European Medicines Agency
EMEA/H/C/1018
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
RIBAVIRINE TEVA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Ribavirine Teva?
Ribavirine Teva is een geneesmiddel dat de werkzame stof ribavirine bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van witte capsules (200 mg).
Ribavirine Teva is een ‘ generiek geneesmiddel’.
Dit betekent dat het middel gelijkwaardig is aan een ‘ referentiegeneesmiddel’ dat al in de Europese Unie is toegelaten onder de naam Rebetol.
Klik hier voor meer informatie over generieke geneesmiddelen en het vraag-en-antwoorddocument.
Wanneer wordt Ribavirine Teva voorgeschreven?
Ribavirine Teva wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf drie jaar die lijden aan chronische (aanhoudende) hepatitis C (een leveraandoening veroorzaakt door een infectie met het hepatitis C-virus).
Ribavirine Teva mag nooit als monotherapie worden toegepast, maar mag alleen worden gebruikt in combinatie met een interferon (een ander geneesmiddel voor de behandeling van hepatitis).
Bij volwassenen kan Ribavirine Teva worden voorgeschreven aan patiënten die nog niet eerder zijn behandeld of aan patiënten bij wie een eerdere behandeling, waaronder alle vormen van interferon alfa, al dan niet in combinatie met ribavirine niet werkte.
Ribavirine Teva wordt gebruikt in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b (ook voor volwassenen die zijn geïnfecteerd met het humane immunodeficiëntievirus [HIV]).
Bij kinderen en jongeren kan Ribavirine Teva alleen worden gebruikt bij patiënten zonder HIV-infectie die nog niet eerder zijn behandeld en uitsluitend in combinatie met interferon-alfa-2b.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Ribavirine Teva gebruikt?
De behandeling met Ribavirine Teva moet worden gestart en gevolgd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische hepatitis C.
De dosis Ribavirine Teva hangt af van het lichaamsgewicht van de patiënt en varieert van drie tot zeven capsules per dag.
Het kan alleen worden ingenomen door patiënten die ten minste 47 kg wegen.
Ribavirine Teva wordt dagelijks met voedsel ingenomen in twee afzonderlijke doses (’ s morgens en ’ s avonds).
De behandelingsduur hangt af van de conditie van de patiënt en de respons op de behandeling, en ligt tussen 24 weken en een jaar.
Als zich bij patiënten bijwerkingen voordoen, kan het nodig zijn de dosis aan te passen.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Ribavirine Teva?
De werkzame stof in Ribavirine Teva, ribavirine, is een antivirale stof die behoort tot de klasse van de ‘ nucleosideanalogen’.
Men gaat ervan uit dat Ribavirine Teva de productie of werking van viraal DNA en RNA beïnvloedt.
Virussen hebben DNA of RNA nodig om te overleven en zich te vermenigvuldigen.
Ribavirine Teva kan zelf het hepatitis C-virus niet uit het lichaam verdrijven.
Hoe is Ribavirine Teva onderzocht?
Ribavirine Teva is een generiek geneesmiddel.
De onderzoeken bestonden daarom uitsluitend uit tests waarmee moest worden aangetoond dat het middel bio-equivalent is aan het referentiemiddel (dat wil zeggen dat beide geneesmiddelen dezelfde concentratie werkzame stof in het lichaam produceren).
Hoe is de risicobatenverhouding van Ribavirine Teva?
Aangezien Ribavirine Teva een generiek geneesmiddel is en bio-equivalent aan het referentiegeneesmiddel worden de risico’ s en baten van het middel geacht dezelfde te zijn.
Waarom is Ribavirine Teva goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat in overeenstemming met de EU-vereisten aangetoond is dat Ribavirine Teva van vergelijkbare kwaliteit is als, en bio-equivalent is aan Rebetol.
Daarom was het CHMP van mening dat net zoals voor Rebetol het voordeel groter was dan het vastgestelde risico.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Ribavirine Teva.
Overige informatie over Ribavirine Teva:
De Europese Commissie heeft op 31 maart 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Ribavirine Teva verleend aan de firma Teva Pharma BV.
Klik hier voor het volledige EPAR voor RibavirineTeva.
Het volledige EPAR voor het referentiegeneesmiddel staat eveneens op de website van het EMEA.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
2/2
EU-nummer
Naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/09/509/001 EU/1/09/509/002 EU/1/09/509/003 EU/1/09/509/004
Ribavirine Teva Ribavirine Teva Ribavirine Teva Ribavirine Teva
200 mg 200 mg 200 mg 200 mg
Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blister (PVC/PE/PVdC) blister (PVC/PE/PVdC) blister (PVC/PE/PVdC) blister (PVC/PE/PVdC)
84 capsules 112 capsules 140 capsules 168 capsules
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ribavirine Teva 200 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke Ribavirine Teva capsule bevat 200 mg ribavirine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Wit, ondoorzichtig en bedrukt met blauwe inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Ribavirine is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C en mag alleen gebruikt worden als onderdeel van een combinatietherapie met peginterferon-alfa-2b (volwassenen) of interferon-alfa- 2b (volwassenen, kinderen (3 jaar of ouder) en adolescenten).
Ribavirine mag niet als monotherapie toegepast worden.
Er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid of de werkzaamheid van Ribavirine in combinatie met andere vormen van interferon (d.w.z. andere dan alfa-2b), of van Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten.
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken (SPC) van peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa- 2b voor specifieke informatie over het voorschrijven van dat product.
Niet eerder behandelde patiënten Volwassen patiënten:
Ribavirine is geïndiceerd, in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, met verhoogd alanine-aminotransferase (ALT) - gehalte, die positief zijn voor serum HCV-RNA (zie rubriek 4.4).
Bovendien is Ribavirine geïndiceerd, in combinatie met peginterferon-alfa-2b, voor de behandeling van niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, met verhoogd alanine-aminotransferase (ALT) - gehalte, die positief zijn voor serum HCV-RNA, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4).
Kinderen en adolescenten:
Ribavirine is bedoeld voor gebruik, in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Volwassen patiënten:
Ribavirine is geïndiceerd, in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die vroeger hebben gereageerd op
2 monotherapie met interferon-alfa (met normalisatie van het ALT-gehalte aan het einde van de behandeling), maar die vervolgens een recidief doormaakten.
Bovendien is Ribavirine geïndiceerd, in combinatie met peginterferon-alfa-2b, voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die niet reageerden op eerdere behandeling met interferon-alfa (gepegyleerd of niet- gepegyleerd) en combinatietherapie met ribavirine of monotherapie met interferon-alfa (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet gestart en gevolgd worden door een arts die ervaring heeft in de behandeling van chronische hepatitis C.
De dosis die toegediend moet worden De dosis Ribavirine hangt af van het lichaamsgewicht van de patiënt (Tabel 1).
Ribavirine capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
Volwassen patiënten:
Ribavirine moet gebruikt worden in combinatie met peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg/week) of met interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week).
Het voorschrift voor de combinatiebehandeling dat gekozen wordt is gebaseerd op de karakteristieken van de patiënt.
De toegediende therapie moet gebaseerd zijn op de verwachte werkzaamheid en veiligheid van de combinatiebehandeling voor iedere patiënt afzonderlijk (zie rubriek 5.1).
Tabel 1
Dosis Ribavirine gebaseerd op lichaamsgewicht
Gewicht
patiënt (kg) < 65
Dagelijkse
dosis Ribavirine 800 mg
Aantal capsules van 200 mg 4a
65-85
1.000 mg
5b
86-105 > 105
1.200 mg 1.400 mg
6c 7d
a:
2 's ochtends, 2 's avonds b:
2 's ochtends, 3 's avonds c:
3 's ochtends, 3 's avonds d:
3 's ochtends, 4 ’ s avonds
Ribavirine capsules in combinatie met gepegyleerd interferon-alfa-2b:
Duur van de behandeling – Niet eerder behandelde patiënten Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Bij patiënten geïnfecteerd met het virus genotype 1 die geen virologische respons bereiken in week 12 is het hoogst onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen (zie ook rubriek 5.1).
• Genotype 1:
Bij patiënten die in week 12 een virologische respons vertonen, moet de behandeling gedurende de volgende negen maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal 48 weken).
Bij de deelgroep van patiënten met een infectie van genotype 1 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) die HCV-RNA-negatief worden in week 4 van de behandeling en HCVRNA- negatief blijven in week 24, kan de behandeling worden stopgezet na deze behandelingsduur van 24 weken, of worden voortgezet voor een bijkomende behandelingsduur van 24 weken (d.w.z. totale behandelingsduur van 48 weken).
Een totale behandelingsduur van 24 weken kan echter gepaard gaan met een hoger risico op recidief dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1).
3 • Genotype 2 of 3:
Het wordt aangeraden alle patiënten gedurende 24 weken te behandelen, behalve voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en 48 weken behandeling zouden moeten krijgen. • Genotype 4:
Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat deze compatibel zijn met een behandelingsduur die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.
HCV/HIV Co-infectie De aanbevolen behandelingsduur voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt 48 weken, ongeacht het genotype.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/HIV Co-infectie Vroege virologische respons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-waarneembare spiegels van HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons.
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een combinatiebehandeling van Ribavirine en peginterferon-alfa-2b kregen, bedroeg 99% (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1).
Een positieve voorspellende waarde van 50% (52/104; Studie 1) werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en combinatietherapie kregen.
Duur van de behandeling – Herbehandeling Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Alle patiënten, ongeacht het genotype, bij wie het serum HCV-RNA in week 12 lager lag dan de onderste detectielimiet moeten 48 weken behandeling krijgen.
Bij herbehandelde patiënten die in week 12 geen virologische respons hebben ontwikkeld, is het onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen na 48 weken behandeling (zie ook rubriek 5.1).
Herbehandeling met gepegyleerde interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine gedurende langer dan 48 weken is niet onderzocht bij non-responders met genotype 1.
Ribavirine capsules in combinatie met interferon-alfa-2b:
Duur van de behandeling:
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken wordt het aangeraden patiënten ten minste zes maanden te behandelen.
Tijdens die klinische onderzoeken waarbij patiënten gedurende één jaar werden behandeld, was het onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertoonden na zes maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet), een blijvende virologische respons zouden ontwikkelen (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
• Genotype 1:
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van zes maanden (d.w.z. in totaal één jaar) bij patiënten die na zes maanden behandeling een negatieve HCV- RNA hebben vertoond. • Andere dan genotype 1:
De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten bij patiënten met negatief HCV-RNA na zes maanden behandeling moet gebaseerd zijn op andere prognostische factoren (bv. leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
(voor patiënten die < 47 kg wegen of geen capsules kunnen slikken wordt verwezen naar de SPC van ribavirine 40 mg/ml drank).
In klinische studies die bij deze populatie werden uitgevoerd, werden ribavirine en interferon-alfa-2b toegediend met doses van respectievelijk 15 mg/kg per dag en 3 MIE/m2 driemaal per week (Tabel 2).
