EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/96/015/001
Epivir
150 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
-
60 tabletten
EU/1/96/015/002
Epivir
10 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
240 ml (10 mg/ml)
1 fles, (270 ml) + een 10 ml doseerspuit en een inlegdop
EU/1/96/015/003
Epivir
300 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
-
30 tabletten
EU/1/96/015/004
Epivir
150 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (PVC/alu)
60 tabletten
EU/1/96/015/005
Epivir
300 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (PVC/alu)
30 tabletten
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/107
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EPIVIR
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Epivir?
Epivir is een geneesmiddel dat de werkzame stof lamivudine bevat.
Het is verkrijgbaar als diamantvormige tabletten (wit:
150 mg; grijs:
300 mg) en als orale oplossing (10 mg/ml).
Wanneer wordt Epivir voorgeschreven?
Epivir is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen die geïnfecteerd zijn met het humane immunodeficiëntievirus (hiv), een virus dat het ‘ acquired immune deficiency syndrome’ (aids) veroorzaakt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Epivir gebruikt?
De behandeling met Epivir moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.
De aanbevolen dosis Epivir voor patiënten vanaf 12 jaar is 300 mg per dag.
De dosis kan eenmaal daags (twee tabletten van 150 mg of één tablet van 300 mg) of tweemaal daags door middel van een tablet van 150 mg worden ingenomen.
Voor kinderen die meer dan 30 kg wegen moet de dosis voor volwassenen van 150 mg tweemaal daags worden voorgeschreven.
Voor kinderen tussen de 14 en 30 kg is de dosering afhankelijk van het lichaamsgewicht.
De orale oplossing is bestemd voor kinderen die ouder zijn dan drie maanden die minder dan 14 kg wegen en de dosis bedraagt 4 mg per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag, tot maximaal 300 mg per dag.
De tabletten moeten het liefst in zijn geheel worden doorgeslikt.
Patiënten die moeite hebben met het slikken van tabletten moeten de orale oplossing gebruiken, of de tabletten verpulveren en deze samen met een kleine hoeveelheid voedsel of drank direct innemen.
De dosis Epivir moet worden aangepast bij patiënten met ernstige nierproblemen.
De orale oplossing kan worden gebruikt om de juiste dosis te bereiken.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Epivir?
De werkzame stof in Epivir, lamivudine, is een nucleoside-reversetranscriptaseremmer (NRTI).
Deze stof remt de activiteit van reverse-transcriptase, een enzym dat door hiv wordt gemaakt waardoor het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged virus cellen kan infecteren en zich kan vermenigvuldigen.
Wanneer Epivir in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen wordt gebruikt, daalt het aantal hiv-deeltjes in het bloed en blijft dit aantal op een laag niveau.
Epivir kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.
Hoe is Epivir onderzocht?
Epivir is onderzocht in vijf hoofdonderzoeken waarbij bijna 3 000 patiënten betrokken waren.
In vier van deze onderzoeken werd Epivir in combinatie met zidovudine (een ander antiviraal geneesmiddel) vergeleken met alleen Epivir of alleen zidovudine, of met de combinatie van Epivir en zalcitabine (een ander antiviraal geneesmiddel).
Gekeken werd naar het effect van Epivir op de hiv-concentratie in het bloed (virale last) en het aantal CD4-T-cellen in het bloed (de CD4-celtelling).
CD4-T-cellen zijn witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij de bestrijding van infecties, maar die door hiv worden gedood.
Bij het vijfde onderzoek werd gekeken wat het effect was als Epivir of een placebo (een schijnbehandeling) werd toegevoegd aan een bestaande behandeling tegen hiv-infectie.
Bij dit onderzoek waren 1 895 volwassen patiënten betrokken die ten minste vier weken antivirale middelen hadden ingenomen.
Er werd onderzocht hoeveel patiënten een aan aids gerelateerde aandoening ontwikkelden of na een behandeling van 1 jaar overleden.
Epivir werd ook bij 615 kinderen bestudeerd.
In dit onderzoek werden de effecten van een combinatietherapie van Epivir en zidovudine vergeleken met didanosine als monotherapie (een ander antiviraal geneesmiddel).
In het onderzoek werd ook gemeten hoe lang het duurde tot de kinderen een aan aids gerelateerde aandoening ontwikkelden.
Welke voordelen bleek Epivir tijdens de studies te hebben?
Uit alle onderzoeken bleek dat combinatietherapieën met Epivir effectiever waren dan de vergelijkingsmiddelen.
In de eerste vier onderzoeken bij volwassenen zorgde een combinatietherapie van Epivir en zidovudine na een behandeling van 24 weken voor een sterkere toename van het aantal CD4-cellen dan de vergelijkingsmiddelen.
Met de combinatietherapie kon bovendien de virale last in alle onderzoeken na twee tot vier weken worden verlaagd, maar dit effect was tijdelijk.
In het vijfde onderzoek bij volwassenen zorgde toevoeging van Epivir aan de bestaande therapie voor een daling van het risico van verergering van de ziekte of overlijden:
128 (9%) van de 1 369 patiënten die Epivir namen, ontwikkelden een aan aids gerelateerde aandoening of overleden, in vergelijking met 95 (20%) van 471 patiënten die placebo kregen.
Soortgelijke resultaten werden bij met hiv geïnfecteerde kinderen waargenomen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Epivir in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Epivir (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn diarree, misselijkheid, braken, hoofdpijn, slapeloosheid, hoesten, neusklachten, huiduitslag, spieraandoeningen, pijnlijke gewrichten, haaruitval, koorts, buikpijn of krampen, malaise (gevoel van onwel zijn) en vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Epivir.
Epivir mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leveraandoening of die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor lamivudine of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Net als bij andere middelen tegen hiv kunnen patiënten die Epivir nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (met inbegrip van een infectie met hepatitis B of C) kunnen bij behandeling met Epivir een verhoogd risico lopen op leverbeschadiging.
Net als alle andere NRTI’ s kan Epivir ook melkzuuracidose veroorzaken (ophoping van melkzuur in het lichaam) en bij de baby’ s van moeders die Epivir tijdens de zwangerschap gebruikten, mitochondriale disfunctie (aantasting van de energieproducerende onderdelen in de cel waardoor problemen in het bloed kunnen ontstaan).
Waarom is Epivir goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Epivir in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen groter zijn dan de 2/3 risico’ s ervan voor de behandeling van met hiv geïnfecteerde volwassenen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Epivir.
Epivir was oorspronkelijk goedgekeurd onder ‘ uitzonderlijke omstandigheden’, omdat om wetenschappelijke redenen op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was.
Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie had aangeleverd, zijn de ‘ uitzonderlijke omstandigheden’ sinds 7 januari 1998 niet langer van kracht.
Overige informatie over Epivir:
De Europese Commissie heeft op 8 augustus 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Epivir verleend aan Glaxo Group Limited.
Deze vergunning werd op 8 augustus 2001 en op 8 augustus 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Epivir.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Witte, diamantvormige tabletten met een breukgleuf en op beide zijden gegraveerd met “ GX CJ7”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Epivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatie therapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV- infectie.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tabletten heel door te slikken zonder ze te breken.
Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank vermengd, daarna moet het mengsel onmiddellijk ingenomen worden (zie rubriek 5.2).
Volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar: de aanbevolen dosering voor Epivir is 300 mg per dag.
Dit kan toegediend worden als 150 mg tweemaal daags of 300 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
De tablet van 300 mg is enkel geschikt voor het éénmaal daags regime.
Patiënten die overgaan op het eenmaal daags regime dienen tweemaal daags 150 mg in te nemen en de volgende ochtend over te stappen op het eenmaal daags regime met 300 mg.
Als de voorkeur wordt gegeven aan een avondregime, dient op de eerste morgen 150 mg Epivir te worden ingenomen, gevolgd door 300 mg in de avond.
Wanneer teruggeschakeld wordt naar een tweemaal daags regime dienen patiënten de behandeling van die dag af te maken en de volgende ochtend te beginnen met tweemaal daags 150 mg.
Kinderen jonger dan 12 jaar:
Aangezien de meest accurate dosering niet met deze formulering kan worden bereikt, wordt aanbevolen om Epivir tabletten te doseren volgens een indeling op lichaamsgewicht.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht van tenminste 30 kg:
Gebruik de bij volwassenen vermelde dosering van 150 mg tweemaal daags.
2 Voor kinderen met een lichaamsgewicht tussen 21 en 30 kg: de aanbevolen (orale) dosering is een halve Epivir 150 mg tablet in de ochtend en een hele Epivir 150 mg tablet in de avond.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg: de aanbevolen (orale) dosering is tweemaal daags een halve Epivir 150 mg tablet.
Epivir is ook beschikbaar als drank voor kinderen ouder dan 3 maanden met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg en voor patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken.
Voor kinderen jonger dan 3 maanden: de beperkte beschikbare gegevens zijn onvoldoende om specifieke voorstellen voor een aanbevolen dosering te kunnen doen (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie:
Lamivudinespiegels nemen toe bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring.
Bij patiënten van wie de creatinineklaring kleiner is dan 30 ml/min moet de dosis worden aangepast (zie tabel).
Hierbij moet gebruik worden gemaakt van Epivir drank.
Doseringsaanbevelingen - volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste 30 kg
Creatinineklaring (ml/min)
Startdosering
Onderhoudsdosering
≥ 50 30- < 50
150 mg 150 mg
150 mg tweemaal daags 150 mg eenmaal daags
< 30 Indien het nodig is om een dosis lager dan 150 mg te geven wordt het gebruik van de drank aanbevolen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van lamivudine bij kinderen met een verminderde nierfunctie.
Op grond van de veronderstelling dat de creatinineklaring en lamivudineklaring bij kinderen en volwassenen op dezelfde manier correleren wordt aanbevolen dat de dosering voor kinderen met een verminderde nierfunctie in dezelfde verhouding wordt verlaagd als bij volwassenen.
Doseringsaanbevelingen - voor kinderen in de leeftijd van drie maanden of ouder en met een lichaamsgewicht minder dan 30 kg
Creatinineklaring (ml/min)
Startdosering
Onderhoudsdosering
≥ 50 30- < 50 15- < 30 5- < 15 < 5
4 mg/kg 4 mg/kg 4 mg/kg 4 mg/kg 1,3 mg/kg
4 mg/kg tweemaal daags 4 mg/kg eenmaal daags 2,6 mg/kg eenmaal daags 1,3 mg/kg eenmaal daags 0,7 mg/kg eenmaal daags
Verminderde leverfunctie: gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis.
Op grond van deze gegevens is het niet noodzakelijk om de dosering bij patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen aan te passen tenzij dit gepaard gaat met een nierfunctiestoornis.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Epivir wordt niet aanbevolen als monotherapie.
Verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie is de terminale plasma-halfwaardetijd van lamivudine toegenomen door een afgenomen klaring.
De dosering moet daarom aangepast worden (zie rubriek 4.2).
