European Medicines Agency
EMEA/H/C/555
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ORFADIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Orfadin?
Orfadin is een witte harde capsule voor oraal gebruik.
De behandeling met Orfadin moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) - patiënten.
Orfadin bevat de werkzame stof nitisinone.
Wanneer wordt Orfadin voorgeschreven?
Orfadin wordt gebruikt voor de behandeling van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1), een zeldzame kinderziekte.
Bij deze ziekte is het lichaam niet in staat om het aminozuur tyrosine volledig af te breken.
Er worden schadelijke stoffen gevormd die zich in het lichaam opstapelen, waardoor de lever steeds slechter gaat functioneren en jonge kinderen leverkanker kunnen krijgen.
Het wordt gebruikt in combinatie met een dieet dat arm is aan tyrosine en fenylalanine.
Omdat het aantal patiënten met erfelijke tyrosinemie type 1 gering is, is de ziekte zeldzaam en werd Orfadin op 29 december 2000 aangewezen als weesgeneesmiddel (een geneesmiddel voor zeldzame aandoeningen).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Orfadin gebruikt?
De behandeling met Orfadin moet zo vroeg mogelijk worden gestart en de dosering is afhankelijk van de patiënt.
De aanbevolen aanvangsdosis is 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses die oraal worden toegediend.
De capsule mag worden geopend en de inhoud opgelost in een kleine hoeveelheid water of in het voorgeschreven dieet onmiddellijk voor de inname.
Orfadin is bedoeld voor langdurig gebruik.
Hoe werkt Orfadin?
Tyrosine wordt in het lichaam afgebroken door een aantal enzymen.
Patiënten met HT-1 missen een van deze enzymen en daardoor wordt het tyrosine in hun lichaam niet op de juiste wijze geëlimineerd, maar omgezet in schadelijke stoffen.
Nitisinone, de werkzame stof van Orfadin, remt de afbraak van tyrosine voordat het kan worden omgezet in schadelijke stoffen.
Tyrosine blijft echter in het lichaam en daarom moet naast inname van Orfadin een speciaal dieet (arm aan tyrosine en fenylalanine) worden gevolgd.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Orfadin onderzocht?
Het grootste onderzoek naar Orfadin is uitgevoerd onder 257 patiënten in 87 ziekenhuizen in 25 landen, als onderdeel van een programma waarbij artsen voor een van hun patiënten speciale toestemming kunnen vragen het middel te mogen gebruiken voordat daarvoor een volledige vergunning is verkregen.
De werkzaamheid van Orfadin werd onderzocht met betrekking tot de overlevingskansen en de resultaten werden vergeleken met gegevens uit het verleden (verslag van een patiënt die overleefde dankzij alleen een dieet, zoals gepubliceerd in medische vakbladen).
Welke voordelen bleek Orfadin tijdens de studies te hebben?
Het belangrijkste voordeel van Orfadin dat tijdens de studies gebleken is, is een aanzienlijke verlenging van de levensduur.
Een baby van minder dan 2 maanden met HT-1 zou bijvoorbeeld met enkel een dieet, normaal gesproken een kans van 28% hebben om de leeftijd van vijf jaar te bereiken.
Met een aanvullende Orfadin-behandeling neemt de kans op overleving toe tot 82%.
Hoe vroeger de behandeling gestart wordt, hoe hoger het overlevingspercentage is.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Orfadin in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Orfadin zijn het gevolg van een hoge tyrosinespiegel bij patiënten die niet het juiste voedsel eten; er zijn ook zeldzame gevallen van verlaging van de aantallen bloedplaatjes en witte bloedcellen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Orfadin.
Orfadin mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor nitisinone of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Orfadin goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Orfadin een doelmatige behandeling van HT-1 blijkt te zijn, met name als met de therapie wordt aangevangen voordat de lever te zeer beschadigd is en dat Orfadin betere resultaten oplevert voor patiënten waarover in de literatuur bericht wordt dan een dieet alleen.
Het CHMP heeft geconcludeerd dat de voordelen van Orfadin groter zijn dan de risico's en dat een vergunning voor het in de handel brengen van Orfadin mag worden verleend.
De handelsvergunning voor Orfadin is verleend “ onder uitzonderlijke omstandigheden”.
Deze voorwaarde is toegevoegd aangezien het een zeldzame ziekte betreft en het niet mogelijk is gebleken volledige informatie over het middel te verkrijgen.
Elk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voorzover nodig aan.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Orfadin?
De firma die Orfadin produceert heeft een programma opgezet om het gebruik en de veiligheid van het middel voor de behandeling van HT-1 te kunnen bewaken nadat het eenmaal in de handel gebracht is.
Overige informatie over Orfadin:
De Europese Commissie heeft op 21 februari 2005 voor Orfadin een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Swedish Orphan International AB.
Klik hier voor de weesgeneesmiddelstatus van nitisinone.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Orfadin.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 8-2006.
©EMEA 2006
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/04/303/001 EU/1/04/303/002 EU/1/04/303/003
Orfadin Orfadin Orfadin
2 mg 5 mg 10 mg
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE)
60 capsules 60 capsules 60 capsules
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orfadin 2 mg harde capsules.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 2 mg nitisinone.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Wit-opake capsules met de aanduiding “ NTBC 2mg” op een kant van de capsule.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met bevestigde diagnose van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) in combinatie met beperking van tyrosine en fenylalanine in de voeding.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Nitisinonebehandeling moet worden gestart en onder controle staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van HT-1 patiënten.
Behandeling van alle genotypes van de ziekte dient zo vroeg mogelijk te worden gestart om de algehele overlevingskans te vergroten en complicaties zoals leverinsufficiëntie, leverkanker en nieraandoeningen te vermijden.
Naast de nitisinonebehandeling is een dieet nodig arm aan fenylalanine en tyrosine en dit moet worden gevolgd door de controle van plasma aminozuren (zie rubriek 4.4 en 4.8).
De dosis nitisinone dient individueel te worden aangepast.
