European Medicines Agency
EMEA/H/C/388
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
TRISENOX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is TRISENOX?
TRISENOX is een concentraat voor oplossing met de werkzame stof arseentrioxide (1 mg/ml).
Wanneer wordt TRISENOX voorgeschreven?
TRISENOX wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met acute promyelocytaire leukemie (APL), een zeldzame vorm van leukemie (kanker van de witte bloedcellen).
APL wordt veroorzaakt door een genetische ‘ translocatie’ (een verwisseling van genen tussen twee chromosomen).
De translocatie beïnvloedt de manier waarop de witte bloedcellen groeien en heeft tot gevolg dat zij niet in staat zijn retinoïnezuur (vitamine A) te gebruiken.
Patiënten met APL worden normaal gesproken behandeld met retinoïden (van vitamine A afgeleide stoffen).
TRISENOX wordt gebruikt wanneer patiënten niet reageren op behandeling met retinoïden en middelen tegen kanker, of wanneer de ziekte terugkomt na een dergelijke behandeling.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt TRISENOX gebruikt?
De behandeling met TRISENOX gebeurt onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met acute leukemie.
TRISENOX wordt dagelijks toegediend tot er aanwijzingen zijn dat de behandeling aanslaat (d.w.z. het beenmerg bevat geen leukemiecellen meer).
Als dit op dag 50 nog niet het geval is, moet de toediening worden gestaakt.
De eerste behandeling wordt vervolgens drie tot vier weken later geconsolideerd door TRISENOX eenmaal per dag toe te dienen gedurende vijf dagen, gevolgd door een pauze van twee dagen; dit schema wordt gedurende vijf weken herhaald.
TRISENOX wordt toegediend als infusie (indruppeling in een ader) gedurende een à twee uur, maar dit kan worden verlengd tot vier uur indien er infusiegerelateerde reacties zijn.
De dosering is 0,15 mg per kilogram lichaamsgewicht voor alle patiënten (kinderen, volwassenen en ouderen).
Hoe werkt TRISENOX?
De werkzame stof in TRISENOX, arseentrioxide, is een chemische stof die al jarenlang gebruikt wordt in geneesmiddelen, inclusief in middelen voor de behandeling van leukemie.
Het is niet volledig bekend hoe de stof werkzaam is bij deze ziekte.
Het vermoeden bestaat dat het de DNA-productie remt, die noodzakelijk is voor de groei van leukemiecellen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is TRISENOX onderzocht?
TRISENOX is onderzocht in twee studies onder 52 patiënten met APL die eerder behandeld waren met anthracycline (een type geneesmiddel tegen kanker) en een retinoïd.
Aan de eerste studie namen 12 patiënten deel en aan de tweede 40.
TRISENOX werd in beide studies niet met een ander geneesmiddel vergeleken.
De voornaamste maatstaf voor werkzaamheid was het percentage patiënten met volledige remissie, d.w.z. zonder leukemiecellen in het beenmerg en met normale waarden voor bloedplaatjes en witte bloedcellen.
Welke voordelen bleek TRISENOX tijdens de studies te hebben?
Uit de resultaten van de twee studies samen bleek dat bij 45 (87%) van de 52 patiënten volledige remissie bereikt was.
Gemiddeld duurde het 57 dagen voordat patiënten volledige remissie bereikten.
Welke risico’ s houdt het gebruik van TRISENOX in?
De meest voorkomende bijwerkingen van TRISENOX (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn neutropenie (lage aantallen witte bloedcellen), trombocytopenie (lage aantallen bloedplaatjes), hyperglykemie (verhoogde bloedsuikerspiegel), hypokaliëmie (lage bloedkaliumspiegel), paresthesie (prikkelingen en tintelingen), pleurapijn (pijn op de borst), dyspnoe (kortademigheid), botpijn, artralgie (gewrichtspijn), pyrexie (koorts), vermoeidheid, verlengd QT-interval op een elektrocardiogram (onregelmatige hartslag) en verhoogde alanine-aminotransferase- en aspartaataminotransferaseniveaus.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van TRISENOX.
TRISENOX mag niet worden toegediend aan patiënten die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor arseentrioxide of voor een van de andere bestanddelen.
Aangezien arseentrioxide invloed kan hebben op het hart moeten patiënten die TRISENOX krijgen nauwgezet gevolgd worden en moet er een elektrocardiogram gemaakt worden voor en tijdens de behandeling.
Waarom is TRISENOX goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van TRISENOX groter zijn dan de risico’ s voor het induceren van remissie en consolidatie bij volwassen patiënten met recidiverende/refractaire APL, gekenmerkt door de aanwezigheid van de translocatie t(15; 17) en/of de aanwezigheid van het gen promyeolocitaireleukemie- / retinoïnezuurreceptor-alfa (PML/RAR-alfa).
Tijdens een eerdere behandeling moet een retinoïde stof zijn toegediend en chemotherapie hebben plaatsgehad.
Het bracht een positief advies uit voor het in de handel brengen van TRISENOX.
TRISENOX is goedgekeurd “ onder uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat het niet mogelijk was volledige informatie over TRISENOX te krijgen, daar de ziekte weinig voorkomt.
Elk jaar bestudeert het EMEA alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voor zover nodig aan.
Welke gegevens worden nog verwacht voor TRISENOX?
De firma die TRISENOX vervaardigt, zal de studies naar het gebruik van TRISENOX bij patiënten met leverkanker en het gebruik ervan met retinoïden en chemotherapie bij APL-patiënten afronden.
Overige informatie over TRISENOX:
De Europese Commissie heeft op 5 maart 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van TRISENOX verleend.
Deze vergunning is op 5 maart 2007 verlengd.
De vergunninghouder is Cephalon Europe.
Klik hier voor het volledige EPAR voor TRISENOX.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/02/204/001 Trisenox
10 ml-ampullen (1mg/ml)
Concentraat voor oplossing Intraveneus gebruik voor intraveneuze infusie
Ampul
1mg/ml
10
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TRISENOX 1 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een ml TRISENOX bevat 1 mg Arseentrioxide
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Steriele heldere kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
TRISENOX is aangewezen voor het induceren van remissie en consolidatie bij volwassen patiënten met recidiverende/refractaire acute promyelocytaire leukemie (APL), gekenmerkt door de aanwezigheid van de translocatie t(15; 17) en/of de aanwezigheid van het gen promyeolocitaire- leukemie-/retinoïnezuurreceptor-alfa (PML/RAR-alfa).
Tijdens een eerdere behandeling moet een retinoïde stof zijn toegediend en chemotherapie hebben plaatsgehad.
Het percentage respons van andere subtypen van acute myelogene leukemie op TRISENOX is niet onderzocht.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
TRISENOX mag slechts worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van acute leukemie; de speciale bewakingsprocedures, die in paragraaf 4.4 besproken worden moeten gevolgd worden.
