European Medicines Agency
EMEA/H/C/709
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
SPRYCEL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Sprycel?
Sprycel is een geneesmiddel dat de werkzame stof dasatinib bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van witte tabletten (rond:
20 en 70 mg; ovaal:
50 en 100 mg).
Waarvoor wordt Sprycel gebruikt?
Sprycel is een middel tegen kanker.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met leukemie (kanker van de witte bloedcellen): • het wordt gebruikt bij chronische myeloïde leukemie (CML), een vorm van leukemie die gekenmerkt wordt door een ongecontroleerde groei van granulocyten (een soort witte bloedcellen) in alle ziektestadia (chronische fase, acceleratiefase en blastencrisis).
Sprycel wordt gebruikt wanneer patiënten andere behandelingen, met inbegrip van imatinib (een ander kankerbestrijdend middel), niet verdragen of hierop niet langer reageren; • het wordt ook gebruikt bij acute lymfatische leukemie (ALL), een vorm van leukemie waarbij lymfocyten (een andere soort witte bloedcellen) zich te snel vermenigvuldigen of bij een blastencrisis van CML, wanneer patiënten ‘ Philadelphia-chromosoom positief’ (Ph+) zijn.
Dit betekent dat sommige van hun genen zich herschikt hebben om een speciaal chromosoom, het Philadelphia-chromosoom, te vormen.
Dit chromosoom produceert een enzym dat leidt tot de ontwikkeling van leukemie.
Sprycel wordt gebruikt wanneer patiënten andere behandelingen niet verdragen of hierop niet langer reageren.
Aangezien het aantal patiënten met deze twee vormen van leukemie gering is, worden de aandoeningen als ‘ zeldzaam’ beschouwd, en werd Sprycel op 23 december 2005 aangewezen als ‘ weesgeneesmiddel’.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Sprycel gebruikt?
Een behandeling met Sprycel dient te worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de diagnostiek en de behandeling van leukemie.
In de chronische fase van CML is de aanvangsdosis Sprycel 100 mg eenmaal daags, elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
In een gevorderd stadium (acceleratiefase of blastencrisis) van CML en voor Ph+ ALL is de aanvangsdosis 70 mg tweemaal
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. daags, met één tablet ’ s ochtends en één ’ s avonds.
De dosis kan worden verhoogd of verlaagd al naar gelang de reactie van de patiënt op het middel.
De behandeling met Sprycel wordt voortgezet tot de ziekte verergert of tot de patiënt het geneesmiddel niet meer verdraagt.
Tijdens de behandeling dienen de bloedplaatjesspiegel (bloedbestanddelen die de bloedstolling bevorderen) en het gehalte neutrofielen (de witte bloedcellen die infectie bestrijden) regelmatig te worden gecontroleerd.
Mogelijk raden artsen een lagere dosis aan of onderbreken ze de behandeling tijdelijk indien deze waarden veranderen of indien de patiënten bepaalde bijwerkingen hebben.
De behandeling dient ook met omzichtigheid te gebeuren bij patiënten met matige tot ernstige leverziekte.
Sprycel kan al dan niet met voedsel worden ingenomen, maar de tabletten moeten in hun geheel worden ingeslikt.
Zie voor alle details de samenvatting van de productkenmerken, die ook onderdeel van dit EPAR is.
Hoe werkt Sprycel?
Dasatinib, de werkzame stof van Sprycel, behoort tot de groep geneesmiddelen die proteïnekinaseremmers worden genoemd.
Deze verbindingen werken door specifieke enzymen, de zogenaamde proteïnekinasen, te blokkeren.
De werking van dasatinib berust hoofdzakelijk op een blokkering van het proteïnekinase genaamd ‘ BCR-ABL’ -kinase.
Dit enzym wordt door leukemiecellen geproduceerd, waardoor deze cellen zich op oncontroleerbare wijze gaan vermenigvuldigen.
Door BCR-ABL-kinase evenals andere kinasen te blokkeren, helpt Sprycel de verspreiding van leukemiecellen onder controle te houden.
Hoe is Sprycel onderzocht?
De vijf belangrijkste studies naar Sprycel, tweemaal daags toegediend, omvatten 515 patiënten die allemaal een eerdere behandeling met imatinib hadden gevolgd en bij wie de behandeling faalde of die resistentie ontwikkelden tegen het middel.
In geen van deze studies werd Sprycel rechtstreeks vergeleken met een ander geneesmiddel.
Er zijn twee studies uitgevoerd bij CML in de chronische fase (198 en 36 patiënten), één studie bij CML in de acceleratiefase (120 patiënten), één studie bij myeloïde blastencrisis van CML (80 patiënten) en één bij Ph+ ALL en lymfatische blastencrisis van CML (81 patiënten).
In twee andere studies werden de effecten van Sprycel vergeleken bij inname een- of tweemaal daags; een studie betrof 670 patiënten met CML in de chronische fase en de andere 611 patiënten met CML in een gevorderd stadium of met Ph+ ALL.
Deze onderzoeken liepen nog toen de beoordeling werd uitgevoerd.
In alle studies werd de respons van de patiënten beoordeeld door een meting van de hoeveelheid witte bloedcellen en bloedplaatjes, om na te gaan of de waarden ervan weer normaal werden, evenals van de hoeveelheid witte bloedcellen die Philadelphia-chromosoom bevatten, om na te gaan of die verminderde.
Welke voordelen bleek Sprycel tijdens de studies te hebben?
In de omvangrijkere belangrijke studie bij patiënten met CML in de chronische fase, vertoonde 90% van de patiënten een respons op de behandeling, met bloedplaatjes en witte bloedcellen die daalden tot vooraf bepaalde, normale waarden.
Bij patiënten met CML in andere fasen (acceleratiefase, myeloïde blastencrisis en lymfatische blastencrisis) en bij ALL, vertoonde een vierde tot een derde van de patiënten een volledige respons.
Bovendien was het aantal witte bloedcellen die Philadelphia- chromosoom bevatten, bij een derde tot twee derde van de patiënten in de vijf hoofdstudies gedaald.
In de extra studie naar patiënten met CML in de chronische fase veroorzaakte de dosering eenmaal daags minder bijwerkingen, maar de uitkomsten wat betreft werkzaamheid waren vergelijkbaar bij inname een- of tweemaal daags.
In de studie naar patiënten met CML in een gevorderd stadium of Ph+ ALL was de respons in termen van aantallen bloedcellen vergelijkbaar met Sprycel bij inname een- of tweemaal daags.
Patiënten die Sprycel tweemaal daags innamen hadden echter gedurende langere tijd een respons op het middel dan degenen die het eenmaal daags innamen.
2/3 Welke risico’ s houdt het gebruik van Sprycel in?
In de studies waren de meest voorkomende bijwerkingen met Sprycel (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten): hoofdpijn, pleura-exsudaat (oedeem rond de longen), dyspnoe (kortademigheid), hoest, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, huiduitslag, spier- en gewrichtspijnen, infectie, bloedingen, oppervlakkig oedeem (zwelling), vermoeidheid, koorts, neutropenie (laag aantal witte bloedcellen), trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes) en anemie (laag aantal rode bloedcellen).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Sprycel.
Sprycel mag niet worden toegediend aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor dasatinib of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Sprycel goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Sprycel groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van volwassenen met CML in de chronische fase, de acceleratiefase of de blastencrisis, evenals voor de behandeling van volwassenen met Ph+ ALL en lymfatische blastencrisis van CML, die resistent zijn tegen een eerdere behandeling of die deze niet verdragen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Sprycel.
Overige informatie over Sprycel:
De Europese Commissie heeft op 20 november 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Sprycel verleend aan de firma Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG.
Klik hier (CML) en hier (ALL) voor de samenvattingen van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen ten aanzien van Sprycel.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Sprycel.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/06/363/001 EU/1/06/363/002 EU/1/06/363/003 EU/1/06/363/004 EU/1/06/363/005 EU/1/06/363/006 EU/1/06/363/007 EU/1/06/363/008 EU/1/06/363/009 EU/1/06/363/010 EU/1/06/363/011
Sprycel Sprycel Sprycel Sprycel Sprycel Sprycel Sprycel Sprycel Sprycel Sprycel Sprycel
20 mg 50 mg 70 mg 20 mg 50 mg 70 mg 20 mg 50 mg 70 mg 100 mg 100 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE) Blister (alu/alu) Blister (alu/alu) Blister (alu/alu) Blister (alu/alu) Blister (alu/alu) Blister (alu/alu) Fles (HDPE) Blister (alu/alu)
60 tabletten 60 tabletten 60 tabletten 56 tabletten 56 tabletten 56 tabletten 60 x 1 tabletten 60 x 1 tabletten 60 x 1 tabletten 30 tabletten 30 x 1 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstoffen: elke tablet bevat 27 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Witte tot gebroken witte, biconvexe, ronde tablet met “ BMS” gegraveerd op de ene zijde en “ 527” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML) in chronische fase, acceleratiefase of blastaire crisis, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen inclusief imatinibmesilaat.
SPRYCEL is ook geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling van patiënten met leukemie.
De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib éénmaal daags, consequent of ’ s morgens of ’ s avonds oraal in te nemen (zie rubriek 4.4,).
De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire crisis (gevorderde fase) of Ph+ALL is tweemaal daags 70 mg, één tablet 's morgens en één 's avonds oraal in te nemen.
De tabletten mogen niet fijngemaakt of gebroken worden, maar moeten in hun geheel worden doorgeslikt.
SPRYCEL kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Behandelduur: in klinisch onderzoek werd de behandeling met SPRYCEL voortgezet tot aan ziekteprogressie of totdat de patiënt het niet meer kon verdragen.
Het effect van beëindiging van de behandeling na het bereiken van een complete cytogenetische respons (CCyR) is niet onderzocht.
Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is SPRYCEL beschikbaar als 20 mg, 50 mg, 70 mg en 100 mg filmomhulde tabletten.
Dosisverhoging of -verlaging op basis van de respons van de patiënt alsmede de verdraagbaarheid van het geneesmiddel wordt aanbevolen.
2 Dosisverhoging:
In klinisch onderzoek bij volwassen patiënten met CML en Ph+ ALL werd dosisverhoging tot éénmaal daags 140 mg (chronische fase CML) of tweemaal daags 100 mg (gevorderde fase CML of Ph+ ALL) toegestaan voor patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereikten met de aanbevolen startdosering.
Aanpassing van de dosis wegens bijwerkingen:
Beenmergsuppressie:
In klinisch onderzoek werd beenmergsuppressie behandeld door middel van dosisinterruptie, dosisverlaging of staken van de onderzoeksmedicatie.
Op indicatie werden trombocytentransfusie en erythrocytentransfusie toegepast.
Bij patiënten met aanhoudende beenmergsuppressie is hematopoëtische groeifactor gebruikt.
De richtlijnen voor dosisaanpassingen zijn samengevat in Tabel 1.
Tabel 1:
Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie
1 Stop de behandeling tot ANC ≥ 1,0 x 109/l en trombocyten ≥ 50 x 109/l.
2 Hervat de behandeling met de oorspronkelijke startdosering.
Chronische fase CML
ANC < 0,5 x 109/l
(startdosering 100 mg éénmaal daags)
en/of trombocyten < 50 x 109/l
3
Bij trombocyten < 25 x 109/l en/of heroptreden van ANC tot < 0,5 x 109/l gedurende > 7 dagen, herhaal stap 1 en hervat de behandeling met een lagere dosis van 80 mg éénmaal daags (tweede episode) of staak de behandeling (derde episode).
1
Controleer of de cytopenie verband houdt met de leukemie (beenmergaspiraat of -biopsie).
2 Als de cytopenie geen verband houdt met de leukemie, stop dan de behandeling totdat ANC ≥ 1,0 x 109/l en trombocyten ≥ 20 x 109/l en hervat met de oorspronkelijke startdosering.
Acceleratiefase en blastaire ANC < 0,5 x 109/l crisis CML en Ph+ ALL (startdosering 70 mg
en/of
3
Als de cytopenie terugkomt, herhaal
tweemaal daags)
trombocyten < 10 x 109/l
stap 1 en hervat de behandeling met een lagere dosis van 50 mg tweemaal daags (tweede episode) of 40 mg tweemaal daags (derde episode).
4
Als de cytopenie wel verband houdt met de leukemie, overweeg dan om de dosis te verhogen tot 100 mg tweemaal daags.
ANC: absoluut aantal neutrofiele granulocyten
3 Niet-hematologische bijwerkingen:
Als er tijdens behandeling met dasatinib een ernstige, niet-hematologische bijwerking optreedt, moet de behandeling worden gestaakt totdat de bijwerking is opgelost.
Daarna kan de behandeling worden hervat met een lagere dosis, afhankelijk van de aanvankelijke ernst van de bijwerking.
Pediatrische patiënten:
SPRYCEL wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).
Oudere patiënten: bij deze patiënten zijn er geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen in de farmacokinetiek waargenomen.
Er zijn dan ook geen specifieke aanbevelingen voor de dosering nodig bij ouderen.
Leverfunctiestoornissen: er is geen klinisch onderzoek met SPRYCEL verricht bij patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie (bij de onderzoeken werden patiënten met ALT en/of AST > 2,5 maal de bovengrens van de normale spreiding en/of een totaal bilirubine > 2 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname).
Omdat dasatinib vooral wordt gemetaboliseerd door de lever, zal de blootstelling aan dasatinib naar verwachting toenemen bij verminderde leverfunctie.
SPRYCEL moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.4).
Nierfunctiestoornissen: er is geen klinisch onderzoek met SPRYCEL verricht bij patiënten met verminderde nierfunctie (bij de onderzoeken werden patiënten met een creatininegehalte in het serum > 1,5 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname).
Omdat de renale klaring van dasatinib en zijn metabolieten < 4% is, wordt er bij patiënten met nierinsufficiëntie geen vermindering van de totale lichaamsklaring verwacht.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinisch relevante interacties Dasatinib is een substraat en een remmer van cytochroom P450 (CYP) 3A4.
Daarom is er kans op interactie met andere, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair door CYP3A4 worden gemetaboliseerd of die de werking van dit enzym beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen.
Daarom wordt bij patiënten die behandeld worden met dasatinib, gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer niet aangeraden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum bevatten, ook bekend als sint-janskruid) kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate verlagen, waardoor de kans op niet aanslaan van de behandeling groter wordt.
Daarom moet bij patiënten die behandeld worden met dasatinib gekozen worden voor gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen met een kleinere kans op inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4- substraat verhogen.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van dasatinib en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een histamine-2 (H2) antagonist (zoals famotidine), protonpompremmer (zoals omeprazol) of aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide kan de
4 blootstelling aan dasatinib verlagen.
Daarom worden H2-antagonisten en protonpompremmers niet aangeraden.
Producten met aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties Op dit moment zijn er geen beschikbare gegevens uit klinisch onderzoek met SPRYCEL bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen.
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van SPRYCEL aan patiënten met matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
Belangrijke bijwerkingen Beenmergsuppressie: behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombocytopenie.
Deze komen vaker voor bij patiënten in gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan in de chronische fase van CML.
Het totale bloedbeeld moet de eerste 2 maanden wekelijks gecontroleerd worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie.
De beenmergsuppressie was meestal reversibel en goed behandelbaar door tijdelijk staken van de behandeling met dasatinib of door verlaging van de dosering (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Tijdens een fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase, werd graad 3 of 4 beenmergsuppressie frequenter gemeld bij patiënten die werden behandeld met tweemaal daags 70 mg dan bij patiënten die werden behandeld met éénmaal daags 100 mg; vochtretentie werd ook frequenter gemeld bij patiënten die werden behandeld met een tweemaal daags schema vergeleken met éénmaal daagse behandeling (zie rubriek 4.8).
Daarom is de startdosering van éénmaal daags 100 mg de aanbevolen startdosering voor patiënten met CML in de chronische fase.
Bloedingen: tijdens alle klinische onderzoeken trad bij < 1% van de patiënten een ernstige bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) op.
Er waren acht gevallen met dodelijke afloop en 5 daarvan werden in verband gebracht met Common Toxicity Criteria (CTC) graad 4-trombocytopenie.
Bij 4% van de patiënten trad een ernstige gastrointestinale bloeding op, waarvoor meestal tijdelijk staken van de behandeling en transfusies nodig waren.
Bij 2% van de patiënten traden andere ernstige bloedingen op.
De meeste bloedingen konden in verband gebracht worden met ernstige trombocytopenie (zie rubriek 4.8).
Patiënten die behandeld werden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen, waren uitgesloten van deelname aan klinisch onderzoek met SPRYCEL.
In sommige onderzoeken was het gebruik van anticoagulantia, acetylsalicylzuur en niet-steroïde anti-infammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) gelijktijdig met SPRYCEL toegestaan als de plaatjestelling > 50.000/mm3 was.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen.
Vochtretentie: behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met vochtretentie.
Tijdens alle klinische onderzoeken, werd bij 9% van de patiënten ernstige vochtretentie gemeld, inclusief ernstige pleurale en pericardiale effusie welke bij respectievelijk 6% en 1% van de patiënten optrad.
Ernstige ascites en gegeneraliseerd oedeem werden beide gemeld bij < 1% van de patiënten.
Ernstig, niet-cardiogeen longoedeem werd gemeld bij 1% van de patiënten.
Bij patiënten met symptomen die kunnen wijzen op pleurale effusie zoals dyspnoe of droge hoest moet ter controle een röntgenfoto van de borstorganen gemaakt worden.
Bij ernstige pleurale effusie kunnen thoracocentese en zuurstoftoediening noodzakelijk zijn.
Vochtretentie werd behandeld met ondersteunende maatregelen zoals diuretica en kortdurende behandeling met corticosteroïden.
Hoewel het veiligheidsprofiel van SPRYCEL bij de oudere populatie vergelijkbaar is met dat bij de jongere populatie, hebben patiënten van 65 jaar en ouder meer kans op vochtretentie en dienen zij zorgvuldig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.8).
QT-verlenging: gegevens uit in vitro-onderzoek wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft om de cardiale ventriculaire repolarisatie te verlengen (QT-interval) (zie rubriek 5.3).
Bij 865 patiënten met leukemie, die behandeld werden met dasatinib in klinisch fase II onderzoek, was de gemiddelde verandering van het QTc-interval ten opzichte van baseline 4 tot 6 msec, gemeten met de methode van Fridericia (QTcF); de bovenste 95% betrouwbaarheidsintervallen voor alle gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline waren < 7 msec (zie rubriek 4.8).
Van de 2.182 patiënten die dasatinib
5 kregen in klinische fase II/III onderzoeken, werd bij 18 QTc-verlenging als bijwerking gemeld.
Zeventien patiënten (< 1%) hadden een QTcF > 500 msec. dasatinib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die een QTc-verlenging hebben of kunnen ontwikkelen.
Hieronder vallen patiënten met hypokaliëmie of hypomagnesemie, patiënten met een congenitaal verlengd QT- syndroom, patiënten die worden behandeld met antiaritmica of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging en patiënten met hooggedoseerde cumulatieve anthracyclinebehandeling.
Hypokaliëmie of hypomagnesemie moet worden gecorrigeerd voordat dasatinib wordt toegediend.
Patiënten met onbehandelbare of ernstige hart- en vaatziekten werden niet opgenomen in de klinische onderzoeken.
Lactose Dit geneesmiddel bevat 135 mg lactosemonohydraat in een dagdosis van 100 mg en 189 mg lactosemonohydraat in een dagdosis van 140 mg.
Patiënten met zeldzame erfelijke stoornissen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verhogen Gegevens uit in vitro-onderzoeken wijzen erop dat dasatinib een CYP3A4-substraat is.
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van een potente CYP3A4- remmer aan patiënten die behandeld worden met dasatinib niet aangeraden.
Bij klinisch relevante concentraties bedraagt de binding van dasatinib aan plasma-eiwitten ongeveer 96%, gebaseerd op in vitro gegevens.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de interactie van dasatinib met andere eiwitgebonden geneesmiddelen te onderzoeken.
De mogelijke verdringing en de klinische relevantie zijn onbekend.
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verlagen Bij gebruik van dasatinib na dagelijkse toediening van 600 mg rifampicine, een potente inductor van CYP3A4, elke avond gedurende 8 dagen, bleek de AUC van dasatinib afgenomen te zijn met 82%.
Ook andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethazon, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum (ook bekend als sint-janskruid) bevatten, kunnen het metabolisme verhogen en de plasmaconcentraties van dasatinib verlagen.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van potente CYP3A4-inductoren en dasatinib niet aangeraden.
Bij patiënten bij wie het gebruik van rifampicine of andere CYP3A4-inductoren geïndiceerd is, moeten andere medicijnen met een kleinere inductiepotentie voor het enzym worden gebruikt.
Histamine-2-antagonisten en protonpompremmers:
Langdurige onderdrukking van de maagzuursecretie door H2-antagonisten of protonpompremmers (zoals famotidine en omeprazol) zal de blootstelling aan dasatinib waarschijnlijk verminderen.
In een onderzoek met enkele doses bij gezonde proefpersonen bleek toediening van famotidine, 10 uur voor een enkele dosis SPRYCEL, de blootstelling aan dasatinib te verminderen met 61%.
Bij patiënten die behandeld worden met SPRYCEL moet overwogen worden om antacida te gebruiken in plaats van H2- antagonisten of protonpompremmers (zie rubriek 4.4).
Antacida:
Niet-klinische gegevens tonen aan dat de oplosbaarheid van dasatinib afhankelijk is van de pH.
Bij gezonde proefpersonen werd de AUC van een enkele dosis SPRYCEL met 55% en de Cmax met 58% gereduceerd door gelijktijdig gebruik van aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide antacida en SPRYCEL.
Als de antacida echter 2 uur voor toediening van een enkele dosis SPRYCEL werden gebruikt, traden er geen relevante veranderingen op in de concentraties van of de blootstelling aan dasatinib.
Antacida mogen dus tot uiterlijk 2 uur vóór en ten minste 2 uur na toediening van SPRYCEL worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
6 Actieve stoffen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen onder invloed van dasatinib Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4- substraat verhogen.
In een studie met gezonde proefpersonen verhoogde een enkele dosis van 100 mg dasatinib de AUC en Cmax van simvastatine, een bekend CYP3A4-substraat, met respectievelijk 20% en 37%.
Het kan niet worden uitgesloten dat het effect groter is na meerdere dasatinib doseringen.
Daarom moeten CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine)) met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met dasatinib (zie rubriek 4.4).
In vitro gegevens indiceren een mogelijk risico op interactie met CYP2C8 substraten, zoals glitazonen
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van dasatinib bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
SPRYCEL dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt op de hoogte worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding Er zijn onvoldoende/beperkte gegevens beschikbaar over de afscheiding van dasatinib in humane of dierlijke moedermelk.
Fysisch-chemische en beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens over dasatinib wijzen op afscheiding in de moedermelk, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uigesloten.
Het geven van borstvoeding zou moeten worden gestaakt tijdens behandeling met SPRYCEL.
Fertiliteit:
Het effect van dasatinib op het sperma is niet bekend.
Seksueel actieve mannen én vrouwen moeten daarom gedurende de behandeling een effectieve contraceptie toepassen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De patiënten moet worden uitgelegd dat zij tijdens behandeling met dasatinib last kunnen krijgen van bijwerkingen zoals duizeligheid en wazig zien.
Daarom moet hen worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
De hieronder beschreven gegevens geven de blootstelling van 2.182 patiënten in klinische onderzoeken aan SPRYCEL (startdosering van éénmaal daags 100 mg, éénmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg) weer.
Van de 2.182 behandelde patiënten, was 25% ≥ 65 jaar en 5% ≥ 75 jaar.
De mediane behandelduur was 11 maanden (bereik:
0,03 – 31 maanden).
Het grootste gedeelte van de patiënten die met SPRYCEL werden behandeld, kreeg op enig moment last van bijwerkingen.
De meeste bijwerkingen waren licht tot matig ernstig.
Bij 11% van de patiënten in de chronische fase van CML, 12% in de acceleratiefase van CML, 15% in de myeloïde blastaire crisis van CML en 8% in de lymfoïde blastaire crisis van CML of Ph+ ALL moest de behandeling wegens bijwerkingen worden gestaakt.
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase was het aantal behandelingen dat gestaakt werd als gevolg van bijwerkingen lager bij patiënten die werden behandeld met éénmaal daags 100 mg dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg (respectievelijk 3% en 11%).
7 Het grootste gedeelte van de imatinib-intolerante patiënten in de chronische fase van CML kon behandeling met dasatinib verdragen.
In het eenarmige fase II CML onderzoek in de chronische fase hadden 3 van de 99 imatinib-intolerante patiënten dezelfde graad 3 of 4 niet-hematologische toxische reacties met SPRYCEL als met voorafgaand imatinib; alle 3 patiënten vervolgden de behandeling met SPRYCEL na verlaging van de dosering.
De meest gemelde bijwerkingen waren vochtretentie (waaronder pleurale effusie), diarree, hoofdpijn, misselijkheid, huiduitslag, dyspnoe, bloeding, vermoeidheid, pijn in het skeletspierstelsel, infectie, braken, hoest, buikpijn en koorts (Tabel 3).
Bij 5% van de patiënten werd geneesmiddelgerelateerde febriele neutropenie gemeld.
Diverse bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, longoedeem en pericardiale effusie met of zonder oppervlakkige oedemen kunnen worden samengevat onder de noemer “ vochtretentie”.
Het gebruik van dasatinib gaat gepaard met vochtretentie, 9% van de gevallen is ernstig.
Bij respectievelijk 6% en 1% van de patiënten werden ernstige pleurale en pericardiale effusie gemeld.
Ernstige ascites en gegeneraliseerd oedeem werden beide gemeld bij < 1%.
Eén procent van de patiënten ervoer ernstig niet-cardiogeen longoedeem.
Vochtretentie werd behandeld met ondersteunende therapie zoals diuretica of kortdurende behandeling met corticosteroïden.
Hoewel het veiligheidsprofiel van SPRYCEL bij de oudere populatie vergelijkbaar is met dat bij de jongere populatie, hebben patiënten van 65 jaar en ouder meer kans op vochtretentie en dienen zij zorgvuldig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).
Ook geneesmiddelgerelateerde bloedingen, variërend van petechiën en bloedneuzen tot ernstige gastrointestinale bloedingen en bloedingen in het CZS, werden waargenomen bij patiënten die behandeld werden met SPRYCEL (zie rubriek 4.4).
Bij < 1% van de patiënten trad een ernstige CZS- bloeding op; 8 gevallen verliepen dodelijk en 5 daarvan werden in verband gebracht met CTC graad 4- trombocytopenie.
Bij 4% van de patiënten trad een ernstige gastrointestinale bloeding op die meestal onderbreking van de behandeling en transfusies noodzakelijk maakte.
Andere ernstige bloedingen kwamen bij 2% van de patiënten voor.
De meeste bloedingen konden in verband gebracht worden met ernstige trombocytopenie.
Behandeling met SPRYCEL wordt in verband gebracht met anemie, neutropenie en trombocytopenie.
Deze komen frequenter voor bij patiënten met CML in de gevorderde fase of Ph+ ALL dan met CML in de chronische fase (zie rubriek 4.4).
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase (mediane behandelduur van de behandeling ongeveer 8 maanden), was de incidentie van pleurale effusie en congestief hartfalen/cardiale disfunctie lager bij patiënten die behandeld werden met éénmaal daags 100 mg SPRYCEL dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg SPRYCEL (Tabel 2a).
Beenmergsuppressie werd eveneens minder frequent gerapporteerd bij de 100 mg éénmaal daags (zie Afwijkende laboratoriumwaarden hieronder).
8 Tabel 2a:
Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de chronische fase 100 mg éénmaal 140 mg éénmaal 50 mg tweemaal 70 mg tweemaal daags daags daags daags n = 166 n = 163 n = 166 n = 167 Alle Graad Alle Graad Alle Graad Alle Graad Graden 3/4 Graden 3/4 Graden 3/4 Graden 3/4
Voorkeursterminologie
Procent (%) van
Patiënten
Diarree Vochtretentie Oppervlakkig oedeem Pleurale effusie Gegeneraliseerd oedeem
24 21 14 7 2
1 1 0 1 0
23 26 12 15 2
2 4 1 3 0
24 22 13 11 1
2 2 0 2 0
22 28 14 16 1
4 4 0 1 0
Congestief hartfalen/cardiale disfunctie
1
1
1
1
3
2
Pericardiale effusie Pulmonair oedeem Pulmonaire hypertensie Bloedingen
1 0 0
0 0 0
3 1 0
1 0 0
1 1 0
1 0 0
1 1 1
1 1 1
Gastrointestinale bloeding
1
1
1
4
2
4
2
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL, werd vochtretentie (pleurale effusie en pericardiale effusie) minder frequent gerapporteerd bij patiënten behandeld met éénmaal daags 140 mg SPRYCEL dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg (Tabel 2b).
Tabel 2b:
Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de gevorderde fase en Ph+ALL 140 mg éénmaal daags 70 mg tweemaal daags n = 304 n = 305 Alle Graden Graad 3/4 Alle Graden Graad 3/4
Voorkeursterminologie
Procent (%) van Patiënten
Diarree Vochtretentie Oppervlakkig oedeem Pleurale effusie Gegeneraliseerd oedeem Congestief hartfalen/cardiale disfunctie
27 26 12 16 1 1
3 27 5 34 < 1 16 4 23 0 2 0 2
3 9 1 6 1 1
Pericardiale effusie
1
4
1
Pulmonair oedeem Ascites Pulmonaire hypertensie Bloedingen
1 0 0
1 0 0
3 1 1
1 0 < 1
Gastrointestinale bloeding
7
6
12
6
In klinisch onderzoek werd aangeraden om de behandeling met imatinib ten minste 7 dagen voor het begin van de behandeling met SPRYCEL te stoppen.
9 Bijwerkingen:
In klinisch onderzoek met SPRYCEL werden de volgende bijwerkingen gemeld.
