European Medicines Agency
EMEA/H/C/285
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ACTOS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Actos?
Actos is een geneesmiddel dat de werkzame stof pioglitazon bevat.
De witte, ronde tabletten bevatten 15, 30 of 45 mg pioglitazon.
Wanneer wordt Actos voorgeschreven?
Actos wordt voorgeschreven ter behandeling van type 2-diabetes (ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes genoemd). • Het kan als enkelvoudige behandeling (monotherapie) worden gebruikt bij patiënten (in het bijzonder patiënten met overgewicht) aan wie geen metformine (een antidiabeticum) kan worden voorgeschreven. • Het mag ook met een ander geneesmiddel tegen diabetes gecombineerd worden (tweevoudige of duale therapie): toegevoegd aan metformine bij patiënten (in het bijzonder patiënten met overgewicht) voor wie metformine alleen, bij de maximaal te verdragen dosis, onvoldoende regulerend werkt, of toegevoegd aan sulfonylureum (een ander antidiabeticum) wanneer metformine niet geschikt is en voor wie sulfonylureum alleen, bij de maximaal te verdragen dosis, onvoldoende regulerend werkt. • Het mag ook samen met twee andere geneesmiddelen tegen diabetes gecombineerd worden, metformine en sulfonylureum, als drievoudige (triple) therapie bij patiënten (in het bijzonder patiënten met overgewicht) bij wie deze twee geneesmiddelen niet voldoende regulerend werken. • Het mag in combinatie met insuline worden gebruikt bij patiënten die niet goed genoeg kunnen worden ingesteld met uitsluitend insuline en die geen metformine kunnen gebruiken.
Hoe wordt Actos gebruikt?
Actos wordt éénmaal per dag ingenomen met of zonder voedsel en de dosis wordt bijgesteld om de best mogelijke regulering te verkrijgen.
De aanbevolen begindosis is één maal 15 mg of 30 mg per dag.
Het kan nodig zijn om deze dosis na één tot twee weken te verhogen tot één maal 45 mg per dag.
In combinatie met metformine kan de metforminedosis van het moment verder worden ingenomen wanneer de behandeling met Actos wordt gestart.
In combinatie met sulfonylureum of insuline kan de sulfonylureum- of insulinedosis van het moment verder worden ingenomen wanneer de behandeling met Actos wordt gestart, tenzij de patiënt een lage bloedsuikerspiegel (hypoglycemie) heeft.
In dat geval moet de dosis sulfonylureum of insuline worden verlaagd.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Actos?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij de pancreas onvoldoende insuline aanmaakt om het glucosegehalte in het bloed te reguleren.
Pioglitazon, de werkzame stof in Actos, maakt de cellen gevoeliger voor insuline, wat betekent dat het lichaam de geproduceerde insuline beter gebruikt.
Zo wordt de bloedsuikerspiegel verlaagd en dit helpt om type 2 – diabetes onder controle te houden.
Hoe is Actos onderzocht?
Actos werd onderzocht in klinische farmacologiestudies en in klinische onderzoeken.
In alle onderzoeken samen werd Actos toegediend aan meer dan 7 000 patiënten.
De studies vergeleken Actos met een placebo (schijnbehandeling) of met andere geneesmiddelen tegen diabetes (metformine, gliclazide).
In enkele studies werd Actos ook gecombineerd met andere antidiabetica (sulfonylurea, insuline, metformine).
Andere studies onderzochten een langdurig gebruik van Actos.
Als onderdeel van een drievoudige therapie werd de werkzaamheid van Actos onderzocht bij meer dan 1 400 patiënten die een combinatie van metformine en sylfonylureum toegediend kregen, waaraan Actos of een placebo werden toegevoegd, en wel tot maximaal 3,5 jaar.
In de studies werd het gehalte aan HbA1c (versuikerde hemoglobine) in het bloed gemeten, dat een aanwijzing is voor de al dan niet goede regulering van de bloedsuiker.
Welk voordeel bleek Actos tijdens de studies te hebben?
Actos deed het HbA1c-gehalte dalen, wat erop duidde dat de bloedsuikerspiegels verlaagd werden bij doses van 15 mg, 30 mg en 45 mg.
Doses onder 15 mg waren niet werkzaam, en doses boven 45 mg (éénmaal per dag) vertoonden geen bijkomend voordeel.
Actos bleek even werkzaam te zijn als metformine en gliclazide, wanneer het als enig geneesmiddel wordt voorgeschreven.
Wanneer Actos aan een bestaande behandeling werd toegevoegd, bleek het de regulering die bij type 2-diabetes verkregen werd, te verbeteren.
Aan het eind van het onderzoek naar de drievoudige therapie was het effect van toevoeging van Actos aan de bestaande behandeling met metformine en sylfonylureum het volgende: het HbA1c-gehalte daalde met 0,94% ten opzichte van 0,35% bij de patiënten die een schijnbehandeling kregen.
In een klein onderzoek naar het effect van de combinatie van Actos met insuline (bij 289 patiënten), daalde het HbA1c-gehalte na 6 maanden met 0,69% bij de patiënten die Actos toegevoegd kregen, ten opzichte van 0,14% bij diegenen die daarnaast een schijnbehandeling ondergingen.
Welk risico houdt het gebruik van Actos in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Actos zijn gezichtsstoornissen, infectie van de bovenste luchtwegen (verkoudheid), gewichtstoename en hypo-esthesie (verminderde gevoeligheid voor een stimulus).
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van bijwerkingen die in verband met Actos werden gemeld.
Actos mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor pioglitazon of één van de andere bestanddelen van het middel, en aan patiënten met leverproblemen, hartfalen of diabetische keto-acidose (hoge concentraties ketonen [zuren] in het bloed).
Waarom is Actos goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van Actos groter waren dan de risico’ s voor de behandeling van type 2-diabetes.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Actos.
Het besloot dat Actos in monotherapie (als enig geneesmiddel gebruikt) een alternatief moest zijn voor de standaardbehandeling, te weten metformine, dat kan worden voorgeschreven wanneer patiënten geen metformine kunnen innemen.
Overige informatie over Actos:
Op 13 oktober 2000 verleende de Europese Commissie de firma Takeda Europe R & D Centre Limited een vergunning voor het in de handel brengen van Actos die in de hele Europese Unie geldig is.
Deze vergunning werd op 13 oktober 2005 verlengd.
Het volledige EPAR kan hier worden geraadpleegd.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2007
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/00/150/001 EU/1/00/150/002 EU/1/00/150/003 EU/1/00/150/004 EU/1/00/150/005 EU/1/00/150/006 EU/1/00/150/007 EU/1/00/150/008 EU/1/00/150/009 EU/1/00/150/010 EU/1/00/150/011 EU/1/00/150/012 EU/1/00/150/013 EU/1/00/150/014 EU/1/00/150/015 EU/1/00/150/016 EU/1/00/150/017 EU/1/00/150/018 EU/1/00/150/019 EU/1/00/150/020 EU/1/00/150/021 EU/1/00/150/022 EU/1/00/150/023 EU/1/00/150/024
Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos Actos
15 mg 15 mg 15 mg 30 mg 30 mg 30 mg 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg 15 mg 15 mg 15 mg 30 mg 30 mg 30 mg 45 mg 45 mg 45 mg
Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium)
28 50 98 28 50 98 14 14 56 56 14 28 50 56 98 30 84 90 30 84 90 30 84 90
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 15 mg tablet.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 15 mg pioglitazon in de vorm van het hydrochloridezout.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond en plat, waarbij aan de ene kant het cijfer ‘ 15’ is aangebracht en aan de andere kant 'ACTOS'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Pioglitazon is geïndiceerd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus:
als monotherapie
-
bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks een dieet en lichaamsbeweging, en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intolerantie
als dubbele orale therapie in combinatie met
-
metformine, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met metformine
-
een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor metformine of voor wie metformine gecontraïndiceerd is, met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met een sulfonylureumderivaat.
als drievoudige orale therapie in combinatie met
-
metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks dubbele orale therapie.
