EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Verpakkings- grootten
EU/1/03/258/001 EU/1/03/258/002 EU/1/03/258/003 EU/1/03/258/004 EU/1/03/258/005 EU/1/03/258/006 EU/1/03/258/007 EU/1/03/258/008 EU/1/03/258/009 EU/1/03/258/010 EU/1/03/258/011 EU/1/03/258/012 EU/1/03/258/013 EU/1/03/258/014 EU/1/03/258/015 EU/1/03/258/016 EU/1/03/258/017 EU/1/03/258/018 EU/1/03/258/019 EU/1/03/258/020 EU/1/03/258/021 EU/1/03/258/022
Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet Avandamet
1 mg/500 mg 1 mg/500 mg 1 mg/500 mg 2 mg/500 mg 2 mg/500 mg 2 mg/500 mg 2 mg/1000 mg 2 mg/1000 mg 2 mg/1000 mg 4 mg/1000 mg 4 mg/1000 mg 4 mg/1000 mg 2 mg/1000 mg 4 mg/1000 mg 1 mg/500 mg 2 mg/500 mg 2 mg/1000 mg 4 mg/1000 mg 1 mg/500 mg 2 mg/500 mg 2 mg/1000 mg 4 mg/1000 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC/alu)
28 56 112 28 56 112 14 28 56 14 28 56 112 112 336 336 168 168 360 360 180 180
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/522
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AVANDAMET
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Avandamet?
Avandamet is een geneesmiddel dat twee werkzame bestanddelen bevat: rosiglitazon en metforminehydrochloride.
Het is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (geel:
1 mg rosiglitazon + 500 mg metforminehydrochloride en 2 mg rosiglitazon + 1000 mg metforminehydrochloride; lichtroze:
2 mg rosiglitazon + 500 mg metforminehydrochloride; roze:
4 mg rosiglitazon + 1000 mg metforminehydrochloride).
Wanneer wordt Avandamet voorgeschreven?
Avandamet wordt voorgeschreven aan patiënten (in het bijzonder aan patiënten met overgewicht) met type 2-diabetes (niet-insulineafhankelijke diabetes).
Avandamet wordt gebruikt bij patiënten bij wie een behandeling met uitsluitend metformine (een middel tegen diabetes) in de maximaal getolereerde dosis onvoldoende regulerend werkt (de zogenaamde tweeledige therapie).
Avandamet kan ook worden gebruikt met een sulfonylureumderivaat (een ander middel tegen diabetes) bij patiënten bij wie een behandeling met metformine en het sulfonylureumderivaat in de maximaal getolereerde doses niet voldoende werkt (de zogenaamde drieledige therapie).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Avandamet gebruikt?
De aanbevolen begindosis bedraagt 4 mg/dag rosiglitazon plus 2000 mg/dag metforminehydrochloride (toegediend in twee doses van twee tabletten van 1 mg/500 mg of van één tablet van 2 mg/1000 mg).
De dosis rosiglitazon kan zo nodig na acht weken worden verhoogd tot 8 mg per dag indien een betere regulering van de bloedsuikerspiegel vereist is.
Bij patiënten die ook een sulfonylureumderivaat gebruiken is voorzichtigheid geboden gezien het risico op vochtretentie (het vasthouden van vocht).
De dosis wordt bijgesteld om de best mogelijke regulering te verkrijgen.
De maximale aanbevolen dagelijkse dosis bedraagt 8 mg/2000 mg.
De dosis rosiglitazon kan worden toegevoegd aan metformine en worden aangepast alvorens de patiënt te laten overschakelen op Avandamet.
Voor een behandeling met drie medicijnen (de drieledige therapie) bij patiënten die al metformine en een sulfonylureumderivaat krijgen, wordt Avandamet in eerste instantie in een dosis van 4 mg/dag rosiglitazon voorgeschreven tegelijk met de voor de patiënt gebruikelijke dosis metformine.
Volgt de
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source acknowledged. patiënt reeds een behandeling met drie medicijnen, dan wordt Avandamet in dezelfde dosis rosiglitazon en metformine als voordien voorgeschreven.
Door Avandamet bij of net na het eten in te nemen kunnen maagproblemen door metformine worden verminderd.
Hoe werkt Avandamet?
Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier onvoldoende insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte op het juiste niveau te houden of waarbij het lichaam de insuline niet effectief gebruikt.
Avandamet bevat twee werkzame bestanddelen die elk op een verschillende manier werken: • rosiglitazon maakt cellen (vet-, spier- en levercellen) gevoeliger voor insuline, zodat het lichaam de eigen geproduceerde insuline beter benut; • metformine werkt voornamelijk door de glucoseproductie te remmen en de opname ervan in de darm te verminderen.
Door de werking van beide bestanddelen wordt het bloedsuikergehalte verlaagd, waardoor type 2- diabetes beter onder controle kan worden gehouden.
De behandeling van type 2-diabetes met Avandamet is een aanvulling op een dieet en lichaamsbeweging.
Hoe is Avandamet onderzocht?
Rosiglitazon als op zichzelf staande behandeling (monotherapie) is sinds 2000 in de Europese Unie (EU) toegelaten onder de naam Avandia, en is bedoeld om samen met metformine te worden voorgeschreven aan patiënten met type 2-diabetes wier bloedsuikergehalte onvoldoende onder controle kon worden gehouden met enkel metformine.
De studies over Avandia, in afzonderlijke tabletten samen met metformine gebruikt, vormden de onderbouwing voor het gebruik van Avandamet bij dezelfde indicatie.
Er werd ook een studie uitgevoerd waarin de toevoeging van rosiglitazon aan metformine werd vergeleken met toevoeging van een placebo (schijnbehandeling).
Bij de drieledige therapie werd gekeken naar de werkzaamheid van rosiglitazon als toevoeging aan de behandeling van 1 202 patiënten die al een sulfonylureumderivaat (glibenclamide) en metformine gebruikten, maar bij wie deze behandeling onvoldoende aansloeg.
In de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie (HbA1c – versuikerde hemoglobine) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.
Welke voordelen bleek Avandamet tijdens de studies te hebben?
Avandamet was duidelijk effectiever dan enkel metformine en dan een placebo, in termen van verlaging van het HbA1c-gehalte.
Toevoeging van rosiglitazon aan de behandeling met metformine en een sulfonylureumderivaat leidde tot een kleine, maar significante extra verlaging van het HbA1c- gehalte.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Avandamet in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Avandamet (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hypoglycemie (lage bloedsuikerspiegel), oedeem (zwelling) en maagdarmklachten (maag die van streek is).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Avandamet.
Avandamet mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor rosiglitazon, metformine of een van de andere bestanddelen, noch aan patiënten die lijden aan hartfalen, een acuut coronair syndroom zoals instabiele angina (een ernstig type in intensiteit variërende borstpijn) of bepaalde typen hartaanvallen, ziekten met gevolgen voor de zuurstoftoevoer naar diverse weefsels (long- of hartproblemen, recente hartaanval of shock), lever- of nierproblemen, een acute alcoholvergiftiging (buitensporig alcoholgebruik), alcoholisme of diabetescomplicaties (diabetische ketoacidose of comateuze diabetes).
De doses Avandamet moeten mogelijk worden aangepast bij toediening in combinatie met een aantal geneesmiddelen zoals gemfibrozil of rifampicine.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst.
Waarom is Avandamet goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Avandamet groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van type 2-diabetes mellitus.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Avandamet.
2/3 Overige informatie over Avandamet:
De Europese Commissie heeft op 20 oktober 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen voor Avandamet verleend aan de firma SmithKline Beecham.
Deze vergunning werd op 20 oktober 2008 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Avandamet.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 1 mg/500 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 1 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 500 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 390 mg metformine vrije base).
Hulpstof Elke tablet bevat lactose (ongeveer 6 mg)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Gele filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met “ gsk” op een zijde en “ 1/500” op de andere.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AVANDAMET is bestemd voor behandeling van patiënten met Type 2 diabetes mellitus, vooral patiënten met overgewicht:
- bij wie, ondanks een behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine, de
bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
- in orale tripeltherapie met een sulfonylureumderivaat bij patiënten met onvoldoende controle
van de bloedglucosespiegel ondanks orale combinatiebehandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine en een sulfonylureumderivaat (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
AVANDAMET dient tweemaal daags te worden ingenomen.
De gebruikelijke startdosering AVANDAMET is 4 mg/dag rosiglitazon plus 2000 mg/dag metformine hydrochloride (totale dagelijkse dosering).
Rosiglitazon kan na 8 weken worden verhoogd tot 8 mg/dag als een betere regulering van de bloedglucosespiegel vereist is.
De maximale aanbevolen dagelijkse dosering AVANDAMET is 8 mg rosiglitazon plus 2000 mg metforminehydrochloride (totale dagelijkse dosering).
De totale dagelijkse dosering AVANDAMET moet worden verdeeld over twee doses.
Titratie van de dosering rosiglitazon (toegevoegd aan de optimale dosering metformine) kan overwogen worden voordat de patiënt naar AVANDAMET overschakelt.
Indien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar AVANDAMET worden overwogen.
Door AVANDAMET met of net na de maaltijd in te nemen kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.
2 Orale tripeltherapie (rosiglitazon, metformine en een sulfonylureumderivaat) (zie rubriek 4.4)
- Patiënten op metformine en een sulfonylureumderivaat: wanneer dat van toepassing is, kan
AVANDAMET gestart worden op 4 mg/dag waarbij de metforminedosering de dosering die al ingenomen wordt, vervangt.
Verhoging van de rosiglitazoncomponent tot 8 mg/dag moet met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd, nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
- nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden bij patiënten ingesteld op
orale tripeltherapie: wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET de doseringen rosiglitazon en metformine die al ingenomen worden, vervangen.
Wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET worden gebruikt om gelijktijdige gebruikt rosiglitazon en metformine in een bestaande combinatie- of tripeltherapie te vervangen, teneinde de behandeling te versimpelen.
Ouderen Omdat metformine uitgescheiden wordt via de nier en oudere patiënten een neiging naar een verminderde nierfunctie hebben, dient de nierfunctie van oudere patiënten die AVANDAMET gebruiken regelmatig gevolgd te worden.
(zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie AVANDAMET dient niet te worden gebruikt bij patiënten met nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar over het gebruik van rosiglitazon bij kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar en daarom wordt het gebruik van AVANDAMET bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van AVANDAMET is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
− overgevoeligheid voor rosiglitazon, voor metforminehydrochloride of een van de hulpstoffen − hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (New York Heart Association (NYHA) stadium I tot IV) − een Acuut Coronair Syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4) − acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals:
- - -
hartfalen of pulmonale disfunctie recent hartinfarct shock
− leverinsufficiëntie − acute alcoholvergiftiging, alcoholisme (zie rubriek 4.4) − diabetische ketoacidose of precoma diabeticum − nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubriek 4.4) − acute ziektes die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals: −
- - - - borstvoeding
uitdroging ernstige infectie shock intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4)
3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Lactaatacidose Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine.
Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, zijn primair vastgesteld bij diabetespatiënten met significant nierfalen.
De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere risicofactoren te beoordelen, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle omstandigheden die geassocieerd worden hypoxie.
Diagnostiek:
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie gevolgd door een coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel boven 5 mmol/l en een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatratio zien.
Bij verdenking op metabole acidose moet de behandeling met het geneesmiddel worden gestopt en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctie Omdat metformine door de nieren wordt uitgescheiden, moet de serumcreatininewaarde regelmatig worden bepaald:
- minstens eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie
- minstens twee tot vier maal per jaar bij patiënten bij wie de creatininewaarde tegen de
bovengrens zit en bij ouderen
Een afgenomen nierfunctie bij ouderen is frequent en asymptomatisch.
Speciale zorg moet worden geboden in situaties waar nierfunctiestoornissen optreden, bijvoorbeeld bij de start van antihypertensie of urineafdrijvende therapie met een NSAID.
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, waardoor tekenen of symptomen van congestief hartfalen kunnen verergeren of worden uitgelokt.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline maar ook sulfonylureumderivaattherapie krijgen, diegenen die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
AVANDAMET dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Het gebruik van AVANDAMET in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline kan in verband worden gebracht met een toegenomen risico op vochtretentie en hartfalen (zie rubriek 4.8).
Bij de beslissing om met AVANDAMET te starten in combinatie met een sulfonylureumderivaat dient rekening gehouden te worden met alternatieve therapieën.
Een toegenomen controle van de patiënt wordt aanbevolen indien AVANDAMET wordt gebruikt in een combinatie, in het bijzonder met insuline maar ook met een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; oedeem.
Oedeem en hartfalen werdwerden ook vaker gemeldwaargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Er moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten ouder dan 75 jaar, vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
Omdat zowel NSAID’ s als insuline als rosiglitazon alle in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik de kans op oedeem toenemen.
Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische studies bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico vanop
4 ischemisch hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazontherapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische studies bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon daarom niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acuut coronair acute coronaire aandoening.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende post-marketing ervaring gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Er is beperkte ervaring met het gebruik van rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymen (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Daarom moeten de leverenzymen bij alle patiënten worden gecontroleerd voordat de behandeling met AVANDAMET wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd, gebaseerd op klinisch oordeel.
Een behandeling met AVANDAMET dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde basis leverenzymwaarden (ALT-verhoging van meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met AVANDAMET de ALT-waarden > 3 maal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymenspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden > 3 maal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen gaat vertonen die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
In afwachting van de uitslag van de laboratoriumbepalingen, dient de beslissing om de behandeling met AVANDAMET bij de patiënt al dan niet voort te zetten, geleid te worden op basis van een klinische beoordeling van laboratoriumresultaten.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Post marketing rapporten van startende of verslechterende maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinediones waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisafhankelijke gewichtstoename geconstateerd, deze.
Deze toename was groter wanneer rosiglitazon in combinatie met insuline werd gebruikt.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, aangezien gewichtstoename veroorzaakt kan worden door vochtretentie.
Vochtretentie kan geassocieerd zijn met hartfalen.
Anemie Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisafhankelijke afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met rosiglitazon.
5 Hypoglykemie Patiënten die AVANDAMET in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline krijgen, kunnen een risico op een dosisgerelateerde hypoglykemie lopen.
Een intensievere controle van de patiënt en een verlaging van de dosis van de gelijktijdig ingenomen geneesmiddelen kan nodig zijn.
Chirurgische ingrepen Omdat AVANDAMET metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden onderbroken en dient deze niet eerder dan 48 uur daarna te worden hervat.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Vanwege het actieve bestanddeel metformine dient AVANDAMET daarom voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
Botafwijkingen In een langetermijnonderzoek werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Andere voorzorgen Gedurende klinisch onderzoek hebben pre-menopauzale vrouwen rosiglitazon gekregen.
Hoewel in pre-klinische studies hormonaal onevenwicht is gezien (zie rubriek 5.3), zijn er geen belangrijke bijwerkingen met betrekking tot menstruatiestoornissen gezien.
Als gevolg van het verbeteren van de insulinegevoeligheid kan hervatting van de ovulatie optreden bij patiënten die anovulatoir zijn door insulineresistentie.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van het risico van zwangerschap (zie rubriek 4.6).
AVANDAMET moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik van CYP2C8- remmers (bijv. gemfibrozil) of – induceerders (bijv. rifampicine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van rosiglitazon (zie rubriek.4.5).
Bovendien moet AVANDAMET met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik met katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van metformine (zie rubriek 4.5).
De bloedglucosespiegel moet nauwgezet gevolgd worden.
