EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/96/026/001
Invirase
200 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik Fles (amberkleurig glas)
270 capsules
1 fles
EU/1/96/026/002
Invirase
500 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Fles (HDPE)
120 filmomhulde tabletten
1 fles
1/1
European Medicines Agency
Invirase EMEA/H/C/113
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INVIRASE
Samenvatting van het EPAR voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Invirase?
Invirase is een geneesmiddel dat de werkzame stof saquinavir bevat.
Het is beschikbaar in bruine en groene capsules (200 mg) en in oranje, ovaalvormige tabletten (500 mg).
Wanneer wordt Invirase voorgeschreven?
Invirase is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die zijn geïnfecteerd met het humane immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt.
Invirase wordt altijd in combinatie met ritonavir (ook een antiviraal geneesmiddel) en andere antivirale middelen gebruikt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Invirase gebruikt?
De behandeling met Invirase moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.
De aanbevolen dosering Invirase voor volwassenen en adolescenten ouder dan 16 jaar is twee maal per dag 1000 mg (met 100 mg ritonavir), tijdens of na voedsel.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Invirase wordt toegediend aan patiënten met ernstige nierproblemen of met matige leverproblemen.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverproblemen.
Hoe werkt Invirase?
De werkzame stof in Invirase, saquinavir, is een proteaseremmer.
Deze blokkeert een enzym (protease) dat een rol speelt bij de vermenigvuldiging van hiv.
Als dit enzym wordt geblokkeerd, vermenigvuldigt het virus zich niet op normale wijze, waardoor de infectie zich minder snel uitbreidt.
Ook Ritonavir is een proteaseremmer die als een ‘ versterker’ wordt gebruikt.
Het vertraagt de snelheid waarmee saquinavir wordt afgebroken, waardoor de concentratie van saquinavir in het bloed stijgt.
Hierdoor kan met een lagere dosis saquinavir hetzelfde antivirale effect worden bereikt.
Invirase, ingenomen in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, vermindert de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt deze op een laag niveau.
Invirase kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Hoe is Invirase onderzocht?
De werkzaamheid van Invirase werd beoordeeld in zes belangrijke studies waaraan 1 576 patiënten deelnamen.
In de eerste vier studies werd de werkzaamheid van het geneesmiddel zonder ritonavir beoordeeld.
De combinatie van Invirase met ritonavir werd beoordeeld bij 656 patiënten in twee studies die Invirase vergeleken met indinavir en met lopinavir (andere antivirale geneesmiddelen), beide in combinatie met ritonavir en andere antivirale geneesmiddelen.
In deze studies werd het aantal patiënten gemeten waarbij de behandeling na 48 weken niet meer effectief was, als vastgesteld door een stijging van het niveau hiv in het bloed (virale last).
Welke voordelen bleek Invirase tijdens de studies te hebben?
Invirase, ingenomen in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, vermindert de virale last in het bloed en verbetert het immuunsysteem.
In de studies naar Invirase in combinatie met ritonavir, faalde de behandeling met Invirase ongeveer even vaak als bij indinavir, maar vaker dan bij lopinavir.
Dit kwam vooral omdat meer patiënten de Invirase-behandeling stopten en niet door enig verschil in werkzaamheid van de geneesmiddelen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Invirase in?
De meest voorkomende bijwerkingen die bij Invirase in combinatie met ritonavir werden waargenomen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn diarree, misselijkheid, een toename van het gehalte aan leverenzymen, cholesterol en triglyceriden (een soort vet) in het bloed, en een daling van het aantal bloedplaatjes in het bloed (componenten die de bloedstolling stimuleren).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Invirase.
Invirase mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor saquinavir of enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag evenmin worden toegediend aan patiënten met ernstige leverproblemen of aan patiënten die een van de volgende geneesmiddelen gebruiken: • terfenadine, astemizole (vaak gebruikt bij de behandeling van allergiesymptomen – deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder recept verkrijgbaar); • pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen); • cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten); • amiodarone, propafenone, flecainide (gebruikt bij hartritmestoornissen), • triazolam, oraal ingenomen, midazolam (gebruikt bij de behandeling van angstaanvallen of slapeloosheid); • simvastatine, lovastatine (gebruikt om het cholesterolgehalte te verlagen); • ergotamine-alkaloïden, zoals ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine (gebruikt bij de behandeling van migraine); • rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose); • geneesmiddelen die een wisselwerking met Invirase kunnen hebben en schadelijke bijwerkingen kunnen veroorzaken.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Invirase tegelijk met andere geneesmiddelen wordt ingenomen.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Net als bij andere middelen tegen hiv kunnen patiënten die Invirase nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (waaronder een infectie met hepatitis B of C) lopen bij gebruik van Invirase een verhoogd risico op leverschade.
Waarom is Invirase goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Invirase in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Invirase.
Invirase is oorspronkelijk goedgekeurd onder “ uitzonderlijke omstandigheden” omdat om wetenschappelijke redenen slechts beperkte informatie beschikbaar was op het moment van de goedkeuring.
Aangezien de firma de verlangde aanvullende informatie heeft aangeleverd, is de voorwaarde “ onder uitzonderlijke omstandigheden” sinds 8 april 1999 niet langer van kracht.
2/3 Overige informatie over Invirase:
De Europese Commissie heeft op 4 oktober 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Invirase verleend aan de firma Roche Registration Limited.
Deze handelsvergunning werd op 4 oktober 2001 en op 4 oktober 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Invirase.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVIRASE 200 mg harde capsules.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén capsule bevat 200 mg saquinavir als saquinavirmesilaat.
Hulpstof:
Bevat watervrij lactose:
63,3 mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Lichtbruin/groen ondoorzichtige harde capsule met op beide helften van de capsule de opdruk “ ROCHE” en de code “ 0245”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Invirase is geïndiceerd voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten.
Invirase dient alleen gegeven te worden in combinatie met ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek 4.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie met Invirase dient geïnitieerd te worden door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infectie.
Volwassenen en adolescenten ouder dan 16 jaar:
In combinatie met ritonavir De aanbevolen dosis Invirase is 1000 mg (5 x 200 mg capsules) tweemaal daags met tweemaal daags 100 mg ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Invirase capsules dienen in zijn geheel te worden doorgeslikt en moeten gelijktijdig met ritonavir ingenomen worden, tijdens of na een maaltijd (zie rubriek 5.2).
Nier- en leverfunctiestoornis:
Bij patiënten met milde tot matige nier- of milde leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing vereist.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij patiënten met ernstige nier- of matige leverinsufficiëntie.
Invirase/ritonavir is gecontra-indiceerd bij patiënten met gedecompenseerde leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar:
De ervaring met Invirase bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar is beperkt.
Net als bij volwassenen, dient bij kinderen Invirase alleen in combinatie met ritonavir voorgeschreven te worden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
2 Invirase/ritonavir is gecontra-indiceerd bij gedecompenseerde leveraandoeningen (zie rubriek 4.4).
Invirase/ritonavir mag niet gegeven worden samen met andere geneesmiddelen die op elkaar kunnen inwerken en in levensbedreigende bijwerkingen resulteren.
Geneesmiddelen die niet samen met Invirase/ritonavir gegeven mogen worden zijn: • terfenadine, astemizol, pimozide, cisapride, amiodaron, propafenon en flecaïnide (de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen) • midazolam oraal ingenomen (voor waarschuwingen betreffende parenteraal toegediende midazolam, zie rubriek 4.5), triazolam (de mogelijkheid van verlengde of toegenomen sedatie, ademhalingsdepressie) • simvastatine, lovastatine (verhogen het risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse) • ergot alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) (de mogelijkheid van acute ergot toxiciteit) • rifampicine (risico op ernstige hepatocellulaire toxiciteit) (zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overwegingen bij het initiëren van Invirase therapie:
Invirase dient niet als enige proteaseremmer te worden gegeven.
Invirase dient alleen gegeven te worden in combinatie met ritonavir (zie rubriek 4.2).
Er dient aan de patiënten duidelijk te worden gemaakt dat saquinavir geen middel is dat HIV-infectie kan genezen.
Zij blijven bovendien nog steeds vatbaar voor de ziektes samengaand met een vergevorderd stadium van HIV-infectie, inclusief opportunistische infecties.
Voorts dient de patiënten te worden verteld dat gelijktijdig gebruikte andere geneesmiddelen aanleiding kunnen geven tot ongewenste effecten.
Leverziekte:
De veiligheid en werkzaamheid van saquinavir/ritonavir is niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen.
Daarom dient saquinavir/ritonavir bij deze patiëntengroep met de nodige voorzichtigheid gebruikt te worden.
Invirase/ritonavir is gecontra- indiceerd bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoening (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico van ernstige en potentieel fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk gecontroleerd worden.
Als de leveraandoening erger blijkt te worden bij dergelijke patiënten, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
In gevallen van lichte leverfunctiestoornissen is bij de aanbevolen dosis geen initiële dosisaanpassing noodzakelijk.
Het gebruik van Invirase in combinatie met ritonavir bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen is niet onderzocht.
Daar dergelijke studies ontbreken, moet voorzichtigheid worden betracht omdat een stijging van saquinavirspiegels en/of stijging van leverenzymen kan optreden.
Er zijn meldingen van exacerbatie van chronische leverdysfunctie, inclusief portale hypertensie, bij patiënten met onderliggende hepatitis B of C, cirrose en ander onderliggende leverafwijkingen.
Nierfunctiestoornis:
De renale klaring is slechts van ondergeschikt belang; saquinavir wordt voornamelijk in de lever afgebroken en via de lever uitgescheiden.
Daarom is geen initiële dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie zijn echter niet onderzocht en voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer saquinavir/ritonavir bij deze populatie wordt voorgeschreven.
3 Patiënten met chronische diarree of malabsorptie:
Er is geen informatie beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van gebooste saquinavir bij patiënten die lijden aan chronische diarree of malabsorptie en er is slechts beperkte informatie over ongebooste saquinavir.
Het is onbekend of deze aandoeningen bij de patiënt kunnen leiden tot subtherapeutische saquinavirspiegels.
Kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar:
De ervaring met Invirase bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar is beperkt.
Net als bij volwassenen, dient bij kinderen Invirase alleen in combinatie met ritonavir voorgeschreven te worden.
Intolerantie voor lactose:
Invirase 200 mg capsules bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Patiënten met hemofilie:
Melding is gemaakt van spontane of toegenomen bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en haemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met proteaseremmers.
Aan een aantal patiënten werd meer Factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.
Een causaal verband tussen therapie met een proteaseremmer en de hierboven beschreven episoden is niet duidelijk vastgesteld.
Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.
Diabetes mellitus en hyperglykemie:
Bij patiënten, die proteaseremmers kregen, is melding gemaakt van het beginnend optreden van diabetes mellitus, hyperglykemie of van exacerbatie van bestaande diabetes mellitus.
Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging in sommige gevallen gepaard met ketoacidose.
Veel patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, die een beoordeling moeilijk maken en waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten.
Op dit moment zijn de langetermijngevolgen hiervan onbekend.
De kennis van het mechanisme is onvolledig.
Het wordt mogelijk geacht dat er een verband bestaat tussen viscerale lipomatosis en PIs en tussen lipo-atrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIs).
Een hoger risico op lipodystrofie gaat gepaard met individuele factoren, zoals hogere leeftijd en met geneesmiddel gerelateerde factoren, zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en geassocieerde metabole verstoringen.
Klinisch lichamelijk onderzoek dient te bestaan uit de beoordeling op lichamelijke tekenen van de herverdeling van vet.
Het meten van nuchtere serumlipiden en bloedglucose dient overwogen te worden.
Lipidenafwijkingen dienen behandeld te worden zoals in de dagelijkse praktijk gangbaar is (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Interactie met ritonavir:
De aanbevolen dosis van Invirase en ritonavir is tweemaal daags 1000 mg Invirase met tweemaal daags 100 mg ritonavir.
Hogere doses van ritonavir bleken samen te hangen
4 met een toegenomen incidentie van bijwerkingen.
Gecombineerde toediening van saquinavir en ritonavir heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, voornamelijk diabetische ketoacidose en leverafwijkingen, met name bij patiënten met reeds bestaande leverziekten.
Interactie met tipranavir:
Gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir als een tweevoudig-geboost regime, resulteert in een significante afname van saquinavir plasmaconcentraties (zie rubriek 4.5).
Daarom wordt het gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir, niet aanbevolen.
Interactie met HMG-CoA reductase remmers:
Voorzichtigheid is geboden, wanneer Invirase/ritonavir tezamen met atorvastatine wordt toegediend, hetgeen in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.
In deze situatie dient een gereduceerde dosis atorvastatine overwogen te worden.
Wanneer behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geïndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5)
Orale anticonceptiemiddelen:
Omdat de concentratie van ethinylestradiol verlaagd kan worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt, moeten alternatieve of extra anticonceptiemaatregelen in overweging genomen worden wanneer op oestrogenen gebaseerde orale anticonceptiva gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.5).
Glucocorticoïden:
Gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Interactie met efavirenz:
Het is aangetoond dat de combinatie van saquinavir en ritonavir met efavirenz geassocieerd wordt met een verhoogd risico op levertoxiciteit; de leverfunctie moet gecontroleerd worden wanneer saquinavir en ritonavir gelijktijdig met efavirenz gebruikt worden.
In studies met gezonde vrijwilligers of bij patiënten die met HIV geïnfecteerd zijn, werd geen klinisch significante verandering van de concentratie van saquinavir of efavirenz aangetoond (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De meeste geneesmiddeleninteractiestudies met saquinavir zijn met ongebooste Invirase of ongebooste saquinavir zachte capsules (Fortovase) uitgevoerd.
Er is een beperkt aantal studies met ritonavir gebooste Invirase of ritonavir gebooste saquinavir zachte capsules afgerond.
De waarnemingen uit de interactiestudies die gedaan zijn met ongebooste saquinavir zijn mogelijk niet representatief voor de effecten die gezien werden bij de therapie met saquinavir/ritonavir.
Bovendien, hoeven de resultaten, die gezien werden met saquinavir zachte capsules, niet voorspellend te zijn voor het belang van deze interacties met Invirase/ritonavir.
Saquinavir wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450.
Het specifieke iso-enzym CYP3A4 is verantwoordelijk voor 90% van het levermetabolisme.
Daarnaast hebben in vitro studies aangetoond dat saquinavir een substraat en een remmer is voor P-glycoproteïne (P-gp).
Daarom kunnen geneesmiddelen die of dezelfde metabole route delen of de werking van CYP3A4 en/of P-gp wijzigen (zie “ andere potentiële interacties”), de farmacokinetiek van saquinavir veranderen.
Op dezelfde wijze kan saquinavir ook de farmacokinetiek veranderen van andere geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 of P-gp.
Ritonavir kan de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloeden omdat het een krachtige remmer van CYP3A4 en P-gp is.
Daarom moeten, wanneer saquinavir samen met ritonavir wordt toegediend, de potentiële effecten van ritonavir op andere geneesmiddelen in overweging worden genomen (zie de Samenvatting van productkenmerken voor Norvir).
5 Tabel 1:
Interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen
Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Antiretrovirele bestanddelen
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) -
Zalcitabine en/of Zidovudine (saquinavir/ritonavir)
- Er zijn geen farmacokinetische interactiestudies met deze middelen afgerond.
Interactie met zalcitabine is onwaarschijnlijk aangezien dit geneesmiddel verschillende metabolische en uitscheidingsroutes heeft.
Wanneer zidovudine (200 mg elke 8 uur) toegediend wordt, is er een afname van 25% van de AUC gemeld wanneer het gecombineerd werd met ritonavir (300 mg elke 6 uur).
De farmacokinetiek van ritonavir blijft ongewijzigd.
- Er wordt geen dosisaanpassing van zidovudine aanbevolen wanneer zidovudine in combinatie met ritonavir wordt toegediend.
-
Zalcitabine en/of Zidovudine (unboosted saquinavir)
- Saquinavir â Zalcitabine â Zidovudine â
Didanosine 400 mg enkele dosis (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg eenmaal per dag)
Saquinavir AUC â 30% Saquinavir Cmax â 25% Saquinavir Cmin â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Tenofovirdiproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â 1% Saquinavir Cmax â 7% Saquinavir Cmin â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Non-nucleoside Reverse Transcriptaseremmers (NNRTI’ s) -
Delavirdine (saquinavir/ritonavir)
-
De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
-
Delavirdine (unboosted saquinavir)
-
Saquinavir AUC â 348%.
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en geen gegevens over de werkzaamheid beschikbaar aangaande het gebruik van deze combinatie.
In een kleine voorlopige studie traden tijdens de eerste paar weken van de delavirdine en saquinavircombinatie verhogingen op van levercelenzymen bij 13% van de personen (6% graad 3 of 4).
- Als deze combinatie wordt voorgeschreven, dient veelvuldig op cellulaire veranderingen in de lever te worden gecontroleerd.
Noot: â verminderd, â verhoogd, â ongewijzigd, ââ aanzienlijk verhoogd
6 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Efavirenz 600 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1600/200 mg eenmaal daags, of saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags, of saquinavir/ritonavir 1200/100 mg eenmaal daags)
Saquinavir â Efavirenz â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
- Nevirapine (saquinavir/ritonavir)
- De interactie tussen Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Nevirapine (unboosted saquinavir) HIV-proteaseremmers (PIs)
- Saquinavir AUC â 24% Nevirapine AUC â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Atazanavir 300 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg eenmaal daags)
Saquinavir AUC â 60% Saquinavir Cmax â 42% Ritonavir AUC â 41% Ritonavir Cmax â 34% Atazanavir â Er zijn geen klinische gegevens over de combinatie van saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags en atazanavir.