Voor kinderen, volwassenen en bejaarden wordt dezelfde dosis aanbevolen.
Inductieschema:
TRISENOX moet dagelijks intraveneus worden toegediend in een vaste dosis van 0,15 mg/kg/dag totdat remissie van het beenmerg is bereikt (de aanwezigheid van minder dan 5% blasten onder de beenmergcellen en geen teken van leukemiecellen).
Als remissie van het beenmerg rond dag 50 niet is bereikt, moet de dosering worden gestaakt.
Consolidatieschema:
De consolidatiebehandeling moet 3 tot 4 weken na beëindiging van de inductiebehandeling worden gestart.
TRISENOX moet intraveneus worden toegediend in 25 doses van 0,15 mg/kg/dag 5 dagen per week, gevolgd door een onderbreking van 2 dagen en herhaald gedurende 5 weken.
Gebruik bij kinderen:
De ervaring bij kinderen is beperkt.
Van de 7 patiënten onder de 18 jaar (bereik van 5 tot 16 jaar) die met de aanbevolen dosis TRISENOX van 0,15 mg/kg/dag werden behandeld, bereikten 5 patiënten een volledige respons.
De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten jonger dan 5 jaar zijn niet geëvalueerd.
Patiënten met lever en/of nierfunctiestoornissen:
2 Aangezien onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over alle leverfunctiestoornissen groepen en over alle nierfunctiestoornissen groepen, dient TRISENOX met voorzichtigheid gebruikt te worden in patiënten met lever en/of nierfunctiestoornissen.
Wijze van toediening
TRISENOX moet intraveneus over een periode van 1-2 uur worden toegediend.
De infusietijd kan worden verlengd tot 4 uur als vasomotorische reacties worden waargenomen.
Er hoeft geen centraal veneuze katheter te worden gebruikt.
Patiënten moeten aan het begin van de behandeling in een ziekenhuis worden opgenomen vanwege ziektesymptomen en om adequate bewaking te garanderen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met klinisch instabiele APL dragen met name een verhoogd risico en vereisen frequentere bewaking van de elektrolyten en glykemie, en tevens frequentere bloed-, lever-, nier- en stollingsbepalingen.
Leukocytactivatiesyndroom (APL-differentiatiesyndroom):
Vijfentwintig procent van de patiënten met APL die behandeld worden met TRISENOX, hebben symptomen ervaren die lijken op het zogenaamde retinoïnezuur-APL (RA-APL) of APL-differentiatiesyndroom, gekenmerkt door koorts, dyspneu, gewichtstoename, longinfiltraten en pleurale of pericardiale effusie, met of zonder leukocytose.
Dit syndroom kan fataal zijn.
De behandeling van het syndroom is nog niet nauwgezet onderzocht, maar hoge doses steroïden toegediend bij het eerste vermoeden van het APL- differentiatiesyndroom lijken de tekenen en symptomen te verminderen.
Bij de eerste tekenen die wijzen op het syndroom (onverklaarde koorts, dyspneu en/of gewichtstoename, abnormale auscultatoire bevindingen in de borst of radiografische abnormaliteiten), moet onmiddellijk worden begonnen met een hogedosisbehandeling met steroïden (10 mg dexamethason b.i.d.), onafhankelijk van het aantal leukocyten, en deze moet ten minste 3 dagen worden voortgezet totdat de tekenen en symptomen zijn geweken.
De behandeling met TRISENOX hoeft bij de meerderheid van de patiënten niet te worden stopgezet tijdens de behandeling van het APL-differentiatiesyndroom.
Het verdient aanbeveling de steroïdbehandeling niet te combineren met chemotherapie, aangezien er geen ervaring is met gelijktijdige toediening van steroïden en chemotherapeutica tijdens de behandeling van leukocytactivatiesyndroom als gevolg van TRISENOX.
Post-marketing ervaring duidt erop dat zich een vergelijkbaar syndroom kan voordoen bij patiënten met andere maligniteiten.
De bewaking en behandeling van deze patiënten dient te gebeuren zoals hierboven beschreven is.
Afwijkingen in het elektrocardiogram (ECG):
Het is bekend dat arseentrioxide verlenging van het QT-interval en een volledige atrioventriculaire blok kan veroorzaken.
Verlenging van het QT-interval kan aanleiding geven tot ventriculaire aritmie van het type “ torsade de pointes” die fataal kan zijn.
Een eerdere behandeling met anthracyclines kan leiden tot een grotere kans op verlenging van het QT- interval.
Het risico van “ torsade de pointes” is gecorreleerd aan de mate van QT-verlenging, gelijktijdige toediening van QT-verlengende geneesmiddelen (zoals antiarrhythmica van de categorieën Ia en III (bijv. kinidine, amiodaron, sotalol, dofetilide), antipsychotica (bv. thioridazine), antidepressiva (bv. amitriptyline), bepaalde macrolides (bv. erytromycine), bepaalde antihistamines (bv. terfinadine en astemizol), bepaalde chinolon-bevattende antibiotica (bv.sparfloxacine) en andere individuele geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (bv. cisapride)), “ torsade de pointes” in de anamnese, bestaande verlenging van het QT-interval, congestieve hartinsufficiëntie, de toediening van kaliumafdrijvende diuretica, amfotericine B of andere aandoeningen die leiden tot hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
In klinische onderzoeken ondervonden 40% van de patiënten die met TRISENOX werden behandeld ten minste één verlenging van het gecorrigeerde QT-interval (QTc) langer dan 500 msec.
Verlenging van het QTc-interval is waargenomen tussen 1 en 5 weken na TRISENOX-infusie en is aan het einde van een periode van 8 weken na de TRISENOX-infusie naar het uitgangsniveau teruggekeerd.
Eén patiënt die gelijktijdig
3 meerdere geneesmiddelen kreeg toegediend, waaronder amfotericine B, had asymptomatische “ torsade de pointes” tijdens de inductiebehandeling met arseentrioxide voor recidiverende APL.
Aanbevelingen voor ECG en elektrolytbewaking:
Vóór de behandeling met TRISENOX wordt begonnen, moet een elektrocardiogram met 12 elektroden worden gemaakt en moeten de serumelektrolyten (kalium, calcium en magnesium) en creatinine worden gemeten.
Preëxistente abnormaliteiten van de elektrolyten moeten verholpen worden en het toedienen van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QT-interval verlengen moet, indien mogelijk, worden stopgezet.
Patiënten waarbij om bepaalde redenen kans bestaat op verlenging van het QTc-interval of op ‘ torsade de pointes’, dienen te worden bewaakt met continue hartbewaking (ECG).
Voor een QTc van meer dan 500 msec. moeten correctieve maatregelen worden uitgevoerd en de QTc met opeenvolgende ECG’ s worden beoordeeld alvorens TRISENOX te overwegen.
Tijdens de behandeling met TRISENOX moet ervoor worden gezorgd dat de kaliumconcentraties te allen tijde boven 4 mEq/l en de magnesiumconcentraties te allen tijde boven 1,8 mg/dl blijven.