Een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema of veranderingen in de diabetische behandeling moeten overwogen worden.
Alle patiënten moeten doorgaan met hun dieet met regelmatige verdeling van de koolhydraatopname over de dag.
Patiënten met overgewicht dienen hun energie-arme dieet voort te zetten.
De gebruikelijke laboratoriumtesten voor het controleren op diabetes dienen regelmatig te worden uitgevoerd.
AVANDAMET tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet te worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke gevolgen van galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor AVANDAMET uitgevoerd, maar het gelijktijdig gebruik van de actieve bestanddelen bij patiënten in klinisch onderzoek en wijdverbreid klinisch gebruik heeft niet geleid tot enige onverwachte interactie.
De volgende passages geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en metformine) beschikbare informatie weer.
6 Er is een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholvergiftiging (met name in geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de metforminecomponent van AVANDAMET (zie rubriek 4.4).
Consumptie van alcohol en alcoholbevattende geneesmiddelen moeten vermeden worden.
Katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen een interactie met metformine geven door competitie voor gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen.
Een onderzoek dat is uitgevoerd bij zeven normale gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, dat als tweemaal daags 400 mg werd toegediend, de systemische blootstelling van metformine verhoogde (AUC) met 50% en de Cmax met 81%.
Daarom moeten het nauwgezet volgen van de bloedglucosespiegel, een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema en veranderingen in de diabetische behandeling overwogen worden, wanneer katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteert in een tweevoudige verhoging van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen kan een verlaging van de rosiglitazon dosering nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een CYP2C8-induceerder) resulteerde in een verlaging met 66% van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Het is niet uitgesloten dat andere induceerders (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en St.-Janskruid) tevens een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Een verhoging van de rosiglitazondosis kan nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig gebruik van rosiglitazon met de orale anti-diabetica, glibenclamide en acarbose had geen enkele klinisch relevante farmacokinetische interacties tot gevolg.
Klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4-substraten nifedipine, ethinyloestradiol en norethisteron werden niet waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.
Metformine dient voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden.
Combinatie die speciale voorzorgsmaatregelen vereist Glucocorticosteroïden (toegediend via systemische en lokale weg), bèta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel moet vaker opgevolgd worden, speciaal bij aanvang van de behandeling.
Als nodig dient de dosering van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden gedurende de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
ACE-inhibitoren kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.
Als nodig moet de dosis van antihyperglykemiërende producten worden aangepast tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor AVANDAMET zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
7 Er is gemeld dat rosiglitazon de menselijke placenta passeert en dat het in foetaal weefsel detecteerbaar is.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van rosiglitazon bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Derhalve dient AVANDAMET niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
Als een patiënt zwanger wenst te geraken, of zwanger blijkt te zijn, moet de behandeling met AVANDAMET worden stopgezet tenzij het beoogde voordeel voor de moeder, het potentiële risico voor de foetus overstijgt.
Zowel rosiglitazon als metformine zijn aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Rosiglitazon mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
AVANDAMET heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn hieronder aangegeven voor elk van de bestanddelen van AVANDAMET.
Een bijwerking wordt alleen aangegeven voor de vaste dosis combinatie als deze niet gezien is in een van de bestanddelen van AVANDAMET of als deze is opgetreden in een hogere frequentie dan voor een bestanddeel wordt aangegeven.
Bijwerkingen bij elk behandelschema worden hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen reflecteerde de frequentiecategorie de hogere dosering rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Frequentiecategorieën van bijwerkingen die worden toegewezen op basis van ervaring opgedaan in klinisch onderzoek Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 < 1/10), soms (≥ 1.000 < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen).
AVANDAMET
Gegevens uit dubbelblind onderzoek bevestigen dat het veiligheidsprofiel van gelijktijdig gebruikt rosiglitazon en metformine vergelijkbaar is met dat van het gecombineerde bijwerkingenprofiel van de twee geneesmiddelen.
De gegevens van AVANDAMET zijn eveneens consistent met dit gecombineerde bijwerkingenprofiel.
Gegevens uit klinisch onderzoek (toevoeging van insuline aan ingestelde AVANDAMET therapie) In een enkelvoudig onderzoek (n=322) waarin insuline werd toegevoegd bij patiënten die waren ingesteld op AVANDAMET, werden geen nieuwe bijwerkingen waargenomen naast de bijwerkingen die al waren vastgesteld voor AVANDAMET of voor rosiglitazon combinatietherapieën.
Echter, het risico op zowel vochtgerelateerde bijwerkingen als hypoglykemie is toegenomen als AVANDAMET wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Rosiglitazon
Gegevens uit klinisch onderzoek De bijwerkingen voor elk behandelingsregime worden hieronder aangegeven naar systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen
8 geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinisch onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patiënten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie voor het rosiglitazon monotherapie behandelingsregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie van de bijwerking naar behandelingsregime Rosiglitazon Rosiglitazon met Rosiglitazon met monotherapie metformine metformine en sulfonylurea
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie Granulocytopenie
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypercholesterolemie1 Hypertriglyceridemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak
Hyperlipemie Gewichtstoename Verhoogde eetlust
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Hypoglykemie
Vaak
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid * Hoofdpijn *
Vaak
Vaak
Hartaandoeningen Hartfalen2
Vaak
Hartischemie3 *
Vaak Vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen Constipatie
Vaak Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Botfracturen4 Myalgie *
Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem
Vaak Vaak
Zeer vaak
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patienten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels van totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:
HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
9 2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatietherapie ofwel in tripeltherapie).
Het voorkomen van hartfalen leek echter hoger met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
De incidentie van hartfalen bij orale tripeltherapie was 1,4% in de dubbelblinde hoofdstudie, ten opzichte van 0,4% voor een combinatietherapie van metformine plus een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
In een placebogecontroleerd, één jaar durend onderzoek bij patiënten met congestief hartfalen, NYHA- klasse I-II, trad verergering of mogelijke verergering op van het hartfalen bij 6,4% van de patiënten die met rosiglitazon behandeld waren, in vergelijking met 3,5% in de placebogroep.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische studies was de totale incidentie van gebeurtenissen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschema’ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschema’ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten bij de start goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor behandelschema’ s met rosiglitazon en 17,57 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies (gemiddelde studieduur 41 maanden; 14.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico vanop myocardischemie.
4 In een langetermijn gerandomiseerd (4 tot 6 jaar) monotherapie-onderzoek bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblind klinisch onderzoek met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en geringer dan die van de actieve vergelijkingsmedicatie (0,5% metformine/sulfonylurea).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in elke behandelingsgroep en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
10 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
Anafylactische reactie
Zeer zelden
Oogaandoening
Maculair oedeem
Zelden
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Lever- en galaandoeningen Leverdisfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie immuunsysteemaandoeningen)
Angio-oedeem Huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag) 5
Zeer zelden Zeer zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn gerapporteerd.
In zeer zeldzame gevallen werd een fatale afloop gemeld.
Metformine
Gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing gegevens
In tabel 3 worden de bijwerkingen weergegeven naar systeemorgaanklasse en naar frequentiecategorie.
Frequentiecategorieën zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is uit de Samenvatting van de Productkenmerken van metformine in de EU.
11 Tabel 3.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met metformine
Bijwerking
Frequentie
Maagdarmstelselaandoeningen
Maagdarmstelselsymptomen6
Zeer vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Lactic acidosis Vitamine B12 deficiëntie7
Zeer zelden Zeer zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Metaalachtige smaak
Vaak
Lever- en galaandoeningen Leverfunctiestoornissen Hepatitis
Zeer zelden Zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria Erytheem Pruritis 6
Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden
Gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust komen zeer vaak voor .Deze komen meestal in het begin van de behandeling voor en ze verdwijnen in de meeste gevallen vanzelf.
7 Langetermijnbehandeling met metformine gaat gepaard met een afname van de vitamine B12- absorptie die zeer zelden kan leiden tot klinisch significante vitamine B12-deficiëntie (bijv. megaloblastische anemie).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering van AVANDAMET beschikbaar.
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis van rosiglitazon bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale dosis tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
Een grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon bindt zich in hoge mate aan plasma-eiwitten en wordt niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC code:
A10BD03
12 AVANDAMET combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met Type 2 diabetes te verbeteren: rosiglitazonmaleaat, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en biguaniden door het verlagen van de endogene glucoseproductie door de lever.
Rosiglitazon Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) kernreceptor en behoort tot de thiazolidinedion-groep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetes- diermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie in Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met overgewicht.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
In klinisch onderzoek treden de bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de FPG circa 8 weken na aanvang van de behandeling.
De verbeterde glykemie is geassocieerd aan de daling van vasten- en post-prandiale glucose.
Rosiglitazon ging gepaard met een gewichtstoename.
In mechanische studies bleek de gewichtstoename voornamelijk te wijten aan een toename in onderhuids vet en afname van visceraal en intrahepatisch vet.
In overeenstemming met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon in combinatie met metformine de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een combinatiebehandeling van rosiglitazon met metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering in combinatietherapie met metformine een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de langetermijnvoordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
In een nog lopende langetermijnstudie met een comparator was rosiglitazon in combinatietherapie met metformine na 18 maanden non-inferieur aan de combinatie sulfonylureumderivaat plus metformine in het verlagen van HbA1c.
Een actief gecontroleerde, 24 weken durende klinische studie (rosiglitazon tot 8 mg dagelijks of metformine tot 2.000 mg dagelijks) werd uitgevoerd bij 197 kinderen (10-17 jaar oud) met Type 2 diabetes.
Een verbetering van de HbA1c vanaf het startpunt werd alleen in de metforminegroep statistisch significant.
Rosiglitazon kon geen non-inferioriteit demonstreren ten opzichte van metformine.
Na de behandeling met rosiglitazon werden er bij kinderen geen nieuwe veiligheidsbezwaren gemeld vergeleken met volwassen patiënten met Type 2 diabetes mellitus.
Voor kinderen zijn geen langetermijnwerkzaamheids- en -veiligheidsgegevens beschikbaar.
13 Er zijn geen voltooide studies beschikbaar die het cardiovasculair langetermijnvoordeel onderzoeken voor patiënten die rosiglitazon in combinatie met metformine krijgen.
Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als post- prandiale plasmaglucosewaarden.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.
Metformine kan via drie mechanismen werken:
- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de
gluconeogenese en glycogenolyse in de spieren,
- in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere
glucoseopname en – gebruik,
- door vertraging van de absorptie van glucose in de darm
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.
Dit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc- en triglyceridenspiegels.
Het prospectieve, gerandomiseerde onderzoek UKPDS heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedplasmaregulatie bij Type 2 diabetes aangetoond.
Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van alleen dieet heeft aangetoond:
- een significante reductie van het absolute risico van elke diabetes gerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (40,1 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034
- een significante reductie van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017
- een significante reductie van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5
gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (18,9 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,021
- een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11
voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,01.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
AVANDAMET Absorptie Er is geen statistisch significant verschil gezien tussen de absorptiekarakteristieken van rosiglitazon en metformine uit de AVANDAMET tablet en die van de afzonderlijke rosiglitazonmaleaat en metforminehydrochloride tabletten.
Voedsel had geen effect op de AUC van rosiglitazon of metformine wanneer AVANDAMET werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.
In de gevoede fase was de Cmax lager (22% rosiglitazon en 15% metformine) en de tmax vertraagd (met ongeveer 1,5 uur rosiglitazon en 0,5 uur metformine).
Dit voedseleffect wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd.
De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van AVANDAMET weer.
14 Rosiglitazon Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (ongeveer 20-28%) en een vertraging in tmax (ongeveer 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurgraad in de maag.
Distributie Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 l bij gezonde vrijwilligers.
De plasma- eiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
Metabolisme Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt tot geen bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolisme-gerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 µM) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 µM) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9 substraten in vivo.
Eliminatie Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de feces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderd geneesmiddel wordt via de urine of de feces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (para- hydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Bijzondere groepen Geslacht:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat er geen uitgesproken verschillen waren in de farmacokinetiek van rosiglitazon tussen mannen en vrouwen.
15 Ouderen:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat leeftijd geen significante invloed had op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische populatieanalyse van 96 kinderen van 10 tot 18 jaar oud en met een gewicht van 35 tot 178 kg suggereerde vergelijkbare gemiddelde CL/F bij kinderen en volwassenen.
De individuele CL/F in de uit kinderen bestaande populatie vertoonde dezelfde spreiding als gegevens bij individuele volwassenen.
CL/F leek niet samen te hangen met leeftijd, maar nam toe met het gewicht in de uit kinderen bestaande populatie.
Gestoorde leverfunctie:
Bij levercirrose-patiënten met een matige gestoorde leverfunctie (Child-Pugh), was de ongebonden Cmax en AUC 2-3 maal zo hoog, als bij normale patiënten.
De variabiliteit tussen patiënten was groot, met tussen patiënten een 7-voudig verschil in ongebonden AUC.
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van rosiglitazon bij patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten met een in het eindstadium bevindende nieraandoening die chronische dialyse ondergaan.
Metformine Absorptie Na orale toediening van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metformine tablet is ongeveer 50-60% bij gezonde vrijwilligers.
Na orale toediening was de niet geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20-30%.
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig.
Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is.
Bij de gebruikelijke dosering en doseerschema worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt en zijn deze over het algemeen lager dan 1 µg/ml.
Bij gecontroleerd klinisch onderzoek kwam de maximale piekplasmaconcentratie (Cmax) niet boven de 4 µg/ml, zelfs bij maximale doseringen.
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine.
Na toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40%, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie geconstateerd.
De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Distributie Plasmabinding is verwaarloosbaar.
Metformine gaat over in erythrocyten.
De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erythrocyten lijken een secundair verdelingscompartiment.
Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.
Eliminatie De renale klaring van metformine is groter dan 400 ml/min, en dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager, evenredig met de creatinineklaring hetgeen de eliminatiehalfwaardetijd verlengt c.q. leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in AVANDAMET.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met rosiglitazon of metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
16 Rosiglitazon De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten, ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor ‘ familial adenomatous polyposis (FAP )’, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij 2 knaagdiersoorten.
Metformine Uit nonklinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde doseringtoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risico’ s voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat Hypromellose (E464) Microkristallijne cellulose (E460) Lactosemonohydraat Povidon (E1201) Magnesiumstearaat
Filmcoating:
Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Macrogol Geel ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
17 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakkingen (PVC/PVdC/aluminium).
Verpakkingen van 28, 56, 112, 336 (3x112) en 360 tabletten.
Niet alle verpakkingen worden op de markt gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/001-003 EU/1/03/258/015 EU/1/03/258/019
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
20 oktober 2003 Datum van hernieuwing:
20 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
18 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/500 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 500 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 390 mg metformine vrije base).
Hulpstof Elke tablet bevat lactose (ongeveer 11 mg)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Licht roze filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met “ gsk” op een zijde en “ 2/500” op de andere.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AVANDAMET is bestemd voor behandeling van patiënten met Type 2 diabetes mellitus, vooral patiënten met overgewicht:
- bij wie, ondanks een behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine, de
bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
- in orale tripeltherapie met een sulfonylureumderivaat bij patiënten met onvoldoende controle
van de bloedglucosespiegel ondanks tweevoudige orale behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine en een sulfonylureumderivaat (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
AVANDAMET dient tweemaal daags te worden ingenomen.
De gebruikelijke startdosering AVANDAMET is 4 mg/dag rosiglitazon plus 2000 mg/dag metformine hydrochloride (totale dagelijkse dosering).