7 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â 15% Saquinavir Cmax â 9% Saquinavir Cmin â 24% (bleef boven de streefwaarde voor een effectieve behandeling.)
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk voor Invirase/ritonavir.
- Indinavir (saquinavir/ritonavir) - Indinavir 800 mg driemaal daags (saquinavir 600-1200 mg enkelvoudige doses)
- Een lage dosis ritonavir verhoogt de concentraties van indinavir. - Saquinavir AUC â 4.6-7.2 fold Indinavir â Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en de werkzaamheid bij het gebruik van deze combinatie.
De geschikte doseringen van de combinatie zijn niet vastgesteld.
Verhoogde concentraties van indinavir kan tot nephrolithiase leiden
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags in combinatie met 2 of 3 NRTIs)
Saquinavir â Ritonavir â (de werkzaamheid als boosting agens was niet gewijzigd).
Lopinavir â (gebaseerd op een eerder gemaakte vergelijking met unboosted lopinavir)
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
Nelfinavir 1250 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUCâ 13% (90% BI:
27â - 74â) Saquinavir Cmax â 9% (90% BI:
27â - 61â) Nelfinavir AUC â 6% (90% BI:
28â - 22â) Nelfinavir Cmax â 5% (90% BI:
23â - 16â)
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
-
Nelfinavir 750 mg driemaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)
-
Saquinavir AUC â 392% Saquinavir Cmax â 179% Nelfinavir AUC â 18% Nelfinavir Cmax â
- Quadrupel therapie met saquinavir zachte capsules en nelfinavir als toevoeging aan twee nucleoside reverse transcriptase remmers gaf een duurzamer respons (prolongatie van de tijd tot recidieven) dan triple therapie met een enkele protease remmer.
Gelijktijdige toediening van nelfinavir en saquinavir zachte capsules resulteerde in een matige toename van de incidentie van diarree.
8 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Ritonavir 100 mg tweemaal daags (saquinavir 1000 mg tweemaal daags)
Saquinavir â Ritonavir â Bij HIV-geïnfecteerde patiënten zorgt Invirase of saquinavir zachte capsules in combinatie met ritonavir in doses van 1000/100 mg tweemaal daags voor een systemische blootstelling aan saquinavir gedurende een periode van 24 uur, die gelijk is aan of groter is dan die bereikt wordt met saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags (zie rubriek 5.2).
Dit is de aanbevolen combinatie therapie.
Aanpassen van de dosering wordt niet aanbevolen.
Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir) HIV-fusieremmer
Saquinavir Cmin â 78% Tweevoudig-gebooste proteaseremmer combinatietherapie bij HIV-positieve volwassenen die al met meerdere geneesmiddelen behandeld waren
Gelijktijdig gebruik van tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir, samen met saquinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.
Indien de combinatie desalniettemin noodzakelijk wordt geacht, wordt monitoring van de saquinavir plasmaspiegels sterk aanbevolen.
Enfuvirtide (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Andere geneesmiddelen Anti-aritmica
Saquinavir â Enfuvirtide â Er is geen klinisch significante interactie waargenomen.
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
Bepridil Lidocaïne (systemisch) Kinidine (saquinavir/ritonavir) Amiodaron flecaïnide propafenon (saquinavir/ritonavir) Antistollingsmiddelen
Concentraties van bepridil, systemische lidocaïne of kinidine kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
De concentraties van deze geneesmiddelen kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
Voorzichtigheid is geboden.
Therapeutische monitoring van de concentratie, indien beschikbaar, is aanbevolen.
Gecontra-indiceerd in combinatie met saquinavir/ritonavir wegens de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen (zie rubriek 4.3).
Warfarine (saquinavir/ritonavir)
Concentraties van warfarine kunnen worden beïnvloed.
Het wordt aanbevolen om de INR (international normalised ratio) te monitoren.
Anti-epileptica
- Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïne (saquinavir/ritonavir)
- De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïne (unboosted saquinavir)
- Deze geneesmiddelen zullen CYP3A4 induceren en daardoor saquinavir plasmaconcentraties verminderen.
9 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Antidepressiva
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Tricyclische antidepressiva (bijv. amitriptyline, imipramine) (saquinavir/ritonavir)
De plasmaconcentraties van tricyclische antidepressiva kunnen verhoogd worden door Invirase/ritonavir.
Het wordt aanbevolen om de therapeutische concentratie te monitoren.
- Nefazodon (saquinavir/ritonavir)
- De interactie tussen Invirase/ritonavir en nefazodon is niet onderzocht.
- Nefazodon (unboosted saquinavir) Antihistaminica
- Nefazodon remt CYP3A4.
Saquinavir concentraties kunnen verhoogd zijn.
- Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.
Terfenadine, astemizol (saquinavir/ritonavir) Antibacteriële middelen
Terfenadine AUC â, gepaard gaande met een verlenging van de QTc-interval.
Een vergelijkbare interactie met astemizol is waarschijnlijk.
Terfenadine en astemizol zijn gecontra- indiceerd bij gebooste of unboosted saquinavir (zie rubriek 4.3).
- Claritromycine (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Claritromycine 500 mg tweemaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)
- Saquinavir AUC â 177% Saquinavir Cmax â 187% Claritromycine AUC â 40% Claritromycine Cmax â 40%
- Als de twee geneesmiddelen gedurende een beperkte tijd gecombineerd worden toegediend in de onderzochte doses, is geen dosisaanpassing vereist.
- Erytromycine (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Erytromycine 250 mg eenmaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)
- Saquinavir AUC â 99% Saquinavir Cmax â 106%
- Er is geen dosisaanpassing nodig.
- Streptogramine-antibiotica (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Streptogramine-antibiotica (unboosted saquinavir) Antimycotica
- Streptogramine-antibiotica zoals quinupristine/dalfopristine remmen CYP3A4.
Saquinavir concentraties kunnen verhoogd zijn.
- Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.
Ketoconazol 200 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â Saquinavir Cmax â Ritonavir AUC â Ritonavir Cmax â Ketoconazol AUC â 168% (90% CI 146%-193%) Ketoconazol Cmax â 45% (90% CI 32%-59%)
Er is geen dosisaanpassing vereist wanneer saquinavir/ritonavir wordt gecombineerd met ≤ 200 mg/dag ketoconazol.
Hoge doses ketoconazol (> 200 mg/dag) worden niet aanbevolen.
- Itraconazol (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Itraconazol (unboosted saquinavir)
- Evenals ketoconazol is itraconazol een matig potente remmer van het CYP3A4 iso-enzym en is een interactie van vergelijkbare grootte mogelijk.
Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.
10 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Fluconazol/miconazol (saquinavir/ritonavir) Antimycobacteriële middelen
Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
Rifampicine 600 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
In een klinische studie ontwikkelden 11 van de 17 (65%) gezonde vrijwilligers ernstige hepatocellulaire toxiciteit, met transaminasewaarden van meer dan 20 keer de bovengrens van de normaalwaarde na 1 tot 5 dagen gelijktijdige inname.
Rifampicine gecontra-indiceerd bij patiënten die ritonavir gebooste Invirase gebruiken als onderdeel van een antiretrovirale therapie (zie rubriek 4.3).
Rifabutine (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Benzodiazepinen
Interactie met saquinavir/ritonavir 1000/100 mg is niet onderzocht.
Een dosisreductie van rifabutine tot 150 mg elke 3 dagen wordt aanbevolen, gebaseerd op ervaring met een lage dosis ritonavir, gebooste proteaseremmers.
Patiënten die rifabutine samen met Invirase/ritonavir gebruiken, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op verhoogde leverfunctiewaarden en bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van rifabutine.
Het kan noodzakelijk zijn de dosis van rifabutine verder te verlagen.
Het wordt aanbevolen de therapeutische saquinavirconcentraties te monitoren.
Midazolam 7.5 mg enkele dosis (oraal) (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Midazolam AUC â 12.4 voudig Midazolam Cmax â 4.3 voudig Midazolam t1/2 â van 4.7 uur tot 14.9 uur Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van met ritonavir gebooste saquinavir en intraveneus toegediende midazolam; studies met andere geneesmiddelen die CYP3A beïnvloeden en i.v. midazolam, suggereren een mogelijke 3 tot 4- voudige toename in midazolam plasmaspiegels.
Gelijktijdig gebruik van Invirase/ritonavir en oraal ingenomen midazolam is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Wanneer Invirase gelijktijdig met parenteraal midazolam wordt gebruikt, dient de nodige voorzichtigheid in acht te worden genomen.
Wanneer parenteraal midazolam tegelijk met Invirase gebruikt moet worden, moet dit gebeuren op een intensive care (IC) afdeling of gelijksoortige locatie waar continue klinische controle en geschikte medische behandeling mogelijk is in geval van ademhalingsdepressie en/of verlengde sedatie.
Aanpassing van de dosering dient overwogen te worden, vooral wanneer meer dan een enkele dosis midazolam wordt toegediend.
Alprazolam Clorazepaat Diazepam Flurazepam (saquinavir/ritonavir)
Bij gelijktijdige toediening met Invirase/ritonavir kunnen de concentraties van deze geneesmiddelen toenemen.
Zorgvuldig monitoren van patiënten voor wat betreft sedatieve effecten wordt aanbevolen, een dosisverlaging van de benzodiazepinen kan vereist zijn.
11 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Triazolam (saquinavir/ritonavir) Calciumkanaalblokkeerders
De concentratie van triazolam kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
Gecontra-indiceerd bij Invirase/ritonavir wegens het risico van mogelijkheid tot verlengde of toegenomen sedatie en ademhalingsdepressie (zie rubriek 4.3).
Felodipine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, verapamil, amlodipine, nisoldipine, isradipine (saquinavir/ritonavir) Corticosteroïden
Concentraties van deze geneesmiddelen kunnen toenemen wanneer gelijktijdig toegediend met Invirase/ritonavir.
Voorzichtigheid is geboden en klinisch monitoren van de patiënten wordt aanbevolen.
- Dexamethason (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Dexamethason (unboosted saquinavir)
- Zal CYP3A4 induceren en kan de concentraties van saquinavir verlagen.
- Gebruik het voorzichtig, saquinavir kan minder effectief zijn bij patiënten die dexamethason gebruiken.
Fluticason- propionaat 50 mcg eenmaal daags, intranasaal (ritonavir 100 mg tweemaal daags)
Fluticason-propionaat â Intrinsieke cortisol â 86% (90% CI 82%-89%) Wanneer fluticason-propionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.
Bij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticason-propionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, zoals bijv. budesonide.
Gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir fluticason-propionaat andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, (zoals bijv. budesonide) wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd- effecten (zie rubriek 4.4).
Een reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd welke niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclometason) dient in overweging genomen te worden.
Daarnaast kan het
De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasmaconcentraties zijn nog niet bekend.
noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
Geneesmiddelen die substraten Digitalis glycosiden
zijn voor P-glycoproteïne
Digoxine 0.5 mg enkele dosis (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Digoxine AUC0-72 â 49% Digoxine Cmax â 27% De digoxinespiegels kunnen in de tijd verschillen en significante periodieke verhoging van de digoxinespiegel kan verwacht worden wanneer saquinavir/ritonavir gebruikt wordt door patiënten die reeds met digoxine worden behandeld.
Voorzichtigheid is geboden wanneer saquinavir/ritonavir en digoxine samen gebruikt worden.
De serumconcentraties van digoxine dienen gecontroleerd te worden en verlaging van de dosering dient indien nodig overwogen te worden.
12 Geneesmiddel ingedeeld per Interactie therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Histamine H2-receptor antagonist - Ranitidine - Interactie met Invirase/ritonavir is niet (saquinavir/ritonavir) onderzocht.
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
- Ranitidine - Saquinavir AUC â 67% (unboosted saquinavir)
- Deze toename wordt niet klinisch relevant geacht en er wordt geen dosisaanpassing van saquinavir aanbevolen.
HMG-CoA reductaseremmers
Pravastatine Interactie is niet onderzocht.
Fluvastatine Metabolisme van pravastatine en (saquinavir/ritonavir) fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.
Interactie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.
Het is niet bekend of er interactie plaatsvindt.
Als er geen alternatieve behandeling beschikbaar is, dient het te worden gebruikt onder strikte controle.
Simvastatine Simvastatine ââ Lovastatine Lovastatine ââ (saquinavir/ritonavir) Plasma concentraties zijn sterk afhankelijk van het CYP3A4 metabolisme.
Verhoogde plasmaconcentraties van simvastatine en lovastatine zijn geassocieerd met rhabdomyolysis.
Deze geneesmiddelen zijn bij gebruik met Invirase/ritonavir gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Atorvastatine Is minder afhankelijk van het CYP3A4 (saquinavir/ritonavir) metabolisme.
Immunossuppressiva
Wanneer het samen met Invirase/ritonavir gebruikt wordt, moet de laagst mogelijke dosis atorvastatine worden toegediend en dienen de patiënten zorgvuldig gecontroleerd worden op tekens/symptomen van myopathie (spierzwakte, spierpijn, verhoging van creatinine kinaseplasmaspiegels).
Ciclosporine Concentraties van deze geneesmiddelen Tacrolimus worden meervoudig verhoogd wanneer ze Rapamycine samen met Invirase/ritonavir toegediend (saquinavir/ritonavir) worden.
Verdovende pijnstillers
Zorgvuldige controle van de therapeutische concentraties is noodzakelijk voor immunosuppressieve middelen wanneer ze samen met Invirase/ritonavir toegediend worden.
Methadon 60-120 mg qd Methadon AUC â 19% (saquinavir/ritonavir (90% CI 9% to 29%) 1000/100 mg tweemaal Geen van de 12 patiënten ervoer daags) ontwenningsverschijnselen.
Neuroleptica
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk
Pimozide Concentraties van pimozide kunnen (saquinavir/ritonavir) verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
Orale anticonceptiva
Pimozide is gecontra-indiceerd bij Invirase/ritonavir wegens het de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen (zie rubriek 4.3).
Ethinyl estradiol Concentratie van ethinylestradiol kan (saquinavir/ritonavir) verlaagd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Alternatieve of extra contraceptiemaatregelen moeten gebruikt worden wanneer op oestrogenen gebaseerde orale contraceptiva gelijktijdig worden toegediend.
13 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Fosfodiësterase type 5-enzym remmers -
Sildenafil (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
-
Sildenafil 100 mg (enkelvoudige dosis) (unboosted saquinavir
- Saquinavir â Sildenafil Cmax â 140% Sildenafil AUC â 210%
- Gebruik sildenafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 25 mg per 48 uur met uitbreiding
1200 mg tweemaal daags) - Sildenafil is een substraat van CYP3A4.
van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Vardenafil (saquinavir/ritonavir)
Concentraties van vardenafil kunnen verhoogd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Gebruik vardenafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur met uitbreiding van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Tadalafil (saquinavir/ritonavir)
Concentraties van tadalafil kunnen verhoogd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Gebruik tadalafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 10 mg per 72 uur met uitbreiding van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Protonpompremmers
Omeprazol 40 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â 82% (90% CI 44-131%) Saquinavir Cmax â 75% (90% CI 38-123%) Ritonavir â
Het verdient de aanbeveling om te controleren op potentiële saquinavir- toxiciteit.
Andere protonpomp- remmers (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Overige interacties
Er zijn geen gegevens over gelijktijdig gebruik van Invirase/ritonavir en andere protonpomp-remmers.
Indien omeprazol of een andere protonpompremmer gelijktijdig met Invirase/ritonavir wordt gebruikt, verdient het aanbeveling te controleren op potentiële saquinavir- toxiciteit.
Ergot alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) (saquinavir/ritonavir)
Invirase/ritonavir kan de blootstelling aan ergot alkaloïden en tegelijkertijd het de mogelijkheid van acute ergot toxiciteit verhogen.
Gelijktijdige toediening van Invirase/ritonavir en ergot alkaloïden is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
- Grapefruitsap (saquinavir/ritonavir)
- De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Grapefruitsap (enkelvoudige toediening) (unboosted saquinavir)
- Saquinavir â 50% (normale sterkte grapefruitsap) - Saquinavir â 100% (dubbele sterkte grapefruitsap)
- Deze toename wordt niet klinisch relevant geacht en er wordt geen dosisaanpassing van Invirase aanbevolen.
14 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
- Knoflookcapsules (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Knoflookcapsules (dosis die ongeveer overeenkomt met twee knoflookteentjes van 4 g per dag) (unboosted saquinavir 1200 mg tid)
- Saquinavir AUC â 51% Saquinavir Ctrough â 49% (8 uur na dosering) Saquinavir Cmax â 54%.
- Patiënten op saquinavir dienen geen knoflookcapsules te gebruiken vanwege het risico van verminderde plasmaconcentraties en verlies van virologisch respons en vanwege een mogelijke resistentie voor een of meerdere onderdelen van het antiretrovirale schema.
- Sint janskruid (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Sint janskruid (unboosted saquinavir) Andere potentiële interacties
- Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de plasmaspiegels van saquinavir afnemen.
Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelenmetaboliserende enzymen en/of transport eiwitten door het sint-janskruid.