Deze bijwerkingen worden gepresenteerd per orgaansysteemklasse en frequentie.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De bijwerkingen, met uitzondering van afwijkende laboratoriumwaarden, die werden gemeld bij ≥ 5% van de patiënten in klinisch onderzoek met SPRYCEL worden samengevat in Tabel 3:
Tabel 3:
Bijwerkingen die gemeld werden bij ≥ 5% in klinisch onderzoek Alle patiënten (n= 2.182) Percentage (%) patiënten Alle graden Graad 3/4
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: febriele neutropenie Zenuwstelselaandoeningen
5
5
Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: neuropathie (inclusief perifere
25
1
neuropathie) Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
6
< 1
Zeer vaak: pleurale effusie, dyspnoe,
25 21
6 4
hoest Maagdarmstelselaandoeningen
10
< 1
Zeer vaak: diarree, misselijkheid, braken, buikpijn Vaak: gastrointestinale bloeding, slijmvliesontsteking (inclusief mucositis
32 22 13 10 8
4 1 1 1 4
en stomatitis), dyspepsie, opgezette buik Huid- en onderhuidaandoeningen a
7 5 5
< 1 0 0
Zeer vaak: huiduitslag Vaak: pruritus Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
22 7
1 < 1
Zeer vaak: pijn in het skeletspierstelsel Vaak: gewrichtspijn, spierpijn Voedings- en stofwisselingsstoornissen
14 8 8
1 1 < 1
Vaak: anorexie Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties (waaronder bacteriële,
9
< 1
virale, schimmel-, aspecifieke infecties) Bloedvataandoeningen
10
3
Zeer vaak: bloedingb
15
2
10 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen c, Zeer vaak: oppervlakkig oedeem vermoeidheid, koorts Vaak: pijn, asthenie, pijn op de borst a
21 21 13 7 9 5
< 1 2 1 < 1 1 1
Omvat geneesmiddelenexantheem, erytheem, erythema multiforme, erythrosis, exfoliatieve huiduitslag, fungale huiduitslag, gegeneraliseerd erytheem, genitale huiduitslag, warmte-uitslag, milia, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, folliculaire huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag, papulaire huiduitslag, pruritische huiduitslag, pustulaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, exfoliaties van de huid, huidirritatie en urticaria vesiculosa. b Met uitsluiting van maagdarm- en CNS bloeding; deze bijwerkingen zijn vermeld onder respectievelijk de orgaanklasse maagdarmstelselaandoeningen en zenuwstelselaandoeningen. c Omvat zwelling van het oor, conjunctivaal oedeem, oogoedeem, zwelling van het oog, ooglidoedeem, aangezichtsoedeem, statisch oedeem, lip oedeem, gelokaliseerd oedeem, maculeus oedeem, genitaal oedeem, mond oedeem, perifeer oedeem, orbita-oedeem, oedeem aan de penis, periorbitaal oedeem, pitting oedeem, scrotaal oedeem, zwelling van het gezicht en tongoedeem.
De volgende bijwerkingen werden in frequenties < 5% gemeld bij patiënten in klinisch onderzoek met SPRYCEL.
Onderzoeken Vaak: afname gewicht, toename gewicht Soms: verhoogd creatinefosfokinase in het serum
Hartaandoeningen Vaak: congestief hartfalen/cardiale disfunctie, pericardiale effusie, aritmie (inclusief tachycardie), palpitaties Soms: myocardinfarct, pericarditis, ventriculaire aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie Zelden: cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: pancytopenie Zelden: aplasie van alleen de rode cellen
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid, dysgeusie, somnolentie Soms: bloeding in het CZS, syncope, tremoren, amnesie Zelden: cerebrovasculair accident, TIA (transient ischaemic attack), convulsies
Oogaandoeningen Vaak: visusstoornissen (waaronder verstoorde visus, wazig zien en verminderde visuele scherpte), droge ogen Soms: conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: tinnitus Soms: vertigo
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: longoedeem, longinfiltraten, pneumonitis Soms: bronchospasmen, pulmonale hypertensie, astma Zelden: acuut respiratoir distress syndroom
11 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond Soms: pancreatitis, ulcera in het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites, anale fissuren, dysfagie
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: nierfalen, frequent urineren, proteïnurie
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), acne, droge huid, urticaria, hyperhydrose Soms: acute febriele neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen, panniculitis, zweren van de huid, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: ontsteking van de spieren, spierzwakte Soms: rhabdomyolyse, stijfheid van spieren en skelet Zelden: tendonitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: eetluststoornissen Soms: hyperuricemie
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: sepsis (soms met dodelijke afloop), pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie), ontstekingen/infecties van de bovenste luchtwegen, herpesinfecties, enterocolitis
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties Vaak: contusie
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Soms: tumorlysissyndroom
Bloedvataandoeningen Vaak: hypertensie, opvliegers Soms: hypotensie, tromboflebitis Zelden: livedo reticularis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: gegeneraliseerd oedeem, rillingen Soms: algemene malaise Zelden: warmte-intolerantie
Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum)
Lever- en galaandoeningen Soms: hepatitis, cholestasis Zelden: cholecystitis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: gynecomastie, onregelmatige menstruatie
12 Psychische stoornissen Vaak: depressie, slapeloosheid Soms: angst, staat van verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
Afwijkende laboratoriumwaarden:
Hematologie:
Bij CML waren cytopenieën (trombocytopenie, neutropenie en anemie) een consistente bevinding.
Het voorkomen van cytopenieën was echter duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte.
De frequentie van graad 3 of 4 hematologische afwijkingen staat in Tabel 4.
Tabel 4:
CTC Graad 3/4 Hematologische Laboratoriumafwijkingen in klinische onderzoeken
Lymfoïde
Myeloïde
blastaire crisis
a
blastaire
en
Chronische fase
Acceleratiefase
crisis
Ph+ ALL
(n= 1.150)
(n= 502)
(n= 280)
(n= 250)
Percentage (%) van de patiënten Hematologieparameters
a
Neutropenie Trombocytopenie Anemie
46 41 19
68 71 55
80 81 75
78 78 45
De chronische fase omvat patiënten die behandeld worden met elke dosering (TRADENAME) >.
CTC graden: neutropenie (Graad 3 ≥ 0,5– 1,0 × 109/l, Graad 4 < 0,5 × 109/l); trombocytopenie (Graad 3 ≥ 10– 50 × 109/l, Graad 4 < 10 × 109/l); anemie (hemoglobine Graad 3 ≥ 65– 80 g/l, Graad 4 < 65 g/l).
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase, was de frequentie van neutropenie, trombocytopenie en anemie in de groep die éénmaal daags 100 mg SPRYCEL gebruikte lager dan in de groep die tweemaal daags 70 mg SPRYCEL gebruikte.
Bij patiënten met ernstige beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/of vermindering van de dosering.
Bij 1% van de patiënten werd de behandeling gestaakt.
Bij de meeste patiënten kon de behandeling worden voortgezet zonder verdere verschijnselen van beenmergsuppressie.
Biochemie:
Verhoging van transaminasen of bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij < 5% van de patiënten in de chronische of acceleratiefase van CML, maar de verhogingen werden met hogere frequentie van 4 tot 7% gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten CML en Ph+ ALL.
De behandeling bestond meestal uit dosisreductie of dosisinterruptie.
Tijdens de fase III- dosisoptimaliseringsonderzoeken werden graad 3 of 4 verhogingen van transaminasen of bilirubine gemeld bij ≤ 1% van de patiënten met CML in de chronische fase met een vergelijkbare lage incidentie in de vier behandelgroepen; verhogingen werden bij 1% tot 4% van de patiënten met gevorderde fase CML en Ph+ ALL gemeld.
Ongeveer 5% van de patiënten met normale uitgangswaarden die behandeld werden met dasatinib, hadden op enig moment in de loop van het onderzoek een graad 3 of 4 voorbijgaande hypocalciëmie.
In het algemeen traden er geen klinische symptomen van een verlaagde calciumconcentratie op.
Patiënten met graad 3 of 4 hypocalciëmie herstelden vaak met orale calciumsuppletie.
Graad 3 en 4 hypocalciëmie en hypofosfatemie werden gemeld bij patiënten in alle fasen van CML maar werden met een verhoogde frequentie gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten crisis CML en Ph+ ALL.
Electrocardiogram:
In 5 klinische fase II-onderzoeken bij patiënten met leukemie, werden op vooraf vastgestelde tijdstippen op baseline en tijdens de behandeling bij 865 patiënten behandeld met SPRYCEL 70 mg
13 tweemaal daags ECG’ s afgenomen en centraal beoordeeld.
Het QT-interval werd gecorrigeerd voor hartfrequentie met behulp van de Fridericia-methode.
Op alle postdosistijdstippen van dag 8 was er een gemiddelde verandering van het QTcF-interval van 4 tot 6 msec ten opzichte van baseline, met daarbijbehorende bovenste 95% betrouwbaarheidsintervallen van < 7 msec.
Van de 2.182 patiënten, die behandeld werden met SPRYCEL in klinische onderzoeken, werd bij 18 QTc-verlenging als bijwerking gemeld.
Zeventien patiënten (< 1%) hadden een QTcF > 500 msec (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Ervaring met overdosering van SPRYCEL tijdens klinisch onderzoek is beperkt tot incidentele gevallen.
De hoogste gemelde ingenomen dosis was 280 mg per dag gedurende één week en had geen klinische symptomen tot gevolg.
Aangezien dasatinib wordt geassocieerd met ernstige beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4), dienen patiënten die meer dan de aanbevolen dosering hebben ingenomen zorgvuldig te worden gecontroleerd op beenmergsuppressie en zonodig ondersteunend behandeld te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Proteïnekinaseremmer, ATC-code:
L01XE06
Dasatinib remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGFβ - receptor.
Dasatinib is een potente, subnanomolaire remmer van BCR-ABL-kinase met potentie bij een concentratie van 0,6 – 0,8 nM.
Het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het BCR-ABL-enzym.
In vitro is dasatinib werkzaam in de leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van imatinibgevoelige en -resistente ziekte.
Deze niet-klinische onderzoeken tonen aan dat de werkzaamheid van dasatinib niet wordt belemmerd door imatinibresistentie ten gevolge van BCR- ABL-overexpressie, BCR-ABL-kinase domeinmutaties, activering van alternatieve signaalroutes via de kinases van de SRC-familie (LYN, HCK) en overexpressie van de genen voor multidrug resistentie.
Dasatinib remt ook de kinases van de SRC-familie bij subnanomolaire concentraties.
In los van elkaar staande experimenten met knaagdiermodellen van CML in vivo, voorkwam dasatinib de progressie van chronische CML naar de blastaire crisis en verlengde het de overleving van muizen waarbij van patiënten afkomstige CML-cellijnen op verschillende plaatsen, waaronder het centrale zenuwstelsel, geïmplanteerd waren.
Klinische onderzoeken:
In het fase I-onderzoek werden hematologische en cytogenetische responsen waargenomen in alle fasen van CML en bij Ph+ ALL bij de eerste 84 behandelde patiënten die gedurende 27 maanden werden gevolgd.
De responsen waren duurzaam in alle fasen van CML en Ph+ ALL.
In klinische onderzoeken werden in totaal 2.182 patiënten geëvalueerd.
Van deze patiënten was 25% ≥ 65 jaar en 5% ≥ 75 jaar.
De veiligheid en werkzaamheid van dasatinib zijn nog niet onderzocht bij pediatrische patiënten.
Fase II klinische onderzoeken bij CML:
Vier klinische, enkelarmige, ongecontroleerde, open-label fase II-onderzoeken werden uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van dasatinib vast te stellen bij patiënten met CML in chronische fase, acceleratiefase of myeloïde blastaire crisis, die resistent of intolerant waren voor imatinib.
Eén gerandomiseerd, niet-vergelijkend onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten in de chronische fase die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib.
De startdosering van dasatinib
14 was 70 mg tweemaal daags.
Dosisaanpassingen waren toegestaan voor het verbeteren van de werkzaamheid of ter voorkoming van toxiciteit (zie rubriek 4.2).
De werkzaamheid van dasatinib werd vastgesteld aan de hand van getallen voor de hematologische en cytogenetische respons.
Duurzaamheid van de respons en geschatte overlevingsgetallen leveren aanvullend bewijs voor het klinisch voordeel van dasatinib.
Chronische fase CML:
Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib; het primaire eindpunt voor werkzaamheid in deze onderzoeken was de uitgebreide cytogenetische respons (MCyR).
1- Een open-label, gerandomiseerd, niet-vergelijkend multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib.
Zij werden gerandomiseerd (2:1) in groepen die behandeld werden met dasatinib (70 mg tweemaal daags) of imatinib (400 mg tweemaal daags).
Crossover naar de andere behandelarm werd toegestaan als de patiënt verschijnselen had van ziekteprogressie of intolerantie die niet behandeld kon worden met aanpassing van de dosering.
Het primaire eindpunt was MCyR na 12 weken.
Van 150 patiënten zijn resultaten beschikbaar:
101 patiënten werden gerandomiseerd naar dasatinib en 49 naar imatinib (alle imatinib-resistent).
De mediane tijd van diagnose tot randomisatie was 64 maanden in de dasatinib- groep en 52 maanden in de imatinib-groep.
Alle proefpersonen werden uitgebreid voorbehandeld.
Voorafgaande complete hematologische respons (CHR) op imatinib werd bereikt bij 93% van de totale patiëntenpopulatie.
Een voorafgaande MCyR op imatinib werd bereikt bij respectievelijk 28% en 29% van de patiënten in de dasatinib- en imatinib-armen.
De mediane behandelduur was 23 maanden voor dasatinib (44% van de patiënten wordt tot nu toe al meer dan 24 maanden behandeld) en 3 maanden voor imatinib (10% van de patiënten wordt tot nu toe al meer dan 24 maanden behandeld).
Drieënnegentig procent van de patiënten in de dasatinib-arm en 82% van de patiënten in de imatinib-arm bereikte een CHR voorafgaand aan de crossover.
Na 3 maanden kwam in de dasatinib-arm vaker een MCyR (36%) voor dan in de imatinib-arm (29%).
Opmerkelijk was dat 22% van de patiënten in de dasatinib-arm een complete cytogenetische respons (CCyR) had, tegen slechts 8% in de imatinib-arm.
Met een langere behandeling en follow-up (mediaan van 24 maanden), werd MCyR bereikt bij 53% van de patiënten die behandeld werd met dasatinib (CCyR bij 44%) en bij 33% van de patiënten die behandeld werd met imatinib (CCyR bij 18%) voorafgaand aan de crossover.
Onder de patiënten die voorafgaand aan het onderzoek 400 mg imatinib hadden ontvangen, werd MCyR bereikt bij 61% van de patiënten in de dasatinib- arm en bij 50% in de imatinib-arm.
Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming was het deel van de patiënten die MCyR gedurende 1 jaar behielden 92% (95% CI:
[85%-100%]) voor dasatinib (CCyR 97%, 95% CI:
[92%-100%]) en 74% (95% CI:
[49%-100%]) voor imatinib (CCyR 100%).
Het deel van de patiënten die MCyR gedurende 18 maanden behield was 90% (95% CI:
[82%-98%]) voor dasatinib (CCyR 94%, 95% CI:
[87%- 100%]) en 74% (95% CI:
[49%-100%]) voor imatinib (CCyR 100%).
Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming was het deel van de patiënten met progressievrije overleving (PFS) gedurende 1 jaar 91% (95% CI:
[85%-97%]) voor dasatinib en 73% (95% CI:
[54%-91%]) voor imatinib.
Het deel van de patiënten met PFS na 2 jaar was 86% (95% CI:
[78%-93%]) voor dasatinib en 65% (95% CI:
[43%-87%]) voor imatinib.
Bij totaal 43% van de patiënten in de dasatinib-arm en 82% in de imatinib-arm mislukte de behandeling.
Een mislukking was gedefinieerd als ziekteprogressie of crossover naar de andere behandelarm (geen respons, intolerantie voor de onderzoeksmedicatie, etc.).
De mate van MMR (gedefinieerd als BCR-ABL/mRNA ≤ 0,1% bij realtime kwantitatieve-PCR in perifere bloedmonsters) voorafgaand aan de crossover was 29% voor dasatinib en 12% voor imatinib.
15 2- Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib (d.w.z. patiënten die een significante toxiciteit ondervonden tijdens de behandeling met imatinib welke verdere behandeling uitsloot).
In totaal 387 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (288 resistent en 99 intolerant).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 61 maanden.
Het merendeel van de patiënten (53%) was daarvoor al gedurende meer dan 3 jaar behandeld met imatinib.
De meeste resistente patiënten (72%) kregen imatinib doseringen hoger dan 600 mg.
35% van de patiënten had naast imatinib ook eerder cytotoxische chemotherapie gehad, 65% was eerder behandeld met interferon en 10% had in het verleden een stamceltransplantatie ondergaan.
Achtendertig procent van de patiënten had baselinemutaties waarvan bekend is dat ze resistentie tegen imatinib kunnen veroorzaken.
De mediane behandelduur met dasatinib was 24 maanden, waarbij 51% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
MCyR werd bereikt bij 55% van de imatinib-resistente patiënten en bij 82% van de imatinib-intolerante patiënten.
In een follow-up van minimaal 24 maanden hadden 21 van de 240 patiënten die een MCyR had bereikt, progressie van het ziektebeeld en bereikten zij de mediane duur van de MCyR niet.
Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming behield 95% (95% CI:
[92%-98%]) van de patiënten MCyR gedurende 1 jaar en 88% (95% CI:
[83%-93%]) behield MCyR gedurende 2 jaar.
Het deel van de patiënten die CCyR gedurende 1 jaar behield was 97% (95% CI:
[94%-99%]) en gedurende 2 jaar was het deel 90% (95% CI:
[86%-95%]).
Vijfenvijftig procent van de imatinib-resistente patiënten zonder voorafgaand MCyR op imatinib (n= 288) bereikte een MCyR met dasatinib.
Er waren 45 verschillende BCR-ABL mutaties bij 38% van de patiënten, die aan het onderzoek begonnen.
Complete hematologische respons of MCyR werd bereikt bij patiënten met een verscheidenheid aan BCR-ABL mutaties die worden geassocieerd met imatinib-resistentie met uitzondering van T315I.
De MCyR waarden na 2 jaar waren vergelijkbaar voor patiënten met elke BCR-ABL mutatie, P-loop mutatie of geen mutatie bij de start van het onderzoek (respectievelijk 63%, 61% en 62%).
Onder imatinib-resistente patiënten, was de geraamde PFS 88% (95% CI:
[84%-92%]) na 1 jaar en 75% (95% CI:
[69%-81%]) na 2 jaar.
Onder de imatinib-intolerante patiënten, was de geraamde PFS 98% (95% CI:
[95%-100%]) na 1 jaar en 94% (95% CI:
[88%-99%]) na 2 jaar.
De waarde voor de MMR na 24 maanden was 45% (35% voor imatinib-resistente patiënten en 74% voor imatinib-intolerante patiënten).
Acceleratiefase CML:
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of resistent waren voor imatinib.
In totaal 174 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (161 resistent en 13 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 82 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 14 maanden, waarbij 31% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (beoordeeld bij 41 patienten met CCyR) was 46% na 24 maanden.
Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
Myeloïde blastaire crisis CML:
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of resistent waren voor imatinib.
In totaal 109 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (99 resistent en 10 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 48 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 3,5 maanden, waarbij 12% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (beoordeeld bij 19 patienten met CCyR) was 68% na 24 maanden.
Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
Klinische onderzoeken bij lymfoïde blastaire crisis CML en Ph+ ALL:
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met lymfoïde blastaire crisis van CML of Ph+ ALL, die resistent of intolerant waren voor eerdere imatinibtherapie.
16 In totaal 48 patiënten met lymfoïde blasten-CML kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (42 resistent en 6 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 28 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden waarvan 2% van de patiënten tot nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (bij alle 22 behandelde patienten met CCyR) was 50% na 24 maanden.
Bovendien kregen in totaal 46 patiënten met Ph+ ALL dasatinib 70 mg tweemaal daags (44 resistent en 2 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 18 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden, waarbij 7% van de patiënten tot nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (bij alle 25 behandelde patienten met CCyR) was 52% na 24 maanden.
Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
Opmerkelijk was, dat een uitgebreide hematologische respons (MaHR) snel bereikt werd (de meeste binnen 35 dagen na de eerste toediening van dasatinib bij patiënten met lymfoïde blasten-CML en binnen 55 dagen bij patiënten met Ph+ ALL).
Tabel 5
Werkzaamheid in fase II enkelarmig klinisch onderzoek met SPRYCELa Myeloïde
Lymfoïde
Chronisch Acceleratie blastair (n= 387) (n= 174) (n= 109)
blastair (n= 48)
Ph+ ALL (n= 46)
Hematologische responsb (%) MaHR (95% CI)
n.v.t.
64% (57– 72)
33% (24– 43)
35% (22– 51)
41% (27– 57)
CHR (95% CI) NEL (95% CI)
91% (88– 94) n.v.t.
50% (42– 58) 14% (10– 21)
26% (18– 35) 7% (3– 14)
29% (17– 44) 6% (1– 17)
35% (21– 50) 7% (1– 18)
Duur van MaHR (%; Kaplan-Meier ramingen)
1 jaar 2 jaar
n.v.t. n.v.t.
79% (71-87) 60% (50-70)
71% (55-87) 41% (21-60)
29% (3-56) 10% (0-28)
32% (8-56) 24% (2-47)
Cytogenetische responsc (%) MCyR (95% CI) CCyR (95% CI) Overleving (%; Kaplan-Meier Progressievrij
62% (57– 67) 54% (48– 59) raming)
40% (33– 48) 33% (26– 41)
34% (25– 44) 27% (19– 36)
52% (37– 67) 46% (31– 61)
57% (41– 71) 54% (39– 69)
1 Year 2 Year Totaal
91% (88-94) 80% (75-84)
64% (57-72) 46% (38-54)
35% (25-45) 20% (11-29)
14% (3-25) 5% (0-13)
21% (9-34) 12% (2-23)
1 jaar 2 jaar a
97% (95-99) 94% (91-97)
83% (77-89) 72% (64-79)
48% (38-59) 38% (27-50)
30% (14-47) 26% (10-42)
35% (20-51) 31% (16-47)
De vetgedrukte getallen betreffen de resultaten van primaire eindpunten b Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken):
Uitgebreide hematologische respons:
(MaHR) = complete hematologische respons (CHR) + geen aanwijzingen voor leukemie (NEL).
CHR (chronische CML): witte bloedcellen (WBC) ≤ institutionele ULN, trombocyten < 450.000 mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
CHR (gevorderd stadium CML/Ph+ ALL):
WBC ≤ institutionele ULN, ANC ≥ 1.000/mm3, trombocyten ≥ 100.000/mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten ≤ 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC ≥ 500/mm3 en < 1.000/mm3 en/of trombocyten ≥ 20.000/mm3 en ≤ 100.000/mm3. c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%– 35%).
De uitgebreide cytogenetische respons (MCyR) (0%– 35%) is een combinatie van de complete en partiële responsen. n.v.t. = niet van toepassing CI = betrouwbaarheidsinterval ULN = bovenlimiet van normaalbereik.
Het resultaat bij patiënten met beenmergtransplantatie na dasatinib behandeling is nog niet volledig onderzocht.
Fase III klinische onderzoeken Twee gerandomiseerde, open-label onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid vast te stellen van dasatinib éénmaal daags vergeleken met dasatinib tweemaal daags toegediend:
17 1- Tijdens het onderzoek naar CML in de chronische fase, was het primaire eindpunt MCyR in imatinib- resistente patiënten.
Het belangrijkste secundaire eindpunt was MCyR bij het totale dagelijkse doseringsniveau in imatinib-resistente patiënten.
Andere secundaire eindpunten waren de duur van MCyR, progressievrije overleving, en gehele overleving.
Een totaal van 670 patiënten, van wie 498 imatinib-resistent waren, werden gerandomiseerd in de groep met éénmaal daags 100 mg dasatinib, éénmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg.
De mediane duur van de behandeling was ongeveer 8 maanden (bereik < 1 – 15 maanden).
De responsaantallen worden vermeld in Tabel 6.
Werkzaamheid met het éénmaal daagse schema werd in alle dasatinib behandelgroepen bereikt en een vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid werd aangetoond (verschil in MCyR 2,8%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-6% - 11,6%]).
Het belangrijkste secundaire eindpunt van het onderzoek toonde tevens een vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) tussen de 100 mg totale dagelijkse dosering en de 140 mg totale dagelijkse dosering (verschil in MCyR - 0,8%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-9,6% - 8,0%]).
De duur van de MCyR, progressievrije overleving en gehele overleving tussen de vier behandelgroepen waren gelijk.
De mediane gehele overleving werd in geen van de vier behandelgroepen bereikt.
Tabel 6:
Werkzaamheid van SPRYCEL tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de chronische fase 100 mg éénmaal 50 mg tweemaal 140 mg éénmaal 70 mg tweemaal daags daags daags daags n = 167 n = 168 n = 167 n = 168
Procent (%) van patiënten a
Hematologisch
Respons Getal (%)
CHR
90 92 86 b
87
Cytogenetische Respons (%) MCyR Alle patiënten (95% CI) Imatinib-
59 (51-66)
54 (46-61)
56 (48-63)
55 (48-63)
resistente patiënten (n/N) CCyR
53 (66/124)
47 (58/124)
50 (62/123)
51 (65/127)
Alle patiënten Imatinib-
41
42
44
45
resistente patiënten (n/N) a
34 (42/124)
35 (43/124)
36 (44/123)
39 (50/127)
Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken):
CHR (chronisch CML):
WBC ≤ institutioneel ULN, plaatjes < 450,000/mm3, geen blasten of promyelocyten in perifeer bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20%, en geen extramedullaire betrokkenheid. b Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%– 35%).
MCyR (0%– 35%) combineert zowel complete en partiële responsen.
2- Tijdens het onderzoek bij CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL was het primaire eindpunt MaHR.
Een totaal van 611 patiënten werden gerandomiseerd in de groep van éénmaal daags 100 mg dasatinib of de groep van tweemaal daags 70 mg.
De mediane duur van de behandeling was ongeveer 6 maanden (bereik < 1 – 16 maanden).
Het éénmaal daagse schema toonde vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (verschil in MaHR 0,2%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-7,8% - 8,1%]).
Echter, bij een follow-up van 6 maanden, leek tussen de verschillende fasen van de gevorderde aandoening, met name fasen met lymfoïde transformatie, de
18 duur van de respons in het voordeel van het tweemaal daagse schema.
Daarom blijft tweemaal daags 70 mg het aanbevolen doseringsschema voor imatinib-resistente of -intolerante patiënten met CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van dasatinib werd onderzocht bij 229 gezonde volwassen proefpersonen en 84 patiënten.
Absorptie:
Dasatinib wordt door patiënten na orale toediening snel geabsorbeerd, met piekconcentraties tussen 0,5 en 3 uur.
De toename van de gemiddelde blootstelling (AUCτ) na orale toediening is ongeveer evenredig met de dosisverhoging in het doseringsgebied van 25 mg tot 120 mg tweemaal daags.
De totale gemiddelde terminale halfwaardetijd van dasatinib is bij de patiënten ongeveer 5 tot 6 uur.
Uit gegevens van gezonde proefpersonen die 30 minuten na een vetrijke maaltijd een enkele dosis van 100 mg dasatinib kregen toegediend, bleek een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib van 14%.
Een vetarme maaltijd, 30 minuten voor toediening van dasatinib, resulteerde in een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib met 21%.
De waargenomen voedseleffecten hebben geen klinisch relevante veranderingen in blootstelling tot gevolg.
Distributie:
Bij patiënten heeft dasatinib een groot schijnbaar distributievolume (2.505 l), wat erop wijst dat het geneesmiddel ruim wordt gedistribueerd in de extravasculaire ruimte.
Bij klinisch relevante dasatinibconcentraties was de binding aan plasma-eiwitten ongeveer 96%, vastgesteld bij in vitro- experimenten.
Metabolisme:
Dasatinib wordt bij de mens in hoge mate omgezet tot metabolieten via een groot aantal enzymen.
Bij gezonde proefpersonen die 100 mg [14C]-gelabeld dasatinib kregen toegediend, maakte onveranderd dasatinib 29% uit van de circulerende radioactiviteit in het plasma.
De plasmaconcentratie en de gemeten in vitro-activiteit wijzen erop, dat de metabolieten van dasatinib waarschijnlijk geen grote rol spelen bij de waargenomen farmacologische effecten van het product.
CYP3A4 is een belangrijk enzym bij de metabolisering van dasatinib.
Eliminatie:
Dasatinib wordt voornamelijk uitgescheiden via de feces, voor het grootste deel als metabolieten.
Na een enkele orale dosis van [14C]-gelabeld dasatinib werd ongeveer 89% van de dosis binnen 10 dagen geëlimineerd.
Respectievelijk 4% en 85% van de radioactiviteit werd teruggevonden in de urine en de feces.
Het onveranderde dasatinib in urine en feces was respectievelijk 0,1 en 19% van de dosis, de rest van de dosis werd teruggevonden als metabolieten.
Lever- en nierfunctiestoornissen:
Dasatinib en zijn metabolieten worden vrijwel niet via de nieren uitgescheiden.
Bij leverfunctiestoornissen is de blootstelling aan dasatinib naar verwachting verhoogd (zie rubriek 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het niet-klinische veiligheidsprofiel van dasatinib werd beoordeeld in een reeks in vitro- en in vivo- onderzoeken bij muizen, ratten, apen en konijnen.
De primaire toxische reacties werden waargenomen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen.
De gastrointestinale toxiciteit bij ratten en apen was dosisgelimiteerd, omdat de darm een constant doelorgaan was.
Bij ratten ging een minimale tot kleine afname van het aantal erytrocyten gepaard met veranderingen in het beenmerg; vergelijkbare veranderingen traden op bij apen, maar met een lagere incidentie.
De lymfoïde toxiciteit bij ratten bestond uit lymfoïde depletie van de lymfeklieren, milt en thymus en afname van het gewicht van de lymfoïde organen.
De
19 veranderingen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen waren reversibel na beëindiging van de behandeling.
De veranderingen aan de nieren bij apen die 9 maanden lang behandeld waren, bleven beperkt tot een toename van niet geneesmiddel gerelateerde mineralisatie in de nieren.
In een onderzoek met toediening van een acute, enkele orale dosis aan apen werden huidbloedingen waargenomen, maar die werden niet gezien in onderzoeken met herhaalde dosis bij apen of ratten.
Bij ratten werd in vitro de trombocytenaggregatie door dasatinib geremd en in vivo de bloedingstijd bij huidbloedingen verlengd; het veroorzaakte echter geen spontane bloedingen.
De in vitro-werking van dasatinib bij hERG- en Purkinjevezelproeven wees op potentie voor verlenging van de cardiale ventriculaire repolarisatie (QT-interval).
In een in vivo-onderzoek met enkele doses bij apen, die bij bewustzijn waren en via telemetrie werden geobserveerd, traden echter geen veranderingen op in het QT-interval of de vorm van de ECG-golven.
Bij in vitro-onderzoek met bacteriële cellen was dasatinib niet mutageen (Ames-test) en bij een in vivo-micronucleusonderzoek bij de rat was het niet genotoxisch.
