EU Nummer EU/1/06/349/001
Fantasie naam Avaglim
Sterkte 4 mg/4 mg
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
Inhoud 14
EU/1/06/349/002
Avaglim
4 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
28
EU/1/06/349/003
Avaglim
4 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
56
EU/1/06/349/004
Avaglim
4 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
112
EU/1/06/349/005
Avaglim
8 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
14
EU/1/06/349/006
Avaglim
8 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
28
EU/1/06/349/007
Avaglim
8 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
56
EU/1/06/349/008
Avaglim
8 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
112
EU/1/06/349/009
Avaglim
4 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
84
EU/1/06/349/010
Avaglim
8 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
84
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/675
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AVAGLIM
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Avaglim?
Avaglim is een geneesmiddel met twee werkzame bestanddelen, rosiglitazon en glimepiride.
Het is verkrijgbaar in de vorm van driehoekige tabletten (in de kleuren: roze - 4 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride of rood - 8 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride).
Wanneer wordt Avaglim voorgeschreven?
Avaglim wordt voorgeschreven ter behandeling van volwassen patiënten met type 2-diabetes (niet- insulineafhankelijke diabetes).
Avaglim wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de bloedsuikerspiegel onvoldoende onder controle kan worden gehouden met een adequate dosis van een sulfonylureumderivaat (een type geneesmiddel tegen diabetes) alleen en voor wie metformine (een ander type geneesmiddel tegen diabetes) niet geschikt is.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Avaglim gebruikt?
Avaglim moet eenmaal daags worden ingenomen, kort voor of tijdens een van de maaltijden, meestal het ontbijt.
Artsen moeten bij overschakeling op Avaglim zeer voorzichtig te werk gaan bij patiënten die risico lopen op ontwikkeling van hypoglycemie (lage bloedsuikerspiegel), zoals ouderen, personen met een laag lichaamsgewicht of personen die bepaalde andere geneesmiddelen hebben ingenomen.
De patiënt kan eerst beginnen met aparte tabletten die ofwel rosiglitazon ofwel een sulfonylureumderivaat bevatten en daarna, zodra de bloedsuikerspiegel stabiel is, overschakelen op de combinatietablet.
Gestart wordt met een dosis van 4 mg/4 mg (in de vorm van één tablet) en deze dosis kan na 8 weken zonodig worden verhoogd tot 8 mg/4 mg.
Hierbij moet echter voorzichtigheid worden betracht gezien het risico van vochtretentie (het vasthouden van vocht).
Als de patiënt hypoglycemie ontwikkelt zal moeten worden teruggeschakeld op de aparte tabletten, zodat de dosis glimepiride kan worden aangepast.
Hoe werkt Avaglim?
Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte op het juiste niveau te houden of waarbij het lichaam niet in staat is de insuline effectief te gebruiken.
Avaglim bevat twee werkzame bestanddelen die elk op een verschillende manier werken.
Rosiglitazon maakt cellen (vet-, spier- en levercellen) gevoeliger voor insuline, zodat
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
©European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. het lichaam de eigen geproduceerde insuline beter gebruikt.
Glimepiride is een sulfonylureumderivaat; het stimuleert de alvleesklier tot de aanmaak van meer insuline.
Door de werking van beide werkzame bestanddelen wordt het bloedsuikergehalte verlaagd, waardoor type 2 diabetes beter kan worden gestabiliseerd.
Hoe is Avaglim onderzocht?
Daar rosiglitazon als op zichzelf staande behandeling sinds 2000 in de Europese Unie (EU) onder de naam Avandia is toegelaten werden de studies naar rosiglitazon alleen gebruikt als basis voor Avaglim.
Glimepiride is ook sinds 1995 in de EU verkrijgbaar.
Voor glimepiride werd informatie gebruikt uit wetenschappelijke publicaties.
Daarnaast werden vier studies uitgevoerd waarin de combinatie van de beide bestanddelen werd vergeleken met ieder bestanddeel apart, bij patiënten die nog nooit waren behandeld en bij patiënten bij wie de bloedsuikerspiegel niet onder controle werd gekregen met slechts een van de bestanddelen.
In de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie (HbA1c, versuikerde hemoglobine) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.
Welke voordelen bleek Avaglim tijdens de studies te hebben?
In alle vier studies bleek de combinatie van rosiglitazon en glimepride betere resultaten op te leveren in termen van verlaging van de HbA1c-waarden dan elk van de bestanddelen apart.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Avaglim in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Avaglim (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hypoglycemie (lage bloedsuikerspiegel) en oedeem (zwellingen).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Avaglim.
Avaglim mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor rosiglitazon, glimepiride of een van de andere bestanddelen, en evenmin aan patiënten die lijden aan hartfalen, een acuut coronair syndroom als instabiele angina (een ernstig type in intensiteit variërende borstpijn), aan bepaalde typen hartaanvallen, of aan leverproblemen dan wel ernstige nierproblemen.
Het mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met insulineafhankelijke diabetes of bij patiënten met diabetescomplicaties hebben (diabetisch ketoacidose, comateuze diabetes).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Het kan ook nodig zijn de doses Avaglim aan te passen, wanneer het samen met andere geneesmiddelen wordt gegeven (zoals gemfibrozil of rifampicine).
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst.
Waarom is Avaglim goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat voldoende is aangetoond dat de toevoeging van rosiglitazon aan sulfonylureumderivaten, met name glimepiride, werkzaam is.
Het besloot dat de voordelen van Avaglim groter zijn dan de risico’ s bij de behandeling van type 2-diabetes bij patiënten die hun bloedsuikerspiegel niet voldoende onder controle kunnen krijgen met een optimale dosis van een sulfonylureumderivaat alleen en voor wie metformine niet geschikt is wegens een contra-indicatie of omdat het middel niet wordt verdragen.
Het adviseerde goedkeuring van de vergunning voor het in de handel brengen van Avaglim.
Overige informatie over Avaglim:
De Europese Commissie heeft op 27 juni 2006 voor Avaglim een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan de firma SmithKline Beecham plc.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Avaglim.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2008.
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVAGLIM 4 mg/4 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 4 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
Hulpstof
- bevat lactose (ongeveer 104 mg)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, afgerond driehoekig tablet, met “ gsk” op de ene zijde en “ 4/4” op de andere.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AVAGLIM is bestemd voor behandeling van patiënten met Type 2 diabetes mellitus bij wie de bloedglucosespiegels onvoldoende onder controle kan worden gebracht met de optimale dosering sulfonylureumderivaat monotherapie en voor wie metformine niet toepasbaar is vanwege contra- indicatie of intolerantie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering AVAGLIM moet per patiënt individueel worden vastgesteld.
Voordat de therapie met AVAGLIM wordt gestart moet de aangewezen klinische beoordeling worden verricht om het risico van de patiënt op het ontwikkelen van hypoglykemie te bepalen (zie rubriek 4.4)
AVAGLIM moet één maal per dag worden ingenomen kort vóór of tijdens een maaltijd (meestal de eerste maaltijd van de dag).
Als een dosering wordt vergeten, mag de volgende dosering niet worden verhoogd.
Voor patiënten die onvoldoende onder controle worden gebracht met glimepiride monotherapie (meestal 4 mg).
Gelijktijdige toediening moet worden overwogen voordat de patiënt wordt overgeschakeld op AVAGLIM.
Waar dat klinisch gezien aan de orde is, kan direct overschakelen van glimepiride monotherapie op AVAGLIM worden overwogen.
De startdosering is 4 mg/dag rosiglitazon plus 4 mg/dag glimepiride (gegeven als één tablet AVAGLIM 4 mg/4 mg).
Patiënten bij wie de bloedglucosespiegels onvoldoende onder controle kunnen worden gebracht met ten minste de halve maximumdosering van andere sulfonylureumderivaten monotherapie (behalve chloorpropamide, zie rubriek 4.4).
Rosiglitazon 4 mg moet gelijktijdig worden toegediend met de dosering sulfonylureumderivaten die reeds is ingenomen.
Zodra de glykemische controle stabiel is bij deze doseringen kan AVAGLIM worden gegeven in een startdosering van 4 mg rosiglitazon/4 mg glimepiride één maal per dag.
AVAGLIM kan gebruikt worden ter vervanging van gelijktijdige sulfonylureumderivaten en rosiglitazon bij orale combinatietherapie mits de patiënt minimaal de halve maximale dosering sulfonylureumderivaten heeft bereikt.
2 De dosering van de rosiglitazoncomponent kan indien nodig na 8 weken worden verhoogd.
De maximum aanbevolen dagelijkse dosis is 8 mg rosiglitazon/4 mg glimepiride (gegeven als één tablet AVAGLIM 8 mg/4 mg, één maal daags).
Verhoging van de rosiglitazoncomponent tot 8 mg/dag moet met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd, nadat een geschikte klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Indien hypoglykemische symptomen optreden, moet de patiënt weer teruggaan naar gelijktijdige therapie en de dosis glimepiride aanpassen zoals nodig is.
Ouderen Door de mogelijkheid van verminderde nierfunctie moet het initiëren en onderhouden van therapie met AVAGLIM bij oudere patiënten plaatsvinden onder nauwgezette medische supervisie vanwege een toegenomen gevoeligheid voor hypoglykemie (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie Lichte of matig-ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min):
- Patiënten die overstappen naar AVAGLIM van andere sulfonylureumderivaten behandelingen
dan glimepiride kunnen een verhoogd risico lopen op hypoglykemie (zie rubriek 4.4).
Nauwgezette controle wordt dan geadviseerd.
AVAGLIM is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min, zie rubriek 4.3).
Patiënten met leverinsufficiëntie AVAGLIM is gecontraïndiceerd bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Kinderen en adolescenten AVAGLIM wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 18 jaar omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid en werkzaamheid in die groep.
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van AVAGLIM is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
− overgevoeligheid voor rosiglitazon, glimepiride, andere sulfonylureumderivaten of sulfonamiden of voor één van de hulpstoffen − hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV) − een Acuut Coronair Syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4) − leverinsufficiëntie − ernstige nierinsufficiëntie, d.w.z. creatinineklaring minder dan 30 ml/min (inclusief nierdialyse) − insuline-afhankelijke diabetes − diabetische keto-acidose of diabetisch coma
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
AVAGLIM is niet geïndiceerd voor gecombineerd gebruik met metformine en moet daarom niet worden gebruikt in orale tripeltherapie van diabetes.
De volgende omschrijvingen hebben betrekking op AVAGLIM of de twee afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en glimepiride).
