkzame stof tocilizumab.
Wanneer wordt RoActemra voorgeschreven?
RoActemra wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met matig ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis (een aandoening van het afweersysteem die ontsteking van de gewrichten veroorzaakt).
Het wordt gebruikt in combinatie met methotrexaat (een ander geneesmiddel dat bij reumatoïde artritis wordt gebruikt) bij patiënten die een ontoereikende reactie hebben vertoond op andere behandelingen, onder meer de gebruikelijke geneesmiddelen voor reumatoïde artritis (zoals methotrexaat) of tumornecrosefactorblokkers (TNF-blokkers), of deze behandelingen niet verdroegen.
RoActemra kan zonder toevoeging van andere geneesmiddelen worden gebruikt bij patiënten die geen methotrexaat kunnen innemen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt RoActemra gebruikt?
Behandeling met RoActemra moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met het vaststellen en behandelen van reumatoïde artritis.
RoActemra wordt eenmaal per vier weken als een één uur durend infuus toegediend.
De aanbevolen dosis bedraagt 8 mg per kilogram lichaamsgewicht.
De minimale dosis is 480 mg en doses hoger 1 200 mg zijn niet onderzocht.
De dosis RoActemra of methotrexaat moet mogelijk worden aangepast of de behandeling moet worden onderbroken bij patiënten bij wie problemen met de lever of het bloed ontstaan.
Bij patiënten met matig ernstige of ernstige nierproblemen moeten de nieren zorgvuldig door de arts worden gecontroleerd.
Patiënten die met RoActemra worden behandeld, moeten een patiëntenkaart ontvangen met alle veiligheidsinformatie over het geneesmiddel.
Hoe werkt RoActemra?
De werkzame stof in RoActemra, tocilizumab, is een monoklonaal antilichaam.
Een monoklonaal antilichaam is een antilichaam (een soort eiwit) dat een specifieke structuur in het lichaam (een antigen) herkent en zich daaraan hecht.
Tocilizumab is ontwikkeld voor binding aan de receptor voor een boodschappermolecuul (cytokine) in het lichaam genaamd interleukine-6.
Deze boodschapper is 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. betrokken bij het ontstaan van ontstekingen en komt bij patiënten met reumatoïde artritis in hoge concentraties voor.
Door te voorkomen dat interleukine-6 zich aan zijn receptoren hecht, vermindert tocilizumab de ontsteking en andere symptomen van reumatoïde artritis.
Hoe is RoActemra onderzocht?
De werking van RoActemra werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
RoActemra is beoordeeld in vijf hoofdonderzoeken waaraan in totaal meer dan 4 000 volwassenen met matig ernstige tot ernstige reumatoïde artritis deelnamen.
In vier onderzoeken werd RoActemra vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
In drie hiervan werden de geneesmiddelen aan in totaal 3 000 patiënten toegediend als toevoeging aan falende behandeling met methotrexaat of andere gebruikelijke geneesmiddelen tegen reumatoïde artritis.
In het vierde onderzoek werden de geneesmiddelen in combinatie met methotrexaat toegediend aan 498 patiënten die een ontoereikende reactie hadden vertoond op eerdere behandeling met TNF-blokkers.
In het vijfde onderzoek werd aan in totaal 673 patiënten het gebruik van alleen RoActemra vergeleken met methotrexaat.
In alle vijf onderzoeken was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid het aantal patiënten dat na zes maanden een respons op de behandeling had vertoond.
Een respons werd gedefinieerd als een afname in de symptoomscores met 20% of meer zoals gemeten aan de hand van een standaard beoordelingsschaal voor reumatoïde artritis.
In totaal werden 2 439 patiënten uit deze onderzoeken vervolgens opgenomen in twee onderzoeken waarin de langetermijneffecten van behandeling met RoActemra werden beoordeeld.
Welke voordelen bleek RoActemra tijdens de studies te hebben?
RoActemra was werkzamer dan de vergelijkingsgeneesmiddelen wat betreft vermindering van de symptomen van reumatoïde artritis.
In de drie onderzoeken met patiënten met een ontoereikende respons op methotrexaat of andere gebruikelijke behandelingen bij reumatoïde artritis, reageerden patiënten bij wie RoActemra in de goedgekeurde dosis aan de behandeling werd toegevoegd, ongeveer vier keer zo vaak op de behandeling als degenen bij wie placebo werd toegevoegd.
In het onderzoek met patiënten met een ontoereikende respons op TNF-blokkers, vertoonden patiënten die RoActemra met methotrexaat toegediend kregen, ongeveer negen keer zo vaak een respons als degenen met placebo.
Het vijfde onderzoek toonde aan dat patiënten die alleen RoActemra toegediend kregen, een grotere kans op respons hadden dan degenen die alleen methotrexaat gebruikten.
Uit langetermijnonderzoeken bleek dat de respons op RoActemra ten minste een jaar aanhoudt.
Welke risico’ s houdt het gebruik van RoActemra in?
De meest voorkomende bijwerking met RoActemra (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is een infectie van de bovenste luchtwegen (verkoudheid).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van RoActemra.
RoActemra mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor tocilizumab of voor enig ander bestanddeel van het middel.
RoActemra mag niet worden gebruikt bij patiënten met een actieve, ernstige infectie.
De arts moeten tijdens de behandeling de patiënten zorgvuldig controleren op tekenen van infectie en moet RoActemra met voorzichtigheid voorschrijven aan patiënten met terugkerende of langdurige infecties of met ziekten waardoor het risico van infecties zou kunnen toenemen, zoals diverticulitis (een ziekte die de darm aantast) of diabetes.
Waarom is RoActemra goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van RoActemra, in combinatie met methotrexaat, groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van matig ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis bij volwassen patiënten met een ontoereikende respons op of intolerantie voor eerdere behandeling met een of meer ziektemodificerende geneesmiddelen tegen reuma ('disease-modifying anti-rheumatic drugs; DMARD's) of TNF-antagonisten, of als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of als voortzetting van de behandeling met methotrexaat niet passend is.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van RoActemra.
2/3 Welke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van RoActemra te waarborgen?
De firma die RoActemra vervaardigt, zal in elke lidstaat voordat het middel op de markt wordt gebracht aan artsen, verpleegkundigen en patiënten een informatiepakket verstrekken.
Deze pakketten bevatten onder meer informatie over de veiligheid van RoActemra en hoe het aan patiënten moet worden toegediend.
Overige informatie over RoActemra:
De Europese Commissie heeft op 16 januari 2009 een voor de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van RoActemra verleend aan Roche Registration Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor RoActemra.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/08/492/001 EU/1/08/492/002 EU/1/08/492/003 EU/1/08/492/004 EU/1/08/492/005 EU/1/08/492/006
RoActemra RoActemra RoActemra RoActemra RoActemra RoActemra
20 mg/ml 20 mg/ml 20 mg/ml 20 mg/ml 20 mg/ml 20 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie Concentraat voor oplossing voor infusie Concentraat voor oplossing voor infusie Concentraat voor oplossing voor infusie Concentraat voor oplossing voor infusie Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus Intraveneus Intraveneus Intraveneus Intraveneus Intraveneus
Flacon (glas) 4 ml Flacon (glas 4 ml Flacon (glas 10 ml Flacon (glas 10 ml Flacon (glas 20 ml Flacon (glas 20 ml
1 flacon 4 flacons 1 flacon 4 flacons 1 flacon 4 flacons
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra, 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg tocilizumab *
Elke 4 ml flacon bevat 80 mg tocilizumab * (20 mg/ml).
Elke 10 ml flacon bevat 200 mg tocilizumab * (20 mg/ml).
Elke 20 ml flacon bevat 400 mg tocilizumab * (20 mg/ml). * gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam tegen de humane interleukine-6 (IL-6) receptor geproduceerd in Chinese hamster ovarium (CHO) cellen door recombinant DNA technologie.
Hulpstoffen:
Elke 80 mg flacon bevat 0,10 mmol (2,21 mg) natrium.
Elke 200 mg flacon bevat 0,20 mmol (4,43 mg) natrium.
Elke 400 mg flacon bevat 0,39 mmol (8,85 mg) natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Helder tot bijna doorschijnende, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
RoActemra, in combinatie met methotrexaat (MTX), is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassenen met een ontoereikende respons op of een intolerantie voor een eerdere behandeling met één of meerdere disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARD's) of tumor necrose factor (TNF) antagonisten.
