European Medicines Agency
EMEA/H/C/655
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
COMPETACT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Competact?
Competact zijn witte langwerpige tabletten met twee werkzame stoffen, pioglitazon (15 mg) en metforminehydrochloride (850 mg).
Wanneer wordt Competact voorgeschreven?
Competact wordt gebruikt bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) met niet-insuline- afhankelijke diabetes (type 2-diabetes).
Competact wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie een behandeling met uitsluitend metformine (een middel tegen diabetes) in de maximale verdraagbare dosis onvoldoende regulerend werkt.
Competact is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Competact gebruikt?
De gebruikelijke dosering Competact is tweemaal daags een tablet.
Voor patiënten die overschakelen van metformine alleen op Competact kan het nodig zijn pioglitazon geleidelijk aan in te voeren tot een dosering van 30 mg per dag is bereikt.
In voorkomende gevallen is het mogelijk direct over te schakelen van metformine op Competact.
Door Competact tijdens of net na het eten in te nemen kunnen maagproblemen door metformine verminderd worden.
Bij oudere patiënten moet de nierfunctie regelmatig gecontroleerd worden.
Hoe werkt Competact?
Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte op het juiste niveau te houden.
Competact bevat twee werkzame bestanddelen die elk op een verschillende manier werken.
Pioglitazon maakt cellen (vet-, spier- en levercellen) gevoeliger voor insuline, zodat het lichaam de eigen geproduceerde insuline beter gebruikt.
Metformine werkt voornamelijk door de glucoseproductie te remmen en de opname ervan in de darm te verminderen.
Door de werking van beide werkzame bestanddelen wordt het bloedsuikergehalte verlaagd, waardoor type 2-diabetes beter kan worden gestabiliseerd.
Hoe is Competact onderzocht?
Pioglitazon in monotherapie werd door de EU goedgekeurd onder de naam Actos, en is bedoeld om samen met metformine te worden voorgeschreven aan patiënten met type 2-diabetes wier bloedsuikergehalte onvoldoende onder controle kon worden gehouden met metformine alleen.
Drie studies over Actos, dat samen met metformine gebruikt werd in afzonderlijke tabletten, ondersteunden 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged het gebruik van Competact bij dezelfde indicatie.
De studies waarbij 1 305 patiënten betrokken waren die de combinatie slikten, duurden 4 maanden à 2 jaar.
In de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie (HbA1c) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.
Welke voordelen bleek Competact tijdens de studies te hebben?
In alle studies leverde het toevoegen van pioglitazon, 30 mg, aan metformine een verbetering van het bloedsuikergehalte, met HbA1c-spiegels die verder verlaagd werden met 0,64% tot 0,89% vergeleken met voornoemde spiegels na behandeling met metformine alleen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Competact in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Competact (bij 1 à 10 op de 100 patiënten) zijn anemie (laag aantal rode bloedcellen), stoornis van het gezichtsvermogen, gewichtstoename, arthralgie (gewrichtspijn), hoofdpijn, hematurie (bloed in de urine), erectiele dysfunctie (problemen om een erectie te krijgen).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Competact.
Competact mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor pioglitazon, metformine of een van de andere bestanddelen, en aan patiënten met een hartaandoening of lever- of nierproblemen.
Competact dient niet te worden gebruikt bij patiënten die een ziekte hebben die een zuurstofgebrek in weefsels veroorzaakt, zoals een recente hartaanval of shock.
Competact mag niet worden gebruikt in het geval van alcoholvergiftiging, diabetische ketoacidose (hoge ketonspiegels), aandoeningen die effect kunnen hebben op de nieren noch door vrouwen die borstvoeding geven.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Competact goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van pioglitazon en metformine bij type 2-diabetes is aangetoond, dat Competact de behandeling vereenvoudigt en de naleving van de gebruiksvoorwaarden verbetert wanneer een combinatie van beide werkzame stoffen vereist is.
Het heeft geconcludeerd dat de voordelen van Competact groter zijn dan de risico's voor de behandeling van type 2-diabetes.
