European Medicines Agency
EMEA/H/C/563
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ALOXI
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Aloxi?
Aloxi is een oplossing voor injectie die de werkzame stof palonosetron bevat.
Wanneer wordt Aloxi voorgeschreven?
Aloxi is een antibraakmiddel en wordt gebruikt om misselijkheid en braken te voorkomen als gevolg van chemotherapie (bij de behandeling van kanker voorgeschreven therapeutische middelen, waarvan bekend is dat deze misselijkheid en braken veroorzaken).
Aloxi is werkzaam bij chemokuren waarbij misselijkheid en braken in hevige mate optreden (zoals cisplatine) en bij chemokuren waarbij dit zich in mildere vorm voordoet (zoals cyclofosfamide, doxorubicine of carboplatine).
Hoe wordt Aloxi gebruikt?
Een arts of verpleegkundige zal Aloxi ongeveer een half uur vóór aanvang van de chemobehandeling injecteren.
De gebruikelijke dosis Aloxi is 250 microgram als injectie in een ader in 30 seconden.
Aloxi kan effectiever zijn indien het samen met een corticosteroïde (een ander middel tegen misselijkheid) wordt toegediend.
Aloxi mag alleen vóór de aanvang van de chemobehandeling worden toegediend.
Aloxi wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar, omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is over de werkzaamheid in deze leeftijdsgroep.
Hoe werkt Aloxi?
De werkzame stof van Aloxi, palonosetron, is een ‘ 5HT3-antagonist’.
Dit verhindert dat de chemische stof 5-hydroxytryptamine (5HT, ook bekend als serotonine) zich in het lichaam aan receptoren in het darmkanaal bindt.
Als 5HT zich aan dergelijke receptoren bindt veroorzaakt het normaliter misselijkheid en braken.
Door deze receptoren te blokkeren voorkomt Aloxi misselijkheid en braken die vaak optreden na een chemobehandeling.
Hoe is Aloxi onderzocht?
Aloxi is onderzicht in drie grote studies waaraan 1842 volwassenen deelnamen die een chemobehandeling ondergingen waarbij misselijkheid en braken in hevige mate optreden of een chemobehandeling waarbij dit zich in mildere vorm voordoet.
Aloxi werd, in twee verschillende doses,
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. vergeleken met andere middelen tegen misselijkheid van hetzelfde type (ondansetron en dolasetron).
Tijdens de onderzoeken is nagegaan hoeveel patiënten binnen de 24 uur na de chemobehandeling niet hebben gebraakt.
In een ander onderzoek is in herhaalde chemokuren gekeken naar de werkzaamheid van Aloxi als preventiemiddel tegen misselijkheid en braken.
Aloxi werd in deze studie niet met andere middelen tegen misselijkheid vergeleken.
Welke voordelen bleek Aloxi tijdens de studies te hebben?
Aloxi was even werkzaam als de andere middelen tegen misselijkheid.
In chemokuren die grote misselijkheid en zeer veel braken veroorzaken, heeft 59% van de patiënten die Aloxi hebben gekregen, in de 24 uur na een chemobehandeling niet gebraakt (132 van de 223), tegenover 57% van de patiënten die ondansetron toegediend kregen (126 van de 221).
In chemokuren die in mindere mate misselijkheid en braken veroorzaken, heeft 81% van de patiënten die Aloxi hebben gekregen, in de 24 uur na een chemobehandeling niet gebraakt (153 van de 189), tegenover 69% van de patiënten die ondansetron toegediend kregen (127 van de 185).
In vergelijking met dolasetron bedroegen de waarden voor Aloxi 63% (119 van de 189 patiënten) en 53% voor dolasetron (101 van de 191 patiënten).
De werkzaamheid van Aloxi werd ook aangetoond tijdens herhaalde chemokuren.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Aloxi in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Aloxi (tussen 1 en 10 op de 100 patiënten) zijn hoofdpijn, duizeligheid, constipatie en diarree.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Aloxi.
Aloxi mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor palonosetron of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Aloxi goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Aloxi groter zijn dan de risico’ s ervan voor de preventie van misselijkheid en braken in verband met zeer emetogene en matig emetogene kankerchemotherapie.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Aloxi.
Overige informatie over Aloxi:
De Europese Commissie heeft op 22 maart 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Aloxi verleend aan Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Aloxi.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/04/306/001
Aloxi
250 microgram
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml
1 injectieflacon
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aloxi 250 microgram oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml oplossing bevat 50 microgram palonosetron (als hydrochloride).
