European Medicines Agency
EMEA/H/C/900
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INTELENCE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Intelence?
Intelence is een geneesmiddel dat de werkzame stof etravirine bevat.
Het is verkrijgbaar als witte, ovale tablet (100 mg).
Wanneer wordt Intelence voorgeschreven?
Intelence is een geneesmiddel dat virussen bestrijdt.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die met het humane immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1) zijn geïnfecteerd.
Hiv-1 is een virus dat het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Intelence wordt alleen gebruikt bij patiënten die eerder voor hun hiv-infectie zijn behandeld.
Intelence moet in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen worden gebruikt, waaronder een ‘ gebooste proteaseremmer’.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Intelence gebruikt?
De Intelence-therapie moet ingesteld worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.
De aanbevolen dosering voor Intelence is twee tabletten tweemaal daags, na een maaltijd.
Patiënten die de tabletten niet in hun geheel kunnen inslikken, mogen de tabletten in een glas water uiteen laten vallen.
Door goed te roeren ontstaat een melkachtige oplossing, die onmiddellijk moet worden opgedronken.
Intelence dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met matig ernstige leverproblemen.
Intelence wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige leverproblemen of bij patiënten onder de 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij deze groepen.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toepassing van Intelence bij patiënten boven de 65 jaar, omdat er maar weinig informatie beschikbaar is over het gebruik in deze leeftijdsgroep.
Hoe werkt Intelence?
De werkzame stof van Intelence, etravirine, is een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI).
NNRTI’s blokkeren de werking van reverse transcriptase, een enzym dat door hiv wordt geproduceerd.
Dit enzym maakt het mogelijk dat hiv lichaamscellen infecteert en meer virussen aanmaakt.
Door dit enzym te blokkeren vermindert Intelence, wanneer het in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen wordt gebruikt, de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt het de hiv- 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. waarden laag.
Intelence kan een hiv-infectie of aids niet genezen, maar kan de beschadiging van het immuunsysteem en het ontstaan van infecties en ziekten die met aids verband houden, uitstellen.
Hoe is Intelence onderzocht?
De werking van Intelence werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Intelence is in twee hoofdstudies onderzocht, waaraan in totaal 1 203 met hiv geïnfecteerde volwassenen deelnamen, die een anti-hiv-behandeling hadden gehad die niet meer werkzaam was, en voor wie weinig of geen andere behandelingsopties meer bestonden.
In beide studies werd de werkzaamheid van Intelence vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling), door ze te gebruiken in combinatie met gebooste darunavir (een proteaseremmer), alsmede minstens twee andere antivirale geneesmiddelen, die voor elke patiënt waren uitgekozen op basis van de grootste kans dat ze de hiv-waarden in het bloed zouden verlagen.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie de hiv-waarden in het bloed (virale belasting) na 24 weken behandeling lager waren dan 50 kopieën/ml.
Welke voordelen bleek Intelence tijdens de studies te hebben?
Intelence verlaagde de virale belasting effectiever dan placebo.
Wanneer men de twee studies samen bekijkt, was de gemiddelde virale belasting van de patiënten bij aanvang van de studies 70.000 kopieën/ml.
Na 24 weken had 59% van de patiënten die Intelence in combinatie met andere anti-hiv- geneesmiddelen kregen (353 van de 599) een virale belasting van minder dan 50 kopieën/ml vergeleken met 41% van de patiënten die placebo in combinatie met andere anti-hiv-geneesmiddelen kregen (248 van de 604).
Welke risico’ s houdt het gebruik van Intelence in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Intelence (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn uitslag, diarree, misselijkheid, trombocytopenie (een laag aantal bloedplaatjes), anemie (een laag aantal rode bloedcellen), perifere neuropathie (aantasting van de zenuwen in handen en voeten), hoofdpijn, gastro-oesofageale reflux (terugstroom van zuur vanuit de maag in de slokdarm), braken, buikpijn, flatulentie (winderigheid), gastritis (ontsteking van de maagslijmvlies), nierfalen, diabetes, hyperglykemie (hoge bloedglucosespiegel), hypertensie (hoge bloedruk), moeheid, angst, insomnia (slaapproblemen), abnormale vetspiegel van het bloed, toename in het bloed van een aantal eiwitten en daling van het aantal neutrofielen (een bepaald type witte bloedcel).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Intelence.
Intelence mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor etravirine of voor een van de andere bestanddelen van het middel.
Er zijn ernstige huidreacties gemeld bij gebruik van Intelence (uitslag met blaasjes, meestal op de lippen, in de mond en de ogen, en soms met loslating van het huidvel).
De behandeling met Intelence dient te worden gestaakt wanneer een ernstige huidreactie optreedt.
Evenals bij andere anti-hiv-geneesmiddelen lopen patiënten die Intelence gebruiken het risico op ontwikkeling van lipodystrofie (verandering van de verdeling van het lichaamsvet), osteonecrose (afsterving van botweefsel) of het immuunreactiveringssyndroom (infectieverschijnselen die door het herstel van het immuunsysteem worden veroorzaakt).
Bij patiënten die een hepatitis B- of C-infectie hebben, kan het risico op leverschade verhoogd zijn wanneer ze Intelence gebruiken.
Waarom is Intelence goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Intelence groter zijn dan de risico’ s, wanneer het in combinatie met een gebooste proteaseremmer en andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-1-infectie wordt gebruikt door volwassen patiënten die eerder met antiretrovirale geneesmiddelen zijn behandeld.
Deze indicatie is gebaseerd op de resultaten van twee studies van 24 weken, waarin Intelence in combinatie met andere anti-hiv-middelen werd gebruikt, waaronder met ritonavir gebooste darunavir.
Deze studies werden gedaan bij patiënten bij wie het virus niet op de NNRTI’ s of proteaseremmers reageerde.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Intelence.
Aan Intelence is ‘ voorwaardelijke goedkeuring’ verleend.
Dit betekent dat er nog meer informatie over het geneesmiddel zal volgen, in het bijzonder over de werkzaamheid en veiligheid.
Het Europees 2/3 Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuw beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig laten bijwerken.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Intelence?
De firma die Intelence vervaardigt, zal de definitieve 48-wekenresultaten van de twee Intelence- hoofdstudies leveren en zal een aanvullende studie uitvoeren om aan te tonen dat dezelfde resultaten ook worden gezien bij patiënten die met andere proteaseremmers dan gebooste darunavir worden behandeld.
Overige informatie over Intelence:
De Europese Commissie heeft op 28 augustus 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Intelence verleend aan Janssen-Cilag International NV.
Formatted
Klik hier voor het volledige EPAR voor Intelence.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.
3/3
EU-nummer EU/1/08/468/001
Fantasienaam INTELENCE
Sterkte 100 mg
Farmaceutische vorm tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking Flacon (HDPE)
Verpakkingsgrootte 120 tabletten
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTELENCE 100 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 100 mg etravirine.
Hulpstof:
Elke tablet bevat 160 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Witte tot gebroken witte ovale tablet, waarop aan de ene kant “ T125” en aan de andere kant “ 100” is ingebracht.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INTELENCE, in combinatie met een gebooste proteaseremmer en andere antiretrovirale geneesmiddelen, is aangewezen voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv- 1) bij met antiretrovirale geneesmiddelen voorbehandelde volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1).
Deze indicatie is gebaseerd op de analyses na 24 weken in 2 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studies bij sterk voorbehandelde patiënten met virusstammen waarin mutaties voorkwamen voor resistentie tegen niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers en tegen proteaseremmers, waarin INTELENCE werd onderzocht in combinatie met een optimised background regimen (OBR) met inbegrip van darunavir/ritonavir (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet ingesteld worden door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties.
INTELENCE moet altijd toegediend worden in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Volwassenen De aanbevolen dosering voor INTELENCE is 200 mg (twee tabletten van 100 mg) tweemaal daags oraal in te nemen, na een maaltijd (zie rubriek 5.2).
Patiënten die de tabletten INTELENCE niet in hun geheel kunnen inslikken, mogen de tabletten in een glas water uiteen laten vallen.
Als de tablet uiteen is gevallen, moeten de patiënten de oplossing goed roeren en onmiddellijk opdrinken.
Het glas moet verschillende malen met water gespoeld worden en telkens helemaal opgedronken worden om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen.
Kinderen INTELENCE wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten wegens onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
2 Ouderen Er zijn slechts beperkte gegevens over het gebruik van INTELENCE bij patiënten > 65 jaar (zie rubriek 5.2), zodat bij deze populatie voorzichtigheid in acht moet worden genomen.
Patiënten met leverinsufficiëntie Bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A of B) is geen aanpassing van de dosis nodig; INTELENCE dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met matige leverinsufficiëntie.
De farmacokinetische eigenschappen van etravirine zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Daarom wordt INTELENCE niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Als het vergeten van een dosis INTELENCE binnen 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de patiënt het zo snel mogelijk, na een maaltijd, innemen en de volgende dosis op het normale voorziene tijdstip innemen.
Als het vergeten van een dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de patiënt de gemiste dosis niet meer innemen maar gewoon het normale doseringsschema blijven volgen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten moeten erop gewezen worden dat de huidige antiretrovirale therapie een hiv-infectie niet geneest en dat niet bewezen is dat de overdracht van hiv aan anderen via bloed of seksuele contacten hierdoor verhinderd wordt.
Gepaste voorzorgsmaatregelen moeten dan ook verder in acht worden genomen.
INTELENCE moet optimaal gecombineerd worden met andere antiretrovirale geneesmiddelen die actief zijn tegen het virus van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Bij patiënten met virusstammen waarin 3 of meer van de volgende mutaties voorkwamen V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V en G190A/S werd een verminderde virologische respons op etravirine waargenomen (zie rubriek 5.1).
Conclusies betreffende de relevantie van bijzondere mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan verandering naarmate er meer gegevens beschikbaar komen.
Het wordt aanbevolen om altijd actuele interpretatiesystemen te raadplegen bij het analyseren van de resultaten van een resistentietest.
Bij de combinatie van etravirine met raltegravir of maraviroc zijn geen andere gegevens beschikbaar dan de geneesmiddeleninteractiegegevens (zie rubriek 4.5).
Huidreacties Ernstige bijwerkingen van de huid zijn gemeld met INTELENCE; het syndroom van Stevens-Johnson en erythema multiforme zijn zelden (< 0,1%) gemeld.
In geval van een ernstige huidreactie moet de behandeling met INTELENCE stopgezet worden.