Patiënten die een absoluut QT-interval > 500 msec. bereiken, moeten opnieuw worden geëvalueerd, en er moeten onmiddellijk maatregelen worden genomen om eventueel concomiterende risicofactoren te verhelpen, terwijl de risico’ s/voordelen van het voortzetten versus het stopzetten van de behandeling met TRISENOX worden afgewogen.
Als er zich syncope of een snelle of onregelmatige hartslag voordoet, moet de patiënt in een ziekenhuis worden opgenomen en continu worden bewaakt, moeten de serumelektrolyten worden gemeten en moet de behandeling met TRISENOX tijdelijk worden stopgezet totdat het QT-interval terugvalt tot beneden 460 msec., de elektrolytafwijkingen zijn gecorrigeerd en de syncope en onregelmatige hartslag verdwijnen.
Er zijn geen gegevens bekend over het effect van TRISENOX op het QTc-interval tijdens het infuus.
Tijdens de inductie en consolidatie moet tweemaal per week, en vaker bij klinisch onstabiele patiënten, een ECG worden gemaakt.
Dosiswijziging:
Als er op enig moment een toxiciteitsgraad van 3 of hoger volgens versie 2 van de ‘ Common Toxicity Criteria’ van het National Cancer Institute wordt waargenomen, waarvan wordt geoordeeld dat die mogelijk verband houdt met de TRISENOX-behandeling, moet de behandeling met TRISENOX worden onderbroken, aangepast of worden gestaakt vóór het geplande einde van de behandeling.
Patiënten die dergelijke, naar wordt aangenomen, met TRISENOX verband houdende reacties ondervinden, kunnen de behandeling pas hervatten nadat het toxiciteitsvoorval is opgelost of nadat de afwijking die voor de onderbreking verantwoordelijk was, weer naar een nullijnwaarde is teruggekeerd.
In dergelijke gevallen moet de behandeling worden hervat met de helft (50%) van de eerder gebruikte dagelijkse dosis.
Als het toxiciteitsvoorval zich binnen 3 dagen na hervatting van de behandeling met de halve dosis niet herhaalt, kan de dagelijkse dosis weer worden verhoogd naar de oorspronkelijke dosis (100%).
Bij patiënten die herhaalde toxiciteit ondervinden, moet de behandeling worden gestaakt.
Laboratoriumbepalingen:
De elektrolyt-, glykemische, bloed-, lever-, nier- en stollingsbepalingen moeten ten minste twee keer per week, en bij klinisch onstabiele patiënten tijdens de inductiefase vaker, worden uitgevoerd, en tijdens de consolidatiefase ten minste eenmaal per week.
Patiënten met nierfunctiestoornissen:
Aangezien onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over alle nierfunctiestoornissen groepen, dient TRISENOX met voorzichtigheid gebruikt te worden in patiënten met nierfunctiestoornissen.
De ervaring in patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen is onvoldoende om te bepalen of dosis aanpassingen noodzakelijk zijn.
Het gebruik van TRISENOX in patiënten die dialyse ondergaan is niet onderzocht.
Patiënten met leverfunctiestoornissen:
Aangezien onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over alle leverfunctiestoornissen groepen, dient TRISENOX met voorzichtigheid gebruikt te worden in patiënten met leverfunctiestoornissen.
De ervaring in patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is onvoldoende om te bepalen of dosis aanpassingen noodzakelijk zijn.
4 Bejaarde patiënten:
Er bestaan weinig klinische gegevens over het gebruik van TRISENOX bij bejaarden.
Voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden bij dergelijke patiënten.
Hyperleukocytose:
De behandeling met TRISENOX wordt in verband gebracht met het ontstaan van hyperleukocytose (≥ 10 x 103 / µl) bij sommige patiënten.
Er bleek geen verband te bestaan tussen het beginaantal witte bloedcellen (WBC) en het ontstaan van hyperleukocytose; er bleek evenmin een correlatie te bestaan tussen het beginaantal van de WBC en de piekwaarde van de WBC.
Hyperleukocytose werd nooit behandeld met bijkomende chemotherapie en verdween bij voortzetting van de behandeling met TRISENOX.
Tijdens de consolidatie was het aantal witte bloedcellen niet zo hoog als tijdens de inductiebehandeling.
Ze bedroegen < 10 x 103 / µl behalve bij één patiënt die tijdens de consolidatie een WBC-aantal van 22 x 103 / µl had.
Twintig patiënten (50%) ondervonden leukocytose; bij al deze patiënten was ten tijde van de beenmergremissie het aantal WBC’ s echter dalende of had zich genormaliseerd, en cytotoxische chemotherapie of leukoferese waren niet vereist.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele beoordelingen van de farmacokinetische interacties tussen TRISENOX en andere therapeutische middelen verricht.
QT/QTc-verlenging is tijdens de behandeling met TRISENOX te verwachten, en er werden gevallen gemeld van “ torsade de pointes” en volledig hartblok.
Patiënten die geneesmiddelen krijgen of kregen toegediend waarvan bekend is dat zij hypokaliëmie of hypomagnesiëmie veroorzaken, zoals diuretica of amfotericine B, kunnen een verhoogde kans op “ torsade de pointes” lopen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer TRISENOX wordt toegediend samen met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij een verlenging van het QT/QTc-interval veroorzaken, zoals macroliden, het antipsychoticum thioridazine, of geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij hypokaliëmie of hypomagnesiëmie veroorzaken.
Aanvullende informatie over geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, is te vinden in 4.4.
De invloed van TRISENOX op de werkzaamheid van andere antileukemische geneesmiddelen is niet bekend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Van arseentrioxide is in onderzoek bij proefdieren aangetoond dat het toxisch is voor embryo’ s en dat het teratogeen is (zie rubriek 5.3).
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar het gebruik van TRISENOX bij zwangere vrouwen.
Als dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënte zwanger wordt terwijl zij dit product neemt, dan moet de patiënte worden ingelicht over het mogelijke gevaar voor de foetus.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, en mannen moeten tijdens de behandeling met TRISENOX effectieve anticonceptiemethoden toepassen.
Arsenicum wordt via de moedermelk uitgescheiden.
Omdat TRISENOX potentieel ernstige neveneffecten kan veroorzaken bij zuigelingen, moet voorafgaand aan en tijdens de toediening de borstvoeding worden gestopt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tijdens klinische onderzoeken hebben zich bij 37% van de patiënten gerelateerde bijwerkingen van CTC-graad 3 en 4 voorgedaan.
De vaakste beschreven bijwerkingen zijn hyperglykemie, hypokaliëmie, neutropenie en verhoogde alanine-aminotransferase (ALT).
Leukocytose deed zich voor bij 50% van patiënten met APL.
Dit werd vastgesteld aan de hand van hematologische evaluaties, in plaats van gerapporteerde bijwerkingen.
