European Medicines Agency
EMEA/H/C/333
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NESPO
d EPAR-samenvatting voor het publiek
er tre Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor
is geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
eg Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR
er opgenomen.
Wat is Nespo?
ge
rg
Nespo is een oplossing voor injectie in een flacon, een voorgevulde spuit of een voorgevulde pen.
Het bevat de werkzame stof darbepoetin alfa.
Nespo bestaat in verschillende concentraties van 10 tot 500 microgram per milliliter.
Zie de bijsluiter voor meer informatie. n la
Wanneer wordt Nespo voorgeschreven?
Nespo wordt voorgeschreven voor de behandeling van anemie (minder rode bloedcellen in het bloed t
dan normaal) bij twee groepen patiënten: ie
• bij volwassenen en kinderen ouder dan één jaar met anemie als gevolg van langdurig nierfalen, ln
wanneer het lichaam te weinig erytropoëtine, een natuurlijk hormoon, aanmaakt; • bij volwassen patiënten met bepaalde vormen van kanker die chemotherapie (geneesmiddelen voor de behandeling van kanker) toegediend krijgen, als de chemotherapie ertoe leidt dat het de
beenmerg niet meer voldoende bloedcellen aanmaakt.
De vormen van kanker waarbij Nespo kan worden gebruikt, zijn niet-myeloïde (d.w.z. tasten het beenmerg niet aan). id
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. sm
Hoe wordt Nespo gebruikt?
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft in het behandelen van elk van de bovengenoemde vormen van anemie.
Nespo wordt intraveneus (in een ader) of ee
subcutaan (onder de huid) ingespoten.
De toegediende dosis varieert, afhankelijk van de reden waarom Nespo wordt gebruikt, van 0,45 microgram per kilogram wekelijks (of 0,75 microgram/kg om de twee en
weken) bij volwassenen en kinderen van 11 jaar of ouder met nierinfalen, tot 6,75 microgram/kg om de drie weken bij kankerpatiënten.
Een lagere dosering kan noodzakelijk zijn voor kinderen met nierfalen die jonger zijn 10.
In ieder geval moet de dosis worden aangepast om een G
hemoglobinespiegel te verkrijgen die binnen de aanbevolen marge blijft.
Hemoglobine is het eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof in het lichaam transporteert.
De doses en frequentie (aantal keren dat Nespo wordt toegediend) worden aangepast aan de respons op de behandeling.
Nespo is in gebruiksklare vorm verkrijgbaar in een voorgevulde injectiespuit of een voorgevulde pen, die door de patiënt of de zorgverlener kan worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor de gedetailleerde gebruiksinstructies.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Nespo?
Het hormoon erytropoëtine bevordert de aanmaak van rode bloedcellen door het beenmerg.
Darbepoetin alfa, de werkzame stof van Nespo, werkt op precies dezelfde manier als de door het lichaam aangemaakte natuurlijke erytropoëtine, maar heeft een iets andere structuur, waardoor darbepoetin alfa langer werkzaam is en minder vaak hoeft te worden toegediend dan natuurlijke erytropoëtine.
Darbepoëtine alfa wordt verkregen door middel van de zgn. ‘ DNA- recombinanttechnologie’: in een cel wordt een gen ingebracht (DNA), waarna de cel darbepoetin alfa kan produceren.
Bij patiënten met langdurig nierfalen is een tekort aan natuurlijke erytropoëtine de belangrijkste oorzaak van hun anemie.
Een tekort aan natuurlijke erytropoëtine is ook een van de oorzaken van anemie bij patiënten die chemotherapie ondergaan.
Nespo bevordert de aanmaak van
d rode bloedcellen op dezelfde manier als natuurlijke erytropoëtine.
er Hoe is Nespo onderzocht?
tre De werkzaamheid van Nespo is onderzocht bij patiënten met een chronische nierziekte, waarbij het geneesmiddel in vier studies (met meer dan 1200 patiënten) werd vergeleken met recombinante menselijke erytropoëtine, en bij patiënten die een chemotherapie ondergingen voor bv. longkanker,
is myeloom of lymfoom, waarbij het geneesmiddel in twee studies (669 patiënten) werd vergeleken met een placebo.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid bij patiënten met een nierziekte was de
eg toename van hemoglobine.
Bij patiënten die chemotherapie toegediend kregen, was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid het geringere aantal patiënten dat een bloedtransfusie nodig had.
er Nespo is ook onderzocht bij 124 kinderen met een chronische nierziekte om te controleren dat het middel op dezelfde manier wordt opgenomen als bij volwassenen.
Welke voordelen bleek Nespo tijdens de studies te hebben? rg Nespo was even doeltreffend als recombinante menselijke erytropoëtine voor het verhogen van het ge hemoglobinegehalte bij nierpatiënten, en voor het handhaven van dit peil na de verbetering, en dit zowel bij intraveneuze als subcutane toediening.
Bij kankerpatiënten die chemotherapie kregen, n
hadden minder patiënten die met Nespo werden behandeld een bloedtransfusie nodig dan patiënten die la
een placebo kregen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Nespo in? t ie
De meest voorkomende bijwerkingen met Nespo (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten zijn hoofdpijn, hoge bloeddruk, trombose (bloedstolsels), pijn op de injectieplaats, gewrichtspijnen en ln
perifeer oedeem (vasthouden van vocht).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Nespo. de
Nespo mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor darbepoetin alfa of de andere bestanddelen van het product, noch bij patiënten die een moeilijk onder controle te houden hoge bloeddruk hebben. id
Waarom is Nespo goedgekeurd? sm
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Nespo groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van anemie geassocieerd met chronisch nierfalen bij volwassenen en pediatrische patiënten, alsmede voor de behandeling van ee
symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met niet-myeloïde kwaadaardige tumoren, die chemotherapie krijgen.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het en
in de handel brengen van Nespo.
Overige informatie over Nespo:
G
De Europese Commissie heeft op 8 juni 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Nespo verleend aan de firma Dompé Biotec S.p.A.
De handelsvergunning werd verlengd op 8 juni 2006.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Nespo.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2007.
©EMEA 2007
2/2
erd e EU Nummer
Naam van het
Dosis
Farmaceutische
Wijze van
Aard van de
Inhoud
Verpakkingsgrootte
tr
geneesmiddel
Vorm
Toediening
verpakking
is EU/1/01/184/001
Nespo
10 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (25 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
g EU/1/01/184/002
Nespo
10 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.4 ml (25 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
e
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
r EU/1/01/184/003
Nespo
15 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.375 ml (40
1 voorgevulde spuit
e
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
µg/ml)
g EU/1/01/184/004
Nespo
15 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.375 ml (40 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
r EU/1/01/184/005
Nespo
20 µg
Solution7 for
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.5 ml (40 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
ge
injection
intraveneus gebruik
(glas)
EU/1/01/184/006
Nespo
20 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.5 ml (40 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
n
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
EU/1/01/184/007
Nespo
30 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.3 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
la
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
t EU/1/01/184/008
Nespo
30 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
ie EU/1/01/184/009
Nespo
40 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.4 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
n
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
EU/1/01/184/010
Nespo
40 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.4 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
l
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
e EU/1/01/184/011
Nespo
50 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.5 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
dd
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
EU/1/01/184/012
Nespo
50 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.5 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
i
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
EU/1/01/184/013
Nespo
60 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.3 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
sm
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
EU/1/01/184/014
Nespo
60 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.3 ml (200 µg/ml)
4 pre-filled syringe
e
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
e EU/1/01/184/015
Nespo
80 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.4 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
n
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
EU/1/01/184/016
Nespo
80 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.4 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
e
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
G erd e EU Nummer
Naam van het
Dosis
Farmaceutische
Wijze van
Aard van de
Inhoud
Verpakkingsgrootte
tr
geneesmiddel
Vorm
Toediening
verpakking
is EU/1/01/184/017
Nespo
100 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
g EU/1/01/184/018
Nespo
100 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.5 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
e
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
r EU/1/01/184/019
Nespo
150 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.3 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
e
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
g EU/1/01/184/020
Nespo
150 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
r EU/1/01/184/021
Nespo
300 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.6 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
ge
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
EU/1/01/184/022
Nespo
300 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.6 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
n
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
EU/1/01/184/023
Nespo
15 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
flacon (glas)
1 ml (15 µg/ml)
1 flacon
la
injectie
intraveneus gebruik
t EU/1/01/184/024
Nespo
15 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
flacon (glas)
1 ml (15 µg/ml)
4 flacons
ie EU/1/01/184/025
Nespo
25 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
flacon (glas)
1 ml (25 µg/ml)
1 flacon
n
injectie
intraveneus gebruik
EU/1/01/184/026
Nespo
25 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
flacon (glas)
1 ml (25 µg/ml)
4 flacons
l
injectie
intraveneus gebruik
e EU/1/01/184/027
Nespo
40 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
flacon (glas)
1 ml (40 µg/ml)
1 flacon
dd
injectie
intraveneus gebruik
EU/1/01/184/028
Nespo
40 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
flacon (glas)
1 ml (40 µg/ml)
4 flacons
i
injectie
intraveneus gebruik
EU/1/01/184/029
Nespo
60 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
flacon (glas)
1 ml (60 µg/ml)
1 flacon
sm
injectie
intraveneus gebruik
EU/1/01/184/030
Nespo
60 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
flacon (glas)
1 ml (60 µg/ml)
4 flacons
e
injectie
intraveneus gebruik
e EU/1/01/184/031
Nespo
500 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
1 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
n
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
EU/1/01/184/032
Nespo
500 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
1 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
e
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
G erd e EU Nummer
Naam van het
Dosis
Farmaceutische
Wijze van
Aard van de
Inhoud
Verpakkingsgrootte
tr
geneesmiddel
Vorm
Toediening
verpakking
is EU/1/01/184/033
Nespo
10 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (25 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
g EU/1/01/184/034
Nespo
15 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.375 ml (40
1 voorgevulde spuit
e
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
µg/ml)
(niet-geblisterd)
r EU/1/01/184/035
Nespo
20 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.5 ml (40 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
e
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
(niet-geblisterd)
g EU/1/01/184/036
Nespo
30 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
r EU/1/01/184/037
Nespo
40 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.4 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
ge
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
(niet-geblisterd)
EU/1/01/184/038
Nespo
50 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.5 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
n
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
(niet-geblisterd)
EU/1/01/184/039
Nespo
60 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.3 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
la
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
(niet-geblisterd)
t EU/1/01/184/040
Nespo
80 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
ie EU/1/01/184/041
Nespo
100
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.5 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
n
µg
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
(niet-geblisterd)
EU/1/01/184/042
Nespo
150
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.3 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
l
µg
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
(niet-geblisterd)
e EU/1/01/184/043
Nespo
300
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.6 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
dd
µg
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
(niet-geblisterd)
EU/1/01/184/044
Nespo
500
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
1 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
i
µg
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
(niet-geblisterd)
EU/1/01/184/045
Nespo
10 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.4 ml (25 µg/ml)
1 voorgevulde pen
sm
injectie
(SureClick)
EU/1/01/184/046
Nespo
15 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.375 ml (40
1 voorgevulde pen
e
injectie
(SureClick)
µg/ml)
e EU/1/01/184/047
Nespo
20 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.5 ml (40 µg/ml)
1 voorgevulde pen
n
injectie
(SureClick)
EU/1/01/184/048
Nespo
30 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.3 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde pen
e
injectie
(SureClick)
G erd e EU Nummer
Naam van het
Dosis
Farmaceutische
Wijze van
Aard van de
Inhoud
Verpakkingsgrootte
tr
geneesmiddel
Vorm
Toediening
verpakking
is EU/1/01/184/049
Nespo
40 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.4 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde pen
g EU/1/01/184/050
Nespo
50 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.5 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde pen
e
injectie
(SureClick)
r EU/1/01/184/051
Nespo
60 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.3 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde pen
e
injectie
(SureClick)
g EU/1/01/184/052
Nespo
80 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.4 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde pen
r EU/1/01/184/053
Nespo
100 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.5 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde pen
ge
injectie
(SureClick)
EU/1/01/184/054
Nespo
150 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.3 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde pen
n
injectie
(SureClick)
EU/1/01/184/055
Nespo
300 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.6 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde pen
la
injectie
(SureClick)
t EU/1/01/184/056
Nespo
500 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
1 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde pen
ie EU/1/01/184/057
Nespo
10 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.4 ml (25 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
n
injectie
(SureClick)
EU/1/01/184/058
Nespo
15 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.375 ml (40
4 voorgevulde pennen
l
injectie
(SureClick)
µg/ml)
e EU/1/01/184/059
Nespo
20 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.5 ml (40 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
dd
injectie
(SureClick)
EU/1/01/184/060
Nespo
30 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.3 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
i
injectie
(SureClick)
EU/1/01/184/061
Nespo
40 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.4 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
sm
injectie
(SureClick)
EU/1/01/184/062
Nespo
50 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.5 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
e
injectie
(SureClick)
e EU/1/01/184/063
Nespo
60 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.3 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
n
injectie
(SureClick)
EU/1/01/184/064
Nespo
80 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.4 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
e
injectie
(SureClick)
G erd e EU Nummer
Naam van het
Dosis
Farmaceutische
Wijze van
Aard van de
Inhoud
Verpakkingsgrootte
tr
geneesmiddel
Vorm
Toediening
verpakking
is EU/1/01/184/065
Nespo
100 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.5 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
g EU/1/01/184/066
Nespo
150 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.3 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
e
injectie
(SureClick)
r EU/1/01/184/067
Nespo
300 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.6 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
e
injectie
(SureClick)
g EU/1/01/184/068
Nespo
500 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
1 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
r EU/1/01/184/069
Nespo
130 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.65 ml
1 voorgevulde spuit
ge
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
(200 µg/ml)
EU/1/01/184/070
Nespo
130 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.65 ml
4 voorgevulde spuiten
n
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
(200 µg/ml)
EU/1/01/184/071
Nespo
130 µg
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.65 ml
1 voorgevulde spuit
la
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
(200 µg/ml)
(niet-geblisterd)
t EU/1/01/184/072
Nespo
130 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.65 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde pen
ie EU/1/01/184/073
Nespo
130 µg
Oplossing voor
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas)
0.65 ml
4 voorgevulde pennen
n
injectie
(SureClick)
(200 µg/ml)
e l i dd e sm n e G e
d er tre is eg er rg BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN n ge t la ie ln de id sm ee en G
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 µg/ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen de
voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/dl (6,2 mmol/l) en 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van
2 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/kg lichaamsgewicht, als één enkele
er injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij
tre onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan
is éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
eg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan
er 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na
rg dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele n
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. la
Onderhoudsfase t ie
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ln
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine de
met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de id
voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een G
hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
3 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
d Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
er weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
tre Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
is tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
eg te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
er Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
rg Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/kg ge lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/kg subcutaan worden toegediend als één enkele n
injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen la
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. t
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken ie
dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij ln
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis de
tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele sm
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. ee
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. en
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie G
eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en
4 dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
er handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
tre Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
is hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
eg worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
er opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
rg Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. ge Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan n
eens per twee weken gewijzigd worden. la
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de t
gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde ie
te houden. ln
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met de
kanker
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. id
hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, sm
geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. ee
Wegens variaties tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie en
worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/dl (6,2 mmol/l) en 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl G
(7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
5 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/dl (8,1 mmol/l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) of lager.
d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen 4
er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
tre
4.3
Contra-indicaties
is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
eg Slecht gecontroleerde hypertensie.
er
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
rg Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n
dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de
hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- id
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee
gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
G
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
6 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg
d waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de
tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
is aan de toediening van epoëtines.
eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
er Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n
of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/dl (7,5 mmol/l) nagestreefd te worden, la
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een ie
stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker id
Effect op tumorgroei sm
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee
tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de en
algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
G
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
7 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te
er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
tre risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
is behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
eg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/dl (7,5 mmol/l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
rg worden gecontroleerd. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n
stoffen.
Echter, er bestaat een mogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la
worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie
hemoglobineconcentratie stijgt. ln
4.6
Zwangerschap en borstvoeding de
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo en
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
G
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
8 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,
er werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor
tre na de eerste injectie.
is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
eg
MedDRA systeem/orgaanklassen
Incidentie
Bijwerkingen
er
Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1/10) Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Hypertensie Huiduitslag, erytheem
rg
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker
Soms (≥ 1/1.000, < 1/100) Vaak (≥ 1/100, < 1/10) ge n la
Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b.v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie
maligniteiten (b.v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de
MEDdra systeem/orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id
Incidentie Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen sm
Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair
embolisme
Algemene aandoeningen en ee
Zeer vaak (≥ 1/10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Pijn op de injectieplaats
en
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G
gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
9 • Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
d Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
er Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
tre erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische
is nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die
eg chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine
er dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
rg Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's ge zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO n
resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt la
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen t ie
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ln
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). de
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, id
zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. sm
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd ee
uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens en
per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/kg in de groep met toediening eens per week) wanneer G
de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen,
10 was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzocht.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde
d onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de
er hemoglobineconcentratie > 13 g/dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen
tre patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25
is en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met
eg verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet
er voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
rg Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ge de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). n
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op la
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van t
kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen ie
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant ln
erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. de
5.2
Farmacokinetische eigenschappen id
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer sm
boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. ee
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie en
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van G
darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening.