Ribavirine capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
4 Tabel 2 Gewicht
Pediatrische dosis Ribavirine gebaseerd op lichaamsgewicht patiënt (kg) Dagelijkse dosis Ribavirine Aantal capsules van 200 mg
47-49 50-65
600 mg 800 mg
3 capsulesa 4 capsulesb
> 65
Zie doseringstabel voor volwassenen (Tabel 1)
a:
1 's ochtends, 2 's avonds b:
2 's ochtends, 2 ’s avonds
Duur van de behandeling bij kinderen en adolescenten Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2 of 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/3/4.
Dosisaanpassing voor alle patiënten Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met Ribavirine Teva en peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b, indien nodig de dosis van elk product aanpassen tot de bijwerkingen afnemen.
Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld (zie Richtlijnen voor dosisaanpassing, Tabel 3).
Aangezien therapietrouw het resultaat van de behandeling kan beïnvloeden, moet de dosis de aangewezen standaarddosis zoveel mogelijk benaderen.
De mogelijke negatieve impact van een dosisverlaging van ribavirine op de doeltreffendheid van de behandeling mag niet worden uitgesloten.
5 Tabel 3
Richtlijnen voor dosisaanpassing
Laboratoriumwaarden
Verlaag alleen de
Verlaag alleen de dosis
Stop met de
dagelijkse dosis Ribavirine voor volwassenen tot
peginterferon-alfa-2b (volwassenen) of interferon-alfa-2b
combinatietherapie als:
600 mg/dag *, voor
(volwassenen en
pediatrische patiënten tot 7,5 mg/kg, als:
pediatrische patiënten) met de helft, als:
Hemoglobine
< 10 g/dl
-
< 8,5 g/dl
Volwassenen:
Hemoglobine bij: patiënten met een voorgeschiedenis van stabiele hartziekte Pediatrische patiënten: niet van toepassing (zie rubriek 4.4)
hemoglobineafname van ≥ 2 g/dl tijdens om het even welke periode van 4 weken gedurende de behandeling (permanente dosisverlaging)
< 12 g/dl na 4 weken met een verlaagde dosis
Witte bloedcellen Neutrofielen Bloedplaatjes
- < 1,5 x 109/l - < 0,75 x 109/l - Volwassenen < 50 x 109/l Pediatrische patiënten < 80 x 109/l
< 1,0 x 109/l < 0,5 x 109/l Volwassenen < 25 x 109/l Pediatrische patiënten < 50 x 109/l
Bilirubine – directe Bilirubine – indirecte
- - > 5 mg/dl -
2,5 x BNW * * Volwassenen > 4 mg/dl Pediatrische patiënten > 5 mg/dl (gedurende > 4 weken)
Creatinine Alanine aminotransferase / aspartaat aminotransferase (ALT/AST)
- - - -
> 2,0 mg/dl 2 x uitgangswaarde en > 10 x ULN * *
* Toegediend in twee afzonderlijke doses, ’ s morgens en 's avonds. * * Upper limit of normal (bovengrens van de normale waarde)
Bijzondere populaties
Gebruik bij nierinsufficiëntie:
De farmacokinetiek van ribavirine is gewijzigd bij patiënten met nierinsufficiëntie als gevolg van een reductie van de schijnbare klaring bij deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Bijgevolg wordt het aanbevolen om bij alle patiënten de nierfunctie te evalueren voordat men Ribavirine opstart.
Patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met Ribavirine Teva (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten zorgvuldiger worden gevolgd in verband met de ontwikkeling van anemie.
Als het serumcreatinine tot > 2 mg/dl stijgt (Tabel 3), moeten Ribavirine en peginterferon-alfa-2b/interferon-alfa-2b stopgezet worden.
Gebruik bij leverinsufficiëntie:
Er treedt geen farmacokinetische interactie op tussen ribavirine en de leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Daarom is een dosisaanpassing van Ribavirine niet nodig bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Gebruik bij ouderen (≥ 65 jaar):
Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van ribavirine.
Toch moet men, net zoals bij jongere patiënten, de nierfunctie bepalen voor de toediening van Ribavirine (zie rubriek 5.2).
6 Gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar:
Ribavirine in de vorm van capsules of drank mag gebruikt worden in combinatie met interferon-alfa-2b bij kinderen (3 jaar of ouder) en adolescenten.
De keuze van de formulering is gebaseerd op de karakteristieken van elke patiënt afzonderlijk (zie rubriek 4.1).
De veiligheid en de werkzaamheid van Ribavirine met gepegyleerd interferon of andere vormen van interferon (i.e. geen alfa-2b) werden niet geëvalueerd bij deze patiënten.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die een NRTI-behandeling krijgen in combinatie met ribavirine en interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b kunnen een verhoogd risico lopen om mitochondriale toxiciteit, lactaatacidose en leverdecompensatie te ontwikkelen (zie rubriek 4.4).
Zie eveneens de desbetreffende productinformatie voor antiretrovirale geneesmiddelen.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Zwangere vrouwen (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.3).
Ribavirine mag niet opgestart worden tot
een rapport van een negatieve zwangerschapstest is verkregen vlak vóór het opstarten van de therapie.
- Vrouwen die borstvoeding geven.
- Een voorgeschiedenis van ernstige reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4).
- Ernstige, verzwakkende medische toestand, met inbegrip van patiënten met chronische
nierinsufficiëntie, patiënten met creatinineklaring < 50 ml/minuut en/of onder hemodialyse.
- Ernstige leverstoornissen of gedecompenseerde levercirrose.
- Hemoglobinopathieën (bijvoorbeeld thalassemie, sikkelcelanemie).
- Het starten van de behandeling met peginterferon-alfa-2b is gecontraïndiceerd bij patiënten die
gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan van of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Vanwege gelijktijdige toediening met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b:
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten.
7 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de combinatietherapie met Ribavirine en peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten, behandeld met Ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b, werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-up periode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met Ribavirine Teva en peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b stop te zetten, en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen:
Indien een behandeling met Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.
Het gebruik van Ribavirine en interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Uit de resultaten van klinische onderzoeken is gebleken dat het gebruik van ribavirine als monotherapie niet werkzaam is; Ribavirine mag bijgevolg niet alleen gebruikt worden.
De veiligheid en werkzaamheid van deze combinatie werd uitsluitend bepaald voor het gebruik van ribavirine- capsules in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b oplossing voor injectie.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
De geldende behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Teratogeen risico:
Vrouwelijke patiënten:
Ribavirine mag niet gebruikt worden bij zwangere vrouwen (zie rubriek 4.3).
Men moet uiterst voorzichtig zijn teneinde te voorkomen dat vrouwelijke patiënten zwanger raken (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners:
Men moet uiterst voorzichtig zijn teneinde te voorkomen dat partners van mannelijke patiënten die Ribavirine innemen zwanger raken (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
Hemolyse:
Een daling van de hemoglobinespiegels tot < 10 g/dl werd waargenomen bij tot 14% van de volwassen patiënten en 7% van kinderen en adolescenten die behandeld werden met Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b (enkel volwassenen) of interferon-alfa-2b (volwassenen en kinderen of adolescenten) in klinische onderzoeken.
Alhoewel ribavirine geen directe cardiovasculaire effecten induceert, kan anemie geassocieerd met Ribavirine, leiden tot een verslechtering van de hartfunctie of een exacerbatie van de symptomen van coronaire aandoeningen, of beide.
Ribavirine moet bijgevolg met voorzorg toegediend worden aan patiënten met reeds bestaande hartaandoeningen (zie rubriek 4.3).
De hartfunctie moet voor de aanvang van de behandeling geëvalueerd worden en moet klinisch gevolgd worden tijdens de behandeling; als er verslechteringen optreden, moet de 8 behandeling stopgezet worden (zie rubriek 4.2).
Cardiovasculair:
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige aritmieën moeten nauwlettend gevolgd worden.
Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) aritmieën reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie vereisen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Acute overgevoeligheid:
Als een acute overgevoeligheidsreactie optreedt (bv. urticaria, angioneurotisch oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie), moet Ribavirine onmiddellijk stopgezet worden en moet een aangepaste medische behandeling ingesteld worden.
Voorbijgaande rash vereist geen stopzetting van de behandeling.
Oculaire afwijkingen:
Ribavirine wordt gebruikt in combinatie met alfa-interferonen.
Retinopathie, waaronder bloedingen van de retina, ‘ cotton wool spots’, papiloedeem, optische neuropathie en obstructie van de retinale arterie of vene die kan leiden tot verlies van gezichtsvermogen zijn in zeldzame gevallen gemeld na behandeling in combinatie met alfa-interferonen.
Alle patiënten dienen voorafgaand aan de behandeling een oogonderzoek te ondergaan.
Iedere patiënt met klachten over vermindering of verlies van gezichtsvermogen moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Patiënten met een reeds bestaande oogaandoening (bv. diabetische of hypertensieve retinopathie) dienen regelmatig oftalmologisch onderzocht te worden tijdens de combinatietherapie met alfa-interferonen.
De combinatietherapie met alfa-interferonen dient gestaakt te worden bij patiënten die nieuwe oogaandoeningen ontwikkelen of bij wie bestaande aandoeningen verergeren.
Leverfunctie:
Elke patiënt die significante leverfunctieafwijkingen ontwikkelt tijdens de behandeling, moet nauwlettend gevolgd worden.
Stop de behandeling bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen.
Dit kan wijzen op leverdecompensatie.
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-up periode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-up studie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/batenverhouding van het gecombineerde gebruik van Ribavirine en interferon-alfa-2b beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die Ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met Ribavirine en interferon-alfa- 2b behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met interferon-alfa-2b te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met interferon-alfa-2b mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met Ribavirine Teva en interferon-alfa-2b.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bv.
TSH).
9 HCV/HIV Co-infectie:
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Voorzichtigheid is geboden bij HIV-positieve patiënten die gelijktijdig met HCV besmet zijn en die een behandeling met een nucleosideremmer van omgekeerde transcriptase (NRTI) krijgen (voornamelijk ddI en d4T) in combinatie met interferon-alfa- 2b/ribavirine.
Artsen moeten de HIV-positieve populatie die een NRTI-behandeling krijgt, nauwgezet controleren op markers van mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose wanneer ribavirine wordt toegediend.
In het bijzonder:
- gelijktijdige toediening van Ribavirine en didanosine niet aanbevolen omwille van het risico op
mitochondriale toxiciteit (zie rubriek 4.5).
- gelijktijdige toediening van Ribavirine en stavudine dient vermeden te worden om het risico op
verhoogde mitochondriale toxiciteit te beperken.
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en overlijden.
Toevoeging van alfainterferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti- hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child- Pugh score tijdens de behandeling.
Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV behandeling opnieuw worden beoordeeld.
Hematologische abnormaliteiten bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn.
Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie van patiënten (zie rubriek 4.2 en onder “ Laboratoriumtesten” en rubriek 4.8).
Patiënten die behandeld zijn met ribavirine en zidovudine hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van anemie; daarom wordt het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen:
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen / µl.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie Ribavirine en peginterferon-alfa-2b te overlappen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met Ribavirine en peginterferon- alfa-2b of interferon-alfa-2b kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van Ribavirine en peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
10 Laboratoriumbepalingen:
De standaard hematologiebepalingen en het routinebloedonderzoek (volledige bloedtelling en leukocytaire formule, telling van de bloedplaatjes, elektrolyten, serumcreatinine, leverfunctietesten, urinezuur) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden voor de behandeling gestart wordt.
Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met Ribavirine als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
Hemoglobine
Volwassen: ≥ 12 g/dl (vrouwen); ≥ 13 g/dl (mannen) Pediatrisch: ≥ 11 g/dl (meisjes); ≥ 12 g/dl (jongens)
Trombocyten Neutrofielen
≥ 100.000/mm³ ≥ 1.500/mm³
Deze laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de behandeling uitgevoerd worden, en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is.
Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd:
Vrouwelijke patiënten moeten maandelijks een routinezwangerschapstest ondergaan tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden erna.
Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten maandelijks een routinezwangerschapstest ondergaan tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden erna (zie rubriek 4.6).
De urinezuurspiegel kan stijgen tijdens de therapie met Ribavirine als gevolg van hemolyse; daarom moet de mogelijkheid van de ontwikkeling van jicht nauwlettend gevolgd worden bij gepredisponeerde patiënten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De resultaten van in vitro onderzoeken die gebruik maakten van microsoompreparaten van zowel de mens als de rat, toonden geen cytochroom-P450 enzym-gemedieerd metabolisme van ribavirine.
Ribavirine inhibeert de cytochroom-P450-enzymen niet.
De toxiciteitsonderzoeken bevatten geen aanwijzingen dat ribavirine leverenzymen induceert.
Bijgevolg is het vermogen tot interacties op basis van de P450-enzymen minimaal.
Er werden geen interactieonderzoeken gedaan met ribavirine en andere geneesmiddelen, wel met peginterferon-alfa-2b, interferon-alfa-2b en antacida.
Interferon-alfa-2b:
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen Ribavirine en peginterferon- alfa-2b of interferon-alfa-2b vastgesteld in een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Antacida:
De biologische beschikbaarheid van ribavirine 600 g werd gereduceerd door een gelijktijdige toediening met een antacidum dat magnesium, aluminium en simeticon bevat; AUCtf verminderde met 14.
Het is mogelijk dat de verlaagde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten is aan een vertraagde doorgang van ribavirine of een gewijzigde pH.
Deze interactie wordt als niet klinisch relevant beschouwd.
Nucleosideanalogen:
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose.
Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden.
Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen.
Gelijktijdige toediening van Ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen.
Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het voorschrift voor de behandeling van HIV, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd.
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een voorschrift voor de behandeling van antiretrovirale combinatietherapie (ART) indien deze al is
11 ingesteld.
Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.
Interacties blijven mogelijk tot twee maanden (vijf halfwaardetijden voor ribavirine) na stopzetting van de therapie met Ribavirine door de lange halfwaardetijd (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen aanwijzingen dat ribavirine interageert met non-nucleoside remmers van omgekeerde transcriptase of met proteaseremmers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van Ribavirine is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap.
Preklinische gegevens:
- Vruchtbaarheid:
In dierproeven veroorzaakte ribavirine reversibele effecten op de
spermatogenese (zie rubriek 5.3).
- Teratogeniciteit:
Er werd aangetoond dat ribavirine een significant teratogeen en/of embryocide
vermogen vertoont bij alle diersoorten waarbij voldoende onderzoeken werden gedaan; dit treedt op bij doses die slechts een twintigste van de aanbevolen dosis voor de mens bedragen (zie rubriek 5.3).
- Genotoxiciteit:
Ribavirine induceert genotoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Vrouwelijke patiënten:
Ribavirine mag niet gebruikt worden bij zwangere vrouwen (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.3).
Men moet uiterste zorg betrachten in het voorkomen van een zwangerschap.
Therapie met Ribavirine mag niet gestart worden voordat een rapport van een negatieve zwangerschapstest is verkregen onmiddellijk voor het opstarten van de therapie.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling; maandelijks moeten routinezwangerschapstests uitgevoerd worden tijdens deze periode (zie rubriek 4.4).
Indien de patiënt toch zwanger raakt tijdens de behandeling of binnen de vier maanden na het einde van de behandeling, moet zij geïnformeerd worden over het grote teratogene risico van ribavirine voor de foetus.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners:
Men moet uiterste zorg betrachten bij het voorkomen van een zwangerschap bij partners van mannelijke patiënten die Ribavirine innemen (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.3).
Ribavirine accumuleert intracellulair en wordt zeer traag uit het lichaam geklaard.
Het is onbekend of ribavirine dat voorkomt in sperma, zijn potentiële teratogene of genotoxische effecten zal uitoefenen op het menselijke embryo/de menselijke foetus.
Hoewel gegevens omtrent ongeveer 300 prospectief gevolgde zwangerschappen waarbij de man een behandeling met ribavirine onderging, geen verhoogd risico op malformatie aantoonden in vergelijking met de algemene populatie, noch een specifiek patroon van malformatie, moeten mannelijke patiënten en hun vruchtbare vrouwelijke partners toch de raad krijgen om beiden een effectief contraceptivum te gebruiken tijdens de behandeling met Ribavirine en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling.
Mannen van wie de partner zwanger is moeten de raad krijgen een condoom te gebruiken om de vrijgave van ribavirine bij de partner te beperken.
Borstvoeding:
Het is onbekend of ribavirine uitgescheiden wordt in de moedermelk.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding stopgezet worden voordat de behandeling gestart wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ribavirine heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen; in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b kan het echter een effect hebben.
Daarom moet patiënten die vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen tijdens de behandeling, geadviseerd worden het besturen van een voertuig en het bedienen van machines te vermijden.
12 4.8 Bijwerkingen
Volwassen patiënten:
De veiligheid van Ribavirine is beoordeeld op grond van gegevens uit drie klinische onderzoeken met patiënten die niet eerder met interferon behandeld werden ("interferon-naïeve" patiënten): in twee onderzoeken werd Ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b bestudeerd, in één onderzoek werd Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b bestudeerd.
Patiënten die behandeld worden met interferon-alfa-2b en ribavirine na vroeger een recidief doorgemaakt te hebben na therapie met interferon of patiënten die behandeld worden gedurende een kortere periode, hebben waarschijnlijk een beter veiligheidsprofiel dan dat hieronder beschreven wordt.
De bijwerkingen die vermeld staan in Tabel 4 zijn gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken met volwassen naïeve patiënten die behandeld werden gedurende 1 jaar en uit postmarketing ervaring.
Een aantal bijwerkingen die doorgaans worden toegeschreven aan interferontherapie maar die gemeld zijn in verband met hepatitis C therapie (in combinatie met ribavirine) zijn ook vermeld ter informatie in Tabel 4.
Zie ook de SPC’ s van peginterferon-alfa-2b en interferon-alfa-2b voor bijwerkingen die toegeschreven kunnen worden aan interferon-monotherapie.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4
Bijwerkingen gemeld tijdens ribavirine in combinatie injectiie
klinische onderzeken of na het op de markt brengen van met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon alfa-2b
Infecties
Systeem/orgaanklasse en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, otitis media, herpes simplex, urineweginfectie
Zelden:
Pneumonie *
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Vaak:
Neoplasma niet-gespecificeerd Bloed- en lymfestelstelaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Anaemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anaemie * Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose * Vogt-Koyanagi-Harada syndroom, systemische lupus erythematodes, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), vasculitis, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria, angioedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie
Vaak:
Zelden:
Voedings-en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie Diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Anorexia Hyperglycaemia, hyperuricaemia, hypocalciëmie, dehydratie, verhoogde eetlust, dorst
Zeer zelden:
Psychische stoornissen
Hypertriglyceridemie *
13
Zeer vaak:
Vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit Zelfmoordgedachten, psychose, agressief gedrag, verwardheid, agitatie, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, abnormaal huilen, apathie, verminderd libido
Soms Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Zenuwstelstelaandoeningen
Zelfmoordpoging Hallucinatie Zelfmoord * Verandering van de psychische toestand
Zeer vaak:
Hoofdpijn, duizeligheid, droge mond, verstoorde concentratie
Vaak:
Ataxie, tremor, paresthesie, dysfonie, smaakverlies, hypoesthesie, hyperesthesie, slaperigheid, migraine, hypertonie, dysgeusie
Zelden:
Zeer zelden:
Toeval (convulsie) *, perifere neuropathie * Cerebrovasculaire hemorragie *, cerebrovasculaire ischemie *, encefalopathie *, polyneuropathie *
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Verlamming van het aangezicht, neuropathieën (waaronder mononeuropathieën)
Vaak:
Troebel zicht, conjunctivitis, oogpijn, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Zelden:
Retinale bloedingen *, retinopathieën (waaronder maculair oedeem) *, obstructie van de retinale arterie *, obstyructie van de retinale vene *, neuritis optica *, papiloedeem *, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld *, cotton wool spots *
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak:
Vertigo, gehoorstoornis/-verlies, tinnitus, oorpijn Hartaandoeningen Vaak:
Palpitatie, tachycardie Zelden:
Zeer zelden:
Cardiomyopathie *, aritmie * Myocard infarct *, cardiale ischemie *
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hypotensie, hypertensie, syncope, flush Zeer zelden:
Perifere ischemie *
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe, hoest Sinusitis, bronchitis, epistaxis, rhinitis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Longinfiltraten *, pneumonitis *, interstitiële pneumonitis *
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Ulceratieve stomatitis, stomatitis, colitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, gastro-esofageale reflux *, glossitis, bloedend tandvlees, gingivitis, dunne stoelgang, constipatie, flatulentie
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Pancreatitis * Ischemische colitis *, ulceratieve colitis * Periodontale aandoening, dentale aandoening
Vaak:
Hepatomegalie, geelzucht, hyperbilirubinemie *
14 Zeer zelden:
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop) *
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Alopecie, pruritus, droge huid, rash Psoriasis, verergerde psoriasis, eczeem, fotosensibilisatiereactie, maculopapuleuze rash, erythemateuze rash, dermatitis, acne, furunculose *, erytheem, huidaandoening, blauwe plekken, transpiratie toegenomen, afwijkende haartextuur, nagelafwijking *
Zeer zelden:
Stevens Johnson syndrome *, toxische epidermale necrolyse *, multiform erytheem *
Skeletspierstelstel – en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zelden:
Artralgia, myalgie, musculoskeletale pijn Artritis Rhabdomyolyse *, myositis *
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Frequent urineren, polyurie Nierfalen *, nierinsufficiëentie * Nefrotisch syndroom *
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Bij vrouwen: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, dysmenorroe, pijnlijke borsten, aandoening van het ovarium, vaginale aandoening.
Bij mannen: impotentie, prostatitis Seksuele disfunctie (niet gespecificeerd) * Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammation op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts, griepachtige symptomen, asthenie, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, perifeer oedeem, malaise, pijn op de injectieplaats, faciaal oedeem *
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats
Zeer vaak:
Vaak:
Gewichtsverlies Hartruis, abnormale urine
* Omdat ribavirine altijd voorgeschreven
wordt in combinatie met een alfa-interferon, en omdat het niet mogelijk is om de exacte frequentie
van de gerapporteerde bijwerkingen uit postmarketing gebruik te kwantificeren, zijn de vermelde frequenties afkomstig uit klinische onderzoeken waarin ribavirine gebruikt werd in combinatie met interferon-alfa-2b (gepegyleerd of niet-gepegyleerd).
