European Medicines Agency
EMEA/H/C/332
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ARANESP
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Aranesp?
Aranesp is een oplossing voor injectie in een flacon, een voorgevulde spuit of een voorgevulde pen.
Het bevat de werkzame stof darbepoetin alfa.
Aranesp bestaat in verschillende concentraties van 10 tot 500 microgram per milliliter.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Wanneer wordt Aranesp voorgeschreven?
Aranesp wordt voorgeschreven voor de behandeling van anemie (minder rode bloedcellen in het bloed dan normaal) bij twee groepen patiënten: • bij volwassenen en kinderen ouder dan één jaar met anemie als gevolg van langdurig nierfalen, wanneer het lichaam te weinig erytropoëtine, een natuurlijk hormoon, aanmaakt; • bij volwassen patiënten met bepaalde vormen van kanker die chemotherapie (geneesmiddelen voor de behandeling van kanker) toegediend krijgen, als de chemotherapie ertoe leidt dat het beenmerg niet meer voldoende bloedcellen aanmaakt.
De vormen van kanker waarbij Aranesp kan worden gebruikt, zijn niet-myeloïde (d.w.z. tasten het beenmerg niet aan).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Aranesp gebruikt?
De behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft in het behandelen van elk van de bovengenoemde vormen van anemie.
Aranesp wordt intraveneus (in een ader) of subcutaan (onder de huid) ingespoten.
De toegediende dosis varieert, afhankelijk van de reden waarom Aranesp wordt gebruikt, van 0,45 microgram per kilogram lichaamsgewicht wekelijks (of 0,75 microgram/kg om de twee weken) bij volwassenen en kinderen van 11 jaar of ouder met nierfalen, tot 6,75 microgram/kg om de drie weken bij kankerpatiënten.
Een lagere dosering kan noodzakelijk zijn voor kinderen met nierfalen die jonger zijn 10.
In ieder geval moet de dosis worden aangepast om een hemoglobinespiegel te verkrijgen die binnen de aanbevolen marge blijft.
Hemoglobine is het eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof in het lichaam transporteert.
De doses en frequentie (aantal keren dat Aranesp wordt toegediend) worden aangepast aan de respons op de behandeling.
Aranesp is in gebruiksklare vorm verkrijgbaar in een voorgevulde injectiespuit of een voorgevulde pen, die door de patiënt of de zorgverlener kan worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor de gedetailleerde gebruiksinstructies.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Aranesp?
Het hormoon erytropoëtine bevordert de aanmaak van rode bloedcellen door het beenmerg.
Darbepoetin alfa, de werkzame stof van Aranesp, werkt op precies dezelfde manier als de door het lichaam aangemaakte natuurlijke erytropoëtine, maar heeft een iets andere structuur, waardoor darbepoetin alfa langer werkzaam is en minder vaak hoeft te worden toegediend dan natuurlijke erytropoëtine.
Darbepoëtine alfa wordt verkregen door middel van de zgn. ‘ DNA- recombinanttechnologie’: in een cel wordt een gen ingebracht (DNA), waarna de cel darbepoein alfa kan produceren.
Bij patiënten met langdurige nierinfalen is een tekort aan natuurlijke erytropoëtine de belangrijkste oorzaak van hun anemie.
Een tekort aan natuurlijke erytropoëtine is ook een van de oorzaken van anemie bij patiënten die chemotherapie ondergaan.
Aranesp bevordert de aanmaak van rode bloedcellen op dezelfde manier als natuurlijke erytropoëtine.
Hoe is Aranesp onderzocht?
De werkzaamheid van Aranesp is onderzocht bij patiënten met een chronische nierziekte, waarbij het geneesmiddel in vier studies (met meer dan 1200 patiënten) werd vergeleken met recombinante menselijke erytropoëtine, en bij patiënten die een chemotherapie ondergingen voor bv. longkanker, myeloom of lymfoom, waarbij het geneesmiddel in twee studies (669 patiënten) werd vergeleken met een placebo.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid bij patiënten met een nierziekte was de toename van hemoglobine.
Bij patiënten die chemotherapie toegediend kregen, was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid het geringere aantal patiënten dat een bloedtransfusie nodig had.
Aranesp is ook onderzocht bij 124 kinderen met een chronische nierziekte om te controleren dat het middel op dezelfde manier wordt opgenomen als bij volwassenen.
Welke voordelen bleek Aranesp tijdens de studies te hebben?
Aranesp was even doeltreffend als recombinante menselijke erytropoëtine voor het verhogen van het hemoglobinegehalte bij nierpatiënten, en voor het handhaven van dit peil na de verbetering, en dit zowel bij intraveneuze als subcutane toediening.
Bij kankerpatiënten die chemotherapie kregen, hadden minder patiënten die met Aranesp werden behandeld een bloedtransfusie nodig dan patiënten die een placebo kregen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Aranesp in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Aranesp (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten zijn hoofdpijn, hoge bloeddruk, trombose (bloedstolsels), pijn op de injectieplaats, gewrichtspijnen en perifeer oedeem (vasthouden van vocht).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Aranesp.
Aranesp mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor darbepoetin alfa of de andere bestanddelen van het product, noch bij patiënten die een moeilijk onder controle te houden hoge bloeddruk hebben.
Waarom is Aranesp goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Aranesp groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van anemie geassocieerd met chronisch nierfalen bij volwassenen en pediatrische patiënten, alsmede voor de behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met niet-myeloïde kwaadaardige tumoren, die chemotherapie krijgen.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Aranesp.
Overige inlichtingen over Aranesp:
De Europese Commissie heeft op 8 juni 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Aranesp verleend aan de firma Amgen Europe B.V.
De handelsvergunning werd verlengd op 8 juni 2006.
