European Medicines Agency
EMEA/H/C/354
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KETEK
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Ketek?
Ketek is een geneesmiddel dat de werkzame stof telitromycine bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van oranje, langwerpige tabletten met 400 mg telitromycine.
Wanneer wordt Ketek voorgeschreven?
Ketek wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met lichte tot matig ernstige community-acquired longontsteking (een longinfectie die buiten het ziekenhuis is opgelopen).
Het wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassenen met de volgende infecties wanneer deze worden veroorzaakt door bacteriën die resistent (ongevoelig) zijn of zouden kunnen zijn voor bètalactamantibiotica of macroliden (typen van antibiotica): • acute exacerbatie (verergering) van chronische bronchitis (langdurige ontsteking van de luchtwegen in de longen); • acute sinusitis (kortdurende infectie van de sinussen (bijholten), de met lucht gevulde doorgangen in de botten rond neus en ogen).
Ketek wordt ook gebruikt voor de behandeling van patiënten van 12 jaar en ouder met tonsillitis (ontstoken keelamandelen) of faryngitis (keelontsteking) veroorzaakt door de bacterie Streptococcus pyogenes.
Het middel wordt gebruikt wanneer bètalactamantibiotica niet geschikt zijn, in landen of regio’ s waar er sprake is van een grote mate van resistentie tegen macroliden.
Voorschrijvende artsen moeten rekening houden met het officiële richtsnoer voor het gebruik van antibacteriële middelen en de lokale mate van resistentie voor antibiotica.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Ketek gebruikt?
De aanbevolen dosis van Ketek is 800 mg (twee tabletten) eenmaal daags.
De tabletten moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt, met of zonder voedsel.
Het innemen van Ketek voor het slapengaan kan het mogelijke effect van bijwerkingen als stoornissen van het gezichtsvermogen en bewustzijnsverlies verminderen.
In geval van longontsteking moeten de tabletten gedurende zeven tot tien dagen worden ingenomen.
Bij andere infecties worden ze vijf dagen lang ingenomen.
Bij patiënten met ernstige nierproblemen in combinatie met bepaalde leverproblemen kan het nodig zijn een lagere dosis te gebruiken.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 85 45 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Ketek?
De werkzame stof in Ketek, telitromycine, is een antibioticum dat behoort tot de klasse van de ‘ ketoliden’.
Deze zijn nauw verwant aan de macroliden.
De werking van telitromycine berust op blokkering van de ribosomen (de onderdelen van de cellen waar eiwitten worden geproduceerd) van bacteriën, waardoor de groei van de bacteriën wordt geremd.
De volledige lijst bacteriën waartegen Ketek werkzaam is, is te vinden in de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR).
Hoe is Ketek onderzocht?
Ketek is beoordeeld in 10 hoofdonderzoeken waaraan in totaal meer dan 4 000 patiënten deelnamen.
In vier onderzoeken werden de effecten beoordeeld bij lichte tot matig ernstige community-acquired longontsteking.
In twee andere onderzoeken werden de effecten bij acute sinusitis beoordeeld, in weer twee andere de effecten bij acute exacerbaties (verergeringen) van chronische bronchitis en in de laatste twee werd gekeken naar de effecten bij tonsillitis of keelontsteking.
Op twee na werden in alle onderzoeken de effecten van Ketek vergeleken met die van andere antibiotica.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage patiënten dat aan het eind van de behandeling genezen was zoals bepaald aan de hand van een afname van de verschijnselen of door een ‘ bevredigende’ afname van de hoeveelheid bacteriën aangetoond in monsters.
Welke voordelen bleek Ketek tijdens de studies te hebben?
Ketek was even effectief als de vergelijkingsantibiotica.
Bij longontsteking en chronische bronchitis was Ketek even effectief als amoxicilline, claritromycine, trovafloxacine, amoxicilline/clavulaanzuur en cefuroximaxetil, met tussen de 82 en 95% van de patiënten die aan het eind van de behandeling symptoomvrij waren.
Bij patiënten met acute sinusitis leidden vijf- en tiendaagse kuren van Ketek tot vergelijkbare genezingspercentages, hetgeen overeenkwam met de percentages waargenomen met amoxicilline/clavulaanzuur.
In geval van tonsillitis of keelontsteking was bij 84 tot 92% van de patiënten die Ketek, penicilline of claritromycine gebruikten, het aantal bacteriën in uit de keel afgenomen monsters in bevredigende mate afgenomen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Ketek in?
De meest voorkomende bijwerking van Ketek (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is diarree.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Ketek.
Ketek mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor telitromycine, voor een macrolide of voor een van de andere bestanddelen.
Het middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met myasthenia gravis (een aandoening van de zenuwen die leidt tot spierzwakte) of die in het verleden hepatitis (leverontsteking) of geelzucht hebben gekregen toen ze telitromycine gebruikten.
Ook mag Ketek niet worden gebruikt bij patiënten die een van de volgende geneesmiddelen gebruiken: • cisapride (gebruikt voor de verlichting van bepaalde maagproblemen); • ‘ ergotalkaloïdderivaten’, zoals ergotamine en dihydro-ergotamine (gebruikt bij de behandeling van migrainehoofdpijn); • pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen); • astemizol of terfenadine (veel gebruikt voor de behandeling van allergische verschijnselen – deze geneesmiddelen kunnen zonder recept verkrijgbaar zijn); • simvastatine, atorvastatine of lovastatine (gebruikt om de cholesterolspiegel in het bloed te verlagen).
Ketek mag niet worden gebruikt door patiënten met een medische of familiaire voorgeschiedenis van ‘ lang QT-syndroom’ of met ‘ verworven QT-intervalverlenging’ (verstoring van de hartslag).
Bij patiënten met ernstige nier- of leverproblemen mag Ketek niet worden gebruikt in combinatie met bepaalde geneesmiddelen, waaronder proteaseremmers (gebruikt bij hiv-infectie) en ketoconazol (een geneesmiddel tegen schimmelinfectie), die de manier beïnvloeden waarop telitromycine wordt afgebroken.
Waarom is Ketek goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Ketek groter zijn dan de risico’ s ervan.
Het Comité heeft aanbevolen een
©EMEA 2007
2/3
handelsvergunning te verlenen voor Ketek, maar merkte op dat Ketek met een hoger risico van bepaalde bijwerkingen gepaard gaat dan andere antibiotica.
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn, waaronder verergering van myasthenia gravis, bewustzijnsverlies van voorbijgaande aard en tijdelijke stoornissen van het gezichtsvermogen.
Daarom heeft het CHMP besloten dat het gebruik ervan voorbehouden moet blijven voor de behandeling van community-acquired longontsteking, voor de behandeling van bronchitis en sinusitis veroorzaakt door bacteriën die resistent zijn voor bètalactam- en macrolidenantibiotica, en voor tonsillitis/keelontsteking wanneer deze antibiotica niet kunnen worden gebruikt.
Overige informatie over Ketek:
De Europese Commissie heeft op 9 juli 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Ketek verleend aan de firma Aventis Pharma S.A.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 9 juli 2006.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Ketek.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootten
EU/1/01/191/001
Ketek
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blister (PVC/aluminium)
10 tabletten
EU/1/01/191/002
Ketek
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blister (PVC/aluminium)
14 tabletten
EU/1/01/191/003
Ketek
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blister (PVC/aluminium)
20 tabletten
EU/1/01/191/004
Ketek
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blister (PVC/aluminium)
100 tabletten
EU/1/01/191/005
Ketek
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Geperforeerde Eenheidsblisterverpakking (PVC/aluminium)
5 x 2 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ketek 400 mg filmomhulde tablet.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg telithromycine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Licht oranje, langwerpige, biconvexe tablet, bedrukt met H3647 aan de ene en 400 aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Als Ketek wordt voorgeschreven, dienen de officiële richtlijnen op het gepast gebruik van anti- bacteriële middelen en de plaatselijke prevalentie van resistentie in overweging te worden genomen (zie ook rubriek 4.4 en 5.1).