Dasatinib was in vitro clastogeen voor delende ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO).
Dasatinib had geen invloed op de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes in een conventioneel onderzoek naar fertiliteit en vroege embryo-ontwikkeling bij ratten, maar induceerde sterfte van embryo's bij doseringen, die in de buurt komen van de klinische blootstelling bij de mens.
In embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken veroorzaakte dasatinib eveneens sterfte van de embryo’ s die gepaard ging met verkleining van de nesten van ratten evenals afwijkingen van het foetale skelet bij ratten en konijnen.
Deze effecten kwamen voor bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaakten.
Dit wijst erop dat dasatinib een selectief reproductievergif is van innesteling tot voltooiing van de organogenese.
Bij muizen veroorzaakte dasatinib een dosisgerelateerde immunosuppressie, die effectief behandeld kon worden met dosisvermindering en/ of aanpassingen in het doseringsschema.
In een in vitro- experiment met neutraalroodopname door muizenfibroblasten bleek dasatinib fototoxische eigenschappen te hebben.
Dasatinib wordt in vivo niet fototoxisch geacht na een enkele orale dosis aan haarloze vrouwelijke muizen.
Deze dosis kwam overeen met een blootstelling tot aan driemaal de humane blootstelling als gevolg van de toediening van de geadviseerde therapeutische dosis (gebaseerd op de AUC).
Er zijn met dasatinib geen carcinogeneseonderzoeken verricht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Natriumcroscarmellose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Filmlaagje:
Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 400
20 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Alu/ Alu blisters (kalenderblisters en eenheidsblisters) en hogedichtheid-polyethyleen (HDPE), flesje voorzien van een kindveilige polypropyleensluiting.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten in 4 blisters met elk 14 filmomhulde tabletten.
Doosjes met 60 filmomhulde tabletten in een geperforeerde eenheidsblister.
Doosjes met één flesje met 60 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De tabletten bestaan uit een tabletkern die is omhuld met een filmlaagje om blootstelling van artsen en verpleegkundigen aan de actieve stof te voorkomen.
Als de tabletten per ongeluk fijngemaakt of gebroken worden, moeten artsen en verpleegkundigen bij het verwijderen ervan wegwerphandschoenen voor chemotherapeutica dragen om de kans op dermale blootstelling te minimaliseren.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 363/ 004 - 56 filmomhulde tabletten (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 007 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 001 - 60 filmomhulde tabletten (flesje)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 november 2006
21 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Uitgebreide informatie is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
22 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstoffen: elke tablet bevat 67,5 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Witte tot gebroken witte, biconvexe, ovale tablet met “ BMS” gegraveerd op de ene zijde en “ 528” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML) in chronische fase, acceleratiefase of blastaire crisis, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen inclusief imatinibmesilaat.
SPRYCEL is ook geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling van patiënten met leukemie.
De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib éénmaal daags, consequent of ’ s morgens of ’ s avonds oraal in te nemen (zie rubriek 4.4,).
De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire crisis (gevorderde fase) of Ph+ALL is tweemaal daags 70 mg, één tablet 's morgens en één 's avonds oraal in te nemen.
De tabletten mogen niet fijngemaakt of gebroken worden, maar moeten in hun geheel worden doorgeslikt.
SPRYCEL kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Behandelduur: in klinisch onderzoek werd de behandeling met SPRYCEL voortgezet tot aan ziekteprogressie of totdat de patiënt het niet meer kon verdragen.
Het effect van beëindiging van de behandeling na het bereiken van een complete cytogenetische respons (CCyR) is niet onderzocht.
Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is SPRYCEL beschikbaar als 20 mg, 50 mg, 70 mg en 100 mg filmomhulde tabletten.
Dosisverhoging of -verlaging op basis van de respons van de patiënt alsmede de verdraagbaarheid van het geneesmiddel wordt aanbevolen.
23 Dosisverhoging:
In klinisch onderzoek bij volwassen patiënten met CML en Ph+ ALL werd dosisverhoging tot éénmaal daags 140 mg (chronische fase CML) of tweemaal daags 100 mg (gevorderde fase CML of Ph+ ALL) toegestaan voor patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereikten met de aanbevolen startdosering.
Aanpassing van de dosis wegens bijwerkingen:
Beenmergsuppressie:
In klinisch onderzoek werd beenmergsuppressie behandeld door middel van dosisinterruptie, dosisverlaging of staken van de onderzoeksmedicatie.
Op indicatie werden trombocytentransfusie en erythrocytentransfusie toegepast.
Bij patiënten met aanhoudende beenmergsuppressie is hematopoëtische groeifactor gebruikt.
De richtlijnen voor dosisaanpassingen zijn samengevat in Tabel 1.
Tabel 1:
Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie
1 Stop de behandeling tot ANC ≥ 1,0 x 109/ l en trombocyten ≥ 50 x 109/ l.
2 Hervat de behandeling met de oorspronkelijke startdosering.
Chronische fase CML
ANC < 0,5 x 109/ l
(startdosering 100 mg éénmaal daags)
en/ of trombocyten < 50 x 109/ l
3
Bij trombocyten < 25 x 109/ l en/ of heroptreden van ANC tot < 0,5 x 109/l gedurende > 7 dagen, herhaal stap 1 en hervat de behandeling met een lagere dosis van 80 mg éénmaal daags (tweede episode) of staak de behandeling (derde episode).
1
Controleer of de cytopenie verband houdt met de leukemie (beenmergaspiraat of -biopsie).
2 Als de cytopenie geen verband houdt met de leukemie, stop dan de behandeling totdat ANC ≥ 1,0 x 109/ l en trombocyten ≥ 20 x 109/ l en hervat met de oorspronkelijke startdosering.
Acceleratiefase en blastaire ANC < 0,5 x 109/ l crisis CML en Ph+ ALL (startdosering 70 mg
en/ of
3
Als de cytopenie terugkomt, herhaal
tweemaal daags)
trombocyten < 10 x 109/ l
stap 1 en hervat de behandeling met een lagere dosis van 50 mg tweemaal daags (tweede episode) of 40 mg tweemaal daags (derde episode).
4
Als de cytopenie wel verband houdt met de leukemie, overweeg dan om de dosis te verhogen tot 100 mg tweemaal daags.
ANC: absoluut aantal neutrofiele granulocyten
24 Niet-hematologische bijwerkingen:
Als er tijdens behandeling met dasatinib een ernstige, niet-hematologische bijwerking optreedt, moet de behandeling worden gestaakt totdat de bijwerking is opgelost.
Daarna kan de behandeling worden hervat met een lagere dosis, afhankelijk van de aanvankelijke ernst van de bijwerking.
Pediatrische patiënten:
SPRYCEL wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).
Oudere patiënten: bij deze patiënten zijn er geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen in de farmacokinetiek waargenomen.
Er zijn dan ook geen specifieke aanbevelingen voor de dosering nodig bij ouderen.
Leverfunctiestoornissen: er is geen klinisch onderzoek met SPRYCEL verricht bij patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie (bij de onderzoeken werden patiënten met ALT en/ of AST > 2,5 maal de bovengrens van de normale spreiding en/ of een totaal bilirubine > 2 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname).
Omdat dasatinib vooral wordt gemetaboliseerd door de lever, zal de blootstelling aan dasatinib naar verwachting toenemen bij verminderde leverfunctie.
SPRYCEL moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.4).
Nierfunctiestoornissen: er is geen klinisch onderzoek met SPRYCEL verricht bij patiënten met verminderde nierfunctie (bij de onderzoeken werden patiënten met een creatininegehalte in het serum > 1,5 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname).
Omdat de renale klaring van dasatinib en zijn metabolieten < 4% is, wordt er bij patiënten met nierinsufficiëntie geen vermindering van de totale lichaamsklaring verwacht.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinisch relevante interacties Dasatinib is een substraat en een remmer van cytochroom P450 (CYP) 3A4.
Daarom is er kans op interactie met andere, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair door CYP3A4 worden gemetaboliseerd of die de werking van dit enzym beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen.
Daarom wordt bij patiënten die behandeld worden met dasatinib, gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer niet aangeraden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum bevatten, ook bekend als sint-janskruid) kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate verlagen, waardoor de kans op niet aanslaan van de behandeling groter wordt.
Daarom moet bij patiënten die behandeld worden met dasatinib gekozen worden voor gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen met een kleinere kans op inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4- substraat verhogen.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van dasatinib en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een histamine-2 (H2) antagonist (zoals famotidine), protonpompremmer (zoals omeprazol) of aluminiumhydroxide/ magnesiumhydroxide kan de
25 blootstelling aan dasatinib verlagen.
Daarom worden H2-antagonisten en protonpompremmers niet aangeraden.
Producten met aluminiumhydroxide/ magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties Op dit moment zijn er geen beschikbare gegevens uit klinisch onderzoek met SPRYCEL bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen.
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van SPRYCEL aan patiënten met matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
Belangrijke bijwerkingen Beenmergsuppressie: behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombocytopenie.
Deze komen vaker voor bij patiënten in gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan in de chronische fase van CML.
Het totale bloedbeeld moet de eerste 2 maanden wekelijks gecontroleerd worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie.
De beenmergsuppressie was meestal reversibel en goed behandelbaar door tijdelijk staken van de behandeling met dasatinib of door verlaging van de dosering (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Tijdens een fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase, werd graad 3 of 4 beenmergsuppressie frequenter gemeld bij patiënten die werden behandeld met tweemaal daags 70 mg dan bij patiënten die werden behandeld met éénmaal daags 100 mg; vochtretentie werd ook frequenter gemeld bij patiënten die werden behandeld met een tweemaal daags schema vergeleken met éénmaal daagse behandeling (zie rubriek 4.8).
Daarom is de startdosering van éénmaal daags 100 mg de aanbevolen startdosering voor patiënten met CML in de chronische fase.
Bloedingen: tijdens alle klinische onderzoeken trad bij < 1% van de patiënten een ernstige bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) op.
Er waren acht gevallen met dodelijke afloop en 5 daarvan werden in verband gebracht met Common Toxicity Criteria (CTC) graad 4-trombocytopenie.
Bij 4% van de patiënten trad een ernstige gastrointestinale bloeding op, waarvoor meestal tijdelijk staken van de behandeling en transfusies nodig waren.
Bij 2% van de patiënten traden andere ernstige bloedingen op.
De meeste bloedingen konden in verband gebracht worden met ernstige trombocytopenie (zie rubriek 4.8).
Patiënten die behandeld werden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen, waren uitgesloten van deelname aan klinisch onderzoek met SPRYCEL.
In sommige onderzoeken was het gebruik van anticoagulantia, acetylsalicylzuur en niet-steroïde anti-infammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) gelijktijdig met SPRYCEL toegestaan als de plaatjestelling > 50.000/ mm3 was.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen.
Vochtretentie: behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met vochtretentie.
Tijdens alle klinische onderzoeken, werd bij 9% van de patiënten ernstige vochtretentie gemeld, inclusief ernstige pleurale en pericardiale effusie welke bij respectievelijk 6% en 1% van de patiënten optrad.
Ernstige ascites en gegeneraliseerd oedeem werden beide gemeld bij < 1% van de patiënten.
Ernstig, niet-cardiogeen longoedeem werd gemeld bij 1% van de patiënten.
Bij patiënten met symptomen die kunnen wijzen op pleurale effusie zoals dyspnoe of droge hoest moet ter controle een röntgenfoto van de borstorganen gemaakt worden.
Bij ernstige pleurale effusie kunnen thoracocentese en zuurstoftoediening noodzakelijk zijn.
Vochtretentie werd behandeld met ondersteunende maatregelen zoals diuretica en kortdurende behandeling met corticosteroïden.
Hoewel het veiligheidsprofiel van SPRYCEL bij de oudere populatie vergelijkbaar is met dat bij de jongere populatie, hebben patiënten van 65 jaar en ouder meer kans op vochtretentie en dienen zij zorgvuldig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.8).
QT-verlenging: gegevens uit in vitro-onderzoek wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft om de cardiale ventriculaire repolarisatie te verlengen (QT-interval) (zie rubriek 5.3).
Bij 865 patiënten met leukemie, die behandeld werden met dasatinib in klinisch fase II onderzoek, was de gemiddelde verandering van het QTc-interval ten opzichte van baseline 4 tot 6 msec, gemeten met de methode van Fridericia (QTcF); de bovenste 95% betrouwbaarheidsintervallen voor alle gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline waren < 7 msec (zie rubriek 4.8).
Van de 2.182 patiënten die dasatinib
26 kregen in klinische fase II/ III onderzoeken, werd bij 18 QTc-verlenging als bijwerking gemeld.
Zeventien patiënten (< 1%) hadden een QTcF > 500 msec. dasatinib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die een QTc-verlenging hebben of kunnen ontwikkelen.
Hieronder vallen patiënten met hypokaliëmie of hypomagnesemie, patiënten met een congenitaal verlengd QT- syndroom, patiënten die worden behandeld met antiaritmica of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging en patiënten met hooggedoseerde cumulatieve anthracyclinebehandeling.
Hypokaliëmie of hypomagnesemie moet worden gecorrigeerd voordat dasatinib wordt toegediend.
Patiënten met onbehandelbare of ernstige hart- en vaatziekten werden niet opgenomen in de klinische onderzoeken.
Lactose Dit geneesmiddel bevat 135 mg lactosemonohydraat in een dagdosis van 100 mg en 189 mg lactosemonohydraat in een dagdosis van 140 mg.
Patiënten met zeldzame erfelijke stoornissen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verhogen Gegevens uit in vitro-onderzoeken wijzen erop dat dasatinib een CYP3A4-substraat is.
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van een potente CYP3A4- remmer aan patiënten die behandeld worden met dasatinib niet aangeraden.
Bij klinisch relevante concentraties bedraagt de binding van dasatinib aan plasma-eiwitten ongeveer 96%, gebaseerd op in vitro gegevens.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de interactie van dasatinib met andere eiwitgebonden geneesmiddelen te onderzoeken.
De mogelijke verdringing en de klinische relevantie zijn onbekend.
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verlagen Bij gebruik van dasatinib na dagelijkse toediening van 600 mg rifampicine, een potente inductor van CYP3A4, elke avond gedurende 8 dagen, bleek de AUC van dasatinib afgenomen te zijn met 82%.
Ook andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethazon, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum (ook bekend als sint-janskruid) bevatten, kunnen het metabolisme verhogen en de plasmaconcentraties van dasatinib verlagen.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van potente CYP3A4-inductoren en dasatinib niet aangeraden.
Bij patiënten bij wie het gebruik van rifampicine of andere CYP3A4-inductoren geïndiceerd is, moeten andere medicijnen met een kleinere inductiepotentie voor het enzym worden gebruikt.
Histamine-2-antagonisten en protonpompremmers:
Langdurige onderdrukking van de maagzuursecretie door H2-antagonisten of protonpompremmers (zoals famotidine en omeprazol) zal de blootstelling aan dasatinib waarschijnlijk verminderen.
In een onderzoek met enkele doses bij gezonde proefpersonen bleek toediening van famotidine, 10 uur voor een enkele dosis SPRYCEL, de blootstelling aan dasatinib te verminderen met 61%.
Bij patiënten die behandeld worden met SPRYCEL moet overwogen worden om antacida te gebruiken in plaats van H2- antagonisten of protonpompremmers (zie rubriek 4.4).
Antacida:
Niet-klinische gegevens tonen aan dat de oplosbaarheid van dasatinib afhankelijk is van de pH.
Bij gezonde proefpersonen werd de AUC van een enkele dosis SPRYCEL met 55% en de Cmax met 58% gereduceerd door gelijktijdig gebruik van aluminiumhydroxide/ magnesiumhydroxide antacida en SPRYCEL.
Als de antacida echter 2 uur voor toediening van een enkele dosis SPRYCEL werden gebruikt, traden er geen relevante veranderingen op in de concentraties van of de blootstelling aan dasatinib.
Antacida mogen dus tot uiterlijk 2 uur vóór en ten minste 2 uur na toediening van SPRYCEL worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
27 Actieve stoffen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen onder invloed van dasatinib Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4- substraat verhogen.
In een studie met gezonde proefpersonen verhoogde een enkele dosis van 100 mg dasatinib de AUC en Cmax van simvastatine, een bekend CYP3A4-substraat, met respectievelijk 20% en 37%.
Het kan niet worden uitgesloten dat het effect groter is na meerdere dasatinib doseringen.
Daarom moeten CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine)) met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met dasatinib (zie rubriek 4.4).
In vitro gegevens indiceren een mogelijk risico op interactie met CYP2C8 substraten, zoals glitazonen
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van dasatinib bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
SPRYCEL dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt op de hoogte worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding Er zijn onvoldoende/ beperkte gegevens beschikbaar over de afscheiding van dasatinib in humane of dierlijke moedermelk.
Fysisch-chemische en beschikbare farmacodynamische/ toxicologische gegevens over dasatinib wijzen op afscheiding in de moedermelk, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uigesloten.
Het geven van borstvoeding zou moeten worden gestaakt tijdens behandeling met SPRYCEL.
Fertiliteit:
Het effect van dasatinib op het sperma is niet bekend.
Seksueel actieve mannen én vrouwen moeten daarom gedurende de behandeling een effectieve contraceptie toepassen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De patiënten moet worden uitgelegd dat zij tijdens behandeling met dasatinib last kunnen krijgen van bijwerkingen zoals duizeligheid en wazig zien.
Daarom moet hen worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
De hieronder beschreven gegevens geven de blootstelling van 2.182 patiënten in klinische onderzoeken aan SPRYCEL (startdosering van éénmaal daags 100 mg, éénmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg) weer.
Van de 2.182 behandelde patiënten, was 25% ≥ 65 jaar en 5% ≥ 75 jaar.
De mediane behandelduur was 11 maanden (bereik:
0,03 – 31 maanden).
Het grootste gedeelte van de patiënten die met SPRYCEL werden behandeld, kreeg op enig moment last van bijwerkingen.
De meeste bijwerkingen waren licht tot matig ernstig.
Bij 11% van de patiënten in de chronische fase van CML, 12% in de acceleratiefase van CML, 15% in de myeloïde blastaire crisis van CML en 8% in de lymfoïde blastaire crisis van CML of Ph+ ALL moest de behandeling wegens bijwerkingen worden gestaakt.
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase was het aantal behandelingen dat gestaakt werd als gevolg van bijwerkingen lager bij patiënten die werden behandeld met éénmaal daags 100 mg dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg (respectievelijk 3% en 11%).
28 Het grootste gedeelte van de imatinib-intolerante patiënten in de chronische fase van CML kon behandeling met dasatinib verdragen.
In het eenarmige fase II CML onderzoek in de chronische fase hadden 3 van de 99 imatinib-intolerante patiënten dezelfde graad 3 of 4 niet-hematologische toxische reacties met SPRYCEL als met voorafgaand imatinib; alle 3 patiënten vervolgden de behandeling met SPRYCEL na verlaging van de dosering.
De meest gemelde bijwerkingen waren vochtretentie (waaronder pleurale effusie), diarree, hoofdpijn, misselijkheid, huiduitslag, dyspnoe, bloeding, vermoeidheid, pijn in het skeletspierstelsel, infectie, braken, hoest, buikpijn en koorts (Tabel 3).
Bij 5% van de patiënten werd geneesmiddelgerelateerde febriele neutropenie gemeld.
Diverse bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, longoedeem en pericardiale effusie met of zonder oppervlakkige oedemen kunnen worden samengevat onder de noemer “ vochtretentie”.
Het gebruik van dasatinib gaat gepaard met vochtretentie, 9% van de gevallen is ernstig.
Bij respectievelijk 6% en 1% van de patiënten werden ernstige pleurale en pericardiale effusie gemeld.
Ernstige ascites en gegeneraliseerd oedeem werden beide gemeld bij < 1%.
Eén procent van de patiënten ervoer ernstig niet-cardiogeen longoedeem.
Vochtretentie werd behandeld met ondersteunende therapie zoals diuretica of kortdurende behandeling met corticosteroïden.
Hoewel het veiligheidsprofiel van SPRYCEL bij de oudere populatie vergelijkbaar is met dat bij de jongere populatie, hebben patiënten van 65 jaar en ouder meer kans op vochtretentie en dienen zij zorgvuldig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).
Ook geneesmiddelgerelateerde bloedingen, variërend van petechiën en bloedneuzen tot ernstige gastrointestinale bloedingen en bloedingen in het CZS, werden waargenomen bij patiënten die behandeld werden met SPRYCEL (zie rubriek 4.4).
Bij < 1% van de patiënten trad een ernstige CZS- bloeding op; 8 gevallen verliepen dodelijk en 5 daarvan werden in verband gebracht met CTC graad 4- trombocytopenie.
Bij 4% van de patiënten trad een ernstige gastrointestinale bloeding op die meestal onderbreking van de behandeling en transfusies noodzakelijk maakte.
Andere ernstige bloedingen kwamen bij 2% van de patiënten voor.
De meeste bloedingen konden in verband gebracht worden met ernstige trombocytopenie.
Behandeling met SPRYCEL wordt in verband gebracht met anemie, neutropenie en trombocytopenie.
Deze komen frequenter voor bij patiënten met CML in de gevorderde fase of Ph+ ALL dan met CML in de chronische fase (zie rubriek 4.4).
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase (mediane behandelduur van de behandeling ongeveer 8 maanden), was de incidentie van pleurale effusie en congestief hartfalen/ cardiale disfunctie lager bij patiënten die behandeld werden met éénmaal daags 100 mg SPRYCEL dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg SPRYCEL (Tabel 2a).
Beenmergsuppressie werd eveneens minder frequent gerapporteerd bij de 100 mg éénmaal daags (zie Afwijkende laboratoriumwaarden hieronder).
29 Tabel 2a:
Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de chronische fase 100 mg éénmaal 140 mg éénmaal 50 mg tweemaal 70 mg tweemaal daags daags daags daags n = 166 n = 163 n = 166 n = 167 Alle Graad Alle Graad Alle Graad Alle Graad Graden 3/ 4 Graden 3/ 4 Graden 3/ 4 Graden 3/ 4
Voorkeursterminologie
Procent (%) van
Patiënten
Diarree Vochtretentie Oppervlakkig oedeem Pleurale effusie Gegeneraliseerd oedeem
24 21 14 7 2
1 1 0 1 0
23 26 12 15 2
2 4 1 3 0
24 22 13 11 1
2 2 0 2 0
22 28 14 16 1
4 4 0 1 0
Congestief hartfalen/ cardiale disfunctie
1
1
1
1
3
2
Pericardiale effusie Pulmonair oedeem Pulmonaire hypertensie Bloedingen
1 0 0
0 0 0
3 1 0
1 0 0
1 1 0
1 0 0
1 1 1
1 1 1
Gastrointestinale bloeding
1
1
1
4
2
4
2
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL, werd vochtretentie (pleurale effusie en pericardiale effusie) minder frequent gerapporteerd bij patiënten behandeld met éénmaal daags 140 mg SPRYCEL dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg (Tabel 2b).
Tabel 2b:
Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de gevorderde fase en Ph+ALL 140 mg éénmaal daags 70 mg tweemaal daags n = 304 n = 305 Alle Graden Graad 3/ 4 Alle Graden Graad 3/ 4
Voorkeursterminologie
Procent (%) van Patiënten
Diarree Vochtretentie Oppervlakkig oedeem Pleurale effusie Gegeneraliseerd oedeem Congestief hartfalen/ cardiale disfunctie
27 26 12 16 1 1
3 27 5 34 < 1 16 4 23 0 2 0 2
3 9 1 6 1 1
Pericardiale effusie
1
4
1
Pulmonair oedeem Ascites Pulmonaire hypertensie Bloedingen
1 1 0 0 0 0
3 1 1
1 0 < 1
Gastrointestinale bloeding
7
6
12
6
In klinisch onderzoek werd aangeraden om de behandeling met imatinib ten minste 7 dagen voor het begin van de behandeling met SPRYCEL te stoppen.
30 Bijwerkingen:
In klinisch onderzoek met SPRYCEL werden de volgende bijwerkingen gemeld.
Deze bijwerkingen worden gepresenteerd per orgaansysteemklasse en frequentie.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000, < 1/100), zelden (> 1/ 10.000, < 1/ 1.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De bijwerkingen, met uitzondering van afwijkende laboratoriumwaarden, die werden gemeld bij ≥ 5% van de patiënten in klinisch onderzoek met SPRYCEL worden samengevat in Tabel 3:
Tabel 3:
Bijwerkingen die gemeld werden bij ≥ 5% in klinisch onderzoek Alle patiënten (n= 2.182) Percentage (%) patiënten Alle graden Graad 3/ 4
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: febriele neutropenie Zenuwstelselaandoeningen
5
5
Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: neuropathie (inclusief perifere
25
1
neuropathie) Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
6
< 1
Zeer vaak: pleurale effusie, dyspnoe,
25 21
6 4
hoest Maagdarmstelselaandoeningen
10
< 1
Zeer vaak: diarree, misselijkheid, braken, buikpijn Vaak: gastrointestinale bloeding, slijmvliesontsteking (inclusief mucositis
32 22 13 10 8
4 1 1 1 4
en stomatitis), dyspepsie, opgezette buik Huid- en onderhuidaandoeningen a
7 5 5
< 1 0 0
Zeer vaak: huiduitslag Vaak: pruritus Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
22 7
1 < 1
Zeer vaak: pijn in het skeletspierstelsel Vaak: gewrichtspijn, spierpijn Voedings- en stofwisselingsstoornissen
14 8 8
1 1 < 1
Vaak: anorexie Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties (waaronder bacteriële,
9
< 1
virale, schimmel-, aspecifieke infecties) Bloedvataandoeningen
10
3
Zeer vaak: bloedingb
15
2
31 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen c, Zeer vaak: oppervlakkig oedeem vermoeidheid, koorts Vaak: pijn, asthenie, pijn op de borst a
21 21 13 7 9 5
< 1 2 1 < 1 1 1
Omvat geneesmiddelenexantheem, erytheem, erythema multiforme, erythrosis, exfoliatieve huiduitslag, fungale huiduitslag, gegeneraliseerd erytheem, genitale huiduitslag, warmte-uitslag, milia, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, folliculaire huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag, papulaire huiduitslag, pruritische huiduitslag, pustulaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, exfoliaties van de huid, huidirritatie en urticaria vesiculosa. b Met uitsluiting van maagdarm- en CNS bloeding; deze bijwerkingen zijn vermeld onder respectievelijk de orgaanklasse maagdarmstelselaandoeningen en zenuwstelselaandoeningen. c Omvat zwelling van het oor, conjunctivaal oedeem, oogoedeem, zwelling van het oog, ooglidoedeem, aangezichtsoedeem, statisch oedeem, lip oedeem, gelokaliseerd oedeem, maculeus oedeem, genitaal oedeem, mond oedeem, perifeer oedeem, orbita-oedeem, oedeem aan de penis, periorbitaal oedeem, pitting oedeem, scrotaal oedeem, zwelling van het gezicht en tongoedeem.
De volgende bijwerkingen werden in frequenties < 5% gemeld bij patiënten in klinisch onderzoek met SPRYCEL.
Onderzoeken Vaak: afname gewicht, toename gewicht Soms: verhoogd creatinefosfokinase in het serum
Hartaandoeningen Vaak: congestief hartfalen/ cardiale disfunctie, pericardiale effusie, aritmie (inclusief tachycardie), palpitaties Soms: myocardinfarct, pericarditis, ventriculaire aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie Zelden: cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: pancytopenie Zelden: aplasie van alleen de rode cellen
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid, dysgeusie, somnolentie Soms: bloeding in het CZS, syncope, tremoren, amnesie Zelden: cerebrovasculair accident, TIA (transient ischaemic attack), convulsies
Oogaandoeningen Vaak: visusstoornissen (waaronder verstoorde visus, wazig zien en verminderde visuele scherpte), droge ogen Soms: conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: tinnitus Soms: vertigo
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: longoedeem, longinfiltraten, pneumonitis Soms: bronchospasmen, pulmonale hypertensie, astma Zelden: acuut respiratoir distress syndroom
32 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond Soms: pancreatitis, ulcera in het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites, anale fissuren, dysfagie
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: nierfalen, frequent urineren, proteïnurie
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), acne, droge huid, urticaria, hyperhydrose Soms: acute febriele neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen, panniculitis, zweren van de huid, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: ontsteking van de spieren, spierzwakte Soms: rhabdomyolyse, stijfheid van spieren en skelet Zelden: tendonitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: eetluststoornissen Soms: hyperuricemie
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: sepsis (soms met dodelijke afloop), pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie), ontstekingen/ infecties van de bovenste luchtwegen, herpesinfecties, enterocolitis
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties Vaak: contusie
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Soms: tumorlysissyndroom
Bloedvataandoeningen Vaak: hypertensie, opvliegers Soms: hypotensie, tromboflebitis Zelden: livedo reticularis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: gegeneraliseerd oedeem, rillingen Soms: algemene malaise Zelden: warmte-intolerantie
Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum)
Lever- en galaandoeningen Soms: hepatitis, cholestasis Zelden: cholecystitis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: gynecomastie, onregelmatige menstruatie
33 Psychische stoornissen Vaak: depressie, slapeloosheid Soms: angst, staat van verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
Afwijkende laboratoriumwaarden:
Hematologie:
Bij CML waren cytopenieën (trombocytopenie, neutropenie en anemie) een consistente bevinding.
Het voorkomen van cytopenieën was echter duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte.
De frequentie van graad 3 of 4 hematologische afwijkingen staat in Tabel 4.
Tabel 4:
CTC Graad 3/ 4 Hematologische Laboratoriumafwijkingen in klinische onderzoeken
Lymfoïde
Myeloïde
blastaire crisis
a
blastaire
en
Chronische fase
Acceleratiefase
crisis
Ph+ ALL
(n= 1.150)
(n= 502)
(n= 280)
(n= 250)
Percentage (%) van de patiënten Hematologieparameters
a
Neutropenie Trombocytopenie Anemie
46 41 19
68 71 55
80 81 75
78 78 45
De chronische fase omvat patiënten die behandeld worden met elke dosering (TRADENAME) >.
CTC graden: neutropenie (Graad 3 ≥ 0,5– 1,0 × 109/ l, Graad 4 < 0,5 × 109/ l); trombocytopenie (Graad 3 ≥ 10– 50 × 109/ l, Graad 4 < 10 × 109/ l); anemie (hemoglobine Graad 3 ≥ 65– 80 g/ l, Graad 4 < 65 g/ l).
