European Medicines Agency
EMEA/H/C/139
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BENEFIX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is BeneFIX?
BeneFIX bestaat in een poeder en oplosmiddel die worden gemengd met het oog op injectie.
BeneFIX bevat de werkzame stof nonacog alfa (recombinante stollingsfactor IX), die de bloedstolling stimuleert.
Wanneer wordt BeneFIX voorgeschreven?
BeneFIX wordt gebruikt bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie B (een erfelijke bloedziekte veroorzaakt door een gebrek aan factor IX).
BeneFIX kan worden voorgeschreven aan volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar.
BeneFIX is geschikt voor zowel kortdurend als langdurig gebruik.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt BeneFIX gebruikt?
De behandeling met BeneFIX moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
BeneFIX wordt gegeven via langzame infusie in een ader (meestal maximaal 4 ml per minuut).
BeneFIX mag niet met andere infusies worden vermengd of worden gegeven met behulp van een andere infusieset dan die welke bij het geneesmiddel wordt geleverd.
De dosering hangt af van het doel van de toediening van BeneFIX: behandeling van hemorragieën (bloedingen) of preventie van bloedingen tijdens operaties.
De dosering wordt ook aangepast aan de ernst van de bloeding of het type chirurgische ingreep.
In het algemeen wordt het eenmaal daags toegediend, behalve in levensbedreigende situaties.
Zie de bijsluiter voor alle gegevens over de wijze van berekening van de BeneFIX-doses.
Hoe werkt BeneFIX?
BeneFIX bevat nonacog alfa.
Nonacog alfa is een bloedstollingsfactoreiwit.
Factor IX is een van de stoffen (factoren) in het lichaam die een rol spelen bij de bloedstolling (coagulatie).
Patiënten met hemofilie B hebben geen of onvoldoende factor IX, waardoor zij bloedstollingsproblemen krijgen, zoals bloedingen in de gewrichten, spieren of inwendige organen.
BeneFIX wordt ter vervanging van de ontbrekende factor IX ingezet, corrigeert het gebrek aan factor IX en zorgt ervoor dat de bloedziekte tijdelijk onder controle wordt gehouden.
Nonacog alfa wordt niet onttrokken aan menselijk plasma, maar vervaardigd met een methode die bekend staat als ‘ recombinant DNA-technologie’: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht, waardoor deze cel de humane stollingsfactor IX kan produceren.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is BeneFIX onderzocht?
BeneFIX is onderzocht bij eerder behandelde patiënten met matig ernstige tot ernstige hemofilie B, als preventieve behandeling (profylaxe) of tijdens en na operaties.
Het middel is tevens onderzocht bij patiënten die geen enkele behandeling voor hun hemofilie hebben gehad.
In de studies werd het aantal bloedingsepisodes dat optrad geëvalueerd en werd de werkzaamheid van BeneFIX beoordeeld aan de hand van een schaal met vier categorieën: “ uitstekend”, “ goed”, “ matig” en “ geen respons”.
Welke voordelen bleek BeneFIX tijdens de studies te hebben?
Bij eerder behandelde patiënten stelpte één enkele infusie BeneFIX de bloedingen in 566 van de 693 behandelde gevallen (82%).
De respons werd bij 815 van de 972 infusies (84%) als goed of uitstekend beoordeeld.
Welke risico’ s houdt het gebruik van BeneFIX in?
Hemofilie B-patiënten kunnen antilichamen (inhibitoren) tegen factor IX ontwikkelen.
In dat geval werkt BeneFIX niet effectief.
Soms zijn overgevoeligheid of allergische reacties waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor IX bevattende geneesmiddelen.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van bijwerkingen die in verband met BeneFIX werden gemeld.
BeneFIX mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor menselijke stollingsfactor IX of enig ander bestanddeel van het middel, of voor hamstereiwitten.
Waarom is BeneFIX goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van BeneFIX bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor VIII-defect) groter zijn dan de risico’ s.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van BeneFIX.
De handelsvergunning voor BeneFIX is verleend “ onder uitzonderlijke omstandigheden”.
Deze voorwaarde is toegevoegd aangezien het niet mogelijk is gebleken uitputtende informatie over het middel te verkrijgen.
Elk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voorzover nodig aan.
Welke informatie wordt nog verwacht voor BeneFIX?
De firma die BeneFIX vervaardigt houdt een register bij van alle nieuwe patiënten die in Europa met BeneFIX worden behandeld; zij zal het geneesmiddel tevens nader bestuderen bij eerder behandelde patiënten alsook een studie uitvoeren bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Overige informatie over BeneFIX:
De Europese Commissie heeft de firma Wyeth Europa Ltd. op 27 augustus 1997 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van BeneFIX verleend.
Deze vergunning werd op 27 augustus 2002 hernieuwd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor BeneFIX.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in maart 2006
©EMEA 2006
2/2
BIJLAGE A EU-nummer
Fantasienaa m
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/97/047/001
BeneFIX
250 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas), oplosmiddel: injectieflacon (glas)
poeder: oplosmiddel:
(50 IE/ml)
250 IE; 5 ml
1 injectieflacon 1 injectieflacon 1 injectieset
+ +
EU/1/97/047/002
BeneFIX
500 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas), oplosmiddel: injectieflacon (glas)
poeder:
500 IE; oplosmiddel:
5 ml (100 IE/ml)
1 injectieflacon 1 injectieflacon 1 injectieset
+ +
EU/1/97/047/003
BeneFIX
1000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: injectieflacon (glas)
poeder:
1000 IE; oplosmiddel:
10 ml (100 IE/ml)
1 injectieflacon 1 injectieflacon 1 injectieset
+ +
EU/1/97/047/004
BeneFIX
250 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas), oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)
poeder:
250 IE; oplosmiddel:
5 ml (50 IE/ml)
1 injectieflacon 1 voorgevulde spuit 1 injectieset
+ +
EU/1/97/047/005
BeneFIX
500 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas), oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)
poeder:
500 IE; oplosmiddel:
5 ml (100 IE/ml)
1 injectieflacon 1 voorgevulde spuit 1 injectieset
+ +
EU/1/97/047/006
BeneFIX
1000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas), oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)
poeder:
1000 IE; oplosmiddel:
5 ml (200 IE/ml)
1 injectieflacon 1 voorgevulde spuit 1 injectieset
+ +
EU/1/97/047/007
BeneFIX
2000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas), oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)
poeder:
2000 IE; oplosmiddel:
5 ml (400 IE/ml)
1 injectieflacon 1 voorgevulde spuit 1 injectieset
+ +
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 250 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml water voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 50 IE nonacog alfa.
De sterkte (IE) wordt bepaald met behulp van het eenfasige stollingsonderzoek beschreven in de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 200 IE/mg proteïne.
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa).
Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne die 415 aminozuren in één enkele keten heeft.
Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de Ala148 allelische vorm van de plasma-afgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecuul zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecuul.
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn.
Hulpstoffen:
Elke injectieflacon bevat 25 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Wit / bijna wit poeder en helder en kleurloos oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van en profylaxe tegen bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX- deficiëntie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering
De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor-IX- deficiëntie, de locatie en de omvang van de bloedingen, en de klinische toestand van de patiënt.
Dosering van BeneFIX kan verschillen van die van van plasma afgeleide factor-IX-producten.
Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-IX-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-IX-activiteit aangeraden.
Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-IX-activiteit, zoals halfwaardetijd en recovery, en van de klinische toestand.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening moeten steeds per patiënt worden bepaald in relatie tot de klinische werkzaamheid.
Factor-IX-producten hoeven zelden meer dan eenmaal per dag te worden toegediend.
Het aantal toegediende factor-IX-eenheden wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die in overeenstemming zijn met de huidige WHO-standaard voor factor-IX-producten.
De factor-IX- activiteit in plasma wordt uitgedrukt in procent (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in Internationale Eenheden (ten opzichte van een internationale standaard voor factor IX in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor-IX-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor IX in één ml normaal humaan plasma.
Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de verwachting dat één eenheid factor-IX-activiteit per kg lichaamsgewicht in volwassen patiënten van vijftien jaar of ouder het circulatieniveau van factor IX met een gemiddelde van 0,8 IE/dl doet stijgen (gaande van 0,4 tot 1,4 IE/dl).
De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
reciproque van waargenomen recovery
In geval van een recovery van 0,7 IE/dl (gemiddelde stijging van factor IX), dan:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
1,4 IE/kg
In geval van volgende bloedingen mag de factor-IX-activiteit niet dalen tot onder de gegeven niveaus van de plasma-activiteit (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de chirurgische ingreep:
Ernst van de bloeding / Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereiste factor- IX-activiteit (%) of (IE/dl)
Frequentie van toediening (uren) / Therapieduur (dagen)
Beginnende hemartrose, spierbloeding of bloeding in de mondholte
20-40
Herhaal de infusie om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn is gestild) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide hemartrose, spierbloeding of hematoom
30-60
Herhaal de infusie om de 24 uur gedurende 3-4 dagen of langer tot de pijn gestild is en het functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep
60-100
Herhaal de infusie om de 8 tot 24 uur tot het levensgevaar geweken is.
Kleine ingrepen: met inbegrip van tandextracties
30-60
Om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80-100 (pre- en
Herhaal de infusie om de 8-24 uur tot genezing van de wond.
Vervolgens
postoperatief)
behandelen gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor-IX-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
Gedurende het verloop van de behandeling is het aanbevolen om het gehalte factor IX exact te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de infusies.
Vooral bij zware ingrepen is het noodzakelijk de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen door middel van een bloedstollingsonderzoek (factor-IX-activiteit in het plasma).
De respons op factor IX kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij de mate van in vivo recovery kan verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Voor langetermijnprofylaxe tegen bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie B mag BeneFIX worden toegediend.
In een klinische studie naar routine secundaire profylaxe bedroeg de gemiddelde dosis voor eerder behandelde patiënten (PTP’ s) 40 IE/kg (gaande van 13 tot 78 IE/kg) met intervallen van 3 tot 4 dagen.
Bij jongere patiënten kunnen kortere doseringsintervallen of hogere doses noodzakelijk zijn.
Pediatrische patiënten
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
In klinische studies verhoogden 57% van de pediatrische patiënten hun doses als gevolg van een lagere dan verwachte recovery of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide.
Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van > 50 IE/kg.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recovery en halfwaardetijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
Dit om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien doses van > 100 IE/kg herhaaldelijk moesten worden toegediend tijdens routine profylaxe of behandeling, moet worden overwogen naar een ander FIX-product om te schakelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors.
Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-IX-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-IX-inhibitor aanwezig is.
Bij patiënten met hoge inhibitorniveaus is het mogelijk dat de factor-IX-therapie niet werkzaam is en andere therapeutische opties moeten worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden geleid door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Wijze van toediening
BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met steriel water voor injectie (zie rubriek 6.6.).
BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid.
In de meeste gevallen werd een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut gebruikt.
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald aan de hand van het comfortniveau van de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Bekende allergische reactie op hamsterproteïnen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Activiteitsneutraliserende antilichamen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTP’ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors na te gaan die moeten worden getitreerd in Bethesda-eenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUP’ s).
Op het ogenblik wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar de veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten, die eerder behandeld zijn, een minimale behandeling ontvangen hebben of niet eerder behandeld zijn.
Bij klinische studies met BeneFIX is geen rekening gehouden met een hoog genoeg aantal patiënten van 65 jaar of ouder om te bepalen of ze anders reageren dan patiënten die jonger zijn.
De dosering moet voor bejaarde patiënten net zoals voor elke patiënt die BeneFIX ontvangt individueel worden vastgesteld.
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product bevat sporen van hamsterproteïnen.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische/anafylactoïde reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
In geval van shock moeten de huidige, medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden geraadpleegd.
In geval van ernstige, allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
De preliminaire informatie suggereert dat er een relatie kan bestaan tussen de aanwezigheid van aanzienlijke deletiemutaties in een factor-IX-gen van een patiënt en een verhoogd risico van inhibitorinformatie en van acute overgevoeligheidsreacties.
Patiënten van wie bekend is dat zij aanzienlijke deletiemutaties van het factor-IX-gen hebben dienen nauwlettend geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van acute overgevoeligheidsreacties, met name tijdens de beginfases van eerste blootstelling aan het product.
Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt.
Hoewel BeneFIX alleen factor IX bevat, moet het risico op trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend.
Aangezien het gebruik van concentraten van factor-IX-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse en bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC).
Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC.
In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de kans op agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de slang ingaat te beperken.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX- oplossing) weg en begint u de toediening met een nieuwe verpakking.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na een poging tot inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
De veiligheid en de werkzaamheid van BeneFIX om inductie van immunotolerantie te verkrijgen, werden niet vastgesteld.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen studies met factor IX uitgevoerd naar de voortplanting bij dieren.
Op basis van het zeldzame optreden van hemofilie B bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding.
Daarom mag factor IX uitsluitend worden toegediend tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding indien hiervoor een duidelijke indicatie bestaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tot op heden kwamen er in associatie met BeneFIX geen gemelde bijwerkingen voor met een frequentie van ≥ 1/100 tot < 1/10 (vaak).
De frequentie van bijwerkingen gemeld in associatie met BeneFIX wordt gecategoriseerd als soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100) of zelden (≥ 1/10.000 tot ≤ 1/1000). Hiervan zijn de meest significante: anafylaxie, cellulitis, flebitis, en neutraliserende antilichamen.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmarketing ervaring worden gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Deze frequenties zijn geschat per infusie en worden beschreven aan de hand van de volgende categorieën: soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot ≤ 1/1000).
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms:
Cellulitis, flebitis, reactie op de injectieplaats (waaronder brandend gevoel op de infusieplaats en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, Zelden:
Pyrexie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Neutraliserende antilichamen (factor IX inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, deze reacties kunnen zijn anafylaxie *, bronchospasme/ademnood, hypotensie, angio-oedeem, tachycardie, gevoel van beklemming op de borst, gegeneraliseerde urticaria, galbulten, uitslag, brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), tintelingen, blozen, lethargie, rusteloosheid, droge hoest/niezen
* zie hieronder
voor meer informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook rubriek 4.4.).
De etiologie van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet.
In geval van ernstige allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook rubriek 4.4.).
Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten (waaronder 9 patiënten die alleen aan de chirurgische studie deelnamen), die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUP’ s.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma- afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX- inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
Aandoeningen van de nieren
In een klinische studie ontwikkelde één patiënt met hepatitis-C-antistoffen een nierinfarct twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding.
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragische Bloedcoagulatiefactor IX; ATC-code:
B02BD09
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa).
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van 55.000 Daltons.
Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-K-afhankelijke coagulatiefactoren.
Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX.
Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan.
De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X.
Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd.
De factor-IX-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutietherapie kan noodzakelijk zijn.
Hemofilie B is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde factor-IX-niveaus en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’ s.
Door substitutietherapie worden de plasmaniveaus van factor IX verhoogd, waarbij de factor-IX-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk worden gecorrigeerd.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten (PTP’ s) (gegevens bij aanvang) met hemofilie B heeft een in vivo recovery aangetoond die varieerde tussen 15 en 62% (een gemiddelde van 33,7 +/- 10,3%).
Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,75 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX.
De biologische halfwaardetijd varieerde tussen 11 en 36 uur (een gemiddelde van 19,3 +/- 5,0 uur).
Voor een deelgroep van de 56 patiënten zijn er gegevens beschikbaar over een periode van 24 maanden.
De farmacokinetische gegevens voor deze patiënten op verschillende tijdstippen zijn opgenomen in de volgende tabel:
Tabel 1.
Recombinant factor IX-overzicht van farmacokinetische parameters voor activiteitsgegevens per maand bij eerder behandelde patiënten
Parameter Recovery (%)
Maand n Gemidd.
Mediaan SD Bereik 0 56 33,7 31,5 10,31 15,3 – 62,2 6 53 31,8 31,0 9,04 15,3 – 56,7 12 50 31,3 30,5 8,75 16,2 – 53,1 18 47 30,7 28,9 9,24 12,6 – 62,1 24 47 31,0 30,6 8,80 16,2 – 59,4
95% CI 30,9; 36,4 29,4; 34,3 28,8; 33,7 28,0; 33,5 28,4; 33,6
FIX-stijging
0 56 0,75 0,70 0,23 0,34 – 1,38
0,69; 0,81
(IE/dl per IE/kg)
6 12 18 24
53 50 47 47
0,71 0,70 0,68 0,69
0,69 0,68 0,64 0,68
0,20 0,19 0,21 0,20
0,34 – 1,26 0,36 – 1,18 0,28 – 1,38 0,36 – 1,32
0,65; 0,76 0,64; 0,75 0,62; 0,74 0,63; 0,75
Verwijdering halfwaardetijd (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
19,3 19,8 18,5 18,9 18,9
19,1 18,2 16,6 16,3 17,3
4,97 6,26 5,89 7,02 6,84
11,1 – 36,4 9,6 – 38,2 10,6 – 33,7 10,7 – 38,3 10,9 – 42,2
18,0; 20,7 18,1; 21,6 16,8; 20,2 16,8; 21,0 16,8; 20,9
AUC0-â (IE × h/dl)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
619,8 579,8 575,7 561,8 577,6
605,2 562,2 566,0 560,9 551,7
155,7 146,1 151,0 155,6 154,7
366,5 – 1072,6 330,9 – 900,1 290,3 – 1080,8 254,5 – 940,8 284,1 – 1045,4
578,1; 661,5 539,5; 620,1 532,4; 619,1 515,7; 608,0 531,1; 624,1
Halfwaardetijd Beginfase (h)
0 6 12 18 24
54 52 48 44 43
2,0 2,3 2,2 2,0 1,8
1,5 1,0 1,2 1,3 0,78
1,60 2,62 2,70 1,94 2,07
0,07 – 5,73 0,12 – 9,98 0,13 – 14,34 0,13 – 6,21 0,11 – 7,43
1,6; 2,5 1,5; 3,0 1,5; 3,0 1,4; 2,6 1,1; 2,4
Klaring (ml/h/kg)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
8,4 9,2 9,3 9,6 9,2
8,2 8,9 8,8 8,9 9,1
2,01 2,48 2,53 2,85 2,40
4,66 – 13,64 5,55 – 15,11 4,63 – 17,22 5,31 – 19,65 4,78 – 17,60
7,86; 8,94 8,53; 9,89 8,56; 10,01 8,78; 10,47 8,52; 9,96
MRT (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
26,0 25,6 24,6 24,7 25,1
25,8 25,3 22,2 22,7 23,9
6,07 5,68 6,47 7,40 6,94
15,81 – 46,09 13,44 – 42,26 14,83 – 38,75 15,30 – 50,75 15,65 – 47,52
24,35; 27,60 24,01; 27,15 22,75; 26,47 22,55; 26,94 23,00; 27,17
De gegevens omvatten niet de waarden die bij één patiënt verzameld zijn, nadat bewijs van ontwikkeling van inhibitors waargenomen werd op 9 maanden.
AUC0 - â = Oppervlakte onder de curve MRT = Gemiddelde verblijftijd SD = Standaard deviatie CI = Betrouwbaarheidsinterval
De recovery van recombinant factor IX lag 28% lager in vergelijking met de recovery van plasma- afgeleide Factor IX.
De farmacokinetische parameters van recombinant Factor IX werden eveneens bepaald na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende diersoorten.
De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met recombinant Factor IX en plasma-afgeleide Factor IX, waren gelijk aan deze die werden verkregen bij onderzoek bij mensen.
Structurele verschillen van het recombinant Factor IX-molecuul in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX lijken bij te dragen tot de verschillende recovery in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit.
Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80
Oplosmiddel Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
Uitsluitend de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt.
Het is mogelijk dat de behandeling mislukt als gevolg van de adsorptie van humane coagulatiefactor IX aan de binnenzijde van bepaald infusiemateriaal.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Het gereconstitueerde product dient onmiddellijk of niet later dan 3 uur na reconstitutie te worden gebruikt.
Chemische en fysische ‘ in-use’ stabiliteit is aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor ambulant gebruik kan het product van gekoeld bewaren worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
250 IE poeder in een injectieflacon (type 1 glas) met een stop (chlorobutyl) en een flip-off krimpzegel (aluminium).
Een tip-dopje (bromobutyl) en een steriele filternaald, een steriele infusie-set, twee alcoholdoekjes, twee pleisters.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gedetailleerde instructies voor de bereiding en toediening zijn opgenomen in de bijsluiter die bij BeneFIX wordt geleverd.
Reconstitueer gevriesdroogd BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (water voor injectie) door gebruik te maken van de steriele transfernaald met dubbel uiteinde.
Reconstitutie dient te worden uitgevoerd op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel om zeker te stellen dat de naald op de juiste manier is gepositioneerd op de flacon en verticaal wordt ingebracht, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond totdat alle poeder is opgelost.
Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald (bijgeleverd) in een steriele wegwerpspuit geleid.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
De oplossing moet worden weggegooid indien zichtbare partikeltjes of verkleuring worden waargenomen.
BeneFIX wordt door middel van een intraveneuze (IV) injectie toegediend na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met het bijgeleverde water voor injecties.
Na reconstitutie bevat BeneFIX polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de mate van di-(2-ethylhexyl)ftalaat- (DEHP-) extractie uit polyvinylchloride doet toenemen.
Bij de toebereiding en toediening van BeneFIX moet u daar rekening mee houden.
Het is daarom belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 4.2 nauwgezet navolgt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk gebruikt te worden of binnen 3 uur.
Aangezien het gebruik van BeneFix per continue infusie niet is onderzocht, dient BeneFix niet met infusie-oplossingen gemengd te worden of per druppelinfuus te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27 augustus 1997.
Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 500 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml water voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 100 IE/ml nonacog alfa.
De sterkte (IE) wordt bepaald met behulp van het eenfasige stollingsonderzoek beschreven in de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 200 IE/mg proteïne.
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa).
Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne die 415 aminozuren in één enkele keten heeft.
Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de Ala148 allelische vorm van de plasma-afgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecuul zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecuul.
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn.
Hulpstoffen:
Elke injectieflacon bevat 50 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Wit/bijna wit poeder en helder en kleurloos oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van en profylaxe tegen bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX- deficiëntie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering
De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor-IX- deficiëntie, de locatie en de omvang van de bloedingen, en de klinische toestand van de patiënt.
Dosering van BeneFIX kan verschillen van die van van plasma afgeleide factor-IX-producten.
Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-IX-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-IX-activiteit aangeraden.
Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-IX-activiteit, zoals halfwaardetijd en recovery, en van de klinische toestand.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening moeten steeds per patiënt worden bepaald in relatie tot de klinische werkzaamheid.
Factor-IX-producten hoeven zelden meer dan eenmaal per dag te worden toegediend.
Het aantal toegediende factor-IX-eenheden wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die in overeenstemming zijn met de huidige WHO-standaard voor factor-IX-producten.
De factor-IX- activiteit in plasma wordt uitgedrukt in procent (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in Internationale Eenheden (ten opzichte van een internationale standaard voor factor IX in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor-IX-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor IX in één ml normaal humaan plasma.
Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de verwachting dat één eenheid factor-IX-activiteit per kg lichaamsgewicht in volwassen patiënten van vijftien jaar of ouder het circulatieniveau van factor IX met een gemiddelde van 0,8 IE/dl doet stijgen (gaande van 0,4 tot 1,4 IE/dl).
