European Medicines Agency
EMEA/H/C/618
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
TARCEVA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Tarceva?
Tarceva is verkrijgbaar in de vorm van witte tot lichtgele ronde tabletten met 25, 100 of 150 mg van het werkzame bestanddeel erlotinib.
Wanneer wordt Tarceva voorgeschreven?
Tarceva is een geneesmiddel tegen kanker.
Het wordt toegepast bij de behandeling van volwassen patiënten met de volgende ziekten: • niet-kleincellige longkanker.
Tarceva wordt gebruikt wanneer de kanker in een gevorderd stadium verkeert of is gemetastaseerd (d.w.z. uitgezaaid: de kankercellen hebben zich van de oorspronkelijke plaats naar andere delen van het lichaam verspreid) wanneer ten minste één eerdere behandeling met chemotherapie geen effect heeft gehad.
Het is niet aangetoond dat Tarceva werkzaam is bij patiënten bij wie de tumoren ‘ EGFR-negatief’ zijn. ‘ EGFR-negatief 'betekent dat bepaalde receptoren, de zogeheten epidermale groeifactorreceptoren (EGFR), niet op het oppervlak van de kankercellen kunnen worden aangetoond of slechts in kleine aantallen. • gemetastaseerde alvleesklierkanker, in combinatie met gemcitabine (een ander geneesmiddel tegen kanker).
Tarceva is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Tarceva gebruikt?
Behandeling met Tarceva moet plaatsvinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Voor longkanker is de aanbevolen dagelijkse dosis van Tarceva 150 mg.
Voor alvleesklierkanker 100 mg.
Tarceva moet ten minste één uur voor of twee uur na de inname van voedsel worden ingenomen.
Zo nodig (bijvoorbeeld vanwege bijwerkingen) kan de dosis terug worden gebracht tot stappen van 50 mg.
De behandeling van patiënten met alvleesklierkanker moet na 4 – 8 weken worden herbeoordeeld, als er geen huiduitslag is ontwikkeld.
Tarceva wordt niet aanbevolen voor toepassing bij patiënten met een ernstige lever- of nierziekte.
Hoe werkt Tarceva?
Het werkzame bestanddeel van Tarceva, erlotinib, is een geneesmiddel tegen kanker dat behoort tot de groep van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) -remmers.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Erlotinib blokkeert de epidermale groeifactorreceptoren die op het oppervlak van bepaalde tumorcellen kunnen voorkomen.
Door deze blokkade kan de tumorcel niet langer de boodschappen ontvangen die nodig zijn voor groei, progressie en uitzaaiing (metastasering).
Op deze manier stopt Tarceva de groei en vermeerdering van de kankercellen.
Hoe is Tarceva onderzocht?
De werking van Tarceva werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De belangrijkste studie werd uitgevoerd bij 731 patiënten met niet-kleincellige longkanker die geen reactie hadden vertoond op ten minste één eerdere behandeling met chemotherapie.
De belangrijkste studie naar de werking van het geneesmiddel bij alvleesklierkanker betrof 569 patiënten met gevorderde, niet-resectabele (d.w.z. niet verwijderbaar door middel van een operatieve ingreep) of gemetastaseerde alvleesklierkanker, waarbij het werd gecombineerd met gemcitabine.
In beide studies werd Tarceva vergeleken met placebo (schijnbehandeling) en de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de “ mediane overleving” (de tijd tot het moment waarop 50% van de patiënten nog in leven was).
Welke voordelen bleek Tarceva tijdens de studies te hebben?
Voor longkanker was de mediane overleving voor de met Tarceva behandelde patiënten 6,7 maanden ten opzichte van 4,7 maanden voor de patiënten die met placebo werden behandeld.
Na 12 maanden was 31,2% van de patiënten die erlotinib gebruikten nog in leven ten opzichte van 21,5% van de met placebo behandelde patiënten.
Wanneer de resultaten werden beoordeeld bij patiënten die Tarceva kregen toegediend, waren de cijfers voor overleving afhankelijk van hun tumortype:
8,5 maanden bij de patiënten die ‘ EGFR-positief 'waren (patiënten met EGFR op de tumorcellen) ten opzichte van 5 maanden bij de patiënten die EGFR-negatief waren.
Voor gemetastaseerde alvleesklierkanker was de mediane overleving voor de met Tarceva behandelde patiënten 5,9 maanden ten opzichte van 5,1 maanden voor de patiënten die met placebo werden behandeld.
Er werd echter geen overlevingsvoordeel waargenomen bij patiënten met gevorderde alvleesklierkanker die zich nog niet buiten de alvleesklier had uitgezaaid.
Welke risico's houdt het gebruik van Tarceva in?
In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende bijwerkingen van Tarceva (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) huiduitslag en diarree.
De meeste gevallen hiervan waren niet ernstig en vereisten geen behandeling.
Bij met Tarceva behandelde patiënten deden zich in zo’ n 5 – 10% van de gevallen ook ernstiger vormen van huiduitslag en diarree voor en elk van deze bijwerkingen leidde ertoe dat tot 1% van de patiënten de behandeling moest staken.
Patiënten met aanhoudende en ernstige diarree moeten contact opnemen met hun arts, omdat ze het risico lopen van een te laag kaliumgehalte in het bloed en nierfalen.
Het is mogelijk dat ze voor behandeling moeten worden opgenomen in een ziekenhuis.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Tarceva.
Tarceva mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor erlotinib of voor een van de andere bestanddelen.
Tarceva moet met voorzichtigheid worden toegepast als de patiënt nog andere geneesmiddelen gebruikt, waaronder warfarine (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om bloed te verdunnen), ketoconazol (voor de behandeling van schimmelinfecties), antibiotica (erytromycine, claritromycine) of sint-janskruid (een kruidengeneesmiddel).
Zie de bijsluiter voor alle bijzonderheden.
Ook moet worden gestopt met roken, aangezien dit de hoeveelheid geneesmiddel in het bloed kan verlagen.
Waarom is Tarceva goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat is aangetoond dat Tarceva werkzaam is als behandeling van patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker nadat ten minste één eerdere behandeling met chemotherapie geen effect heeft gehad, hoewel er onvoldoende redenen of onvoldoende gegevens waren voor toepassing van Tarceva bij patiënten met EGFR-negatieve tumoren.
Het Comité heeft besloten dat de voordelen van Tarceva groter zijn dan de risico’ s voor deze kankervarianten en dit geldt ook voor gemetastaseerde alvleesklierkanker.
Voor dit laatste type kanker heeft het Comité geconcludeerd dat artsen de overlevingskansen van de patiënt moeten meewegen als ze Tarceva willen
©EMEA 2007
2/3
voorschrijven.
Het Comité adviseerde een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Tarceva.
Overige informatie over Tarceva:
De Europese Commissie heeft op 19 september 2005 een voor de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Tarceva verleend aan de firma Roche Registration Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR van Tarceva.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/05/311/001
Tarceva
25 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (PVC/alu)
30 tabletten
EU/1/05/311/002
Tarceva
100 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (PVC/alu)
30 tabletten
EU/1/05/311/003
Tarceva
150 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (PVC/alu)
30 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tarceva 25 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Tarceva 25 mg Eén filmomhulde tablet bevat 25 mg erlotinib (als erlotinib hydrochloride).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet Wit tot gelige, ronde, biconvexe tabletten met ‘ Tarceva 25’ en logo in bruingeel op één zijde gedrukt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Niet-kleincellige longkanker (NSCLC):
Tarceva is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellig longkanker na falen van ten minste één voorafgaand chemotherapie regime.
Wanneer Tarceva wordt voorgeschreven, dient men rekening te houden met factoren die geassocieerd zijn met een verlengde overleving.
Er is geen overlevingsvoordeel of andere klinisch relevant effect van de behandeling waargenomen bij patiënten met EGFR-negatieve tumoren (zie rubriek 5.1).
Pancreaskanker:
Tarceva in combinatie met gemcitabine is geïndiceerd voor behandeling van patiënten met gemetastaseerde pancreaskanker.
Bij het voorschrijven van Tarceva dient men rekening te houden met factoren die gerelateerd zijn aan een verlengde overleving (zie rubriek 4.2 en 5.1).
Er is geen overlevingsvoordeel aangetoond voor patiënten met lokaal gevorderde ziekte.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Tarceva dient te geschieden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van antikanker therapieën.
Niet-kleincellig longkanker:
De aanbevolen dagelijkse dosering Tarceva is 150 mg ingenomen ten minste één uur vóór of twee uur na de inname van voedsel.
Pancreaskanker:
De aanbevolen dagelijkse dosering Tarceva is 100 mg ingenomen ten minste één uur vóór of twee uur na de inname van voedsel, in combinatie met gemcitabine (zie de samenvatting van de productkenmerken van gemcitabine voor de indicatie pancreaskanker).
Bij patiënten die geen huiduitslag ontwikkelen binnen de eerste 4-8 weken van de behandeling, dient verdere behandeling met Tarceva opnieuw te worden bepaald (zie sectie 5.1).
2 Wanneer dosisaanpassing noodzakelijk is, moet deze verminderd worden in stappen van 50 mg (zie rubriek 4.4).
Tarceva is verkrijgbaar in sterkten van 25 mg, 100 mg en 150 mg.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A4 substraten en modulatoren kunnen een dosisaanpassing vereisen (zie rubriek 4.5).
Verminderde leverfunctie:
Erlotinib wordt uitgescheiden via metabolisme in de lever en via galexcretie.
Ondanks dat de blootstelling aan erlotinib gelijk was bij patiënten met een matig-ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score 7-9), in vergelijking met patiënten met een adequate leverfunctie, is voorzichtigheid geboden wanneer Tarceva wordt toegediend aan patiënten met een verminderde leverfunctie.
Dosisvermindering of onderbreken van Tarceva dient te worden overwogen als ernstige bijwerkingen optreden.
De veiligheid en werkzaamheid van erlotinib is niet onderzocht bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie.
Het gebruik van Tarceva bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie:
De veiligheid en werkzaamheid van erlotinib is niet onderzocht bij patiënten met verminderde nierfunctie (serum creatinine concentratie > 1,5 maal de bovenste limiet voor normaal).
Gebaseerd op farmacokinetische gegevens bleek geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een mild of matig-ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van Tarceva bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie wordt niet aanbevolen.
Pediatrisch gebruik:
De veiligheid en werkzaamheid van erlotinib is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Het gebruik van Tarceva bij pediatrische patiënten wordt niet aanbevolen.
Rokers:
Het roken van sigaretten heeft uitgewezen dat de blootstelling aan erlotinib met 50-60% afneemt.
De maximaal getolereerde dosis van Tarceva is 300 mg bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die sigaretten roken.
De werkzaamheid en langetermijn veiligheid van een dosis die hoger is dan de aanbevolen startdosering, is niet vastgesteld bij patiënten die door blijven gaan met het roken van sigaretten (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Huidige rokers dient geadviseerd te worden om te stoppen met roken, omdat de plasmaconcentraties van erlotinib bij rokers in vergelijking tot niet- rokers verlaagd zijn.
4.3 Contra-indicaties
Ernstige overgevoeligheid voor erlotinib of voor (één van) de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Krachtige inductoren van CYP3A4 kunnen de werkzaamheid van erlotinib verminderen terwijl krachtige remmers van CYP3A4 kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit.
Gelijktijdige behandeling met deze soorten middelen dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Huidige rokers dienen geadviseerd te worden om te stoppen met roken, omdat de plasmaconcentraties van erlotinib bij rokers in vergelijking tot niet-rokers verlaagd zijn.
De mate van verlaging is waarschijnlijk klinisch significant (zie rubriek 4.5).
Gevallen van interstitiële longziekte (ILD-achtige) verschijnselen, waaronder fatale gevallen, zijn soms gemeld bij patiënten die Tarceva kregen voor de behandeling van niet-kleincellig longkanker (NSCLC), pancreaskanker of andere solide tumoren in gevorderd stadium.
In de cruciale studie BR.21 in NSCLC, was de incidentie van ILD-achtige verschijnselen (0,8%) hetzelfde in zowel de placebo als in de Tarceva groepen.
In het pancreaskankeronderzoek in combinatie met gemcitabine, was de incidentie van ILD-achtige verschijnselen 2,5% in de Tarceva plus gemcitabine groep versus 0,4% in de met placebo plus gemcitabine behandelde groep.
De totale incidentie bij met Tarceva behandelde patiënten in alle studies (inclusief ongecontroleerde studies en studies met gelijktijdige chemotherapie) is ongeveer 0,6% in vergelijking met 0,2% bij patiënten op placebo.
Gerapporteerde diagnoses bij patiënten waarbij vermoed werd dat ze ILD-achtige verschijnselen hadden, omvatten pneumonitis, interstitiële pneumonie, pneumonitis door bestraling, overgevoeligheids pneumonitis, interstitiële longziekte, obliteratieve bronchiolitis, pulmonale fibrose, acuut respiratoir distress syndroom (ARDS),
3 alveolitis en longinfiltratie.
Symptomen begonnen enkele dagen tot enkele maanden na de start met Tarceva therapie.
Gelijktijdig voorkomende of bijdragende factoren zoals gelijktijdige of voorafgaande chemotherapie, voorafgaande radiotherapie, reeds bestaande parenchymale longziekte, gemetastaseerde longziekte of pulmonale infecties kwamen frequent voor.
Bij patiënten die acuut nieuwe en/of progressieve niet te verklaren pulmonale symptomen zoals dyspneu, hoest en koorts ontwikkelen, dient de Tarceva therapie onderbroken te worden terwijl de diagnostische evaluatie plaatsvindt.
Patiënten die gelijktijdig met erlotinib en gemcitabine worden behandeld dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd op de mogelijkheid ILD-achtige toxiciteit te ontwikkelen.
Indien ILD wordt gediagnosticeerd moet Tarceva gestaakt worden en indien nodig een geschikte behandeling gestart worden (zie rubriek 4.8).
Diarree kwam voor bij ongeveer 50% van de patiënten op Tarceva en matige tot ernstige diarree moet behandeld worden met bijv. loperamide.
In sommige gevallen kan een dosisvermindering noodzakelijk zijn.
Tijdens de klinische studies zijn de doseringen verlaagd in stappen van 50 mg.
Dosisverlagingen met stappen van 25 mg zijn niet onderzocht.
In geval van ernstige of aanhoudende diarree, misselijkheid, anorexie of braken geassocieerd met uitdroging, dient Tarceva therapie onderbroken te worden en dienen er geschikte maatregelen genomen te worden om de uitdroging te behandelen (zie rubriek 4.8).
Zelden zijn hypokaliëmie en nierfalen (waaronder met fataal verloop) gemeld.
Sommige gevallen waren secundair aan ernstige dehydratie, als gevolg van diarree, braken en/of anorexia, terwijl andere mogelijk veroorzaakt werden door gelijktijdig toegediende chemotherapie.
Bij gevallen van meer ernstige of aanhoudende diarree, of bij gevallen die leiden tot dehydratie, met name bij patiëntengroepen met verzwarende risicofactoren (co-medicatie, bijkomende symptomen of ziekteverschijnselen of andere predisponerende omstandigheden waaronder hoge leeftijd) dient Tarceva therapie onderbroken te worden en dienen er geschikte maatregelen genomen te worden om de patiënten intensief intraveneus te hydrateren.
Tevens dienen de nierfunctie en plasma- elektrolyten, waaronder kalium, te worden gecontroleerd bij patiënten met kans op dehydratie.
Zelden is leverfalen (waaronder gevallen met fataal verloop) gemeld tijdens het gebruik van Tarceva.
Factoren die van invloed zijn, zijn al aanwezige leverziekte of gelijktijdig toegediende hepatotoxische medicatie.
Het periodiek testen van de leverfunctie dient daarom bij deze patiënten in overweging genomen te worden.
Toediening van Tarceva moet worden onderbroken als er ernstige veranderingen in de leverfuncties optreden (zie rubriek 4.8).
De tabletten bevatten lactose en dienen niet toegediend te worden aan patiënten met zeldzame erfelijke problemen als galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
Erlotinib wordt gekenmerkt door een afname in de oplosbaarheid bij een pH hoger dan 5.
Geneesmiddelen die de pH in het bovenste gedeelte van het maagdarmstelsel veranderen, zoals protonpompremmers, H2-antagonisten en antaciden, kunnen de oplosbaarheid van erlotinib wijzigen en daardoor ook de biologische beschikbaarheid.
Het verhogen van de dosering Tarceva bij gelijktijdige toediening met deze middelen zal het verlies aan blootstelling waarschijnlijk niet kunnen compenseren.
Combinatie van erlotinib met protonpompremmers dient te worden vermeden.
De gevolgen van gelijktijdige toediening van erlotinib met H2-antagonisten en antaciden zijn onbekend, maar verminderde biologische beschikbaarheid is waarschijnlijk.
Gelijktijdige toediening van deze combinaties dient daarom te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Als het gebruik van antaciden als noodzakelijk wordt gezien tijdens de behandeling met Tarceva, dienen deze minstens 4 uur vóór of twee uur na de dagelijkse dosering Tarceva te worden ingenomen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactie-onderzoek is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Erlotinib is een krachtige remmer van CYP1A1 en een matige remmer van CYP3A4 en CYP2C8, evenals een sterke remmer van glucuronidering door UGT1A1 in vitro.
De fysiologische relevantie van de sterke remming van CYP1A1 is onbekend vanwege de zeer beperkte expressie van CYP1A1 in humane weefsels.
4 Bij gelijktijdige toediening van erlotinib met ciprofloxacine, een milde CYP1A2-remmer, nam de erlotinibblootstelling [AUC] met 39% significant toe, terwijl geen statistisch significante verandering in Cmax werd gevonden.
Op dezelfde manier steeg de blootstelling aan de actieve metaboliet met ongeveer 60% en 48% respectievelijk voor de AUC en de Cmax.. De klinische relevantie van deze stijging is niet vastgesteld.
Voorzichtigheid is geboden als ciprofloxacine of krachtige CYP1A2- remmers (bijvoorbeeld fluvoxamine) gecombineerd worden met erlotinib.
Als bijwerkingen optreden die gerelateerd zijn aan erlotinib, kan de erlotinib dosering verlaagd worden.
Voorbehandeling of gelijktijdige toediening met Tarceva resulteerde niet in een wijziging van de klaring van de prototypische CYP3A4 substraten, midazolam en erythromycine, maar bleek wel de orale biologische beschikbaarheid van midazolam met meer dan 24% te verlagen.
In een andere klinische studie werd aangetoond dat erlotinib de farmacokinetiek van het gelijktijdig toegediende CYP3A4/ 2C8 substraat paclitaxel niet beïnvloedde.
Significante interacties met de klaring van andere CYP3A4 substraten zijn daarom onwaarschijnlijk.
De remming van glucuronidering kan interacties met geneesmiddelen veroorzaken welke substraten van UGT1A1 zijn en die uitsluitend via deze weg geklaard worden.
Patiënten met lage expressieniveaus van UGT1A1 of genetische glucuronideringsstoornissen (bijv. syndroom van Gilbert) kunnen verhoogde serumspiegels van bilirubine hebben en moeten met voorzichtigheid behandeld worden.
Erlotinib wordt bij mensen in de lever gemetaboliseerd door levercytochromen, voornamelijk door CYP3A4 en in mindere mate door CYP1A2.
Extrahepatisch metabolisme door CYP3A4 in de darmen, CYP1A1 in de longen en CYP1B1 in tumorweefsel kan mogelijk ook bijdragen aan de metabole klaring van erlotinib.
Mogelijke interacties kunnen voorkomen met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door deze enzymen of die remmers of inductoren zijn van deze enzymen.
Krachtige remmers van CYP3A4 activiteit verminderen erlotinib metabolisme en verhogen erlotinib plasmaconcentraties.
In een klinische studie resulteerde het gelijktijdige gebruik van erlotinib met ketoconazol (200 mg oraal tweemaal daags gedurende 5 dagen), een krachtige CYP3A4 remmer, in een verhoging van de erlotinib blootstelling (86% van AUC en 69% van Cmax).
Daarom dient voorzichtigheid in acht genomen te worden indien erlotinib gecombineerd wordt met een krachtige CYP3A4 remmer, bijv. azol antischimmel middelen (d. w. z ketoconazol, itraconazol, voriconazol), proteaseremmers, erytromycine of claritromycine.
Indien nodig dient de dosis erlotinib verminderd te worden vooral wanneer toxiciteit wordt waargenomen.
Krachtige inductoren van CYP3A4 activiteit verhogen het erlotinib metabolisme en verminderen significant de erlotinib plasmaconcentraties.
In een klinische studie resulteerde het gelijktijdige gebruik van erlotinib en rifampicine (600 mg oraal eenmaal per dag gedurende 7 dagen) een krachtige CYP3A4 inductor in een 69% vermindering van de mediane erlotinib AUC.