Ketek is bestemd voor de behandeling van de volgende infecties:
Bij patiënten van 18 jaar en ouder: • Milde of matig ernstige pneumonie, verkregen buiten het ziekenhuis (zie rubriek 4.4) • In geval van behandeling van infecties veroorzaakt door stammen waarvan bekend is of vermoed wordt dat zij resistent zijn tegen bèta-lactam antibiotica en/of macroliden (op basis van de voorgeschiedenis van de patiënt of nationale of regionale resistentiegegevens) en dat zij deel uitmaken van het antibacteriële spectrum van telithromycine (zie rubrieken 4.4 en 5.1):
- -
Acute exacerbatie van chronische bronchitis Acute sinusitis
Bij patiënten van 12 jaar en ouder: • Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes, als alternatief voor een behandeling met bèta-lactam antibiotica wanneer deze niet kunnen worden toegepast, in landen of regio’ s met een significante prevalentie van macrolide-resistente S. pyogenes, indien resistentie door ermTR of mefA genen gemedieerd wordt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosering is 800 mg éénmaal daags, dat wil zeggen twee tabletten van 400 mg éénmaal daags.
De tabletten dienen in hun geheel met voldoende water te worden ingenomen.
De tabletten kunnen al dan niet met voedsel worden ingenomen.
Het kan raadzaam zijn om Ketek voor het slapengaan in te nemen om de potentiële gevolgen van gezichtsstoornissen en bewustzijnsverlies te verminderen (zie rubriek 4.4).
2 Afhankelijk van de indicatie is het behandelingsschema bij patiënten van 18 jaar en ouder als volgt:
- Pneumonie, verkregen buiten het ziekenhuis:
800 mg eenmaal daags gedurende 7 tot 10 dagen.
- Acute exacerbatie van chronische bronchitis:
800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen.
- Acute sinusitis:
800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen.
- Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes:
800 mg eenmaal daags
gedurende 5 dagen.
Het behandelingsschema bij patiënten van 12 tot 18 is jaar als volgt:
- Tonsillitis/faryngitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes:
800 mg eenmaal daags
gedurende 5 dagen.
Bij ouderen:
Gebaseerd op alleen de leeftijd behoeft de dosering geen aanpassing voor oudere patiënten.
Bij kinderen:
Ketek wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen minder dan 12 jaar oud vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en effectiviteit (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen:
De dosering behoeft geen aanpassing bij patiënten met milde of matige nierfunctiestoornissen.
Ketek wordt niet aanbevolen als eerstekeusbehandeling bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinine klaring < 30 ml/min) of patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen gepaard gaand met leverfunctiestoornissen, omdat het optimale dosisformaat (600 mg) niet beschikbaar is.
Indien behandeling met telithromycine noodzakelijk wordt geacht, kunnen deze patiënten behandeld worden door afwisselend een dagdosis van 800 mg en 400 mg te geven, beginnend met de 800 mg dosis.
Bij hemodialysepatiënten moet het doseringsschema als dusdanig aangepast worden dat Ketek 800 mg na de dialysesessie wordt gegeven (zie ook rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen:
De dosering behoeft geen aanpassing bij patiënten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornissen tenzij de nierfunctie ernstig gestoord is, echter de ervaring bij patiënten met leverfunctiestoornissen is beperkt.
Daarom dient Ketek met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie ook rubriek 4.4 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Ketek is gecontra-indiceerd bij patiënten met myasthenia gravis (zie rubriek 4.4).
Overgevoeligheid voorde actieve stof, voor enig macrolide antibioticum of voor één van de hulpstoffen.
Ketek mag niet gebruikt worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis en/of geelzucht geassocieerd met het gebruik van telithromycine.
Gelijktijdige toediening van Ketek en een van de volgende stoffen is gecontra-ïndiceerd: cisapride, ergotalkaloïde-derivaten (zoals ergotamine en dihydroergotamine), pimozide, astemizole en terfenadine (zie rubriek 4.5).
Ketek dient niet gelijktijdig te worden gebruikt met simvastatine, atorvastatine en lovastastine.
Behandeling met deze geneesmiddelen dient te worden onderbroken tijdens de behandeling met Ketek (zie rubriek 4.5).
Ketek is gecontra-ïndiceerd bij patiënten met een aangeboren of een in de familie anamnese voorkomend verlengd QT syndroom (tenzij uitgesloten middels een ECG) en bij patiënten met een bekend verlengd QT-interval.
3 Bij patiënten met ernstige nier- en/of leverfunctiestoornissen, is gelijktijdige toediening van Ketek met sterke CYP3A4 remmers, zoals proteaseremmers of ketoconazol, gecontra-ïndiceerd.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals geldt voor macroliden dient Ketek, vanwege de QT-interval verlengende potentie, met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met coronair hartlijden, een voorgeschiedenis van ventriculaire aritmieën, niet gecorrigeerde hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie, bradycardie (< 50 bpm), of tijdens gelijktijdige toediening van Ketek met QT-interval verlengende geneesmiddelen of sterke CYP3A4 remmers, zoals protease remmers en ketoconazol.
Zoals geldt voor bijna alle antibacteriële middelen kan diarree, vooral als dit ernstig, aanhoudend en/of bloederig is, gedurende of na de behandeling met Ketek veroorzaakt worden door pseudomembraneuze colitis.
Als pseudomembraneuze colitis vermoed wordt, moet de behandeling met Ketek onmiddellijk gestopt worden en dienen patiënten behandeld te worden met ondersteunende maatregelen en/of specifieke therapie.
Exacerbaties van myasthenia gravis zijn gemeld bij patiënten die met telithromycine werden behandeld en dit werd soms waargenomen binnen een paar uur na de eerste dosis.
Gevallen van overlijden en van acute, snel intredende en levensbedreigende, respiratoire insufficiëntie zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Veranderingen in leverenzymwaarden zijn vaak waargenomen in klinische studies met telithromycine.
Gevallen van ernstige hepatitis en leverfalen, dodelijke gevallen inbegrepen (welke over het algemeen geassocieerd werden met ernstige voorafbestaande ziekte of gelijktijdig gebruikte medicatie), zijn gerapporteerd na het op de markt komen (zie rubriek 4.8).
Deze leverreacties werden waargenomen gedurende of onmiddellijk na de behandeling en waren in de meeste gevallen omkeerbaar na staken van telithromycine.
Patiënten dienen geadviseerd te worden om te stoppen met de behandeling en contact op te nemen met hun arts als zich aanwijzingen en symptomen van leverziekte zoals anorexie, geelzucht, donkere urine, pruritus of een pijnlijke buik ontwikkelen.
Vanwege de beperkte ervaring, dient Ketek met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).
Ketek kan gezichtsstoornissen veroorzaken, in het bijzonder door het vertragen van het vermogen om te accommoderen of het vermogen om de accommodatie weer los te laten.
Gezichtsstoornissen omvatten wazig zien, accommodatiestoornissen en dubbel zien.