De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
reciproque van waargenomen recovery
In geval van een recovery van 0,7 IE/dl (gemiddelde stijging van factor IX), dan:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
1,4 IE/kg
In geval van volgende bloedingen mag de factor-IX-activiteit niet dalen tot onder de gegeven niveaus van de plasma-activiteit (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de chirurgische ingreep:
Ernst van de bloeding / Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereiste factor-IX- activiteit (%) of (IE/dl)
Frequentie van toediening (uren) / Therapieduur (dagen)
Beginnende hemartrose, spierbloeding of bloeding in de mondholte
20-40
Herhaal de infusie om de 24 uur ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn is gestild) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide hemartrose, spierbloeding of hematoom
30-60
Herhaal de infusie om de 24 uur gedurende 3-4 dagen of langer tot de pijn gestild is en het functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep
60-100
Herhaal de infusie om de 8 tot 24 uur tot het levensgevaar geweken is.
Kleine ingrepen: met inbegrip van tandextracties
30-60
Om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80-100 (pre- en
Herhaal de infusie om de 8-24 uur tot genezing van de wond.
Vervolgens
postoperatief)
behandelen gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor-IX-
activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
Gedurende het verloop van de behandeling is het aanbevolen om het gehalte factor IX exact te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de infusies.
Vooral bij zware ingrepen is het noodzakelijk de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen door middel van een bloedstollingsonderzoek (factor-IX-activiteit in het plasma).
De respons op factor IX kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij de mate van in vivo recovery kan verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Voor langetermijnprofylaxe tegen bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie B mag BeneFIX worden toegediend.
In een klinische studie naar routine secundaire profylaxe bedroeg de gemiddelde dosis voor eerder behandelde patiënten (PTP’ s) 40 IE/kg (gaande van 13 tot 78 IE/kg) met intervallen van 3 tot 4 dagen.
Bij jongere patiënten kunnen kortere doseringsintervallen of hogere doses noodzakelijk zijn.
Pediatrische patiënen
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
In klinische studies verhoogden 57% van de pediatrische patiënten hun doses als gevolg van een lagere dan verwachte recovery of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide.
Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van > 50 IE/kg.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recovery en halfwaardetijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
Dit om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien doses van > 100 IE/kg herhaaldelijk moesten worden toegediend tijdens routine profylaxe of behandeling, moet worden overwogen naar een ander FIX-product om te schakelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors.
Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-IX-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-IX-inhibitor aanwezig is.
Bij patiënten met hoge inhibitorniveaus is het mogelijk dat de factor-IX-therapie niet werkzaam is en andere therapeutische opties moeten worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden geleid door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Wijze van toediening
BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met steriel water voor injectie (zie rubriek 6.6.).
BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid.
In de meeste gevallen werd een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut gebruikt.
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald aan de hand van het comfortniveau van de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Bekende allergische reactie op hamsterproteïnen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Activiteitsneutraliserende antilichamen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTP’ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors na te gaan die moeten worden getitreerd in Bethesda-eenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUP’ s).
Op het ogenblik wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar de veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten, die eerder behandeld zijn, een minimale behandeling ontvangen hebben of niet eerder behandeld zijn.
Bij klinische studies met BeneFIX is geen rekening gehouden met een hoog genoeg aantal patiënten van 65 jaar of ouder om te bepalen of ze anders reageren dan patiënten die jonger zijn.
De dosering moet voor bejaarde patiënten net zoals voor elke patiënt die BeneFIX ontvangt individueel worden vastgesteld.
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product bevat sporen van hamsterproteïnen.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische/anafylactoïde reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
In geval van shock moeten de huidige, medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden geraadpleegd.
In geval van ernstige, allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
De preliminaire informatie suggereert dat er een relatie kan bestaan tussen de aanwezigheid van aanzienlijke deletiemutaties in een factor-IX-gen van een patiënt en een verhoogd risico van inhibitorinformatie en van acute overgevoeligheidsreacties.
Patiënten van wie bekend is dat zij aanzienlijke deletiemutaties van het factor-IX-gen hebben dienen nauwlettend geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van acute overgevoeligheidsreacties, met name tijdens de beginfases van eerste blootstelling aan het product.
Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt.
Hoewel BeneFIX alleen factor IX bevat, moet het risico op trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend.
Aangezien het gebruik van concentraten van factor-IX-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse en bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC).
Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC.
In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de kans op agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de slang ingaat te beperken.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX- oplossing) weg en begint u de toediening met een nieuwe verpakking.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na een poging tot inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
De veiligheid en de werkzaamheid van BeneFIX om inductie van immunotolerantie te verkrijgen, werden niet vastgesteld.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen studies met factor IX uitgevoerd naar de voortplanting bij dieren.
Op basis van het zeldzame optreden van hemofilie B bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding.
Daarom mag factor IX uitsluitend worden toegediend tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding indien hiervoor een duidelijke indicatie bestaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tot op heden kwamen er in associatie met BeneFIX geen gemelde bijwerkingen voor met een frequentie van ≥ 1/100 tot < 1/10 (vaak).
De frequentie van bijwerkingen gemeld in associatie met BeneFIX wordt gecategoriseerd als soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100) of zelden (≥ 1/10.000 tot ≤ 1/1000). Hiervan zijn de meest significante: anafylaxie, cellulitis, flebitis, en neutraliserende antilichamen.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmaketing ervaring worden gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Deze frequenties zijn geschat per infusie en worden beschreven aan de hand van de volgende categorieën: soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot ≤ 1/1000).
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms:
Cellulitis, flebitis, reactie op de injectieplaats (waaronder brandend gevoel op de infusieplaats en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, Zelden:
Pyrexie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Neutraliserende antilichamen (factor IX inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, deze reacties kunnen zijn anafylaxie *, bronchospasme/ademnood, hypotensie, angio-oedeem, tachycardie, gevoel van beklemming op de borst, gegeneraliseerde urticaria, galbulten, uitslag, brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), tintelingen, blozen, lethargie, rusteloosheid, droge hoest/niezen
* zie hieronder
voor meer informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook rubriek 4.4.).
De etiologie van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet.
In geval van ernstige allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook rubriek 4.4.).
Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten (waaronder 9 patiënten die alleen aan de chirurgische studie deelnamen), die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUP’ s.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma- afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX- inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
Aandoeningen van de nieren
In een klinische studie ontwikkelde één patiënt met hepatitis-C-antistoffen een nierinfarct twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding.
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragische Bloedcoagulatiefactor IX; ATC-code:
B02BD09
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa).
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van 55.000 Daltons.
Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-K-afhankelijke coagulatiefactoren.
Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX.
Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan.
De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X.
Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd.
De factor-IX-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutietherapie kan noodzakelijk zijn.
Hemofilie B is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde factor-IX-niveaus en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’ s.
Door substitutietherapie worden de plasmaniveaus van factor IX verhoogd, waarbij de factor-IX-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk worden gecorrigeerd.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten (PTP’ s) (gegevens bij aanvang) met hemofilie B heeft een in vivo recovery aangetoond die varieerde tussen 15 en 62% (een gemiddelde van 33,7 +/- 10,3%).
Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,75 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX.
De biologische halfwaardetijd varieerde tussen 11 en 36 uur (een gemiddelde van 19,3 +/- 5,0 uur).
Voor een deelgroep van de 56 patiënten zijn er gegevens beschikbaar over een periode van 24 maanden.
De farmacokinetische gegevens voor deze patiënten op verschillende tijdstippen zijn opgenomen in de volgende tabel:
Tabel 1.
Recombinant Factor IX-overzicht van farmacokinetische parameters voor activiteitsgegevens per maand bij eerder behandelde patiënten
Parameter Recovery (%)
Maand n Gemidd.
Mediaan SD Bereik 0 56 33,7 31,5 10,31 15,3 – 62,2 6 53 31,8 31,0 9,04 15,3 – 56,7 12 50 31,3 30,5 8,75 16,2 – 53,1 18 47 30,7 28,9 9,24 12,6 – 62,1 24 47 31,0 30,6 8,80 16,2 – 59,4
95% CI 30,9; 36,4 29,4; 34,3 28,8; 33,7 28,0; 33,5 28,4; 33,6
FIX-stijging (IE/dl per IE/kg)
0 56 0,75 0,70 0,23 0,34 – 1,38 6 53 0,71 0,69 0,20 0,34 – 1,26 12 50 0,70 0,68 0,19 0,36 – 1,18 18 47 0,68 0,64 0,21 0,28 – 1,38 24 47 0,69 0,68 0,20 0,36 – 1,32
0,69; 0,81 0,65; 0,76 0,64; 0,75 0,62; 0,74 0,63; 0,75
Verwijdering halfwaardetijd (h)
0 56 19,3 19,1 4,97 11,1 – 36,4 6 53 19,8 18,2 6,26 9,6 – 38,2 12 49 18,5 16,6 5,89 10,6 – 33,7 18 46 18,9 16,3 7,02 10,7 – 38,3 24 45 18,9 17,3 6,84 10,9 – 42,2
18,0; 20,7 18,1; 21,6 16,8; 20,2 16,8; 21,0 16,8; 20,9
AUC0-â (IE × h/dl)
0 56 619,8 605,2 155,7 366,5 – 1072,6 6 53 579,8 562,2 146,1 330,9 – 900,1 12 49 575,7 566,0 151,0 290,3 – 1080,8 18 46 561,8 560,9 155,6 254,5 – 940,8 24 45 577,6 551,7 154,7 284,1 – 1045,4
578,1; 661,5 539,5; 620,1 532,4; 619,1 515,7; 608,0 531,1; 624,1
Halfwaardetijd Beginfase (h)
0 54 2,0 1,5 1,60 0,07 – 5,73 6 52 2,3 1,0 2,62 0,12 – 9,98 12 48 2,2 1,2 2,70 0,13 – 14,34 18 44 2,0 1,3 1,94 0,13 – 6,21 24 43 1,8 0,78 2,07 0,11 – 7,43
1,6; 2,5 1,5; 3,0 1,5; 3,0 1,4; 2,6 1,1; 2,4
Klaring (ml/h/kg)
0 56 8,4 8,2 2,01 4,66 – 13,64 6 53 9,2 8,9 2,48 5,55 – 15,11 12 49 9,3 8,8 2,53 4,63 – 17,22 18 46 9,6 8,9 2,85 5,31 – 19,65 24 45 9,2 9,1 2,40 4,78 – 17,60
7,86; 8,94 8,53; 9,89 8,56; 10,01 8,78; 10,47 8,52; 9,96
MRT (h)
0 56 26,0 25,8 6,07 15,81 – 46,09 6 53 25,6 25,3 5,68 13,44 – 42,26 12 49 24,6 22,2 6,47 14,83 – 38,75 18 46 24,7 22,7 7,40 15,30 – 50,75 24 45 25,1 23,9 6,94 15,65 – 47,52
24,35; 27,60 24,01; 27,15 22,75; 26,47 22,55; 26,94 23,00; 27,17
De gegevens omvatten niet de waarden die bij één patiënt verzameld zijn, nadat bewijs van ontwikkeling van inhibitors waargenomen werd op 9 maanden.
AUC0 - â = Oppervlakte onder de curve MRT = Gemiddelde verblijftijd SD = Standaard deviatie CI = Betrouwbaarheidsinterval
De recovery van recombinant Factor IX lag 28% lager in vergelijking met de recovery van plasma- afgeleide Factor IX.
De farmacokinetische parameters van recombinant Factor IX werden eveneens bepaald na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende diersoorten.
De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met recombinant Factor IX en plasma-afgeleide Factor IX, waren gelijk aan deze die werden verkregen in onderzoek bij mensen.
Structurele verschillen van het recombinant Factor IX-molecuul in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX lijken bij te dragen tot de verschillende recovery in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit.
Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80
Oplosmiddel Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
Uitsluitend de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt.
Het is mogelijk dat de behandeling mislukt als gevolg van de adsorptie van humane coagulatiefactor IX aan de binnenzijde van bepaald infusiemateriaal.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Het gereconstitueerde product dient onmiddellijk of niet later dan 3 uur na reconstitutie te worden gebruikt.
Chemische en fysische ‘ in-use’ stabiliteit is aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet bewaren in de vriezer.
Voor ambulant gebruik kan het product van gekoeld bewaren worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
500 IE poeder in een injectieflacon (type 1 glas) met een stop (chlorobutyl) en een flip-off krimpzegel (aluminium).
Een tip-dopje (bromobutyl) en een steriele filternaald, een steriele infusie-set, twee alcoholdoekjes, twee pleisters.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gedetailleerde instructies voor de bereiding en toediening zijn opgenomen in de bijsluiter die bij BeneFIX wordt geleverd.
Reconstitueer gevriesdroogd BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (water voor injectie) door gebruik te maken van de steriele transfernaald met dubbel uiteinde.
Reconstitutie dient te worden uitgevoerd op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel om zeker te stellen dat de naald op de juiste manier is gepositioneerd op de flacon en verticaal wordt ingebracht, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond totdat alle poeder is opgelost.
Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald (bijgeleverd) in een steriele wegwerpspuit geleid.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
De oplossing moet worden weggegooid indien zichtbare partikeltjes of verkleuring worden waargenomen.
BeneFIX wordt door middel van een intraveneuze (IV) injectie toegediend na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met het bijgeleverde water voor injecties.
Na reconstitutie bevat BeneFIX polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de mate van di-(2-ethylhexyl)ftalaat- (DEHP-) extractie uit polyvinylchloride doet toenemen.
Bij de toebereiding en toediening van BeneFIX moet u daar rekening mee houden.
Het is daarom belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 4.2 nauwgezet navolgt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk gebruikt te worden of binnen 3 uur.
Aangezien het gebruik van BeneFix per continue infusie niet is onderzocht, dient BeneFix niet met infusie-oplossingen gemengd te worden of per druppelinfuus te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27 augustus 1997.
Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1000 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 10 ml water voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 100 IE.
De sterkte (IE) wordt bepaald met behulp van het eenfasige stollingsonderzoek beschreven in de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 200 IE/mg proteïne.
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa).
Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne die 415 aminozuren in één enkele keten heeft.
Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de Ala148 allelische vorm van de plasma-afgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecuul zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecuul.
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn.
Hulpstoffen:
Elke injectieflacon bevat 100 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Wit/bijna wit poeder en helder en kleurloos oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van en profylaxe tegen bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX- deficiëntie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering
De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor-IX- deficiëntie, de locatie en de omvang van de bloedingen, en de klinische toestand van de patiënt.
Dosering van BeneFIX kan verschillen van die van van plasma afgeleide factor-IX-producten.
Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-IX-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-IX-activiteit aangeraden.
Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-IX-activiteit, zoals halfwaardetijd en recovery, en van de klinische toestand.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening moeten steeds per patiënt worden bepaald in relatie tot de klinische werkzaamheid.
Factor-IX-producten hoeven zelden meer dan eenmaal per dag te worden toegediend.
Het aantal toegediende factor-IX-eenheden wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die in overeenstemming zijn met de huidige WHO-standaard voor factor-IX-producten.
De factor-IX- activiteit in plasma wordt uitgedrukt in procent (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in Internationale Eenheden (ten opzichte van een internationale standaard voor factor IX in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor-IX-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor IX in één ml normaal humaan plasma.
Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de verwachting dat één eenheid factor-IX-activiteit per kg lichaamsgewicht in volwassen patiënten van vijftien jaar of ouder het circulatieniveau van factor IX met een gemiddelde van 0,8 IE/dl doet stijgen (gaande van 0,4 tot 1,4 IE/dl).
De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
reciproque van waargenomen recovery
In geval van een recovery van 0,7 IE/dl (gemiddelde stijging van factor IX), dan:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
1,4 IE/kg
In geval van volgende bloedingen mag de factor-IX-activiteit niet dalen tot onder de gegeven niveaus van de plasma-activiteit (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de chirurgische ingreep:
Ernst van de bloeding / Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereiste factor- IX-activiteit (%) of (IE/dl)
Frequentie van toediening (uren) / Therapieduur (dagen)
Beginnende hemartrose, spierbloeding of bloeding in de mondholte
20-40
Herhaal de infusie om de 24 uur ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn is gestild) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide hemartrose, spierbloeding of hematoom
30-60
Herhaal de infusie om de 24 uur gedurende 3-4 dagen of langer tot de pijn gestild is en het functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep
60-100
Herhaal de infusie om de 8 tot 24 uur tot het levensgevaar geweken is.
Kleine ingrepen: met inbegrip van tandextracties
30-60
Om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80-100 (pre- en
Herhaal de infusie om de 8-24 uur tot genezing van de wond.
Vervolgens
postoperatief)
behandelen gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor-IX-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
Gedurende het verloop van de behandeling is het aanbevolen om het gehalte factor IX exact te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de infusies.
Vooral bij zware ingrepen is het noodzakelijk de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen door middel van een bloedstollingsonderzoek (factor-IX-activiteit in het plasma).
De respons op factor IX kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij de mate van in vivo recovery kan verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Voor langetermijnprofylaxe tegen bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie B mag BeneFIX worden toegediend.
In een klinische studie naar routine secundaire profylaxe bedroeg de gemiddelde dosis voor eerder behandelde patiënten (PTP’ s) 40 IE/kg (gaande van 13 tot 78 IE/kg) met intervallen van 3 tot 4 dagen.
Bij jongere patiënten kunnen kortere doseringsintervallen of hogere doses noodzakelijk zijn.
Pediatrische patiënen
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
In klinische studies verhoogden 57% van de pediatrische patiënten hun doses als gevolg van een lagere dan verwachte recovery of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide.
Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van > 50 IE/kg.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recovery en halfwaardetijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
Dit om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien doses van > 100 IE/kg herhaaldelijk moesten worden toegediend tijdens routine profylaxe of behandeling, moet worden overwogen naar een ander FIX-product om te schakelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors.
Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-IX-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-IX-inhibitor aanwezig is.
Bij patiënten met hoge inhibitorniveaus is het mogelijk dat de factor-IX-therapie niet werkzaam is en andere therapeutische opties moeten worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden geleid door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Wijze van toediening
BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met steriel water voor injectie (zie rubriek 6.6.).
BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid.
In de meeste gevallen werd een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut gebruikt.
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald aan de hand van het comfortniveau van de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Bekende allergische reactie op hamsterproteïnen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Activiteitsneutraliserende antilichamen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTP’ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors na te gaan die moeten worden getitreerd in Bethesda-eenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUP’ s).
Op het ogenblik wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar de veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten, die eerder behandeld zijn, een minimale behandeling ontvangen hebben of niet eerder behandeld zijn.
Bij klinische studies met BeneFIX is geen rekening gehouden met een hoog genoeg aantal patiënten van 65 jaar of ouder om te bepalen of ze anders reageren dan patiënten die jonger zijn.
De dosering moet voor bejaarde patiënten net zoals voor elke patiënt die BeneFIX ontvangt individueel worden vastgesteld.
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product bevat sporen van hamsterproteïnen.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische/anafylactoïde reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
In geval van shock moeten de huidige, medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden geraadpleegd.
In geval van ernstige, allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
De preliminaire informatie suggereert dat er een relatie kan bestaan tussen de aanwezigheid van aanzienlijke deletiemutaties in een factor-IX-gen van een patiënt en een verhoogd risico van inhibitorinformatie en van acute overgevoeligheidsreacties.
Patiënten van wie bekend is dat zij aanzienlijke deletiemutaties van het factor-IX-gen hebben dienen nauwlettend geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van acute overgevoeligheidsreacties, met name tijdens de beginfases van eerste blootstelling aan het product.
Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt.
Hoewel BeneFIX alleen factor IX bevat, moet het risico op trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend.
Aangezien het gebruik van concentraten van factor-IX-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse en bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC).
Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC.
In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de kans op agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de slang ingaat te beperken.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX- oplossing) weg en begint u de toediening met een nieuwe verpakking.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na een poging tot inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
De veiligheid en de werkzaamheid van BeneFIX om inductie van immunotolerantie te verkrijgen, werden niet vastgesteld.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen studies met factor IX uitgevoerd naar de voortplanting bij dieren.
Op basis van het zeldzame optreden van hemofilie B bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding.
Daarom mag factor IX uitsluitend worden toegediend tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding indien hiervoor een duidelijke indicatie bestaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tot op heden kwamen er in associatie met BeneFIX geen gemelde bijwerkingen voor met een frequentie van ≥ 1/100 tot < 1/10 (vaak).
De frequentie van bijwerkingen gemeld in associatie met BeneFIX wordt gecategoriseerd als soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100) of zelden (≥ 1/10.000 tot ≤ 1/1000). Hiervan zijn de meest significante: anafylaxie, cellulitis, flebitis, en neutraliserende antilichamen.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmaketing ervaring worden gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Deze frequenties zijn geschat per infusie en worden beschreven aan de hand van de volgende categorieën: soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot ≤ 1/1000).
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Cellulitis, flebitis, reactie op de injectieplaats (waaronder brandend gevoel op de infusieplaats en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, Zelden:
Pyrexie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Neutraliserende antilichamen (factor IX inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, deze reacties kunnen zijn anafylaxie *, bronchospasme/ademnood, hypotensie, angio-oedeem, tachycardie, gevoel van beklemming op de borst, gegeneraliseerde urticaria, galbulten, uitslag, brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), tintelingen, blozen, lethargie, rusteloosheid, droge hoest/niezen
* zie hieronder
voor meer informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook rubriek 4.4.).
De etiologie van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet.
In geval van ernstige allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook rubriek 4.4.).
Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten (waaronder 9 patiënten die alleen aan de chirurgische studie deelnamen), die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUP’ s.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma- afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX- inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
Aandoeningen van de nieren
In een klinische studie ontwikkelde één patiënt met hepatitis-C-antistoffen een nierinfarct twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding.
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragische Bloedcoagulatiefactor IX; ATC-code:
B02BD09
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa).
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van 55.000 Daltons.
Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-K-afhankelijke coagulatiefactoren.
Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX.
Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan.
De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X.
Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd.
De factor-IX-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutietherapie kan noodzakelijk zijn.
Hemofilie B is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde factor-IX-niveaus en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’ s.
Door substitutietherapie worden de plasmaniveaus van factor IX verhoogd, waarbij de factor-IX-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk worden gecorrigeerd.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten (PTP’ s) (gegevens bij aanvang) met hemofilie B heeft een in vivo recovery aangetoond die varieerde tussen 15 en 62% (een gemiddelde van 33,7 +/- 10,3%).
Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,75 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX.
De biologische halfwaardetijd varieerde tussen 11 en 36 uur (een gemiddelde van 19,3 +/- 5,0 uur).
Voor een deelgroep van de 56 patiënten zijn er gegevens beschikbaar over een periode van 24 maanden.
De farmacokinetische gegevens voor deze patiënten op verschillende tijdstippen zijn opgenomen in de volgende tabel:
Tabel 1.
Recombinant Factor IX-overzicht van farmacokinetische parameters voor activiteitsgegevens per maand bij eerder behandelde patiënten
Parameter Recovery (%)
Maand n Gemidd.
