European Medicines Agency
EMEA/H/C/743
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
IVEMEND
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat moet uitmonden in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is IVEMEND?
IVEMEND is een poeder dat 115 mg van de werkzame stof fosaprepitant bevat.
Het poeder moet worden opgelost voor een druppelinfuus in een ader (‘ infusie’).
Wanneer wordt IVEMEND voorgeschreven?
IVEMEND wordt samen met andere middelen gebruikt om misselijkheid en braken te voorkomen als gevolg van chemotherapie (middelen voor de behandeling van kanker).
IVEMEND wordt gebruikt bij chemotherapie met cisplatine, een behandeling waarbij misselijkheid en braken in hevige mate optreden (‘ hoog emetogeen’), en bij chemotherapieën waarbij dit zich in mildere vorm voordoet (‘ matig emetogeen’).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt IVEMEND gebruikt?
IVEMEND wordt op de eerste dag van de chemotherapie 30 minuten voor de aanvang van de behandeling toegediend in de vorm van een infusie gedurende 15 minuten.
Het middel moet altijd worden voorgeschreven in combinatie met andere medicijnen die misselijkheid en braken voorkomen, zoals corticosteroïden en een 5-HT3-antagonist (bv. ondansetron, een ander middel dat misselijkheid en braken voorkomt).
De patiënt moet de behandeling langs orale weg twee tot drie dagen lang voortzetten.
Hoe werkt IVEMEND?
Fosaprepitant, de werkzame stof in IVEMEND, is een zogenaamde ‘ prodrug’ van aprepitant.
Dat wil zeggen dat het in het lichaam wordt omgezet in aprepitant.
Aprepitant is een neurokinine 1 (NK1) - receptorantagonist.
Het blokkeert de binding van een chemische stof in het lichaam (substantie P) aan NK1-receptoren.
Wanneer substantie P zich aan deze receptoren hecht, veroorzaakt dat misselijkheid en braken.
Door de receptoren te blokkeren, kan IVEMEND voorkomen dat patiënten tijdens en na de chemotherapie last hebben van misselijkheid en braken.
Middelen met aprepitant zijn sinds 2003 in de Europese Unie verkrijgbaar onder de naam EMEND.
Hoe is IVEMEND onderzocht?
De werking van IVEMEND werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2008 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged De firma heeft gegevens voorgelegd die aantonen dat een infusie van 115 mg IVEMEND dezelfde hoeveelheid aprepitant in het lichaam produceert als een capsule van 125 mg EMEND.
Zij verstrekte ook gegevens ten behoeve van het gebruik van EMEND als ondersteuning voor het gebruik van IVEMEND, aangezien de 125 mg-capsules in alle EMEND-onderzoeken op de dag van de chemotherapie werden toegediend.
In twee studies van hoog emetogene chemotherapie bij in totaal 1 094 patiënten werd EMEND in combinatie met dexamethason (een corticosteroïde) en ondansetron vergeleken met een standaardbehandeling van enkel dexamethason en ondansetron.
Een studie betreffende matig emetogene chemotherapie vergeleek EMEND op dezelfde wijze bij 866 borstkankerpatiënten die cyclofosfamide al dan niet met doxorubicine of epirubicine kregen.
De werkzaamheid werd gemeten aan het aantal patiënten dat na de chemotherapie vijf dagen lang misselijk was en moest braken.
Welke voordelen bleek IVEMEND tijdens de studies te hebben?
In de onderzoeken bij hoog emetogene chemotherapie had 67,7% van de patiënten in de EMEND- groep niet vijf dagen lang last van misselijkheid en braken; in de controlegroep was dit 47,8%.
In het onderzoek onder patiënten met een matig emetogene chemotherapie lagen de percentages op 50,8% (EMEND-groep), respectievelijk 42,5% (controlegroep).
Dit positieve effect van EMEND 125 mg-capsules die op de eerste behandeldag werden toegediend, kan ook gelden voor IVEMEND, aangezien beide middelen dezelfde hoeveelheid aprepitant in het lichaam bleken te produceren.
Welke risico’ s houdt het gebruik van IVEMEND in?
De meest voorkomende bijwerkingen van IVEMEND (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn een hogere concentratie leverenzymen, hoofdpijn, duizeligheid, hikken, verstopping (constipatie), diarree, slechte spijsvertering, boeren, verlies van eetlust en vermoeidheid (zwakte).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen.
IVEMEND mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor aprepitant, polysorbaat 80 of enig ander bestanddeel van het middel.
IVEMEND mag niet tegelijk met de volgende geneesmiddelen worden toegediend: • pimozide (gebruikt bij de behandeling van psychische aandoeningen), • astemizol, terfenadine (doorgaans gebruikt voor de behandeling van allergische verschijnselen – deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder voorschrift verkrijgbaar), • cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten).
Waarom is IVEMEND goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat IVEMEND werkzaam is ter voorkoming van acute en later optredende misselijkheid en braken in verband met hoog emetogene, op cisplatine gebaseerde chemotherapie tegen kanker, alsmede van misselijkheid en braken in verband met matig emetogene chemotherapie tegen kanker.
Het CHMP heeft geconcludeerd dat de voordelen van IVEMEND groter zijn dan de risico’ s en dat een vergunning voor het in de handel brengen van IVEMEND mag worden verleend.
Overige informatie over IVEMEND:
De Europese Commissie heeft op 11.01.2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van IVEMEND verleend aan Merck Sharp & Dohme Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor IVEMEND.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2007.
©EMEA 2008
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/07/437/001
IVEMEND
115 mg
Poeder voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Flacon (glas)
10 ml
1 flacon
EU/1/07/437/002
IVEMEND
115 mg
Poeder voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Flacon (glas)
10 ml
10 flacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IVEMEND 115 mg poeder voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat fosaprepitantdimeglumine overeenkomend met 115 mg fosaprepitant.
Na reconstitutie en verdunning bevat 1 ml oplossing 1 mg fosaprepitant (zie rubriek 6.6).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie.
Wit tot gebroken wit amorf poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van misselijkheid en braken in de acute en latere fase na hoog-emetogene chemotherapie met cisplatine bij de behandeling van kanker.
Preventie van misselijkheid en braken na matig-emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker.
IVEMEND wordt toegediend als onderdeel van een combinatietherapie (zie rubriek 4.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
IVEMEND is een gevriesdroogde prodrug van aprepitant, dat polysorbaat 80 (PS80) bevat voor intraveneuze toediening.
Aprepitant is beschikbaar als capsules voor orale toediening.
Dosering IVEMEND (115 mg) mag vóór de chemotherapie gebruikt worden in plaats van aprepitant (125 mg), alleen op dag 1 van de behandeling tegen misselijkheid en braken bij chemotherapie (CINV), toegediend als infusie gedurende 15 minuten (zie rubriek 6.6).