Pioglitazon is eveneens geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Pioglitazon tabletten kunnen oraal eenmaal daags met of zonder voedsel worden ingenomen.
Er kan met éénmaal daags 15 mg of 30 mg pioglitazon worden begonnen.
De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot éénmaal daags 45 mg.
2 In combinatie met insuline kan de huidige insulinedosis worden voortgezet na aanvang van de behandeling met pioglitazon.
Bij een melding van de patiënt over hypoglykemie moet de insulinedosis worden verlaagd.
Oudere patiënten:
Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie paragraaf 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (creatinineklaring > 4 ml / min) (zie paragraaf 5.2).
Er is geen informatie beschikbaar m.b.t. dialysepatiënten, daarom dient pioglitazon bij deze patiënten niet te worden gebruikt.
Patiënten met verminderde leverfunctie:
Pioglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie paragraaf 4.4).
Kinderen en adolescenten:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en daarom wordt het gebruik in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- verminderde leverfunctie
- Diabetische ketoacidose
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen:
Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden), zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, speciaal degenen met een verminderde cardiale reserve.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline.
Er zijn gevallen gerapporteerd van hartfalen vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon bij patiënten in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem, wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten.
Pioglitazon dient te worden gestaakt als er verslechtering in cardiale status optreedt.
Een onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazon is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met type 2 diabetes mellitus en preëxistente ernstige macrovasculaire ziekte.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.
Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een 3 verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
Controle van leverfuncties:
In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (zie rubriek 4.8).
Het wordt daarom aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met pioglitazon periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met pioglitazon bij alle patiënten.
Behandeling met pioglitazon moet niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met aanwijzingen voor leveraandoening.
Na aanvang van behandeling met pioglitazon wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
Als ALT-waarden tijdens behandeling met pioglitazon zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
Als ALT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die leverdysfunctie vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexia en/of donkere urine kunnen vallen, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om behandeling van de patiënt met pioglitazon voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Als geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.
Gewichtstoename:
In klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, daarom dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Deel van de behandeling van diabetes is dieetmaatregelen.
Patiënten dient het advies te worden gegeven om zich strikt aan een voorgeschreven dieet te houden.
Hematologie:
Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden waargenomen bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3 – 4% en hematocriet 3,6 – 4,1% relatieve afname) en, in mindere mate, bij patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobine 1 – 2% en hematocriet 1 – 3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie
Als een gevolg van een verhoogde insulinesensitiviteit, kunnen patiënten die pioglitazon in een dubbele of drievoudige orale therapie met een sulfonylureumderivaat of een dubbele therapie met insuline ontvangen, risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie.
Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat of insuline te verlagen.
Oogaandoeningen:
Post-marketing meldingen van nieuwe of verslechterende diabetisch maculair oedeem met afname van de visus zijn gerapporteerd met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en maculair oedeem maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten visusstoornissen melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.
4 Overigen:
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogd aantal fracturen bij mannen gevonden die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
De fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntenjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntenjaren in de groep met een comparator.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntenjaren van gebruik.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculair-risicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
1,0 fracturen per 100 patiëntenjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
0,5 fracturen per 100 patiëntenjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat, dient de behandeling te worden gestaakt (zie paragraaf 4.6).
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van cytochroom P450 2C8-remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil) of -inductors (bijvoorbeeld rifampicine).
Glykemische controle dient nauwlettend te worden gevolgd.
Rekening dient te worden gehouden met dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassingen van de diabetesbehandeling (zie rubriek 4.5).
Actos tabletten bevatten lactose monohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose- galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties heeft aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumderivaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat niet te beïnvloeden.
Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.
In vitro- studies hebben geen remming van enig subtype cytochroom P450 te zien gegeven.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva; cyclosporine; calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Nauwlettend volgen van de 5 glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een daling met 54% van de AUC van pioglitazon.
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens zwangerschap:
Er zijn niet voldoende gegevens bij de mens om de veiligheid van pioglitazon tijdens de zwangerschap te bepalen.
In dierstudies met pioglitazon werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond.
Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier het hyperinsulinisme en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is.
Het is onduidelijk in hoeverre dit mechanisme relevant is bij mensen en daarom dient pioglitazon tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt.
Gebruik tijdens borstvoeding:
Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten.
Het is niet bekend of pioglitazon bij de mens wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Daarom dient pioglitazon niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen die meer gemeld werden (> 0,5%) dan placebo en meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak > 1/10, vaak > 1/100, < 1/10; soms > 1/1000, < 1/100; zelden > 1/10000, < 1/1000; zeer zelden < 1/10000: onbekend (kan niet geschat worden met de beschikbare data).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
PIOGLITAZON MONOTHERAPIE Aandoeningen van het oog
Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: bovenste luchtweginfectie
Soms: sinusitis
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
6 Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: hypoasthenie
Soms: insomnia
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERPAIE MET METFORMINE Aandoeningen van het bloed en lymfevatenstelsel
Vaak: anemie
Aandoeningen van het oog
Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Soms: flatulentie
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
Aandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten
Vaak artralgie
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: hoofdpijn
Aandoeningen van de nieren en urinewegen
Vaak: hematurie
Aandoeningen van de geslachtsorganen en borsten
Vaak: erectiele disfunctie
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET SULFONYLUREUMDERIVATEN Aandoeningen van het gehoor en evenwichtsorgaan
Soms: vertigo
Aandoeningen van het oog
Soms: stoornis van het gezichtsvermogen
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Vaak: flatulentie
Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening
Soms: vermoeidheid
7 Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
Soms: verhoogd lactaat dehydrogenase
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Soms: toegenomen eetlust, hypoglykemie
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: duizeligheid
Soms: hoofdpijn
Aandoeningen van de nieren en urinewegen
Soms: glucosurie, proteïnurie
Aandoeningen van huid of onderhuid
Soms: zweten
PIOGLITAZON IN DRIEVOUDIGE ORALE COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE EN SULFONYLUREUMDERIVATEN
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename, verhoging van creatininefosfokinase in het bloed
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
hypoglykemie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: artralgie
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET INSULINE Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: hypoglykemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: oedeem
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: bronchitis
Onderzoek
Vaak: gewichtstoename
8 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: rugpijn, artralgie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: dyspnoe
Hartaandoeningen
Vaak: hartfalen
POST-MARKETING DATA
Oogaandoeningen Maculair oedeem: onbekend
Oedeem werd gemeld bij 6 – 9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met pioglitazon in gecontroleerde klinische studies.
De percentages voor oedeem waren 2 – 5% in de vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine).
De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling.
Bij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2 – 3 kg in één jaar.
Dit is vergelijkbaar met dat in een actieve vergelijkende groep van een sulfonylureumderivaat.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar en toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar.
In vergelijkende groepen leidde toevoeging van een sulfonylureumderivaat aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en toevoeging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 1,0 kg.
Stoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.
De incidentie van verhoogde ALT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, was bij klinische studies gelijk met die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.
De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.
Hoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.
In een onderzoeksuitkomst van patiënten met een preëxistente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Hartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt is, maar frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel 9 geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Een hogere incidentie van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).