In deze populatie traden ernstige bijwerkingen vaak (1-10%) op en niet onverwacht.
Deze ernstige bijwerkingen toegeschreven aan TRISENOX zijn onder meer APL-differentiatiesyndroom (3),
5 leukocytose (3), verlenging van het QT-interval (4, 1 met “ torsade de pointes”), atriumfibrillatie/boezemfladderen (1), hyperglykemie (2) en verscheidene ernstige bijwerkingen die verband houden met bloedingen, infecties, pijn, diarree, misselijkheid.
In het algemeen namen de tijdens de behandeling optredende bijwerkingen na verloop van tijd af, hetgeen misschien ligt aan de verbetering van het onderliggende ziekteproces.
In het algemeen tolereerden de patiënten de consolidatie- en onderhoudsbehandeling met minder toxiciteit dan tijdens de inductie.
Dit is waarschijnlijk toe te schrijven aan het samenvallen van bijwerkingen ten gevolge van het ziekteproces dat vroeg in de kuur nog niet onder controle is en van de talloze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die nodig zijn om de symptomen en de morbiditeit onder controle te krijgen.
In de onderstaande tabel staan de gerelateerde bijwerkingen van graad 3 en 4 die optraden bij de 107 patiënten die in klinische onderzoeken met TRISENOX zijn behandeld (de frequenties zijn gedefinieerd als: vaak ≥ 1/100 tot < 1/10, soms ≥ 1/1.000 tot < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/Orgaanklasse Bloed- en lymfestelstelaandoeningen
Vaak Neutropenie Trombocytopenie
Soms Febriele neutropenie Leukocytose Leukopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hyperglykemie Hypokaliëmie
Hypermagnesiëmie Hypernatriëmie Ketoacidose
Zenuwstelselaandoeningen Hartaandoeningen
Paresthesie
Pericardiale effusie Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Pleurapijn Dyspneu
Pulmonaire alveolaire bloeding Pleuravocht Hypoxie
Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Diarree Pruritus Erytheem
Skeletspierstelsel-, en bindweefselaandoeningen
Botpijn Artralgie
Myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken
Pyrexie Vermoeidheid QT-interval op ECG verlengd ALT verhoogd Aspartaataminotransferase verhoogd
Pijn op de borst Pijn Hyperbilirubinemie Hypomagnesemie
Tijdens de behandeling met TRISENOX vertoonden 13 van de 52 patiënten tijdens de APL- onderzoeken één of meer symptomen van het APL-differentiatiesyndroom, dat wordt gekenmerkt door koorts, dyspneu, gewichtstoename, longinfiltraten en pleuravocht of pericardiale effusie, met of zonder leukocytose (zie rubriek 4.4).
Zevenentwintig patiënten hadden leukocytose (WBC ≥ 10 x 103 /μ l) tijdens de inductie, waarvan er 4 waarden hadden boven 100.000 /μ l.
Bij nader onderzoek bleek dat het beginaantal witte bloedcellen (WBC) niet correleerde met het ontstaan van leukocytose, en de WBC-tellingen tijdens de consolidatiebehandeling waren niet zo hoog als tijdens de inductie.
In deze onderzoeken werd leukocytose niet behandeld met chemotherapeutica.
Geneesmiddelen die worden gebruikt om het aantal witte bloedcellen te verminderen, verergeren vaak de toxiciteit die met leukocytose verband houdt, en geen enkele standaardbehandeling is doeltreffend
6 gebleken.
Eén patiënt die onder een “ compassionate use” -programma werd behandeld, is gestorven aan een herseninfarct veroorzaakt door leukocytose, na behandeling met chemotherapeutica om het aantal witte bloedcellen te verminderen.
Observatie is de aanbevolen aanpak; interventie wordt uitsluitend in zorgvuldig gekozen gevallen aangeraden.
In de centrale onderzoeken kwam mortaliteit ten gevolge van met diffuse intravasale stolling (DIS) verband houdende bloedingen algemeen voor (> 10%), hetgeen overeenkomt met de vroege mortaliteit die in de literatuur wordt gemeld.
Arseentrioxide kan verlenging van het QT-interval veroorzaken (zie rubriek 4.4).
QT-verlenging kan leiden tot een op “ torsade de pointes” lijkende ventriculaire aritmie, die fataal kan zijn.
De kans op “ torsade de pointes” houdt verband met de omvang van de QT-verlenging, de concomiterende toediening van QT-verlengende geneesmiddelen, een anamnese van “ torsade de pointes”, preëxistente verlenging van het QT-interval, congestieve hartinsufficiëntie, de toediening van kaliumafdrijvende diuretica of andere condities die hypokaliëmie of hypomagnesiëmie veroorzaken.
Eén patiënt (die gelijktijdig meerdere geneesmiddelen kreeg toegediend, waaronder amfotericine B) had tijdens de inductiebehandeling met arseentrioxide voor recidiverende APL asymptomatische “ torsade de pointes”.
Zij begon aan de consolidatiebehandeling zonder verdere tekenen van QT-verlenging.
Perifere neuropathie, gekenmerkt door paresthesie/dysesthesie, is een veelvoorkomend en bekend effect van in het milieu voorkomend arseen.
De behandeling werd bij slechts 2 patiënten vroegtijdig stopgezet vanwege deze bijwerking en één van deze patiënten kreeg in een later protocol bijkomende TRISENOX toegediend.
Vierenveertig procent van de patiënten ondervond symptomen die verband konden houden met neuropathie; de meeste waren licht tot matig in ernst en omkeerbaar na beëindiging van de behandeling met TRISENOX.
De volgende bijwerkingen zijn bij het gebruik van Trisenox na goedkeuring geconstateerd en zijn opgenomen na overweging van de waargenomen frequentie, ernst en mogelijk oorzakelijk verband met TRISENOX.
Hieronder staan deze weergegeven volgens systeem orgaan klasse en frequentie van voorkomen (frequenties zijn gedefinieerd als: soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), niet bekend (geen schatting mogelijk op basis van beschikbare gegevens).
Systeem/Orgaanklasse Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms Sepsis Pneumonia Herpes zoster
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Pancytopenia
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen
Uitdroging Vochtretentie Verwardheidstoestand Convulsies Duizeligheid
Oogaandoeningen Hartaandoeningen
Wazig zien Hartfalen Ventriculaire tachycardie Ventriculaire extrasystolen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Pneumonitis
Differentiatie syndroom
Maagdarmstelselaandoeningen
Overgeven Buikpijn
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gezichtsoedeem Uitslag
Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en
Nierfalen Oedeem
7 Systeem/Orgaanklasse toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken
Soms Rillingen Verhoogd creatinineniveau in het bloed gewichtstoename
Niet bekend
Tijdens post marketing observaties werden, een differentiatie syndroom, zoals retinoïdezuur syndroom, ook gemeld bij de behandeling van maligniteiten anders dan APL met TRISENOX.