RoActemra kan als monotherapie worden gegeven in geval van intolerantie voor MTX of wanneer voortzetten van de behandeling met MTX niet geschikt is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met RoActemra dient te worden geïnitieerd door een behandelaar die ervaring heeft met diagnose en behandeling van RA.
De patiëntenkaart dient te worden verstrekt aan patiënten die met RoActemra worden behandeld.
Dosering De aanbevolen dosering is 8 mg/kg lichaamsgewicht, echter niet minder dan 480 mg, eenmaal per 4 weken.
Doseringen hoger dan 1,2 gram zijn niet onderzocht in klinische studies (zie rubriek 5.1).
2 Doseringsaanpassingen als gevolg van laboratorium afwijkingen (zie rubriek 4.4)
• Leverenzym afwijkingen
Laboratoriumwaarde
Actie
> 1 tot 3 x Upper Limit of Normal (ULN)
Aanpassing dosering van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen.
Bij aanhoudende stijging binnen deze range, verlaag RoActemra tot 4 mg/kg of onderbreek tijdelijk de behandeling met RoActemra totdat alanine aminotransferase (ALT) of aspartaat aminotransferase (AST) zijn genormaliseerd.
Herstart de behandeling met 4 mg/kg of 8 mg/kg indien klinisch verantwoord
> 3 tot 5 x ULN (bevestigd middels
Onderbreek tijdelijk de behandeling met RoActemra totdat de waarde < 3 x ULN
herhaald testen, zie rubriek 4.4)
Wanneer waarden zijn bereikt van < 3 x ULN, hervat RoActemra met 4 mg/kg of 8 mg/kg,
Bij een aanhoudende stijging van > 3 x ULN, staak de RoActemra behandeling,
> 5 x ULN
Staak de RoActemra behandeling
• Lage absolute neutrophil count (ANC)
Laboratoriumwaarde (cellen x 109 / l)
Actie
ANC > 1
Handhaaf de dosering
ANC 0,5 tot 1
Onderbreek tijdelijk de behandeling met RoActemra
Wanneer ANC toeneemt > 1 x 109 / l, hervat RoActemra met 4 mg/kg en verhoog tot 8 mg/kg indien klinisch verantwoord
ANC < 0,5
Staak de RoActemra behandeling
• Lage trombocyten aantallen
Laboratoriumwaarde (cellen x 103 / μ l)
Actie
50 tot 100
Onderbreek tijdelijk de behandeling met RoActemra
Wanneer het trombocyten aantal > 100 x 103 / μ l, hervat RoActemra met 4 mg/kg en verhoog tot 8 mg/kg indien klinisch verantwoord.
< 50 Staak de RoActemra behandeling
3 Speciale populaties
Kinderen:
RoActemra wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege ontoereikende gegevens met betrekking tot veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen:
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij patiënten van 65 jaar en ouder.
Nierfunctiestoornissen:
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij patiënten met milde nierfunctiestoornissen.
RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met matige of ernstige nierfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).
Bij deze patiënten dient de nierfunctie nauwgezet te worden gecontroleerd.
Leverfunctiestoornissen:
RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met verstoorde leverfunctie.
Daarom kunnen geen aanbevelingen worden gedaan met betrekking tot de dosering.
Wijze van toediening Na verdunning dient RoActemra als intraveneuze infusie te worden toegediend gedurende 1 uur.
RoActemra dient aseptisch te worden verdund tot een eindvolume van 100 ml, met steriele, pyrogeenvrije 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie.
Voor verder informatie met betrekking tot verdunning voor de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties RoActemra mag niet worden gestart bij patiënten met actieve infecties (zie rubriek 4.3).
Indien de patiënt een ernstige infectie ontwikkelt dient de behandeling met RoActemra te worden onderbroken totdat de infectie onder controle is (zie rubriek 4.8).
Behandelaars dienen de nodige zorgvuldigheid in acht te nemen indien ze overwegen RoActemra te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties of bij patiënten met onderliggende aandoeningen die predisponerend zijn voor infecties (bijv. diverticulitis en diabetes).
Oplettendheid voor tijdige detectie van ernstige infecties wordt aanbevolen bij patiënten met matige of ernstige RA die met biologische middelen worden behandeld omdat tekenen en symptomen van een acute ontsteking kunnen afnemen in associatie met de onderdrukking van de acute fase reactie.
Er dient rekening worden gehouden met de invloed van tocilizumab op C-reactieve proteïne (CRP), neutrofielen en tekenen en symptomen van infecties wanneer een patiënt wordt beoordeeld op een potentiële infectie.
Patiënten dienen te worden geïnstrueerd om hun behandelaar onmiddellijk te waarschuwen bij het optreden van symptomen die wijzen op het ontstaan van een infectie, zodat de patiënt verzekerd is van een snelle evaluatie en passende behandeling.
Tuberculose Zoals ook bij andere biologische behandelingen van RA wordt aanbevolen, moeten patiënten worden gescreend op latente tuberculose (TB) - infectie alvorens het starten van de RoActemra therapie.
Patiënten met latente tuberculose moeten zijn gestart met standaard antimycobacteriële therapie voordat de behandeling met RoActemra wordt gestart.
Complicaties van diverticulitis Gevallen van diverticulaire perforatie als complicatie van diverticulitis zijn soms gemeld.
Voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer RoActemra wordt gebruikt bij patiënten met een
4 voorgeschiedenis van intestinale ulcera of diverticulitis (zie rubriek 4.8).
Patiënten met symptomen die een mogelijke indicatie kunnen zijn voor gecompliceerde diverticulitis zoals abdominale pijn, hemorragie en/of onverklaarbare verandering van de stoelgang met koorts moeten direct worden geëvalueerd.
Dit om een snelle identificatie van diverticulitis die geassocieerd kan zijn met gastro- intestinale perforatie te bewerkstelligen.
Overgevoeligheidsreacties Bij ongeveer 0,3% van de patiënten zijn ernstige overgevoeligheidsreacties gemeld die worden geassocieerd met de infusie van RoActemra (zie rubriek 4.8).
Adequate behandeling voor het geval een anafylactische reactie tijdens de toediening van RoActemra optreedt, dient voor direct gebruik beschikbaar te zijn.
Actieve leveraandoening en leverinsufficiëntie Behandeling met RoActemra, met name bij gelijktijdige toediening met MTX, kan worden geassocieerd met een stijging van de levertransaminasen (zie rubriek 4.8).
Aangezien de veiligheid van RoActemra bij patiënten met een actieve leveraandoening of leverinsufficiëntie onvoldoende is onderzocht, dient zorgvuldigheid in acht worden genomen wanneer wordt overwogen deze patiënten met RoActemra te gaan behandelen (zie sectie 4.2).
Stijging levertransaminasen In klinische studies met RoActemra, zijn voorbijgaande of intermitterende milde en matige stijging van levertransaminasen, zonder progressie naar leverschade, vaak gemeld (zie rubriek 4.8).
Een toename in frequentie van deze stijging werd waargenomen wanneer een potentieel hepatotoxisch middel (bv MTX) in combinatie met RoActemra werd gebruikt.
Voorzichtigheid is geboden wanneer men overweegt RoActemra te starten in patiënten met verhoogde spiegels ALT of AST > 1,5 x ULN.
Bij patiënten met een uitgangswaarde ALT of AST > 5 x ULN wordt de behandeling niet aanbevolen.
ALT en AST spiegels dienen gedurende de eerste zes maanden van de behandeling elke 4 tot 8 weken en daarna elke 12 weken gecontroleerd te worden.
Voor de aanbevolen wijzigingen van de dosering op basis van levertransaminasen zie rubriek 4.2.
Bij ALT of AST stijging > 3-5 x ULN, die bevestigd is middels herhaald onderzoek, dient de RoActemra behandeling te worden gestaakt.
Wanneer spiegels van de levertransaminasen van de patiënt weer onder de 3 x ULN gedaald zijn, kan de behandeling met RoActemra worden hervat met een dosering van 4 of 8 mg/kg.
Hematologische afwijkingen Een afname van het aantal neutrofielen en trombocyten is waargenomen bij de behandeling met tocilizumab 8 mg/kg in combinatie met MTX (zie rubriek 4.8).
Er kan een verhoogd risico zijn op neutropenie bij patiënten die in het verleden met TNF antagonisten zijn behandeld.
