European Medicines Agency
EMEA/H/C/806
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CYANOKIT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Cyanokit?
Cyanokit is een poeder waarvan een oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) moet worden gemaakt.
Het bevat de werkzame stof hydroxocobalamine (vitamine B12a).
Wanneer wordt Cyanokit voorgeschreven?
Cyanokit wordt gebruikt als tegengif voor de behandeling van bekende of vermoede vergiftiging met cyanide, een zeer giftige chemische stof.
Cyanidevergiftiging wordt doorgaans veroorzaakt door blootstelling aan rook bij brand, door inademen of inslikken van cyanide, of doordat cyanide op de huid of slijmvliezen (vochtige lichaamsoppervlakken, zoals de binnenkant van de mond) is terechtgekomen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Cyanokit gebruikt?
Cyanokit wordt als noodbehandeling zo spoedig mogelijk na vergiftiging gebruikt.
Het wordt toegediend als intraveneuze infusie gedurende 15 minuten.
Voor volwassenen bedraagt de aanvangsdosis 5 g.
Voor kinderen is deze dosis 70 mg per kilo lichaamsgewicht tot een maximale dosis van 5 g.
Er kan een tweede dosis worden toegediend, afhankelijk van de ernst van de vergiftiging en van hoe goed de patiënt reageert.
De tweede dosis wordt toegediend gedurende 15 minuten tot twee uur, afhankelijk van de toestand van de patiënt.
De maximale dosis voor volwassenen bedraagt 10 g en voor kinderen 140 mg/kg tot maximaal 10 g.
Cyanokit wordt toegediend in combinatie met de juiste maatregelen voor ontgifting en ondersteuning van de patiënt, waaronder toevoeging van zuurstof aan de door de patiënt ingeademde lucht.
Hoe werkt Cyanokit?
De werkzame stof in Cyanokit, hydroxocobalamine, reageert in het lichaam met cyanide.
Bij deze reactie ontstaat cyanocobalamine, een niet-giftige verbinding die in de urine uit het lichaam wordt verwijderd.
Hierdoor dalen de cyanideconcentraties in het lichaam en bindt cyanide niet langer aan het enzym cytochroomoxidase, dat een belangrijke rol speelt bij de energievoorziening in de cel.
Dit draagt bij aan vermindering van de effecten van cyanidevergiftiging.
Hydroxocobalamine (vitamine B12a.) wordt al sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw als vitaminesupplement gebruikt.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Cyanokit onderzocht?
De werking van Cyanokit werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd waarin bij de mens de werkzaamheid van Cyanokit direct werd vergeleken met een andere behandeling.
Informatie over de werkzaamheid van Cyanokit is afkomstig van 83 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met een vermoedelijke cyanidevergiftiging en aan wie Cyanokit werd toegediend.
In één onderzoek bij 69 patiënten was de cyanidevergiftiging het gevolg van blootstelling aan rook bij brand.
In dit onderzoek werd de toestand van de patiënten op de plaats van het ongeluk vergeleken met hun toestand na infusie van Cyanokit en gedurende de daaropvolgende drie dagen.
Ook werden er 14 patiënten beoordeeld bij wie de cyanidevergiftiging een andere oorzaak had dan inademing van rook; het merendeel van deze patiënten had bij een poging tot zelfdoding cyanide ingenomen.
De informatie met betrekking tot deze patiënten was afkomstig uit hun medisch dossier, zoals vastgelegd in databanken in twee Franse ziekenhuizen.
Welke voordelen bleek Cyanokit tijdens de studies te hebben?
In het onderzoek naar inademing van rook werd de respons op Cyanokit bij 31 patiënten (45%) als 'positief' beoordeeld, bij 15 (22%) als 'gedeeltelijk' en bij 10 (15%) als 'afwezig'.
Van de overige 13 patiënten was de respons niet bekend.
Vijftig patiënten in dit onderzoek overleefden hun cyanidevergiftiging.
Overleving was waarschijnlijker bij degenen die Cyanokit toegediend kregenvóór een hartstilstand was opgetreden, degenen die minder ernstige verschijnselen van hersenbeschadiging vertoonden en bij degenen met lagere cyanideconcentraties in het bloed.
Twee patiënten overleefden ondanks het feit dat bij hen een hartstilstand was vastgesteld vóór ze met Cyanokit werden behandeld.
Bij 38 van de 66 patiënten verdwenen de verschijnselen van hersenbeschadiging.
Van de 14 patiënten bij wie de blootstelling aan cyanide een andere oorzaak had dan inademing van rook, overleefden er 10, waaronder zeven patiënten met ‘ dodelijke’ cyanideconcentraties in het bloed.
De vier patiënten die overleden, hadden hoge cyanideconcentraties in het bloed en kregen Cyanokit pas toegediend nadat een hart- of ademhalingsstilstand was opgetreden.
Welke risico's houdt het gebruik van Cyanokit in?
Vanwege de dieprode kleur van hydroxocobalamine zijn de huid en slijmvliezen van de meeste patiënten tot maximaal 15 dagen en de urine tot maximaal 35 dagen na toediening van Cyanokit donkerrood verkleurd.
De frequentie van de andere bijwerkingen van Cyanokit kan aan de hand van de thans beschikbare informatie niet worden geschat.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cyanokit.
Het gebruik van Cyanokit kan de beoordeling van brandwonden en de resultaten van laboratoriumonderzoeken beïnvloeden.
Elke verpakking van Cyanokit is voorzien van een sticker waarop dit staat uitgelegd.
Deze sticker kan op het dossier van de patiënt worden bevestigd zodat ziekenhuismedewerkers worden gewezen op deze effecten van het geneesmiddel.
Waarom is Cyanokit goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft op basis van het effect op overleving en het voorkómen van hersenbeschadiging geconcludeerd dat Cyanokit een efficiënt tegengif voor cyanide lijkt te zijn dat goed wordt verdragen.
Er is geen informatie beschikbaar over de succespercentages met andere tegengiffen voor cyanidevergiftiging; het was dan ook niet mogelijk de met Cyanokit waargenomen succespercentages met die van alternatieven te vergelijken.
