European Medicines Agency
EMEA/H/C/501
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BONVIVA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Bonviva?
Bonviva is een geneesmiddel dat de werkzame stof ibandroninezuur bevat.
Bonviva is verkrijgbaar in de vorm van witte, langwerpige tabletten (150 mg) en als oplossing voor injectie (3 mg).
Wanneer wordt Bonviva voorgeschreven?
Bonviva wordt gebruikt om osteoporose (een ziekte die de botten broos maakt) te behandelen bij vrouwen na de menopauze die een verhoogd risico op botfracturen (breuken) vertonen.
In studies is het effect ervan ten aanzien van vermindering van het risico op breuken van de wervelkolom aangetoond; het effect ervan op het risico van femurhalsfracturen (breuken van de bovenkant van het dijbeen) is echter niet vastgesteld.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Bonviva gebruikt?
Bonviva wordt hetzij in tabletvorm via de mond ingenomen, hetzij via intraveneuze injectie (inspuiting in een ader) toegediend.
Wanneer de tablet wordt gebruikt, is de dosis één tablet per maand.
De tabletten dienen steeds na een nacht vasten en één uur voor enig eten en drinken (met uitzondering van water) met een groot glas water te worden ingenomen.
De patiënt mag gedurende één uur na inname van de tablet niet gaan liggen.
De injectiedosis bedraagt één dosis van 3 mg, om de drie maanden.
Patiënten die Bonviva gebruiken moeten eveneens vitamine D en calciumsupplementen innemen als de opname hiervan via hun voedselregime onvoldoende is.
Het gebruik van Bonviva bij patiënten met ernstige nierklachten wordt afgeraden.
Hoe werkt Bonviva?
Osteoporose treedt op wanneer er niet voldoende nieuw bot wordt aangemaakt ter vervanging van bot dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken.
De botten worden geleidelijk aan dun en broos, en kunnen gemakkelijker breken.
Osteoporose komt vaker voor bij vrouwen na de menopauze, wanneer de spiegel van het vrouwelijk hormoon oestrogeen sterk daalt.
Ibandroninezuur, de werkzame stof van Bonviva, is een bisfosfonaat.
Deze stof stopt de werking van de osteoclasten, de cellen in het lichaam die betrokken zijn bij de afbraak van botweefsel.
Dit geeft aanleiding tot minder botverlies.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
©European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Bonviva onderzocht?
Bonviva is in drie hoofdstudies met vrouwen met osteoporose onderzocht.
In de eerste studie werd bij bijna 3 000 vrouwen Bonviva (in de vorm van tabletten van 2,5 mg, eenmaal daags ingenomen) vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling) en werd nagegaan hoeveel nieuwe wervelbreuken de patiënten over een periode van 3 jaar kregen.
In de twee andere studies werden de eenmaal per maand ingenomen tabletten van 150 mg (1 609 patiënten) en de injectievorm (1 395 patiënten) vergeleken met de eenmaal daags ingenomen tablet van 2,5 mg.
In het kader van de studies werd twee jaar lang de verandering in dichtheid van de botten (wervelkolom, heup) bestudeerd.
Er zij op gewezen dat de eenmaal daags in te nemen tabletten van 2,5 mg niet langer zijn toegestaan.
Welke voordelen bleek Bonviva tijdens de studies te hebben?
In de eerste studie verminderde de dagelijkse behandeling met Bonviva 2,5 mg tabletten het risico van nieuwe wervelfracturen met 62% ten opzichte van de placebo.
Uit de twee andere studies bleek dat de maandtabletten van 150 mg en de injecties effectiever waren dan de dagtablet van 2,5 mg in termen van toename van de botdichtheid van de wervelkolom en de heup.
Over een periode van twee jaar genomen nam de botdichtheid van de wervelkolom met 7% toe bij inname van de maandtabletten en met 6% bij toepassing van de injecties ten opzichte van 5% bij inname van de dagtabletten.
De botdichtheid van de heup nam met 4% toe bij inname van de maandtabletten en met 3% bij toepassing van de injecties ten opzichte van 2% bij inname van de dagtabletten.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Bonviva in?
De meest voorkomende bijwerkingen van de tabletten (vastgesteld bij 1 tot 10 van 100 patiënten) zijn gastritis (ontsteking van de maagwand), diarree, buikpijn, dyspepsie (gestoorde spijsvertering), misselijkheid, griepachtige symptomen, vermoeidheid, spier- en gewrichtspijn, artralgie (gewrichtspijn), myalgie (spierpijn) en stijfheid in spieren en gewrichten.
Bij de injectie wordt eveneens bij 1 tot 10 op 100 patiënten constipatie, hoofd- en rugpijn gezien.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Bonviva.
Bonviva mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor ibandroninezuur of enig ander bestanddeel van het middel.
Evenmin bij patiënten met hypocalciëmie (een laag calciumgehalte in het bloed).
De behandeling met Bonviva kan gepaard gaan met osteonecrose van de kaak (afsterven van het kaakbeenweefsel) en voorzichtigheid is geboden bij patiënten die het geneesmiddel krijgen en een tandbehandeling ondergaan.
Waarom is Bonviva goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is van oordeel dat de voordelen van Bonviva groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op botbreuken.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Bonviva.
Overige informatie over Bonviva:
De Europese Commissie heeft op 23 februari 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Bonviva verleend aan de firma Roche Registration Limited.
Op 23 februari 2009 werd de handelsvergunning verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Bonviva.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (Concentratie) Verpakkingsgrootte
EU/1/03/265/003 EU/1/03/265/004 EU/1/03/265/005 EU/1/03/265/006
Bonviva Bonviva Bonviva Bonviva
150 mg 150 mg 3 mg 3 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie
Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC) Intraveneus Voorgevulde spuit (glas) Intraveneus Voorgevulde spuit (glas)
1 tablet 3 tabletten 3 ml (1 mg/ml) 1 voorgevulde spuit 3 ml (1 mg/ml) 4 voorgevulde spuiten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bonviva 150 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ibandroninezuur (als ibandroninenatrium monohydraat).
Hulpstoffen:
Elke filmomhulde tablet bevat 162,75 mg lactose monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet Witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten met een langwerpige vorm en met op de ene kant de markering “ ingBNVA” en op de andere kant de markering “ 150”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).
Een reductie van het risico op vertebrale fracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering:
De aanbevolen dosis is één 150 mg filmomhulde tablet per maand.
De tablet dient bij voorkeur elke maand op dezelfde datum ingenomen te worden.
Bonviva dient ingenomen te worden na een nacht vasten (tenminste 6 uur) en 1 uur vóór het eerste voedsel of het eerste drinken (anders dan water) van de dag (zie rubriek 4.5) en voordat andere orale geneesmiddelen of supplementen (inclusief calcium) ingenomen worden:
Indien een dosis vergeten is, dient de patiënt geïnstrueerd te worden om 1 tablet Bonviva 150 mg in te nemen de ochtend nadat de vergeten dosis werd herinnerd, tenzij de periode tot de volgende geplande dosis 7 dagen of minder is.
Patiënten dienen vervolgens hun dosis eens per maand in te nemen op de oorspronkelijk geplande datum.
Indien de periode tot de volgende geplande dosis 7 dagen of minder is, dienen patiënten te wachten tot hun volgende dosis en dienen ze vanaf dan 1 tablet per maand in te nemen zoals oorspronkelijk gepland.
Patiënten mogen geen 2 tabletten in dezelfde week innemen.
Patiënten dienen aanvullend calcium en/of vitamine D te krijgen indien de opname via het dieet onvoldoende is (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).
Speciale populaties Patiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie waarbij de creatinineklaring groter of gelijk is aan 30 ml/min.
2 Bonviva wordt niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min vanwege de beperkte klinische ervaring (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Patiënten met een verminderde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).
Ouderen Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2)
Pediatrische populatie Er is geen relevante ervaring met Bonviva bij kinderen en Bonviva is niet onderzocht in de pediatrische populatie.
Wijze van toediening:
Voor oraal gebruik.
De tabletten dienen in hun geheel met een glas leidingwater (180 tot 240 ml) te worden ingenomen terwijl de patiënt rechtop zit of staat.
Na de inname van Bonviva mogen patiënten gedurende 1 uur niet gaan liggen.
Leidingwater is de enige vloeistof waarmee Bonviva ingenomen mag worden.
Houd er rekening mee dat sommige soorten mineraalwater een hogere concentratie calcium kunnen bevatten en daarom niet gebruikt mogen worden.
Patiënten mogen niet op de tablet kauwen of zuigen vanwege mogelijke orofaryngeale ulceratie.
4.3 Contra-indicaties
- hypocalciëmie (zie rubriek 4.4)
- overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Maagdarmstelselaandoeningen Bisfosfonaten zijn geassocieerd met dysfagie, oesophagitis en slokdarm- of maagzweren.
Daarom moeten patiënten, vooral degenen met in de anamnese een verlengde passagetijd door de slokdarm, bijzondere aandacht besteden aan de doseringsinstructies en in staat zijn deze op te volgen.
(zie rubriek 4.2).
Artsen dienen tijdens de behandeling alert te zijn op tekenen en symptomen die een mogelijke slokdarmreactie aanduiden.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden om te stoppen met Bonviva en medische hulp te zoeken indien zij symptomen van slokdarmirritatie ontwikkelen, zoals nieuwe of erger wordende dysfagie, pijn bij het slikken, retrosternale pijn of brandend maagzuur.
Omdat niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) en bisfosfonaten beide geassocieerd worden met gastro-intestinale irritatie, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdige toediening.
Hypocalciëmie Bestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bonviva.
Andere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te zijn.
Adequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.
Nierfunctiestoornis Vanwege de beperkte klinische ervaring wordt Bonviva niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min (zie rubriek 5.2).
3 Osteonecrose van de kaak Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschema’ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.
Een tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).
Tijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.
Voor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.
Voor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.
De klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.
Galactose-intolerantie Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In het algemeen wordt de orale biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur verlaagd in de aanwezigheid van voedsel.
In het bijzonder producten die calcium of andere multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer), inclusief melk, bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Bonviva, wat overeenkomt met de bevindingen in dierstudies.
