European Medicines Agency
EMEA/H/C/631
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
APTIVUS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is APTIVUS?
APTIVUS is een geneesmiddel dat de werkzame stof tipranavir bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van roze capsules (250 mg).
Wanneer wordt APTIVUS voorgeschreven?
APTIVUS is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt in combinatie met ritonavir (een ander antiviraal geneesmiddel) en andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), het virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt.
APTIVUS wordt gebruikt bij patiënten die voor hun hiv-infectie al eerder zijn behandeld met andere antivirale geneesmiddelen en bij wie veel andere geneesmiddelen uit dezelfde klasse als APTIVUS (proteaseremmers) niet werken.
Artsen mogen APTIVUS alleen voorschrijven als zij de behandelingsgeschiedenis met antivirale middelen van de patiënt en de kans op een positieve virale respons op het middel zorgvuldig hebben geëvalueerd.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt APTIVUS gebruikt?
De behandeling met APTIVUS moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv-infectie.
De aanbevolen dosis APTIVUS is tweemaal daags 500 mg.
Elke dosis moet worden ingenomen met 200 mg ritonavir en voedsel.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.
Het geneesmiddel mag niet worden gebruikt voor patiënten die lijden aan een matige tot ernstige leverfunctiestoornis.
Hoe werkt APTIVUS?
De werkzame stof in APTIVUS, tipranavir, is een proteaseremmer.
De stof blokkeert een enzym (protease) dat betrokken is bij de vermenigvuldiging van hiv.
Als dit enzym wordt geblokkeerd, kan het virus zich niet op de normale manier vermenigvuldigen en wordt de verspreiding van de infectie vertraagd.
Ritonavir is een andere proteaseremmer die als ‘ versterker’ wordt gebruikt.
Deze stof vertraagd de snelheid waarmee tipranavir wordt afgebroken, waardoor het tipranavirgehalte in het bloed stijgt.
Hierdoor is een lagere dosis tipranavir nodig voor hetzelfde antivirale effect.
APTIVUS, in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, verlaagt de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt de virusconcentratie laag.
APTIVUS kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.
Hoe is APTIVUS onderzocht?
APTIVUS is onderzocht in twee hoofdonderzoeken met 1 177 volwassenen die eerder met een groot aantal verschillende antivirale middelen waren behandeld en die niet reageerden op hun huidige combinatiebehandeling met een proteaseremmer.
In beide onderzoeken werd de werkzaamheid van APTIVUS vergeleken met die van andere proteaseremmers die waren gekozen op basis van de eerdere behandelingen van de patiënt en de verwachte respons.
Elke patiënt nam bovendien ritonavir en een combinatie van andere anti-hiv-middelen die werden gekozen, omdat naar verwachting hiermee de kans op een verlaging van de hiv-virusconcentratie het grootste was.
De resultaten met betrekking tot de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid (het aantal patiënten waarbij de behandeling succesvol bleek en de gemiddelde tijd tot het falen van de behandeling) waren niet beschikbaar op het moment van beoordeling.
De fabrikant stelde daarom informatie beschikbaar over de verandering van de virusconcentratie (virale last) in het bloed van de patiënt na een behandelingsduur van 24 weken.
De onderzoeken waren nog in volle gang op het moment dat het geneesmiddel werd beoordeeld.
Welke voordelen bleek APTIVUS tijdens de studies te hebben?
APTIVUS, in combinatie met ritonavir, bleek werkzamer dan de vergelijkingsmiddelen voor de verlaging van de virale last bij patiënten met nog beperkte mogelijkheden voor een succesvolle hiv- behandeling.
In de twee onderzoeken samen kon bij 240 (41,2%) van de 582 patiënten die met APTIVUS waren behandeld een verlaging van de virale last van ten minste 90% worden gerealiseerd en gehandhaafd, in vergelijking met 109 (18,9%) van de 577 patiënten die met vergelijkende proteaseremmers waren behandeld.
Welke risico’ s houdt het gebruik van APTIVUS in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met APTIVUS in combinatie met ritonavir (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn diarree en misselijkheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van APTIVUS.
APTIVUS mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor tipranavir of enig ander bestanddeel van het middel.
APTIVUS mag niet worden gebruikt voor patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis of patiënten die de volgende geneesmiddelen innemen: • rifampicine (gebruikt bij de behandeling van tuberculose), • sint-janskruid (een kruidenpreparaat gebruikt bij de behandeling van depressie), • geneesmiddelen die op dezelfde manier als APTIVUS of ritonavir worden afgebroken en die bij hoge spiegels in het bloed schadelijk zijn.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van deze geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten die APTIVUS in combinatie met andere geneesmiddelen gebruiken.
Zie de bijsluiter voor alle bijzonderheden.
Net als bij andere anti-hiv-middelen kunnen patiënten die APTIVUS nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende afweersysteem).
Patiënten met leverproblemen (waaronder een infectie met hepatitis B of C) lopen bij gebruik van APTIVUS een verhoogd risico op leverschade.
Waarom is APTIVUS goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van APTIVUS groter zijn dan de risico’ s ervan voor de combinatiebehandeling met een lage dosis ritonavir voor met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen die uitgebreid voorbehandeld zijn en die resistent zijn tegen meerdere proteaseremmers.
Het comité concludeerde echter dat het geneesmiddel alleen gebruikt mocht worden als “ laatste lijns” -behandeling, als naar verwachting geen enkele andere proteaseremmer zal werken.
De beoordeling van het geneesmiddel is gebaseerd op de resultaten van twee onderzoeken die zijn uitgevoerd bij patiënten die eerder met gemiddeld twaalf antivirale geneesmiddelen waren behandeld voor hun hiv-infectie en die resistent waren tegen proteaseremmers.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van APTIVUS.
De handelsvergunning voor APTIVUS is verleend “ onder uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk is gebleken
©EMEA 2007
2/3
uitputtende informatie over APTIVUS te verkrijgen.
Elk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voor zover nodig aan.
Welke informatie wordt nog verwacht voor APTIVUS?
De firma die APTIVUS vervaardigt zal de eindresultaten van de twee hoofdonderzoeken over het geneesmiddel beschikbaar stellen.
Overige informatie over APTIVUS:
De Europese Commissie heeft op 25 oktober 2005 en in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van APTIVUS verleend aan de firma Boehringer Ingelheim International GmbH.
Klik hier voor het volledige EPAR voor APTIVUS.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer EU/1/05/315/001/001
Fantasienaam Aptivus
Sterkte 250 mg
Farmaceutische vorm Capsule, zacht
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking Fles (HDPE)
Verpakkingsgrootte 120 capsules
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
APTIVUS 250 mg zachte capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke zachte capsule bevat 250 mg tipranavir.
Hulpstoffen (per capsule):
100,0 mg ethanol, 455,0 mg macrogolglycerolricinoleaat en 12,6 mg sorbitol (bestanddeel van « sorbitol speciaal-glycerine mengsel »)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Zachte capsule.
De capsule is roze en bedrukt met de code “ TPV 250”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, is geïndiceerd voor antiretrovirale combinatietherapie bij HIV-1 infectie bij uitgebreid voorbehandelde volwassen patiënten met virus dat resistent is tegen meerdere proteaseremmers.
Deze indicatie is gebaseerd op de resultaten van twee fase III studies bij patiënten die uitgebreid voorbehandeld zijn (met gemiddeld 12 antiretrovirale middelen) en die geïnfecteerd waren met virus dat resistent was tegen proteaseremmers (voor informatie over het resistentieprofiel zie rubriek 5.1).
Bij de keuze om te starten met een behandeling met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, moeten de behandelingsgeschiedenis van de individuele patiënt en de virale resistentie tegen de verschillende middelen zorgvuldig geëvalueerd worden.
Genotypische of fenotypische bepalingen (indien beschikbaar) en de behandelingsgeschiedenis moeten als leidraad dienen voor het gebruik van APTIVUS.
Bij de start van de behandeling dient rekening gehouden te worden met de combinaties van mutaties die een negatief effect kunnen hebben op de virologische respons op APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
APTIVUS moet altijd gecombineerd worden met laag gedoseerd ritonavir als farmacokinetische booster en gebruikt worden in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
De Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom geraadpleegd worden voorafgaand aan de start van de behandeling met APTIVUS (vooral met betrekking tot de rubrieken contra- indicaties, waarschuwingen en bijwerkingen).
APTIVUS dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV-1 infectie.
2 Volwassenen:
De aanbevolen dosering van APTIVUS is 500 mg, gecombineerd toegediend met 200 mg ritonavir (laag gedoseerd ritonavir), tweemaal daags.
APTIVUS/ritonavir dient niet gebruikt te worden door therapie-naïeve patiënten.
Kinderen:
Het gebruik van APTIVUS door kinderen wordt niet aanbevolen, omdat er onvoldoende gegevens zijn over de veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen:
Aan de klinische studies met APTIVUS deden onvoldoende mensen van 65 jaar en ouder mee om vast te kunnen stellen of zij anders reageren dan jongere mensen (zie rubriek 5.2)
Algemeen:
APTIVUS zachte capsules, gecombineerd toegediend met laag gedoseerd ritonavir, dient met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie:
Tipranavir wordt gemetaboliseerd door het hepatische systeem.
Verminderde leverfunctie kan daarom een toename van de blootstelling aan tipranavir en een verslechtering van het veiligheidsprofiel tot gevolg hebben.
APTIVUS dient daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A) met frequentere controle.
APTIVUS dient niet te worden gebruikt door patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B of C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Verminderde nierfunctie:
Er is geen aanpassing van de dosis nodig bij patiënten met verminderde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B of C).
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten mogen niet gelijktijdig met APTIVUS gebruikt worden vanwege het risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderd klinisch effect van tipranavir (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en werkzame stoffen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen, is gecontraïndiceerd.
Tot deze werkzame stoffen behoren anti-aritmica (amiodaron, bepridil, kinidine), antihistaminica (astemizol, terfenadine), ergot-alkaloïden (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), motiliteitsbevorderende middelen (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), sedativa/slaapmiddelen (oraal toegediend midazolam en triazolam.
Voor waarschuwingen bij parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5) en HMG-CoA reductaseremmers (simvastatine en lovastatine).
Verder is APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, gecontraïndiceerd bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP2D6 voor de klaring, waaronder de anti-aritmica flecaïnide, propafenon en metropolol toegediend bij hartfalen (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
3 APTIVUS moet toegediend worden met laag gedoseerd ritonavir om therapeutisch effect te verkrijgen (zie rubriek 4.2).
Indien tipranavir ten onrechte niet gecombineerd wordt met ritonavir zal dit leiden tot verlaagde plasmaspiegels van tipranavir, die onvoldoende kunnen zijn om het gewenste antivirale effect te bereiken.
Patiënten moeten hierover ingelicht worden.
Doseringen van ritonavir lager dan 200 mg tweemaal daags dienen niet gebruikt te worden omdat de werkzaamheid van de combinatie dan beïnvloed kan worden.
APTIVUS geneest HIV-1 infecties of AIDS niet.
Patiënten die APTIVUS of andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-1 infectie ontwikkelen.
De patiënt dient er op gewezen te worden dat van de huidige antiretrovirale therapie niet is bewezen dat het risico op de overdracht van HIV-1 op anderen via bloed of seksueel contact wordt verminderd.
Aanvullende beschermende maatregelen moeten blijven worden gebruikt.
Ouderen:
Over het algemeen moet zorgvuldigheid worden betracht bij de toediening en controle van APTIVUS bij oudere patiënten, omdat zij vaker een verminderde lever-, nier- of hartfunctie hebben en vaker andere aandoeningen hebben of andere therapieën volgen.
Leveraandoeningen:
APTIVUS is gecontraïndiceerd bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B of C).
Er is momenteel weinig bekend over het gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, bij patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis B of C.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
APTIVUS dient bij deze patiëntenpopulatie alleen voorgeschreven te worden als het potentiële voordeel opweegt tegen het mogelijke risico, en met intensievere klinische en laboratorium controle.
Bij gelijktijdig gebruik van antivirale therapie voor hepatitis B of C, dient ook de relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen geraadpleegd te worden.
Patiënten met milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A) moeten nauwlettend gecontroleerd worden.
Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, hebben vaker leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten op gebruikelijke wijze worden gecontroleerd.
Als de leverfunctie tijdens het gebruik van Aptivus/ritonavir verder verslechtert, dient het gebruik gestaakt te worden.
Tijdens het gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, is melding gemaakt van klinische hepatitis en hepatische decompensatie, waaronder enkele fatale gevallen.
In het algemeen betrof dit patiënten met HIV in een gevorderd stadium die meerdere geneesmiddelen tegelijkertijd gebruikten.
Voorzichtigheid is geboden indien APTIVUS/ritonavir wordt toegediend aan patiënten met afwijkingen in de leverenzymen of hepatitis in de anamnese.
Intensieve controle van ALAT/ASAT dient bij deze patiënten overwogen te worden.
APTIVUS-therapie dient niet gestart te worden bij patiënten met ASAT of ALAT-waarden voor aanvang van de behandeling hoger dan 5 maal de Upper Limit Normal (ULN) voordat de uitgangswaarden van ASAT/ALAT zijn gestabiliseerd tot lager dan 5 maal de ULN, tenzij het potentiële voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
APTIVUS-therapie dient gestopt te worden bij patiënten met toename van ASAT of ALAT hoger dan 10 maal de ULN, en bij patiënten die symptomen van klinische hepatitis ontwikkelen tijdens de behandeling.
Als een andere oorzaak wordt geïndentificeerd (bijvoorbeeld acute hepatitis A, B of C, ziekte van de galblaas, andere geneesmiddelen) dan kan overwogen worden om opnieuw met APTIVUS/ritonavir te starten als ASAT/ALAT zijn teruggekeerd naar uitgangswaarden voor de betreffende patiënt.
4 Leverfunctiecontrole:
Voor de aanvang van de behandeling dienen leverfunctiebepalingen uitgevoerd en geëvalueerd te worden.
