European Medicines Agency
EMEA/H/C/660
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INOVELON
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Inovelon?
Inovelon is een geneesmiddel met de werkzame stof rufinamide.
Het is verkrijgbaar als roze ovale tabletten die 100 mg, 200 mg of 400 mg rufinamide bevatten.
Wanneer wordt Inovelon voorgeschreven?
Inovelon wordt voorgeschreven voor de behandeling van patiënten van vier jaar en ouder die lijden aan het syndroom van Lennox-Gastaut, een zeldzame vorm van epilepsie die vooral bij kinderen voorkomt maar die tot in de volwassenheid kan voortduren.
Het syndroom van Lennox-Gastaut is een van de ernstigste vormen van epilepsie bij kinderen.
Symptomen zijn onder meer diverse soorten aanvallen, een abnormale elektrische activiteit in de hersenen en leer- en gedragsproblemen.
Inovelon wordt gebruikt als add-on-middel naast andere anti-epileptische geneesmiddelen.
Omdat het aantal patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut klein is en het dus een zeldzame ziekte betreft, is Inovelon op 20 oktober 2004 aangewezen als ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel dat wordt toegepast bij zeldzame ziektes).
Uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Inovelon gebruikt?
Behandeling met Inovelon dient te worden gestart door een arts gespecialiseerd in pediatrie (een kinderarts) of een neuroloog (een arts die hersenaandoeningen behandelt).
De arts dient ervaring te hebben in het behandelen van epilepsie.
De dosis Inovelon is afhankelijk van de leeftijd en het lichaamsgewicht van de patiënt en van de omstandigheid of de patiënt ook valproaat (een ander anti-epileptisch geneesmiddel) gebruikt.
De behandeling begint meestal met een dagelijkse dosering van 200 of 400 mg en wordt vervolgens om de twee dagen aangepast, afhankelijk van de wijze waarop de patiënt op de behandeling reageert.
Inovelon dient tweemaal daags met water en voedsel te worden ingenomen, eenmaal ’ s ochtends en eenmaal ’ s avonds.
Wanneer de patiënt moeite heeft met slikken, kunnen de tabletten in een glas water fijngemaakt worden toegediend.
Voorzichtigheid moet in acht worden genomen wanneer Inovelon wordt toegediend aan patiënten met leveraandoeningen.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Inovelon?
De werkzame stof in Inovelon, rufinamide, is een anti-epileptisch geneesmiddel.
Deze stof hecht zich aan speciale kanalen op het oppervlak van de hersencellen (natriumkanalen), die de elektrische activiteit van de cellen sturen.
Door zich aan deze kanalen te hechten voorkomt rufinamide dat ze van 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged een inactieve status overgaan in een actieve status.
Zo wordt de activiteit van de hersencellen gedempt en wordt voorkomen dat een abnormale elektrische activiteit zich door de hersenen verspreidt.
Dit verkleint de kans op een aanval.
Hoe is Inovelon onderzocht?
De werking van Inovelon werd eerst in experimentele modellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Bij de belangrijkste studie naar Inovelon waren 139 patiënten tussen de 4 en 30 jaar oud betrokken, van wie driekwart jonger dan 17 jaar was.
Alle patiënten hadden het syndroom van Lennox-Gastaut dat niet onder controle was, ondanks voortdurende behandeling met maximaal 3 andere anti- epileptische geneesmiddelen gedurende ten minste 4 weken.
In de studie werd onderzocht wat het effect was van de toevoeging van Inovelon of van een placebo (een schijnbehandeling) aan de andere geneesmiddelen die de patiënten innamen.
De belangrijkste maatstaven voor de werkzaamheid waren de verandering in het aantal aanvallen tijdens de 4 weken dat Inovelon of de placebo aan de bestaande behandeling werd toegevoegd, ten opzichte van de 4 weken daaraan voorafgaand, en de verandering in de ernst van de aanvallen op basis van een beoordeling van de ouder of voogd van de patiënt, uitgedrukt in een 7-puntsschaal.
Welke voordelen bleek Inovelon tijdens de studies te hebben?
Inovelon leidde tot een vermindering van het aantal aanvallen en de ernst daarvan.
Bij patiënten die Inovelon gebruikten, trad een vermindering op van 35,8% van het totale aantal aanvallen, uitgaande van een gemiddelde van 290 aanvallen in de periode van 4 weken voorafgaand aan de behandeling met Inovelon.
Bij de patiënten die naast de bestaande behandeling een placebo gebruikten, trad een vermindering op van 1,6%.
Bij patiënten die naast de bestaande behandeling Inovelon gingen gebruiken, was sprake van een vermindering van 42,5% van het aantal ‘ tonische-atonische’ aanvallen (een veelvoorkomend type aanval bij patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut, waarbij de patiënt vaak neervalt), tegenover een stijging van 1,9% bij patiënten die naast de bestaande behandeling een placebo gebruikten.
Bij ongeveer de helft van de patiënten die naast de bestaande behandeling Inovelon gebruikten, werd een vermindering van de ernst van de aanvallen gemeld.
Bij de patiënten die naast de bestaande behandeling een placebo gebruikten, trad deze verbetering op bij een derde.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Inovelon in?
De meest voorkomende bijwerkingen (geconstateerd bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn somnolentie (slaperigheid), hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, overgeven en vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Inovelon.
Inovelon mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor rufinamide, triazoolderivaten (zoals sommige geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van schimmelinfecties) of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Inovelon goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Inovelon groter zijn dan de risico’ s ervan bij het gebruik als adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Inovelon.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Inovelon te waarborgen?
Het bedrijf dat Inovelon maakt, zal de veiligheid van het geneesmiddel nauwlettend controleren, onder andere door observatie van gevallen van ‘ status epilepticus’, een gevaarlijke aandoening waarbij zich voortdurend aanvallen in de hersenen voordoen.
Hierbij worden patiënten gevolgd die aan deze aandoening leiden en tijdens de ontwikkeling ervan Inovelon innemen.
Overige informatie over Inovelon:
De Europese Commissie heeft op 16 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Inovelon verleend aan Eisai Limited.
©EMEA 2007
2/3
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Inovelon.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Inovelon.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/06/378/001
Inovelon
100 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
10 tabletten
EU/1/06/378/002
Inovelon
100 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
30 tabletten
EU/1/06/378/003
Inovelon
100 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
50 tabletten
EU/1/06/378/004
Inovelon
100 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
60 tabletten
EU/1/06/378/005
Inovelon
100 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
100 tabletten
EU/1/06/378/006
Inovelon
200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
10 tabletten
EU/1/06/378/007
Inovelon
200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
30 tabletten
EU/1/06/378/008
Inovelon
200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
50 tabletten
EU/1/06/378/009
Inovelon
200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
60 tabletten
EU/1/06/378/010
Inovelon
200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
100 tabletten
EU/1/06/378/011
Inovelon
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
10 tabletten
EU/1/06/378/012
Inovelon
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
30 tabletten
EU/1/06/378/013
Inovelon
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
50 tabletten
EU/1/06/378/014
Inovelon
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
60 tabletten
EU/1/06/378/015
Inovelon
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
100 tabletten
EU/1/06/378/016
Inovelon
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
200 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
100 mg Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg rufinamide.
Hulpstof:
20 mg lactosemonohydraat/filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
100 mg Roze, ‘ ovaalachtig’, iets bol, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf ‘Ð 261’ aan de ene kant en blanco aan de andere kant.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Inovelon is geïndiceerd als adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Inovelon dient te worden gestart door een arts gespecialiseerd in pediatrie of neurologie met ervaring in het behandelen van epilepsie.
Inovelon is voor oraal gebruik.
Het dient tweemaal daags in de ochtend en de avond in twee gelijk verdeelde doses met water te worden ingenomen.
Daar invloed van voedsel werd opgemerkt, dient Inovelon bij voorkeur te worden toegediend met voedsel (zie rubriek 5.2).
Wanneer de patiënt problemen heeft met slikken, kunnen tabletten fijngemaakt en in een half glas water toegediend worden.
Gebruik bij kinderen van vier jaar of ouder en minder dan 30 kg Patiënten < 30 kg die geen valproaat ontvangen:
De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.
Volgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 200 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis van 1000 mg/dag.
Doses van maximaal 3600 mg/dag zijn bij een beperkt aantal patiënten bestudeerd.
Patiënten < 30 kg die tevens medicatie met valproaat ontvangen:
Daar valproaat de klaring van Inovelon aanzienlijk vermindert, wordt een lagere maximale dosis Inovelon aanbevolen voor patiënten < 30 kg die gelijktijdig valproaat toegediend krijgen.
De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.
Naar gelang van klinische respons en tolerantie, kan de dosis na minimaal 2 dagen worden verhoogd met 200 mg/dag tot de maximaal aanbevolen dosis van 600 mg/dag.
2 Gebruik bij volwassenen en kinderen van vier jaar en ouder van 30 kg of meer De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 400 mg.
Volgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 400 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis als aangegeven in de onderstaande tabel.
Gewichtbereik Maximaal aanbevolen dosis (mg/dag)
30,0 – 50,0 kg 1800
50,1 – 70,0 kg 2400
≥ 70,1 kg 3200
Doses van maximaal 4000 mg/dag (in het 30-50 kg bereik) of 4800 mg/dag (meer dan 50 kg) zijn bestudeerd bij een beperkt aantal patiënten.
Ouderen Er is weinig informatie over het gebruik van Inovelon bij ouderen.
Daar de farmacokinetica van rufinamide niet worden veranderd bij ouderen (zie rubriek 5.2), is dosisaanpassing niet nodig bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Patiënten met nierfunctiestoornis Een onderzoek bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis heeft aangegeven dat dosisaanpassingen niet nodig zijn voor deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Patiënten met leverfunctiestoornis Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis is niet bestudeerd.
Bij het behandelen van patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en wordt zorgvuldige dosistitratie aanbevolen.
Gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden.
Effect van voedsel Inovelon dient bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Stoppen net Inovelon Wanneer de behandeling met Inovelon gestopt moet worden dient deze geleidelijk afgebouwd te worden.
Bij klinische trials werd stoppen met Inovelon bereikt door het verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.
In het geval van één of meer gemiste doses is individuele klinische beoordeling noodzakelijk.
Niet-gecontroleerde open-label onderzoeken geven aanhoudende werkzaamheid op de lange termijn aan, hoewel geen gecontroleerd onderzoek is uitgevoerd gedurende meer dan drie maanden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, triazoolderivaten of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gevallen van status epilepticus zijn tijdens klinische ontwikkelingsonderzoeken geobserveerd onder rufinamide terwijl dergelijke gevallen niet zijn geobserveerd onder placebo.
Deze gebeurtenissen hebben bij 20% van de gevallen geleid tot het stoppen met rufinamide.
Wanneer patiënten nieuwe types aanvallen ontwikkelen en/of een verhoogde frequentie van status epilepticus ondervinden die afwijkt van de uitgangsconditie van de patiënt, dan dient de baat-risico-verhouding van de behandeling opnieuw bepaald te worden.