Voorzichtigheid is geboden wanneer RoActemra wordt overwogen bij patiënten met een laag aantal neutrofielen of trombocyten (bv. absolute neutrophil count (ANC) < 2 x 109/l of trombocyten < 100 x 103 /μ l).
Bij patiënten met een ANC van < 0,5 x 109/l of aantal trombocyten < 50 x 103 /μ l wordt behandeling met RoActemra niet aanbevolen.
Neutrofielen en trombocyten dienen 4 tot 8 weken na de start van de therapie te worden gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk.
Voor aanbevolen wijzigingen van de dosering op basis van ANC en het aantal trombocyten zie rubriek 4.2.
Lipide parameters Stijging van de lipide parameters waaronder totaal cholesterol, LDL, HDL cholesterol en triglyceriden zijn waargenomen bij patiënten die met tocilizumab werden behandeld (zie rubriek 4.8).
Bij de meerderheid van de patiënten was er geen stijging van de atherogene index en een verhoogd totaal cholesterol reageerde op de behandeling met lipide verlagende middelen.
5 De lipide parameters dienen 4 tot 8 weken na de start van de therapie met RoActemra te worden bepaald.
Patiënten dienen behandeld te worden volgens de lokale klinische richtlijnen voor de behandeling van hyperlipidemie.
Neurologische aandoeningen Artsen dienen alert te zijn op symptomen die mogelijk indicatief kunnen zijn voor beginnende demyeliniseringsaandoening van het CZS.
Het is op dit moment onbekend of RoActemra demyelinisering van het CZS kan veroorzaken.
Maligniteiten Het risico op maligniteiten neemt toe bij patiënten met RA.
Immunomodulerende geneesmiddelen kunnen het risico op maligniteiten verhogen.
Vaccinaties Levende of levend verzwakte vaccins mogen niet gelijktijdig met RoActemra gegeven worden omdat de klinische veiligheid niet is vastgesteld.
Cardiovasculair risico RA patiënten hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen.
Risicofactoren bij deze patiënten (o.a. hypertensie, hyperlipidemie) dienen behandeld te worden volgens de algemene richtlijnen.
Combinatie met TNF-antagonisten Er is geen ervaring met het gebruik van RoActemra in combinatie met TNF-antagonisten of andere biologische middelen bij behandeling van RA.
Combinatietherapie van RoActemra met andere biologische middelen wordt niet aanbevolen.
Natrium Dit geneesmiddel bevat 1,17 mmol (of 26,55 mg) natrium bij een maximale dosering van 1200 mg.
Dit is van belang bij patiënten die een natriumgecontroleerd dieet volgen.
Een dosering van 1025 mg van dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het wezenlijk "natriumvrij" is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 10 mg/kg tocilizumab met 10-25 mg MTX eenmaal per week had geen klinisch significante invloed op de MTX blootstelling.
Populatie farmacokinetiek analyses tonen geen invloed aan van MTX, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) of corticosteroïden op de tocilizumab klaring.
De expressie van hepatische CYP450 enzymen wordt onderdrukt door cytokines, waaronder IL-6, die chronische ontstekingen stimuleren.
Hierdoor kan de CYP450 expressie veranderen wanneer met potente cytokines remmende therapieën, zoals tocilizumab worden gestart.
In vitro onderzoeken met gecultiveerde humane hepatocyten laten zien dat IL-6 een verlaging van CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 enzym expressie veroorzaakt.
Tocilizumab normaliseert de expressie van deze enzymen.
Wanneer de behandeling met tocilizumab wordt gestart of gestaakt, dienen geneesmiddelen die een substraat zijn voor de enzymen CYP450 3A4, 1A2, 2C9 of 2C19 (o.a. atorvastatine, calciumantagonisten, theofylline, warfarine, fenytoïne, ciclosporine en benzodiazepines) en op individuele basis worden getitreerd, te worden gecontroleerd omdat de dosis mogelijk aangepast dient te worden om de therapeutische werking te handhaven.
Gezien de lange halfwaardetijd (t1/2), kan de invloed van tocilizumab op de CYP450 enzymactiviteit na het staken van de behandeling enkele weken aanhouden.
6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn voor tocilizumab onvoldoende gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Een onderzoek bij dieren heeft bij hoge doses een toename laten zien van het risico op spontane abortus/embryonale-foetale dood (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, dienen gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna effectieve anticonceptie te gebruiken.
RoActemra dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Borstvoeding Het is onbekend of tocilizumab bij de mens overgaat in de moedermelk.
De excretie van tocilizumab in de moedermelk is niet onderzocht bij dieren.
Bij de beslissing om borstvoeding wel of niet te continueren of de behandeling met RoActemra wel of niet te continueren dienen de voordelen van borstvoeding voor het kind te worden afgewogen tegen de voordelen van de behandeling met RoActemra voor de moeder.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, gegeven dat duizeligheid vaak gemeld is, dienen patiënten die deze bijwerking ervaren geadviseerd te worden geen auto te besturen of geen machines te bedienen totdat deze bijwerking weer verdwenen is.
4.8 Bijwerkingen
In totaal hebben 3778 patiënten tenminste 1 dosis van RoActemra 4 mg/kg of 8 mg/kg ontvangen.
De bijwerkingen die in Tabel 1 zijn weergegeven zijn gebaseerd op veiligheid van tocilizumab zoals onderzocht in 4 placebo gecontroleerde studies (studies II, III, IV en V) en 1 actieve MTX- gecontroleerde studie (studie I) (zie rubriek 5.1).
In deze onderzoeken kregen 774 patiënten tocilizumab 4 mg/kg in combinatie met MTX, 1582 patiënten kregen tocilizumab 8 mg/kg in combinatie met MTX of andere DMARD's en 288 patiënten kregen tocilizumab 8 mg/kg als monotherapie.
In de lange termijn open label extensie studies omvatten 2562 patiënten behandeld met tocilizumab 8 mg/kg met of zonder DMARD's.
De totale blootstelling in de lange termijn veiligheidsanalyse was 3685 patiëntjaren.
De meest gerapporteerde bijwerkingen (voorkomend bij ≥ 5% van de patiënten behandeld met tocilizumab monotherapie of in combinatie met DMARD's) waren bovenste luchtweg infecties, nasofaryngitis, hoofdpijn, hypertensie en een verhoogde ALT.
De bijwerkingen in Tabel 1 zijn ingedeeld naar orgaansysteem en frequentie volgens de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10) of soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
7 Tabel 1.
Samenvatting van de bijwerkingen bij patiënten met RA tijdens het gebruik van tocilizumab als monotherapie of in combinatie met MTX of een andere DMARD
Systeem / orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Infecties en parasitaire aandoeningen
Bovenste luchtweg infecties
Cellulitis, Pneumonie, Orale herpes simplex, Herpes zoster
Diverticulitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Ulceraties in de mond, Gastritis
Stomatitis
Huid-en onderhuidaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Huiduitslag, Pruritus Hoofdpijn, Duizeligheid
Urticaria
Onderzoeken
Stijging levertransaminasen
Stijging totale bilirubine
Bloedvataandoeningen Bloed -en lymfestelselaandoeningen
Hypertensie Leukopenie, Neutropenie
Voeding en stofwisselingsstoornissen
Hypercholesterolemie
Hypertriglyceridemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Overgevoeligheidsreacties
Oogaandoeningen
Conjunctivitis
Infecties
In de gecontroleerde studies was het aantal gemelde infecties bij de combinatietherapie tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD 127 gevallen per 100 patiëntjaren vergeleken met 112 gevallen per 100 patiëntenjaren bij placebo plus DMARD.
In de lange termijn open label extensie studies, was het aantal infecties met RoActemra plus DMARD's 116 gevallen per 100 patiëntenjaren blootstelling.
In gecontroleerde klinische studies, was het aantal gemelde ernstige infecties met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD 5,3 gevallen per 100 patiëntjaren blootstelling vergeleken met 3,9 gevallen per 100 patiëntjaren blootstelling bij de placebo plus DMARD groep.
In het monotherapie onderzoek was het aantal gemelde ernstige infecties 3,6 gevallen per 100 patiëntenjaren blootstelling in de tocilizumab groep en 1,5 gevallen per 100 patiëntjaren blootstelling bij de MTX groep.
