European Medicines Agency
EMEA/H/C/229
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
TEMODAL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Temodal?
Temodal is een geneesmiddel dat de werkzame stof temozolomide bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules (wit en groen:
5 mg; wit en geel:
20 mg; wit en roze:
100 mg; wit en blauw:
140 mg; wit en oranje:
180 mg; wit:
250 mg) en als poeder voor oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Wanneer wordt Temodal voorgeschreven?
Temodal is een middel tegen kanker.
Het wordt gebruikt bij de behandeling van kwaadaardig glioom (hersentumor) bij de volgende groepen patiënten: • volwassenen met pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom (een agressief soort hersentumor).
Temodal wordt eerst gebruikt in combinatie met radiotherapie en daarna als op zichzelf staande behandeling; • volwassenen en kinderen van drie jaar en ouder met kwaadaardig glioom zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, als de tumor na de standaardbehandeling is teruggekomen of verergerd.
Bij deze patiënten wordt Temodal als op zichzelf staande behandeling voorgeschreven.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Temodal gebruikt?
Temodal moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hersentumoren.
De dosis Temodal wordt berekend op basis van het lichaamsoppervlak (aan de hand van de lengte en het gewicht van de patiënt) en varieert van 75 tot 200 mg per vierkante meter, eenmaal per dag.
De dosis en de frequentie zijn afhankelijk van het soort tumor dat wordt behandeld, een eventuele eerdere behandeling van de patiënt, gebruik van Temodal als monotherapie of in combinatie met andere behandelvormen, en de respons van de patiënt op de behandeling.
De capsules moeten zonder voedsel worden ingenomen.
De oplossing voor infusie moet worden toegediend gedurende een periode van 90 minuten.
Het kan zijn dat patiënten ook een middel tegen braken moeten innemen voordat Temodal wordt toegediend.
Voorzichtigheid zij geboden bij patiënten met ernstige leverproblemen of met nierproblemen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Zie voor meer informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Hoe werkt Temodal?
De werkzame stof in Temodal, temozolomide, behoort tot een groep van middelen tegen kanker aangeduid als alkylerende stoffen.
Temozolomide wordt in het lichaam omgezet in een andere verbinding, MTIC.
MTIC hecht zich aan het DNA van cellen terwijl deze zich vermenigvuldigen.
Dit blokkeert de celdeling.
Hierdoor kunnen kankercellen zich niet delen en wordt de groei van tumoren afgeremd.
Hoe is Temodal onderzocht?
Temodal-capsules zijn onderzocht in vier belangrijke onderzoeken.
In het eerste onderzoek werd de werkzaamheid van Temodal in combinatie met radiotherapie vergeleken met enkel radiotherapie onder 573 patiënten met pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom.
De overige drie hoofdstudies betroffen patiënten met kwaadaardig glioom die na de voorgaande behandeling was teruggekeerd of verergerd.
Aan twee van deze studies namen patiënten deel met multiform glioblastoom: in het ene onderzoek werden de effecten van Temodal bij 138 patiënten bestudeerd en in het andere werd Temodal vergeleken met procarbazine (een ander middel tegen kanker) bij 225 patiënten.
De laatste studie onderzocht de veiligheid en werkzaamheid van Temodal bij de behandeling van 162 patiënten met anaplastisch astrocytoom tijdens hun eerste terugval.
De belangrijkste maatstaven voor de werkzaamheid waren de overlevingstijd van de patiënten of de tijdsduur tot verergering van de kanker.
Er werden nog twee studies verricht onder 35 patiënten met hersentumoren om aan te tonen dat de capsules en de oplossing voor infusie leidden tot hetzelfde gehalte aan temozolomide in het bloed.
Welke voordelen bleek Temodal tijdens de studies te hebben?
In het onderzoek naar pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom overleefden patiënten die Temodal en radiotherapie kregen gemiddeld 14,6 maanden, terwijl patiënten die alleen radiotherapie kregen een gemiddelde overlevingsduur van 12,1 maanden hadden.
In het vergelijkend onderzoek voor recidief of progressief multiform glioblastoom duurde het gemiddeld 2,9 maanden totdat de kanker verergerde bij patiënten die Temodal innamen, tegenover 1,9 maanden bij de patiënten die procarbazine kregen toegediend.
Bij anaplastisch astrocytoom duurde het gemiddeld 5,4 maanden voordat de tumor verergerde bij patiënten die Temodal innamen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Temodal in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Temodal (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn misselijkheid, braken, verstopping, verlies van eetlust, haarverlies, hoofdpijn, vermoeidheid, stuiptrekkingen, huiduitslag, neutropenie of lymfopenie (lage concentratie witte bloedlichaampjes) en thrombocytopenie (lage concentratie bloedplaatjes in het bloed).
Patiënten die de oplossing voor infusie krijgen, kunnen ook reacties op de injectieplaats krijgen, zoals pijn, irritatie, jeuk, warm gevoel, zwelling, roodheid en blauwe plekken.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Temodal.
Temodal mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor temozolomide, dacarbazine (een ander middel tegen kanker) of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Temodal mag niet worden voorgeschreven aan patiënten met ernstige myelosuppressie (wier beenmerg onvoldoende bloedlichaampjes aanmaakt).
Waarom is Temodal goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft vastgesteld dat de voordelen van Temodal groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met radiotherapie en vervolgens als monotherapie, alsook voor de behandeling van kwaadaardig glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, als de tumor na de standaardbehandeling is teruggekomen of verergerd.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Temodal.
2/3 Overige informatie over Temodal:
De Europese Commissie heeft op 26 januari 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Temodal verleend aan de firma SP Europe.
De handelsvergunning werd verlengd op 26 januari 2004 en op 26 januari 2009.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Temodal.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/98/096/001 EU/1/98/096/002 EU/1/98/096/003 EU/1/98/096/004 EU/1/98/096/005 EU/1/98/096/006 EU/1/98/096/007 EU/1/98/096/008 EU/1/98/096/009 EU/1/98/096/010 EU/1/98/096/011 EU/1/98/096/012 EU/1/98/096/013 EU/1/98/096/014 EU/1/98/096/015 EU/1/98/096/016 EU/1/98/096/017 EU/1/98/096/018 EU/1/98/096/019 EU/1/98/096/020 EU/1/98/096/021 EU/1/98/096/022 EU/1/98/096/023
Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal Temodal
5 mg 5 mg 20 mg 20 mg 100 mg 100 mg 250 mg 250 mg 140 mg 140 mg 180 mg 180 mg 20 mg 20 mg 100 mg 100 mg 140 mg 140 mg 180 mg 180 mg 250 mg 250 mg 2,5 mg/ml
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Poeder voor oplossing voor infusie
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Intraveneus gebruik
fles (glas) fles (glas) fles (glas) fles (glas) fles (glas) fles (glas) fles (glas) fles (glas) fles (glas) fles (glas) fles (glas) fles (glas) sachet (PET/alu/PET) sachet (PET/alu/PET) sachet (PET/alu/PET) sachet (PET/alu/PET) sachet (PET/alu/PET) sachet (PET/alu/PET) sachet (PET/alu/PET) sachet (PET/alu/PET) sachet (PET/alu/PET) sachet (PET/alu/PET) injectieflacon (glas)
5 20 5 20 5 20 5 20 5 20 5 20 5 capsules 20 capsules 5 capsules 20 capsules 5 capsules 20 capsules 5 capsules 20 capsules 5 capsules 20 capsules
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTENKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 5 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
Hulpstof:
Elke harde capsule bevat 132,8 mg lactose-anhydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig groen kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met de inscriptie “ Temodal”.
De romp is bedrukt met de inscriptie “ 5 mg”, het Schering-Plough logo en 2 strepen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Temodal harde capsules zijn geïndiceerd voor de behandeling van:
- volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
- kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie vertonen na standaardtherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Temodal harde capsules mogen uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temodal harde capsules worden toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend met een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties).
Dosisreducties zijn niet aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
2
- absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- trombocytentelling ≥ 100 x 109/l
- Common Toxicity Triteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor
alopecie, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden.
De toediening van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1.
Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbrekinga
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
9
≥ 0,5 en < 1,5 x 10 / l
< 0,5 x 109/l
Trombocytentelling CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea,
≥ 10 en < 100 x 109/l
< 10 x 109/ l
braken)
CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
a:
Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l; trombocytentelling ≥ 100 x 109/l; CTC niet- hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor alopecie, nausea, braken).
Monotherapiefase Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend tot 6 cycli monotherapie.
De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling.
Bij de start van Cyclus 2, wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad ≤ 2 is (behalve voor alopecie, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling ≥ 100 x 109/l is.
Indien de dosis niet verhoogd werd bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli.
Na dosisescalatie blijft de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien toxiciteit optreedt.
Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ).
De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet volgens Tabel 3.
Tabel 2.
TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis
TMZ 2
Opmerkingen
(mg/m
/ dag)
– 1 0 1
100 150 200
Reductie bij voorafgaande toxiciteit Dosis tijdens Cyclus 1 Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
3 Tabel 3.
Temodal dosisreductie of – stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1 dosisniveaua
Zet TMZ stop
Absolute neutrofielentelling Trombocytentelling CTC niet-hematologische Toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea,
< 1,0 x 109/l 9 < 50 x 10 / l
Zie voetnoot b Zie voetnoot b
braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4b
a: b: • •
TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
TMZ moet worden stopgezet indien: dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea, braken) recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief maligne glioom:
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen.
Patiënten die niet eerder behandeld werden met chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen).
Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).
Bijzondere bevolkingsgroepen
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief maligne glioom.
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar.
De ervaring bij oudere kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Patiënten met lever- of nierfalen
De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Childs klasse C) of met een nierfalen.
Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige mate van nierfalen.
Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit een farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd.
Echter, oudere patiënten (> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en thrombocytopenie (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temodal harde capsules moeten in nuchtere toestand toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden geopend of fijngekauwd.
Indien braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend worden.
4 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pneumocystis carinii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) te ontwikkelen.
Profylaxe tegen PCP is bijgevolg vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de lymfocytentelling.
Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode.
Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen een anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC ≥ 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling ≥ 100 x 109/l.
Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l.
Indien de ANC gedurende een cyclus daalt tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2).
De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m².
De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrisch gebruik
5 Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar.
Ervaring met oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar oud)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in vergelijking met jongere patiënten.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt toegediend aan oudere patiënten.
Mannelijke patiënten
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
In een afzonderlijke fase I studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33% en een verlaging van de area under the curve (AUC) met 9%.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet Temodal toegediend worden zonder voedsel.
Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde.
Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie van andere geneesmiddelen te bepalen.
Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op myelosuppressie verhogen.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen.
In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die 150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Temodal harde capsules dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen.
Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van
6 het potentiële risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet geadviseerd worden een effectief contraceptivum te gebruiken om zwangerschap te vermijden terwijl ze TMZ gebruiken.
Borstvoeding
Het is onbekend of TMZ uitgescheiden wordt in de moedermelk; daarom moet u stoppen met borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Mannelijke fertiliteit
TMZ kan genotoxische effecten hebben.
Daarom dienen mannen, die ermee behandeld worden, te worden aangeraden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met TMZ.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verminderen bij patiënten die behandeld worden met TMZ als gevolg van vermoeidheid en slaperigheid.
4.8 Bijwerkingen
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten behandeld met TMZ, gebruikt in combinatie met RT of als monotherapie na RT voor onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom of als monotherapie bij patiënten met recidiverend of progressief glioom, waren de zeer vaak gemelde bijwerkingen vergelijkbaar: misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn en vermoeidheid.
Convulsies werden zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die monotherapie krijgen, rash werd zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die TMZ krijgen gelijktijdig met RT en ook als monotherapie, en vaak bij patiënten met recidiverend glioom.
De meeste hematologische bijwerkingen werden, voor beide indicaties (Tabellen 4 en 5) vaak of zeer vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij laboratoriumonderzoek is weergegeven na elke tabel.
In de tabellen worden bijwerkingen geclassificeerd op Systeem Orgaan Klasse en frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie:
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.
Tabel 4.
Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.
Systeem Orgaan Klasse
TMZ + gelijktijdig RT n=288 *
TMZ
monotherapie n=224
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak:
Infectie, herpes simplex, wondinfectie, faryngitis, orale candidiasis
Infectie, orale candidiasis
Soms:
Herpes simplex, Herpes zoster, griepachtige symptomen
7
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak:
Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie
Febriele neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie
Soms:
Endocriene aandoeningen
Neutropenie met koorts, anemie
Lymfopenie, petechieën
Soms:
Cushing
Cushing
Voedings-en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Anorexie Hyperglycemie, gewichtsafname Hypokaliëmie, verhoogd alkalische fosfatase, gewichtstoename
Anorexie Gewichtsafname Hyperglycemie, gewichtstoename
Psychische stoornissen
Vaak:
Angst, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Angst, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Agitatie, apathie, gedragsstoornis, depressie, hallucinatie
Hallucinatie, amnesie
Zeer vaak:
Vaak:
Hoofdpijn Convulsies, verminderd bewustzijn, slaperigheid, afasie, verstoord evenwicht, duizeligheid, verwarring, geheugenstoornis, verstoorde concentratie, neuropathie, paresthesie, spraakstoornis, tremor
Convulsies, hoofdpijn Hemiparese, afasie, verstoord evenwicht, slaperigheid, verwarring, duizeligheid, geheugenstoornis, verstoorde concentratie, dysfasie, neurologische aandoening (NOS), neuropathie, perifere neuropathie, paresthesie, spraakstoornis, tremor
Soms:
Oogaandoeningen
Status epilepticus, extrapiramidale stoornis, hemiparese, ataxie, verstoorde cognitie, dysfasie, abnormale gang, hyperesthesie, hypo-esthesie, neurologische aandoening (NOS), perifere neuropathie
Hemiplegie, ataxie, abnormale coördinatie, abnormale gang, hyperesthesie, zintuiglijke stoornis
Vaak:
Troebel zicht
Defect in het gezichtsveld, troebel zicht, diplopie
Soms:
Hemianopie, verminderde gezichtsscherpte, gezichtsstoornis, defect in het gezichtsveld, oogpijn
Verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak:
Gehoorstoornis
Gehoorstoornis, tinnitus
Soms:
Otitis media, tinnitus, hyperacusis, oorpijn
Doofheid, vertigo, oorpijn
Hartaandoeningen Soms:
Palpitatie Bloedvataandoeningen
8 Vaak:
Hemorragie, oedeem, beenoedeem
Hemorragie, diepe veneuze trombose, beenoedeem
Soms:
Cerebrale hemorragie, hypertensie
Longembolie, oedeem, perifeer oedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum-aandoeningen Vaak:
Soms:
Dyspnoe, hoesten Pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, nasale congestie
Dyspnoe, hoesten Pneumonie, sinusitis, infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis
Maagdarmstelsel-aandoeningen Zeer vaak:
Constipatie, nausea, braken
Constipatie, nausea, braken
Vaak:
Stomatitis, diarree, abdominale pijn, dyspepsie, dysfagie
Stomatitis, diarree, dyspepsie, dysfagie, droge mond
Soms:
Abdominale zwelling, fecale incontinentie, gastro-intestinale aandoening (NOS), gastro-enteritis, hemorroïden Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
Rash, alopecie
Rash, alopecie
Vaak:
Soms:
Dermatitis, droge huid, erytheem, pruritus Huidschilfering, fotosensibiliteitsreactie, abnormale pigmentatie
Droge huid, pruritus Erytheem, abnormale pigmentatie, toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak:
Spierzwakte, artralgie
Spierzwakte, artralgie, pijn in spieren en skelet, myalgie
Soms:
Myopathie, rugpijn, pijn in spieren en skelet, myalgie
Myopathie, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Frequent urineren, urine-incontinentie incontinence
Urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms:
Impotentie
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe, vaginitis, pijn in de borst
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Vaak:
Allergische reactie, koorts, radiatie schade, gezichtsoedeem, pijn, smaakverandering
Allergische reactie, koorts, radiatie schade, pijn, smaakverandering
9 Soms:
Asthenie, flush, opvliegers, verergerde conditie, rigor, tongverkleuring, parosmie, dorst
Asthenie, faciaal oedeem, pijn, verergerde conditie, rigor, tandaandoening, smaakverandering
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde ALT
Verhoogde ALT
Soms:
Verhoogde leverenzymen, verhoogde Gamma-GT, verhoogde AST * Een patiënt die enkel was gerandomiseerd naar de RT-arm, kreeg TMZ + RT.
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen.
Wanneer laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8% van de patiënten.
Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten, waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14% van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gastro-intestinale stoornissen, met name nausea (43%) en braken (36%).
Deze bijwerkingen waren meestal van Graad 1 of 2 (0 - 5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling.
De incidentie van ernstige nausea en braken bedroeg 4%.
Tabel 5 omvat bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken voor recidiverend of progressief maligne glioom en na in de handel brengen van Temodal.
Tabel 5.
Bijwerkingen bij patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Opportunistische infecties, waaronder PCP
Zeer vaak:
Neutropenie of lymfopenie (graad 3-4), trombocytopenie (graad 3-4)
Soms:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Pancytopenie, anemie (graad 3-4), leukopenie
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen
Anorexie Gewichtsafname
Zeer vaak:
Vaak:
Hoofdpijn Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe
Zeer vaak:
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Braken, nausea, constipatie Diarree, abdominale pijn, dyspepsie
10
Vaak:
Zeer zelden:
Rash, pruritus, alopecie Erythema multiforme, erytrodermie, urticaria, exantheem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Vermoeidheid Koorts, asthenie, rigor, malaise, pijn, smaakverandering
Zeer zelden:
Allergische reacties, waaronder anafylaxie, angio- oedeem
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19% en 17% van de patiënten die behandeld werden voor maligne glioom.
Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking van TMZ bij respectievelijk 8% en 4% van de patiënten.
Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen 1 - 2 weken.
Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen.
De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de aanwezigheid van neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
Een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en 169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren.
Er waren hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12% vs 5%, en trombocytopenie (< 20 x 109/l), 9% vs 3%, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus.
In een databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8% van de vrouwelijke patiënten vs 4% van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8% van de vrouwelijke patiënten vs 3% van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.
In een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 3% van de vrouwelijke patiënten vs 0% van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 1% van de vrouwelijke patiënten vs 0% van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.
Ervaring na het in de handel brengen
Middelen tegen neoplasie, in het bijzonder alkylerende stoffen, werden geassocieerd met een mogelijk risico op myelodysplastisch syndroom (MDS) en secundaire tumoren, waaronder leukemie.
Zeer zelden werden gevallen van MDS en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, gemeld bij patiënten die behandelingen kregen waarbij TMZ werd gebruikt.
Aanhoudende pancytopenie, hetgeen kan leiden tot aplastische anemie, werd zeer zelden gemeld.
Gevallen van toxische epidermale necrolyse en het syndroom van Stevens-Johnson werden zeer zelden gemeld.
Zeer zelden zijn gevallen van interstitiële pneumonitis/pneumonitis gemeld.
4.9 Overdosering
Doses van 500, 750, 1.000, and 1.250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch geëvalueerd bij patiënten.
Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses.
Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexia, multi-orgaan falen en dood.
Er zijn meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen (tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde.
In geval van een overdosis
11 is een hematologische evaluatie noodzakelijk.
Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen genomen worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01A X03.
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC).
Er wordt verondersteld dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O6 positie van guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N7 positie.
Er wordt aangenomen dat de cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen (n=286) te krijgen.
Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met een maximum van 49 dagen).
Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m2) op Dag 1 - 5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen enkel RT.
Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) profylaxe was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57%) uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22%) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95% CI voor HR=1,33 -1,91) met een log rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm.
De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer (26% vs 10%), is hoger voor de RT + TMZ-arm.
De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT, gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS) in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
12 Figuur 1
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resulaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren in beide armen.
Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’ s aanwezig te zijn bij deze patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ.
Het ene onderzoek was een niet- vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29% daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs procarbazine met in totaal 225 patiënten (67% daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie gebaseerd op nitroso-ureumderivaten).
In beide onderzoeken was de progressie-vrije overleving (PFS), gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt.
In het niet-vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19%, de mediaan van progressie-vrije overleving bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden.
Het objectieve responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8%.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21% vs.
8% - chi-kwadraat p = 0,008) met een mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063).
De mediaan van overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33).
Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60%) dan bij de procarbazinegroep (44%) (chi-kwadraat p = 0,019).
Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten).
De mediane tijden voor progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, dat in meerdere centra uitgevoerd werd, bedroeg de 6 maanden PFS 46%.
De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden.
De mediaan van de overall survival bedroeg 14,6 maanden.
Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie, bedroeg 35% (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162.
Bij 43 patiënten werd gerapporteerd dat de ziekte stabiel was.
De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-populatie bedroeg 44% met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat vergelijkbaar was met de resultaten van progressie-vrije overleving.
Bij de populatie met een geschikte histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar.
Het bereiken van een radiologische objectieve respons of het behouden van progressie-vrije status werd zeer sterk geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend hersenstam glioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema gedurende 5 dagen elke 28 dagen.
Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
13 TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding 3- methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC).
MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot 5- amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te zijn.
Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA- alkylering, voornamelijk op de O6 en N7 posities van guanine.
Met betrekking tot de AUC van TMZ bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4% en 23% respectievelijk.
In vivo was de t1/2 van MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur).
Na orale toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde faecale excretie van 14C gedurende 7 dagen na de inname 0,8%, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10% tot 20%) en er wordt daarom niet verwacht dat het reageert met sterk aan proteïnen gebonden agentia.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis.
Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30% van die in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierpoeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t½) in het plasma is ongeveer 1,8 uur.
De voornaamste eliminatieweg van 14C is renaal.
Na orale toediening werd ongeveer 5% tot 10% van de dosis ongewijzigd teruggevonden in de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4- carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis.
De plasmaklaring, het distributievolume en de halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere bevolkingsgroepen
Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak.
In een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6 cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden.
De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die letaal waren bij 60% tot 100% van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op.
De toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie.
Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
14 in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken, werd deze bevinding niet beschouwd als zijnde klinisch relevant.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof.
TMZ is toxischer voor de rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en honden.
Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te zijn voor toxiciteit.
Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomata, kerato- acanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij onderzoeken met honden.
Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen de 3 maanden na het starten van de toediening.
Deze incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud: lactose anhydraat, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat, natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
Omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E172), indigokarmijn (E132).
Drukinkt: schellak, propyleenglycol, gezuiverd water, ammoniumhydroxide, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles, ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
15 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I amberkleurige glazen flessen met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend.
Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de poederinhoud met de huid of slijmvlies worden voorkomen.
Indien Temodal in aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water te worden gewassen.
Aan patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/001 EU/1/98/096/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
26 januari 1999.
Datum van laatste hernieuwing:
26 januari 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 20 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke hard capsule bevat 20 mg temozolomide.
Hulpstof:
Elke harde capsule bevat 182,2 mg lactose-anhydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig geel kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met de inscriptie “ Temodal”.
De romp is bedrukt met de inscriptie “ 20 mg”, het Schering-Plough logo en 2 strepen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Temodal harde capsules zijn geïndiceerd voor de behandeling van:
- volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
- kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie vertonen na standaardtherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Temodal harde capsules mogen uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temodal harde capsules worden toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend met een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties).
Dosisreducties zijn niet aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
17
- absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- trombocytentelling ≥ 100 x 109/l
- Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor
alopecie, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden.
De toediening van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1.
Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbrekinga
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
9
≥ 0,5 en < 1,5 x 10 / l
< 0,5 x 109/l
Trombocytentelling CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea,
≥ 10 en < 100 x 109/l
< 10 x 109/ l
braken)
CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
a:
Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l; trombocytentelling ≥ 100 x 109/l; CTC niet- hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor alopecie, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend tot 6 cycli monotherapie.
De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling.
Bij de start van Cyclus 2, wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad ≤ 2 is (behalve voor alopecie, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling ≥ 100 x 109/l is.
Indien de dosis niet verhoogd werd bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli.
Na dosisescalatie blijft de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien toxiciteit optreedt.
Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ).
De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet volgens Tabel 3.
Tabel 2.
TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ (mg/m2/dag)
Opmerkingen
– 1 0 1
100 150 200
Reductie bij voorafgaande toxiciteit Dosis tijdens Cyclus 1 Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
18 Tabel 3.
Temodal dosisreductie of – stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1 dosisniveaua
Zet TMZ stop
Absolute neutrofielentelling Trombocytentelling CTC niet-hematologische Toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea,
< 1,0 x 109/l 9 < 50 x 10 / l
Zie voetnoot b Zie voetnoot b
braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4b
a: b: • •
TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
TMZ moet worden stopgezet indien: dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea, braken) recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief maligne glioom:
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen.
Patiënten die niet eerder behandeld werden met chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen).
Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).
Bijzondere bevolkingsgroepen
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief maligne glioom.
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar.
De ervaring bij oudere kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Patiënten met lever- of nierfalen
De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Childs klasse C) of met een nierfalen.
Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige mate van nierfalen.
Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit een farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd.
Echter, oudere patiënten (> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en thrombocytopenie (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temodal harde capsules moeten in nuchtere toestand toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden geopend of fijngekauwd.
Indien braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend worden.
19 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pneumocystis carinii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) te ontwikkelen.
Profylaxe tegen PCP is bijgevolg vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de lymfocytentelling.
Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode.
Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie:
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom:
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen een anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC ≥ 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling ≥ 100 x 109/l.
Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l.
Indien de ANC gedurende een cyclus daalt tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2).
De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m².
De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrisch gebruik
20 Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar.
Ervaring met oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar oud)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in vergelijking met jongere patiënten.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt toegediend aan oudere patiënten.
Mannelijke patiënten
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
In een afzonderlijke fase I studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33% en een verlaging van de area under the curve (AUC) met 9%.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet Temodal toegediend worden zonder voedsel.
Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde.
Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie van andere geneesmiddelen te bepalen.
Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiekvan andere geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op myelosuppressie verhogen.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen.
In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die 150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Temodal harde capsules dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen.
Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van
21 het potentiële risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet geadviseerd worden een effectief contraceptivum te gebruiken om zwangerschap te vermijden terwijl ze TMZ gebruiken.
Borstvoeding
Het is onbekend of TMZ uitgescheiden wordt in de moedermelk; daarom moet u stoppen met borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Mannelijke fertiliteit
TMZ kan genotoxische effecten hebben.
Daarom dienen mannen, die ermee behandeld worden, te worden aangeraden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met TMZ.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verminderen bij patiënten die behandeld worden met TMZ als gevolg van vermoeidheid en slaperigheid.
4.8 Bijwerkingen
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten behandeld met TMZ, gebruikt in combinatie met RT of als monotherapie na RT voor onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom of als monotherapie bij patiënten met recidiverend of progressief glioom, waren de zeer vaak gemelde bijwerkingen vergelijkbaar: misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn en vermoeidheid.
Convulsies werden zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die monotherapie krijgen, rash werd zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die TMZ krijgen gelijktijdig met RT en ook als monotherapie, en vaak bij patiënten met recidiverend glioom.
De meeste hematologische bijwerkingen werden, voor beide indicaties (Tabellen 4 en 5) vaak of zeer vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij laboratoriumonderzoek is weergegeven na elke tabel.
In de tabellen worden bijwerkingen geclassificeerd op Systeem Orgaan Klasse en frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie:
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.
Tabel 4.
Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.
Systeem Orgaan Klasse
TMZ + gelijktijdig RT n=288 *
TMZ
monotherapie n=224
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak:
Infectie, herpes simplex, wondinfectie, faryngitis, orale candidiasis
Infectie, orale candidiasis
Soms:
Herpes simplex, Herpes zoster, griepachtige symptomen
22
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak:
Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie
Febriele neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie
Soms:
Endocriene aandoeningen
Neutropenie met koorts, anemie
Lymfopenie, petechieën
Soms:
Cushing
Cushing
Voedings-en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Anorexie Hyperglycemie, gewichtsafname Hypokaliëmie, verhoogd alkalische fosfatase, gewichtstoename
Anorexie Gewichtsafname Hyperglycemie, gewichtstoename
Psychische stoornissen
Vaak:
Angst, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Angst, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Agitatie, apathie, gedragsstoornis, depressie, hallucinatie
Hallucinatie, amnesie
Zeer vaak:
Vaak:
Hoofdpijn Convulsies, verminderd bewustzijn, slaperigheid, afasie, verstoord evenwicht, duizeligheid, verwarring, geheugenstoornis, verstoorde concentratie, neuropathie, paresthesie, spraakstoornis, tremor
Convulsies, hoofdpijn Hemiparese, afasie, verstoord evenwicht, slaperigheid, verwarring, duizeligheid, geheugenstoornis, verstoorde concentratie, dysfasie, neurologische aandoening (NOS), neuropathie, perifere neuropathie, paresthesie, spraakstoornis, tremor
Soms:
Oogaandoeningen
Status epilepticus, extrapiramidale stoornis, hemiparese, ataxie, verstoorde cognitie, dysfasie, abnormale gang, hyperesthesie, hypo-esthesie, neurologische aandoening (NOS), perifere neuropathie
Hemiplegie, ataxie, abnormale coördinatie, abnormale gang, hyperesthesie, zintuiglijke stoornis
Vaak:
Troebel zicht
Defect in het gezichtsveld, troebel zicht, diplopie
Soms:
Hemianopie, verminderde gezichtsscherpte, gezichtsstoornis, defect in het gezichtsveld, oogpijn
Verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak:
Gehoorstoornis
Gehoorstoornis, tinnitus
Soms:
Otitis media, tinnitus, hyperacusis, oorpijn
Doofheid, vertigo, oorpijn
Hartaandoeningen Soms:
Palpitatie Bloedvataandoeningen
23 Vaak:
Hemorragie, oedeem, beenoedeem
Hemorragie, diepe veneuze trombose, beenoedeem
Soms:
Cerebrale hemorragie, hypertensie
Longembolie, oedeem, perifeer oedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum-aandoeningen Vaak:
Soms:
Dyspnoe, hoesten Pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, nasale congestie
Dyspnoe, hoesten Pneumonie, sinusitis, infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis
Maagdarmstelsel-aandoeningen Zeer vaak:
Constipatie, nausea, braken
Constipatie, nausea, braken
Vaak:
Stomatitis, diarree, abdominale pijn, dyspepsie, dysfagie
Stomatitis, diarree, dyspepsie, dysfagie, droge mond
Soms:
Abdominale zwelling, fecale incontinentie, gastro-intestinale aandoening (NOS), gastro-enteritis, hemorroïden Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
Rash, alopecie
Rash, alopecie
Vaak:
Soms:
Dermatitis, droge huid, erytheem, pruritus Huidschilfering, fotosensibiliteitsreactie, abnormale pigmentatie
Droge huid, pruritus Erytheem, abnormale pigmentatie, toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak:
Spierzwakte, artralgie
Spierzwakte, artralgie, pijn in spieren en skelet, myalgie
Soms:
Myopathie, rugpijn, pijn in spieren en skelet, myalgie
Myopathie, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Frequent urineren, urine-incontinentie incontinence
Urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms:
Impotentie
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe, vaginitis, pijn in de borst
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Vaak:
Allergische reactie, koorts, radiatie schade, gezichtsoedeem, pijn, smaakverandering
Allergische reactie, koorts, radiatie schade, pijn, smaakverandering
24 Soms:
Asthenie, flush, opvliegers, verergerde conditie, rigor, tongverkleuring, parosmie, dorst
Asthenie, faciaal oedeem, pijn, verergerde conditie, rigor, tandaandoening, smaakverandering
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde ALT
Verhoogde ALT
Soms:
Verhoogde leverenzymen, verhoogde Gamma-GT, verhoogde AST * Een patiënt die enkel was gerandomiseerd naar de RT-arm, kreeg TMZ + RT.