Dit dient herhaald te worden twee en vier weken na aanvang van de therapie, vervolgens elke vier weken tot 24 weken, en daarna om de acht tot twaalf weken.
Als APTIVUS en laag gedoseerd ritonavir worden gegeven aan patiënten met verhoogde ASAT en ALAT, milde leverinsufficiëntie, chronische hepatitis B of C of andere onderliggende leveraandoeningen, is intensievere controle aangewezen (te weten: voor aanvang van de behandeling, elke twee weken tijdens de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks tot 48 weken, en vervolgens elke acht tot twaalf weken).
Therapie-naïeve patiënten: in een studie bij therapie-naïeve patiënten waarin APTIVUS/ritonavir 500/200 mg tweemaal daags werd vergeleken met lopinavir/ritonavir, bleken (graad 3 of 4) transaminase verhogingen vaker op te treden in de APTIVUS/ritonavir arm, zonder enig voordeel op het vlak van werkzaamheid (trend richting lagere effectiviteit).
De studie is daarom na 60 weken voortijdig gestopt.
Verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met verminderde nierfunctie wordt geen toename van de plasmaconcentraties verwacht, aangezien tipranavir vrijwel niet renaal wordt geklaard.
Hemofilie:
Er is melding gemaakt van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en haemarthrose bij patiënten met hemofilie type A en B, die behandeld werden met proteaseremmers.
Sommige patiënten kregen extra factor VIII.
In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers gecontinueerd of hervat wanneer de behandeling was gestopt.
Een causaal verband wordt verondersteld, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet opgehelderd is.
Patiënten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gesteld van de toegenomen kans op bloeding.
Bloedingen: deelnemers aan het RESIST onderzoek die APTIVUS/ritonavir gebruikten leken een verhoogd risico op bloedingen te hebben: na 24 weken was het relatieve risico 1,98 (95% CI = 1,03 – 3,80).
Na 48 weken was het relatieve risico afgenomen tot 1,27 (95% CI = 0,76-2,12).
Er was geen patroon in de aard van de bloedingen en er waren geen verschillen in stollingsparameters.
De betekenis van deze waarneming wordt nog onderzocht.
Bij patiënten die behandeld werden met APTIVUS zijn fatale en niet-fatale intracraniële bloedingen (ICB) gemeld.
Vele van deze patiënten hadden andere aandoeningen of gebruikten tegelijkertijd andere geneesmiddelen die mogelijk de oorzaak waren van of bijgedragen hebben aan deze complicatie.
In sommige gevallen kan een rol van APTIVUS echter niet worden uitgesloten.
Er is geen patroon van afwijkende hematologische of stollingsparameters waargenomen bij patiënten in het algemeen of voorafgaand aan het ontstaan van ICB.
Daarom is routinematige controle van de stollingsparameters momenteel niet geïndiceerd tijdens de behandeling van patiënten met APTIVUS.
In het verleden is een verhoogd risico op ICB waargenomen bij patiënten met HIV-1 in een gevorderd stadium of met AIDS; het type patiënten dat behandeld werd in het klinisch onderzoek met APTIVUS.
In in vitro experimenten werd gezien dat tipranavir de humane plaatjesaggregatie remt bij concentraties vergelijkbaar met de blootstelling bij patiënten die APTIVUS/ritonavir gebruiken.
Gelijktijdige toediening van vitamine E en tipranavir bij ratten verhoogde het bloedingseffect van tipranavir (zie rubriek 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek).
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een mogelijk verhoogd risico op bloedingen hebben door trauma, chirurgie of andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze de kans op bloedingen verhogen, zoals plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia, of bij patiënten die extra vitamine E gebruiken.
Gebaseerd op de beperkte doseringen die gebruikt zijn in klinisch onderzoek wordt
5 aanbevolen om volwassenen niet meer dan 1200 IU vitamine E per dag te laten gebruiken samen met APTIVUS.
Diabetes Mellitus/Hyperglykemie:
De novo diabetes mellitus, hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus is gerapporteerd bij patiënten die antiretrovirale therapie kregen, waaronder proteaseremmers.
In enkele gevallen was sprake van ernstige hyperglykemie, soms zelfs ketoacidose.
Veel patiënten hadden gelijktijdig andere medische aandoeningen die soms therapie vereisten met middelen waarvan bekend is dat ze diabetes mellitus of hyperglykemie kunnen veroorzaken.
Lipidenverhogingen:
Behandeling met APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir en andere antiretrovirale middelen, kan leiden tot verhoging van totaal cholesterol en triglyceriden.
Triglyceriden- en cholesterolbepalingen dienen te worden uitgevoerd voor de start en tijdens de tipranavir behandeling.
Aan de behandeling gerelateerde lipidenverhoging dient op gebruikelijke wijze behandeld te worden.
Vetredistributie:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie).
De lange termijn consequenties van dit effect zijn op dit moment onbekend.
Kennis omtrent het mechanisme is niet compleet.
Er wordt een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers en tussen lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTI’ s) verondersteld.
Een hoger risico op lypodystrofie wordt in verband gebracht met individuele factoren zoals ouderdom, en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals langdurig gebruik van antiretrovirale therapie en daarmee samenhangende metabole afwijkingen.
Bij lichamelijk onderzoek dient mede gelet te worden op uitingen van een herverdeling van vet.
Meting van nuchtere waarden van serumlipiden en bloedglucose dient overwogen te worden.
Afwijkingen in de lipiden- waarden dienen op gebruikelijke wijze behandeld te worden (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom:
Op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie wordt gestart bij met HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral gezien in de eerste weken of maanden na het starten van antiretrovirale combinatietherapie.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis pneumonie.
Elke ontstekingsreactie moet worden beoordeeld en zo nodig behandeld.
Verder is het opvlammen van herpes simplex en herpes zoster infecties gezien in klinische studies met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir.
APTIVUS bevat macrogolglycerol ricinoleaat, dat maagklachten en diarree kan veroorzaken.
APTIVUS zachte capsules bevatten een kleine hoeveelheid alcohol (7% ethanol, overeenkomend met 100 mg per capsule of 200 mg per inname).
Huiduitslag:
Milde tot matige huiduitslag waaronder urticaria, maculopapuleuse huiduitslag en fotosensitiviteit, zijn gerapporteerd bij personen die APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir gebruikten.
In fase III onderzoeken werden na 48 weken diverse soorten huiduitslag gezien bij 15,5% van de mannen en bij 20,5% van de vrouwen die APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir gebruikten.
In een interactiestudie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers die een éénmalige dosis ethinyloestradiol kregen gevolgd door APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir werd bij 33% van de personen huiduitslag gezien.
Huiduitslag samen met gewrichtspijn of stijfheid, samenknijpen van de keel, of zich uitbreidende pruritis zijn gerapporteerd bij zowel mannen als vrouwen die APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir kregen toegediend.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden
6 aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Interacties:
Het interactieprofiel van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, is complex.
Voor een beschrijving van de (mogelijke) mechanismen die bijdragen aan het interactieprofiel van APTIVUS, zie rubriek 4.5.
Abacavir en zidovudine:
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met zidovudine of abacavir, resulteert in een significante verlaging in plasmaspiegels van deze nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTI’ s).
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van zidovudine of abacavir met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir niet aanbevolen, tenzij er geen andere NRTI’ s beschikbaar zijn voor een goede behandeling (zie rubriek 4.5).
Proteaseremmers:
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met de proteaseremmers amprenavir, lopinavir of saquinavir (ieder gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir) in een dual boosted regime, resulteert in significante afname van de plasmaconcentraties van deze proteaseremmers.
Een aanzienlijke afname van de plasmaspiegel van atazanavir en een duidelijke toename van spiegels van tipranavir en ritonavir werd waargenomen bij gelijktijdig gebruik van atazanavir met APTIVUS in combinatie met ritonavir (zie rubriek 4.5).
Op dit moment zijn er geen gegevens beschikbaar over de interactie van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met andere dan bovengenoemde proteaseremmers.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van proteaseremmers met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, niet aanbevolen.
Orale anticonceptiemiddelen en oestrogenen:
Aangezien de concentratie van ethinylestradiol wordt verlaagd, wordt gelijktijdig gebruik hiervan met APTIVUS/ritonavir ontraden.
Andere of aanvullende anticonceptiemaatregelen moeten worden genomen wanneer anticonceptiemiddelen op oestrogeenbasis gelijktijdig worden gebruikt met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir (zie rubriek 4.5).
Patiënten die oestrogenen gebruiken als hormonale suppletietherapie dienen onder medische controle te blijven om symptomen van oestrogeendeficiëntie te onderkennen.
Vrouwen die oestrogenen gebruiken hebben mogelijk een verhoogd risico op niet ernstige huiduitslag.
Anti-epileptica:
Voorzichtigheid is geboden wanneer carbamazepine, fenobarbital of fenytoïne worden voorgeschreven.
APTIVUS zou minder effectief kunnen zijn door verlaagde tipranavirconcetraties in het plasma bij patiënten die deze geneesmiddelen tegelijkertijd gebruiken.
Halofantrine, lumefantrine:
Toediening van halofantrine en lumefantrine samen met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, wordt niet aanbevolen vanwege de metabole profielen van halofantrine en lumefantrine en het inherente risico op het induceren van torsades de pointes.
Disulfiram/metronidazol:
APTIVUS zachte capsules bevatten alcohol (7% ethanol, dit is 100 mg per capsule of 200 mg per dosering) dat disulfiram-achtige reacties kan geven wanneer het wordt toegediend in combinatie met disulfiram of andere geneesmiddelen die deze reactie geven (bijvoorbeeld metronidazol).
Fluticason:
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en fluticason of andere glucocorticosteroïden die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 wordt niet aanbevolen, tenzij het mogelijke voordeel van de behandeling opweegt tegen het risico op systemische effecten van corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en adrenerge suppressie (zie rubriek 4.5).
Atorvastatine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verhoogt de plasmaspiegels van atorvastatine (zie rubriek 4.5).
De combinatie wordt niet aanbevolen.
Het gebruik van andere HMG- CoA reductaseremmers, zoals pravastatine, fluvastatine of rosuvastatine dient overwogen te worden.
Echter, als atorvastatine specifiek nodig is voor een goede behandeling, is nauwkeurige controle vereist.
7 Omeprazol:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verlaagt de plasmaspiegels van omeprazol en esomeprazol (zie rubriek 4.5).
Daarom wordt de combinatie van APTIVUS/ritonavir met omeprazol of esomeprazol niet aanbevolen.
Als de combinatie onvermijdelijk is, dan moet overwogen worden de dosering van omeprazol of esomeprazol te verhogen, afhankelijk van de klinische respons op de behandeling.
Aanbevelingen voor de maximale doses van omeprazol en esomeprazol staan in de betreffende productinformatie.
Omdat APTIVUS een kleine hoeveelheid sorbitol bevat, dienen patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het interactieprofiel van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, is complex en vereist speciale aandacht, vooral bij combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Metabole eigenschappen van tipranavir:
Tipranavir is een substraat, een inductor en een remmer van cytochroom P 450 CYP3A.
Gecombineerde toediening met ritonavir in de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.2) resulteert in een netto remming van P450 CYP3A.
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir met geneesmiddelen die primair gemetaboliseerd worden door CYP3A kan resulteren in veranderde plasmaspiegels van tipranavir of de andere geneesmiddelen.
Dit kan van invloed zijn op het therapeutische effect of op het optreden van bijwerkingen (zie onderstaande lijst en details van betrokken middelen).
Geneesmiddelen die met name gecontraïndiceerd zijn vanwege de te verwachten mate van de interactie en de mogelijkheid van het optreden van ernstige bijwerkingen worden hieronder beschreven en zijn genoemd in rubriek 4.3.
Bij 16 gezonde vrijwilligers is een cocktailstudie uitgevoerd met tweemaal daags APTIVUS/ritonavir 500/200 mg, gedurende 10 dagen toegediend via capsules, om het netto effect op de activiteit van hepatisch CYP 1A2 (cafeïne), 2C9 (warfarine), 2D6 (dextromethorfan), zowel intestinaal als hepatisch CYP 3A4 (midazolam) en P-glycoproteïne (Pgp) (digoxine) te beoordelen.
Bij steady-state trad een significante inductie van CYP1A2 en een geringe inductie van CYP 2C9 op.
Er werd een krachtige remming van CYP 2D6 en zowel hepatisch als intestinaal CYP 3A4-activiteit waargenomen.
De Pgp- activiteit werd significant geremd na toediening van de eerste dosis, maar er trad een geringe inductie op bij steady-state.
De praktische aanbevelingen naar aanleiding van deze studie worden hieronder aangegeven.
Uit onderzoek met humane levermicrosomen blijkt dat tipranavir een remmer is van CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 en CYP 2D6.
Het potentiële netto effect op CYP 2D6 is remming, omdat ritonavir ook een remmer is van CYP 2D6.
Het in vivo netto effect van tipranavir/ritonavir op CYP 1A2, CYP 2C9 en CYP 2C19, dat na enkele dagen behandeling werd gezien in een voorlopig onderzoek, duidt op een mogelijk inducerende werking van APTIVUS/ritonavir op CYP1A2 en in mindere mate op CYP2C9 en Pgp.
Het is onbekend of tipranavir een remmer of een inductor is van glucuronosyltransferasen en of tipranavir CYP 1A2, CYP 2C9 en CYP 2C19 induceert.
In vitro studies laten zien dat tipranavir zowel substraat als remmer is van Pgp.
Het is moeilijk te voorspellen wat het netto effect is van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, op de orale biologische beschikbaarheid en plasmaspiegel van middelen die zowel substraat zijn van CYP3A als van Pgp.
Het netto effect zal variëren, afhankelijk van de relatieve affiniteit van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen voor CYP3A en Pgp, en de mate van het intestinale first- pass metabolisme/efflux.
