European Medicines Agency
EMEA/H/C/136
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
REBIF
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Rebif?
Rebif is een oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuiten en patronen.
De spuiten bevatten 8,8, 22 of 44 microgram van de werkzame stof interferon bèta-1a.
De patronen bevatten in totaal 66 of 132 microgram interferon bèta-1a en zijn ontworpen voor meervoudige dosering met behulp van een elektronisch injectieapparaat dat 8,8, 22 of 44 microgram per dosis afgeeft.
Wanneer wordt Rebif voorgeschreven?
Rebif wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met ‘ relapsing’ multiple sclerose (MS); Dit is de vorm van MS waarbij zich bij de patiënt aanvallen (relapsen genoemd) voordoen afgewisseld met perioden zonder verschijnselen.
De werking van Rebif is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve MS (de vorm van MS die zich voordoet na ‘ relapsing’ MS), wanneer de ziekte niet in een relapsfase verkeert.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen onder de twaalf omdat onvoldoende informatie beschikbaar is over het gebruik van het middel bij deze groep.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Rebif gebruikt?
Behandeling met Rebif moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van MS.
De aanbevolen dosis van Rebif is 44 microgram driemaal per week, toegediend door middel van onderhuidse injectie.
De dosis van 22 microgram wordt aanbevolen voor patiënten die de hogere dosis niet kunnen verdragen en voor jongeren tussen 12 en 16 jaar.
Wanneer met de behandeling met Rebif wordt begonnen, moet de dosis langzaam worden verhoogd om bijwerkingen te voorkomen.
In de eerste twee weken wordt begonnen met 8,8 microgram driemaal per week, gevolgd door 22 microgram driemaal per week gedurende de daaropvolgende twee weken.
Voor het begin van de behandeling is een speciale verpakking met de juiste aantallen spuiten of patronen beschikbaar.
Het elektronische injectieapparaat dat met de patronen wordt gebruikt, is zodanig ingesteld dat Rebif de juiste dosis wordt afgegeven aan het begin van de behandeling en tijdens de fase van de standaardbehandeling.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
De patiënten kunnen Rebif zelf injecteren als hun dit correct is aangeleerd.
De arts kan de patiënt eventueel aanraden vóór elke injectie en gedurende 24 uren erna een koortswerende pijnstiller te nemen om de griepachtige symptomen te verminderen die als bijwerking van de behandeling kunnen optreden.
Alle patiënten moeten ten minste eenmaal in de twee jaar worden beoordeeld.
Hoe werkt Rebif?
MS is een aandoening van de zenuwen, waarbij de beschermende schede rond de zenuwen door ontsteking wordt vernietigd.
Dit wordt ‘ demyelinisatie’ genoemd.
De werkzame stof in Rebif, interferon bèta-1a, behoort tot de groep van de ‘ interferonen’.
Dit zijn natuurlijke stoffen die door het lichaam worden geproduceerd om aanvallen als door virussen veroorzaakte infecties beter te kunnen bestrijden.
De precieze manier waarop Rebif bij MS werkt is nog niet bekend maar interferon bèta lijkt het afweersysteem rustig te houden en relapsen van MS te voorkomen.
Interferon bèta-1a wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekendstaat als ‘ recombinant- DNA-techniek’.
Bij die techniek wordt in een cel een gen (DNA) ingebracht zodat de cel interferon bèta-1a kan aanmaken.
Het vervangende interferon bèta-1a werkt op dezelfde manier als het van nature geproduceerde interferon bèta.
Hoe is Rebif onderzocht?
Rebif is onderzocht bij 560 patiënten met ‘ relapsing’ MS die in de voorgaande twee jaren ten minste twee aanvallen hadden gehad.
De patiënten kregen gedurende twee jaar Rebif (22 of 44 microgram) of een placebo (schijnbehandeling) toegediend.
Daarna werd de studie tot vier jaar verlengd.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het aantal relapsen bij de patiënt.
Rebif is ook onderzocht bij patiënten met secundaire progressieve MS, waarbij gedurende drie jaar werd gekeken naar de werking van het geneesmiddel wat betreft het voorkómen van progressie van de functionele beperkingen.
De firma heeft geen officiële onderzoeken uitgevoerd onder patiënten jonger dan 16 jaar. maar wel gegevens ingediend uit gepubliceerde studies naar het gebruik van Rebif bij kinderen tussen 12 en 18 jaar.
Welke voordelen bleek Rebif tijdens de studies te hebben?
Rebif was werkzamer dan placebo wat betreft vermindering van het aantal aanvallen bij ‘ relapsing- remitting’ MS.
Met zowel Rebif 22 als 44 microgram daalde het aantal aanvallen over een periode van twee jaar met ongeveer 30% vergeleken met placebo.
Over een periode van vier jaar was er sprake van een daling van 22% (Rebif 22 microgram) respectievelijk 29% (Rebif 44 microgram).
In de studie onder patiënten met progressieve MS had Rebif geen significant effect op de progressie van de functionele beperkingen, maar het aantal relapsen werd met ongeveer 30% teruggedrongen.
Enig effect op de progressie van de functionele beperkingen kon alleen worden waargenomen bij de patiënten bij wie zich in de twee jaar vóór het begin van de studie relapsen hadden voorgedaan.
Uit de gepubliceerde studies is gebleken dat bij patiënten tussen 12 en 18 jaar een vermindering in het aantal relapsen optrad.
Dit kan het gevolg zijn van de behandeling met Rebif.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Rebif in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Rebif (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn griepachtige symptomen, neutropenie, lymfopenie en leukopenie (laag gehalte aan witte bloedcellen), trombocytopenie (laag gehalte aan bloedplaatjes), anemie (laag gehalte aan rode bloedcellen), hoofdpijn, ontsteking en andere reacties op de injectieplaats, alsook stijging van het gehalte aan transaminasen (leverenzymen).
Bij kinderen zijn de bijwerkingen vergelijkbaar.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Rebif.
Rebif mag niet worden gebruikt bij mensen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid (allergie) voor natuurlijk of recombinant-interferon-bèta of voor een van de andere bestanddelen.
Behandeling met Rebif mag niet tijdens de zwangerschap worden gestart.
Als een vrouw zwanger wordt terwijl ze het middel gebruikt, moet ze haar arts raadplegen.
Rebif mag ook niet worden gebruikt bij patiënten die lijden aan ernstige depressie of zelfmoordgedachten hebben.
2/3 Waarom is Rebif goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Rebif voor de behandeling van patiënten met ‘ relapsing’ MS groter zijn dan de risico’ s.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Rebif.
Overige informatie over Rebif:
De Europese Commissie heeft op 4 mei 1998 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Rebif verleend aan Serono Europe Limited.
Deze vergunning werd op 4 mei 2003 en op 4 mei 2008 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Rebif.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
3/3
EU Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedineingsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/98/063/001
Rebif
22 microgram (6 miljoen IE)
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (12 miljoen IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/98/063/002
Rebif
22 microgram (6 miljoen IE)
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (12 miljoen IE/ml)
3 voorgevulde spuiten
EU/1/98/063/003
Rebif
22 microgram (6 miljoen IE)
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (12 miljoen IE/ml)
12 voorgevulde spuiten
EU/1/98/063/004
Rebif
44 microgram (12 miljoen IE)
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (24 miljoen IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/98/063/005
Rebif
44 microgram (12 miljoen IE)
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (24 miljoen IE/ml)
3 voorgevulde spuiten
EU/1/98/063/006
Rebif
44 microgram (12 miljoen IE)
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (24 miljoen IE/ml)
12 voorgevulde spuiten
EU/1/98/063/007
Rebif
8,8 mocrogram (2,4 miljoen IE)
Oplossimg voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,2 ml (12 miljoen IE/ml)
Startverpakking:
6 voorgevulde spuiten van
22 microgram (6 miljoen IE)
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (12 miljoen IE/ml)
8,8 microgram en 6 voorgevulde spuiten van 22 microgram
EU/1/98/063/008
Rebif
22 µg/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patronen (glas)
1,5 ml (12 miljoen IE/ml)
4 patronen
EU/1/98/063/009
Rebif
44 µg/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patronen (glas)
1,5 ml (24 miljoen IE/ml)
4 patronen
EU/1/98/063/010
Rebif
8,8 µg/0,1 ml 22 µg/0,25 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patronen (glas)
1,5 ml (24 miljoen IE/ml)
Startverpakking:
2 patronen
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde injectiespuit (0,5 ml) bevat 22 microgram (6 MIE *) interferon beta-1a * *.
* Miljoen internationale eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de huisstandaard IFN beta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard (GB-23- 902-531). * * geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA technologie.
Hulpstof:
2,5 mg benzylalcohol Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3.5 tot 4.5 en een osmolariteit van 250 tot 450 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebif is geschikt voor de behandeling van relapsing multiple sclerose.
In klinische studies was dit gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secondaire progressieve multiple sclerose zonder manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte.
Rebif is in drie sterkten leverbaar:
8,8 microgram, 22 microgram en 44 microgram.
Voor patiënten die starten met de behandeling met Rebif is er een verpakking met Rebif 8,8 microgram en Rebif 22 microgram verkrijgbaar, welke overeenkomt met de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via subcutane injectie.
Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als subcutane injectie, kan worden gebruikt bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis niet verdragen.
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif dient, met het oog op een snelle gewenning aan de bijwerkingen, de dosis geleidelijk te worden verhoogd.
De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
2 Wijze van toediening Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld.
Veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar.
Het wordt aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de behandeling met Rebif; op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
Gebruik bij kinderen Er zijn geen formele klinische of farmacokinetische studies verricht bij kinderen en adolescenten.
Beperkte gepubliceerde gegevens suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten van 12 tot 16 jaar die behandeld worden met Rebif 22 microgram subcutaan driemaal per week gelijk is aan dat bij volwassenen.
Er is slechts beperkte informatie over het gebruik van Rebif bij kinderen onder de 12 jaar.
Rebif mag dan ook in deze groep niet worden gebruikt.
4.3 Contra-indicaties
• Aanvang van de behandeling tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.6). • Overgevoeligheid voor natuurlijke of recombinante interferon beta of andere bestanddelen. • Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordneigingen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband worden gebracht met toediening van interferon beta, waaronder symptomen van het griepachtig syndroom (zie rubriek 4.8).
Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordneigingen (zie rubriek 4.3).
Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de MS-patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik.
Aan patiënten die Rebif ontvangen dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts.
Patiënten die symptomen van depressie vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en dienovereenkomstig te worden behandeld.
Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsieve aandoeningen, bij patiënten die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica.
(zie rubriek 4.5 en 4.8).
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon beta-1a.
Symptomen van het griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon beta-1a, kunnen belastend blijken voor patiënten met hartaandoeningen.
Necrose op de injectieplek is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om: • een aseptische wijze van injecteren te volgen • bij elke toediening steeds een andere injectieplek te kiezen.
3 De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het bijzonder indien reacties op de injectieplek zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties.
Bij aanwezigheid van multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is.
Patiënten met enkelvoudige laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen regelmatig voor (in het bijzonder alanine-aminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN).
Bij afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALT spiegels worden gecontroleerd aan het begin van de bahandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek.
Dosis vermindering moet overwogen worden als ALT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt.
De dosering kan geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn.
Rebif moet voorzichtig worden begonnen bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALT (meer dan 2,5 keer de BVN).
Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen van leverafwijkingen voordoen (zie rubriek 4.8).
Evenals andere interferon beta’ s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken (zie rubriek 4.8), inclusief acuut leverfalen.
Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch dysfuntioneren van de lever is niet bekend.
Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen.
Daarom wordt aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de laboratoriumtesten die normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de volgende bepalingen ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van klinische symptomen) te doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal bloedcellen en aantal bloedplaatjes.
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden.
Bepaling van de schildklierfunctie aan het begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het begin van de behandeling.
Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een schildklierfunctiestoornis optreden (zie rubriek 4.8).
Bij het toedienen van interferon beta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon beta-1a ontstaan.
De exacte incidentie van de antilichamen is tot op heden onzeker.
Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden behandelen met Rebif 22 microgram ongeveer 24% van de patiënten blijvende serum-antilichamen ontwikkelen tegen interferon beta-1a.
Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze de farmacodynamische respons op interferon beta-1a afzwakt (beta-2 microglobuline en neopterine).
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig opgehelderd is, wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde invloed op klinische en MRI parameters.
Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif en neutraliserende antilichamen heeft dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van verdere behandeling met Rebif af te wegen.
Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities van een positieve titer maakt het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te vergelijken.
4 Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met multiple sclerose.
Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
Dit geneesmiddel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis.
Niet gebruiken bij te vroeg geboren kinderen of pasgeborenen.
Kan toxische reacties en anafylactoïde reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon beta-1a bij mensen.
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk zijn van cytochroom P-450 verminderen.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti- epileptica en sommige klassen antidepressiva.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet systematisch onderzocht.
Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is beperkte informatie over het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap.
Uit beschikbare gegevens blijkt dat er een mogelijk verhoogd risico bestaat op spontane abortus.
Daarom is het starten van de behandeling gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte contraconceptie gebruiken.
Indien de patiënt zwanger is geworden of een zwangerschap overweegt gedurende het gebruik van Rebif, dan dient zij geïnformeerd te worden over de mogelijke gevaren en beeïndiging van de behandeling dient overwogen te worden. (zie rubriek 5.3).
Bij patiënten met een hoge terugval-frequentie dient, voor aanvang van de behandeling, het risico op een ernstige terugval volgend op het stoppen van de behandeling met Rebif afgewogen te worden tegen een mogelijk verhoogd risico op een spontane abortus.
Het is niet bekend of Rebif wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Vanwege het risico van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen dient men te besluiten tot stoppen met het geven van borstvoeding of stoppen met de behandeling met Rebif.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen kunnen worden beïnvloed door effecten op het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden in verband met gebruik van interferon-beta (bv. duizeligheid).
(zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan het griepachtig syndroom.
Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon.
Ongeveer 30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en erytheem.
Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
5 De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van IFN-beta-1a zijn over het algemeen mild en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis.
Bij ernstige of aanhoudende ongewenste effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter beoordeling van de behandelend arts.
De hieronder vermelde bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie van optreden:
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend
≥ 1/10 ≥ 1/100 tot < 1/10 ≥ 1/1.000 tot < 1/100 ≥ 1/10.000 tot < 1/1.000 < 1/10.000 Kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van samengevoegde klinische studies naar multiple sclerose (placebo = 824 patiënten; Rebif 22 microgram driemaal per week (TIW) = 398 patiënten; Rebif 44 microgram TIW = 727 patiënten) en laten de frequentie van bijwerkingen na 6 maanden zien (na aftrekking van placebo-effect).
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie van voorkomen en MedDRA systeem/orgaanklassen.
Systeem/orgaan- klassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend *
Infecties en parasitaire aandoeningen
Abces op de injectieplek
Infecties op de injectieplek, waaronder cellulitis
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Endocriene aandoeningen
Schildklierfunctie- stoornissen, vaak voorkomend als verminderde of verhoogde schildklierfunctie / hypothyroïdie of hyperthyroïdie
Psychische stoornissen Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn
Depressie, slapeloosheid
Poging tot zelfmoord Toevallen
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Diarree, overgeven, misselijkheid
6 Systeem/orgaan- klassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend *
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag
Angio-oedeem, urticaria, erythema multiforme, op erythema multiforme lijkende huidreacties, syndroom van Stevens-Johnson, haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie, arthralgie
Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen
Ontsteking op de injectieplek, reactie op de injectieplek, griepachtige symptomen
Pijn op de injectieplek, moeheid, rigor, koorts
Necrose op de injectieplek, knobbel op de injectieplek
Onderzoeken
Asymptoma- tische transaminase- verhoging
Ademhalings- stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Dyspnoe
Immuunsysteem- aandoeningen Bloedvat- aandoeningen
Anafylactische reacties Trombo- embolische voorvallen
Lever- en galaandoeningen
Hepatitis met of zonder geelzucht
* Voorvallen geïdentificeerd tijdens post-marketing onderzoeken (frequentie niet bekend)
Interferon beta kan ernstige leverbeschadiging veroorzaken.
Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch dysfuntioneren van de lever is niet bekend.
Het merendeel van de gevallen van ernstige leverbeschadiging trad op gedurende de eerste zes maanden van de behandeling.
Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
De behandeling met Rebif dient gestaakt te worden indien geelzucht of andere klinische symptomen van leverfunctiestoornissen optreden (zie rubriek 4.4).
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid, aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met interferon beta.
4.9 Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient ondersteunende behandeling te worden gegeven.
7 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Immunostimulantia, Interferonen, ATC code:
L03– AB07.