Er werd geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
Er werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
4.9 Overdosering
Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.
De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.
Hypoglykemie kan in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline voorkomen.
Symptomatische en algemene ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucose verlagende geneesmiddelen; Thiazolidinedionen; ATC-code:
A10 BG 03.
Het effect van pioglitazon kan worden geneutraliseerd door een vermindering van de insulineresistentie.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), wat leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insulineresistentie wordt verhoogd.
Er werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
De verbeterde glykemische instelling gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.
Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ≥ 8,0% na de eerste zes maanden therapie).
Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van baseline na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insulineoptimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden.
Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep.
10 Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de bètacelfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd wordt.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met baseline.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.
Pioglitazon was verbonden met significante gewichtstoename.
Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.
Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met een kleine maar niet statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL- cholesterol waarden, vergeleken met placebo, terwijl verminderingen werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
Bij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een preëxistente ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en cardiovasculaire behandeling.
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.
Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronaire vaatziektel of perifere arteriële obstructieve aandoening.
Bijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.
Vrijwel alle patiënten (95%) ontvingen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Er werd geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.
Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2 - 60 mg.
Steady state wordt na 4 – 7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de 11 verbinding of metabolieten.
De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie:
Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%).
Metabolisme:
Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.
Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 hoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.
Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).
Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, geven pioglitazon en metaboliet M-III een gelijkwaardige bijdrage aan de effectiviteit.
Op deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.
In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.
Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactie studies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevante effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie:
Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.
Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
Oudere patiënten:
Steady-state farmacokinetiek voor patiënten boven de 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.
Patiënten met nieraandoening:
Bij patiënten met een nieraandoening zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar.
De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.
Patiënten met leveraandoening:
De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is daarom lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en
12 reversibele excentrische harthypertrofie.
Additioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ≤ viermaal hoger waren dan de klinische blootstelling.
Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met pioglitazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo-testen bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.
Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumor van het epitheel van de urineblaas (mannetjes) geconstateerd.
De relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.
Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in het colon.
De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Carmellosecalcium Hyprolose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisters, pakken van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 en 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
13 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europa) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/150/001-003, 007, 009, 016-018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
13 oktober 2000.
Datum van laatste renewal:
13 oktober 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 30 mg tablet.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 30 mg pioglitazon in de vorm van het hydrochloridezout.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond en plat, waarbij aan de ene kant het cijfer ‘ 30’ is aangebracht en aan de andere kant 'ACTOS'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Pioglitazon is geïndiceerd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus:
als monotherapie
-
bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks een dieet en lichaamsbeweging, en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intolerantie
als dubbele orale therapie in combinatie met
-
metformine, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met metformine
-
een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor metformine of voor wie metformine gecontraïndiceerd is, met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met een sulfonylureumderivaat.
als drievoudige orale therapie in combinatie met
-
metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks dubbele orale therapie.
Pioglitazon is eveneens geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Pioglitazon tabletten kunnen oraal eenmaal daags met of zonder voedsel worden ingenomen.
Er kan met éénmaal daags 15 mg of 30 mg pioglitazon worden begonnen.
De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot éénmaal daags 45 mg.
15 In combinatie met insuline kan de huidige insulinedosis worden voortgezet na aanvang van de behandeling met pioglitazon.
Bij een melding van de patiënt over hypoglykemie moet de insulinedosis worden verlaagd.
Oudere patiënten:
Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie paragraaf 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (creatinineklaring > 4 ml / min) (zie paragraaf 5.2).
Er is geen informatie beschikbaar m.b.t. dialysepatiënten, daarom dient pioglitazon bij deze patiënten niet te worden gebruikt.
Patiënten met verminderde leverfunctie:
Pioglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie paragraaf 4.4).
Kinderen en adolescenten:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en daarom wordt het gebruik in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- verminderde leverfunctie
- diabetische ketoacidose
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen:
Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden), zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en geleidelijk de dosis opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, speciaal degenen met een verminderde cardiale reserve.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline.
Er zijn gevallen gerapporteerd van hartfalen vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem, wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten.
Pioglitazon dient te worden gestaakt als er verslechtering in cardiale status optreedt.
Een onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazon is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met een type 2 diabetes mellitus en preëxistente ernstige macrovasculaire ziekte.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.
Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
16 Controle van leverfuncties:
In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (zie rubriek 4.8).
Het wordt daarom aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met pioglitazon periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met pioglitazon bij alle patiënten.
Behandeling met pioglitazon moet niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met aanwijzingen voor leveraandoening.
Na aanvang van behandeling met pioglitazon wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
Als ALT-waarden tijdens behandeling met pioglitazon zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
Als ALT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die leverdysfunctie vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexia en/of donkere urine kunnen vallen, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om behandeling van de patiënt met pioglitazon voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Als geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.
Gewichtstoename:
In klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, daarom dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Deel van de behandeling van diabetes is dieetmaatregelen.
Patiënten dient het advies te worden gegeven om zich strikt aan een voorgeschreven dieet te houden.
Hematologie:
Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden waargenomen bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3 – 4% en hematocriet 3,6 – 4,1% relatieve afname) en, in mindere mate, bij patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobine 1 – 2% en hematocriet 1 – 3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie
Als gevolg van een verhoogde insulinesensitiviteit, kunnen patiënten die pioglitazon in een dubbele of drievoudige orale therapie met een sulfonylureumderivaat of een dubbele therapie met insuline ontvangen, risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie.
Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat of insuline te verlagen.
Oogaandoeningen:
Post-marketing meldingen van nieuwe of verslechterende diabetisch maculair oedeem met afname van de visus zijn gerapporteerd met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en maculair oedeem maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten visusstoornissen melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.
Overigen:
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel 17 geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogd aantal fracturen bij mannen gevonden die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
De gecalculeerde fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntenjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntenjaren in de groep met een comparator.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntenjaren van gebruik.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculair-risicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
1,0 fracturen per 100 patiëntenjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
0,5 fracturen per 100 patiëntenjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat, dient de behandeling te worden gestaakt (zie paragraaf 4.6).
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van cytochroom P450 2C8-remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil) of -inductors (bijvoorbeeld rifampicine).
Glykemische controle dient nauwlettend te worden gevolgd.
Rekening dient te worden gehouden met dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassingen van de diabetesbehandeling (zie rubriek 4.5).
Actos tabletten bevatten lactose monohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose- galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties heeft aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumderivaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat niet te beïnvloeden.
Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.
In vitro- studies hebben geen remming van enig subtype cytochroom P450 te zien gegeven.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva; cyclosporine; calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een daling met 54% van de AUC van pioglitazon.
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis
18 pioglitazon soms worden verhoogd.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens zwangerschap:
Er zijn niet voldoende gegevens bij de mens om de veiligheid van pioglitazon tijdens de zwangerschap te bepalen.
In dierstudies met pioglitazon werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond.
Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier het hyperinsulinisme en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is.
Het is onduidelijk in hoeverre dit mechanisme relevant is bij mensen en daarom dient pioglitazon tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt.
Gebruik tijdens borstvoeding:
Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten.