Het CHMP heeft echter geconcludeerd dat Cyanokit voordelen vertoonde boven alternatieve tegengiffen, vanwege het goede veiligheidsprofiel bij patiënten bij wie geen sprake van vergiftiging was.
Dit maakt Cyanokit een zinvolle keuzemogelijkheid wanneer cyanidevergiftiging nog maar wordt vermoed.
Daarom heeft het CHMP besloten dat de voordelen van Cyanokit groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van bekende of vermoede cyanidevergiftiging.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cyanokit.
Overige informatie over Cyanokit:
De Europese Commissie heeft op 23 november 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cyanokit verleend aan de firma Merck Santé s.a.s.
©EMEA 2007
2/3
Klik hier voor het volledige EPAR voor Cyanokit.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer EU/1/07/420/001
Fantasienaam Cyanokit
Sterkte 2,5 g
Farmaceutische vorm Poeder voor oplossing voor infusie
Toedieningsweg Intraveneus gebruik
Verpakking Injectieflacon (glas)
Verpakkingsgrootte 2 injectieflacons + 1 infusie-set + 2 overloopnaalden + 1 korte katheter
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.
Na reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie.
Donkerrood kristallijn poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van bekende of vermoede cyanidevergiftiging.
De toediening van Cyanokit moet gepaard gaan met passende decontaminatie- en ondersteunende maatregelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Aanvangsdosis
Cyanokit wordt als intraveneuze infusie gedurende 15 minuten toegediend.
Volwassenen:
De aanvangsdosis van Cyanokit is 5 g.
Pediatrische patiënten:
Bij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de aanvangsdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.
Lichaamsgewicht in kg Aanvangsdosis
5
10
20
30
40
50
60
in g in ml
0,35 14
0,70 28
1,40 56
2,10 84
2,80 112
3,50 140
4,20 168
Vervolgdosis
Afhankelijk van de ernst van de vergiftiging en de klinische respons (zie rubriek 4.4) kan een tweede dosis via intraveneuze infusie worden toegediend.
De infusiesnelheid voor de tweede dosis varieert van 15 minuten (voor extreem instabiele patiënten) tot 2 uur, afhankelijk van de toestand van de patiënt.
Volwassenen:
De vervolgdosis van Cyanokit is 5 g.
Pediatrische patiënten:
Bij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de vervolgdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.
2 Maximale dosis
Volwassenen:
De maximale aanbevolen dosis is 10 g.
Pediatrische patiënten:
Bij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de maximale aanbevolen dosis 140 mg/kg, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 10 g.
Nier- en leverfunctiestoornissen Hoewel de veiligheid en werkzaamheid van hydroxocobalamine bij patiënten met nier- en leverfunctiestoornissen niet zijn onderzocht, is er bij deze patiënten geen dosisaanpassing noodzakelijk; Cyanokit wordt alleen in een acute, levensbedreigende situatie als noodtherapie toegediend.
Zie rubriek 6.6 voor instructies voor bereiding en verwerking.
4.3 Contra-indicaties
Geen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De maatregelen bij cyanidevergiftiging moeten onder meer bestaan uit het onmiddellijk vrijmaken en vrijhouden van de luchtwegen, adequate oxygenatie en hydratatie, cardiovasculaire ondersteuning en behandeling van toevallen.
Afhankelijk van de blootstellingsweg moeten decontaminatiemaatregelen worden overwogen.
Cyanokit is geen vervanging voor zuurstoftherapie en mag het instellen van bovengenoemde maatregelen niet vertragen.
Vaak zijn het optreden en de omvang van cyanidevergiftiging aanvankelijk niet bekend.
Er is geen algemeen verkrijgbare, snelle, bevestigende bloedtest voor cyanide.
Beslissingen omtrent de behandeling moeten worden genomen op basis van de klinische voorgeschiedenis en/of de tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging.
Cyanidevergiftiging kan het gevolg zijn van blootstelling aan rook van brand in een besloten ruimte, van blootstelling door inhalatie, inname of opname via de huid.
Mogelijke bronnen van cyanidevergiftiging zijn onder meer waterstofcyanide en bijbehorende zouten, cyanogenen, met inbegrip van cyanogene planten, alifatische nitrillen of een langdurige blootstelling aan natriumnitroprusside.
Tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging
Vaak voorkomende tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging zijn onder meer: misselijkheid, braken, hoofdpijn, veranderde mentale toestand (bv. verwarring, desoriëntatie), een beklemd gevoel op de borst, dyspnoe, tachypnoe of hyperpnoe (vroeg), bradypnoe of apnoe (laat), hypertensie (vroeg) of hypotensie (laat), cardiovasculaire collaps, toevallen of coma, mydriasis en een plasmalactaatconcentratie van > 8 mmol/l.
In een situatie met meerdere slachtoffers, zoals bij een terroristische aanslag of een chemische ramp, kunnen panieksymptomen zoals tachypnoe en braken de vroege tekenen van cyanidevergiftiging simuleren.
Als er sprake is van een veranderde mentale toestand (verwarring en desoriëntatie) en/of mydriasis, dan wijst dit op een echte cyanidevergiftiging.
3 Rookinhalatie
Niet alle slachtoffers van rookinhalatie hebben noodzakelijkerwijs cyanidevergiftiging; brandwonden, traumata en blootstelling aan andere toxische stoffen kunnen het klinisch beeld verergeren.
Het verdient aanbeveling om voorafgaand aan toediening van Cyanokit bij de betreffende patiënten te controleren of er sprake is van: • blootstelling aan rook van brand in een besloten ruimte • roet rondom mond, neus en/of orofarynx • een veranderde mentale toestand
In deze situatie wijzen hypotensie en/of een plasmalactaatconcentratie van ≥ 10 mmol/l (hoger dan de concentratie die onder tekenen en symptomen werd genoemd als gevolg van het feit dat koolstofmonoxide bijdraagt aan lactaatacidose) in sterke mate op een cyanidevergiftiging.
Als bovenstaande tekenen zich voordoen, mag behandeling met Cyanokit niet worden uitgesteld om een plasmalactaatconcentratie vast te stellen.
