European Medicines Agency
EMEA/H/C/595
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ACLASTA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Aclasta?
Aclasta is een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader) die de werkzame stof zoledroninezuur (5 mg/100 ml) bevat.
Wanneer wordt Aclasta voorgeschreven?
Aclasta wordt voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen: • osteoporose (een ziekte die de botten broos maakt) zowel bij vrouwen in de postmenopauze als bij mannen.
Het wordt gebruikt bij patiënten die een verhoogd risico op botbreuken lopen, waaronder patiënten die kort geleden hun heup hebben gebroken als gevolg van licht letsel, opgelopen bijvoorbeeld na een val; • botziekte van Paget, een ziekte waarbij het normale proces van botgroei verstoord is.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Aclasta gebruikt?
Aclasta wordt toegediend als infusie van 100 ml gedurende ten minste 15 minuten.
Dit kan eenmaal per jaar worden herhaald bij patiënten met osteoporose.
Patiënten met een gebroken heup moeten Aclasta ten minste twee weken na de hersteloperatie toegediend krijgen.
Bij de ziekte van Paget wordt slechts één infusie met Aclasta gegeven.
De werking van de infusie duurt een jaar of meer.
Patiënten moeten voor en na de behandeling voldoende drinken.
Patiënten die Aclasta toegediend krijgen, dienen tevens voldoende vitamine D- en calciumsupplementen in te nemen.
Voorts moeten patiënten met de ziekte van Paget minstens 500 mg calcium tweemaal daags gedurende ten minste 10 dagen na de behandeling innemen.
Patiënten met een gebroken heup moeten voor hun eerste infusie een grote dosis vitamine D (50 000 tot 125 000 internationale eenheden) via de mond dan wel via injectie in een spier toegediend krijgen.
Het gebruik van paracetamol of ibuprofen (ontstekingsremmende geneesmiddelen) kort na de toediening van Aclasta kan zorgen voor vermindering van de symptomen die binnen de eerste drie dagen na de infusie optreden, zoals koorts, spierpijn, griepachtige verschijnselen, gewrichtspijn en hoofdpijn.
Het gebruik van Aclasta wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierproblemen.
De behandeling van de botziekte van Paget met Aclasta mag uitsluitend gebeuren door een arts die ervaring heeft met de behandeling van deze ziekte.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
©European Medicines Agency, 2008 Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Hoe werkt Aclasta?
Osteoporose treedt op wanneer er niet voldoende nieuw bot wordt aangemaakt om het bot te vervangen dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken.
Geleidelijk aan worden de botten dun en broos, waardoor ze sneller breken (fractuur).
Bij vrouwen komt osteoporose vaker voor na de menopauze, wanneer de spiegel van het vrouwelijk hormoon oestrogeen sterk daalt.
Bij de ziekte van Paget wordt het bot sneller afgebroken.
Het nieuwe bot dat wordt aangemaakt, is zwakker dan normaal.
Zoledroninezuur, de werkzame stof van Aclasta, is een bisfosfonaat.
Deze stof stopt de werking van de osteoclasten, de cellen in het lichaam die betrokken zijn bij de afbraak van botweefsel.
Dit leidt tot minder botverlies bij osteoporose en tot een verminderde ziekteactiviteit bij de ziekte van Paget.
Hoe is Aclasta onderzocht?
Aangezien de werkzame stof van Aclasta dezelfde is als van Zometa werd bij de beoordeling van Aclasta rekening gehouden met de voor Zometa voorgelegde gegevens.
Voor de behandeling van osteoporose werd de werking van Aclasta (eenmaal per jaar toegediend) vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling) in twee hoofdstudies.
Aan de eerste studie deden bijna 8 000 oudere vrouwen met osteoporose mee, waarbij drie jaar lang werd gekeken naar het aantal wervel- en heupbreuken.
Aan de tweede studie deden 2 127 mannen en vrouwen met osteoporose van boven de vijftig mee, die kort geleden hun heup hadden gebroken.
Hier werd gekeken naar het aantal breuken gedurende een periode van maximaal vijf jaar.
In beide studies mochten de patiënten andere geneesmiddelen tegen osteoporose nemen, maar geen andere bisfosfonaten.
Wat de ziekte van Paget betreft is Aclasta in twee studies bij in totaal 357 patiënten onderzocht.
Hier werd het geneesmiddel 6 maanden lang vergeleken met risedronaat (een ander bisfosfonaat).
De patiënten kregen een infusie Aclasta of ze kregen eenmaal daags twee maanden lang risedronaat.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de normalisatie van het gehalte serum alkaline fosfatase (SAP – een enzym betrokken bij de botafbraak) in het bloed of de vermindering met minstens 75% van de SAP-overschrijding ten opzichte van de uitgangswaarde.
Welke voordelen bleek Aclasta tijdens de studies te hebben?
Bij osteoporose was Aclasta werkzamer dan de placebo in termen van vermindering van het aantal breuken.
In de studie met de oudere vrouwen daalde het risico op wervelfracturen met 70% bij de patiënten die drie jaar lang Aclasta toegediend kregen (zonder andere geneesmiddelen tegen osteoporose), ten opzichte van de patiënten die een placebo kregen.
Er was een vermindering van 41% van het risico op heupbreuken, wanneer alle vrouwen die Aclasta namen (met of zonder andere geneesmiddelen tegen osteoporose) werden vergeleken met de vrouwen die een placebo kregen.
In de studie van de mannen en vrouwen die hun heup hadden gebroken, kreeg 9% (92 van de 1 065) van de patiënten die Aclasta kregen een breuk.
Dit gold voor 13% (139 van de 1 062) van de patiënten die een placebo kregen.
Dit betekent een 35% vermindering van het risico op een breuk bij patiënten die Aclasta krijgen.
Bij de ziekte van Paget was Aclasta werkzamer dan risedronaat.
Na zes maanden was het aantal patiënten dat een goede respons vertoonde op de behandeling 95% in de ene studie en 97% in de andere, tegenover 75% en 73% van de patiënten die risedronaat toegediend kregen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Aclasta in?
De meeste bijwerkingen van Aclasta treden op binnen de eerste drie dagen na de infusie en komen minder vaak voor bij herhaalde infusies.
De meest voorkomende bijwerking van Aclasta (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is koorts.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Aclasta.
Aclasta mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor zoledroninezuur, andere bisfosfonaten of enig ander bestanddeel van het middel.
Aclasta mag niet worden toegediend aan patiënten met hypocalciëmie (laag calciumgehalte in het bloed) of aan vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Net als bij alle bisfosfonaten kunnen patiënten die Aclasta innemen een risico lopen op nierproblemen, op reacties op de plaats van de infusie en op osteonecrose (afsterven van botweefsel) in de kaak.
Waarom is Aclasta goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Aclasta groter zijn dan de risico's voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen 2/3 en bij mannen met een verhoogd risico op breuken, waaronder patiënten met een kort geleden opgelopen fractuur als gevolg van licht letsel, alsook voor de behandeling van de botziekte van Paget.
Het CHMP heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Aclasta.
Welke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van Aclasta te waarborgen?
Het bedrijf dat Aclasta vervaardigt, zal voorlichtingsmateriaal met informatie over het gebruik van het geneesmiddel ter beschikking stellen van artsen die Aclasta voorschrijven voor de behandeling van osteoporose.
Hierin wordt de wijze waarop het geneesmiddel moet worden gebruikt nog eens beschreven.
Het bedrijf zal ook soortgelijk materiaal voor de patiënten verstrekken.
Hierin worden de bijwerkingen toegelicht en staat vermeld in welke gevallen ze contact met hun arts moeten opnemen.
Overige informatie over Aclasta:
De Europese Commissie heeft op 15 april 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Aclasta verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Aclasta.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgroott e
EU/1/05/308/001
Aclasta
5 mg/100 ml
Oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Fles (plastic)
100 ml
1 fles
EU/1/05/308/002
Aclasta
5 mg/100 ml
Oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Fles (plastic)
100 ml
5 x 1 fles (eenheidsverpakkin g)
1/1
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL, TE WORDEN UITGEVOERD DOOR DE LIDSTATEN • VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL, TE WORDEN UITGEVOERD DOOR DE LIDSTATEN
De lidstaat zal garanderen dat het educatieve programma geïmplementeerd voor de toegekende indicatie van de behandeling van postmenopauzale osteoporose, wordt verspreid onder mogelijke voorschrijvers betrokken bij deze nieuwe indicatie: behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen en mannen met een verhoogd risico op fracturen, waaronder degenen met een recente, laagenergetische heupfractuur.
