European Medicines Agency
EMEA/H/C/246
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
REBETOL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Rebetol?
Rebetol is een geneesmiddel dat de werkzame stof ribavirine bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules (200 mg) en een orale oplossing (40 mg/ml).
Wanneer wordt Rebetol voorgeschreven?
Rebetol wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar die lijden aan chronische (aanhoudende) hepatitis C (een leveraandoening veroorzaakt door een infectie met het hepatitis C-virus).
Rebetol mag nooit als monotherapie worden toegepast, maar mag alleen worden gebruikt in combinatie met een interferon (een ander geneesmiddel voor de behandeling van hepatitis).
Voor volwassenen kan Rebetol worden gebruikt voor de behandeling van "behandelingsnaïeve" (niet eerder behandelde) patiënten of patiënten die een recidief (het opnieuw optreden van de verschijnselen van een ziekte) doormaakten na de behandeling met een interferon, hetzij in combinatie met interferon-alfa-2b hetzij met peginterferon-alfa-2b (inclusief patiënten die tevens zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntie virus [hiv]).
Bij kinderen en jongeren mag Rebetol alleen in combinatie met interferon-alfa-2b worden gebruikt voor de behandeling van behandelingsnaïeve patiënten.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Rebetol gebruikt?
De behandeling met Rebetol moet worden gestart en gevolgd door een arts die ervaring heeft in de behandeling van chronische hepatitis C.
De dosis Rebetol hangt af van het lichaamsgewicht van de patiënt en ligt tussen 3 tot 6 capsules per dag voor patiënten met een gewicht boven 47 kg.
Voor lichtere patiënten wordt de orale oplossing gebruikt voor een dosis van 15 mg per dag per kilogram lichaamsgewicht.
Rebetol wordt dagelijks met voedsel ingenomen in twee afzonderlijke doses (’ s ochtends en ’ s avonds).
De behandelingsduur hangt af van de conditie van de patiënt en de respons op de behandeling, en ligt tussen 24 weken en een jaar.
De dosering moet mogelijk worden aangepast bij patiënten die last krijgen van bijwerkingen.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
Hoe werkt Rebetol?
De werkzame stof in Rebetol, ribavirine, is een antivirale stof die behoort tot de klasse van de "nucleoside-analogen".
Men gaat ervan uit dat Rebetol de productie of werking van viraal DNA en
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged RNA beïnvloedt.
Virussen hebben DNA of RNA nodig om te overleven en zich te vermenigvuldigen.
Rebetol kan op zichzelf het hepatitis C virus niet uit het lichaam verdrijven.
Hoe is Rebetol onderzocht?
Voor volwassenen is de combinatietherapie van Rebetol met interferon-alfa-2b onderzocht in vier hoofdonderzoeken.
Bij twee van deze onderzoeken waren in totaal 1 744 behandelingsnaïeve patiënten betrokken en bij de andere twee in totaal of 345 patiënten die een recidief doormaakten na een eerdere behandeling met interferon.
In al deze onderzoeken werd de werkzaamheid van een combinatietherapie van Rebetol of placebo (een schijnbehandeling) met interferon-alfa-2b vergeleken met een monotherapie met interferon.
De werkzaamheid van Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b is onderzocht bij 1 580 behandelingsnaïeve patiënten.
Hierbij werden twee behandelschema's van Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b vergeleken met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b.
Daarnaast werd in twee aanvullende onderzoeken gekeken naar de werkzaamheid van Rebetol bij 565 patiënten die ook waren geïnfecteerd met hiv.
Bij deze patiënten werd Rebetol gebruikt in combinatie met interferon- alfa-2b of peginterferon-alfa-2b.
Een combinatietherapie van Rebetol en interferon-alfa-2b werd ook onderzocht bij 70 behandelingsnaïeve kinderen in de leeftijd tussen 3 tot 16 jaar.
Voor de meeste onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid de concentratie viraal RNA in het bloed voor de behandeling en na 24 of 48 behandelingsweken en tijdens de "follow- up" (24 weken later).
In enkele onderzoeken werd ook gekeken naar een verbetering van de conditie van de lever.
Welke voordelen bleek Rebetol tijdens de studies te hebben?
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b bleek werkzamer dan interferon-alfa-2b als monotherapie.
Van de behandelingsnaïeve volwassen patiënten bleek tijdens de follow-up (48 weken) 41% op de behandeling te reageren, tegen 16% van de patiënten die alleen interferon-alfa-2b gebruikten.
Bij patiënten die een recidief hadden doorgemaakt, lag het responspercentage tijdens de follow-up op 37% van de patiënten die een combinatietherapie hadden ondergaan, tegen 3,5% van de patiënten die alleen met interferon-alfa-2b waren behandeld.
De werkzaamheid van Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b (bij een dosis van 1,5 microgram per kg lichaamsgewicht eenmaal per week) bleek groter dan de combinatie met interferon-alfa-2b.
Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b heeft zijn werkzaamheid ook bewezen voor de behandeling van hepatitis C- patiënten die tevens een hiv-infectie hebben.
Bij kinderen was Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b werkzaam bij 49% van de patiënten die tijdens de follow-up na 48 weken op de behandeling bleken te reageren.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Rebetol in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) zijn virale infecties, keelontsteking, anemie (laag gehalte aan rode bloedcellen), neutropenie (laag gehalte aan witte bloedcellen), hypothryreoïdisme (traag werkende schildklier), anorexia (verminderde eetlust), depressie, slapeloosheid, emotionele labiliteit (stemmingswisselingen), angstgevoelens, droge mond, hoofdpijn, duizeligheid, verminderde concentratie, hoesten, dyspneu (bemoeilijkte ademhaling), misselijkheid, diarree, buikpijn, braken, haaruitval, jeuk, droge huid, uitslag, spierpijn, gewrichtspijn, pijn in spieren en botten, reacties op de injectieplaats, waaronder ontstekingen, vermoeidheid, koorts, rillingen, griepachtige symptomen, asthenie (zwakte), gevoel van onbehagen, geprikkeldheid, gewichtsverlies en een minder snelle groei.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Rebetol.
Rebetol mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor ribavirine of enig ander bestanddeel van het middel.
Rebetol mag niet worden gebruikt bij: • zwangere vrouwen, • vrouwen die borstvoeding geven, • patiënten met een ernstige hartaandoening, • patiënten met een ernstige verzwakkende medische toestand, waaronder nierinsufficiëntie (onvoldoende werking van de nieren) en een ernstige leveraandoening, • patiënten met bepaalde bloedziekten die invloed hebben op hemoglobine,
©EMEA 2007
2/3
• patiënten met een voorgeschiedenis van bepaalde aandoeningen van het immuunsysteem of patiënten die geneesmiddelen nemen die het immuunsysteem onderdrukken, • kinderen en jongeren met een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, in het bijzonder ernstige depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpogingen.
Zie de bijsluiter voor een volledige lijst met contra-indicaties voor Rebetol.
Waarom is Rebetol goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Rebetol groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van chronische hepatitis C, als onderdeel van een combinatietherapie met peginterferon-alfa-2b (volwassenen), waaronder behandelingsnaïeve patiënten met een co-infectie met klinisch stabiele hiv, of interferon- alfa-2b (volwassenen, kinderen vanaf 3 jaar en jongeren).
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Rebetol.
Overige informatie over Rebetol:
De Europese Commissie heeft op 7 mei 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Rebetol verleend aan de firma SP Europe.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 7 mei 2004.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Rebetol.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische Vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/99/107/001
Rebetol
200mg
Harde capsules
Oraal gebruik
Blister (PVC/PE/PVDC)
84 harde capsules
EU/1/99/107/002
Rebetol
200 mg
Harde capsules
Oraal gebruik
Blister (PVC/PE/PVDC)
140 harde capsules
EU/1/99/107/003
Rebetol
200 mg
Harde capsules
Oraal gebruik
Blister (PVC/PE/PVDC)
168 harde capsules
EU/1/99/107/004
Rebetol
40 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
Fles (glas)
100 ml
1 fles
EU/1/99/107/005
Rebetol
200 mg
Harde capsules
Oraal gebruik
Blister (PVC/PE/PVDC)
112 harde capsules
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 200 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke Rebetol capsule bevat 200 mg ribavirine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Rebetol bevat 40 mg lactose monohydraat.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Wit, opaak en bedrukt met blauwe inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebetol is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C en mag alleen gebruikt worden als onderdeel van een combinatietherapie met peginterferon-alfa-2b (volwassenen) of interferon-alfa- 2b (volwassenen, kinderen [3 jaar of ouder] en adolescenten).
Rebetol mag niet als monotherapie toegepast worden.
Er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid of de werkzaamheid van Rebetol in combinatie met andere vormen van interferon (d.w.z. andere dan alfa-2b), of van Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten.
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b voor specifieke informatie over het voorschrijven van dat product.
Niet eerder behandelde patiënten Volwassen patiënten:
Rebetol is geïndiceerd, in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, met verhoogd alanine-aminotransferase (ALT) - gehalte, die positief zijn voor serum HCV-RNA (zie rubriek 4.4).
Bovendien is Rebetol geïndiceerd, in combinatie met peginterferon-alfa-2b, voor de behandeling van niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, met verhoogd alanine-aminotransferase (ALT) - gehalte, die positief zijn voor serum HCV-RNA, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4).
Kinderen en adolescenten:
Rebetol is bedoeld voor gebruik, in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
2 Patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Volwassen patiënten:
Rebetol is geïndiceerd, in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die vroeger hebben gereageerd op monotherapie met interferon-alfa (met normalisatie van het ALT-gehalte aan het einde van de behandeling), maar die vervolgens een recidief doormaakten.
Bovendien is Rebetol geïndiceerd, in combinatie met peginterferon-alfa-2b, voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die niet reageerden op eerdere behandeling met interferon-alfa (gepegyleerd of niet- gepegyleerd) en combinatietherapie met ribavirine of monotherapie met interferon-alfa (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet gestart en gevolgd worden door een arts die ervaring heeft in de behandeling van chronische hepatitis C.
De dosis die toegediend moet worden De dosis Rebetol hangt af van het lichaamsgewicht van de patiënt (Tabel 1).
Rebetol capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
Volwassen patiënten:
Rebetol moet gebruikt worden in combinatie met peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg/week) of met interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week).
Het voorschrift voor de combinatiebehandeling dat gekozen wordt is gebaseerd op de karakteristieken van de patiënt.
De toegediende therapie moet gebaseerd zijn op de verwachte werkzaamheid en veiligheid van de combinatiebehandeling voor iedere patiënt afzonderlijk (zie rubriek 5.1).
Tabel 1
Dosis Rebetol gebaseerd op lichaamsgewicht
a
Gewicht patiënt (kg) < 65 65 – 85 86 – 105 > 105
Dagelijkse dosis Rebetol 800 mg 1.000 mg 1.200 mg 1.400 mg
Aantal capsules van 200 mg 4a 5b 6c 7d
b
:
2 's ochtends, 2 's avonds
c
:
2 's ochtends, 3 's avonds
d
:
3 's ochtends, 3 's avonds
:
3 's ochtends, 4 's avonds
Rebetol capsules in combinatie met gepegyleerd interferon-alfa-2b:
Duur van de behandeling – Niet eerder behandelde patiënten Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Bij patiënten geïnfecteerd met het virus genotype 1 die geen virologische respons bereiken in Week 12 is het hoogst onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen (zie ook rubriek 5.1). • Genotype 1:
Bij patiënten die in week 12 een virologische respons vertonen, moet de behandeling gedurende de volgende negen maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal 48 weken).
Bij de deelgroep van patiënten met een infectie van genotype 1 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) die HCV-RNA-negatief worden in week 4 van de behandeling en HCV- RNA-negatief blijven in week 24, kan de behandeling worden stopgezet na deze behandelingsduur van 24 weken, of worden voortgezet voor een bijkomende behandelingsduur van 24 weken (d.w.z. totale behandelingsduur van 48 weken).
Een totale behandelingsduur van 24 weken kan echter gepaard gaan met een hoger risico op recidief dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1). • Genotype 2 of 3:
Het wordt aangeraden alle patiënten gedurende 24 weken te behandelen, behalve voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en 48 weken behandeling zouden moeten krijgen.
3 • Genotype 4:
Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat ze aangepast zijn aan een behandelingsduur die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.
HCV/HIV Co-infectie De aanbevolen behandelingsduur voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt 48 weken, ongeacht het genotype.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/HIV Co-infectie Vroege virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-waarneembaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons.
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een combinatiebehandeling van Rebetol en peginterferon-alfa-2b kregen, bedroeg 99% (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1).
Een positieve voorspellende waarde van 50% (52/104; Studie 1) werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en combinatietherapie kregen.
Duur van de behandeling – Herbehandeling Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Alle patiënten, ongeacht het genotype, bij wie het serum HCV-RNA in Week 12 lager lag dan de onderste detectielimiet moeten 48 weken behandeling krijgen.
Bij herbehandelde patiënten die in Week 12 geen virologische respons hebben ontwikkeld, is het onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen na 48 weken behandeling (zie ook rubriek 5.1).
Herbehandeling met gepegyleerde interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine gedurende langer dan 48 weken is niet onderzocht bij non-responders met genotype 1.
Rebetol capsules in combinatie met interferon-alfa-2b:
Duur van de behandeling:
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken wordt het aangeraden patiënten ten minste zes maanden te behandelen.
Tijdens die klinische onderzoeken waarbij patiënten gedurende één jaar werden behandeld, was het onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertoonden na zes maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet), een blijvende virologische respons zouden ontwikkelen (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling). • Genotype 1:
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van zes maanden (d.w.z. in totaal één jaar) bij patiënten die na zes maanden behandeling een negatieve HCV-RNA hebben vertoond. • Andere dan genotype 1:
De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten bij patiënten met negatief HCV-RNA na zes maanden behandeling moet gebaseerd zijn op andere prognostische factoren (bv. leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
(voor patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de SPC van ribavirine 40 mg/ml drank).
In klinische studies die bij deze populatie werden uitgevoerd, werden ribavirine en interferon-alfa-2b toegediend met doses van respectievelijk 15 mg/kg per dag en 3 MIE/m2 driemaal per week (Tabel 2).
Rebetol capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
Tabel 2 Gewicht 47 50 > a
Pediatrische dosis Rebetol gebaseerd op lichaamsgewicht patiënt (kg) Dagelijkse dosis Rebetol Aantal capsules van 200 mg - 49 600 mg 3 capsules a - 65 800 mg 4 capsules b 65 Zie doseringstabel voor volwassenen (Tabel 1)
:
1 's ochtends, 2 's avonds b:
2 's ochtends, 2 's avonds
4 Duur van de behandeling bij kinderen en adolescenten Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/3/4.
Dosisaanpassing voor alle patiënten Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met Rebetol en peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b, pas indien nodig de dosis van elk product aan tot de bijwerkingen afnemen.
Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld (zie Richtlijnen voor dosisaanpassing, Tabel 3).
Aangezien therapietrouw het resultaat van de behandeling kan beïnvloeden, moet de dosis de aangewezen standaarddosis zoveel mogelijk benaderen.
De mogelijke negatieve impact van een dosisverlaging van ribavirine op de doeltreffendheid van de behandeling mag niet worden uitgesloten.
Tabel 3
Richtlijnen voor dosisaanpassing
Verlaag alleen de
Verlaag alleen de dosis
Stop met de
Laboratorium- waarden
dagelijkse dosis Rebetol voor volwassenen tot
peginterferon-alfa-2b (volwassenen) of interferon-alfa-2b
combinatietherapie als:
600 mg/dag *, voor
(volwassenen en
pediatrische patiënten tot 7,5 mg/kg, als:
pediatrische patiënten) met de helft, als:
Hemoglobine Volwassenen:
< 10 g/dl
-
< 8,5 g/dl
Hemoglobine bij:
hemoglobineafname van ≥ 2 g/dl tijdens om het
< 12 g/dl na
patiënten met een
even welke periode van 4 weken gedurende de
4
weken met een
voorgeschiedenis
behandeling
verlaagde dosis
van stabiele hartziekte Pediatrische patiënten: niet van toepassing (zie rubriek 4.4)
(permanente dosisverlaging)
Witte bloedcellen Neutrofielen
- < 1,5 x 109/l - < 0,75 x 109/l
< 1,0 x 109/l < 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes
-
Volwassenen < 50 x 109/l Pediatrische patiënten < 80 x 109/l
Volwassenen < 25 x 109/l Pediatrische patiënten < 50 x 109/l
Bilirubine – directe
-
-
2,5 x BNW * *
Bilirubine – indirecte
> 5
mg/dl
-
Volwassenen > 4 mg/dl Pediatrische
patiënten > 5 mg/dl (gedurende > 4 weken)
Creatinine
-
-
> 2,0 mg/dl
Alanine
-
-
2
x
uitgangswaarde
5
aminotransferase /
en
aspartaat aminotransferase (ALT/AST) *
>
10 x BNW * *
Toegediend in twee afzonderlijke doses, ’ s morgens en 's avonds. * * Bovengrens van de normale waarde
Bijzondere populaties
Gebruik bij nierinsufficiëntie:
De farmacokinetiek van ribavirine is gewijzigd bij patiënten met nierinsufficiëntie als gevolg van een reductie van de schijnbare klaring bij deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Bijgevolg wordt het aanbevolen om bij alle patiënten de nierfunctie te evalueren voordat men Rebetol opstart.
Patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met Rebetol (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.
Als het serumcreatinine tot > 2 mg/dl stijgt (Tabel 3), moeten Rebetol en peginterferon-alfa-2b/interferon-alfa-2b stopgezet worden.
Gebruik bij leverinsufficiëntie:
Er treedt geen farmacokinetische interactie op tussen ribavirine en de leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Daarom is een dosisaanpassing niet nodig bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Gebruik bij bejaarden (≥ 65 jaar):
Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van ribavirine.