Mediaan SD Bereik 0 56 33,7 31,5 10,31 15,3 – 62,2 6 53 31,8 31,0 9,04 15,3 – 56,7 12 50 31,3 30,5 8,75 16,2 – 53,1 18 47 30,7 28,9 9,24 12,6 – 62,1 24 47 31,0 30,6 8,80 16,2 – 59,4
95% CI 30,9; 36,4 29,4; 34,3 28,8; 33,7 28,0; 33,5 28,4; 33,6
FIX-stijging
0 56 0,75 0,70 0,23 0,34 – 1,38
0,69; 0,81
(IE/dl per IE/kg)
6 12 18 24
53 50 47 47
0,71 0,70 0,68 0,69
0,69 0,68 0,64 0,68
0,20 0,19 0,21 0,20
0,34 – 1,26 0,36 – 1,18 0,28 – 1,38 0,36 – 1,32
0,65; 0,76 0,64; 0,75 0,62; 0,74 0,63; 0,75
Verwijdering halfwaardetijd (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
19,3 19,8 18,5 18,9 18,9
19,1 18,2 16,6 16,3 17,3
4,97 6,26 5,89 7,02 6,84
11,1 – 36,4 9,6 – 38,2 10,6 – 33,7 10,7 – 38,3 10,9 – 42,2
18,0; 20,7 18,1; 21,6 16,8; 20,2 16,8; 21,0 16,8; 20,9
AUC0-â (IE × h/dl)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
619,8 579,8 575,7 561,8 577,6
605,2 562,2 566,0 560,9 551,7
155,7 146,1 151,0 155,6 154,7
366,5 – 1072,6 330,9 – 900,1 290,3 – 1080,8 254,5 – 940,8 284,1 – 1045,4
578,1; 661,5 539,5; 620,1 532,4; 619,1 515,7; 608,0 531,1; 624,1
Halfwaardetijd Beginfase (h)
0 6 12 18 24
54 52 48 44 43
2,0 2,3 2,2 2,0 1,8
1,5 1,0 1,2 1,3 0,78
1,60 2,62 2,70 1,94 2,07
0,07 – 5,73 0,12 – 9,98 0,13 – 14,34 0,13 – 6,21 0,11 – 7,43
1,6; 2,5 1,5; 3,0 1,5; 3,0 1,4; 2,6 1,1; 2,4
Klaring (ml/h/kg)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
8,4 9,2 9,3 9,6 9,2
8,2 8,9 8,8 8,9 9,1
2,01 2,48 2,53 2,85 2,40
4,66 – 13,64 5,55 – 15,11 4,63 – 17,22 5,31 – 19,65 4,78 – 17,60
7,86; 8,94 8,53; 9,89 8,56; 10,01 8,78; 10,47 8,52; 9,96
MRT (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
26,0 25,6 24,6 24,7 25,1
25,8 25,3 22,2 22,7 23,9
6,07 5,68 6,47 7,40 6,94
15,81 – 46,09 13,44 – 42,26 14,83 – 38,75 15,30 – 50,75 15,65 – 47,52
24,35; 27,60 24,01; 27,15 22,75; 26,47 22,55; 26,94 23,00; 27,17
De gegevens omvatten niet de waarden die bij één patiënt verzameld zijn, nadat bewijs van ontwikkeling van inhibitors waargenomen werd op 9 maanden.
AUC0 - â = Oppervlakte onder de curve MRT = Gemiddelde verblijftijd SD = Standaard deviatie CI = Betrouwbaarheidsinterval
De recovery van recombinant Factor IX lag 28% lager in vergelijking met de recovery van plasma- afgeleide Factor IX.
De farmacokinetische parameters van recombinant Factor IX werden eveneens bepaald na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende diersoorten.
De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met recombinant Factor IX en plasma-afgeleide Factor IX, waren gelijk aan deze die werden verkregen in onderzoek bij mensen.
Structurele verschillen van het recombinant Factor IX-molecuul in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX lijken bij te dragen tot de verschillende recovery in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit.
Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80
Oplosmiddel Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
Uitsluitend de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt.
Het is mogelijk dat de behandeling mislukt als gevolg van de adsorptie van humane coagulatiefactor IX aan de binnenzijde van bepaald infusiemateriaal.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Het gereconstitueerde product dient onmiddellijk of niet later dan 3 uur na reconstitutie te worden gebruikt.
Chemische en fysische ‘ in-use’ stabiliteit is aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor ambulant gebruik kan het product van gekoeld bewaren worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1000 IE poeder in een injectieflacon (type 1 glas) met een stop (chlorobutyl) en een flip-off krimpzegel (aluminium).
Een tip-dopje (bromobutyl) en een steriele filternaald, een steriele infusie- set, twee alcoholdoekjes, twee pleisters.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gedetailleerde instructies voor de bereiding en toediening zijn opgenomen in de bijsluiter die bij BeneFIX wordt geleverd.
Reconstitueer gevriesdroogd BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (water voor injectie) door gebruik te maken van de steriele transfernaald met dubbel uiteinde.
Reconstitutie dient te worden uitgevoerd op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel om zeker te stellen dat de naald op de juiste manier is gepositioneerd op de flacon en verticaal wordt ingebracht, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond totdat alle poeder is opgelost.
Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald (bijgeleverd) in een steriele wegwerpspuit geleid.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
De oplossing moet worden weggegooid indien zichtbare partikeltjes of verkleuring worden waargenomen.
BeneFIX wordt door middel van een intraveneuze (IV) injectie toegediend na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met het bijgeleverde water voor injecties.
Na reconstitutie bevat BeneFIX polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de mate van di-(2-ethylhexyl)ftalaat- (DEHP-) extractie uit polyvinylchloride doet toenemen.
Bij de toebereiding en toediening van BeneFIX moet u daar rekening mee houden.
Het is daarom belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 4.2 nauwgezet navolgt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk gebruikt te worden of binnen 3 uur.
Aangezien het gebruik van BeneFix per continue infusie niet is onderzocht, dient BeneFix niet met infusie-oplossingen gemengd te worden of per druppelinfuus te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27 augustus 1997.
Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 250 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchlorideoplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 50 IE nonacog alfa.
De sterkte (IE) wordt bepaald met behulp van het eenfasige stollingsonderzoek beschreven in de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 200 IE/mg proteïne.
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa).
Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne die 415 aminozuren in één enkele keten heeft.
Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de Ala148 allelische vorm van de plasma-afgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecuul zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecuul.
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn.
Hulpstoffen:
Elke flacon bevat 40 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Wit/bijna wit poeder en helder en kleurloos oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van en profylaxe tegen bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX- deficiëntie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering
De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor-IX- deficiëntie, de locatie en de omvang van de bloedingen, en de klinische toestand van de patiënt.
Dosering van BeneFIX kan verschillen van die van van plasma afgeleide factor-IX-producten.
Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-IX-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-IX-activiteit aangeraden.
Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-IX-activiteit, zoals halfwaardetijd en recovery, en van de klinische toestand.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening moeten steeds per patiënt worden bepaald in relatie tot de klinische werkzaamheid.
Factor-IX-producten hoeven zelden meer dan eenmaal per dag te worden toegediend.
Het aantal toegediende factor-IX-eenheden wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die in overeenstemming zijn met de huidige WHO-standaard voor factor-IX-producten.
De factor-IX- activiteit in plasma wordt uitgedrukt in procent (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in Internationale Eenheden (ten opzichte van een internationale standaard voor factor IX in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor-IX-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor IX in één ml normaal humaan plasma.
Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de verwachting dat één eenheid factor-IX-activiteit per kg lichaamsgewicht in volwassen patiënten van vijftien jaar of ouder het circulatieniveau van factor IX met een gemiddelde van 0,8 IE/dl doet stijgen (gaande van 0,4 tot 1,4 IE/dl).
De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
reciproque van waargenomen recovery
In geval van een recovery van 0,8 IE/dl (gemiddelde stijging van factor IX), dan:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
1,3 IE/kg
In geval van volgende bloedingen mag de factor-IX-activiteit niet dalen tot onder de gegeven niveaus van de plasma-activiteit (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de chirurgische ingreep:
Ernst van de bloeding / Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereiste factor- IX-activiteit (%) of (IE/dl)
Frequentie van toediening (uren) / Therapieduur (dagen)
Beginnende hemartrose, spierbloeding of bloeding in de mondholte
20-40
Herhaal de infusie om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn weg is) of tot genezing van de wond is bereikt.
Meer uitgebreide hemartrose, spierbloeding of hematoom
30-60
Herhaal de infusie om de 24 uur gedurende 3-4 dagen of langer tot de pijn en het acute functieverlies verdwenen zijn.
Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep
60-100
Herhaal de infusie om de 8 tot 24 uur tot het levensgevaar geweken is.
Kleine ingrepen: met inbegrip van tandextracties
30-60
Om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot genezing van de wond bereikt is.
Zware ingrepen
80-100 (pre- en
Herhaal de infusie om de 8-24 uur tot adequate genezing van de wond.
Vervolgens
postoperatief)
behandelen gedurende nog ten minste 7 dagen om de factor-IX-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
Gedurende het verloop van de behandeling is het aanbevolen om het gehalte factor IX exact te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de infusies.
Vooral bij zware ingrepen is het noodzakelijk de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen door middel van een bloedstollingsonderzoek (factor-IX-activiteit in het plasma).
De respons op factor IX kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij de mate van in vivo recovery kan verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Voor langetermijnprofylaxe tegen bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie B mag BeneFIX worden toegediend.
In een klinische studie naar routine secundaire profylaxe bedroeg de gemiddelde dosis voor eerder behandelde patiënten (PTP’ s) 40 IE/kg (gaande van 13 tot 78 IE/kg) met intervallen van 3 tot 4 dagen.
Bij jongere patiënten kunnen kortere doseringsintervallen of hogere doses noodzakelijk zijn.
Pediatrische patiënen
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
In klinische studies verhoogden 57% van de pediatrische patiënten hun doses als gevolg van een lagere dan verwachte recovery of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide.
Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van > 50 IE/kg.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recovery en halfwaardetijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
Dit om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien doses van > 100 IE/kg herhaaldelijk moesten worden toegediend tijdens routine profylaxe of behandeling, moet worden overwogen naar een ander FIX-product om te schakelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors.
Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-IX-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-IX-inhibitor aanwezig is.
Bij patiënten met hoge inhibitorniveaus is het mogelijk dat de factor-IX-therapie niet werkzaam is en andere therapeutische opties moeten worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden geleid door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Wijze van toediening
BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met 0,234% natriumchloride-oplossing (zie rubriek 6.6.).
BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid.
In de meeste gevallen was een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut goed te verdragen.
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald aan de hand van het comfortniveau van de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Bekende allergische reactie op hamsterproteïnen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Activiteitsneutraliserende antilichamen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTP’ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors na te gaan die moeten worden getitreerd in Bethesda-eenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUP’ s).
Op het ogenblik wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar de veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten, die eerder behandeld zijn, een minimale behandeling ontvangen hebben of niet eerder behandeld zijn.
Bij klinische studies met BeneFIX is geen rekening gehouden met een hoog genoeg aantal patiënten van 65 jaar of ouder om te bepalen of ze anders reageren dan patiënten die jonger zijn.
De dosering moet voor bejaarde patiënten net zoals voor elke patiënt die BeneFIX ontvangt individueel worden vastgesteld.
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product bevat sporen van hamsterproteïnen.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische/anafylactoïde reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
In geval van shock moeten de huidige, medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden geraadpleegd.
In geval van ernstige, allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
De preliminaire informatie suggereert dat er een relatie kan bestaan tussen de aanwezigheid van aanzienlijke deletiemutaties in een factor-IX-gen van een patiënt en een verhoogd risico van inhibitorinformatie en van acute overgevoeligheidsreacties.
Patiënten van wie bekend is dat zij aanzienlijke deletiemutaties van het factor-IX-gen hebben dienen nauwlettend geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van acute overgevoeligheidsreacties, met name tijdens de beginfases van eerste blootstelling aan het product.
Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt.
Hoewel BeneFIX alleen factor IX bevat, moet het risico op trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend.
Aangezien het gebruik van concentraten van factor-IX-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse en bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC).
Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC.
In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de mogelijkheid van agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de buis ingaat te limiteren.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u de toediening met een nieuwe verpakking.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na een poging tot inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
De veiligheid en de werkzaamheid van BeneFIX om inductie van immunotolerantie te verkrijgen, werden niet vastgesteld.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen studies met factor IX uitgevoerd naar de voortplanting bij dieren.
Op basis van het zeldzame optreden van hemofilie B bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding.
Daarom mag factor IX uitsluitend worden toegediend tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding indien hiervoor een duidelijke indicatie bestaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tot op heden kwamen er in associatie met BeneFIX geen gemelde bijwerkingen voor met een frequentie van ≥ 1/100 tot < 1/10 (vaak).
De frequentie van bijwerkingen gemeld in associatie met BeneFIX wordt gecategoriseerd als soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100) of zelden (≥ 1/10.000 tot ≤ 1/1000). Hiervan zijn de meest significante: anafylaxie, cellulitis, flebitis, en neutraliserende antilichamen.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmaketing ervaring worden gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Deze frequenties zijn geschat per infusie en worden beschreven aan de hand van de volgende categorieën: soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot ≤ 1/1000).
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Cellulitis, flebitis, reactie op de injectieplaats (waaronder brandend gevoel op de infusieplaats en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, Zelden:
Pyrexie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Neutraliserende antilichamen (factor IX inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, deze reacties kunnen zijn anafylaxie *, bronchospasme/ademnood, hypotensie, angio-oedeem, tachycardie, gevoel van beklemming op de borst, gegeneraliseerde urticaria, galbulten, uitslag, brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), tintelingen, blozen, lethargie, rusteloosheid, droge hoest/niezen
* zie hieronder
voor meer informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook rubriek 4.4.).
De etiologie van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet.
In geval van ernstige allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook rubriek 4.4.).
Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten (waaronder 9 patiënten die alleen aan de chirurgische studie deelnamen), die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUP’ s.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma- afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX- inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
Aandoeningen van de nieren
In een klinische studie ontwikkelde één patiënt met hepatitis-C-antistoffen een nierinfarct twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding.
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragische Bloedcoagulatiefactor IX; ATC-code:
B02BD09
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa).
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van 55.000 Daltons.
Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-K-afhankelijke coagulatiefactoren.
Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX.
Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan.
De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X.
Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd.
De factor-IX-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutietherapie kan noodzakelijk zijn.
Hemofilie B is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde factor-IX-niveaus en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’ s.
Door substitutietherapie worden de plasmaniveaus van factor IX verhoogd, waarbij de factor-IX-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk worden gecorrigeerd.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten (PTP’ s) (gegevens bij aanvang) met hemofilie B heeft een in vivo recovery aangetoond die varieerde tussen 15 en 62% (een gemiddelde van 33,7 +/- 10,3%).
Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,75 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX.
De biologische halfwaardetijd varieerde tussen 11 en 36 uur (een gemiddelde van 19,3 +/- 5,0 uur).
Voor een deelgroep van de 56 patiënten zijn er gegevens beschikbaar over een periode van 24 maanden.
De farmacokinetische gegevens voor deze patiënten op verschillende tijdstippen zijn opgenomen in de volgende tabel:
Tabel 1.
Recombinant Factor IX-overzicht van farmacokinetische parameters voor activiteitsgegevens per maand bij eerder behandelde patiënten
Parameter Recovery (%)
Maand n Gemidd.
Mediaan SD Bereik 0 56 33,7 31,5 10,31 15,3 – 62,2 6 53 31,8 31,0 9,04 15,3 – 56,7 12 50 31,3 30,5 8,75 16,2 – 53,1 18 47 30,7 28,9 9,24 12,6 – 62,1 24 47 31,0 30,6 8,80 16,2 – 59,4
95% CI 30,9; 36,4 29,4; 34,3 28,8; 33,7 28,0; 33,5 28,4; 33,6
FIX-stijging
0 56 0,75 0,70 0,23 0,34 – 1,38
0,69; 0,81
(IE/dl per IE/kg)
6 12 18 24
53 50 47 47
0,71 0,70 0,68 0,69
0,69 0,68 0,64 0,68
0,20 0,19 0,21 0,20
0,34 – 1,26 0,36 – 1,18 0,28 – 1,38 0,36 – 1,32
0,65; 0,76 0,64; 0,75 0,62; 0,74 0,63; 0,75
Verwijdering halfwaardetijd (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
19,3 19,8 18,5 18,9 18,9
19,1 18,2 16,6 16,3 17,3
4,97 6,26 5,89 7,02 6,84
11,1 – 36,4 9,6 – 38,2 10,6 – 33,7 10,7 – 38,3 10,9 – 42,2
18,0; 20,7 18,1; 21,6 16,8; 20,2 16,8; 21,0 16,8; 20,9
AUC0-â (IE × h/dl)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
619,8 579,8 575,7 561,8 577,6
605,2 562,2 566,0 560,9 551,7
155,7 146,1 151,0 155,6 154,7
366,5 – 1072,6 330,9 – 900,1 290,3 – 1080,8 254,5 – 940,8 284,1 – 1045,4
578,1; 661,5 539,5; 620,1 532,4; 619,1 515,7; 608,0 531,1; 624,1
Halfwaardetijd Beginfase (h)
0 6 12 18 24
54 52 48 44 43
2,0 2,3 2,2 2,0 1,8
1,5 1,0 1,2 1,3 0,78
1,60 2,62 2,70 1,94 2,07
0,07 – 5,73 0,12 – 9,98 0,13 – 14,34 0,13 – 6,21 0,11 – 7,43
1,6; 2,5 1,5; 3,0 1,5; 3,0 1,4; 2,6 1,1; 2,4
Klaring (ml/h/kg)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
8,4 9,2 9,3 9,6 9,2
8,2 8,9 8,8 8,9 9,1
2,01 2,48 2,53 2,85 2,40
4,66 – 13,64 5,55 – 15,11 4,63 – 17,22 5,31 – 19,65 4,78 – 17,60
7,86; 8,94 8,53; 9,89 8,56; 10,01 8,78; 10,47 8,52; 9,96
MRT (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
26,0 25,6 24,6 24,7 25,1
25,8 25,3 22,2 22,7 23,9
6,07 5,68 6,47 7,40 6,94
15,81 – 46,09 13,44 – 42,26 14,83 – 38,75 15,30 – 50,75 15,65 – 47,52
24,35; 27,60 24,01; 27,15 22,75; 26,47 22,55; 26,94 23,00; 27,17
De gegevens omvatten niet de waarden die bij één patiënt verzameld zijn, nadat bewijs van ontwikkeling van inhibitors waargenomen werd op 9 maanden.
AUC0 - â = Oppervlakte onder de curve MRT = Gemiddelde verblijftijd SD = Standaard deviatie CI = Betrouwbaarheidsinterval
De recovery van recombinant Factor IX lag 28% lager in vergelijking met de recovery van plasma- afgeleide Factor IX.
De farmacokinetische parameters van recombinant Factor IX werden eveneens bepaald na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende diersoorten.
De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met recombinant Factor IX en plasma-afgeleide Factor IX, waren gelijk aan deze die werden verkregen in onderzoek bij mensen.
Structurele verschillen van het recombinant Factor IX-molecuul in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX lijken bij te dragen tot de verschillende recovery in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit.
Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80
Oplosmiddel Natriumchloride-oplossing
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van compatibiliteitsstudies, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
Uitsluitend de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt.
Het is mogelijk dat de behandeling mislukt als gevolg van de adsorptie van humane coagulatiefactor IX aan de binnenzijde van bepaald infusiemateriaal.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Het gereconstitueerde product dient bij voorkeur onmiddellijk gebruikt te worden, maar niet later dan 3 uur na reconstitutie.
Chemische en fysische ‘ in-use’ stabiliteit is aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen deze niet bewaren in de vriezer.
Voor ambulant gebruik kan het product van deze bewaarvoorwaarden worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
250 IE poeder in een 10 ml injectieflacon (type I glas) met een stop (chloorbuthyl) en een flip-off zegel (aluminium) en 5 ml oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (type 1 glas) met een zuiger (bromobutyl), een dopje (bromobutyl) en een steriele flaconadapter voor reconstitutie, een steriele infusieset, twee alcoholdoekjes, een pleister en een gaasje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
BeneFIX wordt door middel van een intraveneuze (IV) injectie toegediend na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (0,234% natriumchloride- oplossing) in de voorgevulde injectiespuit.
Na reconstitutie bevat BeneFIX polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de mate van di-(2-ethylhexyl)ftalaat- (DEHP-) extractie uit polyvinylchloride doet toenemen.
Bij de toebereiding en toediening van BeneFIX moet u daar rekening mee houden.
Het is daarom belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 4.2 nauwgezet navolgt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk gebruikt te worden of binnen 3 uur.
Aangezien het gebruik van BeneFix per continue infusie niet is onderzocht, dient BeneFix niet met infusie-oplossingen gemengd te worden of per druppelinfuus te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27 augustus 1997.
Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 500 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchloride-oplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 100 IE nonacog alfa.
De sterkte (IE) wordt bepaald met behulp van het eenfasige stollingsonderzoek beschreven in de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 200 IE/mg proteïne.
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa).
Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne die 415 aminozuren in één enkele keten heeft.
Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de Ala148 allelische vorm van de plasma-afgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecuul zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecuul.
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn.
Hulpstoffen
Elke flacon bevat 40 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Wit/bijna wit poeder en helder en kleurloos oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van en profylaxe tegen bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX- deficiëntie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering
De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor-IX- deficiëntie, de locatie en de omvang van de bloedingen, en de klinische toestand van de patiënt.
Dosering van BeneFIX kan verschillen van die van van plasma afgeleide factor-IX-producten.
Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-IX-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-IX-activiteit aangeraden.
Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-IX-activiteit, zoals halfwaardetijd en recovery, en van de klinische toestand.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening moeten steeds per patiënt worden bepaald in relatie tot de klinische werkzaamheid.
Factor-IX-producten hoeven zelden meer dan eenmaal per dag te worden toegediend.
Het aantal toegediende factor-IX-eenheden wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die in overeenstemming zijn met de huidige WHO-standaard voor factor-IX-producten.
De factor-IX- activiteit in plasma wordt uitgedrukt in procent (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in Internationale Eenheden (ten opzichte van een internationale standaard voor factor IX in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor-IX-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor IX in één ml normaal humaan plasma.
Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de verwachting dat één eenheid factor-IX-activiteit per kg lichaamsgewicht in volwassen patiënten van vijftien jaar of ouder het circulatieniveau van factor IX met een gemiddelde van 0,8 IE/dl doet stijgen (gaande van 0,4 tot 1,4 IE/dl).
De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
reciproque van waargenomen recovery
In geval van een recovery van 0,8 IE/dl (gemiddelde stijging van factor IX), dan:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
1,3 IE/kg
In geval van volgende bloedingen mag de factor-IX-activiteit niet dalen tot onder de gegeven niveaus van de plasma-activiteit (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de chirurgische ingreep:
Ernst van de bloeding / Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereiste factor- IX-activiteit (%) of (IE/dl)
Frequentie van toediening (uren) / Therapieduur (dagen)
Beginnende hemartrose, spierbloeding of bloeding in de mondholte
20-40
Herhaal de infusie om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn weg is) of tot genezing van de wond is bereikt.
Meer uitgebreide hemartrose, spierbloeding of hematoom
30-60
Herhaal de infusie om de 24 uur gedurende 3-4 dagen of langer tot de pijn en het acute functieverlies verdwenen zijn.
Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep
60-100
Herhaal de infusie om de 8 tot 24 uur tot het levensgevaar geweken is.
Kleine ingrepen: met inbegrip van tandextracties
30-60
Om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot genezing van de wond bereikt is.
Zware ingrepen
80-100 (pre- en
Herhaal de infusie om de 8-24 uur tot adequate genezing van de wond.
Vervolgens
postoperatief)
behandelen gedurende nog ten minste 7 dagen om de factor-IX-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
Gedurende het verloop van de behandeling is het aanbevolen om het gehalte factor IX exact te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de infusies.
Vooral bij zware ingrepen is het noodzakelijk de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen door middel van een bloedstollingsonderzoek (factor-IX-activiteit in het plasma).
De respons op factor IX kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij de mate van in vivo recovery kan verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Voor langetermijnprofylaxe tegen bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie B mag BeneFIX worden toegediend.
In een klinische studie naar routine secundaire profylaxe bedroeg de gemiddelde dosis voor eerder behandelde patiënten (PTP’ s) 40 IE/kg (gaande van 13 tot 78 IE/kg) met intervallen van 3 tot 4 dagen.