Het educatieve programma bevat het volgende:
• Educatief materiaal voor artsen • Patiënten informatiepakket
Het educatief materiaal voor artsen dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten: • De samenvatting van de productkenmerken • Een herinneringskaart met de volgende belangrijke boodschappen: o Noodzaak om serumcreatininegehalte te bepalen vóór behandeling met Aclasta o Aanbeveling Aclasta niet te gebruiken bij patiënten met creatinineklaring < 35 ml/min o Contra-indicatie tijdens zwangerschap en borstvoeding vanwege teratogeen potentieel o Noodzaak om te verzekeren in voldoende hydratie van patiënt o Noodzaak om Aclasta langzaam toe te dienen over een periode van minstens 15 minuten o Regime van één dosering per jaar o Toereikende inname van calcium en vitamine D wordt aanbevolen in combinatie met toediening van Aclasta o Noodzaak voor toereikende fysische activiteit, niet roken en gezonde voeding • Patiënten informatiepakket
Het patiënten informatiepakket dient te worden verschaft en dient de volgende belangrijke boodschappen te bevatten: • Patiëntenbijsluiter • Contra-indicatie bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven • Noodzaak voor toereikende calcium en vitamine D supplementen, toereikende fysische activiteit, niet roken en gezonde voeding • Belangrijkste tekenen en symptomen van ernstige bijwerkingen • Wanneer contact opgenomen dient te worden met een professionele zorgverlener
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aclasta 5 mg oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke fles met 100 ml oplossing bevat 5 mg zoledroninezuur (watervrij), wat overeenkomt met 5,330 mg zoledroninezuur-monohydraat.
Eén ml oplossing bevat 0,05 mg watervrij zoledroninezuur, wat overeenkomt met 0,0533 mg zoledroninezuur-monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie
Heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van osteoporose • bij postmenopauzale vrouwen • bij mannen met een verhoogd risico op fracturen, inclusief degenen met een recente, laagenergetische heupfractuur.
Behandeling van de botziekte van Paget.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose en osteoporose bij mannen bedraagt de aanbevolen dosis één intraveneuze infusie van 5 mg Aclasta, eenmaal per jaar toegediend.
Bij patiënten met een recente, laagenergetische heupfractuur wordt aanbevolen de Aclasta-infusie twee of meer weken na de operatie van de heupfractuur te geven (zie rubriek 5.1).
Voor de behandeling van de ziekte van Paget, dient Aclasta uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van de botziekte van Paget.
De aanbevolen dosis bedraagt één intraveneuze infusie van 5 mg Aclasta.
Herbehandeling van de ziekte van Paget: specifieke herbehandelingsgegevens zijn niet beschikbaar.
Na een eenmalige behandeling van de ziekte van Paget met Aclasta wordt een verlengde periode van remissie waargenomen bij patiënten die een respons vertonen (zie rubriek 5.1).
Aclasta (5 mg in 100 ml oplossing klaar-voor-infusie) wordt toegediend via een infusielijn met beluchting en met een constante infusiesnelheid.
De infusietijd mag niet minder dan 15 minuten zijn.
Zie rubriek 6.6 voor informatie over de infusie van Aclasta.
Patiënten dienen voldoende gehydrateerd te zijn vóór de toediening van Aclasta.
Dit is vooral belangrijk voor ouderen en voor patiënten die een diuretische behandeling krijgen.
2 Het wordt aanbevolen toereikend calcium en vitamine D in te nemen in combinatie met Aclasta toediening.
Bovendien wordt het voor patiënten met de ziekte van Paget sterk aanbevolen dat een toereikend calciumsupplement, overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg elementaire calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de toediening van Aclasta gegarandeerd is (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met een recente, laagenergetische heupfractuur, wordt vóór de eerste Aclasta-infusie een oplaaddosis van 50.000 tot 125.000 IE vitamine D, oraal of intramusculair, aanbevolen.
De incidentie van post-dosis symptomen, die optreden binnen de eerste drie dagen na toediening van Aclasta, kan verlaagd worden door verstrekking van paracetamol of ibuprofen kort na de toediening van Aclasta.
Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4) Gezien de beperkte klinische ervaring bij deze patiëntenpopulatie wordt het gebruik van Aclasta bij patiënten met een creatinineklaring < 35 ml/min niet aanbevolen.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een creatinineklaring ≥ 35 ml/min.
Patiënten met leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Bejaarde patiënten (≥ 65 jaar) Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk aangezien de biologische beschikbaarheid, distributie en eliminatie gelijk waren bij oudere en jongere patiënten.
Kinderen en adolescenten Aclasta wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen of voor één van de bisfosfonaten.
Het gebruik van Aclasta is gecontra-indiceerd bij patiënten met hypocalciëmie (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van Aclasta is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De dosis 5 mg zoledroninezuur moet toegediend worden over een periode van tenminste 15 minuten.
Het gebruik van Aclasta wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 35 ml/min) gezien de beperkte klinische ervaring in deze patiëntenpopulatie.
De serumcreatinineconcentratie van patiënten moet bepaald worden voordat zij Aclasta krijgen.
Patiënten dienen voldoende gehydrateerd te zijn vóór de toediening van Aclasta.
Dit is vooral belangrijk voor ouderen en voor patiënten die een diuretische behandeling krijgen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Aclasta toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die een grote invloed kunnen hebben op de nierfunctie (bijv. aminoglycosiden of diuretica die dehydratie kunnen veroorzaken), zie rubriek 4.5.
Een reeds bestaande hypocalciëmie moet behandeld worden door toereikende inname van calcium en vitamine D voor het starten van een behandeling met Aclasta (zie rubriek 4.3).
Andere stoornissen van het mineraal metabolisme moeten ook op gepaste wijze behandeld worden (bijv. verlaagde
3 parathyroïdreserve, intestinale calciummalabsorptie).
Artsen dienen klinische observatie van deze patiënten in overweging te nemen.
Een verhoogde bot ‘ turnover’ is kenmerkend voor de botziekte van Paget.
Vanwege de snelle aanvang van het effect van zoledroninezuur op de bot ‘ turnover’ kan zich voorbijgaande, soms symptomatische, hypocalciëmie ontwikkelen, die gewoonlijk maximaal is binnen de eerste 10 dagen na infusie van Aclasta (zie rubriek 4.8).
Een toereikende inname van calcium en vitamine D wordt aanbevolen in combinatie met de toediening van Aclasta.
Bovendien wordt het voor patiënten met de ziekte van Paget sterk aanbevolen dat een adequaat calciumsupplement, overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg elementaire calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de toediening van Aclasta gegarandeerd is (zie rubriek 4.2).
Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de symptomen van hypocalciëmie en op toereikende wijze klinisch geobserveerd te worden tijdens de risicoperiode.
Bepaling van de serumcreatinineconcentratie vóór infusie van Aclasta wordt aanbevolen voor patiënten met de ziekte van Paget.
Ernstige en in sommige gevallen invaliderende bot-, gewrichts- en/of spierpijn werd soms gemeld bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken, waaronder Aclasta.
Aclasta bevat hetzelfde werkzaam bestanddeel als Zometa (zoledroninezuur), gebruikt voor oncologische indicaties.
Patiënten die met Zometa behandeld worden, mogen niet met Aclasta worden behandeld.
Osteonecrose van het kaakbeen:
Osteonecrose van het kaakbeen werd voornamelijk gemeld bij patiënten met kanker die behandelingsschema’ s kregen met onder andere bisfosfonaten, inclusief zoledroninezuur.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Het merendeel van de gemelde gevallen werd in verband gebracht met tandheelkundige ingrepen, waaronder tandextracties.
Velen vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis.
Een tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet worden overwogen alvorens een behandeling met bisfosfonaten in te stellen bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, corticosteroïden, gebrekkige mondhygiëne).
Gedurende de behandeling moeten deze patiënten indien mogelijk invasieve tandheelkundige ingrepen vermijden.
Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een therapie met bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren.
Voor patiënten bij wie tandheelkundige ingrepen vereist zijn, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat stopzetting van de behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van het kaakbeen vermindert.
Het klinisch oordeel van de behandelend arts zal het behandelingsschema van elke patiënt bepalen op basis van een individuele baten/risico beoordeling.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden geen specifieke geneesmiddelen interactie studies uitgevoerd met zoledroninezuur.