De meeste gevallen waren mild tot matig, maar ook ernstige gevallen werden gemeld (zie rubrieken 4.7 en 4.8).
Post-marketing waren er meldingen van tijdelijk bewustzijnsverlies als bijwerking, in sommige gevallen geassocieerd met een vagaal syndroom (zie rubrieken 4.7 en 4.8).
Het kan raadzaam zijn om Ketek voor het slapengaan in te nemen om de potentiële gevolgen van gezichtsstoornissen en bewustzijnsverlies te verminderen.
Ketek dient niet te worden gebruikt gedurende, en tot twee weken na, de behandeling met CYP3A4 inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St.
Janskruid).
Gelijktijdige behandeling met deze geneesmiddelen zou kunnen leiden tot subtherapeutische spiegels van telithromycine en kan daarom aanleiding geven tot het falen van de behandeling (zie rubriek 4.5).
Ketek is een remmer van CYP3A4 en dient uitsluitend onder bepaalde omstandigheden te worden gebruikt tijdens behandeling met andere geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 (zie rubriek 4.5).
4 In gebieden met een hoge incidentie van erytromycine A resistentie, is het specifiek van belang rekening te houden met de evolutie van het gevoeligheidspatroon voor telithromycine en andere antibiotica.
Bij pneumonie verkregen buiten het ziekenhuis is de werkzaamheid aangetoond bij een beperkt aantal patiënten met risicofactoren, zoals pneumococcen bacteriëmie of leeftijd ouder dan 65 jaar.
Er is beperkte ervaring met de behandeling van infecties veroorzaakt door penicilline of erytromycine resistente S. pneumoniae, maar tot op heden is de klinische werkzaamheid en eradicatie vergelijkbaar met de behandeling van gevoelige S. pneumoniae.
Voorzichtigheid is geboden wanneer S. aureus het verdachte pathogeen is en er op grond van lokale epidemiologie een kans is op erytromycine resistentie.
L. pneumophila is in vitro in hoge mate gevoelig voor telithromycine.
De klinische ervaring met de behandeling van pneumonie veroorzaakt door legionella is beperkt.
Zoals geldt voor macroliden, wordt H. influenza geclassificeerd als matig gevoelig.
Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer infecties worden behandeld die veroorzaakt zijn door H. influenza.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
• Effect van Ketek op andere geneesmiddelen
Telithromycine is een remmer van CYP3A4 en een milde remmer van CYP2D6.
In vivo studies met simvastatine, midazolam en cisapride hebben aangetoond dat CYP3A4 in het maag-darmkanaal in sterke mate en hepatisch CYP3A4 matig worden geremd.
De mate van remming met verschillende CYP3A4 substraten is moeilijk te voorspellen.
Daarom dient Ketek niet te worden gebruikt tijdens behandeling met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4, tenzij plasma concentraties van het CYP3A4 substraat, werkzaamheid of bijwerkingen nauwkeurig kunnen worden gecontroleerd.
Als dit niet kan dient behandeling met het CYP3A4 substraat te worden onderbroken tijdens behandeling met Ketek.
Geneesmiddelen met de potentie om het QT-interval te verlengen Van Ketek wordt verondersteld dat het de plasmaspiegels verhoogt van cisapride, pimozide, astemizole en terfenadine.
Dit kan resulteren in verlenging van het QT-interval en cardiale aritmieën inclusief ventriculaire tachycardie, ventriculair fibrilleren en torsades de pointes.
Gelijktijdige toediening van Ketek met een van deze geneesmiddelen is gecontra-ïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid is geboden wanneer Ketek wordt toegediend aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
Ergotalkaloïde-derivaten (zoals ergotamine en dihydroergotamine) Afgeleid van erytromycine A en josamycine, kan gelijktijdig gebruik van Ketek en alkaloïde derivaten leiden tot ernstige vasoconstrictie (“ ergotisme”) met mogelijke necrose van de extremiteiten.
De combinatie is gecontra-ïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Statines Wanneer simvastatine gelijktijdig met Ketek werd toegediend, was er een 5,3-voudige toename in de Cmax van simvastatine, een 8,9-voudige toename in de AUC van simvastatin, een 15-voudige toename in de Cmax van simvastatine zuur en een 11-voudige toename in de AUC van simvastatine zuur.
In vivo interactie studies met andere statines zijn niet uitgevoerd, maar Ketek zou een vergelijkbare interactie kunnen geven met lovastatine en atorvastatine, een geringere interactie met cerivastatine en weinig of geen interactie met pravastatine en fluvastatine.
Ketek dient niet gelijktijdig te worden
5 gebruikt met simvastatine, atorvastatine en lovastatine.
Behandeling met deze geneesmiddelen dient te worden onderbroken gedurende behandeling met Ketek.
Cerivastatine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt en patiënten dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van myopathie en rhabdomyolysis.
Benzodiazepinen Wanneer midazolam gelijktijdig werd toegediend met Ketek, nam de AUC van midazolam 2.2 voudig toe na intraveneuze toediening van midazolam en 6.1 voudig na orale toediening.
De halfwaardetijd van midazolam nam ongeveer 2,5 voudig toe.
Gelijktijdig orale toediening van midazolam met Ketek dient te worden vermeden.
De intraveneuze dosering van midazolam dient zonodig naar behoefte te worden aangepast en de patiënt moet worden gecontroleerd.
Dezelfde waarschuwingen zijn ook van toepassing op andere benzodiazepinen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 (met name triazolam, maar ook in mindere mate alprazolam). Voor benzodiazepinen die niet door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (temazepam, nitrazepam, lorazepam) is een interactie met Ketek onwaarschijnlijk.
Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus Vanwege de CYP3A4 remming, kan telithromycine de concentratie van deze CYP3A4 substraten in het bloed verhogen.
Wanneer telithromycine gebruikt gaat worden bij patiënten die al immunosuppressiva, ciclosporine, tacrolimus of sirolimus krijgen, dan moeten de spiegels zorgvuldig worden gecontroleerd en de dosering ervan zo nodig worden verlaagd.
Wanneer behandeling met telithromycine wordt gestaakt, dan moeten ciclosporine, tacrolimus of sirolimus spiegels opnieuw zorgvuldig worden gecontroleerd en de dosis ervan zo nodig worden verhoogd.
Metoprolol Bij gelijktijdige toediening van metoprolol (een CYP2D6 substraat) met Ketek, nemen de Cmax en AUC van metoprolol met ongeveer 38% toe, hoewel er geen effect op de eliminatiehalfwaardetijd van metoprolol werd waargenomen.
De toegenomen blootstelling aan metoprolol kan van klinisch belang zijn bij patiënten met hartfalen die met metoprolol worden behandeld.
Bij deze patiënten moet voorzichtigheid in acht worden genomen bij gelijktijdige toediening van Ketek en metoprolol, een CYP2D6 substraat.
Digoxine Er is aangetoond dat Ketek de plasmaconcentratie van digoxine verhoogt.
De dalspiegels, Cmax, AUC en renale klaring namen achtereenvolgens toe met 20%, 73%, 37% en 27% bij gezonde vrijwilligers.
Er werden geen significante veranderingen in ECG-parameters en geen tekenen van digoxinetoxiciteit waargenomen.
Desalniettemin dient controle van de digoxine serumspiegel te worden overwogen wanneer digoxine en Ketek gelijktijdig gebruikt worden.
Theofylline Er bestaat geen klinisch relevante farmacokinetische interactie tussen Ketek en het vertraagde afgifte preparaat theofylline.