Anti-epileptica, inclusief Inovelon, dienen geleidelijk afgebouwd te worden om de kans op aanvallen na staking van gebruik te verminderen.
Bij klinische onderzoeken werd stoppen bereikt door het 3 verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.
Er is onvoldoende informatie over het stoppen van gelijktijdig gebruikte anti-epileptica nadat aanvallen onder controle zijn door toevoeging van Inovelon.
Behandeling met rufinamide is in verband gebracht met duizeligheid, slaperigheid, ataxie en loopstoornissen, waardoor het voorkomen van accidenteel vallen onder deze populatie toeneemt (zie rubriek 4.8).
Patiënten en verzorgers dienen voorzichtig te zijn tot zij vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van dit geneesmiddel.
Ernstig overgevoeligheidssyndroom door anti-epileptica heeft zich voorgedaan in verband met behandeling met rufinamide.
Tekenen en symptomen van deze stoornis waren verschillend; patiënten die echter specifiek, hoewel niet exclusief, koorts of huiduitslag hadden in verband met andere betrokken orgaansystemen.
Andere daaraan gepaard gaande manifestaties omvatten lymfadenopathie, leverfunctietestafwijkingen en hematurie.
Doordat de stoornis verschillend is in de uitdrukking ervan, kunnen andere tekenen en symptomen van orgaansystemen die hier niet zijn opgemerkt optreden.
Dit syndroom heeft zich voorgedaan in nauw temporair verband met de start van de behandeling met rufinamide en onder kinderen.
Wanneer het vermoeden van deze reactie bestaat, dient men te stoppen met rufinamide en een andere behandeling te beginnen.
Alle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van rufinamide moeten nauwlettend worden gecontroleerd.
In een grondig QT-onderzoek produceerde rufinamide een vermindering in QTc-interval proportioneel aan concentratie.
Howel het onderliggende mechanisme en veiligheidsrelevantie van deze vinding niet bekend is, dienen clinici een klinisch oordeel te gebruiken bij het bepalen of zij rufinamide kunnen voorschrijven aan patiënten die het risico lopen hun QTc-duur verder te verkorten (bijv.
Congenitaal kort QT-syndroom of patiënten met een familiegeschiedenis van een dergelijk syndroom).
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.
Artsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).
Inovelon bevat lactose, daarom mogen patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose- intolerantie, de Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Potentieel voor andere geneesmiddelen om Inovelon te beïnvloeden
Andere anti-epileptica Rufinamideconcentraties kunnen worden verminderd door gelijktijdige toediening met carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, vigabatrine of primidon.
Voor patiënten die worden behandeld met Inovelon bij wie de toediening van valproaat is gestart, kunnen significante verhogingen van rufinamideplasmaconcentraties optreden.
De meest geprononceerde verhogingen werden opgemerkt bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 30 kg).
Daarom dient men een dosisverlaging van Inovelon te overwegen bij patiënten < 30 kg, die zijn gestart met de behandeling met valproaat (zie rubriek 4.2).
Door toevoeging of het stoppen of het aanpassen van de dosis van deze geneesmiddelen tijdens behandeling met Inovelon kan aanpassing van de Inovelon-dosering noodzakelijk zijn.
Er zijn geen significante veranderingen in rufinamideconcentratie opgemerkt na gelijktijdige toediening met lamotrigine, topiramaat of benzodiazepinen.
4 Potentieel voor Inovelon om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Andere anti-epileptica De farmacokinetische interacties tussen rufinamide en andere anti-epileptica zijn geëvalueerd bij patiënten met epilepsie met behulp van farmacokinetische populatiemodellering.
Rufinamide schijnt geen klinisch relevant effect te hebben op steady-state-concentraties van carbamazepine, lamotrigine, fenobarbital, topiramaat of valproaat.
Daar rufinamide de fenytoïneklaring kan verlagen en de gemiddelde steady-state-plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediend fenytoïne kan verhogen, dient men verlaging van de fenytoïnedosis te overwegen.
Orale anticonceptiva Gelijktijdige toediening van rufinamide 800 mg tweemaal daags en een oraal combinatie- anticonceptivum (ethinylestradiol 35 μ g en norethindron 1 mg) gedurende 14 dagen resulteerde in een gemiddelde verlaging van de ethinylestradiol AUC0-24 van 22% en van de norethindron AUC0-24 van 14%.
Er zijn geen onderzoeken gedaan met andere orale of implantaatanticonceptiva.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen die hormonale anticonceptiva gebruiken wordt geadviseerd een aanvullende veilige en effectieve anticonceptiemethode toe te passen (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Cytochroom P450-enzymen Rufinamide wordt gemetaboliseerd door hydrolyse en wordt niet in bijzondere mate gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen.
Bovendien remt rufinamide niet de werking van cytochroom P450- enzymen (zie rubriek 5.2).
Daardoor zullen er waarschijnlijk geen klinisch significante interacties gemedieerd door middel van remming van het cytochroom P450-systeem door rufinamide optreden.
Rufinamide heeft aangetoond het cytochroom P450-enzym CYP3A4 te induceren en kan daarom de plasmaconcentratie van geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd verminderen.
Het effect was bescheiden tot matig.
De gemiddelde CYP3A-activiteit, beoordeeld als klaring van triazolam, was na een behandeling van 11 dagen met 400 mg rufinamide tweemaal daags verhoogd met 55%.
De blootstelling aan triazolam was verlaagd met 36%.
Hogere doses rufinamide kunnen resulteren in een meer uitgesproken inductie.
Niet uitgesloten kan worden dat rufinamide ook de blootstelling van door andere enzymen gemetaboliseerde geneesmiddelen of geneesmiddelen getransporteerd door transportproteïnen zoals P-glycoproteïne kan verminderen.
Aanbevolen wordt dat patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door het CYP3A-enzymsysteem, bij het begin van of na afloop van de behandeling met Inovelon, of na elke duidelijke verandering in de dosis, zorgvuldig worden gecontroleerd.
Een aanpassing van de dosis van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel moet mogelijk worden overwogen.
Deze aanbevelingen dienen ook overwogen te worden wanneer rufinamide gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster zoals warfarine en digoxine.
Een specifiek interactie-onderzoek bij gezonde proefpersonen heeft geen invloed van rufinamide onthuld bij een dosis van tweemaal daags 400 mg op de farmacokinetica van olanzapine, een CYP1A2-substraat.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van rufinamide met alcohol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Risico in verband met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen:
Men heeft aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie, het optreden van misvormingen twee tot drie keer hoger is dan het percentage van ongeveer 3% bij de algemene populatie.
Bij de behandelde populatie is een toename van misvormingen opgemerkt met polytherapie: de mate waarin de behandeling en/of de ziekte verantwoordelijk is, is echter niet verklaard.
Bovendien mag effectieve anti-epileptische therapie niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.
5 Risico gerelateerd aan rufinamide:
Uit dieronderzoek is geen teratogeen effect maar foetotoxiciteit in aanwezigheid van maternale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Er zijn voor rufinamide geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Wanneer deze informatie wordt overwogen, dient rufinamide niet tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk en bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen die geen anticonceptiemaatregelen gebruiken te worden gebruikt.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.
Artsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).
Wanneer met rufinamide behandelde vrouwen van plan zijn zwanger te worden, dient de indicatie van dit product zorgvuldig te worden overwogen.
Tijdens de zwangerschap mag een effectieve anti- epileptische therapie met rufinamide niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.
Het is niet bekend of rufinamide wordt uitgescheiden in moedermelk.
In verband met de mogelijk schadelijke effecten voor de baby die borstvoeding krijgt, dient het geven van borstvoeding te worden vermeden terwijl de moeder wordt behandeld met rufinamide.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Inovelon kan duizeligheid, slaperigheid en wazig zien veroorzaken.
Afhankelijk van de individuele gevoeligheid kan Inovelon een milde tot ernstige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.
Men dient patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge mate van alertheid, bijv. autorijden of het bedienen van machines, is vereist.
4.8 Bijwerkingen
Het klinische ontwikkelingsprogramma omvatte meer dan 1.900 patiënten, met verschillende soorten epilepsie, blootgesteld aan rufinamide.
De meest frequent gemelde bijwerkingen waren over het geheel genomen hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid.
De meest voorkomende bijwerkingen opgemerkt met een hogere frequentie dan placebo bij patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut waren slaperigheid en braken.
Bijwerkingen waren gewoonlijk mild tot matig in ernst.
Het percentage bij het syndroom van Lennox-Gastaut dat stopte als gevolg van bijwerkingen was 8,2% voor patiënten die Inovelon ontvingen en 0% voor patiënten die placebo ontvingen.
De meest voorkomende bijwerkingen resulterend in stoppen van de groep die werd behandeld met Inovelon waren huiduitslag en braken.
Gemelde bijwerkingen met een hogere incidentie dan bij placebo, tijdens de dubbelblinde onderzoeken bij het syndroom van Lennox-Gastaut of bij de gehele aan rufinamide blootgestelde populatie, worden vermeld in de onderstaande tabel per door MedDRA geprefereerde term, systeemorgaanklasse en per frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 < 1/10), soms (≥ 1/1.000 < 1/100).
Systeem / orgaanklasse Infecties en Systeem /
Zeer vaak
Vaak Longontsteking 6
Soms
Zelden
orgaanklasse parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Vaak Influenza Nasofaryngitis Oorinfectie Sinusitis Rinitis
Soms
Zelden
Immuunsysteem- aandoeningen
Overgevoeligheid *
Voedings- en stofwisselings- stoornissen Psychische stoornissen
Anorexia Eetstoornis Verminderde eetlust Angst Slapeloosheid
Zenuwstelsel- aandoeningen
Slaperigheid * Hoofdpijn Duizeligheid *
Status epilepticus * Convulsie Coördinatie abnormaal * Nystagmus Psychomotorische hyperactiviteit Tremor
Oogaandoeningen
Diplopie Wazig zien
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Epistaxis
Maagdarmstelsel- aandoeningen Lever- en
Misselijkheid Braken
Pijn in de bovenbuik Constipatie Dyspepsie Diarree
galaandoeningen Huid- en onderhuid- aandoeningen
Huiduitslag * Acne
Leverenzymverhoging
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Rugpijn
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Oligomenorroe
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Vermoeidheid
Loopstoornis *
Onderzoeken Letsel, intoxicaties
Gewichtsverlies Hoofdletsel Contusie
* Onder verwijzing naar rubriek 4.4
7 4.9 Overdosering
Na een acute overdosis kan de maag worden geledigd door middel van maaglavage of door het induceren van emesis.
Er bestaat geen specifiek antidotum voor Inovelon.
Behandeling dient ondersteunend te zijn en kan hemodialyse omvatten (zie rubriek 5.2).
Meerdere doseringen van 7.200 mg/dag gingen niet gepaard met ernstige tekenen of symptomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code:
N03AF03.
Werkmechanisme Rufinamide moduleert de werking van natriumkanalen, waardoor hun inactieve status wordt verlengd.
Rufinamide is werkzaam in een reeks diermodellen van epilepsie.
