BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÏMPLEMENTEERD
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÏMPLEMENTEERD
De lidstaten zullen ervoor zorgen dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorafgaand aan het in de handel brengen artsen en verpleegkundigen in dialysecentra en apothekers van de volgende informatie zal voorzien: • Informatiefolder • Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter • Koelboxen voor patiënten, voorzien van een duidelijk etiket met daarop een visuele aanduiding voor een juist gebruik van het product.
De informatiefolder bevat de volgende belangrijke elementen: • dat het gebruik van epoëtine-alfaproducten immunogeniciteit kan veroorzaken, wat in zeldzame gevallen tot PRCA (Pure Red Cell Aplasia) kan leiden, • dat bij andere epoëtineproducten het risico van immunogeniciteit bij een chronische nierziekte toeneemt bij toediening via de subcutane route, • dat er onvoldoende gegevens over Epoetin alfa HEXAL beschikbaar zijn om te weten wat de omvang is van een verhoogd immunogeniciteitsrisico bij subcutaan gebruik, • dat daarom de subcutane route niet wordt aanbevolen voor patiënten met een chronische nierziekte, • dat het verlies van werkzaamheid of andere symptomen van de ontwikkeling van immunogeniciteit moeten worden onderzocht, • dat elke casus waarbij verdenking bestaat op Pure Red Cell Aplasia of op de ontwikkeling van immunogeniciteit aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gemeld.
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/726
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EPOETIN ALFA HEXAL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Epoetin Alfa Hexal?
Epoetin Alfa Hexal is een oplossing voor injectie.
Het is verkrijgbaar in voorgevulde spuiten die 1 000 tot 10 000 internationale eenheden (IE) van de werkzame stof, epoëtine alfa, bevatten.
Epoetin Alfa Hexal is een ‘ biosimilair’ geneesmiddel.
Dat betekent dat Epoetin Alfa Hexal soortgelijk is aan een biologisch geneesmiddel waarvoor reeds een vergunning is verleend in de Europese Unie (EU) en dat het dezelfde werkzame stof bevat (ook wel ‘ referentiegeneesmiddel’ genoemd).
Het referentiegeneesmiddel voor Epoetin Alfa Hexal is Eprex/Erypo.
Klik hier voor meer informatie over biosimilaire geneesmiddelen en het vraag-en-antwoorddocument.
Wanneer wordt Epoetin Alfa Hexal voorgeschreven?
Epoetin Alfa Hexal wordt voor het volgende gebruikt: • behandeling van anemie (laag aantal rode bloedcellen) die klachten veroorzaakt bij patiënten met chronisch nierfalen (langdurige, geleidelijke vermindering van de nierfunctie) of andere nierproblemen; • behandeling van anemie bij volwassenen die chemotherapie ondergaan voor bepaalde typen kanker en om de noodzaak voor bloedtransfusie terug te brengen; • vermeerdering van de hoeveelheid bloed die kan worden afgenomen bij volwassen patiënten met matige anemie die hun eigen bloed doneren vóór een operatie (autologe bloedtransfusie); • terugdringing van noodzakelijke bloedtransfusies bij volwassenen met matige anemie die binnenkort een grote orthopedische ingreep of botoperatie, zoals een heupoperatie, ondergaan.
Het wordt gebruikt bij patiënten met een normaal ijzergehalte in het bloed bij wie complicaties zouden kunnen optreden als ze een bloedtransfusie kregen, bij wie voor de operatie geen voorraad eigen bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Epoetin Alfa Hexal gebruikt?
De behandeling met Epoetin Alfa Hexal moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten waarvoor het middel is bedoeld.
Bij patiënten met nierklachten en bij patiënten die hun eigen bloed doneren moet Epoetin Alfa Hexal in een ader worden geïnjecteerd, terwijl het bij patiënten die chemotherapie zullen ondergaan of geopereerd gaan worden, onder de huid wordt toegediend.
Epoetin Alfa Hexal kan door de patiënt of verzorg(st)er onder de huid 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged worden geïnjecteerd als hij of zij hiervoor de noodzakelijke training heeft gekregen.
De dosis, de injectiefrequentie en de duur van de behandeling hangen af van de reden waarom Epoetin Alfa Hexal wordt gebruikt, en worden aangepast aan de hand van de reactie van de patiënt op het geneesmiddel.
Bij patiënten die lijden aan chronisch nierfalen of die chemotherapie krijgen moeten de hemoglobinespiegel binnen de aanbevolen marge blijven (tussen 10 en 12 gram per deciliter bij volwassenen en tussen 9,5 en 11 g/dl bij kinderen.
Hemoglobine is het eiwit in de rode bloedcellen dat zorg draagt voor het zuurstoftransport door het lichaam.
Bij deze patiënten moet de laagste dosering worden gebruikt die de symptomen adequaat onder controle kan houden.
Het ijzergehalte van alle patiënten moet voor de behandeling worden gecontroleerd, om een eventueel ijzertekort vast te stellen, en tijdens de behandeling moeten ijzersupplementen worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor meer gegevens.
Hoe werkt Epoetin Alfa Hexal?
Het hormoon erytropoëtine stimuleert de productie van rode bloedcellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt door de nieren aangemaakt.