De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/uur/kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
11 Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetische profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische
d nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van
er darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig
tre (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na
is subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische
eg nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
er Na subcutane toediening van 2,25 µg/kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd
rg gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal ge per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie n
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie la
geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In dit onderzoek t ie
was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. ln
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek de
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses id
werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie sm
als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. ee
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitonderzoeken werden in geen en
enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
G
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
12
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80
d Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
is
6.3
Houdbaarheid
eg 2 jaar.
er
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
ge
rg
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit la
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie
6.5
Aard en inhoud van de verpakking ln
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 10 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (25 µg/ ml). de
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id
(uitsluitend per stuk). sm
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4. ee
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig G
resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
13 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
d er
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
tre EU/ 1/ 01/ 184/ 001 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 002 Doos met 4 spuiten
is EU/ 1/ 01/ 184/ 033 Blisterverpakking met 1 spuit
eg
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN
er DE VERGUNNING
rg Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 ge
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
la
n
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G
14
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen de
voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
15 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele
er injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij
tre onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan
is éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
eg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan
er 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na
rg dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele n
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. la
Onderhoudsfase t ie
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ln
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine de
met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de id
voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een G
hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
16 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
17 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens intra-patiënt variabiliteit, variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder ee
controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue en
hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een doseringdosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
18 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
19 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
tre aan de toediening van epoëtines.
is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
rg transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 n
mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln
genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei id
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
G
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van
20 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
d risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De
er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
tre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
er rg
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa n
samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie
4.6
Zwangerschap en borstvoeding ln
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo ee
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
G
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
21 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
22 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
d er
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
tre
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
is Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
eg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen
er in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische
rg nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan ge erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n la
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's t ie
zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO ln
resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een sm
significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, ee
wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd G
onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit
23 onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
d Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
er Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
tre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
is in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzocht.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
eg includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
er 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
rg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met ge anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de n
onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de la
controlegroep. t
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen ie
aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ln
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). de
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) id
waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen sm
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data ee
weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. en
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer G
boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van
24 darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische
d onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane
er wekelijks toegediende dosis.
tre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
is dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van
eg darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig
er (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â)
rg vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
n
ge
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen la
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml t ie
(SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet ln
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie de
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige id
karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. sm
5.3 ee
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen en
overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde G
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
25 Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
d Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat
er Natriumchloride Polysorbaat 80
tre Water voor injectie
is
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
eg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
er
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
ge
rg
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren n
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren. la
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. t
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige ie
periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit ln
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. de
6.5
Aard en
inhoud van de verpakking id
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 15 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,375 ml (40 µg/ ml). sm
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). ee
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer en
van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
G
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
26 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
d Via San Martino 12 I-20122 Milan
er Italië
tre
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is EU/ 1/ 01/ 184/ 003 Doos met 1 spuit
eg EU/ 1/ 01/ 184/ 004 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 034 Blisterverpakking met 1 spuit
er rg
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge
Datum Datum
van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 van hernieuwing:
19 mei 2006 n la
10.
DATUM VAN HERZIENING
VAN DE ln
TEKST t ie
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G
27
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen de
voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
28 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
29 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per
d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/week) kan bepaald worden door de totale
er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO
tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-
is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n
(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t
dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij ie
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de
opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm
worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een G
toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo
30 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden
is overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis
eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt
rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De la
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t
te houden. ie ln
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en sm
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee
hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G
hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
31 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
tre
4.3
Contra-indicaties
is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
eg Slecht gecontroleerde hypertensie.
er
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
rg Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n
dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de
hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- id
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee
gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
G
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle on derzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
32 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg
d waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
is aan de toediening van epoëtines.
eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
er Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n
of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 la
mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een ie
stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker id
Effect op tumorgroei sm
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee
tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
G
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
33 • een verkorte algehele overleving en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te
er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
tre risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
is behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
eg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
rg worden gecontroleerd. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie n
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere la
stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze t ie
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. ln
4.6
Zwangerschap en borstvoeding de
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de sm
embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te en
worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
G
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
34 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,
er werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor
tre na de eerste injectie.
is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
eg
MedDRA systeem/ orgaanklassen
Incidentie
Bijwerkingen
er
Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Hypertensie Huiduitslag, erytheem
rg
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker
Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la
Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen sm
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair
embolisme
Algemene aandoeningen en ee
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
en
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G
gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
35 • Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
d er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
tre
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
is eg
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
er Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
rg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische ge nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die n
chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan la
erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en ln
recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO de
resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. id
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen sm
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een ee
significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
G
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer
36 de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de
d hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
er Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
tre Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
is Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
eg in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
er includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
rg 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele ge overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij n
patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving la
tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine t
kregen en de controlegroep. ie ln
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 de
onderzoeken en 8167 patiënten). id
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) sm
waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant ee
erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data en
weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
G
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
37 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan
d subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot
er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
tre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie
is op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
rg dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n
bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la
vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chron ische nierinsufficiëntie. t ie
Patiënten met kanker die chemotherapie to egediend krijgen ln
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet id
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ee
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en
G
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
38 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
d er
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
tre
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat
is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride
eg Polysorbaat 80 Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge
6.3
Houdbaarheid
n
2 jaar.
la
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). ln
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit id
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm
6.5 ee
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 20 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (40 µg/ ml). en
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
G
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
39
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo
is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig
resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
er tre
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12
eg I-20122 Milan Italië
er rg
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 184/ 005 Doos met 1 spuit ge EU/ 1/ 01/ 184/ 006 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 035 Blisterverpakking met 1 spuit n la
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING ie
DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 ln
Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 de
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G
40
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen de
voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
41 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is B Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
42 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
43 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
rg Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
44 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
45 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
tre aan de toediening van epoëtines.
is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
rg transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 n
mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln
genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei id
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
G
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van
46 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
d risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De
er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
tre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
er rg
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa n
samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie
4.6
Zwangerschap en borstvoeding ln
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo ee
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
G
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
47 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
48 • Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien
d klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
er tre
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
is Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
eg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
er erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
rg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die ge chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine n
dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. la
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en t ie
recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere ln
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij sm
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). ee
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per en
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode G
bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de
49 groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
d Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
er Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
tre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
is in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
eg includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
er 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
rg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij ge patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving n
tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine la
kregen en de controlegroep. t
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen ie
aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ln
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). de
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) id
waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen sm
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data ee
weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ef effect heeft op tumorprogressie. en
G
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van
50 darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μg/kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
d Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie
er op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
tre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
is nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
eg dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van
er darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig
rg (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na ge subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. n la
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd t ie
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal ln
per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de de
steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken id
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek sm
was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. ee
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de en
hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses G
werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waa rgenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
51 Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
d Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat
er Natriumchloride Polysorbaat 80
tre Water voor injectie
is
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
eg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
er
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
ge
rg
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren n
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren. la
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. t
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige ie
periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit ln
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. de
6.5
Aard en
inhoud van de verpakking id
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 30 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,3 ml (100 µg/ ml). sm
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). ee
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer en
van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
G
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
52 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
d Via San Martino 12 I-20122 Milan
er Italië
tre
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is EU/ 1/ 01/ 184/ 007 Doos met 1 spuit
eg EU/ 1/ 01/ 184/ 008 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 036 Blisterverpakking met 1 spuit
er rg
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge
Datum Datum
van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 van hernieuwing:
19 mei 2006 n la
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE
TEKST t ie
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese ln
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G
53
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen de
voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
54 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
55 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken la
dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden t
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ie
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis ln
tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten id
worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. sm
Onderhoudsfase ee
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een en
toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen G
dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de
56 individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
d Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
er hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
tre worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
is opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
eg Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
er Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan
rg eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De ge hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde n
te houden. la
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker t ie
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. ln
hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. id
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie sm
worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl ee
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. en
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de G
klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
57 Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3
Contra-indicaties
d Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
er Slecht gecontroleerde hypertensie.
tre
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
is Algemeen
eg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling
er met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de
rg dosis Nespo (zie rubriek 4.2).
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n
dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de
hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- id
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee
gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
G
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
58 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg
d waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
is aan de toediening van epoëtines.
eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
er Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n
of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 la
mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een ie
stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker id
Effect op tumorgroei sm
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee
tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
G
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
59 • een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te
er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
tre risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
is behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
eg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
rg worden gecontroleerd. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n
stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la
worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie
hemoglobineconcentratie stijgt. ln
4.6
Zwangerschap en borstvoeding de
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo en
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
G
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
60 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,
er werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor
tre na de eerste injectie.
is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
eg
MedDRA systeem/ orgaanklassen
Incidentie
Bijwerkingen
er
Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Hypertensie Huiduitslag, erytheem
rg
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker
Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la
Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen sm
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair
embolisme
Algemene aandoeningen en ee
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
en
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G
gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
61 • Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen
d symptomen van overdosis waargenomen.
er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien
tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
is
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
eg
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
er Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
rg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n
de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die la
chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere de
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met
62 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij
d 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de
er hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
tre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
is Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
er in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
rg includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele ge overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele n
overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij la
patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving t
tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van ie
trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ln
kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen de
aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 id
onderzoeken en 8167 patiënten). sm
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van ee
kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant en
erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
G
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
63 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan
d subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot
er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
tre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie
is op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
rg dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n
bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la
vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet id
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μg/kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ee
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toege laten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en
G
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
64 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
d er
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
tre
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat
is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride
eg Polysorbaat 80 Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge
6.3
Houdbaarheid
n
2 jaar.
la
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). ln
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit id
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm
6.5 ee
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 40 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (100 µg/ ml). en
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
G
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
65
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo
is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig
resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
er voorschriften.
tre
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Dompé Biotec S. p. A.
eg Via San Martino 12 I-20122 Milan
er Italië
8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 009 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 010 Doos met 4 spuiten n
EU/ 1/ 01/ 184/ 037 Blisterverpakking met 1 spuit la
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN ie
DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t
DE VERGUNNING ln
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 de
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G
66
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen de
voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
67 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
68 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
69 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
70 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
71 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
tre aan de toediening van epoëtines.
is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
rg transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln
genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei id
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
G
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van
72 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
d risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De
er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
tre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
er rg
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa n
samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie
4.6
Zwangerschap en borstvoeding ln
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo ee
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
G
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
73 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
74 • Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien
d klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
er tre
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
is Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
eg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
er erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
rg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die ge chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine n
dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. la
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en t ie
recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere ln
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij sm
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). ee
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per en
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode G
bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de
75 groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
d Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
er Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
tre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
is in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
eg includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
er 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
rg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij ge patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving n
tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine la
kregen en de controlegroep. t
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen ie
aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ln
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). de
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) id
waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen sm
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data ee
weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. en
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer G
boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van
76 darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische
d onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane
er wekelijks toegediende dosis.
tre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor
is periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische
eg nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd
er tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige
rg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische ge nierinsufficiëntie. n
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen la
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml t ie
(SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet ln
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie de
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige id
karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. sm
5.3 ee
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen en
overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde G
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
77 Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
d Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat
er Natriumchloride Polysorbaat 80
tre Water voor injectie
is
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
eg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
er
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
ge
rg
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren n
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren. la
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. t
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige ie
periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit ln
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. de
6.5
Aard en
inhoud van de verpakking id
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 50 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (100 µg/ ml). sm
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). ee
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer en
van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
G
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
78 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
d Via San Martino 12 I-20122 Milan
er Italië
tre
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is EU/ 1/ 01/ 184/ 011 Doos met 1 spuit
eg EU/ 1/ 01/ 184/ 012 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 038 Blisterverpakking met 1 spuit
er rg
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge
Datum Datum
van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 van hernieuwing:
19 mei 2006 n la
10.
DATUM VAN HERZIENING
VAN DE ln
TEKST t ie
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http:/www.emea.europa.eu/. de id sm ee en G
79
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen de
voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
80 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
81 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten d ie r-HuEPO één, twee- of driemaal per
d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale
er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO
tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-
is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n
(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t
dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij ie
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de
opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm
worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een G
toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo
82 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden
is overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis
eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt
rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De la
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t
te houden. ie ln
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en sm
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee
hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G
hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
83 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
BehandelingDe behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of
d lager.
er Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
tre
4.3
Contra-indicaties
is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
eg Slecht gecontroleerde hypertensie.
er
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen rg ge De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te n
krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle t
patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. ie ln
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire de
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het id
aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te sm
worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. ee
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit en
werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben G
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
84 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden,
d ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met
er streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
tre Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben
is gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn
er gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
rg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een ge transferrinesaturatie beneden 20%. n
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te la
worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t ie
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een ln
stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels de
genormaliseerd zijn. id
Patiënten met kanker sm
Effect op tumorgroei Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee
tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
G
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
85 • een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te
er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
tre risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
is behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
eg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
rg worden gecontroleerd. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie n
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere la
stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze t ie
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. ln
4.6
Zwangerschap en borstvoeding de
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de sm
embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te en
worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
G
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
86 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,
er werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor
tre na de eerste injectie.
is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
eg
MedDRA systeem/ orgaanklassen
Incidentie
Bijwerkingen
er
Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Hypertensie Huiduitslag, erytheem
rg
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker
Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la
Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen sm
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair
embolisme
Algemene aandoeningen en ee
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
en
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G
gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
87 • Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen
d symptomen van overdosis waargenomen.
er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien
tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
is
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
eg
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
er Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
rg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n
de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die la
chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere de
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met
88 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen,
d was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional
er assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
tre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten
is tumorcellen.
eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde
er placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de
rg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks n
hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la
humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t
trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ie
kregen en de controlegroep. ln
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). id
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op sm
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen ee
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
G
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
89 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan
d subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot
er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
tre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie
is op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
rg dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n
bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la
vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet id
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee
karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en
G
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
90 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
d er
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
tre
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat
is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride
eg Polysorbaat 80 Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge
6.3
Houdbaarheid
n
2 jaar.
la
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). ln
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit id
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm
6.5 ee
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 60 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,3 ml (200 µg/ ml). en
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
G
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
91
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo
is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig
resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
er voorschriften.
tre
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Dompé Biotec S. p. A.
eg Via San Martino 12 I-20122 Milan
er Italië
8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 013 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 014 Doos met 4 spuiten n
EU/ 1/ 01/ 184/ 039 Blisterverpakking met 1 spuit la
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN ie
DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t
DE VERGUNNING ln
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 de
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G
92
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen de
voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
93 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
94 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per
d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale
er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO
tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-
is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n
(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t
dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij ie
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de
opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm
worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een G
toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo
95 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden
is overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis
eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt
rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De la
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t
te houden. ie ln
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en sm
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee
hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G
hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
96 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
tre
4.3
Contra-indicaties
is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
eg Slecht gecontroleerde hypertensie.
er
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
rg Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n
dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de
hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- id
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee
gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
G
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
97 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg
d waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
is aan de toediening van epoëtines.
eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
er Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n
of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, la
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een ie
stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker id
Effect op tumorgroei sm
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee
tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
G
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
98 • een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te
er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
tre risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
is behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
eg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
rg worden gecontroleerd. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n
stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la
worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie
hemoglobineconcentratie stijgt. ln
4.6
Zwangerschap en borstvoeding de
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo en
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
G
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
99 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,
er werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor
tre na de eerste injectie.
is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
eg
MedDRA systeem/ orgaanklassen
Incidentie
Bijwerkingen
er
Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Hypertensie Huiduitslag, erytheem
rg
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker
Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la
Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen sm
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair
embolisme
Algemene aandoeningen en ee
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
en
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G
gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
100 • Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen
d symptomen van overdosis waargenomen.
er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien
tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
is
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
eg
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
er Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
rg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n
de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die la
chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere de
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met
101 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen,
d was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional
er assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
tre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten
is tumorcellen.
eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde
er placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de
rg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks n
hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la
humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t
trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ie
kregen en de controlegroep. ln
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). id
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op sm
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen ee
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
G
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
102 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan
d subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot
er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
tre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie
is op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
rg dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n
bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la
vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet id
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee
karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en
G
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
103 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
d er
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
tre
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat
is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchlor ide
eg Polysorbaat 80 Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge
6.3
Houdbaarheid
n
2 jaar.
la
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). ln
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit id
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm
6.5 ee
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 80 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (200 µg/ ml). en
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
G
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
104
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo
is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig
resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
er voorschriften.
tre
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Dompé Biotec S. p. A.
eg Via San Martino 12 I-20122 Milan
er Italië
8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 015 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 016 Doos met 4 spuiten n
EU/ 1/ 01/ 184/ 040 Blisterverpakking met 1 spuit la
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN ie
DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t
DE VERGUNNING ln
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 de
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G
105
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen de
voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
106 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
107 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
108 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
109 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
110 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
tre aan de toediening van epoëtines.
is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
rg transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln
genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei id
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
G
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van
111 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
d risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De
er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
tre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
er
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la
hemoglobineconcentratie stijgt. t
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
ie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln
zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee
en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
112 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
113 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
d er
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
tre
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
is Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
eg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen
er in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische
rg nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan ge erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n la
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's t ie
zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO ln
resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een sm
significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, ee
wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd G
onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit
114 onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
d Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten
er tumorcellen.
tre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde
is placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de
eg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele
er overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele
rg overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant ge humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van n
trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep. la
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen t
aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ie
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 ln
onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op de
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van id
kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant sm
erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ee
en
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de G
equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het
115 plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie
d op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
er tre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
is dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van
eg darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig
er (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â)
rg vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. ge Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n la
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal t ie
per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de ln
steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie de
geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek id
was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. sm
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de ee
hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses en
werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie G
als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de
116 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat
d Natriumchloride Polysorbaat 80
er Water voor injectie
tre
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
is In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
eg
6.3
Houdbaarheid
er 2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
ge
rg
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren. n
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit t
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ie
dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. ln
6.5
Aard en inhoud van de verpakking de
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 100 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (200 µg/ ml). id
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking sm
(uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer ee
van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4. en
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
G
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
117 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan
d Italië
er tre
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 184/ 017 Doos met 1 spuit
is EU/ 1/ 01/ 184/ 018 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 041 Blisterverpakking met 1 spuit
eg er
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum Datum
van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 van hernieuwing:
19 mei 2006 rg n ge
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST t la
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese ie
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ln de id sm ee en G
118
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoetin alfa in 0,65 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen de
voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
119 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zo als beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
120 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
121 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
122 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of b eenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
123 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
tre aan de toediening van epoëtines.
is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
rg transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln
genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei id
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
G
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van
124 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
d risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De
er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
tre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
er
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la
hemoglobineconcentratie stijgt. t
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
ie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln
zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee
en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
125 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
126 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
d er
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
tre
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
is Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
eg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen
er in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische
rg nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan ge erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n la
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's t ie
zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO ln
resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een sm
significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, ee
wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd G
onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit
127 onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
d Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten
er tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde
tre placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de
is streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele
eg overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele
er overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij
rg patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van ge trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep. n
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen la
aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 t
onderzoeken en 8167 patiënten). ie ln
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van de
kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant id
erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data sm
weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 ee
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer en
boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
G
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de
128 eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor
tre periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van
is darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig
eg (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â)
er vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische
rg nierinsufficiëntie. ge Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd n
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml la
(SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de t ie
steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie ln
geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige de
karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek sm
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses ee
werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie en
als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
G
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
129
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80
d Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
is
6.3
Houdbaarheid
eg 2 jaar.
er
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
ge
rg
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit la
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie
6.5
Aard en inhoud van de verpakking ln
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 130 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,65 ml (200 µg/ ml). de
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id
(uitsluitend per stuk). sm
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4. ee
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig G
resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
130 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
d er
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
tre EU/ 1/ 01/ 184/ 069 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 070 Doos met 4 spuiten
is EU/ 1/ 01/ 184/ 071 Blisterverpakking met 1 spuit
eg
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN
er DE VERGUNNING
rg Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 ge
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
la
n
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G
131
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen de
voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
132 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
133 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
134 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
135 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
136 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
tre aan de toediening van epoëtines.
is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
rg transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln
genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei id
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
G
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van
137 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
d risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De
er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
tre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
er
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la
hemoglobineconcentratie stijgt. t
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
ie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln
zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee
en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
138 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
139 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
d er
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
tre Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
is erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
eg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van
er de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan
rg erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n
recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's la
zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. ln
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm
wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en
onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens G
per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
140 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
d Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
er in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
tre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
is 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks
er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant
rg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm
5.2 ee
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en
equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
G
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij
141 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
tre dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd
is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige
eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na
er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n
(SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la
per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek de
was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3
Gegevens
uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm
hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en
effect op het QT interval geobserveerd.