Gelijktijdige toediening van rifampicine met een enkelvoudige dosis van 450 mg Tarceva, resulteerde in een gemiddelde blootstelling aan erlotinib(AUC) van 57,5% van de blootstelling na een enkelvoudige dosis van 150 mg Tarceva zonder behandeling met rifampicine.
Gelijktijdige toediening van Tarceva met CYP3A4 inductoren dient daarom te worden vermeden.
Voor patiënten die een gelijktijdige behandeling met Tarceva en een krachtige CYP3A4 inductor, zoals rifampicine, nodig hebben, zal een verhoging van de dosering tot 300 mg overwogen moeten worden, waarbij de veiligheid (inclusief nier- en leverfuncties en serumelektrolyten) nauwkeurig in de gaten wordt gehouden.
Indien deze dosering meer dan twee weken goed wordt verdragen, zou een verdere verhoging tot 450 mg overwogen kunnen worden met nauwkeurige monitoring. Verminderde blootstelling kan ook voorkomen met andere inductoren bijv. fenytoïne, carbamazepine, barbituraten of sint janskruid (hypericum perforatum).
Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer deze geneesmiddelen gecombineerd worden met erlotinib.
Indien mogelijk dienen alternatieve behandelingen zonder CYP3A4 inducerende activiteit overwogen te worden.
Verhogingen van de Internationaal genormaliseerde ratio (INR) en gevallen van bloedingen waaronder gastro-intestinale bloedingen zijn in klinische studies gemeld, waarvan sommige geassocieerd werden
5 met gelijktijdige toediening van warfarine (zie rubriek 4.8) en sommige geassocieerd werden met gelijktijdige toediening van NSAIDs.
Patiënten die warfarine gebruiken of andere van coumarine afgeleide antistollingsmiddelen dienen regelmatig gecontroleerd te worden op veranderingen in prothrombine tijd of INR.
Uit de resultaten van een farmacokinetisch interactie-onderzoek bleek een significante 2,8-, 1,5- en 9- voudige reductie van respectievelijk de AUCinf, Cmax en plasmaconcentratie na 24 uur, na toediening van Tarceva bij rokers in vergelijking tot niet-rokers (zie rubriek 5.2).
Derhalve dienen patiënten die nog steeds roken te worden aangemoedigd om zo vroeg mogelijk voor start van de behandeling met Tarceva te stoppen met roken, daar de plasmaconcentraties van erlotinib anders verlaagd zijn.
Het klinisch effect van de verlaagde blootstelling is niet formeel onderzocht, maar is waarschijnlijk klinisch significant.
Erlotinib is een substraat van het P-glycoproteïne transportsysteem voor geneesmiddelen.
Gelijktijdige toediening van remmers van Pgp, bijv. ciclosporine en verapamil, kan leiden tot een verandering in de distributie en/ of een verandering in de eliminatie van erlotinib.
De gevolgen van deze interactie voor bijv. toxiciteit van het CZS zijn nog niet vastgesteld.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen in deze situatie.
Erlotinib wordt gekenmerkt door een afname in de oplosbaarheid bij een pH hoger dan 5.
Geneesmiddelen die de pH veranderen van het bovenste gedeelte van het maagdarmstelsel, kunnen de oplosbaarheid van erlotinib en daardoor ook de biologische beschikbaarheid veranderen.
Gelijktijdige toediening van erlotinib met omeprazol, een protonpompremmer, verminderde de erlotinibblootstelling [AUC] en de maximumconcentratie [Cmax] met respectievelijk 46% en 61%.
Er was geen verandering in Tmax of halfwaardetijd.
Gelijktijdige toediening van Tarceva met 300 mg ranitidine, een H2-receptor antagonist, verminderde de blootstelling aan erlotinib [AUC] en de maximum concentraties [Cmax] met respectievelijk 33% en 54%.
Het verhogen van de dosering Tarceva bij gelijktijdige toediening met dit soort middelen zal het verlies aan blootstelling waarschijnlijk niet kunnen compenseren.
Wanneer Tarceva echter gespreid werd gedoseerd, twee uur voor of 10 uur na ranitidine 150 mg tweemaal daags, daalden de erlotinib blootstelling [AUC] en de maximale concentraties [Cmax] slechts met respectievelijk 15% en 17%.
Het effect van antacida op de absorptie van erlotinib is niet onderzocht, maar de absorptie zou verminderd kunnen zijn, wat lagere plasmaspiegels kan veroorzaken.
Samengevat: de combinatie van erlotinib met protonpompremmers dient te worden vermeden.
Als het gebruik van antaciden als noodzakelijk wordt gezien tijdens de behandeling met Tarceva, dienen deze minstens 4 uur vóór of twee uur na de dagelijkse dosering Tarceva te worden ingenomen.
Als het gebruik van ranitidine wordt overwogen, dient dit gespreid te geschieden, d. w. z. dat Tarceva minstens twee uur voor, of 10 uur na de ranitidine toediening wordt gegeven.
In een Fase Ib onderzoek was geen sprake van significante effecten van gemcitabine op de farmacokinetiek van erlotinib.
Evenmin waren er significante effecten van erlotinib op de farmacokinetiek van gemcitabine.
Erlotinib verhoogt platinaconcentraties.
In een klinische studie leidde het gelijktijdige gebruik van erlotinib met carboplatine en paclitaxel tot een toename van de totale platina AUC0-48 met 10,6%.
Ondanks de statistische significantie wordt de omvang van dit verschil niet als klinisch relevant gezien.
In de klinische praktijk kunnen er andere co-factoren zijn die leiden tot een verhoogde blootstelling aan carboplatine, zoals een vermindere nierfunctie.
Er waren geen significante effecten van carboplatine of paclitaxel op de farmacokinetiek van erlotinib.
Capecitabine kan de erlotinib concentraties verhogen.
Als erlotinib in combinatie met capecitabine wordt gegeven, is er een statistisch significante toename in de AUC van erlotinib en een grenswaarde stijging in Cmax vergeleken met waarden die gezien werden in een andere studie waarbij alleen erlotinib werd toegediend.
Er waren geen significante effecten van erlotinib op de farmacokinetiek van capecitabine.
6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies met erlotinib uitgevoerd bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is enige reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geadviseerd worden zwangerschap te vermijden tijdens de behandeling met Tarceva.
Effectieve anticonceptie moet gebruikt worden tijdens en tot ten minste 2 weken na de behandeling.
Behandeling bij een zwangere vrouw moet slechts voortgezet worden indien het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen het risico voor de foetus.
Het is niet bekend of erlotinib wordt uitgescheiden in humane moedermelk.
Vanwege de mogelijke schade voor het kind dienen moeders geadviseerd te worden om geen borstvoeding te geven terwijl ze Tarceva krijgen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Erlotinib is echter niet in verband gebracht met verstoring van de geestelijke bekwaamheid.
4.8 Bijwerkingen
Niet-kleincellig longkanker (Tarceva toegediend als monotherapie in onderzoek BR.21):
Uitslag (75%) en diarree (54%) waren de vaakst gemelde bijwerkingen.
De meeste meldingen hadden graad 1 / 2 ernst en waren zonder interventie onder controle te krijgen.
Graad 3 / 4 uitslag en diarree kwamen voor bij respectievelijk 9% en 6% van de met Tarceva behandelde patiënten en beide bijwerkingen resulteerden in 1% van de gevallen met het stoppen van de studie.
Dosisvermindering voor respectievelijk uitslag en diarree was nodig in 6% en 1% van de patiënten.
In de studie BR.21 was de mediane tijd tot begin van de uitslag 8 dagen en de mediane tijd tot begin van de diarree was 12 dagen.
Bijwerkingen die frequenter voorkwamen (≥ 3%) bij met Tarceva behandelde patiënten dan in de placebo groep in de cruciale studie BR.21 en bij ten minste 10% van de patiënten in de Tarceva groep worden gerangschikt volgens de National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) graad in Tabel 1.
Tabel 1:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen in studie BR.21
Alle
Erlotinib N=485
Alle
Placebo N=242
NCI-CTC Graad
graden
3
4 gra
graden
3 4 graden 3
4
MedDRA Term Totaal aantal patiënten met enige
%%%%%
%
bijwerking Infecties en parasitaire aandoeningen
99
40
22
96
36
22
Infectie* Voedings-en stofwisselingsstoornissen
24
4
15
2
Anorexie Oogaandoeningen
52
8
1
38
5
< 1
Conjunctivitis Keratoconjunctivitis sicca
12 12
< 1 0
0 0
2 3
< 1 0
0 0
7
Alle
Erlotinib N=485
Alle
Placebo N=242
NCI-CTC Graad
graden
3
4 grad
graden
3 4 graden 3
4
MedDRA Term Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
%
%
%
%
%
%
Dyspneu Hoest Maagdarmstelselaandoeningen
41 33
17 4
11 0
35 29
15 2
11 0
Diarree** Misselijkheid Braken Stomatitis Buikpijn Huid- en onderhuidaandoeningen
54 33 23 17 11
6 3 2 < 1 2
< 1 0 < 1 0 < 1
18 24 19 3 7
< 1 2 2 0 1
0 0 0 0 < 1
Uitslag*** Pruritus Droge huid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
75 13 12
8 < 1 0
< 1 0 0
17 5 4
0 0 0
0 0 0
Vermoeidheid
52
14
4
45
16
4
* Ernstige infecties, al dan niet met neutropenie, omvatten pneumonie, sepsis en cellulitis ** Kan leiden tot dehydratatie, hypokaliëmie en nierfalen. *** Uitslag omvat acneïforme dermatitis.
Pancreaskanker (Tarceva toegediend in combinatie met gemcitabine in studie PA.3):
De meest voorkomende bijwerkingen in het registratie-onderzoek PA.3 bij patiënten met pancreaskanker die 100 mg Tarceva ontvingen in combinatie met gemcitabine waren vermoeidheid, huiduitslag en diarree.
In de arm met Tarceva en gemcitabine werden graad 3/ 4 huiduitslag en diarree gemeld bij 5% van de patiënten.
De mediane tijd tot de eerste verschijnselen van huiduitslag en diarree was respectievelijk 10 dagen en 15 dagen.
Zowel huiduitslag als diarree resulteerden in reductie van de dosering bij 2% van de patiënten en in staking van het onderzoek bij 1% van de patiënten die Tarceva plus gemcitabine ontvingen.
Bijwerkingen die vaker voorkwamen (≥ 3%) bij met Tarceva 100 mg plus gemcitabine behandelde patiënten dan bij de met placebo plus gemcitabine behandelde groep in het registratie-onderzoek PA.3, en bij ten minste 10% van de patiënten in de groep die behandeld werd met Tarceva 100 mg plus gemcitabine, zijn samengevat volgens de indeling van het National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) in Tabel 2.
8 Tabel 2:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen in onderzoek PA.3 (100 mg cohort)
Erlotinib N = 259 Alle
Alle
Placebo N = 256
NCI-CTC Graad
graden
3
4
graden
3 4 graden 3
4
MedDRA Term Totaal aantal patiënten met enige
%
%
%
%
%
%
bijwerking Infecties en parasitaire aandoeningen
99
48
22
97
48
16
Infectie* Voedings-en stofwisselingsstoornissen
31
3
< 1
24
6
< 1
Gewichtsafname Psychische stoornissen
39
2
29
< 1
Depressie Zenuwstelselaandoeningen
19
2
14
< 1
Hoofdpijn Neuropathie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
15 13
< 1 1
0 < 1
10 10
0 < 1
0 0
Hoest Maagdarmstelselaandoeningen
16
11
Diarree** Stomatitis Dyspepsie Flatulentie Huid- en onderhuidaandoeningen
48 22 17 13
5 < 1 < 1 0
1 0 0 0
36 12 13 9
2 0 < 1 < 1
0 0 0 0
Uitslag*** Alopecia Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
69 14
5 0
0 0
30 11
1 0
0 0
Pyrexia Vermoeidheid Rigor
36 73 12
3 14 0
0 2 0
30 70 9
4 13 0
0 2 0
*Ernstige infecties, al dan niet met neutropenie, omvatten pneumonie, sepsis en cellulitis. ** Kan leiden tot dehydratatie, hypokaliëmie en nierfalen. *** Uitslag omvat acneïforme dermatitis
Andere waarnemingen:
Veiligheidsevaluatie van Tarceva is gebaseerd op gegevens van 759 patiënten behandeld met ten minste één 150 mg dosis Tarceva monotherapie de Fase III NSCLC studie BR.21, Fase II NSCLC studie A248-1007 en drie Fase II studies in andere populaties dan NSCLC:
248-101 (ovarium carcinoom), A248-1003 (hoofd- en halstumoren) en OSI2288g (gemetastaseerde borstkanker) en de285 patiënten die Tarceva 100 of 150 mg met gemcitabine ontvingen in de Fase III pancreaskanker studie PA.3.
De volgende termen worden gebruikt om de ongewenste effecten te rangschikken per frequentie: zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/ 10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000) inclusief geïsoleerde gevallen.
9 De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij patiënten die Tarceva kregen als monotherapie, en die Tarceva kregen in combinatie met chemotherapie.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn weergegeven in Tabel 1 en 2, bijwerkingen in andere frequentiecategoriën zijn hieronder samengevat.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
Gastro-intestinale bloedingen.
In klinische studies zijn sommige gevallen geassocieerd met gelijktijdige toediening van warfarine (zie rubriek 4.5) en sommige gevallen met gelijktijdige NSAID toediening.
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Alopecia.
Vaak (in PA 3):
Droge huid.
Vaak:
Paronychia Soms:
Hirsutisme, veranderingen in wimper/ wenkbrauw en broze en loszittende nagels
Lever- en galaandoeningen:
Zeer vaak (in PA.3) Vaak (in BR 21):
Afwijkingen van de testuitslagen van de leverfunctie (waaronder verhoogde alanine aminotranferase [ALT], aspartaat aminotransferase [AST], bilirubine).
Deze gevallen waren voornamelijk mild of matig ernstig, van voorbijgaande aard of geassocieerd met levermetastasen.
Zelden:
Zelden is leverfalen (waaronder met fataal verloop) gemeld tijdens het gebruik van Tarceva.
Factoren die van invloed zijn, zijn al aanwezige leverziekte of gelijktijdig toegediende hepatotoxische medicatie (zie rubriek 4.4).
Oogaandoeningen:
Vaak:
Keratitis.
Vaak:
Conjunctivitis in studie PA.3.
Zeer zelden:
Corneale ulceraties als complicatie van ontsteking van de slijmvliezen zijn zeer zelden gemeld bij patiënten die Tarceva toegediend kregen.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Vaak:
Epistaxis.
Soms:
Ernstige interstitiële longziekte (ILD), waaronder fatale gevallen, bij patiënten die Tarceva kregen voor de behandeling van NSCLC of andere gevorderde solide tumoren (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Enkelvoudige orale doses van erlotinib tot 1000 mg bij gezonde personen en tot 1600 mg bij kankerpatiënten werden verdragen.
Herhaalde tweemaal daagse doseringen van 200 mg bij gezonde personen werden slecht verdragen na slechts een paar dagen van toedienen.
Gebaseerd op de gegevens van deze studies kunnen ernstige bijwerkingen zoals diarree, uitslag en mogelijk verhoogde activiteit van leveraminotransferasen voorkomen boven de aanbevolen dosering.
Bij vermoedens van overdosering dient Tarceva gestaakt te worden en symptomatische behandeling dient gestart te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, ATC-code:
L01XE03
Erlotinib is een epidermale groeifactor receptor/ humane epidermale groeifactor receptor type I (EGFR, ook bekend als HER1) tyrosine kinase remmer.
Erlotinib is een krachtige remmer van de
10 intracellulaire fosforylering van EGFR.
EGFR komt op het celoppervlak van normale en kankercellen tot expressie.
In niet klinische modellen resulteert de remming van EGFR fosfotyrosine in celstasis en/ of celdood.
Niet-kleincellig longkanker (Tarceva toegediend als monotherapie in onderzoek BR.21):
De werkzaamheid en veiligheid van Tarceva werd aangetoond in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde studie (BR.21) bij 731 patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC na falen van ten minste één chemotherapie regime.
Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd om Tarceva 150 mg of placebo oraal eenmaal per dag te krijgen.
Studie eindpunten waren totale overleving, progressie-vrije overleving (PFS), mate van respons, duur van de respons, tijd tot verergering van longkanker gerelateerde symptomen (hoest, dyspneu en pijn) en veiligheid.
Het primaire eindpunt was overleving.
Demografische karakteristieken waren goed gebalanceerd tussen de twee behandelingsgroepen.
Ongeveer tweederde van de patiënten waren mannen en ongeveer eenderde had bij aanvang een ECOG performance status (PS) van 2 en 9% had bij aanvang een ECOG PS van 3.
Respectievelijk 93% en 92% van alle patiënten in de Tarceva en placebo groepen hadden een voorafgaande platinum bevattende regime en respectievelijk 36% en 37% van alle patiënten hadden een voorafgaande taxaan therapie ontvangen.
De gecorrigeerde hazard ratio (HR) voor sterfte in de Tarceva groep ten opzichte van de placebo groep was 0,73 (95% BI, 0,60 tot 0,87) (p=0,001).
Het percentage patiënten dat in leven was na 12 maanden was respectievelijk 31,2% en 21,5% voor de Tarceva en de placebo groepen.
De mediane totale overleving verbeterde met 42,5% en was 6,7 maanden in de Tarceva groep (95% BI, 5,5 tot 7,8 maanden) in vergelijking met 4,7 maanden in de placebo groep (95% BI, 4,1 tot 6,3 maanden).
Het effect op totale overleving is in verschillende patiënten subgroepen onderzocht.
Het effect van Tarceva op totale overleving was gelijk bij patiënten met bij aanvang een performance status (ECOG) van 2-3 (HR = 0,77; BI 0,6-1,0) of 0-1 (HR = 0,73; BI 0,6-0,9), mannelijke (HR = 0,76; BI 0,6-0,9) of vrouwelijke patiënten (HR = 0,80; BI 0,6-1,1), patiënten < 65 jaar (HR = 0,75; BI 0,6-0,9) of oudere patiënten (HR = 0,79; BI 0,6-1,0), patiënten met één eerder regime (HR = 0,76; BI 0,6-1,0) of meer dan één voorafgaand regime (HR = 0,75; BI 0,6-1,0), Kaukasische (HR = 0,79; BI 0,6-1,0) of Aziatische patiënten (HR = 0,61; BI 0,4-1,0), patiënten met adenocarcinoom (HR = 0,71; BI 0,6-0,9) of squameuze cel carcinoom (HR = 0,67; BI 0,5-0,9), maar niet bij patiënten met andere histologieën (HR 1,04; BI 0,7-1,5), patiënten met stadium IV ziekte bij diagnose (HR = 0,92; BI 0,7-1,2) of < stadium IV ziekte bij diagnose (HR = 0,65; BI 0,5-0,8).
Patiënten die nooit gerookt hebben, hadden een veel groter voordeel van erlotinib (overleving HR = 0,42; BI 0,28-0,64) in vergelijking met huidige of ex-rokers (HR = 0,87; BI 0,71-1,05).
Bij de 45% patiënten met een bekende EGFR-expressie status, bedroeg de hazard ratio 0,68 (BI 0,49-0,94) voor de patiënten met EGFR-positieve tumoren en 0,93 (BI 0,63-1,36) voor de patiënten met EGFR-negatieve tumoren (vastgesteld door IHC met EGFR pharmDx kit en gedefinieerd als EGFR-negatief wanneer minder dan 10% van de tumorcellen aankleuren).
Bij de overige 55% patiënten met onbekende EGFR-expressie status bedroeg de hazard ratio 0,77 (BI 0,61-0,98).
De mediane PFS bedroeg 9,7 weken voor de Tarceva groep (95% BI, 8,4 tot 12,4 weken) in vergelijking met 8,0 weken voor de placebo groep (95% BI, 7,9 tot 8,1 weken).
De objectieve mate van respons d. m. v.
RECIST voor de Tarceva groep bedroeg 8,9% (95% BI, 6,4 tot 12,0).
De eerste 330 patiënten waren centraal beoordeeld (mate van respons 6,2%); 401 patiënten waren door de onderzoeker beoordeeld (mate van respons 11,2%).
De mediane duur van respons was 34,3 weken, variërend van 9,7 tot 57,6+ weken.
Het deel van de patiënten met complete respons, gedeeltelijke respons of stabiele ziekte, bedroeg respectievelijk 44,0% en 27,5% voor de Tarceva en de placebo groep (p = 0,004).
11 Een overlevingsvoordeel van Tarceva werd ook gezien bij patiënten die geen objectieve tumorrespons (d. m. v.
RECIST) bereikten.