De 3-daagse behandeling tegen misselijkheid en braken bij chemotherapie omvat IVEMEND (115 mg) 30 minuten voor de chemokuur of aprepitant (125 mg) 1 uur voor de chemokuur op dag 1; aprepitant (80 mg) op dagen 2 en 3; toegevoegd aan een corticosteroïd en een 5-HT3- antagonist.
De volgende behandeling wordt op basis van klinisch onderzoek met aprepitant aanbevolen voor de preventie van misselijkheid en braken na emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker:
2 Hoog-emetogene chemotherapie
Dag 1
Dag 2
Dag 3
Dag 4
IVEMEND
115 mg
geen geen
geen
intraveneus
Aprepitant
geen
80 mg oraal 80 mg oraal
geen
Dexamethason Ondansetron
12 mg oraal 32 mg intraveneus
8 mg oraal 8 mg oraal geen geen
8 mg oraal geen
In klinische studies:
Aprepitant werd op dag 1, 1 uur vóór chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend.
Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie toegediend en op de dagen 2-4 in de ochtend.
Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met geneesmiddelinteracties.
Ondansetron werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie intraveneus toegediend.
Matig-emetogene chemotherapie
Dag 1
Dag 2
Dag 3
IVEMEND
115 mg
geen
geen
intraveneus
Aprepitant
geen
80 mg oraal
80 mg oraal
Dexamethason
12 mg oraal
geen
geen
Ondansetron
2 x 8 mg oraal
geen
geen
In klinische studies:
Aprepitant werd op dag 1, 1 uur vóór chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend.
Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie toegediend.
Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met geneesmiddelinteracties.
Op dag 1 werd 30 tot 60 minuten vóór de chemotherapie 1 capsule 8 mg ondansetron toegediend en 8 uur na de eerste dosis 1 capsule 8 mg.
Algemene informatie
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens over de combinatie met andere corticosteroïden en 5-HT3-antagonisten.Voor aanvullende informatie over de gelijktijdige toediening met corticosteroïden, zie rubriek 4.5.
Zie de volledige productinformatie van gelijktijdig toegediende anti-emetica.
Ouderen Voor ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Nierfunctiestoornis Bij patiënten met nierinsufficiëntie of patiënten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2) hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis Voor patiënten met lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverinsufficiëntie en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
3 Kinderen en adolescenten IVEMEND wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
Wijze van toediening IVEMEND moet intraveneus worden toegediend en mag niet intramusculair of subcutaan worden gegeven.
Intraveneuze toediening vindt bij voorkeur plaats via een lopend intraveneus infuus gedurende 15 minuten (zie rubriek 6.6).
Dien IVEMEND niet als bolusinjectie of onverdunde oplossing toe.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, aprepitant, of voor polysorbaat 80 of één van de andere hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverinsufficiëntie en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Bij deze patiënten moet IVEMEND met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 5.2).
IVEMEND en oraal aprepitant moeten voorzichtig worden toegepast bij patiënten die gelijktijdig oraal toegediende geneesmiddelen krijgen die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zie rubriek 4.5).
Daarnaast moet gelijktijdige toediening met irinotecan met de nodige voorzichtigheid worden benaderd omdat deze combinatie tot verhoogde toxiciteit kan leiden.
Gelijktijdige toediening van fosaprepitant met ergotalkaloïdderivaten, die CYP3A4-substraten zijn, kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden.
Daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen gezien het mogelijke risico van ergotgerelateerde toxiciteit.
Gelijktijdige toediening van oraal aprepitant met warfarine geeft een vermindering van de protrombinetijd, gemeld als International Normalised Ratio (INR).
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld moet de INR tijdens behandeling met oraal aprepitant en gedurende 2 weken na elke 3-daagse behandeling met fosaprepitant gevolgd door oraal aprepitant wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van aprepitant kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn.
Tijdens behandeling met fosaprepitant of aprepitant en gedurende 2 maanden na de laatste dosis aprepitant moeten alternatieven of aanvullende vormen van anticonceptie worden toegepast (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van fosaprepitant met geneesmiddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) moet worden vermeden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van fosaprepitant met sint-janskruid wordt niet aanbevolen.
4 Gelijktijdige toediening van fosaprepitant met geneesmiddelen die een remming van de CYP3A4- activiteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) vereist voorzichtigheid omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verhoogt (zie rubriek 4.5).
IVEMEND mag niet als bolusinjectie worden gegeven, maar moet altijd worden verdund en worden toegediend als langzame intraveneuze infusie (zie rubriek 4.2).
IVEMEND mag niet intramusculair of subcutaan worden toegediend.
Lichte trombose op de injectieplaats is bij hogere doses waargenomen (zie rubriek 4.9).
Als er tekenen of symptomen van lokale irritatie optreden, moet de injectie of infusie worden gestaakt en in een andere ader worden hervat.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij intraveneuze toediening wordt fosaprepitant snel omgezet in aprepitant.
Geneesmiddelinteracties na toediening van fosaprepitant zullen waarschijnlijk optreden met geneesmiddelen die een interactie met oraal aprepitant vertonen.
De volgende informatie is verkregen uit gegevens met oraal aprepitant en onderzoeken die met fosaprepitant en midazolam of diltiazem zijn verricht.
Aprepitant is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4.
Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9.
Bij behandeling met oraal aprepitant wordt CYP3A4 geremd.
Na afloop van de behandeling geeft oraal aprepitant een tijdelijke matige inductie van CYP2C9 en een lichte tijdelijke inductie van CYP3A4 en gluconidering.
Effect van aprepitant op de farmacokinetiek van andere middelen Remming van CYP3A4 Als matige remmer van CYP3A4 kan aprepitant de plasmaconcentratie van gelijktijdig oraal toegediende geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, verhogen.
De AUC van oraal toegediende CYP3A4-substraten kan met ongeveer een factor 3 toenemen tijdens 3-daagse behandeling met fosaprepitant gevolgd door oraal aprepitant; het effect van aprepitant op de plasmaconcentratie van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gelijktijdige toediening van fosaprepitant en CYP3A4-substraten.
Fosaprepitant mag niet gelijktijdig worden toegediend met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride.
Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen verhogen, wat tot ernstige of levensbedreigende reacties kan leiden.
Inductie Als matige inductor van CYP2C9 en lichte inductor van CYP3A4 en glucuronidering, kan aprepitant binnen 2 weken na instelling van de behandeling de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geëlimineerd.
Het kan zijn dat dit effect pas duidelijk wordt aan het einde van een 3-daagse behandeling met fosaprepitant gevolgd door aprepitant.