Daarom dienen patiënten ‘ s nachts (tenminste 6 uur) te vasten vóór de inname van Bonviva en te blijven vasten gedurende 1 uur na de inname van Bonviva (zie rubriek 4.2).
Calciumsupplementen, antacida en sommige orale geneesmiddelen die multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Bonviva.
Daarom dienen patiënten geen andere orale geneesmiddelen in te nemen gedurende tenminste 6 uur voor de inname van Bonviva en gedurende 1 uur volgend op de inname van Bonviva.
Metabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het lever cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert.
Verder is de plasma-eiwitbinding ongeveer 85% - 87% (in vitro bij therapeutische geneesmiddelconcentraties bepaald) en daarom is er een kleine mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.
Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.
De secretieroute lijkt niet de bekende zuur en basische transportsystemen te omvatten die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere actieve stoffen.
Tijdens een 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM 16549), bleek de incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal bij patiënten die gelijktijdig aspirine of NSAIDs gebruikten, na één en na twee jaar gelijk te zijn bij patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks of Bonviva 150 mg eens per maand innamen.
Van de meer dan 1500 patiënten opgenomen in studie BM 16549 (vergelijk van het maandelijkse met het dagelijkse ibandroninezuur doseerschema), gebruikten na één en na twee jaar respectievelijk 14% en 18% histamine-(H2-)blokkers of protonpomp-remmers.
Binnen deze groep bleek de incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal gelijk bij patiënten behandeld met Bonviva 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.
4 Bij gezonde mannelijke vrijwilligers en postmenopauzale vrouwen veroorzaakt intraveneuze toediening van ranitidine een toename in de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur van ongeveer 20%, waarschijnlijk als gevolg van een verminderde zuurgraad van de maag.
Aangezien deze toename binnen de normale spreiding van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur ligt, wordt een dosisaanpassing niet noodzakelijk geacht wanneer Bonviva toegediend wordt met H2- antagonisten of andere actieve stoffen die de pH in de maag verhogen.
Farmacokinetische interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid aangetoond van een mogelijke interactie met tamoxifen of hormoon substitutietherapie (oestrogeen).
Er werd geen interactie waargenomen bij gelijktijdige toediening met melfalan / prednisolon bij patiënten met multipel myeloom.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.
Studies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Bonviva mag tijdens de zwangerschap niet gebruikt worden.
Borstvoeding Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.
Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening.
Bonviva mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks werd geëvalueerd bij 1251 patiënten behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; 73% van deze patiënten kwamen uit de cruciale studie waarbij gedurende 3 jaar werd behandeld (MF 4411).
Het totale veiligheidsprofiel van ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks was in al deze studies vergelijkbaar met dat van placebo.
Het totale aandeel van patiënten die een bijwerking ondervonden, d.w.z. een bijwerking met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met de studiemedicatie, in de cruciale studie (MF 4411) was 19,8% voor ibandroninezuur en 17,9% voor placebo.
Tijdens een 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM 16549) bleken de veiligheidsprofielen van Bonviva 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks overeen te komen.
Het aantal patiënten dat een bijwerking ondervond was 22,7% en 25,0% voor Bonviva 150 mg eens per maand en 21,5% en 22,5% voor ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks na één en twee jaar respectievelijk.
De meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in intensiteit.
In de meeste gevallen werd de therapie niet beëindigd.
Tabel 1 en tabel 2 laten een overzicht zien van bijwerkingen die voorkwamen bij meer dan 1% van de patiënten die behandeld werden met ofwel Bonviva 150 mg eens per maand of 2,5 mg dagelijks in studie BM 16549 danwel bij patiënten behandeld met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks in studie MF 4411.
De tabellen geven de bijwerkingen weer die in de 2 studies met een hogere incidentie voorkwamen dan bij de met placebo behandelde patiënten in studie MF 4411.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549 zijn weergegeven in tabel 1 en de cumulatieve gegevens over 2 jaar uit studie BM 16549 zijn weegegeven in tabel 2.
5 Tabel 1:
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100, ≤ 1/10) in fase III osteoporosestudies die volgens de onderzoeker mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de behandeling - De gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549 en de gegevens na 3 jaar uit de placebogecontroleerde fractuurstudie MF 4411
Gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549
Gegevens na 3 jaar uit studie MF 4411
Systeem orgaanklasse / Bijwerking Maagdarmstelsel- aandoeningen
Bonviva 150 mg ibandroninezuur eens per maand 2,5 mg dagelijks (N=396) (N=395) (%) (%)
ibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)
Gastro-oesophageale reflux
0,5 1,0
0,4 0,1
Diarree Buikpijn Dyspepsie Nausea Flatulentie Zenuwstelsel- aandoeningen
2,5 1,8 3,5 2,8 3,3 5,8 3,3 3,5 0,5 1,0
1,4 1,0 2,1 2,9 4,3 2,9 1,8 2,3 0,4 0,7
Hoofdpijn Algemene aandoeningen
0,8 1,5
0,8 0,6
Griepachtige ziekteverschijnselen *
3,3 0,3
0,3 0,2
Vermoeidheid Skeletspierstelsel- aandoeningen
1,0 0,3
0,3 0,4
Artralgie Myalgie Huidaandoeningen
1,0 0,3 1,5 0,3
0,4 0,4 1,8 0,8
Rash MedDRA versie 6.1
0,8 1,0
1,2 0,7
* Tijdelijke griepachtige symptomen zijn gerapporteerd voor Bonviva 150 mg eens per maand, met name geassocieerd met de eerste dosis.
Zulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen vanzelf gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.
Griepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust of botpijn.
Tabel 2:
Cumulatieve vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100, ≤ 1/10) in fase III osteoporosestudies die volgens de onderzoeker mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de behandeling - De gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549 en de gegevens na 3 jaar uit de placebogecontroleerde fractuurstudie MF 4411
Cumulatieve gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549
Gegevens na 3 jaar uit studie MF 4411
Systeem orgaanklasse / Bijwerking Maagdarmstelsel- aandoeningen
Bonviva 150 mg ibandroninezuur eens per maand 2,5 mg dagelijks (N=396) (N=395) (%) (%)
ibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)
Gastritis
1,0 0,3
0,7 0,5
6
Cumulatieve gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549
Gegevens na 3 jaar uit studie MF 4411
Systeem orgaanklasse / Bijwerking
Bonviva 150 mg ibandroninezuur eens per maand 2,5 mg dagelijks (N=396) (N=395) (%) (%)
ibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)
Gastro-oesophageale reflux
0,8 1,0
0,5 0,1
Oesophagitis Diarree Buikpijn Dyspepsie Nausea Zenuwstelsel- aandoeningen
0 1,0 2,5 2,0 4,0 3,0 4,0 6,3 3,0 3,5
0,5 0,4 1,4 1,0 2,1 2,9 4,0 2,7 1,8 2,3
Hoofdpijn Algemene aandoeningen
0,8 1,5
0,8 0,6
Griepachtige ziekteverschijnselen * Skeletspierstelsel- aandoeningen
3,3 0,3
0,3 0,2
Spierkramp Pijn aan skeletspieren Artralgie Myalgie
0,5 1,0 1,0 0,5 1,0 0,5 1,5 0,3
0,1 0,4 0 0 0,4 0,4 1,8 0,8
Stijfheid van skeletspieren Huidaandoeningen
1,0 0
0 0
Rash MedDRA versie 7.1
0,8 1,0
1,2 0,7
* Tijdelijke griepachtige symptomen zijn gerapporteerd voor Bonviva 150 mg eens per maand, met name geassocieerd met de eerste dosis.
Zulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen vanzelf gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.
Griepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust of botpijn.
Bijwerkingen voorkomend met een frequentie van 1% of minder
De volgende lijst geeft informatie over bijwerkingen gemeld in studie MF 4411 die vaker voorkwamen bij ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks dan bij placebo en bijwerkingen gemeld in studie BM 16549 die vaker voorkwamen bij Bonviva 150 mg eens per maand dan bij ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
Soms (1/100- 1/1.000) Maagdarmstelselaandoeningen:
gastritis, oesophagitis inclusief slokdarmulceraties en stricturen, braken dysfagie
Zenuwstelselaandoeningen:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
duizeligheid rugpijn
Zelden (1/1.000 – 1/10.000)
Maagdarmstelselaandoeningen:
Immuunsysteemaandoeningen:
duodenitis overgevoeligheidsreacties
7 Huid- en onderhuidaandoeningen:
angio-oedeem, gezichtsoedeem, urticaria
In de ‘ eens per maand-dosering’ studie waren patiënten opgenomen met gastro-intestinale aandoeningen in de anamnese, inclusief patiënten met ulcera peptica zonder recente bloedingen of ziekenhuisopname en patiënten met behandelde dyspepsie of reflux.
De incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal verschilde bij de met 150 mg eens per maand behandelde patiënten niet vergeleken met de met 2,5 mg dagelijks behandelde patiënten.
Laboratoriumonderzoeken:
In de 3 jaar durende cruciale studie met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (MF 4411) was er geen verschil in vergelijking met placebo voor wat betreft de laboratoriumafwijkingen indicatief voor lever- of nier-dysfunctie, een verstoord hematologisch systeem, hypocalciëmie of hypofosfatemie.
Tussen de groepen in studie BM 16549 werd eveneens geen verschil gezien één jaar en twee jaar na aanvang.
Post-marketing ervaring Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.
De meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.
Osteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).
De diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bonviva.
Echter gebaseerd op de kennis van de klasse van stoffen, kan orale overdosering resulteren in bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal (zoals maagklachten, dyspepsie, oesophagitis, gastritis of ulceraties) of hypocalciëmie.
Om Bonviva te binden, dienen melk of antacida gegeven te worden en bijwerkingen moeten symptomatisch behandeld worden.
Vanwege het risico van slokdarmirritaties mag braken niet opgewekt worden en de patiënt dient volledig rechtop te blijven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bisfosfonaten, ATC-code:
M05B A06
Werkingsmechanisme Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat, behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden.
Het interfereert niet met de osteoclast aanmaak.