Hypoglykemie Patiënten die AVAGLIM krijgen kunnen risico lopen op dosisgerelateerde hypoglykemie (zie rubriek 4.8).
Geadviseerd wordt dat patiënten die op gelijktijdige behandeling met rosiglitazon en chloorpropamide zijn ingesteld niet moeten overschakelen naar AVAGLIM, omdat chloorpropamide
3 een lange halfwaardetijd heeft die het risico op hypoglykemie kan verhogen.
Indien risicofactoren voor hypoglykemie aanwezig zijn (inclusief nierinsufficiëntie, laag lichaamsgewicht, ondervoeding, toediening samen met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5) of indien de leefstijl van de patiënt verandert) kan het noodzakelijk zijn om terug te gaan naar gelijktijdige therapie en de dosis glimepiride omlaag te titreren.
Een overschakeling naar insuline moet worden overwogen in spanningssituaties (bijv. trauma, chirurgische ingreep, infecties).
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, dat tekenen of symptomen van congestief hartfalen kan verergeren of uitlokken.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline krijgen, die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
Rosiglitazon dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Hartfalen werd ook vaker gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; oedeem en hartfalen werd ook vaker gemeld bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Er moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten ouder dan 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
Omdat zowel NSAID’ s als rosiglitazon in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik het risico van oedeem toenemen.
Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische onderzoeken bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico van hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazon therapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische onderzoeken met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acuut coronair symptoom.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende postmarketing ervaring met rosiglitazon gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Er is beperkte ervaring met het gebruik van rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymen (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Daarom moeten de leverenzymen bij alle patiënten worden gecontroleerd voordat de behandeling met AVAGLIM wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd, gebaseerd op klinisch oordeel.
Een behandeling met AVAGLIM dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde basis leverenzymwaarden (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met rosiglitazon de ALT-waarden > 3 maal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden > 3 maal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen ontwikkelt die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder
4 onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om de behandeling met AVAGLIM bij de patiënt al dan niet voort te zetten, dient te worden genomen op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van de laboratoriumresultaten.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Postmarketingrapporten van beginnend of verslechterend maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gemeld met thiazolidinedionen waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Patiënten met nierinsufficiëntie Patiënten met lichte of matig-ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) kunnen een verhoogd risico hebben op hypoglykemie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Geschikte monitoring wordt geadviseerd.
Premenopauzale anovulatoire vrouwen Gedurende klinisch onderzoek hebben pre-menopauzale vrouwen rosiglitazon gekregen.
Hoewel in preklinische studies hormonale disbalans is gezien (zie rubriek 5.3), zijn er geen belangrijke bijwerkingen met betrekking tot menstruatiestoornissen gezien.
Als gevolg van het verbeteren van de insulinegevoeligheid kan hervatting van de ovulatie optreden bij patiënten die anovulatoir zijn door insulineresistentie.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van het risico van zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisafhankelijke gewichtstoename aangetoond, deze gewichtstoename was groter wanneer rosiglitazon gebruikt werd in combinatie met insuline.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, omdat gewichtstoename aan vochtretentie kan worden toegeschreven.
Deze vochtretentie kan weer geassocieerd worden met hartfalen.
Hematologische monitoring Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisafhankelijke afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met AVAGLIM.
Periodieke hematologische monitoring (met name leukocyten en trombocyten) is vereist gedurende behandeling met AVAGLIM.
Behandeling van patiënten met G6PD-deficiëntie met sulfonylureumderivaten kan leiden tot hemolytische anemie.
Aangezien glimepiride behoort tot de chemische klasse van de sulfonylureumderivaten, dient het met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een G6PD-deficiëntie.
In dit geval dient een niet-sulfonylureumderivaat als alternatief overwogen te worden.
Botafwijkingen In een langetermijn onderzoek werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar van de behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Toediening met andere geneesmiddelen Rosiglitazon moet met voorzichtigheid gebruikt worden gedurende gelijktijdige toediening van CYP2C8-remmers (bijv. gemfibrozil) of -induceerders (bijv. rifampicine).
Glimepiride moet met
5 voorzichtigheid gebruikt worden gedurende gelijktijdige toediening van CYP2C9-remmers (bijv. fluconazol) of -induceerders (zie rubriek 4.5).
De glykemische controle moet nauwgezet gemonitord worden.
AVAGLIM dosisaanpassing binnen de aanbevolen dosering of veranderingen in de diabetesbehandeling moeten worden overwogen.
Lactose-intolerantie AVAGLIM tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet te worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke gevolgen van galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor AVAGLIM uitgevoerd, maar het gelijktijdig gebruik van de actieve bestanddelen bij patiënten in klinisch onderzoek en wijdverbreid klinisch gebruik heeft niet geleid tot enige onverwachte interactie.
De volgende passages geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en glimepiride) beschikbare informatie weer.
Rosiglitazon In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteert in een tweevoudige verhoging van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen kan een verlaging van de rosiglitazon dosering nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een CYP2C8- induceerder) resulteerde in een verlaging met 66% van de rosiglitazon plasmaconcentraties.
Het is niet uitgesloten dat andere induceerders (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en St.-Janskruid) tevens een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Een verhoging van de rosiglitazon dosis kan nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik van rosiglitazon met de orale anti-diabetica metformine, glimepiride, glibenclamide en acarbose had geen klinisch relevante farmacokinetische interacties tot gevolg.
Geen klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4- substraten nifedipine, ethinyloestradiol en norethisteron werden waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
Glimepiride Indien glimepiride gelijktijdig wordt genomen met bepaalde andere geneesmiddelen, kunnen zowel ongewenste stijgingen als dalingen van de hypoglykemische werking van glimepiride optreden.
Daarom mogen andere geneesmiddelen uitsluitend worden genomen met medeweten (of op voorschrift) van de arts.
Glimepiride wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 2C9 (CYP2C9).
Het is onbekend of het metabolisme beïnvloed wordt door gelijktijdige toediening van CYP2C9-induceerders (bijv. rifampicine) of -remmers (bijv. fluconazol).
Resultaten van een in vivo interactiestudie gemeld in de literatuur toonden dat de glimepiride AUC ongeveer tweevoudig is gestegen door fluconazol, een van de krachtigste CYP2C9-remmers.
Op basis van de ervaring met glimepiride en met andere sulfonylureumderivaten moeten de volgende interacties worden genoemd.
6 Potentiëring van het bloedglucoseverlagend effect en daardoor kan in sommige gevallen hypoglykemie optreden als een van de volgende geneesmiddelen wordt genomen:
fenylbutazon, azapropazon en oxyfenbutazon, insuline en orale antidiabetica, metformine, salicylaten en p-amino-salicylzuur, anabole steroïden en mannelijke geslachtshormonen, chlooramfenicol, coumarine anticoagulantia fenfluramine, fibraten, ACE-remmers, fluoxetine, allopurinol, sympatholytica, cyclo-, tro- en ifosfamiden,
sulfinpyrazon, bepaalde langwerkende sulfonamiden, tetracyclinen, MAO-remmers, quinolonen antibiotica, probenecide, miconazol, pentoxifylline (hoge dosis parenteraal), tritoqualine, fluconazol.
Verzwakking van het bloedglucoseverlagend effect en daardoor kunnen optreden als een van de volgende geneesmiddelen wordt
verhoogde bloedglucosespiegels genomen:
oestrogenen en progestagenen, saluretica, thiazidediuretica, schildklierstimulerende agentia, glucocorticoïden, fenothiazinederivaten, chloorpromazine, adrenaline en sympathicomimetica, nicotinezuur (hoge doseringen) en nicotinezuurderivaten, laxantia (langdurig gebruik), fenytoïne, diazoxide, glucagon, barbituraten en rifampicine, acetozolamide.
H2-antagonisten, bètablokkers, clonidine en reserpine kunnen leiden tot potentiëring of verzwakking van het bloedglucoseverlagend effect.
Onder de invloed van sympatholytica zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine kunnen de tekenen van adrenerge tegenregulatie van hypoglykemie verminderd of afwezig zijn.
Alcoholinname kan de hypoglykemische werking van glimepiride op een onvoorspelbare manier versterken of verzwakken.
Glimepiride kan de effecten van coumarinederivaten versterken of verzwakken.
7 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor AVAGLIM zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
Van rosiglitazon is gerapporteerd dat het de humane placenta kan passeren en detecteerbaar is in foetale weefsels.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van een van de actieve stoffen (rosiglitazon en glimepiride) bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Derhalve dient AVAGLIM niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en wordt het gebruik van insuline aanbevolen.
Als een patiënt zwanger wenst te worden of als zwangerschap optreedt, moet de behandeling met AVAGLIM worden stopgezet.
Zowel rosiglitazon als glimepiride zijn aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
AVAGLIM mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Niettemin moet rekening gehouden worden met de mogelijkheid van hypoglykemie bij het overwegen van het vermogen van de patiënt om taken te verrichten die beoordelingsvermogen of motorisch of cognitief vermogen vereisen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn hieronder aangegeven voor elk van de bestanddelen van AVAGLIM.
Een bijwerking wordt alleen aangegeven voor de vaste dosis combinatie als deze niet gezien is in één van de bestanddelen van AVAGLIM of als deze is opgetreden in een hogere frequentie dan die die voor een bestanddeel wordt aangegeven.
AVAGLIM
Gegevens uit dubbelblind onderzoek bevestigen dat het veiligheidsprofiel van gelijktijdig gebruikt rosiglitazon en metformine vergelijkbaar is met dat van het gecombineerde bijwerkingenprofiel van de twee actieve bestanddelen.
Beperkte gegevens van AVAGLIM zijn eveneens consistent met dit gecombineerde bijwerkingenprofiel.
