European Medicines Agency
EMEA/H/C/463
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EBIXA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Ebixa?
Ebixa is een geneesmiddel dat de werkzame stof memantinehydrochloride bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van langwerpige tabletten (wit:
5 en 10 mg, oranje:
15 mg, rood:
20 mg) en druppels voor oraal gebruik (0,5 mg per druppel).
De tabletten van 10 mg hebben een speciale breuklijn, zodat ze gemakkelijk in tweeën kunnen worden gebroken.
Wanneer wordt Ebixa voorgeschreven?
Ebixa wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
De ziekte van Alzheimer is een vorm van dementie (een hersenaandoening) waarbij geleidelijk het geheugen, de intellectuele capaciteiten en het gedrag worden aangetast.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Ebixa gebruikt?
De behandeling met Ebixa moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met de diagnosestelling en behandeling van de ziekte van Alzheimer.
De behandeling mag alleen worden gestart als er een zorgverlener beschikbaar is die regelmatig kan controleren of de patiënt Ebixa inneemt.
Ebixa moet één keer per dag met of zonder voedsel worden ingenomen, steeds op ongeveer hetzelfde moment van de dag.
Ter voorkoming van bijwerkingen wordt deze dosis gedurende drie weken geleidelijk verhoogd: van de startdosis van 5 mg in de eerste week naar een dosis van 10 mg in de tweede week en dosis van 15 mg in de derde week.
Vanaf de vierde week is de aanbevolen onderhoudsdosis 20 mg, éénmaal daags.
De dosis moet mogelijk worden verlaagd bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis.
De veiligheid en werkzaamheid van Ebixa is niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Ebixa?
De werkzame stof in Ebixa, memantinehydrochloride, is een middel tegen dementie.
De oorzaak van de ziekte van Alzheimer is onbekend, maar men vermoedt dat het bij deze ziekte voorkomende geheugenverlies veroorzaakt wordt door een storing van de signaaloverdracht in de hersenen.
Ebixa werkt door specifieke typen receptoren (NMDA-receptoren) te blokkeren waaraan zich normaal gesproken de neurotransmitter glutamaat hecht.
Neurotransmitters zijn chemische stoffen in het zenuwstelsel met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.
Men heeft het
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. geheugenverlies dat bij de ziekte van Alzheimer optreedt, in verband kunnen brengen met een verandering in de manier waarop glutamaat signalen in de hersenen doorgeeft.
Bovendien kunnen hoge glutamaatconcentraties in de hersenen ertoe leiden dat de zenuwcellen overgestimuleerd raken.
Dit kan leiden tot celbeschadigingen of het afsterven van cellen.
Door de NMDA-receptoren te blokkeren gaat memantinehydrochloride deze effecten van glutamaat tegen.
Hierdoor verbetert de signaaloverdracht in de hersenen en nemen de symptomen van de ziekte van Alzheimer af.
Hoe is Ebixa onderzocht?
Ebixa is onderzocht in drie hoofdonderzoeken met in totaal 1 125 patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Sommigen van deze patiënten hadden in het verleden al andere middelen tegen hun ziekte ingenomen.
Bij het eerste onderzoek waren 252 patiënten met een matig ernstige tot ernstige vorm van Alzheimer betrokken, terwijl aan de twee andere onderzoeken in totaal 873 patiënten met een milde tot matige vorm van de ziekte deelnamen.
De werkzaamheid van Ebixa werd gedurende 24 tot 28 weken vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering van de symptomen op drie hoofdgebieden: functioneel (de mate van invaliditeit), cognitief (het vermogen om te denken, te leren en te herinneren) en algemeen (een combinatie van verschillende gebieden, zoals algemeen functioneren, cognitieve symptomen, gedrag en het vermogen om alledaagse taken uit te voeren).
Ebixa is daarnaast onderzocht in drie aanvullende onderzoeken waarbij in totaal 1 186 patiënten met een milde tot ernstige vorm van de ziekte waren betrokken.
Welke voordelen bleek Ebixa tijdens de studies te hebben?
Ebixa bleek werkzamer dan de placebo voor de beheersing van de symptomen van de ziekte van Alzheimer.
In het onderzoek bij patiënten met een matig ernstige tot ernstige vorm van Alzheimer vertoonden patiënten die met Ebixa werden behandeld na 28 weken minder symptomen dan de patiënten uit de placebogroep.
Die vermindering werd zowel bij de algemene als in de functionele scores vastgesteld.
In de twee onderzoeken met de milde tot matige vorm van de ziekte van Alzheimer werden bij patiënten die met Ebixa werden behandeld na 24 weken minder ernstige symptomen vastgesteld, zowel bij de algemene als bij de cognitieve scores.
Toen deze resultaten echter naast de resultaten van de drie aanvullende onderzoeken werden gelegd, bleek dat de werkzaamheid van Ebixa minder was bij patiënten met een milde vorm van de ziekte.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Ebixa in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Ebixa (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn hoofdpijn, somnolentie (slaperigheid), hypertensie (hoge bloeddruk), constipatie (verstopping) en duizeligheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van bijwerkingen die in verband met Ebixa werden gemeld.
Ebixa mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor memantinehydrochloride of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Waarom is Ebixa goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Ebixa groter zijn dan de risico's voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Ebixa.
Overige informatie over Ebixa:
De Europese Commissie heeft op 15 mei 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Ebixa verleend aan de firma H.Lundbeck A/S.
De handelsvergunning werd verlengd op 15 mei 2007.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Ebixa.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasie-naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/02/219/001
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
30 tabletten
EU/1/02/219/002
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
50 tabletten
EU/1/02/219/003
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
100 tabletten
EU/1/02/219/004
Ebixa
10 mg/g
Druppels voor oraal gebruik, Oraal gebruik oplossing
Fles (glas)
20g
1 fles
EU/1/02/219/005
Ebixa
10 mg/g
Druppels voor oraal gebruik, Oraal gebruik oplossing
Fles (glas)
50g
1 fles
EU/1/02/219/006
Ebixa
10 mg/g
Druppels voor oraal gebruik, Oraal gebruik oplossing
Fles (glas)
100g
1 fles
EU/1/02/219/007
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
28 tabletten
EU/1/02/219/008
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
56 tabletten
EU/1/02/219/009
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
112 tabletten
EU/1/02/219/010
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
49 tabletten
EU/1/02/219/011
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
100 tabletten
EU/1/02/219/012
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
1000 (20 x 50) tabletten
EU/1/02/219/013
Ebixa
10 mg/g
Druppels voor oraal gebruik, Oraal gebruik oplossing
Fles (glas)
50g
10 flessen
EU/1/02/219/014
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC / PVdC/alu)
56 x 1 tabletten
1/3 EU/1/02/219/015
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC / PVdC/alu)
98 x 1 tabletten
EU/1/02/219/016
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
14 tabletten
EU/1/02/219/017
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
42 tabletten
EU/1/02/219/018
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
70 tabletten
EU/1/02/219/019
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
84 tabletten
EU/1/02/219/020
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
98 tabletten
EU/1/02/219/021
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
980 (10 x 98) tabletten
EU/1/02/219/022
Ebixa
5mg+10 mg+15mg+2 0mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
7 x 5 mg + 7 x 10 mg + 7 x 15 mg + 7 x 20 mg tabletten
EU/1/02/219/023 EU/1/02/219/024 EU/1/02/219/025 EU/1/02/219/026 EU/1/02/219/027 EU/1/02/219/028 EU/1/02/219/029 EU/1/02/219/030 EU/1/02/219/031 EU/1/02/219/032 EU/1/02/219/033 EU/1/02/219/034 EU/1/02/219/035
Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa
20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP)
14 tabletten 28 tabletten 42 tabletten 49 x 1 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 70 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 98 x 1 tabletten 100 x 1 tabletten 112 tabletten 840 tabletten (20 x 42 tabletten)
EU/1/02/219/036
Ebixa
5mg+10 mg+15mg+2 0mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
PVDC/PE/PVC/AL
7 x 5 mg + 7 x 10 mg + 7 x 15 mg + 7 x 20 mg tabletten
EU/1/02/219/037
Ebixa
20 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
PVDC/PE/PVC/AL
14 tabletten
2/3 EU/1/02/219/038 EU/1/02/219/039 EU/1/02/219/040 EU/1/02/219/041 EU/1/02/219/042 EU/1/02/219/043 EU/1/02/219/044 EU/1/02/219/045 EU/1/02/219/046 EU/1/02/219/047 EU/1/02/219/048 EU/1/02/219/049
Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa
20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL
28 tabletten 42 tabletten 49 x 1 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 70 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 98 x 1 tabletten 100 x 1 tabletten 112 tabletten 840 tabletten (20 x 42 tabletten)
3/3
BIJLAGE 1
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 8,31 mg memantine.
Hulpstof: elke filmomhulde tablet bevat 166 mg lactose, zie rubriek 4.4.
Voor een volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten, langwerpig met een versmalling in het midden, biconvex, met aan weerskanten een enkele breukstreep.
Een tablet kan in 2 gelijke helften worden gedeeld.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het Alzheimer-type.
De behandeling mag alleen worden gestart indien een verzorger beschikbaar is voor regelmatige controle van de inname van het geneesmiddel door de patiënt.
De diagnose moet worden gesteld conform de huidige richtlijnen.
Ebixa dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip.
De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Volwassenen:
Titratie
De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag.
Om het risico op bijwerkingen te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze:
Week 1 (dag 1-7):
De patient dient een halve filmomhulde tablet van 10mg (5 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag 8-14):
De patient dient één filmomhulde tablet van 10mg (10 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag 15-21):
De patient dient anderhalve filmomhulde tablet van 10mg (15 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
2 Vanaf Week 4:
De patient dient twee filmomhulde tabletten van 10mg (20 mg) per dag in te nemen.
Onderhoudsbehandeling De aanbevolen onderhoudsdosis is 20 mg per dag.
Ouderen:
Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (eenmaal daags twee tabletten), zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten:
Bij gebrek aan gegevens met Ebixa over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen onder de 18 jaar, wordt het gebruik van Ebixa bij kinderen afgeraden.
Nierinsufficiëntie:
Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50-80 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Indien deze dosering na minstens 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis volgens het standaard titratieschema worden verhoogd naar 20 mg/dag.
Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 5-29 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Leverinsufficiëntie:
Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A en Child- Pugh B) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van memantine voor patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
De toediening van Ebixa is niet aangeraden bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - antagonisten zoals amantadine, ketamine of dextromethorfan dient te worden vermeden.
Deze bestanddelen werken op hetzelfde receptorsysteem als memantine, en daarom kunnen bijwerkingen (voornamelijk centraal zenuwstelsel- (CZS) - gerelateerde) meer frequent of meer uitgesproken zijn (zie ook rubriek 4.5).
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 “ Eliminatie”) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt.
Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers.
Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urinewegen met Proteus-bacteriën.
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct, niet-gecompenseerde congestieve hartinsufficiëntie (NYHA III-IV) of ongecontroleerde hypertensie uitgesloten.
Tengevolge hiervan zijn er slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar en patiënten met deze aandoeningen dienen onder zorgvuldige controle te staan.
Hulpstoffen: de tabletten bevatten lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen niet te worden behandeld met dit geneesmiddel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
3 • De werkingswijze suggereert dat de effecten van L-dopa, dopaminerge agonisten en anticholinergica kunnen worden verhoogd door gelijktijdige behandeling met NMDA- antagonisten zoals memantine.
De effecten van barbituraten en neuroleptica kunnen verminderd zijn.
Gelijktijdige toediening van memantine met de spasmolytica dantroleen of baclofen kan van invloed zijn op de werking van die middelen, waardoor een aanpassing van de dosis eventueel noodzakelijk wordt. • Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose.
Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA antagonisten.
Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4).
Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne. • Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels. • Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend. • Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld.
Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombinetijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische (PK) - onderzoeken bij jonge gezonde proefpersonen blootgesteld aan een enkele dosis memantine werd geen relevante interactie waargenomen tussen de werkzame bestanddelen met glibenclamide/metformine of donepezil.
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde proefpersonen werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen remming van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende mono-oxygenase, epoxide hydrolase of sulfatering in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen.
Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.
Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval.
Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarnaast heeft Ebixa een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij uiterst voorzichtig moeten zijn bij het autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar lichte tot ernstige dementie, waarbij 1784 patiënten met Ebixa behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen met Ebixa niet van die bij
4 de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig.
De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de Ebixa-groep voorkwamen dan in de placebogroep waren duizeligheid (6,3% versus respectievelijk 5,6%), hoofdpijn (5,2% versus 3,9%), obstipatie (4,6% versus 2,6%), slaperigheid (3,4% versus 2,2%) en hypertensie (4,1% vs 2,8%).
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Ebixa in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen.