Klik op hier voor het volledige EPAR voor Aranesp.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU Nummer
Naam van het geneesmiddel
Dosis
Farmaceutische Vorm
Wijze van Toediening
Aard van de verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/185/001
Aranesp
10 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (25 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/002
Aranesp
10 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (25 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/003
Aranesp
15 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.375 ml (40 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/004
Aranesp
15 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.375 ml (40 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/005
Aranesp
20 µg
Solution7 for injection
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (40 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/006
Aranesp
20 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (40 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/007
Aranesp
30 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/008
Aranesp
30 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/009
Aranesp
40 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/010
Aranesp
40 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/011
Aranesp
50 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/012
Aranesp
50 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/013
Aranesp
60 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/014
Aranesp
60 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (200 µg/ml)
4 pre-filled syringe
EU/1/01/185/015
Aranesp
80 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/016
Aranesp
80 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
1/5 EU Nummer
Naam van het geneesmiddel
Dosis
Farmaceutische Vorm
Wijze van Toediening
Aard van de verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/185/017
Aranesp
100 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/018
Aranesp
100 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/019
Aranesp
150 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/020
Aranesp
150 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/021
Aranesp
300 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.6 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/022
Aranesp
300 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.6 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/031
Aranesp
500 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/032
Aranesp
500 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/033
Aranesp
10 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (25 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/034
Aranesp
15 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.375 ml (40 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/035
Aranesp
20 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (40 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/036
Aranesp
30 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/037
Aranesp
40 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/038
Aranesp
50 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/039
Aranesp
60 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/040
Aranesp
80 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.4 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
2/5 EU Nummer
Naam van het geneesmiddel
Dosis
Farmaceutische Vorm
Wijze van Toediening
Aard van de verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/185/041
Aranesp
100 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/042
Aranesp
150 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/043
Aranesp
300 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.6 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/044
Aranesp
500 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/045
Aranesp
10 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.4 ml (25 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/046
Aranesp
15 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.375 ml (40 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/047
Aranesp
20 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.5 ml (40 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/048
Aranesp
30 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.3 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/049
Aranesp
40 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.4 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/050
Aranesp
50 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.5 ml (100 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/051
Aranesp
60 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.3 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/052
Aranesp
80 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.4 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/053
Aranesp
100 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.5 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/054
Aranesp
150 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.3 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/055
Aranesp
300 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.6 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/01/185/056
Aranesp
500 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
1 ml (500 µg/ml)
1 voorgevulde pen
3/5 EU Nummer
Naam van het geneesmiddel
Dosis
Farmaceutische Vorm
Wijze van Toediening
Aard van de verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/185/057
Aranesp
10 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.4 ml (25 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/058
Aranesp
15 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.375 ml (40 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/059
Aranesp
20 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.5 ml (40 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/060
Aranesp
30 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.3 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/061
Aranesp
40 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.4 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/062
Aranesp
50 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.5 ml (100 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/063
Aranesp
60 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.3 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/064
Aranesp
80 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.4 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/065
Aranesp
100 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.5 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/066
Aranesp
150 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.3 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/067
Aranesp
300 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.6 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/068
Aranesp
500 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
1 ml (500 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
EU/1/01/185/069
Aranesp
130 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.65 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/01/185/070
Aranesp
130 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.65 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde spuiten
EU/1/01/185/071
Aranesp
130 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.65 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde spuit (niet-geblisterd)
EU/1/01/185/072
Aranesp
130 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.65 ml (200 µg/ml)
1 voorgevulde pen
4/5 EU Nummer
Naam van het geneesmiddel
Dosis
Farmaceutische Vorm
Wijze van Toediening
Aard van de verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/185/073
Aranesp
130 µg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde pen (glas) (SureClick)
0.65 ml (200 µg/ml)
4 voorgevulde pennen
5/5
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 µg/ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/dl (6,2 mmol/l) en 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van
2 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
3 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
4 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variaties tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/dl (6,2 mmol/l) en 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
5 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 to 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/dl (8,1 mmol/l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
6 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/dl (7,5 mmol/l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
7 • een verkorte algehele overlevingstijdstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/dl (7,5 mmol/l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat een mogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
8 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/10) Vaak (≥ 1/100, < 1/10) Soms (≥ 1/1.000, < 1/100) Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b.v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b.v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/100, < 1/10) Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/10) Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
9 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
10 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzocht.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
11 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening.
De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/uur/kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetische profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
12 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 10 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,4 ml (25 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
13 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 001 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 002 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 033 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
15 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
16 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
17 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
18 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
19 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
20 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
21 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
22 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
23 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzocht.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
24 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen
25 enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 15 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,375 ml (40 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
26 Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 003 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 004 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 034 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
28 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
29 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
30 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
31 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle on derzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
32 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
33 • een verkorte algehele overleving en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
34 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
35 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
36 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
37 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
38 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 20 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,5 ml (40 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
39 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 005 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 006 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 035 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http:/www.emea.europa.eu/.
40 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
41 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
B Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
42 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat vol wassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
43 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
44 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
45 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet
46 geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
47 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
48 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
49 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
50 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μg/kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
51 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 30 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,3 ml (100 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
52 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 007 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 008 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 036 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
53 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
54 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
55 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen
56 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
57 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
58 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
59 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
60 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
61 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
62 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
63 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
64 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 40 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,4 ml (100 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
65 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 009 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 010 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 037 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
66 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
67 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
68 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
69 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
70 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
71 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
72 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
73 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
74 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
75 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
76 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
77 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 50 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,5 ml (100 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
78 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 011 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 012 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 038 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
79 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
80 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
81 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
82 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
83 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
84 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
85 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
86 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
87 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
88 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
89 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
90 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 60 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,3 ml (200 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
91 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 013 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 014 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 039 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
92 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
93 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
94 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
95 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
96 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
97 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
98 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
99 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
100 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
101 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
102 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
103 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 80 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,4 ml (200 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
104 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 015 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 016 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 040 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
105 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
106 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
107 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
108 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
109 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
110 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
111 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
112 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
113 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
114 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
115 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
116 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 100 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,5 ml (200 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
117 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 017 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 018 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 041 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
118 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoetin alfa in 0,65 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
119 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
120 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
121 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
122 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
123 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
124 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
125 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
126 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
127 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
128 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
129 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 130 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,65 ml (200 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
130 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 069 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 070 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 071 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
131 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
132 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
133 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
134 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
135 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
136 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
atiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
137 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
138 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
139 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
140 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
141 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
142 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 150 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,3 ml (500 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
143 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 019 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 020 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 042 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
144 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoetin alfa in 0,6 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
145 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
146 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
147 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
148 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
149 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
150 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
151 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
152 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
153 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
154 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
155 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 300 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,6 ml (500 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
156 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 021 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 022 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 043 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
157 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
158 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
159 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
160 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
161 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
162 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
163 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
164 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
165 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
166 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
167 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
168 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 500 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 1 ml (500 µg/ ml).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
169 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 031 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 032 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 185/ 044 Blisterverpakking met 1 spuit
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
170 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 10 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
171 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
172 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
173 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
174 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
175 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die Aranesp kregen.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet
176 geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
177 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
178 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
179 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
180 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
181 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een voorgevulde pen eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 10 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,4 ml (25 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
182 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 045 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 057 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
183 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 15 microgram darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
184 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
185 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
186 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
187 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
188 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
189 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
190 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
191 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
192 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
193 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
194 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 15 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,375 ml (40 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
195 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 046 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 058 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
196 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 20 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
197 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
198 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
199 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
200 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
201 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.).
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
202 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
203 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
204 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
205 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
206 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
207 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 20 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,5 ml (40 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
208 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 047 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 059 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
209 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 30 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
210 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
211 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
212 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
213 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
214 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
215 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
216 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
217 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
218 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
219 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
220 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 30 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,3 ml (100 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
221 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 048 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 060 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
222 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 40 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
223 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
224 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
225 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
226 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
227 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. .2).
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
228 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
229 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
230 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
231 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
232 Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
233 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 40 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,4 ml (100 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 049 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 061 Doos met 4 pennen
234 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
235 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 50 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (100 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
236 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
237 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
238 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
239 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
240 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
241 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
242 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
243 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
244 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
245 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
246 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 50 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,5 ml (100 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
247 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 050 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 062 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
248 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 60 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
249 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
250 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen
251 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
252 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
253 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
254 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
255 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
256 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
257 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
258 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
259 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 60 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,3 ml (200 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
260 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 051 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 063 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
261 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 80 microgram darbepoetin alfa in 0,4 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
262 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
263 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen
264 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
265 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
266 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
267 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
268 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
269 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
270 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
271 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
272 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 80 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,4 ml (200 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
273 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 052 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 064 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
274 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 100 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
275 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
ndien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
276 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
277 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een
278 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
279 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
280 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
281 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
282 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
283 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
284 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
285 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 100 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,5 ml (200 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
286 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 053 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 065 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
287 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 130 microgram darbepoetin alfa in 0,65 ml (200 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
288 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
289 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
290 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
291 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
292 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
293 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
294 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
295 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
296 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
297 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In dit onderzoekDit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
298 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 130 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,65 ml (200 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
299 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 072 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 073 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
300 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 150 microgram darbepoetin alfa in 0,3 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
301 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
302 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
303 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
304 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
305 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
306 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
307 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
308 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoekonderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoekonderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
309 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoekonderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoekonderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
In het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
310 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In dit onderzoekonderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
311 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 150 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,3ml (500 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
312 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 054 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 066 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
313 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 300 microgram darbepoetin alfa in 0,6 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij of volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
314 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
315 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
316 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
317 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
318 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
319 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
320 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
321 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoekonderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
322 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
323 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
324 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 300 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 0,6 ml (500 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
325 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 055 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 067 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
326 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 500 microgram darbepoetin alfa in 1 ml (500 µg/ ml).