Een afname van de hemoglobineconcentratie van > 4 g/dl werd waargenomen bij 30% van de patiënten die met Ribavirine en peginterferon-alfa-2b behandeld werd en bij 37% van de patiënten die met Ribavirine + interferon-alfa-2b behandeld werd.
Tot 14% van de volwassen patiënten en 7% van de 14 kinderen en adolescenten die met Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b (enkel volwassenen) of interferon-alfa-2b behandeld werd, vertoonde een daling van de hemoglobineconcentratie onder 10 / dl.
De meeste gevallen van anemie, neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2).
Er waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b (WHO-graad 3:
39 van 186 [21%]; en WHO-graad 4:
13 van 186 [7%]); leukopenie met WHO-graad 3 werd eveneens gemeld bij 7% van deze behandelingsgroep.
Een stijging van de urinezuurspiegels en de spiegels van indirecte bilirubine als gevolg van hemolyse werd waargenomen bij sommige patiënten die behandeld werden met Ribavirine in combinatie met
15 peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b in klinische onderzoeken, maar de spiegels normaliseerden binnen 4 weken na het beëindigen van de therapie.
Van deze patiënten met verhoogde urinezuurspiegels ontwikkelden zeer weinig patiënten die met de combinatie behandeld werden klinische jicht, en dit vereiste geen aanpassing van de behandeling of uitsluiting van de klinische onderzoeken.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn:
Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en Ribavirine in combinatie met peginterferonalfa-2b krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono- geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gammaglutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%, cytolytische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%).
Mitochondriale toxiciteit:
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij HIV-positieve patiënten die een NRTI- behandeling kregen in combinatie met ribavirine voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn:
Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b kregen in vergelijking met patiënten die Ribavirine in combinatie met interferon-alfa15 2b kregen.
In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een daling in de absolute neutrofielentelling onder 500 cellen/ mm3 waargenomen bij 4% (8/ 194) van de patiënten, en werd een daling in bloedplaatjes onder 50.000/ mm3 waargenomen bij 4% (8/ 194) van de patiënten die Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b kregen.
Anemie (hemoglobine < 9,4 g/ dl) werd gemeld bij 12% (23/ 194) van de patiënten die behandeld werden met Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b.
Daling in CD4-lymfocyten:
Behandeling met Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b werd geassocieerd met dalingen in het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage CD4+-cellen.
De daling in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten van de behandeling.
Het gebruik van Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b had geen merkbaar negatief effect op de controle van HIV-viremie tijdens de behandeling of de follow-up.
Beperkte veiligheidsdata (N = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantallen CD4+-cellen < 200/ µl (zie rubriek 4.4).
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om de toxiciteit bij de combinatie Ribavirine en peginterferon-alfa-2b te overlappen.
Kinderen en adolescenten:
In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-up periode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
16 Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen die vermeld staan in Tabel 5 zijn gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 5
Bijwerkingendie vaak en zeer vaak gerapporteerd zijn tijdens klinische onderzoeken met Ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b injectie) bij
pediatrische patiënten Infecties en
Lichaamssysteem parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak vaak
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpex simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Vaak Neoplasma (niet gespecificeerd) Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak Vaak Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie Hyperthyroïdie, virilisatie
Zeer vaak Vaak Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie, hyperuricaemia, verhoogde eetlust
Zeer vaak Vaak Zenuwstelselaandoeningen
Depressie, slapeloosheid, emotionele labiliteit Zelfmoordgedachten, agressieve reactie, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, somnambulisme, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak Vaak Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypoesthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak Bloedvataandoeningen
Conjunctivitis, oogpijn, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Vaak Ziekte van Raynaud, flush, pallor Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum-aandoeningen Vaak Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoest, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelsel-aandoeningen Zeer vaak
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn
17 Vaak Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro-oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening, Lever- en galaandoeningen Vaak Leverfunctie abnormaal Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak Vaak
Alopecie, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefsel-aandoeningen Zeer vaak Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, musculoskeletale pijn
Vaak Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak
Bij vrouwen: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Bij mannen: pijn aan de testes
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts, griepachtige symptomen, malaise, prikkelbaarheid
Vaak Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak
Daling in de groeisnelheid (lengte- en/ of gewichtsverlies afhankelijk van de leeftijd)
Letsels, intoxicaties en verrichtingen-complicaties Vaak Gescheurde huid
4.9 Overdosering
In klinische onderzoeken met Ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b was de maximale overdosis die gerapporteerd werd, een totale dosis van 10 g Ribavirine (50 x 200 mg capsules) en 39 MIE interferon-alfa-2b (13 subcutane injecties van 3 MIE elk) die een patiënt in een zelfmoordpoging in één dag innam.
De patiënt werd gedurende twee dagen in een urgentiekamer geobserveerd; er werden tijdens deze periode geen bijwerkingen ten gevolge van de overdosering waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal agens, nucleosiden en nucleotiden (m. u. v. remmers van omkeerbare transcriptase), ATC-code:
J05A B04.
Ribavirine is een synthetisch nucleosideanaloog dat in vitro actief bleek te zijn tegen sommige RNA- en DNA-virussen.
Het mechanisme waardoor Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b zijn effecten uitoefent tegen HCV is onbekend.
De orale formuleringen van Ribavirine als monotherapie werden bestudeerd als een behandeling voor chronische hepatitis C in verschillende klinische onderzoeken.
De resultaten van deze onderzoeken toonden aan dat Ribavirine
18 als monotherapie geen effect had op de eliminatie van het hepatitisvirus (HCV-RNA) of op de verbetering van de leverhistologie na zes tot 12 maanden behandeling en zes maanden follow-up.
Klinische onderzoeken met Ribavirine bij volwassenen Het gebruik van Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b werd geëvalueerd in een aantal klinische onderzoeken.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV-RNA- polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en een afwijkend ALT-gehalte in het serum.
Niet eerder behandelde patiënten In drie onderzoeken werd het gebruik van interferon bij niet eerder behandelde patiënten bestudeerd; twee met Ribavirine + interferon-alfa-2b (C95-132 en I95-143) en één met Ribavirine + peginterferon- alfa-2b (C/ I98-580).
In alle gevallen duurde de behandeling één jaar met een follow-up-periode van zes maanden.
De aanhoudende respons aan het einde van de follow-up-periode bleek aanzienlijk hoger te zijn door de toevoeging van Ribavirine aan interferon-alfa-2b (41% versus 16%, p < 0,001).
In klinisch onderzoek C95-132 en I95-143 bleek de combinatietherapie van Ribavirine + interferon- alfa-2b significant effectiever te zijn dan interferon-alfa-2b als monotherapie (een verdubbeling van de aanhoudende respons).
De recidiefratio werd ook verlaagd door combinatietherapie.
Dit gold voor alle HCV-genotypen, met name genotype 1 waarin de recidiefratio verminderd werd met 30% in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
In klinisch onderzoek C/ I98-580 werden 1530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar behandeld met één van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften: • Ribavirine (800 mg/ dag) + peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/ kg/ week) (n = 511). • Ribavirine (1000/ 1200 mg/ dag) + peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/ kg/ week gedurende één maand gevolgd door 0,5 microgram/ kg/ week gedurende 11 maanden) (n = 514). • Ribavirine (1000/ 1200 mg/ dag) + interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) (n = 505).
In dit onderzoek was de combinatie van Ribavirine en peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/ kg/ week) significant effectiever dan de combinatie van Ribavirine en interferon-alfa-2b, met name bij patiënten met een infectie van genotype 1.
De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook afhankelijk te zijn van de dosis Ribavirine die in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon- alfa-2b toegediend werd.
Bij de patiënten die > 10,6 mg/ kg Ribavirine (dosis van 800 mg voor een gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's significant hoger dan bij patiënten die ≤ 10,6 mg/ kg Ribavirine kregen (Tabel 6), terwijl de responsratio's bij patiënten die > 13,2 mg/ kg Ribavirine kregen zelfs nog hoger waren.
Tabel 6
Aanhoudende responsratio's met Ribavirine + peginterferon-alfa-2b (op basis van de dosis Ribavirine [mg/ kg], het genotype en de virale belasting)
HCV-genotype
Dosis Ribavirine P 1,5/ R P 0,5/ R I/ R (mg/ kg)
Alle genotypen Alle
54%
47%
47%
≤ 10,6 > 10,6
50% 61%
41% 48%
27% 47%
Genotype 1
Alle ≤ 10,6 > 10,6
42% 38% 48%
34% 25% 34%
33% 20% 34%
Genotype 1
Alle
73%
51%
45%
19
≤ 600.000 IE/ ml
≤ 10,6 > 10,6
74% 71%
25% 52%
33% 45%
Genotype 1 > 600.000 IE/ ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
30% 27% 37%
27% 25% 27%
29% 17% 29%
Genotype 2/ 3
Alle ≤ 10,6 > 10,6
82% 79% 88%
80% 73% 80%
79% 50% 80%
P1,5/ R P0,5/ R I/ R
Ribavirine (800 mg) + peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/ kg) Ribavirine (1.000/ 1.200 mg) + peginterferon-alfa-2b (1,5 tot 0,5 microgram/ kg) Ribavirine (1.000/ 1.200 mg) + interferon-alfa-2b (3 MIE)
In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/ kg peginterferon alfa-2b eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg – 1.400 mg p. o.
Ribavirine gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen de dosis van 1.400 mg toegediend) (Tabel 7).
Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose (Knodell 3/ 4).
Tabel 7.
Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende virologische respons en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting*
Ribavirine 800-1.400 mg/ dag + peginterferon-alfa-2b 1,5 μ g/ kg eenmaal per week
Respons aan het einde van de behandeling
Aanhoudende virologische respons
Recidief
Alle patiënten
94% (211/224)
81% (182/ 224)
12% (27/ 224)
HCV 2 ≤ 600.000 IE/ ml > 600.000 IE/ ml
100% (42/ 42) 100% (20/ 20) 100% (22/ 22)
93% (39/ 42) 95% (19/ 20) 91% (20/ 22)
7% (3/ 42) 5% (1/ 20) 9% (2/ 22)
HCV3 ≤ 600.000 IE/ ml > 600.000 IE/ ml
93% (169/ 182) 93% (92/ 99) 93% (77/ 83)
79% (143/ 182) 86% (85/ 99) 70% (58/ 83)
14% (24/ 166) 8% (7/ 91) 23% (17/ 75)
* Elke patiënt met een niet-waarneembaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als een aanhoudende responder.
Elke patiënt met ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de follow-up.
De 6-maanden behandeling in dit onderzoek werd beter getolereerd dan de één-jaars behandeling in het spilonderzoek met de combinatietherapie, 5% vs.
14% voor stopzetting, 18% vs.
49% voor dosisaanpassing.
In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting (< 600.000 IE/ ml) 1,5 microgram/ kg peginterferon-alfa-2b eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met volgens gewicht aangepast Ribavirine.
De totale aanhoudende responsratio na een behandelingsduur van 24 weken was 50%.
Eenenveertig procent van de patiënten (97/ 235) had niet detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in week 4 en week 24 van de behandeling.
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92% (89/ 97).
De hoge aanhoudende responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse (n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).
Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken kan gepaard gaan met een hogere aanhoudende responsratio (11/ 11) en met een kleiner risico op recidief (0/ 11 in vergelijking met 7/ 96 na 24 weken behandeling).
20 Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons bij niet eerder behandelde patiënten Virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-waarneembaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (zie Tabel 8).
21 Tabel 8
Voorspelbaarheid van aanhoudende respons volgens virale respons in week 12 en volgens genotype*
Behandeling
Genotype Virale respons Aanhoudende in week 12 respons
Negatieve voorspellende waarde
Ribavirine (> 10,6 mg/ kg) +
1
Ja 75% (82/ 110)
71% (58/ 82)
peginterferon alfa-2b 1,5 48-weken behandeling
Nee 25% (28/ 110)
0% (0/ 28)
100%
Ribavirine 800 – 1.400 mg + peginterferon
2 en 3
Ja 99% (213/ 215)
83% (177/ 213)
alfa-2b
Nee 1%
1,5 24-weken behandeling
(2/ 215)
50% (1/ 2)
50%
*geeft de patiënten weer van wie er gegevens van 12 weken beschikbaar zijn
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en HIV besmet zijn.
De respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in Tabel 9.
Studie 1 (RIBAVIC; P01017) was e en gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die Ribavirine (800 mg/ dag) plus peginterferon-alfa- 2b (1,5 μ g/ kg/ week) kreeg of een groep die Ribavirine (800 mg/ dag) plus interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Studie 2 (P02080) was een gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die Ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) plus peginterferon-alfa-2b (100 of 150 μ g/ kg/ week op basis van gewicht) kreeg of een groep die Ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) plus interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Tabel 9
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Studie 11 Studie 22
Ribavirine Ribavirine p- Ribavirine Ribavirine (800 mg/ dag) (800 mg/ dag) waarde (800- (800- a + + 1.200 mg/ dag) 1.200 mg/ da d+ peginterferon interferon- g) alfa-2b alfa-2b (3 peginterferon d+ Interferon (1,5 μ g/ kg/ MIU alfa-2b (100 alfa-2b week) TIW) of (3 MIU 150 μ g/ week) TIW)
p-waardeb
Alle Genotype 1,4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27)
0,017 0,007
22 Genotype 2,3
44% (35/ 80)
43% (33/ 76)
0,88
53% (10/ 19)
47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p-waarde op basis van de chi-square test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 μ g/ week peginterferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 μ g/ week peginterferon- alfa2b. d:
Ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Histologische respons Leverbiopsies werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210 van de 412 patiënten (51%).
Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten die behandeld werden met Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b.
Deze afname was significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (-0,1 voor Metavir en -0,2 voor Ishak) onder de non-responders.
In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/ 3 van de aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering.
Er werd geen verbetering in termen van fibrose waargenomen in deze studie.
Steatose was significant verbeterd bij patiënten die met het HCV-Genotype 3 besmet zijn.
Patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling (patiënten die recidiveerden en bij wie geen effect optrad) met peginterferon-alfa-2b in combinatie met Ribavirine Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2.293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ ribavirine, herbehandeld met peginterferon-alfa-2b, 1,5 microgram/ kg subcutaan, éénmaal per week, in combinatie met een hoeveelheid Ribavirine aangepast aan het gewicht.
Het niet reageren op eerdere behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling).
Patiënten die HCV-RNA-negatief waren na week 12 van de behandeling zetten de behandeling nog 48 weken voort en werden tot 24 weken na de behandeling gevolgd.
Respons week 12 werd gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
Aanhoudende virologische respons (SVR) wordt gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (Tabel 10).
Tabel 10 Responsratio’ s bij herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling
Patiënten met niet-waarneembaar HCV– RNA na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling Totale
interferon-alfa/ ribavirine Respons Week SVR% (n/ N) 12% (n/ N) 99% CI
peginterferon-alfa/ ribavirine Respons Week SVR% (n/ N) 12% (n/ N) 99% CI
populatie* SVR% (n/ N) 99% CI
Totaal Aanvankelijk effect
38,6 (549/ 1.423) 59,4 (326/ 549) 54,0; 64.8
31,5 (272/ 863) 50,4 (137/ 272) 42,6; 58,2
21,7 (497/ 2.293) 19,5; 23,9
Recidief
67,7 (203/ 300) 59,6 (121/ 203) 50,7; 68,5
58,1 (200/ 344) 52,5 (105/ 200) 43,4; 61,6
37,7 (243/ 645) 32,8; 42,6
Genotype 1/ 4
59,7 (129/ 216) 51,2 (66/ 129) 39,8; 62,5
48,6 (122/ 251) 44,3 (54/ 122) 32,7; 55,8
28,6 (134/ 468) 23,3; 34,0
Genotype 2/ 3
88,9 (72/ 81) 73,6 (53/ 72) 60,2; 87,0
83,7 (77/ 92) 64,9 (50/ 77) 50,9; 78,9
61,3 (106/ 173) 51,7; 70,8
23 NR
28,6 (258/ 903)
57,0 (147/ 258) 49,0; 64,9
12,4 (59/ 476)
44,1 (26/ 59) 27,4; 60,7
13,6 (188/ 1.385) 11,2; 15,9
Genotype 1/ 4
23,0 (182/ 790)
51,6 (94/ 182) 42,1; 61,2
9,9 (44/ 446)
38,6 (17/ 44) 19,7; 57,5
9,9 (123/ 1.242) 7,7; 12,1
Genotype 2/ 3
67,9 (74/ 109)
70,3 (52/ 74) 56,6; 84,0
53,6 (15/ 28)
60,0 (9/ 15) 27,4; 92,6
46,0 (63/ 137) 35,0; 57,0
Genotype 1
30,2 (343/ 1.135)
51,3 (176/ 343) 44,4; 58,3
23,0 (162/ 704)
42,6 (69/ 162) 32,6; 52,6
14,6 (270/ 1.846) 12,5; 16,7
2/ 3
77,1 (185/ 240)
73,0 (135/ 185) 64,6; 81,4
75,6 (96/ 127)
63,5 (61/ 96) 50,9; 76,2
55,3 (203/ 367) 48,6; 62,0
4 METAVIR Fibrose score
42,5 (17/ 40)
70,6 (12/ 17) 42,1; 99,1
44,4 (12/ 27)
50,0 (6/ 12) 12,8; 87,2
28,4 (19/ 67) 14,2; 42,5
F2
46,0 (193/ 420)
66,8 (129/ 193) 58,1; 75,6
33,6 (78/ 232)
57,7 (45/ 78) 43,3; 72,1
29,2 (191/ 653) 24,7; 33,8
F3
38,0 (163/ 429)
62,6 (102/ 163) 52,8; 72,3
32,4 (78/ 241)
51,3 (40/ 78) 36,7; 65,9
21,9 (147/ 672) 17,8; 26,0
F4 Uitgangswaarde van de virale belasting
33,6 (192/ 572)
49,5 (95/ 192) 40,2; 58,8
29,7 (116/ 390)
44,8 (52/ 116) 32,9; 56,7
16,5 (159/ 966) 13,4; 19,5
HVL (> 600.000 IE/ ml)
32,4 (280/ 864)
56,1 (157/ 280) 48,4; 63,7
26,5 (152/ 573)
41,4 (63/ 152) 31,2; 51,7
16,6 (239/ 1.441) 14,1; 19,1
LVL (≤ 600.000 IE/ ml)
48,3 (269/ 557)
62,8 (169/ 269) 55,2; 70,4
41,0 (118/ 288)
61,0 (72/ 118) 49,5; 72,6
30,2 (256/ 848) 26,1; 34,2
NR:
Non-responder is gedefinieerd als serum/ plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling.
Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door een centraal laboratorium. *Intent to treat populatie is inclusief 7 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een duur van minstens 12 weken niet bevestigd kon worden.
In totaal had ongeveer 36% (821/ 2.286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA- spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet 125 IE/ ml).
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56% (463/ 823).
Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59% en 50%.
Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na Week 12, zetten 188 patiënten de therapie voort.
Bij deze patiënten was de SVR 12%.
Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ ribavirine was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ ribavirine (12,4% vs.
28,6%).
Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere behandeling of eerder effect.
Herbehandeling van patiënten die recidiveerden na een combinatiebehandeling met Ribavirine en interferon-alfa-2b.
Tijdens twee onderzoeken werd het gebruik van de combinatie Ribavirine en interferon-alfa-2b bestudeerd bij patiënten die een recidief doormaakten (C95-144 en I95-145); 345 patiënten met chronische hepatitis die een recidief doormaakten na een vroegere behandeling met interferon werden gedurende zes maanden behandeld met een follow-up-periode van zes maanden.
Combinatietherapie met Ribavirine en interferon-alfa-2b resulteerde in een aanhoudende virologische respons die tien keer hoger was dan met interferon-alfa-2b alleen (49% versus 5%, p < 0,0001).
Dit voordeel werd 24 behouden, ongeacht standaard voorspellende testen voor de respons op interferon-alfa-2b zoals virusconcentratie, HCV-genotype en het histologische stadium.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In twee grote langetermijn follow-up studies werden 1.071 patiënten en 567 patiënten geïncludeerd na behandeling tijdens voorafgaande studies met respectievelijk niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder) en gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder).
Het doel van de studies was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten.
Ten minste 5 jaar langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij respectievelijk 462 en 327 patiënten.
Respectievelijk 12 van de 492 aanhoudende responders en slechts 3 van de 366 aanhoudende responders recidiveerden tijdens deze studies.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 97% (95% CI:
95- 99%) voor patiënten die niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder) kregen, en 99% (95% CI:
98-100%) voor patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder) kregen.
SVR na behandeling van chronische HCV met interferon-alfa-2b (gepegyleerd en niet-gepegyleerd, met of zonder) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken met Ribavirine bij kinderen en adolescenten:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 15 mg/ kg Ribavirine per dag toegediend in combinatie met 3 MIE/ m² interferon-alfa-2b driemaal per week gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-up periode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1,64% ≤ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio´s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 11.
Tabel 11
Virologische respons: niet eerder behandelde
kinderen en adolescenten Ribavirine 15 mg/ kg/ dag +
3 MIE/ m² interferon-alfa-2b driemaal per week
Totale Respons¹ (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26)
21 (81 %)*
*Aantal (%) patiënten 1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-up-periode
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
25 Ribavirine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening van een eenmalige dosis (gemiddelde Tmax = 1,5 uur), gevolgd door een snelle distributiefase en een lange eliminatiefase (de absorptie-, distributie- en eliminatiehalfwaardetijd na eenmalige toediening bedraagt respectievelijk 0,05, 3,73 en 79 uur).
De absorptie is uitgebreid waarbij ongeveer 10% van een radioactief gemerkte dosis uitgescheiden wordt in de feces.
Nochtans bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 45-65%, hetgeen te wijten lijkt te zijn aan het first-pass metabolisme.
Er bestaat een lineair verband tussen de dosis en de AUCtf na toediening van eenmalige doses van 200-1.200 mg ribavirine.
Het distributievolume bedraagt ongeveer 5.000 l.
Ribavirine bindt zich niet aan plasmaproteïnen.