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklassen, volgens de hierna volgende overeenkomst: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 en < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) zeer zelden (< 1/10.000) onbekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Soms Vaak Soms Zeer zelden
Hartfalen Duizeligheid Abnormale loop Convulsies
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Soms Onbekend
Obstipatie Braken Pancreatitis2
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Schimmelinfecties
Bloedvataandoeningen
Vaak Soms
Hypertensie Veneuze trombose/trombo- embolie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Hoofdpijn
Soms
Vermoeidheid
Psychische stoornissen
Vaak Soms Soms Onbekend
Slaperigheid Verwardheid Hallucinaties1 Psychotische reacties2
1 Hallucinaties zijn vooral waargenomen bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2 Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
4.9 Overdosis
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen:
Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid, zwakte en/of diarree, of geen symptomen vermeld.
Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, sufheid, slaperigheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) en/of in het gastrointestinale systeem (braken en diarree).
5 In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2.000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie).
De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese.
De patiënt herstelde zonder blijvend letsel.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook.
De patiënt nam oraal 400 mg memantine.
De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling:
In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie.
Standaard klinische procedures om het werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-dementiegeneesmiddelen, ATC-code:
N06DX01.
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA-receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van de symptomen als de progressie van de aandoening.
Memantine is een voltage-afhankelijke, niet-competitieve NMDA-receptor-antagonist met matige affiniteit.
Het moduleert de effecten van pathologisch verhoogde tonische concentraties van glutamaat die kunnen leiden tot neuronale dysfunctie.
Klinisch onderzoek:
In een beslissende monotherapie-studie bij de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden totaal 252 poliklinische patiënten ingesloten.
In de studie werden voordelen van memantine behandeling t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (observed cases analyse voor clinician’ s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer’ s disease cooperative study – activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).
In een beslissende monotherapie memantine studie bij de behandeling van lichte tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 patiënten geïncludeerd.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten:
Alzheimer ’ s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) en CIBIC-plus (p=0,004) in week 24 (last observation carried forward (LOCF)). In een andere monotherapie-studie bij lichte tot matige ziekte van Alzheimer werden totaal 470 patiënten (MMSE totale score bij aanvang tussen 11 en 23) gerandomiseerd.
Significantie werd niet bereikt op het primaire eindpunt in week 24 bij de prospectief gedefinieerde primaire analyse.
Een meta-analyse van patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score < 20) van de zes fase III, placebo-gecontroleerde studies gedurende 6 maanden (inclusief monotherapie- studies en studies met patiënten die een stabiele dosis acetylcholinesteraseremmers gebruikten) liet een statistisch significant voordeel zien van memantine behandeling op de domeinen cognitie, globaal, en functioneren.
Bij selectie van patiënten met een verslechtering in alle drie domeinen, bleek memantine
6 verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel placebo patiënten verslechterden op alle drie domeinen vergeleken met memantine (21% versus 11%, p < 0,0001).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Resorptie:
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%.
Tmax ligt tussen 3 en 8 uur.
Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot steady-state-plasmaconcentraties van memantine variërend van 70 tot 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) met grote interindividuele verschillen.
Bij toediening van dagelijkse doses van 5 tot 30 mg werd een gemiddelde verhouding tussen de cerebrospinale vloeistof (CSF) en het serum van 0,52 berekend.
Het distributievolume is ongeveer 10 l/kg.
Ongeveer 45% van memantine is gebonden aan plasmaproteïnen.
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding.
De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn N-3,5- dimethyl-gludantaan, het isomere mengsel van 4- en 6-hydroxy-memantine en 1-nitroso-3,5-dimethyl- adamantaan.
Geen van deze metabolieten vertoont NMDA-antagonistische activiteit.
Er kon geen cytochroom P 450-afhankelijk metabolisme in vitro worden gedetecteerd.
In een onderzoek waarbij oraal toegediend 14C-memantine werd gebruikt, werd gemiddeld 84% van de dosis binnen 20 dagen teruggevonden; meer dan 99% werd via de nieren uitgescheiden.
Eliminatie:
Memantine wordt op een mono-exponentiële manier uitgescheiden met een terminale halfwaardetijd t½ van 60 tot 100 uur.
Onder proefpersonen met een normale nierfunctie loopt de totale klaring (Cltot) op tot 170 ml/min/1,73 m2, waarbij een gedeelte van de totale nierklaring wordt bereikt door tubulaire secretie.
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen.
Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki-waarde (ki = remmingconstante) van memantine, die 0,5 µmol is in de frontale cortex van de mens.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere NMDA-antagonisten neuronale vacuolisatie en necrose (Olney-lesies) alleen na doseringen die leiden tot zeer hoge piekserumconcentraties.
Ataxie en andere preklinische tekenen gingen vooraf aan de vacuolisatie en necrose.
Daar de effecten niet zijn waargenomen in langdurig onderzoek onder knaagdieren of niet- knaagdieren, is de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend.
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij knaagdieren en honden, maar niet bij apen.
Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen.
Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen.
Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de
7 vacuolisatie die is waargenomen in longen.
Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine.
In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden.
Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit.
Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern tablet:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Talk Magnesiumstearaat
Omhulling tablet:
Methacrylzuur-ethylacrylaat-copolymeer (1:1) Natriumlaurylsulfaat Polysorbaat 80 Talk Triacetine Simeticon-emulsie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen met 7, 10, 14 of 20 tabletten per blisterstrip.
Er zijn verpakkingen verkrijgbaar met 14, 28, 30, 42, 49x1, 50, 56, 56x1, 70, 84, 98, 98 x 1, 100, 100 x 1, 112, 980 (10 x 98) of 1000 (20 x 50) tabletten.
De verpakkingen die 49 x 1, 56x1, 98x1 en 100 x 1 filmomhulde tabletten bevatten, zijn verpakt in eenheidsdoseringsblisters.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
8 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/219/001-3 EU/1/02/219/007-012 EU/1/02/219/014-021
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
15/05/2002 Datum van laatste hernieuwing:
15/05/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
9 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg/g druppels voor oraal gebruik, oplossing.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 g oplossing bevat 10 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 8,31 mg memantine.
Eén druppel oplossing is gelijk aan 0,5 mg memantine hydrochloride.
Hulpstoffen:
1 g oplossing bevat 100 mg sorbitol E420 en 0,5 mg kalium, zie rubriek 4.4.
Voor een volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Druppels voor oraal gebruik, oplossing.
De oplossing is helder en kleurloos tot lichtgeel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het Alzheimer-type.
De behandeling mag alleen worden gestart indien een verzorger beschikbaar is voor regelmatige controle van de inname van het geneesmiddel door de patiënt.
De diagnose moet worden gesteld conform de huidige richtlijnen.
Ebixa dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip.
De druppels kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Volwassenen:
Titratie
De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag.
Om het risico op bijwerkingen te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze:
Week 1 (dag 1-7):
De patient dient een 10 druppels (5 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag 8-14):
De patient dient 20 druppels (10 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag 15-21):
De patient dient 30 druppels (15 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Vanaf Week 4:
De patient dient 40 druppels (20 mg) per dag in te nemen.
10 Onderhoudsbehandeling De aanbevolen onderhoudsdosis is 20 mg per dag.
Ouderen:
Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (eenmaal daags 40 druppels), zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten:
Bij gebrek aan gegevens met Ebixa over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen onder de 18 jaar, wordt het gebruik van Ebixa bij kinderen afgeraden..
Nierinsufficiëntie:
Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50-80 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Indien deze dosering na minstens 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis volgens het standaard titratieschema worden verhoogd naar 20 mg/dag.
Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 5-29 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Leverinsufficiëntie:
Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A en Child- Pugh B) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van memantine voor patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
De toediening van Ebixa is niet aangeraden bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van andere N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - antagonisten zoals amantadine, ketamine of dextromethorfan dient te worden vermeden.
Deze bestanddelen werken op hetzelfde receptorsysteem als memantine, en daarom kunnen bijwerkingen (voornamelijk centrale zenuwstelsel (CZS) - gerelateerd) meer frequent of meer uitgesproken zijn (zie ook rubriek 4.5).
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 “ Eliminatie”) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt.
Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers.
Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urinewegen met Proteus-bacteriën.
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct, niet-gecompenseerde congestieve hartinsufficiëntie (NYHA III-IV) of ongecontroleerde hypertensie uitgesloten.
Tengevolge hiervan zijn er slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar en patiënten met deze aandoeningen dienen onder zorgvuldige controle te staan.
Hulpstoffen:
De druppels bevatten sorbitol.
Patiënten met de zeldzame erfelijke afwijking fructose- intolerantie dienen niet te worden behandeld met dit geneesmiddel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
• De werkingswijze suggereert dat de effecten van L-dopa, dopaminerge agonisten en anticholinergica kunnen worden verhoogd door gelijktijdige behandeling met NMDA- antagonisten zoals memantine.
De effecten van barbituraten en neuroleptica kunnen verminderd
11 zijn.
Gelijktijdige toediening van memantine met de spasmolytica dantroleen of baclofen kan van invloed zijn op de werking van die middelen, waardoor een aanpassing van de dosis eventueel noodzakelijk wordt. • Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose.
Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA- antagonisten.
Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4).
Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne. • Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels. • Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend. • Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld.
Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombinetijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische (PK) - onderzoeken bij jonge gezonde proefpersonen blootgesteld aan een enkele dosis memantine werd geen relevante interactie waargenomen tussen de werkzame bestanddelen met glibenclamide/metformine / of donepezil.
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde proefpersonen werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen remming van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende mono-oxygenase, epoxide hydrolase of sulfatering in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen.
Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.
Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval.
Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarnaast heeft Ebixa een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen machines te gebruiken, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij uiterst voorzichtig moeten zijn bij het autorijden of bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar lichte tot ernstige dementie, waarbij 1784 patiënten met Ebixa behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen met Ebixa niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig.
De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de Ebixa-groep voorkwamen dan in de placebogroep waren duizeligheid (6,3% versus respectievelijk 5,6%), hoofdpijn (5,2% versus 3,9%), obstipatie (4,6% versus 2,6%), slaperigheid (3,4% versus 2,2%) en hypertensie (4,1% vs 2,8%).
12 In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Ebixa in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen.
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklassen, volgens de hierna volgende overeenkomst: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 en < 1/1.000) zeer zelden (< 1/10.000) onbekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Soms Vaak Soms Zeer zelden
Hartfalen Duizeligheid Abnormale loop Convulsies
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Soms Onbekend
Obstipatie Braken Pancreatitis2
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Schimmelinfecties
Bloedvataandoeningen
Vaak Soms
Hypertensie Veneuze trombose/trombo- embolie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Hoofdpijn
Soms
Vermoeidheid
Psychische stoornissen
Vaak Soms Soms Onbekend
Slaperigheid Verwardheid Hallucinaties1 Psychotische reacties2
1 Hallucinaties zijn vooral waargenomen bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2 Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
4.9 Overdosering
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosering uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen:
Bij meldingen van relatief hoge overdosis (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid, zwakte en/of diarree, of geen symptomen vermeld.
Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, sufheid, slaperigheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) en/of in het gastrointestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2.000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende10 dagen en later dubbelzien en agitatie).
De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese.
De patiënt herstelde zonder blijvend letsel.
13 In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook.
De patiënt nam oraal 400 mg memantine.
De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling:
In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie.
Standaard klinische procedures om het werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-dementiegeneesmiddelen, ATC-code:
N06DX01.
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA-receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van de symptomen als de progressie van de aandoening.
Memantine is een voltage-afhankelijke, niet-competitieve NMDA-receptor-antagonist met matige affiniteit.
Het moduleert de effecten van pathologisch verhoogde tonische concentraties van glutamaat die kunnen leiden tot neuronale dysfunctie.
Klinisch onderzoek:
In een cruciale monotherapiestudie naar een populatie van patiënten die lijden aan matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden in totaal 252 poliklinische patiënten geobserveerd.
In de studie werden voordelen van behandeling met memantine t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (analyse van geobserveerde gevallen voor the clinician’ s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer’ s disease cooperative study – activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).
In een cruciale monotherapiestudie naar memantine bij de behandeling van lichte tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 proefpersonen geobserveerd.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten:
Alzheimer’ s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) en CIBIC-plus (p=0,004) in week 24 (last observation carried forward (LOCF)).
In een andere monotherapiestudie bij lichte tot matige ziekte van Alzheimer werden in totaal 470 patiënten (MMSE totale score bij aanvang tussen 11 en 23) gerandomiseerd.
Significantie werd niet bereikt op het primaire eindpunt in week 24 bij de prospectief gedefinieerde primaire analyse.
Een meta-analyse van patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score < 20) van de zes fase III, placebo-gecontroleerde studies gedurende 6 maanden (inclusief monotherapiestudies en studies met patiënten die een stabiele dosis acetylcholinesteraseremmers gebruiken) liet een statistisch significant voordeel zien van memantine behandeling op de domeinen cognitie, globaal, en functioneren.
Bij selectie van patiënten met een verslechtering in alle drie domeinen, bleek memantine verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel placebo patiënten verslechterden op alle drie domeinen vergeleken met memantine (21% versus 11%, p < 0,0001).
5.2 Farmacokinetische gegevens
14 Resorptie:
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%.
Tmax ligt tussen 3 en 8 uur.
Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot steady-state-plasmaconcentraties van memantine variërend van 70 tot 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) met grote interindividuele verschillen.