De aanbevolen startdosis is 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses die oraal worden toegediend.
De capsule mag worden geopend en de inhoud opgelost in een kleine hoeveelheid water of in het voorgeschreven dieet onmiddellijk voor de inname.
Aanpassen van de dosering Tijdens normale monitoring, is het gebruikelijk urine succinylaceton, leverfunctietests en alfa- fetoproteïne niveaus (zie rubriek 4.4) te controleren.
Als urine succinylaceton een maand na de aanvang van de nitisinonebehandeling nog steeds wordt waargenomen, moet de nitisinonedosis worden verhoogd tot 1,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses.
Een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht/dag kan nodig zijn op basis van de evaluatie van alle biochemische parameters.
Deze dosering moet worden beschouwd als de maximale dosering voor alle patiënten.
Als de biochemische reactie bevredigend is, moet de dosering alleen worden aangepast aan het toegenomen lichaamsgewicht.
Tijdens de aanvang van de therapie of als er een verslechtering optreedt, kan het echter naast bovenstaande tests nodig zijn om alle beschikbare biochemische parameters scherper te bewaken (d.w.z. plasma succinylaceton, urine 5-aminolevulinaat (ALA) en erythrocyte porfobilinogeen (PBG) - synthase activiteit).
2 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Moeders die nitisinone nemen mogen geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.6 en 5.3).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Dieetbeperking met betrekking tot oogaandoeningen Geadviseerd wordt een spleetlamp onderzoek van de ogen uit te voeren voor de aanvang van de nitisinonebehandeling.
Een patiënt die zichtstoornissen vertoont tijdens de behandeling met nitisinone moet onverwijld door een oogarts worden onderzocht.
Vastgesteld dient te worden dat de patiënt zich houdt aan zijn dieetvoorschrift en de plasma tyrosine concentratie dient te worden gemeten.
Er dient een beperkter tyrosine en fenylalanine dieet te worden voorgeschreven als het plasma tyrosine niveau boven 500 micromol/l ligt.
Geadviseerd wordt om de plasma tyrosine concentratie niet te verlagen door vermindering of stopzetting van nitisinone, omdat het metabole defect kan resulteren in een verslechtering van de klinische toestand van de patiënt.
Controle van de lever De leverfunctie dient regelmatig te worden gecontroleerd via leverfunctietests en lever beeldvorming.
Geadviseerd wordt ook de serum alfa-fetoproteïne concentratie te controleren.
Een verhoging van de serum alfa-fetoproteïne concentratie kan een teken zijn van een inadequate behandeling.
Patiënten met toenemende alfa-fetoproteïne of tekenen van knobbeltjes in de lever moeten altijd worden geëvalueerd op hepatische maligniteit.
Controle van bloedplaatjes en witte bloedcellen (WBC) Geadviseerd wordt om het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen regelmatig te controleren, omdat enkele gevallen van reversibele trombocytopenie en leucopenie zijn waargenomen tijdens klinische evaluatie.
Klinische en biologische opvolging van de patiënten dient iedere 6 maanden uitgevoerd te worden .In geval van neveneffecten zijn kortere intervallen tussen iedere patiëntenopvolging aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactie onderzoeken uitgevoerd met andere geneesmiddelen.
Nitisinone wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP 3A4 en daarom kan dosisaanpassing noodzakelijk zijn als nitisinone gelijktijdig wordt toegediend met remmers of activators van dit enzym.
Op basis van in vitro onderzoeken, wordt niet verwacht dat nitisinone een remmende invloed heeft op de stofwisseling van CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4.
Er zijn geen formele voedselinteracties onderzoeken uitgevoerd.
Nitisinone is echter gelijktijdig met voedsel toegediend tijdens het vergaren van gegevens over werking en veiligheid.
Vandaar dat wij adviseren, dat als de nitisinone behandeling begonnen wordt met voedsel dit wordt voortgezet als gebruikelijke procedure.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van nitisinone bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Nitisinone dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
3 Borstvoeding Het is niet bekend of nitisinone wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Uit dierstudies zijn schadelijke postnatale effecten gebleken via blootstelling aan nitisinone in melk.
Daarom mogen moeders die nitisinone gebruiken geen borstvoeding geven omdat een risico voor de zuigeling niet kan worden uitgesloten (zie rubriek 4.3 en 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen die op zijn minst mogelijk verband houden met de behandeling worden hieronder opgesomd, per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
Frequenties worden omschreven als vaak (≥ 1/100, < 1/10) of soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: trombocytopenie, leucopenie, granulocytopenie Soms: leucocytosis
Oogaandoeningen Vaak: conjunctivitis, corneatroebeling, keratitis, fotofobie, oogpijn Soms: blepharitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: dermatitis exfoliativa, erythemateuze exantheem, pruritus
Nitisinonebehandeling wordt in verband gebracht met verhoogde tyrosineniveaus.
Verhoogde niveaus tyrosine zijn in verband gebracht met corneatroebeling en hyperkeratotische laesies.
Beperking van tyrosine en fenylalanine in het dieet moeten de toxiciteit die verband houdt met dit type tyrosinemie (zie rubriek 4.4) beperken.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Accidentele inname van nitisinone door mensen met een normaal voedingspatroon zonder beperking voor tyrosine en fenylalanine, resulteert in verhoogde tyrosineniveaus.
Verhoogde tyrosineniveaus zijn in verband gebracht met toxiciteit voor ogen, huid en het zenuwstelsel.
Beperking van tyrosine en fenylalanine in het voedingspatroon moet toxiciteit in verband met dit type tyrosinemie beperken.
Er is geen informatie beschikbaar over specifieke behandeling van overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Andere voedings- en stofwisselingsproducten.
ATC code:
A16A X04.
Het biochemisch defect in erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) is een deficiëntie aan fumarylacetoacetaat hydrolyase, dat het eindenzym is van de tyrosine katabole weg.
Nitisinone is een competitieve remmer van 4-hydroxyphenylpyruvaat dioxygenase, een enzym dat voorafgaat aan fumarylacetoacetaat hydrolase in de tyrosine katabole weg.