Het heeft een positief advies uitgebracht voor goedkeuring van het in de handel brengen van Competact.
Overige informatie over Competact:
Op 28 juli 2006 verleende de Europese Commissie de firma Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd een vergunning voor het in de handel brengen van Competact die in de hele Europese Unie geldig is.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Competact.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2006.
©EMEA 2006
2/2
Wijze van toediening
Grootte van de
EMEA Procedure nummer
Uitgevonden naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Verpakking
verpakking
EMEA/H/C/000655/001 EMEA/H/C/000655/002 EMEA/H/C/000655/003 EMEA/H/C/000655/004 EMEA/H/C/000655/005 EMEA/H/C/000655/006 EMEA/H/C/000655/007 EMEA/H/C/000655/008 EMEA/H/C/000655/009
Competact Competact Competact Competact Competact Competact Competact Competact Competact
15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu)
14 28 30 50 56 60 90 98 180
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Competact 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 15 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 850 mg metforminehydrochloride.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig, filmomhuld, voorzien van de opdruk ‘ 15 / 850’ aan één zijde en ‘ 4833M’ aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Competact is bestemd voor behandeling van patiënten met type 2 diabetes mellitus, vooral patiënten met overgewicht bij wie, ondanks een behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine, de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering bij volwassenen:
De gebruikelijke dosering Competact is 30 mg/dag pioglitazon plus 1700 mg/dag metformine hydrochloride (gegeven als één tablet Competact 15 mg/850 mg tweemaal daags).
Titratie van de dosering pioglitazon (toegevoegd aan de optimale dosering metformine) kan overwogen worden voordat de patiënt naar Competact overschakelt.
Indien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar Competact worden overwogen.
Door Competact tijdens of net na de maaltijd in te nemen kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.
Ouderen:
Omdat metformine uitgescheiden wordt via de nier en oudere patiënten een neiging naar een verminderde nierfunctie hebben, dient de nierfunctie van oudere patiënten die Competact gebruiken regelmatig gevolgd te worden.
(zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met verminderde nierfunctie:
Competact dient niet te worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie of verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met verminderde leverfunctie:
Competact dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
2 Kinderen en adolescenten:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en derhalve wordt het gebruik van Competact in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Competact is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals hartfalen of pulmonaal
falen, recent hartinfarct, shock.
- verminderde leverfunctie
- acute alcoholvergiftiging, alcoholisme
- diabetische ketoacidose of precoma diabeticum
- nierinsufficiëntie of verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubriek 4.4)
- acute ziektes die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals:
- uitdroging
- ernstige infectie
- shock
- intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4)
- borstvoeding.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is geen klinische ervaring met pioglitazon in triple-combinatietherapie met andere orale antidiabetica
Lactaatacidose:
Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine.
Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, hebben zich voornamelijk voorgedaan bij diabetespatiënten met significant nierfalen.
De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere bijkomende risicofactoren na te gaan, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle aandoeningen die verband houden met hypoxie.
Diagnostiek:
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie gevolgd door een coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel boven 5 mmol/l en een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatratio zien.
Bij verdenking op metabole acidose moet de behandeling met het geneesmiddel worden gestopt en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctie:
Omdat metformine door de nieren wordt uitgescheiden, dient de serumcreatininewaarde regelmatig te worden bepaald:
- minstens eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie
- ten minste twee tot vier maal per jaar bij patiënten met een serum creatinine tegen de
bovengrens van normaal en bij ouderen
Een verminderde nierfunctie komt bij ouderen vaak voor en is asymptomatisch.
Speciale aandacht is geboden in situaties waarin nierfunctiestoornissen kunnen optreden, bijvoorbeeld bij de start van antihypertensieve therapie of diuretische therapie en bij aanvangen van therapie met een NSAID.
3 Vochtretentie en hartfalen:
Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken, hetgeen hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden), zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk moeten opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op verschijnselen en klachten van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, met name degenen met een verminderde cardiale reserve.