Het gelijktijdig gebruik van beide geneesmiddelen dient echter met een tussentijd van één uur plaats te vinden om mogelijke bijwerkingen met betrekking tot de spijsvertering, zoals misselijkheid en braken, te voorkomen.
Orale anticoagulantia Toegenomen antistollingsactiviteit is waargenomen bij patiënten die tegelijkertijd werden behandeld met anticoagulantia en antibiotica, waaronder telithromycine.
De mechanismen zijn niet volledig bekend.
Hoewel Ketek geen klinische relevante farmacokinetische of farmacodynamische interactie met warfarine heeft na eenmalige toediening, dient frequentere monitoring van de protrombine tijd/INR (International Normalised Ratio) waarden tijdens gelijktijdig gebruik te worden overwogen.
Orale anticonceptiemiddelen Er bestaat geen farmacodynamische of klinisch relevante farmacokinetische interactie met laag gedoseerde orale 3-fasen anticonceptiva bij gezonde personen.
6 • Effecten van andere geneesmiddelen op Ketek
Bij gelijktijdige herhaalde toediening van rifampicine en telithromycine namen de Cmax en AUC van telithromycine gemiddeld af met respectievelijk 79% en 86%.
Om die reden zouden gelijktijdige toediening van CYP3A4 inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, St.
Janskruid) kunnen resulteren in subtherapeutische spiegels van telithromycine en verlies van effect.
De inductie neemt geleidelijk af gedurende 2 weken na het staken van de behandeling met CYP3A4 inductoren.
Ketek dient niet te worden gebruikt tijdens, en tot 2 weken na, de behandeling met CYP3A4 inductoren.
Interactie studies met itraconazole en ketoconazole, twee CYP3A4 remmers, toonden aan dat maximale plasma concentraties van telithromycine respectievelijk 1,22- en 1,51 voudig en AUC met respectievelijk 1,54 en 2,0-voudige toenamen.
Deze veranderingen in de farmacokinetiek van telithromycine vereisen geen aanpassing van de dosering, omdat blootstelling aan telithromycine binnen het bereik van goede tolerantie blijft.
Het effect van ritonavir op telithromycine is niet onderzocht en zou kunnen leiden tot een sterke toename van de telithromycine blootstelling.
De combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Ranitidine (1 uur eerder ingenomen dan Ketek) en aluminium- en magnesiumhydroxide bevattende antacida hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van telithromycine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens bekend van het gebruik van Ketek bij zwangere vrouwen.
Dierstudies tonen een reproductiviteits toxiciteit (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Ketek dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij strikt noodzakelijk.
Ketek wordt uitgescheiden in de moedermelk van dieren, in concentraties van ongeveer 5 maal van die van het maternale plasma.
Overeenkomstige gegevens van de mens zijn niet beschikbaar.
Ketek dient niet gebruikt te worden tijdens de periode waarin borstvoeding gegeven wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Ketek kan bijwerkingen veroorzaken, zoals gezichtsstoornissen, verwardheid of hallucinaties, die het vermogen om bepaalde taken uit te voeren kunnen verminderen.
Bovendien zijn zeldzame gevallen van tijdelijk bewustzijnsverlies, die voorafgegaan kunnen worden door vagale symptomen, gemeld (zie rubriek 4.8).
Wegens mogelijke gezichtsproblemen, bewustzijnsverlies, verwardheid of hallucinaties zouden patiënten tijdens de behandeling met Ketek moeten trachten bepaalde activiteiten te beperken zoals een motorrijtuig besturen of zware machines bedienen of andere gevaarlijke activiteiten beginnen.
Indien patiënten terwijl ze Ketek nemen gezichtsstoornissen, tijdelijk bewustzijnsverlies, verwardheid of hallucinaties ondervinden, mogen ze geen motorrijtuig besturen, geen zware machines bedienen en geen andere gevaarlijke activiteiten beginnen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Patiënten dienen geïnformeerd te worden dat deze bijwerkingen kunnen optreden al na de eerste inname van de medicatie.
Patiënten dienen gewaarschuwd te worden over de potentiële effecten van deze verschijnselen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Bij 2461 patiënten die behandeld werden met telithromycine in fase III klinische studies en gedurende post-marketing ervaring, zijn de volgende bijwerkingen gerapporteerd die mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan telithromycine.
Dit wordt hieronder weergegeven.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
7 Systeem / Orgaanklasse
Zeer vaak (≥ 1/10)
Vaak (≥ 1/100 en < 1/10)
Soms (≥ 1/1000 en < 1/100)
Zelden (≥ 1/10000 en < 1/1000)
Zeer zelden Frequentie (< 1/10000) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) *
Hart- aandoeningen
Flushes Palpitaties
Atriale aritmie, hypotensie, bradycardie
QT/QTc- interval verlenging
Bloed- en
Eosinofilie
lymfestelsel- aandoeningen Zenuwstelsel- aandoeningen
Duizeligheid, hoofdpijn, smaak- veranderingen
Vertigo, slaperigheid, nervositeit slapeloos- heid
Tijdelijk bewustzijns- verlies, paresthesie,
Parosmie
Gevallen van snel intredende exacerbatie van myasthenia gravis zijn gemeld (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Ageusie, anosmie
Oog- aandoeningen
Wazig zien
Dubbel zien
Maagdarm- stelsel- aandoeningen
Diarree
Misselijkheid, braken, gastro- intestinale pijn, winderigheid.
Orale Candida infectie, stomatitis, anorexia, constipatie,
Pseudo- membra- neuze colitis
Pancreatitis
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Rash, urticaria, pruritus
Eczeem
Erythema multiforme
Skeletspier- stelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Spier- krampen
Artralgie, myalgie
Immuun- systeem- aandoeningen
Angio- neurotisch oedeem, anafylactische reacties inclusief anafylactische shock, overgevoelig- heid
8 Systeem / Orgaanklasse
Zeer vaak (≥ 1/10)
Vaak (≥ 1/100 en < 1/10)
Soms (≥ 1/1000 en < 1/100)
Zelden (≥ 1/10000 en < 1/1000)
Zeer zelden Frequentie (< 1/10000) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) *
Lever- en gal- aandoeningen
Verhoging van lever- enzymen (AST, ALT, alkalische fosfatase)
Hepatitis
Chole- statische icterus
Ernstige hepatitis en leverfalen (zie rubriek 4.4)
Voortplantings stelsel- aandoeningen Psychische stoornissen * post-marketing ervaring
Vaginale Candida infectie
Verwardheid, hallucinatie
Gezichtsstoornissen (< 1%) geassioceerd met het gebruik van Ketek, inclusief wazig zien, accommodatiestoornissen en dubbel zien, zijn meestal mild tot matig.
Het treedt doorgaans op binnen een paar uur na inname van de eerste of tweede dosis, keert terug bij de volgende dosis, duurt enkele uren en is volledig reversibel tijdens de behandeling of na het stoppen van de behandeling.
Dit wordt niet geassocieerd met tekenen van oogafwijkingen (zie rubrieken 4.4 en 4.7).
In klinische studies was het effect op het QTc-interval gering (gemiddeld ongeveer 1 msec).
In vergelijkende studies werden vergelijkbare effecten als met claritromycine waargenomen met een Δ QTc > 30 msec tijdens de behandeling bij respectievelijk 7,6% en 7,0% van de gevallen.
Geen van de patiënten in beide groepen ontwikkelde een Δ QTc > 60 msec.