Door het normale katabolisme van tyrosine in patiënten met HT-1 te remmen, voorkomt nitisinone de accumulatie van de toxische metabolieten maleylacetoacetaat en fumarylacetoacetaat.
Bij patiënten met HT-1, worden deze 4 metabolieten omgevormd tot de toxische metabolieten succinylaceton en succinylacetoacetaat.
Succinylaceton remt de porfyrine synthese weg die leidt tot de accumulatie van 5-aminolevulinaat.
Nitisinonebehandeling leidt tot genormaliseerd porfyrine metabolisme met normale erythrocyt PBG- synthase activiteit en urine 5-ALA, verminderde urine uitscheiding van succinylaceton, verhoogde plasma tyrosineconcentratie en verhoogde urine uitscheiding van fenolzuren.
Beschikbare gegevens van een klinisch onderzoek geven aan dat in meer dan 90% van de patiënten urine succinylaceton werd genormaliseerd tijdens de eerste week van behandeling.
Succinylaceton mag niet detecteerbaar zijn in urine of plasma als de nitisinone dosis op de juiste wijze is ingesteld.
Effecten op algehele kans op overleving Vergeleken met gegevens voor historische cohorten, kan worden geconstateerd dat behandeling met nitisinone samen met dieetbeperking resulteert in een betere waarschijnlijke overlevingskans in alle HT-1 fenotypes.
Dit is te zien in de onderstaande tabel:
Leeftijd aan het begin van
Waarschijnlijke overlevingskans
de behandeling of diagnose
Nitisinone
behandeling Controlegroep op dieetvoorschrift
*
< 2 maanden > 2-6 maanden > 6 maanden
5 jaar 82 95 92
10 jaar 5 jaar -- 28 95 51 86 93
10
jaar -- 34 59
* Van Afb.
1,Van Spronsen et al., 1994.
Men constateerde dat behandeling met nitisinone resulteerde in een verminderd risico op het ontwikkelen van hepatocellulaire carcinoom (2,3 tot 3,7-voudig) vergeleken met historische gegevens over behandeling met alleen dieetbeperking.
Geconstateerd werd dat een vroege start van de behandeling een verdere risicoverlaging opleverde voor het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom (13,5-voudig indien hiermee wordt begonnen voor de leeftijd van 12 maanden).
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Er zijn geen formele onderzoeken naar absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie verricht met nitisinone.
Na toediening van een enkele dosis nitisinone capsules 1 mg/kg lichaamsgewicht) aan 10 gezonde mannelijke vrijwilligers was de uiteindelijke halfwaardetijd (mediaan) van nitisinone in plasma 54 uur.
Populatie farmacokinetische analyse is uitgevoerd op een groep van 207 HT-1 patiënten.
De klaring en halfwaardetijd werden bepaald op respectievelijk 0,0956 l/kg lichaamsgewicht/dag en 52,1 uur.
In vitro onderzoeken met menselijke levermicrosomen en cDNA in P450 enzymen hebben een beperkte invloed op de stofwisseling van CYP 3A4 te zien gegeven.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Nitisinone heeft embryofoetale toxiciteit aangetoond bij muis en konijn in klinisch relevante doseringsniveaus.
Bij het konijn, gaf nitisinone een dosis-gerelateerde toename te zien in misvormingen (hernia umbilicalis en fissura intestinalis) van een doseringsniveau van 2,5-voudig hoger dan de maximum aanbevolen menselijke dosis (2 mg/kg/dag).
5 Een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij de muis gaf een statistisch significante verminderde overlevingskans en groei van de jongen te zien tijdens de speenperiode bij doseringsniveaus van respectievelijk 125-en 25-voudig de maximum aanbevolen menselijke dosis, met een trendeffect op de overlevingskans van de jongen, dat begint vanaf een dosis van 5 mg/kg/dag.
Bij ratten resulteerde blootstelling via melk in een lager gemiddeld gewicht bij de jongen en cornea laesies.
Geen mutagene maar een zwak clastogene activiteit werd waargenomen bij in vitro onderzoeken.
Er werd geen bewijs gevonden van in vivo genotoxiciteit (muis micronucleus analyse en muizenlever UDS-test).
Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken verricht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule Voorgelatineerd zetmeel (maïs)
Capsule omhulsel gelatine titanium dioxide (E 171) opdruk: ijzeroxide zwart (E 172), schellak, propyleenglycol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Tijdens de houdbaarheidsperiode kan de patiënt het eindproduct een enkele periode van 3 maanden bewaren bij een temperatuur niet hoger dan 25°C, waarna het product moet worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HD polyethyleen fles met een speciaal tegen knoeierijen beveiligde LDPE dop met 60 capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
6 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/303/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
21/02/2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
7 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orfadin 5 mg harde capsules.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 5 mg nitisinone.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Wit-opake capsules met de aanduiding “ NTBC 5mg” op een kant van de capsule.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met bevestigde diagnose van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) in combinatie met beperking van tyrosine en fenylalanine in de voeding.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Nitisinonebehandeling moet worden gestart en onder controle staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van HT-1 patiënten.
Behandeling van alle genotypes van de ziekte dient zo vroeg mogelijk te worden gestart om de algehele overlevingskans te vergroten en complicaties zoals leverinsufficiëntie, leverkanker en nieraandoeningen te vermijden.
Naast de nitisinonebehandeling is een dieet nodig arm aan fenylalanine en tyrosine en dit moet worden gevolgd door de controle van plasma aminozuren (zie rubriek 4.4 en 4.8).
De dosis nitisinone dient individueel te worden aangepast.
De aanbevolen startdosis is 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses die oraal worden toegediend.
De capsule mag worden geopend en de inhoud opgelost in een kleine hoeveelheid water of in het voorgeschreven dieet onmiddellijk voor de inname.
Aanpassen van de dosering Tijdens normale monitoring, is het gebruikelijk urine succinylaceton, leverfunctietests en alfa- fetoproteïne niveaus (zie rubriek 4.4) te controleren.