Toch moet men, net zoals bij jongere patiënten, de nierfunctie bepalen voor de toediening van Rebetol (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar:
Rebetol in de vorm van capsules of drank mag gebruikt worden in combinatie met interferon-alfa-2b bij kinderen (3 jaar of ouder) en adolescenten.
De keuze van de formulering is gebaseerd op de karakteristieken van elke patiënt afzonderlijk (zie rubriek 4.1).
De veiligheid en de werkzaamheid van Rebetol met gepegyleerd interferon of andere vormen van interferon (i.e. geen alfa-2b) werden niet geëvalueerd bij deze patiënten.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die een NRTI-behandeling krijgen in combinatie met ribavirine en interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b kunnen een verhoogd risico lopen om mitochondriale toxiciteit, lactaatacidose en leverdecompensatie te ontwikkelen (zie rubriek 4.4).
Zie eveneens de desbetreffende productinformatie voor antiretrovirale geneesmiddelen.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Zwangere vrouwen (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.3).
Rebetol mag niet opgestart worden tot een
rapport van een negatieve zwangerschapstest is verkregen, vóór het opstarten van de therapie.
- Vrouwen die borstvoeding geven.
- Een voorgeschiedenis van ernstige reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4).
- Ernstige, verzwakkende medische toestand, met inbegrip van patiënten met chronische
nierinsufficiëntie, patiënten met creatinineklaring < 50 ml/minuut en/of onder hemodialyse.
- Ernstige leverstoornissen of gedecompenseerde levercirrose.
- Hemoglobinopathieën (bijvoorbeeld thalassemie, sikkelcelanemie).
- Het starten van de behandeling met peginterferon-alfa-2b is gecontraïndiceerd bij patiënten die
gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan van of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Vanwege gelijktijdige toediening met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b:
6
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de combinatietherapie met Rebetol en peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten, behandeld met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b, werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-up periode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met Rebetol en peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b stop te zetten, en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen:
Indien een behandeling met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.
Het gebruik van Rebetol en interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Uit de resultaten van klinische onderzoeken is gebleken dat het gebruik van ribavirine als monotherapie niet werkzaam is; Rebetol mag bijgevolg niet alleen gebruikt worden.
De veiligheid en werkzaamheid van deze combinatie werd uitsluitend bepaald voor het gebruik van ribavirine-capsules in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b oplossing voor injectie.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
De geldende behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Teratogeen risico:
Vrouwelijke patiënten:
Rebetol mag niet gebruikt worden bij zwangere vrouwen (zie rubriek 4.3).
Men moet uiterst voorzichtig zijn teneinde te voorkomen dat vrouwelijke patiënten zwanger raken (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners:
Men moet uiterst voorzichtig zijn teneinde te voorkomen dat partners van mannelijke patiënten die Rebetol innemen zwanger raken (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
Hemolyse:
Een daling van de hemoglobinespiegels tot < 10 g/dl werd waargenomen bij tot 14% van de volwassen patiënten en 7% van kinderen en adolescenten die behandeld werden met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b (enkel volwassenen) of interferon-alfa-2b (volwassenen en kinderen of adolescenten) in klinische onderzoeken.
Alhoewel ribavirine geen directe cardiovasculaire effecten induceert, kan anemie geassocieerd met Rebetol, leiden tot een verslechtering van de hartfunctie of een exacerbatie van de symptomen van coronaire aandoeningen, of beide.
Rebetol moet bijgevolg met voorzorg toegediend worden aan patiënten met reeds bestaande hartaandoeningen (zie
7 rubriek 4.3).
De hartfunctie moet voor de aanvang van de behandeling geëvalueerd worden en moet klinisch gevolgd worden tijdens de behandeling; als er verslechteringen optreden, moet de behandeling stopgezet worden (zie rubriek 4.2).
Cardiovasculair:
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige aritmieën moeten nauwlettend gevolgd worden.
Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) aritmieën reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie vereisen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Acute overgevoeligheid:
Als een acute overgevoeligheidsreactie optreedt (bv. urticaria, angioneurotisch oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie), moet Rebetol onmiddellijk stopgezet worden en moet een aangepaste medische behandeling ingesteld worden.
Voorbijgaande rash vereist geen stopzetting van de behandeling.
Oculaire afwijkingen:
Ribavirine wordt gebruikt in combinatie met alfa-interferonen.
Retinopathie, waaronder bloedingen van de retina, ‘ cotton wool spots’, papiloedeem, optische neuropathie en obstructie van de retinale arterie of vene die kan leiden tot verlies van gezichtsvermogen zijn in zeldzame gevallen gemeld na behandeling in combinatie met alfa-interferonen.
Alle patiënten dienen voorafgaand aan de behandeling een oogonderzoek te ondergaan.
Iedere patiënt met klachten over vermindering of verlies van gezichtsvermogen moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Patiënten met een reeds bestaande oogaandoening (bv. diabetische of hypertensieve retinopathie) dienen regelmatig oftalmologisch onderzocht te worden tijdens de combinatietherapie met alfa-interferonen.
De combinatietherapie met alfa-interferonen dient gestaakt te worden bij patiënten die nieuwe oogaandoeningen ontwikkelen of bij wie bestaande aandoeningen verergeren.
Leverfunctie:
Elke patiënt die significante leverfunctieafwijkingen ontwikkelt tijdens de behandeling, moet nauwlettend gevolgd worden.
Stop de behandeling bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire- groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-up periode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-up studie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire-groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/batenverhouding van het gecombineerde gebruik van Rebetol en interferon-alfa-2b beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met Rebetol en interferon-alfa-2b behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met interferon-alfa-2b te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met interferon-alfa-2b mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met Rebetol en interferon-alfa-2b.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals
8 klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bv.
TSH).
HCV/HIV Co-infectie:
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Voorzichtigheid is geboden bij HIV-positieve patiënten die gelijktijdig met HCV besmet zijn en die een behandeling met een nucleosideremmer van omgekeerde transcriptase (NRTI) krijgen (voornamelijk ddI en d4T) in combinatie met interferon-alfa-2b/ribavirine.
Artsen moeten de HIV- positieve populatie die een NRTI-behandeling krijgt, nauwgezet controleren op markers van mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose wanneer ribavirine wordt toegediend.
In het bijzonder:
- gelijktijdige toediening van Rebetol en didanosine niet aanbevolen omwille van het risico op
mitochondriale toxiciteit (zie rubriek 4.5).
- gelijktijdige toediening van Rebetol en stavudine dient vermeden te worden om het risico op
verhoogde mitochondriale toxiciteit te beperken.
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score tijdens de behandeling.
Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV behandeling opnieuw worden beoordeeld.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn.
Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie van patiënten (zie rubriek 4.2 en onder “ Laboratoriumtesten” en rubriek 4.8).
Patiënten die met ribavirine en zidovudine worden behandeld, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen; daarom wordt gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen:
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen /μ l.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie Rebetol en peginterferon-alfa-2b te overlappen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met Rebetol en peginterferon-alfa- 2b of interferon-alfa-2b kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van Rebetol en peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
9 Laboratoriumbepalingen:
De standaard hematologiebepalingen en het routinebloedonderzoek (volledige bloedtelling en leukocytaire formule, telling van de bloedplaatjes, elektrolyten, serumcreatinine, leverfunctietesten, urinezuur) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden voor de behandeling gestart wordt.
Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met Rebetol als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
•
Hemoglobine
Volwassen: ≥ 12 g/dl (vrouwen); ≥ 13 g/dl (mannen) Pediatrisch: ≥ 11 g/dl (meisjes); ≥ 12 g/dl (jongens)
• •
Trombocyten Neutrofielen
≥ 100.000/mm³ ≥ 1.500/mm³
Deze laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de behandeling uitgevoerd worden, en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is.
Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd:
Vrouwelijke patiënten moeten maandelijks een routinezwangerschapstest ondergaan tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden erna.
Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten maandelijks een routinezwangerschapstest ondergaan tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden erna (zie rubriek 4.6).
De urinezuurspiegel kan stijgen tijdens de therapie met Rebetol als gevolg van hemolyse; daarom moet de mogelijkheid van de ontwikkeling van jicht nauwlettend gevolgd worden bij gepredisponeerde patiënten.
Gebruik bij patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen:
Elke Rebetol capsule bevat 40 mg lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, de Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie, mogen dit geneesmiddel niet innemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De resultaten van in vitro onderzoeken die gebruik maakten van microsoompreparaten van zowel de mens als de rat, toonden geen cytochroom-P450 enzym-gemedieerd metabolisme van ribavirine.
Ribavirine inhibeert de cytochroom-P450-enzymen niet.
De toxiciteitsonderzoeken bevatten geen aanwijzingen dat ribavirine leverenzymen induceert.
Bijgevolg is het vermogen tot interacties op basis van de P450-enzymen minimaal.
Er werden geen interactieonderzoeken gedaan met ribavirine en andere geneesmiddelen, wel met peginterferon-alfa-2b, interferon-alfa-2b en antacida.
Interferon-alfa-2b:
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen Rebetol en peginterferon-alfa- 2b of interferon-alfa-2b vastgesteld in een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Antacida:
De biologische beschikbaarheid van ribavirine 600 mg werd gereduceerd door een gelijktijdige toediening met een antacidum dat magnesium, aluminium en simeticon bevat; AUCtf verminderde met 14%.
Het is mogelijk dat de verlaagde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten is aan een vertraagde doorgang van ribavirine of een gewijzigde pH.
Deze interactie wordt als niet klinisch relevant beschouwd.
Nucleosideanalogen:
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose.
Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden.
Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen.
Gelijktijdige toediening van Rebetol en didanosine wordt niet aanbevolen.
Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het voorschrift voor de behandeling van HIV, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd.
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een
10 verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een voorschrift voor de behandeling van antiretrovirale combinatietherapie (ART) indien deze al is ingesteld.
Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.
Interacties blijven mogelijk tot twee maanden (vijf halfwaardetijden voor ribavirine) na stopzetting van de therapie met Rebetol door de lange halfwaardetijd (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen aanwijzingen dat ribavirine interageert met non-nucleoside remmers van omgekeerde transcriptase of met proteaseremmers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van Rebetol is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap.
Preklinische gegevens:
- Vruchtbaarheid:
In dierproeven veroorzaakte ribavirine reversibele effecten op de
spermatogenese (zie rubriek 5.3).
- Teratogeniciteit:
Er werd aangetoond dat ribavirine een significant teratogeen en/of embryocide
vermogen vertoont bij alle diersoorten waarbij voldoende onderzoeken werden gedaan; dit treedt op bij doses die slechts een twintigste van de aanbevolen dosis voor de mens bedragen (zie rubriek 5.3).
- Genotoxiciteit:
Ribavirine induceert genotoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Vrouwelijke patiënten:
Rebetol mag niet gebruikt worden bij zwangere vrouwen (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.3).
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten.
Therapie met Rebetol mag niet gestart worden totdat een rapport van een negatieve zwangerschapstest werd verkregen onmiddellijk voor het opstarten van de therapie.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling; maandelijks moeten routinezwangerschapstests uitgevoerd worden tijdens deze periode (zie rubriek 4.4).
Indien de patiënt toch zwanger raakt tijdens de behandeling of binnen de vier maanden na het einde van de behandeling, moet zij geïnformeerd worden over het grote teratogene risico van ribavirine voor de foetus.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners:
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij partners van mannelijke patiënten die Rebetol innemen (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.3).
Ribavirine accumuleert intracellulair en wordt zeer traag uit het lichaam geklaard.
Het is onbekend of ribavirine dat voorkomt in sperma, zijn potentiële teratogene of genotoxische effecten zal uitoefenen op het menselijke embryo/de menselijke foetus.
Hoewel gegevens omtrent ongeveer 300 prospectief gevolgde zwangerschappen waarbij de man een behandeling met ribavirine onderging, geen verhoogd risico op malformatie aantoonden in vergelijking met de algemene populatie, noch een specifiek patroon van malformatie, moeten mannelijke patiënten en hun vruchtbare vrouwelijke partners toch de raad krijgen om beiden een effectief contraceptivum te gebruiken tijdens de behandeling met Rebetol en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling.
Mannen van wie de partner zwanger is moeten de raad krijgen een condoom te gebruiken om de vrijgave van ribavirine bij de partner te beperken.
Borstvoeding:
Het is onbekend of ribavirine uitgescheiden wordt in de moedermelk.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding stopgezet worden voordat de behandeling gestart wordt.
11 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Rebetol heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen; in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b kan het echter een effect hebben.
Daarom moet patiënten die vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen tijdens de behandeling, geadviseerd worden dat ze moeten vermijden een voertuig te besturen of machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassen patiënten:
De veiligheid van Rebetol capsules is beoordeeld op grond van gegevens uit drie klinische onderzoeken met patiënten die niet eerder met interferon behandeld werden ("interferon-naïeve" patiënten): in twee onderzoeken werd Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b bestudeerd, in één onderzoek werd Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b bestudeerd.
Patiënten die behandeld worden met interferon-alfa-2b en ribavirine na vroeger een recidief doorgemaakt te hebben na therapie met interferon of patiënten die behandeld worden gedurende een kortere periode, hebben waarschijnlijk een beter veiligheidsprofiel dan dat hieronder beschreven wordt.
De bijwerkingen die vermeld staan in Tabel 4 zijn gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken met volwassen naïeve patiënten die behandeld werden gedurende 1 jaar en uit postmarketing ervaring.
Een aantal bijwerkingen die doorgaans worden toegeschreven aan interferontherapie maar die gemeld zijn in verband met hepatitis C therapie (in combinatie met ribavirine) zijn ook vermeld ter informatie in Tabel 4.
Zie ook de SPC’ s van peginterferon-alfa-2b en interferon-alfa-2b voor bijwerkingen die toegeschreven kunnen worden aan interferon-monotherapie.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b injectie
Infecties
Systeem/orgaanklasse en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, otitis media, herpes simplex, urineweginfectie
Zelden:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-
Pneumonie *
gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Common:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma niet-gespecificeerd
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie * Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose * Vogt-Koyanagi-Harada syndroom, systemische lupus erythematodes, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), vasculitis, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria, angioedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie
12
Vaak:
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie Zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Anorexie Hyperglycaemia, hyperuricaemia, hypocalciëmie, dehydratie, verhoogde eetlust, dorst
Zeer zelden:
Psychische stoornissen
Hypertriglyceridemie *
Zeer vaak:
Vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit Zelfmoordgedachten, psychose, agressief gedrag, verwardheid, agitatie, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, abnormaal huilen, apathie, verminderd libido
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Zelfmoordpoging Hallucinatie Zelfmoord * Verandering van de psychische toestand
Zeer vaak:
Hoofdpijn, duizeligheid, droge mond, verstoorde concentratie
Vaak:
Ataxie, tremor, paresthesie, dysfonie, smaakverlies, hypoesthesie, hyperesthesie, slaperigheid, migraine, hypertonie, dysgeusie
Zelden:
Zeer zelden:
Toeval (convulsie) *, perifere neuropathie * Cerebrovasculaire hemorragie *, cerebrovasculaire ischemie *, encefalopathie *, polyneuropathie *
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Verlamming van het aangezicht, neuropathieën (waaronder mononeuropathieën)
Vaak:
Troebel zicht, conjunctivitis, oogpijn, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen *, retinopathieën (waaronder maculair oedeem) *, obstructie van de retinale arterie *, obstructie van de retinale vene *, neuritis optica *, papiloedeem *, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld *, cotton wool spots *
Vaak:
Hartaandoeningen
Vertigo, gehoorstoornis/-verlies, tinnitus, oorpijn
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Bloedvataandoeningen
Palpitatie, tachycardie Cardiomyopathie *, aritmie * Myocardinfarct *, cardiale ischemie *
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypotensie, hypertensie, syncope, flush Perifere ischemie *
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe, hoest Sinusitis, bronchitis, epistaxis, rhinitis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten *, pneumonitis *, interstitiele pneumonitis *
Zeer vaak:
Vaak:
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Ulceratieve stomatitis, stomatitis, colitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, gastro-esofageale reflux *, glossitis, bloedend tandvlees, gingivitis, dunne stoelgang, constipatie, flatulentie
Zelden:
Pancreatitis * 13
Zeer zelden:
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Ischemische colitis *, ulceratieve colitis * Periodontale aandoening, dentale aandoening
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie, geelzucht, hyperbilirubinemie * Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop) *
Zeer vaak:
Vaak:
Alopecie, pruritus, droge huid, rash Psoriasis, verergerde psoriasis, eczeem, fotosensibilisatiereactie, maculopapuleuze rash, erythemateuze rash, dermatitis, acne, furunculose *, erytheem, huidaandoening, blauwe plekken, transpiratie toegenomen, afwijkende haartextuur, nagel afwijking *
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Stevens-Johnson syndroom *, toxische epidermale necrolyse *, multiform erytheem *
Zeer vaak:
Vaak:
Zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, musculoskeletale pijn Artritis Rabdomyolyse *, myositis *
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Frequent urineren, polyurie Nierfalen *, nierinsufficiëntie * Nefrotisch syndroom *
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bij vrouwen: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, dysmenorroe, pijnlijke borsten, aandoening van het ovarium, vaginale aandoening.
Bij mannen: impotentie, prostatitis Seksuele disfunctie (niet gespecificeerd) *
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts, griepachtige symptomen, asthenie, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, perifeer oedeem, malaise, pijn op de injectieplaats, faciaal oedeem *
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats
Zeer vaak:
Vaak:
Gewichtsverlies Hartruis, abnormale urine
* Omdat ribavirine altijd voorgeschreven
wordt in combinatie met een alfa-interferon, en omdat het niet mogelijk is om de
exacte frequentie van de gerapporteerde bijwerkingen uit postmarketing gebruik te kwantificeren, zijn de vermelde frequenties afkomstig uit klinische onderzoeken waarin ribavirine gebruikt werd in combinatie met interferon-alfa-2b (gepegyleerd of niet-gepegyleerd).