Bij toediening van dagelijkse doses van 5 tot 30 mg werd een gemiddelde verhouding tussen de cerebrospinale vloeistof (CSF) en het serum van 0,52 berekend.
Het distributievolume is ongeveer 10 l/kg.
Ongeveer 45% van memantine is gebonden aan plasmaproteïnen.
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding.
De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn N-3,5- dimethyl-gludantaan, het isomere mengsel van 4- en 6-hydroxy-memantine en 1-nitroso-3,5-dimethyl- adamantaan.
Geen van deze metabolieten vertoont NMDA-antagonistische activiteit.
Er kon geen cytochroom P 450-afhankelijk metabolisme in vitro worden gedetecteerd.
In een onderzoek waarbij oraal toegediend 14C-memantine werd gebruikt, werd gemiddeld 84% van de dosis binnen 20 dagen teruggevonden; meer dan 99% werd via de nieren uitgescheiden.
Eliminatie:
Memantine wordt op een mono-exponentiële manier uitgescheiden met een terminale halfwaardetijd t½ van 60 tot 100 uur.
Onder proefpersonen met een normale nierfunctie loopt de totale klaring (Cltot) op tot 170 ml/min/1,73 m2, waarbij een gedeelte van de totale nierklaring wordt bereikt door tubulaire secretie.
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen.
Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki-waarde (ki = remmingconstante) van memantine, die 0,5 µmol is in de frontale cortex van de mens.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere NMDA-antagonisten neuronale vacuolisatie en necrose (Olney-lesies) alleen na doseringen die leiden tot zeer hoge piekserumconcentraties.
Ataxie en andere preklinische tekenen gingen vooraf aan de vacuolisatie en necrose.
Daar de effecten niet zijn waargenomen in langdurig onderzoek onder knaagdieren of niet- knaagdieren, is de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend.
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij knaagdieren en honden, maar niet bij apen.
Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen.
Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen.
Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen.
Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
15 Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine.
In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden.
Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit.
Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kaliumsorbaat Sorbitol E420 Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
De inhoud van de fles dient binnen 3 maanden na opening te worden gebruikt.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Bruine glazen flessen (hydrolytische klasse III) met druppelpipet en een inhoud van 20, 50, 100 g of 10 x 50 g oplossing.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/004-6 EU/1/02/219/013
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16 Datum van eerste goedkeuring:
15/05/2002 Datum van laatste hernieuwing:
15/05/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 5 mg filmomhulde tabletten.
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten Ebixa 15 mg filmomhulde tabletten Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 4,15 mg memantine.
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 8,31 mg memantine.
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 12,46 mg memantine.
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 16,62 mg memantine.
Hulpstof: de 10 mg filmomhulde tablet bevat 166 mg lactose, zie rubriek 4.4
Voor een volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
De 5 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken witte, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met de gravering ‘ 5’ op één zijde en ‘ MEM’ op de andere zijde.
De 10 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken witte, langwerpig met een versmalling in het midden, biconvex, met aan weerskanten een enkele breukstreep.
De tablet kan in 2 gelijke helften worden gedeeld.
De 15 mg filmomhulde tabletten zijn oranje tot grijs-oranje, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met de gravering ‘ 15’ op één zijde en ‘ MEM’ op de andere zijde.
De 20 mg filmomhulde tabletten zijn lichtrood tot grijs-rood, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met de gravering ‘ 20’ op één zijde en ‘ MEM’ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het Alzheimer-type.
De behandeling mag alleen worden gestart indien een verzorger beschikbaar is voor regelmatige controle van de inname van het geneesmiddel door de patiënt.
De diagnose moet worden gesteld conform de huidige richtlijnen.
Ebixa dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip.
De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Volwassenen/ouderen:
Dosistitratie De aanbevolen startdosis is 5 mg per dag dat stapsgewijs verhoogd wordt in de eerste 4 weken van behandeling waarbij de aanbevolen onderhoudsdosering als volgt wordt bereikt:
18 Week 1 (dag 1-7) Neem gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet van 5 mg per dag (wit tot gebroken witte, ovale, langwerpige tablet).
Week 2 (dag 8-14) Neem gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet van 10 mg per dag (wit tot gebroken wit, langwerpig met een versmalling in het midden, biconvex, met aan weerskanten een enkele breukstreep).
Week 3 (dag 15-21) Neem gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet van 15 mg per dag (grijs-oranje, ovaal-langwerpige tablet).
Week 4 (dag 22-28) Neem gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet per dag (grijs-rood, ovaal-langwerpige tablet).
Onderhoudsdosering
De aanbevolen onderhoudsdosis is 20 mg per dag.
Ouderen:
Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (eenmaal daags 20 mg), zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten:
Bij gebrek aan gegevens met Ebixa over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen onder de 18 jaar, wordt het gebruik van Ebixa bij kinderen afgeraden.
Nierinsufficiëntie:
Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50-80 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Indien deze dosering na minstens 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis volgens het standaard titratieschema worden verhoogd naar 20 mg/dag.
Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 5-29 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Leverinsufficiëntie:
Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A en Child- Pugh B) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van memantine voor patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
De toediening van Ebixa is niet aangeraden bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - antagonisten zoals amantadine, ketamine of dextromethorfan dient te worden vermeden.
Deze bestanddelen werken op hetzelfde receptorsysteem als memantine, en daarom kunnen bijwerkingen (voornamelijk centraal zenuwstelsel- (CZS) - gerelateerde) meer frequent of meer uitgesproken zijn (zie ook rubriek 4.5).
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 “ Eliminatie”) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt.
Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers.
Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urinewegen met Proteus-bacteriën.
19 In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct, niet-gecompenseerde congestieve hartinsufficiëntie (NYHA III-IV) of ongecontroleerde hypertensie uitgesloten.
Tengevolge hiervan zijn er slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar en patiënten met deze aandoeningen dienen onder zorgvuldige controle te staan.
Hulpstoffen: de 10 mg tabletten bevatten lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen niet te worden behandeld met dit geneesmiddel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
• De werkingswijze suggereert dat de effecten van L-dopa, dopaminerge agonisten en anticholinergica kunnen worden verhoogd door gelijktijdige behandeling met NMDA- antagonisten zoals memantine.
De effecten van barbituraten en neuroleptica kunnen verminderd zijn.
Gelijktijdige toediening van memantine met de spasmolytica dantroleen of baclofen kan van invloed zijn op de werking van die middelen, waardoor een aanpassing van de dosis eventueel noodzakelijk wordt. • Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose.
Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA antagonisten.
Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4).
Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne. • Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels. • Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend. • Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld.
Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombinetijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische (PK) - onderzoeken bij jonge gezonde proefpersonen blootgesteld aan een enkele dosis memantine werd geen relevante interactie waargenomen tussen de werkzame bestanddelen met glibenclamide/metformine of donepezil.
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde proefpersonen werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen remming van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende mono-oxygenase, epoxide hydrolase of sulfatering in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen.
Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.
Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
20 Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval.
Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarnaast heeft Ebixa een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij uiterst voorzichtig moeten zijn bij het autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar lichte tot ernstige dementie, waarbij 1784 patiënten met Ebixa behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen met Ebixa niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig.
De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de Ebixa-groep voorkwamen dan in de placebogroep waren duizeligheid (6,3% versus respectievelijk 5,6%), hoofdpijn (5,2% versus 3,9%), obstipatie (4,6% versus 2,6%), slaperigheid (3,4% versus 2,2%) en hypertensie (4,1% vs 2,8%).
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Ebixa in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen.
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklassen, volgens de hierna vermelde overeenkomst: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 en < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) zeer zelden (< 1/10.000) onbekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Soms Vaak Soms Zeer zelden
Hartfalen Duizeligheid Abnormale loop Convulsies
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Soms Onbekend
Obstipatie Braken Pancreatitis2
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Schimmelinfecties
Bloedvataandoeningen
Vaak Soms
Hypertensie Veneuze trombose/trombo- embolie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Hoofdpijn
Soms
Vermoeidheid
Psychische stoornissen
Vaak Soms Soms Onbekend
Slaperigheid Verwardheid Hallucinaties1 Psychotische reacties2
1 Hallucinaties zijn vooral waargenomen bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2 Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
21 De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
4.9 Overdosis
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen:
Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid, zwakte en/of diarree, of geen symptomen vermeld.
Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, sufheid, slaperigheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) en/of in het gastrointestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie).
De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese.
De patiënt herstelde zonder blijvend letsel.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook.
De patiënt nam oraal 400 mg memantine.
De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling:
In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie.
Standaard klinische procedures om het werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-dementiegeneesmiddelen, ATC-code:
N06DX01.
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA-receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van de symptomen als de progressie van de aandoening.
Memantine is een voltage-afhankelijke, niet-competitieve NMDA-receptor-antagonist met matige affiniteit.
Het moduleert de effecten van pathologisch verhoogde tonische concentraties van glutamaat die kunnen leiden tot neuronale dysfunctie.
Klinisch onderzoek:
In een beslissende monotherapie-studie bij de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden totaal 252 poliklinische patiënten ingesloten.
In de studie werden voordelen van memantine behandeling t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (observed cases analyse voor clinician’ s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer’ s disease
22 cooperative study – activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).
In een beslissende monotherapie memantine studie bij de behandeling van lichte tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 patiënten geïncludeerd.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten:
Alzheimer ’ s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) en CIBIC-plus (p=0,004) in week 24 (last observation carried forward (LOCF)). In een andere monotherapie-studie bij lichte tot matige ziekte van Alzheimer werden totaal 470 patiënten (MMSE totale score bij aanvang tussen 11 en 23) gerandomiseerd.
Significantie werd niet bereikt op het primaire eindpunt in week 24 bij de prospectief gedefinieerde primaire analyse.
Een meta-analyse van patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score < 20) van de zes fase III, placebo-gecontroleerde studies gedurende 6 maanden (inclusief monotherapie- studies en studies met patiënten die een stabiele dosis acetylcholinesteraseremmers gebruikten) liet een statistisch significant voordeel zien van memantine behandeling op de domeinen cognitie, globaal, en functioneren.
Bij selectie van patiënten met een verslechtering in alle drie domeinen, bleek memantine verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel placebo patiënten verslechterden op alle drie domeinen vergeleken met memantine (21% versus 11%, p < 0,0001).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Resorptie:
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%.
Tmax ligt tussen 3 en 8 uur.
Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot steady-state-plasmaconcentraties van memantine variërend van 70 tot 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) met grote interindividuele verschillen.
Bij toediening van dagelijkse doses van 5 tot 30 mg werd een gemiddelde verhouding tussen de cerebrospinale vloeistof (CSF) en het serum van 0,52 berekend.
Het distributievolume is ongeveer 10 l/kg.
Ongeveer 45% van memantine is gebonden aan plasmaproteïnen.
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding.
De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn N-3,5- dimethyl-gludantaan, het isomere mengsel van 4- en 6-hydroxy-memantine en 1-nitroso-3,5-dimethyl- adamantaan.
Geen van deze metabolieten vertoont NMDA-antagonistische activiteit.
Er kon geen cytochroom P 450-afhankelijk metabolisme in vitro worden gedetecteerd.
In een onderzoek waarbij oraal toegediend 14C-memantine werd gebruikt, werd gemiddeld 84% van de dosis binnen 20 dagen teruggevonden; meer dan 99% werd via de nieren uitgescheiden.
Eliminatie:
Memantine wordt op een mono-exponentiële manier uitgescheiden met een terminale halfwaardetijd t½ van 60 tot 100 uur.
Onder proefpersonen met een normale nierfunctie loopt de totale klaring (Cltot) op tot 170 ml/min/1,73 m2, waarbij een gedeelte van de totale nierklaring wordt bereikt door tubulaire secretie.
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen.
Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki-waarde (ki = remmingconstante) van memantine, die 0,5 µmol is in de frontale cortex van de mens.
23 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere NMDA-antagonisten neuronale vacuolisatie en necrose (Olney-lesies) alleen na doseringen die leiden tot zeer hoge piekserumconcentraties.
Ataxie en andere preklinische tekenen gingen vooraf aan de vacuolisatie en necrose.
Daar de effecten niet zijn waargenomen in langdurig onderzoek onder knaagdieren of niet- knaagdieren, is de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend.
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij knaagdieren en honden, maar niet bij apen.
Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen.
Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen.
Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen.
Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine.
In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden.
Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit.
Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern 5, 15, 20 mg filmomhulde tablet Microkristallijne cellulose Natrium croscarmellose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulling 5, 15 en 20 mg filmomhulde tablet:
Hypromellose Macrogol 400 Titaniumdioxide (E171)
Toevoeging voor 15 mg en 20 mg filmomhulde tabletten:
IJzeroxide geel en rood (E172)
Kern 10 mg filmomhulde tablet Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Talk Magnesiumstearaat
Omhulling 10 mg filmomhulde tablet:
Methacrylzuur-ethylacrylaat-copolymeer (1:1) Natriumlaurylsulfaat
24 Polysorbaat 80 Talk Triacetine Simeticon-emulsie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat 28 filmomhulde tabletten in 4 PVDC/PE/PVC/AI blister of PP/AI blisters met 7 filmomhulde tabletten van 5 mg, 7 filmomhulde tabletten van 10 mg, 7 filmomhulde tabletten van 15 mg en 7 filmomhulde tabletten van 20 mg.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/022 EU/1/02/219/036
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
08/05/2008 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 16,62 mg memantine.