Triple nucleoside therapie:
Er is een hoog aantal virologisch falen en optreden van resistentie aan het begin van de eenmaal daagse dosering van zowel de combinatie van lamivudine met tenofovir disoproxil fumaraat en abacavir als met tenofovir disoproxil fumaraat en didanosine gemeld.
Opportunistische infecties:
Patiënten die Epivir of elke andere antiretrovirale therapie krijgen blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie.
Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met HIV geassocieerde ziekten.
Transmissie van HIV:
Patiënten moeten erop worden gewezen dat er niet bewezen is dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Epivir, het risico van transmissie van HIV naar anderen via seksueel contact of besmetting via bloed voorkomt.
De nodige voorzorgen moeten steeds worden genomen.
Pancreatitis:
Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen.
Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende HIV-ziekte.
De behandeling met Epivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Lactaatacidose: lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis en zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside-analogen.
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).
Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.
Behandeling met nucleoside-analogen dient te worden onderbroken in het geval van symptomatische hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside-analogen worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.
4 Mitochondriale disfunctie:
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken.
Er werden mitochondriale disfuncties gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen.
De voornaamste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag).
Het is momenteel niet bekend of deze neurologische stoornissen tijdelijk of blijvend zijn.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of nucleotide-analogen, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moeten volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante tekenen en symptomen.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen om de verticale transmissie van HIV te voorkomen.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Leverziekte:
Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van HIV en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de Zeffix samenvatting van de productkenmerken (SmPC).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Indien het gebruik van Epivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis (zie Zeffix SmPC).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.
Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of
5 langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Lamivudine kan de intracellulaire fosforylatie van zalcitabine remmen als deze twee geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt.
Het is daarom niet aanbevolen om Epivir te gebruiken in combinatie met zalcitabine.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met intraveneus ganciclovir of foscarnet wordt niet aanbevolen.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is klein door een beperkt metabolisme, beperkte plasma-eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de plasmaconcentraties van lamivudine door de trimethoprim component; de sulfamethoxazol-component vertoont geen interactie.
De aanpassing van de dosering van lamivudine is echter niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2).
Lamivudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol.
Indien gelijktijdige toediening is gerechtvaardigd moeten de patiënten klinisch worden gevolgd.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend moet in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het organische kationentransportsysteem, zoals bijvoorbeeld bij trimethoprim.
Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine.
De nucleoside-analogen (bijv. didanosine en zalcitabine) zoals zidovudine, worden niet via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen waarschijnlijk geen interactie met lamivudine.
Indien lamivudine gelijktijdig wordt toegediend met zidovudine wordt er een lichte toename in Cmax (28%) van zidovudine waargenomen, echter de totale blootstelling (AUC) wordt niet significant beïnvloed.
Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).
Aangezien CYP3A niet is betrokken bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat interacties plaatsvinden met geneesmiddelen die via dit systeem (zoals proteaseremmers) worden gemetaboliseerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
De veiligheid van Epivir tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.
Reproductiestudies bij dieren hebben geen aanwijzing voor teratogeniteit laten zien en toonden geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid aan.
Lamivudine induceert een vroege embryonale sterfte wanneer het werd toegediend aan zwangere konijnen bij blootstellingniveaus die vergelijkbaar zijn met diegenen diee bij de mens worden bereikt.
Bij de mens zijn lamivudine- concentraties in het serum van de baby bij de geboorte gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van lamivudine door de placenta.
Hoewel reproductiestudies bij dieren niet altijd een voorspellende waarde hebben voor de mens, wordt toediening gedurende de eerste drie maanden van de zwangerschap niet aanbevolen.
6 Borstvoeding:
Na orale toediening wordt lamivudine in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die gelijk zijn aan de concentraties die in het serum worden aangetroffen.
Omdat lamivudine en het virus in de moedermelk terechtkomen, wordt het aanbevolen dat moeders die Epivir gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
Er wordt aanbevolen aan HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding te geven om transmissie van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de HIV ziekte met Epivir.
Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: hoesten, neusklachten
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels
Lever- en galaandoeningen Soms: tijdelijke verhoging van de leverenzymen (AST, ALT) Zelden: hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie, spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts
Gevallen van lactaatacidose, soms fataal, gewoonlijk geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
7 Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen in acute dierstudies resulteerde niet in enige orgaantoxiciteit.
Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de consequenties van inname van acute overdoses bij mensen.
Er traden geen fataliteiten op en patiënten herstelden.
Geen specifieke tekenen of symptomen zijn geïdentificeerd na zo een overdosis.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitord en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist.
Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside analogen, ATC-code:
J05AF05.
Lamivudine is een nucleoside-analoog die actief is tegen het humaan immunodeficiëntie virus (HIV) en het hepatitis-B-virus (HBV).
Het wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve stof lamivudine 5’ -trifosfaat.
Het belangrijkste werkingsmechanisme berust op chain termination van de virale reverse transcriptie.
Het trifosfaat is een selectieve remmer van de HIV-1 en HIV-2 replicatie in vitro; het is ook actief tegen zidovudine-resistente klinische isolaten van HIV.
Lamivudine, in combinatie met zidovudine, oefent een synergistische anti-HIV activiteit uit tegen klinische isolaten in celcultuur.
Lamivudineresistentie van het HIV-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V-aminozuur- verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT).
Deze variant komt voor zowel in vitro als bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie.
M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen een in vitro verlaagd viraal replicatievermogen.
In vitro studies geven aan dat zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine.
De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbepaald.
In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid).
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen.
De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit.
In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’ s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.
Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
8 Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleoside-remmers.
Zidovudine en stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudineresistente HIV-1.
Abacavir blijft zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudineresistente HIV-1, die enkel de M184V-mutatie vertoont.
De M184V RT-mutant toont een minder dan viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine en zalcitabine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend.
In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de gebruikte methodologie variëren.
Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg stamcellen in vitro.
Klinische ervaring:
In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de HIV-1 virale lading en een toename van de CD4-cellen.
Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.
Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine- resistente isolaten vertraagt bij individuen die niet eerder een antivirale therapie hebben ontvangen.
Lamivudine wordt wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (nucleoside reverse transcriptaseremmers) of van andere klasses (proteaseremmers, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).
Antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat is effectief bij zowel antiretrovirale naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.
De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het HIV voor lamivudine en de klinische respons voor lamivudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.
Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van Zeffix).
Echter, bij de behandeling van de HIV-infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg doeltreffend bevonden.
Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die ook geïnfecteerd waren met HBV.
Eenmaal daagse dosering (300 mg eenmaal daags): een klinische studie heeft geen inferioriteit aangetoond tussen Epivir eenmaal daags en Epivir tweemaal daags bevattende regimes.
Deze resultaten zijn verkregen in een antiretroviraal-naïeve populatie, die voornamelijk bestond uit asymptomatische HIV-patiënten (CDC stadiumA).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie:
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en de biologische beschikbaarheid van oraal lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80 en 85%.
Na orale toediening is de gemiddelde tijd (tmax) die nodig is om de maximale serumconcentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur.
Gebaseerd op gegevens uit een studie bij vrijwilligers en bij therapeutische doseringen van 150 mg tweemaal daags, bedroeg de gemiddelde (variabiliteitscoëfficient:
CV) "steady state" Cmax en Cmin van lamivudine in het plasma respectievelijk 1,2 µg/ml (24%) en 0,09 µg/ml (27%).
De gemiddelde (CV) AUC voor lamivudine over een doseringsinterval van 12 uur is 4,7 µg.u/ml (18%).
Bij een therapeutische dosering van 300 mg eenmaal daags bedraagt de gemiddelde (CV) "steady state" Cmax en Cmin en 24 uurs AUC respectievelijk 2,0 µg/ml (26%), 0,04 µg/ml (34%) en 8,9 µg.u/ml (21%).
De 150 mg tablet is bioequivalent en dosis-proportioneel met de 300 mg tablet wat betreft de AUCâ, Cmax, en tmax.
9 Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteert in een vertraging van de tmax en een verlaging van de Cmax (afname van 47%).
De biologische beschikbaarheid van lamivudine (gebaseerd op een AUC) wordt echter niet beïnvloed.
Het is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet waarschijnlijk dat dit het therapeutische effect verandert.
Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch- chemische en farmacokinetische eigenschappen, en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten fijnmaakt, 100% ervan vermengt en onmiddellijk inneemt.
Tegelijkertijd toedienen van zidovudine resulteert in een 13% toename in de beschikbaarheid van zidovudine en een 28% toename in piekplasmaconcentraties.
Dit wordt niet van betekenis geacht voor de veiligheid van patiënten en doseringsaanpassingen zijn derhalve niet nodig.
Distributie:
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume 1,3 l/kg te zijn.
De waargenomen gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur.
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/h/kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt (> 70%) via organisch kationentransport.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma-eiwitalbumine (< 16%-36% aan serumalbumine in in vitro studies).
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebro-spinale vloeistof (CSV) bereikt.
De gemiddelde verhouding CSV/serum-lamivudine- concentratie 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12.
De werkelijke mate van doordringing of de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.
Metabolisme:
De actieve stof, intracellulair lamivudine trifosfaat, heeft in cellen een verlengde halfwaardetijd (16 tot 19 uur), in vergelijking tot de plasma-lamivudine-halfwaardetijd (5 tot 7 uur).
Bij 60 gezonde volwassen vrijwilligers is aangetoond dat de steady-state van 300 mg Epivir eenmaal daags farmacokinetisch equivalent is aan Epivir 150 mg tweemaal daags met betrekking tot de AUC24 en Cmax van het intracellulaire trifosfaat.
Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden via renale excretie.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties van lamivudine met andere geneesmiddelen is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de geringe plasma- eiwitbinding.
Eliminatie:
Studies bij patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Een aanbevolen doseringsregime voor patiënten met een creatinineklaring onder de 50 ml/min is weergegeven in de doseringsrubriek (zie rubriek 4.2).
Een interactie met trimethoprim, een bestanddeel van co-trimoxazol, veroorzaakt bij therapeutische doses een 40% toename in de beschikbaarheid van lamivudine.
Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk, tenzij de patiënt ook een verminderde nierfunctie heeft (zie rubrieken 4.5 en 4.2).
Toediening van co-trimoxazol met lamivudine aan patiënten met verminderde nierfunctie moet zorgvuldig worden beoordeeld.
Farmacokinetiek bij kinderen:
In het algemeen is de farmacokinetiek van lamivudine bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen.
Echter, de absolute biologische beschikbaarheid (ongeveer 55-65%) was verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Bovendien waren de waarden van de systemische klaring hoger bij jongere kinderen en namen deze af met de leeftijd, zodanig dat rond de 12-jarige leeftijd de waarden voor volwassenen werden benaderd.
Vanwege deze verschillen is de aanbevolen dosering voor lamivudine bij kinderen (in de leeftijd ouder dan 3 maanden en met een lichaamsgewicht lager dan 30 kg) 4 mg/kg tweemaal daags.