Rosiglitazon kan na 8 weken worden verhoogd tot 8 mg/dag als een betere regulering van de bloedglucosespiegel vereist is.
De maximale aanbevolen dagelijkse dosering AVANDAMET is 8 mg rosiglitazon plus 2000 mg metforminehydrochloride (totale dagelijkse dosering).
De totale dagelijkse dosering AVANDAMET moet worden verdeeld over twee doses.
Titratie van de dosering rosiglitazon (toegevoegd aan de optimale dosering metformine) kan overwogen worden voordat de patiënt naar AVANDAMET overschakelt.
Indien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar AVANDAMET worden overwogen.
Door AVANDAMET met of net na de maaltijd in te nemen kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.
19 Orale tripeltherapie (rosiglitazon, metformine en een sulfonylureumderivaat) (zie rubriek 4.4)
- Patiënten op metformine en een sulfonylureumderivaat: wanneer dat van toepassing is, kan
AVANDAMET gestart worden op 4 mg/dag waarbij de metforminedosering de dosering die al ingenomen wordt, vervangt.
Verhoging van de rosiglitazoncomponent tot 8 mg/dag moet met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd, nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
- nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden bij patiënten ingesteld op
orale tripeltherapie: wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET de doseringen rosiglitazon en metformine die al ingenomen worden, vervangen.
Wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET worden gebruikt om gelijktijdige gebruikt rosiglitazon en metformine in een bestaande combinatie- of tripeltherapie te vervangen, teneinde de behandeling te versimpelen.
Ouderen Omdat metformine uitgescheiden wordt via de nier en oudere patiënten een neiging naar een verminderde nierfunctie hebben, dient de nierfunctie van oudere patiënten die AVANDAMET gebruiken regelmatig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie AVANDAMET dient niet te worden gebruikt bij patiënten met nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar over het gebruik van rosiglitazon bij kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar en daarom wordt het gebruik van AVANDAMET bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van AVANDAMET is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
− overgevoeligheid voor rosiglitazon, metforminehydrochloride of een van de hulpstoffen − hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (New York Heart Association (NYHA) stadium I tot IV) − acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals:
- - -
hartfalen of pulmonale disfunctie recent hartinfarct shock
− leverinsufficiëntie − acute alcoholvergiftiging, alcoholisme (zie rubriek 4.4) − diabetische ketoacidose of precoma diabeticum − nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubriek 4.4) − acute ziektes die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals: −
- - - - borstvoeding
uitdroging ernstige infectie shock intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4)
20 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Lactaatacidose Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine.
Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, zijn primair vastgesteld bij diabetespatiënten met significant nierfalen.
De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere risicofactoren te beoordelen, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle omstandigheden die geassocieerd worden hypoxie.
Diagnostiek:
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie gevolgd door een coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel boven 5 mmol/l en een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatratio zien.
Bij verdenking op metabole acidose moet de behandeling met het geneesmiddel worden gestopt en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctie Omdat metformine door de nieren wordt uitgescheiden, moet de serumcreatininewaarde regelmatig worden bepaald:
- minstens eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie
- minstens twee tot vier maal per jaar bij patiënten bij wie de creatininewaarde tegen de
bovengrens zit en bij ouderen
Een afgenomen nierfunctie bij ouderen is frequent en asymptomatisch.
Speciale zorg moet worden geboden in situaties waar nierfunctiestoornissen optreden, bijvoorbeeld bij de start van antihypertensie of urineafdrijvende therapie met een NSAID.
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, waardoor tekenen of symptomen van congestief hartfalen kunnen verergeren of worden uitgelokt.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline maar ook sulfonylureumtherapie krijgen, diegenen die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
AVANDAMET dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Het gebruik van AVANDAMET in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline kan in verband worden gebracht met een toegenomen risico op vochtretentie en hartfalen (zie rubriek 4.8).
Bij de beslissing om met AVANDAMET te starten in combinatie met een sulfonylureumderivaat dient rekening gehouden te worden met alternatieve therapieën.
Een toegenomen controle van de patiënt wordt aanbevolen indien AVANDAMET wordt gebruikt in een combinatie, in het bijzonder met insuline maar ook met een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Oedeem en hartfalen werden ook vaker waargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Er moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten ouder dan 75 jaar, vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntgroep.
Omdat zowel NSAID’ s, als insuline als rosiglitazon alle in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik de kans op oedeem toenemen.
Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische studies bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico op
21 ischemisch hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazontherapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische studies bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon daarom niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acute coronaire aandoening.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende post-marketing ervaring gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Er is beperkte ervaring met het gebruik van rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymen (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Daarom moeten de leverenzymen bij alle patiënten worden gecontroleerd voordat de behandeling met AVANDAMET wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd gebaseerd op klinisch oordeel.
Een behandeling met AVANDAMET dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde basis leverenzymwaarden (ALT-verhoging van meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met AVANDAMET de ALT-waarden > 3 maal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymenspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden > 3 maal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen gaat vertonen die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
In afwachting van de uitslag van de laboratoriumbepalingen, dient de beslissing om de behandeling met AVANDAMET bij de patiënt al dan niet voort te zetten, geleid te worden op basis van een klinische beoordeling van laboratoriumresultaten.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Post marketing rapporten van startende of verslechterende maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinediones waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisafhankelijke gewichtstoename geconstateerd.
Deze toename was groter wanneer rosiglitazon in combinatie met insuline werd gebruikt.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, aangezien gewichtstoename veroorzaakt kan worden door vochtretentie.
Vochtretentie kan geassocieerd zijn met hartfalen.
Anemie Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisafhankelijke afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met rosiglitazon.
22 Hypoglykemie Patiënten die AVANDAMET in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline krijgen, kunnen een risico op een dosisgerelateerde hypoglykemie lopen.
Een intensievere controle van de patiënt en een verlaging van de dosis van de gelijktijdig ingenomen geneesmiddelen kan nodig zijn.
Chirurgische ingrepen Omdat AVANDAMET metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden onderbroken en dient deze niet eerder dan 48 uur daarna te worden hervat.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Vanwege het actieve bestanddeel metformine dient AVANDAMET daarom voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
Botafwijkingen In een langetermijnonderzoek werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Andere voorzorgen Gedurende klinisch onderzoek hebben pre-menopauzale vrouwen rosiglitazon gekregen.
Hoewel in pre-klinische studies hormonaal onevenwicht is gezien (zie rubriek 5.3), zijn er geen belangrijke bijwerkingen met betrekking tot menstruatiestoornissen gezien.
Als gevolg van het verbeteren van de insulinegevoeligheid kan hervatting van de ovulatie optreden bij patiënten die anovulatoir zijn door insulineresistentie.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van het risico van zwangerschap (zie rubriek 4.6).
AVANDAMET moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik van CYP2C8- remmers (bijv. gemfibrozil) of – induceerders (bijv. rifampicine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van rosiglitazon (zie rubriek.4.5).
Bovendien moet AVANDAMET met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik met katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van metformine (zie rubriek 4.5).
De bloedglucosespiegel moet nauwgezet gevolgd worden.
Een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema of veranderingen in de diabetische behandeling moeten overwogen worden.
Alle patiënten moeten doorgaan met hun dieet met regelmatige verdeling van de koolhydraatopname over de dag.
Patiënten met overgewicht dienen hun energie-arme dieet voort te zetten.
De gebruikelijke laboratoriumtesten voor het controleren op diabetes dienen regelmatig te worden uitgevoerd.
AVANDAMET tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet te worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke gevolgen van galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor AVANDAMET uitgevoerd, maar het gelijktijdig gebruik van de actieve bestanddelen bij patiënten in klinisch onderzoek en wijdverbreid klinisch gebruik heeft niet geleid tot enige onverwachte interactie.
De volgende passages geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en metformine) beschikbare informatie weer.
23 Er is een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholvergiftiging (met name in geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de metforminecomponent van AVANDAMET (zie rubriek 4.4).
Consumptie van alcohol en alcoholbevattende geneesmiddelen moeten vermeden worden.
Katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen een interactie met metformine geven door competitie voor gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen.
Een onderzoek dat is uitgevoerd bij zeven normale gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, dat als tweemaal daags 400 mg werd toegediend, de systemische blootstelling van metformine verhoogde (AUC) met 50% en de Cmax met 81%.
Daarom moeten het nauwgezet volgen van de bloedglucosespiegel, een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema en veranderingen in de diabetische behandeling overwogen worden, wanneer katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteert in een tweevoudige verhoging van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen kan een verlaging van de rosiglitazon dosis nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een CYP2C8-induceerder) resulteerde in een verlaging met 66% van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Het is niet uitgesloten dat andere induceerders (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en St.-Janskruid) tevens een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Een verhoging van de rosiglitazon dosis kan nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig gebruik van rosiglitazon met de orale anti-diabetica, glibenclamide en acarbose had geen enkele klinisch relevante farmacokinetische interacties tot gevolg.
Klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4-substraten nifedipine, ethinyloestradiol en norethisteron werden niet waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.
Metformine dient voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden.
Combinatie die speciale voorzorgsmaatregelen vereist Glucocorticosteroïden (toegediend via systemische en lokale weg), bèta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel moet vaker opgevolgd worden, speciaal bij aanvang van de behandeling.
Als nodig dient de dosering van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden gedurende de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
ACE-inhibitoren kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.
Als nodig moet de dosis van antihyperglykemiërende producten worden aangepast tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor AVANDAMET zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
24 Er is gemeld dat rosiglitazon de menselijke placenta passeert en dat het in foetaal weefsel detecteerbaar is.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van rosiglitazon bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Derhalve dient AVANDAMET niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
Als een patiënt zwanger wenst te geraken, of zwanger blijkt te zijn, moet de behandeling met AVANDAMET worden stopgezet tenzij het beoogde voordeel voor de moeder, het potentiële risico voor de foetus overstijgt.
Zowel rosiglitazon als metformine zijn aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Rosiglitazon mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
AVANDAMET heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn hieronder aangegeven voor elk van de bestanddelen van AVANDAMET.
Een bijwerking wordt alleen aangegeven voor de vaste dosis combinatie als deze niet gezien is in een van de bestanddelen van AVANDAMET of als deze is opgetreden in een hogere frequentie dan voor een bestanddeel wordt aangegeven.
Bijwerkingen bij elk behandelschema worden hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen reflecteerde de frequentiecategorie de hogere dosering rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Frequentiecategorieën van bijwerkingen die worden toegewezen op basis van ervaring opgedaan in klinisch onderzoek Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 < 1/10), soms (≥ 1.000 < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen).
AVANDAMET
Gegevens uit dubbelblind onderzoek bevestigen dat het veiligheidsprofiel van gelijktijdig gebruikt rosiglitazon en metformine vergelijkbaar is met dat van het gecombineerde bijwerkingenprofiel van de twee geneesmiddelen.
De gegevens van AVANDAMET zijn eveneens consistent met dit gecombineerde bijwerkingenprofiel.
Gegevens uit klinisch onderzoek (toevoeging van insuline aan ingestelde AVANDAMET therapie) In een enkelvoudig onderzoek (n=322) waarin insuline werd toegevoegd bij patiënten die waren ingesteld op AVANDAMET, werden geen nieuwe bijwerkingen waargenomen naast de bijwerkingen die al waren vastgesteld voor AVANDAMET of voor rosiglitazon combinatietherapieën.
Echter, het risico op zowel vochtgerelateerde bijwerkingen als hypoglykemie is toegenomen als AVANDAMET wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Rosiglitazon
Gegevens uit klinisch onderzoek De bijwerkingen voor elk behandelingsregime worden hieronder aangegeven naar systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de
25 frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinisch onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patienten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie voor het rosiglitazon monotherapie behandelingsregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie van de bijwerking naar behandelingsregime Rosiglitazon Rosiglitazon met Rosiglitazon met monotherapie metformine metformine en sulfonylurea
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie Granulocytopenie
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypercholesterolemie1 Hypertriglyceridemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak
Hyperlipemie Gewichtstoename Verhoogde eetlust
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Hypoglykemie
Vaak
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid * Hoofdpijn *
Vaak
Vaak
Hartaandoeningen Hartfalen2
Vaak
Hartischemie3 *
Vaak Vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen Constipatie
Vaak Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Botfracturen4 Myalgie *
Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem
Vaak Vaak
Zeer vaak
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patienten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels van totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal
26 cholesterol:
HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatie- ofwel in tripeltherapie) en deze leek hoger met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
De incidentie van hartfalen bij orale tripeltherapie was 1,4% in de dubbelblinde hoofdstudie, ten opzichte van 0,4% voor een combinatietherapie van metformine plus een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
In een placebogecontroleerd, één jaar durend onderzoek bij patiënten met congestief hartfalen, NYHA-klasse I-II, trad verergering of mogelijke verergering op van het hartfalen bij 6,4% van de patiënten die met rosiglitazon behandeld waren, in vergelijking met 3,5% in de placebogroep.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische studies was de totale incidentie van gebeurtenissen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschema’ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschema’ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten in de basis goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor behandelschema’ s met rosiglitazon en 17,57 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies (gemiddelde studieduur 41 maanden; 14.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico op myocardischemie.
4 In een langetermijn gerandomiseerd (4 tot 6 jaar) monotherapie-onderzoek bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblind klinisch onderzoek met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en geringer dan die van de actieve vergelijkingsmedicatie (0,5% metformine/sulfonylurea).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in elke behandelingsgroep en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
27 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
Anafylactische reactie
Zeer zelden
Oogaandoening
Maculair oedeem
Zelden
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Lever- en galaandoeningen Leverdisfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie immuunsysteemaandoeningen)
Angio-oedeem Huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag) 5
Zeer zelden Zeer zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn gerapporteerd.
In zeer zeldzame gevallen werd een fatale afloop gemeld.
Metformine
Gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing gegevens
In tabel 3 worden de bijwerkingen weergegeven naar systeemorgaanklasse en naar frequentiecategorie.
Frequentiecategorieën zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is uit de Samenvatting van de Productkenmerken van metformine in de EU.
28 Tabel 3.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met metformine
Bijwerking
Frequentie
Maagdarmstelselaandoeningen
Maagdarmstelselsymptomen6
Zeer vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Lactic acidosis Vitamine B12 deficiëntie7
Zeer zelden Zeer zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Metaalachtige smaak
Vaak
Lever- en galaandoeningen Leverfunctiestoornissen Hepatitis
Zeer zelden Zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria Erytheem Pruritis 6
Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden
Gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust komen zeer vaak voor .Deze komen meestal in het begin van de behandeling voor en ze verdwijnen in de meeste gevallen vanzelf.
7 Langetermijnbehandeling met metformine gaat gepaard met een afname van de vitamine B12- absorptie die zeer zelden kan leiden tot klinisch significante vitamine B12-deficiëntie (bijv. megaloblastische anemie).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering van AVANDAMET beschikbaar.
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis van rosiglitazon bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale dosis tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
Een grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon bindt zich in hoge mate aan plasma-eiwitten en wordt niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC code:
A10BD03
AVANDAMET combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met Type 2 diabetes te
29 verbeteren: rosiglitazonmaleaat, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en biguaniden door het verlagen van de endogene glucoseproductie door de lever.
Rosiglitazon Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) kernreceptor en behoort tot de thiazolidinedion-groep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetes- diermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie in Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met overgewicht.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
In klinisch onderzoek treden de bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de FPG circa 8 weken na aanvang van de behandeling.