Bij jongere patiënten kunnen kortere doseringsintervallen of hogere doses noodzakelijk zijn.
Pediatrische patiënen
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
In klinische studies verhoogden 57% van de pediatrische patiënten hun doses als gevolg van een lagere dan verwachte recovery of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide.
Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van > 50 IE/kg.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recovery en halfwaardetijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
Dit om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien doses van > 100 IE/kg herhaaldelijk moesten worden toegediend tijdens routine profylaxe of behandeling, moet worden overwogen naar een ander FIX-product om te schakelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors.
Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-IX-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-IX-inhibitor aanwezig is.
Bij patiënten met hoge inhibitorniveaus is het mogelijk dat de factor-IX-therapie niet werkzaam is en andere therapeutische opties moeten worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden geleid door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Wijze van toediening
BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met 0,234% natriumchloride-oplossing (zie rubriek 6.6.).
BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid.
In de meeste gevallen was een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut goed te verdragen.
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald aan de hand van het comfortniveau van de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Bekende allergische reactie op hamsterproteïnen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Activiteitsneutraliserende antilichamen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTP’ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors na te gaan die moeten worden getitreerd in Bethesda-eenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUP’ s).
Op het ogenblik wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar de veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten, die eerder behandeld zijn, een minimale behandeling ontvangen hebben of niet eerder behandeld zijn.
Bij klinische studies met BeneFIX is geen rekening gehouden met een hoog genoeg aantal patiënten van 65 jaar of ouder om te bepalen of ze anders reageren dan patiënten die jonger zijn.
De dosering moet voor bejaarde patiënten net zoals voor elke patiënt die BeneFIX ontvangt individueel worden vastgesteld.
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product bevat sporen van hamsterproteïnen.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische/anafylactoïde reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
In geval van shock moeten de huidige, medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden geraadpleegd.
In geval van ernstige, allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
De preliminaire informatie suggereert dat er een relatie kan bestaan tussen de aanwezigheid van aanzienlijke deletiemutaties in een factor-IX-gen van een patiënt en een verhoogd risico van inhibitorinformatie en van acute overgevoeligheidsreacties.
Patiënten van wie bekend is dat zij aanzienlijke deletiemutaties van het factor-IX-gen hebben dienen nauwlettend geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van acute overgevoeligheidsreacties, met name tijdens de beginfases van eerste blootstelling aan het product.
Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt.
Hoewel BeneFIX alleen factor IX bevat, moet het risico op trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend.
Aangezien het gebruik van concentraten van factor-IX-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse en bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC).
Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC.
In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de mogelijkheid van agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de buis ingaat te limiteren.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u de toediening met een nieuwe verpakking.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na een poging tot inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
De veiligheid en de werkzaamheid van BeneFIX om inductie van immunotolerantie te verkrijgen, werden niet vastgesteld.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen studies met factor IX uitgevoerd naar de voortplanting bij dieren.
Op basis van het zeldzame optreden van hemofilie B bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding.
Daarom mag factor IX uitsluitend worden toegediend tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding indien hiervoor een duidelijke indicatie bestaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tot op heden kwamen er in associatie met BeneFIX geen gemelde bijwerkingen voor met een frequentie van ≥ 1/100 tot < 1/10 (vaak).
De frequentie van bijwerkingen gemeld in associatie met BeneFIX wordt gecategoriseerd als soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100) of zelden (≥ 1/10000 tot ≤ 1/1000). Hiervan zijn de meest significante: anafylaxie, cellulitis, flebitis, en neutraliserende antilichamen.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmaketing ervaring worden gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Deze frequenties zijn geschat per infusie en worden beschreven aan de hand van de volgende categorieën: soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100); zelden (≥ 1/10000 tot ≤ 1/1000).
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Cellulitis, flebitis, reactie op de injectieplaats (waaronder brandend gevoel op de infusieplaats en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, Zelden:
Pyrexie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Neutraliserende antilichamen (factor IX inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, deze reacties kunnen zijn anafylaxie *, bronchospasme/ademnood, hypotensie, angio-oedeem, tachycardie, gevoel van beklemming op de borst, gegeneraliseerde urticaria, galbulten, uitslag, brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), tintelingen, blozen, lethargie, rusteloosheid, droge hoest/niezen
* zie hieronder
voor meer informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook rubriek 4.4.).
De etiologie van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet.
In geval van ernstige allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook rubriek 4.4.).
Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten (waaronder 9 patiënten die alleen aan de chirurgische studie deelnamen), die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUP’ s.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma- afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX- inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
Aandoeningen van de nieren
In een klinische studie ontwikkelde één patiënt met hepatitis-C-antistoffen een nierinfarct twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding.
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragische Bloedcoagulatiefactor IX; ATC-code:
B02BD09
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa).
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van 55.000 Daltons.
Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-K-afhankelijke coagulatiefactoren.
Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX.
Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan.
De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X.
Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd.
De factor-IX-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutietherapie kan noodzakelijk zijn.
Hemofilie B is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde factor-IX-niveaus en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’ s.
Door substitutietherapie worden de plasmaniveaus van factor IX verhoogd, waarbij de factor-IX-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk worden gecorrigeerd.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten (PTP’ s) (gegevens bij aanvang) met hemofilie B heeft een in vivo recovery aangetoond die varieerde tussen 15 en 62% (een gemiddelde van 33,7 +/- 10,3%).
Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,75 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX.
De biologische halfwaardetijd varieerde tussen 11 en 36 uur (een gemiddelde van 19,3 +/- 5,0 uur).
Voor een deelgroep van de 56 patiënten zijn er gegevens beschikbaar over een periode van 24 maanden.
De farmacokinetische gegevens voor deze patiënten op verschillende tijdstippen zijn opgenomen in de volgende tabel:
Tabel 1.
Recombinant Factor IX-overzicht van farmacokinetische parameters voor activiteitsgegevens per maand bij eerder behandelde patiënten
Parameter Recovery (%)
Maand n Gemidd.
Mediaan SD Bereik 0 56 33,7 31,5 10,31 15,3 – 62,2 6 53 31,8 31,0 9,04 15,3 – 56,7 12 50 31,3 30,5 8,75 16,2 – 53,1 18 47 30,7 28,9 9,24 12,6 – 62,1 24 47 31,0 30,6 8,80 16,2 – 59,4
95% CI 30,9; 36,4 29,4; 34,3 28,8; 33,7 28,0; 33,5 28,4; 33,6
FIX-stijging
0 56 0,75 0,70 0,23 0,34 – 1,38
0,69; 0,81
(IE/dl per IE/kg)
6 12 18 24
53 50 47 47
0,71 0,70 0,68 0,69
0,69 0,68 0,64 0,68
0,20 0,19 0,21 0,20
0,34 – 1,26 0,36 – 1,18 0,28 – 1,38 0,36 – 1,32
0,65; 0,76 0,64; 0,75 0,62; 0,74 0,63; 0,75
Verwijdering halfwaardetijd (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
19,3 19,8 18,5 18,9 18,9
19,1 18,2 16,6 16,3 17,3
4,97 6,26 5,89 7,02 6,84
11,1 – 36,4 9,6 – 38,2 10,6 – 33,7 10,7 – 38,3 10,9 – 42,2
18,0; 20,7 18,1; 21,6 16,8; 20,2 16,8; 21,0 16,8; 20,9
AUC0-â (IE × h/dl)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
619,8 579,8 575,7 561,8 577,6
605,2 562,2 566,0 560,9 551,7
155,7 146,1 151,0 155,6 154,7
366,5 – 1072,6 330,9 – 900,1 290,3 – 1080,8 254,5 – 940,8 284,1 – 1045,4
578,1; 661,5 539,5; 620,1 532,4; 619,1 515,7; 608,0 531,1; 624,1
Halfwaardetijd Beginfase (h)
0 6 12 18 24
54 52 48 44 43
2,0 2,3 2,2 2,0 1,8
1,5 1,0 1,2 1,3 0,78
1,60 2,62 2,70 1,94 2,07
0,07 – 5,73 0,12 – 9,98 0,13 – 14,34 0,13 – 6,21 0,11 – 7,43
1,6; 2,5 1,5; 3,0 1,5; 3,0 1,4; 2,6 1,1; 2,4
Klaring (ml/h/kg)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
8,4 9,2 9,3 9,6 9,2
8,2 8,9 8,8 8,9 9,1
2,01 2,48 2,53 2,85 2,40
4,66 – 13,64 5,55 – 15,11 4,63 – 17,22 5,31 – 19,65 4,78 – 17,60
7,86; 8,94 8,53; 9,89 8,56; 10,01 8,78; 10,47 8,52; 9,96
MRT (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
26,0 25,6 24,6 24,7 25,1
25,8 25,3 22,2 22,7 23,9
6,07 5,68 6,47 7,40 6,94
15,81 – 46,09 13,44 – 42,26 14,83 – 38,75 15,30 – 50,75 15,65 – 47,52
24,35; 27,60 24,01; 27,15 22,75; 26,47 22,55; 26,94 23,00; 27,17
De gegevens omvatten niet de waarden die bij één patiënt verzameld zijn, nadat bewijs van ontwikkeling van inhibitors waargenomen werd op 9 maanden.
AUC0 - â = Oppervlakte onder de curve MRT = Gemiddelde verblijftijd SD = Standaard deviatie CI = Betrouwbaarheidsinterval
De recovery van recombinant Factor IX lag 28% lager in vergelijking met de recovery van plasma- afgeleide Factor IX.
De farmacokinetische parameters van recombinant Factor IX werden eveneens bepaald na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende diersoorten.
De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met recombinant Factor IX en plasma-afgeleide Factor IX, waren gelijk aan deze die werden verkregen in onderzoek bij mensen.
Structurele verschillen van het recombinant Factor IX-molecuul in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX lijken bij te dragen tot de verschillende recovery in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit.
Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80
Oplosmiddel Natriumchloride-oplossing
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van compatibiliteitsstudies, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
Uitsluitend de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt.
Het is mogelijk dat de behandeling mislukt als gevolg van de adsorptie van humane coagulatiefactor IX aan de binnenzijde van bepaald infusiemateriaal.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Het gereconstitueerde product dient bij voorkeur onmiddellijk gebruikt te worden, maar niet later dan 3 uur na reconstitutie.
Chemische en fysische ‘ in-use’ stabiliteit is aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren, om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen.
Voor ambulant gebruik kan het product van deze bewaarvoorwaarden worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
500 IE poeder in een 10 ml injectieflacon (type I glas) met een stop (chloorbuthyl) en een flip-off zegel (aluminium) en 5 ml oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (type 1 glas) met een zuiger (bromobutyl), een dopje (bromobutyl) en een steriele flaconadapter voor reconstitutie, een steriele infusieset, twee alcoholdoekjes, een pleister en een gaasje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
BeneFIX wordt door middel van een intraveneuze (IV) injectie toegediend na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (0,234% natriumchloride- oplossing) in de voorgevulde injectiespuit.
Na reconstitutie bevat BeneFIX polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de mate van di-(2-ethylhexyl)ftalaat- (DEHP-) extractie uit polyvinylchloride doet toenemen.
Bij de toebereiding en toediening van BeneFIX moet u daar rekening mee houden.
Het is daarom belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 4.2 nauwgezet navolgt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk gebruikt te worden of binnen 3 uur.
Aangezien het gebruik van BeneFix per continue infusie niet is onderzocht, dient BeneFix niet met infusie-oplossingen gemengd te worden of per druppelinfuus te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27 augustus 1997.
Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1000 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchloride-oplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 200 IE nonacog alfa.
De sterkte (IE) wordt bepaald met behulp van het eenfasige stollingsonderzoek beschreven in de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 200 IE/mg proteïne.
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa).
Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne die 415 aminozuren in één enkele keten heeft.
Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de Ala148 allelische vorm van de plasma-afgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecuul zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecuul.
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn.
Hulpstoffen
Elke flacon bevat 40 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Wit/bijna wit poeder en helder en kleurloos oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van en profylaxe tegen bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX- deficiëntie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering
De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor-IX- deficiëntie, de locatie en de omvang van de bloedingen, en de klinische toestand van de patiënt.
Dosering van BeneFIX kan verschillen van die van van plasma afgeleide factor-IX-producten.
Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-IX-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-IX-activiteit aangeraden.
Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-IX-activiteit, zoals halfwaardetijd en recovery, en van de klinische toestand.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening moeten steeds per patiënt worden bepaald in relatie tot de klinische werkzaamheid.
Factor-IX-producten hoeven zelden meer dan eenmaal per dag te worden toegediend.
Het aantal toegediende factor-IX-eenheden wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die in overeenstemming zijn met de huidige WHO-standaard voor factor-IX-producten.
De factor-IX- activiteit in plasma wordt uitgedrukt in procent (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in Internationale Eenheden (ten opzichte van een internationale standaard voor factor IX in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor-IX-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor IX in één ml normaal humaan plasma.
Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de verwachting dat één eenheid factor-IX-activiteit per kg lichaamsgewicht in volwassen patiënten van vijftien jaar of ouder het circulatieniveau van factor IX met een gemiddelde van 0,8 IE/dl doet stijgen (gaande van 0,4 tot 1,4 IE/dl).
De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
reciproque van waargenomen recovery
In geval van een recovery van 0,8 IE/dl (gemiddelde stijging van factor IX), dan:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
1,3 IE/kg
In geval van volgende bloedingen mag de factor-IX-activiteit niet dalen tot onder de gegeven niveaus van de plasma-activiteit (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de chirurgische ingreep:
Ernst van de bloeding / Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereiste factor- IX-activiteit (%) of (IE/dl)
Frequentie van toediening (uren) / Therapieduur (dagen)
Beginnende hemartrose, spierbloeding of bloeding in de mondholte
20-40
Herhaal de infusie om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn weg is) of tot genezing van de wond is bereikt.
Meer uitgebreide hemartrose, spierbloeding of hematoom
30-60
Herhaal de infusie om de 24 uur gedurende 3-4 dagen of langer tot de pijn en het acute functieverlies verdwenen zijn.
Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep
60-100
Herhaal de infusie om de 8 tot 24 uur tot het levensgevaar geweken is.
Kleine ingrepen: met inbegrip van tandextracties
30-60
Om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot genezing van de wond bereikt is.
80-100
Herhaal de infusie om de 8-24 uur tot adequate
Zware ingrepen
(pre- en
genezing van de wond.
Vervolgens behandelen
postoperatief)
gedurende nog ten minste 7 dagen om de factor- IX-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
Gedurende het verloop van de behandeling is het aanbevolen om het gehalte factor IX exact te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de infusies.
Vooral bij zware ingrepen is het noodzakelijk de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen door middel van een bloedstollingsonderzoek (factor-IX-activiteit in het plasma).
De respons op factor IX kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij de mate van in vivo recovery kan verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Voor langetermijnprofylaxe tegen bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie B mag BeneFIX worden toegediend.
In een klinische studie naar routine secundaire profylaxe bedroeg de gemiddelde dosis voor eerder behandelde patiënten (PTP’ s) 40 IE/kg (gaande van 13 tot 78 IE/kg) met intervallen van 3 tot 4 dagen.
Bij jongere patiënten kunnen kortere doseringsintervallen of hogere doses noodzakelijk zijn.
Pediatrische patiënen
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
In klinische studies verhoogden 57% van de pediatrische patiënten hun doses als gevolg van een lagere dan verwachte recovery of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide.
Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van > 50 IE/kg.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recovery en halfwaardetijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
Dit om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien doses van > 100 IE/kg herhaaldelijk moesten worden toegediend tijdens routine profylaxe of behandeling, moet worden overwogen naar een ander FIX-product om te schakelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors.
Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-IX-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-IX-inhibitor aanwezig is.
Bij patiënten met hoge inhibitorniveaus is het mogelijk dat de factor-IX-therapie niet werkzaam is en andere therapeutische opties moeten worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden geleid door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Wijze van toediening
BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met 0,234% natriumchloride-oplossing (zie rubriek 6.6.).
BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid.
In de meeste gevallen was een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut goed te verdragen.
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald aan de hand van het comfortniveau van de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Bekende allergische reactie op hamsterproteïnen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Activiteitsneutraliserende antilichamen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTP’ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors na te gaan die moeten worden getitreerd in Bethesda-eenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUP’ s).
Op het ogenblik wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar de veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten, die eerder behandeld zijn, een minimale behandeling ontvangen hebben of niet eerder behandeld zijn.
Bij klinische studies met BeneFIX is geen rekening gehouden met een hoog genoeg aantal patiënten van 65 jaar of ouder om te bepalen of ze anders reageren dan patiënten die jonger zijn.
De dosering moet voor bejaarde patiënten net zoals voor elke patiënt die BeneFIX ontvangt individueel worden vastgesteld.
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product bevat sporen van hamsterproteïnen.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische/anafylactoïde reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
In geval van shock moeten de huidige, medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden geraadpleegd.
In geval van ernstige, allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
De preliminaire informatie suggereert dat er een relatie kan bestaan tussen de aanwezigheid van aanzienlijke deletiemutaties in een factor-IX-gen van een patiënt en een verhoogd risico van inhibitorinformatie en van acute overgevoeligheidsreacties.
Patiënten van wie bekend is dat zij aanzienlijke deletiemutaties van het factor-IX-gen hebben dienen nauwlettend geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van acute overgevoeligheidsreacties, met name tijdens de beginfases van eerste blootstelling aan het product.
Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt.
Hoewel BeneFIX alleen factor IX bevat, moet het risico op trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend.
Aangezien het gebruik van concentraten van factor-IX-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse en bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC).
Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC.
In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de mogelijkheid van agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de buis ingaat te limiteren.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u de toediening met een nieuwe verpakking.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na een poging tot inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
De veiligheid en de werkzaamheid van BeneFIX om inductie van immunotolerantie te verkrijgen, werden niet vastgesteld.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen studies met factor IX uitgevoerd naar de voortplanting bij dieren.
Op basis van het zeldzame optreden van hemofilie B bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding.
Daarom mag factor IX uitsluitend worden toegediend tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding indien hiervoor een duidelijke indicatie bestaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tot op heden kwamen er in associatie met BeneFIX geen gemelde bijwerkingen voor met een frequentie van ≥ 1/100 tot < 1/10 (vaak).
De frequentie van bijwerkingen gemeld in associatie met BeneFIX wordt gecategoriseerd als soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100) of zelden (≥ 1/10000 tot ≤ 1/1000). Hiervan zijn de meest significante: anafylaxie, cellulitis, flebitis, en neutraliserende antilichamen.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmaketing ervaring worden gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Deze frequenties zijn geschat per infusie en worden beschreven aan de hand van de volgende categorieën: soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100); zelden (≥ 1/10000 tot ≤ 1/1000).
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Cellulitis, flebitis, reactie op de injectieplaats (waaronder brandend gevoel op de infusieplaats en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, Zelden:
Pyrexie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Neutraliserende antilichamen (factor IX inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, deze reacties kunnen zijn anafylaxie *, bronchospasme/ademnood, hypotensie, angio-oedeem, tachycardie, gevoel van beklemming op de borst, gegeneraliseerde urticaria, galbulten, uitslag, brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), tintelingen, blozen, lethargie, rusteloosheid, droge hoest/niezen
* zie hieronder
voor meer informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook rubriek 4.4.).
De etiologie van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet.
In geval van ernstige allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook rubriek 4.4.).
Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten (waaronder 9 patiënten die alleen aan de chirurgische studie deelnamen), die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUP’ s.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma- afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX- inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
Aandoeningen van de nieren
In een klinische studie ontwikkelde één patiënt met hepatitis-C-antistoffen een nierinfarct twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding.
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragische Bloedcoagulatiefactor IX; ATC-code:
B02BD09
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa).
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van 55.000 Daltons.
Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-K-afhankelijke coagulatiefactoren.
Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX.
Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan.
De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X.
Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd.
De factor-IX-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutietherapie kan noodzakelijk zijn.
Hemofilie B is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde factor-IX-niveaus en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’ s.
Door substitutietherapie worden de plasmaniveaus van factor IX verhoogd, waarbij de factor-IX-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk worden gecorrigeerd.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten (PTP’ s) (gegevens bij aanvang) met hemofilie B heeft een in vivo recovery aangetoond die varieerde tussen 15 en 62% (een gemiddelde van 33,7 +/- 10,3%).
Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,75 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX.
De biologische halfwaardetijd varieerde tussen 11 en 36 uur (een gemiddelde van 19,3 +/- 5,0 uur).
Voor een deelgroep van de 56 patiënten zijn er gegevens beschikbaar over een periode van 24 maanden.
De farmacokinetische gegevens voor deze patiënten op verschillende tijdstippen zijn opgenomen in de volgende tabel:
Tabel 1.
Recombinant Factor IX-overzicht van farmacokinetische parameters voor activiteitsgegevens per maand bij eerder behandelde patiënten
Parameter Recovery (%)
Maand n Gemidd.
Mediaan SD Bereik 0 56 33,7 31,5 10,31 15,3 – 62,2 6 53 31,8 31,0 9,04 15,3 – 56,7 12 50 31,3 30,5 8,75 16,2 – 53,1 18 47 30,7 28,9 9,24 12,6 – 62,1 24 47 31,0 30,6 8,80 16,2 – 59,4
95% CI 30,9; 36,4 29,4; 34,3 28,8; 33,7 28,0; 33,5 28,4; 33,6
FIX-stijging
0 56 0,75 0,70 0,23 0,34 – 1,38
0,69; 0,81
(IE/dl per IE/kg)
6 12 18 24
53 50 47 47
0,71 0,70 0,68 0,69
0,69 0,68 0,64 0,68
0,20 0,19 0,21 0,20
0,34 – 1,26 0,36 – 1,18 0,28 – 1,38 0,36 – 1,32
0,65; 0,76 0,64; 0,75 0,62; 0,74 0,63; 0,75
Verwijdering halfwaardetijd (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
19,3 19,8 18,5 18,9 18,9
19,1 18,2 16,6 16,3 17,3
4,97 6,26 5,89 7,02 6,84
11,1 – 36,4 9,6 – 38,2 10,6 – 33,7 10,7 – 38,3 10,9 – 42,2
18,0; 20,7 18,1; 21,6 16,8; 20,2 16,8; 21,0 16,8; 20,9
AUC0-â (IE × h/dl)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
619,8 579,8 575,7 561,8 577,6
605,2 562,2 566,0 560,9 551,7
155,7 146,1 151,0 155,6 154,7
366,5 – 1072,6 330,9 – 900,1 290,3 – 1080,8 254,5 – 940,8 284,1 – 1045,4
578,1; 661,5 539,5; 620,1 532,4; 619,1 515,7; 608,0 531,1; 624,1
Halfwaardetijd Beginfase (h)
0 6 12 18 24
54 52 48 44 43
2,0 2,3 2,2 2,0 1,8
1,5 1,0 1,2 1,3 0,78
1,60 2,62 2,70 1,94 2,07
0,07 – 5,73 0,12 – 9,98 0,13 – 14,34 0,13 – 6,21 0,11 – 7,43
1,6; 2,5 1,5; 3,0 1,5; 3,0 1,4; 2,6 1,1; 2,4
Klaring (ml/h/kg)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
8,4 9,2 9,3 9,6 9,2
8,2 8,9 8,8 8,9 9,1
2,01 2,48 2,53 2,85 2,40
4,66 – 13,64 5,55 – 15,11 4,63 – 17,22 5,31 – 19,65 4,78 – 17,60
7,86; 8,94 8,53; 9,89 8,56; 10,01 8,78; 10,47 8,52; 9,96
MRT (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
26,0 25,6 24,6 24,7 25,1
25,8 25,3 22,2 22,7 23,9
6,07 5,68 6,47 7,40 6,94
15,81 – 46,09 13,44 – 42,26 14,83 – 38,75 15,30 – 50,75 15,65 – 47,52
24,35; 27,60 24,01; 27,15 22,75; 26,47 22,55; 26,94 23,00; 27,17
De gegevens omvatten niet de waarden die bij één patiënt verzameld zijn, nadat bewijs van ontwikkeling van inhibitors waargenomen werd op 9 maanden.