Als urine succinylaceton een maand na de aanvang van de nitisinonebehandeling nog steeds wordt waargenomen, moet de nitisinonedosis worden verhoogd tot 1,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses.
Een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht/dag kan nodig zijn op basis van de evaluatie van alle biochemische parameters.
Deze dosering moet worden beschouwd als de maximale dosering voor alle patiënten.
Als de biochemische reactie bevredigend is, moet de dosering alleen worden aangepast aan het toegenomen lichaamsgewicht.
Tijdens de aanvang van de therapie of als er een verslechtering optreedt, kan het echter naast bovenstaande tests nodig zijn om alle beschikbare biochemische parameters scherper te bewaken (d.w.z. plasma succinylaceton, urine 5-aminolevulinaat (ALA) en erythrocyte porfobilinogeen (PBG) - synthase activiteit).
8 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Moeders die nitisinone nemen mogen geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.6 en 5.3).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Dieetbeperking met betrekking tot oogaandoeningen Geadviseerd wordt een spleetlamp onderzoek van de ogen uit te voeren voor de aanvang van de nitisinonebehandeling.
Een patiënt die zichtstoornissen vertoont tijdens de behandeling met nitisinone moet onverwijld door een oogarts worden onderzocht.
Vastgesteld dient te worden dat de patiënt zich houdt aan zijn dieetvoorschrift en de plasma tyrosine concentratie dient te worden gemeten.
Er dient een beperkter tyrosine en fenylalanine dieet te worden voorgeschreven als het plasma tyrosine niveau boven 500 micromol/l ligt.
Geadviseerd wordt om de plasma tyrosine concentratie niet te verlagen door vermindering of stopzetting van nitisinone, omdat het metabole defect kan resulteren in een verslechtering van de klinische toestand van de patiënt.
Controle van de lever De leverfunctie dient regelmatig te worden gecontroleerd via leverfunctietests en lever beeldvorming.
Geadviseerd wordt ook de serum alfa-fetoproteïne concentratie te controleren.
Een verhoging van de serum alfa-fetoproteïne concentratie kan een teken zijn van een inadequate behandeling.
Patiënten met toenemende alfa-fetoproteïne of tekenen van knobbeltjes in de lever moeten altijd worden geëvalueerd op hepatische maligniteit.
Controle van bloedplaatjes en witte bloedcellen (WBC) Geadviseerd wordt om het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen regelmatig te controleren, omdat enkele gevallen van reversibele trombocytopenie en leucopenie zijn waargenomen tijdens klinische evaluatie.
Klinische en biologische opvolging van de patiënten dient iedere 6 maanden uitgevoerd te worden .In geval van neveneffecten zijn kortere intervallen tussen iedere patiëntenopvolging aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactie onderzoeken uitgevoerd met andere geneesmiddelen.
Nitisinone wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP 3A4 en daarom kan dosisaanpassing noodzakelijk zijn als nitisinone gelijktijdig wordt toegediend met remmers of activators van dit enzym.
Op basis van in vitro onderzoeken, wordt niet verwacht dat nitisinone een remmende invloed heeft op de stofwisseling van CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4.
Er zijn geen formele voedselinteracties onderzoeken uitgevoerd.
Nitisinone is echter gelijktijdig met voedsel toegediend tijdens het vergaren van gegevens over werking en veiligheid.
Vandaar dat wij adviseren, dat als de nitisinone behandeling begonnen wordt met voedsel dit wordt voortgezet als gebruikelijke procedure.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van nitisinone bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Nitisinone dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
9 Borstvoeding Het is niet bekend of nitisinone wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Uit dierstudies zijn schadelijke postnatale effecten gebleken via blootstelling aan nitisinone in melk.
Daarom mogen moeders die nitisinone gebruiken geen borstvoeding geven omdat een risico voor de zuigeling niet kan worden uitgesloten (zie rubriek 4.3 en 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen die op zijn minst mogelijk verband houden met de behandeling worden hieronder opgesomd, per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
Frequenties worden omschreven als vaak (≥ 1/100, < 1/10) of soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: trombocytopenie, leucopenie, granulocytopenie Soms: leucocytosis
Oogaandoeningen Vaak: conjunctivitis, corneatroebeling, keratitis, fotofobie, oogpijn Soms: blepharitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: dermatitis exfoliativa, erythemateuze exantheem, pruritus
Nitisinonebehandeling wordt in verband gebracht met verhoogde tyrosineniveaus.
Verhoogde niveaus tyrosine zijn in verband gebracht met corneatroebeling en hyperkeratotische laesies.
Beperking van tyrosine en fenylalanine in het dieet moeten de toxiciteit die verband houdt met dit type tyrosinemie (zie rubriek 4.4) beperken.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Accidentele inname van nitisinone door mensen met een normaal voedingspatroon zonder beperking voor tyrosine en fenylalanine, resulteert in verhoogde tyrosineniveaus.
Verhoogde tyrosineniveaus zijn in verband gebracht met toxiciteit voor ogen, huid en het zenuwstelsel.
Beperking van tyrosine en fenylalanine in het voedingspatroon moet toxiciteit in verband met dit type tyrosinemie beperken.
Er is geen informatie beschikbaar over specifieke behandeling van overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Andere voedings- en stofwisselingsproducten.
ATC code:
A16A X04.
Het biochemisch defect in erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) is een deficiëntie aan fumarylacetoacetaat hydrolyase, dat het eindenzym is van de tyrosine katabole weg.
Nitisinone is een competitieve remmer van 4-hydroxyphenylpyruvaat dioxygenase, een enzym dat voorafgaat aan fumarylacetoacetaat hydrolase in de tyrosine katabole weg.
Door het normale katabolisme van tyrosine in patiënten met HT-1 te remmen, voorkomt nitisinone de accumulatie van de toxische metabolieten maleylacetoacetaat en fumarylacetoacetaat.
Bij patiënten met HT-1, worden deze 10 metabolieten omgevormd tot de toxische metabolieten succinylaceton en succinylacetoacetaat.