Gelijktijdige toediening van APTIVUS en middelen die CYP3A en/of Pgp induceren, kan leiden tot verlaagde tipranavir-spiegels en een verminderd therapeutisch effect (zie onderstaande tekst met
8 informatie over de onderzochte middelen).
Gelijktijdige toediening van APTIVUS en geneesmiddelen die Pgp remmen kan de tipranavir plasmaspiegels doen stijgen.
Nucleoside reverse transcriptase remmers:
Omdat er geen significante invloed van nucleoside en nucleotide-analogen op het P450 enzym systeem is, is er geen doseringsaanpassing van APTIVUS noodzakelijk bij gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen.
Abacavir en zidovudine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verlaagt de AUC van abacavir met ongeveer 40% en de AUC van zidovudine met ongeveer 35%.
Er is geen invloed op de geglucuronideerde zidovudine-spiegels.
De klinische relevantie van deze dalingen is niet vastgesteld, maar het kan de werkzaamheid van deze antiretrovirale middelen verminderen.
Daarom wordt het gelijktijdig gebruik van tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met abacavir of zidovudine niet aanbevolen, tenzij er geen andere NRTI’ s beschikbaar zijn voor een goede behandeling.
In dit soort gevallen kan er geen advies over dosisaanpassing gegeven worden.
Didanosine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, veroorzaakt een afname van de AUC van didanosine.
De klinische relevantie van de daling van de didanosine spiegels is niet vastgesteld.
Voor de periode tussen de inname van de maagsapresistente formulering van didanosine en APTIVUS zachte capsules, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, dient men minimaal 2 uur aan te houden om onverenigbaarheid van de formuleringen te vermijden.
Lamivudine en Stavudine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, veroorzaakt geen significante verandering van de AUC van lamivudine of stavudine.
Dosisaanpassing van lamivudine of stavudine is niet noodzakelijk.
Nucleotide reverse transcriptase remmers:
Tenofovir:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, gaf geen significante verandering in de plasmaspiegel van tenofovir.
Dosisaanpassing van tenofovir is niet noodzakelijk.
Non-nucleoside reverse transcriptase remmers (NNRTI’ s):
Efavirenz:
Steady-state efavirenz 600 mg qd in combinatie met steady-state APTIVUS en laag gedoseerd ritonavir (500/200 mg bid) gaf geen significante verandering van de AUC en Cmax van tipranavir, en gaf een toename in Cp12h van 19,2%, wat als niet klinisch relevant beschouwd wordt.
APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir had geen significant effect op de Cmin van efavirenz.
Nevirapine:
Er is geen specifieke interactiestudie uitgevoerd tussen APTIVUS en laaggedoseerd ritonavir (500/200 mg bid) met nevirapine.
De beperkte gegevens uit een fase IIa studie met HIV- geïnfecteerde patiënten suggereren echter dat er geen significante interactie te verwachten is tussen nevirapine en APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir.
Bovendien liet een studie met APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir en een andere NNRTI (efavirenz) geen klinisch relevante interactie zien (zie boven).
Daarom is het niet nodig de dosis aan te passen.
Proteaseremmers:
Amprenavir, lopinavir, saquinavir:
In een klinische studie met dual-boosted proteaseremmer combinatietherapie bij HIV-geïnfecteerde volwassen patiënten, die in het verleden meerdere antiretrovirale middelen gebruikt hadden, veroorzaakte APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, een afname van 55%, 70% en 78% in de Cmin van respectievelijk amprenavir, lopinavir en saquinavir.
Gelijktijdige toediening van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met amprenavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir of saquinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen, omdat de klinische relevantie van de afname in de spiegels niet is vastgesteld.
Als de combinatie toch noodzakelijk wordt geacht, wordt sterk aanbevolen om de plasmaspiegels van deze proteaseremmers te monitoren.
Gelijktijdige toediening van tipranavir/ritonavir en atazanavir/ritonavir In een onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van atazanavir 300 mg met tipranavir/ritonavir 500/100 mg tweemaal daags enerzijds in een duidelijke
9 toename van de tipranavirspiegels (Cp12h ratio 1,75 met 90% CI [1,39-2,20]) en de ritonavirspiegels (AUC ratio 1,51 met 90% CI [1,24-1,83] en Cmax ratio 1,38 met 90% CI [1,13-1,67]), geassocieerd met verhoogd risico op toxiciteit, en anderzijds in een duidelijke afname van de atazanavirspiegels, geassocieerd met risico op verlies van effectiviteit (AUC0-24h ratio 0,32 met 90% CI [0,29-0,36], Cmax ratio 0,43 met 90% CI [0,38-0,50] en Cp24h ratio 0,19 met 90% CI [0,15-0,24]).
Derhalve wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch nodig wordt geacht, wordt nauwkeurige controle van de veiligheid van tipranavir en controle van de plasmaspiegels van atazanavir dringend aanbevolen.
Op dit moment zijn er geen gegevens beschikbaar over interacties van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met andere dan bovengenoemde proteaseremmers.
Daarom wordt de combinatie van andere dan bovengenoemde proteaseremmers met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Entreeremmers:
In studies waarin tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, werd toegediend met of zonder enfuvirtide, is gezien dat de steady-state tipranavir dalspiegels in plasma 45% hoger waren wanneer patiënten ook enfuvirtide kregen toegediend dan wanneer patiënten geen enfuvirtide kregen toegediend.
Er is geen informatie beschikbaar over de AUC en Cmax -waardes Een farmacokinetische interactie wordt op basis van het werkingsmechanisme niet verwacht en de interactie is niet aangetoond in een gecontroleerde interactiestudie.
De klinische betekenis van de verkregen gegevens, vooral met betrekking tot het veiligheidsprofiel van tipranavir/ ritonavir, blijft onbekend.
De klinische gegevens uit de RESIST onderzoeken duiden echter niet op een klinisch relevant effect op het tipranavir/ ritonavir veiligheidsprofiel wanneer tipranavir/ ritonavir al dan niet gecombineerd wordt met enfuvirtide.
Anti-epileptica:
Carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne induceren CYP3A4 en dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met APTIVUS/ ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van carbamazepine in een dosering van 200 mg tweemaal daags gaf een verlaagde tipranavirspiegel (Cmin nam af met 61% vergeleken met controles in het verleden), die kan lijden tot verminderde effectiviteit.
Hogere carbamazepine doseringen kunnen zelfs tot een grotere afname van de tipranavirspiegel leiden.
De totale Cmin van carbamazepine en zijn actieve metaboliet Cmin neemt toe met 23%, hiervan wordt verwacht dat dit geen klinische consequenties heeft.
Antimycotica:
Fluconazol:
APTIVUS, gecombineerd toegediend met laag gedoseerd ritonavir, heeft een gering effect op de steady-state farmacokinetiek van fluconazol.
Fluconazol verhoogt de AUC en de Cmin van tipranavir met respectievelijk 56% en 104%, vergeleken met historische gegevens.
Dosisaanpassing is niet noodzakelijk.
Afgeraden wordt meer dan 200 mg fluconazol per dag te geven.
Itraconazol/ ketoconazol:
Op theoretische gronden zal APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, de itraconazol- of ketoconazolspiegels verhogen.
Voorzichtigheid moet worden betracht met het gebruik van itraconazol of ketoconazol; afgeraden wordt om meer dan 200 mg per dag te geven.
Voriconazol:
Omdat meerdere enzymsystemen betrokken zijn bij het metabolisme van voriconazol, is de interactie moeilijk te voorspellen.
HMG-CoA reductaseremmers:
Simvastatine en lovastatine:
De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn sterk afhankelijk van CYP3A voor hun metabolisme.
Derhalve is gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en deze geneesmiddelen gecontraïndiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie, inclusief rhabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Atorvastatine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verhoogt de plasmaspiegel van een enkelvoudige dosis van atorvastatine ongeveer 8-10 maal, en vermindert de AUC van de metabolieten met ongeveer 85%.
Atorvastatine geeft geen significante verandering van de AUC, Cmax
10 en Cmin van tipranavir.
De combinatie wordt niet aanbevolen.
Het gebruik van andere HMG-CoA reductaseremmers zoals pravastatine, fluvastatine of rosuvastatine dient overwogen te worden.
Als echter atorvastatine specifiek nodig is voor een goede behandeling is zorgvuldige controle vereist (zie rubriek 4.4).
CYP-isoenzym-inductors:
Rifampicine:
Rifampicine is een sterke inductor van CYP3A4 die een aanzienlijke daling van de concentratie van andere proteaseremmers blijkt te veroorzaken.
Dit kan resulteren in virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.
Bij pogingen om de verminderde blootstelling te compenseren door verhoging van de dosis van andere proteaseremmers met ritonavir, werd een hoge frequentie van leverreacties waargenomen.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Rifabutine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, kan de plasmaspiegel van rifabutine tot een factor drie verhogen; de actieve metaboliet wordt tot 20 maal verhoogd.
Rifabutine verhoogt de Cmin van tipranavir met 16%.
Een verlaging van de dosering rifabutine met ten minste 75% van de gebruikelijke 300 mg/ dag wordt aanbevolen (bijvoorbeeld 150 mg om de dag of drie maal per week).
Patiënten die rifabutine gelijktijdig met APTIVUS/ ritonavir gebruiken, dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op het optreden van bijwerkingen van de rifabutine behandeling.
Verdere verlaging van de dosering kan noodzakelijk zijn.
Sint-janskruid (Hypericum perforatum):
Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint- janskruid (Hypericum perforatum) kan de plasmaspiegel van tipranavir afnemen.
Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddel-metaboliserende enzymen door het sint-janskruid.
Kruidenpreparaten met sint-janskruid dienen daarom niet met APTIVUS te worden gecombineerd.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, dient het gebruik van sint-janskruid te worden gestaakt en dienen de viral load en de tipranavirspiegel te worden gecontroleerd.
Bij beëindiging van het gebruik van sint-janskruid kan de tipranavirspiegel stijgen.
Mogelijk moet de dosering van APTIVUS worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot ten minste twee weken na beëindiging van de behandeling aanhouden (zie rubriek 4.3).
CYP-isoenzymremmers:
Clarithromycine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verhoogt de AUC en de Cmin van clarithromycine met respectievelijk 19% en 68%, het verlaagt de AUC van de actieve 14-hydroxy metaboliet met meer dan 95%.
Hoewel de veranderingen in clarithromycine waarden niet als klinisch relevant worden beschouwd, dient de daling van de 14-OH metaboliet AUC in acht te worden genomen bij de behandeling van infecties veroorzaakt door Haemophilus influenzae, waarbij de 14- OH metaboliet het meest actief is.
Clarithromycine verhoogt de Cmin van tipranavir met meer dan 100%.
Deze grote verhoging van de Cmin kan klinisch relevant zijn.
Patiënten die clarithromycine gebruiken in een dosering hoger dan 500 mg tweemaal per dag moeten nauwlettend gecontroleerd worden op tekenen van toxiciteit.
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie dienen de volgende dosisaanpassingen overwogen te worden: bij patiënten met CLCR 30 tot 60 ml/ min dient de clarithromycine dosis met 50% verlaagd te worden; bij patiënten met CLCR < 30 ml/ min dient de clarithromycine dosis met 75% verlaagd te worden.
Bij patiënten met een normale nierfunctie is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Andere middelen:
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en werkzame stoffen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/ of levensbedreigende aandoeningen, is gecontraïndiceerd.
Tot deze werkzame stoffen behoren anti-aritmica (amiodaron, bepridil, quinidine), antihistaminica (astemizol, terfenadine), ergot-alkaloïden (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), motiliteitsbevorderende middelen (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), en sedativa/ slaapmiddelen (triazolam) (zie rubriek 4.3).
11 Verder is APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, gecontraïndiceerd bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP2D6 voor de klaring, waaronder de anti-aritmica flecaïnide, propafenon en metoprolol toegediend bij hartfalen (zie rubriek 4.3).
Sommige middelen bij infecties worden niet aanbevolen (halofantrine, lumefantrine) als ook sommige andere middelen (tolterodine) (zie rubriek 4.4).
Orale anticonceptiemiddelen/ oestrogenen:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verlaagt de AUC en Cmax van ethinyl- oestradiol met 50%; het effect op de farmacokinetiek van norethidron is gering.
Gelijktijdig gebruik met tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, wordt niet aanbevolen.
Andere of aanvullende anticonceptiemaatregelen moeten worden genomen wanneer anticonceptiemiddelen op oestrogeenbasis gelijktijdig worden gebruikt met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir.
Patiënten die oestrogenen gebruiken als hormonale suppletietherapie dienen onder medische controle te blijven om symptomen van oestrogeen-deficiëntie te onderkennen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Fosfodiësterase 5 (PDE5) remmers:
Sildenafil en vardenafil:
Bijzondere voorzichtigheid moet worden betracht wanneer de fosfodiësterase (PDE5) remmers sildenafil of vardenafil worden voorgeschreven aan patiënten die APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir krijgen.
Aangenomen wordt dat gelijktijdige toediening van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en PDE5-remmers de PDE5-concentratie substantieel zal verhogen en kan resulteren in een toename van de met PDE5-remmers geassocieerde bijwerkingen, inclusief hypotensie, verandering in het gezichtsvermogen en een aanhoudende erectie.
Tadalafil:
In een farmacokinetiek onderzoek bij gezonde, mannelijke vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en een eenmalige dosis tadalafil in verhoogde tadalafil blootstelling (AUC nam met een factor 2,3 toe) na de eerste toediening, maar de tadalafil blootstelling bij steady-state veranderde niet.
Daarom wordt aangeraden tadalafil pas voor te schrijven na ten minste 7 dagen van behandeling met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir.
Narcotische analgetica (methadon/ pethidine):
In een onderzoek bij gezonde, nuchtere vrijwilligers resulteerde gelijktijdig gebruik van APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir en een eenmalige dosis methadon in een afname van de farmacokinetische parameters van methadon (AUC0- 24h ratio 0,47 met 90% CI [0,44; 0,51] en Cmax ratio 0,45 met 90% CI [0,41; 0,49]).