De verbeterde glykemie is geassocieerd aan de daling van vasten- en post-prandiale glucose.
Rosiglitazon ging gepaard met een gewichtstoename.
In mechanische studies bleek de gewichtstoename voornamelijk te wijten aan een toename in onderhuids vet en afname van visceraal en intrahepatisch vet.
In overeenstemming met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon in combinatie met metformine de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een combinatiebehandeling van rosiglitazon met metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering in combinatietherapie met metformine een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de langetermijnvoordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
In een nog lopende langetermijnstudie met een comparator was rosiglitazon in combinatietherapie met metformine na 18 maanden non-inferieur aan de combinatie sulfonylureumderivaat plus metformine in het verlagen van HbA1c.
Een actief gecontroleerde, 24 weken durende klinische studie (rosiglitazon tot 8 mg dagelijks of metformine tot 2.000 mg dagelijks) werd uitgevoerd bij 197 kinderen (10-17 jaar oud) met Type 2 diabetes.
Een verbetering van de HbA1c vanaf het startpunt werd alleen in de metforminegroep statistisch significant.
Rosiglitazon kon geen non-inferioriteit demonstreren ten opzichte van metformine.
Na de behandeling met rosiglitazon werden er bij kinderen geen nieuwe veiligheidsbezwaren gemeld vergeleken met volwassen patiënten met Type 2 diabetes mellitus.
Voor kinderen zijn geen langetermijnwerkzaamheids- en -veiligheidsgegevens beschikbaar.
Er zijn geen voltooide studies beschikbaar die het cardiovasculair langetermijnvoordeel onderzoeken voor patiënten die rosiglitazon in combinatie met metformine krijgen.
30 Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als post- prandiale plasmaglucosewaarden.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.
Metformine kan via drie mechanismen werken:
- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de
gluconeogenese en glycogenolyse in de spieren
- in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere
glucoseopname en – gebruik
- door vertraging van de absorptie van glucose in de darm
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.
Dit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc- en triglyceridenspiegels.
Het prospectieve, gerandomiseerde onderzoek UKPDS heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedplasmaregulatie bij Type 2 diabetes aangetoond.
Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van alleen dieet heeft aangetoond:
- een significante reductie van het absolute risico van elke diabetes gerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (40,1 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034
- een significante reductie van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017
- een significante reductie van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5
gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (18,9 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,021
- een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11
voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,01.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
AVANDAMET Absorptie Er is geen statistisch significant verschil gezien tussen de absorptiekarakteristieken van rosiglitazon en metformine uit de AVANDAMET tablet en die van de afzonderlijke rosiglitazonmaleaat en metforminehydrochloride tabletten.
Voedsel had geen effect op de AUC van rosiglitazon of metformine wanneer AVANDAMET werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.
In de gevoede fase was de Cmax lager (22% rosiglitazon en 15% metformine) en de tmax vertraagd (met ongeveer 1,5 uur rosiglitazon en 0,5 uur metformine).
Dit voedseleffect wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd.
De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van AVANDAMET weer.
Rosiglitazon
31 Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (ongeveer 20-28%) en een vertraging in tmax (ongeveer 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurgraad in de maag.
Distributie Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 l bij gezonde vrijwilligers.
De plasma- eiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
Metabolisme Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt tot geen bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolisme-gerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 µM) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 µM) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9-substraten in vivo.
Eliminatie Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de feces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderd geneesmiddel wordt via de urine of de feces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (para- hydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Bijzondere groepen Geslacht:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat er geen uitgesproken verschillen waren in de farmacokinetiek van rosiglitazon tussen mannen en vrouwen.
Ouderen:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat leeftijd geen significante invloed had op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
32 Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische populatieanalyse van 96 kinderen van 10 tot 18 jaar oud en met een gewicht van 35 tot 178 kg suggereerde vergelijkbare gemiddelde CL/F bij kinderen en volwassenen.
De individuele CL/F in de uit kinderen bestaande populatie vertoonde dezelfde spreiding als gegevens bij individuele volwassenen.
CL/F leek niet samen te hangen met leeftijd, maar nam toe met het gewicht in de uit kinderen bestaande populatie.
Gestoorde leverfunctie:
Bij levercirrose-patiënten met een matige gestoorde leverfunctie (Child-Pugh), was de ongebonden Cmax en AUC 2-3 maal zo hoog, als bij normale patiënten.
De variabiliteit tussen patiënten was groot, met tussen patiënten een 7-voudig verschil in ongebonden AUC.
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van rosiglitazon bij patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten met een in het eindstadium bevindende nieraandoening die chronische dialyse ondergaan.
Metformine Absorptie Na orale toediening van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metformine tablet is ongeveer 50-60% bij gezonde vrijwilligers.
Na orale toediening was de niet geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20-30%.
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig.
Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is.
Bij de gebruikelijke dosering en doseerschema worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt en zijn deze over het algemeen lager dan 1 µg/ml.
Bij gecontroleerd klinisch onderzoek kwam de maximale piekplasmaconcentratie (Cmax) niet boven de 4 µg/ml, zelfs bij maximale doseringen.
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine.
Na toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40%, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie geconstateerd.
De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Distributie Plasmabinding is verwaarloosbaar.
Metformine gaat over in erythrocyten.
De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erythrocyten lijken een secundair verdelingscompartiment.
Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.
Eliminatie De renale klaring van metformine is groter dan 400 ml/min, en dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager, evenredig met de creatinineklaring hetgeen de eliminatiehalfwaardetijd verlengt c.q. leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in AVANDAMET.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met rosiglitazon of metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Rosiglitazon
33 De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten, ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor ‘ familial adenomatous polyposis (FAP )’, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast, was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij 2 knaagdiersoorten.
Metformine Uit nonklinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde doseringtoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risico’ s voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat Hypromellose (E464) Microkristallijne cellulose (E460) Lactosemonohydraat Povidon (E1201) Magnesiumstearaat
Filmcoating:
Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Macrogol Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
34 Opake blisterverpakkingen (PVC/PVdC/aluminium).
Verpakkingen van 28, 56, 112, 336 (3x112) en 360 tabletten.
Niet alle verpakkingen worden op de markt gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/004-006 EU/1/03/258/016 EU/1/03/258/020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
20 oktober 2003 Datum van hernieuwing:
20 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
35 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg / 1000 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine vrije base).
Hulpstof Elke tablet bevat bevat lactose (ongeveer 11 mg)
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Gele filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met “ gsk” op een zijde en “ 2/1000” op de andere.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AVANDAMET is bestemd voor behandeling van patiënten met Type 2 diabetes mellitus, vooral patiënten met overgewicht:
- bij wie, ondanks een behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine, de
bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
- in orale tripeltherapie met een sulfonylureumderivaat bij patiënten met onvoldoende controle
van de bloedglucosespiegel ondanks tweevoudige orale behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine en een sulfonylureumderivaat (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
AVANDAMET dient tweemaal daags te worden ingenomen.
Voor de verschillende doseringsschema’ s zijn AVANDAMET tabletten verkrijgbaar in meerdere, verschillende sterktes.
De gebruikelijke startdosering AVANDAMET is 4 mg/dag rosiglitazon plus 2000 mg/dag metforminehydrochloride (totale dagelijkse dosering).
Rosiglitazon kan na 8 weken worden verhoogd tot 8 mg/dag als een betere regulering van de bloedglucosespiegel vereist is.
De maximale aanbevolen dagelijkse dosering AVANDAMET is 8 mg rosiglitazon plus 2000 mg metforminehydrochloride (totale dagelijkse dosering).
De totale dagelijkse dosering AVANDAMET moet worden verdeeld over twee doses.
Titratie van de dosering rosiglitazon (toegevoegd aan de optimale dosering metformine) kan overwogen worden voordat de patiënt naar AVANDAMET overschakelt.
Indien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar AVANDAMET worden overwogen.
36 Door AVANDAMET met of net na de maaltijd in te nemen kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.
Orale tripeltherapie (rosiglitazon, metformine en een sulfonylureumderivaat) (zie rubriek 4.4)
- Patiënten op metformine en een sulfonylureumderivaat: wanneer dat van toepassing is, kan
AVANDAMET gestart worden op 4 mg/dag waarbij de metforminedosering de dosering die al ingenomen wordt, vervangt Verhoging van de rosiglitazoncomponent tot 8 mg/dag moet met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd, nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
- nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden bij patiënten ingesteld op
orale tripeltherapie: wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET de doseringen rosiglitazon en metformine die al ingenomen worden, vervangen.
Wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET worden gebruikt om gelijktijdige gebruikt rosiglitazon en metformine in een bestaande combinatie of tripeltherapie te vervangen, teneinde de behandeling te versimpelen.
Ouderen Omdat metformine uitgescheiden wordt via de nier en oudere patiënten een neiging naar een verminderde nierfunctie hebben, dient de nierfunctie van oudere patiënten die AVANDAMET gebruiken regelmatig gevolgd te worden.
(zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie AVANDAMET dient niet te worden gebruikt bij patiënten met nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar over het gebruik van rosiglitazon bij kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar en daarom wordt het gebruik van AVANDAMET bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van AVANDAMET is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
− overgevoeligheid voor rosiglitazon, metforminehydrochloride of een van de hulpstoffen − hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (New York Heart Association (NYHA) stadium I tot IV) − een Acuut Coronair Syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4) − acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals:
- - -
hartfalen of pulmonale disfunctie recent hartinfarct shock
− leverinsufficiëntie − acute alcoholvergiftiging, alcoholisme (zie rubriek 4.4) − diabetische ketoacidose of precoma diabeticum − nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubriek 4.4) − acute ziektes die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals:
- - - -
uitdroging ernstige infectie shock intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie
rubriek 4.4)
37 − borstvoeding
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Lactaatacidose Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine.
Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, zijn primair vastgesteld bij diabetespatiënten met significant nierfalen.
De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere risicofactoren te beoordelen, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle omstandigheden die geassocieerd worden hypoxie.
Diagnostiek:
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie gevolgd door een coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel boven 5 mmol/l en een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatratio zien.
Bij verdenking op metabole acidose moet de behandeling met het geneesmiddel worden gestopt en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctie Omdat metformine door de nieren wordt uitgescheiden, moet de serumcreatininewaarde regelmatig worden bepaald:
- minstens eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie
- minstens twee tot vier maal per jaar bij patiënten bij wie de creatininewaarde tegen de
bovengrens zit en bij ouderen
Een afgenomen nierfunctie bij ouderen is frequent en asymptomatisch.
Speciale zorg moet worden geboden in situaties waar nierfunctiestoornissen optreden, bijvoorbeeld bij de start van antihypertensie of urineafdrijvende therapie met een NSAID.
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, waardoor tekenen of symptomen van congestief hartfalen kunnen verergeren of worden uitgelokt.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline maar ook sulfonylureumtherapie krijgen, diegenen die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
AVANDAMET dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Het gebruik van AVANDAMET in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline kan in verband worden gebracht met een toegenomen risico op vochtretentie en hartfalen (zie rubriek 4.8).
Bij de beslissing om met AVANDAMET te starten in combinatie met een sulfonylureumderivaat dient rekening gehouden te worden met alternatieve therapieën.
Een toegenomen controle van de patiënt wordt aanbevolen indien AVANDAMET wordt gebruikt in een combinatie, in het bijzonder met insuline, maar ook met een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Oedeem en hartfalen werden ook vaker waargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Er moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten ouder dan 75 jaar, vanwege de beperkte ervaring in de ze patiëntgroep.
Omdat zowel NSAID’ s, als insuline als rosiglitazon alle in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik de kans op oedeem toenemen.
38 Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische studies bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico op ischemisch hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazontherapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische studies bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon daarom niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acute coronaire aandoening.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende post-marketing ervaring gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Er is beperkte ervaring met het gebruik van rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymen (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Daarom moetende leverenzymen bij alle patiënten worden gecontroleerd voordat de behandeling met AVANDAMET wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd gebaseerd op klinisch oordeel.
Een behandeling met AVANDAMET dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde basis leverenzymwaarden (ALT-verhoging van meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met AVANDAMET de ALT-waarden > 3 maal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymenspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden > 3 maal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen gaat vertonen die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
In afwachting van de uitslag van de laboratoriumbepalingen, dient de beslissing om de behandeling met AVANDAMET bij de patiënt al dan niet voort te zetten, geleid te worden op basis van een klinische beoordeling van laboratoriumresultaten.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Post marketing rapporten van startende of verslechterende maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinediones waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisafhankelijke gewichtstoename geconstateerd.
Deze toename was groter wanneer rosiglitazon in combinatie met insuline werd gebruikt.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, aangezien gewichtstoename veroorzaakt kan worden door vochtretentie.
Vochtretentie kan geassocieerd zijn met hartfalen.
39 Anemie Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisafhankelijke afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met rosiglitazon.
Hypoglykemie Patiënten die AVANDAMET in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline krijgen, kunnen een risico op een dosisgerelateerde hypoglykemie lopen.
Een intensievere controle van de patiënt en een verlaging van de dosis van het gelijktijdig ingenomen geneesmiddel kan nodig zijn.
Chirurgische ingrepen Omdat AVANDAMET metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden onderbroken en dient deze niet eerder dan 48 uur daarna te worden hervat.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Vanwege het actieve bestanddeel metformine dient AVANDAMET daarom voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
Botafwijkingen In een langetermijnonderzoek werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Andere voorzorgen Gedurende klinisch onderzoek hebben pre-menopauzale vrouwen rosiglitazon gekregen.
Hoewel in pre-klinische studies hormonaal onevenwicht is gezien (zie rubriek 5.3), zijn er geen belangrijke bijwerkingen met betrekking tot menstruatiestoornissen gezien.
Als gevolg van het verbeteren van de insulinegevoeligheid kan hervatting van de ovulatie optreden bij patiënten die anovulatoir zijn door insulineresistentie.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van het risico van zwangerschap (zie rubriek 4.6).
AVANDAMET moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik van CYP2C8- remmers (bijv. gemfibrozil) of – induceerders (bijv. rifampicine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van rosiglitazon (zie rubriek.4.5).
Bovendien moet AVANDAMET met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik met katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van metformine (zie rubriek 4.5).
De bloedglucosespiegel moet nauwgezet gevolgd worden.
Een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema of veranderingen in de diabetische behandeling moeten overwogen worden.
Alle patiënten moeten doorgaan met hun dieet met regelmatige verdeling van de koolhydraatopname over de dag.
Patiënten met overgewicht dienen hun energie-arme dieet voort te zetten.
De gebruikelijke laboratoriumtesten voor het controleren op diabetes dienen regelmatig te worden uitgevoerd.
AVANDAMET tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet te worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke gevolgen van galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie.
40 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor AVANDAMET uitgevoerd, maar het gelijktijdig gebruik van de actieve bestanddelen bij patiënten in klinisch onderzoek en wijdverbreid klinisch gebruik heeft niet geleid tot enige onverwachte interactie.
De volgende passages geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en metformine) beschikbare informatie weer.
Er is een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholvergiftiging (met name in geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de metforminecomponent van AVANDAMET (zie rubriek 4.4).
Consumptie van alcohol en alcoholbevattende geneesmiddelen moeten vermeden worden.
Katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen een interactie met metformine geven door competitie voor gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen.
Een onderzoek dat is uitgevoerd bij zeven normale gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, dat als tweemaal daags 400 mg werd toegediend, de systemische blootstelling van metformine verhoogde (AUC) met 50% en de Cmax met 81%.