Succinylaceton remt de porfyrine synthese weg die leidt tot de accumulatie van 5-aminolevulinaat.
Nitisinonebehandeling leidt tot genormaliseerd porfyrine metabolisme met normale erythrocyt PBG- synthase activiteit en urine 5-ALA, verminderde urine uitscheiding van succinylaceton, verhoogde plasma tyrosineconcentratie en verhoogde urine uitscheiding van fenolzuren.
Beschikbare gegevens van een klinisch onderzoek geven aan dat in meer dan 90% van de patiënten urine succinylaceton werd genormaliseerd tijdens de eerste week van behandeling.
Succinylaceton mag niet detecteerbaar zijn in urine of plasma als de nitisinone dosis op de juiste wijze is ingesteld.
Effecten op algehele kans op overleving Vergeleken met gegevens voor historische cohorten, kan worden geconstateerd dat behandeling met nitisinone samen met dieetbeperking resulteert in een betere waarschijnlijke overlevingskans in alle HT-1 fenotypes.
Dit is te zien in de onderstaande tabel:
Leeftijd aan het begin van
Waarschijnlijke overlevingskans
de behandeling of diagnose
Nitisinone
behandeling Controlegroep op dieetvoorschrift
*
< 2 maanden > 2-6 maanden > 6 maanden
5 jaar 82 95 92
10 jaar 5 jaar -- 28 95 51 86 93
10
jaar -- 34 59
* Van Afb.
1,Van Spronsen et al., 1994.
Men constateerde dat behandeling met nitisinone resulteerde in een verminderd risico op het ontwikkelen van hepatocellulaire carcinoom (2,3 tot 3,7-voudig) vergeleken met historische gegevens over behandeling met alleen dieetbeperking.
Geconstateerd werd dat een vroege start van de behandeling een verdere risicoverlaging opleverde voor het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom (13,5-voudig indien hiermee wordt begonnen voor de leeftijd van 12 maanden).
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Er zijn geen formele onderzoeken naar absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie verricht met nitisinone.
Na toediening van een enkele dosis nitisinone capsules 1 mg/kg lichaamsgewicht) aan 10 gezonde mannelijke vrijwilligers was de uiteindelijke halfwaardetijd (mediaan) van nitisinone in plasma 54 uur.
Populatie farmacokinetische analyse is uitgevoerd op een groep van 207 HT-1 patiënten.
De klaring en halfwaardetijd werden bepaald op respectievelijk 0,0956 l/kg lichaamsgewicht/dag en 52,1 uur.
In vitro onderzoeken met menselijke levermicrosomen en cDNA in P450 enzymen hebben een beperkte invloed op de stofwisseling van CYP 3A4 te zien gegeven.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Nitisinone heeft embryofoetale toxiciteit aangetoond bij muis en konijn in klinisch relevante doseringsniveaus.
Bij het konijn, gaf nitisinone een dosis-gerelateerde toename te zien in misvormingen (hernia umbilicalis en fissura intestinalis) van een doseringsniveau van 2,5-voudig hoger dan de maximum aanbevolen menselijke dosis (2 mg/kg/dag).
11 Een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij de muis gaf een statistisch significante verminderde overlevingskans en groei van de jongen te zien tijdens de speenperiode bij doseringsniveaus van respectievelijk 125-en 25-voudig de maximum aanbevolen menselijke dosis, met een trendeffect op de overlevingskans van de jongen, dat begint vanaf een dosis van 5 mg/kg/dag.
Bij ratten resulteerde blootstelling via melk in een lager gemiddeld gewicht bij de jongen en cornea laesies.
Geen mutagene maar een zwak clastogene activiteit werd waargenomen bij in vitro onderzoeken.
Er werd geen bewijs gevonden van in vivo genotoxiciteit (muis micronucleus analyse en muizenlever UDS-test).
Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken verricht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule Voorgelatineerd zetmeel (maïs)
Capsule omhulsel gelatine titanium dioxide (E 171) opdruk: ijzeroxide zwart (E 172), schellak, propyleenglycol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Tijdens de houdbaarheidsperiode kan de patiënt het eindproduct een enkele periode van 3 maanden bewaren bij een temperatuur niet hoger dan 25°C, waarna het product moet worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HD polyethyleen fles met een speciaal tegen knoeierijen beveiligde LDPE dop met 60 capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
12 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/303/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
21/02/2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orfadin 10 mg harde capsules.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 10 mg nitisinone.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Wit-opake capsules met de aanduiding “ NTBC 10mg” op een kant van de capsule.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met bevestigde diagnose van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) in combinatie met beperking van tyrosine en fenylalanine in de voeding.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Nitisinonebehandeling moet worden gestart en onder controle staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van HT-1 patiënten.
Behandeling van alle genotypes van de ziekte dient zo vroeg mogelijk te worden gestart om de algehele overlevingskans te vergroten en complicaties zoals leverinsufficiëntie, leverkanker en nieraandoeningen te vermijden.
Naast de nitisinonebehandeling is een dieet nodig arm aan fenylalanine en tyrosine en dit moet worden gevolgd door de controle van plasma aminozuren (zie rubriek 4.4 en 4.8).
De dosis nitisinone dient individueel te worden aangepast.
De aanbevolen startdosis is 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses die oraal worden toegediend.
De capsule mag worden geopend en de inhoud opgelost in een kleine hoeveelheid water of in het voorgeschreven dieet onmiddellijk voor de inname.
Aanpassen van de dosering Tijdens normale monitoring, is het gebruikelijk urine succinylaceton, leverfunctietests en alfa- fetoproteïne niveaus (zie rubriek 4.4) te controleren.
Als urine succinylaceton een maand na de aanvang van de nitisinonebehandeling nog steeds wordt waargenomen, moet de nitisinonedosis worden verhoogd tot 1,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 doses.
Een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht/dag kan nodig zijn op basis van de evaluatie van alle biochemische parameters.
Deze dosering moet worden beschouwd als de maximale dosering voor alle patiënten.