Ibandroninezuur resulteert in een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van het verminderen van toegenomen botturnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.
Farmacodynamische effecten De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie.
In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten.
Bij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met onbehandelde dieren.
Diermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van de osteoclastactiviteit.
Bij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.
Zowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervals) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit
8 en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte zelfs bij doses in het toxische gebied.
Bij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse en intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur vastgesteld in een klinische studie (MF 4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.
In diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).
In een fase 1 bio-equivalentiestudie, uitgevoerd met 72 postmenopauzale vrouwen die in totaal 4 doses 150 mg oraal om de 28 dagen toegediend kregen, werd inhibitie van serum CTX al 24 uur na de eerste dosis gezien (mediane inhibitie 28%), met een mediane maximale inhibitie (69%) 6 dagen later.
Na de derde en vierde dosis was 6 dagen na inname de mediane maximale inhibitie 74%, met verlaging tot een mediane inhibitie van 56% 28 dagen na de vierde dosis.
Indien niet verder gedoseerd wordt, vermindert de suppressie van biochemische markers van botresorptie.
Klinische werkzaamheid Onafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.
Bonviva 150 mg eens per maand
Botmineraaldichtheid (BMD) Bonviva 150 mg eens per maand bleek minstens even effectief in het verhogen van de BMD als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een 2 jaar durende, dubbelblinde, multicenter studie (BM 16549) bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T-score lager dan -2,5 SD bij aanvang).
Dit werd aangetoond in zowel de primaire analyse 1 jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 3).
Tabel 3:
Gemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM 16549
Gegevens 1 jaar na aanvang uit studie BM 16549
Gegevens 2 jaar na aanvang uit studie BM 16549
Gemiddelde relatieve verandering ten opzichte van uitgangswaarde% [95% BI]
ibandroninezuur Bonviva 2,5 mg 150 mg eens per dagelijks maand (N=318) (N=320)
ibandroninezuur Bonviva 2,5 mg dagelijks 150 mg eens (N=294) per maand (N=291)
Lumbale wervelkolom L2- 3,9 [3,4 - 4,3] L4 BMD
4,9 [4,4 - 5,3]
5,0 [4,4 - 5,5]
6,6 [6,0 - 7,1]
Totale heup BMD 2,0 [1,7 - 2,3] Femurhals BMD 1,7 [1,3 - 2,1] Trochanter BMD 3,2 [2,8 - 3,7]
3,1 [2,8 - 3,4] 2,2 [1,9 - 2,6] 4,6 [4,2 - 5,1]
2,5 [2,1 - 2,9] 1,9 [1,4 - 2,4] 4,0 [3,5 - 4,5]
4,2 [3,8 - 4,5] 3,1 [2,7 - 3,6] 6,2 [5,7 - 6,7]
Verder bleek Bonviva 150 mg eens per maand voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p=0,002, en twee jaar na aanvang, p < 0,001.
Eén jaar na aanvang (primaire analyse) bleek 91,3% (p=0,005) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen, een lumbale wervelkolom BMD toename te hebben boven of gelijk aan de uitgangswaarde (BMD responders), vergeleken met 84,0% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen.
Twee jaar na aanvang bleek 93,5% (p=0,004) en 86,4% van de patiënten die respectievelijk Bonviva 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn.
9 Voor totale heup BMD, had een jaar na aanvang 90,0% (p < 0,001) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen en 76,7% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen een totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde.
Twee jaar na aanvang had 93,4% (p < 0,001) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen en 78,4% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde.
Indien een stringenter criterium wordt gehanteerd, waarbij lumbale wervelkolom en totale heup BMD gecombineerd worden, bleek een jaar na aanvang 83,9% (p < 0,001) en 65,7% van de patiënten die respectievelijk Bonviva 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn.
Twee jaar na aanvang voldeden 87,1% (p < 0,001) en 70,5% van de respectievelijk 150 mg eens per maand en 2,5 mg dagelijks groep aan dit criterium.
Biochemische markers van botturnover Een klinisch significante reductie van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten, dat wil zeggen na 3, 6, 12 en 24 maanden.
Een jaar na aanvang (primaire analyse) waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde - 76% voor de Bonviva 150 mg eens per maand dosering en - 67% voor de ibandroninezuur 2,5 mg dagelijkse dosering.
Twee jaar na aanvang was de mediane relatieve verandering - 68% en - 62% voor respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering.
Een jaar na aanvang werden 83,5% (p=0,006) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen en 73,9% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, geïdentificeerd als responders (gedefinieerd als een vermindering ≥ 50% ten opzichte van de uitgangwaarde).
Twee jaar na aanvang werden 78,7% (p=0,002) en 65,6% van de patiënten geïdentificeerd als responders in respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering groepen.
Gebaseerd op de resultaten van studie BM 16549 wordt verwacht dat Bonviva 150 mg eens per maand minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.
Ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks
In de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF 4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische vertebrale fracturen aangetoond (tabel 4).
In deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime.
Ibandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen.
Aan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die tenminste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom 2 tot 5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij tenminste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente vertebrale fracturen hadden.
Alle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks.
De werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten.
Ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen.
Dit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62% (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie.
Een relatieve risicovermindering van 61% werd waargenomen na 2 jaar (p=0.0006).
Er werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056).
Het anti- fractuureffect was consistent tijdens de duur van de studie.
Er waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.
De incidentie van klinische vertebrale fracturen was ook significant afgenomen met 49% (p=0,011).
Het sterke effect op vertebrale fracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p < 0,0001).
Tabel 4:
Resultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI)
10
Placebo (N=974)
ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)
Relatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
62% (40,9; 75,1)
Incidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
9,56% (7,5; 11,7)
4,68% (3,2; 6,2)
Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen
49% (14,03; 69,49)
Incidentie van klinische vertebrale fracturen BMD – gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar
5,33% (3,73; 6,92) 1,26% (0,8; 1,7)
2,75% (1,61; 3,89) 6,54% (6,1; 7,0)
BMD – gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.
-0,69% (-1,0; -0,4)
3,36% (3,0; 3,7)
Het effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan – 2,5.
De vermindering van het risico op vertebrale fracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.
Tabel 5:
Resultaten uit 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan – 2,5 als uitgangswaarde
Placebo (N=587)
ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=575)
Relatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
59% (34,5; 74,3)
Incidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
12,54% (9,53; 15,55)
5,36% (3,31; 7,41)
Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen
50% (9,49; 71,91)
Incidentie van klinische vertebrale fracturen BMD – gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar
6,97% (4,67; 9,27) 1,13% (0,6; 1,7)
3,57% (1,89; 5,24) 7,01% (6,5; 7,6)
BMD – gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.
-0,70% (-1,1; -0,2)
3,59% (3,1; 4,1)
Voor non-vertebrale fracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF441 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandronaat bleek effectief te zijn in een hoog- risico subpopulatie (femurhals BMD T-score < -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd gezien.
Dagelijkse behandeling met 2,5 mg resulteerde in toenemende verhoging van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet
Drie-jaars wervelkolom BMD toename in vergelijking met placebo was 5,3% en 6,5% in vergelijking met de uitgangswaarde.
Toenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8% bij de femurhals, 3,4% bij de totale heup en 5,5% bij de trochanter.
Biochemische markers van de botturnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot pre-menopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden.
11 Een klinische betekenisvolle afname van 50% van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen.
Volgend op het stoppen van de behandeling, is er een terugkeer tot de pathologische snelheid van verhoogde botresorptie geassocieerd met postmenopauzale osteoporose van voor de behandeling.
De histologische analyse van botbiopsies na twee en drie jaar van behandeling van post-menopauzale vrouwen vertoonden bot van normale kwaliteit en geen indicatie van een mineralisatie defect.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.
Absorptie De absorptie van ibandroninezuur in het bovenste deel van het maagdarmstelsel treedt snel op na orale toediening en plasmaconcentraties nemen op een dosis-proportionele wijze toe tot 50 mg orale inname; boven deze dosis werden meer dan dosis-proportionele toenames waargenomen.
Maximale waargenomen plasmaconcentraties werden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) in nuchtere toestand en de absolute biologische beschikbaarheid was ongeveer 0,6%.
De mate van absorptie is verstoord wanneer het samen met voedsel of dranken (anders dan leidingwater) ingenomen wordt.
De biologische beschikbaarheid neemt met ongeveer 90% af wanneer ibandroninezuur wordt toegediend met een standaard ontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid die gezien wordt bij nuchtere personen.
Er is geen betekenisvolle afname in biologische beschikbaarheid op voorwaarde dat ibandroninezuur ingenomen wordt 60 minuten voor het eerste voedsel van de dag.
Zowel de biologische beschikbaarheid als de BMD toenames zijn geringer wanneer voedsel of dranken binnen 60 minuten na inname van ibandroninezuur ingenomen worden.
Distributie Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.
Bij mensen is het klaarblijkelijke eliminatie distributievolume tenminste 90 L en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.
Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85 %-87% (in vitro bepaald bij therapeutische geneesmiddel-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.
Metabolisme Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.
Eliminatie Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50% bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.
Het niet geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt onveranderd uitgescheiden via de faeces.
De spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, maar de klaarblijkelijke eliminatie halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur.
Aangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten.
Vroege plasmaspiegels dalen snel; 10% van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.
Totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 – 160 ml/ min.
Nierklaring (ongeveer 60 ml/ min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.
Het verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.
12 Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties
Geslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ras Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs qua ibandroninezuur dispositie.
Er zijn enkele gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.
Patiënten met verstoorde nierfunctie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met verschillende maten van verstoorde nierfunctie is lineair gerelateerd aan creatinineklaring.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring gelijk of groter dan 30 ml/ min), zoals aangetoond in studie BM 16549, waar de meerderheid van de patiënten een milde tot matig verstoorde nierfunctie had.
Personen met ernstig nierfalen (creatinineklaring minder dan 30 ml/ min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/ min.
Na intraveneuze toediening van 0,5 mg, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling.
Vanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, wordt Bonviva bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).
De farmacokinetiek van ibandroninezuur werd niet beoordeeld bij patiënten met eindstadium nierziekte die onder controle gehouden wordt op een andere manier dan door hemodialyse.