Klinische ervaring Inovelon werd gedurende 84 dagen tijdens een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek, in doses van maximaal 45 mg/kg/dag toegediend aan 139 patiënten met onvoldoende gecontroleerde aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut (inclusief zowel atypische absence- aanvallen als valaanvallen).
Mannelijke of vrouwelijke patiënten (tussen de 4 en 30 jaar oud) werden opgenomen wanneer zij werden behandeld met 1 tot 3 gelijktijdige anti-epileptica in vaste doses.
Elke patiënt moest gedurende de maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek minimaal 90 aanvallen hebben gehad.
Een significante verbetering werd opgemerkt voor alle drie de primaire variabelen: het percentage verandering in totale aanvalfrequentie per 28 dagen gedurende de onderhoudsfase ten opzichte van de basislijn (-35,8% op Inovelon vs. – 1,6% op placebo, p= 0,0006), het aantal tonische-atonische aanvallen (-42,9% op Inovelon vs.
2,2% op placebo, p < 0,0002) en het percentage van de ernst van de aanvallen volgens de Globale Evaluatie uitgevoerd door de ouder/voogd aan het einde van de dubbelblinde fase (veel of zeer veel verbeterd bij 32,2% op Inovelon vs.
14,5% op de placebo-arm, p=0,0041).
Farmacokinetische/farmacodynamische populatiemodellering toonde aan dat de vermindering van totale en tonische-atonische aanvalfrequenties, de verbetering van de globale evaluatie van de ernst van de aanvallen en de toename in de mogelijkheid van vermindering van aanvalfrequentie afhankelijk waren van rufinamideconcentraties.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Maximale plasmaspiegels worden ongeveer 6 uur na toediening bereikt.
Piekconcentratie (Cmax) en plasma-AUC van rufinamide stijgen minder dan proportioneel met doses bij zowel nuchtere als niet- nuchtere gezonde proefpersonen en bij patiënten, waarschijnlijk als gevolg van dosisbeperkt absorptiegedrag.
Na enkele doses verhoogt voedsel de biologische beschikbaarheid (AUC) van rufinamide met ongeveer 34% en de piekplasmaconcentratie met 56%.
Distributie Bij in-vitro studies werd slechts een kleine fractie van rufinamide (34%) gebonden aan humane serumproteïnen waarbij albumine ongeveer 80% van deze binding voor haar rekening nam.
Dit wijst op minimaal risico van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties door verplaatsing van bindinglocaties tijdens gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen.
Rufinamide werd gelijkmatig verdeeld tussen erytrocyten en plasma.
8 Biotransformatie:
Rufinamide wordt bijna uitsluitend geëlimineerd door middel van metabolisme.
De hoofdroute van metabolisme is hydrolyse van de carboxylamidegroep naar het farmacologisch inactieve zuurderivaat CGP 47292.
Cytochroom P450-gemedieerd metabolisme is zeer minimaal.
De vorming van kleine hoeveelheden glutathionconjugaten kan niet volledig worden uitgesloten.
Rufinamide heeft aangetoond weinig of geen significante capaciteit in-vitro te hebben om te werken als een concurrerende of op mechanisme gebaseerde remmer van de volgende humane P450-enzymen:
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 of CYP4A9/11-2.
Eliminatie De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 6-10 uur bij gezonde proefpersonen en patiënten met epilepsie.
Indien tweemaal daags met tussenpozen van 12 uur toegediend, accumuleert rufinamide in zoverre als voorspeld door de terminale halfwaardetijd ervan, hetgeen erop wijst dat de farmacokinetica van rufinamide tijd-onafhankelijk zijn (d.w.z. geen auto-inductie van metabolisme).
In een radiotraceronderzoek bij drie gezonde vrijwilligers, was de stamverbinding (rufinamide) het radioactieve hoofdcomponent in plasma en vertegenwoordigde ongeveer 80% van de totale radioactiviteit en vertegenwoordigde de metaboliet CGP 47292 slechts ongeveer 15%.
Nieruitscheiding was de voornaamste eliminatieroute voor aan geneesmiddel gerelateerd materiaal en nam 84,7% van de dosis voor zijn rekening.
Lineairiteit/niet-lineairiteit:
De biologische beschikbaarheid van rufinamide is afhankelijk van de dosis.
Naarmate de dosis toeneemt, neemt de biologische beschikbaarheid af.
Farmacokinetica bij speciale patiëntengroepen Geslacht Farmacokinetische populatiemodellering is gebruikt voor het evalueren van de invloed van geslacht op de farmacokinetica van rufinamide.
Dergelijke evaluaties geven aan dat geslacht geen invloed heeft op de farmacokinetica van rufinamide in een klinisch relevante mate.
Nierfunctiestoornis De farmacokinetica van een enkele dosis rufinamide van 400 mg werden niet veranderd bij patiënten met chronische en ernstig nierfalen in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Plasmaspiegels werden echter verlaagd met ongeveer 30% wanneer hemodialyse werd toegepast na toediening van rufinamide, hetgeen erop wijst dat dit een nuttige procedure kan zijn in geval van overdosering (zie rubriek 4.2 en 4.9).
Leverfunctiestoornis Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met leverfunctiestoornis en daarom dient Inovelon niet te worden toegediend aan patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Kinderen (2-12 jaar) Kinderen hebben over het algemeen een lagere rufinamideklaring dan volwassenen en dit verschil houdt verband met lichaamsgrootte.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij pasgeboren baby’ s of baby’ s en peuters onder de 2 jaar.
Ouderen Een farmacokinetisch onderzoek bij bejaarde gezonde vrijwilligers toonde geen significant verschil in farmacokinetische parameters in vergelijking met jongere volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
9 Conventionele veiligheidsfarmacologie-onderzoeken onthulden geen speciale gevaren bij klinisch relevante doses.
Bij honden opgemerkte toxiciteiten in niveaus die overeen kwamen met humane blootstelling op de maximaal aanbevolen dosis waren veranderingen in de lever, inclusief galtrombi, cholestase en leverenzymverhogingen waarvan wordt aangenomen dat zij verband houden met verhoogde galafscheiding bij deze diersoort.
Bij toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij de rat en aap werd geen aanwijzing geïdentificeerd van een bijbehorend risico.
Bij reproductieve en ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken werden verminderingen van foetale groei en overleving opgemerkt en een aantal doodgeboren kinderen secundair aan toxiciteit bij de moeder.
Er werden echter geen effecten op morfologie en functie, inclusief leren of geheugen, opgemerkt bij de nakomelingen.
Inovelon was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.
Rufinamide was niet genotoxisch en had geen carcinogeen potentieel.
Bijwerkingen die niet zijn opgemerkt bij klinische onderzoeken, maar die wel zijn gezien bij dieren op blootstellingsniveaus die overeen kwamen met klinische blootstellingsniveaus en met mogelijke relevantie voor humaan gebruik was myelofibrose van het beenmerg bij het carcinogeniteitsonderzoek bij muizen.
Benigne botneoplasmen (osteomen) en hyperostose opgemerkt bij muizen werden gezien als een resultaat van de activering van een muisspecifiek virus als gevolg van tijdens het oxidatieve metabolisme van rufinamide vrijkomende fluoride-ionen.
Met betrekking tot het immunotoxische potentieel, kleine thymus en thymus-involutie werden tijdens een 13 weken durend onderzoek geobserveerd bij honden met significante respons op de hoge dosis bij reuen.
Tijdens het 13 weken durende onderzoek zijn veranderingen in vrouwelijk beenmerg en lymfoïde veranderingen gemeld bij de hoge dosis met een zwakke incidentie.
Bij ratten werd alleen in het carcinogeniteitsonderzoek verlaagde cellulariteit van het beenmerg en thymus-atrofie opgemerkt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Maïszetmeel Croscarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearaat.
Natriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Filmomhulling:
Opadry 00F44042 [bestaat uit hypromellose, macrogolen (8000), titaandioxide (E171) talk en ijzeroxiderood (E172)].
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
10 Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
100 mg Aluminium/aluminiumblisterverpakkingen, verpakkingen met 10, 30, 50, 60 en 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/378/001-005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 200 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
200 mg Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg rufinamide.
Hulpstof:
40 mg lactosemonohydraat/filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
200 mg Roze, ‘ ovaalachtig’, iets bol, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf ‘Ð 262’ aan de ene kant en blanco aan de andere kant.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Inovelon is geïndiceerd als adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Inovelon dient te worden gestart door een arts gespecialiseerd in pediatrie of neurologie met ervaring in het behandelen van epilepsie.
Inovelon is voor oraal gebruik.
Het dient tweemaal daags in de ochtend en de avond in twee gelijk verdeelde doses met water te worden ingenomen.
Daar invloed van voedsel werd opgemerkt, dient Inovelon bij voorkeur te worden toegediend met voedsel (zie rubriek 5.2).
Wanneer de patiënt problemen heeft met slikken, kunnen tabletten fijngemaakt en in een half glas water toegediend worden.
Gebruik bij kinderen van vier jaar of ouder en minder dan 30 kg Patiënten < 30 kg die geen valproaat ontvangen:
De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.
Volgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 200 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis van 1000 mg/dag.
Doses van maximaal 3600 mg/dag zijn bij een beperkt aantal patiënten bestudeerd.
Patiënten < 30 kg die tevens medicatie met valproaat ontvangen:
Daar valproaat de klaring van Inovelon aanzienlijk vermindert, wordt een lagere maximale dosis Inovelon aanbevolen voor patiënten < 30 kg die gelijktijdig valproaat toegediend krijgen.
De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.
Naar gelang van klinische respons en tolerantie, kan de dosis na minimaal 2 dagen worden verhoogd met 200 mg/dag tot de maximaal aanbevolen dosis van 600 mg/dag.
12 Gebruik bij volwassenen en kinderen van vier jaar en ouder van 30 kg of meer De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 400 mg.
Volgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 400 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis als aangegeven in de onderstaande tabel.
Gewichtbereik Maximaal aanbevolen dosis (mg/dag)
30,0 – 50,0 kg 1800
50,1 – 70,0 kg 2400
≥ 70,1 kg 3200
Doses van maximaal 4000 mg/dag (in het 30-50 kg bereik) of 4800 mg/dag (meer dan 50 kg) zijn bestudeerd bij een beperkt aantal patiënten.
Ouderen Er is weinig informatie over het gebruik van Inovelon bij ouderen.
Daar de farmacokinetica van rufinamide niet worden veranderd bij ouderen (zie rubriek 5.2), is dosisaanpassing niet nodig bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Patiënten met nierfunctiestoornis Een onderzoek bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis heeft aangegeven dat dosisaanpassingen niet nodig zijn voor deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Patiënten met leverfunctiestoornis Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis is niet bestudeerd.
Bij het behandelen van patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en wordt zorgvuldige dosistitratie aanbevolen.
Gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden.
Effect van voedsel Inovelon dient bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Stoppen net Inovelon Wanneer de behandeling met Inovelon gestopt moet worden dient deze geleidelijk afgebouwd te worden.
Bij klinische trials werd stoppen met Inovelon bereikt door het verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.
In het geval van één of meer gemiste doses is individuele klinische beoordeling noodzakelijk.