Zoledroninezuur wordt niet systemisch gemetaboliseerd en heeft geen invloed op humane cytochroom P450 enzymen in vitro (zie rubriek 5.2).
Zoledroninezuur wordt niet in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 43-55% gebonden) en interacties voortkomend uit de verdringing van sterk eiwitgebonden geneesmiddelen zijn dan ook onwaarschijnlijk.
Zoledroninezuur wordt geëlimineerd via nierexcretie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Aclasta wordt toegediend samen met geneesmiddelen die een grote invloed kunnen hebben op de nierfunctie (bijv. aminoglycosiden of diuretica die dehydratie kunnen veroorzaken).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren zijn toxische effecten, inclusief malformaties bij de reproductie gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Het is niet bekend of
4 zoledroninezuur wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Aclasta is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Het totaal percentage van patiënten dat post-dosis symptomen ondervond was 44,7%; 16,7% en 10,2% na respectievelijk de eerste, tweede of derde infusie.
De incidentie van individuele symptomen optredend na de eerste infusie was: koorts (17,1%), myalgie (7,8%), griepachtige symptomen (6,7%), artralgie (4,8%) en hoofdpijn (5,1%).
De incidentie van deze symptomen nam aanmerkelijk af bij volgende Aclasta doses.
De meeste van deze symptomen treden op binnen de eerste drie dagen na toediening van Aclasta.
De meerderheid van deze symptomen was mild tot matig van aard en verdwenen binnen drie dagen na aanvang van optreden.
Het percentage van patiënten dat post-dosis symptomen ondervond was lager in een kleinere studie (19,5%; 10,4%; 10,7% respectievelijk na de eerste, tweede en derde infusie), waarin de profylaxe tegen post-dosis symptomen gebruikt werd zoals hieronder beschreven.
De incidentie van post-dosis symptomen, die optreden binnen de eerste drie dagen na toediening van Aclasta, kan verlaagd worden door verstrekking van paracetamol of ibuprofen kort na toediening van Aclasta (zie rubriek 4.2).
In de HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (zie rubriek 5.1) was de totale incidentie van boezemfibrilleren 2,5% (96 op 3.862) en 1,9% (75 op 3.852) bij patiënten op respectievelijk Aclasta en placebo.
Het percentage boezemfibrilleren gemeld als ernstige bijwerking was verhoogd bij patiënten op Aclasta (1,3%) (51 van 3.862) in vergelijking met patiënten op placebo (0,6%) (22 van 3.852).
Het mechanisme achter de verhoogde incidentie van boezemfibrilleren is niet bekend.
In de osteoporosestudies (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) was de gepoolde incidentie van boezemfibrilleren vergelijkbaar voor Aclasta (2,6%) en placebo (2,1%).
De gepoolde incidentie van boezemfibrilleren gemeld als ernstige bijwerking was 1,3% voor Aclasta en 0,8% voor placebo.
Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) voorkomende geneesmiddelbijwerkingen worden weergegeven in Tabel 1.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1 *
Onderzoeken Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Soms Vaak Vaak Soms
Verhoging van de bloeddruk Boezemfibrilleren Hoofdpijn, duizeligheid Lethargie, paresthesie, slaperigheid, tremor, syncope
Oogaandoeningen
Soms Zelden
Conjunctivitis, oogpijn Uveïtis, episcleritis, iritis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms Soms
Vertigo Dyspneu
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Soms
Misselijkheid, braken Diarree, dyspepsie, buikpijn, droge mond
Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms Soms
Verhoogd serumcreatinine, pollakisurie Rash, nachtelijk zweten, hyperhidrose, pruritus, erytheem
5 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak Soms
Myalgie, artralgie, botpijn, rugpijn, pijn in extremiteiten Nekpijn, stijfheid van skeletspieren, zwelling van gewrichten, schouderpijn, spierspasmen, pijn van skeletspieren, niet- cardiale pijn op de borst, arthritis, spierzwakte, stijve gewrichten
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak Soms
Hypocalciëmie† Anorexie, verminderde eetlust
Infecties en parasitaire aandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms Soms Zeer vaak Vaak
Influenza Hypertensie, flushing Koorts Griepachtige symptomen, rillingen, vermoeidheid, asthenie, pijn, malaise, rigor†
Soms
Perifeer oedeem, dorst
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend * * Overgevoeligheidsreacties waaronder zeldzame gevallen van bronchoconstrictie, urticaria en angio-oedeem, en zeer zeldzame gevallen van anafylactische reactie/shock
Psychische stoornissen
Soms Slapeloosheid
* Bijkomende nevenwerkingen die in afzonderlijke studies gerapporteerd werden maar die niet meegenomen werden ten gevolge van de gepoolde weergaven zijn:
Soms: dysgeusie, oesofagitis, tandpijn. † Slechts vaak voorkomend bij ziekte van Paget.
Voor hypocalciëmie, zie ook tekst hieronder. * * Gebaseerd op post-marketing gegevens.
Aangezien deze gegevens voortkomen uit een populatie waarvan de grootte niet bekend is en onderhevig zijn aan verstorende factoren, is het niet mogelijk om op een betrouwbare wijze hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband te leggen met de blootstelling aan het geneesmiddel.
Klasse-effecten:
Nierfunctiestoornissen Zoledroninezuur werd in verband gebracht met nierfunctiestoornissen, die zich uitten als verslechtering van de nierfunctie (nl. verhoogd serumcreatinine) en in zeldzame gevallen als acuut nierfalen.
Nierfunctiestoornissen werden waargenomen na de toediening van zoledroninezuur, vooral bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis of bijkomende risicofactoren (bijv. oncologische patiënten met chemotherapie, gelijktijdige nefrotoxische geneesmiddelen, ernstige dehydratie).
De meerderheid van deze patiënten kreeg een dosis van 4 mg elke 3-4 weken, maar de nierfunctiestoornis werd bij patiënten waargenomen na een eenmalige toediening.
In klinische studies bij osteoporose, waren de verandering in creatinineklaring (jaarlijks gemeten vóór de toediening) en de incidentie van nierfalen en – stoornissen vergelijkbaar voor de Aclasta- en de placebogroep gedurende drie jaar.
Er werd een voorbijgaande verhoging in serumcreatinine waargenomen binnen 10 dagen bij 1,8% van de met Aclasta behandelde patiënten versus 0,8% bij de met placebo behandelde patiënten.
Hypocalciëmie In klinische studies bij osteoporose, had ongeveer 0,2% van de patiënten aanzienlijke verlagingen in serumcalciumwaarden (minder dan 1,87 mmol/l) na toediening van Aclasta.
Er werden geen symptomatische gevallen van hypocalciëmie waargenomen.
In de studies naar de ziekte van Paget werd symptomatische hypocalciëmie waargenomen bij ongeveer 1% van de patiënten, bij wie het allemaal herstelde.
6 Uit laboratoriumbepaling bleek dat voorbijgaande asymptomatische calciumwaarden onder het normale referentie interval (minder dan 2,10 mmol/l) optraden bij 2,3% van de met Aclasta behandelde patiënten in een grote klinische studie, in vergelijking met 21% van de met Aclasta behandelde patiënten in de studies betreffende de ziekte van Paget.
De frequentie van hypocalciëmie was veel lager na opeenvolgende infusies.
Alle patiënten kregen toereikende vitamine D- en calciumsuppletie, in de postmenopauzale osteoporose studie, in de studie naar de preventie van klinische fracturen na een heupfractuur en in de studies naar de ziekte van Paget (zie ook rubriek 4.2).
In de studie naar de preventie van klinische fracturen volgend op een recente heupfractuur, werden de vitamine D spiegels niet routinematig gemeten maar de meerderheid van de patiënten kreeg een oplaaddosis vitamine D voor de Aclasta toediening (zie rubriek 4.2).
Lokale reacties In een grote klinische studie werden lokale reacties, zoals roodheid, zwelling en/of pijn waargenomen (0,7%) na toediening van zoledroninezuur.
Osteonecrose van het kaakbeen Gevallen van osteonecrose (hoofdzakelijk van het kaakbeen) werden soms gemeld, voornamelijk bij patiënten met kanker behandeld met bisfosfonaten, waaronder zoledroninezuur.
Vele van deze patiënten vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis, en het merendeel van deze gevallen heeft betrekking op patiënten met kanker na een tandextractie of andere tandheelkundige operaties.