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen.
Wanneer laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8% van de patiënten.
Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten, waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14% van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gastro-intestinale stoornissen, met name nausea (43%) en braken (36%).
Deze bijwerkingen waren meestal van Graad 1 of 2 (0 - 5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling.
De incidentie van ernstige nausea en braken bedroeg 4%.
Tabel 5 omvat bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken voor recidiverend of progressief maligne glioom en na in de handel brengen van Temodal.
Tabel 5.
Bijwerkingen bij patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Opportunistische infecties, waaronder PCP
Zeer vaak:
Neutropenie of lymfopenie (graad 3-4), trombocytopenie (graad 3-4)
Soms:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Pancytopenie, anemie (graad 3-4), leukopenie
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen
Anorexie Gewichtsafname
Zeer vaak:
Vaak:
Hoofdpijn Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe
Zeer vaak:
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Braken, nausea, constipatie Diarree, abdominale pijn, dyspepsie
25
Vaak:
Zeer zelden:
Rash, pruritus, alopecie Erythema multiforme, erytrodermie, urticaria, exantheem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Vermoeidheid Koorts, asthenie, rigor, malaise, pijn, smaakverandering
Zeer zelden:
Allergische reacties, waaronder anafylaxie, angio- oedeem
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19% en 17% van de patiënten die behandeld werden voor maligne glioom.
Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking van TMZ bij respectievelijk 8% en 4% van de patiënten.
Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen 1 - 2 weken.
Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen.
De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de aanwezigheid van neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
Een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en 169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren.
Er waren hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12% vs 5%, en trombocytopenie (< 20 x 109/l), 9% vs 3%, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus.
In een databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8% van de vrouwelijke patiënten vs 4% van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8% van de vrouwelijke patiënten vs 3% van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.
In een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 3% van de vrouwelijke patiënten vs 0% van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 1% van de vrouwelijke patiënten vs 0% van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.
Ervaring na het in de handel brengen:
Middelen tegen neoplasie, in het bijzonder alkylerende stoffen, werden geassocieerd met een mogelijk risico op myelodysplastisch syndroom (MDS) en secundaire tumoren, waaronder leukemie.
Zeer zelden werden gevallen van MDS en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, gemeld bij patiënten die behandelingen kregen waarbij TMZ werd gebruikt.
Aanhoudende pancytopenie, hetgeen kan leiden tot aplastische anemie, werd zeer zelden gemeld.
Gevallen van toxische epidermale necrolyse en het syndroom van Stevens-Johnson werden zeer zelden gemeld.
Zeer zelden zijn gevallen van interstitiële pneumonitis/pneumonitis gemeld.
4.9 Overdosering
Doses van 500, 750, 1.000, and 1.250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch geëvalueerd bij patiënten.
Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses.
Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexia, multi-orgaan falen en dood.
Er zijn meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen (tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde.
In geval van een overdosis
26 is een hematologische evaluatie noodzakelijk.
Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen genomen worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01A X03.
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC).
Er wordt verondersteld dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O6 positie van guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N7 positie.
Er wordt aangenomen dat de cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen (n=286) te krijgen.
Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met een maximum van 49 dagen).
Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m2) op Dag 1 - 5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen enkel RT.
Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) profylaxe was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57%) uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22%) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95% CI voor HR=1,33 -1,91) met een log rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm.
De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer (26% vs 10%), is hoger voor de RT + TMZ-arm.
De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT, gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS) in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
27 Figuur 2
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resulaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren in beide armen.
Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’ s aanwezig te zijn bij deze patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ.
Het ene onderzoek was een niet- vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29% daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs procarbazine met in totaal 225 patiënten (67% daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie gebaseerd op nitroso-ureumderivaten).
In beide onderzoeken was de progressie-vrije overleving (PFS), gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt.
In het niet-vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19%, de mediaan van progressie-vrije overleving bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden.
Het objectieve responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8%.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21% vs.
8% - chi-kwadraat p = 0,008) met een mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063).
De mediaan van overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33).
Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60%) dan bij de procarbazinegroep (44%) (chi-kwadraat p = 0,019).
Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten).
De mediane tijden voor progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, dat in meerdere centra uitgevoerd werd, bedroeg de 6 maanden PFS 46%.
De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden.
De mediaan van de overall survival bedroeg 14,6 maanden.
Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie, bedroeg 35% (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162.
Bij 43 patiënten werd gerapporteerd dat de ziekte stabiel was.
De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-populatie bedroeg 44% met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat vergelijkbaar was met de resultaten van progressie-vrije overleving.
Bij de populatie met een geschikte histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar.
Het bereiken van een radiologische objectieve respons of het behouden van progressie-vrije status werd zeer sterk geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend hersenstam glioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema gedurende 5 dagen elke 28 dagen.
Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
28 TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding 3- methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC).
MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot 5- amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te zijn.
Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA- alkylering, voornamelijk op de O6 en N7 posities van guanine.
Met betrekking tot de AUC van TMZ bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4% en 23% respectievelijk.
In vivo was de t1/2 van MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur).
Na orale toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde faecale excretie van 14C gedurende 7 dagen na de inname 0,8%, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10% tot 20%) en er wordt daarom niet verwacht dat het reageert met sterk aan proteïnen gebonden agentia.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis.
Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30% van die in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierpoeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t½) in het plasma is ongeveer 1,8 uur.
De voornaamste eliminatieweg van 14C is renaal.
Na orale toediening werd ongeveer 5% tot 10% van de dosis ongewijzigd teruggevonden in de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4- carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis.
De plasmaklaring, het distributievolume en de halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere bevolkingsgroepen
Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak.
In een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6 cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden.
De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die letaal waren bij 60% tot 100% van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op.
De toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie.
Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
29 in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken, werd deze bevinding niet beschouwd als zijnde klinisch relevant.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof.
TMZ is toxischer voor de rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en honden.
Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te zijn voor toxiciteit.
Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomata, kerato- acanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij onderzoeken met honden.
Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen de 3 maanden na het starten van de toediening.
Deze incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsules inhoud: lactose anhydraat, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat, natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
Omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E172).
Drukinkt: schellak, propyleenglycol, gezuiverd water, ammoniumhydroxide, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Verpakking met fles
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
30 Verpakking met sachets
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met fles
Type I amberkleurige glazen flessen met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Verpakking met sachets
De sachets zijn gemaakt van lineair lage dichtheid polyethyleen (binnenste laag), aluminium en polyethyleen tereftalaat.
Elke sachet bevat 1 harde capsule en wordt geleverd in een kartonnen doos.
De doos bevat 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend.
Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de poederinhoud met de huid of slijmvlies worden voorkomen.
Indien Temodal in aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water te worden gewassen.
Aan patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/003 EU/1/98/096/004 EU/1/98/096/013 EU/1/98/096/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
26 januari 1999.
Datum van laatste hernieuwing:
26 januari 2009.
31 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
32 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
Hulpstof:
Elke harde capsule bevat 175,7 mg lactose-anhydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig roze kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met de inscriptie “ Temodal”.
De romp is bedrukt met de inscriptie “ 100 mg”, het Schering-Plough logo en 2 strepen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Temodal harde capsules zijn geïndiceerd voor de behandeling van:
- volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
- kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie vertonen na standaardtherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Temodal harde capsules mogen uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temodal harde capsules worden toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend met een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties).
Dosisreducties zijn niet aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
33
- absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- trombocytentelling ≥ 100 x 109/l
- Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor
alopecie, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden.
De toediening van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1.
Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbrekinga
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
9
≥ 0,5 en < 1,5 x 10 / l
< 0,5 x 109/l
Trombocytentelling CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea,
≥ 10 en < 100 x 109/l
< 10 x 109/ l
braken)
CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
a:
Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l; trombocytentelling ≥ 100 x 109/l; CTC niet- hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor alopecie, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend tot 6 cycli monotherapie.
De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling.
Bij de start van Cyclus 2, wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad ≤ 2 is (behalve voor alopecie, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling ≥ 100 x 109/l is.
Indien de dosis niet verhoogd werd bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli.
Na dosisescalatie blijft de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien toxiciteit optreedt.
Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ).
De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet volgens Tabel 3.
Tabel 2.
TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ (mg/m2/dag)
Opmerkingen
– 1 0 1
100 150 200
Reductie bij voorafgaande toxiciteit Dosis tijdens Cyclus 1 Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
34 Tabel 3.
Temodal dosisreductie of – stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1 dosisniveaua
Zet TMZ stop
Absolute neutrofielentelling Trombocytentelling CTC niet-hematologische Toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea,
< 1,0 x 109/l 9 < 50 x 10 / l
Zie voetnoot b Zie voetnoot b
braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4b
a: b: • •
TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
TMZ moet worden stopgezet indien: dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea, braken) recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief maligne glioom:
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen.
Patiënten die niet eerder behandeld werden met chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen).
Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).
Bijzondere bevolkingsgroepen
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief maligne glioom.
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar.
De ervaring bij oudere kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Patiënten met lever- of nierfalen
De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Childs klasse C) of met een nierfalen.
Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige mate van nierfalen.
Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit een farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd.
Echter, oudere patiënten (> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en thrombocytopenie (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temodal harde capsules moeten in nuchtere toestand toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden geopend of fijngekauwd.
Indien braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend worden.
35 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pneumocystis carinii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) te ontwikkelen.
Profylaxe tegen PCP is bijgevolg vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de lymfocytentelling.
Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode.
Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie:
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom:
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen een anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC ≥ 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling ≥ 100 x 109/l.
Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l.
Indien de ANC gedurende een cyclus daalt tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2).
De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m².
De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrisch gebruik
36 Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar.
Ervaring met oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar oud)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in vergelijking met jongere patiënten.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt toegediend aan oudere patiënten.
Mannelijke patiënten
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
In een afzonderlijke fase I studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33% en een verlaging van de area under the curve (AUC) met 9%.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet Temodal toegediend worden zonder voedsel.
Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde.
Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie van andere geneesmiddelen te bepalen.
Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiekvan andere geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op myelosuppressie verhogen.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen.
In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die 150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Temodal harde capsules dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen.
Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van
37 het potentiële risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet geadviseerd worden een effectief contraceptivum te gebruiken om zwangerschap te vermijden terwijl ze TMZ gebruiken.
Borstvoeding
Het is onbekend of TMZ uitgescheiden wordt in de moedermelk; daarom moet u stoppen met borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Mannelijke fertiliteit
TMZ kan genotoxische effecten hebben.
Daarom dienen mannen, die ermee behandeld worden, te worden aangeraden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met TMZ.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verminderen bij patiënten die behandeld worden met TMZ als gevolg van vermoeidheid en slaperigheid.
4.8 Bijwerkingen
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten behandeld met TMZ, gebruikt in combinatie met RT of als monotherapie na RT voor onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom of als monotherapie bij patiënten met recidiverend of progressief glioom, waren de zeer vaak gemelde bijwerkingen vergelijkbaar: misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn en vermoeidheid.
Convulsies werden zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die monotherapie krijgen, rash werd zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die TMZ krijgen gelijktijdig met RT en ook als monotherapie, en vaak bij patiënten met recidiverend glioom.
De meeste hematologische bijwerkingen werden, voor beide indicaties (Tabellen 4 en 5) vaak of zeer vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij laboratoriumonderzoek is weergegeven na elke tabel.
In de tabellen worden bijwerkingen geclassificeerd op Systeem Orgaan Klasse en frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie:
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.
Tabel 4.
Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.
Systeem Orgaan Klasse
TMZ + gelijktijdig RT n=288 *
TMZ
monotherapie n=224
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak:
Infectie, herpes simplex, wondinfectie, faryngitis, orale candidiasis
Infectie, orale candidiasis
Soms:
Herpes simplex, Herpes zoster, griepachtige symptomen
38
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak:
Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie
Febriele neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie
Soms:
Endocriene aandoeningen
Neutropenie met koorts, anemie
Lymfopenie, petechieën
Soms:
Cushing
Cushing
Voedings-en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Anorexie Hyperglycemie, gewichtsafname Hypokaliëmie, verhoogd alkalische fosfatase, gewichtstoename
Anorexie Gewichtsafname Hyperglycemie, gewichtstoename
Psychische stoornissen
Vaak:
Angst, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Angst, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Agitatie, apathie, gedragsstoornis, depressie, hallucinatie
Hallucinatie, amnesie
Zeer vaak:
Vaak:
Hoofdpijn Convulsies, verminderd bewustzijn, slaperigheid, afasie, verstoord evenwicht, duizeligheid, verwarring, geheugenstoornis, verstoorde concentratie, neuropathie, paresthesie, spraakstoornis, tremor
Convulsies, hoofdpijn Hemiparese, afasie, verstoord evenwicht, slaperigheid, verwarring, duizeligheid, geheugenstoornis, verstoorde concentratie, dysfasie, neurologische aandoening (NOS), neuropathie, perifere neuropathie, paresthesie, spraakstoornis, tremor
Soms:
Oogaandoeningen
Status epilepticus, extrapiramidale stoornis, hemiparese, ataxie, verstoorde cognitie, dysfasie, abnormale gang, hyperesthesie, hypo-esthesie, neurologische aandoening (NOS), perifere neuropathie
Hemiplegie, ataxie, abnormale coördinatie, abnormale gang, hyperesthesie, zintuiglijke stoornis
Vaak:
Troebel zicht
Defect in het gezichtsveld, troebel zicht, diplopie
Soms:
Hemianopie, verminderde gezichtsscherpte, gezichtsstoornis, defect in het gezichtsveld, oogpijn
Verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak:
Gehoorstoornis
Gehoorstoornis, tinnitus
Soms:
Otitis media, tinnitus, hyperacusis, oorpijn
Doofheid, vertigo, oorpijn
Hartaandoeningen Soms:
Palpitatie Bloedvataandoeningen
39 Vaak:
Hemorragie, oedeem, beenoedeem
Hemorragie, diepe veneuze trombose, beenoedeem
Soms:
Cerebrale hemorragie, hypertensie
Longembolie, oedeem, perifeer oedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum-aandoeningen Vaak:
Soms:
Dyspnoe, hoesten Pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, nasale congestie
Dyspnoe, hoesten Pneumonie, sinusitis, infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis
Maagdarmstelsel-aandoeningen Zeer vaak:
Constipatie, nausea, braken
Constipatie, nausea, braken
Vaak:
Stomatitis, diarree, abdominale pijn, dyspepsie, dysfagie
Stomatitis, diarree, dyspepsie, dysfagie, droge mond
Soms:
Abdominale zwelling, fecale incontinentie, gastro-intestinale aandoening (NOS), gastro-enteritis, hemorroïden Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
Rash, alopecie
Rash, alopecie
Vaak:
Soms:
Dermatitis, droge huid, erytheem, pruritus Huidschilfering, fotosensibiliteitsreactie, abnormale pigmentatie
Droge huid, pruritus Erytheem, abnormale pigmentatie, toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak:
Spierzwakte, artralgie
Spierzwakte, artralgie, pijn in spieren en skelet, myalgie
Soms:
Myopathie, rugpijn, pijn in spieren en skelet, myalgie
Myopathie, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Frequent urineren, urine-incontinentie incontinence
Urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms:
Impotentie
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe, vaginitis, pijn in de borst
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Vaak:
Allergische reactie, koorts, radiatie schade, gezichtsoedeem, pijn, smaakverandering
Allergische reactie, koorts, radiatie schade, pijn, smaakverandering
40 Soms:
Asthenie, flush, opvliegers, verergerde conditie, rigor, tongverkleuring, parosmie, dorst
Asthenie, faciaal oedeem, pijn, verergerde conditie, rigor, tandaandoening, smaakverandering
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde ALT
Verhoogde ALT
Soms:
Verhoogde leverenzymen, verhoogde Gamma-GT, verhoogde AST * Een patiënt die enkel was gerandomiseerd naar de RT-arm, kreeg TMZ + RT.
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen.
Wanneer laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8% van de patiënten.
Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten, waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14% van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gastro-intestinale stoornissen, met name nausea (43%) en braken (36%).
Deze bijwerkingen waren meestal van Graad 1 of 2 (0 - 5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling.
De incidentie van ernstige nausea en braken bedroeg 4%.
Tabel 5 omvat bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken voor recidiverend of progressief maligne glioom en na in de handel brengen van Temodal.
Tabel 5.
Bijwerkingen bij patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Opportunistische infecties, waaronder PCP
Zeer vaak:
Neutropenie of lymfopenie (graad 3-4), trombocytopenie (graad 3-4)
Soms:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Pancytopenie, anemie (graad 3-4), leukopenie
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen
Anorexie Gewichtsafname
Zeer vaak:
Vaak:
Hoofdpijn Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe
Zeer vaak:
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Braken, nausea, constipatie Diarree, abdominale pijn, dyspepsie
41
Vaak:
Zeer zelden:
Rash, pruritus, alopecie Erythema multiforme, erytrodermie, urticaria, exantheem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Vermoeidheid Koorts, asthenie, rigor, malaise, pijn, smaakverandering
Zeer zelden:
Allergische reacties, waaronder anafylaxie, angio- oedeem
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19% en 17% van de patiënten die behandeld werden voor maligne glioom.
Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking van TMZ bij respectievelijk 8% en 4% van de patiënten.
Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen 1 - 2 weken.
Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen.
De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de aanwezigheid van neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
Een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en 169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren.
Er waren hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12% vs 5%, en trombocytopenie (< 20 x 109/l), 9% vs 3%, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus.
In een databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8% van de vrouwelijke patiënten vs 4% van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8% van de vrouwelijke patiënten vs 3% van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.
In een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 3% van de vrouwelijke patiënten vs 0% van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 1% van de vrouwelijke patiënten vs 0% van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.
Ervaring na het in de handel brengen:
Middelen tegen neoplasie, in het bijzonder alkylerende stoffen, werden geassocieerd met een mogelijk risico op myelodysplastisch syndroom (MDS) en secundaire tumoren, waaronder leukemie.
Zeer zelden werden gevallen van MDS en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, gemeld bij patiënten die behandelingen kregen waarbij TMZ werd gebruikt.
Aanhoudende pancytopenie, hetgeen kan leiden tot aplastische anemie, werd zeer zelden gemeld.
Gevallen van toxische epidermale necrolyse en het syndroom van Stevens-Johnson werden zeer zelden gemeld.
Zeer zelden zijn gevallen van interstitiële pneumonitis/pneumonitis gemeld.
4.9 Overdosering
Doses van 500, 750, 1.000, and 1.250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch geëvalueerd bij patiënten.
Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses.
Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexia, multi-orgaan falen en dood.
Er zijn meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen (tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde.
In geval van een overdosis
42 is een hematologische evaluatie noodzakelijk.
Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen genomen worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01A X03.
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC).
Er wordt verondersteld dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O6 positie van guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N7 positie.
Er wordt aangenomen dat de cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen (n=286) te krijgen.
Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met een maximum van 49 dagen).
Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m2) op Dag 1 - 5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen enkel RT.
Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) profylaxe was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57%) uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22%) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95% CI voor HR=1,33 -1,91) met een log rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm.
De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer (26% vs 10%), is hoger voor de RT + TMZ-arm.
De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT, gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS) in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
43 Figuur 3
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resulaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren in beide armen.
Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’ s aanwezig te zijn bij deze patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ.
Het ene onderzoek was een niet- vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29% daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs procarbazine met in totaal 225 patiënten (67% daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie gebaseerd op nitroso-ureumderivaten).
In beide onderzoeken was de progressie-vrije overleving (PFS), gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt.
In het niet-vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19%, de mediaan van progressie-vrije overleving bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden.
Het objectieve responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8%.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21% vs.
8% - chi-kwadraat p = 0,008) met een mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063).
De mediaan van overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33).
Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60%) dan bij de procarbazinegroep (44%) (chi-kwadraat p = 0,019).
Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten).
De mediane tijden voor progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, dat in meerdere centra uitgevoerd werd, bedroeg de 6 maanden PFS 46%.
De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden.
De mediaan van de overall survival bedroeg 14,6 maanden.
Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie, bedroeg 35% (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162.
Bij 43 patiënten werd gerapporteerd dat de ziekte stabiel was.
De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-populatie bedroeg 44% met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat vergelijkbaar was met de resultaten van progressie-vrije overleving.
Bij de populatie met een geschikte histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar.
Het bereiken van een radiologische objectieve respons of het behouden van progressie-vrije status werd zeer sterk geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend hersenstam glioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema gedurende 5 dagen elke 28 dagen.
Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
44 TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding 3- methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC).
MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot 5- amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te zijn.
Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA- alkylering, voornamelijk op de O6 en N7 posities van guanine.
Met betrekking tot de AUC van TMZ bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4% en 23% respectievelijk.
In vivo was de t1/2 van MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur).
Na orale toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde faecale excretie van 14C gedurende 7 dagen na de inname 0,8%, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10% tot 20%) en er wordt daarom niet verwacht dat het reageert met sterk aan proteïnen gebonden agentia.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis.
Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30% van die in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierpoeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t½) in het plasma is ongeveer 1,8 uur.
De voornaamste eliminatieweg van 14C is renaal.
Na orale toediening werd ongeveer 5% tot 10% van de dosis ongewijzigd teruggevonden in de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4- carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis.
De plasmaklaring, het distributievolume en de halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere bevolkingsgroepen
Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak.
In een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6 cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden.
De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die letaal waren bij 60% tot 100% van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op.
De toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie.
Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
45 in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken, werd deze bevinding niet beschouwd als zijnde klinisch relevant.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof.
TMZ is toxischer voor de rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en honden.
Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te zijn voor toxiciteit.
Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomata, kerato- acanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij onderzoeken met honden.
Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen de 3 maanden na het starten van de toediening.
Deze incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud: lactose anhydraat, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat, natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
Omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, rood ijzeroxide (E172).
Drukinkt: schellak, propyleenglycol, gezuiverd water, ammoniumhydroxide, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Verpakking met fles
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
46 Verpakking met sachets
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met fles
Type I amberkleurige glazen flessen met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Verpakking met sachets
De sachets zijn gemaakt van lineair lage dichtheid polyethyleen (binnenste laag), aluminium en polyethyleen tereftalaat.
Elke sachet bevat 1 harde capsule en wordt geleverd in een kartonnen doos.
De doos bevat 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend.
Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de poederinhoud met de huid of slijmvlies worden voorkomen.
Indien Temodal in aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water te worden gewassen.
Aan patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/005 EU/1/98/096/006 EU/1/98/096/015 EU/1/98/096/016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
26 januari 1999.
Datum van laatste hernieuwing:
26 januari 2009.
47 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
48 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 140 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
Hulpstof:
Elke harde capsule bevat 246 mg lactose-anhydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een blauw kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met de inscriptie “ Temodal”.
De romp is bedrukt met de inscriptie “ 140 mg”, het Schering-Plough logo en 2 strepen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Temodal harde capsules zijn geïndiceerd voor de behandeling van:
- volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
- kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie vertonen na standaardtherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Temodal harde capsules mogen uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temodal harde capsules worden toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend met een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties).
Dosisreducties zijn niet aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
49
- absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- trombocytentelling ≥ 100 x 109/l
- Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor
alopecie, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden.
De toediening van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1.
Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbrekinga
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
9
≥ 0,5 en < 1,5 x 10 / l
< 0,5 x 109/l
Trombocytentelling CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea,
≥ 10 en < 100 x 109/l
< 10 x 109/ l
braken)
CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
a:
Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l; trombocytentelling ≥ 100 x 109/l; CTC niet- hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor alopecie, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend tot 6 cycli monotherapie.
De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling.
Bij de start van Cyclus 2, wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad ≤ 2 is (behalve voor alopecie, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling ≥ 100 x 109/l is.
Indien de dosis niet verhoogd werd bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli.
Na dosisescalatie blijft de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien toxiciteit optreedt.
Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ).
De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet volgens Tabel 3.
Tabel 2.
TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ (mg/m2/dag)
Opmerkingen
– 1 0 1
100 150 200
Reductie bij voorafgaande toxiciteit Dosis tijdens Cyclus 1 Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
50 Tabel 3.
Temodal dosisreductie of – stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1 dosisniveaua
Zet TMZ stop
Absolute neutrofielentelling Trombocytentelling CTC niet-hematologische Toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea,
< 1,0 x 109/l 9 < 50 x 10 / l
Zie voetnoot b Zie voetnoot b
braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4b
a: b: • •
TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
TMZ moet worden stopgezet indien: dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea, braken) recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief maligne glioom:
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen.
Patiënten die niet eerder behandeld werden met chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen).
Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).
Bijzondere bevolkingsgroepen
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief maligne glioom.
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar.
De ervaring bij oudere kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Patiënten met lever- of nierfalen
De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Childs klasse C) of met een nierfalen.
Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige mate van nierfalen.
Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit een farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd.
Echter, oudere patiënten (> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en thrombocytopenie (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temodal harde capsules moeten in nuchtere toestand toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden geopend of fijngekauwd.
Indien braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend worden.
51 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pneumocystis carinii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) te ontwikkelen.
Profylaxe tegen PCP is bijgevolg vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de lymfocytentelling.
Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode.
Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie:
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom:
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen een anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC ≥ 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling ≥ 100 x 109/l.
Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l.
Indien de ANC gedurende een cyclus daalt tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2).
De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m².
De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrisch gebruik
52 Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar.
Ervaring met oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar oud)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in vergelijking met jongere patiënten.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt toegediend aan oudere patiënten.
Mannelijke patiënten
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
In een afzonderlijke fase I studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33% en een verlaging van de area under the curve (AUC) met 9%.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet Temodal toegediend worden zonder voedsel.
Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde.
Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie van andere geneesmiddelen te bepalen.
Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiekvan andere geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op myelosuppressie verhogen.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen.
In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die 150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Temodal harde capsules dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen.
Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van
53 het potentiële risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet geadviseerd worden een effectief contraceptivum te gebruiken om zwangerschap te vermijden terwijl ze TMZ gebruiken.
Borstvoeding
Het is onbekend of TMZ uitgescheiden wordt in de moedermelk; daarom moet u stoppen met borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Mannelijke fertiliteit
TMZ kan genotoxische effecten hebben.
Daarom dienen mannen, die ermee behandeld worden, te worden aangeraden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met TMZ.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verminderen bij patiënten die behandeld worden met TMZ als gevolg van vermoeidheid en slaperigheid.
4.8 Bijwerkingen
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten behandeld met TMZ, gebruikt in combinatie met RT of als monotherapie na RT voor onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom of als monotherapie bij patiënten met recidiverend of progressief glioom, waren de zeer vaak gemelde bijwerkingen vergelijkbaar: misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn en vermoeidheid.
Convulsies werden zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die monotherapie krijgen, rash werd zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die TMZ krijgen gelijktijdig met RT en ook als monotherapie, en vaak bij patiënten met recidiverend glioom.
De meeste hematologische bijwerkingen werden, voor beide indicaties (Tabellen 4 en 5) vaak of zeer vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij laboratoriumonderzoek is weergegeven na elke tabel.
In de tabellen worden bijwerkingen geclassificeerd op Systeem Orgaan Klasse en frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie:
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.
Tabel 4.
Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.