Niet-gecontroleerde open-label onderzoeken geven aanhoudende werkzaamheid op de lange termijn aan, hoewel geen gecontroleerd onderzoek is uitgevoerd gedurende meer dan drie maanden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, triazoolderivaten of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gevallen van status epilepticus zijn tijdens klinische ontwikkelingsonderzoeken geobserveerd onder rufinamide terwijl dergelijke gevallen niet zijn geobserveerd onder placebo.
Deze gebeurtenissen hebben bij 20% van de gevallen geleid tot het stoppen met rufinamide.
Wanneer patiënten nieuwe types aanvallen ontwikkelen en/of een verhoogde frequentie van status epilepticus ondervinden die afwijkt van de uitgangsconditie van de patiënt, dan dient de baat-risico-verhouding van de behandeling opnieuw bepaald te worden.
Anti-epileptica, inclusief Inovelon, dienen geleidelijk afgebouwd te worden om de kans op aanvallen na staking van gebruik te verminderen.
Bij klinische onderzoeken werd stoppen bereikt door het 13 verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.
Er is onvoldoende informatie over het stoppen van gelijktijdig gebruikte anti-epileptica nadat aanvallen onder controle zijn door toevoeging van Inovelon.
Behandeling met rufinamide is in verband gebracht met duizeligheid, slaperigheid, ataxie en loopstoornissen, waardoor het voorkomen van accidenteel vallen onder deze populatie toeneemt (zie rubriek 4.8).
Patiënten en verzorgers dienen voorzichtig te zijn tot zij vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van dit geneesmiddel.
Ernstig overgevoeligheidssyndroom door anti-epileptica heeft zich voorgedaan in verband met behandeling met rufinamide.
Tekenen en symptomen van deze stoornis waren verschillend; patiënten die echter specifiek, hoewel niet exclusief, koorts of huiduitslag hadden in verband met andere betrokken orgaansystemen.
Andere daaraan gepaard gaande manifestaties omvatten lymfadenopathie, leverfunctietestafwijkingen en hematurie.
Doordat de stoornis verschillend is in de uitdrukking ervan, kunnen andere tekenen en symptomen van orgaansystemen die hier niet zijn opgemerkt optreden.
Dit syndroom heeft zich voorgedaan in nauw temporair verband met de start van de behandeling met rufinamide en onder kinderen.
Wanneer het vermoeden van deze reactie bestaat, dient men te stoppen met rufinamide en een andere behandeling te beginnen.
Alle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van rufinamide moeten nauwlettend worden gecontroleerd.
In een grondig QT-onderzoek produceerde rufinamide een vermindering in QTc-interval proportioneel aan concentratie.
Howel het onderliggende mechanisme en veiligheidsrelevantie van deze vinding niet bekend is, dienen clinici een klinisch oordeel te gebruiken bij het bepalen of zij rufinamide kunnen voorschrijven aan patiënten die het risico lopen hun QTc-duur verder te verkorten (bijv.
Congenitaal kort QT-syndroom of patiënten met een familiegeschiedenis van een dergelijk syndroom).
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.
Artsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).
Inovelon bevat lactose, daarom mogen patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose- intolerantie, de Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Potentieel voor andere geneesmiddelen om Inovelon te beïnvloeden
Andere anti-epileptica Rufinamideconcentraties kunnen worden verminderd door gelijktijdige toediening met carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, vigabatrine of primidon.
Voor patiënten die worden behandeld met Inovelon bij wie de toediening van valproaat is gestart, kunnen significante verhogingen van rufinamideplasmaconcentraties optreden.
De meest geprononceerde verhogingen werden opgemerkt bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 30 kg).
Daarom dient men een dosisverlaging van Inovelon te overwegen bij patiënten < 30 kg, die zijn gestart met de behandeling met valproaat (zie rubriek 4.2).
Door toevoeging of het stoppen of het aanpassen van de dosis van deze geneesmiddelen tijdens behandeling met Inovelon kan aanpassing van de Inovelon-dosering noodzakelijk zijn.
Er zijn geen significante veranderingen in rufinamideconcentratie opgemerkt na gelijktijdige toediening met lamotrigine, topiramaat of benzodiazepinen.
14 Potentieel voor Inovelon om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Andere anti-epileptica De farmacokinetische interacties tussen rufinamide en andere anti-epileptica zijn geëvalueerd bij patiënten met epilepsie met behulp van farmacokinetische populatiemodellering.
Rufinamide schijnt geen klinisch relevant effect te hebben op steady-state-concentraties van carbamazepine, lamotrigine, fenobarbital, topiramaat of valproaat.
Daar rufinamide de fenytoïneklaring kan verlagen en de gemiddelde steady-state-plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediend fenytoïne kan verhogen, dient men verlaging van de fenytoïnedosis te overwegen.
Orale anticonceptiva Gelijktijdige toediening van rufinamide 800 mg tweemaal daags en een oraal combinatie- anticonceptivum (ethinylestradiol 35 μ g en norethindron 1 mg) gedurende 14 dagen resulteerde in een gemiddelde verlaging van de ethinylestradiol AUC0-24 van 22% en van de norethindron AUC0-24 van 14%.
Er zijn geen onderzoeken gedaan met andere orale of implantaatanticonceptiva.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen die hormonale anticonceptiva gebruiken wordt geadviseerd een aanvullende veilige en effectieve anticonceptiemethode toe te passen (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Cytochroom P450-enzymen Rufinamide wordt gemetaboliseerd door hydrolyse en wordt niet in bijzondere mate gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen.
Bovendien remt rufinamide niet de werking van cytochroom P450- enzymen (zie rubriek 5.2).
Daardoor zullen er waarschijnlijk geen klinisch significante interacties gemedieerd door middel van remming van het cytochroom P450-systeem door rufinamide optreden.
Rufinamide heeft aangetoond het cytochroom P450-enzym CYP3A4 te induceren en kan daarom de plasmaconcentratie van geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd verminderen.
Het effect was bescheiden tot matig.
De gemiddelde CYP3A-activiteit, beoordeeld als klaring van triazolam, was na een behandeling van 11 dagen met 400 mg rufinamide tweemaal daags verhoogd met 55%.
De blootstelling aan triazolam was verlaagd met 36%.
Hogere doses rufinamide kunnen resulteren in een meer uitgesproken inductie.
Niet uitgesloten kan worden dat rufinamide ook de blootstelling van door andere enzymen gemetaboliseerde geneesmiddelen of geneesmiddelen getransporteerd door transportproteïnen zoals P-glycoproteïne kan verminderen.
Aanbevolen wordt dat patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door het CYP3A-enzymsysteem, bij het begin van of na afloop van de behandeling met Inovelon, of na elke duidelijke verandering in de dosis, zorgvuldig worden gecontroleerd.
Een aanpassing van de dosis van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel moet mogelijk worden overwogen.
Deze aanbevelingen dienen ook overwogen te worden wanneer rufinamide gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster zoals warfarine en digoxine.
Een specifiek interactie-onderzoek bij gezonde proefpersonen heeft geen invloed van rufinamide onthuld bij een dosis van tweemaal daags 400 mg op de farmacokinetica van olanzapine, een CYP1A2-substraat.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van rufinamide met alcohol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Risico in verband met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen:
Men heeft aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie, het optreden van misvormingen twee tot drie keer hoger is dan het percentage van ongeveer 3% bij de algemene populatie.
Bij de behandelde populatie is een toename van misvormingen opgemerkt met polytherapie: de mate waarin de behandeling en/of de ziekte verantwoordelijk is, is echter niet verklaard.
Bovendien mag effectieve anti-epileptische therapie niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.
15 Risico gerelateerd aan rufinamide:
Uit dieronderzoek is geen teratogeen effect maar foetotoxiciteit in aanwezigheid van maternale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Er zijn voor rufinamide geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Wanneer deze informatie wordt overwogen, dient rufinamide niet tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk en bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen die geen anticonceptiemaatregelen gebruiken te worden gebruikt.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.
Artsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).
Wanneer met rufinamide behandelde vrouwen van plan zijn zwanger te worden, dient de indicatie van dit product zorgvuldig te worden overwogen.
Tijdens de zwangerschap mag een effectieve anti- epileptische therapie met rufinamide niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.
Het is niet bekend of rufinamide wordt uitgescheiden in moedermelk.
In verband met de mogelijk schadelijke effecten voor de baby die borstvoeding krijgt, dient het geven van borstvoeding te worden vermeden terwijl de moeder wordt behandeld met rufinamide.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Inovelon kan duizeligheid, slaperigheid en wazig zien veroorzaken.
Afhankelijk van de individuele gevoeligheid kan Inovelon een milde tot ernstige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.
Men dient patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge mate van alertheid, bijv. autorijden of het bedienen van machines, is vereist.
4.8 Bijwerkingen
Het klinische ontwikkelingsprogramma omvatte meer dan 1.900 patiënten, met verschillende soorten epilepsie, blootgesteld aan rufinamide.
De meest frequent gemelde bijwerkingen waren over het geheel genomen hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid.
De meest voorkomende bijwerkingen opgemerkt met een hogere frequentie dan placebo bij patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut waren slaperigheid en braken.
Bijwerkingen waren gewoonlijk mild tot matig in ernst.
Het percentage bij het syndroom van Lennox-Gastaut dat stopte als gevolg van bijwerkingen was 8,2% voor patiënten die Inovelon ontvingen en 0% voor patiënten die placebo ontvingen.
De meest voorkomende bijwerkingen resulterend in stoppen van de groep die werd behandeld met Inovelon waren huiduitslag en braken.
Gemelde bijwerkingen met een hogere incidentie dan bij placebo, tijdens de dubbelblinde onderzoeken bij het syndroom van Lennox-Gastaut of bij de gehele aan rufinamide blootgestelde populatie, worden vermeld in de onderstaande tabel per door MedDRA geprefereerde term, systeemorgaanklasse en per frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 < 1/10), soms (≥ 1/1.000 < 1/100).
Systeem / orgaanklasse Infecties en Systeem /
Zeer vaak
Vaak Longontsteking 16
Soms
Zelden
orgaanklasse parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Vaak Influenza Nasofaryngitis Oorinfectie Sinusitis Rinitis
Soms
Zelden
Immuunsysteem- aandoeningen
Overgevoeligheid *
Voedings- en stofwisselings- stoornissen Psychische stoornissen
Anorexia Eetstoornis Verminderde eetlust Angst Slapeloosheid
Zenuwstelsel- aandoeningen
Slaperigheid * Hoofdpijn Duizeligheid *
Status epilepticus * Convulsie Coördinatie abnormaal * Nystagmus Psychomotorische hyperactiviteit Tremor
Oogaandoeningen
Diplopie Wazig zien
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Epistaxis
Maagdarmstelsel- aandoeningen Lever- en
Misselijkheid Braken
Pijn in de bovenbuik Constipatie Dyspepsie Diarree
galaandoeningen Huid- en onderhuid- aandoeningen
Huiduitslag * Acne
Leverenzymverhoging
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Rugpijn
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Oligomenorroe
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Vermoeidheid
Loopstoornis *
Onderzoeken Letsel, intoxicaties
Gewichtsverlies Hoofdletsel Contusie
* Onder verwijzing naar rubriek 4.4
17 4.9 Overdosering
Na een acute overdosis kan de maag worden geledigd door middel van maaglavage of door het induceren van emesis.