Overgevoeligheidsreacties
Met bekende overgevoeligheid voor hydroxocobalamine of vitamine B12 moet voorafgaand aan toediening van Cyanokit rekening worden gehouden bij de afweging van de voordelen en de risico’ s, omdat bij patiënten die hydroxocobalamine ontvangen overgevoeligheidsreacties kunnen optreden (zie rubriek 4.8).
Verhoging van de bloeddruk
Bij patiënten die hydroxocobalamine ontvangen, kan een over het algemeen asymptomatische stijging van de bloeddruk van voorbijgaande aard optreden.
De maximale stijging van de bloeddruk werd tegen het einde van de infusie waargenomen.
Effecten op de bloedtest voor cyanide
Hydroxocobalamine verlaagt de cyanideconcentraties in het bloed.
Hoewel het vaststellen van de cyanideconcentratie in het bloed niet noodzakelijk is en dit de behandeling met hydroxocobalamine niet mag vertragen, kan het nuttig zijn voor het documenteren van cyanidevergiftiging.
Als een bepaling van de cyanidewaarde in het bloed is gepland, wordt geadviseerd om het bloedmonster voor het begin van de behandeling met Cyanokit af te nemen.
Beïnvloeding van de beoordeling van brandwonden
Vanwege de dieprode kleur van hydroxocobalamine is het mogelijk dat het een rode verkleuring van de huid veroorzaakt waardoor het de beoordeling van brandwonden kan beïnvloeden.
Huidlaesies, oedeem en pijn wijzen echter duidelijk op brandwonden.
Beïnvloeding van laboratoriumtests
Vanwege de dieprode kleur van hydroxocobalamine is het mogelijk dat het de bepaling van laboratoriumparameters (bv. klinische chemie, hematologie, coagulatie en urineparameters) beïnvloedt.
Uit in vitro tests blijkt dat omvang en duur van de beïnvloeding van talrijke factoren afhankelijk zijn, zoals de dosis hydroxocobalamine, de analyt, de analytconcentratie, de methodologie, de analysator, de concentraties cobalaminen-(III) inclusief cyanocobalamine en gedeeltelijk de tijd tussen het afnemen van het monster en de bepaling.
Op basis van in vitro onderzoek en farmacokinetische gegevens die bij gezonde vrijwilligers zijn verkregen, geeft de volgende tabel de beïnvloeding van laboratoriumtests weer die na een dosis van 5 g hydroxocobalamine kan worden waargenomen.
De beïnvloeding na een dosis van 10 g kan naar verwachting maximaal nog eens 24 uur duren.
De mate en duur van de beïnvloeding bij patiënten met cyanidevergiftiging kunnen afhankelijk van de ernst van de vergiftiging verschillen.
De uitslagen
4 kunnen per analysator aanzienlijk variëren, daarom is bij het rapporteren en interpreteren van de laboratoriumuitslagen voorzichtigheid vereist.
Waargenomen in vitro beïnvloeding van laboratoriumtests door hydroxocobalamine
Geen beïnvloeding waargenomen
Duur van de beïnvloeding na
Laboratorium-
Kunstmatig
Kunstmatig
een dosis van
parameter
verhoogd *
verlaagd *
Onvoorspelbaar * * *
5g
Klinische chemie
Calcium Natrium Kalium Chloride Ureum Gammaglutamyltrans- ferase (GGT)
Creatinine Totaal en geconjugeerd bilirubine * * Triglyceriden Cholesterol Totaal eiwit Glucose Albumine Alkalische fosfatase
Alanineamino- transferase (ALAT) Amylase
Fosfaat Urinezuur Aspartaatamino- transferase (ASAT) Creatinekinase (CK) Creatininekinase iso- enzym MB (CKMB) Lactaatdehydrogenase (LDH)
24 uur met uitzondering van bilirubine (maximaal 4 dagen)
Hematologie
Erytrocyten Hematocriet Gemiddeld corpusculair volume (MCV) Leukocyten Lymfocyten Monocyten Eosinofielen Neutrofielen Trombocyten
Hemoglobine (Hb) Gemiddeld corpusculair hemoglobine (MCH) Gemiddelde corpusculaire hemoglobine- concentratie (MCHC)
12-16 uur
Coagulatie * ≥ 10% beïnvloeding waargenomen bij ten minste één analysator * * Kunstmatig verlaagd met gebruik van de diazo-methode * * * Inconsistente uitslagen
Geactiveerde partiële 24 uur tromboplastinetijd (aPTT) Protrombinetijd (PT) Quick- of INR-waarde
Gebruikte analysatoren:
ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA® Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)
Hydroxocobalamine kan alle colorimetrisch bepaalde urineparameters beïnvloeden.
De effecten op deze tests duren na een dosis van 5 g gewoonlijk 48 uur, maar kunnen gedurende langere tijd aanhouden.
Bij de interpretatie van colorimetrisch onderzoek van urine is voorzichtigheid geboden zolang er sprake is van chromaturie.
Gebruik met andere antidota voor cyanide
De veiligheid van gelijktijdige toediening van andere antidota voor cyanide met Cyanokit is niet aangetoond (zie rubriek 6.2).
Als wordt besloten om tegelijk met Cyanokit ook een ander antidotum voor cyanide toe te dienen, dan mogen deze geneesmiddelen niet gelijktijdig in dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend (zie rubriek 6.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Uit experimenteel onderzoek bij dieren zijn teratogene effecten gebleken na dagelijkse blootstelling gedurende de gehele organogenese (zie rubriek 5.3).
Er zijn geen toereikende gegevens over het
5 gebruik van hydroxocobalamine bij zwangere vrouwen en het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Echter, gezien:
- het feit dat er niet meer dan twee injecties met hydroxocobalamine worden toegediend,
- de potentieel levensbedreigende toestand,
- het ontbreken van alternatieve behandeling,
kan hydroxocobalamine aan een zwangere vrouw worden gegeven.