4.9 Overdosering
Als er symptomen worden waargenomen die wijzen op ernstige acute arseenintoxicatie (bijvoorbeeld convulsies, spierzwakte en verwardheid), dan moet de behandeling met TRISENOX onmiddellijk worden stopgezet en moet chelatietherapie met een dagelijkse dosis penicillamine ≤ 1 g per dag worden overwogen.
De duur van de behandeling met penicillamine dient geëvalueerd te worden op basis van de gemeten arseenwaarden in de urine.
Voor patiënten die geen orale medicatie kunnen innemen mag dimercaprol, in een dosering van 3 mg/kg om de 4 uur intramusculair worden overwogen tot de direct levensbedreigende toxiciteit is afgenomen.
Daarna mag een dosis penicillamine van ≤ 1 gram per dag) worden toegediend.
Als er sprake is van coagulopathie, wordt toediening van de chelaatvormer voor oraal gebruik, dimercaptosuccimeer (DMSA), aanbevolen in een dosis van 10 mg/kg of 350 mg/m2 om de 8 uur gedurende 5 dagen en vervolgens om de 12 uur gedurende 2 weken.
Voor patiënten met een ernstige acute arsenicumoverdosis, dient dialyse overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Overige antineoplastica, ATC-code:
L01XX27
TRISENOX is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
Werkingsmechanisme:
Het werkingsmechanisme van TRISENOX is nog niet volledig bekend.
Arseentrioxide veroorzaakt morfologische veranderingen en fragmentatie van desoxyribonucleïnezuur (DNA), die kenmerkend zijn voor apoptose in vitro in de cellijn NB4 bestaande uit promyelocytaire leukemiecellen.
Arseentrioxide veroorzaakt tevens beschadiging of afbraak van het fusie-eiwit promyeolocitaire-leukemie-/retinoïnezuurreceptor-alfa (PML/RAR-alfa).
Klinische onderzoeken:
TRISENOX is onderzocht bij 52 APL-patiënten, die voordien behandeld werden met anthracycline en een retinoïdenregime, in twee open-label, niet-vergelijkende onderzoeken zonder controle- of vergelijkingsgroepen.
Eén daarvan was een klinisch onderzoek met een enkele onderzoeker (n=12) en het andere was een multicentrisch onderzoek waaraan 9 instellingen deelnamen (n=40).
Patiënten in het eerste onderzoek kregen een mediane dosis TRISENOX van 0,16 mg/kg/dag (bereik 0,06 tot 0,20 mg/kg/dag) en patiënten in het multicentrische onderzoek kregen een vaste dosis van 0,15 mg/kg/dag.
TRISENOX werd, gedurende maximaal 60 dagen, intraveneus toegediend over een periode van 1 tot 2 uur tot het beenmerg vrij was van leukemiecellen.
Patiënten met complete remissie kregen een consolidatiebehandeling met TRISENOX bestaande uit 25 bijkomende doses over een periode van 5 weken.
In het monocentrische onderzoek begon de consolidatiebehandeling 6 weken (bereik 3-8) na de inductie en in het multicentrische onderzoek 4 weken (bereik 3-6) na de inductie.
Complete remissie (CR) werd omschreven als de afwezigheid van zichtbare leukemiecellen in het beenmerg en het perifere herstel van trombocyten en witte bloedcellen.
De patiënten in het monocentrische onderzoek hadden een recidief na 1-6 eerdere behandelingsregimes en 2 patiënten hadden een recidief na stamceltransplantaties.
De patiënten in het
8 multicentrische onderzoek hadden een recidief na 1-4 eerdere behandelingsregimes en 5 patiënten hadden een recidief na stamceltransplantaties.
De gemiddelde leeftijd in het monocentrische onderzoek bedroeg 33 jaar (leeftijdbereik 9 tot 75).
De gemiddelde leeftijd in het multicentrische onderzoek bedroeg 40 jaar (leeftijdbereik 5 tot 73).
De resultaten zijn in de onderstaande tabel samengevat.
Monocentrisch onderzoek N=12
Multicentrisch onderzoek N=40
TRISENOX dosis, mg/kg/dag (gemiddeld, bereik)
0,16 (0,06 - 0,20)
0,15
Complete remissie Tijd tot beenmergremissie (gemiddeld)
11 (92%) 32 dagen
34 (85%) 35 dagen
Tijd tot CR (gemiddeld) Overleving na 18 maanden
54 dagen 67%
59 dagen 66%
Aan het monocentrische onderzoek namen 2 pediatrische patiënten (< 18 jaar) deel en beide bereikten een CR.
Aan het multicentrische onderzoek namen 5 pediatrische patiënten (< 18 jaar) deel, waarvan 3 een CR bereikten.
Er werden geen kinderen jonger dan 5 jaar behandeld.
In een follow-upbehandeling na consolidatie kregen 7 patiënten in het monocentrische onderzoek en 18 patiënten in het multicentrische onderzoek een verdere onderhoudsbehandeling met TRISENOX.
Drie patiënten uit het monocentrische onderzoek en 15 patiënten uit het multicentrische onderzoek ondergingen stamceltransplantaties na voltooiing van de behandeling met TRISENOX.
De Kaplan- Meier gemiddelde CR-duur voor het monocentrische onderzoek bedraagt 14 maanden en werd niet bereikt voor het multicentrische onderzoek.
Bij de laatste follow-up waren 6 van de 12 patiënten in het monocentrische onderzoek in leven met een gemiddelde follow-up-periode van 28 maanden (bereik 25 tot 29).
In het multicentrische onderzoek waren 27 van de 40 patiënten in leven met een gemiddelde follow-up-periode van 16 maanden (bereik 9 tot 25).
De Kaplan-Meier-schattingen voor overleving na 18 maanden zijn hieronder voor beide onderzoeken weergegeven.
100%
80%
60%
40%
Risico
Overlijden 18 maanden
20% 0%
Monocentrisch Multicentrisch onderzoek
12 40
6 67% 13 66%
6
12
18
24
30 36
Maanden
9 De cytogenetische bevestiging van conversie naar een normaal genotype en de detectie van PML/RAR-alfa-conversie naar normaal door middel van de “ Reverse Transcriptase” - polymerasekettingreactie (RT-PCR) zijn in de onderstaande tabel weergegeven.
Cytogenetica na behandeling met TRISENOX
Conventionele Cytogenetica [t (15;17)]
Monocentrisch vooronderzoek N met CR = 11
Multicentrisch onderzoek N met CR = 34
Afwezig Aanwezig Niet evalueerbaar RT-PCR voor PML/- RARâ
8 (73%) 1 (9%) 2 (18%)
31 (91%) 0% 3 (9%)
Negatief Positief Niet evalueerbaar
8 (73%) 3 (27%) 0
27 (79%) 4 (12%) 3 (9%)
Er werden responsen waargenomen in alle geteste leeftijdsgroepen, van 6 tot 75 jaar.