G
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
142
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80
d Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
is
6.3
Houdbaarheid
eg 2 jaar.
er
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
ge
rg
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit la
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie
6.5
Aard en inhoud van de verpakking ln
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 150 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,3 ml (500 µg/ ml). de
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id
(uitsluitend per stuk). sm
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4. ee
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig G
resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
143 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
d er
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
tre EU/ 1/ 01/ 184/ 019 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 020 Doos met 4 spuiten
is EU/ 1/ 01/ 184/ 042 Blisterverpakking met 1 spuit
eg
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN
er DE VERGUNNING
rg Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 ge
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
la
n
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G
144
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoetin alfa in 0,6 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen de
voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
145 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
146 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
147 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
148 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
149 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
tre aan de toediening van epoëtines.
is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
rg transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln
genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker Effect op tumorgroei id
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten sm
tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met ee
anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
G
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van
150 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
d risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De
er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
tre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
er
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la
hemoglobineconcentratie stijgt. t
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
ie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln
zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee
en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
151 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
152 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
d er
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
tre Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
is erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
eg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van
er de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan
rg erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n
recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's la
zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. ln
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm
wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en
onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens G
per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
153 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
d Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
er in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
tre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
is 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks
er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant
rg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm
5.2 ee
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en
equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
G
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij
154 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
tre dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd
is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige
eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na
er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n
(SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la
per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek de
was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3
Gegevens
uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm
hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en
effect op het QT interval geobserveerd.
G
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
155
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80
d Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
is
6.3
Houdbaarheid
eg 2 jaar.
er
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
ge
rg
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit la
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie
6.5
Aard en inhoud van de verpakking ln
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 300 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,6 ml (500 µg/ ml). de
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id
(uitsluitend per stuk). sm
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4. ee
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig G
resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
156 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
d er
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
tre EU/ 1/ 01/ 184/ 021 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 022 Doos met 4 spuiten
is EU/ 1/ 01/ 184/ 043 Blisterverpakking met 1 spuit
eg
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN
er DE VERGUNNING
rg Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 ge
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
la
n
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G
157
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De bBehandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de ln
hierboven vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen de
voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
158 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele
er injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij
tre onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan
is éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
eg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan
er 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na
rg dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele n
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. la
Onderhoudsfase t ie
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ln
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine de
met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de id
voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een G
hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
159 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
160 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
161 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
162 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
tre aan de toediening van epoëtines.
is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
rg transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln
genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei id
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
G
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van
163 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
d risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De
er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
tre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
er
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la
hemoglobineconcentratie stijgt. t
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
ie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln
zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee
en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
164 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
165 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
d er
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
tre Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
is erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
eg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van
er de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan
rg erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n
recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's la
zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. ln
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm
wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en
onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens G
per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
166 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
d Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
er in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
tre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
is 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks
er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant
rg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm
5.2 ee
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en
equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
G
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij
167 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
tre dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd
is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige
eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na
er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n
(SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la
per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek de
was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3
Gegevens
uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm
hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en
effect op het QT interval geobserveerd.
G
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
168
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80
d Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
is
6.3
Houdbaarheid
eg 2 jaar.
er
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
ge
rg
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit la
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie
6.5
Aard en inhoud van de verpakking ln
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 500 µg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (500 µg/ ml). de
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id
(uitsluitend per stuk). sm
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4. ee
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig G
resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
169 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
d er
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
tre EU/ 1/ 01/ 184/ 031 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 032 Doos met 4 spuiten
is EU/ 1/ 01/ 184/ 044 Blisterverpakking met 1 spuit
eg
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN
er DE VERGUNNING
rg Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 ge
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
la
n
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G
170
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
15 microgram oplossing voor injectie in een flacon.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 15 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (15 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een flacon.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een flacon.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het de
verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
171 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per 2 weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
172 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per
d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale
er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO
tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-
is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n
(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t
dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij ie
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de
opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm
worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
173 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
174 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
175 Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben
d gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
er Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn
tre gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
is Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
eg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
er Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten
rg of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. ge De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een n
stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt la
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. t ie
Patiënten met kanker ln
Effect op tumorgroei de
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten id
tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat sm
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. ee
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond: en
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een G
hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
176 • een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de
d tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
er behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
tre Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te
is minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
eg worden gecontroleerd.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
er De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere
rg stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze ge geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. n la
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn
geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld t ie
zijn aan Nespo. ln
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. de
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. id
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo sm
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
en
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
177 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
178 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
d er
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
tre
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
is Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
eg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
er onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van
rg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere t ie
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd G
uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens
179 per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
d Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
er Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
tre in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
is includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
eg 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
er Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks
rg hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving ge tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine n
kregen en de controlegroep. la
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van t
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 ie
onderzoeken en 8167 patiënten). ln
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) de
waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen id
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om sm
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ee
en
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend G
worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening.
De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na
180 subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane
d wekelijks toegediende dosis.
er De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
tre nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische
is nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van
eg darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige
er bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na
rg subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. ge Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd la
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal t
per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet ie
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie ln
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken de
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id sm
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de ee
hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde en
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen G
effect op het QT interval geobserveerd.
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de
181 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat
d Natriumchloride Polysorbaat 80
er Water voor injectie
tre
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
is In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
eg
6.3
Houdbaarheid
er 2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge
rg
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren. n
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een flacon eenmaal uit t
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze hetzij binnen zeven ie
dagen te worden gebruikt hetzij te worden vernietigd. ln
6.5
Aard en inhoud van de verpakking de
Verpakking met één of vier glazen flacon(s) met een rubberen stop van 15 µg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (15 µg/ ml). id
De flacons zijn gemaakt van type 1 glas. sm
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee
en
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per flacon toe.
Enig resterend geneesmiddel in de flacon dient te worden weggegooid.
G
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de flacon op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
182
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 023 Doos met 1 flacon
er EU/ 1/ 01/ 184/ 024 Doos met 4 flacons
tre
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN
is DE VERGUNNING
eg Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
er rg
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
ge
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese n
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. en G
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
183
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
25 microgram oplossing voor injectie in een flacon.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 25 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (25 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een flacon.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een flacon.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het de
verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
184 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per 2 weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
185 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per
d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale
er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO
tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-
is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n
(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t
dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij ie
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de
opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm
worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een G
toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo
186 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden
is overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis
eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt
rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee ge weken gewijzigd worden. n
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de la
gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met ln
kanker
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. de
hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, id
geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie ee
worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen en
10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
187 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
188 Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben
d gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
er Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn
tre gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
is Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
eg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
er rg Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, ge tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. n
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel la
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels t
genormaliseerd zijn. ie ln
Patiënten met kanker de
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. id
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van sm
tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. ee
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse en
stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die G
radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
189 • een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de
d tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
er behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
tre Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te
is minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
eg worden gecontroleerd.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
er De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere
rg stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze ge geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. n la
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn
geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld t ie
zijn aan Nespo. ln
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. de
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. id
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo sm
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
en
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
190 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
191 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
d er
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
tre
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
is Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
eg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
er onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van
rg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere t ie
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd G
uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens
192 per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
d Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
er Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
tre in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
is includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
eg 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
er Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks
rg hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving ge tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine n
kregen en de controlegroep. la
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van t
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 ie
onderzoeken en 8167 patiënten). ln
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) de
waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen id
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om sm
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ee
en
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend G
worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening.
De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na
193 subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane
d wekelijks toegediende dosis.
er De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
tre nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische
is nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van
eg darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige
er bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na
rg subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. ge Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd la
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal t
per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet ie
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie ln
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken de
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id sm
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de ee
hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde en
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen G
effect op het QT interval geobserveerd.
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de
194 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat
d Natriumchloride Polysorbaat 80
er Water voor injectie
tre
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
is In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
eg
6.3
Houdbaarheid
er 2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge
rg
Bewaren bij 2 °C - 8 °C (in de koelkast).
Niet in de vriezer bewaren. n
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit t
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ie
dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. ln
6.5
Aard en inhoud van de verpakking de
Verpakking met één of vier glazen flacon(s) met een rubberen stop van 25 µg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (25 µg/ ml). id
De flacons zijn gemaakt van type 1 glas. sm
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee
en
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per flacon toe.
Enig resterend geneesmiddel in de flacon dient te worden weggegooid.
G
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de flacon op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
195
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 025 Doos met 1 flacon
er EU/ 1/ 01/ 184/ 026 Doos met 4 flacons
tre
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN
is DE VERGUNNING
eg Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
er rg
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
ge
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese n
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. en G
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
196
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
40 microgram oplossing voor injectie in een flacon.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 40 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (40 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een flacon.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een flacon.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het de
verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
197 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo
De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele
er injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per 2 weken.
Bij
tre onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan
is éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
eg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan
er 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na
rg dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele n
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. la
Onderhoudsfase t ie
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ln
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine de
met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de id
voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een G
hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
198 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
199 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
200 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
201 Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben
d gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
er Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn
tre gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
is Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
eg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
er Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten
rg of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. ge De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een n
stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt la
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. t ie
Patiënten met kanker ln
Effect op tumorgroei de
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten id
tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat sm
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. ee
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond: en
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een G
hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
202 • een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de
d tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
er behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
tre Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te
is minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
eg worden gecontroleerd.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
er De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere
rg stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze ge geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. n la
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn
geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld t ie
zijn aan Nespo. ln
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. de
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. id
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo sm
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
en
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
203 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
204 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
d er
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
tre
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
is Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
eg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
er onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van
rg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere t ie
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd G
uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens
205 per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
d Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
er Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
tre in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
is includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
eg 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
er Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks
rg hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving ge tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine n
kregen en de controlegroep. la
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van t
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 ie
onderzoeken en 8167 patiënten). ln
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) de
waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen id
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om sm
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ee
en
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend G
worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening.
De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na
206 subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane
d wekelijks toegediende dosis.
er De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
tre nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische
is nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van
eg darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige
er bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na
rg subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. ge Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd la
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal t
per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet ie
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie ln
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken de
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id sm
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de ee
hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde en
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen G
effect op het QT interval geobserveerd.
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de
207 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat
d Natriumchloride Polysorbaat 80
er Water voor injectie
tre
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
is In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
eg
6.3
Houdbaarheid
er 2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge
rg
Bewaren bij 2 °C - 8 °C (in de koelkast).
Niet in de vriezer bewaren. n
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit t
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ie
dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. ln
6.5
Aard en inhoud van de verpakking de
Verpakking met één of vier glazen flacon(s) met een rubberen stop van 40 µg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (40 µg/ ml). id
De flacons zijn gemaakt van type 1 glas. sm
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee
en
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per flacon toe.
Enig resterend geneesmiddel in de flacon dient te worden weggegooid.
G
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de flacon op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
208
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 027 Doos met 1 flacon
er EU/ 1/ 01/ 184/ 028 Doos met 4 flacons
tre
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN
is DE VERGUNNING
eg Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
er rg
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
ge
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese n
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. en G
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
209
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
60 microgram oplossing voor injectie in een flacon.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 60 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (60 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een flacon.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo wordt gebruiksklaar afgeleverd in een flacon.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het de
verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
210 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per 2 weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
211 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
212 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
213 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
214 Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben
d gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
er Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn
tre gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
is IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
eg transferrinesaturatie beneden 20%.
er Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te
rg worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. ge De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel n
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels la
genormaliseerd zijn. t ie
Patiënten met kanker ln
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. de
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van id
tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met sm
anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse ee
stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond: en
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd G
voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit
215 die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
d er Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
tre nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
is eg
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere
er stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa
rg samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. ge
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
la
n
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. t ie
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. ln
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. de
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo id
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. sm
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn ee
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen. en
G
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
216 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
217 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
d er
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
tre
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
is Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
eg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
er onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van
rg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere t ie
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd G
uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens
218 per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
d Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten
er tumorcellen.
tre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde
is placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de
eg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele
er overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele
rg overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant ge humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van n
trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep. la
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen t
aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ie
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 ln
onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op de
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van id
kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant sm
erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ee
en
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de G
equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening.
De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het
219 plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie
d op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane
er wekelijks toegediende dosis.
tre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
is dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische
eg nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig
er (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â)
rg vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische ge nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n la
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml t
(SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal ie
per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de ln
steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie de
geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek id
was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. sm
5.3 ee
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses en
werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie G
als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de 220 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat
d Natriumchloride Polysorbaat 80
er Water voor injectie
tre
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
is In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
eg
6.3
Houdbaarheid
er 2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ge
rg
Bewaren bij 2 °C - 8 °C (in de koelkast).
Niet in de vriezer bewaren. n
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit t
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ie
dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. ln
6.5
Aard en inhoud van de verpakking de
Verpakking met één of vier glazen flacon(s) met een rubberen stop van 60 µg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (60 µg/ ml). id
De flacons zijn gemaakt van type 1 glas. sm
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee
en
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per flacon toe.
Enig resterend geneesmiddel in de flacon dient te worden weggegooid.
G
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de flacon op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
221
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
d
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
er EU/ 1/ 01/ 184/ 029 Doos met 1 flacon EU/ 1/ 01/ 184/ 030 Doos met 4 flacons
tre is
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
eg Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001
er Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
rg
n
ge
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. en G
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
222
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 10 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag de
enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm
nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee
ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en
de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
223 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
224 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
225 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
226 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
227 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de
er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
tre aan de toediening van epoëtines.
is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
rg transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln
genormaliseerd zijn.
Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn de
gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die Nespo kregen. id
Patiënten met kanker sm
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. ee
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van en
tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
G
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
228 • een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te
er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
tre risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
is behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
eg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
rg worden gecontroleerd. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n
stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la
worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie
hemoglobineconcentratie stijgt. ln
4.6
Zwangerschap en borstvoeding de
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo en
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
G
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
229 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,
er werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor
tre na de eerste injectie.
is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
eg
MedDRA systeem/ orgaanklassen
Incidentie
Bijwerkingen
er
Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Hypertensie Huiduitslag, erytheem
rg
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker
Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la
Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen sm
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair
embolisme
Algemene aandoeningen en ee
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
en
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G
gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
230 • Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen
d symptomen van overdosis waargenomen.
er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien
tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
is
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
eg
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
er Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
rg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n
de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die la
chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere de
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met
231 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen,
d was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional
er assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
tre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten
is tumorcellen.
eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde
er placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de
rg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks n
hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la
humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t
trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ie
kregen en de controlegroep. ln
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). id
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op sm
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen ee
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
G
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
232 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan
d subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot
er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
tre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie
is op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
rg dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n
bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la
vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet id
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee
karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en
G
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
233 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
d er
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
tre
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat
is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride
eg Polysorbaat 80 Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge
6.3
Houdbaarheid
n
2 jaar.
la
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). ln
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een voorgevulde pen id
eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm
6.5 ee
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 10 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (25 µg/ ml) en
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van G
latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
234 Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
er voorschriften.
tre
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Dompé Biotec S. p. A.
eg Via San Martino 12 I-20122 Milan
er Italië
8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 045 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 057 Doos met 4 pennen n la
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING ie
DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 ln
Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 de
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G
235
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 15 microgram darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden de
vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie sm
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele ee
patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen en
hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
236 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
d Correctiefase
er De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
tre startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
is dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
eg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
er dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
rg hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden ge geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. n
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten la
worden. t ie
Onderhoudsfase ln
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die de
gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, id
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te en
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken G
dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
237 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
d Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
er weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
tre Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
is tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
eg te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
er Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
rg Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg ge lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele n
injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen la
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. t
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken ie
dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij ln
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis de
tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele sm
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. ee
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. en
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie G
eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en
238 dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
er handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
tre Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
is hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
eg worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
er opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
rg Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken ge gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De la
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t
te houden. ie ln
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en sm
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee
hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G
hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
239 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
tre
4.3
Contra-indicaties
is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
eg Slecht gecontroleerde hypertensie.
er
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
rg Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n
dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de
hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- id
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee
gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
G
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
240 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg
d waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
is aan de toediening van epoëtines.
eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
er Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te n
worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een t
stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ie
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ln
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker id
Effect op tumorgroei sm
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van ee
tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met en
anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse G
stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie
241 ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met
d recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
er risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de
tre tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
is Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
eg boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
er worden gecontroleerd.
rg
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa n
samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie
4.6
Zwangerschap en borstvoeding ln
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo ee
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
G
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
242 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
243 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
d er
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
tre
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
is Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
eg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
er onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van
rg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere t ie
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd G
uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens
244 per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
d Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
er Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
tre in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
is includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
eg 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
er Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks
rg hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving ge tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine n
kregen en de controlegroep. la
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van t
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 ie
onderzoeken en 8167 patiënten). ln
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) de
waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen id
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om sm
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ee
en
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend G
worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na
245 subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane
d wekelijks toegediende dosis.
er De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
tre nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische
is nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd
eg tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige
er bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na
rg subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. ge Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd la
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet t ie
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie ln
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken de
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id sm
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen ee
overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde en
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen G
effect op het QT interval geobserveerd.