Huidreacties waren meestal licht tot matig ernstig, deden zich meestal in de tweede week van de behandeling voor, en waren zeldzaam na week 4.
De huiduitslag bleef meestal beperkt en verdween bij verdere behandeling doorgaans binnen 1 tot 2 weken
3 (zie rubriek 4.8).
De klinische gegevens zijn beperkt en een verhoogde kans op huidreacties bij patiënten met een voorgeschiedenis van huidreacties geassocieerd met NNRTI’ s kan niet worden uitgesloten.
Bij dergelijke patiënten dient voorzichtigheid te worden in acht genomen, in het bijzonder in het geval van een ernstige huidreactie op een geneesmiddel in de voorgeschiedenis.
Wanneer INTELENCE wordt voorgeschreven aan vrouwen, dienen voorschrijvers zich ervan bewust te zijn dat de incidentie van huidreacties in de etravirine-arm bij vrouwen hoger was dan bij mannen.
Ouderen De ervaring bij geriatrische patiënten is beperkt: in de fase III-studies werden 6 patiënten van 65 jaar of ouder en 53 patiënten in de leeftijd van 56 tot 64 jaar behandeld met INTELENCE.
De aard en de incidentie van bijwerkingen bij patiënten > 55 jaar waren vergelijkbaar met die bij jongere patiënten (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Patiënten met gelijktijdige andere aandoeningen Leverinsufficiëntie Etravirine wordt voornamelijk omgezet en geëlimineerd door de lever en is in sterke mate gebonden aan plasma-eiwitten.
Men zou effecten kunnen verwachten op ongebonden blootstelling (dit is niet onderzocht); daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie.
INTELENCE is niet bestudeerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Class C) en daarom wordt het gebruik ervan bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Co-infectie met HBV of HCV Gezien de momenteel beperkte gegevens dient voorzichtigheid te worden in acht genomen bij patiënten bij wie een infectie met het hepatitis B- of C-virus aanwezig is.
Een mogelijk verhoogde kans op verhoging van leverenzymen kan niet worden uitgesloten.
Herverdeling van vet Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij patiënten met hiv.
De gevolgen op lange termijn hiervan zijn vooralsnog onbekend.
De kennis over het mechanisme is nog onvolledig.
Er wordt verondersteld dat er een verband is tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers (PI’ s) en tussen lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s).
Een hogere kans op lipodystrofie is in verband gebracht met individuele factoren, zoals een hogere leeftijd, en met geneesmiddelgerelateerde factoren, zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en daarmee samengaande metabole stoornissen.
Het klinische onderzoek moet een evaluatie van lichamelijke tekenen van herverdeling van vet omvatten (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom Bij patiënten met hiv met ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van een antiretrovirale combinatietherapie kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan.
Dit kan een ernstige klinische toestand of een verergering van de symptomen veroorzaken.
Dergelijke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de antiretrovirale combinatietherapie.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jiroveci.
Alle ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose Hoewel de etiologie beschouwd wordt als multifactorieel (met onder andere gebruik van corticosteroïden, alcoholconsumptie, ernstige immuunsuppressie, hogere body mass index), zijn er gevallen van
4 osteonecrose gemeld, in het bijzonder bij patiënten met vergevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie.
Patiënten dienen advies te krijgen om medische hulp te vragen als ze last krijgen van pijn of stijfheid in de gewrichten of moeite krijgen met bewegen.
Interacties met geneesmiddelen Het wordt niet aanbevolen om etravirine te combineren met tipranavir/ritonavir, vanwege een opmerkelijke farmacokinetische interactie (76% afname van de AUC van etravirine) die de virologische respons op etravirine aanmerkelijk kan belemmeren.
Zie rubriek 4.5 voor verdere informatie over interacties met andere geneesmiddelen.
Lactose-intolerantie en lactasedeficiëntie Elke tablet bevat 160 mg lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of een glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet nemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die de blootstelling aan etravirine beïnvloeden Etravirine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, CYP2C9 en CYP2C19 gevolgd door glucuronidatie door uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UDPGT).
Geneesmiddelen die CYP3A4, CYP2C9 of CYP2C19 induceren kunnen de klaring van etravirine versterken, met lagere plasmaconcentraties van etravirine als gevolg.
Gelijktijdige toediening van INTELENCE en geneesmiddelen die CYP3A4, CYP2C9 of CYP2C19 remmen kunnen de klaring van etravirine verminderen met als gevolg hogere plasmaconcentraties van etravirine.
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door het gebruik van etravirine Etravirine is een zwakke inductor van CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van INTELENCE met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A4 kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van dergelijke geneesmiddelen, wat hun therapeutische effecten kan verzwakken of verkorten.
Etravirine is een zwakke remmer van CYP2C9 en CYP2C19.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die hoofdzakelijk door CYP2C9 of CYP2C19 gemetaboliseerd worden, kan stijging van de plasmaconcentraties van dergelijke geneesmiddelen veroorzaken, waardoor het therapeutische effect versterkt of verlengd kan worden of het bijwerkingenprofiel kan veranderen.
De onderstaande tabel toont bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en niet- antiretrovirale geneesmiddelen.
Interactietabel De onderstaande tabel geeft de interacties tussen etravirine en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen weer (een versterking wordt aangeduid met ‘â’, een verzwakking met ‘â’, geen wijziging met ‘â’, niet onderzocht met “ ND”, eenmaal daags met ‘ q.d.’ tweemaal daags met ‘ b.i.d.’, betrouwbaarheidsinterval met “ BI”).
INTERACTIES EN DOSISADVIEZEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIEMIDDELEN Antiretrovirale middelen
Effecten op geneesmiddelconcentraties “ Least Squares” Gemiddelde verhouding (90% BI; 1,00 = geen effect)
Aanbevelingen over gelijktijdige toediening
5 NRTI’ s
Didanosine 400 mg q.d.
didanosine AUC â 0,99 (0,79-1,25) didanosine Cmin ND didanosine Cmax â 0,91 (0,58-1,42) etravirine AUC â 1,11 (0,99-1,25) etravirine Cmin â 1,05 (0,93-1,18) etravirine Cmax â 1,16 (1,02-1,32)
Geen significant effect op PK- parameters van didanosine en etravirine waargenomen.
INTELENCE en didanosine kunnen zonder dosisaanpassingen samen worden gebruikt.
Tenofovir 300 mg q.d.
tenofovir AUC â 1,15 (1,09-1,21) tenofovir Cmin â 1,19 (1,13-1,26) tenofovir Cmax â 1,15 (1,04-1,27) etravirine AUC â 0,81 (0,75-0,88) etravirine Cmin â 0,82 (0,73-0,91) etravirine Cmax â 0,81 (0,75-0,88)
Geen significant effect op PK- parameters van tenofovir en etravirine waargenomen.
INTELENCE en tenofovir kunnen zonder dosisaanpassingen samen worden gebruikt.
Andere NRTI’ s
Niet onderzocht, maar geen interactie verwacht gezien de primaire eliminatie via de nier voor andere NRTI’ s (te weten abacavir, emtricitabine, lamivudine, stavudine en zidovudine).
Etravirine kan met deze NRTI’ s worden gebruikt zonder dosisaanpassingen.
NNRTI’ s
Efavirenz Nevirapine
Van het combineren van twee NNRTI’ s is geen nuttig effect aangetoond.
Gelijktijdig gebruik van INTELENCE met efavirenz of nevirapine kan een aanmerkelijke daling in de plasmaconcentratie van etravirine en verlies van therapeutisch effect van INTELENCE veroorzaken.
Het wordt niet aanbevolen om INTELENCE gelijktijdig toe te dienen met andere NNRTI’ s.
PI’ s - Ongeboost (d.w.z. zonder gelijktijdige toediening van lage dosis ritonavir)
Nelfinavir
Niet onderzocht.
Naar verwachting zal INTELENCE de plasmaconcentraties van nelfinavir verhogen.
Het wordt niet aanbevolen om INTELENCE gelijktijdig toe te dienen met nelfinavir.
Indinavir
Gelijktijdig gebruik van INTELENCE met indinavir kan een aanmerkelijke afname van de plasmaconcentraties van indinavir en verlies van therapeutisch effect van indinavir veroorzaken.
Het wordt niet aangeraden om INTELENCE gelijktijdig toe te dienen met indinavir.
PI’ s – Geboost (met lage dosis ritonavir)
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg b.i.d.
tipranavir AUC â 1,18 (1,03-1,36) tipranavir Cmin â 1,24 (0,96-1,59) tipranavir Cmax â 1,14 (1,02-1,27) etravirine AUC â 0,24 (0,18-0,33) etravirine Cmin â 0,18 (0,13-0,25) etravirine Cmax â 0,29 (0,22-0,40)
Het wordt niet aanbevolen om tipranavir/ritonavir gelijktijdig toe te dienen met INTELENCE (zie rubriek 4.4).
Fosamprenavir/ritonavir amprenavir AUC â 1,69 (1,53-1,86) 700/100 mg b.i.d. amprenavir Cmin â 1,77 (1,39-2,25) amprenavir Cmax â 1,62 (1,47-1,79) etravirine AUC â a etravirine Cmin â a etravirine Cmax â a
Van amprenavir/ritonavir en fosamprenavir/ritonavir kan een lagere dosis nodig zijn als ze gelijktijdig worden toegediend met INTELENCE.
Om de dosis te verlagen, kan men overwegen de drank te gebruiken.
Atazanavir/ritonavir atazanavir AUC â 0,86 (0,79-0,93) 300/100 mg q.d. atazanavir Cmin â 0,62 (0,55-0,71) atazanavir Cmax â 0,97 (0,89-1,05) etravirine AUC â 1,30 (1,18-1,44) etravirine Cmin â 1,26 (1,12-1,42) etravirine Cmax â 1,30 (1,17-1,44)
INTELENCE en atazanavir/ritonavir kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.
6
Darunavir/ritonavir 600/100 mg b.i.d.
darunavir AUC â 1,15 (1,05-1,26) darunavir Cmin â 1,02 (0,90-1,17) darunavir Cmax â 1,11 (1,01-1,22) etravirine AUC â 0,63 (0,54-0,73) etravirine Cmin â 0,51 (0,44-0,61) etravirine Cmax â 0,68 (0,57-0,82)
INTELENCE en darunavir/ritonavir kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt (zie ook rubriek 5.1).