Er bestaat geen specifiek antidotum voor Inovelon.
Behandeling dient ondersteunend te zijn en kan hemodialyse omvatten (zie rubriek 5.2).
Meerdere doseringen van 7.200 mg/dag gingen niet gepaard met ernstige tekenen of symptomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code:
N03AF03.
Werkmechanisme Rufinamide moduleert de werking van natriumkanalen, waardoor hun inactieve status wordt verlengd.
Rufinamide is werkzaam in een reeks diermodellen van epilepsie.
Klinische ervaring Inovelon werd gedurende 84 dagen tijdens een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek, in doses van maximaal 45 mg/kg/dag toegediend aan 139 patiënten met onvoldoende gecontroleerde aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut (inclusief zowel atypische absence- aanvallen als valaanvallen).
Mannelijke of vrouwelijke patiënten (tussen de 4 en 30 jaar oud) werden opgenomen wanneer zij werden behandeld met 1 tot 3 gelijktijdige anti-epileptica in vaste doses.
Elke patiënt moest gedurende de maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek minimaal 90 aanvallen hebben gehad.
Een significante verbetering werd opgemerkt voor alle drie de primaire variabelen: het percentage verandering in totale aanvalfrequentie per 28 dagen gedurende de onderhoudsfase ten opzichte van de basislijn (-35,8% op Inovelon vs. – 1,6% op placebo, p= 0,0006), het aantal tonische-atonische aanvallen (-42,9% op Inovelon vs.
2,2% op placebo, p < 0,0002) en het percentage van de ernst van de aanvallen volgens de Globale Evaluatie uitgevoerd door de ouder/voogd aan het einde van de dubbelblinde fase (veel of zeer veel verbeterd bij 32,2% op Inovelon vs.
14,5% op de placebo-arm, p=0,0041).
Farmacokinetische/farmacodynamische populatiemodellering toonde aan dat de vermindering van totale en tonische-atonische aanvalfrequenties, de verbetering van de globale evaluatie van de ernst van de aanvallen en de toename in de mogelijkheid van vermindering van aanvalfrequentie afhankelijk waren van rufinamideconcentraties.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Maximale plasmaspiegels worden ongeveer 6 uur na toediening bereikt.
Piekconcentratie (Cmax) en plasma-AUC van rufinamide stijgen minder dan proportioneel met doses bij zowel nuchtere als niet- nuchtere gezonde proefpersonen en bij patiënten, waarschijnlijk als gevolg van dosisbeperkt absorptiegedrag.
Na enkele doses verhoogt voedsel de biologische beschikbaarheid (AUC) van rufinamide met ongeveer 34% en de piekplasmaconcentratie met 56%.
Distributie Bij in-vitro studies werd slechts een kleine fractie van rufinamide (34%) gebonden aan humane serumproteïnen waarbij albumine ongeveer 80% van deze binding voor haar rekening nam.
Dit wijst op minimaal risico van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties door verplaatsing van bindinglocaties tijdens gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen.
Rufinamide werd gelijkmatig verdeeld tussen erytrocyten en plasma.
18 Biotransformatie:
Rufinamide wordt bijna uitsluitend geëlimineerd door middel van metabolisme.
De hoofdroute van metabolisme is hydrolyse van de carboxylamidegroep naar het farmacologisch inactieve zuurderivaat CGP 47292.
Cytochroom P450-gemedieerd metabolisme is zeer minimaal.
De vorming van kleine hoeveelheden glutathionconjugaten kan niet volledig worden uitgesloten.
Rufinamide heeft aangetoond weinig of geen significante capaciteit in-vitro te hebben om te werken als een concurrerende of op mechanisme gebaseerde remmer van de volgende humane P450-enzymen:
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 of CYP4A9/11-2.
Eliminatie De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 6-10 uur bij gezonde proefpersonen en patiënten met epilepsie.
Indien tweemaal daags met tussenpozen van 12 uur toegediend, accumuleert rufinamide in zoverre als voorspeld door de terminale halfwaardetijd ervan, hetgeen erop wijst dat de farmacokinetica van rufinamide tijd-onafhankelijk zijn (d.w.z. geen auto-inductie van metabolisme).
In een radiotraceronderzoek bij drie gezonde vrijwilligers, was de stamverbinding (rufinamide) het radioactieve hoofdcomponent in plasma en vertegenwoordigde ongeveer 80% van de totale radioactiviteit en vertegenwoordigde de metaboliet CGP 47292 slechts ongeveer 15%.
Nieruitscheiding was de voornaamste eliminatieroute voor aan geneesmiddel gerelateerd materiaal en nam 84,7% van de dosis voor zijn rekening.
Lineairiteit/niet-lineairiteit:
De biologische beschikbaarheid van rufinamide is afhankelijk van de dosis.
Naarmate de dosis toeneemt, neemt de biologische beschikbaarheid af.
Farmacokinetica bij speciale patiëntengroepen Geslacht Farmacokinetische populatiemodellering is gebruikt voor het evalueren van de invloed van geslacht op de farmacokinetica van rufinamide.
Dergelijke evaluaties geven aan dat geslacht geen invloed heeft op de farmacokinetica van rufinamide in een klinisch relevante mate.
Nierfunctiestoornis De farmacokinetica van een enkele dosis rufinamide van 400 mg werden niet veranderd bij patiënten met chronische en ernstig nierfalen in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Plasmaspiegels werden echter verlaagd met ongeveer 30% wanneer hemodialyse werd toegepast na toediening van rufinamide, hetgeen erop wijst dat dit een nuttige procedure kan zijn in geval van overdosering (zie rubriek 4.2 en 4.9).
Leverfunctiestoornis Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met leverfunctiestoornis en daarom dient Inovelon niet te worden toegediend aan patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Kinderen (2-12 jaar) Kinderen hebben over het algemeen een lagere rufinamideklaring dan volwassenen en dit verschil houdt verband met lichaamsgrootte.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij pasgeboren baby’ s of baby’ s en peuters onder de 2 jaar.
Ouderen Een farmacokinetisch onderzoek bij bejaarde gezonde vrijwilligers toonde geen significant verschil in farmacokinetische parameters in vergelijking met jongere volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
19 Conventionele veiligheidsfarmacologie-onderzoeken onthulden geen speciale gevaren bij klinisch relevante doses.
Bij honden opgemerkte toxiciteiten in niveaus die overeen kwamen met humane blootstelling op de maximaal aanbevolen dosis waren veranderingen in de lever, inclusief galtrombi, cholestase en leverenzymverhogingen waarvan wordt aangenomen dat zij verband houden met verhoogde galafscheiding bij deze diersoort.
Bij toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij de rat en aap werd geen aanwijzing geïdentificeerd van een bijbehorend risico.
Bij reproductieve en ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken werden verminderingen van foetale groei en overleving opgemerkt en een aantal doodgeboren kinderen secundair aan toxiciteit bij de moeder.
Er werden echter geen effecten op morfologie en functie, inclusief leren of geheugen, opgemerkt bij de nakomelingen.
Inovelon was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.
Rufinamide was niet genotoxisch en had geen carcinogeen potentieel.
Bijwerkingen die niet zijn opgemerkt bij klinische onderzoeken, maar die wel zijn gezien bij dieren op blootstellingsniveaus die overeen kwamen met klinische blootstellingsniveaus en met mogelijke relevantie voor humaan gebruik was myelofibrose van het beenmerg bij het carcinogeniteitsonderzoek bij muizen.
Benigne botneoplasmen (osteomen) en hyperostose opgemerkt bij muizen werden gezien als een resultaat van de activering van een muisspecifiek virus als gevolg van tijdens het oxidatieve metabolisme van rufinamide vrijkomende fluoride-ionen.
Met betrekking tot het immunotoxische potentieel, kleine thymus en thymus-involutie werden tijdens een 13 weken durend onderzoek geobserveerd bij honden met significante respons op de hoge dosis bij reuen.
Tijdens het 13 weken durende onderzoek zijn veranderingen in vrouwelijk beenmerg en lymfoïde veranderingen gemeld bij de hoge dosis met een zwakke incidentie.
Bij ratten werd alleen in het carcinogeniteitsonderzoek verlaagde cellulariteit van het beenmerg en thymus-atrofie opgemerkt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Maïszetmeel Croscarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearaat.
Natriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Filmomhulling:
Opadry 00F44042 [bestaat uit hypromellose, macrogolen (8000), titaandioxide (E171) talk en ijzeroxiderood (E172)].
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
20 Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
200 mg Aluminium/aluminiumblisterverpakkingen, verpakkingen met 10, 30, 50, 60 en 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/378/006-010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
21 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 400 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
400 mg Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg rufinamide.
Hulpstof:
80 mg lactosemonohydraat/filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
400 mg Roze, ‘ ovaalachtig’, iets bol, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf ‘Ð 263’ aan de ene kant en blanco aan de andere kant.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Inovelon is geïndiceerd als adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Inovelon dient te worden gestart door een arts gespecialiseerd in pediatrie of neurologie met ervaring in het behandelen van epilepsie.
Inovelon is voor oraal gebruik.
Het dient tweemaal daags in de ochtend en de avond in twee gelijk verdeelde doses met water te worden ingenomen.
Daar invloed van voedsel werd opgemerkt, dient Inovelon bij voorkeur te worden toegediend met voedsel (zie rubriek 5.2).
Wanneer de patiënt problemen heeft met slikken, kunnen tabletten fijngemaakt en in een half glas water toegediend worden.
Gebruik bij kinderen van vier jaar of ouder en minder dan 30 kg Patiënten < 30 kg die geen valproaat ontvangen:
De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.
Volgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 200 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis van 1000 mg/dag.
Doses van maximaal 3600 mg/dag zijn bij een beperkt aantal patiënten bestudeerd.
Patiënten < 30 kg die tevens medicatie met valproaat ontvangen:
Daar valproaat de klaring van Inovelon aanzienlijk vermindert, wordt een lagere maximale dosis Inovelon aanbevolen voor patiënten < 30 kg die gelijktijdig valproaat toegediend krijgen.
De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.
Naar gelang van klinische respons en tolerantie, kan de dosis na minimaal 2 dagen worden verhoogd met 200 mg/dag tot de maximaal aanbevolen dosis van 600 mg/dag.
22 Gebruik bij volwassenen en kinderen van vier jaar en ouder van 30 kg of meer De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 400 mg.
Volgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 400 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis als aangegeven in de onderstaande tabel.
Gewichtbereik Maximaal aanbevolen dosis (mg/dag)
30,0 – 50,0 kg 1800
50,1 – 70,0 kg 2400
≥ 70,1 kg 3200
Doses van maximaal 4000 mg/dag (in het 30-50 kg bereik) of 4800 mg/dag (meer dan 50 kg) zijn bestudeerd bij een beperkt aantal patiënten.