Daarom dienen patiënten in dergelijke gevallen te worden gecontroleerd op het optreden van het opiaatonthoudingssyndroom.
De methadondosering dient eventueel verhoogd te worden.
Gelijktijdige toediening van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir en pethidine zal waarschijnlijk de pethidine concentraties verlagen en de spiegels van de metaboliet norpethidine verhogen.
Verhoging van de pethidine dosering en langdurig gebruik van pethidine samen met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir wordt niet aanbevolen, vanwege de verhoogde concentraties van de metaboliet norpethidine die zowel een analgetisch effect heeft als een stimulering van het centrale zenuwstelsel geeft (bijvoorbeeld insulten).
Immunosuppressiva (cyclosporine, tacrolimus, sirolmus):
Spiegels van cyclosporine, tacrolimus of sirolimus kunnen niet voorspeld worden bij gelijktijdige toediening met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, door het tegengestelde effect van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, op CYP3A en Pgp.
Intensievere controle van de spiegels van deze geneesmiddelen wordt aanbevolen totdat de bloedspiegels zijn gestabiliseerd.
Warfarine en andere anticoagulatia:
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir en warfarine zou het metabolisme van S-warfarine kunnen veranderen (in eerste instantie werd een remming waargenomen en na 10 dagen een netto inductie). Derhalve zou APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, kunnen leiden tot verandering van de INR (International Normalised Ratio) waarden en zou het de antistolling kunnen beïnvloeden (trombogeen effect), of het risico op bloedingen kunnen verhogen.
Nauwkeurige klinische controle en INR-metingen worden aanbevolen indien deze geneesmiddelen gecombineerd worden.
12 Antacida:
Gelijktijdige toediening van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met 20 ml aluminium- en magnesiumbevattende vloeibare antacida, leidt tot een daling van de AUC12h, de Cmax en de Cmin van tipranavir met 25 – 29%.
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir en antacida dienen gescheiden ingenomen te worden met een tijdsinterval van ten minste 2 uur.
Protonpompremmers:
Omeprazol:
In klinische farmacokinetische studies met tipranavir/ ritonavir gecombineerd met omeprazol (40 mg eenmaal daags) zijn geen klinisch relevante veranderingen van de tipranavir/ ritonavir plasmaspiegels waargenomen.
Aanpassing van de tipranavir/ ritonavir dosis is daarom niet nodig.
In steady-state veroorzaakte tipranavir/ ritonavir een afname van de AUC en Cmax van omeprazol van respectievelijk 71% en 73%.
Voor de S-enantiomeer esomeprazol werden vergelijkbare effecten gezien.
Daarom wordt de combinatie van tipranavir/ ritonavir met omeprazol of esomeprazol niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Als de combinatie onvermijdelijk is moet overwogen worden de dosering van omeprazol of esomeprazol te verhogen op geleide van de klinische respons.
Het is niet bekend of dosisaanpassing van omeprazol of esomeprazol de waargenomen farmacokinetische interactie kan ondervangen.
Aanbevelingen voor de maximale doses van omeprazol en esomeprazol staan in de betreffende productinformatie.
H2-receptorantagonisten:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over H2-recepterantagonisten in combinatie met tipranavir/ ritonavir.
De verhoogde pH in de maag als gevolg van de therapie met H2- receptorantagonisten heeft waarschijnlijk geen effect op de tipranavir plasmaspiegels.
Voorzichtigheid moet worden betracht als deze geneesmiddelen gelijktijdig met tipranavir en laag gedoseerd ritonavir worden toegediend.
Theofylline:
Gebaseerd op de gegevens van de cocktailstudie waarin de AUC van cafeïne (substraat van CYP1A2) werd gereduceerd met 43%, wordt aangenomen dat APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, de theofyllinespiegel verlaagt.
De theofyllinespiegel dient gecontroleerd te worden tijdens de eerste twee weken van het gelijktijdige gebruik met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en de dosering van theofylline dient zonodig verhoogd te worden.
Desipramine:
Verondersteld wordt dat APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, de desipraminespiegel verhoogt.
Aanbevolen wordt de dosering van desipramine te verlagen en de desipraminespiegels te monitoren.
Midazolam:
Het gelijktijdige gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en oraal toegediend midazolam is gecontraïindiceerd (zie rubriek 4.3).
Ritonavir is een sterke remmer van CYP3A4 en zal daarom geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd beïnvloeden.
Wanneer gelijktijdig toegediend met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, bij steady-state, werd de spiegel van midazolam na éénmalige intraveneuze toediening verhoogd met een factor 2,8 (AUC0-24h) en werd de spiegel van oraal toegediend midazolam verhoogd met een factor 10.
Als APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, toegediend wordt in combinatie met parenteraal toegediend midazolam dient nauwkeurige controle plaats te vinden op ademhalingsdepressie en/ of verlengde sedatie en dient overwogen te worden om de dosering van midazolam aan te passen.
Digoxine:
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, kan de blootstelling aan oraal toegediende digoxine na de eerste inname verdubbelen, terwijl het netto effect bij steady-state een geringe afname van de digoxine-blootstelling kan laten zien.
Aanbevolen wordt de digoxine-spiegels te controleren totdat steady-state is bereikt.
Trazodon:
In een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers leidde gelijktijdig gebruik van een lage dosis ritonavir (200 mg tweemaal daags) met een enkele dosis trazodon tot een verhoogde plasmaspiegel van trazodon (de AUC nam toe met factor 2,4).
In dit onderzoek zijn bijwerkingen zoals misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en bewusteloosheid geobserveerd na gelijktijdige toediening van trazodon en ritonavir.
Het is echter niet bekend of de combinatie tipranavir/ ritonavir een grotere
13 toename in trazodonblootstelling zou kunnen veroorzaken.
De combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt en een lagere dosis trazodon dient te worden overwogen.
Bupropion:
Gelijktijdige toediening van APTIVUS met laag gedoseerd ritanovir bij steady-state resulteerde in een afname van ongeveer 50% van de Cmax en AUC0-12h van bupropion.
Dit effect kan het gevolg zijn van de inductie van het metabolisme van bupropion.
Er was geen relevante verandering in de Cmin van tipranavir.
Indien gelijktijdige toediening van bupropion niet te vermijden is, dient nauwkeurige klinische controle plaats te vinden op de werkzaamheid van bupropion, zonder dat de aanbevolen dosering wordt overschreden, ondanks de waargenomen inductie.
Loperamide:
Een farmacodynamische interactiestudie bij gezonde vrijwilligers laat zien dat toediening van loperamide en APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, geen klinisch relevante verandering gaf in de respiratoire respons op kooldioxide.
Farmacokinetische analyse laat een verlaging zien van de AUC en Cmax van respectievelijk 51% en 61%, en een verlaging van de Cmin van tipranavir van 26%.
De klinische relevantie van deze veranderingen is niet bekend.
Fluticasonpropionaat (interactie met ritonavir):
In een klinische studie bij gezonde vrijwilligers, waar ritonavir 100 mg capsules tweemaal daags gelijktijdig werd gebruikt met 50 µg intranasaal fluticasonpropionaat (4 maal daags) gedurende 7 dagen, namen de fluticasonpropionaat plasmaspiegels significant toe, terwijl de intrinsieke cortisolspiegels afnamen met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%).
Een groter effect mag worden verwacht wanneer fluticasonpropionaat geïnhaleerd wordt.
Systemische corticosteroïd-effecten waaronder het syndroom van Cushing en adrenerge suppressie zijn gerapporteerd bij patiënten die ritonavir en fluticasonpropionaat gebruikten (geïnhaleerd of intranasaal toegediend); dit kan ook optreden bij andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via CYP 3A, zoals budesonide.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en deze glucocoticosteroïden niet aangeraden, tenzij het mogelijke voordeel van de behandeling opweegt tegen het risico op systemische effecten van corticosteroïden (zie rubriek 4.4).
Een dosisverlaging van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten dient overwogen te worden, of er kan worden overgestapt naar een glucocorticoïd dat geen substraat is voor CYP3A4 (zoals beclomethason).
Bovendien is, in geval van stoppen van glucocorticoïden een geleidelijke dosisreductie gedurende een langere periode wellicht noodzakelijk.
Het effect van hogere systemische fluticason blootstelling op ritonavir plasmaspiegels is nog niet bekend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van APTIVUS bij zwangere vrouwen.
In proefdierstudies werd reprotoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is onbekend.
Tipranavir dient tijdens de zwangerschap uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
APTIVUS heeft een ongunstige wisselwerking met orale anticonceptiva.
Daarom dient tijdens de behandeling een andere, effectieve en veilige anticonceptiemethode te worden gebruikt.
Algemeen wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde moeders baby’ s onder geen enkele omstandigheid borstvoeding geven om de transmissie van HIV te vermijden.
Daarom dienen moeders de borstvoeding te stoppen indien ze APTIVUS gebruiken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De patiënt dient erop gewezen te worden dat APTIVUS zachte capsules een kleine hoeveelheid alcohol bevatten (7% ethanol, dit is 100 mg per capsule of 200 mg per dosering).
14 4.8 Bijwerkingen
Ernstige levertoxiciteit is gerapporteerd tijdens het gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir.
In de fase 3 RESIST onderzoeken werden significant meer verhoogde transaminase-waarden gezien in de APTIVUS/ ritonavir arm dan in de referentie arm.
Regelmatige controle is daarom noodzakelijk bij patiënten die behandeld worden met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir (zie rubriek 4.4).
Er zijn weinig gegevens beschikbaar over het gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B of C.
Men dient derhalve voorzichtig te zijn met het gebruik van APTIVUS bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B of C.
APTIVUS dient in deze patiëntengroep alleen gebruikt te worden als de potentiële voordelen opwegen tegen het mogelijke risico, en met frequentere klinische en laboratorium controle.
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, is onderzocht in klinische studies inclusief het compassionate use programma bij in totaal 6308 HIV-positieve volwassenen.
Hiervan kregen 5219 patiënten een dosering van 500 mg/ 200 mg tweemaal daags en werden 909 volwassenen ten minste 48 weken behandeld met 500 mg/ 200 mg tweemaal daags, waaronder 541 in de RESIST-1 en RESIST-2 onderzoeken.
De hierna beschreven klinische veiligheidsaspecten (levertoxiciteit, hyperlipidemie, bloedingen en huiduitslag) werden vaker gezien bij de met APTIVUS/ ritonavir behandelde patiënten dan bij de patiënten in de referentie arm in de RESIST onderzoeken, of zijn gezien bij het gebruik van APTIVUS/ ritonavir.
De klinische betekenis van deze waarnemingen is niet volledig opgehelderd.
Levertoxiciteit:
Na 48 weken behandelen was de frequentie van graad 3 of 4 ALAT en/ of ASAT afwijkingen hoger bij de met APTIVUS/ ritonavir behandelde patiënten dan bij de patiënten in de referentie arm (10% respectievelijk 3,4%).
Multi-variate analyse liet zien dat uitgangswaarden van ALAT en ASAT hoger dan DAIDS graad 1 en co-infectie met hepatitis B of C risicofactoren zijn voor deze verhogingen.
Bij de meeste patiënten kon de behandeling met APTIVUS/ ritonavir gecontinueerd worden.
Hyperlipidemie:
Graad 3 of 4 stijgingen van de triglyceriden kwamen vaker voor in de APTIVUS/ ritonavir arm dan in de referentie arm.
Na 48 weken behandelen was de frequentie 25,2% in de APTIVUS/ ritonavir arm en 15,6% in de referentie arm.
Bloedingen:
Deelnemers aan het RESIST onderzoek die APTIVUS/ ritonavir gebruikten leken een verhoogd risico op bloedingen te hebben: na 24 weken was het relatieve risico 1,98 (95% CI = 1,03 – 3,80).
Na 48 weken was het relatief risico afgenomen tot 1,27 (95% CI = 0,76-2,12).
Er was geen patroon in de aard van de bloedingen en er waren geen verschillen in stollingsparameters.
De betekenis van deze waarneming wordt nog onderzocht.
Bij patiënten die behandeld werden met APTIVUS zijn fatale en niet-fatale intracraniële bloedingen (ICB) gemeld.
Vele van deze patiënten hadden andere aandoeningen of gebruikten tegelijkertijd andere geneesmiddelen die mogelijk de oorzaak waren van of bijgedragen hebben aan deze complicatie.
In sommige gevallen kan een rol van APTIVUS echter niet worden uitgesloten.
Er is geen patroon van afwijkende hematologische of stollingsparameters waargenomen bij patiënten in het algemeen of voorafgaand aan het ontstaan van ICB.
Daarom is routinematige controle van de stollingsparameters momenteel niet geïndiceerd tijdens de behandeling van patiënten met APTIVUS.
In het verleden is er een verhoogd risico op ICB waargenomen bij patiënten met HIV-1 in een gevorderd stadium of met AIDS; het type patiënten dat behandeld werd in het klinisch onderzoek met APTIVUS.
Huiduitslag:
Onderzoek bij vrouwen naar de interactie tussen APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en ethinyloestradiol/ norethindrone liet een hoge frequentie van niet-ernstige huiduitslag zien.
In de RESIST onderzoeken was de kans op huiduitslag vergelijkbaar voor de 15 APTIVUS/ ritonavir arm en de referentie arm (respectievelijk 16,3% en 12,5%, zie rubriek 4.4).
In het klinisch ontwikkelingsprogramma van APTIVUS zijn geen gevallen van het Stevens-Johnson syndroom of van toxic epidermal necrolysis gemeld.
De meest voorkomende bijwerkingen, ongeachte de ernst ervan (graad 1-4), die gemeld werden in de APTIVUS/ ritonavir groepen (n=749) in het fase III klinisch onderzoek worden hierna weergegeven per orgaansysteem en naar frequentie volgens onderstaande indeling:
Zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10)
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: diarree, misselijkheid.
Vaak: braken, winderigheid, opgezette buik, buikpijn, dunne ontlasting, dyspepsie.