Lopinavir/ritonavir (zachte capsule) 400/100 mg b.i.d.
lopinavir AUC â 0,80 (0,49-1,07) lopinavir Cmin â 0,92 (0,15-1,68) lopinavir Cmax â 0,85 (0,62-1,05) etravirine AUC â 1,17 (0,96-1,43) etravirine Cmin â 1,23 (0,98-1,53) etravirine Cmax â 1,15 (0,94-1,41)
INTELENCE en lopinavir/ritonavir kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.
Saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg b.i.d.
saquinavir AUC â 0,95 (0,64-1,42) saquinavir Cmin â 0,80 (0,46-1,38) saquinavir Cmax â 1,00 (0,70-1,42) etravirine AUC â 0,67 (0,56-0,80) etravirine Cmin â 0,71 (0,58-0,87) etravirine Cmax â 0,63 (0,53-0,75)
INTELENCE en saquinavir/ritonavir kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.
Entry-remmers
Maraviroc 300 mg b.i.d.
maraviroc AUC â 0,47 (0,38-0,58) maraviroc Cmin â 0,61 (0,53-0,71) maraviroc Cmax â 0,40 (0,28-0,57) etravirine AUC â 1,06 (0,99-1,14) etravirine Cmin â 1,08 (0,98-1,19) etravirine Cmax â 1,05 (0,95-1,17)
De aanbevolen dosis van maraviroc bij combinatie met INTELENCE in aanwezigheid van krachtige CYP3A-remmers (d.w.z. gebooste PI’ s) is 150 mg b.i.d., behalve voor
Maraviroc/darunavir / ritonavir 150/600/100 mg b.i.d.
maraviroc AUC â 3,10 * (2,57-3,74) maraviroc Cmin â 5,27 * (4,51-6,15) maraviroc Cmax â 1,77 * (1,20-2,60) * vergeleken met maraviroc 150 mg b.i.d.
fosamprenavir/ritonavir (maraviroc dosis 300 mg b.i.d.).
De dosis van INTELENCE hoeft niet te worden aangepast.
Zie ook rubriek 4.4.
Fusieremmers
Enfuvirtide 90 mg b.i.d.
etravirine * AUC â a etravirine * C0h â a Enfuvirtideconcentraties niet onderzocht, geen effect wordt verwacht * gebaseerd op populatiefarmacokinetische analyses
Er wordt geen interactie verwacht tussen INTELENCE en enfuvirtide als deze gelijktijdig worden toegediend.
Integraseremmers
Raltegravir 400 mg b.i.d.
raltegravir AUC â 0,90 (0,68-1,18) raltegravir Cmin â 0,66 (0,34-1,26) raltegravir Cmax â 0,89 (0,68-1,15) etravirine AUC â 1,10 (1,03-1,16) etravirine Cmin â 1,17 (1,10-1,26) etravirine Cmax â 1,04 (0,97-1,12)
INTELENCE en raltegravir kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.
ANTI-ARRHYTHMICA
Digoxine 0,5 mg eenmalige dosis
digoxine AUC â 1,18 (0,90-1,56) digoxine Cmin ND digoxine Cmax â 1,19 (0,96-1,49)
INTELENCE en digoxine kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.
Het wordt aanbevolen de digoxineconcontratie te controleren bij combinatie van digoxine met INTELENCE.
7
Amiodaron Bepridil Disopyramide Flecaïnide Lidocaïne (systemisch) Mexiletine Propafenon Kinidine
Niet onderzocht.
Naar verwachting zal INTELENCE de plasmaconcentraties van deze anti-aritmica verlagen.
Voorzichtigheid is vereist en, zo mogelijk, wordt controle van de therapeutische concentratie van anti-aritmica aanbevolen indien gelijktijdig toegediend met INTELENCE.
ANTIBIOTICA
Azitromycine
Niet onderzocht.
Gezien de eliminatieroute van azitromycine via de gal worden er geen geneesmiddeleninteracties verwacht tussen azitromycine en INTELENCE.
INTELENCE en azitromycine kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.
Claritromycine 500 mg b.i.d.
claritromycine AUC â 0,61 (0,53-0,69) claritromycine Cmin â 0,47 (0,38-0,57) claritromycine Cmax â 0,66 (0,57-0,77) 14-OH-claritromycine AUC â 1,21 (1,05-1,39) 14-OH-claritromycine Cmin â 1,05 (0,90-1,22) 14-OH-claritromycine Cmax â 1,33 (1,13-1,56) etravirine AUC â 1,42 (1,34-1,50) etravirine Cmin â 1,46 (1,36-1,58) etravirine Cmax â 1,46 (1,38-1,56)
De blootstelling aan claritromycine werd door etravirine verlaagd; de concentraties van de actieve metaboliet, 14-OH-claritromycine, waren echter verhoogd.
Omdat 14-OH-claritromycine een lagere activiteit heeft tegen Mycobacterium avium complex (MAC), kan de totale activiteit tegen dit pathogeen veranderd zijn; daarom dient men voor de behandeling van MAC alternatieven voor claritromycine te overwegen.
ANTICOAGULANTIA
Warfarine
Niet onderzocht.
Naar verwachting zal INTELENCE de plasmaconcentraties van warfarine verhogen.
Aanbevolen wordt de international normalised ratio (INR) te controleren als warfarine wordt gecombineerd met INTELENCE.
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïne
Niet onderzocht.
Naar verwachting zullen carbazamepine, fenobarbital en fenytoïne de plasmaconcentraties van etravirine verlagen.
Combinatie wordt niet aanbevolen.
ANTIMYCOTICA
Fluconazol Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol
Niet onderzocht.
Posaconazol is een krachtige remmer van CYP3A4 en fluconazol is een krachtige remmer van CYP2C9; beide kunnen de plasmaconcentraties van etravirine verhogen.
Itraconazol en ketoconazol zijn zowel krachtige remmers als substraat van CYP3A4.
Gelijktijdig systemisch gebruik van itraconazol of ketoconazol en INTELENCE kan de plasmaconcentraties van etravirine verhogen.
Tegelijkertijd kunnen de plasmaconcentraties van itraconazol of ketoconazol door INTELENCE worden verlaagd.
Voriconazol is substraat van CYP2C19 en remt CYP3A4 en CYP2C.
Gelijktijdig gebruik van voriconazol en INTELENCE kan de plasmaconcentraties van beide middelen verhogen.
INTELENCE en antimycotica kunnen zonder dosisaanpassing worden gebruikt.
8 MIDDELEN TEGEN MYCOBACTERIËN
Rifampicine Rifapentine
Niet onderzocht.
Naar verwachting zullen rifampicine en rifapentine de plasmaconcentraties van etravirine verlagen.
INTELENCE dient te worden gebruikt in combinatie met een gebooste proteaseremmer (PI).
Rifampicine is gecontra-indiceerd in combinatie met gebooste PI’ s.
Combinatie wordt afgeraden.
Rifabutine 300 mg q.d.
rifabutine AUC â 0,83 (0,75-0,94) rifabutine Cmin â 0,76 (0,66-0,87) rifabutine Cmax â 0,90 (0,78-1,03) 25-O-desacetyl-rifabutine AUC â 0,83 (0,74-0,92) 25-O-desacetyl-rifabutine Cmin â 0,78 (0,70-0,87) 25-O-desacetyl-rifabutine Cmax â 0,85 (0,72-1,00) etravirine AUC â 0,63 (0,54-0,74) etravirine Cmin â 0,65 (0,56-0,74) etravirine Cmax â 0,63 (0,53-0,74)
De combinatie van INTELENCE en rifabutine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt vanwege de kans op verlaagde blootstelling aan etravirine en rifabutine.
ANTIVIRALE MIDDELEN
Ribavirine
Niet onderzocht, maar op basis van de eliminatieroute van ribavirine via de nier is geen interactie te verwachten.
De combinatie van INTELENCE en ribavirine kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt.
BENZODIAZEPINEN
Diazepam
Niet onderzocht, etravirine zal naar verwachting de plasmaconcentraties van diazepam verhogen.
Alternatieven voor diazepam dienen te worden overwogen.
CORTICOSTEROÏDEN
Dexamethason (systemisch)
Niet onderzocht.
Dexamethason zal naar verwachting de plasmaconcentraties van etravirine verlagen.
Systemisch dexamethason dient met voorzichtigheid te worden gebruikt of alternatieven dienen te worden overwogen, in het bijzonder bij chronisch gebruik.
OESTROGEENbevattende ANTICONCEPTIVA
Ethinylestradiol 0,035 mg q.d.
Norethindrone 1 mg q.d.
ethinylestradiol AUC â 1,22 (1,13-1,31) ethinylestradiol Cmin â 1,09 (1,01-1,18) ethinylestradiol Cmax â 1,33 (1,21-1,46) norethindrone AUC â 0,95 (0,90-0,99) norethindrone Cmin â 0,78 (0,68-0,90) norethindrone Cmax â 1,05 (0,98-1,12) etravirine AUC â a etravirine Cmin â a etravirine Cmax â a
De combinatie van oestrogeen- en/of progesteronbevattende anticonceptiva en INTELENCE kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt.
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Niet onderzocht.
Naar verwachting zal sint- janskruid de plasmaconcentraties van etravirine verlagen.
Combinatie niet aanbevolen.
HMG-CO-A-REDUCTASEREMMERS
Atorvastatine 40 mg q.d.
atorvastatine AUC â 0,63 (0,58-0,68) atorvastatine Cmin ND atorvastatine Cmax â 1,04 (0,84-1,30) 2-OH-atorvastatine AUC â 1,27 (1,19-1,36) 2-OH-atorvastatine Cmin ND 2-OH-atorvastatine Cmax â 1,76 (1,60-1,94) etravirine AUC â 1,02 (0,97-1,07) etravirine Cmin â 1,10 (1,02-1,19) etravirine Cmax â 0,97 (0,93-1,02)
De combinatie van INTELENCE en atorvastatine kan zonder dosisaanpassing worden gegeven; het kan echter zijn dat de dosis van atorvastatine moet worden veranderd op geleide van de klinische respons.
9
Fluvastatine Lovastatine Pravastatine Rosuvastatin Simvastatine
Niet onderzocht.
Er wordt geen interactie verwacht tussen pravastatine en INTELENCE.
Lovastatine, rosuvastatine en simvastatine zijn substraat van CYP3A4 en gelijktijdige toediening met INTELENCE kan leiden tot lagere plasmaconcentraties van de HMG-Co-A- reductaseremmer.