Deze dosering zal een gemiddelde
10 AUC0-12 bereiken variërend tussen ongeveer 3.800 tot 5.300 ng.uur/ml.
Recente bevindingen wijzen erop dat de blootstelling bij kinderen jonger dan 6 jaar mogelijk met 30% is verlaagd ten opzichte van andere leeftijdsgroepen.
Aanvullende gegevens over dit fenomeen worden afgewacht.
Op dit ogenblik wijzen de beschikbare gegevens er niet op dat lamivudine minder werkzaam is in deze leeftijdsgroep.
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan drie maanden.
In neonaten van 1 week oud is de klaring van oraal lamivudine minder dan bij pediatrische patiënten, hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van een onvolgroeide nierfunctie en een variabele absorptie.
Teneinde een vergelijkbare blootstelling te krijgen voor volwassenen en kinderen is de aanbevolen dosering bij neonaten daarom 4 mg/kg/dag.
Schattingen van de glomerulaire filtratie suggereren dat om een overeenkomstige blootstelling bij volwassenen en kinderen te krijgen, de aanbevolen dosis voor kinderen vanaf 6 weken 8 mg/kg/dag zou zijn.
Farmacokinetiek tijdens de zwangerschap: na orale toediening was de farmacokinetiek van lamivudine in de late zwangerschap vergelijkbaar met die van niet-zwangere vrouwen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dier toxiciteitstudies gaf toediening van lamivudine in zeer hoge dosering geen belangrijke orgaantoxiciteit.
Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor lever- en nierfuncties samen met zo nu en dan een afname in levergewicht.
Klinisch relevante effecten waren een reductie in het aantal rode bloedlichamen en neutropenie.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside- analogen, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis-lymfoomtest.
Lamivudine was in vivo niet genotoxisch in doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40-50 maal hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties.
Aangezien de in vitro mutagene activiteit van lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests kan geconcludeerd worden dat lamivudine geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen.
Deze studie toonde aan dat bij foetussen, die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld.
De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
De langetermijn resultaten van carcinogeniteitstudies bij ratten en muizen lieten geen enkele voor de mens relevante carcinogene potentie zien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijn cellulose (E460) Natrium zetmeel glycollaat Magnesiumstearaat
Tabletomhulling:
Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Macrogol Polysorbaat 80
11 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
HDPE fles:
PVC/aluminium blister verpakking:
5 jaar 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE flessen met een kinderveilige sluiting of in PVC/aluminium blisterverpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/001 (Fles)
EU/1/96/015/004 (Blisterverpakking)
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
08 augustus 1996
Datum van laatste vernieuwing:
28 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / /
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 10 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml van de drank bevat 10 mg lamivudine.
Hulpstoffen:
Saccharose 20% (3 g/15 ml) Methylparahydroxybenzoaat Propylparahydroxybenzoaat
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Epivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV- infectie.
Volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar: de aanbevolen dosering voor Epivir is 300 mg per dag.
Dit kan toegediend worden als 150 mg (15 ml) tweemaal daags of 300 mg (30 ml) eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Patiënten die overgaan op het eenmaal daags regime dienen tweemaal daags 150 mg (15 ml) in te nemen en de volgende ochtend over te stappen op het eenmaal daags regime met 300 mg (30 ml).
Als de voorkeur wordt gegeven aan een avondregime, dient op de eerste morgen 150 mg (15 ml) Epivir te worden ingenomen, gevolgd door 300 mg (30 ml) in de avond.
Wanneer teruggeschakeld wordt naar een tweemaal daags regime dienen patiënten de behandeling van die dag af te maken en de volgende ochtend te beginnen met tweemaal daags 150 mg (15 ml).
Kinderen:
3 maanden tot 12 jaar: de aanbevolen dosering is 4 mg/kg tweemaal daags tot een maximum van 300 mg per dag.
Jonger dan 3 maanden: de beperkte beschikbare gegevens zijn onvoldoende om specifieke voorstellen voor een aanbevolen dosering te kunnen doen (zie rubriek 5.2).
Epivir is ook beschikbaar als tablet.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
13 Verminderde nierfunctie:
Lamivudinespiegels nemen toe bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring.
De dosis moet derhalve worden aangepast (zie tabellen).
Doseringsaanbevelingen - volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar:
Creatinineklaring (ml/min)
Startdosering
Onderhoudsdosering
≥ 50 30- < 50 15- < 30 5- < 15 < 5
150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) 50 mg (5 ml)
150 mg (15 ml) tweemaal daags 150 mg (15 ml) eenmaal daags 100 mg (10 ml) eenmaal daags 50 mg (5 ml) eenmaal daags 25 mg (2,5 ml) eenmaal daags
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van lamivudine bij kinderen met een verminderde nierfunctie.
Op grond van de veronderstelling dat de creatinineklaring en lamivudineklaring bij kinderen en volwassenen op dezelfde manier correleren wordt aanbevolen dat de dosering voor kinderen met een verminderde nierfunctie in dezelfde verhouding wordt verlaagd als bij volwassenen.
Doseringsaanbevelingen - kinderen van 3 maanden tot 12 jaar:
Creatinineklaring (ml/min)
Startdosering
Onderhoudsdosering
≥ 50 30- < 50 15- < 30 5- < 15 < 5
4 mg/kg 4 mg/kg 4 mg/kg 4 mg/kg 1,3 mg/kg
4 mg/kg tweemaal daags 4 mg/kg eenmaal daags 2,6 mg/kg eenmaal daags 1,3 mg/kg eenmaal daags 0,7 mg/kg eenmaal daags
Verminderde leverfunctie: gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis.
Op grond van deze gegevens is het niet noodzakelijk om de dosering bij patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen aan te passen tenzij dit gepaard gaat met een nierfunctiestoornis.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Epivir wordt niet aanbevolen als monotherapie.
Verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie is de terminale plasma-halfwaardetijd van lamivudine toegenomen door een afgenomen klaring.
De dosering moet daarom aangepast worden (zie rubriek 4.2).
Triple nucleoside therapie:
Er is een hoog aantal virologisch falen en optreden van resistentie aan het begin van de eenmaal daagse dosering van zowel de combinatie van lamivudine met tenofovir disoproxil fumaraat en abacavir als met tenofovir disoproxil fumaraat en didanosine gemeld.
Opportunistische infecties:
Patiënten die Epivir of elke andere antiretrovirale therapie krijgen, blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie.
Zij moeten
14 daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met HIV geassocieerde ziekten.
Transmissie van HIV:
Patiënten moeten erop worden gewezen dat er niet bewezen is dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Epivir, het risico van transmissie van HIV naar anderen via seksueel contact of besmetting via bloed voorkomt.
De nodige voorzorgen moeten steeds worden genomen.
Pancreatitis:
Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen.
Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende HIV-ziekte.
De behandeling met Epivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Lactaatacidose: lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis en zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside-analogen.
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn) niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).
Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.
Behandeling met nucleoside-analogen dient te worden onderbroken in het geval van symptomatische hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside-analogen worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Mitochondriale disfunctie:
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken.
Er werden mitochondriale disfuncties gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen.
De voornaamste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag).
Het is momenteel niet bekend of deze neurologische stoornissen tijdelijk of blijvend zijn.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of nucleotide-analogen, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moeten volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante tekenen en symptomen.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen om de verticale transmissie van HIV te voorkomen.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en
15 bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Leverziekte:
Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van HIV en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de Zeffix samenvatting van de productkenmerken (SmPC).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Indien het gebruik van Epivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis (zie Zeffix SmPC).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.
Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Diabetische patiënten moeten erop worden gewezen dat elke dosis (150 mg = 15 ml) 3 g saccharose bevat.
Patiënten met één van de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
Epivir drank bevat methylparahydroxybenzoate en propylparahydroxybenzoate.
Deze kunnen allergische reacties (mogelijk vertraagd) veroorzaken.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Lamivudine kan de intracellulaire fosforylatie van zalcitabine remmen als deze twee geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt.
Het is daarom niet aanbevolen om Epivir te gebruiken in combinatie met zalcitabine.
16 Gelijktijdige toediening van lamivudine met intraveneus ganciclovir of foscarnet wordt niet aanbevolen.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is klein door een beperkt metabolisme, beperkte plasma-eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de plasmaconcentraties van lamivudine door de trimethoprim component; de sulfamethoxazol-component vertoont geen interactie.
De aanpassing van de dosering van lamivudine is echter niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2).
Lamivudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol.
Indien gelijktijdige toediening is gerechtvaardigd moeten de patiënten klinisch worden gevolgd.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend moet in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het organische kationen-transportsysteem, zoals bijvoorbeeld bij trimethoprim.
Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine.
De nucleoside-analogen (bijv. didanosine en zalcitabine) zoals zidovudine, worden niet via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen waarschijnlijk geen interactie met lamivudine.
Indien lamivudine gelijktijdig wordt toegediend met zidovudine wordt er een lichte toename in Cmax (28%) van zidovudine waargenomen, echter de totale blootstelling (AUC) wordt niet significant beïnvloed.
Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).
Aangezien CYP3A niet is betrokken bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat interacties plaatsvinden met geneesmiddelen die via dit systeem (zoals proteaseremmers) worden gemetaboliseerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
De veiligheid van Epivir tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.
Reproductiestudies bij dieren hebben geen aanwijzing voor teratogeniteit laten zien en toonden geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid aan.
Lamivudine induceert een vroege embryonale sterfte wanneer het werd toegediend aan zwangere konijnen bij blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met diegenen die bij de mens worden bereikt.
Bij de mens zijn lamivudine concentraties in het serum van de baby bij de geboorte gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van het geneesmiddel door de placenta.
Hoewel reproductiestudies bij dieren niet altijd een voorspellende waarde hebben voor de mens, wordt toediening gedurende de eerste drie maanden van de zwangerschap niet aanbevolen.
Borstvoeding:
Na orale toediening wordt lamivudine in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die gelijk zijn aan de concentraties die in het serum worden aangetroffen.
Omdat lamivudine en het virus in de moedermelk terechtkomen, wordt het aanbevolen dat moeders die Epivir gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
Er wordt aanbevolen aan HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding te geven om transmissie van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
17 4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de HIV ziekte met Epivir.
Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: hoesten, neusklachten
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels
Lever- en galaandoeningen Soms: tijdelijke verhoging van de leverenzymen (AST, ALT) Zelden: hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie, spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts
Gevallen van lactaatacidose, soms fataal, gewoonlijk geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
18 4.9 Overdosering
Toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen in acute dierstudies resulteerde niet in enige orgaantoxiciteit.
Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de consequenties van inname van acute overdoses bij mensen.
Er traden geen fataliteiten op en patiënten herstelden.
Geen specifieke tekenen of symptomen zijn geïdentificeerd na zo een overdosis.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitord en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist.
Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside analogen, ATC-code:
J05A-F05.
Lamivudine is een nucleoside analoog die actief is tegen het humaan immunodeficiëntie virus (HIV) en het hepatitis-B-virus (HBV).