Bij patiënten die chemotherapie ondergaan of bij patiënten met nierproblemen kan anemie worden veroorzaakt door een tekort aan erytropoëtine of door een ontoereikende respons van het lichaam op de erytropoëtine die het van nature heeft.
In deze gevallen wordt erytropoëtine gebruikt om het ontbrekende hormoon te vervangen of om het aantal rode bloedcellen te vermeerderen.
Erytropoëtine wordt ook vóór operaties toegediend om het aantal rode bloedcellen te verhogen en de gevolgen van bloedverlies zoveel mogelijk te beperken.
De werkzame stof van Epoetin Alfa Hexal, epoëtine alfa, is een kopie van menselijk erytropoëtine en werkt op precies dezelfde manier als dit natuurlijke hormoon om de productie van rode bloedcellen te stimuleren.
Epoëtine alfa, de werkzame stof van Epoetin Alfa Hexal, wordt vervaardigd met behulp van de ‘ recombinant-DNA-techniek’: het wordt aangemaakt door een cel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd, zodat deze epoëtine alfa kan produceren.
Hoe is Epoetin Alfa Hexal onderzocht?
Epoetin Alfa Hexal is onderzocht om aan te tonen dat het vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel, Eprex/Erypo, in proefmodellen en bij mensen.
In een ader geïnjecteerd Epoetin Alfa Hexal werd vergeleken met het referentiegeneesmiddel in één hoofdstudie waarbij 479 patiënten met anemie gerelateerd aan een nierfunctiestoornis betrokken waren.
Alle patiënten hadden Eprex/Erypo ten minste acht weken toegediend gekregen via injectie in een ader, voordat zij overschakelden op Epoetin Alfa Hexal of hun behandeling met Eprex/Erypo vervolgden.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering van het gehalte aan hemoglobine tussen de aanvang van de studie en de evaluatieperiode (tussen week 25 en 29).
De producent legde ook de resultaten voor van een studie waarbij de effecten van onderhuids geïnjecteerd Epoetin Alfa Hexal, bij 114 kankerpatiënten die chemotherapie ondergingen, werden vergeleken met die van Eprex/Erypo.
Welke voordelen bleek Epoetin Alfa Hexal tijdens de studies te hebben?
Epoetin Alfa Hexal was even werkzaam als Eprex/Erypo wat betreft het verhogen en op peil houden van het gehalte aan rode bloedcellen.
In de studie bij patiënten met anemie als gevolg van een nierfunctiestoornis, handhaafden de op Epoetin Alfa Hexal overgeschakelde patiënten hun hemoglobinegehalte even goed als de patiënten die Eprex/Erypo bleven innemen.
Gemiddeld nam het gehalte bij de patiënten die Epoetin Alfa Hexal innamen met 0,147 g/dl toe t.o.v. een startwaarde van 11,7 g/dl.
In vergelijking daarmee vertoonden de patiënten die Eprex/Erypo bleven innemen een toename van 0,063 g/dl t.o.v. een startwaarde van 12,0 g/dl.
De studie bij patiënten die chemotherapie ondergingen, toonde aan dat Epoetin Alfa Hexal ook even werkzaam als Eprex/Erypo was wanneer het onderhuids werd geïnjecteerd.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Epoetin Alfa Hexal in?
De meest voorkomende bijwerking van Epoetin Alfa Hexal is een stijging van de bloeddruk, hetgeen soms kan leiden tot symptomen van encefalopathie (hersenaandoening), zoals verwardheid en plotseling opkomende, op migraine lijkende stekende hoofdpijn.
Epoetin Alfa Hexal kan ook
2/3 huiduitslag en griepachtige symptomen tot gevolg hebben.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Epoetin Alfa Hexal.
Epoetin Alfa Hexal mag niet worden toegediend aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor epoëtine alfa of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag evenmin worden toegediend aan de volgende groepen: • patiënten die rode-celaplasie (verminderde of stilgevallen productie van rode bloedcellen) hebben ontwikkeld na een behandeling met een erytropoëtine; • patiënten met niet-beheerste hypertensie (hoge bloeddruk); • patiënten die hun eigen bloed gaan doneren en een beroerte of hartaanval hebben gehad de afgelopen maand, die angina pectoris hebben (een hevige pijn in de borst) of die risico lopen op een diep veneuze trombose (DVT: de vorming van bloedstolsels in één van de diepe aders van het lichaam, gewoonlijk in de benen); • patiënten die geen geneesmiddelen ter voorkoming van bloedstolsels mogen innemen; • patiënten die binnenkort een grote orthopedische ingreep ondergaan en ernstige cardiovasculaire problemen (hart- en vaatproblemen) hebben gehad, zoals een recente hartaanval of beroerte.
Onderhuidse injectie van Epoetin Alfa Hexal wordt niet aanbevolen voor de behandeling van nierproblemen, omdat meer studies nodig zijn om vast te stellen dat dit geen allergische reacties veroorzaakt.
Waarom is Epoetin Alfa Hexal goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat, in overeenstemming met de EU-eisen, aangetoond is dat Epoetin Alfa Hexal een met Eprex/Erypo vergelijkbaar kwaliteits-, veiligheids- en werkzaamheidsprofiel heeft.
Daarom was het CHMP van oordeel dat, evenals voor Eprex/Erypo, de voordelen groter zijn dan de vastgestelde risico’ s.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Epoetin Alfa Hexal.
Welke maatregelen worden genomen om veilig gebruik van Epoetin Alfa Hexal te waarborgen?