Bij de langere termijn veiligheidspopulatie (core en extensie studies), was het aantal ernstige infecties bij de tocilizumab plus DMARD behandeling 3,9 gevallen per 100 patiëntjaren blootstelling.
De gemelde ernstige infecties waren o.a. pneumonie, cellulitis, herpes zoster, gastro-enteritis, diverticulitis, sepsis en bacteriële artritis.
Ernstige infecties waren zelden fataal.
Gevallen van opportunistische infecties zijn gemeld.
Complicaties van diverticulitis Tijdens de zes maanden durende gecontroleerde studies zijn complicaties van diverticulitis waaronder gegeneraliseerde purulent peritonitis, lagere gastro-intestinale perforatie, fistels en abcessen soms gemeld bij de behandeling met tocilizumab.
Infusiereacties Infusiegerelateerde bijwerkingen (geselecteerde gebeurtenissen voorgekomen gedurende of binnen 24 uur na infusie) zijn door 6,9% van de patiënten in de tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD groep en door 5,1% van de patiënten in de placebo plus DMARD groep gemeld.
Bijwerkingen die tijdens de infusie zijn gemeld waren voornamelijk hypertensieve episodes; bijwerkingen die binnen 24 uur na de infusie zijn gemeld waren hoofdpijn en huidreacties (uitslag en urticaria).
Deze gebeurtenissen hadden geen gevolgen van de behandeling.
8 De frequentie van anafylactische reacties (voorgekomen bij in totaal 6 van de 3778 patiënten, 0,2%) was verscheidene malen hoger bij de 4 mg/kg dosering vergeleken met de 8 mg/kg dosering.
Klinisch significante overgevoeligheidsreacties geassocieerd met tocilizumab waarbij staken van de therapie noodzakelijk was, zijn bij in totaal 13 van de 3778 (0,3%) patiënten gemeld tijdens de gecontroleerd en open label klinische studies.
Deze reacties zijn over het algemeen bij de 2e tot aan de 5e infusie van tocilizumab waargenomen (zie rubriek 4.4).
Immunogeniteit Bij de gecontroleerde klinische studies zijn in totaal 2876 patiënten getest op anti-tocilizumab antilichamen.
Van de 46 patiënten (1,6%) die anti-tocilizumab antilichamen ontwikkelden, vertoonden 6 patiënten medisch significante overgevoeligheidsreacties, waarvan bij 5 het permanent staken van de therapie noodzakelijk was.
Bij 30 patiënten (1,1%) die neutraliserende antilichamen ontwikkelden, werd geen duidelijke correlatie met de klinische respons waargenomen.
Hematologische afwijkingen Een afname van het gehalte neutrofielen onder 1 x 109/l werd gezien bij 3,4% van de patiënten met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD vergeleken met < 0,1% patiënten met placebo plus DMARD.
Ongeveer de helft van de patiënten met een absoluut neutrofielen gehalte van < 1x109/l, ontwikkelde dit binnen 8 weken na het starten van de therapie.
Een afname onder 0,5 x 109/l is gemeld bij 0,3% van de patiënten die tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD kregen.
Er is geen duidelijke associatie waargenomen tussen de afname van de neutrofielen en het ontstaan van de ernstige infecties.
Het gehalte van de trombocyten daalde bij 1,7% van de patiënten met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD tot onder 100 x 103 /μ l vergeleken met < 1% bij de placebo plus DMARD groep.
Deze afname ging niet gepaard met bloedingen.
Stijging van levertransaminasen Een kortstondige stijging van ALT / AST > 3 x ULN is waargenomen bij 2,1% van de patiënten met tocilizumab 8 mg/kg vergeleken met 4,9% van de patiënten met MTX en bij 6,5% van de patiënten met 8 mg/kg tocilizumab plus DMARD vergeleken met 1,5% van de patiënten met placebo plus DMARD.
Toevoeging van potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (bijv.
MTX) aan monotherapie tocilizumab resulteerde in een toename van de frequentie van deze stijgingen.
Stijging van ALT/AST > 5 x de ULN werd gezien bij 0,7% van de patiënten met tocilizumab monotherapie en bij 1,4% van de patiënten met tocilizumab plus DMARD.
Het merendeel van hen staakte de therapie met tocilizumab.
Deze stijgingen waren niet geassocieerd met klinisch relevante toename van (direct) bilirubine, noch zijn ze geassocieerd met klinisch bewijs van hepatitis of hepatische insufficiëntie.
Lipideparameters Tijdens de zes maanden durende gecontroleerde onderzoeken, is een toename van de lipide parameters zoals totaal cholesterol, triglyceriden, LDL cholesterol en/of HDL cholesterol vaak gemeld.
Ongeveer 24% van de patiënten die bij klinische studies RoActemra kreeg, had een aanhoudende stijging van de totaal cholesterol ≥ 6,2 mmol/l waarvan 15% een aanhoudende stijging van LDL-cholesterol tot ≥ 4,1 mmol/l.
Stijgingen van lipide parameters reageerden op behandeling met lipide verlagende middelen.
Maligniteiten Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om de potentiële incidentie van maligniteiten als gevolg van blootstelling aan tocilizumab te bepalen.
Lange termijn veiligheidsevaluaties lopen.
4.9 Overdosering
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over overdosering met RoActemra.
Één geval van overdosering is gemeld bij een patiënt met multiple myeloom die een enkelvoudige dosis van 40 mg/kg kreeg.
Er zijn geen bijwerkingen waargenomen.
9 Er zijn geen ernstige bijwerkingen waargenomen bij gezonde vrijwilligers die een enkelvoudige dosering tot 28 mg/kg kregen.
Hierbij trad echter wel doseringsbeperkende neutropenie op.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunosuppressiva, Interleukineremmers; ATC-code:
L04AC07.
Werkingsmechanisme Tocilizumab bindt specifiek aan zowel oplosbare als membraangebonden IL-6 receptoren (sIL-6R en mIL-rR).
Voor tocilizumab is aangetoond dat het de sIL-6R en de mIL-6R gemedieerde signalering blokkeert.
IL-6 is een pleiotroop pro-inflammatoir cytokine geproduceerd door verschillende type cellen waaronder T- en B-cellen, monocyten en fibroblasten.
IL-6 is betrokken bij verschillende fysiologische processen zoals T-cel activatie, inductie van immunoglobuline secretie, inductie van hepatische acute fase eiwit synthese en stimulering van hemopoiese.
IL-6 is betrokken bij de pathogenese van ziekten waaronder inflammatoire ziekten, osteoporose en neoplasmata.
In klinische studies met tocilizumab, zijn snelle afname van C-reactieve proteïne (CRP), erytrocyte sedimentatiesnelheid (ESR) en van serum amyloïde A (SAA) waargenomen.
Analoog aan de effecten van de acute fase reactanten, is behandeling met tocilizumab geassocieerd met reductie van het gehalte aan trombocyten tot normaalwaarden.
Een stijging van de hemoglobine spiegels is geconstateerd, doordat tocilizumab de IL-6 spiegels verlaagt en daarmee de hepcidine productie beïnvloedt en de beschikbaarheid van ijzer verhoogt.
Bij patiënten die behandeld zijn met tocilizumab zijn de CRP spiegels al in de 2e week gezakt binnen de normale range en deze afname hield tijdens de behandeling aan.
Klinische werkzaamheid De werkzaamheid van tocilizumab in het verlichten van de symptomen van RA is onderzocht middels 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, multi center studies.
In de studies I-V zaten patiënten ≥ 18 jaar met actieve RA die volgens de American College of Rheumatology (ACR) criteria gediagnosticeerd waren en die op baseline tenminste 8 gevoelige en 6 gezwollen gewrichten hadden.
Bij studie I werd tocilizumab elke vier weken als monotherapie intraveneus toegediend.
Bij studie II, III en V werd tocilizumab elke vier weken intraveneus toegediend in combinatie met MTX vs placebo en MTX.
In studie IV werd tocilizumab elke vier weken intraveneus toegediend in combinatie met andere DMARD's vs placebo en andere DMARD's.
Het primaire eindpunt van alle vijf studies was het percentage patiënten dat een ACR 20 respons bereikte in week 24.
In studie I werden 673 patiënten geëvalueerd die 6 maanden voor randomisatie niet met MTX waren behandeld en bij wie een voorgaande MTX behandeling niet was gestaakt vanwege belangrijke toxische effecten of het uitblijven van respons.