Voor een volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Lichtrood tot grijs-rode, ovaal-langwerpige tabletten met de gravering ‘ 20’ op één zijde en ‘ MEM’ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het Alzheimer-type.
De behandeling mag alleen worden gestart indien een verzorger beschikbaar is voor regelmatige controle van de inname van het geneesmiddel door de patiënt.
De diagnose moet worden gesteld conform de huidige richtlijnen.
Ebixa dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip.
De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Volwassenen:
Titratie
De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag.
Om het risico op bijwerkingen te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze.
Voor de titratie zijn tabletten met een verschillende dosering beschikbaar.
Week 1 (dag 1-7):
De patient dient één filmomhulde tablet van 5 mg per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag 8-14):
De patient dient één filmomhulde tablet van 10mg per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag 15-21):
De patient dient één filmomhulde tablet van 15 mg per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Vanaf Week 4:
De patient dient één filmomhulde tablet van 20 mg per dag in te nemen.
Onderhoudsbehandeling
26 De aanbevolen onderhoudsdosis is 20 mg per dag.
Ouderen:
Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag, zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten:
Bij gebrek aan gegevens met Ebixa over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen onder 18 jaar, wordt het gebruik van Ebixa bij kinderen afgeraden.
Nierinsufficiëntie:
Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50-80 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Indien deze dosering na minstens 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis volgens het standaard titratieschema worden verhoogd naar 20 mg/dag.
Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 5-29 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Leverinsufficiëntie:
Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A en Child- Pugh B) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van memantine voor patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
De toediening van Ebixa is niet aangeraden bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - antagonisten zoals amantadine, ketamine of dextromethorfan dient te worden vermeden.
Deze bestanddelen werken op hetzelfde receptorsysteem als memantine, en daarom kunnen bijwerkingen (voornamelijk centraal zenuwstelsel- (CZS) - gerelateerde) meer frequent of meer geprononceerd zijn (zie ook rubriek 4.5).
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 “ Eliminatie”) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt.
Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers.
Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urinewegen met Proteus-bacteriën.
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct, niet-gecompenseerde congestieve hartinsufficiëntie (NYHA III-IV) of ongecontroleerde hypertensie uitgesloten.
Tengevolge hiervan zijn er slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar en patiënten met deze aandoeningen dienen onder zorgvuldige controle te staan.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
• De werkingswijze suggereert dat de effecten van L-dopa, dopaminerge agonisten en anticholinergica kunnen worden verhoogd door gelijktijdige behandeling met NMDA- antagonisten zoals memantine.
De effecten van barbituraten en neuroleptica kunnen verminderd zijn.
Gelijktijdige toediening van memantine met de spasmolytica dantroleen of baclofen kan van invloed zijn op de werking van die middelen, waardoor een aanpassing van de dosis eventueel noodzakelijk wordt.
27 • Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose.
Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA antagonisten.
Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4).
Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne. • Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels. • Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend. • Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld.
Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombinetijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische (PK) - onderzoeken bij jonge gezonde proefpersonen blootgesteld aan een enkele dosis memantine werd geen relevante interactie waargenomen tussen werkzame bestanddelen met glibenclamide/metformine of donepezil.
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde proefpersonen werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen remming van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende mono-oxygenase, epoxide hydrolase of sulfatering in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen.
Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.
Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval.
Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarnaast heeft Ebixa een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij uiterst voorzichtig moeten zijn bij het autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar lichte tot ernstige dementie, waarbij 1.784 patiënten met Ebixa behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen met Ebixa niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig.
De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de Ebixa-groep voorkwamen dan in de placebogroep waren duizeligheid (6,3% versus respectievelijk 5,6%), hoofdpijn (5,2% versus 3,9%), obstipatie (4,6% versus 2,6%), slaperigheid (3,4% versus 2,2%) en hypertensie (4,1% vs 2,8%).
28 In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Ebixa in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen.
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklassen, volgens de hierna volgende overeenkomst: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 en < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) zeer zelden (< 1/10.000) onbekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Soms Vaak Soms Zeer zelden
Hartfalen Duizeligheid Abnormale loop Convulsies
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Soms Onbekend
Obstipatie Braken Pancreatitis2
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Schimmelinfecties
Bloedvataandoeningen
Vaak Soms
Hypertensie Veneuze trombose/trombo- embolie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Hoofdpijn
Soms
Vermoeidheid
Psychische stoornissen 1
Vaak Soms Soms Onbekend
Slaperigheid Verwardheid Hallucinaties1 Psychotische reacties2
Hallucinaties zijn vooral waargenomen bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2 Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
4.9 Overdosis
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen:
Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid, zwakte en/of diarree, of geen symptomen vermeld.
Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, sufheid, slaperigheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) en/of in het gastrointestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie).
De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese.
De patiënt herstelde zonder blijvend letsel.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook.
De patiënt nam oraal 400 mg memantine.
De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals
29 rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling:
In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie.
Standaard klinische procedures om het werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-dementiegeneesmiddelen, ATC-code:
N06DX01.
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA-receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van de symptomen als de progressie van de aandoening.
Memantine is een voltage-afhankelijke, niet-competitieve NMDA-receptor-antagonist met matige affiniteit.
Het moduleert de effecten van pathologisch verhoogde tonische concentraties van glutamaat die kunnen leiden tot neuronale dysfunctie.
Klinisch onderzoek:
In een beslissende monotherapie-studie bij de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden totaal 252 poliklinische patiënten ingesloten.
In de studie werden voordelen van memantine behandeling t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (observed cases analyse voor clinician’ s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer’ s disease cooperative study – activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).
In een beslissende monotherapie memantine studie bij de behandeling van lichte tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 patiënten geïncludeerd.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten:
Alzheimer ’ s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) en CIBIC-plus (p=0,004) in week 24 (last observation carried forward (LOCF)). In een andere monotherapie-studie bij lichte tot matige ziekte van Alzheimer werden totaal 470 patiënten (MMSE totale score bij aanvang tussen 11 en 23) gerandomiseerd.
Significantie werd niet bereikt op het primaire eindpunt in week 24 bij de prospectief gedefinieerde primaire analyse.
Een meta-analyse van patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score < 20) van de zes fase III, placebo-gecontroleerde studies gedurende 6 maanden (inclusief monotherapie- studies en studies met patiënten die een stabiele dosis acetylcholinesteraseremmers gebruikten) liet een statistisch significant voordeel zien van memantine behandeling op de domeinen cognitie, globaal, en functioneren.
Bij selectie van patiënten met een verslechtering in alle drie domeinen, bleek memantine verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel placebo patiënten verslechterden op alle drie domeinen vergeleken met memantine (21% versus 11%, p < 0,0001).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Resorptie:
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%.
Tmax ligt tussen 3 en 8 uur.
Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
30 Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot steady-state-plasmaconcentraties van memantine variërend van 70 tot 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) met grote interindividuele verschillen.
Bij toediening van dagelijkse doses van 5 tot 30 mg werd een gemiddelde verhouding tussen de cerebrospinale vloeistof (CSF) en het serum van 0,52 berekend.
Het distributievolume is ongeveer 10 l/kg.
Ongeveer 45% van memantine is gebonden aan plasmaproteïnen.
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding.
De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn N-3,5- dimethyl-gludantaan, het isomere mengsel van 4- en 6-hydroxy-memantine en 1-nitroso-3,5-dimethyl- adamantaan.
Geen van deze metabolieten vertoont NMDA-antagonistische activiteit.
Er kon geen cytochroom P 450-afhankelijk metabolisme in vitro worden gedetecteerd.
In een onderzoek waarbij oraal toegediend 14C-memantine werd gebruikt, werd gemiddeld 84% van de dosis binnen 20 dagen teruggevonden; meer dan 99% werd via de nieren uitgescheiden.
Eliminatie:
Memantine wordt op een mono-exponentiële manier uitgescheiden met een terminale halfwaardetijd t½ van 60 tot 100 uur.
Onder proefpersonen met een normale nierfunctie loopt de totale klaring (Cltot) op tot 170 ml/min/1,73 m2, waarbij een gedeelte van de totale nierklaring wordt bereikt door tubulaire secretie.
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen.
Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki-waarde (ki = remmingconstante) van memantine, die 0,5 µmol is in de frontale cortex van de mens.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere NMDA-antagonisten neuronale vacuolisatie en necrose (Olney-lesies) alleen na doseringen die leiden tot zeer hoge piekserumconcentraties.
Ataxie en andere preklinische tekenen gingen vooraf aan de vacuolisatie en necrose.
Daar de effecten niet zijn waargenomen in langdurig onderzoek onder knaagdieren of niet- knaagdieren, is de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend.
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij knaagdieren en honden, maar niet bij apen.
Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen.
Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen.
Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen.
Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine.
In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden.
Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit.
Bij ratten
31 is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern tablet:
Microkristallijne cellulose Natrium croscarmellose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulling tablet:
Hypromellose Macrogol 400 Titaniumdioxide (E171) IJzeroxide geel en rood (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten per PVDC/PE/PVC/AI blister of PP/AI blisterstrip.
Er zijn verpakkingen verkrijgbaar met 14, 28, 42, 49 x 1, 56, 56 x 1, 70, 84, 98, 98 x 1, 100 x 1, 112 of 840 (20 x 42) filmomhulde tabletten.
De verpakkingen die 49 x 1, 56 x1, 98 x 1 en 100 x 1 tabletten bevatten, zijn verpakt in eenheidsdoseringsblisters.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/023-035
32 EU/1/02/219/037-049
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
05/08/2008 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
33 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
34 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby DENEMARKEN
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
• ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelen Bewakingssysteem
De MAH moet ervoor zorgen dat het Geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 4.0 (12 november 2007) in Module 1.8.1. van de Marketing Authorisation, ter plaatse is en functioneert voordat en gedurende dat het product op de markt is.
Risicobeheersingsplan
De MAH verzorgt de onderzoeken en aanvullende Geneesmiddelenbewakingsactiviteiten zoals nader omschreven in het Geneesmiddelenbewakingsplan, zoals overeengekomen in versie 4 (8 februari 2008) van het Risicobeheersingsplan- Risk Management Plan (RMP) in Module 1.8.2. van de Marketing Authorisation en eventuele volgende updates van de RMP overeengekomen met de CHMP.
Zoals beschreven in de CHMP Richtlijn voor risicobeheersingsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dienen de updates van het Risicobeheersingsplan tegelijkertijd te worden ingediend met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast moet de bijgewerkte RMP worden ingediend • Na ontvangst van nieuwe informatie die invloed kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificatie, Geneesmiddelenbewakingssysteem of risicobeperkende activiteiten. • Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (qua geneesmiddelenbewaking of risicobeperking) mijlpaal is bereikt. • Op verzoek van EMEA.
Periodic Safety Update Reports (PSURs) De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het indienen van jaarlijkse PSURs, tenzij anders gevraagd door de CHMP.
35 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
36 A.
ETIKETTERING
37 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride ((overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De filmomhulde tabletten bevatten tevens lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 42 filmomhulde tabletten 49 x 1 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 98 x 1 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 100 x 1 filmomhulde tabletten 112 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
38 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor de bewaring.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denmark
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/016 14 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/007 28 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/001 30 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/017 42 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/010 49 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/002 50 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/008 56 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/014 56 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/018 70 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/019 84 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/020 98 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/015 98 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/003 100 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/011 100 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/009 112 filmomhulde tabletten.
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
39 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg tabletten
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR 98 TABLETTEN ALS TUSSENVERPAKKING / ONDERDEEL VAN EEN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De filmomhulde tabletten bevatten tevens lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten, 98 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking bestaande uit 10 verpakkingen van elk 98 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor de bewaring.
41 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denmark
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/021
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg tabletten
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR 50 TABLETTEN ALS TUSSENVERPAKKING/ONDERDEEL VAN EEN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De filmomhulde tabletten bevatten tevens lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten.
50 filmomhulde tabletten.
Multiverpakking bestaande uit 20 verpakkingen, elk van 50 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor de bewaring.
43 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denmark
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/012
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg tabletten
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
WIKKELETIKET OP MULTIVERPAKKINGEN (10 X 98 TABLETTEN) OMWIKKELD IN FOLIE (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De filmomhulde tabletten bevatten tevens lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking met 10 verpakkingen die elk 98 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor de bewaring.
45 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denmark
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/219/021
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg tabletten
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WIKKELETIKET OP MULTIVERPAKKINGEN (20 X 50 TABLETTEN) OMWIKKELD IN FOLIE (INCLUSIEF BLUE BOX):
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg filmhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De filmomhulde tabletten bevatten eveneens lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking van 20 verpakkingen, met elk 50 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor de bewaring.
47 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denmark
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/012
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg tabletten
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD:
BLISTER VOOR TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} Zie stempel in reliëfdruk
4.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer} Zie stempel in reliëfdruk
5.