De producent van Epoetin Alfa Hexal zal in alle lidstaten informatiepakketten voor zorgverleners ter beschikking stellen, met onder meer informatie over de veiligheid van het geneesmiddel.
De producent zal ook koelboxen voor patiënten ter beschikking stellen, met illustraties van hoe het geneesmiddel moet worden gebruikt.
Overige informatie over Epoetin Alfa Hexal:
De Europese Commissie heeft op 28 augustus 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Epoetin Alfa Hexal verleend aan Hexal AG.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Epoetin Alfa Hexal.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgro otte
EU/1/07/411/001
Epoetin alfa Hexal
1000 IE / 0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (2000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/002
Epoetin alfa Hexal
1000 IE / 0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (2000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/003
Epoetin alfa Hexal
2000 IE / 1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (2000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/004
Epoetin alfa Hexal
2000 IE / 1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (2000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/005
Epoetin alfa Hexal
3000 IE / 0,3 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/006
Epoetin alfa Hexal
3000 IE / 0,3 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/007
Epoetin alfa Hexal
4000 IE / 0,4 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,4 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/008
Epoetin alfa Hexal
4000 IE / 0,4 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,4 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/009
Epoetin alfa Hexal
5000 IE / 0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/010
Epoetin alfa Hexal
5000 IE / 0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/011
Epoetin alfa Hexal
6000 IE / 0,6 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/012
Epoetin alfa Hexal
6000 IE / 0,6 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/013
Epoetin alfa Hexal
8000 IE / 0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/014
Epoetin alfa Hexal
8000 IE / 0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/015
Epoetin alfa Hexal
10.000 IE / 1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/016
Epoetin alfa Hexal
10.000 IE / 1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/017
Epoetin alfa Hexal
8000 IE / 0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/018
Epoetin alfa Hexal
8000 IE / 0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit 1/2
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/019
Epoetin alfa Hexal
8000 IE / 0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/020
Epoetin alfa Hexal
8000 IE / 0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 2000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 16,8 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 1000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 8,4 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
2 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
3 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
4 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ≥ 1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
5 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ≥ 4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
6 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
7 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
8 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
9 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 10
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
11 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 – Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
12 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
13 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratio’ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
14 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,5 ml (1000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
15 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 – Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/001 EU/1/07/411/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 2000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 16,8 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 2000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 16,8 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
17 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
18 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
19 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ≥ 1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
20 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ≥ 4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
21 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
22 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
23 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
24 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 25
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
26 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 – Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
27 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
28 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratio’ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
29 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 1 ml (2000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
30 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 – Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/003 EU/1/07/411/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,3 ml bevat 3000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 25,2 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
32 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
33 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
34 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ≥ 1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
35 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ≥ 4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
36 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
37 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
38 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
39 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 40
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
41 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 – Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
42 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
43 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratio’ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
44 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,3 ml (3000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
45 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 – Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/005 EU/1/07/411/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
46 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 4000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 33,6 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
47 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
48 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
49 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ≥ 1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
50 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ≥ 4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
51 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
52 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
53 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
54 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 55
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
56 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 – Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
57 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
58 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratio’ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
59 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,4 ml (4000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
60 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 – Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/007 EU/1/07/411/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
61 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 5000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 42,0 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
62 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
63 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
64 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ≥ 1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
65 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ≥ 4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
66 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
67 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
68 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
69 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 70
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
71 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 – Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
72 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
73 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratio’ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
74 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,5 ml (5000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
75 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 – Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/009 EU/1/07/411/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
76 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,6 ml bevat 6000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 50,4 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
77 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
78 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
79 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ≥ 1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
80 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ≥ 4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
81 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
82 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
83 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
84 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 85
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
86 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 – Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
87 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
88 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratio’ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
89 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,6 ml (6000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
90 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 – Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/011 EU/1/07/411/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
91 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,7 ml bevat 7000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 58,8 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
92 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
93 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
94 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ≥ 1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
95 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ≥ 4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
96 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
97 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
98 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
99 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 100
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
101 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 – Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
102 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
103 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratio’ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
104 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,7 ml (7000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
105 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 – Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/017 EU/1/07/411/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
106 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 8000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 67,2 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
107 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
108 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
109 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ≥ 1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
110 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ≥ 4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
111 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
112 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
113 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
114 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 115
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
116 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 – Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
117 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
118 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratio’ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
119 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,8 ml (8000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
120 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 – Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/013 EU/1/07/411/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
121 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,9 ml bevat 9000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 75,6 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
122 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
123 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
124 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ≥ 1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
125 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ≥ 4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
126 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
127 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
128 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
129 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 130
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
131 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 – Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
132 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
133 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratio’ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
134 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,9 ml (9000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
135 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 – Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/019 EU/1/07/411/020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
136 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 10.000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 84,0 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
137 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
138 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
139 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ≥ 1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ≥ 40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
140 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ≥ 4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
141 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
142 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
143 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
144 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 145
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
146 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 – Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
147 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
148 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratio’ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
149 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 1 ml (10.000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
150 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 – Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/015 EU/1/07/411/016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
151 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
152 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Rentschler Biotechnologie GmbH Erwin-Rentschler-Strasse 21 D-88471 Laupheim Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Voorafgaand aan het op de markt brengen en zoals is overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen artsen en verpleegkundigen in dialysecentra en apothekers voorzien van de volgende informatie: • Informatiefolder • Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter • Koelboxen voor patiënten, voorzien van een duidelijk etiket met daarop een visuele aanduiding voor een juist gebruik van het product.
