European Medicines Agency
EMEA/H/C/334
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CEPROTIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is CEPROTIN?
CEPROTIN is een mix van een poeder en een oplosmiddel, voor bereiding van een oplossing voor injectie.
Het bevat de werkzame stof humaan proteïne-C.
Wanneer wordt CEPROTIN voorgeschreven?
Proteïne-C is een natuurlijke stof in het bloed die de bloedstolling controleert.
CEPROTIN wordt voorgeschreven aan patiënten met ernstige congenitale (erfelijke) proteïne-C-deficiëntie voor het behandelen van purpura fulminans (uitgebreide bloedstolling in de bloedvaten, waardoor de weefsels die vlak onder de huid liggen afsterven, wat vaak leidt tot orgaanfalen en amputaties) en coumarine- geïnduceerde huidnecrose (een complicatie van antistollingsbehandelingen met geneesmiddelen zoals warfarine, die aanleiding geeft tot het afsterven van huid).
CEPROTIN wordt ook gebruikt voor de kortetermijnpreventie van bloedstolling bij patiënten met ernstige congenitale proteïne-C-deficiëntie in bepaalde situaties waar er een verhoogd risico op bloedstolling is, zoals bij chirurgie of wanneer behandeling met een coumarine ontoereikend of onmogelijk is.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt CEPROTIN gebruikt?
De behandeling met Ceprotin mag alleen worden gestart door een arts die ervaring heeft met dit soort therapie en wanneer het mogelijk is de proteïne-C-activiteit te meten.
CEPROTIN wordt toegediend door intraveneuze injectie (injectie in een ader) bij een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut, behalve voor kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg, waar de injectiesnelheid 0,2 ml/kg/min niet mag overschrijden.
Hoe werkt CEPROTIN?
Ceprotin bevat humaan proteïne-C, die uit humaan plasma (het vloeibare deel van het bloed) wordt gewonnen en gezuiverd.
In het lichaam controleert proteïne-C de aanmaak van trombine, één van de stoffen (factoren) die betrokken zijn bij de bloedstolling.
Proteïne-C vertraagt de productie van trombine, en vertraagt dus verdere stolling.
Een injectie met CEPROTIN geeft een onmiddellijke maar tijdelijke toename van het proteïne-C-gehalte.
Het vervangen van proteïne-C bij patiënten met een tekort aan proteïne-C controleert of voorkomt trombotische problemen (bloedstollingsproblemen) bij deze patiënten.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is CEPROTIN onderzocht?
Ceprotin werd onderzocht bij 79 patiënten in totaal, waarvan 22 met een diagnose van ernstige vormen van congenitale proteïne-C-deficiëntie.
De voornaamste metingen van de studie omvatten de normalisatie van de proteïne-C-gehalten en andere indicatoren van de activering van de coagulatie (stolling).
Bijkomend werd naar eventuele verbetering van de huidletsels gekeken.
Welke voordelen bleek CEPROTIN tijdens de studies te hebben?
Bij patiënten met ernstige congenitale proteïne-C-deficiëntie verbeterde CEPROTIN alle 16 gevallen van purpura fulminans en alle 6 episoden van coumarine-geïnduceerde huidnecrose.
De resultaten bij de behandeling van andere soorten stollingsstoornissen, en van patiënten met andere proteïne-C- deficiënties, waren niet voldoende om het gebruik van CEPROTIN in deze groepen volledig te beoordelen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van CEPROTIN in?
Overgevoeligheid (allergische reacties) werd soms waargenomen.
Indien CEPROTIN toegediend wordt aan patiënten met ernstige congenitale proteïne-C-deficiëntie, kunnen zich antilichamen ontwikkelen die proteïne-C remmen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van CEPROTIN.
CEPROTIN mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn aan humaan proteïne-C, muizenproteïne of heparine, behalve bij levensbedreigende complicaties.
Wanneer begonnen wordt met de toediening van andere antistollingsgeneesmiddelen, zoals warfarine, moeten patiënten bijzondere zorg krijgen en moet de behandeling met CEPROTIN worden voortgezet tot de warfarine-behandeling op punt staat.
Waarom is CEPROTIN goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van CEPROTIN groter zijn dan de risico’ s voor patiënten met ernstige congenitale proteïne- C-deficiëntie.
Het Comité bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van CEPROTIN.
De handelsvergunning voor CEPROTIN is in eerste instantie verleend ‘ onder uitzonderlijke omstandigheden’, omdat het op dat moment niet mogelijk was uitputtende informatie over het middel te verkrijgen vanwege het lage aantal patiënten waarbij deze ziekte gediagnosticeerd is.
Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie heeft aangeleverd, zijn de ‘ uitzonderlijke omstandigheden’ sinds 28 juli 2006 niet langer van kracht.
Overige informatie over CEPROTIN:
De Europese Commissie heeft op 16 juli 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CEPROTIN verleend aan de firma Bayer AG.
Deze vergunning werd op 16 juli 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor CEPROTIN.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkings-grootten
EU/1/01/190/001 CEPROTIN
500 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon, glas
Poeder:
500 IE Oplosmiddel:
5 ml (100 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon
EU/1/01/190/002 CEPROTIN
1000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon, glas
Poeder:
1000 IE Oplosmiddel:
10 ml (100 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CEPROTIN 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Proteïne C uit humaan plasma gezuiverd door monoklonale antistoffen afkomstig van muizen.
CEPROTIN 500 IE1 wordt bereid als een poeder dat per injectieflacon nominaal 500 IE humane proteïne C bevat.
Na reconstitutie met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties bevat het product ongeveer 100 IE/ml humane proteïne C.
De sterkte (IE) wordt bepaald met een chromogene substraatmethode tegenover de internationale standaard van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
Hulpstoffen: • natriumchloride:
44 mg/injectieflacon • natriumcitraat.2H2O:
22 mg/injectieflacon
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
* Eén Internationale Eenheid (IE) proteïne C komt overeen met de amidolytisch gemeten activiteit van proteïne C in 1 ml normaal plasma.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.
Na reconstitutie heeft de oplossing een pH tussen 6,7 en 7,3 en een osmolaliteit van niet minder dan 240 mosmol/kg.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
CEPROTIN is aangewezen bij purpura fulminans en door cumarine geïnduceerde huidnecrose bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.
Bovendien is CEPROTIN aangewezen voor kortetermijnpreventie bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie indien aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: • wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; • terwijl een cumarinetherapie ingesteld wordt; • wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; • wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met CEPROTIN moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met substitutietherapie met stollingsfactoren/-inhibitoren waarbij monitoring van proteïne C-activiteit mogelijk is.
De dosis moet per patiënt worden aangepast op basis van het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.
In het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.
2 Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg wordt aanbevolen om de recovery en de halfwaardetijd te bepalen.
De meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om bij de patiënt het niveau van proteïne C-activiteit in plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.
De dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.
In geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot de toestand van de patiënt gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.