Competact dient te worden gestaakt als een verslechtering in cardiale status optreedt.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening van insuline en Competact het risico op oedeem vergroten.
Competact dient te worden gestaakt als er verslechtering in de cardiale status optreedt.
Een onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazon is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met type 2 diabetes mellitus en preëxistente ernstige macrovasculaire ziekte.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.
Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
Controle van leverfuncties:
In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring met pioglitazon (zie rubriek 4.8).
Het wordt derhalve aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met Competact periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met Competact bij alle patiënten.
Behandeling met Competact dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALAT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met andere aanwijzingen voor leveraandoening.
Na starten van behandeling met Competact wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
Als ALAT-waarden tijdens behandeling met Competact zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
Als ALAT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die wijzen op leverdysfunctie, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexie en/of donkere urine, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om behandeling van de patiënt met Competact voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Als geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.
Gewichtstoename:
In klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, daarom dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Hematologie:
Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden gezien bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3 – 4% en hematocriet 3,6 – 4,1% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie Patiënten die pioglitazon in een dubbele of drievoudige orale therapie met een sulfonylureumderivaat ontvangen risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie., en het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat te verlagen.
4 Oogafwijkingen:
Post-marketing meldingen van nieuw ontstaan of verslechterend diabetisch macula-oedeem met afname van gezichtsscherpte zijn gedaan voor thiazolinedinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden tegelijkertijd perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een direct verband bestaat tussen pioglitazon en macula-oedeem, maar voorschrijvend artsen moeten alert zijn op de mogelijkheid van het ontstaan van macula-oedeem indien patiënten stoornissen in de gezichtsscherpte melden; een gepaste oogheelkundige verwijzing dient te worden overwogen.
Chirurgische ingrepen:
Omdat Competact metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden onderbroken en dient deze niet eerder dan 48 uur daarna te worden hervat.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen:
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Vanwege het actieve bestanddeel metformine dient Competact daarom voorafgaand aan of op het moment van onderzoek te worden gestaakt en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie opnieuw is onderzocht en normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
Polycysteus ovarium syndroom:
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat dient de behandeling te worden gestaakt (zie rubriek 4.6).
Overigen:
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde aantal fracturen gevonden bij mannen die behandeld werden met pioglitazone (1,3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
De berekende fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntjaren in de groep met een comparator.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntjaren van gebruik.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculaire risico studie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
1,0 fracturen per 100 patiëntjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
0,5 fracturen per 100 patiëntjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van P450 2C8-remmers (zoals gemfibrozil) of -inductors (zoals rifampicine).
Glykemische controle moet nauwlettend worden gevolgd.
Dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassing van de diabetesbehandeling dient te worden overwogen (zie rubriek 4.5).
5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor Competact uitgevoerd.
De volgende opmerkingen geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (pioglitazon en metformine) beschikbare informatie weer.
Interactiestudies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.
In vitro-studies hebben geen remming van enig subtype van cytochroom P450 te zien gegeven.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva, cyclosporine, calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een afname met 54% van de AUC van pioglitazon.
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd.
Nauwlettend volgen van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Er is een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholvergiftiging (met name in geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de actieve metforminecomponent van Competact (zie rubriek 4.4).
Consumptie van alcohol en alcoholbevattende geneesmiddelen dient vermeden te worden.
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.
Gebruik van metformine dient voorafgaand aan of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie opnieuw is onderzocht en normaal is bevonden.
Kationische geneesmiddelen die worden uitgescheiden door renale tubulaire secretie (bijv. cimetidine) kunnen interactie met metformine laten zien door competitie via gemeenschappelijke renale tubulaire transport systemen.
Een onderzoek uitgevoerd bij zeven gezonde vrijwilligers toonde aan dat cimetidine, in een dosering van 400 mg twee maal daags, de systemische blootstelling aan metformine (AUC) deed toenemen met 50% en de Cmax met 81%.