De informatiefolder bevat de volgende belangrijke elementen: • dat het gebruik van epoëtine-alfaproducten immunogeniciteit kan veroorzaken, wat in zeldzame gevallen tot PRCA (Pure Red Cell Aplasia) kan leiden, • dat bij andere epoëtineproducten het risico van immunogeniciteit bij een chronische nierziekte toeneemt bij toediening via de subcutane route, • dat er onvoldoende gegevens over Epoetin alfa HEXAL beschikbaar zijn om te weten wat de omvang is van een verhoogd immunogeniciteitsrisico bij subcutaan gebruik, • dat daarom de subcutane route niet wordt aanbevolen voor patiënten met een chronische nierziekte, • dat het verlies van werkzaamheid of andere symptomen van de ontwikkeling van immunogeniciteit moeten worden onderzocht, • dat elke casus waarbij verdenking bestaat op Pure Red Cell Aplasia of op de ontwikkeling van immunogeniciteit aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gemeld.
153 • ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3.0, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.
Risicobeheersingsplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 5 van het risicobeheersingsplan zoals gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.
Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend • wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico kan hebben, • binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt, • op verzoek van de EMEA.
154 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
155 A.
ETIKETTERING
156 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 1000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 8,4 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
157 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/001 EU/1/07/411/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml
158 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
159 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
160 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 2000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 16,8 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 1 ml 6 voorgevulde spuiten van 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
161 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/003 EU/1/07/411/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml
162 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
163 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
164 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,3 ml bevat 3000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 25,2 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,3 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
165 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/005 EU/1/07/411/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml
166 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
167 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
168 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 4000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 33,6 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,4 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,4 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
169 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/007 EU/1/07/411/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml
170 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
171 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
172 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 5000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 42,0 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
173 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/009 EU/1/07/411/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml
174 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
175 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
176 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,6 ml bevat 6000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 50,4 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,6 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,6 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
177 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/011 EU/1/07/411/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml
178 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
179 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
180 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,7 ml bevat 7000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 58,8 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,7 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,7 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
181 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/017 EU/1/07/411/018
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml
182 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
183 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
184 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 8000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 67,2 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,8 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,8 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
185 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/013 EU/1/07/411/014
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml
186 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
187 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
188 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,9 ml bevat 9000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 75,6 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,9 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
189 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/019 EU/1/07/411/020
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml
190 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
191 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
192 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 10.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 84,0 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 1 ml 6 voorgevulde spuiten van 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
193 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/015 EU/1/07/411/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml
194 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
195 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
196 B.
BIJSLUITER
197 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Epoëtine alfa
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Epoetin alfa HEXAL en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Epoetin alfa HEXAL gebruikt 3.
Hoe wordt Epoetin alfa HEXAL gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Epoetin alfa HEXAL 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EPOETIN ALFA HEXAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Epoetin alfa HEXAL bevat een hormoon met de naam epoëtine alfa, dat de productie van rode bloedcellen bevordert.
Epoëtine alfa wordt via een gespecialiseerde gentechnologie geproduceerd en werkt op precies dezelfde wijze als het natuurlijke hormoon erytropoëtine.
Epoetin alfa HEXAL wordt gebruikt: voor de behandeling van symptomatische anemie (bloedarmoede) als gevolg van een nierziekte (toegediend via een injectie in een ader) bij kinderen en volwassenen die worden gedialyseerd bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan voor de behandeling van ernstige symptomatische anemie als gevolg van een nierziekte bij volwassenen die nog niet worden gedialyseerd (toegediend via een injectie in een ader) voor de behandeling van anemie en het verkleinen van de noodzaak voor een bloedtransfusie bij volwassenen die met chemotherapie worden behandeld voor vaste tumoren, voor maligne lymfomen of multipele myeloma, en bij wie het risico van een transfusie naar het oordeel van de arts verhoogd is
198 bij matig anemische patiënten die worden geopereerd en die daaraan voorafgaand bloed doneren zodat ze tijdens of na de operatie een bloedtransfusie met hun eigen bloed kunnen krijgen (autologe predonatie) als alternatief voor een bloedtransfusie bij volwassen patiënten die binnenkort een grote orthopedische operatie (een operatie aan de botten) ondergaan waarbij een hoog risico aanwezig is dat er bloedtransfusiecomplicaties optreden
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EPOETIN ALFA HEXAL GEBRUIKT
Gebruik Epoetin alfa HEXAL niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine alfa of voor één van de andere bestanddelen
van Epoetin alfa HEXAL
- als u Pure Red Cell Aplasia hebt ontwikkeld (waarbij de productie van rode bloedcellen is
verminderd of gestopt) na behandeling met een erytropoëtine
- als u een hoge bloeddruk hebt die niet goed onder controle is
- als u voor uw operatie uw eigen bloed doneert, en:
• als u in de maand voor uw behandeling een hartaanval of een beroerte hebt gehad • als u instabiele angina pectoris hebt (nieuwe of toenemende pijn op de borst) • als u een verhoogd risico hebt voor bloedstolsels in uw aderen (diepe veneuze trombose) – bijvoorbeeld als u al eerder bloedstolsels hebt gehad
- als u niet afdoende kunt worden behandeld om bloedstolsels te voorkomen (antitrombotische
profylaxe)
- als u binnenkort een grote orthopedische ingreep moet ondergaan en:
als u ernstige aandoeningen hebt aan de bloedcirculatie van uw hart (ziekte aan uw kransslagaders), aan de slagaders van uw benen of armen (perifere arteriële occlusieve vaatziekte), van uw hals (vaatziekte van de arteria carotis) of van uw hersenen (cerebrovasculaire ziekte) als u onlangs een hartaanval of beroerte hebt doorgemaakt
Wanneer één van deze punten op u van toepassing is, of op u van toepassing zou kunnen zijn, meld dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Epoetin alfa HEXAL:
Algemeen
Bij alle patiënten die met Epoetin alfa HEXALworden behandeld, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoetin alfa HEXAL moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een hoge bloeddruk (hypertensie) die niet is behandeld, niet goed is behandeld of slecht onder controle is.