OVERIGE
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS EN ETIKET VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg/g druppels voor oraal gebruik, oplossing Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 g oplossing (20 druppels) bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat tevens kaliumsorbaat en sorbitol E420.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Druppels voor oraal gebruik, oplossing 20 g.
50 g.
100 g.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30 ° C.
50 Na openen binnen 3 maanden gebruiken.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denmark
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/004 20 g.
EU/1/02/219/005 50 g.
EU/1/02/219/006 100 g.
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg/g oplossing
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS EN ETIKET VOOR 50 g FLES ALS TUSSENVERPAKKING/ONDERDEEL VAN EEN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg/g druppels voor oraal gebruik, oplossing Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 g oplossing (20 druppels) bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat tevens kaliumsorbaat en sorbitol E420.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Druppels voor oraal gebruik, oplossing 50 g Onderdeel van multiverpakking van 10 verpakkingen met elk 1 fles met 50 g druppels voor oraal gebruik, oplossing.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
52 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30°C Na openen binnen 3 maanden gebruiken
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
E/1/02/219/013
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg/g oplossing
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
WIKKELETIKET OP MULTIVERPAKKINGEN (10 X 50 DRUPPELS) OMWIKKELD IN FOLIE (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg/g druppels voor oraal gebruik, oplossing Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 g oplossing (20 druppels) bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat tevens kaliumsorbaat en sorbitol E420.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking van 10 verpakkingen met elk 1 fles met 50 g druppels voor oraal gebruik, oplossing.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30°C Na openen binnen 3 maanden gebruiken
54 BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
E/1/02/219/013
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg/g oplossing
55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR 28 TABLETTEN – STARTVERPAKKING – 4 – WEEKS BEHANDELINGSSCHEMA
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 5 mg filmomhulde tabletten.
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten.
Ebixa 15 mg filmomhulde tabletten.
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten.
Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 4,15 mg memantine.
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 8,31 mg memantine Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 12,46 mg memantine Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten bevatten lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Elke verpakking met 28 filmomhulde tabletten voor een 4-weeks behandelingsschema bevat:
7 filmomhulde tabletten van Ebixa 5 mg 7 filmomhulde tabletten van Ebixa 10 mg 7 filmomhulde tabletten van Ebixa 15 mg 7 filmomhulde tabletten van Ebixa 20 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Eenmaal daags
Neem contact op met uw arts om met de behandeling door te gaan.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
56 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/022 7 x 5 mg + 7 x 10 mg + 7 x 15 mg 7 x 20 mg filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/036 7 x 5 mg + 7 x 10 mg + 7 x 15 mg 7 x 20 mg filmomhulde tabletten.
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg tabletten
57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten.
28 filmomhulde tabletten.
42 filmomhulde tabletten.
49 x 1 filmomhulde tabletten.
56 filmomhulde tabletten.
56 x 1 filmomhulde tabletten.
70 filmomhulde tabletten.
84 filmomhulde tabletten.
98 filmomhulde tabletten.
98 x 1 filmomhulde tabletten.
100 x 1 filmomhulde tabletten.
112 filmomhulde tabletten.
840 (20 x 42) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Eenmaal daags
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
58 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/023 14 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/024 28 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/025 42 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/026 49 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/027 56 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/028 56 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/029 70 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/030 84 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/031 98 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/032 98 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/033 100 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/034 112 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/037 14 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/038 28 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/039 42 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/040 49 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/041 56 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/042 56 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/043 70 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/044 84 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/045 98 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/046 98 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/047 100 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/048 112 filmomhulde tabletten.
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
59 14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 20 mg tabletten
60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR 42 TABLETTEN ALS TUSSENVERPAKKING/ONDERDEEL VAN EEN MULTI-VERPAKKING (ZONDER “ BLUE BOX”)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
42 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multi-verpakking bestaande uit 20 verpakkingen, die elk 42 filmomhulde tabletten bevatten.
Niet voor separate verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Eenmaal daags
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
61 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/035 42 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/049 42 filmomhulde tabletten.
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 20 mg tabletten
62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
WIKKELETIKET VAN DE MULTI-VERPAKKING (20 X 42 TABLETTEN) DIE OMWIKKELD IS IN FOLIE (INCLUSIEF “ BLUE BOX”)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multi-verpakking bestaande uit 20 verpakkingen, die elk 42 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Eenmaal daags
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
63 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/035 20 x 42 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/049 20 x 42 filmomhulde tabletten.
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 20 mg tabletten
64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} Zie stempel in reliëfdruk
4.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer} Zie stempel in reliëfdruk.
5.
OVERIGE
65 B.
BIJSLUITER
66 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten memantine hydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter
1.
Wat is Ebixa en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ebixa inneemt 3.
Hoe wordt Ebixa ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ebixa 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EBIXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hoe werkt Ebixa
Ebixa behoort tot een groep van geneesmiddelen bekend als anti-dementie-middelen.
Geheugenverlies bij de ziekte van Alzheimer is te wijten aan een verstoring van berichtsignalen in de hersenen.
De hersenen bevatten zogenaamde N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - receptoren die zijn betrokken bij de overdracht van zenuwsignalen die van belang zijn voor leerprocessen en het geheugen.
Ebixa behoort tot de groep geneesmiddelen die worden aangeduid als NMDA-receptor- antagonisten.
Ebixa werkt op deze NMDA-receptoren en verbetert de overdracht van zenuwsignalen en het geheugen.
Waarvoor wordt Ebixa gebruikt
Ebixa wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EBIXA INNEEMT
Neem Ebixa niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor memantine hydrochloride of voor één van de andere
bestanddelen van Ebixa tabletten (zie rubriek 6).
Wees extra voorzichtig met Ebixa
- als u een voorgeschiedenis heeft van epileptische aanvallen
- als u onlangs een myocardinfarct (hartaanval) heeft gehad of als u lijdt aan congestieve
hartinsufficiëntie of aan hypertensie (te hoge bloeddruk) die niet onder controle is.
67 In deze gevallen dient de behandeling onder zorgvuldige controle te staan en dienen de klinische voordelen van Ebixa regelmatig opnieuw door uw arts te worden beoordeeld.
Indien u aan een nierfunctiestoornis lijdt, dient uw arts uw nierfunctie zorgvuldig te controleren en indien nodig de memantinedosering op basis hiervan aan te passen.
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen als amantadine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson), ketamine (een stof die algemeen gebruikt wordt voor narcose), dextromethorfan (algemeen gebruikt tegen hoest) en andere NMDA-antagonisten dient te worden vermeden.
Ebixa wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
De effecten van de volgende geneesmiddelen in het bijzonder kunnen worden beïnvloed door Ebixa, en de dosering ervan dient wellicht door uw arts te worden aangepast:
amantadine, ketamine, dextromethorfan dantroleen, baclofen cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine, nicotine hydrochloorthiazide (of een combinatie met hydrochloorthiazide) anticholinergica (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt voor de behandeling van bewegingsstoornissen of darmkrampen) anti-epileptica (stoffen die worden gebruikt om aanvallen te voorkomen en te verminderen) barbituraten (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt om slaap op te wekken) dopaminerge agonisten (stoffen als L-dopa of bromocriptine) neuroleptica (stoffen die worden gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) orale anticoagulantia
Als u in het ziekenhuis moet worden opgenomen, laat de arts dan weten dat u Ebixa inneemt.
Inname van Ebixa met voedsel en drank
U dient uw arts ervan op de hoogte te stellen als u onlangs uw voedingspatroon drastisch heeft gewijzigd of van plan bent dit te doen (b.v. van een normaal dieet naar een strikt vegetarisch dieet) of als u lijdt aan een vorm van renale tubulaire acidose (RTA, een teveel aan zuurvormende stoffen in het bloed vanwege een gestoorde nierfunctie) of ernstige infecties aan de urineweg, omdat uw arts de dosering van uw geneesmiddel dan wellicht dient aan te passen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.
Het gebruik van memantine wordt afgeraden voor zwangere vrouwen.
Vrouwen die Ebixa innemen, dienen geen borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw arts kan u vertellen of u met uw aandoening mag rijden of machines veilig kunt bedienen.
Ebixa kan uw reactievermogen aantasten.
Het is daarom af te raden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
68 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Ebixa
Dit geneesmiddel bevat lactose.
Indien u van uw arts heeft vernomen dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Uw arts zal u advies geven.
3.
HOE WORDT EBIXA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Ebixa nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering
De aanbevolen dosering van Ebixa voor volwassenen en oudere patiënten is 20 mg, eenmaal daags.
Om het risico van bijwerkingen te verkleinen wordt deze dosis geleidelijk opgebouwd volgens het weergegeven dagelijkse behandelingsschema.
week 1
een halve tablet van 10 mg
week 2
een tablet van 10 mg
week 3
anderhalve tablet van 10 mg
week 4 en daarna
Twee
tabletten van 10 mg eenmaal daags
De gebruikelijke aanvangsdosis is éénmaal per dag een halve tablet (1 x 5 mg) in de eerste week.
Dit wordt verhoogd tot een tablet eenmaal daags (1 x 10 mg) in de tweede week en tot 1½ tablet eenmaal daags in de derde week.
Vanaf de vierde week is de gebruikelijke dosering 2 tabletten eenmaal daags (1 x 20 mg).
Dosering voor patiënten met een gestoorde nierfunctie
Als u last heeft van een gestoorde nierfunctie, bepaalt uw arts de geschikte dosering voor uw conditie.
In dit geval dient uw nierfunctie op regelmatige tijdstippen te worden gecontroleerd door uw arts.
Toediening
Ebixa dient eenmaal per dag via de mond te worden toegediend.Voor een zo goed mogelijk resultaat van uw behandeling dient u de tabletten regelmatig, elke dag te nemen op hetzelfde tijdstip van de dag.
De tabletten dienen met een beetje water te worden doorgeslikt.
De tabletten kunnen zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Duur van de behandeling
U kunt Ebixa innemen zolang u hier baat bij heeft.
Uw arts dient uw behandeling op regelmatige tijdstippen te beoordelen.
Wat u moet doen als u meer van Ebixa heeft ingenomen dan u zou mogen
- Over het algemeen heeft het innemen van te veel Ebixa geen schadelijke gevolgen.
U kunt in
verhoogde mate de symptomen ervaren die worden beschreven in rubriek 4 “ Mogelijke bijwerkingen”.
69
- Als u een grote overdosis Ebixa heeft ingenomen, dient u contact op te nemen met uw arts of
medische hulp in te roepen, want die is dan mogelijk noodzakelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ebixa in te nemen
- Als u merkt dat u bent vergeten een dosis Ebixa in te nemen, wacht u en neem uw volgende
dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u verdere vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Ebixa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Over het algemeen zijn de waargenomen bijwerkingen licht tot matig.
Vaak (bij 1 tot 10 gebruikers op de 100): • hoofdpijn, slaperigheid, obstipatie, duizeligheid en verhoogde bloeddruk.
Soms (bij 1 tot 10 gebruikers op de 1.000): • vermoeidheid, schimmelinfecties, verwardheid, hallucinaties, braken, abnormale loop, hartfalen en bloedklontering in de aderen (trombose/tromboembolisme).
Zeer zelden (bij minder dan 1 gebruiker op de 10.000): • stuiptrekkingen.
Onbekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens) • pancreatitis en psychotische reacties
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Deze voorvallen zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EBIXA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Ebixa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ebixa
70 Het werkzame bestanddeel is memantine hydrochloride.
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride wat overeenkomt met 8,31 mg memantine.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, talk en magnesiumstearaat (alles in de kern van het tablet), en methacrylzuur- ethylacrylaat-copolymeer (1:1), natriumlaurylsulfaat, polysorbaat 80, talk, triacetine en simeticon- emulsie (alles in de omhulling van het tablet).
Hoe ziet Ebixa er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Ebixa filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, langwerpige, filmomhulde tabletten, met een versmalling in het midden, bol aan beide kanten, met aan weerskanten een enkele breukstreep.
Ebixa filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 14 tabletten, 28 tabletten, 30 tabletten, 42 tabletten, 49 x 1 tabletten, 50 tabletten, 56 tabletten, 56 x 1 tabletten, 70 tabletten, 84 tabletten, 98 tabletten, 98 x 1 tabletten, 100 tabletten, 100 x 1 tabletten, 112 tabletten, 980 tabletten (10 x 98) of 1000 (20x50) tabletten.
De verpakkingen met 49x1, 56x1, 98x1 en 100x1 filmomhulde tabletten zijn verpakt in eenheidsdoseringsblisters.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
H.
Lundbeck A/S, Ottiliavej 9, DK-2500 Valby, Denemarken.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Lundbeck S.A. / N.V.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: +32 2 340 2828
Luxembourg/Luxemburg Lundbeck S.A.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel Tél: +32 2 340 2828
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Lundbeck Export A/S Representative Office EXPO 2000 Vaptzarov Blvd.
55 Sofia 1407 Tel: +359 2 962 4696
Magyarország Lundbeck Hungaria Kft.
Montevideo utca 3/B H-1037 Budapest, Tel: +36 1 4369980
Č eská republika Lundbeck Č eská republika s.r.o.