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de
246 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat
d Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride
er Polysorbaat 80 Water voor injectie
tre
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
is In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of
eg tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
er
6.3
Houdbaarheid
rg 2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
ge
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). n
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige t
periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit ie
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ln
dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. de
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 15 µg Nespo oplossing voor injectie in id
0,375 ml (40 µg/ ml) sm
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4. ee
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. en
G
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
247 Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
d
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
er Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12
tre I-20122 Milan Italië
is eg
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
er EU/ 1/ 01/ 184/ 046 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 058 Doos met 4 pennen
rg ge
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING n
Datum
van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 la
Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 t ie
10.
DATUM VAN HERZIENING de
VAN DE TEKST ln
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. id sm ee en G
248
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 20 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag de
enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm
nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee
ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en
de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
249 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
250 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
251 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
252 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
253 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
tre aan de toediening van epoëtines.
is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
rg transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln
genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei id
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
G
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van
254 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
d risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De
er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
tre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
er rg
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa n
samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie
4.6
Zwangerschap en borstvoeding ln
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo ee
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
G
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
255 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
256 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
d er
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
tre Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
is erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
eg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van
er de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan
rg erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n
recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's la
zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. ln
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm
wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en
onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens G
per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
257 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
d Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
er in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
tre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
is 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks
er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant
rg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm
5.2 ee
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en
equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
G
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij
258 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
tre dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd
is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige
eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na
er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n
(SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la
per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek de
was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3
Gegevens
uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm
hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en
effect op het QT interval geobserveerd.
G
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
259
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80
d Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
is
6.3
Houdbaarheid
eg 2 jaar.
er
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
ge
rg
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit la
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie
6.5
Aard en inhoud van de verpakking ln
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 20 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (40 µg/ ml) de
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge id
naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4. sm
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee
en
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
G
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
260 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
d Via San Martino 12 I-20122 Milan
er Italië
tre
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is EU/ 1/ 01/ 184/ 047 Doos met 1 pen
eg EU/ 1/ 01/ 184/ 059 Doos met 4 pennen
er
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN
rg DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 ge Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 n la
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE
TEKST t ie
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese ln
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G
261
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 30 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag de
enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm
nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee
ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en
de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
262 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
263 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
264 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
265 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
266 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
tre aan de toediening van epoëtines.
is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
rg transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln
genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei id
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
G
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van
267 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
d risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De
er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
tre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
er
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la
hemoglobineconcentratie stijgt. t
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
ie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln
zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee
en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
268 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
269 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
d er
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
tre Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
is erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
eg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van
er de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan
rg erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n
recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's la
zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. ln
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm
wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en
onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens G
per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
270 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
d Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
er in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
tre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
is 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks
er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant
rg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm
5.2 ee
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en
equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
G
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij
271 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
tre dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd
is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige
eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na
er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n
(SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la
per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek de
was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3
Gegevens
uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm
hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en
effect op het QT interval geobserveerd.
G
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
272
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80
d Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
is
6.3
Houdbaarheid
eg 2 jaar.
er
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
ge
rg
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit la
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie
6.5
Aard en inhoud van de verpakking ln
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 30 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,3 ml (100 µg/ ml) de
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge id
naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4. sm
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee
en
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
G
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
273 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12
er I-20122 Milan Italië
tre is
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
eg EU/ 1/ 01/ 184/ 048 Doos met 1 pen
er EU/ 1/ 01/ 184/ 060 Doos met 4 pennen
9. rg DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 n
Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 la
10.
DATUM VAN HERZIENING
VAN DE ln
TEKST t ie
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G
274
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 40 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag de
enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm
nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee
ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en
de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
275 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
276 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per
d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale
er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO
tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-
is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n
(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t
dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij ie
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de
opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm
worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een G
toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo
277 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden
is overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis
eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt
rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee ge weken gewijzigd worden. n
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de la
gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met ln
kanker
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. de
hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, id
geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie ee
worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen en
10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
278 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
279 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
tre aan de toediening van epoëtines.
is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
rg transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln
genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei id
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
G
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van
280 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
d risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De
er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
tre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
er rg
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa n
samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie
4.6
Zwangerschap en borstvoeding ln
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo ee
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
G
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
281 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
282 • Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien
d klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
er tre
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
is Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
eg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
er erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
rg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die ge chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine n
dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. la
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en t ie
recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere ln
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij sm
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). ee
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per en
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode G
bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de
283 groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
d Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
er Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
tre
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
is Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer
eg boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend
er worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
rg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische ge nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van n
darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na la
subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij t
subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan ie
subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen ln
bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd. de
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie id
op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis. sm
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor ee
periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische en
nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig G
(AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
284 Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie
d geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige
er karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
tre
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
is In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de
eg hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses
er werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie
rg als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. ge Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen n
enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken. la
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor t
schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de ie
bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering ln
van fertiliteit werd waargenomen. de
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS id
6.1
Lijst van hulpstoffen sm
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride ee
Polysorbaat 80 Water voor injectie en
G
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
285
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
d er
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 40 µg Nespo oplossing voor injectie in
tre 0,4 ml (100 µg/ ml)
is De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van
eg latex).
Zie rubriek 4.4.
er Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
rg
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. ge De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af. n
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke la
pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid. t ie
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen ln
oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren. de
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden. id
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. sm
7. ee
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A. en
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië G
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 184/ 049 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 061 Doos met 4 pennen
286
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum Datum
van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
d Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese
er Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
tre is eg er rg en G
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
n
ge
287
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 50 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag de
enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm
nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee
ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en
de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
288 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
289 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
290 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
291 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
292 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
tre aan de toediening van epoëtines.
is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
rg transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln
genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker id
Effect op tumorgroei sm
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van ee
tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met en
anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse G
stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie
293 ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met
d recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
er risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de
tre tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
is Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
eg boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
er worden gecontroleerd.
rg
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa n
samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt. t ie
4.6
Zwangerschap en borstvoeding ln
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo ee
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
G
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
294 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
295 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
d er
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
tre
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
is Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
eg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
er onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van
rg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere t ie
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd G
uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens
296 per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
d Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
er Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
tre in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
is includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
eg 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
er Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks
rg hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving ge tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine n
kregen en de controlegroep. la
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van t
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 ie
onderzoeken en 8167 patiënten). ln
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) de
waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen id
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om sm
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. ee
en
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend G
worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na
297 subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane
d wekelijks toegediende dosis.
er De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
tre nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische
is nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd
eg tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige
er bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na
rg subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. ge Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen n
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd la
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet t ie
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie ln
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken de
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. id sm
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen ee
overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde en
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen G
effect op het QT interval geobserveerd.
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de
298 bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat
d Natriumchloride Polysorbaat 80
er Water voor injectie
tre
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
is In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
eg
6.3
Houdbaarheid
er 2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
ge
rg
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren. n
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. la
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit t
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven ie
dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. ln
6.5
Aard en inhoud van de verpakking de
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 50 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (100 µg/ ml) id
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge sm
naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4. ee
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. en
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
G
De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
299 Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
d
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
er Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12
tre I-20122 Milan Italië
is eg
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
er EU/ 1/ 01/ 184/ 050 Doos met 1 pen
rg EU/ 1/ 01/ 184/ 062 Doos met 4 pennen ge
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING n
Datum
van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 la
Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 t ie
10.
DATUM VAN HERZIENING de
VAN DE TEKST ln
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. id sm ee en G
300
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 60 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag de
enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm
nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee
ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en
de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
301 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele
er injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij
tre onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan
is éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
eg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan
er 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na
rg dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele n
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. la
Onderhoudsfase t ie
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ln
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine de
met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de id
voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. sm
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. ee
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een G
hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
302 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase ee
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie en
eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor G
het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door
303 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
d Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
er dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden
tre overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis
is tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
eg Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt
er gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
rg gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de n
gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. la
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met t ie
kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, de
geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. id
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele sm
hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen ee
10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de en
hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een G
dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
304 Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
d
4.3
Contra-indicaties
er Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
tre Slecht gecontroleerde hypertensie.
is
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
eg Algemeen
er De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te
rg krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Nespo (zie rubriek 4.2). ge Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. n
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden la
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire t
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende ie
hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het ln
aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden de
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. id
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit sm
werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ee
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). en
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met G
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
305 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben
er gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
tre Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn
is gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
rg Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te ge worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. n
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een la
stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt t
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ie
genormaliseerd zijn. ln de
Patiënten met kanker Effect op tumorgroei id
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten sm
tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met ee
anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
G
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van
306 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
d risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De
er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
tre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
er
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la
hemoglobineconcentratie stijgt. t
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
ie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln
zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee
en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
307 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
308 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
d er
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
tre Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
is erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
eg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van
er de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan
rg erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n
recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's la
zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. ln
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm
wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en
onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens G
per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
309 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
d Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
er in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
tre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
is 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks
er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant
rg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm
5.2 ee
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en
equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
G
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij
310 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
tre dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd
is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige
eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na
er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n
(SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la
per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek de
was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3
Gegevens
uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm
hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en
effect op het QT interval geobserveerd.
G
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
311
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80
d Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
is
6.3
Houdbaarheid
eg 2 jaar.
er
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
ge
rg
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit la
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie
6.5
Aard en inhoud van de verpakking ln
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 60 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,3 ml (200 µg/ ml) de
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge id
naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4. sm
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee
en
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
G
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
312 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12
er I-20122 Milan Italië
tre is
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
eg EU/ 1/ 01/ 184/ 051 Doos met 1 pen
er EU/ 1/ 01/ 184/ 063 Doos met 4 pennen
9. rg DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 n
Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 la
10.
DATUM VAN HERZIENING
VAN DE ln
TEKST t ie
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G
313
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 80 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag de
enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm
nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee
ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en
de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
314 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
315 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken la
dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden t
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ie
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis ln
tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten id
worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. sm
Onderhoudsfase ee
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een en
toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen G
dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de
316 individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
d Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
er hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
tre worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
is opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
eg Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
er Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of
rg per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de n
gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. la
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met t ie
kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, de
geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. id
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele sm
hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen ee
10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de en
hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een G
dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
317 Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
d
4.3
Contra-indicaties
er Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
tre Slecht gecontroleerde hypertensie.
is
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
eg Algemeen
er De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te
rg krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Nespo (zie rubriek 4.2). ge Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. n
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden la
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire t
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende ie
hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het ln
aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden de
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. id
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit sm
werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ee
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8). en
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met G
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
318 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben
er gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
tre Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn
is gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
rg Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te ge worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. n
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een la
stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt t
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ie
genormaliseerd zijn. ln
Patiënten met kanker de
Effect op tumorgroei id
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten sm
tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met ee
anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
G
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van
319 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
d risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De
er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
tre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
er
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la
hemoglobineconcentratie stijgt. t
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
ie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln
zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee
en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
320 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
321 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
d er
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
tre Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
is erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
eg onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van
er de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan
rg erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. ge Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en n
recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's la
zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt t ie
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. ln
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij de
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). id
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, sm
wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. ee
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd en
onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens G
per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
322 In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
d Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
er in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
tre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
is 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks
er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant
rg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm
5.2 ee
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en
equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
G
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij
323 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
tre dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd
is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige
eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na
er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n
(SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la
per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek de
was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3
Gegevens
uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm
hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en
effect op het QT interval geobserveerd.
G
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
324
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
d er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of
tre tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
is
6.3
Houdbaarheid
eg 2 jaar.
er
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
rg Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. ge Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige n
periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven la
dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie
6.5
Aard en inhoud van de verpakking ln
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 80 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (200 µg/ ml) de
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van id
latex).
Zie rubriek 4.4. sm
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 ee
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering. en
De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
G
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
325 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan
d Italië
er tre
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 184/ 052 Doos met 1 pen
is EU/ 1/ 01/ 184/ 064 Doos met 4 pennen
eg
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN
er DE VERGUNNING
rg Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 ge
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
la
n
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G
326
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 100 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag de
enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm
nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee
ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en
de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
327 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
ndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
328 gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
d weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
is te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen n
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij t
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
329 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
is worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. ge Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De n
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
te houden. t ie
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te ee
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl en
(7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
G
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
330 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
er
4.3
Contra-indicaties
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
eg
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
er Algemeen
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- de
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
331 De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
tre aan de toediening van epoëtines.
is Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
rg transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, n
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. la
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt ie
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln
genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei id
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
G
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van
332 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
d risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De
er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
tre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
er
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
rg De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate ge worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze n
geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de la
hemoglobineconcentratie stijgt. t
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
ie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld ln
zijn aan Nespo. de
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. ee
en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
333 Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
is
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie
eg
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
er
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
rg ge
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde la
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan t ie
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen id
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en sm
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring ee
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
334 • Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
d er
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
tre
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
is Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
eg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren
er onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van
rg de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine ge dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. la
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere t ie
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt ln
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij id
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). sm
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per ee
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd G
uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens
335 per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
d Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken
er onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
tre includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
is 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
eg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks
er hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant
rg humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ge kregen en de controlegroep. n
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van la
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). t ie
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op ln
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen de
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om id
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. sm
5.2 ee
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de en
equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
G
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij
336 subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
d De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
tre dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd
is tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige
eg bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na
er subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen rg ge Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml n
(SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal la
per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie t ie
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ln
subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek de
was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3
Gegevens
uit het preklinisch veiligheidsonderzoek id
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de sm
hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde ee
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen en
effect op het QT interval geobserveerd.
G
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
337
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80
d Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
is
6.3
Houdbaarheid
eg 2 jaar.
er
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
ge
rg
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit la
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie
6.5
Aard en inhoud van de verpakking ln
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 100 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,5 ml (200 µg/ ml) de
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge id
naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4. sm
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht. ee
en
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
G
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
338 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé
Biotec S. p. A.
