Europees Geneesmiddelenbureau
EMEA/H/C/110
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ZERIT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Zerit?
Zerit is een geneesmiddel dat de werkzame stof stavudine bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules met 15 mg (rood en geel), 20 mg (bruin), 30 mg (licht- en donkeroranje) en 40 mg (donkeroranje) stavudine.
Zerit is ook verkrijgbaar in de vorm van een poeder waaruit een drank wordt bereid.
Wanneer wordt Zerit voorgeschreven?
Zerit is een antiviraal geneesmiddel (geneesmiddel tegen virussen).
Het wordt gebruikt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van volwassenen en kinderen die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), het virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt.
Zerit is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Zerit gebruikt?
Behandeling met Zerit moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infectie.
De te gebruiken dosis wordt berekend aan de hand van de leeftijd en het gewicht van de patiënt.
Het middel wordt elke twaalf uur toegediend.
Volwassenen die minder dan 60 kg en kinderen die meer dan 30 kg wegen krijgen 30 mg toegediend en volwassenen die meer dan 60 kg wegen gebruiken 40 mg.
Kinderen ouder dan 14 dagen krijgen 1 mg per kilogram lichaamsgewicht toegediend, tenzij ze meer dan 30 kg wegen.
Aan baby's jonger dan 13 dagen moet 0,5 mg/kg lichaamsgewicht worden gegeven.
Zerit moet op een lege maag worden ingenomen, ten minste één uur voor de maaltijd.
Indien dit niet mogelijk is, kan Zenit met een lichte maaltijd worden ingenomen.
De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt of voorzichtig worden geopend waarna de inhoud met voedsel kan worden gemengd.
Bij patiënten jonger dan drie maanden moet de drank worden gebruikt.
Bij patiënten die problemen met hun nieren hebben of bepaalde bijwerkingen vertonen, moet de dosis mogelijk worden aangepast.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Hoe werkt Zerit?
De werkzame stof in Zerit, stavudine, is een nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NRTI).
Deze stof belemmert de werking van reverse transcriptase, een enzym dat door hiv wordt geproduceerd en met behulp waarvan het cellen in het lichaam kan infecteren en zich kan vermenigvuldigen.
Doordat 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Zerit dit enzym blokkeert, verlaagt het, bij toepassing in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, de hoeveelheid hiv-deeltjes in het bloed en houdt het deze op een laag niveau.
Zerit kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het kan wel de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen vertragen.
Hoe is Zerit onderzocht?
De werkzaamheid van Zerit is in vier hoofdonderzoeken beoordeeld.
Het eerste onderzoek vergeleek de effecten van Zerit wanneer het alleen werd gebruikt met die van zidovudine (een ander antiviraal middel) bij 822 met hiv geïnfecteerde patiënten die al ten minste gedurende zes maanden zidovudine gebruikten.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was hoe lang het duurde voor zich bij de patiënten een met aids samenhangende ziekte ontwikkelde of voor patiënten overleden.
Het tweede onderzoek vergeleek twee doses Zerit bij meer dan 13 000 patiënten die niet reageerden op andere typen antivirale geneesmiddelen of deze niet konden innemen.
Dit onderzoek beoordeelde de overlevingspercentages.
Twee andere onderzoeken beoordeelden de werkzaamheid van Zerit bij toepassing in combinatie met lamivudine en efavirenz (andere antivirale middelen) bij 467 behandelingsnaïeve patiënten (patiënten die nog niet eerder voor hiv-infectie waren behandeld).
De voornaamste graadmeters voor de werkzaamheid waren de hoeveelheden hiv-deeltjes in het bloed (virale last) en het aantal CD4+-T- cellen in het bloed (CD4+-telling) na 48 weken behandeling.
CD4+-T-cellen zijn witte bloedcellen die belangrijk zijn bij het bestrijden van infecties, maar die door hiv worden gedood.
Welke voordelen bleek Zerit tijdens de studies te hebben?
Uit de onderzoeken bleek dat Zerit het percentage met hiv geïnfecteerde patiënten bij wie de infectie zich daadwerkelijk tot ziekte ontwikkelde, verminderde.
Van de patiënten die uitsluitend Zerit gebruikten, ontwikkelden er evenveel een met aids samenhangende ziekte of overleden er evenveel als van degenen die zidovudine gebruikten.
Ook patiënten die een van de twee doses Zerit gebruikten, vertoonden in een periode van 22 weken vergelijkbare overlevingspercentages.
Wanneer Zerit werd ingenomen in combinatie met lamivudine en efavirenz, had ongeveer 70% van de patiënten die Zerit gebruikten, na 48 weken een virale last lager dan 400 kopieën/ml.
Ook de CD4+-tellingen van de patiënten stegen van ongeveer 280 cellen/mm3 vóór behandeling met gemiddeld ongeveer 185 cellen/mm3.
Welke risico's houdt het gebruik van Zerit in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van Zerit (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn perifere neuropathie (aantasting van de zenuwen in de ledematen, resulterend in tintelingen, gevoelloosheid en pijn in handen en voeten), diarree, misselijkheid, buikpijn, dyspepsie (brandend maagzuur), vermoeidheid, lipodystrofie (herverdeling van het lichaamsvet), duizeligheid, insomnia (slapeloosheid), abnormale gedachten, somnolentie (slaperigheid), depressie, huiduitslag, pruritus (jeuk) en hyperlactatemie (verhoogde concentraties melkzuur in het bloed).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Zerit.
Zerit mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor stavudine of voor een van de andere bestanddelen.
Net als voor andere anti-hiv-middelen bestaat bij patiënten die Zerit gebruiken een risico van osteonecrose (afsterven van botweefsel) of van het immuunreactiveringssyndroom (verschijnselen van infectie veroorzaakt door het zich herstellende afweersysteem).
Patiënten met leverproblemen (waaronder infectie met hepatitis B of C) hebben mogelijk een verhoogde kans op leverbeschadiging bij gebruik van Zerit.
Net als geldt voor alle andere NRTI's, kan ook Zerit melkzuuracidose (ophoping van melkzuur in het lichaam) veroorzaken en, bij baby's van moeders die Zerit tijdens de zwangerschap gebruikten, mitochondriale disfunctie (aantasting van de energieproducerende onderdelen in de cel waardoor problemen in het bloed kunnen ontstaan).
Waarom is Zerit goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) merkte op dat er wat betreft behandeling van hiv-infectie bij volwassenen goede aanwijzingen zijn voor werkzaamheid van Zerit wanneer het wordt ingenomen in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen.
Het CHMP concludeerde ook dat er, zij het beperkt, positieve gegevens zijn die de werkzaamheid van Zerit ondersteunen bij met hiv geïnfecteerde kinderen.
©EMEA 2007
3/3
Het CHMP heeft besloten dat de voordelen van Zerit in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van met hiv geïnfecteerde patiënten.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Zerit.
Overige informatie over Zerit:
De Europese Commissie heeft op 8 mei 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Zerit verleend aan de firma BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG.
De handelsvergunning werd op 8 mei 2001 en 8 mei 2006 hernieuwd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Zerit.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische Vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/96/009/001 EU/1/96/009/002
Zerit Zerit
15 mg 15 mg
Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (HDPE) Blisterverpakki ng (aclar/alu)
60 capsules 56 capsules
EU/1/96/009/003 EU/1/96/009/004
Zerit Zerit
20 mg 20 mg
Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (HDPE) Blisterverpakki ng (aclar/alu)
60 capsules 56 capsules
EU/1/96/009/005 EU/1/96/009/006
Zerit Zerit
30 mg 30 mg
Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (HDPE) Blisterverpakki ng (aclar/alu)
60 capsules 56 capsules
EU/1/96/009/007 EU/1/96/009/008
Zerit Zerit
40 mg 40 mg
Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (HDPE) Blisterverpakki ng (aclar/alu)
60 capsules 56 capsules
EU/1/96/009/009
Zerit
200 mg
Poeder voor drank
Oraal gebruik
Fles (HDPE) 200
mg (1 mg/ml) after reconstitution
1 Fles
1/1 ï£© EMEA 2006
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 15 mg harde capsule
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 15 mg stavudine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De harde capsule is rood en geel, ondoorzichtig en op de ene helft bedrukt met "BMS" boven een BMS code "1964" en met "15" op de andere helft.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Zerit is bestemd voor de behandeling van patiënten met een HIV-infectie als onderdeel van antivirale combinatietherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Oraal gebruik
De behandeling dient ingesteld te worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-infectie (zie ook rubriek 4.4).
Volwassenen: de aanbevolen dosis is:
Gewicht van de patiënt < 60 kg ≥ 60 kg
Zerit dosis 30 mg tweemaal daags (elke 12 uur) 40 mg tweemaal daags
Adolescenten, kinderen en baby's ouder dan 3 maanden: de aanbevolen dosis is:
Gewicht van de patiënt < 30 kg ≥ 30 kg
Zerit dosis 1 mg/kg tweemaal daags (elke 12 uur) de dosering voor volwassenen
Voor optimale absorptie dient Zerit op een lege maag te worden ingenomen (tenminste 1 uur voor de maaltijd), maar indien dit niet mogelijk is kan Zerit met een lichte maaltijd worden ingenomen.
Zerit kan ook toegediend worden door de harde capsule voorzichtig te openen en de inhoud met voedsel te mengen.
Baby's jonger dan 3 maanden: hiervoor wordt verwezen naar de Samenvatting van de Product Kenmerken van de poeder voor drank formulering.
Ouderen:
Zerit is niet specifiek onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Dosisaanpassingen
Perifere neuropathie: als zich symptomen van perifere neuropathie ontwikkelen (meestal gekarakteriseerd door aanhoudende gevoelloosheid, tinteling of pijn in de voeten en/of handen) (zie rubriek 4.4), dienen patiënten te worden overgezet op een alternatief behandelingsregime, indien
2 geschikt.
In de zeldzame gevallen waarin dit niet in aanmerking komt, kan verlaging van de stavudine dosis worden overwogen, terwijl de symptomen van perifere neuropathie goed in de gaten worden gehouden en er voldoende virologische suppressie wordt bereikt.
De mogelijke voordelen van een doseringsverlaging moeten per geval worden afgewogen tegen de risico's, die door deze maatregel kunnen ontstaan (lagere intracellulaire concentraties).
Verminderde leverfunctie: een aanpassing van de aanvangsdosis is niet nodig.
Verminderde nierfunctie: de volgende doseringen worden aanbevolen:
Zerit dosis (op geleide van de creatinine klaring)
Gewicht van de patiënt
26-50 ml/min
≤ 25 ml/min (inclusief dialysepatiënten *)
< 60 kg ≥ 60 kg
15 mg tweemaal daags 20 mg tweemaal daags
15 mg elke 24 uur 20 mg elke 24 uur
* Dialysepatiënten dienen Zerit na de dialyse in te nemen, en op hetzelfde tijdstip op niet-dialyse dagen.
Omdat excretie via de urine ook bij pediatrische patiënten de belangrijkste eliminatie route is, kan de klaring van stavudine veranderen in pediatrische patiënten met verminderde nierfunctie.
Alhoewel er onvoldoende gegevens zijn om een specifieke dosisaanpassing van Zerit in deze patiënten populatie aan te bevelen, moet een reductie van de dosis en/of een toename van de doseerintervallen worden overwogen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor stavudine of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Perifere neuropathie: patiënten met perifere neuropathie in de anamnese hebben een verhoogd risico om neuropathie te ontwikkelen.
Als Zerit bij deze patiënten moet worden toegediend, is zorgvuldige klinische monitoring essentieel.
Symptomen van perifere neuropathie worden gekarakteriseerd door aanhoudende gevoelloosheid, tinteling of pijn in de voeten en/of handen.
Pancreatitis: patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis hadden een incidentie van ongeveer 5% bij gebruik van Zerit, vergeleken met ongeveer 2% bij patiënten zonder deze voorgeschiedenis.
Patiënten met een hoog risico op pancreatitis of die producten gebruiken die zijn geassocieerd met pancreatitis dienen streng gecontroleerd te worden op symptomen van deze aandoening.
Melkzuuracidose: melkzuuracidose, meestal geassocieerd met hepatomegalie en hepatische steatosis, is gerapporteerd met het gebruik van nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's).
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactacidemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), aspecifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of diepe ademhaling) of neurologische symptomen (waaronder spierzwakte).
Melkzuuracidose heeft een hoge mortaliteit tot gevolg en kan worden geassocieerd met pancreatitis, leverfalen, nierfalen of spierverlamming.
Melkzuuracidose trad gewoonlijk na een paar maanden behandeling op.
Behandeling met NRTI's dient gestaakt te worden in geval van symptomatische hyperlactacidemie en metabole/melkzuuracidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer NRTI's worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder dikke vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (waaronder bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten, die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met interferon alfa en ribavirine kunnen een speciaal risico hebben.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gevolgd (Zie ook rubriek 4.6).
3 Leverziekte: hepatitis of leverfalen, die in sommige gevallen fataal was, is gemeld.
De veiligheid en werkzaamheid van stavudine zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
In het geval van snel stijgende transaminasespiegels (ALT/AST > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarden), dient staken van de behandeling met Zerit en ieder mogelijk hepatotoxische geneesmiddel overwogen te worden.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Lipodystrofie en metabole afwijkingen:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Er is bewijs dat mitochondriale DNA toxiciteit geassocieerd kan worden met specifieke kenmerken van lipatrofie bij patiënten die stavudine gebruiken.
Dit dient mee te worden genomen in de overweging om combinatietherapie met stavudine te starten.
Osteonecrose: hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Oudere personen: het gebruik van Zerit bij personen ouder dan 65 jaar werd niet specifiek onderzocht.
Kinderen jonger dan 3 maanden: veiligheidsgegevens van klinische studies met een behandelingsduur tot 6 weken bij 179 pasgeborenen en kinderen jonger dan 3 maanden zijn beschikbaar (zie rubriek 4.8).
Speciale aandacht dient te worden besteed aan de antiretrovirale behandelingshistorie en het resistentieprofiel van de HIV-stam bij de moeder.
4 Mitochondriale dysfunctie: nucleoside en nucleotide analogen toonden in vitro en in vivo dat zij in variërende mate mitochondriale schade veroorzaken.
Er zijn meldingen van mitochondriale dysfunctie bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside nucleoside analogen (zie ook rubriek 4.8).
De belangrijkste gemelde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactacidemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele later optredende neurologische stoornissen zijn gemeld (hypertonie, convulsies, afwijkend gedrag).
Of deze neurologische stoornissen voorbijgaand of permanent zijn is thans onbekend.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside en nucleotide analogen, ook HIV-negatieve kinderen, dienen klinische en laboratorium nacontroles te krijgen en indien er relevante signalen of symptomen zijn, volledig te worden onderzocht op mogelijke mitochondriale dysfunctie.
Deze bevindingen beïnvloeden niet de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale behandeling bij zwangere vrouwen ter preventie van verticale overbrenging van HIV.
Niet aanbevolen combinaties: pancreatitis (fatale en niet fatale) en perifere neuropathie (ernstig in sommige gevallen) zijn gemeld in HIV-geïnfecteerde patiënten behandeld met stavudine in combinatie met hydroxyurea and didanosine.
Hepatotoxiciteit en leverfalen resulterend in overlijden werden gemeld gedurende postmarketing surveillance studies in HIV-geinfecteerde patiënten die behandeld werden met antiretrovirale middelen en hydroxyurea en didanosine.
Daarom dient hydroxyurea niet gebruikt te worden in de behandeling van HIV infecties.
Lactose intolerantie: de capsule bevat lactose (120 mg).
Patiënten met zeldzame erfelijke galactose- intolerantie problemen, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Aangezien stavudine actief wordt uitgescheiden door de niertubuli, is interactie mogelijk met andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, b.v. met trimethoprim.
Er is echter geen klinisch relevante farmacokinetische interactie gezien met lamivudine.
Zidovudine en stavudine worden gefosforyleerd door het cellulaire enzym (thymidine kinase), dat bij voorkeur zidovudine fosforyleert, waardoor de fosforylering van stavudine tot de actieve trifosfaat vorm afneemt.
Het wordt daarom niet aanbevolen om zidovudine in combinatie met stavudine te gebruiken.
In vitro studies geven aan dat de activatie van stavudine wordt geremd door doxorubicine en ribavirine, maar niet door andere geneesmiddelen, die gebruikt worden bij HIV-infectie en die op een zelfde manier worden gefosforyleerd, bijvoorbeeld didanosine, zalcitabine, ganciclovir en foscarnet.
Daarom dient men voorzichtig te zijn met gelijktijdige toediening van stavudine en doxorubicine of ribavirine.
De invloed van stavudine op de fosforyleringskinetiek van nucleoside analogen andere dan zidovudine is niet onderzocht.
Klinisch significante interacties van stavudine of stavudine plus didanosine met nelfinavir zijn niet waargenomen.
Stavudine remt de belangrijke cytochroom P450 isovormen CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4 niet; daarom is het onwaarschijnlijk dat er klinisch significante geneesmiddelinteracties optreden met geneesmiddelen, die via deze routes gemetaboliseerd worden.
Omdat stavudine niet aan eiwitten gebonden wordt, is het niet te verwachten dat het de farmacokinetiek van eiwitgebonden geneesmiddelen beïnvloedt.
Er zijn geen formele studies gedaan naar interacties met andere geneesmiddelen.
5 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zerit dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zwangere vrouwen is beperkt, maar aangeboren abnormaliteiten en miskramen zijn gemeld.
In studie AI455-094, uitgevoerd in Zuid-Afrika, zijn 362 moeder-kind paren geïncludeerd in een van moeder-naar-kind-transmissie preventiestudie.
Behandelings-naïeve zwangere vrouwen werden opgenomen in de studie bij een zwangerschapsduur van 34-36 weken en kregen antiretrovirale behandeling tot de bevalling.
Antiretrovirale profylaxe, identiek aan de middelen gegeven aan de moeder, werd binnen 36 uur na de geboorte aan de pasgeborene gegeven en gedurende 6 weken gecontinueerd.
In de stavudine bevattende armen werden de neonaten gedurende 6 weken behandeld met stavudine 1 mg/kg tweemaal daags.
De volgduur was tot de leeftijd van 24 weken.
De moeder-kind paren werden gerandomiseerd voor het krijgen van stavudine (N= 91), didanosine (N= 94), stavudine + didanosine (N= 88) of zidovudine (N= 89).
De 95% betrouwbaarheidsintervallen van de moeder-naar-kind-transmissie cijfers waren 5,4-19,3% (stavudine); 5,2-18,7% (didanosine); 1,3-11,2% (stavudine + didanosine) en 1,9-12,6% voor zidovudine.
Voorlopige veiligheidsgegevens van deze studie (zie ook rubriek 4.8), toonden een toename van de kindermortaliteit bij de stavudine + didanosine (10%) behandelingsgroep vergeleken met de stavudine (2%), didanosine (3%) of zidovudine (6%) groepen, met een hogere incidentie van doodgeborenen in de stavudine + didanosine groep.
Gegevens over het melkzuur in het bloed werden in deze studie niet verzameld.
Echter, melkzuuracidose (zie rubriek 4.4), soms dodelijk, is gemeld bij zwangere vrouwen die de combinatie van didanosine en stavudine kregen met of zonder andere anti-retrovirale behandeling.
Embryo-foetale toxiciteit is alleen opgemerkt bij hogere doseringen in dieren.
Preklinische studies lieten een passage van stavudine door de placenta zien (zie rubriek 5.3).
Totdat aanvullende gegevens beschikbaar komen dient Zerit alleen na zorgvuldige overweging tijdens de zwangerschap gegeven te worden; er is onvoldoende informatie om Zerit voor de preventie van transmissie van HIV van moeder-naar-kind aan te bevelen.
Verder dient de combinatie van stavudine en didanosine met voorzichtigheid te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en wordt het alleen aanbevolen indien het potentiële voordeel duidelijk zwaarder weegt dan het potentiële risico.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen hun kind in geen geval borstvoeding dienen te geven om overdracht van HIV te vermijden.
De beschikbare gegevens over de excretie van stavudine in menselijke moedermelk zijn ontoereikend om het risico voor het kind te beoordelen.
Studies bij zogende ratten toonden aan dat stavudine in de moedermelk uitgescheiden wordt.
Daarom dienen moeders aangeraden te worden de borstvoeding te stoppen vóór een behandeling met Zerit.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen van stavudine is het onwaarschijnlijk dat Zerit de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen nadelig beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen: uitgebreide ervaring met de veiligheid is beschikbaar voor Zerit gebruikt als monotherapie en in combinatietherapieën.
Veel van de ernstige bijwerkingen van stavudine, stemmen overeen met het verloop van de HIV-infectie, of met de bijwerkingen van de gelijktijdige behandelingen.
6 Perifere neuropathie:
In combinatie studies van Zerit met lamivudine plus efavirenz, was de frequentie van perifere neurologische symptomen 19% (6% matig tot ernstig), met een percentage van discontinuering toe te schrijven aan neuropathie van 2%.
Dosisgerelateerde perifere neuropathie trad op in onderzoeken met Zerit (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten ervaren meestal verlichting van de symptomen na verlaging of onderbreking van de dosis.
Pancreatitis: pancreatitis, incidenteel fataal, is gerapporteerd bij 2-3% van de patiënten, die in klinische studies met monotherapie opgenomen werden (zie rubriek 4.4).
Pancreatitis werd gemeld in < 1% van de patiënten in studies met Zerit in combinatietherapie.
Melkzuuracidose: gevallen van melkzuuracidose, soms fataal, meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld na gebruik van nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Hepatitis of leverfalen, in sommige gevallen fataal, is gemeld met het gebruik van stavudine en met andere nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom:Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie sectie 4.4).
Lipodystrofie en metabole afwijkingen:
Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4)
De frequentie van de hieronder genoemde bijwerkingen is gebaseerd op de volgende categorisatie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen (matig tot ernstig) zijn gemeld voor 467 patiënten, die behandeld zijn met Zerit in combinatie met lamivudine en efavirenz in twee gerandomiseerde klinische onderzoeken en een lopende lange-termijn follow-up studie (totale follow-up: mediaan 56 weken zich uitstrekkend tot 119 weken).
De volgende bijwerkingen, die volgens de onderzoeker mogelijk in verband gebracht konden worden met het studieregime, zijn vaak voorgekomen:
7 Endocriene aandoeningen:
soms: gynaecomastie
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: diarree; buikpijn; misselijkheid; dyspepsie soms: pancreatitis; braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid soms: asthenie
Lever- en galaandoeningen:
soms: hepatitis of geelzucht
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
vaak: lipatrofie *, lipodystrofie soms: melkzuuracidose (in sommige gevallen gepaard gaande met spierzwakte); anorexia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
soms: arthralgie, myalgie
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: perifere neurologische symptomen, inclusief perifere neuropathie; paresthesie en perifere neuritis; duizeligheid; abnormale dromen; hoofdpijn; slapeloosheid; abnormale gedachten; slaperigheid
Psychische stoornissen:
vaak: depressie soms: angst; emotionele labiliteit
Huid- en onderhuidaandoeningen:
vaak: uitslag; pruritus soms: urticaria
* Lipatrofie werd gezien in een lange termijn follow-up studie van stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz (totale follow-up: mediaan 148 weken, maximum van 207 weken).
Discontinuering toe te schrijven aan bijwerkingen was 7% bij patiënten die werden behandeld met Zerit.
Laboratoriumafwijkingen, die in deze twee onderzoeken en in een lopend follow-up onderzoek gemeld zijn, betroffen verhogingen van ALT (> 5 x ULN) in 3%, van AST (> 5 x ULN) in 3% en van lipase (≥ 2,1 ULN) in 3% van de patiënten in de Zerit groep.
Neutropenie (< 750 cellen/mm3) werd gemeld bij 5%, trombocytopenie (plaatjes < 50.000/mm3) bij 2% en laag hemoglobine (< 8 g/dl) bij minder dan 1% van de patiënten die Zerit ontvingen.
Macrocytose was in deze studies niet onderzocht, maar bleek in een eerder onderzoek geassocieerd te worden met het gebruik van Zerit (MCV > 112 fl trad op bij 30% van de patiënten, die werden behandeld met Zerit).
Adolescenten, kinderen en baby's: ongewenste effecten en ernstige afwijkingen in de laboratoriumwaarden, die werden gemeld voor pediatrische patiënten, in leeftijd varierend van de geboorte tot adolescentie, die stavudine kregen in klinische studies, waren over het algemeen hetzelfde in type en frequentie als bij volwassenen.
Echter, klinisch significante perifere neuropathie is minder frequent.
Deze studies omvatten ACTG 240, waar 105 pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 6 jaar Zerit 2 mg/kg/dag kregen voor een mediaan van 6,4 maanden; een gecontroleerd klinisch onderzoek waar 185 pasgeborenen Zerit 2 mg/kg/dag als monotherapie of in combinatie met didanosine kregen van de geboorte tot de leeftijd van 6 weken; en een klinisch onderzoek waar 8 pasgeborenen Zerit 2 mg/kg/dag in combinatie met didanosine en nelfinavir kregen van de geboorte tot de leeftijd van 4 weken.
In studie AI455-094 (zie ook rubriek 4.6), was de follow-up periode voor de veiligheid beperkt tot slechts 6 maanden, welke niet toereikend kan zijn om lange-termijn gegevens over neurologische bijwerkingen en mitochondriale toxiciteit te vergaren.
Relevante niveau 3-4 afwijkingen in de
8 laboratoriumwaarden bij de 91 met stavudine behandelde kinderen waren: lage neutrofielen bij 7%, laag hemoglobine bij 1%, ALT toename bij 1% en geen lipase afwijkingen.
Gegevens van melkzuur in het bloed werden niet verzameld.
Er werden geen opmerkelijke verschillen in de frequentie van bijwerkingen gezien tussen de behandelingsgroepen.
Er was echter een toegenomen kindermortaliteit in de stavudine + didanosine (10%) behandelingsgroep in vergelijking met de stavudine (2%), didanosine (3%) of zidovudine (6%) groepen, met een hogere incidentie van doodgeborenen in de stavudine + didanosine groep.
Post-marketing
De volgende verschijnselen zijn spontaan gemeld tijdens post-marketing ervaring:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
onbekende frequentie: trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
vaak: asymptomatische hyperlactacidemie, onbekende frequentie: melkzuuracidose
Lever- en galaandoeningen:
onbekende frequentie: leverfalen, hepatitis en hepatische steatosis
Zenuwstelselaandoeningen:
onbekende frequentie: spierzwakte (meestal gemeld in de context van symptomatische hyperlactacidemie of melkzuuracidose syndroom)
Mitochondriale dysfunctie: onderzoek van de postmarketing veiligheids database toont dat bijwerkingen die indicatief zijn voor mitochondriale dysfunctie gemeld zijn in de aan één of meer nucleoside analogen blootgestelde neonaten- en kinderpopulatie (zie ook rubriek 4.4).
De HIV status van pasgeborenen en baby's ≤ 3 maanden oud was negatief, voor oudere kinderen neigde deze naar positief.