Een afname van de hemoglobineconcentratie van > 4 g/dl werd waargenomen bij 30% van de patiënten die met Rebetol en peginterferon-alfa-2b behandeld werd en bij 37% van de patiënten die met Rebetol + interferon-alfa-2b behandeld werd.
Tot 14% van de volwassen patiënten en 7% van de kinderen en adolescenten die met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b (enkel volwassenen) of interferon-alfa-2b behandeld werd, vertoonde een daling van de hemoglobineconcentratie onder 10 g/dl.
De meeste gevallen van anemie, neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2).
Er waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b (WHO-graad 3:
39 van 186 [21%];
14 en WHO-graad 4:
13 van 186 [7%]); leukopenie met WHO-graad 3 werd eveneens gemeld bij 7% van deze behandelingsgroep.
Een stijging van de urinezuurspiegels en de spiegels van indirecte bilirubine als gevolg van hemolyse werd waargenomen bij sommige patiënten die behandeld werden met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b in klinische onderzoeken, maar de spiegels normaliseerden binnen 4 weken na het beëindigen van de therapie.
Van deze patiënten met verhoogde urinezuurspiegels ontwikkelden zeer weinig patiënten die met de combinatie behandeld werden klinische jicht, en dit vereiste geen aanpassing van de behandeling of uitsluiting van de klinische onderzoeken.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en Rebetol in combinatie met peginterferon- alfa-2b krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma- glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytolytische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%).
Mitochondriale toxiciteit:
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij HIV-positieve patiënten die een NRTI- behandeling kregen in combinatie met ribavirine voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b kregen in vergelijking met patiënten die Rebetol in combinatie met interferon-alfa- 2b kregen.
In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een daling in de absolute neutrofielentelling onder 500 cellen/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten, en werd een daling in bloedplaatjes onder 50.000/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten die Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b kregen.
Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12% (23/194) van de patiënten die behandeld werden met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b.
Daling in CD4-lymfocyten:
Behandeling met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b werd geassocieerd met dalingen in het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage CD4+- cellen.
De daling in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten van de behandeling.
Het gebruik van Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b had geen merkbaar negatief effect op de controle van HIV-viremie tijdens de behandeling of de follow-up.
Beperkte veiligheidsdata (N = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantallen CD4+-cellen < 200/µl (zie rubriek 4.4).
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om de toxiciteit bij de combinatie Rebetol en peginterferon-alfa-2b te overlappen.
Kinderen en adolescenten:
In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
15 Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-up periode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen die vermeld staan in Tabel 5 zijn gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, < 1/10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 5
Bijwerkingen die vaak en zeer vaak gerapporteerd zijn tijdens klinische onderzoeken met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b injectie bij pediatrische patiënten
Infecties
Systeem/orgaanklasse en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Vaak:
Neoplasma niet-gespecificeerd Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie Hyperthyroïdie, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak:
Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie, hyperuricaemia, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen
Depressie, slapeloosheid, emotionele labiliteit Zelfmoordgedachten, agressieve reactie, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, somnambulisme, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Conjunctivitis, oogpijn, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ziekte van Raynaud, flush, pallor
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoest, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
Zeer vaak:
Vaak:
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn,
Lever- en galaandoeningen
16 tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Leverfunctie abnormaal
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecie, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculopapuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, musculoskeletale pijn
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bij vrouwen: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening.
Bij mannen: pijn aan de testes
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts, griepachtige symptomen, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Daling in groeisnelheid (lengte- en/of gewichtsverlies afhankelijk van de leeftijd)
Vaak:
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
In klinische onderzoeken met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b was de maximale overdosis die gerapporteerd werd, een totale dosis van 10 g Rebetol (50 x 200 mg capsules) en 39 MIE interferon-alfa-2b (13 subcutane injecties van 3 MIE elk) die een patiënt in een zelfmoordpoging in één dag innam.
De patiënt werd gedurende twee dagen in een urgentiekamer geobserveerd; er werden tijdens deze periode geen bijwerkingen ten gevolge van de overdosering waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Direct werkend antiviraal agens, nucleosiden en nucleotiden (m.u.v. remmers van omkeerbare transcriptase), ATC-code:
J05A B04.
Ribavirine (Rebetol) is een synthetisch nucleosideanaloog dat in vitro actief bleek te zijn tegen sommige RNA- en DNA-virussen.
Het mechanisme waardoor Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b zijn effecten uitoefent tegen HCV is onbekend.
De orale formuleringen van Rebetol als monotherapie werden bestudeerd als een behandeling voor chronische hepatitis C in verschillende klinische onderzoeken.
De resultaten van deze onderzoeken toonden aan dat Rebetol als monotherapie geen effect had op de eliminatie van het hepatitisvirus (HCV-RNA) of op de verbetering van de leverhistologie na zes tot 12 maanden behandeling en zes maanden follow- up.
17 Klinische onderzoeken met Rebetol bij volwassenen Het gebruik van Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b werd geëvalueerd in een aantal klinische onderzoeken.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV-RNA- polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en een afwijkend ALT-gehalte in het serum.
Niet eerder behandelde patiënten In drie onderzoeken werd het gebruik van interferon bij niet eerder behandelde patiënten bestudeerd; twee met Rebetol + interferon-alfa-2b (C95-132 en I95-143) en één met Rebetol + peginterferon-alfa- 2b (C/I98-580).
In alle gevallen duurde de behandeling één jaar met een follow-up-periode van zes maanden.
De aanhoudende respons aan het einde van de follow-up-periode bleek aanzienlijk hoger te zijn door de toevoeging van Rebetol aan interferon-alfa-2b (41% versus 16%, p < 0,001).
In klinisch onderzoek C95-132 en I95-143 bleek de combinatietherapie van Rebetol + interferon-alfa- 2b significant effectiever te zijn dan interferon-alfa-2b als monotherapie (een verdubbeling van de aanhoudende respons).
De recidiefratio werd ook verlaagd door combinatietherapie.
Dit gold voor alle HCV-genotypen, met name genotype 1; de recidiefratio verminderd werd met 30% in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
In klinisch onderzoek C/I98-580 werden 1.530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar behandeld met één van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften: • Rebetol (800 mg/dag) + peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg/week) (n = 511). • Rebetol (1.000/1.200 mg/dag) + peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg/week gedurende één maand gevolgd door 0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) (n = 514). • Rebetol (1.000/1.200 mg/dag) + interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) (n = 505).
In dit onderzoek was de combinatie van Rebetol en peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg/week) significant effectiever dan de combinatie van Rebetol en interferon-alfa-2b, met name bij patiënten met een infectie van genotype 1.
De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook afhankelijk te zijn van de dosis Rebetol die in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa- 2b toegediend werd.
Bij de patiënten die > 10,6 mg/kg Rebetol (dosis van 800 mg voor een gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's significant hoger dan bij patiënten die ≤ 10,6 mg/kg Rebetol kregen (Tabel 6), terwijl de responsratio's bij patiënten die > 13,2 mg/kg Rebetol kregen zelfs nog hoger waren.
Tabel 6
Aanhoudende responsratio's met Rebetol + peginterferon-alfa-2b (op basis van de dosis Rebetol [mg/kg], het genotype en de virale belasting)
HCV-genotype
Dosis Rebetol (mg/kg)
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
Alle genotypen
Alle ≤ 10,6 > 10,6
54% 50% 61%
47% 41% 48%
47% 27% 47%
Genotype 1
Alle ≤ 10,6 > 10,6
42% 38% 48%
34% 25% 34%
33% 20% 34%
Genotype 1 ≤ 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
73% 74% 71%
51% 25% 52%
45% 33% 45%
Genotype 1
Alle
30%
27%
29%
18
> 600.000 IE/ml
≤ 10,6 > 10,6
27% 37%
25% 27%
17% 29%
Genotype 2/3
Alle ≤ 10,6 > 10,6
82% 79% 88%
80% 73% 80%
79% 50% 80%
P1,5/R P0,5/R I/R
Rebetol (800 mg) + peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg) Rebetol (1.000/1.200 mg) + peginterferon-alfa-2b (1,5 to 0,5 microgram/kg) Rebetol (1.000/1.200 mg) + interferon-alfa-2b (3 MIE)
In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/kg peginterferon alfa-2b eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg –1.400 mg p.o.
Rebetol gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen de dosis van 1.400 mg toegediend) (Tabel 7).
Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose (Knodell 3/4).
Tabel 7.
Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende virologische respons en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting*
Peginterferon-alfa-2b 1,5 μg/kg eenmaal per week + Rebetol 800- 1.400 mg/dag
Respons aan het einde van de behandeling
Aanhoudende virologische respons
Recidief
Alle patiënten
94% (211/224)
81% (182/224)
12% (27/224)
HCV 2 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml HCV 3
100% (42/42) 100% (20/20) 100% (22/22) 93% (169/182)
93% (39/42) 95% (19/20) 91% (20/22) 79% (14 3/182)
7 5 9
% (3/42)% (1/20)% (2/22) 14% (24/166)
≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml
93% (92/99) 93% (77/ 83)
86% (85/99) 70% (58/83)
8
% (7/91)
23% (17/75)
* Elke patiënt met een niet-waarneembaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als een aanhoudende responder.
Elke patiënt met ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de follow-up.
De 6-maanden behandeling in dit onderzoek werd beter getolereerd dan de één-jaars behandeling in het spilonderzoek met de combinatietherapie, 5% vs.
14% voor stopzetting, 18% vs.
49% voor dosisaanpassing.
In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) 1,5 microgram/kg peginterferon-alfa-2b eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met volgens gewicht aangepast Rebetol.
De totale aanhoudende responsratio na een behandelingsduur van 24 weken was 50%.
Eenenveertig procent van de patiënten (97/235) had niet- detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in Week 4 en Week 24 van de behandeling.
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92% (89/97).
De hoge aanhoudende responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse (n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).
Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken kan gepaard gaan met een hogere aanhoudende responsratio (11/11) en met een kleiner risico op recidief (0/11 in vergelijking met 7/96 na 24 weken behandeling).
Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons bij niet eerder behandelde patiënten Virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-waarneembaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (zie Tabel 8).
19 Tabel 8
Voorspelbaarheid van aanhoudende respons volgens virale respons in volgens genotype*
week 12 en
Behandeling Rebetol
Genotype Virale respons Aanhoudende respons in week 12
Negatieve voorspellende waarde
(> 10,6 mg/kg) + peginterferon
1 Ja 75% (82/110) 71% (58/82)
----
alfa-2b 1,5 48-weken behandeling Rebetol 800 –
Nee 25 %(28/110) 0% (0/28)
100%
1.400 mg + peginterferon
2 en 3 Ja 99% (213/215) 83% (177/213)
----
alfa-2b 1,5 24-weken behandeling
Nee 1% (2/215) 50% (1/2)
50%
*geeft de patiënten weer van wie er gegevens van 12 weken beschikbaar zijn
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en HIV besmet zijn.
De respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in Tabel 9.
Studie 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die Rebetol (800 mg/dag) plus peginterferon-alfa-2b (1,5 µg/kg/week) kreeg of een groep die Rebetol (800 mg/dag) plus interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Studie 2 (P02080) was een gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die Rebetol (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) plus peginterferon-alfa-2b (100 of 150 µg/kg/week op basis van gewicht) kreeg of een groep die Rebetol (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) plus interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Tabel 9 Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn
Studie 11
Studie 22
Rebetol
Rebetol
p-
Rebetol (800-
Rebetol (800-
p-
(800 mg/dag) (800 mg/dag) + waard 1.200 mg/dag) 1.200 mg/dag) waarde
+
interferon-alfa-
ea
d
+
d
b
Peginterferon-
2b (3 MIU Pegi
Peginterferon- 2b (3 MIU Peginterferon-
+
alfa-2b
TIW)
alfa-2b (100
Interferon-
(1,5 µg/kg/
of
alfa-2b
week)
150cµg/week) (3 MIU TIW)
Alle
27% (56/205) 20%
(41/205) 0,047 44
% (23/52)
21% (9/43) 0,017
Genotype 1, 17 4
% (21/125)
6% (8/129)
0,006 38%
(12/32)
7% (2/27) 0,007
Genotype 2, 44
% (35/80)
43% (33/76)
0,88
53% (10/19)
47% (7/15) 0,730
20 3 MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p-waarde op basis van de chi-square test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week peginterferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/week peginterferon- alfa-2b. d:
Rebetoldosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1.200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Histologische respons Leverbiopsies werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210 van de 412 patiënten (51%).
Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten die behandeld werden met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b.
Deze afname was significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (-0,1 voor Metavir en -0,2 voor Ishak) onder de non-responders.
In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering.
Er werd geen verbetering in termen van fibrose waargenomen in deze studie.
Steatose was significant verbeterd bij patiënen die met het HCV-Genotype 3 besmet zijn.
Patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling (patiënten die recidiveerden en bij wie geen effect optrad) met peginterferon-alfa-2b in combinatie met Rebetol Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2.293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ribavirine, herbehandeld met peginterferon-alfa-2b, 1,5 microgram/kg subcutaan, éénmaal per week, in combinatie met een hoeveelheid Rebetol aangepast aan het gewicht.
Het niet reageren op eerdere behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling).
Patiënten die HCV-RNA-negatief waren na week 12 van de behandeling zetten de behandeling nog 48 weken voort en werden tot 24 weken na de behandeling gevolgd.
Respons week 12 werd gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
Aanhoudende virologische respons (SVR) wordt gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (Tabel 10).
Tabel 10 Responsratio’s bij herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling
Patiënten met niet-waarneembaar HCV–RNA na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling Totale
interferon-alfa/ribavirine
peginterferon-alfa/ribavirine
populatie*
Respons Week 12% (n/N)
SVR% (n/ N) 99% CI
Respons SVR% (n/N) Week 12% 99% CI (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Totaal Aanvankelijk effect
38,6 (549/1.423) 59,4 (326/549) 54,0; 64.8
31,5 (272/863) 50,4 (137/272) 42,6; 58,2
21,7 (497/2.293) 19,5; 23,9
Recidief
67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5
58,1 (200/344) 52,5 (105/200) 43,4; 61,6
37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotype 1/4
59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5
48,6 (122/251) 44,3 (54/122) 32,7; 55,8
28,6 (134/468) 23,3; 34,0
Genotype 2/3
88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 60,2; 87,0
83,7 (77/92) 64,9 (50/77) 50,9; 78,9
61,3 (106/173) 51,7; 70,8
21 NR
28,6 (258/903)
57,0 (147/258) 49,0; 64,9
12,4 (59/476)
44,1 (26/59) 27,4; 60,7
13,6 (188/1.385) 11,2; 15,9
G enotype 1/4
23,0 (182/790)
51,6 (94/182) 42,1; 61,2
9,9 (44/446)
38,6 (17/44) 19,7; 57,5
9,9 (123/1.242) 7,7; 12,1
Genotype 2/3 Genotype
67,9 (74/109)
70,3 (52/74) 56,6; 84,0
53,6 (15/28)
60,0 (9/ 15) 27,4; 92,6
46,0 (63/137) 35,0; 57,0
1
30,2 (343/1.135)
51,3 (176/343) 44,4; 58,3
23,0 (162/704)
42,6 (69/162) 32,6; 52,6
14,6 (270/1.846) 12,5; 16,7
2/3
77,1 (185/240)
73,0 (135/185) 64,6; 81,4
75,6 (96/127)
63,5 (61/96) 50,9; 76,2
55,3 (203/367) 48,6; 62,0
4 METAVIR Fibrose score
42,5 (17/40)
70,6 (12/17) 42,1; 99,1
44,4 (12/27)
50,0 (6/12) 12,8; 87,2
28,4 (19/67) 14,2; 42,5
F2
46,0 (193/420)
66,8 (129/193) 58,1; 75,6
33,6 (78/232)
57,7 (45/78) 43,3; 72,1
29,2 (191/653) 24,7; 33,8
F3
38,0 (163/429)
62,6 (102/163) 52,8; 72,3
32,4 (78/241)
51,3 (40/78) 36,7; 65,9
21,9 (147/672) 17,8; 26,0
F4 Uitgangswaarde van de virale belasting
33,6 (192/572)
49,5 (95/192) 40,2; 58,8
29,7 (116/390)
44,8 (52/116) 32,9; 56,7
16,5 (159/966) 13,4; 19,5
HVL (> 600.000 IE/ml)
32,4 (280/864)
56,1 (157/280) 48,4; 63,7
26,5 (152/573)
41,4 (63/152) 31,2; 51,7
16,6 (239/1.441) 14,1; 19,1
LVL (≤600.000 IE/ml)
48,3 (269/557)
62,8 (169/269) 55,2; 70,4
41,0 (118/288)
61,0 (72/118) 49,5; 72,6
30,2 (256/848) 26,1; 34,2
NR:
Non-responder is gedefinieerd als serum/plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling.
Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door een centraal laboratorium * Intent to treat populatie is inclusief 7 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een duur van minstens 12 weken niet bevestigd kon worden.
In totaal had ongeveer 36% (821/2.286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA- spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet 125 IE/ml).
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56% (463/823).
Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59% en 50%.
Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na Week 12, zetten 188 patiënten de therapie voort.
Bij deze patiënten was de SVR 12%..
Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine (12,4% vs.
28,6%).
Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere behandeling of eerder effect.
Herbehandeling van patiënten die recidiveerden na een combinatiebehandeling met Rebetol en interferon-alfa-2b.
Tijdens twee onderzoeken werd het gebruik van de combinatie Rebetol + interferon-alfa-2b bestudeerd bij patiënten die een recidief doormaakten (C95-144 en I95-145); 345 patiënten met chronische hepatitis die een recidief doormaakten na een vroegere behandeling met interferon werden gedurende zes maanden behandeld met een follow-up-periode van zes maanden.
