European Medicines Agency
EMEA/H/C/609
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KEPIVANCE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Kepivance?
Kepivance is een flacon met een poeder voor oplossing voor injectie.
Elke injectieflacon bevat 6,25 mg van de werkzame stof palifermin.
Wanneer wordt Kepivance voorgeschreven?
Kepivance wordt gebruikt voor het verkorten van de duur en het verminderen van de frequentie en van de ernst van orale mucositis (ontsteking van het mondslijmvlies die kan variëren van pijnlijke plekken en roodheid tot ernstige zweren).
Kepivance wordt gebruikt bij patiënten die een grote kans op ernstige mucositis hebben, omdat zij lijden aan bloedkanker en daarom een myeloablatieve therapie (behandeling waarbij het beenmerg wordt vernietigd) ondergaan en een autologe hematopoëtische stamcelondersteuning (een transplantatie van de eigen bloedproducerende cellen) nodig hebben.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Kepivance gebruikt?
De behandeling met Kepivance dient plaats te vinden onder toezicht van een arts die is gespecialiseerd in de behandeling van kanker.
Het geneesmiddel wordt in een ader geïnjecteerd.
De gebruikelijke dosis is 60 microgram per kilogram lichaamsgewicht per dag.
Deze dosis wordt in totaal zes maal toegediend.
Drie doses worden op drie opeenvolgende dagen vóór de myeloablatieve therapie toegediend, tot maximaal 24 tot 48 uur voor het begin van de behandeling.
De resterende drie doses worden op drie opeenvolgende dagen na de myeloablatieve therapie toegediend, waarbij de eerste dosis op de dag van de stamceltransplantatie wordt gegeven.
De veiligheid en werkzaamheid van Kepivance zijn niet onderzocht bij kinderen, adolescenten en oudere patiënten.
Hoe werkt Kepivance?
De werkzame stof in Kepivance, palifermin, is een groeifactor die de groei en ontwikkeling stimuleert van de zogenoemde epitheelcellen (cellen in het weefsel dat organen en andere weefsels bedekt) in de mond en darmen.
Palifermin vertoont grote overeenkomsten met een natuurlijke groeifactor in het menselijke lichaam, de zogenoemde keratinocytengroeifactor (KGF).
De epitheelcellen in de mond worden normaal gesproken om de paar dagen door het lichaam vervangen.
Bij patiënten die een chemo- of radiotherapie ondergaan, worden deze cellen niet meer zo snel vervangen.
Dit leidt tot het ontstaan van mucositis.
Kepivance stimuleert de groei van deze cellen
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged en verlaagt zo de frequentie, vermindert de ernst en verkort de duur van orale mucositis bij kankerpatiënten die een intensieve behandeling ondergaan.
Palifermin wordt geproduceerd met behulp van de zogenoemde “ recombinant-DNA-techologie”.
De stof wordt aangemaakt door een bacterie die een extra gen (DNA) heeft gekregen om palifermin te kunnen produceren.
De vervangende stof palifermin werkt op dezelfde manier als de natuurlijk geproduceerde KGF.
Hoe is Kepivance onderzocht?
De werkzaamheid van Kepivance is onderzocht bij 212 patiënten, die werden behandeld met een hoog gedoseerde cytotoxische therapie voor bloedkanker (in de meeste gevallen non-Hodgkin-lymfoom).
Palifermin werd vergeleken met placebo.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal dagen dat de patiënten last hadden van ernstige orale mucositis.
Welke voordelen bleek Kepivance tijdens de studies te hebben?
De gemiddelde duur dat de patiënten last hadden van ernstige orale mucositis lag bij een behandeling met Kepivance aanzienlijk lager (3,7 dagen) dan bij de placebo (10,4 dagen).