Er moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.
Bij patiënten die behandeld worden tijdens de acute fase van hun ziekte, kunnen veel kleinere toenamen van de proteïne C-activiteit worden waargenomen.
Het grote verschil in individuele respons wijst erop dat de effecten van CEPROTIN op stollingsparameters regelmatig moeten worden gecontroleerd.
Patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie moeten nauwkeuriger worden gecontroleerd en gevolgd.
(zie rubriek 4.4.)
Gebaseerd op de beperkte klinische ervaring bij kinderen op basis van rapporten en studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, worden doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook geldig beschouwd voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1.).
Bij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.
Indien de patiënt overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is (zie rubriek 4.5.).
Tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen is het bovendien aan te bevelen eerder te starten met een lage dosis en deze geleidelijk te verhogen, dan een standaard oplaaddosis te gebruiken.
Bij patiënten die proteïne C profylactisch krijgen toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).
Bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie in combinatie met APC-weerstand zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar om de veiligheid en de werkzaamheid van CEPROTIN te ondersteunen.
CEPROTIN wordt via intraveneuze injectie toegediend na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.
CEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.
Bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid echter niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.
Zoals bij elk intraveneus proteïneproduct, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Indien allergische symptomen van acute en levensbedreigende aard optreden, mag CEPROTIN alleen worden toegediend indien voorzieningen voor de instandhouding van de levensfuncties beschikbaar zijn.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, een van de hulpstoffen, muizenproteïne of heparine, behalve wanneer levensbedreigende trombotische complicaties moeten worden behandeld.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik 3 Aangezien het risico op een allergische overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten, moeten patiënten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties zoals plaatselijke urticaria, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien deze symptomen optreden, moeten patiënten de arts inlichten.
Het wordt aanbevolen het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten.
In geval van shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd.
Aangezien er geen ervaring is met de behandeling van patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie, wordt het derhalve aanbevolen dergelijke patiënten nauwkeuriger te controleren en te volgen.
Selectie van donoren, screening van individuele donaties en plasmapools op specifieke infectiemarkers, en doeltreffende virusinactivatie-/virusverwijderingsstappen in het productieproces behoren tot de standaardmaatregelen om infecties te voorkomen als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma.
Ondanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van ziekteverwekkers niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.
Dat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen en andere ziekteverwekkers.
Deze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals hiv, HBV en HCV, en tegen het niet-ingekapselde virus HAV.
Deze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.
Een parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met immunodeficiëntie of verhoogde erytropoëse (zoals hemolytische anemie).
Geschikte vaccinatie (tegen hepatitis A en B) moet worden overwogen voor patiënten die regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer CEPROTIN toegediend wordt aan een patiënt, om zo het verband tussen de patiënt en het chargenummer van het product te behouden.
CEPROTIN kan sporen van heparine bevatten.
Er kunnen door heparine geïnduceerde allergische reacties worden waargenomen, die in verband kunnen worden gebracht met een snelle afname van het aantal trombocyten (door heparine geïnduceerde trombocytopenie of HIT).
Bij patiënten met HIT kunnen symptomen optreden zoals arteriële en veneuze trombose, diffuse intravasale stolling (DIS), purpura, petechieën en maag-darmbloeding (melena).
Indien HIT vermoed wordt, moet het aantal trombocyten onmiddellijk worden bepaald en moet, indien nodig, de therapie met CEPROTIN worden stopgezet.
HIT is moeilijk vast te stellen doordat deze symptomen reeds aanwezig kunnen zijn bij patiënten in de acute fase van ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.
Bij patiënten met HIT moet het gebruik van geneesmiddelen met heparine voortaan worden vermeden.
Tijdens klinische studies zijn verscheidene bloedingen waargenomen.
Gelijktijdige toediening van antistollingsmiddelen (zoals heparine) kan de oorzaak geweest zijn van deze bloedingen.
Het kan echter niet volledig worden uitgesloten dat de toediening van CEPROTIN deze bloedingen verder in hand gewerkt heeft.
De hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis kan groter zijn dan 200 mg, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Momenteel zijn er geen interacties bekend met andere geneesmiddelen.
4 Bij patiënten bij wie een behandeling gestart wordt met orale antistollingsmiddelen die behoren tot de groep van vitamine K-antagonisten (zoals warfarine), kan een toestand van voorbijgaande hypercoagulabiliteit optreden voordat het gewenste antistollingseffect duidelijk wordt.
Dit voorbijgaande effect kan worden verklaard doordat proteïne C, zelf een vitamine K-afhankelijke plasmaproteïne, een kortere halfwaardetijd heeft dan de meeste vitamine K-afhankelijke proteïnen (d.w.z.
II, IX en X).
Daarna wordt de proteïne C-activiteit tijdens de beginfase van de behandeling sneller onderdrukt dan de activiteit van de prostollingsfactoren.
Indien de patiënt overgeschakeld wordt op orale antistollingsmiddelen, moet daarom de substitutie van proteïne C worden voortgezet tot stabiele antistolling verkregen wordt.
Hoewel bij elke patiënt door warfarine geïnduceerde huidnecrose kan optreden tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen, lopen vooral personen met aangeboren proteïne C-deficiëntie een risico (zie rubriek 4.2.).
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Hoewel CEPROTIN veilig gebruikt is tijdens de behandeling van zwangere vrouwen met proteïne C- deficiëntie, is de veiligheid voor gebruik bij zwangere vrouwen niet vastgesteld tijdens gecontroleerde klinische studies.
Bovendien is er geen informatie beschikbaar over de uitscheiding van proteïne C via de moedermelk.
Daarom moeten het voordeel van het gebruik van CEPROTIN tijdens zwangerschap of borstvoeding en het risico voor moeder en baby worden afgewogen.
CEPROTIN mag alleen worden toegediend indien het gebruik duidelijk aangewezen is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
CEPROTIN heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze producten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.
Daartoe kunnen behoren: angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, plaatselijke urticaria, hypotensie, lethargie, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken en piepende ademhaling.
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden onmiddellijk contact op te nemen met hun arts (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinische studies met CEPROTIN zijn in totaal zes niet-ernstige bijwerkingen gemeld bij 3 van de 225 patiënten die aan deze studies deelgenomen hebben.
In totaal zijn er 21 988 toedieningen met CEPROTIN uitgevoerd.
De verdeling van gerelateerde bijwerkingen is als volgt: één melding van pyrexie en één melding van verhoogde C-reactieve proteïne bij één patiënt, één geval van urticaria bij één patiënt, één melding van pruritus, één melding van rash en één melding van duizeligheid bij één patiënt.
Met een berekend percentage (per aantal toedieningen) van 0,005% kan de frequentie van deze bijwerkingen worden geclassificeerd als zeer zelden.