Systeem Orgaan Klasse
TMZ + gelijktijdig RT n=288 *
TMZ
monotherapie n=224
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak:
Infectie, herpes simplex, wondinfectie, faryngitis, orale candidiasis
Infectie, orale candidiasis
Soms:
Herpes simplex, Herpes zoster, griepachtige symptomen
54
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak:
Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie
Febriele neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie
Soms:
Endocriene aandoeningen
Neutropenie met koorts, anemie
Lymfopenie, petechieën
Soms:
Cushing
Cushing
Voedings-en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Anorexie Hyperglycemie, gewichtsafname Hypokaliëmie, verhoogd alkalische fosfatase, gewichtstoename
Anorexie Gewichtsafname Hyperglycemie, gewichtstoename
Psychische stoornissen
Vaak:
Angst, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Angst, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Agitatie, apathie, gedragsstoornis, depressie, hallucinatie
Hallucinatie, amnesie
Zeer vaak:
Vaak:
Hoofdpijn Convulsies, verminderd bewustzijn, slaperigheid, afasie, verstoord evenwicht, duizeligheid, verwarring, geheugenstoornis, verstoorde concentratie, neuropathie, paresthesie, spraakstoornis, tremor
Convulsies, hoofdpijn Hemiparese, afasie, verstoord evenwicht, slaperigheid, verwarring, duizeligheid, geheugenstoornis, verstoorde concentratie, dysfasie, neurologische aandoening (NOS), neuropathie, perifere neuropathie, paresthesie, spraakstoornis, tremor
Soms:
Oogaandoeningen
Status epilepticus, extrapiramidale stoornis, hemiparese, ataxie, verstoorde cognitie, dysfasie, abnormale gang, hyperesthesie, hypo-esthesie, neurologische aandoening (NOS), perifere neuropathie
Hemiplegie, ataxie, abnormale coördinatie, abnormale gang, hyperesthesie, zintuiglijke stoornis
Vaak:
Troebel zicht
Defect in het gezichtsveld, troebel zicht, diplopie
Soms:
Hemianopie, verminderde gezichtsscherpte, gezichtsstoornis, defect in het gezichtsveld, oogpijn
Verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak:
Gehoorstoornis
Gehoorstoornis, tinnitus
Soms:
Otitis media, tinnitus, hyperacusis, oorpijn
Doofheid, vertigo, oorpijn
Hartaandoeningen Soms:
Palpitatie Bloedvataandoeningen
55 Vaak:
Hemorragie, oedeem, beenoedeem
Hemorragie, diepe veneuze trombose, beenoedeem
Soms:
Cerebrale hemorragie, hypertensie
Longembolie, oedeem, perifeer oedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum-aandoeningen Vaak:
Soms:
Dyspnoe, hoesten Pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, nasale congestie
Dyspnoe, hoesten Pneumonie, sinusitis, infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis
Maagdarmstelsel-aandoeningen Zeer vaak:
Constipatie, nausea, braken
Constipatie, nausea, braken
Vaak:
Stomatitis, diarree, abdominale pijn, dyspepsie, dysfagie
Stomatitis, diarree, dyspepsie, dysfagie, droge mond
Soms:
Abdominale zwelling, fecale incontinentie, gastro-intestinale aandoening (NOS), gastro-enteritis, hemorroïden Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
Rash, alopecie
Rash, alopecie
Vaak:
Soms:
Dermatitis, droge huid, erytheem, pruritus Huidschilfering, fotosensibiliteitsreactie, abnormale pigmentatie
Droge huid, pruritus Erytheem, abnormale pigmentatie, toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak:
Spierzwakte, artralgie
Spierzwakte, artralgie, pijn in spieren en skelet, myalgie
Soms:
Myopathie, rugpijn, pijn in spieren en skelet, myalgie
Myopathie, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Frequent urineren, urine-incontinentie incontinence
Urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms:
Impotentie
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe, vaginitis, pijn in de borst
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Vaak:
Allergische reactie, koorts, radiatie schade, gezichtsoedeem, pijn, smaakverandering
Allergische reactie, koorts, radiatie schade, pijn, smaakverandering
56 Soms:
Asthenie, flush, opvliegers, verergerde conditie, rigor, tongverkleuring, parosmie, dorst
Asthenie, faciaal oedeem, pijn, verergerde conditie, rigor, tandaandoening, smaakverandering
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde ALT
Verhoogde ALT
Soms:
Verhoogde leverenzymen, verhoogde Gamma-GT, verhoogde AST * Een patiënt die enkel was gerandomiseerd naar de RT-arm, kreeg TMZ + RT.
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen.
Wanneer laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8% van de patiënten.
Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten, waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14% van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gastro-intestinale stoornissen, met name nausea (43%) en braken (36%).
Deze bijwerkingen waren meestal van Graad 1 of 2 (0 - 5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling.
De incidentie van ernstige nausea en braken bedroeg 4%.
Tabel 5 omvat bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken voor recidiverend of progressief maligne glioom en na in de handel brengen van Temodal.
Tabel 5.
Bijwerkingen bij patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Opportunistische infecties, waaronder PCP
Zeer vaak:
Neutropenie of lymfopenie (graad 3-4), trombocytopenie (graad 3-4)
Soms:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Pancytopenie, anemie (graad 3-4), leukopenie
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen
Anorexie Gewichtsafname
Zeer vaak:
Vaak:
Hoofdpijn Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe
Zeer vaak:
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Braken, nausea, constipatie Diarree, abdominale pijn, dyspepsie
57
Vaak:
Zeer zelden:
Rash, pruritus, alopecie Erythema multiforme, erytrodermie, urticaria, exantheem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Vermoeidheid Koorts, asthenie, rigor, malaise, pijn, smaakverandering
Zeer zelden:
Allergische reacties, waaronder anafylaxie, angio- oedeem
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19% en 17% van de patiënten die behandeld werden voor maligne glioom.
Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking van TMZ bij respectievelijk 8% en 4% van de patiënten.
Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen 1 - 2 weken.
Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen.
De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de aanwezigheid van neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
Een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en 169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren.
Er waren hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12% vs 5%, en trombocytopenie (< 20 x 109/l), 9% vs 3%, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus.
In een databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8% van de vrouwelijke patiënten vs 4% van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8% van de vrouwelijke patiënten vs 3% van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.
In een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 3% van de vrouwelijke patiënten vs 0% van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 1% van de vrouwelijke patiënten vs 0% van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.
Ervaring na het in de handel brengen:
Middelen tegen neoplasie, in het bijzonder alkylerende stoffen, werden geassocieerd met een mogelijk risico op myelodysplastisch syndroom (MDS) en secundaire tumoren, waaronder leukemie.
Zeer zelden werden gevallen van MDS en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, gemeld bij patiënten die behandelingen kregen waarbij TMZ werd gebruikt.
Aanhoudende pancytopenie, hetgeen kan leiden tot aplastische anemie, werd zeer zelden gemeld.
Gevallen van toxische epidermale necrolyse en het syndroom van Stevens-Johnson werden zeer zelden gemeld.
Zeer zelden zijn gevallen van interstitiële pneumonitis/pneumonitis gemeld.
4.9 Overdosering
Doses van 500, 750, 1.000, and 1.250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch geëvalueerd bij patiënten.
Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses.
Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexia, multi-orgaan falen en dood.
Er zijn meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen (tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde.
In geval van een overdosis
58 is een hematologische evaluatie noodzakelijk.
Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen genomen worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01A X03.
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC).
Er wordt verondersteld dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O6 positie van guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N7 positie.
Er wordt aangenomen dat de cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen (n=286) te krijgen.
Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met een maximum van 49 dagen).
Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m2) op Dag 1 - 5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen enkel RT.
Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) profylaxe was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57%) uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22%) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95% CI voor HR=1,33 -1,91) met een log rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm.
De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer (26% vs 10%), is hoger voor de RT + TMZ-arm.
De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT, gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS) in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
59 Figuur 4
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resulaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren in beide armen.
Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’ s aanwezig te zijn bij deze patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ.
Het ene onderzoek was een niet- vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29% daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs procarbazine met in totaal 225 patiënten (67% daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie gebaseerd op nitroso-ureumderivaten).
In beide onderzoeken was de progressie-vrije overleving (PFS), gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt.
In het niet-vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19%, de mediaan van progressie-vrije overleving bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden.
Het objectieve responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8%.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21% vs.
8% - chi-kwadraat p = 0,008) met een mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063).
De mediaan van overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33).
Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60%) dan bij de procarbazinegroep (44%) (chi-kwadraat p = 0,019).
Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten).
De mediane tijden voor progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, dat in meerdere centra uitgevoerd werd, bedroeg de 6 maanden PFS 46%.
De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden.
De mediaan van de overall survival bedroeg 14,6 maanden.
Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie, bedroeg 35% (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162.
Bij 43 patiënten werd gerapporteerd dat de ziekte stabiel was.
De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-populatie bedroeg 44% met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat vergelijkbaar was met de resultaten van progressie-vrije overleving.
Bij de populatie met een geschikte histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar.
Het bereiken van een radiologische objectieve respons of het behouden van progressie-vrije status werd zeer sterk geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend hersenstam glioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema gedurende 5 dagen elke 28 dagen.
Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
60 TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding 3- methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC).
MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot 5- amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te zijn.
Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA- alkylering, voornamelijk op de O6 en N7 posities van guanine.
Met betrekking tot de AUC van TMZ bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4% en 23% respectievelijk.
In vivo was de t1/2 van MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur).
Na orale toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde faecale excretie van 14C gedurende 7 dagen na de inname 0,8%, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10% tot 20%) en er wordt daarom niet verwacht dat het reageert met sterk aan proteïnen gebonden agentia.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis.
Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30% van die in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierpoeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t½) in het plasma is ongeveer 1,8 uur.
De voornaamste eliminatieweg van 14C is renaal.
Na orale toediening werd ongeveer 5% tot 10% van de dosis ongewijzigd teruggevonden in de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4- carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis.
De plasmaklaring, het distributievolume en de halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere bevolkingsgroepen
Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak.
In een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6 cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden.
De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die letaal waren bij 60% tot 100% van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op.
De toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie.
Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
61 in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken, werd deze bevinding niet beschouwd als zijnde klinisch relevant.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof.
TMZ is toxischer voor de rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en honden.
Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te zijn voor toxiciteit.
Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomata, kerato- acanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij onderzoeken met honden.
Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen de 3 maanden na het starten van de toediening.
Deze incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud: lactose-anhydraat, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat, natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
Omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, indigokarmijn (E132).
Drukinkt: schellak, propyleenglycol, gezuiverd water, ammoniumhydroxide, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Verpakking met fles
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
62 Verpakking met sachets
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met fles
Type I amberkleurige glazen flessen met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Verpakking met sachets
De sachets zijn gemaakt van lineair lage dichtheid polyethyleen (binnenste laag), aluminium en polyethyleen tereftalaat.
Elke sachet bevat 1 harde capsule en wordt geleverd in een kartonnen doos.
De doos bevat 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend.
Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de poederinhoud met de huid of slijmvlies worden voorkomen.
Indien Temodal in aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water te worden gewassen.
Aan patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/009 EU/1/98/096/010 EU/1/98/096/017 EU/1/98/096/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
26 januari 1999.
Datum van laatste hernieuwing:
26 januari 2009.
63 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
64 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 180 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
Hulpstof:
Elke harde capsule bevat 316,3 mg lactose-anhydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig oranje kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met de inscriptie “ Temodal”.
De romp is bedrukt met de inscriptie “ 180 mg”, het Schering-Plough logo en 2 strepen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Temodal harde capsules zijn geïndiceerd voor de behandeling van:
- volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
- kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie vertonen na standaardtherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Temodal harde capsules mogen uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temodal harde capsules worden toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend met een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties).
Dosisreducties zijn niet aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
65
- absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- trombocytentelling ≥ 100 x 109/l
- Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor
alopecie, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden.
De toediening van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1.
Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbrekinga
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
9
≥ 0,5 en < 1,5 x 10 / l
< 0,5 x 109/l
Trombocytentelling CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea,
≥ 10 en < 100 x 109/l
< 10 x 109/ l
braken)
CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
a:
Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l; trombocytentelling ≥ 100 x 109/l; CTC niet- hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor alopecie, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend tot 6 cycli monotherapie.
De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling.
Bij de start van Cyclus 2, wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad ≤ 2 is (behalve voor alopecie, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling ≥ 100 x 109/l is.
Indien de dosis niet verhoogd werd bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli.
Na dosisescalatie blijft de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien toxiciteit optreedt.
Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ).
De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet volgens Tabel 3.
Tabel 2.
TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ (mg/m2/dag)
Opmerkingen
– 1 0 1
100 150 200
Reductie bij voorafgaande toxiciteit Dosis tijdens Cyclus 1 Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
66 Tabel 3.
Temodal dosisreductie of – stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1 dosisniveaua
Zet TMZ stop
Absolute neutrofielentelling Trombocytentelling CTC niet-hematologische Toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea,
< 1,0 x 109/l 9 < 50 x 10 / l
Zie voetnoot b Zie voetnoot b
braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4b
a: b: • •
TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
TMZ moet worden stopgezet indien: dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea, braken) recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief maligne glioom:
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen.
Patiënten die niet eerder behandeld werden met chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen).
Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).
Bijzondere bevolkingsgroepen
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief maligne glioom.
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar.
De ervaring bij oudere kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Patiënten met lever- of nierfalen
De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Childs klasse C) of met een nierfalen.
Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige mate van nierfalen.
Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit een farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd.
Echter, oudere patiënten (> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en thrombocytopenie (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temodal harde capsules moeten in nuchtere toestand toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden geopend of fijngekauwd.
Indien braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend worden.
67 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pneumocystis carinii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) te ontwikkelen.
Profylaxe tegen PCP is bijgevolg vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de lymfocytentelling.
Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode.
Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie:
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom:
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen een anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC ≥ 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling ≥ 100 x 109/l.
Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l.
Indien de ANC gedurende een cyclus daalt tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2).
De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m².
De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrisch gebruik
68 Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar.
Ervaring met oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar oud)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in vergelijking met jongere patiënten.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt toegediend aan oudere patiënten.
Mannelijke patiënten
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
In een afzonderlijke fase I studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33% en een verlaging van de area under the curve (AUC) met 9%.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet Temodal toegediend worden zonder voedsel.
Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde.
Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie van andere geneesmiddelen te bepalen.
Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiekvan andere geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op myelosuppressie verhogen.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen.
In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die 150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Temodal harde capsules dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen.
Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van
69 het potentiële risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet geadviseerd worden een effectief contraceptivum te gebruiken om zwangerschap te vermijden terwijl ze TMZ gebruiken.
Borstvoeding
Het is onbekend of TMZ uitgescheiden wordt in de moedermelk; daarom moet u stoppen met borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Mannelijke fertiliteit
TMZ kan genotoxische effecten hebben.
Daarom dienen mannen, die ermee behandeld worden, te worden aangeraden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met TMZ.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verminderen bij patiënten die behandeld worden met TMZ als gevolg van vermoeidheid en slaperigheid.
4.8 Bijwerkingen
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten behandeld met TMZ, gebruikt in combinatie met RT of als monotherapie na RT voor onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom of als monotherapie bij patiënten met recidiverend of progressief glioom, waren de zeer vaak gemelde bijwerkingen vergelijkbaar: misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn en vermoeidheid.
Convulsies werden zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die monotherapie krijgen, rash werd zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die TMZ krijgen gelijktijdig met RT en ook als monotherapie, en vaak bij patiënten met recidiverend glioom.
De meeste hematologische bijwerkingen werden, voor beide indicaties (Tabellen 4 en 5) vaak of zeer vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij laboratoriumonderzoek is weergegeven na elke tabel.
In de tabellen worden bijwerkingen geclassificeerd op Systeem Orgaan Klasse en frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie:
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.
Tabel 4.
Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.
Systeem Orgaan Klasse
TMZ + gelijktijdig RT n=288 *
TMZ
monotherapie n=224
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak:
Infectie, herpes simplex, wondinfectie, faryngitis, orale candidiasis
Infectie, orale candidiasis
Soms:
Herpes simplex, Herpes zoster, griepachtige symptomen
70
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak:
Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie
Febriele neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie
Soms:
Endocriene aandoeningen
Neutropenie met koorts, anemie
Lymfopenie, petechieën
Soms:
Cushing
Cushing
Voedings-en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Anorexie Hyperglycemie, gewichtsafname Hypokaliëmie, verhoogd alkalische fosfatase, gewichtstoename
Anorexie Gewichtsafname Hyperglycemie, gewichtstoename
Psychische stoornissen
Vaak:
Angst, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Angst, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Agitatie, apathie, gedragsstoornis, depressie, hallucinatie
Hallucinatie, amnesie
Zeer vaak:
Vaak:
Hoofdpijn Convulsies, verminderd bewustzijn, slaperigheid, afasie, verstoord evenwicht, duizeligheid, verwarring, geheugenstoornis, verstoorde concentratie, neuropathie, paresthesie, spraakstoornis, tremor
Convulsies, hoofdpijn Hemiparese, afasie, verstoord evenwicht, slaperigheid, verwarring, duizeligheid, geheugenstoornis, verstoorde concentratie, dysfasie, neurologische aandoening (NOS), neuropathie, perifere neuropathie, paresthesie, spraakstoornis, tremor
Soms:
Oogaandoeningen
Status epilepticus, extrapiramidale stoornis, hemiparese, ataxie, verstoorde cognitie, dysfasie, abnormale gang, hyperesthesie, hypo-esthesie, neurologische aandoening (NOS), perifere neuropathie
Hemiplegie, ataxie, abnormale coördinatie, abnormale gang, hyperesthesie, zintuiglijke stoornis
Vaak:
Troebel zicht
Defect in het gezichtsveld, troebel zicht, diplopie
Soms:
Hemianopie, verminderde gezichtsscherpte, gezichtsstoornis, defect in het gezichtsveld, oogpijn
Verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak:
Gehoorstoornis
Gehoorstoornis, tinnitus
Soms:
Otitis media, tinnitus, hyperacusis, oorpijn
Doofheid, vertigo, oorpijn
Hartaandoeningen Soms:
Palpitatie Bloedvataandoeningen
71 Vaak:
Hemorragie, oedeem, beenoedeem
Hemorragie, diepe veneuze trombose, beenoedeem
Soms:
Cerebrale hemorragie, hypertensie
Longembolie, oedeem, perifeer oedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum-aandoeningen Vaak:
Soms:
Dyspnoe, hoesten Pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, nasale congestie
Dyspnoe, hoesten Pneumonie, sinusitis, infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis
Maagdarmstelsel-aandoeningen Zeer vaak:
Constipatie, nausea, braken
Constipatie, nausea, braken
Vaak:
Stomatitis, diarree, abdominale pijn, dyspepsie, dysfagie
Stomatitis, diarree, dyspepsie, dysfagie, droge mond
Soms:
Abdominale zwelling, fecale incontinentie, gastro-intestinale aandoening (NOS), gastro-enteritis, hemorroïden Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
Rash, alopecie
Rash, alopecie
Vaak:
Soms:
Dermatitis, droge huid, erytheem, pruritus Huidschilfering, fotosensibiliteitsreactie, abnormale pigmentatie
Droge huid, pruritus Erytheem, abnormale pigmentatie, toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak:
Spierzwakte, artralgie
Spierzwakte, artralgie, pijn in spieren en skelet, myalgie
Soms:
Myopathie, rugpijn, pijn in spieren en skelet, myalgie
Myopathie, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Frequent urineren, urine-incontinentie incontinence
Urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms:
Impotentie
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe, vaginitis, pijn in de borst
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Vaak:
Allergische reactie, koorts, radiatie schade, gezichtsoedeem, pijn, smaakverandering
Allergische reactie, koorts, radiatie schade, pijn, smaakverandering
72 Soms:
Asthenie, flush, opvliegers, verergerde conditie, rigor, tongverkleuring, parosmie, dorst
Asthenie, faciaal oedeem, pijn, verergerde conditie, rigor, tandaandoening, smaakverandering
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde ALT
Verhoogde ALT
Soms:
Verhoogde leverenzymen, verhoogde Gamma-GT, verhoogde AST * Een patiënt die enkel was gerandomiseerd naar de RT-arm, kreeg TMZ + RT.
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen.
Wanneer laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8% van de patiënten.
Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten, waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14% van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gastro-intestinale stoornissen, met name nausea (43%) en braken (36%).
Deze bijwerkingen waren meestal van Graad 1 of 2 (0 - 5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling.
De incidentie van ernstige nausea en braken bedroeg 4%.
Tabel 5 omvat bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken voor recidiverend of progressief maligne glioom en na in de handel brengen van Temodal.
Tabel 5.
Bijwerkingen bij patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Opportunistische infecties, waaronder PCP
Zeer vaak:
Neutropenie of lymfopenie (graad 3-4), trombocytopenie (graad 3-4)
Soms:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Pancytopenie, anemie (graad 3-4), leukopenie
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen
Anorexie Gewichtsafname
Zeer vaak:
Vaak:
Hoofdpijn Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe
Zeer vaak:
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Braken, nausea, constipatie Diarree, abdominale pijn, dyspepsie
73
Vaak:
Zeer zelden:
Rash, pruritus, alopecie Erythema multiforme, erytrodermie, urticaria, exantheem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Vermoeidheid Koorts, asthenie, rigor, malaise, pijn, smaakverandering
Zeer zelden:
Allergische reacties, waaronder anafylaxie, angio- oedeem
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19% en 17% van de patiënten die behandeld werden voor maligne glioom.
Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking van TMZ bij respectievelijk 8% en 4% van de patiënten.
Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen 1 - 2 weken.
Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen.
De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de aanwezigheid van neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
Een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en 169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren.
Er waren hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12% vs 5%, en trombocytopenie (< 20 x 109/l), 9% vs 3%, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus.
In een databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8% van de vrouwelijke patiënten vs 4% van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8% van de vrouwelijke patiënten vs 3% van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.
In een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 3% van de vrouwelijke patiënten vs 0% van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 1% van de vrouwelijke patiënten vs 0% van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.
Ervaring na het in de handel brengen:
Middelen tegen neoplasie, in het bijzonder alkylerende stoffen, werden geassocieerd met een mogelijk risico op myelodysplastisch syndroom (MDS) en secundaire tumoren, waaronder leukemie.
Zeer zelden werden gevallen van MDS en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, gemeld bij patiënten die behandelingen kregen waarbij TMZ werd gebruikt.
Aanhoudende pancytopenie, hetgeen kan leiden tot aplastische anemie, werd zeer zelden gemeld.
Gevallen van toxische epidermale necrolyse en het syndroom van Stevens-Johnson werden zeer zelden gemeld.
Zeer zelden zijn gevallen van interstitiële pneumonitis/pneumonitis gemeld.
4.9 Overdosering
Doses van 500, 750, 1.000, and 1.250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch geëvalueerd bij patiënten.
Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses.
Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexia, multi-orgaan falen en dood.
Er zijn meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen (tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde.
In geval van een overdosis
74 is een hematologische evaluatie noodzakelijk.
Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen genomen worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01A X03.
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC).
Er wordt verondersteld dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O6 positie van guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N7 positie.
Er wordt aangenomen dat de cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen (n=286) te krijgen.
Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met een maximum van 49 dagen).
Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m2) op Dag 1 - 5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen enkel RT.
Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) profylaxe was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57%) uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22%) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95% CI voor HR=1,33 -1,91) met een log rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm.
De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer (26% vs 10%), is hoger voor de RT + TMZ-arm.
De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT, gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS) in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
75 Figuur 5
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resulaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren in beide armen.
Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’ s aanwezig te zijn bij deze patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ.
Het ene onderzoek was een niet- vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29% daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs procarbazine met in totaal 225 patiënten (67% daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie gebaseerd op nitroso-ureumderivaten).
In beide onderzoeken was de progressie-vrije overleving (PFS), gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt.
In het niet-vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19%, de mediaan van progressie-vrije overleving bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden.
Het objectieve responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8%.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21% vs.
8% - chi-kwadraat p = 0,008) met een mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063).
De mediaan van overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33).
Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60%) dan bij de procarbazinegroep (44%) (chi-kwadraat p = 0,019).
Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten).
De mediane tijden voor progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, dat in meerdere centra uitgevoerd werd, bedroeg de 6 maanden PFS 46%.
De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden.
De mediaan van de overall survival bedroeg 14,6 maanden.
Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie, bedroeg 35% (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162.
Bij 43 patiënten werd gerapporteerd dat de ziekte stabiel was.
De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-populatie bedroeg 44% met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat vergelijkbaar was met de resultaten van progressie-vrije overleving.
Bij de populatie met een geschikte histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar.
Het bereiken van een radiologische objectieve respons of het behouden van progressie-vrije status werd zeer sterk geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend hersenstam glioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema gedurende 5 dagen elke 28 dagen.
Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
76 TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding 3- methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC).
MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot 5- amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te zijn.
Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA- alkylering, voornamelijk op de O6 en N7 posities van guanine.
Met betrekking tot de AUC van TMZ bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4% en 23% respectievelijk.
In vivo was de t1/2 van MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur).
Na orale toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde faecale excretie van 14C gedurende 7 dagen na de inname 0,8%, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10% tot 20%) en er wordt daarom niet verwacht dat het reageert met sterk aan proteïnen gebonden agentia.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis.
Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30% van die in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierpoeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t½) in het plasma is ongeveer 1,8 uur.
De voornaamste eliminatieweg van 14C is renaal.
Na orale toediening werd ongeveer 5% tot 10% van de dosis ongewijzigd teruggevonden in de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4- carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis.
De plasmaklaring, het distributievolume en de halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere bevolkingsgroepen
Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak.
In een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6 cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden.
De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die letaal waren bij 60% tot 100% van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op.
De toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie.
Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
77 in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken, werd deze bevinding niet beschouwd als zijnde klinisch relevant.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof.
TMZ is toxischer voor de rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en honden.
Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te zijn voor toxiciteit.
Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomata, kerato- acanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij onderzoeken met honden.
Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen de 3 maanden na het starten van de toediening.
Deze incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud:
Lactose-anhydraat, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat, natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
Omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172).
Drukinkt: schellak, propyleenglycol, gezuiverd water, ammoniumhydroxide, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Verpakking met fles
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
78 De fles zorgvuldig gesloten houden.
Verpakking met sachets
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met fles
Type I amberkleurige glazen flessen met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Verpakking met sachets
De sachets zijn gemaakt van lineair lage dichtheid polyethyleen (binnenste laag), aluminium en polyethyleen tereftalaat.
Elke sachet bevat 1 harde capsule en wordt geleverd in een kartonnen doos.
De doos bevat 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend.
Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de poederinhoud met de huid of slijmvlies worden voorkomen.
Indien Temodal in aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water te worden gewassen.
Aan patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/011 EU/1/98/096/012 EU/1/98/096/019 EU/1/98/096/020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
26 januari 1999.
Datum van laatste hernieuwing:
26 januari 2009.
79 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
80 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 250 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
Hulpstof:
Elke harde capsule bevat 154,3 mg lactose-anhydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp en kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Het kapje is bedrukt met de inscriptie “ Temodal”.
De romp is bedrukt met de inscriptie “ 250 mg”, het Schering-Plough logo en 2 strepen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Temodal harde capsules zijn geïndiceerd voor de behandeling van:
- volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
- kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie vertonen na standaardtherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Temodal harde capsules mogen uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temodal harde capsules worden toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase
TMZ wordt oraal toegediend met een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties).
Dosisreducties zijn niet aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
81
- absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- trombocytentelling ≥ 100 x 109/l
- Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor
alopecie, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden.
De toediening van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1.
Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbrekinga
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
9
≥ 0,5 en < 1,5 x 10 / l
< 0,5 x 109/l
Trombocytentelling CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea,
≥ 10 en < 100 x 109/l
< 10 x 109/ l
braken)
CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
a:
Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l; trombocytentelling ≥ 100 x 109/l; CTC niet- hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor alopecie, nausea, braken).
Monotherapiefase
Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend tot 6 cycli monotherapie.
De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling.
Bij de start van Cyclus 2, wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad ≤ 2 is (behalve voor alopecie, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling ≥ 100 x 109/l is.
Indien de dosis niet verhoogd werd bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli.
Na dosisescalatie blijft de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien toxiciteit optreedt.
Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ).
De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet volgens Tabel 3.
Tabel 2.
TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ (mg/m2/dag)
Opmerkingen
– 1 0 1
100 150 200
Reductie bij voorafgaande toxiciteit Dosis tijdens Cyclus 1 Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
82 Tabel 3.
Temodal dosisreductie of – stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1 dosisniveaua
Zet TMZ stop
Absolute neutrofielentelling Trombocytentelling CTC niet-hematologische Toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea,
< 1,0 x 109/l 9 < 50 x 10 / l
Zie voetnoot b Zie voetnoot b
braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4b
a: b: • •
TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
TMZ moet worden stopgezet indien: dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea, braken) recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief maligne glioom:
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen.
Patiënten die niet eerder behandeld werden met chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen).
Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).
Bijzondere bevolkingsgroepen
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief maligne glioom.
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar.
De ervaring bij oudere kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Patiënten met lever- of nierfalen
De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Childs klasse C) of met een nierfalen.
Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige mate van nierfalen.
Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit een farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd.
Echter, oudere patiënten (> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en thrombocytopenie (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temodal harde capsules moeten in nuchtere toestand toegediend worden.
De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden geopend of fijngekauwd.
Indien braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend worden.
83 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pneumocystis carinii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) te ontwikkelen.
Profylaxe tegen PCP is bijgevolg vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de lymfocytentelling.
Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode.
Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie:
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom:
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen een anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC ≥ 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling ≥ 100 x 109/l.
Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l.
Indien de ANC gedurende een cyclus daalt tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2).
De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m².
De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrisch gebruik
84 Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar.
Ervaring met oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar oud)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in vergelijking met jongere patiënten.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt toegediend aan oudere patiënten.
Mannelijke patiënten
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
In een afzonderlijke fase I studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).
Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33% en een verlaging van de area under the curve (AUC) met 9%.
Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet Temodal toegediend worden zonder voedsel.
Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde.
Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie van andere geneesmiddelen te bepalen.
Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiekvan andere geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op myelosuppressie verhogen.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen.
In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die 150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Temodal harde capsules dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen.
Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van
85 het potentiële risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet geadviseerd worden een effectief contraceptivum te gebruiken om zwangerschap te vermijden terwijl ze TMZ gebruiken.
Borstvoeding
Het is onbekend of TMZ uitgescheiden wordt in de moedermelk; daarom moet u stoppen met borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Mannelijke fertiliteit
TMZ kan genotoxische effecten hebben.
Daarom dienen mannen, die ermee behandeld worden, te worden aangeraden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met TMZ.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verminderen bij patiënten die behandeld worden met TMZ als gevolg van vermoeidheid en slaperigheid.
4.8 Bijwerkingen
Ervaringen uit klinische studies
Bij patiënten behandeld met TMZ, gebruikt in combinatie met RT of als monotherapie na RT voor onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom of als monotherapie bij patiënten met recidiverend of progressief glioom, waren de zeer vaak gemelde bijwerkingen vergelijkbaar: misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn en vermoeidheid.
Convulsies werden zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die monotherapie krijgen, rash werd zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die TMZ krijgen gelijktijdig met RT en ook als monotherapie, en vaak bij patiënten met recidiverend glioom.
De meeste hematologische bijwerkingen werden, voor beide indicaties (Tabellen 4 en 5) vaak of zeer vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij laboratoriumonderzoek is weergegeven na elke tabel.
In de tabellen worden bijwerkingen geclassificeerd op Systeem Orgaan Klasse en frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie:
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.
Tabel 4.
Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.