Patiënten die Kepivance gebruikten, gaven bovendien aan minder pijn in de mond en keel te hebben en gemakkelijker te kunnen slikken, drinken, eten en praten.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Kepivance in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Kepivance (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn een veranderde smaak, verdikking of verkleuring in de mond/van de tong, uitslag, jeuk, roodheid, gewrichtspijn, vochtophoping, pijn en koorts.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Kepivance.
Kepivance mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) reageren op palifermin, eiwitten die worden geproduceerd door de bacterie Escherichia coli of een van de overige bestanddelen.
Waarom is Kepivance goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Kepivance groter zijn dan de risico’ s ervan voor het verkorten van de duur en het verminderen van de frequentie en de ernst van orale mucositis bij patiënten met bloedaandoeningen die een myeloablatieve therapie ondergaan en daardoor lijden aan veelvoorkomende en ernstige orale mucositis en die autologe hematopoëtische stamcelondersteuning nodig hebben.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Kepivance.
Overige informatie over Kepivance:
De Europese Commissie heeft op 25 oktober 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Kepivance verleend aan de firma Amgen Europe B.V.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Kepivance.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/05/314/001
Kepivance
6.25 mg
Poeder voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
6 Injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kepivance 6,25 mg poeder voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 6,25 mg palifermin.
Palifermin is een humane keratinocytengroeifactor (KGF), geproduceerd door recombinant-DNA- technologie in Escherichia coli.
Gereconstitueerd Kepivance bevat 5 mg/ml palifermin.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie).
Wit gevriesdroogd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Kepivance is geïndiceerd voor het verlagen van de incidentie, het verkorten van de duur en de ernst van orale mucositis bij patiënten met hematologische maligniteiten behandeld met myeloablatieve therapie geassocieerd met een hoge incidentie van ernstige mucositis en die autologe hematopoëtische stamcelondersteuning nodig hebben.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Kepivance dient onder toezicht van een arts gespecialiseerd in het gebruik van anti- kanker therapie te gebeuren.
Volwassenen
De aanbevolen dosering van Kepivance is 60 microgram/kg/dag, toegediend als een intraveneuze bolusinjectie gedurende drie opeenvolgende dagen vóór, en drie opeenvolgende dagen na myeloablatieve therapie met in totaal zes doses (zie onder).
Kepivance mag niet subcutaan worden toegediend vanwege slechte lokale verdraagzaamheid.
Gereconstitueerd Kepivance mag niet langer dan één uur bij kamertemperatuur worden bewaard en dient tegen licht te worden beschermd.
Voorafgaand aan de toediening moet de oplossing visueel worden gecontroleerd op verkleuring en de aanwezigheid van deeltjes; zie rubriek 6.6.
Premyeloablatieve therapie: de eerste drie doses dienen voorafgaand aan de myeloablatieve therapie te worden toegediend, de derde dosis 24 tot 48 uur vóór de myeloablatieve therapie.
2 Postmyeloablatieve therapie: de laatste drie doses dienen na de myeloablatieve therapie te worden toegediend.
De eerste van deze doses dient na, maar op dezelfde dag als de infusie met hematopoëtische stamcellen te worden toegediend en ten minste vier dagen na de laatst toegediende dosis Kepivance.
Zie rubriek 4.4.
Kinderen en adolescenten
De veiligheid en werkzaamheid van Kepivance zijn niet bij kinderen en adolescente patiënten vastgesteld.
Kepivance dient niet te worden toegediend bij kinderen of adolescenten tot er nadere gegevens beschikbaar komen.
Nierfunctiestoornis
Dosisaanpassingen bij patiënten met een nierfunctiestoornis zijn niet nodig (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Veiligheid en effectiviteit zijn niet geëvalueerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Veiligheid en effectiviteit zijn niet geëvalueerd bij ouderen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor palifermin of voor één van de hulpstoffen of voor van Escherichia coli afkomstige eiwitten.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Kepivance dient niet te worden toegediend binnen 24 uur vóór of tijdens infusie, of binnen 24 uur na toediening van cytotoxische chemotherapie.