In het geval van een zwangerschap die bekend is op het moment van de behandeling met Cyanokit of van een zwangerschap die bekend wordt na de behandeling met Cyanokit, worden beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg verzocht om de blootstelling tijdens de zwangerschap direct te melden aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en om de zwangerschap en de afloop daarvan nauwgezet te volgen.
Omdat hydroxocobalamine in potentieel levensbedreigende situaties wordt toegediend, is borstvoeding geen contra-indicatie voor het gebruik.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek werden in totaal 347 proefpersonen aan hydroxocobalamine blootgesteld.
Van deze 347 proefpersonen bestond bij 245 patiënten op het moment van toediening van hydroxocobalamine een verdenking op blootstelling aan cyanide.
De resterende 102 proefpersonen waren gezonde vrijwilligers die op het moment van toediening van hydroxocobalamine niet aan cyanide waren blootgesteld.
De meeste patiënten ervaren een reversibele rode verkleuring van de huid en slijmvliezen, die maximaal 15 dagen na toediening van Cyanokit kan aanhouden.
Bij alle patiënten doet zich gedurende drie dagen na toediening een duidelijk waarneembare donkerrode verkleuring van de urine voor.
De urineverkleuring kan maximaal 35 dagen na toediening van Cyanokit aanhouden.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in verband met het gebruik van Cyanokit.
Gezien de beperktheid van de beschikbare gegevens is het echter niet mogelijk een schatting van de frequentie te geven:
Onderzoeken
Cyanokit kan een rode verkleuring van het plasma veroorzaken, wat tot een kunstmatige stijging of daling van de waarden van bepaalde laboratoriumparameters kan leiden (zie rubriek 4.4).
Hartaandoeningen
Ventriculaire extrasystolen.
Bij met cyanide vergiftigde patiënten werd een snellere hartslag waargenomen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Een daling in het percentage lymfocyten.
Zenuwstelselaandoeningen
Geheugenstoornis; duizeligheid.
6 Oogaandoeningen
Zwelling, irritatie, roodheid.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Pleura-effusie, dyspnoe, een beklemd gevoel op de keel, droge keel, borstklachten.
Maagdarmstelselaandoeningen
Buikklachten, dyspepsie, diarree, braken, misselijkheid, dysfagie.
Nier- en urinewegaandoeningen
Chromaturie (zie boven).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele rode verkleuring van de huid en slijmvliezen (zie boven).
Pustuleuze huiduitslag, die verscheidene weken kan aanhouden en voornamelijk het gezicht en de hals betreft.
Bloedvataandoeningen
Een stijging van de bloeddruk van voorbijgaande aard, die gewoonlijk binnen enkele uren weer verdwijnt; opvliegers.
Bij patiënten met cyanidevergiftiging werd een daling van de bloeddruk waargenomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Hoofdpijn; reactie op de injectieplaats; perifeer oedeem.
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische reacties waaronder angioneurotisch oedeem, huiduitslag, urticaria en pruritus.
Psychische stoornissen
Rusteloosheid.
4.9 Overdosering
Er zijn doses tot 15 g toegediend zonder dat specifieke dosisgerelateerde bijwerkingen werden gemeld.
In geval van overdosering is symptomatische behandeling aangewezen.
Hemodialyse kan onder die omstandigheden effectief zijn, maar is alleen geïndiceerd indien er sprake is van een significante hydroxocobalamine-gerelateerde toxiciteit.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidotum, ATC-code:
V03AB33
Werkingsmechanisme
De werking van hydroxocobalamine bij de behandeling van cyanidevergiftiging is gebaseerd op het vermogen van hydroxocobalamine om een stabiele binding aan te gaan met cyanide-ionen.
Elke
7 hydroxocobalaminemolecuul kan één cyanide-ion binden door de hydroxoligand die met het trivalente kobaltion is gekoppeld te vervangen om cyanocobalamine te vormen.
Cyanocobalamine is een stabiele, niet-toxische verbinding die in urine wordt uitgescheiden.
Werkzaamheid
Uit ethische overwegingen is geen gecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid bij de mens verricht.
• Farmacologie bij dieren
De werkzaamheid van hydroxocobalamine werd in een gecontroleerd onderzoek bij met cyanide vergiftigde volwassen honden onderzocht.
De honden werden vergiftigd door intraveneuze toediening van een dodelijke dosis kaliumcyanide.
Vervolgens ontvingen de honden natriumchloride 9 mg/ml, 75 mg/kg of 150 mg/kg hydroxocobalamine als intraveneuze infusie gedurende 7,5 minuten.
De doses van 75 mg/kg en 150 mg/kg zijn ongeveer equivalent aan respectievelijk 5 g en 10 g hydroxocobalamine bij de mens, niet alleen op basis van lichaamsgewicht, maar ook op basis van de Cmax van hydroxocobalamine [totaal cobalaminen- (III), zie rubriek 5.2].
Het overlevingspercentage na 4 uur en na 14 dagen was significant hoger bij de groepen behandeld met een dosis van 75 mg/kg en 150 mg/kg hydroxocobalamine in vergelijking met de honden die alleen natriumchloride 9 mg/ml kregen toegediend:
Overlevingspercentage van met cyanide vergiftigde honden
Behandeling
Natriumchloride 9 mg/ml
Hydroxocobalamine 75 mg/kg 150 mg/kg
Parameter Overleving na 4 uur, N (%) Overleving na 14 dagen, N (%)
(N=17) 7 (41) 3 (18)
(N=19) (N=18) 18 (95) * 18 (100) * 15 (79) * 18 (100) *
* p < 0,025
Bij de histopathologie bleek dat er hersenlaesies voorkwamen die consistent waren met een door cyanide geïnduceerde hypoxie.
De incidentie van hersenlaesies was aanzienlijk lager bij honden die een dosis van 150 mg/kg hydroxocobalamine kregen toegediend dan bij honden die een dosis van 75 mg/kg hydroxocobalamine of natriumchloride 9 mg/ml kregen toegediend.
Het snelle en volledige herstel van de hemodynamica en vervolgens van bloedgassen, pH en lactaat na cyanidevergiftiging droeg waarschijnlijk bij aan het betere resultaat bij de met hydroxocobalamine behandelde dieren.