Het bijwerkingenprofiel voor pasgeborenen en baby's ≤ 3 maanden toonde een toename in melkzuurspiegels, neutropenie, anemie, thrombocytopenie, toename van levertransaminases en toename van lipiden, inclusief hypertriglyceridemie.
Het aantal meldingen voor oudere kinderen was te klein om een patroon te kunnen identificeren
4.9 Overdosering
Uit ervaring bij volwassenen, die behandeld werden met een dosering die opliep tot 12 maal de aanbevolen dagdosering, bleek geen acute toxiciteit.
Complicaties van chronische overdosering kan perifere neuropathie en hepatische dysfunctie omvatten.
De gemiddelde klaring bij hemodialyse is 120 ml/min.
De bijdrage hiervan aan de totale uitscheiding in een situatie van overdosering is onbekend.
Het is niet bekend of stavudine door peritoneaaldialyse wordt verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Nucleoside reverse transcriptaseremmer, ATC-code:
J05AF04.
Stavudine, een analoog van thymidine, is een antiviraal middel met in vitro activiteit tegen HIV in menselijke cellen.
Het wordt door cellulaire kinasen gefosforyleerd tot stavudinetrifosfaat dat het HIV reverse-transcriptase inhibeert door competitie met het natuurlijke substraat, thymidinetrifosfaat.
Tevens remt het de synthese van viraal DNA door het veroorzaken van beëindiging van de DNA keten door een gebrek aan de 3'-hydroxylgroep, die nodig is voor verlenging van het DNA.
Cellulair DNA polymerase γ is ook gevoelig voor remming door stavudinetrifosfaat, terwijl de cellulair polymerasen α en β worden geremd bij concentraties van respectievelijk het 4.000-voudige en het 40-voudige dan die nodig zijn om het HIV-reverse transcriptase te remmen.
9 Stavudine behandeling kan selecteren voor mutaties geassocieerd met zidovudine resistentie en/of deze in stand houden.
Isolaten die deze mutaties bevatten blijven gevoelig voor stavudine.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
De activiteit van stavudine wordt beïnvloed door multi-geneesmiddel resistentie mutaties zoals Q151 M.
Een meer dan 10-voudig afgenomen gevoeligheid voor stavudine is gemeld voor sommige stammen met verminderde gevoeligheid voor zidovudine en lamivudine.
In vivo zijn geen mutaties bekend geworden die zijn geassocieerd met een hoge graad van resistentie specifiek voor stavudine.
Klinische effectiviteit
Zerit is bestudeerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen als didanosine, lamivudine, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz en nelfinavir.
Studie AI455-099 was een 48-weekse, gerandomiseerde, dubbel-blinde studie met Zerit (40 mg tweemaal daags), in combinatie met lamivudine (150 mg tweemaal daags) en efavirenz (600 mg eenmaal daags), in 391 niet-voorbehandelde patiënten, met een mediane hoeveelheid CD4 cellen van 272 cellen/mm3 (61 tot 1.215 cellen/mm3) en een mediane plasma HIV-1 RNA van 4,80 log10 kopiën/ml (2,6 tot 5,9 log10 kopieën/ml) als uitgangswaarde.
De patiënten waren voornamelijk mannelijk (70%) en niet-blank (58%) met een mediane leeftijd van 33 jaar (18 tot 68 jaar).
Studie AI455-096 was een 48-weekse, gerandomiseerde, dubbel-blinde studie met Zerit(40 mg tweemaal daags), in combinatie met lamivudine (150 mg tweemaal daags) en efavirenz (600 mg eenmaal daags), in 76 niet-voorbehandelde patiënten, met een mediane hoeveelheid CD4 cellen van 261 cellen/mm3 (63 tot 962 cellen/mm3) en een mediane plasma HIV-1 RNA van 4,63 log10 kopiën/ml (3,0 tot 5,9 log10 kopieën/ml) als uitgangswaarde.
De patiënten waren voornamelijk mannelijk (76%) en blank (66%) met een mediane leeftijd van 34 jaar (22 tot 67 jaar).
De resultaten van AI455-099 en AI455-096 zijn vermeld in onderstaande tabel:
Studie
Percentage van de Percentage van de HIV-RNA patiënten met patiënten met Gemiddelde
CD4 Gemiddelde
AI455-099 (48 weken)b
HIV-RNA HIV-RNA < 400 kopieën/ml < 50 kopieën/ml Behandelrespons Behandelrespons (%) a (%) a
verandering ten verandering ten opzichte van de opzichte van de uitgangswaarde uitgangswaarde (log10 (cellen/mm3) kopieën/ml)
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 391) AI455-096 (48 weken) b
73 55
-2,83 +182
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 76) a
66 38
-2,64 +195
Percentage van de patiënten met HIV-RNA < 400 k/ml of < 50 k/ml die niet voldoen aan enig criterium voor het falen van de behandeling inclusief de aanwezigheid van een nieuwe AIDS- definiërende diagnose b Deze studies waren ontworpen om twee formuleringen van Zerit te vergelijken.
Alleen de gegevens van de in de handel zijnde formulering is gepresenteerd.
Bij adolescenten, kinderen en baby's wordt het gebruik van stavudine ondersteund door bewijs van adequate en goed-gecontroleerde studies in volwassenen met aanvullende farmacokinetische gegevens en gegevens over veiligheid in pediatrische patiënten (zie ook de rubrieken 4.8 en 5.2).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Volwassenen
10 Absorptie: de absolute biologische beschikbaarheid bedraagt 86±18%.
Na meervoudige orale toediening van 0,5-0,67 mg/kg, bedroeg de Cmax 810±175 ng/ml.
Cmax en AUC namen proportioneel toe met de dosering over het bereik: intraveneus 0,0625-0,75 mg/kg en oraal 0,033-4,0 mg/kg.
Bij acht patiënten die tweemaal daags 40 mg kregen in nuchtere toestand, was de AUC0-12uur tijdens steady-state 1284±227 ng.h/ml (18%) (gemiddelde ± SD [%CV]), de Cmax was 536±146 ng/ml (27%) en de Cmin was 9±8 ng/ml (89%).
Een onderzoek bij asymptomatische patiënten toonde aan dat de systemische blootstelling gelijk is terwijl de Cmax lager is en de Tmax is verlengd als stavudine toegediend wordt tijdens een gestandaardiseerd maal met een hoog vetgehalte in vergelijking met nuchtere omstandigheden.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Distributie: het schijnbaar verdelingsvolume in ‘ steady state’ is 46±21 l.
Het was niet mogelijk om de spiegels van stavudine in de cerebrospinale vloeistof (CSF) te detecteren tot tenminste 2 uur na orale toediening.
Vier uur na toediening was de verhouding in cerebrospinaal vocht/plasma 0,39±0,06.
Er treedt geen significante ophoping van stavudine op na herhaalde toediening elke 6, 8 of 12 uur.
De binding van stavudine aan serumeiwitten was verwaarloosbaar bij concentraties van 0,01 tot 11,4 μ g/ml.
De verdeling van stavudine is gelijkmatig over rode bloedcellen en plasma.
Metabolisme: het metabolisme van stavudine in de mens is niet opgehelderd.
Studies in apen indiceren dat de ongeveer 50% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden, het overige deel wordt gehydrolyseerd tot thymine en suiker.
Eliminatie: de terminale eliminatiehalfwaardetijd is 1,3±0,2 uur na een éénmalige toediening en 1,4±0,2 uur na meervoudige doseringen en is onafhankelijk van de dosis.
In vitro heeft stavudinetrifosfaat een intracellulaire halfwaardetijd van 3,5 uur in CEM T-cellen (een humane lymfoblastoïde cellijn) en perifere mononucleaire bloedcellen, hetgeen een tweemaal daagse dosering ondersteunt.
De totale klaring van stavudine bedraagt 594±164 ml/min en de renale klaring bedraagt 237±98 ml/min, wat wijst op actieve tubulaire secretie naast glomerulaire filtratie.
Na i.v. toediening wordt 42±7% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na enkelvoudige en meervoudige orale toediening bedragen de corresponderende waarden respectievelijk 34±5% en 40±12%.
De overige 60% van het geneesmiddel wordt vermoedelijk geëlimineerd via endogene wegen.
De halfwaardetijd van stavudine is ongeveer 2 uur.
De farmacokinetiek van stavudine was onafhankelijk van de tijd, aangezien de ratio tussen AUC(ss) tijdens steady state en de AUC(0-t) na de eerste dosis ongeveer 1 bedroeg.
Farmacokinetische parameters betreffende stavudine vertonen weinig intra- en inter-individuele variatie; na orale toediening gewoonlijk respectievelijk ongeveer 15% en 25%.
Speciale populaties
Adolescenten, kinderen en baby's: de totale blootstelling aan stavudine was vergelijkbaar wanneer adolescenten, kinderen en baby's ≥ 14 dagen een dosis van 2 mg/kg/dag en volwassenen een dosis van 1 mg/kg/dag kregen.
De schijnbare klaring na orale toediening was ongeveer 14 ml/min/kg bij kinderen tussen de 5 weken en 15 jaar oud, 12 ml/min/kg bij baby's tussen de 14 en 28 dagen, en 5 ml/min/kg bij baby's op de dag van de geboorte.
Twee tot drie uur na dosisinname, varieerden stavudine CSF/plasma ratio's van 16% tot 125% (gemiddelde 59% ± 35%).
Nierinsufficiëntie: de klaring van stavudine vermindert naarmate de creatinineklaring vermindert; daarom wordt aanbevolen de dosis Zerit aan te passen bij patiënten met verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie: de farmacokinetiek van stavudine bij patiënten met een verstoorde leverfunctie was identiek aan die bij patiënten met normale leverfunctie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gegevens bij dieren tonen embryo-foetale toxiciteit aan bij zeer hoge expositie.
Een ex vivo studie waarbij een voldragen humaan placentamodel werd gebruikt, liet zien dat stavudine de foetale
11 circulatie bereikt door eenvoudige diffusie.
Een studie bij ratten toonde ook passage van stavudine door de placenta, met een foetale weefselconcentratie van ongeveer 50% van die van de concentratie in het bloed van de moeder.
Stavudine was genotoxisch in in vitro testen met humane lymfocyten met trifosforyleringsactiviteit (waarin geen “ no-effect” niveau werd vastgesteld), of in muizen fibroblasten, en in een in vivo test voor chromosomale afwijkingen.
Soortgelijke effecten zijn gezien voor andere nucleoside-analoga.
Stavudine was carcinogeen bij muizen (levertumoren) en ratten (levertumoren: cholangiocellulair, hepatocellulair, gemengd hepatocholangiocellulair, en/of vasculair; en carcinomen in de urineblaas) bij zeer hoge blootstelling.
Er werd geen carcinogeniteit bemerkt bij doses van 400 mg/kg/dag bij muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten, hetgeen correspondeert met blootstelling van respectievelijk 39 tot 168 keer de humane blootstelling en een niet-significant carcinogeen potentieel van stavudine in klinische therapie suggereert.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Lactose Magnesiumstearaat Microkristallijne cellulose Natriumzetmeelglycolaat
Capsulehuls:
Gelatine IJzeroxide kleurstof (E172) Siliciumdioxide Natriumlaurylsulfaat Titaandioxide (E171)
De capsulehulzen zijn bedrukt met eetbare zwarte drukinkt bevattende:
Shellac Propyleenglycol Gezuiverd water Kaliumhydroxide IJzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyethyleen fles met hoge dichtheid (HDPE), voorzien van een kinderveilige schroefdop (60 harde capsules per fles), of
12 ACLAR/aluminium doordrukstrips met 14 harde capsules per strip en 4 strips per doos (56 harde capsules).
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/009/001 - 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
08 mei 1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
08 juni 2006
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{maand jaar}
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 20 mg harde capsule
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 20 mg stavudine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De harde capsule is bruin, ondoorzichtig en op de ene helft bedrukt met "BMS" boven een BMS code "1965" en met "20" op de andere helft.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Zerit is bestemd voor de behandeling van patiënten met een HIV-infectie als onderdeel van antivirale combinatietherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Oraal gebruik
De behandeling dient ingesteld te worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-infectie (zie ook rubriek 4.4).
Volwassenen: de aanbevolen dosis is:
Gewicht van de patiënt < 60 kg ≥ 60 kg
Zerit dosis 30 mg tweemaal daags (elke 12 uur) 40 mg tweemaal daags
Adolescenten, kinderen en baby's ouder dan 3 maanden: de aanbevolen dosis is:
Gewicht van de patiënt < 30 kg ≥ 30 kg
Zerit dosis 1 mg/kg tweemaal daags (elke 12 uur) de dosering voor volwassenen
Voor optimale absorptie dient Zerit op een lege maag te worden ingenomen (tenminste 1 uur voor de maaltijd), maar indien dit niet mogelijk is kan Zerit met een lichte maaltijd worden ingenomen.
Zerit kan ook toegediend worden door de harde capsule voorzichtig te openen en de inhoud met voedsel te mengen.
Baby's jonger dan 3 maanden: hiervoor wordt verwezen naar de Samenvatting van de Product Kenmerken van de poeder voor drank formulering.
Ouderen:
Zerit is niet specifiek onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Dosisaanpassingen
Perifere neuropathie: als zich symptomen van perifere neuropathie ontwikkelen (meestal gekarakteriseerd door aanhoudende gevoelloosheid, tinteling of pijn in de voeten en/of handen) (zie rubriek 4.4), dienen patiënten te worden overgezet op een alternatief behandelingsregime, indien
14 geschikt.
In de zeldzame gevallen waarin dit niet in aanmerking komt, kan verlaging van de stavudine dosis worden overwogen, terwijl de symptomen van perifere neuropathie goed in de gaten worden gehouden en er voldoende virologische suppressie wordt bereikt.
De mogelijke voordelen van een doseringsverlaging moeten per geval worden afgewogen tegen de risico's, die door deze maatregel kunnen ontstaan (lagere intracellulaire concentraties).
Verminderde leverfunctie: een aanpassing van de aanvangsdosis is niet nodig.
Verminderde nierfunctie: de volgende doseringen worden aanbevolen:
Zerit dosis (op geleide van de creatinine klaring)
Gewicht van de patiënt
26-50 ml/min
≤ 25 ml/min (inclusief dialysepatiënten *)
< 60 kg ≥ 60 kg
15 mg tweemaal daags 20 mg tweemaal daags
15 mg elke 24 uur 20 mg elke 24 uur
* Dialysepatiënten dienen Zerit na de dialyse in te nemen, en op hetzelfde tijdstip op niet-dialyse dagen.
Omdat excretie via de urine ook bij pediatrische patiënten de belangrijkste eliminatie route is, kan de klaring van stavudine veranderen in pediatrische patiënten met verminderde nierfunctie.
Alhoewel er onvoldoende gegevens zijn om een specifieke dosisaanpassing van Zerit in deze patiënten populatie aan te bevelen, moet een reductie van de dosis en/of een toename van de doseerintervallen worden overwogen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor stavudine of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Perifere neuropathie: patiënten met perifere neuropathie in de anamnese hebben een verhoogd risico om neuropathie te ontwikkelen.
Als Zerit bij deze patiënten moet worden toegediend, is zorgvuldige klinische monitoring essentieel.
Symptomen van perifere neuropathie worden gekarakteriseerd door aanhoudende gevoelloosheid, tinteling of pijn in de voeten en/of handen.
Pancreatitis: patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis hadden een incidentie van ongeveer 5% bij gebruik van Zerit, vergeleken met ongeveer 2% bij patiënten zonder deze voorgeschiedenis.
Patiënten met een hoog risico op pancreatitis of die producten gebruiken die zijn geassocieerd met pancreatitis dienen streng gecontroleerd te worden op symptomen van deze aandoening.
Melkzuuracidose: melkzuuracidose, meestal geassocieerd met hepatomegalie en hepatische steatosis, is gerapporteerd met het gebruik van nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's).
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactacidemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), aspecifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of diepe ademhaling) of neurologische symptomen (waaronder spierzwakte).
Melkzuuracidose heeft een hoge mortaliteit tot gevolg en kan worden geassocieerd met pancreatitis, leverfalen, nierfalen of spierverlamming.
Melkzuuracidose trad gewoonlijk na een paar maanden behandeling op.
Behandeling met NRTI's dient gestaakt te worden in geval van symptomatische hyperlactacidemie en metabole/melkzuuracidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer NRTI's worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder dikke vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (waaronder bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten, die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met interferon alfa en ribavirine kunnen een speciaal risico hebben.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gevolgd (Zie ook rubriek 4.6).
15 Leverziekte: hepatitis of leverfalen, die in sommige gevallen fataal was, is gemeld.
De veiligheid en werkzaamheid van stavudine zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
In het geval van snel stijgende transaminasespiegels (ALT/AST > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarden), dient staken van de behandeling met Zerit en ieder mogelijk hepatotoxische geneesmiddel overwogen te worden.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Lipodystrofie en metabole afwijkingen:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Er is bewijs dat mitochondriale DNA toxiciteit geassocieerd kan worden met specifieke kenmerken van lipatrofie bij patiënten die stavudine gebruiken.
Dit dient mee te worden genomen in de overweging om combinatietherapie met stavudine te starten.
Osteonecrose: hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Oudere personen: het gebruik van Zerit bij personen ouder dan 65 jaar werd niet specifiek onderzocht.
Kinderen jonger dan 3 maanden: veiligheidsgegevens van klinische studies met een behandelingsduur tot 6 weken bij 179 pasgeborenen en kinderen jonger dan 3 maanden zijn beschikbaar (zie rubriek 4.8).
Speciale aandacht dient te worden besteed aan de antiretrovirale behandelingshistorie en het resistentieprofiel van de HIV-stam bij de moeder.
16 Mitochondriale dysfunctie: nucleoside en nucleotide analogen toonden in vitro en in vivo dat zij in variërende mate mitochondriale schade veroorzaken.
Er zijn meldingen van mitochondriale dysfunctie bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside nucleoside analogen (zie ook rubriek 4.8).
De belangrijkste gemelde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactacidemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele later optredende neurologische stoornissen zijn gemeld (hypertonie, convulsies, afwijkend gedrag).
Of deze neurologische stoornissen voorbijgaand of permanent zijn is thans onbekend.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside en nucleotide analogen, ook HIV-negatieve kinderen, dienen klinische en laboratorium nacontroles te krijgen en indien er relevante signalen of symptomen zijn, volledig te worden onderzocht op mogelijke mitochondriale dysfunctie.
Deze bevindingen beïnvloeden niet de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale behandeling bij zwangere vrouwen ter preventie van verticale overbrenging van HIV.
Niet aanbevolen combinaties: pancreatitis (fatale en niet fatale) en perifere neuropathie (ernstig in sommige gevallen) zijn gemeld in HIV-geïnfecteerde patiënten behandeld met stavudine in combinatie met hydroxyurea and didanosine.
Hepatotoxiciteit en leverfalen resulterend in overlijden werden gemeld gedurende postmarketing surveillance studies in HIV-geinfecteerde patiënten die behandeld werden met antiretrovirale middelen en hydroxyurea en didanosine.
Daarom dient hydroxyurea niet gebruikt te worden in de behandeling van HIV infecties.
Lactose intolerantie: de capsule bevat lactose (180 mg).
Patiënten met zeldzame erfelijke galactose- intolerantie problemen, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Aangezien stavudine actief wordt uitgescheiden door de niertubuli, is interactie mogelijk met andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, b.v. met trimethoprim.
Er is echter geen klinisch relevante farmacokinetische interactie gezien met lamivudine.
Zidovudine en stavudine worden gefosforyleerd door het cellulaire enzym (thymidine kinase), dat bij voorkeur zidovudine fosforyleert, waardoor de fosforylering van stavudine tot de actieve trifosfaat vorm afneemt.
Het wordt daarom niet aanbevolen om zidovudine in combinatie met stavudine te gebruiken.
In vitro studies geven aan dat de activatie van stavudine wordt geremd door doxorubicine en ribavirine, maar niet door andere geneesmiddelen, die gebruikt worden bij HIV-infectie en die op een zelfde manier worden gefosforyleerd, bijvoorbeeld didanosine, zalcitabine, ganciclovir en foscarnet.
Daarom dient men voorzichtig te zijn met gelijktijdige toediening van stavudine en doxorubicine of ribavirine.
De invloed van stavudine op de fosforyleringskinetiek van nucleoside analogen andere dan zidovudine is niet onderzocht.
Klinisch significante interacties van stavudine of stavudine plus didanosine met nelfinavir zijn niet waargenomen.
Stavudine remt de belangrijke cytochroom P450 isovormen CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4 niet; daarom is het onwaarschijnlijk dat er klinisch significante geneesmiddelinteracties optreden met geneesmiddelen, die via deze routes gemetaboliseerd worden.
Omdat stavudine niet aan eiwitten gebonden wordt, is het niet te verwachten dat het de farmacokinetiek van eiwitgebonden geneesmiddelen beïnvloedt.
Er zijn geen formele studies gedaan naar interacties met andere geneesmiddelen.
17 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zerit dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zwangere vrouwen is beperkt, maar aangeboren abnormaliteiten en miskramen zijn gemeld.
In studie AI455-094, uitgevoerd in Zuid-Afrika, zijn 362 moeder-kind paren geïncludeerd in een van moeder-naar-kind-transmissie preventiestudie.
Behandelings-naïeve zwangere vrouwen werden opgenomen in de studie bij een zwangerschapsduur van 34-36 weken en kregen antiretrovirale behandeling tot de bevalling.
Antiretrovirale profylaxe, identiek aan de middelen gegeven aan de moeder, werd binnen 36 uur na de geboorte aan de pasgeborene gegeven en gedurende 6 weken gecontinueerd.
In de stavudine bevattende armen werden de neonaten gedurende 6 weken behandeld met stavudine 1 mg/kg tweemaal daags.
De volgduur was tot de leeftijd van 24 weken.
De moeder-kind paren werden gerandomiseerd voor het krijgen van stavudine (N= 91), didanosine (N= 94), stavudine + didanosine (N= 88) of zidovudine (N= 89).
De 95% betrouwbaarheidsintervallen van de moeder-naar-kind-transmissie cijfers waren 5,4-19,3% (stavudine); 5,2-18,7% (didanosine); 1,3-11,2% (stavudine + didanosine) en 1,9-12,6% voor zidovudine.
Voorlopige veiligheidsgegevens van deze studie (zie ook rubriek 4.8), toonden een toename van de kindermortaliteit bij de stavudine + didanosine (10%) behandelingsgroep vergeleken met de stavudine (2%), didanosine (3%) of zidovudine (6%) groepen, met een hogere incidentie van doodgeborenen in de stavudine + didanosine groep.
Gegevens over het melkzuur in het bloed werden in deze studie niet verzameld.
Echter, melkzuuracidose (zie rubriek 4.4), soms dodelijk, is gemeld bij zwangere vrouwen die de combinatie van didanosine en stavudine kregen met of zonder andere anti-retrovirale behandeling.
Embryo-foetale toxiciteit is alleen opgemerkt bij hogere doseringen in dieren.
Preklinische studies lieten een passage van stavudine door de placenta zien (zie rubriek 5.3).
Totdat aanvullende gegevens beschikbaar komen dient Zerit alleen na zorgvuldige overweging tijdens de zwangerschap gegeven te worden; er is onvoldoende informatie om Zerit voor de preventie van transmissie van HIV van moeder-naar-kind aan te bevelen.
Verder dient de combinatie van stavudine en didanosine met voorzichtigheid te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en wordt het alleen aanbevolen indien het potentiële voordeel duidelijk zwaarder weegt dan het potentiële risico.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen hun kind in geen geval borstvoeding dienen te geven om overdracht van HIV te vermijden.
De beschikbare gegevens over de excretie van stavudine in menselijke moedermelk zijn ontoereikend om het risico voor het kind te beoordelen.
Studies bij zogende ratten toonden aan dat stavudine in de moedermelk uitgescheiden wordt.
Daarom dienen moeders aangeraden te worden de borstvoeding te stoppen vóór een behandeling met Zerit.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen van stavudine is het onwaarschijnlijk dat Zerit de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen nadelig beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen: uitgebreide ervaring met de veiligheid is beschikbaar voor Zerit gebruikt als monotherapie en in combinatietherapieën.
Veel van de ernstige bijwerkingen van stavudine, stemmen overeen met het verloop van de HIV-infectie, of met de bijwerkingen van de gelijktijdige behandelingen.
18 Perifere neuropathie:
In combinatie studies van Zerit met lamivudine plus efavirenz, was de frequentie van perifere neurologische symptomen 19% (6% matig tot ernstig), met een percentage van discontinuering toe te schrijven aan neuropathie van 2%.
Dosisgerelateerde perifere neuropathie trad op in onderzoeken met Zerit (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten ervaren meestal verlichting van de symptomen na verlaging of onderbreking van de dosis.
Pancreatitis: pancreatitis, incidenteel fataal, is gerapporteerd bij 2-3% van de patiënten, die in klinische studies met monotherapie opgenomen werden (zie rubriek 4.4).
Pancreatitis werd gemeld in < 1% van de patiënten in studies met Zerit in combinatietherapie.
Melkzuuracidose: gevallen van melkzuuracidose, soms fataal, meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld na gebruik van nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Hepatitis of leverfalen, in sommige gevallen fataal, is gemeld met het gebruik van stavudine en met andere nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom:Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie sectie 4.4).
Lipodystrofie en metabole afwijkingen:
Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4)
De frequentie van de hieronder genoemde bijwerkingen is gebaseerd op de volgende categorisatie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen (matig tot ernstig) zijn gemeld voor 467 patiënten, die behandeld zijn met Zerit in combinatie met lamivudine en efavirenz in twee gerandomiseerde klinische onderzoeken en een lopende lange-termijn follow-up studie (totale follow-up: mediaan 56 weken zich uitstrekkend tot 119 weken).
De volgende bijwerkingen, die volgens de onderzoeker mogelijk in verband gebracht konden worden met het studieregime, zijn vaak voorgekomen:
19 Endocriene aandoeningen:
soms: gynaecomastie
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: diarree; buikpijn; misselijkheid; dyspepsie soms: pancreatitis; braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid soms: asthenie
Lever- en galaandoeningen:
soms: hepatitis of geelzucht
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
vaak: lipatrofie *, lipodystrofie soms: melkzuuracidose (in sommige gevallen gepaard gaande met spierzwakte); anorexia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
soms: arthralgie, myalgie
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: perifere neurologische symptomen, inclusief perifere neuropathie; paresthesie en perifere neuritis; duizeligheid; abnormale dromen; hoofdpijn; slapeloosheid; abnormale gedachten; slaperigheid
Psychische stoornissen:
vaak: depressie soms: angst; emotionele labiliteit
Huid- en onderhuidaandoeningen:
vaak: uitslag; pruritus soms: urticaria
* Lipatrofie werd gezien in een lange termijn follow-up studie van stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz (totale follow-up: mediaan 148 weken, maximum van 207 weken).