Elke flacon van 5 ml oplossing bevat 250 microgram palonosetron (als hydrochloride).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Transparante, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Aloxi is geïndiceerd voor: het voorkomen van acute misselijkheid en braken in verband met zeer emetogene kankerchemotherapie en het voorkomen van misselijkheid en braken in verband met matige emetogene kankerchemotherapie
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor intraveneus gebruik
Volwassenen:
250 microgram palonosetron ongeveer 30 minuten vóór het begin van de chemotherapie toegediend als één enkele intraveneuze bolus.
Aloxi dient gedurende 30 seconden te worden geïnjecteerd.
De werkzaamheid van Aloxi bij het voorkomen van door zeer emetogene chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken kan worden versterkt door een vóór de chemotherapie toegediende corticosteroïde.
Aloxi dient alleen voorafgaand aan toediening van chemotherapie te worden gebruikt.
Bejaarden:
Voor het behandelen van bejaarden is geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen en adolescenten:
Aloxi wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens.
2 Patiënten met verstoorde leverfunctie
Voor patiënten met leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.
Patiënten met verstoorde nierfunctie
Voor patiënten met nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.
Geen informatie beschikbaar voor patiënten met nierziekte in de eindfase die hemodialyse ondergaan.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Daar palonosetron de transittijd in de dikke darm kan verlengen, dienen patiënten met een voorgeschiedenis van constipatie of tekenen van subacute intestinale obstructie na toediening onder controle gehouden te worden.
Er zijn twee gevallen geweest van constipatie met fecale impactie in verband met palonosetron 750 microgram waarvoor opname in het ziekenhuis noodzakelijk was.
Op alle geteste dosisniveaus induceerde palonosetron geen klinisch relevante verlenging van het QTc- interval.
Er werd een specifiek grondig QT/QTc-onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers voor definitieve gegevens die het effect van palonosetron op QT/QTc aantonen.
Zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen.
Wat andere 5-HT3 antagonisten betreft dient men echter voorzichtig te zijn met het gelijktijdig gebruik van palonosetron met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen of bij patiënten die verlenging van het QT-interval hebben of waarschijnlijk zullen krijgen.
Aloxi dient niet te worden gebruikt voor het voorkomen of behandelen van misselijkheid en braken gedurende de dagen na chemotherapie, indien dit geen verband houdt met een andere toediening van chemotherapie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Palonosetron wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2D6, met een geringe bijdrage van CYP3A4- en CYP1A2-iso-enzymen.
Op basis van in vitro onderzoeken remt of induceert palonosetron cytochroom P450 iso-enzym niet bij klinisch relevante concentraties.
Chemotherapeutica: in preklinische onderzoeken werd antitumorwerking van de vijf geteste chemotherapeutica (cisplatine, cyclofosfamide, cytarabine, doxorubicine en mitomycine C) niet geremd door palonosetron.
Metoclopramide: in een klinisch onderzoek werd geen significante farmacokinetische interactie getoond tussen één enkele intraveneuze dosis palonosetron en steady-state concentratie van orale metoclopramide, een CYP2D6-remmer.
CYP2D6-inductoren en remmers: in een populatiefarmacokinetische analyse is aangetoond dat er geen significant effect was op palonosetronklaring bij gelijktijdige toediening met CYP2D6-inductoren (dexametason en rifampicine) en remmers (inclusief amiodaron, celecoxib, chloorpromazine, cimetidine, doxorubicine, fluoxetine, haloperidol, paroxetine, kinidine, ranitidine, ritonavir, sertraline of terbinafine).
Corticosteroïden: palonosetron is veilig toegediend met corticosteroïden.
3 Andere geneesmiddelen: palonosetron is veilig toegediend met analgetica, anti-emetica/nauseantica, antispasmodica en anticholinergica.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor palonosetron zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootgestelde zwangerschappen.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar uit dierproeven met betrekking tot de placentaire transfer (zie rubriek 5.3).
Er is geen ervaring met palonosetron bij menselijke zwangerschappen, daarom dient palonosetron niet gebruikt te worden bij zwangere vrouwen tenzij de arts van mening is dat het noodzakelijk is.