De respons was gelijk voor beide geslachten.
Er bestaat geen ervaring met het effect van TRISENOX op de APL- variant die de chromosomale translocaties t(11; 17) en t(5; 17) bevat.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De anorganische, gevriesdroogde vorm van arseentrioxide, indien opgelost in een vloeistof, vormt direct het hydrolyse product arseenzuur (AsIII).
AsIII is het farmacologische werkzame bestanddeel van arseentrioxide.
In het gehele enkelvoudige dosis bereik van 7 tot 32 mg (toegediend als 0,15 mg/kg), blijkt de systemische blootstelling (AUC) linear te zijn.
De daling na de maximale plasma concentratie van AsIII verloopt bifasisch en wordt gekenmerkt door een initieel snelle distributie fase, gevolgd door een langzamere terminale eliminatie fase.
Na toediening van 0,15 mg/kg bij een dagelijkse (n=6) of een twee keer per week (n=3) toedieningsschema, was ongeveer een accumulatie verdubbeling van AsIII waargenomen in vergelijking met een enkelvoudige infusie.
Deze accumulatie was slechts een fractie groter dan verwacht op basis van de enkelvoudige dosis resultaten.
Distributie:
Het verdelingsvolume (Vd) voor AsIII is groot (> 400 L) indicatief voor een uitgebreide verdeling in het weefsel met een verwaarloosbare eiwitbinding.
Vd is tevens afhankelijk van het gewicht, het neemt toe bij toename lichaamsgewicht.
Arsenicum wordt hoofdzakelijk in de lever, de nieren en het hart en in in mindere mate de longen, het haar en de nagels opgeslagen.
Metabolisme Het metabolisme van arseentrioxide bevat de oxidatie van arsenicum (AsIII), het werkzame bestanddeel van arseentrioxide, naar 5-waardig arsenicum AsV, en tevens via oxidatieve methylering naar monomethylarsonisch zuur (MMAV) en dimethylarseenzuur (DMAV) door methyltransferase, primair in de lever.
De 5-waardige metabolieten, MMAV en DMAV, komen langzaam in het bloed (ongeveer 10 tot 24 uur na de eerste toediening van arseentrioxide), maar door de langere halfwaardetijd, neemt de accumulatie meer toe dan bij AsIII bij meervoudige doseringen.
De mate van accumulatie van deze metabolieten is afhankelijk van het doseerschema.
Bij benadering variëert de accumulatie van 1,4 tot 8-voudig, na meervoudige in vergelijking met enkelvoudige dosis toediening.
AsV is alleen in relatief lage concentraties aanwezig in het plasma.
10 In vitro enzymatisch onderzoek met humane levermicrosomen heeft aangetoond dat arseentrioxide geen remmende werking heeft op substraten van de grote P450-enzymen zoals 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4/5 en 4A9/11.
Van geneesmiddelen die een substraat zijn van deze P450- enzymen wordt niet verwacht dat ze een interactie vertonen met TRISENOX.
Eliminatie Ongeveer 15% van de toegediende TRISENOX dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden als AsIII.
De gemethyleerde metabolieten van AsIII (MMAV, DMAV) worden primair uitgescheiden in de urine.
De plasmaconcentratie van AsIII daalt vanaf de maximale plasmeconcentratie op een bifasische wijze met een gemiddelde terminale eliminatie half-waarde tijd van 10 tot 14 uur.
De totale klaring van AsIII na een enkelvoudig dosis van 7-32 mg (toegediend als 0,15 mg/ml) is 49 L/h en de renale klaring is 9 L/h.
De klaring is niet afhankelijk van het gewicht van de patiënt of de toegediende dosis in de bestudeerde dosis bereik.
De gemiddelde geschatte terminale half-waarde tijd van de metabolieten MMAV en DMAV zijn respektievelijk 32 uur en 70 uur.
Nierfunctiestoornissen:
De plasmaklaring van AsIII was ongewijzigd in patiënten met milde nierfunctiestoornissen (creatinine klaring van 50-80 mL/min) or matige nierfunctiestoornissen (creatinine klaring van 30-49 mL/min).
De plasma klaring van AsIII in patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinine klaring onder de 30 mL/min) was 40% lager vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.4).
Systemische blootstelling aan MMAV en DMAV schenen langer te zijn in patiënten met nierfunctiestoornissen; de klinische relevantie hiervan is onbekend maar er werd geen toename in de toxiciteit waargenomen.
Leverfunctiestoornissen:
De farmacokinetische gegevens van patiënten met hepatocellulaire carcinoma met milde tot matige leverfunctiestoornissen wijzen uit dat AsIII of AsV niet accumuleren na 2 keer per week infusies.
Geen duidelijke trend waargenomen bij toename van systemische blootstelling aan AsIII, AsV, MMAV of DMAV bij een dalende leverfunctie zoals geëvalueerd middels de dosis genormaliseerde (per mg dosis) AUC.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Beperkt onderzoek naar reproductietoxiciteit van arseentrioxide bij proefdieren wijst op embryonale toxiciteit en teratogeniteit (defecten van de neurale buis, anoftalmie en microftalmie) bij toediening van 1 tot 10 maal de aanbevolen klinische dosis (mg/m2).
Er werden met TRISENOX geen onderzoeken verricht naar de schadelijkheid voor de voortplanting.
Arseenverbindingen induceren chromosomale afwijkingen en morfologische transformatie van zoogdiercellen in vitro en in vivo.
Er zijn geen formele onderzoeken naar het carcinogeen potentieel van arseentrioxide verricht.
Van arseentrioxide en andere anorganische arseenverbindingen is echter bekend dat het carcinogenen voor de mens zijn.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
natriumhydroxide zoutzuur, voor pH-stelling water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden, behalve die vermeld in rubriek 6.6.
11 6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na verdunning in oplossingen voor intraveneus gebruik is TRISENOX chemisch en fysisch stabiel gedurende 24 uur bij 15-30°C, en gedurende 48 uur bij bewaring in de koelkast (2-8°C).
Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, dan vallen de bewaartijden en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
In normale gevallen is dat niet langer dan 24 uur bij 2 ° C-8 o C, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde, aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Een ampul van 10 ml bestaande uit type I borosilicaatglas.
Elke verpakking bevat 10 ampullen TRISENOX.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bereiding van TRISENOX
AANGEZIEN TRISENOX GEEN CONSERVEERMIDDELEN BEVAT, MOET BIJ DE HANTERING TE ALLEN TIJDE EEN ASEPTISCHE TECHNIEK WORDEN TOEGEPAST.
TRISENOX moet onmiddellijk na verwijdering uit de ampul worden verdund met 100 tot 250 ml van een 50 mg/ml-glucoseoplossing voor injectie (d.w.z.
5%) of een 9 mg/ml natriumchlorideoplossing voor injectie (d.w.z.
0,9%).