Via San Martino 12
d I-20122 Milan Italië
er tre
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is EU/ 1/ 01/ 184/ 053 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 065 Doos met 4 pennen
eg er
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum Datum
van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 van hernieuwing:
19 mei 2006 rg n ge
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST t la
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese ie
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ln de id sm ee en G
339
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 130 microgram darbepoetin alfa in 0,65 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag de
enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm
nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee
ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en
de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
340 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
341 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per
d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale
er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO
tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-
is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n
(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t
dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij ie
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de
opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm
worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een G
toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo
342 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden
is overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis
eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt
rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De la
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t
te houden. ie ln
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en sm
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee
hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G
hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
343 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
tre
4.3
Contra-indicaties
is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
eg Slecht gecontroleerde hypertensie.
er
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
rg Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n
dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de
hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- id
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee
gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
G
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
344 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg
d waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
is aan de toediening van epoëtines.
eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
er Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n
of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, la
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een ie
stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker id
Effect op tumorgroei sm
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee
tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
G
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
345 • een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te
er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
tre risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
is behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
eg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
rg worden gecontroleerd. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n
stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la
worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie
hemoglobineconcentratie stijgt. ln
4.6
Zwangerschap en borstvoeding de
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo en
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
G
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
346 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,
er werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor
tre na de eerste injectie.
is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
eg
MedDRA systeem/ orgaanklassen
Incidentie
Bijwerkingen
er
Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Hypertensie Huiduitslag, erytheem
rg
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker
Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la
Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen sm
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair
embolisme
Algemene aandoeningen en ee
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
en
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G
gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
347 • Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen
d symptomen van overdosis waargenomen.
er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien
tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
is
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
eg
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
er Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
rg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n
de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die la
chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere de
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met
348 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen,
d was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional
er assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
tre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten
is tumorcellen.
eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde
er placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de
rg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks n
hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la
humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t
trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ie
kregen en de controlegroep. ln
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). id
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op sm
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen ee
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
G
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
349 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan
d subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot
er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
tre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie
is op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
rg dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n
bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la
vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet id
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee
karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In dit onderzoekDit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en
G
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
350 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
d er
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
tre
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat
is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride
eg Polysorbaat 80 Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge
6.3
Houdbaarheid
n
2 jaar.
la
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). ln
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit id
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm
6.5 ee
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 130 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,65 ml (200 µg/ ml) en
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van G
latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
351 Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
er voorschriften.
tre
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Dompé Biotec S. p. A.
eg Via San Martino 12 I-20122 Milan
er Italië
8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 072 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 073 Doos met 4 pennen n la
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING ie
DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 ln
Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 de
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G
352
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 150 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag de
enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm
nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee
ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en
de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
353 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
354 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per
d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale
er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO
tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-
is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n
(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t
dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij ie
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de
opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm
worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een G
toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo
355 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden
is overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis
eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt
rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De la
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t
te houden. ie ln
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en sm
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee
hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G
hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
356 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
tre
4.3
Contra-indicaties
is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
eg Slecht gecontroleerde hypertensie.
er
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
rg Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n
dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de
hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- id
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee
gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
G
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
357 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg
d waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
is aan de toediening van epoëtines.
eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
er Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n
of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, la
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een ie
stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker id
Effect op tumorgroei sm
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee
tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
G
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
358 • een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te
er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
tre risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
is behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
eg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
rg worden gecontroleerd. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n
stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la
worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie
hemoglobineconcentratie stijgt. ln
4.6
Zwangerschap en borstvoeding de
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo en
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
G
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
359 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,
er werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor
tre na de eerste injectie.
is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
eg
MedDRA systeem/ orgaanklassen
Incidentie
Bijwerkingen
er
Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Hypertensie Huiduitslag, erytheem
rg
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker
Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la
Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen sm
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair
embolisme
Algemene aandoeningen en ee
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
en
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G
gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
360 • Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen
d symptomen van overdosis waargenomen.
er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien
tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
is
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
eg
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
er Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
rg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n
de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die la
chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere de
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoekonderzoek ee
uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoekonderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met
361 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoekonderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoekonderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie
d toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de
er “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
tre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
is Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
er in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken
rg includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
In de het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele ge overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele n
overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij la
patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving t
tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van ie
trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ln
kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen de
aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 id
onderzoeken en 8167 patiënten). sm
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van ee
kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant en
erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
G
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
362 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan
d subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot
er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
tre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie
is op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
rg dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n
bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la
vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet id
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee
karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In dit onderzoekonderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en
G
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
363 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
d er
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
tre
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat
is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride
eg Polysorbaat 80 Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge
6.3
Houdbaarheid
n
2 jaar.
la
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). ln
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit id
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm
6.5 ee
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 150 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,3ml (500 µg/ ml) en
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van G
latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
364 Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
er voorschriften.
tre
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Dompé Biotec S. p. A.
eg Via San Martino 12 I-20122 Milan
er Italië
8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 054 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 066 Doos met 4 pennen n la
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING ie
DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 ln
Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 de
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G
365
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 300 microgram darbepoetin alfa in 0,6 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij of ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag de
enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm
nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee
ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en
de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
366 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
367 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per
d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale
er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO
tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-
is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n
(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t
dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij ie
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de
opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm
worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een G
toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo
368 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden
is overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis
eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt
rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De la
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t
te houden. ie ln
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en sm
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee
hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G
hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
369 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
tre
4.3
Contra-indicaties
is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
eg Slecht gecontroleerde hypertensie.
er
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
rg Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n
dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de
hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- id
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee
gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
G
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
370 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg
d waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
is aan de toediening van epoëtines.
eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
er Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n
of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, la
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een ie
stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker id
Effect op tumorgroei sm
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee
tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
G
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
371 • een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te
er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
tre risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
is behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
eg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
rg worden gecontroleerd. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n
stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la
worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie
hemoglobineconcentratie stijgt. ln
4.6
Zwangerschap en borstvoeding de
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo en
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
G
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
372 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,
er werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor
tre na de eerste injectie.
is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
eg
MedDRA systeem/ orgaanklassen
Incidentie
Bijwerkingen
er
Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Hypertensie Huiduitslag, erytheem
rg
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker
Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la
Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen sm
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair
embolisme
Algemene aandoeningen en ee
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
en
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G
gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
373 • Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen
d symptomen van overdosis waargenomen.
er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien
tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
is
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
eg
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
er Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
rg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n
de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die la
chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere de
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoekonderzoek ee
uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per G
week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met
374 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen,
d was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional
er assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
tre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten
is tumorcellen.
eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde
er placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de
rg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks n
hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la
humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t
trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ie
kregen en de controlegroep. ln
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). id
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op sm
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen ee
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
G
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
375 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan
d subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot
er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
tre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie
is op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
rg dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n
bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la
vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet id
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee
karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en
G
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
376 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
d er
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
tre
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat
is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride
eg Polysorbaat 80 Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge
6.3
Houdbaarheid
n
2 jaar.
la
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). ln
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit id
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm
6.5 ee
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 300 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,6 ml (500 µg/ ml) en
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van G
latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
377 Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
er voorschriften.
tre
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Dompé Biotec S. p. A.
eg Via San Martino 12 I-20122 Milan
er Italië
8. rg NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 055 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 067 Doos met 4 pennen n la
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING ie
DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 ln
Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 de
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G
378
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo
500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 500 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster
d (CHO-K1).
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij ge volwassenen en kinderen. n
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Nespo dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven ln
vermelde indicatiegebieden.
Nespo (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag de
enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6. id
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische sm
nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ee
ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Nespo dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om en
de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
G
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
379 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
er startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
tre dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
eg dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
worden. la
Onderhoudsfase t
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo ln
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
380 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per
d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale
er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO
tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-
is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
er Correctiefase
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n
(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t
dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij ie
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln
overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de
opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten sm
worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Onderhoudsfase en
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een G
toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo
381 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden
is overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis
eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt
rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De la
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t
te houden. ie ln
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en sm
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele ee
hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te en
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G
hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
382 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
tre
4.3
Contra-indicaties
is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
eg Slecht gecontroleerde hypertensie.
er
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
rg Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n
dosis Nespo (zie rubriek 4.2). la
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln
gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de
hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- id
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is ee
gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en
behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
G
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
383 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg
d waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
is aan de toediening van epoëtines.
eg Voorzichtigheid is geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
er Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n
of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, la
tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen. t
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Een ie
stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln
er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de
Patiënten met kanker id
Effect op tumorgroei sm
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee
tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
G
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
384 • een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te
er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
tre risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
is behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
eg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
rg worden gecontroleerd. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere n
stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la
worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie
hemoglobineconcentratie stijgt. ln
4.6
Zwangerschap en borstvoeding de
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Nespo en
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
G
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Algemeen
385 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,
er werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor
tre na de eerste injectie.
is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
eg
MedDRA systeem/ orgaanklassen
Incidentie
Bijwerkingen
er
Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Hypertensie Huiduitslag, erytheem
rg
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker
Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la
Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde t ie
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Bloedvataandoeningen sm
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair
embolisme
Algemene aandoeningen en ee
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Pijn op de injectieplaats
en
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G
gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
386 • Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9
Overdosering
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen
d symptomen van overdosis waargenomen.
er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien
tre klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
is
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
eg
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
er Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
rg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren ge onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van n
de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die la
chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. ln
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere de
koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt id
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. sm
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij ee
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, G
zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met
387 toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen,
d was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional
er assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
tre Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten
is tumorcellen.
eg Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde
er placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de
rg streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. ge Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studiesDit onderzoeks n
hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant la
humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van t
trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine ie
kregen en de controlegroep. ln
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). id
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op sm
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen ee
optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om en
hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
G
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
388 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan
d subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot
er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
tre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie
is op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
rg dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd ge tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n
bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) la
vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie. t ie
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen ln
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet id
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm
doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige ee
karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en
G
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
389 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
d er
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
tre
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat
is Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride
eg Polysorbaat 80 Water voor injectie
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge
6.3
Houdbaarheid
n
2 jaar.
la
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). ln
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. de
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit id
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. sm
6.5 ee
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 500 µg Nespo oplossing voor injectie in 1 ml (500 µg/ ml) en
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van G
latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Nespo (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
390 Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
d Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
er voorschriften.
tre
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Dompé Biotec S. p. A.
eg Via San Martino 12 I-20122 Milan
er Italië
8.
rg
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge EU/ 1/ 01/ 184/ 056 Doos met 1 pen n
EU/ 1/ 01/ 184/ 068 Doos met 4 pennen la
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN ie
DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN t
DE VERGUNNING ln
Datum van eersteverlenging van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006 de
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST id sm
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ee en G
391 d er tre is eg er
BIJLAGE II n ge
rg
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME la
BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK t
VOOR VRIJGIFTE ie ln
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN de id sm ee en G
392
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzame bestanddeel
Amgen Manufacturing Limited PO Box 4060, Road 31 km 24.6 Juncos, PR 00777-4060 Puerto Rico
d er Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
tre Amgen Europe B. V.
Amgen European Logistics Center (ELC) Minervum 7061
is 4817 ZK Breda
eg Nederland
er B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• rg VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE ge VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK n
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de la
productkenmerken, rubriek 4.2). t
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN ie
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ln
Niet van toepassing. de
• ANDERE VOORWAARDEN id
Farmacovigilantiesysteem sm
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals dat in versie 3.0 wordt beschreven in Module 1.8.1. van de ee
Marketing Authorisation Application, aanwezig en functionerend is voordat en terwijl het product op de markt is. en
Risicomanagementprogramma (Risk Management Plan) G
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt er zich toe de onderzoeken en bijkomende farmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 1 (20 april 2007) van het Risicomanagementprogramma in Module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en alle daaropvolgende aanpassingen van het RMP die worden overeengekomen met de CHMP.
Zoals vereist volgens de "CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use", dient de aangepaste RMP te worden ingediend tegelijkertijd met de indiening van het volgende periodiek veiligheidsverslag (PSUR).
393 Bovendien dient een aangepaste RMP te worden ingediend
- Wanneer nieuwe gegevens beschikbaar zijn die een impact kunnen hebben op de huidige
veiligheidsspecificaties, het farmacovigilantieplan of de risico reducerende maatregelen
- Binnen de 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risico reductie)
- mijlpaal op verzoek van de EMEA.
PSURs
Gedurende de eerste twee jaar na goedkeuring van de uitbreiding van indicatie van Nespo bij
d kinderen in chronische nierinsufficiëntie dienen om de 6 maanden pediatrie-specifieke PSURs bij de autoriteiten worden ingediend.
er tre is eg er rg en G
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
n
ge
394 d er tre is eg er BIJLAGE III rg ge ETIKETTERING EN BIJSLUITER n t la ie ln de id sm ee en G
395 G en ee sm id de ln ie
t
la
n
ge rg
A.
ETIKETTERING
er eg
is tre
396 er d GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoetin alfa (25 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,
eg water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
er 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
397
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 001 doos met 1 spuit
er EU/ 1/ 01/ 184/ 002 doos met 4 spuiten
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD t ie
BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT ln
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de
Nespo 10 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm
BRENGEN
Dompé ee
en
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,4ml
398 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Nespo 10
μ g
Darbepoetin alfa
d IV/ SC
er tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
eg EXP.:
er
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
ge
rg
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n
0,4 ml
la
6.
OVERIGE
ie
t
Dompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G
399 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoetin alfa (25 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
400
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 033
er tre
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
is eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
er rg
15.
16
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK INFORMATIE IN BRAILLE
ge n
la
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 10 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
401 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d er
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
tre Elke 0,375 ml voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
is
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
n
ge
rg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ln
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm
8. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
402
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 003 doos met 1 spuit
er EU/ 1/ 01/ 184/ 004 doos met 4 spuiten
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de
Nespo 15 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm
BRENGEN
Dompé ee
en
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC
0,375 ml
403 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Nespo 15 μ g
d Darbepoetin alfa
er IV/ SC
tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
er rg
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
ge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la
0,375 ml t
6.
OVERIGE
ie
Dompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G
404 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,375 ml voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
405
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 034
er tre
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
is eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
er rg
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
ge n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 15 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,375 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
406 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
ge
rg
Voor intraveneus of subcutaan gebruik la
Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE sm
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
407
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 005 doos met 1 spuit
er EU/ 1/ 01/ 184/ 006 doos met 4 spuiten
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de
Nespo 20 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm
BRENGEN
Dompé ee
en
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,5ml
408 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Nespo 20
μ g
d Darbepoetin alfa
er IV/ SC
tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
er rg
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
ge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la
0,5 ml t
6.
OVERIGE
ie
Dompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G
409 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
410
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 035
er tre
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
is eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
er rg
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
ge n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 20 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
411 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
ge
rg
Voor intraveneus of subcutaan gebruik la
Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE sm
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
412
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 007 doos met 1 spuit
er EU/ 1/ 01/ 184/ 008 doos met 4 spuiten
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de
Nespo 30 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm
BRENGEN
Dompé ee
en
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,3ml
413 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Nespo 30
μ g
d Darbepoetin alfa
er IV/ SC
tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
er rg
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
ge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la
0,3 ml t
6.
OVERIGE
ie
Dompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G
414 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
415
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 036
er tre
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
is eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
er rg
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
ge n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 30 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de
IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
en
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
G
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
416 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
ge
rg
Voor intraveneus of subcutaan gebruik la
Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE sm
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
417
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 009 doos met 1 spuit
er EU/ 1/ 01/ 184/ 010 doos met 4 spuiten
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ln
Nespo 40 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa id
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN sm
Dompé ee
en
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,4ml
418 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Nespo 40
μ g
Darbepoetin alfa
d IV/ SC
er tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
eg EXP.:
er
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
ge
rg
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n
0,4 ml
la
6.
OVERIGE
ie
t
Dompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G
419 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
420
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 037
er tre
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
is eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
er rg
15.
16
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK INFORMATIE IN BRAILLE
ge n
la
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 40 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
421 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
ge
rg
Voor intraveneus of subcutaan gebruik la
Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE sm
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
422
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 011 doos met 1 spuit
er EU/ 1/ 01/ 184/ 012 doos met 4 spuiten
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de
Nespo 50 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm
BRENGEN
Dompé ee
en
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,5 ml
423 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Nespo 50
μ g
d Darbepoetin alfa
er IV/ SC
tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
er rg
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
ge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la
0,5 ml t
6.
OVERIGE
ie
Dompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G
424 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
425
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 038
er tre
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
is eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
er rg
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
ge n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 50 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
426 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
4 voorgevulde spuiiten voor eenmalig gebruik 5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
ge
rg
Voor intraveneus of subcutaan gebruik la
Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE sm
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
427
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 013 doos met 1 spuit
er EU/ 1/ 01/ 184/ 014 doos met 4 spuiten
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD t ie
BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT ln
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de
Nespo 60 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm
BRENGEN
Dompé ee
en
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,3 ml
428 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Nespo 60
μ g
d Darbepoetin alfa
er IV/ SC
tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
er rg
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
ge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la
0,3 ml t
6.
OVERIGE
ie
Dompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G
429 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
430
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 039
er tre
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
is eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
er rg
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
ge n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 60 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
431 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
ge
rg
Voor intraveneus of subcutaan gebruik la
Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE sm
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
432
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 015 doos met 1 spuit
er EU/ 1/ 01/ 184/ 016 doos met 4 spuiten
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de
Nespo 80 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm
BRENGEN
Dompé ee
en
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,4 ml
433 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Nespo 80
μ g
Darbepoetin alfa
d IV/ SC
er tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
eg EXP.:
er
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
ge
rg
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n
0,4 ml
la
6.
OVERIGE
ie
t
Dompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G
434 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml)
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
435
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 040
er tre
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
is eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
er rg
15.
16
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK INFORMATIE IN BRAILLE
ge n
la
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 80 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
436 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d er
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
tre Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
is
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
n
ge
rg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ln
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm
8. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
437
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 017 doos met 1 spuit
er EU/ 1/ 01/ 184/ 018 doos met 4 spuiten
tre 13.
PARTIJNUMMER Lot:
is eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
er rg
15.
16
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK INFORMATIE IN BRAILLE
ge n
la
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ln
Nespo 100 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa id
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN sm
Dompé ee
en
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,5 ml
438 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Nespo 100 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
d er
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
tre
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
is eg EXP.:
er
4.
PARTIJNUMMER
rg Lot:
5.
0,5 ml
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID ge n la
6.
OVERIGE
t
Dompé Biotec S. p. A. ie ln de id sm ee en G
439 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
440
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 041
er tre
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
is eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
er rg
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
ge n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 100 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
441 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,65 ml voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,
eg water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
er 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
442
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 069 doos met 1 spuit
er EU/ 1/ 01/ 184/ 070 doos met 4 spuiten
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de
Nespo 130 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm
BRENGEN
Dompé ee
en
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,65 ml
443 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Nespo 130 μ g Darbepoetin alfa
d IV/ SC
er tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
eg EXP.:
er
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
ge
rg
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n
0,65 ml
la
6.
OVERIGE
ie
t
Dompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G
444 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,65 ml voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
445
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 071
er tre
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
is eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
er rg
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
ge n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 130 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de
IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,65 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
446 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
ge
rg
Voor intraveneus of subcutaan gebruik la
Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE sm
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
447
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 019 doos met 1 spuit
er EU/ 1/ 01/ 184/ 020 doos met 4 spuiten
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT t ie ln
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de
Nespo 150 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm
BRENGEN
Dompé ee
en
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,3 ml
448 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Nespo 150 μ g Darbepoetin alfa
d IV/ SC
er tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
eg EXP.:
er
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
ge
rg
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n
0,3 ml
la
6.
OVERIGE
ie
t
Dompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G
449 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
450
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 042
er tre
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
is eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
er rg
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
ge n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 150 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de
IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
451 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,6 ml voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,
eg water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
er 1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
452
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 021 doos met 1 spuit
er EU/ 1/ 01/ 184/ 022 doos met 4 spuiten
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT (300 μ g) t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ln
Nespo 300 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa id
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN sm
Dompé ee
en
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,6 ml
453 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Nespo 300 μ g
d Darbepoetin alfa
er IV/ SC
tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
er rg
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
ge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n la
0,6 ml t
6.