Fluvastatine en rosuvastatine worden omgezet door CYP2C9 en gelijktijdige toediening met INTELENCE kan leiden tot hogere plasmaconcentraties van de HMG-Co-A- reductaseremmer.
Dosisaanpassingen voor deze HMG-Co-A-reductaseremmers kunnen noodzakelijk zijn.
H2-RECEPTORANTAGONISTEN
Ranitidine 150 mg b.i.d.
etravirine AUC â 0,86 (0,76-0,97) etravirine Cmin ND etravirine Cmax â 0,94 (0,75-1,17)
INTELENCE kan zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden gebruikt met H2-receptorantagonisten.
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus
Niet onderzocht.
Naar verwachting zal etravirine de plasmaconcentraties van ciclosporine, sirolimus of tacrolimus verlagen.
Gelijktijdige toediening met systemische immunosuppressiva dient met voorzichtigheid te worden uitgevoerd omdat de plasmaconcentraties van ciclosporine, sirolimus of tacrolimus beïnvloed kunnen worden bij gelijktijdig gebruik met INTELENCE.
NARCOTISCHE ANALGETICA
Methadon individuele dosis van 60 mg tot 130 mg q.d.
R(-) methadon AUC â 1,06 (0,99-1,13) R(-) methadon Cmin â 1,10 (1,02-1,19) R(-) methadon Cmax â 1,02 (0,96-1,09) S(+) methadon AUC â 0,89 (0,82-0,96) S(+) methadon Cmin â 0,89 (0,81-0,98) S(+) methadon Cmax â 0,89 (0,83-0,97) etravirine AUC â a etravirine Cmin â a etravirine Cmax â a
Geen veranderingen in de methadondosering waren nodig gebaseerd op de klinische toestand tijdens of na de periode waarin gelijktijdig INTELENCE werd gebruikt.
FOSFODIËSTERASE, TYPE 5 (PDE-5) REMMERS
Sildenafil 50 mg eenmalige dosis Vardenafil Tadalafil
sildenafil AUC â 0,43 (0,36-0,51) sildenafil Cmin ND sildenafil Cmax â 0,55 (0,40-0,75) N-desmethyl-sildenafil AUC â 0,59 (0,52-0,68) N-desmethyl-sildenafil Cmin ND N-desmethyl-sildenafil Cmax â 0,75 (0,59-0,96)
Gelijktijdig gebruik van PDE-5- remmers met INTELENCE kan dosisaanpassing van de PDE-5- remmer noodzakelijk maken om het gewenste klinische effect te bereiken.
PROTONPOMPREMMERS
Omeprazol 40 mg q.d.
etravirine AUC â 1,41 (1,22-1,62) etravirine Cmin ND etravirine Cmax â 1,17 (0,96-1,43)
INTELENCE kan zonder dosisaanpassing gelijktijdig met protonpompremmers worden gebruikt.
SELECTIEVE SEROTONINEHEROPNAMEREMMERS (SSRI’ S)
Paroxetine 20 mg q.d.
paroxetine AUC â 1,03 (0,90-1,18) paroxetine Cmin â 0,87 (0,75-1,02) paroxetine Cmax â 1,06 (0,95-1,20) etravirine AUC â 1,01 (0,93-1,10) etravirine Cmin â 1,07 (0,98-1,17) etravirine Cmax â 1,05 (0,96-1,15)
INTELENCE kan zonder dosisaanpassing gelijktijdig met paroxetine worden gebruikt.
10 a Vergelijking gebaseerd op historische controle.
N.B.:
Bij onderzoek van interactie tussen geneesmiddelen werden verschillende formuleringen en/of dosissen van etravirine gebruikt die tot vergelijkbare blootstelling leidden.
Daarom zijn interacties die relevant zijn voor de ene formulering ook relevant voor de andere.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen adequate, goed gecontroleerde studies met etravirine bij zwangere vrouwen.
Passage door de placenta werd waargenomen bij drachtige ratten, maar het is niet bekend of placentapassage van INTELENCE zich ook voordoet bij zwangere vrouwen.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
INTELENCE mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico’ s.
Borstvoeding Het is niet bekend of etravirine in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.
Vanwege zowel de mogelijkheid van de transmissie van hiv als van mogelijke ongewenste reacties bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders geen borstvoeding geven als zij behandeld worden met INTELENCE.
Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van etravirine op de vruchtbaarheid bij de mens.
Bij ratten had toediening van etravirine geen invloed op de paring of op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van INTELENCE op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen zoals slaperigheid en duizeligheid, met incidenties die gelijk waren aan die in de placebogroep, zijn gemeld bij personen die met INTELENCE werden behandeld (zie rubriek 4.8).
Er zijn geen aanwijzingen dat INTELENCE het vermogen van de patiënt om een voertuig te besturen en machines te bedienen zou beïnvloeden, maar er moet rekening worden gehouden met het bijwerkingenprofiel.
4.8 Bijwerkingen
De evaluatie van de veiligheid is gebaseerd op alle gegevens van 1.203 patiënten in de lopende, placebogecontroleerde fase III-studies DUET-1 en DUET-2 bij met antiretrovirale middelen voorbehandelde volwassen met hiv-1, waarvan 599 behandeld werden met INTELENCE (200 mg b.i.d.) (zie rubriek 5.1).
In deze gecombineerde studies was de mediane blootstelling voor patiënten in de arm met INTELENCE 30 weken.
De vaakst gemelde bijwerkingen (adverse drug reactions, ADR’ s) (incidentie ≥ 10% in de INTELENCE- arm) van alle intensiteiten die zich voordeden in de fase III-studies waren huiduitslag (17,0% in de INTELENCE-arm versus 9,4% in de placebo-arm), diarree (15,0% versus 20,4%) en nausea (13,9% versus 11,1%).
Het aantal stopzettingen van de studie wegens bijwerkingen was 5,8% bij de patiënten behandeld met INTELENCE en 4,5% bij de patiënten behandeld met placebo.
De meest frequente bijwerking die oorzaak was van het stopzetten van de behandeling was huiduitslag (2,0% in de arm met INTELENCE versus 0% in de placebo-arm).
11 De huiduitslag was meestal licht tot matig ernstig, doorgaans maculair tot maculopapulair of erythemateus, deed zich meestal in de tweede week van de behandeling voor, en was zeldzaam na week 4.
De huiduitslag bleef meestal beperkt en verdween bij verdere behandeling doorgaans binnen 1 tot 2 weken (zie rubriek 4.4).
In de arm met INTELENCE was de incidentie van huiduitslag bij vrouwen hoger dan bij mannen.
Er was geen geslachtsgebonden verschil in ernst of aantal stopzettingen van de behandeling wegens huiduitslag.
De klinische gegevens zijn beperkt en een verhoogde kans op huidreacties bij patiënten met een voorgeschiedenis van NNRTI-geassocieerde huidreactie kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4).
De onderstaande tabel geeft een overzicht van de bijwerkingen van ten minste matige intensiteit (≥ graad 2) gemeld bij patiënten behandeld met INTELENCE (optimised backgroud regimen) is aangegeven als OBR).
Abnormale laboratoriumbevindingen die als bijwerking werden beschouwd, zijn opgenomen in een paragraaf onder de tabel.
De bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100).
Zeldzame en zeer zeldzame bijwerkingen kunnen niet worden gevonden op basis van het aantal patiënten dat in de DUET-studies was opgenomen.
Studies DUET-1 en DUET-2 Systeem/Orgaanklasse
Frequentie Bijwerkingen (INTELENCE + OBR versus Placebo + OBR
Hartaandoeningen
soms myocardinfarct (0,5% vs.
0,2%), boezemfibrillatie (0,2% vs.
0%), angina pectoris (0,3% vs.
0,2%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
vaak trombocytopenie (1,3% vs.
1,3%), anemie (3,5% vs.
3,6%) vaak perifere neuropathie (2,8% vs.
1,8%), hoofdpijn (2,7% vs.
4,1%) soms convulsies (0,3% vs.
0,5%), syncope (0,3% vs.
0,3%), amnesie (0,2% vs.
0,2%), tremor (0,2% vs.
0,3%), somnolentie (0,7% vs.
0,5%), paresthesie (0,7% vs.
0,7%), hypo-esthesie (0,3% vs.
0,2%), hypersomnie (0,2% vs.
0%)
Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms wazig zicht (0,7% vs.
0%) soms vertigo (0,2% vs.
0,5%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
soms bronchospasme (0,2% vs.
0%), dyspneu bij inspanning (0,5% vs.
0,5%) vaak gastro-oesofageale reflux (1,5% vs.
1,0%), diarree (5,2% vs.
9,6%), braken (2,3% vs.
2,0%), nausea (4,7% vs.
3,5%), abdominale pijn (3,0% vs.
2,5%), flatulentie (1,0% vs.
1,0%), gastritis (1,0% vs.
0,7%) soms pancreatitis (0,7% vs.
0,2%), hematemesis (0,2% vs.
0%), stomatitis (0,2% vs.
0,2%), constipatie (0,3% vs.
0,5%), abdominale opzetting (0,7% vs.
1,0%), droge mond (0,2% vs.
0%), kokhalzen (0,2% vs.
0%)
Nier- en urinewegaandoeningen
vaak nierfalen (1,5% vs.
1,5%)
Huid- en
vaak huiduitslag (9,0% vs.
3,2%)
12 onderhuidaandoeningen
soms
opgezet aangezicht (0,2% vs.
0%), lipohypertrofie (0,3% vs.
0,3%), nachtelijk zweten (0,8% vs.
0,8%), hyperhidrose (0,5% vs.
0,2%), pruritus (0,5% vs.
0,5%), droge huid (0,3% vs.
0,2%)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
diabetes mellitus (1,0% vs.
0,2%), hyperglykemie (1,2% vs.
0,5%), hypercholesterolemie (3,5% vs.
2,2%), hypertriglyceridemie (4,7% vs.
3,0%), hyperlipidemie (1,5% vs.
0,7%), dyslipidemie (1,0% vs.
0,3%)
soms
anorexia (0,7% vs.
0,8%)
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornis-sen Immuunsysteemaandoeningen
vaak vaak soms soms
hypertensie (2,8% vs.
2,2%) vermoeidheid (3,3% vs.
4,0%) sloomheid (0,2% vs.
0%) immuunreconstitutiesyndroom (0,2% vs.
0 ,2%), geneesmiddelenovergevoeligheid (0,7% vs.
0,7%)
Lever- en galaandoeningen
soms
hepatitis (0,2% vs.
0,3%), leversteatose (0,2% vs.