Als de biochemische reactie bevredigend is, moet de dosering alleen worden aangepast aan het toegenomen lichaamsgewicht.
Tijdens de aanvang van de therapie of als er een verslechtering optreedt, kan het echter naast bovenstaande tests nodig zijn om alle beschikbare biochemische parameters scherper te bewaken (d.w.z. plasma succinylaceton, urine 5-aminolevulinaat (ALA) en erythrocyte porfobilinogeen (PBG) - synthase activiteit).
14 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Moeders die nitisinone nemen mogen geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.6 en 5.3).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Dieetbeperking met betrekking tot oogaandoeningen Geadviseerd wordt een spleetlamp onderzoek van de ogen uit te voeren voor de aanvang van de nitisinonebehandeling.
Een patiënt die zichtstoornissen vertoont tijdens de behandeling met nitisinone moet onverwijld door een oogarts worden onderzocht.
Vastgesteld dient te worden dat de patiënt zich houdt aan zijn dieetvoorschrift en de plasma tyrosine concentratie dient te worden gemeten.
Er dient een beperkter tyrosine en fenylalanine dieet te worden voorgeschreven als het plasma tyrosine niveau boven 500 micromol/l ligt.
Geadviseerd wordt om de plasma tyrosine concentratie niet te verlagen door vermindering of stopzetting van nitisinone, omdat het metabole defect kan resulteren in een verslechtering van de klinische toestand van de patiënt.
Controle van de lever De leverfunctie dient regelmatig te worden gecontroleerd via leverfunctietests en lever beeldvorming.
Geadviseerd wordt ook de serum alfa-fetoproteïne concentratie te controleren.
Een verhoging van de serum alfa-fetoproteïne concentratie kan een teken zijn van een inadequate behandeling.
Patiënten met toenemende alfa-fetoproteïne of tekenen van knobbeltjes in de lever moeten altijd worden geëvalueerd op hepatische maligniteit.
Controle van bloedplaatjes en witte bloedcellen (WBC) Geadviseerd wordt om het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen regelmatig te controleren, omdat enkele gevallen van reversibele trombocytopenie en leucopenie zijn waargenomen tijdens klinische evaluatie.
Klinische en biologische opvolging van de patiënten dient iedere 6 maanden uitgevoerd te worden .In geval van neveneffecten zijn kortere intervallen tussen iedere patiëntenopvolging aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactie onderzoeken uitgevoerd met andere geneesmiddelen.
Nitisinone wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP 3A4 en daarom kan dosisaanpassing noodzakelijk zijn als nitisinone gelijktijdig wordt toegediend met remmers of activators van dit enzym.
Op basis van in vitro onderzoeken, wordt niet verwacht dat nitisinone een remmende invloed heeft op de stofwisseling van CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4.
Er zijn geen formele voedselinteracties onderzoeken uitgevoerd.
Nitisinone is echter gelijktijdig met voedsel toegediend tijdens het vergaren van gegevens over werking en veiligheid.
Vandaar dat wij adviseren, dat als de nitisinone behandeling begonnen wordt met voedsel dit wordt voortgezet als gebruikelijke procedure.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van nitisinone bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Nitisinone dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
15 Borstvoeding Het is niet bekend of nitisinone wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Uit dierstudies zijn schadelijke postnatale effecten gebleken via blootstelling aan nitisinone in melk.
Daarom mogen moeders die nitisinone gebruiken geen borstvoeding geven omdat een risico voor de zuigeling niet kan worden uitgesloten (zie rubriek 4.3 en 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen die op zijn minst mogelijk verband houden met de behandeling worden hieronder opgesomd, per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
Frequenties worden omschreven als vaak (≥ 1/100, < 1/10) of soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: trombocytopenie, leucopenie, granulocytopenie Soms: leucocytosis
Oogaandoeningen Vaak: conjunctivitis, corneatroebeling, keratitis, fotofobie, oogpijn Soms: blepharitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: dermatitis exfoliativa, erythemateuze exantheem, pruritus
Nitisinonebehandeling wordt in verband gebracht met verhoogde tyrosineniveaus.
Verhoogde niveaus tyrosine zijn in verband gebracht met corneatroebeling en hyperkeratotische laesies.
Beperking van tyrosine en fenylalanine in het dieet moeten de toxiciteit die verband houdt met dit type tyrosinemie (zie rubriek 4.4) beperken.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Accidentele inname van nitisinone door mensen met een normaal voedingspatroon zonder beperking voor tyrosine en fenylalanine, resulteert in verhoogde tyrosineniveaus.
Verhoogde tyrosineniveaus zijn in verband gebracht met toxiciteit voor ogen, huid en het zenuwstelsel.
Beperking van tyrosine en fenylalanine in het voedingspatroon moet toxiciteit in verband met dit type tyrosinemie beperken.
Er is geen informatie beschikbaar over specifieke behandeling van overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Andere voedings- en stofwisselingsproducten.
ATC code:
A16A X04.
Het biochemisch defect in erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) is een deficiëntie aan fumarylacetoacetaat hydrolyase, dat het eindenzym is van de tyrosine katabole weg.
Nitisinone is een competitieve remmer van 4-hydroxyphenylpyruvaat dioxygenase, een enzym dat voorafgaat aan fumarylacetoacetaat hydrolase in de tyrosine katabole weg.
Door het normale katabolisme van tyrosine in patiënten met HT-1 te remmen, voorkomt nitisinone de accumulatie van de toxische metabolieten maleylacetoacetaat en fumarylacetoacetaat.
Bij patiënten met HT-1, worden deze 16 metabolieten omgevormd tot de toxische metabolieten succinylaceton en succinylacetoacetaat.
Succinylaceton remt de porfyrine synthese weg die leidt tot de accumulatie van 5-aminolevulinaat.
Nitisinonebehandeling leidt tot genormaliseerd porfyrine metabolisme met normale erythrocyt PBG- synthase activiteit en urine 5-ALA, verminderde urine uitscheiding van succinylaceton, verhoogde plasma tyrosineconcentratie en verhoogde urine uitscheiding van fenolzuren.