In een klinisch onderzoek resulteerde toediening van Kepivance binnen 24 uur voor of na chemotherapie in een toegenomen ernst en duur van orale mucositis.
Als heparine wordt gebruikt om een intraveneuze lijn open te houden, moet de lijn vóór en na toediening van Kepivance met een natriumchlorideoplossing worden gespoeld; zie rubriek 6.2.
Van KGF-receptors is bekend dat ze op de ooglens tot expressie worden gebracht.
Tot op heden zijn er geen aanwijzingen voor een toegenomen incidentie van cataract bij patiënten die in klinische onderzoeken met Kepivance werden behandeld.
Effecten op lange termijn zijn nog niet bekend.
De veiligheid op lange termijn van Kepivance is niet volledig beoordeeld met betrekking tot totale overleving, progressievrije overleving en secundaire maligniteiten.
Kepivance is een groeifactor die de proliferatie stimuleert van epitheelcellen die de KGF-receptor tot expressie brengen.
De veiligheid en werkzaamheid van Kepivance is niet vastgesteld bij patiënten met niet-hematologische maligniteiten waarbij de KGF-receptor tot expressie wordt gebracht.
3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies met Kepivance uitgevoerd.
Aangezien Kepivance een geneesmiddel op eiwitbasis is, is het risico van interacties met Kepivance met andere geneesmiddelen laag.
In-vitro and in-vivo data suggereren dat palifermin zowel aan ongefractioneerde als aan laag moleculair gewichts heparine bindt, wat met zorg dient te worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig palifermin toegediend krijgen.
De klinische relevantie is onduidelijk.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Kepivance bij zwangere vrouwen.
Onderzoek bij dieren heeft toxiciteit met betrekking tot reproductie en ontwikkeling aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor het menselijke embryo of foetus is niet bekend.
Kepivance dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij er een duidelijke noodzaak bestaat.
Het is niet bekend of Kepivance in de moedermelk wordt uitgescheiden; Kepivance dient daarom niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsgegevens zijn gebaseerd op 650 patiënten met hematologische maligniteiten die deelnamen aan 3 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken en een farmacokinetisch onderzoek.
Patiënten kregen Kepivance (n = 409) of placebo (n = 241) toegediend vóór, of vóór én na myelotoxische chemotherapie met of zonder totale lichaamsbestraling en ondersteuning met perifere bloedvoorlopercellen (PBPC).
De bijwerkingen kwamen overeen met de farmacologische werking van Kepivance op de huid en het mondepitheel (zie Tabel 1).
Deze reacties waren hoofdzakelijk licht tot matig van ernst en waren omkeerbaar.
De mediane tijd tot de eerste verschijnselen was 6 dagen na de eerste van de 3 opeenvolgende dagelijkse doses Kepivance, met een mediane duur van 5 dagen.
De bijwerkingen ‘ pijn’ en ‘ artralgie’ kwamen overeen bij met Kepivance behandelde patiënten die minder opioïde analgetica kregen toegediend dan met placebo behandelde patiënten (zie Tabel 2).
Tabel 1.
Bijwerkingen met een ≥ 5% hogere incidentie met Kepivance dan met placebo
Orgaansysteem
Bijwerking Zeer vaak (> 1/10)
Zenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Smaakverandering Verdikking of verkleuring van mond/tong Huiduitslag, pruritus en erytheem Artralgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Oedeem, pijn en koorts
Hematopoëtisch herstel na PBPC-infusie was gelijk bij patiënten die Kepivance of placebo kregen toegediend en er waren geen waarneembare verschillen in ziekteprogressie of overleving.
4 Kepivance kan bij sommige patiënten leiden tot verhoging van de lipase- en amylasespiegels met of zonder symptomen van buikpijn of rugpijn.