Discontinuering toe te schrijven aan bijwerkingen was 7% bij patiënten die werden behandeld met Zerit.
Laboratoriumafwijkingen, die in deze twee onderzoeken en in een lopend follow-up onderzoek gemeld zijn, betroffen verhogingen van ALT (> 5 x ULN) in 3%, van AST (> 5 x ULN) in 3% en van lipase (≥ 2,1 ULN) in 3% van de patiënten in de Zerit groep.
Neutropenie (< 750 cellen/mm3) werd gemeld bij 5%, trombocytopenie (plaatjes < 50.000/mm3) bij 2% en laag hemoglobine (< 8 g/dl) bij minder dan 1% van de patiënten die Zerit ontvingen.
Macrocytose was in deze studies niet onderzocht, maar bleek in een eerder onderzoek geassocieerd te worden met het gebruik van Zerit (MCV > 112 fl trad op bij 30% van de patiënten, die werden behandeld met Zerit).
Adolescenten, kinderen en baby's: ongewenste effecten en ernstige afwijkingen in de laboratoriumwaarden, die werden gemeld voor pediatrische patiënten, in leeftijd varierend van de geboorte tot adolescentie, die stavudine kregen in klinische studies, waren over het algemeen hetzelfde in type en frequentie als bij volwassenen.
Echter, klinisch significante perifere neuropathie is minder frequent.
Deze studies omvatten ACTG 240, waar 105 pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 6 jaar Zerit 2 mg/kg/dag kregen voor een mediaan van 6,4 maanden; een gecontroleerd klinisch onderzoek waar 185 pasgeborenen Zerit 2 mg/kg/dag als monotherapie of in combinatie met didanosine kregen van de geboorte tot de leeftijd van 6 weken; en een klinisch onderzoek waar 8 pasgeborenen Zerit 2 mg/kg/dag in combinatie met didanosine en nelfinavir kregen van de geboorte tot de leeftijd van 4 weken.
In studie AI455-094 (zie ook rubriek 4.6), was de follow-up periode voor de veiligheid beperkt tot slechts 6 maanden, welke niet toereikend kan zijn om lange-termijn gegevens over neurologische bijwerkingen en mitochondriale toxiciteit te vergaren.
Relevante niveau 3-4 afwijkingen in de
20 laboratoriumwaarden bij de 91 met stavudine behandelde kinderen waren: lage neutrofielen bij 7%, laag hemoglobine bij 1%, ALT toename bij 1% en geen lipase afwijkingen.
Gegevens van melkzuur in het bloed werden niet verzameld.
Er werden geen opmerkelijke verschillen in de frequentie van bijwerkingen gezien tussen de behandelingsgroepen.
Er was echter een toegenomen kindermortaliteit in de stavudine + didanosine (10%) behandelingsgroep in vergelijking met de stavudine (2%), didanosine (3%) of zidovudine (6%) groepen, met een hogere incidentie van doodgeborenen in de stavudine + didanosine groep.
Post-marketing
De volgende verschijnselen zijn spontaan gemeld tijdens post-marketing ervaring:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
onbekende frequentie: trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
vaak: asymptomatische hyperlactacidemie, onbekende frequentie: melkzuuracidose
Lever- en galaandoeningen:
onbekende frequentie: leverfalen, hepatitis en hepatische steatosis
Zenuwstelselaandoeningen:
onbekende frequentie: spierzwakte (meestal gemeld in de context van symptomatische hyperlactacidemie of melkzuuracidose syndroom)
Mitochondriale dysfunctie: onderzoek van de postmarketing veiligheids database toont dat bijwerkingen die indicatief zijn voor mitochondriale dysfunctie gemeld zijn in de aan één of meer nucleoside analogen blootgestelde neonaten- en kinderpopulatie (zie ook rubriek 4.4).
De HIV status van pasgeborenen en baby's ≤ 3 maanden oud was negatief, voor oudere kinderen neigde deze naar positief.
Het bijwerkingenprofiel voor pasgeborenen en baby's ≤ 3 maanden toonde een toename in melkzuurspiegels, neutropenie, anemie, thrombocytopenie, toename van levertransaminases en toename van lipiden, inclusief hypertriglyceridemie.
Het aantal meldingen voor oudere kinderen was te klein om een patroon te kunnen identificeren
4.9 Overdosering
Uit ervaring bij volwassenen, die behandeld werden met een dosering die opliep tot 12 maal de aanbevolen dagdosering, bleek geen acute toxiciteit.
Complicaties van chronische overdosering kan perifere neuropathie en hepatische dysfunctie omvatten.
De gemiddelde klaring bij hemodialyse is 120 ml/min.
De bijdrage hiervan aan de totale uitscheiding in een situatie van overdosering is onbekend.
Het is niet bekend of stavudine door peritoneaaldialyse wordt verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Nucleoside reverse transcriptaseremmer, ATC-code:
J05AF04.
Stavudine, een analoog van thymidine, is een antiviraal middel met in vitro activiteit tegen HIV in menselijke cellen.
Het wordt door cellulaire kinasen gefosforyleerd tot stavudinetrifosfaat dat het HIV reverse-transcriptase inhibeert door competitie met het natuurlijke substraat, thymidinetrifosfaat.
Tevens remt het de synthese van viraal DNA door het veroorzaken van beëindiging van de DNA keten door een gebrek aan de 3'-hydroxylgroep, die nodig is voor verlenging van het DNA.
Cellulair DNA polymerase γ is ook gevoelig voor remming door stavudinetrifosfaat, terwijl de cellulair polymerasen α en β worden geremd bij concentraties van respectievelijk het 4.000-voudige en het 40-voudige dan die nodig zijn om het HIV-reverse transcriptase te remmen.
21 Stavudine behandeling kan selecteren voor mutaties geassocieerd met zidovudine resistentie en/of deze in stand houden.
Isolaten die deze mutaties bevatten blijven gevoelig voor stavudine.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
De activiteit van stavudine wordt beïnvloed door multi-geneesmiddel resistentie mutaties zoals Q151 M.
Een meer dan 10-voudig afgenomen gevoeligheid voor stavudine is gemeld voor sommige stammen met verminderde gevoeligheid voor zidovudine en lamivudine.
In vivo zijn geen mutaties bekend geworden die zijn geassocieerd met een hoge graad van resistentie specifiek voor stavudine.
Klinische effectiviteit
Zerit is bestudeerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen als didanosine, lamivudine, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz en nelfinavir.
Studie AI455-099 was een 48-weekse, gerandomiseerde, dubbel-blinde studie met Zerit (40 mg tweemaal daags), in combinatie met lamivudine (150 mg tweemaal daags) en efavirenz (600 mg eenmaal daags), in 391 niet-voorbehandelde patiënten, met een mediane hoeveelheid CD4 cellen van 272 cellen/mm3 (61 tot 1.215 cellen/mm3) en een mediane plasma HIV-1 RNA van 4,80 log10 kopiën/ml (2,6 tot 5,9 log10 kopieën/ml) als uitgangswaarde.
De patiënten waren voornamelijk mannelijk (70%) en niet-blank (58%) met een mediane leeftijd van 33 jaar (18 tot 68 jaar).
Studie AI455-096 was een 48-weekse, gerandomiseerde, dubbel-blinde studie met Zerit(40 mg tweemaal daags), in combinatie met lamivudine (150 mg tweemaal daags) en efavirenz (600 mg eenmaal daags), in 76 niet-voorbehandelde patiënten, met een mediane hoeveelheid CD4 cellen van 261 cellen/mm3 (63 tot 962 cellen/mm3) en een mediane plasma HIV-1 RNA van 4,63 log10 kopiën/ml (3,0 tot 5,9 log10 kopieën/ml) als uitgangswaarde.
De patiënten waren voornamelijk mannelijk (76%) en blank (66%) met een mediane leeftijd van 34 jaar (22 tot 67 jaar).
De resultaten van AI455-099 en AI455-096 zijn vermeld in onderstaande tabel:
Studie
Percentage van de Percentage van de HIV-RNA patiënten met patiënten met Gemiddelde
CD4 Gemiddelde
AI455-099 (48 weken)b
HIV-RNA HIV-RNA < 400 kopieën/ml < 50 kopieën/ml Behandelrespons Behandelrespons (%) a (%) a
verandering ten verandering ten opzichte van de opzichte van de uitgangswaarde uitgangswaarde (log10 (cellen/mm3) kopieën/ml)
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 391) AI455-096 (48 weken) b
73 55
-2,83 +182
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 76) a
66 38
-2,64 +195
Percentage van de patiënten met HIV-RNA < 400 k/ml of < 50 k/ml die niet voldoen aan enig criterium voor het falen van de behandeling inclusief de aanwezigheid van een nieuwe AIDS- definiërende diagnose b Deze studies waren ontworpen om twee formuleringen van Zerit te vergelijken.
Alleen de gegevens van de in de handel zijnde formulering is gepresenteerd.
Bij adolescenten, kinderen en baby's wordt het gebruik van stavudine ondersteund door bewijs van adequate en goed-gecontroleerde studies in volwassenen met aanvullende farmacokinetische gegevens en gegevens over veiligheid in pediatrische patiënten (zie ook de rubrieken 4.8 en 5.2).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Volwassenen
22 Absorptie: de absolute biologische beschikbaarheid bedraagt 86±18%.
Na meervoudige orale toediening van 0,5-0,67 mg/kg, bedroeg de Cmax 810±175 ng/ml.
Cmax en AUC namen proportioneel toe met de dosering over het bereik: intraveneus 0,0625-0,75 mg/kg en oraal 0,033-4,0 mg/kg.
Bij acht patiënten die tweemaal daags 40 mg kregen in nuchtere toestand, was de AUC0-12uur tijdens steady-state 1284±227 ng.h/ml (18%) (gemiddelde ± SD [%CV]), de Cmax was 536±146 ng/ml (27%) en de Cmin was 9±8 ng/ml (89%).
Een onderzoek bij asymptomatische patiënten toonde aan dat de systemische blootstelling gelijk is terwijl de Cmax lager is en de Tmax is verlengd als stavudine toegediend wordt tijdens een gestandaardiseerd maal met een hoog vetgehalte in vergelijking met nuchtere omstandigheden.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Distributie: het schijnbaar verdelingsvolume in ‘ steady state’ is 46±21 l.
Het was niet mogelijk om de spiegels van stavudine in de cerebrospinale vloeistof (CSF) te detecteren tot tenminste 2 uur na orale toediening.
Vier uur na toediening was de verhouding in cerebrospinaal vocht/plasma 0,39±0,06.
Er treedt geen significante ophoping van stavudine op na herhaalde toediening elke 6, 8 of 12 uur.
De binding van stavudine aan serumeiwitten was verwaarloosbaar bij concentraties van 0,01 tot 11,4 μ g/ml.
De verdeling van stavudine is gelijkmatig over rode bloedcellen en plasma.
Metabolisme: het metabolisme van stavudine in de mens is niet opgehelderd.
Studies in apen indiceren dat de ongeveer 50% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden, het overige deel wordt gehydrolyseerd tot thymine en suiker.
Eliminatie: de terminale eliminatiehalfwaardetijd is 1,3±0,2 uur na een éénmalige toediening en 1,4±0,2 uur na meervoudige doseringen en is onafhankelijk van de dosis.
In vitro heeft stavudinetrifosfaat een intracellulaire halfwaardetijd van 3,5 uur in CEM T-cellen (een humane lymfoblastoïde cellijn) en perifere mononucleaire bloedcellen, hetgeen een tweemaal daagse dosering ondersteunt.
De totale klaring van stavudine bedraagt 594±164 ml/min en de renale klaring bedraagt 237±98 ml/min, wat wijst op actieve tubulaire secretie naast glomerulaire filtratie.
Na i.v. toediening wordt 42±7% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na enkelvoudige en meervoudige orale toediening bedragen de corresponderende waarden respectievelijk 34±5% en 40±12%.
De overige 60% van het geneesmiddel wordt vermoedelijk geëlimineerd via endogene wegen.
De halfwaardetijd van stavudine is ongeveer 2 uur.
De farmacokinetiek van stavudine was onafhankelijk van de tijd, aangezien de ratio tussen AUC(ss) tijdens steady state en de AUC(0-t) na de eerste dosis ongeveer 1 bedroeg.
Farmacokinetische parameters betreffende stavudine vertonen weinig intra- en inter-individuele variatie; na orale toediening gewoonlijk respectievelijk ongeveer 15% en 25%.
Speciale populaties
Adolescenten, kinderen en baby's: de totale blootstelling aan stavudine was vergelijkbaar wanneer adolescenten, kinderen en baby's ≥ 14 dagen een dosis van 2 mg/kg/dag en volwassenen een dosis van 1 mg/kg/dag kregen.
De schijnbare klaring na orale toediening was ongeveer 14 ml/min/kg bij kinderen tussen de 5 weken en 15 jaar oud, 12 ml/min/kg bij baby's tussen de 14 en 28 dagen, en 5 ml/min/kg bij baby's op de dag van de geboorte.
Twee tot drie uur na dosisinname, varieerden stavudine CSF/plasma ratio's van 16% tot 125% (gemiddelde 59% ± 35%).
Nierinsufficiëntie: de klaring van stavudine vermindert naarmate de creatinineklaring vermindert; daarom wordt aanbevolen de dosis Zerit aan te passen bij patiënten met verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie: de farmacokinetiek van stavudine bij patiënten met een verstoorde leverfunctie was identiek aan die bij patiënten met normale leverfunctie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gegevens bij dieren tonen embryo-foetale toxiciteit aan bij zeer hoge expositie.
Een ex vivo studie waarbij een voldragen humaan placentamodel werd gebruikt, liet zien dat stavudine de foetale
23 circulatie bereikt door eenvoudige diffusie.
Een studie bij ratten toonde ook passage van stavudine door de placenta, met een foetale weefselconcentratie van ongeveer 50% van die van de concentratie in het bloed van de moeder.
Stavudine was genotoxisch in in vitro testen met humane lymfocyten met trifosforyleringsactiviteit (waarin geen “ no-effect” niveau werd vastgesteld), of in muizen fibroblasten, en in een in vivo test voor chromosomale afwijkingen.
Soortgelijke effecten zijn gezien voor andere nucleoside-analoga.
Stavudine was carcinogeen bij muizen (levertumoren) en ratten (levertumoren: cholangiocellulair, hepatocellulair, gemengd hepatocholangiocellulair, en/of vasculair; en carcinomen in de urineblaas) bij zeer hoge blootstelling.
Er werd geen carcinogeniteit bemerkt bij doses van 400 mg/kg/dag bij muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten, hetgeen correspondeert met blootstelling van respectievelijk 39 tot 168 keer de humane blootstelling en een niet-significant carcinogeen potentieel van stavudine in klinische therapie suggereert.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Lactose Magnesiumstearaat Microkristallijne cellulose Natriumzetmeelglycolaat
Capsulehuls:
Gelatine IJzeroxide kleurstof (E172) Siliciumdioxide Natriumlaurylsulfaat Titaandioxide (E171)
De capsulehulzen zijn bedrukt met eetbare zwarte drukinkt bevattende:
Shellac Propyleenglycol Gezuiverd water Kaliumhydroxide IJzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyethyleen fles met hoge dichtheid (HDPE), voorzien van een kinderveilige schroefdop (60 harde capsules per fles), of
24 ACLAR/aluminium doordrukstrips met 14 harde capsules per strip en 4 strips per doos (56 harde capsules).
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/009/003 - 004
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
08 mei 1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
08 juni 2006
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{maand jaar}
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 30 mg harde capsule
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 30 mg stavudine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De harde capsule is licht- en donkeroranje, ondoorzichtig en op de ene helft bedrukt met "BMS" boven een BMS code "1966" en met "30" op de andere helft.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Zerit is bestemd voor de behandeling van patiënten met een HIV-infectie als onderdeel van antivirale combinatietherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Oraal gebruik
De behandeling dient ingesteld te worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-infectie (zie ook rubriek 4.4).
Volwassenen: de aanbevolen dosis is:
Gewicht van de patiënt < 60 kg ≥ 60 kg
Zerit dosis 30 mg tweemaal daags (elke 12 uur) 40 mg tweemaal daags
Adolescenten, kinderen en baby's ouder dan 3 maanden: de aanbevolen dosis is:
Gewicht van de patiënt < 30 kg ≥ 30 kg
Zerit dosis 1 mg/kg tweemaal daags (elke 12 uur) de dosering voor volwassenen
Voor optimale absorptie dient Zerit op een lege maag te worden ingenomen (tenminste 1 uur voor de maaltijd), maar indien dit niet mogelijk is kan Zerit met een lichte maaltijd worden ingenomen.
Zerit kan ook toegediend worden door de harde capsule voorzichtig te openen en de inhoud met voedsel te mengen.
Baby's jonger dan 3 maanden: hiervoor wordt verwezen naar de Samenvatting van de Product Kenmerken van de poeder voor drank formulering.
Ouderen:
Zerit is niet specifiek onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Dosisaanpassingen
Perifere neuropathie: als zich symptomen van perifere neuropathie ontwikkelen (meestal gekarakteriseerd door aanhoudende gevoelloosheid, tinteling of pijn in de voeten en/of handen) (zie rubriek 4.4), dienen patiënten te worden overgezet op een alternatief behandelingsregime, indien
26 geschikt.
In de zeldzame gevallen waarin dit niet in aanmerking komt, kan verlaging van de stavudine dosis worden overwogen, terwijl de symptomen van perifere neuropathie goed in de gaten worden gehouden en er voldoende virologische suppressie wordt bereikt.
De mogelijke voordelen van een doseringsverlaging moeten per geval worden afgewogen tegen de risico's, die door deze maatregel kunnen ontstaan (lagere intracellulaire concentraties).
Verminderde leverfunctie: een aanpassing van de aanvangsdosis is niet nodig.
Verminderde nierfunctie: de volgende doseringen worden aanbevolen:
Zerit dosis (op geleide van de creatinine klaring)
Gewicht van de patiënt
26-50 ml/min
≤ 25 ml/min (inclusief dialysepatiënten *)
< 60 kg ≥ 60 kg
15 mg tweemaal daags 20 mg tweemaal daags
15 mg elke 24 uur 20 mg elke 24 uur
* Dialysepatiënten dienen Zerit na de dialyse in te nemen, en op hetzelfde tijdstip op niet-dialyse dagen.
Omdat excretie via de urine ook bij pediatrische patiënten de belangrijkste eliminatie route is, kan de klaring van stavudine veranderen in pediatrische patiënten met verminderde nierfunctie.
Alhoewel er onvoldoende gegevens zijn om een specifieke dosisaanpassing van Zerit in deze patiënten populatie aan te bevelen, moet een reductie van de dosis en/of een toename van de doseerintervallen worden overwogen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor stavudine of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Perifere neuropathie: patiënten met perifere neuropathie in de anamnese hebben een verhoogd risico om neuropathie te ontwikkelen.
Als Zerit bij deze patiënten moet worden toegediend, is zorgvuldige klinische monitoring essentieel.
Symptomen van perifere neuropathie worden gekarakteriseerd door aanhoudende gevoelloosheid, tinteling of pijn in de voeten en/of handen.
Pancreatitis: patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis hadden een incidentie van ongeveer 5% bij gebruik van Zerit, vergeleken met ongeveer 2% bij patiënten zonder deze voorgeschiedenis.
Patiënten met een hoog risico op pancreatitis of die producten gebruiken die zijn geassocieerd met pancreatitis dienen streng gecontroleerd te worden op symptomen van deze aandoening.
Melkzuuracidose: melkzuuracidose, meestal geassocieerd met hepatomegalie en hepatische steatosis, is gerapporteerd met het gebruik van nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's).
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactacidemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), aspecifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of diepe ademhaling) of neurologische symptomen (waaronder spierzwakte).
Melkzuuracidose heeft een hoge mortaliteit tot gevolg en kan worden geassocieerd met pancreatitis, leverfalen, nierfalen of spierverlamming.
Melkzuuracidose trad gewoonlijk na een paar maanden behandeling op.
Behandeling met NRTI's dient gestaakt te worden in geval van symptomatische hyperlactacidemie en metabole/melkzuuracidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer NRTI's worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder dikke vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (waaronder bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten, die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met interferon alfa en ribavirine kunnen een speciaal risico hebben.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gevolgd (Zie ook rubriek 4.6).
27 Leverziekte: hepatitis of leverfalen, die in sommige gevallen fataal was, is gemeld.
De veiligheid en werkzaamheid van stavudine zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
In het geval van snel stijgende transaminasespiegels (ALT/AST > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarden), dient staken van de behandeling met Zerit en ieder mogelijk hepatotoxische geneesmiddel overwogen te worden.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Lipodystrofie en metabole afwijkingen:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Er is bewijs dat mitochondriale DNA toxiciteit geassocieerd kan worden met specifieke kenmerken van lipatrofie bij patiënten die stavudine gebruiken.
Dit dient mee te worden genomen in de overweging om combinatietherapie met stavudine te starten.
Osteonecrose: hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Oudere personen: het gebruik van Zerit bij personen ouder dan 65 jaar werd niet specifiek onderzocht.
Kinderen jonger dan 3 maanden: veiligheidsgegevens van klinische studies met een behandelingsduur tot 6 weken bij 179 pasgeborenen en kinderen jonger dan 3 maanden zijn beschikbaar (zie rubriek 4.8).
Speciale aandacht dient te worden besteed aan de antiretrovirale behandelingshistorie en het resistentieprofiel van de HIV-stam bij de moeder.
28 Mitochondriale dysfunctie: nucleoside en nucleotide analogen toonden in vitro en in vivo dat zij in variërende mate mitochondriale schade veroorzaken.
Er zijn meldingen van mitochondriale dysfunctie bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside nucleoside analogen (zie ook rubriek 4.8).
De belangrijkste gemelde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactacidemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele later optredende neurologische stoornissen zijn gemeld (hypertonie, convulsies, afwijkend gedrag).
Of deze neurologische stoornissen voorbijgaand of permanent zijn is thans onbekend.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside en nucleotide analogen, ook HIV-negatieve kinderen, dienen klinische en laboratorium nacontroles te krijgen en indien er relevante signalen of symptomen zijn, volledig te worden onderzocht op mogelijke mitochondriale dysfunctie.
Deze bevindingen beïnvloeden niet de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale behandeling bij zwangere vrouwen ter preventie van verticale overbrenging van HIV.
Niet aanbevolen combinaties: pancreatitis (fatale en niet fatale) en perifere neuropathie (ernstig in sommige gevallen) zijn gemeld in HIV-geïnfecteerde patiënten behandeld met stavudine in combinatie met hydroxyurea and didanosine.
Hepatotoxiciteit en leverfalen resulterend in overlijden werden gemeld gedurende postmarketing surveillance studies in HIV-geinfecteerde patiënten die behandeld werden met antiretrovirale middelen en hydroxyurea en didanosine.
Daarom dient hydroxyurea niet gebruikt te worden in de behandeling van HIV infecties.
Lactose intolerantie: de capsule bevat lactose (180 mg).
Patiënten met zeldzame erfelijke galactose- intolerantie problemen, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Aangezien stavudine actief wordt uitgescheiden door de niertubuli, is interactie mogelijk met andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, b.v. met trimethoprim.
Er is echter geen klinisch relevante farmacokinetische interactie gezien met lamivudine.
Zidovudine en stavudine worden gefosforyleerd door het cellulaire enzym (thymidine kinase), dat bij voorkeur zidovudine fosforyleert, waardoor de fosforylering van stavudine tot de actieve trifosfaat vorm afneemt.
Het wordt daarom niet aanbevolen om zidovudine in combinatie met stavudine te gebruiken.
In vitro studies geven aan dat de activatie van stavudine wordt geremd door doxorubicine en ribavirine, maar niet door andere geneesmiddelen, die gebruikt worden bij HIV-infectie en die op een zelfde manier worden gefosforyleerd, bijvoorbeeld didanosine, zalcitabine, ganciclovir en foscarnet.
Daarom dient men voorzichtig te zijn met gelijktijdige toediening van stavudine en doxorubicine of ribavirine.
De invloed van stavudine op de fosforyleringskinetiek van nucleoside analogen andere dan zidovudine is niet onderzocht.
Klinisch significante interacties van stavudine of stavudine plus didanosine met nelfinavir zijn niet waargenomen.
Stavudine remt de belangrijke cytochroom P450 isovormen CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4 niet; daarom is het onwaarschijnlijk dat er klinisch significante geneesmiddelinteracties optreden met geneesmiddelen, die via deze routes gemetaboliseerd worden.
Omdat stavudine niet aan eiwitten gebonden wordt, is het niet te verwachten dat het de farmacokinetiek van eiwitgebonden geneesmiddelen beïnvloedt.
Er zijn geen formele studies gedaan naar interacties met andere geneesmiddelen.
29 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zerit dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zwangere vrouwen is beperkt, maar aangeboren abnormaliteiten en miskramen zijn gemeld.
In studie AI455-094, uitgevoerd in Zuid-Afrika, zijn 362 moeder-kind paren geïncludeerd in een van moeder-naar-kind-transmissie preventiestudie.
Behandelings-naïeve zwangere vrouwen werden opgenomen in de studie bij een zwangerschapsduur van 34-36 weken en kregen antiretrovirale behandeling tot de bevalling.
Antiretrovirale profylaxe, identiek aan de middelen gegeven aan de moeder, werd binnen 36 uur na de geboorte aan de pasgeborene gegeven en gedurende 6 weken gecontinueerd.
In de stavudine bevattende armen werden de neonaten gedurende 6 weken behandeld met stavudine 1 mg/kg tweemaal daags.
De volgduur was tot de leeftijd van 24 weken.
De moeder-kind paren werden gerandomiseerd voor het krijgen van stavudine (N= 91), didanosine (N= 94), stavudine + didanosine (N= 88) of zidovudine (N= 89).
De 95% betrouwbaarheidsintervallen van de moeder-naar-kind-transmissie cijfers waren 5,4-19,3% (stavudine); 5,2-18,7% (didanosine); 1,3-11,2% (stavudine + didanosine) en 1,9-12,6% voor zidovudine.
Voorlopige veiligheidsgegevens van deze studie (zie ook rubriek 4.8), toonden een toename van de kindermortaliteit bij de stavudine + didanosine (10%) behandelingsgroep vergeleken met de stavudine (2%), didanosine (3%) of zidovudine (6%) groepen, met een hogere incidentie van doodgeborenen in de stavudine + didanosine groep.
Gegevens over het melkzuur in het bloed werden in deze studie niet verzameld.
Echter, melkzuuracidose (zie rubriek 4.4), soms dodelijk, is gemeld bij zwangere vrouwen die de combinatie van didanosine en stavudine kregen met of zonder andere anti-retrovirale behandeling.
Embryo-foetale toxiciteit is alleen opgemerkt bij hogere doseringen in dieren.
Preklinische studies lieten een passage van stavudine door de placenta zien (zie rubriek 5.3).