Osteonecrose van het kaakbeen heeft verschillende goed gedocumenteerde risicofactoren, waaronder een diagnose van kanker, gelijktijdige behandelingen (bijv. chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden) en co-morbide omstandigheden (bijv. anemie, coagulopathieën, infectie, reeds aanwezige tandheelkundige aandoeningen).
Hoewel de causaliteit niet is bepaald, is het verstandig om tandheelkundige ingrepen te vermijden aangezien daardoor het herstel kan worden vertraagd (zie rubriek 4.4).
In een grote klinische studie met 7.736 patiënten werd osteonecrose van het kaakbeen waargenomen bij één patiënt behandeld met Aclasta en bij één patiënt die placebo gebruikte.
Beide patiënten herstelden.
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met acute intoxicaties met Aclasta.
Patiënten die hogere doses dan aanbevolen toegediend hebben gekregen, dienen zorgvuldig geobserveerd te worden.
Indien overdosering leidt tot klinisch significante hypocalciëmie, kan dit gecorrigeerd worden door een oraal calciumsupplement en/of een intraveneuze infusie met calciumgluconaat.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: bisfosfonaat, ATC-code:
M05BA08
Werkingsmechanisme Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de stikstof bevattende bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot.
Het is een inhibitor van de osteoclast-gemedieerde botresorptie.
Farmacodynamische effecten Een behandeling met Aclasta verminderde snel de snelheid van botombouw van verhoogde postmenopauzale niveaus, waarbij het dal van de markers van resorptie na 7 dagen werd waargenomen, en dat van de markers van botvorming na 12 weken.
Daarna stabiliseerden de botmarkers binnen het premenopauzale interval.
Er was geen progressieve reductie van de markers van botombouw bij een herhaalde jaarlijkse toediening.
7 Klinische werkzaamheid bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose [PFT] De werkzaamheid en veiligheid van Aclasta 5 mg eenmaal per jaar gedurende 3 opeenvolgende jaren werden aangetoond bij postmenopauzale vrouwen (7.736 vrouwen tussen 65-89 jaar) met ofwel: een femurhals botmineraaldichtheid (BMD) met een T-score ≤-1,5 en tenminste twee milde of één matige bestaande wervelfractu(u)r(en); of een femurhals BMD T-score ≤-2,5 met of zonder bewijs van bestaande wervelfractu(u)r(en).
85% van de patiënten was bisfosfonaat-naïef.
Vrouwen die geëvalueerd werden voor de incidentie van wervelfracturen kregen geen gelijktijdige osteoporosebehandeling, wat wel toegestaan was voor vrouwen die bijdroegen tot de evaluaties van heupfracturen en alle klinische fracturen.
Gelijktijdige osteoporosebehandeling omvatte: calcitonine, raloxifen, tamoxifen, hormonale substitutietherapie, tibolon; maar sloot andere bisfosfonaten uit.
Alle vrouwen kregen dagelijks 1.000 tot 1.500 mg elementaire calcium en 400 tot 1.200 IE vitamine D supplementen.
Effect op morfometrische wervelfracturen Aclasta verminderde significant de incidentie van één of meer nieuwe wervelfracturen gedurende drie jaar, reeds vanaf het eerste jaar (zie Tabel 2).
Tabel 2
Samenvatting van wervelfractuurwerkzaamheid na
12, 24 en 36 maanden
Resultaat
Aclasta Placebo (%) (%)
Absolute reductie in fractuurincidentie% (BI)
Relatieve reductie in fractuurincidentie% (BI)
Tenminste één nieuwe wervelfractuur (0-1 jaar)
1,5
3,7
2,2 (1,4; 3,1)
60 (43, 72) * *
Tenminste één nieuwe wervelfractuur (0-2 jaar)
2,2
7,7
5,5 (4,4; 6,6)
71 (62, 78) * *
Tenminste één nieuwe wervelfractuur (0-3 jaar) * * p < 0,0001
3,3
10,9
7,6 (6,3; 9,0)
70 (62, 76) * *
Met Aclasta behandelde patiënten van 75 jaar en ouder vertoonden 60% reductie van het risico op wervelfracturen ten opzichte van patiënten op placebo (p < 0,0001).
Effect op heupfracturen Aclasta veroorzaakte een aanhoudend effect gedurende 3 jaar, wat resulteerde in 41% afname van het risico op heupfracturen (95% BI, 17% tot 58%).
De incidentie van heupfracturen was 1,44% voor de met Aclasta behandelde patiënten in vergelijking met 2,49% voor de patiënten op placebo.
De risicoreductie was 51% in bisfosfonaat-naïeve patiënten en 42% in patiënten die een gelijktijdige osteoporosetherapie mochten nemen.
Effecten op alle klinische fracturen Alle klinische fracturen werden geverifieerd op basis van de radiologische en/of klinische bewijzen.
Een samenvatting van de resultaten is weergegeven in Tabel 3.
8 Tabel 3
Vergelijking tussen de behandelingen van fractuurvariabelen over 3 jaar
de incidentie
van belangrijkste klinische
Resultaat
Aclasta
Placebo
Absolute reductie Relatieve risico
(N=3.875) voorval graad (%)
(N=3.861) voorval graad (%)
in
fractuur voorval graad% (BI)
reductie in fractuur incidentie% (BI)
Welke klinische fractuur dan ook (1)
8,4
12,8
4,4 (3,0; 5,8)
33 (23; 42) * *
Klinische wervelfractuur (2) Niet-wervelfractuur (1) * p-waarde < 0,001, * * p-waarde < 0,0001
0,5 8,0
2,6 10,7
2,1 (1,5; 2,7) 2,7 (1,4; 4,0)
77 (63; 86) * * 25 (13; 36) *
(1) Met uitzondering van vinger-, teen- en aangezichtsbreuken (2) Inclusief klinische thorax en klinische lumbale wervelfracturen
Effect op botmineraaldichtheid (BMD) Aclasta verhoogde significant de BMD ter hoogte van de lumbale wervelkolom, heup en distale radius, ten opzichte van behandeling met placebo op alle tijdspunten (6, 12, 24 en 36 maanden).
Behandeling met Aclasta resulteerde in een BMD verhoging van de lumbale wervel met 6,7%, van de totale heup met 6,0%, van de femurhals met 5,1% en van de distale radius met 3,2%, gedurende 3 jaar in vergelijking met placebo.
Bothistologie Er werden botbiopten verkregen van de crista ileaca 1 jaar na de derde jaarlijkse dosis bij 152 postmenopauzale patiënten met osteoporose behandeld met Aclasta (N=82) of placebo (N=70).
Histomorfometrische analyse toonde een reductie van 63% in bot ‘ turnover’.
In patiënten behandeld met Aclasta werd geen osteomalacie, beenmergfibrose of ‘ woven bone’ vorming waargenomen.
Tetracycline label werd waargenomen in alle behalve één van de 82 biopten verkregen uit patiënten behandeld met Aclasta.
Microcomputed tomografie (μ CT) analyse toonde een verhoogd trabeculair botvolume en behoud van de trabeculaire botarchitectuur aan bij patiënten behandeld met Aclasta in vergelijking met placebo.
Markers van botombouw Botspecifiek alkalische fosfatase (BSAP), serum N-terminaal propeptide van type I collageen (P1NP) en serum beta-C-telopeptiden (b-CTx) werden bestudeerd in subsets van 517 tot 1.246 patiënten op periodieke intervallen door de hele studie.
Behandeling met een 5 mg jaarlijkse dosis Aclasta verlaagde na 12 maanden significant BSAP met 30% ten opzichte van de uitgangswaarde, wat aanhield tot 28% onder de uitgangswaarden na 36 maanden.
P1NP was significant gereduceerd met 61% onder de uitgangswaarden na 12 maanden en dit hield aan tot 52% onder de uitgangswaarden na 36 maanden.
B-CTx was significant gereduceerd met 61% onder de uitgangswaarden na 12 maanden en dit aanhield tot 55% onder de uitgangswaarden na 36 maanden.
Gedurende deze volledige periode bleven de markers van botombouw binnen het gebied van de premenopauzale interval aan het einde van elk jaar.
Herhaalde dosering leidde niet tot verdere verlaging van de markers van botombouw.
Effect op de lengte In de drie jaar durende osteoporosestudie werd jaarlijks de staande lengte gemeten, gebruik makend van een stadiometer.
De Aclastagroep toonde ongeveer 2,5 mm minder lengteverlies vergeleken met placebo (95% CI:
1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001].