Het is niet bekend of pioglitazon bij de mens wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Daarom dient pioglitazon niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen die meer gemeld werden (> 0,5%) dan placebo en meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak > 1/10, vaak > 1/100, < 1/10; soms > 1/1000, < 1/100; zelden > 1/10000, < 1/1000; zeer zelden < 1/10000: onbekend (kan niet geschat worden met de beschikbare data).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
PIOGLITAZONE MONOTHERAPIE Aandoeningen van het oog
Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: bovenste luchtweginfectie
Soms: sinusitis
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: hypoasthenie
Soms: insomnia
19 PIOGLITAZON IN COMBINATIE THERAPIE MET METFORMINE Aandoeningen van het bloed en lymfevatenstelsel
Vaak: anemie
Aandoeningen van het oog
Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Soms: flatulentie
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
Aandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten
Vaak artralgie
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: hoofdpijn
Aandoeningen van de nieren en urinewegen
Vaak: hematurie
Aandoeningen van de geslachtsorganen en borsten
Vaak: erectiele disfunctie
PIOGLITAZON IN COMBINATIE THERAPIE MET SULFONYLUREUMDERIVATEN Aandoeningen van het gehoor en evenwichtsorgaan
Soms: vertigo
Aandoeningen van het oog
Soms: stoornis van het gezichtsvermogen
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Vaak: flatulentie
Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening
Soms: vermoeidheid
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
Soms: verhoogd lactaat dehydrogenase
20 Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Soms: toegenomen eetlust, hypoglykemie
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: duizeligheid
Soms: hoofdpijn
Aandoeningen van de nieren en urinewegen
Soms: glucosurie, proteïnurie
Aandoeningen van huid of onderhuid
Soms: zweten
PIOGLITAZON IN DRIEVOUDIGE ORALE COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE EN SULFONYLUREUMDERIVATEN
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename, verhoging van creatininefosfokinase in het bloed
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
hypoglykemie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: artralgie
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET INSULINE
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: hypoglykemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: oedeem
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: bronchitis
Onderzoek
Vaak: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: rugpijn, artralgie
21 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: dyspnoe
Hartaandoeningen
Vaak: hartfalen
POST-MARKETING DATA
Oogaandoeningen Maculair oedeem: onbekend
Oedeem werd gemeld bij 6 – 9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met pioglitazon in gecontroleerde klinische studies.
De percentages voor oedeem waren 2 – 5% in de vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine).
De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling.
Bij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2 – 3 kg in één jaar.
Dit is vergelijkbaar met dat in een actieve vergelijkende groep van een sulfonylureumderivaat.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar en toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar.
In vergelijkende groepen leidde toevoeging van een sulfonylureumderivaat aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en toevoeging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 1,0 kg.
Stoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.
De incidentie van verhoogde ALT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, was bij klinische studies gelijk met die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.
De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.
Hoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.
In een onderzoeksuitkomst van patiënten met een preëxistente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Hartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt is, maar frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Een hogere mate van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).
Er werd
22 geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
Er werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
4.9 Overdosering
Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.
De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.
Hypoglykemie kan in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline voorkomen.
Symptomatische en algemene ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucose verlagende geneesmiddelen; Thiazolidinedionen; ATC-code:
A10 BG 03.
Het effect van pioglitazon kan worden geneutraliseerd door een vermindering van de insulineresistentie.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), wat leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insulineresistentie wordt verhoogd.
Er werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
De verbeterde glykemische instelling gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.
Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ≥ 8,0% na de eerste zes maanden therapie).
Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van baseline na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insulineoptimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden.
Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep
23 Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de bètacelfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd wordt.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met baseline.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.
Pioglitazon was verbonden met significante gewichtstoename.
Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.
Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met een kleine, maar niet statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL- cholesterol waarden, vergeleken met placebo, terwijl verminderingen werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
Bij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive-onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een reeds aanwezige ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en cardiovasculaire behandeling.
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.
Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronaire vaatziekte of perifere arteriële obstructieve aandoening.
Bijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.
Vrijwel alle patiënten (95%) ontvingen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en been revascularisatie, suggereerde de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Er werd geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.
Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2 - 60 mg.
Steady state wordt na 4 – 7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de
24 verbinding of metabolieten.
De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie:
Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%).
Metabolisme:
Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.
Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 hoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.
Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).
Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, geven pioglitazon en metaboliet M-III een gelijkwaardig bijdrage aan de effectiviteit.
Op deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.
In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.
Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactiestudies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevante effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie:
Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.
Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
Oudere patiënten:
Steady-state farmacokinetiek voor patiënten boven de 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.
Patiënten met nieraandoening:
Bij patiënten met een nieraandoening zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar.
De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.
Patiënten met leveraandoening:
De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is daarom lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.
25 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie.
Additioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ≤ viermaal hoger waren dan de klinische blootstelling.
Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met pioglitazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo-testen bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.
Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumor van het epitheel van de urineblaas (mannetjes) geconstateerd.
De relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.
Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in het colon.
De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Carmellosecalcium Hyprolose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisters, pakken van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 en 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
26 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/150/004-006, 008, 010, 019-021
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
13 oktober 2000.
Datum van laatste renewal:
13 oktober 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 45 mg tablet.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 45 mg pioglitazon in de vorm van het hydrochloridezout.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond en plat, waarbij aan de ene kant het cijfer ‘ 45’ is aangebracht en aan de andere kant 'ACTOS'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Pioglitazon is geïndiceerd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus:
als monotherapie
-
bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks een dieet en lichaamsbeweging, en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intolerantie
als dubbele orale therapie in combinatie met
-
metformine, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met metformine
-
een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor metformine of voor wie metformine gecontraïndiceerd is, met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met een sulfonylureumderivaat.
als drievoudige orale therapie in combinatie met
-
metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks dubbele orale therapie.
Pioglitazon is eveneens geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Pioglitazon tabletten kunnen oraal eenmaal daags met of zonder voedsel worden ingenomen.
Er kan met éénmaal daags 15 mg of 30 mg pioglitazon worden begonnen.
De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot éénmaal daags 45 mg.
28 In combinatie met insuline kan de huidige insulinedosis worden voortgezet na aanvang van de behandeling met pioglitazon.
Bij een melding van de patiënt over hypoglykemie moet de insulinedosis worden verlaagd.
Oudere patiënten:
Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie paragraaf 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (creatinineklaring > 4 ml / min) (zie paragraaf 5.2).
Er is geen informatie beschikbaar m.b.t. dialysepatiënten, daarom dient pioglitazon bij deze patiënten niet te worden gebruikt.
Patiënten met verminderde leverfunctie:
Pioglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie paragraaf 4.4).
Kinderen en adolescenten:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en daarom wordt het gebruik in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- verminderde leverfunctie
- Diabetische ketoacidose
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen:
Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coroniar lijden) zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, speciaal degenen met een verminderde cardiale reserve.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline.
Er zijn gevallen gerapporteerd van hartfalen vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem, wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten.
Pioglitazon dient te worden gestaakt als een verslechtering in cardiale status optreedt.
Een onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazon is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met een type 2 diabetes mellitus en preëxistente ernstige macrovasculaire ziekte.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.
Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een
29 verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
Controle van leverfuncties:
In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (zie rubriek 4.8).
Het wordt daarom aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met pioglitazon periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met pioglitazon bij alle patiënten.
Behandeling met pioglitazon moet niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met aanwijzingen voor leveraandoening.
Na aanvang van behandeling met pioglitazon wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
Als ALT-waarden tijdens behandeling met pioglitazon zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
Als ALT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die leverdysfunctie vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexia en/of donkere urine kunnen vallen, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om behandeling van de patiënt met pioglitazon voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Als geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.
Gewichtstoename:
In klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, daarom dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Deel van de behandeling van diabetes is dieetmaatregelen.
Patiënten dient het advies te worden gegeven om zich strikt aan een voorgeschreven dieet te houden.