De incidentie van deze veranderingen, waren bij Kepivance ten opzichte van placebo: lipase (28% vs.
23%) en amylase (62% vs.
54%).
In deze patiëntenpopulatie zijn geen duidelijke gevallen van pancreatitis gemeld.
Fractionering van verhoogde amylasespiegels toonde aan dat de toename overwegend afkomstig is van het speeksel.
Dosisbeperkende toxiciteiten werden waargenomen bij 36% (5 van de 14) van de patiënten die 6 doses van 80 microgram/kg/dag intraveneus gedurende 2 weken kregen toegediend (3 doses vóór en drie doses na myeloablatieve therapie).
Deze gebeurtenissen kwamen overeen met die zoals waargenomen bij de aanbevolen dosis, maar waren in het algemeen ernstiger van aard.
De volgende bijwerkingen werden waargenomen tijdens post-marketing gebruik van Kepivance: aandoeningen ter hoogte van de tong (b.v. roodheid, bulten, zwelling, oedeem), gezichtsoedeem, mondoedeem, hyperpigmentatie van de huid en anafylactische/allergische reacties.
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met intraveneus toegediende doses Kepivance hoger dan 80 microgram/kg/dag bij patiënten gedurende 2 weken (3 doses vóór en 3 doses na myeloablatieve therapie).
Zie voor informatie over dosisbeperkende toxiciteiten rubriek 4.8.
Eén enkele dosis van 250 microgram/kg is intraveneus toegediend aan 8 gezonde vrijwilligers zonder ernstige bijwerkingen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Detoxificerende middelen bij antineoplastische behandeling ATC- code:
V03AF08
Palifermin is een eiwit van 140 aminozuren met een molecuulgewicht van 16,3 kilodalton.
Het verschil tussen palifermin en endogeen humaan KGF is gelegen in het feit dat de eerste 23 N- terminale aminozuren zijn verwijderd voor een betere eiwitstabiliteit.
Werkingsmechanisme
KGF is een eiwit dat zich richt op epitheelcellen door binding aan specifieke receptoren op het celoppervlakte waardoor proliferatie, differentiatie en up-regulatie van cytoprotectieve mechanismen (bijv. inductie van antioxidant-enzymen) worden gestimuleerd.
Endogeen KGF is een groeifactor specifiek voor epitheelcellen die wordt geproduceerd door mesenchymcellen en die van nature uit positief wordt gereguleerd in reactie op beschadiging van epitheelweefsel.
Farmacologie
Epitheelcelproliferatie werd beoordeeld door immunohistochemische kleuring met Ki67 bij gezonde proefpersonen.
Een 3-voudige of sterkere toename van de Ki67-kleuring werd waargenomen, gemeten 24 uur na de derde dosis, in biopten van de mondholte bij 3 van de 6 gezonde proefpersonen die gedurende 3 dagen 40 microgram/kg/dag palifermin intraveneus kregen toegediend.
Dosisafhankelijke epitheelcelproliferatie werd 48 uur na toediening waargenomen bij gezonde proefpersonen die enkelvoudige intraveneuze doses van 120 tot 250 microgram/kg kregen toegediend.
5 Klinische onderzoeken
Het klinische programma met palifermin binnen de setting van myelotoxische therapie die ondersteuning met hematopoëtische stamcellen (HSC) vereist, omvatte 650 patiënten met hematologische maligniteiten in 3 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken en een farmacokinetisch onderzoek.
De werkzaamheid en veiligheid van palifermin werden vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie waarin patiënten cytotoxische hoge-dosis-therapie kregen toegediend bestaande uit gefractioneerde totale lichaamsbestraling (12 Gy totale dosis), hoge doses etoposide (60 mg/kg) en hoge doses cyclofosfamide (100 mg/kg) gevolgd door PBPC-ondersteuning ter behandeling van hematologische maligniteiten (Non-Hodgkin Lymfoom (NHL), ziekte van Hodgkin, Acute Myeloïde Leukemie (AML), Acute Lymfatische Leukemie (ALL), Chronische Myeloïde Leukemie (CML), Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) of multipel myeloom).