0%), cytolytische hepatitis (0,3% vs.
0%), hepatomegalie (0,2% vs.
0,2%)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
gynaecomastie (0,2% vs.
0%)
Psychische stoornissen
vaak soms
angst (1,2% vs.
1,7%), slapeloosheid (1,8% vs.
2,2%) verwardheid (0,2% vs.
0,2%), desoriëntatie (0,2% vs.
0,3%), nachtmerries (0,2% vs.
0,2%), slaapstoornissen (0,5% vs.
0,3%), nervositeit (0,2% vs.
0,2%), abnormaal dromen (0,2% vs.
0,2%)
Bijkomende bijwerkingen van ten minste matige intensiteit in andere studies waren verworven lipodystrofie, angioneurotisch oedeem, erythema multiforme en hemorragische beroerte, die elk bij niet meer dan 0,5% van de patiënten werden gemeld.
Syndroom van Stevens-Johnson werd in zeldzame gevallen gemeld (< 0,1%) tijdens de klinische ontwikkeling van INTELENCE.
Laboratoriumafwijkingen Behandelinggerelateerde klinische laboratoriumafwijkingen (graad 3 of 4) die als bijwerking werden beschouwd en bij ≥ 2% van de patiënten in de INTELENCE-arm versus de placebo-arm werden gemeld, waren een stijging in de amylasen (7,5% vs.
7,9%), de lipasen (2,7% vs.
1,7%), totaal cholesterol (5,8% vs.
4,1%), low density lipoprotein (LDL) (5,2% vs.
5,4%), triglyceriden (7,0% vs.
4,3%), glucose (2,5% vs.
2,0%), alanineaminotransferase (ALT) (2,5% vs.
1,7%), aspartaataminotransferase (AST) (2,5% vs.
1,7%) en een daling van het aantal neutrofielen (3,7% vs.
6,3%).
Lipodystrofie Een antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met een herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij patiënten met hiv, met inbegrip van verlies van perifeer en faciaal subcutaan vetweefsel, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en dorsocervicale vetaccumulatie (buffelnek) (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutiesyndroom Bij patiënten met hiv met een ernstige immuundeficiëntie bij de aanvang van een antiretrovirale combinatietherapie, kan een inflammatoire reactie op asymptomatische of residuele opportunistische infecties ontstaan (immuunreconstitutiesyndroom) (zie rubriek 4.4).
13 Osteonecrose Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, in het bijzonder bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, vergevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie.
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Bijkomende informatie over speciale populaties Patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus In de gezamenlijke analyse voor DUET-1 en DUET-2 was er een tendens dat de incidentie van leveraandoeningen hoger was bij met INTELENCE behandelde patiënten met een co-infectie dan bij patiënten met een co-infectie in de placebogroep.
INTELENCE dient bij dergelijke patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie ook de rubrieken 4.4 en 5.2).
4.9 Overdosering
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met INTELENCE.
De behandeling van een overdosering met INTELENCE bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen met inbegrip van een bewaking van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt.
Zo nodig moet de niet-geabsorbeerde actieve substantie geëlimineerd worden door braken of maagspoeling.
Ook de toediening van actieve kool kan worden toegepast om bij te dragen tot eliminatie van de niet- geabsorbeerde actieve substantie.
Aangezien etravirine sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof..
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
NNRTI (non-nucleoside reverse transcriptaseremmer), ATC-code: nog niet toegekend.
Werkingsmechanisme Etravirine is een NNRTI van het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1).
Etravirine bindt rechtstreeks aan het reverse transcriptase (RT) en blokkeert de activiteit van het RNA-afhankelijke en DNA-afhankelijke DNA-polymerase als gevolg van een verstoring van de katalytische site van het enzym.
Antivirale activiteit in vitro Etravirine vertoont een activiteit tegen het ‘ wild type’ hiv-1 in T-cellijnen en primaire cellen met mediane EC50-waarden van 0,9 tot 5,5 nM.
Etravirine vertoont ook een activiteit tegen primaire isolaten van hiv-1 groep M (subtypen A, B, C, D, E, F en G) en hiv-1 groep O met EC50-waarden van resp.
0,3 tot 1,7 nM en 11,5 tot 21,7 nM.
Hoewel etravirine in vitro een activiteit vertoont tegen het ‘ wild type’ hiv-2 met mediane EC50-waarden van 5,7 tot 7,2 µM, wordt een behandeling van hiv-2-infecties met etravirine niet aanbevolen aangezien hierover geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Etravirine behoudt een activiteit tegen hiv-1 virale stammen met resistentie tegen nucleoside reverse transcriptase- en/of proteaseremmers.
Bovendien vertoont etravirine een ≤ 3-voudige toename (fold change:
FC) van de EC50, tegen 60% van de 6.171 klinische isolaten met NNRTI-resistentie.
Resistentie De effectiviteit van etravirine in relatie tot resistentie tegen NNRTI’ s op baseline is voornamelijk geanalyseerd met etravirine dat werd gegeven in combinatie met darunavir/ritonavir (DUET-1 en -2).
Gebooste proteaseremmers, zoals darunavir/ritonavir, hebben een hogere grens voor resistentie dan andere klassen antiretrovirale middelen.
De breekpunten voor verminderde effectiviteit met etravirine
14 (> 2 etravirine-geassocieerde mutaties op baseline, zie het deel over klinische resultaten) zijn van toepassing als etravirine in combinatie met een gebooste proteaseremmer wordt gegeven.
Dit breekpunt kan bij antiretrovirale combinatietherapie zonder een gebooste proteaseremmer lager liggen.
In de fase III-studies DUET-1 en DUET-2 waren de mutaties die zich bij patiënten met virologisch falen op de behandeling met INTELENCE het meest frequent ontwikkelden:
V108I, V179F, V179I, Y181C en Y181I.
Deze traden doorgaans op tegen een achtergrond van vele andere met NNRTI-resistentie geassocieerde mutaties (RAM’ s).
In alle andere studies uitgevoerd met INTELENCE bij hiv-1 geïnfecteerde patiënten deden de volgende mutaties zich het meest frequent voor:
L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C en H221Y.
Kruisresistentie Na virologisch falen van een behandeling met etravirine, wordt een behandeling met efavirenz en/of nevirapine niet aanbevolen.
Klinische ervaring Reeds behandelde patiënten Belangrijkste studies De aanwijzingen voor de werkzaamheid van INTELENCE zijn gebaseerd op gegevens na 24 weken in 2 lopende, fase-III-studies DUET-1 en DUET-2.
Deze studies waren identiek van opzet en in elke studie werd een vergelijkbare werkzaamheid van INTELENCE gezien.
De onderstaande resultaten zijn gecombineerde gegevens van de twee studies.
Kenmerken van de studie
- Opzet: gerandomiseerd (1:1), dubbelblind, placebogecontroleerd.
- Behandeling:
INTELENCE vs. placebo, naast een optimised background regimen met
darunavir/ritonavir (DRV/rtv), door de onderzoeker geselecteerde N(t)RTI’ s en optioneel enfuvirtide (ENF).
- Belangrijkste inclusiecriteria:
• hiv-1 virale lading in plasma > 5.000 kopieën van hiv-1 RNA/ml bij inclusie • 1 of meer NNRTI-resistentie-geassocieerde mutaties (RAM’ s) vastgesteld bij inclusie of uit eerdere genotypische analyse (d.w.z. gearchiveerde resistentie) • 3 of meer primaire PI-mutaties bij inclusie • op een stabiele antiretrovirale behandeling gedurende ten minste 8 weken.
- Stratificatie: de randomisatie was gestratificeerd volgens gepland gebruik van ENF in de OBR,
eerder gebruik van darunavir en virale lading bij inclusie.
- Virologische respons werd gedefinieerd als het bereiken van een bevestigde niet-detecteerbare
virale lading (< 50 kopieën van hiv-1 RNA/ml).
Samenvatting van werkzaamheidsresultaten
Studies DUET-1 en DUET-2, gecombineerde gegevens na 24 weken Baseline kenmerken
INTELENCE + OBR N=599
Placebo + OBR N=604
Behandelingsverschil (95% BI)
Mediaanplasma hiv-1 RNA
4,8 log10 kopieën/ml 4,8 log10 kopieën/ml
Mediaan aantal CD4- cellen Resultaten
99 x 106 cellen/l 109 x 106 cellen/l
15 Bevestigde niet- detecteerbare virale lading (< 50 kopieën van hiv-1 RNA/ml)a n (%) 17,8%
In totaal
353 (58,9%)
248 (41,1%)
(12,3%; 23,4%) d 4,8%
De novo ENF
102 (66,7%)
99 (61,9%)
(5,8%; 15,4%) f 22,7%
Geen de novo ENF
251 (56,3%)
149 (33,6%)
(16,4%; 29,1%) f
< 400 kopieën van hiv-1 21,8% RNA/mla n (%) Gemiddelde verandering in
445
(74,3%)
317
(52,5%)
(16,5%; 27,1%) d -0,54
hiv-1 RNA log10 t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)b Gemiddelde
-2,37
-1,69
(-0,71; -0,37)c
verandering in aantal
+19,6
CD4 cellen t.o.v. baseline (x 106/l)b Aids-definiërende
+85,6
+66,8
(-8,4; -30,7)c -3,1%
ziekte en/of overlijden n (%) a
22 (3,7%)
41 (6,8%)
(-5,6%; -0,6%) e
Gegevensregistratie volgens het TLOVR-algoritme (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response). b Non-completer geregistreerd als falen (NC = F). c Behandelingsverschillen zijn gebaseerd op kleinste-kwadraatgemiddelde van een ANCOVA-model met stratificatiefactoren.
P-waarde < 0,0001 voor gemiddelde daling van hiv-1 RNA; P-waarde = 0,0060 voor gemiddelde verandering in aantal CD4-cellen. d Betrouwbaarheidsinterval rond waargenomen verschillen in responswaarden; P-waarde < 0,0001 in logistiek regressiemodel met stratificatiefactoren. e Betrouwbaarheidsinterval rond waargenomen verschillen in responswaarden; P-waarde = niet-significant. f Betrouwbaarheidsinterval rond waargenomen verschillen in responswaarden; P-waarde uit de CMH-test, met controle voor stratificatiefactoren = 0,427 voor ‘ de novo’, en < 0,0001 voor ‘ niet de novo’.
Wegens het significante interactie-effect tussen de behandeling en ENF werd de primaire analyse uitgevoerd voor twee ENF-strata (patiënten met hernieuwd of geen gebruik van ENF versus patiënten met de novo gebruik van ENF).