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon beta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon beta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multiple sclerose is nog onderwerp van studie.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “ relapsing-remitting” en secundaire progressieve multiple sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3 - 12 miljoen IE), subcutaan drie maal per week toegediend.
Van Rebif 22 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van 0-5.0 bij aanvang.
Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een toename van de EDSS met minimaal één punt, bevestigd drie maanden later, was verminderd van 39% (placebo) naar 30% (Rebif 22 microgram).
Over een periode van vier jaar was de afname van het aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multiple sclerose (EDSS 3-6.5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af.
Bij een opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij patiënten zonder exacerbaties.
Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek verminderd van 70% (placebo) tot 57% (gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram).
Deze resultaten die a posteriori uit een subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en moet bij deze patiënten niet worden toegepast.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon beta-1a een steile, multi- exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis.
De initiële halfwaardetijd ligt in de orde van grootte van minuten; de terminale halfwaardetijd beloopt enkele uren, met de mogelijke aanwezigheid van een diep compartiment.
Toegediend langs subcutane of intramusculaire weg blijven de serumconcentraties van interferon beta laag, maar zijn nog 12 tot 24 uur na toediening meetbaar.
Subcutane en intramusculaire giften van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon beta.
Na een enkelvoudige dosis van 60 microgram bedraagt de hoogste piekconcentratie, zoals gemeten met een immunoassay, ongeveer 6 tot 10 IE/ml en treedt gemiddeld ongeveer 3 uur na het moment van toedienen op.
Wanneer 4 maal dezelfde dosis om de 48 uur subcutaan wordt toegediend, treedt een gematigde stapeling op (ongeveer 2,5x voor de AUC).
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in samenhang met het toedienen van Rebif.
Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
8 intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van beta – 2 microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen.
Intramusculaire en subcutane giften leveren volledig superponeerbare reacties op.
Bij subcutane toediening elke 48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig teken van het ontstaan van tolerantie.
Interferon beta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten aanzien van reproductieve stoornissen.
Gebaseerd op waarnemingen met andere interferonen alfa en beta kan een toegenomen risico op abortus niet worden uitgesloten.
Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van interferon beta-1a op de fertiliteit van de man.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Poloxamer 188 L-methionine Benzylalcohol Natriumacetaat Azijnzuur voor aanpassing van de pH Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het vriesvak leggen.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Eén ml type-1-glas spuit, voorzien van een roestvrij stalen naald, met 0,5 ml oplossing.
Rebif 22 microgram wordt geleverd in verpakkingen met 1, 3 of 12 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
9 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie in een voorgevulde patroon is gereed voor gebruik met de RebiSmart auto- injector.
Voor bewaring van de RebiSmart auto-injector met de patroon, zie rubriek 6.4.
Voor meervoudig gebruik.
Alleen heldere tot opalescente oplossing zonder deeltjes en zonder enig teken van bederf mag gebruikt worden
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SERONO EUROPE LIMITED 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/001 EU/1/98/063/002 EU/1/98/063/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
4 mei 1998 Datum eerste hernieuwing:
4 mei 2003 Datum van laatste hernieuwing:
20 mei 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
10 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde injectiespuit (0,5 ml) bevat 44 microgram (12 MIE *) interferon beta-1a * *.
* Miljoen internationale eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de huisstandaard IFN beta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard (GB-23- 902-531). * * geproduceerd in ovariumeicellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA technologie.
Hulpstof:
2,5 mg benzylalcohol Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3.5 tot 4.5 en een osmolariteit van 250 tot 450 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebif is geschikt voor de behandeling van relapsing multiple sclerose.
In klinische studies was dit gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secondaire progressieve multiple sclerose zonder manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte.
Rebif is in drie sterkten leverbaar:
8,8 microgram, 22 microgram en 44 microgram.
Voor patiënten die starten met de behandeling met Rebif is er een verpakking met Rebif 8,8 microgram en Rebif 22 microgram verkrijgbaar, welke overeenkomt met de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via subcutane injectie.
Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als subcutane injectie, kan worden gebruikt bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis niet verdragen.
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif dient, met het oog op een snelle gewenning aan de bijwerkingen, de dosis geleidelijk te worden verhoogd.
De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
Wijze van toediening
11 Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld.
Veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar.
Het wordt aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de behandeling met Rebif; op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
Gebruik bij kinderen Er zijn geen formele klinische of farmacokinetische studies verricht bij kinderen en adolescenten.
Beperkte gepubliceerde gegevens suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten van 12 tot 16 jaar die behandeld worden met Rebif 22 microgram subcutaan driemaal per week gelijk is aan dat bij volwassenen.
Er is slechts beperkte informatie over het gebruik van Rebif bij kinderen onder de 12 jaar.
Rebif mag dan ook in deze groep niet worden gebruikt.
4.3 Contra-indicaties
• Aanvang van de behandeling tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.6). • Overgevoeligheid voor natuurlijke of recombinante interferon beta of andere bestanddelen. • Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordneigingen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband worden gebracht met toediening van interferon beta, waaronder symptomen van het griepachtig syndroom (zie rubriek 4.8).
Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordneigingen (zie rubriek 4.3).
Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de MS- patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik.
Aan patiënten die Rebif ontvangen dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts.
Patiënten die symptomen van depressie vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en dienovereenkomstig te worden behandeld.
Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsieve aandoeningen, bij patiënten die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon beta-1a.
Symptomen van het griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon beta-1a, kunnen belastend blijken voor patiënten met hartaandoeningen.
Necrose op de injectieplek is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om: • een aseptische wijze van injecteren te volgen • bij elke toediening steeds een andere injectieplek te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het bijzonder indien reacties op de injectieplek zijn opgetreden.
12 Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties.
Bij aanwezigheid van multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is.
Patiënten met enkelvoudige laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen regelmatig voor (in het bijzonder alanine aminotransferase (ALAT)) en bij 1-3% ontwikkelden zich verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN).
Bij afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALT spiegeld worden gecontroleerd aan het begin van de bahandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek.
Dosis vermindering moet overwogen worden als ALT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt.
De dosering kan geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn.
Rebif moet voorzichtig worden begonnen bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALT (meer dan 2,5 keer de BVN).
Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen van leverafwijkingen voordoen (zie rubriek 4.8).
Evenals andere interferon beta’ s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken (zie rubriek 4.8), inclusief acuut leverfalen.
Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch dysfuntioneren van de lever is niet bekend.
Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen.
Dit komt bij gebruik van Rebif 44 microgram iets vaker voor dan bij Rebif 22 microgram.
Daarom wordt aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de laboratoriumtesten die normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de volgende bepalingen ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van klinische symptomen) te doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal bloedcellen en aantal bloedplaatjes.
Wanneer begonnen wordt met Rebif 44 microgram moeten deze vaker worden gedaan.
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden.
Bepaling van de schildklierfunctie aan het begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het begin van de behandeling.
Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een schildklierfunctiestoornis optreden (zie rubriek 4.8).
Bij het toedienen van interferon beta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon beta-1a ontstaan.
De exacte incidentie van de antilichamen is tot op heden onzeker.
Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden behandelen met Rebif 44 microgram ongeveer 13 – 14% van de patiënten blijvende serum- antilichamen ontwikkelen tegen interferon beta-1a.
Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze de farmacodynamische respons op interferon beta-1a afzwakt (beta-2 microglobuline en neopterine).
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig is opgehelderd, wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde invloed op klinische en MRI parameters.
Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif en neutraliserende antilichamen heeft dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van verdere behandeling met Rebif af te wegen.
Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities van een positieve titer maakt het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te vergelijken.
13 Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met multiple sclerose.
Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
Dit geneesmiddel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis.
Niet gebruiken bij te vroeg geboren kinderen of pasgeborenen.
Kan toxische reacties en anafylactoïde reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon beta-1a bij mensen.
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk zijn van cytochroom P-450 verminderen.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti- epileptica en sommige klassen antidepressiva.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet systematisch onderzocht.
Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is beperkte informatie over het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap.
Uit beschikbare gegevens blijkt dat er een mogelijk verhoogd risico bestaat op spontane abortus.
Daarom is het starten van de behandeling gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte contraconceptie gebruiken.
Indien de patiënt zwanger is geworden of een zwangerschap overweegt gedurende het gebruik van Rebif, dan dient zij geïnformeerd te worden over de mogelijke gevaren en beeïndiging van de behandeling dient overwogen te worden. (zie rubriek 5.3).
Bij patiënten met een hoge terugvalfrequentie dient, voor aanvang van de behandeling, het risico op een ernstige terugvalvolgend op het stoppen van de behandeling met Rebif afgewogen te worden tegen een mogelijk verhoogd risico op een spontane abortus.
Het is niet bekend of Rebif wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Vanwege het risico van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen dient men te besluiten tot stoppen met het geven van borstvoeding of stoppen met de behandeling met Rebif.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen kunnen worden beïnvloed door effecten op het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden in verband met gebruik van interferon-beta (bv. duizeligheid).
(zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan het griepachtig syndroom.
Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon.
Ongeveer 30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en erytheem.
Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
14 De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van IFN-beta-1a zijn over het algemeen mild en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis.
Bij ernstige of aanhoudende ongewenste effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter beoordeling van de behandelend arts.
De hieronder vermelde bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie van optreden:
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend
≥ 1/10 ≥ 1/100 tot < 1/10 ≥ 1/1.000 tot < 1/100 ≥ 1/10.000 tot < 1/1.000 < 1/10.000 Kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van samengevoegde klinische studies naar multiple sclerose (placebo = 824 patiënten; Rebif 22 microgram driemaal per week (TIW) = 398 patiënten; Rebif 44 microgram TIW = 727 patiënten) en laten de frequentie van bijwerkingen na 6 maanden zien (na aftrekking van placebo-effect).
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie en MedDRA systeem/orgaanklassen.
Systeem/orgaan- klassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend *
Infecties en parasitaire aandoeningen
Abces op de injectieplek
Infecties op de injectieplek, waaronder cellulitis
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Endocriene aandoeningen
Schildklierfunctie- stoornissen, vaak voorkomend als verminderde of verhoogde schildklierfunctie / hypothyroïdie of hyperthyroïdie
Psychische stoornissen Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn
Depressie, slapeloosheid
Poging tot zelfmoord Toevallen
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Diarree, overgeven, misselijkheid
15 Systeem/orgaan- klassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend *
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag
Angio-oedeem, urticaria, erythema multiforme, op erythema multiforme lijkende huidreacties, syndroom van Stevens-Johnson, haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie, arthralgie
Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen
Ontsteking op de injectieplek, reactie op de injectieplek, griepachtige symptomen
Pijn op de injectieplek, moeheid, rigor, koorts
Necrose op de injectieplek, knobbel op de injectieplek
Onderzoeken
Asymptoma- tische transaminase- verhoging
Ademhalings- stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Dyspnoe
Immuunsysteem- aandoeningen Bloedvat- aandoeningen
Anafylactische reacties Trombo- embolische voorvallen
Lever- en galaandoeningen
Hepatitis met of zonder geelzucht
* Voorvallen geïdentificeerd tijdens post-marketing onderzoeken (frequentie niet bekend)
Interferon beta kan ernstige leverbeschadiging veroorzaken.
Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch dysfuntioneren van de lever is niet bekend.
Het merendeel van de gevallen van ernstige leverbeschadiging trad op gedurende de eerste zes maanden van de behandeling.
Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
De behandeling met Rebif dient gestaakt te worden indien geelzucht of andere klinische symptomen van leverfunctiestoornissen optreden (zie rubriek 4.4).
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid, aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met interferon beta.
4.9 Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient ondersteunende behandeling te worden gegeven.
16 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Immunostimulantia, Interferonen, ATC code:
L03AB07.
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon beta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon beta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multiple sclerose is nog onderwerp van studie.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “ relapsing-remitting” en secundaire progressieve multiple sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3 - 12 miljoen IE), subcutaan drie maal per week toegediend.
Van Rebif 44 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van 0-5.0 bij aanvang.
Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een toename van de EDSS met minimaal één punt, bevestigd drie maanden later, was verminderd van 39% (placebo) naar 27% (Rebif 44 microgram).
Over een periode van vier jaar was de afname van het aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multiple sclerose (EDSS 3-6.5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af.
Bij een opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij patiënten zonder exacerbaties.
Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek verminderd van 70% (placebo) tot 57% (gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram).
Deze resultaten die a posteriori uit een subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en moet bij deze patiënten niet worden toegepast.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon beta-1a een steile, multi- exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis.
De initiële halfwaardetijd ligt in de orde van grootte van minuten; de terminale halfwaardetijd beloopt enkele uren, met de mogelijke aanwezigheid van een diep compartiment.
Toegediend langs subcutane of intramusculaire weg blijven de serumconcentraties van interferon beta laag, maar zijn nog 12 tot 24 uur na toediening meetbaar.
Subcutane en intramusculaire giften van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon beta.
Na een enkelvoudige dosis van 60 microgram bedraagt de hoogste piekconcentratie, zoals gemeten met een immunoassay, ongeveer 6 tot 10 IE/ml en treedt gemiddeld ongeveer 3 uur na het moment van toedienen op.
Wanneer 4 maal dezelfde dosis om de 48 uur subcutaan wordt toegediend, treedt een gematigde stapeling op (ongeveer 2,5x voor de AUC).
17 Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in samenhang met het toedienen van Rebif.
Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van beta-2 microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen.
Intramusculaire en subcutane giften leveren volledig superponeerbare reacties op.
Bij subcutane toediening elke 48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig teken van het ontstaan van tolerantie.
Interferon beta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten aanzien van reproductieve stoornissen.
Gebaseerd op waarnemingen met andere interferonen alfa en beta kan een toegenomen risico op abortus niet worden uitgesloten.
Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van interferon beta-1a op de fertiliteit van de man.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Poloxamer 188 L-methionine Benzylalcohol Natriumacetaat Azijnzuur voor aanpassing van de pH Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het vriesvak leggen.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Eén ml type-1-glas spuit, voorzien van een roestvrij stalen naald, met 0,5 ml oplossing.
Rebif 44 microgram wordt geleverd in verpakkingen met 1, 3 of 12 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
18 De oplossing voor injectie in de voorgevulde spuiten is gereed voor gebruik.
Ze kan ook worden toegediend met een daarvoor geschikte auto-injector.
Voor éénmalig gebruik.
Alleen heldere tot opalescente oplossing zonder deeltjes en zonder enig teken van bederf mag gebruikt worden
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SERONO EUROPE LIMITED 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/004 EU/1/98/063/005 EU/1/98/063/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
4 mei 1998 Datum eerste hernieuwing:
4 mei 2003 Datum laatste hernieuwing:
20 mei 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
19 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde injectiespuit (0,2 ml) bevat 8,8 microgram (2,4 MIE *) interferon beta-1a * *.
* Miljoen internationale eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de huisstandaard IFN beta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard (GB-23- 902-531). * * geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA technologie.
Hulpstof:
1,0 mg benzylalcohol Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Elke voorgevulde injectiespuit (0,5 ml) bevat 22 microgram (6 MIE *) interferon beta-1a * *.
* Miljoen internationale eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de huisstandaard IFN beta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard (GB-23- 902-531). * * geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA technologie.
Hulpstof:
2,5 mg benzylalcohol Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3.5 tot 4.5 en een osmolariteit van 250 tot 450 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebif is geschikt voor de behandeling van relapsing multiple sclerose.
In klinische studies was dit gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secondaire progressieve multiple sclerose zonder manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte.
De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een
20 snelle gewenning aan de bijwerkingen, aanbevolen om 8,8 microgram toe te dienen middels subcutane injectie 3 maal per week gedurende de eerste 2 weken van therapie.
Daarna 22 microgram toedienen middels subcutane injectie 3 maal per week in week 3 en 4 en de volledige 44 microgram toedienen vanaf de 5e week.
Wijze van toediening Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld.
Veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar.
Het wordt aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de behandeling met Rebif; op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
Gebruik bij kinderen Er zijn geen formele klinische of farmacokinetische studies verricht bij kinderen en adolescenten.
Beperkte gepubliceerde gegevens suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten van 12 tot 16 jaar die behandeld worden met Rebif 22 microgram subcutaan driemaal per week gelijk is aan dat bij volwassenen.
Er is slechts beperkte informatie over het gebruik van Rebif bij kinderen onder de 12 jaar.
Rebif mag dan ook in deze groep niet worden gebruikt.
4.3 Contra-indicaties
• Aanvang van de behandeling tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.6). • Overgevoeligheid voor natuurlijke of recombinante interferon beta of andere bestanddelen. • Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordneigingen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband worden gebracht met toediening van interferon beta, waaronder symptomen van het griepachtig syndroom (zie rubriek 4.8).
Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordneigingen (zie rubriek 4.3).
Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de MS-patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik.
Aan patiënten die Rebif ontvangen dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts.
Patiënten die symptomen van depressie vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en dienovereenkomstig te worden behandeld.
Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsieve aandoeningen, bij patiënten die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon beta-1a.
Symptomen van het griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon beta-1a, kunnen belastend blijken voor patiënten met hartaandoeningen.
Necrose op de injectieplek is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
21 Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om: • een aseptische wijze van injecteren te volgen • bij elke toediening steeds een andere injectieplek te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het bijzonder indien reacties op de injectieplek zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties.
Bij aanwezigheid van multiple laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is.
Patiënten met enkelvoudige laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen regelmatig voor (in het bijzonder alanine-aminotranferase (ALAT)) en bij 1-3% ontwikkelden zich verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN).
Bij afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALT spiegel worden gecontroleerd aan het begin van de bahandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek.
Dosis vermindering moet overwogen worden als ALT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt.
De dosering kan geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn.
Rebif moet voorzichtig worden begonnen bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALT (meer dan 2,5 keer de BVN).
Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen van leverafwijkingen voordoen (zie rubriek 4.8).
Evenals andere interferon beta’ s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken (zie rubriek 4.8), inclusief acuut leverfalen.
Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatische dysfuntioneren van de lever is niet bekend.
Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen.
Daarom wordt aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de laboratoriumtesten die normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de volgende bepalingen ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van klinische symptomen) te doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal bloedcellen en aantal bloedplaatjes.
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden.
Bepaling van de schildklierfunctie aan het begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het begin van de behandeling.
Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een schildklierfunctiestoornis optreden (zie ook rubriek 4.8).
Bij het toedienen van interferon beta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon beta-1a ontstaan.
De exacte incidentie van de antilichamen is tot op heden onzeker.
Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden behandelen met Rebif 44 microgram ongeveer 13 – 14% van de patiënten blijvende serum- antilichamen ontwikkelen tegen interferon beta-1a.
Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze de farmacodynamische respons op interferon beta-1a afzwakt (beta-2 microglobuline en neopterine).
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig is opgehelderd, wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde invloed op klinische en MRI parameters.
Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif en neutraliserende antilichamen heeft dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van verdere behandeling met Rebif af te wegen.
22 Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities van een positieve titer maakt het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te vergelijken.
Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met multiple sclerose.
Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
Dit geneesmiddel bevat 1,0 mg benzylalcohol per dosis van 0,2 ml en 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Niet gebruiken bij te vroeg geboren kinderen of pasgeborenen.
Kan toxische reacties en anafylactoïde reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon beta-1a bij mensen.
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk zijn van cytochroom P-450 verminderen.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti- epileptica en sommige klassen antidepressiva.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet systematisch onderzocht.
Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is beperkte informatie over het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap.
Uit beschikbare gegevens blijkt dat er een mogelijk verhoogd risico bestaat op spontane abortus.
Daarom is het starten van de behandeling gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte contraconceptie gebruiken.
Indien de patiënt zwanger is geworden of een zwangerschap overweegt gedurende het gebruik van Rebif, dan dient zij geïnformeerd te worden over de mogelijke gevaren en beeïndiging van de behandeling dient overwogen te worden. (zie rubriek 5.3).
Bij patiënten met een hoge terugvalfrequentie dient, voor aanvang van de behandeling, het risico op een ernstige terugvalvolgend op het stoppen van de behandeling met Rebif afgewogen te worden tegen een mogelijk verhoogd risico op een spontane abortus.
Het is niet bekend of Rebif wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Vanwege het risico van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen dient men te besluiten tot stoppen met het geven van borstvoeding of stoppen met de behandeling met Rebif.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen kunnen worden beïnvloed door effecten op het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden in verband met gebruik van interferon-beta (bv. duizeligheid).
(zie rubriek 4.8).
23 4.8 Bijwerkingen
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan het griepachtig syndroom.
Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon.
Ongeveer 30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en erytheem.
Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van IFN-beta-1a zijn over het algemeen mild en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis.
Bij ernstige of aanhoudende ongewenste effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter beoordeling van de behandelend arts.
De hieronder vermelde bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie van optreden:
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend
≥ 1/10 ≥ 1/100 tot < 1/10 ≥ 1/1.000 tot < 1/100 ≥ 1/10.000 tot < 1/1.000 < 1/10.000 Kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van samengevoegde klinische studies naar multiple sclerose (placebo = 824 patiënten; Rebif 22 microgram driemaal per week (TIW) = 398 patiënten; Rebif 44 microgram TIW = 727 patiënten) en laten de frequentie van bijwerkingen na 6 maanden zien (na aftrekking van placebo-effect).
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie en MedDRA systeem/orgaanklassen.
Systeem/orgaan- klassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend *
Infecties en parasitaire aandoeningen
Abces op de injectieplek
Infecties op de injectieplek, waaronder cellulitis
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Endocriene aandoeningen
Schildklierfunctie- stoornissen, vaak voorkomend als verminderde of verhoogde schildklierfunctie / hypothyroïdie of hyperthyroïdie
Psychische stoornissen Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn
Depressie, slapeloosheid
Poging tot zelfmoord Toevallen
24
Systeem/orgaan- klassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend *
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag
Angio-oedeem, urticaria, erythema multiforme, op erythema multiforme lijkende huidreacties, syndroom van Stevens-Johnson, haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie, arthralgie
Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen
Ontsteking op de injectieplek, reactie op de injectieplek, griepachtige symptomen
Pijn op de injectieplek, moeheid, rigor, koorts
Necrose op de injectieplek, knobbel op de injectieplek
Onderzoeken
Asymptoma- tische transaminase- verhoging
Ademhalings- stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Dyspnoe
Immuunsysteem- aandoeningen Bloedvat- aandoeningen
Anafylactische reacties Trombo- embolische voorvallen
Lever- en galaandoeningen
Hepatitis met of zonder geelzucht
* Voorvallen geïdentificeerd tijdens post-marketing onderzoeken (frequentie niet bekend)
Interferon beta kan ernstige leverbeschadiging veroorzaken.
Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch dysfuntioneren van de lever is niet bekend.
Het merendeel van de gevallen van ernstige leverbeschadiging trad op gedurende de eerste zes maanden van de behandeling.
Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
De behandeling met Rebif dient gestaakt te worden indien geelzucht of andere klinische symptomen van leverfunctiestoornissen optreden (zie rubriek 4.4).
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid, aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met interferon beta.
4.9 Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient ondersteunende behandeling te worden gegeven.
25 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Immunostimulantia, Interferonen, ATC code:
L03– AB07.
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon beta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon beta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multiple sclerose is nog onderwerp van studie.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “ relapsing-remitting” en secundaire progressieve multiple sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3 - 12 miljoen IE), subcutaan drie maal per week toegediend.
Van Rebif 44 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van 0-0.5 bij aanvang.
Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een toename van de EDSS met minimaal één punt, bevestigd drie maanden later, was verminderd van 39% (placebo) naar 27% (Rebif 44 microgram).
Over een periode van vier jaar was de afname van het aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multiple sclerose (EDSS 3-6.5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af.
Bij een opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij patiënten zonder exacerbaties.
Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek verminderd van 70% (placebo) tot 57% (gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram).
Deze resultaten die a posteriori uit een subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en moet bij deze patiënten niet worden toegepast.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon beta-1a een steile, multi- exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis.
De initiële halfwaardetijd ligt in de orde van grootte van minuten; de terminale halfwaardetijd beloopt enkele uren, met de mogelijke aanwezigheid van een diep compartiment.
Toegediend langs subcutane of intramusculaire weg blijven de serumconcentraties van interferon beta laag, maar zijn nog 12 tot 24 uur na toediening meetbaar.
Subcutane en intramusculaire giften van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon beta.
Na een enkelvoudige dosis van 60 microgram bedraagt de hoogste piekconcentratie, zoals gemeten met een immunoassay, ongeveer 6 tot 10 IE/ml en treedt gemiddeld ongeveer 3 uur na het moment van toedienen op.
Wanneer 4 maal dezelfde dosis om de 48 uur subcutaan wordt toegediend, treedt een gematigde stapeling op (ongeveer 2,5x voor de AUC).
26 Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in samenhang met het toedienen van Rebif.
Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van beta – 2 microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen.
Intramusculaire en subcutane giften leveren volledig superponeerbare reacties op.
Bij subcutane toediening elke 48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig teken van het ontstaan van tolerantie.
Interferon beta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten aanzien van reproductieve stoornissen.
Gebaseerd op waarnemingen met andere interferonen alfa en beta kan een toegenomen risico op abortus niet worden uitgesloten.
Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van interferon beta-1a op de fertiliteit van de man.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Poloxamer 188 L-methionine Benzylalcohol Natriumacetaat Azijnzuur voor aanpassing van de pH Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het vriesvak leggen.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
27 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voor patiënten die starten met de behandeling met Rebif, is er een startverpakking met Rebif 8,8 microgram en 22 microgram verkrijgbaar, bestaande uit 6 aparte doses in 1 ml type-1-glas spuit, voorzien van een roestvrij stalen naald, met 0,2 ml Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie en 6 aparte doses in 1 ml type-1-glas spuit, voorzien van een roestvrij stalen naald, met 0,5 ml Rebif 22 microgram oplossing voor injectie.
De verpakking is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie in de voorgevulde spuiten is gereed voor gebruik.
Ze kan ook worden toegediend met een daarvoor geschikte auto-injector.
Voor éénmalig gebruik.
Alleen heldere tot opalescente oplossing zonder deeltjes en zonder enig teken van bederf mag gebruikt worden
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SERONO EUROPE LIMITED 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
4 mei 1998 Datum eerste hernieuwing:
4 mei 2003 Datum laatste hernieuwing:
20 mei 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
28 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde patroon bevat 66 microgram (18 MIE *) interferon beta-1a * * in 1,5 ml oplossing, overeenkomend met 44 microgram/ml.
* Miljoen internationale eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de huisstandaard IFN beta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard (GB-23- 902-531). * * geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA technologie.
Hulpstof:
7,5 mg benzylalcohol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in patroon.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH van 3,7 tot 4,1 en een osmolariteit van 250 tot 450 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebif is geschikt voor de behandeling van relapsing multiple sclerose.
In klinische studies was dit gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secondaire progressieve multiple sclerose zonder manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte.
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via subcutane injectie.
Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als subcutane injectie, kan worden gebruikt bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis niet verdragen.
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif dient, met het oog op een snelle gewenning aan de bijwerkingen, de dosis geleidelijk te worden verhoogd.
De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
Wijze van toediening Rebif oplossing voor injectie in patroon is bedoeld voor meervoudig gebruik en mag alleen met de RebiSmart auto-injector worden gebruikt nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate training daarvoor heeft gekregen.
29 Voor de toediening van Rebif dienen de instructies in de bijsluiter en in de handleiding horend bij de RebiSmart auto-injector te worden gevolgd.
Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld.
Veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar.
Het wordt aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de behandeling met Rebif; op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
Gebruik bij kinderen Er zijn geen formele klinische of farmacokinetische studies verricht bij kinderen en adolescenten.
Beperkte gepubliceerde gegevens suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten van 12 tot 16 jaar die behandeld worden met Rebif 22 microgram subcutaan driemaal per week gelijk is aan dat bij volwassenen.
Er is slechts beperkte informatie over het gebruik van Rebif bij kinderen onder de 12 jaar.
Rebif mag dan ook in deze groep niet worden gebruikt.
4.3 Contra-indicaties
• Aanvang van de behandeling tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.6). • Overgevoeligheid voor natuurlijke of recombinante interferon beta of andere bestanddelen. • Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordneigingen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband worden gebracht met toediening van interferon beta, waaronder symptomen van het griepachtig syndroom (zie rubriek 4.8).
Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordneigingen (zie rubriek 4.3).
Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de MS-patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik.
Aan patiënten die Rebif ontvangen dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts.
Patiënten die symptomen van depressie vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en dienovereenkomstig te worden behandeld.
Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsieve aandoeningen, bij patiënten die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica.
(zie rubriek 4.5 en 4.8).
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon beta-1a.
Symptomen van het griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon beta-1a, kunnen belastend blijken voor patiënten met hartaandoeningen.
Necrose op de injectieplek is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om: • een aseptische wijze van injecteren te volgen • bij elke toediening steeds een andere injectieplek te kiezen.
30 De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het bijzonder indien reacties op de injectieplek zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties.
Bij aanwezigheid van multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is.
Patiënten met enkelvoudige laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen regelmatig voor (in het bijzonder alanine-aminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN).
Bij afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALT spiegels worden gecontroleerd aan het begin van de bahandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek.
Dosis vermindering moet overwogen worden als ALT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt.
De dosering kan geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn.
Rebif moet voorzichtig worden begonnen bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALT (meer dan 2,5 keer de BVN).
Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen van leverafwijkingen voordoen (zie rubriek 4.8).
Evenals andere interferon beta’ s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken (zie rubriek 4.8), inclusief acuut leverfalen.
Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch dysfuntioneren van de lever is niet bekend.
Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen.
Daarom wordt aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de laboratoriumtesten die normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de volgende bepalingen ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van klinische symptomen) te doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal bloedcellen en aantal bloedplaatjes.
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden.
Bepaling van de schildklierfunctie aan het begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het begin van de behandeling.
Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een schildklierfunctiestoornis optreden (zie rubriek 4.8).
Bij het toedienen van interferon beta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon beta-1a ontstaan.
De exacte incidentie van de antilichamen is tot op heden onzeker.
Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden behandelen met Rebif 22 microgram ongeveer 24% van de patiënten blijvende serum-antilichamen ontwikkelen tegen interferon beta-1a.
Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze de farmacodynamische respons op interferon beta-1a afzwakt (beta-2 microglobuline en neopterine).
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig opgehelderd is, wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde invloed op klinische en MRI parameters.
Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif en neutraliserende antilichamen heeft dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van verdere behandeling met Rebif af te wegen.
31 Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities van een positieve titer maakt het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te vergelijken.
Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met multiple sclerose.
Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
Dit geneesmiddel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Niet gebruiken bij te vroeg geboren kinderen of pasgeborenen.
Kan toxische reacties en anafylactoïde reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon beta-1a bij mensen.
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk zijn van cytochroom P-450 verminderen.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti- epileptica en sommige klassen antidepressiva.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet systematisch onderzocht.
Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is beperkte informatie over het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap.
Uit beschikbare gegevens blijkt dat er een mogelijk verhoogd risico bestaat op spontane abortus.
Daarom is het starten van de behandeling gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte contraconceptie gebruiken.
Indien de patiënt zwanger is geworden of een zwangerschap overweegt gedurende het gebruik van Rebif, dan dient zij geïnformeerd te worden over de mogelijke gevaren en beeïndiging van de behandeling dient overwogen te worden. (zie rubriek 5.3).
Bij patiënten met een hoge terugval-frequentie dient, voor aanvang van de behandeling, het risico op een ernstige terugval volgend op het stoppen van de behandeling met Rebif afgewogen te worden tegen een mogelijk verhoogd risico op een spontane abortus.
Het is niet bekend of Rebif wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Vanwege het risico van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen dient men te besluiten tot stoppen met het geven van borstvoeding of stoppen met de behandeling met Rebif.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen kunnen worden beïnvloed door effecten op het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden in verband met gebruik van interferon-beta (bv. duizeligheid).
(zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan het griepachtig syndroom.
Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon.
Ongeveer
32 30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en erytheem.
Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van IFN-beta-1a zijn over het algemeen mild en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis.
Bij ernstige of aanhoudende ongewenste effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter beoordeling van de behandelend arts.
De hieronder vermelde bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie van optreden:
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend
≥ 1/10 ≥ 1/100 tot < 1/10 ≥ 1/1.000 tot < 1/100 ≥ 1/10.000 tot < 1/1.000 < 1/10.000 Kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van samengevoegde klinische studies naar multiple sclerose (placebo = 824 patiënten; Rebif 22 microgram driemaal per week (TIW) = 398 patiënten; Rebif 44 microgram TIW = 727 patiënten) en laten de frequentie van bijwerkingen na 6 maanden zien (na aftrekking van placebo-effect).
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie van voorkomen en MedDRA systeem/orgaanklassen.