- Kruidenpreparaten met sint- janskruid moeten niet gelijktijdig met Invirase worden gebruikt.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van sint-janskruid en controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de saquinavirspiegel.
Saquinavirspiegels kunnen stijgen na het staken van sint-janskruid en mogelijk moet de dosis saquinavir worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot minstens 2 weken na stopzetting ervan aanhouden.
Geneesmiddelen die substraten
zijn voor CYP3A4
bijv. dapson, disopyramide, Hoewel geen specifieke studies zijn kinine, fentanyl en uitgevoerd, kan gelijktijdige toediening alfentanyl (unboosted van Invirase/ritonavir met saquinavir) geneesmiddelen, die voornamelijk gemetaboliseerd worden via de CYP3A4 route Geneesmiddelen die de maagdarmpassagetijd verminderen Metoclopramide Het is niet bekend of geneesmiddelen, die de maag- en darmpassagetijd verminderen lagere saquinavir plasmaconcentraties kunnen veroorzaken.
Deze combinaties dienen daarom met voorzichtigheid gegeven te worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Evaluatie van dierexperimenteel onderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de ontwikkeling van het embryo of de foetus, het verloop van de zwangerschap en de peri- en postnatale ontwikkeling.
Klinische ervaring bij zwangeren is beperkt.
Congenitale misvormingen, geboorteafwijkingen en andere afwijkingen (zonder een congenitale misvorming) zijn zelden gemeld bij zwangere vrouwen die saquinavir kregen in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Echter, tot op heden zijn de beschikbare gegevens onvoldoende en identificeren ze geen specifieke risico’ s voor het ongeboren kind.
Saquinavir dient alleen tijdens de
15 zwangerschap gebruikt te worden, indien het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding:
Er zijn geen gegevens beschikbaar uit dierproeven of bij de mens over de uitscheiding van saquinavir in de moedermelk.
Omdat de mogelijke schadelijke effecten bij de zuigeling niet kunnen worden beoordeeld, dient de borstvoeding te worden gestaakt alvorens met de saquinavirtherapie te beginnen.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen met een HIV-infectie onder geen beding borstvoeding geven om overdracht van het HIV-virus te vermijden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Invirase kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen enigszins beïnvloeden.
Duizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld tijdens behandeling met Invirase.
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen met minstens een mogelijke relatie met ritonavir gebooste saquinavir werden het meest gemeld: misselijkheid, diarree, vermoeidheid, braken, flatulentie en buikpijn.
Artsen wordt aangeraden om ten aanzien van ritonavir en andere geneesmiddelen die in combinatie met saquinavir gebruikt worden, voor uitgebreide aanbevelingen met betrekking tot dosisaanpassing en aan die middelen toegeschreven bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken van elk van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen uit klinische studies waarbij saquinavir geboost werd met ritonavir
Uit twee studies met in totaal 311 patiënten, waarbij de veiligheid van saquinavir zachte capsules (1000 mg tweemaal daags) in combinatie met een lage dosis ritonavir (100 mg tweemaal daag) gedurende minstens 48 weken werd onderzocht, zijn beperkte gegevens beschikbaar.
Bijwerkingen die voorkwamen in deze twee belangrijkste studies, worden weergegeven in tabel 2.
Dit overzicht bevat tevens geconstateerde laboratoriumafwijkingen na gebruik van saquinavir zachte capsules in combinatie met ritonavir (na 48 weken).
16 Tabel 2:
Incidenties van bijwerkingen en geconstateerde laboratoriumafwijkingen afkomstig uit de MaxCmin1- en MaxCmin2-studie (zeer vaak (≥ 10%); vaak (≥ 1% en < 10%)).
Systeem Frequentie van de bijwerking
Bijwerkingen
Graad 3 & 4
Alle klassen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Immuunsysteemaandoeningen
Anemie
Anemie
Vaak
Overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Psychische stoornissen
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus, anorexie, toegenomen eetlust
Vaak Zenuwstelselaandoeningen
Afgenomen libido, slaapstoornis
Vaak
Paresthesie, perifere neuropathie, duizeligheid, dysgeusie, hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Vaak Maagdarmstelselaandoeningen
mediastinumaandoeningen
Dyspnoe
Zeer vaak
Diarree, misselijkheid
Vaak Huid- en onderhuidaandoeningen
Diarree, misselijkheid, braken
Braken, opgeblazen gevoel, buikpijn, pijn in het bovenste deel van de buik, obstipatie, droge mond, dyspepsie, oprispingen, flatulentie, droge lippen, dunne ontlasting
Vaak
Verkregen lipodystrofie
Verkregen lipodystrofie, alopecia, droge huid, eczeem, lipoatrofie, pruritus, rash
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak Spierspasmen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Onderzoeken
Vermoeidheid
Asthenie, vermoeidheid, toegenomen hoeveelheid vetweefsel, malaise
Zeer vaak
Verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, verhoogd bloedcholesterol, verhoogde bloedtriglyceriden, verhoogd LDL, verminderd aantal bloedplaatjes
Vaak
Verhoogd bloedamylase, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd bloedcreatinine, verlaagd hemoglobine, verminderd aantal lymfocyten, verminderd aantal witte bloedcellen
Post-marketing ervaring met saquinavir
Ernstige en niet ernstige bijwerkingen afkomstig van spontane post-marketing meldingen (waar saquinavir ingenomen werd als enige proteaseremmer of in combinatie met ritonavir), die niet eerder genoemd werden in rubriek 4.8 en waarvoor een causaal verband met saquinavir niet kan worden uitgesloten, worden hieronder weergegeven.
Aangezien deze gegevens afkomstig zijn van spontane meldingen, is de frequentie van de bijwerkingen onbekend.
17 • Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheid.
• Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
- -
Diabetes mellitus of hyperglykemie soms geassocieerd met ketoacidose (zie rubriek 4.4).
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten, waaronder verlies van perifeer subcutaan vet en subcutaan vet in het gezicht, toename in het intra-abdominale en viscerale vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
-
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
• Zenuwstelselaandoeningen:
Slaperigheid, convulsies.
• Bloedvataandoeningen:
Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemarthrosen bij hemofiliepatiënten type A en type B die behandeld werden met proteaseremmers (zie rubriek 4.4).
• Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis.
• Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen:
Met proteaseremmers zijn verhoogde CPK, myalgie, myositis en zelden rhabdomyolyse gemeld, vooral in combinatie met nucleoside analoga.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
• Nier- en urinewegaandoeningen:
Nierinsufficiëntie.
• Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring met een overdosis saquinavir.
Hoewel acute of chronische overdosering met alleen saquinavir geen ernstige complicaties tot gevolg had, zijn in combinatie met andere proteaseremmers symptomen van overdosering, zoals algemene zwakte, vermoeidheid, diarree, misselijkheid, braken, haaruitval, droge mond, hyponatriëmie, gewichtsverlies en orthostatische hypotensie gezien.
Er is geen specifiek antidotum dat gebruikt kan worden bij overdosering van saquinavir.
Behandeling van overdosering met saquinavir bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief controle van de vitale kenmerken en het ECG en observatie van de klinische status van de patiënt.
Indien noodzakelijk kan preventie van verdere absorptie overwogen worden.
Aangezien saquinavir voor een groot deel eiwitgebonden is, is het onwaarschijnlijk dat middels dialyse een significante hoeveelheid van de werkzame stof verwijderd kan worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel, ATC-code J05A E01
Werkingsmechanisme:
Het HIV protease is een essentieel viraal enzym, nodig voor de specifieke splitsing van virale gag en gag-pol polyproteïnes.
Saquinavir remt selectief de HIV protease en voorkomt daardoor de vorming van volledig ontwikkelde, infectieuze virusdeeltjes. het HIV-protease 18 zorgt ervoor dat bepaalde splitsingen plaatsvinden bij virale voorlopereiwitten, wanneer virionen zich losmaken uit de geïnfecteerde cellen.
Dit is een essentiële stap voor de vorming van volledig ontwikkelde, infectieuze virusdeeltjes.
Deze virale voorlopereiwitten bevatten een bepaalde splitsingsplaats die alleen door de HIV-proteasen en nauw verwante virale proteasen wordt herkend.
Saquinavir is een mimeticum van zulke splitsingsplaatsen en past nauwkeurig in de actieve locaties van HIV-1- en HIV-2-protease, werkend als een reversibele en selectieve remmer.
Saquinavir heeft een ongeveer 50.000 maal sterkere affiniteit voor HIV-protease dan voor menselijke proteasen.
In in vitro antivirale assays, blokkeert saquinavir de vorming van infectieus virus en daarmee de verspreiding van infectie naar naïeve cellen.
Antivirale activiteit in vitro:
Saquinavir laat antivirale activiteit zien tegen een aantal laboratoriumstammen en klinische isolaten van HIV-1 met typische EC50 en EC90 waarden tussen respectievelijk 1-10 nM en 5-50 nM, zonder duidelijk verschil tussen subtype B en non-B clades.
Het overeenkomende aangepaste EC50 serum (50% humaan serum) varieerde tussen 25-250 nM.
Klinische isolaten van HIV-2 lieten EC50 waarden zien tussen 0,3-2,4 nM.
Resistentie
Antivirale activiteit volgens baseline genotype en fenotype:
Genotypische en fenotypische klinische uitgangswaarden die de klinische werkzaamheid voorspelden van met ritonavir gebooste saquinavir, zijn verkregen uit retrospectieve analyse van de RESIST 1 en 2 klinische studies en de analyse van een grote ziekenhuisgroep (Marcelin et al 2007).
Baseline saquinavir fenotype (verschuiving in verwachting relatief naar referentie, PhenoSense Assay) bleek een voorspellende factor te zijn voor de virologische uitkomst.
Virologische respons bleek eerst af te nemen bij een meervoudige verschuiving die groter was dan 2,3-voudig; er werd geen virologisch voordeel waargenomen bij een meervoudige verschuiving die groter was dan 12-voudig.
Marcelin et al (2007) identificeerden negen protease codons (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) die geassocieerd werden met een afname in virologische respons op saquinavir/ritonavir (1000/100 mg tweemaal daags) in 138 saquinavir naïeve patiënten.
De aanwezigheid van drie of meerdere mutaties werd geassocieerd met verminderde respons op saquinavir/ritonavir.
De relatie tussen het aantal saquinavir-gerelateerde resistentie mutaties en virologische respons werd bevestigd in een onafhankelijke klinische studie (RESIST 1 en 2) bij een patiëntpopulatie die ervaring had met intensievere behandeling, inclusief 54% die eerder saquinavir had ontvangen (p=0,0133, zie tabel 3).
De G48V mutatie, die eerder in vitro als saquinavir signature mutatie werd geïdentificeerd, was aanwezig op het baseline niveau in het virus van deze patiënten, die aleen niet op de therapie reageerden.
19 Tabel 3:
Virologische respons op saquinavir/ritonavir verdeeld naar aantal baseline saquinavir- gerelateerde resistente mutaties
Aantal
Marcelin et al (2007)
RESIST 1 & 2
saquinavir
SQV Naïeve Populatie
SQV Naïeve/al behandelde
gerelateerde
Populatie
resistentie
Verandering in Baseline
Verandering in Baseline
mutaties op N=138 baseline *
Plasma HIV-1 RNA in week 12-20
N=114
Plasma HIV-1 RNA in week 4
0 35 1 29 2 24 3 30 4 9 5 6 6 5 7 0
-2.24 -1.88 -1.43 -0.52 -0.18 -0.11 -0.30 -
2 3 14 28 40 17 9 1
-2.04 -1.69 -1.57 -1.41 -0.75 -0.44 0.08 0.24
* Saquinavir Mutatie Score Mutaties:
L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M
Klinische resultaten uit de studies met naïeve en behandelde patiënten
In de MaxCmin1 studie werd bij meer dan 300 personen (zowel niet eerder met een proteaseremmer behandeld als eerder behandeld) de veiligheid en werkzaamheid van saquinavir zachte capsules/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs / NNRTIs vergeleken met indinavir/ritonavir 800/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs.
De combinatie van saquinavir/ritonavir vertoonde een superieure virologische activiteit vergeleken met de indinavir/ritonavir arm, wanneer de switch van de toegewezen behandeling beschouwd werd als virologisch falen.
In de MaxCmin2 studie werd bij meer dan 324 personen (zowel niet eerder met een proteaseremmer behandeld als eerder behandeld) de veiligheid en werkzaamheid van saquinavir zachte capsules/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs vergeleken met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs.
Geen van de patiënten in de lopinavir/ritonavir arm zijn blootgesteld geweest aan lopinavir voorafgaande aan de randomisatie, terwijl in de saquinavir/ritonavir arm 16 personen eerder blootgesteld zijn geweest aan saquinavir.
Tabel 4:
Demografische gegevens deelnemers MaxCmin1 en MaxCmin2†
MaxCmin1
MaxCmin2
Geslacht
SQV/r N=148
IDV/r N=158
SQV/r N=161
LPV/r N=163
†
Man Ras (Blank/Donker/Aziatisch)% Leeftijd, gemiddeld, jaren CDC Categorie C (%) Antiretroviraal naïef (%) PI naïef (%) Mediane uitgangswaarde HIV-1 RNA, log10 kopieën/ml (IQR) Mediane uitgangswaarde aantal CD4 cellen, cellen/mm3 (IQR) gegevens uit studierapport
82% 86/9/1 39 32% 28% 41% 4,0 (1,7-5,1) 272 (135-420)
74% 82/12/4 40 28% 22% 38% 3,9 (1,7-5,2) 280 (139-453)
81% 75/19/1 40 32% 31% 48% 4,4 (3,1-5,1) 241 (86-400)
76% 74/19/2 40 31% 34% 48% 4,6 (3,5-5,3) 239 (95-420)
20 Tabel 5:
Resultaten na 48 weken MaxCmin1 en MaxCmin2†
Resultaten
MaxCmin1
MaxCmin2
SQV/r
IDV/r
SQV/r
LPV/r
Geïnitieerde toegewezen behandeling, n (%) Gediscontinueerde toegewezen behandeling,
148 (94%) 40
158 (99%) 64
161 (94%) 48
163 (98%) 23
n (%)
(27%) P=0,01
(41%)
(30%) P=0,001
(14%)
Virologisch falen ITT/e *
36/148 (24%) P=0.761 (3%)
41/158 (26%)
53/161 (33%)
29/163 (18%)
Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, ITT/e Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, behandeld
97/144 (67%) 82/104 (79%) P > 0.05‡ 3 (8%)
106/154 (69%) 73/93 (78%)
90/158 (57%) 84/113 (74%)
106/162 (65%) 97/138 (70%)
Mediane toename van aantal CD4 cellen in week 48 (cellen/mm3)
85
73
110
106
* Voor beide studies:
Voor patiënten die de studie begonnen met VL < 200 kopieën/ml, VF gedefinieerd als > 200 kopieën/ml.
MaxCmin1:
Voor degene die begon met VL > 200 kopieën/ml, VF gedefinieerd als elke toename > 0,5 logs en/of VL > 50.000 kopieën/ml in week 4, > 5.000 kopieën/ml in week 12, of > 200 kopieën/ml in week 24 of daarna.
MaxCmin2: elke toename > 0,5 log bij een specifiek bezoek; < 0,5 log afname indien VL > 200 kopieën/ml in week 4; < 1,0 log reductie t.o.v. de uitgangswaarde indien VL > 200 kopieën/ml in week 12; en een VL > 200 kopieën/ml in week 24. # ITT/e = Intent-to-treat/blootgesteld ## ITT/e/s = Intent-to-treat/blootgesteld/overschakelen/staken = falen † Gegevens uit klinisch onderzoeksrapport ‡ Gegevens uit MaxCmin1 publicatie
5.2 Farmacokinetische gegevens
Saquinavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.
Ritonavir remt het metabolisme van saquinavir waardoor de plasmaspiegels van saquinavir hoger worden (“ boosting”).
Absorptie en biologische beschikbaarheid bij volwassenen:
In met HIV geïnfecteerde patiënten geeft Invirase in combinatie met ritonavir bij een dosis van 1000/100 mg tweemaal daags een systemische blootstelling aan saquinavir gedurende een periode van 24 uur, welke gelijk is of groter is dan die bereikt wordt met saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags (zie Tabel 6).
De farmacokinetiek van saquinavir is stabiel tijdens langdurig gebruik.
21 Tabel 6:
Gemiddelde (%CV) AUC, Cmax en Cmin van saquinavir bij patiënten na meervoudige dosering van Invirase, saquinavir zachte capsules, Invirase/ritonavir en saquinavir zachte capsules/ritonavir
Behandeling
N
AUCτ (ng·h/ml)
AUC0-24
Cmax
Cmin
(ng·h/ml) †
(ng/ml)
(ng/ml)
Invirase (harde capsules) 600 mg driemaal daags
10
866 (62)
2598
197 (75)
75 (82)
saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags
31
7249 (85)
21747
2181 (74)
216 (84)
Invirase (tablet)
22
10320
20640
1509
313
1000 mg tweemaal daags plus ritonavir 100 mg tweemaal daags * (op een lege maag)
(2530-30327)
(355-4101)
(70-1725) ††
Invirase (tablet)
22
34926
69852
5208
1179
1000 mg tweemaal daags plus ritonavir 100 mg tweemaal daags * (met maaltijd met een hoog vetgehalte)
(11826-105992)
(1536-14369) (334-5176) ††
τ = doserings interval, d.w.z.