Dit werd bewezen door een hazard ratio voor sterfte van 0,82 (95% BI, 0,68 tot 0,99) onder patiënten voor wie de beste respons stabiele ziekte of progressie-vrije overleving was.
Tarceva resulteerde in symptoom voordelen door significant de tijd tot verergering van hoest, dyspneu en pijn te verlengen ten opzichte van placebo.
Pancreaskanker (Tarceva toegediend in combinatie met gemcitabine in studie PA.3):
De veiligheid en werkzaamheid van Tarceva in combinatie met gemcitabine als eerstelijnsbehandeling zijn vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerde onderzoek bij patiënten met lokaal gevorderde, inoperabele of gemetastaseerde pancreaskanker.
Patiënten werden gerandomiseerd om Tarceva of placebo eenmaal daags te krijgen volgens een continu schema met gemcitabine IV (1000 mg/ m2, cyclus 1 - dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 en 43 van een 8-weekse cyclus; cyclus 2 en vervolgkuren - dag 1, 8 en 15 van een 4-weekse cyclus [zie de gemcitabine SPC voor goedgekeurde dosering en schema bij pancreaskanker]).
Tarceva of placebo werd eenmaal daags oraal ingenomen tot progressie van de ziekte of onacceptabele toxiciteit.
De eindpunten van het onderzoek waren totale overleving, mate van respons en progressievrije overleving (PFS).
De duur van de respons werd ook onderzocht.
Het primaire eindpunt was overleving.
Bij aanvang waren demografische en ziektekenmerken van de patiënten gelijk tussen de twee behandelgroepen, 100 mg Tarceva plus gemcitabine of placebo plus gemcitabine, uitgezonderd van een enigszins groter aandeel vrouwen in de erlotinib/ gemcitabine arm in vergelijking met de placebo/ gemcitabine arm:
Waarden bij aanvang Vrouwen ECOG performance status (PS) bij aanvang = 0 ECOG performance status (PS) bij aanvang = 1 ECOG performance status (PS) bij aanvang = 2 Gemetastaseerde ziekte bij aanvang
Tarceva 51% 31% 51% 17% 77%
Placebo 44% 32% 51% 17% 76%
Overleving was vastgesteld in de “ Intent-To-Treat” populatie, op basis van follow-up overlevingsdata.
De resultaten zijn weergegeven in onderstaande tabel (resultaten voor de groep patiënten met gemetastaseerde en lokaal gevorderde ziekte zijn afkomstig uit een oriënterende subgroepanalyse).
12 Resultaat
Tarceva
Placebo
Δ
BI of Δ
HR
BI of HR
P-
Mediane totale
(maanden) (maanden)
(maanden) Totale populatie
waarde
overleving
6,4 6,0
0,41
-0,54-1,64
Gemiddelde
0,82
0,69-0,98
0,028
totale overleving
8,8 7,6
1,16
-0,05-2,34
Gemetastaseerde populatie Mediane totale overleving
5,9
5,1
0,87
-0,26-1,56
Gemiddelde
0,80
0,66-0,98
0,029
totale overleving
8,1
6,7
1,43
0,17-2,66
Lokaal gevorderde populatie Mediane totale overleving
8,5
8,2
0,36
-2,43-2,96
Gemiddelde
0,93
0,65-1,35
0,713
totale overleving
10,7
10,5
0,19
-2,43-2,69
Totale overleving – Alle patiënten 1.0
0.9 Overlevingswaarschijnlijkheid
0.8
0.7 0.6
HR = 0.82 (95% BI:
0.69, 0.98), p = 0.028
0.5
0.4
Tarceva + gemcitabine (n = 261)
0.3 0.2 0.1
Placebo + gemcitabine (n = 260)
Mediaan OS = 6.4 maanden
Mediaan OS = 6.0 maanden 0.0
6
12
18
24
30
36
Overleving (maanden)
13 Totale overleving (OS) – Patiënten met metastases op
Overlevingswaarschijnlijkheid
1.0 0.9
afstand
0.8
0.7 0.6
HR = 0.80 (95% BI:
0.66, 0.98), p = 0.029
0.5
0.4
Tarceva + gemcitabine (n = 200)
0.3 0.2
Placebo +
Mediaan OS = 5.93 maanden
0.1 gemcitabine (n = 197) Mediaan OS = 5.0 6 maanden 0.0
6
12
18
24
30
36
Overleving (maanden)
In een post-hoc analyse blijkt dat patiënten met een gunstige klinische status (lage pijnintensiteit, goede QoL en een goede PS) meer voordeel van Tarceva kunnen ondervinden.
Het voordeel komt voornamelijk voor uit de aanwezigheid van een lage pijnintensiteitsscore.
In een post-hoc analyse blijkt dat patiënten die huiduitslag ontwikkelden een langere totale overleving hadden vergeleken met patiënten die geen huiduitslag ontwikkelden (mediane OS 7,2 maanden vs 5 maanden, HR:
0,61).
90% van de patiënten die Tarceva ontvingen ontwikkelden huiduitslag binnen de eerste 44 dagen.
De mediane tijd tot het ontstaan van huiduitslag was 10 dagen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Erlotinib piekplasmaspiegels worden ongeveer 4 uur na de orale toediening bereikt.
Een studie bij normale gezonde vrijwilligers leverde een schatting van de absolute biologische beschikbaarheid op van 59%.
De blootstelling na een orale dosis kan verhoogd zijn met voedsel.
Distributie:
Erlotinib heeft een gemiddeld schijnbaar distributievolume van 232 l en diffundeert in humaan tumorweefsel.
In een studie met 4 patiënten (3 met niet-kleincellige longkanker [NSCLC] en 1 met larynx kanker) die 150 mg dagelijkse doses Tarceva kregen vertoonden tumormonsters van chirurgisch verkregen excisies op Dag 9 van de behandeling erlotinib concentraties in de tumor van gemiddeld 1,185 ng/g weefsel.
Dit kwam overeen met een totaal gemiddelde van 63% (bereik 5-161%) van de bij steady state waargenomen piekplasmaspiegels.
De primaire actieve metabolieten waren aanwezig in tumoren in concentraties van gemiddeld 160 ng/g weefsel, dat overeenkwam met een totaal gemiddelde van 113% (bereik 88-130%) van de waargenomen steady state piekplasmaspiegels.
Plasma eiwitbinding is ongeveer 95%.
Erlotinib bindt aan serumalbumine en alfa-1 zuur glycoproteïne (AAG).
Metabolisme:
Erlotinib wordt bij mensen in de lever omgezet door levercytochromen, voornamelijk door CYP3A4 en in mindere mate door CYP1A2.
Extrahepatisch metabolisme door CYP3A4 in de darmen, CYP1A1 in de longen en 1B1 in tumorweefsel dragen mogelijk bij tot de metabole klaring van erlotinib.
Er zijn 3 belangrijke omzettingsroutes geïdentificeerd:
1) O-demethylering van één van beide zijketens of beiden, gevolgd door oxidatie tot de carboxylzuren; 2) oxidatie van de acetyleen groep gevolgd door hydrolyse tot het arylcarboxylzuur; en 3) aromatische hydroxylering van de fenyl-acetyleen
14 groep.
De primaire metabolieten OSI-420 en OSI-413 van erlotinib geproduceerd door O-demethylering van één van beide zijketens hebben een potentie vergelijkbaar met deze van erlotinib in niet-klinische in vitro assays en in vivo tumormodellen.
Ze zijn aanwezig in het plasma met spiegels die < 10% van erlotinib zijn en vertonen een farmacokinetiek vergelijkbaar met deze van erlotinib.
Eliminatie:
Erlotinib wordt voornamelijk uitgescheiden als metabolieten via de faeces (> 90%) waarbij eliminatie via de nieren slechts een klein gedeelte (ongeveer 9%) van een orale dosis voor zijn rekening neemt.
Minder dan 2% van de oraal toegediende dosis wordt uitgescheiden als onveranderde stof.
Een populatie farmacokinetische analyse bij 591 patiënten die alleen het middel Tarceva kregen vertoonde een gemiddeld schijnbare klaring van 4,47 l/uur met een mediane halfwaardetijd van 36,2 uur.
Daarom wordt verwacht dat het punt waarop de steady state plasmaspiegel bereikt wordt na ongeveer 7-8 dagen plaatsvindt.
Farmacokinetiek in speciale populaties:
Gebaseerd op een populatie farmacokinetische analyse werd geen klinisch significant verband waargenomen tussen voorspelde schijnbare klaring en de leeftijd van de patiënt, lichaamsgewicht, geslacht en etniciteit.
Patiënten factoren die correleerden met de farmacokinetiek van erlotinib waren serum totaal bilirubine, AAG en het huidige rookgedrag.
Verhoogde serumconcentraties van totaal bilirubine en AAG concentraties werden geassocieerd met een verminderde erlotinibklaring.
De klinische relevantie van deze verschillen is onduidelijk.
Rokers hadden echter een toegenomen erlotinibklaring.
Dit werd bevestigd in een farmacokinetisch onderzoek onder niet-rokende en huidige sigarettenrokende gezonde vrijwilligers die een enkelvoudige dosering van 150 mg erlotinib ontvingen.
Het geometrisch gemiddelde voor Cmax was 1056 ng/ml bij niet-rokers en 689 ng/ml bij rokers, met een gemiddelde ratio voor rokers tot niet-rokers van 65,2% (95% BI:
44,3 tot 95,9; p = 0,031).
Het geometrisch gemiddelde voor de AUC0-inf was 18726 ng•h/ml bij niet-rokers en 6718 ng•h/ml bij rokers, met een gemiddelde ratio van 35,9% (95% BI:
23,7 tot 54,3; p < 0,0001).
Het geometrisch gemiddelde van C24h was 288 ng/ml bij niet-rokers en 34,8 ng/ml bij rokers, met een gemiddelde ratio van 12,1% (95% BI:
4,82 tot 30,2; p = 0,0001).
In de cruciale fase III NSCLC-studie, bereikten huidige rokers de erlotinib 'steady state' laagste plasmaconcentratie van 0,65 µg/ml (n=16) die ongeveer tweemaal minder was dan bij voormalige rokers of patiënten die nooit eerder hadden gerookt (1,28µg/ml, n=108).
Dit effect ging samen met een toename van 24% van schijnbare erlotinib plasmaklaring.
In een fase I dosisescalatie studie bij NSCLC patiënten die rookten, duiden de farmacokinetische analyses bij 'steady state' op een dosisproportionele toename van erlotinib blootstelling wanneer de Tarceva dosis werd verhoogd van 150 mg tot de maximaal getolereerde dosis van 300 mg.
De 'steady state' laagste plasmaconcentratie bij een 300 mg dosering bij huidige rokers in deze studie was 1,22 µg/ml (n=17).
Gebaseerd op de resultaten van deze farmacokinetische studies, dienen huidige rokers geadviseerd te worden om te stoppen met roken gedurende het gebruik van Tarceva, omdat anders de plasmaconcentraties verlaagd kunnen zijn.
Gebaseerd op de populatie farmacokinetische analyse, verhoogt de aanwezigheid van een opiaat de beschikbaarheid met ongeveer 11%.
Er was een tweede populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd die erlotinib gegevens omvatte van 204 patiënten met pancreaskanker die erlotinib plus gemcitabine kregen.
Deze analyse toonde aan dat co-varianten die invloed hadden op de klaring van erlotinib bij patiënten uit het pancreaskankeronderzoek sterk geleken op die die gezien waren in de eerdere monotherapeutische farmacokinetische analyse.
Er zijn geen nieuwe invloeden van co-varianten waargenomen.
Gelijktijdige toediening van gemcitabine had geen invloed op de plasmaklaring van erlotinib.
Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd bij pediatrische of bejaarde patiënten.
Verstoorde leverfunctie:
Erlotinib wordt primair geklaard door de lever.
Bij patiënt een matig-ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score 7-9), was de
15 geometrisch gemiddelde erlotinib AUC0-tn en Cmax respectievelijk 27000 ng•h/ml en 805 ng/ml, vergeleken met 29300 ng•h/ml en 1090 ng/ml bij patiënten met een adequate leverfunctie, inclusief patiënten met primaire leverkanker of levermetastasen.
Ondanks dat de Cmax statistisch significant lager was bij patiënt
een matig-ernstig verminderde leverfunctie, wordt het verschil niet als
klinisch relevant gezien.
Er zijn geen gegevens beschikbaar voor wat betreft de invloed van ernstige leverdisfunctie op de farmacokinetiek van erlotinib.
In een populatie farmacokinetische analyse werden verhoogde serumconcentraties van totaal bilirubine geassocieerd met een lagere snelheid van erlotinibklaring.
Verstoorde nierfunctie:
Erlotinib en zijn metabolieten worden niet significant door de nieren uitgescheiden aangezien minder dan 9% van een enkelvoudige dosis uitgescheiden wordt door de urine.
In een populatie farmacokinetische analyse werd geen klinisch significant verband waargenomen tussen erlotinibklaring en creatinineklaring, maar er geen zijn gegevens beschikbaar voor patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Chronische doseringseffecten in ten minste één diersoort of studie omvatten effecten op de cornea (atrofie, ulceratie), huid (folliculaire degeneratie en ontsteking, roodheid en alopecia), eierstok (atropie), lever (levernecrose), nier (renale papillaire necrose en tubulaire dilatatie) en gastrointestinaal kanaal (vertraagde lediging van de maag en diarree).
Rode bloedcel parameters waren verminderd en witte bloedcellen, vooral neutrofielen, waren vermeerderd.
Er waren aan de behandeling gerelateerde verhogingen in ALT, AST en bilirubine.
Deze bevindingen werden waargenomen bij blootstellingen ver beneden de klinisch relevante blootstellingen.
Gebaseerd op het werkingsmechanisme heeft erlotinib de potentie om teratogeen te zijn.
Gegevens uit reproductie toxicologie testen in ratten en konijnen bij doses in de buurt van de maximaal getolereerde dosis en/of voor de moeder toxische doses toonden reproductie- (embryotoxiciteit in ratten, embryo resorptie en foetotoxiciteit in konijnen) en ontwikkelings- (verminderde groei en overleving in puppen van ratten) toxiciteit aan maar het was niet teratogeen en verstoorde niet de vruchtbaarheid.
Deze bevindingen werden waargenomen bij klinisch relevante blootstellingen.
Erlotinib testte negatief in conventionele genotoxiciteitsstudies.
Carcinogeniteitsstudies zijn niet uitgevoerd.
Een milde fototoxische huidreactie werd waargenomen in ratten na UV straling.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose (E460) Natrium zetmeel glycolaat type A Natrium laurilsulfaat Magnesium stearaat (E470 b)
Tabletomhulsel:
Hydroxypropyl cellulose (E463) Titanium dioxide (E171) Macrogol Hypromellose (E464)
Gele drukinkt:
Schellak (E904)
16 Geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6. 3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC doordrukstrip met 30 tabletten afgesloten met aluminium folie.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/311/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
19 september 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tarceva 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Tarceva 100 mg Eén filmomhulde tablet bevat 100 mg erlotinib (als erlotinib hydrochloride).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet Wit tot gelige, ronde, biconvexe tabletten met ‘Tarceva 100’ en logo in grijs op één zijde gedrukt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Niet-kleincellig longkanker (NSCLC):
Tarceva is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellig longkanker na falen van ten minste één voorafgaand chemotherapie regime.
Wanneer Tarceva wordt voorgeschreven, dient men rekening te houden met factoren die geassocieerd zijn met een verlengde overleving.
Er is geen overlevingsvoordeel of andere klinisch relevant effect van de behandeling waargenomen bij patiënten met EGFR-negatieve tumoren (zie rubriek 5.1).
Pancreaskanker:
Tarceva in combinatie met gemcitabine is geïndiceerd voor behandeling van patiënten met gemetastaseerde pancreaskanker.
Bij het voorschrijven van Tarceva dient men rekening te houden met factoren die gerelateerd zijn aan een verlengde overleving (zie rubriek 4.2 en 5.1).
Er kon geen overlevingsvoordeel aangetoond worden voor patiënten met lokaal gevorderde ziekte.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Tarceva dient te geschieden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van antikanker therapieën.
Niet-kleincellig longkanker:
De aanbevolen dagelijkse dosering Tarceva is 150 mg ingenomen ten minste één uur vóór of twee uur na de inname van voedsel.
Pancreaskanker:
De aanbevolen dagelijkse dosering Tarceva is 100 mg ingenomen ten minste één uur vóór of twee uur na de inname van voedsel, in combinatie met gemcitabine (zie de samenvatting van de productkenmerken van gemcitabine voor de indicatie pancreaskanker).
Bij patiënten die geen huiduitslag ontwikkelen binnen de eerste 4-8 weken van de behandeling, dient verdere behandeling met Tarceva opnieuw te worden bepaald (zie sectie 5.1).
18 Wanneer dosisaanpassing noodzakelijk is, moet deze verminderd worden in stappen van 50 mg (zie rubriek 4.4).
Tarceva is verkrijgbaar in sterkten van 25 mg, 100 mg en 150 mg.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A4 substraten en modulatoren kunnen een dosisaanpassing vereisen (zie rubriek 4.5).
Verminderde leverfunctie:
Erlotinib wordt uitgescheiden via metabolisme in de lever en via galexcretie.
Ondanks dat de blootstelling aan erlotinib gelijk was bij patiënten met een matig-ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score 7-9), in vergelijking met patiënten met een adequate leverfunctie, is voorzichtigheid geboden wanneer Tarceva wordt toegediend aan patiënten met een verminderde leverfunctie.
Dosisvermindering of onderbreken van Tarceva dient te worden overwogen als ernstige bijwerkingen optreden.
De veiligheid en werkzaamheid van erlotinib is niet onderzocht bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie.
Het gebruik van Tarceva bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie:
De veiligheid en werkzaamheid van erlotinib is niet onderzocht bij patiënten met verminderde nierfunctie (serum creatinine concentratie > 1,5 maal de bovenste limiet voor normaal).
Gebaseerd op farmacokinetische gegevens bleek geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een mild of matig-ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van Tarceva bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie wordt niet aanbevolen.
Pediatrisch gebruik:
De veiligheid en werkzaamheid van erlotinib is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Het gebruik van Tarceva bij pediatrische patiënten wordt niet aanbevolen.
Rokers:
Het roken van sigaretten heeft uitgewezen dat de blootstelling aan erlotinib met 50-60% afneemt.
De maximaal getolereerde dosis van Tarceva is 300 mg bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die sigaretten roken.
De werkzaamheid en langetermijn veiligheid van een dosis die hoger is dan de aanbevolen startdosering, is niet vastgesteld bij patiënten die door blijven gaan met het roken van sigaretten (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Huidige rokers dient geadviseerd te worden om te stoppen met roken, omdat de plasmaconcentraties van erlotinib bij rokers in vergelijking tot niet- rokers verlaagd zijn.
4.3 Contra-indicaties
Ernstige overgevoeligheid voor erlotinib of voor (één van) de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Krachtige inductoren van CYP3A4 kunnen de werkzaamheid van erlotinib verminderen terwijl krachtige remmers van CYP3A4 kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit.
Gelijktijdige behandeling met deze soorten middelen dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Huidige rokers dienen geadviseerd te worden om te stoppen met roken, omdat de plasmaconcentraties van erlotinib bij rokers in vergelijking tot niet-rokers verlaagd zijn.
De mate van verlaging is waarschijnlijk klinisch significant (zie rubriek 4.5).
Gevallen van interstitiële longziekte (ILD-achtige) verschijnselen, waaronder fatale gevallen, zijn soms gemeld bij patiënten die Tarceva kregen voor de behandeling van niet-kleincellig longkanker (NSCLC), pancreaskanker of andere solide tumoren in gevorderd stadium.
In de cruciale studie BR.21 in NSCLC, was de incidentie van ILD (0,8%) hetzelfde in zowel de placebo als in de Tarceva groepen.
In het pancreaskankeronderzoek in combinatie met gemcitabine, was de incidentie van ILD-achtige verschijnselen 2,5% in de Tarceva plus gemcitabine groep versus 0,4% in de met placebo plus gemcitabine behandelde groep.
De totale incidentie bij met Tarceva behandelde patiënten in alle studies (inclusief ongecontroleerde studies en studies met gelijktijdige chemotherapie) is ongeveer 0,6% in vergelijking met 0,2% bij patiënten op placebo.
Gerapporteerde diagnoses bij patiënten waarbij vermoed werd dat ze ILD-achtige verschijnselen hadden, omvatten pneumonitis, pneumonitis door bestraling, overgevoeligheids pneumonitis, interstitiële pneumonie, interstitiële longziekte, obliteratieve bronchiolitis, pulmonale fibrose, acuut respiratoir distress syndroom (ARDS), alveolitis
19 en longinfiltratie.