De farmacokinetiek van ibandroninezuur bij deze patiënten is onbekend en ibandroninezuur dient onder deze omstandigheden niet gebruikt te worden.
Patiënten met verstoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.
De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.
Dosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Ouderen In een multivariatieanalyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.
Aangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd is dit de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf nierfunctiestoornis).
Pediatrische populatie Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bonviva bij deze leeftijdsgroepen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxische effecten bij dieren, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden uitsluitend waargenomen bij honden bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.
Mutageniteit / Carcinogeniteit:
Er zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen.
Testen voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.
Reproductietoxiciteit:
Er was geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur bij oraal behandelde ratten en konijnen en er waren geen bijwerkingen op de ontwikkeling van F1 nakomelingen bij ratten bij een geëxtrapoleerde blootstelling van tenminste 35 maal boven de humane
13 blootstelling.
Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat waren die bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse.
Ze omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom)
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactose monohydraat Povidon Microkristallijne cellulose Crospovidon Stearinezuur Colloïdaal anhydraat silica
Tabletomhulsel Hypromellose Titaniumdioxide E171 Talk Macrogol 6000
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Bonviva 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in doordrukstrips (PVC/ PVDC) met 1 of 3 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
14 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 265/ 003 EU/ 1/ 03/ 265/ 004
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
23.02.2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit met 3 ml oplossing bevat 3 mg ibandroninezuur (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
De concentratie ibandroninezuur in de oplossing voor injectie is 1 mg per ml.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).
Een reductie van het risico op vertebrale fracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering:
De aanbevolen dosis van ibandroninezuur is 3 mg, toegediend als een intraveneuze injectie in 15-30 seconden, elke 3 maanden.
Patiënten dienen aanvullend calcium en vitamine D te krijgen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).
Indien een dosis gemist wordt, dient de injectie zodra het past, toegediend te worden.
Vervolgens dienen de injecties elke 3 maanden vanaf de datum van de laatste injectie toegediend te worden.
Speciale populaties Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie waarbij het serumcreatinine lager is dan of gelijk is aan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of waarbij de creatinineklaring (gemeten of geschat) groter is dan of gelijk is aan 30 ml/ min.
Bonviva injectie wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of met een creatinineklaring (gemeten of geschat) lager dan 30 ml/ min, vanwege de beperkte klinische gegevens uit studies met zulke patiënten (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Patiënten met leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).
Ouderen Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).
16 Pediatrische populatie Er is geen relevante ervaring met Bonviva bij kinderen en Bonviva is niet onderzocht in de pediatrische populatie.
Wijze van toediening:
Voor intraveneus gebruik.
Het is vereist dat alleen intraveneus wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
- hypocalciëmie (zie rubriek 4.4)
- overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Toedieningsfouten Het is belangrijk dat de Bonviva injectie uitsluitend intraveneus wordt toegediend.
Er dient voor gezorgd te worden dat Bonviva injectie niet intra-arterieel of paraveneus wordt toegediend, aangezien dit weefselbeschadiging kan veroorzaken.
Hypocalciëmie Bonviva kan, zoals andere intraveneus toegediende bisfosfonaten, een tijdelijke afname van de serumcalciumwaarden veroorzaken.
Bestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór aanvang van de behandeling met Bonviva injectie.
Andere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te worden voor met de behandeling met Bonviva injectie gestart wordt.
Alle patiënten dienen een adequate aanvullende hoeveelheid calcium en vitamine D te krijgen.
Nierfunctiestoornis Patiënten met andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken welke mogelijk bijwerkingen met betrekking tot de nieren veroorzaken, dienen regelmatig, in lijn met goed medisch handelen, gecontroleerd te worden tijdens de behandeling.
Vanwege de beperkte klinische ervaring, wordt Bonviva injectie niet aanbevolen bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of met een creatinineklaring lager dan 30 ml/ min (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).
Osteonecrose van de kaak Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/ of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschema’ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.
Een tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).
Tijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.
Voor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.
Voor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.
De klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.
17 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Metabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het lever cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert.
Verder is de plasma-eiwitbinding ongeveer 85% - 87% (in vitro bepaald bij therapeutische ibandroninezuur-concentraties) en daarom is er een lage potentie voor interacties met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.
Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.
De secretieroute lijkt niet de bekende zure of basische transportsystemen te omvatten die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere actieve stoffen.
Farmacokinetische interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben aangetoond dat er geen interactie plaatsvindt met tamoxifen of hormoonvervangende behandelingen (oestrogeen).
Na gelijktijdige toediening met melfalan/ prednisolon bij patiënten met multipel myeloom werd geen interactie waargenomen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.
Studies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Bonviva mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Borstvoeding Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.
Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening. Bonviva mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van een orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg eenmaal daags werd geëvalueerd bij 1251 patiënten, behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; 73% van deze patiënten kwamen uit de registratie studie waarbij gedurende 3 jaar werd behandeld (MF4411).
Het totale veiligheidsprofiel van ibandroninezuur 2,5 mg eenmaal daags was in al deze studies vergelijkbaar met dat van placebo.
Het totale aandeel van patiënten die een bijwerking ondervonden, d. w. z. een bijwerking met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met de studiemedicatie, in de registratie studie (MF4411) was 19,8% voor ibandroninezuur en 17,9% voor placebo.
Tijdens de 2 jaar durende registratie studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM16550) bleken de totale veiligheidsprofielen gelijkaardig tussen de via intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg, 3-maandelijkse toediening en de dagelijkse dosis oraal toegediende ibandroninezuur 2,5 mg.
Het aantaal patiënten dat een bijwerking ondervond was 26,0% en 28,6% voor de eens per 3 maanden toegediende Bonviva 3 mg injectie en 20,4% en 22,6% voor de dagelijkse oraal ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg na één en twee jaar respectievelijk.
De meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in intensiteit.
In de meeste gevallen hadden de bijwerkingen niet tot gevolg dat de therapie werd beëindigd.
Tabel 1 en tabel 2 geven een overzicht van bijwerkingen die na respectievelijk 1 en 2 jaar behandelen werden gezien tijdens de registratie fase III studie BM16550, gerapporteerd werden als mogelijk of
18 waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie en gezien werden bij meer dan 1% van de met eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg of per intraveneuze injectie toegediende placebo plus oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg behandelde patiënten.
Bijwerkingen gemeld bij met Bonviva 3 mg injectie behandelde patiënten die met een frequentie gelijk aan of minder dan bij oraal behandelde patiënten gerapporteerd werden, zijn niet in het overzicht opgenomen.
Tabel 1 en 2 geven tevens de bijwerkingen weer die gezien werden bij patiënten die 3 jaar werden behandeld met oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg tijdens de anti-fractuurstudie (MF4411).
Voor beide studies zijn de bijwerkingen weergegeven met een hogere incidentie voorkwamen bij met ibandroninezuur behandelde patiënten dan bij met placebo behandelde patiënten van de studie MF4411.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1:
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) uit de fase III osteoporose studie BM16550 na één jaar behandelen en uit de fase III anti-fractuurstudie MF4411 (drie jaar durende studie), die door de onderzoeker beschouwd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie.
1-jaars gegevens uit studie BM16550
3-jaars gegevens uit
studie MF 4411
Systeem / klasse Bijwerking
Orgaan-
Bonviva injectie Placebo injectie + 3 mg elke 3 maanden oraal (N=469) ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks Aant. meldingen (%) (N=465)
Oraal ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)
Placebo (N=975) Aant. meldingen
Aant. meldingen (%)
Aant. meldingen (%)
(%)
Maagdarmstelsel- aandoeningen Gastritis
5 (1,1)
4 (0,9)
7 (0,7)
5 (0,5)
Diarree
5 (1,1)
2 (0,4)
14 (1,4)
10 (1,0)
Buikpijn Dyspepsie Misselijkheid Obstipatie Skeletspierstelsel- aandoeningen
13 (2,8) 12 (2,6) 8 (1,7) 5 (1,1)
15 (3,2) 18 (3,9) 12 (2,6) 7 (1,5)
21 (2,1) 40 (4,1) 18 (1,8) 3 (0,3)
28 (2,9) 26 (2,7) 22 (2,3) 9 (0,9)
Skeletmusculatuur betreffende pijn
5 (1,1)
2 (0,4)
-
-
Artralgie Myalgie Algemene aandoeningen
11 (2,3) 8(1,7)
4 (0,9) 4 (0,9)
4 (0,4) 18 (1,8)
4 (0,4) 8 (0,8)
Griepachtige symptomen*
22 (4,7)
4 (0,9)
3 (0,3)
2 (0,2)
Vermoeidheid Zenuwstelsel- aandoeningen
5 (1,1)
2 (0,4)
3 (0,3)
4 (0,4)
Hoofdpijn Huidaandoeningen
5 (1,1)
3 (0,6)
8 (0,8)
6 (0,6)
Rash MedDRA version 7.0
4 (0,9)
3 (0,6)
12 (1,2)
7 (0,7)
* Tijdelijke griepachtige symptomen, met name geassocieerd met de eerste dosis, zijn gerapporteerd bij patiënten die Bonviva 3 mg elke 3 maanden als intraveneuze injectie kregen toegediend.
Griepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en botpijn.
Zulke symptomen waren over het
19 algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.
Tabel 2:
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) uit de fase III osteoporose studie BM16550 na twee jaar behandelen (cumulatieve gegevens) en uit de fase III anti-fractuurstudie MF4411 (drie jaar durende studie), die door de onderzoeker beschouwd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie.
3-jaars gegevens uit studie MF 4411 2-jaars gegevens uit studie BM16550 Systeem / Orgaan-
Bonviva injectie
Placebo injectie +
Oraal
Placebo
klasse
3 mg elke 3 maanden
oraal
ibandroninezuur
(N=975)
Bijwerking
(N=469)
ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks
2,5
mg dagelijks (N=977)
Aant.
meldingen (%)
(N=465)
Aant. meldingen
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Aant. meldingen Aant.