Daar er geen informatie is over uitscheiding van palonosetron in moedermelk, dient het geven borstvoeding tijdens de behandeling gestopt te worden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Daar palonosetron duizeligheid, somnolentie of vermoeidheid kan induceren dienen patiënten gewaarschuwd te worden wanneer zij rijden of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tijdens klinische onderzoeken bij een dosis van 250 microgram (633 patiënten in totaal) waren de meest opgemerkte bijwerkingen, tenminste mogelijk in verband met Aloxi, hoofdpijn (9%) and constipatie (5%).
In de klinische onderzoeken werden de volgende bijwerkingen (AR’ s) opgemerkt als mogelijk of waarschijnlijk in verband met Aloxi.
Deze werden geclassificeerd als vaak (tussen 1% en 10%) of soms (tussen 0,1% en 1%).
4
Systeem/orgaanklasse
Vaak AR’ s
Soms AR’ s (> 1/1.000 tot < 1/100)
(> 1/100 tot < 1/10) Voedings- en
Hyperkaliëmie, metabole stoornissen,
stofwisselingsstoornissen
hypocalciëmie, hypokaliëmie, anorexia, hyperglykemie, verminderde eetlust
Psychische stoornissen
Angst, euforische stemming
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Somnolentie, slapeloosheid,
Duizeligheid
paresthesie, hypersomnie, perifere sensorische neuropathie
Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Oogirritatie, amblyopie Bewegingsziekte, tinnitus
Hartaandoeningen
Tachycardie, bradycardie, extrasystolen, myocard-ischemie, sinustachycardie, sinusaritmie, supraventriculaire extrasystolen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie, hypertensie, aderverkleuring, aderopzwelling
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hik
Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Constipatie Diarree
Dyspepsie, abdominale pijn, pijn in de bovenbuik, droge mond, flatulentie Hyperbilirubinemie Allergische dermatitis, pruritische uitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie
Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Onderzoeken
Urineretentie, glycosurie Asthenie, pyrexie, vermoeidheid, warm hebben, op griep lijkende ziekte Verhoogde transaminasen, elektrocardiogram QT verlengd
Zeer zelden (< 1/10.000) werden gevallen van overgevoeligheids- en injectieplekreacties (branden, induratie, ongemak en pijn) afgeleid uit post-marketingervaringen gemeld.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Tijdens klinische onderzoeken zijn doses van maximaal 6 mg gebruikt.
De hoogste dosisgroep vertoonde een soortgelijke incidentie van bijwerkingen in vergelijking met de andere dosisgroepen en er werden geen andere dosisreactie-effecten opgemerkt.
Er zijn geen dosisresponse-effecten opgemerkt.
In het onwaarschijnlijke geval van overdosering met Aloxi, dient dit behandeld te worden met ondersteunende zorg.
Er zijn geen dialyse-onderzoeken uitgevoerd, in verband met het grote distributievolume is dialyse waarschijnlijk echter geen effectieve behandeling voor Aloxi- overdosering.
5 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-emetica/nauseantica, serotonine (5HT3) - antagonisten.
ATC-code:
A04AA05
5 Palonosetron is een selectieve hoge-affiniteitsreceptorantagonist van de 5HT3-receptor.
In twee gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken met in totaal 1.132 patiënten die matig emetogene chemotherapie ontvingen die cisplatine = 50 mg/m2, carboplatine, cyclofosfamide ≤ 1.500 mg/m2 en doxorubicine > 25 mg/m2 inhield, werd palonosetron 250 microgram en 750 microgram vergeleken met ondansetron 32 mg (halfwaardetijd 4 uur) of dolasetron 100 mg (halfwaardetijd 7,3 uur) die op dag 1 zonder dexamethason intraveneus werd toegediend.
In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met in totaal 667 patiënten die zeer emetogene chemotherapie ontvingen die cisplatine = 60 mg/m2, cyclofosfamide > 1.500 mg/m2 en dacarbazine inhield, werd palonosetron 250 microgram and 750 microgram vergeleken met ondansetron 32 mg die op dag 1 intraveneus werd toegediend.
Dexamethason werd bij 67% van de patiënten voorafgaand aan chemotherapie profylactisch toegediend.
De centrale onderzoeken zijn niet ontworpen voor het bepalen van de werkzaamheid van palonosetron bij pas na enige tijd optredende misselijkheid en braken.
De anti-emetische werkzaamheid werd opgemerkt gedurende 0-24 uur, 24-120 uur en 0-120 uur.