Bozdě chova 7 CZ-150 00 Praha 5 Tel: +420 225 275 600
Malta H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Denmark Tel: + 45 36301311
Danmark Lundbeck Pharma A/S Dalbergstrøget 5 DK-2630 Taastrup Tlf: +45 4371 4270
Nederland Lundbeck B.V.
Postbus 12021 NL-1100 AA Amsterdam Tel: +31 20 697 1901
71 Deutschland Lundbeck GmbH Karnapp 25 D-21079 Hamburg Tel: +49 40 23649 0
Norge H.
Lundbeck AS Postboks 361 N-1326 Lysaker Tlf: +47 91 300 800
Eesti H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Taani Tel: + 45 36301311
Österreich Lundbeck Austria GmbH Dresdner Strasse 82 A-1200 Wien Tel: +43 1 331 070
Ελλάδα Lundbeck Hellas S.A.
Λεωφόρος Κηφισίας 64 GR-151 25 Μαρούσι, Αθήνα Τηλ: +30 210 610 5036
Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. ul.
Krzywickiego 34 PL-02-078 Warszawa Tel.: + 48 22 626 93 00
España Lundbeck España S.A.
Av.
Diagonal, 605, 9-1a E-08028 Barcelona Tel: +34 93 494 9620
Portugal Lundbeck Portugal Lda Quinta da Fonte Edifício D.
João I – Piso 0 Ala A P-2770-203 Paço d’ Arcos Tel: +351 21 00 45 900
France Lundbeck SAS 37 Avenue Pierre 1er de Serbie F-75008 Paris Tél: +33 1 53 67 42 00
Romania Lundbeck Export A/S, Reprezentanta din Romania Bd.
Poligrafiei, No.
3A, 2nd floor Sector 1 Bucuresti 013704-RO Tel: +40 21319 88 26
Ireland Lundbeck (Ireland) Limited 7 Riverwalk Citywest Business Campus IRL-Dublin 24 Tel: +353 1 468 9800
Slovenija Lundbeck Pharma d.o.o.
Titova cesta 8 SI-2000 Maribor Tel.: +386 2 229 4500
Ísland Lundbeck Export A/S, útibú á Íslandi Ármúla 1 IS-108 Reykjavík Tel: +354 414 7070
Slovenská republika Lundbeck Slovensko s.r.o.
Zvolenská 19 SK-821 09 Bratislava 2 Tel: +421 2 53412262
Italia Lundbeck Italia S.p.A.
Via G.
Fara 35 I-20124 Milan Tel: +39 02 677 4171
Suomi/Finland Oy H.
Lundbeck Ab Itäinen Pitkäkatu 4/Österlånggatan 4 FI-20520 Turku / Åbo Puh/Tel: +358 2 276 5000
72 Κύπρος Lundbeck Hellas A.E Θεμ.
Δέρβη -Φλωρίνης STADYL BUILDING CY-1066 Λευκωσία Τηλ.: +357 22490305
Sverige H.
Lundbeck AB Rundgången 30 B Box 23 S-250 53 Helsingborg Tel: +46 4225 4300
Latvija H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Dā nija Tel: + 45 36301311
United Kingdom Lundbeck Limited Lundbeck House Caldecotte Lake Business Park Caldecotte Milton Keynes MK7 8LG - UK Tel: +44 1908 64 9966
Lietuva H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Danija Tel: + 45 36301311
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
73 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ebixa 10 mg/g druppels voor oraal gebruik, oplossing Memantine hydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter
1.
Wat is Ebixa en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ebixa inneemt 3.
Hoe wordt Ebixa ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ebixa 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EBIXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hoe werkt Ebixa
Ebixa behoort tot een groep van geneesmiddelen bekend als anti-dementie-middelen.
Geheugenverlies bij de ziekte van Alzheimer is te wijten aan een verstoring van berichtsignalen in de hersenen.
De hersenen bevatten zogenaamde N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - receptoren die zijn betrokken bij de overdracht van zenuwsignalen die van belang zijn voor leerprocessen en het geheugen.
Ebixa behoort tot de groep geneesmiddelen die worden aangeduid als NMDA-receptor- antagonisten.
Ebixa werkt op deze NMDA-receptoren en verbetert de overdracht van zenuwsignalen en het geheugen.
Waarvoor wordt Ebixa gebruikt
Ebixa wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EBIXA INNEEMT
Neem Ebixa niet in
− als u allergisch (overgevoelig) bent voor memantine hydrochloride of voor één van de andere bestanddelen van Ebixa oplossing (zie rubriek 6).
Wees extra voorzichtig met Ebixa
− als u een voorgeschiedenis heeft van epileptische aanvallen − als u onlangs een myocardinfarct (hartaanval) heeft gehad of als u lijdt aan congestieve hartinsufficiëntie of aan hypertensie (te hoge bloeddruk) die niet onder controle is.
74 In deze gevallen dient de behandeling onder zorgvuldige controle te staan en dienen de klinische voordelen van Ebixa regelmatig opnieuw door uw arts te worden beoordeeld.
Indien u aan een nierfunctiestoornis lijdt, dient uw arts uw nierfunctie zorgvuldig te controleren en indien nodig de memantinedosering op basis hiervan aan te passen.
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen als amantadine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson), ketamine (een stof die algemeen gebruikt wordt voor narcose), dextromethorfan (algemeen gebruikt tegen hoest) en andere NMDA-antagonisten dient te worden vermeden.
Ebixa wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
De effecten van de volgende geneesmiddelen in het bijzonder kunnen worden beïnvloed door Ebixa, en de dosering ervan dient wellicht door uw arts te worden aangepast:
amantadine, ketamine, dextromethorfan dantroleen, baclofen cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine, nicotine hydrochloorthiazide (of een combinatie met hydrochloorthiazide) anticholinergica (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt voor de behandeling van bewegingsstoornissen of darmkrampen) anti-epileptica (stoffen die worden gebruikt om aanvallen te voorkomen en te verminderen) barbituraten (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt om slaap op te wekken) dopaminerge agonisten (stoffen als L-dopa of bromocriptine) neuroleptica (stoffen die worden gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) orale anticoagulantia
Als u in het ziekenhuis moet worden opgenomen, laat de arts dan weten dat u Ebixa inneemt.
Inname van Ebixa met voedsel en drank
U dient uw arts ervan op de hoogte te stellen als u onlangs uw voedingspatroon drastisch heeft gewijzigd of van plan bent dit te doen (b.v. van een normaal dieet naar een strikt vegetarisch dieet) of als u lijdt aan een vorm van renale tubulaire acidose (RTA, een teveel aan zuurvormende stoffen in het bloed vanwege een gestoorde nierfunctie) of ernstige infecties aan de urineweg, omdat uw arts de dosering van uw geneesmiddel dan wellicht dient aan te passen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.
Het gebruik van memantine wordt afgeraden voor zwangere vrouwen.
Vrouwen die Ebixa innemen, dienen geen borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw arts kan u vertellen of u met uw aandoening mag rijden of veilig machines kunt bedienen.
Ebixa kan uw reactievermogen aantasten.
Het is daarom af te raden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
75 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Ebixa
Dit geneesmiddel bevat sorbitol.
Indien u van uw arts heeft vernomen dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Uw arts zal u advies geven.
Bovendien bevat dit geneesmiddel kalium, minder dan 1 mmol (39 mg) per dosis; dat wil zeggen dat het zo goed als kaliumvrij is.
3.
HOE WORDT EBIXA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Ebixa nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering
De aanbevolen dosering van Ebixa voor volwassenen en oudere patiënten is 20 mg eenmaal per dag.
Om het risico van bijwerkingen te verkleinen wordt deze dosis geleidelijk opgebouwd volgens het weergegeven dagelijkse behandelingsschema.
week 1
10 druppels
week 2
20 druppels
week 3
30 druppels
week 4 en daarna
40 druppels
De gebruikelijke aanvangsdosis is éénmaal per dag 10 druppels (1 x 5 mg) in de eerste week.
Dit wordt verhoogd tot 20 druppels eenmaal daags (1x 10 mg) in de tweede week en tot 30 druppels eenmaal daags in de derde week.
Vanaf de vierde week is de aanbevolen dosering eenmaal daags 40 druppels (1 x 20 mg).
Dosering voor patiënten met een gestoorde nierfunctie
Als u last heeft van een gestoorde nierfunctie, bepaalt uw arts de geschikte dosering voor uw conditie.
In dit geval dient uw nierfunctie op regelmatige tijdstippen te worden gecontroleerd door uw arts.
Toediening
Ebixa dient eenmaal per dag oraal te worden toegediend..
Voor een zo goed mogelijk resultaat van uw behandeling dient u de druppels regelmatig, elke dag te nemen op hetzelfde tijdstip van de dag.
De druppels dienen met een beetje water te worden doorgeslikt.
De druppels kunnen zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Duur van de behandeling
U kunt Ebixa innemen zolang u hier baat bij heeft.
Uw arts dient uw behandeling op regelmatige tijdstippen te beoordelen.
Wat u moet doen als u meer van Ebixa heeft ingenomen dan u zou mogen
− Over het algemeen heeft het innemen van te veel Ebixa geen schadelijke gevolgen.
U kunt in verhoogde mate de symptomen ervaren die worden beschreven in rubriek 4 “ Mogelijke bijwerkingen”.
76 − Als u een grote overdosis Ebixa heeft ingenomen, dient u contact op te nemen met uw arts of medische hulp in te roepen, want die is dan mogelijk noodzakelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ebixa in te nemen
− Als u merkt dat u bent vergeten een dosis Ebixa in te nemen, wacht u en neem uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in. − Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u verdere vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Ebixa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Over het algemeen zijn de waargenomen bijwerkingen licht tot matig.
Vaak (bij 1 tot 10 gebruikers op de 100): • hoofdpijn, slaperigheid, obstipatie, duizeligheid en verhoogde bloeddruk.
Soms (bij 1 tot 10 gebruikers op de 1.000): • vermoeidheid, schimmelinfecties, verwardheid, hallucinaties, braken, abnormale loop, hartfalen en bloedklontering in de aderen (trombose/tromboembolisme).
Zeer zelden (bij minder dan 1 gebruiker op de 10.000): • stuiptrekkingen.
Onbekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens) • pancreatitis en psychotische reacties
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Deze voorvallen zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EBIXA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Ebixa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de flesverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30 ° C
De inhoud van de fles dient binnen 3 maanden na opening te worden gebruikt.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
77 Wat bevat Ebixa
Het werkzame bestanddeel is memantine hydrochloride.
Elke gram van de druppels voor oraal gebruik oplossing bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
De andere bestanddelen zijn kaliumsorbaat, sorbitol E420 en gezuiverd water.
Hoe ziet Ebixa er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Ebixa druppels voor oraal gebruik, oplossing komt voor als een heldere, kleurloze tot geelachtige oplossing.
Ebixa druppels voor oraal gebruik, oplossing is verkrijgbaar in flessen van 20 g, 50 g, 100 g of 10 x 50 g.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Denemarken.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Lundbeck S.A. / N.V.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: +32 2 340 2828
Luxembourg/Luxemburg Lundbeck S.A.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel Tél: +32 2 340 2828
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Lundbeck Export A/S Representative Office EXPO 2000 Vaptzarov Blvd.
55 Sofia 1407 Tel: +359 2 962 4696
Magyarország Lundbeck Hungaria Kft.
Montevideo utca 3/B H-1037 Budapest, Tel: +36 1 4369980
Č eská republika Lundbeck Č eská republika s.r.o.
Bozdě chova 7 CZ-150 00 Praha 5 Tel: +420 225 275 600
Malta H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Denmark Tel: + 45 36301311
Danmark Lundbeck Pharma A/S Dalbergstrøget 5 DK-2630 Taastrup Tlf: +45 4371 4270
Nederland Lundbeck B.V.
Postbus 12021 NL-1100 AA Amsterdam Tel: +31 20 697 1901
78 Deutschland Lundbeck GmbH Karnapp 25 D-21079 Hamburg Tel: +49 40 23649 0
Norge H.
Lundbeck AS Postboks 361 N-1326 Lysaker Tlf: +47 91 300 800
Eesti H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Taani Tel: + 45 36301311
Österreich Lundbeck Austria GmbH Dresdner Strasse 82 A-1200 Wien Tel: +43 1 331 070
Ελλάδα Lundbeck Hellas S.A.
Λεωφόρος Κηφισίας 64 GR-151 25 Μαρούσι, Αθήνα Τηλ: +30 210 610 5036
Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. ul.
Krzywickiego 34 PL-02-078 Warszawa Tel.: + 48 22 626 93 00
España Lundbeck España S.A.
Av.
Diagonal, 605, 9-1a E-08028 Barcelona Tel: +34 93 494 9620
Portugal Lundbeck Portugal Lda Quinta da Fonte Edifício D.
João I – Piso 0 Ala A P-2770-203 Paço d’ Arcos Tel: +351 21 00 45 900
France Lundbeck SAS 37 Avenue Pierre 1er de Serbie F-75008 Paris Tél: +33 1 53 67 42 00
România Lundbeck Export A/S, Reprezentanta din Romania Bd.
Poligrafiei, No.