De database van spontaan gemelde bijwerkingen nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), bevat gevallen van rusteloosheid, hemothorax, hyperhidrose, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen ter ondersteuning van de bloeddruk (toegenomen behoefte aan catecholaminen) die tijdens de behandeling gemeld zijn.
Indien het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C afremmen.
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering met CEPROTIN gemeld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5 5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: categorie van antitrombotica.
ATC-code:
B01AD12.
Proteïne C is een vitamine K-afhankelijke antistollingsglycoproteïne die in de lever gesynthetiseerd wordt.
Door het trombine-trombomodulinecomplex wordt het op het endotheeloppervlak omgezet in geactiveerde proteïne C (APC).
APC is een serineprotease met sterke antistollingseffecten, vooral in aanwezigheid van de eigen cofactor proteïne S.
De werking van APC bestaat in de inactivering van de geactiveerde vormen van factor V en factor VIII, wat leidt tot een afname van trombinevorming.
Het is tevens gebleken dat APC beschikt over profibrinolytische effecten.
De intraveneuze toediening van CEPROTIN zorgt voor een onmiddellijke maar tijdelijke toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma.
Substitutie van proteïne C bij patiënten met proteïne C- deficiëntie maakt controle of, indien profylactisch toegediend, preventie van trombotische complicaties mogelijk.
Twaalf behandelingsperioden van kortetermijnpreventie vóór de chirurgische ingreep of invasieve therapie en zeven behandelingsperioden van langetermijnpreventie zijn opgenomen in de analyses van de werkzaamheid.
Er is nooit een formele klinische studie uitgevoerd in de pediatrische of neonatale populatie met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.
Over deze populatie zijn echter verschillende kleine retrospectieve en prospectieve studies naar andere klinische applicatiegebieden gepubliceerd.
Indicatie van deze studies, waaraan in totaal 14 patiënten deelnamen met een leeftijd van 2 dagen tot de adolescentie, was preventie en behandeling van purpura fulminans en trombotische aandoeningen.
Andere ervaring met CEPROTIN omvat praktijkgevallen en een klinische studie bij in totaal 69 pediatrische patiënten met verworven proteïne C-deficiëntie.
Het betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, doseringsbepalende studie voor de indicatie van verworven proteïne C-deficiëntie als gevolg van meningokokkensepsis (IMAG 112).
De meldingen wijzen erop dat CEPROTIN goed verdragen wordt bij kinderen en jonge zuigelingen.
Doseringen van bovenstaande studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, tonen aan dat doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook gelden voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie.
Bij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Er zijn 21 asymptomatische patiënten met homozygote of dubbelheterozygote proteïne C-deficiëntie geëvalueerd voor farmacokinetische gegevens.
De proteïne C-activiteit in plasma was gemeten met behulp van chromogeen onderzoek.
De individuele halfwaardetijden varieerden van 4,4 tot 15,8 uur bij gebruik van een compartimentenmodel, en van 4,9 tot 14,7 uur in het geval van een niet- compartimentenmodel.
De individuele incrementele recovery varieerde van 0,50 tot 1,76 [(IE/dl)/ (IE/kg)].
De patiënten verschilden significant in leeftijd, lichaamsgewicht en plasmavolume.
Bij patiënten met een acute trombotische aandoening kunnen zowel de incrementele toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma als de halfwaardetijd aanzienlijk worden beperkt.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Proteïne C in CEPROTIN is een normaal bestanddeel van humaan plasma en werkt als endogene proteïne C.
Experimentele studies naar tumorverwekkende of mutagene effecten, vooral bij heterologe species, worden daarom niet noodzakelijk geacht.
Uit tests op toxiciteit bij enkelvoudige doses is gebleken dat zelfs doses die een aantal keren boven de voor mensen aanbevolen dosering per kilogram lichaamsgewicht liggen (tienvoudig), niet geleid hebben tot toxische effecten bij knaagdieren.
6 De Ames-test heeft aangetoond dat CEPROTIN geen mutagene effecten heeft.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de toxiciteit bij herhaalde doses omdat vroegere ervaring met stollingspreparaten aangetoond heeft dat deze studies van geringe waarde zijn.
Het verschil tussen exogene en humane proteïne C leidt onvermijdelijk tot een immuunrespons met vorming van antistoffen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder: • humane albumine; • natriumchloride; • natriumcitraat.2H2O.
Oplosmiddel: • gesteriliseerd water voor injecties.
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3.
Houdbaarheid
3 jaar.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
500 IE en 1000 IE:
Het CEPROTIN-poeder wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hetzij hydrolytisch type I voor 500 IE, hetzij hydrolytisch type II voor 1000 IE).
Het oplosmiddel wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hydrolytisch type I).
De injectieflacons met poeder en oplosmiddel zijn afgesloten met een butylrubber stop.
Elke verpakking bevat ook:
• •
één transfernaald; één filternaald.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht worden.
7 6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).
De injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.
Na reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.
De oplossing wordt door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.
Voor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.
De oplossing moet worden vernietigd indien deeltjes waargenomen worden.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.
Niet-gebruikt product of afvalmateriaal moet worden vernietigd volgens lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/190/001.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
16 juli 2001.
Datum van laatste hernieuwing:
16 juli 2006.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
8 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CEPROTIN 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Proteïne C uit humaan plasma gezuiverd door monoklonale antistoffen afkomstig van muizen.
CEPROTIN 1000 IE1 wordt bereid als een poeder dat per injectieflacon nominaal 1000 IE humane proteïne C bevat.
Na reconstitutie met 10 ml gesteriliseerd water voor injecties bevat het product ongeveer 100 IE/ml humane proteïne C.
De sterkte (IE) wordt bepaald met een chromogene substraatmethode tegenover de internationale standaard van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
Hulpstoffen: • natriumchloride:
88 mg/injectieflacon • natriumcitraat.2H2O:
44 mg/injectieflacon
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
* Eén Internationale Eenheid (IE) proteïne C komt overeen met de amidolytisch gemeten activiteit van proteïne C in 1 ml normaal plasma.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.
Na reconstitutie heeft de oplossing een pH tussen 6,7 en 7,3 en een osmolaliteit van niet minder dan 240 mosmol/kg.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
CEPROTIN is aangewezen bij purpura fulminans en door cumarine geïnduceerde huidnecrose bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.
Bovendien is CEPROTIN aangewezen voor kortetermijnpreventie bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie indien aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: • wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; • terwijl een cumarinetherapie ingesteld wordt; • wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; • wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met CEPROTIN moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met substitutietherapie met stollingsfactoren/-inhibitoren waarbij monitoring van proteïne C-activiteit mogelijk is.
De dosis moet per patiënt worden aangepast op basis van het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.
In het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.
9 Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg wordt aanbevolen om de recovery en de halfwaardetijd te bepalen.
De meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om bij de patiënt het niveau van proteïne C-activiteit in plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.
De dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.
In geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot de toestand van de patiënt gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.
Er moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.