Het wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve stof lamivudine 5’ -trifosfaat.Het belangrijkste werkingsmechanisme berust op chain termination van de virale reverse transcriptie.
Het trifosfaat is een selectieve remmer van de HIV-1 en HIV-2 replicatie in vitro,; het is ook actief tegen zidovudine-resistente klinische isolaten van HIV.
Lamivudine, in combinatie met zidovudine, oefent een synergistische anti-HIV activiteit uit tegen klinische isolaten in celcultuur.
Lamivudine-resistentie van het HIV-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V aminozuur verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT).
Deze variant komt voor zowel in vitro als bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie.
M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen een in vitro verlaagd viraal replicatievermogen.
In vitro studies geven aan dat zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine.
De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbepaald.
In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid).
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen.
De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit.
In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’ s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.
Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleosideremmers.
Zidovudine en stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente HIV-1.
Abacavir blijft zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudineresistente HIV-1, die enkel de M184V-mutatie vertoont.
De M184V RT-mutant toont een < viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine en zalcitabine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend.
In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de gebruikte methodologie variëren.
Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg stamcellen in vitro.
19 Klinische ervaring:
In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de HIV-1 virale lading en een toename van de CD4-cellen.
Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.
Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine resistente isolaten vertraagt bij individuen die niet eerder een antivirale therapie hebben ontvangen.
Lamivudine wordt wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (nucleoside reverse transcriptaseremmers.) of van andere klasses (proteaseremmers, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).
Antiretrovirale combinatie therapie die lamivudine bevat, is effectief bij zowel antiretrovirale-naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.
De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het HIV voor lamivudine en de klinische respons voor lamivudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.
Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van de Productkenmerken van Zeffix).
Echter, bij de behandeling van de HIV-infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg doeltreffend bevonden.
Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die ook geïnfecteerd waren met HBV.
Eenmaal daagse dosering (300 mg eenmaal daags): een klinische studie heeft geen inferioriteit aangetoond tussen Epivir eenmaal daags en Epivir tweemaal daags bevattende regimes.
Deze resultaten zijn verkregen in een antiretroviraal-naïeve populatie, die voornamelijk bestond uit asymptomatische HIV-patiënten (CDC stadium A).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie:
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en de biobeschikbaarheid van oraal lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80 en 85%.
Na orale toediening is de gemiddelde tijd (tmax) die nodig is om de maximale serumconcentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur.
Gebaseerd op gegevens uit een studie bij vrijwilligers en bij therapeutische doseringen van 150 mg tweemaal daags, bedroeg de gemiddelde (variabiliteitcoëfficiënt:
CV) "steady state" Cmax en Cmin van lamivudine in het plasma respectievelijk 1,2 µg/ml (24%) en 0,09 µg/ml (27%).
De gemiddelde (CV) AUC voor lamivudine over een doseringsinterval van 12 uur is 4,7 µg.u/ml (18%).
Bij een therapeutische dosering van 300 mg eenmaal daags, bedraagt de gemiddelde (CV) "steady state" Cmax en Cmin en 24 uurs AUC respectievelijk 2,0 µg/ml (26%), 0,04 µg/ml (34%) en 8,9 µg.u/ml (21%).
Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteert in een vertraging van de tmax en een verlaging van de Cmax (afname van 47%).
De biologische beschikbaarheid van lamivudine (gebaseerd op een AUC) wordt echter niet beïnvloed.
Tegelijkertijd toedienen van zidovudine resulteert in een 13% toename in de beschikbaarheid van zidovudine en een 28% toename in piekplasmaconcentraties.
Dit wordt niet van betekenis geacht voor de veiligheid van patiënten en doseringsaanpassingen zijn derhalve niet nodig.
Distributie:
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume 1,3 l/kg te zijn.
De waargenomen gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur.
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/h/kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt (> 70%) via organisch kationen transport.
20 Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma-eiwitalbumine (< 16%-36% aan serum albumine in in vitro studies).
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebrospinale vloeistof (CSV) bereikt.
De gemiddelde verhouding CSV/serum-lamivudine- concentratie 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12.
De werkelijke mate van doordringing of de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.
Metabolisme:
De actieve stof, intracellulair lamivudine trifosfaat, heeft in cellen een verlengde halfwaardetijd (16 tot 19 uur) in vergelijking tot de plasma-lamivudine-halfwaardetijd (5 tot 7 uur).
Bij 60 gezonde volwassen vrijwilligers, is aangetoond dat de steady-state van 300 mg Epivir eenmaal daags farmacokinetisch equivalent is aan 150 mg Epivir tweemaal daags met betrekking tot de AUC24 en Cmax van het intracellulaire trifosfaat.
Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden via renale excretie.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de geringe plasma-eiwitbinding.
Eliminatie:
Studies met patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Een aanbevolen doseringsregime voor patiënten met een creatinineklaring onder de 50ml/min is weergegeven in de doseringsrubriek (zie rubriek 4.2).
Een interactie met trimethoprim, een bestanddeel van co-trimoxazol, veroorzaakt bij therapeutische doses een 40% toename in de beschikbaarheid van lamivudine.
Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk, tenzij de patiënt ook een verminderde nierfunctie heeft (zie rubrieken 4.5 en 4.2).
Toediening van co-trimoxazol met lamivudine aan patiënten met verminderde nierfunctie moet zorgvuldig worden beoordeeld.
Farmacokinetiek bij kinderen:
In het algemeen is de farmacokinetiek van lamivudine bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen.
Echter, de absolute biologische beschikbaarheid (ongeveer 55-65%) was verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Bovendien waren de waarden van de systemische klaring hoger bij jongere kinderen en namen deze af met de leeftijd, zodanig dat rond de 12-jarige leeftijd de waarden voor volwassenen werden benaderd.
Vanwege deze verschillen is de aanbevolen dosering voor lamivudine bij kinderen (in de leeftijd ouder dan drie maanden en met een lichaamsgewicht lager dan 30 kg) 4 mg/kg tweemaal daags.
Deze dosering zal een gemiddelde AUC0- 12 bereiken variërend tussen ongeveer 3.800 tot 5.300 ng.uur/ml.
Recente bevindingen wijzen erop dat de blootstelling bij kinderen jonger dan zes jaar mogelijk met 30% is verlaagd ten opzichte van andere leeftijdsgroepen.
Aanvullende gegevens over dit fenomeen worden afgewacht.
Op dit ogenblik wijzen de beschikbare gegevens er niet op dat lamivudine minder werkzaam is in deze leeftijdsgroep.
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan 3 maanden.
In neonaten van een week oud is de klaring van oraal lamivudine minder dan bij pediatrische patiënten, hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van een onvolgroeide nierfunctie en een variabele absorptie.
Teneinde een vergelijkbare blootstelling te krijgen voor volwassenen en kinderen is de aanbevolen dosering bij neonaten daarom 4mg/kg/dag.
Schattingen van de glomerulaire filtratie suggereren dat om een overeenkomstige blootstelling bij volwassenen en kinderen te krijgen, de aanbevolen dosis voor kinderen vanaf 6 weken 8 mg/kg/dag zou zijn.
Farmacokinetiek tijdens de zwangerschap: na orale toediening was de farmacokinetiek van lamivudine in de late zwangerschap vergelijkbaar met die van niet-zwangere vrouwen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dier toxiciteitstudies gaf toediening van lamivudine in zeer hoge dosering geen belangrijke orgaantoxiciteit.
Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor lever-
21 en nierfuncties samen met zo nu en dan een afname in levergewicht.
Klinisch relevante effecten waren een reductie in het aantal rode bloedlichamen en neutropenie.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside analogen, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis-lymfoomtest.
Lamivudine was in vivo niet genotoxisch in doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40-50 maal hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties.
Aangezien de in vitro mutagene activiteit van lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests kan geconcludeerd worden dat lamivudine geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen.
Deze studie toonde aan dat bij foetussen, die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld.
De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
De lange-termijn resultaten van carcinogeniteitstudies bij ratten en muizen lieten geen enkele voor de mens relevante carcinogene potentie zien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Saccharose 20% (3 g/15 ml) Methylparahydroxybenzoaat Propylparahydroxybenzoaat Citroenzuur (anhydraat) Propyleenglycol Natriumcitraat Kunstmatige aardbeien smaakstof Kunstmatige bananen smaakstof Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
De drank een maand na opening weggooien.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doos bevat 240 ml drank in een witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) fles met een kinderveilige sluiting.
De verpakking bevat een 10 ml polypropyleen doseerspuit voor oraal gebruik en een polyethyleen inlegdop.De doseerspuit voor oraal gebruik is toegevoegd om nauwkeurig de hoeveelheid van de voorgeschreven dosis van de drank te kunnen toedienen.
De instructie voor gebruik is bijgesloten in de verpakking.
22 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
08 augustus 1996 Datum van laatste vernieuwing:
28 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / /
23 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Grijs, diamantvormig en aan één kant gegraveerd met “ GX EJ7”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Epivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatie therapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV- infectie.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tabletten heel door te slikken zonder ze fijn te maken.
Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank vermengd, daarna moet het mengsel onmiddellijk worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar: de aanbevolen dosering voor Epivir is 300 mg per dag.
Dit kan toegediend worden als 150 mg tweemaal daags of 300 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
De tablet van 300 mg is enkel geschikt voor het eenmaal daags regime.
Patiënten die overgaan op het eenmaal daags regime dienen tweemaal daags 150 mg in te nemen en de volgende ochtend over te stappen op het eenmaal daags regime met 300 mg.
Als de voorkeur wordt gegeven aan een avondregime, dient op de eerste morgen 150 mg Epivir te worden ingenomen, gevolgd door 300 mg in de avond.
Wanneer teruggeschakeld wordt naar een tweemaal daags regime dienen patiënten de behandeling van die dag af te maken en de volgende ochtend te beginnen met tweemaal daags 150 mg.
Kinderen:
3 maanden tot 12 jaar: de aanbevolen dosering is 4 mg/kg tweemaal daags tot een maximum van 300 mg per dag.
Jonger dan 3 maanden: de beperkte beschikbare gegevens zijn onvoldoende om specifieke voorstellen voor een aanbevolen dosering te kunnen doen (zie rubriek 5.2).
24 Verminderde nierfunctie:
Lamivudinespiegels nemen toe bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring.
Bij patiënten van wie de creatinineklaring kleiner is dan 30 ml/min moet de dosis worden aangepast (zie tabel).
Hierbij moet gebruik worden gemaakt van Epivir drank.
Doseringsaanbevelingen - volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar
Creatinineklaring, ml/min
Startdosering
Onderhoudsdosering
≥ 50 30- < 50
150 mg 150 mg
150 mg tweemaal daags 150 mg eenmaal daags
< 30 Indien het nodig is om een dosis lager dan 150 mg te geven wordt het gebruik van de drank aanbevolen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van lamivudine bij kinderen met een verminderde nierfunctie.