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase, was de frequentie van neutropenie, trombocytopenie en anemie in de groep die éénmaal daags 100 mg SPRYCEL gebruikte lager dan in de groep die tweemaal daags 70 mg SPRYCEL gebruikte.
Bij patiënten met ernstige beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/ of vermindering van de dosering.
Bij 1% van de patiënten werd de behandeling gestaakt.
Bij de meeste patiënten kon de behandeling worden voortgezet zonder verdere verschijnselen van beenmergsuppressie.
Biochemie:
Verhoging van transaminasen of bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij < 5% van de patiënten in de chronische of acceleratiefase van CML, maar de verhogingen werden met hogere frequentie van 4 tot 7% gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten CML en Ph+ ALL.
De behandeling bestond meestal uit dosisreductie of dosisinterruptie.
Tijdens de fase III- dosisoptimaliseringsonderzoeken werden graad 3 of 4 verhogingen van transaminasen of bilirubine gemeld bij ≤ 1% van de patiënten met CML in de chronische fase met een vergelijkbare lage incidentie in de vier behandelgroepen; verhogingen werden bij 1% tot 4% van de patiënten met gevorderde fase CML en Ph+ ALL gemeld.
Ongeveer 5% van de patiënten met normale uitgangswaarden die behandeld werden met dasatinib, hadden op enig moment in de loop van het onderzoek een graad 3 of 4 voorbijgaande hypocalciëmie.
In het algemeen traden er geen klinische symptomen van een verlaagde calciumconcentratie op.
Patiënten met graad 3 of 4 hypocalciëmie herstelden vaak met orale calciumsuppletie.
Graad 3 en 4 hypocalciëmie en hypofosfatemie werden gemeld bij patiënten in alle fasen van CML maar werden met een verhoogde frequentie gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten crisis CML en Ph+ ALL.
Electrocardiogram:
In 5 klinische fase II-onderzoeken bij patiënten met leukemie, werden op vooraf vastgestelde tijdstippen op baseline en tijdens de behandeling bij 865 patiënten behandeld met SPRYCEL 70 mg
34 tweemaal daags ECG’ s afgenomen en centraal beoordeeld.
Het QT-interval werd gecorrigeerd voor hartfrequentie met behulp van de Fridericia-methode.
Op alle postdosistijdstippen van dag 8 was er een gemiddelde verandering van het QTcF-interval van 4 tot 6 msec ten opzichte van baseline, met daarbijbehorende bovenste 95% betrouwbaarheidsintervallen van < 7 msec.
Van de 2.182 patiënten, die behandeld werden met SPRYCEL in klinische onderzoeken, werd bij 18 QTc-verlenging als bijwerking gemeld.
Zeventien patiënten (< 1%) hadden een QTcF > 500 msec (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Ervaring met overdosering van SPRYCEL tijdens klinisch onderzoek is beperkt tot incidentele gevallen.
De hoogste gemelde ingenomen dosis was 280 mg per dag gedurende één week en had geen klinische symptomen tot gevolg.
Aangezien dasatinib wordt geassocieerd met ernstige beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4), dienen patiënten die meer dan de aanbevolen dosering hebben ingenomen zorgvuldig te worden gecontroleerd op beenmergsuppressie en zonodig ondersteunend behandeld te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Proteïnekinaseremmer, ATC-code:
L01XE06
Dasatinib remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGFβ - receptor.
Dasatinib is een potente, subnanomolaire remmer van BCR-ABL-kinase met potentie bij een concentratie van 0,6 – 0,8 nM.
Het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het BCR-ABL-enzym.
In vitro is dasatinib werkzaam in de leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van imatinibgevoelige en -resistente ziekte.
Deze niet-klinische onderzoeken tonen aan dat de werkzaamheid van dasatinib niet wordt belemmerd door imatinibresistentie ten gevolge van BCR- ABL-overexpressie, BCR-ABL-kinase domeinmutaties, activering van alternatieve signaalroutes via de kinases van de SRC-familie (LYN, HCK) en overexpressie van de genen voor multidrug resistentie.
Dasatinib remt ook de kinases van de SRC-familie bij subnanomolaire concentraties.
In los van elkaar staande experimenten met knaagdiermodellen van CML in vivo, voorkwam dasatinib de progressie van chronische CML naar de blastaire crisis en verlengde het de overleving van muizen waarbij van patiënten afkomstige CML-cellijnen op verschillende plaatsen, waaronder het centrale zenuwstelsel, geïmplanteerd waren.
Klinische onderzoeken:
In het fase I-onderzoek werden hematologische en cytogenetische responsen waargenomen in alle fasen van CML en bij Ph+ ALL bij de eerste 84 behandelde patiënten die gedurende 27 maanden werden gevolgd.
De responsen waren duurzaam in alle fasen van CML en Ph+ ALL.
In klinische onderzoeken werden in totaal 2.182 patiënten geëvalueerd.
Van deze patiënten was 25% ≥ 65 jaar en 5% ≥ 75 jaar.
De veiligheid en werkzaamheid van dasatinib zijn nog niet onderzocht bij pediatrische patiënten.
Fase II klinische onderzoeken bij CML:
Vier klinische, enkelarmige, ongecontroleerde, open-label fase II-onderzoeken werden uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van dasatinib vast te stellen bij patiënten met CML in chronische fase, acceleratiefase of myeloïde blastaire crisis, die resistent of intolerant waren voor imatinib.
Eén gerandomiseerd, niet-vergelijkend onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten in de chronische fase die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib.
De startdosering van dasatinib
35 was 70 mg tweemaal daags.
Dosisaanpassingen waren toegestaan voor het verbeteren van de werkzaamheid of ter voorkoming van toxiciteit (zie rubriek 4.2).
De werkzaamheid van dasatinib werd vastgesteld aan de hand van getallen voor de hematologische en cytogenetische respons.
Duurzaamheid van de respons en geschatte overlevingsgetallen leveren aanvullend bewijs voor het klinisch voordeel van dasatinib.
Chronische fase CML:
Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib; het primaire eindpunt voor werkzaamheid in deze onderzoeken was de uitgebreide cytogenetische respons (MCyR).
1- Een open-label, gerandomiseerd, niet-vergelijkend multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib.
Zij werden gerandomiseerd (2:1) in groepen die behandeld werden met dasatinib (70 mg tweemaal daags) of imatinib (400 mg tweemaal daags).
Crossover naar de andere behandelarm werd toegestaan als de patiënt verschijnselen had van ziekteprogressie of intolerantie die niet behandeld kon worden met aanpassing van de dosering.
Het primaire eindpunt was MCyR na 12 weken.
Van 150 patiënten zijn resultaten beschikbaar:
101 patiënten werden gerandomiseerd naar dasatinib en 49 naar imatinib (alle imatinib-resistent).
De mediane tijd van diagnose tot randomisatie was 64 maanden in de dasatinib- groep en 52 maanden in de imatinib-groep.
Alle proefpersonen werden uitgebreid voorbehandeld.
Voorafgaande complete hematologische respons (CHR) op imatinib werd bereikt bij 93% van de totale patiëntenpopulatie.
Een voorafgaande MCyR op imatinib werd bereikt bij respectievelijk 28% en 29% van de patiënten in de dasatinib- en imatinib-armen.
De mediane behandelduur was 23 maanden voor dasatinib (44% van de patiënten wordt tot nu toe al meer dan 24 maanden behandeld) en 3 maanden voor imatinib (10% van de patiënten wordt tot nu toe al meer dan 24 maanden behandeld).
Drieënnegentig procent van de patiënten in de dasatinib-arm en 82% van de patiënten in de imatinib-arm bereikte een CHR voorafgaand aan de crossover.
Na 3 maanden kwam in de dasatinib-arm vaker een MCyR (36%) voor dan in de imatinib-arm (29%).
Opmerkelijk was dat 22% van de patiënten in de dasatinib-arm een complete cytogenetische respons (CCyR) had, tegen slechts 8% in de imatinib-arm.
Met een langere behandeling en follow-up (mediaan van 24 maanden), werd MCyR bereikt bij 53% van de patiënten die behandeld werd met dasatinib (CCyR bij 44%) en bij 33% van de patiënten die behandeld werd met imatinib (CCyR bij 18%) voorafgaand aan de crossover.
Onder de patiënten die voorafgaand aan het onderzoek 400 mg imatinib hadden ontvangen, werd MCyR bereikt bij 61% van de patiënten in de dasatinib- arm en bij 50% in de imatinib-arm.
Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming was het deel van de patiënten die MCyR gedurende 1 jaar behielden 92% (95% CI:
[85%-100%]) voor dasatinib (CCyR 97%, 95% CI:
[92%-100%]) en 74% (95% CI:
[49%-100%]) voor imatinib (CCyR 100%).
Het deel van de patiënten die MCyR gedurende 18 maanden behield was 90% (95% CI:
[82%-98%]) voor dasatinib (CCyR 94%, 95% CI:
[87%- 100%]) en 74% (95% CI:
[49%-100%]) voor imatinib (CCyR 100%).
Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming was het deel van de patiënten met progressievrije overleving (PFS) gedurende 1 jaar 91% (95% CI:
[85%-97%]) voor dasatinib en 73% (95% CI:
[54%-91%]) voor imatinib.
Het deel van de patiënten met PFS na 2 jaar was 86% (95% CI:
[78%-93%]) voor dasatinib en 65% (95% CI:
[43%-87%]) voor imatinib.
Bij totaal 43% van de patiënten in de dasatinib-arm en 82% in de imatinib-arm mislukte de behandeling.
Een mislukking was gedefinieerd als ziekteprogressie of crossover naar de andere behandelarm (geen respons, intolerantie voor de onderzoeksmedicatie, etc.).
De mate van MMR (gedefinieerd als BCR-ABL/ mRNA ≤ 0,1% bij realtime kwantitatieve-PCR in perifere bloedmonsters) voorafgaand aan de crossover was 29% voor dasatinib en 12% voor imatinib.
36 2- Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib (d. w. z. patiënten die een significante toxiciteit ondervonden tijdens de behandeling met imatinib welke verdere behandeling uitsloot).
In totaal 387 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (288 resistent en 99 intolerant).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 61 maanden.
Het merendeel van de patiënten (53%) was daarvoor al gedurende meer dan 3 jaar behandeld met imatinib.
De meeste resistente patiënten (72%) kregen imatinib doseringen hoger dan 600 mg.
35% van de patiënten had naast imatinib ook eerder cytotoxische chemotherapie gehad, 65% was eerder behandeld met interferon en 10% had in het verleden een stamceltransplantatie ondergaan.
Achtendertig procent van de patiënten had baselinemutaties waarvan bekend is dat ze resistentie tegen imatinib kunnen veroorzaken.
De mediane behandelduur met dasatinib was 24 maanden, waarbij 51% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
MCyR werd bereikt bij 55% van de imatinib-resistente patiënten en bij 82% van de imatinib-intolerante patiënten.
In een follow-up van minimaal 24 maanden hadden 21 van de 240 patiënten die een MCyR had bereikt, progressie van het ziektebeeld en bereikten zij de mediane duur van de MCyR niet.
Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming behield 95% (95% CI:
[92%-98%]) van de patiënten MCyR gedurende 1 jaar en 88% (95% CI:
[83%-93%]) behield MCyR gedurende 2 jaar.
Het deel van de patiënten die CCyR gedurende 1 jaar behield was 97% (95% CI:
[94%-99%]) en gedurende 2 jaar was het deel 90% (95% CI:
[86%-95%]).
Vijfenvijftig procent van de imatinib-resistente patiënten zonder voorafgaand MCyR op imatinib (n= 288) bereikte een MCyR met dasatinib.
Er waren 45 verschillende BCR-ABL mutaties bij 38% van de patiënten, die aan het onderzoek begonnen.
Complete hematologische respons of MCyR werd bereikt bij patiënten met een verscheidenheid aan BCR-ABL mutaties die worden geassocieerd met imatinib-resistentie met uitzondering van T315I.
De MCyR waarden na 2 jaar waren vergelijkbaar voor patiënten met elke BCR-ABL mutatie, P-loop mutatie of geen mutatie bij de start van het onderzoek (respectievelijk 63%, 61% en 62%).
Onder imatinib-resistente patiënten, was de geraamde PFS 88% (95% CI:
[84%-92%]) na 1 jaar en 75% (95% CI:
[69%-81%]) na 2 jaar.
Onder de imatinib-intolerante patiënten, was de geraamde PFS 98% (95% CI:
[95%-100%]) na 1 jaar en 94% (95% CI:
[88%-99%]) na 2 jaar.
De waarde voor de MMR na 24 maanden was 45% (35% voor imatinib-resistente patiënten en 74% voor imatinib-intolerante patiënten).
Acceleratiefase CML:
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of resistent waren voor imatinib.
In totaal 174 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (161 resistent en 13 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 82 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 14 maanden, waarbij 31% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (beoordeeld bij 41 patienten met CCyR) was 46% na 24 maanden.
Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
Myeloïde blastaire crisis CML:
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of resistent waren voor imatinib.
In totaal 109 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (99 resistent en 10 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 48 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 3,5 maanden, waarbij 12% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (beoordeeld bij 19 patienten met CCyR) was 68% na 24 maanden.
Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
Klinische onderzoeken bij lymfoïde blastaire crisis CML en Ph+ ALL:
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met lymfoïde blastaire crisis van CML of Ph+ ALL, die resistent of intolerant waren voor eerdere imatinibtherapie.
37 In totaal 48 patiënten met lymfoïde blasten-CML kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (42 resistent en 6 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 28 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden waarvan 2% van de patiënten tot nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (bij alle 22 behandelde patienten met CCyR) was 50% na 24 maanden.
Bovendien kregen in totaal 46 patiënten met Ph+ ALL dasatinib 70 mg tweemaal daags (44 resistent en 2 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 18 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden, waarbij 7% van de patiënten tot nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (bij alle 25 behandelde patienten met CCyR) was 52% na 24 maanden.
Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
Opmerkelijk was, dat een uitgebreide hematologische respons (MaHR) snel bereikt werd (de meeste binnen 35 dagen na de eerste toediening van dasatinib bij patiënten met lymfoïde blasten-CML en binnen 55 dagen bij patiënten met Ph+ ALL).
Tabel 5
Werkzaamheid in fase II enkelarmig klinisch onderzoek met SPRYCELa Myeloïde
Lymfoïde
Chronisch Acceleratie blastair (n= 387) (n= 174) (n= 109)
blastair (n= 48)
Ph+ ALL (n= 46)
Hematologische responsb (%) MaHR (95% CI)
n. v. t.
64% (57– 72)
33% (24– 43)
35% (22– 51)
41% (27– 57)
CHR (95% CI) NEL (95% CI)
91% (88– 94) n. v. t.
50% (42– 58) 14% (10– 21)
26% (18– 35) 7% (3– 14)
29% (17– 44) 6% (1– 17)
35% (21– 50) 7% (1– 18)
Duur van MaHR (%; Kaplan-Meier ramingen)
1 jaar 2 jaar
n. v. t. n. v. t.
79% (71-87) 60% (50-70)
71% (55-87) 41% (21-60)
29% (3-56) 10% (0-28)
32% (8-56) 24% (2-47)
Cytogenetische responsc (%) MCyR (95% CI) CCyR (95% CI) Overleving (%; Kaplan-Meier Progressievrij
62% (57– 67) 54% (48– 59) raming)
40% (33– 48) 33% (26– 41)
34% (25– 44) 27% (19– 36)
52% (37– 67) 46% (31– 61)
57% (41– 71) 54% (39– 69)
1 Year 2 Year Totaal
91% (88-94) 80% (75-84)
64% (57-72) 46% (38-54)
35% (25-45) 20% (11-29)
14% (3-25) 5% (0-13)
21% (9-34) 12% (2-23)
1 jaar 2 jaar a
97% (95-99) 94% (91-97)
83% (77-89) 72% (64-79)
48% (38-59) 38% (27-50)
30% (14-47) 26% (10-42)
35% (20-51) 31% (16-47)
De vetgedrukte getallen betreffen de resultaten van primaire eindpunten b Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken):
Uitgebreide hematologische respons:
(MaHR) = complete hematologische respons (CHR) + geen aanwijzingen voor leukemie (NEL).
CHR (chronische CML): witte bloedcellen (WBC) ≤ institutionele ULN, trombocyten < 450.000 mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
CHR (gevorderd stadium CML/ Ph+ ALL):
WBC ≤ institutionele ULN, ANC ≥ 1.000/ mm3, trombocyten ≥ 100.000/ mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten ≤ 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC ≥ 500/ mm3 en < 1.000/mm3 en/of trombocyten ≥ 2 0.000/mm3 en ≤ 100.000/mm3. c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%– 35%).
De uitgebreide cytogenetische respons (MCyR) (0 %– 35%) is een combinatie van de complete en partiële responsen. n. v. t. = niet van toepassing CI = betrouwbaarheidsinterval ULN = bovenlimiet van normaalbereik.
Het resultaat bij patiënten met beenmergtransplantatie na dasatinib behandeling is nog niet volledig onderzocht.
Fase III klinische onderzoeken Twee gerandomiseerde, open-label onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid vast te stellen van dasatinib éénmaal daags vergeleken met dasatinib tweemaal daags toegediend:
38 1- Tijdens het onderzoek naar CML in de chronische fase, was het primaire eindpunt MCyR in imatinib- resistente patiënten.
Het belangrijkste secundaire eindpunt was MCyR bij het totale dagelijkse doseringsniveau in imatinib-resistente patiënten.
Andere secundaire eindpunten waren de duur van MCyR, progressievrije overleving, en gehele overleving.
Een totaal van 670 patiënten, van wie 498 imatinib-resistent waren, werden gerandomiseerd in de groep met éénmaal daags 100 mg dasatinib, éénmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg.
De mediane duur van de behandeling was ongeveer 8 maanden (bereik < 1 – 15 maanden).
De responsaantallen worden vermeld in Tabel 6.
Werkzaamheid met het éénmaal daagse schema werd in alle dasatinib behandelgroepen bereikt en een vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid werd aangetoond (verschil in MCyR 2,8%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-6% - 11,6%]).
Het belangrijkste secundaire eindpunt van het onderzoek toonde tevens een vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) tussen de 100 mg totale dagelijkse dosering en de 140 mg totale dagelijkse dosering (verschil in MCyR - 0,8%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-9,6% - 8,0%]).
De duur van de MCyR, progressievrije overleving en gehele overleving tussen de vier behandelgroepen waren gelijk.
De mediane gehele overleving werd in geen van de vier behandelgroepen bereikt.
Tabel 6:
Werkzaamheid van SPRYCEL tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de chronische fase 100 mg éénmaal 50 mg tweemaal 140 mg éénmaal 70 mg tweemaal daags daags daags daags n = 167 n = 168 n = 167 n = 168
Procent (%) van patiënten a
Hematologisch
Respons Getal (%)
CHR
90 92 86 b
87
Cytogenetische Respons (%) MCyR Alle patiënten (95% CI) Imatinib-
59 (51-66)
54 (46-61)
56 (48-63)
55 (48-63)
resistente patiënten (n/ N) CCyR
53 (66/ 124)
47 (58/ 124)
50 (62/ 123)
51 (65/ 127)
Alle patiënten Imatinib-
41
42
44
45
resistente patiënten (n/ N) a
34 (42/ 124)
35 (43/ 124)
36 (44/ 123)
39 (50/ 127)
Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken):
CHR (chronisch CML):
WBC ≤ institutioneel ULN, plaatjes < 450,000/ mm3, geen blasten of promyelocyten in perifeer bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20%, en geen extramedullaire betrokkenheid. b Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%–35%).
MCyR (0 %– 35%) combineert zowel complete en partiële responsen.
2- Tijdens het onderzoek bij CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL was het primaire eindpunt MaHR.
Een totaal van 611 patiënten werden gerandomiseerd in de groep van éénmaal daags 100 mg dasatinib of de groep van tweemaal daags 70 mg.
De mediane duur van de behandeling was ongeveer 6 maanden (bereik < 1 – 16 maanden).
Het éénmaal daagse schema toonde vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (verschil in MaHR 0,2%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-7,8% - 8,1%]).
Echter, bij een follow-up van 6 maanden, leek tussen de verschillende fasen van de gevorderde aandoening, met name fasen met lymfoïde transformatie, de
39 duur van de respons in het voordeel van het tweemaal daagse schema.
Daarom blijft tweemaal daags 70 mg het aanbevolen doseringsschema voor imatinib-resistente of -intolerante patiënten met CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van dasatinib werd onderzocht bij 229 gezonde volwassen proefpersonen en 84 patiënten.
Absorptie:
Dasatinib wordt door patiënten na orale toediening snel geabsorbeerd, met piekconcentraties tussen 0,5 en 3 uur.
De toename van de gemiddelde blootstelling (AUCτ) na orale toediening is ongeveer evenredig met de dosisverhoging in het doseringsgebied van 25 mg tot 120 mg tweemaal daags.
De totale gemiddelde terminale halfwaardetijd van dasatinib is bij de patiënten ongeveer 5 tot 6 uur.
Uit gegevens van gezonde proefpersonen die 30 minuten na een vetrijke maaltijd een enkele dosis van 100 mg dasatinib kregen toegediend, bleek een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib van 14%.
Een vetarme maaltijd, 30 minuten voor toediening van dasatinib, resulteerde in een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib met 21%.
De waargenomen voedseleffecten hebben geen klinisch relevante veranderingen in blootstelling tot gevolg.
Distributie:
Bij patiënten heeft dasatinib een groot schijnbaar distributievolume (2.505 l), wat erop wijst dat het geneesmiddel ruim wordt gedistribueerd in de extravasculaire ruimte.
Bij klinisch relevante dasatinibconcentraties was de binding aan plasma-eiwitten ongeveer 96%, vastgesteld bij in vitro- experimenten.
Metabolisme:
Dasatinib wordt bij de mens in hoge mate omgezet tot metabolieten via een groot aantal enzymen.
Bij gezonde proefpersonen die 100 mg [14C]-gelabeld dasatinib kregen toegediend, maakte onveranderd dasatinib 29% uit van de circulerende radioactiviteit in het plasma.
De plasmaconcentratie en de gemeten in vitro-activiteit wijzen erop, dat de metabolieten van dasatinib waarschijnlijk geen grote rol spelen bij de waargenomen farmacologische effecten van het product.
CYP3A4 is een belangrijk enzym bij de metabolisering van dasatinib.
Eliminatie:
Dasatinib wordt voornamelijk uitgescheiden via de feces, voor het grootste deel als metabolieten.
Na een enkele orale dosis van [14C]-gelabeld dasatinib werd ongeveer 89% van de dosis binnen 10 dagen geëlimineerd.
Respectievelijk 4% en 85% van de radioactiviteit werd teruggevonden in de urine en de feces.
Het onveranderde dasatinib in urine en feces was respectievelijk 0,1 en 19% van de dosis, de rest van de dosis werd teruggevonden als metabolieten.
Lever- en nierfunctiestoornissen:
Dasatinib en zijn metabolieten worden vrijwel niet via de nieren uitgescheiden.
Bij leverfunctiestoornissen is de blootstelling aan dasatinib naar verwachting verhoogd (zie rubriek 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het niet -klinische veiligheidsprofiel van dasatinib werd beoordeeld in een reeks in vitro- en in vivo- onderzoeken bij muizen, ratten, apen en konijnen.
De primaire toxische reacties werden waargenomen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen.
De gastrointestinale toxiciteit bij ratten en apen was dosisgelimiteerd, omdat de darm een constant doelorgaan was.
Bij ratten ging een minimale tot kleine afname van het aantal erytrocyten gepaard met veranderingen in het beenmerg; vergelijkbare veranderingen traden op bij apen, maar met een lagere incidentie.
De lymfoïde toxiciteit bij ratten bestond uit lymfoïde depletie van de lymfeklieren, milt en thymus en afname van het gewicht van de lymfoïde organen.
De
40 veranderingen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen waren reversibel na beëindiging van de behandeling.
De veranderingen aan de nieren bij apen die 9 maanden lang behandeld waren, bleven beperkt tot een toename van niet geneesmiddel gerelateerde mineralisatie in de nieren.
In een onderzoek met toediening van een acute, enkele orale dosis aan apen werden huidbloedingen waargenomen, maar die werden niet gezien in onderzoeken met herhaalde dosis bij apen of ratten.
Bij ratten werd in vitro de trombocytenaggregatie door dasatinib geremd en in vivo de bloedingstijd bij huidbloedingen verlengd; het veroorzaakte echter geen spontane bloedingen.
De in vitro-werking van dasatinib bij hERG- en Purkinjevezelproeven wees op potentie voor verlenging van de cardiale ventriculaire repolarisatie (QT-interval).
In een in vivo-onderzoek met enkele doses bij apen, die bij bewustzijn waren en via telemetrie werden geobserveerd, traden echter geen veranderingen op in het QT-interval of de vorm van de ECG-golven.
Bij in vitro-onderzoek met bacteriële cellen was dasatinib niet mutageen (Ames-test) en bij een in vivo-micronucleusonderzoek bij de rat was het niet genotoxisch.
Dasatinib was in vitro clastogeen voor delende ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO).
Dasatinib had geen invloed op de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes in een conventioneel onderzoek naar fertiliteit en vroege embryo-ontwikkeling bij ratten, maar induceerde sterfte van embryo's bij doseringen, die in de buurt komen van de klinische blootstelling bij de mens.
In embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken veroorzaakte dasatinib eveneens sterfte van de embryo’ s die gepaard ging met verkleining van de nesten van ratten evenals afwijkingen van het foetale skelet bij ratten en konijnen.
Deze effecten kwamen voor bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaakten.
Dit wijst erop dat dasatinib een selectief reproductievergif is van innesteling tot voltooiing van de organogenese.
Bij muizen veroorzaakte dasatinib een dosisgerelateerde immunosuppressie, die effectief behandeld kon worden met dosisvermindering en/ of aanpassingen in het doseringsschema.
In een in vitro- experiment met neutraalroodopname door muizenfibroblasten bleek dasatinib fototoxische eigenschappen te hebben.
Dasatinib wordt in vivo niet fototoxisch geacht na een enkele orale dosis aan haarloze vrouwelijke muizen.
Deze dosis kwam overeen met een blootstelling tot aan driemaal de humane blootstelling als gevolg van de toediening van de geadviseerde therapeutische dosis (gebaseerd op de AUC).
Er zijn met dasatinib geen carcinogeneseonderzoeken verricht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Natriumcroscarmellose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Filmlaagje:
Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 400
41 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Alu/ Alu blisters (kalenderblisters en eenheidsblisters) en hogedichtheid-polyethyleen (HDPE), flesje voorzien van een kindveilige polypropyleensluiting.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten in 4 blisters met elk 14 filmomhulde tabletten.
Doosjes met 60 filmomhulde tabletten in een geperforeerde eenheidsblister.
Doosjes met één flesje met 60 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De tabletten bestaan uit een tabletkern die is omhuld met een filmlaagje om blootstelling van artsen en verpleegkundigen aan de actieve stof te voorkomen.
Als de tabletten per ongeluk fijngemaakt of gebroken worden, moeten artsen en verpleegkundigen bij het verwijderen ervan wegwerphandschoenen voor chemotherapeutica dragen om de kans op dermale blootstelling te minimaliseren.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 363/ 005 - 56 filmomhulde tabletten (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 008 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 002 - 60 filmomhulde tabletten (flesje)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 november 2006
42 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Uitgebreide informatie is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
43 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 70 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstoffen: elke tablet bevat 94,5 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Witte tot gebroken witte, biconvexe, ronde tablet met “ BMS” gegraveerd op de ene zijde en “ 524” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML) in chronische fase, acceleratiefase of blastaire crisis, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen inclusief imatinibmesilaat.
SPRYCEL is ook geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling van patiënten met leukemie.
De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib éénmaal daags, consequent of ’ s morgens of ’ s avonds oraal in te nemen (zie rubriek 4.4,).
De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire crisis (gevorderde fase) of Ph+ALL is tweemaal daags 70 mg, één tablet 's morgens en één 's avonds oraal in te nemen.
De tabletten mogen niet fijngemaakt of gebroken worden, maar moeten in hun geheel worden doorgeslikt.
SPRYCEL kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Behandelduur: in klinisch onderzoek werd de behandeling met SPRYCEL voortgezet tot aan ziekteprogressie of totdat de patiënt het niet meer kon verdragen.
Het effect van beëindiging van de behandeling na het bereiken van een complete cytogenetische respons (CCyR) is niet onderzocht.
Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is SPRYCEL beschikbaar als 20 mg, 50 mg, 70 mg en 100 mg filmomhulde tabletten.
Dosisverhoging of -verlaging op basis van de respons van de patiënt alsmede de verdraagbaarheid van het geneesmiddel wordt aanbevolen.
44 Dosisverhoging:
In klinisch onderzoek bij volwassen patiënten met CML en Ph+ ALL werd dosisverhoging tot éénmaal daags 140 mg (chronische fase CML) of tweemaal daags 100 mg (gevorderde fase CML of Ph+ ALL) toegestaan voor patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereikten met de aanbevolen startdosering.
Aanpassing van de dosis wegens bijwerkingen:
Beenmergsuppressie:
In klinisch onderzoek werd beenmergsuppressie behandeld door middel van dosisinterruptie, dosisverlaging of staken van de onderzoeksmedicatie.
Op indicatie werden trombocytentransfusie en erythrocytentransfusie toegepast.
Bij patiënten met aanhoudende beenmergsuppressie is hematopoëtische groeifactor gebruikt.
De richtlijnen voor dosisaanpassingen zijn samengevat in Tabel 1.
Tabel 1:
Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie
1 Stop de behandeling tot ANC ≥ 1,0 x 109/ l en trombocyten ≥ 50 x 109/ l.
2 Hervat de behandeling met de oorspronkelijke startdosering.
Chronische fase CML
ANC < 0,5 x 109/ l
(startdosering 100 mg éénmaal daags)
en/ of trombocyten < 50 x 109/ l
3
Bij trombocyten < 25 x 109/ l en/ of heroptreden van ANC tot < 0,5 x 109/l gedurende > 7 dagen, herhaal stap 1 en hervat de behandeling met een lagere dosis van 80 mg éénmaal daags (tweede episode) of staak de behandeling (derde episode).
1
Controleer of de cytopenie verband houdt met de leukemie (beenmergaspiraat of -biopsie).
2 Als de cytopenie geen verband houdt met de leukemie, stop dan de behandeling totdat ANC ≥ 1,0 x 109/ l en trombocyten ≥ 20 x 109/ l en hervat met de oorspronkelijke startdosering.