Voor substraten van CYP2C9 en CYP3A4 is de inductie van voorbijgaande aard, met een maximaal effect 3-5 dagen na afloop van de 3-daagse behandeling met oraal aprepitant.
Het effect houdt enkele dagen aan, daarna neemt het langzaam af en twee weken na afloop van de behandeling met oraal aprepitant is het klinisch van geen belang.
Lichte inductie van glucuronidering wordt ook gezien met 80 mg oraal aprepitant, toegediend gedurende 7 dagen.
Er zijn geen gegevens over de effecten op CYP2C8 en CYP2C19.
Voorzichtigheid wordt
5 geadviseerd als warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze door CYP2C9 worden gemetaboliseerd gedurende deze periode worden toegediend.
Fosaprepitant of aprepitant lijkt geen interactie te vertonen met de P-glycoprotein transporter, zoals blijkt uit het ontbreken van een interactie van oraal aprepitant met digoxine.
Corticosteroïden:
Dexamethason:
De gebruikelijke orale doses dexamethason moeten bij gelijktijdige toediening met fosaprepitant gevolgd door aprepitant met ongeveer 50% worden verminderd.
Bij de gekozen dosis dexamethason in het verrichtte klinische onderzoek naar misselijkheid en braken na chemotherapie is rekening gehouden met geneesmiddelinteracties (zie rubriek 4.2).
Oraal aprepitant, toegediend in een dosering van 125 mg samen met dexamethason 20 mg oraal op dag 1, en oraal aprepitant 80 mg/dag samen met dexamethason 8 mg oraal op dagen 2-5, verhoogde de AUC van dexamethason, een CYP3A4-substraat, op de dagen 1 en 5 met een factor 2,2.
Methylprednisolon:
Bij gelijktijdige toediening met fosaprepitant gevolgd door aprepitant moet de gebruikelijke intraveneus toegediende dosis methylprednisolon met ongeveer 25% worden verminderd, en de gebruikelijke orale dosis methylprednisolon met ongeveer 50%.
Oraal aprepitant, toegediend in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op de dagen 2 en 3, verhoogde de AUC van methylprednisolon, een CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 1,3 en op dag 3 met een factor 2,5, als methylprenisolon gelijktijdig intraveneus werd toegediend als 125 mg op dag 1 en oraal als 40 mg op de dagen 2 en 3.
Bij continue behandeling met methylprednisolon, kan de AUC van methylprednisolon op een later tijdstip binnen 2 weken na instelling van de toediening met oraal aprepitant afnemen als gevolg van het inductoreffect van aprepitant op CYP3A4.
Dit effect zal naar verwachting meer uitgesproken zijn bij oraal toegediend methylprednisolon.
Chemotherapeutica:
In farmacokinetisch onderzoek had oraal aprepitant toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dagen 2 en 3, geen invloed op de farmacokinetiek van docetaxel, intraveneus toegediend op dag 1, of vinorelbine, intraveneus toegediend op dag 1 of dag 8.
Omdat het effect van aprepitant op de farmacokinetiek van oraal toegediende CYP3A4-substraten groter is dan het effect van aprepitant op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende CYP3A4- substraten, kan een interactie met oraal toegediende chemotherapeutica die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd:
(bv. etoposide, vinorelbine) niet worden uitgesloten.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd en aanvullende controle kan nodig zijn bij patiënten die deze middelen toegediend krijgen (zie rubriek 4.4).
Midazolam:
De mogelijke effecten van een verhoogde plasmaconcentratie van midalozam of andere benzodiazepines die via CYP3A4 worden gemetaboliseerd (alprazolam, triazolam) moeten bij gelijktijdige toediening van deze middelen met een 3-daagse behandeling met fosaprepitant gevolgd door aprepitant worden overwogen.
Fosaprepitant in een dosis van 100 mg gedurende 15 minuten toegediend met een eenmalige dosis midazolom 2 mg verhoogde de AUC van midalozam met een factor 1,6.
Dit effect werd niet klinisch belangrijk geacht.
Oraal aprepitant verhoogde de AUC van midazolam op dag 1 met een factor 2,3 en op dag 5 met een factor 3,3 als een eenmalige orale dosis midazolam 2 mg gelijktijdig op dagen 1 en 5 werd
6 toegediend in een behandelingskuur van oraal aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dagen 2-5.
In een ander onderzoek waarin midazolam intraveneus werd toegediend, werd 125 mg oraal aprepitant op dag 1 gegeven en 80 mg/dag op dagen 2 en 3.
Van midazolam werd 2 mg intraveneus toegediend voor aanvang van de 3-daagse behandeling met oraal aprepitant en op de dagen 4, 8 en 15. oraal aprepitant verhoogde de AUC van midazolam met 25% op dag 4 en verlaagde de AUC van midazolam met 19% op dag 8 en 4% op dag 15.
Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.
In een derde onderzoek met intraveneuze en orale toediening van midazolam werd oraal aprepitant gegeven als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dagen 2 en 3, samen met ondansetron 32 mg op dag 1, dexamethason 12 mg op dag 1 en 8 mg op dagen 2-4.
Deze combinatie (van oraal aprepitant, ondansetron en dexamethason) verlaagde de AUC van oraal midazolam op dag 6 met 16%, op dag 8 met 9%, op dag 15 met 7% en op dag 22 met 17%.
Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.
Er is een vierde onderzoek verricht met intraveneuze toediening van midazolam en oraal aprepitant.
Intraveneus midazolam 2 mg werd 1 uur na orale toediening van een eenmalige dosis oraal aprepitant 125 mg gegeven.
De plasma AUC vanof midazolam nam met een factor 1,5 toe.
Dit effect werd niet van klinisch belang geacht.
Diltiazem:
Bij patiënten met lichte tot matige hypertensie leidde infusie van 100 mg fosaprepitant gedurende 15 minuten met diltiazem 120 mg driemaal daags tot een verhoging van de AUC van diltiazem met een factor 1,4 en een geringe maar klinisch relevante verlaging van de bloeddruk, maar er was geen klinisch relevante verandering in de hartfrequentie of het PR-interval.
Warfarine:
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de protrombinetijd (INR) tijdens behandeling met fosaprepitant of aprepitant en gedurende 2 weken na elke 3-daagse behandeling wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Als een eenmalige dosis oraal aprepitant 125 mg op dag 1 werd toegediend en 80 mg/dag op de dagen 2 en 3 aan gezonde proefpersonen die stabiel op chronische behandeling met warfarine stonden ingesteld, werd er op dag 3 geen effect van oraal aprepitant op de plasma- AUC van R(+) of S(-) warfarine vastgesteld; 5 dagen na voltooiing van de toediening van oraal aprepitant was er echter een verlaging van 34% van de dalconcentratie van S(-) warfarine (een CYP2C9-substraat) vergezeld van een verlaging van 14% van de INR.