Er waren geen meldingen van TdP of ander ernstige ventriculaire aritmieën of gerelateerde syncope in het klinisch programma en er werden geen subgroepen met verhoogd risico gezien.
4.9 Overdosering
Bij een acute overdosering dient de maag geleegd te worden.
De patiënt dient goed geobserveerd te worden en symptomatisch en ondersteunend behandeld te worden.
Adequate vochttoediening dient gehandhaafd te worden.
Bloed elektrolyten (met name kalium) moeten gecontroleerd worden.
Gezien de mogelijkheid van QT-interval verlenging en het verhoogde risico op aritmiën moet ECG-controle plaatsvinden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: macroliden, lincosamiden en streptograminen, ATC-code:
J01FA15.
Telithromycine is een semisynthetisch derivaat van erytromycine A behorend tot de ketoliden, een klasse van antibacteriële middelen verwant aan macroliden.
Werkingsmechanisme
Telithromycine remt de eiwitsynthese op ribosomaal niveau.
De affiniteit van telithromycine voor de 50S bacteriële subunit van het ribosoom is 10 maal groter dan die van erytromycine A, wanneer deze stam gevoelig is voor eytromycine A.
Tegen erytromycine A-
9 resistente stammen (veroorzaakt door een MLSB resistentiemechanisme) vertoont telithromycine een meer dan 20-voudige affiniteit voor de 50S bacteriële subunit, vergeleken met erytromycine A.
Telithromycine interfereert met de ribosomale translatie op het 23S ribosomale RNA niveau, waar het inwerkt op domein V en II.
Daarnaast kan telithromycine de vorming van de 50S en 30S ribosomale subunits blokkeren.
Grenswaarden
De aanbevolen MIC-breekpunten (om onderscheid te maken tussen gevoelige en resistente micro- organismen) voor telithromycine zijn:
Gevoelig ≤ 0,5 mg/l,
resistent > 2 mg/l
Antibacterieel spectrum
De prevalentie van resistentie kan voor bepaalde species geografisch en met de tijd verschillen en locale informatie over resistentie is derhalve gewenst, vooral bij de behandeling van ernstige infecties.
Waar nodig dient advies van een deskundige ingewonnen worden wanneer the lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat het nut van het middel in tenminste een deel van de infecties twijfelachtig is.
Deze informatie geeft slechts een algemene richtlijn voor de waarschijnlijkheid dat een micro- organisme gevoelig zal zijn voor telithromycine.
Overwegend gevoelige soorten
Aërobe Grampositieve bacteriën Staphylococcus aureus methicilline gevoelig (MSSA) * Lancefield groep C en G (β hemolytische) streptokokken Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae * Viridans groep streptokokken Aërobe Gramnegatieve bacteriën
Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis * Overige Chlamydophila pneumoniae * Chlamydia psittaci Mycoplasma pneumoniae *
10 Soorten waarvoor verworven resistentie een probleem zou kunnen zijn Aërobe Grampositieve bacteriën Staphylococcus aureus methicilline resistent (MRSA)+ Streptococcus pyogenes * Aërobe Gramnegatieve bacteriën Haemophilus influenzae$ * Haemophilus parainfluenzae$
Inherent resistente organismen Aërobe Gramnegatieve bacteriën
Acinetobacter Enterobacteriaceae Pseudomonas
* Klinische effectiviteit is aangetoond voor gevoelige isolaten bij de geregistreerde klinische indicaties $van nature gemiddelde gevoeligheid +Bij MRSA is het percentage van MLSBc resistente stammen meer dan 80%, telithromycine is niet actief tegen MLSBc.
Resistentie
Telithromycine induceert geen MLSB resistentie in vitro tegen Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, en Streptococcus pyogenes, een eigenschap die verband houdt met de 3 ketofunctie.
Ontwikkeling van in vitro resistentie voor telithromycine door spontane mutatie is zeldzaam.
De meeste MRSA zijn resistent tegen erytromycine A door een constitutief MLSB mechanisme.
In vitro resultaten hebben aangetoond dat telithromycine wordt beïnvloed door de erytromycine ermB of mefA gerelateerde resistentie mechanismen, maar in mindere mate dan erytromycine.
Terwijl blootstelling aan telithromycine pneumococcen mutanten met toegenomen MICs uitselecteerde, bleven de MIC-waarden binnen het gevoeligheidsbereik.
Bij Streptococcus pneumoniae is er geen kruis- of co-resistentie tussen telithromycine en andere anti- bacteriële klassen waaronder erythromycine A en/of penicilline resistentie.
Bij Streptococcus pyogenes komt kruisresistentie voor bij hoog-niveau erytromycine A resistente stammen.
Effect op orale en faecale flora:
In een vergelijkende studie bij gezonde vrijwilligers met telithromycine 800 mg dagelijks versus claritromycine 500 mg b.i.d. gedurende 10 dagen werd een vergelijkbare en reversibele reductie van orale en fecale flora aangetoond.
Echter, in tegenstelling tot claritromycine, ontstonden er bij de behandeling met telithromycine geen resistente stammen van alfa streptokokken in het speeksel.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie
Telithromycine wordt redelijk snel geresorbeerd na orale toediening.
Een gemiddelde maximum plasma concentratie van ongeveer 2 mg/l wordt bereikt binnen 1-3 uur na inname van een eenmaal daagse dosering van telithromycine 800 mg.
De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 57% na een enkele dosis van 800 mg.
De snelheid en mate van absorptie wordt niet beïnvloed door het innemen van voedsel en Ketek tabletten kunnen daarom gegeven worden zonder rekening te houden met voedsel.
11 Gemiddelde steady-state dalspiegels tussen 0.04 en 0,07 mg/l worden binnen 3 tot 4 dagen bereikt bij een dosering van eenmaal daags 800 mg telithromycine.
Bij steady-state is de AUC circa 1,5 keer hoger dan na enkelvoudige dosering.
Gemiddelde piek- en dalplasmaconcentraties bij patiënten bij steady-state waren 2,9±1,6 mg/l (bereik 0,02-7,6 mg/l) en 0,2±0,2 mg/l (bereik 0,010 tot 1,29 mg/l) tijdens een therapeutisch toedieningsschema van 800 mg eenmaal daags.
Verdeling
De in vitro eiwitbinding is ongeveer 60% tot 70%.
Telithromycine wordt door het hele lichaam verspreid.Het distibutie volume is 2,9±1,0 l/kg.
De snelle verspreiding van telithromycine naar de weefsels resulteert in significant hogere telithromycine concentraties in de meeste doelwitweefsels dan die in plasma.
De maximale totale weefselconcentratie in de epitheelbedekkendevloeistof, alveolaire macrofagen, bronchiale mucosa, tonsillen en sinus weefsel bedroegen achtereenvolgens 14,9±11,4 mg/l, 318,1±231 mg/l, 3,88±1,87 mg/kg, 3,95±0,53 mg/kg en 6,96±1,58 mg/kg.
De totale weefselconcentratie 24 uur na dosering in de epitheelvloeistof, alveolaire macrofagen, bronchiale mucosa, tonsillen en sinus weefsel bedroegen achtereenvolgens 0,84±0.65 mg/l, 162±96 mg/l, 0,78±0,39 mg/kg, 0,72±0,29 mg/kg en 1,58±1,68 mg/kg.
De gemiddelde maximale concentratie van telithromycine in witte bloedcellen was 83±25 mg/l.
Metabolisme
Telithromycine wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door de lever.