Het kan noodzakelijk zijn dat bij u een behandeling van uw hoge bloeddruk wordt gestart of dat een reeds bestaande behandeling wordt verhoogd.
Als de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Epoetin alfa HEXAL worden gestaakt.
Wees extra voorzichtig met Epoetin alfa HEXAL als u lijdt aan epilepsie of aan een chronische leverziekte.
Tijdens behandeling met Epoetin alfa HEXAL kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) binnen het normale bereik optreden, wat in de loop van de behandeling geleidelijk weer daalt.
Het kan zijn dat uw arts tijdens de eerste 8 weken van de behandeling regelmatig uw bloed onderzoekt om het aantal bloedplaatjes te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan ijzer, beschadiging van de rode bloedcellen (hemolyse), bloedverlies, een tekort aan vitamine B12 of folaat, moeten worden overwogen en B
behandeld voordat met de behandeling met Epoetin alfa HEXAL wordt gestart.
Om zeker te zijn van
199 een optimale respons op Epoetin alfa HEXAL moet de ijzervoorraad in uw lichaam voldoende zijn: het kan zijn dat uw arts bloedonderzoek doet om na te gaan of u een ijzersupplement moet gaan gebruiken.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA)
In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten na maanden tot jaren subcutane behandeling (waarbij het middel via een injectie onder de huid wordt toegediend) PRCA gemeld wat door antilichamen tegen erytropoëtine is ontstaan.
Bij PRCA is uw lichaam niet in staat voldoende rode bloedcellen in het beenmerg aan te maken.
PRCA kan leiden tot een plotselinge en ernstige anemie (bloedarmoede), waarbij zich de volgende symptomen kunnen voordoen: zich ongebruikelijk moe voelen, zich duizelig voelen, kortademig zijn.
Als u deze symptomen ervaart, bespreek dit dan onmiddellijk met uw arts.
Uw arts kan beslissen of Epoetin alfa HEXAL bij u misschien niet goed werkt.
Als bij u PRCA ontstaat, dan moet uw behandeling met Epoetin alfa HEXAL worden gestopt en zal uw arts beslissen hoe uw anemie (bloedarmoede) het beste kan worden behandeld.
Nierpatiënten
Er is niet veel ervaring opgedaan met het subcutaan gebruik (injectie in de huid) van Epoetin alfa HEXAL bij nierpatiënten.
Daarom moet Epoetin alfa HEXAL bij u in een ader (intraveneus) worden toegediend als u voor een met anemie gepaard gaande nierziekte bent behandeld.
Uw arts controleert de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) in uw bloed regelmatig
- om te verzekeren dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde, omdat
een hoog hemoglobinegehalte ertoe kan leiden dat u een verhoogde kans heeft op hart- en vaatziekten en op overlijden
- om het risico op een stijging van uw bloeddruk zo klein mogelijk te maken.
In op zichzelf staande gevallen is het voorgekomen dat de kaliumwaarden stegen (hyperkaliëmie).
Als uw anemie (bloedarmoede) wordt gecorrigeerd, kan dit leiden tot een betere eetlust, en daardoor tot een grotere inname van kalium en eiwit.
Daarom kan het nodig zijn om de procedures voor dialyse aan te passen om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen de gewenste grenzen te houden.
De elektrolyten in bloedserum moeten worden gecontroleerd.
Als een verhoogde of stijgende kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, kan het zijn dat uw arts beslist om de behandeling met Epoetin alfa HEXAL te onderbreken totdat de kaliumwaarde weer binnen de normale grenzen ligt.
Tijdens de duur van de behandeling met Epoetin alfa HEXAL is tijdens hemodialyse vaak een hogere dosis van een bepaalde bloedverdunner (heparine) nodig.
Bij onvoldoende verdunning van het bloed door heparine (heparinisatie) kan het dialysesysteem verstopt raken.
Als u lijdt aan chronisch nierfalen, en een klinisch aantoonbare ziekte van uw kransslagaderen heeft, of als er aanwijzingen zijn voor stuwing (congestie) door een onvoldoende pompwerking van uw hart, zal uw arts ervoor zorgen dat uw hemoglobinewaarde niet hoger komt dan een bepaald niveau.
Volgens de gegevens die op dit moment bekend zijn, vindt er niet sneller een verergering plaats van het chronisch nierfalen (de nierinsufficiëntie) bij volwassenen die voor hun anemie (bloedarmoede) met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld en die nog niet worden gedialyseerd.