Bij patiënten die behandeld worden tijdens de acute fase van hun ziekte, kunnen veel kleinere toenamen van de proteïne C-activiteit worden waargenomen.
Het grote verschil in individuele respons wijst erop dat de effecten van CEPROTIN op stollingsparameters regelmatig moeten worden gecontroleerd.
Patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie moeten nauwkeuriger worden gecontroleerd en gevolgd.
(zie rubriek 4.4.)
Gebaseerd op de beperkte klinische ervaring bij kinderen op basis van rapporten en studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, worden doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook geldig beschouwd voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1.).
Bij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.
Indien de patiënt overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is (zie rubriek 4.5.).
Tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen is het bovendien aan te bevelen eerder te starten met een lage dosis en deze geleidelijk te verhogen, dan een standaard oplaaddosis te gebruiken.
Bij patiënten die proteïne C profylactisch krijgen toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).
Bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie in combinatie met APC-weerstand zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar om de veiligheid en de werkzaamheid van CEPROTIN te ondersteunen.
CEPROTIN wordt via intraveneuze injectie toegediend na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.
CEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.
Bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid echter niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.
Zoals bij elk intraveneus proteïneproduct, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Indien allergische symptomen van acute en levensbedreigende aard optreden, mag CEPROTIN alleen worden toegediend indien voorzieningen voor de instandhouding van de levensfuncties beschikbaar zijn.
10 4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, een van de hulpstoffen, muizenproteïne of heparine, behalve wanneer levensbedreigende trombotische complicaties moeten worden behandeld.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aangezien het risico op een allergische overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten, moeten patiënten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties zoals plaatselijke urticaria, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien deze symptomen optreden, moeten patiënten de arts inlichten.
Het wordt aanbevolen het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten.
In geval van shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd.
Aangezien er geen ervaring is met de behandeling van patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie, wordt het derhalve aanbevolen dergelijke patiënten nauwkeuriger te controleren en te volgen.
Selectie van donoren, screening van individuele donaties en plasmapools op specifieke infectiemarkers, en doeltreffende virusinactivatie-/virusverwijderingsstappen in het productieproces behoren tot de standaardmaatregelen om infecties te voorkomen als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma.
Ondanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van ziekteverwekkers niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.
Dat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen en andere ziekteverwekkers.
Deze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals hiv, HBV en HCV, en tegen het niet-ingekapselde virus HAV.
Deze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.
Een parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met immunodeficiëntie of verhoogde erytropoëse (zoals hemolytische anemie).
Geschikte vaccinatie (tegen hepatitis A en B) moet worden overwogen voor patiënten die regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer CEPROTIN toegediend wordt aan een patiënt, om zo het verband tussen de patiënt en het chargenummer van het product te behouden.
CEPROTIN kan sporen van heparine bevatten.
Er kunnen door heparine geïnduceerde allergische reacties worden waargenomen, die in verband kunnen worden gebracht met een snelle afname van het aantal trombocyten (door heparine geïnduceerde trombocytopenie of HIT).
Bij patiënten met HIT kunnen symptomen optreden zoals arteriële en veneuze trombose, diffuse intravasale stolling (DIS), purpura, petechieën en maag-darmbloeding (melena).
Indien HIT vermoed wordt, moet het aantal trombocyten onmiddellijk worden bepaald en moet, indien nodig, de therapie met CEPROTIN worden stopgezet.
HIT is moeilijk vast te stellen doordat deze symptomen reeds aanwezig kunnen zijn bij patiënten in de acute fase van ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.
Bij patiënten met HIT moet het gebruik van geneesmiddelen met heparine voortaan worden vermeden.
Tijdens klinische studies zijn verscheidene bloedingen waargenomen.
Gelijktijdige toediening van antistollingsmiddelen (zoals heparine) kan de oorzaak geweest zijn van deze bloedingen.
Het kan echter niet volledig worden uitgesloten dat de toediening van CEPROTIN deze bloedingen verder in hand gewerkt heeft.
De hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis kan groter zijn dan 200 mg, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
11 4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Momenteel zijn er geen interacties bekend met andere geneesmiddelen.
Bij patiënten bij wie een behandeling gestart wordt met orale antistollingsmiddelen die behoren tot de groep van vitamine K-antagonisten (zoals warfarine), kan een toestand van voorbijgaande hypercoagulabiliteit optreden voordat het gewenste antistollingseffect duidelijk wordt.
Dit voorbijgaande effect kan worden verklaard doordat proteïne C, zelf een vitamine K-afhankelijke plasmaproteïne, een kortere halfwaardetijd heeft dan de meeste vitamine K-afhankelijke proteïnen (d.w.z.
II, IX en X).
Daarna wordt de proteïne C-activiteit tijdens de beginfase van de behandeling sneller onderdrukt dan de activiteit van de prostollingsfactoren.
Indien de patiënt overgeschakeld wordt op orale antistollingsmiddelen, moet daarom de substitutie van proteïne C worden voortgezet tot stabiele antistolling verkregen wordt.
Hoewel bij elke patiënt door warfarine geïnduceerde huidnecrose kan optreden tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen, lopen vooral personen met aangeboren proteïne C-deficiëntie een risico (zie rubriek 4.2.).
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Hoewel CEPROTIN veilig gebruikt is tijdens de behandeling van zwangere vrouwen met proteïne C- deficiëntie, is de veiligheid voor gebruik bij zwangere vrouwen niet vastgesteld tijdens gecontroleerde klinische studies.
Bovendien is er geen informatie beschikbaar over de uitscheiding van proteïne C via de moedermelk.
Daarom moeten het voordeel van het gebruik van CEPROTIN tijdens zwangerschap of borstvoeding en het risico voor moeder en baby worden afgewogen.
CEPROTIN mag alleen worden toegediend indien het gebruik duidelijk aangewezen is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
CEPROTIN heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze producten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.
Daartoe kunnen behoren: angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, plaatselijke urticaria, hypotensie, lethargie, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken en piepende ademhaling.
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden onmiddellijk contact op te nemen met hun arts (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinische studies met CEPROTIN zijn in totaal zes niet-ernstige bijwerkingen gemeld bij 3 van de 225 patiënten die aan deze studies deelgenomen hebben.
In totaal zijn er 21 988 toedieningen met CEPROTIN uitgevoerd.
De verdeling van gerelateerde bijwerkingen is als volgt: één melding van pyrexie en één melding van verhoogde C-reactieve proteïne bij één patiënt, één geval van urticaria bij één patiënt, één melding van pruritus, één melding van rash en één melding van duizeligheid bij één patiënt.
Met een berekend percentage (per aantal toedieningen) van 0,005% kan de frequentie van deze bijwerkingen worden geclassificeerd als zeer zelden.
De database van spontaan gemelde bijwerkingen nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), bevat gevallen van rusteloosheid, hemothorax, hyperhidrose, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen ter ondersteuning van de bloeddruk (toegenomen behoefte aan catecholaminen) die tijdens de behandeling gemeld zijn.