OVERIGE
ie
Dompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G
454 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,6 ml voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
455
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 043
er tre
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
is eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
er rg
15.
16
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK INFORMATIE IN BRAILLE
ge n
la
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 300 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,6 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
456 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 1 ml voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik 5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
ge
rg
Voor intraveneus of subcutaan gebruik la
Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE sm
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
457
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 031 doos met 1 spuit
er EU/ 1/ 01/ 184/ 032 doos met 4 spuiten
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD t ie
BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT ln
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL de
Nespo 500 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa id
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL sm
BRENGEN
Dompé ee
en
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 1 ml
458 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Nespo 500 μ g Darbepoetin alfa
d IV/ SC
er tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
eg EXP.:
er
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
ge
rg
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID n
1 ml
la
6.
OVERIGE
ie
t
Dompé Biotec S. p. A. ln de id sm ee en G
459 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING (500 μ g)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 1 ml voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
460
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 044
er tre
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
is eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
er rg
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
ge n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 500 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
461 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een flacon Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 1 ml flacon bevat 15 microgram darbepoetin alfa.
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,
eg water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
er 1 flacon voor eenmalig gebruik 4 flacons voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
462
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 023 doos met 1 flacon
er EU/ 1/ 01/ 184/ 024 doos met 4 flacons
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL FLACON t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 15 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
463 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 25 microgram oplossing voor injectie in een flacon Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 1 ml flacon bevat 25 microgram darbepoetin alfa.
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon voor eenmalig gebruik
4 flacons voor eenmalig gebruik 5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
ge
rg
Voor intraveneus of subcutaan gebruik la
Voor gebruik de bijsluiter lezen. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE sm
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
464
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 025 doos met 1 flacon
er EU/ 1/ 01/ 184/ 026 doos met 4 flacons
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD t ie
LABEL FLACON ln
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) de
Nespo 25 μ g injectievloeistof id
Darbepoetin alfa IV/ SC sm
2. ee
WIJZE VAN TOEDIENING
en
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
465
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
d Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een flacon
er Darbepoetin alfa
tre
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
is Elke 1 ml flacon bevat 40 microgram darbepoetin alfa.
eg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
er Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
ge
rg
1 flacon voor eenmalig gebruik n
4 flacons voor eenmalig gebruik la
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t ie
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN id
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. sm
7. ee
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
en
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren
in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
466
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 027 doos met 1 flacon
er EU/ 1/ 01/ 184/ 028 doos met 4 flacons
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL FLACON t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 40 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
467 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een flacon Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 1 ml flacon bevat 60 microgram darbepoetin alfa.
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,
eg water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
er 1 flacon voor eenmalig gebruik 4 flacons voor eenmalig gebruik rg ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) n
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING
DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. de
7.
ANDERE
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
EXP.: ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
G
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
468
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 029 doos met 1 flacon
er EU/ 1/ 01/ 184/ 030 doos met 4 flacons
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL FLACON t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 60 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa IV/ SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
469 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,4 ml voorgevulde pen bevat 10 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,
eg water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
er SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t
Voor subcutaan gebruik ie
Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln
6.
EEN SPECIALE
WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm
7. ee
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
en
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren
in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
470
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 045 Doos met 1 pen
er EU/ 1/ 01/ 184/ 057 Doos met 4 pennen
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 10 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
471 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,375 ml voorgevulde pen bevat 15 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,
eg water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
er SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t
Voor subcutaan gebruik ie
Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln
6.
EEN SPECIALE
WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm
7. ee
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
en
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren
in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
472
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 046 Doos met 1 pen
er EU/ 1/ 01/ 184/ 058 Doos met 4 pennen
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 15 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,375 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
473 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,5 ml voorgevulde pen bevat 20 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1
1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik
ge
rg
Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t ie
Voor subcutaan gebruik ln
Voor gebruik de bijsluiter lezen. de
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN id
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. sm
7. ee
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
en
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren
in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
474
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 047 Doos met 1 pen
er EU/ 1/ 01/ 184/ 059 Doos met 4 pennen
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 20 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de
SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
G
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
475 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,3 ml voorgevulde pen bevat 30 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1
1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik
ge
rg
Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t ie
Voor subcutaan gebruik ln
Voor gebruik de bijsluiter lezen. de
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN id
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. sm
7. ee
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
en
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren
in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
476
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 048 Doos met 1 pen
er EU/ 1/ 01/ 184/ 060 Doos met 4 pennen
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 30 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de
SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
G
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
477 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,4 ml voorgevulde pen bevat 40 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,
eg water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
er SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t
Voor subcutaan gebruik ie
Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln
6.
EEN SPECIALE
WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm
7. ee
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
en
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren
in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
478
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 049 Doos met 1 pen
er EU/ 1/ 01/ 184/ 061 Doos met 4 pennen
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 40 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de
SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
G
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
479 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,5 ml voorgevulde pen bevat 50 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,
eg water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
er SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t
Voor subcutaan gebruik ie
Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln
6.
EEN SPECIALE
WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm
7. ee
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
en
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren
in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
480
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 050 Doos met 1 pen
er EU/ 1/ 01/ 184/ 062 Doos met 4 pennen
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 50 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de
SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
G
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
481 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,3 ml voorgevulde pen bevat 60 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,
eg water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
er SureClick x 1
rg 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruikDeze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la
Voor subcutaan gebruik t
Voor gebruik de bijsluiter lezen. ie ln
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm
8. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
482
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 051 Doos met 1 pen
er EU/ 1/ 01/ 184/ 063 Doos met 4 pennen
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 60 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de
SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
483 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,4 ml voorgevulde pen bevat 80 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1
1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik
ge
rg
Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t
Voor subcutaan gebruik ie
Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln
6.
EEN SPECIALE
WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm
7. ee
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
en
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren
in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
484
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 052 Doos met 1 pen
er EU/ 1/ 01/ 184/ 064 Doos met 4 pennen
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 80 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de
SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
G
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
485 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,5 ml voorgevulde pen bevat 100 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,
eg water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
er SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la
Voor subcutaan gebruik t
Voor gebruik de bijsluiter lezen. ie ln
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm
8. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
486
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d er EU/ 1/ 01/ 184/ 053 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 184/ 065 Doos met 4 pennen
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
la
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 100 μ g injectievloeistof de
Darbepoetin alfa SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
487 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,65 ml voorgevulde pen bevat 130 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1
1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik
ge
rg
Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t
Voor subcutaan gebruik ie
Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln
6.
EEN SPECIALE
WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm
7. ee
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
en
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren
in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
488
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 072 Doos met 1 pen
er EU/ 1/ 01/ 184/ 073 Doos met 4 pennen
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 130 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de
SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
G
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,65 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
489 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,3 ml voorgevulde pen bevat 150 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,
eg water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
er SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la
Voor subcutaan gebruik t
Voor gebruik de bijsluiter lezen. ie ln
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm
8. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
490
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 054 Doos met 1 pen
er EU/ 1/ 01/ 184/ 066 Doos met 4 pennen
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 150 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de
SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
G
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
491 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 0,6 ml voorgevulde pen bevat 300 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1
1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik
ge
rg
Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n la
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) t
Voor subcutaan gebruik ie
Voor gebruik de bijsluiter lezen. ln
6.
EEN SPECIALE
WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET de
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm
7. ee
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
en
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren
in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
492
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 055 Doos met 1 pen
er EU/ 1/ 01/ 184/ 067 Doos met 4 pennen
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 300 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de
SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
G
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,6 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
493 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
d
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
er Elke 1 ml voorgevulde pen bevat 500 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
tre
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80,
eg water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
er SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik rg Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen ge SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik n
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la
Voor subcutaan gebruik t
Voor gebruik de bijsluiter lezen. ie ln
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm
8. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: en
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
494
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dompé Biotec S. p. A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d EU/ 1/ 01/ 184/ 056 Doos met 1 pen
er EU/ 1/ 01/ 184/ 068 Doos met 4 pennen
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot:
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg
ge
16
INFORMATIE IN BRAILLE
n
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN la
WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN t ie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN) ln
Nespo 500 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa de
SC id
2.
WIJZE VAN TOEDIENING sm
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: ee
en
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
G
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
Dompé Biotec S. p. A.
495 G en ee sm id de ln ie
t
la
n
ge
B.
BIJSLUITER
rg er eg is tre
496 er d BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Nespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
d Nespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
er Nespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
tre Nespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit darbepoetin alfa
is eg Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
er Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
rg Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. ge Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. n
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze la
bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. t ie
In deze bijsluiter: ln
1.
2.
3.
Wat is Nespo en waarvoor wordt het gebruikt Wat u moet weten voordat u Nespo gebruikt Hoe wordt Nespo gebruikt de
4.
5.
Mogelijke bijwerkingen Hoe bewaart u Nespo id
6.
7.
Aanvullende informatie Instructies voor injectie met de Nespo voorgevulde spuit sm
1. ee
WAT IS NESPO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Uw arts heeft u Nespo (een product tegen bloedarmoede of anemie) voorgeschreven om uw en
bloedarmoede te behandelen.
Men spreekt van anemie of bloedarmoede als het bloed onvoldoende rode bloedcellen bevat waarbij de symptomen vermoeidheid, zwakte en kortademigheid kunnen zijn.
G
Nespo werkt op exact dezelfde manier als het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine.
Erytropoëtine wordt geproduceerd in de nieren en zet het beenmerg aan om meer rode bloedcellen te produceren.
Het werkzame bestanddeel van Nespo is darbepoetin alfa, geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster(CHO-K1).
497 Indien u chronisch nierfalen heeft
Nespo wordt gebruikt om symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (nierfalen) te behandelen bij volwassenen en kinderen.
In geval van nierfalen produceert de nier onvoldoende het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine wat vaak anemie kan veroorzaken.
Omdat het lichaam enige tijd nodig heeft om meer rode bloedcellen te maken, zal het ongeveer vier weken duren voordat u enig effect merkt.
De normale dialysebehandeling zal geen invloed hebben op het vermogen van Nespo om de anemie te behandelen.
d Indien u chemotherapie toegediend krijgt
er Nespo wordt gebruikt om symptomatische anemie te behandelen bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
tre Eén van de belangrijke bijwerkingen van chemotherapie is dat het beenmerg wordt verhinderd om
is voldoende bloedcellen te produceren.
In het begin lijkt het alsof het alleen de witte bloedcellen betreft.
Dit komt omdat rode bloedcellen een veel langere levensduur hebben.
Tegen het einde van de kuur
eg met chemotherapie, in het bijzonder als u veel chemotherapie heeft gehad, kan het aantal rode bloedcellen afnemen waardoor u anemisch wordt.
er rg
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U NESPO GEBRUIKT
Gebruik Nespo niet: ge • als er bij u is vastgesteld dat u hoge bloeddruk heeft die niet onder controle is met andere n
geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; of la
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor Nespo (darbepoetin alfa), r-HuEPO of voor één van de andere bestanddelen van Nespo. t ie
Wees extra voorzichtig met Nespo ln
Informeer uw arts indien u lijdt of heeft geleden aan: de
• hoge bloeddruk die onder controle is met geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; id
• sikkelcelanemie; sm
• epileptische aanvallen (toevallen);
• ee
convulsies (toevallen of stuipen);
• leveraandoeningen; en
• duidelijk ontbreken van effect op geneesmiddelen voor de behandeling van anemie of G
• een allergie voor latex (de naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat een derivaat van latex).
Bijzondere waarschuwingen
• Indien u symptomen van ongewone vermoeidheid en gebrek aan energie ervaart, kan dat betekenen dat u eerytrocytaire aplasie (PRCA) heeft.
Dat werd gerapporteerd bij patiënten.
PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd
498 wat ernstige anemie veroorzaakt.
Indien u deze symptomen heeft, dient u contact op te nemen met uw arts die de meest geschikte therapie zal bepalen om uw anemie te behandelen.
Uw arts dient uw hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/ dl proberen te houden.
• Indien u chronische nierinsufficiëntie heeft, bestaat er een verhoogd risico op ernstige problemen met uw hart of bloedvaten (cardiovasculaire voorvallen) indien uw hemoglobineconcentratie te hoog wordt gehouden.
• Indien u een patiënt met kanker bent, dient u zich ervan bewust te zijn dat Nespo kan optreden als een groeifactor voor bloedcellen en in bepaalde omstandigheden een negatieve impact kan
d hebben op uw kanker.
Afhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie
er verkieslijk zijn.
Overleg dit met uw arts.
tre • Misbruik door gezonde personen kan levensbedreigende problemen met hart en bloedvaten veroorzaken.
is Gebruik met andere geneesmiddelen
eg Het aantal rode bloedcellen in uw bloed kan effect hebben op de geneesmiddelen cyclosporine en tacrolimus.
Het is belangrijk dat u uw arts informeert indien u één van deze geneesmiddelen gebruikt.
er Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor
rg geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. ge Gebruik van Nespo met voedsel en drank
Voedsel en drank hebben geen invloed op Nespo. n la
Zwangerschap en borstvoeding
Nespo werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt t ie
als u: ln
• zwanger bent; de
• denkt dat u zwanger bent; of
• van plan bent om zwanger te worden. id sm
Het is niet bekend of darbepoetin alfa overgaat in moedermelk.
U moet stoppen met borstvoeding indien u Nespo gebruikt. ee
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Nespo zou geen invloed hebben op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken. en G
3.
HOE WORDT NESPO GEBRUIKT
Op basis van een bloedonderzoek heeft uw arts besloten dat u Nespo nodig heeft omdat uw hemoglobineconcentratie 10 g/ dl of lager is.
Uw arts zal u vertellen hoe veel en hoe vaak u Nespo dient te gebruiken om een hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/ dl te houden.
Dit kan verschillen naargelang u een volwassene of een kind bent.
499 Zelf Nespo injecteren
Uw arts kan beslissen dat het voor u het beste is om Nespo zelf of door een verzorger te (laten) injecteren.
Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren met de voorgevulde spuit.
Probeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd heeft.
Injecteer Nespo nooit zelf in een ader.
Indien u chronisch nierfalen heeft
Nespo wordt toegediend als één enkele injectie, éénmaal per week, éénmaal per 2 weken of éénmaal
d per maand ofwel onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus).
er Om uw anemie te corrigeren, zal uw aanvangsdosering Nespo per kilogram lichaamsgewicht zijn: • 0,75 microgram éénmaal per 2 weken, of
tre • 0,45 microgram éénmaal per week.
Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om na te gaan hoe uw anemie reageert en kan, indien
is nodig, iedere vier weken uw dosis aanpassen.
eg Wanneer uw anemie gecorrigeerd is zal uw arts regelmatig uw bloed blijven controleren en zal uw dosis verder aangepast worden om ook op langere termijn uw anemie onder controle te houden.
Uw
er arts zal u informeren over eventuele dosiswijzigingen.
rg Uw bloeddruk zal ook regelmatig gecontroleerd worden, vooral in het begvan uw behandeling.
In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen. ge Uw arts kan beslissen om de wijze waarop u uw injectie krijgt te veranderen (hetzij onder de huid, of n
in een ader).
Indien dit wijzigt, zal u met dezelfde dosis starten als diegene die u reeds toegediend kreeg en zal uw arts bloedmonsters nemen om er zeker van te zijn dat uw anemie nog steeds correct la
behandeld wordt. t
Indien uw arts besloten heeft om uw behandeling van r-HuEPO (erytropoëtine geproduceerd door ie
gentechnologie) in Nespo te veranderen, zal een keuze worden gemaakt voor wekelijkse of ln
tweewekelijkse toediening van Nespo.
De toedieningswijze is dezelfde als deze van r-HuEPO maar uw arts zal u aangeven hoeveel u dient te gebruiken en wanneer.
Indien nodig zal de dosis aangepast worden. de
Indien u chemotherapie toegediend krijgt id
Nespo wordt toegediend als één enkele injectie éénmaal per week of éénmaal per 3 weken onder de sm
huid.
Om de anemie te corrigeren is de aanvangsdosering ee
en
• •
500 microgram éénmaal per 3 weken (6,75 microgram Nespo per kilogram lichaamsgewicht), of 2,25 microgram (éénmaal per week) Nespo per kilogram lichaamsgewicht.
Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om te meten hoe de anemie reageert en zal de dosis indien nodig aanpassen.
De behandeling zal tot 4 weken na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.
Uw arts zal u exact vertellen wanneer u dient te stoppen met het gebruiken van Nespo.
G
In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen.
Wat u moet doen als u meer van Nespo heeft gebruikt dan u zou mogen
U zou geen ernstige problemen mogen hebben als u meer van Nespo gebruikt dan nodig.
Toch moet u contact opnemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien dit gebeurt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker als u zich enigszins onwel voelt.
500 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Nespo te gebruiken
Neem contact op met uw arts als u een dosis Nespo vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis moet injecteren.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmi ddelen kan Nespo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
d De volgende bijw erkingen zijn ervaren bij sommige patienten die Nespo gebruikten:
er tre Zeer vaak (waargenomen bij meer dan 10 op de 100 personen)
• Hoge bloeddruk (hypertensie)
is • Vochtophoping (oedeem)
eg Vaak (waargenomen bij me er dan 1 op de 100 personen)
er • Bloedstolsels (trombose) • Pijn rond de injectieplaats
rg • Uitslag en/of roodheid van de huid ge Zelden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10.000 personen)
Ernstige allergische reacties waaronder: n
• Acuut levensbedreigende allergische reacties (anafylaxis) la
• Het opzwellen van het gezicht, lippen, mond, tong of keel waardoor het lastig is om te slikken of adem te halen (angioedeem) • Kortademigheid (dyspnoe) t ie
• Huiduitslag • Galbulten, netelroos (urticaria) ln
Zeer zelden (waargenomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen) de
• Erytrocytaire aplasie (PRCA) – (anemie, ongewone vermoeidheid, gebrek aan energie) id
Convuslies (toevallen en stuipen) zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met Nespo. sm
Wanneer er bij u één van deze bijwerkingen optreedt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. ee en
5.