8 uur voor driemaal daagse and 12 uur voor tweemaal daagse dosering Cmin = de gemeten plasma concentratie aan het eind van het dosisinterval * resultaten zijn geometrische gemiddelden (min - max) † afgeleid van tweemaal of driemaal daags doseerschema †† Cdal waarden
De absolute biologische beschikbaarheid was gemiddeld 4% (CV 73%, spreidingsgebied:
1% tot 9%) bij 8 gezonde vrijwilligers, die een enkelvoudige dosis van 600 mg (3 x 200 mg harde capsule) Invirase kregen na een zwaar ontbijt.
Aangenomen wordt dat de lage biologische beschikbaarheid te wijten is aan een combinatie van onvolledige absorptie en een uitgebreid first-pass metabolisme.
Aangetoond is dat de pH in de maag slechts een ondergeschikte component is bij de grote toename in biologische beschikbaarheid die wordt gezien wanneer saquinavir met voedsel wordt gegeven.
Bij mensen is de absolute biologische beschikbaarheid van saquinavir gecombineerd met ritonavir niet vastgesteld.
In combinatie met ritonavir en onder gevoede condities is bioequivalentie tussen Invirase harde capsules en filmomhulde tabletten aangetoond.
Een doeltreffende therapie bij nog niet eerder behandelde patiënten, is gerelateerd aan een Cmin van ten minste 50 ng/ml en een AUC0-24 blootstelling van ongeveer 20.000 ng·h/ml.
Een doeltreffende therapie bij eerder behandelde patiënten, is gerelateerd aan een Cmin van ten minste 100 ng/ml en een AUC0-24 blootstelling van ongeveer 20.000 ng·h/ml.
In vitro studies hebben aangetoond dat saquinavir een substraat is voor P-glycoproteïne (P-gp)
Effect van voedsel:
In een cross-over studie bij 22 met HIV geïnfecteerde patiënten die werden behandeld met Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg tweemaal daags en drie achtereenvolgende doses op een lege maag of na een vetrijke en calorierijke maaltijd (46 g vet, 1091 Kcal) innamen, waren de AUC0-12, Cmax en Cdal waarden ongeveer 70 procent lager na inname op een lege maag dan na inname na een vetrijke maaltijd.
Op één na alle patiënten bereikten na inname op een lege maag Cdal saquinavirwaarden boven de therapeutische drempel (100 ng/ml).
Er waren geen klinisch significante verschillen in het farmacokinetisch profiel van ritonavir na inname op een lege maag of onder gevoede condities, maar de ritonavir Cdal (geometrisch gemiddelde 245 versus 348 ng/ml) was lager na inname op een lege maag dan na inname samen met voedsel.
Invirase/ritonavir dient ingenomen te worden tijdens of na een maaltijd.
22 Verdeling bij volwassenen: saquinavir verdeelt zich uitgebreid over de weefsels.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady-state na intraveneuze toediening van een dosis van 12 mg saquinavir bedroeg 700 l (CV 39%).
Het is aangetoond dat saquinavir voor ongeveer 97% bindt aan plasma- eiwitten tot 30 μ g/ml.
Bij twee patiënten, die 600 mg Invirase driemaal daags kregen, waren de concentraties saquinavir in het cerebrospinale vocht te verwaarlozen, wanneer vergeleken met de concentraties in bijbehorende plasmamonsters.
Metabolisme en eliminatie bij volwassenen: in-vitro studies hebben aangetoond dat bij gebruik van humane levermicrosomen het metabolisme van saquinavir verloopt via het cytochroom P450-systeem, waarbij het specifieke iso-enzym CYP3A4 voor meer dan 90% verantwoordelijk is voor het metabolisme in de lever.
Op basis van in-vitro studies blijkt dat saquinavir snel wordt afgebroken tot een reeks van inactieve mono- en di-hydroxyl verbindingen.
Bij een massa balansstudie, waarbij 600 mg 14C-saquinavir oraal (n = 8) werd toegediend, werd 88% en 1% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk de faeces en de urine binnen 4 dagen na toediening.
Bij nog eens 4 proefpersonen, bij wie 10,5 mg 14C-saquinavir intraveneus werd toegediend, werd 81% en 3% van de intraveneus toegediende radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk faeces en urine binnen 4 dagen na de toediening.
Dertien procent van het circulerend saquinavir was na orale toediening onveranderd in het plasma aanwezig en de rest als metabolieten.
Na intraveneuze toediening was 66% van het circulerend saquinavir onveranderd aanwezig en de rest als metabolieten; dit wijst erop dat saquinavir onderhevig is aan een uitgebreid first-pass metabolisme.
In vitro onderzoek heeft aangetoond dat het levermetabolisme van saquinavir verzadigd raakt bij concentraties boven de 2 μ g/ml.
De systemische klaring van saquinavir was hoog, 1,14 l/h/kg (CV 12%), iets boven de leverdoorbloeding, en constant na intraveneuze doses van 6, 36 en 72 mg.
De gemiddelde verblijfsduur van saquinavir was 7 uur (n = 8).
Speciale groepen
Effect van het geslacht op de behandeling met Invirase/ritonavir:
Tijdens de bioequivalentiestudie waar Invirase 500 mg filmomhulde tabletten met Invirase 200 mg harde capsules, beide in combinatie met ritonavir, werd vergeleken, werd een geslachtsverschil waargenomen.
De blootstelling aan saquinavir was bij vrouwen hoger dan bij mannen (AUC gemiddeld 56% hoger en Cmax gemiddeld 26% hoger).
Er was geen bewijs dat leeftijd en lichaamsgewicht het geslachtsverschil in deze studie konden verklaren.
Beperkte gegevens uit gecontroleerde klinische studies met het geregistreerde doseerregime wijzen niet op een significant verschil in werkzaamheid en het veiligheidsprofiel tussen mannen en vrouwen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute en chronische toxiciteit:
In orale acute en chronische toxiciteitstudies met muizen, ratten, honden en zijdeaapjes werd saquinavir goed verdragen.
Mutagenese:
Mutageniciteit en genotoxiciteitsstudies, met en zonder metabolische activering (waar nodig), hebben aangetoond dat saquinair in vitro geen mutagene activiteit heeft in zowel bacteriële cellen (Ames test) als in zoogdiercellen (Chinese hamser long V79/HPRT test).
Saquinavir veroorzaakt geen chromosomale schade in vivo in de muis micronucleus analyse of in vitro in menselijk perifere bloedlymfocyten en veroorzaakt geen primaire DNA schade in vitro in de ongeprogrammeerde DNA synthese test.
Carcinogeniteit:
Er was geen bewijs voor carcinogene activiteit na toediening van saquinavirmesilaat gedurende 96 tot 104 weken aan ratten en muizen.De plasmablootstellingen (AUC-waarden) bij ratten (maximale dosis 1000 mg/kg/dag) en bij muizen (maximale dosis 2500 mg/kg/dag) waren lager dan de verwachte plasmablootstellingen die werden verkregen bij mensen, bij de aanbevolen klinische doses van ritonavir gebooste Invirase.
Reproductietoxiciteit:
De fertiliteit, peri- en postnatale ontwikkeling werden niet beïnvloed en embryotoxische / teratogene effecten werden niet waargenomen in ratten of konijnen bij
23 plasmablootstellingen lager dan plasmablootstelling die bij de mens in de aanbevolen klinische dosering van ritonavir gebooste Invirase wordt bereikt.
Onderzoek naar de verdeling bij deze species toonde aan dat de placentapassage van saquinavir laag is (minder dan 5% van de plasmaconcentratie bij het moederdier).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud:
Lactose (watervrij), Microkristallijne cellulose, Povidon, Natriumzetmeelglycolaat, Talk, Magnesiumstearaat.
Capsulehuls:
Gelatine, IJzeroxide zwart, rood en geel (E172), Indigokarmijn (E132), Titaniumdioxide (E171).
Drukinkt:
Titaniumdioxide (E 171), Schellak, Soja lecithine, Polydimethylsiloxaan.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Amberkleurige glazen flesjes met plastic schroefdop; elk flesje bevat 270 Invirase-capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW
24 Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/026/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
4 oktober 1996 Datum van laatste vernieuwing:
4 oktober 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVIRASE 500 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén filmomhulde tablet bevat 500 mg saquinavir als saquinavirmesilaat.
Hulpstof:
Bevat watervrij lactose:
38,5 mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Lichtoranje tot grijsachtig of bruinachtig oranje filmomhulde tablet met ovale cilindrische biconvexe vorm en met de markering “ SQV 500” op de ene zijde en “ ROCHE” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Invirase is geïndiceerd voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten.
Invirase dient alleen gegeven te worden in combinatie met ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek 4.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie met Invirase dient geïnitieerd te worden door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infectie.
Volwassenen en adolescenten ouder dan 16 jaar:
In combinatie met ritonavir De aanbevolen dosis Invirase is 1000 mg (2 x 500 mg filmomhulde tabletten) tweemaal daags met tweemaal daags 100 mg ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Invirase capsules dienen in zijn geheel te worden doorgeslikt en moeten gelijktijdig met ritonavir ingenomen worden, tijdens of na een maaltijd (zie rubriek 5.2).
Nier- en leverfunctiestoornis:
Bij patiënten met milde tot matige nier- of milde leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing vereist.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij patiënten met ernstige nier- of matige leverinsufficiëntie.
Invirase/ritonavir is gecontra-indiceerd bij patiënten met gedecompenseerde leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar:
De ervaring met Invirase bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar is beperkt.
Net als bij volwassenen, dient bij kinderen Invirase alleen in combinatie met ritonavir voorgeschreven te worden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
26 Invirase/ritonavir is gecontra-indiceerd bij gedecompenseerde leveraandoeningen (zie rubriek 4.4).
Invirase/ritonavir mag niet gegeven worden samen met andere geneesmiddelen die op elkaar kunnen inwerken en in levensbedreigende bijwerkingen resulteren.
Geneesmiddelen die niet samen met Invirase/ritonavir gegeven mogen worden zijn: • terfenadine, astemizol, pimozide, cisapride, amiodaron, propafenon en flecaïnide (de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen) • midazolam oraal ingenomen (voor waarschuwingen betreffende parenteraal toegediende midazolam, zie rubriek 4.5), triazolam (de mogelijkheid van verlengde of toegenomen sedatie, ademhalingsdepressie) • simvastatine, lovastatine (verhogen het risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse) • ergot alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) (de mogelijkheid van acute ergot toxiciteit) • rifampicine (risico op ernstige hepatocellulaire toxiciteit) (zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overwegingen bij het initiëren van Invirase therapie:
Invirase dient niet als enige proteaseremmer te worden gegeven.
Invirase dient alleen gegeven te worden in combinatie met ritonavir (zie rubriek 4.2).
Er dient aan de patiënten duidelijk te worden gemaakt dat saquinavir geen middel is dat HIV-infectie kan genezen.
Zij blijven bovendien nog steeds vatbaar voor de ziektes samengaand met een vergevorderd stadium van HIV-infectie, inclusief opportunistische infecties.
Voorts dient de patiënten te worden verteld dat gelijktijdig gebruikte andere geneesmiddelen aanleiding kunnen geven tot ongewenste effecten.
Leverziekte:
De veiligheid en werkzaamheid van saquinavir/ritonavir is niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen.
Daarom dient saquinavir/ritonavir bij deze patiëntengroep met de nodige voorzichtigheid gebruikt te worden.
Invirase/ritonavir is gecontra- indiceerd bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoening (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico van ernstige en potentieel fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk gecontroleerd worden.
Als de leveraandoening erger blijkt te worden bij dergelijke patiënten, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
In gevallen van lichte leverfunctiestoornissen is bij de aanbevolen dosis geen initiële dosisaanpassing noodzakelijk.
Het gebruik van Invirase in combinatie met ritonavir bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen is niet onderzocht.
Daar dergelijke studies ontbreken, moet voorzichtigheid worden betracht omdat een stijging van saquinavirspiegels en/of stijging van leverenzymen kan optreden.
Er zijn meldingen van exacerbatie van chronische leverdysfunctie, inclusief portale hypertensie, bij patiënten met onderliggende hepatitis B of C, cirrose en ander onderliggende leverafwijkingen.
Nierfunctiestoornis:
De renale klaring is slechts van ondergeschikt belang; saquinavir wordt voornamelijk in de lever afgebroken en via de lever uitgescheiden.
Daarom is geen initiële dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie zijn echter niet onderzocht en voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer saquinavir/ritonavir bij deze populatie wordt voorgeschreven.
27 Patiënten met chronische diarree of malabsorptie:
Er is geen informatie beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van gebooste saquinavir bij patiënten die lijden aan chronische diarree of malabsorptie en er is slechts beperkte informatie over ongebooste saquinavir.
Het is onbekend of deze aandoeningen bij de patiënt kunnen leiden tot subtherapeutische saquinavirspiegels.
Kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar:
De ervaring met Invirase bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar is beperkt.
Net als bij volwassenen, dient bij kinderen Invirase alleen in combinatie met ritonavir voorgeschreven te worden.
Intolerantie voor lactose:
Invirase 500 mg filmomhulde tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Patiënten met hemofilie:
Melding is gemaakt van spontane of toegenomen bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en haemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met proteaseremmers.
Aan een aantal patiënten werd meer Factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.
Een causaal verband tussen therapie met een proteaseremmer en de hierboven beschreven episoden is niet duidelijk vastgesteld.
Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.
Diabetes mellitus en hyperglykemie:
Bij patiënten, die proteaseremmers kregen, is melding gemaakt van het beginnend optreden van diabetes mellitus, hyperglykemie of van exacerbatie van bestaande diabetes mellitus.
Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging in sommige gevallen gepaard met ketoacidose.
Veel patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, die een beoordeling moeilijk maken en waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten.
Op dit moment zijn de langetermijngevolgen hiervan onbekend.
De kennis van het mechanisme is onvolledig.
Het wordt mogelijk geacht dat er een verband bestaat tussen viscerale lipomatosis en PIs en tussen lipo-atrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIs).
Een hoger risico op lipodystrofie gaat gepaard met individuele factoren, zoals hogere leeftijd en met geneesmiddel gerelateerde factoren, zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en geassocieerde metabole verstoringen.
Klinisch lichamelijk onderzoek dient te bestaan uit de beoordeling op lichamelijke tekenen van de herverdeling van vet.
Het meten van nuchtere serumlipiden en bloedglucose dient overwogen te worden.
Lipidenafwijkingen dienen behandeld te worden zoals in de dagelijkse praktijk gangbaar is (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Interactie met ritonavir:
De aanbevolen dosis van Invirase en ritonavir is tweemaal daags 1000 mg Invirase met tweemaal daags 100 mg ritonavir.
Hogere doses van ritonavir bleken samen te hangen
28 met een toegenomen incidentie van bijwerkingen.
Gecombineerde toediening van saquinavir en ritonavir heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, voornamelijk diabetische ketoacidose en leverafwijkingen, met name bij patiënten met reeds bestaande leverziekten.
Interactie met tipranavir:
Gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir als een tweevoudig-geboost regime, resulteert in een significante afname van saquinavir plasmaconcentraties (zie rubriek 4.5).
Daarom wordt het gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir, niet aanbevolen.
Interactie met HMG-CoA reductase remmers:
Voorzichtigheid is geboden, wanneer Invirase/ritonavir tezamen met atorvastatine wordt toegediend, hetgeen in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.
In deze situatie dient een gereduceerde dosis atorvastatine overwogen te worden.
Wanneer behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geïndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5)
Orale anticonceptiemiddelen:
Omdat de concentratie van ethinylestradiol verlaagd kan worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt, moeten alternatieve of extra anticonceptiemaatregelen in overweging genomen worden wanneer op oestrogenen gebaseerde orale anticonceptiva gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.5).
Glucocorticoïden:
Gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Interactie met efavirenz:
Het is aangetoond dat de combinatie van saquinavir en ritonavir met efavirenz geassocieerd wordt met een verhoogd risico op levertoxiciteit; de leverfunctie moet gecontroleerd worden wanneer saquinavir en ritonavir gelijktijdig met efavirenz gebruikt worden.
In studies met gezonde vrijwilligers of bij patiënten die met HIV geïnfecteerd zijn, werd geen klinisch significante verandering van de concentratie van saquinavir of efavirenz aangetoond (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De meeste geneesmiddeleninteractiestudies met saquinavir zijn met ongebooste Invirase of ongebooste saquinavir zachte capsules (Fortovase) uitgevoerd.
Er is een beperkt aantal studies met ritonavir gebooste Invirase of ritonavir gebooste saquinavir zachte capsules afgerond.
De waarnemingen uit de interactiestudies die gedaan zijn met ongebooste saquinavir zijn mogelijk niet representatief voor de effecten die gezien werden bij de therapie met saquinavir/ritonavir.
Bovendien, hoeven de resultaten, die gezien werden met saquinavir zachte capsules, niet voorspellend te zijn voor het belang van deze interacties met Invirase/ritonavir.
Saquinavir wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450.
Het specifieke iso-enzym CYP3A4 is verantwoordelijk voor 90% van het levermetabolisme.
Daarnaast hebben in vitro studies aangetoond dat saquinavir een substraat en een remmer is voor P-glycoproteïne (P-gp).
Daarom kunnen geneesmiddelen die of dezelfde metabole route delen of de werking van CYP3A4 en/of P-gp wijzigen (zie “ andere potentiële interacties”), de farmacokinetiek van saquinavir veranderen.