Indien het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C afremmen.
4.9.
Overdosering 12 Er zijn geen symptomen van overdosering met CEPROTIN gemeld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: categorie van antitrombotica.
ATC-code:
B01AD12.
Proteïne C is een vitamine K-afhankelijke antistollingsglycoproteïne die in de lever gesynthetiseerd wordt.
Door het trombine-trombomodulinecomplex wordt het op het endotheeloppervlak omgezet in geactiveerde proteïne C (APC).
APC is een serineprotease met sterke antistollingseffecten, vooral in aanwezigheid van de eigen cofactor proteïne S.
De werking van APC bestaat in de inactivering van de geactiveerde vormen van factor V en factor VIII, wat leidt tot een afname van trombinevorming.
Het is tevens gebleken dat APC beschikt over profibrinolytische effecten.
De intraveneuze toediening van CEPROTIN zorgt voor een onmiddellijke maar tijdelijke toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma.
Substitutie van proteïne C bij patiënten met proteïne C- deficiëntie maakt controle of, indien profylactisch toegediend, preventie van trombotische complicaties mogelijk.
Twaalf behandelingsperioden van kortetermijnpreventie vóór de chirurgische ingreep of invasieve therapie en zeven behandelingsperioden van langetermijnpreventie zijn opgenomen in de analyses van de werkzaamheid.
Er is nooit een formele klinische studie uitgevoerd in de pediatrische of neonatale populatie met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.
Over deze populatie zijn echter verschillende kleine retrospectieve en prospectieve studies naar andere klinische applicatiegebieden gepubliceerd.
Indicatie van deze studies, waaraan in totaal 14 patiënten deelnamen met een leeftijd van 2 dagen tot de adolescentie, was preventie en behandeling van purpura fulminans en trombotische aandoeningen.
Andere ervaring met CEPROTIN omvat praktijkgevallen en een klinische studie bij in totaal 69 pediatrische patiënten met verworven proteïne C-deficiëntie.
Het betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, doseringsbepalende studie voor de indicatie van verworven proteïne C-deficiëntie als gevolg van meningokokkensepsis (IMAG 112).
De meldingen wijzen erop dat CEPROTIN goed verdragen wordt bij kinderen en jonge zuigelingen.
Doseringen van bovenstaande studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, tonen aan dat doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook gelden voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie.
Bij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Er zijn 21 asymptomatische patiënten met homozygote of dubbelheterozygote proteïne C-deficiëntie geëvalueerd voor farmacokinetische gegevens.
De proteïne C-activiteit in plasma was gemeten met behulp van chromogeen onderzoek.
De individuele halfwaardetijden varieerden van 4,4 tot 15,8 uur bij gebruik van een compartimentenmodel, en van 4,9 tot 14,7 uur in het geval van een niet- compartimentenmodel.
De individuele incrementele recovery varieerde van 0,50 tot 1,76 [(IE/dl)/ (IE/kg)].
De patiënten verschilden significant in leeftijd, lichaamsgewicht en plasmavolume.
Bij patiënten met een acute trombotische aandoening kunnen zowel de incrementele toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma als de halfwaardetijd aanzienlijk worden beperkt.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
13 Proteïne C in CEPROTIN is een normaal bestanddeel van humaan plasma en werkt als endogene proteïne C.
Experimentele studies naar tumorverwekkende of mutagene effecten, vooral bij heterologe species, worden daarom niet noodzakelijk geacht.
Uit tests op toxiciteit bij enkelvoudige doses is gebleken dat zelfs doses die een aantal keren boven de voor mensen aanbevolen dosering per kilogram lichaamsgewicht liggen (tienvoudig), niet geleid hebben tot toxische effecten bij knaagdieren.
De Ames-test heeft aangetoond dat CEPROTIN geen mutagene effecten heeft.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de toxiciteit bij herhaalde doses omdat vroegere ervaring met stollingspreparaten aangetoond heeft dat deze studies van geringe waarde zijn.
Het verschil tussen exogene en humane proteïne C leidt onvermijdelijk tot een immuunrespons met vorming van antistoffen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder: • humane albumine; • natriumchloride; • natriumcitraat.2H2O.
Oplosmiddel: • gesteriliseerd water voor injecties.
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3.
Houdbaarheid
3 jaar.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
500 IE en 1000 IE:
Het CEPROTIN-poeder wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hetzij hydrolytisch type I voor 500 IE, hetzij hydrolytisch type II voor 1000 IE).
Het oplosmiddel wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hydrolytisch type I).
De injectieflacons met poeder en oplosmiddel zijn afgesloten met een butylrubber stop.
Elke verpakking bevat ook:
• •
één transfernaald; één filternaald.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht worden.
14 6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).
De injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.
Na reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.
De oplossing wordt door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.
Voor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.
De oplossing moet worden vernietigd indien deeltjes waargenomen worden.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.
Niet-gebruikt product of afvalmateriaal moet worden vernietigd volgens lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/190/002.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
16 juli 2001.
Datum van laatste hernieuwing:
16 juli 2006.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2.).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt verzocht jaarlijks periodieke bijgewerkte veiligheidsverslagen (PSUR) in te dienen, tenzij anders gespecificeerd door het Comité voor Geneesmiddelen voor Menselijk Gebruik (CHMP).
Officiële partijvrijgifte:
Overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals aangepast, zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
17 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18 A.
ETIKETTERING
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CEPROTIN 500 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Na reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Humane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Eén transfernaald en één filternaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Voor intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp.:
{maand/jaar}
20 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1220 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/190/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
CEPROTIN 500
21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
CEPROTIN 500 IE Poeder voor oplossing voor injectie Humane proteïne C IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp.:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Na reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.
6.
OVERIGE
22 WATER VOOR INJECTIES
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp.:
{maand/jaar}
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CEPROTIN 1000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Na reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Humane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Eén transfernaald en één filternaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Voor intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp.:
{maand/jaar}
24 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1220 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/190/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
CEPROTIN 1000
25 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
CEPROTIN 1000 IE Poeder voor oplossing voor injectie Humane proteïne C IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp.:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Na reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.
6.
OVERIGE
26 WATER VOOR INJECTIES
10 ml gesteriliseerd water voor injecties
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp.:
{maand/jaar}
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
27 B.
BIJSLUITER
28 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CEPROTIN 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel gekregen hebt.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CEPROTIN en waarvoor wordt het gebruikt?
2.
Wat u moet weten voordat u CEPROTIN gebruikt 3.
Hoe wordt CEPROTIN gebruikt?
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CEPROTIN?
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CEPROTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
CEPROTIN behoort tot de geneesmiddelengroep van antitrombotica.
Dit geneesmiddel bevat proteïne C, een natuurlijk eiwit dat aangemaakt wordt in de lever en aanwezig is in uw bloed.