3A, 2nd floor Sector 1 Bucuresti 013704-RO Tel: +40 21319 88 26
Ireland Lundbeck (Ireland) Limited 7 Riverwalk Citywest Business Campus IRL-Dublin 24 Tel: +353 1 468 9800
Slovenija Lundbeck Pharma d.o.o.
Titova cesta 8 SI-2000 Maribor Tel.: +386 2 229 4500
Ísland Lundbeck Export A/S, útibú á Íslandi Ármúla 1 IS-108 Reykjavík Tel: +354 414 7070
Slovenská republika Lundbeck Slovensko s.r.o.
Zvolenská 19 SK-821 09 Bratislava 2 Tel: +421 2 53412262
Italia Lundbeck Italia S.p.A.
Via G.
Fara 35 I-20124 Milan Tel: +39 02 677 4171
Suomi/Finland Oy H.
Lundbeck Ab Itäinen Pitkäkatu 4/Österlånggatan 4 FI-20520 Turku / Åbo Puh/Tel: +358 2 276 5000
79 Κύπρος Lundbeck Hellas A.E Θεμ.
Δέρβη -Φλωρίνης STADYL BUILDING CY-1066 Λευκωσία Τηλ.: +357 22490305
Sverige H.
Lundbeck AB Rundgången 30 B Box 23 S-250 53 Helsingborg Tel: +46 4225 4300
Latvija H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Dā nija Tel: + 45 36301311
United Kingdom Lundbeck Limited Lundbeck House Caldecotte Lake Business Park Caldecotte Milton Keynes MK7 8LG - UK Tel: +44 1908 64 9966
Lietuva H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Danija Tel: + 45 36301311
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
80 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ebixa 5 mg filmomhulde tabletten Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten Ebixa 15 mg filmomhulde tabletten Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten memantine hydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter
1.
Wat is Ebixa en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ebixa inneemt 3.
Hoe wordt Ebixa ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ebixa 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EBIXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hoe werkt Ebixa
Ebixa behoort tot een groep van geneesmiddelen bekend als anti-dementie-middelen.
Geheugenverlies bij de ziekte van Alzheimer is te wijten aan een verstoring van berichtsignalen in de hersenen.
De hersenen bevatten zogenaamde N-Methyl-D-Aspartaat (NMDA) - receptoren die zijn betrokken bij de overdracht van zenuwsignalen die van belang zijn voor leerprocessen en het geheugen.
Ebixa behoort tot de groep geneesmiddelen die worden aangeduid als NMDA-receptor- antagonisten.
Ebixa werkt op deze NMDA-receptoren en verbetert de overdracht van zenuwsignalen en het geheugen.
Waarvoor wordt Ebixa gebruikt
Ebixa wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EBIXA INNEEMT
Neem Ebixa niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor memantine hydrochloride of voor één van de andere
bestanddelen van Ebixa tabletten (zie rubriek 6).
Wees extra voorzichtig met Ebixa
81
- als u een voorgeschiedenis heeft van epileptische aanvallen
- als u onlangs een myocardinfarct (hartaanval) heeft gehad of als u lijdt aan congestieve
hartinsufficiëntie of aan hypertensie (te hoge bloeddruk) die niet onder controle is.
In deze gevallen dient de behandeling onder zorgvuldige controle te staan en dienen de klinische voordelen van Ebixa regelmatig opnieuw door uw arts te worden beoordeeld.
Indien u aan een nierfunctiestoornis lijdt, dient uw arts uw nierfunctie zorgvuldig te controleren en indien nodig de memantinedosering op basis hiervan aan te passen.
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen als amantadine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson), ketamine (een stof die algemeen gebruikt wordt voor narcose), dextromethorfan (algemeen gebruikt tegen hoest) en andere NMDA-antagonisten dient te worden vermeden.
Ebixa wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
De effecten van de volgende geneesmiddelen in het bijzonder kunnen worden beïnvloed door Ebixa, en de dosering ervan dient wellicht door uw arts te worden aangepast:
amantadine, ketamine, dextromethorfan dantroleen, baclofen cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine, nicotine hydrochloorthiazide (of een combinatie met hydrochloorthiazide) anticholinergica (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt voor de behandeling van bewegingsstoornissen of darmkrampen) anti-epileptica (stoffen die worden gebruikt om aanvallen te voorkomen en te verminderen) barbituraten (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt om slaap op te wekken) dopaminerge agonisten (stoffen als L-dopa of bromocriptine) neuroleptica (stoffen die worden gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) orale anticoagulantia
Als u in het ziekenhuis moet worden opgenomen, laat de arts dan weten dat u Ebixa inneemt.
Inname van Ebixa met voedsel en drank
U dient uw arts ervan op de hoogte te stellen als u onlangs uw voedingspatroon drastisch heeft gewijzigd of van plan bent dit te doen (b.v. van een normaal dieet naar een strikt vegetarisch dieet) of als u lijdt aan een vorm van renale tubulaire acidose (RTA, een teveel aan zuurvormende stoffen in het bloed vanwege een gestoorde nierfunctie) of ernstige infecties aan de urineweg, omdat uw arts de dosering van uw geneesmiddel dan wellicht dient aan te passen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.
Het gebruik van memantine wordt afgeraden voor zwangere vrouwen.
Vrouwen die Ebixa innemen, dienen geen borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
82 Uw arts kan u vertellen of u met uw aandoening mag rijden of machines veilig kunt bedienen.
Ebixa kan uw reactievermogen aantasten.
Het is daarom af te raden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Ebixa
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten bevatten lactose.
Indien u van uw arts heeft vernomen dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Uw arts zal u advies geven.
3.
HOE WORDT EBIXA INGENOMEN
De Ebixa startverpakking wordt enkel gebruikt om te starten met de behandeling van Ebixa.
Volg bij het innemen van Ebixa nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering
De aanbevolen Ebixa behandelingsdosis van 20 mg per dag wordt geleidelijk opgebouwd in de eerste 3 weken van de behandeling.
Het behandelingsschema wordt ook aangegeven op de startverpakking.
Gebruik eenmaal daags een tablet..
Week 1 (dag 1-7):
Neem een 5 mg tablet eenmaal daags (wit tot gebroken wit, ovaal, langwerpig) gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag 8-14):
Neem een 10 mg tablet eenmaal daags (wit tot gebroken wit, met een versmalling in het midden, bol aan beide kanten met een enkele breukstreep op beide zijden) gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag 15-21):
Neem een 15 mg tablet eenmaal daags (grijs-oranje, ovaal en bol aan beide kanten) gedurende 7 dagen.
Week 4 (day 22-28):
Neem een 20 mg tablet eenmaal daags (grijs-rode, ovaal en bol aan beide kanten) gedurende 7 dagen.
week 1
5 mg tablet
week 2 week 3
10 mg tablet 15 mg tablet
week 4 en daarna
20 mg tabletten eenmaal daags
Onderhoudsdosering
De aanbevolen dagelijkse dosis is 20 mg éénmaal daags.
Voor het voortzetten van de behandeling, gelieve uw arts te raadplegen.
Dosering voor patiënten met een gestoorde nierfunctie
Als u last heeft van een gestoorde nierfunctie, bepaalt uw arts de geschikte dosering voor uw conditie.
In dit geval dient uw nierfunctie op regelmatige tijdstippen te worden gecontroleerd door uw arts.
83 Toediening
Ebixa dient eenmaal per dag via de mond te worden toegediend.Voor een zo goed mogelijk resultaat van uw behandeling dient u de tabletten regelmatig, elke dag te nemen op hetzelfde tijdstip van de dag.
De tabletten dienen met een beetje water te worden doorgeslikt.
De tabletten kunnen zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Duur van de behandeling
U kunt Ebixa innemen zolang u hier baat bij heeft.
Uw arts dient uw behandeling op regelmatige tijdstippen te beoordelen.
Wat u moet doen als u meer van Ebixa heeft ingenomen dan u zou mogen
- Over het algemeen heeft het innemen van te veel Ebixa geen schadelijke gevolgen.
U kunt in
verhoogde mate de symptomen ervaren die worden beschreven in rubriek 4 “ Mogelijke bijwerkingen”.
- Als u een grote overdosis Ebixa heeft ingenomen, dient u contact op te nemen met uw arts of
medische hulp in te roepen, want die is dan mogelijk noodzakelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ebixa in te nemen
- Als u merkt dat u bent vergeten een dosis Ebixa in te nemen, wacht u en neemt u uw volgende
dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u verdere vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Ebixa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Over het algemeen zijn de waargenomen bijwerkingen licht tot matig.
Vaak (bij 1 tot 10 gebruikers op de 100): • hoofdpijn, slaperigheid, obstipatie, duizeligheid en verhoogde bloeddruk.
Soms (bij 1 tot 10 gebruikers op de 1.000): • vermoeidheid, schimmelinfecties, verwardheid, hallucinaties, braken, abnormale loop, hartfalen en bloedklontering in de aderen (trombose/tromboembolisme).
Zeer zelden (bij minder dan 1 gebruiker op de 10.000): • stuiptrekkingen.
Onbekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens) • pancreatitis en psychotische reacties
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Deze voorvallen zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EBIXA
84 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Ebixa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ebixa
Het werkzame bestanddeel is memantine hydrochloride.
Elke tablet bevat 5/10/15/20 mg memantine hydrochloride wat overeenkomt met 4,15/8,31/12,46/16,62 mg memantine).
De andere bestanddelen zijn voor Ebixa 5, 15 en 20 mg filmomhulde tabletten microkristallijne cellulose, natrium croscarmellose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide en magnesiumstearaat (alles in de kern van de tablet), en hypromellose, macrogol 400, titaniumdioxide (E171).
Daarnaast voor Ebixa 15 mg en Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten ijzeroxide geel en rood (E172) alles in de omhulling van de tablet.
De andere bestanddelen voor Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, talk en magnesiumstearaat (alles in de kern van de tablet) en methacrylzuur-ethylacrylaat-copolymeer (1:1), natriumlaurylsulfaat, polysorbaat 80, talk, triacetine en simeticon-emulsie (alles in de omhulling van de tablet).
Hoe ziet Ebixa er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Ebixa 5 mg filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met de gravering ‘ 5’ op één zijde en ‘ MEM’ op de andere zijde.
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, langwerpige filmomhulde tabletten, met een versmalling in het midden, bol aan beide kanten, met aan weerskanten een enkele breukstreep.
De tablet kan in 2 gelijke helften worden gedeeld.
Ebixa 15 mg filmomhulde tabletten zijn oranje tot grijs-oranje, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met de gravering ‘ 15’ op één zijde en ‘ MEM’ op de andere zijde.
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten zijn lichtrood tot grijs-rode, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met de gravering ‘ 20’ op één zijde en ‘ MEM’ op de andere zijde.
Een behandelingsstartverpakking bevat 28 tabletten in 4 doordrukstips met 7 tabletten Ebixa 5 mg, 7 tabletten Ebixa 10 mg, 7 tabletten Ebixa 15 mg en 7 tabletten Ebixa 20 mg.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en Fabrikant
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Denemarken.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
85 Belgique/België/Belgien Lundbeck S.A. / N.V.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: +32 2 340 2828
Luxembourg/Luxemburg Lundbeck S.A.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel Tél: +32 2 340 2828
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Lundbeck Export A/S Representative Office EXPO 2000 Vaptzarov Blvd.
55 Sofia 1407 Tel: +359 2 962 4696
Magyarország Lundbeck Hungaria Kft.
Montevideo utca 3/B H-1037 Budapest, Tel: +36 1 4369980
Č eská republika Lundbeck Č eská republika s.r.o.
Bozdě chova 7 CZ-150 00 Praha 5 Tel: +420 225 275 600
Malta H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Denmark Tel: + 45 36301311
Danmark Lundbeck Pharma A/S Dalbergstrøget 5 DK-2630 Taastrup Tlf: +45 4371 4270
Nederland Lundbeck B.V.
Postbus 12021 NL-1100 AA Amsterdam Tel: +31 20 697 1901
Deutschland Lundbeck GmbH Karnapp 25 D-21079 Hamburg Tel: +49 40 23649 0
Norge H.
Lundbeck AS Postboks 361 N-1326 Lysaker Tlf: +47 91 300 800
Eesti H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Taani Tel: + 45 36301311
Österreich Lundbeck Austria GmbH Dresdner Strasse 82 A-1200 Wien Tel: +43 1 331 070
Ελλάδα Lundbeck Hellas S.A.
Λεωφόρος Κηφισίας 64 GR-151 25 Μαρούσι, Αθήνα Τηλ: +30 210 610 5036
Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. ul.
Krzywickiego 34 PL-02-078 Warszawa Tel.: + 48 22 626 93 00
España Lundbeck España S.A.
Av.
Diagonal, 605, 9-1a E-08028 Barcelona Tel: +34 93 494 9620
Portugal Lundbeck Portugal Lda Quinta da Fonte Edifício D.
João I – Piso 0 Ala A P-2770-203 Paço d’ Arcos Tel: +351 21 00 45 900
86 France Lundbeck SAS 37 Avenue Pierre 1er de Serbie F-75008 Paris Tél: +33 1 53 67 42 00
Romania Lundbeck Export A/S, Reprezentanta din Romania Bd.