Acceleratiefase en blastaire ANC < 0,5 x 109/ l crisis CML en Ph+ ALL (startdosering 70 mg
en/ of
3
Als de cytopenie terugkomt, herhaal
tweemaal daags)
trombocyten < 10 x 109/ l
stap 1 en hervat de behandeling met een lagere dosis van 50 mg tweemaal daags (tweede episode) of 40 mg tweemaal daags (derde episode).
4
Als de cytopenie wel verband houdt met de leukemie, overweeg dan om de dosis te verhogen tot 100 mg tweemaal daags.
ANC: absoluut aantal neutrofiele granulocyten
45 Niet-hematologische bijwerkingen:
Als er tijdens behandeling met dasatinib een ernstige, niet-hematologische bijwerking optreedt, moet de behandeling worden gestaakt totdat de bijwerking is opgelost.
Daarna kan de behandeling worden hervat met een lagere dosis, afhankelijk van de aanvankelijke ernst van de bijwerking.
Pediatrische patiënten:
SPRYCEL wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).
Oudere patiënten: bij deze patiënten zijn er geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen in de farmacokinetiek waargenomen.
Er zijn dan ook geen specifieke aanbevelingen voor de dosering nodig bij ouderen.
Leverfunctiestoornissen: er is geen klinisch onderzoek met SPRYCEL verricht bij patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie (bij de onderzoeken werden patiënten met ALT en/ of AST > 2,5 maal de bovengrens van de normale spreiding en/ of een totaal bilirubine > 2 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname).
Omdat dasatinib vooral wordt gemetaboliseerd door de lever, zal de blootstelling aan dasatinib naar verwachting toenemen bij verminderde leverfunctie.
SPRYCEL moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.4).
Nierfunctiestoornissen: er is geen klinisch onderzoek met SPRYCEL verricht bij patiënten met verminderde nierfunctie (bij de onderzoeken werden patiënten met een creatininegehalte in het serum > 1,5 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname).
Omdat de renale klaring van dasatinib en zijn metabolieten < 4% is, wordt er bij patiënten met nierinsufficiëntie geen vermindering van de totale lichaamsklaring verwacht.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinisch relevante interacties Dasatinib is een substraat en een remmer van cytochroom P450 (CYP) 3A4.
Daarom is er kans op interactie met andere, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair door CYP3A4 worden gemetaboliseerd of die de werking van dit enzym beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen.
Daarom wordt bij patiënten die behandeld worden met dasatinib, gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer niet aangeraden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum bevatten, ook bekend als sint-janskruid) kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate verlagen, waardoor de kans op niet aanslaan van de behandeling groter wordt.
Daarom moet bij patiënten die behandeld worden met dasatinib gekozen worden voor gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen met een kleinere kans op inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4- substraat verhogen.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van dasatinib en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een histamine-2 (H2) antagonist (zoals famotidine), protonpompremmer (zoals omeprazol) of aluminiumhydroxide/ magnesiumhydroxide kan de
46 blootstelling aan dasatinib verlagen.
Daarom worden H2-antagonisten en protonpompremmers niet aangeraden.
Producten met aluminiumhydroxide/ magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties Op dit moment zijn er geen beschikbare gegevens uit klinisch onderzoek met SPRYCEL bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen.
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van SPRYCEL aan patiënten met matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
Belangrijke bijwerkingen Beenmergsuppressie: behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombocytopenie.
Deze komen vaker voor bij patiënten in gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan in de chronische fase van CML.
Het totale bloedbeeld moet de eerste 2 maanden wekelijks gecontroleerd worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie.
De beenmergsuppressie was meestal reversibel en goed behandelbaar door tijdelijk staken van de behandeling met dasatinib of door verlaging van de dosering (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Tijdens een fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase, werd graad 3 of 4 beenmergsuppressie frequenter gemeld bij patiënten die werden behandeld met tweemaal daags 70 mg dan bij patiënten die werden behandeld met éénmaal daags 100 mg; vochtretentie werd ook frequenter gemeld bij patiënten die werden behandeld met een tweemaal daags schema vergeleken met éénmaal daagse behandeling (zie rubriek 4.8).
Daarom is de startdosering van éénmaal daags 100 mg de aanbevolen startdosering voor patiënten met CML in de chronische fase.
Bloedingen: tijdens alle klinische onderzoeken trad bij < 1% van de patiënten een ernstige bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) op.
Er waren acht gevallen met dodelijke afloop en 5 daarvan werden in verband gebracht met Common Toxicity Criteria (CTC) graad 4-trombocytopenie.
Bij 4% van de patiënten trad een ernstige gastrointestinale bloeding op, waarvoor meestal tijdelijk staken van de behandeling en transfusies nodig waren.
Bij 2% van de patiënten traden andere ernstige bloedingen op.
De meeste bloedingen konden in verband gebracht worden met ernstige trombocytopenie (zie rubriek 4.8).
Patiënten die behandeld werden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen, waren uitgesloten van deelname aan klinisch onderzoek met SPRYCEL.
In sommige onderzoeken was het gebruik van anticoagulantia, acetylsalicylzuur en niet-steroïde anti-infammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) gelijktijdig met SPRYCEL toegestaan als de plaatjestelling > 50.000/ mm3 was.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen.
Vochtretentie: behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met vochtretentie.
Tijdens alle klinische onderzoeken, werd bij 9% van de patiënten ernstige vochtretentie gemeld, inclusief ernstige pleurale en pericardiale effusie welke bij respectievelijk 6% en 1% van de patiënten optrad.
Ernstige ascites en gegeneraliseerd oedeem werden beide gemeld bij < 1% van de patiënten.
Ernstig, niet-cardiogeen longoedeem werd gemeld bij 1% van de patiënten.
Bij patiënten met symptomen die kunnen wijzen op pleurale effusie zoals dyspnoe of droge hoest moet ter controle een röntgenfoto van de borstorganen gemaakt worden.
Bij ernstige pleurale effusie kunnen thoracocentese en zuurstoftoediening noodzakelijk zijn.
Vochtretentie werd behandeld met ondersteunende maatregelen zoals diuretica en kortdurende behandeling met corticosteroïden.
Hoewel het veiligheidsprofiel van SPRYCEL bij de oudere populatie vergelijkbaar is met dat bij de jongere populatie, hebben patiënten van 65 jaar en ouder meer kans op vochtretentie en dienen zij zorgvuldig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.8).
QT-verlenging: gegevens uit in vitro-onderzoek wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft om de cardiale ventriculaire repolarisatie te verlengen (QT-interval) (zie rubriek 5.3).
Bij 865 patiënten met leukemie, die behandeld werden met dasatinib in klinisch fase II onderzoek, was de gemiddelde verandering van het QTc-interval ten opzichte van baseline 4 tot 6 msec, gemeten met de methode van Fridericia (QTcF); de bovenste 95% betrouwbaarheidsintervallen voor alle gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline waren < 7 msec (zie rubriek 4.8).
Van de 2.182 patiënten die dasatinib
47 kregen in klinische fase II/ III onderzoeken, werd bij 18 QTc-verlenging als bijwerking gemeld.
Zeventien patiënten (< 1%) hadden een QTcF > 500 msec. dasatinib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die een QTc-verlenging hebben of kunnen ontwikkelen.
Hieronder vallen patiënten met hypokaliëmie of hypomagnesemie, patiënten met een congenitaal verlengd QT- syndroom, patiënten die worden behandeld met antiaritmica of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging en patiënten met hooggedoseerde cumulatieve anthracyclinebehandeling.
Hypokaliëmie of hypomagnesemie moet worden gecorrigeerd voordat dasatinib wordt toegediend.
Patiënten met onbehandelbare of ernstige hart- en vaatziekten werden niet opgenomen in de klinische onderzoeken.
Lactose Dit geneesmiddel bevat 135 mg lactosemonohydraat in een dagdosis van 100 mg en 189 mg lactosemonohydraat in een dagdosis van 140 mg.
Patiënten met zeldzame erfelijke stoornissen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verhogen Gegevens uit in vitro-onderzoeken wijzen erop dat dasatinib een CYP3A4-substraat is.
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van een potente CYP3A4- remmer aan patiënten die behandeld worden met dasatinib niet aangeraden.
Bij klinisch relevante concentraties bedraagt de binding van dasatinib aan plasma-eiwitten ongeveer 96%, gebaseerd op in vitro gegevens.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de interactie van dasatinib met andere eiwitgebonden geneesmiddelen te onderzoeken.
De mogelijke verdringing en de klinische relevantie zijn onbekend.
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verlagen Bij gebruik van dasatinib na dagelijkse toediening van 600 mg rifampicine, een potente inductor van CYP3A4, elke avond gedurende 8 dagen, bleek de AUC van dasatinib afgenomen te zijn met 82%.
Ook andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethazon, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum (ook bekend als sint-janskruid) bevatten, kunnen het metabolisme verhogen en de plasmaconcentraties van dasatinib verlagen.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van potente CYP3A4-inductoren en dasatinib niet aangeraden.
Bij patiënten bij wie het gebruik van rifampicine of andere CYP3A4-inductoren geïndiceerd is, moeten andere medicijnen met een kleinere inductiepotentie voor het enzym worden gebruikt.
Histamine-2-antagonisten en protonpompremmers:
Langdurige onderdrukking van de maagzuursecretie door H2-antagonisten of protonpompremmers (zoals famotidine en omeprazol) zal de blootstelling aan dasatinib waarschijnlijk verminderen.
In een onderzoek met enkele doses bij gezonde proefpersonen bleek toediening van famotidine, 10 uur voor een enkele dosis SPRYCEL, de blootstelling aan dasatinib te verminderen met 61%.
Bij patiënten die behandeld worden met SPRYCEL moet overwogen worden om antacida te gebruiken in plaats van H2- antagonisten of protonpompremmers (zie rubriek 4.4).
Antacida:
Niet-klinische gegevens tonen aan dat de oplosbaarheid van dasatinib afhankelijk is van de pH.
Bij gezonde proefpersonen werd de AUC van een enkele dosis SPRYCEL met 55% en de Cmax met 58% gereduceerd door gelijktijdig gebruik van aluminiumhydroxide/ magnesiumhydroxide antacida en SPRYCEL.
Als de antacida echter 2 uur voor toediening van een enkele dosis SPRYCEL werden gebruikt, traden er geen relevante veranderingen op in de concentraties van of de blootstelling aan dasatinib.
Antacida mogen dus tot uiterlijk 2 uur vóór en ten minste 2 uur na toediening van SPRYCEL worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
48 Actieve stoffen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen onder invloed van dasatinib Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4- substraat verhogen.
In een studie met gezonde proefpersonen verhoogde een enkele dosis van 100 mg dasatinib de AUC en Cmax van simvastatine, een bekend CYP3A4-substraat, met respectievelijk 20% en 37%.
Het kan niet worden uitgesloten dat het effect groter is na meerdere dasatinib doseringen.
Daarom moeten CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine)) met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met dasatinib (zie rubriek 4.4).
In vitro gegevens indiceren een mogelijk risico op interactie met CYP2C8 substraten, zoals glitazonen
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van dasatinib bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
SPRYCEL dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt op de hoogte worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding Er zijn onvoldoende/ beperkte gegevens beschikbaar over de afscheiding van dasatinib in humane of dierlijke moedermelk.
Fysisch-chemische en beschikbare farmacodynamische/ toxicologische gegevens over dasatinib wijzen op afscheiding in de moedermelk, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uigesloten.
Het geven van borstvoeding zou moeten worden gestaakt tijdens behandeling met SPRYCEL.
Fertiliteit:
Het effect van dasatinib op het sperma is niet bekend.
Seksueel actieve mannen én vrouwen moeten daarom gedurende de behandeling een effectieve contraceptie toepassen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De patiënten moet worden uitgelegd dat zij tijdens behandeling met dasatinib last kunnen krijgen van bijwerkingen zoals duizeligheid en wazig zien.
Daarom moet hen worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
De hieronder beschreven gegevens geven de blootstelling van 2.182 patiënten in klinische onderzoeken aan SPRYCEL (startdosering van éénmaal daags 100 mg, éénmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg) weer.
Van de 2.182 behandelde patiënten, was 25% ≥ 65 jaar en 5% ≥ 75 jaar.
De mediane behandelduur was 11 maanden (bereik:
0,03 – 31 maanden).
Het grootste gedeelte van de patiënten die met SPRYCEL werden behandeld, kreeg op enig moment last van bijwerkingen.
De meeste bijwerkingen waren licht tot matig ernstig.
Bij 11% van de patiënten in de chronische fase van CML, 12% in de acceleratiefase van CML, 15% in de myeloïde blastaire crisis van CML en 8% in de lymfoïde blastaire crisis van CML of Ph+ ALL moest de behandeling wegens bijwerkingen worden gestaakt.
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase was het aantal behandelingen dat gestaakt werd als gevolg van bijwerkingen lager bij patiënten die werden behandeld met éénmaal daags 100 mg dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg (respectievelijk 3% en 11%).
49 Het grootste gedeelte van de imatinib-intolerante patiënten in de chronische fase van CML kon behandeling met dasatinib verdragen.
In het eenarmige fase II CML onderzoek in de chronische fase hadden 3 van de 99 imatinib-intolerante patiënten dezelfde graad 3 of 4 niet-hematologische toxische reacties met SPRYCEL als met voorafgaand imatinib; alle 3 patiënten vervolgden de behandeling met SPRYCEL na verlaging van de dosering.
De meest gemelde bijwerkingen waren vochtretentie (waaronder pleurale effusie), diarree, hoofdpijn, misselijkheid, huiduitslag, dyspnoe, bloeding, vermoeidheid, pijn in het skeletspierstelsel, infectie, braken, hoest, buikpijn en koorts (Tabel 3).
Bij 5% van de patiënten werd geneesmiddelgerelateerde febriele neutropenie gemeld.
Diverse bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, longoedeem en pericardiale effusie met of zonder oppervlakkige oedemen kunnen worden samengevat onder de noemer “ vochtretentie”.
Het gebruik van dasatinib gaat gepaard met vochtretentie, 9% van de gevallen is ernstig.
Bij respectievelijk 6% en 1% van de patiënten werden ernstige pleurale en pericardiale effusie gemeld.
Ernstige ascites en gegeneraliseerd oedeem werden beide gemeld bij < 1%.
Eén procent van de patiënten ervoer ernstig niet-cardiogeen longoedeem.
Vochtretentie werd behandeld met ondersteunende therapie zoals diuretica of kortdurende behandeling met corticosteroïden.
Hoewel het veiligheidsprofiel van SPRYCEL bij de oudere populatie vergelijkbaar is met dat bij de jongere populatie, hebben patiënten van 65 jaar en ouder meer kans op vochtretentie en dienen zij zorgvuldig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).
Ook geneesmiddelgerelateerde bloedingen, variërend van petechiën en bloedneuzen tot ernstige gastrointestinale bloedingen en bloedingen in het CZS, werden waargenomen bij patiënten die behandeld werden met SPRYCEL (zie rubriek 4.4).
Bij < 1% van de patiënten trad een ernstige CZS- bloeding op; 8 gevallen verliepen dodelijk en 5 daarvan werden in verband gebracht met CTC graad 4- trombocytopenie.
Bij 4% van de patiënten trad een ernstige gastrointestinale bloeding op die meestal onderbreking van de behandeling en transfusies noodzakelijk maakte.
Andere ernstige bloedingen kwamen bij 2% van de patiënten voor.
De meeste bloedingen konden in verband gebracht worden met ernstige trombocytopenie.
Behandeling met SPRYCEL wordt in verband gebracht met anemie, neutropenie en trombocytopenie.
Deze komen frequenter voor bij patiënten met CML in de gevorderde fase of Ph+ ALL dan met CML in de chronische fase (zie rubriek 4.4).
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase (mediane behandelduur van de behandeling ongeveer 8 maanden), was de incidentie van pleurale effusie en congestief hartfalen/ cardiale disfunctie lager bij patiënten die behandeld werden met éénmaal daags 100 mg SPRYCEL dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg SPRYCEL (Tabel 2a).
Beenmergsuppressie werd eveneens minder frequent gerapporteerd bij de 100 mg éénmaal daags (zie Afwijkende laboratoriumwaarden hieronder).
50 Tabel 2a:
Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de chronische fase 100 mg éénmaal 140 mg éénmaal 50 mg tweemaal 70 mg tweemaal daags daags daags daags n = 166 n = 163 n = 166 n = 167 Alle Graad Alle Graad Alle Graad Alle Graad Graden 3/ 4 Graden 3/ 4 Graden 3/ 4 Graden 3/ 4
Voorkeursterminologie
Procent (%) van
Patiënten
Diarree Vochtretentie Oppervlakkig oedeem Pleurale effusie Gegeneraliseerd oedeem
24 21 14 7 2
1 1 0 1 0
23 26 12 15 2
2 4 1 3 0
24 22 13 11 1
2 2 0 2 0
22 28 14 16 1
4 4 0 1 0
Congestief hartfalen/ cardiale disfunctie
1
1
1
1
3
2
Pericardiale effusie Pulmonair oedeem Pulmonaire hypertensie Bloedingen
1 0 0
0 0 0
3 1 0
1 0 0
1 1 0
1 0 0
1 1 1
1 1 1
Gastrointestinale bloeding
1
1
1
4
2
4
2
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL, werd vochtretentie (pleurale effusie en pericardiale effusie) minder frequent gerapporteerd bij patiënten behandeld met éénmaal daags 140 mg SPRYCEL dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg (Tabel 2b).
Tabel 2b:
Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de gevorderde fase en Ph+ALL 140 mg éénmaal daags 70 mg tweemaal daags n = 304 n = 305 Alle Graden Graad 3/ 4 Alle Graden Graad 3/ 4
Voorkeursterminologie
Procent (%) van Patiënten
Diarree Vochtretentie Oppervlakkig oedeem Pleurale effusie Gegeneraliseerd oedeem Congestief hartfalen/ cardiale disfunctie
27 26 12 16 1 1
3 27 5 34 < 1 16 4 23 0 2 0 2
3 9 1 6 1 1
Pericardiale effusie
1
4
1
Pulmonair oedeem Ascites Pulmonaire hypertensie Bloedingen
1 1 0 0 0 0
3 1 1
1 0 < 1
Gastrointestinale bloeding
7
6
12
6
In klinisch onderzoek werd aangeraden om de behandeling met imatinib ten minste 7 dagen voor het begin van de behandeling met SPRYCEL te stoppen.
51 Bijwerkingen:
In klinisch onderzoek met SPRYCEL werden de volgende bijwerkingen gemeld.
Deze bijwerkingen worden gepresenteerd per orgaansysteemklasse en frequentie.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000, < 1/100), zelden (> 1/ 10.000, < 1/ 1.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De bijwerkingen, met uitzondering van afwijkende laboratoriumwaarden, die werden gemeld bij ≥ 5% van de patiënten in klinisch onderzoek met SPRYCEL worden samengevat in Tabel 3:
Tabel 3:
Bijwerkingen die gemeld werden bij ≥ 5% in klinisch onderzoek Alle patiënten (n= 2.182) Percentage (%) patiënten Alle graden Graad 3/ 4
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: febriele neutropenie Zenuwstelselaandoeningen
5
5
Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: neuropathie (inclusief perifere
25
1
neuropathie) Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
6
< 1
Zeer vaak: pleurale effusie, dyspnoe,
25 21
6 4
hoest Maagdarmstelselaandoeningen
10
< 1
Zeer vaak: diarree, misselijkheid, braken, buikpijn Vaak: gastrointestinale bloeding, slijmvliesontsteking (inclusief mucositis
32 22 13 10 8
4 1 1 1 4
en stomatitis), dyspepsie, opgezette buik Huid- en onderhuidaandoeningen a
7 5 5
< 1 0 0
Zeer vaak: huiduitslag Vaak: pruritus Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
22 7
1 < 1
Zeer vaak: pijn in het skeletspierstelsel Vaak: gewrichtspijn, spierpijn Voedings- en stofwisselingsstoornissen
14 8 8
1 1 < 1
Vaak: anorexie Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties (waaronder bacteriële,
9
< 1
virale, schimmel-, aspecifieke infecties) Bloedvataandoeningen
10
3
Zeer vaak: bloedingb
15
2
52 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen c, Zeer vaak: oppervlakkig oedeem vermoeidheid, koorts Vaak: pijn, asthenie, pijn op de borst a
21 21 13 7 9 5
< 1 2 1 < 1 1 1
Omvat geneesmiddelenexantheem, erytheem, erythema multiforme, erythrosis, exfoliatieve huiduitslag, fungale huiduitslag, gegeneraliseerd erytheem, genitale huiduitslag, warmte-uitslag, milia, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, folliculaire huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag, papulaire huiduitslag, pruritische huiduitslag, pustulaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, exfoliaties van de huid, huidirritatie en urticaria vesiculosa. b Met uitsluiting van maagdarm- en CNS bloeding; deze bijwerkingen zijn vermeld onder respectievelijk de orgaanklasse maagdarmstelselaandoeningen en zenuwstelselaandoeningen. c Omvat zwelling van het oor, conjunctivaal oedeem, oogoedeem, zwelling van het oog, ooglidoedeem, aangezichtsoedeem, statisch oedeem, lip oedeem, gelokaliseerd oedeem, maculeus oedeem, genitaal oedeem, mond oedeem, perifeer oedeem, orbita-oedeem, oedeem aan de penis, periorbitaal oedeem, pitting oedeem, scrotaal oedeem, zwelling van het gezicht en tongoedeem.
De volgende bijwerkingen werden in frequenties < 5% gemeld bij patiënten in klinisch onderzoek met SPRYCEL.
Onderzoeken Vaak: afname gewicht, toename gewicht Soms: verhoogd creatinefosfokinase in het serum
Hartaandoeningen Vaak: congestief hartfalen/ cardiale disfunctie, pericardiale effusie, aritmie (inclusief tachycardie), palpitaties Soms: myocardinfarct, pericarditis, ventriculaire aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie Zelden: cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: pancytopenie Zelden: aplasie van alleen de rode cellen
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid, dysgeusie, somnolentie Soms: bloeding in het CZS, syncope, tremoren, amnesie Zelden: cerebrovasculair accident, TIA (transient ischaemic attack), convulsies
Oogaandoeningen Vaak: visusstoornissen (waaronder verstoorde visus, wazig zien en verminderde visuele scherpte), droge ogen Soms: conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: tinnitus Soms: vertigo
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: longoedeem, longinfiltraten, pneumonitis Soms: bronchospasmen, pulmonale hypertensie, astma Zelden: acuut respiratoir distress syndroom
53 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond Soms: pancreatitis, ulcera in het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites, anale fissuren, dysfagie
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: nierfalen, frequent urineren, proteïnurie
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), acne, droge huid, urticaria, hyperhydrose Soms: acute febriele neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen, panniculitis, zweren van de huid, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: ontsteking van de spieren, spierzwakte Soms: rhabdomyolyse, stijfheid van spieren en skelet Zelden: tendonitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: eetluststoornissen Soms: hyperuricemie
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: sepsis (soms met dodelijke afloop), pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie), ontstekingen/ infecties van de bovenste luchtwegen, herpesinfecties, enterocolitis
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties Vaak: contusie
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Soms: tumorlysissyndroom
Bloedvataandoeningen Vaak: hypertensie, opvliegers Soms: hypotensie, tromboflebitis Zelden: livedo reticularis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: gegeneraliseerd oedeem, rillingen Soms: algemene malaise Zelden: warmte-intolerantie
Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum)
Lever- en galaandoeningen Soms: hepatitis, cholestasis Zelden: cholecystitis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: gynecomastie, onregelmatige menstruatie
54 Psychische stoornissen Vaak: depressie, slapeloosheid Soms: angst, staat van verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
Afwijkende laboratoriumwaarden:
Hematologie:
Bij CML waren cytopenieën (trombocytopenie, neutropenie en anemie) een consistente bevinding.
Het voorkomen van cytopenieën was echter duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte.
De frequentie van graad 3 of 4 hematologische afwijkingen staat in Tabel 4.
Tabel 4:
CTC Graad 3/ 4 Hematologische Laboratoriumafwijkingen in klinische onderzoeken
Lymfoïde
Myeloïde
blastaire crisis
a
blastaire
en
Chronische fase
Acceleratiefase
crisis
Ph+ ALL
(n= 1.150)
(n= 502)
(n= 280)
(n= 250)
Percentage (%) van de patiënten Hematologieparameters
a
Neutropenie Trombocytopenie Anemie
46 41 19
68 71 55
80 81 75
78 78 45
De chronische fase omvat patiënten die behandeld worden met elke dosering (TRADENAME) >.
CTC graden: neutropenie (Graad 3 ≥ 0,5– 1,0 × 109/ l, Graad 4 < 0,5 × 109/ l); trombocytopenie (Graad 3 ≥ 10– 50 × 109/ l, Graad 4 < 10 × 109/ l); anemie (hemoglobine Graad 3 ≥ 65– 80 g/ l, Graad 4 < 65 g/ l).
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase, was de frequentie van neutropenie, trombocytopenie en anemie in de groep die éénmaal daags 100 mg SPRYCEL gebruikte lager dan in de groep die tweemaal daags 70 mg SPRYCEL gebruikte.
Bij patiënten met ernstige beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/ of vermindering van de dosering.
Bij 1% van de patiënten werd de behandeling gestaakt.
Bij de meeste patiënten kon de behandeling worden voortgezet zonder verdere verschijnselen van beenmergsuppressie.
Biochemie:
Verhoging van transaminasen of bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij < 5% van de patiënten in de chronische of acceleratiefase van CML, maar de verhogingen werden met hogere frequentie van 4 tot 7% gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten CML en Ph+ ALL.
De behandeling bestond meestal uit dosisreductie of dosisinterruptie.
Tijdens de fase III- dosisoptimaliseringsonderzoeken werden graad 3 of 4 verhogingen van transaminasen of bilirubine gemeld bij ≤ 1% van de patiënten met CML in de chronische fase met een vergelijkbare lage incidentie in de vier behandelgroepen; verhogingen werden bij 1% tot 4% van de patiënten met gevorderde fase CML en Ph+ ALL gemeld.
Ongeveer 5% van de patiënten met normale uitgangswaarden die behandeld werden met dasatinib, hadden op enig moment in de loop van het onderzoek een graad 3 of 4 voorbijgaande hypocalciëmie.
In het algemeen traden er geen klinische symptomen van een verlaagde calciumconcentratie op.
Patiënten met graad 3 of 4 hypocalciëmie herstelden vaak met orale calciumsuppletie.
Graad 3 en 4 hypocalciëmie en hypofosfatemie werden gemeld bij patiënten in alle fasen van CML maar werden met een verhoogde frequentie gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten crisis CML en Ph+ ALL.
Electrocardiogram:
In 5 klinische fase II-onderzoeken bij patiënten met leukemie, werden op vooraf vastgestelde tijdstippen op baseline en tijdens de behandeling bij 865 patiënten behandeld met SPRYCEL 70 mg
55 tweemaal daags ECG’ s afgenomen en centraal beoordeeld.
Het QT-interval werd gecorrigeerd voor hartfrequentie met behulp van de Fridericia-methode.
Op alle postdosistijdstippen van dag 8 was er een gemiddelde verandering van het QTcF-interval van 4 tot 6 msec ten opzichte van baseline, met daarbijbehorende bovenste 95% betrouwbaarheidsintervallen van < 7 msec.
Van de 2.182 patiënten, die behandeld werden met SPRYCEL in klinische onderzoeken, werd bij 18 QTc-verlenging als bijwerking gemeld.
Zeventien patiënten (< 1%) hadden een QTcF > 500 msec (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Ervaring met overdosering van SPRYCEL tijdens klinisch onderzoek is beperkt tot incidentele gevallen.
De hoogste gemelde ingenomen dosis was 280 mg per dag gedurende één week en had geen klinische symptomen tot gevolg.
Aangezien dasatinib wordt geassocieerd met ernstige beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4), dienen patiënten die meer dan de aanbevolen dosering hebben ingenomen zorgvuldig te worden gecontroleerd op beenmergsuppressie en zonodig ondersteunend behandeld te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Proteïnekinaseremmer, ATC-code:
L01XE06
Dasatinib remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGFβ - receptor.
Dasatinib is een potente, subnanomolaire remmer van BCR-ABL-kinase met potentie bij een concentratie van 0,6 – 0,8 nM.
Het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het BCR-ABL-enzym.
In vitro is dasatinib werkzaam in de leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van imatinibgevoelige en -resistente ziekte.
Deze niet-klinische onderzoeken tonen aan dat de werkzaamheid van dasatinib niet wordt belemmerd door imatinibresistentie ten gevolge van BCR- ABL-overexpressie, BCR-ABL-kinase domeinmutaties, activering van alternatieve signaalroutes via de kinases van de SRC-familie (LYN, HCK) en overexpressie van de genen voor multidrug resistentie.
Dasatinib remt ook de kinases van de SRC-familie bij subnanomolaire concentraties.
In los van elkaar staande experimenten met knaagdiermodellen van CML in vivo, voorkwam dasatinib de progressie van chronische CML naar de blastaire crisis en verlengde het de overleving van muizen waarbij van patiënten afkomstige CML-cellijnen op verschillende plaatsen, waaronder het centrale zenuwstelsel, geïmplanteerd waren.
Klinische onderzoeken:
In het fase I-onderzoek werden hematologische en cytogenetische responsen waargenomen in alle fasen van CML en bij Ph+ ALL bij de eerste 84 behandelde patiënten die gedurende 27 maanden werden gevolgd.
De responsen waren duurzaam in alle fasen van CML en Ph+ ALL.
In klinische onderzoeken werden in totaal 2.182 patiënten geëvalueerd.
Van deze patiënten was 25% ≥ 65 jaar en 5% ≥ 75 jaar.
De veiligheid en werkzaamheid van dasatinib zijn nog niet onderzocht bij pediatrische patiënten.
Fase II klinische onderzoeken bij CML:
Vier klinische, enkelarmige, ongecontroleerde, open-label fase II-onderzoeken werden uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van dasatinib vast te stellen bij patiënten met CML in chronische fase, acceleratiefase of myeloïde blastaire crisis, die resistent of intolerant waren voor imatinib.
Eén gerandomiseerd, niet-vergelijkend onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten in de chronische fase die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib.
De startdosering van dasatinib
56 was 70 mg tweemaal daags.
Dosisaanpassingen waren toegestaan voor het verbeteren van de werkzaamheid of ter voorkoming van toxiciteit (zie rubriek 4.2).
De werkzaamheid van dasatinib werd vastgesteld aan de hand van getallen voor de hematologische en cytogenetische respons.
Duurzaamheid van de respons en geschatte overlevingsgetallen leveren aanvullend bewijs voor het klinisch voordeel van dasatinib.