AUC0 - â = Oppervlakte onder de curve MRT = Gemiddelde verblijftijd SD = Standaard deviatie CI = Betrouwbaarheidsinterval
De recovery van recombinant Factor IX lag 28% lager in vergelijking met de recovery van plasma- afgeleide Factor IX.
De farmacokinetische parameters van recombinant Factor IX werden eveneens bepaald na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende diersoorten.
De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met recombinant Factor IX en plasma-afgeleide Factor IX, waren gelijk aan deze die werden verkregen in onderzoek bij mensen.
Structurele verschillen van het recombinant Factor IX-molecuul in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX lijken bij te dragen tot de verschillende recovery in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit.
Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80
Oplosmiddel Natriumchloride-oplossing
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van compatibiliteitsstudies, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
Uitsluitend de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt.
Het is mogelijk dat de behandeling mislukt als gevolg van de adsorptie van humane coagulatiefactor IX aan de binnenzijde van bepaald infusiemateriaal.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Het gereconstitueerde product dient bij voorkeur onmiddellijk gebruikt te worden, maar niet later dan 3 uur na reconstitutie.
Chemische en fysische ‘ in-use’ stabiliteit is aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet bewaren in de vriezer om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen.
Voor ambulant gebruik kan het product van deze bewaarvoorwaarden worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1000 IE poeder in een 10 ml injectieflacon (type I glas) met een stop (chloorbuthyl) en een flip-off zegel (aluminium) en 5 ml oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (type 1 glas) met een zuiger (bromobutyl), een dopje (bromobutyl) en een steriele flaconadapter voor reconstitutie, een steriele infusieset, twee alcoholdoekjes, een pleister en een gaasje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
BeneFIX wordt door middel van een intraveneuze (IV) injectie toegediend na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (0,234% natriumchloride- oplossing) in de voorgevulde injectiespuit.
Na reconstitutie bevat BeneFIX polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de mate van di-(2-ethylhexyl)ftalaat- (DEHP-) extractie uit polyvinylchloride doet toenemen.
Bij de toebereiding en toediening van BeneFIX moet u daar rekening mee houden.
Het is daarom belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 4.2 nauwgezet navolgt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk gebruikt te worden of binnen 3 uur.
Aangezien het gebruik van BeneFix per continue infusie niet is onderzocht, dient BeneFix niet met infusie-oplossingen gemengd te worden of per druppelinfuus te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27 augustus 1997.
Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 2000 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchloride-oplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 400 IE nonacog alfa.
De sterkte (IE) wordt bepaald met behulp van het eenfasige stollingsonderzoek beschreven in de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 200 IE/mg proteïne.
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa).
Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne die 415 aminozuren in één enkele keten heeft.
Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de Ala148 allelische vorm van de plasma-afgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecuul zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecuul.
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn.
Hulpstoffen
Elke flacon bevat 40 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Wit/bijna wit poeder en helder en kleurloos oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van en profylaxe tegen bloedingen bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX- deficiëntie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering
De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor-IX- deficiëntie, de locatie en de omvang van de bloedingen, en de klinische toestand van de patiënt.
Dosering van BeneFIX kan verschillen van die van van plasma afgeleide factor-IX-producten.
Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-IX-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-IX-activiteit aangeraden.
Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-IX-activiteit, zoals halfwaardetijd en recovery, en van de klinische toestand.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening moeten steeds per patiënt worden bepaald in relatie tot de klinische werkzaamheid.
Factor-IX-producten hoeven zelden meer dan eenmaal per dag te worden toegediend.
Het aantal toegediende factor-IX-eenheden wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die in overeenstemming zijn met de huidige WHO-standaard voor factor-IX-producten.
De factor-IX- activiteit in plasma wordt uitgedrukt in procent (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in Internationale Eenheden (ten opzichte van een internationale standaard voor factor IX in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor-IX-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor IX in één ml normaal humaan plasma.
Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de verwachting dat één eenheid factor-IX-activiteit per kg lichaamsgewicht in volwassen patiënten van vijftien jaar of ouder het circulatieniveau van factor IX met een gemiddelde van 0,8 IE/dl doet stijgen (gaande van 0,4 tot 1,4 IE/dl).
De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
reciproque van waargenomen recovery
In geval van een recovery van 0,8 IE/dl (gemiddelde stijging van factor IX), dan:
Vereiste aantal IE factor IX
=
lichaamsgewicht (in kg)
x
gewenste stijging van x factor IX (%) of (IE/dl)
1,3 IE/kg
In geval van volgende bloedingen mag de factor-IX-activiteit niet dalen tot onder de gegeven niveaus van de plasma-activiteit (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de chirurgische ingreep:
Ernst van de bloeding / Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereiste factor- IX-activiteit (%) of (IE/dl)
Frequentie van toediening (uren) / Therapieduur (dagen)
Beginnende hemartrose, spierbloeding of bloeding in de mondholte
20-40
Herhaal de infusie om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn weg is) of tot genezing van de wond is bereikt.
Meer uitgebreide hemartrose, spierbloeding of hematoom
30-60
Herhaal de infusie om de 24 uur gedurende 3-4 dagen of langer tot de pijn en het acute functieverlies verdwenen zijn.
Levensbedreigende bloedingen Chirurgische ingreep
60-100
Herhaal de infusie om de 8 tot 24 uur tot het levensgevaar geweken is.
Kleine ingrepen: met inbegrip van tandextracties
30-60
Om de 24 uur, ten minste 1 dag, tot genezing van de wond bereikt is.
80-100
Herhaal de infusie om de 8-24 uur tot adequate
Zware ingrepen
(pre- en
genezing van de wond.
Vervolgens behandelen
postoperatief)
gedurende nog ten minste 7 dagen om de factor-IX- activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
Gedurende het verloop van de behandeling is het aanbevolen om het gehalte factor IX exact te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de infusies.
Vooral bij zware ingrepen is het noodzakelijk de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen door middel van een bloedstollingsonderzoek (factor-IX-activiteit in het plasma).
De respons op factor IX kan van patiënt tot patiënt verschillen, waarbij de mate van in vivo recovery kan verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Voor langetermijnprofylaxe tegen bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie B mag BeneFIX worden toegediend.
In een klinische studie naar routine secundaire profylaxe bedroeg de gemiddelde dosis voor eerder behandelde patiënten (PTP’ s) 40 IE/kg (gaande van 13 tot 78 IE/kg) met intervallen van 3 tot 4 dagen.
Bij jongere patiënten kunnen kortere doseringsintervallen of hogere doses noodzakelijk zijn.
Pediatrische patiënen
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
In klinische studies verhoogden 57% van de pediatrische patiënten hun doses als gevolg van een lagere dan verwachte recovery of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide.
Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van > 50 IE/kg.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recovery en halfwaardetijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
Dit om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien doses van > 100 IE/kg herhaaldelijk moesten worden toegediend tijdens routine profylaxe of behandeling, moet worden overwogen naar een ander FIX-product om te schakelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors.
Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-IX-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-IX-inhibitor aanwezig is.
Bij patiënten met hoge inhibitorniveaus is het mogelijk dat de factor-IX-therapie niet werkzaam is en andere therapeutische opties moeten worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden geleid door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten.
Zie ook rubriek 4.4.
Wijze van toediening
BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met 0,234% natriumchloride-oplossing (zie rubriek 6.6.).
BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid.
In de meeste gevallen was een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut goed te verdragen.
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald aan de hand van het comfortniveau van de patiënt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Bekende allergische reactie op hamsterproteïnen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Activiteitsneutraliserende antilichamen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTP’ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors na te gaan die moeten worden getitreerd in Bethesda-eenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUP’ s).
Op het ogenblik wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar de veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten, die eerder behandeld zijn, een minimale behandeling ontvangen hebben of niet eerder behandeld zijn.
Bij klinische studies met BeneFIX is geen rekening gehouden met een hoog genoeg aantal patiënten van 65 jaar of ouder om te bepalen of ze anders reageren dan patiënten die jonger zijn.
De dosering moet voor bejaarde patiënten net zoals voor elke patiënt die BeneFIX ontvangt individueel worden vastgesteld.
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product bevat sporen van hamsterproteïnen.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische/anafylactoïde reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
In geval van shock moeten de huidige, medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden geraadpleegd.
In geval van ernstige, allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
De preliminaire informatie suggereert dat er een relatie kan bestaan tussen de aanwezigheid van aanzienlijke deletiemutaties in een factor-IX-gen van een patiënt en een verhoogd risico van inhibitorinformatie en van acute overgevoeligheidsreacties.
Patiënten van wie bekend is dat zij aanzienlijke deletiemutaties van het factor-IX-gen hebben dienen nauwlettend geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van acute overgevoeligheidsreacties, met name tijdens de beginfases van eerste blootstelling aan het product.
Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt.
Hoewel BeneFIX alleen factor IX bevat, moet het risico op trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend.
Aangezien het gebruik van concentraten van factor-IX-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse en bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC).
Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC.
In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico op deze complicaties.
Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de mogelijkheid van agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de buis ingaat te limiteren.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u de toediening met een nieuwe verpakking.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na een poging tot inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
De veiligheid en de werkzaamheid van BeneFIX om inductie van immunotolerantie te verkrijgen, werden niet vastgesteld.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er werden geen studies met factor IX uitgevoerd naar de voortplanting bij dieren.
Op basis van het zeldzame optreden van hemofilie B bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor IX tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding.
Daarom mag factor IX uitsluitend worden toegediend tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding indien hiervoor een duidelijke indicatie bestaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tot op heden kwamen er in associatie met BeneFIX geen gemelde bijwerkingen voor met een frequentie van ≥ 1/100 tot < 1/10 (vaak).
De frequentie van bijwerkingen gemeld in associatie met BeneFIX wordt gecategoriseerd als soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100) of zelden (≥ 1/10.000 tot ≤ 1/1000). Hiervan zijn de meest significante: anafylaxie, cellulitis, flebitis, en neutraliserende antilichamen.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmaketing ervaring worden gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Deze frequenties zijn geschat per infusie en worden beschreven aan de hand van de volgende categorieën: soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot ≤ 1/1000).
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Cellulitis, flebitis, reactie op de injectieplaats (waaronder brandend gevoel op de infusieplaats en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, Zelden:
Pyrexie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Neutraliserende antilichamen (factor IX inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, deze reacties kunnen zijn anafylaxie *, bronchospasme/ademnood, hypotensie, angio-oedeem, tachycardie, gevoel van beklemming op de borst, gegeneraliseerde urticaria, galbulten, uitslag, brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), tintelingen, blozen, lethargie, rusteloosheid, droge hoest/niezen
* zie hieronder
voor meer informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook rubriek 4.4.).
De etiologie van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet.
In geval van ernstige allergische reacties moeten alternatieve, hemostatische maatregelen worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook rubriek 4.4.).
Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten (waaronder 9 patiënten die alleen aan de chirurgische studie deelnamen), die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUP’ s.
Het optreden van een nefrotisch syndroom werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma- afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX- inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
Aandoeningen van de nieren
In een klinische studie ontwikkelde één patiënt met hepatitis-C-antistoffen een nierinfarct twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding.
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragische Bloedcoagulatiefactor IX; ATC-code:
B02BD09
BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa).
Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van 55.000 Daltons.
Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-K-afhankelijke coagulatiefactoren.
Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX.
Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan.
De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X.
Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd.
De factor-IX-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutietherapie kan noodzakelijk zijn.
Hemofilie B is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde factor-IX-niveaus en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’ s.
Door substitutietherapie worden de plasmaniveaus van factor IX verhoogd, waarbij de factor-IX-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk worden gecorrigeerd.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van BeneFIX aan te bevelen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten (PTP’ s) (gegevens bij aanvang) met hemofilie B heeft een in vivo recovery aangetoond die varieerde tussen 15 en 62% (een gemiddelde van 33,7 +/- 10,3%).
Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,75 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX.
De biologische halfwaardetijd varieerde tussen 11 en 36 uur (een gemiddelde van 19,3 +/- 5,0 uur).
Voor een deelgroep van de 56 patiënten zijn er gegevens beschikbaar over een periode van 24 maanden.
De farmacokinetische gegevens voor deze patiënten op verschillende tijdstippen zijn opgenomen in de volgende tabel:
Tabel 1.
Recombinant Factor IX-overzicht van farmacokinetische parameters voor activiteitsgegevens per maand bij eerder behandelde patiënten
Parameter
Maand n Gemidd.
Mediaan SD Bereik
95% CI
Recovery (%)
0 6 12 18 24
56 53 50 47 47
33,7 31,8 31,3 30,7 31,0
31,5 31,0 30,5 28,9 30,6
10,31 9,04 8,75 9,24 8,80
15,3 – 62,2 15,3 – 56,7 16,2 – 53,1 12,6 – 62,1 16,2 – 59,4
30,9; 36,4 29,4; 34,3 28,8; 33,7 28,0; 33,5 28,4; 33,6
FIX-stijging (IE/dl per IE/kg)
0 6 12 18 24
56 53 50 47 47
0,75 0,71 0,70 0,68 0,69
0,70 0,69 0,68 0,64 0,68
0,23 0,20 0,19 0,21 0,20
0,34 – 1,38 0,34 – 1,26 0,36 – 1,18 0,28 – 1,38 0,36 – 1,32
0,69; 0,81 0,65; 0,76 0,64; 0,75 0,62; 0,74 0,63; 0,75
Verwijdering halfwaardetijd (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
19,3 19,8 18,5 18,9 18,9
19,1 18,2 16,6 16,3 17,3
4,97 6,26 5,89 7,02 6,84
11,1 – 36,4 9,6 – 38,2 10,6 – 33,7 10,7 – 38,3 10,9 – 42,2
18,0; 20,7 18,1; 21,6 16,8; 20,2 16,8; 21,0 16,8; 20,9
AUC0-â (IE × h/dl)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
619,8 579,8 575,7 561,8 577,6
605,2 562,2 566,0 560,9 551,7
155,7 146,1 151,0 155,6 154,7
366,5 – 1072,6 330,9 – 900,1 290,3 – 1080,8 254,5 – 940,8 284,1 – 1045,4
578,1; 661,5 539,5; 620,1 532,4; 619,1 515,7; 608,0 531,1; 624,1
Halfwaardetijd Beginfase (h)
0 6 12 18 24
54 52 48 44 43
2,0 2,3 2,2 2,0 1,8
1,5 1,0 1,2 1,3 0,78
1,60 2,62 2,70 1,94 2,07
0,07 – 5,73 0,12 – 9,98 0,13 – 14,34 0,13 – 6,21 0,11 – 7,43
1,6; 2,5 1,5; 3,0 1,5; 3,0 1,4; 2,6 1,1; 2,4
Klaring (ml/h/kg)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
8,4 9,2 9,3 9,6 9,2
8,2 8,9 8,8 8,9 9,1
2,01 2,48 2,53 2,85 2,40
4,66 – 13,64 5,55 – 15,11 4,63 – 17,22 5,31 – 19,65 4,78 – 17,60
7,86; 8,94 8,53; 9,89 8,56; 10,01 8,78; 10,47 8,52; 9,96
MRT (h)
0 6 12 18 24
56 53 49 46 45
26,0 25,6 24,6 24,7 25,1
25,8 25,3 22,2 22,7 23,9
6,07 5,68 6,47 7,40 6,94
15,81 – 46,09 13,44 – 42,26 14,83 – 38,75 15,30 – 50,75 15,65 – 47,52
24,35; 27,60 24,01; 27,15 22,75; 26,47 22,55; 26,94 23,00; 27,17
De gegevens omvatten niet de waarden die bij één patiënt verzameld zijn, nadat bewijs van ontwikkeling van inhibitors waargenomen werd op 9 maanden.
AUC0 - â = Oppervlakte onder de curve MRT = Gemiddelde verblijftijd SD = Standaard deviatie CI = Betrouwbaarheidsinterval
De recovery van recombinant Factor IX lag 28% lager in vergelijking met de recovery van plasma- afgeleide Factor IX.
De farmacokinetische parameters van recombinant Factor IX werden eveneens bepaald na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende soorten.
De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met recombinant Factor IX en plasma-afgeleide Factor IX, waren gelijk aan deze die werden verkregen in onderzoek bij mensen.
Structurele verschillen van het recombinant Factor IX-molecuul in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX lijken bij te dragen tot de verschillende recovery in vergelijking met plasma- afgeleide Factor IX.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit.
Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80
Oplosmiddel Natriumchloride-oplossing
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van compatibiliteitsstudies, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
Uitsluitend de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt.
Het is mogelijk dat de behandeling mislukt als gevolg van de adsorptie van humane coagulatiefactor IX aan de binnenzijde van bepaald infusiemateriaal.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Het gereconstitueerde product dient bij voorkeur onmiddellijk gebruikt te worden, maar niet later dan 3 uur na reconstitutie.
Chemische en fysische ‘ in-use’ stabiliteit is aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen, deze niet bewaren in de vriezer.
Voor ambulant gebruik kan het product van deze bewaarvoorwaarden worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
2000 IE poeder in een 10 ml injectieflacon (type I glas) met een stop (chloorbuthyl) en een flip-off zegel (aluminium) en 5 ml oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (type 1 glas) met een zuiger (bromobutyl), een dopje (bromobutyl) en een steriele flaconadapter voor reconstitutie, een steriele infusieset, twee alcoholdoekjes, een pleister en een gaasje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
BeneFIX wordt door middel van een intraveneuze (IV) injectie toegediend na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (0,234% natriumchloride- oplossing) in de voorgevulde injectiespuit.
Na reconstitutie bevat BeneFIX polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de mate van diethylhexylftalaat- (DEHP-) extractie uit polyvinylchloride doet toenemen.
Bij de toebereiding en toediening van BeneFIX moet u daar rekening mee houden.
Het is daarom belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 4.2 nauwgezet navolgt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk gebruikt te worden of binnen 3 uur.
Aangezien het gebruik van BeneFix per continue infusie niet is onderzocht, dient BeneFix niet met infusie-oplossingen gemengd te worden of per druppelinfuus te worden toegediend.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27 augustus 1997.
Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING verantwoordelijk voor vrijgifte
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Wyeth BioPharma One Burtt Road Andover MA 01810 Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor import en vrijgifte
Wyeth Farma S.A Carretera.
A-1, Km.
23.
Desvio Algete, Km.
1, 28700 S.
Sebastian de los Reyes, Madrid Spanje
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat, op het moment van het op de markt brengen, alle artsen van wie wordt verwacht dat zij BeneFIX gaan voorschrijven/gebruiken, worden voorzien van een Opleidingspakket dat het volgende bevat: • Artseninformatiepakket • Patiënteninformatiepakket
Beide informatiepakketten dienen onderdeel te zijn van een opleidingsplan dat tot doel heeft de kans op medicatiefouten die in verband kunnen worden gebracht met de overgang naar geherformuleerd BeneFIX en een nieuwe sterkte van BeneFIX te minimaliseren
Het artseninformatiepakket dient de volgende sleutelelementen te bevatten: • Samenvatting van de productkenmerken, inclusief de gemarkeerde wijzigingen die voor geherformuleerd BeneFIX zijn aangebracht. • Duidelijk onderscheid tussen geherformuleerd BeneFIX en het originele BeneFIX, met duidelijke beschrijvingen van de nieuwe EU-specifieke verpakking voor geherformuleerd BeneFIX. • Trainingsmateriaal en instructies met betrekking tot het stap-voor-stap gebruik van het R2 reconstitutiemateriaal. • Informatie over het beheer van de overgang met betrekking tot toediening van nieuw geherformuleerd BeneFIX, om verwisseling met de bestaande BeneFIX te voorkomen en informatie over het gebruik van de nieuwe doseringsinjectieflacon van 2000 IE. • Informatie met betrekking tot het gewijzigde oplosmiddel van steriel water voor injectie naar 0,234% normaal zout, en met betrekking tot het verminderde oplosvolume van enkele doseringsinjectieflacons.
Tezamen met markering van de juiste toedieningstechniek heeft dit tot doel de kans op agglutinatie van rode bloedcellen te verminderen.
Het patiënteninformatiepakket is voor gebruik door de beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg voor uitleg aan de patiënt: • Patiëntenbijsluiter • R2 trainingsmateriaal • Visueel materiaal voor de juiste bereiding en toediening van het product • Instructies voor de patiënt om de voorraad van het huidige BeneFIX op te maken via het gebruikelijke doseringsschema, voordat met het geherformuleerde BeneFIX wordt gestart.
Dit betekent voortzetting van het gebruik van injectieflacons van het originele BeneFIX-product met het correcte gebruik van het bijgeleverde originele BeneFIX oplosmiddel steriel water. • Instructies voor patiënten dat deze de injectieflacons van het bestaande BeneFIX en het geherformuleerde product niet door elkaar moeten gebruiken om een dosis te bereiken voordat is overgegaan op het nieuwe geherformuleerde BeneFIX, en de noodzaak deze twee producten niet te mengen.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven is in de in april 2006 ingediende versie van Module 1.8.1 van de registratie, ter plaatse en in werking is voordat en terwijl het product op de markt wordt gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen committeert zichzelf tot het uitvoeren van studies en het uitvoeren van aanvullende geneesmiddelenbewakingsactiviteiten zoals in detail is beschreven in het ‘ Pharmacovigilance Plan’, zoals is overeengekomen in het ‘ Risk Management Plan’ (RMP), versie 19 april 2007, van Module 1.8.2. van de registratieaanvraag en elke volgende aanpassing van het RMP overeengekomen door de CHMP.
Volgens de CHMP Richtlijn met betrekking tot ‘ Risk Management Systemen’ voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het aangepaste RMP te worden ingediend op hetzelfde tijdstip als de volgende periodieke veiligheidsrapportage (PSUR).
Bovendien moet een aangepast RMP worden ingediend: • Als nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen heeft voor de huidige veiligheidsspecificatie, het Pharmacovigilance Plan of voor risicoverlagende activiteiten. • Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (pharmacovigilance of risicoverlagende) mijlpaal is bereikt • Op verzoek van de EMEA.
De registratiehouder zal 6-maandelijkse PSURs indienen, tenzij anders gespecificeerd door de CHMP.
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
Specifieke verplichtingen (klinisch)
1.
Registratie van ALLE NIEUWE PATIËNTEN die in Europa met BeneFix worden behandeld.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zegt toe deze gegevens te blijven registreren totdat het CPMP de gegevens van de nieuwe studies met eerder behandelde patiënten en kinderen heeft geaccepteerd.
Het is de bedoeling dat ieder half jaar verslagen worden ingediend.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER A.
ETIKETTERING GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat nominaal 250 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met het bijgeleverde 5 ml water voor injecties, bevat elke ml oplossing ongeveer 50 IE.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, glycine, L-histidine, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 250 IE nonacog alfa en hulpstoffen Eén injectieflacon met 5 ml water voor injecties Eén naald met dubbel uiteinde Eén filternaald Eén steriele mini-infusieset Eén steriele wegwerpbare toedieningsspuit van 10 ml Twee alcoholdoekjes Twee pleisters
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(GEN)
Voor intraveneus gebruik, enkel voor éénmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet bewaren in de vriezer.
BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie kan gedurende 1 maand beneden 25ºC bewaard worden zonder opnieuw gekoeld te worden gedurende deze periode en het moet daarna worden weggegooid als het niet is gebruikt.