Rosiglitazon
Gegevens uit klinisch onderzoek De bijwerkingen voor elk behandelingsregime worden hieronder aangegeven naar systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinisch onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patiënten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie
8 voor het rosiglitazon monotherapie behandelingsregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie van de bijwerking naar behandelingsregime Rosiglitazon monotherapie Rosiglitazon met sulfonylureumderivaten
Hartaandoeningen
hartfalen2 hartischemie3 *
Vaak Vaak Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen anemie leukopenie thrombocytopenie
Vaak
Vaak Vaak Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid *
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen constipatie
Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen botfracturen4
Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen hypercholesterolemie1 hypertriglyceridemie hyperlipemie gewichtstoename verhoogde eetlust hypoglykemie
Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak Vaak Vaak Soms Zeer vaak
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
oedeem
Vaak
Zeer vaak
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patiënten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels van totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatietherapie- ofwel in tripeltherapie) en deze leek hoger met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
Bovendien bleek uit een placebogecontroleerde één jaar durende trial dat patiënten met congestief hartfalen NYHA klasse I-II een verslechtering of mogelijke verslechtering van het hartfalen
9 vertoonden van 6,4% bij de patiënten die behandeld werden met rosiglitazon, ten opzichte van 3,5% in de placebogroep.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische onderzoeken was de totale incidentie van voorvallen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschema’ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschema’ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten bij de start goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor behandelschema’ s met rosiglitazon en 17,57 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische onderzoeken (gemiddelde studieduur 41 maanden; 41.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico van myocardischemie.
4 In een langetermijn gerandomiseerd (4 tot 6 jaar) monotherapie onderzoek bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblinde klinische studies met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en minder dan die van de actieve comparators (0,5% metformine/sulfonylureumderivaten).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in elke behandelingsgroep en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens
Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
De frequenties worden gedefinieerd als: zelden ≥ 1/10.000, < 1/1000 en zeer zelden < 1/10.000 waaronder geïsoleerde meldingen.
10 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Hartaandoeningen
congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Oogaandoening
Maculair oedeem
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie immuunsysteemaandoeningen)
Angioedeem Huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag)
Zeer zelden Zeer zelden
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
Anafylactische reactie
Zeer zelden
Lever- en galaandoeningen
5
leverdysfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn gemeld.
In zeer zeldzame gevallen is een fatale afloop gemeld.
Glimepiride
Gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing gegevens In tabel 3 worden de bijwerkingen weergegeven naar systeemorgaanklasse en naar frequentiecategorie.
Frequentiecategorieën zijn gebaseerd op ervaringen met glimepiride en andere sulfonylureumderivaten.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000 waaronder geïsoleerde meldingen).
11 Tabel 3.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met glimepiride
Bijwerking
Frequentie
Onderzoeken
serumnatrium verlaagd
Zeer zelden
Bloed- en lymfestelselaandoeningen agranulocytose granulocytopenie pancytopenie hemolytische anemie thrombocytopenie leukopenie erytrocytopenie
Zelden Zelden Zelden Zelden Zelden Zelden Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
overgeven diarree misselijkheid abdominale distensie abdominale pijn abdominale ongemak
Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen11 overgevoeligheid van de huid voor licht
Zeer zelden
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hypoglykemie8
Zeer vaak
Immuunsysteemaandoeningen6 allergische vasculitis overgevoeligheidsreacties7
Zeer zelden Zeer zelden
Lever- en galaandoeningen9
leverfunctiestoornissen (bijv. met cholestase en geelzucht) hepatitis10 6
Zeer zelden Zeer zelden
Kruisallergeniciteit met sulfonylureumderivaten, sulfonamides of verwante stoffen is mogelijk.
7 Milde overgevoeligheidsreacties kunnen zich ontwikkelen in ernstige reacties met dyspnoe, bloeddrukdalingen en soms shock.
8 Gebaseerd op wat bekend is over andere sulfonylureumderivaten kan hypoglyekemie verlengd zijn.
In zeldzame gevallen kunnen hypoglykemische reacties onmiddellijk optreden en deze kunnen ernstig zijn en niet altijd eenvoudig te corrigeren.
9 Verhoging van leverenzymen kan optreden.
10 Hepatitis kan zich ontwikkelen tot leverfalen.
11 Overgevoeligheidsreacties van de huid, zoals jeuk, uitslag en urticaria, kunnen voorkomen.
Voorbijgaande visuele stoornissen kunnen optreden in het bijzonder bij de start van de behandeling, vanwege veranderingen in de bloedglucosespiegels.
12 4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering van AVAGLIM beschikbaar.
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis van rosiglitazon bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale doses tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
Een grote overdosis sulfonylureumderivaten, inclusief glimepiride, kan leiden tot ernstige levensbedreigende hypoglykemie die 12 tot 72 uur duurt en die kan terugkeren na schijnbaar herstel.
De symptomen kunnen gedurende tot 24 uur vertraagd worden na het innemen.
Ziekenhuisopname moet worden overwogen als dat nodig is.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon en glimepiride binden zich beide in hoge mate aan eiwitten en worden naar verwachting niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC- code:
A10BD04
AVAGLIM combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met Type 2 diabetes te verbeteren: rosiglitazonmaleaat, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en glimepiride, een lid van de sulfonylureuaklasse.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en sulfonylureumderivaten werken voornamelijk door het stimuleren van de afgifte van insuline uit functionerende pancreatische β -cellen.
Een onderzoek ter vergelijking van AVAGLIM met monotherapie rosiglitazon of glimepiride toonde een toenemend profijt aan voor wat betreft de controle van glykemie van de vaste-dosis combinatie vergeleken met monotherapie.
Er werden geen nieuwe veiligheidsbevindingen waargenomen.
Het klinische onderzoeksprogramma ter ondersteuning van deze vaste dosering combinatie vergeleek uitsluitend rosiglitazon en glimepiride met glimepiride monotherapie en niet met monotherapie met andere sulfonylureumderivaten.
Rosiglitazon Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ ï  (peroxisomal proliferator activated gamma) kernreceptor en behoort tot de thiazolidinedion-groep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetesdiermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie bij Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met obesitas.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
In klinisch onderzoek treden de bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de plasmaglucose bij vasten (fasting plasma glucose, FPG) circa 8
13 weken na aanvang van de behandeling.
De verbeterde glykemie is geassocieerd aan de daling van vasten- en post-prandiale glucose.
Rosiglitazon werd geassocieerd met een gewichtstoename.
In mechanische studies bleek de gewichtstoename voornamelijk te wijten aan een toename in onderhuids vet en afname van visceraal en intrahepatisch vet.
Consistent met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een orale combinatiebehandeling van rosiglitazon met een sulfonylureumderivaat of metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering in combinatietherapie met metformine een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de lange-termijn voordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
In een nog lopende lange-termijn studie met een comparator was rosiglitazon in combinatietherapie met metformine na 18 maanden non-inferieur aan de combinatie sulfonylureumderivaat plus metformine in het verlagen van HbA1c.
Er zijn geen voltooide studies beschikbaar die het cardiovasculair lange-termijnvoordeel onderzoeken voor patiënten die rosiglitazon krijgen.
Glimepiride Glimepiride is een oraal actieve hypoglykemische stof die behoort tot de groep van de sulfonylureumderivaten.
Het kan gebruikt worden bij niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus.
Glimepiride werkt voornamelijk door het stimuleren van de afgifte van insuline uit de bètacellen van de pancreas.
Net als geldt voor andere sulfonylureumderivaten is dit effect gebaseerd op een verbetering van de responsiviteit van bètacellen in de pancreas op de fysiologische glucosestimulus.
Bovendien lijkt glimepiride uitgesproken extrapancreatische effecten te hebben, ook vereist voor andere sulfonylureumderivaten.
Sulfonylureumderivaten regelen de insulinesecretie door het sluiten van de ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het bètacelmembraan.
Sluiting van de kaliumkanalen leidt tot de depolarisatie van de bètacellen en resulteert in de opening van de calciumkanalen en waardoor een toename van de instroom van calcium in de cel.
Dit leidt tot de afgifte van insuline door exocytose.
Glimepiride bindt met een hoge uitwisselingssnelheid aan een proteïne in het bètacelmembraan dat geassocieerd is met het ATP-gevoelige kaliumkanaal maar dat verschilt van de gebruikelijke sulfonylureumderivaten bindingsplaats.
Tot de extrapancreatische effecten behoren een verbetering in insulinegevoeligheid van perifeer weefsel en een vermindering van de opname van insuline door de lever.
Glimepiride vermeerdert het aantal actieve glucosetransportmolecules in de plasmamembranen van spier- en vetcellen zeer snel, wat leidt tot het stimuleren van glucose-opname.
Glimepiride verhoogt de activiteit van glycosyl-fosfatidylinositol-specifieke fosfolipase C, die geassocieerd kan zijn met door geneesmiddel geïnduceerde lipogenese en glycogenese in geïsoleerde vet- en spiercellen.
Glimepiride remt de glucoseproductie in de lever door het verhogen van de intracellulaire concentratie van fructose-2,6 bisfosfaat, die op zijn beurt de gluconeogenese remt.
14 De minimum effectieve orale dosis is ongeveer 0,6 mg.
Het effect van glimepiride is dosisafhankelijk en reproduceerbaar.
De fysiologische respons op acute lichaamsbeweging, een vermindering van de insulinesecretie, wordt gehandhaafd tijdens behandeling met glimepiride.
Er was geen significant verschil in effect, ongeacht of het geneesmiddel werd genomen 30 minuten vóór of onmiddellijk vóór een maaltijd.
Bij diabetespatiënten kan goede metabolische controle gedurende 24 uur worden bereikt met één dagelijkse dosis.
Hoewel de hydroxymetaboliet van glimepiride een kleine maar significante vermindering van het serumglucose veroorzaakte, gaat het echter om slechts een klein deel van het totale geneesmiddeleffect.
5.2 Farmacokinetische gegevens
AVAGLIM
Enkelvoudige orale doseringen glimepiride bij 14 gezonde volwassen proefpersonen had geen klinisch significant effect op de steady-state farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon.
Geen klinisch significante verminderingen van de glimepiride AUC en Cmax werden waargenomen na herhaalde doseringen rosiglitazon gedurende acht dagen bij gezonde volwassen proefpersonen.
In een bioequivalentie-onderzoek in nuchtere toestand waren de AUC en de Cmax van rosiglitazon en de AUC van glimepiride na een enkelvoudige dosering van een 4 mg/4 mg combinatietablet bioequivalent met gelijktijdige toediening van rosiglitazon 4 mg en glimepiride 4 mg.
Bij toediening met voedsel waren de snelheid en de mate van absorptie van de rosiglitazon-glimepiride 4 mg/4 mg combinatie equivalent aan gelijktijdige toediening van 4 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
Toediening van de 4 mg/4 mg combinatie met voedsel leidde tot een toename van de glimepiride blootstelling vergeleken met die die werd waargenomen bij toediening in nuchtere toestand.
De glimepiride AUC0-t, AUC0-inf en Cmax werden verhoogd met respectievelijk 30%, 19% en 55% gemiddeld.