Combinatietherapie met Rebetol + interferon-alfa-2b resulteerde in een aanhoudende virologische respons die tien keer hoger was dan met interferon-alfa-2b alleen (49% versus 5%, p < 0,0001).
Dit voordeel werd behouden, ongeacht
22 standaard voorspellende testen voor de respons op interferon-alfa-2b zoals virusconcentratie, HCV- genotype en het histologische stadium.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In twee grote langetermijn follow-up studies werden 1.071 patiënten en 567 patiënten geïncludeerd na behandeling tijdens voorafgaande studies met respectievelijk niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder Rebetol) en gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder Rebetol).
Het doel van de studies was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten.
Ten minste 5 jaar langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij respectievelijk 462 en 327 patiënten.
Respectievelijk 12 van de 492 aanhoudende responders en slechts 3 van de 366 aanhoudende responders recidiveerden tijdens deze studies.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 97% (95% CI:
95- 99%) voor patiënten die niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder Rebetol) kregen, en 99% (95% CI:
98-100%) voor patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder Rebetol) kregen.
SVR na behandeling van chronische HCV met interferon-alfa-2b (gepegyleerd en niet-gepegyleerd, met of zonder Rebetol) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
23 Klinische onderzoeken met Rebetol bij kinderen en adolescenten:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 15 mg/kg Rebetol per dag toegediend in combinatie met 3 MIE/m2 interferon-alfa-2b driemaal per week gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-up periode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ≤ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 11.
Tabel 11
Virologische respons: niet eerder behandelde kinderen en adolescenten Rebetol 15 mg/kg/dag + 3 MIE/m2 interferon-alfa-2b driemaal per week
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/3/4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-up-periode
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Ribavirine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening van een eenmalige dosis (gemiddelde Tmax = 1,5 uur), gevolgd door een snelle distributiefase en een lange eliminatiefase (de absorptie-, distributie- en eliminatiehalfwaardetijd na eenmalige toediening bedraagt respectievelijk 0,05, 3,73 en 79 uur).
De absorptie is uitgebreid waarbij ongeveer 10% van een radioactief gemerkte dosis uitgescheiden wordt in de feces.
Nochtans bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 45-65%, wat te wijten lijkt te zijn aan het first-pass metabolisme.
Er bestaat een lineair verband tussen de dosis en de AUCtf na toediening van eenmalige doses van 200-1.200 mg ribavirine.
Het distributievolume bedraagt ongeveer 5.000 l.
Ribavirine bindt zich niet aan plasmaproteïnen.
Ribavirine bleek een hoge inter- en intra-individuele farmacokinetische variabiliteit te vertonen na toediening van eenmalige orale doses (intra-individuele variabiliteit van ongeveer 30% voor zowel de AUC als de Cmax), wat te wijten kan zijn aan het uitgebreide first-pass metabolisme en de verplaatsing binnen en buiten het bloedcompartiment.
Het transport van ribavirine in de non-plasmacompartimenten werd het meest uitgebreid bestudeerd in de rode bloedcellen; dit blijkt vooral te verlopen via een es-type equilibrerende nucleosidedrager.
Dit type drager is op nagenoeg alle celtypen aanwezig en kan verantwoordelijk zijn voor het hoge distributievolume van ribavirine.
De ratio van totaal bloed:ribavirineconcentraties in het plasma is ongeveer 60: 1; de overmaat van ribavirine in totaal bloed komt voor als ribavirinenucleotiden afgezonderd in erytrocyten.
Ribavirine vertoont twee metabole pathways:
1) een reversibele fosforyleringpathway; 2) een degradatiepathway met deribosylering en amidehydrolyse wat leidt tot een triazol- carboxyzuurmetaboliet.
Zowel ribavirine als zijn triazol-carboxamide- en de triazol- carboxylzuurmetabolieten worden via de nieren uitgescheiden.
24 Na herhaalde toediening accumuleert ribavirine uitgebreid in het plasma met een zesvoudige AUC12u- ratio voor herhaalde tot eenmalige toediening.
Na orale toediening van 600 mg tweemaal per dag wordt de steady-state verkregen na ongeveer vier weken, waarbij de gemiddelde steady-state plasmaconcentraties ongeveer 2.200 ng/ml bedragen.
Na onderbreking van de dosering bedroeg de halfwaardetijd ongeveer 298 uur, wat waarschijnlijk wijst op de trage eliminatie vanuit de non- plasmacompartimenten.
Effect van voedsel:
De biologische beschikbaarheid van een eenmalige orale dosis ribavirine werd verhoogd door gelijktijdige toediening van een vetrijke maaltijd (AUCtf en Cmax waren beide met 70% verhoogd).
Het is mogelijk dat de verhoogde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten was aan de vertraagde doorgang van ribavirine of een pH-wijziging.
Het klinisch belang van de resultaten van dit onderzoek met eenmalige toediening is onbekend.
In het belangrijkste klinische onderzoek naar de werkzaamheid kregen patiënten de instructie om ribavirine met voedsel in te nemen om de maximale plasmaconcentratie van ribavirine te bereiken.
Nierfunctie:
De farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening was gewijzigd (gestegen AUCtf en Cmax) bij patiënten met nierinsufficiëntie in vergelijking met controlepersonen (creatinineklaring > 90 ml/minuut).
Dit lijkt te wijten te zijn aan een vermindering van de schijnbare klaring bij deze patiënten.
De concentraties van ribavirine blijven nagenoeg ongewijzigd door hemodialyse.
Leverfunctie:
De farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening aan patiënten met lichte, matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-classificatie A, B of C) is vergelijkbaar met die van normale controlepersonen.
Bejaarden (≥ 65 jaar):
Specifieke farmacokinetische evaluaties werden niet uitgevoerd bij bejaarden.
Nochtans was, in een farmacokinetisch populatieonderzoek, niet de leeftijd een sleutelfactor in de kinetiek van ribavirine; de nierfunctie is de bepalende factor.
De farmacokinetische populatieanalyse werd uitgevoerd op basis van een klein aantal serumconcentratiewaarden uit vier gecontroleerde klinische onderzoeken.
Het ontwikkelde klaringsmodel toonde aan dat het lichaamsgewicht, het geslacht, de leeftijd en het serumcreatinine de belangrijkste covarianten waren.
Bij mannen was de klaring ongeveer 20% hoger dan bij vrouwen.
De klaring steeg in functie van het lichaamsgewicht en nam af boven de leeftijd van 40 jaar.
Het klinische belang van de effecten van deze covarianten op de klaring van ribavirine lijkt beperkt te zijn omwille van de grote overige variabiliteit waarmee geen rekening werd gehouden in het model.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor Rebetol capsules en interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 12.
De farmacokinetische eigenschappen voor Rebetol en interferon-alfa-2b (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 12.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor interferon-alfa-2b en Rebetol capsules wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Rebetol
Interferon-alfa-2b
15 mg/kg/dag in
3 MIE/m2 driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
Tmax (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/uur/kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC12 [oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor Rebetol; AUC0-24 (IE.uur/ml) voor interferon-alfa-2b
25 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Ribavirine:
Ribavirine is embryotoxisch of teratogeen of beide, in doses die veel lager liggen dan de aanbevolen dosis voor de mens, bij alle diersoorten waarmee onderzoeken werden uitgevoerd.
Malformaties van de schedel, het verhemelte, de ogen, de kaken, de ledematen, het skelet en de gastro- intestinale tractus werden gerapporteerd.
De incidentie en de ernst van de teratogene effecten namen toe bij dosisverhoging.
De overleving van de foetussen en het nageslacht was verminderd.
In een toxiciteitsstudie bij jonge ratten vertoonden jongen die gedoseerd werden vanaf postnatale dag 7 tot 63 met 10, 25 en 50 mg/kg ribavirine een dosisgerelateerde daling in de totale groei, die zich achtereenvolgens manifesteerde als een lichte daling in lichaamsgewicht, kruin-stuitlengte en botlengte.
Op het einde van de herstelperiode waren veranderingen aan het scheenbeen en dijbeen minimaal maar toch wel algemeen statistisch significant in vergelijking met controles bij mannelijke ratten bij alle dosisniveaus en bij vrouwelijke ratten die gedoseerd werden met de twee hoogste doses in vergelijking met controles.
Er werden geen histopathologische effecten op het bot waargenomen.
Er werden geen effecten van ribavirine op de neurogedrags- of reproductieve ontwikkeling waargenomen.
De plasmaconcentraties die bij jonge ratten werden bereikt, waren lager dan de plasmaconcentraties bij mensen bij de therapeutische dosis.
De erytrocyten zijn het belangrijkste doelwit voor de toxiciteit van ribavirine in dierproeven.
Anemie treedt kort na de aanvang van de therapie op, maar is snel reversibel na stopzetting van de behandeling.
In onderzoeken gedurende 3 tot 6 maanden bij muizen om de door ribavirine geïnduceerde effecten op de testis en het sperma te bestuderen, traden bij doses van 15 mg/kg of hoger afwijkingen op in het sperma.
Deze doses leidden bij dieren tot een systemische blootstelling die veel lager lag dan die bereikt wordt bij de mens in therapeutische doses.
Na stopzetting van de behandeling, trad een nagenoeg volledig herstel op van de door ribavirine geïnduceerde testiculaire toxiciteit binnen één of twee spermatogene cycli (zie rubriek 4.6).
Genotoxiciteitsonderzoek toonde aan dat ribavirine enige genotoxische activiteit vertoont.
Ribavirine was actief in de Balb/3T3 in vitro transformatietest.
Genotoxische activiteit werd waargenomen in de muislymfoomtest, en bij doses van 20-200 mg/kg in de muismicronucleustest.
De dominant letale test bij ratten was negatief, wat erop wijst dat eventuele mutaties bij de rat niet werden overgedragen via de mannelijke gameten.
Uit conventionele carcinogeniciteitsonderzoeken bij knaagdieren met lage blootstelling in vergelijking met humane blootstelling onder therapeutische condities (factor 0,1 bij ratten en 1 bij muizen) is geen gezwelverwekkende activiteit van ribavirine gebleken.
Bovendien produceerde ribavirine in een carcinogeniciteitsonderzoek gedurende 26 weken in het heterozygote p53(+/-) muismodel geen tumoren bij de maximaal getolereerde dosis van 300 mg/kg (blootstellingsfactor in het plasma van ongeveer 2,5 in vergelijking met humane blootstelling).
Deze studies wijzen erop dat een carcinogeen vermogen van ribavirine bij de mens onwaarschijnlijk is.
Ribavirine plus interferon-alfa-2b:
Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon- alfa-2b veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen.
De belangrijkste aan de therapie gerelateerde verandering was een reversibele milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
26 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule:
- microkristallijne cellulose,
- lactose monohydraat,
- natrium croscarmellose,
- magnesiumstearaat.
Capsulehuls:
- gelatine,
- titaniumdioxide.
Indruk op de capsule:
- schellak,
- propyleenglycol,
- ammoniumhydroxide,
- kleurstof (E 132).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ribavirine capsules worden verpakt in blisterverpakkingen bestaande uit polyvinylchloride (PVC)/polyethyleen (PE)/polyvinylideenchloride (PVdC).
Verpakkingen met 84, 112, 140 en 168 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/107/001 EU/1/99/107/005 EU/1/99/107/002 EU/1/99/107/003
84 harde capsules 112 harde capsules 140 harde capsules 168 harde capsules
27 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
7 mei 1999 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
28 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 40 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml drank bevat 40 mg ribavirine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Rebetol bevat 142 mg sorbitol en 300 mg sucrose per ml.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
Heldere, kleurloze tot bleke of lichtgele drank
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebetol is bedoeld voor gebruik, in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Rebetol mag niet als monotherapie toegepast worden.
Er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid of de werkzaamheid bij kinderen of adolescenten van Rebetol in combinatie met gepegyleerd interferon of andere vormen van interferon (d.w.z. andere dan alfa-2b).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet gestart en gevolgd worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische hepatitis C.
De dosis die toegediend moet worden Rebetol drank wordt geleverd in een concentratie van 40 mg/ml.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Rebetol drank wordt samen met voedsel toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
In klinische studies die bij deze populatie werden uitgevoerd, werd ribavirine toegediend met een dosis van 15 mg/kg per dag (Tabel 1).
Rebetol moet gebruikt worden in combinatie met interferon-alfa-2b oplossing voor injectie, toegediend in een dosis van 3 miljoen Internationale Eenheden (MIE)/m2 driemaal per week.
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken (SPC) van interferon-alfa-2b.
29
Tabel 1
Rebetol drank – Pediatrische dosering
Lichaamsgewicht (kg)
Gemeten dosis
(Ochtend / Avond)
10-12 13-14 15-17 18-20 21-22 23-25 26-28 29-31 32-33 34-36 37-39 40-41 42-44 45-47
2 ml / 2 ml 3 ml / 2 ml 3 ml / 3 ml 4 ml / 3 ml 4 ml / 4 ml 5 ml / 4 ml 5 ml / 5 ml 6 ml / 5 ml 6 ml / 6 ml 7 ml / 6 ml 7 ml / 7 ml 8 ml / 7 ml 8 ml / 8 ml 9 ml / 8 ml
Patiënten die > 47 kg wegen en in staat zijn capsules te slikken, kunnen de equivalente dosis ribavirine 200 mg capsules innemen in twee afzonderlijke doses (Zie SPC van ribavirine capsules).
Duur van de behandeling Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/3/4.
Dosisaanpassing Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met Rebetol drank en interferon-alfa-2b, pas indien nodig de dosis van elk product aan tot de bijwerkingen afnemen.
Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld (zie Richtlijnen voor dosisaanpassing, Tabel 2).
Aangezien therapietrouw het resultaat van de behandeling kan beïnvloeden, moet de dosis de aangewezen standaarddosis zoveel mogelijk benaderen.
De mogelijke negatieve impact van een dosisverlaging van ribavirine op de doeltreffendheid van de behandeling mag niet worden uitgesloten.
Tabel 2
Richtlijnen voor dosisaanpassing bij kinderen en adolescenten Verlaag alleen de Verlaag alleen de dosis
Stop met de
Laboratorium-
dosis Rebetol tot
interferon-alfa-2b met de
combinatietherapie
waarden
7,5 mg/kg*per dag, als:
helft,
als:
als:
Hemoglobine
< 10 g/dl
-
< 8,5 g/dl
Witte bloedcellen
-
< 1,5
x 109/l
< 1,0 x 109/l
Neutrofielen Bloedplaatjes Bilirubine – directe
- - -
< 0,75 x 109/l < 80 x 109/l -
< 0,5 x 109/l < 50 x 109/l 2,5 x BNW**
Bilirubine –
> 5
mg/dl
-
> 5 mg/dl
30
indirecte
(gedurende > 4 weken)
Creatinine
-
-
> 2,0 mg/dl
Alanine aminotransferase/
-
-
2
x
uitgangswaarde en
aspartaat aminotransferase (ALT/AST) *
>
10 x BNW**
Kinderen en adolescenten bij wie de dosis Rebetol verlaagd wordt tot 7,5 mg/kg per dag krijgen de dosis in twee afzonderlijke hoeveelheden, 's ochtends en ’s avonds. ** Bovengrens van de normale waarde
Bijzondere populaties
Gebruik bij nierinsufficiëntie:
De farmacokinetiek van ribavirine is gewijzigd bij patiënten met nierinsufficiëntie als gevolg van een reductie van de schijnbare klaring bij deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Bijgevolg wordt het aanbevolen om bij alle patiënten de nierfunctie te evalueren voordat men Rebetol opstart.
Patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met Rebetol (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.
Als het serumcreatinine tot > 2 mg/dl stijgt (zie Tabel 2), moeten Rebetol en interferon-alfa-2b stopgezet worden.
Gebruik bij leverinsufficiëntie:
Er treedt geen farmacokinetische interactie op tussen ribavirine en de leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Daarom is een dosisaanpassing niet nodig bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die een NRTI-behandeling krijgen in combinatie met ribavirine en interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b kunnen een verhoogd risico lopen om mitochondriale toxiciteit, lactaatacidose en leverdecompensatie te ontwikkelen (zie rubriek 4.4).
Zie eveneens de desbetreffende productinformatie voor antiretrovirale geneesmiddelen.
4.3 Contra -indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Zwangere vrouwen (zie rubriek 4.4).
Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd mag Rebetol niet
opgestart worden tot een rapport van een negatieve zwangerschapstest is verkregen, onmiddellijk vóór het opstarten van de therapie.
- Vrouwen die borstvoeding geven.
- Een voorgeschiedenis van ernstige reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4).
- Ernstige, verzwakkende medische toestand, met inbegrip van patiënten met chronische
nierinsufficiëntie, patiënten met creatinineklaring < 50 ml/minuut en/of onder hemodialyse.
- Ernstige leverstoornissen of gedecompenseerde levercirrose.
- Hemoglobinopathieën (bijvoorbeeld thalassemie, sikkelcelanemie).
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Vanwege gelijktijdige toediening met interferon-alfa-2b:
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten.
31 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de combinatietherapie met Rebetol en interferon-alfa-2b, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten, behandeld met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b, werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-up periode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met Rebetol en interferon-alfa-2b stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Het gebruik van Rebetol en interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Uit de resultaten van klinische onderzoeken is gebleken dat het gebruik van ribavirine als monotherapie niet werkzaam is; Rebetol mag bijgevolg niet alleen gebruikt worden.
De veiligheid en werkzaamheid van deze combinatie werd uitsluitend bepaald voor het gebruik van ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b.
Teratogeen risico:
Vrouwelijke patiënten:
Rebetol mag niet gebruikt worden bij zwangere vrouwen (zie rubriek 4.3).