De meerderheid (67%) van de patiënten was MTX- naïef.
Doseringen van 8 mg/kg van tocilizumab werden elke 4 weken intraveneus als monotherapie toegediend.
De controle groep kreeg wekelijks MTX (dosering werd getitreerd vanaf 7,5 mg tot een maximum van 20 mg wekelijks gedurende 8 weken)
In studie II, een twee jaar durende studie met geplande analyse in week 24 en week 52, werden 1196 patiënten met onvoldoende klinische respons op MTX geëvalueerd.
Doseringen van 4 of 8 mg/kg van tocilizumab of placebo werden elke vier weken geblindeerd toegediend gedurende 52 weken in combinatie met een constante dosis MTX (10 mg -25 mg wekelijks).
Het primaire eindpunt in week 24 was het percentage patiënten dat een ACR 20 respons had bereikt.
Co-primaire eindpunten waren preventie van gewrichtsschade en verbetering van lichamelijke functies in week 52.
In studie III werden 623 patiënten geëvalueerd met onvoldoende klinische respons op MTX.
Doseringen van 4 of 8 mg/kg tocilizumab of placebo werden elke vier weken gegeven, in combinatie met vaste dosis MTX (10 mg-25 mg wekelijks).
10 In studie IV werden 1220 patiënten beoordeeld die onvoldoende reageerden op hun bestaande antireumatische therapie, inclusief één of meerdere DMARD's.
Tocilizumab 8 mg/kg of placebo werd elke vier weken toegediend in combinatie met een vaste dosis DMARD.
In studie V werden 1220 patiënten beoordeeld die onvoldoende klinische respons hadden op of intolerant waren voor één of meerdere TNF antagonisten.
De therapie met TNF antagonisten werd voor randomisatie gestopt.
Doseringen van 4 of 8 mg/kg tocilizumab of placebo werden elke vier weken gegeven, in combinatie met vaste dosis MTX (10 mg tot 25 mg wekelijks).
Klinisch respons In alle studies bereikten de patiënten die met tocilizumab 8 mg/kg werden behandeld een significant hogere ACR 20, 50 en 70 respons na 6 maanden vergeleken met de controlegroep (Tabel 2).
In studie I, werd superioriteit van tocilizumab ten opzichte van de vergelijkende behandeling MTX aangetoond.
Het behandeleffect onafhankelijk van de reuma factor status, leeftijd, geslacht, ras, aantal eerdere behandelingen en de ziektestatus.
De tijd tot aanslaan van de behandeling was snel (al binnen twee weken) en de respons verbeterde voortdurend gedurende de periode van de behandeling.
Gedurende meer dan 24 maanden is een aanhoudende en duurzame responsverbetering waargenomen in de lopende open label extensie studie I, III, IV en V.
Bij de patiënten die met tocilizumab 8 mg/kg zijn behandeld, zijn significante verbeteringen geconstateerd in alle individuele componenten van het ACR respons, waaronder het aantal gevoelige en gezwollen gewrichten; globale waardering van de patiënt en de arts, disability index score; pijn score en CRP vergeleken met patiënten die placebo plus MTX of andere DMARD's kregen bij alle studies.
Patiënten in studies I-V hadden een gemiddelde Disease Activity Score (DAS28) van 6,5-6,8 op baseline.
Er is een significante daling in DAS28 vanaf baseline (gemiddelde verbetering) van 3,1-3,4 bij de patiënten met tocilizumab ten opzichte van de controle groep (1,3-2,1).
De verhouding van patiënten met een DAS28 klinische remissie (DAS28 < 2,6) was significant hoger bij de tocilizumab patiënten (28-34%) vergeleken met 1-12% van de controle groep in week 24.
Bij studie II, 47% van de patiënten bereikte een DAS28 van < 2,6 in week 52 vergeleken met 33% van de patiënten in week 24.
Bij een gepoolde analyse van de studies II, III en IV was het percentage patiënten dat een ACR 20, 50 en 70 respons bereikten significant hoger (respectievelijk 59% vs 50%, 37% vs 27%, 18% vs 11%) bij de tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD vs de met tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD behandelde groep (p < 0,03).
Zo ook was de verhouding van de patiënten die een DAS28 remissie (DAS28 < 2,6) bereikten significant hoger (respectievelijk 31% vs 16%) bij patiënten die met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD waren behandeld ten opzichte van patiënten die met tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD waren behandeld (p < 0,0001).
11 Tabel 2.
ACR respons bij placebo-/MTX-/DMARD-gecontroleerde studies (% patiënten)
Studie I
Studie II
Studie III
Studie IV
Studie V
AMBITION
LITHE
OPTION
TOWARD
RADIATE
Week
TCZ 8 mg / kg
MTX
TCZ 8 mg/kg + MTX
PBO + MTX
8 +
TCZ PBO mg/kg + MTX MTX
TCZ PBO + 8 mg/kg DMARD + DMARD
8 +
TCZ mg/kg MTX
PBO + MTX
N= 286
N= 284
N= 398
N= 393
N= N= 205 204 ACR 20
N= N= 803 413
N= 170
N= 158
24
70% * * *
53%
56% * * *
27%
59% * * *
27%
61% * * *
25%
50% * * *
10%
52
56% * * *
25%
ACR 50
24
44% * *
34%
32% * * *
10%
44% * * *
11%
38% * * *
9%
29% * * *
4%
52
36% * * *
10%
ACR 70
24
28% * *
15%
13% * * *
2%
22% * * *
2%
21% * * *
3%
12% * *
1%
52
20% * * *
4%
TCZ - Tocilizumab MTX - Methotrexaat PBO - Placebo DMARD - Disease modifying anti-rheumatic drug * - p < 0.05, TCZ vs.PBO + MTX / DMARD * * - p < 0.01, TCZ vs.
PBO + MTX / DMARD *** - p < 0.0001, TCZ vs.
PBO + MTX / DMARD
Radiografisch respons Bij studie II was bij patiënten met onvoldoende respons op MTX, de remming van de structurele gewrichtsschade bepaald middels radiografie en uitgedrukt in gemodificeerde Sharp Score en de bijbehorende componenten, de Erosion Score en Joint Space Narrowing Score.
Remming van de structurele gewrichtschade is aangetoond met significant minder radiografisch progressie bij patiënten met tocilizumab in vergelijking met de controlegroep (tabel 3).
Tabel 3.
Gemiddelde radiografische verandering in 52 weken in studie II
PBO + MTX
TCZ 8 mg/kg + MTX
(+TCZ
vanaf week 24) N = 393
N = 398
Totale Sharp-Genant score
1,13
0,29 *
Erosie score JSN score PBO - Placebo MTX - Methotrexaat TCZ - Tocilizumab JSN - Joint space narrowing
0,71 0,42
0,17 * 0,12 * *
* - p≤ 0.0001, TCZ vs.
Placebo + MTX * * - p < 0.005, TCZ vs.
Placebo + MTX
Gezondheidsgerelateerde en kwaliteit van leven resultaten Bij patiënten die met tocilizumab werden behandeld, werd een verbetering gemeld van alle door de patiënt gerapporteerde vragenlijsten (Health Assessment Questionnaire Disablity Index – HAQ-DI), Short Form-36 en Functional Assessment of Chronic Illness Therapy vragenlijst.
Statistisch significante verbetering van de HAQ-DI scores werd waargenomen bij patiënten met RoActemra vergeleken met patiënten met DMARD's.
12 Hemoglobine spiegels In week 24 is een statistisch significante verbetering van de hemoglobine spiegels waargenomen bij de tocilizumab groep vergeleken met de groep die met DMARD's is behandeld (p < 0,0001).
De gemiddelde hemoglobinespiegel was toegenomen op week 2 en bleef gehandhaafd binnen de normale range tot en met week 24.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van tocilizumab is verklaard middels een populatie farmacokinetiek analyse van een database met 1793 RA patiënten die elke vier weken tocilizumab 4 of 8 mg/kg infusie, gedurende 1 uur kregen toegediend en behandeld werden gedurende een periode van 24 weken.
De volgende parameters (voorspelde gemiddelde ± SD) zijn geschat voor een dosis van 8mg/kg tocilizumab elke vier weken: steady state oppervlakte onder de curve (AUC) = 35000 ± 15500 uur µg/ml, dalconcentratie (Cmin) = 9,74 ± 10,5 µg/ml en maximale concentratie (Cmax) = 183± 85,6 µg/ml en de accumulatie ratios voor de AUC en Cmax waren klein, respectievelijk 1,22 en 1,06.