(%)
meldingen (%)
(%)
Gastritis
6 (1,3)
4 (0,9)
7 (0,7)
5 (0,5)
Diarree
5 (1,1)
3 (0,6)
14 (1,4)
10 (1,0)
Buikpijn Dyspepsie Misselijkheid Obstipatie Skeletspierstelsel- aandoeningen
17 (3,6) 14 (3,0) 8 (1,7) 5 (1,1)
21 (4,5) 19 (4,1) 13 (2,8) 7 (1,5)
21 (2,1) 40 (4,1) 18 (1,8) 3 (0,3)
28 (2,9) 26 (2,7) 22 (2,3) 9 (0,9)
Skeletmusculatuur betreffende pijn
5 (1,1)
2 (0,4)
-
-
Artralgie Myalgie Rugpijn Algemene aandoeningen
13 (2,8) 8(1,7) 5 (1,1)
4(0,9) 4 (0,9) 1 (0,2)
4 (0,4) 18 (1,8) 3 (0,3)
4 (0,4) 8 (0,8) 2 (0,2)
Griepachtige symptomen*
21 (4,5)
4 (0,9)
3 (0,3)
2 (0,2)
Vermoeidheid Zenuwstelsel- aandoeningen
5 (1,1)
2 (0,4)
3 (0,3)
4 (0,4)
Hoofdpijn Huidaandoeningen
6 (1,3)
3 (0,6)
8 (0,8)
6 (0,6)
Rash MedDRA version 8.0
4 (0,9)
4 (0,9)
12 (1,2)
7 (0,7)
* Tijdelijke griepachtige symptomen, met name geassocieerd met de eerste dosis, zijn gerapporteerd bij patiënten die Bonviva 3 mg elke 3 maanden als intraveneuze injectie kregen toegediend.
Griepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en botpijn.
Zulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.
Bijwerkingen uit studie BM16650 die voorkwamen met een frequentie ≤ 1%:
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Soms (> 1/ 1.000 en < 1/ 100) Skeletspierstelselaandoeningen
Botpijn
20 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Asthenie Toedieningsplaatsreacties
Bloedvataandoeningen
Flebitis/ tromboflebitis
Zelden (> 1/ 10.000 en < 1/ 1.000) Immuunsysteemaandoeningen:
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Overgevoeligheidsreacties Angio-oedeem Zwelling/ oedeem in gezicht Urticaria
Laboratoriumonderzoeken:
In de 3 jaar durende registratie studie met oraal eenmaal daags (MF 4411) was er in vergelijking met placebo geen verschil voor
ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg wat betreft de
laboratoriumafwijkingen indicatief voor lever- of nierdisfunctie, een verstoord hematologisch systeem, hypocalciëmie of hypofosfatemie.
Eveneens werd tussen de groepen in de registratie studie met eens per 3 maanden toegediende Bonviva 3 mg injectie (BM16550) geen verschil gezien.
Post-marketing ervaring Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.
De meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.
Osteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/ of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).
De diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bonviva.
Gebaseerd op kennis over deze klasse van stoffen, kan intraveneuze overdosering resulteren in hypocalciëmie, hypofosfatemie en hypomagnesiëmie.
Klinisch relevante verlaging van serumspiegels van calcium, fosfor en magnesium dienen respectievelijk gecorrigeerd te worden middels intraveneuze toediening van calciumgluconaat, kalium- of natriumfosfaat en magnesiumsulfaat.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bisfosfonaten, ATC-code:
M05B A06
Werkingsmechanisme Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden.
Het interfereert niet met de osteoclastaanmaak.
Ibandroninezuur geeft een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van de vermindering van toegenomen bot turnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.
Farmacodynamische effecten De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie.
In vivo ibandroninezuur voorkomt botafbraak experimenteel veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten.
Bij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met onbehandelde dieren.
21 Diermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van de osteoclastactiviteit.
Bij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.
Zowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervallen) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte, zelfs bij doses in het toxische gebied.
Bij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse als intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur bevestigd in een klinische studie (MF4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.
In diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).
Zowel dagelijkse, intermitterende (met een dosisvrij interval van 9-10 weken per kwartaal) orale als intraveneuze ibandroninezuur doses bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakten biochemische veranderingen indicatief voor dosisafhankelijke remming van botresorptie.
Bonviva intraveneuze injectie verlaagde de spiegels van plasma C-telopeptide van de alfa keten van type I collageen (CTX) binnen 3-7 dagen na het starten van de behandeling en verlaagde osteocalcinespiegels binnen 3 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling keren de pathologische verhoogde botresorptiewaarden, geassocieerd met postmenopauzale osteoporose, van voor de behandeling terug.
De histologische analyse van botbiopsies na twee en drie jaar behandeling van postmenopauzale vrouwen met orale eenmaal daagse doses ibandroninezuur 2,5 mg en intermitterende intraveneuze doses tot 1 mg elke 3 maanden, toonde bot van normale kwaliteit en er was geen indicatie van een mineralisatiedefect.
Een verwachte afname van bot turnover, normale kwaliteit van bot en afwezigheid van mineralisatieafwijkingen werden tevens gezien na twee jaar behandelen met Bonviva 3 mg injectie.
Klinische werkzaamheid
Onafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.
Bonviva 3 mg injectie elke 3 maanden
Botmineraaldichtheid (BMD)
Eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg bleek minstens zo effectief als oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, tijdens een 2 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, non-inferioriteitsstudie (BM16550) bij postmenopauzale vrouwen (1386 vrouwen tussen de 55 en 80 jaar) met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T- score lager dan -2,5 SD bij aanvang).
Dit werd aangetoond in zowel de primaire analyse 1 jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 3).
De primaire analyse van gegevens uit studie BM16550 1 jaar na aanvang en de bevestigende analyse 2 jaar na aanvang toonde de non-inferioriteit van behandeling met elke 3 maanden 3 mg per injectie vergeleken met eenmaal daags 2,5 mg oraal aan, in termen van gemiddelde toename van de BMD van de lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter (Tabel 3).
22 Tabel 3:
Gemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM16550.
Gegevens 1 jaar na aanvang uit studie BM16550
Gegevens 2 jaar na aanvang uit studie BM16550
Gemiddelde relatieve verandering ten opzichte van uitgangswaarde% [95% BI] Lumbale wervelkolom L2- L4 BMD
ibandroninezuur Bonviva 3 mg 2,5 mg eenmaal injectie elke 3 daags maanden (N=377) (N=365) 3,8 [3,4 - 4,2] 4,8 [4,5 - 5,2]
ibandroninezuur Bonviva 3 mg 2,5 mg eenmaal injectie elke 3 daags maanden (N=334) (N=334) 4,8 [4,3 - 5,4] 6,3 [5,7 - 6,8]
Totale heup BMD Femurhals BMD Trochanter BMD
1,8 [1,5 - 2,1] 2,4 [2,0 - 2,7] 1,6 [1,2 - 2,0] 2,3 [1,9 - 2,7] 3,0 [2,6 - 3,4] 3,8 [3,2 - 4,4]
2,2 [1,8 - 2,6] 3,1 [2,6 - 3,6] 2,2 [1,8 - 2,7] 2,8 [2,3 - 3,3] 3,5 [3,0 - 4,0] 4,9 [4,1 - 5,7]
Verder bleek eens per 3 maanden toegediende Bonviva 3 mg injectie voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p < 0,001, en twee jaar na aanvang, p < 0,001.
Voor lumbale wervelkolom BMD, 92,1% van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen vertoonden een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar behandeling (d. w. z. responders) vergeleken met 84,9% van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal innamen (p=0,002).
Na 2 jaar behandelen had 92,8% van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 84,7% van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven lumbale wervelkolom BMD (p=0,001).
Voor totale heup BMD, waren 82,3% van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen responder na 1 jaar behandeling, vergeleken met 75,1% van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal ingenomen hadden (p=0,02).
Na 2 jaar behandelen had 85,6% van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 77,0% van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven totale heup BMD (p=0,004).
Het aandeel van patiënten met een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar van zowel de lumbale wervelkolom en totale heup was 76,2% in de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en 67,2% in de 2,5 mg eenmaal daags orale arm (p=0,007).
Na twee jaar voldeden 80,1% en 68,8% van de patiënten aan dit criterium in respectievelijk de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en de 2,5 mg eenmaal daags arm (p=0,001).
Biochemische markers van bot turnover
Klinisch significante reducties van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten.
Na twaalf maanden waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde - 58,6% voor de eens per 3 maanden intraveneuze 3 mg dosering en -62,6% voor de eenmaal daagse orale 2,5 mg dosering.
Tevens werd 64,8% van de patiënten die 3 mg elke 3 maanden per injectie kregen toegediend gekarakteriseerd als responder (gedefinieerd als een afname ≥ 50% t. o. v. de uitgangswaarde), vergeleken met 64,9% van de patiënten die 2,5 mg dagelijks oraal innamen.
Serum CTX-afname werd gedurende 2 jaar gehandhaafd, waarbij meer dan de helft van de patiënten in beide behandelingsgroepen gekarakteriseerd werd als responder.
Gebaseerd op de resultaten van studie BM16550 wordt verwacht dat eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als de orale behandeling met eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.
23 Ibandroninezuur eenmaal daags 2,5 mg tabletten
In de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische vertebrale fracturen aangetoond (tabel 4).
In deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime.
Ibandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen.
Aan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die tenminste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom -2 tot -5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij tenminste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente vertebrale fracturen hadden.
Alle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks.
De werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten.
Ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen.
Dit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62% (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie.
Een relatieve risicovermindering van 61% werd waargenomen na 2 jaar (p=0,0006).
Er werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056).
Het anti- fractuureffect was consistent tijdens de duur van de studie.
Er waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.
De incidentie van klinische vertebrale fracturen was ook significant afgenomen met 49% na 3 jaar (p=0,011).
Het sterke effect op vertebrale fracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p < 0,0001).