Hematologie:
Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden waargenomen bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3 – 4% en hematocriet 3,6 – 4,1% relatieve afname) en, in mindere mate, bij patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobine 1 – 2% en hematocriet 1 – 3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie
Als een gevolg van een verhoogde insulinesensitiviteit, kunnen patiënten die pioglitazon in een dubbele of drievoudige orale therapie met een sulfonylureumderivaat of een dubbele therapie met insuline ontvangen, kunnen risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie.
Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat of insuline te verlagen.
Oogaandoeningen:
Post-marketing meldingen van nieuwe of verslechterende diabetisch maculair oedeem met afname van de visus zijn gerapporteerd met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en maculair oedeem maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten visusstoornissen melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.
30 Overigen:
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogd aantal fracturen bij mannen gevonden die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
De gecalculeerde fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntenjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntenjaren in de groep met een comparator.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntenjaren van gebruik.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculairrisicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
1,0 fracturen per 100 patiëntenjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
0,5 fracturen per 100 patiëntenjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat, dient de behandeling te worden gestaakt (zie paragraaf 4.6).
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van cytochroom P450 2C8-remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil) of -inductors (bijvoorbeeld rifampicine).
Glykemische controle dient nauwlettend te worden gevolgd.
Rekening dient te worden gehouden met dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassingen van de diabetesbehandeling (zie rubriek 4.5).
Actos tabletten bevatten lactose monohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose- galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties heeft aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumderivaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat niet te beïnvloeden.
Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.
In vitro- studies hebben geen remming van enig subtype cytochroom P450 te zien gegeven.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva; cyclosporine; calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Nauwlettend volgen van de 31 glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een daling met 54% van de AUC van pioglitazon.
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens zwangerschap:
Er zijn niet voldoende gegevens bij de mens om de veiligheid van pioglitazon tijdens de zwangerschap te bepalen.
In dierstudies met pioglitazon werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond.
Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier het hyperinsulinisme en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is.
Het is onduidelijk in hoeverre dit mechanisme relevant is bij mensen en daarom dient pioglitazon tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt.
Gebruik tijdens borstvoeding:
Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten.
Het is niet bekend of pioglitazon bij de mens wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Daarom dient pioglitazon niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen die meer gemeld werden (> 0,5%) dan placebo en meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak > 1/10, vaak > 1/100, < 1/10; soms > 1/1000, < 1/100; zelden > 1/10000, < 1/1000; zeer zelden < 1/10000: onbekend (kan niet geschat worden met de beschikbare data).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
PIOGLITAZON MONOTHERAPIE Aandoeningen van het oog
Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: bovenste luchtweginfectie
Soms: sinusitis
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
32 Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: hypoasthenie
Soms: insomnia
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE Aandoeningen van het bloed en lymfevatenstelsel
Vaak: anemie
Aandoeningen van het oog
Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Soms: flatulentie
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
Aandoeningen van skeletspieren, bindweefsel en botten
Vaak artralgie
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: hoofdpijn
Aandoeningen van de nieren en urinewegen
Vaak: hematurie
Aandoeningen van de geslachtsorganen en borsten
Vaak: erectiele disfunctie
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET SULFONYLUREUMDERIVATEN Aandoeningen van het gehoor en evenwichtsorgaan
Soms: vertigo
Aandoeningen van het oog
Soms: stoornis van het gezichtsvermogen
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Vaak: flatulentie
Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening
Soms: vermoeidheid
33 Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename
Soms: verhoogd lactaat dehydrogenase
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Soms: toegenomen eetlust, hypoglykemie
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak: duizeligheid
Soms: hoofdpijn
Aandoeningen van de nieren en urinewegen
Soms: glucosurie, proteïnurie
Aandoeningen van huid of onderhuid
Soms: zweten
PIOGLITAZON IN DRIEVOUDIGE ORALE COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE EN SULFONYLUREUMDERIVATEN
Onderzoeken
Vaak: gewichtstoename, verhoging van creatininefosfokinase in het bloed
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
hypoglykemie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: artralgie
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET INSULINE
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: hypoglykemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: oedeem
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: bronchitis
Onderzoek
34 Vaak: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: rugpijn, artralgie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: dyspnoe
Hartaandoeningen
Vaak: hartfalen
POST-MARKETING DATA
Oogaandoeningen Maculair oedeem: onbekend
Oedeem werd gemeld bij 6 – 9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met pioglitazon in gecontroleerde klinische studies.
De percentages voor oedeem waren 2 – 5% in de vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine).
De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling.
Bij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2 – 3 kg in één jaar.
Dit is vergelijkbaar met dat in een actieve vergelijkende groep van een sulfonylureumderivaat.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar en toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar.
In vergelijkende groepen leidde toevoeging van een sulfonylureumderivaat aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en toevoeging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 1,0 kg.
Stoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.
De incidentie van verhoogde ALT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, was bij klinische studies gelijk met die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.
De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.
Hoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.
In een onderzoeksuitkomst van patiënten met een preëxistente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie dat ook insuline bevatte.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Hartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt brengen, maar
35 frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met geschiedenis van hartfalen.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Een hogere mate van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).
Er werd geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
Er werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
4.9 Overdosering
Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.
De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.
Hypoglykemie kan in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline voorkomen.
Symptomatische en algemene ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucose verlagende geneesmiddelen; Thiazolidinedionen; ATC-code:
A10 BG 03.
Het effect van pioglitazon kan worden geneutraliseerd door een vermindering van de insulineresistentie.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), wat leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insulineresistentie wordt verhoogd.
Er werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
De verbeterde glykemische instelling gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.
Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ≥ 8,0% na de eerste zes maanden therapie).
Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van baseline na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
36 In een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insulineoptimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden.
Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep
Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de bètacelfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd wordt.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met baseline.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.
Pioglitazon was verbonden met significante gewichtstoename.
Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.
Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met een kleine, maar niet statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL- cholesterol waarden, vergeleken met placebo, terwijl verminderingen werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
Bij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive-onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een reeds aanwezige ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en cardiovasculaire behandeling.
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.
Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronaire vaatziekte of perifere arteriële obstructieve aandoening.
Bijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.
Vrijwel alle patiënten (95%) ontvingen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en been revascularisatie, suggereerde de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Er werd geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie
37 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.
Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2 - 60 mg.
Steady state wordt na 4 – 7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten.
De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie:
Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%).
Metabolisme:
Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.
Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 hoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.
Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).
Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, geven pioglitazon en metaboliet M-III een gelijkwaardige bijdrage aan de effectiviteit.
Op deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.
In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.
Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactiestudies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevante effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie:
Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.
Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
Oudere patiënten:
Steady-state farmacokinetiek voor patiënten boven de 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.
Patiënten met nieraandoening:
Bij patiënten met een nieraandoening zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar.
De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.
38 Patiënten met leveraandoening:
De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is daarom lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie.
Additioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ≤ viermaal hoger waren dan de klinische blootstelling.
Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met pioglitazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo-testen bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.
Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumor van het epitheel van de urineblaas (mannetjes) geconstateerd.
De relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.
Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in het colon.
De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Carmellosecalcium Hyprolose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisters, pakken van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 en 98 tabletten.
39 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/150/011-015, 022-024
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
13 oktober 2000.
Datum van laatste renewal:
13 oktober 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
40 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
41 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Takeda Ireland Limited Bray Business Park, Kilruddery County Wicklow.
Ierland
Lilly S.A.
Avda de la Industria 30 28108 Alcobendas (Madrid) Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
TOT
EEN
VEILIG
EN
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning zal in september 2005 één additionele 6 maanden Periodieke veiligheidsupdate (PSUR) indienen.
De PSUR zal daarna jaarlijks worden ingediend tenzij anders beslist door de CHMP.