De accumulatie ratio voor de Cmin was groter (2,35).
Dit werd verwacht op basis van de niet-lineaire klaring bij lagere doses.
Steady state werd bereikt na de eerste toediening voor Cmax en na 8 en 20 weken voor respectievelijk AUC en Cmin.
Distributie Bij RA patiënten was het centrale verdelingsvolume 3,5 l, het perifere verdelingsvolume was 2,9 l, resulterend in een verdelingsvolume van 6,4 l in steady state.
Eliminatie Na intraveneuze toediening ondergaat tocilizumab een bifasische eliminatie vanuit de circulatie.
De totale klaring van tocilizumab was concentratieafhankelijk en is de som van de lineaire klaring en de niet-lineaire klaring.
De lineaire klaring is geschat als parameter in de populatie farmacokinetiek en was 12,5 ml/uur.
De concentratieafhankelijke niet-lineaire klaring speelt een belangrijke rol bij lagere tocilizumab concentraties.
Zodra de niet-lineaire klaring pathway verzadigd is, bij hogere concentraties tocilizumab, verloopt de klaring voornamelijk lineair.
De t1/2 van tocilizumab was concentratieafhankelijk.
In steady state na een dosering van 8 mg/kg elke 4 weken nam de effectieve t1/2 bij afnemende concentraties binnen het doseringsinterval af van 14 dagen naar 8 dagen.
Lineariteit Farmacokinetische parameters van tocilizumab veranderden niet met de loop van tijd.
Een stijging van de AUC en Cmin groter dan de doseringsverhouding werd waargenomen bij een dosering van 4 mg/kg en 8 mg / kg elke 4 weken.
Cmax nam toe in verhouding met de dosering.
In steady state waren de voorspelde AUC en Cmin respectievelijk 2,7 en 6,5 keer hoger bij 8 mg/kg vergeleken met 4 mg/kg.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis:
Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van tocilizumab.
De meeste patiënten in de populatie farmacokinetiek analyse hadden een normale nierfunctie of een milde stoornis.
Milde nierfunctie stoornissen (creatinine klaring op basis van Cockroft-Gault < 80 ml/min en ≥ 50 ml/min) hadden geen invloed op de farmacokinetiek van tocilizumab.
Verstoorde leverfunctie:
Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de effecten van leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van tocilizumab.
Leeftijd, geslacht en etniciteit:
Populatie farmacokinetiek analyses bij volwassen RA patiënten hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van tocilizumab niet wordt beïnvloed door leeftijd, geslacht of etnische achtergrond.
13 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig uit conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, de toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Carcinogeniteit en fertiliteitsstudies zijn met tocilizumab niet uitgevoerd door gebrek aan geschikte modellen voor een antilichaam dat geen reactiviteit vertoont op IL-6 receptoren afkomstig uit knaagdieren.
Beschikbare preklinische gegevens tonen een effect van IL-6 op de progressie van maligniteiten en apoptose resistentie van verschillende typen carcinomen.
Deze gegevens duiden niet op een relevant risico voor het ontstaan van kanker en progressie daarvan gedurende behandeling met tocilizumab.
Bovendien zijn proliferende laesies niet waargenomen gedurende 6 maanden chronische toxiciteitsstudies in cynomolgus-apen of bij IL-6 deficiënte muizen.
Beschikbare preklinische gegevens duiden niet op een effect van tocilizumab op de fertiliteit.
Effecten op endocrien actieve en voortplantingsorganen zijn in een chronische toxiciteitstudie met cynomolgus- apen niet waargenomen en de voortplanting van IL-deficiënte muizen was niet veranderd.
Tocilizumab toegediend aan cynomolgus apen tijdens de vroege fase van de dracht had geen directe of indirecte schadelijke invloed op de zwangerschap of embryonale-foetale ontwikkeling.
Toch werd een kleine toename van miskramen en/of embryonale-foetale dood waargenomen bij een grote systemische blootstelling (> 100 x de humane blootstelling) in de 50mg/kg/dag hoge-dosis groep vergeleken met placebo en andere lage-dosis groepen.
IL-6 lijkt geen kritisch cytokine voor de foetale groei of immunologische controle van de moeder/foetus barrière te zijn, toch kan de rol van tocilizumab hierin niet worden uitgesloten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sucrose Polysorbaat 80 Dinatriumfosfaat dodecahydraat Natrium diwaterstoffosfaat dihydraat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende flacon:
30 maanden
Verdund product:
Na verdunning is de bereide oplossing voor infusie fysisch en chemisch stabiel in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie bij 30ºC gedurende 24 uur.
Vanuit microbiologisch oogpunt, dient de bereide oplossing voor infusie onmiddellijk te worden gebruikt.
Wanneer dat niet onmiddellijk gebeurt, zijn de bewaartijd en condities tot aan gebruik de verantwoordelijkheid van de bereider en dit zou niet langer dan 24 uur bij een temperatuur van 2°C – 8°C moeten zijn, tenzij de verdunning heeft plaats gevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
14 RoActemra wordt geleverd als steriel concentraat dat geen conserveermiddel bevat.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Flacons bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet invriezen.
Houd de flacon(s) in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
RoActemra wordt geleverd in een flacon (type I glas) met een stop (butyl rubber) met 4 ml, 10 ml of 20 ml concentraat.
Verpakkingsgrootte van 1 en 4 flacons.
Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor verdunning vóór de toediening Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel gecontroleerd te worden op aanwezigheid van deeltjes of verkleuring.
Alleen oplossingen die helder tot bijna doorschijnend, kleurloos tot licht geel en vrij van zichtbare deeltjes zijn, mogen worden toegediend.
Onttrek, onder aseptische omstandigheden een volume van steriele, pyrogeenvrije natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie vanuit een 100 ml infuuszak dat gelijk is aan volume van RoActemra concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt.
De benodigde hoeveelheid RoActemra (0,4 ml/kg) moet uit de flacon worden getrokken en in de infuuszak worden gespoten.
Dit dient te resulteren in een totaalvolume van 100 ml.
Om de oplossing te mengen, keer de infuuszak voorzichtig om, om het schuimen van de oplossing te voorkomen.
RoActemra flacons zijn voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
15 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
16 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET (BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
17 A.
FABRIKANT VAN HET (BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd.
16-3 Kiyohara Kogyodanchi Utsunomiya City Tochigi, 321-3231 Japan
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germany
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning zal verzekeren dat bij het op de markt brengen alle behandelaars waarvan wordt verwacht dat zij RoActemra zullen gaan voorschrijven zullen worden voorzien van voorlichtings materiaal dat de volgende informatie zal bevatten: • Artsen-informatiepakket • Verpleegkundigen- informatiepakket • Patiënten- informatiepakket
Het artsen informatiepakket dient de volgende hoofd elementen te bevatten • Samenvatting van de Productkenmerken • Doseringsberekening, bereiding van de infusie en infusiesnelheid • Risico van ernstige infecties o Het product mag niet worden gegeven aan patiënten met actieve of verdachte infecties o Het product kan tekenen en symptomen van acute infecties verminderen, en daarmee de diagnose vertragen • Ernstige infusie reacties en behandeling ervan • Ernstige overgevoeligheids reacties en behandeling ervan • Risico op gastro-intestinale perforaties, in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van diverticulitis of intestinale ulcera. • Rapporteren van ernstige bijwerkingen • Het patiënten informatiepakket (dient door de behandelaar aan de patiënt te worden gegeven)
18 Het verpleegkundigen informatiepakket dient de volgende hoofd elementen te bevatten • Preventie van medische fouten en infusie reacties o Bereiding van de infusie o Infusiesnelheid • Controle van de patiënten op infusiereacties • Rapporteren van ernstige bijwerkingen
Het patiënten informatiepakket dient de volgende hoofd elementen te bevatten • Bijsluiter • Patiëntenkaart
• ANDERE VOORWAARDEN
Systeem voor farmacovigilantie De houder van de vergunning dient te verzekeren dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3.3, gepresenteerd in Module 1.8.1 van de Aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, in orde is en werkzaam voordat en terwijl het product op de markt is.