Dagen van invaliditeit Aclasta verminderde significant het gemiddeld aantal dagen met beperkte activiteit en de dagen van bedlegerigheid te wijten aan rugpijn met respectievelijk 17,9 dagen en 11,3 dagen in vergelijking tot placebo en verminderde significant het gemiddeld aantal dagen met beperkte activiteit en de dagen van bedlegerigheid te wijten aan fracturen met respectievelijk 2,9 dagen en 0,5 dagen in vergelijking tot placebo (alle p < 0,01).
9 Klinische werkzaamheid van de osteoporosebehandeling bij patiënten met een verhoogd risico op fracturen na een recente heupfractuur (RFT) De incidentie van klinische fracturen, inclusief wervel-, niet-wervel- en heupfracturen werd geëvalueerd bij 2.127 mannen en vrouwen tussen 50-95 jaar (gemiddelde leeftijd 74,5 jaar) met een recente (binnen 90 dagen) laag-energetische heupfractuur, die gedurende gemiddeld 2 jaar op studiemedicatie werden gevolgd.
Ongeveer 42% van de patiënten had een femurhals BMD T-score lager dan -2.5 en ongeveer 45% van de patiënten had een femurhals BMD T-score hoger dan -2.5.
Aclasta werd eenmaal per jaar toegediend, tot tenminste 211 patiënten in de studiepopulatie bevestigde klinische fracturen hadden.
Vitamine D spiegels werden niet routinematig gemeten maar een oplaaddosis vitamine D (50.000 tot 125.000 IE oraal of intramusculair) werd aan de meerderheid van de patiënten 2 weken voor de infusie toegediend.
Alle deelnemers kregen per dag 1.000 tot 1.500 mg elementair calcium plus 800 tot 1.200 IE vitamine D supplementen.
Vijfennegentig procent van de patiënten kreeg hun infusie twee of meer weken na de operatie voor de heupfractuur en het mediane tijdstip van infusie was ongeveer zes weken na operatie van de heupfractuur.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de incidentie van klinische fracturen gedurende de duur van de studie.
Effect op alle klinische fracturen De incidenties van de belangrijkste variabelen van de klinische fracturen zijn weergegeven in Tabel 4.
Tabel 4
Vergelijking van de incidentie van de belangrijkste klinische fractuurvariabelen tussen de behandelingen
Resultaat
Aclasta Placebo Absolute reductie Relatieve risico (N=1.065) (N=1.062) in fractuur voorval reductie in fractuur voorval voorval graad% incidentie graad (%) graad (%) (BI)% (BI)
Welke klinische fractuur dan ook (1)
8,6
13,9
5,3 (2,3; 8,3)
35 (16; 50)**
Klinische wervelfractuur (2) Niet-wervelfractuur (1) *p-waarde < 0,05; **p-waarde < 0,01
1,7 7,6
3,8 10,7
2,1 (0,5; 3,7) 3,1 (0,3; 5,9)
46 (8; 68)** 27 (2; 45)*
(1) Met uitzondering van vinger-, teen- en aangezichtsfracturen (2) Inclusief klinische thoracale en klinische lumbale wervelfracturen
De studie was niet opgezet om significante verschillen in heupfracturen te meten, maar er werd een trend in reductie van nieuwe heupfracturen waargenomen.
De mortaliteit van welke oorsprong ook was 10% (101 patiënten) in de Aclasta groep vergeleken met 13% (141 patiënten) in de placebo groep.
Dit komt overeen met een 28% risicoreductie van mortaliteit van welke oorsprong ook (p=0,01).
De incidentie van vertraagde genezing van de heupfracturen was vergelijkbaar in Aclasta (34 [3,2%]) en placebo (29 [2,7%]).
Effect op botmineraaldichtheid (BMD) Behandeling met Aclasta verhoogde in de HORIZON-RFT studie op alle tijdspunten significant de BMD van de totale heup en femurhals, in vergelijking tot behandeling met placebo op alle tijdspunten.
Behandeling met Aclasta resulteerde in een BMD verhoging van 5,4% van de totale heup en met 4,3% t. h. v. de femurhals gedurende 24 maanden in vergelijking tot placebo.
Klinische werkzaamheid in mannen In de HORIZON-RFT studie werden 508 mannen gerandomiseerd en bij 185 patiënten werd een BMD bepaald na 24 maanden.
Na 24 maanden werd een vergelijkbare significante stijging van 3,6% in totale heup BMD waargenomen bij patiënten behandeld met Aclasta, in vergelijking tot de effecten waargenomen bij postmenopauzale vrouwen in de HORIZON-PFT studie.
De power van de studie was niet groot genoeg om een reductie in klinische fracturen bij mannen aan te tonen; de incidentie van klinische fracturen was 7,5% bij mannen behandeld met Aclasta versus 8,7% voor placebo.
10 In een andere studie bij mannen (studie CZOL446M2308) was een jaarlijkse Aclasta-infusie non- inferior aan een wekelijkse toediening van alendronate wat betreft het percentage verandering in lumbaal wervelkolom BMD na 24 maanden ten opzichte van de baseline.
Klinische werkzaamheid bij de behandeling van de botziekte van Paget Aclasta werd bestudeerd bij mannelijke en vrouwelijke patiënten ouder dan 30 jaar met hoofdzakelijk een milde tot matige botziekte van Paget (mediane serum alkalische fosfatase waarden 2,6– 3,0 maal de bovenste limiet van de leeftijdspecifieke referentiewaarden op het moment van inclusie in de studie) en bevestigd aan de hand van radiologisch bewijs.
De werkzaamheid van één infusie van 5 mg zoledroninezuur versus een dagelijkse dosis van 30 mg risedronaat gedurende 2 maanden werd aangetoond in twee 6-maanden durende vergelijkende studies.
Na 6 maanden toonde Aclasta respons van 96% (169/ 176) en een serum alkalische fosfatase (SAP) normalisatie van 89% (156/ 176), in vergelijking tot 74% (127/ 171) en 58% (99/ 171) voor risedronaat (alle p < 0,001).
In de gepoolde resultaten werd een vergelijkbare afname in pijn met betrekking tot scores van ernst en hinder waargenomen ten opzichte van de uitgangswaarde gedurende 6 maanden waargenomen voor Aclasta en risedronaat.
Patiënten die geclassificeerd waren als responders aan het einde van de 6 maanden basisstudie, hadden de mogelijkheid aan een verlengde follow-up periode deel te nemen.
Van de 143 met Aclasta behandelde patiënten en de 107 met risedonaat behandelde patiënten die deelnamen in de verlengde follow-up studie, behielden, na een mediane follow-up duur van 18 maanden, 141 van de met Aclasta behandelde patiënten hun therapeutische respons in vergelijking met 71 patiënten behandeld met risedronaat.
Dit komt overeen met 96% reductie van het risco op relaps in patiënten behandeld met Aclasta ten opzichte van patiënten behandeld met risedronaat.
Bothistologie werd geëvalueerd bij 7 patiënten met de ziekte van Paget, 6 maanden na behandeling met 5 mg zoledroninezuur.
Botbiopsie resultaten toonden bot van normale kwaliteit zonder aanwijzingen van verstoorde bot ‘ remodellering’ en zonder aanwijzingen van defecten in mineralisatie.
Deze resultaten waren consistent met bewijs van normalisatie van de bot ‘ turnover’ op basis van biochemische markers.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Enkel- en meervoudige 5 en 15 minuten durende infusen van 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur in 64 patiënten, verschaften de volgende farmacokinetische gegevens, waarvan werd aangetoond dat ze dosis onafhankelijk waren.
Na starten van de zoledroninezuur infusie namen de plasmaconcentraties van het werkzaam bestanddeel snel toe, bereikten hun piek aan het einde van de infusieperiode, gevolgd door een snelle afname tot < 10% van de piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, met erna een verlengde periode van erg lage concentraties die niet hoger waren dan 0,1% van de piekwaarden.
Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt geëlimineerd via een trifasisch proces: snel bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½α 0,24 en t½β 1,87 uur, gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½γ 146 uur.
Er was geen accumulatie van het werkzaam bestanddeel in plasma na meervoudige doses die elke 28 dagen gegeven werden.
De vroege dispositiefasen (α en β, met t½ waarden zoals hierboven vermeld) vertegenwoordigen waarschijnlijk de snelle opname in het bot en excretie via de nieren.
Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.
In de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine, terwijl de rest hoofdzakelijk gebonden wordt aan botweefsel.
Het wordt zeer traag afgegeven van het botweefsel terug in de systemische circulatie en uitgescheiden via de nier.