Chronische fase CML:
Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib; het primaire eindpunt voor werkzaamheid in deze onderzoeken was de uitgebreide cytogenetische respons (MCyR).
1- Een open-label, gerandomiseerd, niet-vergelijkend multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib.
Zij werden gerandomiseerd (2:1) in groepen die behandeld werden met dasatinib (70 mg tweemaal daags) of imatinib (400 mg tweemaal daags).
Crossover naar de andere behandelarm werd toegestaan als de patiënt verschijnselen had van ziekteprogressie of intolerantie die niet behandeld kon worden met aanpassing van de dosering.
Het primaire eindpunt was MCyR na 12 weken.
Van 150 patiënten zijn resultaten beschikbaar:
101 patiënten werden gerandomiseerd naar dasatinib en 49 naar imatinib (alle imatinib-resistent).
De mediane tijd van diagnose tot randomisatie was 64 maanden in de dasatinib- groep en 52 maanden in de imatinib-groep.
Alle proefpersonen werden uitgebreid voorbehandeld.
Voorafgaande complete hematologische respons (CHR) op imatinib werd bereikt bij 93% van de totale patiëntenpopulatie.
Een voorafgaande MCyR op imatinib werd bereikt bij respectievelijk 28% en 29% van de patiënten in de dasatinib- en imatinib-armen.
De mediane behandelduur was 23 maanden voor dasatinib (44% van de patiënten wordt tot nu toe al meer dan 24 maanden behandeld) en 3 maanden voor imatinib (10% van de patiënten wordt tot nu toe al meer dan 24 maanden behandeld).
Drieënnegentig procent van de patiënten in de dasatinib-arm en 82% van de patiënten in de imatinib-arm bereikte een CHR voorafgaand aan de crossover.
Na 3 maanden kwam in de dasatinib-arm vaker een MCyR (36%) voor dan in de imatinib-arm (29%).
Opmerkelijk was dat 22% van de patiënten in de dasatinib-arm een complete cytogenetische respons (CCyR) had, tegen slechts 8% in de imatinib-arm.
Met een langere behandeling en follow-up (mediaan van 24 maanden), werd MCyR bereikt bij 53% van de patiënten die behandeld werd met dasatinib (CCyR bij 44%) en bij 33% van de patiënten die behandeld werd met imatinib (CCyR bij 18%) voorafgaand aan de crossover.
Onder de patiënten die voorafgaand aan het onderzoek 400 mg imatinib hadden ontvangen, werd MCyR bereikt bij 61% van de patiënten in de dasatinib- arm en bij 50% in de imatinib-arm.
Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming was het deel van de patiënten die MCyR gedurende 1 jaar behielden 92% (95% CI:
[85%-100%]) voor dasatinib (CCyR 97%, 95% CI:
[92%-100%]) en 74% (95% CI:
[49%-100%]) voor imatinib (CCyR 100%).
Het deel van de patiënten die MCyR gedurende 18 maanden behield was 90% (95% CI:
[82%-98%]) voor dasatinib (CCyR 94%, 95% CI:
[87%- 100%]) en 74% (95% CI:
[49%-100%]) voor imatinib (CCyR 100%).
Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming was het deel van de patiënten met progressievrije overleving (PFS) gedurende 1 jaar 91% (95% CI:
[85%-97%]) voor dasatinib en 73% (95% CI:
[54%-91%]) voor imatinib.
Het deel van de patiënten met PFS na 2 jaar was 86% (95% CI:
[78%-93%]) voor dasatinib en 65% (95% CI:
[43%-87%]) voor imatinib.
Bij totaal 43% van de patiënten in de dasatinib-arm en 82% in de imatinib-arm mislukte de behandeling.
Een mislukking was gedefinieerd als ziekteprogressie of crossover naar de andere behandelarm (geen respons, intolerantie voor de onderzoeksmedicatie, etc.).
De mate van MMR (gedefinieerd als BCR-ABL/ mRNA ≤ 0,1% bij realtime kwantitatieve-PCR in perifere bloedmonsters) voorafgaand aan de crossover was 29% voor dasatinib en 12% voor imatinib.
57 2- Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib (d. w. z. patiënten die een significante toxiciteit ondervonden tijdens de behandeling met imatinib welke verdere behandeling uitsloot).
In totaal 387 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (288 resistent en 99 intolerant).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 61 maanden.
Het merendeel van de patiënten (53%) was daarvoor al gedurende meer dan 3 jaar behandeld met imatinib.
De meeste resistente patiënten (72%) kregen imatinib doseringen hoger dan 600 mg.
35% van de patiënten had naast imatinib ook eerder cytotoxische chemotherapie gehad, 65% was eerder behandeld met interferon en 10% had in het verleden een stamceltransplantatie ondergaan.
Achtendertig procent van de patiënten had baselinemutaties waarvan bekend is dat ze resistentie tegen imatinib kunnen veroorzaken.
De mediane behandelduur met dasatinib was 24 maanden, waarbij 51% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
MCyR werd bereikt bij 55% van de imatinib-resistente patiënten en bij 82% van de imatinib-intolerante patiënten.
In een follow-up van minimaal 24 maanden hadden 21 van de 240 patiënten die een MCyR had bereikt, progressie van het ziektebeeld en bereikten zij de mediane duur van de MCyR niet.
Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming behield 95% (95% CI:
[92%-98%]) van de patiënten MCyR gedurende 1 jaar en 88% (95% CI:
[83%-93%]) behield MCyR gedurende 2 jaar.
Het deel van de patiënten die CCyR gedurende 1 jaar behield was 97% (95% CI:
[94%-99%]) en gedurende 2 jaar was het deel 90% (95% CI:
[86%-95%]).
Vijfenvijftig procent van de imatinib-resistente patiënten zonder voorafgaand MCyR op imatinib (n= 288) bereikte een MCyR met dasatinib.
Er waren 45 verschillende BCR-ABL mutaties bij 38% van de patiënten, die aan het onderzoek begonnen.
Complete hematologische respons of MCyR werd bereikt bij patiënten met een verscheidenheid aan BCR-ABL mutaties die worden geassocieerd met imatinib-resistentie met uitzondering van T315I.
De MCyR waarden na 2 jaar waren vergelijkbaar voor patiënten met elke BCR-ABL mutatie, P-loop mutatie of geen mutatie bij de start van het onderzoek (respectievelijk 63%, 61% en 62%).
Onder imatinib-resistente patiënten, was de geraamde PFS 88% (95% CI:
[84%-92%]) na 1 jaar en 75% (95% CI:
[69%-81%]) na 2 jaar.
Onder de imatinib-intolerante patiënten, was de geraamde PFS 98% (95% CI:
[95%-100%]) na 1 jaar en 94% (95% CI:
[88%-99%]) na 2 jaar.
De waarde voor de MMR na 24 maanden was 45% (35% voor imatinib-resistente patiënten en 74% voor imatinib-intolerante patiënten).
Acceleratiefase CML:
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of resistent waren voor imatinib.
In totaal 174 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (161 resistent en 13 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 82 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 14 maanden, waarbij 31% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (beoordeeld bij 41 patienten met CCyR) was 46% na 24 maanden.
Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
Myeloïde blastaire crisis CML:
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of resistent waren voor imatinib.
In totaal 109 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (99 resistent en 10 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 48 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 3,5 maanden, waarbij 12% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (beoordeeld bij 19 patienten met CCyR) was 68% na 24 maanden.
Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
Klinische onderzoeken bij lymfoïde blastaire crisis CML en Ph+ ALL:
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met lymfoïde blastaire crisis van CML of Ph+ ALL, die resistent of intolerant waren voor eerdere imatinibtherapie.
58 In totaal 48 patiënten met lymfoïde blasten-CML kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (42 resistent en 6 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 28 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden waarvan 2% van de patiënten tot nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (bij alle 22 behandelde patienten met CCyR) was 50% na 24 maanden.
Bovendien kregen in totaal 46 patiënten met Ph+ ALL dasatinib 70 mg tweemaal daags (44 resistent en 2 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 18 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden, waarbij 7% van de patiënten tot nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (bij alle 25 behandelde patienten met CCyR) was 52% na 24 maanden.
Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
Opmerkelijk was, dat een uitgebreide hematologische respons (MaHR) snel bereikt werd (de meeste binnen 35 dagen na de eerste toediening van dasatinib bij patiënten met lymfoïde blasten-CML en binnen 55 dagen bij patiënten met Ph+ ALL).
Tabel 5
Werkzaamheid in fase II enkelarmig klinisch onderzoek met SPRYCELa Myeloïde
Lymfoïde
Chronisch Acceleratie blastair (n= 387) (n= 174) (n= 109)
blastair (n= 48)
Ph+ ALL (n= 46)
Hematologische responsb (%) MaHR (95% CI)
n. v. t.
64% (57– 72)
33% (24– 43)
35% (22– 51)
41% (27– 57)
CHR (95% CI) NEL (95% CI)
91% (88– 94) n. v. t.
50% (42– 58) 14% (10– 21)
26% (18– 35) 7% (3– 14)
29% (17– 44) 6% (1– 17)
35% (21– 50) 7% (1– 18)
Duur van MaHR (%; Kaplan-Meier ramingen)
1 jaar 2 jaar
n. v. t. n. v. t.
79% (71-87) 60% (50-70)
71% (55-87) 41% (21-60)
29% (3-56) 10% (0-28)
32% (8-56) 24% (2-47)
Cytogenetische responsc (%) MCyR (95% CI) CCyR (95% CI) Overleving (%; Kaplan-Meier Progressievrij
62% (57– 67) 54% (48– 59) raming)
40% (33– 48) 33% (26– 41)
34% (25– 44) 27% (19– 36)
52% (37– 67) 46% (31– 61)
57% (41– 71) 54% (39– 69)
1 Year 2 Year Totaal
91% (88-94) 80% (75-84)
64% (57-72) 46% (38-54)
35% (25-45) 20% (11-29)
14% (3-25) 5% (0-13)
21% (9-34) 12% (2-23)
1 jaar 2 jaar a
97% (95-99) 94% (91-97)
83% (77-89) 72% (64-79)
48% (38-59) 38% (27-50)
30% (14-47) 26% (10-42)
35% (20-51) 31% (16-47)
De vetgedrukte getallen betreffen de resultaten van primaire eindpunten b Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken):
Uitgebreide hematologische respons:
(MaHR) = complete hematologische respons (CHR) + geen aanwijzingen voor leukemie (NEL).
CHR (chronische CML): witte bloedcellen (WBC) ≤ institutionele ULN, trombocyten < 450.000 mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
CHR (gevorderd stadium CML/ Ph+ ALL):
WBC ≤ institutionele ULN, ANC ≥ 1.000/ mm3, trombocyten ≥ 100.000/ mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten ≤ 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC ≥ 500/ mm3 en < 1.000/mm3 en/of trombocyten ≥ 2 0.000/mm3 en ≤ 100.000/mm3. c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%– 35%).
De uitgebreide cytogenetische respons (MCyR) (0 %– 35%) is een combinatie van de complete en partiële responsen. n. v. t. = niet van toepassing CI = betrouwbaarheidsinterval ULN = bovenlimiet van normaalbereik.
Het resultaat bij patiënten met beenmergtransplantatie na dasatinib behandeling is nog niet volledig onderzocht.
Fase III klinische onderzoeken Twee gerandomiseerde, open-label onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid vast te stellen van dasatinib éénmaal daags vergeleken met dasatinib tweemaal daags toegediend:
59 1- Tijdens het onderzoek naar CML in de chronische fase, was het primaire eindpunt MCyR in imatinib- resistente patiënten.
Het belangrijkste secundaire eindpunt was MCyR bij het totale dagelijkse doseringsniveau in imatinib-resistente patiënten.
Andere secundaire eindpunten waren de duur van MCyR, progressievrije overleving, en gehele overleving.
Een totaal van 670 patiënten, van wie 498 imatinib-resistent waren, werden gerandomiseerd in de groep met éénmaal daags 100 mg dasatinib, éénmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg.
De mediane duur van de behandeling was ongeveer 8 maanden (bereik < 1 – 15 maanden).
De responsaantallen worden vermeld in Tabel 6.
Werkzaamheid met het éénmaal daagse schema werd in alle dasatinib behandelgroepen bereikt en een vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid werd aangetoond (verschil in MCyR 2,8%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-6% - 11,6%]).
Het belangrijkste secundaire eindpunt van het onderzoek toonde tevens een vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) tussen de 100 mg totale dagelijkse dosering en de 140 mg totale dagelijkse dosering (verschil in MCyR - 0,8%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-9,6% - 8,0%]).
De duur van de MCyR, progressievrije overleving en gehele overleving tussen de vier behandelgroepen waren gelijk.
De mediane gehele overleving werd in geen van de vier behandelgroepen bereikt.
Tabel 6:
Werkzaamheid van SPRYCEL tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de chronische fase 100 mg éénmaal 50 mg tweemaal 140 mg éénmaal 70 mg tweemaal daags daags daags daags n = 167 n = 168 n = 167 n = 168
Procent (%) van patiënten a
Hematologisch
Respons Getal (%)
CHR
90 92 86 b
87
Cytogenetische Respons (%) MCyR Alle patiënten (95% CI) Imatinib-
59 (51-66)
54 (46-61)
56 (48-63)
55 (48-63)
resistente patiënten (n/ N) CCyR
53 (66/ 124)
47 (58/ 124)
50 (62/ 123)
51 (65/ 127)
Alle patiënten Imatinib-
41
42
44
45
resistente patiënten (n/ N) a
34 (42/ 124)
35 (43/ 124)
36 (44/ 123)
39 (50/ 127)
Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken):
CHR (chronisch CML):
WBC ≤ institutioneel ULN, plaatjes < 450,000/ mm3, geen blasten of promyelocyten in perifeer bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20%, en geen extramedullaire betrokkenheid. b Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%–35%).
MCyR (0 %– 35%) combineert zowel complete en partiële responsen.
2- Tijdens het onderzoek bij CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL was het primaire eindpunt MaHR.
Een totaal van 611 patiënten werden gerandomiseerd in de groep van éénmaal daags 100 mg dasatinib of de groep van tweemaal daags 70 mg.
De mediane duur van de behandeling was ongeveer 6 maanden (bereik < 1 – 16 maanden).
Het éénmaal daagse schema toonde vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (verschil in MaHR 0,2%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-7,8% - 8,1%]).
Echter, bij een follow-up van 6 maanden, leek tussen de verschillende fasen van de gevorderde aandoening, met name fasen met lymfoïde transformatie, de
60 duur van de respons in het voordeel van het tweemaal daagse schema.
Daarom blijft tweemaal daags 70 mg het aanbevolen doseringsschema voor imatinib-resistente of -intolerante patiënten met CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van dasatinib werd onderzocht bij 229 gezonde volwassen proefpersonen en 84 patiënten.
Absorptie:
Dasatinib wordt door patiënten na orale toediening snel geabsorbeerd, met piekconcentraties tussen 0,5 en 3 uur.
De toename van de gemiddelde blootstelling (AUCτ) na orale toediening is ongeveer evenredig met de dosisverhoging in het doseringsgebied van 25 mg tot 120 mg tweemaal daags.
De totale gemiddelde terminale halfwaardetijd van dasatinib is bij de patiënten ongeveer 5 tot 6 uur.
Uit gegevens van gezonde proefpersonen die 30 minuten na een vetrijke maaltijd een enkele dosis van 100 mg dasatinib kregen toegediend, bleek een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib van 14%.
Een vetarme maaltijd, 30 minuten voor toediening van dasatinib, resulteerde in een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib met 21%.
De waargenomen voedseleffecten hebben geen klinisch relevante veranderingen in blootstelling tot gevolg.
Distributie:
Bij patiënten heeft dasatinib een groot schijnbaar distributievolume (2.505 l), wat erop wijst dat het geneesmiddel ruim wordt gedistribueerd in de extravasculaire ruimte.
Bij klinisch relevante dasatinibconcentraties was de binding aan plasma-eiwitten ongeveer 96%, vastgesteld bij in vitro- experimenten.
Metabolisme:
Dasatinib wordt bij de mens in hoge mate omgezet tot metabolieten via een groot aantal enzymen.
Bij gezonde proefpersonen die 100 mg [14C]- gelabeld dasatinib kregen toegediend, maakte onveranderd dasatinib 29% uit van de circulerende radioactiviteit in het plasma.
De plasmaconcentratie en de gemeten in vitro-activiteit wijzen erop, dat de metabolieten van dasatinib waarschijnlijk geen grote rol spelen bij de waargenomen farmacologische effecten van het product.
CYP3A4 is een belangrijk enzym bij de metabolisering van dasatinib.
Eliminatie:
Dasatinib wordt voornamelijk uitgescheiden via de feces, voor het grootste deel als metabolieten.
Na een enkele orale dosis van [14C]-gelabeld dasatinib werd ongeveer 89% van de dosis binnen 10 dagen geëlimineerd.
Respectievelijk 4% en 85% van de radioactiviteit werd teruggevonden in de urine en de feces.
Het onveranderde dasatinib in urine en feces was respectievelijk 0,1 en 19% van de dosis, de rest van de dosis werd teruggevonden als metabolieten.
Lever- en nierfunctiestoornissen:
Dasatinib en zijn metabolieten worden vrijwel niet via de nieren uitgescheiden.
Bij leverfunctiestoornissen is de blootstelling aan dasatinib naar verwachting verhoogd (zie rubriek 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het niet-klinische veiligheidsprofiel van dasatinib werd beoordeeld in een reeks in vitro- en in vivo- onderzoeken bij muizen, ratten, apen en konijnen.
De primaire toxische reacties werden waargenomen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen.
De gastrointestinale toxiciteit bij ratten en apen was dosisgelimiteerd, omdat de darm een constant doelorgaan was.
Bij ratten ging een minimale tot kleine afname van het aantal erytrocyten gepaard met veranderingen in het beenmerg; vergelijkbare veranderingen traden op bij apen, maar met een lagere incidentie.
De lymfoïde toxiciteit bij ratten bestond uit lymfoïde depletie van de lymfeklieren, milt en thymus en afname van het gewicht van de lymfoïde organen.
De
61 veranderingen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen waren reversibel na beëindiging van de behandeling.
De veranderingen aan de nieren bij apen die 9 maanden lang behandeld waren, bleven beperkt tot een toename van niet geneesmiddel gerelateerde mineralisatie in de nieren.
In een onderzoek met toediening van een acute, enkele orale dosis aan apen werden huidbloedingen waargenomen, maar die werden niet gezien in onderzoeken met herhaalde dosis bij apen of ratten.
Bij ratten werd in vitro de trombocytenaggregatie door dasatinib geremd en in vivo de bloedingstijd bij huidbloedingen verlengd; het veroorzaakte echter geen spontane bloedingen.
De in vitro-werking van dasatinib bij hERG- en Purkinjevezelproeven wees op potentie voor verlenging van de cardiale ventriculaire repolarisatie (QT-interval).
In een in vivo-onderzoek met enkele doses bij apen, die bij bewustzijn waren en via telemetrie werden geobserveerd, traden echter geen veranderingen op in het QT-interval of de vorm van de ECG-golven.
Bij in vitro-onderzoek met bacteriële cellen was dasatinib niet mutageen (Ames-test) en bij een in vivo-micronucleusonderzoek bij de rat was het niet genotoxisch.
Dasatinib was in vitro clastogeen voor delende ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO).
Dasatinib had geen invloed op de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes in een conventioneel onderzoek naar fertiliteit en vroege embryo-ontwikkeling bij ratten, maar induceerde sterfte van embryo's bij doseringen, die in de buurt komen van de klinische blootstelling bij de mens.
In embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken veroorzaakte dasatinib eveneens sterfte van de embryo’ s die gepaard ging met verkleining van de nesten van ratten evenals afwijkingen van het foetale skelet bij ratten en konijnen.
Deze effecten kwamen voor bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaakten.
Dit wijst erop dat dasatinib een selectief reproductievergif is van innesteling tot voltooiing van de organogenese.
Bij muizen veroorzaakte dasatinib een dosisgerelateerde immunosuppressie, die effectief behandeld kon worden met dosisvermindering en/ of aanpassingen in het doseringsschema.
In een in vitro- experiment met neutraalroodopname door muizenfibroblasten bleek dasatinib fototoxische eigenschappen te hebben.
Dasatinib wordt in vivo niet fototoxisch geacht na een enkele orale dosis aan haarloze vrouwelijke muizen.
Deze dosis kwam overeen met een blootstelling tot aan driemaal de humane blootstelling als gevolg van de toediening van de geadviseerde therapeutische dosis (gebaseerd op de AUC).
Er zijn met dasatinib geen carcinogeneseonderzoeken verricht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Natriumcroscarmellose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Filmlaagje:
Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 400
62 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Alu/ Alu blisters (kalenderblisters en eenheidsblisters) en hogedichtheid-polyethyleen (HDPE), flesje voorzien van een kindveilige polypropyleensluiting.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten in 4 blisters met elk 14 filmomhulde tabletten.
Doosjes met 60 filmomhulde tabletten in een geperforeerde eenheidsblister.
Doosjes met één flesje met 60 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De tabletten bestaan uit een tabletkern die is omhuld met een filmlaagje om blootstelling van artsen en verpleegkundigen aan de actieve stof te voorkomen.
Als de tabletten per ongeluk fijngemaakt of gebroken worden, moeten artsen en verpleegkundigen bij het verwijderen ervan wegwerphandschoenen voor chemotherapeutica dragen om de kans op dermale blootstelling te minimaliseren.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 363/ 006 - 56 filmomhulde tabletten (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 009 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 003 - 60 filmomhulde tabletten (flesje)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 november 2006
63 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Uitgebreide informatie is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
64 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstoffen: elke tablet bevat 135,0 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Witte tot gebroken witte, biconvexe, ovale tablet met “ BMS 100” gegraveerd op de ene zijde en “ 852” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML) in chronische fase, acceleratiefase of blastaire crisis, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen inclusief imatinibmesilaat.
SPRYCEL is ook geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling van patiënten met leukemie.
De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib éénmaal daags, consequent of ’ s morgens of ’ s avonds oraal in te nemen (zie rubriek 4.4,).
De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire crisis (gevorderde fase) of Ph+ALL is tweemaal daags 70 mg, één tablet 's morgens en één 's avonds oraal in te nemen.
De tabletten mogen niet fijngemaakt of gebroken worden, maar moeten in hun geheel worden doorgeslikt.
SPRYCEL kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Behandelduur: in klinisch onderzoek werd de behandeling met SPRYCEL voortgezet tot aan ziekteprogressie of totdat de patiënt het niet meer kon verdragen.
Het effect van beëindiging van de behandeling na het bereiken van een complete cytogenetische respons (CCyR) is niet onderzocht.
Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is SPRYCEL beschikbaar als 20 mg, 50 mg, 70 mg en 100 mg filmomhulde tabletten.
Dosisverhoging of -verlaging op basis van de respons van de patiënt alsmede de verdraagbaarheid van het geneesmiddel wordt aanbevolen.
65 Dosisverhoging:
In klinisch onderzoek bij volwassen patiënten met CML en Ph+ ALL werd dosisverhoging tot éénmaal daags 140 mg (chronische fase CML) of tweemaal daags 100 mg (gevorderde fase CML of Ph+ ALL) toegestaan voor patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereikten met de aanbevolen startdosering.
Aanpassing van de dosis wegens bijwerkingen:
Beenmergsuppressie:
In klinisch onderzoek werd beenmergsuppressie behandeld door middel van dosisinterruptie, dosisverlaging of staken van de onderzoeksmedicatie.
Op indicatie werden trombocytentransfusie en erythrocytentransfusie toegepast.
Bij patiënten met aanhoudende beenmergsuppressie is hematopoëtische groeifactor gebruikt.
De richtlijnen voor dosisaanpassingen zijn samengevat in Tabel 1.
Tabel 1:
Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie
1 Stop de behandeling tot ANC ≥ 1,0 x 109/ l en trombocyten ≥ 50 x 109/ l.
2 Hervat de behandeling met de oorspronkelijke startdosering.
Chronische fase CML
ANC < 0,5 x 109/ l
(startdosering 100 mg éénmaal daags)
en/ of trombocyten < 50 x 109/ l
3
Bij trombocyten < 25 x 109/ l en/ of heroptreden van ANC tot < 0,5 x 109/l gedurende > 7 dagen, herhaal stap 1 en hervat de behandeling met een lagere dosis van 80 mg éénmaal daags (tweede episode) of staak de behandeling (derde episode).
1
Controleer of de cytopenie verband houdt met de leukemie (beenmergaspiraat of -biopsie).
2 Als de cytopenie geen verband houdt met de leukemie, stop dan de behandeling totdat ANC ≥ 1,0 x 109/ l en trombocyten ≥ 20 x 109/ l en hervat met de oorspronkelijke startdosering.
Acceleratiefase en blastaire ANC < 0,5 x 109/ l crisis CML en Ph+ ALL (startdosering 70 mg
en/ of
3
Als de cytopenie terugkomt, herhaal
tweemaal daags)
trombocyten < 10 x 109/ l
stap 1 en hervat de behandeling met een lagere dosis van 50 mg tweemaal daags (tweede episode) of 40 mg tweemaal daags (derde episode).
4
Als de cytopenie wel verband houdt met de leukemie, overweeg dan om de dosis te verhogen tot 100 mg tweemaal daags.
ANC: absoluut aantal neutrofiele granulocyten
66 Niet-hematologische bijwerkingen:
Als er tijdens behandeling met dasatinib een ernstige, niet-hematologische bijwerking optreedt, moet de behandeling worden gestaakt totdat de bijwerking is opgelost.
Daarna kan de behandeling worden hervat met een lagere dosis, afhankelijk van de aanvankelijke ernst van de bijwerking.
Pediatrische patiënten:
SPRYCEL wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).
Oudere patiënten: bij deze patiënten zijn er geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen in de farmacokinetiek waargenomen.
Er zijn dan ook geen specifieke aanbevelingen voor de dosering nodig bij ouderen.
Leverfunctiestoornissen: er is geen klinisch onderzoek met SPRYCEL verricht bij patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie (bij de onderzoeken werden patiënten met ALT en/ of AST > 2,5 maal de bovengrens van de normale spreiding en/ of een totaal bilirubine > 2 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname).
Omdat dasatinib vooral wordt gemetaboliseerd door de lever, zal de blootstelling aan dasatinib naar verwachting toenemen bij verminderde leverfunctie.
SPRYCEL moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.4).
Nierfunctiestoornissen: er is geen klinisch onderzoek met SPRYCEL verricht bij patiënten met verminderde nierfunctie (bij de onderzoeken werden patiënten met een creatininegehalte in het serum > 1,5 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname).
Omdat de renale klaring van dasatinib en zijn metabolieten < 4% is, wordt er bij patiënten met nierinsufficiëntie geen vermindering van de totale lichaamsklaring verwacht.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinisch relevante interacties Dasatinib is een substraat en een remmer van cytochroom P450 (CYP) 3A4.
Daarom is er kans op interactie met andere, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair door CYP3A4 worden gemetaboliseerd of die de werking van dit enzym beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen.
Daarom wordt bij patiënten die behandeld worden met dasatinib, gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer niet aangeraden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum bevatten, ook bekend als sint-janskruid) kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate verlagen, waardoor de kans op niet aanslaan van de behandeling groter wordt.
Daarom moet bij patiënten die behandeld worden met dasatinib gekozen worden voor gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen met een kleinere kans op inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4- substraat verhogen.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van dasatinib en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een histamine-2 (H2) antagonist (zoals famotidine), protonpompremmer (zoals omeprazol) of aluminiumhydroxide/ magnesiumhydroxide kan de
67 blootstelling aan dasatinib verlagen.
Daarom worden H2-antagonisten en protonpompremmers niet aangeraden.
Producten met aluminiumhydroxide/ magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties Op dit moment zijn er geen beschikbare gegevens uit klinisch onderzoek met SPRYCEL bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen.
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van SPRYCEL aan patiënten met matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
Belangrijke bijwerkingen Beenmergsuppressie: behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombocytopenie.
Deze komen vaker voor bij patiënten in gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan in de chronische fase van CML.
Het totale bloedbeeld moet de eerste 2 maanden wekelijks gecontroleerd worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie.
De beenmergsuppressie was meestal reversibel en goed behandelbaar door tijdelijk staken van de behandeling met dasatinib of door verlaging van de dosering (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Tijdens een fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase, werd graad 3 of 4 beenmergsuppressie frequenter gemeld bij patiënten die werden behandeld met tweemaal daags 70 mg dan bij patiënten die werden behandeld met éénmaal daags 100 mg; vochtretentie werd ook frequenter gemeld bij patiënten die werden behandeld met een tweemaal daags schema vergeleken met éénmaal daagse behandeling (zie rubriek 4.8).
Daarom is de startdosering van éénmaal daags 100 mg de aanbevolen startdosering voor patiënten met CML in de chronische fase.
Bloedingen: tijdens alle klinische onderzoeken trad bij < 1% van de patiënten een ernstige bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) op.
Er waren acht gevallen met dodelijke afloop en 5 daarvan werden in verband gebracht met Common Toxicity Criteria (CTC) graad 4-trombocytopenie.
Bij 4% van de patiënten trad een ernstige gastrointestinale bloeding op, waarvoor meestal tijdelijk staken van de behandeling en transfusies nodig waren.
Bij 2% van de patiënten traden andere ernstige bloedingen op.
De meeste bloedingen konden in verband gebracht worden met ernstige trombocytopenie (zie rubriek 4.8).
Patiënten die behandeld werden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen, waren uitgesloten van deelname aan klinisch onderzoek met SPRYCEL.
In sommige onderzoeken was het gebruik van anticoagulantia, acetylsalicylzuur en niet-steroïde anti-infammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) gelijktijdig met SPRYCEL toegestaan als de plaatjestelling > 50.000/ mm3 was.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen.
Vochtretentie: behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met vochtretentie.
Tijdens alle klinische onderzoeken, werd bij 9% van de patiënten ernstige vochtretentie gemeld, inclusief ernstige pleurale en pericardiale effusie welke bij respectievelijk 6% en 1% van de patiënten optrad.
Ernstige ascites en gegeneraliseerd oedeem werden beide gemeld bij < 1% van de patiënten.
Ernstig, niet-cardiogeen longoedeem werd gemeld bij 1% van de patiënten.
Bij patiënten met symptomen die kunnen wijzen op pleurale effusie zoals dyspnoe of droge hoest moet ter controle een röntgenfoto van de borstorganen gemaakt worden.
Bij ernstige pleurale effusie kunnen thoracocentese en zuurstoftoediening noodzakelijk zijn.