Totdat aanvullende gegevens beschikbaar komen dient Zerit alleen na zorgvuldige overweging tijdens de zwangerschap gegeven te worden; er is onvoldoende informatie om Zerit voor de preventie van transmissie van HIV van moeder-naar-kind aan te bevelen.
Verder dient de combinatie van stavudine en didanosine met voorzichtigheid te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en wordt het alleen aanbevolen indien het potentiële voordeel duidelijk zwaarder weegt dan het potentiële risico.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen hun kind in geen geval borstvoeding dienen te geven om overdracht van HIV te vermijden.
De beschikbare gegevens over de excretie van stavudine in menselijke moedermelk zijn ontoereikend om het risico voor het kind te beoordelen.
Studies bij zogende ratten toonden aan dat stavudine in de moedermelk uitgescheiden wordt.
Daarom dienen moeders aangeraden te worden de borstvoeding te stoppen vóór een behandeling met Zerit.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen van stavudine is het onwaarschijnlijk dat Zerit de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen nadelig beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen: uitgebreide ervaring met de veiligheid is beschikbaar voor Zerit gebruikt als monotherapie en in combinatietherapieën.
Veel van de ernstige bijwerkingen van stavudine, stemmen overeen met het verloop van de HIV-infectie, of met de bijwerkingen van de gelijktijdige behandelingen.
30 Perifere neuropathie:
In combinatie studies van Zerit met lamivudine plus efavirenz, was de frequentie van perifere neurologische symptomen 19% (6% matig tot ernstig), met een percentage van discontinuering toe te schrijven aan neuropathie van 2%.
Dosisgerelateerde perifere neuropathie trad op in onderzoeken met Zerit (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten ervaren meestal verlichting van de symptomen na verlaging of onderbreking van de dosis.
Pancreatitis: pancreatitis, incidenteel fataal, is gerapporteerd bij 2-3% van de patiënten, die in klinische studies met monotherapie opgenomen werden (zie rubriek 4.4).
Pancreatitis werd gemeld in < 1% van de patiënten in studies met Zerit in combinatietherapie.
Melkzuuracidose: gevallen van melkzuuracidose, soms fataal, meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld na gebruik van nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Hepatitis of leverfalen, in sommige gevallen fataal, is gemeld met het gebruik van stavudine en met andere nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom:Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie sectie 4.4).
Lipodystrofie en metabole afwijkingen:
Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4)
De frequentie van de hieronder genoemde bijwerkingen is gebaseerd op de volgende categorisatie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen (matig tot ernstig) zijn gemeld voor 467 patiënten, die behandeld zijn met Zerit in combinatie met lamivudine en efavirenz in twee gerandomiseerde klinische onderzoeken en een lopende lange-termijn follow-up studie (totale follow-up: mediaan 56 weken zich uitstrekkend tot 119 weken).
De volgende bijwerkingen, die volgens de onderzoeker mogelijk in verband gebracht konden worden met het studieregime, zijn vaak voorgekomen:
31 Endocriene aandoeningen:
soms: gynaecomastie
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: diarree; buikpijn; misselijkheid; dyspepsie soms: pancreatitis; braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid soms: asthenie
Lever- en galaandoeningen:
soms: hepatitis of geelzucht
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
vaak: lipatrofie *, lipodystrofie soms: melkzuuracidose (in sommige gevallen gepaard gaande met spierzwakte); anorexia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
soms: arthralgie, myalgie
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: perifere neurologische symptomen, inclusief perifere neuropathie; paresthesie en perifere neuritis; duizeligheid; abnormale dromen; hoofdpijn; slapeloosheid; abnormale gedachten; slaperigheid
Psychische stoornissen:
vaak: depressie soms: angst; emotionele labiliteit
Huid- en onderhuidaandoeningen:
vaak: uitslag; pruritus soms: urticaria
* Lipatrofie werd gezien in een lange termijn follow-up studie van stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz (totale follow-up: mediaan 148 weken, maximum van 207 weken).
Discontinuering toe te schrijven aan bijwerkingen was 7% bij patiënten die werden behandeld met Zerit.
Laboratoriumafwijkingen, die in deze twee onderzoeken en in een lopend follow-up onderzoek gemeld zijn, betroffen verhogingen van ALT (> 5 x ULN) in 3%, van AST (> 5 x ULN) in 3% en van lipase (≥ 2,1 ULN) in 3% van de patiënten in de Zerit groep.
Neutropenie (< 750 cellen/mm3) werd gemeld bij 5%, trombocytopenie (plaatjes < 50.000/mm3) bij 2% en laag hemoglobine (< 8 g/dl) bij minder dan 1% van de patiënten die Zerit ontvingen.
Macrocytose was in deze studies niet onderzocht, maar bleek in een eerder onderzoek geassocieerd te worden met het gebruik van Zerit (MCV > 112 fl trad op bij 30% van de patiënten, die werden behandeld met Zerit).
Adolescenten, kinderen en baby's: ongewenste effecten en ernstige afwijkingen in de laboratoriumwaarden, die werden gemeld voor pediatrische patiënten, in leeftijd varierend van de geboorte tot adolescentie, die stavudine kregen in klinische studies, waren over het algemeen hetzelfde in type en frequentie als bij volwassenen.
Echter, klinisch significante perifere neuropathie is minder frequent.
Deze studies omvatten ACTG 240, waar 105 pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 6 jaar Zerit 2 mg/kg/dag kregen voor een mediaan van 6,4 maanden; een gecontroleerd klinisch onderzoek waar 185 pasgeborenen Zerit 2 mg/kg/dag als monotherapie of in combinatie met didanosine kregen van de geboorte tot de leeftijd van 6 weken; en een klinisch onderzoek waar 8 pasgeborenen Zerit 2 mg/kg/dag in combinatie met didanosine en nelfinavir kregen van de geboorte tot de leeftijd van 4 weken.
In studie AI455-094 (zie ook rubriek 4.6), was de follow-up periode voor de veiligheid beperkt tot slechts 6 maanden, welke niet toereikend kan zijn om lange-termijn gegevens over neurologische bijwerkingen en mitochondriale toxiciteit te vergaren.
Relevante niveau 3-4 afwijkingen in de
32 laboratoriumwaarden bij de 91 met stavudine behandelde kinderen waren: lage neutrofielen bij 7%, laag hemoglobine bij 1%, ALT toename bij 1% en geen lipase afwijkingen.
Gegevens van melkzuur in het bloed werden niet verzameld.
Er werden geen opmerkelijke verschillen in de frequentie van bijwerkingen gezien tussen de behandelingsgroepen.
Er was echter een toegenomen kindermortaliteit in de stavudine + didanosine (10%) behandelingsgroep in vergelijking met de stavudine (2%), didanosine (3%) of zidovudine (6%) groepen, met een hogere incidentie van doodgeborenen in de stavudine + didanosine groep.
Post-marketing
De volgende verschijnselen zijn spontaan gemeld tijdens post-marketing ervaring:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
onbekende frequentie: trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
vaak: asymptomatische hyperlactacidemie, onbekende frequentie: melkzuuracidose
Lever- en galaandoeningen:
onbekende frequentie: leverfalen, hepatitis en hepatische steatosis
Zenuwstelselaandoeningen:
onbekende frequentie: spierzwakte (meestal gemeld in de context van symptomatische hyperlactacidemie of melkzuuracidose syndroom)
Mitochondriale dysfunctie: onderzoek van de postmarketing veiligheids database toont dat bijwerkingen die indicatief zijn voor mitochondriale dysfunctie gemeld zijn in de aan één of meer nucleoside analogen blootgestelde neonaten- en kinderpopulatie (zie ook rubriek 4.4).
De HIV status van pasgeborenen en baby's ≤ 3 maanden oud was negatief, voor oudere kinderen neigde deze naar positief.
Het bijwerkingenprofiel voor pasgeborenen en baby's ≤ 3 maanden toonde een toename in melkzuurspiegels, neutropenie, anemie, thrombocytopenie, toename van levertransaminases en toename van lipiden, inclusief hypertriglyceridemie.
Het aantal meldingen voor oudere kinderen was te klein om een patroon te kunnen identificeren
4.9 Overdosering
Uit ervaring bij volwassenen, die behandeld werden met een dosering die opliep tot 12 maal de aanbevolen dagdosering, bleek geen acute toxiciteit.
Complicaties van chronische overdosering kan perifere neuropathie en hepatische dysfunctie omvatten.
De gemiddelde klaring bij hemodialyse is 120 ml/min.
De bijdrage hiervan aan de totale uitscheiding in een situatie van overdosering is onbekend.
Het is niet bekend of stavudine door peritoneaaldialyse wordt verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Nucleoside reverse transcriptaseremmer, ATC-code:
J05AF04.
Stavudine, een analoog van thymidine, is een antiviraal middel met in vitro activiteit tegen HIV in menselijke cellen.
Het wordt door cellulaire kinasen gefosforyleerd tot stavudinetrifosfaat dat het HIV reverse-transcriptase inhibeert door competitie met het natuurlijke substraat, thymidinetrifosfaat.
Tevens remt het de synthese van viraal DNA door het veroorzaken van beëindiging van de DNA keten door een gebrek aan de 3'-hydroxylgroep, die nodig is voor verlenging van het DNA.
Cellulair DNA polymerase γ is ook gevoelig voor remming door stavudinetrifosfaat, terwijl de cellulair polymerasen α en β worden geremd bij concentraties van respectievelijk het 4.000-voudige en het 40-voudige dan die nodig zijn om het HIV-reverse transcriptase te remmen.
33 Stavudine behandeling kan selecteren voor mutaties geassocieerd met zidovudine resistentie en/of deze in stand houden.
Isolaten die deze mutaties bevatten blijven gevoelig voor stavudine.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
De activiteit van stavudine wordt beïnvloed door multi-geneesmiddel resistentie mutaties zoals Q151 M.
Een meer dan 10-voudig afgenomen gevoeligheid voor stavudine is gemeld voor sommige stammen met verminderde gevoeligheid voor zidovudine en lamivudine.
In vivo zijn geen mutaties bekend geworden die zijn geassocieerd met een hoge graad van resistentie specifiek voor stavudine.
Klinische effectiviteit
Zerit is bestudeerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen als didanosine, lamivudine, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz en nelfinavir.
Studie AI455-099 was een 48-weekse, gerandomiseerde, dubbel-blinde studie met Zerit (40 mg tweemaal daags), in combinatie met lamivudine (150 mg tweemaal daags) en efavirenz (600 mg eenmaal daags), in 391 niet-voorbehandelde patiënten, met een mediane hoeveelheid CD4 cellen van 272 cellen/mm3 (61 tot 1.215 cellen/mm3) en een mediane plasma HIV-1 RNA van 4,80 log10 kopiën/ml (2,6 tot 5,9 log10 kopieën/ml) als uitgangswaarde.
De patiënten waren voornamelijk mannelijk (70%) en niet-blank (58%) met een mediane leeftijd van 33 jaar (18 tot 68 jaar).
Studie AI455-096 was een 48-weekse, gerandomiseerde, dubbel-blinde studie met Zerit(40 mg tweemaal daags), in combinatie met lamivudine (150 mg tweemaal daags) en efavirenz (600 mg eenmaal daags), in 76 niet-voorbehandelde patiënten, met een mediane hoeveelheid CD4 cellen van 261 cellen/mm3 (63 tot 962 cellen/mm3) en een mediane plasma HIV-1 RNA van 4,63 log10 kopiën/ml (3,0 tot 5,9 log10 kopieën/ml) als uitgangswaarde.
De patiënten waren voornamelijk mannelijk (76%) en blank (66%) met een mediane leeftijd van 34 jaar (22 tot 67 jaar).
De resultaten van AI455-099 en AI455-096 zijn vermeld in onderstaande tabel:
Studie
Percentage van de Percentage van de HIV-RNA patiënten met patiënten met Gemiddelde
CD4 Gemiddelde
AI455-099 (48 weken)b
HIV-RNA HIV-RNA < 400 kopieën/ml < 50 kopieën/ml Behandelrespons Behandelrespons (%) a (%) a
verandering ten verandering ten opzichte van de opzichte van de uitgangswaarde uitgangswaarde (log10 (cellen/mm3) kopieën/ml)
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 391) AI455-096 (48 weken) b
73 55
-2,83 +182
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 76) a
66 38
-2,64 +195
Percentage van de patiënten met HIV-RNA < 400 k/ml of < 50 k/ml die niet voldoen aan enig criterium voor het falen van de behandeling inclusief de aanwezigheid van een nieuwe AIDS- definiërende diagnose b Deze studies waren ontworpen om twee formuleringen van Zerit te vergelijken.
Alleen de gegevens van de in de handel zijnde formulering is gepresenteerd.
Bij adolescenten, kinderen en baby's wordt het gebruik van stavudine ondersteund door bewijs van adequate en goed-gecontroleerde studies in volwassenen met aanvullende farmacokinetische gegevens en gegevens over veiligheid in pediatrische patiënten (zie ook de rubrieken 4.8 en 5.2).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Volwassenen
34 Absorptie: de absolute biologische beschikbaarheid bedraagt 86±18%.
Na meervoudige orale toediening van 0,5-0,67 mg/kg, bedroeg de Cmax 810±175 ng/ml.
Cmax en AUC namen proportioneel toe met de dosering over het bereik: intraveneus 0,0625-0,75 mg/kg en oraal 0,033-4,0 mg/kg.
Bij acht patiënten die tweemaal daags 40 mg kregen in nuchtere toestand, was de AUC0-12uur tijdens steady-state 1284±227 ng.h/ml (18%) (gemiddelde ± SD [%CV]), de Cmax was 536±146 ng/ml (27%) en de Cmin was 9±8 ng/ml (89%).
Een onderzoek bij asymptomatische patiënten toonde aan dat de systemische blootstelling gelijk is terwijl de Cmax lager is en de Tmax is verlengd als stavudine toegediend wordt tijdens een gestandaardiseerd maal met een hoog vetgehalte in vergelijking met nuchtere omstandigheden.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Distributie: het schijnbaar verdelingsvolume in ‘ steady state’ is 46±21 l.
Het was niet mogelijk om de spiegels van stavudine in de cerebrospinale vloeistof (CSF) te detecteren tot tenminste 2 uur na orale toediening.
Vier uur na toediening was de verhouding in cerebrospinaal vocht/plasma 0,39±0,06.
Er treedt geen significante ophoping van stavudine op na herhaalde toediening elke 6, 8 of 12 uur.
De binding van stavudine aan serumeiwitten was verwaarloosbaar bij concentraties van 0,01 tot 11,4 μ g/ml.
De verdeling van stavudine is gelijkmatig over rode bloedcellen en plasma.
Metabolisme: het metabolisme van stavudine in de mens is niet opgehelderd.
Studies in apen indiceren dat de ongeveer 50% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden, het overige deel wordt gehydrolyseerd tot thymine en suiker.
Eliminatie: de terminale eliminatiehalfwaardetijd is 1,3±0,2 uur na een éénmalige toediening en 1,4±0,2 uur na meervoudige doseringen en is onafhankelijk van de dosis.
In vitro heeft stavudinetrifosfaat een intracellulaire halfwaardetijd van 3,5 uur in CEM T-cellen (een humane lymfoblastoïde cellijn) en perifere mononucleaire bloedcellen, hetgeen een tweemaal daagse dosering ondersteunt.
De totale klaring van stavudine bedraagt 594±164 ml/min en de renale klaring bedraagt 237±98 ml/min, wat wijst op actieve tubulaire secretie naast glomerulaire filtratie.
Na i.v. toediening wordt 42±7% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na enkelvoudige en meervoudige orale toediening bedragen de corresponderende waarden respectievelijk 34±5% en 40±12%.
De overige 60% van het geneesmiddel wordt vermoedelijk geëlimineerd via endogene wegen.
De halfwaardetijd van stavudine is ongeveer 2 uur.
De farmacokinetiek van stavudine was onafhankelijk van de tijd, aangezien de ratio tussen AUC(ss) tijdens steady state en de AUC(0-t) na de eerste dosis ongeveer 1 bedroeg.
Farmacokinetische parameters betreffende stavudine vertonen weinig intra- en inter-individuele variatie; na orale toediening gewoonlijk respectievelijk ongeveer 15% en 25%.
Speciale populaties
Adolescenten, kinderen en baby's: de totale blootstelling aan stavudine was vergelijkbaar wanneer adolescenten, kinderen en baby's ≥ 14 dagen een dosis van 2 mg/kg/dag en volwassenen een dosis van 1 mg/kg/dag kregen.
De schijnbare klaring na orale toediening was ongeveer 14 ml/min/kg bij kinderen tussen de 5 weken en 15 jaar oud, 12 ml/min/kg bij baby's tussen de 14 en 28 dagen, en 5 ml/min/kg bij baby's op de dag van de geboorte.
Twee tot drie uur na dosisinname, varieerden stavudine CSF/plasma ratio's van 16% tot 125% (gemiddelde 59% ± 35%).
Nierinsufficiëntie: de klaring van stavudine vermindert naarmate de creatinineklaring vermindert; daarom wordt aanbevolen de dosis Zerit aan te passen bij patiënten met verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie: de farmacokinetiek van stavudine bij patiënten met een verstoorde leverfunctie was identiek aan die bij patiënten met normale leverfunctie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gegevens bij dieren tonen embryo-foetale toxiciteit aan bij zeer hoge expositie.
Een ex vivo studie waarbij een voldragen humaan placentamodel werd gebruikt, liet zien dat stavudine de foetale
35 circulatie bereikt door eenvoudige diffusie.
Een studie bij ratten toonde ook passage van stavudine door de placenta, met een foetale weefselconcentratie van ongeveer 50% van die van de concentratie in het bloed van de moeder.
Stavudine was genotoxisch in in vitro testen met humane lymfocyten met trifosforyleringsactiviteit (waarin geen “ no-effect” niveau werd vastgesteld), of in muizen fibroblasten, en in een in vivo test voor chromosomale afwijkingen.
Soortgelijke effecten zijn gezien voor andere nucleoside-analoga.
Stavudine was carcinogeen bij muizen (levertumoren) en ratten (levertumoren: cholangiocellulair, hepatocellulair, gemengd hepatocholangiocellulair, en/of vasculair; en carcinomen in de urineblaas) bij zeer hoge blootstelling.
Er werd geen carcinogeniteit bemerkt bij doses van 400 mg/kg/dag bij muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten, hetgeen correspondeert met blootstelling van respectievelijk 39 tot 168 keer de humane blootstelling en een niet-significant carcinogeen potentieel van stavudine in klinische therapie suggereert.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Lactose Magnesiumstearaat Microkristallijne cellulose Natriumzetmeelglycolaat
Capsulehuls:
Gelatine IJzeroxide kleurstof (E172) Siliciumdioxide Natriumlaurylsulfaat Titaandioxide (E171)
De capsulehulzen zijn bedrukt met eetbare zwarte drukinkt bevattende:
Shellac Propyleenglycol Gezuiverd water Kaliumhydroxide IJzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyethyleen fles met hoge dichtheid (HDPE), voorzien van een kinderveilige schroefdop (60 harde capsules per fles), of
36 ACLAR/aluminium doordrukstrips met 14 harde capsules per strip en 4 strips per doos (56 harde capsules).
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/009/005 - 006
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
08 mei 1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
08 juni 2006
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{maand jaar}
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
37 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 40 mg harde capsule
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 40 mg stavudine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De harde capsule is donkeroranje, ondoorzichtig en op de ene helft bedrukt met "BMS" boven een BMS code "1967" en met "40" op de andere helft.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Zerit is bestemd voor de behandeling van patiënten met een HIV-infectie als onderdeel van antivirale combinatietherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Oraal gebruik
De behandeling dient ingesteld te worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-infectie (zie ook rubriek 4.4).
Volwassenen: de aanbevolen dosis is:
Gewicht van de patiënt < 60 kg ≥ 60 kg
Zerit dosis 30 mg tweemaal daags (elke 12 uur) 40 mg tweemaal daags
Adolescenten, kinderen en baby's ouder dan 3 maanden: de aanbevolen dosis is:
Gewicht van de patiënt < 30 kg ≥ 30 kg
Zerit dosis 1 mg/kg tweemaal daags (elke 12 uur) de dosering voor volwassenen
Voor optimale absorptie dient Zerit op een lege maag te worden ingenomen (tenminste 1 uur voor de maaltijd), maar indien dit niet mogelijk is kan Zerit met een lichte maaltijd worden ingenomen.
Zerit kan ook toegediend worden door de harde capsule voorzichtig te openen en de inhoud met voedsel te mengen.
Baby's jonger dan 3 maanden: hiervoor wordt verwezen naar de Samenvatting van de Product Kenmerken van de poeder voor drank formulering.
Ouderen:
Zerit is niet specifiek onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Dosisaanpassingen
Perifere neuropathie: als zich symptomen van perifere neuropathie ontwikkelen (meestal gekarakteriseerd door aanhoudende gevoelloosheid, tinteling of pijn in de voeten en/of handen) (zie rubriek 4.4), dienen patiënten te worden overgezet op een alternatief behandelingsregime, indien
38 geschikt.
In de zeldzame gevallen waarin dit niet in aanmerking komt, kan verlaging van de stavudine dosis worden overwogen, terwijl de symptomen van perifere neuropathie goed in de gaten worden gehouden en er voldoende virologische suppressie wordt bereikt.
De mogelijke voordelen van een doseringsverlaging moeten per geval worden afgewogen tegen de risico's, die door deze maatregel kunnen ontstaan (lagere intracellulaire concentraties).
Verminderde leverfunctie: een aanpassing van de aanvangsdosis is niet nodig.
Verminderde nierfunctie: de volgende doseringen worden aanbevolen:
Zerit dosis (op geleide van de creatinine klaring)
Gewicht van de patiënt
26-50 ml/min
≤ 25 ml/min (inclusief dialysepatiënten *)
< 60 kg ≥ 60 kg
15 mg tweemaal daags 20 mg tweemaal daags
15 mg elke 24 uur 20 mg elke 24 uur
* Dialysepatiënten dienen Zerit na de dialyse in te nemen, en op hetzelfde tijdstip op niet-dialyse dagen.
Omdat excretie via de urine ook bij pediatrische patiënten de belangrijkste eliminatie route is, kan de klaring van stavudine veranderen in pediatrische patiënten met verminderde nierfunctie.
Alhoewel er onvoldoende gegevens zijn om een specifieke dosisaanpassing van Zerit in deze patiënten populatie aan te bevelen, moet een reductie van de dosis en/of een toename van de doseerintervallen worden overwogen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor stavudine of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Perifere neuropathie: patiënten met perifere neuropathie in de anamnese hebben een verhoogd risico om neuropathie te ontwikkelen.
Als Zerit bij deze patiënten moet worden toegediend, is zorgvuldige klinische monitoring essentieel.
Symptomen van perifere neuropathie worden gekarakteriseerd door aanhoudende gevoelloosheid, tinteling of pijn in de voeten en/of handen.
Pancreatitis: patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis hadden een incidentie van ongeveer 5% bij gebruik van Zerit, vergeleken met ongeveer 2% bij patiënten zonder deze voorgeschiedenis.
Patiënten met een hoog risico op pancreatitis of die producten gebruiken die zijn geassocieerd met pancreatitis dienen streng gecontroleerd te worden op symptomen van deze aandoening.
Melkzuuracidose: melkzuuracidose, meestal geassocieerd met hepatomegalie en hepatische steatosis, is gerapporteerd met het gebruik van nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's).
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactacidemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), aspecifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of diepe ademhaling) of neurologische symptomen (waaronder spierzwakte).
Melkzuuracidose heeft een hoge mortaliteit tot gevolg en kan worden geassocieerd met pancreatitis, leverfalen, nierfalen of spierverlamming.
Melkzuuracidose trad gewoonlijk na een paar maanden behandeling op.
Behandeling met NRTI's dient gestaakt te worden in geval van symptomatische hyperlactacidemie en metabole/melkzuuracidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer NRTI's worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder dikke vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (waaronder bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten, die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met interferon alfa en ribavirine kunnen een speciaal risico hebben.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gevolgd (Zie ook rubriek 4.6).
39 Leverziekte: hepatitis of leverfalen, die in sommige gevallen fataal was, is gemeld.
De veiligheid en werkzaamheid van stavudine zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
In het geval van snel stijgende transaminasespiegels (ALT/AST > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarden), dient staken van de behandeling met Zerit en ieder mogelijk hepatotoxische geneesmiddel overwogen te worden.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Lipodystrofie en metabole afwijkingen:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Er is bewijs dat mitochondriale DNA toxiciteit geassocieerd kan worden met specifieke kenmerken van lipatrofie bij patiënten die stavudine gebruiken.
Dit dient mee te worden genomen in de overweging om combinatietherapie met stavudine te starten.
Osteonecrose: hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Oudere personen: het gebruik van Zerit bij personen ouder dan 65 jaar werd niet specifiek onderzocht.
Kinderen jonger dan 3 maanden: veiligheidsgegevens van klinische studies met een behandelingsduur tot 6 weken bij 179 pasgeborenen en kinderen jonger dan 3 maanden zijn beschikbaar (zie rubriek 4.8).
Speciale aandacht dient te worden besteed aan de antiretrovirale behandelingshistorie en het resistentieprofiel van de HIV-stam bij de moeder.
40 Mitochondriale dysfunctie: nucleoside en nucleotide analogen toonden in vitro en in vivo dat zij in variërende mate mitochondriale schade veroorzaken.
Er zijn meldingen van mitochondriale dysfunctie bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside nucleoside analogen (zie ook rubriek 4.8).
De belangrijkste gemelde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactacidemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele later optredende neurologische stoornissen zijn gemeld (hypertonie, convulsies, afwijkend gedrag).
Of deze neurologische stoornissen voorbijgaand of permanent zijn is thans onbekend.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside en nucleotide analogen, ook HIV-negatieve kinderen, dienen klinische en laboratorium nacontroles te krijgen en indien er relevante signalen of symptomen zijn, volledig te worden onderzocht op mogelijke mitochondriale dysfunctie.
Deze bevindingen beïnvloeden niet de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale behandeling bij zwangere vrouwen ter preventie van verticale overbrenging van HIV.
Niet aanbevolen combinaties: pancreatitis (fatale en niet fatale) en perifere neuropathie (ernstig in sommige gevallen) zijn gemeld in HIV-geïnfecteerde patiënten behandeld met stavudine in combinatie met hydroxyurea and didanosine.
Hepatotoxiciteit en leverfalen resulterend in overlijden werden gemeld gedurende postmarketing surveillance studies in HIV-geinfecteerde patiënten die behandeld werden met antiretrovirale middelen en hydroxyurea en didanosine.
Daarom dient hydroxyurea niet gebruikt te worden in de behandeling van HIV infecties.
Lactose intolerantie: de capsule bevat lactose (240 mg).
Patiënten met zeldzame erfelijke galactose- intolerantie problemen, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Aangezien stavudine actief wordt uitgescheiden door de niertubuli, is interactie mogelijk met andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, b.v. met trimethoprim.
Er is echter geen klinisch relevante farmacokinetische interactie gezien met lamivudine.