Men moet uiterst voorzichtig zijn teneinde te voorkomen dat vrouwelijke patiënten zwanger worden (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners:
Men moet uiterst voorzichtig zijn teneinde te voorkomen dat partners van mannelijke patiënten die Rebetol innemen zwanger worden (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
Hemolyse:
Een daling van de hemoglobinespiegels tot < 10 g/dl werd waargenomen bij tot 14% van de volwassen patiënten en bij 7% van kinderen en adolescenten die behandeld werden met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b (enkel volwassenen) of interferon-alfa-2b (volwassenen, kinderen en adolescenten) in klinische onderzoeken.
Alhoewel ribavirine geen directe cardiovasculaire effecten induceert, kan anemie geassocieerd met Rebetol, leiden tot een verslechtering van de hartfunctie of een exacerbatie van de symptomen van coronaire aandoeningen, of beide.
Rebetol moet bijgevolg met voorzorg toegediend worden aan patiënten met reeds bestaande hartaandoeningen (zie rubriek 4.3).
De hartfunctie moet voor de aanvang van de behandeling geëvalueerd worden en moet klinisch gevolgd worden tijdens de behandeling; als er verslechteringen optreden, moet de behandeling stopgezet worden.
Cardiovasculair:
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige aritmieën moeten nauwlettend gevolgd worden.
Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) aritmieën reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie vereisen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen en adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
32 Acute overgevoeligheid:
Als een acute overgevoeligheidsreactie optreedt (bv. urticaria, angioneurotisch oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie), moet Rebetol onmiddellijk stopgezet worden en moet een aangepaste medische behandeling ingesteld worden.
Voorbijgaande rash vereist geen stopzetting van de behandeling.
Oculaire afwijkingen:
Ribavirine wordt gebruikt in combinatie met alfa-interferonen.
Retinopathie, waaronder bloedingen van de retina, ‘cotton wool spots’, papiloedeem, optische neuropathie en obstructie van de retinale arterie of vene die kan leiden tot verlies van gezichtsvermogen zijn in zeldzame gevallen gemeld na behandeling in combinatie met alfa-interferonen.
Alle patiënten dienen voorafgaand aan de behandeling een oogonderzoek te ondergaan.
Iedere patiënt met klachten over vermindering of verlies van gezichtsvermogen moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Patiënten met een reeds bestaande oogaandoening (bv. diabetische of hypertensieve retinopathie) dienen regelmatig oftalmologisch onderzocht te worden tijdens de combinatietherapie met alfa-interferonen.
De combinatietherapie met alfa-interferonen dient gestaakt te worden bij patiënten die nieuwe oogaandoeningen ontwikkelen of bij wie bestaande aandoeningen verergeren.
Leverfunctie:
Elke patiënt die significante leverfunctieafwijkingen ontwikkelt tijdens de behandeling, moet nauwlettend gevolgd worden.
Stop de behandeling bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire- groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-up periode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-up studie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire-groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/batenverhouding van het gecombineerde gebruik van Rebetol en interferon-alfa-2b beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met Rebetol en interferon-alfa-2b behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met interferon-alfa-2b te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met interferon-alfa-2b mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met Rebetol en interferon-alfa-2b.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bv.
TSH).
HIV/HCV Co-infectie:
Voorzichtigheid is geboden bij HIV-positieve patiënten die tegelijkertijd geïnfecteerd zijn met HCV en die een behandeling met een nucleosideremmer van omgekeerde transcriptase (NRTI) krijgen (voornamelijk ddI en d4T) in combinatie met interferon-alfa- 2b/ribavirine.
Artsen moeten de HIV-positieve populatie die een NRTI-behandeling krijgt, nauwgezet controleren op markers van mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose wanneer ribavirine wordt toegediend.
In het bijzonder wordt de gelijktijdige toediening van Rebetol en didanosine niet aanbevolen omwille van het risico op mitochondriale toxiciteit (zie rubriek 4.5).
33 Bovendien dient gelijktijdige toediening van Rebetol en stavudine vermeden te worden om het risico op verhoogde mitochondriale toxiciteit te beperken.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die met ribavirine en zidovudine worden behandeld, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen; daarom wordt gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met Rebetol en interferon-alfa-2b kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van Rebetol en interferon-alfa-2b.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
De standaard hematologiebepalingen en het routinebloedonderzoek (volledige bloedtelling en leukocytaire formule, telling van de bloedplaatjes, elektrolyten, serumcreatinine, leverfunctietesten, urinezuur) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden voor de behandeling gestart wordt.
Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met Rebetol bij kinderen en adolescenten als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
• • •
Hemoglobine Trombocyten Neutrofielen
≥ 11 g/dl (vrouwen); ≥ 12 g/dl (mannen) ≥ 100.000/mm³ ≥ 1.500/mm³
Deze laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de behandeling uitgevoerd worden, en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is.
Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd:
Vrouwelijke patiënten moeten maandelijks een routinezwangerschapstest ondergaan tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden erna.
Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten maandelijks een routinezwangerschapstest ondergaan tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden erna (zie rubriek 4.6).
De urinezuurspiegel kan stijgen tijdens de therapie met Rebetol als gevolg van hemolyse; daarom moet de mogelijkheid van de ontwikkeling van jicht nauwlettend gevolgd worden bij gepredisponeerde patiënten.
Dit geneesmiddel bevat sucrose en sorbitol.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose- intolerantie, het glucose-galactose-malabsorptiesyndroom of sucrase-isomaltase deficiëntie, mogen dit geneesmiddel niet innemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De resultaten van in vitro onderzoeken die gebruik maakten van microsoompreparaten van zowel de mens als de rat, toonden geen cytochroom-P450 enzym-gemedieerd metabolisme van ribavirine.
Ribavirine inhibeert de cytochroom-P450-enzymen niet.
De toxiciteitsonderzoeken bevatten geen aanwijzingen dat ribavirine leverenzymen induceert.
Bijgevolg is het vermogen tot interacties op basis van de P450-enzymen minimaal.
Er werden geen interactieonderzoeken gedaan met Rebetol en andere geneesmiddelen, wel met interferon-alfa-2b en antacida.
34 Interferon-alfa-2b:
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen Rebetol en interferon-alfa-2b vastgesteld in een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Antacida:
De biologische beschikbaarheid van ribavirine 600 mg werd gereduceerd door een gelijktijdige toediening met een antacidum dat magnesium, aluminium en simeticon bevat; AUCtf verminderde met 14%.
Het is mogelijk dat de verlaagde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten is aan een vertraagde doorgang van ribavirine of een gewijzigde pH.
Deze interactie wordt als niet klinisch relevant beschouwd.
Nucleosideanalogen:
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose.
Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden.
Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen.
Gelijktijdige toediening van Rebetol en didanosine wordt niet aanbevolen.
Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het voorschrift voor de behandeling van HIV, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd.
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een voorschrift voor de behandeling van antiretrovirale combinatietherapie (ART) indien deze al is ingesteld.
Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.
Interacties blijven mogelijk tot twee maanden (vijf halfwaardetijden voor ribavirine) na stopzetting van de therapie met Rebetol door de lange halfwaardetijd (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen aanwijzingen dat ribavirine interageert met non-nucleoside remmers van omgekeerde transcriptase of met proteaseremmers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van Rebetol is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap.
Preklinische gegevens:
- Vruchtbaarheid:
In dierproeven veroorzaakte ribavirine reversibele effecten op de
spermatogenese (zie rubriek 5.3).
- Teratogeniciteit:
Er werd aangetoond dat ribavirine een significant teratogeen en/of embryocide
vermogen vertoont bij alle diersoorten waarbij voldoende onderzoeken werden gedaan; dit treedt op bij doses die slechts een twintigste van de aanbevolen dosis voor de mens bedragen (zie rubriek 5.3).
- Genotoxiciteit:
Ribavirine induceert genotoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Vrouwelijke patiënten:
Rebetol mag niet gebruikt worden bij zwangere vrouwen (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.3).
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten.
Therapie met Rebetol mag niet gestart worden totdat een rapport van een negatieve zwangerschapstest werd verkregen onmiddellijk voor het opstarten van de therapie.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptiva gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling; maandelijks moeten routinezwangerschapstests uitgevoerd worden tijdens deze periode (zie rubriek 4.4).
Indien de patiënt toch zwanger raakt tijdens de behandeling of binnen de vier maanden na het einde van de behandeling, moet zij geïnformeerd worden over het grote teratogene risico van ribavirine voor de foetus.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners:
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij partners van mannelijke patiënten die Rebetol innemen (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.3).
Ribavirine accumuleert intracellulair en wordt zeer traag uit het lichaam geklaard.
Het is onbekend of ribavirine dat voorkomt in sperma, zijn potentiële teratogene of genotoxische effecten zal uitoefenen op het menselijke embryo/de menselijke foetus.
Hoewel
35 gegevens omtrent ongeveer 300 perspectief gevolgde zwangerschappen waarbij de man een behandeling met ribavirine onderging, geen verhoogd risico op malformatie aantoonden in vergelijking met de algemene populatie, noch een specifiek patroon van malformatie, moeten mannelijke patiënten en hun vruchtbare vrouwelijke partners toch de raad krijgen om beiden een effectief contraceptivum te gebruiken tijdens de behandeling met Rebetol en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling.
Mannen van wie de partner zwanger is moeten de raad krijgen een condoom te gebruiken om de vrijgave van ribavirine bij de partner te beperken.
Borstvoeding:
Het is onbekend of ribavirine uitgescheiden wordt in de moedermelk.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding stopgezet worden voordat de behandeling gestart wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Rebetol heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen; in combinatie met interferon-alfa-2b kan het echter een effect hebben.
Daarom moet patiënten die vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen tijdens de behandeling, geadviseerd worden dat ze moeten vermijden een voertuig te besturen of machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Kinderen en adolescenten in klinische onderzoeken:
In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-up periode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen die vermeld staan in Tabel 3 zijn gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten.
Bijwerkingen die tijdens onderzoeken bij pediatrische patiënten gerapporteerd werden met een frequentie van ≥ 10% zijn al eerder gerapporteerd bij volwassenen (Tabel 4) en worden niet herhaald in Tabel 3.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, < 1/10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 3
Bijwerkingen die vaak en zeer vaak gerapporteerd zijn tijdens klinische onderzoeken met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b injectie bij pediatrische patiënten
Infecties
Systeem/orgaanklasse en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Vaak:
Neoplasma niet-gespecificeerd Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Anemie, neutropenie 36
Vaak:
Trombocytopenie, lymfadenopathie Endocriene aandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie Hyperthyroïdie, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak:
Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie, hyperuricaemia, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen
Depressie, slapeloosheid, emotionele labiliteit Zelfmoordgedachten, agressieve reactie, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, somnambulisme, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Conjunctivitis, oogpijn, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ziekte van Raynaud, flush, pallor
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoest, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Leverfunctie abnormaal
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecie, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculopapuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, musculoskeletale pijn
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bij vrouwen: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening.
Bij mannen: pijn aan de testes
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts, griepachtige symptomen, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Daling in groeisnelheid (lengte- en/of gewichtsverlies 37 afhankelijk van de leeftijd)
Vaak:
Gescheurde huid
Volwassen patiënten:
Bijwerkingen met een incidentie van > 10
% die gemeld werden bij volwassen patiënten die
gedurende één jaar behandeld werden met ribavirine capsules in combinatie met interferon-alfa-2b of gepegyleerd interferon-alfa-2b, werden eveneens gemeld bij kinderen en adolescenten.
Het bijwerkingenprofiel was eveneens gelijk bij lagere incidenties.
De bijwerkingen die vermeld staan in Tabel 4 zijn gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken met volwassen naïeve patiënten die behandeld werden gedurende 1 jaar en uit postmarketing ervaring.
Een aantal bijwerkingen die doorgaans worden toegeschreven aan interferontherapie maar die gemeld zijn in verband met hepatitis C therapie (in combinatie met ribavirine) zijn ook vermeld ter informatie in Tabel 4.
Zie ook de SPC’s van peginterferon-alfa-2b en interferon-alfa-2b voor bijwerkingen die toegeschreven kunnen worden aan interferon-monotherapie.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, < 1/10); soms (≥1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4
Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het op de markt brengen van Rebetol in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b injectie
Infecties
Systeem/orgaanklasse en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, otitis media, herpes simplex, urineweginfectie
Zelden:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-
Pneumonie*
gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Common:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma niet-gespecificeerd
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie* Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose* Vogt-Koyanagi-Harada syndroom, systemische lupus erythematodes, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), vasculitis, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria, angioedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie
Vaak:
Zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie Diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Anorexie Hyperglycaemia, hyperuricaemia, hypocalciëmie, dehydratie, verhoogde eetlust, dorst
Zeer zelden:
Psychische stoornissen
Hypertriglyceridemie*
Zeer vaak:
Vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit Zelfmoordgedachten, psychose, agressief gedrag,
38
verwardheid, agitatie, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, abnormaal huilen, apathie, verminderd libido Soms:
Zelfmoordpoging Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Hallucinatie Zelfmoord* Verandering van de psychische toestand
Zeer vaak:
Hoofdpijn, duizeligheid, droge mond, verstoorde concentratie
Vaak:
Ataxie, tremor, paresthesie, dysfonie, smaakverlies, hypoesthesie, hyperesthesie, slaperigheid, migraine, hypertonie, dysgeusie
Zelden:
Zeer zelden:
Toeval (convulsie)*, perifere neuropathie* Cerebrovasculaire hemorragie*, cerebrovasculaire ischemie*, encefalopathie*, polyneuropathie*
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Verlamming van het aangezicht, neuropathieën (waaronder mononeuropathieën)
Vaak:
Troebel zicht, conjunctivitis, oogpijn, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen*, retinopathieën (waaronder maculair oedeem)*, obstructie van de retinale arterie*, obstructie van de retinale vene*, neuritis optica*, papiloedeem*, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld*, cotton wool spots*
Vaak:
Hartaandoeningen
Vertigo, gehoorstoornis/-verlies, tinnitus, oorpijn
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Bloedvataandoeningen
Palpitatie, tachycardie Cardiomyopathie*, aritmie* Myocardinfarct*, cardiale ischemie*
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypotensie, hypertensie, syncope, flush Perifere ischemie*
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe, hoest Sinusitis, bronchitis, epistaxis, rhinitis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten*, pneumonitis*, interstitiele pneumonitis*
Zeer vaak:
Vaak:
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Ulceratieve stomatitis, stomatitis, colitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, gastro-esofageale reflux*, glossitis, bloedend tandvlees, gingivitis, dunne stoelgang, constipatie, flatulentie
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Pancreatitis* Ischemische colitis*, ulceratieve colitis* Periodontale aandoening, dentale aandoening
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie, geelzucht, hyperbilirubinemie* Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)*
Zeer vaak:
Vaak:
Alopecie, pruritus, droge huid, rash Psoriasis, verergerde psoriasis, eczeem, fotosensibilisatiereactie, maculopapuleuze rash, erythemateuze rash, dermatitis, acne, furunculose*, 39 erytheem, huidaandoening, blauwe plekken, transpiratie toegenomen, afwijkende haartextuur, nagel afwijking*
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Stevens-Johnson syndroom*, toxische epidermale necrolyse*, multiform erytheem*
Zeer vaak:
Vaak:
Zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, musculoskeletale pijn Artritis Rabdomyolyse*, myositis*
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Frequent urineren, polyurie Nierfalen*, nierinsufficiëntie* Nefrotisch syndroom*
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bij vrouwen: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, dysmenorroe, pijnlijke borsten, aandoening van het ovarium, vaginale aandoening.
Bij mannen: impotentie, prostatitis Seksuele disfunctie (niet gespecificeerd)*
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts, griepachtige symptomen, asthenie, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, perifeer oedeem, malaise, pijn op de injectieplaats, faciaal oedeem*
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats
Zeer vaak:
Vaak:
Gewichtsverlies Hartruis, abnormale urine
* Omdat ribavirine altijd voorgeschreven wordt in combinatie met een alfa-interferon, en omdat het niet mogelijk is om de exacte frequentie van de gerapporteerde bijwerkingen uit postmarketing gebruik te kwantificeren, zijn de vermelde frequenties afkomstig uit klinische onderzoeken waarin ribavirine gebruikt werd in combinatie met interferon-alfa-2b (gepegyleerd of niet-gepegyleerd).
Een stijging van de urinezuurspiegels en de spiegels van indirecte bilirubine als gevolg van hemolyse werd waargenomen bij sommige patiënten die behandeld werden met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b in klinische onderzoeken, maar de spiegels normaliseerden binnen 4 weken na het beëindigen van de therapie.
4.9 Overdosering
In klinische onderzoeken met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b was de maximale overdosis die gerapporteerd werd, een totale dosis van 10 g Rebetol (50 x 200 mg capsules) en 39 MIE interferon-alfa-2b (13 subcutane injecties van 3 MIE elk) die een patiënt in een zelfmoordpoging in één dag innam.
De patiënt werd gedurende twee dagen in een urgentiekamer geobserveerd; er werden tijdens deze periode geen bijwerkingen ten gevolge van de overdosering waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Direct werkend antiviraal agens, nucleosiden en nucleotiden (m.u.v. remmers van omkeerbare transcriptase), ATC-code:
J05A B04.
40 Ribavirine (Rebetol) is een synthetisch nucleosideanaloog dat in vitro actief bleek te zijn tegen sommige RNA- en DNA-virussen.
Het mechanisme waardoor Rebetol in combinatie met interferon- alfa-2b zijn effecten uitoefent tegen HCV is onbekend.
De orale formuleringen van Rebetol als monotherapie werden bestudeerd als een behandeling voor chronische hepatitis C in verschillende klinische onderzoeken.
De resultaten van deze onderzoeken toonden aan dat Rebetol als monotherapie geen effect had op de eliminatie van het hepatitisvirus (HCV-RNA) of op de verbetering van de leverhistologie na zes tot 12 maanden behandeling en zes maanden follow-up.
Klinische onderzoeken met Rebetol bij kinderen en adolescenten:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 15 mg/kg Rebetol per dag toegediend in combinatie met 3 MIE/m2 interferon-alfa-2b driemaal per week gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-up periode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ≤ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen (zie Tabel 5).