Kankerpatiënten
Bij het beoordelen van de werkzaamheid van Epoetin alfa HEXAL moet rekening worden gehouden met de periode van 2 tot 3 weken die ligt tussen het toedienen van de epoëtine alfa en het optreden van de gewenste werking.
Uw arts controleert de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) in uw bloed regelmatig en zal uw dosis Epoetin alfa HEXAL aan de hand daarvan aanpassen om het risico van bloedstolling (trombotische voorvallen) te minimaliseren.
200 Bij kankerpatiënten die met erytropoëtine worden behandeld, is het risico van bloedstolsels/een bloedstolselziekte (een trombotisch vasculair voorval) verhoogd.
Dit risico moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die behandeling met epoëtine alfa kan opleveren, met name als u al een verhoogd risico van trombotische vasculaire voorvallen heeft, bijvoorbeeld als u veel overgewicht hebt (obesitas) of als er zich bij u al eerder trombotische vasculaire voorvallen hebben voorgedaan (bv. diepe veneuze trombose of een longembolie).
Als u een kankerpatiënt bent, dan is het belangrijk dat u weet dat Epoetin alfa HEXAL kan werken als groeifactor voor bloedcellen en dat dit in sommige gevallen een negatieve invloed op uw kanker kan hebben.
Afhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie de voorkeur verdienen.
Bespreek dit met uw arts.
Patiënten die voorafgaand aan de operatie hun eigen bloed doneren
Uw arts houdt rekening met waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name volumevervanging.
Patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland
Als bij u een grote orthopedische ingreep is gepland, moet de oorzaak van de anemie (bloedarmoede) indien mogelijk worden vastgesteld en moet de anemie ook worden behandeld voordat met de behandeling met Epoetin alfa HEXAL wordt begonnen.
Bloedstolsels (trombotische voorvallen) kunnen een risico inhouden.
Uw arts zal dit risico zorgvuldig afwegen tegen de voordelen die behandeling met epoëtine alfa voor u kan hebben.
Om bloedstolsels te voorkomen, met name als u aan hart- en vaataandoeningen lijdt, is het belangrijk dat u preventief voldoende met antistollingsmiddelen (trombotische profylaxe) wordt behandeld.
Als de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) te hoog is, mag u geen Epoetin alfa HEXAL toegediend krijgen, omdat hierdoor het risico van bloedstolsels na de operatie toeneemt.
Kans op tumorgroei
Als u kanker hebt, dan is het belangrijk dat u weet dat erytropoëtinen als groeifactor kunnen werken.
Bespreek dit met uw arts.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u tijdens uw behandeling met Epoetin alfa HEXAL ook ciclosporine inneemt (een geneesmiddel dat uw immuunsysteem onderdrukt) kan het zijn dat uw arts extra bloedonderzoek aanvraagt om uw ciclosporinewaarden te controleren.
Uit laboratoriumonderzoek bleek geen wisselwerking tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF (G- CSF en GM-CSF zijn geneesmiddelen die het immuunsysteem stimuleren, bv. bij het krijgen van chemotherapie voor kanker of in geval van HIV).
Zwangerschap en borstvoeding
Er is niet veel ervaring opgedaan met het gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij zwangere vrouwen of bij vrouwen die borstvoeding geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
201 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Epoetin alfa HEXAL
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
3.
HOE WORDT EPOETIN ALFA HEXAL GEBRUIKT
Algemeen
Uw arts zal onderzoek verrichten, bijvoorbeeld bloedonderzoek, om te beslissen of het voor u noodzakelijk is om Epoetin alfa HEXAL te gebruiken.
Hij/zij zal berekenen wat voor u de juiste dosis Epoetin alfa HEXAL is en hoe lang uw behandeling moet duren.
De dosis die u krijgt is afhankelijk van uw lichaamsgewicht in kilo's.
De voorgevulde spuit met Epoetin alfa HEXAL is klaar voor gebruik.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos en vrij van zichtbare deeltjes zijn, mogen worden geïnjecteerd.
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden geschud.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
Bij aanvang van de behandeling wordt Epoetin alfa HEXAL mogelijk onder toezicht van ervaren medisch personeel geïnjecteerd.
Nierpatiënten
Epoetin alfa HEXAL wordt via een injectie in een ader (intraveneus) toegediend.
Niet toedienen via een injectie onder de huid (subcutaan).
Kankerpatiënten of patiënten bij wie een grote orthopedische ingreep is gepland
Epoetin alfa HEXAL wordt via een injectie onder de huid (subcutaan) toegediend.
Dosering
Volwassenen die hemodialyse ondergaan
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week via een injectie in uw ader toegediend.
Afhankelijk van hoe uw anemie (bloedarmoede) op de behandeling reageert, kan de dosis ongeveer elke vier weken worden aangepast, totdat uw aandoening onder controle is.
Het kan zijn dat uw arts regelmatig bloedonderzoek laat doen, om te controleren of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat uw geneesmiddel goed blijft werken en uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Nadat uw aandoening onder controle is, ontvangt u regelmatig doses Epoetin alfa HEXAL.
De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE per kilogram.
Volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt tweemaal per week via een injectie in een ader toegediend.
Afhankelijk van hoe uw anemie op de behandeling reageert, kan de dosis worden aangepast totdat uw aandoening onder controle is.