Tolbutamide:
Oraal aprepitant, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dagen 2 en 3, verminderde de AUC van tolbutamide (CYP2C9-substraat) met 23% op dag 4, 28% op dag 8 en 15% op dag 15, als een eenmalige dosis tolbutamide 500 mg oraal werd toegediend vóór de toediening van de 3-daagse behandeling met oraal aprepitant en op dagen 4, 8 en 15.
Orale anticonceptiva:
De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van oraal aprepitant verminderd zijn.
Tijdens behandeling met fosaprepitant of oraal aprepitant en gedurende 2 maanden na de laatste dosis aprepitant moeten alternatieven of extra methodes van anticonceptie worden toegepast.
Aprepitant, 14 dagen eenmaal daags toegediend als een 100 mg capsule met een oraal anticonceptivum met 35 μ g etinylestradiol en 1 mg noretindron verlaagde de AUC van etinylestradiol met 43% en verlaagde de AUC van noretindron met 8%.
7 In een ander onderzoek werd een oraal anticonceptivum dat etinylestradiol en noretindron bevatte eenmaal daags toegediend op de dagen 1 tot 21, op dag 8 samen met oraal aprepitant 125 mg en op dagen 9 en 10 met oraal aprepitant 80 mg/dag, met op dag 8 ondansetron 32 mg intraveneus, en op dag 8 oraal dexamethason 12 mg en op dagen 9, 10 en 11 dexamethason 8 mg/dag.
Gedurende studiedagen 9 tot 21 werden de dalconcentraties van etinylestradiol en noretindron met wel 64% resp.
60% verlaagd, waardoor de werkzaamheid kan afnemen.
5-HT3-antagonisten:
In klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).
Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van aprepitant Bij gelijktijdige toediening van fosaprepitant of aprepitant met geneesmiddelen die een remming van de CYP3A4-activiteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de combinatie de plasmaconcentraties van aprepitant verhoogt.
Gelijktijdige toediening van fosaprepitant of aprepitant met geneesmiddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoine, carbamazepine, fenobarbital) moet vermeden worden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt waardoor de werkzaamheid kan afnemen.
Gelijktijdige toediening van fosaprepitant met sint-janskruid wordt niet aanbevolen.
Ketoconazol:
Als een eenmalige dosis oraal aprepitant 125 mg werd toegediend op dag 5 van een 10-daagse behandeling met 400 mg/dag ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, werd de AUC van aprepitant met ongeveer een factor 5 verhoogd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd van aprepitant met ongeveer een factor 3 verhoogd.
Diltiazem:
Infusie van 100 mg fosaprepitant gedurende 15 minuten met diltiazem 120 mg 3 dd verhoogde de AUC van aprepitant met een factor 1,5.
Dit effect werd niet klinisch relevant geacht.
Rifampicine:
Als een eenmalige dosis oraal aprepitant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91% verlaagd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68% verlaagd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor fosaprepitant en aprepitant geen klinische gegevens beschikbaar over gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap.
De kans op reproductietoxiciteit van fosaprepitant en aprepitant is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen hogere concentraties dan de therapeutische blootstelling bij mensen werden bereikt.
Uit deze onderzoeken kwamen geen directe of indirecte schadelijke effecten ten aanzien van zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling aan het licht (zie rubriek 5.3).
De mogelijke effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn onbekend.
IVEMEND dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Aprepitant wordt bij ratten na intraveneuze toediening van fosaprepitant en na orale toediening van aprepitant in de moedermelk uitgescheiden.
Het is niet bekend of aprepitant bij mensen in de
8 moedermelk wordt uitgescheiden.
Daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met IVEMEND en oraal aprepitant niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van IVEMEND op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen.
Men moet er bij het autorijden of bedienen van machines rekening mee houden dat duizeligheid en vermoeidheid gemeld zijn na het gebruik van IVEMEND (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Omdat fosaprepitant in aprepitant wordt omgezet, zullen de bijwerkingen in samenhang met aprepitant naar verwachting ook optreden met fosaprepitant.
Het veiligheidsprofiel van aprepitant is bij ongeveer 4.900 personen beoordeeld.
Verschillende toedieningsvormen van fosaprepitant zijn toegediend aan in totaal 729 personen, waaronder 347 gezonde proefpersonen en 149 patiënten met misselijkheid en braken bij chemotherapie.
Bijwerkingen, die door de onderzoeker geneesmiddelgerelateerd werden geacht, werden gemeld bij ongeveer 17% van de met aprepitant behandelde patiënten tegen ongeveer 13% van de met standaardtherapie behandelde patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen.
Het percentage stopzettingen wegens bijwerkingen in de met aprepitant behandelde groep was 0,6% tegen 0,4% in de standaardtherapiegroep.
In een klinisch onderzoek bij patiënten die matig- emetogene chemotherapie kregen werden klinische bijwerkingen gemeld bij ongeveer 21% van de patiënten die werden behandeld met aprepitant tegen ongeveer 20% van de met standaardtherapie behandelde patiënten.
Van de met aprepitant behandelde patiënten werd bij 1,1% aprepitant wegens bijwerkingen stopgezet tegen 0,5% van de met standaardtherapie behandelde patiënten.
De meest voorkomende bijwerkingen die bij de met aprepitant behandelde patiënten met een hogere incidentie werden gemeld dan bij de standaardtherapie bij patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen, waren: hik (4,6%), asthenie/vermoeidheid (2,9%), verhoogd ALT (2,8%), constipatie (2,2%), hoofdpijn (2,2%), en anorexie (2,0%).
De meest voorkomende bijwerking die bij patiënten die aprepitant kregen met een hogere incidentie werd gemeld dan met standaardtherapie bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie kregen, was vermoeidheid (2,5%).
De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die met aprepitant werden behandeld en met een hogere incidentie dan bij de standaardtherapie:
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Onderzoeken:
Vaak: verhoogd ALT, verhoogd AST.
Soms: verhoogde alkalische fosfatase, hyperglykemie, microscopische hematurie, hyponatriëmie, gewichtsverlies.
Hartaandoeningen:
Soms: bradycardie
9 Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms: anemie, febriele neutropenie.
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn, duizeligheid.
Soms: abnormaal dromen, cognitieve stoornis.
Oogaandoeningen:
Soms: conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Soms: tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Vaak: hik.
Soms: faryngitis, niezen, hoest, postnasal drip, keelirritatie.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: constipatie, diarree, dyspepsie, oprispingen.