In dit onderzoek werden 212 patiënten gerandomiseerd en kregen palifermin of placebo toegediend.
Palifermin werd toegediend als een dagelijkse intraveneuze injectie van 60 microgram/kg gedurende 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de start van de cytotoxische therapie en gedurende 3 opeenvolgende dagen na infusie van perifere bloedvoorlopercellen.
Het belangrijkste eindpunt ten aanzien van de werkzaamheid was het aantal dagen dat patiënten ernstige orale mucositis hadden (graad 3/4 op de schaal van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)).
Andere eindpunten waren onder meer incidentie, duur en ernst van orale mucositis en de noodzaak voor het gebruik van opioïde analgetica.
Er waren geen aanwijzingen voor een vertraging in tijd tot hematopoëtisch herstel bij patiënten die palifermin kregen ten opzichte van patiënten met placebo.
De resultaten voor de werkzaamheid worden in Tabel 2 gepresenteerd.
Tabel 2.
Orale mucositis & gerelateerde klinische gevolgen – Onderzoek bij transplantatie van hematopoëtische stamcellen
Placebo n = 106
Palifermin (60 microgram/kg/dag) n = 106
p-waarde *
Mediaan (25 e, 75e percentiel) aantal dagen met orale mucositis WHO-graad 3/4 * *
9 (6, 13)
3 (0, 6)
< 0,001
Incidentie van patiënten van orale mucositis WHO-graad 3/4
98%
63%
< 0,001
Mediaan (25 e, 75e percentiel) aantal dagen met orale mucositis WHO-graad 3/4 van aangedane patiënten
9 (6, 13) (n = 104)
6 (3, 8) (n = 67)
Incidentie van patiënten met orale mucositis WHO-graad 4
62%
20%
< 0,001
Mediaan (25 e, 75e percentiel) aantal dagen met orale mucositis WHO-graad 2/3/4
14 (11, 19)
8 (4, 12)
< 0,001
Opioïde analgetica voor orale mucositis:
Mediaan (25 e, 75e percentiel) aantal dagen
11 (8, 14)
7 (1, 10)
< 0,001
Mediane (25 e, 75e percentiel) cumulatieve dosis (equivalenten morfine in mg)
535 (269, 1429)
212 (3, 558)
< 0,001
Incidentie van patiënten met Totale Parenterale Nutritie (TPN)
55%
31%
< 0,001
6
Placebo n = 106
Palifermin (60 microgram/kg/dag) n = 106
p-waarde *
Incidentie van patiënten met febriele neutropenie
92%
75%
< 0,001
* Met gebruikmaking van de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) - test gestratificeerd volgens onderzoekscentrum * * WHO-schaal voor orale mucositis: graad 1 = pijn/erytheem; graad 2 = erytheem, zweervorming, kan vast voedsel eten; graad 3 = zweervorming, kan alleen vloeibaar voedsel eten; graad 4 = voeding niet mogelijk
In deze klinische fase-III-studie vertoonden met palifermin behandelde patiënten aanzienlijke positieve effecten wat betreft de door de patiënt gerapporteerde uitkomsten van pijnlijke mond en keel en de invloed van palifermin op slikken, drinken, eten en praten.
De door de patiënten gemelde uitkomsten waren sterk gecorreleerd aan de klinische gradering van orale mucositis volgens de WHO- schaal.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van palifermin werd onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met hematologische maligniteiten.
Na enkelvoudige intraveneuze doses van 20 tot 250 microgram/kg (gezonde vrijwilligers) en 60 microgram/kg (kankerpatiënten) vertoonde palifermin snelle extravasculaire distributie.