Om die reden dienen nauwgezette controle van glucose regulatie, aanpassing van dosering binnen de aanbevolen dosering en wijziging van behandeling van diabetes te worden overwogen indien kationische geneesmiddelen die via renale tubulaire secretie worden uitgescheiden tegelijkertijd woerden toegediend.
Combinaties die speciale voorzorgsmaatregelen vereisen:
Glucocorticosteroïden (toegediend via systemische en lokale weg), beta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel moet vaker gecontroleerd worden, met name bij aanvang van de behandeling.
Indien nodig dient de dosering van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden gedurendede behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
ACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.
Indien nodig moet de dosis van antihyperglykemische geneesmiddelen worden aangepast tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor Competact zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
Risico gerelateerd aan pioglitazon:
Er zijn geen toereikende gegevens met betrekking tot de mens over het gebruik van pioglitazon bij zwangere vrouwen.
Experimenteel onderzoek bij dieren liet geen teratogene effecten zien maar wel toxiciteit voor de foetus gerelateerd aan het farmacologische werkingsmechanisme (zie rubriek 5.3).
Risico gerelateerd aan metformine:
Experimenteel onderzoek bij dieren heeft geen teratogene effecten aan het licht gebracht.
Kleine klinische onderzoeken hebben niet aangetoond dat metformine malformaties kan veroorzaken.
Desalniettemin dient Competact niet gebruikt te worden gedurende de zwangerschap en ook niet door vruchtbare vrouwen die geen contraceptieve maatregelen treffen.
Als een patiënt zwanger wenst te geraken, of zwanger blijkt te zijn, moet de behandeling met Competact worden stopgezet
Zowel pioglitazon als metformine zijn aangetroffen in de melk van zogende ratten.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Competact mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Er zijn geen therapeutische klinische onderzoeken met Competact uitgevoerd, maar bioequivalentie van Competact met gelijktijdig toegediend pioglitazon en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).
Bijwerkingen die vaker gemeld werden (> 0,5%) dan bij placebo en in meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen in combinatie met metformine tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); enkelvoudige meldingen; onbekend (kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Maagdarmstelselaandoeningen Soms: flatulentie
Onderzoeken Vaak: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: arthralgie
7 Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: erectiele disfunctie
In gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen werd oedeem gemeld door 6,3% van de patiënten behandeld met metformine en pioglitazon, terwijl de toevoeging van sulphonylureumderivaten aan de behandeling met metformine leidde tot oedeem bij 2,2% van de patiënten.
De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling.
Bij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2 – 3 kg in één jaar.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar
Stoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.
De incidentie van verhoogde ALAT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde was bij klinische studies gelijk aan die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.
De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.
Alhoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.
In een onderzoeksuitkomst van patiënten met een preëxistente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek..
Hartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt is, maar frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Extra informatie over het individuele werkzame bestanddeel van de gefixeerde dosis combinatie
Pioglitazon
In dubbel-blinde placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken met pioglitazon traden vaak bovenste luchtweginfecties and hypesthesie op; zelden traden sinusitis en slapeloosheid op.
POST-MARKETING GEGEVENS
Oogaandoeningen:
Macula-oedeem: onbekend
8 Metformine
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer zelden:
Afname van vitamine B12 absorptie met afname van serum spiegels tijdens langdurig gebruik van metformine.
Overweging van een dergelijke etiologie is aanbevolen indien een patiënt zich presenteert met macrocytaire anemie.
Zeer zelden:
Lactaat acidose (zie 4.4 Speciele waarschuwingen en voorzorgen voor gebruik).
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Smaakstoornissen
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Gastrointestinale aandoeningen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust.
Deze bijwerkingen treden meestal op bij aanvang van de behandeling en verdwijnen spontaan in de meerderheid van de gevallen.
Lever- en galwegaandoeningen:
Enkelvoudige meldingen:
Leverfunctiestoornissen of hepatitis die verbeteren na staken van metformine gebruik.
Huid en onderhuidaandoeningen:
Zeer zelden:
Huidreacties zoals erytheem, jeuk, urticaria.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingduur tot en met 3,5 jaar.