Systeem Orgaan Klasse
TMZ + gelijktijdig RT n=288 *
TMZ
monotherapie n=224
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak:
Infectie, herpes simplex, wondinfectie, faryngitis, orale candidiasis
Infectie, orale candidiasis
Soms:
Herpes simplex, Herpes zoster, griepachtige symptomen
86
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak:
Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie
Febriele neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie
Soms:
Endocriene aandoeningen
Neutropenie met koorts, anemie
Lymfopenie, petechieën
Soms:
Cushing
Cushing
Voedings-en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Anorexie Hyperglycemie, gewichtsafname Hypokaliëmie, verhoogd alkalische fosfatase, gewichtstoename
Anorexie Gewichtsafname Hyperglycemie, gewichtstoename
Psychische stoornissen
Vaak:
Angst, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Angst, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Agitatie, apathie, gedragsstoornis, depressie, hallucinatie
Hallucinatie, amnesie
Zeer vaak:
Vaak:
Hoofdpijn Convulsies, verminderd bewustzijn, slaperigheid, afasie, verstoord evenwicht, duizeligheid, verwarring, geheugenstoornis, verstoorde concentratie, neuropathie, paresthesie, spraakstoornis, tremor
Convulsies, hoofdpijn Hemiparese, afasie, verstoord evenwicht, slaperigheid, verwarring, duizeligheid, geheugenstoornis, verstoorde concentratie, dysfasie, neurologische aandoening (NOS), neuropathie, perifere neuropathie, paresthesie, spraakstoornis, tremor
Soms:
Oogaandoeningen
Status epilepticus, extrapiramidale stoornis, hemiparese, ataxie, verstoorde cognitie, dysfasie, abnormale gang, hyperesthesie, hypo-esthesie, neurologische aandoening (NOS), perifere neuropathie
Hemiplegie, ataxie, abnormale coördinatie, abnormale gang, hyperesthesie, zintuiglijke stoornis
Vaak:
Troebel zicht
Defect in het gezichtsveld, troebel zicht, diplopie
Soms:
Hemianopie, verminderde gezichtsscherpte, gezichtsstoornis, defect in het gezichtsveld, oogpijn
Verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak:
Gehoorstoornis
Gehoorstoornis, tinnitus
Soms:
Otitis media, tinnitus, hyperacusis, oorpijn
Doofheid, vertigo, oorpijn
Hartaandoeningen Soms:
Palpitatie Bloedvataandoeningen
87 Vaak:
Hemorragie, oedeem, beenoedeem
Hemorragie, diepe veneuze trombose, beenoedeem
Soms:
Cerebrale hemorragie, hypertensie
Longembolie, oedeem, perifeer oedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum-aandoeningen Vaak:
Soms:
Dyspnoe, hoesten Pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, nasale congestie
Dyspnoe, hoesten Pneumonie, sinusitis, infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis
Maagdarmstelsel-aandoeningen Zeer vaak:
Constipatie, nausea, braken
Constipatie, nausea, braken
Vaak:
Stomatitis, diarree, abdominale pijn, dyspepsie, dysfagie
Stomatitis, diarree, dyspepsie, dysfagie, droge mond
Soms:
Abdominale zwelling, fecale incontinentie, gastro-intestinale aandoening (NOS), gastro-enteritis, hemorroïden Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
Rash, alopecie
Rash, alopecie
Vaak:
Soms:
Dermatitis, droge huid, erytheem, pruritus Huidschilfering, fotosensibiliteitsreactie, abnormale pigmentatie
Droge huid, pruritus Erytheem, abnormale pigmentatie, toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak:
Spierzwakte, artralgie
Spierzwakte, artralgie, pijn in spieren en skelet, myalgie
Soms:
Myopathie, rugpijn, pijn in spieren en skelet, myalgie
Myopathie, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Frequent urineren, urine-incontinentie incontinence
Urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms:
Impotentie
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe, vaginitis, pijn in de borst
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Vaak:
Allergische reactie, koorts, radiatie schade, gezichtsoedeem, pijn, smaakverandering
Allergische reactie, koorts, radiatie schade, pijn, smaakverandering
88 Soms:
Asthenie, flush, opvliegers, verergerde conditie, rigor, tongverkleuring, parosmie, dorst
Asthenie, faciaal oedeem, pijn, verergerde conditie, rigor, tandaandoening, smaakverandering
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde ALT
Verhoogde ALT
Soms:
Verhoogde leverenzymen, verhoogde Gamma-GT, verhoogde AST * Een patiënt die enkel was gerandomiseerd naar de RT-arm, kreeg TMZ + RT.
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen.
Wanneer laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8% van de patiënten.
Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten, waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14% van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gastro-intestinale stoornissen, met name nausea (43%) en braken (36%).
Deze bijwerkingen waren meestal van Graad 1 of 2 (0 - 5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling.
De incidentie van ernstige nausea en braken bedroeg 4%.
Tabel 5 omvat bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken voor recidiverend of progressief maligne glioom en na in de handel brengen van Temodal.
Tabel 5.
Bijwerkingen bij patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Opportunistische infecties, waaronder PCP
Zeer vaak:
Neutropenie of lymfopenie (graad 3-4), trombocytopenie (graad 3-4)
Soms:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Pancytopenie, anemie (graad 3-4), leukopenie
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen
Anorexie Gewichtsafname
Zeer vaak:
Vaak:
Hoofdpijn Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe
Zeer vaak:
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Braken, nausea, constipatie Diarree, abdominale pijn, dyspepsie
89
Vaak:
Zeer zelden:
Rash, pruritus, alopecie Erythema multiforme, erytrodermie, urticaria, exantheem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Vermoeidheid Koorts, asthenie, rigor, malaise, pijn, smaakverandering
Zeer zelden:
Allergische reacties, waaronder anafylaxie, angio- oedeem
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19% en 17% van de patiënten die behandeld werden voor maligne glioom.
Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking van TMZ bij respectievelijk 8% en 4% van de patiënten.
Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen 1 - 2 weken.
Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen.
De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de aanwezigheid van neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
Een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en 169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren.
Er waren hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12% vs 5%, en trombocytopenie (< 20 x 109/l), 9% vs 3%, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus.
In een databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8% van de vrouwelijke patiënten vs 4% van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8% van de vrouwelijke patiënten vs 3% van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.
In een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 3% van de vrouwelijke patiënten vs 0% van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 1% van de vrouwelijke patiënten vs 0% van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.
Ervaring na het in de handel brengen:
Middelen tegen neoplasie, in het bijzonder alkylerende stoffen, werden geassocieerd met een mogelijk risico op myelodysplastisch syndroom (MDS) en secundaire tumoren, waaronder leukemie.
Zeer zelden werden gevallen van MDS en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, gemeld bij patiënten die behandelingen kregen waarbij TMZ werd gebruikt.
Aanhoudende pancytopenie, hetgeen kan leiden tot aplastische anemie, werd zeer zelden gemeld.
Gevallen van toxische epidermale necrolyse en het syndroom van Stevens-Johnson werden zeer zelden gemeld.
Zeer zelden zijn gevallen van interstitiële pneumonitis/pneumonitis gemeld.
4.9 Overdosering
Doses van 500, 750, 1.000, and 1.250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch geëvalueerd bij patiënten.
Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses.
Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexia, multi-orgaan falen en dood.
Er zijn meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen (tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde.
In geval van een overdosis
90 is een hematologische evaluatie noodzakelijk.
Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen genomen worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01A X03.
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC).
Er wordt verondersteld dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O6 positie van guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N7 positie.
Er wordt aangenomen dat de cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen (n=286) te krijgen.
Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met een maximum van 49 dagen).
Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m2) op Dag 1 - 5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen enkel RT.
Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) profylaxe was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57%) uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22%) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95% CI voor HR=1,33 -1,91) met een log rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm.
De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer (26% vs 10%), is hoger voor de RT + TMZ-arm.
De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT, gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS) in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
91 Figuur 6
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resulaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren in beide armen.
Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’ s aanwezig te zijn bij deze patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ.
Het ene onderzoek was een niet- vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29% daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs procarbazine met in totaal 225 patiënten (67% daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie gebaseerd op nitroso-ureumderivaten).
In beide onderzoeken was de progressie-vrije overleving (PFS), gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt.
In het niet-vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19%, de mediaan van progressie-vrije overleving bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden.
Het objectieve responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8%.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21% vs.
8% - chi-kwadraat p = 0,008) met een mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063).
De mediaan van overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33).
Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60%) dan bij de procarbazinegroep (44%) (chi-kwadraat p = 0,019).
Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten).
De mediane tijden voor progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, dat in meerdere centra uitgevoerd werd, bedroeg de 6 maanden PFS 46%.
De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden.
De mediaan van de overall survival bedroeg 14,6 maanden.
Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie, bedroeg 35% (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162.
Bij 43 patiënten werd gerapporteerd dat de ziekte stabiel was.
De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-populatie bedroeg 44% met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat vergelijkbaar was met de resultaten van progressie-vrije overleving.
Bij de populatie met een geschikte histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar.
Het bereiken van een radiologische objectieve respons of het behouden van progressie-vrije status werd zeer sterk geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend hersenstam glioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema gedurende 5 dagen elke 28 dagen.
Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
92 TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding 3- methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC).
MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot 5- amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te zijn.
Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA- alkylering, voornamelijk op de O6 en N7 posities van guanine.
Met betrekking tot de AUC van TMZ bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4% en 23% respectievelijk.
In vivo was de t1/2 van MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur).
Na orale toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde faecale excretie van 14C gedurende 7 dagen na de inname 0,8%, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10% tot 20%) en er wordt daarom niet verwacht dat het reageert met sterk aan proteïnen gebonden agentia.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis.
Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30% van die in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierpoeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t½) in het plasma is ongeveer 1,8 uur.
De voornaamste eliminatieweg van 14C is renaal.
Na orale toediening werd ongeveer 5% tot 10% van de dosis ongewijzigd teruggevonden in de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4- carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis.
De plasmaklaring, het distributievolume en de halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere bevolkingsgroepen
Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak.
In een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6 cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden.
De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die letaal waren bij 60% tot 100% van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op.
De toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie.
Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten
93 in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken, werd deze bevinding niet beschouwd als zijnde klinisch relevant.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof.
TMZ is toxischer voor de rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en honden.
Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te zijn voor toxiciteit.
Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomata, kerato- acanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij onderzoeken met honden.
Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen de 3 maanden na het starten van de toediening.
Deze incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud: lactose anhydraat, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat, natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
Omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat.
Drukinkt: schellak, propyleenglycol, gezuiverd water, ammoniumhydroxide, kaliumhydroxide zwart ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Verpakking met fles
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
94 Verpakking met sachets
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met fles
Type I amberkleurige glazen flessen met polypropyleen kinderveilige sluiting die 5 of 20 harde capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Verpakking met sachets
De sachets zijn gemaakt van lineair lage dichtheid polyethyleen (binnenste laag), aluminium en polyethyleen tereftalaat.
Elke sachet bevat 1 harde capsule en wordt geleverd in een kartonnen doos.
De doos bevat 5 of 20 harde capsules per stuk verpakt in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De capsules dienen niet te worden geopend.
Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de poederinhoud met de huid of slijmvlies worden voorkomen.
Indien Temodal in aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water te worden gewassen.
Aan patiënten dient te worden geadviseerd om de capsules buiten het bereik en het zicht van kinderen te houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde ingestie kan voor kinderen dodelijk zijn.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/007 EU/1/98/096/008 EU/1/98/096/021 EU/1/98/096/022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
26 januari 1999.
Datum van laatste hernieuwing:
26 januari 2009.
95 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
96 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 100 mg temozolomide.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor infusie 2,5 mg temozolomide.
Hulpstof: elke injectieflacon bevat 2,4 mmol natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie.
Wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Temodal 2,5 mg/ml is geïndiceerd voor de behandeling van:
- volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met
radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie
- kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne
glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie vertonen na standaardtherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Temodal 2,5 mg/ml mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische behandeling van hersentumoren.
Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4)
Dosering
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Temodal 2,5 mg/ml wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehande- lingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).
Combinatiebehandelingsfase TMZ wordt toegediend met een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties).
Dosisreducties zijn niet aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria.
De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: • absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l • trombocytentelling ≥ 100 x 109/l
97 • Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor alopecie, nausea en braken).
Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden.
De toediening van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.
Tabel 1.
Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in combinatie met TMZ
Toxiciteit
TMZ onderbrekinga
TMZ stopzetting
Absolute neutrofielentelling
9
≥ 0,5 en < 1,5 x 10 / l
< 0,5 x 109/l
Trombocytentelling CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecie,
≥ 10 en < 100 x 109/l
< 10 x 109/ l
nausea, braken)
CTC Graad 2
CTC Graad 3 of 4
a:
Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l; trombocytentelling ≥ 100 x 109/l; CTC niet- hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor alopecie, nausea, braken).
Monotherapiefase Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend tot 6 cycli monotherapie.
De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling.
Bij de start van Cyclus 2, wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad ≤ 2 is (behalve voor alopecie, nausea en braken), als de absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling ≥ 100 x 109/l is.
Indien de dosis niet verhoogd werd bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli.
Na dosisescalatie blijft de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve indien toxiciteit optreedt.
Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden toegepast volgens Tabellen 2 en 3.
Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ).
De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet volgens Tabel 3.
Tabel 2.
TMZ dosisniveaus voor monotherapie
Dosisniveau
Dosis TMZ (mg/m2/dag)
Opmerkingen
– 1 0 1
100 150 200
Reductie bij voorafgaande toxiciteit Dosis tijdens Cyclus 1 Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit
98 Tabel 3.
TMZ dosisreductie of – stopzetting tijdens monotherapie
Toxiciteit
Verminder TMZ met 1 dosisniveaua
Zet TMZ stop
Absolute neutrofielentelling Trombocytentelling CTC niet-hematologische Toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea,
< 1,0 x 109/l 9 < 50 x 10 / l
Zie voetnoot b Zie voetnoot b
braken)
CTC Graad 3
CTC Graad 4b
a: b: • •
TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.
TMZ moet worden stopgezet indien: dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecie, nausea, braken) recidiveert na dosisreductie.
Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief maligne glioom:
Een behandelingscyclus duurt 28 dagen.
Patiënten die niet eerder behandeld werden met chemotherapie krijgen 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen).
Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).
Bijzondere bevolkingsgroepen
Pediatrische patiënten
Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief maligne glioom.
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar.
De ervaring bij oudere kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Patiënten met lever- of nierfalen
De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverstoornis (Childs klasse C) of met een nierfalen.
Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverstoornis of enige mate van nierfalen.
Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.
Oudere patiënten
Uit een farmacokinetische analyse van een populatie patiënten met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door de leeftijd.
Echter, oudere patiënten (> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en thrombocytopenie (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie dient uitsluitend te worden toegediend via intraveneuze infusie.
Het dient niet toegediend te worden via andere toedieningswegen, zoals de intrathecale, intramusculaire of subcutane route.
De aangewezen dosis TMZ dient toegediend te worden als een intraveneuze infusie gedurende 90 minuten met behulp van een pomp.
99 Zoals bij andere vergelijkbare chemotherapeutische middelen, is voorzichtigheid aanbevolen om extravasatie te voorkomen.
Lokale injectieplaatsbijwerkingen, welke over het algemeen mild en kortdurend waren, zijn gemeld bij patiënten die Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie toegediend kregen.
Preklinische onderzoeken toonden geen permanente weefselbeschadiging aan (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Temodal is ook beschikbaar als een harde capsuleformulering (voor oraal gebruik).
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 90 minuten, is bioequivalent aan de harde capsuleformulering (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pneumocystis carinii-pneumonie
Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) te ontwikkelen.
Profylaxe tegen PCP is daarom vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de lymfocytentelling.
Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.
PCP kan vaker voorkomen indien TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode.
Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur.
Maligniteiten
Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, zijn tevens zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).
Anti-emetische therapie
Nausea en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.
Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.
Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.
Patiënten met Recidiverend of progressief maligne glioom
Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen een anti-emetische therapie nodig hebben.
Laboratoriumparameters
Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de volgende laboratoriumparameters voldaan zijn:
ANC ≥ 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling ≥ 100 x 109/l.
Een volledige bloedtelling moet verkregen
100 worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l.
Indien de ANC gedurende een cyclus daalt tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2).
De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m².
De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m².
Pediatrisch gebruik
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar.
Ervaring met oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Oudere patiënten (> 70 jaar oud)
Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in vergelijking met jongere patiënten.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt toegediend aan oudere patiënten.
Mannelijke patiënten
Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 2,4 mmol natrium per injectieflacon.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
In een afzonderlijke fase I studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC).
Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase-II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde.
Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de klaring van TMZ.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie van andere geneesmiddelen te bepalen.
Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op myelosuppressie verhogen.
101 4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen.
In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die 150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Temodal 2,5 mg/ml dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen.
Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van het potentiële risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet geadviseerd worden een effectief contraceptivum te gebruiken om zwangerschap te vermijden terwijl ze TMZ gebruiken.
Borstvoeding
Het is onbekend of TMZ uitgescheiden wordt in de moedermelk; daarom dient u te stoppen met borstvoeding wanneer u met TMZ wordt behandeld.
Mannelijke fertiliteit
TMZ kan genotoxische effecten hebben.
Daarom dienen mannen, die ermee behandeld worden, te worden aangeraden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met TMZ.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verminderen bij patiënten die behandeld worden met TMZ als gevolg van vermoeidheid en slaperigheid.
4.8 Bijwerkingen
Ervaringen uit klinische studies met harde capsules
Bij patiënten behandeld met TMZ, gebruikt in combinatie met RT of als monotherapie na RT voor onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom of als monotherapie bij patiënten met recidiverend of progressief glioom, waren de zeer vaak gemelde bijwerkingen vergelijkbaar: misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn en vermoeidheid.
Convulsies werden zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die monotherapie krijgen, rash werd zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die TMZ krijgen gelijktijdig met RT en ook als monotherapie, en vaak bij patiënten met recidiverend glioom.
De meeste hematologische bijwerkingen werden, voor beide indicaties (Tabellen 4 en 5) vaak of zeer vaak gemeld; de frequentie van graad 3-4 bij laboratoriumonderzoek is weergegeven na elke tabel.
In de tabellen worden bijwerkingen geclassificeerd op Systeem Orgaan Klasse en frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie:
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.
102 Tabel 4.
Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.
Systeem Orgaan Klasse
TMZ + gelijktijdig RT n=288 *
TMZ
monotherapie n=224
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak:
Infectie, herpes simplex, wondinfectie, faryngitis, orale candidiasis
Infectie, orale candidiasis
Soms:
Herpes simplex, Herpes zoster, griepachtige symptomen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak:
Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie
Febriele neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie
Soms:
Endocriene aandoeningen
Neutropenie met koorts, anemie
Lymfopenie, petechieën
Soms:
Cushing
Cushing
Voedings-en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Anorexie Hyperglycemie, gewichtsafname Hypokaliëmie, verhoogd alkalische fosfatase, gewichtstoename
Anorexie Gewichtsafname Hyperglycemie, gewichtstoename
Psychische stoornissen
Vaak:
Angst, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Angst, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid
Soms:
Zenuwstelselaandoeningen
Agitatie, apathie, gedragsstoornis, depressie, hallucinatie
Hallucinatie, amnesie
Zeer vaak:
Vaak:
Hoofdpijn Convulsies, verminderd bewustzijn, slaperigheid, afasie, verstoord evenwicht, duizeligheid, verwarring, geheugenstoornis, verstoorde concentratie, neuropathie, paresthesie, spraakstoornis, tremor
Convulsies, hoofdpijn Hemiparese, afasie, verstoord evenwicht, slaperigheid, verwarring, duizeligheid, geheugenstoornis, verstoorde concentratie, dysfasie, neurologische aandoening (NOS), neuropathie, perifere neuropathie, paresthesie, spraakstoornis, tremor
Soms:
Oogaandoeningen
Status epilepticus, extrapiramidale stoornis, hemiparese, ataxie, verstoorde cognitie, dysfasie, abnormale gang, hyperesthesie, hypo-esthesie, neurologische aandoening (NOS), perifere neuropathie
Hemiplegie, ataxie, abnormale coördinatie, abnormale gang, hyperesthesie, zintuiglijke stoornis
Vaak:
Troebel zicht
Defect in het gezichtsveld, troebel zicht, diplopie
Soms:
Hemianopie, verminderde gezichtsscherpte, gezichtsstoornis, defect in het gezichtsveld, oogpijn
Verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, droge ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
103 Vaak:
Gehoorstoornis
Gehoorstoornis, tinnitus
Soms:
Otitis media, tinnitus, hyperacusis, oorpijn
Doofheid, vertigo, oorpijn
Hartaandoeningen Soms:
Palpitatie Bloedvataandoeningen Vaak:
Hemorragie, oedeem, beenoedeem
Hemorragie, diepe veneuze trombose, beenoedeem
Soms:
Cerebrale hemorragie, hypertensie
Longembolie, oedeem, perifeer oedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum-aandoeningen Vaak:
Soms:
Dyspnoe, hoesten Pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, nasale congestie
Dyspnoe, hoesten Pneumonie, sinusitis, infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis
Maagdarmstelsel-aandoeningen Zeer vaak:
Constipatie, nausea, braken
Constipatie, nausea, braken
Vaak:
Stomatitis, diarree, abdominale pijn, dyspepsie, dysfagie
Stomatitis, diarree, dyspepsie, dysfagie, droge mond
Soms:
Abdominale zwelling, fecale incontinentie, gastro-intestinale aandoening (NOS), gastro-enteritis, hemorroïden Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
Rash, alopecie
Rash, alopecie
Vaak:
Soms:
Dermatitis, droge huid, erytheem, pruritus Huidschilfering, fotosensibiliteitsreactie, abnormale pigmentatie
Droge huid, pruritus Erytheem, abnormale pigmentatie, toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak:
Spierzwakte, artralgie
Spierzwakte, artralgie, pijn in spieren en skelet, myalgie
Soms:
Myopathie, rugpijn, pijn in spieren en skelet, myalgie
Myopathie, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Frequent urineren, urine-incontinentie incontinence
Urine-incontinentie
Soms:
Dysurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms:
Impotentie
Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe, vaginitis, pijn in de borst
104
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Vaak:
Allergische reactie, koorts, radiatie schade, gezichtsoedeem, pijn, smaakverandering
Allergische reactie, koorts, radiatie schade, pijn, smaakverandering
Soms:
Asthenie, flush, opvliegers, verergerde conditie, rigor, tongverkleuring, parosmie, dorst
Asthenie, faciaal oedeem, pijn, verergerde conditie, rigor, tandaandoening, smaakverandering
Onderzoeken Vaak:
Verhoogde ALT
Verhoogde ALT
Soms:
Verhoogde leverenzymen, verhoogde Gamma-GT, verhoogde AST
* Een patiënt die enkel was gerandomiseerd naar de RT-arm, kreeg TMZ + RT.
Laboratoriumresultaten
Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen.
Wanneer laboratoriumabnormaliteiten en bijwerkingen werden samengenomen doorheen de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofiele abnormaliteiten, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8% van de patiënten.
Graad 3 of Graad 4 trombocytenabnormaliteiten, waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14% van de patiënten die TMZ kregen.
Recidiverend of progressief maligne glioom
In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gastro-intestinale aandoeningen, met name nausea (43%) en braken (36%).
Deze bijwerkingen waren meestal van Graad 1 of 2 (0 - 5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling.
De incidentie van ernstige nausea en braken bedroeg 4%.
Tabel 5 omvat bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken voor recidiverend of progressief maligne glioom en na in de handel brengen van Temodal.
Tabel 5.
Bijwerkingen bij patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Opportunistische infecties, waaronder PCP
Zeer vaak:
Neutropenie of lymfopenie (graad 3-4), trombocytopenie (graad 3-4)
Soms:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Pancytopenie, anemie (graad 3-4), leukopenie
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen
Anorexie Gewichtsafname
Zeer vaak:
Vaak:
Hoofdpijn Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
105
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe
Zeer vaak:
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Braken, nausea, constipatie Diarree, abdominale pijn, dyspepsie
Vaak:
Zeer zelden:
Rash, pruritus, alopecie Erythema multiforme, erytrodermie, urticaria, exantheem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Vermoeidheid Koorts, asthenie, rigor, malaise, pijn, smaakverandering
Zeer zelden:
Allergische reacties, waaronder anafylaxie, angio- oedeem
Laboratoriumresultaten
Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19% en 17% van de patiënten die behandeld werden voor maligne glioom.
Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking van TMZ bij respectievelijk 8% en 4% van de patiënten.
Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal binnen de eerste cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen 1 - 2 weken.
Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen.
De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de aanwezigheid van neutropenie en leukopenie kan het risico op infecties verhogen.
Geslacht
Een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en 169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren.
Er waren hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12% vs 5%, en trombocytopenie (< 20 x 109/l), 9% vs 3%, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus.
In een databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8% van de vrouwelijke patiënten vs 4% van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8% van de vrouwelijke patiënten vs 3% van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.
In een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 3% van de vrouwelijke patiënten vs 0% van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 1% van de vrouwelijke patiënten vs 0% van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.
Ervaringen uit klinische studies met IV
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie levert een equivalente TMZ dosis en blootstelling aan zowel TMZ als aan zijn actieve metaboliet MTIC in vergelijking met de corresponderende Temodal harde capsules (zie rubriek 5.2).
Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de twee studies met de intraveneuze formulering (n=35) en die niet zijn gemeld in studies met de Temodal capsules, waren bijwerkingen op de plaats van infusie: pijn, irritatie, pruritus, warmte, zwelling en erytheem, als ook hematoom.
106 Ervaring na het in de handel brengen
Middelen tegen neoplasie, in het bijzonder alkylerende stoffen, werden geassocieerd met een mogelijk risico op myelodysplastisch syndroom (MDS) en secundaire tumoren, waaronder leukemie.
Zeer zelden werden gevallen van MDS en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, gemeld bij patiënten die behandelingen kregen waarbij TMZ werd gebruikt.
Aanhoudende pancytopenie, hetgeen kan leiden tot aplastische anemie, werd zeer zelden gemeld.
Gevallen van toxische epidermale necrolyse en het syndroom van Stevens-Johnson werden zeer zelden gemeld.
Zeer zelden zijn gevallen van interstitiële pneumonitis/pneumonitis gemeld.
4.9 Overdosering
Doses van 500, 750, 1.000, and 1.250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch geëvalueerd bij patiënten.
Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses.
Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexia, multi-orgaan falen en dood.
Er zijn meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen (tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie, die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde.
In geval van een overdosis is een hematologische evaluatie noodzakelijk.
Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen genomen worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen, ATC-code:
L01A X03.
Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC).
Er wordt verondersteld dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering op de O6 positie van guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt op de N7 positie.
Er wordt aangenomen dat de cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n=287) of RT alleen (n=286) te krijgen.
Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m2) eenmaal daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met een maximum van 49 dagen).
Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 - 200 mg/m2) op Dag 1 - 5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT.
Patiënten in de controlearm kregen enkel RT.
Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) profylaxe was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ-therapie.
TMZ werd toegediend als reddingstherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57%) uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22%) uit de TMZ + RT-arm.
De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95% CI voor HR=1,33 -1,91) met een log rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ-arm.
De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer (26% vs 10%), is hoger voor de RT + TMZ-arm.
De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT, gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd
107 multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS) in vergelijking met RT alleen (Figuur 1).
Figuur 7
Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)
De resulaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte performance status (WHO PS=2, n=70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren in beide armen.
Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’ s aanwezig te zijn bij deze patiëntengroep.
Recidiverend of progressief maligne glioom
De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met orale TMZ.
Het ene onderzoek was een niet- vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29% daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs procarbazine met in totaal 225 patiënten (67% daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie gebaseerd op nitroso-ureumderivaten).
In beide onderzoeken was de progressie-vrije overleving (PFS), gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt.
In het niet-vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19%, de mediaan van progressie-vrije overleving bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden.
Het objectieve responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8%.
In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21% vs.
8% - chi-kwadraat p = 0,008) met een mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063).
De mediaan van overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33).
Na 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ-arm (60%) dan bij de procarbazinegroep (44%) (chi-kwadraat p = 0,019).
Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.
De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de index (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten).
De mediane tijden voor progressie bij
108 deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).
Recidiverend anaplastisch astrocytoom
In een prospectief fase-II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, dat in meerdere centra uitgevoerd werd, bedroeg de 6 maanden PFS 46%.
De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden.
De mediaan van de overall survival bedroeg 14,6 maanden.
Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie, bedroeg 35% (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n=162.
Bij 43 patiënten werd gerapporteerd dat de ziekte stabiel was.
De 6 maanden gebeurtenis-vrije overleving voor de ITT-populatie bedroeg 44% met een mediane gebeurtenis-vrije overleving van 4,6 maanden, wat vergelijkbaar was met de resultaten van progressie-vrije overleving.
Bij de populatie met een geschikte histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar.
Het bereiken van een radiologische objectieve respons of het behouden van progressie-vrije status werd zeer sterk geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.
Pediatrische patiënten
Orale TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3-18 jaar) met een recidiverend hersenstam glioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema gedurende 5 dagen elke 28 dagen.
Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding 3- methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC).
MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot 5- amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te zijn.
Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA- alkylering, voornamelijk op de O6 en N7 posities van guanine.
Met betrekking tot de AUC van TMZ bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC ~ 2,4% en 23% respectievelijk.
In vivo was de t1/2 van MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.
In een open-label, two-way crossover bioequivalentiestudie van de farmacokinetiek van orale en intraveneuze TMZ in patiënten met primaire CZS maligniteiten, is gebleken dat Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie, toegediend gedurende 90 minuten, ten aanzien van Cmax en AUC van TMZ en MTIC bioequivalent is aan Temodal harde capsules, na toediening van een dosis van 150 mg/m2.
Gemiddelde Cmax waarden voor TMZ en MTIC waren respectievelijk 7,4 μ g/ml en 320 ng/nl, na een 90 minuten durende intraveneuze infusie.
Gemiddelde AUC(0ââ) waarden voor TMZ en MTIC waren respectievelijk 25 μ g• uur/ml en 1.004 ng• uur/ml.
Absorptie
Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die reeds 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur).
Na orale toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde faecale excretie van 14C gedurende 7 dagen na de inname 0,8%, hetgeen wijst op een volledige absorptie.
Distributie
TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10% tot 20%) en er wordt daarom niet verwacht dat het reageert met sterk aan proteïnen gebonden agentia.
PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis.
Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd
109 bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30% van die in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierpoeven.
Eliminatie
De halfwaardetijd (t½) in het plasma is ongeveer 1,8 uur.
De voornaamste eliminatieweg van 14C is renaal.
Na orale toediening werd ongeveer 5% tot 10% van de dosis ongewijzigd teruggevonden in de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol-4- carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.
De plasmaconcentraties stijgen met de dosis.
De plasmaklaring, het distributievolume en de halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.