Bij patiënten met hematologische maligniteiten was het gemiddelde distributievolume tijdens steady-state (Vss) 5 l/kg en de gemiddelde klaring (CL) ongeveer 1300 ml/uur/kg met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 4,5 uur.
Na toediening van enkelvoudige doses tot 250 microgram/kg werd bij gezonde vrijwilligers bij benadering dosislineaire farmacokinetiek waargenomen.
Er was geen sprake van accumulatie van palifermin na 3 opeenvolgende dagelijkse doses van 20 en 40 microgram/kg (gezonde vrijwilligers) of 60 microgram/kg (kankerpatiënten).
De interindividuele variabiliteit is hoog met een CV (%) van ongeveer 50% voor CL en 60% voor Vss.
Ten aanzien van de farmacokinetiek van palifermin werden geen aan het geslacht gerelateerde verschillen waargenomen.
Milde tot matige nierfunctiestoornissen (creatinene klaring 30-80 ml/min) hadden geen invloed op de farmacokinetiek van palifermin.
Bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinine klaring < 30 ml/min), verlaagde de klaring met 22% (n=5).
Bij patiënten met nierziekte in een eindstadium (dialyse benodigd) was de klaring van palifermin verlaagd met 10% (n=6).
Het farmacokinetische profiel bij pediatrische en geriatrische populaties (ouder dan 70 jaar), of bij patiënten met leverinsufficiëntie, is niet beoordeeld.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Opvallende bevindingen in toxicologische onderzoeken bij rat en aap waren doorgaans toe te schrijven aan de farmacologische werking van palifermin, met name proliferatie van epitheelweefsels.
In toxiciteitsonderzoeken naar fertiliteit/totale reproductie bij ratten ging behandeling met palifermin gepaard met systemische toxiciteit (klinische aanwijzingen en/of veranderingen in lichaamsgewicht) en negatieve effecten op de mannelijke en vrouwelijke parameters m.b.t. reproductie/fertiliteit bij doses hoger dan of gelijk aan 300 microgram/kg/dag.
Bij doses tot 100 microgram/kg/dag werden geen negatieve effecten op de parameters m.b.t. reproductie/fertiliteit waargenomen.
Deze doses met een ‘ no observed adverse effect level’ (NOAEL) resulteerden in een systemische blootstelling die tot 2,5 keer hoger was dan de verwachte klinische blootstelling.
In toxiciteitsonderzoeken naar embryonale/foetale ontwikkeling bij ratten en konijnen ging behandeling met palifermin gepaard met ontwikkelingstoxiciteit (verhoogde afstoting na innesteling, minder jongen per nest en/of lager foetaal gewicht) bij doses van respectievelijk 500 en 150 microgram/kg/dag.
Behandeling met deze doses ging ook gepaard met maternale effecten (klinische
7 aanwijzingen voor en/of veranderingen in lichaamsgewicht/voedselconsumptie), wat erop duidt dat palifermin niet selectief toxisch was voor de ontwikkeling bij een van beide soorten.
Bij ratten en konijnen werden geen nadelige effecten op de ontwikkeling waargenomen bij doses tot respectievelijk 300 en 60 microgram/kg/dag.
Deze ‘ NOAEL’ -doses gingen gepaard met een systemische blootstelling (gebaseerd op de AUC) tot respectievelijk 9,7 en 2,1 keer de verwachte klinische blootstelling.
De peri- en postnatale ontwikkeling zijn niet onderzocht.
Palifermin is een groeifactor die hoofdzakelijk epitheelcellen stimuleert via de KGF-receptor.
Hematologische maligniteiten brengen de KGF-receptor niet tot expressie.
Patiënten behandeld met chemotherapie en/of radiotherapie hebben echter een hoger risico op het ontstaan van secundaire tumoren, waarvan er enkele KGF-receptors tot expressie kunnen brengen en, theoretisch, kunnen worden gestimuleerd door KGF-receptorliganden.