Ribavirine bleek een hoge inter- en intra-individuele farmacokinetische variabiliteit te vertonen na toediening van eenmalige orale doses (intra-individuele variabiliteit van ongeveer 30% voor zowel de AUC als de Cmax), wat te wijten kan zijn aan het uitgebreide first-pass metabolisme en de verplaatsing binnen en buiten het bloedcompartiment.
Het transport van ribavirine in de non-plasmacompartimenten werd het meest uitgebreid bestudeerd in de rode bloedcellen; dit blijkt vooral te verlopen via een es-type equilibrerende nucleosidedrager.
Dit type drager is op nagenoeg alle celtypen aanwezig en kan verantwoordelijk zijn voor het hoge distributievolume van ribavirine.
De ratio van totaal bloed: ribavirineconcentraties in het plasma is ongeveer 60:1; de overmaat van ribavirine in totaal bloed komt voor als ribavirinenucleotiden afgezonderd in erytrocyten.
Ribavirine vertoont twee metabole pathways:
1) een reversibele fosforyleringpathway; 2) een degradatiepathway met deribosylering en amidehydrolyse hetgeen leidt tot een triazolcarboxyzuurmetaboliet.
Zowel ribavirine als zijn triazol-carboxamide- en de triazolcarboxylzuurmetabolieten worden via de nieren uitgescheiden.
Na herhaalde toediening accumuleert ribavirine uitgebreid in het plasma met een zesvoudige AUC12uratio voor herhaalde tot eenmalige toediening.
Na orale toediening van 600 mg tweemaal per dag wordt de steady-state verkregen na ongeveer vier weken, waarbij de gemiddelde steady-state plasmaconcentraties ongeveer 2.200 ng/ ml bedragen.
Na onderbreking van de dosering bedroeg de halfwaardetijd ongeveer 298 uur, wat waarschijnlijk wijst op trage eliminatie vanuit de non- plasmacompartimenten.
Effect van voedsel:
De biologische beschikbaarheid van een eenmalige orale dosis ribavirine werd verhoogd door gelijktijdige toediening van een vetrijke maaltijd (AUCtf en Cmax waren beide met 70% verhoogd).
Het is mogelijk dat de verhoogde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten was aan de vertraagde doorgang van ribavirine of een pH-wijziging.
Het klinisch belang van de resultaten van dit onderzoek met eenmalige toediening is onbekend.
In het belangrijkste klinische onderzoek naar de werkzaamheid kregen patiënten de instructie om ribavirine met voedsel in te nemen om de maximale plasmaconcentratie van ribavirine te bereiken.
Nierfunctie:
De farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening was gewijzigd (gestegen AUCtf en Cmax) bij patiënten met nierinsufficiëntie in vergelijking met controlepersonen (creatinineklaring > 90 ml/ minuut).
Dit lijkt te wijten te zijn aan een vermindering van de schijnbare klaring bij deze patiënten.
De concentraties van ribavirine blijven nagenoeg ongewijzigd door hemodialyse.
Leverfunctie:
De farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening aan patiënten met lichte, matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-classificatie A, B of C) is vergelijkbaar met die van normale controlepersonen.
Ouderen (≥ 65 jaar):
Specifieke farmacokinetische evaluaties werden niet uitgevoerd bij ouderen.
Nochtans was, in een farmacokinetisch populatieonderzoek, niet de leeftijd een sleutelfactor in de kinetiek van ribavirine; de nierfunctie is de bepalende factor.
De farmacokinetische populatieanalyse werd uitgevoerd op basis van een klein aantal serumconcentratiewaarden uit vier gecontroleerde klinische onderzoeken.
Het ontwikkelde
26 klaringsmodel toonde aan dat het lichaamsgewicht, het geslacht, de leeftijd en het serumcreatinine de belangrijkste covarianten waren.
Bij mannen was de klaring ongeveer 20% hoger dan bij vrouwen.
De klaring steeg in functie van het lichaamsgewicht en nam af boven de leeftijd van 40 jaar.
Het klinische belang van de effecten van deze covarianten op de klaring van ribavirine lijkt beperkt te zijn omwille van de grote overige variabiliteit waarmee geen rekening werd gehouden in het model.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor Ribavirine capsules en interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en16 jaar worden samengevat in Tabel 12.
De farmacokinetische eigenschappen voor Ribavirine en interferon-alfa-2b (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 12
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor interferonalfa-2b en Ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
Interferon-alfa-2b
2
15 mg/ kg/ dag in afzonderlijke doses (n = 17)
3 MIE/ m²
driemaal per week (n = 54)
Tmax (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor Ribavirine; AUC0-24 (IE. uur/ ml) voor interferonalfa-2b
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Ribavirine is embryotoxisch of teratogeen of beide, in doses die veel lager liggen dan de aanbevolen dosis voor de mens, bij alle diersoorten waarmee onderzoeken werden uitgevoerd.
Malformaties van de schedel, het verhemelte, de ogen, de kaken, de ledematen, het skelet en de gastrointestinale tractus werden gerapporteerd.
De incidentie en de ernst van de teratogene effecten namen toe bij dosisverhoging.
De overleving van de foetussen en het nageslacht was verminderd.
In een toxiciteitsstudie bij jonge ratten vertoonden jongen die gedoseerd werden vanaf postnatale dag 7 tot 63 met 10, 25 en 50 mg/ kg ribavirine een dosisgerelateerde daling in de totale groei, die zich achtereenvolgens manifesteerde als een lichte daling in lichaamsgewicht, kruin-stuitlengte en botlengte.
Op het einde van de herstelperiode waren veranderingen aan het scheenbeen en dijbeen minimaal maar toch wel algemeen statistisch significant in vergelijking met controles bij mannelijke ratten bij alle dosisniveaus en bij vrouwelijke ratten die gedoseerd werden met de twee hoogste doses in vergelijking met controles.
Er werden geen histopathologische effecten op het bot waargenomen.
Er werden geen effecten van ribavirine op de neurogedrags- of reproductieve ontwikkeling waargenomen.
De plasmaconcentraties die bij jonge ratten werden bereikt, waren lager dan de plasmaconcentraties bij mensen bij de therapeutische dosis.
De erytrocyten zijn het belangrijkste doelwit voor de toxiciteit van ribavirine in dierproeven.
Anemie treedt kort na de aanvang van de therapie op, maar is snel reversibel na stopzetting van de behandeling.
In onderzoeken gedurende 3 tot 6 maanden bij muizen om de door ribavirine geïnduceerde effecten op de testes en het sperma te bestuderen, traden afwijkingen in het sperma op bij doses van 15 mg/ kg of hoger.
Deze doses leidden bij dieren tot een systemische blootstelling die veel lager lag dan die bereikt wordt bij de mens in therapeutische doses.
Na stopzetting van de behandeling, trad een nagenoeg volledig herstel op van de door ribavirine geïnduceerde testiculaire toxiciteit binnen één of twee spermatogene cycli (zie rubriek 4.6).
Genotoxiciteitsonderzoek toonde aan dat ribavirine enige genotoxische activiteit vertoont.
Ribavirine was actief in de Balb/ 3T3 in vitro transformatietest.
Genotoxische activiteit werd waargenomen in de 27 muislymfoomtest, en bij doses van 20-200 mg/ kg in de muismicronucleustest.
De dominant letale test bij ratten was negatief, wat erop wijst dat eventuele mutaties bij de rat niet werden overgedragen via de mannelijke gameten.
Uit conventionele carcinogeniciteitsonderzoeken bij knaagdieren met lage blootstelling in vergelijking met humane blootstelling onder therapeutische condities (factor 0,1 bij ratten en 1 bij muizen) is geen gezwelverwekkende activiteit van ribavirine gebleken.
Bovendien produceerde ribavirine in een carcinogeniciteitsonderzoek gedurende 26 weken in het heterozygote p53(+/ -) muismodel geen tumoren bij de maximaal getolereerde dosis van 300 mg/ kg (blootstellingsfactor in het plasma van ongeveer 2,5 in vergelijking met humane blootstelling).
Deze studies wijzen erop dat een carcinogeen vermogen van ribavirine bij de mens onwaarschijnlijk is.
Ribavirine plus interferon-alfa-2b:
Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferonalfa-2b veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen.
De belangrijkste aan de therapie gerelateerde verandering was een reversibele milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule:
Calciumwaterstoffosfaat Croscarmellose natrium Povidon Magnesiumstearaat.
Capsulewand:
Titaniumdioxide (E171) Gelatine
Opdruk op de capsule:
Schellak Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 oC.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ribavirine capsules worden verpakt in blisterverpakkingen bestaande uit polyvinylchloride (PVC)/ polyethyleen (PE)/ polyvinylideenchloride (PVdC) aluminium blisterverpakking.
Verpakkingen met 84, 112, 140 en 168 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
28 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva Pharma B. V.
Computerweg 10, 3542 DR Utrecht Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
29 BIJLAGE II
A.
HOUDERSVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 H-4042 Debrecen Hongarije
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Táncsics Mihály út 82 H-2100 Gödöllő Hongarije
TEVA UK Ltd Brampton Road Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG Verenigd Koninkrijk
Pharmachemie B. V.
Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Nederland
TEVA Santé SA Rue Bellocier, 89107 Sens Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient ervoor te zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 4, gedateerd november 2007 in Module 1.8.1 van het aanvraagformulier geneesmiddelenregistratie aanwezig is en functioneert alvorens en nadat het product op de markt wordt gebracht.
31 Risk Management Plan
Niet van toepassing
De aanvraag is gebaseerd op een referentieproduct, waarvoor geen aandachtspunten met betrekking tot veiligheid zijn geïdentificeerd die extra activiteiten van de risicominimalisering vereisen.
PSURs
Het schema voor de indiening van PSURs dient het PSUR-schema van het referentieproduct te volgen.
32 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
33 A.
ETIKETTERING
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos 84, 112, 140, 168 harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ribavirine Teva 200 mg harde capsules ribavirine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 200 mg ribavirine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
84 harde capsules 112 harde capsules 140 harde capsules 168 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C
35 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva Pharma B. V.
Computerweg 10, 3542 DR Utrecht Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 0/ 00/ 000/ 000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Ribavirine Teva 200 mg harde capsules
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Primaire verpakking (blisterfolie)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ribavirine Teva 200 mg harde capsules ribavirine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva Pharma B. V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
37 B.
BIJSLUITER
38 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ribavirine Teva 200 mg harde capsules ribavirine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Ribavirine Teva en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ribavirine Teva inneemt 3.
Hoe wordt Ribavirine Teva ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ribavirine Teva 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS RIBAVIRINE TEVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Ribavirine Teva remt de vermenigvuldiging van sommige virustypen.
Ribavirine Teva wordt gebruikt bij volwassenen, in combinatie met peginterferon alfa-2b of interferon alfa-2b, voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis C.
De situaties waarin Ribavirine Teva kan worden gebruikt bij volwassen worden hieronder weergegeven:
- in combinatie met interferon alfa-2b of peginterferon alfa-2b bij volwassenen die niet eerder zijn
behandeld voor chronische hepatitis C of die eerder goed reageerden op behandeling met een alfa-interferon, maar bij wie de aandoening is teruggekeerd.