Na orale toediening wordt tweederde van de dosering als metabolieten en eenderde onveranderd uitgescheiden.
De belangrijkste stof die in plasma circuleert is telithromycine.
De belangrijkste circulerende metaboliet vertegenwoordigt ongeveer 13% van de AUC van telithromycine en vertoont weinig antimicrobiële activiteit in vergelijking met het oorspronkelijke geneesmiddel.
Andere metabolieten werden waargenomen in plasma, urine en faeces en vertegenwoordigden minder dan of gelijk aan 3% van de plasma AUC.
Telithromycine wordt gemetaboliseerd door zowel CYP450 isoenzymen als niet-CYP enzymen.
Het voornaamste CYP450 enzym dat een rol speelt in het metabolisme van telithromycine is CYP3A4 Telithromycine is een remmer van CYP3A4 en CYP2D6, maar heeft geen of weinig effect op CYP1A, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 en 2E1.
Eliminatie
Na orale toediening van radioactief gelabeld telithromycine werd 76% van de radioactiviteit teruggevonden in de faeces en 17% in de urine.
Ongeveer eenderde van de telithromycine werd onveranderd uitgescheiden; 20% in de faeces en 12% in de urine.Telithromycine vertoont matige niet- lineaire farmacokinetiek.
De niet-renale klaring neemt af als de dosis wordt verhoogd.
De totale klaring (gemiddelde±SD) is ongeveer 58±5 l/u, na een intraveneuze toediening, waarvan ongeveer 22% door renale klaring is.
Telithromycine vertoont een tri-exponentiële afname uit het plasma met een snelle distributie halfwaardetijd van 0,17 uur.
De belangrijkste eliminatie halfwaardetijd van telithromycine is 2-3 uur en de terminale, minder belangrijke, halfwaardetijd is ongeveer 10 uur bij een dosis van 800 mg eenmaal daags.
Bijzondere populaties
- Nierfunctiestoornissen In een onderzoek met meervoudige dosis (800 mg) bij 36 personen met verschillende graden van nierfunctiestoornissen, werd bij herhaalde dosissen van 800 mg in de groep met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinine klaring < 30 ml/min) een 1,4-voudige verhoging van Cmax, ss en een 2-voudige verhoging van de AUC (0-24)ss waargenomen in vergelijking met gezonde vrijwilligers en
12 wordt een lagere dosering van Ketek aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Op basis van de geobserveerde gegevens komt een dagelijkse dosis van 600 mg ongeveer overeen met de beoogde blootstelling waargenomen bij gezonde vrijwilligers.
Gebaseerd op simulatiegegevens kan een afwisselende dagdosis van 800 mg en 400 mg bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen de AUC (0-48h) benaderen van gezonde personen die 800 mg eenmaal daags krijgen.
Het effect van dialyse op de eliminatie van telithromycine is niet bepaald.
- Leverfunctiestoornissen In een studie met enkele dosis (800 mg) bij 12 patiënten en een studie met meervoudige dosis (800 mg) bij 13 patiënten met milde tot ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh Class A, B en C), waren de Cmax, AUC en t1/2 van telithromycine vergelijkbaar met die verkregen bij in leeftijd en geslacht overeenkomende gezonde proefpersonen.
In beide studies, werd hogere renale eliminatie waargenomen bij de patiënten met verminderde leverfunctie.
Omwille van beperkte ervaring bij patiënten met verminderde metabolische levercapaciteit, dient Ketek met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie ook sectie 4.4).
- Ouderen Bij personen ouder dan 65 (mediaan 75 jaar) waren de maximale plasmaconcentratie en de AUC van telithromycine ongeveer 2-voudig verhoogd in vergelijking met de waarden die gemeten werden in jonge gezonde volwassenen.
Deze veranderingen in de farmacokinetische eigenschappen vormen geen reden om de dosering aan te passen.
- Kinderen De farmacokinetische eigenschappen van telithromycine in een pediatrische populatie met een leeftijd jonger dan 12 jaar zijn nog niet bestudeerd.
In klinische onderzoekspopulaties toonde farmacokinetische analyses van beperkte gegevens van patiënten van 13 tot 17 jaar aan, dat telithromycine-concentraties in deze leeftijdsgroep vergelijkbaar waren met patiënten van 18 tot 40 jaar.
- Geslacht Farmacokinetische eigenschappen van telithromycine zijn bij mannen en vrouwen vergelijkbaar.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Herhaalde dosis toxiciteitsstudies met telithromycine bij ratten, honden en apen, gedurende 1,3 en 6 maanden hebben aangetoond dat de lever het primaire doelwit is van toxiciteit met verhogingen van lever enzymen en histologisch aangetoonde beschadigingen.
Deze effecten vertonen een tendens tot regressie zodra de behandeling wordt gestaakt.
Plasmablootstellingen op de vrije fractie van de actieve stof waarbij geen neven effecten werden gezien varieerde van 1.6 tot 13 maal de verwachte klinische blootstelling.
Fosfolipidose (intracellulaire accumulatie van fosfolipiden) in een aantal organen en weefsels (o.a. lever, nieren, longen, zwezerik, mild, galblaas, lymfeklieren van het mesenterium, maagdarmkanaal) is waargenomen bij ratten en honden die telithromycine een maand lang met een herhaalde dosis van 150 mg/kg/dag of meer of die telithromycine drie tot zes maanden 20 mg/kg/dag of meer kregen toegediend.
Deze toediening komt overeen met een vrije blootstelling van de actieve stof van respectivelijk minimaal 9 maal het verwachte niveau bij mensen na 1 maand en minder dan het verwachte niveau bij mensen na zes maanden.
Er blijkt sprake van reversibiliteit na beëindiging van de behandeling.
De betekenis van deze bevindingen voor de mens is niet bekend.
Analoog aan sommige macroliden, veroorzaakte telithromycine een QTc-interval verlenging bij honden en in vitro een verlenging van de actiepotentialen in Purkinje vezels afkomstig van konijnen.
Effecten waren duidelijk bij plasma spiegels van het vrije geneesmiddel die 8 tot 13 maal hoger waren dan de verwachte klinische spiegels.
13 Hypokaliëmie en quinidine vertoonden in vitro additieve/supra-additieve effecten terwijl met sotalol een versterking werd waargenomen.
Telithromycine, maar niet de voornaamste humane metabolieten ervan, vertoonde een remmende activiteit op de HERG en Kv 1.5 kanalen.
Studies naar voortplantingstoxiciteit vertoonde verminderde rijping van gameten bij ratten en had een negatieve invloed op de vruchtbaarheid.
Bij hoge doseringen was embryotoxiciteit zichtbaar en werd er een toename waargenomen van onvolledige verbening en afwijkingen van het skelet.
Studies bij ratten en konijnen waren niet overtuigend wat betreft teratogeniciteit, er was twijfel over de bijwerkingen op de foetale ontwikkeling bij hoge doseringen.
Telithromycine, en zijn belangrijkste humane metabolieten, waren in in vitro en in vivo testen niet genotoxisch.
Er zijn geen carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd met telithromycine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijn cellulose Povidon K25 Natriumcroscarmellose Magnesiumstearaat
Tabletomhulsel:
Talk Macrogol 8000 Hypromellose 6 cp Titaandioxide E171 Geel ijzeroxide E172 Rood ijzeroxide E172
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen speciale voorzorgen voor de bewaring.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Iedere uitsparing in de blisterverpakking bevat twee tabletten.
Beschikbare verpakkingen:
10, 14, 20 en 100 tabletten.