Voor rosiglitazon daalden de Cmax waarden met ongeveer 32% met voedsel.
De AUC en Cmax van glimepiride stegen op een dosisevenredige manier na toediening van rosiglitazon-glimepiride 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg, en 4 mg/4 mg.
De volgende informatie geeft de farmacokinetische eigenschappen weer van de afzonderlijke componenten van AVAGLIM.
Rosiglitazon Absorptie:
De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (ongeveer 20-28%) en een vertraging in tmax (ongeveer 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurtegraad in de maag.
Distributie:
Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 l in gezonde vrijwilligers.
De plasmaeiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
15 Metabolisme:
Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt niet tot bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolisme-gerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 μ M) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 μ M) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9-substraten in vivo.
Eliminatie:
Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de faeces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderde active stof wordt via de urine of de faeces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (parahydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Glimepiride Absorptie Na orale toediening wordt glimepiride volledig (100%) opgenomen uit het maagdarmkanaal.
Onderzoeken met enkelvoudige orale doseringen bij normale proefpersonen en met meervoudige orale doseringen bij patiënten met Type 2 diabetes mellitus hebben significante absorptie van glimepiride getoond binnen 1 uur na toediening en een Cmax na ongeveer 2,5 uur.
Er is sprake van een lineair verband tussen dosering en zowel Cmax als AUC.
Distributie Na intraveneuze dosering bij normale proefpersonen was het distributievolume 8,8 l (113 ml/kg) en de totale lichaamsklaring 47,8 ml/min.
De eiwitbinding was groter dan 99,5%.
Metabolisme Glimepiride wordt geheel gemetaboliseerd door oxidatieve biotransformatie na een intraveneuze of een orale dosis.
De voornaamste metabolieten zijn het cyclohexylhydroxymethyl derivaat (M1) en het carboxyl derivaat (M2).
Aangetoond is dat CYP2C9 betrokken is bij de biotransformatie van glimepiride in M1.
M1 wordt verder gemetaboliseerd in M2 door een of meerdere cytosole enzymen.
M1, maar niet M2, bezit ongeveer 1/3 van de farmacologische activiteit vergeleken met haar parent in een diermodel.
De klinische significantie van het glucoseverlagend effect van M1 is onduidelijk.
Eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd van glimepiride is ongeveer 5 tot 8 uur.
Indien 14C-glimepiride oraal werd gegeven, werd ongeveer 60% van de totale radioactiviteit binnen 7 dagen teruggevonden in de urine en M1 (predominant) en M2 waren verantwoordelijk voor 80 tot 90% van die in de urine teruggevonden radioactiviteit.
Ongeveer 40% van de totale radioactiviteit werd teruggevonden in de
16 faeces en M1 en M2 (predominant) waren verantwoordelijk voor ongeveer 70% van de in de faeces teruggevonden radioactiviteit.
Geen parent-geneesmiddel werd teruggevonden in de urine of de faeces.
Na intraveneuze dosering bij patiënten werd geen significante bilaire excretie van glimepiride of van de M1 metaboliet daarvan waargenomen.
Speciale populaties Geslacht:
In de gepoolde populatie farmacokinetische analyse was geen sprake van duidelijke verschillen in de farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon of glimepiride tussen mannen en vrouwen.
Ouderen: in een gepoolde populatie farmacokinetische analyse bleek leeftijd geen significante invloed te hebben op de farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon of glimepiride.
Leverinsufficiëntie: na behandeling met rosiglitazon bij patiënten met cirrose met matig-ernstige (Child-Pugh B) leverinsufficiëntie waren de ongebonden Cmax en AUC 2- tot 3-maal zo hoog als bij normale proefpersonen.
De variabiliteit tussen proefpersonen was groot, met een 7-voudig verschil in ongebonden AUC tussen patiënten.
Er zijn geen adequate farmacokinetische onderzoeken naar glimepiride verricht bij proefpersonen met functionele leverinsufficiëntie.
Daarom moet AVAGLIM niet worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie: er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon bij patiënten met nierinsufficiëntie of nierziekte in het eindstadium die chronische dialyse ondergaan.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van glimepiride bij patiënten die nierdialyse ondergaan (zie rubriek 4.3).
Een multiple-dose titratie-onderzoek met glimepiride uitgevoerd bij 16 patiënten met Type 2 diabetes mellitus met nierinsufficiëntie die doseringen gebruikten die varieerden van 1 tot 8 mg per dag gedurende drie maanden toonde dat alle patiënten met een creatinineklaring van minder dan 22 ml/min adequate controle hadden van hun glucosespiegels met een doseringsregime van slechts 1 mg daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in AVAGLIM.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met rosiglitazon of glimepiride afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Rosiglitazon De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor ‘ familial adenomatous polyposis (FAP )’, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij twee knaagdiersoorten.
17 Glimepiride Preklinische effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die als voldoende boven de maximum humane blootstelling werden beschouwd, hetgeen weinig relevantie aangaf voor klinisch gebruik of werd veroorzaakt door het farmacodynamisch effect (hypoglykemie) van de stof.
Dit was gebaseerd op conventionele onderzoeken of veiligheidsfarmacologie, herhaalde dosering toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeniciteit en vruchtbaarheid.
Uit onderzoek naar embryofoetale ontwikkeling en pre- en postnatale ontwikkeling kwamen oogmisvormingen, skeletafwijkingen, abortussen en een verhoogd foetaal sterftecijfer naar voren.
Bevindingen op het gebied van reproductietoxicologie kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werking van glimepiride.
Glimepiride wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Hoge doseringen gegeven aan moederratten veroorzaken hypoglykemie bij borstvoeding krijgende jonge ratten (zie rubriek 4.6).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
4/4 Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat Type A Hypromellose (E464) Microkristallijne cellulose (E460) Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
Filmcoating:
Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Macrogol 400 Zwart ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakkingen (PVC/PVDC/aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56 of 112 tabletten.
Niet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.
18 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/349/001-004
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
27 juni 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
19 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVAGLIM 8 mg/4 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 8 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
Hulpstof
- bevat lactose (ongeveer 235 mg)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Rood, biconvex, afgerond driehoekig tablet met “ gsk” op de ene zijde en “ 8/4” op de andere.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AVAGLIM is bestemd voor behandeling van patiënten met Type 2 diabetes mellitus bij wie de bloedglucosespiegels onvoldoende onder controle kan worden gebracht met de optimale dosering sulfonylureumderivaat monotherapie en voor wie metformine niet toepasbaar is vanwege contra- indicatie of intolerantie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering AVAGLIM moet per patiënt individueel worden vastgesteld.
Voordat de therapie met AVAGLIM wordt gestart moet de aangewezen klinische beoordeling worden verricht om het risico van de patiënt op het ontwikkelen van hypoglykemie te bepalen (zie rubriek 4.4).
AVAGLIM moet één maal per dag worden ingenomen kort vóór of tijdens een maaltijd (meestal de eerste maaltijd van de dag).
Als een dosering wordt vergeten, mag de volgende dosering niet worden verhoogd.
Voor patiënten die onvoldoende onder controle worden gebracht met glimepiride monotherapie (meestal 4 mg).
Gelijktijdige toediening moet worden overwogen voordat de patiënt wordt overgeschakeld op AVAGLIM.
Waar dat klinisch gezien aan de orde is, kan direct overschakelen van glimepiride monotherapie op AVAGLIM worden overwogen.
De startdosering is 4 mg/dag rosiglitazon plus 4 mg/dag glimepiride (gegeven als één tablet AVAGLIM 4 mg/4 mg).
Patiënten bij wie de bloedglucosespiegels onvoldoende onder controle kunnen worden gebracht met tenminste de halve maximumdosering van andere sulfonylureumderivaten monotherapie (behalve chloorpropamide, zie rubriek 4.4).
Rosiglitazon 4 mg moet gelijktijdig worden toegediend met de dosering sulfonylureumderivaten die reeds is ingenomen.
Zodra de glykemische controle stabiel is bij deze doseringen kan AVAGLIM worden gegeven in een startdosering van 4 mg rosiglitazon/4 mg glimepiride één maal per dag.
AVAGLIM kan gebruikt worden ter vervanging van gelijktijdige sulfonylureumderivaten en rosiglitazon bij orale combinatietherapie mits de patiënt minimaal de halve maximale dosering sulfonylureumderivaten heeft bereikt.
20 De dosering van de rosiglitazoncomponent kan indien nodig na 8 weken worden verhoogd.
De maximum aanbevolen dagelijkse dosis is 8 mg rosiglitazon/4 mg glimepiride (gegeven als één tablet AVAGLIM 8 mg/4 mg, één maal daags).
Verhoging van de rosiglitazon component tot 8 mg/dag moet met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd, nadat een geschikte klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Indien hypoglykemische symptomen optreden, moet de patiënt weer teruggaan naar gelijktijdige therapie en de dosis glimepiride aanpassen zoals nodig is.
Ouderen Door de mogelijkheid van verminderde nierfunctie moet het initiëren en onderhouden van therapie met AVAGLIM bij oudere patiënten plaatsvinden onder nauwgezette medische supervisie vanwege een toegenomen gevoeligheid voor hypoglykemie (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie Lichte of matig-ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min):
- Patiënten die overstappen naar AVAGLIM van andere sulfonylureumderivaten behandelingen
dan glimepiride kunnen een verhoogd risico lopen op hypoglykemie (zie rubriek 4.4).
Nauwgezette controle wordt dan geadviseerd.
AVAGLIM is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min, zie rubriek 4.3).
Patiënten met leverinsufficiëntie AVAGLIM is gecontraïndiceerd bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Kinderen en adolescenten AVAGLIM wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 18 jaar omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid en werkzaamheid in die groep.
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van AVAGLIM is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
− overgevoeligheid voor rosiglitazon, glimepiride, andere sulfonylureumderivaten of sulfonamiden of voor één van de hulpstoffen − hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA-klasse I tot IV) − een Acuut Coronair Syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4) − leverinsufficiëntie − ernstige nierinsufficiëntie, d.w.z. creatinineklaring minder dan 30 ml/min (inclusief nierdialyse) − insuline-afhankelijke diabetes − diabetische keto-acidose of diabetisch coma
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
AVAGLIM is niet geïndiceerd voor gecombineerd gebruik met metformine en moet daarom niet worden gebruikt in drievoudig orale combinatietherapie van diabetes.
De volgende omschrijvingen hebben betrekking op AVAGLIM of de twee afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en glimepiride).