Poligrafiei, No.
3A, 2nd floor Sector 1 Bucuresti 013704-RO Tel: +40 21319 88 26
Ireland Lundbeck (Ireland) Limited 7 Riverwalk Citywest Business Campus IRL-Dublin 24 Tel: +353 1 468 9800
Slovenija Lundbeck Pharma d.o.o.
Titova cesta 8 SI-2000 Maribor Tel.: +386 2 229 4500
Ísland Lundbeck Export A/S, útibú á Íslandi Ármúla 1 IS-108 Reykjavík Tel: +354 414 7070
Slovenská republika Lundbeck Slovensko s.r.o.
Zvolenská 19 SK-821 09 Bratislava 2 Tel: +421 2 53412262
Italia Lundbeck Italia S.p.A.
Via G.
Fara 35 I-20124 Milan Tel: +39 02 677 4171
Suomi/Finland Oy H.
Lundbeck Ab Itäinen Pitkäkatu 4/Österlånggatan 4 FI-20520 Turku / Åbo Puh/Tel: +358 2 276 5000
Κύπρος Lundbeck Hellas A.E Θεμ.
Δέρβη -Φλωρίνης STADYL BUILDING CY-1066 Λευκωσία Τηλ.: +357 22490305
Sverige H.
Lundbeck AB Rundgången 30 B Box 23 S-250 53 Helsingborg Tel: +46 4225 4300
Latvija H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Dā nija Tel: + 45 36301311
United Kingdom Lundbeck Limited Lundbeck House Caldecotte Lake Business Park Caldecotte Milton Keynes MK7 8LG - UK Tel: +44 1908 64 9966
Lietuva H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Danija Tel: + 45 36301311
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
87 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten memantine hydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter
1.
Wat is Ebixa en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ebixa inneemt 3.
Hoe wordt Ebixa ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ebixa 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EBIXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hoe werkt Ebixa
Ebixa behoort tot een groep van geneesmiddelen bekend als anti-dementie-middelen.
Geheugenverlies bij de ziekte van Alzheimer is te wijten aan een verstoring van berichtsignalen in de hersenen.
De hersenen bevatten zogenaamde N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - receptoren die zijn betrokken bij de overdracht van zenuwsignalen die van belang zijn voor leerprocessen en het geheugen.
Ebixa behoort tot de groep geneesmiddelen die worden aangeduid als NMDA-receptor- antagonisten.
Ebixa werkt op deze NMDA-receptoren en verbetert de overdracht van zenuwsignalen en het geheugen.
Waarvoor wordt Ebixa gebruikt
Ebixa wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EBIXA INNEEMT
Neem Ebixa niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor memantine hydrochloride of voor één van de andere
bestanddelen van Ebixa tabletten (zie rubriek 6).
Wees extra voorzichtig met Ebixa
- als u een voorgeschiedenis heeft van epileptische aanvallen
- als u onlangs een myocardinfarct (hartaanval) heeft gehad of als u lijdt aan congestieve
hartinsufficiëntie of aan hypertensie (te hoge bloeddruk) die niet onder controle is.
88 In deze gevallen dient de behandeling onder zorgvuldige controle te staan en dienen de klinische voordelen van Ebixa regelmatig opnieuw door uw arts te worden beoordeeld.
Indien u aan een nierfunctiestoornis lijdt, dient uw arts uw nierfunctie zorgvuldig te controleren en indien nodig de memantinedosering op basis hiervan aan te passen.
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen als amantadine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson), ketamine (een stof die algemeen gebruikt wordt voor narcose), dextromethorfan (algemeen gebruikt tegen hoest) en andere NMDA-antagonisten dient te worden vermeden.
Ebixa wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
De effecten van de volgende geneesmiddelen in het bijzonder kunnen worden beïnvloed door Ebixa, en de dosering ervan dient wellicht door uw arts te worden aangepast:
amantadine, ketamine, dextromethorfan dantroleen, baclofen cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine, nicotine hydrochloorthiazide (of een combinatie met hydrochloorthiazide) anticholinergica (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt voor de behandeling van bewegingsstoornissen of darmkrampen) anti-epileptica (stoffen die worden gebruikt om aanvallen te voorkomen en te verminderen) barbituraten (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt om slaap op te wekken) dopaminerge agonisten (stoffen als L-dopa of bromocriptine) neuroleptica (stoffen die worden gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) orale anticoagulantia
Als u in het ziekenhuis moet worden opgenomen, laat de arts dan weten dat u Ebixa inneemt.
Inname van Ebixa met voedsel en drank
U dient uw arts ervan op de hoogte te stellen als u onlangs uw voedingspatroon drastisch heeft gewijzigd of van plan bent dit te doen (b.v. van een normaal dieet naar een strikt vegetarisch dieet) of als u lijdt aan een vorm van renale tubulaire acidose (RTA, een teveel aan zuurvormende stoffen in het bloed vanwege een gestoorde nierfunctie) of ernstige infecties aan de urineweg, omdat uw arts de dosering van uw geneesmiddel dan wellicht dient aan te passen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.
Het gebruik van memantine wordt afgeraden voor zwangere vrouwen.
Vrouwen die Ebixa innemen, dienen geen borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw arts kan u vertellen of u met uw aandoening mag rijden of machines veilig kunt bedienen.
Ebixa kan uw reactievermogen aantasten.
Het is daarom af te raden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
89 3.
HOE WORDT EBIXA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Ebixa nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering
De aanbevolen dosering van Ebixa voor volwassenen en oudere patiënten is 20 mg, eenmaal daags.
Om het risico van bijwerkingen te verkleinen wordt deze dosis geleidelijk opgebouwd volgens het weergegeven dagelijkse behandelingsschema.
Voor het opbouwen van de dosering zijn andere tabletsterkten verkrijgbaar.
In het begin van de behandeling begint u met Ebixa 5 mg filmomhulde tabletten eenmaal daags.
Dit wordt wekelijks verhoogd met 5 mg totdat de aanbevolen onderhoudsdosering is bereikt.
De aanbevolen onderhoudsdosering is eenmaal daags 20 mg, wat in het begin van de vierde week wordt bereikt.
Dosering voor patiënten met een gestoorde nierfunctie
Als u last heeft van een gestoorde nierfunctie, bepaalt uw arts de geschikte dosering voor uw conditie.
In dit geval dient uw nierfunctie op regelmatige tijdstippen te worden gecontroleerd door uw arts.
Toediening
Ebixa dient eenmaal per dag via de mond te worden toegediend.Voor een zo goed mogelijk resultaat van uw behandeling dient u de tabletten regelmatig, elke dag te nemen op hetzelfde tijdstip van de dag.
De tabletten dienen met een beetje water te worden doorgeslikt.
De tabletten kunnen zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Duur van de behandeling
U kunt Ebixa innemen zolang u hier baat bij heeft.
Uw arts dient uw behandeling op regelmatige tijdstippen te beoordelen.
Wat u moet doen als u meer van Ebixa heeft ingenomen dan u zou mogen
- Over het algemeen heeft het innemen van te veel Ebixa geen schadelijke gevolgen.
U kunt in
verhoogde mate de symptomen ervaren die worden beschreven in rubriek 4 “ Mogelijke bijwerkingen”.
- Als u een grote overdosis Ebixa heeft ingenomen, dient u contact op te nemen met uw arts of
medische hulp in te roepen, want die is dan mogelijk noodzakelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ebixa in te nemen
- Als u merkt dat u bent vergeten een dosis Ebixa in te nemen, wacht u en neem uw volgende
dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u verdere vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
90 Zoals alle geneesmiddelen kan Ebixa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Over het algemeen zijn de waargenomen bijwerkingen licht tot matig.
Vaak (bij 1 tot 10 gebruikers op de 100): • hoofdpijn, slaperigheid, obstipatie, duizeligheid en verhoogde bloeddruk.
Soms (bij 1 tot 10 gebruikers op de 1.000): • vermoeidheid, schimmelinfecties, verwardheid, hallucinaties, braken, abnormale loop, hartfalen en bloedklontering in de aderen (trombose/tromboembolisme).
Zeer zelden (bij minder dan 1 gebruiker op de 10.000): • stuiptrekkingen.
Onbekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens) • pancreatitis en psychotische reacties
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Deze voorvallen zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EBIXA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Ebixa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ebixa
Het werkzame bestanddeel is memantine hydrochloride.
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride wat overeenkomt met 16,62 mg memantine).
De andere bestanddelen zijn, microkristallijne cellulose, natrium croscarmellose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide en magnesiumstearaat (alles in de kern van de tablet), en hypromellose, macrogol 400, titanium dioxide (E171), ijzeroxide geel en rood (E172) (alles in de omhulling van de tablet).
Hoe ziet Ebixa er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten zijn lichtrood tot grijs-rode, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met de gravering ‘ 20’ op één zijde en ‘ MEM’ op de andere zijde.
91 Ebixa filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 14 tabletten, 28 tabletten, 42 tabletten, 49 x 1 tabletten, 56 tabletten, 56 x 1 tabletten, 70 tabletten, 84 tabletten, 98 tabletten, 98 x 1 tabletten, 100 x 1 tabletten, 112 tabletten of 840 (20 x 42) tabletten.
De verpakkingen die 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 en 100 x 1 filmomhulde tabletten bevatten, zijn verpakt in eenheidsdoseringsblisters.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Denemarken.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Lundbeck S.A. / N.V.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: +32 2 340 2828
Luxembourg/Luxemburg Lundbeck S.A.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel Tél: +32 2 340 2828
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Lundbeck Export A/S Representative Office EXPO 2000 Vaptzarov Blvd.
55 Sofia 1407 Tel: +359 2 962 4696
Magyarország Lundbeck Hungaria Kft.
Montevideo utca 3/B H-1037 Budapest, Tel: +36 1 4369980
Č eská republika Lundbeck Č eská republika s.r.o.
Bozdě chova 7 CZ-150 00 Praha 5 Tel: +420 225 275 600
Malta H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Denmark Tel: + 45 36301311
Danmark Lundbeck Pharma A/S Dalbergstrøget 5 DK-2630 Taastrup Tlf: +45 4371 4270
Nederland Lundbeck B.V.
Postbus 12021 NL-1100 AA Amsterdam Tel: +31 20 697 1901
Deutschland Lundbeck GmbH Karnapp 25 D-21079 Hamburg Tel: +49 40 23649 0
Norge H.
Lundbeck AS Postboks 361 N-1326 Lysaker Tlf: +47 91 300 800
Eesti H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Taani Tel: + 45 36301311
Österreich Lundbeck Austria GmbH Dresdner Strasse 82 A-1200 Wien Tel: +43 1 331 070
92 Ελλάδα Lundbeck Hellas S.A.
Λεωφόρος Κηφισίας 64 GR-151 25 Μαρούσι, Αθήνα Τηλ: +30 210 610 5036
Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. ul.
Krzywickiego 34 PL-02-078 Warszawa Tel.: + 48 22 626 93 00
España Lundbeck España S.A.
Av.
Diagonal, 605, 9-1a E-08028 Barcelona Tel: +34 93 494 9620
Portugal Lundbeck Portugal Lda Quinta da Fonte Edifício D.
João I – Piso 0 Ala A P-2770-203 Paço d’ Arcos Tel: +351 21 00 45 900
France Lundbeck SAS 37 Avenue Pierre 1er de Serbie F-75008 Paris Tél: +33 1 53 67 42 00
Romania Lundbeck Export A/S, Reprezentanta din Romania Bd.
Poligrafiei, No.
3A, 2nd floor Sector 1 Bucuresti 013704-RO Tel: +40 21319 88 26
Ireland Lundbeck (Ireland) Limited 7 Riverwalk Citywest Business Campus IRL-Dublin 24 Tel: +353 1 468 9800
Slovenija Lundbeck Pharma d.o.o.
Titova cesta 8 SI-2000 Maribor Tel.: +386 2 229 4500
Ísland Lundbeck Export A/S, útibú á Íslandi Ármúla 1 IS-108 Reykjavík Tel: +354 414 7070
Slovenská republika Lundbeck Slovensko s.r.o.
Zvolenská 19 SK-821 09 Bratislava 2 Tel: +421 2 53412262
Italia Lundbeck Italia S.p.A.
Via G.
Fara 35 I-20124 Milan Tel: +39 02 677 4171
Suomi/Finland Oy H.
Lundbeck Ab Itäinen Pitkäkatu 4/Österlånggatan 4 FI-20520 Turku / Åbo Puh/Tel: +358 2 276 5000
Κύπρος Lundbeck Hellas A.E Θεμ.
Δέρβη -Φλωρίνης STADYL BUILDING CY-1066 Λευκωσία Τηλ.: +357 22490305
Sverige H.
Lundbeck AB Rundgången 30 B Box 23 S-250 53 Helsingborg Tel: +46 4225 4300
Latvija H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Dā nija Tel: + 45 36301311
United Kingdom Lundbeck Limited Lundbeck House Caldecotte Lake Business Park Caldecotte Milton Keynes MK7 8LG - UK Tel: +44 1908 64 9966
93 Lietuva H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Danija Tel: + 45 36301311
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
94