Risk Management plan De houder van de vergunning verplicht zich tot het uitvoeren van studies en aanvullende activiteiten voor farmacovigilantie zoals zijn beschreven in versie 3 van het Risk Management Plan (RMP) gegeven in Module 1.8.2 van de Marketing Authorisation Application en alle volgende updates van het RMP, zoals overeengekomen door de CHMP.
Zoals in de CHMP “ Guideline on Risk Management Systems voor medicinal products for human use” beschreven, dient de geüpdate RMP gelijktijdig ingediend te worden met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Aanvullend dient een vernieuwde RMP ingediend te worden • Wanneer nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Safety Specification, Pharmacovigilance Plan of activiteiten gericht op het minimaliseren van risico • Binnen 60 dagen na bereiken van een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of minimaliseren van risico) • Op verzoek van de EMEA
19 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
20 A.
ETIKETTERING
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 flacon bevat 80 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Polysorbaat 80, sucrose, dinatriumfosfaatdodecahydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie 80 mg/4 ml 1 flacon van 4 ml 4 flacons van 4 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneuze infusie na verdunning Het verdunde product dient onmiddellijk te worden gebruikt Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
22 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet invriezen Houd de flacon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 flacon bevat 200 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Polysorbaat 80, sucrose, dinatriumfosfaatdodecahydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie 200 mg / 10 ml 1 flacon van 10 ml 4 flacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneuze infusie na verdunning Het verdunde product dient onmiddellijk te worden gebruikt Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
24 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet invriezen Houd de flacon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Tocilizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 flacon bevat 400 mg tocilizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Polysorbaat 80, sucrose, dinatriumfosfaatdodecahydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie 400 mg/20 ml 1 flacon van 20 ml 4 flacons van 20ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneuze infusie na verdunning Het verdunde product dient onmiddellijk te worden gebruikt Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
26 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet invriezen Houd de flacon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
27 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE PAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL DE TOEDIENINGSROUTE
RoActemra 20 mg/ml steriel concentraat Tocilizumab i.v.
2.
TOEDIENINGSROUTE
Voor i.v. infusie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD
80 mg/4 ml
6.
OVERIGE
28 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE PAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL DE TOEDIENINGSROUTE
RoActemra 20 mg/ml steriel concentraat Tocilizumab i.v.
2.
TOEDIENINGSROUTE
Voor i.v. infusie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD
200 mg/10 ml
6.
OVERIGE
29 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE PAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL DE TOEDIENINGSROUTE
RoActemra 20 mg/ml steriel concentraat Tocilizumab i.v.
2.
TOEDIENINGSROUTE
Voor i.v. infusie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD
400 mg/20 ml
6.
OVERIGE
30
RoActemra Patiëntenkaart
Complicaties van Divertikelontsteking
Deze
patiëntenkaart
bevat
belangrijke
Patiënten die RoActemra gebruiken kunnen
informatie met betrekking tot de veiligheid
complicaties
van
divertikelontsteking
waarvan u op de hoogte moet zijn voor of tijdens de behandeling met RoActemra.
ontwikkelen welke onbehandeld ernstig kunnen worden.
• Laat deze kaart zien aan iedere arts bij wie u onder behandeling bent. • Lees de RoActemra bijsluiter voor meer informatie.
Infecties
- Zoek onmiddellijk medische hulp als u buikpijn of kolieken krijgt of als er bloed in uw ontlasting zit.
Data van RoActemra Behandeling:
Start:
RoActemra verhoogt het risico op het krijgen van infecties die ernstig kunnen worden indien
______________________
niet behandeld - U mag niet met RoActemra worden behandeld indien u lijdt aan een ernstige infectie.
Meest recent: ______________________
- Voordat u start met de behandeling met RoActemra dient u gescreend te zijn op tuberculose. - Vertel uw arts over vaccinaties die u
• Zorg er voor dat u altijd een lijst van al uw andere geneesmiddelen bij u heeft tijdens elk bezoek aan een arts.
nodig zou hebben voordat u start met de behandeling met RoActemra - Als u een infectie heeft (zelfs een verkoudheid) op het moment dat u uw volgende infusie moet hebben, dient
Naam van de patiënt: __________________ Naam van de arts: __________________ Telefoonnummer arts: __________________
de infusie te worden uitgesteld tot u zich weer beter voelt. - Zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen ontwikkelt zoals koorts, aanhoudende hoest, gewichtsverlies, keelpijn of irritatie, piepende ademhaling, rode of gezwollen blaren op de huid, tranen, wondjes, ernstige zwakte of vermoeidheid.
Draag deze kaart bij u tot 3 maanden na uw laatste RoActemra infusie, omdat bijwerkingen ook enige tijd na uw laatste dosis RoActemra kunnen optreden.
31 B.
BIJSLUITER
32 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
RoActemra, 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Tocilizumab
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Naast deze bijsluiter ontvangt u een Patiëntenkaart, die belangrijke informatie met betrekking tot de veiligheid bevat waarvan u op de hoogte moet zijn vóór en tijdens de behandeling met RoActemra.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is RoActemra en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u RoActemra gebruikt 3.
Hoe wordt RoActemra gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u RoActemra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ROACTEMRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
RoActemra bevat de werkzame stof tocilizumab, een monoklonaal antilichaam dat de werking van een specifiek eiwit (cytokine), genaamd interleukine-6, blokkeert.
Dit eiwit is betrokken bij ontstekingsprocessen in het lichaam en het blokkeren daarvan kan de ontstekingen in uw lichaam verminderen.
RoActemra wordt gebruikt bij de behandeling van volwassenen met matig tot ernstige actieve reumatoïde artritis (RA), een auto-immuun ziekte, wanneer eerdere behandelingen niet voldoende hebben gewerkt.
RoActemra helpt om de symptomen zoals pijn en zwelling in uw gewrichten te verminderen en vergemakkelijkt het uitvoeren van dagelijkse taken.
RoActemra wordt meestal in combinatie met methotrexaat gegeven.
Desalniettemin kan het ook alleen worden gegeven als uw arts bepaalt dat methotrexaat niet geschikt is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ROACTEMRA GEBRUIKT
Gebruik RoActemra niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tocilizumab of voor één van de andere bestanddelen
van RoActemra (opgesomd in rubriek 6 "Wat bevat RoActemra")
- als u een actieve, ernstige infectie heeft.
Wees extra voorzichtig met RoActemra
- Als u een allergische reactie heeft waarbij u last had van benauwdheid, piepende ademhaling,
ernstige duizeligheid of licht gevoel in het hoofd, zwelling van de lippen of huiduitslag tijdens of na de infusie, meld dit direct aan uw arts.
33
- Als u een of andere infectie heeft, kort- of langdurend of als u vaak infecties krijgt.
Meld direct
aan uw arts als u zich onwel voelt.
RoActemra kan ervoor zorgen dat uw lichaam minder goed in staat is om op infecties te reageren en het kan een bestaande infectie verergeren of het risico op het krijgen van een nieuwe infectie verhogen.
- Als u tuberculose heeft gehad, meld dit dan aan uw arts.
Uw arts zal een controle uitvoeren op
tekenen of symptomen van tuberculose voordat u start met RoActemra.
- Als u een voorgeschiedenis heeft met zweren in de darm of diverticulitis, meld dit dan aan uw
arts.
Symptomen kunnen bestaan uit buikpijn en een niet verklaarbare verandering van de stoelgang samen met koorts.
- Als u een leveraandoening heeft, waarschuw dan uw arts.
Voordat u start met RoActemra zal
uw arts uw leverfunctie controleren.
- Als u recent een vaccinatie heeft gehad of gevaccineerd gaat worden, meld dit dan aan uw arts.
Bepaalde vaccins mogen niet tegelijkertijd met RoActemra worden toegediend.
- Als u kanker heeft, meld dit dan aan uw arts.
Uw arts zal dan beslissen of u toch RoActemra
mag krijgen.
- Als u cardiovasculaire risicofactoren heeft zoals een verhoogde bloeddruk en verhoogde
cholesterol spiegels, meld dit dan aan uw arts.
Deze factoren dienen te worden gecontroleerd gedurende de behandeling met RoActemra.
- Als u matige tot ernstige nierfunctiestoornissen heeft, zal uw arts u kritisch volgen.
Voordat u begint met RoActemra zal uw arts een bloedonderzoek doen, om te bepalen of u een verlaagd aantal witte bloedcellen, een verlaagd aantal bloedplaatjes of verhoogd aantal leverenzymen heeft.