Daarom moeten het nauwgezet volgen van de bloedglucosespiegel, een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema en veranderingen in de diabetische behandeling overwogen worden, wanneer katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteert in een tweevoudige verhoging van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen kan een verlaging van de rosiglitazon dosis nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een CYP2C8-induceerder) resulteerde in een verlaging met 66% van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Het is niet uitgesloten dat andere induceerders (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en St.-Janskruid) tevens een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Een verhoging van de rosiglitazon-dosis kan nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig gebruik van rosiglitazon met de orale antidiabetica, glibenclamide en acarbose had geen enkele klinisch relevante farmacokinetische interacties tot gevolg.
Klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4-substraten nifedipine, ethinyloestradiol en norethisteron werden niet waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.
Metformine dient voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden.
Combinatie die speciale voorzorgsmaatregelen vereist Glucocorticosteroïden (toegediend via systemische en lokale weg), bèta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel moet vaker opgevolgd worden, speciaal bij aanvang van de behandeling.
Als nodig dient de dosering van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden gedurende de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
41 ACE-inhibitoren kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.
Als nodig moet de dosis van antihyperglykemiërende producten worden aangepast tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor AVANDAMET zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
Er is gemeld dat rosiglitazon de menselijke placenta passeert en dat het in foetaal weefsel detecteerbaar is.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van rosiglitazon bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Derhalve dient AVANDAMET niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
Als een patiënt zwanger wenst te geraken, of zwanger blijkt te zijn, moet de behandeling met AVANDAMET worden stopgezet tenzij het beoogde voordeel voor de moeder, het potentiële risico voor de foetus overstijgt.
Zowel rosiglitazon als metformine zijn aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Rosiglitazon mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
AVANDAMET heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn hieronder aangegeven voor elk van de bestanddelen van AVANDAMET.
Een bijwerking wordt alleen aangegeven voor de vaste dosis combinatie als deze niet gezien is in een van de bestanddelen van AVANDAMET of als deze is opgetreden in een hogere frequentie dan voor een bestanddeel wordt aangegeven.
Bijwerkingen bij elk behandelschema worden hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen reflecteerde de frequentiecategorie de hogere dosering rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Frequentiecategorieën van bijwerkingen die worden toegewezen op basis van ervaring opgedaan in klinisch onderzoek Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 < 1/10), soms (≥ 1.000 < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen).
AVANDAMET
Gegevens uit dubbelblind onderzoek bevestigen dat het veiligheidsprofiel van gelijktijdig gebruikt rosiglitazon en metformine vergelijkbaar is met dat van het gecombineerde bijwerkingenprofiel van de twee geneesmiddelen.
De gegevens van AVANDAMET zijn eveneens consistent met dit gecombineerde bijwerkingenprofiel.
Gegevens uit klinisch onderzoek (toevoeging van insuline aan ingestelde AVANDAMET therapie) In een enkelvoudig onderzoek (n=322) waarin insuline werd toegevoegd bij patiënten die waren ingesteld op AVANDAMET, werden geen nieuwe bijwerkingen waargenomen naast de bijwerkingen die al waren vastgesteld voor AVANDAMET of voor rosiglitazon combinatietherapieën.
42 Echter, het risico op zowel vochtgerelateerde bijwerkingen als hypoglykemie is toegenomen als AVANDAMET wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Rosiglitazon
Gegevens uit klinisch onderzoek De bijwerkingen voor elk behandelingsregime worden hieronder aangegeven naar systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinisch onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patienten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie voor het rosiglitazon monotherapie behandelingsregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie van de bijwerking naar behandelingsregime Rosiglitazon Rosiglitazon met Rosiglitazon met monotherapie metformine metformine en sulfonylurea
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie Granulocytopenie
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypercholesterolemie1 Hypertriglyceridemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak
Hyperlipemie Gewichtstoename Verhoogde eetlust
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Hypoglykemie
Vaak
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid * Hoofdpijn *
Vaak
Vaak
Hartaandoeningen Hartfalen2
Vaak
Hartischemie3 *
Vaak Vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen Constipatie
Vaak Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Botafwijkingen4 Myalgie *
Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem
Vaak Vaak
Zeer vaak
43 * De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patienten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels van totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:
HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatie- ofwel in tripeltherapie) en leek hoger met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
De incidentie van hartfalen bij orale tripeltherapie was 1,4% in de dubbelblinde hoofdstudie, ten opzichte van 0,4% voor een combinatietherapie van metformine plus een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
In een placebogecontroleerd, één jaar durend onderzoek bij patiënten met congestief hartfalen, NYHA-klasse I-II, trad verergering of mogelijke verergering op van het hartfalen bij 6,4% van de patiënten die met rosiglitazon behandeld waren, in vergelijking met 3,5% in de placebogroep.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische studies was de totale incidentie van gebeurtenissen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschema’ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51 voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschema’ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten in de basis goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor behandelschema’ s met rosiglitazon en 17,57 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies (gemiddelde studieduur 41 maanden; 14.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico op myocardischemie.
4 In een langetermijn gerandomiseerd (4 tot 6 jaar) monotherapie-onderzoek bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblind klinisch onderzoek met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en geringer dan die van de actieve vergelijkingsmedicatie (0,5% metformine/sulfonylurea).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in elke behandelingsgroep en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
44 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
Anafylactische reactie
Zeer zelden
Oogaandoening
Maculair oedeem
Zelden
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Lever- en galaandoeningen Leverdisfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie immuunsysteemaandoeningen)
Angio-oedeem Huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag) 5
Zeer zelden Zeer zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn gerapporteerd.
In zeer zeldzame gevallen werd een fatale afloop gemeld.
Metformine
Gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing gegevens
In tabel 3 worden de bijwerkingen weergegeven naar systeemorgaanklasse en naar frequentiecategorie.
Frequentiecategorieën zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is uit de Samenvatting van de Productkenmerken van metformine in de EU.
45 Tabel 3.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met metformine
Bijwerking
Frequentie
Maagdarmstelselaandoeningen
Maagdarmstelselsymptomen6
Zeer vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Lactic acidosis Vitamine B12 deficiëntie7
Zeer zelden Zeer zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Metaalachtige smaak
Vaak
Lever- en galaandoeningen Leverfunctiestoornissen Hepatitis
Zeer zelden Zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria Erytheem Pruritis 6
Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden
Gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust komen zeer vaak voor .Deze komen meestal in het begin van de behandeling voor en ze verdwijnen in de meeste gevallen vanzelf.
7 Langetermijnbehandeling met metformine gaat gepaard met een afname van de vitamine B12- absorptie die zeer zelden kan leiden tot klinisch significante vitamine B12-deficiëntie (bijv. megaloblastische anemie).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering van AVANDAMET beschikbaar.
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis van rosiglitazon bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale dosis tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
Een grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon bindt zich in hoge mate aan plasma-eiwitten en wordt niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC code:
A10BD03
AVANDAMET combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met Type 2 diabetes te
46 verbeteren: rosiglitazonmaleaat, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en biguaniden door het verlagen van de endogene glucoseproductie door de lever.
Rosiglitazon Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) kernreceptor en behoort tot de thiazolidinedion-groep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetes- diermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie in Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met overgewicht.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
In klinisch onderzoek treden de bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de FPG circa 8 weken na aanvang van de behandeling.
De verbeterde glykemie is geassocieerd aan de daling van vasten- en post-prandiale glucose.
Rosiglitazon ging gepaard met een gewichtstoename.
In mechanische studies bleek de gewichtstoename voornamelijk te wijten aan een toename in onderhuids vet en afname van visceraal en intrahepatisch vet.
In overeenstemming met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon in combinatie met metformine de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een combinatiebehandeling van rosiglitazon met metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering in combinatietherapie met metformine een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de langetermijnvoordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
In een nog lopende langetermijnstudie met een comparator was rosiglitazon in combinatietherapie met metformine na 18 maanden non-inferieur aan de combinatie sulfonylureumderivaat plus metformine in het verlagen van HbA1c.
Een actief gecontroleerde, 24 weken durende klinische studie (rosiglitazon tot 8 mg dagelijks of metformine tot 2.000 mg dagelijks) werd uitgevoerd bij 197 kinderen (10-17 jaar oud) met Type 2 diabetes.
Een verbetering van de HbA1c vanaf het startpunt werd alleen in de metforminegroep statistisch significant.
Rosiglitazon kon geen non-inferioriteit demonstreren ten opzichte van metformine.
Na de behandeling met rosiglitazon werden er bij kinderen geen nieuwe veiligheidsbezwaren gemeld vergeleken met volwassen patiënten met Type 2 diabetes mellitus.
Voor kinderen zijn geen langetermijnwerkzaamheids- en -veiligheidsgegevens beschikbaar.
Er zijn geen voltooide studies beschikbaar die het cardiovasculair langetermijnvoordeel onderzoeken voor patiënten die rosiglitazon in combinatie met metformine krijgen.
47 Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als post- prandiale plasmaglucosewaarden.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.
Metformine kan via drie mechanismen werken:
- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de
gluconeogenese en glycogenolyse in de spieren
- in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere
glucoseopname en – gebruik
- door vertraging van de absorptie van glucose in de darm
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.
Dit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc- en triglyceridenspiegels.
Het prospectieve, gerandomiseerde onderzoek UKPDS heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedplasmaregulatie bij Type 2 diabetes aangetoond.
Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van alleen dieet heeft aangetoond:
- een significante reductie van het absolute risico van elke diabetes gerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (40,1 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034
- een significante reductie van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017
- een significante reductie van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5
gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (18,9 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,021
- een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11
voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,01.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
AVANDAMET Absorptie Er is geen statistisch significant verschil gezien tussen de absorptiekarakteristieken van rosiglitazon en metformine uit de AVANDAMET tablet en die van de afzonderlijke rosiglitazonmaleaat en metforminehydrochloride tabletten.
Voedsel had geen effect op de AUC van rosiglitazon of metformine wanneer AVANDAMET werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.
In de gevoede fase was de Cmax lager (22% rosiglitazon en 15% metformine) en de tmax vertraagd (met ongeveer 1,5 uur rosiglitazon en 0,5 uur metformine).
Dit voedseleffect wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd.
De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van AVANDAMET weer.
48 Rosiglitazon Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (ongeveer 20-28%) en een vertraging in tmax (ongeveer 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurgraad in de maag.
Distributie Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 l bij gezonde vrijwilligers.
De plasma- eiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
Metabolisme Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt tot geen bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolisme-gerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 µM) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 µM) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9 substraten in vivo.
Eliminatie Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de feces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderd geneesmiddel wordt via de urine of de feces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (para- hydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Bijzondere groepen Geslacht:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat er geen uitgesproken verschillen waren in de farmacokinetiek van rosiglitazon tussen mannen en vrouwen.
Ouderen:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat leeftijd geen significante invloed had op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
49 Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische populatieanalyse van 96 kinderen van 10 tot 18 jaar oud en met een gewicht van 35 tot 178 kg suggereerde vergelijkbare gemiddelde CL/F bij kinderen en volwassenen.
De individuele CL/F in de uit kinderen bestaande populatie vertoonde dezelfde spreiding als gegevens bij individuele volwassenen.
CL/F leek niet samen te hangen met leeftijd, maar nam toe met het gewicht in de uit kinderen bestaande populatie.
Gestoorde leverfunctie:
Bij levercirrose-patiënten met een matige gestoorde leverfunctie (Child-Pugh), was de ongebonden Cmax en AUC 2-3 maal zo hoog, als bij normale patiënten.
De variabiliteit tussen patiënten was groot, met tussen patiënten een 7-voudig verschil in ongebonden AUC.
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van rosiglitazon bij patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten met een in het eindstadium bevindende nieraandoening die chronische dialyse ondergaan.
Metformine Absorptie Na orale toediening van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metformine tablet is ongeveer 50-60% bij gezonde vrijwilligers.
Na orale toediening was de niet geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20-30%.
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig.
Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is.
Bij de gebruikelijke dosering en doseerschema worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt en zijn deze over het algemeen lager dan 1 µg/ml.
Bij gecontroleerd klinisch onderzoek kwam de maximale piekplasmaconcentratie (Cmax) niet boven de 4 µg/ml, zelfs bij maximale doseringen.
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine.
Na toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40%, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie geconstateerd.
De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Distributie Plasmabinding is verwaarloosbaar.
Metformine gaat over in erythrocyten.
De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erythrocyten lijken een secundair verdelingscompartiment.
Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.
Eliminatie De renale klaring van metformine is groter dan 400 ml/min, en dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager, evenredig met de creatinineklaring hetgeen de eliminatiehalfwaardetijd verlengt c.q. leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in AVANDAMET.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met rosiglitazon of metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
50 Rosiglitazon De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten, ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor ‘ familial adenomatous polyposis (FAP )’, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij 2 knaagdiersoorten.
Metformine Uit nonklinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde doseringtoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risico’ s voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat Hypromellose (E464) Microkristallijne cellulose (E460) Lactosemonohydraat Povidon (E1201) Magnesiumstearaat
Filmcoating:
Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Macrogol Geel ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
51 Opake blisterverpakkingen (PVC/PVdC/aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 112 (2x56), 168 (3x56) en 180 tabletten.
Niet alle verpakkingen worden op de markt gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/007-009 EU/1/03/258/013 EU/1/03/258/017 EU/1/03/258/021
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
20 oktober 2003 Datum van hernieuwing:
20 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
52 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 4 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 4 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine vrije base).
Hulpstof Elke tablet bevat lactose (ongeveer 23 mg)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze filmomhulde tabletten.
Ze zijn gemerkt met “ gsk” op een zijde en “ 4/1000” op de andere.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AVANDAMET is bestemd voor behandeling van patiënten met Type 2 diabetes mellitus, vooral patiënten met overgewicht:
- bij wie, ondanks een behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine, de
bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
- in orale tripeltherapie met een sulfonylureumderivaat bij patiënten met onvoldoende controle
van de bloedglucosespiegel ondanks tweevoudige orale behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine en een sulfonylureumderivaat (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
AVANDAMET dient tweemaal daags te worden ingenomen.
Voor de verschillende doseringsschema’ s zijn AVANDAMET tabletten verkrijgbaar in meerdere, verschillende sterktes.
De gebruikelijke startdosering AVANDAMET is 4 mg/dag rosiglitazon plus 2000 mg/dag metforminehydrochloride(totale dagelijkse dosering).
Rosiglitazon kan na 8 weken worden verhoogd tot 8 mg/dag als een betere regulering van de bloedglucosespiegel vereist is.
De maximale aanbevolen dagelijkse dosering AVANDAMET is 8 mg rosiglitazon plus 2000 mg metforminehydrochloride (totale dagelijkse dosering).
De totale dagelijkse dosering AVANDAMET moet worden verdeeld over twee doses.
Titratie van de dosering rosiglitazon (toegevoegd aan de optimale dosering metformine) kan overwogen worden voordat de patiënt naar AVANDAMET overschakelt.
Indien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar AVANDAMET worden overwogen.
53 Door AVANDAMET met of net na de maaltijd in te nemen kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.
Orale tripeltherapie (rosiglitazon, metformine en een sulfonylureumderivaat) (zie rubriek 4.4) Patiënten op metformine en een sulfonylureumderivaat: wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET gestart worden op 4 mg/dag waarbij de metforminedosering de dosering die al ingenomen wordt, vervangt.