Vochtretentie werd behandeld met ondersteunende maatregelen zoals diuretica en kortdurende behandeling met corticosteroïden.
Hoewel het veiligheidsprofiel van SPRYCEL bij de oudere populatie vergelijkbaar is met dat bij de jongere populatie, hebben patiënten van 65 jaar en ouder meer kans op vochtretentie en dienen zij zorgvuldig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.8).
QT-verlenging: gegevens uit in vitro-onderzoek wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft om de cardiale ventriculaire repolarisatie te verlengen (QT-interval) (zie rubriek 5.3).
Bij 865 patiënten met leukemie, die behandeld werden met dasatinib in klinisch fase II onderzoek, was de gemiddelde verandering van het QTc-interval ten opzichte van baseline 4 tot 6 msec, gemeten met de methode van Fridericia (QTcF); de bovenste 95% betrouwbaarheidsintervallen voor alle gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline waren < 7 msec (zie rubriek 4.8).
Van de 2.182 patiënten die dasatinib
68 kregen in klinische fase II/ III onderzoeken, werd bij 18 QTc-verlenging als bijwerking gemeld.
Zeventien patiënten (< 1%) hadden een QTcF > 500 msec. dasatinib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die een QTc-verlenging hebben of kunnen ontwikkelen.
Hieronder vallen patiënten met hypokaliëmie of hypomagnesemie, patiënten met een congenitaal verlengd QT- syndroom, patiënten die worden behandeld met antiaritmica of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging en patiënten met hooggedoseerde cumulatieve anthracyclinebehandeling.
Hypokaliëmie of hypomagnesemie moet worden gecorrigeerd voordat dasatinib wordt toegediend.
Patiënten met onbehandelbare of ernstige hart- en vaatziekten werden niet opgenomen in de klinische onderzoeken.
Lactose Dit geneesmiddel bevat 135 mg lactosemonohydraat in een dagdosis van 100 mg en 189 mg lactosemonohydraat in een dagdosis van 140 mg.
Patiënten met zeldzame erfelijke stoornissen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verhogen Gegevens uit in vitro-onderzoeken wijzen erop dat dasatinib een CYP3A4-substraat is.
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van een potente CYP3A4- remmer aan patiënten die behandeld worden met dasatinib niet aangeraden.
Bij klinisch relevante concentraties bedraagt de binding van dasatinib aan plasma-eiwitten ongeveer 96%, gebaseerd op in vitro gegevens.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de interactie van dasatinib met andere eiwitgebonden geneesmiddelen te onderzoeken.
De mogelijke verdringing en de klinische relevantie zijn onbekend.
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verlagen Bij gebruik van dasatinib na dagelijkse toediening van 600 mg rifampicine, een potente inductor van CYP3A4, elke avond gedurende 8 dagen, bleek de AUC van dasatinib afgenomen te zijn met 82%.
Ook andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethazon, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum (ook bekend als sint-janskruid) bevatten, kunnen het metabolisme verhogen en de plasmaconcentraties van dasatinib verlagen.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van potente CYP3A4-inductoren en dasatinib niet aangeraden.
Bij patiënten bij wie het gebruik van rifampicine of andere CYP3A4-inductoren geïndiceerd is, moeten andere medicijnen met een kleinere inductiepotentie voor het enzym worden gebruikt.
Histamine-2-antagonisten en protonpompremmers:
Langdurige onderdrukking van de maagzuursecretie door H2-antagonisten of protonpompremmers (zoals famotidine en omeprazol) zal de blootstelling aan dasatinib waarschijnlijk verminderen.
In een onderzoek met enkele doses bij gezonde proefpersonen bleek toediening van famotidine, 10 uur voor een enkele dosis SPRYCEL, de blootstelling aan dasatinib te verminderen met 61%.
Bij patiënten die behandeld worden met SPRYCEL moet overwogen worden om antacida te gebruiken in plaats van H2- antagonisten of protonpompremmers (zie rubriek 4.4).
Antacida:
Niet-klinische gegevens tonen aan dat de oplosbaarheid van dasatinib afhankelijk is van de pH.
Bij gezonde proefpersonen werd de AUC van een enkele dosis SPRYCEL met 55% en de Cmax met 58% gereduceerd door gelijktijdig gebruik van aluminiumhydroxide/ magnesiumhydroxide antacida en SPRYCEL.
Als de antacida echter 2 uur voor toediening van een enkele dosis SPRYCEL werden gebruikt, traden er geen relevante veranderingen op in de concentraties van of de blootstelling aan dasatinib.
Antacida mogen dus tot uiterlijk 2 uur vóór en ten minste 2 uur na toediening van SPRYCEL worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
69 Actieve stoffen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen onder invloed van dasatinib Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4- substraat verhogen.
In een studie met gezonde proefpersonen verhoogde een enkele dosis van 100 mg dasatinib de AUC en Cmax van simvastatine, een bekend CYP3A4-substraat, met respectievelijk 20% en 37%.
Het kan niet worden uitgesloten dat het effect groter is na meerdere dasatinib doseringen.
Daarom moeten CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine)) met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met dasatinib (zie rubriek 4.4).
In vitro gegevens indiceren een mogelijk risico op interactie met CYP2C8 substraten, zoals glitazonen
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van dasatinib bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
SPRYCEL dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt op de hoogte worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding Er zijn onvoldoende/ beperkte gegevens beschikbaar over de afscheiding van dasatinib in humane of dierlijke moedermelk.
Fysisch-chemische en beschikbare farmacodynamische/ toxicologische gegevens over dasatinib wijzen op afscheiding in de moedermelk, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uigesloten.
Het geven van borstvoeding zou moeten worden gestaakt tijdens behandeling met SPRYCEL.
Fertiliteit:
Het effect van dasatinib op het sperma is niet bekend.
Seksueel actieve mannen én vrouwen moeten daarom gedurende de behandeling een effectieve contraceptie toepassen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De patiënten moet worden uitgelegd dat zij tijdens behandeling met dasatinib last kunnen krijgen van bijwerkingen zoals duizeligheid en wazig zien.
Daarom moet hen worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
De hieronder beschreven gegevens geven de blootstelling van 2.182 patiënten in klinische onderzoeken aan SPRYCEL (startdosering van éénmaal daags 100 mg, éénmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg) weer.
Van de 2.182 behandelde patiënten, was 25% ≥ 65 jaar en 5% ≥ 75 jaar.
De mediane behandelduur was 11 maanden (bereik:
0,03 – 31 maanden).
Het grootste gedeelte van de patiënten die met SPRYCEL werden behandeld, kreeg op enig moment last van bijwerkingen.
De meeste bijwerkingen waren licht tot matig ernstig.
Bij 11% van de patiënten in de chronische fase van CML, 12% in de acceleratiefase van CML, 15% in de myeloïde blastaire crisis van CML en 8% in de lymfoïde blastaire crisis van CML of Ph+ ALL moest de behandeling wegens bijwerkingen worden gestaakt.
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase was het aantal behandelingen dat gestaakt werd als gevolg van bijwerkingen lager bij patiënten die werden behandeld met éénmaal daags 100 mg dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg (respectievelijk 3% en 11%).
70 Het grootste gedeelte van de imatinib-intolerante patiënten in de chronische fase van CML kon behandeling met dasatinib verdragen.
In het eenarmige fase II CML onderzoek in de chronische fase hadden 3 van de 99 imatinib-intolerante patiënten dezelfde graad 3 of 4 niet-hematologische toxische reacties met SPRYCEL als met voorafgaand imatinib; alle 3 patiënten vervolgden de behandeling met SPRYCEL na verlaging van de dosering.
De meest gemelde bijwerkingen waren vochtretentie (waaronder pleurale effusie), diarree, hoofdpijn, misselijkheid, huiduitslag, dyspnoe, bloeding, vermoeidheid, pijn in het skeletspierstelsel, infectie, braken, hoest, buikpijn en koorts (Tabel 3).
Bij 5% van de patiënten werd geneesmiddelgerelateerde febriele neutropenie gemeld.
Diverse bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, longoedeem en pericardiale effusie met of zonder oppervlakkige oedemen kunnen worden samengevat onder de noemer “ vochtretentie”.
Het gebruik van dasatinib gaat gepaard met vochtretentie, 9% van de gevallen is ernstig.
Bij respectievelijk 6% en 1% van de patiënten werden ernstige pleurale en pericardiale effusie gemeld.
Ernstige ascites en gegeneraliseerd oedeem werden beide gemeld bij < 1%.
Eén procent van de patiënten ervoer ernstig niet-cardiogeen longoedeem.
Vochtretentie werd behandeld met ondersteunende therapie zoals diuretica of kortdurende behandeling met corticosteroïden.
Hoewel het veiligheidsprofiel van SPRYCEL bij de oudere populatie vergelijkbaar is met dat bij de jongere populatie, hebben patiënten van 65 jaar en ouder meer kans op vochtretentie en dienen zij zorgvuldig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).
Ook geneesmiddelgerelateerde bloedingen, variërend van petechiën en bloedneuzen tot ernstige gastrointestinale bloedingen en bloedingen in het CZS, werden waargenomen bij patiënten die behandeld werden met SPRYCEL (zie rubriek 4.4).
Bij < 1% van de patiënten trad een ernstige CZS- bloeding op; 8 gevallen verliepen dodelijk en 5 daarvan werden in verband gebracht met CTC graad 4- trombocytopenie.
Bij 4% van de patiënten trad een ernstige gastrointestinale bloeding op die meestal onderbreking van de behandeling en transfusies noodzakelijk maakte.
Andere ernstige bloedingen kwamen bij 2% van de patiënten voor.
De meeste bloedingen konden in verband gebracht worden met ernstige trombocytopenie.
Behandeling met SPRYCEL wordt in verband gebracht met anemie, neutropenie en trombocytopenie.
Deze komen frequenter voor bij patiënten met CML in de gevorderde fase of Ph+ ALL dan met CML in de chronische fase (zie rubriek 4.4).
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase (mediane behandelduur van de behandeling ongeveer 8 maanden), was de incidentie van pleurale effusie en congestief hartfalen/ cardiale disfunctie lager bij patiënten die behandeld werden met éénmaal daags 100 mg SPRYCEL dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg SPRYCEL (Tabel 2a).
Beenmergsuppressie werd eveneens minder frequent gerapporteerd bij de 100 mg éénmaal daags (zie Afwijkende laboratoriumwaarden hieronder).
71 Tabel 2a:
Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de chronische fase 100 mg éénmaal 140 mg éénmaal 50 mg tweemaal 70 mg tweemaal daags daags daags daags n = 166 n = 163 n = 166 n = 167 Alle Graad Alle Graad Alle Graad Alle Graad Graden 3/ 4 Graden 3/ 4 Graden 3/ 4 Graden 3/ 4
Voorkeursterminologie
Procent (%) van
Patiënten
Diarree Vochtretentie Oppervlakkig oedeem Pleurale effusie Gegeneraliseerd oedeem
24 21 14 7 2
1 1 0 1 0
23 26 12 15 2
2 4 1 3 0
24 22 13 11 1
2 2 0 2 0
22 28 14 16 1
4 4 0 1 0
Congestief hartfalen/ cardiale disfunctie
1
1
1
1
3
2
Pericardiale effusie Pulmonair oedeem Pulmonaire hypertensie Bloedingen
1 0 0
0 0 0
3 1 0
1 0 0
1 1 0
1 0 0
1 1 1
1 1 1
Gastrointestinale bloeding
1
1
1
4
2
4
2
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL, werd vochtretentie (pleurale effusie en pericardiale effusie) minder frequent gerapporteerd bij patiënten behandeld met éénmaal daags 140 mg SPRYCEL dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg (Tabel 2b).
Tabel 2b:
Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de gevorderde fase en Ph+ALL 140 mg éénmaal daags 70 mg tweemaal daags n = 304 n = 305 Alle Graden Graad 3/ 4 Alle Graden Graad 3/ 4
Voorkeursterminologie
Procent (%) van Patiënten
Diarree Vochtretentie Oppervlakkig oedeem Pleurale effusie Gegeneraliseerd oedeem Congestief hartfalen/ cardiale disfunctie
27 26 12 16 1 1
3 27 5 34 < 1 16 4 23 0 2 0 2
3 9 1 6 1 1
Pericardiale effusie
1
4
1
Pulmonair oedeem Ascites Pulmonaire hypertensie Bloedingen
1 1 0 0 0 0
3 1 1
1 0 < 1
Gastrointestinale bloeding
7
6
12
6
In klinisch onderzoek werd aangeraden om de behandeling met imatinib ten minste 7 dagen voor het begin van de behandeling met SPRYCEL te stoppen.
72 Bijwerkingen:
In klinisch onderzoek met SPRYCEL werden de volgende bijwerkingen gemeld.
Deze bijwerkingen worden gepresenteerd per orgaansysteemklasse en frequentie.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000, < 1/100), zelden (> 1/ 10.000, < 1/ 1.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De bijwerkingen, met uitzondering van afwijkende laboratoriumwaarden, die werden gemeld bij ≥ 5% van de patiënten in klinisch onderzoek met SPRYCEL worden samengevat in Tabel 3:
Tabel 3:
Bijwerkingen die gemeld werden bij ≥ 5% in klinisch onderzoek Alle patiënten (n= 2.182) Percentage (%) patiënten Alle graden Graad 3/ 4
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: febriele neutropenie Zenuwstelselaandoeningen
5
5
Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: neuropathie (inclusief perifere
25
1
neuropathie) Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
6
< 1
Zeer vaak: pleurale effusie, dyspnoe,
25 21
6 4
hoest Maagdarmstelselaandoeningen
10
< 1
Zeer vaak: diarree, misselijkheid, braken, buikpijn Vaak: gastrointestinale bloeding, slijmvliesontsteking (inclusief mucositis
32 22 13 10 8
4 1 1 1 4
en stomatitis), dyspepsie, opgezette buik Huid- en onderhuidaandoeningen a
7 5 5
< 1 0 0
Zeer vaak: huiduitslag Vaak: pruritus Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
22 7
1 < 1
Zeer vaak: pijn in het skeletspierstelsel Vaak: gewrichtspijn, spierpijn Voedings- en stofwisselingsstoornissen
14 8 8
1 1 < 1
Vaak: anorexie Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties (waaronder bacteriële,
9
< 1
virale, schimmel-, aspecifieke infecties) Bloedvataandoeningen
10
3
Zeer vaak: bloedingb
15
2
73 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen c, Zeer vaak: oppervlakkig oedeem vermoeidheid, koorts Vaak: pijn, asthenie, pijn op de borst a
21 21 13 7 9 5
< 1 2 1 < 1 1 1
Omvat geneesmiddelenexantheem, erytheem, erythema multiforme, erythrosis, exfoliatieve huiduitslag, fungale huiduitslag, gegeneraliseerd erytheem, genitale huiduitslag, warmte-uitslag, milia, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, folliculaire huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag, papulaire huiduitslag, pruritische huiduitslag, pustulaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, exfoliaties van de huid, huidirritatie en urticaria vesiculosa. b Met uitsluiting van maagdarm- en CNS bloeding; deze bijwerkingen zijn vermeld onder respectievelijk de orgaanklasse maagdarmstelselaandoeningen en zenuwstelselaandoeningen. c Omvat zwelling van het oor, conjunctivaal oedeem, oogoedeem, zwelling van het oog, ooglidoedeem, aangezichtsoedeem, statisch oedeem, lip oedeem, gelokaliseerd oedeem, maculeus oedeem, genitaal oedeem, mond oedeem, perifeer oedeem, orbita-oedeem, oedeem aan de penis, periorbitaal oedeem, pitting oedeem, scrotaal oedeem, zwelling van het gezicht en tongoedeem.
De volgende bijwerkingen werden in frequenties < 5% gemeld bij patiënten in klinisch onderzoek met SPRYCEL.
Onderzoeken Vaak: afname gewicht, toename gewicht Soms: verhoogd creatinefosfokinase in het serum
Hartaandoeningen Vaak: congestief hartfalen/ cardiale disfunctie, pericardiale effusie, aritmie (inclusief tachycardie), palpitaties Soms: myocardinfarct, pericarditis, ventriculaire aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie Zelden: cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: pancytopenie Zelden: aplasie van alleen de rode cellen
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid, dysgeusie, somnolentie Soms: bloeding in het CZS, syncope, tremoren, amnesie Zelden: cerebrovasculair accident, TIA (transient ischaemic attack), convulsies
Oogaandoeningen Vaak: visusstoornissen (waaronder verstoorde visus, wazig zien en verminderde visuele scherpte), droge ogen Soms: conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: tinnitus Soms: vertigo
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: longoedeem, longinfiltraten, pneumonitis Soms: bronchospasmen, pulmonale hypertensie, astma Zelden: acuut respiratoir distress syndroom
74 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond Soms: pancreatitis, ulcera in het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites, anale fissuren, dysfagie
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: nierfalen, frequent urineren, proteïnurie
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), acne, droge huid, urticaria, hyperhydrose Soms: acute febriele neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen, panniculitis, zweren van de huid, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: ontsteking van de spieren, spierzwakte Soms: rhabdomyolyse, stijfheid van spieren en skelet Zelden: tendonitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: eetluststoornissen Soms: hyperuricemie
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: sepsis (soms met dodelijke afloop), pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie), ontstekingen/ infecties van de bovenste luchtwegen, herpesinfecties, enterocolitis
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties Vaak: contusie
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Soms: tumorlysissyndroom
Bloedvataandoeningen Vaak: hypertensie, opvliegers Soms: hypotensie, tromboflebitis Zelden: livedo reticularis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: gegeneraliseerd oedeem, rillingen Soms: algemene malaise Zelden: warmte-intolerantie
Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum)
Lever- en galaandoeningen Soms: hepatitis, cholestasis Zelden: cholecystitis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: gynecomastie, onregelmatige menstruatie
75 Psychische stoornissen Vaak: depressie, slapeloosheid Soms: angst, staat van verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
Afwijkende laboratoriumwaarden:
Hematologie:
Bij CML waren cytopenieën (trombocytopenie, neutropenie en anemie) een consistente bevinding.
Het voorkomen van cytopenieën was echter duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte.
De frequentie van graad 3 of 4 hematologische afwijkingen staat in Tabel 4.
Tabel 4:
CTC Graad 3/ 4 Hematologische Laboratoriumafwijkingen in klinische onderzoeken
Lymfoïde
Myeloïde
blastaire crisis
a
blastaire
en
Chronische fase
Acceleratiefase
crisis
Ph+ ALL
(n= 1.150)
(n= 502)
(n= 280)
(n= 250)
Percentage (%) van de patiënten Hematologieparameters
a
Neutropenie Trombocytopenie Anemie
46 41 19
68 71 55
80 81 75
78 78 45
De chronische fase omvat patiënten die behandeld worden met elke dosering (TRADENAME) >.
CTC graden: neutropenie (Graad 3 ≥ 0,5– 1,0 × 109/ l, Graad 4 < 0,5 × 109/ l); trombocytopenie (Graad 3 ≥ 10– 50 × 109/ l, Graad 4 < 10 × 109/ l); anemie (hemoglobine Graad 3 ≥ 65– 80 g/ l, Graad 4 < 65 g/ l).
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase, was de frequentie van neutropenie, trombocytopenie en anemie in de groep die éénmaal daags 100 mg SPRYCEL gebruikte lager dan in de groep die tweemaal daags 70 mg SPRYCEL gebruikte.
Bij patiënten met ernstige beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/ of vermindering van de dosering.
Bij 1% van de patiënten werd de behandeling gestaakt.
Bij de meeste patiënten kon de behandeling worden voortgezet zonder verdere verschijnselen van beenmergsuppressie.
Biochemie:
Verhoging van transaminasen of bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij < 5% van de patiënten in de chronische of acceleratiefase van CML, maar de verhogingen werden met hogere frequentie van 4 tot 7% gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten CML en Ph+ ALL.
De behandeling bestond meestal uit dosisreductie of dosisinterruptie.
Tijdens de fase III- dosisoptimaliseringsonderzoeken werden graad 3 of 4 verhogingen van transaminasen of bilirubine gemeld bij ≤ 1% van de patiënten met CML in de chronische fase met een vergelijkbare lage incidentie in de vier behandelgroepen; verhogingen werden bij 1% tot 4% van de patiënten met gevorderde fase CML en Ph+ ALL gemeld.
Ongeveer 5% van de patiënten met normale uitgangswaarden die behandeld werden met dasatinib, hadden op enig moment in de loop van het onderzoek een graad 3 of 4 voorbijgaande hypocalciëmie.
In het algemeen traden er geen klinische symptomen van een verlaagde calciumconcentratie op.
Patiënten met graad 3 of 4 hypocalciëmie herstelden vaak met orale calciumsuppletie.
Graad 3 en 4 hypocalciëmie en hypofosfatemie werden gemeld bij patiënten in alle fasen van CML maar werden met een verhoogde frequentie gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten crisis CML en Ph+ ALL.
Electrocardiogram:
In 5 klinische fase II-onderzoeken bij patiënten met leukemie, werden op vooraf vastgestelde tijdstippen op baseline en tijdens de behandeling bij 865 patiënten behandeld met SPRYCEL 70 mg
76 tweemaal daags ECG’ s afgenomen en centraal beoordeeld.
Het QT-interval werd gecorrigeerd voor hartfrequentie met behulp van de Fridericia-methode.
Op alle postdosistijdstippen van dag 8 was er een gemiddelde verandering van het QTcF-interval van 4 tot 6 msec ten opzichte van baseline, met daarbijbehorende bovenste 95% betrouwbaarheidsintervallen van < 7 msec.
Van de 2.182 patiënten, die behandeld werden met SPRYCEL in klinische onderzoeken, werd bij 18 QTc-verlenging als bijwerking gemeld.
Zeventien patiënten (< 1%) hadden een QTcF > 500 msec (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Ervaring met overdosering van SPRYCEL tijdens klinisch onderzoek is beperkt tot incidentele gevallen.
De hoogste gemelde ingenomen dosis was 280 mg per dag gedurende één week en had geen klinische symptomen tot gevolg.
Aangezien dasatinib wordt geassocieerd met ernstige beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4), dienen patiënten die meer dan de aanbevolen dosering hebben ingenomen zorgvuldig te worden gecontroleerd op beenmergsuppressie en zonodig ondersteunend behandeld te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Proteïnekinaseremmer, ATC-code:
L01XE06
Dasatinib remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGFβ - receptor.
Dasatinib is een potente, subnanomolaire remmer van BCR-ABL-kinase met potentie bij een concentratie van 0,6 – 0,8 nM.
Het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het BCR-ABL-enzym.
In vitro is dasatinib werkzaam in de leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van imatinibgevoelige en -resistente ziekte.
Deze niet-klinische onderzoeken tonen aan dat de werkzaamheid van dasatinib niet wordt belemmerd door imatinibresistentie ten gevolge van BCR- ABL-overexpressie, BCR-ABL-kinase domeinmutaties, activering van alternatieve signaalroutes via de kinases van de SRC-familie (LYN, HCK) en overexpressie van de genen voor multidrug resistentie.
Dasatinib remt ook de kinases van de SRC-familie bij subnanomolaire concentraties.
In los van elkaar staande experimenten met knaagdiermodellen van CML in vivo, voorkwam dasatinib de progressie van chronische CML naar de blastaire crisis en verlengde het de overleving van muizen waarbij van patiënten afkomstige CML-cellijnen op verschillende plaatsen, waaronder het centrale zenuwstelsel, geïmplanteerd waren.
Klinische onderzoeken:
In het fase I-onderzoek werden hematologische en cytogenetische responsen waargenomen in alle fasen van CML en bij Ph+ ALL bij de eerste 84 behandelde patiënten die gedurende 27 maanden werden gevolgd.
De responsen waren duurzaam in alle fasen van CML en Ph+ ALL.
In klinische onderzoeken werden in totaal 2.182 patiënten geëvalueerd.
Van deze patiënten was 25% ≥ 65 jaar en 5% ≥ 75 jaar.
De veiligheid en werkzaamheid van dasatinib zijn nog niet onderzocht bij pediatrische patiënten.
Fase II klinische onderzoeken bij CML:
Vier klinische, enkelarmige, ongecontroleerde, open-label fase II-onderzoeken werden uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van dasatinib vast te stellen bij patiënten met CML in chronische fase, acceleratiefase of myeloïde blastaire crisis, die resistent of intolerant waren voor imatinib.
Eén gerandomiseerd, niet-vergelijkend onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten in de chronische fase die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib.
De startdosering van dasatinib
77 was 70 mg tweemaal daags.
Dosisaanpassingen waren toegestaan voor het verbeteren van de werkzaamheid of ter voorkoming van toxiciteit (zie rubriek 4.2).
De werkzaamheid van dasatinib werd vastgesteld aan de hand van getallen voor de hematologische en cytogenetische respons.
Duurzaamheid van de respons en geschatte overlevingsgetallen leveren aanvullend bewijs voor het klinisch voordeel van dasatinib.
Chronische fase CML:
Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib; het primaire eindpunt voor werkzaamheid in deze onderzoeken was de uitgebreide cytogenetische respons (MCyR).
1- Een open-label, gerandomiseerd, niet-vergelijkend multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib.
Zij werden gerandomiseerd (2:1) in groepen die behandeld werden met dasatinib (70 mg tweemaal daags) of imatinib (400 mg tweemaal daags).
Crossover naar de andere behandelarm werd toegestaan als de patiënt verschijnselen had van ziekteprogressie of intolerantie die niet behandeld kon worden met aanpassing van de dosering.
Het primaire eindpunt was MCyR na 12 weken.
Van 150 patiënten zijn resultaten beschikbaar:
101 patiënten werden gerandomiseerd naar dasatinib en 49 naar imatinib (alle imatinib-resistent).
De mediane tijd van diagnose tot randomisatie was 64 maanden in de dasatinib- groep en 52 maanden in de imatinib-groep.
Alle proefpersonen werden uitgebreid voorbehandeld.
Voorafgaande complete hematologische respons (CHR) op imatinib werd bereikt bij 93% van de totale patiëntenpopulatie.
Een voorafgaande MCyR op imatinib werd bereikt bij respectievelijk 28% en 29% van de patiënten in de dasatinib- en imatinib-armen.
De mediane behandelduur was 23 maanden voor dasatinib (44% van de patiënten wordt tot nu toe al meer dan 24 maanden behandeld) en 3 maanden voor imatinib (10% van de patiënten wordt tot nu toe al meer dan 24 maanden behandeld).
Drieënnegentig procent van de patiënten in de dasatinib-arm en 82% van de patiënten in de imatinib-arm bereikte een CHR voorafgaand aan de crossover.
Na 3 maanden kwam in de dasatinib-arm vaker een MCyR (36%) voor dan in de imatinib-arm (29%).
Opmerkelijk was dat 22% van de patiënten in de dasatinib-arm een complete cytogenetische respons (CCyR) had, tegen slechts 8% in de imatinib-arm.
Met een langere behandeling en follow-up (mediaan van 24 maanden), werd MCyR bereikt bij 53% van de patiënten die behandeld werd met dasatinib (CCyR bij 44%) en bij 33% van de patiënten die behandeld werd met imatinib (CCyR bij 18%) voorafgaand aan de crossover.
Onder de patiënten die voorafgaand aan het onderzoek 400 mg imatinib hadden ontvangen, werd MCyR bereikt bij 61% van de patiënten in de dasatinib- arm en bij 50% in de imatinib-arm.
Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming was het deel van de patiënten die MCyR gedurende 1 jaar behielden 92% (95% CI:
[85%-100%]) voor dasatinib (CCyR 97%, 95% CI:
[92%-100%]) en 74% (95% CI:
[49%-100%]) voor imatinib (CCyR 100%).
Het deel van de patiënten die MCyR gedurende 18 maanden behield was 90% (95% CI:
[82%-98%]) voor dasatinib (CCyR 94%, 95% CI:
[87%- 100%]) en 74% (95% CI:
[49%-100%]) voor imatinib (CCyR 100%).
Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming was het deel van de patiënten met progressievrije overleving (PFS) gedurende 1 jaar 91% (95% CI:
[85%-97%]) voor dasatinib en 73% (95% CI:
[54%-91%]) voor imatinib.
Het deel van de patiënten met PFS na 2 jaar was 86% (95% CI:
[78%-93%]) voor dasatinib en 65% (95% CI:
[43%-87%]) voor imatinib.
Bij totaal 43% van de patiënten in de dasatinib-arm en 82% in de imatinib-arm mislukte de behandeling.
Een mislukking was gedefinieerd als ziekteprogressie of crossover naar de andere behandelarm (geen respons, intolerantie voor de onderzoeksmedicatie, etc.).
De mate van MMR (gedefinieerd als BCR-ABL/ mRNA ≤ 0,1% bij realtime kwantitatieve-PCR in perifere bloedmonsters) voorafgaand aan de crossover was 29% voor dasatinib en 12% voor imatinib.
78 2- Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib (d. w. z. patiënten die een significante toxiciteit ondervonden tijdens de behandeling met imatinib welke verdere behandeling uitsloot).
In totaal 387 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (288 resistent en 99 intolerant).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 61 maanden.
Het merendeel van de patiënten (53%) was daarvoor al gedurende meer dan 3 jaar behandeld met imatinib.
De meeste resistente patiënten (72%) kregen imatinib doseringen hoger dan 600 mg.
35% van de patiënten had naast imatinib ook eerder cytotoxische chemotherapie gehad, 65% was eerder behandeld met interferon en 10% had in het verleden een stamceltransplantatie ondergaan.
Achtendertig procent van de patiënten had baselinemutaties waarvan bekend is dat ze resistentie tegen imatinib kunnen veroorzaken.
De mediane behandelduur met dasatinib was 24 maanden, waarbij 51% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
MCyR werd bereikt bij 55% van de imatinib-resistente patiënten en bij 82% van de imatinib-intolerante patiënten.
In een follow-up van minimaal 24 maanden hadden 21 van de 240 patiënten die een MCyR had bereikt, progressie van het ziektebeeld en bereikten zij de mediane duur van de MCyR niet.
Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming behield 95% (95% CI:
[92%-98%]) van de patiënten MCyR gedurende 1 jaar en 88% (95% CI:
[83%-93%]) behield MCyR gedurende 2 jaar.
Het deel van de patiënten die CCyR gedurende 1 jaar behield was 97% (95% CI:
[94%-99%]) en gedurende 2 jaar was het deel 90% (95% CI:
[86%-95%]).
Vijfenvijftig procent van de imatinib-resistente patiënten zonder voorafgaand MCyR op imatinib (n= 288) bereikte een MCyR met dasatinib.