Bijzondere bevolkingsgroepen
Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak.
In een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met een milde tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale leverfunctie.
Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal getolereerde dosis (MTD) bedroeg echter 1.000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6 cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden.
De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die letaal waren bij 60% tot 100% van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op.
De toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie.
Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken, werd deze bevinding niet beschouwd als zijnde klinisch relevant.
TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof.
TMZ is toxischer voor de rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en honden.
Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te zijn voor toxiciteit.
Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomata, kerato- acanthoom van de huid en basale-celadenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij onderzoeken met honden.
Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen de 3 maanden na het starten van de toediening.
Deze incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.
De resultaten van de Ames -test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.
De intraveneuze formulering gaf locale irritatie op de plaats van injectie in zowel konijnen als ratten.
De irritatie was van voorbijgaande aard en leidde niet tot blijvende weefselschade.
110 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421) Threonine Polysorbaat 80 Natriumcitraat (voor pH-instelling) Geconcentreerd zoutzuur (voor pH-instelling)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacons:
3 jaar
Gereconstitueerde oplossing:
Na reconstitutie is de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 14 uur bij 25°C, inclusief infusietijd.
Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Indien niet onmiddellijk gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen doorgaans niet meer dan 24 uur bij 2°- 8°C, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Heldere type-I glazen injectieflacons afgesloten met bromobutylrubberen stop en aluminium dichting met perzik-kleurig flip-off kapje.
Elke injectieflacon bevat 100 mg TMZ.
Temodal 2,5 mg/ml wordt geleverd in een verpakking met 1 injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het behandelen van Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie.
Het gebruik van handschoenen en aseptische technieken is vereist.
Indien Temodal 2,5 mg/ml in contact komt met de huid of de mucosa dient de plaats onmiddellijk grondig met water en zeep te worden gewassen.
Elke injectieflacon dient gereconstitutueerd te worden met 41 ml steriel water voor injecties.
De resulterende oplossing bevat 2,5 mg/ml TMZ.
De injectieflacons dienen zachtjes rondgedraaid en niet geschud te worden.
De oplossing dient gecontroleerd te worden en elke injectieflacon die zichtbare deeltjes bevat dient niet gebruikt te worden.
Een volume tot 40 ml gereconstitueerde oplossing dient opgezogen te worden, volgens de totale voorgeschreven dosis en overgebracht te worden naar een lege 250 ml PVC infusiezak.
Onderzoeken met niet-PVC zakken zijn niet uitgevoerd.
De pompslangen dienen verbonden te worden met de zak,
111 de slangen gespoeld en dan afgedekt.
Temodal 2,5 mg/ml dient uitsluitend intraveneus gedurende 90 minuten te worden toegediend.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden of gelijktijdig door dezelfde intraveneuze lijn te worden geïnfuseerd.
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/023
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
26 januari 1999.
Datum van laatste hernieuwing:
26 januari 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
112 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
113 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
SP Labo N.V.
Industriepark 30 2220 Heist op den Berg België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie systeem
De houder van de vergunning voor de vervaardiging moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantie- systeem, zoals beschreven in versie 2.0 in Module 1.8.1 van de vergunning voor de vervaardiging, aanwezig en functionerend is vóór en terwijl het product op de markt is.
Risk Management Plan
De houder van de vergunning voor de vervaardiging verplicht zich tot het uitvoeren van de onderzoeken en de additionele farmacovigilantie-activiteiten, zoals beschreven in het Pharmacovigilance Plan, zoals overeengekomen in versie 2.0 van het Risk Management Plan (RMP) in Module 1.8.2 van de de vergunning voor de vervaardiging en alle volgende herzieningen van het RMP goedgekeurd door de CHMP.
Conform de “ CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use”, dient het herziene RMP tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) te worden ingediend.
Bovendien dient een herzien RMP te moeten worden ingediend
- Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die de huidige veiligheidsspecificatie,
Pharmacovigilance Plan of activiteiten van de risicominimalisering kan beïnvloeden
- Binnen 60 dagen na een belangrijke (pharmacovigilance of risicominimalisering) mijlpaal
bereikt wordt
- Op verzoek van de EMEA
114 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
115 A.
ETIKETTERING
116 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 5 mg harde capsules Temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules 20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in.
Als een capsule beschadigd is, vermijd contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
117 Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/001 (5 harde capsules) EU/1/98/096/002 (20 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temodal 5 mg
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 20 mg
118 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 20 mg harde capsules Temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules 20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in.
Als een capsule beschadigd is, vermijd contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
119 NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/003 (5 harde capsules) EU/1/98/096/004 (20 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temodal 20 mg
120 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 100 mg harde capsules Temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules 20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in.
Als een capsule beschadigd is, vermijd contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
121 Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/005 (5 harde capsules) EU/1/98/096/006 (20 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temodal 100 mg
122 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 140 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 140 mg harde capsules Temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules 20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in.
Als een capsule beschadigd is, vermijd contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
123 Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/009 (5 harde capsules) EU/1/98/096/010 (20 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temodal 140 mg
124 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 180 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 180 mg harde capsules Temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules 20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in.
Als een capsule beschadigd is, vermijd contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
125 Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/011 (5 harde capsules) EU/1/98/096/012 (20 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temodal 180 mg
126 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1 FLES VAN 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 250 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 250 mg harde capsules Temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules 20 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in.
Als een capsule beschadigd is, vermijd contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
127 Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/007 (5 harde capsules) EU/1/98/096/008 (20 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temodal 250 mg
128 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 5 mg harde capsules Temozolomide Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules 20 harde capsules
6.
OVERIGE
129 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 20 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 20 mg harde capsules Temozolomide Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules 20 harde capsules
6.
OVERIGE
130 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 100 mg harde capsules Temozolomide Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules 20 harde capsules
6.
OVERIGE
131 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 140 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 140 mg harde capsules Temozolomide Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules 20 harde capsules
6.
OVERIGE
132 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 180 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 180 mg harde capsules Temozolomide Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules 20 harde capsules
6.
OVERIGE
133 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLESSEN MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 250 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 250 mg harde capsules Temozolomide Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 harde capsules 20 harde capsules
6.
OVERIGE
134 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 20 mg PER STUK VERPAKT IN SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 20 mg harde capsules Temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets 20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in.
Als een capsule beschadigd is, vermijd contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
135 Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/013 (5 harde capsules) EU/1/98/096/014 (20 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temodal 20 mg
136 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 100 mg PER STUK VERPAKT IN SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 100 mg harde capsules Temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets 20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in.
Als een capsule beschadigd is, vermijd contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
137 Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/015 (5 harde capsules) EU/1/98/096/016 (20 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temodal 100 mg
138 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 140 mg PER STUK VERPAKT IN SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 140 mg harde capsules Temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets 20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in.
Als een capsule beschadigd is, vermijd contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
139 Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/017 (5 harde capsules) EU/1/98/096/018 (20 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temodal 140 mg
140 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 180 mg PER STUK VERPAKT IN SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 180 mg harde capsules Temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets 20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in.
Als een capsule beschadigd is, vermijd contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
141 Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/019 (5 harde capsules) EU/1/98/096/020 (20 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temodal 180 mg
142 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 5 OF 20 HARDE CAPSULES TEMODAL 250 mg PER STUK VERPAKT IN SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 250 mg harde capsules Temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 harde capsules in sachets 20 harde capsules in sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum Open, vermaal of kauw de capsules niet, slik in zijn geheel in.
Als een capsule beschadigd is, vermijd contact met uw huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
143 Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/021 (5 harde capsules) EU/1/98/096/022 (20 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Temodal 250 mg
144 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 20 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 20 mg harde capsules Temozolomide Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 harde capsule
6.
OVERIGE
145 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 100 mg harde capsules Temozolomide Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 harde capsule
6.
OVERIGE
146 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 140 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 140 mg harde capsules Temozolomide Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 harde capsule
6.
OVERIGE
147 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 180 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 180 mg harde capsules Temozolomide Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 harde capsule
6.
OVERIGE
148 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SACHET MET 1 HARDE CAPSULE TEMODAL 250 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Temodal 250 mg harde capsules Temozolomide Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 harde capsule
6.
OVERIGE
149 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie Temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 100 mg temozolomide.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor infusie 2,5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol (E421), threonine, polysorbaat 80 en natriumcitraat en geconcentreerd zoutzuur voor pH-instelling.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie betreffende natrium.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor infusie 1 injectieflacon met 100 mg temozolomide
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum Vermijd contact met huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na reconstitutie, de oplossing gebruiken binnen 14 uur bij 25°C, inclusief infusietijd.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
150 Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/023
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
151 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie Temozolomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 100 mg temozolomide.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor infusie 2,5 mg temozolomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol (E421), threonine, polysorbaat 80 en natriumcitraat en geconcentreerd zoutzuur voor pH-instelling.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie betreffende natrium.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor infusie 1 injectieflacon met 100 mg temozolomide
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxicum Vermijd contact met huid, ogen of neus.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na reconstitutie, de oplossing gebruiken binnen 14 uur bij 25°C, inclusief infusietijd.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
152 Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/096/023
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
153 B.
BIJSLUITER
154 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Temodal 5 mg harde capsules Temozolomide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Temodal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Temodal inneemt 3.
Hoe wordt Temodal ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Temodal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TEMODAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Temodal is een geneesmiddel tegen tumoren.
Temodal wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met specifieke vormen van hersentumoren:
- pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom.
Temodal wordt eerst gebruikt in een combinatie
met bestraling (combinatiebehandelingsfase) en daarna afzonderlijk (monotherapiefase).
- maligne glioom, zoals multiform glioblastoom en anaplastisch astrocytoom.
Temodal wordt
voor deze tumoren gebruikt als ze terugkomen of verergeren na standaardbehandeling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TEMODAL INNEEMT
Gebruik Temodal niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor temozolomide of voor één van de andere bestanddelen
van Temodal.
- als u een allergische reactie heeft gehad op dacarbazine (een antikankermiddel, soms DTIC
genoemd).
Tekenen van allergische reactie omvatten een jeukerig gevoel, benauwdheid of een fluitende ademhaling, opgezollen gezicht, lippen, tong of keel.
- als sommige types van bloedcellen ernstig in aantal verminderd zijn (myelosuppressie), zoals
een lage bloedtelling van uw witte bloedcellen en bloedplaatjes.
Deze bloedcellen zijn belangrijk om infecties tegen te gaan en voor een goede bloedstolling.
Uw arts zal uw bloed controleren om er zeker van te zijn dat u genoeg van deze cellen hebt voordat u begint aan de behandeling.
Wees extra voorzichtig met Temodal
- u dient nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van een ernstige vorm van
pneumonie, Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) genaamd.
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is (multiform glioblastoom) kunt u 42 dagen Temodal ontvangen in combinatie met bestraling.
In dit geval kan uw arts u eveneens een geneesmiddel voorschrijven om deze vorm van pneumonie (PCP) te helpen voorkomen.
- als u voor de start van de behandeling lage bloedtellingen heeft van rode bloedcellen (anemie),
witte bloedcellen en bloedplaatjes), of bloedstollingsproblemen heeft, of dit tijdens de
155 behandeling ontwikkelt.
Uw arts kan beslissen de dosis te verminderen, uw behandeling te onderbreken, stoppen of wijzigen.
U kunt ook andere behandelingen nodig hebben.
In sommige gevallen kan het nodig zijn om de behandeling met Temodal te stoppen.
Uw bloed zal tijdens de behandeling frequent getest worden om de bijwerkingen van Temodal op uw bloedcellen te controleren.
- u kan een klein risico lopen op andere veranderingen in de bloedcellen, waaronder leukemie.
- als u last heeft van misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag) en/of braken, hetgeen zeer vaak
voorkomende bijwerkingen van Temodal zijn (zie rubriek 4 “ Mogelijke bijwerkingen”), kan uw arts u een geneesmiddel (een anti-emeticum) voorschrijven om het braken te helpen voorkomen.
Als u veel braakt voor of tijdens de behandeling, vraag dan uw arts wat het beste tijdstip is waarop u Temodal in kunt nemen totdat het braken onder controle is.
Als u braakt na het innemen van uw dosis, neem dan geen tweede dosis in op dezelfde dag.
- als u koorts of symptomen van een infectie ontwikkelt, neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
- open, vermaal of kauw de capsules niet.
Als een capsule beschadigd is, vermijd dan dat het
poeder in contact komt met uw huid, ogen of neus.
Vermijd inademing van het poeder.
Als u per ongeluk wat poeder in uw ogen of neus krijgt, spoel dan met water.
- als u ouder bent dan 70 jaar, kunt u ontvankelijker zijn voor infecties, blauwe plekken of
bloedingen.
- als u lever- of nierproblemen heeft, moet uw dosis Temodal mogelijk aangepast worden.
Vanwege een gebrek aan ervaring dient Temodal niet bij kinderen jonger dan 3 jaar gebruikt te worden.
Temodal kan definitieve onvruchtbaarheid veroorzaken.
Mannelijke patiënten dienen doeltreffende anticonceptiva te gebruiken en geen kind te verwekken tot 6 maanden na het stopzetten van de behandeling.
Het is aanbevolen vóór de behandeling advies in te winnen over bewaring van sperma.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Waarschuw uw arts wanneer u zwanger bent, wanneer u denkt zwanger te zijn of wanneer u van plan bent zwanger te worden.
U dient tijdens de zwangerschap niet met Temodal te worden behandeld tenzij nadrukkelijk aangegeven door uw arts.
Doeltreffende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen door zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten die Temodal gebruiken (zie ook “ Wees extra voorzichtig met Temodal” hierboven).
U moet stoppen met het geven van borstvoeding gedurende de periode dat u behandeld wordt met Temodal.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Temodal kunt u zich moe of slaperig voelen.
Rijd in dat geval niet en bedien geen werktuigen of machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Temodal Temodal harde capsules bevatten lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT TEMODAL GEBRUIKT
Dosering en duur van de behandeling
156 Uw arts zal uw dosis Temodal bepalen.
Deze is gebaseerd op uw omvang (lengte en gewicht) en of u een terugkerende tumor heeft en al een chemotherapiebehandeling heeft gekregen in het verleden.
U kunt andere medicatie (anti-emetica) worden gegeven die u voor en/of na inname van Temodal moet innemen om misselijkheid en braken te vermijden of te controleren.
Patiënten met pas gediagnosticeerde multiform glioblastoom:
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is, zal de behandeling in twee fasen plaatsvinden:
- eerst behandeling in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase)
- gevolgd door behandeling met uitsluitend Temodal (monotherapiefase)
Gedurende de combinatiebehandelingsfase, zal uw arts Temodal opstarten met een dosis van 75 mg/m2 (gebruikelijke dosering).
U zal deze dosis elke dag nemen gedurende 42 dagen (tot 49 dagen) in combinatie met bestralingstherapie.
De Temodal dosis kan uitgesteld of stopgezet worden afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens de combinatiebehandelingsfase.
Als de bestralingstherapie beëindigd is, zult u de behandeling gedurende 4 weken onderbreken.
Dit zal uw lichaam de kans geven om te herstellen.
Daarna begint u met de monotherapiefase.
Gedurende de monotherapiefase, zal de dosis en de wijze waarop u Temodal inneemt anders zijn.
Uw arts zal uw precieze dosis bepalen.
Er kunnen tot 6 behandelingsperioden (cycli) zijn.
Elke duurt 28 dagen.
U zal uw nieuwe dosis Temodal afzonderlijk nemen gedurende de eerste 5 dagen (“ doseerdagen”) van elke cyclus.
De eerste dosis zal 150 mg/m2 bedragen.
Daarna zult u 23 dagen zonder Temodal hebben.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus.
U neemt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
De dosis Temodal kan worden aangepast, uitgesteld of stopgezet afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens elke behandelingscyclus.
Patiënten met terugkerende of verergerde tumoren (maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom) die uitsluitend Temodal innemen:
Een behandelingscyclus met Temodal duurt 28 dagen.
U neemt Temodal één keer per dag afzonderlijk in gedurende de eerste 5 dagen.
Deze dagelijkse dosis is afhankelijk van of u wel of niet een chemotherapiebehandeling heeft gekregen in het verleden.
Indien u niet eerder met chemotherapie behandeld werd, zal u uw eerste dosis Temodal 200 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn.
Indien u eerder met chemotherapie behandeld werd, zal u uw eerste dosis Temodal 150 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn.
Daarna zult u 23 dagen zonder Temodal hebben.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus.
U ontvangt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
Voor elke behandelingscyclus zal uw bloed worden getest om te zien of de Temodal dosis aangepast moet worden.
Afhankelijk van de resultaten van uw bloedtest, kan uw arts uw dosis aanpassen voor de volgende cyclus.
Hoe neemt u Temodal in
Neem de voorgeschreven dosis Temodal eenmaal daags, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip, in.
157 Neem de capsules in op een lege maag; bijvoorbeeld tenminste één uur voordat u van plan bent te gaan ontbijten.
Slik de capsule(s) geheel door met een glas water.
Open of kauw de capsules niet.
Vermijd contact met uw huid, ogen of neus als een capusle beschadigd raakt.
Als er contact optreedt, was het aangedane gebied dan zorgvuldig.
Afhankelijk van de voorgeschreven dosis, kan het zijn dat u meer dan één capsule tegelijk moet nemen, eventueel van verschillende sterktes (hoeveelheid actief bestanddeel, in mg).
De kleur van het capsulekapje is verschillend voor elke sterkte (zie de tabel hieronder).
Sterkte
Kleur van het capsulekapje
Temodal Temodal 20
5 mg harde capsules mg harde capsules
groen geel
Temodal 100 mg harde capsules Temodal 140 mg harde capsules Temodal 180 mg harde capsules Temodal 250 mg harde capsules
roze blauw oranje wit
U dient het volgende goed te begrijpen en te onthouden: • hoeveel capsules u elke doseerdag moet innemen.
Vraag uw arts of apotheker het op te schrijven (inclusief de kleur). • welke dagen uw doseerdagen zijn.
Bekijk de dosis opnieuw met uw arts telkens als u een nieuwe cyclus start, omdat deze kan verschillen van de vorige cyclus.
Volg bij het innemen van Temodal nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vergissingen bij het innemen van dit geneesmiddel kunnen ernstige gevolgen hebben voor de gezondheid.
Wat u moet doen als u meer van Temodal heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk meer Temodal capsules inneemt dan u was voorgeschreven, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Temodal te gebruiken Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk in op dezelfde dag.
Als er een hele dag voorbij is, raadpleeg dan uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen tenzij uw arts dat aangeeft.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Temodal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van één van het volgende:
- een hevige allergische (overgevoeligheids) reactie (netelroos, fluitende ademhaling of andere
ademhalingsmoeilijkheden),
- ongecontroleerd bloeden,
- stuipen (convulsies),
- koorts,
- een ernstige hoofdpijn die niet weggaat.
158 De behandeling met Temodal kan een vermindering van bepaalde bloedcellen tot gevolg hebben.
Dit kan ertoe leiden dat u meer blauwe plekken of bloedingen, bloedarmoede (een tekort aan rode bloedcellen), koorts en een verminderde weerstand tegen infecties heeft.
De vermindering van bloedcel aantallen is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
In sommige gevallen kan deze aanhouden en leiden tot een ernstige vorm van anemie (aplastische anemie).
Uw arts zal uw bloed regelmatig controleren op wijzigingen en hij zal bepalen of een specifieke behandeling nodig is.
In sommige gevallen zal uw dosis Temodal verminderd of de behandeling stopgezet worden.
Bijwerkingen gemeld in klinische studies:
Bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties die als volgt worden gedefinieerd:
Zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers Vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers Soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers Zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers Zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Temodal in combinatietherapie met bestraling bij pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Patiënten die Temodal in combinatie met bestraling ontvangen kunnen andere bijwerkingen krijgen dan patiënten die uitsluitend Temodal nemen.
De volgende bijwerkingen kunnen optreden en medische zorg kan nodig zijn.
Zeer vaak: gebrek aan eetlust, hoofdpijn, verstopping (moeilijke stoelgang), misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag), braken, huiduitslag, haarverlies, vermoeidheid.
Vaak: infecties van de mond, wondinfectie, vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie), verhoogde bloedsuikerspiegel, gewichtsverlies, gewijzigde geestelijke toestand of alertheid, angst/depressie, slaperigheid, moeilijk kunnen spreken, verstoord evenwicht, duizeligheid, verwarring, vergeetachtigheid, zich moeilijk kunnen concentreren, niet in slaap kunnen vallen of blijven, tintelend gevoel, blauwe plekken, beven, abnormaal of troebel zicht, dubbel zicht, gehoorstoornis, kortademigheid, hoest, bloedstolsels in de benen, vochtophoping, gezwollen benen, diarree, maag- of buikpijn, zuurbranden, last van de maag, moeilijk kunnen slikken, droge mond, huidirritatie of roodheid, droge huid, jeuk, spierzwakte, pijnlijke gewrichten, spierpijn, frequent urineren, de urine moeilijk op kunnen houden, allergische reactie, koorts, bestralingsschade, opgezwollen gezicht, pijn, abnormale smaak, abnormale leverfunctietesten.
Soms: griep-achtige symptomen, rode vlekken onder de huid, gezwollen gezicht of spierzwakte, laag kaliumgehalte in het bloed, gewichtstoename, humeurschommelingen, hallucinaties en geheugenstoornis, gedeeltelijke verlamming, verstoorde coördinatie, moeilijk kunnen slikken, verstoorde gewaarwordingen, gedeeltelijk gezichtsverlies, droge of pijnlijke ogen, doofheid, ontsteking van het middenoor, oorsuizen, oorpijn, hartkloppingen (wanneer u uw hartslag kan voelen), bloedstolsels in de longen, hoge bloeddruk, longontsteking, ontsteking van uw sinussen, bronchitis, een verkoudheid of griep, opgezwollen maag, moeilijkheden bij het onder controle houden van uw darmbewegingen, aambeien, schilferende huid, verhoogde gevoeligheid van de huid voor het zonlicht, verandering in huidskleur, toegenomen transpiratie, spierbeschadiging, rugpijn, moeilijk kunnen urineren, vaginale bloeding, seksuele impotentie, geen of hevige menstruatieperiodes, vaginale irritatie, pijn in de borst, opvliegingen, rillen, verkleuring van de tong, verandering van de reukzin, dorst, tandaandoening.
Temodal monotherapie bij terugkerende of verergerde glioom De volgende bijwerkingen kunnen optreden en medische zorg kan nodig zijn.
159 Zeer vaak: vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie of lymfopenie, trombocytopenie), gebrek aan eetlust, hoofdpijn, braken, misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag), verstopping (moeilijke stoelgang).
Vaak: gewichtsverlies, vermoeidheid, duizeligheid, tintelend gevoel, kortademigheid, diarree, buikpijn, last van de maag, huiduitslag, jeuk, haarverlies, koorts, zwakte, rillen, zich onwel voelen, pijn, smaakverandering.
Soms: verminderde bloedcel aantallen (pancytopenie, anemie, leukopenie).
Zelden: hoest, infecties waaronder longontsteking.
Zeer zelden: rode huid, urticaria (netelroos), huiduitslag, allergische reacties.
Andere bijwerkingen:
Zeer zeldzame gevallen van ernstige huiduitslag met zwelling van de huid, onder meer op de handpalmen en voetzolen, of pijnlijk rood worden van de huid en/of zweertjes op het lichaam of in de mond zijn waargenomen.
Licht uw arts onmiddelijk in als u hier last van hebt.
Zeer zeldzame gevallen van bijwerkingen op de longen zijn waargenomen bij Temodal gebruik.
Patiënten vertonen meestal kortademigheid en hoest.
Vertel uw arts indien u één van deze symptomen opmerkt.
Zeer zelden kunnen patiënten die Temodal of gelijksoortige geneesmiddelen nemen, een klein risico lopen op het ontwikkelen van secundaire kankers, waaronder leukemie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U TEMODAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
Gebruik Temodal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Licht uw apotheker in als u een verandering aan het uiterlijk van de capsules constateert.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Temodal
- Het werkzame bestanddeel is temozolomide.
Elke capsule bevat 5 mg temozolomide.
- De andere bestanddelen zijn:
160
- capsule inhoud: lactose anhydraat, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat,
natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
- omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide
(E172), indigokarmijn (E132).
- drukinkt: schellak, propyleenglycol, gezuiverd water, ammoniumhydroxide, kaliumhydroxide
en zwart ijzeroxide (E172) bevat.
Hoe ziet Temodal er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Temodal 5 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig groen kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
De harde capsules voor oraal gebruik worden afgeleverd in amberkleurige glazen flessen die 5 of 20 capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Na Př íkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: + 43-(0) 1 813 12 31
161 Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratalli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
162 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
163 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Temodal 20 mg harde capsules Temozolomide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Temodal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Temodal inneemt 3.
Hoe wordt Temodal ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Temodal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TEMODAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Temodal is een geneesmiddel tegen tumoren.
Temodal capsules worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met specifieke vormen van hersentumoren:
- pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom.
Temodal wordt eerst gebruikt in een combinatie
met bestraling (combinatiebehandelingsfase) en daarna afzonderlijk (monotherapiefase).
- maligne glioom, zoals multiform glioblastoom en anaplastisch astrocytoom.
Temodal wordt
voor deze tumoren gebruikt als ze terugkomen of verergeren na standaardbehandeling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TEMODAL INNEEMT
Gebruik Temodal niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor temozolomide of voor één van de andere bestanddelen
van Temodal.
- als u een allergische reactie heeft gehad op dacarbazine (een antikankermiddel, soms DTIC
genoemd).
Tekenen van allergische reactie omvatten een jeukerig gevoel, benauwdheid of een fluitende ademhaling, opgezollen gezicht, lippen, tong of keel.
- als sommige types van bloedcellen ernstig in aantal verminderd zijn (myelosuppressie), zoals
een lage bloedtelling van uw witte bloedcellen en bloedplaatjes.
Deze bloedcellen zijn belangrijk om infecties tegen te gaan en voor een goede bloedstolling.
Uw arts zal uw bloed controleren om er zeker van te zijn dat u genoeg van deze cellen hebt voordat u begint aan de behandeling.
Wees extra voorzichtig met Temodal
- u dient nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van een ernstige vorm van
pneumonie, Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) genaamd.
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is (multiform glioblastoom) kunt u 42 dagen Temodal ontvangen in combinatie met bestraling.
In dit geval kan uw arts u eveneens een geneesmiddel voorschrijven om deze vorm van pneumonie (PCP) te helpen voorkomen.
- als u voor de start van de behandeling lage bloedtellingen heeft van rode bloedcellen (anemie),
witte bloedcellen en bloedplaatjes), of bloedstollingsproblemen heeft, of dit tijdens de
164 behandeling ontwikkelt.
Uw arts kan beslissen de dosis te verminderen, uw behandeling te onderbreken, stoppen of wijzigen.
U kunt ook andere behandelingen nodig hebben.
In sommige gevallen kan het nodig zijn om de behandeling met Temodal te stoppen.
Uw bloed zal tijdens de behandeling frequent getest worden om de bijwerkingen van Temodal op uw bloedcellen te controleren.
- u kan een klein risico lopen op andere veranderingen in de bloedcellen, waaronder leukemie.
- als u last heeft van misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag) en/of braken, hetgeen zeer vaak
voorkomende bijwerkingen van Temodal zijn (zie rubriek 4 “ Mogelijke bijwerkingen”), kan uw arts u een geneesmiddel (een anti-emeticum) voorschrijven om het braken te helpen voorkomen.
Als u veel braakt voor of tijdens de behandeling, vraag dan uw arts wat het beste tijdstip is waarop u Temodal in kunt nemen totdat het braken onder controle is.
Als u braakt na het innemen van uw dosis, neem dan geen tweede dosis in op dezelfde dag.
- als u koorts of symptomen van een infectie ontwikkelt, neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
- open, vermaal of kauw de capsules niet.
Als een capsule beschadigd is, vermijd dan dat het
poeder in contact komt met uw huid, ogen of neus.
Vermijd inademing van het poeder.
Als u per ongeluk wat poeder in uw ogen of neus krijgt, spoel dan met water.
- als u ouder bent dan 70 jaar, kunt u ontvankelijker zijn voor infecties, blauwe plekken of
bloedingen.
- als u lever- of nierproblemen heeft, moet uw dosis Temodal mogelijk aangepast worden.
Vanwege een gebrek aan ervaring dient Temodal niet bij kinderen jonger dan 3 jaar gebruikt te worden.
Temodal kan definitieve onvruchtbaarheid veroorzaken.
Mannelijke patiënten dienen doeltreffende anticonceptiva te gebruiken en geen kind te verwekken tot 6 maanden na het stopzetten van de behandeling.
Het is aanbevolen vóór de behandeling advies in te winnen over bewaring van sperma.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Waarschuw uw arts wanneer u zwanger bent, wanneer u denkt zwanger te zijn of wanneer u van plan bent zwanger te worden.
U dient tijdens de zwangerschap niet met Temodal te worden behandeld tenzij nadrukkelijk aangegeven door uw arts.
Doeltreffende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen door zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten die Temodal gebruiken (zie ook “ Wees extra voorzichtig met Temodal” hierboven).
U moet stoppen met het geven van borstvoeding gedurende de periode dat u behandeld wordt met Temodal.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Temodal kunt u zich moe of slaperig voelen.
Rijd in dat geval niet en bedien geen werktuigen of machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Temodal Temodal harde capsules bevatten lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT TEMODAL INGENOMEN
Dosering en duur van de behandeling
165 Uw arts zal uw dosis Temodal bepalen.
Deze is gebaseerd op uw omvang (lengte en gewicht) en of u een terugkerende tumor heeft en al een chemotherapiebehandeling heeft gekregen in het verleden.
U kunt andere medicatie (anti-emetica) worden gegeven die u voor en/of na inname van Temodal moet innemen om misselijkheid en braken te vermijden of te controleren.
Patiënten met pas gediagnosticeerde multiform glioblastoom:
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is, zal de behandeling in twee fasen plaatsvinden:
- eerst behandeling in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase)
- gevolgd door behandeling met uitsluitend Temodal (monotherapiefase)
Gedurende de combinatiebehandelingsfase zal uw arts Temodal opstarten met een dosis van 75 mg/m2 (gebruikelijke dosering).
U zal deze dosis elke dag nemen gedurende 42 dagen (tot 49 dagen) in combinatie met bestralingstherapie.