Resultaten voor de gepoolde onderzoeken op matig emetogene chemotherapie en voor het onderzoek naar zeer emetogene chemotherapie zijn in de volgende tabellen samengevat.
Palonosetron was niet inferieur versus de comparatoren in de acute emesefase zowel in matig als zeer emetogene gevallen.
Hoewel vergelijkbare werkzaamheid van palonosetron in meerdere cycli niet is aangetoond tijdens gecontroleerde klinische trials, gingen 875 patiënten die deelnamen aan de drie 3-fasentrials door in een open-label veiligheidsonderzoek en werden gedurende maximaal 9 extra chemotherapiecycli behandeld met palonosetron 750 microgram.
De algehele veiligheid werd gedurende alle cycli in stand gehouden.
6 Tabel 1:
Percentage van responderende patiëntena per behandelingsgroep en fase in het matige emetogene chemotherapie-onderzoek versus ondansetron.
Aloxi
Ondansetron
250
mcg
32 milligram
(n=
189)%
(n= 185)%
Delta%
Volledige respons (Geen emese en geen reddingsmedicatie)
97,5% Cib
0 – 24 uur
81,0
68,6
12,4
[1,8%, 22,8%]
24 – 120 uur 0 – 120 uur
74,1 69,3
55,1 50,3
19,0 19,0
[7,5%, 30,3%] [7,4%, 30,7%]
Volledige controle (Volledige controle en slechts
milde misselijkheid)
p-waardec
0 – 24 uur 76,2 24 – 120 uur 66,7 0 – 120 uur 63,0 Geen misselijkheid (Likert-schaal)
65,4 50,3 44,9
10,8 16,4 18,1
NS < 0,001 < 0,001 p-waardec
0 – 24 uur 60,3 24 – 120 uur 51,9 0 – 120 uur 45,0 a Behandelingsintentie-cohort
56,8 39,5 36,2
3,5 12,4 8,8
NS NS NS
b Het onderzoek werd ontworpen om non-inferioriteit aan te tonen.
Een ondergrens meer dan – 15% toont non- inferioriteit aan tussen Aloxi en comparator. c Chi-squaretest.
Significantieniveau op α =0,05
7 Tabel 2:
Percentage van patiëntena die responderen per behandelingsgroep en fase in het matig emetogene chemotherapie-onderzoek versus dolasetron.
Aloxi Dolasetron 250 mcg 100 milligram (n= 185) (n= 191) Delta%%%
Volledige respons (Geen emese en geen reddingsmedicatie)
97,5% CIb
0 – 24 uur
63,0
52,9
10,1
[-1,7%, 21,9%]
24 – 120 uur 0 – 120 uur
54,0 46,0
38,7 34,0
15,3 12,0
[3,4%, 27,1%] [0,3%, 23,7%]
Volledige controle (Volledige respons en slechts milde misselijkheid)
p-waardec
0 – 24 uur 57,1 47,6
9,5
NS
24 – 120 uur 0 – 120 uur
48,1 41,8
36,1 30,9
12,0 10,9
0,018 0,027
Geen misselijkheid (Likert-schaal)
p-waardec
0 – 24 uur 48,7
41,4
7,3
NS
24 – 120 uur 0 – 120 uur
41,8 33,9
26,2 22,5
15,6 11,4
0,001 0,014
a Behandelingsintentie-cohort b De onderzoeken werden ontworpen om non-inferioriteit aan te tonen.
Een ondergrens meer dan – 15% toont non- inferioriteit aan tussen Aloxi en comparator. c Chi-squaretest.
Significantieniveau op á=0,05.
8 Tabel 3:
Percentage van patiëntena die responderen per behandelingsgroep en fase in het sterk emetogene chemotherapie-onderzoek versus ondansetron.
Aloxi Ondansetron 250 mcg 32 milligram (n= 223) (n= 221) Delta%%%
Volledige respons (Geen emese en geen reddingsmedicatie)
97,5% CIb
0 – 24 uur
59,2
57,0
2,2
[-8,8%, 13,1%]
24 – 120 uur
45,3
38,9
6,4
[-4,6%, 17,3%]
0 – 120 uur
40,8
33,0
7,8
[-2,9%, 18,5%]
Volledige controle (Volledige respons en slechts milde misselijkheid)
p-waardec
0 – 24 uur 56,5 51,6 24 – 120 uur 40,8 35,3 0 – 120 uur 37,7 29,0 Geen misselijkheid (Likert-schaal)
4,9 5,5 8,7
NS NS NS p-waardec
0 – 24 uur 53,8 49,3 24 – 120 uur 35,4 32,1 0 – 120 uur 33,6 32,1 1,5 a Behandelingsintentie-cohort
4,5 3,3
NS NS NS
b De onderzoeken werden ontworpen om non-inferioriteit aan te tonen.