RoActemra wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar.
Gebruik van andere geneesmiddelen Meld uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, inclusief geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
RoActemra kan de werking van sommige geneesmiddelen beïnvloeden, waardoor aanpassing van de dosering van deze geneesmiddelen nodig kan zijn.
Meld uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt die een van de volgende werkzame stoffen bevatten: • atorvastatine, voor verlaging van cholesterol spiegels • calciumkanaal blokkers (bv amlodipine), voor de behandeling van verhoogde bloeddruk • theofylline, voor de behandeling van astma • warfarine, een bloedverdunner • fenytoïne, voor de behandeling van toevallen • ciclosporine, gebruikt voor onderdrukking van het immuunsysteem bij orgaantransplantatie • benzodiazepines (bv temazepam), voor verlichting van angst
Wegens het ontbreken van klinische ervaring, wordt RoActemra niet aanbevolen in combinatie met andere biologische geneesmiddelen gebruikt bij de behandeling van RA.
Zwangerschap en borstvoeding Meld uw arts als u zwanger bent, zwanger kunt zijn of van plan bent zwanger te worden of als u borstvoeding geeft.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna effectieve anticonceptie te gebruiken.
RoActemra mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij het echt noodzakelijk is.
34 Het is niet bekend of RoActemra wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Indien u RoActemra gaat gebruiken en borstvoeding geeft, dient u te stoppen met borstvoeding.
Voordat u borstvoeding gaat geven moet de laatste RoActemra infusie minstens 3 maanden geleden zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen studies beschikbaar over de effecten van RoActemra op de rijvaardigheid of het gebruik van machines.
Echter, indien u duizelig wordt, een vaak voorkomende bijwerking, wordt u geadviseerd geen auto te besturen of machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van RoActemra Dit geneesmiddel bevat 26,55 mg natrium bij een maximale dosis van 1200 mg (8,85 mg natrium per 400 mg flacon).
Dit is van belang voor patiënten die een natriumgecontroleerd dieet volgen.
Doseringen lager dan 1025 mg van dit geneesmiddel bevatten 1 mmol (23 mg) natrium, dit wil zeggen dat het wezenlijk "natriumvrij" is.
3.
HOE WORDT ROACTEMRA GEBRUIKT
De gebruikelijke dosering van RoActemra is 8 mg per kg lichaamsgewicht.
Afhankelijk van uw respons kan uw arts de dosering verlagen naar 4 mg/kg en dan weer verhogen naar 8 mg/kg.
U krijgt RoActemra 1 maal per 4 weken via een infuus van een uur in een van uw bloedvaten (intraveneuze infusie) toegediend.
Na verdunning zal RoActemra worden toegediend door een arts of verpleegkundige die tevens tijdens en na de toediening controles bij u zullen uitvoeren.
Wat u moet doen als u meer van RoActemra heeft gekregen dan u zou mogen Omdat RoActemra door een arts of een verpleegkundige wordt toegediend, is het onwaarschijnlijk dat u teveel krijgt.
Echter als u zich toch zorgen maakt, raadpleeg dan uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten RoActemra te gebruiken Omdat RoActemra door een arts of een verpleegkundige wordt toegediend, is het onwaarschijnlijk dat u een dosis mist.
Echter als u zich toch zorgen maakt, raadpleeg dan uw arts.
Als u stopt met het gebruik van RoActemra U mag niet stoppen met RoActemra zonder dat u dat eerst met uw arts heeft besproken.
Als u andere vragen heeft over het gebruik van RoActemra, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ook RoActemra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen kunnen tot na 3 maanden na de laatste toediening van RoActemra voorkomen.
De meest voorkomende bijwerkingen van RoActemra zijn bovenste luchtweginfecties met typische verschijnselen zoals hoesten, verstopte neus, loopneus, keelpijn en hoofdpijn.
Mogelijke ernstige bijwerkingen zijn ernstige infecties en allergische (overgevoeligheids) reacties.
Als u één van de volgende verschijnselen heeft:
allergische reacties tijdens of na de infusie, meld dit dan onmiddellijk aan uw arts:
- moeilijk kunnen ademhalen en licht in het hoofd zijn
- uitslag, jeuk, netelroos, zwelling van de lippen
35 infecties, meld dit zo snel mogelijk aan uw arts
- koorts en rillingen
- blaren in de mond of op de huid
- buikpijn
- aanhoudende hoofdpijn
De symptomen die hierboven staan beschreven, kunnen een teken zijn van de bijwerkingen die verderop zijn vermeld en tijdens klinischonderzoek met RoActemra zijn waargenomen.
Deze bijwerkingen kunnen in verschillende frequenties voorkomen en zijn als volgt gedefinieerd:
- zeer vaak: komt bij meer dan 1 op de 10 gebruikers voor
- vaak: komt bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers voor
- soms: komt bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers voor
- zelden: komt bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers voor
- zeer zelden: komt bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers voor
- onbekend: frequentie kon niet worden bepaald aan de hand van de beschikbare gegevens.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: bovenste luchtweg infecties zoals hoesten en verkoudheid.
Vaak voorkomende bijwerkingen: longontsteking (pneumonie), koortsblaasjes (orale herpes simplex), blaren, gordelroos (herpes zoster), huidontsteking soms met koorts en rillingen, verlaagd aantal witte bloedcellen bepaald met behulp van bloedonderzoek (neutropenie, leukopenie), verhoogd cholesterol, hoofdpijn, duizeligheid, hoge bloeddruk, zweertjes in de mond, maagpijn, afwijkende leverfunctie testen (verhoogde transamines), huiduitslag en jeuk en oogontsteking (conjunctivitis).
Soms voorkomende bijwerkingen: ontsteking van de darmuitstulpingen (koorts, misselijkheid, diarree, verstopping, buikpijn), rode opgezwollen (ontstoken) gebieden in de mond, verhoogd gehalte bloedvetten (triglyceriden spiegels) en ernstige allergische (overgevoeligheids) reacties.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, meld dit dan aan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ROACTEMRA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet invriezen.
Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat RoActemra
- Het werkzame bestanddeel is tocilizumab.
Elke 4 ml flacon bevat 80 mg tocilizumab (20 mg/ml).
Elke 10 ml flacon bevat 200 mg tocilizumab (20 mg/ml).
Elke 20 ml flacon bevat 400 mg tocilizumab (20 mg/ml).
- De andere bestanddelen zijn sucrose, polysorbaat 80, dinatriumfosfaat dodecahydraat, natrium
diwaterstoffosfaat dihydraat en water voor injecties.
Hoe ziet RoActemra er uit en wat is de inhoud van de verpakking RoActemra is een concentraat voor oplossing voor infusie Het concentraat is een heldere tot bijna doorschijnende, kleurloze tot lichtgele vloeistof.
RoActemra wordt geleverd in flacons met 4 ml, 10 ml en 20 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
36 Verpakkingsgroottes van 1 en 4 flacons.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes op de markt worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Roche Pharma AG Emil-Barell-Str.
1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Č eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom, Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 oder Chugai Pharma Marketing Ltd.
Zweigniederlassung Deutschland Tel: +49 (0) 69 663000 0
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
37 France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00 ou Chugai Pharma France Tél: +33 (0) 1 56 37 05 20
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος Γ .Α .Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000 or Chugai Pharma UK Ltd Tel: +44 (0) 208 987 5600
Lietuva UAB “ Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor verdunning voorafgaand aan toediening Parenterale geneesmiddelen dienen voor gebruik geïnspecteerd te worden op aanwezigheid van deeltjes of verkleuring.
Alleen oplossingen die helder tot bijna doorschijnend, kleurloos of lichtgeel en vrij van zichtbare deeltjes zijn, mogen worden verdund.
Onttrek, onder aseptische omstandigheden een volume van steriele, pyrogeenvrije natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie vanuit een 100 ml infuuszak dat gelijk is aan het volume van het RoActemra concentraat dat nodig is voor de dosis van de patiënt.
De benodigde hoeveelheid RoActemra (0,4 ml/kg) moet uit de flacon worden getrokken en in de infuuszak worden gespoten.
Het eindvolume moet 100 ml bedragen.
Keer de infuuszak voorzichtig om, om het geheel te mengen en om het schuimen van de oplossing te voorkomen.
38 RoActemra is voor eenmalig gebruik.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient volgens de lokaal geldende regels te worden vernietigd.
39