Symptomen begonnen enkele dagen tot enkele maanden na de start met Tarceva therapie.Gelijktijdig voorkomende of bijdragende factoren zoals gelijktijdige of voorafgaande chemotherapie, voorafgaande radiotherapie, reeds bestaande parenchymale longziekte, gemetastaseerde longziekte of pulmonale infecties kwamen frequent voor.
Bij patiënten die acuut nieuwe en/of progressieve niet te verklaren pulmonale symptomen zoals dyspneu, hoest en koorts ontwikkelen, dient de Tarceva therapie onderbroken te worden terwijl de diagnostische evaluatie plaatsvindt.
Patiënten die gelijktijdig met erlotinib en gemcitabine worden behandeld dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd op de mogelijkheid ILD-achtige toxiciteit te ontwikkelen.
Indien ILD wordt gediagnosticeerd moet Tarceva gestaakt worden en indien nodig een geschikte behandeling gestart worden (zie rubriek 4.8).
Diarree kwam voor bij ongeveer 50% van de patiënten op Tarceva en matige tot ernstige diarree moet behandeld worden met bijv. loperamide.
In sommige gevallen kan een dosisvermindering noodzakelijk zijn.
Tijdens de klinische studies zijn de doseringen verlaagd in stappen van 50 mg.
Dosisverlagingen met stappen van 25 mg zijn niet onderzocht.
In geval van ernstige of aanhoudende diarree, misselijkheid, anorexie of braken geassocieerd met uitdroging, dient Tarceva therapie onderbroken te worden en dienen er geschikte maatregelen genomen te worden om de uitdroging te behandelen (zie rubriek 4.8).
Zelden zijn hypokaliëmie en nierfalen (waaronder met fataal verloop) gemeld.
Sommige gevallen waren secundair aan ernstige dehydratie, als gevolg van diarree, braken en/of anorexia, terwijl andere mogelijk veroorzaakt werden door gelijktijdig toegediende chemotherapie.
Bij gevallen van meer ernstige of aanhoudende diarree, of bij gevallen die leiden tot dehydratie, met name bij patiëntengroepen met verzwarende risicofactoren (co-medicatie, bijkomende symptomen of ziekteverschijnselen of andere predisponerende omstandigheden waaronder hoge leeftijd) dient Tarceva therapie onderbroken te worden en dienen er geschikte maatregelen genomen te worden om de patiënten intensief intraveneus te hydrateren.
Tevens dienen de nierfunctie en plasma- elektrolyten, waaronder kalium, te worden gecontroleerd bij patiënten met kans op dehydratie.
Zelden is leverfalen (waaronder gevallen met fataal verloop) gemeld tijdens het gebruik van Tarceva.
Factoren die van invloed zijn, zijn al aanwezige leverziekte of gelijktijdig toegediende hepatotoxische medicatie.
Het periodiek testen van de leverfunctie dient daarom bij deze patiënten in overweging genomen te worden.
Toediening van Tarceva moet worden onderbroken als er ernstige veranderingen in de leverfuncties optreden (zie rubriek 4.8).
De tabletten bevatten lactose en dienen niet toegediend te worden aan patiënten met zeldzame erfelijke problemen als galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
Erlotinib wordt gekenmerkt door een afname in de oplosbaarheid bij een pH hoger dan 5.
Geneesmiddelen die de pH in het bovenste gedeelte van het maagdarmstelsel veranderen, zoals protonpompremmers, H2-antagonisten en antaciden, kunnen de oplosbaarheid van erlotinib wijzigen en daardoor ook de biologische beschikbaarheid.
Het verhogen van de dosering Tarceva bij gelijktijdige toediening met deze middelen zal het verlies aan blootstelling waarschijnlijk niet kunnen compenseren.
Combinatie van erlotinib met protonpompremmers dient te worden vermeden.
De gevolgen van gelijktijdige toediening van erlotinib met H2-antagonisten en antaciden zijn onbekend, maar verminderde biologische beschikbaarheid is waarschijnlijk.
Gelijktijdige toediening van deze combinaties dient daarom te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Als het gebruik van antaciden als noodzakelijk wordt gezien tijdens de behandeling met Tarceva, dienen deze minstens 4 uur vóór of twee uur na de dagelijkse dosering Tarceva te worden ingenomen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactie-onderzoek is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Erlotinib is een krachtige remmer van CYP1A1 en een matige remmer van CYP3A4 en CYP2C8, evenals een sterke remmer van glucuronidering door UGT1A1 in vitro.
De fysiologische relevantie van de sterke remming van CYP1A1 is onbekend vanwege de zeer beperkte expressie van CYP1A1 in humane weefsels.
20 Bij gelijktijdige toediening van erlotinib met ciprofloxacine, een milde CYP1A2-remmer, nam de erlotinibblootstelling [AUC] met 39% significant toe, terwijl geen statistisch significante verandering in Cmax werd gevonden.
Op dezelfde manier steeg de blootstelling aan de actieve metaboliet met ongeveer 60% en 48% respectievelijk voor de AUC en de Cmax.. De klinische relevantie van deze stijging is niet vastgesteld.
Voorzichtigheid is geboden als ciprofloxacine of krachtige CYP1A2- remmers (bijvoorbeeld fluvoxamine) gecombineerd worden met erlotinib.
Als bijwerkingen optreden die gerelateerd zijn aan erlotinib, kan de erlotinib dosering verlaagd worden.
Voorbehandeling of gelijktijdige toediening met Tarceva resulteerde niet in een wijziging van de klaring van de prototypische CYP3A4 substraten, midazolam en erythromycine, maar bleek wel de orale biologische beschikbaarheid van midazolam met meer dan 24% te verlagen.
In een andere klinische studie werd aangetoond dat erlotinib de farmacokinetiek van het gelijktijdig toegediende CYP3A4/2C8 substraat paclitaxel niet beïnvloedde.
Significante interacties met de klaring van andere CYP3A4 substraten zijn daarom onwaarschijnlijk.
De remming van glucuronidering kan interacties met geneesmiddelen veroorzaken welke substraten van UGT1A1 zijn en die uitsluitend via deze weg geklaard worden.
Patiënten met lage expressieniveaus van UGT1A1 of genetische glucuronideringsstoornissen (bijv. syndroom van Gilbert) kunnen verhoogde serumspiegels van bilirubine hebben en moeten met voorzichtigheid behandeld worden.
Erlotinib wordt bij mensen in de lever gemetaboliseerd door levercytochromen, voornamelijk door CYP3A4 en in mindere mate door CYP1A2.
Extrahepatisch metabolisme door CYP3A4 in de darmen, CYP1A1 in de longen en CYP1B1 in tumorweefsel kan mogelijk ook bijdragen aan de metabole klaring van erlotinib.
Mogelijke interacties kunnen voorkomen met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door deze enzymen of die remmers of inductoren zijn van deze enzymen.
Krachtige remmers van CYP3A4 activiteit verminderen erlotinib metabolisme en verhogen erlotinib plasmaconcentraties.
In een klinische studie resulteerde het gelijktijdige gebruik van erlotinib met ketoconazol (200 mg oraal tweemaal daags gedurende 5 dagen), een krachtige CYP3A4 remmer, in een verhoging van de erlotinib blootstelling (86% van AUC en 69% van Cmax).
Daarom dient voorzichtigheid in acht genomen te worden indien erlotinib gecombineerd wordt met een krachtige CYP3A4 remmer, bijv. azol antischimmel middelen (d.w.z ketoconazol, itraconazol, voriconazol), proteaseremmers, erytromycine of claritromycine.
Indien nodig dient de dosis erlotinib verminderd te worden vooral wanneer toxiciteit wordt waargenomen.
Krachtige inductoren van CYP3A4 activiteit verhogen het erlotinib metabolisme en verminderen significant de erlotinib plasmaconcentraties.
In een klinische studie resulteerde het gelijktijdige gebruik van erlotinib en rifampicine (600 mg oraal eenmaal per dag gedurende 7 dagen) een krachtige CYP3A4 inductor in een 69% vermindering van de mediane erlotinib AUC.
Gelijktijdige toediening van rifampicine met een enkelvoudige dosis van 450 mg Tarceva, resulteerde in een gemiddelde blootstelling aan erlotinib(AUC) van 57,5% van de blootstelling na een enkelvoudige dosis van 150 mg Tarceva zonder behandeling met rifampicine.
Gelijktijdige toediening van Tarceva met CYP3A4 inductoren dient daarom te worden vermeden.
Voor patiënten die een gelijktijdige behandeling met Tarceva en een krachtige CYP3A4 inductor, zoals rifampicine, nodig hebben, zal een verhoging van de dosering tot 300 mg overwogen moeten worden, waarbij de veiligheid (inclusief nier- en leverfuncties en serumelektrolyten) nauwkeurig in de gaten wordt gehouden.
Indien deze dosering meer dan twee weken goed wordt verdragen, zou een verdere verhoging tot 450 mg overwogen kunnen worden met nauwkeurige monitoring.
Verminderde blootstelling kan ook voorkomen met andere inductoren bijv. fenytoïne, carbamazepine, barbituraten of sint janskruid (hypericum perforatum).
Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer deze geneesmiddelen gecombineerd worden met erlotinib.
Indien mogelijk dienen alternatieve behandelingen zonder CYP3A4 inducerende activiteit overwogen te worden.
Verhogingen van de Internationaal genormaliseerde ratio (INR) en gevallen van bloedingen waaronder gastro-intestinale bloedingen zijn in klinische studies gemeld, waarvan sommige geassocieerd werden
21 met gelijktijdige toediening van warfarine (zie rubriek 4.8) en sommige geassocieerd werden met gelijktijdige toediening van NSAIDs.
Patiënten die warfarine gebruiken of andere van coumarine afgeleide antistollingsmiddelen dienen regelmatig gecontroleerd te worden op veranderingen in prothrombine tijd of INR.
Uit de resultaten van een farmacokinetisch interactie-onderzoek bleek een significante 2,8-, 1,5- en 9- voudige reductie van respectievelijk de AUCinf, Cmax en plasmaconcentratie na 24 uur, na toediening van Tarceva bij rokers in vergelijking tot niet-rokers (zie rubriek 5.2).
Derhalve dienen patiënten die nog steeds roken te worden aangemoedigd om zo vroeg mogelijk voor start van de behandeling met Tarceva te stoppen met roken, daar de plasmaconcentraties van erlotinib anders verlaagd zijn.
Het klinisch effect van de verlaagde blootstelling is niet formeel onderzocht, maar is waarschijnlijk klinisch significant.
Erlotinib is een substraat van het P-glycoproteïne transportsysteem voor geneesmiddelen.
Gelijktijdige toediening van remmers van Pgp, bijv. ciclosporine en verapamil, kan leiden tot een verandering in de distributie en/of een verandering in de eliminatie van erlotinib.
De gevolgen van deze interactie voor bijv. toxiciteit van het CZS zijn nog niet vastgesteld.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen in deze situatie.
Erlotinib wordt gekenmerkt door een afname in de oplosbaarheid bij een pH hoger dan 5.
Geneesmiddelen die de pH veranderen van het bovenste gedeelte van het maagdarmstelsel, kunnen de oplosbaarheid van erlotinib en daardoor ook de biologische beschikbaarheid veranderen.
Gelijktijdige toediening van erlotinib met omeprazol, een protonpompremmer, verminderde de erlotinibblootstelling [AUC] en de maximumconcentratie [Cmax] met respectievelijk 46% en 61%.
Er was geen verandering in Tmax of halfwaardetijd.
Gelijktijdige toediening van Tarceva met 300 mg ranitidine, een H2-receptor antagonist, verminderde de blootstelling aan erlotinib [AUC] en de maximum concentraties [Cmax] met respectievelijk 33% en 54%.
Het verhogen van de dosering Tarceva bij gelijktijdige toediening met dit soort middelen zal het verlies aan blootstelling waarschijnlijk niet kunnen compenseren.
Wanneer Tarceva echter gespreid werd gedoseerd, twee uur voor of 10 uur na ranitidine 150 mg tweemaal daags, daalden de erlotinib blootstelling [AUC] en de maximale concentraties [Cmax] slechts met respectievelijk 15% en 17%.
Het effect van antacida op de absorptie van erlotinib is niet onderzocht, maar de absorptie zou verminderd kunnen zijn, wat lagere plasmaspiegels kan veroorzaken.
Samengevat: de combinatie van erlotinib met protonpompremmers dient te worden vermeden.
Als het gebruik van antaciden als noodzakelijk wordt gezien tijdens de behandeling met Tarceva, dienen deze minstens 4 uur vóór of twee uur na de dagelijkse dosering Tarceva te worden ingenomen.
Als het gebruik van ranitidine wordt overwogen, dient dit gespreid te geschieden, d.w.z. dat Tarceva minstens twee uur voor of 10 uur na de ranitidine toediening wordt gegeven.
In een Fase Ib onderzoek was geen sprake van significante effecten van gemcitabine op de farmacokinetiek van erlotinib.
Evenmin waren er significante effecten van erlotinib op de farmacokinetiek van gemcitabine.
Erlotinib verhoogt platinaconcentraties.
In een klinische studie leidde het gelijktijdige gebruik van erlotinib met carboplatine en paclitaxel tot een toename van de totale platina AUC0-48 met 10,6%.
Ondanks de statistische significantie wordt de omvang van dit verschil niet als klinisch relevant gezien.
In de klinische praktijk kunnen er andere co-factoren zijn die leiden tot een verhoogde blootstelling aan carboplatine, zoals een vermindere nierfunctie.
Er waren geen significante effecten van carboplatine of paclitaxel op de farmacokinetiek van erlotinib.
Capecitabine kan de erlotinib concentraties verhogen.
Als erlotinib in combinatie met capecitabine wordt gegeven, is er een statistisch significante toename in de AUC van erlotinib en een grenswaarde stijging in Cmax vergeleken met waarden die gezien werden in een andere studie waarbij alleen erlotinib werd toegediend.
Er waren geen significante effecten van erlotinib op de farmacokinetiek van capecitabine.
22 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies met erlotinib uitgevoerd bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is enige reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geadviseerd worden zwangerschap te vermijden tijdens de behandeling met Tarceva.
Effectieve anticonceptie moet gebruikt worden tijdens en tot ten minste 2 weken na de behandeling.
Behandeling bij een zwangere vrouw moet slechts voortgezet worden indien het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen het risico voor de foetus.
Het is niet bekend of erlotinib wordt uitgescheiden in humane moedermelk.
Vanwege de mogelijke schade voor het kind dienen moeders geadviseerd te worden om geen borstvoeding te geven terwijl ze Tarceva krijgen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Erlotinib is echter niet in verband gebracht met verstoring van de geestelijke bekwaamheid.
4.8 Bijwerkingen
Niet-kleincellig longkanker (Tarceva toegediend als monotherapie in onderzoek BR.21):
Uitslag (75%) en diarree (54%) waren de vaakst gemelde bijwerkingen.
De meeste meldingen hadden graad 1 / 2 ernst en waren zonder interventie onder controle te krijgen.
Graad 3 / 4 uitslag en diarree kwamen voor bij respectievelijk 9% en 6% van de met Tarceva behandelde patiënten en beide bijwerkingen resulteerden in 1% van de gevallen met het stoppen van de studie.
Dosisvermindering voor respectievelijk uitslag en diarree was nodig in 6% en 1% van de patiënten.
In de studie BR.21 was de mediane tijd tot begin van de uitslag 8 dagen en de mediane tijd tot begin van de diarree was 12 dagen.
Bijwerkingen die frequenter voorkwamen (≥3%) bij met Tarceva behandelde patiënten dan in de placebo groep in de cruciale studie BR.21 en bij ten minste 10% van de patiënten in de Tarceva groep worden gerangschikt volgens de National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) graad in Tabel 1.
Tabel 1:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen in studie BR.21
Alle
Erlotinib N=485
Alle
Placebo N=242
NCI-CTC Graad
graden
3
4 gra
graden
3 4 graden 3
4
MedDRA Term Totaal aantal patiënten met enige
%%%%%
%
bijwerking
99
40
22
96
36
22
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie*
2
4 4
24 4 0 15 2
Voedings-en stofwisselingsstoornissen
Anorexie
52
8
1
52 8 1 38 5
< 1
Oogaandoeningen
Conjunctivitis
12
< 1
0 2
2
< 1 0 2 < 1
Keratoconjunctivitis sicca
12
0 0
3 0
23
Alle
Erlotinib N=485
Alle
Placebo N=242
NCI-CTC Graad
graden
3
4 grad
graden
3 4 graden 3
4
MedDRA Term Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
%
%
%
%
%
%
Dyspneu Hoest Maagdarmstelselaandoeningen
41 33
17 4
11 0
35 29
15 2
11 0
Diarree** Misselijkheid Braken Stomatitis Buikpijn Huid- en onderhuidaandoeningen
54 33 23 17 11
6 3 2 < 1 2
< 1 0 < 1 0 < 1
18 24 19 3 7
< 1 2 2 0 1
0 0 0 0 < 1
Uitslag*** Pruritus Droge huid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
75 13 12
8 < 1 0
< 1 0 0
17 5 4
0 0 0
0 0 0
Vermoeidheid
52
1 4
4
45
16
4
* Ernstige infecties, al dan niet met neutropenie, omvatten pneumonie, sepsis en cellulitis ** Kan leiden tot dehydratatie, hypokaliëmie en nierfalen. *** Uitslag omvat acneïforme dermatitis.
Pancreaskanker (Tarceva toegediend in combinatie met gemcitabine in studie PA.3):
De meest voorkomende bijwerkingen in het registratie-onderzoek PA.3 bij patiënten met pancreaskanker die 100 mg Tarceva ontvingen in combinatie met gemcitabine waren vermoeidheid, huiduitslag en diarree.
In de arm met Tarceva en gemcitabine werden graad 3/4 huiduitslag en diarree gemeld bij 5% van de patiënten.
De mediane tijd tot de eerste verschijnselen van huiduitslag en diarree was respectievelijk 10 dagen en 15 dagen.
Zowel huiduitslag als diarree resulteerden in reductie van de dosering bij 2% van de patiënten en in staking van het onderzoek bij 1% van de patiënten die Tarceva plus gemcitabine ontvingen.
Bijwerkingen die vaker voorkwamen (≥3%) bij met Tarceva 100 mg plus gemcitabine behandelde patiënten dan bij de met placebo plus gemcitabine behandelde groep in het registratie-onderzoek PA.3, en bij ten minste 10% van de patiënten in de groep die behandeld werd met Tarceva 100 mg plus gemcitabine, zijn samengevat volgens de indeling van het National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) in Tabel 2.
24 Tabel 2:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen in onderzoek PA.3 (100 mg cohort)
Erlotinib N = 259 Alle
Alle
Placebo N = 256
NCI-CTC Graad
graden
3
4
graden
3 4 graden 3
4
MedDRA Term Totaal aantal patiënten met enige bijwerking Infecties en parasitaire aandoeningen
% 99
% 48
% 22
% 97
% 48
% 16
Infectie* Voedings-en stofwisselingsstoornissen
31
3
< 1
24
6
< 1
Gewichtsafname Psychische stoornissen
39
2
29
< 1
Depressie Zenuwstelselaandoeningen
19
2
14
< 1
Hoofdpijn Neuropathie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
15 13
< 1 1
0 < 1
1 0 10
0 < 1
0 0
Hoest Maagdarmstelselaandoeningen
16
11
Diarree** Stomatitis Dyspepsie Flatulentie Huid- en onderhuidaandoeningen
48 22 17 13
5 < 1 < 1 0
< 0 0 0
36 1 2 13 9
2 0 < 1 < 1
0 0 0 0
Uitslag*** Alopecia
69 14
5 0
0 0
30 11
1 0
0 0
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexia Vermoeidheid Rigor
36 73 12
3 14 0
0 2 0
30 70 9
4 13 0
0 2 0
*Ernstige infecties, al dan niet met neutropenie, omvatten pneumonie, sepsis en cellulitis. ** Kan leiden tot dehydratatie, hypokaliëmie en nierfalen. *** Uitslag omvat acneïforme dermatitis.
Andere waarnemingen:
Veiligheidsevaluatie van Tarceva is gebaseerd op gegevens van de 759 patiënten behandeld met ten minste één 150 mg dosis Tarceva monotherapie in de Fase III studie BR.21, Fase II NSCLC studie A248-1007 en drie Fase II studies in andere populaties dan NSCLC:
248-101 (ovarium carcinoom), A248-1003 (hoofd- en halstumoren) en OSI2288g (gemetastaseerde borstkanker) en 285 patiënten die Tarceva 100 of 150 mg met gemcitabine ontvingen in de Fase III pancreaskanker studie PA.
De volgende termen worden gebruikt om de ongewenste effecten te rangschikken per frequentie: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000) inclusief geïsoleerde gevallen.