Ouderen Er is weinig informatie over het gebruik van Inovelon bij ouderen.
Daar de farmacokinetica van rufinamide niet worden veranderd bij ouderen (zie rubriek 5.2), is dosisaanpassing niet nodig bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Patiënten met nierfunctiestoornis Een onderzoek bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis heeft aangegeven dat dosisaanpassingen niet nodig zijn voor deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Patiënten met leverfunctiestoornis Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis is niet bestudeerd.
Bij het behandelen van patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en wordt zorgvuldige dosistitratie aanbevolen.
Gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden.
Effect van voedsel Inovelon dient bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Stoppen net Inovelon Wanneer de behandeling met Inovelon gestopt moet worden dient deze geleidelijk afgebouwd te worden.
Bij klinische trials werd stoppen met Inovelon bereikt door het verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.
In het geval van één of meer gemiste doses is individuele klinische beoordeling noodzakelijk.
Niet-gecontroleerde open-label onderzoeken geven aanhoudende werkzaamheid op de lange termijn aan, hoewel geen gecontroleerd onderzoek is uitgevoerd gedurende meer dan drie maanden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, triazoolderivaten of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gevallen van status epilepticus zijn tijdens klinische ontwikkelingsonderzoeken geobserveerd onder rufinamide terwijl dergelijke gevallen niet zijn geobserveerd onder placebo.
Deze gebeurtenissen hebben bij 20% van de gevallen geleid tot het stoppen met rufinamide.
Wanneer patiënten nieuwe types aanvallen ontwikkelen en/of een verhoogde frequentie van status epilepticus ondervinden die afwijkt van de uitgangsconditie van de patiënt, dan dient de baat-risico-verhouding van de behandeling opnieuw bepaald te worden.
Anti-epileptica, inclusief Inovelon, dienen geleidelijk afgebouwd te worden om de kans op aanvallen na staking van gebruik te verminderen.
Bij klinische onderzoeken werd stoppen bereikt door het 23 verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.
Er is onvoldoende informatie over het stoppen van gelijktijdig gebruikte anti-epileptica nadat aanvallen onder controle zijn door toevoeging van Inovelon.
Behandeling met rufinamide is in verband gebracht met duizeligheid, slaperigheid, ataxie en loopstoornissen, waardoor het voorkomen van accidenteel vallen onder deze populatie toeneemt (zie rubriek 4.8).
Patiënten en verzorgers dienen voorzichtig te zijn tot zij vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van dit geneesmiddel.
Ernstig overgevoeligheidssyndroom door anti-epileptica heeft zich voorgedaan in verband met behandeling met rufinamide.
Tekenen en symptomen van deze stoornis waren verschillend; patiënten die echter specifiek, hoewel niet exclusief, koorts of huiduitslag hadden in verband met andere betrokken orgaansystemen.
Andere daaraan gepaard gaande manifestaties omvatten lymfadenopathie, leverfunctietestafwijkingen en hematurie.
Doordat de stoornis verschillend is in de uitdrukking ervan, kunnen andere tekenen en symptomen van orgaansystemen die hier niet zijn opgemerkt optreden.
Dit syndroom heeft zich voorgedaan in nauw temporair verband met de start van de behandeling met rufinamide en onder kinderen.
Wanneer het vermoeden van deze reactie bestaat, dient men te stoppen met rufinamide en een andere behandeling te beginnen.
Alle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van rufinamide moeten nauwlettend worden gecontroleerd.
In een grondig klinisch QT-onderzoek produceerde rufinamide een vermindering in QTc-interval proportioneel aan concentratie.
Howel het onderliggende mechanisme en veiligheidsrelevantie van deze vinding niet bekend is, dienen clinici een klinisch oordeel te gebruiken bij het bepalen of zij rufinamide kunnen voorschrijven aan patiënten die het risico lopen hun QTc-duur verder te verkorten (bijv.
Congenitaal kort QT-syndroom of patiënten met een familiegeschiedenis van een dergelijk syndroom).
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.
Artsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).
Inovelon bevat lactose, daarom mogen patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose- intolerantie, de Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Potentieel voor andere geneesmiddelen om Inovelon te beïnvloeden
Andere anti-epileptica Rufinamideconcentraties kunnen worden verminderd door gelijktijdige toediening met carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, vigabatrine of primidon.
Voor patiënten die worden behandeld met Inovelon bij wie de toediening van valproaat is gestart, kunnen significante verhogingen van rufinamideplasmaconcentraties optreden.
De meest geprononceerde verhogingen werden opgemerkt bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 30 kg).
Daarom dient men een dosisverlaging van Inovelon te overwegen bij patiënten < 30 kg, die zijn gestart met de behandeling met valproaat (zie rubriek 4.2).
Door toevoeging of het stoppen of het aanpassen van de dosis van deze geneesmiddelen tijdens behandeling met Inovelon kan aanpassing van de Inovelon-dosering noodzakelijk zijn.
24 Er zijn geen significante veranderingen in rufinamideconcentratie opgemerkt na gelijktijdige toediening met lamotrigine, topiramaat of benzodiazepinen.
Potentieel voor Inovelon om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Andere anti-epileptica De farmacokinetische interacties tussen rufinamide en andere anti-epileptica zijn geëvalueerd bij patiënten met epilepsie met behulp van farmacokinetische populatiemodellering.
Rufinamide schijnt geen klinisch relevant effect te hebben op steady-state-concentraties van carbamazepine, lamotrigine, fenobarbital, topiramaat of valproaat.
Daar rufinamide de fenytoïneklaring kan verlagen en de gemiddelde steady-state-plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediend fenytoïne kan verhogen, dient men verlaging van de fenytoïnedosis te overwegen.
Orale anticonceptiva Gelijktijdige toediening van rufinamide 800 mg tweemaal daags en een oraal combinatie- anticonceptivum (ethinylestradiol 35 μ g en norethindron 1 mg) gedurende 14 dagen resulteerde in een gemiddelde verlaging van de ethinylestradiol AUC0-24 van 22% en van de norethindron AUC0-24 van 14%.
Er zijn geen onderzoeken gedaan met andere orale of implantaatanticonceptiva.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen die hormonale anticonceptiva gebruiken wordt geadviseerd een aanvullende veilige en effectieve anticonceptiemethode toe te passen (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Cytochroom P450-enzymen Rufinamide wordt gemetaboliseerd door hydrolyse en wordt niet in bijzondere mate gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen.
Bovendien remt rufinamide niet de werking van cytochroom P450- enzymen (zie rubriek 5.2).
Daardoor zullen er waarschijnlijk geen klinisch significante interacties gemedieerd door middel van remming van het cytochroom P450-systeem door rufinamide optreden.
Rufinamide heeft aangetoond het cytochroom P450-enzym CYP3A4 te induceren en kan daarom de plasmaconcentratie van geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd verminderen.
Het effect was bescheiden tot matig.
De gemiddelde CYP3A-activiteit, beoordeeld als klaring van triazolam, was na een behandeling van 11 dagen met 400 mg rufinamide tweemaal daags verhoogd met 55%.
De blootstelling aan triazolam was verlaagd met 36%.
Hogere doses rufinamide kunnen resulteren in een meer uitgesproken inductie.
Niet uitgesloten kan worden dat rufinamide ook de blootstelling van door andere enzymen gemetaboliseerde geneesmiddelen of geneesmiddelen getransporteerd door transportproteïnen zoals P-glycoproteïne kan verminderen.
Aanbevolen wordt dat patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door het CYP3A-enzymsysteem, bij het begin van of na afloop van de behandeling met Inovelon, of na elke duidelijke verandering in de dosis, zorgvuldig worden gecontroleerd.
Een aanpassing van de dosis van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel moet mogelijk worden overwogen.
Deze aanbevelingen dienen ook overwogen te worden wanneer rufinamide gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster zoals warfarine en digoxine.
Een specifiek interactie-onderzoek bij gezonde proefpersonen heeft geen invloed van rufinamide onthuld bij een dosis van tweemaal daags 400 mg op de farmacokinetica van olanzapine, een CYP1A2-substraat.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van rufinamide met alcohol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Risico in verband met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen:
Men heeft aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie, het optreden van misvormingen twee tot drie keer hoger is dan het percentage van ongeveer 3% bij de algemene populatie.
Bij de behandelde populatie is een toename van misvormingen opgemerkt met polytherapie: de mate waarin de behandeling en/of de ziekte verantwoordelijk is, is echter niet verklaard.
25 Bovendien mag effectieve anti-epileptische therapie niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.
Risico gerelateerd aan rufinamide:
Uit dieronderzoek is geen teratogeen effect maar foetotoxiciteit in aanwezigheid van maternale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Er zijn voor rufinamide geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Wanneer deze informatie wordt overwogen, dient rufinamide niet tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk en bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen die geen anticonceptiemaatregelen gebruiken te worden gebruikt.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.
Artsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).
Wanneer met rufinamide behandelde vrouwen van plan zijn zwanger te worden, dient de indicatie van dit product zorgvuldig te worden overwogen.
Tijdens de zwangerschap mag een effectieve anti- epileptische therapie met rufinamide niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.
Het is niet bekend of rufinamide wordt uitgescheiden in moedermelk.
In verband met de mogelijk schadelijke effecten voor de baby die borstvoeding krijgt, dient het geven van borstvoeding te worden vermeden terwijl de moeder wordt behandeld met rufinamide.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Inovelon kan duizeligheid, slaperigheid en wazig zien veroorzaken.
Afhankelijk van de individuele gevoeligheid kan Inovelon een milde tot ernstige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.
Men dient patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge mate van alertheid, bijv. autorijden of het bedienen van machines, is vereist.
4.8 Bijwerkingen
Het klinische ontwikkelingsprogramma omvatte meer dan 1.900 patiënten, met verschillende soorten epilepsie, blootgesteld aan rufinamide.
De meest frequent gemelde bijwerkingen waren over het geheel genomen hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid.
De meest voorkomende bijwerkingen opgemerkt met een hogere frequentie dan placebo bij patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut waren slaperigheid en braken.
Bijwerkingen waren gewoonlijk mild tot matig in ernst.
Het percentage bij het syndroom van Lennox-Gastaut dat stopte als gevolg van bijwerkingen was 8,2% voor patiënten die Inovelon ontvingen en 0% voor patiënten die placebo ontvingen.
De meest voorkomende bijwerkingen resulterend in stoppen van de groep die werd behandeld met Inovelon waren huiduitslag en braken.
Gemelde bijwerkingen met een hogere incidentie dan bij placebo, tijdens de dubbelblinde onderzoeken bij het syndroom van Lennox-Gastaut of bij de gehele aan rufinamide blootgestelde populatie, worden vermeld in de onderstaande tabel per door MedDRA geprefereerde term, systeemorgaanklasse en per frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 < 1/10), soms (≥ 1/1.000 < 1/100).