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde kinderen en adolescenten Rebetol 15 mg/kg/dag + 3 MIE/m2 interferon-alfa-2b driemaal per week
Totale
Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/3/4 (n=26)
21 (81 %)*
*Aantal (%) patiënten 1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-up-periode
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor Rebetol capsules en interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor Rebetol en interferon-alfa-2b (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor interferon- alfa-2b en Rebetol capsules wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
PARAMETER
Rebetol
Interferon-alfa- 2b
15 mg/kg/dag in
3 MIE/m2 driemaal per week
2 afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
Tmax (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/ml)
3.275 (25)
51 (48)
41
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/uur/kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC12 [oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor Rebetol; AUC0-24 (IE.uur/ml) voor interferon-alfa-2b
Ribavirine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening van een eenmalige dosis (gemiddelde Tmax = 1,5 uur), gevolgd door een snelle distributiefase en een lange eliminatiefase (de absorptie-, distributie- en eliminatiehalfwaardetijd na eenmalige toediening bedraagt respectievelijk 0,05, 3,73 en 79 uur).
De absorptie is uitgebreid waarbij ongeveer 10% van een radioactief gemerkte dosis uitgescheiden wordt in de feces.
Nochtans bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 45-65%, wat te wijten lijkt te zijn aan het first-pass metabolisme.
Er bestaat een lineair verband tussen de dosis en de AUCtf na toediening van eenmalige doses van 200-1.200 mg ribavirine.
Het distributievolume bedraagt ongeveer 5.000 l.
Ribavirine bindt zich niet aan plasmaproteïnen.
Ribavirine bleek een hoge inter- en intra-individuele farmacokinetische variabiliteit te vertonen na toediening van eenmalige orale doses (intra-individuele variabiliteit van ongeveer 30% voor zowel de AUC als de Cmax), wat te wijten kan zijn aan het uitgebreide first-pass metabolisme en de verplaatsing binnen en buiten het bloedcompartiment.
Het transport van ribavirine in de non-plasmacompartimenten werd het meest uitgebreid bestudeerd in de rode bloedcellen; dit blijkt vooral te verlopen via een es-type equilibrerende nucleosidedrager.
Dit type drager is op nagenoeg alle celtypen aanwezig en kan verantwoordelijk zijn voor het hoge distributievolume van ribavirine.
De ratio van totaal bloed:ribavirineconcentraties in het plasma is ongeveer 60:1; de overmaat van ribavirine in totaal bloed komt voor als ribavirinenucleotiden afgezonderd in erytrocyten.
Ribavirine vertoont twee metabole pathways:
1) een reversibele fosforyleringpathway; 2) een degradatiepathway met deribosylering en amidehydrolyse wat leidt tot een triazol- carboxyzuurmetaboliet.
Zowel ribavirine als zijn triazol-carboxamide- en de triazol- carboxylzuurmetabolieten worden via de nieren uitgescheiden.
Na herhaalde toediening accumuleert ribavirine uitgebreid in het plasma met een zesvoudige AUC12u- ratio voor herhaalde tot eenmalige toediening.
Na orale toediening van 600 mg tweemaal per dag wordt de steady-state verkregen na ongeveer vier weken, waarbij de gemiddelde steady-state plasmaconcentraties ongeveer 2.200 ng/ml bedragen.
Na onderbreking van de dosering bedroeg de halfwaardetijd ongeveer 298 uur, wat waarschijnlijk wijst op de trage eliminatie vanuit de non- plasmacompartimenten.
Effect van voedsel:
De biologische beschikbaarheid van een eenmalige orale dosis ribavirine werd verhoogd door gelijktijdige toediening van een vetrijke maaltijd (AUCtf en Cmax waren beide met 70% verhoogd).
Het is mogelijk dat de verhoogde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten was aan de vertraagde doorgang van ribavirine of een pH-wijziging.
Het klinisch belang van de resultaten van dit onderzoek met eenmalige toediening is onbekend.
In het belangrijkste klinische onderzoek naar de werkzaamheid kregen patiënten de instructie om ribavirine met voedsel in te nemen om de maximale plasmaconcentratie van ribavirine te bereiken.
Nierfunctie:
De farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening was gewijzigd (gestegen AUCtf en Cmax) bij patiënten met nierinsufficiëntie in vergelijking met controlepersonen (creatinineklaring > 90 ml/minuut).
Dit lijkt te wijten te zijn aan een vermindering van de schijnbare klaring bij deze patiënten.
De concentraties van ribavirine blijven nagenoeg ongewijzigd door hemodialyse.
Leverfunctie:
De farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening aan patiënten met lichte, matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-classificatie A, B of C) is vergelijkbaar met die van normale controlepersonen.
42 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Ribavirine:
Ribavirine is embryotoxisch of teratogeen of beide, in doses die veel lager liggen dan de aanbevolen dosis voor de mens, bij alle diersoorten waarmee onderzoeken werden uitgevoerd.
Malformaties van de schedel, het verhemelte, de ogen, de kaken, de ledematen, het skelet en de gastro- intestinale tractus werden gerapporteerd.
De incidentie en de ernst van de teratogene effecten namen toe bij dosisverhoging.
De overleving van de foetussen en het nageslacht was verminderd.
In een toxiciteitsstudie bij jonge ratten vertoonden jongen die gedoseerd werden vanaf postnatale dag 7 tot 63 met 10, 25 en 50 mg/kg ribavirine een dosisgerelateerde daling in de totale groei, die zich achtereenvolgens manifesteerde als een lichte daling in lichaamsgewicht, kruin-stuitlengte en botlengte.
Op het einde van de herstelperiode waren veranderingen aan het scheenbeen en dijbeen minimaal maar toch wel algemeen statistisch significant in vergelijking met controles bij mannelijke ratten bij alle dosisniveaus en bij vrouwelijke ratten die gedoseerd werden met de twee hoogste doses in vergelijking met controles.
Er werden geen histopathologische effecten op het bot waargenomen.
Er werden geen effecten van ribavirine op de neurogedrags- of reproductieve ontwikkeling waargenomen.
De plasmaconcentraties die bij jonge ratten werden bereikt, waren lager dan de plasmaconcentraties bij mensen bij de therapeutische dosis.
De erytrocyten zijn het belangrijkste doelwit voor de toxiciteit van ribavirine in dierproeven.
Anemie treedt kort na de aanvang van de therapie op, maar is snel reversibel na stopzetting van de behandeling.
In onderzoeken gedurende 3 tot 6 maanden bij muizen om de door ribavirine geïnduceerde effecten op de testis en het sperma te bestuderen, traden afwijkingen in het sperma op bij doses van 15 mg/kg of hoger.
Deze doses leidden bij dieren tot een systemische blootstelling die veel lager lag dan die bereikt wordt bij de mens in therapeutische doses.
Na stopzetting van de behandeling, trad een nagenoeg volledig herstel op van de door ribavirine geïnduceerde testiculaire toxiciteit binnen één of twee spermatogene cycli.
Genotoxiciteitsonderzoek toonde aan dat ribavirine enige genotoxische activiteit vertoont.
Ribavirine was actief in de Balb/3T3 in vitro transformatietest.
Genotoxische activiteit werd waargenomen in de muislymfoomtest, en bij doses van 20-200 mg/kg in de muismicronucleustest.
De dominant letale test bij ratten was negatief, wat erop wijst dat eventuele mutaties bij de rat niet werden overgedragen via de mannelijke gameten.
Uit conventionele carcinogeniciteitsonderzoeken bij knaagdieren met lage blootstelling in vergelijking met humane blootstelling onder therapeutische condities (factor 0,1 bij ratten en 1 bij muizen) is geen gezwelverwekkende activiteit van ribavirine gebleken.
Bovendien produceerde ribavirine in een carcinogeniciteitsonderzoek gedurende 26 weken in het heterozygote p53(+/-) muismodel geen tumoren bij de maximaal getolereerde dosis van 300 mg/kg (blootstellingsfactor in het plasma van ongeveer 2,5 in vergelijking met humane blootstelling).
Deze studies wijzen erop dat een carcinogeen vermogen van ribavirine bij de mens onwaarschijnlijk is.
Ribavirine plus interferon-alfa-2b:
Ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen.
De belangrijkste aan de therapie gerelateerde verandering was een reversibele milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
43 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de drank:
Natriumcitraat Watervrij citroenzuur Natriumbenzoaat Glycerol Sucrose Vloeibare sorbitol (kristalliserend) Propyleenglycol Gezuiverd water Natuurlijke en artificiële kauwgomsmaak.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar Bij gebruik:
Het geneesmiddel 1 maand na opening niet meer gebruiken.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Rebetol drank 100 ml wordt verpakt in amberkleurige glazen flessen van 118 ml (gekleurd EP Type IV glas, Ph Eur.).
De kinderveilige sluiting heeft een propyleen binnen- en buitendop.
De doseerspuit van 10 ml voor orale toediening bestaat uit een natuurlijk polyethyleen reservoir met een witte polystyreen zuiger.
De schaalverdeling wordt aangeduid per 0,5 ml van 1,5 ml tot 10 ml.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERLENING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/107/004
44 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 januari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
45 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
46 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte voor harde capsules
SP Labo N.V.
Industriepark 30 2220 Heist op den Berg België
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte voor drank
SP S.A.
2, rue Louis Pasteur 14200 Hérouville St Clair Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van deze vergunning voor het in de handel brengen moet jaarlijkse periodieke veiligheidsupdates (PSUR’s) indienen voor het bij dit besluit goedgekeurd geneesmiddel tot verdere herziening door CHMP.
47 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
48 A.
ETIKETTERING
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
REBETOL – 84, 112, 140, 168 harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 200 mg harde capsules ribavirine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 200 mg ribavirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
84 harde capsules 112 harde capsules 140 harde capsules 168 harde capsules 200 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
50 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/107/001 (84 harde capsules) EU/1/99/107/005 (112 harde capsules) EU/1/99/107/002 (140 hardes capsules) EU/1/99/107/003 (168 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rebetol
51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Primaire verpakking (blister)
1.
NAAM VAN HET GENEESMID DEL
Rebetol ribavirine 200 mg
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
52 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Rebetol drank 40 mg/ ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebetol 40 mg/ml drank ribavirine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml drank bevat 40 mg ribavirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat:
Glycerol, propyleenglycol, vloeibare sorbitol (kristalliserend), sucrose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
drank 100 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
53 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/107/004
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rebetol
54 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Rebetol drank 40 mg/ ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebetol 40 mg/ml drank ribavirine
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 ml
6.
OVERIGE
55 B.
BIJSLUITER
56 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Rebetol 200 mg harde capsules ribavirine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Rebetol en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Rebetol inneemt 3.
Hoe wordt Rebetol ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Rebetol 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS REBETOL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Rebetol (ribavirine) remt de vermenigvuldiging van veel virustypes.
Er werd aangetoond dat de combinatie van Rebetol met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b een effectievere behandeling was voor hepatitis-C-virusinfecties dan peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b alleen.
Rebetol wordt gebruikt in combinatie met interferon-alfa-2b om patiënten met chronische hepatitis C van 18 jaar of ouder te behandelen.
De combinatie van Rebetol met peginterferon-alfa-2b wordt ook gebruikt om patiënten met chronische hepatitis C van 18 jaar of ouder te behandelen, inclusief bij patiënten die gelijktijdig besmet zijn met klinisch stabiel HIV.
Beide combinaties (Rebetol met peginterferon-alfa-2b en Rebetol met interferon-alfa-2b) kunnen worden gebruikt bij niet eerder behandelde patiënten en patiënten die voordien hebben gereageerd op een behandeling met een alfa- interferon, maar nadien teruggevallen zijn.
Bovendien kan Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b worden gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die eerder teruggevallen zijn na behandeling met alfa-interferon (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) en combinatietherapie met ribavirine of die niet hebben gereageerd op eerdere behandeling met alfa-interferon (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) en combinatietherapie met ribavirine of monotherapie met alfa-interferon.
Rebetol wordt gebruikt in combinatie met interferon-alfa-2b voor injectie bij kinderen van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
Voor kinderen die minder dan 47 kg wegen is een drankformulering beschikbaar.
Rebetol mag niet alleen gebruikt worden.
57 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REBETOL INNEEMT
- Het kan nodig zijn uw nieren te laten testen voordat de behandeling gestart wordt, vooral als u
ouder bent dan 65 jaar of als u problemen heeft met uw nieren.
- Rebetol capsules worden niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen die minder dan 47 kg
wegen.
- Vertel het uw arts als u een ernstige aandoening heeft of heeft gehad.
Het kan zijn dat de
behandeling met Rebetol voor u niet geschikt is.
- Vertel het uw arts als u ooit een hartaanval of een hartprobleem, ernstige leveraandoeningen met
uitzondering van chronische hepatitis C, of schildklierproblemen heeft gehad; als u ooit bent behandeld voor depressie of andere psychiatrische aandoeningen, verwardheid, bewusteloosheid, of als u zelfmoordneigingen heeft gehad of zelfmoord heeft proberen te plegen.
Lees zeker de bijsluiter voor peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b voordat u de behandeling met Rebetol en peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b start.
Neem Rebetol niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ribavirine of voor één van de andere bestanddelen van
Rebetol.
- als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Rebetol kan schade aan de ongeboren
baby toebrengen als een zwangere vrouw Rebetol inneemt gedurende de zwangerschap of als ze onbeschermd seks heeft (seks zonder gebruik van een condoom) met een man die Rebetol inneemt.
Rebetol kan het sperma beschadigen en schade toebrengen aan de embryo (ongeboren baby).
Daarom, als u een vrouwelijke patiënt bent, is het erg belangrijk te voorkomen dat u zwanger wordt gedurende de behandeling en gedurende de 4 maanden na de behandeling.
Als u een mannelijke patiënt bent is het erg belangrijk te voorkomen dat uw vrouwelijke partner zwanger wordt gedurende de behandeling en gedurende de 7 maanden na de behandeling (zie “Wees extra voorzichtig met Rebetol”).
- als u borstvoed ing geeft.
- als u hartproblemen heeft gehad gedurende de afgelopen 6 maanden of eerder een ernstige
hartaandoening had.
- als u in een ernstige medische toestand verkeert waardoor u erg zwak bent, met inbegrip van een
ernstige nierziekte.
- als u een ernstige leveraandoening heeft, afgezien van chronische hepatitis C.
- als u een bloedaandoening heeft, waaronder anemie (laag aantal rode bloedcellen), thalassemie
(Middellandse-Zee-anemie), sikkelcelanemie.
- als u auto-immune hepatitis of andere problemen met uw immuunsysteem heeft; als u andere
geneesmiddelen inneemt die uw immuunsysteem onderdrukken (uw immuunsysteem beschermt u tegen infecties en sommige andere ziekten).
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
Rebetol is ook niet geschikt voor patiënten die bepaalde andere ernstige ziekten hebben of hebben gehad.
Meld elke ernstige ziekte die u heeft of heeft gehad aan uw arts.
Lees ook de rubriek “Neem niet in” van de bijsluiter voor peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b.
Wees extra voorzichtig met Rebetol
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van Rebetol en interferon-alfa-
2b bij kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “Neem Rebetol niet in”)
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met Rebetol (zie rubriek 4).
58 Rebetol kan grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is:
- als u zwanger bent, mag u Rebetol niet innemen.
- als u een meisje of vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve
zwangerschapstest hebben voor de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
- als u een man bent die Rebetol inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw
tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met Rebetol en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts (zie “Neem Rebetol niet in”).
Zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie ontwikkelt (zoals moeilijkheden met ademhalen, piepende ademhaling of galbulten) terwijl u deze behandeling krijgt.
Standaard bloedtesten zullen uitgevoerd worden om uw bloed, nier- en leverfunctie te onderzoeken.
Indien u een nieraandoening heeft, moet uw arts u zorgvuldiger opvolgen met betrekking tot een verlaging van het aantal rode bloedcellen.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met Rebetol en peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van Rebetol met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa- 2b.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Lees ook de rubriek “Wees extra voorzichtig” van de bijsluiter voor peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u ook behandeld wordt voor een infectie met het Human Immunodeficiency Virus (HIV) (AIDS) met zidovudine of stavudine, is het niet zeker of Rebetol de werking van deze geneesmiddelen zal veranderen.
Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht worden om zeker te zijn dat de HIV-infectie niet erger wordt.
Als de infectie erger wordt, zal uw arts beslissen of de behandeling met Rebetol aangepast moet worden.
Bovendien zouden patiënten die met ribavirine en zidovudine worden behandeld een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Gelijktijdige toediening van Rebetol en didanosine en/of stavudine wordt niet aanbevolen omwille van het risico op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in het lichaam) en pancreatitis.
59 Lees ook de rubriek “Inname in combinatie met andere geneesmiddelen” van de bijsluiter voor peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b.
Inname van Rebetol met voedsel en drank Rebetol moet worden ingenomen met voedsel.
60 Zwangerschap en borstvoeding Zwangere vrouwen of meisjes mogen Rebetol niet gebruiken (zie “Wees extra voorzichtig met Rebetol”).
Vrouwen die borstvoeding geven mogen Rebetol niet gebruiken.
Stop met het geven van borstvoeding voor u Rebetol begint in te nemen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rebetol beïnvloedt uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen niet; toch kan peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b invloed hebben.
Rijd niet en bedien geen werktuigen of machines als u slaperig wordt van de behandeling.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Rebetol Iedere Rebetol capsule bevat een kleine hoeveelheid lactose.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, overleg dan met uw arts vóór u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT REBETOL INGENOMEN
Uw arts heeft de juiste dosis Rebetol bepaald op basis van uw gewicht.
Uw arts kan de dosis en de duur van de behandeling aan uw reactie aanpassen.
Bloedonderzoek zal regelmatig uitgevoerd worden zodat uw arts kan nagaan of de behandeling werkt.