Op grond van de veronderstelling dat de creatinineklaring en lamivudineklaring bij kinderen en volwassenen op dezelfde manier correleren wordt aanbevolen dat de dosering voor kinderen met een verminderde nierfunctie in dezelfde verhouding wordt verlaagd als bij volwassenen.
Doseringsaanbevelingen - kinderen van 3 maanden tot 12 jaar
Creatinineklaring, ml/min
Startdosering
Onderhoudsdosering
≥ 50 30- < 50 15- < 30 5- < 15 < 5
4 mg/kg 4 mg/kg 4 mg/kg 4 mg/kg 1,3 mg/kg
4 mg/kg tweemaal daags 4 mg/kg eenmaal daags 2,6 mg/kg eenmaal daags 1,3 mg/kg eenmaal daags 0,7 mg/kg eenmaal daags
Verminderde leverfunctie: gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis.
Op grond van deze gegevens is het niet noodzakelijk om de dosering bij patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen aan te passen tenzij dit gepaard gaat met een nierfunctiestoornis.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Epivir wordt niet aanbevolen als monotherapie.
Verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie is de terminale plasma-halfwaardetijd van lamivudine toegenomen door een afgenomen klaring.
De dosering moet daarom aangepast worden (zie rubriek 4.2).
Triple nucleoside therapie:
Er is een hoog aantal virologisch falen en optreden van resistentie aan het begin van de eenmaal daagse dosering van zowel de combinatie van lamivudine met tenofovir disoproxil fumaraat en abacavir als met tenofovir disoproxil fumaraat en didanosine gemeld.
Opportunistische infecties:
Patiënten die Epivir of elke andere antiretrovirale therapie krijgen blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie.
Zij moeten
25 daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met HIV geassocieerde ziekten.
Transmissie van HIV:
Patiënten moeten erop worden gewezen dat er niet bewezen is dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Epivir, het risico van transmissie van HIV naar anderen via seksueel contact of besmetting via bloed voorkomt.
De nodige voorzorgen moeten steeds worden genomen.
Pancreatitis:
Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen.
Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende HIV-ziekte.
De behandeling met Epivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Lactaatacidose: lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis en zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside-analogen.
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn) niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).
Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.
Behandeling met nucleoside-analogen dient te worden onderbroken in het geval van symptomatische hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside-analogen worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Mitochondriale disfunctie:
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken.
Er werden mitochondriale disfuncties gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen.
De voornaamste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag).
Het is momenteel niet bekend of deze neurologische stoornissen tijdelijk of blijvend zijn.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of nucleotide-analogen, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinisch en middels laboratorium testen worden gecontroleerd en moeten volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante tekenen en symptomen.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen om de verticale transmissie van HIV te voorkomen.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en
26 bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Leverziekte:
Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van HIV en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de Zeffix samenvatting van de productkenmerken (SmPC).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Indien het gebruik van Epivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten en de markers voor HBV replicatie te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis (zie Zeffix SmPC).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.
Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Lamivudine kan de intracellulaire fosforylatie van zalcitabine remmen als deze twee geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt.
Het is daarom niet aanbevolen om Epivir te gebruiken in combinatie met zalcitabine.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met intraveneus ganciclovir of foscarnet wordt niet aanbevolen.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is klein door een beperkt metabolisme, beperkte plasma-eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de plasmaconcentraties van lamivudine door de trimethoprim-component; de sulfamethoxazol- component vertoont geen interactie.
De aanpassing van de dosering van lamivudine is echter niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2).
Lamivudine heeft geen
27 effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol.
Indien gelijktijdige toediening is gerechtvaardigd moeten de patiënten klinisch worden gevolgd.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend moet in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het organische kationentransportsysteem, zoals bijvoorbeeld bij trimethoprim.
Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine.
De nucleoside-analogen (bijv. didanosine en zalcitabine) zoals zidovudine, worden niet via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen waarschijnlijk geen interactie met lamivudine.
Indien lamivudine gelijktijdig wordt toegediend met zidovudine wordt er een lichte toename in Cmax (28%) van zidovudine waargenomen, echter de totale blootstelling (AUC) wordt niet significant beïnvloed.
Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).
Aangezien CYP3A niet is betrokken bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat interacties plaatsvinden met geneesmiddelen die via dit systeem (zoals proteaseremmers) worden gemetaboliseerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding.
Zwangerschap:
De veiligheid van Epivir tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.
Reproductiestudies bij dieren hebben geen aanwijzing voor teratogeniteit laten zien en toonden geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid aan.
Lamivudine induceert een vroege embryonale sterfte wanneer het werd toegediend aan zwangere konijnen bij blootstellingniveaus die vergelijkbaar zijn met diegenen die in de mens worden bereikt.
Bij de mens zijn lamivudine- concentraties in het serum van de baby bij de geboorte gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van lamivudine door de placenta.
Hoewel reproductiestudies bij dieren niet altijd een voorspellende waarde hebben voor de mens, wordt toediening gedurende de eerste drie maanden van de zwangerschap niet aanbevolen.
Borstvoeding:
Na orale toediening wordt lamivudine in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die gelijk zijn aan de concentraties die in het serum worden aangetroffen.
Omdat lamivudine en het virus in de moedermelk terechtkomen, wordt het aanbevolen dat moeders die Epivir gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding moeten geven om transmissie van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de HIV ziekte met Epivir.
Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie
28 Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: hoesten, neusklachten
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels
Lever- en galaandoeningen Soms: tijdelijke verhoging van de leverenzymen (AST, ALT) Zelden: hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie, spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts
Gevallen van lactaatacidose, soms fataal, gewoonlijk geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen in acute dierstudies resulteerde niet in enige orgaantoxiciteit.
Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de consequenties van inname van acute overdoses bij mensen.
Er traden geen fataliteiten op en patiënten herstelden.
Geen specifieke tekenen of symptomen zijn geïdentificeerd na zo een overdosis.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitord en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist.
Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis.
29 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside analogen, ATC-code:
J05A-F05.
Lamivudine is een nucleoside analoog die actief is tegen het humaan immunodeficiëntie virus (HIV) en het hepatitis-B-virus (HBV).
Het wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve stof lamivudine 5’ -trifosfaat.
Het belangrijkste werkingsmechanisme berust op chain termination van de virale reverse transcriptie.
Het trifosfaat is een selectieve remmer van de HIV-1 en HIV-2 replicatie in vitro; het is ook actief tegen zidovudine-resistente klinische isolaten van HIV.
Lamivudine, in combinatie met zidovudine, oefent een synergistische anti-HIV activiteit uit tegen klinische isolaten in celcultuur.
Lamivudine resistentie van het HIV-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V aminozuur verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT).
Deze variant komt voor zowel in vitro als bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie.
M184V mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen een in vitro verlaagd viraal replicatievermogen.
In vitro studies geven aan dat zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine.
De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbepaald.
In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid).
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen.
De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit.
In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’ s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.
Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleoside remmers.
Zidovudine en stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudine resistente HIV-1.
Abacavir blijft zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudine resistente HIV-1, die enkel de M184V mutatie vertoont.
De M184V RT mutant toont een minder dan viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine en zalcitabine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend.
In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de gebruikte methodologie variëren.
Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloed lymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg stamcellen in vitro.
Klinische ervaring:
In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de HIV-1 virale lading en een toename van de CD4-cellen.
Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.
Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine resistente isolaten vertraagt bij individuen die niet eerder een antivirale therapie hebben ontvangen.
Lamivudine wordt wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (nucleoside reverse transcriptase remmers.) of van andere klasses (proteaseremmers, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).
30 Antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat, is effectief bij zowel antiretrovirale naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.
De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het HIV voor lamivudine en de klinische respons voor lamivudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.
Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van Zeffix).
Echter, bij de behandeling van de HIV-infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg doeltreffend bevonden.
Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die ook geïnfecteerd waren met HBV.
Eenmaal daagse dosering (300 mg eenmaal daags): een klinische studie heeft geen inferioriteit aangetoond tussen Epivir eenmaal daags en Epivir tweemaal daags bevattende regimes.
Deze resultaten zijn verkregen in een antiretroviraal naïeve populatie, die voornamelijk bestond uit asymptomatische HIV-patiënten (CDC stadium A).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie:
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en de biobeschikbaarheid van oraal lamivudine in volwassenen is normaal tussen 80 en 85%.
Na orale toediening is de gemiddelde tijd (tmax) die nodig is om de maximale serumconcentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur.
Gebaseerd op gegevens uit een studie bij vrijwilligers en bij therapeutische doseringen van 150 mg tweemaal daags, bedroeg de gemiddelde (variabiliteitcoëfficiënt:
CV) "steady state" Cmax en Cmin van lamivudine in het plasma respectievelijk 1,2 µg/ml (24%) en 0,09 µg/ml (27%).
De gemiddelde (CV) AUC voor lamivudine over een doseringsinterval van 12 uur is 4,7 µg.u/ml (18%).
Bij een therapeutische dosering van 300 mg eenmaal daags, bedraagt de gemiddelde (CV) "steady state" Cmax en Cmin en 24 uurs AUC respectievelijk 2,0 µg/ml (26%), 0,04 µg/ml (34%) en 8,9 µg.u/ml (21%).
De tablet van 150 mg is bioequivalent en dosis proportioneel met de 300 mg tablet wat betreft de AUCâ, Cmax, en tmax.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteert in een vertraging van de tmax en een verlaging van de Cmax (afname van 47%).
De biologische beschikbaarheid van lamivudine (gebaseerd op een AUC) wordt echter niet beïnvloed.
Het is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet waarschijnlijk dat dit het therapeutische effect verandert.
Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch- chemische en farmacokinetische eigenschappen, en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten fijnmaakt, 100% ervan vermengt en onmiddellijk inneemt.
Tegelijkertijd toedienen van zidovudine resulteert in een 13% toename in de beschikbaarheid van zidovudine en een 28% toename in piekplasmaconcentraties.
Dit wordt niet van betekenis geacht voor de veiligheid van patiënten en doseringsaanpassingen zijn derhalve niet nodig.
Distributie:
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume 1,3 l/kg te zijn.
De waargenomen gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur.
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/h/kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt (> 70%) via organisch kationen transport.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma-eiwitalbumine (< 16%-36% aan serum albumine in in vitro studies).
31 Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebrospinale vloeistof (CSV) bereikt.
De gemiddelde verhouding CSV/serum-lamivudine- concentratie 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12.
De werkelijke mate van doordringing of de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.
Metabolisme:
De actieve stof, intracellulair lamivudine trifosfaat, heeft in cellen een verlengde halfwaardetijd (16 tot 19 uur) in vergelijking tot de plasma-lamivudine-halfwaardetijd (5 tot 7 uur).
Bij 60 gezonde volwassen vrijwilligers, is aangetoond dat de steady-state van 300 mg Epivir eenmaal daags farmacokinetisch equivalent is aan 150 mg Epivir tweemaal daags met betrekking tot de AUC24 en Cmax van het intracellulaire trifosfaat.
Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden via renale excretie.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties van lamivudine met andere geneesmiddelen is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de geringe plasma- eiwitbinding.