De bovenstaande tabel geeft de resultaten van deze analyse (gegevens van week 24) per ENF-stratum.
De onderstaande tabel toont een subgroepanalyse van de virologische respons (gedefinieerd als een virale lading < 50 kopieën van hiv-1 RNA/ml) in week 24 naar virale lading en aantal CD4-cellen op baseline (gecombineerde gegevens DUET).
16 Gecombineerde gegevens DUET-1 en DUET-2 Aantal deelnemers met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml in week 24 Subgroepen
INTELENCE +
Placebo + optimised
Baseline hiv-1 RNA
optimised background regimen (OBR) N=599
background regimen (OBR) N=604
< 30.000 kopieën/ml ≥ 30.000 en < 100.000 kopieën/ml ≥ 100.000 kopieën/ml Baseline aantal CD4-cellen (x 106/l)
76,4% 61,2% 44,3%
62,1% 39,4% 25,8%
< 50 ≥ 50 en < 200 ≥ 200 en < 350 ≥ 350
39,0% 66,8% 70,6% 79,3%
23,4% 46,6% 54,4% 55,7%
Opmerking:
Gegevensregistratie volgens het TLOVR-algoritme (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)
Baseline genotype of -fenotype en virologische resultaatanalyses In DUET-1 en DUET-2 ging de aanwezigheid bij aanvang van 3 of meer van de volgende mutaties:
V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A en G190S, (INTELENCE RAM’ s) gepaard met een verminderde virologische respons op INTELENCE (zie onderstaande tabel).
Deze afzonderlijke mutaties deden zich voor in aanwezigheid van andere NNRTI RAM’ s.
V179F was nooit aanwezig zonder Y181C.
Conclusies betreffende de relevantie van bijzondere mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan verandering naarmate er meer gegevens beschikbaar komen.
Het wordt aanbevolen om altijd actuele interpretatiesystemen te raadplegen bij het analyseren van de resultaten van een resistentietest.
Percentage deelnemers met < 50 kopieën van hiv-1 RNA/ml in week 24 ten opzichte van het aantal INTELENCE RAM’ s op baseline in de niet wegens viraal falen uitgesloten populatie van de gecombineerde gegevens uit de studies DUET-1 en DUET-2
Baseline aantal
Etravirine-armen
INTELENCE RAM’ s *
N=549
Hergebruik/geen gebruik van ENF
De novo ENF
Alle
waarden 0 1 2 ≥ 3
62% (251/406) 75% (121/161) 60% (73/121) 58% (37/64) 33% (20/60)
Placebo-armen N=569
71% (102/143) 83% (39/47) 75% (39/52) 63% (17/27) 41% (7/17)
Alle
waarden
36% (149/414)
64% (99/155)
17 * INTELENCE RAM’ s = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Opmerking: alle patiënten in de DUET-studies kregen een achtergrondbehandeling bestaande uit darunavir/rtv, door de onderzoeker geselecteerde NRTI’ s en optioneel enfuvirtide.
De aanwezigheid van alleen K103N, de meest voorkomende NNRTI-mutatie bij aanvang in DUET-1 en DUET-2, werd niet geïdentificeerd als een mutatie die gepaard ging met resistentie tegen INTELENCE.
Verder had de aanwezigheid van deze mutatie alleen geen invloed op de respons in de INTELENCE-arm.
Er zijn extra gegevens nodig om conclusies te kunnen trekken over de invloed van K103N in combinatie met andere NNRTI-mutaties.
Gegevens uit de DUET-studies suggereren dat de mate van toename (‘ fold change’; FC) in EC50 voor etravirine op baseline een voorspellende factor was voor het virologisch resultaat, waarbij een geleidelijk afnemende respons werd waargenomen bij een 3 tot een 13-voudige toename (FC > 3 en FC > 13).
FC-subgroepen zijn gebaseerd op de geselecteerde patiëntenpopulaties in DUET-1 en DUET-2 en zijn niet bedoeld als waarden voor de definitieve klinische gevoeligheidsbreekpunten voor INTELENCE.
Exploratieve één-op-één vergelijking met proteaseremmer bij proteaseremmer-naïeve patiënten (studie TMC125-C227) TMC125-C227 was een exploratieve, gerandomiseerde, open studie met actieve controle voor het evalueren van de werkzaamheid en de veiligheid van INTELENCE in een behandelingsplan, dat met de huidige indicatie niet is goedgekeurd.
In de studie TMC125-C227 werd INTELENCE (N=59) toegediend met twee door de onderzoeker geselecteerde NRTI’ s (d.w.z. zonder een ritonavir-gebooste PI) en werd vergeleken met een door de onderzoeker geselecteerde combinatie van een PI met 2 NRTI’ s (N=57).
De studiepopulatie omvatte PI-naïeve, NNRTI-ervaren patiënten met aanwijzingen voor resistentie tegen NNRTI’ s.
In week 12 was de virologische respons groter in de controle-PI-arm (-2,2 log10 kopieën/ml t.o.v. baseline; n=53) vergeleken met de INTELENCE-arm (-1,4 log10 kopieën/ml t.o.v. baseline; n=40).
Dit verschil tussen behandelingsarmen was statistisch significant.
Op basis van deze studieresultaten wordt INTELENCE niet aanbevolen voor gebruik in combinatie met alleen N(t)RTI’ s bij patiënten die virologisch gefaald hebben op een behandeling met NNRTI’ s en N[t]RTI’s.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder zogenaamde “ voorwaardelijke toelating ”.
Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van etravirine zijn geëvalueerd bij volwassen gezonde deelnemers en bij volwassen reeds behandelde patiënten met hiv-1.
De blootstelling aan etravirine was bij patiënten met hiv-1 lager (35-50%) dan bij gezonde personen.
Absorptie Aangezien geen intraveneuze formulering van etravirine beschikbaar is, is de absolute biologische beschikbaarheid van etravirine niet bekend.
Na orale toediening met voedsel wordt de maximale plasmaconcentratie van etravirine doorgaans binnen 4 uren bereikt.
Bij gezonde deelnemers wordt de absorptie van etravirine niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van oraal ranitidine of omeprazol, d.w.z. geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen.
18 Invloed van voedsel op de absorptie De systemische blootstelling (AUC) aan etravirine was ongeveer 50% lager als INTELENCE in nuchtere toestand werd toegediend in vergelijking met toediening na een maaltijd.
INTELENCE moet dan ook na een maaltijd worden genomen.
Distributie Etravirine bindt voor ongeveer 99,9% aan plasma-eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine (99,6%) en α 1-zure glycoproteïne (97,66%-99,02%) in vitro.
De distributie van etravirine in compartimenten buiten het plasma (b.v. cerebrospinale vloeistof, genitale afscheidingsproducten) is bij de mens niet geëvalueerd.
Metabolisme In-vitro-experimenten met humane levermicrosomen (HLM’ s) wijzen uit dat etravirine hoofdzakelijk een oxidatieve metabolisering ondergaat door het cytochroom CYP450 (CYP3A) - systeem in de lever en, in mindere mate, door de CYP2C-familie, gevolgd door glucuronidatie.
Eliminatie Na toediening van een radioactief gemerkte dosis 14C-etravirine kon respectievelijk 93,7% en 1,2% van de toegediende dosis 14C-etravirine in resp. de feces en de urine teruggevonden worden.
Onveranderd etravirine vertegenwoordigde 81,2% tot 86,4% van de toegediende dosis in de feces.
Onveranderd etravirine in de feces is waarschijnlijk niet-geabsorbeerd geneesmiddel.
Onveranderd etravirine werd niet aangetoond in de urine.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van etravirine was ongeveer 30-40 uur.
Speciale populaties Kinderen De farmacokinetische eigenschappen van etravirine bij kinderen worden onderzocht.
Er zijn op dit ogenblik onvoldoende gegevens om een dosis te kunnen aanbevelen (zie rubriek 4.2).
Ouderen Een populatie-farmacokinetische analyse bij patiënten met hiv toonde aan dat de farmacokinetische eigenschappen van etravirine in het geëvalueerde leeftijdsbereik (18 tot 77 jaar), waaronder 6 deelnemers van 65 jaar of ouder, niet aanzienlijk uiteenlopen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Geslacht Tussen mannen en vrouwen zijn geen significant farmacokinetische verschillen waargenomen.
In de studies was een beperkt aantal vrouwen opgenomen.
Ras Een populatie-farmacokinetische analyse van etravirine bij patiënten met hiv wees niet op duidelijke verschillen in de blootstelling aan etravirine tussen deelnemers van blanke, Latijns-Amerikaanse of negroïde afkomst.
De farmacokinetische eigenschappen in andere rassen zijn niet voldoende geëvalueerd.
Leverinsufficiëntie Etravirine wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd en geëlimineerd.
In een vergelijkende studie werden 8 patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A) vergeleken met 8 gepaarde controles, en 8 patiënten met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B) werden vergeleken met 8 gepaarde controles.
De farmacokinetische uitkomst na herhaalde toediening van etravirine bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie veranderde niet.
Concentraties ongebonden product zijn echter niet gemeten.
Verhoogde blootstelling aan het ongebonden product kan verwacht worden.
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen, maar bij patiënten met matige leverinsufficiëntie wordt voorzichtigheid geadviseerd.
INTELENCE werd niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie
19 (Child-Pugh klasse C) en wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Co-infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus Een populatie-farmacokinetische analyse van de studies DUET-1 en DUET-2 toonde een verminderde klaring (mogelijk leidend tot verhoogde blootstelling en verandering van het bijwerkingenprofiel) van INTELENCE bij hiv-patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus.
Gezien de beperkte gegevens die beschikbaar zijn over patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus dient men bijzonder voorzichtig te zijn als INTELENCE bij deze patiënten wordt toegepast (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Nierinsufficiëntie De farmacokinetische eigenschappen van etravirine zijn niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De resultaten van een massa-balansonderzoek met radioactief gemerkt 14C-etravirine lieten zien dat < 1,2% van de toegediende dosis etravirine met de urine wordt uitgescheiden.
Aangezien geen onveranderde stof in de urine werd aangetoond, is de invloed van een nierinsufficiëntie op de eliminatie van etravirine naar verwachting minimaal.
Aangezien etravirine sterk aan plasma-eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat het in belangrijke mate door hemodialyse of peritoneale dialyse geëlimineerd zal worden (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologisch onderzoek met etravirine is uitgevoerd bij muizen, ratten, konijnen en honden.