- in combinatie met peginterferon alfa-2b bij volwassenen die niet eerder zijn behandeld voor
chronische hepatitis C en die tevens geïnfecteerd zijn met klinisch stabiel HIV
- in combinatie met peginterferon alfa-2b bij volwassenen die op de eerdere behandeling met
interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) en combinatietherapie met ribavirine of monotherapie met alfa-interferon niet reageerden.
Ribavirine Teva kan ook worden gebruikt bij kinderen en jongeren van 3 jaar en ouder, in combinatie met interferon alfa-2b, voor de behandeling van chronische hepatitis C bij wie deze infectie niet eerder behandeld werd.
Ribavirine Teva mag niet alleen gebruikt worden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U RIBAVIRINE TEVA INNEEMT
Lees de bijsluiter van peginterferon alfa-2b of interferon alfa-2b goed door voordat u de behandeling met Ribavirine Teva en peginterferon alfa-2b of interferon alfa-2b start.
Neem Ribavirine Teva niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ribavirine of voor één van de andere bestanddelen van
39 Ribavirine Teva capsules (zie rubriek 6, aanvullende informatie)
- als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Ribavirine Teva kan schade toebrengen
aan het embryo (ongeboren baby) en het sperma van de man.
Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten direct vóór het begin van de behandeling een negatieve zwangerschapstest hebben.
Het is erg belangrijk dat er maandelijks een routinezwangerschapstest wordt afgenomen tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden erna.
Ook vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten maandelijks een routinezwangerschapstest ondergaan tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden erna.
- als u in een ernstige medische toestand verkeert waardoor u erg zwak bent, met inbegrip van een
ernstige nierziekte
- als u borstvoeding geeft
- als u hartproblemen heeft gehad gedurende de afgelopen zes maanden, of eerder een ernstige
hartaandoening heeft gehad.
- als u een ernstige leveraandoening heeft gehad, die niet gerelateerd is aan hepatitis C
- als u een bloedaandoening heeft gehad, bijvoorbeeld anemie (bloedarmoede), thalassemie
(Middellandse-Zee-anemie) of sikkelcelanemie
- als u in het verleden een auto-immuunziekte heeft gehad, of lijdt aan auto-immune hepatitis, of
andere geneesmiddelen inneemt die uw immuunsysteem onderdrukken.
Kinderen en jongeren:
- Als u in het verleden een ernstige depressie heeft gehad, zelfmoordgedachten, of in het verleden
een zelfmoordpoging heeft ondernomen.
Vertel het uw arts als u in het verleden een andere ernstige ziekte heeft gehad.
Lees ook de rubriek “ Neem niet in” van de bijsluiter voor peginterferon alfa-2b of interferon alfa-2b.
Wees extra voorzichtig met Ribavirine Teva
- als u lijdt aan een ernstige psychische stoornis, mag het gebruik van Ribavirine Teva in
combinatie met peginterferon alfa-2b of interferon alfa-2b pas beginnen nadat uw arts een voor u geschikt behandelingsschema heeft opgesteld.
- Het kan nodig zijn uw nieren te laten testen voordat de behandeling gestart wordt, vooral als u
ouder bent dan 65 jaar of als u problemen heeft met uw nieren.
- Ribavirine Teva capsules mogen niet worden gebruikt door kinderen die minder dan 47 kg
wegen.
- Vertel het uw arts als u ooit een hartaanval of een hartprobleem heeft gehad.
Het kan raadzaam
zijn om voor en tijdens de duur van de behandeling een elektrocardiogram te laten maken.
- Vertel het uw arts als u ernstige leveraandoeningen (met uitzondering van chronische hepatitis C),
of schildklierproblemen heeft gehad, als u ooit bent behandeld voor depressie of andere psychische aandoeningen, verwardheid, bewusteloosheid of als u zelfmoordneigingen heeft gehad of zelfmoord heeft proberen te plegen.
- Vertel het uw arts als u een ernstige aandoening heeft of heeft gehad, want dit kan bepalen of
Ribavirine Teva geschikt is voor u.
-
- Zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie ontwikkelt
(zoals moeilijkheden met ademhalen, piepende ademhaling of galbulten) terwijl u deze behandeling krijgt.
- Standaard bloedtesten zullen uitgevoerd worden om uw bloed, nier- en leverfunctie te
onderzoeken.
Indien u een nieraandoening heeft moet uw arts u zorgvuldiger controleren met
40 betrekking tot een verlaging van het aantal rode bloedcellen.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met ribavirine en peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b kregen.
Een droge mond kan een schadelijk effect hebben op de tanden en het mondslijmvlies tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van ribavirine en peginterferon alfa-2b of interferon alfa- 2b.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Lees ook de rubriek “ wees extra voorzichtig met Ribavirine Teva” van de bijsluiter voor peginterferon alfa-2b of interferon alfa-2b.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u ook zidovudine of stavudine inneemt tegen HIV of AIDS, kan ribavirine de werking van deze geneesmiddelen beïnvloeden.
Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht worden om er zeker van te zijn dat de HIV-infectie niet erger wordt.
Als de infectie erger wordt zal uw arts beslissen of uw behandeling met ribavirine aangepast of gestopt moet worden.
Bovendien kunnen patiënten die ribavirine en zidovudine krijgen, een verhoogd risico hebben om bloedarmoede te krijgen.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine en/ of stavudine wordt niet aanbevolen vanwege het risico van lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in het lichaam) en pancreatitis (ontsteking van de alvleesklier).
De kans dat ribavirine reageert met andere geneesmiddelen kan twee maanden nadat de patiënt met ribavirine gestopt is nog bestaan.
Inname van Ribavirine Teva met voedsel en drank
Ribavirine Teva moet worden ingenomen met voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangere vrouwen mogen Ribavirine Teva niet gebruiken.
Vrouwen die borstvoeding geven mogen Ribavirine Teva niet gebruiken.
Zoals is vermeld in de rubriek “ neem niet in”, kan Ribavirine Teva grote schade aan de ongeboren baby toebrengen.
Zeer veel zorg moet worden besteed aan het gebruik van doeltreffende voorbehoedmiddelen (bv. condoomgebruik) om ervoor te zorgen dat vrouwelijke patiënten of de partners van mannelijke patiënten niet zwanger worden.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die ribavirine gebruiken moeten vóór het begin van de behandeling een negatieve zwangerschapstest hebben, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Mannen die ribavirine gebruiken mogen geen onbeschermde seks hebben.
Als de vrouwelijke partner
41 nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling uit voorzorg iedere maand een zwangerschapstest ondergaan, en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met een arts (zie de rubriek “ Neem Ribavirine Teva niet in”).
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Ribavirine Teva beïnvloedt uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen niet.
Peginterferon alfa-2b of interferon alfa-2b kunnen echter wel slaperigheid, vermoeidheid of verwardheid veroorzaken.
Rijd niet en gebruik geen gereedschap of machines als u zich moe of slaperig voelt, of als u verward bent.
3.
HOE WORDT RIBAVIRINE TEVA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Ribavirine Teva nauwgezet het advies van uw arts.
De dosis Ribavirine Teva die u krijgt is door uw arts bepaald op basis van uw gewicht.
Uw arts kan de dosis en de duur van de behandeling aan uw reactie aanpassen.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Als u ernstige nier- of leverproblemen heeft of ontwikkelt zal deze behandeling gestopt worden.
Volwassenen:
Ribavirine Teva moet gebruikt worden in combinatie met peginterferon alfa-2b (1,5 microgram/ kg/ week) of met interferon alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE]) driemaal per week, om de dag.
Peginterferon alfa-2b en interferon alfa-2b worden subcutaan (onderhuids) geïnjecteerd.
Kinderen en jongeren:
Ribavirine Teva moet gebruikt worden in combinatie met interferon alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE]) per m2 lichaamsoppervlak driemaal per week, om de dag.
Interferon alfa-2b wordt subcutaan (onderhuids) geïnjecteerd.
Ribavirine capsules moeten tweemaal daags met voedsel worden ingenomen, ’ s morgens en 's avonds.
De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt.
Het precieze aantal capsules dat dagelijks moet worden ingenomen hangt af van de individuele patiënt, en wordt bepaald door de arts of apotheker, maar in de regel zal de dosis afhangen van uw lichaamsgewicht, volgens onderstaande tabel:
Volwassenen
Gewicht
patiënt
Dagelijkse dosis 2 x 200 mg in de ochtend,
< 65 kg
800 mg
2 x 200 mg in de avond 2 x 200 mg in de ochtend,
65-85 kg
1000 mg
3 x 200 mg in de avond 3 x 200 mg in de ochtend,
86-105 kg
1200 mg
3 x 200 mg in de avond 3 x 200 mg in de ochtend,
> 105 kg
1400 mg
4 x 200 mg in de avond
Kinderen van 3 jaar en ouder en jongeren:
Patiënten die minder dan 47 kg wegen mogen Ribavirine capsules niet gebruiken.
Het doseeradvies voor kinderen en jongeren van 3 jaar en ouder vindt u hieronder
42 Gewicht
patiënt
Dagelijkse dosis 1 x 200 mg in de ochtend,
47-49 kg
600 mg
2 x 200 mg in de avond 2 x 200 mg in de ochtend,
50-65 kg
800 mg
2 x 200 mg in de avond
> 65 kg
zie de dosering voor volwassenen
Behandelingsduur in combinatie met gepegyleerd interferon alfa-2b
De behandeling kan tussen drie maanden en een jaar duren, afhankelijk van de reactie van de patiënt op de behandeling reageert.
Bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HCV/ HIV duurt de behandeling 48 weken.
Behandelingsduur in combinatie met interferon alfa-2b
Volwassenen, kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
De behandeling duurt minimaal zes maanden, en kan een jaar duren.
Aanpassing van de dosis Als patiënten last hebben van een ernstige reactie op Ribavirine Teva met peginterferon alfa-2b of interferon alfa-2b kan het noodzakelijk zijn om de dosering van één of beide geneesmiddelen aan te passen.
De arts zal dit voor elke patiënt afzonderlijk beoordelen.
Wat u moet doen wanneer u meer van Ribavirine Teva heeft ingenomen dan u zou mogen
Licht uw arts of apotheker onmiddellijk in.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ribavirine Teva in te nemen
Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk in op dezelfde dag.
Als een hele dag voorbij is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen
Heeft u nog vragen over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Lees ook de rubriek “ Mogelijke bijwerkingen” van de bijsluiter voor peginterferon alfa-2b of interferon alfa-2b.
Zoals alle geneesmiddelen kan Ribavirine Teva in combinatie met een alfa interferon product bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als een van de volgende bijwerkingen optreedt tijdens de behandeling met Ribavirine Teva in combinatie met peginterferon alfa-2b of interferon alfa-2b.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze ribavirine innemen in combinatie met een behandeling met een interferon, en in sommige gevallen hadden zij zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of een verandering van uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie
43 of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met Ribavirine Teva in combinatie met interferon alfa krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt tijdens de behandeling met Ribavirine Teva in combinatie met een alfa interferon product; pijn op de borst of aanhoudend hoesten; veranderingen in uw hartslag; verwardheid, zich depressief voelen; zelfmoordgedachten of agressief gedrag, zelfmoordpoging, gevoelloosheid of tintelend gevoel; slaap- denk- of concentratieproblemen; hevige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine; ernstige neusbloedingen; koorts of rillingen na een paar weken behandeling; pijn laag in de rug of in de zij; pijn of moeilijkheden bij het plassen; stoornissen bij het zien of horen, ernstige huiduitslag of roodheid.