Darbepoetin alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CRF) bij volwassenen en kinderen.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.
Aranesp (SureClick) wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.
De voorgevulde pen mag enkel subcutaan worden toegediend.
De speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen worden vermeld in rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
327 vier weken dient te worden vermeden.
Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.
De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.
De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd:
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
Correctiefase
De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Onderhoudsfase
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
328 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week of éénmaal per twee weken.
De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r- HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correctiefase
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename.
Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud.
Onderhoudsfase
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp
329 éénmaal per twee weken.
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd.
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken..
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker
Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg lichaamsgewicht.
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
330 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Slecht gecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp.
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2).
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
Indien de typische oorzaken van een non- respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Aranesp en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
331 Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, en ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines.
Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd te worden, tenzij ernstige symptomen (bv. angina pectoris) het anders bepalen.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.
Patiënten met kanker
Effect op tumorgroei
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
332 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Aranesp met andere stoffen.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Aranesp.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Aranesp niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer de behandeling met Aranesp absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn met Aranesp geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
333 4.8 Bijwerkingen
Algemeen
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Ervaring in klinisch onderzoek
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Aranesp subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Hypertensie Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Patiënten met kanker
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Aranesp met in totaal 2112 patiënten (Aranesp 1200, placebo 912).
Patiënten met solide tumoren (b. v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Aranesp in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Oedeem Pijn op de injectieplaats
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Aranesp nadat het in de handel is gebracht:
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Aranesp behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden
334 behandeld.
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
• Convulsies.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van Aranesp is zeer breed.
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In geval van polycythemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
B03XA02.
Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 µg eens per drie weken ofwel Aranesp 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
In beide groepen
335 werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label onderzoek.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/ dl.
Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Dit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) waargenomen.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoetin alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
336 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-â]) van ongeveer 25% vastgesteld.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-â] dat bepaald werd bij kinderen.
Na subcutane toediening was de AUC(0-â) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa werd toegelaten.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Aranesp een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
337 Aranesp vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placentaire overdracht was minimaal.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Aranesp niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag Aranesp éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Wanneer een spuit eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met één of vier voorgevulde pen(nen) van een 500 µg Aranesp-oplossing voor injectie in 1 ml (500 µg/ ml)
De spuiten die zich in de pen bevinden zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
De naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Zie rubriek 4.4.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het karton bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en hantering.
De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie af.
338 Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel.
Dien niet meer dan één dosis per pen toe.
Elke pen dient éénmalig gebruikt te worden.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde pen dient te worden weggegooid.
Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde pen op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 056 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 068 Doos met 4 pennen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eersteverlenging van de vergunning:
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
339 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
340 A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzame bestanddeel
Amgen Manufacturing Limited PO Box 4060, Road 31 km 24.6 Juncos, PR 00777-4060 Puerto Rico
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Amgen Europe B. V.
Amgen European Logistics Center (ELC) Minervum 7061 4817 ZK Breda Nederland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals dat in versie 3.0 wordt beschreven in Module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application, aanwezig en functionerend is voordat en terwijl het product op de markt is.
Risicomanagementprogramma (Risk Management Plan)
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt er zich toe de onderzoeken en bijkomende farmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 1 (20 april 2007) van het Risicomanagementprogramma in Module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en alle daaropvolgende aanpassingen van het RMP die worden overeengekomen met de CHMP.
Zoals vereist volgens de "CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use", dient de aangepaste RMP te worden ingediend tegelijkertijd met de indiening van het volgende periodiek veiligheidsverslag (PSUR).
Bovendien dient een aangepaste RMP te worden ingediend
341
- Wanneer nieuwe gegevens beschikbaar zijn die een impact kunnen hebben op de huidige
veiligheidsspecificaties, het farmacovigilantieplan of de risico reducerende maatregelen
- Binnen de 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risico reductie)
- mijlpaal op verzoek van de EMEA.
PSURs
Gedurende de eerste twee jaar na goedkeuring van de uitbreiding van indicatie van Aranesp bij kinderen in chronische nierinsufficiëntie dienen om de 6 maanden pediatrie-specifieke PSURs bij de autoriteiten worden ingediend.
342 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
343 A.
ETIKETTERING
344 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoetin alfa (25 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
345 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 001 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 002 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 10 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,4ml
346 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 10 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
347 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoetin alfa (25 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
348 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 033
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 10 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
349 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,375 ml voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
350 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 003 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 004 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 15 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,375 ml
351 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 15 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,375 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
352 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,375 ml voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
353 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 034
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 15 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,375 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
354 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
355 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 005 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 006 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 20 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,5ml
356 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 20 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
357 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
358 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 035
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 20 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
359 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
360 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 007 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 008 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 30 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,3ml
361 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 30 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
362 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
363 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 036
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 30 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
364 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
365 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 009 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 010 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 40 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,4ml
366 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 40 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
367 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
368 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 037
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 40 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
369 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
370 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 011 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 012 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 50 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,5 ml
371 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 50 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
372 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
373 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 038
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 50 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
374 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
375 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 013 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 014 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 60 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,3 ml
376 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 60 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
377 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
378 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 039
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 60 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
379 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
380 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 015 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 016 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 80 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,4 ml
381 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 80 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
382 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
383 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 040
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 80 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
384 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
385 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 017 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 018 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 100 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,5 ml
386 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 100 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
387 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
388 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 041
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 100 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
389 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,65 ml voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
390 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 069 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 070 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 130 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,65 ml
391 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 130 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,65 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
392 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,65 ml voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
393 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 071
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 130 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,65 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
394 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
395 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 019 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 020 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 150 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,3 ml
396 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 150 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
397 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
398 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 042
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 150 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
399 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,6 ml voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
400 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 021 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 022 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT (300 μ g)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 300 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 0,6 ml
401 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 300 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,6 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
402 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,6 ml voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
403 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 043
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 300 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,6 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
404 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 1 ml voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik 4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
405 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 031 doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 185/ 032 doos met 4 spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 500 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
IV/ SC 1 ml
406 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 500 μ g Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
407 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTERVERPAKKING (500 μ g)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 1 ml voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus of subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
408 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 044
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE SPUIT NIET IN BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 500 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa IV/ SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
409 DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde pen bevat 10 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
410 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 045 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 057 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 10 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
411 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,375 ml voorgevulde pen bevat 15 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
412 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 046 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 058 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 15 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,375 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
413 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde pen bevat 20 microgram darbepoetin alfa (40 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
414 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 047 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 059 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 20 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
415 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde pen bevat 30 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
416 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 048 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 060 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 30 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
417 DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde pen bevat 40 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
418 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 049 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 061 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 40 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
419 DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde pen bevat 50 microgram darbepoetin alfa (100 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
420 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 050 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 062 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 50 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
421 DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde pen bevat 60 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruikDeze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
422 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 051 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 063 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 60 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
423 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,4 ml voorgevulde pen bevat 80 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
424 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 052 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 064 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 80 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
425 DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,5 ml voorgevulde pen bevat 100 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
426 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 053 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 065 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 100 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
427 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,65 ml voorgevulde pen bevat 130 microgram darbepoetin alfa (200 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
428 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 072 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 073 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 130 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,65 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
429 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,3 ml voorgevulde pen bevat 150 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
430 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 054 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 066 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 150 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
431 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 0,6 ml voorgevulde pen bevat 300 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
432 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 055 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 067 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 300 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,6 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
433 DOOS MET VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Darbepoetin alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke 1 ml voorgevulde pen bevat 500 microgram darbepoetin alfa (500 microgram/ ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
SureClick x 1 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik Deze doos bevat 1 voorgevulde pen, die onderdeel uitmaakt van een doos met 4 voorgevulde pennen SureClick x 4 4 voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
434 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 185/ 056 Doos met 1 pen EU/ 1/ 01/ 185/ 068 Doos met 4 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aranesp 500 μ g injectievloeistof Darbepoetin alfa SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
Amgen Europe B. V.