Verhoging van de rosiglitazoncomponent tot 8 mg/dag moet met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd, nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
- nadat een daarvoor bestemde klinische evaluatie heeft plaatsgevonden bij patiënten ingesteld op
orale tripeltherapie: wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET de doseringen rosiglitazon en metformine die al ingenomen worden, vervangen.
Wanneer dat van toepassing is, kan AVANDAMET worden gebruikt om gelijktijdige gebruikt rosiglitazon en metformine in een bestaande combinatie of tripeltherapie te vervangen, teneinde de behandeling te versimpelen.
Ouderen Omdat metformine uitgescheiden wordt via de nier en oudere patiënten een neiging naar een verminderde nierfunctie hebben, dient de nierfunctie van oudere patiënten die AVANDAMET gebruiken regelmatig gevolgd te worden.
(zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie AVANDAMET dient niet te worden gebruikt bij patiënten met nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar over het gebruik van rosiglitazon bij kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar en daarom wordt het gebruik van AVANDAMET bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Gebruik van AVANDAMET is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
− overgevoeligheid voor rosiglitazon, metforminehydrochloride of een van de hulpstoffen − hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA stadium I tot IV) − een Acuut Coronair Syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4) − acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals:
- - -
hartfalen of pulmonale disfunctie recent hartinfarct shock
− leverinsufficiëntie − acute alcoholvergiftiging, alcoholisme (zie rubriek 4.4) − diabetische ketoacidose of precoma diabeticum − nierfalen of nierinsufficiëntie, bijvoorbeeld serumcreatinineniveaus > 135 µmol/l bij mannen en > 110 µmol/l bij vrouwen en/of creatinineklaring < 70 ml/min (zie rubriek 4.4) − acute ziektes die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals:
- - - -
uitdroging ernstige infectie shock intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie
rubriek 4.4) − borstvoeding
54 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Lactaatacidose Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine.
Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, zijn primair vastgesteld bij diabetespatiënten met significant nierfalen.
De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere risicofactoren te beoordelen, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle omstandigheden die geassocieerd worden hypoxie.
Diagnostiek:
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie gevolgd door een coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel boven 5 mmol/l en een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatratio zien.
Bij verdenking op metabole acidose moet de behandeling met het geneesmiddel worden gestopt en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctie Omdat metformine door de nieren wordt uitgescheiden, moet de serumcreatininewaarde regelmatig worden bepaald:
- minstens eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie
- minstens twee tot vier maal per jaar bij patiënten bij wie de creatininewaarde tegen de
bovengrens zit en bij ouderen
Een afgenomen nierfunctie bij ouderen is frequent en asymptomatisch.
Speciale zorg moet worden geboden in situaties waar nierfunctiestoornissen optreden, bijvoorbeeld bij de start van antihypertensie of urineafdrijvende therapie met een NSAID.
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, waardoor tekenen of symptomen van congestief hartfalen kunnen verergeren of worden uitgelokt.
Rosiglitazon kan dosisafhankelijke vochtretentie veroorzaken.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline maar ook sulfonylureumtherapie krijgen, diegenen die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
AVANDAMET dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
Het gebruik van AVANDAMET in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline kan in verband worden gebracht met een toegenomen risico op vochtretentie en hartfalen (zie rubriek 4.8).
Bij de beslissing om met AVANDAMET te starten in combinatie met een sulfonylureumderivaat dient rekening gehouden te worden met alternatieve therapieën.
Een toegenomen controle van de patiënt wordt aanbevolen indien AVANDAMET wordt gebruikt in een combinatie, in het bijzonder met insuline, maar ook met een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen werd ook vaker waargenomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Oedeem en hartfalen werden ook vaker waargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Er moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten ouder dan 75 jaar, vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntgroep.
Omdat zowel NSAID’ s, als insuline als rosiglitazon alle in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik de kans op oedeem toenemen.
Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische studies bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met
55 vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico op ischemisch hartfalen kunnen verhogen.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazontherapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
Myocardischemie De beschikbare gegevens wijzen erop dat een behandeling met rosiglitazon mogelijk in verband zou kunnen worden gebracht met een toegenomen risico op ischemische hartaandoeningen (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische studies bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon daarom niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies met rosiglitazon.
Gezien de mogelijkheid dat deze patiënten hartfalen kunnen ontwikkelen, moet daarom niet met rosiglitazon gestart worden bij patiënten met een acute coronaire aandoening.
Tevens moet de behandeling met rosiglitazon worden afgebroken gedurende de acute fase (zie rubriek 4.3).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende post-marketing ervaring gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Er is beperkte ervaring met het gebruik van rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymen (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Daarom moetende leverenzymen bij alle patiënten worden gecontroleerd voordat de behandeling met AVANDAMET wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd gebaseerd op klinisch oordeel.
Een behandeling met AVANDAMET dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde basis leverenzymwaarden (ALT-verhoging van meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
Indien tijdens een behandeling met AVANDAMET de ALT-waarden > 3 maal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymenspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
Indien de ALT- waarden > 3 maal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
Indien de patiënt symptomen gaat vertonen die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
In afwachting van de uitslag van de laboratoriumbepalingen, dient de beslissing om de behandeling met AVANDAMET bij de patiënt al dan niet voort te zetten, geleid te worden op basis van een klinische beoordeling van laboratoriumresultaten.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Oogaandoening Post marketing rapporten van startende of verslechterende maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinediones waaronder rosiglitazon.
Veel van deze patiënten meldden ook gelijktijdig optreden van perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisafhankelijke gewichtstoename geconstateerd.
Deze toename was groter wanneer rosiglitazon in combinatie met insuline werd gebruikt.
Het gewicht dient daarom goed te worden gecontroleerd, aangezien gewichtstoename veroorzaakt kan worden door vochtretentie.
Vochtretentie kan geassocieerd zijn met hartfalen.
Anemie Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisafhankelijke afname van de hemoglobinewaarden.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met rosiglitazon.
56 Hypoglykemie Patiënten die AVANDAMET in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline krijgen, kunnen een risico op een dosisgerelateerde hypoglykemie lopen.
Een intensievere controle van de patiënt en een verlaging van de dosis van de gelijktijdig ingenomen geneesmiddelen kan nodig zijn.
Chirurgische ingrepen Omdat AVANDAMET metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden onderbroken en dient deze niet eerder dan 48 uur daarna te worden hervat.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Vanwege het actieve bestanddeel metformine dient AVANDAMET daarom voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
Botafwijkingen In een langetermijnonderzoek werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Het risico op fracturen dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten.
Andere voorzorgen Gedurende klinisch onderzoek hebben pre-menopauzale vrouwen rosiglitazon gekregen.
Hoewel in pre-klinische studies hormonaal onevenwicht is gezien (zie rubriek 5.3), zijn er geen belangrijke bijwerkingen met betrekking tot menstruatiestoornissen gezien.
Als gevolg van het verbeteren van de insulinegevoeligheid kan hervatting van de ovulatie optreden bij patiënten die anovulatoir zijn door insulineresistentie.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van het risico van zwangerschap (zie rubriek 4.6).
AVANDAMET moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik van CYP2C8- remmers (bijv. gemfibrozil) of -induceerders (bijv. rifampicine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van rosiglitazon (zie rubriek.4.5).
Bovendien moet AVANDAMET met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik met katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van metformine (zie rubriek 4.5).
De bloedglucosespiegel moet nauwgezet gevolgd worden.
Een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema of veranderingen in de diabetische behandeling moeten overwogen worden.
Alle patiënten moeten doorgaan met hun dieet met regelmatige verdeling van de koolhydraatopname over de dag.
Patiënten met overgewicht dienen hun energie-arme dieet voort te zetten.
De gebruikelijke laboratoriumtesten voor het controleren op diabetes dienen regelmatig te worden uitgevoerd.
AVANDAMET tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet te worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke gevolgen van galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor AVANDAMET uitgevoerd, maar het gelijktijdig gebruik van de actieve bestanddelen bij patiënten in klinisch onderzoek en wijdverbreid klinisch gebruik heeft niet geleid tot enige onverwachte interactie.
De volgende passages geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en metformine) beschikbare informatie weer.
57 Er is een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholvergiftiging (met name in geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de metforminecomponent van AVANDAMET (zie rubriek 4.4).
Consumptie van alcohol en alcoholbevattende geneesmiddelen moeten vermeden worden.
Katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen een interactie met metformine geven door competitie voor gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen.
Een onderzoek dat is uitgevoerd bij zeven normale gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, dat als tweemaal daags 400 mg werd toegediend, de systemische blootstelling van metformine verhoogde (AUC) met 50% en de Cmax met 81%.
Daarom moeten het nauwgezet volgen van de bloedglucosespiegel, een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema en veranderingen in de diabetische behandeling overwogen worden, wanneer katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) resulteert in een tweevoudige verhoging van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Omdat er een mogelijke toename is van het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen kan een verlaging van de rosiglitazon dosis nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een CYP2C8-induceerder) resulteerde in een verlaging met 66% van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
Het is niet uitgesloten dat andere induceerders (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en St.-Janskruid) tevens een effect hebben op de blootstelling aan rosiglitazon.
Een verhoging van de rosiglitazondosis kan nodig zijn.
Nauwgezette controle van de bloedglucosespiegel moet overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Klinisch significante interacties met CYP2C9-substraten of -remmers worden niet verwacht.
Gelijktijdig gebruik van rosiglitazon met de orale antidiabetica, glibenclamide en acarbose had geen enkele klinisch relevante farmacokinetische interacties tot gevolg.
Klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4-substraten nifedipine, ethinyloestradiol en norethisteron werden niet waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.
Metformine dient voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden.
Combinatie die speciale voorzorgsmaatregelen vereist Glucocorticosteroïden (toegediend via systemische en lokale weg), bèta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel moet vaker opgevolgd worden, speciaal bij aanvang van de behandeling.
Als nodig dient de dosering van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden gedurende de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
ACE-inhibitoren kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.
Als nodig moet de dosis van antihyperglykemiërende producten worden aangepast tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor AVANDAMET zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
58 Er is gemeld dat rosiglitazon de menselijke placenta passeert en dat het in foetaal weefsel detecteerbaar is.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van rosiglitazon bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Derhalve dient AVANDAMET niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
Als een patiënt zwanger wenst te geraken, of zwanger blijkt te zijn, moet de behandeling met AVANDAMET worden stopgezet tenzij het beoogde voordeel voor de moeder, het potentiële risico voor de foetus overstijgt.
Zowel rosiglitazon als metformine zijn aangetoond in de melk van proefdieren.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Rosiglitazon mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
AVANDAMET heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn hieronder aangegeven voor elk van de bestanddelen van AVANDAMET.
Een bijwerking wordt alleen aangegeven voor de vaste dosis combinatie als deze niet gezien is in een van de bestanddelen van AVANDAMET of als deze is opgetreden in een hogere frequentie dan voor een bestanddeel wordt aangegeven.
Bijwerkingen bij elk behandelschema worden hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen reflecteerde de frequentiecategorie de hogere dosering rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Frequentiecategorieën van bijwerkingen die worden toegewezen op basis van ervaring opgedaan in klinisch onderzoek Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 < 1/10), soms (≥ 1.000 < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen).
AVANDAMET
Gegevens uit dubbelblind onderzoek bevestigen dat het veiligheidsprofiel van gelijktijdig gebruikt rosiglitazon en metformine vergelijkbaar is met dat van het gecombineerde bijwerkingenprofiel van de twee geneesmiddelen.
De gegevens van AVANDAMET zijn eveneens consistent met dit gecombineerde bijwerkingenprofiel.
Gegevens uit klinisch onderzoek (toevoeging van insuline aan ingestelde AVANDAMET therapie) In een enkelvoudig onderzoek (n=322) waarin insuline werd toegevoegd bij patiënten die waren ingesteld op AVANDAMET, werden geen nieuwe bijwerkingen waargenomen naast de bijwerkingen die al waren vastgesteld voor AVANDAMET of voor rosiglitazon combinatietherapieën.
Echter, het risico op zowel vochtgerelateerde bijwerkingen als hypoglykemie is toegenomen als AVANDAMET wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Rosiglitazon
Gegevens uit klinisch onderzoek De bijwerkingen voor elk behandelingsregime worden hieronder aangegeven naar systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen is de
59 frequentiecategorie een weergave van de hogere dosis rosiglitazon.
De frequentiecategorieën betreffen geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
In tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn gevonden in een geïntegreerde klinisch onderzoekspopulatie van meer dan 5000 met rosiglitazon behandelde patienten.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie voor het rosiglitazon monotherapie behandelingsregime.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 1.
De frequentie van de bijwerkingen bepaald op basis van gegevens uit klinisch onderzoek met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie van de bijwerking naar behandelingsregime Rosiglitazon Rosiglitazon met Rosiglitazon met monotherapie metformine metformine en sulfonylurea
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie Granulocytopenie
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypercholesterolemie1 Hypertriglyceridemie
Vaak Vaak
Vaak
Vaak
Hyperlipemie Gewichtstoename Verhoogde eetlust
Vaak Vaak Vaak
Vaak Vaak
Vaak Vaak
Hypoglykemie
Vaak
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid * Hoofdpijn *
Vaak
Vaak
Hartaandoeningen Hartfalen2
Vaak
Hartischemie3 *
Vaak Vaak
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen Constipatie
Vaak Vaak
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Botfracturen4 Myalgie *
Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem
Vaak Vaak
Zeer vaak
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patienten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
De verhoogde spiegels van totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:
HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
Over het geheel genomen waren deze stijgingen licht tot matig en meestal was het niet nodig de behandeling te stoppen.
60 2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatie- ofwel in tripeltherapie) en het leek hoger met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
De incidentie van hartfalen bij orale tripeltherapie was 1,4% in de dubbelblinde hoofdstudie, ten opzichte van 0,4% voor een combinatietherapie van metformine plus een sulfonylureumderivaat.
Hartfalen in een combinatie met insuline (rosiglitazon toegevoegd aan een ingestelde insulinetherapie) kwam in 2,4% van de gevallen voor, vergeleken met 1,1% bij een therapie met alleen insuline.
In een placebogecontroleerd, één jaar durend onderzoek bij patiënten met congestief hartfalen, NYHA- klasse I-II, trad verergering of mogelijke verergering op van het hartfalen bij 6,4% van de patiënten die met rosiglitazon behandeld waren, in vergelijking met 3,5% in de placebogroep.
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische studies was de totale incidentie van gebeurtenissen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschema’ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschema’ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In een grote observationele studie waarin de patiënten in de basis goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor behandelschema’ s met rosiglitazon en 17,57 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
In drie grote langetermijn, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies (gemiddelde studieduur 41 maanden; 14.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico op myocardischemie.
4 In een langetermijn gerandomiseerd (4 tot 6 jaar) monotherapie-onderzoek bij patiënten, bij wie onlangs de diagnose type 2 diabetes mellitus was gesteld, werd een toegenomen incidentie van botfracturen waargenomen na het eerste jaar behandeling bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon gebruikten (9,3%, 2,7 patiënten per 100 patiëntenjaren).
Bij metformine was deze incidentie 5,1% (1,5 patiënt per 100 patiëntenjaren) en bij glyburide/glibenclamide 3,5% (1,3 patiënt per 100 patiëntenjaren).
Dit toegenomen risico bleef tijdens het hele onderzoek bestaan.
De meeste fracturen bij vrouwen die rosiglitazon gebruikten, werden gemeld in voet, hand en arm.