Hydroxocobalamine verlaagde tot het einde van de infusie de totale cyanideconcentraties in het bloed van ongeveer 120 nmol/ml tot 30-40 nmol/ml in vergelijking met 70 nmol/ml bij honden die alleen natriumchloride 9 mg/ml kregen toegediend.
• Met cyanide vergiftigde patiënten
In totaal namen 245 patiënten met een vermoede of bekende cyanidevergiftiging deel aan het klinisch onderzoek naar de werkzaamheid van hydroxocobalamine als antidotum.
Van de 213 patiënten bij wie de uitkomst bekend was, was het overlevingspercentage 58%.
Bij 63 van de 89 patiënten die overleden, werd in eerste instantie een hartstilstand vastgesteld, wat erop duidt dat veel van deze patiënten bijna zeker onherstelbaar hersenletsel hadden opgelopen vóór toediening van hydroxocobalamine.
Van de 144 patiënten bij wie niet in eerste instantie een hartstilstand werd vastgesteld en van wie het resultaat bekend was, overleefden 118 patiënten (82%).
Verder bleven 21 (62%) van de 34 patiënten van wie bekend was dat de cyanideconcentratie boven de letale drempel lag (≥ 100 µmol/l) na behandeling met hydroxocobalamine in leven.
Bij 17 van de 21 patiënten (81%) die na blootstelling aan cyanide een lage bloeddruk (systolische bloeddruk > 0 en ≤ 90 mmHg) hadden, ging toediening van hydroxocobalamine gewoonlijk gepaard
8 met een normalisering van de bloeddruk (systolische bloeddruk > 90 mmHg).
In die gevallen waarin neurologische beoordeling tijdens het verloop mogelijk was (bij 96 van de 171 patiënten die voorafgaand aan toediening van hydroxocobalamine neurologische symptomen vertoonden), was bij 51 patiënten (53%) die hydroxocobalamine kregen toegediend sprake van een verbetering of een volledig herstel.
• Ouderen
In klinisch onderzoek werd aan ongeveer 50 patiënten in de leeftijd van 65 jaar of ouder met bekende of vermoede cyanidevergiftiging waren hydroxocobalamine toegediend.
Over het algemeen was de werkzaamheid van hydroxocobalamine bij deze patiënten gelijk aan die bij jongere patiënten.
• Pediatrische patiënten
Documentatie over de werkzaamheid is beschikbaar voor 54 pediatrische patiënten.
De gemiddelde leeftijd van de pediatrische patiënten was ongeveer zes jaar en de gemiddelde dosis hydroxocobalamine was ongeveer 120 mg/kg lichaamsgewicht.
Het overlevingspercentage van 41% was in grote mate afhankelijk van de klinische situatie.
Van de 20 pediatrische patiënten bij wie niet in eerste instantie een hartstilstand werd geconstateerd, overleefden er 18 (90%), van wie 4 met sequelen.
Over het algemeen was de werkzaamheid van hydroxocobalamine bij pediatrische patiënten vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intraveneuze toediening van Cyanokit trad een significante binding aan plasmaproteïnen en aan fysiologische verbindingen met een laag moleculair gewicht op, voor het vormen van verschillende cobalamine-(III) complexen door vervanging van de hydroxoligand.
De gevormde cobalaminen-(III) met een laag moleculair gewicht waaronder hydroxocobalamine worden vrije cobalaminen-(III) genoemd; de som van vrije en aan proteïne gebonden cobalaminen worden totaal cobalaminen-(III) genoemd.
Om de blootstelling aan de som van alle derivaten uit te kunnen drukken, werd de farmacokinetiek van cobalaminen-(III) onderzocht in plaats van die van hydroxocobalamine, waarvoor de concentratie-eenheid µg eq/ml noodzakelijk was (dat wil zeggen cobalamine-(III) - eenheid zonder specifieke ligand).
Na intraveneuze toediening van een enkele dosis van 2,5 tot 10 g Cyanokit aan gezonde vrijwilligers werd een dosisproportionele farmacokinetiek waargenomen.
Als gemiddelde Cmax-waarden voor vrije en totaal cobalaminen-(III) werden respectievelijk 113 en 579 µg eq/ml vastgesteld na een dosis van 5 g Cyanokit (de aanbevolen aanvangsdosis).
Op dezelfde wijze werden de gemiddelde Cmax-waarden voor vrije en totaal cobalaminen-(III) na een dosis van 10 g Cyanokit met respectievelijk 197 en 995 µg eq/ml vastgesteld.
De overwegende gemiddelde halfwaardetijd van vrije en totaal cobalaminen-(III) was ongeveer 26 tot 31 uur bij een dosisniveau van 5 en 10 g.
De gemiddelde totale hoeveelheid cobalaminen-(III) die tijdens de verzamelperiode van 72 uur in de urine werd uitgescheiden, was ongeveer 60% bij een dosis van 5 g en ongeveer 50% bij een dosis van 10 g Cyanokit.
Algemeen werd de totale uitscheiding via de urine berekend op ten minste 60 tot 70% van de toegediende dosis.
De uitscheiding in de urine vond grotendeels tijdens de eerste 24 uur plaats, maar roodgekleurde urine werd gedurende maximaal 35 dagen na intraveneuze infusie waargenomen.
Na correctie voor lichaamsgewicht werden bij mannen en vrouwen geen belangrijke verschillen in de farmacokinetische parameters van plasma en urine waargenomen voor vrije en totaal cobalaminen- (III) na toediening van 5 g of 10 g Cyanokit.
Bij patiënten met cyanidevergiftiging wordt verwacht dat hydroxocobalamine aan cyanide bindt om cyanocobalamine te vormen, dat in de urine wordt uitgescheiden.
In deze populatie kan de farmacokinetiek van totaal cobalaminen-(III) worden beïnvloed door de hoeveelheid cyanide in het lichaam, omdat bij gezonde vrijwilligers is gemeld dat cyanocobalamine een twee- tot driemaal lagere halfwaardetijd heeft dan totaal cobalaminen-(III).