Een hogere incidentie van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).
Er werd geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
Er werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering van Competact beschikbaar.
Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.
De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.
Een grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
De meest effectieve methode om lactaat en metformine te verwijderen is hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC code:
A10BD05.
9 Competact combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met type 2 diabetes te verbeteren: pioglitazon, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en biguaniden voornamelijk door het verlagen van de endogene glucoseproductie door de lever.
Pioglitazon
Het effect van pioglitazon kan worden gemediëerd door een vermindering van de insulineresistentie.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), hetgeen leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen bij dieren.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insuline- resistentie wordt verhoogd.
Er werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
De verbeterde glykemische instelling gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.
Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ≥ 8,0% na de eerste zes maanden therapie).
Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten met gliclazide.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insulineoptimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden.
Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep.
Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de beta-celfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd blijft.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met de uitgangswaarde.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.
Pioglitazon ging gepaard met significante gewichtstoename.
Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.
Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met kleine, maar geen klinische significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden, vergeleken met
10 placebo, terwijl afnames werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
In een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een preëxistente ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en cardiovasculaire behandeling.
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.
Circa eenderde van de patiënten kreeg insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen, moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronaire vaatziekte of perifere arteriële obstructieve aandoening.
Bijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.
Vrijwel alle patiënten (95%) gebruikten cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Er werd geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie.
Metformine
Metformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als postprandiale plasmaglucosewaarden.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.
Metformine kan via drie mechanismen werken:
- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de
gluconeogenese en glycogenolyse
- in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere
glucoseopname en – gebruik
- door vertraging van de absorptie van glucose in de darm
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.
Dit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc en triglyceridenspiegels.
Het prospectieve, gerandomiseerde onderzoek UKPDS heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedplasmaregulatie bij Type 2 diabetes aangetoond.
Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van alleen dieet heeft aangetoond
- een significante reductie van het absolute risico van elke diabetes gerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen
11 behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (40,1 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034
- een significante reductie van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017
- een significante reductie van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5
gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie 18,9 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren, p=0,021
- een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11
voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren, (p=0,01).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Competact
Bioequivalentie onderzoeken bij gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat Competact bioequivalent is aan de toediening van pioglitazon and metformine gegeven als aparte tabletten.
Voedsel had geen effect op de AUC en Cmax van pioglitazon wanneer Competact werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.
Echter, in het geval van metformine, waren de gemiddelde AUC en Cmax lager in de gevoede fase (13% and 28% respectievelijk).
Tmax werd vertraagd door voedsel met ongeveer 1.9 uur voor pioglitazon en 0.8 uur voor metformine.
De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van Competact weer.
Pioglitazon
Absorptie:
Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.
Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2 - 60 mg.
Steady state wordt na 4 – 7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten.
De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie:
Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden zeer ruim aan plasma-eiwit gebonden (> 99%).
Metabolisme:
Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.
Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 alhoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.
Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).
Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, dragen pioglitazon en metaboliet M-III in gelijke mate bij aan de werkzaamheid.
Op deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.
In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.
Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactie studies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van
12 pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie:
Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.
Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.
De gemiddelde plasma eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
Oudere patiënten:
Steady-state farmacokinetiek voor patiënten vanaf 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.
Patiënten met verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar.
De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.
Patiënten met verminderde leverfunctie:
De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is derhalve lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.
Metformine
Absorptie:
Na orale toediening van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metformine tablet is ongeveer 50-60% bij gezonde vrijwilligers.
Na orale toediening was de niet geabsorbeerde fractie teruggevonden in de faeces 20-30%.
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig.
Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is.
Bij de gebruikelijke dosering en doseerschema worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt en zijn deze over het algemeen lager dan 1 µg/ml.
Bij gecontroleerd klinisch onderzoek kwam de maximale piekplasmaconcentratie (Cmax) niet boven de 4 µg/ml, zelfs bij maximale doseringen.
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine.
Na toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40%, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie geconstateerd.