Tabel 4:
Resultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF4411 (%, 95% BI)
Placebo (N=974)
ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)
Relatieve risico afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
62% (40,9 - 75,1)
Incidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen
9,56% (7,5 - 11,7)
4,68% (3,2 - 6,2) 49% (14,03 - 69,49)
Incidentie van klinische vertebrale fracturen BMD – gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar BMD – gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar
5,33% (3,73 - 6,92) 1,26% (0,8 - 1,7) -0,69% (-1,0 - -0,4)
2,75% (1,61 - 3,89) 6,54% (6,1 - 7,0) 3,36% (3,0 - 3,7)
Het effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan – 2,5 (tabel 5).
De vermindering van het risico op vertebrale fracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.
24 Tabel 5:
Resultaten uit 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan – 2,5 als uitgangswaarde.
Placebo (N=587)
ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=575)
Relatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen
59% (34,5 - 74,3)
Incidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen
12,54% (9,53 - 15,55)
5,36% (3,31 - 7,41) 50% (9,49 - 71,91)
Incidentie van klinische vertebrale fracturen BMD – gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar BMD – gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.
6,97% (4,67 - 9,27) 1,13% (0,6 - 1,7) -0,70% (-1,1 - -0,2)
3,57% (1,89 - 5,24) 7,01% (6,5 - 7,6) 3,59% (3,1 - 4,1)
Voor non-vertebrale fracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF441 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandronaat bleek effectief te zijn in een hoog- risico subpopulatie (femurhals BMD T-score < -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd gezien.
Dagelijkse orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg tabletten resulteerde in progressieve verhogingen van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet
Drie-jaars wervelkolom BMD-toename in vergelijking met placebo was 5,3% en 6,5% in vergelijking met de uitgangswaarde.
Toenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8% bij de femurhals, 3,4% bij de totale heup en 5,5% bij de trochanter.
Biochemische markers van de bot turnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot premenopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden gebruik van eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.
Een klinische betekenisvolle afname van 50% van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.
Plasmaconcentraties van ibandroninezuur stijgen in een dosis-proportionele wijze na intraveneuze toediening van 0,5 mg tot 6 mg.
Absorptie Niet van toepassing.
Distributie Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.
Bij mensen is het klaarblijkelijke uiterste eliminatie-distributievolume tenminste 90 L en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.
Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85 %-87% (in vitro bepaald bij therapeutische
25 ibandroninezuur-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.
Metabolisme Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.
Eliminatie Ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50% bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.
De spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, de klaarblijkelijke eliminatie-halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur.
Aangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en de gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie-halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten.
Vroege plasmaspiegels dalen snel; 10% van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.
Totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 – 160 ml/ min.
Nierklaring (ongeveer 60 ml/ min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.
Het verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.
Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties
Geslacht De farmacokinetiek van ibandroninezuur is vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ras Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs qua ibandroninezuur dispositie.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten van Afrikaanse herkomst.
Patiënten met nierinsufficiëntie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende graad van nierinsufficiëntie is lineair gerelateerd aan de creatinineklaring (CLcr).
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (CLcr gelijk of groter dan 30 ml/ min).
Personen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr minder dan 30 ml/ min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met een normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/ min.
Na intraveneuze toediening van 0,5 mg ibandroninezuur, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling.
Vanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, wordt Bonviva bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).
De farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten met eindstadium nierziekte werd alleen bij een klein aantal hemodialyse patiënten onderzocht.
Daardoor is de farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten die niet gedialyseerd worden onbekend.
Vanwege de beperkte hoeveelheid gegevens, dient ibandroninezuur niet gebruikt te worden bij patiënten met eindstadium nierziekte.
Patiënten met leverinsufficiëntie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.
De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur, dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.
Dosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
26 Ouderen In een multivariatie-analyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.
Aangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd, is de nierfunctie de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf nierinsufficiëntie).
Pediatrische populatie Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bonviva bij deze leeftijdsgroepen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxische effecten, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden bij honden uitsluitend waargenomen bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.
Mutageniteit / Carcinogeniteit:
Er zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen.
Testen voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.
Reproductietoxiciteit:
Specifieke studies voor de 3-maandelijkse dosering zijn niet uitgevoerd.
Uit studies met dagelijkse i. v. doseringen, werd geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur bij ratten en konijnen gevonden.
De gewichtstoename was afgenomen bij F1 nakomelingen van ratten.
Andere bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat, waren dezelfde bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse.
Ze omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom)
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride IJsazijn Natriumacetaat trihydraat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bonviva oplossing voor injectie mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen of andere intraveneus toegediende geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (5 ml), gemaakt van kleurloos glas type I en de grijze rubberen plunjer en het afsluitdopje zijn gemaakt van fluororesine-gelamineerd butylrubber, met 3 ml oplossing voor injectie.
27 Verpakkingen met 1 voorgevulde spuit en 1 injectienaald of 4 voorgevulde spuiten en 4 injectienaalden.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Wanneer het product toegediend wordt via een bestaande intraveneuze infuuslijn, dient het infusaat beperkt te worden tot isotone zoutoplossing of 50 mg/ ml (5%) glucose-oplossing.
Dit geldt ook voor oplossingen gebruikt voor het spoelen van een vlinder of andere medische hulpmiddelen.
Alle ongebruikte oplossing voor injectie, spuiten en injectienaalden dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 265/ 005 EU/ 1/ 03/ 265/ 006
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
23.02.2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
28 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
29 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten:
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit:
Roche Diagnostics GmbH Sandhoferstrasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• AAN DE VERGUNNINGHOUDER GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
â VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het indienen van jaarlijkse PSURs, tenzij anders aangegeven door de CHMP.
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient ervoor te zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in het document “ Description of the PharmacoVigilance system” ingediend op 16 november 2005, en alle eventuele updates, is ingevoerd en functioneert vóór en tijdens het op de markt zijn van het product.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich de onderzoeken en bijkomende activiteiten betreffende farmacovigilantie uit te voeren zoals beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in het Risk Management Plan (RMP), rapport nr.
1021880 ingediend op 23 mei 2006, en eventuele updates van het RMP zoals geaccordeerd door de CHMP.
Volgens de CHMP Richtlijn betreffende Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het RMP ingediend worden op hetzelfde tijdstip als de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
30 Bovendien dient een geactualiseerd RMP te worden ingediend:
•
Wanneer er nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificaties, het huidige Farmacovigilantieplan of de risicobeperkende activiteiten
•
Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeperking) mijlpaal
•
Op verzoek van de EMEA
31 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
32 A.
ETIKETTERING
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bonviva 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ibandroninezuur (als ibandroninenatrium monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens lactose.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 filmomhulde tablet 3 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Een keer per maand een tablet Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Maand 1 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten Maand 2 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten Maand 3 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten
Noteer de datum waarop u de tablet inneemt Open
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
34 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/265/003 1 filmomhulde tablet EU/1/03/265/004 3 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
bonviva 150 mg
35 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMID DEL
Bonviva 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING - 1 VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Een voorgevulde spuit met 3 ml oplossing bevat 3 mg ibandroninezuur (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook natriumchloride, ijsazijn, natriumacetaat trihydraat, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit + 1 injectienaald 4 voorgevulde spuiten + 4 injectienaalden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Alleen voor intraveneus gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
37 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/265/005 1 voorgevulde spuit EU/1/03/265/006 4 voorgevulde spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur Alleen voor i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 mg/3 ml
6.
OVERIGE
39 B.
BIJSLUITER
40 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
BONVIVA 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Onthouden wanneer Bonviva ingenomen moet worden met behulp van de stickers voor uw persoonlijke kalender 1.
Wat is Bonviva en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Bonviva inneemt 3.
Hoe wordt Bonviva ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Bonviva 6.
Aanvullende informatie
Blz
1.
WAT IS BONVIVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Bonviva behoort tot de groep van geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.
Het bevat ibandroninezuur.
Het bevat geen hormonen.
Bonviva kan botverlies tegengaan door het voorkomen van verdere botafbraak en het verhogen van de botmassa bij de meeste vrouwen die het middel innemen, hoewel zij het verschil niet zullen kunnen zien of voelen.
Bonviva kan het risico op botbreuken (fracturen) verminderen.
Een vermindering van wervelfracturen is aangetoond, maar niet van heupfracturen.
Bonviva is aan u voorgeschreven om osteoporose te behandelen omdat u een verhoogd risico op fracturen heeft.
Osteoporose is het dunner en brozer worden van het bot.
Dit komt vaak voor bij vrouwen na de menopauze (overgang).
Tijdens de menopauze stoppen de eierstokken van een vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen.
Dit hormoon helpt om het skelet van de vrouw gezond te houden.
Hoe eerder een vrouw in de menopauze komt, des te groter is haar risico op fracturen als gevolg van osteoporose.
Andere factoren die het risico op fracturen kunnen verhogen, zijn:
- niet genoeg calcium en vitamine D in het dieet
- roken of overmatig alcoholgebruik
- niet genoeg lopen of andere oefeningen die uw botten belasten
- een familiegeschiedenis van osteoporose.
Veel mensen met osteoporose hebben geen symptomen.Wanneer u geen symptomen heeft, kan het zijn dat u niet weet dat u de aandoening heeft.
Osteoporose kan er echter voor zorgen dat u sneller botten breekt wanneer u valt of zich stoot.
Een gebroken bot na de leeftijd van 50 jaar kan een teken zijn van osteoporose.
Osteoporose kan ook rugpijn, lengteverlies en een kromme rug veroorzaken.
Bonviva voorkomt het verlies van bot bij osteoporose en helpt om bot weer op te bouwen.
Daarom zorgt Bonviva ervoor dat het bot minder makkelijk breekt.
41 Een gezonde levensstijl zal ook helpen om zoveel mogelijk voordeel van uw behandeling te hebben.
Dit omvat het eten van een uitgebalanceerd dieet, rijk aan calcium en vitamine D, wandelen of het doen van andere oefeningen die de botten belasten, niet roken en niet teveel alcohol drinken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BONVIVA INNEEMT
Neem Bonviva niet in
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere
bestanddelen van Bonviva.
- Als u een laag calciumgehalte in het bloed heeft of deze in het verleden heeft gehad.
Overleg in dat geval met uw arts.
Geef Bonviva niet aan kinderen of jongeren.
Wees extra voorzichtig met Bonviva Sommige mensen moeten extra voorzichtig zijn wanneer zij Bonviva gebruiken.