Op dezelfde wijze kan saquinavir ook de farmacokinetiek veranderen van andere geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 of P-gp.
Ritonavir kan de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloeden omdat het een krachtige remmer van CYP3A4 en P-gp is.
Daarom moeten, wanneer saquinavir samen met ritonavir wordt toegediend, de potentiële effecten van ritonavir op andere geneesmiddelen in overweging worden genomen (zie de Samenvatting van productkenmerken voor Norvir).
29 Tabel 1:
Interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen
Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Antiretrovirele bestanddelen
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) -
Zalcitabine en/of Zidovudine (saquinavir/ritonavir)
- Er zijn geen farmacokinetische interactiestudies met deze middelen afgerond.
Interactie met zalcitabine is onwaarschijnlijk aangezien dit geneesmiddel verschillende metabolische en uitscheidingsroutes heeft.
Wanneer zidovudine (200 mg elke 8 uur) toegediend wordt, is er een afname van 25% van de AUC gemeld wanneer het gecombineerd werd met ritonavir (300 mg elke 6 uur).
De farmacokinetiek van ritonavir blijft ongewijzigd.
- Er wordt geen dosisaanpassing van zidovudine aanbevolen wanneer zidovudine in combinatie met ritonavir wordt toegediend.
-
Zalcitabine en/of Zidovudine (unboosted saquinavir)
- Saquinavir â Zalcitabine â Zidovudine â
Didanosine 400 mg enkele dosis (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg eenmaal per dag)
Saquinavir AUC â 30% Saquinavir Cmax â 25% Saquinavir Cmin â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Tenofovirdiproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â 1% Saquinavir Cmax â 7% Saquinavir Cmin â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Non-nucleoside Reverse Transcriptaseremmers (NNRTI’ s) -
Delavirdine (saquinavir/ritonavir)
-
De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
-
Delavirdine (unboosted saquinavir)
-
Saquinavir AUC â 348%.
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en geen gegevens over de werkzaamheid beschikbaar aangaande het gebruik van deze combinatie.
In een kleine voorlopige studie traden tijdens de eerste paar weken van de delavirdine en saquinavircombinatie verhogingen op van levercelenzymen bij 13% van de personen (6% graad 3 of 4).
- Als deze combinatie wordt voorgeschreven, dient veelvuldig op cellulaire veranderingen in de lever te worden gecontroleerd.
Noot: â verminderd, â verhoogd, â ongewijzigd, ââ aanzienlijk verhoogd
30 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Efavirenz 600 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1600/200 mg eenmaal daags, of saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags, of saquinavir/ritonavir 1200/100 mg eenmaal daags)
Saquinavir â Efavirenz â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
- Nevirapine (saquinavir/ritonavir)
- De interactie tussen Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Nevirapine (unboosted saquinavir) HIV-proteaseremmers (PIs)
- Saquinavir AUC â 24% Nevirapine AUC â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Atazanavir 300 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg eenmaal daags)
Saquinavir AUC â 60% Saquinavir Cmax â 42% Ritonavir AUC â 41% Ritonavir Cmax â 34% Atazanavir â Er zijn geen klinische gegevens over de combinatie van saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags en atazanavir.
31 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â 15% Saquinavir Cmax â 9% Saquinavir Cmin â 24% (bleef boven de streefwaarde voor een effectieve behandeling.)
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk voor Invirase/ritonavir.
- Indinavir (saquinavir/ritonavir) - Indinavir 800 mg driemaal daags (saquinavir 600-1200 mg enkelvoudige doses)
- Een lage dosis ritonavir verhoogt de concentraties van indinavir. - Saquinavir AUC â 4.6-7.2 fold Indinavir â Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en de werkzaamheid bij het gebruik van deze combinatie.
De geschikte doseringen van de combinatie zijn niet vastgesteld.
Verhoogde concentraties van indinavir kan tot nephrolithiase leiden
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags in combinatie met 2 of 3 NRTIs)
Saquinavir â Ritonavir â (de werkzaamheid als boosting agens was niet gewijzigd).
Lopinavir â (gebaseerd op een eerder gemaakte vergelijking met unboosted lopinavir)
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
Nelfinavir 1250 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUCâ 13% (90% BI:
27â - 74â) Saquinavir Cmax â 9% (90% BI:
27â - 61â) Nelfinavir AUC â 6% (90% BI:
28â - 22â) Nelfinavir Cmax â 5% (90% BI:
23â - 16â)
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
-
Nelfinavir 750 mg driemaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)
-
Saquinavir AUC â 392% Saquinavir Cmax â 179% Nelfinavir AUC â 18% Nelfinavir Cmax â
- Quadrupel therapie met saquinavir zachte capsules en nelfinavir als toevoeging aan twee nucleoside reverse transcriptase remmers gaf een duurzamer respons (prolongatie van de tijd tot recidieven) dan triple therapie met een enkele protease remmer.
Gelijktijdige toediening van nelfinavir en saquinavir zachte capsules resulteerde in een matige toename van de incidentie van diarree.
32 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Ritonavir 100 mg tweemaal daags (saquinavir 1000 mg tweemaal daags)
Saquinavir â Ritonavir â Bij HIV-geïnfecteerde patiënten zorgt Invirase of saquinavir zachte capsules in combinatie met ritonavir in doses van 1000/100 mg tweemaal daags voor een systemische blootstelling aan saquinavir gedurende een periode van 24 uur, die gelijk is aan of groter is dan die bereikt wordt met saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags (zie rubriek 5.2).
Dit is de aanbevolen combinatie therapie.
Aanpassen van de dosering wordt niet aanbevolen.
Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir) HIV-fusieremmer
Saquinavir Cmin â 78% Tweevoudig-gebooste proteaseremmer combinatietherapie bij HIV-positieve volwassenen die al met meerdere geneesmiddelen behandeld waren
Gelijktijdig gebruik van tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir, samen met saquinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.
Indien de combinatie desalniettemin noodzakelijk wordt geacht, wordt monitoring van de saquinavir plasmaspiegels sterk aanbevolen.
Enfuvirtide (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Andere geneesmiddelen Anti-aritmica
Saquinavir â Enfuvirtide â Er is geen klinisch significante interactie waargenomen.
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
Bepridil Lidocaïne (systemisch) Kinidine (saquinavir/ritonavir) Amiodaron flecaïnide propafenon (saquinavir/ritonavir) Antistollingsmiddelen
Concentraties van bepridil, systemische lidocaïne of kinidine kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
De concentraties van deze geneesmiddelen kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
Voorzichtigheid is geboden.
Therapeutische monitoring van de concentratie, indien beschikbaar, is aanbevolen.
Gecontra-indiceerd in combinatie met saquinavir/ritonavir wegens de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen (zie rubriek 4.3).
Warfarine (saquinavir/ritonavir)
Concentraties van warfarine kunnen worden beïnvloed.
Het wordt aanbevolen om de INR (international normalised ratio) te monitoren.
Anti-epileptica
- Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïn (saquinavir/ritonavir)
- De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïne (unboosted saquinavir)
- Deze geneesmiddelen zullen CYP3A4 induceren en daardoor saquinavir plasmaconcentraties verminderen.
33 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Antidepressiva
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Tricyclische antidepressiva (bijv. amitriptyline, imipramine) (saquinavir/ritonavir)
De plasmaconcentraties van tricyclische antidepressiva kunnen verhoogd worden door Invirase/ritonavir.
Het wordt aanbevolen om de therapeutische concentratie te monitoren.
- Nefazodon (saquinavir/ritonavir)
- De interactie tussen Invirase/ritonavir en nefazodon is niet onderzocht.
- Nefazodon (unboosted saquinavir) Antihistaminica
- Nefazodon remt CYP3A4.
Saquinavir concentraties kunnen verhoogd zijn.
- Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.
Terfenadine, astemizol (saquinavir/ritonavir) Antibacteriële middelen
Terfenadine AUC â, gepaard gaande met een verlenging van de QTc-interval.
Een vergelijkbare interactie met astemizol is waarschijnlijk.
Terfenadine en astemizol zijn gecontra- indiceerd bij gebooste of unboosted saquinavir (zie rubriek 4.3).
- Claritromycine (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Claritromycine 500 mg tweemaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)
- Saquinavir AUC â 177% Saquinavir Cmax â 187% Claritromycine AUC â 40% Claritromycine Cmax â 40%
- Als de twee geneesmiddelen gedurende een beperkte tijd gecombineerd worden toegediend in de onderzochte doses, is geen dosisaanpassing vereist.
- Erytromycine (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Erytromycine 250 mg eenmaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)
- Saquinavir AUC â 99% Saquinavir Cmax â 106%
- Er is geen dosisaanpassing nodig.
- Streptogramine-antibiotica (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Streptogramine-antibiotica (unboosted saquinavir) Antimycotica
- Streptogramine-antibiotica zoals quinupristine/dalfopristine remmen CYP3A4.
Saquinavir concentraties kunnen verhoogd zijn.
- Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.
Ketoconazol 200 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â Saquinavir Cmax â Ritonavir AUC â Ritonavir Cmax â Ketoconazol AUC â 168% (90% CI 146%-193%) Ketoconazol Cmax â 45% (90% CI 32%-59%)
Er is geen dosisaanpassing vereist wanneer saquinavir/ritonavir wordt gecombineerd met ≤ 200 mg/dag ketoconazol.
Hoge doses ketoconazol (> 200 mg/dag) worden niet aanbevolen.
- Itraconazol (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Itraconazol (unboosted saquinavir)
- Evenals ketoconazol is itraconazol een matig potente remmer van het CYP3A4 iso-enzym en is een interactie van vergelijkbare grootte mogelijk.
Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.
34 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Fluconazol/miconazol (saquinavir/ritonavir) Antimycobacteriële middelen
Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
Rifampicine 600 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
In een klinische studie ontwikkelden 11 van de 17 (65%) gezonde vrijwilligers ernstige hepatocellulaire toxiciteit, met transaminasewaarden van meer dan 20 keer de bovengrens van de normaalwaarde na 1 tot 5 dagen gelijktijdige inname.
Rifampicine gecontra-indiceerd bij patiënten die ritonavir gebooste Invirase gebruiken als onderdeel van een antiretrovirale therapie (zie rubriek 4.3).
Rifabutine (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Benzodiazepinen
Interactie met saquinavir/ritonavir 1000/100 mg is niet onderzocht.
Een dosisreductie van rifabutine tot 150 mg elke 3 dagen wordt aanbevolen, gebaseerd op ervaring met een lage dosis ritonavir, gebooste proteaseremmers.
Patiënten die rifabutine samen met Invirase/ritonavir gebruiken, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op verhoogde leverfunctiewaarden en bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van rifabutine.
Het kan noodzakelijk zijn de dosis van rifabutine verder te verlagen.
Het wordt aanbevolen de therapeutische saquinavirconcentraties te monitoren.
Midazolam 7.5 mg enkele dosis (oraal) (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Midazolam AUC â 12.4 voudig Midazolam Cmax â 4.3 voudig Midazolam t1/2 â van 4.7 uur tot 14.9 uur Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van met ritonavir gebooste saquinavir en intraveneus toegediende midazolam; studies met andere geneesmiddelen die CYP3A beïnvloeden en i.v. midazolam, suggereren een mogelijke 3 tot 4- voudige toename in midazolam plasmaspiegels.
Gelijktijdig gebruik van Invirase/ritonavir en oraal ingenomen midazolam is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Wanneer Invirase gelijktijdig met parenteraal midazolam wordt gebruikt, dient de nodige voorzichtigheid in acht te worden genomen.
Wanneer parenteraal midazolam tegelijk met Invirase gebruikt moet worden, moet dit gebeuren op een intensive care (IC) afdeling of gelijksoortige locatie waar continue klinische controle en geschikte medische behandeling mogelijk is in geval van ademhalingsdepressie en/of verlengde sedatie.
Aanpassing van de dosering dient overwogen te worden, vooral wanneer meer dan een enkele dosis midazolam wordt toegediend.
Alprazolam Clorazepaat Diazepam Flurazepam (saquinavir/ritonavir)
Bij gelijktijdige toediening met Invirase/ritonavir kunnen de concentraties van deze geneesmiddelen toenemen.
Zorgvuldig monitoren van patiënten voor wat betreft sedatieve effecten wordt aanbevolen, een dosisverlaging van de benzodiazepinen kan vereist zijn.
35 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Triazolam (saquinavir/ritonavir) Calciumkanaalblokkeerders
De concentratie van triazolam kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
Gecontra-indiceerd bij Invirase/ritonavir wegens het risico van mogelijkheid tot verlengde of toegenomen sedatie en ademhalingsdepressie (zie rubriek 4.3).
Felodipine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, verapamil, amlodipine, nisoldipine, isradipine (saquinavir/ritonavir) Corticosteroïden
Concentraties van deze geneesmiddelen kunnen toenemen wanneer gelijktijdig toegediend met Invirase/ritonavir.
Voorzichtigheid is geboden en klinisch monitoren van de patiënten wordt aanbevolen.
- Dexamethason (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Dexamethason (unboosted saquinavir)
- Zal CYP3A4 induceren en kan de concentraties van saquinavir verlagen.
- Gebruik het voorzichtig, saquinavir kan minder effectief zijn bij patiënten die dexamethason gebruiken.
Fluticason- propionaat 50 mcg eenmaal daags, intranasaal (ritonavir 100 mg tweemaal daags)
Fluticason-propionaat â Intrinsieke cortisol â 86% (90% CI 82%-89%) Wanneer fluticason-propionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.
Bij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticason-propionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, zoals bijv. budesonide.
Gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir fluticason-propionaat andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, (zoals bijv. budesonide) wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd- effecten (zie rubriek 4.4).
Een reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd welke niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclometason) dient in overweging genomen te worden.
Daarnaast kan het
De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasmaconcentraties zijn nog niet bekend.
noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
Geneesmiddelen die substraten Digitalis glycosiden
zijn voor P-glycoproteïne
Digoxine 0.5 mg enkele dosis (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Digoxine AUC0-72 â 49% Digoxine Cmax â 27% De digoxinespiegels kunnen in de tijd verschillen en significante periodieke verhoging van de digoxinespiegel kan verwacht worden wanneer saquinavir/ritonavir gebruikt wordt door patiënten die reeds met digoxine worden behandeld.
Voorzichtigheid is geboden wanneer saquinavir/ritonavir en digoxine samen gebruikt worden.
De serumconcentraties van digoxine dienen gecontroleerd te worden en verlaging van de dosering dient indien nodig overwogen te worden.
36 Geneesmiddel ingedeeld per Interactie therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Histamine H2-receptor antagonist - Ranitidine - Interactie met Invirase/ritonavir is niet (saquinavir/ritonavir) onderzocht.
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
- Ranitidine - Saquinavir AUC â 67% (unboosted saquinavir)
- Deze toename wordt niet klinisch relevant geacht en er wordt geen dosisaanpassing van saquinavir aanbevolen.
HMG-CoA reductaseremmers
Pravastatine Interactie is niet onderzocht.
Fluvastatine Metabolisme van pravastatine en (saquinavir/ritonavir) fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.
Interactie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.
Het is niet bekend of er interactie plaatsvindt.
Als er geen alternatieve behandeling beschikbaar is, dient het te worden gebruikt onder strikte controle.
Simvastatine Simvastatine ââ Lovastatine Lovastatine ââ (saquinavir/ritonavir) Plasma concentraties zijn sterk afhankelijk van het CYP3A4 metabolisme.
Verhoogde plasmaconcentraties van simvastatine en lovastatine zijn geassocieerd met rhabdomyolysis.
Deze geneesmiddelen zijn bij gebruik met Invirase/ritonavir gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Atorvastatine Is minder afhankelijk van het CYP3A4 (saquinavir/ritonavir) metabolisme.
Immunossuppressiva
Wanneer het samen met Invirase/ritonavir gebruikt wordt, moet de laagst mogelijke dosis atorvastatine worden toegediend en dienen de patiënten zorgvuldig gecontroleerd worden op tekens/symptomen van myopathie (spierzwakte, spierpijn, verhoging van creatinine kinaseplasmaspiegels).
Ciclosporine Concentraties van deze geneesmiddelen Tacrolimus worden meervoudig verhoogd wanneer ze Rapamycine samen met Invirase/ritonavir toegediend (saquinavir/ritonavir) worden.
Verdovende pijnstillers
Zorgvuldige controle van de therapeutische concentraties is noodzakelijk voor immunosuppressieve middelen wanneer ze samen met Invirase/ritonavir toegediend worden.
Methadon 60-120 mg qd Methadon AUC â 19% (saquinavir/ritonavir (90% CI 9% to 29%) 1000/100 mg tweemaal Geen van de 12 patiënten ervoer daags) ontwenningsverschijnselen.
Neuroleptica
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk
Pimozide Concentraties van pimozide kunnen (saquinavir/ritonavir) verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
Orale anticonceptiva
Pimozide is gecontra-indiceerd bij Invirase/ritonavir wegens het de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen (zie rubriek 4.3).
Ethinyl estradiol Concentratie van ethinylestradiol kan (saquinavir/ritonavir) verlaagd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Alternatieve of extra contraceptiemaatregelen moeten gebruikt worden wanneer op oestrogenen gebaseerde orale contraceptiva gelijktijdig worden toegediend.