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Ongebruikte porties in de ampullen moeten op de juiste wijze worden weggeworpen.
De ongebruikte porties mogen niet worden bewaard voor latere toediening.
TRISENOX mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd of gelijktijdig met andere geneesmiddelen via dezelfde infuusslang worden toegediend.
TRISENOX moet intraveneus over een periode van 1-2 uur worden toegediend.
De infusietijd kan worden verlengd tot maximaal 4 uur als vasomotorische reacties worden waargenomen.
Er hoeft geen centraal veneuze katheter te worden gebruikt.
De verdunde oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Alle parenterale oplossingen moeten visueel worden gecontroleerd op vaste deeltjes en verkleuring alvorens ze toe te dienen.
Gebruik het preparaat niet als er vreemde deeltjes in voorkomen.
Juiste methode van verwijdering
Ongebruikt product, enig voorwerp dat in aanraking komt met het product, en afvalmateriaal moeten overeenkomstig de plaatselijke voorschriften worden weggeworpen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe 5 Rue Charles Martigny 94700 Maisons Alfort Frankrijk
12 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/204/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
05 maart 2002 Datum van laatste hernieuwing:
05 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
14 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services Limited Almac House 20 Seagoe Industrial Estate Craigavon, BT63 5QD Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
15 Klinische aspecten:
Geprogram-
Datum
Aanvangs-
meerde
Studie #
Omschrijving
indiening
datum
indiening
protocol
studie
eindresul- taten
CTI-1064
Fase-I-studie naar injectie met Trisenox (arseentrioxide) bij patiënten met hepatocellulair carcinoom
november 2001 (eerste protocol); wijziging van protocol goedgekeurd door CHMP in november 2006
januari 2002 (loopt nog)
december 2008
CALGB C9710
Gerandomiseerde fase-III- studie naar een combinatiebehandeling van tretinoïne en chemotherapie mét of zonder arseentrioxide (As2O3) als initiële consolidatiebehandeling gevolgd door een onderhoudsbehandeling met periodiek toegediende tretinoïne versus een behandeling met periodiek toegediende tretinoïne plus mercaptopurine en metotrexaat bij patiënten met onbehandelde acute promyelocytaire leukemie.
november 2001
juni 1999
December 2008
16 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
17 A.
ETIKETTERING
18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
{DOOSETIKET}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TRISENOX 1 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Arseentrioxide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén ml bevat 1 mg arseentrioxide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Overige: natriumhydroxide zoutzuur water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie 10 ampullen met 10 ml (10 mg/10 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, uitsluitend voor eenmalig gebruik Vóór gebruik verdunnen – Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ} Lees in de bijsluiter hoelang het verdunde product houdbaar is
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
19 Niet in de vriezer bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe 5 Rue Charles Martigny 94700 Maisons Alfort Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/204/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
< Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar >
20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
{AMPULETIKET}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
TRISENOX 1 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Arseentrioxide Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Uitsluitend voor eenmalig gebruik, moet worden verdund – zie bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
21 B.
BIJSLUITER
22 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
TRISENOX 1 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Arseentrioxide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit
geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is TRISENOX en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u TRISENOX gebruikt 3.
Hoe wordt TRISENOX gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u TRISENOX 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TRISENOX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
TRISENOX wordt gebruikt bij patiënten met acute promyelocytaire leukemie (APL) bij wie de aandoening niet heeft gereageerd op andere behandelingen.
APL is een uniek type myeloïde leukemie, een aandoening waarbij afwijkende witte bloedcellen voorkomen en abnormale bloedingen en blauwe plekken optreden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TRISENOX GEBRUIKT
TRISENOX mag slechts worden geïnjecteerd onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van acute leukemie.
Gebruik TRISENOX niet
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor TRISENOX of voor één van de andere bestanddelen van
TRISENOX
Wees extra voorzichtig met TRISENOX:
Informeer onmiddellijk uw arts als u één van de volgende symptomen ondervindt: als u last heeft van kortademigheid, koorts, plotselinge gewichtstoename, flauwvallen, waterretentie of palpitaties (u kunt uw hart in uw borstkas voelen bonzen).
Uw arts moet uw bloed controleren om te zien of u geen lage kalium- of magnesiumspiegel heeft voordat u uw eerste dosis TRISENOX krijgt toegediend.
Er moet vóór uw eerste dosis ook een elektrocardiogram met 12 elektroden worden gemaakt.
De bloedproeven moeten tweemaal per week worden herhaald zolang u TRISENOX gebruikt.
Bovendien wordt tweemaal per week een ECG bij u gemaakt.
Als er bij u kans op een bepaald soort afwijkend hartritme bestaat (bv. ‘ torsade de pointes’ of verlenging van het QTc-interval), zal continue hartbewaking plaatsvinden.
U moet uw arts vertellen als een nier- of leverfunctiestoornis heeft.
Inname met andere geneesmiddelen:
Vertel u arts als u één of meer van verschillende soorten geneesmiddelen gebruikt die een verandering in het ritme van uw hartslag kunnen veroorzaken.
Daaronder behoren:
•
bepaalde soorten antiarrhythmica (geneesmiddelen voor het corrigeren van een onregelmatige hartslag, bv. kinidine, amiodaron, sotalol, dofetilide)
23
• • • • •
antipsychotica (bv. thioridazine) antidepressiva (bv. amitriptyline) bepaalde soorten antibiotica (bv. erytromycine en sparfloxacine) bepaalde antihistamines (bv. terfenadine en astemizol) geneesmiddelen die een lagere magnesium- of kaliumspiegel in het bloed veroorzaken (bv. amfotericine B)
•
cisapride (een geneesmiddel voor verlichting van bepaalde maagklachten).
Het effect van deze geneesmiddelen op uw hartslag kan door TRISENOX worden versterkt.
U moet niet vergeten uw arts in te lichten over alle geneesmiddelen die u gebruikt.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van TRISENOX met voedsel en drank:
- u hoeft geen beperkingen met voeding en drank in acht te nemen terwijl u TRISENOX krijgt
toegediend.
Zwangerschap
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
TRISENOX kan de vrucht schaden als het middel gebruikt wordt door zwangere vrouwen.
Als u zwanger zou kunnen worden, moet u tijdens de behandeling met TRISENOX een effectieve vorm van geboortebeperking toepassen.
Als u zwanger bent of tijdens de behandeling met TRISENOX zwanger wordt, moet u uw arts om advies vragen.
Mannen moeten tijdens een behandeling met TRISENOX een effectieve anticonceptiemethode toepassen.
Borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Arsenicum wordt bij patiënten die TRISENOX gebruiken en borstvoeding geven, in de moedermelk afgescheiden.
Vanwege de mogelijk ernstige bijwerkingen van TRISENOX bij de zuigeling, mag u tijdens het gebruik van TRISENOX geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
De invloed van TRISENOX op de rijvaardigheid is niet bekend.