Raadpleeg uw arts:
- Wanneer u stoornissen heeft van het mineraal metabolisme (zoals vitamine D gebrek)
- Wanneer u niet kunt staan of rechtop kunt zitten gedurende een uur achter elkaar
- Wanneer uw nieren niet normaal functioneren.
- Wanneer u ooit problemen met uw slokdarm heeft gehad (de buis die uw mond verbindt met uw
maag).
Slokdarmproblemen kunnen klachten geven zoals: ernstige pijn in de borst, ernstige pijn na het slikken van voedsel en/of dranken, ernstige misselijkheid of overgeven.
Als u deze symptomen krijgt, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige o peratie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bonviva.
Gebruik met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
In het bijzonder:
- Supplementen die calcium, magnesium, ijzer of aluminium bevatten, omdat deze de werking
van Bonviva kunnen beïnvloeden.
- Aspirine en andere niet-steroïdale anti-ontstekingsmiddelen (NSAIDs) (onder andere
ibuprofen, natriumdiclofenac en naproxen) kunnen de maag en darm irriteren.
Bisfosfonaten (zoals Bonviva) kunnen dat ook doen.
Wees dus extra voorzichtig als u pijnstillers of ontstekingsremmers neemt terwijl u Bonviva gebruikt..
Nadat u uw maandelijkse Bonviva tablet heeft doorgeslikt moet u 1 uur wachten voordat u andere geneesmiddelen neemt, waaronder spijsverteringstabletten, calcium supplementen of vitaminen.
Inname van Bonviva met voedsel en drank Neem Bonviva niet in met voedsel.
Bonviva werkt minder goed als het samen met voedsel ingenomen wordt.
U mag leidingwater drinken, maar geen andere vloeistoffen (zie 3.
HOE WORDT BONVIVA INGENOMEN).
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Bonviva niet wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Wanneer u borstvoeding geeft, kan het zijn dat u hiermee moet stoppen om Bonviva te mogen gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
42 U mag rijden en machines bedienen, omdat het erg onwaarschijnlijk is dat Bonviva invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Bonviva Bonviva bevat de hulpstof lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT BONVIVA INGENOMEN
Neem Bonviva altijd exact zoals uw arts het u verteld heeft.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
De gebruikelijke dosis van Bonviva is 1 tablet eens per maand.
Het innemen van uw maandelijkse tablet Het is belangrijk dat u deze instructies nauwkeurig opvolgt.
Zij zijn opgesteld om ervoor te zorgen dat uw Bonviva tablet uw maag snel bereikt, waardoor de kans op irritatie afneemt.
- Neem 1 Bonviva 150 mg tablet eens per maand.
- Kies een dag van de maand die gemakkelijk te onthouden is.
U kunt bijvoorbeeld steeds
dezelfde datum kiezen (zoals de eerste dag van elke maand) of dezelfde dag (zoals de eerste zondag van elke maand) om uw Bonviva tablet in te nemen.
Kies een datum die het beste bij uw routine past.
- Neem uw Bonviva tablet tenminste 6 uur nadat u voor het laatst iets gegeten of gedronken
heeft, ander s dan leidingwater.
- Neem uw Bonviva tablet
- -
’s ochtends na het opstaan en voordat u iets eet of drinkt (op een nuchtere maag).
-
Neem Neem
uw tablet in met een vol glas leidingwater (tenminste 180 ml). uw tablet niet in met mineraalwater, vruchtensap of andere dranken.
- Slik uw tablet heel door – niet erop kauwen, niet fijnmalen en niet laten smelten in uw mond.
- Voor het volgende uur (60 minuten) nadat u uw tablet heeft ingenomen
-
Ga niet liggen; als u niet rechtop blijft (staan of zitten), kan er wat van het geneesmiddel teruglopen in uw slokdarm
-
Eet niets
- -
Drink niets (behalve leidingwater als u dit nodig heeft) Neem g een andere geneesmiddelen.
-
Nadat
u een uur gewacht heeft, kunt u uw eerste eten of drinken van de dag gebruiken.
Als u
eenmaal gegeten heeft, kunt u gaan liggen als u dat wilt en kunt u andere geneesmiddelen innemen.
43 Neem uw tablet niet in voor het slapen gaan of voordat u opstaat.
Bonviva blijven gebruiken Het is belangrijk dat u Bonviva iedere maand blijft gebruiken, zolang uw arts het u voorschrijft.
Bonviva kan osteoporose alleen behandelen zolang u het gebruikt.
Wat u moet doen als u teveel Bonviva heeft ingenomen Als u per vergissing meer dan 1 tablet heeft ingenomen, drink dan een vol glas melk en neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Probeer niet over te geven en ga niet liggen – dit kan ervoor zorgen dat Bonviva slokdarmirritatie veroorzaakt.
Als u een dosis vergeet Als u vergeet de tablet op de ochtend van de door u gekozen dag in te nemen, neem dan geen tablet later op deze dag, maar kijk op uw kalender om te zien wanneer uw volgende dosis gepland staat:
Indien de volgende tablet binnen 1 tot 7 dagen ingenomen moet worden… U dient te wachten tot het moment dat u de volgende tablet zou innemen.
Neem dan een tablet als gewoonlijk.
Neem vervolgens één tablet een keer per maand op de oorspronkelijk geplande dagen, zoals aangegeven op uw kalender.
Indien de volgende tablet meer dan 7 dagen later ingenomen moet worden… Neem 1 tablet de volgende morgen, na de dag dat u er weer aan denkt.
Neem vervolgens één tablet per maand op de oorspronkelijk geplande dagen, zoals aangegeven op uw kalender.
Neem nooit 2 Bonviva tabletten in dezelfde week.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Bonviva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt gedefinieerd worden:
- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers
- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers
- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers
- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
- niet bekend: frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens.
Vaak voorkomende bijwerkingen zijn brandend maagzuur, verstoorde spijsvertering, diarree, buikpijn, misselijkheid en winderigheid.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn huiduitslag, spierkrampen, pijn in de spieren en gewrichten en hoofdpijn.
Ook komen griepachtige symptomen (pijn, beroerd voelen, vermoeidheid) vaak voor; deze symptomen zijn gewoonlijk mild en kortdurend, en verdwijnen snel na inname van de eerste dosis.
U zou dus in staat moeten zijn Bonviva te blijven gebruiken.
Overleg met uw arts als deze bijwerkingen lastig worden of lange tijd aanhouden.
Bonviva kan de slokdarm irriteren, hoewel u dit meestal kunt voorkomen door uw tablet in te nemen zoals beschreven in deze bijsluiter.
De volgende bijwerkingen komen soms voor, maar als u symptomen krijgt zoals ernstige pijn in de borst, ernstige pijn na het doorslikken van voedsel of dranken, ernstige misselijkheid of overgeven, moet u dat uw arts onmiddellijk vertellen.
Andere soms voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en rugpijn.
Zelden voorkomende bijwerkingen zijn zwelling en jeuk van het gezicht, de lippen en de mond.
44 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BONVIVA
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op de buitenverpakking na "EXP".
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Bonviva
- Het werkzame bestanddeel is ibandroninezuur.
Eén tablet bevat 150 mg ibandroninezuur.
- De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat, povidon, microkristallijne cellulose, crospovidon, gezuiverd stearinezuur, colloïdaal watervrij silica
Tabletomhulsel: hypromellose, titaniumdioxide, talk, macrogol 6000
Hoe ziet Bonviva er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Bonviva tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig van vorm, met de markering “BNVA” op een kant en “150” op de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterstrips van 1 of 3 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
Registratiehouder:
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
45 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Česká republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Österreich GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 676 900 estonia@gsk.com
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Kύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 - 22 89 95 01
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: +371 - 7312687
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
46 Lietuva UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“ Tel: +370 5 2 649000 info.lt@gsk.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
47 TEKST OP GEHEUGENSTICKER
ONTHOUDEN WANNEER BONVIVA INGENOMEN MOET WORDEN
U moet uw Bonviva tablet eens per maand innemen.
Kies een dag van de maand die gemakkelijk te onthouden is:
- bijvoorbeeld steeds dezelfde datum (zoals de eerste dag van elke maand)
- of dezelfde dag (zoals de eerste zondag van elke maand).
Gebruik de stickers hieronder om de data te markeren op uw kalender.
Zet een vinkje in de daarvoor bestemde ruimte op de sticker als u uw tablet ingenomen heeft.
STICKERS VOOR UW PERSOONLIJKE KALENDER
Maandelijkse tablet Maandelijkse tablet
Maandelijkse tablet
Bonviva Bonviva
Bonviva
Het is belangrijk om Bonviva elke maand te blijven innemen.
48 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Bonviva en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Bonviva gebruikt 3.
Hoe wordt Bonviva gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Bonviva 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BONVIVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Bonviva behoort tot de groep van geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.
Het bevat ibandroninezuur.
Het bevat geen hormonen.
Bonviva kan botverlies tegengaan door het voorkomen van verdere botafbraak en het verhogen van de botmassa bij de meeste vrouwen die het middel innemen, hoewel zij het verschil niet zullen kunnen zien of voelen.
Bonviva kan het risico op botbreuken (fracturen) verminderen.
Een vermindering van wervelfracturen is aangetoond, maar niet van heupfracturen.
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit is een oplossing voor intraveneuze injectie door een daartoe bevoegd persoon.
Injecteer Bonviva niet zelf.
Bonviva is aan u voorgeschreven om osteoporose te behandelen omdat u een verhoogd risico op fracturen heeft.
Osteoporose is het dunner en brozer worden van de botten.
Dit komt vaak voor bij vrouwen na de menopauze (overgang).
Tijdens de menopauze stoppen de eierstokken van een vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen.
Dit hormoon helpt om het skelet van de vrouw gezond te houden.
Hoe eerder een vrouw in de menopauze komt, des te groter is haar kans op fracturen als gevolg van osteoporose.
Andere factoren die het risico op osteoporose kunnen verhogen, zijn:
- niet genoeg calcium en vitamine D in het dieet
- roken of overmatig alcoholgebruik
- niet voldoende wandelen of andere oefeningen die uw botten belasten
- een familiegeschiedenis van osteoporose.