Datum van bewaring bij een temperatuur beneden 25ºC:
Datum waarop de fles moet worden vernietigd:
Onmiddellijk gebruiken of binnen 3 uur na reconstitutie.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
BeneFIX 250 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
BeneFIX 250 IE, poeder voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor éénmalige injectie.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte.
Zie voorkant etiket (Lot, Exp., Sterkte.)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 IE
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast (2-8ºC).
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET MIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor reconstitutie van het bijgeleverde product BeneFIX 250 IE of 500 IE poeder voor oplossing voor injectie.
5 ml injectieflacon voor éénmalig gebruik.
Gebruik de volledige inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
Wyeth Europa Ltd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN
Eén injectieflacon bevat nominaal 500 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met het bijgeleverde 5 ml water voor injecties, bevat elke ml oplossing ongeveer 100 IE nonacog alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, glycine, L-histidine, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 500 IE nonacog alfa en hulpstoffen Eén injectieflacon met 5 ml water voor injecties Eén naald met dubbel uiteinde Eén filternaald Eén steriele mini-infusieset Eén steriele wegwerpbare toedieningsspuit van 10 ml Twee alcoholdoekjes Twee pleisters
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(GEN)
Voor intraveneus gebruik, enkel voor éénmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet bewaren in de vriezer.
BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie kan gedurende 1 maand beneden 25ºC bewaard worden zonder opnieuw gekoeld te worden gedurende deze periode en het moet daarna worden weggegooid als het niet is gebruikt.
Datum van bewaring bij een temperatuur beneden 25ºC:
Datum waarop de fles moet worden vernietigd:
Onmiddellijk gebruiken of binnen 3 uur na reconstitutie.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
BeneFIX 500 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
BeneFIX 500 IE, poeder voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor éénmalige injectie.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte.
Zie voorkant etiket (Lot, Exp., Sterkte.)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 IE
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast (2-8ºC).
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET MIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor reconstitutie van het bijgeleverde product BeneFIX 250 IE of 500 IE poeder voor oplossing voor injectie.
5 ml injectieflacon voor éénmalig gebruik.
Gebruik de volledige inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
Wyeth Europa Ltd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN
Eén injectieflacon bevat nominaal 1000 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met het bijgeleverde 10 ml water voor injecties, bevat elke ml oplossing ongeveer 100 IE nonacog alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, glycine, L-histidine, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 1000 IE nonacog alfa en hulpstoffen Eén injectieflacon met 10 ml water voor injecties Eén naald met dubbel uiteinde Eén filternaald Eén steriele mini-infusieset Eén steriele wegwerpbare toedieningsspuit van 10 ml Twee alcoholdoekjes Twee pleisters
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(GEN)
Voor intraveneus gebruik, enkel voor éénmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Niet bewaren in de vriezer.
BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie kan gedurende 1 maand beneden 25ºC bewaard worden zonder opnieuw gekoeld te worden gedurende deze periode en het moet daarna worden weggegooid als het niet is gebruikt.
Datum van bewaring bij een temperatuur beneden 25ºC:
Datum waarop de fles moet worden vernietigd:
Onmiddellijk gebruiken of binnen 3 uur na reconstitutie.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
BeneFIX 1000 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
BeneFIX 1000 IE, poeder voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor éénmalige injectie.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte.
Zie voorkant etiket (Lot, Exp., Sterkte.)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1000 IE
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast (2-8ºC).
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET MIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor reconstitutie van het bijgeleverde product BeneFIX 1000 IE poeder voor oplossing voor injectie.
10 ml injectieflacon voor éénmalig gebruik.
Gebruik de volledige inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
Wyeth Europa Ltd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN
Eén injectieflacon bevat nominaal 250 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchloride-oplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 50 IE nonacog alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, glycine, L-histidine, natriumchloride en polysorbaat 80.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 250 IE nonacog alfa en hulpstoffen.
Eén voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel, 5 ml steriele 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie voor reconstitutie, met één zuiger Eén steriele flaconadapter voor reconstitutie Eén steriele infusieset Twee alcoholdoekjes Eén pleister Eén gaasje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(GEN)
Voor intraveneus gebruik, enkel voor éénmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel uit de verpakking.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen deze niet bewaren in de vriezer.
BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie kan maximaal 1 maand beneden 25°C worden bewaard zonder opnieuw gekoeld te worden gedurende deze periode en moet worden verwijderd als het hierna niet gebruikt wordt.
Datum van bewaring bij een temperatuur beneden 25ºC:
Datum waarop de fles moet worden vernietigd:
Onmiddellijk gebruiken of binnen 3 uur na reconstitutie.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
BeneFIX 250 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
HOUDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatie factor IX)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING
Wyeth Europa Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik
Voor éénmalige injectie
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACONLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
BeneFIX 250 IE poeder voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor éénmalige injectie.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
Sterkte
Zie voorkant etiket (Lot, Exp., Sterkte)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 IE
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit uit de verpakking.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET SPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET MIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor BeneFIX
Voor intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Gebruik de volledige inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
Wyeth Europa Ltd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Bevat 5 ml 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie
6.
OVERIGE GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN
Eén injectieflacon bevat nominaal 500 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchloride-oplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 100 IE nonacog alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, glycine, L-histidine, natriumchloride en polysorbaat 80.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 500 IE nonacog alfa en hulpstoffen.
Eén voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel, 5 ml steriele 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie voor reconstitutie, met één zuiger Eén steriele flaconadapter voor reconstitutie Eén steriele infusieset Twee alcoholdoekjes Eén pleister Eén gaasje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(GEN)
Voor intraveneus gebruik, enkel voor éénmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel uit de verpakking.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen deze niet bewaren in de vriezer.
BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie kan maximaal 1 maand beneden 25°C worden bewaard zonder opnieuw gekoeld te worden gedurende deze periode en moet worden verwijderd als het hierna niet gebruikt wordt.
Datum van bewaring bij een temperatuur beneden 25ºC:
Datum waarop de fles moet worden vernietigd:
Onmiddellijk gebruiken of binnen 3 uur na reconstitutie.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
BeneFIX 500 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
HOUDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatie factor IX)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING
Wyeth Europa Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik
Voor éénmalige injectie
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACONLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
BeneFIX 500 IE poeder voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor éénmalige injectie.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
Sterkte
Zie voorkant etiket (Lot, Exp., Sterkte)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 IE
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit uit de verpakking.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET SPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET MIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor BeneFIX
Voor intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Gebruik de volledige inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
Wyeth Europa Ltd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Bevat 5 ml 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie
6.
OVERIGE GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN
Eén injectieflacon bevat nominaal 1000 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchloride-oplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 200 IE nonacog alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, glycine, L-histidine, natriumchloride en polysorbaat 80.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 1000 IE nonacog alfa en hulpstoffen.
Eén voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel, 5 ml steriele 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie voor reconstitutie, met één zuiger Eén steriele flaconadapter voor reconstitutie Eén steriele infusieset Twee alcoholdoekjes Eén pleister Eén gaasje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(GEN)
Voor intraveneus gebruik, enkel voor éénmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel uit de verpakking.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen deze niet bewaren in de vriezer.
BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie kan maximaal 1 maand beneden 25°C worden bewaard zonder opnieuw gekoeld te worden gedurende deze periode en moet worden verwijderd als het hierna niet gebruikt wordt.
Datum van bewaring bij een temperatuur beneden 25ºC:
Datum waarop de fles moet worden vernietigd:
Onmiddellijk gebruiken of binnen 3 uur na reconstitutie.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
BeneFIX 1000 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
HOUDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatie factor IX)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING
Wyeth Europa Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik
Voor éénmalige injectie
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACONLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
BeneFIX 1000 IE poeder voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor éénmalige injectie.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
Sterkte
Zie voorkant etiket (Lot, Exp., Sterkte)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1000 IE
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit uit de verpakking.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET SPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET MIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor BeneFIX
Voor intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Gebruik de volledige inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Wyeth Europa Ltd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Bevat 5 ml 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie
6.
OVERIGE GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN
Eén injectieflacon bevat nominaal 2000 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5 ml (0,234%) natriumchloride-oplossing voor injectie, bevat elke ml oplossing ongeveer 400 IE nonacog alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose, glycine, L-histidine, natriumchloride en polysorbaat 80.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat 2000 IE nonacog alfa en hulpstoffen.
Eén voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel, 5 ml steriele 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie voor reconstitutie, met één zuiger Eén steriele flaconadapter voor reconstitutie Eén steriele infusieset Twee alcoholdoekjes Eén pleister Eén gaasje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(GEN)
Voor intraveneus gebruik, enkel voor éénmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel uit de verpakking.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).
Om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen deze niet bewaren in de vriezer.
BeneFIX poeder voor oplossing voor injectie kan maximaal 1 maand beneden 25°C worden bewaard zonder opnieuw gekoeld te worden gedurende deze periode en moet worden verwijderd als het hierna niet gebruikt wordt.
Datum van bewaring bij een temperatuur beneden 25ºC:
Datum waarop de fles moet worden vernietigd:
Onmiddellijk gebruiken of binnen 3 uur na reconstitutie.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/047/007
13.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
BeneFIX 2000 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
HOUDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BeneFIX 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatie factor IX)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING
Wyeth Europa Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot Sterkte
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik
Voor éénmalige injectie
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACONLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
BeneFIX 2000 IE poeder voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX) Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor éénmalige injectie.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
Sterkte
Zie voorkant etiket (Lot, Exp., Sterkte)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2000 IE
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Gebruik voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit uit de verpakking.
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET SPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET MIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor BeneFIX
Voor intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Gebruik de volledige inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
Wyeth Europa Ltd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Bevat 5 ml 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie
6.
OVERIGE B.
BIJSLUITER BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
BeneFIX 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. − Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. − Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. − Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. − Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is BeneFIX en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u BeneFIX gebruikt 3.
Hoe wordt BeneFIX gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u BeneFIX 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BENEFIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
BeneFIX is een coagulatiefactor-IX-product dat is geproduceerd door recombinanttechnologie.
Patiënten met hemofilie B (Christmas-ziekte) hebben een tekort aan coagulatiefactor IX.
BeneFIX vervangt factor IX bij hemofilie-B-patiënten zodat hun bloed kan stollen.
BeneFIX wordt gebruikt ter behandeling en preventie van bloedingen (profylaxe) bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX-deficiëntie).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BENEFIX GEBRUIKT
Gebruik BeneFIX niet
− als u allergisch (overgevoelig) bent voor nonacog alfa of voor één van de andere bestanddelen van BeneFIX. − als u allergisch (overgevoelig) bent voor hamsterproteïnen.
Wees extra voorzichtig met BeneFIX
− Raadpleeg onmiddellijk uw arts indien de bloeding niet stopt zoals verwacht.
− Activiteitsneutraliserende antistoffen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTP’ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moet u nauwlettend worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors terwijl u met BeneFIX wordt behandeld.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUP’ s) met BeneFIX. − Uit de klinische studies met BeneFIX is niet gebleken of patiënten die ouder zijn dan 65 anders reageren dan jongere patiënten.
Als u bejaard bent selecteert uw dokter voor u net als voor iedere andere patiënt die BeneFIX ontvangt een speciaal aan u aangepaste dosering.
− Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product kan sporen van hamsterproteïnen bevatten.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
U zal worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, een te lage bloeddruk en anafylaxie (ernstige overgevoeligheidsreactie die moeilijk slikken en/of ademen, een rood aangezwollen gezicht en/of handen kan veroorzaken).
− Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet, en moet onmiddellijk een arts of de dienst spoedgevallen worden geraadpleegd, of onmiddellijk dringende, medische hulp worden gezocht.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
− Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Indien u allergische reacties ondervindt, zoals ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling of een te lage bloeddruk, moet u dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
− De productie van factor IX in het lichaam wordt geregeld door het factor-IX-gen.
Bij patiënten die aanzienlijke deletiemutaties van hun factor-IX-gen hebben kan het waarschijnlijker zijn dat zij factor-IX-inhibitor en een allergische reactie hebben.
Daarom, wanneer bekend is dat u een aanzienlijke deletiemutatie van het factor-IX-gen hebt, zal uw arts u nauwlettend observeren op tekenen van een allergische reactie, met name wanneer u voor het eerst begint met het innemen van BeneFIX.
− Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moet uw initiële toediening van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
− Zelfs bij afwezigheid van een factor-IX-inhibitor kunnen hogere doses van BeneFIX nodig zijn dan de doses die nodig zijn voor plasma-afgeleide factor IX.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit alsook een farmacokinetische beoordeling worden uitgevoerd om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien de bloeding niet onder controle kan worden gebracht met de aanbevolen dosis, moet u uw arts raadplegen.
− Indien u lijdt aan een lever- of hartaandoening of indien u recent een operatie heeft ondergaan, bestaat er een verhoogd risico op coagulatiecomplicaties.
− Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de kans op agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de slang ingaat te beperken.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u opnieuw met de toediening met een nieuwe verpakking. − Het optreden van een nierstoornis (nefrotisch syndroom) werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma-afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B- patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
− Het wordt aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer Be`neFIX wordt toegediend.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, mag u BeneFIX alleen gebruiken op specifieke instructie van uw arts.
Men weet niet of BeneFIX de voortplanting kan aantasten of schade toebrengt aan de foetus wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend.
Uw arts kan u aanraden om de behandeling met BeneFIX stop te zetten als u borstvoeding geeft of als u zwanger wordt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT BENEFIX GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van BeneFIX nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Uw arts zal beslissen welke dosis BeneFIX u zult krijgen.
Deze dosis en de duur van de behandeling zullen afhangen van uw individuele behoefte aan factor-IX-vervangingsbehandeling en van de farmacokinetiek (recovery en halfwaardetijd) die regelmatig moet worden gecontroleerd.
U zult mogelijk een verschil opmerken in de dosis die u ontvangt wanneer u overschakelt van een van plasma afgeleid factor-IX-product op BeneFIX.
Uw arts kan beslissen om de dosis BeneFIX die u krijgt toegediend gedurende de behandeling, te veranderen.
Reconstitutie en toediening
De hierna vermelde aanwijzingen gelden als richtlijn voor de reconstitutie en de toediening van BeneFIX.
Patiënten moeten de specifieke aanwijzingen voor venepunctie volgen zoals aanbevolen door hun arts.
Was altijd uw handen vóór u de volgende procedures uitvoert.
Tijdens de reconstitutieprocedure moet een aseptische techniek (dit betekent proper en kiemvrij) worden gebruikt.
Reconstitutie:
BeneFIX zal worden toegediend door intraveneuze infusie (IV) na reconstitutie met steriel water voor injectie (oplosmiddel).
1.
Laat de gevriesdroogde injectieflacon BeneFIX en het oplosmiddel op kamertemperatuur komen.
2.
Verwijder de doppen van de injectieflacon met BeneFIX-concentraat en van de injectieflacon met oplosmiddel om het centrale gedeelte van de rubber stoppen bloot te stellen.
3.
Wrijf de bovenkant van de injectieflacons af met een bijgeleverd alcoholdoekje of gebruik een andere antiseptische oplossing en laat drogen.
4.
Verwijder de transparante beschermhuls van het korte uiteinde van de steriele naald met dubbel uiteinde en breng dat uiteinde van de naald in het midden van de stop van de injectieflacon met oplosmiddel in.
N.B.: de injectieflacon met oplosmiddel dient op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel te worden geplaatst en de naald dient verticaal ingebracht te worden, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
5.
Verwijder de gekleurde beschermhuls van het lange uiteinde van de steriele naald met dubbel uiteinde.
Keer de injectieflacon met oplosmiddel om en, om lekkage tot een minimum te beperken, brengt u het lange uiteinde van de naald snel in het midden van de stop van de verticaal geplaatste injectieflacon met BeneFIX in.
N.B.
BeneFIX-injectieflacon dient op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel te worden geplaatst en het lange uiteinde van de naald dient verticaal ingebracht te worden, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
Zie Fig.
1.
6.
Het vacuüm trekt het oplosmiddel in de injectieflacon met BeneFIX.
N.B.:
Terwijl het oplosmiddel in de BeneFIX-injectieflacon wordt gezogen, dient u de naald met dubbel uiteinde naar de wand van de BeneFIX-injectieflacon te richten om excessieve schuimvorming te voorkomen.
7.
Als de transfer beëindigd is, verwijdert u het lange uiteinde van de naald uit de injectieflacon met BeneFIX en gooit u de naald samen met de injectieflacon met oplosmiddel weg op de gepaste manier.
Opmerking:
Indien het oplosmiddel niet volledig wordt getransfereerd naar de injectieflacon met BeneFIX, mag u de inhoud van de injectieflacon NIET gebruiken.
Merk op dat een kleine hoeveelheid vloeistof in de injectieflacon met oplosmiddel mag achterblijven na de transfer.
8.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond om het poeder op te lossen.
Zie Fig.
2.
9.
De uiteindelijke oplossing moet vóór de toediening worden geïnspecteerd op partikeltjes.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
BeneFIX moet onmiddellijk of binnen 3 uur na de reconstitutie worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing kan vóór de toediening bij kamertemperatuur worden bewaard.
Toediening (Intraveneuze injectie):
BeneFIX moet worden toegediend door gebruik te maken van één enkele steriele plastic wegwerpspuit.
Bovendien moet de oplossing uit de injectieflacon worden teruggetrokken door gebruik van de filternaald.
1.
Bevestig de filternaald aan de steriele wegwerpbare spuit door een aseptische techniek toe te passen.
Opmerking:
Stuw GEEN lucht in de injectieflacon met BeneFIX.
Dit kan gedeeltelijk productverlies veroorzaken.
2.
Breng het uiteinde van de filternaald in de stop van de injectieflacon met BeneFIX.
Zie Fig.
3.
3.
Keer de injectieflacon om en trek de gereconstitueerde oplossing terug in de spuit.
Zie Fig.
4.
4.
Verwijder de filternaald en gooi ze weg.
Opmerking:
Als u meer dan één injectieflacon BeneFIX moet ontvangen, kan de inhoud van meerdere injectieflacons in dezelfde spuit worden getrokken door een afzonderlijke ongebruikte filternaald.
5.
Bevestig de spuit aan het (luer-)uiteinde van de adapter van de infusieset.
6.
Breng de BeneFIX-oplossing in de slang door op de zuiger van de spuit te duwen tot de slang volledig gevuld is.
7.
Tijdens de venepunctie is het belangrijk de aanwijzingen te volgen om de hoeveelheid bloed te beperken die in de slang stroomt.
Er mag geen bloed in de spuit stromen.
8.
Voer de venepunctie uit zoals uw arts u heeft opgedragen.
Om er zeker van te zijn dat de naald zich in de ader bevindt, controleert u de terugstroming van bloed door de zuiger van de spuit zeer lichtjes terug te trekken.
9.
Trek de zuiger niet verder terug zodra bloed in de slang stroomt en injecteer BeneFIX intraveneus gedurende enkele minuten.
In de meeste gevallen werd een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut goed te verdragen.
BeneFIX dient intraveneus geïnjecteerd te worden gedurende enkele minuten.
Uw arts kan uw aanbevolen infusiesnelheid veranderen om de infusie comfortabeler te maken.
Aangezien het gebruik van BeneFIX in een continu infuus niet werd geëvalueerd, mag BeneFIX niet worden gemengd met infusieoplossingen of worden toegediend in een continu infuus.
Gelieve alle niet-gebruikte oplossingen, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten weg te gooien in een container die bestemd is voor het wegwerpen van afval dat andere personen zou kunnen verwonden indien het niet op de geschikte manier wordt behandeld.
Wat u moet doen als u meer van BeneFIX heeft gebruikt dan u zou mogen
Gelieve onmiddellijk uw arts op de hoogte te stellen indien u meer BeneFIX injecteert dan uw arts u had aanbevolen.
Als u stopt met het gebruik van BeneFIX
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan BeneFIX bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Indien u merkt dat u steeds meer BeneFIX moet gebruiken om een bloeding onder controle te houden, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Uw bloed moet dan worden gecontroleerd op inhibitors van de factor-IX-activiteit.
De mogelijke bijwerkingen zijn gerangschikt volgens onderstaande categorieën:
Soms: tussen 1/100 en 1/1.000 patiënten Zelden:
tussen 1/1.000 en 1/10.000 patiënten
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Ontwikkeling van neutraliserende antistoffen (inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, zoals brandend gevoel in kaak en schedel, koude rillingen (koortsrillingen), droge hoest/niezen, blozen, slaapzucht, rusteloosheid, tintelingen, urticaria, jeuk en huiduitslag, lage bloeddruk, versnelde hartslag, beklemmend gevoel op de borst, piepende ademhaling, opzwellen van de keel, anafylaxie *, huiduitslag
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningplaatsstoornissen
Soms:
Reacties op de injectieplaats (waaronder brandend en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, cellulitis, flebitis Zelden:
Koorts
* zie verder voor bijkomende informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook “ Wees extra voorzichtig met BeneFIX”).
De oorzaak van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet u de toediening van BeneFIX onmiddellijk stopzetten en moet u uw arts raadplegen of onmiddellijk dringende medische hulp zoeken.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerkingen (zie ook “ Wees extra voorzichtig met BeneFIX”).
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Met BeneFIX behandelde patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van inhibitors.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij voorheen onbehandelde patiënten (PUP’ s).
Als gevolg van het productieproces kan BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen bevatten.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Het optreden van een nierstoornis werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma-afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties (zie ook “ Wees extra voorzichtig met BeneFIX”).
Aandoeningen van de nieren
Eén patiënt ontwikkelde hevige abdominale pijnen die werden veroorzaakt door een deel van de nieren dat de noodzakelijke bloedtoevoer niet had gekregen (aangeduid als nierinfarct).
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BENEFIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik BeneFIX niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de flacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C).
Voor het gemak van de patiënt kan het product worden verwijderd uit een dergelijke opslagruimte en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggeworpen.
De datum waarop het product uit de koelkast is gehaald en bij kamerteperatuur wordt bewaard (niet boven 25°C) en de datum waarop de fles verwijderd moet worden, dienen op de doos genoteerd te worden.
Niet bewaren in de vriezer..
Het gereconstitueerde product onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Gebruik BeneFIX niet als de oplossing niet helder en kleurloos is.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, elke keer als u BeneFIX gebruikt, het lotnummer van het product dat op de flacon staat te noteren.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat BeneFIX
− Het werkzame bestanddeel is nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Elke injectieflacon met BeneFIX bevat nominaal 250 IE nonacog alfa. − De andere bestanddelen zijn sucrose, glycine, L-histidine, polysorbaat 80.
Water voor injectie wordt ook meegeleverd voor reconstitutie. − Na reconstitutie met het meegeleverde water voor injectie, bevat elke flacon 50 IE nonacog alfa per 1 ml van de geprepareerde oplossing voor injectie.
Hoe ziet BeneFIX er uit en wat is de inhoud van de verpakking
BeneFIX wordt geleverd als een poeder voor injectie in een glazen flacon.
De verpakking bevat:
• één flacon met BeneFIX 250 IE poeder • één flacon, 5 ml steriel water • één naald met dubbel uiteinde • één filternaald • één steriele mini-infusieset • één 10 ml steriele wegwerp-injectiespuit voor toediening • twee alcoholdoekjes • twee pleisters
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Wyeth Farma S.A Carretera.
A-1, Km.
23.
Desvio Algete, Km.
1, 28700 S.
Sebastian de los Reyes, Madrid Spanje 6.