De totale lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/ uur, onafhankelijk van de dosis, geslacht, leeftijd, ras of lichaamsgewicht.
De inter- en
11 intra-subject variatie voor plasmaklaring van zoledroninezuur was respectievelijk 36% en 34%.
Het verlengen van de infusietijd van 5 tot 15 minuten veroorzaakte een afname van 30% in de zoledroninezuur concentratie aan het einde van de infusie, maar had geen effect op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd curve.
Er werden geen specifieke geneesmiddeleninteractie studies met zoledroninezuur uitgevoerd.
Aangezien zoledroninezuur niet wordt gemetaboliseerd in mensen en het bestanddeel weinig of geen capaciteit blijkt te hebben als directwerkende en/ of irreversibele metabolisme-afhankelijke inhibitor van P450 enzymen, is het onwaarschijnlijk dat zoledroninezuur de metabole klaring zal reduceren van bestanddelen die via cytochroom P450 enzymsystemen worden gemetaboliseerd.
Zoledroninezuur wordt niet in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 43-55% gebonden) en de binding is onafhankelijk van de concentratie.
Daarom is het onwaarschijnlijk dat interacties optreden die voortkomen uit de verdringing van sterk eiwitgebonden geneesmiddelen.
Bijzondere populaties (zie rubriek 4.2) De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd aan de creatinineklaring, de renale klaring maakt 75 ± 33% uit van de creatinineklaring, welke gemiddeld 84 ± 29 ml/ min (interval 22 tot 143 ml/ min) was in de 64 bestudeerde patiënten.
Kleine waargenomen verhogingen in de AUC(0-24u) van ongeveer 30% tot 40% bij milde tot matige nierinsufficiëntie, in vergelijking met een patiënt met een normale nierfunctie, en de afwezigheid van accumulatie van het geneesmiddel bij meervoudige doses, onafhankelijk van de nierfunctie, suggereren dat dosisaanpassingen van zoledroninezuur niet nodig zijn bij milde (Clcr=50– 80 ml/ min) en matige nierinsufficiëntie met een creatinineklaring vanaf 35 ml/ min.
Aangezien er enkel beperkte gegevens beschikbaar zijn bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30ml/ min) zijn geen dosisaanbevelingen mogelijk voor deze populatie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit De hoogste niet-letale eenmalige intraveneuze dosis was 10 mg/ kg lichaamsgewicht in muizen en 0,6 mg/ kg in ratten.
In de eenmalige dosis infusiestudies bij honden, werd 1,0 mg/ kg (6 keer de aanbevolen therapeutische blootstelling bij de mens, op basis van de AUC), toegediend over 15 minuten goed verdragen, zonder renale effecten.
Sub-chronische en chronische toxiciteit In de intraveneuze infusiestudies werd de renale verdraagbaarheid van zoledroninezuur vastgesteld in ratten, waarbij ze zes keer in totaal 0,6 mg/ kg als een 15-minuten durende infusie met intervallen van 3 dagen kregen toegediend (voor een cumulatieve dosis die overeenkomt met AUC waarden die ongeveer 6 keer de blootstelling in de mens zijn).
Vijf infusies gedurende 15 minuten van 0,25 mg/ kg en toegediend met intervallen van 2– 3 weken (een cumulatieve dosis die overeenkomt met 7 keer de therapeutische blootstelling bij de mens) werd goed verdragen bij honden.
In de intraveneuze bolus studies verminderden de doses die goed werden verdragen met toenemende studieduur:
0,2 en 0,02 mg/ kg/ dag werd goed verdragen gedurende 4 weken door respectievelijk ratten en honden maar enkel 0,01 mg/ kg en 0,005 mg/ kg door respectievelijk ratten en honden wanneer gegeven gedurende 52 weken.
Herhaalde toediening op langere termijn en aan cumulatieve blootstellingen die op voldoende wijze de maximale geplande blootstelling bij de mens overschrijden, produceerden toxicologische effecten in andere organen, waaronder het maagdarmkanaal en de lever, en op de plaats van intraveneuze toediening.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
De meest frequente bevindingen in de herhaalde dosis studies bestonden uit toegenomen primaire spongiosa in de metafyse van pijpbeenderen bij dieren in de groei bij bijna alle doses.
Dit is een bevinding die de farmacologische antiresorptieve activiteit van het bestanddeel weergeeft.
Reproductietoxiciteit Teratologische studies werden uitgevoerd in twee species, beide via subcutane toediening.
Teratogeniciteit werd waargenomen bij ratten bij doses ≥ 0,2 mg/ kg en manifesteerde zich door uiterlijke, viscerale en skelet malformaties.
Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis
12 (0,01 mg/ kg lichaamsgewicht) getest bij ratten.
In konijnen werden geen teratogene of embryonale/ foetale effecten waargenomen, hoewel toxiciteit in het moederdier was gesteld op 0,1 mg/ kg vanwege afgenomen serumcalciumwaarden.
Mutageniciteit en carcinogeen potentieel Zoledroninezuur was niet mutageen in de uitgevoerde mutageniciteitstesten en de carcinogeniciteitstesten verschaften geen enkele aanwijzingen voor een carcinogeen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
mannitol natriumcitraat water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Aclasta mag niet in contact komen met calcium-bevattende oplossingen.
Aclasta mag niet gemengd of intraveneus toegediend worden met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende fles:
3 jaar
Na opening:
24 uur bij 2°C - 8°C.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, is de bewaartijd van de bereide oplossing en de omstandigheden vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 °C - 8 °C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor de ongeopende fles zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
100 ml transparante plastic fles (cycloolefine polymeer) met een fluoro-polymeer omhulde bromobutyl rubberen stop en een aluminium/ polypropyleen dop met een afklikbare component.
Aclasta wordt geleverd in eenheidverpakking met één fles of in meervoudige verpakkingen met 5 verpakkingen die elk 1 fles bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Alle ongebruikte oplossing dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Enkel een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring mag gebruikt worden.
Indien bewaard in de koelkast, moet de oplossing op kamertemperatuur gebracht worden alvorens toe te dienen.
Aseptische technieken moeten gevolgd worden tijdens de bereiding van de infusie.
13 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 308/ 001 EU/ 1/ 05/ 308/ 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
15.04.2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
15 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het educatieve programma geïmplementeerd voor de toegekende indicatie van de behandeling van postmenopauzale osteoporose, wordt verspreid onder mogelijke voorschrijvers betrokken bij deze nieuwe indicatie: behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen en mannen met een verhoogd risico op fracturen, waaronder degenen met een recente, laagenergetische heupfractuur.
Het educatieve programma bevat het volgende: • Educatief materiaal voor artsen • Patiënten informatiepakket
Het educatief materiaal voor artsen dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten: • De samenvatting van de productkenmerken • Een herinneringskaart met de volgende belangrijke boodschappen: o Noodzaak om serumcreatininegehalte te bepalen vóór behandeling met Aclasta o Aanbeveling Aclasta niet te gebruiken bij patiënten met creatinineklaring < 35 ml/ min o Contra-indicatie tijdens zwangerschap en borstvoeding vanwege teratogeen potentieel o Noodzaak om te verzekeren in voldoende hydratie van patiënt o Noodzaak om Aclasta langzaam toe te dienen over een periode van minstens 15 minuten o Regime van één dosering per jaar o Toereikende inname van calcium en vitamine D wordt aanbevolen in combinatie met toediening van Aclasta o Noodzaak voor toereikende fysische activiteit, niet roken en gezonde voeding • Patiënten informatiepakket
Het patiënten informatiepakket dient te worden verschaft en dient de volgende belangrijke boodschappen te bevatten: • Patiëntenbijsluiter • Contra-indicatie bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven • Noodzaak voor toereikende calcium en vitamine D supplementen, toereikende fysische activiteit, niet roken en gezonde voeding • Belangrijkste tekenen en symptomen van ernstige bijwerkingen • Wanneer contact opgenomen dient te worden met een professionele zorgverlener
16 • ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in de versie 3.0 van 13 juli 2007 en voorgesteld in Module 1.8.1 van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en voor zo lang het product op de markt is.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om de onderzoeken uit te voeren, alsook additionele farmacovigilantie-activiteiten, nader omschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 004 van het Risk Management Plan (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2 van de vergunningsaanvraag, alsook elke volgende aanpassing van het RMP, zoals overeengekomen met het CHMP.