Proteïne C speelt een belangrijke rol bij de preventie van overmatige vorming van bloedstolsels, en voorkomt en/of behandelt zo intravasculaire trombose.
CEPROTIN is aangewezen voor de behandeling en preventie van huidbeschadiging die gepaard gaat met trombose en bloedingen (purpura fulminans genaamd) bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort.
Daarnaast kan CEPROTIN aangewezen zijn voor de behandeling van een zeldzame complicatie als gevolg van een bloedverdunner (het antistollingsmiddel cumarine genaamd), wat kan leiden tot ernstige huidbeschadiging (necrose).
Bovendien wordt CEPROTIN gebruikt voor de preventie van trombose bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort als aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: • wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; • terwijl een therapie met cumarine (antistollingsmiddel, bloedverdunner) ingesteld wordt; • wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; • wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CEPROTIN GEBRUIKT
Gebruik CEPROTIN niet
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor humane proteïne C of een van de andere bestanddelen van CEPROTIN waaronder muizenproteïne of heparine.
In geval van levensbedreigende trombotische complicaties kan uw arts echter toch beslissen om de behandeling met CEPROTIN voort te zetten.
29 Wees extra voorzichtig met CEPROTIN
als er verschijnselen van allergie optreden waaronder rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk, een beklemd gevoel op de borst en shock.
Als dergelijke verschijnselen optreden tijdens de toediening van CEPROTIN, moet de injectie worden stopgezet.
Dergelijke verschijnselen kunnen wijzen op een allergische reactie op een van de bestanddelen, muizenproteïne of heparine.
Het preparaat kan sporen van heparine en/of muizenproteïne bevatten als gevolg van het productieproces.
Als een dergelijke reactie optreedt, beslist uw arts welke behandeling het meest aangewezen is.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit humaan bloed of plasma, zijn bepaalde maatregelen genomen om infecties te voorkomen die op patiënten overgedragen worden.
Tot deze maatregelen behoren zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonoren om ervoor te zorgen dat mogelijke dragers van infecties uitgesloten worden, en tests van elke donatie en plasmapools op tekenen van virussen/infecties.
Fabrikanten van deze producten hebben ook stappen in het bloed- of plasmaverwerkingsproces opgenomen waarmee virussen kunnen worden geïnactiveerd of verwijderd.
Ondanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van een infectie niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.
Dat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen of andere types infectie.
Deze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals het humane immunodeficiëntievirus (hiv), het hepatitis B- en hepatitis C-virus, en tegen het niet-ingekapselde hepatitis A-virus.
Deze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.
Een parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met een verzwakt immuunsysteem of bepaalde soorten anemie (zoals sikkelcelziekte of hemolytische anemie).
Uw arts kan een vaccinatie tegen hepatitis A en B aanbevelen als u regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Momenteel zijn er geen wisselwerkingen bekend met andere geneesmiddelen.
Licht echter uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs hebt gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.
Als u overschakelt op een behandeling met orale antistollingsmiddelen, moet de behandeling met CEPROTIN worden voortgezet tot de bloedconcentratie van het orale antistollingsmiddel toereikend en stabiel is.
Gebruik van CEPROTIN met voedsel en drank
Niet van toepassing.
Zwangerschap en borstvoeding
Licht uw arts in als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of CEPROTIN mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
CEPROTIN heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
30 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTIN
Aangezien de hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis groter kan zijn dan 200 mg, moet hiermee rekening worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT CEPROTIN GEBRUIKT?
CEPROTIN is bedoeld voor intraveneuze toediening (infusie in een ader).
U krijgt het product toegediend onder streng toezicht van uw arts die ervaring heeft met substitutietherapie met bloedstollingsfactoren/-remmers waarbij de proteïne C-activiteit kan worden gecontroleerd en gevolgd.
De dosering verschilt afhankelijk van uw toestand en uw lichaamsgewicht.
Dosering
De dosis, de frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van het proteïne C-tekort, uw klinische toestand en het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma.
Dosis, frequentie en duur moeten worden aangepast naargelang van de klinische werkzaamheid van het product en het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.
In het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.
Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg moet worden toegediend.
Uw arts neemt mettertijd een aantal keren bloed af om te bepalen hoe lang proteïne C aanwezig blijft in uw lichaam.
De meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.
De dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.
In geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot uw toestand gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.
Er moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.
Als u lijdt aan een nier- en/of leveraandoening, informeer dan uw arts aangezien het mogelijk is dat uw behandeling moet worden aangepast.
Als u overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is is (zie rubriek “ Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTIN”).
Als u proteïne C preventief krijgt toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).
Als u APC-weerstand vertoont, een trombo-embolische risicofactor bij 5% van de Europese bevolking, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet aanpassen.
Toediening
U krijgt CEPROTIN toegediend via intraveneuze injectie na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.
Het wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer u een dosis CEPROTIN toegediend krijgt, om zo de gebruikte charges te kunnen achterhalen.
Het gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).
De injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.
31 Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.
Voor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.
De oplossing moet worden vernietigd als deeltjes waargenomen worden.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.
CEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.
Bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.
Niet-gebruikte oplossing, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten moeten op de aangewezen manier worden vernietigd.
De frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van uw proteïne C-tekort, de resultaten van de bepaling van de niveaus van proteïne C-activiteit in uw plasma, en de plaats en de omvang van trombose.
In geval van acute trombose kunt u elke 6 uur CEPROTIN toegediend krijgen.
Naarmate de kans op vorming van bloedstolsels afneemt, kan de frequentie worden verlaagd.
Wat u moet doen als u meer van CEPROTIN hebt gebruikt dan u zou mogen
Het wordt aanbevolen dat u het advies van uw arts inzake het doseringsniveau en de frequentie van toediening nauwgezet volgt.
Als u meer van CEPROTIN toegediend hebt dan de aanbevolen hoeveelheid, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u CEPROTIN bent vergeten te gebruiken
Niet van toepassing.
Als u stopt met het gebruik van CEPROTIN
Het gebruik van CEPROTIN mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan CEPROTIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Na toediening van CEPROTIN kunt u een of meer van de volgende bijwerkingen waarnemen: • Zoals bij alle producten die via infusie in een ader toegediend worden, kunnen allergische reacties optreden waaronder ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie).
Deze reacties zijn echter niet waargenomen tijdens het gebruik van CEPROTIN.
U moet echter alert zijn op de vroege tekenen van allergische reacties zoals een branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, misselijkheid, hoofdpijn, lethargie, lage bloeddruk en een beklemd gevoel op de borst. • Tijdens klinische studies zijn de volgende bijwerkingen zeer zelden waargenomen (d.w.z. minder dan 1 geval per 10 000 toedieningen aan patiënten): koorts (pyrexie), verhoogde C- reactieve proteïne, striemen (urticaria), jeuk (pruritus), rash en duizeligheid.