Hypoglykemie Patiënten die AVAGLIM krijgen kunnen risico lopen op dosisgerelateerde hypoglykemie (zie rubriek 4.8).
Geadviseerd wordt dat patiënten die op gelijktijdige behandeling met rosiglitazon en chloorpropamide zijn ingesteld niet moeten overschakelen naar AVAGLIM, omdat chloorpropamide
21 een lange halfwaardetijd heeft die het risico op hypoglykemie kan verhogen.
Indien risicofactoren voor hypoglykemie aanwezig zijn (inclusief nierinsufficiëntie, laag lichaamsgewicht, ondervoeding, toediening samen met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5) of indien de leefstijl van de patiënt verandert) kan het noodzakelijk zijn om terug te gaan naar gelijktijdige therapie en de dosis glimepiride omlaag te titreren.
Een overschakeling naar insuline moet worden overwogen in spanningssituaties (bijv. trauma, chirurgische ingreep, infecties).
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, dat tekenen of symptomen van congestief hartfalen kan verergeren of uitlokken.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld, omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline krijgen, die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
Rosiglitazon dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Een toegenomen incidentie in hartfalen is waargenomen in klinische studies als rosiglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline (zie rubriek 4.3).
Hartfalen werd ook vaker gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; oedeem en hartfalen werd ook vaker gemeld bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Er moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten ouder dan 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
Omdat zowel NSAID’ s als rosiglitazon in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik het risico van oedeem toenemen.
Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische onderzoeken bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico van hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazon therapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische onderzoeken met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acuut coronair symptoom.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende post-marketing ervaring met rosiglitazon gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Er is beperkte ervaring met het gebruik van rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymen (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Daarom moeten de leverenzymen bij alle patiënten worden gecontroleerd voordat de behandeling met AVAGLIM wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd, gebaseerd op klinisch oordeel.
Een behandeling met AVAGLIM dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde basis leverenzymwaarden (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
22 Indien tijdens een behandeling met rosiglitazon de ALT-waarden > 3 maal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden > 3 maal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen ontwikkelt die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om de behandeling met AVAGLIM bij de patiënt al dan niet voort te zetten, dient te worden genomen op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van de laboratoriumresultaten.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Postmarketingrapporten van beginnend of verslechterend maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gemeld met thiazolidinedionen waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Patiënten met nierinsufficiëntie Patiënten met lichte of matig-ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) kunnen een verhoogd risico hebben op hypoglykemie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Geschikte monitoring wordt geadviseerd.
Premenopauzale anovulatoire vrouwen Gedurende klinisch onderzoek hebben pre-menopauzale vrouwen rosiglitazon gekregen.
Hoewel in preklinische studies hormonale disbalans is gezien (zie rubriek 5.3), zijn er geen belangrijke bijwerkingen met betrekking tot menstruatiestoornissen gezien.
Als gevolg van het verbeteren van de insulinegevoeligheid kan hervatting van de ovulatie optreden bij patiënten die anovulatoir zijn door insulineresistentie.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van het risico van zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename geconstateerd, deze gewichtstoename was groter wanneer rosiglitazon gebruikt werd in combinatie met insuline.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, omdat gewichtstoename aan vochtretentie kan worden toegeschreven.
Deze vochtretentie kan weer geassocieerd worden met hartfalen.
Hematologische monitoring Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisafhankelijke afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met AVAGLIM.
Periodieke hematologische monitoring (met name leukocyten en trombocyten) is vereist gedurende behandeling met AVAGLIM.
Behandeling van patiënten met G6PD-deficiëntie met sulfonylureumderivaten kan leiden tot hemolytische anemie.
Aangezien glimepiride behoort tot de chemische klasse van de sulfonylureumderivaten, dient het met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een G6PD-deficiëntie.
In dit geval dient een niet-sulfonylureumderivaat als alternatief overwogen te worden.
Botafwijkingen In een langetermijn onderzoek werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar van de behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
23 Toediening met andere geneesmiddelen Rosiglitazon moet met voorzichtigheid gebruikt worden gedurende gelijktijdige toediening van CYP2C8-remmers (bijv. gemfibrozil) of -induceerders (bijv. rifampicine).
Glimepiride moet met voorzichtigheid gebruikt worden gedurende gelijktijdige toediening van CYP2C9-remmers (bijv. fluconazol) of -induceerders (zie rubriek 4.5).
De glykemische controle moet nauwgezet gemonitord worden.
AVAGLIM dosisaanpassing binnen de aanbevolen dosering of veranderingen in de diabetesbehandeling moeten worden overwogen.
Lactose-intolerantie AVAGLIM tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet te worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke gevolgen van galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor AVAGLIM uitgevoerd, maar het gelijktijdig gebruik van de actieve bestanddelen bij patiënten in klinisch onderzoek en wijdverbreid klinisch gebruik heeft niet geleid tot enige onverwachte interactie.
De volgende passages geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en glimepiride) beschikbare informatie weer.
Rosiglitazon In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteert in een tweevoudige verhoging van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen kan een verlaging van de rosiglitazon dosering nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een CYP2C8- induceerder) resulteerde in een verlaging met 66% van de rosiglitazon plasmaconcentraties.
Het is niet uitgesloten dat andere induceerders (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en St.-Janskruid) tevens een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Een verhoging van de rosiglitazon dosis kan nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik van rosiglitazon met de orale anti-diabetica metformine, glimepiride, glibenclamide en acarbose had geen klinisch relevante farmacokinetische interacties tot gevolg.
Geen klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4- substraten nifedipine, ethinyloestradiol en norethisteron werden waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
Glimepiride Indien glimepiride gelijktijdig wordt genomen met bepaalde andere geneesmiddelen, kunnen zowel ongewenste stijgingen als dalingen van de hypoglykemische werking van glimepiride optreden.
Daarom mogen andere geneesmiddelen uitsluitend worden genomen met medeweten (of op voorschrift) van de arts.
Glimepiride wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 2C9 (CYP2C9).
Het is onbekend of het metabolisme beïnvloed wordt door gelijktijdige toediening van CYP2C9-induceerders (bijv. rifampicine) of -remmers (bijv. fluconazol).
Resultaten van een in vivo interactiestudie gemeld in de literatuur toonden dat de glimepiride AUC ongeveer tweevoudig is gestegen door fluconazol, een van de krachtigste CYP2C9-remmers.
24 Op basis van de ervaring met glimepiride en met andere sulfonylureumderivaten moeten de volgende interacties worden genoemd.
Potentiering van het bloedglucoseverlagend effect en daardoor kan in sommige gevallen hypoglykemie optreden als een van de volgende geneesmiddelen wordt genomen:
fenylbutazon, azapropazon en oxyfenbutazon, insuline en orale antidiabetica, metformine, salicylaten en p-amino-salicylzuur, anabole steroïden en mannelijke geslachtshormonen, chlooramfenicol, coumarine anticoagulantia fenfluramine, fibraten, ACE-remmers, fluoxetine, allopurinol, sympatholytica, cyclo-, tro- en ifosfamiden,
sulfinpyrazon, bepaalde langwerkende sulfonamiden, tetracyclinen, MAO-remmers, quinolonen antibiotica, probenecide, miconazol, pentoxifylline (hoge dosis parenteraal), tritoqualine, fluconazol.
Verzwakking van het bloedglucoseverlagend effect en daardoor kunnen optreden als een van de volgende geneesmiddelen wordt
verhoogde bloedglucosespiegels genomen:
oestrogenen en progestagenen, saluretica, thiazidediuretica, schildklierstimulerende agentia, glucocorticoïden, fenothiazinederivaten, chloorpromazine, adrenaline en sympathicomimetica, nicotinezuur (hoge doseringen) en nicotinezuurderivaten, laxantia (langdurig gebruik), fenytoïne, diazoxide, glucagon, barbituraten en rifampicine, acetozolamide.
H2-antagonisten, bètablokkers, clonidine en reserpine kunnen leiden tot potentiëring of verzwakking van het bloedglucoseverlagend effect.
Onder de invloed van sympatholytica zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine kunnen de tekenen van adrenerge tegenregulatie van hypoglykemie verminderd of afwezig zijn.
Alcoholinname kan de hypoglykemische werking van glimepiride op een onvoorspelbare manier versterken of verzwakken.
Glimepiride kan de effecten van coumarinederivaten versterken of verzwakken.
25 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor AVAGLIM zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
Van rosiglitazon is gerapporteerd dat het de humane placenta kan passeren en detecteerbaar is in foetale weefsels.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van een van de actieve stoffen (rosiglitazon en glimepiride) bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Derhalve dient AVAGLIM niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en wordt het gebruik van insuline aanbevolen.
Als een patiënt zwanger wenst te worden of als zwangerschap optreedt, moet de behandeling met AVAGLIM worden stopgezet.
Zowel rosiglitazon als glimepiride zijn aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
AVAGLIM mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Niettemin moet rekening gehouden worden met de mogelijkheid van hypoglykemie bij het overwegen van het vermogen van de patiënt om taken te verrichten die beoordelingsvermogen of motorisch of cognitief vermogen vereisen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn hieronder aangegeven voor elk van de bestanddelen van AVAGLIM.
Een bijwerking wordt alleen aangegeven voor de vaste dosis combinatie als deze niet gezien is in één van de bestanddelen van AVAGLIM of als deze is opgetreden in een hogere frequentie dan die die voor een bestanddeel wordt aangegeven.
AVAGLIM
Gegevens uit dubbelblind onderzoek bevestigen dat het veiligheidsprofiel van gelijktijdig gebruikt rosiglitazon en metformine vergelijkbaar is met dat van het gecombineerde bijwerkingenprofiel van de twee actieve bestanddelen.
Beperkte gegevens van AVAGLIM zijn eveneens consistent met dit gecombineerde bijwerkingenprofiel.