In overeenstemming met de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient de bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd op hetzelfde moment als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast dient een bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd • Wanneer nieuwe informatie werd ontvangen die de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantieplan of risico beperkende activiteiten kunnen beïnvloeden • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risico beperkende) mijlpaal • Op verzoek van het EMEA
17 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18 A.
ETIKETTERING
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS (MET BLUE BOX) EN ETIKET VAN DE FLES VOOR EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aclasta 5 mg oplossing voor infusie Zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 fles bevat 5 mg zoledroninezuur (watervrij).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol, natriumcitraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 fles – 100 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na opening:
24 uur bij 2°C - 8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
20 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 308/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
21 GEGEVENS DIE OP DE INTERMEDIAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS (MET BLUE BOX) EN ETIKET VAN DE FLES VOOR INTERMEDIAIRE VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aclasta 5 mg oplossing voor infusie Zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 fles bevat 5 mg zoledroninezuur (watervrij).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol, natriumcitraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 fles – 100 ml Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 5 flessen, elke fles met 100 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na opening:
24 uur bij 2°C - 8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
22 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 308/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
23 GEGEVENS DIE OP DE OMDOOS VAN EEN MEERVOUDIGE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD (MET BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aclasta 5 mg oplossing voor infusie Zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 fles bevat 5 mg zoledroninezuur (watervrij).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol, natriumcitraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Meervoudige verpakking bestaande uit 5 flessen, elke fles met 100 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na opening:
24 uur bij 2°C - 8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
24 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 308/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
25 B.
BIJSLUITER
26 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aclasta 5 mg oplossing voor infusie Zoledroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aclasta en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aclasta krijgt toegediend 3.
Hoe wordt Aclasta toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aclasta 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ACLASTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aclasta wordt toegediend als een eenmalige infusie in een ader door een arts of verpleegkundige.
Aclasta behoort tot een groep geneesmiddelen die bisfosfonaten genoemd worden en wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen, osteoporose bij mannen en de botziekte van Paget.
Osteoporose Osteoporose is een ziekte waarbij de botten zwakker en brozer worden, wat vaak voorkomt bij vrouwen na de overgang, maar ook kan voorkomen bij mannen.
Tijdens de overgang stoppen de eierstokken van de vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen, dat helpt om de botten gezond te houden.
Na de overgang treedt botverlies op, de botten worden brozer en breken makkelijker.
Veel patiënten met osteoporose hebben geen ziekteverschijnselen maar lopen toch risico op botbreuken omdat osteoporose hun botten brozer heeft gemaakt.
Verlaagde concentratie van geslachtshormonen in het bloed, met name oestrogenen die omgezet worden uit androgenen, spelen ook een rol in het meer geleidelijk botverlies dat waargenomen wordt bij mannen.
Zowel bij vrouwen als bij mannen versterkt Aclasta het bot en zorgt ervoor dat het minder snel breekt.
Omdat Aclasta gedurende een lange periode werkt, zult u gedurende een jaar geen andere dosis van Aclasta nodig hebben.
Botziekte van Paget Het is normaal dat oud bot verwijderd en vervangen wordt door nieuw bot.
Dit proces noemt men remodellering.
Bij de ziekte van Paget gebeurt de remodellering te snel en wordt nieuw bot op een verstoorde manier gevormd, waardoor het zwakker wordt dan normaal.
Indien de ziekte niet behandeld wordt, kunnen de botten misvormd en pijnlijk worden, en bestaat de kans dat deze breken.
Aclasta werkt door het remodellering weer normaal te maken, waardoor de vorming van normaal bot wordt bewerkstelligd en zo de sterkte van het bot herstelt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACLASTA KRIJGT TOEGEDIEND
Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts u geeft voor de toediening van Aclasta.
U mag geen Aclasta toegediend krijgen
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor zoledroninezuur, voor andere bisfosfonaten of voor één
van de andere bestanddelen van Aclasta.
27
- als u hypocalciëmie heeft (dit betekent dat de calciumwaarden in uw bloed te laag zijn).
- als u zwanger bent of wenst te worden.
- als u borstvoeding geeft.
Wees extra voorzichtig met Aclasta Voordat u Aclasta toegediend krijgt, informeer uw arts:
- als u behandeld wordt met Zometa, dat hetzelfde werkzaam bestanddeel bevat als Aclasta.
- als u een nierprobleem heeft of gehad heeft.
- als u niet dagelijks calciumsupplementen kunt nemen.
- als bij u sommige of alle bijschildklieren in uw hals operatief verwijderd zijn.
- als delen van uw darm verwijderd zijn.
- als u last had of heeft van pijn, zwelling of gevoelloosheid van de kaak of het loszitten van
tanden.
Indien u onder behandeling van een tandarts bent of een gebitsoperatie moet ondergaan, vertel uw tandarts dan dat u behandeld wordt met Aclasta.
Aclasta wordt niet aanbevolen voor personen onder de 18 jaar.
Het gebruik van Aclasta bij kinderen en adolescenten is niet onderzocht.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts, apotheker of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is met name belangrijk voor uw arts om te weten of u geneesmiddelen gebruikt waarvan bekend is dat ze schadelijk zijn voor uw nieren.
Gebruik van Aclasta met voedsel en drank Zorg ervoor dat u voldoende drinkt (tenminste één of twee glazen) voor en na de behandeling met Aclasta, volgens de aanwijzingen van uw arts.
Dit zal helpen om uitdroging te voorkomen.
U mag normaal eten op de dag dat u met Aclasta wordt behandeld.
Oudere patiënten (65 jaar en ouder) Aclasta mag aan oudere patiënten worden toegediend.
Zwangerschap en borstvoeding U mag geen Aclasta toegediend krijgen indien u zwanger bent of zwanger wenst te worden.
U mag geen Aclasta toegediend krijgen indien u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Aclasta heeft geen bekende effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken.
3.
HOE WORDT ACLASTA TOEGEDIEND
Osteoporose De gebruikelijke dosering is 5 mg, toegediend door uw arts of verpleegkundige één keer per jaar als een infuus in een ader toegediend.
De infusie zal tenminste 15 minuten duren.
Indien u recent uw heup gebroken heeft, dan wordt het aanbevolen dat Aclasta twee of meer weken na uw heupoperatie wordt toegediend.
Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts of verpleegkundige u gegeven heeft.
Het is belangrijk calcium en vitamine D supplementen (bijv. tabletten) te nemen, zoals
28 voorgeschreven door uw arts.
Voor osteoporose werkt Aclasta gedurende één jaar en u zult de volgende dosis na een jaar nodig hebben.
Ziekte van Paget De gebruikelijke dosering is 5 mg, toegediend als één enkele infusie in een ader door uw arts of verpleegkundige.
De infusie zal tenminste 15 minuten duren.
Aangezien Aclasta gedurende een lange periode werkt, kan het zijn dat u niet nog een dosis Aclasta nodig heeft gedurende een jaar of langer.
Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts, verpleegkundige u gegeven heeft.
Uw arts kan u adviseren calcium en vitamine D supplementen (bijv. tabletten) in te nemen gedurende tenminste de eerste 10 dagen nadat Aclasta werd toegediend.
Het is belangrijk dat u dit advies nauwkeurig opvolgt zodat de calciumconcentratie in uw bloed niet te laag wordt in de periode na de infusie.
Uw arts zal u informeren over de symptomen, die gepaard gaan met hypocalciëmie.
Voor de ziekte van Paget kan Aclasta langer werken dan een jaar en uw arts zal u laten weten of u opnieuw moet worden behandeld.
Indien een dosis van Aclasta is vergeten Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts of ziekenhuis om een nieuwe afspraak te maken.
Voordat met Aclasta behandeling wordt gestopt Indien u erover denkt met Aclasta behandeling te stoppen, laat dan uw volgende afspraak doorgaan en bespreek dit dan met uw arts.
Uw arts zal u raad geven en beslist hoelang u met Aclasta moet worden behandeld.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aclasta bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In de meeste gevallen is geen specifieke behandeling vereist.
Bijwerkingen gerelateerd aan de eerste infusie komen zeer vaak voor (treden op bij meer dan 30% van de patiënten) maar zij komen minder vaak voor na de daarop volgende infusies.
De meerderheid van de bijwerkingen, zoals koorts en rillingen, pijn in spieren en gewrichten, en hoofdpijn, treden op binnen de eerste drie dagen na de toediening van Aclasta.
De symptomen zijn gewoonlijk mild tot matig en verdwijnen binnen drie dagen.