In een onderzoek om mogelijke carcinogeniciteit bij transgene ras H2 muizen vast te stellen, werd geen behandeling gerelateerde toename van neoplastische letsels waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
L-histidine Mannitol Sucrose Polysorbaat 20 Verdund zoutzuur
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
Als er heparine wordt gebruikt om een intraveneuze lijn open te houden, dient de lijn voor en na toediening van Kepivance te worden gespoeld met een natriumchlorideoplossing, omdat is aangetoond dat palifermin in vitro aan heparine bindt.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
Na reconstitutie:
24 uur bij 2°C - 8°C, beschermd tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
6,25 mg poeder in een injectieflacon (type I glas) met een rubber stop, een aluminium verzegeling en een plastic flip-off-dop.
Verpakking met 6 injectieflacons.
8 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Kepivance is een steriel product zonder conserveermiddel en is bedoeld voor éénmalig gebruik.
Kepivance dient met 1,2 ml water voor injecties te worden gereconstitueerd.
Het verdunningsmiddel dient langzaam in de injectieflacon met Kepivance te worden geïnjecteerd.
De inhoud dient tijdens oplossen voorzichtig te worden rondgedraaid.
De injectieflacon niet schudden of krachtig bewegen.
Doorgaans duurt het oplossen van Kepivance minder dan 5 minuten.
Voor toediening de oplossing visueel controleren op verkleuring en deeltjes.
Kepivance mag niet worden toegediend als verkleuring of deeltjes worden waargenomen.
Kepivance kan, voor injectie, maximaal 1 uur bij kamertemperatuur worden bewaard maar dient te worden beschermd tegen licht.
Als Kepivance langer dan 1 uur bij kamertemperatuur heeft gestaan, mag het niet meer worden gebruikt.
Eventueel ongebruikt product of afvalmateriaal dient in overeenstemming met de lokale voorschriften te worden afgevoerd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
EU/1/05/314/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
25 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
9 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzaam bestanddeel
Amgen Inc 5550 Airport Boulevard Boulder, Colorado 80301 Verenigde Staten
Amgen Inc 4000 Nelson Road Longmont, Colorado 80503 Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
11 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
12 A.
ETIKETTERING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kepivance 6,25 mg poeder voor oplossing voor injectie Palifermin
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 6,25 mg palifermin.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidine, mannitol, sucrose, polysorbaat 20 en verdund zoutzuur
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
6 injectieflacons bevattende poeder voor oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik Voor eenmalig gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
14 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Na reconstitutie in de koelkast bewaren en binnen 24 uur gebruiken.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/314/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
LABEL INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Kepivance 6,25 mg poeder voor injectie Palifermin
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6,25 mg
6.
OVERIGE
Biovitrum AB (publ)
16 B.
BIJSLUITER
17 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Kepivance 6,25 mg poeder voor oplossing voor injectie palifermin
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Kepivance en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Kepivance gebruikt 3.
Hoe wordt Kepivance gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Kepivance 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS KEPIVANCE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Kepivance dient alleen te worden gebruikt door volwassenen ouder dan 18 jaar.
Kepivance bevat de werkzame stof palifermin.
Palifermin is een eiwit dat door middel van biotechnologie wordt geproduceerd in bacteriën genaamd Escherichia coli.
Palifermin is gelijk aan het eiwit dat bekend is als keratinocytengroeifactor (KGF) en dat van nature in kleine hoeveelheden door uw lichaam wordt aangemaakt.
Palifermin werkt op dezelfde manier als het van nature voorkomende KGF door stimulering van specifieke cellen, de epitheelcellen, die de bekledende weefsellaag van uw mond en spijsverteringskanaal en andere weefsels zoals de huid vormen.