De Temodal dosis kan uitgesteld of stopgezet worden afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens de combinatiebehandelingsfase.
Als de bestralingstherapie beëindigd is, zult u de behandeling gedurende 4 weken onderbreken.
Dit zal uw lichaam de kans geven om te herstellen.
Daarna begint u met de monotherapiefase.
Gedurende de monotherapiefase, zal de dosis en de wijze waarop u Temodal inneemt anders zijn.
Uw arts zal uw precieze dosis bepalen.
Er kunnen tot 6 behandelingsperioden (cycli) zijn.
Elke duurt 28 dagen.
U zal uw nieuwe dosis Temodal afzonderlijk nemen gedurende de eerste 5 dagen (“ doseerdagen”) van elke cyclus.
De eerste dosis zal 150 mg/m2 bedragen.
Daarna zult u 23 dagen zonder Temodal hebben.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus.
U ontvangt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
De dosis Temodal kan worden aangepast, uitgesteld of stopgezet afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens elke behandelingscyclus.
Patiënten met terugkerende of verergerde tumoren (maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom) die uitsluitend Temodal innemen:
Een behandelingscyclus met Temodal duurt 28 dagen.
U neemt Temodal één keer per dag afzonderlijk in gedurende de eerste 5 dagen.
Deze dagelijkse dosis is afhankelijk van of u wel of niet een chemotherapiebehandeling heeft gekregen in het verleden.
Indien u niet eerder met chemotherapie behandeld werd, zal u uw eerste dosis Temodal 200 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn.
Indien u eerder met chemotherapie behandeld werd, zal u uw eerste dosis Temodal 150 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn.
Daarna zult u 23 dagen zonder Temodal hebben.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus.
U ontvangt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
Voor elke behandelingscyclus zal uw bloed worden getest om te zien of de Temodal dosis aangepast moet worden.
Afhankelijk van de resultaten van uw bloedtest, kan uw arts uw dosis aanpassen voor de volgende cyclus.
Hoe neemt u Temodal in
Neem de voorgeschreven dosis Temodal eenmaal daags, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip, in.
Neem de capsules in op een lege maag; bijvoorbeeld tenminste één uur voordat u van plan bent te gaan ontbijten.
Slik de capsule(s) geheel door met een glas water.
Open of kauw de capsules niet.
166 Vermijd contact met uw huid, ogen of neus als een capusle beschadigd raakt.
Als er contact optreedt, was het aangedane gebied dan zorgvuldig.
Afhankelijk van de voorgeschreven dosis, kan het zijn dat u meer dan één capsule tegelijk moet nemen, eventueel van verschillende sterktes (hoeveelheid actief bestanddeel, in mg).
De kleur van het capsulekapje is verschillend voor elke sterkte (zie de tabel hieronder).
Sterkte
Kleur van het capsulekapje
Temodal Temodal 20
5 mg harde capsules mg harde capsules
groen geel
Temodal 100 mg harde capsules Temodal 140 mg harde capsules Temodal 180 mg harde capsules Temodal 250 mg harde capsules
roze blauw oranje wit
U dient het volgende goed te begrijpen en te onthouden: • hoeveel capsules u elke doseerdag moet innemen.
Vraag uw arts of apotheker het op te schrijven (inclusief de kleur). • welke dagen uw doseerdagen zijn.
Bekijk de dosis opnieuw met uw arts telkens als u een nieuwe cyclus start, omdat deze kan verschillen van de vorige cyclus.
Volg bij het innemen van Temodal nauwgezet het advies van uw arts.
Het is belangrijk om bij twijfel uw arts of apotheker te raadplegen.
Vergissingen bij het innemen van dit geneesmiddel kunnen ernstige gevolgen hebben voor de gezondheid.
Wat u moet doen als u meer van Temodal heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk meer Temodal capsules inneemt dan u was voorgeschreven, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Temodal te gebruiken Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk in op dezelfde dag.
Als er een hele dag voorbij is, raadpleeg dan uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen tenzij uw arts dat aangeeft.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Temodal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van één van het volgende:
- een hevige allergische (overgevoeligheids) reactie (netelroos, fluitende ademhaling of andere
ademhalingsmoeilijkheden),
- ongecontroleerd bloeden,
- stuipen (convulsies),
- koorts,
- een ernstige hoofdpijn die niet weggaat.
167 De behandeling met Temodal kan een vermindering van bepaalde bloedcellen tot gevolg hebben.
Dit kan ertoe leiden dat u meer blauwe plekken of bloedingen, bloedarmoede (een tekort aan rode bloedcellen), koorts en een verminderde weerstand tegen infecties heeft.
De vermindering van bloedcel aantallen is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
In sommige gevallen kan deze aanhouden en leiden tot een ernstige vorm van anemie (aplastische anemie).
Uw arts zal uw bloed regelmatig controleren op wijzigingen en hij zal bepalen of een specifieke behandeling nodig is.
In sommige gevallen zal uw dosis Temodal verminderd of de behandeling stopgezet worden.
Bijwerkingen gemeld in klinische studies:
Bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties die als volgt worden gedefinieerd:
Zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers Vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers Soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers Zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers Zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Temodal in combinatietherapie met bestraling bij pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom Patiënten die Temodal in combinatie met bestraling ontvangen kunnen andere bijwerkingen krijgen dan patiënten die uitsluitend Temodal ontvangen.
De volgende bijwerkingen kunnen optreden en medische zorg kan nodig zijn.
Zeer vaak: gebrek aan eetlust, hoofdpijn, verstopping (moeilijke stoelgang), misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag), braken, huiduitslag, haarverlies, vermoeidheid.
Vaak: infecties van de mond, wondinfectie, vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie), verhoogde bloedsuikerspiegel, gewichtsverlies, gewijzigde geestelijke toestand of alertheid, angst/depressie, slaperigheid, moeilijk kunnen spreken, verstoord evenwicht, duizeligheid, verwarring, vergeetachtigheid, zich moeilijk kunnen concentreren, niet in slaap kunnen vallen of blijven, tintelend gevoel, blauwe plekken, beven, abnormaal of troebel zicht, dubbel zicht, gehoorstoornis, kortademigheid, hoest, bloedstolsels in de benen, vochtophoping, gezwollen benen, diarree, maag- of buikpijn, zuurbranden, last van de maag, moeilijk kunnen slikken, droge mond, huidirritatie of roodheid, droge huid, jeuk, spierzwakte, pijnlijke gewrichten, spierpijn, frequent urineren, de urine moeilijk op kunnen houden, allergische reactie, koorts, bestralingsschade, opgezwollen gezicht, pijn, abnormale smaak, abnormale leverfunctietesten.
Soms: griep-achtige symptomen, rode vlekken onder de huid, gezwollen gezicht of spierzwakte, laag kaliumgehalte in het bloed, gewichtstoename, humeurschommelingen, hallucinaties en geheugenstoornis, gedeeltelijke verlamming, verstoorde coördinatie, moeilijk kunnen slikken, verstoorde gewaarwordingen, gedeeltelijk gezichtsverlies, droge of pijnlijke ogen, doofheid, ontsteking van het middenoor, oorsuizen, oorpijn, hartkloppingen (wanneer u uw hartslag kan voelen), bloedstolsels in de longen, hoge bloeddruk, longontsteking, ontsteking van uw sinussen, bronchitis, een verkoudheid of griep, opgezwollen maag, moeilijkheden bij het onder controle houden van uw darmbewegingen, aambeien, schilferende huid, verhoogde gevoeligheid van de huid voor het zonlicht, verandering in huidskleur, toegenomen transpiratie, spierbeschadiging, rugpijn, moeilijk kunnen urineren, vaginale bloeding, seksuele impotentie, geen of hevige menstruatieperiodes, vaginale irritatie, pijn in de borst, opvliegingen, rillen, verkleuring van de tong, verandering van de reukzin, dorst, tandaandoening.
Temodal monotherapie bij terugkerende of verergerde glioom De volgende bijwerkingen kunnen optreden en medische zorg kan nodig zijn.
Zeer vaak: vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie of lymfopenie, trombocytopenie), gebrek aan eetlust, hoofdpijn, braken, misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag), verstopping (moeilijke stoelgang).
168 Vaak: gewichtsverlies, vermoeidheid, duizeligheid, tintelend gevoel, kortademigheid, diarree, buikpijn, last van de maag, huiduitslag, jeuk, haarverlies, koorts, zwakte, rillen, zich onwel voelen, pijn, smaakverandering.
Soms: verminderde bloedcel aantallen (pancytopenie, anemie, leukopenie).
Zelden: hoest, infecties waaronder longontsteking.
Zeer zelden: rode huid, urticaria (netelroos), huiduitslag, allergische reacties.
Andere bijwerkingen:
Zeer zeldzame gevallen van ernstige huiduitslag met zwelling van de huid, onder meer op de handpalmen en voetzolen, of pijnlijk rood worden van de huid en/of zweertjes op het lichaam of in de mond zijn waargenomen.
Licht uw arts onmiddelijk in als u hier last van hebt.
Zeer zeldzame gevallen van bijwerkingen op de longen zijn waargenomen bij Temodal gebruik.
Patiënten vertonen meestal kortademigheid en hoest.
Vertel uw arts indien u één van deze symptomen opmerkt.
Zeer zelden kunnen patiënten die Temodal of gelijksoortige geneesmiddelen nemen, een klein risico lopen op het ontwikkelen van secundaire kankers, waaronder leukemie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U TEMODAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
Gebruik Temodal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Verpakking met fles Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Verpakking met sachets Bewaren beneden 30°C.
Licht uw apotheker in als u een verandering aan het uiterlijk van de capsules constateert.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Temodal
- Het werkzame bestanddeel is temozolomide.
Elke capsule bevat 20 mg temozolomide.
- De andere bestanddelen zijn:
169
-
capsule inhoud: lactose anhydraat, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat, natriumzetmeelglycolaat type A, wijnsteenzuur, stearinezuur.
-
omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E172).
-
drukinkt: schellak, propyleenglycol, gezuiverd water, ammoniumhydroxide, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Temodal er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Temodal 20 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig geel kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Verpakking met fles De harde capsules voor oraal gebruik worden afgeleverd in amberkleurige glazen flessen die 5 of 20 capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Verpakking met sachets De harde capsules voor oraal gebruik worden afgeleverd in doosjes met 5 of 20 harde capsule, die per stuk verpakt zijn in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Na Př íkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27
Norge Pb.
398
170 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: + 43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratalli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/40
171 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
172 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Temodal 100 mg harde capsules Temozolomide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Temodal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Temodal inneemt 3.
Hoe wordt Temodal ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Temodal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TEMODAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Temodal is een geneesmiddel tegen tumoren.
Temodal capsules worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met specifieke vormen van hersentumoren:
- pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom.
Temodal wordt eerst gebruikt in een combinatie
met bestraling (combinatiebehandelingsfase) en daarna afzonderlijk (monotherapiefase).
- maligne glioom, zoals multiform glioblastoom en anaplastisch astrocytoom.
Temodal wordt
voor deze tumoren gebruikt als ze terugkomen of verergeren na standaardbehandeling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TEMODAL INNEEMT
Gebruik Temodal niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor temozolomide of voor één van de andere bestanddelen
van Temodal.
- als u een allergische reactie heeft gehad op dacarbazine (een antikankermiddel, soms DTIC
genoemd).
Tekenen van allergische reactie omvatten een jeukerig gevoel, benauwdheid of een fluitende ademhaling, opgezollen gezicht, lippen, tong of keel.
- als sommige types van bloedcellen ernstig in aantal verminderd zijn (myelosuppressie), zoals
een lage bloedtelling van uw witte bloedcellen en bloedplaatjes.
Deze bloedcellen zijn belangrijk om infecties tegen te gaan en voor een goede bloedstolling.
Uw arts zal uw bloed controleren om er zeker van te zijn dat u genoeg van deze cellen hebt voordat u begint aan de behandeling.
Wees extra voorzichtig met Temodal
- u dient nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van een ernstige vorm van
pneumonie, Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) genaamd.
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is (multiform glioblastoom) kunt u 42 dagen Temodal ontvangen in combinatie met bestraling.
In dit geval kan uw arts u eveneens een geneesmiddel voorschrijven om deze vorm van pneumonie (PCP) te helpen voorkomen.
- als u voor de start van de behandeling lage bloedtellingen heeft van rode bloedcellen (anemie),
witte bloedcellen en bloedplaatjes), of bloedstollingsproblemen heeft, of dit tijdens de
173 behandeling ontwikkelt.
Uw arts kan beslissen de dosis te verminderen, uw behandeling te onderbreken, stoppen of wijzigen.
U kunt ook andere behandelingen nodig hebben.
In sommige gevallen kan het nodig zijn om de behandeling met Temodal te stoppen.
Uw bloed zal tijdens de behandeling frequent getest worden om de bijwerkingen van Temodal op uw bloedcellen te controleren.
- u kan een klein risico lopen op andere veranderingen in de bloedcellen, waaronder leukemie.
- als u last heeft van misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag) en/of braken, hetgeen zeer vaak
voorkomende bijwerkingen van Temodal zijn (zie rubriek 4 “ Mogelijke bijwerkingen”), kan uw arts u een geneesmiddel (een anti-emeticum) voorschrijven om het braken te helpen voorkomen.
Als u veel braakt voor of tijdens de behandeling, vraag dan uw arts wat het beste tijdstip is waarop u Temodal in kunt nemen totdat het braken onder controle is.
Als u braakt na het innemen van uw dosis, neem dan geen tweede dosis in op dezelfde dag.
- als u koorts of symptomen van een infectie ontwikkelt, neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
- open, vermaal of kauw de capsules niet.
Als een capsule beschadigd is, vermijd dan dat het
poeder in contact komt met uw huid, ogen of neus.
Vermijd inademing van het poeder.
Als u per ongeluk wat poeder in uw ogen of neus krijgt, spoel dan met water.
- als u ouder bent dan 70 jaar, kunt u ontvankelijker zijn voor infecties, blauwe plekken of
bloedingen.
- als u lever- of nierproblemen heeft, moet uw dosis Temodal mogelijk aangepast worden.
Vanwege een gebrek aan ervaring dient Temodal niet bij kinderen jonger dan 3 jaar gebruikt te worden.
Temodal kan definitieve onvruchtbaarheid veroorzaken.
Mannelijke patiënten dienen doeltreffende anticonceptiva te gebruiken en geen kind te verwekken tot 6 maanden na het stopzetten van de behandeling.
Het is aanbevolen vóór de behandeling advies in te winnen over bewaring van sperma.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Waarschuw uw arts wanneer u zwanger bent, wanneer u denkt zwanger te zijn of wanneer u van plan bent zwanger te worden.
U dient tijdens de zwangerschap niet met Temodal te worden behandeld tenzij nadrukkelijk aangegeven door uw arts.
Doeltreffende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen door zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten die Temodal gebruiken (zie ook “ Wees extra voorzichtig met Temodal” hierboven).
U moet stoppen met het geven van borstvoeding gedurende de periode dat u behandeld wordt met Temodal.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Temodal kunt u zich moe of slaperig voelen.
Rijd in dat geval niet en bedien geen werktuigen of machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Temodal Temodal harde capsules bevatten lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT TEMODAL INGENOMEN
Dosering en duur van de behandeling
174 Uw arts zal uw dosis Temodal bepalen.
Deze is gebaseerd op uw omvang (lengte en gewicht) en of u een terugkerende tumor heeft en al een chemotherapiebehandeling heeft gekregen in het verleden.
U kunt andere medicatie (anti-emetica) worden gegeven die u voor en/of na inname van Temodal moet innemen om misselijkheid en braken te vermijden of te controleren.
Patiënten met pas gediagnosticeerde multiform glioblastoom:
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is, zal de behandeling in twee fasen plaatsvinden:
- eerst behandeling in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase)
- gevolgd door behandeling met uitsluitend Temodal (monotherapiefase)
Gedurende de combinatiebehandelingsfase zal uw arts Temodal opstarten met een dosis van 75 mg/m2 (gebruikelijke dosering).
U zal deze dosis elke dag nemen gedurende 42 dagen (tot 49 dagen) in combinatie met bestralingstherapie.
De Temodal dosis kan uitgesteld of stopgezet worden afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens de combinatiebehandelingsfase.
Als de bestralingstherapie beëindigd is, zult u de behandeling gedurende 4 weken onderbreken.
Dit zal uw lichaam de kans geven om te herstellen.
Daarna begint u met de monotherapiefase.
Gedurende de monotherapiefase, zal de dosis en de wijze waarop u Temodal inneemt anders zijn.
Uw arts zal uw precieze dosis bepalen.
Er kunnen tot 6 behandelingsperioden (cycli) zijn.
Elke duurt 28 dagen.
U zal uw nieuwe dosis Temodal afzonderlijk nemen gedurende de eerste 5 dagen (“ doseerdagen”) van elke cyclus.
De eerste dosis zal 150 mg/m2 bedragen.
Daarna zult u 23 dagen zonder Temodal hebben.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus.
U ontvangt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
De dosis Temodal kan worden aangepast, uitgesteld of stopgezet afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens elke behandelingscyclus.
Patiënten met terugkerende of verergerde tumoren (maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom) die uitsluitend Temodal innemen:
Een behandelingscyclus met Temodal duurt 28 dagen.
U neemt Temodal één keer per dag afzonderlijk in gedurende de eerste 5 dagen.
Deze dagelijkse dosis is afhankelijk van of u wel of niet een chemotherapiebehandeling heeft gekregen in het verleden.
Indien u niet eerder met chemotherapie behandeld werd, zal u uw eerste dosis Temodal 200 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn.
Indien u eerder met chemotherapie behandeld werd, zal u uw eerste dosis Temodal 150 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn.
Daarna zult u 23 dagen zonder Temodal hebben.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus.
U ontvangt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
Voor elke behandelingscyclus zal uw bloed worden getest om te zien of de Temodal dosis aangepast moet worden.
Afhankelijk van de resultaten van uw bloedtest, kan uw arts uw dosis aanpassen voor de volgende cyclus.
Hoe neemt u Temodal in
Neem de voorgeschreven dosis Temodal eenmaal daags, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip, in.
Neem de capsules in op een lege maag; bijvoorbeeld tenminste één uur voordat u van plan bent te gaan ontbijten.
Slik de capsule(s) geheel door met een glas water.
Open of kauw de capsules niet.
175 Vermijd contact met uw huid, ogen of neus als een capusle beschadigd raakt.
Als er contact optreedt, was het aangedane gebied dan zorgvuldig.
Afhankelijk van de voorgeschreven dosis, kan het zijn dat u meer dan één capsule tegelijk moet nemen, eventueel van verschillende sterktes (hoeveelheid actief bestanddeel, in mg).
De kleur van het capsulekapje is verschillend voor elke sterkte (zie de tabel hieronder).
Sterkte
Kleur van het capsulekapje
Temodal Temodal 20
5 mg harde capsules mg harde capsules
groen geel
Temodal 100 mg harde capsules Temodal 140 mg harde capsules Temodal 180 mg harde capsules Temodal 250 mg harde capsules
roze blauw oranje wit
U dient het volgende goed te begrijpen en te onthouden: • hoeveel capsules u elke doseerdag moet innemen.
Vraag uw arts of apotheker het op te schrijven (inclusief de kleur). • welke dagen uw doseerdagen zijn.
Bekijk de dosis opnieuw met uw arts telkens als u een nieuwe cyclus start, omdat deze kan verschillen van de vorige cyclus.
Volg bij het innemen van Temodal nauwgezet het advies van uw arts.
Het is belangrijk om bij twijfel uw arts of apotheker te raadplegen.
Vergissingen bij het innemen van dit geneesmiddel kunnen ernstige gevolgen hebben voor de gezondheid.
Wat u moet doen als u meer van Temodal heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk meer Temodal capsules inneemt dan u was voorgeschreven, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Temodal te gebruiken Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk in op dezelfde dag.
Als er een hele dag voorbij is, raadpleeg dan uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen tenzij uw arts dat aangeeft.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Temodal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van één van het volgende:
- een hevige allergische (overgevoeligheids) reactie (netelroos, fluitende ademhaling of andere
ademhalingsmoeilijkheden),
- ongecontroleerd bloeden,
- stuipen (convulsies),
- koorts,
- een ernstige hoofdpijn die niet weggaat.
176 De behandeling met Temodal kan een vermindering van bepaalde bloedcellen tot gevolg hebben.
Dit kan ertoe leiden dat u meer blauwe plekken of bloedingen, bloedarmoede (een tekort aan rode bloedcellen), koorts en een verminderde weerstand tegen infecties heeft.
De vermindering van bloedcel aantallen is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
In sommige gevallen kan deze aanhouden en leiden tot een ernstige vorm van anemie (aplastische anemie).
Uw arts zal uw bloed regelmatig controleren op wijzigingen en hij zal bepalen of een specifieke behandeling nodig is.
In sommige gevallen zal uw dosis Temodal verminderd of de behandeling stopgezet worden.
Bijwerkingen gemeld in klinische studies:
Bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties die als volgt worden gedefinieerd:
Zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers Vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers Soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers Zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers Zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Temodal in combinatietherapie met bestraling bij pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom Patiënten die Temodal in combinatie met bestraling ontvangen kunnen andere bijwerkingen krijgen dan patiënten die uitsluitend Temodal ontvangen.
De volgende bijwerkingen kunnen optreden en medische zorg kan nodig zijn.
Zeer vaak: gebrek aan eetlust, hoofdpijn, verstopping (moeilijke stoelgang), misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag), braken, huiduitslag, haarverlies, vermoeidheid.
Vaak: infecties van de mond, wondinfectie, vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie), verhoogde bloedsuikerspiegel, gewichtsverlies, gewijzigde geestelijke toestand of alertheid, angst/depressie, slaperigheid, moeilijk kunnen spreken, verstoord evenwicht, duizeligheid, verwarring, vergeetachtigheid, zich moeilijk kunnen concentreren, niet in slaap kunnen vallen of blijven, tintelend gevoel, blauwe plekken, beven, abnormaal of troebel zicht, dubbel zicht, gehoorstoornis, kortademigheid, hoest, bloedstolsels in de benen, vochtophoping, gezwollen benen, diarree, maag- of buikpijn, zuurbranden, last van de maag, moeilijk kunnen slikken, droge mond, huidirritatie of roodheid, droge huid, jeuk, spierzwakte, pijnlijke gewrichten, spierpijn, frequent urineren, de urine moeilijk op kunnen houden, allergische reactie, koorts, bestralingsschade, opgezwollen gezicht, pijn, abnormale smaak, abnormale leverfunctietesten.
Soms: griep-achtige symptomen, rode vlekken onder de huid, gezwollen gezicht of spierzwakte, laag kaliumgehalte in het bloed, gewichtstoename, humeurschommelingen, hallucinaties en geheugenstoornis, gedeeltelijke verlamming, verstoorde coördinatie, moeilijk kunnen slikken, verstoorde gewaarwordingen, gedeeltelijk gezichtsverlies, droge of pijnlijke ogen, doofheid, ontsteking van het middenoor, oorsuizen, oorpijn, hartkloppingen (wanneer u uw hartslag kan voelen), bloedstolsels in de longen, hoge bloeddruk, longontsteking, ontsteking van uw sinussen, bronchitis, een verkoudheid of griep, opgezwollen maag, moeilijkheden bij het onder controle houden van uw darmbewegingen, aambeien, schilferende huid, verhoogde gevoeligheid van de huid voor het zonlicht, verandering in huidskleur, toegenomen transpiratie, spierbeschadiging, rugpijn, moeilijk kunnen urineren, vaginale bloeding, seksuele impotentie, geen of hevige menstruatieperiodes, vaginale irritatie, pijn in de borst, opvliegingen, rillen, verkleuring van de tong, verandering van de reukzin, dorst, tandaandoening.
Temodal monotherapie bij terugkerende of verergerde glioom De volgende bijwerkingen kunnen optreden en medische zorg kan nodig zijn.
Zeer vaak: vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie of lymfopenie, trombocytopenie), gebrek aan eetlust, hoofdpijn, braken, misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag), verstopping (moeilijke stoelgang).
177 Vaak: gewichtsverlies, vermoeidheid, duizeligheid, tintelend gevoel, kortademigheid, diarree, buikpijn, last van de maag, huiduitslag, jeuk, haarverlies, koorts, zwakte, rillen, zich onwel voelen, pijn, smaakverandering.
Soms: verminderde bloedcel aantallen (pancytopenie, anemie, leukopenie).
Zelden: hoest, infecties waaronder longontsteking.
Zeer zelden: rode huid, urticaria (netelroos), huiduitslag, allergische reacties.
Andere bijwerkingen:
Zeer zeldzame gevallen van ernstige huiduitslag met zwelling van de huid, onder meer op de handpalmen en voetzolen, of pijnlijk rood worden van de huid en/of zweertjes op het lichaam of in de mond zijn waargenomen.
Licht uw arts onmiddelijk in als u hier last van hebt.
Zeer zeldzame gevallen van bijwerkingen op de longen zijn waargenomen bij Temodal gebruik.
Patiënten vertonen meestal kortademigheid en hoest.
Vertel uw arts indien u één van deze symptomen opmerkt.
Zeer zelden kunnen patiënten die Temodal of gelijksoortige geneesmiddelen nemen, een klein risico lopen op het ontwikkelen van secundaire kankers, waaronder leukemie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U TEMODAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
Gebruik Temodal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Verpakking met fles Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Verpakking met sachets Bewaren beneden 30°C.
Licht uw apotheker in als u een verandering aan het uiterlijk van de capsules constateert.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Temodal
- Het werkzame bestanddeel is temozolomide.
Elke capsule bevat 100 mg temozolomide.
- De andere bestanddelen zijn:
178
-
capsule inhoud: lactose anhydraat, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat, natriumzetmeelglycolaat, wijnsteenzuur, stearinezuur.
-
omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, rood ijzeroxide (E172).
-
drukinkt: schellak, propyleenglycol, gezuiverd water, ammoniumhydroxide, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Temodal er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Temodal 100 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig roze kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Verpakking met fles De harde capsules voor oraal gebruik worden afgeleverd in amberkleurige glazen flessen die 5 of 20 capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Verpakking met sachets De harde capsules voor oraal gebruik worden afgeleverd in doosjes met 5 of 20 harde capsule, die per stuk verpakt zijn in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Na Př íkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27
Norge Pb.
398
179 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: + 43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratalli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/40
180 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
181 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Temodal 140 mg harde capsules Temozolomide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Temodal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Temodal inneemt 3.
Hoe wordt Temodal ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Temodal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TEMODAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Temodal is een geneesmiddel tegen tumoren.
Temodal capsules worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met specifieke vormen van hersentumoren:
- pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom.
Temodal wordt eerst gebruikt in een combinatie
met bestraling (combinatiebehandelingsfase) en daarna afzonderlijk (monotherapiefase).
- maligne glioom, zoals multiform glioblastoom en anaplastisch astrocytoom.
Temodal wordt
voor deze tumoren gebruikt als ze terugkomen of verergeren na standaardbehandeling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TEMODAL INNEEMT
Gebruik Temodal niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor temozolomide of voor één van de andere bestanddelen
van Temodal.
- als u een allergische reactie heeft gehad op dacarbazine (een antikankermiddel, soms DTIC
genoemd).
Tekenen van allergische reactie omvatten een jeukerig gevoel, benauwdheid of een fluitende ademhaling, opgezollen gezicht, lippen, tong of keel.
- als sommige types van bloedcellen ernstig in aantal verminderd zijn (myelosuppressie), zoals
een lage bloedtelling van uw witte bloedcellen en bloedplaatjes.
Deze bloedcellen zijn belangrijk om infecties tegen te gaan en voor een goede bloedstolling.
Uw arts zal uw bloed controleren om er zeker van te zijn dat u genoeg van deze cellen hebt voordat u begint aan de behandeling.
Wees extra voorzichtig met Temodal
- u dient nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van een ernstige vorm van
pneumonie, Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) genaamd.
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is (multiform glioblastoom) kunt u 42 dagen Temodal ontvangen in combinatie met bestraling.
In dit geval kan uw arts u eveneens een geneesmiddel voorschrijven om deze vorm van pneumonie (PCP) te helpen voorkomen.
- als u voor de start van de behandeling lage bloedtellingen heeft van rode bloedcellen (anemie),
witte bloedcellen en bloedplaatjes), of bloedstollingsproblemen heeft, of dit tijdens de
182 behandeling ontwikkelt.
Uw arts kan beslissen de dosis te verminderen, uw behandeling te onderbreken, stoppen of wijzigen.
U kunt ook andere behandelingen nodig hebben.
In sommige gevallen kan het nodig zijn om de behandeling met Temodal te stoppen.
Uw bloed zal tijdens de behandeling frequent getest worden om de bijwerkingen van Temodal op uw bloedcellen te controleren.
- u kan een klein risico lopen op andere veranderingen in de bloedcellen, waaronder leukemie.
- als u last heeft van misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag) en/of braken, hetgeen zeer vaak
voorkomende bijwerkingen van Temodal zijn (zie rubriek 4 “ Mogelijke bijwerkingen”), kan uw arts u een geneesmiddel (een anti-emeticum) voorschrijven om het braken te helpen voorkomen.
Als u veel braakt voor of tijdens de behandeling, vraag dan uw arts wat het beste tijdstip is waarop u Temodal in kunt nemen totdat het braken onder controle is.
Als u braakt na het innemen van uw dosis, neem dan geen tweede dosis in op dezelfde dag.
- als u koorts of symptomen van een infectie ontwikkelt, neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
- open, vermaal of kauw de capsules niet.
Als een capsule beschadigd is, vermijd dan dat het
poeder in contact komt met uw huid, ogen of neus.
Vermijd inademing van het poeder.
Als u per ongeluk wat poeder in uw ogen of neus krijgt, spoel dan met water.
- als u ouder bent dan 70 jaar, kunt u ontvankelijker zijn voor infecties, blauwe plekken of
bloedingen.
- als u lever- of nierproblemen heeft, moet uw dosis Temodal mogelijk aangepast worden.
Vanwege een gebrek aan ervaring dient Temodal niet bij kinderen jonger dan 3 jaar gebruikt te worden.
Temodal kan definitieve onvruchtbaarheid veroorzaken.
Mannelijke patiënten dienen doeltreffende anticonceptiva te gebruiken en geen kind te verwekken tot 6 maanden na het stopzetten van de behandeling.