Eliminatie:
Studies met patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Een aanbevolen doseringsregime voor patiënten met een creatinine- klaring onder de 50 ml/min is weergegeven in de doseringsrubriek (zie rubriek 4.2).
Een interactie met trimethoprim, een bestanddeel van co-trimoxazol, veroorzaakt bij therapeutische doses een 40% toename in de beschikbaarheid van lamivudine.
Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk, tenzij de patiënt ook een verminderde nierfunctie heeft (zie rubrieken 4.5 en 4.2).
Toediening van co-trimoxazol met lamivudine aan patiënten met verminderde nierfunctie moet zorgvuldig worden beoordeeld.
Farmacokinetiek bij kinderen:In het algemeen is de farmacokinetiek van lamivudine bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen.
Echter, de absolute biologische beschikbaarheid (ongeveer 55-65%) was verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Bovendien waren de waarden van de systemische klaring hoger bij jongere kinderen en namen deze af met de leeftijd, zodanig dat rond de 12-jarige leeftijd de waarden voor volwassenen werden benaderd.
Vanwege deze verschillen is de aanbevolen dosering voor lamivudine bij kinderen (in de leeftijd ouder dan 3 maanden en met een lichaamsgewicht lager dan 30 kg) 4 mg/kg tweemaal daags.
Deze dosering zal een gemiddelde AUC0- 12 bereiken variërend tussen ongeveer 3.800 tot 5.300 ng.uur/ml.
Recente bevindingen wijzen erop dat de blootstelling bij kinderen jonger dan 6 jaar mogelijk met 30% is verlaagd ten opzichte van andere leeftijdsgroepen.
Aanvullende gegevens over dit fenomeen worden afgewacht.
Op dit ogenblik wijzen de beschikbare gegevens er niet op dat lamivudine minder werkzaam is in deze leeftijdsgroep.
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan 3 maanden.
In neonaten van één week oud is de klaring van oraal lamivudine minder dan bij pediatrische patiënten, hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van een onvolgroeide nierfunctie en een variabele absorptie.
Teneinde een vergelijkbare blootstelling te krijgen voor volwassenen en kinderen is de aanbevolen dosering bij neonaten daarom 4 mg/kg/dag.
Schattingen van de glomerulaire filtratie suggereren dat om een overeenkomstige blootstelling bij volwassenen en kinderen te krijgen, de aanbevolen dosis voor kinderen vanaf 6 weken 8 mg/kg/dag zou zijn.
Farmacokinetiek tijdens de zwangerschap: na orale toediening was de farmacokinetiek van lamivudine in de late zwangerschap vergelijkbaar met die van niet-zwangere vrouwen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dier toxiciteitstudies gaf toediening van lamivudine in zeer hoge dosering geen belangrijke orgaantoxiciteit.
Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor lever- en nierfuncties samen met zo nu en dan een afname in levergewicht.
Klinisch relevante effecten waren een reductie in het aantal rode bloedlichamen en neutropenie.
32 Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside analogen, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis-lymfoomtest.
Lamivudine was in vivo niet genotoxisch in doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40-50 maal hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties.
Aangezien de in vitro mutagene activiteit van lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests kan geconcludeerd worden dat lamivudine geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen.
Deze studie toonde aan dat, bij foetussen die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld.
De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
De langetermijn resultaten van carcinogeniteitstudies bij ratten en muizen lieten geen enkele voor de mens relevante carcinogene potentie zien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijn cellulose (E460) Natrium zetmeel glycollaat Magnesiumstearaat
Tabletomhulling:
Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Zwart ijzeroxide (E172) Macrogol Polysorbaat 80
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
HDPE fles:
3 jaar
PVC/aluminium blisterverpakking:
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE fles met een kinderveilige sluiting of PVC/aluminium blisterverpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten
33 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/003 (Fles) EU/1/96/015/005 (Blisterverpakking)
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 november 2001 Datum van laatste vernieuwing:
28 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / /
34 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
35 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten:
Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street, Ware Hertfordshire SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk
of
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul.
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen
Drank:
Glaxo Wellcome GmbH & Co.
KG Industriestrasse 32-36 23843 Bad Oldesloe Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
PSURs:
De houder van de vergunning voor het in handel brengen zal op een jaarlijkse basis PSURs aanleveren.
36 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
37 A.
ETIKETTERING
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS FLES X 60 FILMOMHULDE TABLETTEN (150 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
39 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE epivir 150 mg
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET X 60 FILMOMHULDE TABLETTEN (150 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
41 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS BLISTERVERPAKKING X 60 FILMOMHULDE TABLETTEN (150 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
43 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/004
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
epivir 150 mg
44 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg tabletten lamivudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 10 mg/ml drank lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml drank bevat 10 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat ook suiker (saccharose 3 g/15 ml), conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
fles bevat:
240 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
46 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25ºC De drank 1 maand na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
epivir 10 mg/ml
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FLESETIKET VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 10 mg/ml drank lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml drank bevat 10 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat ook suiker (saccharose 3 g/15 ml), conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
fles bevat:
240 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
48 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25ºC De drank 1 maand na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR FLES X 30 FILMOMHULDE TABLETTEN (300 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
50 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
epivir 300 mg
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET X 30 FILMOMHULDE TABLETTEN (300 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
52 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS BLISTERVERPAKKING X 30 FILMOMHULDE TABLETTEN (300 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
54 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/005
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
epivir 300 mg
55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg tabletten lamivudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
56 B.
BIJSLUITER
57 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten Lamivudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Epivir en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Epivir inneemt 3.
Hoe wordt Epivir ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Epivir 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EPIVIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
Epivir behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook wel bekend als antiretrovirale middelen, die nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) worden genoemd.
Deze worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV-infectie).
Epivir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties bij volwassenen en kinderen.
Epivir vermindert het aantal HIV-virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt ervoor dat ze op een laag niveau blijven.
Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.
CD4-cellen zijn witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het gezond houden van het immuunsysteem, hetgeen helpt bij het bestrijden van infecties.
De reactie op de behandeling met Epivir varieert per patiënt.
Uw arts zal de effectiviteit van uw behandeling controleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EPIVIR INNEEMT
Neem Epivir niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel of voor één van de andere
bestanddelen van Epivir tabletten.
Indien u twijfelt, vraag het dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Epivir Bespreek het gebruik van Epivir met uw arts als u een nierziekte hebt.
Het kan zijn dat de standaarddosis van Epivir moet worden verlaagd.
De groep van geneesmiddelen waartoe Epivir behoort (NRTI’ s) kan een aandoening veroorzaken die lactaatacidose (ophoping van melkzuur in het lichaam) wordt genoemd, samengaand met een vergrote lever.
Als lactaatacidose optreedt, ontwikkelt het zich meestal pas na een paar maanden behandeling.
Diepe en snelle ademhaling, slaperigheid en niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken en maagpijn kunnen duiden op het ontstaan van lactaatacidose.
Deze zeldzame, maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij sterk overgewicht.
Als u al een leveraandoening hebt, loopt u
58 een groter risico deze aandoening te ontwikkelen.
Tijdens uw behandeling met Epivir zal uw arts u regelmatig controleren op mogelijke tekenen van de ontwikkeling van lactaatacidose.
Bij patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie ontvangen kan een herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet voorkomen.
Neem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.
Patiënten met een chronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen lopen een verhoogd risico op een ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor het nodig kan zijn om bloed te nemen om de leverfunctie te controleren.
Als u een chronische hepatitis-B-infectie hebt moet u uw behandeling met Epivir niet stoppen zonder instructies van uw arts omdat de hepatitis dan terug kan keren.
Deze terugkeer van de hepatitis kan ernstiger zijn naarmate de leveraandoening ernstiger is.
U zult Epivir elke dag moeten gebruiken.
Epivir helpt uw toestand onder controle te houden, maar geneest de HIV-infectie niet.
U kunt nog steeds andere infecties en andere ziekten die verband houden met de HIV-ziekte oplopen.
Daarom moet u regelmatig contact houden met uw arts.
Stop niet met gebruiken van uw geneesmiddel zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Het is niet gebleken dat de behandeling met Epivir het risico op HIV-besmetting van anderen door seksueel contact of bloedtransfusie doet afnemen.
U moet de juiste voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Deze geneesmiddelen kunnen de werking van Epivir beïnvloeden of Epivir kan de werking van deze geneesmiddelen beïnvloeden.
Epivir mag niet gelijktijdig worden gegeven met zalcitabine, hoge doses van co-trimoxazol, of infusies van ganciclovir of foscarnet.
Zwangerschap en borstvoeding Indien u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, moet u contact opnemen met uw arts om de mogelijke bijwerkingen te bespreken als ook de voordelen en de risico’ s voor u en uw kind van uw antiretrovirale therapie.
Epivir wordt niet aanbevolen gedurende de eerste drie maanden van de zwangerschap.
Indien u Epivir heeft ingenomen tijdens uw zwangerschap kan uw arts u vragen regelmatig een bezoek af te leggen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Deze bezoeken kunnen een bloedonderzoek inhouden en andere diagnostische testen.
59 Bij kinderen wiens moeder nucleoside en nucleotide analogen heeft ingenomen tijdens de zwangerschap, is het voordeel van het verminderde risico om de HIV-infectie op te lopen groter dan het risico van de bijwerkingen.
Omdat zowel lamivudine als het virus in de moedermelk terechtkomen, wordt het moeders die Epivir innemen afgeraden om borstvoeding te geven.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding mogen geven om besmetting met HIV te voorkomen.
3.
HOE WORDT EPIVIR INGENOMEN
Volg bij inname van Epivir nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Neem de Epivir tabletten in met een flinke slok water of een andere drank.
De tabletten mogen met of zonder maaltijd worden ingenomen.
De gebruikelijke dagelijkse dosering voor volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar is 300 mg.
Dit kan worden ingenomen als één tablet van 150 mg tweemaal daags ongeveer om de 12 uur of als 300 mg eenmaal daags (2 tabletten van 150 mg of één tablet van 300 mg).
Kinderen (jonger dan 12 jaar):
Voor kinderen met een lichaamsgewicht van ten minste 30 kg is de aanbevolen dosering tweemaal daags een tablet Epivir 150 mg met een tussenliggende periode van ongeveer 12 uur.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht tussen de 21 en 30 kg is de aanbevolen dosering een halve tablet Epivir 150 mg tablet in de ochtend en een hele Epivir 150 mg tablet in de avond.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg is de aanbevolen dosering tweemaal daags een halve Epivir 150 mg tablet.
Voor kinderen ouder dan drie maanden en patiënten die problemen hebben met het innemen van tabletten of die een lagere dosering nodig hebben is ook een drank beschikbaar.
Als u de tabletten echt niet kunt doorslikken, dan kunt u de tabletten fijnmaken, en vermengd met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank onmiddellijk innemen.
Indien u een nierprobleem heeft kan de dosering worden veranderd.