HOE BEWAART U NESPO
G
Buiten
het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter
bescherming tegen licht.
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Gebruik Nespo niet als u denkt dat het ingevroren is geweest.
Wanneer uw spuit uit de koelkast is gehaald en ongeveer 30 minuten voor injectie op kamertemperatuur heeft gelegen, dient deze binnen 7 dagen te worden gebruikt of te worden weggegooid.
501 Gebruik Nespo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
d er Wat bevat Nespo
Nespo is beschikbaar in een voorgevulde spuit die 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300 of
tre 500 microgram van de werkzame stof darbepoetin alfa bevat.
is De andere bestanddelen zijn monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80 en water voor injectie.
eg Hoe ziet Nespo er uit en wat is de inhoud van de verpakking
er Nespo is een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof.
Indien het troebel is of deeltjes bevat,
rg dient u het niet te gebruiken.
Nespo is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 of 4 voorgevulde spuiten (mogelijk worden niet alle ge verpakkingsgrootten in de handel gebracht).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). n la
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 t
I-20122 Milan ie
Italië ln
Fabrikant:
Amgen Europe B.V. de
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda id
Nederland sm
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Februari 2008.Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http:/www.emea.europa.eu/. ee
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- en
G
7.
INSTRUCTIES VOOR INJECTIE MET DE NESPO VOORGEVULDE SPUIT
Deze rubriek bevat informatie over hoe uzelf een injectieinjectie Nespo toe te dienen.
Het is belangrijk dat u niet probeert uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit heeft geleerd.
Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
502 Hoe gebruikt uu of de persoon die uu injecteert de Nespo voorgevulde spuit?
Uw arts heeft u een Nespo voorgevulde spuit voor injectie in het weefsel net onder de huid voorgeschreven.
Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u vertellen hoeveel Nespo u nodig heeft en hoe frequent het moet worden toegediend.
Benodigdheden:
Om uzelf een injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:
d • een nieuwe Nespo voorgevulde spuit; en
er • alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars.
tre Wat moet ik doen voordat ik mezelf onder de huid een injectie met Nespo kan toedienen?
is
1.
Haal de voorgevulde spuit Nespo uit de koelkast.
Leg de voorgevulde spuit ongeveer 30 minuten op kamertemperatuur.
Dit zorgt voor een comfortabelere injectie.
Warm Nespo op geen
eg enkele andere manier op (bijvoorbeeld niet opwarmen in een magnetron of in heet water).
Stel v erder de spuit niet bloot aan direct zonlicht.
er
2.
De voorgevulde spuit niet schudden.
3.
rg
Verwijder het omhulsel van de spuit niet voordat u klaar bent om te injecteren. ge
4.
Ga na of het de juiste dosis is die uw arts heeft voorgeschreven. n
5.
Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (EXP:).
Niet la
gebruiken na de laatste dag van de aangeduide maand.
6.
Controleer hoe Nespo er uitziet. ie
Het moet een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof t
zijn.
Indien het troebel is of deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken.
7Uw handen goed wassen. ln
8.
Een comfortabele, goed verlichte schone plaats kiezen en alles wat u nodig heeft, binnen handbereik houden. de
Hoe bereid ik mijn Nespo-injectie voor? id
Voordat u Nespo injecteert, moet u het volgende doen: sm
1. ee
Trek voorzichtig het omhulsel van de naald zonder te draai en om te voorkomen dat de naald buigt, zoals getoond in figuur 1 en 2.
en
2.
De naald niet aanraken en de zuiger niet induwen.
G
3.
U kan een kleine luchtbel waarnemen in de voorgevulde spuit.
U hoeft deze luchtbel niet te verwijderen voor het injecteren.
Het is
ongevaarlijk de oplossing met de luchtbelin te spuiten.
4.
De voorgevulde spuit is nu klaar voor gebruik.
Waar moet ik de injectie toedienen?
De beste plaatsen om uzelf te injecteren, zijnhet bovendeel van de dijen en de onderbuik.
Als u door iemand anders wordt geïnjecteerd, kan ook de achterzijde van uw bovenarmen gebruikt worden.
503 Indien u bemerkt dat het gebied rood of gezwollen is, kunt u vanvan injectieplaats veranderen
Hoe dien ik mijn injectie toe?
1.
Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en neem de huid (zonder erin te knijpen) tussen duim en wijsvinger.
2.
Breng de naald volledig in de huid zoals gedemonstreerd door de verpleegkundige of de arts.
d
3.
Trek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt.
Als u bloed ziet in de spuit, moet u de spuit t erugtrekken en op een andere plaats opnieuw inbrengen.
er
4.
Druk op de zuiger met een langzame constante druk, waarbij u de huid vasthoudt, totdat de spuit
tre leeg is.
is
5.
Verwijder de spuit en laat de huid los.
eg
6.
Indien u een druppel bloed opmerkt, kunt u deze voorzichtig wegdeppen met een watje of een tissue.
Wrijf niet over de injectieplaats.
Indien nodig, kunt u de injectieplaats met een pleist er
er bedekken.
rg
7.
Gebruik elke spuit slechts voor één enkele injectie.
De resterende vloeistof Nespo in de spuit mag niet worden gebruikt ge
Denk eraan n
Als u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige. la
Verwijdering van de gebruikte spuiten t
• ie
Plaats het omhulsel niet terug op de gebruikte naalden omdat u zichzelf daarbij per ongeluk kunt prikken. ln
• Gebruikte spuiten buiten het bereik en zicht van kinderen houden. • De gebruikte spuiten dienen weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale de
wetgeving.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. id sm ee en G
504 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een flacon Nespo 25 microgram oplossing voor injectie in een flacon Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een flacon Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een flacon darbepoetin alfa
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
d Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
er Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
tre Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u
is het geneesmiddel heeft gekr egen.
eg Wanne er één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
er In deze bijsluiter:
1.
2.
Wat is Nespo en waarvoor wordt het gebr uikt
Wat u moet weten voordat u Nespo gebruikt
ge
rg
3.
4.
Hoe wordt Nespo gebruikt Mogelijke bijwerkingen n
5.
6.
Hoe bewaart u Nespo Aanvullende informatie t la ie
1.
WAT IS NESPO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT ln
Uw arts heeft u Nespo (een product tegen bloedarmoede of anemie) voorgeschreven om uw bloedarmoede te behandelen.
Men spreekt van anemie of bloedarmoede als het bloed onvoldoende rode bloedcellen bevat waarbij de symptomen vermoeidheid, zwakte en kortademigheid kunnen zijn. de
Nespo werkt op exact dezelfde manier als het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine. id
Erytropoëtine wordt geproduceerd in de nieren en zet het beenmerg aan om meer rode bloedcellen te produceren.
Het werkzame bestanddeel van Nespo is darbepoetin alfa, geproduceerd door sm
gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster(CHO-K1).
Indien u chronisch nierfalen heeft ee
Nespo wordt gebruikt om symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie en
(nierfalen) te behandelen bij volwassenen en kinderen.
In geval van nierfalen produceert de nier onvoldoende het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine wat vaak anemie kan veroorzaken.
G
Omdat het lichaam enige tijd nodig heeft om meer rode bloedcellen te maken, zal het ongeveer vier weken duren voordat u enig effect merkt.
De normale dialysebehandeling zal geen invloed hebben op het vermogen van Nespo om de anemie te behandelen.
Indien u chemotherapie toegediend krijgt
Nespo wordt gebruikt om symptomatische anemie te behandelen bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
505 Een van de belangrijke bijwerkingen van chemotherapie is dat het beenmerg wordt verhinderd om voldoende bloedcellen te produceren.
In het begin lijkt het alsof het alleen de witte bloedcellen betreft.
Dit komt omdat rode bloedcellen een veel langere levensduur hebben.
Tegen het einde van de kuur met chemotherapie, in het bijzonder als u veel chemotherapie heeft gehad, kan het aantal rode bloedcellen afnemen waardoor u anemisch wordt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U NESPO GEBRUIKT
Gebruik Nespo niet:
d •
er als er bij u is vastgesteld dat u hoge bloeddruk heeft die niet onder controle is met andere geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; of
tre • als u allerg isch (overgevoelig) bent voor Nespo (darbepoetin alfa), r-HuEPO of voor één van de andere bestanddelen van Nespo.
is eg Wees extra voorzichtig met Nespo
Informe er uw arts indien u lijdt of heeft geledenaan:
er • hoge bloeddruk heeft die onder controle is met geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts;
• sikkelcelanemie; rg ge • epileptische aanvallen (toevallen); n
• convulsies (toevallen of stuipen); la
• leveraandoeningen; of t ie
• duidelijk ontbreken van effect op geneesmiddelen voor de behandeling van anemie. ln
Bijzondere waarschuwingen de
• Indien u symptomen van ongewone vermoeidheid en gebrek aan energie ervaart, kan dat betekenen dat u erytrocytaire aplasie (PRCA) heeft.
Dat werd gerapporteerd bij patiënten.
PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd id
wat ernstige anemie veroorzaakt.
Indien u deze symptomen heeft, dient u contact op te nemen sm
met uw arts te contacteren die de meest geschikte therapie zal bepalen om uw anemie te behandelen. ee
• Uw arts dient uw hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/dl proberen te houden.
• Indien u chronische nierinsufficiëntie heeft, bestaat er een verhoogd risico op ernstige en
problemen met uw hart of bloedvaten (cardiovasculaire voorvallen) indien uw hemoglobineconcentratie te hoog wordt gehouden.
G
• Indien u een patiënt met kanker bent, dient u zich ervan bewust te zijn dat Nespo kan optreden als een groeifactor voor bloedcellen en in bepaalde omstandigheden een negatieve impact kan hebben op uw kanker.
Afhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie verkieslijk zijn.
Overleg dit met uw arts.
• Misbruik door gezonde personen kan levensbedreigende problemen met hart en bloedvaten veroorzaken.
506 Gebruik met andere geneesmiddelen
Het aantal rode bloedcellen in uw bloed kan echter effect hebben op de geneesmiddelen cyclosporine en tacrolimus.
Het is belangrijk dat u uw arts informeert indien u een van deze geneesmiddelen gebruikt.
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit gel dt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
d Gebruik van Nespo met voedsel en drank
er Voedsel en drank hebben geen invloed op Nespo.
tre Zwangerschap en borstvoeding
is Nespo werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u:
eg • zwang er bent;
er • denkt dat u zwanger bent; of
• van plan bent om zwanger te worden. rg ge Het is niet bekend of darbepoetin alfa overgaat in moedermelk.
U moet stoppen met borstvoeding indien u Nespo gebruikt. n la
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Nespo zou geen invloed hebben op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken. t ie ln
3.
HOE WORDT NESPO
GEBRUIKT de
Op basis van bloedonderzoek heeft uw arts besloten dat u Nespo nodig heeft omdat uw hemoglobineconcentratie 10 g/dl of lager is.
Uw arts zal u vertellen hoe veel en hoe vaak u Nespo dient te gebruiken om een hemoblobineconcentratie tussen 10 en 12 g/dl te houden.
DDit kan id
verschillen naargelang u een volwassene of een kind bent. sm
Zelf Nespo injecteren
Uw arts kan beslissen dat het voor u het beste is om Nespo zelf of door een verzorger te (laten) ee
injecteren.
Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren met de voorgevulde spuit.
Probeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd heeft.
Injecteer Nespo nooit en
zelf in een ader.
G
Indien u chronisch nierfalen heeft
Nespo wordt toegediend als één enkele injectie, éénmaal per week, éénmaal per 2 weken of éénmaal per maand ofwel onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus).
Om uw anemie te corrigeren, zal uw aanvangsdosering Nespo per kilogram lichaamsgewicht zijn: • 0,75 microgram éénmaal per 2 weken, of • 0,45 microgram éénmaal per week.
Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om na te gaan hoe uw anemie reageert en kan, indien nodig, iedere vier weken uw dosis aanpassen.
507 Wanneer uw anemie gecorrigeerd is zal uw arts regelmatig uw bloed blijven controleren en zal uw dosis verder aangepast worden om ook op langere termijn uw anemie onder controle te houden.
Uw arts zal u informeren over eventuele dosiswijzigingen.
Uw bloeddruk zal ook regelmatig gecontroleerd worden, vooral in het begvan uw behandeling.
In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen.
Uw arts kan beslissen om de wijze waarop u uw injectie krijgt te veranderen (hetzij onder de huid, of
d in een ader).
Indien dit wijzigt, zal u de met dezelfde dosis starten als diegene die u reeds toegediend kreeg en zal uw arts bloedmonst ers nemen om er zeker van te zijn dat uw anemie nog steeds correct
er behandeld wordt.
tre Indien uw arts besloten heeft om uw behandeling van r-HuEPO (erytropoëtine geproduceerd door gentechnologie) in Nespo te veranderen, zal een keuze worden gemaakt voor wekelijkse of
is tweewekelijkse toediening van Nespo.
De toedieningswijze is dezelfde als deze van r-HuEPO, maar uw arts zal u aangeven hoeveel u dient te gebruiken, en wanneer.
Indien nodig zal de dosis aangepast
eg worden.
er Indien u chemotherapie toegediend krijgt
rg Nespo wordt toegediend als één enkele injectie éénmaal per week of éénmaal per 3 weken onder de huid. ge Om de anemie te corrigeren is de aanvangsdosering • 500 microgram éénmaal per 3weken (6,75 microgram Nespo per kilogram lichaamsgewicht, of n
• 2,25 microgram éénmaal per week Nespo per kilogram lichaamsgewicht.
Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om te meten hoe de anemie reageert en zal de dosis la
indien nodig aanpassen.
De behandeling zal tot 4 weken na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.
Uw arts zal u exact vertellen wanneer u dient te stoppen met het gebruiken van Nespo. t
In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen. ie ln
Wat u moet doen als u meer van Nespo heeft gebruikt dan u zou mogen
U zou geen ernstige problemen mogen hebben als u meer van Nespo gebruikt dan nodig.
Toch moet u de
contact opnemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien dit gebeurt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker als u zich enigszins onwel voelt. id
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Nespo te gebruiken sm
Neem contact op met uw arts als u een dosis Nespo vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis moet injecteren. ee en
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Nespo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze G
bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn ervaren bij sommige patienten die Nespo gebruikten:
Zeer vaak (waargenomen bij meer dan 10 op de 100 personen)
• Hoge bloeddruk (hypertensie) • Vochtophoping (oedeem)
508 Vaak (waargenomen bij meer dan 1 op de 100 personen)
• Bloedstolsels (trombose) • Pijn rond de injectieplaats • Uitslag en/of roodheid van de huid
Zelden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10.000 personen)
Ernstige allergische reacties waaron der: • Acuut levensbedreigende allergische reacties (anafylaxis)
d • Het opzwellen van het gezicht, lippen, mond, tong of keel waardoor het lastig is om te slikken of
er adem te halen (angioedeem) • Kortademigheid (dyspnoe)
tre • Huiduitslag • Galbulten, netelroos (urticaria)
is Zeer zelden (waargenomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen)
eg • Erytrocytaire aplasie (PRCA) – (anemie, ongewone v ermoeidheid, gebrek aan energie)
er Convuslies (toevallen en stuipen) zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met Nespo.
rg Wanneer er bij u één van deze bijwerkingen optreedtoptreedt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. ge
5.
HOE BEWAART U NESPO
la
n
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. t ie
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren. ln
Wanneer uw flacon uit de koelkast is gehaald en ongeveer 30 minuten voor injectie op kamertemperatuur heeft gelegen, dient deze binnen 7 dagen te worden gebruikt of te worden de
weggegooid.
Gebruik Nespo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket na EXP.
De id
vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. sm
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen ee
zullen helpen bij de bescherming van het milieu. en
G
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Nespo
Nespo is beschikbaar in een flacon (klein flesje) die 15, 25, 40 of 60 microgram van de werkzame stof darbepoetin alfa bevat.
De andere bestanddelen van Nespo zijn monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80 en water voor injectie.
Hoe ziet Nespo eruit en wat is de inhoud van de verpakking
509 Nespo is een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof.
Indien het troebel is of deeltjes bevat, dient u het niet te gebruiken.
Nespo is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 of 4 flacons (mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milan
d Italië
er Fabrikant:
Amgen Europe B.V.
tre Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda
is Nederland
eg Deze bijsluit er is voor de laatste keer goedgekeurd in Februari 2008.
er Gedetailleerde informatie over de geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http:/www.emea.europa.eu/.
rg en G
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
n
ge
510 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Nespo 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevul de pen (SureClick) Nespo 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick)
d Nespo 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick)
er Nespo 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick)
tre Nespo 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Nespo 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) darbepoetin alfa
is Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
eg Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
er Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
rg Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u ge het geneesmiddel heeft gekregen. n
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. la
In deze bijsluiter t ie
1.
Wat is Nespo en waarvoor wordt het gebruikt ln
2.
3.
4.
Wat u moet weten voordat u Nespo gebruikt Hoe wordt Nespo gebruikt Mogelijke bijwerkingen de
5.
6.
Hoe bewaart u Nespo Aanvullende informatie id
7.
Instructies voor injecte met de Nespo voorgevulde pen sm
1. ee
WAT IS NESPO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Uw arts heeft u Nespo (een product tegen bloedarmoede of anemie) voorgeschreven om uw bloedarmoede te behandelen.
Men spreekt van anemie of bloedarmoede als het bloed onvoldoende en
rode bloedcellen bevat waarbij de symptomen vermoeidheid, zwakte en kortademigheid kunnen zijn.
Nespo werkt op exact dezelfde manier als het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine.
G
Erytropoëtine wordt geproduceerd in de nieren en zet het beenmerg aan om meer rode bloedcellen te produceren.
Het werkzame bestanddeel van Nespo is darbepoetin alfa, geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster(CHO-K1).
Indien u chronisch nierfalen heeft
Nespo wordt gebruikt om symptomatische anemie ten gevolge vanchronische nierinsufficiëntie (nierfalen) te behandelen bij volwassenen en kinderen.