37 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Fosfodiësterase type 5-enzym remmers -
Sildenafil (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
-
Sildenafil 100 mg (enkelvoudige dosis) (unboosted saquinavir
- Saquinavir â Sildenafil Cmax â 140% Sildenafil AUC â 210%
- Gebruik sildenafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 25 mg per 48 uur met uitbreiding
1200 mg tweemaal daags) - Sildenafil is een substraat van CYP3A4.
van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Vardenafil (saquinavir/ritonavir)
Concentraties van vardenafil kunnen verhoogd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Gebruik vardenafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur met uitbreiding van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Tadalafil (saquinavir/ritonavir)
Concentraties van tadalafil kunnen verhoogd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Gebruik tadalafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 10 mg per 72 uur met uitbreiding van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Protonpompremmers
Omeprazol 40 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â 82% (90% CI 44-131%) Saquinavir Cmax â 75% (90% CI 38-123%) Ritonavir â
Het verdient de aanbeveling om te controleren op potentiële saquinavir- toxiciteit.
Andere protonpomp- remmers (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Overige interacties
Er zijn geen gegevens over gelijktijdig gebruik van Invirase/ritonavir en andere protonpomp-remmers.
Indien omeprazol of een andere protonpompremmer gelijktijdig met Invirase/ritonavir wordt gebruikt, verdient het aanbeveling te controleren op potentiële saquinavir- toxiciteit.
Ergot alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) (saquinavir/ritonavir)
Invirase/ritonavir kan de blootstelling aan ergot alkaloïden en tegelijkertijd het de mogelijkheid van acute ergot toxiciteit verhogen.
Gelijktijdige toediening van Invirase/ritonavir en ergot alkaloïden is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
- Grapefruitsap (saquinavir/ritonavir)
- De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Grapefruitsap (enkelvoudige toediening) (unboosted saquinavir)
- Saquinavir â 50% (normale sterkte grapefruitsap) - Saquinavir â 100% (dubbele sterkte grapefruitsap)
- Deze toename wordt niet klinisch relevant geacht en er wordt geen dosisaanpassing van Invirase aanbevolen.
38 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
- Knoflookcapsules (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Knoflookcapsules (dosis die ongeveer overeenkomt met twee knoflookteentjes van 4 g per dag) (unboosted saquinavir 1200 mg tid)
- Saquinavir AUC â 51% Saquinavir Ctrough â 49% (8 uur na dosering) Saquinavir Cmax â 54%.
- Patiënten op saquinavir dienen geen knoflookcapsules te gebruiken vanwege het risico van verminderde plasmaconcentraties en verlies van virologisch respons en vanwege een mogelijke resistentie voor een of meerdere onderdelen van het antiretrovirale schema.
- Sint janskruid (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Sint janskruid (unboosted saquinavir) Andere potentiële interacties
- Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de plasmaspiegels van saquinavir afnemen.
Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelenmetaboliserende enzymen en/of transport eiwitten door het sint-janskruid.
- Kruidenpreparaten met sint- janskruid moeten niet gelijktijdig met Invirase worden gebruikt.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van sint-janskruid en controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de saquinavirspiegel.
Saquinavirspiegels kunnen stijgen na het staken van sint-janskruid en mogelijk moet de dosis saquinavir worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot minstens 2 weken na stopzetting ervan aanhouden.
Geneesmiddelen die substraten
zijn voor CYP3A4
bijv. dapson, disopyramide, Hoewel geen specifieke studies zijn kinine, fentanyl en uitgevoerd, kan gelijktijdige toediening alfentanyl (unboosted van Invirase/ritonavir met saquinavir) geneesmiddelen, die voornamelijk gemetaboliseerd worden via de CYP3A4 route Geneesmiddelen die de maagdarmpassagetijd verminderen Metoclopramide Het is niet bekend of geneesmiddelen, die de maag- en darmpassagetijd verminderen lagere saquinavir plasmaconcentraties kunnen veroorzaken.
Deze combinaties dienen daarom met voorzichtigheid gegeven te worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Evaluatie van dierexperimenteel onderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de ontwikkeling van het embryo of de foetus, het verloop van de zwangerschap en de peri- en postnatale ontwikkeling.
Klinische ervaring bij zwangeren is beperkt.
Congenitale misvormingen, geboorteafwijkingen en andere afwijkingen (zonder een congenitale misvorming) zijn zelden gemeld bij zwangere vrouwen die saquinavir kregen in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Echter, tot op heden zijn de beschikbare gegevens onvoldoende en identificeren ze geen specifieke risico’ s voor het ongeboren kind.
Saquinavir dient alleen tijdens de
39 zwangerschap gebruikt te worden, indien het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding:
Er zijn geen gegevens beschikbaar uit dierproeven of bij de mens over de uitscheiding van saquinavir in de moedermelk.
Omdat de mogelijke schadelijke effecten bij de zuigeling niet kunnen worden beoordeeld, dient de borstvoeding te worden gestaakt alvorens met de saquinavirtherapie te beginnen.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen met een HIV-infectie onder geen beding borstvoeding geven om overdracht van het HIV-virus te vermijden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Invirase kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen enigszins beïnvloeden.
Duizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld tijdens behandeling met Invirase.
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen met minstens een mogelijke relatie met ritonavir gebooste saquinavir werden het meest gemeld: misselijkheid, diarree, vermoeidheid, braken, flatulentie en buikpijn.
Artsen wordt aangeraden om ten aanzien van ritonavir en andere geneesmiddelen die in combinatie met saquinavir gebruikt worden, voor uitgebreide aanbevelingen met betrekking tot dosisaanpassing en aan die middelen toegeschreven bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken van elk van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen uit klinische trials waarbij saquinavir geboost werd met ritonavir
Uit twee studies met in totaal 311 patiënten, waarbij de veiligheid van saquinavir zachte capsules (1000 mg tweemaal daags) in combinatie met een lage dosis ritonavir (100 mg tweemaal daags) gedurende minstens 48 weken werd onderzocht, zijn beperkte gegevens beschikbaar.
Bijwerkingen die voorkwamen in deze twee belangrijkste studies, worden weergegeven in tabel 2.
Dit overzicht bevat tevens geconstateerde laboratoriumafwijkingen na gebruik van saquinavir zachte capsules in combinatie met ritonavir (na 48 weken).
40 Tabel 2:
Incidenties van bijwerkingen en geconstateerde laboratoriumafwijkingen afkomstig uit de MaxCmin1- en MaxCmin2-studie (zeer vaak (≥ 10%); vaak (≥ 1% en < 10%)).
Systeem Frequentie van de bijwerking
Bijwerkingen
Graad 3 & 4
Alle klassen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Immuunsysteemaandoeningen
Anemie
Anemie
Vaak
Overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Psychische stoornissen
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus, anorexie, toegenomen eetlust
Vaak Zenuwstelselaandoeningen
Afgenomen libido, slaapstoornis
Vaak
Paresthesie, perifere neuropathie, duizeligheid, dysgeusie, hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Vaak Maagdarmstelselaandoeningen
mediastinumaandoeningen
Dyspnoe
Zeer vaak
Diarree, misselijkheid
Vaak Huid- en onderhuidaandoeningen
Diarree, misselijkheid, braken
Braken, opgeblazen gevoel, buikpijn, pijn in het bovenste deel van de buik, obstipatie, droge mond, dyspepsie, oprispingen, flatulentie, droge lippen, dunne ontlasting
Vaak
Verkregen lipodystrofie
Verkregen lipodystrofie, alopecia, droge huid, eczeem, lipoatrofie, pruritus, rash
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak Spierspasmen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Onderzoeken
Vermoeidheid
Asthenie, vermoeidheid, toegenomen hoeveelheid vetweefsel, malaise
Zeer vaak
Verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, verhoogd bloedcholesterol, verhoogde bloedtriglyceriden, verhoogd LDL, verminderd aantal bloedplaatjes
Vaak
Verhoogd bloedamylase, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd bloedcreatinine, verlaagd hemoglobine, verminderd aantal lymfocyten, verminderd aantal witte bloedcellen
Post-marketing ervaring met saquinavir
Ernstige en niet ernstige bijwerkingen afkomstig van spontane post-marketing meldingen (waar saquinavir ingenomen werd als enige proteaseremmer of in combinatie met ritonavir), die niet eerder genoemd werden in rubriek 4.8 en waarvoor een causaal verband met saquinavir niet kan worden uitgesloten, worden hieronder weergegeven.
Aangezien deze gegevens afkomstig zijn van spontane meldingen, is de frequentie van de bijwerkingen onbekend.
41 • Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheid.
• Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
- -
Diabetes mellitus of hyperglykemie soms geassocieerd met ketoacidose (zie rubriek 4.4).
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten, waaronder verlies van perifeer subcutaan vet en subcutaan vet in het gezicht, toename in het intra-abdominale en viscerale vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
-
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
• Zenuwstelselaandoeningen:
Slaperigheid, convulsies.
• Bloedvataandoeningen:
Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemarthrosen bij hemofiliepatiënten type A en type B die behandeld werden met proteaseremmers (zie rubriek 4.4).
• Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis.
• Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen:
Met proteaseremmers zijn verhoogde CPK, myalgie, myositis en zelden rhabdomyolyse gemeld, vooral in combinatie met nucleoside analoga.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
• Nier- en urinewegaandoeningen:
Nierinsufficiëntie.
• Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring met een overdosis saquinavir.
Hoewel acute of chronische overdosering met alleen saquinavir geen ernstige complicaties tot gevolg had, zijn in combinatie met andere proteaseremmers symptomen van overdosering, zoals algemene zwakte, vermoeidheid, diarree, misselijkheid, braken, haaruitval, droge mond, hyponatriëmie, gewichtsverlies en orthostatische hypotensie gezien.
Er is geen specifiek antidotum dat gebruikt kan worden bij overdosering van saquinavir.
Behandeling van overdosering met saquinavir bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief controle van de vitale kenmerken en het ECG en observatie van de klinische status van de patiënt.
Indien noodzakelijk kan preventie van verdere absorptie overwogen worden.
Aangezien saquinavir voor een groot deel eiwitgebonden is, is het onwaarschijnlijk dat middels dialyse een significante hoeveelheid van de werkzame stof verwijderd kan worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel, ATC-code J05A E01
Werkingsmechanisme:
Het HIV protease is een essentieel viraal enzym, nodig voor de specifieke splitsing van virale gag en gag-pol polyproteïnen.
Saquinavir remt selectief de HIV protease en voorkomt daardoor de vorming van volledig ontwikkelde, infectieuze virusdeeltjes.
42 Antivirale activiteit in vitro:
Saquinavir laat antivirale activiteit zien tegen een aantal laboratoriumstammen en klinische isolaten van HIV-1 met typische EC50 en EC90 waarden tussen respectievelijk 1-10 nM en 5-50 nM, zonder duidelijk verschil tussen subtype B en non-B clades.
Het overeenkomende aangepaste EC50 serum (50% humaan serum) varieerde tussen 25-250 nM.
Klinische isolaten van HIV-2 lieten EC50 waarden zien tussen 0,3-2,4 nM.
Resistentie
Antivirale activiteit volgens baseline genotype en fenotype:
Genotypische en fenotypische klinische uitgangswaarden die de klinische werkzaamheid voorspelden van met ritonavir gebooste saquinavir, zijn verkregen uit retrospectieve analyse van de RESIST 1 en 2 klinische studies en de analyse van een grote ziekenhuisgroep (Marcelin et al 2007).
Baseline saquinavir fenotype (verschuiving in verwachting relatief naar referentie, PhenoSense Assay) bleek een voorspellende factor te zijn voor de virologische uitkomst.
Virologische respons bleek eerst af te nemen bij een meervoudige verschuiving die groter was dan 2,3-voudig; er werd geen virologisch voordeel waargenomen bij een meervoudige verschuiving die groter was dan 12-voudig.
Marcelin et al (2007) identificeerden negen protease codons (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) die geassocieerd werden met een afname in virologische respons op saquinavir/ritonavir (1000/100 mg tweemaal daags) in 138 saquinavir naïeve patiënten.
De aanwezigheid van drie of meerdere mutaties werd geassocieerd met verminderde respons op saquinavir/ritonavir.
De relatie tussen het aantal saquinavir-gerelateerde resistentie mutaties en virologische respons werd bevestigd in een onafhankelijke klinische studie (RESIST 1 en 2) bij een patiëntpopulatie die ervaring had met intensievere behandeling, inclusief 54% die eerder saquinavir had ontvangen (p=0,0133, zie tabel 3).
De G48V mutatie, die eerder in vitro als saquinavir signature mutatie werd geïdentificeerd, was aanwezig op het baseline niveau in het virus van deze patiënten, waarvan geen op de therapie reageerde.
Tabel 3:
Virologische respons op saquinavir/ritonavir verdeeld naar aantal baseline saquinavir- gerelateerde resistente mutaties
Aantal
Marcelin et al (2007)
RESIST 1 & 2
saquinavir
SQV Naïeve Populatie
SQV Naïeve/al behandelde
gerelateerde
Populatie
resistentie
Verandering in Baseline
Verandering in Baseline
mutaties op N=138 baseline *
Plasma HIV-1 RNA in week 12-20
N=114
Plasma HIV-1 RNA in week 4
0 35 1 29 2 24 3 30 4 9 5 6 6 5 7 0
-2.24 -1.88 -1.43 -0.52 -0.18 -0.11 -0.30 -
2 3 14 28 40 17 9 1
-2.04 -1.69 -1.57 -1.41 -0.75 -0.44 0.08 0.24
* Saquinavir Mutatie Score Mutaties:
L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M
Klinische resultaten uit de studies met naïeve en behandelde patiënten
In het MaxCmin1 onderzoek werd bij meer dan 300 personen (zowel niet eerder met een proteaseremmer behandeld als eerder behandeld) de veiligheid en werkzaamheid van saquinavir zachte capsules/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs / NNRTIs vergeleken met
43 indinavir/ritonavir 800/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs.
De combinatie van saquinavir/ritonavir vertoonde een superieure virologische activiteit vergeleken met de indinavir/ritonavir arm, wanneer de overschakeling vanaf de toegewezen behandeling beschouwd werd als virologisch falen.
In het MaxCmin2 onderzoek werd bij meer dan 324 personen (zowel niet eerder met een proteaseremmer behandeld als eerder behandeld) de veiligheid en werkzaamheid van saquinavir zachte capsules/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs vergeleken met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs.
Geen van de patiënten in de lopinavir/ritonavir arm zijn blootgesteld geweest aan lopinavir voorafgaande aan de randomisatie, terwijl in de saquinavir/ritonavir arm 16 personen eerder blootgesteld zijn geweest aan saquinavir.
Tabel 4:
Demografische gegevens deelnemers MaxCmin1 en MaxCmin2†
MaxCmin1
MaxCmin2
Geslacht
SQV/r N=148
IDV/r N=158
SQV/r N=161
LPV/r N=163
†
Man Ras (Blank, Donker, Aziatisch)% Leeftijd, gemiddeld, jaren CDC Categorie C (%) Antiretroviraal naïef (%) PI naïef (%) Mediane uitgangswaarde HIV-1 RNA, log10 kopieën/ml (IQR) Mediane uitgangswaarde aantal CD4 cellen, cellen/mm3 (IQR) gegevens uit onderzoeksrapport
82% 86/9/1 39 32% 28% 41% 4,0 (1,7-5,1) 272 (135-420)
74% 82/12/4 40 28% 22% 38% 3,9 (1,7-5,2) 280 (139-453)
81% 75/19/1 40 32% 31% 48% 4,4 (3,1-5,1) 241 (86-400)
76% 74/19/2 40 31% 34% 48% 4,6 (3,5-5,3) 239 (95-420)
44 Tabel 5:
Resultaten na 48 weken MaxCmin1 en MaxCmin2† Resultaten
MaxCmin1
MaxCmin2
SQV/r
IDV/r
SQV/r
LPV/r
Geïnitieerde toegewezen behandeling, n (%) Gediscontinueerde toegewezen behandeling,
148 (94%) 40
158 (99%) 64
161 (94%) 48
163 (98%) 23
n (%)
(27%) P=0,01
(41%)
(30%) P=0,001
(14%)
Virologisch falen ITT/e * #
36/148 (24%) P=0.76
41/158 (26%)
53/161 (33%) P=0.76
29/163 (18%)
Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, ITT/e
97/144 (67%) P > 0.05
Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, ITT/e
97/144 (67%) P > 0.05
Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, ITT/e
Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, behandeld
82/104 (79%) P > 0.05‡
Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, behandeld
82/104 (79%) P > 0.05‡
Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, behandeld
Mediane toename van aantal CD4 cellen in week 48 (cellen/mm3)
85
Mediane toename van aantal CD4 cellen in week 48 (cellen/mm3)
85
Mediane toename van aantal CD4 cellen in week 48 (cellen/mm3)
* Voor beide studies:
Voor patiënten die de studie begonnen met VL < 200 kopieën/ml, VF gedefinieerd als > 200 kopieën/ml.
MaxCmin1:
Voor degene die begon met VL > 200 kopieën/ml, VF gedefinieerd als elke toename > 0,5 logs en/of VL > 50.000 kopieën/ml in week 4, > 5.000 kopieën/ml in week 12, of > 200 kopieën/ml in week 24 of daarna.