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: huiduitslag, jeuk.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak: hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, verminderde eetlust.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid.
Klinisch relevante bijwerkingen met matige tot ernstige intensiteit, optredend in minder dan 1% (< 1/ 100) van de volwassenen patiënten behandeld met de dosering van 500 mg/ 200 mg tipranavir/ ritonavir in alle fase II en III onderzoeken (n=1397), worden hieronder weergegeven per orgaansysteem en naar frequentie volgens onderstaande indeling:
Soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000)
Onderzoeken:
Soms: verhoogde leverenzymen (ALAT, ASAT), verhoogd lipase, abnormale leverfunctietest (ALAT, ASAT), gewichtsafname.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms: anemie, neutropenie, thrombocytopenie.
Zenuwstelselaandoeningen:
Soms: duizeligheid, perifere neuropathie, slaperigheid.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms: dyspneu.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Soms: gastro-oesofagale reflux, pancreatitis.
Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms: nierinsufficiëntie.
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Soms: exantheem, lipoatrofie, verworven lipodystrofie, lipohypertrofie.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
16 Soms: spierkramp, spierpijn.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Soms: verminderde eetlust, diabetes mellitus, hyperamylasemie, hypercholesterolemie.
Zelden: uitdroging, lipoatrofie in het gezicht, hyperglykemie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms: griepachtige verschijnselen, malaise, koorts.
Immuunsysteemaandoeningen:
Soms: overgevoeligheid.
Lever- en galaandoeningen:
Soms: cytolitische hepatitis, hepatische steatosis, hepatitis, toxische hepatitis.
Zelden: leverfalen (waaronder met fatale afloop), hyperbilirubinemie.
Psychische stoornissen:
Soms: slapeloosheid, slaapstoornissen.
Afwijkende laboratoriumwaarden
De frequenties van duidelijk afwijkende klinische laboratoriumwaarden (graad 3 of 4) gemeld bij ten minste 2% van de patiënten in de APTIVUS/ ritonavir arm in het fase III klinisch onderzoek (RESIST- 1 en RESIST-2) na 48 weken waren: verhoogd ASAT (6,1%), verhoogd ALAT (9,7%), verhoogd amylase (6,0%), verhoogd cholesterol (4,2%), verhoogde triglyceriden (24,9%) en afname van het aantal witte bloedcellen (5,7%).
Antiretrovirale combinatietherapie, waaronder regimes met een proteaseremmer, is bij sommige patiënten geassocieerd met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer subcutaan vet, toename van intra-abdominaal vet, hypertrofie van de borsten en accumulatie van dorsocervicaal vet (‘ buffalo hump’).
Proteaseremmers worden ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie en hyperglykemie.
Verhoogd CPK, myalgie, myositis en -zelden- rhabdomyolyse, zijn gemeld bij proteaseremmers, vooral bij gebruik in combinatie met nucleoside reverse transcriptase remmers.
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de antiretrovirale combinatietherapie kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties optreden (zie rubriek 4.4).
Reactivering van herpes simplex en herpes zoster virusinfecties is waargenomen in de RESIST-onderzoeken.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen antidotum bekend tegen een APTIVUS overdosering.
Behandeling van overdosering moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale functies en observatie van de klinische status van de patiënt.
Indien geïndiceerd, kan eliminatie van ongeabsorbeerde tipranavir bestanddelen bereikt worden door braken of maagspoeling.
Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij verwijdering van ongeabsorbeerd geneesmiddel.
Aangezien tipranavir in hoge mate is gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke verwijdering van dit geneesmiddel.
17 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmers, ATC-code:
J05A E09
Werkingsmechanisme:
Het humane immunodeficiëntie virus (HIV-1) codeert een aspartyl protease dat essentieel is voor de splitsing en maturatie van virale precursor eiwitten.
Tipranavir is een non-peptide remmer van het HIV-1 protease die de vorming van virusdeeltjes remt en daarmee de virale vermenigvuldiging.
Antivirale activiteit in vitro:
Tipranavir remt de vermenigvuldiging van laboratorium stammen van HIV-1 en van klinische isolaten in modellen voor acute T-cel infectie, met 50% en 90% effectieve concentraties (EC50 en EC90) van respectievelijk 0,03 tot 0,07 µM (18-42 ng/ ml) en 0,07 tot 0,18 µM (42-108 ng/ ml).
In vitro heeft tipranavir antivirale activiteit tegen een breed scala van HIV-1 groep M non-clade B isolaten (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
Groep O en HIV-2 isolaten zijn in vitro minder gevoelig voor tipranavir met EC50 waarden die variëren tussen respectievelijk 0,164-1 µM en 0,233-0,522 µM.
Eiwitbinding studies toonden aan dat de antivirale activiteit van tipranavir gemiddeld met een factor 3,75 afneemt wanneer humaan serum aanwezig is.
Resistentie:
De ontwikkeling van tipranavir-resistentie in vitro is langzaam en ingewikkeld.
In een bepaald in vitro resistentie-experiment, werd een HIV-isolaat dat 87-voudig resistent was tegen tipranavir na 9 maanden geselecteerd.
Het isolaat bevatte 10 mutaties in het protease:
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/ T, A71V, V82L, I84V en tevens een mutatie in de gag polyproteïne CA/ P2 splitsingsplaats.
Reverse genetics experimenten toonden aan dat de aanwezigheid van 6 mutaties in het protease (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) noodzakelijk was om een > 10- voudige resistentie voor tipranavir te krijgen terwijl het 10-mutatie genotype een 69-voudige resistentie voor tipranavir gaf.
In vitro is er een negatieve correlatie tussen de resistentiegraad voor tipranavir en de virale replicatie capaciteit.
Recombinante virussen met een ≥ 3-voudige resistentie voor tipranavir groeien met minder dan 1% van de snelheid die gevonden werd voor het wildtype HIV-1 onder dezelfde condities.
Tipranavir resistente virussen die in vitro ontstaan uit wildtype HIV-1 laten een afgenomen gevoeligheid zien voor de proteaseremmers amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir en ritonavir, maar blijven gevoelig voor saquinavir.
Met behulp van een serie van multipele stapsgewijze regressie analyses van baseline en on-treatment genotypes uit alle klinische studies, zijn 16 aminozuren in verband gebracht met afgenomen gevoeligheid voor tipranavir en/ of een verminderde viral load respons na 48 weken:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V.
Klinische isolaten die een meer dan tienvoudige afname in gevoeligheid voor tipranavir toonden, bevatten acht of meer met tipranavir-geassocieerde mutaties.
Uit fase II en III klinisch onderzoek bij 276 patiënten met on-treatment genotypes bleek dat L33F/ I/ V, V82T/ L en I84V de overheersende mutaties zijn die ontstaan tijdens de behandelding met APTIVUS.
Een combinatie van deze drie is gewoonlijk noodzakelijk voor verminderde gevoeligheid.
Mutaties op positie 82 ontstaan op twee manieren: door verandering van de bestaande mutatie 82A naar 82T, of door mutatie van het wildtype 82V naar 82L.
Kruisresistentie:
Tipranavir behoudt aanzienlijke antivirale activiteit (< 4-voudige resistentie) tegen de meerderheid van klinische HIV-1 isolaten die een verminderde gevoeligheid bezitten na behandeling met de thans geregistreerde proteaseremmers amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir en saquinavir.
Meer dan 10-voudige resistentie voor tipranavir is zeldzaam (< 2,5% van de geteste isolaten) in virussen die geïsoleerd zijn uit patiënten die veel antiretrovirale middelen gebruikt hadden, waaronder meerdere peptide proteaseremmers.
Klinische farmacodynamische gegevens:
De volgende klinische gegevens zijn afkomstig uit een 48 weken analyse van lopende studies (RESIST-1 en RESIST-2) die het effect meten op plasma HIV RNA-spiegels en CD4-waarden.
RESIST-1 en RESIST-2 zijn nog lopende gerandomiseerde, open- label, multicenter onderzoeken bij HIV-positieve, triple-class ervaren patiënten, naar het effect van de behandeling met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir (500 mg/ 200 mg tweemaal
18 daags) en een optimised background regimen (OBR), individueel bepaald voor elke patiënt gebaseerd op genotypische resistentietests en het behandelingsverleden van de patiënt.
De referentie behandeling omvat een ritonavir boosted PI (ook individueel vastgesteld) en een OBR.
De ritonavir boosted PI werd gekozen uit saquinavir, amprenavir, indinavir of lopinavir/ ritonavir.
Alle patiënten hadden ten minste twee PI-bevattende antiretrovirale behandelingen ontvangen en reageerden niet op een PI- bevattende behandeling op het moment van inclusie in de studie.
Ten minste één primaire protease genmutatie van 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V of 90M moest aanwezig zijn bij de start van het onderzoek, met niet meer dan twee mutaties in codons 33, 82, 84 of 90.
Na acht weken behandeling mochten patiënten die de referentie behandeling kregen en voldeden aan de in het protocol gedefinieerde grenzen van virologisch falen stoppen met de behandeling en switchen naar APTIVUS/ ritonavir in een aparte vervolgstudie.
De mediane leeftijd van de 1483 patiënten die geïncludeerd waren bij de eerste analyse was 43 jaar (van 17 tot 80), 86% was van het mannelijke geslacht, 75% was blank, 13% negroïde en 1% Aziatisch.
In de APTIVUS-arm en de referentie-arm bedroegen de mediane baseline CD4-waarden respectievelijk 158 en 166 cellen/ mm3 (range 1-1893 respectievelijk 1-1184 cellen/ mm3); de mediane baseline plasma HIV-1 RNA was respectievelijk 4,79 en 4,80 log10 kopieën/ ml (range 2,34-6,52 respectievelijk 2,01-6,76 log10 kopieën/ ml).
Patiënten waren eerdere blootgesteld aan gemiddeld 6 NRTI’ s, 1 NNRTI en 4 PI’ s.
In beide studies gezamenlijk had 67% van de patiënten virus dat resistent was tegen de van te voren uitgekozen referentie PI’ s en had 22% mogelijk resistent virus.
In totaal had 10% van de patiënten eerder enfuvirtide gebruikt.
Patiënten hadden baseline HIV-1 isolaten met een mediaan van 16 HIV-1 protease genmutaties, met gemiddeld 3 primaire protease genmutaties D30N, L33F/ I, V46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ L, I84V en L90M.
Met betrekking tot mutaties op codon 33, 82, 84 en 90 had ongeveer 4% geen mutaties, had 24% mutaties op codons 82 (minder dan 1% van de patiënten had de mutatie V82L) en 90, had 18% mutaties op codons 84 en 90, en had 53% minstens één key mutatie op codon 90.
Eén patiënt in de APTIVUS arm had vier mutaties.
Bovendien had de meerderheid van de deelnemers mutaties die geassocieerd waren met zowel NRTI- als NNRTI-resistentie.
Baseline fenotypische gevoeligheid is geëvalueerd in 454 baseline patiëntenmonsters.
De gemiddelde afname in gevoeligheid ten opzichte van het wildtype was 2-voudig voor tipranavir, 12-voudig voor amprenavir, 55-voudig voor atazanavir, 41-voudig voor indinavir, 87-voudig voor lopinavir, 41-voudig voor nelfinavir, 195-voudig voor ritonavir en 20-voudig voor saquinavir.
De gecombineerde behandelingsrespons (samengesteld eindpunt gedefinieerd als patiënten met een bevestigde 1 log RNA reductie ten opzichte van het uitgangsniveau en zonder aanwijzingen voor het falen van de behandeling) na 48 weken in beide studies was 34% in de APTIVUS/ ritonavir arm en 15% in de referentie arm.
In het bovenste deel van onderstaande tabel wordt de behandelingsrespons weergegeven voor de hele populatie, gesplitst naar enfuvirtide gebruik.
In het onderste deel wordt de behandelingsresponse gegeven voor de subgroep met genotypische resistentie onderverdeeld per proteaseremmer.
19 Behandelingsresponse* in week 48 (gepoolde studies RESIST-1 en RESIST-2 in voorbehandelde patiënten)
RESIST studie Totale populatie
APTIVUS/ RTV n (%)
N
CPI/ RTV** n (%)
N
p-waarde
FAS PP - met ENF (FAS) - zonder ENF (FAS) Genotypisch resistent tegen LPV/ rtv
255 (34,2) 171 (37,7) 85 (50,0) 170 (29,5)
746 454 170 576
114 (15,5) 74 (17,1) 28 (20,7) 86 (14,3)
737 432 135 602
< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
FAS PP APV/ rtv
66 (28,9) 47 (32,2)
228 146
23 (9,5) 13 (9,1)
242 143
< 0,0001 < 0,0001
FAS PP SQV/ rtv
50 (33,3) 38 (39,2)
150 97
22 (14,9) 17 (18,3)
148 93
< 0,0001 0,0010
FAS PP IDV/ rtv
22 (30,6) 11 (28,2)
72 39
5 (7,0) 2 (5,7)
71 35
< 0,0001 0,0650
FAS PP
6 (46,2) 3 (50,0)
13 6
1 (5,3) 1 (7,1)
19 14
0,0026 0,0650
* Samengesteld eindpunt gedefinieerd als patiënten met een bevestigde 1 log10 RNA reductie ten opzichte van het uitgangsniveau en zonder aanwijzingen voor het falen van de behandeling. ** Vergelijking PI/ RTV:
LPV/ r 400/ 100 mg tweemaal daags (n=358), IDV/ r 800/ 100 mg tweemaal daags (n=23), SQV/ r 1000/ 100 mg tweemaal daags of 800/ 200 mg tweemaal daags (n=162), APV/ r 600/ 100 mg tweemaal daags (n=194) ENF enfuvirtide; FAS Full Analysis Set; PP Per Protocol; APV/ rtv amprenavir/ ritonavir; IDV/ rtv indinavir/ ritonavir; LPV/ rtv lopinavir/ ritonavir; SQV/ rtv saquinavir/ ritonavir
De mediane tijd tot falen van de behandeling (data van beide studies gecombineerd en 48 weken analyse) was 115 dagen in de APTIVUS/ ritonavir arm en 0 dagen in de referentie-arm (het ontbreken van een behandelingseffect werd aangemerkt als falen op dag 0).