32 • Tijdens ervaring met CEPROTIN nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), zijn er tijdens de behandeling gevallen gemeld van rusteloosheid, bloeding in de borstkas, overmatig zweten, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen (bloeddrukverhogende middelen).
Als het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C kunnen afremmen en bijgevolg het effect van het preparaat verminderen.
Tot op heden is dat echter nog niet vastgesteld tijdens klinische studies.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CEPROTIN?
Buiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.
CEPROTIN mag niet meer worden gebruikt na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op het etiket na “ Exp.”.
De uiterste gebruiksdatum verwijst naar de laatste dag van de aangegeven maand.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.
Geneesmiddelen mogen niet worden weggegooid via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen wanneer die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CEPROTIN
Poeder:
• Het werkzame bestanddeel is humane proteïne C. • De andere bestanddelen zijn humane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O.
Als oplosmiddel wordt gesteriliseerd water voor injecties gebruikt.
Hoe ziet CEPROTIN eruit en wat is de inhoud van de verpakking
CEPROTIN is verkrijgbaar als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, en is een wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.
Na reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.
Elke verpakking bevat ook één transfernaald en één filternaald.
Registratiehouder en fabrikant
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk
33 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van Baxter AG:
Belgique/België/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐÐ°ÐºÑÑÐµÑ ÐÐ ÑÐ».
Ð Ð°ÑÐ¾ ÐÐ¸Ð¼ÑÐµÐ² 4 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1000 ÑÐµÐ».: + 359 2 9808482
Magyaroszág Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V.em.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 202 1980
Č eská republika Baxter Czech spol.s r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel. +420 225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW – UK United Kingdom Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf.: +45-48-16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel.: + 31-30-2488 911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel.: +49-6221-397-0
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf.: +47-22 58 48 00
Eesti AS Oriola Saku tn.
8 EE-11314 Tallinn Tel.: +372 6 515 100
Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraßer Hauptstraße 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43-1-71120-0
Ελλάδα Baxter Hellas ΕΠΕ Εθνάρχου Μακαρίου 34 Ηλιούπολη GR-16341 Αθήνα Τηλ.: +30-210-9987000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E-46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel.: +34-96-2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Ind. da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel.: +351 21-925 25 00
34 France Baxter 6, Avenue Louis-Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél.: +33-1-3461-5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA 42 Octavian St. sector 3 031232 Bucharest-RO Tel.: + 40-21-321 01 90
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel.: +353-1-2065500
Slovenija Baxter AG Podruž nica Ljubljana Ž elezna cesta 14 SI-1000 Lubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ísland Icepharma hf., Lynghalsi 1 IS-110 Reykjavík Sími: + 354-540-8000
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel.: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
V.le Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel.: +39-06 32491-1
Suomi/Finland Baxter Oy PL 270 Valimotie 15 A FIN-00381 Helsinki Puh/Tel.: +358-9-862-1111
Κύπρος Baxter Hellas ΕΠΕ Εθνάρχου Μακαρίου 34 Ηλιούπολη GR-16341 Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: +30-210-9987000
Sverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel.: +46-8-632 64 00
Latvija SIA Oriola-Rī ga Dzelzavas iela 120 M LV-1021 Rī ga Tel.: +371 7 802 450
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW – UK Tel.: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybė S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel.: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
35 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CEPROTIN 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel gekregen hebt.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CEPROTIN en waarvoor wordt het gebruikt?
2.
Wat u moet weten voordat u CEPROTIN gebruikt 3.
Hoe wordt CEPROTIN gebruikt?
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CEPROTIN?
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CEPROTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
CEPROTIN behoort tot de geneesmiddelengroep van antitrombotica.
Dit geneesmiddel bevat proteïne C, een natuurlijk eiwit dat aangemaakt wordt in de lever en aanwezig is in uw bloed.
Proteïne C speelt een belangrijke rol bij de preventie van overmatige vorming van bloedstolsels, en voorkomt en/of behandelt zo intravasculaire trombose.
CEPROTIN is aangewezen voor de behandeling en preventie van huidbeschadiging die gepaard gaat met trombose en bloedingen (purpura fulminans genaamd) bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort.
Daarnaast kan CEPROTIN aangewezen zijn voor de behandeling van een zeldzame complicatie als gevolg van een bloedverdunner (het antistollingsmiddel cumarine genaamd), wat kan leiden tot ernstige huidbeschadiging (necrose).
Bovendien wordt CEPROTIN gebruikt voor de preventie van trombose bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort als aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: • wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; • terwijl een therapie met cumarine (antistollingsmiddel, bloedverdunner) ingesteld wordt; • wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; • wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CEPROTIN GEBRUIKT
Gebruik CEPROTIN niet
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor humane proteïne C of een van de andere bestanddelen van CEPROTIN waaronder muizenproteïne of heparine.
In geval van levensbedreigende trombotische complicaties kan uw arts echter toch beslissen om de behandeling met CEPROTIN voort te zetten.
36 Wees extra voorzichtig met CEPROTIN
als er verschijnselen van allergie optreden waaronder rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk, een beklemd gevoel op de borst en shock.
Als dergelijke verschijnselen optreden tijdens de toediening van CEPROTIN, moet de injectie worden stopgezet.
Dergelijke verschijnselen kunnen wijzen op een allergische reactie op een van de bestanddelen, muizenproteïne of heparine.
Het preparaat kan sporen van heparine en/of muizenproteïne bevatten als gevolg van het productieproces.
Als een dergelijke reactie optreedt, beslist uw arts welke behandeling het meest aangewezen is.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit humaan bloed of plasma, zijn bepaalde maatregelen genomen om infecties te voorkomen die op patiënten overgedragen worden.
Tot deze maatregelen behoren zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonoren om ervoor te zorgen dat mogelijke dragers van infecties uitgesloten worden, en tests van elke donatie en plasmapools op tekenen van virussen/infecties.
Fabrikanten van deze producten hebben ook stappen in het bloed- of plasmaverwerkingsproces opgenomen waarmee virussen kunnen worden geïnactiveerd of verwijderd.
Ondanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van een infectie niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.
Dat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen of andere types infectie.
Deze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals het humane immunodeficiëntievirus (hiv), het hepatitis B- en hepatitis C-virus, en tegen het niet-ingekapselde hepatitis A-virus.
Deze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.
Een parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met een verzwakt immuunsysteem of bepaalde soorten anemie (zoals sikkelcelziekte of hemolytische anemie).
Uw arts kan een vaccinatie tegen hepatitis A en B aanbevelen als u regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Momenteel zijn er geen wisselwerkingen bekend met andere geneesmiddelen.
Licht echter uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs hebt gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.
Als u overschakelt op een behandeling met orale antistollingsmiddelen, moet de behandeling met CEPROTIN worden voortgezet tot de bloedconcentratie van het orale antistollingsmiddel toereikend en stabiel is.
Gebruik van CEPROTIN met voedsel en drank
Niet van toepassing.