Zidovudine en stavudine worden gefosforyleerd door het cellulaire enzym (thymidine kinase), dat bij voorkeur zidovudine fosforyleert, waardoor de fosforylering van stavudine tot de actieve trifosfaat vorm afneemt.
Het wordt daarom niet aanbevolen om zidovudine in combinatie met stavudine te gebruiken.
In vitro studies geven aan dat de activatie van stavudine wordt geremd door doxorubicine en ribavirine, maar niet door andere geneesmiddelen, die gebruikt worden bij HIV-infectie en die op een zelfde manier worden gefosforyleerd, bijvoorbeeld didanosine, zalcitabine, ganciclovir en foscarnet.
Daarom dient men voorzichtig te zijn met gelijktijdige toediening van stavudine en doxorubicine of ribavirine.
De invloed van stavudine op de fosforyleringskinetiek van nucleoside analogen andere dan zidovudine is niet onderzocht.
Klinisch significante interacties van stavudine of stavudine plus didanosine met nelfinavir zijn niet waargenomen.
Stavudine remt de belangrijke cytochroom P450 isovormen CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4 niet; daarom is het onwaarschijnlijk dat er klinisch significante geneesmiddelinteracties optreden met geneesmiddelen, die via deze routes gemetaboliseerd worden.
Omdat stavudine niet aan eiwitten gebonden wordt, is het niet te verwachten dat het de farmacokinetiek van eiwitgebonden geneesmiddelen beïnvloedt.
Er zijn geen formele studies gedaan naar interacties met andere geneesmiddelen.
41 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zerit dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zwangere vrouwen is beperkt, maar aangeboren abnormaliteiten en miskramen zijn gemeld.
In studie AI455-094, uitgevoerd in Zuid-Afrika, zijn 362 moeder-kind paren geïncludeerd in een van moeder-naar-kind-transmissie preventiestudie.
Behandelings-naïeve zwangere vrouwen werden opgenomen in de studie bij een zwangerschapsduur van 34-36 weken en kregen antiretrovirale behandeling tot de bevalling.
Antiretrovirale profylaxe, identiek aan de middelen gegeven aan de moeder, werd binnen 36 uur na de geboorte aan de pasgeborene gegeven en gedurende 6 weken gecontinueerd.
In de stavudine bevattende armen werden de neonaten gedurende 6 weken behandeld met stavudine 1 mg/kg tweemaal daags.
De volgduur was tot de leeftijd van 24 weken.
De moeder-kind paren werden gerandomiseerd voor het krijgen van stavudine (N= 91), didanosine (N= 94), stavudine + didanosine (N= 88) of zidovudine (N= 89).
De 95% betrouwbaarheidsintervallen van de moeder-naar-kind-transmissie cijfers waren 5,4-19,3% (stavudine); 5,2-18,7% (didanosine); 1,3-11,2% (stavudine + didanosine) en 1,9-12,6% voor zidovudine.
Voorlopige veiligheidsgegevens van deze studie (zie ook rubriek 4.8), toonden een toename van de kindermortaliteit bij de stavudine + didanosine (10%) behandelingsgroep vergeleken met de stavudine (2%), didanosine (3%) of zidovudine (6%) groepen, met een hogere incidentie van doodgeborenen in de stavudine + didanosine groep.
Gegevens over het melkzuur in het bloed werden in deze studie niet verzameld.
Echter, melkzuuracidose (zie rubriek 4.4), soms dodelijk, is gemeld bij zwangere vrouwen die de combinatie van didanosine en stavudine kregen met of zonder andere anti-retrovirale behandeling.
Embryo-foetale toxiciteit is alleen opgemerkt bij hogere doseringen in dieren.
Preklinische studies lieten een passage van stavudine door de placenta zien (zie rubriek 5.3).
Totdat aanvullende gegevens beschikbaar komen dient Zerit alleen na zorgvuldige overweging tijdens de zwangerschap gegeven te worden; er is onvoldoende informatie om Zerit voor de preventie van transmissie van HIV van moeder-naar-kind aan te bevelen.
Verder dient de combinatie van stavudine en didanosine met voorzichtigheid te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en wordt het alleen aanbevolen indien het potentiële voordeel duidelijk zwaarder weegt dan het potentiële risico.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen hun kind in geen geval borstvoeding dienen te geven om overdracht van HIV te vermijden.
De beschikbare gegevens over de excretie van stavudine in menselijke moedermelk zijn ontoereikend om het risico voor het kind te beoordelen.
Studies bij zogende ratten toonden aan dat stavudine in de moedermelk uitgescheiden wordt.
Daarom dienen moeders aangeraden te worden de borstvoeding te stoppen vóór een behandeling met Zerit.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen van stavudine is het onwaarschijnlijk dat Zerit de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen nadelig beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen: uitgebreide ervaring met de veiligheid is beschikbaar voor Zerit gebruikt als monotherapie en in combinatietherapieën.
Veel van de ernstige bijwerkingen van stavudine, stemmen overeen met het verloop van de HIV-infectie, of met de bijwerkingen van de gelijktijdige behandelingen.
42 Perifere neuropathie:
In combinatie studies van Zerit met lamivudine plus efavirenz, was de frequentie van perifere neurologische symptomen 19% (6% matig tot ernstig), met een percentage van discontinuering toe te schrijven aan neuropathie van 2%.
Dosisgerelateerde perifere neuropathie trad op in onderzoeken met Zerit (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten ervaren meestal verlichting van de symptomen na verlaging of onderbreking van de dosis.
Pancreatitis: pancreatitis, incidenteel fataal, is gerapporteerd bij 2-3% van de patiënten, die in klinische studies met monotherapie opgenomen werden (zie rubriek 4.4).
Pancreatitis werd gemeld in < 1% van de patiënten in studies met Zerit in combinatietherapie.
Melkzuuracidose: gevallen van melkzuuracidose, soms fataal, meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld na gebruik van nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Hepatitis of leverfalen, in sommige gevallen fataal, is gemeld met het gebruik van stavudine en met andere nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom:Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie sectie 4.4).
Lipodystrofie en metabole afwijkingen:
Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4)
De frequentie van de hieronder genoemde bijwerkingen is gebaseerd op de volgende categorisatie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen (matig tot ernstig) zijn gemeld voor 467 patiënten, die behandeld zijn met Zerit in combinatie met lamivudine en efavirenz in twee gerandomiseerde klinische onderzoeken en een lopende lange-termijn follow-up studie (totale follow-up: mediaan 56 weken zich uitstrekkend tot 119 weken).
De volgende bijwerkingen, die volgens de onderzoeker mogelijk in verband gebracht konden worden met het studieregime, zijn vaak voorgekomen:
43 Endocriene aandoeningen:
soms: gynaecomastie
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: diarree; buikpijn; misselijkheid; dyspepsie soms: pancreatitis; braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid soms: asthenie
Lever- en galaandoeningen:
soms: hepatitis of geelzucht
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
vaak: lipatrofie *, lipodystrofie soms: melkzuuracidose (in sommige gevallen gepaard gaande met spierzwakte); anorexia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
soms: arthralgie, myalgie
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: perifere neurologische symptomen, inclusief perifere neuropathie; paresthesie en perifere neuritis; duizeligheid; abnormale dromen; hoofdpijn; slapeloosheid; abnormale gedachten; slaperigheid
Psychische stoornissen:
vaak: depressie soms: angst; emotionele labiliteit
Huid- en onderhuidaandoeningen:
vaak: uitslag; pruritus soms: urticaria
* Lipatrofie werd gezien in een lange termijn follow-up studie van stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz (totale follow-up: mediaan 148 weken, maximum van 207 weken).
Discontinuering toe te schrijven aan bijwerkingen was 7% bij patiënten die werden behandeld met Zerit.
Laboratoriumafwijkingen, die in deze twee onderzoeken en in een lopend follow-up onderzoek gemeld zijn, betroffen verhogingen van ALT (> 5 x ULN) in 3%, van AST (> 5 x ULN) in 3% en van lipase (≥ 2,1 ULN) in 3% van de patiënten in de Zerit groep.
Neutropenie (< 750 cellen/mm3) werd gemeld bij 5%, trombocytopenie (plaatjes < 50.000/mm3) bij 2% en laag hemoglobine (< 8 g/dl) bij minder dan 1% van de patiënten die Zerit ontvingen.
Macrocytose was in deze studies niet onderzocht, maar bleek in een eerder onderzoek geassocieerd te worden met het gebruik van Zerit (MCV > 112 fl trad op bij 30% van de patiënten, die werden behandeld met Zerit).
Adolescenten, kinderen en baby's: ongewenste effecten en ernstige afwijkingen in de laboratoriumwaarden, die werden gemeld voor pediatrische patiënten, in leeftijd varierend van de geboorte tot adolescentie, die stavudine kregen in klinische studies, waren over het algemeen hetzelfde in type en frequentie als bij volwassenen.
Echter, klinisch significante perifere neuropathie is minder frequent.
Deze studies omvatten ACTG 240, waar 105 pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 6 jaar Zerit 2 mg/kg/dag kregen voor een mediaan van 6,4 maanden; een gecontroleerd klinisch onderzoek waar 185 pasgeborenen Zerit 2 mg/kg/dag als monotherapie of in combinatie met didanosine kregen van de geboorte tot de leeftijd van 6 weken; en een klinisch onderzoek waar 8 pasgeborenen Zerit 2 mg/kg/dag in combinatie met didanosine en nelfinavir kregen van de geboorte tot de leeftijd van 4 weken.
In studie AI455-094 (zie ook rubriek 4.6), was de follow-up periode voor de veiligheid beperkt tot slechts 6 maanden, welke niet toereikend kan zijn om lange-termijn gegevens over neurologische bijwerkingen en mitochondriale toxiciteit te vergaren.
Relevante niveau 3-4 afwijkingen in de
44 laboratoriumwaarden bij de 91 met stavudine behandelde kinderen waren: lage neutrofielen bij 7%, laag hemoglobine bij 1%, ALT toename bij 1% en geen lipase afwijkingen.
Gegevens van melkzuur in het bloed werden niet verzameld.
Er werden geen opmerkelijke verschillen in de frequentie van bijwerkingen gezien tussen de behandelingsgroepen.
Er was echter een toegenomen kindermortaliteit in de stavudine + didanosine (10%) behandelingsgroep in vergelijking met de stavudine (2%), didanosine (3%) of zidovudine (6%) groepen, met een hogere incidentie van doodgeborenen in de stavudine + didanosine groep.
Post-marketing
De volgende verschijnselen zijn spontaan gemeld tijdens post-marketing ervaring:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
onbekende frequentie: trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
vaak: asymptomatische hyperlactacidemie, onbekende frequentie: melkzuuracidose
Lever- en galaandoeningen:
onbekende frequentie: leverfalen, hepatitis en hepatische steatosis
Zenuwstelselaandoeningen:
onbekende frequentie: spierzwakte (meestal gemeld in de context van symptomatische hyperlactacidemie of melkzuuracidose syndroom)
Mitochondriale dysfunctie: onderzoek van de postmarketing veiligheids database toont dat bijwerkingen die indicatief zijn voor mitochondriale dysfunctie gemeld zijn in de aan één of meer nucleoside analogen blootgestelde neonaten- en kinderpopulatie (zie ook rubriek 4.4).
De HIV status van pasgeborenen en baby's ≤ 3 maanden oud was negatief, voor oudere kinderen neigde deze naar positief.
Het bijwerkingenprofiel voor pasgeborenen en baby's ≤ 3 maanden toonde een toename in melkzuurspiegels, neutropenie, anemie, thrombocytopenie, toename van levertransaminases en toename van lipiden, inclusief hypertriglyceridemie.
Het aantal meldingen voor oudere kinderen was te klein om een patroon te kunnen identificeren
4.9 Overdosering
Uit ervaring bij volwassenen, die behandeld werden met een dosering die opliep tot 12 maal de aanbevolen dagdosering, bleek geen acute toxiciteit.
Complicaties van chronische overdosering kan perifere neuropathie en hepatische dysfunctie omvatten.
De gemiddelde klaring bij hemodialyse is 120 ml/min.
De bijdrage hiervan aan de totale uitscheiding in een situatie van overdosering is onbekend.
Het is niet bekend of stavudine door peritoneaaldialyse wordt verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Nucleoside reverse transcriptaseremmer, ATC-code:
J05AF04.
Stavudine, een analoog van thymidine, is een antiviraal middel met in vitro activiteit tegen HIV in menselijke cellen.
Het wordt door cellulaire kinasen gefosforyleerd tot stavudinetrifosfaat dat het HIV reverse-transcriptase inhibeert door competitie met het natuurlijke substraat, thymidinetrifosfaat.
Tevens remt het de synthese van viraal DNA door het veroorzaken van beëindiging van de DNA keten door een gebrek aan de 3'-hydroxylgroep, die nodig is voor verlenging van het DNA.
Cellulair DNA polymerase γ is ook gevoelig voor remming door stavudinetrifosfaat, terwijl de cellulair polymerasen α en β worden geremd bij concentraties van respectievelijk het 4.000-voudige en het 40-voudige dan die nodig zijn om het HIV-reverse transcriptase te remmen.
45 Stavudine behandeling kan selecteren voor mutaties geassocieerd met zidovudine resistentie en/of deze in stand houden.
Isolaten die deze mutaties bevatten blijven gevoelig voor stavudine.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
De activiteit van stavudine wordt beïnvloed door multi-geneesmiddel resistentie mutaties zoals Q151 M.
Een meer dan 10-voudig afgenomen gevoeligheid voor stavudine is gemeld voor sommige stammen met verminderde gevoeligheid voor zidovudine en lamivudine.
In vivo zijn geen mutaties bekend geworden die zijn geassocieerd met een hoge graad van resistentie specifiek voor stavudine.
Klinische effectiviteit
Zerit is bestudeerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen als didanosine, lamivudine, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz en nelfinavir.
Studie AI455-099 was een 48-weekse, gerandomiseerde, dubbel-blinde studie met Zerit (40 mg tweemaal daags), in combinatie met lamivudine (150 mg tweemaal daags) en efavirenz (600 mg eenmaal daags), in 391 niet-voorbehandelde patiënten, met een mediane hoeveelheid CD4 cellen van 272 cellen/mm3 (61 tot 1.215 cellen/mm3) en een mediane plasma HIV-1 RNA van 4,80 log10 kopiën/ml (2,6 tot 5,9 log10 kopieën/ml) als uitgangswaarde.
De patiënten waren voornamelijk mannelijk (70%) en niet-blank (58%) met een mediane leeftijd van 33 jaar (18 tot 68 jaar).
Studie AI455-096 was een 48-weekse, gerandomiseerde, dubbel-blinde studie met Zerit(40 mg tweemaal daags), in combinatie met lamivudine (150 mg tweemaal daags) en efavirenz (600 mg eenmaal daags), in 76 niet-voorbehandelde patiënten, met een mediane hoeveelheid CD4 cellen van 261 cellen/mm3 (63 tot 962 cellen/mm3) en een mediane plasma HIV-1 RNA van 4,63 log10 kopiën/ml (3,0 tot 5,9 log10 kopieën/ml) als uitgangswaarde.
De patiënten waren voornamelijk mannelijk (76%) en blank (66%) met een mediane leeftijd van 34 jaar (22 tot 67 jaar).
De resultaten van AI455-099 en AI455-096 zijn vermeld in onderstaande tabel:
Studie
Percentage van de Percentage van de HIV-RNA patiënten met patiënten met Gemiddelde
CD4 Gemiddelde
AI455-099 (48 weken)b
HIV-RNA HIV-RNA < 400 kopieën/ml < 50 kopieën/ml Behandelrespons Behandelrespons (%) a (%) a
verandering ten verandering ten opzichte van de opzichte van de uitgangswaarde uitgangswaarde (log10 (cellen/mm3) kopieën/ml)
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 391) AI455-096 (48 weken) b
73 55
-2,83 +182
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 76) a
66 38
-2,64 +195
Percentage van de patiënten met HIV-RNA < 400 k/ml of < 50 k/ml die niet voldoen aan enig criterium voor het falen van de behandeling inclusief de aanwezigheid van een nieuwe AIDS- definiërende diagnose b Deze studies waren ontworpen om twee formuleringen van Zerit te vergelijken.
Alleen de gegevens van de in de handel zijnde formulering is gepresenteerd.
Bij adolescenten, kinderen en baby's wordt het gebruik van stavudine ondersteund door bewijs van adequate en goed-gecontroleerde studies in volwassenen met aanvullende farmacokinetische gegevens en gegevens over veiligheid in pediatrische patiënten (zie ook de rubrieken 4.8 en 5.2).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Volwassenen
46 Absorptie: de absolute biologische beschikbaarheid bedraagt 86±18%.
Na meervoudige orale toediening van 0,5-0,67 mg/kg, bedroeg de Cmax 810±175 ng/ml.
Cmax en AUC namen proportioneel toe met de dosering over het bereik: intraveneus 0,0625-0,75 mg/kg en oraal 0,033-4,0 mg/kg.
Bij acht patiënten die tweemaal daags 40 mg kregen in nuchtere toestand, was de AUC0-12uur tijdens steady-state 1284±227 ng.h/ml (18%) (gemiddelde ± SD [%CV]), de Cmax was 536±146 ng/ml (27%) en de Cmin was 9±8 ng/ml (89%).
Een onderzoek bij asymptomatische patiënten toonde aan dat de systemische blootstelling gelijk is terwijl de Cmax lager is en de Tmax is verlengd als stavudine toegediend wordt tijdens een gestandaardiseerd maal met een hoog vetgehalte in vergelijking met nuchtere omstandigheden.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Distributie: het schijnbaar verdelingsvolume in ‘ steady state’ is 46±21 l.
Het was niet mogelijk om de spiegels van stavudine in de cerebrospinale vloeistof (CSF) te detecteren tot tenminste 2 uur na orale toediening.
Vier uur na toediening was de verhouding in cerebrospinaal vocht/plasma 0,39±0,06.
Er treedt geen significante ophoping van stavudine op na herhaalde toediening elke 6, 8 of 12 uur.
De binding van stavudine aan serumeiwitten was verwaarloosbaar bij concentraties van 0,01 tot 11,4 μ g/ml.
De verdeling van stavudine is gelijkmatig over rode bloedcellen en plasma.
Metabolisme: het metabolisme van stavudine in de mens is niet opgehelderd.
Studies in apen indiceren dat de ongeveer 50% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden, het overige deel wordt gehydrolyseerd tot thymine en suiker.
Eliminatie: de terminale eliminatiehalfwaardetijd is 1,3±0,2 uur na een éénmalige toediening en 1,4±0,2 uur na meervoudige doseringen en is onafhankelijk van de dosis.
In vitro heeft stavudinetrifosfaat een intracellulaire halfwaardetijd van 3,5 uur in CEM T-cellen (een humane lymfoblastoïde cellijn) en perifere mononucleaire bloedcellen, hetgeen een tweemaal daagse dosering ondersteunt.
De totale klaring van stavudine bedraagt 594±164 ml/min en de renale klaring bedraagt 237±98 ml/min, wat wijst op actieve tubulaire secretie naast glomerulaire filtratie.
Na i.v. toediening wordt 42±7% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na enkelvoudige en meervoudige orale toediening bedragen de corresponderende waarden respectievelijk 34±5% en 40±12%.
De overige 60% van het geneesmiddel wordt vermoedelijk geëlimineerd via endogene wegen.
De halfwaardetijd van stavudine is ongeveer 2 uur.
De farmacokinetiek van stavudine was onafhankelijk van de tijd, aangezien de ratio tussen AUC(ss) tijdens steady state en de AUC(0-t) na de eerste dosis ongeveer 1 bedroeg.
Farmacokinetische parameters betreffende stavudine vertonen weinig intra- en inter-individuele variatie; na orale toediening gewoonlijk respectievelijk ongeveer 15% en 25%.
Speciale populaties
Adolescenten, kinderen en baby's: de totale blootstelling aan stavudine was vergelijkbaar wanneer adolescenten, kinderen en baby's ≥ 14 dagen een dosis van 2 mg/kg/dag en volwassenen een dosis van 1 mg/kg/dag kregen.
De schijnbare klaring na orale toediening was ongeveer 14 ml/min/kg bij kinderen tussen de 5 weken en 15 jaar oud, 12 ml/min/kg bij baby's tussen de 14 en 28 dagen, en 5 ml/min/kg bij baby's op de dag van de geboorte.
Twee tot drie uur na dosisinname, varieerden stavudine CSF/plasma ratio's van 16% tot 125% (gemiddelde 59% ± 35%).
Nierinsufficiëntie: de klaring van stavudine vermindert naarmate de creatinineklaring vermindert; daarom wordt aanbevolen de dosis Zerit aan te passen bij patiënten met verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie: de farmacokinetiek van stavudine bij patiënten met een verstoorde leverfunctie was identiek aan die bij patiënten met normale leverfunctie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gegevens bij dieren tonen embryo-foetale toxiciteit aan bij zeer hoge expositie.
Een ex vivo studie waarbij een voldragen humaan placentamodel werd gebruikt, liet zien dat stavudine de foetale
47 circulatie bereikt door eenvoudige diffusie.
Een studie bij ratten toonde ook passage van stavudine door de placenta, met een foetale weefselconcentratie van ongeveer 50% van die van de concentratie in het bloed van de moeder.
Stavudine was genotoxisch in in vitro testen met humane lymfocyten met trifosforyleringsactiviteit (waarin geen “ no-effect” niveau werd vastgesteld), of in muizen fibroblasten, en in een in vivo test voor chromosomale afwijkingen.
Soortgelijke effecten zijn gezien voor andere nucleoside-analoga.
Stavudine was carcinogeen bij muizen (levertumoren) en ratten (levertumoren: cholangiocellulair, hepatocellulair, gemengd hepatocholangiocellulair, en/of vasculair; en carcinomen in de urineblaas) bij zeer hoge blootstelling.
Er werd geen carcinogeniteit bemerkt bij doses van 400 mg/kg/dag bij muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten, hetgeen correspondeert met blootstelling van respectievelijk 39 tot 168 keer de humane blootstelling en een niet-significant carcinogeen potentieel van stavudine in klinische therapie suggereert.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Lactose Magnesiumstearaat Microkristallijne cellulose Natriumzetmeelglycolaat
Capsulehuls:
Gelatine IJzeroxide kleurstof (E172) Siliciumdioxide Natriumlaurylsulfaat Titaandioxide (E171)
De capsulehulzen zijn bedrukt met eetbare zwarte drukinkt bevattende:
Shellac Propyleenglycol Gezuiverd water Kaliumhydroxide IJzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyethyleen fles met hoge dichtheid (HDPE), voorzien van een kinderveilige schroefdop (60 harde capsules per fles), of
48 ACLAR/aluminium doordrukstrips met 14 harde capsules per strip en 4 strips per doos (56 harde capsules).
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/009/007 - 008
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
08 mei 1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
08 juni 2006
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{maand jaar}
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
49 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 200 mg poeder voor drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Het poeder bevat 200 mg stavudine.
De bereide oplossing bevat 1 mg stavudine per ml.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor drank.
Zerit poeder is een gebroken wit tot vaalroze, korrelig poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Zerit is bestemd voor de behandeling van patiënten met een HIV-infectie als onderdeel van antivirale combinatietherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Oraal gebruik.
De behandeling dient ingesteld te worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-infectie (zie ook rubriek 4.4).
Volwassenen: de aanbevolen dosis is:
Gewicht van de patiënt < 60 kg ≥ 60 kg
Zerit dosering 30 mg tweemaal daags (elke 12 uur) 40 mg tweemaal daags (elke 12 uur)
Adolescenten, kinderen en baby's: de aanbevolen dosis is:
Gewicht en/of leeftijd van de patiënt Zerit dosering
Van de geboorte * tot 13 dagen oud
0,5 mg/kg tweemaal daags (elke 12 uur)
Tenminste 14 dagen oud en < 30 kg 1 mg/kg tweemaal daags (elke 12 uur)
≥ 30 kg
de dosering voor volwassenen
* De verlaagde dosering voor neonaten van 0 tot 13 dagen is gebaseerd op gemiddelde studie gegevens en hoeft niet overeen te komen met individuele variatie in de nierontwikkeling.
Doseeradviezen voor neonaten na een zwangerschapsduur van < 37 weken zijn niet beschikbaar.
Voor optimale absorptie dient Zerit op een lege maag te worden ingenomen (tenminste 1 uur voor de maaltijd), maar indien dit niet mogelijk is kan Zerit met een lichte maaltijd worden ingenomen.
Ouderen:
Zerit is niet specifiek onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Zie rubriek 6.6 voor instructies voor bereiding.
Dosisaanpassingen
Perifere neuropathie: als zich symptomen van perifere neuropathie ontwikkelen (meestal gekarakteriseerd door aanhoudende gevoelloosheid, tinteling of pijn in de voeten en/of handen) (zie
50 rubriek 4.4), dienen patiënten te worden overgezet op een alternatief behandelingsregime, indien geschikt.
In de zeldzame gevallen waarin dit niet in aanmerking komt, kan verlaging van de stavudine dosis worden overwogen, terwijl de symptomen van perifere neuropathie goed in de gaten worden gehouden en er voldoende virologische suppressie wordt bereikt.
De mogelijke voordelen van een doseringsverlaging moeten per geval worden afgewogen tegen de risico's, die door deze maatregel kunnen ontstaan (lagere intracellulaire concentraties).
Verminderde leverfunctie: een aanpassing van de aanvangsdosis is niet nodig.
Verminderde nierfunctie: de volgende doseringen worden aanbevolen:
Zerit dosis (op geleide van de creatinine klaring)
Gewicht van de patiënt
26-50 ml/min
≤ 25 ml/min (inclusief dialysepatiënten *)
< 60 kg ≥ 60 kg
15 mg tweemaal daags 20 mg tweemaal daags
15 mg elke 24 uur 20 mg elke 24 uur
* Dialysepatiënten dienen Zerit na de dialyse in te nemen, en op hetzelfde tijdstip op niet-dialyse dagen.
Omdat excretie via de urine ook bij pediatrische patiënten de belangrijkste eliminatie route is, kan de klaring van stavudine veranderen in pediatrische patiënten met verminderde nierfunctie.
Alhoewel er onvoldoende gegevens zijn om een specifieke dosisaanpassing van Zerit in deze patiënten populatie aan te bevelen, moet een reductie van de dosis en/of een toename van de doseerintervallen worden overwogen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor stavudine of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Perifere neuropathie: patiënten met perifere neuropathie in de anamnese, hebben een verhoogd risico om neuropathie te ontwikkelen.
Als Zerit bij deze patiënten moet worden toegediend, is zorgvuldige klinische monitoring essentieel.
Symptomen van perifere neuropathie worden gekarakteriseerd door aanhoudende gevoelloosheid, tinteling of pijn in de voeten en/of handen.
Pancreatitis: patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis hadden een incidentie van ongeveer 5% bij gebruik van Zerit, vergeleken met ongeveer 2% bij patiënten zonder deze voorgeschiedenis.