Soms: misselijkheid *, braken *, zure reflux, dysgeusie, epigastrische pijn, obstipatie, gastro- oesofageale reflux, perforerend ulcus duodenum, buikpijn, droge mond, enterocolitis, winderigheid, stomatitis.
Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms: polyurie, dysurie, pollakisurie.
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Soms: uitslag, acne, lichtgevoeligheid, hyperhydrose, olieachtige huid, pruritus, huidbeschadiging.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Soms: spierkramp, myalgie.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak: anorexie.
Soms: gewichtstoename, polydipsie.
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Soms: candidiasis, stafylokokkeninfectie.
Bloedvataandoeningen:
Soms: roodheid/opvliegers.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: asthenie/vermoeidheid.
Soms: oedeem, pijn op de borst, lethargie, dorst.
Psychische stoornissen:
Soms: disoriëntatie, euforie, angst.
10 * Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsparameters in de eerste 5 dagen na behandeling met chemotherapie en werden alleen daarna als bijwerkingen gemeld.
De bijwerkingenprofielen in de Multiple-Cycle-extensie gedurende maximaal 5 vervolg chemokuren kwamen in het algemeen overeen met die welke in de eerste kuur werden waargenomen.
Bij één patiënt die samen met chemotherapie tegen kanker aprepitant kreeg, werd een geval van Stevens-Johnson-syndroom als ernstige bijwerking gemeld.
Daarnaast waren in een bio-equivalentieonderzoek waarin 66 proefpersonen 115 mg fosaprepitant intraveneus kregen toegediend verharding en pijn op de infusieplaats vaak voorkomende bijwerkingen.
Bij patiënten die wegens postoperatieve misselijkheid en braken werden behandeld met aprepitant (40 mg) werden nog andere bijwerkingen waargenomen met een grotere incidentie dan met ondansetron: pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, dysartrie, dyspneu, hypo-esthesie, slapeloosheid, miosis, misselijkheid, sensorische stoornis, maagpijn, verminderde gezichtsscherpte, piepende ademhaling.
Daarnaast werden twee ernstige bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken naar postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten: een geval van verstopping en een geval van subileus.
Er werd een geval van angio-oedeem en urticaria gemeld als ernstige bijwerkingen bij een patiënt die aprepitant in een niet-CINV/niet-PONV-studie kreeg.
4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over de behandeling van overdosering.
Bij één patiënt die 1440 mg aprepitant innam, werden slaperigheid en hoofdpijn gemeld.
Eenmalige doses tot 200 mg fosaprepitant werden door gezonde proefpersonen over het algemeen goed verdragen.
Drie van de 33 proefpersonen die 200 mg fosaprepitant kregen, kregen lichte trombose op de injectieplaats.
In geval van overdosering moet fosaprepitant worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld.
Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal geneesmiddelgeïnduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn.
Aprepitant kan niet door hemodialyse worden verwijderd.
11 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Anti-emetica, ATC code:
A04A D12.
Fosaprepitant is de prodrug van aprepitant en wordt na intraveneuze toediening snel omgezet in aprepitant (zie rubriek 5.2).
De bijdrage van fosaprepitant aan het algehele anti-emetische effect is niet volledig gekarakteriseerd, maar een voorbijgaande bijdrage in de eerste fase kan niet worden uitgesloten.
Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinin 1 (NK1) - receptoren.
Het farmacologische effect van fosaprepitant wordt toegeschreven aan aprepitant.
In twee gerandomiseerde, dubbelblinde studies met in totaal 1094 patiënten die werden behandeld met chemotherapie met cisplatine > 70 mg/m2, werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met een standaardbehandeling (placebo plus ondansetron 32 mg intraveneus toegediend op dag 1 plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 8 mg oraal tweemaal daags op dagen 2 tot en met 4).
De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende cyclus 1.
De resultaten werden voor elke studie afzonderlijk beoordeeld en voor de 2 studies gecombineerd.
Tabel 1 toont een overzicht van de belangrijkste studieresultaten uit de gecombineerde analyse.
Tabel 1 Percentage patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1
SAMENGESTELDE PARAMETERS
Aprepitant (N= 521 )†%
Standaardtherapie (N= 524 )†%%
Verschillen * (95% BI)
Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
67,7 86,0 71,5
47,8 73,2 51,2
19,9 12,7 20,3
(14,0-25,8) (7,9-17,6) (14,5-26,1)
INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
71,9 86,8 76,2
49,7 74,0 53,5
22,2 (16,4-28,0) 12,7 (8,0-17,5) 22,6 (17,0-28,2)
Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)
Algemeen (0-120 uur) 25-120 uur
72,1 74,0
64,9 66,9
7,2 7,1
(1,6-12,8) (1,5-12,6)
* De betrouwbaarheidsintervallen (BI) zijn berekend zonder aanpassing voor geslacht en gelijktijdig toegediende chemotherapie, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend.
12 † Een patiënt die alleen aprepitant kreeg, had alleen gegevens voor de acute fase en werd van de analyses van de gehele studie en de latere fase uitgesloten; een patiënt die alleen standaardbehandeling kreeg, had alleen gegevens voor de latere fase en werd van de analyses van de gehele studie en de acute fase uitgesloten.
Afbeelding 1 toont de geschatte tijd tot eerste braken in de gecombineerde analyse in een Kaplan-Meier-curve.
Afbeelding 1 Percentage patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd – Cyclus 1
100%
Aprepitant (N=520) Stand. therapie (N=523)
90%
80%% Patiënten
70%
60%
50%
40% 0
12
24
36
48 Tijd
60 (uren)
72
84
96
108
120
Ook werden statistisch significante verschillen in werkzaamheid waargenomen in elk van de twee afzonderlijke studies.
In dezelfde twee klinische studies kregen 851 patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 5 chemokuren.
De werkzaamheid van aprepitant bleef tijdens al deze kuren behouden.
In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij in totaal 866 patiënten (864 vrouwen, 2 mannen) die chemotherapie kregen met daarin cyclofosfamide 750-1500 mg/m2; of cyclofosfamide 500-1500 mg/m2 en doxorubicine (≤ 60 mg/m2) of epirubicine (≤ 100 mg/m2), werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met standaard therapie (placebo + ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dagen 2 en 3) + dexamethason 20 mg oraal op dag 1).
De werkzaamheid was gebaseerd op een beoordeling van de samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braakaanvallen en geen gebruik van rescue-therapie) met name gedurende Cyclus 1.
Tabel 2 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.