Systeem/orgaan- klassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend *
Infecties en parasitaire aandoeningen
Abces op de injectieplek
Infecties op de injectieplek, waaronder cellulitis
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Endocriene aandoeningen
Schildklierfunctie- stoornissen, vaak voorkomend als verminderde of verhoogde schildklierfunctie / hypothyroïdie of hyperthyroïdie
Psychische stoornissen Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn
Depressie, slapeloosheid
Poging tot zelfmoord Toevallen
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Diarree, overgeven, misselijkheid
33 Systeem/orgaan- klassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend *
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag
Angio-oedeem, urticaria, erythema multiforme, op erythema multiforme lijkende huidreacties, syndroom van Stevens-Johnson, haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie, arthralgie
Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen
Ontsteking op de injectieplek, reactie op de injectieplek, griepachtige symptomen
Pijn op de injectieplek, moeheid, rigor, koorts
Necrose op de injectieplek, knobbel op de injectieplek
Onderzoeken
Asymptoma- tische transaminase- verhoging
Ademhalings- stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Dyspnoe
Immuunsysteem- aandoeningen Bloedvat- aandoeningen
Anafylactische reacties Trombo- embolische voorvallen
Lever- en galaandoeningen
Hepatitis met of zonder geelzucht
* Voorvallen geïdentificeerd tijdens post-marketing onderzoeken (frequentie niet bekend)
Interferon beta kan ernstige leverbeschadiging veroorzaken.
Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch dysfuntioneren van de lever is niet bekend.
Het merendeel van de gevallen van ernstige leverbeschadiging trad op gedurende de eerste zes maanden van de behandeling.
Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
De behandeling met Rebif dient gestaakt te worden indien geelzucht of andere klinische symptomen van leverfunctiestoornissen optreden (zie rubriek 4.4).
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid, aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met interferon beta.
4.9 Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient ondersteunende behandeling te worden gegeven.
34 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Immunostimulantia, Interferonen, ATC code:
L03– AB07.
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon beta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon beta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multiple sclerose is nog onderwerp van studie.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “ relapsing-remitting” en secundaire progressieve multiple sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3 - 12 miljoen IE), subcutaan drie maal per week toegediend.
Van Rebif 22 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van 0-5.0 bij aanvang.
Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een toename van de EDSS met minimaal één punt, bevestigd drie maanden later, was verminderd van 39% (placebo) naar 30% (Rebif 22 microgram).
Over een periode van vier jaar was de afname van het aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multiple sclerose (EDSS 3-6.5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af.
Bij een opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij patiënten zonder exacerbaties.
Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek verminderd van 70% (placebo) tot 57% (gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram).
Deze resultaten die a posteriori uit een subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en moet bij deze patiënten niet worden toegepast.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon beta-1a een steile, multi- exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis.
De initiële halfwaardetijd ligt in de orde van grootte van minuten; de terminale halfwaardetijd beloopt enkele uren, met de mogelijke aanwezigheid van een diep compartiment.
Toegediend langs subcutane of intramusculaire weg blijven de serumconcentraties van interferon beta laag, maar zijn nog 12 tot 24 uur na toediening meetbaar.
Subcutane en intramusculaire giften van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon beta.
Na een enkelvoudige dosis van 60 microgram bedraagt de hoogste piekconcentratie, zoals gemeten met een immunoassay, ongeveer 6 tot 10 IE/ml en treedt gemiddeld ongeveer 3 uur na het moment van toedienen op.
Wanneer 4 maal dezelfde dosis om de 48 uur subcutaan wordt toegediend, treedt een gematigde stapeling op (ongeveer 2,5x voor de AUC).
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in samenhang met het toedienen van Rebif.
Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
35 intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van beta – 2 microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen.
Intramusculaire en subcutane giften leveren volledig superponeerbare reacties op.
Bij subcutane toediening elke 48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig teken van het ontstaan van tolerantie.
Interferon beta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten aanzien van reproductieve stoornissen.
Gebaseerd op waarnemingen met andere interferonen alfa en beta kan een toegenomen risico op abortus niet worden uitgesloten.
Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van interferon beta-1a op de fertiliteit van de man.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Poloxamer 188 L-methionine Benzylalcohol Natriumacetaat Azijnzuur voor aanpassing van de pH Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het vriesvak leggen.
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De RebiSmart auto-injector met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast (2°C - 8°C) worden bewaard.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Patronen (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en geribbelde dop (aluminium en halobutylrubber) met 1,5 ml oplossing voor injectie.
Verpakkingen met 4 patronen.
36 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie in een voorgevulde patroon is gereed voor gebruik met de RebiSmart auto- injector.
Voor bewaring van de RebiSmart auto-injector met de patroon, zie rubriek 6.4.
Voor meervoudig gebruik.
Alleen heldere tot opalescente oplossing zonder deeltjes en zonder enig teken van bederf mag gebruikt worden
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SERONO EUROPE LIMITED 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
4 mei 1998 Datum eerste hernieuwing:
4 mei 2003 Datum van laatste hernieuwing:
20 mei 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
37 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde patroon bevat 132 microgram (36 MIE *) interferon beta-1a * * in 1,5 ml oplossing, overeenkomend met 88 microgram/ml.
* Miljoen internationale eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de huisstandaard IFN beta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard (GB-23- 902-531). * * geproduceerd in ovariumeicellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA technologie.
Hulpstof:
7,5 mg benzylalcohol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in patroon.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH van 3,7 tot 4,1 en een osmolariteit van 250 tot 450 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebif is geschikt voor de behandeling van relapsing multiple sclerose.
In klinische studies was dit gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secondaire progressieve multiple sclerose zonder manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte.
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via subcutane injectie.
Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als subcutane injectie, kan worden gebruikt bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis niet verdragen.
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif dient, met het oog op een snelle gewenning aan de bijwerkingen, de dosis geleidelijk te worden verhoogd.
De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
Wijze van toediening Rebif oplossing voor injectie in patroon is bedoeld voor meervoudig gebruik en mag alleen met de RebiSmart auto-injector worden gebruikt nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate training daarvoor heeft gekregen.
38 Voor de toediening van Rebif dienen de instructies in de bijsluiter en in de handleiding horend bij de RebiSmart auto-injector te worden gevolgd.
Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld.
Veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar.
Het wordt aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de behandeling met Rebif; op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
Gebruik bij kinderen Er zijn geen formele klinische of farmacokinetische studies verricht bij kinderen en adolescenten.
Beperkte gepubliceerde gegevens suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten van 12 tot 16 jaar die behandeld worden met Rebif 22 microgram subcutaan driemaal per week gelijk is aan dat bij volwassenen.
Er is slechts beperkte informatie over het gebruik van Rebif bij kinderen onder de 12 jaar.
Rebif mag dan ook in deze groep niet worden gebruikt.
4.3 Contra-indicaties
• Aanvang van de behandeling tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.6). • Overgevoeligheid voor natuurlijke of recombinante interferon beta of andere bestanddelen. • Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordneigingen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband worden gebracht met toediening van interferon beta, waaronder symptomen van het griepachtig syndroom (zie rubriek 4.8).
Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordneigingen (zie rubriek 4.3).
Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de MS- patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik.
Aan patiënten die Rebif ontvangen dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts.
Patiënten die symptomen van depressie vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en dienovereenkomstig te worden behandeld.
Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsieve aandoeningen, bij patiënten die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon beta-1a.
Symptomen van het griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon beta-1a, kunnen belastend blijken voor patiënten met hartaandoeningen.
Necrose op de injectieplek is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om: • een aseptische wijze van injecteren te volgen • bij elke toediening steeds een andere injectieplek te kiezen.
39 De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het bijzonder indien reacties op de injectieplek zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties.
Bij aanwezigheid van multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is.
Patiënten met enkelvoudige laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen regelmatig voor (in het bijzonder alanine aminotransferase (ALAT)) en bij 1-3% ontwikkelden zich verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN).
Bij afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALT spiegeld worden gecontroleerd aan het begin van de bahandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek.
Dosis vermindering moet overwogen worden als ALT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt.
De dosering kan geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn.
Rebif moet voorzichtig worden begonnen bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALT (meer dan 2,5 keer de BVN).
Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen van leverafwijkingen voordoen (zie rubriek 4.8).
Evenals andere interferon beta’ s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken (zie rubriek 4.8), inclusief acuut leverfalen.
Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch dysfuntioneren van de lever is niet bekend.
Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen.
Dit komt bij gebruik van Rebif 44 microgram iets vaker voor dan bij Rebif 22 microgram.
Daarom wordt aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de laboratoriumtesten die normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de volgende bepalingen ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van klinische symptomen) te doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal bloedcellen en aantal bloedplaatjes.
Wanneer begonnen wordt met Rebif 44 microgram moeten deze vaker worden gedaan.
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden.
Bepaling van de schildklierfunctie aan het begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het begin van de behandeling.
Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een schildklierfunctiestoornis optreden (zie rubriek 4.8).
Bij het toedienen van interferon beta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon beta-1a ontstaan.
De exacte incidentie van de antilichamen is tot op heden onzeker.
Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden behandelen met Rebif 44 microgram ongeveer 13 – 14% van de patiënten blijvende serum- antilichamen ontwikkelen tegen interferon beta-1a.
Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze de farmacodynamische respons op interferon beta-1a afzwakt (beta-2 microglobuline en neopterine).
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig is opgehelderd, wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde invloed op klinische en MRI parameters.
Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif en neutraliserende antilichamen heeft dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van verdere behandeling met Rebif af te wegen.
40 Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities van een positieve titer maakt het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te vergelijken.
Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met multiple sclerose.
Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
Dit geneesmiddel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Niet gebruiken bij te vroeg geboren kinderen of pasgeborenen.
Kan toxische reacties en anafylactoïde reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon beta-1a bij mensen.
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk zijn van cytochroom P-450 verminderen.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti- epileptica en sommige klassen antidepressiva.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet systematisch onderzocht.
Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is beperkte informatie over het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap.
Uit beschikbare gegevens blijkt dat er een mogelijk verhoogd risico bestaat op spontane abortus.
Daarom is het starten van de behandeling gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte contraconceptie gebruiken.
Indien de patiënt zwanger is geworden of een zwangerschap overweegt gedurende het gebruik van Rebif, dan dient zij geïnformeerd te worden over de mogelijke gevaren en beeïndiging van de behandeling dient overwogen te worden. (zie rubriek 5.3).
Bij patiënten met een hoge terugvalfrequentie dient, voor aanvang van de behandeling, het risico op een ernstige terugvalvolgend op het stoppen van de behandeling met Rebif afgewogen te worden tegen een mogelijk verhoogd risico op een spontane abortus.
Het is niet bekend of Rebif wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Vanwege het risico van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen dient men te besluiten tot stoppen met het geven van borstvoeding of stoppen met de behandeling met Rebif.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen kunnen worden beïnvloed door effecten op het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden in verband met gebruik van interferon-beta (bv. duizeligheid).
(zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan het griepachtig syndroom.
Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon.
Ongeveer
41 30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en erytheem.
Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van IFN-beta-1a zijn over het algemeen mild en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis.
Bij ernstige of aanhoudende ongewenste effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter beoordeling van de behandelend arts.
De hieronder vermelde bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie van optreden:
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend
≥ 1/10 ≥ 1/100 tot < 1/10 ≥ 1/1.000 tot < 1/100 ≥ 1/10.000 tot < 1/1.000 < 1/10.000 Kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van samengevoegde klinische studies naar multiple sclerose (placebo = 824 patiënten; Rebif 22 microgram driemaal per week (TIW) = 398 patiënten; Rebif 44 microgram TIW = 727 patiënten) en laten de frequentie van bijwerkingen na 6 maanden zien (na aftrekking van placebo-effect).
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie en MedDRA systeem/orgaanklassen.
Systeem/orgaan- klassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend *
Infecties en parasitaire aandoeningen
Abces op de injectieplek
Infecties op de injectieplek, waaronder cellulitis
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Endocriene aandoeningen
Schildklierfunctie- stoornissen, vaak voorkomend als verminderde of verhoogde schildklierfunctie / hypothyroïdie of hyperthyroïdie
Psychische stoornissen Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn
Depressie, slapeloosheid
Poging tot zelfmoord Toevallen
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Diarree, overgeven, misselijkheid
42 Systeem/orgaan- klassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend *
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag
Angio-oedeem, urticaria, erythema multiforme, op erythema multiforme lijkende huidreacties, syndroom van Stevens-Johnson, haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie, arthralgie
Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen
Ontsteking op de injectieplek, reactie op de injectieplek, griepachtige symptomen
Pijn op de injectieplek, moeheid, rigor, koorts
Necrose op de injectieplek, knobbel op de injectieplek
Onderzoeken
Asymptoma- tische transaminase- verhoging
Ademhalings- stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Dyspnoe
Immuunsysteem- aandoeningen Bloedvat- aandoeningen
Anafylactische reacties Trombo- embolische voorvallen
Lever- en galaandoeningen
Hepatitis met of zonder geelzucht
* Voorvallen geïdentificeerd tijdens post-marketing onderzoeken (frequentie niet bekend)
Interferon beta kan ernstige leverbeschadiging veroorzaken.
Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch dysfuntioneren van de lever is niet bekend.
Het merendeel van de gevallen van ernstige leverbeschadiging trad op gedurende de eerste zes maanden van de behandeling.
Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
De behandeling met Rebif dient gestaakt te worden indien geelzucht of andere klinische symptomen van leverfunctiestoornissen optreden (zie rubriek 4.4).
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid, aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met interferon beta.
4.9 Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient ondersteunende behandeling te worden gegeven.
43 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Immunostimulantia, Interferonen, ATC code:
L03AB07.
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon beta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon beta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multiple sclerose is nog onderwerp van studie.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “ relapsing-remitting” en secundaire progressieve multiple sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3 - 12 miljoen IE), subcutaan drie maal per week toegediend.
Van Rebif 44 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van 0-5.0 bij aanvang.
Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een toename van de EDSS met minimaal één punt, bevestigd drie maanden later, was verminderd van 39% (placebo) naar 27% (Rebif 44 microgram).
Over een periode van vier jaar was de afname van het aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multiple sclerose (EDSS 3-6.5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af.
Bij een opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij patiënten zonder exacerbaties.
Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek verminderd van 70% (placebo) tot 57% (gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram).
Deze resultaten die a posteriori uit een subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en moet bij deze patiënten niet worden toegepast.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon beta-1a een steile, multi- exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis.
De initiële halfwaardetijd ligt in de orde van grootte van minuten; de terminale halfwaardetijd beloopt enkele uren, met de mogelijke aanwezigheid van een diep compartiment.
Toegediend langs subcutane of intramusculaire weg blijven de serumconcentraties van interferon beta laag, maar zijn nog 12 tot 24 uur na toediening meetbaar.
Subcutane en intramusculaire giften van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon beta.
Na een enkelvoudige dosis van 60 microgram bedraagt de hoogste piekconcentratie, zoals gemeten met een immunoassay, ongeveer 6 tot 10 IE/ml en treedt gemiddeld ongeveer 3 uur na het moment van toedienen op.
Wanneer 4 maal dezelfde dosis om de 48 uur subcutaan wordt toegediend, treedt een gematigde stapeling op (ongeveer 2,5x voor de AUC).
44 Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in samenhang met het toedienen van Rebif.
Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van beta-2 microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen.
Intramusculaire en subcutane giften leveren volledig superponeerbare reacties op.
Bij subcutane toediening elke 48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig teken van het ontstaan van tolerantie.
Interferon beta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten aanzien van reproductieve stoornissen.
Gebaseerd op waarnemingen met andere interferonen alfa en beta kan een toegenomen risico op abortus niet worden uitgesloten.
Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van interferon beta-1a op de fertiliteit van de man.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Poloxamer 188 L-methionine Benzylalcohol Natriumacetaat Azijnzuur voor aanpassing van de pH Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het vriesvak leggen.
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De RebiSmart auto-injector met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast (2°C – 8°C) worden bewaard.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Patronen (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en geribbelde dop (aluminium en halobutylrubber) met 1,5 ml oplossing voor injectie.
45 Verpakkingen met 4 patronen.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie in een voorgevulde patroon is gereed voor gebruik met de RebiSmart auto- injector.
Voor bewaring van de RebiSmart auto-injector met de patroon, zie rubriek 6.4.
Voor meervoudig gebruik.
Alleen heldere tot opalescente oplossing zonder deeltjes en zonder enig teken van bederf mag gebruikt worden
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SERONO EUROPE LIMITED 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
4 mei 1998 Datum eerste hernieuwing:
4 mei 2003 Datum laatste hernieuwing:
20 mei 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
46 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram/0,1 ml oplossing voor injectie in patroon Rebif 22 microgram/0,25 ml oplossing voor injectie in patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde patroon bevat 132 microgram (36 MIE *) interferon beta-1a * * in 1,5 ml oplossing, overeenkomend met 88 microgram/ml.