Beschikbare gegevens van een klinisch onderzoek geven aan dat in meer dan 90% van de patiënten urine succinylaceton werd genormaliseerd tijdens de eerste week van behandeling.
Succinylaceton mag niet detecteerbaar zijn in urine of plasma als de nitisinone dosis op de juiste wijze is ingesteld.
Effecten op algehele kans op overleving Vergeleken met gegevens voor historische cohorten, kan worden geconstateerd dat behandeling met nitisinone samen met dieetbeperking resulteert in een betere waarschijnlijke overlevingskans in alle HT-1 fenotypes.
Dit is te zien in de onderstaande tabel:
Leeftijd aan het begin van
Waarschijnlijke overlevingskans
de behandeling of diagnose
Nitisinone
behandeling Controlegroep op dieetvoorschrift
*
< 2 maanden > 2-6 maanden > 6 maanden
5 jaar 82 95 92
10 jaar 5 jaar -- 28 95 51 86 93
10
jaar -- 34 59
* Van Afb.
1,Van Spronsen et al., 1994.
Men constateerde dat behandeling met nitisinone resulteerde in een verminderd risico op het ontwikkelen van hepatocellulaire carcinoom (2,3 tot 3,7-voudig) vergeleken met historische gegevens over behandeling met alleen dieetbeperking.
Geconstateerd werd dat een vroege start van de behandeling een verdere risicoverlaging opleverde voor het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom (13,5-voudig indien hiermee wordt begonnen voor de leeftijd van 12 maanden).
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Er zijn geen formele onderzoeken naar absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie verricht met nitisinone.
Na toediening van een enkele dosis nitisinone capsules 1 mg/kg lichaamsgewicht) aan 10 gezonde mannelijke vrijwilligers was de uiteindelijke halfwaardetijd (mediaan) van nitisinone in plasma 54 uur.
Populatie farmacokinetische analyse is uitgevoerd op een groep van 207 HT-1 patiënten.
De klaring en halfwaardetijd werden bepaald op respectievelijk 0,0956 l/kg lichaamsgewicht/dag en 52,1 uur.
In vitro onderzoeken met menselijke levermicrosomen en cDNA in P450 enzymen hebben een beperkte invloed op de stofwisseling van CYP 3A4 te zien gegeven.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Nitisinone heeft embryofoetale toxiciteit aangetoond bij muis en konijn in klinisch relevante doseringsniveaus.
Bij het konijn, gaf nitisinone een dosis-gerelateerde toename te zien in misvormingen (hernia umbilicalis en fissura intestinalis) van een doseringsniveau van 2,5-voudig hoger dan de maximum aanbevolen menselijke dosis (2 mg/kg/dag).
17 Een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij de muis gaf een statistisch significante verminderde overlevingskans en groei van de jongen te zien tijdens de speenperiode bij doseringsniveaus van respectievelijk 125-en 25-voudig de maximum aanbevolen menselijke dosis, met een trendeffect op de overlevingskans van de jongen, dat begint vanaf een dosis van 5 mg/kg/dag.
Bij ratten resulteerde blootstelling via melk in een lager gemiddeld gewicht bij de jongen en cornea laesies.
Geen mutagene maar een zwak clastogene activiteit werd waargenomen bij in vitro onderzoeken.
Er werd geen bewijs gevonden van in vivo genotoxiciteit (muis micronucleus analyse en muizenlever UDS-test).
Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken verricht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule Voorgelatineerd zetmeel (maïs)
Capsule omhulsel gelatine titanium dioxide (E 171) opdruk: ijzeroxide zwart (E 172), schellak, propyleenglycol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Tijdens de houdbaarheidsperiode kan de patiënt het eindproduct een enkele periode van 3 maanden bewaren bij een temperatuur niet hoger dan 25°C, waarna het product moet worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HD polyethyleen fles met een speciaal tegen knoeierijen beveiligde LDPE dop met 60 capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
18 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/303/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
21/02/2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
19 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
20 A HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Zweden
B VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
C SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
Gebied1 Klinisch
Beschrijving Het bedrijf moet een Post Marketing Surveillance Program (PMS) (toezichtprogramma na het in de handel brengen)
Vervaldatum2 Beschikbare gegevens worden
instellen voor het gebruik van nitisinone bij de behandeling geleverd in het
van hypertyrosinemie type 1, inclusief hepatische, renale, haematologische, neurologische en oftalmische status.
Het
PSUR volgens het normale
PMS protocol is ontwikkeld en aangeboden aan de CHMP. rapportageschema Alle relevante gegevens verkregen uit dit programma worden samengevat en opgenomen in het PSUR.
1.
Gebieden:
Kwaliteit, Niet-klinisch, Klinisch, Geneesmiddelenbewaking 2.
Vervaldatum voor de follow-up maatregel of voor het eerste interim rapport als men zich niet kan vastleggen op een exacte datum.
21 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
22 A.
ETIKETTERING
23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING/DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orfadin 2 mg harde capsules Nitisinone
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 2 mg nitisinone
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
24 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/303/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot {0000000}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Orfadin 2 mg
25 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PRIMAIRE VERPAKKING/FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Orfadin 2 mg harde capsules Nitisinone Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB
4.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ)
5.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast.
Orfadin capsules kunnen een enkele periode van 3 maanden bewaard worden bij een temperatuur niet boven 25°C, waarna het product moet worden weggeworpen.
Datum van verwijdering uit koelkast: _______________
6.
PARTIJNUMMER
Lot{0000000}
7.
INHOUD UITGEDRUKT IN EENHEID
60 capsules
26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING/DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orfadin 5 mg harde capsules Nitisinone
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 5 mg nitisinone
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
27 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/303/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot {0000000}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Orfadin 5 mg
28 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PRIMAIRE VERPAKKING/FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Orfadin 5 mg harde capsules Nitisinone Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB
4.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ)
5.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast.