Volg in dit geval de instructies van uw arts.
Wat u moet doen als u meer van Epivir heeft ingenomen dan u zou mogen Het per ongeluk innemen van teveel tabletten geeft waarschijnlijk geen ernstige problemen.
U moet het echter aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerste hulp afdeling van een ziekenhuis voor verder advies.
Wat u moet wanneer u bent vergeten Epivir in te nemen Als u bent vergeten uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt.
De volgende tablet neemt u op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
60 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Epivir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking wordt veroorzaakt door Epivir, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of het gevolg zijn van de HIV-ziekte.
Daarom is het erg belangrijk veranderingen in uw toestand aan uw arts te vertellen.
De meest gemelde bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 behandelde patiënten) zijn misselijkheid, braken, maagpijn, diarree, hoofdpijn, gewrichtspijn, spieraandoeningen, hoesten, neusklachten (irritatie, loopneus), koorts, vermoeidheid, algemeen gevoel van malaise, huiduitslag, haaruitval en slaapproblemen.
De volgende bijwerkingen komen soms voor (tussen 1 op de 1.000 en 1 op de 100 behandelde patiënten): anemie (weinig rode bloedcellen), neutropenie (weinig witte bloedcellen), vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die belangrijk zijn voor de stolling).
Als het aantal rode bloedcellen verminderd is kunt u zich moe voelen of snel buiten adem zijn.
Een vermindering van het aantal witte bloedcellen kan ervoor zorgen dat u gevoeliger bent voor infecties.
Als u weinig bloedplaatjes heeft, kan het u opvallen dat u snel blauwe plekken krijgt.
Verhoging van bepaalde leverenzymen is ook gevonden in bloedmonsters van patiënten die werden behandeld met Epivir.
Er zijn zeldzame meldingen (tussen 1 op de 10.000 en 1 op de 1.000 behandelde patiënten) van leverontsteking (hepatitis), ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), afbraak van spierweefsel.
Er zijn zeer zeldzame meldingen (minder dan 1 op de 10.000 behandelde patiënten) van doof gevoel, tinteling of een zwak gevoel in de benen, ernstige anemie en neutropenie.
Het optreden van een aandoening die lactaatacidose (melkzuuracidose) wordt genoemd, zijn in zeldzame gevallen gemeld bij patiënten die NRTI’ s gebruiken (zie “ Wees extra voorzichtig met Epivir”).
Deze aandoening kan ontstaan als melkzuur zich ophoopt in het lichaam, waardoor uitdroging op kan treden en diepe bewusteloosheid.
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.
Dit omvat verlies van vet in de benen, armen en het gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en de gezondheidseffecten op lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoogde melkzuur- en suikerspiegels veroorzaken in het bloed alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EPIVIR
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
Gebruik Epivir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na “ EXP. :”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30ºC.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
61 Wat bevat Epivir
- Het werkzame bestanddeel is lamivudine.
Iedere Epivir filmomhulde tablet bevat 150 mg
lamivudine.
- De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose (E460), natriumzetmeelglycollaat (glutenvrij), magnesiumstearaat Tabletomhulling: hypromellose (E464), titaandioxide (E171), macrogol, polysorbaat 80
Hoe ziet Epivir er uit en de inhoud van de verpakking Epivir 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in witte polyethyleen flessen of in blisterverpakkingen met 60 tabletten.
Het zijn witte, diamantvormige filmomhulde tabletten met een breukgleuf en op beide zijden gemerkt met de code ‘ GXCJ7’.
Registratiehouder en fabrikant
Fabrikant
Registratiehouder
Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Herts SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
of
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul.
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen
62 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti Oü Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska Commercial Sp z.o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208 www.gsk.ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Simi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia.sk@gsk.com
63 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
64 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Epivir 10 mg/ml drank Lamivudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Epivir en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Epivir inneemt 3.
Hoe wordt Epivir ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Epivir 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EPIVIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
Epivir behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook wel bekend als antiretrovirale middelen, die nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) worden genoemd.
Deze worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV-infectie).
Epivir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties bij volwassenen en kinderen.
Epivir vermindert het aantal HIV-virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt er voor dat ze op een laag niveau blijven.
Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.
CD4-cellen zijn witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het gezond houden van het immuunsysteem, hetgeen helpt bij het bestrijden van infecties.
De reactie op de behandeling met Epivir varieert per patiënt.
Uw arts zal de effectiviteit van uw behandeling controleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EPIVIR INNEEMT
Neem Epivir niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel of voor één van de andere
bestanddelen van Epivir drank.
Indien u twijfelt, vraag het dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Epivir Bespreek het gebruik van Epivir met uw arts als u een nierziekte hebt.
Het kan zijn dat de standaarddosis van Epivir moet worden verlaagd.
Als u diabetes patiënt bent, let u er dan op dat iedere dosis (150 mg =15 ml) 3 gram suiker bevat.
De groep van geneesmiddelen waartoe Epivir behoort (NRTI’ s) kan een aandoening veroorzaken die lactaatacidose (ophoping van melkzuur in het lichaam) wordt genoemd, samengaand met een vergrote lever.
Als lactaatacidose optreedt, ontwikkelt het zich meestal pas na een paar maanden behandeling.
Diepe en snelle ademhaling, slaperigheid en niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken en
65 maagpijn kunnen duiden op het ontstaan van lactaatacidose.
Deze zeldzame, maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij sterk overgewicht.
Als u al een leveraandoening hebt, loopt u een groter risico deze aandoening te ontwikkelen.
Tijdens uw behandeling met Epivir zal uw arts u regelmatig controleren op mogelijke tekenen van de ontwikkeling van lactaatacidose.
Bij patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie ontvangen kan een herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet voorkomen.
Neem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.
Patiënten met een chronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op een ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor het nodig kan zijn om bloed te nemen om de leverfunctie te controleren.
Als u een chronische hepatitis-B-infectie hebt, moet u uw behandeling met Epivir niet stoppen zonder instructies van uw arts omdat de hepatitis dan terug kan keren.
Deze terugkeer van de hepatitis kan ernstiger zijn naarmate de leveraandoening ernstiger is.
U zult Epivir elke dag moeten gebruiken.
Epivir helpt uw toestand onder controle te houden, maar geneest de HIV-infectie niet.
U kunt nog steeds andere infecties en andere ziekten die verband houden met de HIV-ziekte oplopen.
Daarom moet u regelmatig contact houden met uw arts.
Stop niet met gebruiken van uw geneesmiddel zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Het is niet gebleken dat de behandeling met Epivir het risico op HIV-besmetting van anderen door seksueel contact of bloedtransfusie doet afnemen.
U moet de juiste voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Deze geneesmiddelen kunnen de werking van Epivir beïnvloeden of Epivir kan de werking van deze geneesmiddelen beïnvloeden.
Epivir mag niet gelijktijdig worden gegeven met zalcitabine, hoge doses van co-trimoxazol, of infusies van ganciclovir of foscarnet.
Zwangerschap Indien u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, moet u contact opnemen met uw arts om de mogelijke bijwerkingen te bespreken als ook de voordelen en de risico’ s voor u en uw kind van uw antiretrovirale therapie.
Epivir wordt niet aanbevolen gedurende de eerste 3 maanden van de zwangerschap.
66 Indien u Epivir heeft ingenomen tijdens uw zwangerschap kan uw arts u vragen regelmatig een bezoek af te leggen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Deze bezoeken kunnen een bloedonderzoek inhouden en andere diagnostische testen.
Bij kinderen wiens moeder nucleoside en nucleotide analogen heeft ingenomen tijdens de zwangerschap, is het voordeel van het verminderde risico om de HIV-infectie op te lopen groter dan het risico van de bijwerkingen.
Borstvoeding Omdat zowel lamivudine als het virus in de moedermelk terechtkomen, wordt het moeders die Epivir innemen afgeraden om borstvoeding te geven.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding mogen geven om besmetting met HIV te voorkomen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Epivir Epivir bevat sucrose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u Epivir inneemt.
Epivir bevat ook conserveermiddelen (parahydroxybenzoaten).
Deze kunnen allergische reacties (wellicht vertraagd) veroorzaken.
3.
HOE WORDT EPIVIR INGENOMEN
Volg bij inname van Epivir nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dagelijkse dosering voor volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar is 300 mg, Dit kan worden ingenomen als 150 mg (15 ml) tweemaal daags of als 300 mg (30 ml) eenmaal daags.
Voor kinderen van 3 maanden tot 12 jaar is de aanbevolen dosering tweemaal daags 4 mg/kg tot een maximum van 300 mg per dag.
Iedere dosis Epivir moet ongeveer om de 12 uur worden ingenomen.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Indien u een nierprobleem heeft kan de dosering worden veranderd.
Volg in dit geval de instructies van uw arts.
Gebruik de bijgeleverde doseerspuit voor toediening in de mond om de voorgeschreven dosis nauwkeurig te meten.
1.
Verwijder de schroefdop.
2.
Druk de plastic inlegdop in de hals van de fles.
Houd de fles goed vast.
3.
Druk de doseerspuit stevig in het gat van de inlegdop.
4.
Keer de fles met spuit om.
5.
Zuig met de doseerspuit de voorgeschreven hoeveelheid uit de fles.
6.
Draai de fles weer rechtop en haal de doseerspuit uit de inlegdop.
7.
Draai de schroefdop weer stevig vast op de fles.
8.
Dien de drank toe in de mond door de punt van de doseerspuit tegen de binnenkant van de wang te houden.
Duw de zuiger langzaam in zodat u de tijd heeft om door te slikken.
Te krachtig spuiten achter in de keel kan leiden tot verslikken.
9.
Laat de spuit na gebruik niet achter in de fles.
De spuit moet na gebruik zorgvuldig worden schoongemaakt met schoon water.
Wat u moet doen als u meer van Epivir heeft ingenomen dan u zou mogen Het per ongeluk innemen van teveel Epivir geeft waarschijnlijk geen ernstige problemen.
U moet het echter aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerste hulp afdeling van een ziekenhuis voor verder advies.
67 Wat u moet wanneer u bent vergeten Epivir in te nemen Als u bent vergeten uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt.
De volgende dosis Epivir neemt u op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Epivir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking wordt veroorzaakt door Epivir, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of het gevolg zijn van de HIV-ziekte.
Daarom is het erg belangrijk veranderingen in uw toestand aan uw arts te vertellen.
De meest gemelde bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 behandelde patiënten) zijn misselijkheid, braken, maagpijn, diarree, hoofdpijn, gewrichtspijn, spieraandoeningen, hoesten, neusklachten (irritatie, loopneus), koorts, vermoeidheid, algemeen gevoel van malaise, huiduitslag, haaruitval en slaapproblemen.
De volgende bijwerkingen komen soms voor (tussen 1 op de 1.000 en 1 op de 100 behandelde patiënten): anemie (weinig rode bloedcellen), neutropenie (weinig witte bloedcellen), vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die belangrijk zijn voor de stolling).