435 B.
BIJSLUITER
436 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit darbepoetin alfa
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aranesp en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aranesp gebruikt 3.
Hoe wordt Aranesp gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aranesp 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor injectie met de Aranesp voorgevulde spuit
1.
WAT IS ARANESP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Uw arts heeft u Aranesp (een product tegen bloedarmoede of anemie) voorgeschreven om uw bloedarmoede te behandelen.
Men spreekt van anemie of bloedarmoede als het bloed onvoldoende rode bloedcellen bevat waarbij de symptomen vermoeidheid, zwakte en kortademigheid kunnen zijn.
Aranesp werkt op exact dezelfde manier als het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine.
Erytropoëtine wordt geproduceerd in de nieren en zet het beenmerg aan om meer rode bloedcellen te produceren.
Het werkzame bestanddeel van Aranesp is darbepoetin alfa, geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
437 Indien u chronisch nierfalen heeft
Aranesp wordt gebruikt om symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (nierfalen) te behandelen bij volwassenen en kinderen.
In geval van nierfalen produceert de nier onvoldoende het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine wat vaak anemie kan veroorzaken.
Omdat het lichaam enige tijd nodig heeft om meer rode bloedcellen te maken, zal het ongeveer vier weken duren voordat u enig effect merkt.
De normale dialysebehandeling zal geen invloed hebben op het vermogen van Aranesp om de anemie te behandelen.
Indien u chemotherapie toegediend krijgt
Aranesp wordt gebruikt om symptomatische anemie te behandelen bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
Eén van de belangrijke bijwerkingen van chemotherapie is dat het beenmerg wordt verhinderd om voldoende bloedcellen te produceren.
In het begin lijkt het alsof het alleen de witte bloedcellen betreft.
Dit komt omdat rode bloedcellen een veel langere levensduur hebben.
Tegen het einde van de kuur met chemotherapie, in het bijzonder als u veel chemotherapie heeft gehad, kan het aantal rode bloedcellen afnemen waardoor u anemisch wordt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ARANESP GEBRUIKT
Gebruik Aranesp niet:
• als er bij u is vastgesteld dat u hoge bloeddruk heeft die niet onder controle is met andere geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; of
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor Aranesp (darbepoetin alfa), r-HuEPO of voor één van de andere bestanddelen van Aranesp.
Wees extra voorzichtig met Aranesp
Informeer uw arts indien u lijdt of heeft geleden aan:
• hoge bloeddruk die onder controle is met geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts;
• sikkelcelanemie;
• epileptische aanvallen (toevallen);
• convulsies (toevallen of stuipen);
• leveraandoeningen;
• duidelijk ontbreken van effect op geneesmiddelen voor de behandeling van anemie of
• een allergie voor latex (de naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat een derivaat van latex).
Bijzondere waarschuwingen
• Indien u symptomen van ongewone vermoeidheid en gebrek aan energie ervaart, kan dat betekenen dat u erytrocytaire aplasie (PRCA) heeft.
Dat werd gerapporteerd bij patiënten.
PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd
438 wat ernstige anemie veroorzaakt.
Indien u deze symptomen heeft, dient u contact op te nemen met uw arts die de meest geschikte therapie zal bepalen om uw anemie te behandelen.
Uw arts dient uw hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/ dl proberen te houden.
• Indien u chronische nierinsufficiëntie heeft, bestaat er een verhoogd risico op ernstige problemen met uw hart of bloedvaten (cardiovasculaire voorvallen) indien uw hemoglobineconcentratie te hoog wordt gehouden.
• Indien u een patiënt met kanker bent, dient u zich ervan bewust te zijn dat Aranesp kan optreden als een groeifactor voor bloedcellen en in bepaalde omstandigheden een negatieve impact kan hebben op uw kanker.
Afhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie verkieslijk zijn.
Overleg dit met uw arts.
• Misbruik door gezonde personen kan levensbedreigende problemen met hart en bloedvaten veroorzaken.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Het aantal rode bloedcellen in uw bloed kan effect hebben op de geneesmiddelen cyclosporine en tacrolimus.
Het is belangrijk dat u uw arts informeert indien u één van deze geneesmiddelen gebruikt.
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van Aranesp met voedsel en drank
Voedsel en drank hebben geen invloed op Aranesp.
Zwangerschap en borstvoeding
Aranesp werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u:
• zwanger bent;
• denkt dat u zwanger bent; of
• van plan bent om zwanger te worden.
Het is niet bekend of darbepoetin alfa overgaat in moedermelk.
U moet stoppen met borstvoeding indien u Aranesp gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Aranesp zou geen invloed hebben op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken.
3.
HOE WORDT ARANESP GEBRUIKT
Op basis van een bloedonderzoek heeft uw arts besloten dat u Aranesp nodig heeft omdat uw hemoglobineconcentratie 10 g/ dl of lager is.
Uw arts zal u vertellen hoe veel en hoe vaak u Aranesp dient te gebruiken om een hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/ dl te houden.
Dit kan verschillen naargelang u een volwassene of een kind bent.
439 Zelf Aranesp injecteren
Uw arts kan beslissen dat het voor u het beste is om Aranesp zelf of door een verzorger te (laten) injecteren.
Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren met de voorgevulde spuit.
Probeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd heeft.
Injecteer Aranesp nooit zelf in een ader.
Indien u chronisch nierfalen heeft
Aranesp wordt toegediend als één enkele injectie, éénmaal per week, éénmaal per 2 weken of éénmaal per maand onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus).
Om uw anemie te corrigeren, zal uw aanvangsdosering Aranesp per kilogram lichaamsgewicht zijn: • 0,75 microgram éénmaal per 2 weken, of • 0,45 microgram éénmaal per week.
Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om na te gaan hoe uw anemie reageert en kan, indien nodig, iedere vier weken uw dosis aanpassen.
Wanneer uw anemie gecorrigeerd is zal uw arts regelmatig uw bloed blijven controleren en zal uw dosis verder aangepast worden om ook op langere termijn uw anemie onder controle te houden.
Uw arts zal u informeren over eventuele dosiswijzigingen.
Uw bloeddruk zal ook regelmatig gecontroleerd worden, vooral in het begin van uw behandeling.
In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen.
Uw arts kan beslissen om de wijze waarop u uw injectie krijgt te veranderen (hetzij onder de huid, of in een ader).