MaxCmin2: elke toename > 0,5 log bij een specifiek bezoek; < 0,5 log afname indien VL > 200 kopieën/ml in week 4; < 1,0 log reductie t.o.v. de uitgangswaarde indien VL > 200 kopieën/ml in week 12; en een VL > 200 kopieën/ml in week 24. # ITT/e = Intent-to-treat/blootgesteld ## ITT/e/s = Intent-to-treat/blootgesteld/overschakelen/staken = falen † Gegevens uit onderzoeksrapport ‡ Gegevens uit MaxCmin1 publicatie
5.2 Farmacokinetische gegevens
Saquinavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.
Ritonavir remt het metabolisme van saquinavir waardoor de plasmaspiegels van saquinavir hoger worden (“ boosting”).
Absorptie en biologische beschikbaarheid bij volwassenen:
In met HIV geïnfecteerde patiënten geeft Invirase in combinatie met ritonavir bij een dosis van 1000/100 mg tweemaal daags een systemische blootstelling aan saquinavir gedurende een periode van 24 uur, welke gelijk is of groter is dan die bereikt wordt met saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags (zie Tabel 5).
De farmacokinetiek van saquinavir is stabiel tijdens langdurig gebruik.
45 Tabel 6:
Gemiddelde (%CV) AUC, Cmax en Cmin van saquinavir bij patiënten na meervoudige dosering van Invirase, saquinavir zachte capsules, Invirase/ritonavir en saquinavir zachte capsules/ritonavir
Behandeling
N
AUCτ (ng·h/ml)
AUC0-24
Cmax
Cmin
(ng·h/ml) †
(ng/ml)
(ng/ml)
Invirase (harde capsules) 600 mg driemaal daags
10
866 (62)
2598
197 (75)
75 (82)
saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags
31
7249 (85)
21747
2181 (74)
216 (84)
Invirase (tablet)
22
10320
20640
1509
313
1000 mg tweemaal daags plus ritonavir 100 mg tweemaal daags * (op een lege maag)
(2530-30327)
(355-4101)
(70-1725) ††
Invirase (tablet)
22
34926
69852
5208
1179
1000 mg tweemaal daags plus ritonavir 100 mg tweemaal daags * (met maaltijd met een hoog vetgehalte)
(11826-105992)
(1536-14369) (334-5176) ††
τ = doserings interval, d.w.z.
8 uur voor driemaal daagse and 12 uur voor tweemaal daagse dosering Cmin = de gemeten plasma concentratie aan het eind van het dosisinterval * resultaten zijn geometrische gemiddelden (min - max) † afgeleid van tweemaal of driemaal daags doseerschema †† Cdal waarden
De absolute biologische beschikbaarheid was gemiddeld 4% (CV 73%, spreidingsgebied:
1% tot 9%) bij 8 gezonde vrijwilligers, die een enkelvoudige dosis van 600 mg (3 x 200 mg harde capsule) Invirase kregen na een zwaar ontbijt.
Aangenomen wordt dat de lage biologische beschikbaarheid te wijten is aan een combinatie van onvolledige absorptie en een uitgebreid first-pass metabolisme.
Aangetoond is dat de pH in de maag slechts een ondergeschikte component is bij de grote toename in biologische beschikbaarheid die wordt gezien wanneer saquinavir met voedsel wordt gegeven.
Bij mensen is de absolute biologische beschikbaarheid van saquinavir gecombineerd met ritonavir niet vastgesteld.
In combinatie met ritonavir en onder gevoede condities is bioequivalentie tussen Invirase harde capsules en filmomhulde tabletten aangetoond.
Een doeltreffende therapie bij nog niet eerder behandelde patiënten, is gerelateerd aan een Cmin van ten minste 50 ng/ml en een AUC0-24 blootstelling van ongeveer 20.000 ng·h/ml.
Een doeltreffende therapie bij eerder behandelde patiënten, is gerelateerd aan een Cmin van ten minste 100 ng/ml en een AUC0-24 blootstelling van ongeveer 20.000 ng·h/ml.
In vitro studies hebben aangetoond dat saquinavir een substraat is voor P-glycoproteïne (P-gp)
Effect van voedsel:
In een cross-over studie bij 22 met HIV geïnfecteerde patiënten die werden behandeld met Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg tweemaal daags en drie achtereenvolgende doses op een lege maag of na een vetrijke en calorierijke maaltijd (46 g vet, 1091 Kcal) innamen, waren de AUC0-12, Cmax en Cdal waarden ongeveer 70 procent lager na inname op een lege maag dan na inname na een vetrijke maaltijd.
Op één na alle patiënten bereikten na inname op een lege maag Cdal saquinavirwaarden boven de therapeutische drempel (100 ng/ml).
Er waren geen klinisch significante verschillen in het farmacokinetisch profiel van ritonavir na inname op een lege maag of onder gevoede condities, maar de ritonavir Cdal (geometrisch gemiddelde 245 versus 348 ng/ml) was lager na inname op een lege maag dan na inname samen met voedsel.
Invirase/ritonavir dient ingenomen te worden tijdens of na een maaltijd.
46 Verdeling bij volwassenen: saquinavir verdeelt zich uitgebreid over de weefsels.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady-state na intraveneuze toediening van een dosis van 12 mg saquinavir bedroeg 700 l (CV 39%).
Het is aangetoond dat saquinavir voor ongeveer 97% bindt aan plasma- eiwitten tot 30 μ g/ml.
Bij twee patiënten, die 600 mg Invirase driemaal daags kregen, waren de concentraties saquinavir in het cerebrospinale vocht te verwaarlozen, wanneer vergeleken met de concentraties in bijbehorende plasmamonsters.
Metabolisme en eliminatie bij volwassenen: in-vitro studies hebben aangetoond dat bij gebruik van humane levermicrosomen het metabolisme van saquinavir verloopt via het cytochroom P450-systeem, waarbij het specifieke iso-enzym CYP3A4 voor meer dan 90% verantwoordelijk is voor het metabolisme in de lever.
Op basis van in-vitro studies blijkt dat saquinavir snel wordt afgebroken tot een reeks van inactieve mono- en di-hydroxyl verbindingen.
Bij een massa balansstudie, waarbij 600 mg 14C-saquinavir oraal (n = 8) werd toegediend, werd 88% en 1% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk de faeces en de urine binnen 4 dagen na toediening.
Bij nog eens 4 proefpersonen, bij wie 10,5 mg 14C-saquinavir intraveneus werd toegediend, werd 81% en 3% van de intraveneus toegediende radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk faeces en urine binnen 4 dagen na de toediening.
Dertien procent van het circulerend saquinavir was na orale toediening onveranderd in het plasma aanwezig en de rest als metabolieten.
Na intraveneuze toediening was 66% van het circulerend saquinavir onveranderd aanwezig en de rest als metabolieten; dit wijst erop dat saquinavir onderhevig is aan een uitgebreid first-pass metabolisme.
In vitro onderzoek heeft aangetoond dat het levermetabolisme van saquinavir verzadigd raakt bij concentraties boven de 2 μ g/ml.
De systemische klaring van saquinavir was hoog, 1,14 l/h/kg (CV 12%), iets boven de leverdoorbloeding, en constant na intraveneuze doses van 6, 36 en 72 mg.
De gemiddelde verblijfsduur van saquinavir was 7 uur (n = 8).
Speciale groepen
Effect van het geslacht op de behandeling met Invirase/ritonavir:
Tijdens de bioequivalentiestudie waar Invirase 500 mg filmomhulde tabletten met Invirase 200 mg harde capsules, beide in combinatie met ritonavir, werd vergeleken, werd een geslachtsverschil waargenomen.
De blootstelling aan saquinavir was bij vrouwen hoger dan bij mannen (AUC gemiddeld 56% hoger en Cmax gemiddeld 26% hoger).
Er was geen bewijs dat leeftijd en lichaamsgewicht het geslachtsverschil in deze studie konden verklaren.
Beperkte gegevens uit gecontroleerde klinische studies met het geregistreerde doseerregime wijzen niet op een significant verschil in werkzaamheid en het veiligheidsprofiel tussen mannen en vrouwen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute en chronische toxiciteit:
In orale acute en chronische toxiciteitstudies met muizen, ratten, honden en zijdeaapjes werd saquinavir goed verdragen
Mutagenese:
Mutageniciteit en genotoxiciteitsstudies, met en zonder metabolische activering (waar nodig), hebben aangetoond dat saquinair in vitro geen mutagene activiteit heeft in zowel bacteriële cellen (Ames test) als in zoogdiercellen (Chinese hamser long V79/HPRT test).
Saquinavir veroorzaakt geen chromosomale schade in vivo in de muis micronucleus analyse of in vitro in menselijk perifere bloedlymfocyten en veroorzaakt geen primaire DNA schade in vitro in de ongeprogrammeerde DNA synthese test.
Carcinogeniteit:
Er was geen bewijs voor carcinogene activiteit na toediening van saquinavirmesilaat gedurende 96 tot 104 weken aan ratten en muizen.
De plasmablootstellingen (AUC-waarden) bij ratten (maximale dosis 1000 mg/kg/dag) en bij muizen (maximale dosis 2500 mg/kg/dag) waren lager dan de verwachte plasmablootstellingen die werden verkregen bij mensen, bij de aanbevolen klinische doses van ritonavir gebooste Invirase.
Reproductietoxiciteit:
De fertiliteit, peri- en postnatale ontwikkeling werden niet beïnvloed en embryotoxische / teratogene effecten werden niet waargenomen in ratten of konijnen bij plasmablootstellingen lager dan plasmablootstelling die bij de mens in de aanbevolen klinische
47 dosering van ritonavir gebooste Invirase wordt bereikt.
Onderzoek naar de verdeling bij deze species toonde aan dat de placentapassage van saquinavir laag is (minder dan 5% van de plasmaconcentratie bij het moederdier).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose, Croscarmellose natrium, Povidon, Lactose (monohydraat), Magnesiumstearaat.
Tabletcoating:
Hypromellose, Titaniumdioxide (E 171), Talk, Glycerol triacetaat, IJzeroxide geel en rood (E 172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Plastic flesjes (HDPE) met 120 tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/026/002
48 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
4 oktober 1996 Datum van laatste vernieuwing:
4 oktober 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
49 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
50 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Invirase 200 mg harde capsules Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Roche Pharma AG Emil-Barell-Str.
1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.
Invirase 500 mg filmomhulde tabletten Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
ROCHE FARMA, S.A. c / Severo Ochoa, 13 Polígono Industrial de Leganés Madrid Spanje
In de afgedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dient het adres van de fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte van de betreffende charge worden vermeld.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Niet van toepassing.
51 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
52 A.
ETIKETTERING
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST VOOR HET FLACONETIKET EN DE BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Invirase 200 mg harde capsules Saquinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke capsule bevat saquinavirmesilaat overeenkomend met 200 mg saquinavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens lactose (watervrij) 63,3 mg, kleurstoffen (titaniumdioxide E171, ijzeroxide E172, indigokarmijn E132) en andere bestanddelen.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
270 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik De capsules moeten in hun geheel worden ingenomen Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
54 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/026/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
invirase 200 mg
55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR HET FLACONETIKET EN DE BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Invirase 500 mg filmomhulde tabletten Saquinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg saquinavir als saquinavirmesilaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens 38,5 mg lactose (monohydraat), kleurstoffen (titaniumdioxide E 171, ijzeroxide E 172) en andere bestanddelen.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik De filmomhulde tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
56 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/026/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
invirase 500 mg
57 B.
BIJSLUITER
58 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Invirase 200 mg harde capsules Saquinavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Invirase en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Invirase inneemt 3.
Hoe wordt Invirase ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Invirase 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INVIRASE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Invirase is een antiviraal middel.
Het behoort tot de klasse geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van HIV (Human Immunodeficiency Virus) - infectie.
Invirase wordt gebruikt door patiënten ouder dan 16 jaar die met HIV geïnfecteerd zijn.
Invirase wordt voor gebruik in combinatie met ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen voorgeschreven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INVIRASE INNEEMT
Neem Invirase niet in • als u allergisch (overgevoelig) bent voor saquinavir, ritonavir of voor één van de andere bestanddelen (zie de rubriek "Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase" en de rubriek "Wat bevat Invirase"). • wanneer u leverziekte met ernstige ziekteverschijnselen heeft (bijv. geelzucht of hepatitis met ophoping van vocht in de buikholte, mentale verwarring en/of bloedingen vanuit aders in de slokdarm). • wanneer u op dit moment één van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- - - - -
terfenadine en astemizol (vaak gebruikt om allergische symptomen te behandelen), pimozide (voor psychiatrische problemen), cisapride (voor brandend maagzuur of problemen met het spijsverteringsstelsel), ergot alkaloïden (gebruikt om migraine-aanvallen te behandelen), triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen),
- - - -
amiodaron (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen), flecaïnide en propafenon (geneesmiddelen voor het hart), rifampicine (gebruikt om tuberculose te voorkomen of te behandelen), simvastatine en lovastatine (gebruikt om cholesterol in het bloed te verlagen).
59 Wees extra voorzichtig met Invirase U dient te weten dat Invirase/ritonavir een HIV-infectie niet geneest en dat infecties of andere aandoeningen die verband houden met de HIV-ziekte zich verder kunnen ontwikkelen.
Daarom moet u onder toezicht van uw arts blijven terwijl u Invirase/ritonavir gebruikt.
Het is niet aangetoond dat de behandeling met Invirase/ritonavir het risico verlaagt van de overdracht van HIV aan anderen middels seksuele contacten of besmetting door bloed.
Daarom moet u blijven doorgaan met het nemen van de vereiste voorzorgsmaatregelen om te voorkomen dat u het virus overdraagt aan iemand anders.
Op dit moment is er slechts beperkte informatie beschikbaar over het gebruik van Invirase/ritonavir bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar.
Raadpleeg uw arts wanneer u een nierziektegeschiedenis heeft.
Laat het uw arts weten wanneer u een leverziektegeschiedenis heeft.
Patiënten met chronische hepatitis B of C, die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever en kunnen er bloedtesten nodig zijn om de leverfunctie te controleren.
Er zijn kwalen die u misschien heeft of heeft gehad en die speciale aandacht vereisen voordat u Invirase/ritonavir gaat gebruiken.
Daarom dient u, vóór u met de behandeling begint, ervoor te zorgen dat uw arts weet dat u suikerziekte, diarree hebt of dat u allergisch bent (zie rubriek 4) of dat u bepaalde suikers niet verdraagt (zie de rubriek "Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase".
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt (zie rubriek 4).
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts (zie rubriek 4).
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Invirase/ritonavir mag gebruikt worden met een aantal andere geneesmiddelen die gewoonlijk gebruikt worden bij HIV-infectie.
Er zijn andere geneesmiddelen die niet samen met Invirase/ritonavir gebruikt mogen worden (zie rubriek ‘ Neem Invirase niet in’) of die een verlaging van de dosis van dat geneesmiddel of Invirase of ritonavir noodzakelijk maken.
Vraag uw arts of apotheker naar meer informatie over het gebruik van Invirase/ritonavir met andere geneesmiddelen.
60 Geneesmiddelen, die een wisselwerking met saquinavir en/of ritonavir kunnen hebben, omvatten:
- andere antivirale HIV-middelen (bijv. nelfinavir, indinavir, nevirapine, delavirdine, efavirenz),
- sommige geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus
(rapamycine), tacrolimus),
- verschillende steroïden (bijv. dexamethason, ethinylestradiol, fluticason),
- bepaalde geneesmiddelen voor het hart (bijv. calcium-kanaalblokkeerders, kinidine, digoxine),
- geneesmiddelen die gebruikt worden om het cholesterol in het bloed te verlagen (bijv.
statinen),
- anti-schimmels (ketoconazol, itraconazol),
- geneesmiddelen tegen stuipen (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine),
- kalmerende/versuffende middelen (bijv. midazolam toegediend via een injectie),
- bepaalde antibiotica (bijv. claritromycine, erytromycine, quinupristine /
dalfopristine, dapson, rifabutine),
- geneesmiddelen die gebruikt worden om erectiestoornissen te behandelen (sildenafil,
vardenafil, tadalafil),
- geneesmiddelen om depressie te behandelen (bijv. nefazodon, tricyclische antidepressiva),
- antistollingsgeneesmiddelen (warfarine),
- kruidenpreparaten met sint-janskruid en knoflookcapsules,
- bepaalde geneesmiddelen tegen overmatige maagzuurproductie (bijv. omeprazol of andere
protonpomp remmers).
Daarom dient u Invirase/ritonavir niet zonder toestemming van uw arts samen met andere geneesmiddelen te gebruiken.
Als u sildenafil, vardenafil of tadalafil gebruikt, samen met Invirase/ritonavir, bespreek dan met uw arts de mogelijke interacties tussen deze geneesmiddelen en de mogelijke bijwerkingen.
Als u sildenafil, vardenafil of tadalafil samen met Invirase/ritonavir gebruikt, heeft u kans op bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsveranderingen en erectie van de penis die langer dan 4 uur duurt.
Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u onmiddellijk medische hulp krijgen om een blijvende schade aan uw penis te voorkomen.
Uw arts kan u deze symptomen uitleggen.
Als u een oraal anticonceptiemiddel gebruikt om zwangerschap te voorkomen, dan dient u een aanvullende of ander soort anticonceptie te gebruiken omdat ritonavir de werking van orale anticonceptiemiddelen kan verminderen.
Inname van Invirase met voedsel en drank Invirase moet samen met ritonavir en tijdens of na een maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Dit geneesmiddel mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt na overleg met uw arts.