De frequenties van de mogelijke bijwerkingen zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Vaak (bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) Soms (bij 1 tot 10 op de 1000 patiënten) Zelden (bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Bij volwassenen die ribavirine innamen samen met een alfa interferon product:
Zeer vaak:
- Virale infectie
- Moeilijk slikken, vergezeld van oorpijn en opgezette klieren, zere keel, droge mond, hoesten,
griepachtige verschijnselen.
- Vermindering van het aantal rode bloedcellen waardoor de huid bleek kan worden en die
ademnood kan veroorzaken.
- Bloedaandoening die kan worden gekenmerkt door koorts of rillingen, zere keel en zweren in uw
mond of keel.
- Depressie, moeite met slapen, humeurwisselingen, spanningen, vermoeidheid, slaapzucht,
prikkelbaarheid.
- Hoofdpijn, duizeligheid, concentratiestoornis, beven.
- Verlies van eetlust, misselijkheid, diarree, buikpijn, braken, gewichtsverlies.
- Haaruitval, jeuk, droge huid, huiduitslag.
- Pijn in spieren, gewrichten of botten.
- Irritatie of roodheid op de injectieplaats, koorts.
Vaak:
- Hartruis, abnormale urine
- Snellere hartslag, bonzende hartslag, ademhalingsmoeilijkheden
- Daling van de normale hoeveelheden van verschillende bloedcellen met als gevolg een
toegenomen infectiekans, blauwe plekken, bloedingen, opgezette klieren
- Ongewone, toegenomen of veranderde gevoeligheid voor aanraking, tintelend gevoel of
gevoelloosheid, veranderde smaak, blozen (zeer rood worden in het gezicht), slaperigheid, flauwvallen, duizelig of draaierig gevoel, migraine, toegenomen spierspanning, moeite met de controle over bewegingen, heesheid
- Wazig zien, bindvliesontsteking in de ogen, pijn aan de ogen, opgezette klieren op de oogleden
- Verlies of verslechtering van het gehoor, oorsuizen, oorpijn
- Problemen in de mondholte, ontsteking van de tong, het tandvlees, mondzweren
- Verstopping, indigestie, opgeblazen gevoel, pijn in de rechter zij rond de ribben, ontsteking die
buikpijn of diarree veroorzaakt
44
- Meer plassen dan gebruikelijk
- Afwijkende haartextuur, allergie voor zonlicht, eczeem, toegenomen zweten, roodpaarse
zwellingen aan de benen, rode uitslag, acné, huidontsteking, psoriasis (rode of verdikte en pijnlijke huid), huidaandoeningen
- Artritis
- Traag werkende schildklier met als gevolg vermoeidheid of gewichtstoename, snel werkende
schildklier met als gevolg toegenomen eetlust, gewichtsverlies of zweten
- Veranderingen in verschillende laboratoriumuitslagen, waaronder toename van leverenzymen en
veranderingen in de uitslagen van nieronderzoek zoals bloedsuiker, calcium en urinezuur, uitdroging, toegenomen eetlust, dorst
- Loopneus en neusirritatie, piepende ademhaling, verstopte neus, neusbloeding, koortsblaasjes,
schimmelinfectie, urineweginfectie, vochtophoping in het oor
- Niet gespecificeerde tumor
- Onregelmatige bloeddruk
- Zich onwel voelen, pijn op de borst, gezwollen enkels, pijn op de injectieplaats
- Vergrote lever, gele verkleuring van de huid of het oogwit door problemen met de lever of het
bloed
- Abnormale of pijnlijke menstruatie, pijn in de borsten, aandoening aan de eierstokken of vagina,
impotentie, ontsteking van de prostaat
- Rusteloosheid of nervositeit, agressief gedrag, lusteloosheid, verwardheid, ongebruikelijke
dromen, psychische stoornis, zelfmoordgedachten, abnormaal huilen, verminderde seksuele lustgevoelens
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij kinderen en adolescenten die ribavirine en interferon alfa-2b gebruikten
Zeer vaak:
- Virusinfectie
- Moeilijk slikken, vergezeld van oorpijn en opgezette klieren, zere keel.
- Vermindering van het aantal rode bloedcellen, waardoor de huid bleek kan worden en die zwakte
en ademnood kan veroorzaken.
- Bloedaandoening die kan worden gekenmerkt door koorts of rillingen, zere keel en zweren in
mond of keel.
- Traag werkende schildklier met als gevolg vermoeidheid of gewichtstoename.
- Snel werkende schildklier komt vaak voor.
- Verlies van eetlust, misselijkheid, diarree, buikpijn, braken.
- Depressie, moeite met slapen, stemmingswisselingen, vermoeidheid, prikkelbaarheid, zich onwel
voelen.
- Hoofdpijn, duizeligheid.
- Haaruitval, huiduitslag.
- Pijn in spieren of gewrichten.
- Reactie of ontsteking op de injectieplaats, koorts.
- Verminderde toename van lengte of gewicht, in verhouding tot de leeftijd.
Vaak:
- Vermindering van de normale hoeveelheden van verschillende bloedcellen, met als gevolg een
toegenomen infectiekans, blauwe plekken, opgezette klieren
- Tintelend gevoel of gevoelloosheid, blozen (rood worden van de huid), concentratiestoornis,
beven
- Stoornissen bij het zien, bindvliesontsteking in de ogen, pijn aan de ogen, opgezette klieren op de
oogleden
- Ademhalingsproblemen, verstopte neus, loopneus, neusirritatie, niezen, bloedneus, problemen in
de mondholte, ontsteking van de tong of het tandvlees, mondzweren, tandpijn of tandabces
- Snelle ademhaling, obstipatie, indigestie, brandend maagzuur, misselijkheid, braken, buikpijn,
diarree, pijn in de rechter zij rond de ribben
- Ongewone, toegenomen of veranderde gevoeligheid voor aanraking, allergie voor zonlicht,
eczeem, toegenomen zweten, jeuk en droge huid, huid- en nagelaandoeningen
45
- Snel werkende schildklier, abnormale ontwikkeling van secundaire mannelijke lichaamstrekken,
zoals gezichtsbeharing
- Abnormaal veel urinezuur in het bloed.
Dit kan jicht of nierstenen veroorzaken, toegenomen
eetlust, hyperactiviteit, verhoogde triglyceriden (een soort vetten) in het bloed
- Koortsuitslag, schimmelinfectie, bacteriële infectie en urineweginfectie, vochtophoping in het
oor, longontsteking, hoesten, buikgriep
- Niet-gespecificeerde tumor
- Pijn in de teelballen, pijn op de injectieplaats, lethargie (slaapzucht), pijn op de borst
- Abnormale leverfunctie
- Incontinentie, vochtophoping, moeilijkheden bij het plassen, abnormale menstruatie, aandoening
van de vagina
- Rusteloosheid of nervositeit, agressief gedrag, lusteloosheid, verwardheid, veranderd
slaappatroon, ongebruikelijke dromen, zelfmoordgedachten, slaapwandelen.
De volgende bijwerkingen kunnen eveneens voorkomen:
Aplastische anemie (soort bloedarmoede), 'pure red cell aplasie '(het onvermogen van het beenmerg om voldoende bloedcellen aan te maken voor de bloedsomloop); dit kan zwakte of blauwe plekken veroorzaken, evenals een toegenomen infectiekans, stuipen (convulsies), ontsteking van de alvleesklier met hevige buik- en rugpijn, roodheid van de huid en blaren op de huid, in de mond, rond de ogen en op de geslachtsdelen.
Ernstige pijn in de armen of benen, verminderde beweeglijkheid van de gewrichten, stijfheid, abnormale gedachten, het horen of zien van dingen die er niet zijn, veranderde mentale toestand, verwardheid, pijn in het been of de dij, constante hoest, moeilijke of pijnlijke stoelgang, blauwe plekken, brandend maagzuur, gezwollen onderbuik, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angioedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel dat moeite met slikken of ademhalen kan veroorzaken), vernauwing van de luchtwegen en anafylaxie (een ernstige algemene allergische reactie) zijn gemeld.
Bovendien is het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast) gemeld.
Sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) is gemeld.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) zijn gemeld.
Ribavirine Teva in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b kan ook leiden tot: verlamming, doorzakken of verslappen van de gezichtsspieren, verminderde gevoeligheid voor aanraking, bewustzijnsverlies, verminderd gezichtsvermogen, moeite met ademhalen, veranderingen in uw hartslag, pijn in de borst, pain in de linker arm, kaakpijn, donkere, troebele of abnormaal gekleurde urine.
Als u één of meer van deze symptomen hebt, moet u of diegene die u verzorgt onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Suikerziekte en longontsteking zijn zelden gemeld.
Zelfmoord is zeer zelden gemeld.
Voor patiënten die tevens met HCV/ HIV besmet zijn en die Ribavirine Teva in combinatie met peginterferon alfa-2b krijgen, bestaat er een grotere kans op toename van melkzuur, leverfalen en afwijkingen in het bloed (vermindering van rode bloedcellen of van witte bloedcellen, die infecties bestrijden en van stollingscellen, de bloedplaatjes).
De volgende bijkomende bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten die tevens geïnfecteerd waren met HCV/ HIV en ribavirine kregen in combinatie met peginterferon alfa-2b: spruw, veranderingen in de hoeveelheid en verdeling van lichaamsvet, vermindering van het aantal witte bloedcellen, verminderde eetlust, toename van gammaglutamyltransferase (een leverenzym dat verband houdt met beschadigde levercellen), rugpijn, toename van amylase (een enzym in het bloed) en melkzuur, hepatitis, toename van lipase (een enzym dat nodig is voor de opname en vertering van voedingsstoffen in de ingewanden) en pijn in de ledematen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
46 5.
HOE BEWAART U RIBAVIRINE TEVA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Ribavirine Teva niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de buitenverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30 °C.
Gebruik Ribavirine Teva niet als u merkt dat het uiterlijk van de capsules veranderd is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ribavirine Teva
Het werkzaam bestanddeel is 200 mg ribavirine.
De andere bestanddelen zijn: calciumwaterstoffosfaat, croscarmellose natrium, povidon, magnesiumstearaat.
De capsulewand bevat titaandioxide (E171) en gelatine.
De opdruk van de capsulewand bevat schellak, titaandioxide (E171) en indigokarmijn.
Hoe ziet Ribavirine Teva er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Ribavirine Teva is een witte, ondoorzichtige, harde capsule, bedrukt met blauwe inkt.
Ribavirine Teva is verkrijgbaar in verschillende verpakkingsgrootten met 84, 112, 140 of 168 capsules om in te nemen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
47 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Teva Pharma B. V.
Computerweg 10, 3542 DR Utrecht Nederland
Fabrikant
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 Debrecen H-4042 Hongarije
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company H-2100 Gödöllö Táncsics Mihály út 82 Hongarije
TEVA UK Ltd Brampton Road Hampden Park Eastbourne, East Sussex BN22 9AG Verenigd Koninkrijk
Pharmachemie B. V.
Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nederland
TEVA Santé SA Rue Bellocier 89107 Sens Frankrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
48