Na 48 weken behandelen was het percentage patiënten met HIV-1 RNA < 400 kopieën/ ml in de APTIVUS/ ritonavir arm 30% tegen 14% in de referentie PI/ ritonavir arm.
Het percentage patiënten met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ ml was 23% in de APTIVUS/ ritonavir arm en 10% in de referentie PI/ ritonavir arm.
Onder alle gerandomiseerde en behandelde patiënten was de mediane verandering van HIV-1 RNA van het uitgangsniveau tot het laatste meetpunt tot en met week 48 -0, 64 log10 kopieën/ ml voor patiënten in de APTIVUS/ ritonavir arm en -0,22 log10 kopieën/ ml voor patiënten in de referentie PI/ ritonavir arm.
Onder alle gerandomiseerde en behandelde patiënten was de mediane verandering in CD4+ cellen op het laatste meetpunt tot en met week 48 +23 cellen/ mm3 voor patiënten in de APTIVUS/ ritonavir arm (N=740) en +4 cellen/ mm3 voor patiënten in de referentie PI/ ritonavir arm (N=727).
De superioriteit van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, ten opzichte van de referentie proteaseremmer/ ritonavir arm na 48 weken werd waargenomen voor alle effectiviteitsparameters.
Het is niet aangetoond dat APTIVUS beter is dan de gebooste referentie proteaseremmers bij patiënten die virus dragen dat gevoelig is voor deze proteaseremmers.
De RESIST-data laten tevens zien dat APTIVUS, gecombineerd met een lage dosis ritonavir, een betere behandelingsrespons geeft na 48 weken wanneer de OBR genotypisch beschikbare antiretrovirale middelen (bijv. enfuvirtide) bevat.
20 Op dit moment zijn er geen resultaten van gecontroleerde onderzoeken die het effect van APTIVUS op de klinische progressie van een HIV-infectie evalueren.
Analyse van tipranavir-resistentie bij voorbehandelde patiënten De mate van respons op APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir in de RESIST- onderzoeken is onderzocht op basis van baseline tipranavir genotype en fenotype.
De verbanden tussen baseline fenotypische gevoeligheid voor tipranavir, primaire PI mutaties, proteasemutaties op codons 33, 82, 84 en 90, tipranavir-resistentie geassocieerde mutaties en de respons op therapie met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir zijn onderzocht.
Van belang is dat patiënten in de RESIST-onderzoeken een specifiek baseline mutatiepatroon hadden van ten minste één primaire protease genmutatie op codon 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V of 90M en niet meer dan twee mutaties op de codons 33, 82, 84 of 90.
De volgende waarnemingen zijn gedaan:
- Primaire PI-mutaties:
Analyses zijn uitgevoerd om het virologische effect te bepalen met behulp van het aantal op baseline aanwezige primaire PI mutaties (elke verandering in de proteasecodons 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 en 90).
De mate van respons was hoger bij patiënten die APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, gebruikten dan bij patiënten in de referentie-arm die een PI samen met ritonavir gebruikten en startten met enfuviritide, of patiënten die niet startten met het gebruik van enfuvirtide.
Echter, zonder nieuw enfuvirtide begonnen sommige patiënten antivirale activiteit te verliezen tussen week 4 en 8.
- Mutaties op proteasecodons 33, 82, 84 en 90:
Bij patiënten met virusstammen die twee of meer mutaties op HIV proteasecodons 33, 82, 84 of 90 bevatten en die niet startten met enfuvirtide, werd een verminderde virologische respons gezien.
- Mutaties geassocieerd met tipranavir-resistentie:
De virologische respons op therapie met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is onderzocht, gebruik makend van een tipranavir-geassosieerde mutatiescore gebaseerd op baseline genotype, bij patiënten die deelnamen aan de RESIST-1 en RESIST-2 onderzoeken.
Deze score (telling van de 16 aminozuren die zijn geassocieerd met de verminderde gevoeligheid voor tipranavir en/ of afgenomen viral load respons:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D en 84V) werd toegepast op de baseline virale protease sequenties.
Een correlatie tussen de tipranavir mutatiescore en de respons op therapie met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir na 48 weken is vastgesteld.
Deze score is gebaseerd op de geselecteerde RESIST-patiëntenpopulatie met specifieke mutatie- inclusiecriteria en daarom is voorzichtigheid geboden bij extrapolatie naar een bredere populatie.
Na 48 weken bereikte een groter deel van de patiënten die APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir kregen, een behandelingsrespons in vergelijking met de referentie proteaseremmer/ ritonavir voor bijna alle mogelijke combinaties van genotypische resistentie-mutaties (zie de tabel hieronder).
21 Percentage van de patiënten met een behandelingsrespons op week 48 (bevestigd ≥ 1 log10 kopieën / ml afname in viral load ten opzichte van baseline), gerelateerd aan de tipranavir baseline mutatiescore en enfuvirtide gebruik bij RESIST-patiënten
Nieuw ENF
Geen nieuw ENF*
Aantal TPV score mutaties**
TPV/ r
TPV/ r
0-1 2 3 4 ≥ 5 Alle patiënten
73% 61% 75% 59% 47% 61%
53% 33% 27% 23% 13% 29%
*Inclusief patiënten die geen ENF kregen en patiënten die al behandeld werden met ENF en deze behandeling voortzetten. **Mutaties in HIV protease op de posities L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D of I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
Aanhoudende HIV-1 RNA afname tot week 48 werd voornamelijk gezien bij patiënten die APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en nieuw enfuvirtide kregen.
Als patiënten geen APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met nieuw enfuvirtide kregen, werd een vermindering van de behandelingsrepsons op week 48 gezien, afhankelijk van nieuw enfuvirtide- gebruik (zie tabel hieronder).
Gemiddelde afname in viral load ten opzichte van baseline tot week 48, gerelateerd aan tipranavir baseline mutatiescore en enfuvirtide gebruik bij RESIST patiënten
Nieuw ENF
Geen nieuw ENF*
Aantal TPV Score mutaties**
TPV/ r
TPV/ r
0-1 2 3 4 ≥ 5 Alle patiënten
-2,3 -2,1 -2,4 -1,7 -1,9 -2,0
-1,6 -1,1 -0,9 -0,8 -0,6 -1,0
* Inclusief patiënten die geen ENF kregen en patiënten die al behandeld werden met ENF en deze behandeling voortzetten. **Mutaties in HIV protease op de posities L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D of I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
− Tipranavir fenotypische resistentie:
Een toename van baseline fenotypische fold change voor tipranavir bij isolaten, is gecorreleerd aan een dalende virologische respons.
Isolaten met een baseline fold change van > 0 tot 3 worden als gevoelig beschouwd.
Isolaten met een fold change van > 3 tot 10 vertonen een verminderde gevoeligheid en isolaten met een fold change van > 10 zijn resistent.
Conclusies over de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen kunnen veranderen doordat aanvullende gegevens beschikbaar komen.
Daarom wordt aanbevolen altijd de meest recente interpretatiesystemen voor het analyseren van de resultaten van resistentieonderzoek te raadplegen.
22 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Om effectieve tipranavir plasmaspiegels en een tweemaal daags doseringsregime te verkrijgen, is het noodzakelijk om tipranavir toe te dienen met laag gedoseerd ritonavir tweemaal daags (zie rubriek 4.2).
Ritonavir werkt via remming van het levercytochroom P450 CYP3A, de darm-P-glycoproteïne (Pgp) effluxpomp en mogelijk ook via het darmcytochroom P450 CYP3A.
Zoals aangetoond in een dose-ranging evaluatie bij 113 HIV-negatieve gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers, verhoogt ritonavir de AUC0-12h, Cmax en Cmin en verlaagt het de klaring van tipranavir.
Tipranavir, gecombineerd toegediend met laag gedoseerd ritonavir (500 mg/ 200 mg tweemaal daags), was geassocieerd met een 29-voudige toename van de geometrische gemiddelde ochtend steady-state dalspiegel vergeleken met tipranavir 500 mg tweemaal daags zonder ritonavir.
Absorptie:
Absorptie van tipranavir bij de mens is beperkt, alhoewel er geen absolute kwantificering van de absorptie beschikbaar is.
Tipranavir is een Pgp-substraat, een zwakke Pgp remmer en blijkt ook een krachtige Pgp inductor te zijn.
Het blijkt dat, hoewel ritonavir een Pgp-remmer is, het netto effect van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, bij het voorgestelde doseringsregime Pgp- inductie is.
Piek-plasmaspiegels worden binnen 1 tot 5 uur na toediening bereikt afhankelijk van de toegediende dosering.
Bij herhaalde toediening blijkt de tipranavir plasmaspiegel lager te zijn dan verwacht op basis van de éénmalig toegediende dosis.
Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door leverenzyminductie.
Steady-state wordt bij de meeste personen na 7 dagen toediening bereikt.
Tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, vertoont een lineaire farmacokinetiek bij steady-state.
De dosering van 500 mg APTIVUS zachte capsules gelijktijdig met 200 mg ritonavir tweemaal daags gedurende 2 tot 4 weken, zonder voedselrestricties, gaf ongeveer drie uur na inname een gemiddelde tipranavir plasma concentratie (Cmax) van 94,8 ± 22,8 µM bij vrouwelijke patiënten (n=14) en 77,6 ± 16,6 µM bij mannelijke patiënten (n=106).
De gemiddelde steady-state dalconcentratie vóór de ochtenddosering was 41,6 ± 24,3 µM bij vrouwelijke patiënten en 35,6 ± 16,7 µM bij mannelijke patiënten.
De tipranavir AUC over een doseringsinterval van 12 uur was gemiddeld 851 ± 309 µM• h (CL=1,15 l/ h) bij vrouwelijke patiënten en 710 ± 207 µM• h (CL=1,27 l/ h) bij mannelijke patiënten.
De gemiddelde halfwaardetijd was 5,5 (vrouwen) of 6,0 uur (mannen).
Effecten van voedsel op orale absorptie:
Voedsel verhoogt de verdraagbaarheid van tipranavir/ ritonavir.
Daarom dient APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met voedsel te worden ingenomen.
Gegevens die de invloed van voedsel op orale absorptie bevestigen, worden verwacht.
De absorptie van tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, wordt verminderd door gelijktijdig gebruik van antacida (zie rubriek 4.5).
Distributie:
Tipranavir is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (> 99,9%).
De gemiddelde ongebonden fractie in het serum in bloedmonsters van gezonde vrijwilligers en HIV-1 positieve personen die tipranavir toegediend kregen zonder ritonavir, was gelijk in beide groepen (gezonde vrijwilligers 0,015% ± 0,006%; HIV-positieve personen 0,019% ± 0,076%).
De totale tipranavir plasmaspiegel van deze monsters varieerden van 9 tot 82 µM.
Gebleken is dat de ongebonden fractie van tipranavir onafhankelijk is van de totale geneesmiddelconcentratie bij dit concentratiebereik.
Er is niet onderzocht of tipranavir aanwezig is in de liquor of in sperma.
Metabolisme:
In vitro metabolisme studies met humane levermicrosomen toonden aan dat CYP3A4 de voornaamste CYP-isoform is, betrokken bij het metabolisme van tipranavir.
De klaring van tipranavir na orale toediening neemt af na het toevoegen van ritonavir, dit kan worden verklaard door verminderde first-pass klaring van het geneesmiddel in het spijsverteringskanaal en de lever.
23 Het metabolisme van tipranavir in de aanwezigheid van laag gedoseerd ritonavir is minimaal.
In een 14 C-tipranavir studie bij de mens (14C-tipranavir/ ritonavir, 500 mg/ 200 mg tweemaal daags), werd vooral onveranderd tipranavir aangetroffen, wat 98,4% of meer van de totale circulerende plasma radioactiviteit vertegenwoordigde op 3, 8, en 12 uur na toediening.
In het plasma werd slechts een klein aantal metabolieten gevonden, in zeer lage concentraties (0,2% of minder van de plasma radioactiviteit).
Onveranderd tipranavir vertegenwoordigde het grootste deel van de fecale radioactiviteit (79,9% van de fecale radioactiviteit).
De meest voorkomende fecale metaboliet was een hydroxyl-metaboliet van tipranavir, met 4,9% van de fecale radioactiviteit (3,2% van de dosis).
Sporen van onveranderd tipranavir kwamen voor in de urine (0,5% van urine radioactiviteit).
De meest voorkomende metaboliet in de urine, met 11,0% van de van de urine radioactiviteit (0,5% van de dosis), was een glucuronideconjugaat van tipranavir.
Eliminatie:
Toediening van 14C-tipranavir aan proefpersonen (n = 8) die tipranavir/ ritonavir 500 mg/ 200 mg tweemaal daags toegediend kregen tot steady-state bereikt werd, liet zien dat de meeste radioactiviteit (mediaan 82,3%) werd uitgescheiden in de feces, terwijl slechts 4,4% (mediaan) van de toegediende radioactieve dosis werd teruggevonden in de urine.
Bovendien werd het grootste deel van de radioactiviteit (56%) uitgescheiden tussen 24 en 96 uur na toediening.
De effectieve gemiddelde eliminatie halfwaardetijd van tipranavir/ ritonavir bij gezonde vrijwilligers (n = 67) en bij HIV- geïnfecteerde volwassen patiënten (n = 120) was respectievelijk ongeveer 4,8 en 6,0 uur, bij steady- state en een dosering van 500 mg/ 200 mg tweemaal daags per dag met een lichte maaltijd.
Speciale populaties:
Hoewel de beschikbare gegevens geen definitieve conclusie toelaten, lijkt het farmacokinetisch profiel bij ouderen niet veranderd en lijken er geen rassenverschillen te zijn.