25 De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij patiënten die Tarceva kregen als monotherapie, en die Tarceva kregen in combinatie met chemotherapie.Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn weergegeven in Tabel 1 en 2, bijwerkingen in andere frequentiecategoriën zijn hieronder samengevat.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
Gastro-intestinale bloedingen.
In klinische studies zijn sommige gevallen geassocieerd met gelijktijdige toediening van warfarine (zie rubriek 4.5) en sommige gevallen met gelijktijdige NSAID toediening.
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Alopecia.
Vaak (in PA.3):
Droge huid.
Vaak:
Paronychia Soms:
Hirsutisme, veranderingen in wimper/wenkbrauw en broze en loszittende nagels
Lever- en galaandoeningen:
Zeer vaak (in PA 3) Vaak (in BR 2.1):
Afwijkingen van de testuitslagen van de leverfunctie (waaronder verhoogde alanine aminotranferase [ALT], aspartaat aminotransferase [AST], bilirubine).
Deze gevallen waren voornamelijk mild of matig ernstig, van voorbijgaande aard of geassocieerd met levermetastasen.
Zelden:
Zelden is leverfalen (waaronder met fataal verloop) gemeld tijdens het gebruik van Tarceva.
Factoren die van invloed zijn, zijn al aanwezige leverziekte of gelijktijdig toegediende hepatotoxische medicatie (zie rubriek 4.4).
Oogaandoeningen:
Vaak:
Keratitis.
Vaak:
Conjunctivitis in studie PA.3.
Zeer zelden:
Corneale ulceraties als complicatie van ontsteking van de slijmvliezen zijn zeer zelden gemeld bij patiënten die Tarceva toegediend kregen.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Vaak:
Epistaxis.
Soms:
Ernstige interstitiële longziekte (ILD), waaronder fatale gevallen, bij patiënten die Tarceva kregen voor de behandeling van NSCLC of andere gevorderde solide tumoren (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Enkelvoudige orale doses van erlotinib tot 1000 mg bij gezonde personen en tot 1600 mg bij kankerpatiënten werden verdragen.
Herhaalde tweemaal daagse doseringen van 200 mg bij gezonde personen werden slecht verdragen na slechts een paar dagen van toedienen.
Gebaseerd op de gegevens van deze studies kunnen ernstige bijwerkingen zoals diarree, uitslag en mogelijk verhoogde activiteit van leveraminotransferasen voorkomen boven de aanbevolen dosering.
Bij vermoedens van overdosering dient Tarceva gestaakt te worden en symptomatische behandeling dient gestart te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, ATC-code:
L01XE03
Erlotinib is een epidermale groeifactor receptor/humane epidermale groeifactor receptor type I (EGFR, ook bekend als HER1) tyrosine kinase remmer.
Erlotinib is een krachtige remmer van de intracellulaire fosforylering van EGFR.
EGFR komt op het celoppervlak van normale en kankercellen
26 tot expressie.
In niet klinische modellen resulteert de remming van EGFR fosfotyrosine in celstasis en/of celdood.
Niet-kleincellig longkanker (Tarceva toegediend als monotherapie in onderzoek BR.21):
De werkzaamheid en veiligheid van Tarceva werd aangetoond in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde studie (BR.21) bij 731 patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC na falen van ten minste één chemotherapie regime.
Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd om Tarceva 150 mg of placebo oraal eenmaal per dag te krijgen.
Studie eindpunten waren totale overleving, progressie-vrije overleving (PFS), mate van respons, duur van de respons, tijd tot verergering van longkanker gerelateerde symptomen (hoest, dyspneu en pijn) en veiligheid.
Het primaire eindpunt was overleving.
Demografische karakteristieken waren goed gebalanceerd tussen de twee behandelingsgroepen.
Ongeveer tweederde van de patiënten waren mannen en ongeveer eenderde had bij aanvang een ECOG performance status (PS) van 2 en 9% had bij aanvang een ECOG PS van 3.
Respectievelijk 93% en 92% van alle patiënten in de Tarceva en placebo groepen hadden een voorafgaande platinum bevattende regime en respectievelijk 36% en 37% van alle patiënten hadden een voorafgaande taxaan therapie ontvangen.
De gecorrigeerde hazard ratio (HR) voor sterfte in de Tarceva groep ten opzichte van de placebo groep was 0,73 (95% BI, 0,60 tot 0,87) (p=0,001).
Het percentage patiënten dat in leven was na 12 maanden was respectievelijk 31,2% en 21,5% voor de Tarceva en de placebo groepen.De mediane totale overleving verbeterde met 42,5% en was 6,7 maanden in de Tarceva groep (95% BI, 5,5 tot 7,8 maanden) in vergelijking met 4,7 maanden in de placebo groep (95% BI, 4,1 tot 6,3 maanden).
Het effect op totale overleving is in verschillende patiënten subgroepen onderzocht.
Het effect van Tarceva op totale overleving was gelijk bij patiënten met bij aanvang een performance status (ECOG) van 2-3 (HR = 0,77; BI 0,6-1,0) of 0-1 (HR = 0,73; BI 0,6-0,9), mannelijke (HR = 0,76; BI 0,6-0,9) of vrouwelijke patiënten (HR = 0,80; BI 0,6-1,1), patiënten < 65 jaar (HR = 0,75; BI 0,6-0,9) of oudere patiënten (HR = 0,79; BI 0,6-1,0), patiënten met één eerder regime (HR = 0,76; BI 0,6-1,0) of meer dan één voorafgaand regime (HR = 0,75; BI 0,6-1,0), Kaukasische (HR = 0,79; BI 0,6-1,0) of Aziatische patiënten (HR = 0,61; BI 0,4-1,0), patiënten met adenocarcinoom (HR = 0,71; BI 0,6-0,9) of squameuze cel carcinoom (HR = 0,67; BI 0,5-0,9), maar niet bij patiënten met andere histologieën (HR 1,04; BI 0,7-1,5), patiënten met stadium IV ziekte bij diagnose (HR = 0,92; BI 0,7-1,2) of < stadium IV ziekte bij diagnose (HR = 0,65; BI 0,5-0,8).
Patiënten die nooit gerookt hebben, hadden een veel groter voordeel van erlotinib (overleving HR = 0,42; BI 0,28-0,64) in vergelijking met huidige of ex-rokers (HR = 0,87; BI 0,71-1,05).
Bij de 45% patiënten met een bekende EGFR-expressie status, bedroeg de hazard ratio 0,68 (BI 0,49-0,94) voor de patiënten met EGFR-positieve tumoren en 0,93 (BI 0,63-1,36) voor de patiënten met EGFR-negatieve tumoren (vastgesteld door IHC met EGFR pharmDx kit en gedefinieerd als EGFR-negatief wanneer minder dan 10% van de tumorcellen aankleuren).
Bij de overige 55% patiënten met onbekende EGFR-expressie status bedroeg de hazard ratio 0,77 (BI 0,61-0,98).
De mediane PFS bedroeg 9,7 weken voor de Tarceva groep (95% BI, 8,4 tot 12,4 weken) in vergelijking met 8,0 weken voor de placebo groep (95% BI, 7,9 tot 8,1 weken).
De objectieve mate van respons d.m.v.
RECIST voor de Tarceva groep bedroeg 8,9% (95% BI, 6,4 tot 12,0).
De eerste 330 patiënten waren centraal beoordeeld (mate van respons 6,2%); 401 patiënten waren door de onderzoeker beoordeeld (mate van respons 11,2%).
De mediane duur van respons was 34,3 weken, variërend van 9,7 tot 57,6+ weken.
Het deel van de patiënten met complete respons, gedeeltelijke respons of stabiele ziekte, bedroeg respectievelijk 44,0% en 27,5% voor de Tarceva en de placebo groep (p = 0,004).
27 Een overlevingsvoordeel van Tarceva werd ook gezien bij patiënten die geen objectieve tumorrespons (d.m.v.
RECIST) bereikten.
Dit werd bewezen door een hazard ratio voor sterfte van 0,82 (95% BI, 0,68 tot 0,99) onder patiënten voor wie de beste respons stabiele ziekte of progressie-vrije overleving was.
Tarceva resulteerde in symptoom voordelen door significant de tijd tot verergering van hoest, dyspneu en pijn te verlengen ten opzichte van placebo.
Pancreaskanker (Tarceva toegediend in combinatie met gemcitabine in studie PA.3):
De veiligheid en effectiviteit van Tarceva in combinatie met gemcitabine als eerstelijns behandeling is vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontrolleerde studie bij patiënten met lokaal gevorderde, inoperabele of gemetastaseerde pancreaskanker.
Patiënten werden gerandomiseerd om Tarceva of placebo eenmaal daags te krijgen volgens een continu schema met gemcitabine IV (1000 mg/m2, cyclus 1 - dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 en 43 van een 8-weekse cyclus; cyclus 2 en vervolgkuren - dag 1, 8 en 15 van een 4-weekse cyclus [zie de gemcitabine SPC voor goedgekeurde dosering en schema bij pancreaskanker]).
Tarceva of placebo werd eenmaal daags oraal ingenomen tot progressie van de ziekte of onacceptabele toxiciteit.
De eindpunten van het onderzoek waren totale overleving, mate van respons en progressievrije overleving (PFS).
De duur van de respons werd ook onderzocht.
Het primaire eindpunt was overleving.
Bij aanvang waren demografische en ziektekenmerken van de patiënten gelijk tussen de twee behandelgroepen, 100 mg Tarceva plus gemcitabine of placebo plus gemcitabine, uitgezonderd van een enigszins groter aandeel vrouwen in de erlotinib/gemcitabine arm in vergelijking met de placebo/gemcitabine arm:
Waarden bij aanvang Vrouwen ECOG performance status (PS) bij aanvang = 0 ECOG performance status (PS) bij aanvang = 1 ECOG performance status (PS) bij aanvang = 2 Gemetastaseerde ziekte bij aanvang
Tarceva 51% 31% 51% 17% 77%
Placebo 44% 32% 51% 17% 76%
Overleving was vastgesteld in de “Intent-To-Treat” populatie, op basis van follow-up overlevingsdata.
De resultaten zijn weergegeven in onderstaande tabel (resultaten voor de groep patiënten met gemetastaseerde en lokaal gevorderde ziekte zijn afkomstig uit een oriënterende subgroepanalyse).
28 Resultaat
Tarceva
Placebo
Δ
BI of Δ
HR
BI of HR
P-
Mediane totale
(maanden) (maanden)
(maanden) Totale populatie
waarde
overleving
6,4 6,0
0,41
-0,54-1,64
Gemiddelde
0,82
0,69-0,98
0,028
totale overleving
8,8 7,6
1,16
-0,05-2,34
Gemetastaseerde populatie Mediane totale overleving
5,9
5,1
0,87
-0,26-1,56
Gemiddelde
0,80
0,66-0,98
0,029
totale overleving
8,1
6,7
1,43
0,17-2,66
Lokaal gevorderde populatie Mediane totale overleving
8,5
8,2
0,36
-2,43-2,96
Gemiddelde
0,93
0,65-1,35
0,713
totale overleving
10,7
10,5
0,19
-2,43-2,69
Totale overleving – Alle patiënten 1.0
0.9 Overlevingswaarschijnlijkheid
0.8
0.7 0.6
HR = 0.82 (95% BI:
0.69, 0.98), p = 0.028
0.5
0.4
Tarceva + gemcitabine (n = 261)
0.3 0.2 0.1
Placebo + gemcitabine (n = 260)
Mediaan OS = 6.4 maanden
Mediaan OS = 6.0 maanden 0.0
6
12
18
24
30
36
Overleving (maanden)
29 Totale overleving (OS) – Patiënten met metastases op afstand 1.0
0.9 Overlevingswaarschijnlijkheid
0.8
0.7 0.6
HR = 0.80 (95% BI:
0.66, 0.98), p = 0.029
0.5
0.4
Tarceva + gemcitabine (n = 200)
0.3 0.2
Placebo +
Mediaan OS = 5.93 maanden
0.1 gemcitabine (n = 197) Mediaan OS = 5.06 maanden 0.0
6
12
18
24
30
36
Overleving (maanden)
In een post-hoc analyse blijkt dat patiënten met een gunstige klinische status (lage pijnintensiteit, goede QoL en een goede PS) meer voordeel van Tarceva kunnen ondervinden.
Het voordeel komt voornamelijk voor uit de aanwezigheid van een lage pijnintensiteitsscore.
In een post-hoc analyse blijkt dat patiënten die huiduitslag ontwikkelden een langere totale overleving hadden vergeleken met patiënten die geen huiduitslag ontwikkelden (mediane OS 7,2 maanden vs 5 maanden, HR:
0,61).
90% van de patiënten die Tarceva ontvingen ontwikkelden huiduitslag binnen de eerste 44 dagen.
De mediane tijd tot het ontstaan van huiduitslag was 10 dagen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Erlotinib piekplasmaspiegels worden ongeveer 4 uur na de orale toediening bereikt.
Een studie bij normale gezonde vrijwilligers leverde een schatting van de absolute biologische beschikbaarheid op van 59%.
De blootstelling na een orale dosis kan verhoogd zijn met voedsel.
Distributie:
Erlotinib heeft een gemiddeld schijnbaar distributievolume van 232 l en diffundeert in humaan tumorweefsel.
In een studie met 4 patiënten (3 met niet-kleincellige longkanker [NSCLC] en 1 met larynx kanker) die 150 mg dagelijkse doses Tarceva kregen vertoonden tumormonsters van chirurgisch verkregen excisies op Dag 9 van de behandeling erlotinib concentraties in de tumor van gemiddeld 1,185 ng/g weefsel.
Dit kwam overeen met een totaal gemiddelde van 63% (bereik 5-161%) van de bij steady state waargenomen piekplasmaspiegels.
De primaire actieve metabolieten waren aanwezig in tumoren in concentraties van gemiddeld 160 ng/g weefsel, dat overeenkwam met een totaal gemiddelde van 113% (bereik 88-130%) van de waargenomen steady state piekplasmaspiegels.
Plasma eiwitbinding is ongeveer 95%.
Erlotinib bindt aan serumalbumine en alfa-1 zuur glycoproteïne (AAG).
Metabolisme:
Erlotinib wordt bij mensen in de lever omgezet door levercytochromen, voornamelijk door CYP3A4 en in mindere mate door CYP1A2.
Extrahepatisch metabolisme door CYP3A4 in dedarmen, CYP 1A1 in de longen en 1B1 in tumorweefsel dragen mogelijk bij tot de metabole klaring van erlotinib.
Er zijn 3 belangrijke omzettingsroutes geïdentificeerd:
1) O-demethylering van één van beide zijketens of beiden, gevolgd door oxidatie tot de carboxylzuren; 2) oxidatie van de acetyleen groep gevolgd door hydrolyse tot het arylcarboxylzuur; en 3) aromatische hydroxylering van de fenyl-acetyleen
30 groep.
De primaire metabolieten OSI-420 en OSI-413 van erlotinib geproduceerd door O-demethylering van éénvan beide zijketens hebben een potentie vergelijkbaar met deze van erlotinib in niet-klinische in vitro assays en in vivo tumormodellen.
Ze zijn aanwezig in het plasma met spiegels die < 10% van erlotinib zijn en vertonen een farmacokinetiek vergelijkbaar met deze van erlotinib.
Eliminatie:
Erlotinib wordt voornamelijk uitgescheiden als metabolieten via de faeces (> 90%) waarbij eliminatie via de nieren slechts een klein gedeelte (ongeveer 9%) van een orale dosis voor zijn rekening neemt.
Minder dan 2% van de oraal toegediende dosis wordt uitgescheiden als onveranderde stof.
Een populatie farmacokinetische analyse bij 591 patiënten die alleen het middel Tarceva kregen vertoonde een gemiddeld schijnbare klaring van 4,47 l/uur met een mediane halfwaardetijd van 36,2 uur.
Daarom wordt verwacht dat het punt waarop de steadystate plasmaspiegel bereikt wordt na ongeveer 7-8 dagen plaatsvindt.
Farmacokinetiek in speciale populaties:
Gebaseerd op een populatie farmacokinetische analyse werd geen klinisch significant verband waargenomen tussen voorspelde schijnbare klaring en de leeftijd van de patiënt, lichaamsgewicht, geslacht en etniciteit.
Patiënten factoren die correleerden met de farmacokinetiek van erlotinib waren serum totaal bilirubine, AAG en het huidige rookgedrag.
Verhoogde serumconcentraties van totaal bilirubine en AAG concentraties werden geassocieerd met een verminderde erlotinibklaring.
De klinische relevantie van deze verschillen is onduidelijk.
Rokers hadden echter een toegenomen erlotinibklaring.
Dit werd bevestigd in een farmacokinetisch onderzoek onder niet-rokende en huidige sigarettenrokende gezonde vrijwilligers die een enkelvoudige dosering van 150 mg erlotinib ontvingen.
Het geometrisch gemiddelde voor Cmax was 1056 ng/ml bij niet-rokers en 689 ng/ml bij rokers, met een gemid delde ratio voor rokers tot niet-rokers van 65,2% (95% BI:
44,3 tot 95,9; p = 0,031).
Het geometrisch gemiddelde voor de AUC0-inf was 18726 ng•h/ml bij niet-rokers en 6718 ng•h/ml bij rokers, met een gemiddelde ratio van 35,9% (95% BI:
23,7 tot 54,3; p < 0,0001).
Het geometrisch gemiddelde van C24h was 288 ng/ml bij niet-rokers en 34,8 ng/ml bij rokers met een gemiddelde ratio van 12,1% (95% BI:
4,82 to 30,2; p = 0,0001).
In de cruciale fase III NSCLC-studie, bereikten huidige rokers de erlotinib 'steady state' laagste plasmaconcentratie van 0,65 µg/ml (n=16) die ongeveer tweemaal minder was dan bij voormalige rokers of patiënten die nooit eerder hadden gerookt (1,28µg/ml, n=108).
Dit effect ging samen met een toename van 24% van schijnbare erlotinib plasmaklaring.
In een fase I dosisescalatie studie bij NSCLC patiënten die rookten, duiden de farmacokinetische analyses bij 'steady state' op een dosisproportionele toename van erlotinib blootstelling wanneer de Tarceva dosis werd verhoogd van 150 mg tot de maximaal getolereerde dosis van 300 mg.
De 'steady state' laagste plasmaconcentratie bij een 300 mg dosering bij huidige rokers in deze studie was 1,22 µg/ml (n=17).
Gebaseerd op de resultaten van deze farmacokinetische studies, dienen huidige rokers geadviseerd te worden om te stoppen met roken gedurende het gebruik van Tarceva, omdat anders de plasmaconcentraties verlaagd kunnen zijn.
Gebaseerd op de populatie farmacokinetische analyse, verhoogt de aanwezigheid van een opiaat de beschikbaarheid met ongeveer 11%.
Er was een tweede populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd die erlotinib gegevens omvatte van 204 patiënten met pancreaskanker die erlotinib plus gemcitabine kregen.
Deze analyse toonde aan dat co-varianten die invloed hadden op de klaring van erlotinib bij patiënten uit het pancreaskankeronderzoek sterk geleken op die die gezien waren in de eerdere monotherapeutische farmacokinetische analyse.
Er zijn geen nieuwe invloeden van co-varianten waargenomen.
Gelijktijdige toediening van gemcitabine had geen invloed op de plasmaklaring van erlotinib.
Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd bij pediatrische of bejaarde patiënten.
Verstoorde leverfunctie:
Erlotinib wordt primair geklaard door de lever.
Bij patiënt een matig-ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score 7-9), was de
31 geometrisch gemiddelde erlotinib AUC0-tn en Cmax respectievelijk 27000 ng•h/ml en 805 ng/ml, vergeleken met 29300 ng•h/ml en 1090 ng/ml bij patiënten met een adequate leverfunctie, inclusief patiënten met primaire leverkanker of levermetastasen.
Ondanks dat de Cmax statistisch significant lager was bij patiënt
een matig-ernstig verminderde leverfunctie, wordt het verschil niet als
klinisch relevant gezien.
Er zijn geen gegevens beschikbaar voor wat betreft de invloed van ernstige leverdisfunctie op de farmacokinetiek van erlotinib.
In een populatie farmacokinetische analyse werden verhoogde serumconcentraties van totaal bilirubine geassocieerd met een lagere snelheid van erlotinibklaring.
Verstoorde nierfunctie:
Erlotinib en zijn metabolieten worden niet significant door de nieren uitgescheiden aangezien minder dan 9% van een enkelvoudige dosis uitgescheiden wordt door de urine.