13 Tabel 2 Percentage patiënten die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1 Matig-emetogene chemotherapie
SAMENGESTELDE PARAMETERS
Aprepitant (N=433) †%
Standaardtherapie (N= 424)%%
Verschillen * (95% BI)
Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur
50,8 75,7
42,5 69,0
8,3 6,7
(1,6, 15,0) (0,7, 12,7)
25-120 uur
55,4
49,1
6,3
(-0,4, 13,0)
INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
75,7 87,5 80,8
58,7 77,3 69,1
17,0 10,2 11,7
(10,8, 23,2) (5,1, 15,3) (5,9, 17,5)
Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
60,9 79,5 65,3
55,7 78,3 61,5
5,3 1,3 3,9
(-1,3, 11,9) (-4,2, 6,8) (-2,6, 10,3)
* De betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend zonder aanpassing voor leeftijdscategorie (< 55 jaar, > 55 jaar) en onderzoekersgroep, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend. † Bij een patiënt die alleen aprepitant kreeg, waren alleen gegevens beschikbaar voor de acute fase; hij werd van de analyses van de gehele studie en de latere fase uitgesloten.
Afbeelding 2 toont de geschatte tijd tot het eerste braken in de studie in een Kaplan-Meier-curve.
14 Afbeelding 2 Percentage patiënten die matig-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd-Cyclus 1
100% Aprepitant behandeling (N=432) Aprepitant behandeling (N=432) Standard Therapy (N=424) Standard Therapy
Percentage patiënten
90%
(N=424)
80%
70%
60%
50%
40%
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
TijdTijd (uren) (uren)
In dezelfde klinische studie kregen 744 patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 3 chemokuren.
De werkzaamheid van aprepitant bleef tijdens al deze kuren behouden.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, wordt na intraveneuze toediening snel omgezet in aprepitant.
De plasmaconcentraties fosaprepitant liggen binnen 30 minuten na voltooiing van de infusie onder kwantificeerbare niveaus.
Aprepitant na toediening van fosaprepitant De AUC van aprepitant na 115 mg fosaprepitant was equivalent aan de AUC van 125 mg oraal aprepitant, terwijl de Cmax 2,5 maal hoger was.
Na een eenmalige intraveneuze dosis fosaprepitant toegediend als een infusie van 15 minuten aan gezonde vrijwilligers was de gemiddelde AUC0-24 uur van aprepitant 19,8 μ g• hr/ml en de gemiddelde maximale concentratie aprepitant was 3,26 μ g/ml.
De gemiddelde plasmaconcentraties aprepitant vanaf 4 uur na toediening (inclusief de concentratie 24 uur na toediening) waren voor de orale dosis 125 mg aprepitant en de intraveneuze dosis 115 mg fosaprepitant vergelijkbaar.
Verdeling Aprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97%.
Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij de mens ongeveer 66 l.
Metabolisme Fosaprepitant werd bij incubatie met menselijke leverpreparaten in vitro snel in aprepitant omgezet.
Daarnaast onderging fosaprepitant een snelle en bijna volledige omzetting in aprepitant
15 in S9-preparaten uit andere menselijke weefsels waaronder de nier, long en het ileum.
Naar het zich dus laat aanzien, kan de omzetting van fosaprepitant in aprepitant in meerdere weefsels optreden.
Bij mensen werd intraveneus toegediend fosaprepitant binnen 30 minuten na voltooiing van de infusie snel in aprepitant omgezet.
Aprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd.
Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19% van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg (14C) aprepitant prodrug, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma.
In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van aprepitant geïdentificeerd.
Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief.
Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.
Alle metabolieten die na een intraveneuze dosis [14C]-fosaprepitant 100 mg in de urine, feces en het plasma werden gezien, werden ook waargenomen na een orale dosis [14C]-aprepitant.
Bij omzetting van 115 mg fosaprepitant in aprepitant wordt 18,3 mg fosfaat uit fosaprepitant vrijgemaakt.
Eliminatie Aprepitant wordt niet onveranderd met de urine uitgescheiden.
De metabolieten worden met de urine en via biliaire excretie met de feces uitgescheiden.
Na een eenmalige intraveneuze dosis 100 mg [14C]-fosaprepitant aan gezonde proefpersonen werd 57% van de radioactiviteit in de urine en 45% in de feces teruggevonden.
De farmacokinetiek van aprepitant is in het klinische doseringsbereik niet-lineair.
De terminale halfwaardetijd van aprepitant na orale toediening was ongeveer 9 tot 13 uur.
Farmacokinetiek in bijzondere populaties De farmacokinetiek van fosaprepitant is niet in bijzondere populaties onderzocht.
Er worden geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van aprepitant op grond van leeftijd of geslacht verwacht.
Kinderen:
Fosaprepitant is niet beoordeeld bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Leverinsufficiëntie:
Fosaprepitant wordt in verschillende extrahepatische weefsels gemetaboliseerd; daarom wordt niet verwacht dat de omzetting van fosaprepitant in aprepitant wordt veranderd door de aanwezigheid van een leverinsufficiëntie.
Lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 5 tot en met 6) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant.
Bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Uit de beschikbare gegevens kunnen geen conclusies over de invloed van matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 7 tot en met 8) op de farmacokinetiek van aprepitant worden getrokken.
Voor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score > 9) zijn er geen klinische of farmacokinetische gegevens.
Nierinsufficiëntie:
Een eenmalige dosis oraal aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl < 30ml/ min) en aan patiënten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.
16 Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie was de AUC0-â van totaal aprepitant (ongebonden en aan eiwit gebonden) 21% lager en de Cmax 32% lager dan bij gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen was de AUC0-â van totaal aprepitant 42% lager en de Cmax 32% lager.
Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepitant bij patiënten met nierinsufficiëntie niet aanzienlijk veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen.
Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen effect van belang op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2% van de dosis teruggevonden.
Bij patiënten met nierinsufficiëntie of patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Verband tussen concentratie en effect:
Fosaprepitant is een prodrug van aprepitant.
Uit beeldvormend PET-onderzoek, waarbij een zeer specifieke NK1-receptor tracer wordt gebruikt, blijkt na toediening van oraal aprepitant aan gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1-receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet.
Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met oraal aprepitant wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95% van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.
De relatie tussen concentratie en effect na toediening van fosaprepitant is niet onderzocht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens die verkregen zijn na intraveneuze toediening van fosaprepitant en orale toediening van aprepitant duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit (waaronder in-vitro-onderzoeken) en reproductietoxiciteit.
Bij proefdieren veroorzaakte fosaprepitant in niet-commerciële toedieningsvormen vaattoxiciteit en hemolyse bij concentraties onder 1 mg/ ml en hoger, afhankelijk van de toedieningsvorm.
Bij menselijke gewassen bloedcellen werden ook met niet-commerciële toedieningsvormen bij concentraties fosaprepitant van 2,3 mg/ ml en hoger aanwijzingen voor hemolyse gevonden, hoewel bepalingen met menselijk volledig bloed negatief waren.