U mag geen borstvoeding geven wanneer u Invirase/ritonavir gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet getest of Invirase invloed heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te gebruiken.
Duizeligheid en vermoeidheid zijn echter gemeld tijdens behandeling met Invirase.
Bestuur geen voertuigen en gebruik geen machines indien deze verschijnselen bij u optreden.
Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase Elke capsule bevat 63,3 mg lactose (watervrij).
Als uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie hebt voor sommige suikers, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT INVIRASE INGENOMEN
61 Volg bij inname van Invirase/ritonavir nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Invirase wordt geleverd als capsules van 200 mg.
Uw arts zal Invirase in combinatie met Norvir (ritonavir) en andere HIV-geneesmiddelen voorschrijven.
De dosering van Invirase is vijf capsules van 200 mg met één capsule Norvir (ritonavir) van 100 mg tweemaal daags.
Invirase dient tegelijk met Norvir (ritonavir) en tijdens of na een maaltijd te worden ingenomen.
De capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.
Wat u moet doen als u meer van Invirase heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Invirase/ritonavir heeft ingenomen, moet u contact opnemen met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Invirase in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u een dosis vergeet, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt, samen met wat voedsel.
Volg daarna weer gewoon het voorgeschreven schema.
Verander niet zelf de voorgeschreven dosis.
Als u stopt met het innemen van Invirase Blijf dit geneesmiddel innemen tenzij uw arts u andere aanwijzingen geeft.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Invirase/ritonavir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Tijdens de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk een onderscheid te maken tussen de ongewenste effecten veroorzaakt door Invirase of door een ander geneesmiddel, dat u tegelijkertijd gebruikt, of door de complicaties van de infectie.
Het is daarom van groot belang dat u uw arts op de hoogte stelt van elke verandering in uw lichamelijke toestand.
De bijwerkingen van saquinavir, ingenomen samen met ritonavir, die het meest zijn gemeld (bij meer dan 10 op de 100 personen), betreffen het maagdarmkanaal, waarbij een gevoel van ziekzijn, diarree, vermoeidheid, overgeven, winderigheid en buikpijn de meest voorkomende zijn.
Tevens zijn afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. bloed- of urinetesten) zeer vaak gemeld.
Overige, minder vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan een op honderd maar minder dan een op tien personen) die zich kunnen voordoen, zijn: huiduitslag, jeuk, eczeem en droge huid, verlies van haar, droge mond, hoofdpijn, perifere neuropathie (een stoornis van de zenuwen in de voeten en handen die zich kan voordoen als gevoelloosheid, “ slapend” gevoel, pijnscheuten of brandende pijn), coördinatiestoornis, flauwvallen, verwarring, zwakte, duizeligheid, depressie, angst, stemmingswisselingen, nachtelijk zweten en opvliegers, niet kunnen slapen, veranderde zin in vrijen/seks, verandering in smaak, wratten, zweren in de mond, uitdroging, buikpijn, spijsverteringsmoeilijkheden, koorts, pijn, constipatie, zowel verminderde als toegenomen eetlust, ontsteking van het maagdarmkanaal, aambeien, verkleurde ontlasting, verstoord zicht, pijn aan de ogen, verhoogde bloeddruk, luchtweginfecties, spierspasmen, gewrichtspijn, bloedophoping in het gewricht, pijn bij het plassen en urineweginfecties, koorts en rillingen, kortademigheid en pijn op de borst.
Verder zijn ontsteking van de lever, beroerte, allergische reacties, slaperigheid en nierfunctiestoornissen gemeld.
Uw arts zal regelmatig bloedtesten laten uitvoeren om mogelijke afwijkingen tijdig te kunnen ontdekken.
Er zijn gevallen gemeld van suikerziekte of verhoogde bloedsuikerspiegels bij patiënten die dit middel of andere proteaseremmers kregen.
62 Bij patiënten met hemofilie type A en B is melding gemaakt van een toename van bloedingen tijdens een behandeling met dit product of met een andere proteaseremmer.
Als dit bij u gebeurt, dient u onmiddellijk uw arts te raadplegen.
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, vetophoping in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en langetermijneffecten van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Er zijn meldingen van pijn, drukpijn of zwakte van spieren, vooral in combinatie met antiretrovirale behandeling, waaronder proteaseremmers en nucleoside-analoga.
In zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig (rhabdomyolyse).
Als u een bijwerking ervaart die niet in deze bijsluiter staat vermeld, vertel het dan uw arts of apotheker.
Vertel het uw arts ook als u ernstige of ongewone symptomen hebt of als een bijwerking, die u denkt te hebben, verergert of aanhoudt.
5.
HOE BEWAART U INVIRASE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Invirase
- Het werkzame bestanddeel is saquinavir.
Een Invirase-capsule bevat 228,7 mg
saquinavirmesilaat overeenkomend met 200 mg saquinavir.
- De andere bestanddelen zijn lactose (watervrij) 63,3 mg, microkristallijne cellulose, povidon,
natriumzetmeelglycolaat, talk en magnesiumstearaat.
De huls van de capsule bestaat uit gelatine, zwart, rood en geel ijzeroxide (E172), indigokarmijn (E132), titaniumdioxide (E171) en de drukinkt bevat titaniumdioxide (E171), schellak, soja-lecithine, polydimethylsiloxaan.
Hoe ziet Invirase er uit en de inhoud van de verpakking
Invirase 200 mg harde capsules zijn lichtbruin en groen van kleur.
Op beide helften van de capsulehuls is de aanduiding "ROCHE" en de code "0245" aangebracht.
Invirase is verkrijgbaar in een amberkleurig glazen flesje dat 270 capsules bevat.
Registratiehouder en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW,
63 Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant Roche Pharma AG, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Č eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Österreich Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
64 Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “ Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
65 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Invirase 500 mg filmomhulde tabletten Saquinavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Invirase en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Invirase inneemt 3.
Hoe wordt Invirase ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Invirase 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INVIRASE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Invirase is een antiviraal middel.
Het behoort tot de klasse geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van HIV (Human Immunodeficiency Virus) - infectie.
Invirase wordt gebruikt door patiënten ouder dan 16 jaar die met HIV geïnfecteerd zijn.
Invirase wordt voor gebruik in combinatie met ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen voorgeschreven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INVIRASE INNEEMT
Neem Invirase niet in • als u allergisch (overgevoelig) bent voor saquinavir, ritonavir of voor één van de andere bestanddelen (zie de rubriek "Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase" en de rubriek "Wat bevat Invirase).). • wanneer u leverziekte heeft met ernstige ziekteverschijnselen (bijv. geelzucht of hepatitis met ophoping van vocht in de buikholte, mentale verwarring en/of bloedingen vanuit aders in de slokdarm). • wanneer u op dit moment één van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- - - - -
terfenadine en astemizol (vaak gebruikt om allergische symptomen te behandelen), pimozide (voor psychiatrische problemen), cisapride (voor brandend maagzuur of problemen met het spijsverteringsstelsel), ergot alkaloïden (gebruikt om migraine-aanvallen te behandelen), triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen),
- - - -
amiodaron (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen), flecaïnide en propafenon (geneesmiddelen voor het hart), rifampicine (gebruikt om tuberculose te voorkomen of te behandelen), simvastatine en lovastatine (gebruikt om cholesterol in het bloed te verlagen).
Wees extra voorzichtig met Invirase
66 U dient te weten dat Invirase/ritonavir een HIV-infectie niet geneest en dat infecties of andere aandoeningen die verband houden met de HIV-ziekte zich verder kunnen ontwikkelen.
Daarom moet u onder toezicht van uw arts blijven terwijl u Invirase/ritonavir gebruikt.
Het is niet aangetoond dat de behandeling met Invirase/ritonavir het risico verlaagt van de overdracht van HIV aan anderen middels seksuele contacten of besmetting door bloed.
Daarom moet u blijven doorgaan met het nemen van de vereiste voorzorgsmaatregelen om te voorkomen dat u het virus overdraagt aan iemand anders.
Op dit moment is er slechts beperkte informatie beschikbaar over het gebruik van Invirase/ritonavir bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar.
Raadpleeg uw arts wanneer u een nierziektegeschiedenis heeft.
Laat het uw arts weten wanneer u een leverziektegeschiedenis heeft.
Patiënten met chronische hepatitis B of C, die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever en kunnen er bloedtesten nodig zijn om de leverfunctie te controleren.
Er zijn kwalen die u misschien heeft of heeft gehad en die speciale aandacht vereisen voordat u Invirase/ritonavir gaat gebruiken.
Daarom dient u, vóór u met de behandeling begint, ervoor te zorgen dat uw arts weet dat u suikerziekte, diarree hebt of dat u allergisch bent (zie rubriek 4).
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt (zie rubriek 4).
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts (zie rubriek 4) of dat u bepaalde suikers niet verdraagt (zie de rubriek "Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase")..
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Invirase/ritonavir mag gebruikt worden met een aantal andere geneesmiddelen die gewoonlijk gebruikt worden bij HIV-infectie.
Er zijn andere geneesmiddelen die niet samen met Invirase/ritonavir gebruikt mogen worden (zie de rubriek ‘ Neem Invirase niet in’) of die een verlaging van de dosis van dat geneesmiddel of Invirase of ritonavir noodzakelijk maken.
Vraag uw arts of apotheker naar meer informatie over het gebruik van Invirase/ritonavir met andere geneesmiddelen.
67 Geneesmiddelen, die een wisselwerking met saquinavir en/of ritonavir kunnen hebben, omvatten:
- andere antivirale HIV-middelen (bijv. nelfinavir, indinavir, nevirapine, delavirdine, efavirenz),
- sommige geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus
(rapamycine), tacrolimus),
- verschillende steroïden (bijv. dexamethason, ethinylestradiol, fluticason),
- bepaalde geneesmiddelen voor het hart (bijv. calcium-kanaalblokkeerders, kinidine, digoxine),
- geneesmiddelen die gebruikt worden om het cholesterol in het bloed te verlagen (bijv.
statinen),
- anti-schimmels (ketoconazol, itraconazol),
- geneesmiddelen tegen stuipen (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine),
- kalmerende/versuffende middelen (bijv. midazolam toegediend via een injectie),
- bepaalde antibiotica (bijv. claritromycine, erytromycine, quinupristine /
dalfopristine, dapson, rifabutine),
- geneesmiddelen die gebruikt worden om erectiestoornissen te behandelen (sildenafil,
vardenafil, tadalafil),
- geneesmiddelen om depressie te behandelen (bijv. nefazodon, tricyclische antidepressiva),
- antistollingsgeneesmiddelen (warfarine),
- kruidenpreparaten met sint-janskruid en knoflookcapsules,
- bepaalde geneesmiddelen tegen overmatige maagzuurproductie (bijv. omeprazol of andere
protonpomp remmers).
Daarom dient u Invirase/ritonavir niet zonder toestemming van uw arts samen met andere geneesmiddelen te gebruiken.
Als u sildenafil, vardenafil of tadalafil gebruikt, samen met Invirase/ritonavir, bespreek dan met uw arts de mogelijke interacties tussen deze geneesmiddelen en de mogelijke bijwerkingen.
Als u sildenafil, vardenafil of tadalafil samen met Invirase/ritonavir gebruikt, heeft u kans op bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsveranderingen en erectie van de penis die langer dan 4 uur duurt.
Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u onmiddellijk medische hulp krijgen om een blijvende schade aan uw penis te voorkomen.
Uw arts kan u deze symptomen uitleggen.
Als u een oraal anticonceptiemiddel gebruikt om zwangerschap te voorkomen, dan dient u een aanvullende of ander soort anticonceptie te gebruiken omdat ritonavir de werking van orale anticonceptiemiddelen kan verminderen.
Inname van Invirase met voedsel en drank Invirase moet samen met ritonavir en tijdens of na een maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Dit geneesmiddel mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt na overleg met uw arts.
U mag geen borstvoeding geven wanneer u Invirase/ritonavir gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet getest of Invirase invloed heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te gebruiken.
Duizeligheid en vermoeidheid zijn echter gemeld tijdens behandeling met Invirase.
Bestuur geen voertuigen en gebruik geen machines indien deze verschijnselen bij u optreden.
Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase Elke filmomhulde tablet bevat 38,5 mg lactose (monohydraat).
Als uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie hebt voor sommige suikers, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
68 3.
HOE WORDT INVIRASE INGENOMEN
Volg bij inname van Invirase/ritonavir nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Invirase wordt geleverd als filmomhulde tabletten van 500 mg.
Invirase is tevens beschikbaar in de vorm van 200 mg harde capsules voor patiënten waarvoor de 500 mg filmomhulde tablet niet geschikt is.
Uw arts zal Invirase in combinatie met Norvir (ritonavir) en andere HIV- geneesmiddelen voorschrijven.
De dosering van Invirase is twee filmomhulde tabletten van 500 mg met één capsule Norvir (ritonavir) van 100 mg tweemaal daags.
Invirase dient tegelijk met Norvir (ritonavir) en tijdens of na een maaltijd te worden ingenomen.
De filmomhulde tabletten dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.
Wat u moet doen als u meer van Invirase heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Invirase/ritonavir heeft ingenomen, moet u contact opnemen met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Invirase in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u een dosis vergeet, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt, samen met wat voedsel.
Volg daarna weer gewoon het voorgeschreven schema.
Verander niet zelf de voorgeschreven dosis.
Als u stopt met het innemen van Invirase Blijf dit geneesmiddel innemen tenzij uw arts u andere aanwijzingen geeft.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Invirase/ritonavir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Tijdens de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk een onderscheid te maken tussen de ongewenste effecten veroorzaakt door Invirase of door een ander geneesmiddel, dat u tegelijkertijd gebruikt, of door de complicaties van de infectie.
Het is daarom van groot belang dat u uw arts op de hoogte stelt van elke verandering in uw lichamelijke toestand.
De bijwerkingen van saquinavir, ingenomen samen met ritonavir, die het meest zijn gemeld (bij meer dan 10 op de 100 personen), betreffen het maagdarmkanaal, waarbij een gevoel van ziekzijn, diarree, vermoeidheid, overgeven, winderigheid en buikpijn de meest voorkomende zijn.
Tevens zijn afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. bloed- of urinetesten) zeer vaak gemeld.
Overige, minder vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan een op honderd maar minder dan een op tien personen) die zich kunnen voordoen, zijn: huiduitslag, jeuk, eczeem en droge huid, verlies van haar, droge mond, hoofdpijn, perifere neuropathie (een stoornis van de zenuwen in de voeten en handen die zich kan voordoen als gevoelloosheid, “ slapend” gevoel, pijnscheuten of brandende pijn), coördinatiestoornis, flauwvallen, verwarring, zwakte, duizeligheid, depressie, angst, stemmingswisselingen, nachtelijk zweten en opvliegers, niet kunnen slapen, veranderde zin in vrijen/seks, verandering in smaak, wratten, zweren in de mond, uitdroging, buikpijn, spijsverteringsmoeilijkheden, koorts, pijn, constipatie, zowel verminderde als toegenomen eetlust, ontsteking van het maagdarmkanaal, aambeien, verkleurde ontlasting, verstoord zicht, pijn aan de ogen, verhoogde bloeddruk, luchtweginfecties, spierspasmen, gewrichtspijn, bloedophoping in het gewricht, pijn bij het plassen en urineweginfecties, koorts en rillingen, kortademigheid en pijn op de borst.
Verder zijn ontsteking van de lever, beroerte, allergische reacties, slaperigheid en nierfunctiestoornissen gemeld
Uw arts zal regelmatig bloedtesten laten uitvoeren om mogelijke afwijkingen tijdig te kunnen ontdekken.
69 Er zijn gevallen gemeld van suikerziekte of verhoogde bloedsuikerspiegels bij patiënten die dit middel of andere proteaseremmers kregen.
Bij patiënten met hemofilie type A en B is melding gemaakt van een toename van bloedingen tijdens een behandeling met dit product of met een andere proteaseremmer.
Als dit bij u gebeurt, dient u onmiddellijk uw arts te raadplegen.
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, vetophoping in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en langetermijneffecten van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Er zijn meldingen van pijn, drukpijn of zwakte van spieren, vooral in combinatie met antiretrovirale behandeling, waaronder proteaseremmers en nucleoside-analoga.
In zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig (rhabdomyolyse).
Als u een bijwerking ervaart die niet in deze bijsluiter staat vermeld, vertel het dan uw arts of apotheker.
Vertel het uw arts ook als u ernstige of ongewone symptomen hebt of als een bijwerking, die u denkt te hebben, verergert of aanhoudt.
5.
HOE BEWAART U INVIRASE
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
Voor Invirase zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Invirase
- Het werkzame bestanddeel is saquinavir.
Een Invirase filmomhulde tablet bevat 500 mg
saquinavir als saquinavirmesilaat.
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, croscarmellose natrium, povidon,
lactose (monohydraat) 38,5 mg, magnesiumstearaat, hypromellose, titaniumdioxide (E171), talk, glycerol triacetaat, geel ijzeroxide (E172) en rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Invirase er uit en de inhoud van de verpakking
Invirase 500 mg filmomhulde tabletten zijn lichtoranje tot grijsachtig of bruinachtig oranje met een ovale vorm en met de markering “ SQV 500” op de ene zijde en “ ROCHE” op de andere zijde.
Eén plastic (HDPE) flacon bevat 120 tabletten.
Registratiehouder en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited, 6 Falcon Way,
70 Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Duistland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Č eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Österreich Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
71 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “ Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
72