Aanvullende informatie Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555
Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855
Danmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06
Magyarország Wyeth Kft Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+49 251 2040 Fax:+49 251 204 1128
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel:+356 21 344610 Fax:+356 21 341087
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ / Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich / România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr:+43 1 89 1140 Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994
Norge Wyeth Tlf:+47 22 128 410 Fax:+47 22 128 440
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53
Polska Wyeth Sp. z o.o.
Tel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001
France Wyeth-Pharmaceuticals France, S.A.
Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 679 3773
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17
Ísland Icepharma hf.
Sími:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel:+358 20 7414 870 Fax:+358 20 7414 879
Sverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+44 1628 415330 Fax:+44 1628 414802
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
BeneFIX 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. − Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. − Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. − Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. − Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is BeneFIX en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u BeneFIX gebruikt 3.
Hoe wordt BeneFIX gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u BeneFIX 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BENEFIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
BeneFIX is een coagulatiefactor-IX-product dat is geproduceerd door recombinanttechnologie.
Patiënten met hemofilie B (Christmas-ziekte) hebben een tekort aan coagulatiefactor IX.
BeneFIX vervangt factor IX bij hemofilie-B-patiënten zodat hun bloed kan stollen.
BeneFIX wordt gebruikt ter behandeling en preventie van bloedingen (profylaxe) bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX-deficiëntie).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BENEFIX GEBRUIKT
Gebruik BeneFIX niet
− als u allergisch (overgevoelig) bent voor nonacog alfa of voor één van de andere bestanddelen van BeneFIX. − als u allergisch (overgevoelig) bent voor hamsterproteïnen.
Wees extra voorzichtig met BeneFIX
− Raadpleeg onmiddellijk uw arts indien de bloeding niet stopt zoals verwacht.
− Activiteitsneutraliserende antistoffen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTP’ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moet u nauwlettend worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors terwijl u met BeneFIX wordt behandeld.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUP’ s) met BeneFIX. − Uit de klinische studies met BeneFIX is niet gebleken of patiënten die ouder zijn dan 65 anders reageren dan jongere patiënten.
Als u bejaard bent selecteert uw dokter voor u net als voor iedere andere patiënt die BeneFIX ontvangt een speciaal aan u aangepaste dosering.
− Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product kan sporen van hamsterproteïnen bevatten.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
U zal worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, een te lage bloeddruk en anafylaxie (ernstige overgevoeligheidsreactie die moeilijk slikken en/of ademen, een rood aangezwollen gezicht en/of handen kan veroorzaken).
− Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet, en moet onmiddellijk een arts of de dienst spoedgevallen worden geraadpleegd, of onmiddellijk dringende, medische hulp worden gezocht.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
− Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Indien u allergische reacties ondervindt, zoals ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling of een te lage bloeddruk, moet u dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
− De productie van factor IX in het lichaam wordt geregeld door het factor-IX-gen.
Bij patiënten die aanzienlijke deletiemutaties van hun factor-IX-gen hebben kan het waarschijnlijker zijn dat zij factor-IX-inhibitor en een allergische reactie hebben.
Daarom, wanneer bekend is dat u een aanzienlijke deletiemutatie van het factor-IX-gen hebt, zal uw arts u nauwlettend observeren op tekenen van een allergische reactie, met name wanneer u voor het eerst begint met het innemen van BeneFIX.
− Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moet uw initiële toediening van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
− Zelfs bij afwezigheid van een factor-IX-inhibitor kunnen hogere doses van BeneFIX nodig zijn dan de doses die nodig zijn voor plasma-afgeleide factor IX.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit alsook een farmacokinetische beoordeling worden uitgevoerd om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien de bloeding niet onder controle kan worden gebracht met de aanbevolen dosis, moet u uw arts raadplegen.
− Indien u lijdt aan een lever- of hartaandoening of indien u recent een operatie heeft ondergaan, bestaat er een verhoogd risico op coagulatiecomplicaties.
− Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de kans op agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de slang ingaat te beperken.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u opnieuw met de toediening met een nieuwe verpakking. − Het optreden van een nierstoornis (nefrotisch syndroom) werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma-afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B- patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
− Het wordt aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, mag u BeneFIX alleen gebruiken op specifieke instructie van uw arts.
Men weet niet of BeneFIX de voortplanting kan aantasten of schade toebrengt aan de foetus wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend.
Uw arts kan u aanraden om de behandeling met BeneFIX stop te zetten als u borstvoeding geeft of als u zwanger wordt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT BENEFIX GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van BeneFIX nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Uw arts zal beslissen welke dosis BeneFIX u zult krijgen.
Deze dosis en de duur van de behandeling zullen afhangen van uw individuele behoefte aan factor-IX-vervangingsbehandeling en van de farmacokinetiek (recovery en halfwaardetijd) die regelmatig moet worden gecontroleerd.
U zult mogelijk een verschil opmerken in de dosis die u ontvangt wanneer u overschakelt van een van plasma afgeleid factor-IX-product op BeneFIX.
Uw arts kan beslissen om de dosis BeneFIX die u krijgt toegediend gedurende de behandeling, te veranderen.
Reconstitutie en toediening
De hierna vermelde aanwijzingen gelden als richtlijn voor de reconstitutie en de toediening van BeneFIX.
Patiënten moeten de specifieke aanwijzingen voor venepunctie volgen zoals aanbevolen door hun arts.
Was altijd uw handen vóór u de volgende procedures uitvoert.
Tijdens de reconstitutieprocedure moet een aseptische techniek (dit betekent proper en kiemvrij) worden gebruikt.
Reconstitutie:
BeneFIX zal worden toegediend door intraveneuze infusie (IV) na reconstitutie met steriel water voor injectie (oplosmiddel).
1.
Laat de gevriesdroogde injectieflacon BeneFIX en het oplosmiddel op kamertemperatuur komen.
2.
Verwijder de doppen van de injectieflacon met BeneFIX-concentraat en van de injectieflacon met oplosmiddel om het centrale gedeelte van de rubber stoppen bloot te stellen.
3.
Wrijf de bovenkant van de injectieflacons af met een bijgeleverd alcoholdoekje of gebruik een andere antiseptische oplossing en laat drogen.
4.
Verwijder de transparante beschermhuls van het korte uiteinde van de steriele naald met dubbel uiteinde en breng dat uiteinde van de naald in het midden van de stop van de injectieflacon met oplosmiddel in.N.B.: de injectieflacon met oplosmiddel dient op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel te worden geplaatst en de naald dient verticaal ingebracht te worden, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
5.
Verwijder de gekleurde beschermhuls van het lange uiteinde van de steriele naald met dubbel uiteinde.
Keer de injectieflacon met oplosmiddel om en, om lekkage tot een minimum te beperken, brengt u het lange uiteinde van de naald snel in het midden van de stop van de verticaal geplaatste injectieflacon met BeneFIX in.
N.B.
BeneFIX-injectieflacon dient op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel te worden geplaatst en het lange uiteinde van de naald dient verticaal ingebracht te worden, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
Zie Fig.
1.
6.
Het vacuüm trekt het oplosmiddel in de injectieflacon met BeneFIX.
N.B.:
Terwijl het oplosmiddel in de BeneFIX-injectieflacon wordt gezogen, dient u de naald met dubbel uiteinde naar de wand van de BeneFIX-injectieflacon te richten om excessieve schuimvorming te voorkomen.
7.
Als de transfer beëindigd is, verwijdert u het lange uiteinde van de naald uit de injectieflacon met BeneFIX en gooit u de naald samen met de injectieflacon met oplosmiddel weg op de gepaste manier.
Opmerking:
Indien het oplosmiddel niet volledig wordt getransfereerd naar de injectieflacon met BeneFIX, mag u de inhoud van de injectieflacon NIET gebruiken.
Merk op dat een kleine hoeveelheid vloeistof in de injectieflacon met oplosmiddel mag achterblijven na de transfer.
8.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond om het poeder op te lossen.
Zie Fig.
2.
9.
De uiteindelijke oplossing moet vóór de toediening worden geïnspecteerd op partikeltjes.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
BeneFIX moet onmiddellijk of binnen 3 uur na de reconstitutie worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing kan vóór de toediening bij kamertemperatuur worden bewaard.
Toediening (Intraveneuze injectie):
BeneFIX moet worden toegediend door gebruik te maken van één enkele steriele plastic wegwerpspuit.
Bovendien moet de oplossing uit de injectieflacon worden teruggetrokken door gebruik van de filternaald.
1.
Bevestig de filternaald aan de steriele wegwerpbare spuit door een aseptische techniek toe te passen.
Opmerking:
Stuw GEEN lucht in de injectieflacon met BeneFIX.
Dit kan gedeeltelijk productverlies veroorzaken.
2.
Breng het uiteinde van de filternaald in de stop van de injectieflacon met BeneFIX.
Zie Fig.
3.
3.
Keer de injectieflacon om en trek de gereconstitueerde oplossing terug in de spuit.
Zie Fig.
4.
4.
Verwijder de filternaald en gooi ze weg.
Opmerking:
Als u meer dan één injectieflacon BeneFIX moet ontvangen, kan de inhoud van meerdere injectieflacons in dezelfde spuit worden getrokken door een afzonderlijke ongebruikte filternaald.
5.
Bevestig de spuit aan het (luer-)uiteinde van de adapter van de infusieset.
6.
Breng de BeneFIX-oplossing in de slang door op de zuiger van de spuit te duwen tot de slang volledig gevuld is.
7.
Tijdens de venepunctie is het belangrijk de aanwijzingen te volgen om de hoeveelheid bloed te beperken die in de slang stroomt.
Er mag geen bloed in de spuit stromen.
8.
Voer de venepunctie uit zoals uw arts u heeft opgedragen.
Om er zeker van te zijn dat de naald zich in de ader bevindt, controleert u de terugstroming van bloed door de zuiger van de spuit zeer lichtjes terug te trekken.
9.
Trek de zuiger niet verder terug zodra bloed in de slang stroomt en injecteer BeneFIX intraveneus gedurende enkele minuten.
In de meeste gevallen werd een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut goed te verdragen.
BeneFIX dient intraveneus geïnjecteerd te worden gedurende enkele minuten.
Uw arts kan uw aanbevolen infusiesnelheid veranderen om de infusie comfortabeler te maken.
Aangezien het gebruik van BeneFIX in een continu infuus niet werd geëvalueerd, mag BeneFIX niet worden gemengd met infusieoplossingen of worden toegediend in een continu infuus.
Gelieve alle niet-gebruikte oplossingen, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten weg te gooien in een container die bestemd is voor het wegwerpen van afval dat andere personen zou kunnen verwonden indien het niet op de geschikte manier wordt behandeld.
Wat u moet doen als u meer van BeneFIX heeft gebruikt dan u zou mogen
Gelieve onmiddellijk uw arts op de hoogte te stellen indien u meer BeneFIX injecteert dan uw arts u had aanbevolen.
Als u stopt met het gebruik van BeneFIX
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan BeneFIX bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Indien u merkt dat u steeds meer BeneFIX moet gebruiken om een bloeding onder controle te houden, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Uw bloed moet dan worden gecontroleerd op inhibitors van de factor-IX-activiteit.
De mogelijke bijwerkingen zijn gerangschikt volgens onderstaande categorieën:
Soms: tussen 1/100 en 1/1.000 patiënten Zelden:
tussen 1/1.000 en 1/10.000 patiënten
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Ontwikkeling van neutraliserende antistoffen (inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, zoals brandend gevoel in kaak en schedel, koude rillingen (koortsrillingen), droge hoest/niezen, blozen, slaapzucht, rusteloosheid, tintelingen, urticaria, jeuk en huiduitslag, lage bloeddruk, versnelde hartslag, beklemmend gevoel op de borst, piepende ademhaling, opzwellen van de keel, anafylaxie *, huiduitslag
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningplaatsstoornissen
Soms:
Reacties op de injectieplaats (waaronder brandend en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, cellulitis, flebitis Zelden:
Koorts
* zie verder voor bijkomende informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook “ Wees extra voorzichtig met BeneFIX”).
De oorzaak van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet u de toediening van BeneFIX onmiddellijk stopzetten en moet u uw arts raadplegen of onmiddellijk dringende medische hulp zoeken.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerkingen (zie ook “ Wees extra voorzichtig met BeneFIX”).
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Met BeneFIX behandelde patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van inhibitors.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij voorheen onbehandelde patiënten (PUP’ s).
Als gevolg van het productieproces kan BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen bevatten.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Het optreden van een nierstoornis werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma-afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties (zie ook “ Wees extra voorzichtig met BeneFIX”).
Aandoeningen van de nieren
Eén patiënt ontwikkelde hevige abdominale pijnen die werden veroorzaakt door een deel van de nieren dat de noodzakelijke bloedtoevoer niet had gekregen (aangeduid als nierinfarct).
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BENEFIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik BeneFIX niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de flacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C).
Voor het gemak van de patiënt kan het product worden verwijderd uit een dergelijke opslagruimte en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggeworpen.
De datum waarop het product uit de koelkast is gehaald en bij kamerteperatuur wordt bewaard (niet boven 25°C) en de datum waarop de fles verwijderd moet worden, dienen op de doos genoteerd te worden.
Niet bewaren in de vriezer.
Het gereconstitueerde product onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Gebruik BeneFIX niet als de oplossing niet helder en kleurloos is.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, elke keer als u BeneFIX gebruikt, het lotnummer van het product dat op de flacon staat te noteren.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat BeneFIX
− Het werkzame bestanddeel is nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Elke flacon met BeneFIX bevat nominaal 500 IE nonacog alfa. − De andere bestanddelen zijn sucrose, glycine, L-histidine, polysorbaat 80.
Water voor injectie wordt ook meegeleverd voor reconstitutie. − Na reconstitutie met het meegeleverde water voor injectie, bevat elke flacon 100 IE nonacog alfa per 1 ml van de geprepareerde oplossing voor injectie.
Hoe ziet BeneFIX er uit en wat is de inhoud van de verpakking
BeneFIX wordt geleverd als een poeder voor injectie in een glazen flacon.
De verpakking bevat:
• één flacon met BeneFIX 250 IE poeder • één flacon, 5 ml steriel water • één naald met dubbel uiteinde • één filternaald • één steriele mini-infusieset • één 10 ml steriele wegwerp-injectiespuit voor toediening • twee alcoholdoekjes • twee pleisters
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Wyeth Farma S.A Carretera.
A-1, Km.
23.
Desvio Algete, Km.
1, 28700 S.
Sebastian de los Reyes, Madrid Spanje 6.
Aanvullende informatie Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555
Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855
Danmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06
Magyarország Wyeth Kft Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+49 251 2040 Fax:+49 251 204 1128
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel:+356 21 344610 Fax:+356 21 341087
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ / Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich / România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr:+43 1 89 1140 Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994
Norge Wyeth Tlf:+47 22 128 410 Fax:+47 22 128 440
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53
Polska Wyeth Sp. z o.o.
Tel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001
France Wyeth-Pharmaceuticals France, S.A.
Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 679 3773
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17
Ísland Icepharma hf.
Sími:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel:+358 20 7414 870 Fax:+358 20 7414 879
Sverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+44 1628 415330 Fax:+44 1628 414802
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
BeneFIX 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. − Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. − Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. − Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. − Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is BeneFIX en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u BeneFIX gebruikt 3.
Hoe wordt BeneFIX gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u BeneFIX 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BENEFIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
BeneFIX is een coagulatiefactor-IX-product dat is geproduceerd door recombinanttechnologie.
Patiënten met hemofilie B (Christmas-ziekte) hebben een tekort aan coagulatiefactor IX.
BeneFIX vervangt factor IX bij hemofilie-B-patiënten zodat hun bloed kan stollen.
BeneFIX wordt gebruikt ter behandeling en preventie van bloedingen (profylaxe) bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX-deficiëntie).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BENEFIX GEBRUIKT
Gebruik BeneFIX niet
− als u allergisch (overgevoelig) bent voor nonacog alfa of voor één van de andere bestanddelen van BeneFIX. − als u allergisch (overgevoelig) bent voor hamsterproteïnen.
Wees extra voorzichtig met BeneFIX
− Raadpleeg onmiddellijk uw arts indien de bloeding niet stopt zoals verwacht.
− Activiteitsneutraliserende antistoffen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTP’ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moet u nauwlettend worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors terwijl u met BeneFIX wordt behandeld.
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUP’ s) met BeneFIX. − Uit de klinische studies met BeneFIX is niet gebleken of patiënten die ouder zijn dan 65 anders reageren dan jongere patiënten.
Als u bejaard bent selecteert uw dokter voor u net als voor iedere andere patiënt die BeneFIX ontvangt een speciaal aan u aangepaste dosering.
− Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product kan sporen van hamsterproteïnen bevatten.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
U zal worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, een te lage bloeddruk en anafylaxie (ernstige overgevoeligheidsreactie die moeilijk slikken en/of ademen, een rood aangezwollen gezicht en/of handen kan veroorzaken).
− Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet, en moet onmiddellijk een arts of de dienst spoedgevallen worden geraadpleegd, of onmiddellijk dringende, medische hulp worden gezocht.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
− Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Indien u allergische reacties ondervindt, zoals ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling of een te lage bloeddruk, moet u dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
− De productie van factor IX in het lichaam wordt geregeld door het factor-IX-gen.
Bij patiënten die aanzienlijke deletiemutaties van hun factor-IX-gen hebben kan het waarschijnlijker zijn dat zij factor-IX-inhibitor en een allergische reactie hebben.
Daarom, wanneer bekend is dat u een aanzienlijke deletiemutatie van het factor-IX-gen hebt, zal uw arts u nauwlettend observeren op tekenen van een allergische reactie, met name wanneer u voor het eerst begint met het innemen van BeneFIX.
− Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moet uw initiële toediening van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
− Zelfs bij afwezigheid van een factor-IX-inhibitor kunnen hogere doses van BeneFIX nodig zijn dan de doses die nodig zijn voor plasma-afgeleide factor IX.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit alsook een farmacokinetische beoordeling worden uitgevoerd om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien de bloeding niet onder controle kan worden gebracht met de aanbevolen dosis, moet u uw arts raadplegen.
− Indien u lijdt aan een lever- of hartaandoening of indien u recent een operatie heeft ondergaan, bestaat er een verhoogd risico op coagulatiecomplicaties.
− Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de kans op agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de slang ingaat te beperken.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u opnieuw met de toediening met een nieuwe verpakking. − Het optreden van een nierstoornis (nefrotisch syndroom) werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma-afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B- patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
− Het wordt aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, mag u BeneFIX alleen gebruiken op specifieke instructie van uw arts.
Men weet niet of BeneFIX de voortplanting kan aantasten of schade toebrengt aan de foetus wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend.
Uw arts kan u aanraden om de behandeling met BeneFIX stop te zetten als u borstvoeding geeft of als u zwanger wordt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT BENEFIX GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van BeneFIX nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Uw arts zal beslissen welke dosis BeneFIX u zult krijgen.
Deze dosis en de duur van de behandeling zullen afhangen van uw individuele behoefte aan factor-IX-vervangingsbehandeling en van de farmacokinetiek (recovery en halfwaardetijd) die regelmatig moet worden gecontroleerd.
U zult mogelijk een verschil opmerken in de dosis die u ontvangt wanneer u overschakelt van een van plasma afgeleid factor-IX-product op BeneFIX.
Uw arts kan beslissen om de dosis BeneFIX die u krijgt toegediend gedurende de behandeling, te veranderen.
Reconstitutie en toediening
De hierna vermelde aanwijzingen gelden als richtlijn voor de reconstitutie en de toediening van BeneFIX.
Patiënten moeten de specifieke aanwijzingen voor venepunctie volgen zoals aanbevolen door hun arts.
Was altijd uw handen vóór u de volgende procedures uitvoert.
Tijdens de reconstitutieprocedure moet een aseptische techniek (dit betekent proper en kiemvrij) worden gebruikt.
Reconstitutie:
BeneFIX zal worden toegediend door intraveneuze infusie (IV) na reconstitutie met steriel water voor injectie (oplosmiddel).
1.
Laat de gevriesdroogde injectieflacon BeneFIX en het oplosmiddel op kamertemperatuur komen.
2.
Verwijder de doppen van de injectieflacon met BeneFIX-concentraat en van de injectieflacon met oplosmiddel om het centrale gedeelte van de rubber stoppen bloot te stellen.
3.
Wrijf de bovenkant van de injectieflacons af met een bijgeleverd alcoholdoekje of gebruik een andere antiseptische oplossing en laat drogen.
4.
Verwijder de transparante beschermhuls van het korte uiteinde van de steriele naald met dubbel uiteinde en breng dat uiteinde van de naald in het midden van de stop van de injectieflacon met oplosmiddel in.N.B.: de injectieflacon met oplosmiddel dient op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel te worden geplaatst en de naald dient verticaal ingebracht te worden, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
5.
Verwijder de gekleurde beschermhuls van het lange uiteinde van de steriele naald met dubbel uiteinde.
Keer de injectieflacon met oplosmiddel om en, om lekkage tot een minimum te beperken, brengt u het lange uiteinde van de naald snel in het midden van de stop van de verticaal geplaatste injectieflacon met BeneFIX in.
N.B.
BeneFIX-injectieflacon dient op een vlak horizontaal oppervlak zoals een tafel te worden geplaatst en het lange uiteinde van de naald dient verticaal ingebracht te worden, d.w.z. loodrecht ten opzichte van het oppervlak van de stop.
Zie Fig.
1.
6.
Het vacuüm trekt het oplosmiddel in de injectieflacon met BeneFIX.
N.B.:
Terwijl het oplosmiddel in de BeneFIX-injectieflacon wordt gezogen, dient u de naald met dubbel uiteinde naar de wand van de BeneFIX-injectieflacon te richten om excessieve schuimvorming te voorkomen.
7.
Als de transfer beëindigd is, verwijdert u het lange uiteinde van de naald uit de injectieflacon met BeneFIX en gooit u de naald samen met de injectieflacon met oplosmiddel weg op de gepaste manier.
Opmerking:
Indien het oplosmiddel niet volledig wordt getransfereerd naar de injectieflacon met BeneFIX, mag u de inhoud van de injectieflacon NIET gebruiken.
Merk op dat een kleine hoeveelheid vloeistof in de injectieflacon met oplosmiddel mag achterblijven na de transfer.
8.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond om het poeder op te lossen.
Zie Fig.
2.
9.
De uiteindelijke oplossing moet vóór de toediening worden geïnspecteerd op partikeltjes.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
BeneFIX moet onmiddellijk of binnen 3 uur na de reconstitutie worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing kan vóór de toediening bij kamertemperatuur worden bewaard.
Toediening (Intraveneuze injectie):
BeneFIX moet worden toegediend door gebruik te maken van één enkele steriele plastic wegwerpspuit.
Bovendien moet de oplossing uit de injectieflacon worden teruggetrokken door gebruik van de filternaald.
1.
Bevestig de filternaald aan de steriele wegwerpbare spuit door een aseptische techniek toe te passen.
Opmerking:
Stuw GEEN lucht in de injectieflacon met BeneFIX.
Dit kan gedeeltelijk productverlies veroorzaken.
2.
Breng het uiteinde van de filternaald in de stop van de injectieflacon met BeneFIX.
Zie Fig.
3.
3.
Keer de injectieflacon om en trek de gereconstitueerde oplossing terug in de spuit.
Zie Fig.
4.
4.
Verwijder de filternaald en gooi ze weg.
Opmerking:
Als u meer dan één injectieflacon BeneFIX moet ontvangen, kan de inhoud van meerdere injectieflacons in dezelfde spuit worden getrokken door een afzonderlijke ongebruikte filternaald.
5.
Bevestig de spuit aan het (luer-)uiteinde van de adapter van de infusieset.
6.
Breng de BeneFIX-oplossing in de slang door op de zuiger van de spuit te duwen tot de slang volledig gevuld is.