26 Systeem / orgaanklasse Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Vaak Longontsteking Influenza Nasofaryngitis Oorinfectie Sinusitis Rinitis
Soms
Zelden
Immuunsysteem- aandoeningen
Overgevoeligheid *
Voedings- en stofwisselings- stoornissen Psychische stoornissen
Anorexia Eetstoornis Verminderde eetlust Angst Slapeloosheid
Zenuwstelsel- aandoeningen
Slaperigheid * Hoofdpijn Duizeligheid *
Status epilepticus * Convulsie Coördinatie abnormaal * Nystagmus Psychomotorische hyperactiviteit Tremor
Oogaandoeningen
Diplopie Wazig zien
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Epistaxis
Maagdarmstelsel- aandoeningen Lever- en
Misselijkheid Braken
Pijn in de bovenbuik Constipatie Dyspepsie Diarree
galaandoeningen Huid- en onderhuid- aandoeningen
Huiduitslag * Acne
Leverenzymverhoging
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Rugpijn
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Oligomenorroe
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Vermoeidheid
Loopstoornis *
Onderzoeken Letsel, intoxicaties
Gewichtsverlies Hoofdletsel Contusie
27 * Onder verwijzing naar rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Na een acute overdosis kan de maag worden geledigd door middel van maaglavage of door het induceren van emesis.
Er bestaat geen specifiek antidotum voor Inovelon.
Behandeling dient ondersteunend te zijn en kan hemodialyse omvatten (zie rubriek 5.2).
Meerdere doseringen van 7.200 mg/dag gingen niet gepaard met ernstige tekenen of symptomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code:
N03AF03.
Werkmechanisme Rufinamide moduleert de werking van natriumkanalen, waardoor hun inactieve status wordt verlengd.
Rufinamide is werkzaam in een reeks diermodellen van epilepsie.
Klinische ervaring Inovelon werd gedurende 84 dagen tijdens een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek, in doses van maximaal 45 mg/kg/dag toegediend aan 139 patiënten met onvoldoende gecontroleerde aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut (inclusief zowel atypische absence- aanvallen als valaanvallen).
Mannelijke of vrouwelijke patiënten (tussen de 4 en 30 jaar oud) werden opgenomen wanneer zij werden behandeld met 1 tot 3 gelijktijdige anti-epileptica in vaste doses.
Elke patiënt moest gedurende de maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek minimaal 90 aanvallen hebben gehad.
Een significante verbetering werd opgemerkt voor alle drie de primaire variabelen: het percentage verandering in totale aanvalfrequentie per 28 dagen gedurende de onderhoudsfase ten opzichte van de basislijn (-35,8% op Inovelon vs. – 1,6% op placebo, p= 0,0006), het aantal tonische-atonische aanvallen (-42,9% op Inovelon vs.
2,2% op placebo, p < 0,0002) en het percentage van de ernst van de aanvallen volgens de Globale Evaluatie uitgevoerd door de ouder/voogd aan het einde van de dubbelblinde fase (veel of zeer veel verbeterd bij 32,2% op Inovelon vs.
14,5% op de placebo-arm, p=0,0041).
Farmacokinetische/farmacodynamische populatiemodellering toonde aan dat de vermindering van totale en tonische-atonische aanvalfrequenties, de verbetering van de globale evaluatie van de ernst van de aanvallen en de toename in de mogelijkheid van vermindering van aanvalfrequentie afhankelijk waren van rufinamideconcentraties.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Maximale plasmaspiegels worden ongeveer 6 uur na toediening bereikt.
Piekconcentratie (Cmax) en plasma-AUC van rufinamide stijgen minder dan proportioneel met doses bij zowel nuchtere als niet- nuchtere gezonde proefpersonen en bij patiënten, waarschijnlijk als gevolg van dosisbeperkt absorptiegedrag.
Na enkele doses verhoogt voedsel de biologische beschikbaarheid (AUC) van rufinamide met ongeveer 34% en de piekplasmaconcentratie met 56%.
Distributie Bij in-vitro studies werd slechts een kleine fractie van rufinamide (34%) gebonden aan humane serumproteïnen waarbij albumine ongeveer 80% van deze binding voor haar rekening nam.
Dit wijst op minimaal risico van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties door verplaatsing van bindinglocaties
28 tijdens gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen.
Rufinamide werd gelijkmatig verdeeld tussen erytrocyten en plasma.
Biotransformatie:
Rufinamide wordt bijna uitsluitend geëlimineerd door middel van metabolisme.
De hoofdroute van metabolisme is hydrolyse van de carboxylamidegroep naar het farmacologisch inactieve zuurderivaat CGP 47292.
Cytochroom P450-gemedieerd metabolisme is zeer minimaal.
De vorming van kleine hoeveelheden glutathionconjugaten kan niet volledig worden uitgesloten.
Rufinamide heeft aangetoond weinig of geen significante capaciteit in-vitro te hebben om te werken als een concurrerende of op mechanisme gebaseerde remmer van de volgende humane P450-enzymen:
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 of CYP4A9/11-2.
Eliminatie De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 6-10 uur bij gezonde proefpersonen en patiënten met epilepsie.
Indien tweemaal daags met tussenpozen van 12 uur toegediend, accumuleert rufinamide in zoverre als voorspeld door de terminale halfwaardetijd ervan, hetgeen erop wijst dat de farmacokinetica van rufinamide tijd-onafhankelijk zijn (d.w.z. geen auto-inductie van metabolisme).
In een radiotraceronderzoek bij drie gezonde vrijwilligers, was de stamverbinding (rufinamide) het radioactieve hoofdcomponent in plasma en vertegenwoordigde ongeveer 80% van de totale radioactiviteit en vertegenwoordigde de metaboliet CGP 47292 slechts ongeveer 15%.
Nieruitscheiding was de voornaamste eliminatieroute voor aan geneesmiddel gerelateerd materiaal en nam 84,7% van de dosis voor zijn rekening.
Lineairiteit/niet-lineairiteit:
De biologische beschikbaarheid van rufinamide is afhankelijk van de dosis.
Naarmate de dosis toeneemt, neemt de biologische beschikbaarheid af.
Farmacokinetica bij speciale patiëntengroepen Geslacht Farmacokinetische populatiemodellering is gebruikt voor het evalueren van de invloed van geslacht op de farmacokinetica van rufinamide.
Dergelijke evaluaties geven aan dat geslacht geen invloed heeft op de farmacokinetica van rufinamide in een klinisch relevante mate.
Nierfunctiestoornis De farmacokinetica van een enkele dosis rufinamide van 400 mg werden niet veranderd bij patiënten met chronische en ernstig nierfalen in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Plasmaspiegels werden echter verlaagd met ongeveer 30% wanneer hemodialyse werd toegepast na toediening van rufinamide, hetgeen erop wijst dat dit een nuttige procedure kan zijn in geval van overdosering (zie rubriek 4.2 en 4.9).
Leverfunctiestoornis Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met leverfunctiestoornis en daarom dient Inovelon niet te worden toegediend aan patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Kinderen (2-12 jaar) Kinderen hebben over het algemeen een lagere rufinamideklaring dan volwassenen en dit verschil houdt verband met lichaamsgrootte.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij pasgeboren baby’ s of baby’ s en peuters onder de 2 jaar.
Ouderen Een farmacokinetisch onderzoek bij bejaarde gezonde vrijwilligers toonde geen significant verschil in farmacokinetische parameters in vergelijking met jongere volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
29 Conventionele veiligheidsfarmacologie-onderzoeken onthulden geen speciale gevaren bij klinisch relevante doses.
Bij honden opgemerkte toxiciteiten in niveaus die overeen kwamen met humane blootstelling op de maximaal aanbevolen dosis waren veranderingen in de lever, inclusief galtrombi, cholestase en leverenzymverhogingen waarvan wordt aangenomen dat zij verband houden met verhoogde galafscheiding bij deze diersoort.
Bij toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij de rat en aap werd geen aanwijzing geïdentificeerd van een bijbehorend risico.
Bij reproductieve en ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken werden verminderingen van foetale groei en overleving opgemerkt en een aantal doodgeboren kinderen secundair aan toxiciteit bij de moeder.
Er werden echter geen effecten op morfologie en functie, inclusief leren of geheugen, opgemerkt bij de nakomelingen.
Inovelon was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.
Rufinamide was niet genotoxisch en had geen carcinogeen potentieel.
Bijwerkingen die niet zijn opgemerkt bij klinische onderzoeken, maar die wel zijn gezien bij dieren op blootstellingsniveaus die overeen kwamen met klinische blootstellingsniveaus en met mogelijke relevantie voor humaan gebruik was myelofibrose van het beenmerg bij het carcinogeniteitsonderzoek bij muizen.
Benigne botneoplasmen (osteomen) en hyperostose opgemerkt bij muizen werden gezien als een resultaat van de activering van een muisspecifiek virus als gevolg van tijdens het oxidatieve metabolisme van rufinamide vrijkomende fluoride-ionen.
Met betrekking tot het immunotoxische potentieel, kleine thymus en thymus-involutie werden tijdens een 13 weken durend onderzoek geobserveerd bij honden met significante respons op de hoge dosis bij reuen.
Tijdens het 13 weken durende onderzoek zijn veranderingen in vrouwelijk beenmerg en lymfoïde veranderingen gemeld bij de hoge dosis met een zwakke incidentie.
Bij ratten werd alleen in het carcinogeniteitsonderzoek verlaagde cellulariteit van het beenmerg en thymus-atrofie opgemerkt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Maïszetmeel Croscarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearaat.
Natriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Filmomhulling:
Opadry 00F44042 [bestaat uit hypromellose, macrogolen (8000), titaandioxide (E171) talk en ijzeroxiderood (E172)].
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
30 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
400 mg Aluminium/aluminiumblisterverpakkingen, verpakkingen met 10, 30, 50, 60, 100 en 200 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/378/011-016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
32 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Eisai Manufacturing Limited Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De MAH (houder van de vergunning voor het in de handel brengen) dient vóór het product in de handel wordt gebracht ervoor te zorgen dat het farmacovigilantiesysteem aanwezig is en functioneert.
De MAH verplicht zich na het in de handel brengen een veiligheidsonderzoek (registratie) en in het farmacovigilantieplan beschreven aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren.
Er dient een herzien risicobeheersplan te komen conform de CHMP (commissie voor medische producten voor humaan gebruik) richtlijn voor risicobeheerssystemen voor medische producten voor humaan gebruik.
33 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
34 A.
ETIKETTERING
35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 100 mg filmomhulde tabletten Rufinamide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 100 mg rufinamide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 10 filmomhulde tabletten 30 30 filmomhulde tabletten 50 50 filmomhulde tabletten 60 60 filmomhulde tabletten 100 100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(MM/JJJJ)
36 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd., Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/378/001-005
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Inovelon 100 mg tabletten
37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 100 mg filmomhulde tabletten Rufinamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(MM/JJJJ)
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
OVERIGE
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 200 mg filmomhulde tabletten Rufinamide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 200 mg rufinamide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 10 filmomhulde tabletten 30 30 filmomhulde tabletten 50 50 filmomhulde tabletten 60 60 filmomhulde tabletten 100 100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(MM/JJJJ)
39 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd., Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/378/006-010
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Inovelon 200 mg tabletten
40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 200 mg filmomhulde tabletten Rufinamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(MM/JJJJ)
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
OVERIGE
41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 400 mg filmomhulde tabletten Rufinamide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 400 mg rufinamide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 10 filmomhulde tabletten 30 30 filmomhulde tabletten 50 50 filmomhulde tabletten 60 60 filmomhulde tabletten 100 100 filmomhulde tabletten 200 200 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
42 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(MM/JJJJ)
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd., Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/378/011-016
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Inovelon 400 mg tabletten
43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 400 mg filmomhulde tabletten Rufinamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(MM/JJJJ)
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
OVERIGE
44 B.
BIJSLUITER
45 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Inovelon 100 mg filmomhulde tabletten Inovelon 200 mg filmomhulde tabletten Inovelon 400 mg filmomhulde tabletten Rufinamide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Inovelon en waarvoor wordt het gebruikt.