In geval van nierfalen produceert de nier onvoldoende het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine wat vaak anemie kan veroorzaken.
511 Omdat het lichaam enige tijd nodig heeft om meer rode bloedcellen te maken, zal het ongeveer vier weken duren voordat u enig effect merkt.
De normale dialysebehandeling zal geen invloed hebben op het vermogen van Nespo om de anemie te behandelen.
Indien u chemotherapie toegediend krijgt
Nespo wor dt gebruikt om symptomatische anemie te behandelen bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
d Een van de belangrijke bijwerkingen van chemotherapie is dat het beenmerg wordt verhinderd om voldoende bloedcellen te produceren.
In het begin lijkt het alsof het alleen de witte bloedcellen betreft.
er Dit komt omdat rode bloedcellen een veel langere levensduur hebben.
Tegen het einde van de kuur met chemotherapie, in het bijzonder als u veel chemotherapie heeft gehad, kan het aantal rode
tre bloedcellen afnemen waardoor u anem isch wordt.
is
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U NESPO GEBRUIKT
eg Gebruik Nespo niet:
er • als er bij u is vastgesteld dat u hoge bloeddruk heeft die niet onder controle is met andere
rg geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; of
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor Nespo (darbepoetin alfa), r-HuEPO of voor één van de ge andere bestanddelen van Nespo. n
Wees extra voorzichtig met Nespo la
Informeer uw arts indien u lijdt of heeft geledenaan: t ie
• hoge bloeddruk die onder controle is met geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; ln
• sikkelcelanemie; de
• epileptische aanvallen (toevallen);
• convulsies (toevallen of stuipen): id
• sm
leveraandoeningen;
• duidelijk ontbreken van effect op geneesmiddelen voor de behandeling van anemie of ee
• een allergie voor latex (de naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat een derivaat van latex). en
Bijzondere waarschuwingen G
• Indien u symptomen van ongewone vermoeidheid en gebrek aan energie ervaart, kan dat betekenen dat u erytrocytaire aplasie (PRCA) heeft.
Dat werd gerapporteerd bij patiënten.
PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd wat ernstige anemie veroorzaakt.
Indien u deze symptomen heeft, dient u contact op te nemen met uw arts te contacteren die de meest geschikte therapie zal bepalen om uw anemie te behandelen.
512 • Uw arts dient uw hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/dl proberen te houden.
• Indien u chronische nierinsufficiëntie heeft, bestaat er een verhoogd risico op ernstige problemen met uw hart of bloedvaten (cardiovasculaire voorvallen) indien uw hemoglobineconcentratie te hoog wordt gehouden.
• Indien u een patiënt met kanker bent, dient u zich ervan bewust te zijn dat Nespo kan optreden als een groeifactor voor bloedcellen en in bepaalde omstandigheden een negatieve impact kan hebben op uw kanker.
Afhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie verkieslijk zijn.
Overleg dit met uw arts.
d er • Misbruik door gezonde personen kan levensbedreigende problemen met hart en bloedvaten veroorzaken.
tre Gebruik met andere geneesmiddelen
is Het aantal rode bloedcellen in uw bloed kan effect hebben op de geneesmiddelen cyclosporine en
eg tacrolimus.
Het is belangrijk dat u uw arts informeert indien u een van deze geneesmiddelen gebruikt.
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor
er geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
rg Gebruik van Nespo met voedsel en drank
Voedsel en drank hebben geen invloed op Nespo. ge Zwangerschap en borstvoeding n la
Nespo werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u: t ie
• zwanger bent; ln
• denkt dat u zwanger bent; of de
• van plan bent om zwanger te worden.
Het is niet bekend of darbepoetin alfa overgaat in moedermelk.
U moet stoppen met borstvoeding id
indien u Nespo gebruikt. sm
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ee
Nespo zou geen invloed hebben op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken. en
G
3.
HOE WORDT DE NESPO VOORGEVULDE PEN (SURECLICK) GEBRUIKT
Op basis van bloedonderzoek heeft uw arts besloten dat u Nespo nodig heeft omdat uw hemoglobineconcentratie 10 g/dl of lager is.
Uw injectie wordt onder de huid (subcutaan) toegediend, en daardoor kunt u de Nespo voorgevulde pen gebruiken.Uw arts zal u vertellen hoe veel en hoe vaak u Nespo dient te gebruiken om een hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/dl te houden.
DDit kan verschillen naargelang u een volwassene of een kind bent.
Zelf Nespo injecteren
Uw arts heeft besloten dat de Nespo voorgevulde pen voor u de beste wijze is om zelf, door een verpleegkundige of door een verzorger te (laten) injecteren.
Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal
513 u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren met de voorgevulde pen.
Probeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd heeft.
Injecteer Nespo nooit zelf in een ader.
De voorgevulde pen is uitsluitend ontwikkeld voor injectie onder de huid.
Voor richtlijnen hoe u zelf te injecteren met de voorgevulde pen kunt u de instructies aan het eind van deze bijsluiter lezen.
Indien u chronisch nierfalen heeft
Nespo in een voorgevul de pen wordt toegediend als één enkele injectie, éénmaal per week, éénmaal per 2 weken of éénmaal per maand.
d Om uw anemie te corrig eren, zal uw aanvangsdosering Nespo per kilogram lichaamsgewicht zijn:
er • 0,75 microgram éénmaal per 2 weken, of • 0,45 microgram (éénmaal per week).
tre Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om na te gaan hoe uw anemie reageert en kan, indien nodig, iedere vier weken uw dos is aanpassen.
is Wanneer uw anemie gecorrigeerd is zal uw arts r egelmatig uw bloed blijven controleren en zal uw
eg dosis verder aangepast worden om ook op langere termijn uw anemie onder controle te houden.
Uw arts zal u inform eren over eventuele dosiswijzigingen.
er Uw bloeddruk zal ook regelmatig gecontroleerd worden, vooral in het begvan uw behandeling.
rg In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen. ge Uw arts kan beslissen om de wijze waarop u uw injectie krijgt te veranderen (van een injectie onder de huid naar injectie in een ader).
Indien dit wijzigtzal u met dezelfde dosis starten als diegene die u reeds n
toegediend kreeg en zal uw arts bloedmonsters nemen om er zeker van te zijn dat uw anemie nog steeds correct behandeld wordt. la
Indien uw arts besloten heeft om uw behandeling van r-HuEPO (erytropoëtine geproduceerd door t
gentechnologie) in Nespo te veranderen, zal een keuze worden gemaakt voor wekelijkse of ie
tweewekelijkse toediening van Nespo.
De toedieningswijze is dezelfde als deze van r-HuEPO, ln
maaruw arts zal u aangeven hoeveel u dient te gebruiken, en wanneer.
Indien nodig zal de dosis aangepast worden. de
Indien u chemotherapie toegediend krijgt id
Nespo wordt toegediend als één enkele injectie éénmaal per week of éénmaal per 3 weken onder de huid gegeven. sm
Om de anemie te corrigeren is de aanvangsdosering
•
500 microgram éénmaal per 3 weken (6,75 microgram Nespo per kilogram lichaamsgewicht),
ee
of en
•
2,25 microgram éénmaal per week Nespo per kilogram lichaamsgewicht.
Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om te meten hoe de anemie reageert en zal de dosis indien nodig aanpassen.
De behandeling zal tot 4 weken na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.
Uw arts zal u exact vertellen wanneer u dient te stoppen met het gebruiken van Nespo.
G
In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen.
Wat u moet doen als u meer van Nespo heeft gebruikt dan u zou mogen
U zou geen ernstige problemen mogen hebben als u meer van Nespo gebruikt dan nodig.
Toch moet u contact opnemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien dit gebeurt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker als u zich enigszins onwel voelt.
514 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Nespo te gebruiken
Neem contact op met uw arts als u een dosis Nespo vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis moet injecteren.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Nespo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
d De volgende bijwerkingen zijn ervaren bij sommige patienten die Nespo gebruikten:
er tre Zeer vaak (waargenomen bij meer dan 10 op de 100 personen)
• Hoge bloeddruk (hyp ertensie)
is • Vochtophoping (oedeem)
eg Vaak (waargenomen bij meer dan 1 op de 100 personen)
er • Bloedstolsels (trombose) • Pijn rond de injectieplaats
rg • Uitslag en/of roodheid van de huid ge Zelden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10.000 personen)
Ernstige allergische reacties waaronder: n
• Acuut levensbedreigende allergische reacties (anafylaxis) la
• Het opzwellen van het gezicht, lippen, mond, tong of keel waardoor het lastig is om te slikken of adem te halen (angioedeem) • Kortademigheid (dyspnoe) t ie
• Huiduitslag • Galbulten, netelroos (urticaria) ln
Zeer zelden (waargenomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen) de
• Erytrocytaire aplasie (PRCA) – (anemie, ongewone vermoeidheid, gebrek aan energie) id
Convuslies (toevallen en stuipen) zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met Nespo. sm
Wanneer er bij u één van deze bijwerkingen optreedtoptreedt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. ee en
5.
HOE BEWAART U NESPO?
G
Buiten
het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaar de voorgevulde pen in de oorspronkelijke
verpakking ter bescherming tegen licht.
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Gebruik Nespo niet als u denkt dat het ingevroren is geweest.
Wanneer uw voorgevulde pen uit de koelkast is gehaald en ongeveer 30 minuten voor injectie op kamertemperatuur heeft gelegen, dient deze binnen 7 dagen te worden gebruikt of te worden weggegooiddeze
515 Gebruik Nespo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
d Wat bevat Nespo
er Nespo (SureClick) is beschikbaar in een voorgevulde pen die 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300 of 500 microgram van de werkzame stof darbepoetin alfa bevat.
tre De and ere bestanddelen van Nespo zijn monobas isch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat,
is natriumchloride, polysorbaat 80 en water voor injectie.
eg Hoe ziet Nespo er uit en wat is de inhoud van de verpakking
er Nespo is een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof.
Indien het troebel is of deeltjes bevat, dient u het niet te gebruiken.
rg Nespo (SureClick) is verkrijgbaar in een verpakking met 1 of 4 voorgevulde pennen (het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht). ge Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: n
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 la
I-20122 Milan Italië t ie
Fabrikant: ln
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda de
Nederland id
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Februari 2008. sm
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http:/www.emea.europa.eu/. ee
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- en
G
7.
INSTRUCTIES VOOR INJECTIE MET DE NESPO VOORGEVULDE SPUIT
Deze rubriek bevat informatie over een juiste toediening van de Nespo voorgevulde pen.
Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Hoe gebruik ik of de persoon die mij injecteert de Nespo voorgevulde pen (SureClick)?
Uw arts heeft u een Nespo voorgevulde pen voor injectie in het weefsel net onder de huidvoorgeschreven.
Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u vertellen hoeveel Nespo u nodig
516 heeft en hoe frequent het moet worden toegediend.
Gebruik elke voorgevulde pen uitsluitend voor één injectie.
Benodigdheden:
Om uzelf een injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:
• een nieuwe Nespo voorgevulde pen; en
• alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars.
d er Voorbereiding voor een injectie met Nespo?
tre
1.
Haal de voorgevulde pen uit de koelkast.
Leg de pen ongeveer 30 minuten op kamertemperatuur.
Dit zorgt voor een comfortabelere injectie.
Nespo op geen enkele andere manier opwarmen (bijvoorbeeld niet opwarmen in een magnetron of in heet water).
Stel verder
is de spuit niet bloot aan zonlicht.
eg
2.
De voorgevulde pen niet schudden.
er
3.
Verwijder de grijze naalddop van de voorgevulde pen niet voordat u klaar bent om te injecteren.
rg
4.
Ga na of dit de juiste dosis is die uw arts heeft voorgeschreven.
5.
Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde pen (EXP:).
Niet ge gebruiken na de laatste dag van de aangeduide maand. n
6.
Controleer hoe Nespo er uitziet door het controlevenster van de voorgevulde pen.
Nespo moet la
een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof zijn.
Indien het troebel is of deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken. t ie
7.
Uw handen goed wassen
ln
8.
Een comfortabele, goed verlichte, schone plaats kiezen en alles wat u nodig heeft, binnen handbereik plaatsen. de id sm
en
ee
Grijze naalddop
Rode knop
Controlevenster G
517
7a.
Kiezen en voorbereiden van de injectieplaats
1.
Kies een injectieplaats
Om ervoor te zorgen dat de pen goed werkt, is een stevige injectieplaats noodzakelijk.
Het bovenbeen is de meest geschikte plaats voor gebruik van de Nespo voorgevulde pen.
Regelmatig veranderen van injectieplaats:
d U kunt bij elke injectie van injectieplaats veranderen om irritatie op één plaats te vermijden.
er Injecteer niet op plaatsen waar de huid gevoelig, gekneusd, rood of hard is.
Vermijd plaatsen met
tre littekens of striemen.
2a.
Instructies voor de meest geschikte injectiep laats
is eg er Het bove nbeen is de meest geschikte
rg injectieplaats.
la
n
ge
2b.
Instructies voor alternatieve injectieplaatsen
Voor een succesvolle injectie op een alternatieve injectieplaats is het vooral belangrijk voldoende druk t ie
op deze plaats te creëren. ln
Oprektechniek (stretch) de
Oprekken
id
Zorg ervoor dat de huid onder en rond de voorgevulde pen stevig en strak is om voldoende stevigheid te creëren zodat de gele
beschermring volledig ingedrukt wordt.
Hierdoor wordt de pen ontgrendeld. sm ee en
U kunt de buik gebruiken, behalve het gebied van 5 cm rond de navel.
G
Voor de buik wordt aang eraden om op uw rug te gaan liggen en de huid van de injectieplaats op te rekken om een stevig en vast oppervlak te creëren.
518 Als de injectie door iemand anders aan u wordt toegediend, kan ook de achterkant van de bovenarmen gebruikt worden.
Voor de bovenarmen wordt het aangeraden om de huid van de injectieplaats op te rekken om een stevig en vast oppervlak te creëren.
d er
3.
Voorbereiden van de injectieplaats
tre Om de plaats van de huid waar Nespo wordt to egediend voor te bereiden, dient de injectieplaats schoon te worden gemaakt met een alcoholdoekje.
Raak deze plaats niet meer aan voordat de
is injectie wordt toegediend.
eg
7a.
Injecteren van Nespo met behulp van de voorgevulde pen
er
1.
Verwijder de grijze naalddop.
rg ge Verwijder de grijze naalddop n
la
â
Draai de grijze
naaldd op niet.
t
â
Probeer niet om de
naalddop weer terug ie
op de pen te plaatsen. ln de
Verwijder de grijze
id
Gele beschermring
naalddop door deze recht naar achteren te
trekken. sm ee en G
519
2.
Raak de rode knop niet aan.
Druk de voorgevulde pen op de huid zodat de gele beschermring wordt ontgrendeld.
Vergrendeld door middel van
d uitgestoken gele beschermring
er tre is eg Ontgrendeld met een volledig teruggetrokken beschermring
er rg ge â Druk niet op de rode knop voordat de gele beschermring volledig is teruggetrokken. n la
Houd voldoende neerwaartse druk zodat de gele beschermring volledig terugtrekt en de rode knop ontgrendelt. t
Houd de voorgevulde pen in een rechte hoek (90º) op de injectieplaats. ie ln de id sm ee en G
520
3.
Druk de rode knop kort in en laat direct los.
Laat de k nop los
KLIK
d er tre is Houd druk op de huid
eg gedurende de injectie
er rg
n
ge
4. ee
Tel langzaam 15 seconden tot einde van de injectie. t la ie ln de id sm
Geneesmiddel wordt automatisch geïnjecteerd en
â Verwijder gedurende de injectie de voorgevulde pen niet.
G
Wacht totdat de injectie klaar is voordat de druk wordt opgeheven.
U kunt een twee de klik horen wanneer de rode knop weer omhoog komt.
521
5.
Controleer het venster om te bevestigen dat de volledige dos is is to egediend.
Co ntroleer of het
d controlevenster geel is geworden.Neem contact op met
er uw arts, verpleegkundige of apotheker indien het
tre controlevenster niet geel is.
is eg er Naaldbeschermhuls neer na gebruik. rg
n
ge
De injectieplaats kan een beetje bloeden.
U kunt een watje of gaasje op de injectieplaats houden. la
Niet wrijven over de injectieplaats.
Indien nodig, kunt u de injectieplaats bedekken met een pleister. t ie
Onthoud ln
Indien u problemen ondervindt, wees dan niet bang uw arts of verpleegkundige om hulp en advies te vragen. de
Verwijdering van de gebruikte voorgevulde pennen id
• De Nespo voorgevulde pennen mogen NOOIT hergebruikt worden. • Plaats de grijze naaldhuls NOOIT terug op de gebruikte voorgevulde pen. sm
• De voorgevulde pen dient weggegooid te worden in overeenstemming met lokale wetgeving.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. ee en G
522 Optionele afzonderlijke bijlage
FRONT- Nespo getting started guide:
Nespo SureClick Pre-filled pen – Voor gebruik de bijsluiter lezen
NEDERLANDS
Meest geschikte
Alternatieve
Op alternatieve
Zie keerzij de voor
injectieplaats is het bovenbeen
injectieplaatsen zijn de buik of de achterkant van de bovenarmen
injectieplaatsen de huid oprekken
injectiestappen
d Oprekken (stretch)
er Injectieplaats dient stevig en strak te zijn
tre BACK- Nespo getting started guide:
is
(1) Verwijder de
(2) Raak de rode
(3) Druk de rode
(4) Tel langzaam
(5) Controleer
eg
grijze naalddop
knop niet aan.
Druk de pen op
knop kort in en laat direct los.
tot 15 voor einde van de injectie.
het venster
er de huid zodat de gele NEDERLANDS
rg beschermring wordt ontgrendeld. ge
â Draai de
X Vergrendeld
Klik
Volledig
grijze
n
indien geel
naalddop niet
la
Ontgrendeld t
Houd ontgrendeld
tegen de huid ie ln de id sm ee en G
523