9 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij onder narcose gebrachte konijnen vertoonde hydroxocobalamine hemodynamische effecten (een hogere gemiddelde arteriële bloeddruk en totale perifere weerstand, een lagere cardiale output).
Deze effecten houden verband met de eigenschap van hydroxocobalamine om stikstofoxide-concentraties te verminderen.
Er werd geen speciaal risico voor mensen vastgesteld aan de hand van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit na eenmalige en na herhaalde dosering en genotoxiciteit.
De lever en de nieren bleken de belangrijkste doelorganen te zijn.
Deze bevindingen werden echter alleen waargenomen bij blootstellingsniveaus waarvan wordt aangenomen dat deze hoger zijn dan de maximale menselijke blootstelling, waardoor deze gegevens weinig relevant zijn voor het klinisch gebruik.
Er werd met name leverfibrose waargenomen na toediening van hydroxocobalamine gedurende vier weken in een dosis van 300 mg/kg bij honden.
Het is onwaarschijnlijk dat deze bevinding voor de mens relevant is, omdat dit effect niet werd gemeld in kortdurende onderzoeken die met hydroxocobalamine werden uitgevoerd.
Ontwikkelingstoxiciteit, waaronder teratogeniciteit, werd waargenomen bij ratten en konijnen bij dosisniveaus van 150 mg/kg en meer, dagelijks toegediend gedurende de gehele organogenese.
De dosis van 150 mg/kg komt ongeveer overeen met de maximale aanbevolen dosis voor de mens.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de fertiliteit bij mannen en vrouwen en ook niet over de peri- en postnatale ontwikkeling.
Het carcinogeen potentieel van hydroxocobalamine is niet onderzocht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zoutzuur
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Fysische onverenigbaarheid (deeltjesvorming) werd waargenomen bij het mengen van hydroxocobalamine in oplossing met de volgende geneesmiddelen: diazepam, dobutamine, dopamine, fentanyl, nitroglycerine, pentobarbital, fenytoïnenatrium, propofol en thiopental.
Chemische onverenigbaarheid werd waargenomen bij natriumthiosulfaat en natriumnitriet en is gemeld voor ascorbinezuur.
Als gevolg hiervan mogen deze geneesmiddelen niet gelijktijdig via dezelfde intraveneuze lijn als hydroxocobalamine worden toegediend.
Gelijktijdige toediening van hydroxocobalamine en bloedproducten (volbloed, erytrocytenconcentraat, trombocytenconcentraat en vers bevroren plasma) via dezelfde intraveneuze lijn wordt niet aanbevolen (zie rubriek 6.6).
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
De chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde oplossing tijdens gebruik is bij een temperatuur tussen 2°C en 40°C gedurende 6 uur aangetoond.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens het gebruik
10 en de bewaaromstandigheden voorafgaand aan het gebruik; de bewaartijd bij 2°C-8°C is gewoonlijk niet langer dan 6 uur.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Ten behoeve van ambulant gebruik mag Cyanokit gedurende korte tijd worden blootgesteld aan de temperatuurschommelingen van een normaal transport (15 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 40°C), een transport in de woestijn (4 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 60°C) en cycli van bevriezen/ontdooien (15 dagen blootstelling aan temperaturen die variëren van -20°C tot 40°C).
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type II kleurloze, glazen injectieflacon van 250 ml met een broombutylrubberen stop en een aluminium dop met een plastic kapje.
Elke injectieflacon bevat 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.
Elke doos bevat twee glazen injectieflacons (elke glazen injectieflacon is verpakt in een kartonnen doos), twee steriele overloopnaalden, één steriele intraveneuze infusie-set en één steriele korte katheter voor toediening aan kinderen.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Elke injectieflacon moet met behulp van de meegeleverde steriele overloopnaald met 100 ml oplosmiddel worden gereconstitueerd.
Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie is het aanbevolen oplosmiddel.
Alleen wanneer geen natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie beschikbaar is, mag ook Ringerlactaat of 5% glucose worden gebruikt.
De injectieflacon met Cyanokit moet gedurende minimaal 30 seconden worden gezwenkt of omgekeerd om de oplossing te mengen.
De flacon mag niet geschud worden, omdat schudden schuim in de injectieflacon kan veroorzaken, waardoor het controleren van de reconstitutie minder makkelijk is.
Omdat de gereconstitueerde oplossing een donkerrode oplossing is, kunnen sommige niet- oplosbare deeltjes eventueel niet worden gezien.
Daarom moet de in de kit meegeleverde intraveneuze infusieset worden gebruikt aangezien deze een geschikte filter bevat en met de gereconstitueerde oplossing moet worden gevuld.
Herhaal deze procedure zonodig met de tweede injectieflacon.
Indien bloedproducten (volbloed, erytrocytenconcentraat, trombocytenconcentraat en vers bevroren plasma) en hydroxocobalamine gelijktijdig worden toegediend, dan wordt het gebruik van aparte intraveneuze lijnen (bij voorkeur op contralaterale ledematen) aanbevolen (zie rubriek 6.2).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/420/001
11 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
23/11/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
12 BIJLAGE II
A.
HOUDERVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Merck Santé s.a.s.
Centre de production de Semoy 2, rue du Pressoir Vert FR-45400 Semoy Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
• ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 3.0 die is weergegeven in Module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, geïnstalleerd is en functioneert voordat en terwijl het product in de handel is.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot uitvoering van de onderzoeken en de bijkomende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking die zijn opgesomd in het Geneesmiddelenbewakingsplan zoals overeengekomen in versie 6.0 d.d.
21 oktober 2008 van het risicomanagementplan (RMP) (weergegeven in Module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen) en in alle volgende actualiseringen van het RMP die door het CHMP goedgekeurd zijn.
Overeenkomstig de CHMP Richtlijn voor risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient het geactualiseerde RMP tegelijk met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
Bovendien dient een geactualiseerd RMP ingediend te worden: • Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsgegevens, het Geneesmiddelenbewakingsplan of de activiteiten voor het minimaliseren van risico’ s • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (wat betreft Geneesmiddelenbewaking of minimalisering van risico’ s) • Op verzoek van de EMEA
14 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
15 A.
ETIKETTERING
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie Hydroxocobalamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.