In dubbelblind klinisch onderzoek met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en geringer dan die van de actieve vergelijkingsmedicatie (0,5% metformine/sulfonylurea).
De incidentie van alle aan de lever en galwegen gerelateerde bijwerkingen was < 1,5% in elke behandelingsgroep en vergelijkbaar met placebo.
Post-marketing gegevens Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
61 Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met rosiglitazon
Bijwerking
Frequentie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Snelle en excessieve gewichtstoename
Zeer zelden
immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
Anafylactische reactie
Zeer zelden
Oogaandoening
Maculair oedeem
Zelden
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen/longoedeem
Zelden
Lever- en galaandoeningen Leverdisfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie immuunsysteemaandoeningen)
Angio-oedeem Huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag) 5
Zeer zelden Zeer zelden
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn gerapporteerd.
In zeer zeldzame gevallen werd een fatale afloop gemeld.
Metformine
Gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing gegevens
In tabel 3 worden de bijwerkingen weergegeven naar systeemorgaanklasse en naar frequentiecategorie.
Frequentiecategorieën zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is uit de Samenvatting van de Productkenmerken van metformine in de EU.
62 Tabel 3.
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met metformine
Bijwerking
Frequentie
Maagdarmstelselaandoeningen
Maagdarmstelselsymptomen6
Zeer vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Lactic acidosis Vitamine B12 deficiëntie7
Zeer zelden Zeer zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Metaalachtige smaak
Vaak
Lever- en galaandoeningen Leverfunctiestoornissen Hepatitis
Zeer zelden Zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria Erytheem Pruritis 6
Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden
Gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust komen zeer vaak voor .Deze komen meestal in het begin van de behandeling voor en ze verdwijnen in de meeste gevallen vanzelf.
7 Langetermijnbehandeling met metformine gaat gepaard met een afname van de vitamine B12- absorptie die zeer zelden kan leiden tot klinisch significante vitamine B12-deficiëntie (bijv. megaloblastische anemie).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering van AVANDAMET beschikbaar.
Er zijn weinig gegevens beschikbaar omtrent een overdosis van rosiglitazon bij de mens.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale dosis tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
Een grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
Rosiglitazon bindt zich in hoge mate aan plasma-eiwitten en wordt niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC code:
A10BD03
AVANDAMET combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met Type 2 diabetes te
63 verbeteren: rosiglitazonmaleaat, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en biguaniden door het verlagen van de endogene glucoseproductie door de lever.
Rosiglitazon Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) kernreceptor en behoort tot de thiazolidinedion-groep van bloedglucoseverlagende middelen.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetes- diermodellen.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie in Type 2 diabetes diermodellen.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met overgewicht.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
In klinisch onderzoek treden de bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de FPG circa 8 weken na aanvang van de behandeling.
De verbeterde glykemie is geassocieerd aan de daling van vasten- en post-prandiale glucose.
Rosiglitazon ging gepaard met een gewichtstoename.
In mechanische studies bleek de gewichtstoename voornamelijk te wijten aan een toename in onderhuids vet en afname van visceraal en intrahepatisch vet.
In overeenstemming met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon in combinatie met metformine de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een combinatiebehandeling van rosiglitazon met metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies met een maximale duur van 3 jaar bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering in combinatietherapie met metformine een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
Een outcome studie met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de langetermijnvoordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
In een nog lopende langetermijnstudie met een comparator was rosiglitazon in combinatietherapie met metformine na 18 maanden non-inferieur aan de combinatie sulfonylureumderivaat plus metformine in het verlagen van HbA1c.
Een actief gecontroleerde, 24 weken durende klinische studie (rosiglitazon tot 8 mg dagelijks of metformine tot 2.000 mg dagelijks) werd uitgevoerd bij 197 kinderen (10-17 jaar oud) met Type 2 diabetes.
Een verbetering van de HbA1c vanaf het startpunt werd alleen in de metforminegroep statistisch significant.
Rosiglitazon kon geen non-inferioriteit demonstreren ten opzichte van metformine.
Na de behandeling met rosiglitazon werden er bij kinderen geen nieuwe veiligheidsbezwaren gemeld vergeleken met volwassen patiënten met Type 2 diabetes mellitus.
Voor kinderen zijn geen langetermijnwerkzaamheids- en -veiligheidsgegevens beschikbaar.
Er zijn geen voltooide studies beschikbaar die het cardiovasculair langetermijnvoordeel onderzoeken voor patiënten die rosiglitazon in combinatie met metformine krijgen.
64 Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als postprandiale plasmaglucosewaarden.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.
Metformine kan via drie mechanismen werken:
- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de
gluconeogenese en glycogenolyse in de spieren
- in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere
glucoseopname en – gebruik
- door vertraging van de absorptie van glucose in de darm
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.
Dit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc- en triglyceridenspiegels.
Het prospectieve, gerandomiseerde onderzoek UKPDS heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedplasmaregulatie bij Type 2 diabetes aangetoond.
Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van alleen dieet heeft aangetoond:
- een significante reductie van het absolute risico van elke diabetes gerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (40,1 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034
- een significante reductie van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017
- een significante reductie van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5
gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (18,9 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,021
- een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11
voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,01.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
AVANDAMET Absorptie Er is geen statistisch significant verschil gezien tussen de absorptiekarakteristieken van rosiglitazon en metformine uit de AVANDAMET tablet en die van de afzonderlijke rosiglitazonmaleaat en metforminehydrochloride tabletten.
Voedsel had geen effect op de AUC van rosiglitazon of metformine wanneer AVANDAMET werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.
In de gevoede fase was de Cmax lager (22% rosiglitazon en 15% metformine) en de tmax vertraagd (met ongeveer 1,5 uur rosiglitazon en 0,5 uur metformine).
Dit voedseleffect wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd.
De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van AVANDAMET weer.
65 Rosiglitazon Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (ongeveer 20-28%) en een vertraging in tmax (ongeveer 1,75 uur) waargenomen.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurgraad in de maag.
Distributie Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 l bij gezonde vrijwilligers.
De plasma- eiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
Metabolisme Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
Echter, dit leidt tot geen bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolisme-gerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 µM) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 µM) (zie rubriek 4.5).
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9 substraten in vivo.
Eliminatie Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de feces wordt uitgescheiden.
Geen onveranderd geneesmiddel wordt via de urine of de feces uitgescheiden.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (para- hydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Bijzondere groepen Geslacht:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat er geen uitgesproken verschillen waren in de farmacokinetiek van rosiglitazon tussen mannen en vrouwen.
Ouderen:
Uit de geïntegreerde farmacokinetische populatieanalyse bleek dat leeftijd geen significante invloed had op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
66 Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische populatieanalyse van 96 kinderen van 10 tot 18 jaar oud en met een gewicht van 35 tot 178 kg suggereerde vergelijkbare gemiddelde CL/F bij kinderen en volwassenen.
De individuele CL/F in de uit kinderen bestaande populatie vertoonde dezelfde spreiding als gegevens bij individuele volwassenen.
CL/F leek niet samen te hangen met leeftijd, maar nam toe met het gewicht in de uit kinderen bestaande populatie.
Gestoorde leverfunctie:
Bij levercirrose-patiënten met een matige gestoorde leverfunctie (Child-Pugh), was de ongebonden Cmax en AUC 2-3 maal zo hoog, als bij normale patiënten.
De variabiliteit tussen patiënten was groot, met tussen patiënten een 7-voudig verschil in ongebonden AUC.
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van rosiglitazon bij patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten met een in het eindstadium bevindende nieraandoening die chronische dialyse ondergaan.
Metformine Absorptie Na orale toediening van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metformine tablet is ongeveer 50-60% bij gezonde vrijwilligers.
Na orale toediening was de niet geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20-30%.
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig.
Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is.
Bij de gebruikelijke dosering en doseerschema worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt en zijn deze over het algemeen lager dan 1 µg/ml.
Bij gecontroleerd klinisch onderzoek kwam de maximale piekplasmaconcentratie (Cmax) niet boven de 4 µg/ml, zelfs bij maximale doseringen.
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine.
Na toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40%, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie geconstateerd.
De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Distributie Plasmabinding is verwaarloosbaar.
Metformine gaat over in erythrocyten.
De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erythrocyten lijken een secundair verdelingscompartiment.
Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.
Eliminatie De renale klaring van metformine is groter dan 400 ml/min, en dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager, evenredig met de creatinineklaring hetgeen de eliminatiehalfwaardetijd verlengt c.q. leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in AVANDAMET.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met rosiglitazon of metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Rosiglitazon
67 De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten, ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In een diermodel voor ‘ familial adenomatous polyposis (FAP )’, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij 2 knaagdiersoorten.
Metformine Uit nonklinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde doseringtoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risico’ s voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Natrium zetmeelglycollaat Hypromellose (E464) Microkristallijne cellulose (E460) Lactosemonohydraat Povidon (E1201) Magnesiumstearaat
Filmcoating:
Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Macrogol Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
68 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakkingen (PVC/PVdC/aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 112 (2x56), 168 (3x56) en 180 tabletten.
Niet alle verpakkingen worden op de markt gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/010-012 EU/1/03/258/014 EU/1/03/258/018 EU/1/03/258/022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
20 oktober 2003 Datum van hernieuwing:
20 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
69 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
70 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Wellcome, S.A.
Avenida de Extremadura, 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spanje
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
• ANDERE VOORWAARDEN
Risk Management Plan
De vergunninghouder verplicht zich de studies en additionele farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals gedetailleerd omschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in versie 2 (augustus 2007) van het Risk Management Plan (RMP) dat is beschreven in Module 1.8.2. van de vergunningaanvraag en elke volgende update van het RMP door de CHMP akkoord is bevonden.
Zoals staat vastgelegd in de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use dient de meest recente versie van het RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien dient een nieuw RMP ingediend te worden
• Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsinformatie, het huidige Farmacovigilantie Plan of op activiteiten die de risico's kunnen beperken • Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of risicominimalisatie) wordt bereikt • Op verzoek van de EMEA
PSUR
Volgend op de vernieuwing van de vergunning voor het in de handel brengen, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen jaarlijks een PSUR indienen totdat de CHMP anders beslist.
71 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
72 A.
ETIKETTERING
73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS (MET BLUE BOX) (BEHALVE MULTIVERPAKKINGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 1 mg/500 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 500 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten 360 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
74 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/001 28 tabletten EU/1/03/258/002 56 tabletten EU/1/03/258/003 112 tabletten EU/1/03/258/019 360 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
75 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENSTE WIKKELLABEL (MET BLUE BOX) ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKING (3 X 112 TABLETTEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 1 mg/500 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 500 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking met drie doosjes, die elk 112 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
76 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/015
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
77 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BINNENVERPAKKING, DOOSJE (ZONDER BLUE BOX) ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKING (112 TABLETTEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 1 mg/500 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 500 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 tabletten.
Onderdeel van een multiverpakking bestaande uit drie doosverpakkingen die elk 112 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
78 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/015
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 1 mg/500 mg tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS (MET BLUE BOX) (BEHALVE MULTIVERPAKKINGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/500 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 500 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten 360 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
81 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/004 28 tabletten EU/1/03/258/005 56 tabletten EU/1/03/258/006 112 tabletten EU/1/03/258/020 360 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
82 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKINGEN BUITENSTE WIKKELLABEL (MET BLUE BOX)
- 3 X 112 TABLETTEN, VERPAKT IN EEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/500 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als maleaat) en 500 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking met drie doosjes, die elk 112 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
83 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKINGEN BINNENVERPAKKING, DOOSJE (ZONDER BLUE BOX)
- 112 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/500 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als maleaat) en 500 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 tabletten Onderdeel van een multiverpakking, bestaande uit drie verpakkingen die elk 112 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
85 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
86 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/500 mg tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS (MET BLUE BOX) (BEHALVE MULTIVERPAKKINGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/1000 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als maleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 180 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
88 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/007 14 tabletten EU/1/03/258/008 28 tabletten EU/1/03/258/009 56 tabletten EU/1/03/258/021 180 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
89 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKINGEN BUITENSTE WIKKELLABEL (MET BLUE BOX)
- 2 X 56 TABLETTEN, VERPAKT IN DOORZICHTIG PLASTIC
- 3 X 56 TABLETTEN, VERPAKT IN EEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/1000 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als maleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking bestaande uit twee verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
Multiverpakking bestaande uit drie verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
90 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/013, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking van 112 tabletten EU/1/03/258/017, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking van 168 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
91 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKINGEN BINNENVERPAKKING, DOOSJE (ZONDER BLUE BOX)
- 56 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/1000 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 2 mg rosiglitazon (als maleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 tabletten Onderdeel van een multiverpakking bestaande uit twee verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
56 tabletten Onderdeel van een multiverpakking bestaande uit drie verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
92 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/013, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking van 112 tabletten EU/1/03/258/017, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking van 168 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
93 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 2 mg/1000 mg tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
94 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS (MET BLUE BOX) (BEHALVE MULTIVERPAKKINGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 4 mg/1000 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 4 mg rosiglitazon (als rosiglitazonmaleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 180 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
95 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/010 14 tabletten EU/1/03/258/011 28 tabletten EU/1/03/258/012 56 tabletten EU/1/03/258/022 180 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
96 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKINGEN BUITENSTE WIKKELLABEL (MET BLUE BOX)
- 2 X 56 TABLETTEN, VERPAKT IN DOORZICHTIG PLASTIC
- 3 X 56 TABLETTEN, VERPAKT IN EEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 4 mg/1000 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 4 mg rosiglitazon (als maleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking bestaande uit twee verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
Multiverpakking bestaande uit drie verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
97 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/014, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking die 112 tabletten bevat.
EU/1/03/258/018, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking die 168 tabletten bevat.
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
98 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ALLEEN VOOR MULTIVERPAKKINGEN BINNENVERPAKKING, DOOSJE (ZONDER BLUE BOX)
- 56 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 4 mg/1000 mg filmomhulde tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 4 mg rosiglitazon (als maleaat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, zie ingesloten bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 tabletten Onderdeel van een multiverpakking bestaande uit twee verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
56 tabletten Onderdeel van een multiverpakking bestaande uit drie verpakkingen, die elk 56 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Uitsluitend gebruiken zoals aangegeven door uw arts.
Voor het gebruik de ingesloten bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
99 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/258/014, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking van 112 tabletten EU/1/03/258/018, 56 tabletten, onderdeel van een multiverpakking van 168 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
100 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVANDAMET 4 mg/1000 mg tabletten rosiglitazon/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
101 B.
BIJSLUITER
102 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
AVANDAMET 1 mg / 500 mg filmomhulde tabletten AVANDAMET 2 mg / 500 mg filmomhulde tabletten AVANDAMET 2 mg / 1000 mg filmomhulde tabletten AVANDAMET 4 mg / 1000 mg filmomhulde tabletten Rosiglitazon/metformine HCL
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innenmen van dit geneesmiddel. − Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. − Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. − Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. − Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Avandamet en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Avandamet inneemt 3.
Hoe wordt Avandamet ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Avandamet 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AVANDAMET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Avandamet tabletten zijn een combinatie van twee verschillende geneesmidddelen: rosiglitazon en metformine.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes.
Personen met type 2-diabetes maken òf niet genoeg insuline (een hormoon dat de bloedglucosespiegel onder controle houdt), òf ze reageren niet goed op insuline dat door het lichaam zelf wordt gemaakt.
Rosiglitazon en metformine werken samen zodat uw lichaam beter gebruik maakt van de insuline die het zelf maakt.
Hierdoor wordt uw bloedglucosespiegel tot een normaal niveau verlaagd.