Daarentegen waren in de RESIST onderzoeken bij vrouwen de steady-state tipranavir dalspiegels 10- 14 uur na inname doorgaans hoger dan bij mannen.
Na vier weken behandelen met APTIVUS/ ritonavir (500 mg/ 200 mg tweemaal per dag) was de mediane plasma tipranavir dalspiegel 43,9 µM bij vrouwen en 31,1 µM bij mannen.
Dit verschil is geen reden voor aanpassing van de dosering.
Verminderde nierfunctie:
De farmacokinetiek van tipranavir is niet onderzocht bij patiënten met verminderde nierfunctie.
Maar aangezien de renale klaring van tipranavir verwaarloosbaar is, wordt er geen verlaging van de totale lichaamsklaring verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie.
Verminderde leverfunctie:
In een studie waarin 9 patiënten met milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh A) werden vergeleken met 9 controlepatiënten, waren de plasmaspiegels van tipranavir en ritonavir na éénmalige en meervoudige toediening toegenomen bij patiënten met leverinsufficiëntie maar nog binnen de range die gevonden is in klinische studies.
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie, maar de patiënt dient wel nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De invloed van matige (Child-Pugh B) of ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek na meervoudige toediening van tipranavir en/ of ritonavir is niet onderzocht.
Omdat meer dan 80% van de dosis van beide geneesmiddelen onveranderd in de feces worden uitgescheiden, is nauwkeurige controle van de patiënten met matige leverinsufficiëntie belangrijk.
APTIVUS is gecontraïndiceerd bij matige of ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
Kinderen:
De farmacokinetiek van tipranavir bij kinderen is niet vastgesteld.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitstudies bij proefdieren zijn uitgevoerd met alleen tipranavir, bij muizen, ratten en honden en gecombineerd toegediend met ritonavir (3,75:1 w/ w ratio) bij ratten en honden.
Studies met gecombineerde toediening van tipranavir en ritonavir leverden geen additionele toxische effecten op vergeleken met de toxicologische studies waarbij alleen tipranavir werd toegediend.
24 Bij alle diersoorten die toxicologisch getest zijn waren de belangrijkste effecten na herhaalde toediening van tipranavir, die op het maagdarmkanaal (overgeven, zachte ontlasting, diarree) en de lever (hypertrofie).
De effecten op de lever en het maagdarmkanaal zijn reversibel na het beëindigen van de behandeling.
Andere afwijkingen zijn bloedingen bij ratten bij hoge doseringen (specifiek voor knaagdieren).
De bloedingen die gezien werden bij ratten gingen gepaard met verlengde prothrombine tijd (PT), geactiveerde partiële thromboplastine tijd (aPTT) en een afname van sommige vitamine K afhankelijke factoren.
Het gebruik van tipranavir in combinatie met vitamine E in de vorm van TPGS (d-alfatocoferol polyethyleen glycol 1000 succinaat) vanaf 2322 IU/ m² bij ratten resulteerde in een significante toename van effecten op stollingsparameters, bloedingen en sterfte.
In preklinisch onderzoek met tipranavir bij honden werd geen effect op stollingsparameters gezien.
Het gebruik van tipranavir in combinatie met vitamine E is niet onderzocht bij honden.
Het merendeel van de afwijkingen na meervoudige toediening in de toxiciteitstudies trad op bij systemische concentraties die vergelijkbaar of zelfs lager zijn dan die welke bereikt worden bij de aanbevolen klinische dosering.
In in vitro onderzoek met menselijke bloedplaatjes werd gevonden dat tipranavir de bloedplaatsjesaggregatie remt (zie rubriek 4.4) en ook de tromboxaan A2 binding in een in vitro celmodel remt bij blootstelling aan spiegels die ook gezien worden bij patiënten die behandeld worden met APTIVUS/ ritonavir.
De klinische implicaties van deze bevindingen zijn niet bekend.
In een onderzoek bij ratten met een tipranavir blootstelling (AUC) die overeenkomt met de blootstelling bij de aanbevolen humane dosering, werden geen negatieve effecten op paargedrag of vruchtbaarheid waargenomen.
Bij doses die bij de moeders resulteerden in een systemische blootstelling gelijk aan of lager dan die bereikt wordt bij de aanbevolen klinische dosering, werden geen teratogene effecten waargenomen.
Wel werd foetale toxiciteit (afgenomen ossificatie en lichaamsgewicht) waargenomen bij een tipranavir blootstelling in ratten overeenkomend met een blootstelling van 0,8 maal de klinische dosis bij de mens.
In pre- en postnatale ontwikkelingsstudies met tipranavir bij de rat werd remming van de groei van de jongen gezien bij doses aan de moeder, die overeenkomen met 0,8 maal de humane blootstelling.
Carcinogeniteitsstudies met tipranavir bij muizen en ratten lieten tumorverwekkend potentieel specifiek voor deze soorten zien, die als klinisch niet-relevant worden beschouwd.
In een reeks van in vitro en in vivo studies werden geen aanwijzigen gevonden voor genetische toxiciteit van tipranavir.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud:
Macrogolglycerolricinoleaat Ethanol Mono/ diglyceriden van capryl/ caprinezuur Propyleenglycol Gezuiverd water Trometamol Propylgallaat
Capsulewand:
Gelatine Rood ijzeroxide (E172) Propyleenglycol Gezuiverd water ‘ Sorbitol speciaal glycerine mengsel’ (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, mannitol en glycerine) Titaniumdioxide (E171)
25 Zwarte drukinkt:
Propyleenglycol Zwart ijzeroxide (E172) Polyvinylacetaatphtalaat Macrogol Ammoniumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na het openen van de fles is de houdbaarheid 60 dagen (beneden 25 °C).
De patiënt wordt geadviseerd om de datum waarop de fles geopend wordt te noteren op het etiket en/ of de buitenverpakking.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 - 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
High-density polyethyleen (HDPE) flessen met een uit twee delen bestaande kindveilige sluiting (buitenste laag HDPE, binnenste laag polypropyleen, met een kartonnen/ aluminium binnenkant.
Elke fles bevat 120 zachte capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 315/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
25 oktober 2005
26 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
28 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rein, Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Risk Management Plan De vergunninghouder zet zich in om de in het Pharmacovigilance Plan beschreven studies en aanvullende farmacovigilantie activiteiten uit te voeren, zoals overeengekomen in versie 4.0 van het Risk Management Plan (RMP), dat is vastgelegd in Module 1.8.2 van het registratiedossier en alle door de CHMP goedgekeurde aanvullingen daarop.
Conform de CHMP richtlijn voor Risk Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het bijgewerkte RMP worden ingediend op hetzelfde tijdstip als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien moet een bijgewerkt RMP worden ingediend: zodra nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige Safety Specification, Pharmacovigilance Plan of risicobeperkingsactiviteiten binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risico mininalisatie) mijlpaal op verzoek van de EMEA
29 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
30 A.
ETIKETTERING
31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
APTIVUS 250 mg zachte capsules Tipranavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke zachte capsule bevat 250 mg tipranavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat macrogolglycerol ricinoleaat, sorbitol en ethanol (zie bijsluiter)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 zachte capsules (1 fles)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Lees de bijsluiter voor gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ} Na openen 60 dagen (beneden 25 ºC) houdbaar.
Datum van openen van de fles:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
32 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 315/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
APTIVUS
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FLES/ PRIMAIRE VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
APTIVUS 250 mg zachte capsules Tipranavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke zachte capsule bevat 250 mg tipranavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat macrogolglycerolricinoleaat, sorbitol en ethanol (zie bijsluiter)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 zachte capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Lees de bijsluiter voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ} Na openen 60 dagen (beneden 25 ºC) houdbaar.
Datum van openen van de fles:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
34 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 315/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
35 B.
BIJSLUITER
36 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
APTIVUS 250 mg zachte capsules Tipranavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is APTIVUS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u APTIVUS inneemt 3.
Hoe wordt APTIVUS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u APTIVUS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APTIVUS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De werkzame stof tipranavir is een antiretroviraal middel dat gebruikt wordt bij de behandeling van een HIV-infectie (Human Immunodeficiency Virus).
Tipranavir behoort tot een groep geneesmiddelen die proteaseremmers wordt genoemd.
Tipranavir is een remmer van het enzym HIV-protease.
Het HIV heeft het HIV-protease nodig om zich te vermenigvuldigen.
Door remming van het HIV-protease helpt APTIVUS de HIV-infectie onder controle te houden.
APTIVUS wordt voorgeschreven in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Omdat APTIVUS specifiek bedoeld is voor de behandeling van HIV dat resistent is tegen de meeste andere antiretrovirale middelen, zal uw arts voor de start van de behandeling een bloedmonster bij u afnemen om te controleren of het HIV in uw bloed resistent is en dat behandeling met APTIVUS voor u geschikt is.
Als u nog niet eerder HIV-remmers gebruikt heeft, dient u niet behandeld te worden met APTIVUS.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APTIVUS INNEEMT
APTIVUS dient te worden gebruikt in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere antiretrovirale middelen.
Het is daarom belangrijk dat u de bijsluiters van deze middelen zorgvuldig leest.
Als u nog vragen heeft over ritonavir of de andere middelen, stel deze dan aan uw arts of apotheker.
Neem APTIVUS niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tipranavir of voor één van de andere bestanddelen van
APTIVUS
- als u momenteel rifampicine (voor de behandeling van tuberculose) gebruikt, omdat dit middel
mogelijk de werking van APTIVUS tegengaat
- als u matige tot ernstige leverproblemen heeft.
Uw arts kan, op basis van een bloedafname om
uw leverfunctie te controleren, besluiten de therapie met APTIVUS uit te stellen of te stoppen.
- als u momenteel geneesmiddelen gebruikt met de volgende werkzame stoffen: cisapride (bij
maagproblemen), pimozide of sertindol (bij schizofrenie), triazolam of midazolam in tabletvorm
37 (bij angststoornissen of slaapproblemen), ergotamine derivaten (bij de behandeling van hoofdpijn), astemizol of terfenadine (gebruikt bij behandeling van allergieën of hooikoorts), de statines simvastatine of lovastatine (om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen) of amiodaron, bepridil, flecaïnide, propafenon of kinidine (bij hartaandoeningen) en metoprolol (gebruikt bij hartfalen).
- Als u APTIVUS gebruikt mag u geen producten gebruiken die sint-janskruid bevatten
(Hypericum perforatum), omdat sint-janskruid de werking van APTIVUS sterk kan verminderen.
Pas goed op met APTIVUS
- APTIVUS kan een wisselwerking vertonen met andere geneesmiddelen, wat kan leiden tot
gevaarlijke bijwerkingen.
Dit betreft geneesmiddelen die gebruikt worden bij erectiestoornissen (bijvoorbeeld sildenafil, vardenafil, tadalafil), middelen die gebruikt worden bij alcohol verslaving (disulfiram), geneesmiddelen tegen astma (fluticason), geneesmiddelen die vetten in het bloed verlagen (atorvastatine) en geneesmiddelen die gebruikt worden bij infecties (metronidazol).
Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt, of gaat gebruiken, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk is.
- APTIVUS kan ook met andere soorten geneesmiddelen een wisselwerking vertonen, die kan
leiden tot een verminderde werkzaamheid van deze geneesmiddelen.
Dit betreft onder andere de morfinevervanger methadon en orale anticonceptiva (‘ de pil’).
Als u orale anticonceptiva gebruikt om een zwangerschap te voorkomen dient u extra anticonceptieve maatregelen of een andere vorm van anticonceptie te gebruiken.
- Als u aan een leverziekte of hepatitis lijdt.
Als u bepaalde afwijkingen heeft in de leverfunctie,
of een infectie met hepatitis B of C, heeft u in het algemeen een hoger risico op ernstige leverbeschadiging door het gebruik van antiretrovirale therapie, waaronder ook APTIVUS.
Uw arts zal uw leverfunctie controleren voor en tijdens het gebruik van APTIVUS.
Als u aan een leverziekte of hepatitis lijdt, zal uw arts bepalen of aanvullend onderzoek noodzakelijk is.
Als u klachten of symptomen bemerkt die kunnen wijzen op hepatitis (koorts, malaise, braken, buikpijn, vermoeidheid, geelzucht) dient u uw arts zo snel mogelijk op de hoogte te stellen.
- Als u type A of B hemofilie heeft
- Als u diabetes heeft
- Milde tot matige huiduitslag met of zonder bultjes, of overgevoeligheid voor zonlicht, zijn
gemeld bij ongeveer 10% van de patiënten die APTIVUS kregen.
Sommige patiënten die uitslag kregen, hadden ook gewrichtspijn of stijfheid, een dichtgeknepen keel of jeuk over het hele lichaam.
- Gebruik APTIVUS altijd samen met ritonavir.
Als u geen ritonavir inneemt, zal APTIVUS niet
goed werken.
APTIVUS geneest de HIV-infectie niet, het is dus nog steeds mogelijk dat zich infecties of andere, met HIV-infectie gerelateerde ziektes, voordoen.
U dient daarom regelmatig contact met uw arts te hebben.
APTIVUS kan het gevaar van overdracht van het HIV-virus op anderen via seksueel contact of via bloedcontact niet voorkomen.
U dient daarom geschikte voorbehoedmiddelen te blijven gebruiken om dit te voorkomen.
Herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet kan voorkomen bij patiënten die antiretrovirale middelen gebruiken.
Raadpleeg uw arts als u een verandering in de verdeling van uw lichaamsvet opmerkt.
Uw arts kan besluiten om voor en gedurende de behandeling met APTIVUS de hoeveelheid vetten (lipiden) in uw bloed te controleren.
Bij sommige patiënten met HIV-infectie in een gevorderd stadium (AIDS), die in het verleden opportunistische infecties gehad hebben, kunnen kort na de start van de behandeling ontstekingsverschijnselen die voorkwamen bij eerdere infecties opnieuw optreden.
Aangenomen wordt dat deze ontstekingsverschijnselen toe te schrijven zijn aan een herstel van de afweer, die het lichaam
38 in staat stelt om infecties te bestrijden die al aanwezig waren zonder dat het lichaam daarop reageerde.