Er werd geen hemolyse gezien bij de commerciële toedieningsvorm tot concentraties fosaprepitant van 1 mg/ ml in menselijk volledig bloed en gewassen menselijke erytrocyten.
Het carcinogeenpotentieel in knaagdieren is alleen onderzocht met oraal toegediend aprepitant.
Hier zij opgemerkt dat de waarde van de toxiciteitsstudies bij knaagdieren, konijnen en apen, waaronder de onderzoeken naar toxische effecten op de voortplanting, beperkt zijn omdat de systemische blootstelling aan fosaprepitant en aprepitant slechts ongeveer gelijk was aan of zelfs lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen.
In de verrichte farmacologische veiligheidsstudies en studies naar toxiciteit van herhaalde doses met honden waren de Cmax van fosaprepitant en de AUC van aprepitant 4-7 maal resp.
60-70 maal hoger dan de klinische waarden.
17 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Dinatriumedetaat – (E 386) Polysorbaat 80 – (E 433) Watervrije lactose Natriumhydroxide – (E 524) (voor pH-aanpassing) en/ of Zoutzuur verdund (E 507) (voor pH-aanpassing)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
IVEMEND is onverenigbaar met oplossingen die divalente kationen bevatten (bv.
Ca2+, Mg2+), waaronder Hartmanns oplossing en Ringer lactaat.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na reconstitutie en verdunning, chemische en fysische stabiliteit van de gebruiksklare oplossing is gedurende 24 uur aangetoond bij 25 °C.
Uit microbiologisch oogpunt moet dit product direct worden gebruikt.
Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaarduur en -omstandigheden van de gebruiksklare oplossing vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8 °C
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde en verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doorzichtige glazen flacon type I 10 ml, met een chloorbutyl of broombrutyl rubber stop en aluminium verzegeling met een blauwe plastic flip-off dop.
IVEMEND is beschikbaar als 1 flacon met 115 mg fosaprepitant of 10 flacons met 115 mg fosaprepitant.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten voor het verwijderen.
IVEMEND moet voor toedoening worden gereconstitueerd en dan verdund.
Bereiding voor intraveneuze toediening:
18 1.
Injecteer 5 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie in de flacon.
Zorg ervoor dat de natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie via de wand van de flacon wordt ingebracht om schuimvorming te voorkomen.
Zwenk de flacon voorzichtig.
Niet schudden of natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie te hard in flacon spuiten.
2.
Maak een infusiezak met 110 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie (bijvoorbeeld door 10 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toe te voegen aan een infusiezak met 100 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie).
3.
Trek de gehele inhoud van de flacon op en breng deze over in de infusiezak met 110 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie om het totale volume op 115 ml te brengen.
Keer de zak voorzichtig 2 tot 3 maal om.
Dit geneesmiddel mag niet worden gereconstitueerd of gemengd met oplossingen waarvan de fysische en chemische compatibiliteit niet is vastgesteld (zie rubriek 6.2).
De gereconstitueerde oplossing ziet er hetzelfde uit als het oplosmiddel.
Dit geneesmiddel moet voor toediening visueel op deeltjes en verkleuring worden gecontroleerd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 437/ 001 EU/ 1/ 07/ 437/ 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
11 januari 2008.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA). http: / /www. emea. europa. eu/.
19 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de houder van de vergunning voor de vervaardiging verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp & Dohme B. V..
Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nederland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem Voordat en terwijl het product op de markt is, moet de registratiehouder een functionerend farmacovigilantiesysteem hebben zoals beschreven in versie 3.0 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende versies.
Risicobeheersplan De registratiehouder verplicht zich de in het farmacovigilantieplan omschreven studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten te verrichten, zoals overeengekomen in versie 1.3. van het risicobeheersplan (Risk Management Plan – RMP) in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en alle volgende door de CHMP geaccepteerde aanpassingen van het RMP.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use moet de aangepaste RMP samen met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een aangepaste RMP worden ingediend • Als nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of risicobeheersactiviteiten • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeheers) mijlpaal • Als de EMEA daarom verzoekt
21 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
22 A.
ETIKETTERING
23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IVEMEND 115 mg poeder voor oplossing voor infusie.
Fosaprepitantdimeglumine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon bevat fosaprepitantdimeglumine overeenkomend met 115 mg fosaprepitant.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dinatriumedetaat, polysorbaat 80, watervrije lactose, NaOH en/ of HCl verdund (voor pH- aanpassing)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon 10 flacons 1 mg/ ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
24 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Na reconstitutie en verdunning:
24 uur bij 25 °C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 437/ 001 1 x 1 flacon EU/ 1/ 07/ 437/ 002 1 x 10 flacons
13.
PARTIJ
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IVEMEND 115 mg
25 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IVEMEND 115 mg poeder voor oplossing voor infusie.
Fosaprepitantdimeglumine Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
26 B.
BIJSLUITER
27 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IVEMEND 115 mg poeder voor oplossing voor infusie fosaprepitantdimeglumine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IVEMEND en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IVEMEND gebruikt 3.
Hoe wordt IVEMEND gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IVEMEND 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IVEMEND EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IVEMEND wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen om misselijkheid en braken als gevolg van een chemokuur te voorkomen (bijvoorbeeld bij behandeling van kanker).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IVEMEND GEBRUIKT
Gebruik IVEMEND niet • als u allergisch (overgevoelig) bent voor fosaprepitant (dat in uw lichaam in aprepitant wordt omgezet), aprepitant of voor polysorbaat 80 of één van de andere bestanddelen. • met geneesmiddelen met pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen), terfenadine en astemizol (gebruikt voor hooikoorts en andere allergische aandoeningen), cisapride (gebruikt voor de behandeling van stoornissen aan de spierbewegingen in het spijsverteringskanaal).
Als u deze geneesmiddelen gebruikt moet u dat uw arts melden, omdat uw behandeling dan moet worden aangepast voordat u met IVEMEND begint.
Wees extra voorzichtig met IVEMEND: • als u een leverziekte heeft
Gebruik bij kinderen en adolescenten Geef IVEMEND niet aan patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.
28 Gebruik van IVEMEND samen met andere geneesmiddelen IVEMEND kan invloed hebben op andere geneesmiddelen zowel tijdens als na behandeling met IVEMEND.
Er zijn enkele geneesmiddelen die niet samen met IVEMEND mogen worden gebruikt of waarvan de dosering moet worden aangepast (zie ook Gebruik IVEMEND niet:).
Als u al vele andere medicijnen slikt, moet IVEMEND voorzichtig worden gebruikt.