In een populatie farmacokinetische analyse werd geen klinisch significant verband waargenomen tussen erlotinibklaring en creatinineklaring, maar er geen zijn gegevens beschikbaar voor patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Chronische doseringseffecten in ten minste één diersoort of studie omvatten effecten op de cornea (atrofie, ulceratie), huid (folliculaire degeneratie en ontsteking, roodheid en alopecia), eierstok (atropie), lever (levernecrose), nier (renale papillaire necrose en tubulaire dilatatie) en gastrointestinaal kanaal (vertraagde lediging van de maag en diarree).
Rode bloedcel parameters waren verminderd en witte bloedcellen, vooral neutrofielen, waren vermeerderd.
Er waren aan de behandeling gerelateerde verhogingen in ALT, AST en bilirubine.
Deze bevindingen werden waargenomen bij blootstellingen ver beneden de klinisch relevante blootstellingen.
Gebaseerd op het werkingsmechanisme heeft erlotinib de potentie om teratogeen te zijn.
Gegevens uit reproductie toxicologie testen in ratten en konijnen bij doses in de buurt van de maximaal getolereerde dosis en/of voor de moeder toxische doses toonden reproductie- (embryotoxiciteit in ratten, embryo resorptie en foetotoxiciteit in konijnen) en ontwikkelings- (verminderde groei en overleving in puppen van ratten) toxiciteit aan maar het was niet teratogeen en verstoorde niet de vruchtbaarheid.
Deze bevindingen werden waargenomen bij klinisch relevante blootstellingen.
Erlotinib testte negatief in conventionele genotoxiciteitsstudies.
Carcinogeniteitsstudies zijn niet uitgevoerd.
Een milde fototoxische huidreactie werd waargenomen in ratten na UV straling.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose (E460) Natrium zetmeel glycolaat type A Natrium laurilsulfaat Magnesium stearaat (E470 b)
Tabletomhulsel:
Hydroxypropyl cellulose (E463) Titanium dioxide (E171) Macrogol Hypromellose (E464)
Grijze drukinkt:
Schellak (E904)
32 Geel ijzeroxide (E172) Zwart ijzeroxide (E172) Tiatnium dioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC doordrukstrip met 30 tabletten afgesloten met aluminium folie.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/311/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
19 september 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
33 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tarceva 150 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Tarceva 150 mg Eén filmomhulde tablet bevat 150 mg erlotinib (als erlotinib hydrochloride).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet Wit tot gelige, ronde, biconvexe tabletten met ‘Tarceva 150’ en logo in bruin op één zijde gedrukt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Niet-kleincellige longkanker (NSCLC):
Tarceva is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longkanker na falen van ten minste één voorafgaand chemotherapie regime.
Wanneer Tarceva wordt voorgeschreven, dient men rekening te houden met factoren die geassocieerd zijn met een verlengde overleving.
Er is geen overlevingsvoordeel of andere klinisch relevant effect van de behandeling waargenomen bij patiënten met EGFR-negatieve tumoren (zie rubriek 5.1).
Pancreaskanker:
Tarceva in combinatie met gemcitabine is geïndiceerd voor behandeling van patiënten met gemetastaseerde pancreaskanker.
Bij het voorschrijven van Tarceva dient men rekening te houden met factoren die gerelateerd zijn aan een verlengde overleving (zie rubriek 4.2 en 5.1).
Er kon geen overlevingsvoordeel aangetoond worden voor patiënten met lokaal gevorderde ziekte.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Tarceva dient te geschieden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van antikanker therapieën.
Niet-kleincellig longkanker:
De aanbevolen dagelijkse dosering Tarceva is 150 mg ingenomen ten minste één uur vóór of twee uur na de inname van voedsel.
Pancreaskanker:
De aanbevolen dagelijkse dosering Tarceva is 100 mg ingenomen ten minste één uur vóór of twee uur na de inname van voedsel, in combinatie met gemcitabine (zie de samenvatting van de productkenmerken van gemcitabine voor de indicatie pancreaskanker).
Bij patiënten die geen huiduitslag ontwikkelen binnen de eerste 4-8 weken van de behandeling, dient verdere behandeling met Tarceva opnieuw te worden bepaald (zie sectie 5.1).
34 Wanneer dosisaanpassing noodzakelijk is, moet deze verminderd worden in stappen van 50 mg (zie rubriek 4.4).
Tarceva is verkrijgbaar in sterkten van 25 mg, 100 mg en 150 mg.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A4 substraten en modulatoren kunnen een dosisaanpassing vereisen (zie rubriek 4.5).
Verminderde leverfunctie:
Erlotinib wordt uitgescheiden via metabolisme in de lever en via galexcretie.
Ondanks dat de blootstelling aan erlotinib gelijk was bij patiënten met een matig-ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score 7-9), in vergelijking met patiënten met een adequate leverfunctie, is voorzichtigheid geboden wanneer Tarceva wordt toegediend aan patiënten met een verminderde leverfunctie.
Dosisvermindering of onderbreken van Tarceva dient te worden overwogen als ernstige bijwerkingen optreden.De veiligheid en werkzaamheid van erlotinib is niet onderzocht bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie.
Het gebruik van Tarceva bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie:
De veiligheid en werkzaamheid van erlotinib is niet onderzocht bij patiënten met verminderde nierfunctie (serum creatinine concentratie > 1,5 maal de bovenste limiet voor normaal).
Gebaseerd op farmacokinetische gegevens bleek geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een mild of matig-ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van Tarceva bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie wordt niet aanbevolen.
Pediatrisch gebruik:
De veiligheid en werkzaamheid van erlotinib is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Het gebruik van Tarceva bij pediatrische patiënten wordt niet aanbevolen.
Rokers:
Het roken van sigaretten heeft uitgewezen dat de blootstelling aan erlotinib met 50-60% afneemt.
De maximaal getolereerde dosis van Tarceva is 300 mg bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die sigaretten roken.
De werkzaamheid en langetermijn veiligheid van een dosis die hoger is dan de aanbevolen startdosering, is niet vastgesteld bij patiënten die door blijven gaan met het roken van sigaretten (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Huidige rokers dient geadviseerd te worden om te stoppen met roken, omdat de plasmaconcentraties van erlotinib bij rokers in vergelijking tot niet- rokers verlaagd zijn.
4.3 Contra-indicaties
Ernstige overgevoeligheid voor erlotinib of voor (één van) de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Krachtige inductoren van CYP3A4 kunnen de werkzaamheid van erlotinib verminderen terwijl krachtige remmers van CYP3A4 kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit.
Gelijktijdige behandeling met deze soorten middelen dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Huidige rokers dienen geadviseerd te worden om te stoppen met roken, omdat de plasmaconcentraties van erlotinib bij rokers in vergelijking tot niet-rokers verlaagd zijn.
De mate van verlaging is waarschijnlijk klinisch significant (zie rubriek 4.5).
Gevallen van interstitiële longziekte (ILD-achtige) verschijnselen, waaronder fatale gevallen, zijn soms gemeld bij patiënten die Tarceva kregen voor de behandeling van niet-kleincellig longkanker (NSCLC), pancreaskanker of andere solide tumoren in gevorderd stadium.
In de cruciale studie BR.21 in NSCLC, was de incidentie van ILD-achtige verschijnselen (0,8%) hetzelfde in zowel de placebo als in de Tarceva groepen.
In het pancreaskankeronderzoek in combinatie met gemcitabine, was de incidentie van ILD-achtige verschijnselen 2,5% in de Tarceva plus gemcitabine groep versus 0,4% in de met placebo plus gemcitabine behandelde groep.
De totale incidentie bij met Tarceva behandelde patiënten in alle studies (inclusief ongecontroleerde studies en studies met gelijktijdige chemotherapie) is ongeveer 0,6% in vergelijking met 0,2% bij patiënten op placebo.
Gerapporteerde diagnoses bij patiënten waarbij vermoed werd dat ze ILD-achtige verschijnselen hadden omvatten pneumonitis, interstitiële pneumonie, pneumonitis door bestraling, overgevoeligheids pneumonitis, interstitiële
35 longziekte, obliteratieve bronchiolitis, pulmonale fibrose, acuut respiratoir distress syndroom (ARDS), alveolitis en longinfiltratie.
Symptomen begonnen enkele dagen tot enkele maanden na de start met Tarceva therapie.
Gelijktijdig voorkomende of bijdragende factoren zoals gelijktijdige of voorafgaande chemotherapie, voorafgaande radiotherapie, reeds bestaande parenchymale longziekte, gemetastaseerde longziekte of pulmonale infecties kwamen frequent voor.
Bij patiënten die acuut nieuwe en/of progressieve niet te verklaren pulmonale symptomen zoals dyspneu, hoest en koorts ontwikkelen, dient de Tarceva therapie onderbroken te worden terwijl de diagnostische evaluatie plaatsvindt.
Patiënten die gelijktijdig met erlotinib en gemcitabine worden behandeld dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd op de mogelijkheid ILD-achtige toxiciteit te ontwikkelen. Indien ILD wordt gediagnosticeerd moet Tarceva gestaakt worden en indien nodig een geschikte behandeling gestart worden (zie rubriek 4.8).
Diarree kwam voor bij ongeveer 50% van de patiënten op Tarceva en matige tot ernstige diarree moet behandeld worden met bijv. loperamide.
In sommige gevallen kan een dosisvermindering noodzakelijk zijn.
Tijdens de klinische studies zijn de doseringen verlaagd in stappen van 50 mg.
Dosisverlagingen met stappen van 25 mg zijn niet onderzocht.
In geval van ernstige of aanhoudende diarree, misselijkheid, anorexie of braken geassocieerd met uitdroging, dient Tarceva therapie onderbroken te worden en dienen er geschikte maatregelen genomen te worden om de uitdroging te behandelen (zie rubriek 4.8).
Zelden zijn hypokaliëmie en nierfalen (waaronder met fataal verloop) gemeld.
Sommige gevallen waren secundair aan ernstige dehydratie, als gevolg van diarree, braken en/of anorexia, terwijl anderemogelijk veroorzaakt werden door gelijktijdig toegediende chemotherapie.
Bij gevallen van meer ernstige of aanhoudende diarree, of bij gevallen die leiden tot dehydratie, met name bij patiëntengroepen met verzwarende risicofactoren (co-medicatie, bijkomende symptomen of ziekteverschijnselen of andere predisponerende omstandigheden waaronder hoge leeftijd) dient Tarceva therapie onderbroken te worden en dienen er geschikte maatregelen genomen te worden om de patiënten intensief intraveneus te hydrateren.
Tevens dienen de nierfunctie en plasma- elektrolyten, waaronder kalium, te worden gecontroleerd bij patiënten met kans op dehydratie.
Zelden is leverfalen (waaronder gevallen met fataal verloop) gemeld tijdens het gebruik van Tarceva.
Factoren die van invloed zijn, zijn al aanwezige leverziekte of gelijktijdig toegediende hepatotoxische medicatie.
Het periodiek testen van de leverfunctie dient daarom bij deze patiënten in overweging genomen te worden.
Toediening van Tarceva moet worden onderbroken als er ernstige veranderingen in de leverfuncties optreden (zie rubriek 4.8).
De tabletten bevatten lactose en dienen niet toegediend te worden aan patiënten met zeldzame erfelijke problemen als galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
Erlotinib wordt gekenmerkt door een afname in de oplosbaarheid bij een pH hoger dan 5.
Geneesmiddelen die de pH in het bovenste gedeelte van het maagdarmstelsel veranderen, zoals protonpompremmers, H2-antagonisten en antaciden, kunnen de oplosbaarheid van erlotinib wijzigen en daardoor ook de biologische beschikbaarheid.
Het verhogen van de dosering Tarceva bij gelijktijdige toediening met deze middelen zal het verlies aan blootstelling waarschijnlijk niet kunnen compenseren.
Combinatie van erlotinib met protonpompremmers dient te worden vermeden.
De gevolgen van gelijktijdige toediening van erlotinib met H2-antagonisten en antaciden zijn onbekend, maar verminderde biologische beschikbaarheid is waarschijnlijk.
Gelijktijdige toediening van deze combinaties dient daarom te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Als het gebruik van antaciden als noodzakelijk wordt gezien tijdens de behandeling met Tarceva, dienen deze minstens 4 uur vóór of twee uur na de dagelijkse dosering Tarceva te worden ingenomen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactie-onderzoek isalleen bij volwassenen uitgevoerd.
Erlotinib is een krachtige remmer van CYP1A1 en een matige remmer van CYP3A4 en CYP2C8, evenals een sterke remmer van glucuronidering door UGT1A1 in vitro.
36 De fysiologische relevantie van de sterke remming van CYP1A1 is onbekend vanwege de zeer beperkte expressie van CYP1A1 in humane weefsels.
Bij gelijktijdige toediening van erlotinib met ciprofloxacine, een milde CYP1A2-remmer, nam de erlotinibblootstelling [AUC] met 39% significant toe, terwijl geen statistisch significante verandering in Cmax werd gevonden.
Op dezelfde manier steeg de blootstelling aan de actieve metaboliet met ongeveer 60% en 48% respectievelijk voor de AUC en de Cmax..De klinische relevantie van deze stijging is niet vastgesteld.
Voorzichtigheid is geboden als ciprofloxacine of krachtige CYP1A2- remmers (bijvoorbeeld fluvoxamine) gecombineerd worden met erlotinib.
Als bijwerkingen optreden die gerelateerd zijn aan erlotinib, kan de erlotinib dosering verlaagd worden.
Voorbehandeling of gelijktijdige toediening met Tarceva resulteerde niet in een wijziging van de klaring van de prototypische CYP3A4 substraten, midazolam en erythromycine, maar bleek wel de orale biologische beschikbaarheid van midazolam met meer dan 24% te verlagen.
In een andere klinische studie werd aangetoond dat erlotinib de farmacokinetiek van het gelijktijdig toegediende CYP3A4/2C8 substraat paclitaxel niet beïnvloedde.
Significante interacties met de klaring van andere CYP3A4 substraten zijn daarom onwaarschijnlijk.
De remming van glucuronidering kan interacties met geneesmiddelen veroorzaken welke substraten van UGT1A1 zijn en die uitsluitend via deze weg geklaard worden.
Patiënten met lage expressieniveaus van UGT1A1 of genetische glucuronideringsstoornissen (bijv. syndroom van Gilbert) kunnen verhoogde serumspiegels van bilirubine hebben en moeten met voorzichtigheid behandeld worden.
Erlotinib wordt bij mensen in de lever gemetaboliseerd door levercytochromen, voornamelijk door CYP3A4 en in mindere mate door CYP1A2.
Extrahepatisch metabolisme door CYP3A4 in de darmen, CYP1A1 in de longen en CYP1B1 in tumorweefsel kan mogelijk ook bijdragen aan de metabole klaring van erlotinib.
Mogelijke interacties kunnen voorkomen met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door deze enzymen of die remmers of inductoren zijn van deze enzymen.
Krachtige remmers van CYP3A4 activiteit verminderen erlotinib metabolisme en verhogen erlotinib plasmaconcentraties.
In een klinische studie resulteerde het gelijktijdige gebruik van erlotinib met ketoconazol (200 mg oraal tweemaal daags gedurende 5 dagen), een krachtige CYP3A4 remmer, in een verhoging van de erlotinib blootstelling (86% van AUC en 69% van Cmax).
Daarom dient voorzichtigheid in acht genomen te worden indien erlotinib gecombineerd wordt met een krachtige CYP3A4 remmer, bijv. azol antischimmel middelen (d.w.z ketoconazol, itraconazol, voriconazol), proteaseremmers, erytromycine of claritromycine.
Indien nodig dient de dosis erlotinib verminderd te worden vooral wanneer toxiciteit wordt waargenomen.
Krachtige inductoren van CYP3A4 activiteit verhogen het erlotinib metabolisme en verminderen significant de erlotinib plasmaconcentraties.
In een klinische studie resulteerde het gelijktijdige gebruik van erlotinib en rifampicine (600 mg oraal eenmaal per dag gedurende 7 dagen) een krachtige CYP3A4 inductor in een 69% vermindering van de mediane erlotinib AUC.
Gelijktijdige toediening van rifampicine met een enkelvoudige dosis van 450 mg Tarceva, resulteerde in een gemiddelde blootstelling aan erlotinib(AUC) van 57,5% van de blootstelling na een enkelvoudige dosis van 150 mg Tarceva zonder behandeling met rifampicine.
Gelijktijdige toediening van Tarceva met CYP3A4 inductoren dient daarom te worden vermeden.
Voor patiënten die een gelijktijdige behandeling met Tarceva en een krachtige CYP3A4 inductor, zoals rifampicine, nodig hebben, zal een verhoging van de dosering tot 300 mg overwogen moeten worden, waarbij de veiligheid (inclusief nier- en leverfuncties en serumelektrolyten) nauwkeurig in de gaten wordt gehouden.
Indien deze dosering meer dan twee weken goed wordt verdragen, zou een verdere verhoging tot 450 mg overwogen kunnen worden met nauwkeurige monitoring.
Verminderde blootstelling kan ook voorkomen met andere inductoren bijv. fenytoïne, carbamazepine, barbituraten of sint janskruid (hypericum perforatum).
Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer deze geneesmiddelen gecombineerd worden met erlotinib.
Indien mogelijk dienen alternatieve behandelingen zonder CYP3A4 inducerende activiteit overwogen te worden.
37 Verhogingen van de Internationaal genormaliseerde ratio (INR) en gevallen van bloedingen waaronder gastro-intestinale bloedingen zijn in klinische studies gemeld, waarvan sommige geassocieerd werden met gelijktijdige toediening van warfarine (zie rubriek 4.8) en sommige geassocieerd werden met gelijktijdige toediening van NSAIDs.
Patiënten die warfarine gebruiken of andere van coumarine afgeleide antistollingsmiddelen dienen regelmatig gecontroleerd te worden op veranderingen in prothrombine tijd of INR.
Uit de resultaten van een farmacokinetisch interactie-onderzoek bleek een significante 2,8-, 1,5- en 9- voudige reductie van respectievelijk de AUCinf, Cmax en plasmaconcentratie na 24 uur, na toediening van Tarceva bij rokers in vergelijking tot niet-rokers (zie rubriek 5.2).
Derhalve dienen patiënten die nog steeds roken te worden aangemoedigd om zo vroeg mogelijk voor start van de behandeling met Tarceva te stoppen met roken, daar de plasmaconcentraties van erlotinib anders verlaagd kunnen zijn.
Het klinische effect van de verlaagde blootstelling is niet formeel onderzocht, maar is waarschijnlijk klinisch significant.
Erlotinib is een substraat van het P-glycoproteïne transportsysteem voor geneesmiddelen.
Gelijktijdige toediening van remmers van Pgp, bijv. ciclosporine en verapamil, kan leiden tot een verandering in de distributie en/of een verandering in de eliminatie van erlotinib.
De gevolgen van deze interactie voor bijv. toxiciteit van het CZS zijn nog niet vastgesteld.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen in deze situatie.
Erlotinib wordt gekenmerkt door een afname in de oplosbaarheid bij een pH hoger dan 5.
Geneesmiddelen die de pH veranderen van het bovenste gedeelte van het maagdarmstelsel, kunnen de oplosbaarheid van erlotinib en daardoor ook de biologische beschikbaarheid veranderen.
Gelijktijdige toediening van erlotinib met omeprazol, een protonpompremmer, verminderde de erlotinibblootstelling [AUC] en de maximumconcentratie [Cmax] met respectievelijk 46% en 61%.
Er was geen verandering in Tmax of halfwaardetijd.
Gelijktijdige toediening van Tarceva met 300 mg ranitidine, een H2-receptor antagonist, verminderde de blootstelling aan erlotinib [AUC] en de maximum concentraties [Cmax] met respectievelijk 33% en 54%.
Het verhogen van de dosering Tarceva bij gelijktijdige toediening met dit soort middelen zal het verlies aan blootstelling waarschijnlijk niet kunnen compenseren.
Wanneer Tarceva echter gespreid werd gedoseerd, twee uur voor of 10 uur na ranitidine 150 mg tweemaal daags, daalden de erlotinib blootstelling [AUC] en de maximale concentraties [Cmax] slechts met respectievelijk 15% en 17%.
Het effect van antacida op de absorptie van erlotinib is niet onderzocht, maar de absorptie zou verminderd kunnen zijn, wat lagere plasmaspiegels kan veroorzaken.
Samengevat: de combinatie van erlotinib met protonpompremmers dient te worden vermeden.
Als het gebruik van antaciden als noodzakelijk wordt gezien tijdens de behandeling met Tarceva, dienen deze minstens 4 uur vóór of twee uur na de dagelijkse dosering Tarceva te worden ingenomen.
Als het gebruik van ranitidine wordt overwogen, dient dit gespreid te geschieden, d.w.z. dat Tarceva minstens twee uur voor of 10 uur na de ranitidine toediening wordt gegeven.
In een Fase Ib onderzoek was geen sprake van significante effecten van gemcitabine op de farmacokinetiek van erlotinib.