De houder van de vergunning zal de Farmacovigilantie activiteiten beschreven in het Farmacovigilantie Plan uitvoeren.
Er dient voorzien te worden in een bijgewerkt Risk Management Plan volgens de CHMP guideline over Risk Management systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.
42 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
43 A.
ETIKETTERING
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 15 mg tabletten pioglitazon (als hydrochloride)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
45 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/150/007 14 tabletten EU/1/00/150/001 28 tabletten EU/1/00/150/016 30 tabletten EU/1/00/150/002 50 tabletten EU/1/00/150/009 56 tabletten EU/1/00/150/017 84 tabletten EU/1/00/150/018 90 tabletten EU/1/00/150/003 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Actos 15 mg
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS 1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 30 mg tabletten pioglitazon (als hydrochloride)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere tablet bevat 30 mg pioglitazon (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
47 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/150/008 14 tabletten EU/1/00/150/004 28 tabletten EU/1/00/150/019 30 tabletten EU/1/00/150/005 50 tabletten EU/1/00/150/010 56 tabletten EU/1/00/150/020 84 tabletten EU/1/00/150/021 90 tabletten EU/1/00/150/006 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actos 30 mg
48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 45 mg tabletten pioglitazon (als hydrochloride)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere tablet bevat 45 mg pioglitazon (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
49 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/150/011 14 tabletten EU/1/00/150/012 28 tabletten EU/1/00/150/022 30 tabletten EU/1/00/150/013 50 tabletten EU/1/00/150/014 56 tabletten EU/1/00/150/023 84 tabletten EU/1/00/150/024 90 tabletten EU/1/00/150/015 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Actos 45 mg
50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 15 mg tabletten pioglitazon (als hydrochloride)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK (ALLEEN VOOR VERPAKKINGEN VAN 14, 28, 56, 84 EN 98 TABLETTEN)
MA DI WO DO VR ZA ZO
51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 30 mg tabletten pioglitazon (als hydrochloride)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK (ALLEEN VOOR VERPAKKINGEN VAN 14, 28, 56, 84 EN 98 TABLETTEN)
MA DI WO DO VR ZA ZO
52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Actos 45 mg tabletten pioglitazon (als hydrochloride)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK (ALLEEN VOOR VERPAKKINGEN VAN 14, 28, 56, 84 EN 98 TABLETTEN)
MA DI WO DO VR ZA ZO
53 B.
BIJSLUITER
54 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
ACTOS 15 MG TABLETTEN (Pioglitazon (als hydrochloride))
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Actos en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actos inneemt 3.
Hoe wordt Actos ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Actos 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ACTOS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actos 15 mg tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (antidiabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijk) diabetes.
Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.
Als u type 2 diabetes heeft reguleert Actos 15 mg tabletten het glucosegehalte van uw bloed waardoor uw lichaam beter gebruik kan maken van de insuline die door uw lichaam wordt geproduceerd.
Actos 15 mg tabletten kunnen op zichzelf worden ingenomen of in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat die ook wel orale antidiabetica worden genoemd.
Actos 15 mg tabletten kunnen ook in combinatie met insuline worden gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTOS INNEEMT
Gebruik Actos 15 mg tabletten niet:
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor pioglitazon of voor een van de hulpstoffen in Actos 15
mg tabletten.
- als u lijdt aan hartfalen.
- als u een leverziekte heeft.
Pas goed op met Actos 15 mg tabletten:
Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten:
- als u een bijzonder soort diabetische oogziekte heeft die maculair oedeem wordt genoemd
(zwelling van het achterste van het oog).
- als u van plan bent zwanger te worden.
- als u borstvoeding geeft.
- als u een polycysteus ovariumsyndroom heeft.
Er kan een verhoogde kans zijn dat u zwanger
raakt vanwege de werking van uw geneesmiddel.
55
- als u problemen heeft met uw lever of hart.
- als u jonger bent dan 18 jaar omdat in deze leeftijdsgroep het gebruik niet wordt aanbevolen.
Het innemen van Actos 15 mg tabletten samen met voedsel en drank:
U kunt uw tabletten tijdens of na de maaltijd innemen of op een nuchtere maag.
U dient de tablet in te slikken met een glas water.
Zwangerschap:
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent, of als u overweegt zwanger te worden.
Uw arts zal u adviseren met dit geneesmiddel te stoppen.
Borstvoeding:
Vertel het aan uw arts als u borstvoeding geeft of als u overweegt uw baby borstvoeding te geven.
Uw arts zal dit geneesmiddel niet meer voorschrijven.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Pioglitazon beïnvloedt uw vermogen om een auto te besturen of machines te bedienen niet.
Belangrijke informatie met betrekking tot ingrediënten van Actos 15 mg tabletten:
Dit geneesmiddel bevat lactose monohydraat.
Indien uw arts u heeft verteld dat u intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neem contact op met uw arts voordat u Actos 15 mg tabletten inneemt.
Inname van andere geneesmiddelen:
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
Wanneer u Actos 15 mg tabletten gebruikt, kunt u gewoonlijk het gebruik van andere geneesmiddelen voortzetten.
3.
HOE WORDT ACTOS INGENOMEN
Een tablet dient eenmaal daags te worden ingenomen.
Indien noodzakelijk, kan uw arts een andere dosering voorschrijven.
Als u het idee heeft dat het effect van Actos 15 mg tabletten onvoldoende is, vertel dit dan aan uw arts.
Actos 15 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Wanneer Actos 15 mg tabletten in combinatie worden ingenomen met andere geneesmiddelen ter behandeling van diabetes (zoals insuline, chloorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide), zal uw arts u meedelen of u de dosering van de andere geneesmiddelen dient te verminderen.
Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Actos regelmatig een bloedtest bij u af te nemen.
Hierna zal dit met regelmatige pauzes plaatsvinden.
Dit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.
Indien u een dieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Actos 15 mg tabletten gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.
Sommige patiënten met een al lang bestaande type 2 diabetes mellitus en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met Actos en insuline, maakte een ontwikkeling voor hartfalen mee.
Licht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewoonlijke kortademigheid of snelle gewichtstoename of locale zwellingen (oedeem).
56 In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (dummy pil), was er een verhoogd aantal botfracturen waargenomen bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.
Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.
Wat u moet doen als u meer Actos 15 mg tabletten heeft ingenomen dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen als u Actos 15 mg tabletten vergeet te gebruiken:
Probeer om Actos 15 mg tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.
Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.
Neem geen extra tablet om een overgeslagen dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kunnen Actos 15 mg tabletten bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn door sommige patiënten die Actos 15 mg tabletten hebben gebruikt ervaren:
- lokale zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- ontsteking van een bijholte van de neusholte
- luchtweginfectie
- duizeligheid
- vertigo
- gevoelloosheid
- afwijkingen in het gezichtsvermogen
- wazig zien door zwelling (of vloeistof) in het achterste van het oog.
Als u deze symptomen
voor de eerste keer ervaart of als ze erger worden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts.
- winderigheid
- pijn in de gewrichten
- impotentie
- transpireren
- vermoeidheid
- slapeloosheid
- afgenomen bloedsuikerwaarden (hypoglykemie), suiker in de urine, eiwitten in de urine, bloed
in de urine
- in zeldzame gevallen een verminderde werking van de lever
- een lichte afname van het aantal rode bloedcellen
- rugpijn
- kortademigheid
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ACTOS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
57 Niet gebruiken na de uiterste op de doos vermelde gebruiksdatum.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actos.
Het werkzame bestanddeel in Actos 15 mg tabletten is pioglitazon.
Iedere tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride).