Naargelang de resultaten van deze testen kan uw arts het aantal capsules dat u inneemt aanpassen en een andere verpakkingsgrootte van Rebetol voorschrijven.
Als u ernstige nier - of leverproblemen heeft of ontwikkelt, zal deze behandeling gestopt worden.
Rebetol harde capsules voor oraal gebruik:
Volwassenen die
- minder dan 65 kg wegen, is de gebruikelijke dosis 2 capsules 's ochtends en 2 capsules 's avonds
(in totaal 800 mg per dag);
- tussen 65 kg en 85 kg wegen, is de gebruikelijke dosis 2 capsules 's ochtends en 3 capsules
's avonds (in totaal 1.000 mg per dag);
- tussen 86 kg en 105 kg wegen, is de gebruikelijke dosis 3 capsules 's ochtends en 3 capsules
's avonds (in totaal 1.200 mg per dag);
- meer dan 105 kg wegen, is de gebruikelijke dosis 3 capsules 's ochtends en 4 capsules 's avonds
(in totaal 1.400 mg per dag).
Kinderen of adolescenten die
- tussen 47 kg en 49 kg wegen, is de gebruikelijke dosis 1 capsule 's ochtends en 2 capsules
's avonds (in totaal 600 mg per dag);
- tussen 50 kg en 65 kg wegen, is de gebruikelijke dosis 2 capsules 's ochtends en 2 capsules
's avonds (in totaal 800 mg per dag);
- meer dan 65 kg wegen: zie dosering voor volwassenen.
Neem uw voorgeschreven dosis tijdens de maaltijd met water in.
De capsules niet fijnkauwen.
Voor kinderen en adolescenten die een capsule niet kunnen slikken, is ribavirine in drankvorm beschikbaar.
Rebetol wordt in combinatie met peginterferon-alfa-2b (volwassenen) of interferon-alfa-2b (volwassenen, kinderen en adolescenten) gebruikt.
Lees voor volledige informatie de rubriek “Hoe in te nemen” van de bijsluiter voor peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b.
Peginterferon-alfa-2b:
De gebruikelijke dosis is 1,5 microgram/kg eenmaal per week subcutaan (onderhuids) geïnjecteerd.
Interferon-alfa-2b voor subcutaan gebruik:
De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 3 miljoen Internationale Eenheden (IE) driemaal per week, om de andere dag, subcutaan (onderhuids) geïnjecteerd.
61 Voor kinderen en adolescenten is de gebruikelijke dosis 3 miljoen IE/m2 driemaal per week, om de andere dag, subcutaan (onderhuids) geïnjecteerd.
Eén dosis interferon-alfa-2b wordt gegeven op elke vastgestelde dag.
Het wordt driemaal per week gegeven, om de andere dag; bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag.
Interferonen kunnen ongebruikelijke vermoeidheid veroorzaken; als u dit geneesmiddel zelf injecteert, doe dit dan vlak voor u gaat slapen.
Rebetol in combinatietherapie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b wordt toegediend gedurende 3 tot 6 maanden en soms gedurende één jaar, afhankelijk van het oordeel van uw arts.
Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt de behandelingsduur van Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b 48 weken.
Volg bij gebruik van Rebetol nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Gebruik niet meer dan de aanbevolen dosering en neem het geneesmiddel zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van Rebetol heeft ingenomen dan u zou mogen Licht uw arts of apotheker zo spoedig mogelijk in.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Rebetol te gebruiken Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk in op dezelfde dag.
Als een hele dag voorbij is, raadpleeg dan uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Lees de rubriek “Mogelijke bijwerkingen” van de bijsluiter voor peginterferon-alfa-2b of interferon- alfa-2b.
Zoals alle geneesmiddelen kan Rebetol in combinatie met een alfa-interferon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Hoewel niet al deze bijwerkingen hoeven op te treden, kunnen ze medische aandacht vereisen als ze optreden.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze Rebetol innemen in combinatie met een behandeling met een interferon, en in sommige gevallen hadden zij zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met Rebetol in combinatie met interferon-alfa krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt tijdens de behandeling met Rebetol in combinatie met een alfa-interferon: pijn op de borst of aanhoudend hoesten; veranderingen in uw hartslag; verwardheid, zich depressief voelen; zelfmoordgedachten of agressief gedrag, zelfmoordpoging, gevoelloosheid of tintelend gevoel; slaap-, denk- of concentratieproblemen; hevige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine; ernstige neusbloedingen; koorts of rillingen na een paar weken behandeling; pijn laag in de rug of in de zij; pijn of moeilijkheden bij het plassen; stoornissen bij het zien of horen, ernstige huiduitslag of roodheid.
62 De bijwerkingen die optraden met de combinatie van Rebetol capsules met een alfa-interferon bij volwassenen waren de volgende:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 10 patiënten): irritatie of roodheid op de injectieplaats, hoofdpijn, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige symptomen, hoest, zwakte, gewichtsverlies, duizeligheid, misselijkheid, verlies van eetlust, diarree, maagpijn, braken, droge mond, spierpijn, pijn in gewrichten en spieren, zich depressief of prikkelbaar voelen, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, zich angstig of nerveus voelen, concentratiestoornissen, humeurswisselingen, virusinfectie, haaruitval, jeuk, droge huid, huiduitslag, keelontsteking (pijnlijke keel), kortademigheid en daling van het aantal rode bloedcellen of bepaalde witte bloedcellen die neutrofielen worden genoemd en infectie tegengaan.
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): pijn op de injectieplaats, toegenomen transpiratie, plotselinge roodheid van gezicht en hals, zich onwel voelen, pijn op de borst, snelle hartslag, lage of hoge bloeddruk, palpitaties (bonzende hartslag), opgezette of gezwollen handen of enkels, blauwe plekken, gevoelloosheid of tintelend gevoel, zich zwak voelen, trillende handen, verhoogde of verminderde gevoeligheid voor aanraking, migraine, gespannen spieren, pijn in de gewrichten, artritis, wankele gang, vertigo (draaierig gevoel), verandering in uw gehoor of stem, oorsuizingen, oorinfectie, oorpijn, troebel of abnormaal zicht, pijn aan het oog of ooginfectie, droge of tranende ogen, rusteloosheid, nervositeit, agressief gedrag, mentale stoornis, zichzelf willen verwonden, gebrek aan interesse, abnormaal huilen, zich verward voelen, zich slaperig voelen, ongebruikelijke dromen, moeilijk slapen, verandering in de schildklieractiviteit (waardoor u zich moe of, minder gebruikelijk, energiek kunt voelen), pijn aan de rechterzijde in de ribstreek, vergroting van de lever, geelzucht (gele huid), verandering van smaak, smaakverlies, bloedend tandvlees of zweertjes in de mond, pijnlijke tong, ontstoken tandvlees, verhoogde eetlust, dorst, last van de maag, obstipatie, winderigheid (flatulentie), geïrriteerd colon, dunne stoelgang, verhoogde behoefte om te plassen, meer plassen dan gebruikelijk, urineweginfectie, abnormale urine, pijnlijke, onregelmatige of geen menstruatie, abnormaal hevige en aanhoudende menstruatie, pijnlijke menstruatie, aandoening van de eierstokken of vagina, pijn in de borst, verminderde seksuele lustgevoelens of niet in staat om seks te hebben, irritatie van de prostaatklier, koortsuitslag, schimmelinfecties, opgezwollen klieren, luchtweginfecties, sinusitis, neusbloedingen, droge hoest, verstopte neus of loopneus, snelle of moeilijke ademhaling, afwijkende haartextuur, overgevoeligheid voor zonlicht, rode huid of huidafwijking, psoriasis, eczeem (ontstoken, rode, jeukende en droge huid met mogelijk vocht afscheidende wondjes), huiduitslag met uitstekende gevlekte wondjes, acne, tumor (niet-gespecifieerd), hartruis (abnormaal hartslaggeluid), daling van het aantal bloedstollende cellen of daling van de witte bloedcellen die lymfocyten worden genoemd en infectie helpen tegengaan, te veel suiker of urinezuur (zoals bij jicht) in het bloed, laag calciumgehalte in het bloed en vochtgebrek.
De bijwerkingen die optraden bij de combinatie van Rebetol met interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten waren de volgende:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 10 patiënten): irritatie of roodheid op de injectieplaats, hoofdpijn, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige symptomen, duizeligheid, misselijkheid, verlies van eetlust, diarree, maagpijn, braken, spierpijn, pijn in gewrichten en spieren, zich depressief of prikkelbaar voelen, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, humeurswisselingen, virusinfectie, haaruitval, huiduitslag, keelontsteking (pijnlijke keel), vermindering van het aantal rode bloedcellen of vermindering van bepaalde witte bloedcellen die neutrofielen worden genoemd en infectie tegengaan, verandering in de schildklieractiviteit (waardoor u zich moe kunt voelen of, minder gebruikelijk, energiek), zich onwel voelen en daling van de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): pijn op de injectieplaats, toegenomen transpiratie, plotselinge roodheid van gezicht en hals, pijn op de borst, vingers en tenen die zeer gevoelig zijn voor de kou, blauwe plekken, gevoelloosheid of tintelend
63 gevoel, trillende handen, verhoogde of verminderde gevoeligheid voor aanraking, zwelling door te veel vochtophoping, verhoogde spierbeweging, verandering in uw stem, oorinfectie, abnormaal zicht, pijn aan het oog of ooginfectie, droge of tranende ogen, rusteloosheid, agressief gedrag, zichzelf willen verwonden, gebrek aan interesse, zich verward voelen, zich angstig of nerveus voelen, concentratiestoornissen, gedragsstoornis, zwakte, zich slaperig voelen, ongebruikelijke dromen, slaapwandelen, moeilijk kunnen slapen, verandering in de schildklieractiviteit (waardoor u zich moe of, minder gebruikelijk, energiek kunt voelen), pijn aan de rechterzijde in de ribstreek, abnormale leverfunctie, zweertjes in de mond, pijnlijke tong, tandpijn, tandaandoening, tandabces, verhoogde eetlust, last van de maag, obstipatie, dunne stoelgang, zure oprispingen, maag-, slokdarm-, of endeldarmstoornissen, urineweginfectie, bedplassen, niet kunnen ophouden van urine (incontinentie), moeilijkheden bij het plassen, een pijnlijke, onregelmatige of geen menstruatie, abnormaal hevige en aanhoudende menstruatie, aandoening van de vagina, pijn aan de teelballen, koortsblaasjes, schimmelinfecties, bacteriële infecties, opgezwollen klieren, luchtweginfecties, niezen, snelle ademhaling, neusbloedingen, hoest, verstopte neus of loopneus, kortademigheid, neusirritatie, overgevoeligheid voor zonlicht, bleke huid, rode huid of huidafwijking, eczeem (ontstoken, rode, jeukende en droge huid met mogelijk vocht afscheidende wondjes), huiduitslag met uitstekende gevlekte wondjes, acne, jeuk, droge huid, huidverkleuring, huidwond, nagelaandoening, tumor (niet- gespecifieerd), daling van het aantal bloedstollende cellen, te veel urinezuur (zoals bij jicht) in het bloed, ontsteking van het maag- en darmvlies, ontsteking van de vagina, ontwikkeling van mannelijke lichaamstrekken en te veel triglyceriden in het bloed.
Het gevoel zichzelf te willen verwonden is ook gemeld bij volwassenen, kinderen en adolescenten.
Rebetol in combinatie met een alfa-interferon kan ook de volgende bijwerkingen veroorzaken: aplastische anemie, pure red cell aplasia (een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd); dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn, stuipen (convulsies), ontsteking van de alvleesklier (pancreas), ernstige huiduitslag die gepaard kan gaan met blaasjes in de mond, neus, ogen en andere slijmvliezen (multiform erytheem, Stevens-Johnson syndroom), toxische epidermale necrolyse (blaren en vervelling van de bovenlaag van de huid) en wanen.
Ernstige pijn in de armen of benen, verminderde beweeglijkheid van de gewrichten, stijfheid, abnormale gedachten, het horen of zien van dingen die er niet zijn, veranderde mentale toestand, verwardheid, pijn in het been of de dij, constante hoest, moeilijke of pijnlijke stoelgang, blauwe plekken, brandend maagzuur, gezwollen onderbuik, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angioedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel dat moeite met slikken of ademhalen kan veroorzaken), vernauwing van de luchtwegen en anafylaxie (een ernstige algemene allergische reactie) zijn gemeld.
Bovendien is het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast) gemeld.
Sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) is gemeld.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) zijn gemeld.
Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b kan ook leiden tot: verlamming, doorzakken of verslappen van de gezichtsspieren, verminderde gevoeligheid voor aanraking, bewustzijnsverlies, verminderd gezichtsvermogen, moeite met ademhalen, veranderingen in uw hartslag, pijn in de borst, pain in de linker arm, kaakpijn, donkere, troebele of abnormaal gekleurde urine.
Als u één of meer van deze symptomen hebt, moet u of diegene die u verzorgt onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Suikerziekte en longontsteking zijn zelden gemeld.
Zelfmoord is zeer zelden gemeld.
Als u HAART krijgt, kan de toediening van Rebetol en peginterferon-alfa-2b uw risico op lactaatacidose, leverfalen en de ontwikkeling van bloedafwijkingen (daling van het aantal rode bloedcellen die zuurstof vervoeren, bepaalde witte bloedcellen die infectie tegengaan, en cellen die het bloed stollen, bloedplaatjes genaamd) verhogen.
64 De volgende andere bijwerkingen (niet hierboven genoemd) kwamen voor bij de combinatie van Rebetol-capsules met peginterferon-alfa-2b (volwassenen) bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en HAART krijgen: orale candidiase (spruw), verstoorde stofwissing van vetten, verlaagde CD4-lymfocyten, verminderde eetlust, rugpijn, leverontsteking (hepatitis), pijn aan de ledematen en verschillende afwijkingen van de laboratoriumwaarden in het bloed.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U REBETOL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30°C.
Gebruik Rebetol niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Gebruik Rebetol niet zonder advies van uw arts of apotheker als u een verandering van het uiterlijk van de capsules bemerkt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Rebetol
- Het werkzame bestanddeel is ribavirine 200 mg.
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, lactose monohydraat, natrium
croscarmellose, magnesiumstearaat.
De capsulehuls bevat gelatine, titaniumdioxide.
De bedrukking op de capsulehuls bevat shellac, propyleenglycol, ammoniumhydroxide, kleurstof (E132).
Hoe ziet Rebetol er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Rebetol is een witte, opake, harde capsule bedrukt met blauwe inkt.
Rebetol is verkrijgbaar in verschillende verpakkingsgrootten met 84, 112, 140 of 168 capsules van 200 mg om door te slikken.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Uw arts zal de verpakkingsgrootte voorschrijven die voor u het beste is.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte:
SP Labo N.V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
65 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 3 2-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¨ÐµÑÐ¸Ð½Ð³-ÐÐ»Ð°Ñ Ð¡ÐµÐ½ÑÑÐ°Ð» ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ ÐÐ°ÑÐº Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð.Ð.ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 301
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Česká republika Na Příkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)800 778 78 78
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: + 43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Tasmowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
România Şos.
Bucureşti-Ploieşti, nr.
17-21, BÄneasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureşti Tel: + 40 21 233 35 30
66 Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rīga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kęstučio g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
67 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Rebetol 40 mg/ml drank ribavirine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Rebetol en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Rebetol inneemt 3.
Hoe wordt Rebetol ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Rebetol 6.
Aanvullende informatie
Deze bijsluiter bevat informatie voor kinderen of adolescenten van 3 tot 17 jaar, of voor zijn of haar ouder of verzorger.
1.
WAT IS REBETOL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Rebetol (ribavirine) remt de vermenigvuldiging van veel virustypes.
De combinatie van Rebetol met interferon-alfa-2b is een effectievere behandeling gebleken voor hepatitis-C-virusinfecties dan interferon-alfa-2b alleen.
Rebetol wordt gebruikt in combinatie met interferon-alfa-2b voor injectie bij kinderen van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
Rebetol mag niet alleen gebruikt worden.
Rebetol 40 mg/ml drank is bestemd voor gebruik bij kinderen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REBETOL INNEEMT
- Mogelijk moet u of het kind waarvoor u zorgt de nieren laten testen voordat de behandeling
gestart wordt, vooral als u problemen heeft met de nieren.
- Rebetol wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten onder de 3 jaar.
- Vertel het uw arts als u (of het kind waarvoor u zorgt) een ernstige aandoening heeft of heeft
gehad.
Het kan zijn dat de behandeling met Rebetol voor u niet geschikt is.
- Vertel het uw arts als u (of het kind waarvoor u zorgt) ooit een hartaanval of een hartprobleem,
ernstige leveraandoeningen met uitzondering van chronische hepatitis C, of schildklierproblemen heeft gehad; als u (of het kind waarvoor u zorgt) ooit bent behandeld voor depressie of andere psychiatrische aandoeningen, verwardheid, bewusteloosheid, of als u zelfmoordneigingen heeft gehad of zelfmoord heeft proberen te plegen.
Lees zeker de bijsluiter voor interferon-alfa-2b voordat u de behandeling met Rebetol en interferon- alfa-2b start.
68 Neem Rebetol niet in als u of het kind waarvoor u zorgt
- allergisch (overgevoelig) bent voor ribavirine of voor één van de andere bestanddelen van
Rebetol.
- zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Rebetol kan schade aan de ongeboren baby
toebrengen als een zwangere vrouw Rebetol inneemt gedurende de zwangerschap of als ze onbeschermd seks heeft (seks zonder gebruik van een condoom) met een man die Rebetol inneemt.
Rebetol kan het sperma beschadigen en schade toebrengen aan het embryo (ongeboren baby).
Daarom, als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, is het erg belangrijk te voorkomen dat u zwanger wordt gedurende de behandeling en gedurende de 4 maanden na de behandeling.