Als u symptomen van een infectie bemerkt dient u onmiddellijk uw arts te waarschuwen.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
APTIVUS dient niet gebruikt te worden door patiënten jonger dan 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen Voordat u start met het gebruik van APTIVUS, dient u uw arts of apotheker op de hoogte te brengen van recent gebruikte geneesmiddelen, inclusief de middelen die u nu gebruikt, waaronder vrij verkrijgbare geneesmiddelen.
Dit is heel belangrijk omdat gelijktijdig gebruik van sommige geneesmiddelen met APTIVUS en ritonavir het effect van de geneesmiddelen kan versterken of verzwakken.
Soms kan dit leiden tot ernstige schade aan uw gezondheid.
APTIVUS, gebruikt samen met ritonavir, kan een wisselwerking vertonen met andere geneesmiddelen.
Het kan zijn dat uw arts de dosis van andere geneesmiddelen die u naast APTIVUS gebruikt, moet verhogen of verlagen.
Voorbeelden hiervan zijn het cholesterolverlagende middel atorvastatine, de antibiotica rifabutine en clarithromycine, theofylline dat bij astma gebruikt wordt en de antidepressiva desipramine, trazodon en bupropion (ook gebruikt bij het stoppen met roken), de anti-epileptica carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne, de protonpompremmers omeprazol en esomeprazol en kalmerende geneesmiddelen (bv. midazolam, toegediend per injectie).
Verder dienen geneesmiddelen die rifampicine (een antibioticum) of sint-janskruid bevatten niet samen met APTIVUS gebruikt te worden, omdat deze middelen de goede werking van APTIVUS tegengaan (zie 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APTIVUS INNEEMT).
Licht uw arts in als u geneesmiddelen zoals plaatjesaggregratieremmers en anticoagulantia gebruikt, of als u vitamine E gebruikt.
Uw arts kan dan eventueel bepaalde voorzorgsmaatregelen treffen.
Als u didanosine maagsapresistente tabletten gebruikt, dient u deze ten minste twee uur vóór of na APTIVUS in te nemen.
Uw arts zal alleen abacavir en zidovudine voorschrijven als voor u geen andere nucleoside reverse transcriptase remmers geschikt zijn.
APTIVUS, gebruikt samen met ritonavir, kan gelijktijdig worden ingenomen met de HIV reverse transcriptase remmers stavudine, lamivudine, efavirenz, nevirapine en tenofovir.
Uw arts zal voorzichtig zijn als u gelijktijdig niet-nucleoside reverse transcriptase remmers (efavirenz of nevirapine) moet gebruiken omdat er op dit moment beperkte ervaring is met het gebruik van deze middelen samen met APTIVUS in combinatie met ritonavir.
APTIVUS, gebruikt samen met ritonavir, verlaagt sterk de bloedspiegels van de HIV proteaseremmers amprenavir, atazanavir, lopinavir en saquinavir.
De bloedspiegels van tipranavir en ritonavir worden duidelijk verhoogd als APTIVUS, gebruikt samen met ritonavir, wordt gecombineerd met atazanavir.
Uw arts zal zorgvuldig overwegen of hij of zij u zal behandelen met een combinatie van APTIVUS en deze proteaseremmers.
APTIVUS, gebruikt samen met ritonavir, kan de werking van orale anticonceptiva (‘ de pil’) beïnvloeden.
Daarom moet u als u APTIVUS gebruikt een andere vorm van anticonceptie gebruiken, zoals 'barrière'-anticonceptie (bijv. een condoom).
In het algemeen wordt niet aangeraden om
39 APTIVUS, met ritonavir, samen met orale anticonceptiva of hormoonvervangende therapie (HRT) te gebruiken.
Als u gebruik maakt van orale anticonceptiva of HRT heeft u een vergrote kans op het ontwikkelen van huiduitslag tijdens het gebruik van APTIVUS.
Als huiduitslag optreedt, is deze doorgaans mild tot matig, maar u dient dit met uw arts te bespreken omdat het misschien nodig is dat u tijdelijk stopt met het gebruik van APTIVUS of met het andere geneesmiddel dat oestrogenen of vrouwelijke hormonen bevat.
Inname van APTIVUS met voedsel en drank APTIVUS dient met voedsel ingenomen te worden.
Zwangerschap Licht uw arts in als u zwanger bent of wilt worden.
Als u zwanger bent dient u APTIVUS alleen te gebruiken na overleg met uw arts.
Het is niet vastgesteld dat APTIVUS tijdens de zwangerschap veilig gebruikt kan worden.
APTIVUS bevat een zeer kleine hoeveelheid alcohol (zie Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van APTIVUS).
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
APTIVUS kan de werking van orale anticonceptiva beïnvloeden (zie Inname van APTIVUS samen met andere geneesmiddelen).
Daarom dient u tijdens het gebruik van APTIVUS een ander, effectief en veilig voorbehoedmiddel te gebruiken.
Borstvoeding Licht uw arts in als u borstvoeding geeft.
Geadviseerd wordt om geen borstvoeding te geven, omdat uw baby via de moedermelk besmet kan worden met het HIV-virus.
APTIVUS bevat een zeer kleine hoeveelheid alcohol (zie Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van APTIVUS).
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en bediening van machines APTIVUS is niet getest op het effect op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
APTIVUS bevat een zeer kleine hoeveelheid alcohol (zie Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van APTIVUS).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van APTIVUS APTIVUS bevat 7% ethanol (alcohol), overeenkomend met 400 mg per dagelijkse dosering.
Dit komt overeen met de hoeveelheid alcohol in 8 ml bier of minder dan 4 ml wijn.
Schadelijk voor alcoholici.
Hiermee dient rekening gehouden te worden bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen en hoog-risico groepen zoals patiënten met een leveraandoening of epilepsie.
APTIVUS bevat macrogolglycerolricinoleaat dat maagklachten en diarree kan veroorzaken.
Dit geneesmiddel bevat een kleine hoeveelheid sorbitol.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT APTIVUS INGENOMEN
Volg bij inname van APTIVUS nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Het is essentieel dat u APTIVUS inneemt samen met ritonavir.
De gebruikelijke dosering is 500 mg (twee capsules van 250 mg) APTIVUS, samen met 200 mg (twee capsules van 100 mg) ritonavir, tweemaal daags met voedsel.
De capsules dient u via de mond in te nemen, geheel door te slikken en niet te kauwen.
APTIVUS wordt altijd gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
U dient de instructie in de bijsluiters van deze geneesmiddelen te volgen.
40 U mag het gebruik van APTIVUS niet stoppen zonder overleg met uw arts.
Wat u moet doen als u meer van APTIVUS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosering van tipranavir heeft ingenomen, dient u direct contact op te nemen met uw arts.
Wat u moet doen als u APTIVUS vergeet in te nemen Neem de volgende dosis van APTIVUS, samen met ritonavir, zo snel mogelijk in.
Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van APTIVUS Het is aangetoond dat het altijd op tijd innemen van de medicatie de werkzaamheid sterk verbetert en de kans vermindert dat het virus resistent wordt.
Daarom is het belangrijk APTIVUS op de juiste manier, zoals hierboven beschreven, in te nemen, tenzij uw arts u vertelt de behandeling te stoppen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag het dan aan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan APTIVUS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Het is niet altijd duidelijk welke bijwerkingen worden veroorzaakt door APTIVUS en welke door andere geneesmiddelen die u gebruikt, en wat complicaties van de HIV- infectie zijn.
Het is daarom belangrijk dat u uw arts informeert over alle veranderingen in uw gezondheidstoestand.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (die bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten kunnen voorkomen) zijn diarree en misselijkheid.
Vaak optredende bijwerkingen (die bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan bij 1 op de 100 behandelde patiënten kunnen voorkomen) zijn overgeven, buikpijn, winderigheid, vermoeidheid, hoofdpijn en huiduitslag.
De meest gemelde veranderingen bij bloedonderzoek zijn toename van de bloedvetten (zeer vaak) en toename van de leverenzymactiviteit (vaak).
Bijwerkingen die soms voorkomen (welke bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 behandelde patiënten kunnen voorkomen) zijn afname van het aantal rode en witte bloedcellen, afname van het aantal bloedplaatjes, allergische reacties, verminderde eetlust, diabetes, verhoogde bloedspiegels van de alvleesklierenzymen amylase en lipase, verhoogde cholesterolspiegels, slapeloosheid en andere slaapstoornissen (inclusief slaperigheid), duizeligheid, verdoofd gevoel en/ of tintelingen en/ of pijn in voeten of handen, ademhalingsproblemen, zure oprispingen, alvleesklierontsteking, huidontsteking, afname of toename van lichaamsvet en andere veranderingen in de vetverdeling (zie hierna), spierkramp, spierpijn, verminderde werking van de nieren, griepachtige verschijnselen, algehele malaise, koorts en gewichtsafname.
Bijwerkingen die zelden voorkomen (welke bij minder dan 1 op de 1000 behandelde patiënten kunnen voorkomen) zijn uitdroging, vermagering in het gezicht en verhoogde bloedsuikerwaarden.
Bij het gebruik van APTIVUS zijn afwijkende leverfuncties gemeld.
Hieronder waren soms meldingen van hepatitis en leververvetting (dat kan optreden in minder dan één op de honderd behandelde patiënten) en zelden meldingen van leverfalen (dat kan optreden in minder dan één op de duizend behandelde patiënten), waaronder gevallen met dodelijke afloop.
Verder zijn verhoogde concentraties bilirubine (een afbraakproduct van hemoglobine) in het bloed gemeld.
Als u klinische symptomen bemerkt die kunnen duiden op letsel van de lever, zoals verlies van eetlust, misselijkheid, overgeven en/ of geelzucht, dient u uw arts te informeren.
41 Antiretrovirale combinatietherapie kan een verandering in de vetverdeling veroorzaken (het zg. lipodystrofiesyndroom).
Deze verandering omvat enerzijds het verlies van vet op armen en benen en in het gezicht en anderzijds vetafzetting in de buik en tussen de inwendige organen, borstvergroting bij vrouwen en vetophoping op het bovenste deel van de rug en op de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak hiervan en de mogelijke gevolgen voor de gezondheid op langere termijn zijn op dit moment niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot verhoogde bloedspiegels van melkzuur, glucose, en vetten.
Soms treedt een verminderde gevoeligheid voor insuline op.
Bij patiënten met hemofilie type A en B is een toename in bloedingen gemeld tijdens de behandeling met APTIVUS of andere proteaseremmers.
Mocht dit bij u optreden, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Bij sommige patiënten die met APTIVUS behandeld werden tijdens het klinisch onderzoek traden bloedingen in de hersenen (intracraniële bloedingen) op, die kunnen leiden tot blijvende invaliditeit of de dood.
De meerderheid van deze patiënten had andere aandoeningen of gebruikte tegelijkertijd andere geneesmiddelen die mogelijk de oorzaak waren van of bijgedragen hebben aan deze complicatie.
Er is melding gemaakt van spierpijn en slappe of zwakke spieren, met name bij antiretrovirale therapie waarbij proteaseremmers met nucleoside analogen werden gecombineerd.
In zeldzame gevallen treedt een ernstige spieraandoeningen op (rhabdomyolyse).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U APTIVUS
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik APTIVUS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles na ‘ EXP’.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C).
Als de fles is geopend, moet de inhoud binnen 60 dagen (bewaard beneden 25°C) gebruikt worden.
Noteer de datum waarop u de fles opent op het etiket of op de verpakking.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat APTIVUS
- De werkzame stof is tipranavir.
Elke capsule bevat 250 mg tipranavir.
- De andere bestanddelen zijn macrogolglycerolricinoleaat, ethanol (alcohol), mono/ diglyceriden
van capryl/ caprinezuur, propyleenglycol, gezuiverd water, trometamol en propylgallaat.
De capsulewand bevat gelatine, rood ijzeroxide, propyleenglycol, gezuiverd water, ‘ sorbitol speciaal glycerine mengsel’ (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, mannitol en glycerine) en titaniumdioxide.
De zwarte drukinkt bevat propyleenglycol, zwart ijzeroxide, polyvinylacetaatphtalaat, macrogol en ammoniumhydroxide
Hoe ziet APTIVUS er uit en wat is de inhoud van de verpakking APTIVUS capsules zijn roze van kleur met zwarte opdruk TPV 250.
Elke APTIVUS capsule bevat 250 mg van de werkzame stof tipranavir.
APTIVUS wordt geleverd in flessen met 120 capsules.
42 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is:
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland.
De fabrikant is:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland.
43 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien S. C. S.
Boehringer Ingelheim Comm. V.
Tél/ Tel: +32 2 773 33 11
Luxembourg/ Luxemburg S. C. S.
Boehringer Ingelheim Comm. V.
Tél/ Tel: +32 2 773 33 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98
Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma Fióktelep Tel: +36 1 224 7120
Č eská republika Boehringer Ingelheim spol. s r. o.
Tel: +420 234 655 111
Malta Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/ S Tlf: +45 39 15 88 49
Nederland Boehringer Ingelheim b. v.
Tel: +31 72 5 66 24 24
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Tel: +49 1805 / 77 90 90
Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00
Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940
Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0
Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A. E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Polska Boehringer Ingelheim Sp. zo. o.
Tel: +48 22 699 0 699
España Boehringer Ingelheim España S. A.
Tel: +34 93 404 58 00
Portugal Boehringer Ingelheim, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
France Boehringer Ingelheim France S. A. S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
România Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH ReprezentanÅ£ a din România Tel: +40 21 330 99 63
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Podruž nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma organizač ná zlož ka Tel: +421 2 5810 1211
44 Italia Boehringer Ingelheim Italia S. p. A.
Tel: +39 02 5355 1
Suomi/ Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/ Tel: +358 10 3102 800
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A. E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Pā rstā vniecī ba Latvijā Tel: +371 7 240 068
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600
Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovybė Lietuvoje Tel: +370 37 473922
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
45