De overige bestanddelen zijn lactosemonohydraat, hyprolose, carmellosecalcium en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Actos er uit en wat is de inhoud van de verpakking Actos 15 mg tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde, platte tabletten, waarbij aan de ene kant het cijfer ‘ 15’ is aangebracht en aan de andere kant 'ACTOS.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 of 98 tabletten.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Takeda Global Research and Development Centre (Europa) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.
Lilly S.A, Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas (Madrid), Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953
Luxembourg/Luxemburg Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Takeda Global R & D Centre (Europe), ÐÐ±ÐµÐ´Ð¸Ð½ÐµÐ½Ð¾ÑÐ¾ ÐºÑÐ°Ð»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: +44 (0)20 3116 8000
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Č eská republika ELI LILLY Č R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Danmark Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tlf: + 44 (0)20 3116 8952
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31 (0) 30 60 25 800
Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel. + 49 (0) 241 941-0
Norge Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannia Tlf: + 44 (0)20 3116 8950
58 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Österreich Takeda Pharma Ges m.b.H.
Tel: + 43 (1) 524 40 64
Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ -ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Takeda Global R & D Centre (Europe), Wielka Brytania Tel: +44 (0)20 3116 8000
España Lilly S.A.
Tel: + 34 (91) 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 6600
France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: +40 21 4023000
Ireland Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358 (0)9 8545250
Κύπρος Takeda Global R & D Centre (Europe), Ηνω µένο Βασίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Sverige Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tel: + 44 (0)20 3116 8951
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pā rstā vniecī ba Latvijā Tel: +371 7364000
United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybė Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in (MM/JJJJ)
59 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
ACTOS 30 MG TABLETTEN (Pioglitazon (als hydrochloride))
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Actos en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actos inneemt 3.
Hoe wordt Actos ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Actos 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ACTOS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actos 30 mg tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (antidiabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijk) diabetes.
Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.
Als u type 2 diabetes heeft reguleert Actos 30 mg tabletten het glucosegehalte van uw bloed waardoor uw lichaam beter gebruik kan maken van de insuline die door uw lichaam wordt geproduceerd.
Actos 30 mg tabletten kunnen op zichzelf worden ingenomen of in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat die ook wel orale antidiabetica worden genoemd.
Actos 30 mg kan ook in combinatie met insuline worden gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTOS INNEEMT
Gebruik Actos 30 mg tabletten niet:
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor pioglitazon of voor een van de hulpstoffen in Actos 30
mg tabletten.
- als u lijdt aan hartfalen.
- als u een leverziekte heeft.
Pas goed op met Actos 30 mg tabletten:
Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten:
- als u een bijzonder soort diabetische oogziekte heeft die maculair oedeem wordt genoemd
(zwelling van het achterste van het oog).
- als u van plan bent zwanger te worden.
- als u borstvoeding geeft.
- als u een polycysteus ovariumsyndroom heeft.
Er kan een verhoogde kans zijn dat u zwanger
raakt vanwege de werking van uw geneesmiddel.
60
- als u problemen heeft met uw lever of hart.
- als u jonger bent dan 18 jaar omdat in deze leeftijdsgroep het gebruik niet wordt aanbevolen.
Het innemen van Actos 30 mg tabletten samen met voedsel en drank:
U kunt uw tabletten tijdens of na de maaltijd innemen of op een nuchtere maag.
U dient de tablet in te slikken met een glas water.
Zwangerschap:
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent, of als u overweegt zwanger te worden.
Uw arts zal u adviseren met dit geneesmiddel te stoppen.
Borstvoeding:
Vertel het aan uw arts als u borstvoeding geeft of als u overweegt uw baby borstvoeding te geven.
Uw arts zal dit geneesmiddel niet meer voorschrijven.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Pioglitazon beïnvloedt uw vermogen om een auto te besturen of machines te bedienen niet.
Belangrijke informatie met betrekking tot ingrediënten van Actos 30 mg tabletten:
Dit geneesmiddel bevat lactose monohydraat.
Indien uw arts u heeft verteld dat u intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neem contact op met uw arts voordat u Actos 30 mg tabletten inneemt.
Inname van andere geneesmiddelen:
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
Wanneer u Actos 30 mg tabletten gebruikt, kunt u gewoonlijk het gebruik van andere geneesmiddelen voortzetten.
3.
HOE WORDT ACTOS INGENOMEN
Een tablet dient eenmaal daags te worden ingenomen.
Indien noodzakelijk, kan uw arts een andere dosering voorschrijven.
Als u het idee heeft dat het effect van Actos 30 mg tabletten onvoldoende is, vertel dit dan aan uw arts.
Actos 30 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Wanneer Actos 30 mg tabletten in combinatie worden ingenomen met andere geneesmiddelen ter behandeling van diabetes (zoals insuline, chloorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide), zal uw arts u meedelen of u de dosering van de andere geneesmiddelen dient te verminderen.
Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Actos regelmatig een bloedtest bij u af te nemen.
Hierna zal dit met regelmatige pauzes plaatsvinden.
Dit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.
Indien u een dieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Actos 30 mg tabletten gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.
Sommige patiënten met een al lang bestaande type 2 diabetes mellitus en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met Actos en insuline, maakte een ontwikkeling voor hartfalen mee.
Licht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewoonlijke kortademigheid of snelle gewichtstoename of locale zwellingen (oedeem).
61 In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (dummy pil), was er een verhoogd aantal botfracturen waargenomen bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.
Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.
Wat u moet doen als u meer Actos 30 mg tabletten heeft ingenomen dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen als u Actos 30 mg tabletten vergeet te gebruiken:
Probeer om Actos 30 mg tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.
Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.
Neem geen extra tablet om een overgeslagen dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kunnen Actos 30 mg tabletten bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn door sommige patiënten die Actos 30 mg tabletten hebben gebruikt ervaren:
- lokale zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- ontsteking van een bijholte van de neusholte
- luchtweginfectie
- duizeligheid
- vertigo
- gevoelloosheid
- afwijkingen in het gezichtsvermogen
- wazig zien door zwelling (of vloeistof) in het achterste van het oog.
Als u deze symptomen
voor de eerste keer ervaart of als ze erger worden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts.
- winderigheid
- pijn in de gewrichten
- impotentie
- transpireren
- vermoeidheid
- slapeloosheid
- afgenomen bloedsuikerwaarden (hypoglykemie), suiker in de urine, eiwitten in de urine, bloed
in de urine
- in zeldzame gevallen een verminderde werking van de lever
- een lichte afname van het aantal rode bloedcellen
- rugpijn
- kortademigheid
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ACTOS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
62 Niet gebruiken na de uiterste op de doos vermelde gebruiksdatum.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actos.
Het werkzame bestanddeel in Actos 30 mg tabletten is pioglitazon.
Iedere tablet bevat 30 mg pioglitazon (als hydrochloride).
De overige bestanddelen zijn lactosemonohydraat, hyprolose, carmellosecalcium en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Actos er uit en wat is de inhoud van de verpakking Actos 30 mg tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde, platte tabletten, waarbij aan de ene kant het cijfer ‘ 30’ is aangebracht en aan de andere kant 'ACTOS.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 of 98 tabletten.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Takeda Global Research and Development Centre (Europa) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.
Lilly S.A, Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas (Madrid), Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953
Luxembourg/Luxemburg Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Takeda Global R & D Centre (Europe) ÐÐ±ÐµÐ´Ð¸Ð½ÐµÐ½Ð¾ÑÐ¾ ÐºÑÐ°Ð»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: +44 (0)20 3116 8000
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Č eská republika ELI LILLY Č R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Danmark Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tlf: + 44 (0)20 3116 8952
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31 (0) 30 60 25 800
Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel. + 49 (0) 241 941-0
Norge Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannia Tlf: + 44 (0)20 3116 8950
63 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Österreich Takeda Pharma Ges m.b.H.