Opaake PVC/Aluminium blisterverpakkingen
Beschikbare verpakking:
5 x 2 tabletten.
Opaake PVC/Aluminium unit-dose blisterverpakkingen met perforatielijn.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
14 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aventis Pharma S.A.
20, Avenue Raymond Aron F-92160 ANTONY Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/191/001-005
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 juli 2001 Datum van eerste hernieuwing:
9 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte:
sanofi-aventis S.p.A.
Strada Statale No 17, km22 67019 Scoppito (L’ Aquila) Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Geneesmiddel op medisch voorschrift
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks PSURs moeten indienen.
17 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18 A.
ETIKETTERING
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ketek 400 mg filmomhulde tabletten Telithromycine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg telithromycine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 20 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 5 x 2 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
20 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aventis Pharma S.A.
20, Avenue Raymond Aron F-92160 ANTONY Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/191/001 10 tabletten EU/1/01/191/002 14 tabletten EU/1/01/191/003 20 tabletten EU/1/01/191/004 100 tabletten EU/1/01/191/005 5 x 2 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
NL:
Charge {nummer} BE:
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
ketek
21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ketek 400 mg filmomhulde tabletten Telithromycine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aventis Pharma S.A.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
NL:
Charge {nummer} BE:
Lot {nummer}
22 B.
BIJSLUITER
23 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ketek 400 mg filmomhulde tabletten Telithromycine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Ketek en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ketek inneemt 3.
Hoe wordt Ketek ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ketek 6.
Aanvullende Informatie
1.
WAT IS KETEK EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Ketek is een antibioticum van het macrolide-type.
Antibiotica stoppen de groei van bacteriën die infecties veroorzaken.
Ketek wordt gebruikt voor de behandeling van infecties die veroorzaakt zijn door bacteriën waartegen het geneesmiddel werkt.
- Bij volwassenen wordt Ketek gebruikt om keelinfecties, ontstekingen van de bijholten (holle
ruimten in de beenderen rond de neus) en luchtweginfecties bij patiënten met langdurige ademhalingsmoeilijkheden en longinfectie (pneumonie) te behandelen.
- Bij jongeren vanaf 12 jaar wordt Ketek gebruikt om keelinfecties te behandelen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U KETEK INNEEMT
Neem Ketek niet in
- als u lijdt aan myasthenia gravis, een zeldzame ziekte die spierzwakte veroorzaakt.
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor telithromycine, voor enig macrolide antibioticum of
voor één van de andere bestanddelen van Ketek.
Neem in geval van twijfel contact op met uw arts of apotheker.
- als u in het verleden een leverziekte (hepatitis en/of geelzucht) hebt gehad terwijl u Ketek
ingenomen hebt.
- als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt om het cholesterolgehalte of andere vetstoffen in uw
bloed onder controle te houden bijvoorbeeld simvastatin, want de bijwerkingen van deze geneesmiddelen zouden kunnen verergeren.
- als van u of van iemand in uw familie bekend is dat u (of hij/zij) een zeldzame afwijking in het
ECG heeft, genoemd aangeboren verlengd QT syndroom.
- terwijl u geneesmiddelen neemt die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten:
• ergotamine of dihydroergotamine (tabletten of inhalator tegen migraine) • terfenadine of astemizol (voor allergische aandoeningen) • cisapride (voor problemen met de spijsvertering) • pimozide (voor psychiatrische problemen)
24
- als u nierproblemen heeft (ernstige stoornis van de nierfunctie) en/of leverproblemen
(ernstige stoornis van de leverfunctie), neem dan geen Ketek als u ook geneesmiddelen gebruikt die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten: • ketoconazol (behandeling van schimmels) • een zogenaamde “ proteaseremmer” (geneesmiddel tegen HIV)
Wees extra voorzichtig met Ketek
- als u bepaalde problemen met uw hart heeft zoals coronaire hartziekte, ventriculaire aritmie,
bradycardie (veranderingen van het hartritme of in het ECG) of als u bepaalde abnormale uitslagen van bloedonderzoek heeft gehad doordat u last heeft van een lage kaliumspiegel (hypokaliëmie) of een lage magnesiumspiegel (hypomagnesiëmie).
- als u tijdens of na het gebruik van Ketek last krijgt van ernstige of langdurige of bloederige
diarree.
Informeer dan onmiddellijk uw arts omdat de behandeling mogelijk gestopt moet worden.
Het kan wijzen op een darmontsteking die kan optreden na behandeling met antibiotica.
- als u aan leverziekte lijdt.
- als u gezichtsstoornissen ervaart (wazig zien, niet goed scherp kunnen zien, dubbel zien).
- als u flauwvalt (tijdelijk bewustzijnsverlies).
Indien een van deze waarschuwingen voor u van toepassing is of indien u twijfel heeft, meld dit dan aan uw arts voordat u Ketek inneemt.
Ketek tabletten worden niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 12 jaar.
Zie ook de paragrafen “ Neem Ketek niet in”, “ Inname met andere geneesmiddelen” en “ Rijvaardigheid en het gebruik van machines”.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, omdat sommigen mogelijk Ketek kunnen beïnvloeden of door Ketek beïnvloed kunnen worden.
Deze geneesmiddelen mogen niet samen met Ketek genomen worden:
- geneesmiddelen zoals simvastatine, om het cholesterolgehalte of andere vetstoffen in uw bloed
onder controle te houden, want de bijwerkingen van deze geneesmiddelen zouden kunnen verergeren.
- andere geneesmiddelen die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten:
• ergotamine of dihydroergotamine (tabletten of inhalator tegen migraine) • terfenadine of astemizol (voor allergische aandoeningen) • cisapride (voor problemen met de spijsvertering) • pimozide (voor psychiatrische problemen)
- als u nierproblemen heeft (ernstige stoornis van de nierfunctie) en/of leverproblemen (ernstige
stoornis van de leverfunctie), andere geneesmiddelen die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten: • ketoconazol (behandeling van schimmels) • een zogenaamde “ proteaseremmer” (voor HIV behandeling)
-
Het is belangrijk om uw arts te informeren indien u de volgende middelen neemt:
- geneesmiddelen die fenytoïne en carbamezepine bevatten (voor epilepsie)
- rifampicine (een antibioticum)
- fenobarbital of Sint-Janskruid (kruidengeneesmiddel voor de behandeling van milde depressies)
- geneesmiddelen zoals tacrolimus, ciclosporine en sirolimus (bij orgaantransplantaties)
- metoprolol (voor hartziekten)
- ritonavir (geneesmiddel tegen HIV).
Inname van Ketek met voedsel en drank Ketek mag zowel met als zonder voedsel ingenomen worden.
25 Zwangerschap en borstvoeding Neem geen Ketek tabletten in als u zwanger bent, omdat de veiligheid van Ketek tijdens de zwangerschap onvoldoende bekend is.
Neem geen Ketek tabletten in als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Beperk rijden en andere gevaarlijke activiteiten terwijl u Ketek neemt.
Als u gezichtsstoornissen heeft, flauwvalt of verwardheid of hallucinaties ervaart terwijl u Ketek inneemt, rij dan niet, bedien geen zware machines en begin geen gevaarlijke activiteiten.
Inname van Ketek tabletten kan bijwerkingen veroorzaken zoals zichtsstoornissen verwardheid of hallucinaties, die het vermogen om bepaalde taken uit te voeren kunnen verminderen.