Indien dit wijzigt, zal u met dezelfde dosis starten als diegene die u reeds toegediend kreeg en zal uw arts bloedmonsters nemen om er zeker van te zijn dat uw anemie nog steeds correct behandeld wordt.
Indien uw arts besloten heeft om uw behandeling van r-HuEPO (erytropoëtine geproduceerd door gentechnologie) in Aranesp te veranderen, zal een keuze worden gemaakt voor wekelijkse of tweewekelijkse toediening van Aransp.
De toedieningswijze is dezelfde als deze van r-HuEPO maar uw arts zal u aangeven hoeveel u dient te gebruiken en wanneer.
Indien nodig zal de dosis aangepast worden.
Indien u chemotherapie toegediend krijgt
Aranesp wordt toegediend als één enkele injectie éénmaal per week of éénmaal per 3 weken onder de huid.
Om de anemie te corrigeren is de aanvangsdosering: • 500 microgram éénmaal per 3 weken (6,75 microgram Aranesp per kilogram lichaamsgewicht), of • 2,25 microgram (éénmaal per week) Aranesp per kilogram lichaamsgewicht.
Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om te meten hoe de anemie reageert en zal de dosis indien nodig aanpassen.
De behandeling zal tot 4 weken na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.
Uw arts zal u exact vertellen wanneer u dient te stoppen met het gebruiken van Aranesp.
In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen.
Wat u moet doen als u meer van Aranesp heeft gebruikt dan u zou mogen
U zou geen ernstige problemen mogen hebben als u meer van Aranesp gebruikt dan nodig.
Toch moet u contact opnemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien dit gebeurt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker als u zich enigszins onwel voelt.
440 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aranesp te gebruiken
Neem contact op met uw arts als u een dosis Aranesp vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis moet injecteren.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aranesp bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn ervaren bij sommige patienten die Aranesp gebruikten:
Zeer vaak (waargenomen bij meer dan 10 op de 100 personen)
• Hoge bloeddruk (hypertensie) • Vochtophoping (oedeem)
Vaak (waargenomen bij meer dan 1 op de 100 personen)
• Bloedstolsels (trombose) • Pijn rond de injectieplaats • Uitslag en/ of roodheid van de huid
Zelden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10.000 personen)
Ernstige allergische reacties waaronder: • Acuut levensbedreigende allergische reacties (anafylaxis) • Het opzwellen van het gezicht, lippen, mond, tong of keel waardoor het lastig is om te slikken of adem te halen (angioedeem) • Kortademigheid (dyspnoe) • Huiduitslag • Galbulten, netelroos (urticaria)
Zeer zelden (waargenomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen)
• Erytrocytaire aplasie (PRCA) – (anemie, ongewone vermoeidheid, gebrek aan energie)
Convuslies (toevallen en stuipen) zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met Aranesp.
Wanneer er bij u één van deze bijwerkingen optreedt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ARANESP
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Gebruik Aranesp niet als u denkt dat het ingevroren is geweest.
441 Wanneer uw spuit uit de koelkast is gehaald en ongeveer 30 minuten voor injectie op kamertemperatuur heeft gelegen, dient deze binnen 7 dagen te worden gebruikt of te worden weggegooid.
Gebruik Aranesp niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aranesp
Aranesp is beschikbaar in een voorgevulde spuit die 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300 of 500 microgram van de werkzame stof darbepoetin alfa bevat.
De andere bestanddelen zijn monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80 en water voor injectie.
Hoe ziet Aranesp er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Aranesp is een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof.
Indien het troebel is of deeltjes bevat, dient u het niet te gebruiken.
Aranesp is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 of 4 voorgevulde spuiten (mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht).
De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp.
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien s. a.
Amgen n. v.
Tel/ Tél: +32 (0)2 7752711
Luxembourg/ Luxemburg s. a.
Amgen Belgique/ Belgien Tel/ Tél: +32 (0)2 7752711
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð .ÐÑÐ°ÑÐ½ ÐÐµÐ´Ð¸ÐºÐ°Ð» ÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: + 359(2) 8080711
Magyarország Amgen Kft.
Tel.: +36 1 35 44 700
Č eská republika Amgen s. r. o Tel: +420 2 21 773 500
Malta Amgen B. V.
Tel:
31 (0) 76 5732500
442 Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500
Nederland Amgen B. V.
Tel: +31 (0) 76 5732500
Deutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0)89 1490960
Norge Amgen AB Tel: +47 23308000
Eesti Österreich Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: + 372 5125 501
Amgen GmbH Tel: +43 (0) 1 50 217
Ελλάδα Genesis Pharma S. A.
Τηλ.: +30 210 8771500
Polska Amgen Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 581 3000
España Amgen S. A.
Tel: +34 93 600 19 00
Portugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda.
Tel: +351 21 4220550
France Amgen S. A. S Tél: +33 (0)1 40 88 27 00
România Mediplus SRL Tel: +4021 301 74 74
Ireland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305
Slovenija Amgen zdravila d. o. o.
Tel: +386 1 585 1767
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Tel: +42 1 25939 6456
Italia Amgen Dompé S. p. A.
Tel: +39 02 6241121
Suomi/ Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/ Amgen AB, filial i Finland Puh/ Tel: +358 (0)9 54900500
Kύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ.: +357 22 76 99 46
Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100
Latvija Amgen Switzerland AG Rī gas filiā le Tel: + 371 29284 807
United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305
Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. + 370 6983 6600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
443 7.
INSTRUCTIES VOOR INJECTIE MET DE ARANESP VOORGEVULDE SPUIT
Deze rubriek bevat informatie over hoe uzelf een injectie Aranesp toe te dienen.
Het is belangrijk dat u niet probeert uzelf te injecteren tot uw arts, verpleegkundige of apotheker u dit heeft geleerd.
Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Hoe gebruikt u of de persoon die u injecteert de Aranesp voorgevulde spuit?
Uw arts heeft u een Aranesp voorgevulde spuit voor injectie in het weefsel net onder de huid voorgeschreven.
Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u vertellen hoeveel Aranesp u nodig heeft en hoe frequent het moet worden toegediend.
Benodigdheden:
Om uzelf een injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:
• een nieuwe Aranesp voorgevulde spuit; en
• alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars.
Wat moet ik doen voordat ik mezelf onder de huid een injectie met Aranesp kan toedienen?
1.
Haal de voorgevulde spuit Aranesp uit de koelkast.
Leg de voorgevulde spuit ongeveer 30 minuten op kamertemperatuur.
Dit zorgt voor een comfortabelere injectie.
Warm Aranesp op geen enkele andere manier op (bijvoorbeeld niet opwarmen in een magnetron of in heet water).
Stel verder de spuit niet bloot aan direct zonlicht.
2.
De voorgevulde spuit niet schudden.
3.
Verwijder het omhulsel van de spuit niet voordat u klaar bent om te injecteren.
4.
Ga na of het de juiste dosis is die uw arts heeft voorgeschreven.
5.
Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (EXP:).
Niet gebruiken na de laatste dag van de aangeduide maand.
6.
Controleer hoe Aranesp er uitziet.
Het moet een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof zijn.
Indien het troebel is of deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken.
7.
Uw handen goed wassen.
8.
Een comfortabele, goed verlichte schone plaats kiezen en alles wat u nodig heeft, binnen handbereik houden.
Hoe bereid ik mijn Aranesp-injectie voor?
Voordat u Aranesp injecteert, moet u het volgende doen:
1.
Trek voorzichtig het omhulsel van de naald zonder te draaien om te voorkomen dat de naald buigt, zoals getoond in figuur 1 en 2.