Evenmin waren er significante effecten van erlotinib op de farmacokinetiek van gemcitabine.
Erlotinib verhoogt platinaconcentraties.
In een klinische studie leid de het gelijktijdige gebruik van erlotinib met carboplatine en paclitaxel tot een toename van de totale platina AUC0-48 met 10,6%.
Ondanks de statistische significantie wordt de omvang van dit verschil niet als klinisch relevant gezien.
In de klinische praktijk kunnen er andere co-factoren zijn die leiden tot een verhoogde blootstelling aan carboplatine, zoals een verrminderde nierfunctie.
Er waren geen significante effecten van carboplatine of paclitaxel op de farmacokinetiek van erlotinib.
Capecitabine kan de erlotinib concentraties verhogen.
Als erlotinib in combinatie met capecitabine wordt gegeven, is er een statistisch significante toename in de AUC van erlotinib en een grenswaarde stijging in Cmax vergeleken met waarden die gezien werden in een andere studie waarbij alleen erlotinib werd toegediend.
Er waren geen significante effecten van erlotinib op de farmacokinetiek van capecitabine.
38 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies met erlotinib uitgevoerd bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is enige reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geadviseerd worden zwangerschap te vermijden tijdens de behandeling met Tarceva.
Effectieve anticonceptie moet gebruikt worden tijdens en tot ten minste 2 weken na de behandeling.
Behandeling bij een zwangere vrouw moet slechts voortgezet worden indien het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen het risico voor de foetus.
Het is niet bekend of erlotinib wordt uitgescheiden in humane moedermelk.
Vanwege de mogelijke schade voor het kind dienen moeders geadviseerd te worden om geen borstvoeding te geven terwijl ze Tarceva krijgen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Erlotinib is echter niet in verband gebracht met verstoring van de geestelijke bekwaamheid.
4.8 Bijwerkingen
Niet-kleincellig longkanker (Tarceva toegediend als monotherapie in onderzoek BR.21):
Uitslag (75%) en diarree (54%) waren de vaakst gemelde bijwerkingen.
De meeste meldingen hadden graad 1 / 2 ernst en waren zonder interventie onder controle te krijgen.
Graad 3 / 4 uitslag en diarree kwamen voor bij respectievelijk 9% en 6% van de met Tarceva behandelde patiënten en beide bijwerkingen resulteerden in 1% van de gevallen met het stoppen van de studie.
Dosisvermindering voor respectievelijk uitslag en diarree was nodig in 6% en 1% van de patiënten.
In de studie BR.21 was de mediane tijd tot begin van de uitslag 8 dagen en de mediane tijd tot begin van de diarree was 12 dagen.
Bijwerkingen die frequenter voorkwamen (≥3%) bij met Tarceva behandelde patiënten dan in de placebo groep in de cruciale studie BR.21 en bij ten minste 10% van de patiënten in de Tarceva groep worden gerangschikt volgens de National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) graad in Tabel 1.
Tabel 1:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen in studie BR.21
Alle
Erlotinib N=485
Alle
Placebo N=242
NCI-CTC Graad
graden
3
4 gra
graden
3 4 graden 3
4
MedDRA Term Totaal aantal patiënten met enige
%%%%%
%
bijwerking Infecties en parasitaire aandoeningen
99
40
22
96
36
22
Infectie Voedings-en stofwisselingsstoornissen
24
4
15
2
Anorexie Oogaandoeningen
52
8
1
38
5
< 1
Conjunctivitis Keratoconjunctivitis sicca
12 12
< 1 0
0 0
2 3
< 1 0
0 0
39
Alle
Erlotinib N=485
Alle
Placebo N=242
NCI-CTC Graad
graden
3
4 grad
graden
3 4 graden 3
4
MedDRA Term Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
%
%
%
%
%
%
Dyspneu Hoest Maagdarmstelselaandoeningen
41 33
17 4
11 0
35 29
15 2
11 0
Diarree** Misselijkheid Braken Stomatitis Buikpijn Huid- en onderhuidaandoeningen
54 33 23 17 11
6 3 2 < 1 2
< 1 0 < 1 0 < 1
18 24 19 3 7
< 1 2 2 0 1
0 0 0 0 < 1
Uitslag*** Pruritus Droge huid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
75 13 12
8 < 1 0
< 1 0 0
17 5 4
0 0 0
0 0 0
Vermoeidheid
52
14
4
45
16
4
* Ernstige infecties, al dan niet met neutropenie, omvatten pneumonie, sepsis en cellulitis ** Kan leiden tot dehydratatie, hypokaliëmie en nierfalen. *** Uitslag omvat acneïforme dermatitis.
Pancreaskanker (Tarceva toegediend in combinatie met gemcitabine in studie PA.3):
De meest voorkomende bijwerkingen in het registratie-onderzoek PA.3 bij patiënten met pancreaskanker die 100 mg Tarceva ontvingen in combinatie met gemcitabine waren vermoeidheid, huiduitslag en diarree.
In de arm met Tarceva en gemcitabine werden graad 3/4 huiduitslag en diarree gemeld bij 5% van de patiënten.
De mediane tijd tot de eerste verschijnselen van huiduitslag en diarree was respectievelijk 10 dagen en 15 dagen.
Zowel huiduitslag als diarree resulteerden in reductie van de dosering bij 2% van de patiënten en in staking van het onderzoek bij 1% van de patiënten die Tarceva plus gemcitabine ontvingen.
Bijwerkingen die vaker voorkwamen (≥3%) bij met Tarceva 100 mg plus gemcitabine behandelde patiënten dan bij de met placebo plus gemcitabine behandelde groep in het registratie-onderzoek PA.3, en bij ten minste 10% van de patiënten in de groep die behandeld werd met Tarceva 100 mg plus gemcitabine, zijn samengevat volgens de indeling van het National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) in Tabel 2.
40 Tabel 2:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen in onderzoek PA.3 (100 mg cohort)
Erlotinib N = 259 Alle
Alle
Placebo N = 256
NCI-CTC Graad
graden
3
4
graden
3 4 graden 3
4
MedDRA Term Totaal aantal patiënten met enige bijwerking Infecties en parasitaire aandoeningen
% 99
% 48
% 22
% 97
% 48
% 16
Infectie* Voedings-en stofwisselingsstoornissen
31
3
< 1
24
6
< 1
Gewichtsafname Psychische stoornissen
39
2
29
< 1
Depressie Zenuwstelselaandoeningen
19
2
14
< 1
Hoofdpijn Neuropathie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
15 13
< 1 1
0 < 1
1 0 1 0
0 < 1
0 0
Hoest Maagdarmstelselaandoeningen
16
11
Diarree** Stomatitis Dyspepsie Flatulentie Huid- en onderhuidaandoeningen
48 22 17 13
5 < 1 < 1 0
1 0 0 0
36 12 13 9
2 0 < 1 < 1
0 0 0 0
Uitslag*** Alopecia Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
69 14
5 0
0 0
3 0 11
1 0
0 0
Pyrexia Vermoeidheid Rigor
36 73 12
3 14 0
0 2 0
3 0 70 9
4 13 0
0 2 0
*Ernstige infecties, al dan niet met neutropenie, omvatten pneumonie, sepsis en cellulitis. ** Kan leiden tot dehydratatie, hypokaliëmie en nierfalen. *** Uitslag omvat acneïforme dermatitis.
Andere waarnemingen:
Veiligheidsevaluatie van Tarceva is gebaseerd op gegevens van 759 patiënten behandeld met ten minste één 150 mg dosis Tarceva monotherapie in de Fase III NSCLC-studie BR.21, Fase II NSCLC studie A248-1007 en drie Fase II studies in andere populaties dan NSCLC:
248-101 (ovarium carcinoom), A248-1003 (hoofd en halstumoren) en OSI2288g (gemetastaseerde borstkanker) en de 285 patiënten die Tarceva 100 of 150 mg met gemcitabine ontvingen in de Fase III pancreaskankerstudie PA.3.
De volgende termen worden gebruikt om de ongewenste effecten te rangschikken per frequentie: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000) inclusief geïsoleerde gevallen.
41 De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij patiënten die Tarceva kregen als monotherapie, en die Tarceva kregen in combinatie met chemotherapie.Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn weergegeven in Tabel 1 en 2, bijwerkingen in andere frequentiecategoriën zijn hieronder samengevat.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
Gastro-intestinale bloedingen.
In klinische studies zijn sommige gevallen geassocieerd met gelijktijdige toediening van warfarine (zie rubriek 4.5) en sommige gevallen met gelijktijdige NSAID toediening.
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Alopecia.
Vaak (in PA 3):
Droge huid.
Vaak:
Paronychia Soms:
Hirsutisme, veranderingen in wimper/wenkbrauw en broze en loszittende nagels
Lever- en galaandoeningen:
Zeer vaak (in PA.3) Vaak (in BR 21):
Afwijkingen van de testuitslagen van de leverfunctie (waaronder verhoogde alanine aminotranferase [ALT], aspartaat aminotransferase [AST], bilirubine).
Deze gevallen waren voornamelijk mild of matig ernstig, van voorbijgaande aard of geassocieerd met levermetastasen.
Zelden:
Zelden is leverfalen (waaronder met fataal verloop) gemeld tijdens het gebruik van Tarceva.
Factoren die van invloed zijn, zijn al aanwezige leverziekte of gelijktijdig toegediende hepatotoxische medicatie (zie rubriek 4.4).
Oogaandoeningen:
Vaak:
Keratitis.
Vaak:
Conjunctivitis in studie PA.3.
Zeer zelden:
Corneale ulceraties als complicatie van ontsteking van de slijmvliezen zijn zeer zelden gemeld bij patiënten die Tarceva toegediend kregen.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Vaak:
Epistaxis.
Soms:
Ernstige interstitiële longziekte (ILD), waaronder fatale gevallen, bij patiënten die Tarceva kregen voor de behandeling van NSCLC of andere gevorderde solide tumoren (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Enkelvoudige orale doses van erlotinib tot 1000 mg bij gezonde personen en tot 1600 mg bij kankerpatiënten werden verdragen.
Herhaalde tweemaal daagse doseringen van 200 mg bij gezonde personen werden slecht verdragen na slechts een paar dagen van toedienen.
Gebaseerd op de gegevens van deze studies kunnen ernstige bijwerkingen zoals diarree, uitslag en mogelijk verhoogde activiteit van leveraminotransferasen voorkomen boven de aanbevolen dosering.
Bij vermoedens van overdosering dient Tarceva gestaakt te worden en symptomatische behandeling dient gestart te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, ATC-code:
L01XE03
Erlotinib is een epidermale groeifactor receptor/humane epidermale groeifactor receptor type I (EGFR, ook bekend als HER1) tyrosine kinase remmer.
Erlotinib is een krachtige remmer van de intracellulaire fosforylering van EGFR.
EGFR komt op het celoppervlak van normale en kankercellen
42 tot expressie.
In niet klinische modellen resulteert de remming van EGFR fosfotyrosine in celstasis en/of celdood.
Niet-kleincellig longkanker (Tarceva toegediend als monotherapie in onderzoek BR.21):
De werkzaamheid en veiligheid van Tarceva werd aangetoond in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde studie (BR.21) bij 731 patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC na falen van ten minste één chemotherapie regime.
Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd om Tarceva 150 mg of placebo oraal eenmaal per dag te krijgen.
Studie eindpunten waren totale overleving, progressie-vrije overleving (PFS), mate van respons, duur van de respons, tijd tot verergering van longkanker gerelateerde symptomen (hoest, dyspneu en pijn) en veiligheid.
Het primaire eindpunt was overleving.
Demografische karakteristieken waren goed gebalanceerd tussen de twee behandelingsgroepen.
Ongeveer tweederde van de patiënten waren mannen en ongeveer eenderde had bij aanvang een ECOG performance status (PS) van 2 en 9% had bij aanvang een ECOG PS van 3.
Respectievelijk 93% en 92% van alle patiënten in de Tarceva en placebo groepen hadden een voorafgaande platinum bevattende regime en respectievelijk 36% en 37% van alle patiënten hadden een voorafgaande taxaan therapie ontvangen.
De gecorrigeerde hazard ratio (HR) voor sterfte in de Tarceva groep ten opzichte van de placebo groep was 0,73 (95% BI, 0,60 tot 0,87) (p=0,001).
Het percentage patiënten dat in leven was na 12 maanden was respectievelijk 31,2% en 21,5% voor de Tarceva en de placebo groepen.
De mediane totale overleving verbeterde met 42,5% en was 6,7 maanden in de Tarceva groep (95% BI, 5,5 tot 7,8 maanden) in vergelijking met 4,7 maanden in de placebo groep (95% BI, 4,1 tot 6,3 maanden).
Het effect op totale overleving is in verschillende patiënten subgroepen onderzocht.
Het effect van Tarceva op totale overleving was gelijk bij patiënten met bij aanvang een performance status (ECOG) van 2-3 (HR = 0,77; BI 0,6-1,0) of 0-1 (HR = 0,73; BI 0,6-0,9), mannelijke (HR = 0,76; BI 0,6-0,9) of vrouwelijke patiënten (HR = 0,80; BI 0,6-1,1), patiënten < 65 jaar (HR = 0,75; BI 0,6-0,9) of oudere patiënten (HR = 0,79; BI 0,6-1,0), patiënten met één eerder regime (HR = 0,76; BI 0,6-1,0) of meer dan één voorafgaand regime (HR = 0,75; BI 0,6-1,0), Kaukasische (HR = 0,79; BI 0,6-1,0) of Aziatische patiënten (HR = 0,61; BI 0,4-1,0), patiënten met adenocarcinoom (HR = 0,71; BI 0,6-0,9) of squameuze cel carcinoom (HR = 0,67; BI 0,5-0,9), maar niet bij patiënten met andere histologieën (HR 1,04; BI 0,7-1,5), patiënten met stadium IV ziekte bij diagnose (HR = 0,92; BI 0,7-1,2) of < stadium IV ziekte bij diagnose (HR = 0,65; BI 0,5-0,8).
Patiënten die nooit gerookt hebben, hadden een veel groter voordeel van erlotinib (overleving HR = 0,42; BI 0,28-0,64) in vergelijking met huidige of ex-rokers (HR = 0,87; BI 0,71-1,05).
Bij de 45% patiënten met een bekende EGFR-expressie status, bedroeg de hazard ratio 0,68 (BI 0,49-0,94) voor de patiënten met EGFR-positieve tumoren en 0,93 (BI 0,63-1,36) voor de patiënten met EGFR-negatieve tumoren (vastgesteld door IHC met EGFR pharmDx kit en gedefinieerd als EGFR-negatief wanneer minder dan 10% van de tumorcellen aankleuren).
Bij de overige 55% patiënten met onbekende EGFR-expressie status bedroeg de hazard ratio 0,77 (BI 0,61-0,98).
De mediane PFS bedroeg 9,7 weken voor de Tarceva groep (95% BI, 8,4 tot 12,4 weken) in vergelijking met 8,0 weken voor de placebo groep (95% BI, 7,9 tot 8,1 weken).
De objectieve mate van respons d.m.v.
RECIST voor de Tarceva groep bedroeg 8,9% (95% BI, 6,4 tot 12,0).
De eerste 330 patiënten waren centraal beoordeeld (mate van respons 6,2%); 401 patiënten waren door de onderzoeker beoordeeld (mate van respons 11,2%).
De mediane duur van respons was 34,3 weken, variërend van 9,7 tot 57,6+ weken.
Het deel van de patiënten met complete respons, gedeeltelijke respons of stabiele ziekte, bedroeg respectievelijk 44,0% en 27,5% voor de Tarceva en de placebo groep (p = 0,004).
43 Een overlevingsvoordeel van Tarceva werd ook gezien bij patiënten die geen objectieve tumorrespons (d.m.v.
RECIST) bereikten.
Dit werd bewezen door een hazard ratio voor sterfte van 0,82 (95% BI, 0,68 tot 0,99) onder patiënten voor wie de beste respons stabiele ziekte of progressie-vrije overleving was.
Tarceva resulteerde in symptoom voordelen door significant de tijd tot verergering van hoest, dyspneu en pijn te verlengen ten opzichte van placebo.
Pancreaskanker (Tarceva toegediend in combinatie met gemcitabine in studie PA.3):
De veiligheid en werkzaamheid van Tarceva in combinatie met gemcitabine als eerstelijnsbehandeling zijn vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerde onderzoek bij patiënten met lokaal gevorderde, inoperabele of gemetastaseerde pancreaskanker.
Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd om Tarceva of placebo eenmaal daags te krijgen volgens een continu schema met gemcitabine IV (1000 mg/m2, cyclus 1 - dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 en 43 van een 8-weekse cyclus; cyclus 2 en vervolgkuren - dag 1, 8 en 15 van een 4-weekse cyclus [zie de gemcitabine SPC voor goedgekeurde dosering en schema bij pancreaskanker]).
Tarceva of placebo werd eenmaal daags oraal ingenomen tot progressie van de ziekte of onacceptabele toxiciteit.
De eindpunten van het onderzoek waren totale overleving, mate van respons en progressievrije overleving (PFS).
De duur van de respons werd ook onderzocht.
Het primaire eindpunt was overleving.
Bij aanvang waren demografische en ziektekenmerken van de patiënten gelijk tussen de twee behandelgroepen, 100 mg Tarceva plus gemcitabine of placebo plus gemcitabine, uitgezonderd van een enigszins groter aandeel vrouwen in de erlotinib/gemcitabine arm in vergelijking met de placebo/gemcitabine arm:
Waarden bij aanvang Vrouwen ECOG performance status (PS) bij aanvang = 0 ECOG performance status (PS) bij aanvang = 1 ECOG performance status (PS) bij aanvang = 2 Gemetastaseerde ziekte bij aanvang
Tarceva 51% 31% 51% 17% 77%
Placebo 44% 32% 51% 17% 76%
Overleving was vastgesteld in de “Intent-To-Treat” populatie, op basis van follow-up overlevingsdata.
De resultaten zijn weergegeven in onderstaande tabel (resultaten voor de groep patiënten met gemetastaseerde en lokaal gevorderde ziekte zijn afkomstig uit een oriënterende subgroepanalyse).
44 Resultaat
Tarceva
Placebo
Δ
BI of Δ
HR
BI of HR
P-
Mediane totale
(maanden) (maanden)
(maanden) Totale populatie
waarde
overleving
6,4 6,0
0,41
-0,54-1,64
Gemiddelde
0,82
0,69-0,98
0,028
totale overleving
8,8 7,6
1,16
-0,05-2,34
Gemetastaseerde populatie Mediane totale overleving
5,9
5,1
0,87
-0,26-1,56
Gemiddelde
0,80
0,66-0,98
0,029
totale overleving
8,1
6,7
1,43
0,17-2,66
Lokaal gevorderde populatie Mediane totale overleving
8,5
8,2
0,36
-2,43-2,96
Gemiddelde
0,93
0,65-1,35
0,713
totale overleving
10,7
10,5
0,19
-2,43-2,69
Totale overleving – Alle patiënten 1.0
0.9 Overlevingswaarschijnlijkheid
0.8
0.7 0.6
HR = 0.82 (95% BI:
0.69, 0.98), p = 0.028
0.5
0.4
Tarceva + gemcitabine (n = 261)
0.3 0.2 0.1
Placebo + gemcitabine (n = 2 60)
Mediaan OS = 6.4 maanden
Mediaan OS = 6.0 maanden 0.0
6
12
18
24
30
36
Overleving (maanden)
45 Totale overleving (OS) – Patiënten met metastases op afstand 1.0
0.9 Overlevingswaarschijnlijkheid
0.8
0.7 0.6
HR = 0.80 (95% BI:
0.66, 0.98), p = 0.029
0.5
0.4
Tarceva + gemcitabine (n = 200)
0.3 0.2
Placebo +
Mediaan OS = 5.93 maanden
0.1 gemcitabine (n = 197) Mediaan OS = 5.06 maanden 0.0
6
12
18
24
30
36
Overleving (maanden)
In een post-hoc analyse blijkt dat patiënten met een gunstige klinische status (lage pijnintensiteit, goede QoL en een goede PS) meer voordeel van Tarceva kunnen ondervinden.
Het voordeel komt voornamelijk voor uit de aanwezigheid van een lage pijnintensiteitsscore.
In een post-hoc analyse blijkt dat patiënten die huiduitslag ontwikkelden een langere totale overleving hadden vergeleken met patiënten die geen huiduitslag ontwikkelden (mediane OS 7,2 maanden vs 5 maanden, HR:
0,61).
90% van de patiënten die Tarceva ontvingen ontwikkelden huiduitslag binnen de eerste 44 dagen.
De mediane tijd tot het ontstaan van huiduitslag was 10 dagen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Erlotinib piekplasmaspiegels worden ongeveer 4 uur na de orale toediening bereikt.