Als u een mannelijke patiënt bent, is het erg belangrijk te voorkomen dat uw vrouwelijke partner zwanger wordt gedurende de behandeling en gedurende de 7 maanden na de behandeling (zie “Wees extra voorzichtig met Rebetol”).
- borstvoed ing geeft.
- hartproblemen heeft gehad gedurende de afgelopen 6 maanden of reeds eerder een ernstige
hartaandoening heeft gehad.
- in een ernstige medische toestand verkeert waardoor u erg zwak bent, met inbegrip van een
ernstige nierziekte.
- een ernstige leveraandoening heeft, afgezien van chronische hepatitis C.
- een bloedaandoening heeft, waaronder anemie (laag aantal rode bloedcellen), thalassemie
(Middellandse-Zee-anemie), sikkelcelanemie.
- ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
- auto-immune hepatitis of andere problemen met uw immuunsysteem heeft; als u andere
geneesmiddelen inneemt die uw immuunsysteem onderdrukken (uw immuunsysteem beschermt u tegen infecties en sommige andere ziekten).
Rebetol is ook niet geschikt voor patiënten die bepaalde andere ernstige ziekten hebben of hebben gehad.
Meld elke ernstige ziekte die u heeft of heeft gehad aan uw arts.
Lees ook de rubriek “Neem niet in” van de bijsluiter voor interferon-alfa-2b.
Wees extra voorzichtig met Rebetol
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van Rebetol en interferon-alfa-
2b bij kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “Neem Rebetol niet in”)
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met Rebetol (zie rubriek 4).
Rebetol kan grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is:
- als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve
zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
- als u een man bent die Rebetol inneemt, mag u geen seks hebben met een zwanger meisje of
een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van het meisje of de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met Rebetol en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts (zie “Neem Rebetol niet in”).
69 Zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie ontwikkelt (zoals moeilijkheden met ademhalen, piepende ademhaling of galbulten) terwijl u deze behandeling krijgt.
Standaard bloedtesten zullen uitgevoerd worden om uw bloed, nier- en leverfunctie te onderzoeken.
Indien u een nieraandoening heeft, moet uw arts u zorgvuldiger opvolgen met betrekking tot een verlaging van het aantal rode bloedcellen.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met Rebetol en interferon-alfa-2b kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van Rebetol met interferon-alfa-2b.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Lees ook de rubriek “Wees extra voorzichtig” van de bijsluiter voor interferon-alfa-2b.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u ook behandeld wordt voor een infectie met het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV) (AIDS) met zidovudine of stavudine, is het niet zeker of Rebetol de werking van deze geneesmiddelen zal veranderen.
Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht worden om zeker te zijn dat de HIV-infectie niet erger wordt.
Als de infectie erger wordt, zal uw arts beslissen of uw behandeling met Rebetol wel of niet moet worden aangepast.
Bovendien zouden patiënten die met ribavirine en zidovudine worden behandeld een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Gelijktijdige toediening van Rebetol en didanosine en/of stavudine wordt niet aanbevolen omwille van het risico op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in het lichaam) en pancreatitis.
Lees ook de rubriek “Inname in combinatie met andere geneesmiddelen” van de bijsluiter voor interferon-alfa-2b.
Inname van Rebetol met voedsel en drank Rebetol moet worden ingenomen met voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Zwangere meisjes of vrouwen mogen Rebetol niet gebruiken (zie “Wees extra voorzichtig met Rebetol”).
Vrouwen die borstvoeding geven mogen Rebetol niet gebruiken.
Stop met het geven van borstvoeding voor u Rebetol begint in te nemen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rebetol beïnvloedt uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen niet; toch kan interferon- alfa-2b invloed hebben.
Rijd niet en bedien geen werktuigen of machines als u slaperig wordt van de behandeling.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Rebetol 40 mg/ml drank Dit geneesmiddel bevat sucrose en sorbitol.
Als uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, overleg dan met uw arts vóór u dit geneesmiddel inneemt.
70 3.
HOE WORDT REBETOL INGENOMEN
Uw arts heeft de juiste dosis Rebetol bepaald op basis van uw gewicht of dat van het kind waar u voor zorgt.
Uw arts kan de dosis en de duur van de behandeling aan de reactie aanpassen.
Bloedonderzoek zal regelmatig uitgevoerd worden zodat uw arts kan nagaan of de behandeling werkt.
Naargelang de resultaten van deze testen kan uw arts de in te nemen dosis aanpassen.
Als ernstige nier- of leverproblemen zich ontwikkelen, zal deze behandeling gestopt worden.
Rebetol drank:
Als u dit geneesmiddel aan een kind geeft, zal uw arts u vertellen hoeveel u voor elke dosis moet geven.
De gebruikelijke dosering, die afhangt van het gewicht van de patiënt, wordt weergegeven in onderstaande tabel.
Om deze tabel te gebruiken moet u de rij zoeken die het gewicht van de patiënt aanduidt.
Volg daarna diezelfde rij om te zien hoeveel u moet afmeten voor de gebruikelijke ochtend- en avonddosering.
Als de instructies van uw arts verschillend zijn van de hoeveelheden aangeduid in de tabel, volg dan de instructies van uw arts op.
Als u vragen hebt omtrent de dosering, raadpleeg dan uw arts.
Rebetol drank Gebruikelijke dosering bij kinderen
Als de patiënt zoveel
Meet en geef deze dosis
kg weegt 10-12 13-14 15-17 18-20 21-22 23-25 26-28 29-31 32-33 34-36 37-39 40-41 42-44 45-47
Ochtenddosis 2 ml 3 ml 3 ml 4 ml 4 ml 5 ml 5 ml 6 ml 6 ml 7 ml 7 ml 8 ml 8 ml 9 ml
Avonddosis 2 ml 2 ml 3 ml 3 ml 4 ml 4 ml 5 ml 5 ml 6 ml 6 ml 7 ml 7 ml 8 ml 8 ml
De plastic doseerspuit voor orale toediening bestaat uit twee delen, een ondoorzichtig reservoir en een witte zuiger die in het reservoir past.
De zuiger is gemarkeerd met een schaalverdeling per 0,5 ml die gaat van 1,5 ml (helemaal bovenaan de zuiger) tot 10 ml.
U kan de dosis afmeten met de bijgeleverde doseerspuit voor orale toediening, zoals hieronder aangegeven.
71 Steek de volledige doseerspuit in de fles met Rebetol drank.
Terwijl u het uiteinde in de vloeistof houdt, trekt u de zuiger op.
Zodra de spuit zich vult met de oplossing, zal u de markering van het aantal ml op de zuiger zien stijgen, zoals 1,5 ml, 2,0 ml, 2,5 ml, etc.
Trek de zuiger op totdat u het juiste aantal ml voor de dosis die u aan het afmeten bent, kan aflezen.
Neem de spuit voor orale toediening uit de fles en controleer of de juiste hoeveelheid in de bodem van de spuit aanwezig is.
Als u te veel of te weinig hebt, probeer dan opnieuw tot u de juiste hoeveelheid hebt.
Breng de spuit naar uw mond en geef de dosis vrij in uw mond (of de mond van de patiënt waar u voor zorgt) door op de zuiger te drukken.
Slik de dosis in.
Probeer ervoor te zorgen dat de spuit voor orale toediening de binnenkant van de mond niet raakt.
Als dat toch gebeurt, spoel het dan af met water vóór u het terug in de fles steekt.
De spuit zou na elk gebruik moeten afgespoeld worden met water om kleverigheid te vermijden.
Neem de voorgeschreven dosis in of dien ze toe langs de mond ’s morgens en ’s avonds, tijdens de maaltijd.
Rebetol drank wordt in combinatie met interferon-alfa-2b voor injectie gebruikt.
Lees voor volledige informatie de rubriek “Hoe in te nemen” van de bijsluiter voor interferon-alfa-2b.
Interferon-alfa-2b voor subcutaan gebruik:
De gebruikelijke dosering voor kinderen en adolescenten is 3 miljoen IE (Internationale Eenheden)/m2 driemaal per week, om de andere dag, subcutaan (onderhuids) geïnjecteerd.
72 Eén dosis interferon-alfa-2b wordt gegeven op elke vastgestelde dag.
Het wordt driemaal per week gegeven, om de andere dag; bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag.
Interferonen kunnen ongebruikelijke vermoeidheid veroorzaken; als u dit geneesmiddel zelf injecteert of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
De meeste patiënten worden gedurende 6 tot 12 maanden behandeld met de combinatie van Rebetol met interferon-alfa-2b.
Echter, aan het einde van 6 maanden behandeling zal uw arts beslissen of de behandeling voortgezet zal worden voor de volledige 12 maanden.
Volg bij gebruik van Rebetol nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Gebruik niet meer dan de aanbevolen dosering en neem het geneesmiddel zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van Rebetol heeft ingenomen dan u zou mogen Licht uw arts of apotheker zo spoedig mogelijk in.
Wat u moet doen als u bent vergeten Rebetol te gebruiken Neem de overgeslagen dosis zo snel mogelijk in op dezelfde dag.
Als een hele dag voorbij is, raadpleeg dan uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Lees de rubriek “Mogelijke bijwerkingen” van de bijsluiter voor interferon-alfa-2b.
Zoals alle geneesmiddelen kan Rebetol in combinatie met een alfa-interferon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Hoewel niet al deze bijwerkingen hoeven op te treden, kunnen ze medische aandacht vereisen als ze optreden.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze Rebetol innemen in combinatie met een behandeling met een interferon, en in sommige gevallen hadden zij zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met Rebetol in combinatie met interferon-alfa krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt tijdens de behandeling met Rebetol in combinatie met een alfa-interferon: pijn op de borst of aanhoudend hoesten; veranderingen in uw hartslag; verwardheid, zich depressief voelen; zelfmoordgedachten of agressief gedrag, zelfmoordpoging, gevoelloosheid of tintelend gevoel; slaap-, denk- of concentratieproblemen; hevige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine; ernstige neusbloedingen; koorts of rillingen na een paar weken behandeling; pijn laag in de rug of in de zij; pijn of moeilijkheden bij het plassen; problemen met het zicht of gehoor, ernstige huiduitslag of roodheid.
De bijwerkingen die optraden bij de combinatie van Rebetol met interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten waren de volgende:
73 Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 10 patiënten): irritatie of roodheid op de injectieplaats, hoofdpijn, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige symptomen, duizeligheid, misselijkheid, verlies van eetlust, diarree, maagpijn, braken, spierpijn, pijn in gewrichten en spieren, zich depressief of prikkelbaar voelen, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, humeurswisselingen, virusinfectie, haaruitval, huiduitslag, keelontsteking (pijnlijke keel), vermindering van het aantal rode bloedcellen of vermindering van bepaalde witte bloedcellen die neutrofielen worden genoemd en infectie tegengaan, verandering in de schildklieractiviteit (waardoor u zich moe kunt voelen of, minder gebruikelijk, energiek), zich onwel voelen en daling van de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): pijn op de injectieplaats, toegenomen transpiratie, plotselinge roodheid van gezicht en hals, pijn op de borst, vingers en tenen die zeer gevoelig zijn voor de kou, blauwe plekken, gevoelloosheid of tintelend gevoel, trillende handen, verhoogde of verminderde gevoeligheid voor aanraking, zwelling door te veel vochtophoping, verhoogde spierbeweging, verandering in uw stem, oorinfectie, abnormaal zicht, pijn aan het oog of ooginfectie, droge of tranende ogen, rusteloosheid, agressief gedrag, zichzelf willen verwonden, gebrek aan interesse, zich verward voelen, zich angstig of nerveus voelen, concentratiestoornissen, gedragsstoornis, zwakte, zich slaperig voelen, ongebruikelijke dromen, slaapwandelen, moeilijk kunnen slapen, verandering in de schildklieractiviteit (waardoor u zich moe of, minder gebruikelijk, energiek kunt voelen), pijn aan de rechterzijde in de ribstreek, abnormale leverfunctie, zweertjes in de mond, pijnlijke tong, tandpijn, tandaandoening, tandabces, verhoogde eetlust, last van de maag, obstipatie, dunne stoelgang, zure oprispingen, maag-, slokdarm-, en endeldarmstoornissen, urineweginfectie, bedplassen, niet kunnen ophouden van urine (incontinentie), moeilijkheden bij het plassen, een pijnlijke, onregelmatige of geen menstruatie, abnormaal hevige en aanhoudende menstruatie, aandoening van de vagina, pijn aan de teelballen, koortsblaasjes, schimmelinfecties, bacteriële infecties, opgezwollen klieren, luchtweginfecties, niezen, snelle ademhaling, neusbloedingen, hoest, verstopte neus of loopneus, kortademigheid, neusirritatie, overgevoeligheid voor zonlicht, bleke huid, rode huid of huidafwijking, eczeem (ontstoken, rode, jeukende en droge huid met mogelijk vocht afscheidende wondjes), huiduitslag met uitstekende gevlekte wondjes, acne, jeuk, droge huid, huidverkleuring, huidwond, nagelaandoening, tumor (niet- gespecifieerd), daling van het aantal bloedstollende cellen, te veel urinezuur (zoals bij jicht) in het bloed, ontsteking van het maag- en darmvlies, ontsteking van de vagina, ontwikkeling van mannelijke lichaamstrekken en te veel triglyceriden in het bloed.
De bijkomende bijwerkingen die vaak werden gemeld (bij ten minste 1 op 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten) en die optraden bij de combinatie van Rebetol met een alfa- interferon bij volwassenen maar niet bij kinderen waren de volgende: snelle hartslag, lage of hoge bloeddruk, palpitaties (bonzende hartslag), opgezette of gezwollen handen en enkels, zich zwak voelen, migraine, gespannen spieren, artritis, wankele gang, vertigo (draaierig gevoel), verandering in uw gehoor, oorsuizingen, oorpijn, troebel zicht, mentale stoornis, abnormaal huilen, vergroting van de lever, geelzucht (gele huid), verandering van smaak, smaakverlies, droge mond, bloedend tandvlees, ontstoken tandvlees, dorst, winderigheid (flatulentie), geïrriteerd colon, meer plassen dan gebruikelijk, abnormale urine, pijnlijke menstruatie, aandoening van de eierstokken, pijn in de borst, verminderde seksuele lustgevoelens of niet in staat om seks te hebben, irritatie van de prostaatklier, sinusitis, droge hoest, moeilijke ademhaling, afwijkende haartextuur, psoriasis, hartruis (abnormaal hartslaggeluid), te veel suiker in het bloed, laag calciumgehalte in het bloed en vochtgebrek.
Het gevoel zichzelf te willen verwonden is ook gemeld bij volwassenen, kinderen en adolescenten.
Rebetol in combinatie met een alfa-interferon kan ook de volgende bijwerkingen veroorzaken: aplastische anemie, pure red cell aplasia (een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd); dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn, stuipen (convulsies), ontsteking van de alvleesklier (pancreas), ernstige huiduitslag die gepaard kan gaan met blaasjes in de mond,
74 neus, ogen en andere slijmvliezen (multiform erytheem, Stevens-Johnson syndroom), toxische epidermale necrolyse (blaren en vervelling van de bovenlaag van de huid).
Ernstige pijn in de armen of benen, verminderde beweeglijkheid van de gewrichten, stijfheid, abnormale gedachten, het horen of zien van dingen die er niet zijn, veranderde mentale toestand, verwardheid, pijn in het been of de dij, constante hoest, moeilijke of pijnlijke stoelgang, blauwe plekken, brandend maagzuur, gezwollen onderbuik, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angioedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel dat moeite met slikken of ademhalen kan veroorzaken), vernauwing van de luchtwegen en anafylaxie (een ernstige algemene allergische reactie) zijn gemeld.
Bovendien is het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast) gemeld.
Sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) is gemeld.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) zijn gemeld.
Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b kan ook leiden tot: verlamming, doorzakken of verslappen van de gezichtsspieren, verminderde gevoeligheid voor aanraking, bewustzijnsverlies, verminderd gezichtsvermogen, moeite met ademhalen, veranderingen in uw hartslag, pijn in de borst, pain in de linker arm, kaakpijn, donkere, troebele of abnormaal gekleurde urine.
Als u één of meer van deze symptomen hebt, moet u of diegene die u verzorgt onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Suikerziekte en longontsteking zijn zelden gemeld.
Zelfmoord is zeer zelden gemeld.
Als u een behandeling met een nucleosideremmer van omgekeerde transcriptase (NRTI) krijgt, kan de toediening van Rebetol en interferon-alfa-2b uw risico op lactaatacidose en leverfalen verhogen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U REBETOL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30°C.
Gebruik Rebetol niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De drank 1 maand na opening van de fles niet meer gebruiken.
Gebruik Rebetol niet zonder advies van uw arts of apotheker als u een verandering van het uiterlijk van de oplossing bemerkt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Rebetol
- Het werkzame bestanddeel is ribavirine 40 mg/ml.
- De andere bestanddelen zijn natriumcitraat, watervrij citroenzuur, natriumbenzoaat, glycerol,
sucrose, vloeibare sorbitol (kristalliserend), propyleenglycol, gezuiverd water, natuurlijke en artificiële kauwgomsmaak.
Hoe ziet Rebetol er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Rebetol 40 mg/ml drank wordt verpakt in amberkleurige glazen flessen van 118 ml die 100 ml drank bevatten.
Een doseerspuit van 10 ml voor orale toediening wordt geleverd om de dosis te meten.
75 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte:
SP S.A.
2, rue Louis Pasteur F-14200 Hérouville St Clair Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 3 2-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¨ÐµÑÐ¸Ð½Ð³-ÐÐ»Ð°Ñ Ð¡ÐµÐ½ÑÑÐ°Ð» ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ ÐÐ°ÑÐº Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð.Ð.ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 301
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Česká republika Na Příkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)800 778 78 78
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: + 43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Tasmowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
76 France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
România Şos.
Bucureşti-Ploieşti, nr.
17-21, BÄneasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureşti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rīga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kęstučio g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
77