2.
De naald niet aanraken en de zuiger niet induwen.
3.
U kan een kleine luchtbel waarnemen in de voorgevulde spuit.
U hoeft deze luchtbel niet te verwijderen voor het injecteren.
Het is ongevaarlijk de oplossing met de luchtbel in te spuiten.
444 4.
De voorgevulde spuit is nu klaar voor gebruik.
445 Waar moet ik de injectie toedienen?
De beste plaatsen om uzelf te injecteren, zijnhet bovendeel van de dijen en de onderbuik.
Als u door iemand anders wordt geïnjecteerd, kan ook de achterzijde van uw bovenarmen gebruikt worden.
Indien u merkt dat het gebied rood of gezwollen is, kunt u van injectieplaats veranderen.
Hoe dien ik mijn injectie toe?
1.
Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en neem de huid (zonder erin te knijpen) tussen duim en wijsvinger.
2.
Breng de naald volledig in de huid zoals gedemonstreerd door de verpleegkundige of de arts.
3.
Trek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt.
Als u bloed ziet in de spuit, moet u de spuit terugtrekken en op een andere plaats opnieuw inbrengen.
4.
Druk op de zuiger met een langzame constante druk, waarbij u de huid vasthoudt, totdat de spuit leeg is.
5.
Verwijder de spuit en laat de huid los.
6.
Indien u een druppel bloed opmerkt, kunt u deze voorzichtig wegdeppen met een watje of een tissue.
Wrijf niet over de injectieplaats.
Indien nodig, kunt u de injectieplaats met een pleister bedekken.
7.
Gebruik elke spuit slechts voor één enkele injectie.
De resterende vloeistof Aranesp in de spuit mag niet worden gebruikt.
Denk eraan
Als u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige.
Verwijdering van de gebruikte spuiten
• Plaats het omhulsel niet terug op de gebruikte naalden omdat u zichzelf daarbij per ongeluk kunt prikken. • Gebruikte spuiten buiten het bereik en zicht van kinderen houden. • De gebruikte spuiten dienen weggegooid te worden in overeenstemming met de lokale wetgeving.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
446 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (SureClick) darbepoetin alfa
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
In deze bijsluiter
1.
Wat is Aranesp en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aranesp gebruikt 3.
Hoe wordt Aranesp gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aranesp 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor injecte met de Aranesp voorgevulde pen
1.
WAT IS ARANESP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Uw arts heeft u Aranesp (een product tegen bloedarmoede of anemie) voorgeschreven om uw bloedarmoede te behandelen.
Men spreekt van anemie of bloedarmoede als het bloed onvoldoende rode bloedcellen bevat waarbij de symptomen vermoeidheid, zwakte en kortademigheid kunnen zijn.
Aranesp werkt op exact dezelfde manier als het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine.
Erytropoëtine wordt geproduceerd in de nieren en zet het beenmerg aan om meer rode bloedcellen te produceren.
Het werkzame bestanddeel van Aranesp is darbepoetin alfa, geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).
447 Indien u chronisch nierfalen heeft
Aranesp wordt gebruikt om symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (nierfalen) te behandelen bij volwassenen en kinderen.
In geval van nierfalen produceert de nier onvoldoende het natuurlijk voorkomende hormoon erytropoëtine wat vaak anemie kan veroorzaken.
Omdat het lichaam enige tijd nodig heeft om meer rode bloedcellen te maken, zal het ongeveer vier weken duren voordat u enig effect merkt.
De normale dialysebehandeling zal geen invloed hebben op het vermogen van Aranesp om de anemie te behandelen.
Indien u chemotherapie toegediend krijgt
Aranesp wordt gebruikt om symptomatische anemie te behandelen bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.
Eén van de belangrijke bijwerkingen van chemotherapie is dat het beenmerg wordt verhinderd om voldoende bloedcellen te produceren.
In het begin lijkt het alsof het alleen de witte bloedcellen betreft.
Dit komt omdat rode bloedcellen een veel langere levensduur hebben.
Tegen het einde van de kuur met chemotherapie, in het bijzonder als u veel chemotherapie heeft gehad, kan het aantal rode bloedcellen afnemen waardoor u anemisch wordt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ARANESP GEBRUIKT
Gebruik Aranesp niet:
• als er bij u is vastgesteld dat u hoge bloeddruk heeft die niet onder controle is met andere geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts; of
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor Aranesp (darbepoetin alfa), r-HuEPO of voor één van de andere bestanddelen van Aranesp.
Wees extra voorzichtig met Aranesp
Informeer uw arts indien u lijdt of heeft geleden aan:
• hoge bloeddruk die onder controle is met geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts;
• sikkelcelanemie;
• epileptische aanvallen (toevallen);
• convulsies (toevallen of stuipen):
• leveraandoeningen;
• duidelijk ontbreken van effect op geneesmiddelen voor de behandeling van anemie of
• een allergie voor latex (de naaldbeschermer van de voorgevulde pen bevat een derivaat van latex).
Bijzondere waarschuwingen
• Indien u symptomen van ongewone vermoeidheid en gebrek aan energie ervaart, kan dat betekenen dat u erytrocytaire aplasie (PRCA) heeft.
Dat werd gerapporteerd bij patiënten.
PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd
448 wat ernstige anemie veroorzaakt.
Indien u deze symptomen heeft, dient u contact op te nemen met uw arts die de meest geschikte therapie zal bepalen om uw anemie te behandelen.
• Uw arts dient uw hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/ dl proberen te houden.
• Indien u chronische nierinsufficiëntie heeft, bestaat er een verhoogd risico op ernstige problemen met uw hart of bloedvaten (cardiovasculaire voorvallen) indien uw hemoglobineconcentratie te hoog wordt gehouden.
• Indien u een patiënt met kanker bent, dient u zich ervan bewust te zijn dat Aranesp kan optreden als een groeifactor voor bloedcellen en in bepaalde omstandigheden een negatieve impact kan hebben op uw kanker.
Afhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie verkieslijk zijn.
Overleg dit met uw arts.
• Misbruik door gezonde personen kan levensbedreigende problemen met hart en bloedvaten veroorzaken.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Het aantal rode bloedcellen in uw bloed kan effect hebben op de geneesmiddelen cyclosporine en tacrolimus.
Het is belangrijk dat u uw arts informeert indien u één van deze geneesmiddelen gebruikt.
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van Aranesp met voedsel en drank
Voedsel en drank hebben geen invloed op Aranesp.
Zwangerschap en borstvoeding
Aranesp werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u:
• zwanger bent;
• denkt dat u zwanger bent; of
• van plan bent om zwanger te worden.
Het is niet bekend of darbepoetin alfa overgaat in moedermelk.
U moet stoppen met borstvoeding indien u Aranesp gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Aranesp zou geen invloed hebben op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken.
3.
HOE WORDT DE ARANESP VOORGEVULDE PEN (SURECLICK) GEBRUIKT
Op basis van bloedonderzoek heeft uw arts besloten dat u Aranesp nodig heeft omdat uw hemoglobineconcentratie 10 g/ dl of lager is.
Uw injectie wordt onder de huid (subcutaan) toegediend, en daardoor kunt u de Aranesp voorgevulde pen gebruiken. Uw arts zal u vertellen hoe veel en hoe vaak u Aranesp dient te gebruiken om een hemoglobineconcentratie tussen 10 en 12 g/ dl te houden.
Dit kan verschillen naargelang u een volwassene of een kind bent.