Patiënten met een hoog risico op pancreatitis of die producten gebruiken die zijn geassocieerd met pancreatitis dienen streng gecontroleerd te worden op symptomen van deze aandoening.
Melkzuuracidose: melkzuuracidose, meestal geassocieerd met hepatomegalie en hepatische steatosis, is gerapporteerd met het gebruik van nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's).
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactacidemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), aspecifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of diepe ademhaling) of neurologische symptomen (waaronder spierzwakte).
Melkzuuracidose heeft een hoge mortaliteit tot gevolg en kan worden geassocieerd met pancreatitis, leverfalen, nierfalen of spierverlamming.
Melkzuuracidose trad gewoonlijk na een paar maanden behandeling op.
Behandeling met NRTI's dient gestaakt te worden in geval van symptomatische hyperlactacidemie en metabole/melkzuuracidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer NRTI's worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder dikke vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (waaronder bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten, die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met interferon alfa en ribavirine kunnen een speciaal risico hebben.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gevolgd (Zie ook rubriek 4.6).
51 Leverziekte: hepatitis of leverfalen, die in sommige gevallen fataal was, is gemeld.
De veiligheid en werkzaamheid van stavudine zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
In het geval van snel stijgende transaminasespiegels (ALT/AST > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarden), dient staken van de behandeling met Zerit en ieder mogelijk hepatotoxische geneesmiddel overwogen te worden.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Lipodystrofie en metabole afwijkingen:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Er is bewijs dat mitochondriale DNA toxiciteit geassocieerd kan worden met specifieke kenmerken van lipatrofie bij patiënten die stavudine gebruiken.
Dit dient mee te worden genomen in de overweging om combinatietherapie met stavudine te starten.
Osteonecrose: hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Oudere personen: het gebruik van Zerit bij personen ouder dan 65 jaar werd niet specifiek onderzocht.
Diabetische patiënten: de drank bereid met poeder voor drank bevat 50 mg sacharose per ml.
Kinderen jonger dan 3 maanden: veiligheidsgegevens van klinische studies met een behandelingsduur tot 6 weken bij 179 pasgeborenen en kinderen jonger dan 3 maanden zijn beschikbaar (zie rubriek 4.8).
52 Speciale aandacht dient te worden besteed aan de antiretrovirale behandelingshistorie en het resistentieprofiel van de HIV-stam bij de moeder.
Mitochondriale dysfunctie: nucleoside en nucleotide analogen toonden in vitro en in vivo dat zij in variërende mate mitochondriale schade veroorzaken.
Er zijn meldingen van mitochondriale dysfunctie bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside nucleoside analogen (zie ook rubriek 4.8).
De belangrijkste gemelde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactacidemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele later optredende neurologische stoornissen zijn gemeld (hypertonie, convulsies, afwijkend gedrag).
Of deze neurologische stoornissen voorbijgaand of permanent zijn is thans onbekend.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside en nucleotide analogen, ook HIV-negatieve kinderen, dienen klinische en laboratorium nacontroles te krijgen en indien er relevante signalen of symptomen zijn, volledig te worden onderzocht op mogelijke mitochondriale dysfunctie.
Deze bevindingen beïnvloeden niet de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale behandeling bij zwangere vrouwen ter preventie van verticale overbrenging van HIV
Niet aanbevolen combinaties: pancreatitis (fatale en niet fatale) en perifere neuropathie (ernstig in sommige gevallen) zijn gemeld in HIV-geïnfecteerde patiënten behandeld met stavudine in combinatie met hydroxyurea and didanosine.
Hepatotoxiciteit en leverfalen resulterend in overlijden werden gemeld gedurende postmarketing surveillance studies in HIV-geinfecteerde patiënten die behandeld werden met antiretrovirale middelen en hydroxyurea en didanosine.
Daarom dient hydroxyurea niet gebruikt te worden in de behandeling van HIV infecties.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Aangezien stavudine actief wordt uitgescheiden door de niertubuli, is interactie mogelijk met andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, b.v. met trimethoprim.
Er is echter geen klinisch relevante farmacokinetische interactie gezien met lamivudine.
Zidovudine en stavudine worden gefosforyleerd door het cellulaire enzym (thymidine kinase), dat bij voorkeur zidovudine fosforyleert, waardoor de fosforylering van stavudine tot de actieve trifosfaat vorm afneemt.
Het wordt daarom niet aanbevolen om zidovudine in combinatie met stavudine te gebruiken.
In vitro studies geven aan dat de activatie van stavudine wordt geremd door doxorubicine en ribavirine, maar niet door andere geneesmiddelen, die gebruikt worden bij HIV-infectie en die op een zelfde manier worden gefosforyleerd, bijvoorbeeld didanosine, zalcitabine, ganciclovir en foscarnet.
Daarom dient men voorzichtig te zijn met gelijktijdige toediening van stavudine en doxorubicine of ribavirine.
De invloed van stavudine op de fosforyleringskinetiek van nucleoside analogen andere dan zidovudine is niet onderzocht.
Klinisch significante interacties van stavudine of stavudine plus didanosine met nelfinavir zijn niet waargenomen.
Stavudine remt de belangrijke cytochroom P450 isovormen CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4 niet; daarom is het onwaarschijnlijk dat er klinisch significante geneesmiddelinteracties optreden met geneesmiddelen, die via deze routes gemetaboliseerd worden.
Omdat stavudine niet aan eiwitten gebonden wordt, is het niet te verwachten dat het de farmacokinetiek van eiwitgebonden geneesmiddelen beïnvloedt.
Er zijn geen formele studies gedaan naar interacties met andere geneesmiddelen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
53 Zerit dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zwangere vrouwen is beperkt, maar aangeboren abnormaliteiten en miskramen zijn gemeld.
In studie AI455-094, uitgevoerd in Zuid-Afrika, zijn 362 moeder-kind paren geïncludeerd in een van moeder-naar-kind-transmissie preventiestudie.
Behandelings-naïeve zwangere vrouwen werden opgenomen in de studie bij een zwangerschapsduur van 34-36 weken en kregen antiretrovirale behandeling tot de bevalling.
Antiretrovirale profylaxe, identiek aan de middelen gegeven aan de moeder, werd binnen 36 uur na de geboorte aan de pasgeborene gegeven en gedurende 6 weken gecontinueerd.
In de stavudine bevattende armen werden de neonaten gedurende 6 weken behandeld met stavudine 1 mg/kg tweemaal daags.
De volgduur was tot de leeftijd van 24 weken.
De moeder-kind paren werden gerandomiseerd voor het krijgen van stavudine (N= 91), didanosine (N= 94), stavudine + didanosine (N= 88) of zidovudine (N= 89).
De 95% betrouwbaarheidsintervallen van de moeder-naar-kind-transmissie cijfers waren 5,4-19,3% (stavudine); 5,2-18,7% (didanosine); 1,3-11,2% (stavudine + didanosine) en 1,9-12,6% voor zidovudine.
Voorlopige veiligheidsgegevens van deze studie (zie ook rubriek 4.8), toonden een toename van de kindermortaliteit bij de stavudine + didanosine (10%) behandelingsgroep vergeleken met de stavudine (2%), didanosine (3%) of zidovudine (6%) groepen, met een hogere incidentie van doodgeborenen in de stavudine + didanosine groep.
Gegevens over het melkzuur in het bloed werden in deze studie niet verzameld.
Echter, melkzuuracidose (zie rubriek 4.4), soms dodelijk, is gemeld bij zwangere vrouwen die de combinatie van didanosine en stavudine kregen met of zonder andere anti-retrovirale behandeling.
Embryo-foetale toxiciteit is alleen opgemerkt bij hogere doseringen in dieren.
Preklinische studies lieten een passage van stavudine door de placenta zien (zie rubriek 5.3).
Totdat aanvullende gegevens beschikbaar komen dient Zerit alleen na zorgvuldige overweging tijdens de zwangerschap gegeven te worden; er is onvoldoende informatie om Zerit voor de preventie van transmissie van HIV van moeder-naar-kind aan te bevelen.
Verder dient de combinatie van stavudine en didanosine met voorzichtigheid te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en wordt het alleen aanbevolen indien het potentiële voordeel duidelijk zwaarder weegt dan het potentiële risico.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen hun kind in geen geval borstvoeding dienen te geven om overdracht van HIV te vermijden.
De beschikbare gegevens over de excretie van stavudine in menselijke moedermelk zijn ontoereikend om het risico voor het kind te beoordelen.
Studies bij zogende ratten toonden aan dat stavudine in de moedermelk uitgescheiden wordt.
Daarom dient moeders aangeraden te worden de borstvoeding te stoppen vóór een behandeling met Zerit.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen van stavudine is het onwaarschijnlijk dat Zerit de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen nadelig beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen: uitgebreide ervaring met de veiligheid is beschikbaar voor Zerit gebruikt als monotherapie en in combinatietherapieën.
Veel van de ernstige bijwerkingen van stavudine, stemmen overeen met het verloop van de HIV-infectie, of met de bijwerkingen van de gelijktijdige behandelingen.
Perifere neuropathie:
In combinatie studies van Zerit met lamivudine plus efavirenz, was de frequentie van perifere neurologische symptomen 19% (6% matig tot ernstig), met een percentage van discontinuering toe te schrijven aan neuropathie van 2%.
Dosisgerelateerde perifere neuropathie trad
54 op in onderzoeken met Zerit (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten ervaren meestal verlichting van de symptomen na verlaging of onderbreking van de dosis.
Pancreatitis: pancreatitis, incidenteel fataal, is gerapporteerd bij 2-3% van de patiënten, die in klinische studies met monotherapie opgenomen werden (zie rubriek 4.4).
Pancreatitis werd gemeld in < 1% van de patiënten in studies met Zerit in combinatietherapie.
Melkzuuracidose: gevallen van melkzuuracidose, soms fataal, meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld na gebruik van nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Hepatitis of leverfalen, in sommige gevallen fataal, is gemeld met het gebruik van stavudine en met andere nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom:Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie sectie 4.4).
Lipodystrofie en metabole afwijkingen:
Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
De frequentie van de hieronder genoemde bijwerkingen is gebaseerd op de volgende categorisatie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen (matig tot ernstig) zijn gemeld voor 467 patiënten, die behandeld zijn met Zerit in combinatie met lamivudine en efavirenz in twee gerandomiseerde klinische onderzoeken en een lopende lange-termijn follow-up studie (totale follow-up: mediaan 56 weken zich uitstrekkend tot 119 weken).
De volgende bijwerkingen, die volgens de onderzoeker mogelijk in verband gebracht konden worden met het studieregime, zijn voorgekomen:
55 Endocriene aandoeningen:
soms: gynaecomastie
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: diarree; buikpijn; misselijkheid; dyspepsie soms: pancreatitis; braken
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid soms: asthenie
Lever- en galaandoeningen:
soms: hepatitis of geelzucht
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
vaak: lipatrofie, lipodystrofie soms: melkzuuracidose (in sommige gevallen gepaard gaande met spierzwakte); anorexia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
soms: arthralgie, myalgie
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: perifere neurologische symptomen, inclusief perifere neuropathie; paresthesie en perifere neuritis; duizeligheid; abnormale dromen; hoofdpijn; slapeloosheid; abnormale gedachten; slaperigheid
Psychische stoornissen:
vaak: depressie soms: angst; emotionele labiliteit
Huid- en onderhuidaandoeningen:
vaak: uitslag; pruritus soms: urticaria
* Lipatrofie werd gezien in een lange termijn follow-up studie van stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz (totale follow-up: mediaan 148 weken, maximum van 207 weken).
Discontinuering toe te schrijven aan bijwerkingen was 7% bij patiënten die werden behandeld met Zerit.
Laboratoriumafwijkingen, die in deze twee onderzoeken en in een lopend follow-up onderzoek gemeld zijn, betroffen verhogingen van ALT (> 5 x ULN) in 3%, van AST (> 5 x ULN) in 3% en van lipase (≥ 2,1 ULN) in 3% van de patiënten in de Zerit groep.
Neutropenie (< 750 cellen/mm3) werd gemeld bij 5%, trombocytopenie (plaatjes < 50.000/mm3) bij 2% en laag hemoglobine (< 8 g/dl) bij minder dan 1% van de patiënten die Zerit ontvingen.
Macrocytose was in deze studies niet onderzocht, maar bleek in een eerder onderzoek geassocieerd te worden met het gebruik van Zerit (MCV > 112 fl trad op bij 30% van de patiënten, die werden behandeld met Zerit).
Adolescenten, kinderen en baby's: ongewenste effecten en ernstige afwijkingen in de laboratoriumwaarden, die werden gemeld voor pediatrische patiënten, in leeftijd varierend van de geboorte tot adolescentie, die stavudine kregen in klinische studies, waren over het algemeen hetzelfde in type en frequentie als bij volwassenen.
Echter, klinisch significante perifere neuropathie is minder frequent.
Deze studies omvatten ACTG 240, waar 105 pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 6 jaar Zerit 2 mg/kg/dag kregen voor een mediaan van 6,4 maanden; een gecontroleerd klinisch onderzoek waar 185 pasgeborenen Zerit 2 mg/kg/dag als monotherapie of in combinatie met didanosine kregen van de geboorte tot de leeftijd van 6 weken; en een klinisch onderzoek waar 8 pasgeborenen Zerit 2 mg/kg/dag in combinatie met didanosine en nelfinavir kregen van de geboorte tot de leeftijd van 4 weken.
In studie AI455-094 (zie ook rubriek 4.6), was de follow-up periode voor de veiligheid beperkt tot slechts 6 maanden, welke niet toereikend kan zijn om lange-termijn gegevens over neurologische
56 bijwerkingen en mitochondriale toxiciteit te vergaren.
Relevante niveau 3-4 afwijkingen in de laboratoriumwaarden bij de 91 met stavudine behandelde kinderen waren: lage neutrofielen bij 7%, laag hemoglobine bij 1%, ALT toename bij 1% en geen lipase afwijkingen.
Gegevens van melkzuur in het bloed werden niet verzameld.
Er werden geen opmerkelijke verschillen in de frequentie van bijwerkingen gezien tussen de behandelingsgroepen.
Er was echter een toegenomen kindermortaliteit in de stavudine + didanosine (10%) behandelingsgroep in vergelijking met de stavudine (2%), didanosine (3%) of zidovudine (6%) groepen, met een hogere incidentie van doodgeborenen in de stavudine + didanosine groep.
Post-marketing
De volgende verschijnselen zijn spontaan gemeld tijdens post-marketing ervaring (de berekening van de frequentie is gebaseerd op een ruwe schatting van de blootstelling aan patiënten):
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
onbekende frequentie: trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak: asymptomatische hyperlactacidemie, onbekende frequentie:melkzuuracidose
Lever- en galaandoeningen
onbekende frequentie: leverfalen, hepatitis en hepatische steatosis
Zenuwstelselaandoeningen
onbekende frequentie: spierzwakte (meestal gemeld in de context van symptomatische hyperlactacidemie of melkzuuracidose syndroom)
Mitochondriale dysfunctie: onderzoek van de postmarketing veiligheids database toont dat bijwerkingen die indicatief zijn voor mitochondriale dysfunctie gemeld zijn in de aan één of meer nucleoside analogen blootgestelde neonaten- en kinderpopulatie (zie ook rubriek 4.4).
De HIV status van pasgeborenen en baby's ≤ 3 maanden oud was negatief, voor oudere kinderen neigde deze naar positief.
Het bijwerkingenprofiel voor pasgeborenen en baby's ≤ 3 maanden toonde een toename in melkzuurspiegels, neutropenie, anemie, thrombocytopenie, toename van levertransaminases en toename van lipiden, inclusief hypertriglyceridemie.
Het aantal meldingen voor oudere kinderen was te klein om een patroon te kunnen identificeren.
4.9 Overdosering
Uit ervaring bij volwassenen, die behandeld werden met een dosering die opliep tot 12 maal de aanbevolen dagdosering, bleek geen acute toxiciteit.
Complicaties van chronische overdosering kan perifere neuropathie en hepatische dysfunctie omvatten.
De gemiddelde klaring bij hemodialyse is 120 ml/min.
De bijdrage hiervan aan de totale uitscheiding in een situatie van overdosering is onbekend.
Het is niet bekend of stavudine door peritoneaaldialyse wordt verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Nucleoside reverse transcriptaseremmer, ATC– code:
J05AF04.
Stavudine, een analoog van thymidine, is een antiviraal middel met in vitro activiteit tegen HIV in menselijke cellen.
Het wordt door cellulaire kinasen gefosforyleerd tot stavudinetrifosfaat dat het HIV reverse-transcriptase inhibeert door competitie met het natuurlijke substraat, thymidinetrifosfaat.
Tevens remt het de synthese van viraal DNA door het veroorzaken van beëindiging van de DNA keten door een gebrek aan de 3'-hydroxylgroep, die nodig is voor verlenging van het DNA.
Cellulair DNA polymerase γ is ook gevoelig voor remming door stavudinetrifosfaat, terwijl de cellulair polymerasen
57 α en β worden geremd bij concentraties van respectievelijk het 4.000-voudige en het 40-voudige dan die nodig zijn om het HIV-reverse transcriptase te remmen.
Stavudine behandeling kan selecteren voor mutaties geassocieerd met zidovudine resistentie en/of deze in stand houden.
Isolaten die deze mutaties bevatten blijven gevoelig voor stavudine.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
De activiteit van stavudine wordt beïnvloed door multi-geneesmiddel resistentie mutaties zoals Q151 M.
Een meer dan 10-voudig afgenomen gevoeligheid voor stavudine is gemeld voor sommige stammen met verminderde gevoeligheid voor zidovudine en lamivudine.
In vivo zijn geen mutaties bekend geworden die zijn geassocieerd met een hoge graad van resistentie specifiek voor stavudine.
Klinische effectiviteit
Zerit is bestudeerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen als didanosine, lamivudine, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz en nelfinavir.
Studie AI455-099 was een 48-weekse, gerandomiseerde, dubbel-blinde studie met Zerit (40 mg tweemaal daags), in combinatie met lamivudine (150 mg tweemaal daags) en efavirenz (600 mg eenmaal daags), in 391 niet-voorbehandelde patiënten, met een mediane hoeveelheid CD4 cellen van 272 cellen/mm3 (61 tot 1.215 cellen/mm3) en een mediane plasma HIV-1 RNA van 4,80 log10 kopiën/ml (2,6 tot 5,9 log10 kopieën/ml) als uitgangswaarde.
De patiënten waren voornamelijk mannelijk (70%) en niet-blank (58%) met een mediane leeftijd van 33 jaar (18 tot 68 jaar).
Studie AI455-096 was een 48-weekse, gerandomiseerde, dubbel-blinde studie met Zerit(40 mg tweemaal daags), in combinatie met lamivudine (150 mg tweemaal daags) en efavirenz (600 mg eenmaal daags), in 76 niet-voorbehandelde patiënten, met een mediane hoeveelheid CD4 cellen van 261 cellen/mm3 (63 tot 962 cellen/mm3) en een mediane plasma HIV-1 RNA van 4,63 log10 kopiën/ml (3,0 tot 5,9 log10 kopieën/ml) als uitgangswaarde.
De patiënten waren voornamelijk mannelijk (76%) en blank (66%) met een mediane leeftijd van 34 jaar (22 tot 67 jaar).
De resultaten van AI455-099 en AI455-096 zijn vermeld in onderstaande tabel:
Studie
Percentage van de Percentage van de HIV-RNA patiënten met patiënten met Gemiddelde
CD4 Gemiddelde
AI455-099 (48 weken)
b
HIV-RNA HIV-RNA < 400 kopieën/ml < 50 kopieën/ml Behandelrespons Behandelrespons (%) a (%) a
verandering ten verandering ten opzichte van de opzichte van de uitgangswaarde uitgangswaarde (log10 (cellen/mm3) kopieën/ml)
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 391) AI455-096 (48 weken) b
73 55
-2,83 +182
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 76) a
66 38
-2,64 +195
Percentage van de patiënten met HIV-RNA < 400 k/ml of < 50 k/ml die niet voldoen aan enig criterium voor het falen van de behandeling inclusief de aanwezigheid van een nieuwe AIDS- definiërende diagnose b Deze studies waren ontworpen om twee formuleringen van Zerit te vergelijken.
Alleen de gegevens van de in de handel zijnde formulering is gepresenteerd.
Bij adolescenten, kinderen en baby's wordt het gebruik van stavudine ondersteund door bewijs van adequate en goed-gecontroleerde studies in volwassenen met aanvullende farmacokinetische gegevens en gegevens over veiligheid in pediatrische patiënten (zie ook de rubrieken 4.8 en 5.2).
5.2 Farmacokinetische gegevens
58 Volwassenen
Absorptie: de absolute biologische beschikbaarheid bedraagt 86±18%.
Na meervoudige orale toediening van 0,5-0,67 mg/kg, bedroeg de Cmax 810±175 ng/ml.
Cmax en AUC namen proportioneel toe met de dosering over het bereik: intraveneus 0,0625-0,75 mg/kg en oraal 0,033-4,0 mg/kg.
Bij acht patiënten die tweemaal daags 40 mg kregen in nuchtere toestand, was de AUC0-12uur tijdens steady-state 1284±227 ng.h/ml (18%) (gemiddelde ± SD [%CV]), de Cmax was 536±146 ng/ml (27%) en de Cmin was 9±8 ng/ml (89%).
Een onderzoek bij asymptomatische patiënten toonde aan dat de systemische blootstelling gelijk is terwijl de Cmax lager is en de Tmax is verlengd als stavudine toegediend wordt tijdens een gestandaardiseerd maal met een hoog vetgehalte in vergelijking met nuchtere omstandigheden.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Distributie: het schijnbaar verdelingsvolume in ‘ steady state’ is 46±21 l.
Het was niet mogelijk om de spiegels van stavudine in de cerebrospinale vloeistof (CSF) te detecteren tot tenminste 2 uur na orale toediening.
Vier uur na toediening was de verhouding in cerebrospinaal vocht/plasma 0,39±0,06.
Er treedt geen significante ophoping van stavudine op na herhaalde toediening elke 6, 8 of 12 uur.
De binding van stavudine aan serumeiwitten was verwaarloosbaar bij concentraties van 0,01 tot 11,4 μ g/ml.
De verdeling van stavudine is gelijkmatig over rode bloedcellen en plasma.
Metabolisme: het metabolisme van stavudine bij de mens is niet opgehelderd.
Studies bij apen geven aan dat ongeveer 50% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden, het overige deel wordt gehydrolyseerd tot thymine en suiker.
Eliminatie: de terminale eliminatiehalfwaardetijd is 1,3±0,2 uur na een éénmalige toediening en 1,4±0,2 uur na meervoudige doseringen en is onafhankelijk van de dosis.
In vitro heeft stavudinetrifosfaat een intracellulaire halfwaardetijd van 3,5 uur in CEM T-cellen (een humane lymfoblastoïde cellijn) en perifere mononucleaire bloedcellen, hetgeen een tweemaal daagse dosering ondersteunt.
De totale klaring van stavudine bedraagt 594±164 ml/min en de renale klaring bedraagt 237±98 ml/min, wat wijst op actieve tubulaire secretie naast glomerulaire filtratie.
Na i.v. toediening wordt 42±7% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na enkelvoudige en meervoudige orale toediening bedragen de corresponderende waarden respectievelijk 34±5% en 40±12%.
De overige 60% van het geneesmiddel wordt vermoedelijk geëlimineerd via endogene wegen.
De halfwaardetijd van stavudine is ongeveer 2 uur.
De farmacokinetiek van stavudine was onafhankelijk van de tijd, aangezien de ratio tussen AUC(ss) tijdens steady state en de AUC(0-t) na de eerste dosis ongeveer 1 bedroeg.
Farmacokinetische parameters betreffende stavudine vertonen weinig intra- en inter-individuele variatie; na orale toediening gewoonlijk respectievelijk ongeveer 15% en 25%.
Speciale populaties
Adolescenten, kinderen en baby's:de totale blootstelling aan stavudine was vergelijkbaar wanneer adolescenten, kinderen en baby's ≥ 14 dagen een dosis van 2 mg/kg/dag en volwassenen een dosis van 1 mg/kg/dag kregen.
De schijnbare klaring na orale toediening was ongeveer 14 ml/min/kg bij kinderen tussen de 5 weken en 15 jaar oud, 12 ml/min/kg bij baby's tussen de 14 en 28 dagen, en 5 ml/min/kg bij baby's op de dag van de geboorte.
Twee tot drie uur na dosisinname, varieerden stavudine CSF/plasma ratio's van 16% tot 125% (gemiddelde 59% ± 35%).
Nierinsufficiëntie: de klaring van stavudine vermindert naarmate de creatinineklaring vermindert; daarom wordt aanbevolen de dosis Zerit aan te passen bij patiënten met verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie: de farmacokinetiek van stavudine bij patiënten met een verstoorde leverfunctie was identiek aan die bij patiënten met normale leverfunctie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
59 Gegevens bij dieren tonen embryo-foetale toxiciteit aan bij zeer hoge expositie.
Een ex vivo studie waarbij een voldragen humaan placentamodel werd gebruikt, liet zien dat stavudine de foetale circulatie bereikt door eenvoudige diffusie.
Een studie bij ratten toonde ook passage van stavudine door de placenta, met een foetale weefselconcentratie van ongeveer 50% van die van de concentratie in het bloed van de moeder.
Stavudine was genotoxisch in in vitro testen met humane lymfocyten met trifosforyleringsactiviteit (waarin geen “ no-effect” niveau werd vastgesteld), of in muizen fibroblasten, en in een in vivo test voor chromosomale afwijkingen.
Soortgelijke effecten zijn gezien voor andere nucleoside analoga.
Stavudine was carcinogeen bij muizen (levertumoren) en ratten (levertumoren: cholangiocellulair, hepatocellulair, gemengd hepatocholangiocellulair, en/of vasculair; en carcinomen in de urineblaas) bij zeer hoge blootstelling.
Er werd geen carcinogeniteit bemerkt bij doses van 400 mg/kg/dag bij muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten, hetgeen correspondeert met blootstelling van respectievelijk 39 tot 168 keer de humane blootstelling en een niet-significant carcinogeen potentieel van stavudine in klinische therapie suggereert.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kersenaroma Methylhydroxybenzoaat (E218) Propylhydroxybenzoaat (E216) Siliciumdioxide Dimethylpolysiloxaan Natriumcarmellose Sorbinezuur Stearaatemulgatoren Saccharose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Na bereiding is de oplossing voor drank 30 dagen houdbaar in de koelkast 2°C - 8°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Het droge poeder bewaren beneden 30°C.
Na bereiding, bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Zie rubriek 6.3 voor bewaarcondities van het bereide geneesmiddel.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE fles voorzien van een kinderveilige schroefdop, vulmerkteken (200 ml drank na bereiding), en maatbekertje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Instructies voor bereiding Bereid met water zodat 200 ml bruikbare oplossing ontstaat (concentratie van 1 mg stavudine/ml):
60 Voeg 202 ml water toe aan de oorspronkelijk fles (wanneer de patiënt de oplossing maakt moet de instructie worden gegeven tot het merkteken te vullen).