De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Distributie:
Plasmabinding is verwaarloosbaar.
Metformine gaat over in erythrocyten.
De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erythrocyten lijken een secundair verdelingscompartiment.
Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.
Metabolisme:
Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.
Eliminatie:
De renale klaring van metformine is groter dan 400 ml/min, en dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager,
13 evenredig met de creatinineklaring hetgeen de eliminatiehalfwaardetijd verlengt c.q. leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in Competact.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met pioglitazon of metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Pioglitazon:
In toxiciteitsstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie.
Additioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ≤ 4 maal de klinische blootstelling.
Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met pioglitazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo genotoxiciteitstesten bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.
Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumoren (mannetjes) van het epitheel van de urineblaas geconstateerd.
De relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Er werd geen tumorogene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.
Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in het colon.
De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Metformine:
Uit preklinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde doseringtoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risico’ s voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose Povidon (K30) Croscarmellose natrium Magnesiumstearaat
Filmcoating:
Hypromellose Macrogol 8000 Talk Titaniumdioxide.
14 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen, verpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 and 180 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/354/001-9
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Takeda Italia Farmaceutici S.p.A Via Crosa, 86 28065 Cerano (NO) Italië
Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery County Wicklow Ierland
Lilly S.A.
Avda. de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Farmacovigilantie systeem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantie systeem, zoals beschreven in de July 2007 versie, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en zolang het in de handel gebrachte produkt in gebruik blijft..
Risicobeheer Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de onderzoeken en bijkomende activiteiten betreffende farmacovigilantie uit te voeren zoals gedetailleerd beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in de versie 3.0 van het Risicobeheer Plan.
Volgens de CHMP Richtlijn betreffende Systemen voor Risicobeheer voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het RMP voorgelegd worden op hetzelfde tijdstip als de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
17 Bovendien dient een geactualiseerd RMP te worden geleverd • Wanneer er nieuwe informatie is ontvangen die van invloed is op de huidige Veiligheidsspecificaties, het huidige Farmacovigilantieplan of de risicobeperkende activiteiten. • Binnen 60 dagen na een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeperking) te verwachten mijlpaal. • Op verzoek van de EMEA.
18 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
19 A.
ETIKETTERING
20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Competact 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten
pioglitazon (als hydrochloride) metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 180 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
21 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/354/001 14 tabletten EU/1/06/354/002 28 tabletten EU/1/06/354/003 30 tabletten EU/1/06/354/004 50 tabletten EU/1/06/354/005 56 tabletten EU/1/06/354/006 60 tabletten EU/1/06/354/007 90 tabletten EU/1/06/354/008 98 tabletten EU/1/06/354/009 180 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Competact 15 mg/850 mg tabletten.
22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Competact 15 mg/850 mg tabletten
pioglitazon (als hydrochloride) metforminehydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE (AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK VOOR KALENDERVERPAKKINGEN)
MA 1 MA 2 DI 1 DI 2 WO 1 WO 2 DO 1 DO 2 VR 1 VR 2 ZA 1 ZA 2 ZO 1 ZO 2
23 B.
BIJSLUITER
24 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER COMPETACT 15 mg/850 mg FILMOMHULDE TABLETTEN
Pioglitazon / Metforminehydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Competact en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Competact inneemt 3.
Hoe wordt Competact ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Competact 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS COMPETACT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Competact tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (anti-diabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijke) diabetes mellitus.
Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.
Competact tabletten helpen bij het controleren van het suikergehalte in uw bloed als u lijdt aan type 2 diabetes doordat het uw lichaam helpt bij het beter gebruiken van de insuline die het aanmaakt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U COMPETACT INNEEMT
Gebruik Competact niet:
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor pioglitazon, metformine of voor één van de andere
bestanddelen van Competact tabletten.
- Als u lijdt aan hartfalen.
- Als u recent een hartaanval doormaakte, als u ernstige problemen hebt met de bloedsomloop
waaronder shock, of ademhalingsmoeilijkheden.