Er waren 45 verschillende BCR-ABL mutaties bij 38% van de patiënten, die aan het onderzoek begonnen.
Complete hematologische respons of MCyR werd bereikt bij patiënten met een verscheidenheid aan BCR-ABL mutaties die worden geassocieerd met imatinib-resistentie met uitzondering van T315I.
De MCyR waarden na 2 jaar waren vergelijkbaar voor patiënten met elke BCR-ABL mutatie, P-loop mutatie of geen mutatie bij de start van het onderzoek (respectievelijk 63%, 61% en 62%).
Onder imatinib-resistente patiënten, was de geraamde PFS 88% (95% CI:
[84%-92%]) na 1 jaar en 75% (95% CI:
[69%-81%]) na 2 jaar.
Onder de imatinib-intolerante patiënten, was de geraamde PFS 98% (95% CI:
[95%-100%]) na 1 jaar en 94% (95% CI:
[88%-99%]) na 2 jaar.
De waarde voor de MMR na 24 maanden was 45% (35% voor imatinib-resistente patiënten en 74% voor imatinib-intolerante patiënten).
Acceleratiefase CML:
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of resistent waren voor imatinib.
In totaal 174 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (161 resistent en 13 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 82 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 14 maanden, waarbij 31% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (beoordeeld bij 41 patienten met CCyR) was 46% na 24 maanden.
Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
Myeloïde blastaire crisis CML:
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of resistent waren voor imatinib.
In totaal 109 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (99 resistent en 10 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 48 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 3,5 maanden, waarbij 12% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (beoordeeld bij 19 patienten met CCyR) was 68% na 24 maanden.
Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
Klinische onderzoeken bij lymfoïde blastaire crisis CML en Ph+ ALL:
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met lymfoïde blastaire crisis van CML of Ph+ ALL, die resistent of intolerant waren voor eerdere imatinibtherapie.
79 In totaal 48 patiënten met lymfoïde blasten-CML kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (42 resistent en 6 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 28 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden waarvan 2% van de patiënten tot nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (bij alle 22 behandelde patienten met CCyR) was 50% na 24 maanden.
Bovendien kregen in totaal 46 patiënten met Ph+ ALL dasatinib 70 mg tweemaal daags (44 resistent en 2 intolerant voor imatinib).
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 18 maanden.
De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden, waarbij 7% van de patiënten tot nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt.
De mate van major moleculaire respons (bij alle 25 behandelde patienten met CCyR) was 52% na 24 maanden.
Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.
Opmerkelijk was, dat een uitgebreide hematologische respons (MaHR) snel bereikt werd (de meeste binnen 35 dagen na de eerste toediening van dasatinib bij patiënten met lymfoïde blasten-CML en binnen 55 dagen bij patiënten met Ph+ ALL).
Tabel 5
Werkzaamheid in fase II enkelarmig klinisch onderzoek met SPRYCELa Myeloïde
Lymfoïde
Chronisch Acceleratie blastair (n= 387) (n= 174) (n= 109)
blastair (n= 48)
Ph+ ALL (n= 46)
Hematologische responsb (%) MaHR (95% CI)
n. v. t.
64% (57– 72)
33% (24– 43)
35% (22– 51)
41% (27– 57)
CHR (95% CI) NEL (95% CI)
91% (88– 94) n. v. t.
50% (42– 58) 14% (10– 21)
26% (18– 35) 7% (3– 14)
29% (17– 44) 6% (1– 17)
35% (21– 50) 7% (1– 18)
Duur van MaHR (%; Kaplan-Meier ramingen)
1 jaar 2 jaar
n. v. t. n. v. t.
79% (71-87) 60% (50-70)
71% (55-87) 41% (21-60)
29% (3-56) 10% (0-28)
32% (8-56) 24% (2-47)
Cytogenetische responsc (%) MCyR (95% CI) CCyR (95% CI) Overleving (%; Kaplan-Meier Progressievrij
62% (57– 67) 54% (48– 59) raming)
40% (33– 48) 33% (26– 41)
34% (25– 44) 27% (19– 36)
52% (37– 67) 46% (31– 61)
57% (41– 71) 54% (39– 69)
1 Year 2 Year Totaal
91% (88-94) 80% (75-84)
64% (57-72) 46% (38-54)
35% (25-45) 20% (11-29)
14% (3-25) 5% (0-13)
21% (9-34) 12% (2-23)
1 jaar 2 jaar a
97% (95-99) 94% (91-97)
83% (77-89) 72% (64-79)
48% (38-59) 38% (27-50)
30% (14-47) 26% (10-42)
35% (20-51) 31% (16-47)
De vetgedrukte getallen betreffen de resultaten van primaire eindpunten b Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken):
Uitgebreide hematologische respons:
(MaHR) = complete hematologische respons (CHR) + geen aanwijzingen voor leukemie (NEL).
CHR (chronische CML): witte bloedcellen (WBC) ≤ institutionele ULN, trombocyten < 450.000 mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
CHR (gevorderd stadium CML/ Ph+ ALL):
WBC ≤ institutionele ULN, ANC ≥ 1.000/ mm3, trombocyten ≥ 100.000/ mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten ≤ 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC ≥ 500/ mm3 en < 1.000/mm3 en/of trombocyten ≥ 2 0.000/mm3 en ≤ 100.000/mm3. c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%– 35%).
De uitgebreide cytogenetische respons (MCyR) (0 %– 35%) is een combinatie van de complete en partiële responsen. n. v. t. = niet van toepassing CI = betrouwbaarheidsinterval ULN = bovenlimiet van normaalbereik.
Het resultaat bij patiënten met beenmergtransplantatie na dasatinib behandeling is nog niet volledig onderzocht.
Fase III klinische onderzoeken Twee gerandomiseerde, open-label onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid vast te stellen van dasatinib éénmaal daags vergeleken met dasatinib tweemaal daags toegediend:
80 1- Tijdens het onderzoek naar CML in de chronische fase, was het primaire eindpunt MCyR in imatinib- resistente patiënten.
Het belangrijkste secundaire eindpunt was MCyR bij het totale dagelijkse doseringsniveau in imatinib-resistente patiënten.
Andere secundaire eindpunten waren de duur van MCyR, progressievrije overleving, en gehele overleving.
Een totaal van 670 patiënten, van wie 498 imatinib-resistent waren, werden gerandomiseerd in de groep met éénmaal daags 100 mg dasatinib, éénmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg.
De mediane duur van de behandeling was ongeveer 8 maanden (bereik < 1 – 15 maanden).
De responsaantallen worden vermeld in Tabel 6.
Werkzaamheid met het éénmaal daagse schema werd in alle dasatinib behandelgroepen bereikt en een vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid werd aangetoond (verschil in MCyR 2,8%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-6% - 11,6%]).
Het belangrijkste secundaire eindpunt van het onderzoek toonde tevens een vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) tussen de 100 mg totale dagelijkse dosering en de 140 mg totale dagelijkse dosering (verschil in MCyR - 0,8%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-9,6% - 8,0%]).
De duur van de MCyR, progressievrije overleving en gehele overleving tussen de vier behandelgroepen waren gelijk.
De mediane gehele overleving werd in geen van de vier behandelgroepen bereikt.
Tabel 6:
Werkzaamheid van SPRYCEL tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de chronische fase 100 mg éénmaal 50 mg tweemaal 140 mg éénmaal 70 mg tweemaal daags daags daags daags n = 167 n = 168 n = 167 n = 168
Procent (%) van patiënten a
Hematologisch
Respons Getal (%)
CHR
90 92 86 b
87
Cytogenetische Respons (%) MCyR Alle patiënten (95% CI) Imatinib-
59 (51-66)
54 (46-61)
56 (48-63)
55 (48-63)
resistente patiënten (n/ N) CCyR
53 (66/ 124)
47 (58/ 124)
50 (62/ 123)
51 (65/ 127)
Alle patiënten Imatinib-
41
42
44
45
resistente patiënten (n/ N) a
34 (42/ 124)
35 (43/ 124)
36 (44/ 123)
39 (50/ 127)
Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken):
CHR (chronisch CML):
WBC ≤ institutioneel ULN, plaatjes < 450,000/ mm3, geen blasten of promyelocyten in perifeer bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20%, en geen extramedullaire betrokkenheid. b Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%–35%).
MCyR (0 %– 35%) combineert zowel complete en partiële responsen.
2- Tijdens het onderzoek bij CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL was het primaire eindpunt MaHR.
Een totaal van 611 patiënten werden gerandomiseerd in de groep van éénmaal daags 100 mg dasatinib of de groep van tweemaal daags 70 mg.
De mediane duur van de behandeling was ongeveer 6 maanden (bereik < 1 – 16 maanden).
Het éénmaal daagse schema toonde vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (verschil in MaHR 0,2%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-7,8% - 8,1%]).
Echter, bij een follow-up van 6 maanden, leek tussen de verschillende fasen van de gevorderde aandoening, met name fasen met lymfoïde transformatie, de
81 duur van de respons in het voordeel van het tweemaal daagse schema.
Daarom blijft tweemaal daags 70 mg het aanbevolen doseringsschema voor imatinib-resistente of -intolerante patiënten met CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van dasatinib werd onderzocht bij 229 gezonde volwassen proefpersonen en 84 patiënten.
Absorptie:
Dasatinib wordt door patiënten na orale toediening snel geabsorbeerd, met piekconcentraties tussen 0,5 en 3 uur.
De toename van de gemiddelde blootstelling (AUCτ) na orale toediening is ongeveer evenredig met de dosisverhoging in het doseringsgebied van 25 mg tot 120 mg tweemaal daags.
De totale gemiddelde terminale halfwaardetijd van dasatinib is bij de patiënten ongeveer 5 tot 6 uur.
Uit gegevens van gezonde proefpersonen die 30 minuten na een vetrijke maaltijd een enkele dosis van 100 mg dasatinib kregen toegediend, bleek een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib van 14%.
Een vetarme maaltijd, 30 minuten voor toediening van dasatinib, resulteerde in een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib met 21%.
De waargenomen voedseleffecten hebben geen klinisch relevante veranderingen in blootstelling tot gevolg.
Distributie:
Bij patiënten heeft dasatinib een groot schijnbaar distributievolume (2.505 l), wat erop wijst dat het geneesmiddel ruim wordt gedistribueerd in de extravasculaire ruimte.
Bij klinisch relevante dasatinibconcentraties was de binding aan plasma-eiwitten ongeveer 96%, vastgesteld bij in vitro- experimenten.
Metabolisme:
Dasatinib wordt bij de mens in hoge mate omgezet tot metabolieten via een groot aantal enzymen.
Bij gezonde proefpersonen die 100 mg [14C]-gelabeld dasatinib kregen toegediend, maakte onveranderd dasatinib 29% uit van de circulerende radioactiviteit in het plasma.
De plasmaconcentratie en de gemeten in vitro-activiteit wijzen erop, dat de metabolieten van dasatinib waarschijnlijk geen grote rol spelen bij de waargenomen farmacologische effecten van het product.
CYP3A4 is een belangrijk enzym bij de metabolisering van dasatinib.
Eliminatie:
Dasatinib wordt voornamelijk uitgescheiden via de feces, voor het grootste deel als metabolieten.
Na een enkele orale dosis van [14C]-gelabeld dasatinib werd ongeveer 89% van de dosis binnen 10 dagen geëlimineerd.
Respectievelijk 4% en 85% van de radioactiviteit werd teruggevonden in de urine en de feces.
Het onveranderde dasatinib in urine en feces was respectievelijk 0,1 en 19% van de dosis, de rest van de dosis werd teruggevonden als metabolieten.
Lever- en nierfunctiestoornissen:
Dasatinib en zijn metabolieten worden vrijwel niet via de nieren uitgescheiden.
Bij leverfunctiestoornissen is de blootstelling aan dasatinib naar verwachting verhoogd (zie rubriek 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het niet -klinische veiligheidsprofiel van dasatinib werd beoordeeld in een reeks in vitro- en in vivo- onderzoeken bij muizen, ratten, apen en konijnen.
De primaire toxische reacties werden waargenomen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen.
De gastrointestinale toxiciteit bij ratten en apen was dosisgelimiteerd, omdat de darm een constant doelorgaan was.
Bij ratten ging een minimale tot kleine afname van het aantal erytrocyten gepaard met veranderingen in het beenmerg; vergelijkbare veranderingen traden op bij apen, maar met een lagere incidentie.
De lymfoïde toxiciteit bij ratten bestond uit lymfoïde depletie van de lymfeklieren, milt en thymus en afname van het gewicht van de lymfoïde organen.
De
82 veranderingen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen waren reversibel na beëindiging van de behandeling.
De veranderingen aan de nieren bij apen die 9 maanden lang behandeld waren, bleven beperkt tot een toename van niet geneesmiddel gerelateerde mineralisatie in de nieren.
In een onderzoek met toediening van een acute, enkele orale dosis aan apen werden huidbloedingen waargenomen, maar die werden niet gezien in onderzoeken met herhaalde dosis bij apen of ratten.
Bij ratten werd in vitro de trombocytenaggregatie door dasatinib geremd en in vivo de bloedingstijd bij huidbloedingen verlengd; het veroorzaakte echter geen spontane bloedingen.
De in vitro-werking van dasatinib bij hERG- en Purkinjevezelproeven wees op potentie voor verlenging van de cardiale ventriculaire repolarisatie (QT-interval).
In een in vivo-onderzoek met enkele doses bij apen, die bij bewustzijn waren en via telemetrie werden geobserveerd, traden echter geen veranderingen op in het QT-interval of de vorm van de ECG-golven.
Bij in vitro-onderzoek met bacteriële cellen was dasatinib niet mutageen (Ames-test) en bij een in vivo-micronucleusonderzoek bij de rat was het niet genotoxisch.
Dasatinib was in vitro clastogeen voor delende ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO).
Dasatinib had geen invloed op de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes in een conventioneel onderzoek naar fertiliteit en vroege embryo-ontwikkeling bij ratten, maar induceerde sterfte van embryo's bij doseringen, die in de buurt komen van de klinische blootstelling bij de mens.
In embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken veroorzaakte dasatinib eveneens sterfte van de embryo’ s die gepaard ging met verkleining van de nesten van ratten evenals afwijkingen van het foetale skelet bij ratten en konijnen.
Deze effecten kwamen voor bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaakten.
Dit wijst erop dat dasatinib een selectief reproductievergif is van innesteling tot voltooiing van de organogenese.
Bij muizen veroorzaakte dasatinib een dosisgerelateerde immunosuppressie, die effectief behandeld kon worden met dosisvermindering en/ of aanpassingen in het doseringsschema.
In een in vitro- experiment met neutraalroodopname door muizenfibroblasten bleek dasatinib fototoxische eigenschappen te hebben.
Dasatinib wordt in vivo niet fototoxisch geacht na een enkele orale dosis aan haarloze vrouwelijke muizen.
Deze dosis kwam overeen met een blootstelling tot aan driemaal de humane blootstelling als gevolg van de toediening van de geadviseerde therapeutische dosis (gebaseerd op de AUC).
Er zijn met dasatinib geen carcinogeneseonderzoeken verricht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Natriumcroscarmellose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Filmlaagje:
Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 400
83 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Alu/ Alu blisters (eenheidsblister) en hogedichtheid-polyethyleen (HDPE), flesje voorzien van een kindveilige polypropyleensluiting.
Doosjes met 30 filmomhulde tabletten in een geperforeerde eenheidsblister.
Doosjes met één flesje met 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De tabletten bestaan uit een tabletkern die is omhuld met een filmlaagje om blootstelling van artsen en verpleegkundigen aan de actieve stof te voorkomen.
Als de tabletten per ongeluk fijngemaakt of gebroken worden, moeten artsen en verpleegkundigen bij het verwijderen ervan wegwerphandschoenen voor chemotherapeutica dragen om de kans op dermale blootstelling te minimaliseren.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 363/ 011 - 30 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 010 - 30 filmomhulde tabletten (flesje)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 november 2006
84 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Uitgebreide informatie is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
85 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
86 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Bristol-Myers Squibb Rue du Docteur André Gilles 28230 Epernon Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S. r. l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie Annex I:
Samenvatting van de productkenmerken)
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 2.5 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
Risc Management Plan
De registratiehouder verplicht zich om studies en additionele farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals vastgeled in het Farmacoviligantieplan, dat is overeengekomen in versie 4.0 van het Risc Management Plan (RMP).
Het RMP is ingediend als module 1.8.2. van de registratieaanvraag en kan daaropvolgend in overeenstemming met de CHMP herzien worden.
Het herziene RMP dient tegelijk met het volgende Periodoc Safety Update Report (PSUR) te worden ingediend conform de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use.
Daarnaast dient een herzien RMP te worden ingediend:
Als er nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheids- specificatie, het farmacovigilantiesysteem of op activiteiten om risico's te verkleinen
87 Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie of risicoverkleining) mijlpaal is bereikt Op verzoek van de EMEA.
88 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
89 A.
ETIKETTERING
90 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING EN ETIKETTEKST VOOR FLESVERPAKKING BUITENVERPAKKING TEKST VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten Dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten 60 x 1 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
91 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 363/ 004 - 56 filmomhulde tabletten (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 007 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 001 - 60 filmomhulde tabletten (flesje)
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking SPRYCEL 20 mg
92 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 20 mg tabletten Dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
kalenderverpakking: maandag dinsdag woensdag donderdag vrijdag zaterdag zondag
93 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING EN ETIKETTEKST VOOR FLESVERPAKKING BUITENVERPAKKING TEKST VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten Dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten 60 x 1 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
94 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 363/ 005 - 56 filmomhulde tabletten (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 008 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 002 - 60 filmomhulde tabletten (flesje)
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking SPRYCEL 50 mg
95 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 50 mg tabletten Dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
kalenderverpakking: maandag dinsdag woensdag donderdag vrijdag zaterdag zondag
96 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING EN ETIKETTEKST VOOR FLESVERPAKKING BUITENVERPAKKING TEKST VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten Dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 70 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten 60 x 1 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
97 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 363/ 006 - 56 filmomhulde tabletten (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 009 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 003 - 60 filmomhulde tabletten (flesje)
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking SPRYCEL 70 mg
98 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 70 mg tabletten Dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
kalenderverpakking: maandag dinsdag woensdag donderdag vrijdag zaterdag zondag
99 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING EN ETIKETTEKST VOOR FLESVERPAKKING BUITENVERPAKKING TEKST VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten Dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg dasatinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
100 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 363/ 011 - 30 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 010 - 30 filmomhulde tabletten (flesje)
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Buitenverpakking SPRYCEL 100 mg
101 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SPRYCEL 100 mg tabletten Dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
102 B.
BIJSLUITER
103 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is SPRYCEL en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u SPRYCEL inneemt 3.
Hoe wordt SPRYCEL ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u SPRYCEL 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS SPRYCEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
SPRYCEL is een geneesmiddel tegen leukemie voor volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML) die niet goed hebben gereageerd op behandeling met imatinib.
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen.
Doorgaans helpen deze witte cellen het lichaam bij het bestrijden van infecties.
Bij patiënten met CML beginnen granulocyten, bepaalde witte cellen, ongecontroleerd te groeien.
SPRYCEL remt de groei van deze leukemische cellen.
SPRYCEL wordt ook gebruikt voor behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die niet goed gereageerd hebben op een eerdere behandeling.
Bij mensen met ALL vermenigvuldigen lymfocyten, andere witte bloedcellen, zich te snel en ze leven te lang.
SPRYCEL remt de groei van deze leukemische cellen.
Neem contact op met uw arts als u vragen heeft over de werking van SPRYCEL of als u wilt weten waarom dit middel aan u is voorgeschreven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U SPRYCEL INNEEMT
SPRYCEL wordt u alleen voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met geneesmiddelen voor de behandeling van leukemie.
Neem SPRYCEL niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor dasatinib of voor één van de andere bestanddelen van SPRYCEL.
Vraag uw arts om advies als u allergisch zou kunnen zijn.
104 Wees extra voorzichtig met SPRYCEL als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloed te verdunnen of om stolsels te voorkomen (zie Gebruik met andere geneesmiddelen) als u lever- of hartproblemen heeft of in het verleden heeft gehad als u problemen krijgt met ademhalen, of last krijgt van pijn in de borst of hoesten tijdens het gebruik van SPRYCEL: dit kan een teken zijn van vochtophoping in de longen of de borstholte (hetgeen vaker voor kan komen bij patiënten van 65 jaar en ouder).
Als u één van deze problemen heeft, neem dan contact op met uw arts.
Uw arts zal uw toestand regelmatig controleren om na te gaan of SPRYCEL het gewenste effect heeft.
Tijdens uw behandeling met SPRYCEL wordt ook uw bloed regelmatig onderzocht.
Kinderen, jongeren en SPRYCEL SPRYCEL wordt niet aangeraden voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.
Er is nog weinig ervaring met het gebruik van SPRYCEL in deze leeftijdsgroep.
Ouderen en SPRYCEL Mensen die ouder zijn dan 65 jaar kunnen SPRYCEL in dezelfde dosering gebruiken als andere volwassenen.
Gebruik met andere geneesmiddelen SPRYCEL wordt vooral afgebroken door de lever.
Bepaalde geneesmiddelen kunnen invloed hebben op de werking van SPRYCEL wanneer ze samen worden gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet gebruikt worden in combinatie met SPRYCEL: ketoconazol, itraconazol – dit zijn geneesmiddelen tegen schimmels erythromycine, clarithromycine, telithromycine – dit zijn antibiotica ritonavir – dit is een antiviraal geneesmiddel dexamethason - dit is een corticosteroïde fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital – dit zijn geneesmiddelen voor epilepsie rifampicine – dit is een geneesmiddel voor tuberculose famotidine, omeprazol – dit zijn geneesmiddelen die het maagzuur blokkeren St -Janskruid- een kruidenpreparaat dat zonder voorschrift kan worden verkregen en gebruikt wordt bij depressie en andere aandoeningen (wordt ook aangeduid met Hypericum perforatum)
Geneesmiddelen die maagzuur neutraliseren (de zogenaamde antacida, zoals aluminiumhydroxide/ magnesiumhydroxide) mogen tot 2 uur voor en vanaf 2 uur na het innemen van SPRYCEL gebruikt worden.
U dient uw arts te vertellen als u geneesmiddelen gebruikt om het bloed te verdunnen of bloedstolsels te voorkomen.
Vertel uw arts wanneer u geneesmiddelen gebruikt of heeft gebruikt, ook medicijnen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts meteen als u zwanger bent of denkt dat u zwanger bent.
SPRYCEL mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dat strikt noodzakelijk is.
Uw arts zal met u praten over de risico’ s van het gebruik van SPRYCEL tijdens de zwangerschap.
Zowel mannen als vrouwen die SPRYCEL gebruiken worden geadviseerd om tijdens de behandeling afdoende anticonceptieve maatregelen te nemen.
Als u borstvoeding geeft, vertel dat dan aan uw arts.
Het geven van borstvoeding dient te worden gestopt als u SPRYCEL gebruikt.
105 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wees voorzichtig met autorijden of het gebruik van machines als u last hebt van bijwerkingen zoals duizeligheid en wazig zien.
Het is niet bekend of SPRYCEL effect heeft op uw vermogen om auto te rijden of machines te gebruiken.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van SPRYCEL SPRYCEL bevat lactose.
Als u intolerant bent voor bepaalde suikers, vertel dit dan uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
3.
HOE WORDT SPRYCEL INGENOMEN
Volg bij het innemen van SPRYCEL nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
SPRYCEL wordt voorgeschreven aan volwassenen.
De aanbevolen aanvangsdosis voor patiënten met CML in de chronische fase is éénmaal per dag 100 mg, iedere dag op hetzelfde moment.
De aanbevolen aanvangsdosis voor patiënten met CML in de acceleratiefase of blastaire crisis of Ph+ ALL is tweemaal per dag 70 mg: één tablet ’ s morgens één tablet ’ s avonds
Afhankelijk van uw reactie op de behandeling kan uw arts u aanraden om een hogere of lagere dosis te gebruiken of zelfs voor korte tijd met de behandeling te stoppen.
Voor hogere of lagere doseringen kan het gebruik van verschillende tabletsterkten noodzakelijk zijn.
De tabletten worden soms geleverd in kalenderverpakking.
Dit zijn blisterverpakkingen met daarop de dagen van de week aangegeven.
Er staan pijlen op die aangeven welke tablet u de volgende keer in moet nemen afhankelijk van uw behandelschema.
Wanneer u is aanbevolen om de tablet éénmaal per dag in te nemen, doe dat dan elke dag op hetzelfde tijdstip.
Indien u is aanbevolen om de tabletten tweemaal daags in te nemen is dit om u eraan te herinneren dat u iedere dag ’ s morgens en ’ s avonds een tablet in moet nemen.
Dat is belangrijk voor een effectieve behandeling.
Hoe moet u SPRYCEL innemen De tabletten moeten in hun geheel doorgeslikt worden en mogen niet fijngemaakt worden.
Zij kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Speciale aanwijzingen voor het hanteren van SPRYCEL In het onwaarschijnlijke geval dat de SPRYCEL tabletten gebroken zijn, wordt men aangeraden om handschoenen te gebruiken bij het hanteren ervan, voor de patiënt is dit niet nodig.
Hoe lang moet u SPRYCEL gebruiken U moet SPRYCEL dagelijks gebruiken, totdat uw arts u zegt dat u moet stoppen.
Zorg ervoor dat u SPRYCEL net zo lang gebruikt als het is voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van SPRYCEL heeft ingenomen dan u zou mogen Neem direct contact op met uw arts als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen.
Misschien heeft u dan medische hulp nodig.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten SPRYCEL in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Neem de volgende dosis op het gewone tijdstip in.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
106 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan SPRYCEL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Waarschuw direct uw arts wanneer u één van volgende problemen krijgt: als u last krijgt van pijn op de borst, ademhalingsmoeilijkheden, hoesten en flauwvallen als u onverwachts een bloeding of blauwe plekken krijgt zonder vallen of stoten als u bloed vindt bij uw braaksel, ontlasting of urine, of als u zwarte ontlasting heeft als u tekenen opmerkt van een infectie, zoals koorts en koude rillingen Dit kunnen allemaal symptomen zijn van ernstige bijwerkingen.
Hoe vaak bijwerkingen voorkomen wordt als volgt aangegeven:
zeer vaak: vaak: soms: zelden: zeer zelden: onbekend:
Komt vaker voor dan bij 1 op de 10 gebruikers Komt vaker voor dan bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers Komt vaker voor dan bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers Komt vaker voor dan bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers Komt minder voor dan bij 1 op de 10.000 gebruikers De frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Infecties (waaronder bateriële, virale en schimmelinfecties) Hart en longen: kortademigheid, hoest Spijsverteringsproblemen: diarree, zich ziek voelen of ziek zijn (misselijkheid of braken) Huid, haar, oog, algemeen: huiduitslag, koorts, zwelling van de handen en voeten, hoofdpijn, vermoeidheid of zwakte, bloeding Pijn: spierpijn, buikpijn Bij onderzoek kan het volgende worden gevonden: te weinig bloedplaatjes, te weinig witte bloedlichaampjes (neutropenie), bloedarmoede, vocht rond de longen
Vaak voorkomende bijwerkingen Infecties: longontsteking, infecties met het herpesvirus, bovenste luchtweginfectie, ernstige infecties van het bloed of de weefsels (soms met fatale afloop) Hart en longen: hartkloppingen, opvliegers, duizeligheid, congestief hartfalen, dysfunctie van het hart, hoge bloeddruk Spijsverteringsproblemen: eetluststoornissen, smaakstoornissen, opgeblazen of opgezwollen gevoel in de buik, ontsteking van de dikke darm, obstipatie, zuurbranden, zweren in de mond, afname of toename van het lichaamsgewicht, ontsteking van het maagslijmvlies Huid, haar, ogen, algemeen: tintelingen van de huid, jeuk, droge huid, acné, ontsteking van de huid, aanhoudend geluid in de oren, haaruitval, overmatige transpiratie, oogaandoeningen (waaronder wazig zien en verstoord zicht), droge ogen, bloeduitstorting, depressie, slapeloosheid, contusie, verlies van eetlust, slaperigheid, gegeneraliseerd oedeem Pijn: gewrichtspijn, spierontsteking, spierzwakte, pijn op de borst, pijn aan de handen en voeten, rillingen Bij onderzoek kan het volgende worden gevonden: vocht rond het hart, vocht in de longen, hartritmestoornissen, febriele neutropenie (te weinig witte bloedlichaampjes en koorts), tekorten van alle bloedcellen, bloeding in het maagdarmkanaal
Tijdens de behandeling zal uw arts u controleren op een aantal van deze bijwerkingen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
107 5.
HOE BEWAART U SPRYCEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik SPRYCEL niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket, de blister of het doosje, na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor de opslag van dit geneesmiddel zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen nodig.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat SPRYCEL Het werkzame bestanddeel is dasatinib.
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg, 50 mg, 70 mg of 100 mg dasatinib (als monohydraat).
De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat; microkristallijne cellulose; natriumcroscarmellose; hydroxypropylcellulose; magnesiumstearaat Filmomhulling: hypromellose; titaniumdioxide; macrogol 400
Hoe ziet SPRYCEL er uit en wat is de inhoud van de verpakking SPRYCEL 20 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex, rond met “ BMS” gegraveerd op de ene zijde en “ 527” op de andere zijde.
SPRYCEL 50 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex, ovaal, met “ BMS” gegraveerd op de ene zijde en “ 528” op de andere zijde.
SPRYCEL 70 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex, rond, met “ BMS” gegraveerd op de ene zijde en “ 524” op de andere zijde.
SPRYCEL 100 mg: de filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex, ovaal, met “ BMS 100” gegraveerd op de ene zijde en “ 852” op de andere zijde.
SPRYCEL 20 mg.
50 mg, 70 mg filmomhulde tabletten zijn beschikbaar in doosjes met 56 filmomhulde tabletten in 4 blisters van elk 14 filmomhulde tabletten, en in doosjes met 60 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsblisters.
Zij zijn ook verkrijgbaar in flesjes met kindveilige sluiting, die 60 filmomhulde tabletten bevatten.
Iedere verpakking bevat één fles.
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten zijn ook verkrijgbaar in doosjes met 30 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsblisters.
Zij zijn ook beschikbaar in flesjes met kindveilige sluiting, die 30 filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
108 Fabrikant:
Bristol-Myers Squibb Rue du Docteur André Gilles 28230 Epernon Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S. r. l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:
Belgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.
Tél/ Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
TeÐ».: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Č eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S. A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
109 Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland VISTOR HF Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R. O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙâ¦ΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε .Π .Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
110