Rosiglitazon
Gegevens uit klinisch onderzoek De bijwerkingen voor elk behandelingsregime worden hieronder aangegeven naar systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinisch onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patiënten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie
26 voor het rosiglitazon monotherapie behandelingsregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie van de bijwerking naar behandelingsregime Rosiglitazon monotherapie Rosiglitazon met sulfonylureumderivaten
Hartaandoeningen
hartfalen2 hartischemie3 *
Vaak Vaak Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen anemie leukopenie thrombocytopenie
Vaak
Vaak Vaak Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid *
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen constipatie
Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen botfracturen4
Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen hypercholesterolemie1 hypertriglyceridemie hyperlipemie gewichtstoename verhoogde eetlust hypoglykemie
Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak Vaak Vaak Soms Zeer vaak
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
oedeem
Vaak
Zeer vaak
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patiënten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels van totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatietherapie ofwel in drievoudige therapie) en deze incidentie leek hoger te zijn bij 8 mg rosiglitazon dan bij 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
27 Bovendien bleek uit een placebogecontroleerde één jaar durende trial dat patiënten met congestief hartfalen NYHA klasse I-II een verslechtering of mogelijke verslechtering van het hartfalen vertoonden van 6,4% bij de patiënten die behandeld werden met rosiglitazon, ten opzichte van 3,5% in de placebogroep.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische onderzoeken was de totale incidentie van voorvallen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschema’ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschema’ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten bij de start goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor behandelschema’ s met rosiglitazon en 17,57 gebeurtenissen perr 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische onderzoeken (gemiddelde studieduur 41 maanden; 41.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico van myocardischemie.
4 In een langetermijn gerandomiseerd (4 tot 6 jaar) monotherapie onderzoek bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblinde klinische studies met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en minder dan die van de actieve comparators (0,5% metformine/sulfonylureumderivaten).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in elke behandelingsgroep en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens
Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
De frequenties worden gedefinieerd als: zelden ≥ 1/10.000, < 1/1000 en zeer zelden < 1/10.000 waaronder geïsoleerde meldingen.
28 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Hartaandoeningen
congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Oogaandoening
Maculair oedeem
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie immuunsysteemaandoeningen)
Angioedeem Huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag)
Zeer zelden Zeer zelden
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
Anafylactische reactie
Zeer zelden
Lever- en galaandoeningen
5
leverdysfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn gemeld.
In zeer zeldzame gevallen is een fatale afloop gemeld.
Glimepiride
Gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing gegevens In tabel 3 worden de bijwerkingen weergegeven naar systeemorgaanklasse en naar frequentiecategorie.
Frequentiecategorieën zijn gebaseerd op ervaringen met glimepiride en andere sulfonylureumderivaten.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000 waaronder geïsoleerde meldingen).
29 Tabel 3.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met glimepiride
Bijwerking
Frequentie
Onderzoeken
serumnatrium verlaagd
Zeer zelden
Bloed- en lymfestelselaandoeningen agranulocytose granulocytopenie pancytopenie hemolytische anemie thrombocytopenie leukopenie erytrocytopenie
Zelden Zelden Zelden Zelden Zelden Zelden Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
overgeven diarree misselijkheid abdominale distensie abdominale pijn abdominale ongemak
Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen11 overgevoeligheid van de huid voor licht
Zeer zelden
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hypoglykemie8
Zeer vaak
Immuunsysteemaandoeningen6 allergische vasculitis overgevoeligheidsreacties7
Zeer zelden Zeer zelden
Lever- en galaandoeningen9
leverfunctiestoornissen (bijv. met cholestase en geelzucht) hepatitis10 6
Zeer zelden Zeer zelden
Kruisallergeniciteit met sulfonylureumderivaten, sulfonamides of verwante stoffen is mogelijk.
7 Milde overgevoeligheidsreacties kunnen zich ontwikkelen in ernstige reacties met dyspnoe, bloeddrukdalingen en soms shock.
8 Gebaseerd op wat bekend is over andere sulfonylureumderivaten kan hypoglykemie verlengd zijn.
In zeldzame gevallen kunnen hypoglykemische reacties onmiddellijk optreden en deze kunnen ernstig zijn en niet altijd eenvoudig te corrigeren.
9 Verhoging van leverenzymen kan optreden.
10 Hepatitis kan zich ontwikkelen tot leverfalen.
11 Overgevoeligheidsreacties van de huid, zoals jeuk, uitslag en urticaria, kunnen voorkomen.
Voorbijgaande visuele stoornissen kunnen optreden in het bijzonder bij de start van de behandeling, vanwege veranderingen in de bloedglucosespiegels.
optredenglykemische
30 4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering van AVAGLIM beschikbaar.
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis van rosiglitazon bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale doses tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
Een grote overdosis sulfonylureumderivaten, inclusief glimepiride, kan leiden tot ernstige levensbedreigende hypoglykemie die 12 tot 72 uur duurt en die kan terugkeren na schijnbaar herstel.
De symptomen kunnen gedurende tot 24 uur vertraagd worden na het innemen.
Ziekenhuisopname moet worden overwogen als dat nodig is.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon en glimepiride binden zich beide in hoge mate aan eiwitten en worden naar verwachting niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC- code:
A10BD04
AVAGLIM combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met Type 2 diabetes te verbeteren: rosiglitazonmaleaat, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en glimepiride, een lid van de sulfonylureumderivatenklasse.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en sulfonylureumderivaten werken voornamelijk door het stimuleren van de afgifte van insuline uit functionerende pancreatische β -cellen.
Een onderzoek ter vergelijking van AVAGLIM met monotherapie rosiglitazon of glimepiride toonde een toenemend profijt aan voor wat betreft de controle van glykemie van de vaste-dosis combinatie vergeleken met monotherapie.
Er werden geen nieuwe veiligheidsbevindingen waargenomen.
Het klinische onderzoeksprogramma ter ondersteuning van deze vaste dosering combinatie vergeleek uitsluitend rosiglitazon en glimepiride met glimepiride monotherapie en niet met monotherapie met andere sulfonylureumderivaten.
Rosiglitazon Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγï  (peroxisomal proliferator activated gamma) kernreceptor en behoort tot de thiazolidinedion-groep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetesdiermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie bij Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met obesitas.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
In klinisch onderzoek treden de bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de plasmaglucose bij vasten (fasting plasma glucose, FPG) circa 8
31 weken na aanvang van de behandeling.
De verbeterde glykemie is geassocieerd aan de daling van vasten- en post-prandiale glucose.
Rosiglitazon werd geassocieerd met een gewichtstoename.
In mechanische studies bleek de gewichtstoename voornamelijk te wijten aan een toename in onderhuids vet en afname van visceraal en intrahepatisch vet.
Consistent met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een orale combinatiebehandeling van rosiglitazon met een sulfonylureumderivaat of metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering in combinatietherapie met metformine een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de lange-termijn voordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
In een nog lopende lange-termijn studie met een comparator was rosiglitazon in combinatietherapie met metformine na 18 maanden non-inferieur aan de combinatie sulfonylureumderivaat plus metformine in het verlagen van HbA1c.
Er zijn geen voltooide studies beschikbaar die het cardiovasculair lange-termijnvoordeel onderzoeken voor patiënten die rosiglitazon krijgen.
Glimepiride Glimepiride is een oraal actieve hypoglykemische stof die behoort tot de groep van de sulfonylureumderivaten.
Het kan gebruikt worden bij niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus.
Glimepiride werkt voornamelijk door het stimuleren van de afgifte van insuline uit de bètacellen van de pancreas.
Net als geldt voor andere sulfonylureumderivaten is dit effect gebaseerd op een verbetering van de responsiviteit van bètacellen in de pancreas op de fysiologische glucosestimulus.
Bovendien lijkt glimepiride uitgesproken extrapancreatische effecten te hebben, ook vereist voor andere sulfonylureumderivaten.
Sulfonylureumderivaten regelen de insulinesecretie door het sluiten van de ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het bètacelmembraan.
Sluiting van de kaliumkanalen leidt tot de depolarisatie van de bètacellen en resulteert in de opening van de calciumkanalen en waardoor een toename van de instroom van calcium in de cel.
Dit leidt tot de afgifte van insuline door exocytose.
Glimepiride bindt met een hoge uitwisselingssnelheid aan een proteïne in het bètacelmembraan dat geassocieerd is met het ATP-gevoelige kaliumkanaal maar dat verschilt van de gebruikelijke sulfonylureumderivaten bindingsplaats.
Tot de extrapancreatische effecten behoren een verbetering in insulinegevoeligheid van perifeer weefsel en een vermindering van de opname van insuline door de lever.
Glimepiride vermeerdert het aantal actieve glucosetransportmolecules in de plasmamembranen van spier- en vetcellen zeer snel, wat leidt tot het stimuleren van glucose-opname.
Glimepiride verhoogt de activiteit van glycosyl-fosfatidylinositol-specifieke fosfolipase C, die geassocieerd kan zijn met door geneesmiddel geïnduceerde lipogenese en glycogenese in geïsoleerde vet- en spiercellen.
Glimepiride remt de glucoseproductie in de lever door het verhogen van de intracellulaire concentratie van fructose-2,6 bisfosfaat, die op zijn beurt de gluconeogenese remt.
32 De minimum effectieve orale dosis is ongeveer 0,6 mg.
Het effect van glimepiride is dosisafhankelijk en reproduceerbaar.
De fysiologische respons op acute lichaamsbeweging, een vermindering van de insulinesecretie, wordt gehandhaafd tijdens behandeling met glimepiride.
Er was geen significant verschil in effect, ongeacht of het geneesmiddel werd genomen 30 minuten vóór of onmiddellijk vóór een maaltijd.
Bij diabetespatiënten kan goede metabolische controle gedurende 24 uur worden bereikt met één dagelijkse dosis.
Hoewel de hydroxymetaboliet van glimepiride een kleine maar significante vermindering van het serumglucose veroorzaakte, gaat het echter om slechts een klein deel van het totale geneesmiddeleffect.
5.2 Farmacokinetische gegevens
AVAGLIM
Enkelvoudige orale doseringen glimepiride bij 14 gezonde volwassen proefpersonen had geen klinisch significant effect op de steady-state farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon.
Geen klinisch significante verminderingen van de glimepiride AUC en Cmax werden waargenomen na herhaalde doseringen rosiglitazon gedurende acht dagen bij gezonde volwassen proefpersonen.
In een bioequivalentie-onderzoek in nuchtere toestand waren de AUC en de Cmax van rosiglitazon en de AUC van glimepiride na een enkelvoudige dosering van een 4 mg/4 mg combinatietablet bioequivalent met gelijktijdige toediening van rosiglitazon 4 mg en glimepiride 4 mg.
Bij toediening met voedsel waren de snelheid en de mate van absorptie van de rosiglitazon-glimepiride 4 mg/4 mg combinatie equivalent aan gelijktijdige toediening van 4 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
Toediening van de 4 mg/4 mg combinatie met voedsel leidde tot een toename van de glimepiride blootstelling vergeleken met die die werd waargenomen bij toediening in nuchtere toestand.