De belangrijkste doelorganen bij muizen waren de lever en de bloedstolling.
Hemorragische cardiomyopathie werd alleen bij mannelijke muizen waargenomen en werd als secundair aan een ernstige door het vitamine K-systeem gemedieerde coagulopathie beschouwd.
De belangrijkste doelorganen bij ratten waren de lever, de schildklier en de bloedstolling.
De blootstelling bij muizen was equivalent aan die bij de mens, terwijl zij bij ratten lager was dan de klinische blootstelling bij toediening van de aanbevolen dosis.
Bij honden werden veranderingen in de lever en de galblaas waargenomen bij blootstellingen die ongeveer 8 maal hoger waren dan de waargenomen humane blootstelling bij de aanbevolen dosis (d.w.z.
2 x 200 mg/dag).
In een onderzoek bij ratten was er geen invloed op het paringsgedrag of op de vruchtbaarheid bij blootstellingen die equivalent waren aan die bij de mens bij de klinisch aanbevolen dosis.
Bij ratten en konijnen was er geen teratogeen effect van etravirine bij blootstellingen equivalent met die bij de mens bij de aanbevolen klinische dosis.
Bij een blootstelling van het moederdier equivalent aan de blootstelling als gevolg van de aanbevolen klinische dosis, had etravirine geen effect op de ontwikkeling van de jongen tijdens de lactatie of na het spenen.
Carcinogeniciteitsstudies met etravirine bij knaagdieren zijn in uitvoering.
In vitro- en in vivo studies met etravirine gaven geen aanwijzingen voor mutagene eigenschappen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Hypromellose Microkristallijn cellulose Colloïdaal watervrij silicium Natriumcroscarmellose Magnesiumstearaat
20 Lactosemonohydraat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke flacon.
De flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
De zakjes met droogmiddel niet verwijderen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Hoge-densiteit-polyethyleen (HDPE) flacon met een inhoud van 120 tabletten en 3 zakjes met droogmiddel, voorzien van een polypropyleen (PP) kindveilige dop.
Elke doos bevat één flacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
< {DD/MM/JJJJ} > < {DD maand JJJJ} >
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
21 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
22 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
23 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Janssen-Cilag SpA Via C.
Janssen 04010 Borgo San Michele Latina Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Systeem van farmacovigilantie
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat een systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 4 (gedateerd 8 mei 2008) gepresenteerd in Module 1.8.1. van de Aanvraag voor de vergunning voor de vervaardiging, ter plaatse aanwezig is en functioneert voor het product op de markt komt en zolang het op de markt is.
Risk Management Plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe studies en bijkomende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 1.3 (gedateerd 24 juni 2008) van het Risk Management Plan (RMP), gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, en eventuele daaropvolgende aanpassingen van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP.
Overeenkomstig de ‘ CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use’ dient het aangepaste RMP tegelijk te worden ingediend met de periodieke aanpassing van het veiligheidsrapport (Periodic Safety Update Report PSUR).
Bovendien dient een aanpassing van het RMP te worden ingediend • als er nieuwe informatie is ontvangen die gevolgen kan hebben voor de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of (andere) activiteiten om de risico’ s te minimaliseren • binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (op het gebied van farmacovigilantie of risicominimalisatie) • op verzoek van de EMEA
24 C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
Gebied Omschrijving Klinisch De aanvrager zal het definitieve rapport leveren van de gecombineerde 48-wekengegevens uit de twee belangrijkste onderzoeken C206 en C216 (DUET-1 en DUET-2) ter onderbouwing van de duurzaamheid van de virologische onderdrukking die met etravirine wordt bereikt en om het veiligheidsprofiel van de stof nader te bepalen.
Een voorstel voor een aanpassing van de samenvatting van de productkenmerken (SPC) en de bijsluiter op basis van de beschikbare gegevens zal tegelijkertijd worden geleverd.
De aanvrager verbindt zich ertoe om een bevestigende studie uit te voeren met het doel de extrapolatie van de studieresultaten van de twee belangrijkste studies (DUET-1 en DUET-2) naar gecombineerd gebruik van etravirine met andere gebooste proteaseremmers dan darunavir/ritonavir te kunnen bevestigen.
Om dit doel te bereiken dient een klinische studie met voldoende power te worden opgezet om een statistische vergelijking te kunnen uitvoeren tussen een combinatietherapie met etravirine + andere gebooste PI’ s dan darunavir/ritonavir enerzijds en de standaard triple-therapie anderzijds.
Bij de opzet dient resistentie tegen NNRTI’ s te worden opgenomen in de inclusiecriteria en dienen regels te worden opgenomen voor het stoppen bij non-respons en falen van de therapie.
Er dient een DSMB te worden opgezet.
Uiterlijke datum 31 december 2008
De aanvrager zal het conceptprotocol van de studie voor aanvang van de studie ter goedkeuring voorleggen aan de CHMP.
De aanvrager zal binnen de PSUR’ s periodiek rapporteren over de voortgang van de studie.
31 augustus 2008 (conceptprotocol)
Het uiteindelijke studierapport zal ter beoordeling worden voorgelegd als het doel van de studie is bereikt.
De SPC en de bijsluiter zullen op basis van de studieresultaten worden aangepast. * Clinical Study Report
30 juni 2012 (definitieve CSR *)
25 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
26 A.
ETIKETTERING
27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTELENCE 100 mg tabletten etravirine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 100 mg etravirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN HET ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
28 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke flacon.
De flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
Zakjes met droogmiddel niet verwijderen.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
intelence 100 mg
29 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP DE FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTELENCE 100 mg tabletten etravirine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 100 mg etravirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN HET ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
30 Bewaren in de oorspronkelijke flacon.
De flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
31 B.
BIJSLUITER
32 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
INTELENCE 100 mg tabletten etravirine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter 1.
Wat is INTELENCE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u INTELENCE gebruikt 3.
Hoe wordt INTELENCE ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u INTELENCE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTELENCE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
INTELENCE is een geneesmiddel voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen tegen hiv, de zogenaamde non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’ s).
INTELENCE werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen.
Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verminderen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
INTELENCE wordt gebruikt in combinatie met andere middelen tegen hiv voor de behandeling van volwassenen met een hiv-infectie die eerder reeds andere geneesmiddelen tegen hiv hebben gebruikt.
Uw arts zal met u bespreken welke combinatie van geneesmiddelen voor u het beste is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTELENCE GEBRUIKT
Gebruik INTELENCE niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor etravirine of voor een van de andere bestanddelen van
INTELENCE.
Deze andere bestanddelen zijn opgesomd in rubriek 6.
Wees extra voorzichtig met INTELENCE INTELENCE geneest een hiv-infectie niet.
Het is onderdeel van een behandeling die de hoeveelheid virus in het bloed vermindert.
INTELENCE vermindert niet het risico dat u hiv doorgeeft aan anderen via seksueel contact of besmetting via contact met bloed.
Daarom moet u gepaste voorzorgen blijven nemen (een condoom of een andere barrièremethode) om de kans op seksueel contact met lichaamsvochten zoals zaadvocht, vaginale afscheiding of bloed te verkleinen.
Mensen die INTELENCE nemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan
33 met hiv-infectie.
U moet geregeld contact houden met uw arts.
INTELENCE is niet bedoeld voor gebruik door kinderen of jongvolwassenen omdat het onvoldoende onderzocht is bij patiënten jonger dan 18 jaar.
INTELENCE is slechts bij een klein aantal patiënten van 65 jaar of ouder gebruikt.
Als u tot deze leeftijdsgroep behoort, moet u het gebruik van INTELENCE met uw arts bespreken.
Vertel uw arts over uw toestand Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
- Laat het uw arts weten als u huiduitslag krijgt.
Als huiduitslag optreedt, is dit doorgaans snel na het
begin van een behandeling tegen hiv met INTELENCE en verdwijnt het probleem vaak binnen 1 of 2 weken, zelfs bij verder gebruik van het geneesmiddel.
In sommige gevallen kan een huiduitslag ernstig worden.
Neem contact met uw arts als de huiduitslag in de tijd ernstiger wordt.
- Laat het uw arts weten als u al eerder problemen hebt gehad met uw lever, waaronder hepatitis B
of C.
Uw arts kan eventueel nagaan hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij beslist of u INTELENCE mag gebruiken.
- Breng uw arts op de hoogte als u veranderingen opmerkt in uw lichaamsvorm of vetverdeling.
Ophoping, verlies of herverdeling van lichaamsvet kunnen optreden bij patiënten die een combinatie van geneesmiddelen tegen hiv nemen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u symptomen van infectie opmerkt.
Bij sommige
patiënten met gevorderde hiv-infectie en een voorgeschiedenis van zogenaamde opportunistische infecties, kunnen tekenen en symptomen van ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen aanwezig waren.
Gebruik met andere geneesmiddelen INTELENCE kan in wisselwerking treden met andere geneesmiddelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
In de meeste gevallen kan INTELENCE gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een andere groep behoren.
Sommige combinaties worden echter afgeraden.
In andere gevallen kan een verscherpte controle en/of een aanpassing van de dosis van het geneesmiddel nodig zijn.
Vertel daarom altijd aan uw arts welke andere geneesmiddelen tegen hiv u gebruikt.
Bovendien is het belangrijk de bijsluiters van deze geneesmiddelen aandachtig te lezen.
Volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op
Het wordt afgeraden INTELENCE te combineren met één van de volgende geneesmiddelen:
- tipranavir/ritonavir (anti-hiv-middelen)
- carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie)
- rifampicine, omdat dat niet gelijktijdig mag worden gebruikt met ‘ gebooste proteaseremmers’, en
rifapentine (voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose)
- producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum perforatum) (een kruidenmiddel gebruikt tegen
depressie).
Vraag uw arts om advies als u één van deze middelen gebruikt.
De effecten van INTELENCE of die van andere geneesmiddelen kunnen beïnvloed worden als u
34 INTELENCE samen met één van de volgende geneesmiddelen gebruikt.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende producten gebruikt:
- amiodaron, bepridil, digoxine, disopyramide, flecaïnide, lidocaïne, mexiletine, propafenon en
kinidine (voor de behandeling van bepaalde hartstoornissen, bijv. een abnormale hartslag)
- warfarine (voor het verminderen van de bloedstolling).