Orfadin capsules kunnen een enkele periode van 3 maanden bewaard worden bij een temperatuur niet boven 25°C, waarna het product moet worden weggeworpen.
Datum van verwijdering uit koelkast: _______________
6.
PARTIJNUMMER
Lot {0000000}
7.
INHOUD UITGEDRUKT IN EENHEID
60 capsules
29 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING/DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orfadin 10 mg harde capsules Nitisinone
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 10 mg nitisinone
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
30 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/303/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot {0000000}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Orfadin 10 mg
31 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PRIMAIRE VERPAKKING/FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Orfadin 10 mg harde capsules Nitisinone Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB
4.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (MM/JJJJ)
5.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast.
Orfadin capsules kunnen een enkele periode van 3 maanden bewaard worden bij een temperatuur niet boven 25°C, waarna het product moet worden weggeworpen.
Datum van verwijdering uit koelkast: _______________
6.
PARTIJNUMMER
Lot {0000000}
7.
INHOUD UITGEDRUKT IN EENHEID
60 capsules
32 B.
BIJSLUITER
33 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Orfadin 2 mg harde capsules Orfadin 5 mg harde capsules Orfadin 10 mg harde capsules nitisinone
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Orfadin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Orfadin inneemt 3.
Hoe wordt Orfadin ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Orfadin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ORFADIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Orfadin wordt gebruikt voor de behandeling van een ziekte met de naam erfelijke tyrosinemie type I.
Bij deze ziekte is het lichaam niet in staat om het aminozuur tyrosine volledig af te breken.
Er worden schadelijke stoffen gevormd die zich in het lichaam verzamelen.
Orfadin blokkeert de afbraak van tyrosine en hierdoor worden de schadelijke stoffen niet gevormd.
Tyrosine blijft echter in het lichaam en daarom moet een speciaal dieet (dat weinig tyrosine en fenylalanine bevat) worden gevolgd als Orfadin wordt gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ORFADIN INNEEMT
Neem Orfadin niet in:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor nitisinone of voor één van de andere bestanddelen van
Orfadin.
Wees extra voorzichtig met Orfadin:
- als u rode ogen krijgt of andere tekenen van effecten op de ogen.
Neem onmiddellijk contact op
met uw arts voor een oogonderzoek.
Oogproblemen kunnen een teken zijn van onvoldoende dieetregeling.
Tijdens de behandeling worden bloedmonsters genomen, zodat uw arts kan controleren of de behandeling aanslaat en om te zorgen dat er geen eventuele bijwerkingen zijn die afwijkingen van het bloed veroorzaken
Uw lever wordt met regelmatige tussenpozen gecontroleerd omdat de ziekte de lever aantast.
Inname met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
34 Zwangerschap De veiligheid van Orfadin is niet onderzocht bij zwangere vrouwen.
Neem contact op met uw arts als u van plan bent zwanger te worden.
Als u zwanger wordt moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Borstvoeding De veiligheid van Orfadin is niet onderzocht bij vrouwen die borstvoeding geven en daarom moet u geen borstvoeding geven zolang u Orfadin gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT ORFADIN INGENOMEN
Volg bij het innemen van Orfadin nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
De gebruikelijke totale dagelijkse dosering is 1 mg/kg lichaamsgewicht verdeeld over een toediening 's morgens en 's avonds.
De capsules moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt.
Als u problemen heeft met het doorslikken van de capsules kunnen deze worden geopend en kan het poeder worden opgelost in een kleine hoeveelheid water of in het voorgeschreven dieet vlak voor de inname.
Als u de indruk heeft dat Orfadin niet naar behoren werkt, neem dan contact op met uw arts.
De dosering niet wijzigen of de behandeling stopzetten zonder eerst met uw arts gesproken te hebben.
Wat u moet doen als u meer van Orfadin heeft ingenomen dan u zou mogen:
Als u meer heeft ingenomen dan u mag, moet u contact opnemen met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Orfadin in te nemen:
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Orfadin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die het vaakst (meer dan 1 op 100 patiënten en minder dan 1 op 10 patiënten) voorkomen zijn: verschillende oogklachten (ontsteking van het bindvlies, opaciteit in het hoornvlies, ontsteking van het hoornvlies, gevoeligheid voor licht, oogpijn) verminderd aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen, tekort aan bepaalde witte bloedcellen (granulocytopenie).
Bijwerkingen die soms (meer dan 1 op 1.000 patiënten en minder dan 1 op 100 patiënten) voorkomen zijn: ontsteking van het ooglid, toegenomen aantal witte bloedcellen, jeuk, huidontsteking (dermatitis exfoliativa), uitslag.
Als u bijwerkingen constateert die verband houden met de ogen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts voor een oogonderzoek.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
35 5.
HOE BEWAART U ORFADIN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Orfadin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles en op de doos na “ EXP”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Orfadin capsules kunnen uit de koelkast gehaald worden voor 1 enkele periode van maximaal 3 maanden en bewaard worden bij een temperatuur niet boven 25°C, waarna het product weggegooid moet worden.
Vergeet niet om de datum op de fles te vermelden, waarop deze uit de koelkast wordt gehaald.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
36 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Orfadin Het werkzame bestanddeel is nitisinone.
Elke capsule bevat 2 mg, 5 mg of 10 mg nitisinone.
Overige bestanddelen Inhoud van de capsule: voorgelatineerd zetmeel (van maïs) Capsule omhulsel: gelatine en titanium dioxide (E 171) Drukinkt: ijzeroxide (E 172), schellak en propyleenglycol
Hoe ziet Orfadin er uit en de inhoud van de verpakking Orfadin capsules zijn wit opake harde gelatine capsules, met de opdruk “ NTBC” en de sterkte “ 2 mg”, “ 5 mg” of “ 10 mg” in zwart.
De capsule bevat een wit tot gebroken wit poeder.
De capsules zijn verpakt in plastic flessen met een kindveilige sluiting.
Elke fles bevat 60 capsules.
Registratiehouder SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden
Fabrikant Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Zweden
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
37