Zwangerschap en borstvoeding
Licht uw arts in als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of CEPROTIN mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
CEPROTIN heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
37 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTIN
Aangezien de hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis groter kan zijn dan 200 mg, moet hiermee rekening worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT CEPROTIN GEBRUIKT?
CEPROTIN is bedoeld voor intraveneuze toediening (infusie in een ader).
U krijgt het product toegediend onder streng toezicht van uw arts die ervaring heeft met substitutietherapie met bloedstollingsfactoren/-remmers waarbij de proteïne C-activiteit kan worden gecontroleerd en gevolgd.
De dosering verschilt afhankelijk van uw toestand en uw lichaamsgewicht.
Dosering
De dosis, de frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van het proteïne C-tekort, uw klinische toestand en het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma.
Dosis, frequentie en duur moeten worden aangepast naargelang van de klinische werkzaamheid van het product en het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.
In het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.
Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg moet worden toegediend.
Uw arts neemt mettertijd een aantal keren bloed af om te bepalen hoe lang proteïne C aanwezig blijft in uw lichaam.
De meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.
De dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.
In geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot uw toestand gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.
Er moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.
Als u lijdt aan een nier- en/of leveraandoening, informeer dan uw arts aangezien het mogelijk is dat uw behandeling moet worden aangepast.
Als u overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is is (zie rubriek “ Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTIN”).
Als u proteïne C preventief krijgt toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).
Als u APC-weerstand vertoont, een trombo-embolische risicofactor bij 5% van de Europese bevolking, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet aanpassen.
Toediening
U krijgt CEPROTIN toegediend via intraveneuze injectie na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.
Het wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer u een dosis CEPROTIN toegediend krijgt, om zo de gebruikte charges te kunnen achterhalen.
Het gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).
De injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.
38 Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.
Voor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.
De oplossing moet worden vernietigd als deeltjes waargenomen worden.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.
CEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.
Bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.
Niet-gebruikte oplossing, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten moeten op de aangewezen manier worden vernietigd.
De frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van uw proteïne C-tekort, de resultaten van de bepaling van de niveaus van proteïne C-activiteit in uw plasma, en de plaats en de omvang van trombose.
In geval van acute trombose kunt u elke 6 uur CEPROTIN toegediend krijgen.
Naarmate de kans op vorming van bloedstolsels afneemt, kan de frequentie worden verlaagd.
Wat u moet doen als u meer van CEPROTIN hebt gebruikt dan u zou mogen
Het wordt aanbevolen dat u het advies van uw arts inzake het doseringsniveau en de frequentie van toediening nauwgezet volgt.
Als u meer van CEPROTIN toegediend hebt dan de aanbevolen hoeveelheid, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u CEPROTIN bent vergeten te gebruiken
Niet van toepassing.
Als u stopt met het gebruik van CEPROTIN
Het gebruik van CEPROTIN mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan CEPROTIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Na toediening van CEPROTIN kunt u een of meer van de volgende bijwerkingen waarnemen: • Zoals bij alle producten die via infusie in een ader toegediend worden, kunnen allergische reacties optreden waaronder ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie).
Deze reacties zijn echter niet waargenomen tijdens het gebruik van CEPROTIN.
U moet echter alert zijn op de vroege tekenen van allergische reacties zoals een branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, misselijkheid, hoofdpijn, lethargie, lage bloeddruk en een beklemd gevoel op de borst. • Tijdens klinische studies zijn de volgende bijwerkingen zeer zelden waargenomen (d.w.z. minder dan 1 geval per 10 000 toedieningen aan patiënten): koorts (pyrexie), verhoogde C- reactieve proteïne, striemen (urticaria), jeuk (pruritus), rash en duizeligheid.
39 • Tijdens ervaring met CEPROTIN nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), zijn er tijdens de behandeling gevallen gemeld van rusteloosheid, bloeding in de borstkas, overmatig zweten, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen (bloeddrukverhogende middelen).
Als het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C kunnen afremmen en bijgevolg het effect van het preparaat verminderen.
Tot op heden is dat echter nog niet vastgesteld tijdens klinische studies.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CEPROTIN?
Buiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.
CEPROTIN mag niet meer worden gebruikt na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op het etiket na “ Exp.”.
De uiterste gebruiksdatum verwijst naar de laatste dag van de aangegeven maand.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.
Geneesmiddelen mogen niet worden weggegooid via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen wanneer die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CEPROTIN
Poeder:
• Het werkzame bestanddeel is humane proteïne C. • De andere bestanddelen zijn humane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O.
Als oplosmiddel wordt gesteriliseerd water voor injecties gebruikt.
Hoe ziet CEPROTIN eruit en wat is de inhoud van de verpakking
CEPROTIN is verkrijgbaar als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, en is een wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.
Na reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.
Elke verpakking bevat ook één transfernaald en één filternaald.
Registratiehouder en fabrikant
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van Baxter AG:
40 Belgique/België/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐÐ°ÐºÑÑÐµÑ ÐÐ ÑÐ».
Ð Ð°ÑÐ¾ ÐÐ¸Ð¼ÑÐµÐ² 4 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1000 ÑÐµÐ».: + 359 2 9808482
Magyaroszág Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V.em.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 202 1980
Č eská republika Baxter Czech spol.s r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel. +420-225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW – UK United Kingdom Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf.: +45-48-16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel.: + 31-30-2488 911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel.: +49-6221-397-0
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf.: +47-22 58 48 00
Eesti Österreich AS Oriola Saku tn.
8 EE-11314 Tallinn Tel.: +372 6 515 100
Baxter Vertriebs GmbH Landstraßer Hauptstraße 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43-1-71120-0
Ελλάδα Baxter Hellas ΕΠΕ Εθνάρχου Μακαρίου 34 Ηλιούπολη GR-16341 Αθήνα Τηλ.: +30-210-9987000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E-46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel.: +34-96-2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Ind. da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel.: +351 21-925 25 00
41 France Baxter 6, Avenue Louis-Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél.: +33-1-3461-5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA 42 Octavian St. sector 3 031232 Bucharest-RO Tel.: + 40-21-321 01 90
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel.: +353-1-2065500
Slovenija Baxter AG Podruž nica Ljubljana Ž elezna cesta 14 SI-1000 Lubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ísland Icepharma hf., Lynghalsi 1 IS-110 Reykjavík Sími: + 354-540-8000
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel.: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
V.le Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel.: +39-06 32491-1
Suomi/Finland Baxter Oy PL 270 Valimotie 15 A FIN-00381 Helsinki Puh/Tel.: +358-9-862-1111
Κύπρος Baxter Hellas ΕΠΕ Εθνάρχου Μακαρίου 34 Ηλιούπολη GR-16341 Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: +30-210-9987000
Sverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel.: +46-8-632 64 00
Latvija SIA Oriola-Rī ga Dzelzavas iela 120 M LV-1021 Rī ga Tel.: +371 7 802 450
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW – UK Tel.: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybė S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel.: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
42