Een ondergrens meer dan – 15% toont non-inferioriteit aan tussen Aloxi en comparator. c Chi-squaretest.
Significantieniveau op α =0,05.
Het effect van palonosetron op bloeddruk, hartslag en ECG-parameters inclusief QTc waren vergelijkbaar met ondansetron en dolasetron in CINV klinische trials.
In niet-klinische onderzoeken beschikt palonosetron over het vermogen ionenkanalen te blokkeren die betrokken zijn bij ventriculaire de- en repolarisatie en de duur van het werkingspotentieel te verlengen.
Het effect van palonosetron op het QTc-interval werd geëvalueerd in een dubbelblinde, gerandomiseerde, parallel, placebo- en positief (moxifloxacine) gecontroleerde trial bij volwassen mannen en vrouwen.
Het doel was het evalueren van de ECG-effecten van IV toegediende palonosetron in enkele doses van 0,25, 0,75 of 2,25 mg bij 221 gezonde proefpersonen.
Het onderzoek toonde geen effect op de duur van het QT/ QTc-interval aan, evenmin als elk ander ECG-interval in doses tot maximaal 2,25 mg.
Er werden geen significante veranderingen op de hartslag, atrioventriculaire (AV) conductie en cardiale hartrepolarisatie gezien.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na intraveneuze toediening wordt een aanvankelijke daling in de plasmaconcentraties gevolgd door een trage eliminatie uit het lichaam met een gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 40 uur.
Gemiddelde maximale plasmaconcentratie (Cmax) en gebied onder de concentratietijdscurve (AUC0-â) zijn gewoonlijk dosis-proportioneel over het dosisbereik van 0,3– 90 ìg/ kg bij gezonde proefpersonen en bij kankerpatiënten.
Na intraveneuze toediening van palonosetron 0,25 mg eens per twee dagen voor 3 doses aan 11 patiënten met testikelkanker was de gemiddelde (± SD) verhoging in plasmaconcentratie vanaf Dag 1 tot Dag 5 42 ± 34%.
Na intraveneuze toediening van palonosetron 0,25 mg eenmaal daags gedurende 3 dagen aan 12
9 gezonde proefpersonen was de gemiddelde (± SD) verhoging in plasmapalonosetronconcentratie vanaf Dag 1 tot Dag 3 110 ± 45%.
Farmacokinetische simulaties geven aan dat de totale blootstelling (AUC0-â) van 0,25 mg intraveneuze palonosetron gedurende 3 opeenvolgende dagen eenmaal daags toegediend overeen kwam met een enkele intraveneuze dosis van 0,75 mg, hoewel Cmax van de 0,75 mg enkele dosis hoger was.
Distributie Palonosetron in de aanbevolen dosis wordt wijd verspreid in het lichaam met een distributievolume van ongeveer 6,9 tot 7,9 l/ kg.
Ongeveer 62% van palonosetron wordt gebonden aan plasmaproteïnen.
Metabolisme Palonosetron wordt via een dubbele route uitgescheiden, ongeveer 40% wordt uitgescheiden via de nier en met ongeveer 50% gemetaboliseerd om twee primaire metabolieten te vormen die minder dan 1% van de 5HT3-receptorantagonistwerking van palonosetron hebben.
In vitro metabolisme-onderzoeken hebben aangetoond dat CYP2D6 en in mindere mate, CYP3A4 en CYP1A2 iso-enzymen betrokken zijn bij het metabolisme van palonosetron.
Klinische farmacokinetische parameters verschillen echter niet aanzienlijk tussen slechte en extensieve metabolieten van CYP2D6-substraten.
Palonosetron remt of induceert geen cytochroom P450 iso-enzymen in klinisch relevante concentraties.
Eliminatie Na een enkele intraveneuze dosis van 10 microgram/ kg [14C]-palonosetron, werd ongeveer 80% van de dosis binnen 144 uur teruggevonden in de urine waarbij palonosetron ongeveer 40% van de toegediende dosis als onveranderde werkzame stof vertegenwoordigde.