Kepivance wordt gebruikt om de frequentie, duur en ernst van orale mucositis (pijnlijke, droge ontstoken mond) te verminderen en hieraan gerelateerde verschijnselen te verbeteren bij patiënten met hematologische maligniteiten (bloedkanker) die bepaalde types chemotherapie en/of radiotherapie krijgen toegediend en die ondersteuning met autologe hematopoëtische stamcellen (cellen van uw eigen lichaam die bloed vormen) nodig hebben.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPIVANCE GEBRUIKT
Gebruik Kepivance niet:
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor palifermin of voor één van de andere bestanddelen van Kepivance of voor eiwitten afkomstig van Escherichia coli.
18 Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Kepivance is niet onderzocht bij zwangere vrouwen.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u:
• zwanger bent;
• denkt dat u misschien zwanger bent; of
• van plan bent om zwanger te worden.
Het is niet bekend of Kepivance wordt uitgescheiden in moedermelk.
Kepivance niet gebruiken als u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het effect van Kepivance op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen is niet bekend.
3.
HOE WORDT KEPIVANCE GEBRUIKT
Omdat Kepivance een poeder is, moet het met water voor injecties worden gemengd vóór inspuiting in een ader.
De gebruikelijke dosis is 60 microgram Kepivance per kilogram lichaamsgewicht per dag.
Deze dosis wordt in totaal zes maal toegediend als intraveneuze injectie (in een ader): gedurende drie opeenvolgende dagen vóór chemotherapie en/of radiotherapie en drie opeenvolgende dagen na chemotherapie en/of radiotherapie.
Vóór het inspuiten mag Kepivance maximaal 1 uur bij kamertemperatuur worden bewaard maar moet tegen licht worden beschermd.
Als Kepivance langer dan 1 uur bij kamertemperatuur heeft gestaan, mag het niet meer worden gebruikt.
Kepivance niet schudden.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Kepivance bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn: • huiduitslag, jeuk en roodheid (pruritus en erytheem); • een verdikking van de mond of tong; • een kleurverandering van de mond of tong; • algehele zwelling (oedeem); • pijn;
19 • koorts; • pijnlijke gewrichten (artralgie); en • smaakverandering.
Andere bijwerkingen waargenomen bij patiënten zijn: • roodheid, bulten of zwellen van de tong; • het zwellen (oedeem) van het gezicht of de mond; • donkere verkleuring van een gebied van de huid (hyperpigmentatie); en • allergische reacties.
Bij sommige patiënten zijn verhogingen van de bloedspiegels van lipase en amylase (spijsverteringsenzymen) gemeten, die geen behandeling vereisen.
Na staken van de behandeling met Kepivance worden deze bloedspiegels doorgaans weer normaal.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U KEPIVANCE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Kepivance niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Kepivance
Het werkzame bestanddeel is palifermin.
Elke injectieflacon bevat 6,25 mg palifermin.
De andere bestanddelen zijn mannitol, sucrose, L-histidine, polysorbaat 20 en verdund zoutzuur.
Hoe ziet Kepivance er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Kepivance is een wit poeder dat in injectieflacons wordt geleverd.
Elke verpakking bevat 6 injectieflacons.
Fabrikant:
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Zweden
20 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Burea (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Kepivance dient met 1,2 ml water voor injecties te worden gereconstitueerd.
Het verdunningsmiddel dient langzaam in de injectieflacon met Kepivance te worden geïnjecteerd.
De inhoud dient tijdens oplossen voorzichtig te worden rondgedraaid.
De injectieflacon niet schudden of krachtig bewegen.
Doorgaans duurt het oplossen van Kepivance minder dan 5 minuten.
Voor toediening de oplossing visueel controleren op verkleuring en deeltjes.
Kepivance mag niet worden toegediend als verkleuring of deeltjes worden waargenomen.
Vóór het inspuiten mag Kepivance maximaal 1 uur bij kamertemperatuur worden bewaard maar moet tegen licht worden beschermd.
Als Kepivance langer dan 1 uur bij kamertemperatuur heeft gestaan, mag het niet meer worden gebruikt.
21