Tel: + 43 (1) 524 40 64
Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ -ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Takeda Global R & D Centre (Europe), Wielka Brytania Tel: +44 (0)20 3116 8000
España Lilly S.A.
Tel: + 34 (91) 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 6600
France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: +40 21 4023000
Ireland Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358 (0)9 8545250
Κύπρος Takeda Global R & D Centre (Europe), Ηνω µένο Βασίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Sverige Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tel: + 44 (0)20 3116 8951
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pā rstā vniecī ba Latvijā Tel: +371 7364000
United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybė Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in (MM/JJJJ)
64 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
ACTOS 45 MG TABLETTEN (Pioglitazon (als hydrochloride))
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Actos en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Actos inneemt 3.
Hoe wordt Actos ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Actos 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ACTOS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Actos 45 mg tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (antidiabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijk) diabetes.
Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.
Als u type 2 diabetes heeft reguleert Actos 45 mg tabletten het glucosegehalte van uw bloed waardoor uw lichaam beter gebruik kan maken van de insuline die door uw lichaam wordt geproduceerd.
Actos 45 mg tabletten kunnen op zichzelf worden ingenomen of in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat die ook wel orale antidiabetica worden genoemd.
Actos 45 mg kan ook in combinatie met insuline worden gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTOS INNEEMT
Gebruik Actos 45 mg tabletten niet:
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor pioglitazon of voor een van de hulpstoffen in Actos 45
mg tabletten.
- als u lijdt aan hartfalen.
- als u een leverziekte heeft.
Pas goed op met Actos 45 mg tabletten:
Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten:
- als u een bijzonder soort diabetische oogziekte heeft die maculair oedeem wordt genoemd
(zwelling van het achterste van het oog).
- als u van plan bent zwanger te worden.
- als u borstvoeding geeft.
65
- als u een polycysteus ovariumsyndroom heeft.
Er kan een verhoogde kans zijn dat u zwanger raakt
vanwege de werking van uw geneesmiddel.
- als u problemen heeft met uw lever of hart.
- als u jonger bent dan 18 jaar omdat in deze leeftijdsgroep het gebruik niet wordt aanbevolen.
Het innemen van Actos 45 mg tabletten samen met voedsel en drank:
U kunt uw tabletten tijdens of na de maaltijd innemen of op een nuchtere maag.
U dient de tablet in te slikken met een glas water.
Zwangerschap:
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent, of als u overweegt zwanger te worden.
Uw arts zal u adviseren met dit geneesmiddel te stoppen.
Borstvoeding:
Vertel het aan uw arts als u borstvoeding geeft of als u overweegt uw baby borstvoeding te geven.
Uw arts zal dit geneesmiddel niet meer voorschrijven.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Pioglitazon beïnvloedt uw vermogen om een auto te besturen of machines te bedienen niet.
Belangrijke informatie met betrekking tot ingrediënten van Actos 45 mg tabletten:
Dit geneesmiddel bevat lactose monohydraat.
Indien uw arts u heeft verteld dat u intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neem contact op met uw arts voordat u Actos 45 mg tabletten inneemt.
Inname van andere geneesmiddelen:
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
Wanneer u Actos 45 mg tabletten gebruikt, kunt u gewoonlijk het gebruik van andere geneesmiddelen voortzetten.
3.
HOE WORDT ACTOS INGENOMEN
Een tablet dient eenmaal daags te worden ingenomen.
Indien noodzakelijk, kan uw arts een andere dosering voorschrijven.
Als u het idee heeft dat het effect van Actos 45 mg tabletten onvoldoende is, vertel dit dan aan uw arts.
Actos 45 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Wanneer Actos 45 mg tabletten in combinatie worden ingenomen met andere geneesmiddelen ter behandeling van diabetes (zoals insuline, chloorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide), zal uw arts u meedelen of u de dosering van de andere geneesmiddelen dient te verminderen.
Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Actos regelmatig een bloedtest bij u af te nemen.
Hierna zal dit met regelmatige pauzes plaatsvinden.
Dit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.
Indien u een dieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Actos 45 mg tabletten gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.
Sommige patiënten met een al lang bestaande type 2 diabetes mellitus en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met Actos en insuline, maakte een ontwikkeling voor hartfalen
66 mee.
Licht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewoonlijke kortademigheid of snelle gewichtstoename of locale zwellingen (oedeem).
In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (dummy pil), was er een verhoogd aantal botfracturen waargenomen bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.
Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.
Wat u moet doen als u meer Actos 45 mg tabletten heeft ingenomen dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen als u Actos 45 mg tabletten vergeet te gebruiken:
Probeer om Actos 45 mg tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.
Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.
Neem geen extra tablet om een overgeslagen dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kunnen Actos 45 mg tabletten bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn door sommige patiënten die Actos 45 mg tabletten hebben gebruikt ervaren:
- lokale zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- ontsteking van een bijholte van de neusholte
- luchtweginfectie
- duizeligheid
- vertigo
- gevoelloosheid
- afwijkingen in het gezichtsvermogen
- wazig zien door zwelling (of vloeistof) in het achterste van het oog.
Als u deze symptomen
voor de eerste keer ervaart of als ze erger worden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts.
- winderigheid
- pijn in de gewrichten
- impotentie
- transpireren
- vermoeidheid
- slapeloosheid
- afgenomen bloedsuikerwaarden (hypoglykemie), suiker in de urine, eiwitten in de urine, bloed
in de urine
- in zeldzame gevallen een verminderde werking van de lever
- een lichte afname van het aantal rode bloedcellen
- rugpijn
- kortademigheid
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
67 5.
HOE BEWAART U ACTOS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
Niet gebruiken na de uiterste op de doos vermelde gebruiksdatum.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Actos.
Het werkzame bestanddeel in Actos 45 mg tabletten is pioglitazon.
Iedere tablet bevat 45 mg pioglitazon (als hydrochloride).
De overige bestanddelen zijn lactosemonohydraat, hyprolose, carmellosecalcium en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Actos er uit en wat is de inhoud van de verpakking Actos 45 mg tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde, platte tabletten, waarbij aan de ene kant het cijfer ‘ 45’ is aangebracht en aan de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 of 98 tabletten.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Takeda Global Research and Development Centre (Europa) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.
Lilly S.A, Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas (Madrid), Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953
Luxembourg/Luxemburg Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Takeda Global R & D Centre (Europe), ÐÐ±ÐµÐ´Ð¸Ð½ÐµÐ½Ð¾ÑÐ¾ ÐºÑÐ°Ð»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: +44 (0)20 3116 8000
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Č eská republika ELI LILLY Č R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Danmark Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tlf: + 44 (0)20 3116 8952
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31 (0) 30 60 25 800
68 Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel. + 49 (0) 241 941-0
Norge Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannia Tlf: + 44 (0)20 3116 8950
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Österreich Takeda Pharma Ges m.b.H.
Tel: + 43 (1) 524 40 64
Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ -ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Takeda Global R & D Centre (Europe), Wielka Brytania Tel: +44 (0)20 3116 8000
España Lilly S.A.
Tel: + 34 (91) 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 6600
France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: +40 21 4023000
Ireland Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358 (0)9 8545250
Κύπρος Takeda Global R & D Centre (Europe), Ηνω µένο Βασίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Sverige Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tel: + 44 (0)20 3116 8951
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pā rstā vniecī ba Latvijā Tel: +371 7364000
United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybė Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in (MM/JJJJ) januari 2007
69