* Miljoen internationale eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de huisstandaard IFN beta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard (GB-23- 902-531). * * geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA technologie.
Hulpstof:
7,5 mg benzylalcohol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in patroon.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH van 3,7 tot 4,1 en een osmolariteit van 250 tot 450 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebif is geschikt voor de behandeling van relapsing multiple sclerose.
In klinische studies was dit gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secondaire progressieve multiple sclerose zonder manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte.
De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een snelle gewenning aan de bijwerkingen, aanbevolen om 8,8 microgram toe te dienen middels subcutane injectie 3 maal per week gedurende de eerste 2 weken van therapie.
Daarna 22 microgram toedienen middels subcutane injectie 3 maal per week in week 3 en 4 en de volledige 44 microgram toedienen vanaf de 5e week.
Wijze van toediening Rebif oplossing voor injectie in patroon is bedoeld voor meervoudig gebruik en mag alleen met de RebiSmart auto-injector worden gebruikt nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate training daarvoor heeft gekregen.
Voor de toediening van Rebif dienen de instructies in de bijsluiter en in de handleiding horend bij de RebiSmart auto-injector te worden gevolgd.
47 Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld.
Veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar.
Het wordt aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de behandeling met Rebif; op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
Gebruik bij kinderen Er zijn geen formele klinische of farmacokinetische studies verricht bij kinderen en adolescenten.
Beperkte gepubliceerde gegevens suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten van 12 tot 16 jaar die behandeld worden met Rebif 22 microgram subcutaan driemaal per week gelijk is aan dat bij volwassenen.
Er is slechts beperkte informatie over het gebruik van Rebif bij kinderen onder de 12 jaar.
Rebif mag dan ook in deze groep niet worden gebruikt.
4.3 Contra-indicaties
• Aanvang van de behandeling tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.6). • Overgevoeligheid voor natuurlijke of recombinante interferon beta of andere bestanddelen. • Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordneigingen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband worden gebracht met toediening van interferon beta, waaronder symptomen van het griepachtig syndroom (zie rubriek 4.8).
Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordneigingen (zie rubriek 4.3).
Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de MS-patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik.
Aan patiënten die Rebif ontvangen dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts.
Patiënten die symptomen van depressie vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en dienovereenkomstig te worden behandeld.
Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsieve aandoeningen, bij patiënten die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon beta-1a.
Symptomen van het griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon beta-1a, kunnen belastend blijken voor patiënten met hartaandoeningen.
Necrose op de injectieplek is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om: • een aseptische wijze van injecteren te volgen • bij elke toediening steeds een andere injectieplek te kiezen.
48 De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het bijzonder indien reacties op de injectieplek zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties.
Bij aanwezigheid van multiple laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is.
Patiënten met enkelvoudige laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen regelmatig voor (in het bijzonder alanine-aminotranferase (ALAT)) en bij 1-3% ontwikkelden zich verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN).
Bij afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALT spiegel worden gecontroleerd aan het begin van de bahandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek.
Dosis vermindering moet overwogen worden als ALT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt.
De dosering kan geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn.
Rebif moet voorzichtig worden begonnen bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALT (meer dan 2,5 keer de BVN).
Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen van leverafwijkingen voordoen (zie rubriek 4.8).
Evenals andere interferon beta’ s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken (zie rubriek 4.8), inclusief acuut leverfalen.
Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatische dysfuntioneren van de lever is niet bekend.
Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen.
Daarom wordt aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de laboratoriumtesten die normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de volgende bepalingen ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van klinische symptomen) te doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal bloedcellen en aantal bloedplaatjes.
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden.
Bepaling van de schildklierfunctie aan het begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het begin van de behandeling.
Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een schildklierfunctiestoornis optreden (zie ook rubriek 4.8).
Bij het toedienen van interferon beta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon beta-1a ontstaan.
De exacte incidentie van de antilichamen is tot op heden onzeker.
Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden behandelen met Rebif 44 microgram ongeveer 13 – 14% van de patiënten blijvende serum- antilichamen ontwikkelen tegen interferon beta-1a.
Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze de farmacodynamische respons op interferon beta-1a afzwakt (beta-2 microglobuline en neopterine).
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig is opgehelderd, wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde invloed op klinische en MRI parameters.
Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif en neutraliserende antilichamen heeft dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van verdere behandeling met Rebif af te wegen.
Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities van een positieve titer maakt het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te vergelijken.
49 Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met multiple sclerose.
Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
Dit geneesmiddel bevat 0,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,1 ml en 1,25 mg benzylalcohol per dosis van 0,25 ml.
Niet gebruiken bij te vroeg geboren kinderen of pasgeborenen.
Kan toxische reacties en anafylactoïde reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon beta-1a bij mensen.
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk zijn van cytochroom P-450 verminderen.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti- epileptica en sommige klassen antidepressiva.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet systematisch onderzocht.
Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is beperkte informatie over het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap.
Uit beschikbare gegevens blijkt dat er een mogelijk verhoogd risico bestaat op spontane abortus.
Daarom is het starten van de behandeling gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte contraconceptie gebruiken.
Indien de patiënt zwanger is geworden of een zwangerschap overweegt gedurende het gebruik van Rebif, dan dient zij geïnformeerd te worden over de mogelijke gevaren en beeïndiging van de behandeling dient overwogen te worden. (zie rubriek 5.3).
Bij patiënten met een hoge terugvalfrequentie dient, voor aanvang van de behandeling, het risico op een ernstige terugvalvolgend op het stoppen van de behandeling met Rebif afgewogen te worden tegen een mogelijk verhoogd risico op een spontane abortus.
Het is niet bekend of Rebif wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Vanwege het risico van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen dient men te besluiten tot stoppen met het geven van borstvoeding of stoppen met de behandeling met Rebif.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen kunnen worden beïnvloed door effecten op het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden in verband met gebruik van interferon-beta (bv. duizeligheid).
(zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan het griepachtig syndroom.
Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon.
Ongeveer 30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en erytheem.
Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
50 De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van IFN-beta-1a zijn over het algemeen mild en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis.
Bij ernstige of aanhoudende ongewenste effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter beoordeling van de behandelend arts.
De hieronder vermelde bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie van optreden:
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend
≥ 1/10 ≥ 1/100 tot < 1/10 ≥ 1/1.000 tot < 1/100 ≥ 1/10.000 tot < 1/1.000 < 1/10.000 Kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van samengevoegde klinische studies naar multiple sclerose (placebo = 824 patiënten; Rebif 22 microgram driemaal per week (TIW) = 398 patiënten; Rebif 44 microgram TIW = 727 patiënten) en laten de frequentie van bijwerkingen na 6 maanden zien (na aftrekking van placebo-effect).
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie en MedDRA systeem/orgaanklassen.
Systeem/orgaan- klassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend *
Infecties en parasitaire aandoeningen
Abces op de injectieplek
Infecties op de injectieplek, waaronder cellulitis
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Endocriene aandoeningen
Schildklierfunctie- stoornissen, vaak voorkomend als verminderde of verhoogde schildklierfunctie / hypothyroïdie of hyperthyroïdie
Psychische stoornissen Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn
Depressie, slapeloosheid
Poging tot zelfmoord Toevallen
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Diarree, overgeven, misselijkheid
51 Systeem/orgaan- klassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend *
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag
Angio-oedeem, urticaria, erythema multiforme, op erythema multiforme lijkende huidreacties, syndroom van Stevens-Johnson, haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie, arthralgie
Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen
Ontsteking op de injectieplek, reactie op de injectieplek, griepachtige symptomen
Pijn op de injectieplek, moeheid, rigor, koorts
Necrose op de injectieplek, knobbel op de injectieplek
Onderzoeken
Asymptoma- tische transaminase- verhoging
Ademhalings- stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Dyspnoe
Immuunsysteem- aandoeningen Bloedvat- aandoeningen
Anafylactische reacties Trombo- embolische voorvallen
Lever- en galaandoeningen
Hepatitis met of zonder geelzucht
* Voorvallen geïdentificeerd tijdens post-marketing onderzoeken (frequentie niet bekend)
Interferon beta kan ernstige leverbeschadiging veroorzaken.
Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch dysfuntioneren van de lever is niet bekend.
Het merendeel van de gevallen van ernstige leverbeschadiging trad op gedurende de eerste zes maanden van de behandeling.
Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
De behandeling met Rebif dient gestaakt te worden indien geelzucht of andere klinische symptomen van leverfunctiestoornissen optreden (zie rubriek 4.4).
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid, aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met interferon beta.
4.9 Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient ondersteunende behandeling te worden gegeven.
52 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Immunostimulantia, Interferonen, ATC code:
L03– AB07.
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon beta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon beta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multiple sclerose is nog onderwerp van studie.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “ relapsing-remitting” en secundaire progressieve multiple sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3 - 12 miljoen IE), subcutaan drie maal per week toegediend.
Van Rebif 44 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van 0-0.5 bij aanvang.
Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een toename van de EDSS met minimaal één punt, bevestigd drie maanden later, was verminderd van 39% (placebo) naar 27% (Rebif 44 microgram).
Over een periode van vier jaar was de afname van het aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multiple sclerose (EDSS 3-6.5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af.
Bij een opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij patiënten zonder exacerbaties.
Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek verminderd van 70% (placebo) tot 57% (gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram).
Deze resultaten die a posteriori uit een subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en moet bij deze patiënten niet worden toegepast.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon beta-1a een steile, multi- exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis.
De initiële halfwaardetijd ligt in de orde van grootte van minuten; de terminale halfwaardetijd beloopt enkele uren, met de mogelijke aanwezigheid van een diep compartiment.
Toegediend langs subcutane of intramusculaire weg blijven de serumconcentraties van interferon beta laag, maar zijn nog 12 tot 24 uur na toediening meetbaar.
Subcutane en intramusculaire giften van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon beta.
Na een enkelvoudige dosis van 60 microgram bedraagt de hoogste piekconcentratie, zoals gemeten met een immunoassay, ongeveer 6 tot 10 IE/ml en treedt gemiddeld ongeveer 3 uur na het moment van toedienen op.
Wanneer 4 maal dezelfde dosis om de 48 uur subcutaan wordt toegediend, treedt een gematigde stapeling op (ongeveer 2,5x voor de AUC).
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in samenhang met het toedienen van Rebif.
Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
53 intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van beta – 2 microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen.
Intramusculaire en subcutane giften leveren volledig superponeerbare reacties op.
Bij subcutane toediening elke 48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig teken van het ontstaan van tolerantie.
Interferon beta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten aanzien van reproductieve stoornissen.
Gebaseerd op waarnemingen met andere interferonen alfa en beta kan een toegenomen risico op abortus niet worden uitgesloten.
Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van interferon beta-1a op de fertiliteit van de man.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Poloxamer 188 L-methionine Benzylalcohol Natriumacetaat Azijnzuur voor aanpassing van de pH Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het vriesvak leggen.
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De RebiSmart auto-injector met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast (2°C - 8°C) worden bewaard.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Patronen (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en geribbelde dop (aluminium en halobutylrubber) met 1,5 ml oplossing voor injectie.
Verpakkingen met 2 patronen.
54 De verpakking is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie in een voorgevulde patroon is gereed voor gebruik met de RebiSmart auto- injector.
Voor bewaring van de RebiSmart auto-injector met de patroon, zie rubriek 6.4.
Voor meervoudig gebruik.
Alleen heldere tot opalescente oplossing zonder deeltjes en zonder enig teken van bederf mag gebruikt worden
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SERONO EUROPE LIMITED 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
4 mei 1998 Datum eerste hernieuwing:
4 mei 2003 Datum laatste hernieuwing:
20 mei 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
55 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
56 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzame bestanddeel
Laboratoires Serono S.A.
Succursale Corsier-sur-Vevey Route de Fenil – Z.I.B.
CH-1804 Corsier-sur-Vevey Zwitserland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, zie rubriek 4.2)
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
• OVERIGE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 4.0 die is weergegeven in Module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, geïnstalleerd is en functioneert voordat en terwijl het product in de handel is.
De vergunninghouder zal jaarlijks PSURS indienen totdat anders wordt vastgesteld.
57 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
58 A.
ETIKETTERING
59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 1, 3 OF 12 SPUITEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit Interferon beta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDE(E)L(EN)
Samenstelling:
Elke voorgevulde injectiespuit (0,5 ml) bevat:
22 microgram (6 MIE) interferon beta-1a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 voorgevulde spuit.
3 voorgevulde spuiten.
12 voorgevulde spuiten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Nieuwe samenstelling
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
60 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectiespuit in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/001 1 voorgevulde spuit EU/1/98/063/002 3 voorgevulde spuiten EU/1/98/063/003 12 voorgevulde spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
rebif 22
61 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie Interferon beta-1a SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
22 microgram (6 miljoen IE) / 0,5 ml
6.
OVERIGE
62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 1, 3 OF 12 SPUITEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit Interferon beta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E)E BESTANDD(E)EL(EN)
Samenstelling:
Elke voorgevulde injectiespuit (0,5 ml) bevat:
44 microgram (12 MIE) interferon beta- 1a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 voorgevulde spuit.
3 voorgevulde spuiten.
12 voorgevulde spuiten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Nieuwe samenstelling
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
63 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectiespuit in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/004 1 voorgevulde spuit EU/1/98/063/005 3 voorgevulde spuiten EU/1/98/063/006 12 voorgevulde spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
rebif 44
64 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie Interferon beta-1a SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
44 microgram (12 miljoen IE) / 0,5 ml.
6.
OVERIGE
65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET SPUITEN 6 X 8,8 MICROGRAM + 6 X 22 MICROGRAM
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit Interferon beta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Samenstelling:
Elke Rebif 8,8 microgram voorgevulde injectiespuit (0,2 ml) bevat 8,8 microgram (2,4 MIE) interferon beta-1a.
Elke Rebif 22 microgram voorgevulde injectiespuit (0,5 ml) bevat 22 microgram (6 MIE) interferon beta-1a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
Startverpakking.
6 voorgevulde spuiten Rebif 8,8 microgram en 6 voorgevulde spuiten Rebif 22 microgram.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Nieuwe samenstelling
66 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectiespuit in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/007
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
rebif 8,8 rebif 22
67 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie Interferon beta-1a SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
8,8 microgram (2,4 miljoen IE) / 0,2 ml
6.
OVERIGE
68 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie Interferon beta-1a SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
22 microgram (6 miljoen IE) / 0,5 ml
6.
OVERIGE
69 GEGEVENS DIE OP DE SCHEIDINGSLAAG IN DE STARTVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
(BOVENFLAP) Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie Interferon beta-1a Subcutaan gebruik BRAILLE: rebif 8,8
(ONDERFLAP) Rebif 22 microgram oplossing voor injectie Interferon beta-1a Subcutaan gebruik BRAILLE: rebif 22
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
70 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 4 PATRONEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in patroon Interferon beta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDE(E)L(EN)
Samenstelling:
Elke patroon bevat 66 microgram (18 MIE) interferon beta-1a in 1,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
4 patronen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Voor meervoudig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken
71 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De RebiSmart auto-injector met een patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast (2°C - 8°C) worden bewaard.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
rebif 22/0,5
72 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 22 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie Interferon beta-1a SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
66 microgram (18 miljoen IE) / 1,5 ml
6.
OVERIGE
73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 4 PATRONEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in patroon Interferon beta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E)E BESTANDD(E)EL(EN)
Samenstelling:
Elke patroon bevat 132 microgram (36 MIE) interferon beta-1a in 1,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
4 patronen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Voor meervoudig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
74 De RebiSmart auto-injector met een patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast (2°C - 8°C) worden bewaard.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
rebif 44/0,5
75 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD PATRONEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 44 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie Interferon beta-1a SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
132 microgram (36 miljoen IE) / 1,5 ml
6.
OVERIGE
76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 2 PATRONEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram/0,1 ml oplossing voor injectie in patroon Rebif 22 microgram/0,25 ml oplossing voor injectie in patroon Interferon beta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Samenstelling:
Elke patroon bevat 132 microgram (36 MIE) interferon beta-1a in 1,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
Startverpakking.
2 patronen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Voor meervoudig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
77 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De RebiSmart auto-injector met een patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast (2°C - 8°C) worden bewaard.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
rebif 8,8/0,1 / 22/0,25
78 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 8,8 microgram/0,1 ml Rebif 22 microgram/0,25 ml Oplossing voor injectie Interferon beta-1a SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
132 microgram (36 miljoen IE) / 1,5 ml
6.