Na reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstof: zoutzuur.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Twee injectieflacons met elk 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.
Twee overloopnaalden.
Eén intraveneuze infusie-set.
Eén korte katheter voor toediening aan kinderen.
Deze kit bevat geen oplosmiddel.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
17 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Lees de bijsluiter voor informatie over bewaarcondities bij ambulant gebruik.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/420/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie Hydroxocobalamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.
Na reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstof: zoutzuur.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
19 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/420/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
20 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie Hydroxocobalamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.
Na reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstof: zoutzuur.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor infusie met 2,5 g hydroxocobalamine.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
21 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/420/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
22 VOORLICHTINGSSTICKER VOOR ARTSEN EN ANDERE BEROEPSBEOEFENAREN IN DE GEZONDHEIDSZORG
“ Aan te brengen in het medisch dossier van de patiënt:
Aan deze patiënt is Cyanokit toegediend.
Cyanokit kan de beoordeling van brandwonden (vanwege rode verkleuring van de huid) en laboratoriumtests beïnvloeden (zie Samenvatting van de productkenmerken) .”
23 B.
BIJSLUITER
24 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Cyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie hydroxocobalamine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Cyanokit en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Cyanokit gebruikt 3.
Hoe wordt Cyanokit gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Cyanokit 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CYANOKIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Cyanokit is een tegengif (antidotum) voor de behandeling van bekende of vermoede cyanidevergiftiging.
De toediening van Cyanokit moet gepaard gaan met passende decontaminatie- (ontsmettings-) en ondersteunende maatregelen.
Cyanide is een zeer giftige chemische stof.
Cyanidevergiftiging kan worden veroorzaakt door blootstelling aan rook van brand in huis en industriële branden, door het inademen of doorslikken van cyanide of door contact van de huid met cyanide.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CYANOKIT GEBRUIKT
Wees extra voorzichtig met Cyanokit
Licht uw arts of andere zorgverleners in • als u allergisch bent voor hydroxocobalamine of vitamine B12.
Hiermee moet rekening worden gehouden voordat u met Cyanokit wordt behandeld. • als u met Cyanokit bent behandeld en er bij u bloed- of urineonderzoek moet plaatsvinden.
Cyanokit kan de uitslagen van deze onderzoeken beïnvloeden.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gedetailleerde informatie voor uw arts of andere zorgverleners over gelijktijdige toediening van Cyanokit met andere geneesmiddelen treft u aan het eind van deze bijsluiter aan (zie “ Instructies voor verwerking”).
Zwangerschap en borstvoeding
Dit geneesmiddel wordt in noodgevallen gebruikt.
Het kan tijdens zwangerschap en bij borstvoeding worden toegediend.
25 Licht uw arts zo snel mogelijk in als u zwanger was of denkt dat u eventueel zwanger was tijdens de behandeling met Cyanokit.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet bekend of Cyanokit de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.
3.
HOE WORDT CYANOKIT GEBRUIKT
Cyanokit wordt via een infusie in een ader aan u toegediend.
U krijgt zo nodig één of twee infusies.
De eerste infusie met Cyanokit wordt gedurende 15 minuten toegediend.
Als u een tweede infusie nodig heeft, dan duurt deze 15 minuten tot 2 uur.
Dit is afhankelijk van de ernst van de vergiftiging.
Gedetailleerde instructies voor uw arts of andere zorgverleners over het bereiden van de infusie met Cyanokit en over het bepalen van de dosis treft u aan het eind van deze bijsluiter aan (zie “ Instructies voor verwerking”).
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Cyanokit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen kunnen worden verwacht:
De meeste patiënten ervaren een omkeerbare (reversibele) rode verkleuring van de huid en slijmvliezen, die maximaal 15 dagen na toediening van Cyanokit kan aanhouden.
Bij alle patiënten doet zich gedurende drie dagen na toediening een duidelijk waarneembare donkerrode verkleuring van de urine voor.
De urineverkleuring kan maximaal 35 dagen na toediening van Cyanokit aanhouden.
Allergie (overgevoeligheid)
Licht uw arts onmiddellijk in als u tijdens of na deze behandeling last krijgt van de volgende symptomen: • zwelling rondom de ogen, lippen, tong, keel of handen • ademhalingsproblemen, heesheid, spraakproblemen • roodheid van de huid, netelroos (urticaria) of jeuk.
Dergelijke bijwerkingen kunnen ernstig zijn en hebben onmiddellijk aandacht nodig.
Problemen met hart en bloeddruk
• symptomen zoals hoofdpijn of duizeligheid, aangezien deze een gevolg kunnen zijn van een stijging van de bloeddruk.
Deze stijging van de bloeddruk treedt met name op aan het eind van deze behandeling en neemt gewoonlijk binnen enkele uren weer af • onregelmatige hartslag • roodheid in het gezicht (blozen).
Een daling van de bloeddruk en een snellere hartslag zijn ook waargenomen bij patiënten met cyanidevergiftiging.
26 Problemen met de ademhaling en borstkas
• vocht in de borstkas (pleura-effusie) • ademhalingsproblemen • een beklemd gevoel op de keel • een droge keel • pijnlijk, beklemd gevoel op de borst.
Maag-darmproblemen (problemen met de spijsvertering)
• buikklachten • verstoring van de spijsvertering (indigestie) • diarree • misselijkheid • braken • slikproblemen.
Oogproblemen
• zwelling, irritatie, roodheid.
Huidreacties
• blaarachtige wondjes van de huid (pustuleuze huiduitslag).
Deze kunnen verscheidene weken aanhouden en komen voornamelijk voor in het gezicht en de hals. • ontsteking van dat deel van het lichaam waar het infuus heeft gezeten.
Andere bijwerkingen
• rusteloosheid • geheugenproblemen • duizeligheid • hoofdpijn • zwelling van de enkels • veranderingen in de uitslagen van bloedonderzoeken voor bepaalde witte bloedcellen (lymfocyten) • gekleurd plasma, wat een kunstmatige stijging of daling van bepaalde laboratoriumwaarden kan veroorzaken.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CYANOKIT
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Cyanokit niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de injectieflacon, de kartonnen doos en op de doos na “ EXP”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25°C.