- Als u overmatig alcohol gebruikt (ofwel elke dag ofwel bij gelegenheid)
- Als u diabetische keto-acidose heeft (een complicatie van diabetes met een snel gewichtsverlies,
misselijkheid of braken).
- Als u een nieraandoening heeft.
- Als u een ernstige infectie heeft of uitgedroogd bent.
- Als van u een röntgenfoto gemaakt gaat worden met behulp van een injecteerbare
contrastvloeistof.
U zult moeten stoppen met het gebruiken van Competact tabletten ten tijde van en een paar dagen na de procedure.
- Als u borstvoeding geeft.
Wees extra voorzichtig met Competact:
Vertel uw arts voordat u begint dit medicijn in te nemen.
- Als u aan een bijzondere diabetische oogziekte genaamd macula-oedeem lijdt (zwellling van de
achterzijde van het oog).
- Als u van plan bent zwanger te worden.
25
- Als u onder algehele narcose geopereerd gaat worden, omdat u dan wellicht enkele dagen voor
en na de ingreep moet stoppen met het gebruik van Competact.
- Als u lijdt aan een polycysteus ovarium syndroom.
Door de wijze van werking van dit
geneesmiddel kan er een verhoogde kans op zwangerschap ontstaan
- Als u jonger bent dan 18 jaar, omdat gebruik bij deze patiënten niet wordt aanbevolen.
- Als u reeds andere tabletten neemt voor de behandeling van diabetes.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen:
Laat uw arts weten indien u reeds cimetidine, glucocorticoiden, beta-2-agonisten, diuretica of ACE- remmers gebruikt.
Vertel altijd uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding:
Vertel uw arts als u zwanger bent, denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden.
Uw arts kan u adviseren dit geneesmiddel niet meer te gebruiken.
U mag geen Competact gebruiken als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding aan uw baby te gaan geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Dit geneesmiddel heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT COMPETACT INGENOMEN
Volg bij gebruik van Competact nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is één tablet twee maal daags.
Indien nodig kan uw arts deze dosering wijzigen.
U dient de tabletten in te nemen tijdens of juist na de maaltijd om de kans op maagproblemen te verkleinen.
Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Competact regelmatig een bloedtest bij u af te laten nemen.
Dit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.
Ten minste één keer per jaar (vaker indien u op leeftijd bent of nierproblemen hebt) zal uw arts nagaan of uw nieren normaal functioneren.
Indien u een diabetesdieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Competact tabletten gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.
Sommige patiënten met een al lang bestaande type 2 diabetes mellitus en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met pioglitazone en insuline, maakten een ontwikkeling voor hartfalen mee.
Licht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewone kortademigheid of snelle gewichtstoename of locale zwellingen (oedeem).
In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (nep-pil), werd er een verhoogd aantal botfracturen gezien bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.
Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.
Uw arts zal u vragen of u regelmatig gedurende de behandeling met Competact uw bloed wilt laten testen.
Dit is om te controleren of uw lever nog normaal werkt.
Zeker één keer per jaar (of meer bij ouderen of bij nierproblemen) zal uw arts controleren of uw nieren nog normaal functioneren.
26 Wat u moet doen als u meer van Competact heeft ingenomen dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Competact te gebruiken:
Probeer Competact tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.
Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van Competact:
Stop niet met de innamen van Competact tabletten zonder dit eerst te bespreken met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van Competact tabletten, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan Competact bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt..
Sommige patiënten ervaren de volgende bijwerkingen tijdens het gebruik van pioglitazon en/of metformine (2 actieve bestanddelen van Competact):
In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten die metformine gebruiken een ziekte opgetreden die lactaatacidose wordt genoemd (een teveel aan melkzuur in het bloed), vooral bij patiënten bij wie de nieren niet goed werken.
Symptomen omvatten een koud en oncomfortabel gevoel, ernstige misselijkheid en braken, buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies of snelle ademhaling.
Indien u sommige van deze klachten krijgt, stop dan met het gebruik van Competact en raadpleeg onmiddellijk een arts.