Sluit de dop.
De fles goed schudden tot het poeder volledig opgelost is.
De oplossing is een kleurloos tot lichtroze, wazige oplossing.
De oplossing in de oorspronkelijke fles afleveren met maatbekertje, of voor doses van minder dan 10 ml met een spuitje.
De patiënt aanraden de fles goed te schudden vóór elke dosis af te meten.
Verwijdering Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/009/009
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
08 mei 1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
08 juni 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{maand jaar}
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
61 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
62 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bristol-Myers Squibb, Champ “ Lachaud”, La Goualle, 19250 Meymac, Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S.r.l., Contrada Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van deze handelsvergunning moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
Periodieke veiligheidsupdates (PSUR’ s):
De houder van de handelsvergunning zal jaarlijks periodieke veiligheidsupdates indienen.
Farmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1 van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
63 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
64 A.
ETIKETTERING
65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP KARTONNEN DOOSJE (BLISTER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 15 mg harde capsules Stavudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 15 mg stavudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
lactose en kleurstoffen (E171 en 172)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
66 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/009/002
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Zerit 15 mg
67 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 15 mg harde capsules Stavudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
OVERIGE
68 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP KARTONNEN DOOSJE EN ETIKET FLESJE (FLES PRESENTATIE)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 15 mg harde capsules Stavudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 15 mg stavudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
lactose en kleurstoffen (E171 en 172)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
69 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/009/001
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Buitenverpakking:
Zerit 15 mg
70 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP KARTONNEN DOOSJE (BLISTER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 20 mg harde capsules Stavudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 20 mg stavudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
lactose en kleurstoffen (E171 en 172)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
71 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/009/004
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Zerit 20 mg
72 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 20 mg harde capsules Stavudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
OVERIGE
73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP KARTONNEN DOOSJE EN ETIKET FLESJE (FLES PRESENTATIE)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 20 mg harde capsules Stavudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 20 mg stavudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
lactose en kleurstoffen (E171 en 172)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
74 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/009/003
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Buitenverpakking:
Zerit 20 mg
75 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP KARTONNEN DOOSJE (BLISTER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 30 mg harde capsules Stavudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 30 mg stavudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
lactose en kleurstoffen (E171 en 172)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
76 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/009/006
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Zerit 30 mg
77 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 30 mg harde capsules Stavudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
OVERIGE
78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP KARTONNEN DOOSJE EN ETIKET FLESJE (FLES PRESENTATIE)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 30 mg harde capsules Stavudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 30 mg stavudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
lactose en kleurstoffen (E171 en 172)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
79 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/009/005
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Buitenverpakking:
Zerit 30 mg
80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP KARTONNEN DOOSJE (BLISTER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 40 mg harde capsules Stavudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 40 mg stavudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
lactose en kleurstoffen (E171 en 172)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
81 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/009/008
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Zerit 40 mg
82 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 40 mg harde capsules Stavudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
OVERIGE
83 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP KARTONNEN DOOSJE EN ETIKET FLESJE (FLES PRESENTATIE)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 40 mg harde capsules Stavudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 40 mg stavudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
lactose en kleurstoffen (E171 en 172)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
84 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/009/007
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Buitenverpakking:
Zerit 40 mg
85 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP KARTONNEN DOOSJE EN TEKST OP HET ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zerit 200 mg poeder voor drank Stavudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Stavudine 200 mg De bereide oplossing bevat 1 mg stavudine per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Saccharose en conserveermiddelen (E218 en E216)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor drank, 200 mg (stavudine)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Goed schudden voor gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Houdbaar gedurende 30 dagen na bereiding mits bewaard in de koelkast (2°C - 8°C).
86 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/009/009
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Buitenverpakking:
Zerit 200 mg
87 B.
BIJSLUITER
88 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Zerit 15 mg harde capsules Stavudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Zerit en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Zerit inneemt 3.
Hoe wordt Zerit ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Zerit 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS Zerit EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Zerit behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook bekend onder de naam antiretrovirale middelen, die we nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) noemen.
Deze middelen worden gebruikt om een infectie met het Human Immunodeficiency Virus (HIV) te behandelen.
Dit geneesmiddel, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, vermindert de HIV virale load en houdt dit op een laag niveau.
Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.
Deze CD4-celllen spelen een belangrijke rol bij de handhaving van een gezond immuun systeem om infecties tegen te gaan.
Patiënten reageren verschillend op de behandeling met Zerit.
Uw arts zal daarom de effectiviteit van uw behandeling nauwlettend volgen.
Zerit kan uw toestand verbeteren, maar geneest uw HIV-infectie niet.
Van de behandeling met Zerit is niet aangetoond dat het risico op overdracht van de HIV-infectie op anderen door seksueel contact of door bloedtransfusie vermindert.
Daarom moet u geschikte maatregelen blijven treffen om ervoor te zorgen dat u het virus niet aan anderen overdraagt.
Gedurende uw behandeling kunnen er andere infecties ontstaan die te wijten zijn aan uw verminderde afweer (opportunistische infecties).
Deze hebben specifieke en soms preventieve behandeling nodig.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U Zerit INNEEMT
Gebruik Zerit niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor stavudine of voor één van de andere bestanddelen van Zerit.
Neem voor advies contact op met uw arts of apotheker.
Wees extra voorzichtig met Zerit Alvorens behandeling met Zerit te starten moet u uw arts vertellen: of u een nierziekte of leverziekte (zoals hepatitis) heeft, of u last heeft gehad van perifere neuropathie (aanhoudende gevoelloosheid, tinteling of pijn in voeten en/of handen), of
89 indien u pancreatitis (alvleesklierontsteking) heeft gehad.
De groep van geneesmiddelen waartoe Zerit behoort (NRTI's) kan soms een fatale toestand veroorzaken die melkzuuracidose wordt genoemd en gepaard gaat met een vergrote lever.
Deze toestand treedt gewoonlijk pas een paar maanden na de start van de behandeling op.
Deze zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking treedt vaker op bij vrouwen, vooral die met een ernstig overgewicht.
Tevens zijn er zeldzame gevallen van leverfalen en nierfalen of een fatale leverontsteking gemeld.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen en het kan nodig zijn hun leverfunctie te controleren door middel van een bloedtest.
U dient contact met uw arts op te nemen wanneer het volgende optreedt: aanhoudende gevoelloosheid, tintelingen of pijn in voeten en/of handen (dit zou het begin kunnen aanduiden van een perifere neuropathie, een bijwerking op de zenuwen), spierzwakte of buikpijn, misselijkheid of braken, of snelle diepe ademhaling en duizeligheid (hetgeen een ontsteking van de alvleesklier, een leveraandoening of -ontsteking, of melkzuuracidose kan aanduiden).
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet kan optreden bij patiënten, die een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen krijgen.
Sommige NRTI's, waaronder stavudine, zijn geassocieerd met een verlies van lichaamsvet (lipatrofie).
Neem contact op met uw arts als u veranderingen in de verdeling van vet over uw lichaam bemerkt.
Botproblemen: sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Met uitzondering van zidovudine, dat invloed heeft op de activiteit van stavudine, kan Zerit gecombineerd worden met veel van de andere middelen die gewoonlijk gebruikt worden bij patiënten met een HIV-infectie.
Hieronder vallen de proteaseremmers (zoals nelfinavir) en de NRTI's.
Informeer uw arts als u doxorubicine of ribavirine gebruikt omdat er bijwerkingen kunnen optreden.
Inname van Zerit met voedsel en drank Voor een maximaal effect dient Zerit ingenomen te worden op een lege maag, en bij voorkeur tenminste één uur voor de maaltijd.
Als dit niet mogelijk is kunnen de capsules ook met een lichte maaltijd worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Informeer uw arts als u zwanger bent of zwanger wilt worden, zodat deze de mogelijke bijwerkingen en voordelen en risico's van uw antiretrovirale behandeling voor u en uw kind met u kan bespreken.
90 Bij zwangere vrouwen die stavudine in combinatie met andere antiretrovirale middelen kregen is melkzuuracidose (soms dodelijk) gemeld.
Indien u Zerit tijdens de zwangerschap heeft gebruikt, kan uw arts u vragen om regelmatig op controle te komen om de ontwikkeling van uw kind te volgen.
Bij deze controles kan de arts het bloed laten onderzoeken en andere diagnostische tests doen.
Bij kinderen, waarvan de moeder tijdens de zwangerschap nucleotide en nucleoside analogen heeft ingenomen, is het voordeel van een afgenomen kans op geïnfecteerd met HIV zijn groter dan het risico op het ondervinden van bijwerkingen.
Borstvoeding Informeer uw arts als u borstvoeding geeft.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen met een HIV-infectie onder geen enkele omstandigheid borstvoeding geven om overdracht van HIV naar de baby te vermijden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Zerit Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT Zerit INGENOMEN
Volg bij inname van Zerit nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts heeft bepaald wat uw dagelijkse dosis moet zijn aan de hand van uw gewicht en uw individuele omstandigheden.
Volg deze aanwijzingen alstublieft nauwkeurig op omdat u dan de ontwikkeling van resistentie tegen het geneesmiddel vertraagt.
Verander de dosis niet op uw eigen initiatief.
Blijf dit middel gebruiken totdat uw arts anders beslist.
Voor volwassenen en kinderen waarvan het lichaamsgewicht 30 kg of meer bedraagt is de normale startdosering 30 of 40 mg tweemaal daags (met ongeveer 12 uur tussen elke dosis).
Kinderen ouder dan 3 maanden, waarvan het lichaamsgewicht minder dan 30 kg bedraagt, dienen 1 mg/kg tweemaal daags te krijgen.
Om optimale absorptie te krijgen dienen de capsules met een glas water te worden ingeslikt, bij voorkeur tenminste 1 uur voor de maaltijd en op een lege maag.
Als dit niet mogelijk is kan Zerit ook met een lichte maaltijd worden ingenomen.
Als u een probleem heeft met het slikken van capsules, zou u uw arts kunnen vragen naar de mogelijkheid over te gaan op de opgeloste vorm van dit middel of u kunt de capsule voorzichtig openen en de inhoud mengen met wat voedsel.
Wat u moet doen als u meer van Zerit heeft ingenomen dan u zou mogen Als u teveel capsules inneemt, of als ze per ongeluk door iemand anders werden ingenomen is er geen onmiddellijk gevaar.
Echter, u dient contact op te nemen met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Zerit in te nemen Als u per ongeluk een dosis overslaat neem dan gewoon een normale dosis als het tijd is voor de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten capsule in te halen.
Als u stopt met inname van Zerit De beslissing om met Zerit te stoppen moet met uw arts worden overlegd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
91 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Zerit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om een onderscheid te maken tussen ongewenste effecten veroorzaakt door Zerit, of door een ander geneesmiddel dat u gelijktijdig inneemt, of door complicaties van de HIV-infectie.
Daarom is het belangrijk dat u uw arts informeert over elke verandering in uw gezondheid.
De meest gemelde bijwerkingen bij volwassenen die Zerit in combinatie met andere HIV- geneesmiddelen (lamivudine en efavirenz) gebruiken zijn huiduitslag, hoofdpijn, duizeligheid en perifere neuropathie.
Ernstige maar soms optredende bijwerkingen zijn ontsteking van de alvleesklier, leverproblemen of verzuring door ophoping van melkzuur.
Andere bijwerkingen die zijn gemeld zijn: vermoeidheid, misselijkheid/braken, diarree, stoornis in de spijsvertering, buikpijn, herverdeling van vet (waaronder borstvergroting bij vrouwen), borstvergroting bij mannen, verlamming of zwakte van armen en benen, spierpijn.
Enkele patiënten in studies met volwassenen die Zerit in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen (lamivudine en efavirenz) gebruikten, ondervonden veranderingen in hun stemming of het vermogen om helder te denken.
Hieronder vallen angst, slaapproblemen, depressie, abnormale gedachten en abnormale dromen.
Een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen kan een verandering in uw figuur veroorzaken door veranderingen in vetverdeling.
Hierbij kunnen voorkomen: verlies van vet in de benen, armen en het gezicht, toegenomen vet bij de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetophoping op de rug of nek ("buffalo hump").
De oorzaak en het effect op de gezondheid van deze effecten zijn op dit moment niet bekend.
Combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen kan ook verhoogde hoeveelheden melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (toegenomen hoeveelheid vetten in het bloed) en insuline-ongevoeligheid veroorzaken.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U Zerit
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Zerit niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos, het etiket van de fles en/of de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Zerit
- Het werkzaam bestanddeel is stavudine.
- De andere bestanddelen van het poeder in de harde capsule zijn: lactose (120 mg),
magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose en natriumzetmeelglycolaat.
- De capsulehuls is gemaakt van gelatine, ijzeroxide kleurstof (E172), siliciumdioxide,
natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E171).
92
- De opdrukken op de harde capsules zijn van eetbare zwarte drukinkt bevattende: shellac,
propyleenglycol, gezuiverd water, kaliumhydroxide en ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Zerit er uit en de inhoud van de verpakking Zerit 15 mg harde capsules zijn rood en geel en bedrukt met "BMS 1964" op de ene helft en "15" op de andere helft.
Zerit 15 mg harde capsules worden geleverd in stripverpakkingen met 56 harde capsules of in flessen met 60 harde capsules.
Om de capsules te beschermen tegen overmatig vocht, zit er in de fles een vochtabsorberend busje.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant BRISTOL-MYERS SQUIBB Champ “ Lachaud”, La Goualle F-19250 Meymac - Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) - Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
TeÐ».: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Č eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
93 Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland VISTOR HF Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙâ¦ΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {maand jaar}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
94 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Zerit 20 mg harde capsules Stavudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Zerit en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Zerit inneemt 3.
Hoe wordt Zerit ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Zerit 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS Zerit EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Zerit behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook bekend onder de naam antiretrovirale middelen, die we nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) noemen.
Deze middelen worden gebruikt om een infectie met het Human Immunodeficiency Virus (HIV) te behandelen.
Dit geneesmiddel, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, vermindert de HIV virale load en houdt dit op een laag niveau.
Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.
Deze CD4-celllen spelen een belangrijke rol bij de handhaving van een gezond immuun systeem om infecties tegen te gaan.
Patiënten reageren verschillend op de behandeling met Zerit.
Uw arts zal daarom de effectiviteit van uw behandeling nauwlettend volgen.
Zerit kan uw toestand verbeteren, maar geneest uw HIV-infectie niet.
Van de behandeling met Zerit is niet aangetoond dat het risico op overdracht van de HIV-infectie op anderen door seksueel contact of door bloedtransfusie vermindert.
Daarom moet u geschikte maatregelen blijven treffen om ervoor te zorgen dat u het virus niet aan anderen overdraagt.
Gedurende uw behandeling kunnen er andere infecties ontstaan die te wijten zijn aan uw verminderde afweer (opportunistische infecties).
Deze hebben specifieke en soms preventieve behandeling nodig.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U Zerit INNEEMT
Gebruik Zerit niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor stavudine of voor één van de andere bestanddelen van Zerit.
Neem voor advies contact op met uw arts of apotheker.
Wees extra voorzichtig met Zerit Alvorens behandeling met Zerit te starten moet u uw arts vertellen: of u een nierziekte of leverziekte (zoals hepatitis) heeft, of u last heeft gehad van perifere neuropathie (aanhoudende gevoelloosheid, tinteling of pijn in voeten en/of handen), of
95 indien u pancreatitis (alvleesklierontsteking) heeft gehad.
De groep van geneesmiddelen waartoe Zerit behoort (NRTI's) kan soms een fatale toestand veroorzaken die melkzuuracidose wordt genoemd en gepaard gaat met een vergrote lever.
Deze toestand treedt gewoonlijk pas een paar maanden na de start van de behandeling op.
Deze zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking treedt vaker op bij vrouwen, vooral die met een ernstig overgewicht.
Tevens zijn er zeldzame gevallen van leverfalen en nierfalen of een fatale leverontsteking gemeld.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen en het kan nodig zijn hun leverfunctie te controleren door middel van een bloedtest.
U dient contact met uw arts op te nemen wanneer het volgende optreedt: aanhoudende gevoelloosheid, tintelingen of pijn in voeten en/of handen (dit zou het begin kunnen aanduiden van een perifere neuropathie, een bijwerking op de zenuwen), spierzwakte of buikpijn, misselijkheid of braken, of snelle diepe ademhaling en duizeligheid (hetgeen een ontsteking van de alvleesklier, een leveraandoening of -ontsteking, of melkzuuracidose kan aanduiden).
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet kan optreden bij patiënten, die een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen krijgen.
Sommige NRTI's, waaronder stavudine, zijn geassocieerd met een verlies van lichaamsvet (lipatrofie).
Neem contact op met uw arts als u veranderingen in de verdeling van vet over uw lichaam bemerkt.
Botproblemen: sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Met uitzondering van zidovudine, dat invloed heeft op de activiteit van stavudine, kan Zerit gecombineerd worden met veel van de andere middelen die gewoonlijk gebruikt worden bij patiënten met een HIV-infectie.
Hieronder vallen de proteaseremmers (zoals nelfinavir) en de NRTI's.
Informeer uw arts als u doxorubicine of ribavirine gebruikt omdat er bijwerkingen kunnen optreden.
Inname van Zerit met voedsel en drank Voor een maximaal effect dient Zerit ingenomen te worden op een lege maag, en bij voorkeur tenminste één uur voor de maaltijd.
Als dit niet mogelijk is kunnen de capsules ook met een lichte maaltijd worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Informeer uw arts als u zwanger bent of zwanger wilt worden, zodat deze de mogelijke bijwerkingen en voordelen en risico's van uw antiretrovirale behandeling voor u en uw kind met u kan bespreken.
96 Bij zwangere vrouwen die stavudine in combinatie met andere antiretrovirale middelen kregen is melkzuuracidose (soms dodelijk) gemeld.
Indien u Zerit tijdens de zwangerschap heeft gebruikt, kan uw arts u vragen om regelmatig op controle te komen om de ontwikkeling van uw kind te volgen.
Bij deze controles kan de arts het bloed laten onderzoeken en andere diagnostische tests doen.
Bij kinderen, waarvan de moeder tijdens de zwangerschap nucleotide en nucleoside analogen heeft ingenomen, is het voordeel van een afgenomen kans op geïnfecteerd met HIV zijn groter dan het risico op het ondervinden van bijwerkingen.
Borstvoeding Informeer uw arts als u borstvoeding geeft.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen met een HIV-infectie onder geen enkele omstandigheid borstvoeding geven om overdracht van HIV naar de baby te vermijden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Zerit Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT Zerit INGENOMEN
Volg bij inname van Zerit nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts heeft bepaald wat uw dagelijkse dosis moet zijn aan de hand van uw gewicht en uw individuele omstandigheden.
Volg deze aanwijzingen alstublieft nauwkeurig op omdat u dan de ontwikkeling van resistentie tegen het geneesmiddel vertraagt.
Verander de dosis niet op uw eigen initiatief.
Blijf dit middel gebruiken totdat uw arts anders beslist.
Voor volwassenen en kinderen waarvan het lichaamsgewicht 30 kg of meer bedraagt is de normale startdosering 30 of 40 mg tweemaal daags (met ongeveer 12 uur tussen elke dosis).
Kinderen ouder dan 3 maanden, waarvan het lichaamsgewicht minder dan 30 kg bedraagt, dienen 1 mg/kg tweemaal daags te krijgen.
Om optimale absorptie te krijgen dienen de capsules met een glas water te worden ingeslikt, bij voorkeur tenminste 1 uur voor de maaltijd en op een lege maag.
Als dit niet mogelijk is kan Zerit ook met een lichte maaltijd worden ingenomen.
Als u een probleem heeft met het slikken van capsules, zou u uw arts kunnen vragen naar de mogelijkheid over te gaan op de opgeloste vorm van dit middel of u kunt de capsule voorzichtig openen en de inhoud mengen met wat voedsel.
Wat u moet doen als u meer van Zerit heeft ingenomen dan u zou mogen Als u teveel capsules inneemt, of als ze per ongeluk door iemand anders werden ingenomen is er geen onmiddellijk gevaar.
Echter, u dient contact op te nemen met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Zerit in te nemen Als u per ongeluk een dosis overslaat neem dan gewoon een normale dosis als het tijd is voor de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten capsule in te halen.
Als u stopt met inname van Zerit De beslissing om met Zerit te stoppen moet met uw arts worden overlegd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
97 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Zerit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om een onderscheid te maken tussen ongewenste effecten veroorzaakt door Zerit, of door een ander geneesmiddel dat u gelijktijdig inneemt, of door complicaties van de HIV-infectie.
Daarom is het belangrijk dat u uw arts informeert over elke verandering in uw gezondheid.
De meest gemelde bijwerkingen bij volwassenen die Zerit in combinatie met andere HIV- geneesmiddelen (lamivudine en efavirenz) gebruiken zijn huiduitslag, hoofdpijn, duizeligheid en perifere neuropathie.
Ernstige maar soms optredende bijwerkingen zijn ontsteking van de alvleesklier, leverproblemen of verzuring door ophoping van melkzuur.
Andere bijwerkingen die zijn gemeld zijn: vermoeidheid, misselijkheid/braken, diarree, stoornis in de spijsvertering, buikpijn, herverdeling van vet (waaronder borstvergroting bij vrouwen), borstvergroting bij mannen, verlamming of zwakte van armen en benen, spierpijn.
Enkele patiënten in studies met volwassenen die Zerit in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen (lamivudine en efavirenz) gebruikten, ondervonden veranderingen in hun stemming of het vermogen om helder te denken.
Hieronder vallen angst, slaapproblemen, depressie, abnormale gedachten en abnormale dromen.
Een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen kan een verandering in uw figuur veroorzaken door veranderingen in vetverdeling.
Hierbij kunnen voorkomen: verlies van vet in de benen, armen en het gezicht, toegenomen vet bij de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetophoping op de rug of nek ("buffalo hump").
De oorzaak en het effect op de gezondheid van deze effecten zijn op dit moment niet bekend.
Combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen kan ook verhoogde hoeveelheden melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (toegenomen hoeveelheid vetten in het bloed) en insuline-ongevoeligheid veroorzaken.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U Zerit
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Zerit niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos, het etiket van de fles en/of de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Zerit
- Het werkzaam bestanddeel is stavudine.
- De andere bestanddelen van het poeder in de harde capsule zijn: lactose (180 mg),
magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose en natriumzetmeelglycolaat.
- De capsulehuls is gemaakt van gelatine, ijzeroxide kleurstof (E172), siliciumdioxide,
natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E171).
98
- De opdrukken op de harde capsules zijn van eetbare zwarte drukinkt bevattende: shellac,
propyleenglycol, gezuiverd water, kaliumhydroxide en ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Zerit er uit en de inhoud van de verpakking Zerit 20 mg harde capsules zijn bruin en bedrukt met "BMS 1965" op de ene helft en "20" op de andere helft.
Zerit 20 mg harde capsules worden geleverd in stripverpakkingen met 56 harde capsules of in flessen met 60 harde capsules.
Om de capsules te beschermen tegen overmatig vocht, zit er in de fles een vochtabsorberend busje.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant BRISTOL-MYERS SQUIBB Champ “ Lachaud”, La Goualle F-19250 Meymac - Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) - Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
TeÐ».: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Č eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
99 Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland VISTOR HF Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙâ¦ΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {maand jaar}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
100 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Zerit 30 mg harde capsules Stavudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Zerit en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Zerit inneemt 3.
Hoe wordt Zerit ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Zerit 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS Zerit EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Zerit behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook bekend onder de naam antiretrovirale middelen, die we nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) noemen.
Deze middelen worden gebruikt om een infectie met het Human Immunodeficiency Virus (HIV) te behandelen.
Dit geneesmiddel, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, vermindert de HIV virale load en houdt dit op een laag niveau.
Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.
Deze CD4-celllen spelen een belangrijke rol bij de handhaving van een gezond immuun systeem om infecties tegen te gaan.
Patiënten reageren verschillend op de behandeling met Zerit.
Uw arts zal daarom de effectiviteit van uw behandeling nauwlettend volgen.
Zerit kan uw toestand verbeteren, maar geneest uw HIV-infectie niet.
Van de behandeling met Zerit is niet aangetoond dat het risico op overdracht van de HIV-infectie op anderen door seksueel contact of door bloedtransfusie vermindert.
Daarom moet u geschikte maatregelen blijven treffen om ervoor te zorgen dat u het virus niet aan anderen overdraagt.
Gedurende uw behandeling kunnen er andere infecties ontstaan die te wijten zijn aan uw verminderde afweer (opportunistische infecties).
Deze hebben specifieke en soms preventieve behandeling nodig.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U Zerit INNEEMT
Gebruik Zerit niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor stavudine of voor één van de andere bestanddelen van Zerit.
Neem voor advies contact op met uw arts of apotheker.
Wees extra voorzichtig met Zerit Alvorens behandeling met Zerit te starten moet u uw arts vertellen: of u een nierziekte of leverziekte (zoals hepatitis) heeft, of u last heeft gehad van perifere neuropathie (aanhoudende gevoelloosheid, tinteling of pijn in voeten en/of handen), of
101 indien u pancreatitis (alvleesklierontsteking) heeft gehad.
De groep van geneesmiddelen waartoe Zerit behoort (NRTI's) kan soms een fatale toestand veroorzaken die melkzuuracidose wordt genoemd en gepaard gaat met een vergrote lever.
Deze toestand treedt gewoonlijk pas een paar maanden na de start van de behandeling op.
Deze zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking treedt vaker op bij vrouwen, vooral die met een ernstig overgewicht.
Tevens zijn er zeldzame gevallen van leverfalen en nierfalen of een fatale leverontsteking gemeld.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen en het kan nodig zijn hun leverfunctie te controleren door middel van een bloedtest.
U dient contact met uw arts op te nemen wanneer het volgende optreedt: aanhoudende gevoelloosheid, tintelingen of pijn in voeten en/of handen (dit zou het begin kunnen aanduiden van een perifere neuropathie, een bijwerking op de zenuwen), spierzwakte of buikpijn, misselijkheid of braken, of snelle diepe ademhaling en duizeligheid (hetgeen een ontsteking van de alvleesklier, een leveraandoening of -ontsteking, of melkzuuracidose kan aanduiden).
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet kan optreden bij patiënten, die een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen krijgen.
Sommige NRTI's, waaronder stavudine, zijn geassocieerd met een verlies van lichaamsvet (lipatrofie).
Neem contact op met uw arts als u veranderingen in de verdeling van vet over uw lichaam bemerkt.
Botproblemen: sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Met uitzondering van zidovudine, dat invloed heeft op de activiteit van stavudine, kan Zerit gecombineerd worden met veel van de andere middelen die gewoonlijk gebruikt worden bij patiënten met een HIV-infectie.
Hieronder vallen de proteaseremmers (zoals nelfinavir) en de NRTI's.