Voordat men de behandeling start is het daarom belangrijk dat u uw arts vertelt of u andere geneesmiddelen of kruidenpreparaten gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt of van plan bent te gebruiken.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding U mag IVEMEND niet tijdens de zwangerschap gebruiken tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, is het belangrijk dat u dat aan uw arts meldt voordat u IVEMEND krijgt.
Mogelijk werkt de anticonceptiepil minder goed wanneer deze met IVEMEND wordt gebruikt; tijdens behandeling met IVEMEND en tot 2 maanden na gebruik van IVEMEND moet een andere vorm van anticonceptie worden toegepast.
Het is onbekend of IVEMEND bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden, daarom wordt tijdens behandeling met IVEMEND het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, is het belangrijk dat u dat uw arts meldt voordat u IVEMEND toegediend krijgt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Men moet er bij het autorijden of bedienen van machines rekening mee houden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn na het gebruik van IVEMEND.
Als u zich duizelig of slaperig voelt na het gebruik van IVEMEND, ga dan niet autorijden of machines bedienen (zie rubriek 4 MOGELIJKE BIJWERKINGEN).
3.
HOE WORDT IVEMEND GEBRUIKT
De aanbevolen dosering van IVEMEND is 115 mg fosaprepitant (IVEMEND), alleen op dag 1 van een driedaagse kuur.
Het poeder wordt voor gebruik opgelost en verdund.
De oplossing voor infusie wordt 30 minuten voor u uw chemokuur begint, via een intraveneus infuus (druppelsgewijs) toegediend
Op dagen 2 en 3 na uw chemokuur krijgt u 's ochtends 1 capsule 80 mg aprepitant.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IVEMEND bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In onderzoeken waren deze bijwerkingen over het algemeen licht of matig- ernstig geweest.
Vaak voorkomende bijwerkingen (die waarschijnlijk zullen voorkomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn: boeren, verstopping, diarree, duizeligheid, zwakte, slaperigheid, hoofdpijn, de hik,
29 slechte spijsvertering, verlies van eetlust, pijn op de injectieplaats, verharding van de injectieplaats en hogere concentratie leverenzymen.
Minder vaak voorkomende bijwerkingen (die waarschijnlijk bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten voorkomen) zijn: abnormaal dromen, acne, angst, bacteriële infectie, opgeblazen gevoel, bloed in de urine, pijn op de borst, hoest, moeilijk denken, niet meer kunnen oriënteren, droge mond, afscheiding uit de ogen en jeuk, euforie (gevoel van extreme blijdschap), buitensporig zweten, buitensporige dorst, koorts met hogere kans op infectie, schimmelinfectie, zuurbranden, hoge concentratie suiker in het bloed, opvliegers, meer pijn of branderig gevoel bij het plassen, ontsteking van de dunne en dikke darm, jeuk, lage concentratie natrium in het bloed, minder rode bloedcellen, slijm achterin de keel, spierkramp of – pijn, misselijkheid, olieachtige huid, winden laten, rode bloedcellen in de urine, uitslag, roodheid in het gezicht, oorsuizen, gevoeligheid voor licht, ernstige verstopping, langzame hartslag, niezen, keelpijn, zweertjes in de mond, zweertjes op de huid, maagpijn, maagzweer, zwelling, abnormale smaak, geprikkelde keel, braken en gewichtstoename of -verlies.
Er zijn incidentele meldingen van:
Stevens-Johnson syndroom (een ernstige overgevoeligheidsreactie van de huid), angio-oedeem (zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of keel, wat moeilijkheden bij het slikken of ademhalen kan geven) en urticaria (galbulten).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U IVEMEND
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en flacon.
De 2 eerste cijfers verwijzen naar de maand, de volgende 4 cijfers naar het jaar.
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Het gereconstitueerde en verdunde opgeloste geneesmiddel is 24 uur stabiel bij 25 °C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IVEMEND • De werkzame stof is fosaprepitant.
Elke flacon bevat fosaprepitantdimeglumine overeenkomend met 115 mg fosaprepitant.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing 1 mg fosaprepitant. • De andere bestanddelen zijn: dinatriumedetaat (E-386), polysorbaat 80 (E-433), watervrije lactose, natriumhydroxide (E-524) (voor PH-aanpassing) en/ of zoutzuur verdund (E-507) (voor pH--aanpassing).
30 Hoe ziet IVEMEND er uit en wat is de inhoud van de verpakking IVEMEND is een wit tot gebroken wit poeder voor oplossing voor infusie.
Het poeder zit in een doorzichtige glazen flacon met een rubber stop en aluminium verzegeling met een blauwe plastic flip-off dop.
IVEMEND zal verkrijgbaar zijn in verpakkingen van 1 flacon of 10 flacons met 115 mg fosaprepitant.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en de fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon UK-Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge/ Belgisch bijhuis Tél/ Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
Luxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com
Č eská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com
Malta A. M. Mangion Ltd.
Tel:
356 2397 6100 medinfo_mt@merck. com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com
Nederland Merck Sharp & Dohme B. V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no
31 Eesti Österreich Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck. com
Merck Sharp & Dohme G. m. b. H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com
Eλλάδα BIANEΞ Α .Ε Τηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex. gr
Polska MSD Polska Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com
España Merck Sharp & Dohme de España, S. A.
Tel: +34 91 321 06 00 Ivemend@msd. es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com
România Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck. com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d. o. o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com
Ísland Merck Sharp & Dohme Ísland ehf.
Simi: +354 520 8600 ISmail@merck. com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com
Ι talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck. com
Suomi/ Finland MSD Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi
Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija”.
Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck. com
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme”.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com
32 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 01/ 2008.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies hoe IVEMEND moet worden gereconstitueerd en verdund:
1.
Injecteer 5 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie in de flacon.
Zorg ervoor dat de natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie via de wand van de flacon wordt ingebracht om schuimvorming te voorkomen.
Zwenk de flacon voorzichtig.
Niet schudden of natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie te hard in flacon spuiten.
2.
Maak een infusiezak met 110 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie (bijvoorbeeld door 10 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toe te voegen aan een infusiezak met 100 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie).
3.
Trek de gehele inhoud van de flacon op en breng deze over in de infusiezak met 110 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie om het totale volume op 115 ml te brengen.
Keer de zak voorzichtig 2 tot 3 maal om (zie rubriek 3 HOE WORDT IVEMEND GEBRUIKT).
Het gereconstitueerde opgeloste geneesmiddel is stabiel gedurende 24 uur bij 25 °C.
Geneesmiddelen die niet via de mond worden toegediend moeten visueel worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring voordat deze worden toegediend waar de oplossing en de flacon dat toelaten.
De gereconstitueerde oplossing ziet er hetzelfde uit als het oplosmiddel.
33