Als u ongemak ondervindt of zich onwel voelt na een injectie met TRISENOX, wacht dan tot de symptomen verdwijnen alvorens een voertuig te besturen of machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van TRISENOX
Trisenox bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. is in principe ‘ natriumvrij’.
3.
HOE WORDT TRISENOX GEBRUIKT
De arts zal TRISENOX verdunnen met 100 tot 250 ml 50 mg/ml glucose voor injectie (d.w.z.
5%) of 9 mg/ml natriumchloride voor injectie (d.w.z.
0,9%).
De arts zal TRISENOX als een infuus via een slang in een bloedvat toedienen gedurende een periode van 1-2 uur, maar het infuus kan langer duren als er bijwerkingen als opvliegers en duizeligheid optreden.
De arts zal u elke dag eenmaal, met een enkel infuus, TRISENOX toedienen.
Tijdens de eerste behandelingscyclus wordt u dagelijks gedurende maximaal 50 dagen behandeld of tot de arts van
24 oordeel is dat er verbetering komt in uw aandoening.
Als uw aandoening reageert op TRISENOX, ontvangt u een tweede behandelingscyclus van 25 doses, een infuus op elke doordeweekse dag gedurende 5 weken.
Uw arts zal beslissen hoe lang u precies de behandeling met TRISENOX moet voortzetten.
Elke ampul TRISENOX is bestemd voor eenmalig gebruik en bevat geen conserveermiddelen.
Ongebruikte porties in de ampullen moeten op passende wijze worden weggegooid.
Geen overgebleven porties voor later gebruik bewaren.
TRISENOX mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd of gelijktijdig met andere geneesmiddelen via dezelfde infuusslang worden toegediend.
Als de arts meer TRISENOX aan u toedient dan hij/zij zou mogen:
U kunt last krijgen van convulsies, spierzwakte en verwarring.
Als dit gebeurt moet de behandeling met TRISENOX onmiddellijk worden beëindigd en zal de arts u voor arseenoverdosering behandelen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan TRISENOX bijwerkingen veroorzaken.
Tijdens de behandeling met TRISENOX kunt u één of meer van de volgende reacties ondervinden: vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan of gelijk aan 1 op 100, maar minder dan 1 op 10): vermoeidheid, toegenomen bloedsuikerspiegel, kortademigheid, hoesten, hoofdpijn.
Soms voorkomende bijwerkingen (meer dan of gelijk aan 1 op 1.000, maar minder dan 1 op 100): een verhoogd aantal witte bloedcellen, herpes zoster, pneumonie, sepsis, anemie, uitdroging, verwardheid, wazig zien, hartfalen, hypotensie, pneumonitis, rillingen, nierfalen, gewichtstoename, misselijkheid, braken, diarree, maagpijn, oedeem (vasthouden van water), uitslag of jeuk, wijziging van uw hartritme of duizeligheid.
Frequentie onbekend: verlaagd aantal bloedcellen, een syndroom met koorts, tezamen met kortademigheid, hoesten en pijn op de borst.
Als u deze symptomen ervaart, dient u onmiddelijk uw arts te informeren.
Sommige patiënten kunnen andere bijwerkingen ondervinden die hier niet worden vermeld.
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u een van de volgende symptomen hebt: kortademigheid, koorts, plotselinge gewichtstoename, vasthouden van water, flauwvallen of palpitaties (u kunt uw hart in uw borstkas voelen bonzen).
Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in.
5.
HOE BEWAART U TRISENOX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Niet meer gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op het ampuletiket.
Niet in de vriezer bewaren
Als het product na verdunning niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en omstandigheden voorafgaand aan gebruik onder de verantwoordelijkheid van uw arts.
De bewaartijd is normaal maximaal 24 uur bij 2ºC - 8ºC, tenzij de verdunning in een steriele omgeving heeft plaatsgevonden.
25 Gebruik TRISENOX niet, als u merkt dat er vaste deeltjes aanwezig zijn of dat de oplossing is verkleurd.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat TRISENOX
- Het werkzame bestanddeel is arseentrioxide 1 mg/ml
- De andere bestanddelen zijn natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties
Hoe ziet TRISENOX er uit en wat is de inhoud van de verpakking
- TRISENOX is een concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
TRISENOX wordt in
glazen ampullen geleverd als een geconcentreerde, steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing die in het ziekenhuis wordt bereid en verdund, en wordt als een intraveneuze infusie toegediend in een bloedvat.
Elke doos bevat 10 glazen ampullen voor eenmalig gebruik.
Elke ampul bevat 10 mg arseentrioxide.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
- Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Cephalon Europe, 5 Rue Charles Martigny, 94700 Maisons Alfort, Frankrijk
- Fabrikant:
Almac Pharma Services Limited, Almac House, 20 Seagoe Industrial Estate, Craigavon, BT63 5QD, Verenigd Koninkrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de EMEA: http://www.emea.europa.eu Er zijn ook links naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
< ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Bereiding van TRISENOX
AANGEZIEN TRISENOX GEEN CONSERVEERMIDDELEN BEVAT, MOET BIJ DE HANTERING TE ALLEN TIJDE EEN ASEPTISCHE TECHNIEK WORDEN TOEGEPAST.
TRISENOX moet onmiddellijk na verwijdering uit de ampul worden verdund met 100 tot 250 ml van een 50 mg/ml glucoseoplossing voor injectie (d.w.z.
5%) of een 9 mg/ml natriumchlorideoplossing voor injectie (d.w.z.
0,9%).
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Ongebruikte porties in de ampullen moeten op de juiste wijze worden weggeworpen.
De ongebruikte porties mogen niet worden bewaard voor latere toediening.
TRISENOX mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd of gelijktijdig met andere geneesmiddelen via dezelfde infuusslang worden toegediend.
26 TRISENOX moet intraveneus over een periode van 1-2 uur worden toegediend.
De infusietijd kan worden verlengd tot maximaal 4 uur als vasomotorische reacties worden waargenomen.
Er hoeft geen centraal veneuze katheter te worden gebruikt.
De verdunde oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Alle parenterale oplossingen moeten visueel worden gecontroleerd op vaste deeltjes en verkleuring alvorens ze toe te dienen.
Gebruik het preparaat niet als er vreemde deeltjes in voorkomen.
Na verdunning in oplossingen voor intraveneus gebruik is TRISENOX chemisch en fysisch stabiel gedurende 24 uur bij 15-30°C, en gedurende 48 uur bij bewaring in de koelkast (2-8°C).
Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, dan vallen de bewaartijden en bewaaromstandigheden voorafgaand aan gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
In normale gevallen is dat niet langer dan 24 uur bij 2oC- 8oC, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde, aseptische omstandigheden.
Juiste methode van verwijdering
Ongebruikt product, enig voorwerp dat in aanraking komt met het product, en afvalmateriaal moeten overeenkomstig de plaatselijke voorschriften worden weggeworpen.
27