Na een enkele intraveneuze bolusinjectie bij gezonde proefpersonen was de totale lichaamsklaring van palonosetron 173 ± 73 ml/ min en renale klaring 53 ± 29 ml/ min.
De lage totale lichaamsklaring en het hoge distributievolume resulteerde in een terminale eliminatiehalfwaardetijd in plasma van ongeveer 40 uur.
Tien procent van de patiënten hebben een gemiddelde terminale eliminatiehalfwaarde van meer dan 100 uur.
Farmacokinetica bij speciale populaties
Bejaarden: leeftijd is niet van invloed op de farmacokinetica van palonosetron.
Dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij bejaarde patiënten.
Geslacht: geslacht is niet van invloed op de farmacokinetica van palonosetron.
Dosisaanpassing op basis van geslacht is niet nodig.
Pediatrische patiënten: er is geen farmacokinetische informatie beschikbaar bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Nierfunctiestoornis: milde tot matige nierfunctiestoornis heeft geen significante invloed op de farmacokinetische parameters van palonosetron.
Ernstige nierfunctiestoornis verlaagt de renale klaring, maar totale lichaamsklaring bij deze patiënten is gelijk aan die bij gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij dialysepatiënten.
Leverfunctiestoornis:
In vergelijking met de gezonde proefpersonen heeft leverfunctiestoornis geen aanzienlijke invloed op de totale lichaamsklaring van palonosetron.
Hoewel de terminale eliminatiehalfwaardetijd en gemiddelde systemische blootstelling van palonosetron verhoogd is bij de proefpersonen met ernstige leverfunctiestoornis, rechtvaardigt dit geen dosisverlaging
10 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Effecten bij niet-klinische onderzoeken werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
Niet-klinische onderzoeken geven aan dat palonosetron alleen in zeer hoge concentraties ijzerkanalen kan blokkeren die betrokken zijn bij ventriculaire de- en herpolarisatie en verlengen de mogelijke duur van de werking.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar uit dierproeven met betrekking tot de placentaire transfer (zie rubriek 4.6).
Palonosetron is niet mutageen.
Gedurende twee jaar dagelijks toegepaste hoge doses palonosetron (waarbij elke dosis ten minste 30 keer de menselijke therapeutische blootstelling overschrijdt) heeft een hoger percentage levertumoren, endocriene neoplasma’ s (in schildklier, hypofyse, pancreas, medullis adrenalis) en huidtumoren bij ratten, maar niet bij muizen veroorzaakt.
De onderliggende mechanismen zijn niet volledig doorgrond, maar in verband met de gebruikte hoge doses en daar Aloxi bij mensen bedoeld is voor één enkele toepassing, worden deze bevindingen niet relevant geacht voor klinisch gebruik.
6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Dinatriumedetaat Natriumcitraat Citroenzuurmonohydraat Water voor injecties Natriumhydroxide-oplossing Zoutzuuroplossing
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na het openen van de flacon dient elk ongebruikt deel van de oplossing weggegooid te worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale voorwaarden voor bewaring noodzakelijk.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen flacon met gesiliconiseerde chlorobutylrubberstop en aluminium dop.
Verkrijgbaar in verpakkingen met 1 flacon met daarin 5 ml oplossing.
11 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Uitsluitend voor eenmalig gebruik, ongebruikte oplossing dient weggegooid te worden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown Mulhuddart Dublin 15 Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 306/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
22 Maart 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN > HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13 A.
FABRIKANT(EN)
VAN
HET
(DE)
BIOLOGISCH
WERKZA(A)M(E)
BESTANDDE(E)L(EN) EN > HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)
Helsinn Brex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown, Mulhuddart, Dublin 15 Ierland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
* VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
* ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
14 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
15 A.
ETIKETTERING
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aloxi 250 microgram oplossing voor injectie Palonosetron (als hydrochloride)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon van 5 ml bevat 250 microgram palonosetron 50 microgram/ ml (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens mannitol, dinatriumedetaat, natriumcitraat, citroenzuurmonohydraat, water voor injectie, natriumhydroxide-oplossing en zoutzuuroplossing.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon, 5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneuze toepassing Uitsluitend voor eenmalig gebruik Ongebruikte oplossing dient weggegooid te worden
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
17 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown Mulhuddart Dublin 15 Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 306/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Partij xxxxxxxx
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
18 GEGEVENS DIE OP DE BINNENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Aloxi 250 microgram oplossing voor injectie Palonosetron (als hydrochloride) IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter vóór gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Partij xxxxxxxx
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
19 B.
BIJSLUITER
20 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aloxi 250 microgram oplossing voor injectie Palonosetron (als hydrochloride)
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. • Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig. • Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aloxi en waarvoor wordt het gebruikt.