Troebel zicht door zwelling (of vloeistof) aan de achterkant van het oog is gemeld.
Als u een van deze symptomen voor het eerst ervaart of als ze verergeren, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.
Tussen de 1 op 10 en 1 op 100 patiënten ervaart:
- lokale zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- luchtweginfectie
- afwijkingen in het gezichtsvermogen
- pijn in de gewrichten
- impotentie
- bloed in de urine
- bloedarmoede
Tussen 1 op 100 en 1 op 1.000 patiënten ervaart
- bijholteontsteking
- winderigheid
- slapeloosheid
Tussen 1 op 1.000 en 1 op 10.000 patiënten ervaart
- verstoorde leverfunctie
Minder dan 1 op de 10.000 patiënten ervaart
- een toestand die lactaat acidose wordt genoemd (te veel melkzuur in uw bloed) ten gevolge van
metformine, zeker bij diegene waarbij de nieren nog goed functioneren.
- Troebel zicht door zwelling (of vloeistof) achter in het oog.
27 Bij minder dan 1 op 10.000 patiënten die metformine gebruiken is een ziekte opgetreden die lactaatacidose wordt genoemd (een teveel aan melkzuur in het bloed), met name bij patiënten bij wie de nieren niet goed werken.
Tot de klachten behoren: koud en oncomfortabel gevoel, ernstige misselijkheid of braken, buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies of snelle ademhaling.
Indien u sommige van deze klachten krijgt, stop dan met het gebruik van Competact en raadpleeg onmiddellijk een arts.
Wazig zien als gevolg van een zwelling (of vloeistof) in de achterzijde van het oog is gemeld.
Indien u deze verschijnselen voor het eerst ervaart of als ze erger worden neem dan zo snle mogelijk contact op met uw arts.
5.
HOE BEWAART U COMPETACT
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Competact niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en op de blisterverpakking.
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevatten Competact Tabletten:
De werkzame bestanddelen zijn 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
De andere bestanddelen zijn, microkristallijne cellulose, povidon (K 30), croscarmellose natrium magnesiumstearaat, hypromellose, macrogol 8000, talk en titaniumdioxide.
Hoe zien Competact Tabletten er uit en de inhoud van de verpakking:
Competact tabletten zijn witte tot gebroken witte, langwerpige, bolronde filmomhulde tabletten met opdruk ‘ 15 / 850’ aan één zijde en ‘ 4833M’ aan de andere.
De tabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 of 180 tabletten.
Registratiehouder en fabrikant:
Registratiehouder:
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 61 Aldwych, London WC2B 4AE, Verenig Koninkrijk.
Fabrikant:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.
Takeda Italia Farmaceutici SpA, Via Crosa, 86, I-28065 Cerano (NO), Italië.
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953
Luxembourg/Luxemburg Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8954
28 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Takeda Global R & D Centre (Europe), ÐÐ±ÐµÐ´Ð¸Ð½ÐµÐ½Ð¾ÑÐ¾ ÐºÑÐ°Ð»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: +44 (0)20 3116 8000
Magyarország Takeda Global R & D Centre (Europe), Nagy-Britannia Tel.: +44 (0)20 3116 8000
Č eská republika ELI LILLY Č R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Danmark Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tlf: + 44 (0)20 3116 8952
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 30 60 25 800
Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0
Norge Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannia Tlf: + 44 (0)20 3116 8950
Eesti Österreich Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Takeda Pharma Ges m.b.H.
Tel: + 43 (1) 524 40 64
Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ -ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Takeda Global R & D Centre (Europe), Wielka Brytania Tel.: +44 (0)20 3116 8000
España Lilly S.A.
Tel: + 34 (91) 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 6600
France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: +40 21 4023000
Ireland Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358 (0)9 8545250
Κύπρος Takeda Global R & D Centre (Europe), Ηνω µένο Βασίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Sverige Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tel: + 44 (0)20 3116 8951
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pā rstā vniecī ba Latvijā Tel: +371 7364000
United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
29 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybė Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
30