449 Zelf Aranesp injecteren
Uw arts heeft besloten dat de Aranesp voorgevulde pen voor u de beste wijze is om zelf, door een verpleegkundige of door een verzorger te (laten) injecteren.
Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u tonen hoe u zichzelf kunt injecteren met de voorgevulde pen.
Probeer niet uzelf te injecteren als u dit niet geleerd heeft.
Injecteer Aranesp nooit zelf in een ader.
De voorgevulde pen is uitsluitend ontwikkeld voor injectie onder de huid.
Voor richtlijnen hoe u zelf te injecteren met de voorgevulde pen kunt u de instructies aan het eind van deze bijsluiter lezen.
Indien u chronisch nierfalen heeft
Aranesp in een voorgevulde pen wordt toegediend als één enkele injectie, éénmaal per week, éénmaal per 2 weken of éénmaal per maand.
Om uw anemie te corrigeren, zal uw aanvangsdosering Aranesp per kilogram lichaamsgewicht zijn • 0,75 microgram éénmaal per 2 weken, of • 0,45 microgram (éénmaal per week).
Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om na te gaan hoe uw anemie reageert en kan, indien nodig, iedere vier weken uw dosis aanpassen.
Wanneer uw anemie gecorrigeerd is zal uw arts regelmatig uw bloed blijven controleren en zal uw dosis verder aangepast worden om ook op langere termijn uw anemie onder controle te houden.
Uw arts zal u informeren over eventuele dosiswijzigingen.
Uw bloeddruk zal ook regelmatig gecontroleerd worden, vooral in het begin van uw behandeling.
In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen.
Uw arts kan beslissen om de wijze waarop u uw injectie krijgt te veranderen (van een injectie onder de huid naar injectie in een ader).
Indien dit wijzigt zal u met dezelfde dosis starten als diegene die u reeds toegediend kreeg en zal uw arts bloedmonsters nemen om er zeker van te zijn dat uw anemie nog steeds correct behandeld wordt.
Indien uw arts besloten heeft om uw behandeling van r-HuEPO (erytropoëtine geproduceerd door gentechnologie) in Aranesp te veranderen, zal een keuze worden gemaakt voor wekelijkse of tweewekelijkse toediening van Aranesp.
De toedieningswijze is dezelfde als deze van r-HuEPO, maar uw arts zal u aangeven hoeveel u dient te gebruiken, en wanneer.
Indien nodig zal de dosis aangepast worden.
Indien u chemotherapie toegediend krijgt
Aranesp wordt toegediend als één enkele injectie éénmaal per week of éénmaal per 3 weken onder de huid gegeven.
Om de anemie te corrigeren is de aanvangsdosering • 500 microgram éénmaal per 3 weken (6,75 microgram Aranesp per kilogram lichaamsgewicht), of • 2,25 microgram éénmaal per week Aranesp per kilogram lichaamsgewicht.
Uw arts zal regelmatig bloedmonsters nemen om te meten hoe de anemie reageert en zal de dosis indien nodig aanpassen.
De behandeling zal tot 4 weken na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.
Uw arts zal u exact vertellen wanneer u dient te stoppen met het gebruiken van Aranesp.
In een aantal gevallen kan uw arts u aanbevelen ijzersupplementen te nemen.
450 Wat u moet doen als u meer van Aranesp heeft gebruikt dan u zou mogen
U zou geen ernstige problemen mogen hebben als u meer van Aranesp gebruikt dan nodig.
Toch moet u contact opnemen met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien dit gebeurt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker als u zich enigszins onwel voelt.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aranesp te gebruiken
Neem contact op met uw arts als u een dosis Aranesp vergeten hebt om te overleggen wanneer u de volgende dosis moet injecteren.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aranesp bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn ervaren bij sommige patienten die Aranesp gebruikten:
Zeer vaak (waargenomen bij meer dan 10 op de 100 personen)
• Hoge bloeddruk (hypertensie) • Vochtophoping (oedeem)
Vaak (waargenomen bij meer dan 1 op de 100 personen)
• Bloedstolsels (trombose) • Pijn rond de injectieplaats • Uitslag en/ of roodheid van de huid
Zelden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10.000 personen)
Ernstige allergische reacties waaronder: • Acuut levensbedreigende allergische reacties (anafylaxis) • Het opzwellen van het gezicht, lippen, mond, tong of keel waardoor het lastig is om te slikken of adem te halen (angioedeem) • Kortademigheid (dyspnoe) • Huiduitslag • Galbulten, netelroos (urticaria)
Zeer zelden (waargenomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen)
• Erytrocytaire aplasie (PRCA) – (anemie, ongewone vermoeidheid, gebrek aan energie)
Convuslies (toevallen en stuipen) zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met Aranesp.
Wanneer er bij u één van deze bijwerkingen optreedt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ARANESP?
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaar de voorgevulde pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
451 Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Gebruik Aranesp niet als u denkt dat het ingevroren is geweest.
Wanneer uw voorgevulde pen uit de koelkast is gehaald en ongeveer 30 minuten voor injectie op kamertemperatuur heeft gelegen, dient deze binnen 7 dagen te worden gebruikt of te worden weggegooid
Gebruik Aranesp niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aranesp
Aranesp (SureClick) is beschikbaar in een voorgevulde pen die 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300 of 500 microgram van de werkzame stof darbepoetin alfa bevat.
De andere bestanddelen van Aranesp zijn monobasisch natriumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, natriumchloride, polysorbaat 80 en water voor injectie.
Hoe ziet Aranesp er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Aranesp is een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof.
Indien het troebel is of deeltjes bevat, dient u het niet te gebruiken.
Aranesp (SureClick) is verkrijgbaar in een verpakking met 1 of 4 voorgevulde pennen (het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Amgen Europe B. V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien s. a.
Amgen n. v.
Tel/ Tél: +32 (0)2 7752711
Luxembourg/ Luxemburg s. a.
Amgen Tel/ Tél: +32 (0)2 7752711
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð .ÐÑÐ°ÑÐ½ ÐÐµÐ´Ð¸ÐºÐ°Ð» ÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: + 359(2) 8080711
Magyarország Amgen Kft.
Tel.: +36 1 35 44 700
Č eská republika Amgen s. r. o Tel: +420 2 21 773 500
Malta Amgen B. V.
Tel:
31 (0) 76 5732500
452 Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500
Nederland Amgen B. V.
Tel: +31 (0) 76 5732500
Deutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0)89 1490960
Norge Amgen AB Tel: +47 23308000
Eesti Österreich Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: + 372 5125 501
Amgen GmbH Tel: +43 (0) 1 50 217
Ελλάδα Genesis Pharma S. A.
Τηλ.: +30 210 8771500
Polska Amgen Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 581 3000
España Amgen S. A.
Tel: +34 93 600 19 00
Portugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda.
Tel: +351 21 4220550
France Amgen S. A. S Tél: +33 (0)1 40 88 27 00
România Mediplus Exim SRL Tel: +4021 301 74 74
Ireland Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305
Slovenija Amgen zdravila d. o. o.
Tel: +386 1 585 1767
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Tel: +42 1 25939 6456
Italia Amgen Dompé S. p. A.
Tel: +39 02 6241121
Suomi/ Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/ Amgen AB, filial i Finland Puh/ Tel: +358 (0)9 54900500
Kύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ.: +357 22 76 99 46
Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100
Latvija Amgen Switzerland AG Rī gas filiā le Tel: + 371 29284 807
United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305
Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. + 370 6983 6600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
453 7.