2.
Wat u moet weten voordat u Inovelon inneemt.
3.
Hoe wordt Inovelon ingenomen.
4.
Mogelijke bijwerkingen.
5.
Hoe bewaart u Inovelon.
6.
Aanvullende informatie.
1.
WAT IS INOVELON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Inovelon bevat rufinamide, dit is een anti-epileptisch geneesmiddel.
Het wordt gebruikt voor het behandelen van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INOVELON INNEEMT
Neem Inovelon niet in
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor rufinamide of voor één van de andere bestanddelen van
Inovelon en triazoolderivaten.
Wees extra voorzichtig met Inovelon
- wanneer u leverproblemen heeft, omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is over het gebruik
van Inovelon in deze groep en de dosis van uw geneesmiddel misschien langzamer verhoogd moet worden.
- wanneer u een huiduitslag krijgt.
Ga onmiddellijk naar uw arts daar dit heel soms ernstig kan
worden.
- wanneer u lijdt aan een toename van het aantal of verergering of de duur van uw aanvallen, dient u
onmiddellijk contact op te nemen met uw arts.
- informeer uw arts wanneer u duizeligheid of slaperigheid ondervindt.
Raadpleeg uw arts, zelfs wanneer deze verklaringen op enig moment in het verleden op u van toepassing waren.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
46 Wanneer uw arts een aanvullende behandeling voor epilepsie (bijv. valproaat) voorschrijft of aanbeveelt, moet u hem vertellen dat u Inovelon gebruikt, daar uw dosis mogelijk aangepast moet worden.
Inname van Inovelon met voedsel en drank
Inovelon dient bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen.
Uit voorzorg Inovelon niet gebruiken met alcohol.
Zwangerschap en borstvoeding
Wanneer u een vrouw bent die kinderen kan krijgen, moet u adequate anticonceptiemaatregelen gebruiken tijdens het gebruik van Inovelon.
Informeer uw arts wanneer u zwanger bent, of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn, of van plan bent zwanger te worden.
U mag Inovelon alleen tijdens uw zwangerschap gebruiken wanneer uw arts dat zegt.
Tijdens het gebruik van Inovelon mag u geen borstvoeding geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet, of gebruik geen machines wanneer u slaperig of duizelig bent of wazig ziet tijdens het gebruik van dit geneesmiddel.
Wees vooral voorzichtig aan het begin van de behandeling of nadat uw dosis is verhoogd.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Inovelon
Inovelon bevat lactose.
Wanneer uw arts u heeft verteld dat u een intolerantie hebt voor sommige suikers, neem dan contact op met uw arts alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
3.
HOE WORDT INOVELON INGENOMEN?
Volg bij het innemen van Inovelon nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Inovelontabletten moeten tweemaal daags met water worden ingenomen, in de ochtend en in de avond.
Inovelon kan met voedsel worden ingenomen.
Wanneer u problemen heeft met slikken, kunt u de tablet fijnmaken.
Meng het poeder dan in ongeveer een half glas water (100 ml) en drink het onmiddellijk op.
De gebruikelijke aanvangsdosis bij kinderen die minder dan 30 kg wegen is 200 mg per dag in te nemen in twee doses.
De dosis zal voor u door uw arts worden aangepast en kan worden verhoogd met 200 mg met tussenpozen van twee dagen, tot een dagelijkse dosis van maximaal 1000 mg.
De gebruikelijke aanvangsdosis bij volwassenen en kinderen die 30 kg of meer wegen is 400 mg per dag in te nemen in twee doses.
De dosis zal voor u door uw arts worden aangepast en kan worden verhoogd met 400 mg met tussenpozen van twee dagen per dag, tot een dagelijkse dosis van maximaal 3200 mg, afhankelijk van uw gewicht.
Sommige patiënten kunnen reageren op lagere doses.
De dosis kan langzamer worden verhoogd wanneer u bijwerkingen ondervindt.
47 Inovelon is bedoeld om ingenomen te worden als geneesmiddel voor lange tijd.
Uw dosis alleen verlagen of stoppen met uw geneesmiddel wanneer uw arts u dit opdraagt.
Wat u moet doen als u meer van Inovelon heeft ingenomen dan u zou mogen
Wanneer u meer van Inovelon ingenomen kunt hebben dan u zou mogen, vertel dit dan onmiddellijk een verzorger (familielid of vriend), uw arts of apotheker of neem contact op met de ziekenhuisafdeling spoedeisende hulp bij u in de buurt en breng uw geneesmiddel mee.
U kunt slaperig worden en het bewustzijn verliezen.
U kunt beter niet autorijden gedurende die tijd.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Inovelon in te nemen
Neem uw geneesmiddel verder normaal in wanneer u vergeet een dosis in te nemen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Wanneer u meer dan één dosis bent vergeten, vraag uw arts dan om advies.
Als u stopt met het gebruik van Inovelon
Wanneer uw arts u adviseert te stoppen met de behandeling, volg dan de instructies van uw arts met betrekking tot de geleidelijke verlaging van Inovelon om het risico van toename van aanvallen te verminderen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Inovelon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Informeer uw arts wanneer u een van de volgende heeft en wanneer zij te ongemakkelijk worden voor u:
Zeer vaak gemelde (meer dan 1 op 10 patiënten) bijwerkingen van Inovelon zijn:
Duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid, braken, slaperigheid, vermoeidheid.
Minder vaak gemelde (meer dan 1 op 100 patiënten) bijwerkingen van Inovelon zijn:
Problemen in verband met zenuwen zoals: problemen met lopen, abnormale beweging, convulsies/aanvallen, ongewone oogbewegingen, wazig zien, trillen.
Problemen in verband met de maag zoals: maagpijn, constipatie, indigestie, zachte ontlasting (diarree), verlies of verandering van eetlust, gewichtsverlies.
Infecties:
Oorinfectie, griep, verstopte neus, infectie op de borst.
Daarnaast hebben patiënten ondervonden: angst, slapeloosheid, neusbloedingen, acne, huiduitslag, rugpijn, onregelmatige menstruatie, blauwe plekken, hoofdletsel.
Soms (tussen 1 op 100 en 1 op 1000 patiënten) bijwerkingen van Inovelon zijn:
Allergische reacties en een toename in markers van leverfunctie (leverenzymverhoging).
48 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INOVELON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Inovelon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blisterverpakking en doos.
Bewaren beneden 30°C.
Gebruik Inovelon niet als u een verandering in de kleur van de tabletten bemerkt.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Inovelon
- Het werkzame bestanddeel is rufinamide.
Elke Inovelon 100 mg filmomhulde tablet bevat 100 mg rufinamide.
Elke Inovelon 200 mg filmomhulde tablet bevat 200 mg rufinamide.
Elke Inovelon 400 mg filmomhulde tablet bevat 400 mg rufinamide.
- De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, maïszetmeel,
croscarmellosenatrium, hypromellose, magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal siliciumdioxide.
De filmomhulling bestaat uit Opadry 00F44042 [hypromellose, macrogolen (8000), titaandioxide (E171), talk en ijzeroxiderood (E172)].
Hoe ziet Inovelon er uit en wat is de inhoud van de verpakking
• Inovelon 100 mg tabletten zijn roze, ovale, iets bolle filmomhulde tabletten, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf ‘Ð 261’ aan de ene kant en blanco aan de andere kant.
Zij zijn verkrijgbaar in pakken met 10, 30, 50, 60 en 100 filmomhulde tabletten.
• Inovelon 200 mg tabletten roze, ovale, iets bolle filmomhulde tabletten, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf ‘Ð 262’ aan de ene kant en blanco aan de andere kant.
Zij zijn verkrijgbaar in pakken met 10, 30, 50, 60 en 100 filmomhulde tabletten.
• Inovelon 400 mg tabletten zijn roze, ovale, iets bolle filmomhulde tabletten, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf ‘Ð 263’ aan de ene kant en blanco aan de andere kant.
Zij zijn verkrijgbaar in pakken met 10, 30, 50, 60, 100 en 200 filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Eisai Ltd., Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
Fabrikant:
Eisai Manufacturing Ltd, Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
49 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Eisai Europe Ltd.
Tél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34
Luxembourg/Luxemburg Eisai Europe Ltd.
Tél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34 (Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (ÐÐµÐ»Ð¸ÐºÐ¾Ð±ÑÐ¸ÑÐ°Ð½Ð¸Ñ (ÐÐ±ÐµÐ´Ð¸Ð½ÐµÐ½Ð¾ÑÐ¾ ÐºÑÐ°Ð»ÑÑÐ²Ð¾)
Magyarország Eisai GmbH Tel.: + 36 1 230 43 20
Č eská republika Eisai GmbH Tel: + 420 242 485 839
Malta Associated Drug Company Ltd Tel: + 356 (0)2277 8000
Danmark Eisai AB Tlf: +46 (0)8 501 01 600 (Sverige)
Nederland Eisai Europe Ltd.
Tel: + 32 (0) 2 735 45 34 (België/Belgique)
Deutschland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 696 65 85-0
Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0)8 501 01 600 (Sverige)
Eesti Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Ühendkuningriik)
Österreich Eisai GmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0
Ελλάδα Arriani Pharmaceuticals Τηλ: + 30 (0)210 668 3000
Polska Eisai Ltd.
Tel.: + 44 208 600 1400 (Wielka Brytania)
España Eisai Farmacéutica, S.A.
Tel: +(34) 91 455 94 55
Portugal EF-Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 21 487 55 40
France Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05
Romania Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Marea Britanie)
Ireland Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (United Kingdom)
Slovenija Eisai Ltd Tel: + 44 208 600 1400 (Velika Britanija)
50 Ísland Eisai AB Sími: + 46 (0)8 501 01 600 (Svíþjóð)
Slovenská republika Eisai GmbH Tel: + 420 242 485 839 (Č eská republika)
Italia Eisai S.r.l.
Tel: + 39 02 5181401
Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0)8 501 01 600 (Ruotsi)
Κύπρος Eisai Ltd.
Τηλ: + 44 208 600 1400 (Ηνω µένο Βασίλειο)
Sverige Eisai AB Tel: + 46 (0)8 501 01 600
Latvija Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Anglija)
United Kingdom Eisai Ltd.
Tel:
0208 600 1400
Lietuva Eisai Ltd.
Tel. + 44 208 600 1400 (Lielbritā nija)
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
51