OVERIGE
79 B.
BIJSLUITER
80 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit Interferon beta-1a
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Rebif gebruikt 3.
Hoe wordt Rebif gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Rebif 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS REBIF EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen.
Dit zijn natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren.
Interferonen worden door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel (immuunsysteem).
Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multiple sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon beta dat wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multiple sclerose.
Aangetoond is dat Rebif het aantal en de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REBIF GEBRUIKT
Gebruik Rebif niet
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor natuurlijk of recombinant interferon of voor een van de andere bestanddelen van Rebif • als u zwanger bent (zie Zwangerschap en borstvoeding) • als u momenteel een ernstige depressie heeft
Wees extra voorzichtig met Rebif
Voordat u Rebif gebruikt, moet u uw arts vertellen of een van de volgende situaties op u van toepassing is:
• Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts. • Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder “ Hoe wordt Rebif gebruikt” om het risico op necrose op de injectieplek (afbraak van de huid en
81 vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden behandeld.
Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts. • Informeer voor behandeling met Rebif uw arts over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor andere geneesmiddelen.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van • het beenmerg, • de nieren, • de lever, • het hart, • de schildklier • of indien u heeft geleden aan depressieve stoornis • of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen kan letten.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag geen behandeling met Rebif beginnen als u zwanger bent.
Gedurende het gebruik van Rebif dienen vruchtbare vrouwen effectieve contraceptiemethoden te gebruiken.
Indien u zwanger bent of zwanger wilt raken, terwijl u Rebif gebruikt, vraag uw arts om advies.
Informeer uw arts vóórdat u dit geneesmiddel gaat toedienen of u borstvoeding geeft.
Het gebruik van Rebif wordt afgeraden als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken.
Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit het beste bespreken met uw arts.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Rebif
Dit geneesmiddel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis.
Niet gebruiken bij te vroeg geboren kinderen of pasgeborenen.
Kan toxische reacties en allergische reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar.
3.
HOE WORDT REBIF GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Rebif nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosis De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week toegediend bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar.
Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt aanbevolen voor: • patiënten die de hoge dosis niet verdragen. • adolescenten vanaf 12 jaar.
82 Indien mogelijk dient Rebif toegediend te worden: • driemaal per week • op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten) • op hetzelfde tijdstip (bij voorkeur ’ s avonds).
Wijze van toediening Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerd verpleegkundige of andere deskundige (arts).
Na een adequate training daarvoor gekregen te hebben kunt uzelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif injectiespuiten gebruiken om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
De injectie kan ook worden toegediend met een daarvoor geschikte auto-injector.
Leest u de navolgende aanwijzingen aandachtig door om Rebif toe te kunnen dienen:
Dit geneesmiddel is voor éénmalig gebruik.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en enig zichtbaar teken van bederf dient gebruikt te worden.
Hoe Rebif injecteren • Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten.
Uw arts zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken (geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de onderbuik).
Houd de injectiespuit vast als een potlood of werppijltje.
Het is aan te bevelen om goed bij te houden waar u op een bepaalde dag heeft gespoten en om steeds van injectieplek te wisselen, zodat u niet te vaak op dezelfde plek inspuit waardoor het risico van vernietiging van weefsel op de injectieplek tot een minimum wordt beperkt.
N.B.: gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts of een verpleegkundige. • Was uw handen grondig met water en zeep • Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif injectiespuit uit de verpakking. • Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplek te reinigen.
Laat de huid vervolgens drogen.
Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven.
•
Knijp de huid rond de gekozen plek voorzichtig samen (om deze wat op te tillen).
•
Laat uw pols rusten op de huid vlak bij de injectieplek en prik de naald onder een rechte hoek direct met een snelle en stevige beweging in de huid.
•
Spuit nu de oplossing langzaam en gelijkmatig in door de plunjer langzaam naar beneden te drukken tot de spuit leeg is.
•
Houd een doekje op de injectieplek.
Trek de naald terug uit de huid.
• Masseer de injectieplek zachtjes met een plukje watten of een gaasje. • Gooi alle gebruikte materialen weg: zodra u klaar bent met de injectie gooit u de spuit weg in de daartoe bestemde container.
Wat u moet doen als u meer van Rebif gebruikt dan u zou mogen
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met uw arts.
83 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Rebif te gebruiken
Indien u een inspuiting heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag waarop u volgens schema dient te spuiten.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Rebif:
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn.
Daarom mag u Rebif niet stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken.
Als u twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Rebif bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Het gebruik van interferon beta kan griepachtige verschijnselen, zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en gewrichtspijn, moeheid en misselijkheid veroorzaken.
Al deze verschijnselen kunnen meer dan 1 van de 10 behandelde patiënten treffen en zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de behandeling; bij voortzetting nemen zij af.
Uw arts kan u adviseren om een koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot 24 uur na iedere injectie om te helpen deze symptomen te verminderen.
Reacties op de injectieplek, waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en huidafbraak kunnen bij 1 tot 10 van de 100 behandelde patiënten optreden.
Weefselvernietiging (necrose) en niet-specifieke reacties kunnen ook optreden bij 1 tot 10 van de 1000 behandelde patiënten (zie “ Wees extra voorzichtig met Rebif”).
Het optreden van reacties op de injectieplek neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Het kan voorkomen dat de injectieplek geïnfecteerd raakt; de huid kan opzwellen, gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden.
Indien u één van deze symptomen ervaart, neemt u dan contact op met uw arts voor advies.
Andere, minder voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 van de 100 behandelde patiënten) gerapporteerd in samenhang met interferon beta zijn diarree, verlies van eetlust, braken, leverontsteking, slaapstoornissen, duizeligheid, nervositeit, jeuk, huiduitslag, netelroos, haaruitval, verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen, onregelmatigheden en/of veranderingen in de menstruatiebloeding en ernstige reacties van de huid en slijmvliezen.
Zeer zeldzame (bij minder dan 1 van de 10.000 behandelde patiënten), ernstige allergische reacties kunnen voorkomen.
Indien u, direct na het toedienen van Rebif, plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met netelroos en een gevoel van zwakte of uitputting, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen.
Ontsteking van de lever werd ook gemeld.
Sommige laboratoriumwaarden kunnen veranderen: het aantal witte bloedcellen of bloedplaatjes kan afnemen en uitslagen van onderzoek op de leverfunctie kunnen verstoord zijn.
Deze veranderingen worden meestal niet door de patiënt opgemerkt (ze verlopen symptoomloos), en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en niet ernstig.
In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Indien u echter verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
84 Interferonen kunnen er voor zorgen dat uw schildklier te hard of te langzaam werkt bij 1 tot 10 van de 1.000 behandelde patiënten.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen ervaren worden.
Uw dokter kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
Soms kan een depressieve stoornis voorkomen bij 1 van de 10 patiënten, behandeld voor multiple sclerose.
Indien u gevoelens van neerslachtigheid ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U REBIF
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
(Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het vriesvak leggen).
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Rebif niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
Gebruik Rebif niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert, bv. als de oplossing niet meer helder is of als die deeltjes bevat.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Rebif
Het werkzame bestanddeel is interferon beta-1a.
Elke injectiespuit bevat 22 microgram, overeenkomend met 6 miljoen internationale eenheden (IE) interferon beta-1a.
De andere bestanddelen zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif er uit en de inhoud van de verpakking
Rebif is beschikbaar als oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde injectiespuiten met een vaste naald.
Rebif oplossing is helder tot opalescent.
De voorgevulde injectiespuit is kant en klaar voor gebruik en bevat 0,5 ml oplossing.
Rebif is leverbaar in verpakkingen van 1, 3 en 12 voorgevulde spuiten Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingen op de markt zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
85 Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Serono Benelux BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Österreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Ελλάδα Serono Hellas A.E.
Κη fι sί aς 41-45, Κ tήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Tηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
86 España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in
87 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Rebif 44 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit Interferon beta-1a
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Rebif gebruikt 3.
Hoe wordt Rebif gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Rebif 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS REBIF EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen.
Dit zijn natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren.
Interferonen worden door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel (immuunsysteem).
Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multiple sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon beta dat wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multiple sclerose.
Aangetoond is dat Rebif het aantal en de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REBIF GEBRUIKT
Gebruik Rebif niet
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor natuurlijk of recombinant interferon of voor een van de andere bestanddelen van Rebif • als u zwanger bent (zie Zwangerschap en borstvoeding) • als u momenteel een ernstige depressie heeft
Wees extra voorzichtig met Rebif
Voordat u Rebif gebruikt, moet u uw arts vertellen of een van de volgende situaties op u van toepassing is:
• Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts. • Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder “ Hoe wordt Rebif gebruikt” om het risico op necrose op de injectieplek (afbraak van de huid en
88 vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden behandeld.
Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts. • Informeer voor behandeling met Rebif uw arts over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor andere geneesmiddelen.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van • het beenmerg, • de nieren, • de lever, • het hart, • de schildklier, • of indien u heeft geleden aan depressieve stoornis • of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen kan letten.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ookvoor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag geen behandeling met Rebif beginnen als u zwanger bent.
Gedurende het gebruik van Rebif dienen vruchtbare vrouwen effectieve contraceptiemethoden te gebruiken.
Indien u zwanger bent of zwanger wilt raken, terwijl u Rebif gebruikt, vraag uw arts om advies.
Informeer uw arts vóórdat u dit geneesmiddel gaat toedienen of u borstvoeding geeft.
Het gebruik van Rebif wordt afgeraden als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken.
Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit het beste bespreken met uw arts.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Rebif
Dit geneesmiddel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis.
Niet gebruiken bij te vroeg geboren kinderen of pasgeborenen.
Kan toxische reacties en allergische reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar.
3.
HOE WORDT REBIF GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Rebif nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosis De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week toegediend bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar.
Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt aanbevolen voor: • patiënten die de hoge dosis niet verdragen. • adolescenten vanaf 12 jaar.
89 Indien mogelijk dient Rebif toegediend te worden: • driemaal per week • op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten) • op hetzelfde tijdstip (bij voorkeur ’ s avonds)
Wijze van toediening Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerd verpleegkundige of andere deskundige (arts).
Na een adequate training daarvoor gekregen te hebben kunt uzelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif injectiespuiten gebruiken om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
De injectie kan ook worden toegediend met een daarvoor geschikte auto-injector.
Leest u de navolgende aanwijzingen aandachtig door om Rebif toe te kunnen dienen.
Dit geneesmiddel is voor éénmalig gebruik.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en enig zichtbaar teken van bederf dient gebruikt te worden
Hoe Rebif injecteren • Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten.
Uw arts zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken (geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de onderbuik).
Houd de injectiespuit vast als een potlood of werppijltje.
Het is aan te bevelen om goed bij te houden waar u op een bepaalde dag heeft gespoten en om steeds van injectieplek te wisselen, zodat u niet te vaak op dezelfde plek inspuit waardoor het risico van vernietiging van weefsel op de injectieplek tot een minimum wordt beperkt.
N.B.: gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts of een verpleegkundige. • Was uw handen grondig met water en zeep • Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif injectiespuit uit de verpakking. • Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplek te reinigen.
Laat de huid vervolgens drogen.
Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven.
•
Knijp de huid rond de gekozen plek voorzichtig samen (om deze wat op te tillen).
•
Laat uw pols rusten op de huid vlak bij de injectieplek en prik de naald onder een rechte hoek direct met een snelle en stevige beweging in de huid.
•
Spuit nu de oplossing langzaam en gelijkmatig in door de plunjer langzaam naar beneden te drukken tot de spuit leeg is.
•
Houd een doekje op de injectieplek.
Trek de naald terug uit de huid.
• Masseer de injectieplek zachtjes met een plukje watten of een gaasje. • Gooi alle gebruikte materialen weg: zodra u klaar bent met de injectie gooit u de spuit weg in de daartoe bestemde container.
Wat u moet doen als u meer van Rebif gebruikt dan u zou mogen
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met uw arts.
90 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Rebif te gebruiken
Indien u een inspuiting heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag waarop u volgens schema dient te spuiten.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Rebif
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn.
Daarom mag u Rebif niet stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken.
Als u twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Rebif bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Het gebruik van interferon beta kan griepachtige verschijnselen, zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en gewrichtspijn, moeheid en misselijkheid veroorzaken.
Al deze verschijnselen kunnen meer dan 1 van de 10 behandelde patiënten treffen endoorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de behandeling; bij voortzetting nemen zij af.
Uw arts kan u adviseren om een koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot 24 uur na iedere injectie om te helpen deze symptomen te verminderen.
Reacties op de injectieplek, waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en huidafbraak kunnen bij tussen 1 en 10 van de 100 behandelde patiënten optreden.
Weefselvernietiging (necrose) en niet-specieke reacties kunnen ook optreden bij 1 tot 10 van de 1.000 behandelde patiënten (zie “ Wees extra voorzichtig met Rebif”).
Het optreden van reacties op de injectieplek neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Het kan voorkomen dat de injectieplek geïnfecteerd raakt; de huid kan opzwellen, gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden.
Indien u één van deze symptomen ervaart, neemt u dan contact op met uw arts voor advies.
Andere, minder voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 van de 100 behandelde patiënten) gerapporteerd in samenhang met interferon beta zijn diarree, verlies van eetlust, braken, leverontsteking, slaapstoornissen, duizeligheid, nervositeit, jeuk, huiduitslag, netelroos, haaruitval, verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen, onregelmatigheden en/of veranderingen in de menstruatiebloeding en ernstige reacties van de huid en slijmvliezen.
Zeer zeldzame (bij minder dan 1 van de 10.000 behandelde patiënten), ernstige allergische reacties kunnen voorkomen.
Indien u, direct na het toedienen van Rebif, plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met netelroos en een gevoel van zwakte of uitputting, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen.
Ontsteking van de lever werd ook gemeld.
Sommige laboratoriumwaarden kunnen veranderen: het aantal witte bloedcellen of bloedplaatjes kan afnemen en uitslagen van onderzoek op de leverfunctie kunnen verstoord zijn.
Deze veranderingen worden meestal niet door de patiënt opgemerkt (ze verlopen symptoomloos), en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en niet ernstig.
In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Indien u echter verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
91 Interferonen kunnen er voor zorgen dat uw schildklier te hard of te langzaam werkt bij 1 tot 10 van de 1.000 behandelde patiënten.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen ervaren worden.
Uw dokter kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
Soms kan een depressieve stoornis voorkomen bij 1 van de 10 patiënten, behandeld voor multiple sclerose.
Indien u gevoelens van neerslachtigheid ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U REBIF 44 microgrAM
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
(Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het vriesvak leggen).
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Rebif niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
Gebruik Rebif niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert, bv. als de oplossing niet meer helder is of als die deeltjes bevat.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Rebif
Het werkzame bestanddeel is interferon beta-1a.
Elke injectiespuit bevat, 44 microgram overeenkomend met 12 miljoen internationale eenheden (IE) interferon beta-1a.
De andere bestanddelen zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif er uit en de inhoud van de verpakking
Rebif is beschikbaar als oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde injectiespuiten met een vaste naald.
Rebif oplossing is helder tot opalescent.
De voorgevulde injectiespuit is kant en klaar voor gebruik en bevat 0,5 ml oplossing.
Rebif is leverbaar in verpakkingen van 1, 3 en 12 voorgevulde spuiten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingen op de markt zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
92 Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Serono Benelux BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Österreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Ελλάδα Serono Hellas A.E.
Κη fι sί aς 41-45, Κ tήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Tηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
93 España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in
94 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit Interferon beta-1a Startverpakking
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Rebif gebruikt 3.
Hoe wordt Rebif gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Rebif 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS REBIF EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen.
Dit zijn natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren.
Interferonen worden door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel (immuunsysteem).
Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multiple sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon beta dat wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multiple sclerose.
Aangetoond is dat Rebif microgram het aantal en de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REBIF GEBRUIKT
Gebruik Rebif niet
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor natuurlijk of recombinant interferon of voor een van de andere bestanddelen van Rebif • als u zwanger bent (zie Zwangerschap en borstvoeding) • als u momenteel een ernstige depressie heeft
Wees extra voorzichtig met Rebif
Voordat u Rebif gebruikt, moet u uw arts vertellen of een van de volgende situaties op u van toepassing is:
• Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
95 • Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder “ Hoe wordt Rebif gebruikt” om het risico op necrose op de injectieplek (afbraak van de huid en vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden behandeld.
Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw • Informeer voor behandeling met Rebif uw arts over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor andere geneesmiddelen.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van • het beenmerg, • de nieren, • de lever, • het hart, • de schildklier • of indien u heeft geleden aan depressieve stoornis • of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen kan letten.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag geen behandeling met Rebif beginnen als u zwanger bent.