INSTRUCTIES VOOR INJECTIE MET DE ARANESP VOORGEVULDE SPUIT
Deze rubriek bevat informatie over een juiste toediening van de Aranesp voorgevulde pen.
Het is belangrijk dat u uzelf niet probeert een injectie te geven tenzij u training heeft ontvangen van uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u vragen heeft over het toedienen van de injectie, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Hoe gebruik ik of de persoon die mij injecteert de Aranesp voorgevulde pen (SureClick)?
Uw arts heeft u een Aranesp voorgevulde pen voor injectie in het weefsel net onder de huid voorgeschreven.
Uw arts, verpleegkundige of apotheker zal u vertellen hoeveel Aranesp u nodig heeft en hoe frequent het moet worden toegediend.
Gebruik elke voorgevulde pen uitsluitend voor één injectie.
Benodigdheden:
Om uzelf een injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:
• een nieuwe Aranesp voorgevulde pen; en
• alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars.
Voorbereiding voor een injectie met Aranesp?
1.
Haal de voorgevulde pen uit de koelkast.
Leg de pen ongeveer 30 minuten op kamertemperatuur.
Dit zorgt voor een comfortabelere injectie.
Aranesp op geen enkele andere manier opwarmen (bijvoorbeeld niet opwarmen in een magnetron of in heet water).
Stel verder de spuit niet bloot aan zonlicht.
2.
De voorgevulde pen niet schudden.
3.
Verwijder de grijze naalddop van de voorgevulde pen niet voordat u klaar bent om te injecteren.
4.
Ga na of dit de juiste dosis is die uw arts heeft voorgeschreven.
5.
Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde pen (EXP:).
Niet gebruiken na de laatste dag van de aangeduide maand.
6.
Controleer hoe Aranesp er uitziet door het controlevenster van de voorgevulde pen.
Aranesp moet een heldere, kleurloze of licht parelkleurige vloeistof zijn.
Indien het troebel is of deeltjes bevat, mag u het product niet gebruiken.
7.
Uw handen goed wassen.
8.
Een comfortabele, goed verlichte, schone plaats kiezen en alles wat u nodig heeft, binnen handbereik plaatsen.
Grijze naalddop
Rode knop
Controlevenster
454 7a.
Kiezen en voorbereiden van de injectieplaats
1.
Kies een injectieplaats
Om ervoor te zorgen dat de pen goed werkt, is een stevige injectieplaats noodzakelijk.
Het bovenbeen is de meest geschikte plaats voor gebruik van de Aranesp voorgevulde pen.
Regelmatig veranderen van injectieplaats:
U kunt bij elke injectie van injectieplaats veranderen om irritatie op één plaats te vermijden.
Injecteer niet op plaatsen waar de huid gevoelig, gekneusd, rood of hard is.
Vermijd plaatsen met littekens of striemen.
2a.
Instructies voor de meest geschikte injectieplaats
Het bovenbeen is de meest geschikte injectieplaats.
2b.
Instructies voor alternatieve injectieplaatsen
Voor een succesvolle injectie op een alternatieve injectieplaats is het vooral belangrijk voldoende druk op deze plaats te creëren.
Oprektechniek (stretch)
Oprekken
Zorg ervoor dat de huid onder en rond de voorgevulde pen stevig en strak is om voldoende stevigheid te creëren zodat de gele beschermring volledig ingedrukt wordt.
Hierdoor wordt de pen ontgrendeld.
U kunt de buik gebruiken, behalve het gebied van 5 cm rond de navel.
Voor de buik wordt aangeraden om op uw rug te gaan liggen en de huid van de injectieplaats op te rekken om een stevig en vast oppervlak te creëren.
455 Als de injectie door iemand anders aan u wordt toegediend, kan ook de achterkant van de bovenarmen gebruikt worden.
Voor de bovenarmen wordt het aangeraden om de huid van de injectieplaats op te rekken om een stevig en vast oppervlak te creëren.
3.
Voorbereiden van de injectieplaats
Om de plaats van de huid waar Aranesp wordt toegediend voor te bereiden, dient de injectieplaats schoon te worden gemaakt met een alcoholdoekje.
Raak deze plaats niet meer aan voordat de injectie wordt toegediend.
7b.
Injecteren van Aranesp met behulp van de voorgevulde pen
1.
Verwijder de grijze naalddop.
Verwijder de grijze naalddop
â
Draai de grijze naalddop niet.
â
Probeer niet om de naalddop weer terug op de pen te plaatsen.
Verwijder de grijze naalddop door deze Gele beschermring recht naar achteren te trekken.
456 2.
Raak de rode knop niet aan.
Druk de voorgevulde pen op de huid zodat de gele beschermring wordt ontgrendeld.
Vergrendeld door middel van uitgestoken gele beschermring
Ontgrendeld met een volledig teruggetrokken beschermring
â Druk niet op de rode knop voordat de gele beschermring volledig is teruggetrokken.
Houd voldoende neerwaartse druk zodat de gele beschermring volledig terugtrekt en de rode knop ontgrendelt.
Houd de voorgevulde pen in een rechte hoek (90º) op de injectieplaats.
457 3.
Druk de rode knop kort in en laat direct los.
Laat de knop los
KLIK
Houd druk op de huid gedurende de injectie
4.
Tel langzaam 15 seconden tot einde van de injectie.
Geneesmiddel wordt automatisch geïnjecteerd
â Verwijder gedurende de injectie de voorgevulde pen niet.
Wacht totdat de injectie klaar is voordat de druk wordt opgeheven.
U kunt een tweede klik horen wanneer de rode knop weer omhoog komt.
458 5.
Controleer het venster om te bevestigen dat de volledige dosis is toegediend.
Controleer of het controlevenster geel is geworden.Neem contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker indien het controlevenster niet geel is.
Naaldbeschermhuls neer na gebruik.
De injectieplaats kan een beetje bloeden.
U kunt een watje of gaasje op de injectieplaats houden.
Niet wrijven over de injectieplaats.
Indien nodig, k unt u de injectieplaats bedekken met een pleister.
Onthoud
Indien u problemen ondervindt, wees dan niet bang uw arts of verpleegkundige om hulp en advies te vragen.
Verwijdering van de gebruikte voorgevulde pennen
• De Aranesp voorgevulde pennen mogen NOOIT hergebruikt worden. • Plaats de grijze naaldhuls NOOIT terug op de gebruikte voorgevulde pen. • De voorgevulde pen dient weggegooid te worden in overeenstemming met lokale wetgeving.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
459 Optionele afzonderlijke bijlage
FRONT- Aranesp getting started guide:
Aranesp SureClick Pre-filled pen – Voor gebruik de bijsluiter lezen NEDERLANDS
Meest geschikte
Alternatieve
Op alternatieve
Zie keerzijde voor
injectieplaats is het bovenbeen
injectieplaatsen zijn de buik of de achterkant van de bovenarmen
injectieplaatsen de huid oprekken Oprekken (stretch) Injectieplaats dient stevig en strak te zijn
injectiestappen
BACK- Aranesp getting started guide:
NEDERLANDS
(1) Verwijder de grijze naalddop
(2) Raak de rode knop niet aan.
Druk de pen op de huid zodat de gele
(3) Druk de rode knop kort in en laat direct los.
(4) Tel langzaam tot 15 voor einde van de injectie.
(5) Controleer het venster
beschermring wordt ontgrendeld.
â Draai de
X Vergrendeld
Klik
Volledig
grijze naalddop niet
indien geel
Ontgrendeld
Houd ontgrendeld tegen de huid
460