7.
Tijdens de venepunctie is het belangrijk de aanwijzingen te volgen om de hoeveelheid bloed te beperken die in de slang stroomt.
Er mag geen bloed in de spuit stromen.
8.
Voer de venepunctie uit zoals uw arts u heeft opgedragen.
Om er zeker van te zijn dat de naald zich in de ader bevindt, controleert u de terugstroming van bloed door de zuiger van de spuit zeer lichtjes terug te trekken.
9.
Trek de zuiger niet verder terug zodra bloed in de slang stroomt en injecteer BeneFIX intraveneus gedurende enkele minuten.
In de meeste gevallen werd een infusiesnelheid van maximaal 4 ml per minuut goed te verdragen.
BeneFIX dient intraveneus geïnjecteerd te worden gedurende enkele minuten.
Uw arts kan uw aanbevolen infusiesnelheid veranderen om de infusie comfortabeler te maken.
Aangezien het gebruik van BeneFIX in een continu infuus niet werd geëvalueerd, mag BeneFIX niet worden gemengd met infusieoplossingen of worden toegediend in een continu infuus.
Gelieve alle niet-gebruikte oplossingen, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten weg te gooien in een container die bestemd is voor het wegwerpen van afval dat andere personen zou kunnen verwonden indien het niet op de geschikte manier wordt behandeld.
Wat u moet doen als u meer van BeneFIX heeft gebruikt dan u zou mogen
Gelieve onmiddellijk uw arts op de hoogte te stellen indien u meer BeneFIX injecteert dan uw arts u had aanbevolen.
Als u stopt met het gebruik van BeneFIX
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan BeneFIX bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Indien u merkt dat u steeds meer BeneFIX moet gebruiken om een bloeding onder controle te houden, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Uw bloed moet dan worden gecontroleerd op inhibitors van de factor-IX-activiteit.
De mogelijke bijwerkingen zijn gerangschikt volgens onderstaande categorieën:
Soms: tussen 1/100 en 1/1.000 patiënten Zelden:
tussen 1/1.000 en 1/10.000 patiënten
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Ontwikkeling van neutraliserende antistoffen (inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, zoals brandend gevoel in kaak en schedel, koude rillingen (koortsrillingen), droge hoest/niezen, blozen, slaapzucht, rusteloosheid, tintelingen, urticaria, jeuk en huiduitslag, lage bloeddruk, versnelde hartslag, beklemmend gevoel op de borst, piepende ademhaling, opzwellen van de keel, anafylaxie *, huiduitslag
Zenuwstelselaandoeningen
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en toedieningplaatsstoornissen
Soms:
Reacties op de injectieplaats (waaronder brandend en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, cellulitis, flebitis Zelden:
Koorts
* zie verder voor bijkomende informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook “ Wees extra voorzichtig met BeneFIX”).
De oorzaak van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet u de toediening van BeneFIX onmiddellijk stopzetten en moet u uw arts raadplegen of onmiddellijk dringende medische hulp zoeken.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerkingen (zie ook “ Wees extra voorzichtig met BeneFIX”).
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Met BeneFIX behandelde patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van inhibitors.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij voorheen onbehandelde patiënten (PUP’ s).
Als gevolg van het productieproces kan BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen bevatten.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Het optreden van een nierstoornis werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma-afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties (zie ook “ Wees extra voorzichtig met BeneFIX”).
Aandoeningen van de nieren
Eén patiënt ontwikkelde hevige abdominale pijnen die werden veroorzaakt door een deel van de nieren dat de noodzakelijke bloedtoevoer niet had gekregen (aangeduid als nierinfarct).
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BENEFIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik BeneFIX niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de flacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C).
Voor het gemak van de patiënt kan het product worden verwijderd uit een dergelijke opslagruimte en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggeworpen.
De datum waarop het product uit de koelkast is gehaald en bij kamerteperatuur wordt bewaard (niet boven 25°C) en de datum waarop de fles verwijderd moet worden, dienen op de doos genoteerd te worden.
Niet bewaren in de vriezer.
Het gereconstitueerde product onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Gebruik BeneFIX niet als de oplossing niet helder en kleurloos is.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, elke keer als u BeneFIX gebruikt, het lotnummer van het product dat op de flacon staat te noteren.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat BeneFIX
− Het werkzame bestanddeel is nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX).
Elke flacon met BeneFIX bevat nominaal 1000 IE nonacog alfa. − De andere bestanddelen zijn sucrose, glycine, L-histidine, polysorbaat 80.
Water voor injectie wordt ook meegeleverd voor reconstitutie. − Na reconstitutie met het meegeleverde water voor injectie, bevat elke flacon 100 IE nonacog alfa per 1 ml van de geprepareerde oplossing voor injectie.
Hoe ziet BeneFIX er uit en wat is de inhoud van de verpakking
BeneFIX wordt geleverd als een poeder voor injectie in een glazen flacon.
De verpakking bevat:
• één flacon met BeneFIX 250 IE poeder • één flacon, 10 ml steriel water • één naald met dubbel uiteinde • één filternaald • één steriele mini-infusieset • één 10 ml steriele wegwerp-injectiespuit voor toediening • twee alcoholdoekjes • twee pleisters
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Wyeth Farma S.A Carretera.
A-1, Km.
23.
Desvio Algete, Km.
1, 28700 S.
Sebastian de los Reyes, Madrid Spanje 6.
Aanvullende informatie Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555
Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855
Danmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06
Magyarország Wyeth Kft Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+49 251 2040 Fax:+49 251 204 1128
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel:+356 21 344610 Fax:+356 21 341087
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ / Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich / România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr:+43 1 89 1140 Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994
Norge Wyeth Tlf:+47 22 128 410 Fax:+47 22 128 440
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53
Polska Wyeth Sp. z o.o.
Tel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001
France Wyeth-Pharmaceuticals France, S.A.
Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 679 3773
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17
Ísland Icepharma hf.
Sími:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel:+358 20 7414 870 Fax:+358 20 7414 879
Sverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+44 1628 415330 Fax:+44 1628 414802
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
BeneFIX 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie BeneFIX 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie BeneFIX 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie BeneFIX 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. − Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. − Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. − Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. − Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is BeneFIX en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u BeneFIX gebruikt 3.
Hoe wordt BeneFIX gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u BeneFIX 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BENEFIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
BeneFIX is een coagulatiefactor-IX-product dat is geproduceerd door recombinanttechnologie.
Patiënten met hemofilie B (Christmas-ziekte) hebben een tekort aan coagulatiefactor IX.
BeneFIX vervangt factor IX bij hemofilie-B-patiënten zodat hun bloed kan stollen.
BeneFIX wordt gebruikt ter behandeling en preventie van bloedingen (profylaxe) bij patiënten met hemofilie B (aangeboren factor-IX-deficiëntie).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BENEFIX GEBRUIKT
Gebruik BeneFIX niet
− als u allergisch (overgevoelig) bent voor nonacog alfa of voor één van de andere bestanddelen van BeneFIX. − als u allergisch (overgevoelig) bent voor hamsterproteïnen.
Wees extra voorzichtig met BeneFIX
− Raadpleeg onmiddellijk uw arts indien de bloeding niet stopt zoals verwacht.
− Activiteitsneutraliserende antistoffen (inhibitors) worden soms aangetroffen bij eerder behandelde patiënten (PTP’ s) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten.
Aangezien één eerder behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring met de antigeniciteit van recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moet u nauwlettend worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors terwijl u met BeneFIX wordt behandeld. - Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend van lopende klinische studies over de behandeling van patiënten die niet eerder behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUP’ s) met BeneFIX.
− Uit de klinische studies met BeneFIX is niet gebleken of patiënten die ouder zijn dan 65 anders reageren dan jongere patiënten.
Als u bejaard bent selecteert uw dokter voor u net als voor iedere andere patiënt die BeneFIX ontvangt een speciaal aan u aangepaste dosering.
− Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.
Het product kan sporen van hamsterproteïnen bevatten.
Mogelijk levensbedreigende anafylactische reacties zijn opgetreden bij gebruik van factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
U zal worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, een te lage bloeddruk en anafylaxie (ernstige overgevoeligheidsreactie die moeilijk slikken en/of ademen, een rood aangezwollen gezicht en/of handen kan veroorzaken).
− Indien er zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet, en moet onmiddellijk een arts of de dienst spoedgevallen worden geraadpleegd, of onmiddellijk dringende, medische hulp worden gezocht.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
− Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-IX-inhibitor en allergische reacties.
Indien u allergische reacties ondervindt, zoals ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling of een te lage bloeddruk, moet u dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor.
Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-IX-inhibitors een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX.
− De productie van factor IX in het lichaam wordt geregeld door het factor-IX-gen.
Bij patiënten die aanzienlijke deletiemutaties van hun factor-IX-gen hebben kan het waarschijnlijker zijn dat zij factor-IX-inhibitor en een allergische reactie hebben.
Daarom, wanneer bekend is dat u een aanzienlijke deletiemutatie van het factor-IX-gen hebt, zal uw arts u nauwlettend observeren op tekenen van een allergische reactie, met name wanneer u voor het eerst begint met het innemen van BeneFIX.
− Als gevolg van het risico op allergische reacties met factor-IX-concentraten moet uw initiële toediening van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden.
− Zelfs bij afwezigheid van een factor-IX-inhibitor kunnen hogere doses van BeneFIX nodig zijn dan de doses die nodig zijn voor plasma-afgeleide factor IX.
Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-IX-plasma-activiteit alsook een farmacokinetische beoordeling worden uitgevoerd om de doses juist te kunnen aanpassen.
Indien de bloeding niet onder controle kan worden gebracht met de aanbevolen dosis, moet u uw arts raadplegen.
− Indien u lijdt aan een lever- of hartaandoening of indien u recent een operatie heeft ondergaan, bestaat er een verhoogd risico op coagulatiecomplicaties.
− Tijdens de toediening van BeneFIX zijn er meldingen geweest van agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit, waarbij tot nu toe geen klinische complicaties waargenomen zijn.
Om de mogelijkheid van agglutinatie te minimaliseren is het belangrijk om de hoeveelheid bloed die de buis ingaat te limiteren.
Er dient geen bloed in de injectiespuit te komen.
Indien agglutinatie van rode bloedcellen in de slang/spuit waargenomen wordt, gooit u alle gebruikte materiaal (slang, spuit en BeneFIX-oplossing) weg en begint u opnieuw met de toediening met een nieuwe verpakking.
− Het optreden van een nierstoornis (nefrotisch syndroom) werd gemeld na de toediening van hoge doses plasma-afgeleide Factor IX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B- patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties.
− Het wordt aanbevolen, indien mogelijk, de naam en het lotnummer van het product te noteren telkens wanneer BeneFIX wordt toegediend.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of als u borstvoeding geeft, mag u BeneFIX alleen nemen op specifieke instructie van uw arts.
Men weet niet of BeneFIX de voortplanting kan aantasten of schade toebrengt aan de foetus wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend.
Uw arts kan u aanraden om de behandeling met BeneFIX stop te zetten als u borstvoeding geeft of zwanger wordt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT BENEFIX GEBRUIKT
Volg bij gebruik van BeneFIX nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Uw arts zal beslissen welke dosis BeneFIX u zal krijgen.
Deze dosis en de duur van de behandeling zullen afhangen van uw individuele behoefte aan factor-IX-vervangingsbehandeling en van de farmacokinetiek (recovery en halfwaardetijd) die regelmatig moet worden gecontroleerd.
U zult mogelijk een verschil opmerken in de dosis die u ontvangt wanneer u overschakelt van een van plasma afgeleid factor-IX-product op BeneFIX.
Uw arts kan beslissen om de dosis BeneFIX die u krijgt toegediend gedurende de behandeling, te veranderen.
Reconstitutie en toediening:
De hierna vermelde aanwijzingen gelden als richtlijn voor de reconstitutie en de toediening van BeneFIX.
Patiënten moeten de specifieke aanwijzingen voor venepunctie volgen zoals aanbevolen door hun arts.
BeneFIX wordt toegediend door middel van een intraveneuze (IV) injectie na reconstitutie van het poeder voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel (0,234% natriumchloride-oplossing) in de voorgevulde injectiespuit.
Was altijd uw handen vóór u de volgende procedures uitvoert.
Tijdens de reconstitutieprocedure moet een aseptische techniek (dit betekent schoon en kiemvrij) worden gebruikt.
Reconstitutie:
1.
Laat de flacon met gevriesdroogd BeneFIX en de voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel op kamertemperatuur komen.
2.
Verwijder het plastic flip-off dopje van de Benefix flacon zodat het midden van de rubberen stop zichtbaar wordt.
3.
Veeg de bovenkant van de flacon schoon met het bijgeleverde alcoholdoekje, of gebruik een andere antiseptische vloeistof en laat het drogen.
Na het reinigen de rubberen stop niet meer met uw hand aanraken en geen ander oppervlak laten raken.
4.
Trek de bovenkant van de helder plastic verpakking van de flaconadapter af.
Haal de adapter niet uit de verpakking.
5.
Plaats de flacon op een plat oppervlak.
Plaats de flaconadapter, terwijl deze nog in de verpakking zit, over de flacon.
Duw de verpakking stevig naar beneden totdat de adapter op z’ n plaats klikt op de bovenkant van de flacon en de punt van de adapter door de flaconstop heen steekt.
6.
Haal de verpakking van de adapter af en gooi de verpakking weg.
7.
Bevestig de zuiger in de injectiespuit met oplosmiddel door stevig aan te duwen en draaien.
8.
Verwijder het beschermende plastic dopje van de tip van de injectiespuit met oplosmiddel door het dopje langs de perforatie te breken.
Dit doet u door het dopje naar boven en beneden te buigen totdat de perforatie wordt gebroken.
Raak de binnenkant van het dopje of de tip van de injectiespuit niet aan.
Het kan nodig zijn om het dopje weer terug te plaatsen (als de reconstitueerde BeneFIX-oplossing niet onmiddellijk gebruikt wordt), zet het dopje daarom aan de kant door het ondersteboven neer te zetten.
9.
Plaats de flacon op een plat oppervlak.
Bevestig de injectiespuit met oplosmiddel aan de flaconadapter door de tip van de injectiespuit in de adapteropening te steken en de injectiespuit hard te duwen en met de klok mee te draaien totdat de verbinding stevig vastzit.
10.
Duw de zuiger langzaam naar beneden om al het oplosmiddel in de BeneFIX flacon te injecteren.
11.
Draai de flacon, terwijl de spuit er nog steeds aan vast zit, voorzichtig rond totdat het poeder opgelost is.
12.
De uiteindelijke oplossing dient voor toediening visueel geïnspecteerd te worden op vuildeeltjes.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Let op:
Als u meer dan één flacon met BeneFIX per infusie gebruikt, dient elke flacon volgens bovenstaande instructies gereconstitueerd te worden.
De injectiespuit dient te worden verwijderd, terwijl de adapter op z’ n plaats blijft, en een separate grote ‘ luer-lock’ spuit kan gebruikt worden om de gereconstitueerde inhoud van elke flacon op te trekken.
13.
Draai de flacon ondersteboven terwijl u zich ervan verzekert dat de zuiger nog steeds geheel ingedrukt is.
Trek dan langzaam alle oplossing terug in de injectiespuit.
14.
Maak de injectiespuit los van de flacon door voorzichtig te trekken en de spuit tegen de klok in te draaien.
Gooi de flacon met de adapter er nog aan weg.
Let op:
Als de oplossing niet onmiddellijk gebruikt wordt, dient het dopje voorzichtig op de injectiepuit teruggeplaatst te worden.
Raak de tip van de injectiespuit of de binnenkant van het dopje niet aan.
BeneFIX moet onmiddellijk of binnen de 3 uur na reconstitutie worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing kan vóór de toediening bij kamertemperatuur worden bewaard.
Toediening (Intraveneuze injectie):
BeneFIX moet worden toegediend door gebruik te maken van de bijgeleverde voorgevulde injectiespuit met oplosmidel of een enkele steriele plastic ‘ luer-lock’ spuit.
Bovendien moet de oplossing uit de flacon worden teruggetrokken door gebruik te maken van de flaconadapter.
BeneFIX dient intraveneus geïnjecteerd te worden gedurende enkele minuten.
Uw arts kan uw aanbevolen infusiesnelheid veranderen om de infusie comfortabeler te maken.
Aangezien het gebruik van BeneFIX in een continu infuus niet werd geëvalueerd, mag BeneFIX niet worden gemengd met infusieoplossingen of worden toegediend in een continu infuus.
Gelieve alle niet-gebruikte oplossingen, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten weg te gooien in een container die bestemd is voor het wegwerpen van afval dat andere personen zou kunnen verwonden indien het niet op de geschikte manier wordt behandeld.
Wat u moet doen wanneer u meer BeneFIX heeft gebruikt dan u zou mogen
Gelieve onmiddellijk uw arts op de hoogte te stellen indien u meer BeneFIX injecteert dan uw arts u had aanbevolen.
Als u stopt met het gebruik van BeneFIX
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan BeneFIX bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Indien u merkt dat u steeds meer BeneFIX moet gebruiken om een bloeding onder controle te houden, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Uw bloed moet dan worden gecontroleerd op inhibitors van de factor-IX-activiteit.
De mogelijke bijwerkingen zijn gerangschikt volgens onderstaande categorieën:
Soms: tussen 1/100 en 1/1000 patiënten Zelden:
tussen 1/1000 en 1/10.000 patiënten
Aandoeningen van het immuunsysteem
Soms:
Ontwikkeling van neutraliserende antistoffen (inhibitors) * Zelden:
Overgevoeligheid/allergische reacties, zoals brandend gevoel in kaak en schedel, rillingen (koorts), droge hoest/niezen, blozen, slaapzucht, rusteloosheid, tintelingen, urticaria, jeuk en huiduitslag, een te lage bloeddruk, versnelde hartslag, gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling, opzwellen van de keel, anafylaxie *, huiduitslag
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Soms:
Duizeligheid, hoofdpijn, veranderde smaakzin, licht gevoel in het hoofd
Aandoeningen van het maag-darmstelsel
Soms:
Misselijkheid Zelden:
Braken
Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening
Soms:
Reacties op de injectieplaats (waaronder brandend en stekend gevoel op de injectieplaats), ongemakken op de injectieplaats, cellulitis, flebitis Zelden:
Koorts
* zie verder voor bijkomende informatie
Overgevoeligheid/allergische reacties
Overgevoeligheid of allergische reacties werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met factor-IX-producten, waaronder BeneFIX.
In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie.
Allergische reacties kwamen voor in nauw tijdsgebonden samenhang met de ontwikkeling van factor-IX-inhibitors (zie ook “ Wees extra voorzichtig met BeneFIX”).
De oorzaak van de allergische reacties op BeneFIX is nog niet opgehelderd.
Deze reacties zijn mogelijk levensbedreigend.
Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet u de toediening van BeneFIX onmiddellijk stopzetten en moet u uw arts raadplegen of onmiddellijk dringende medische hulp zoeken.
In geval van ernstige allergische reacties moet alternatieve therapie worden overwogen.
De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerkingen (zie ook “ Wees extra voorzichtig met BeneFIX”).
Ontwikkeling van inhibitors
Patiënten met hemofilie B kunnen neutraliserende antistoffen (inhibitors) ontwikkelen tegen factor IX.
Indien zich dergelijke inhibitors ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een onvoldoende, klinische reactie.
In dergelijke gevallen wordt het aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum voor hemofilie.
Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 65 BeneFIX patiënten die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen.
Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder verhoging van inhibitors of anafylaxie.
Met BeneFIX behandelde patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de ontwikkeling van inhibitors.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om informatie te verstrekken over het optreden van inhibitors bij PUP’ s.
Als gevolg van het productieproces kan BeneFIX sporen van hamstercelproteïnen bevatten.
Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.
Het optreden van een nierstoornis werd gemeld na de toediening van hoge doses paFIX voor de inductie van immunotolerantie bij hemofilie-B-patiënten met factor-IX-inhibitors en een voorgeschiedenis van allergische reacties (zie ook “ Wees extra voorzichtig met BeneFIX”).
Aandoeningen van de nieren
Eén patiënt ontwikkelde hevige abdominale pijnen die werden veroorzaakt door een deel van de nieren dat de noodzakelijke bloedtoevoer niet had gekregen (aangeduid als nierinfarct).
De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BENEFIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik BeneFIX niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de flacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik BeneFIX niet als de vloeistof niet helder en kleurloos is.
Bewaren beneden 25ºC.
BeneFIX moet continu in de koelkast worden bewaard bij een temperatuur van 2°C tot 8°C en moet worden gebruikt vóór de vervaldatum die op het etiket staat vermeld.
Voor ambulant gebruik kan het product worden verwijderd uit een dergelijke opslagruimte en mag het gedurende één enkele periode van maximaal 1 maand bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard.
Aan het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst, maar moet het worden gebruikt of weggeworpen.
De datum waarop het product uit de koelkast is gehaald en bij kamerteperatuur wordt bewaard (niet boven 25°C) en de datum waarop de fles verwijderd moet worden, dienen op de doos genoteerd te worden.
Niet bewaren in de vriezer om beschadiging aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen.
De gereconstitueerde oplossing onmiddellijk gebruiken, of binnen 3 uur na reconstitutie.
Voor reconstitutie alleen de voorgevulde injectiespuit uit de verpakkinggebruiken.
Voor toediening kunnen andere steriele wegwerp-injectiespuiten worden gebruikt
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
Wat bevat BeneFIX
− Het werkzame bestanddeel is nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX). Elke flacon met BeneFIX bevat nominaal 250, 500, 1000 of 2000 IE nonacog alfa. − De andere bestanddelen zijn sucrose, glycine, L-histidine, polysorbaat 80.
Een oplosmiddel (0,234% natriumchloride-oplossing) wordt ook meegeleverd voor reconstitutie. − Na reconstitutie met het meegeleverde oplosmiddel (0,234% natriumchloride-oplossing), bevat elke flacon 50, 100, 200 of 400 IE/ml (zie tabel 1).
Tabel 1.
Sterkte van BeneFIX per ml bereide oplossing
Hoeveelheid BeneFIX per injectieflacon
Hoevelheid Benefix per 1 ml bereide oplossing voor injectie
250 IE 500 IE 1000 IE 2000 IE
50 IE 100 IE 200 IE 400 IE
Hoe ziet BeneFIX er uit en wat is de inhoud van de verpakking
BeneFIX wordt geleverd als een poeder voor injectie in een glazen flacon en een oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit.
De verpakking bevat:
• één flacon met BeneFIX 250, 500, 1000 of 2000 IE poeder • één voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel, 5 ml steriele 0,234% natriumchloride-oplossing voor injectie voor reconstitutie, met één zuiger • één steriele flaconadapter voor reconstitutie • één steriele infusieset • twee alcoholdoekjes • één pleister • één gaasje
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Wyeth Farma S.A Carretera.
A-1, Km.
23.
Desvio Algete, Km.
1, 28700 S.
Sebastian de los Reyes, Madrid Spanje Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555
Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855
Danmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06
Magyarország Wyeth Kft Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+49 251 2040 Fax:+49 251 204 1128
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel:+356 21 344610 Fax:+356 21 341087
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ / Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich / România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr:+43 1 89 1140 Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994
Norge Wyeth Tlf:+47 22 128 410 Fax:+47 22 128 440
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53
Polska Wyeth Sp. z o.o.
Tel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001
France Wyeth-Pharmaceuticals France, S.A.
Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 679 3773
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17
Ísland Icepharma hf.
Sími:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel:+358 20 7414 870 Fax:+358 20 7414 879
Sverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+44 1628 415330 Fax:+44 1628 414802
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.