Het kan zijn dat uw arts regelmatig bloedonderzoek laat doen, om te controleren of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat uw geneesmiddel goed blijft werken en uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Wanneer uw aandoening eenmaal onder controle is, ontvangt u tweemaal per week, verdeeld over twee gelijke injecties, een vaste dosis Epoetin alfa HEXAL van tussen de 25 en 50 IE/kg.
202 Volwassenen met een nierziekte die nog niet wordt gedialyseerd
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week toegediend via een injectie in een ader.
De startdosis kan ongeveer elke vier weken door uw arts worden aangepast, totdat uw aandoening onder controle is.
Uw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of uw aandoening onder controle is en om er zeker van te zijn dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Wanneer uw aandoening eenmaal onder controle is, ontvangt u driemaal per week een vaste dosis Epoetin alfa HEXAL van 17 tot 33 IE/kg.
De dosis mag normaal niet hoger zijn dan 3 maal per week 200 IE per kilogram.
Uw arts zal regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of dit geneesmiddel bij u goed blijft werken.
Kinderen die hemodialyse ondergaan
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week toegediend, via een injectie in een ader.
Afhankelijk van hoe de anemie op de behandeling reageert, kan de dosis ongeveer elke vier weken worden aangepast, totdat de aandoening onder controle is.
Uw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat het hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Kankerpatiënten
De gebruikelijke startdosis is 150 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week toegediend, via een injectie onder de huid (subcutaan).
Het is ook mogelijk Epoetin alfa HEXAL via een injectie onder de huid toe te dienen met een startdosis van eenmaal per week 450 IE/kg.
De dosis kan door uw arts worden aangepast, afhankelijk van hoe uw anemie (bloedarmoede) op de behandeling reageert.
Uw arts zal controleren dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
De behandeling met Epoetin alfa HEXAL moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.
Gebruik door volwassen patiënten in een autoloog predonatieprogramma
De gebruikelijke startdosis is 600 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt 2 maal per week toegediend via een injectie in een ader.
U ontvangt Epoetin alfa HEXAL gedurende de 3 weken voorafgaand aan uw operatie.
Om de effectiviteit van Epoetin alfa HEXAL te vergroten, gebruikt u ook ijzersupplementen voor en tijdens de behandeling met Epoetin alfa HEXAL.
Volwassen patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland
De aanbevolen dosis is 600 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht per week, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep en op de dag van de ingreep wordt gegeven.
Deze dosis wordt via een injectie onder de huid (subcutaan) toegediend.
Bij patiënten bij wie het noodzakelijk is om de tijd tot aan de operatie in te korten, wordt een dosis van 300 IE/kg gegeven op elk van de volgende tien dagen voor de operatie, op de dag van de operatie en gedurende vier dagen erna.
Als uit het bloedonderzoek in de periode voor de operatie blijkt dat uw hemoglobinewaarde te hoog is, wordt de behandeling gestopt.
Het is belangrijk dat de ijzerwaarden in uw bloed tijdens de behandeling met Epoetin alfa HEXAL normaal zijn.
Daar waar nodig ontvangt u doses ijzer die u via de mond kunt innemen, waarmee bij voorkeur wordt gestart voordat de behandeling met Epoetin alfa HEXAL begint.
Instructies voor het injecteren van Epoetin alfa HEXAL onder de huid
Let op:
Als u nierpatiënt bent, moet Epoetin alfa HEXAL aan u via een injectie in een ader worden toegediend.
Niet toedienen via een injectie onder de huid (subcutaan).
203 De hoeveelheid die op één plaats mag worden geïnjecteerd, mag gewoonlijk niet groter zijn dan één milliliter (1 ml).
De injecties worden bij voorkeur in de dij of in de voorkant van de buikwand toegediend.
Mogelijk wordt Epoetin alfa HEXAL bij aanvang van de behandeling door het medisch personeel geïnjecteerd.
Uw arts kan echter beslissen dat u kunt leren zelf Epoetin alfa HEXAL onder uw huid te injecteren.
U zult hiervoor voldoende uitleg, hulp en instructies krijgen.
In geen geval mag u proberen uzelf te injecteren als u niet hebt geleerd hoe u dit moet doen.
1.
Was uw handen.
2.
Verwijder de injectiespuit uit de verpakking en verwijder de beschermende dop van de injectienaald.
3.
Reinig de huid op de injectieplaats met een desinfectiedepper.
4.
Vorm een huidplooi door de huid tussen duim en wijsvinger samen te knijpen.
5.
Steek de naald met een snelle, stevige beweging in de huidplooi.
Injecteer de Epoetin alfa HEXAL -oplossing.
Zorg ervoor dat u alleen die hoeveelheid injecteert die door uw arts of verpleegkundige is voorgeschreven.
Trek de naald snel terug en oefen met een droog steriel gaasje druk uit op de injectieplaats.
Gooi eventueel resterende vloeistof weg.
Gebruik elke injectiespuit slechts voor één injectie.