Het is aanbevolen vóór de behandeling advies in te winnen over bewaring van sperma.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Waarschuw uw arts wanneer u zwanger bent, wanneer u denkt zwanger te zijn of wanneer u van plan bent zwanger te worden.
U dient tijdens de zwangerschap niet met Temodal te worden behandeld tenzij nadrukkelijk aangegeven door uw arts.
Doeltreffende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen door zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten die Temodal gebruiken (zie ook “ Wees extra voorzichtig met Temodal” hierboven).
U moet stoppen met het geven van borstvoeding gedurende de periode dat u behandeld wordt met Temodal.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Temodal kunt u zich moe of slaperig voelen.
Rijd in dat geval niet en bedien geen werktuigen of machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Temodal Temodal harde capsules bevatten lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT TEMODAL INGENOMEN
Dosering en duur van de behandeling
183 Uw arts zal uw dosis Temodal bepalen.
Deze is gebaseerd op uw omvang (lengte en gewicht) en of u een terugkerende tumor heeft en al een chemotherapiebehandeling heeft gekregen in het verleden.
U kunt andere medicatie (anti-emetica) worden gegeven die u voor en/of na inname van Temodal moet innemen om misselijkheid en braken te vermijden of te controleren.
Patiënten met pas gediagnosticeerde multiform glioblastoom:
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is, zal de behandeling in twee fasen plaatsvinden:
- eerst behandeling in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase)
- gevolgd door behandeling met uitsluitend Temodal (monotherapiefase)
Gedurende de combinatiebehandelingsfase zal uw arts Temodal opstarten met een dosis van 75 mg/m2 (gebruikelijke dosering).
U zal deze dosis elke dag nemen gedurende 42 dagen (tot 49 dagen) in combinatie met bestralingstherapie.
De Temodal dosis kan uitgesteld of stopgezet worden afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens de combinatiebehandelingsfase.
Als de bestralingstherapie beëindigd is, zult u de behandeling gedurende 4 weken onderbreken.
Dit zal uw lichaam de kans geven om te herstellen.
Daarna begint u met de monotherapiefase.
Gedurende de monotherapiefase, zal de dosis en de wijze waarop u Temodal inneemt anders zijn.
Uw arts zal uw precieze dosis bepalen.
Er kunnen tot 6 behandelingsperioden (cycli) zijn.
Elke duurt 28 dagen.
U zal uw nieuwe dosis Temodal afzonderlijk nemen gedurende de eerste 5 dagen (“ doseerdagen”) van elke cyclus.
De eerste dosis zal 150 mg/m2 bedragen.
Daarna zult u 23 dagen zonder Temodal hebben.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus.
U ontvangt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
De dosis Temodal kan worden aangepast, uitgesteld of stopgezet afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens elke behandelingscyclus.
Patiënten met terugkerende of verergerde tumoren (maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom) die uitsluitend Temodal innemen:
Een behandelingscyclus met Temodal duurt 28 dagen.
U neemt Temodal één keer per dag afzonderlijk in gedurende de eerste 5 dagen.
Deze dagelijkse dosis is afhankelijk van of u wel of niet een chemotherapiebehandeling heeft gekregen in het verleden.
Indien u niet eerder met chemotherapie behandeld werd, zal u uw eerste dosis Temodal 200 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn.
Indien u eerder met chemotherapie behandeld werd, zal u uw eerste dosis Temodal 150 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn.
Daarna zult u 23 dagen zonder Temodal hebben.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus.
U ontvangt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
Voor elke behandelingscyclus zal uw bloed worden getest om te zien of de Temodal dosis aangepast moet worden.
Afhankelijk van de resultaten van uw bloedtest, kan uw arts uw dosis aanpassen voor de volgende cyclus.
Hoe neemt u Temodal in
Neem de voorgeschreven dosis Temodal eenmaal daags, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip, in.
Neem de capsules in op een lege maag; bijvoorbeeld tenminste één uur voordat u van plan bent te gaan ontbijten.
Slik de capsule(s) geheel door met een glas water.
Open of kauw de capsules niet.
184 Vermijd contact met uw huid, ogen of neus als een capusle beschadigd raakt.
Als er contact optreedt, was het aangedane gebied dan zorgvuldig.
Afhankelijk van de voorgeschreven dosis, kan het zijn dat u meer dan één capsule tegelijk moet nemen, eventueel van verschillende sterktes (hoeveelheid actief bestanddeel, in mg).
De kleur van het capsulekapje is verschillend voor elke sterkte (zie de tabel hieronder).
Sterkte
Kleur van het capsulekapje
Temodal Temodal 20
5 mg harde capsules mg harde capsules
groen geel
Temodal 100 mg harde capsules Temodal 140 mg harde capsules Temodal 180 mg harde capsules Temodal 250 mg harde capsules
roze blauw oranje wit
U dient het volgende goed te begrijpen en te onthouden: • hoeveel capsules u elke doseerdag moet innemen.
Vraag uw arts of apotheker het op te schrijven (inclusief de kleur). • welke dagen uw doseerdagen zijn.
Bekijk de dosis opnieuw met uw arts telkens als u een nieuwe cyclus start, omdat deze kan verschillen van de vorige cyclus.
Volg bij het innemen van Temodal nauwgezet het advies van uw arts.
Het is belangrijk om bij twijfel uw arts of apotheker te raadplegen.
Vergissingen bij het innemen van dit geneesmiddel kunnen ernstige gevolgen hebben voor de gezondheid.
Wat u moet doen als u meer van Temodal heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk meer Temodal capsules inneemt dan u was voorgeschreven, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Temodal te gebruiken Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk in op dezelfde dag.
Als er een hele dag voorbij is, raadpleeg dan uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen tenzij uw arts dat aangeeft.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Temodal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van één van het volgende:
- een hevige allergische (overgevoeligheids) reactie (netelroos, fluitende ademhaling of andere
ademhalingsmoeilijkheden),
- ongecontroleerd bloeden,
- stuipen (convulsies),
- koorts,
- een ernstige hoofdpijn die niet weggaat.
185 De behandeling met Temodal kan een vermindering van bepaalde bloedcellen tot gevolg hebben.
Dit kan ertoe leiden dat u meer blauwe plekken of bloedingen, bloedarmoede (een tekort aan rode bloedcellen), koorts en een verminderde weerstand tegen infecties heeft.
De vermindering van bloedcel aantallen is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
In sommige gevallen kan deze aanhouden en leiden tot een ernstige vorm van anemie (aplastische anemie).
Uw arts zal uw bloed regelmatig controleren op wijzigingen en hij zal bepalen of een specifieke behandeling nodig is.
In sommige gevallen zal uw dosis Temodal verminderd of de behandeling stopgezet worden.
Bijwerkingen gemeld in klinische studies:
Bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties die als volgt worden gedefinieerd:
Zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers Vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers Soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers Zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers Zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Temodal in combinatietherapie met bestraling bij pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom Patiënten die Temodal in combinatie met bestraling ontvangen kunnen andere bijwerkingen krijgen dan patiënten die uitsluitend Temodal ontvangen.
De volgende bijwerkingen kunnen optreden en medische zorg kan nodig zijn.
Zeer vaak: gebrek aan eetlust, hoofdpijn, verstopping (moeilijke stoelgang), misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag), braken, huiduitslag, haarverlies, vermoeidheid.
Vaak: infecties van de mond, wondinfectie, vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie), verhoogde bloedsuikerspiegel, gewichtsverlies, gewijzigde geestelijke toestand of alertheid, angst/depressie, slaperigheid, moeilijk kunnen spreken, verstoord evenwicht, duizeligheid, verwarring, vergeetachtigheid, zich moeilijk kunnen concentreren, niet in slaap kunnen vallen of blijven, tintelend gevoel, blauwe plekken, beven, abnormaal of troebel zicht, dubbel zicht, gehoorstoornis, kortademigheid, hoest, bloedstolsels in de benen, vochtophoping, gezwollen benen, diarree, maag- of buikpijn, zuurbranden, last van de maag, moeilijk kunnen slikken, droge mond, huidirritatie of roodheid, droge huid, jeuk, spierzwakte, pijnlijke gewrichten, spierpijn, frequent urineren, de urine moeilijk op kunnen houden, allergische reactie, koorts, bestralingsschade, opgezwollen gezicht, pijn, abnormale smaak, abnormale leverfunctietesten.
Soms: griep-achtige symptomen, rode vlekken onder de huid, gezwollen gezicht of spierzwakte, laag kaliumgehalte in het bloed, gewichtstoename, humeurschommelingen, hallucinaties en geheugenstoornis, gedeeltelijke verlamming, verstoorde coördinatie, moeilijk kunnen slikken, verstoorde gewaarwordingen, gedeeltelijk gezichtsverlies, droge of pijnlijke ogen, doofheid, ontsteking van het middenoor, oorsuizen, oorpijn, hartkloppingen (wanneer u uw hartslag kan voelen), bloedstolsels in de longen, hoge bloeddruk, longontsteking, ontsteking van uw sinussen, bronchitis, een verkoudheid of griep, opgezwollen maag, moeilijkheden bij het onder controle houden van uw darmbewegingen, aambeien, schilferende huid, verhoogde gevoeligheid van de huid voor het zonlicht, verandering in huidskleur, toegenomen transpiratie, spierbeschadiging, rugpijn, moeilijk kunnen urineren, vaginale bloeding, seksuele impotentie, geen of hevige menstruatieperiodes, vaginale irritatie, pijn in de borst, opvliegingen, rillen, verkleuring van de tong, verandering van de reukzin, dorst, tandaandoening.
Temodal monotherapie bij terugkerende of verergerde glioom De volgende bijwerkingen kunnen optreden en medische zorg kan nodig zijn.
Zeer vaak: vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie of lymfopenie, trombocytopenie), gebrek aan eetlust, hoofdpijn, braken, misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag), verstopping (moeilijke stoelgang).
186 Vaak: gewichtsverlies, vermoeidheid, duizeligheid, tintelend gevoel, kortademigheid, diarree, buikpijn, last van de maag, huiduitslag, jeuk, haarverlies, koorts, zwakte, rillen, zich onwel voelen, pijn, smaakverandering.
Soms: verminderde bloedcel aantallen (pancytopenie, anemie, leukopenie).
Zelden: hoest, infecties waaronder longontsteking.
Zeer zelden: rode huid, urticaria (netelroos), huiduitslag, allergische reacties.
Andere bijwerkingen:
Zeer zeldzame gevallen van ernstige huiduitslag met zwelling van de huid, onder meer op de handpalmen en voetzolen, of pijnlijk rood worden van de huid en/of zweertjes op het lichaam of in de mond zijn waargenomen.
Licht uw arts onmiddelijk in als u hier last van hebt.
Zeer zeldzame gevallen van bijwerkingen op de longen zijn waargenomen bij Temodal gebruik.
Patiënten vertonen meestal kortademigheid en hoest.
Vertel uw arts indien u één van deze symptomen opmerkt.
Zeer zelden kunnen patiënten die Temodal of gelijksoortige geneesmiddelen nemen, een klein risico lopen op het ontwikkelen van secundaire kankers, waaronder leukemie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U TEMODAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
Gebruik Temodal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Verpakking met fles Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Verpakking met sachets Bewaren beneden 30°C.
Licht uw apotheker in als u een verandering aan het uiterlijk van de capsules constateert.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Temodal
- Het werkzame bestanddeel is temozolomide.
Elke capsule bevat 140 mg temozolomide.
- De andere bestanddelen zijn:
187
- capsule inhoud: lactose-anhydraat, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat,
natriumzetmeelglycolaat, wijnsteenzuur, stearinezuur.
- omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, indigokarmijn
(E132).
- drukinkt: schellak, propyleenglycol, gezuiverd water, ammoniumhydroxide, kaliumhydroxide
en zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Temodal er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Temodal 140 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een blauw kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Verpakking met fles De harde capsules voor oraal gebruik worden afgeleverd in amberkleurige glazen flessen die 5 of 20 capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Verpakking met sachets De harde capsules voor oraal gebruik worden afgeleverd in doosjes met 5 of 20 harde capsule, die per stuk verpakt zijn in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Na Př íkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27
Norge Pb.
398
188 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: + 43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratalli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/40
189 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
190 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Temodal 180 mg harde capsules Temozolomide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Temodal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Temodal inneemt 3.
Hoe wordt Temodal ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Temodal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TEMODAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Temodal is een geneesmiddel tegen tumoren.
Temodal capsules worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met specifieke vormen van hersentumoren:
- pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom.
Temodal wordt eerst gebruikt in een combinatie
met bestraling (combinatiebehandelingsfase) en daarna afzonderlijk (monotherapiefase).
- maligne glioom, zoals multiform glioblastoom en anaplastisch astrocytoom.
Temodal wordt
voor deze tumoren gebruikt als ze terugkomen of verergeren na standaardbehandeling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TEMODAL INNEEMT
Gebruik Temodal niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor temozolomide of voor één van de andere bestanddelen
van Temodal.
- als u een allergische reactie heeft gehad op dacarbazine (een antikankermiddel, soms DTIC
genoemd).
Tekenen van allergische reactie omvatten een jeukerig gevoel, benauwdheid of een fluitende ademhaling, opgezollen gezicht, lippen, tong of keel.
- als sommige types van bloedcellen ernstig in aantal verminderd zijn (myelosuppressie), zoals
een lage bloedtelling van uw witte bloedcellen en bloedplaatjes.
Deze bloedcellen zijn belangrijk om infecties tegen te gaan en voor een goede bloedstolling.
Uw arts zal uw bloed controleren om er zeker van te zijn dat u genoeg van deze cellen hebt voordat u begint aan de behandeling.
Wees extra voorzichtig met Temodal
- u dient nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van een ernstige vorm van
pneumonie, Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) genaamd.
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is (multiform glioblastoom) kunt u 42 dagen Temodal ontvangen in combinatie met bestraling.
In dit geval kan uw arts u eveneens een geneesmiddel voorschrijven om deze vorm van pneumonie (PCP) te helpen voorkomen.
- als u voor de start van de behandeling lage bloedtellingen heeft van rode bloedcellen (anemie),
witte bloedcellen en bloedplaatjes), of bloedstollingsproblemen heeft, of dit tijdens de
191 behandeling ontwikkelt.
Uw arts kan beslissen de dosis te verminderen, uw behandeling te onderbreken, stoppen of wijzigen.
U kunt ook andere behandelingen nodig hebben.
In sommige gevallen kan het nodig zijn om de behandeling met Temodal te stoppen.
Uw bloed zal tijdens de behandeling frequent getest worden om de bijwerkingen van Temodal op uw bloedcellen te controleren.
- u kan een klein risico lopen op andere veranderingen in de bloedcellen, waaronder leukemie.
- als u last heeft van misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag) en/of braken, hetgeen zeer vaak
voorkomende bijwerkingen van Temodal zijn (zie rubriek 4 “ Mogelijke bijwerkingen”), kan uw arts u een geneesmiddel (een anti-emeticum) voorschrijven om het braken te helpen voorkomen.
Als u veel braakt voor of tijdens de behandeling, vraag dan uw arts wat het beste tijdstip is waarop u Temodal in kunt nemen totdat het braken onder controle is.
Als u braakt na het innemen van uw dosis, neem dan geen tweede dosis in op dezelfde dag.
- als u koorts of symptomen van een infectie ontwikkelt, neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
- open, vermaal of kauw de capsules niet.
Als een capsule beschadigd is, vermijd dan dat het
poeder in contact komt met uw huid, ogen of neus.
Vermijd inademing van het poeder.
Als u per ongeluk wat poeder in uw ogen of neus krijgt, spoel dan met water.
- als u ouder bent dan 70 jaar, kunt u ontvankelijker zijn voor infecties, blauwe plekken of
bloedingen.
- als u lever- of nierproblemen heeft, moet uw dosis Temodal mogelijk aangepast worden.
Vanwege een gebrek aan ervaring dient Temodal niet bij kinderen jonger dan 3 jaar gebruikt te worden.
Temodal kan definitieve onvruchtbaarheid veroorzaken.
Mannelijke patiënten dienen doeltreffende anticonceptiva te gebruiken en geen kind te verwekken tot 6 maanden na het stopzetten van de behandeling.
Het is aanbevolen vóór de behandeling advies in te winnen over bewaring van sperma.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Waarschuw uw arts wanneer u zwanger bent, wanneer u denkt zwanger te zijn of wanneer u van plan bent zwanger te worden.
U dient tijdens de zwangerschap niet met Temodal te worden behandeld tenzij nadrukkelijk aangegeven door uw arts.
Doeltreffende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen door zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten die Temodal gebruiken (zie ook “ Wees extra voorzichtig met Temodal” hierboven).
U moet stoppen met het geven van borstvoeding gedurende de periode dat u behandeld wordt met Temodal.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Temodal kunt u zich moe of slaperig voelen.
Rijd in dat geval niet en bedien geen werktuigen of machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Temodal Temodal harde capsules bevatten lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT TEMODAL INGENOMEN
Dosering en duur van de behandeling
192 Uw arts zal uw dosis Temodal bepalen.
Deze is gebaseerd op uw omvang (lengte en gewicht) en of u een terugkerende tumor heeft en al een chemotherapiebehandeling heeft gekregen in het verleden.
U kunt andere medicatie (anti-emetica) worden gegeven die u voor en/of na inname van Temodal moet innemen om misselijkheid en braken te vermijden of te controleren.
Patiënten met pas gediagnosticeerde multiform glioblastoom:
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is, zal de behandeling in twee fasen plaatsvinden:
- eerst behandeling in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase)
- gevolgd door behandeling met uitsluitend Temodal (monotherapiefase)
Gedurende de combinatiebehandelingsfase zal uw arts Temodal opstarten met een dosis van 75 mg/m2 (gebruikelijke dosering).
U zal deze dosis elke dag nemen gedurende 42 dagen (tot 49 dagen) in combinatie met bestralingstherapie.
De Temodal dosis kan uitgesteld of stopgezet worden afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens de combinatiebehandelingsfase.
Als de bestralingstherapie beëindigd is, zult u de behandeling gedurende 4 weken onderbreken.
Dit zal uw lichaam de kans geven om te herstellen.
Daarna begint u met de monotherapiefase.
Gedurende de monotherapiefase, zal de dosis en de wijze waarop u Temodal inneemt anders zijn.
Uw arts zal uw precieze dosis bepalen.
Er kunnen tot 6 behandelingsperioden (cycli) zijn.
Elke duurt 28 dagen.
U zal uw nieuwe dosis Temodal afzonderlijk nemen gedurende de eerste 5 dagen (“ doseerdagen”) van elke cyclus.
De eerste dosis zal 150 mg/m2 bedragen.
Daarna zult u 23 dagen zonder Temodal hebben.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus.
U ontvangt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
De dosis Temodal kan worden aangepast, uitgesteld of stopgezet afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens elke behandelingscyclus.
Patiënten met terugkerende of verergerde tumoren (maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom) die uitsluitend Temodal innemen:
Een behandelingscyclus met Temodal duurt 28 dagen.
U neemt Temodal één keer per dag afzonderlijk in gedurende de eerste 5 dagen.
Deze dagelijkse dosis is afhankelijk van of u wel of niet een chemotherapiebehandeling heeft gekregen in het verleden.
Indien u niet eerder met chemotherapie behandeld werd, zal u uw eerste dosis Temodal 200 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn.
Indien u eerder met chemotherapie behandeld werd, zal u uw eerste dosis Temodal 150 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn.
Daarna zult u 23 dagen zonder Temodal hebben.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus.
U ontvangt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
Voor elke behandelingscyclus zal uw bloed worden getest om te zien of de Temodal dosis aangepast moet worden.
Afhankelijk van de resultaten van uw bloedtest, kan uw arts uw dosis aanpassen voor de volgende cyclus.
Hoe neemt u Temodal in
Neem de voorgeschreven dosis Temodal eenmaal daags, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip, in.
Neem de capsules in op een lege maag; bijvoorbeeld tenminste één uur voordat u van plan bent te gaan ontbijten.
Slik de capsule(s) geheel door met een glas water.
Open of kauw de capsules niet.
193 Vermijd contact met uw huid, ogen of neus als een capusle beschadigd raakt.
Als er contact optreedt, was het aangedane gebied dan zorgvuldig.
Afhankelijk van de voorgeschreven dosis, kan het zijn dat u meer dan één capsule tegelijk moet nemen, eventueel van verschillende sterktes (hoeveelheid actief bestanddeel, in mg).
De kleur van het capsulekapje is verschillend voor elke sterkte (zie de tabel hieronder).
Sterkte
Kleur van het capsulekapje
Temodal Temodal 20
5 mg harde capsules mg harde capsules
groen geel
Temodal 100 mg harde capsules Temodal 140 mg harde capsules Temodal 180 mg harde capsules Temodal 250 mg harde capsules
roze blauw oranje wit
U dient het volgende goed te begrijpen en te onthouden: • hoeveel capsules u elke doseerdag moet innemen.
Vraag uw arts of apotheker het op te schrijven (inclusief de kleur). • welke dagen uw doseerdagen zijn.
Bekijk de dosis opnieuw met uw arts telkens als u een nieuwe cyclus start, omdat deze kan verschillen van de vorige cyclus.
Volg bij het innemen van Temodal nauwgezet het advies van uw arts.
Het is belangrijk om bij twijfel uw arts of apotheker te raadplegen.
Vergissingen bij het innemen van dit geneesmiddel kunnen ernstige gevolgen hebben voor de gezondheid.
Wat u moet doen als u meer van Temodal heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk meer Temodal capsules inneemt dan u was voorgeschreven, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Temodal te gebruiken Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk in op dezelfde dag.
Als er een hele dag voorbij is, raadpleeg dan uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen tenzij uw arts dat aangeeft.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Temodal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van één van het volgende:
- een hevige allergische (overgevoeligheids) reactie (netelroos, fluitende ademhaling of andere
ademhalingsmoeilijkheden),
- ongecontroleerd bloeden,
- stuipen (convulsies),
- koorts,
- een ernstige hoofdpijn die niet weggaat.
194 De behandeling met Temodal kan een vermindering van bepaalde bloedcellen tot gevolg hebben.
Dit kan ertoe leiden dat u meer blauwe plekken of bloedingen, bloedarmoede (een tekort aan rode bloedcellen), koorts en een verminderde weerstand tegen infecties heeft.
De vermindering van bloedcel aantallen is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
In sommige gevallen kan deze aanhouden en leiden tot een ernstige vorm van anemie (aplastische anemie).
Uw arts zal uw bloed regelmatig controleren op wijzigingen en hij zal bepalen of een specifieke behandeling nodig is.
In sommige gevallen zal uw dosis Temodal verminderd of de behandeling stopgezet worden.
Bijwerkingen gemeld in klinische studies:
Bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties die als volgt worden gedefinieerd:
Zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers Vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers Soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers Zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers Zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Temodal in combinatietherapie met bestraling bij pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom Patiënten die Temodal in combinatie met bestraling ontvangen kunnen andere bijwerkingen krijgen dan patiënten die uitsluitend Temodal ontvangen.
De volgende bijwerkingen kunnen optreden en medische zorg kan nodig zijn.
Zeer vaak: gebrek aan eetlust, hoofdpijn, verstopping (moeilijke stoelgang), misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag), braken, huiduitslag, haarverlies, vermoeidheid.
Vaak: infecties van de mond, wondinfectie, vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie), verhoogde bloedsuikerspiegel, gewichtsverlies, gewijzigde geestelijke toestand of alertheid, angst/depressie, slaperigheid, moeilijk kunnen spreken, verstoord evenwicht, duizeligheid, verwarring, vergeetachtigheid, zich moeilijk kunnen concentreren, niet in slaap kunnen vallen of blijven, tintelend gevoel, blauwe plekken, beven, abnormaal of troebel zicht, dubbel zicht, gehoorstoornis, kortademigheid, hoest, bloedstolsels in de benen, vochtophoping, gezwollen benen, diarree, maag- of buikpijn, zuurbranden, last van de maag, moeilijk kunnen slikken, droge mond, huidirritatie of roodheid, droge huid, jeuk, spierzwakte, pijnlijke gewrichten, spierpijn, frequent urineren, de urine moeilijk op kunnen houden, allergische reactie, koorts, bestralingsschade, opgezwollen gezicht, pijn, abnormale smaak, abnormale leverfunctietesten.
Soms: griep-achtige symptomen, rode vlekken onder de huid, gezwollen gezicht of spierzwakte, laag kaliumgehalte in het bloed, gewichtstoename, humeurschommelingen, hallucinaties en geheugenstoornis, gedeeltelijke verlamming, verstoorde coördinatie, moeilijk kunnen slikken, verstoorde gewaarwordingen, gedeeltelijk gezichtsverlies, droge of pijnlijke ogen, doofheid, ontsteking van het middenoor, oorsuizen, oorpijn, hartkloppingen (wanneer u uw hartslag kan voelen), bloedstolsels in de longen, hoge bloeddruk, longontsteking, ontsteking van uw sinussen, bronchitis, een verkoudheid of griep, opgezwollen maag, moeilijkheden bij het onder controle houden van uw darmbewegingen, aambeien, schilferende huid, verhoogde gevoeligheid van de huid voor het zonlicht, verandering in huidskleur, toegenomen transpiratie, spierbeschadiging, rugpijn, moeilijk kunnen urineren, vaginale bloeding, seksuele impotentie, geen of hevige menstruatieperiodes, vaginale irritatie, pijn in de borst, opvliegingen, rillen, verkleuring van de tong, verandering van de reukzin, dorst, tandaandoening.
Temodal monotherapie bij terugkerende of verergerde glioom De volgende bijwerkingen kunnen optreden en medische zorg kan nodig zijn.
Zeer vaak: vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie of lymfopenie, trombocytopenie), gebrek aan eetlust, hoofdpijn, braken, misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag), verstopping (moeilijke stoelgang).
195 Vaak: gewichtsverlies, vermoeidheid, duizeligheid, tintelend gevoel, kortademigheid, diarree, buikpijn, last van de maag, huiduitslag, jeuk, haarverlies, koorts, zwakte, rillen, zich onwel voelen, pijn, smaakverandering.
Soms: verminderde bloedcel aantallen (pancytopenie, anemie, leukopenie).
Zelden: hoest, infecties waaronder longontsteking.
Zeer zelden: rode huid, urticaria (netelroos), huiduitslag, allergische reacties.
Andere bijwerkingen:
Zeer zeldzame gevallen van ernstige huiduitslag met zwelling van de huid, onder meer op de handpalmen en voetzolen, of pijnlijk rood worden van de huid en/of zweertjes op het lichaam of in de mond zijn waargenomen.
Licht uw arts onmiddelijk in als u hier last van hebt.
Zeer zeldzame gevallen van bijwerkingen op de longen zijn waargenomen bij Temodal gebruik.
Patiënten vertonen meestal kortademigheid en hoest.
Vertel uw arts indien u één van deze symptomen opmerkt.
Zeer zelden kunnen patiënten die Temodal of gelijksoortige geneesmiddelen nemen, een klein risico lopen op het ontwikkelen van secundaire kankers, waaronder leukemie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U TEMODAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
Gebruik Temodal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Verpakking met fles Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Verpakking met sachets Bewaren beneden 30°C.
Licht uw apotheker in als u een verandering aan het uiterlijk van de capsules constateert.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Temodal
- Het werkzame bestanddeel is temozolomide.
Elke capsule bevat 180 mg temozolomide.
- De andere bestanddelen zijn:
196
-
capsule inhoud: lactose-anhydraat, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat, natriumzetmeelglycolaat, wijnsteenzuur, stearinezuur.
-
omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E172) en rood ijzeroxide (E172).
-
drukinkt: schellak, propyleenglycol, gezuiverd water, ammoniumhydroxide, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Temodal er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Temodal 180 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig oranje kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Verpakking met fles De harde capsules voor oraal gebruik worden afgeleverd in amberkleurige glazen flessen die 5 of 20 capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Verpakking met sachets De harde capsules voor oraal gebruik worden afgeleverd in doosjes met 5 of 20 harde capsule, die per stuk verpakt zijn in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Na Př íkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27
Norge Pb.
398
197 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: + 43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratalli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/40
198 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
199 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Temodal 250 mg harde capsules Temozolomide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Temodal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Temodal inneemt 3.
Hoe wordt Temodal ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Temodal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TEMODAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Temodal is een geneesmiddel tegen tumoren.
Temodal capsules worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met specifieke vormen van hersentumoren:
- pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom.
Temodal wordt eerst gebruikt in een combinatie
met bestraling (combinatiebehandelingsfase) en daarna afzonderlijk (monotherapiefase).
- maligne glioom, zoals multiform glioblastoom en anaplastisch astrocytoom.
Temodal wordt
voor deze tumoren gebruikt als ze terugkomen of verergeren na standaardbehandeling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TEMODAL INNEEMT
Gebruik Temodal niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor temozolomide of voor één van de andere bestanddelen
van Temodal.
- als u een allergische reactie heeft gehad op dacarbazine (een antikankermiddel, soms DTIC
genoemd).
Tekenen van allergische reactie omvatten een jeukerig gevoel, benauwdheid of een fluitende ademhaling, opgezollen gezicht, lippen, tong of keel.
- als sommige types van bloedcellen ernstig in aantal verminderd zijn (myelosuppressie), zoals
een lage bloedtelling van uw witte bloedcellen en bloedplaatjes.
Deze bloedcellen zijn belangrijk om infecties tegen te gaan en voor een goede bloedstolling.
Uw arts zal uw bloed controleren om er zeker van te zijn dat u genoeg van deze cellen hebt voordat u begint aan de behandeling.
Wees extra voorzichtig met Temodal
- u dient nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van een ernstige vorm van
pneumonie, Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) genaamd.
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is (multiform glioblastoom) kunt u 42 dagen Temodal ontvangen in combinatie met bestraling.
In dit geval kan uw arts u eveneens een geneesmiddel voorschrijven om deze vorm van pneumonie (PCP) te helpen voorkomen.
- als u voor de start van de behandeling lage bloedtellingen heeft van rode bloedcellen (anemie),
witte bloedcellen en bloedplaatjes), of bloedstollingsproblemen heeft, of dit tijdens de
200 behandeling ontwikkelt.
Uw arts kan beslissen de dosis te verminderen, uw behandeling te onderbreken, stoppen of wijzigen.
U kunt ook andere behandelingen nodig hebben.