De glimepiride AUC0-t, AUC0-inf en Cmax werden verhoogd met respectievelijk 30%, 19% en 55% gemiddeld.
Voor rosiglitazon daalden de Cmax waarden met ongeveer 32% met voedsel.
De AUC en Cmax van glimepiride stegen op een dosisevenredige manier na toediening van rosiglitazon-glimepiride 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg, en 4 mg/4 mg.
De volgende informatie geeft de farmacokinetische eigenschappen weer van de afzonderlijke componenten van AVAGLIM.
Rosiglitazon Absorptie:
De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (ongeveer 20-28%) en een vertraging in tmax (ongeveer 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurtegraad in de maag.
Distributie:
Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 l in gezonde vrijwilligers.
De plasmaeiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
33 Metabolisme:
Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt niet tot bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolisme-gerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 μ M) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 μ M) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9 substraten in vivo.
Eliminatie:
Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de faeces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderde active stof wordt via de urine of de faeces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (parahydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Glimepiride Absorptie Na orale toediening wordt glimepiride volledig (100%) opgenomen uit het maagdarmkanaal.
Onderzoeken met enkelvoudige orale doseringen bij normale proefpersonen en met meervoudige orale doseringen bij patiënten met Type 2 diabetes mellitus hebben significante absorptie van glimepiride getoond binnen 1 uur na toediening en een Cmax na ongeveer 2,5 uur.
Er is sprake van een lineair verband tussen dosering en zowel Cmax als AUC.
Distributie Na intraveneuze dosering bij normale proefpersonen was het distributievolume 8,8 l (113 ml/kg) en de totale lichaamsklaring 47,8 ml/min.
De eiwitbinding was groter dan 99,5%.
Metabolisme Glimepiride wordt geheel gemetaboliseerd door oxidatieve biotransformatie na een intraveneuze of een orale dosis.
De voornaamste metabolieten zijn het cyclohexylhydroxymethyl derivaat (M1) en het carboxyl derivaat (M2).
Aangetoond is dat CYP2C9 betrokken is bij de biotransformatie van glimepiride in M1.
M1 wordt verder gemetaboliseerd in M2 door een of meerdere cytosole enzymen.
M1, maar niet M2, bezit ongeveer 1/3 van de farmacologische activiteit vergeleken met haar parent in een diermodel.
De klinische significantie van het glucoseverlagend effect van M1 is onduidelijk.
Eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd van glimepiride is ongeveer 5 tot 8 uur.
Indien 14C-glimepiride oraal werd gegeven, werd ongeveer 60% van de totale radioactiviteit binnen 7 dagen teruggevonden in de urine en M1 (predominant) en M2 waren verantwoordelijk voor 80 tot 90% van die in de urine teruggevonden radioactiviteit.
Ongeveer 40% van de totale radioactiviteit werd teruggevonden in de
34 faeces en M1 en M2 (predominant) waren verantwoordelijk voor ongeveer 70% van de in de faeces teruggevonden radioactiviteit.
Geen parent-geneesmiddel werd teruggevonden in de urine of de faeces.
Na intraveneuze dosering bij patiënten werd geen significante bilaire excretie van glimepiride of van de M1 metaboliet daarvan waargenomen.
Speciale populaties Geslacht:
In de gepoolde populatie farmacokinetische analyse was geen sprake van duidelijke verschillen in de farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon of glimepiride tussen mannen en vrouwen.
Ouderen: in een gepoolde populatie farmacokinetische analyse bleek leeftijd geen significante invloed te hebben op de farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon of glimepiride.
Leverinsufficiëntie: na behandeling met rosiglitazon bij patiënten met cirrose met matig-ernstige (Child-Pugh B) leverinsufficiëntie waren de ongebonden Cmax en AUC 2 tot 3 maal zo hoog als bij normale proefpersonen.
De variabiliteit tussen proefpersonen was groot, met een 7-voudig verschil in ongebonden AUC tussen patiënten.
Er zijn geen adequate farmacokinetische onderzoeken naar glimepiride verricht bij proefpersonen met functionele leverinsufficiëntie.
Daarom moet AVAGLIM niet worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3)
Nierinsufficiëntie: er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon bij patiënten met nierinsufficiëntie of nierziekte in het eindstadium die chronische dialyse ondergaan.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van glimepiride bij patiënten die nierdialyse ondergaan (zie rubriek 4.3).
Een multiple-dose titratie-onderzoek met glimepiride uitgevoerd bij 16 patiënten met Type 2 diabetes mellitus met nierinsufficiëntie die doseringen gebruikten die varieerden van 1 tot 8 mg per dag gedurende drie maanden toonde dat alle patiënten met een creatinineklaring van minder dan 22 ml/min adequate controle hadden van hun glucosespiegels met een doseringsregime van slechts 1 mg daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in AVAGLIM.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met rosiglitazon of glimepiride afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Rosiglitazon De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor ‘ familial adenomatous polyposis (FAP )’, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij twee knaagdiersoorten.
35 Glimepiride Preklinische effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die als voldoende boven de maximum humane blootstelling werden beschouwd, hetgeen weinig relevantie aangaf voor klinisch gebruik of werd veroorzaakt door het farmacodynamisch effect (hypoglykemie) van de stof.
Dit was gebaseerd op conventionele onderzoeken of veiligheidsfarmacologie, herhaalde dosering toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeniciteit en vruchtbaarheid.
Uit onderzoek naar embryofoetale ontwikkeling en pre- en postnatale ontwikkeling kwamen oogmisvormingen, skeletafwijkingen, abortussen en een verhoogd foetaal sterftecijfer naar voren.
Bevindingen op het gebied van reproductietoxicologie kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werking van glimepiride.
Glimepiride wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Hoge doseringen gegeven aan moederratten veroorzaken hypoglykemie bij borstvoeding krijgende jonge ratten (zie rubriek 4.6).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
8/4 Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat Type A Hypromellose (E464) Microkristallijne cellulose (E460) Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
Filmcoating:
Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 400 Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakkingen (PVC/PVDC/aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56 of 112 tabletten.
Niet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
36 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/349/005-008
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
27 juni 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
37 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
38 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura, 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spain
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De vergunninghouder moet verzekeren dat een systeem van farmacovigilantie aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht.
De houder van de vergunning legt zich vast om studies en extra farmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals uitgewerkt in het farmacovigilantieplan.
39 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
40 A.
ETIKETTERING
41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVAGLIM 4 mg/4 mg filmomhulde tabletten. rosiglitazon/glimepiride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 4 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tabletten
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts Vóór gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
42 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/349/001 EU/1/06/349/002 EU/1/06/349/003 EU/1/06/349/004
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
AVAGLIM 4 mg/4 mg
43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVAGLIM 4 mg/4 mg filmomhulde tabletten. rosiglitazon/glimepiride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER ER
LOT
5.
OVERIGE
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVAGLIM 8 mg/4 mg filmomhulde tabletten. rosiglitazon/glimepiride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 8 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tabletten
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts Vóór gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
45 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/349/005 EU/1/06/349/006 EU/1/06/349/007 EU/1/06/349/008
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
AVAGLIM 8 mg / 4 mg
46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVAGLIM 8 mg/4 mg filmomhulde tabletten. rosiglitazon/glimepiride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER ER
LOT
5.
OVERIGE
47 B.
BIJSLUITER
48 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
AVAGLIM 4 mg/4 mg filmomhulde tabletten AVAGLIM 8 mg/4 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/glimepiride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. − Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. − Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. − Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. − Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt, of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Avaglim en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Avaglim inneemt 3.
Hoe wordt Avaglim ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Avaglim 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AVAGLIM EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Avaglim tabletten zijn een combinatie van twee verschillende geneesmiddelen: rosiglitazon en glimepiride.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van type-2-diabetes.
Personen met type 2 diabetes maken ofwel niet genoeg insuline (een hormoon dat het bloedglucoseniveau onder controle houdt), of ze reageren niet goed op insuline die door het lichaam zelf wordt gemaakt.
Rosiglitazon en glimepiride werken samen zodat uw lichaam beter gebruik maakt van de insuline die het zelf maakt.
Hierdoor wordt uw bloedglucoseniveau tot een normaal niveau verlaagd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AVAGLIM INNEEMT
Om uw diabetes goed onder controle te houden is het belangrijk dat u alle adviezen van uw arts over het volgen van een dieet en manier van leven opvolgt, en dat u Avaglim volgens voorschrift inneemt.
Neem Avaglim niet in • als u allergisch (overgevoelig) bent voor rosiglitazon, glimepiride, of voor één van de andere bestanddelen van Avaglim (zie rubriek 6), of voor andere sulfonylureumderivaten • als u een hartaanval heeft gehad of een ernstige angina, die in een ziekenhuis wordt behandeld • als u hartfalen heeft of dit in het verleden heeft gehad • als u een leveraandoening heeft • als u diabetische keto-acidose heeft gehad (een complicatie van diabetes met snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken) • als u een ernstige nierziekte heeft • als u type I diabetes heeft - hiervoor is een andere behandeling nodig
Raadpleeg uw arts als u denkt dat één van bovenstaande punten betrekking heeft op u.
Gebruik in dat geval geen Avaglim.
49 Wees extra voorzichtig met Avaglim
Avaglim wordt niet aangeraden bij personen onder de 18 jaar omdat er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid en de werkzaamheid.
Als u angina heeft (borstkaspijn) of een perifere arteriële aandoening (verminderde bloedtoevoer naar de benen):
Raadpleeg uw arts omdat Avaglim niet geschikt voor u zou kunnen zijn.
Hemolytische anemie: als u een erfelijke aandoening hebt, waarbij uw rode bloedcellen niet voldoende van het enzym G6PD aanmaken, kan het zijn dat door Avaglim uw rode bloedcellen te snel vernietigd worden (hemolytische anemie).
Vertel het uw arts als u denkt dat u lijdt aan deze aandoening, omdat Avaglim niet geschikt voor u zou kunnen zijn.
Aandoeningen om in de gaten te houden Avaglim en andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes kunnen bestaande aandoeningen doen verslechteren of kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Om het risico op problemen te voorkomen dient u bepaalde symptomen in de gaten te houden.
Zie 'Aandoeningen die u in de gaten dient te houden', verderop in rubriek 4.
Ovulatie kan opnieuw beginnen Bij vrouwen die onvruchtbaar zijn door een eierstokaandoening (zoals polycysteus ovarium- syndroom) kan de ovulatie opnieuw beginnen als zij starten met het gebruik van Avaglim.