Zeldzame gevallen van flauwvallen (tijdelijk bewustzijnsverlies), die voorafgegaan kunnen worden door een algemeen gevoel van malaise (bijv. misselijkheid, maagklachten), zijn gemeld.
Deze symptomen kunnen al na de eerste inname van Ketek optreden.
3.
HOE WORDT KETEK INGENOMEN
Uw arts zal u vertellen hoeveel Ketek tabletten u moet innemen, hoe laat en voor hoe lang.
De gebruikelijke behandelingsduur is 5 dagen voor keelinfecties, infecties van de bijholten, luchtweginfecties bij patiënten met langdurige ademhalingsmoeilijkheden, en 7 tot 10 dagen voor longontsteking.
De aanbevolen dosering van Ketek voor volwassenen en kinderen van 12 jaar en ouder is twee tabletten van 400 mg eenmaal daags (800 mg eenmaal daags).
Als u nierproblemen heeft (een ernstig verminderde nierfunctie), dient u afwisselend een dagdosis van 800 mg (twee 400 mg tabletten) en 400 mg (één 400 mg tablet) te nemen, beginnend met de 800 mg dosis.
Slik de tabletten in zijn geheel door met een glas water.
Het is het beste om de tabletten elke dag om dezelfde tijd in te nemen.
Indien mogelijk, neem de tabletten voor het slapengaan om de mogelijke gevolgen van gezichtsstoornissen en bewustzijnsverlies te verminderen.
Wat u moet doen als u meer van Ketek heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk één tablet teveel heeft ingenomen, zal er waarschijnlijk niets gebeuren.
Als u per ongeluk meerdere tabletten teveel heeft ingenomen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Neem zo mogelijk de tabletten of de verpakking mee om aan de arts of apotheker te laten zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ketek in te nemen Als u een dosis vergeten bent in te nemen, doe dit dan alsnog zo snel mogelijk.
Als het echter bijna tijd is voor de volgende dosis, sla dan de vergeten dosis over en neem de volgende tablet op de juiste tijd in.
Als u stopt met het innemen van Ketek Maak de kuur af die uw arts heeft voorgeschreven, ook als u zich beter begint te voelen voordat u alle tabletten heeft ingenomen.
Als u te vroeg stopt met innemen van de tabletten, kan de infectie terugkomen of uw toestand kan verergeren.
Als u te vroeg stopt met het innemen van de tabletten, kan dit bijdragen aan het optreden van bacteriële resistentie tegen het geneesmiddel.
Als u ernstige last heeft van een bijwerking, vraag dan onmiddellijk advies aan een arts voordat u de volgende dosis inneemt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
26 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Ketek bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste zijn mild en voorbijgaand van aard, maar zeer zeldzame gevallen van ernstige leverbijwerkingen en leverfalen, dodelijke gevallen inbegrepen, zijn gemeld.
De frequenties van bijwerkingen worden als volgt beschreven: zeer vaak: treedt op bij meer dan 1 op de 10 gebruikers vaak: treedt op bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers soms: treedt op bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers zeldzaam:treedt op bij 1 tot 10 op de 10000 gebruikers zeer zeldzaam: treedt op bij minder dan 1 op de 10000 gebruikers
Als het volgende gebeurt, stop dan met het innemen van Ketek en informeer uw arts onmiddellijk:
- Allergische of huidreacties zoals opzwellen van het gezicht, algemene allergische reacties
inclusief een allergische shock of een ernstige huidaandoening die gepaard gaat met rode vlekken of blaren (frequentie niet bekend).
- Ernstige, aanhoudende of bloederige diarree die gepaard gaat met buikpijn of koorts.
Dit kan een
teken zijn van ernstige darmontsteking die zeer zelden optreedt na behandeling met antibiotica (zeer zeldzaam).
- Aanwijzingen en symptomen van leverziekte (hepatitis) zoals geel worden van de huid en de
ogen, donkere urine, jeuk, verlies van eetlust of buikpijn (soms).
- Verergering van een aandoening, genaamd myasthenia gravis, een zeldzame ziekte die
spierzwakte veroorzaakt (frequentie niet bekend).
De bovengenoemde ernstige bijwerkingen kunnen spoedeisende medische hulp vereisen.
Bij de andere bijwerkingen die hieronder zijn opgesomd wordt een schatting gegeven van hoe vaak ze kunnen voorkomen.
Zeer vaak optredende bijwerkingen Diarree, meestal mild en voorbijgaand van aard
Vaak optredende bijwerkingen
- misselijkheid, braken, buikpijn, winderigheid
- duizeligheid, hoofdpijn, verstoring van de smaak
- vaginale Candida infectie (schimmelinfectie die gepaard gaat met jeuk, een branderig gevoel en
witte afscheiding)
- verhoging van leverenzymen (die aangetoond kan worden met bloedtesten).
Soms of zelden optredende bijwerkingen
- constipatie, verlies van eetlust (anorexia)
- ontsteking in de mond (stomatitis), schimmelinfectie in de mond (Candida infectie)
- leveraandoening (hepatitis)
- huiduitslag, bultjes (urticaria), jeuk, eczeem
- sufheid, moeite met inslapen (insomnia), nervositeit, vertigo
- tintelingen van de handen of voeten (paresthesie)
- gezichtsstoornissen (wazig zien, moeilijk scherp stellen, dubbel zien)
- opvliegers, flauwvallen (tijdelijk bewustzijnsverlies)
- veranderingen van het hartritme (bijv. trage hartslag) of afwijkingen in het ECG
- lage bloeddruk (hypotensie)
- verhoging van bepaalde witte bloedcellen, die wordt vastgesteld met een bloedbeeldonderzoek
(eosinofilie).
Zeer zelden optredende bijwerkingen
- verstoring van de reuk, spierkrampen.
27 Bijkomende bijwerkingen (frequentie niet bekend) die met Ketek kunnen optreden zijn:
- afwijkingen in het elektrocardiogram (ECG), genoemd QT-interval verlenging
- ontsteking van de alvleesklier
- pijn in gewrichten en spieren
- verwardheid
- hallucinaties (dingen zien of horen die er niet zijn)
- verlies van smaak en geur
leverfalen werd gemeld.
Als één van deze bijwerkingen problemen geeft, ernstig is, of niet verdwijnt naarmate de behandeling vordert, informeer dan uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U KETEK
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Ketek niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ketek
- Het werkzame bestanddeel is telithromycine
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, povidon K25, natriumcroscarmellose en
magnesiumstearaat in de tabletkern en talk, macrogol 8000, hypromellose 6 c.p., titaandioxide E171, geel ijzeroxide E172 en rood ijzeroxide E172 in het tablet omhulsel.
Hoe ziet Ketek er uit en wat is de inhoud van de verpakking Ketek 400 mg tabletten zijn licht oranje, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten met de opdruk “ H3647” aan de ene en “ 400” aan de andere kant.
Ketek tabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen.
Elke uitsparing in de blisterverpakking bevat twee tabletten.
Ze zijn beschikbaar in verpakkingen van 10, 5 x 2, 14, 20 en 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen van Ketek is:
Aventis Pharma S.A.
20 Avenue Raymond Aron F-92160 ANTONY Frankrijk
De fabrikant van Ketek is: sanofi-aventis S.p.A.
Strada Statale No 17, km 22 I-67019 Scoppito (L’ Aquila), Italië
28 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Č eská republika sanofi-aventis s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 90 01 600
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 (0-22) 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos S.A.
Tel: +351 21 3589 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (1) 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
29 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in ………
30