Gedurende het gebruik van Rebif dienen vruchtbare vrouwen effectieve contraceptiemethoden te gebruiken.
Indien u zwanger bent of zwanger wilt raken, terwijl u Rebif gebruikt, vraag uw arts om advies.
Informeer uw arts vóórdat u dit geneesmiddel gaat toedienen of u borstvoeding geeft.
Het gebruik van Rebif wordt afgeraden als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken.
Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit het beste bespreken met uw arts.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Rebif
Dit geneesmiddel bevat 1,0 mg benzylalcohol per dosis van 0,2 ml en 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Niet gebruiken bij te vroeg geboren kinderen of pasgeborenen.
Kan toxische reacties en allergische reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar.
3.
HOE WORDT REBIF GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Rebif nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Beginnen met de behandeling
Wanneer de behandeling wordt gestart, wordt, om sommige bijwerkingen te verminderen, aanbevolen om:
96 • gedurende week 1 en 2 Rebif 8,8 microgram driemaal per week toe te dienen. • gedurende week 3 en 4 Rebif 22 microgram driemaal per week toe te dienen.
Vanaf de 5e week is de gebruikelijke dosering 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week toegediend bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar.
Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt aanbevolen voor: • patiënten die de hoge dosis niet verdragen. • adolescenten vanaf 12 jaar.
Indien mogelijk dient Rebif toegediend te worden:
- driemaal per week
- op dezelfde 3 dagen (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten)
- op hetzelfde tijdstip (bij voorkeur ’ s avonds)
Wijze van toediening Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerd verpleegkundige of andere deskundige (arts).
Na een adequate training daarvoor gekregen te hebben kunt uzelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif injectiespuiten gebruiken om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
De injectie kan ook worden toegediend met een daarvoor geschikte auto-injector.
Leest u de navolgende aanwijzingen aandachtig door om Rebif toe te kunnen dienen:
Dit geneesmiddel is voor éénmalig gebruik.
Alleen heldere tot opalescente oplossing zonder deeltjes en enig zichtbaar teken van bederf dient gebruikt te worden
Hoe Rebif injecteren • Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten.
Uw arts zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken (geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de onderbuik).
Houd de injectiespuit vast als een potlood of werppijltje.
Het is aan te bevelen om goed bij te houden waar u op een bepaalde dag heeft gespoten en om steeds van injectieplek te wisselen, zodat u niet te vaak op dezelfde plek inspuit waardoor het risico van vernietiging van weefsel op de injectieplek tot een minimum wordt beperkt.
N.B.: gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts of een verpleegkundige. • Was uw handen grondig met water en zeep • Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif injectiespuit uit de verpakking. • Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplek te reinigen.
Laat de huid vervolgens drogen.
Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven.
•
Knijp de huid rond de gekozen plek voorzichtig samen (om deze wat op te tillen).
•
Laat uw pols rusten op de huid vlak bij de injectieplek en prik de naald onder een rechte hoek direct met een snelle en stevige beweging in de huid.
•
Spuit nu de oplossing langzaam en gelijkmatig in door de plunjer langzaam naar beneden te drukken tot de spuit leeg is.
•
Houd een doekje op de injectieplek.
Trek de naald terug uit de huid.
• Masseer de injectieplek zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
97 • Gooi alle gebruikte materialen weg: zodra u klaar bent met de injectie gooit u de spuit weg in de daartoe bestemde container.
Wat u moet doen als u meer van Rebif gebruikt dan u zou mogen
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Rebif te gebruiken
Indien u een inspuiting heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag waarop u volgens schema dient te spuiten.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten individuele dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Rebif
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn.
Daarom mag u Rebif niet stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken.
Als u twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Rebif bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Het gebruik van interferon beta kan griepachtige verschijnselen, zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en gewrichtspijn, moeheid en misselijkheid veroorzaken.
Al deze verschijnselen kunnen meer dan 1 van de 10 behandelde patiënten treffen en zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de behandeling; bij voortzetting nemen zij af.
Uw arts kan u adviseren om een koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot 24 uur na iedere injectie om te helpen deze symptomen te verminderen.
Reacties op de injectieplek, waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en huidafbraak kunnen bij 1 tot 10 van de 100 behandelde patiënten optreden.
Weefselvernietiging (necrose) en niet-specifieke reacties kunnen ook optreden bij 1 tot 10 van de 1.000 behandelde patiënten (zie “ Wees extra voorzichtig met Rebif”).
Het optreden van reacties op de injectieplek neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Het kan voorkomen dat de injectieplek geïnfecteerd raakt; de huid kan opzwellen, gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden.
Indien u één van deze symptomen ervaart, neemt u dan contact op met uw arts voor advies.
Andere, minder voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 van de 100 behandelde patiënten)gerapporteerd in samenhang met interferon beta zijn diarree, verlies van eetlust, braken, leverontsteking, slaapstoornissen, duizeligheid, nervositeit, jeuk, huiduitslag, netelroos, haaruitval, verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen, onregelmatigheden en/of veranderingen in de menstruatiebloeding.
Zeer zeldzame (bij minder dan 1 van de 10.000 behandelde patiënten), ernstige allergische reacties kunnen voorkomen.
Indien u, direct na het toedienen van Rebif, plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met netelroos en een gevoel van zwakte of uitputting, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen.
Ontsteking van de lever werd ook gemeld.
98 Sommige laboratoriumwaarden kunnen veranderen: het aantal witte bloedcellen of bloedplaatjes kan afnemen en uitslagen van onderzoek op de leverfunctie kunnen verstoord zijn.
Deze veranderingen worden meestal niet door de patiënt opgemerkt (ze verlopen symptoomloos), en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en niet ernstig.
In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Indien u echter verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Interferonen kunnen er voor zorgen dat uw schildklier te hard of te langzaam werkt bij 1 tot 10 van de 1.000 behandelde patiënten.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen ervaren worden.
Uw dokter kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
Soms kan een depressieve stoornis voorkomen bij 1 van de 10 patiënten, behandeld voor multiple sclerose.
Indien u gevoelens van neerslachtigheid ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U REBIF
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
(Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het vriesvak leggen).
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Rebif niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
Gebruik Rebif niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert, bv. als de oplossing niet meer helder is of als die deeltjes bevat.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Rebif
Het werkzame bestanddeel is interferon beta-1a. • Elke 8,8 microgram spuit bevat 8,8 microgram interferon beta-1a (2,4 miljoen IE). • Elke 22 microgram spuit bevat 22 microgram interferon beta-1a (6 miljoen IE).
De andere bestanddelen zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif er uit en de inhoud van de verpakking
Rebif 8,8 microgram is een oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde injectiespuiten met een vaste naald.
De voorgevulde injectiespuit is kant en klaar voor gebruik en bevat 0,2 ml oplossing.
99 Rebif 22 microgram is beschikbaar als oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde injectiespuiten met een vaste naald.
De voorgevulde injectiespuit is kant en klaar voor gebruik en bevat 0,5 ml oplossing.
Rebif is een heldere tot opalescente oplossing.
Rebif 8,8 microgram en Rebif 22 microgram worden geleverd in een startverpakking welke is bedoeld voor gebruik gedurende de eerste 4 weken van behandeling, gedurende welke de geleidelijk toenemende dosis Rebif wordt aanbevolen.
De verpakking voor 1 maand behandeling bevat zes Rebif 8,8 microgram voorgevulde spuiten en zes Rebif 22 microgram voorgevulde spuiten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Serono Benelux BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
100 Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Österreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Ελλάδα Serono Hellas A.E.
Κη fι sί aς 41-45, Κ tήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Tηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
101 Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in
102 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Rebif 22 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in patroon Interferon beta-1a
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Rebif gebruikt 3.
Hoe wordt Rebif gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Rebif 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS REBIF EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen.
Dit zijn natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren.
Interferonen worden door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel (immuunsysteem).
Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multiple sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon beta dat wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multiple sclerose.
Aangetoond is dat Rebif het aantal en de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REBIF GEBRUIKT
Gebruik Rebif niet
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor natuurlijk of recombinant interferon of voor een van de andere bestanddelen van Rebif • als u zwanger bent (zie Zwangerschap en borstvoeding) • als u momenteel een ernstige depressie heeft
Wees extra voorzichtig met Rebif
Voordat u Rebif gebruikt, moet u uw arts vertellen of een van de volgende situaties op u van toepassing is:
• Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts. • Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder “ Hoe wordt Rebif gebruikt” om het risico op necrose op de injectieplek (afbraak van de huid en
103 vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden behandeld.
Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts. • Informeer voor behandeling met Rebif uw arts over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor andere geneesmiddelen.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van • het beenmerg, • de nieren, • de lever, • het hart, • de schildklier • of indien u heeft geleden aan depressieve stoornis • of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen kan letten.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag geen behandeling met Rebif beginnen als u zwanger bent.
Gedurende het gebruik van Rebif dienen vruchtbare vrouwen effectieve contraceptiemethoden te gebruiken.
Indien u zwanger bent of zwanger wilt raken, terwijl u Rebif gebruikt, vraag uw arts om advies.
Informeer uw arts vóórdat u dit geneesmiddel gaat toedienen of u borstvoeding geeft.
Het gebruik van Rebif wordt afgeraden als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken.
Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit het beste bespreken met uw arts.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Rebif
Dit geneesmiddel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis.
Niet gebruiken bij te vroeg geboren kinderen of pasgeborenen.
Kan toxische reacties en allergische reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar.
3.
HOE WORDT REBIF GEBRUIKT
Dit geneesmiddel is voor meervoudig gebruik.
Volg bij het gebruik van Rebif nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosis De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week toegediend bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar.
Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt aanbevolen voor: • patiënten die de hoge dosis niet verdragen.
104 • adolescenten vanaf 12 jaar.
Indien mogelijk dient Rebif toegediend te worden: • driemaal per week • op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten) • op hetzelfde tijdstip (bij voorkeur ’ s avonds).
Wijze van toediening Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerd verpleegkundige of andere deskundige (arts).
Na een adequate training daarvoor gekregen te hebben kunt uzelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif patronen met de RebiSmart auto-injector gebruiken om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
Leest u de navolgende aanwijzingen aandachtig door om Rebif toe te kunnen dienen:
Dit geneesmiddel is voor meervoudig gebruik.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en enig zichtbaar teken van bederf dient gebruikt te worden.
Volg nauwgezet de instructies van de fabrikant voor gebruik van het toestel om de patroon te laden, de injectienaald te bevestigen en Rebif 22 microgram/0,5 ml toe te dienen.
Hoe de Rebif patroon laden • Was uw handen grondig met water en zeep. • Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif patroon uit de verpakking. • Controleer (net nadat u de patroon uit de koelkast heeft genomen) of de patroon niet per ongeluk bevroren is in de verpakking of in de RebiSmart. • Volg de instructies in de handleiding die bij de RebiSmart auto-injector hoort om de patroon in het toestel te steken en de injectie toe te dienen.
Hoe Rebif injecteren • Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten.
Uw arts zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken (geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de onderbuik).
Het is aan te bevelen om goed bij te houden waar u op een bepaalde dag heeft gespoten en om steeds van injectieplek te wisselen, zodat u niet te vaak op dezelfde plek inspuit waardoor het risico van vernietiging van weefsel op de injectieplek tot een minimum wordt beperkt.
N.B.: gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts of een verpleegkundige. • De handleiding die bij de RebiSmart auto-injector hoort en uw arts zullen u vertellen hoe u de juiste dosis van 22 microgram kunt kiezen.
Zorg ervoor dat de op het scherm van het toestel getoonde dosis overeenstemt met de voorgeschreven dosis van 22 microgram voordat u de injectie toedient. • Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplek te reinigen.
Laat de huid vervolgens drogen.
Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven. • Plaats de RebiSmart auto-injector in een rechte hoek (90 °) op de huid. • Druk op de injectieknop. • Wacht tot de injectie volledig toegediend is. • Verwijder de RebiSmart van de injectieplek. • Verwijder de naald en gooi die weg volgens de handleiding van de RebiSmart. • Masseer de injectieplek zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
Volledige, gedetailleerde instructies vindt u in de handleiding die bij de RebiSmart auto-injector hoort.
105 Wat u moet doen als u meer van Rebif gebruikt dan u zou mogen
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Rebif te gebruiken
Indien u een inspuiting heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag waarop u volgens schema dient te spuiten.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Rebif:
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn.
Daarom mag u Rebif niet stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken.
Als u twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Rebif bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Het gebruik van interferon beta kan griepachtige verschijnselen, zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en gewrichtspijn, moeheid en misselijkheid veroorzaken.
Al deze verschijnselen kunnen meer dan 1 van de 10 behandelde patiënten treffen en zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de behandeling; bij voortzetting nemen zij af.
Uw arts kan u adviseren om een koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot 24 uur na iedere injectie om te helpen deze symptomen te verminderen.
Reacties op de injectieplek, waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en huidafbraak kunnen bij 1 tot 10 van de 100 behandelde patiënten optreden.
Weefselvernietiging (necrose) en niet-specifieke reacties kunnen ook optreden bij 1 tot 10 van de 1000 behandelde patiënten (zie “ Wees extra voorzichtig met Rebif”).
Het optreden van reacties op de injectieplek neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Het kan voorkomen dat de injectieplek geïnfecteerd raakt; de huid kan opzwellen, gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden.
Indien u één van deze symptomen ervaart, neemt u dan contact op met uw arts voor advies.
Andere, minder voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 van de 100 behandelde patiënten) gerapporteerd in samenhang met interferon beta zijn diarree, verlies van eetlust, braken, leverontsteking, slaapstoornissen, duizeligheid, nervositeit, jeuk, huiduitslag, netelroos, haaruitval, verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen, onregelmatigheden en/of veranderingen in de menstruatiebloeding en ernstige reacties van de huid en slijmvliezen.
Zeer zeldzame (bij minder dan 1 van de 10.000 behandelde patiënten), ernstige allergische reacties kunnen voorkomen.
Indien u, direct na het toedienen van Rebif, plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met netelroos en een gevoel van zwakte of uitputting, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen.
Ontsteking van de lever werd ook gemeld.
Sommige laboratoriumwaarden kunnen veranderen: het aantal witte bloedcellen of bloedplaatjes kan afnemen en uitslagen van onderzoek op de leverfunctie kunnen verstoord zijn.
Deze veranderingen worden meestal niet door de patiënt opgemerkt (ze verlopen symptoomloos), en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en niet ernstig.
In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
106 Indien u echter verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Interferonen kunnen er voor zorgen dat uw schildklier te hard of te langzaam werkt bij 1 tot 10 van de 1.000 behandelde patiënten.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen ervaren worden.
Uw dokter kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
Soms kan een depressieve stoornis voorkomen bij 1 van de 10 patiënten, behandeld voor multiple sclerose.
Indien u gevoelens van neerslachtigheid ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U REBIF
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
(Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het vriesvak leggen).
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Rebif niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
Gebruik Rebif niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert, bv. als de oplossing in de patroon niet meer helder en kleurloos is of als die deeltjes bevat.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Rebif
Het werkzame bestanddeel is interferon beta-1a.
Elke patroon bevat 66 microgram, overeenkomend met 18 miljoen internationale eenheden (IE) interferon beta-1a.
De andere bestanddelen zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif er uit en de inhoud van de verpakking
Voorgevulde patroon (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en geribbelde dop (aluminium en halobutylrubber) met 1,5 ml oplossing.
Verpakkingen met 4 patronen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londen E14 9TP
107 Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Serono Benelux BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Österreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
108 Ελλάδα Serono Hellas A.E.
Κη fι sί aς 41-45, Κ tήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Tηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
109 Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in
110 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Rebif 44 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in patroon Interferon beta-1a
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Rebif gebruikt 3.
Hoe wordt Rebif gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Rebif 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS REBIF EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen.
Dit zijn natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren.
Interferonen worden door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel (immuunsysteem).
Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multiple sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon beta dat wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multiple sclerose.
Aangetoond is dat Rebif het aantal en de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REBIF GEBRUIKT
Gebruik Rebif niet
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor natuurlijk of recombinant interferon of voor een van de andere bestanddelen van Rebif • als u zwanger bent (zie Zwangerschap en borstvoeding) • als u momenteel een ernstige depressie heeft
Wees extra voorzichtig met Rebif
Voordat u Rebif gebruikt, moet u uw arts vertellen of een van de volgende situaties op u van toepassing is:
• Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts. • Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder “ Hoe wordt Rebif gebruikt” om het risico op necrose op de injectieplek (afbraak van de huid en
111 vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden behandeld.
Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts. • Informeer voor behandeling met Rebif uw arts over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor andere geneesmiddelen.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van • het beenmerg, • de nieren, • de lever, • het hart, • de schildklier, • of indien u heeft geleden aan depressieve stoornis • of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen kan letten.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ookvoor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag geen behandeling met Rebif beginnen als u zwanger bent.
Gedurende het gebruik van Rebif dienen vruchtbare vrouwen effectieve contraceptiemethoden te gebruiken.
Indien u zwanger bent of zwanger wilt raken, terwijl u Rebif gebruikt, vraag uw arts om advies.
Informeer uw arts vóórdat u dit geneesmiddel gaat toedienen of u borstvoeding geeft.
Het gebruik van Rebif wordt afgeraden als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken.
Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit het beste bespreken met uw arts.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Rebif
Dit geneesmiddel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis.
Niet gebruiken bij te vroeg geboren kinderen of pasgeborenen.
Kan toxische reacties en allergische reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar.
3.
HOE WORDT REBIF GEBRUIKT
Dit geneesmiddel is voor meervoudig gebruik.
Volg bij het gebruik van Rebif nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosis De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week toegediend bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar.
Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt aanbevolen voor: • patiënten die de hoge dosis niet verdragen.
112 • adolescenten vanaf 12 jaar.
Indien mogelijk dient Rebif toegediend te worden: • driemaal per week • op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten) • op hetzelfde tijdstip (bij voorkeur ’ s avonds)
Wijze van toediening Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerd verpleegkundige of andere deskundige (arts).
Na een adequate training daarvoor gekregen te hebben kunt uzelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif patronen met de RebiSmart auto-injector gebruiken om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
Leest u de navolgende aanwijzingen aandachtig door om Rebif toe te kunnen dienen.
Dit geneesmiddel is voor meervoudig gebruik.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en enig zichtbaar teken van bederf dient gebruikt te worden Volg nauwgezet de instructies van de fabrikant voor gebruik van het toestel om de patroon te laden, de injectienaald te bevestigen en Rebif 44 microgram/0,5 ml toe te dienen.
Hoe de Rebif patroon laden • Was uw handen grondig met water en zeep. • Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif patroon uit de verpakking. • Controleer (net nadat u de patroon uit de koelkast heeft genomen) of de patroon niet per ongeluk bevroren is in de verpakking of in de RebiSmart. • Volg de instructies in de handleiding die bij de RebiSmart auto-injector hoort om de patroon in het toestel te steken en de injectie toe te dienen.
Hoe Rebif injecteren • Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten.
Uw arts zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken (geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de onderbuik).
Het is aan te bevelen om goed bij te houden waar u op een bepaalde dag heeft gespoten en om steeds van injectieplek te wisselen, zodat u niet te vaak op dezelfde plek inspuit waardoor het risico van vernietiging van weefsel op de injectieplek tot een minimum wordt beperkt.
N.B.: gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts of een verpleegkundige. • De handleiding die bij de RebiSmart auto-injector hoort en uw arts zullen u vertellen hoe u de juiste dosis van 44 microgram kunt kiezen.
Zorg ervoor dat de op het scherm van het toestel getoonde dosis overeenstemt met de voorgeschreven dosis van 44 microgram voordat u de injectie toedient. • Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplek te reinigen.
Laat de huid vervolgens drogen.
Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven. • Plaats de RebiSmart auto-injector in een rechte hoek (90 °) op de huid. • Druk op de injectieknop. • Wacht tot de injectie volledig toegediend is. • Verwijder de RebiSmart van de injectieplek. • Verwijder de naald en gooi die weg volgens de handleiding van de RebiSmart. • Masseer de injectieplek zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
Volledige, gedetailleerde instructies vindt u in de handleiding die bij de RebiSmart auto-injector hoort.
Wat u moet doen als u meer van Rebif gebruikt dan u zou mogen
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met uw arts.
113 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Rebif te gebruiken
Indien u een inspuiting heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag waarop u volgens schema dient te spuiten.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Rebif
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn.
Daarom mag u Rebif niet stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken.
Als u twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Rebif bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Het gebruik van interferon beta kan griepachtige verschijnselen, zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en gewrichtspijn, moeheid en misselijkheid veroorzaken.
Al deze verschijnselen kunnen meer dan 1 van de 10 behandelde patiënten treffen endoorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de behandeling; bij voortzetting nemen zij af.
Uw arts kan u adviseren om een koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot 24 uur na iedere injectie om te helpen deze symptomen te verminderen.
Reacties op de injectieplek, waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en huidafbraak kunnen bij tussen 1 en 10 van de 100 behandelde patiënten optreden.
Weefselvernietiging (necrose) en niet-specieke reacties kunnen ook optreden bij 1 tot 10 van de 1.000 behandelde patiënten (zie “ Wees extra voorzichtig met Rebif”).
Het optreden van reacties op de injectieplek neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Het kan voorkomen dat de injectieplek geïnfecteerd raakt; de huid kan opzwellen, gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden.
Indien u één van deze symptomen ervaart, neemt u dan contact op met uw arts voor advies.
Andere, minder voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 van de 100 behandelde patiënten) gerapporteerd in samenhang met interferon beta zijn diarree, verlies van eetlust, braken, leverontsteking, slaapstoornissen, duizeligheid, nervositeit, jeuk, huiduitslag, netelroos, haaruitval, verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen, onregelmatigheden en/of veranderingen in de menstruatiebloeding en ernstige reacties van de huid en slijmvliezen.
Zeer zeldzame (bij minder dan 1 van de 10.000 behandelde patiënten), ernstige allergische reacties kunnen voorkomen.
Indien u, direct na het toedienen van Rebif, plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met netelroos en een gevoel van zwakte of uitputting, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen.
Ontsteking van de lever werd ook gemeld.
Sommige laboratoriumwaarden kunnen veranderen: het aantal witte bloedcellen of bloedplaatjes kan afnemen en uitslagen van onderzoek op de leverfunctie kunnen verstoord zijn.
Deze veranderingen worden meestal niet door de patiënt opgemerkt (ze verlopen symptoomloos), en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en niet ernstig.
In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Indien u echter verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
114 Interferonen kunnen er voor zorgen dat uw schildklier te hard of te langzaam werkt bij 1 tot 10 van de 1.000 behandelde patiënten.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen ervaren worden.
Uw dokter kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
Soms kan een depressieve stoornis voorkomen bij 1 van de 10 patiënten, behandeld voor multiple sclerose.
Indien u gevoelens van neerslachtigheid ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U REBIF 44 microgrAM
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
(Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het vriesvak leggen).
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Rebif niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
Gebruik Rebif niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert, bv. als de oplossing in de patroon niet meer helder en kleurloos is of als die deeltjes bevat.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Rebif
Het werkzame bestanddeel is interferon beta-1a.
Elke patroon bevat 132 microgram overeenkomend met 36 miljoen internationale eenheden (IE) interferon beta-1a.
De andere bestanddelen zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif er uit en de inhoud van de verpakking
Voorgevulde patroon (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en geribbelde dop (aluminium en halobutylrubber) met 1,5 ml oplossing.
Verpakkingen met 4 patronen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
115 Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Serono Benelux BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Österreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Ελλάδα Serono Hellas A.E.
Κη fι sί aς 41-45, Κ tήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Tηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
116 España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in
117 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Rebif 8,8 microgram/0,1 ml oplossing voor injectie in patroon Rebif 22 microgram/0,25 ml oplossing voor injectie in patroon
Interferon beta-1a Startverpakking
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Rebif gebruikt 3.
Hoe wordt Rebif gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Rebif 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS REBIF EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen.
Dit zijn natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren.
Interferonen worden door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel (immuunsysteem).
Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multiple sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon beta dat wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multiple sclerose.
Aangetoond is dat Rebif microgram het aantal en de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REBIF GEBRUIKT
Gebruik Rebif niet
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor natuurlijk of recombinant interferon of voor een van de andere bestanddelen van Rebif • als u zwanger bent (zie Zwangerschap en borstvoeding) • als u momenteel een ernstige depressie heeft
Wees extra voorzichtig met Rebif
Voordat u Rebif gebruikt, moet u uw arts vertellen of een van de volgende situaties op u van toepassing is:
• Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
118 • Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder “ Hoe wordt Rebif gebruikt” om het risico op necrose op de injectieplek (afbraak van de huid en vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden behandeld.
Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw • Informeer voor behandeling met Rebif uw arts over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor andere geneesmiddelen.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van • het beenmerg, • de nieren, • de lever, • het hart, • de schildklier • of indien u heeft geleden aan depressieve stoornis • of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen kan letten.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag geen behandeling met Rebif beginnen als u zwanger bent.
Gedurende het gebruik van Rebif dienen vruchtbare vrouwen effectieve contraceptiemethoden te gebruiken.
Indien u zwanger bent of zwanger wilt raken, terwijl u Rebif gebruikt, vraag uw arts om advies.
Informeer uw arts vóórdat u dit geneesmiddel gaat toedienen of u borstvoeding geeft.
Het gebruik van Rebif wordt afgeraden als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken.
Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit het beste bespreken met uw arts.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Rebif
Dit geneesmiddel bevat 0,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,1 ml en 1,25 mg benzylalcohol per dosis van 0,25 ml.
Niet gebruiken bij te vroeg geboren kinderen of pasgeborenen.
Kan toxische reacties en allergische reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar.
3.
HOE WORDT REBIF GEBRUIKT
Dit geneesmiddel is voor meervoudig gebruik.
Volg bij het gebruik van Rebif nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Beginnen met de behandeling
119 In de beginfase van de behandeling wordt de dosis geleidelijk verhoogd om sommige bijwerkingen te verminderen.
De startverpakking bevat twee identieke patronen met Rebif en u kunt de behandeling met willekeurig welke patroon beginnen.
Het RebiSmart toestel is geprogrammeerd om u door de hele beginfase te begeleiden en de dosis tijdens de startperiode automatisch te verhogen.
Het toestel zal u ook instructies geven wanneer u de patroon moet verwisselen.
Het toestel zal ervoor zorgen dat: • gedurende week 1 en 2 Rebif 8,8 microgram driemaal per week wordt toegediend. • gedurende week 3 en 4 Rebif 22 microgram driemaal per week wordt toegediend.
Vanaf de 5e week, nadat u de startperiode voltooid heeft, schakelt de RebiSmart auto-injector automatisch over op de standaardinjectie.
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week toegediend bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar.
Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt aanbevolen voor: • patiënten die de hoge dosis niet verdragen. • adolescenten vanaf 12 jaar.
U zult de door uw arts voorgeschreven dosis moeten kiezen in het RebiSmart menu zodat uw dosis correct vastgelegd wordt.
Indien mogelijk dient Rebif toegediend te worden:
- driemaal per week
- op dezelfde 3 dagen (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten)
- op hetzelfde tijdstip (bij voorkeur ’ s avonds)
Wijze van toediening Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerd verpleegkundige of andere deskundige (arts).
Na een adequate training daarvoor gekregen te hebben kunt uzelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif patronen met de RebiSmart auto-injector gebruiken om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
Leest u de navolgende aanwijzingen aandachtig door om Rebif toe te kunnen dienen:
Dit geneesmiddel is voor meervoudig gebruik.
Alleen heldere tot opalescente oplossing zonder deeltjes en enig zichtbaar teken van bederf dient gebruikt te worden Volg nauwgezet de instructies van de fabrikant voor gebruik van het toestel om de patroon te laden, de injectienaald te bevestigen en Rebif toe te dienen.
Hoe de Rebif patroon laden • Was uw handen grondig met water en zeep. • Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif patroon uit de verpakking. • Controleer (net nadat u de patroon uit de koelkast heeft genomen) of de patroon niet per ongeluk bevroren is in de verpakking of in de RebiSmart. • Volg de instructies in de handleiding die bij de RebiSmart auto-injector hoort om de patroon in het toestel te steken en de injectie toe te dienen.
Hoe Rebif injecteren • Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten.
Uw arts zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken (geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de onderbuik).
Het is aan te bevelen om goed bij te houden waar u op een bepaalde dag heeft gespoten en om steeds van injectieplek te wisselen, zodat u niet te vaak op dezelfde plek inspuit waardoor het risico van vernietiging van weefsel op de injectieplek tot een minimum wordt beperkt.
120 N.B.: gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts of een verpleegkundige. • De RebiSmart auto-injector beschikt ook over een “ start/titratie” -menu dat geactiveerd kan worden door achtereenvolgens de volgende handelingen uit te voeren: kies eerst 44 microgram, daarna “ titration” (titratie), druk op “ change” (wijzigen), kies “ on” (aan), druk op “ ok” en bevestig “ titration on” (titratie aan) door op “ ok” te drukken. • Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplek te reinigen.
Laat de huid vervolgens drogen.
Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven. • Plaats de RebiSmart auto-injector in een rechte hoek (90 °) op de huid. • Druk op de injectieknop. • Wacht tot de injectie volledig toegediend is. • Verwijder de RebiSmart van de injectieplek. • Verwijder de naald en gooi die weg volgens de handleiding van de RebiSmart. • Masseer de injectieplek zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
Volledige, gedetailleerde instructies vindt u in de handleiding die bij de RebiSmart auto-injector hoort.
Wat u moet doen als u meer van Rebif gebruikt dan u zou mogen
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Rebif te gebruiken
Indien u een inspuiting heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag waarop u volgens schema dient te spuiten.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten individuele dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Rebif
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn.
Daarom mag u Rebif niet stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken.
Als u twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Rebif bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Het gebruik van interferon beta kan griepachtige verschijnselen, zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en gewrichtspijn, moeheid en misselijkheid veroorzaken.
Al deze verschijnselen kunnen meer dan 1 van de 10 behandelde patiënten treffen en zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de behandeling; bij voortzetting nemen zij af.
Uw arts kan u adviseren om een koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot 24 uur na iedere injectie om te helpen deze symptomen te verminderen.
Reacties op de injectieplek, waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en huidafbraak kunnen bij 1 tot 10 van de 100 behandelde patiënten optreden.
Weefselvernietiging (necrose) en niet-specifieke reacties kunnen ook optreden bij 1 tot 10 van de 1.000 behandelde patiënten (zie “ Wees extra voorzichtig met Rebif”).
Het optreden van reacties op de injectieplek neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
121 Het kan voorkomen dat de injectieplek geïnfecteerd raakt; de huid kan opzwellen, gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden.
Indien u één van deze symptomen ervaart, neemt u dan contact op met uw arts voor advies.
Andere, minder voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 van de 100 behandelde patiënten)gerapporteerd in samenhang met interferon beta zijn diarree, verlies van eetlust, braken, leverontsteking, slaapstoornissen, duizeligheid, nervositeit, jeuk, huiduitslag, netelroos, haaruitval, verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen, onregelmatigheden en/of veranderingen in de menstruatiebloeding.
Zeer zeldzame (bij minder dan 1 van de 10.000 behandelde patiënten), ernstige allergische reacties kunnen voorkomen.
Indien u, direct na het toedienen van Rebif, plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met netelroos en een gevoel van zwakte of uitputting, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen.
Ontsteking van de lever werd ook gemeld.
Sommige laboratoriumwaarden kunnen veranderen: het aantal witte bloedcellen of bloedplaatjes kan afnemen en uitslagen van onderzoek op de leverfunctie kunnen verstoord zijn.
Deze veranderingen worden meestal niet door de patiënt opgemerkt (ze verlopen symptoomloos), en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en niet ernstig.
In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Indien u echter verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Interferonen kunnen er voor zorgen dat uw schildklier te hard of te langzaam werkt bij 1 tot 10 van de 1.000 behandelde patiënten.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen ervaren worden.
Uw dokter kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
Soms kan een depressieve stoornis voorkomen bij 1 van de 10 patiënten, behandeld voor multiple sclerose.
Indien u gevoelens van neerslachtigheid ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U REBIF
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
(Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het vriesvak leggen).
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Rebif niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
Gebruik Rebif niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert, bv. als de oplossing in de patroon niet meer helder en kleurloos is of als die deeltjes bevat.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
122 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Rebif
Het werkzame bestanddeel is interferon beta-1a.
Elke patroon bevat 132 microgram overeenkomend met 36 miljoen internationale eenheden (IE) interferon beta-1a.
De andere bestanddelen zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif er uit en de inhoud van de verpakking
Voorgevulde patroon (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en geribbelde dop (aluminium en halobutylrubber) met 1,5 ml oplossing.
Verpakkingen met 2 patronen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Serono Benelux BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
123 Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Österreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Ελλάδα Serono Hellas A.E.
Κη fι sί aς 41-45, Κ tήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Tηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
124 Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in
125