Een studie bij normale gezonde vrijwilligers leverde een schatting van de absolute biologische beschikbaarheid op van 59%.
De blootstelling na een orale dosis kan verhoogd zijn met voedsel.
Distributie:
Erlotinib heeft een gemiddeld schijnbaar distributievolume van 232 l en diffundeert in humaan tumorweefsel.
In een studie met 4 patiënten (3 met niet-kleincellige longkanker [NSCLC] en 1 met larynx kanker) die 150 mg dagelijkse doses Tarceva kregen vertoonden tumormonsters van chirurgisch verkregen excisies op Dag 9 van de behandeling erlotinib concentraties in de tumor van gemiddeld 1,185 ng/g weefsel.
Dit kwam overeen met een totaal gemiddelde van 63% (bereik 5-161%) van de bij steady state waargenomen piekplasmaspiegels.
De primaire actieve metabolieten waren aanwezig in tumoren in concentraties van gemiddeld 160 ng/g weefsel, dat overeenkwam met een totaal gemiddelde van 113% (bereik 88-130%) van de waargenomen steady state piekplasmaspiegels.
Plasma eiwitbinding is ongeveer 95%.
Erlotinib bindt aan serumalbumine en alfa-1 zuur glycoproteïne (AAG).
Metabolisme:
Erlotinib wordt bij mensen in de lever omgezet door levercytochromen, voornamelijk door CYP3A4 en in mindere mate door CYP 1A2.
Extrahepatisch metabolisme door CYP3A4 in de darmen, CYP1A1 in de longen en 1B1 in tumorweefsel dragen mogelijk bij tot de metabole klaring van erlotinib.
Er zijn 3 belangrijke omzettingsroutes geïdentificeerd:
1) O-demethylering van één van beide zijketens of beiden, gevolgd door oxidatie tot de carboxylzuren; 2) oxidatie van de acetyleen groep gevolgd door hydrolyse tot het arylcarboxylzuur; en 3) aromatische hydroxylering van de fenyl-acetyleen
46 groep.
De primaire metabolieten OSI-420 en OSI-413 van erlotinib geproduceerd door O-demethylering van één van beide zijketens hebben een potentie vergelijkbaar met deze van erlotinib in niet-klinische in vitro assays en in vivo tumormodellen.
Ze zijn aanwezig in het plasma met spiegels die < 10% van erlotinib zijn en vertonen een farmacokinetiek vergelijkbaar met deze van erlotinib.
Eliminatie:
Erlotinib wordt voornamelijk uitgescheiden als metabolieten via de faeces (> 90%) waarbij eliminatie via de nieren slechts een klein gedeelte (ongeveer 9%) van een orale dosis voor zijn rekening neemt.
Minder dan 2% van de oraal toegediende dosis wordt uitgescheiden als onveranderde stof.
Een populatie farmacokinetische analyse bij 591 patiënten die alleen het middel Tarceva kregen vertoonde een gemiddeld schijnbare klaring van 4,47 l/uur met een mediane halfwaardetijd van 36,2 uur.
Daarom wordt verwacht dat het punt waarop de steady state plasmaspiegel bereikt wordt na ongeveer 7-8 dagen plaatsvindt.
Farmacokinetiek in speciale populaties:
Gebaseerd op een populatie farmacokinetische analyse werd geen klinisch significant verband waargenomen tussen voorspelde schijnbare klaring en de leeftijd van de patiënt, lichaamsgewicht, geslacht en etniciteit.
Patiënten factoren die correleerden met de farmacokinetiek van erlotinib waren serum totaal bilirubine, AAG en het huidige rookgedrag.
Verhoogde serumconcentraties van totaal bilirubine en AAG concentraties werden geassocieerd met een verminderde erlotinibklaring.
De klinische relevantie van deze verschillen is onduidelijk.
Rokers hadden echter een toegenomen erlotinibklaring.
Dit werd bevestigd in een farmacokinetisch onderzoek onder niet-rokende en huidige sigarettenrokende gezonde vrijwilligers die een enkelvoudige dosering van 150 mg erlotinib ontvingen.
Het geometrisch gemiddelde voor Cmax was 1056 ng/ml bij niet-rokers en 689 ng/ml bij rokers, met een gemiddelde ratio voor rokers tot niet-rokers van 65,2% (95% BI:
44,3 tot 95,9; p = 0, 031).
Het geometrisch gemiddelde voor de AUC0-inf was 18726 ng•h/ml bij niet-rokers en 6718 ng•h/ml bij rokers, met een gemiddelde ratio van 35,9% (95% BI:
23,7 tot 54,3; p < 0,0001).
Het geometrisch gemiddelde van C24h was 288 ng/ml bij niet-rokers en 34,8 ng/ml bij rokers, met een gemiddelde ratio van 12,1% (95% BI:
4,82 to 30,2; p = 0,0001).
In de cruciale fase III NSCLC-studie, bereikten huidige rokers de erlotinib 'steady state' laagste plasmaconcentratie van 0,65 µg/ml (n=16) die ongeveer tweemaal minder was dan bij voormalige rokers of patiënten die nooit eerder hadden gerookt (1,28µg/ml, n=108).
Dit effect ging samen met een toename van 24% van schijnbare erlotinib plasmaklaring.
In een fase I dosisescalatie studie bij NSCLC patiënten die rookten, duiden de farmacokinetische analyses bij 'steady state' op een dosisproportionele toename van erlotinib blootstelling wanneer de Tarceva dosis werd verhoogd van 150 mg tot de maximaal getolereerde dosis van 300 mg.
De 'steady state' laagste plasmaconcentratie bij een 300 mg dosering bij huidige rokers in deze studie was 1,22 µg/ml (n=17).
Gebaseerd op de resultaten van deze farmacokinetische studies, dienen huidige rokers geadviseerd te worden om te stoppen met roken gedurende het gebruik van Tarceva, omdat anders de plasmaconcentraties verlaagd kunnen zijn.
Gebaseerd op de populatie farmacokinetische analyse, verhoogt de aanwezigheid van een opiaat de beschikbaarheid met ongeveer 11%.
Er was een tweede populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd die erlotinib gegevens omvatte van 204 patiënten met pancreaskanker die erlotinib plus gemcitabine kregen.
Deze analyse toonde aan dat co-varianten die invloed hadden op de klaring van erlotinib bij patiënten uit het pancreaskankeronderzoek sterk geleken op die die gezien waren in de eerdere monotherapeutische farmacokinetische analyse.
Er zijn geen nieuwe invloeden van co-varianten waargenomen.
Gelijktijdige toediening van gemcitabine had geen invloed op de plasmaklaring van erlotinib.
Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd bij pediatrische of bejaarde patiënten.
Verstoorde leverfunctie:
Erlotinib wordt primair geklaard door de lever.
Bij patiënt een matig-ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score 7-9), was de geometrisch gemiddelde erlotinib AUC0-tn en Cmax respectievelijk 27000 ng•h/ml en 805 ng/ml,
47 vergeleken met 29300 ng•h/ml en 1090 ng/ml bij patiënten met een adequate leverfunctie, inclusief patiënten met primaire leverkanker of levermetastasen.
Ondanks dat de Cmax statistisch significant lager was bij patiënt
een matig-ernstig verminderde leverfunctie, wordt het verschil niet als
klinisch relevant gezien.
Er zijn geen gegevens beschikbaar voor wat betreft de invloed van ernstige leverdisfunctie op de farmacokinetiek van erlotinib.
In een populatie farmacokinetische analyse werden verhoogde serumconcentraties van totaal bilirubine geassocieerd met een lagere snelheid van erlotinibklaring.
Verstoorde nierfunctie:
Erlotinib en zijn metabolieten worden niet significant door de nieren uitgescheiden aangezien minder dan 9% van een enkelvoudige dosis uitgescheiden wordt door de urine.
In een populatie farmacokinetische analyse werd geen klinisch significant verband waargenomen tussen erlotinibklaring en creatinineklaring, maar er geen zijn gegevens beschikbaar voor patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Chronische doseringseffecten in ten minste één diersoort of studie omvatten effecten op de cornea (atrofie, ulceratie), huid (folliculaire degeneratie en ontsteking, roodheid en alopecia), eierstok (atropie), lever (levernecrose), nier (renale papillaire necrose en tubulaire dilatatie) en gastrointestinaal kanaal (vertraagde lediging van de maag en diarree).
Rode bloedcel parameters waren verminderd en witte bloedcellen, vooral neutrofielen, waren vermeerderd.
Er waren aan de behandeling gerelateerde verhogingen in ALT, AST en bilirubine.
Deze bevindingen werden waargenomen bij blootstellingen ver beneden de klinisch relevante blootstellingen.
Gebaseerd op het werkingsmechanisme heeft erlotinib de potentie om teratogeen te zijn.
Gegevens uit reproductie toxicologie testen in ratten en konijnen bij doses in de buurt van de maximaal getolereerde dosis en/of voor de moeder toxische doses toonden reproductie- (embryotoxiciteit in ratten, embryo resorptie en foetotoxiciteit in konijnen) en ontwikkelings- (verminderde groei en overleving in puppen van ratten) toxiciteit aan maar het was niet teratogeen en verstoorde niet de vruchtbaarheid.
Deze bevindingen werden waargenomen bij klinisch relevante blootstellingen.
Erlotinib testte negatief in conventionele genotoxiciteitsstudies.
Carcinogeniteitsstudies zijn niet uitgevoerd.
Een milde fototoxische huidreactie werd waargenomen in ratten na UV straling.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose (E460) Natrium zetmeel glycolaat type A Natrium laurilsulfaat Magnesium stearaat (E470 b)
Tabletomhulsel:
Hydroxypropyl cellulose (E463) Titanium dioxide (E171) Macrogol Hypromellose (E464)
Bruine drukinkt:
Schellak (E904) Rood ijzeroxide (E172)
48 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC doordrukstrip met 30 tabletten afgesloten met aluminium folie.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/311/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
19 september 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
49 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
50 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
51 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
52 A.
ETIKETTERING
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tarceva 25 mg filmomhulde tabletten Erlotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 25 mg erlotinib (als erlotinib hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat.
Zie bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
54 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/311/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tarceva 25 mg
55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMID DEL
Tarceva 25 mg filmomhulde tabletten Erlotinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tarceva 100 mg filmomhulde tabletten Erlotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 100 mg erlotinib (als erlotinib hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat.
Zie bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
57 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/311/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tarceva 100 mg
58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMID DEL
Tarceva 100 mg filmomhulde tabletten Erlotinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tarceva 150 mg filmomhulde tabletten Erlotinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke tablet bevat 150 mg erlotinib (als erlotinib hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat.
Zie bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
60 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/311/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Tarceva 150 mg
61 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMID DEL
Tarceva 150 mg filmomhulde tabletten Erlotinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
62 B.
BIJSLUITER
63 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Tarceva 25 mg filmomhulde tabletten Tarceva 100 mg filmomhulde tabletten Tarceva 150 mg filmomhulde tabletten Erlotinib
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer een van deze bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Tarceva en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Tarceva inneemt 3.
Hoe wordt Tarceva ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Tarceva 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TARCEVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Tarceva is een geneesmiddel dat gebruikt wordt om kanker te behandelen door de activiteit van een eiwit, epidermale groeifactor receptor genaamd, te blokkeren.
Het is bekend dat dit eiwit betrokken is bij de groei en verspreiding van kankercellen.
Dit geneesmiddel kan aan u voorgeschreven zijn als u niet-kleincellig longkanker heeft in een gevorderd stadium en chemotherapie niet heeft geholpen om uw ziekte te stoppen.
Dit geneesmiddel kan ook aan u voorgeschreven zijn in combinatie met een andere behandeling, gemcitabine genaamd, als u alvleesklierkanker heeft in een gemetastaseerd stadium.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TARCEVA INNEEMT
Gebruik Tarceva niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor erlotinib of voor één van de andere bestanddelen van
Tarceva.
Wees extra voorzichtig met Tarceva:
- als u andere geneesmiddelen gebruikt die de hoeveelheid Tarceva in uw bloed kunnen verhogen
of verlagen (bijv. antischimmelmiddelen zoals ketoconazol, proteaseremmers, erytromycine, claritromycine, fenytoïne, carbamazepine, barbituraten, rifampicine, ciprofloxacine, omeprazol ranitidine of sint-janskruid).
In sommige gevallen kunnen deze geneesmiddelen de werkzaamheid van Tarceva verminderen of de bijwerkingen vermeerderen en dient uw arts uw behandeling aan te passen.
Uw arts kan vermijden om u met deze geneesmiddelen te behandelen terwijl u Tarceva ontvangt.
64
- als u bloedverdunners gebruikt (zoals warfarine of andere coumarinederivaten), omdat Tarceva
het risico van bloedingen kan verhogen.
Uw arts zal u regelmatig moeten controleren met bloedtesten.
Zie ook onder “Inname met andere geneesmiddelen”.
U dient uw arts te informeren:
- Wanneer u plotseling moeilijkheden met ademhalen heeft, geassocieerd met hoest of koorts.
Het
kan nodig zijn dat uw arts u moet behandelen met andere geneesmiddelen en de behandeling met Tarceva moet onderbreken.
- Wanneer u last heeft van diarree.
Uw arts dient u wellicht te behandelen met een middel tegen
diarree (bijvoorbeeld loperamide).
- Onmiddellijk wanneer u ernstige of aanhoudende diarree, misselijkheid, verlies van eetlust heeft
of overgeeft.
Het kan mogelijk zijn dat uw arts uw behandeling met Tarceva dient te onderbreken en dat u in het ziekenhuis behandeld dient te worden.
Zie ook rubriek 4 “Mogelijke bijwerkingen”.
Het is niet bekend of Tarceva een ander effect heeft wanneer uw lever of nieren niet normaal functioneren.
De behandeling met dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen wanneer u een ernstige leverziekte of ernstige nierziekte heeft.
Uw arts dient u voorzichtig te behandelen indien u een glucuronidatiestoornis, zoals het syndroom van Gilbert, heeft.
U wordt geadviseerd om te stoppen met roken wanneer u behandeld wordt met Tarceva, omdat roken de hoeveelheid van uw geneesmiddel in het bloed kan verlagen.
Inname met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Inname van Tarceva met voedsel en drank:
Neem Tarceva niet in met voedsel.
Kinderen en adolescenten Tarceva is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar.
De behandeling met dit geneesmiddel wordt niet aan bevolen bij kinderen en adolescenten.
Zwangerschap en borstvoeding Vermijd zwangerschap terwijl u behandeld wordt met Tarceva.
Als u zwanger zou kunnen worden, gebruik dan afdoende anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 weken na inname van de laatste tablet.
Als u zwanger wordt terwijl u wordt behandeld met Tarceva, informeer dan onmiddellijk uw arts die zal besluiten of de behandeling voortgezet moet worden.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Geef geen borstvoeding als u met Tarceva wordt behandeld.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Tarceva is niet onderzocht op mogelijke effecten op het vermogen om te rijden en machines te gebruiken, maar het is erg onwaarschijnlijk dat uw behandeling dit vermogen zal beïnvloeden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Tarceva:
Tarceva bevat een suiker dat lactosemonohydraat wordt genoemd.
Wanneer uw arts u verteld heeft dat u sommige suikers niet kunt verdragen, neem dan contact op met uw arts voordat u Tarceva inneemt.
65 3.
HOE WORDT TARCEVA INGENOMEN
Volg bij inname van Tarceva nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
De tablet dient ten minste één uur voor of twee uur na inname van voedsel ingenomen te worden.
De gebruikelijke dosering is één tablet Tarceva 150 mg per dag als u niet-kleincellige longkanker heeft.
De gebruikelijke dosering is één tablet Tarceva 100 mg per dag als u gemetastaseerde alvleesklierkanker heeft.
Tarceva wordt dan gegeven in combinatie met behandeling met gemcitabine.
Uw arts kan de dosering aanpassen in stappen van 50 mg.
Vanwege de verschillende doseringsschema’s is Tarceva beschikbaar in sterkten van 25 mg, 100 mg en 150 mg.
Wat u moet doen als u meer van Tarceva heeft ingenomen dan u zou mogen:
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
U kunt vermeerderde bijwerkingen hebben en uw arts kan uw behandeling onderbreken.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Tarceva in te nemen:
Wanneer u één of meerdere doses Tarceva mist, neem dan zo spoedig mogelijk contact op met uw arts of apotheker.
Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.
Als u stopt met gebruik van Tarceva:
Het is belangrijk om Tarceva iedere dag in te nemen zolang uw arts het u voorgeschreven heeft.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Tarceva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (optredend bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn uitslag en diarree, evenals jeuk, droge huid, haarverlies, oogirritatie als gevolg van oogbindvliesontsteking/oogbindvliesontsteking samen met een ontsteking van het hoornvlies, verlies van eetlust, afname van gewicht, misselijkheid, braken, mondirritaties, maagpijn, gestoorde spijsvertering, flatulentie, vermoeidheid, koorts, rillingen, moeilijkheden met ademhalen, hoest, infectie, hoofdpijn, verandering in gevoel of doof gevoel in de extremiteiten, depressie en afwijkingen in de bloedtesten voor leverfunctie.
Zelden (voorkomend bij minder dan 1 op 1000 patiënten) werd leverfalen waargenomen.
Als uw bloedwaarden ernstige wijzigingen in uw leverfunctie laten zien, kan uw dokter uw behandeling onderbreken.
Aanhoudende en ernstige diarree kan leiden tot lage kaliumwaarden en nierfalen, vooral wanneer u tegelijkertijd behandeld wordt met chemotherapie.
Wanneer u meer ernstige of aanhoudende diarree krijgt, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Het kan mogelijk zijn dat u in het ziekenhuis behandeld dient te worden.
Vaak voorkomende bijwerkingen (optredend bij minder dan 1 op 10 patiënten) zijn bloedingen van de maag of de darmen en van de neus, en oogirritatie als gevolg van hoornvliesontsteking.
Neem zo spoedig mogelijk contact op met uw arts wanneer u lijdt aan een van de bovengenoemde bijwerkingen.
In sommige gevallen kan het zijn dat uw arts uw dosis Tarceva moet verlagen of de behandeling onderbreken.
Een soms voorkomende ernstige bijwerking (optredend bij minder dan 1 op de 100 patiënten) is een zeldzame vorm van longirritatie genaamd interstitiële longziekte.
Deze ziekte kan in verband gebracht worden met natuurlijke progressie van uw medische toestand en kan in sommige gevallen een fatale afloop hebben.
Als u symptomen ontwikkelt zoals plotselinge moeilijkheden met ademhalen
66 geassocieerd met hoest of koorts neem dan onmiddellijk contact op met uw arts aangezien u dan kunt lijden aan deze ziekte.
Uw arts kan besluiten uw behandeling met Tarceva permanent te stoppen.
Veranderingen in haar en nagels zijn waargenomen.
Deze meldingen waren voornamelijk niet-ernstig.
Deze omvatten ontstekingsreacties rond de vingernagel (vaak), overmatige lichaams- en gezichtsbeharing met een mannelijk beharingspatroon (zelden), veranderingen in wimper en wenkbrauw en broze en loszittende nagels (zelden).
Afzonderlijke gevallen van ulceraties van het hoornvlies zijn gezien.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U TARCEVA
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik Tarceva niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het de blisterstrip en de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
Niet gebruiken na de uiterste op de doordrukstrip en buitenverpakking vermelde gebruiksdatum.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Tarceva:
- Het werkzame bestanddeel van Tarceva is erlotinib.
Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg,
100 mg of 150 mg erlotinib (als erlotinib hydrochloride), afhankelijk van de sterkte.
- De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat type A, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Tabletomhulsel: hypromellose, hydroxypropylcellulose, titaniumdioxide, macrogol.
Drukinkt:
Tarceva 25 mg: schellak, geel ijzeroxide Tarceva 100 mg: schellak, geel ijzeroxide, zwart ijzeroxide, titaniumdioxide Tarceva 150 mg: schellak, rood ijzeroxide
Hoe ziet Tarceva er uit en wat is de inhoud van de verpakking:
Tarceva 25 mg wordt geleverd als een witte tot geelachtige, ronde, filmomhulde tablet met "Tarceva 25" en het logo op een zijde in bruingeel gedrukt en is beschikbaar in verpakkingen van 30 tabletten.
Tarceva 100 mg wordt geleverd als een witte tot geelachtige, ronde, filmomhulde tablet met "Tarceva 100" en het logo op een zijde in grijs gedrukt en is beschikbaar in verpakkingen van 30 tabletten.
Tarceva 150 mg wordt geleverd als een witte tot geelachtige, ronde, filmomhulde tablet met "Tarceva 150" en het logo op een zijde in bruin gedrukt en is beschikbaar in verpakkingen van 30 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
67 Fabrikant:
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Česká republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 117 380
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
68 Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
69