Wat u moet doen als u meer van Epoetin alfa HEXAL heeft geïnjecteerd dan u zou mogen
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u denkt dat u te veel Epoetin alfa HEXAL hebt geïnjecteerd.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Epoetin alfa HEXAL te gebruiken
Als u een injectie hebt overgeslagen, of te weinig hebt geïnjecteerd, overleg dan met uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Epoetin alfa HEXAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als u hoofdpijn ervaart, met name een plotselinge, stekende, migraine-achtige hoofdpijn, of als u zich verward voelt of toevallen heeft, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Dit kunnen waarschuwingstekens zijn van een plotselinge stijging van de bloeddruk waarvoor dringend behandeling noodzakelijk is.
Andere bijwerkingen:
Algemeen
- Huiduitslag.
- Griepachtige symptomen, zoals hoofdpijn, pijn in de gewrichten, gevoelens van zwakte,
vermoeidheid en duizeligheid.
Deze komen bij het begin van de behandeling vaker voor.
- Er kan een stijging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) optreden.
Bloedplaatjes spelen
gewoonlijk een rol bij de vorming van een bloedstolsel.
Uw arts zal dit controleren.
- Trombotische voorvallen (bloedstolsels) in bloedvaten, zoals een verstoorde bloeddoorstroming
van het hart, een hartaanval, een hersenbloeding, een beroerte, een tijdelijk verstoring van de bloeddoorstroming in de hersenen, diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, verwijding van de wand van een bloedvat (aneurysma), retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die met erytropoëtine werden behandeld.
- In zeldzame gevallen zijn overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief zwelling, voornamelijk in
het gebied van de oogleden en de lippen (Quincke's oedeem) en shock-achtige allergische reacties met symptomen als tintelingen, roodheid, jeuk, opvliegers en een versnelde hartslag.
204
- In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten na maanden tot jaren subcutane behandeling (waarbij
het middel via een injectie onder de huid wordt toegediend) met erytropoëtine pure red cell aplasia (PRCA) gemeld.
Bij PRCA is uw lichaam niet in staat voldoende rode bloedcellen in het beenmerg aan te maken (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met het gebruik van Epoetin alfa HEXAL').
Nierpatiënten
- Een verhoogde bloeddruk waarvoor behandeling met geneesmiddelen noodzakelijk kan zijn of
een aanpassing van de dosis van de geneesmiddelen die u al voor uw hoge bloeddruk gebruikt.
Het kan zijn dat uw arts uw bloeddruk regelmatig controleert terwijl u Epoetin alfa HEXAL gebruikt, met name bij het begin van de behandeling.
- Een blokkade in de verbinding tussen slagader en ader (shunttrombose) kan optreden, met name
als u een lage bloeddruk heeft of als uw arterioveneuze fistel complicaties geeft.
Uw arts kan uw shunt controleren en een geneesmiddel voorschrijven om trombose te voorkomen.
Kankerpatiënten
- Bloedstolling (trombovasculaire voorvallen) (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met
Epoetin alfa HEXAL ').
- Verhoging van de bloeddruk.
Als gevolg hiervan moeten zowel uw hemoglobinewaarde als uw
bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Patiënten die voorafgaand aan de operatie hun eigen bloed doneren
met onderliggende cardiovasculaire ziekte: nadat herhaalde malen bloed is gedoneerd kunnen onafhankelijk van de behandeling met Epoetin alfa HEXAL vasculaire en trombotische bijwerkingen (bloedstolsels) optreden.
Daarom is het mogelijk dat uw arts u een geneesmiddel voor volumevervanging voorschrijft (infusie).
Patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL kan gepaard gaan met een verhoogd risico van bloedstolsels na een operatie (postoperatieve trombotische/vasculaire aandoeningen) als de hoeveelheid rode bloedkleurstof bij u te hoog is.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EPOETIN ALFA HEXAL
- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de
doos na 'EXP'.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
- Niet in de vriezer bewaren.
- Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
- U mag Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en gedurende maximaal 3 dagen bij
kamertemperatuur bewaren (tot maximaal 25°C).
Zodra een injectiespuit uit de koelkast is gehaald en op kamertemperatuur is gekomen (tot maximaal 25°C) moet deze binnen 3 dagen worden gebruikt of worden weggegooid.
Gebruik dit geneesmiddel niet
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk is bevroren.
205 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Epoetin alfa HEXAL
- Het werkzame bestanddeel is epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 1000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 8,4 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 1 ml oplossing voor injectie bevat 2000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 16,8 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 3000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 25,2 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,4 ml oplossing voor injectie bevat 4000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 33,6 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 5000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 42,0 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 6000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 50,4 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,7 ml oplossing voor injectie bevat 7000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 58,8 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,8 ml oplossing voor injectie bevat 8000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 67,2 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,9 ml oplossing voor injectie bevat 9000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 75,6 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 1 ml oplossing voor injectie bevat 10.000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 84,0 microgram epoëtine alfa.
- De andere bestanddelen zijn natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat,
natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties.
Hoe ziet Epoetin alfa HEXAL er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Epoetin alfa HEXAL wordt geleverd als een heldere, kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
De injectiespuiten worden verzegeld in een blisterverpakking geleverd.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,5 ml (1000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 1 ml (2000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
206 De spuiten bevatten 0,3 ml (3000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,4 ml (4000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,5 ml (5000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,6 ml (6000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,7 ml (7000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,8 ml (8000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,9 ml (9000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 1 ml (10.000 IE) oplossing.
Verpakkingen met 1 of 6 voorgevulde spuit(en).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Tel: + 49 8024 908-0 Fax: + 49 8024 908-1290 e-mail: service@hexal.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
207