Veel mensen met osteoporose hebben geen verschijnselen.Wanneer u geen verschijnselen heeft, kan het zijn dat u niet weet dat u de aandoening heeft.
Osteoporose kan er echter voor zorgen dat u sneller botten breekt wanneer u valt of zich stoot.
Een gebroken bot na de leeftijd van 50 jaar kan een teken zijn van osteoporose.
Osteoporose kan ook rugpijn, lengteverlies en een kromme rug veroorzaken.
49 Bonviva voorkomt het verlies van bot door osteoporose en ondersteunt de heropbouw van het verloren bot.
Daarom zorgt Bonviva ervoor dat het bot minder gemakkelijk breekt.
Een gezonde levensstijl zal ook helpen om zoveel mogelijk voordeel van uw behandeling te hebben.
Dit omvat het eten van een uitgebalanceerd dieet, rijk aan calcium en vitamine D, wandelen of het doen van andere oefeningen die de botten belasten, niet roken en niet teveel alcohol drinken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BONVIVA GEBRUIKT
Gebruik Bonviva niet
- als u een laag calciumgehalte in het bloed heeft of deze in het verleden heeft gehad.
Overleg
in dat geval met uw arts.
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere
bestanddelen van Bonviva injectie
Wees extra voorzichtig met Bonviva Sommige patiënten moeten extra voorzichtig zijn wanneer zij Bonviva gebruiken.
Raadpleeg uw arts:
- wanneer u problemen met de nieren heeft of heeft gehad, lijdt aan nierfalen of ooit gedialyseerd
bent of wanneer u een andere ziekte heeft die invloed heeft op uw nieren
- wanneer u een stoornis heeft van de mineraal stofwisseling (zoals vitamine D gebrek)
- U dient aanvullende calcium en vitamine D supplementente gebruiken wanneer u Bonviva
gebruikt.
Wanneer dit voor u niet mogelijk is, dan moet u dit uw arts vertellen.
- Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult
ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bonviva.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding U mag geen Bonviva toegediend krijgen wanneer u zwanger bent, of zwanger kan worden.
Wanneer u borstvoeding geeft, dan moet u hiermee stoppen om Bonviva te mogen gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines U mag rijden en machines bedienen, omdat het erg onwaarschijnlijk is dat Bonviva invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT BONVIVA GEBR UIKT
De aanbevolen dosering van Bonviva als intraveneuze injectie is 3 mg (1 voorgevulde spuit) eenmaal per 3 maanden.
De injectie dient in de ader toegediend te worden door een arts of daartoe bevoegde verpleegkundige.
U mag de injectie niet bij uzelf toedienen.
De oplossing voor injectie mag alleen in een ader worden toegediend, en niet op een andere plek in het lichaam.
Bonviva blijven gebruiken Om zo veel mogelijk baat te hebben bij de behandeling, is het belangrijk dat u de injecties iedere 3 maanden toegediend blijft krijgen, zolang uw arts het u voorschrijft.
Bonviva kan osteoporose alleen behandelen zolang u het gebruikt, ondanks dat u geen verschil zal zien of voelen.
50 U dient aanvullende calcium en vitamine D producten te gebruiken, zoals geadviseerd door uw arts.
Wat u moet doen als teveel Bonviva werd toegediend Het is mogelijk dat de hoeveelheid calcium, fosfor of magnesium in uw bloed te laag wordt.
Indien het nodig is, zal uw arts dit corrigeren door u een injectie te geven met deze mineralen.
Wat u moet doen wanneer een dosering Bonviva vergeten werd U dient zo spoedig mogelijk een afspraak te maken voor een nieuwe injectie.
Ga vervolgens vanaf de datum van deze laatste injectie verder met het ontvangen van de injecties iedere 3 maanden.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Bonviva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt gedefinieerd worden:
- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers
- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers
- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers
- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
- niet bekend: frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens.
Bonviva kan, zoals andere gelijksoortige geneesmiddelen, de concentratie calcium in uw bloed verlagen.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn milde verschijnselen die binnen 1 dag na de eerste injectie ontstaan.
Ongeveer de helft van deze personen (ongeveer 1 op de 20) ervaart pijn in de spieren, botten of gewrichten.
De andere helft ervaart mogelijk griepachtige symptomen (koorts, rillingen, verhoging en pijn in de spieren, botten of gewrichten).
In de meeste gevallen zijn dit milde verschijnselen en zal er geen behandeling nodig zijn.
Het gebruik van paracetamol kan de verschijnselen doen verminderen.
De verschijnselen moeten snel verdwijnen (binnen twee of drie dagen na de injectie) en treden meestal niet meer op na de tweede injectie.
Wanneer ze toch optreden na de tweede injectie, zullen ze waarschijnlijk milder van aard zijn en na de derde of een volgende injectie volledig verdwijnen.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn:
- hoofdpijn,
- vermoeidheid,
- huiduitslag,
- diarree
Soms voorkomende bijwerkingen zijn huidreacties op de plaats van injectie, zoals roodheid, pijn en zwelling.
Zeldzame bijwerkingen zijn zwelling van het gezicht, de lippen en de mond.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BONVIVA
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
51 Gebruik Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de verpakking en op de spuit na "EXP".
Diegene die de injectie toedient, dient een eventuele ongebruikte oplossing weg te gooien en de gebruikte spuit en injectienaald in een daarvoor geschikte afvalcontainer te stoppen.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten
- Het werkzame bestanddeel is ibandroninezuur.
Een voorgevulde spuit bevat 3 mg
ibandroninezuur in 3 ml oplossing (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, azijnzuur, natriumacetaat trihydraat en water voor
injecties.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis (3 ml), d.w.z. dat het in wezen ‘natrium-vrij’ is.
Hoe ziet Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten er uit en wat is de inhoud van de verpakking Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten is een heldere, kleurloze oplossing.
Elke voorgevulde spuit bevat 3 ml oplossing.
Bonviva is beschikbaar in verpakkingen met 1 voorgevulde spuit en 1 injectienaald of met 4 voorgevulde spuiten en 4 injectienaalden.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
Registratiehouder:
Roche Registration Limited, 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Roche Diagnostics GmbH Sandhoferstrasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Česká republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
52 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Österreich GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 676 900 estonia@gsk.com
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Kύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 - 22 89 95 01
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: +371 - 7312687
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“ Tel: +370 5 2 649000 info.lt@gsk.com
53 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
54 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
INFORMATIE VOOR MEDISCH BEROEPSBEOEFENAREN
Zie de samenvatting van de productkenmerken voor meer informatie.
Toediening van Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit:
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit dient intraveneus geïnjecteerd te worden in 15-30 seconden.
De oplossing is irriterend, daarom is het belangrijk dat de oplossing enkel en alleen intraveneus toegediend wordt.
Indien er onbedoeld geïnjecteerd wordt in het weefsel rondom de ader, zal de patiënt mogelijk op de plaats van toediening lokale irritatie, pijn en ontsteking ontwikkelen.
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit mag niet gemengd worden met calciumhoudende oplossingen (zoals Ringer-lactaat-oplossing, calcium heparine) of andere geneesmiddelen die intraveneus toegediend worden.
Wanneer Bonviva toegediend wordt via een bestaande intraveneuze infusielijn, dan dient het intraveneuze infusaat beperkt te worden tot een isotone zoutoplossing of 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing.
Vergeten dosering:
Indien een dosis vergeten is, dient de injectie zo snel mogelijk toegediend te worden.
Vervolgens dienen de injecties vanaf de datum van de laatste injectie om de drie maanden toegediend te worden.
Overdosering:
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Bonviva injectie.
Gebaseerd op de beschikbare kennis over deze groep geneesmiddelen, kan intraveneuze overdosering resulteren in hypocalciëmie, hypofosfatemie en hypomagnesiëmie, wat paresthesiën kan veroorzaken.
In ernstige gevallen kan intraveneuze infusie van gepaste hoeveelheden calciumgluconaat, kalium- of natriumfosfaat en magnesiumsulfaat nodig zijn.
Algemeen advies:
Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit kan, zoals andere intraveneus toegediende bisfosfonaten, een tijdelijke daling van de serumcalciumwaarden veroorzaken.
Hypocalciëmie en andere stoornissen in bot- en mineraalmetabolisme dienen te worden beoordeeld en effectief behandeld te worden alvorens te starten met Bonviva injectietherapie.
Adequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk voor alle patiënten.
Alle patiënten dienen calcium en vitamine D supplementen te ontvangen.
Patiënten met andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken welke mogelijk bijwerkingen met betrekking tot de nieren veroorzaken, dienen regelmatig, in lijn met goed medisch handelen, gecontroleerd te worden.
Alle ongebruikte oplossing voor injectie, spuiten en injectienaalden dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
55 ANNEX IV
REDENEN VOOR EEN ADDITIONELE RENEWAL
56 REDENEN VOOR EEN ADDITIONELE RENEWAL Op basis van de gegevens die zijn vrijgekomen na het verlenen van initiële handelsvergunning, is CHMP van mening dat de risico-baten analyse van Bonviva positief blijft.
CHMP is echter van mening dat het veiligheidsprofiel nauwgezet gemonitord dient te worden om de volgende redenen:
De effecten van bisfosfonaten als klasse, zoals osteonecrose van de kaak en atypische stress fracturen vereisen herziening en continue controle en beoordeling.
Rekening houdend met het veiligheidsprofiel van Bonviva en het grote aantal patiënten heden opgenomen in zowel klinische en postmarketing studies voor het product als in de nog lopende postmarketing verplichtingen en de voortdurende meldingen van bijwerkingen aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, zal het veiligheidsprofiel nauwgezet gecontroleerd blijven worden.
Aanpassingen dienen regelmatig via 1-jaars PSUR's aan de CHMP worden aangeleverd.
Gezien het feit dat het veiligheidsprofiel van Bonviva jaarlijkse indiening van PSUR's vereist, heeft CHMP geconcludeerd dat de houder van de vergunning voor in de handel brengen een additionele renewal dient in te dienen over 5 jaar.
57