27 Ten behoeve van ambulant gebruik mag Cyanokit gedurende korte tijd worden blootgesteld aan de temperatuurschommelingen van • normaal transport (15 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 40°C) • transport in de woestijn (4 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 60°C) en • cycli van bevriezen/ontdooien (15 dagen blootstelling aan temperaturen die variëren van -20°C tot 40°C).
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie “ Instructies voor verwerking” aan het eind van deze bijsluiter.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Cyanokit
• Het werkzame bestanddeel is hydroxocobalamine.
Elke injectieflacon bevat 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.
Na reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine. • Het andere bestanddeel is zoutzuur.
Hoe ziet Cyanokit er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Cyanokit poeder voor oplossing voor infusie is een donkerrood kristallijn poeder, dat wordt geleverd in een glazen injectieflacon met een broombutylrubberen stop en een aluminium dop met een plastic kapje.
Elke doos bevat twee glazen injectieflacons (elke glazen injectieflacon is verpakt in een kartonnen doos), twee steriele overloopnaalden, één steriele intraveneuze infusie-set en één steriele korte katheter voor toediening aan kinderen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk
Fabrikant
Merck Santé s.a.s. / SEMOY 2, rue du Pressoir Vert 45400 Semoy Frankrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
28 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor verwerking
De maatregelen bij cyanidevergiftiging moeten onder meer bestaan uit het onmiddellijk vrijmaken en vrijhouden van de luchtwegen, adequate oxygenatie en hydratatie, cardiovasculaire ondersteuning en behandeling van toevallen.
Afhankelijk van de blootstellingsweg moeten decontaminatiemaatregelen worden overwogen.
Cyanokit is geen vervanging voor zuurstoftherapie en mag het instellen van bovengenoemde maatregelen niet vertragen.
Vaak zijn het optreden en de omvang van cyanidevergiftiging aanvankelijk niet bekend.
Er is geen algemeen verkrijgbare, snelle, bevestigende bloedtest voor cyanide.
Echter, als een bepaling van de cyanidewaarde in het bloed is gepland, wordt geadviseerd om het bloedmonster voor het begin van de behandeling met Cyanokit af te nemen.
Beslissingen omtrent de behandeling moeten worden genomen op basis van de klinische voorgeschiedenis en/of de tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging.
Bij klinische verdenking op cyanidevergiftiging wordt onmiddellijke toediening van Cyanokit ten sterkste aanbevolen.
Bereiding van Cyanokit
Elke injectieflacon moet met behulp van de meegeleverde steriele overloopnaald met 100 ml oplosmiddel worden gereconstitueerd.
Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie is het aanbevolen oplosmiddel.
Alleen wanneer geen natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie beschikbaar is, mag ook Ringerlactaat of 5% glucose worden gebruikt.
De injectieflacon met Cyanokit moet gedurende minimaal 30 seconden worden gezwenkt of omgekeerd om de oplossing te mengen.
De flacon mag niet geschud worden, omdat schudden schuim in de injectieflacon kan veroorzaken, waardoor het controleren van de reconstitutie minder makkelijk is.
Omdat de gereconstitueerde oplossing een donkerrode oplossing is, kunnen sommige niet- oplosbare deeltjes eventueel niet worden gezien.
Daarom moet de in de kit meegeleverde intraveneuze infusieset worden gebruikt aangezien deze een geschikte filter bevat en met de gereconstitueerde oplossing moet worden gevuld.
Herhaal deze procedure zonodig met de tweede injectieflacon.
Aanvangsdosis
Cyanokit wordt als intraveneuze infusie gedurende 15 minuten toegediend.
Volwassenen:
De aanvangsdosis van Cyanokit is 5 g.
Pediatrische patiënten:
Bij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de aanvangsdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.
Lichaamsgewicht in kg Aanvangsdosis
5
10
20
30
40
50
60
in g in ml
0,35 14
0,70 28
1,40 56
2,10 84
2,80 112
3,50 140
4,20 168
Vervolgdosis
Afhankelijk van de ernst van de vergiftiging en de klinische respons kan een tweede dosis via intraveneuze infusie worden toegediend.
De infusiesnelheid voor de tweede dosis varieert van 15 minuten (voor extreem instabiele patiënten) tot 2 uur, afhankelijk van de toestand van de patiënt.
29 Volwassenen:
De vervolgdosis van Cyanokit is 5 g.
Pediatrische patiënten:
Bij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de vervolgdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.
Maximale dosis
Volwassenen:
De maximale aanbevolen dosis is 10 g.
Pediatrische patiënten:
Bij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de maximale aanbevolen dosis 140 mg/kg, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 10 g.
Nier- en leverfunctiestoornissen Een aanpassing van de dosis is bij deze patiënten niet nodig.
Gelijktijdige toediening van Cyanokit en andere producten
Cyanokit mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, behalve natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of Ringerlactaat of 5% glucose.
Indien bloedproducten (volbloed, erytrocytenconcentraat, trombocytenconcentraat en vers bevroren plasma) en hydroxocobalamine gelijktijdig worden toegediend, dan wordt het gebruik van aparte intraveneuze lijnen (bij voorkeur op contralaterale ledematen) aanbevolen.
Gebruik in combinatie met andere antidota voor cyanide:
Chemische onverenigbaarheid werd waargenomen bij natriumthiosulfaat en natriumnitriet.
Als wordt besloten om tegelijk met Cyanokit ook een ander antidotum voor cyanide toe te dienen, dan mogen deze geneesmiddelen niet gelijktijdig in dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend.
Stabiliteit van de gereconstitueerde oplossing tijdens gebruik
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is bij een temperatuur tussen 2°C en 40°C gedurende 6 uur aangetoond.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens het gebruik en de bewaaromstandigheden voorafgaand aan het gebruik; de bewaartijd bij 2°C-8°C is gewoonlijk niet langer dan 6 uur.
30