Informeer uw arts als u doxorubicine of ribavirine gebruikt omdat er bijwerkingen kunnen optreden.
Inname van Zerit met voedsel en drank Voor een maximaal effect dient Zerit ingenomen te worden op een lege maag, en bij voorkeur tenminste één uur voor de maaltijd.
Als dit niet mogelijk is kunnen de capsules ook met een lichte maaltijd worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Informeer uw arts als u zwanger bent of zwanger wilt worden, zodat deze de mogelijke bijwerkingen en voordelen en risico's van uw antiretrovirale behandeling voor u en uw kind met u kan bespreken.
102 Bij zwangere vrouwen die stavudine in combinatie met andere antiretrovirale middelen kregen is melkzuuracidose (soms dodelijk) gemeld.
Indien u Zerit tijdens de zwangerschap heeft gebruikt, kan uw arts u vragen om regelmatig op controle te komen om de ontwikkeling van uw kind te volgen.
Bij deze controles kan de arts het bloed laten onderzoeken en andere diagnostische tests doen.
Bij kinderen, waarvan de moeder tijdens de zwangerschap nucleotide en nucleoside analogen heeft ingenomen, is het voordeel van een afgenomen kans op geïnfecteerd met HIV zijn groter dan het risico op het ondervinden van bijwerkingen.
Borstvoeding Informeer uw arts als u borstvoeding geeft.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen met een HIV-infectie onder geen enkele omstandigheid borstvoeding geven om overdracht van HIV naar de baby te vermijden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Zerit Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT Zerit INGENOMEN
Volg bij inname van Zerit nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts heeft bepaald wat uw dagelijkse dosis moet zijn aan de hand van uw gewicht en uw individuele omstandigheden.
Volg deze aanwijzingen alstublieft nauwkeurig op omdat u dan de ontwikkeling van resistentie tegen het geneesmiddel vertraagt.
Verander de dosis niet op uw eigen initiatief.
Blijf dit middel gebruiken totdat uw arts anders beslist.
Voor volwassenen en kinderen waarvan het lichaamsgewicht 30 kg of meer bedraagt is de normale startdosering 30 of 40 mg tweemaal daags (met ongeveer 12 uur tussen elke dosis).
Kinderen ouder dan 3 maanden, waarvan het lichaamsgewicht minder dan 30 kg bedraagt, dienen 1 mg/kg tweemaal daags te krijgen.
Om optimale absorptie te krijgen dienen de capsules met een glas water te worden ingeslikt, bij voorkeur tenminste 1 uur voor de maaltijd en op een lege maag.
Als dit niet mogelijk is kan Zerit ook met een lichte maaltijd worden ingenomen.
Als u een probleem heeft met het slikken van capsules, zou u uw arts kunnen vragen naar de mogelijkheid over te gaan op de opgeloste vorm van dit middel of u kunt de capsule voorzichtig openen en de inhoud mengen met wat voedsel.
Wat u moet doen als u meer van Zerit heeft ingenomen dan u zou mogen Als u teveel capsules inneemt, of als ze per ongeluk door iemand anders werden ingenomen is er geen onmiddellijk gevaar.
Echter, u dient contact op te nemen met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Zerit in te nemen Als u per ongeluk een dosis overslaat neem dan gewoon een normale dosis als het tijd is voor de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten capsule in te halen.
Als u stopt met inname van Zerit De beslissing om met Zerit te stoppen moet met uw arts worden overlegd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
103 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Zerit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om een onderscheid te maken tussen ongewenste effecten veroorzaakt door Zerit, of door een ander geneesmiddel dat u gelijktijdig inneemt, of door complicaties van de HIV-infectie.
Daarom is het belangrijk dat u uw arts informeert over elke verandering in uw gezondheid.
De meest gemelde bijwerkingen bij volwassenen die Zerit in combinatie met andere HIV- geneesmiddelen (lamivudine en efavirenz) gebruiken zijn huiduitslag, hoofdpijn, duizeligheid en perifere neuropathie.
Ernstige maar soms optredende bijwerkingen zijn ontsteking van de alvleesklier, leverproblemen of verzuring door ophoping van melkzuur.
Andere bijwerkingen die zijn gemeld zijn: vermoeidheid, misselijkheid/braken, diarree, stoornis in de spijsvertering, buikpijn, herverdeling van vet (waaronder borstvergroting bij vrouwen), borstvergroting bij mannen, verlamming of zwakte van armen en benen, spierpijn.
Enkele patiënten in studies met volwassenen die Zerit in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen (lamivudine en efavirenz) gebruikten, ondervonden veranderingen in hun stemming of het vermogen om helder te denken.
Hieronder vallen angst, slaapproblemen, depressie, abnormale gedachten en abnormale dromen.
Een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen kan een verandering in uw figuur veroorzaken door veranderingen in vetverdeling.
Hierbij kunnen voorkomen: verlies van vet in de benen, armen en het gezicht, toegenomen vet bij de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetophoping op de rug of nek ("buffalo hump").
De oorzaak en het effect op de gezondheid van deze effecten zijn op dit moment niet bekend.
Combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen kan ook verhoogde hoeveelheden melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (toegenomen hoeveelheid vetten in het bloed) en insuline-ongevoeligheid veroorzaken.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U Zerit
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Zerit niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos, het etiket van de fles en/of de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Zerit
- Het werkzaam bestanddeel is stavudine.
- De andere bestanddelen van het poeder in de harde capsule zijn: lactose (180 mg),
magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose en natriumzetmeelglycolaat.
- De capsulehuls is gemaakt van gelatine, ijzeroxide kleurstof (E172), siliciumdioxide,
natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E171).
104
- De opdrukken op de harde capsules zijn van eetbare zwarte drukinkt bevattende: shellac,
propyleenglycol, gezuiverd water, kaliumhydroxide en ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Zerit er uit en de inhoud van de verpakking Zerit 30 mg harde capsules zijn licht- en donkeroranje en bedrukt met "BMS 1966" op de ene helft en "30" op de andere helft.
Zerit 30 mg harde capsules worden geleverd in stripverpakkingen met 56 harde capsules of in flessen met 60 harde capsules.
Om de capsules te beschermen tegen overmatig vocht, zit er in de fles een vochtabsorberend busje.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant BRISTOL-MYERS SQUIBB Champ “ Lachaud”, La Goualle F-19250 Meymac - Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) - Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
TeÐ».: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Č eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
105 Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland VISTOR HF Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙâ¦ΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {maand jaar}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
106 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Zerit 40 mg harde capsules Stavudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Zerit en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Zerit inneemt 3.
Hoe wordt Zerit ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Zerit 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS Zerit EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Zerit behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook bekend onder de naam antiretrovirale middelen, die we nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) noemen.
Deze middelen worden gebruikt om een infectie met het Human Immunodeficiency Virus (HIV) te behandelen.
Dit geneesmiddel, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, vermindert de HIV virale load en houdt dit op een laag niveau.
Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.
Deze CD4-celllen spelen een belangrijke rol bij de handhaving van een gezond immuun systeem om infecties tegen te gaan.
Patiënten reageren verschillend op de behandeling met Zerit.
Uw arts zal daarom de effectiviteit van uw behandeling nauwlettend volgen.
Zerit kan uw toestand verbeteren, maar geneest uw HIV-infectie niet.
Van de behandeling met Zerit is niet aangetoond dat het risico op overdracht van de HIV-infectie op anderen door seksueel contact of door bloedtransfusie vermindert.
Daarom moet u geschikte maatregelen blijven treffen om ervoor te zorgen dat u het virus niet aan anderen overdraagt.
Gedurende uw behandeling kunnen er andere infecties ontstaan die te wijten zijn aan uw verminderde afweer (opportunistische infecties).
Deze hebben specifieke en soms preventieve behandeling nodig.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U Zerit INNEEMT
Gebruik Zerit niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor stavudine of voor één van de andere bestanddelen van Zerit.
Neem voor advies contact op met uw arts of apotheker.
Wees extra voorzichtig met Zerit Alvorens behandeling met Zerit te starten moet u uw arts vertellen: of u een nierziekte of leverziekte (zoals hepatitis) heeft, of u last heeft gehad van perifere neuropathie (aanhoudende gevoelloosheid, tinteling of pijn in voeten en/of handen), of
107 indien u pancreatitis (alvleesklierontsteking) heeft gehad.
De groep van geneesmiddelen waartoe Zerit behoort (NRTI's) kan soms een fatale toestand veroorzaken die melkzuuracidose wordt genoemd en gepaard gaat met een vergrote lever.
Deze toestand treedt gewoonlijk pas een paar maanden na de start van de behandeling op.
Deze zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking treedt vaker op bij vrouwen, vooral die met een ernstig overgewicht.
Tevens zijn er zeldzame gevallen van leverfalen en nierfalen of een fatale leverontsteking gemeld.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen en het kan nodig zijn hun leverfunctie te controleren door middel van een bloedtest.
U dient contact met uw arts op te nemen wanneer het volgende optreedt: aanhoudende gevoelloosheid, tintelingen of pijn in voeten en/of handen (dit zou het begin kunnen aanduiden van een perifere neuropathie, een bijwerking op de zenuwen), spierzwakte of buikpijn, misselijkheid of braken, of snelle diepe ademhaling en duizeligheid (hetgeen een ontsteking van de alvleesklier, een leveraandoening of -ontsteking, of melkzuuracidose kan aanduiden).
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet kan optreden bij patiënten, die een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen krijgen.
Sommige NRTI's, waaronder stavudine, zijn geassocieerd met een verlies van lichaamsvet (lipatrofie).
Neem contact op met uw arts als u veranderingen in de verdeling van vet over uw lichaam bemerkt.
Botproblemen: sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Met uitzondering van zidovudine, dat invloed heeft op de activiteit van stavudine, kan Zerit gecombineerd worden met veel van de andere middelen die gewoonlijk gebruikt worden bij patiënten met een HIV-infectie.
Hieronder vallen de proteaseremmers (zoals nelfinavir) en de NRTI's.
Informeer uw arts als u doxorubicine of ribavirine gebruikt omdat er bijwerkingen kunnen optreden.
Inname van Zerit met voedsel en drank Voor een maximaal effect dient Zerit ingenomen te worden op een lege maag, en bij voorkeur tenminste één uur voor de maaltijd.
Als dit niet mogelijk is kunnen de capsules ook met een lichte maaltijd worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Informeer uw arts als u zwanger bent of zwanger wilt worden, zodat deze de mogelijke bijwerkingen en voordelen en risico's van uw antiretrovirale behandeling voor u en uw kind met u kan bespreken.
108 Bij zwangere vrouwen die stavudine in combinatie met andere antiretrovirale middelen kregen is melkzuuracidose (soms dodelijk) gemeld.
Indien u Zerit tijdens de zwangerschap heeft gebruikt, kan uw arts u vragen om regelmatig op controle te komen om de ontwikkeling van uw kind te volgen.
Bij deze controles kan de arts het bloed laten onderzoeken en andere diagnostische tests doen.
Bij kinderen, waarvan de moeder tijdens de zwangerschap nucleotide en nucleoside analogen heeft ingenomen, is het voordeel van een afgenomen kans op geïnfecteerd met HIV zijn groter dan het risico op het ondervinden van bijwerkingen.
Borstvoeding Informeer uw arts als u borstvoeding geeft.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen met een HIV-infectie onder geen enkele omstandigheid borstvoeding geven om overdracht van HIV naar de baby te vermijden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Zerit Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT Zerit INGENOMEN
Volg bij inname van Zerit nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts heeft bepaald wat uw dagelijkse dosis moet zijn aan de hand van uw gewicht en uw individuele omstandigheden.
Volg deze aanwijzingen alstublieft nauwkeurig op omdat u dan de ontwikkeling van resistentie tegen het geneesmiddel vertraagt.
Verander de dosis niet op uw eigen initiatief.
Blijf dit middel gebruiken totdat uw arts anders beslist.
Voor volwassenen en kinderen waarvan het lichaamsgewicht 30 kg of meer bedraagt is de normale startdosering 30 of 40 mg tweemaal daags (met ongeveer 12 uur tussen elke dosis).
Kinderen ouder dan 3 maanden, waarvan het lichaamsgewicht minder dan 30 kg bedraagt, dienen 1 mg/kg tweemaal daags te krijgen.
Om optimale absorptie te krijgen dienen de capsules met een glas water te worden ingeslikt, bij voorkeur tenminste 1 uur voor de maaltijd en op een lege maag.
Als dit niet mogelijk is kan Zerit ook met een lichte maaltijd worden ingenomen.
Als u een probleem heeft met het slikken van capsules, zou u uw arts kunnen vragen naar de mogelijkheid over te gaan op de opgeloste vorm van dit middel of u kunt de capsule voorzichtig openen en de inhoud mengen met wat voedsel.
Wat u moet doen als u meer van Zerit heeft ingenomen dan u zou mogen Als u teveel capsules inneemt, of als ze per ongeluk door iemand anders werden ingenomen is er geen onmiddellijk gevaar.
Echter, u dient contact op te nemen met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Zerit in te nemen Als u per ongeluk een dosis overslaat neem dan gewoon een normale dosis als het tijd is voor de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten capsule in te halen.
Als u stopt met inname van Zerit De beslissing om met Zerit te stoppen moet met uw arts worden overlegd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
109 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Zerit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om een onderscheid te maken tussen ongewenste effecten veroorzaakt door Zerit, of door een ander geneesmiddel dat u gelijktijdig inneemt, of door complicaties van de HIV-infectie.
Daarom is het belangrijk dat u uw arts informeert over elke verandering in uw gezondheid.
De meest gemelde bijwerkingen bij volwassenen die Zerit in combinatie met andere HIV- geneesmiddelen (lamivudine en efavirenz) gebruiken zijn huiduitslag, hoofdpijn, duizeligheid en perifere neuropathie.
Ernstige maar soms optredende bijwerkingen zijn ontsteking van de alvleesklier, leverproblemen of verzuring door ophoping van melkzuur.
Andere bijwerkingen die zijn gemeld zijn: vermoeidheid, misselijkheid/braken, diarree, stoornis in de spijsvertering, buikpijn, herverdeling van vet (waaronder borstvergroting bij vrouwen), borstvergroting bij mannen, verlamming of zwakte van armen en benen, spierpijn.
Enkele patiënten in studies met volwassenen die Zerit in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen (lamivudine en efavirenz) gebruikten, ondervonden veranderingen in hun stemming of het vermogen om helder te denken.
Hieronder vallen angst, slaapproblemen, depressie, abnormale gedachten en abnormale dromen.
Een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen kan een verandering in uw figuur veroorzaken door veranderingen in vetverdeling.
Hierbij kunnen voorkomen: verlies van vet in de benen, armen en het gezicht, toegenomen vet bij de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetophoping op de rug of nek ("buffalo hump").
De oorzaak en het effect op de gezondheid van deze effecten zijn op dit moment niet bekend.
Combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen kan ook verhoogde hoeveelheden melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (toegenomen hoeveelheid vetten in het bloed) en insuline-ongevoeligheid veroorzaken.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U Zerit
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik Zerit niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos, het etiket van de fles en/of de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Zerit
- Het werkzaam bestanddeel is stavudine.
- De andere bestanddelen van het poeder in de harde capsule zijn: lactose (240 mg),
magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose en natriumzetmeelglycolaat.
- De capsulehuls is gemaakt van gelatine, ijzeroxide kleurstof (E172), siliciumdioxide,
natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E171).
110
- De opdrukken op de harde capsules zijn van eetbare zwarte drukinkt bevattende: shellac,
propyleenglycol, gezuiverd water, kaliumhydroxide en ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Zerit er uit en de inhoud van de verpakking Zerit 40 mg harde capsules zijn donkeroranje en bedrukt met "BMS 1967" op de ene helft en "40" op de andere helft.
Zerit 40 mg harde capsules worden geleverd in stripverpakkingen met 56 harde capsules of in flessen met 60 harde capsules.
Om de capsules te beschermen tegen overmatig vocht, zit er in de fles een vochtabsorberend busje.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant BRISTOL-MYERS SQUIBB Champ “ Lachaud”, La Goualle F-19250 Meymac - Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) - Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
TeÐ».: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Č eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
111 Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland VISTOR HF Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙâ¦ΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {maand jaar}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
112 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Zerit 200 mg poeder voor drank Stavudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Zerit en waarvoor wordt het gebruikt?
2.
Wat u moet weten voordat u Zerit gebruik inneemt 3.
Hoe wordt Zerit ingenomen?
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Zerit?
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS Zerit EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
Zerit behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook bekend onder de naam antiretrovirale middelen, die we nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) noemen.
Deze middelen worden gebruikt om een infectie met het Human Immunodeficiency Virus (HIV) te behandelen.
Dit geneesmiddel, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, vermindert de HIV virale load en houdt dit op een laag niveau.
Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.
Deze CD4-celllen spelen een belangrijke rol bij de handhaving van een gezond immuun systeem om infecties tegen te gaan.
Patiënten reageren verschillend op de behandeling met Zerit.
Uw arts zal daarom de effectiviteit van uw behandeling nauwlettend volgen.
Zerit kan uw aandoening verbeteren, maar geneest uw HIV-infectie niet.
Van de behandeling met Zerit is niet aangetoond dat het risico op overdracht van de HIV-infectie op anderen door seksueel contact of door bloedtransfusie vermindert.
Derhalve moet u geschikte maatregelen blijven treffen om ervoor te zorgen dat u het virus niet aan anderen overdraagt.
Gedurende uw behandeling kunnen er andere infecties ontstaan die te wijten zijn aan uw verminderde afweer (opportunistische infecties).
Deze hebben specifieke en soms preventieve behandeling nodig.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U Zerit INNEEMT
Gebruik Zerit niet als:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor stavudine of voor één van de andere bestanddelen van Zerit.
Neem voor advies contact op met uw arts of apotheker.
Wees extra voorzichtig met Zerit Alvorens behandeling met Zerit te starten moet u uw arts vertellen: of u een nierziekte of leverziekte (zoals hepatitis) heeft, of u last heeft gehad van perifere neuropathie (aanhoudende gevoelloosheid, tinteling of pijn in voeten en/of handen), of indien u pancreatitis (alvleesklierontsteking) heeft gehad.
113 De groep van geneesmiddelen waartoe Zerit behoort (NRTI's) kan soms een fatale toestand veroorzaken die melkzuuracidose wordt genoemd en gepaard gaat met een vergrote lever.
Deze toestand treedt gewoonlijk pas een paar maanden na de start van de behandeling op.
Deze zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking treedt vaker op bij vrouwen, vooral die met een ernstig overgewicht.
Tevens zijn er zeldzame gevallen van leverfalen en nierfalen of een fatale leverontsteking gemeld.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen en het kan nodig zijn hun leverfunctie te controleren door middel van een bloedtest.
U dient contact met uw arts op te nemen wanneer het volgende optreedt: aanhoudende gevoelloosheid, tintelingen of pijn in voeten en/of handen (dit zou het begin kunnen aanduiden van een perifere neuropathie, een bijwerking op de zenuwen), spierzwakte of buikpijn, misselijkheid of braken, of snelle diepe ademhaling en duizeligheid (hetgeen een ontsteking van de alvleesklier, een leveraandoening of -ontsteking, of melkzuuracidose kan aanduiden).
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet kan optreden bij patiënten, die een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen krijgen.
Sommige NRTI's, waaronder stavudine, zijn geassocieerd met een verlies van lichaamsvet (lipatrofie).
Neem contact op met uw arts als u veranderingen in de verdeling van vet over uw lichaam bemerkt.
Botproblemen: sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Met uitzondering van zidovudine, dat invloed heeft op de activiteit van stavudine, kan Zerit gecombineerd worden met veel van de andere middelen die gewoonlijk gebruikt worden bij patiënten met een HIV-infectie.
Hieronder vallen de proteaseremmers (zoals nelfinavir) en de NRTI's.
Informeer uw arts als u doxorubicine of ribavirine gebruikt omdat er bijwerkingen kunnen optreden.
Inname van Zerit met voedsel en drank Voor een maximaal effect dient Zerit ingenomen te worden op een lege maag, en bij voorkeur tenminste één uur voor de maaltijd.
Als dit niet mogelijk is kan Zerit ook met een lichte maaltijd worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Informeer uw arts als u zwanger bent of zwanger wilt worden, zodat deze de mogelijke bijwerkingen en voordelen en risico's van uw antiretrovirale behandeling voor u en uw kind met u kan bespreken.
114 Bij zwangere vrouwen die stavudine in combinatie met andere antiretrovirale middelen kregen is melkzuuracidose (soms dodelijk) gemeld.
Indien u Zerit tijdens de zwangerschap heeft gebruikt, kan uw arts u vragen om regelmatig op controle te komen om de ontwikkeling van uw kind te volgen.
Bij deze controles kan de arts het bloed laten onderzoeken en andere diagnostische tests doen.
Bij kinderen, waarvan de moeder tijdens de zwangerschap nucleotide en nucleoside analogen heeft ingenomen, is het voordeel van een afgenomen kans op geïnfecteerd met HIV zijn groter dan het risico op het ondervinden van bijwerkingen.
Borstvoeding Informeer uw arts als u borstvoeding geeft.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen met een HIV-infectie onder geen enkele omstandigheid borstvoeding geven om overdracht van HIV naar de baby te vermijden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Zerit Na bereiding met water bevat de drank 50 mg saccharose per ml oplossing.
Dit is van belang voor patiënten met diabetes mellitus.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Het kan schadelijk zijn voor de tanden.
Dit product bevat methylhydroxybenzoaat (E218) en propylhydroxybenzoaat (E216).
Dit kan allergische reactie veroorzaken (wellicht vertraagd).
3.
HOE WORDT Zerit INGENOMEN
Volg bij inname van Zerit nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts heeft bepaald wat uw dagelijkse dosis moet zijn aan de hand van uw gewicht en uw individuele omstandigheden.
Volg deze aanwijzingen alstublieft nauwkeurig op omdat u dan de ontwikkeling van resistentie tegen het geneesmiddel vertraagt.
Verander de dosis niet op uw eigen initiatief.
Blijf dit middel gebruiken totdat uw arts anders beslist.
Voor volwassenen en kinderen waarvan het lichaamsgewicht 30 kg of meer bedraagt is de normale startdosering 30 of 40 mg tweemaal daags (met ongeveer 12 uur tussen elke dosis).
Baby's van de geboorte tot de leeftijd van 13 dagen dienen 0,5 mg/kg tweemaal daags te krijgen.
Baby's van tenminste 14 dagen oud en kinderen waarvan het lichaamsgewicht 30 kg of minder bedraagt, dienen 1 mg/kg tweemaal daags te krijgen.
Om optimale absorptie te krijgen dient Zerit tenminste 1 uur voor de maaltijd en op een lege maag te worden ingenomen.
Als dit niet mogelijk is kan Zerit ook met een lichte maaltijd worden ingenomen.
Bereid de gebruiksklare drank door het poeder te mengen met 202 ml water of door langzaam water toe te voegen tot het merkteken op de fles.
Schroef daarna de dop stevig op de fles en schud goed totdat het poeder volledig is opgelost en neem de drank in met de meegeleverde maatbeker.
Voor kinderen die een dosis van minder dan 10 ml nodig hebben, kunt u bij de apotheek vragen om een spuitje zodat de orale dosis nauwkeurig kan worden afgemeten.
Maak u geen zorgen als de drank na het mengen met water licht wazig blijft; dit is normaal.
Indien nodig kunt u uw apotheker vragen om hiermee te helpen.
Wat u moet doen als u meer van Zerit heeft ingenomen dan u zou mogen Als u teveel drank inneemt, of als iemand anders per ongeluk wat doorslikt is er geen onmiddellijk gevaar.
Echter u dient contact op te nemen met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Zerit in te nemen Als u per ongeluk een dosis overslaat neem dan gewoon een normale dosis als het tijd is voor de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
115 Als u stopt met inname van Zerit De beslissing om met Zerit te stoppen moet met uw arts worden overlegd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Zerit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om een onderscheid te maken tussen ongewenste effecten veroorzaakt door Zerit, of door een ander geneesmiddel dat u gelijktijdig inneemt, of door complicaties van de HIV-infectie.
Daarom is het belangrijk dat u uw arts informeert over elke verandering in uw gezondheid.
De meest gemelde bijwerkingen bij volwassenen die Zerit in combinatie met andere HIV- geneesmiddelen (lamivudine en efavirenz) gebruiken zijn huiduitslag, hoofdpijn, duizeligheid en perifere neuropathie.
Ernstige maar soms optredende bijwerkingen zijn ontsteking van de alvleesklier, leverproblemen of verzuring door ophoping van melkzuur.
Andere bijwerkingen die zijn gemeld zijn: vermoeidheid, misselijkheid/braken, diarree, stoornis in de spijsvertering, buikpijn, herverdeling van vet (waaronder borstvergroting bij vrouwen), borstvergroting bij mannen, verlamming of zwakte van armen en benen, spierpijn.
Enkele patiënten in studies met volwassenen die Zerit in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen (lamivudine en efavirenz) gebruikten, ondervonden veranderingen in hun stemming of het vermogen om helder te denken.
Hieronder vallen angst, slaapproblemen, depressie, abnormale gedachten en abnormale dromen.
Een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen kan een verandering in uw figuur veroorzaken door veranderingen in vetverdeling.
Hierbij kunnen voorkomen: verlies van vet in de benen, armen en het gezicht, toegenomen vet bij de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetophoping op de rug of nek ("buffalo hump").
De oorzaak en het effect op de gezondheid van deze effecten zijn op dit moment niet bekend.
Combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen kan ook verhoogde hoeveelheden melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (toegenomen hoeveelheid vetten in het bloed) en insuline-ongevoeligheid veroorzaken.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U Zerit
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Het droge poeder bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Houdbaar gedurende 30 dagen na bereiding mits bewaard in de koelkast (2°C - 8°C).
De fles zorgvuldig gesloten houden Gebruik Zerit niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos, het etiket van de fles en/of de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
116 Wat bevat Zerit
- Het werkzaam bestanddeel is stavudine
- De overige bestanddelen van het poeder zijn: kersenaroma, methylhydroxybenzoaat (E218),
propylhydroxybenzoaat (E216), siliciumdioxide, dimethylpolysiloxaan, natriumcarmellose, sorbinezuur, stearaatemulgatoren en saccharose.
Hoe ziet Zerit er uit en de inhoud van de verpakking?
Het poeder bevat 200 mg stavudine.
De klaargemaakte oplossing bevat 1 mg stavudine per ml.
Zerit poeder is een gebroken wit tot vaalroze, korrelig poeder.
Na bereiding met 202 ml water ontstaat er 210 ml van een kleurloze tot lichtroze, wazige oplossing.
Zerit 200 mg poeder voor drank wordt geleverd in een fles die 200 ml oplossing bevat.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant BRISTOL-MYERS SQUIBB Champ “ Lachaud”, La Goualle F-19250 Meymac - Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) - Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
TeÐ».: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Č eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
117 Eesti Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland VISTOR HF Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙâ¦ΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {maand jaar}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
118