In sommige gevallen kan het nodig zijn om de behandeling met Temodal te stoppen.
Uw bloed zal tijdens de behandeling frequent getest worden om de bijwerkingen van Temodal op uw bloedcellen te controleren.
- u kan een klein risico lopen op andere veranderingen in de bloedcellen, waaronder leukemie.
- als u last heeft van misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag) en/of braken, hetgeen zeer vaak
voorkomende bijwerkingen van Temodal zijn (zie rubriek 4 “ Mogelijke bijwerkingen”), kan uw arts u een geneesmiddel (een anti-emeticum) voorschrijven om het braken te helpen voorkomen.
Als u veel braakt voor of tijdens de behandeling, vraag dan uw arts wat het beste tijdstip is waarop u Temodal in kunt nemen totdat het braken onder controle is.
Als u braakt na het innemen van uw dosis, neem dan geen tweede dosis in op dezelfde dag.
- als u koorts of symptomen van een infectie ontwikkelt, neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
- open, vermaal of kauw de capsules niet.
Als een capsule beschadigd is, vermijd dan dat het
poeder in contact komt met uw huid, ogen of neus.
Vermijd inademing van het poeder.
Als u per ongeluk wat poeder in uw ogen of neus krijgt, spoel dan met water.
- als u ouder bent dan 70 jaar, kunt u ontvankelijker zijn voor infecties, blauwe plekken of
bloedingen.
- als u lever- of nierproblemen heeft, moet uw dosis Temodal mogelijk aangepast worden.
Vanwege een gebrek aan ervaring dient Temodal niet bij kinderen jonger dan 3 jaar gebruikt te worden.
Temodal kan definitieve onvruchtbaarheid veroorzaken.
Mannelijke patiënten dienen doeltreffende anticonceptiva te gebruiken en geen kind te verwekken tot 6 maanden na het stopzetten van de behandeling.
Het is aanbevolen vóór de behandeling advies in te winnen over bewaring van sperma.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Waarschuw uw arts wanneer u zwanger bent, wanneer u denkt zwanger te zijn of wanneer u van plan bent zwanger te worden.
U dient tijdens de zwangerschap niet met Temodal te worden behandeld tenzij nadrukkelijk aangegeven door uw arts.
Doeltreffende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen door zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten die Temodal gebruiken (zie ook “ Wees extra voorzichtig met Temodal” hierboven).
U moet stoppen met het geven van borstvoeding gedurende de periode dat u behandeld wordt met Temodal.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Temodal kunt u zich moe of slaperig voelen.
Rijd in dat geval niet en bedien geen werktuigen of machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Temodal Temodal harde capsules bevatten lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT TEMODAL INGENOMEN
Dosering en duur van de behandeling
201 Uw arts zal uw dosis Temodal bepalen.
Deze is gebaseerd op uw omvang (lengte en gewicht) en of u een terugkerende tumor heeft en al een chemotherapiebehandeling heeft gekregen in het verleden.
U kunt andere medicatie (anti-emetica) worden gegeven die u voor en/of na inname van Temodal moet innemen om misselijkheid en braken te vermijden of te controleren.
Patiënten met pas gediagnosticeerde multiform glioblastoom:
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is, zal de behandeling in twee fasen plaatsvinden:
- eerst behandeling in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase)
- gevolgd door behandeling met uitsluitend Temodal (monotherapiefase)
Gedurende de combinatiebehandelingsfase zal uw arts Temodal opstarten met een dosis van 75 mg/m2 (gebruikelijke dosering).
U zal deze dosis elke dag nemen gedurende 42 dagen (tot 49 dagen) in combinatie met bestralingstherapie.
De Temodal dosis kan uitgesteld of stopgezet worden afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens de combinatiebehandelingsfase.
Als de bestralingstherapie beëindigd is, zult u de behandeling gedurende 4 weken onderbreken.
Dit zal uw lichaam de kans geven om te herstellen.
Daarna begint u met de monotherapiefase.
Gedurende de monotherapiefase, zal de dosis en de wijze waarop u Temodal inneemt anders zijn.
Uw arts zal uw precieze dosis bepalen.
Er kunnen tot 6 behandelingsperioden (cycli) zijn.
Elke duurt 28 dagen.
U zal uw nieuwe dosis Temodal afzonderlijk nemen gedurende de eerste 5 dagen (“ doseerdagen”) van elke cyclus.
De eerste dosis zal 150 mg/m2 bedragen.
Daarna zult u 23 dagen zonder Temodal hebben.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus.
U ontvangt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
De dosis Temodal kan worden aangepast, uitgesteld of stopgezet afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens elke behandelingscyclus.
Patiënten met terugkerende of verergerde tumoren (maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom) die uitsluitend Temodal innemen:
Een behandelingscyclus met Temodal duurt 28 dagen.
U neemt Temodal één keer per dag afzonderlijk in gedurende de eerste 5 dagen.
Deze dagelijkse dosis is afhankelijk van of u wel of niet een chemotherapiebehandeling heeft gekregen in het verleden.
Indien u niet eerder met chemotherapie behandeld werd, zal u uw eerste dosis Temodal 200 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn.
Indien u eerder met chemotherapie behandeld werd, zal u uw eerste dosis Temodal 150 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste 5 dagen zijn.
Daarna zult u 23 dagen zonder Temodal hebben.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus.
U ontvangt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
Voor elke behandelingscyclus zal uw bloed worden getest om te zien of de Temodal dosis aangepast moet worden.
Afhankelijk van de resultaten van uw bloedtest, kan uw arts uw dosis aanpassen voor de volgende cyclus.
Hoe neemt u Temodal in
Neem de voorgeschreven dosis Temodal eenmaal daags, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip, in.
Neem de capsules in op een lege maag; bijvoorbeeld tenminste één uur voordat u van plan bent te gaan ontbijten.
Slik de capsule(s) geheel door met een glas water.
Open of kauw de capsules niet.
202 Vermijd contact met uw huid, ogen of neus als een capusle beschadigd raakt.
Als er contact optreedt, was het aangedane gebied dan zorgvuldig.
Afhankelijk van de voorgeschreven dosis, kan het zijn dat u meer dan één capsule tegelijk moet nemen, eventueel van verschillende sterktes (hoeveelheid actief bestanddeel, in mg).
De kleur van het capsulekapje is verschillend voor elke sterkte (zie de tabel hieronder).
Sterkte
Kleur van het capsulekapje
Temodal Temodal 20
5 mg harde capsules mg harde capsules
groen geel
Temodal 100 mg harde capsules Temodal 140 mg harde capsules Temodal 180 mg harde capsules Temodal 250 mg harde capsules
roze blauw oranje wit
U dient het volgende goed te begrijpen en te onthouden: • hoeveel capsules u elke doseerdag moet innemen.
Vraag uw arts of apotheker het op te schrijven (inclusief de kleur). • welke dagen uw doseerdagen zijn.
Bekijk de dosis opnieuw met uw arts telkens als u een nieuwe cyclus start, omdat deze kan verschillen van de vorige cyclus.
Volg bij het innemen van Temodal nauwgezet het advies van uw arts.
Het is belangrijk om bij twijfel uw arts of apotheker te raadplegen.
Vergissingen bij het innemen van dit geneesmiddel kunnen ernstige gevolgen hebben voor de gezondheid.
Wat u moet doen als u meer van Temodal heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk meer Temodal capsules inneemt dan u was voorgeschreven, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Temodal te gebruiken Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk in op dezelfde dag.
Als er een hele dag voorbij is, raadpleeg dan uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen tenzij uw arts dat aangeeft.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Temodal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van één van het volgende:
- een hevige allergische (overgevoeligheids) reactie (netelroos, fluitende ademhaling of andere
ademhalingsmoeilijkheden),
- ongecontroleerd bloeden,
- stuipen (convulsies),
- koorts,
- een ernstige hoofdpijn die niet weggaat.
203 De behandeling met Temodal kan een vermindering van bepaalde bloedcellen tot gevolg hebben.
Dit kan ertoe leiden dat u meer blauwe plekken of bloedingen, bloedarmoede (een tekort aan rode bloedcellen), koorts en een verminderde weerstand tegen infecties heeft.
De vermindering van bloedcel aantallen is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
In sommige gevallen kan deze aanhouden en leiden tot een ernstige vorm van anemie (aplastische anemie).
Uw arts zal uw bloed regelmatig controleren op wijzigingen en hij zal bepalen of een specifieke behandeling nodig is.
In sommige gevallen zal uw dosis Temodal verminderd of de behandeling stopgezet worden.
Bijwerkingen gemeld in klinische studies:
Bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties die als volgt worden gedefinieerd:
Zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers Vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers Soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers Zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers Zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Temodal in combinatietherapie met bestraling bij pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom Patiënten die Temodal in combinatie met bestraling ontvangen kunnen andere bijwerkingen krijgen dan patiënten die uitsluitend Temodal ontvangen.
De volgende bijwerkingen kunnen optreden en medische zorg kan nodig zijn.
Zeer vaak: gebrek aan eetlust, hoofdpijn, verstopping (moeilijke stoelgang), misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag), braken, huiduitslag, haarverlies, vermoeidheid.
Vaak: infecties van de mond, wondinfectie, vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie), verhoogde bloedsuikerspiegel, gewichtsverlies, gewijzigde geestelijke toestand of alertheid, angst/depressie, slaperigheid, moeilijk kunnen spreken, verstoord evenwicht, duizeligheid, verwarring, vergeetachtigheid, zich moeilijk kunnen concentreren, niet in slaap kunnen vallen of blijven, tintelend gevoel, blauwe plekken, beven, abnormaal of troebel zicht, dubbel zicht, gehoorstoornis, kortademigheid, hoest, bloedstolsels in de benen, vochtophoping, gezwollen benen, diarree, maag- of buikpijn, zuurbranden, last van de maag, moeilijk kunnen slikken, droge mond, huidirritatie of roodheid, droge huid, jeuk, spierzwakte, pijnlijke gewrichten, spierpijn, frequent urineren, de urine moeilijk op kunnen houden, allergische reactie, koorts, bestralingsschade, opgezwollen gezicht, pijn, abnormale smaak, abnormale leverfunctietesten.
Soms: griep-achtige symptomen, rode vlekken onder de huid, gezwollen gezicht of spierzwakte, laag kaliumgehalte in het bloed, gewichtstoename, humeurschommelingen, hallucinaties en geheugenstoornis, gedeeltelijke verlamming, verstoorde coördinatie, moeilijk kunnen slikken, verstoorde gewaarwordingen, gedeeltelijk gezichtsverlies, droge of pijnlijke ogen, doofheid, ontsteking van het middenoor, oorsuizen, oorpijn, hartkloppingen (wanneer u uw hartslag kan voelen), bloedstolsels in de longen, hoge bloeddruk, longontsteking, ontsteking van uw sinussen, bronchitis, een verkoudheid of griep, opgezwollen maag, moeilijkheden bij het onder controle houden van uw darmbewegingen, aambeien, schilferende huid, verhoogde gevoeligheid van de huid voor het zonlicht, verandering in huidskleur, toegenomen transpiratie, spierbeschadiging, rugpijn, moeilijk kunnen urineren, vaginale bloeding, seksuele impotentie, geen of hevige menstruatieperiodes, vaginale irritatie, pijn in de borst, opvliegingen, rillen, verkleuring van de tong, verandering van de reukzin, dorst, tandaandoening.
Temodal monotherapie bij terugkerende of verergerde glioom De volgende bijwerkingen kunnen optreden en medische zorg kan nodig zijn.
Zeer vaak: vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie of lymfopenie, trombocytopenie), gebrek aan eetlust, hoofdpijn, braken, misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag), verstopping (moeilijke stoelgang).
204 Vaak: gewichtsverlies, vermoeidheid, duizeligheid, tintelend gevoel, kortademigheid, diarree, buikpijn, last van de maag, huiduitslag, jeuk, haarverlies, koorts, zwakte, rillen, zich onwel voelen, pijn, smaakverandering.
Soms: verminderde bloedcel aantallen (pancytopenie, anemie, leukopenie).
Zelden: hoest, infecties waaronder longontsteking.
Zeer zelden: rode huid, urticaria (netelroos), huiduitslag, allergische reacties.
Andere bijwerkingen:
Zeer zeldzame gevallen van ernstige huiduitslag met zwelling van de huid, onder meer op de handpalmen en voetzolen, of pijnlijk rood worden van de huid en/of zweertjes op het lichaam of in de mond zijn waargenomen.
Licht uw arts onmiddelijk in als u hier last van hebt.
Zeer zeldzame gevallen van bijwerkingen op de longen zijn waargenomen bij Temodal gebruik.
Patiënten vertonen meestal kortademigheid en hoest.
Vertel uw arts indien u één van deze symptomen opmerkt.
Zeer zelden kunnen patiënten die Temodal of gelijksoortige geneesmiddelen nemen, een klein risico lopen op het ontwikkelen van secundaire kankers, waaronder leukemie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U TEMODAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden, bij voorkeur in een gesloten kast.
Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.
Gebruik Temodal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Verpakking met fles Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Verpakking met sachets Bewaren beneden 30°C.
Licht uw apotheker in als u een verandering aan het uiterlijk van de capsules constateert.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Temodal
- Het werkzame bestanddeel is temozolomide.
Elke capsule bevat 250 mg temozolomide.
- De andere bestanddelen zijn:
205
-
capsule inhoud:lactose anhydraat, colloïdaal siliciumdioxide anhydraat, natriumzetmeelglycolaat, wijnsteenzuur, stearinezuur.
- -
omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), natriumlaurylsulfaat. drukinkt: schellak, propyleenglycol, gezuiverd water, ammoniumhydroxide, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Temodal er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Temodal 250 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige witte romp, een ondoorzichtig wit kapje, en zijn bedrukt met zwarte inkt.
Verpakking met fles De harde capsules voor oraal gebruik worden afgeleverd in amberkleurige glazen flessen die 5 of 20 capsules bevatten.
De verpakking bevat één fles.
Verpakking met sachets De harde capsules voor oraal gebruik worden afgeleverd in doosjes met 5 of 20 harde capsule, die per stuk verpakt zijn in sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Na Př íkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker
206 Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: + 43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratalli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/40 LT-08124 Vilnius
207 Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
208 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie Temozolomide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Temodal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Temodal gebruikt 3.
Hoe wordt Temodal gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Temodal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TEMODAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Temodal is een geneesmiddel tegen tumoren.
Temodal wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met specifieke vormen van hersentumoren:
- pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom.
Temodal wordt eerst gebruikt in een combinatie
met bestraling (combinatiebehandelingsfase) en daarna afzonderlijk (monotherapiefase).
- maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom.
Temodal wordt
voor deze tumoren gebruikt als ze terugkomen of verergeren na standaard behandeling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TEMODAL GEBRUIKT
Gebruik Temodal niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor temozolomide of voor één van de andere bestanddelen
van Temodal.
- als u een allergische reactie heeft gehad op dacarbazine (een antikankermiddel, soms DTIC
genoemd).
Tekenen van allergische reactie omvatten een jeukerig gevoel, benauwdheid of een fluitende ademhaling, opgezollen gezicht, lippen, tong of keel.
- als sommige types van bloedcellen ernstig in aantal verminderd zijn (myelosuppressie), zoals
een lage bloedtelling van uw witte bloedcellen en bloedplaatjes.
Deze bloedcellen zijn belangrijk om infecties tegen te gaan en voor een goede bloedstolling.
Uw arts zal uw bloed controleren om er zeker van te zijn dat u genoeg van deze cellen hebt voordat u begint aan de behandeling.
Wees extra voorzichtig met Temodal
- u dient nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van een ernstige vorm van
longinfectie Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) genaamd.
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is (multiform glioblastoom) kunt u 42 dagen Temodal ontvangen in combinatie met bestraling.
In dit geval kan uw arts u eveneens een geneesmiddel voorschrijven om deze vorm van pneumonie (PCP) te helpen voorkomen.
- als u voor de start van de behandeling lage bloedtellingen heeft van rode bloedcellen (anemie),
witte bloedcellen en bloedplaatjes, of bloedstollingsproblemen heeft of dit tijdens de behandeling ontwikkelt.
Uw arts kan beslissen de dosis te verminderen, uw behandeling te onderbreken, stoppen of wijzigen.
U kunt ook andere behandelingen nodig hebben.
In sommige gevallen kan het nodig zijn om de behandeling met Temodal te stoppen.
Uw bloed zal
209 tijdens de behandeling frequent getest worden om de bijwerkingen van Temodal op uw bloedcellen te controleren.
- u kan een klein risico lopen op andere veranderingen in de bloedcellen, waaronder leukemie.
- als u last heeft van misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag) en/of braken, hetgeen zeer vaak
voorkomende bijwerkingen van Temodal zijn (zie rubriek 4 “ Mogelijke bijwerkingen”), kan uw arts u een geneesmiddel (een anti-emeticum) voorschrijven om het braken te helpen voorkomen.
- als u koorts of symptomen van een infectie ontwikkelt, neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts.
- als u ouder bent dan 70 jaar, kunt u ontvankelijker zijn voor infecties, blauwe plekken of
bloedingen.
- als u lever- of nierproblemen heeft, moet uw dosis Temodal mogelijk aangepast worden.
Vanwege een gebrek aan ervaring dient Temodal niet bij kinderen jonger dan 3 jaar gebruikt te worden.
Temodal kan definitieve onvruchtbaarheid veroorzaken.
Mannelijke patiënten dienen doeltreffende anticonceptiva te gebruiken en geen kind te verwekken tot 6 maanden na het stopzetten van de behandeling.
Het is aanbevolen vóór de behandeling advies in te winnen over bewaring van sperma.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Waarschuw uw arts wanneer u zwanger bent, wanneer u denkt zwanger te zijn of wanneer u van plan bent zwanger te worden.
U dient tijdens de zwangerschap niet met Temodal te worden behandeld tenzij nadrukkelijk aangegeven door uw arts.
Doeltreffende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen door zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten die Temodal gebruiken (zie ook “ Wees extra voorzichtig met Temodal” hierboven).
U moet stoppen met het geven van borstvoeding gedurende de periode dat u behandeld wordt met Temodal.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door Temodal kunt u zich moe of slaperig voelen.
Rijd in dat geval niet en bedien geen werktuigen of machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Temodal Dit geneesmiddel bevat 2,4 mmol natrium per injectieflacon.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT TEMODAL GEBRUIKT
Uw arts zal uw dosis Temodal bepalen.
Deze is gebaseerd op uw omvang (lengte en gewicht) en of u een terugkerende tumor heeft en al een chemotherapiebehandeling heeft gekregen in het verleden.
U kunt andere medicatie (anti-emetica) worden gegeven die u voor en/of na ontvangst van Temodal moet innemen om misselijkheid en braken te vermijden of te controleren.
Patiënten met pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom:
Als u een patiënt bent die pas gediagnosticeerd is, zal de behandeling in twee fasen plaatsvinden:
- eerst behandeling in combinatie met bestraling (combinatiebehandelingsfase)
- gevolgd door behandeling met uitsluitend Temodal (monotherapiefase)
-
Gedurende de combinatiebehandelingsfase, zal uw arts zal Temodal opstarten met een dosis van 75 mg/m2 (gebruikelijke dosering).
U zult deze dosis elke dag ontvangen gedurende 42 dagen (tot 49 dagen) in combinatie met bestraling.
De Temodal dosis kan uitgesteld of
210
stopgezet worden afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens de combinatiebehandelingsfase.
Als de bestraling beëindigd is, zult u de behandeling gedurende 4 weken onderbreken.
Dit zal uw lichaam de kans geven om te herstellen.
Daarna begint u met de monotherapiefase.
-
Gedurende monotherapiefase, zal de dosis en de wijze waarop u Temodal in deze fase ontvangt, zal verschillend zijn.
Uw arts zal uw precieze dosis bepalen.
Er kunnen tot 6 behandelingsperioden (cycli) zijn.
Elke duurt 28 dagen.
U zal een nieuwe dosis van uitsluitend Temodal ontvangen eenmaal per dag gedurende de eerste vijf dagen van elke cyclus.
De eerste dosis zal 150 mg/m2 bedragen.
Daarna zult u 23 dagen zonder Temodal hebben.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus.
U ontvangt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende vijf dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
De dosis Temodal kan worden aangepast, uitgesteld of stopgezet afhankelijk van uw bloedtellingen en de manier waarop u het geneesmiddel verdraagt tijdens elke behandelingscyclus.
Patiënten met terugkerende of verergerde tumoren (maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom) die uitsluitend Temodal ontvangen:
Een behandelingscyclus met Temodal duurt 28 dagen.
U ontvangt uitsluitend Temodal één keer per dag gedurende de eerste vijf dagen.
Deze dagelijkse dosis is afhankelijk van of u wel of niet een chemotherapiebehandeling heeft gekregen in het verleden.
Indien u niet eerder met chemotherapie behandeld werd, zal uw eerste dosis Temodal 200 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste vijf dagen zijn.
Indien u eerder met chemotherapie behandeld werd, zal uw eerste dosis Temodal 150 mg/m2 eenmaal per dag gedurende de eerste vijf dagen zijn.
Daarna zult u 23 dagen zonder Temodal hebben.
Hierdoor komt u tot een behandelingscyclus van 28 dagen.
Na Dag 28 begint de volgende cyclus.
U ontvangt Temodal opnieuw eenmaal per dag gedurende vijf dagen, gevolgd door 23 dagen zonder Temodal.
Voor elke behandelingscyclus zal uw bloed worden getest om te zien of de Temodal dosis aangepast moet worden.
Afhankelijk van de resultaten van uw bloedtest, kan uw arts uw dosis aanpassen voor de volgende cyclus.
Hoe wordt Temodal toegediend Temodal zal aan u worden toegediend door uw arts via een druppelinfuus in een ader (intraveneuze infusie) gedurende slechts ongeveer 90 minuten.
Geen andere plaats van infusie dan een ader is toegestaan.
Wat u moet doen als u meer van Temodal heeft ingenomen dan u zou mogen Uw geneesmiddel wordt u toegediend door een medisch beroepsbeoefenaar.
Het is daarom onwaarschijnlijk dat u meer Temodal zult ontvangen dan u zou mogen.
Indien dit echter wel het geval is, zal de arts of verpleegkundige u dienovereenkomstig behandelen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Temodal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
211 Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van één van het volgende:
- een hevige allergische (overgevoeligheids) reactie (netelroos, fluitende ademhaling of andere
ademhalingsmoeilijkheden),
- ongecontroleerd bloeden,
- stuipen (convulsies),
- koorts,
- een ernstige hoofdpijn die niet weggaat.
De behandeling met Temodal kan een vermindering van bepaalde bloedcellen tot gevolg hebben.
Dit kan ertoe leiden dat u meer blauwe plekken of bloedingen, bloedarmoede (een tekort aan rode bloedcellen), koorts en een verminderde weerstand tegen infecties heeft.
De vermindering van bloedcel aantallen is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
In sommige gevallen kan deze aanhouden en leiden tot een ernstige vorm van anemie (aplastische anemie).
Uw arts zal uw bloed regelmatig controleren op wijzigingen en hij zal bepalen of een specifieke behandeling nodig is.
In sommige gevallen zal uw dosis Temodal verminderd of de behandeling stopgezet worden.
Bijwerkingen gemeld in klinische studies:
Bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties die als volgt worden gedefinieerd:
Zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers Vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers Soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers Zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers Zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Temodal poeder voor oplossing voor infusie
Naast de bijwerkingen hieronder weergegeven kunnen de volgende bijwerkingen ook plaatsvinden bij gebruik van Temodal poeder voor oplossing voor infusie: pijn, irritatie, jeuk, warmte, zwelling of roodheid op de plaats van injectie; ook blauwe plekken (hematomen) zijn waargenomen.
Temodal in combinatietherapie met bestraling bij pas gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Patiënten die Temodal in combinatie met bestraling ontvangen kunnen andere bijwerkingen krijgen dan patiënten die uitsluitend Temodal nemen.
De volgende bijwerkingen kunnen optreden en medische zorg kan nodig zijn.
Zeer vaak: gebrek aan eetlust, hoofdpijn, verstopping (moelijke stoelgang), misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag), braken, huiduitslag, haarverlies, vermoeidheid.
Vaak: infecties van de mond, wondinfectie, vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie), verhoogde bloedsuikerspiegel, gewichtsverlies, gewijzigde geestelijke toestand of alertheid, angst/depressie, slaperigheid, moeilijk kunnen spreken, verstoord evenwicht, duizeligheid, verwarring, vergeetachtigheid, zich moeilijk kunnen concentreren, niet in slaap kunnen vallen of blijven, tintelend gevoel, blauwe plekken, beven, abnormaal of troebel zicht, dubbel zicht, gehoorstoornis, kortademigheid, hoest, bloedstolsels in de benen, vochtophoping, gezwollen benen, diarree, maag- of buikpijn, zuurbranden, last van de maag, moeilijk kunnen slikken, droge mond, huidirritatie of roodheid, droge huid, jeuk, spierzwakte, pijnlijke gewrichten, spierpijn, frequent urineren, de urine moeilijk op kunnen houden, allergische reactie, koorts, bestralingsschade, opgezwollen gezicht, pijn, abnormale smaak, abnormale leverfunctietesten.
Soms: griep-achtige symptomen, rode vlekken onder de huid, gezwollen gezicht of spierzwakte, laag kaliumgehalte in het bloed, gewichtstoename, humeurschommelingen, hallucinaties en geheugenstoornis, gedeeltelijke verlamming, verstoorde coördinatie, moeilijk kunnen slikken, verstoorde gewaarwordingen, gedeeltelijk gezichtsverlies, droge of pijnlijke ogen, doofheid, ontsteking van het middenoor, oorsuizen, oorpijn, hartkloppingen (wanneer u uw hartslag kan voelen),
212 bloedstolsels in de longen, hoge bloeddruk, longontsteking, ontsteking van uw sinussen, bronchitis, een verkoudheid of griep, opgezwollen maag, moeilijkheden bij het onder controle houden van uw darmbewegingen, aambeien, schilferende huid, verhoogde gevoeligheid van de huid voor het zonlicht, verandering in huidskleur, toegenomen transpiratie, spierbeschadiging, rugpijn, moeilijk kunnen urineren, vaginale bloeding, seksuele impotentie, geen of hevige menstruatieperiodes, vaginale irritatie, pijn in de borst, opvliegingen, rillen, verkleuring van de tong, verandering van de reukzin, dorst, tandaandoening.
Temodal monotherapie bij terugkerende of verergerde glioom
De volgende bijwerkingen kunnen optreden en medische zorg kan nodig zijn.
Zeer vaak: vermindering van het aantal bloedcellen (neutropenie of lymfopenie, trombocytopenie), gebrek aan eetlust, hoofdpijn, braken, misselijkheid (misselijk gevoel in uw maag), verstopping (moeilijke stoelgang).
Vaak: gewichtsverlies, vermoeidheid, duizeligheid, tintelend gevoel, kortademigheid, diarree, buikpijn, last van de maag, huiduitslag, jeuk, haarverlies, koorts, zwakte, rillen, zich onwel voelen, pijn, smaakverandering.
Soms: verminderde bloedcel aantallen (pancytopenie, anemie, leukopenie).
Zelden: hoest, infecties waaronder longontsteking.
Zeer zelden: rode huid, urticaria (netelroos), huiduitslag, allergische reacties.
Andere bijwerkingen:
Zeer zeldzame gevallen van ernstige huiduitslag met zwelling van de huid, onder meer op de handpalmen en voetzolen, of pijnlijk rood worden van de huid en/of zweertjes op het lichaam of in de mond zijn waargenomen.
Licht uw arts onmiddelijk in als u hier last van hebt.
Zeer zeldzame gevallen van bijwerkingen op de longen zijn waargenomen bij Temodal gebruik.
Patiënten vertonen meestal kortademigheid en hoest.
Vertel uw arts indien u één van deze symptomen opmerkt.
Zeer zelden kunnen patiënten die Temodal of gelijksoortige geneesmiddelen nemen, een klein risico lopen op het ontwikkelen van secondaire kankers, waaronder leukemie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
213 5.
HOE BEWAART U TEMODAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Temodal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Nadat uw geneesmiddel bereid is voor infusie (gereconstitueerd) kan de oplossing maximaal 14 uur bij kamertemperatuur (25°C) worden bewaard, inclusief infusietijd.
De gereconstitueerde oplossing dient niet gebruikt te worden als verkleuring of deeltjes worden waargenomen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Temodal
Het werkzame bestanddeel is temozolomide.
Elke injectieflacon bevat 100 mg temozolomide.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor infusie 2,5 mg temozolomide.
De andere bestanddelen zijn mannitol (E421), threonine, polysorbaat 80, natriumcitraat (voor pH- instelling) en geconcentreerd zoutzuur (voor pH-instelling).
Hoe ziet Temodal er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Het poeder voor oplossing voor infusie is een wit poeder.
Temodal is verkrijgbaar in een glazen injectieflacon afgesloten met butylrubberen stop en aluminium dichting met flip-off kapje.
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon met 100 mg temozolomide.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
214 Č eská republika Na Př íkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratalli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
215 Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
216 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het behandelen van Temodal 2,5 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie.
Het gebruik van handschoenen en aseptische technieken is vereist.
Indien Temodal 2,5 mg/ml in contact komt met de huid of de mucosa dient de plaats onmiddellijk grondig met water en zeep te worden gewassen.
Elke injectieflacon dient gereconstitutueerd te worden met 41 ml steriel water voor injecties.
De resulterende oplossing bevat 2,5 mg/ml TMZ.
De injectieflacons dienen zachtjes rondgedraaid en niet geschud te worden.
De oplossing dient gecontroleerd te worden en elke injectieflacon die zichtbare deeltjes bevat dient niet gebruikt te worden.
Gereconstitueerd product dient binnen 14 uur gebruikt te worden, inclusief infusietijd.
Een volume tot 40 ml gereconstitueerde oplossing dient opgezogen te worden, volgens de totale voorgeschreven dosis en overgebracht te worden naar een lege 250 ml PVC infusiezak.
Onderzoeken met niet-PVC zakken zijn niet uitgevoerd.
De pompslangen dienen verbonden te worden met de zak, de slangen gespoeld en dan afgedekt.
Temodal 2,5 mg/ml dient uitsluitend intraveneus gedurende 90 minuten te worden toegediend.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden of gelijktijdig door dezelfde intraveneuze lijn te worden geïnfuseerd.
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
217