Avandamet kan alleen worden gebruikt of in combinatie met sulfonylureumderivaten, dit zijn andere geneesmiddelen voor diabetes.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AVANDAMET INNEEMT
Om uw diabetes goed onder controle te houden is het belangrijk dat u alle adviezen van uw arts over het volgen van een dieet en manier van leven opvolgt, en dat u AVANDAMET volgens voorschrift inneemt.
Neem Avandamet niet in − als u allergisch (overgevoelig) bent voor de werkzame bestanddelen of voor één van de andere bestanddelen van Avandamet (zie rubriek 6) − als u een hartaanval heeft gehad of een ernstige angina, die in een ziekenhuis wordt behandeld − als u hartfalen heeft of in het verleden heeft gehad − als u ernstige ademhalingsmoeilijkheden heeft − als u een leveraandoening heeft − als u overmatig alcohol gebruikt - als u regelmatig veel drinkt of als u bij sommige gelegenheden erg veel drinkt − als u diabetische keto-acidose heeft gehad (een complicatie van diabetes waardoor snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken optreedt)
103 − als u een nieraandoening heeft − als u een ernstige infectie heeft of uitgedroogd bent (zie: ‘ Terwijl u Avandamet gebruikt dient uw arts te weten’ verderop in rubriek 2) − als u een röntgenfoto laat maken met behulp van een injecteerbare contrastvloeistof (zie: ‘ Terwijl u Avandamet gebruikt dient uw arts te weten’ verderop in rubriek 2) − als u borstvoeding geeft (zie :‘ Zwangerschap en borstvoeding’ verderop in rubriek 2) â Raadpleeg uw arts als u denkt dat één van bovenstaande punten betrekking heeft op u.
Gebruik in dat geval geen Avandamet.
Wees extra voorzichtig met Avandamet
Avandamet wordt niet aangeraden bij personen onder de 18 jaar omdat er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid en werkzaamheid.
Als u angina heeft (pijn op de borst) of een perifere arteriële aandoening (verminderde bloedtoevoer naar de benen). â Raadpleeg uw arts omdat Avandamet niet geschikt voor u zou kunnen zijn.
Aandoeningen om in de gaten te houden Avandamet en andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes kunnen bestaande aandoeningen verslechteren of kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Om het risico op problemen te voorkomen dient u bepaalde symptomen in de gaten te houden.
Zie ‘ Aandoeningen die u in de gaten dient te houden’, verderop in rubriek 4.
Ovulatie kan opnieuw beginnnen Bij vrouwen die onvruchtbaar zijn door een eierstokaandoening (zoals polycysteus ovarium- syndroom) kan de ovulatie opnieuw beginnen als zij beginnen met het gebruik van Avandamet.
Als dit voor u geldt, gebruik dan geschikte anticonceptie om de mogelijkeid van een ongeplande zwangerschap te voorkomen (zie :‘ Zwangerschap en borstvoeding’ verderop in rubriek 2).
Uw nierfunctie zal worden gecontroleerd Uw nieren dienen tenminste één keer per jaar te worden gecontroleerd – deze controle moet vaker als u ouder bent dan 65 jaar of als uw nierfunctie erg afwijkend is.
Zo lang als u Avandamet gebruikt dient uw arts te weten: • als u gedehydrateerd raakt – bijvoorbeeld als gevolg van hevig overgeven, diarree of koorts.
Dit kan ernstig verlies van water (dehydratatie) veroorzaken.
Raadpleeg uw arts, omdat u misschien tijdelijk met het gebruik van Avandamet dient te stoppen. • als u onder algehele narcose geopereerd gaat worden.
Uw arts zal u adviseren om tenminste gedurende 48 uur voor en na de operatie geen Avandamet te gebruiken • als u een röntgenfoto laat maken met behulp van een injecteerbare contrastvloeistof.
Uw arts zal u adviseren om met Avandamet te stoppen voordat de röntgenfoto gemaakt wordt en gedurende 48 uur na het laten maken van de röntgenfoto geen Avandamet te gebruiken.
De arts zal uw nierfunctie controleren voordat u weer begint met de behandeling.
Gebruik van andere medicijnen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Van sommige geneesmiddelen is bekend dat deze hoogstwaarschijnlijk invloed hebben op uw bloedglucosespiegel: • steroïden (gebruikt voor de behandeling van ontstekingen), zoals prednisolon of dexamethason. • beta-2-agonisten (gebruikt voor de behandeling van astma), zoals salbutamol of salmeterol • diuretica (gebruikt om water kwijt te raken), zoals furosemide of indapamide
104 • ACE-remmers (gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk), zoals enalapril of captopril • gemfibrozil (gebruikt om de cholesterol te verlagen) • rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose en andere infecties) • cimetidine (gebruikt om maagzuur te verminderen) â Vertel uw arts of apotheker als u enige van deze geneesmiddelen gebruikt.
Uw bloedsuiker zal worden gecontroleerd en zonodig kan uw dosis Avandamet worden veranderd.
Zwangerschap en borstvoeding • Gebruik van Avandamet wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Vertel uw arts als u zwanger bent of zwanger zou kunnen zijn voordat u Avandamet gaat gebruiken. • Geef geen borstvoeding terwijl u Avandamet gebruikt.
Bestanddelen van Avandamet kunnen in de moedermelk terecht komen en kunnen zo uw baby schaden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
Avandamet bevat lactose Avandamet bevat een kleine hoeveelheid lactose.
Patiënten die lactose niet kunnen verdragen of patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
3.
HOE WORDT AVANDAMET INGENOMEN
Volg bij het innemen van Avandamet nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Gebruik niet meer dan de aanbevolen dosis.. De gebruikelijke aanvangsdosering is één combinatietablet van 2 mg rosiglitazon en 1000 mg metformine, tweemaal daags, ’ s ochtends en ’ s avonds.
Na ongeveer 8 weken kan uw arts zonodig uw dosis verhogen.
De maximale dosis is 4 mg rosiglitazon en 1000 mg metformine, tweemaal daags.
U kunt deze dosering ook nemen als twee tabletten van 2 mg/500 mg, tweemaal daags.
De tabletten dienen in hun geheel met een slok water doorgeslikt te worden.
Aangeraden wordt Avandamet tijdens of net na de maaltijd in te nemen.
Dit vermindert de kans op maagproblemen (zoals spijsverteringsstoornissen, misselijkheid, braken en diarree).
Neem uw tabletten elke dag op hetzelfde tijdstip in en volg alle dieetadviezen van uw arts op.
Wat u moet doen als u meer van Avandamet heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Avandamet in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Neem gewoon uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
Stop niet met gebruik van Avandamet Gebruik Avandamet zo lang als uw arts het voorschrijft.
Als u stopt met het gebruik van Avandamet, zal uw bloedglucose niet onder controle worden gehouden en kunt u zich onwel gaan voelen.
Raadpleeg uw arts als u wilt stoppen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
105 Zoals alle geneesmiddelen kan Avandamet bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Aandoeningen die u in de gaten moet houden
Allergische reacties:
Deze komen zeer zelden voor bij patiënten die Avandamet gebruiken.
Symptomen zijn: • Gezwollen en jeukende huiduitslag (galbulten) • Zwellingen, soms van het gelaat of mond (angio-oedeem), dit veroorzaakt ademhalingsmoeilijkheden • Flauwvallen (collaps) Neem onmiddellijk contact op met een arts als u één van deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van Avandamet.
Lactaatacidose:
Een toename van de hoeveelheid melkzuur in het bloed (lactaatacidose), dit is een zeer zeldzame bijwerking van metformine.
Dit betreft meestal patiënten met een ernstige nieraandoening.
Symptomen van lactaatacidose zijn • snelle ademhaling • koud gevoel • buikpijn, misselijkheid en braken Neem onmiddellijk contact op met een arts als u deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van Avandamet.
Vocht vasthouden en hartfalen:
Avandamet kan het vasthouden van vocht (vochtretentie) veroorzaken met zwellingen en gewichtstoename als gevolg.
Extra lichaamsvocht kan sommige bestaande hartproblemen verergeren of hartfalen veroorzaken.
De kans hierop is groter als u ook andere geneesmiddelen voor behandeling van uw diabetes gebruikt (zoals insuline), als u nierproblemen heeft, of als u ouder bent dan 65 jaar.
Controleer uw gewicht regelmatig; als uw gewicht snel toeneemt, vertel het uw arts.
Symptomen van hartfalen zijn: • kortademigheid, ’ s nachts kortademig wakker worden • snel moe worden na lichte fysieke inspanning zoals wandelen • snelle gewichtstoename • gezwollen enkels en voeten Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u enige van deze symptomen krijgt – dit kan zijn als u ze voor de eerste keer krijgt of als bestaande symptomen verslechteren.
Laag bloedglucose (hypoglykemie): als u Avandamet tegelijkertijd met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes gebruikt, is de kans grotere dat uw bloedglucosespiegel onder het normale niveau daalt.
Vroege symptomen van een lage bloedglucosespiegel zijn • rillen, zweten, zich flauw voelen • nervositeit, hartkloppingen • honger De ernst kan toenemen, dit kan tot verwarring en bewustzijnsverlies leiden.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u enige van deze symptomen krijgt.
Het kan nodig zijn de dosering van uw geneesmiddel te verlagen
Leverproblemen:
Voor u begint met het gebruik van Avandamet moet u bloed laten afnemen om uw leverfunctie te bepalen.
Het kan nodig zijn deze test regelmatig te herhalen.
Tekenen van leverproblemen kunnen zijn: • misselijkheid en braken • buik- (abdominale) pijn • verlies van eetlust • donkergekleurde urine Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u deze symptomen krijgt.
106 Oogproblemen:
Zwelling van het netvlies (de retina) achter in het oog (macula-oedeem), waardoor een vertroebeld zicht veroorzaakt kan worden, kan een probleem zijn voor diabetespatiënten.
Nieuwe of verergerde gevallen van macula-oedeem hebben plaatsgevonden in patiënten die Avandamet en vergelijkbare geneesmiddelen gebruiken. â Bespreek het met uw arts als u zich zorgen maakt over uw zicht.
Botbreuken:
Botbreuken kunnen voorkomen bij diabetespatiënten.
De kans hierop kan hoger zijn bij vrouwen die langer dan één jaar rosiglitazon gebruiken.
De meest voorkomende breuken zijn voet-, hand- en armbreuken.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen, bij meer dan 1 op 10 personen: • buikpijn, misselijkheid (nausea), braken, diarree of verlies van eetlust.
Bijwerkingen die vaak voorkomen, bij meer dan 1 op 100, maar bij minder dan 1 op 10 personen: • pijn op de borst (angina) • gebroken botten • een laag aantal rode bloedcellen (anemie) • een kleine toename van cholesterol in het bloed, een toename van vetten in het bloed • gewichtstoename, verhoogde eetlust • duizeligheid • verstopping • lagere bloedglucoses dan normaal (hypoglykemie) • zwelling (oedeem) door het vasthouden van vocht • metaalachtige smaak in de mond
Bijwerkingen die zelden voorkomen, bij meer dan 1 op 10.000, maar bij minder dan 1 op 1000 personen: • vochtophoping in de longen (pulmonaal oedeem), dit veroorzaakt ademloosheid • hartfalen • zwelling van het netvlies achter in het oog (macula-oedeem) • de lever werkt niet zo goed als zou moeten (verhoging van leverenzymen).
Bijwerkingen die zeer zelden voorkomen, bij minder dan 1 op 10.000 personen: • allergische reacties • onsteking van de lever (hepatitis) • verlaagde vitamine B12-spiegels in het bloed • snelle en buitensporige gewichtstoename, veroorzaakt door het vasthouden van vocht • toename van melkzuur in het bloed
Als u bijwerkingen krijgt Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AVANDAMET
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Avandamet niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de verpakking en de blisterverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand..
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarvoorwaarden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
107 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Avandamet
De werkzame bestanddelen zijn rosiglitazon en metformine.
Avandamet tabletten hebben verschillende sterktes.
De respectievelijke tabletten kunnen bevatten:
1 mg rosiglitazon en 500 mg metformine; 2 mg rosiglitazon en 500 mg metformine; 2 mg rosiglitazon en 1000 mg metformine; 4 mg rosiglitazon en 1000 mg metformine.
De andere bestanddelen zijn: natriumzetmeelglycollaat, hypromellose (E464), microkristallijne cellulose (E460), lactosemonohydraat, povidon (E1201), magnesiumstearaat, titaandioxide (E171), macrogol, geel of rood ijzeroxide (E172)
Hoe ziet Avandamet er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Avandamet 1 mg/500 mg tabletten zijn geel en gemerkt met “ gsk” op een zijde en “ 1/500” op de andere zijde.
Avandamet 2 mg/500 mg tabletten zijn roze en gemerkt met “ gsk” op een zijde en “ 2/500” op de andere zijde.
Deze tabletten worden geleverd in een blisterverpakking met 28, 56, 112, 3x112 of 360 filmomhulde tabletten.
Avandamet 2 mg/1000 mg tabletten zijn geel en gemerkt met “ gsk” op een zijde en “ 2/1000” op de andere zijde.
Avandamet 4 mg/1000 mg zijn roze en gemerkt met “ gsk” op een zijde en “ 4/1000” op de andere zijde.
Deze tabletten worden geleverd in een blisterverpakking met 14, 28, 56, 2x56, 3x56 of 180 filmomhulde tabletten.
Niet alle verpakkingen worden op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
GlaxoSmithKline BV Zeist 030-693 8100 nlinfo@gsk.com
Fabrikant:
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extramadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spanje.
108 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
109 Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA), http://www.emea.europa.eu
110 BIJLAGE IV
REDENEN VOOR EEN EXTRA HERNIEUWING
111 REDENEN VOOR EEN EXTRA HERNIEUWING
Op grond van de gegevens die sinds de verlening van de eerste vergunning voor het in de handel brengen beschikbaar zijn gekomen, is het CHMP van oordeel dat de baten-risicoverhouding van AVANDAMET nog altijd positief is.
AVANDAMET wordt toegepast bij de behandeling van patiënten met type 2-diabetes na zorgvuldige individuele baten-risicobeoordeling en op voorwaarde dat de voorzorgen en waarschuwingen in de productinformatie in acht worden genomen.
Het veiligheidsprofiel van het middel moet echter om de onderstaande redenen nauwlettend worden gevolgd:
De cardiale veiligheid van rosiglitazon vormt een belangrijke bron van zorg.
Op dit moment kan nog geen definitieve conclusie worden getrokken over het risico van cardiale ischemie (zowel congestief hartfalen als myocardischemie).
Er zijn meer gegevens nodig, waaronder de resultaten van het RECORD-onderzoek, om een conclusie te kunnen trekken over de cardiale veiligheid en de hiermee samenhangende klinische implicaties.
Daarnaast blijft het risico van botfracturen een andere bron van zorg.
Vanwege de onzekerheid met betrekking tot de cardiovasculaire veiligheid en het risico van botfracturen bij gebruik van rosiglitazon moet de baten-risicoverhouding van AVANDAMET regelmatig worden herbeoordeeld in periodieke veiligheidsupdates (PSUR's) of wanneer nieuwe relevante informatie beschikbaar komt.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet jaarlijks een PSUR indienen.
Op grond van het veiligheidsprofiel van AVANDAMET, dat een doorlopende beoordeling noodzakelijk maakt, heeft het CHMP geconcludeerd dat de vergunninghouder over 5 jaar nogmaals een hernieuwingsaanvraag moet indienen.
112