Als het aantal rode bloedcellen verminderd is kunt u zich moe voelen of snel buiten adem zijn.
Een vermindering van het aantal witte bloedcellen kan ervoor zorgen dat u gevoeliger bent voor infecties.
Als u weinig bloedplaatjes heeft, kan het u opvallen dat u snel blauwe plekken krijgt.
Verhoging van bepaalde leverenzymen is ook gevonden in bloedmonsters van patiënten die werden behandeld met Epivir.
Er zijn zeldzame meldingen (tussen 1 op de 10.000 en 1 op de 1.000 behandelde patiënten) van leverontsteking (hepatitis), ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), afbraak van spierweefsel.
Er zijn zeer zeldzame meldingen (minder dan 1 op de 10.000 behandelde patiënten) van doof gevoel, tinteling of een zwak gevoel in de benen, ernstige anemie en neutropenie.
Het optreden van een aandoening die lactaatacidose (melkzuuracidose) wordt genoemd, zijn in zeldzame gevallen gemeld bij patiënten die NRTI’ s gebruiken (zie “ Wees extra voorzichtig met Epivir”).
Deze aandoening kan ontstaan als melkzuur zich ophoopt in het lichaam, waardoor uitdroging op kan treden en diepe bewusteloosheid.
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.
Dit omvat verlies van vet in de benen, armen en het gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en de gezondheidseffecten op lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoogde melkzuur- en suikerspiegels veroorzaken in het bloed alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EPIVIR
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
68 Gebruik Epivir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na “ EXP. :”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
De drank één maand na opening niet meer gebruiken.
Bewaren beneden 25ºC.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Epivir
- Het werkzame bestanddeel is lamivudine.
Epivir drank bevat 10 mg lamivudine in iedere ml
drank.
- De andere bestanddelen zijn suiker (saccharose 3 g/15 ml), methylparahydroxybenzoaat,
propylparahydroxybenzoaat, watervrij citroenzuur, natriumcitraat, propyleenglycol, water, kunstmatige aardbeien- en bananensmaakstof.
Hoe ziet Epivir er uit en de inhoud van de verpakking
Epivir drank wordt geleverd in een witte polyethyleen fles met 240 ml drank.
Een doseerspuit en een kunststof inlegdop voor op de fles worden bijgeleverd.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder:
Glaxo Group Ltd, Greenford Road, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Glaxo Wellcome GmbH & Co.
KG, Industriestrasse 32-36, 23843 Bad Oldesloe, Duitsland
69 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti Oü Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska Commercial Sp z.o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208 www.gsk.ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Simi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia.sk@gsk.com
70 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
71 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten Lamivudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Epivir en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Epivir inneemt 3.
Hoe wordt Epivir ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Epivir 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EPIVIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Epivir behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook wel bekend als antiretrovirale middelen, die nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) worden genoemd.
Deze worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV-infectie).
Epivir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties bij volwassenen en kinderen.
Epivir vermindert het aantal HIV-virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt ervoor dat ze op een laag niveau blijven.
Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.
CD4-cellen zijn witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het gezond houden van het immuunsysteem, hetgeen helpt bij het bestrijden van infecties.
De reactie op de behandeling met Epivir varieert per patiënt.
Uw arts zal de effectiviteit van uw behandeling controleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EPIVIR INNEEMT
Neem Epivir niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel of voor één van de andere
bestanddelen van Epivir tabletten.
Indien u twijfelt, vraag het dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Epivir Bespreek het gebruik van Epivir met uw arts als u een nierziekte hebt.
Het kan zijn dat de standaarddosis van Epivir moet worden verlaagd.
De groep van geneesmiddelen waartoe Epivir behoort (NRTI’ s) kan een aandoening veroorzaken die lactaatacidose (ophoping van melkzuur in het lichaam) wordt genoemd, samengaand met een vergrote lever.
Als lactaatacidose optreedt, ontwikkelt het zich meestal pas na een paar maanden behandeling.
Diepe en snelle ademhaling, slaperigheid en niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken en maagpijn kunnen duiden op het ontstaan van lactaatacidose.
Deze zeldzame, maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij sterk overgewicht.
Als u al een leveraandoening hebt, loopt u
72 een groter risico deze aandoening te ontwikkelen.
Tijdens uw behandeling met Epivir zal uw arts u regelmatig controleren op mogelijke tekenen van de ontwikkeling van lactaatacidose.
Bij patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie ontvangen kan een herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet voorkomen.
Neem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.
Patiënten met een chronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op een ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor het nodig kan zijn om bloed te nemen om de leverfunctie te controleren.
Als u een chronische hepatitis-B-infectie hebt moet u uw behandeling met Epivir niet stoppen zonder instructies van uw arts omdat de hepatitis dan terug kan keren.
Deze terugkeer van de hepatitis kan ernstiger zijn naarmate de leveraandoening ernstiger is.
U zult Epivir elke dag moeten gebruiken.
Epivir helpt uw toestand onder controle te houden, maar geneest de HIV-infectie niet.
U kunt nog steeds andere infecties en andere ziekten die verband houden met de HIV-ziekte oplopen.
Daarom moet u regelmatig contact houden met uw arts.
Stop niet met gebruiken van uw geneesmiddel zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Het is niet gebleken dat de behandeling met Epivir het risico op HIV-besmetting van anderen door seksueel contact of bloedtransfusie doet afnemen.
U moet de juiste voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Deze geneesmiddelen kunnen de werking van Epivir beïnvloeden of Epivir kan de werking van deze geneesmiddelen beïnvloeden.
Epivir mag niet gelijktijdig worden gegeven met zalcitabine, hoge doses van co-trimoxazol, of infusies van ganciclovir of foscarnet.
Zwangerschap Indien u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, moet u contact opnemen met uw arts om de mogelijke bijwerkingen te bespreken als ook de voordelen en de risico’ s voor u en uw kind van uw antiretrovirale therapie.
Epivir wordt niet aanbevolen gedurende de eerste drie maanden van de zwangerschap.
Indien u Epivir heeft ingenomen tijdens uw zwangerschap kan uw arts u vragen regelmatig een bezoek af te leggen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Deze bezoeken kunnen een bloedonderzoek inhouden en andere diagnostische testen.
73 Bij kinderen wiens moeder nucleoside en nucleotide analogen heeft ingenomen tijdens de zwangerschap, is het voordeel van het verminderde risico om de HIV-infectie op te lopen groter dan het risico van de bijwerkingen.
Borstvoeding Omdat zowel lamivudine als het virus in de moedermelk terechtkomen, wordt het moeders die Epivir innemen afgeraden om borstvoeding te geven.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding mogen geven om besmetting met HIV te voorkomen.
3.
HOE WORDT EPIVIR INGENOMEN
Volg bij inname van Epivir nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dagelijkse dosering voor volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar is 300 mg.
Dit kan worden ingenomen als één tablet van 150 mg tweemaal daags ongeveer om de 12 uur of als 300 mg eenmaal daags (2 tabletten van 150 mg of 1 tablet van 300 mg).
Neem de tabletten in met wat water of een andere drank.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Voor kinderen ouder dan drie maanden en patiënten die problemen hebben met het innemen van tabletten of die een lagere dosering nodig hebben is ook een drank beschikbaar.
Als u de tabletten echt niet kunt doorslikken, dan kunt u de tabletten fijnmaken, en vermengd met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank onmiddellijk innemen.
Indien u een nierprobleem heeft, kan de dosering worden veranderd.
Volg in dit geval de instructies van uw arts.
Wat u moet doen als u meer van Epivir heeft ingenomen dan u zou mogen Het per ongeluk innemen van teveel tabletten geeft waarschijnlijk geen ernstige problemen.
U moet het echter aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerste hulp afdeling van een ziekenhuis voor verder advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Epivir in te nemen Als u bent vergeten uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt.
De volgende tablet neemt u op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Epivir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking wordt veroorzaakt door Epivir, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of het gevolg zijn van de HIV-ziekte.
Daarom is het erg belangrijk veranderingen in uw toestand aan uw arts te vertellen.
De meest gemelde bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 behandelde patiënten) zijn misselijkheid, braken, maagpijn, diarree, hoofdpijn, gewrichtspijn, spieraandoeningen, hoesten, neusklachten (irritatie, loopneus), koorts, vermoeidheid, algemeen gevoel van malaise, huiduitslag, haaruitval en slaapproblemen.
De volgende bijwerkingen komen soms voor (tussen 1 op de 1.000 en 1 op de 100 behandelde patiënten): anemie (weinig rode bloedcellen), neutropenie (weinig witte bloedcellen), vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die belangrijk zijn voor de stolling).
Als het aantal rode
74 bloedcellen verminderd is kunt u zich moe voelen of snel buiten adem zijn.
Een vermindering van het aantal witte bloedcellen kan ervoor zorgen dat u gevoeliger bent voor infecties.
Als u weinig bloedplaatjes heeft, kan het u opvallen dat u snel blauwe plekken krijgt.
Verhoging van bepaalde leverenzymen is ook gevonden in bloedmonsters van patiënten die werden behandeld met Epivir.
Er zijn zeldzame meldingen (tussen 1 op de 10.000 en 1 op de 1.000 behandelde patiënten) van leverontsteking (hepatitis), ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), afbraak van spierweefsel.
Er zijn zeer zeldzame meldingen (minder dan 1 op de 10.000 behandelde patiënten) van doof gevoel, tinteling of een zwak gevoel in de benen, ernstige anemie en neutropenie.
Het optreden van een aandoening die lactaatacidose (melkzuuracidose) wordt genoemd, zijn in zeldzame gevallen gemeld bij patiënten die NRTI’ s gebruiken (zie “ Wees extra voorzichtig met Epivir”).
Deze aandoening kan ontstaan als melkzuur zich ophoopt in het lichaam, waardoor uitdroging op kan treden en diepe bewusteloosheid.
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.
Dit omvat verlies van vet in de benen, armen en het gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en de gezondheidseffecten op lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoogde melkzuur- en suikerspiegels veroorzaken in het bloed alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EPIVIR
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
Gebruik Epivir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na “ EXP. :”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30ºC.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Epivir
- Het werkzame bestanddeel is lamivudine.
Iedere Epivir filmomhulde tablet bevat 300 mg
lamivudine.
- De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose (E460), natriumzetmeelglycollaat (glutenvrij), magnesiumstearaat Tabletomhulling: hypromellose (E464), titaandioxide (E171), zwart ijzeroxide (E172), macrogol, polysorbaat 80.
75 Hoe ziet Epivir er uit en de inhoud van de verpakking
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in witte polyethyleen flessen of in blisterverpakkingen met 30 tabletten.
Het zijn grijze, diamantvormige filmomhulde tabletten, gemerkt met de code ‘ GXEJ7’ aan één zijde.
Registratiehouder en fabrikant
Fabrikant
Registratiehouder
Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Herts SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
of
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul.
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen
76 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti Oü Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska Commercial Sp z.o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208 www.gsk.ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Simi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia.sk@gsk.com
77 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
78