Uw arts zal uw bloed moeten controleren
- fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol (voor de behandeling van
schimmelinfecties)
- claritromycine, rifabutine (antibiotica)
- diazepam (voor de behandeling van slaapstoornissen en/of angst)
- dexamethason (een corticosteroïd gebruikt voor diverse aandoeningen zoals ontsteking en
allergische reacties)
- atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, rosuvastatine, simvastatine (geneesmiddelen die het
cholesterolgehalte verlagen)
- ciclosporine, sirolimus, tacrolimus (voor het onderdrukken van het immuunsysteem)
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (voor de behandeling van erectiestoornissen).
Gebruik van INTELENCE met voedsel en drank Het is belangrijk dat u INTELENCE na een maaltijd inneemt.
Als u het op een lege maag inneemt, komt maar de helft van de hoeveelheid INTELENCE in uw bloed.
Voor meer informatie zie rubriek 3 ‘ HOE WORDT INTELENCE INGENOMEN’.
Zwangerschap en borstvoeding Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent.
Vrouwen die zwanger zijn mogen geen INTELENCE gebruiken, tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen geen borstvoeding geven vanwege de mogelijkheid van overdracht van hiv op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de invloed van INTELENCE op de mogelijkheid om een voertuig te besturen en machines te bedienen.
Bestuur geen voertuig of bedien geen machines als u zich slaperig of duizelig voelt na inname van uw geneesmiddelen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van INTELENCE INTELENCE tabletten bevatten lactose.
Als uw arts u meegedeeld heeft dat u bepaalde suikers (lactose) niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Botproblemen Sommige patiënten die antiretrovitale combinatietherapie gebruiken, kunnen te maken krijgen met een botziekte met de naam osteonecrose (afsterven van het botweefsel veroorzaakt doordat de bloedvoorziening naar het bot verloren gaat).
De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, gebruik van alcohol, ernstige onderdrukking van het afweersysteem, een hogere body mass index, zijn onder andere enkele van de vele factoren die mogelijk bijdragen tot het risico dat deze ziekte zich zal ontwikkelen.
Tekenen van osteonecrose zijn stijve gewrichten, pijn en ongemak (vooral van de heupen, knieën en schouders) en moeilijk bewegen.
Als u een van deze symptomen bemerkt, neem dan contact op met uw arts.
3.
HOE WORDT INTELENCE INGENOMEN
Volg bij het gebruik van INTELENCE nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
35 Aanwijzingen voor juist gebruik De gebruikelijke dosering INTELENCE is twee tabletten tweemaal daags.
Neem ’ s ochtends twee INTELENCE-tabletten van 100 milligram, na een maaltijd.
Neem ’s avonds twee INTELENCE-tabletten van 100 milligram, na een maaltijd.
Het is belangrijk INTELENCE na een maaltijd te nemen.
Als u INTELENCE op een nuchtere maag neemt, wordt slechts de helft van het toegediende INTELENCE in uw lichaam opgenomen.
Slik de tabletten heel door met een glas water.
De tabletten mogen niet gekauwd worden.
Als u niet in staat bent de tabletten INTELENCE heel door te slikken, mag u de tabletten in een glas water uiteen laten vallen.
Roer goed tot het water melkachtig lijkt en drink het glas dan onmiddellijk leeg.
Spoel het glas verschillende malen met water en drink het spoelwater telkens op om er zeker van te zijn dat u de gehele dosis inneemt.
Verwijdering van de kindveilige dop
De plastic flacon heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
Druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de wijzers van de klok in.
-
Verwijder de losgeschroefde dop.
Wat u moet doen als u meer van INTELENCE heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten INTELENCE in te nemen Als u dit opmerkt binnen 6 uur na het tijdstip dat u doorgaans INTELENCE inneemt, moet u de tabletten zo snel mogelijk innemen.
Neem de tabletten altijd na een maaltijd.
Neem dan de volgende dosis als gebruikelijk.
Als u dit na meer dan 6 uur opmerkt, slaat u de inname over en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met het gebruik van INTELENCE zonder met uw arts te overleggen Hiv-therapie kan ervoor zorgen dat u zich beter voelt.
Stop niet met het innemen van INTELENCE of van uw andere geneesmiddelen tegen hiv, ook niet als u zich beter voelt.
Dit zou het gevaar van het ontstaan van resistentie van het virus kunnen verhogen.
Spreek er eerst over met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan INTELENCE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Hoe vaak eventuele bijwerkingen voorkomen, wordt vermeld met de aanduidingen die hieronder staan:
- zeer vaak: treft meer dan 1 op de 10 gebruikers
- vaak: treft 1 tot 10 op de 100 gebruikers
- soms: treft 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers
- zelden: treft 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers
- zeer zelden: treft minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
- onbekend: hoe vaak de bijwerking voorkomt kan niet uit de beschikbare gegevens worden afgeleid.
Vaak voorkomende bijwerkingen
36
- veranderingen in het aantal van uw bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Deze
veranderingen kunnen blijken uit de resultaten van bloedonderzoeken.
Uw arts zal deze resultaten toelichten.
Voorbeelden zijn: een laag aantal rode bloedcellen, een laag aantal bloedplaatjes, hoge of abnormale waarden voor vetten in het bloed, hoge cholesterolwaarden, hoge suikerwaarden
- hoofdpijn, tintelingen of pijn in de handen of de voeten, gevoelloosheid, vermoeidheid,
slaperigheid, angst
- diarree, misselijkheid, braken, maagzuur, buikpijn, ontsteking van de maag, winderigheid
- nierfalen, hoge bloeddruk, diabetes
- huiduitslag.
De uitslag is doorgaans licht tot matig.
Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een
zeldzame ernstige aandoening (huiduitslag met blaasjes op de lippen, mond en ogen, waarbij soms de huid schilfert).
Het is dan ook belangrijk om contact op te nemen met uw arts als u huiduitslag krijgt.
Uw arts zal u advies geven over de behandeling van uw symptomen en of de behandeling met INTELENCE moet worden stopgezet.
Soms voorkomende bijwerkingen
- hartaanval, pijn op de borst, onregelmatig hartritme
- verlies van gevoeligheid van de huid, sufheid, beven, bewustzijnsverlies, slaperigheid,
geheugenverlies, aanvallen, beroerte
- wazig zicht, duizeligheid, sloomheid
- ademhalingsmoeilijkheden
- droge mond, ontsteking van de mond, kokhalzen, verstopping, opgezette buik, ontsteking van de
pancreas, bloedbraken, verminderde eetlust
- overmatig zweten, jeuk, droge huid, ophoping van vet, zwelling van het gezicht en/of van de keel
- allergische reacties (overgevoeligheid), symptomen van infectie (bijvoorbeeld vergrote
lymfeklieren en koorts)
- leverproblemen zoals hepatitis
- zwelling van de borsten bij mannen
- slaapstoornissen, abnormale dromen, verwardheid, desoriëntatie, zenuwachtigheid
- veranderingen in de vorm van het lichaam als gevolg van herverdeling van het vet.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTELENCE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik INTELENCE niet meer na de vervaldatum die vermeld is op de doos en op de flacon na de letters EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
INTELENCE tabletten moeten in de oorspronkelijke flacon bewaard worden.
Houd de flacon goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
De flacon bevat 3 kleine zakjes (droogmiddel) om de tabletten droog te houden.
Deze zakjes moeten altijd in de flacon blijven en mogen niet ingenomen worden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
37 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat INTELENCE
- Het werkzame bestanddeel is etravirine.
Elke tablet INTELENCE bevat 100 mg etravirine.
- De andere bestanddelen zijn hypromellose, microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij
siliciumoxide, natriumcroscarmellose, magnesiumstearaat en lactosemonohydraat.
Hoe ziet INTELENCE er uit en wat is de inhoud van de verpakking Witte tot gebroken witte, ovale tablet, waarop aan de ene kant “ T125” en aan de andere kant “ 100” is ingebracht.
Plastic flacon met 120 tabletten en 3 zakjes om de tabletten droog te houden.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant Janssen-Cilag SpA, Via C.
Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italië.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11
Luxembourg/Luxemburg TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 280 54 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ Ð½Ð° TIBOTEC, Ð´Ð¸Ð²Ð¸Ð·Ð¸Ñ Ð½Ð° Johnson & Johnson, d.o.o. Ð¶.Ðº.
ÐÐ»Ð°Ð´Ð¾ÑÑ 4 ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³ÑÐ°Ð´Ð° 4 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1715 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 94 00
Magyarország TIBOTEC, a JANSSEN-CILAG Kft. divíziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800
Č eská republika TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o.
Karla Engliš e 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov Tel: +420 227 012 222
Malta AM MANGION LTD.
Mangion Building, Triq Ä  dida fi Triq Valletta MT-Ä¦ al-Luqa LQA 06 Tel: +356 2397 6000
Danmark TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82
Nederland TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG B.V.
Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73
38 Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Raiffeisenstr.
8 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955
Norge TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN-CILAG AS Hoffsveien 1D N-0275 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00
Eesti TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp z o.o.
Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410
Österreich TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300
Ελλάδα TIBOTEC, τ µή µα της JANSSEN-CILAG Φαρ µακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061
Polska TIBOTEC, oddział JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o.
Wiś niowy Business Park Budynek "F" ul.
Iłż ecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel: +48 22 237 60 00
España JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00
Portugal TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835
France TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél:
0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44
România TIBOTEC, subsidiarÄ a Janssen-Cilag, Johnson & Johnson d.o.o.
Strada Tipografilor nr.
11-15, ClÄ direa S-Park, corp A2, etaj 5 013714 Bucureş ti Tel: +40 21 2 071 800
Ireland TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd.
50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444
Slovenija TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson & Johnson d.o.o.
Š martinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30
Ísland TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000
Slovenská republika TIBOTEC, divízia Johnson & Johnson s.r.o.
Plynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600
39 Italia TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1
Suomi/Finland TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Metsänneidonkuja/Skogsjungfrugränden 8 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 9 4155 5300
Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ, 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Τηλ: +357 22 755 214
Sverige TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00
Latvija TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiā le Latvijā Matrož u iela 15 LV-1048, Rī ga Tel: +371 678 93561
United Kingdom TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd.
50-100 Holmers Farm Way Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444
Lietuva UAB “ Johnson & Johnson” Gelež inio Vilko g.
18A LT-08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in (MM/JJJJ).
Aan dit geneesmiddel is “ voorwaardelijke toelating” gegeven.
Dit betekent dat er meer gegevens beschikbaar komen over dit geneesmiddel.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese GeneesmiddelenBureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
40