Uw arts kan u aanraden een milde pijnstiller te nemen zoals ibuprofen of paracetamol om deze bijwerkingen te verminderen.
De kans dat deze bijwerkingen optreden neemt af bij volgende Aclasta doses.
Onregelmatige hartslag (boezemfibrilleren) werd gezien bij patiënten die Aclasta kregen voor postmenopauzale osteoporose.
Het is momenteel niet duidelijk of Aclasta deze onregelmatige hartslag veroorzaakt, maar u moet het aan uw arts melden als u dergelijke symptomen ondervindt nadat u Aclasta heeft gekregen.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treden op bij 10 of meer op elke 100 patiënten):
Koorts.
Vaak voorkomende bijwerkingen (treden op bij minder dan 10 op elke 100 patiënten):
Koorts en rillingen, hoofdpijn, misselijkheid, pijn in uw spieren, pijn in uw botten en/ of gewrichten, vermoeidheid, zwakte, duizeligheid, braken, pijn in uw rug, armen of benen.
Bij patiënten met de ziekte van Paget: symptomen als gevolg van een te laag calciumgehalte in het
29 bloed, zoals spierkrampen of verdoofd gevoel of een gevoel van tintelingen voornamelijk in de streek rond de mond.
Soms voorkomende bijwerkingen (treden op bij minder dan 1 op elke 100 patiënten):
Griep, slapeloosheid, vermoeidheid, prikkelend of tintelend gevoel, slaperigheid, trillen, tijdelijk bewustzijnsverlies, verstoring van de smaak, diarree, indigestie, buikpijn, droge mond, ontsteking van de slokdarm, tandpijn, gewrichtspijn, zwelling van de gewrichten, stijfheid, eetstoornis, roodheid, jeuk en pijn in de ogen, pijn op de borst, verhoogde bloeddruk, opvliegers, kortademigheid, huiduitslag, zweten, jeuk, roodheid van de huid, frequent urineren, voorbijgaande verhoging in serumcreatinine, zwelling van weefsels en dorst.
Zeldzame bijwerkingen (treden op bij minder dan 1 op elke 1.000 patiënten):
Pijnlijke rode ogen.
Huidreacties zoals roodheid, zwelling en/ of pijn bij de infusieplaats kunnen optreden.
Bisfosfonaten (de groep van middelen waar Aclasta toe behoort) kan zwelling, roodheid, pijn en jeuk aan de ogen of lichtgevoeligheid van de ogen veroorzaken.
Aanhoudende pijn en/ of niet-genezende wondjes in de mond of de kaak werden hoofdzakelijk gemeld bij patiënten die met bisfosfonaten behandeld werden voor andere aandoeningen.
Vertel uw arts of tandarts als u deze symptomen ondervindt.
Allergische reacties zijn gemeld, waaronder zeldzame gevallen van moeilijk ademhalen, netelroos en angio-oedeem (zoals een opgezwollen gezicht, tong of keel).
Er zijn op zichzelf staande gevallen van zeer ernstige allergische reacties geweest.
Als u één van deze bijwerkingen constateert, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
5.
HOE BEWAART U ACLASTA
Uw arts, apotheker of verpleegkundige weet hoe Aclasta het beste bewaard kan worden.
- Aclasta buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik Aclasta niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de fles.
- Voor de ongeopende fles zijn er geen speciale bewaarcondities.
- Na openen van de fles dient het product onmiddellijk te worden gebruikt om microbiële
besmetting te voorkomen.
Indien niet onmiddellijk gebruikt, is de bewaartijd van de bereide oplossing en de omstandigheden vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2°C - 8°C.
Laat de gekoelde oplossing op kamertemperatuur komen voor toediening.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aclasta
- Het werkzaam bestanddeel is zoledroninezuur.
Elke fles met 100 ml oplossing bevat 5 mg
zoledroninezuur (watervrij), wat overeenkomt met 5,330 mg zoledroninezuur monohydraat.
Eén ml oplossing bevat 0,05 mg watervrij zoledroninezuur wat overeenkomt met 0,05330 mg zoledroninezuur monohydraat.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumcitraat en water voor injectie.
30 Hoe ziet Aclasta er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aclasta is een heldere en kleurloze oplossing.
Het is beschikbaar in plastic flessen van 100 ml als gebruiksklare oplossing voor infusie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met één fles als eenheidsverpakking of in meervoudige verpakkingen bestaande uit 5 verpakkingen, die elk 1 fles bevatten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ»: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
31
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op:
32 INFORMATIE VOOR DE PROFESSIONELE ZORGVERLENER
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
De dosis van 5 mg zoledroninezuur moet toegediend worden gedurende tenminste 15 minuten.
Aclasta wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 35 ml/ min) gezien het ontbreken van adequate klinische ervaring in deze patiëntenpopulatie.
Patiënten moeten hun serumcreatininewaarde laten meten voordat zij Aclasta krijgen toegediend.
Bij patiënten met een recente, laagenergetische heupfractuur wordt aanbevolen de Aclasta-infusie twee of meer weken na de operatie van de heupfractuur toe te dienen.
Patiënten moeten voldoende gehydrateerd zijn vóór en na de toediening van Aclasta: dit is vooral van belang voor patiënten die een diuretische behandeling krijgen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Aclasta wordt toegediend samen met geneesmiddelen die de nierfunctie significant kunnen beïnvloeden (bijv. aminoglycosiden of diuretica die dehydratie kunnen veroorzaken).
Reeds bestaande hypocalciëmie moet behandeld worden met een adequate inname van calcium en vitamine D vóór het starten van de behandeling met Aclasta.
Andere stoornissen van het mineraal metabolisme moeten ook effectief behandeld worden (bijv. verlaagde parathyroïd reserve, intestinale calciummalabsorptie).
Artsen moeten bij deze patiënten klinische observatie in overweging nemen.
Een verhoogde bot ‘ turnover’ is een eigenschap van de botziekte van Paget.
Vanwege de snelle aanvang van het effect van zoledroninezuur op de bot ‘ turnover’ kan zich voorbijgaande, soms symptomatische, hypocalciëmie ontwikkelen, die gewoonlijk maximaal is binnen de eerste 10 dagen na infusie van Aclasta.
Adequate calcium en vitamine D inname worden aanbevolen in combinatie met de toediening van Aclasta.
Bovendien wordt het voor patiënten met de ziekte van Paget sterk aanbevolen dat een calciumsupplement, overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg elementaire calcium gegarandeerd is gedurende minstens 10 dagen na de toediening van Aclasta.
Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de symptomen van hypocalciëmie en dienen op toereikende wijze klinisch geobserveerd te worden tijdens de risicoperiode.
Bij patiënten met de ziekte van Paget wordt een bepaling van het serumcalcium aanbevolen voor Aclasta-infusie.
Bij patiënten met een recente, laagenergetische heupfractuur, wordt een oplaaddosis van 50.000 tot 125.000 IE vitamine D, oraal of intramusculair, aanbevolen vóór de eerste Aclasta-infusie.
Hoe moet Aclasta bereid en toegediend worden?
- Aclasta 5 mg oplossing voor infusie is klaar voor gebruik.
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Elke niet gebruikte oplossing moet weggegooid worden.
Uitsluitend heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring mag gebruikt worden.
Aclasta mag niet gemengd of intraveneus toegediend worden met andere geneesmiddelen en moet toegediend worden via een aparte infusielijn met beluchting met een constante infusiesnelheid.
De infusietijd mag niet minder dan 15 minuten zijn.
Aclasta mag niet in contact komen met andere calciumbevattende oplossingen.
Indien in de koelkast bewaard, moet de oplossing op kamertemperatuur gebracht worden alvorens toe te dienen.
Aseptische technieken moeten toegepast worden bij de voorbereiding van de infusie.
De infusie moet gebeuren volgens de standaard geneeskundige praktijk.
Hoe moet Aclasta bewaard worden?
- Houd Aclasta buiten het bereik en het zicht van kinderen.
- Gebruik Aclasta niet meer na de vervaldatum vermeld op de doos en de fles.
- Voor de ongeopende fles zijn er geen speciale bewaarcondities.
- Na openen van de fles, moet het geneesmiddel onmiddellijk gebruikt worden om
33 microbiologische contaminatie te voorkomen.
Indien het geneesmiddel niet onmiddellijk gebruikt wordt, is de bewaartijd van de bereide oplossing en de omstandigheden vóór het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 °C - 8 °C.
Laat de oplossing, bewaard in de koelkast, op kamertemperatuur komen voor toediening.
34