Als dit voor u geldt, gebruik dan geschikte anticonceptie om de mogelijkheid van een ongeplande zwangerschap te voorkomen (zie 'Zwangerschap en borstvoeding' verderop in rubriek 2).
Er zal regelmatig bloed bij u worden afgenomen Avaglim kan ervoor zorgen dat sommige soorten bloedcellen in aantal afnemen.
Uw arts moet uw bloed regelmatig onderzoeken terwijl u Avaglim gebruikt.
Uw nierfunctie zal worden gecontroleerd Als u ouder bent dan 65 jaar of als uw nierfunctie erg afwijkend is dient uw nierfunctie te worden gecontroleerd terwijl u Avaglim gebruikt.
Gebruik van andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en kruidenpreparaten.
Van sommige geneesmiddelen (en alcohol) is bekend dat ze van invloed kunnen zijn op de manier waarop Avaglim de hoeveelheid suiker in uw bloed regelt.
Uw bloedglucoseniveau kan te hoog of te laag worden (zie 'Lage bloedglucose' in rubriek 4).
Van sommige geneesmiddelen is bekend dat deze hoogstwaarschijnlijk invloed hebben op uw bloedglucoseniveau: • gemfibrozil (gebruikt om cholesterol te verlagen) • rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose en andere infecties) • fluconazol(gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties) Vertel het uw arts of apotheker als u denkt dat Avaglim niet werkt zoals het zou moeten, in het bijzonder als u andere geneesmiddelen gebruikt.
Het kan nodig zijn dat de dosering wordt aangepast of dat de andere geneesmiddelen die u gebruikt worden veranderd.
Sommige geneesmiddelen die worden gebruikt om een hoge bloeddruk te behandelen (zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine of reserpine) kunnen u minder alert maken op waarschuwingstekenen van een laag bloedglucoseniveau (zweten; snelle, onregelmatige hartslag).
Het regelmatig controleren van uw bloedglucoseniveau is zeer belangrijk als u een van deze geneesmiddelen gebruikt, zelfs als u zich goed voelt.
50 Avaglim kan ook de effecten van geneesmiddelen ter voorkoming van bloedstolsels versterken of afzwakken (anticoagulantia zoals warfarine).
Vertel het uw arts als u anticoagulantia gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding • Gebruik van Avaglim wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.
Vertel het uw arts als u zwanger bent, denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden. • Geef geen vorstvoeding terwijl u Avaglim gebruikt.
Bestanddelen van Avaglim kunnen in de moedermelk terechtkomen en kunnen zo uw baby schaden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Avaglim kunt u duizelig worden of kan ervoor zorgen dat uw bloedglucose lager is dan normaal (zie "Lage bloedglucose" in rubriek 4).
Rijd niet en gebruik geen machines tenzij u zich goed voelt.
Avaglim bevat lactose Avaglim bevat een geringe hoeveelheid lactose.
Patiënten die lactose-intolerant zijn of patiënten met het zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
3.
HOE WORDT AVAGLIM INGENOMEN
Volg bij het innemen van Avaglim nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u gebruiken De gebruikelijke aanvangsdosering is één combinatietablet (4 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride) eenmaal daags.
Dit kan worden ingenomen als één 4 mg tablet eenmaal daags, of als één 2 mg tablet tweemaal daags.
Na ongeveer 8 weken kan uw arts zonodig uw dosering verhogen.
De maximumdosering is één combinatietablet van 8 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride eenmaal daags.
Hoe neemt u de tabletten in De tabletten dienen in hun geheel met een slok water doorgeslikt te worden.
Aangeraden wordt Avaglim tijdens of net voor de maaltijd in te nemen, normaal gesproken bij de eerste maaltijd van de dag, Neem uw tabletten elke dag op hetzelfde tijdstip in en volg alle dieetadviezen van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Avaglim heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk meer Avaglim heeft ingenomen dan u zou mogen, vertel dit dan onmiddellijk aan een arts of apotheker.
U kunt het risico lopen van een verlaagde bloedglucose, waarvoor behandeling in het ziekenhuis nodig kan zijn.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Avaglim in te nemen Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Neem gewoon uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
Stop niet met het gebruik van Avaglim
51 Gebruik Avaglim zo lang als uw arts het voorschrijft.
Als u stopt met het gebruik van Avaglim zal uw bloedglucose niet onder controle worden gehouden en kunt u zich onwel gaan voelen.
Raadpleeg uw arts als u wilt stoppen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Avaglim bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Aandoeningen die u in de gaten moet houden
Allergische reacties: deze komen zeer zelden voor bij patiënten die Avaglim gebruiken.
Symptomen zijn: • gezwollen en jeukende huiduitslag (galbulten) • zwellingen, soms van het gelaat of mond (angio-oedeem), dit veroorzaakt ademhalingsmoeilijkheden • flauwvallen (collaps) Neem onmiddellijk contact op met een arts als u één van deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van Avaglim.
Vocht vasthouden en hartfalen:
Avaglim kan het vasthouden van vocht (vochtretentie) veroorzaken met zwellingen en gewichtstoename als gevolg.
Extra lichaamsvocht kan sommige bestaande hartproblemen verergeren of hartfalen veroorzaken.
De kans hierop is groter als u ook andere geneesmiddelen voor behandeling van uw diabetes gebruikt (zoals insuline), als u nierproblemen heeft, of als u ouder bent dan 65 jaar.
Controleer uw gewicht regelmatig: als uw gewicht snel toeneemt, vertel het uw arts.
Symptomen van hartfalen zijn: • kortademigheid, 's nachts kortademig wakker worden • snel moe worden na lichte fysieke inspanning zoals wandelen • snelle gewichtstoename • gezwollen enkels en voeten Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u enige van deze symptomen krijgt - dit kan zijn als u ze voor de eerste keer krijgt of als bestaande symptomen verslechteren.
Laag bloedglucose (hypoglykemie): als u Avaglim gebruikt geldt in sommige situaties, dat de kans groter is dat uw bloedglucosespiegel onder het normale niveau daalt.
Deze situaties zijn: • gebruik van andere geneesmiddelen om diabetes te behandelen • nierziekte • laag lichaamsgewicht of slecht dieet • stressvolle situaties (zoals trauma, operatie of infecties) Vroege symptomen van een laag bloedglucoseniveau zijn: • rillen, zweten, zich flauw voelen • nervositeit, hartkloppingen • honger De ernst kan toenemen, dit kan tot verwarring en bewustzijnsverlies leiden.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u enige van deze symptomen krijgt.
Het kan nodig zijn de dosering van uw geneesmiddel te verlagen.
Leverproblemen: voor u begint met het gebruik van Avaglim moet u bloed laten afnemen om uw leverfunctie te bepalen.
Het kan nodig zijn deze test regelmatig te herhalen.
Tekenen van leverproblemen kunnen zijn: • misselijkheid en braken • buik- (abdominale) pijn • verlies van eetlust • donkergekleurde urine Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u deze symptomen krijgt.
52 Oogproblemen: zwelling van het netvlies (de retina) achter in het oog (macula-oedeem), waardoor een vertroebeld zicht veroorzaakt kan worden, kan een probleem zijn voor diabetespatiënten.
Nieuwe of verergerde gevallen van macula-oedeem hebben plaatsgevonden bij patiënten die Avaglim en vergelijkbare geneesmiddelen gebruiken.
Bespreek het met uw arts als u zich zorgen maakt over uw zicht.
Botbreuken: botbreuken kunnen voorkomen bij diabetespatiënten.
De kans hierop kan hoger zijn bij vrouwen die langer dan één jaar rosiglitazon gebruiken.
De meest voorkomende breuken zijn voet-, hand- en armbreuken.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen, bij meer dan 1 op de 10 personen: • lagere bloedglucose dan normaal (hypoglykemie) • gelokaliseerde zwelling (oedeem) door het vasthouden van vocht
Bijwerkingen die vaak voorkomen, bij maximaal 1 op de 10 personen: • pijn op de borst (angina) • hartfalen • gebroken botten • gewichtstoename, toegenomen eetlust • duizeligheid • verstopping • een laag aantal rode bloedcellen (anemie), een laag aantal witte bloedcellen (leukopenie) en laag aantal bloedplaatjes benodigd voor stolling (thrombocytopenie) • een kleine toename van cholesterol in het bloed, een toename van vetten in het bloed
Bijwerkingen die zelden voorkomen, bij maximaal 1 op de 1.000 personen: • vochtophoping in de longen (pulmonaal oedeem), dit veroorzaakt ademloosheid • zwelling van het netvlies achter in het oog (macula oedeem) • afname van het aantal rode bloedcellen, of een type witte bloedcellen (granulocytopenie), dat ernstig kan zijn (agranulocytose), afname van alle soorten bloedcellen (pancytopenie) • de lever werkt niet zo goed als zou moeten (verhoging van leverenzymen)
Bijwerkingen die zeer zelden voorkomen, bij minder dan 1 op de 10.000 personen: • allergische reacties, ontsteking van de bloedvaten (allergische vasculitis) • verhoogde overgevoeligheid van de huid voor zonlicht, wat huiduitslag veroorzaakt • ontsteking van de lever (hepatitis), geelverkleuring van de huid (geelzucht) • snelle en sterke gewichtstoename als gevolg van vochtophoping • maagpijn, vol gevoel in de maag, misselijkheid, braken of diarree • daling van de hoeveelheid natrium of “ zout” in uw bloed
Als u bijwerkingen krijgt Wanneer één van de vermelde bijwerkingen ernstig of storend wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AVAGLIM
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Avaglim niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
53 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Avaglim
De werkzame bestanddelen zijn rosiglitazon en glimepiride.
Avaglim tabletten zijn verkrijgbaar in verschillende sterktes.
Elke tablet bevat 4 mg of 8 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
De andere bestanddelen zijn: natrium zetmeelglycollaat (Type A), hypromellose (E464), microkristallijne cellulose (E460), lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, titaandioxide (E171), macrogol 400, zwart en/of rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Avaglim er uit en de inhoud van de verpakking Avaglim 4 mg/4 mg wordt u geleverd als roze, afgeronde driehoekige filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met "gsk" op de ene en "4/4" op de andere zijde.
Avaglim 8 mg/4 mg wordt u geleverd als rode, afgeronde driehoekige filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met "gsk" op de ene en "8/4" op de andere zijde.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 112 filmomhulde tabletten.
Niet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanje.
t
54 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Tel: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
55 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA), website: http://www.emea.europa.eu /
56