2.
Wat u moet weten voordat u Aloxi gebruikt 3.
Hoe wordt Aloxi gebruikt.
4.
Mogelijke bijwerkingen.
5 Hoe bewaart u Aloxi.
6.
Aanvullende informatie.
1 WAT IS ALOXI EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
• Aloxi is een transparante kleurloze oplossing voor injectie in een ader • Het werkzame bestanddeel (palonosetron) behoort tot een geneesmiddelengroep die bekend is als serotonine (5HT3) antagonisten. • Deze beschikken over het vermogen de werking van de chemische stof die misselijkheid en braken kan veroorzaken te blokkeren. • Aloxi wordt gebruikt voor het voorkomen van misselijkheid en braken in verband met kankerchemotherapie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ALOXI GEBRUIKT
Gebruik Aloxi niet:
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel, palonosetron of voor één van
de andere bestanddelen van Aloxi.
21 Wees extra voorzichtig met Aloxi:
- Wanneer u acute darmobstructie of een voorgeschiedenis van herhaalde constipatie heeft.
- Wanneer u Aloxi gebruikt naast andere geneesmiddelen die een abnormaal hartritme kunnen
veroorzaken.
- Wanneer u een persoonlijke of familiegeschiedenis hebt van QT-verlenging.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap Wanneer u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn zal uw arts Aloxi alleen gebruiken wanneer dit duidelijk noodzakelijk is.
Het is niet bekend of Aloxi schadelijke effecten zal hebben bij gebruik tijdens zwangerschap.
Als u zwanger bent of denkt dat u zwanger bent, dient u uw arts of apotheker altijd om advies te vragen alvorens u een geneesmiddel gaat gebruiken.
Borstvoeding Het is niet bekend of Aloxi wordt aangetroffen in moedermelk.
Wanneer u borstvoeding geeft, dient u uw arts of apotheker om advies te vragen voordat u Aloxi gebruikt.
Rijvaardigheid en bediening van machines Aloxi kan duizeligheid of vermoeidheid veroorzaken.
Wanneer dit het geval is dient u geen voertuig te besturen of machines te gebruiken.
3.
HOE WORDT ALOXI GEBRUIKT
Normaal zal een arts of verpleegkundige Aloxi ongeveer 30 minuten vóór de start van de chemotherapie injecteren.
De gebruikelijke dosis Aloxi is 250 microgram, gegeven als een snelle injectie in een ader.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aloxi bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn: hoofdpijn, duizeligheid, constipatie en diarree.
Tussen de 1 en 10 op de 100 patiënten zal deze bijwerkingen ondervinden.
Andere soms voorkomende bijwerkingen zijn: hoge of lage bloeddruk abnormale hartslag of het ontbreken van bloedstroming naar het hart verkleuring of verwijding van de aderen abnormaal hoge of lage kaliumspiegels in het bloed hoge suikerspiegels in het bloed of suiker in de urine lage calciumspiegels in het bloed hoge spiegels van het pigment bilirubine in het bloed hoge spiegels van bepaalde leverenzymen verhoogde stemmingen of angstgevoelens slaperigheid of problemen met slapen
22 vermindering of verlies van eetlust zwakte, vermoeidheid, koorts of griepachtige symptomen dof gevoel, branderigheid, prikkende of tintelende gevoelens op de huid jeukende huiduitslag zichtstoornis of oogirritatie bewegingsziekte oorsuizingen hik, winderigheid, droge mond of indigestie, buik- (maag-) pijn problemen met urineren gewrichtspijn afwijkingen in een elektrocardiogram (QT-prolongatie)
Tussen de 1 en 10 op de 1.000 patiënten zal deze bijwerkingen ondervinden.
In sommige zeer zeldzame gevallen hebben patiënten allergische reacties op Aloxi, of branderigheid of pijn op de injectieplek.
Als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ALOXI
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale voorwaarden voor bewaring noodzakelijk.
Gebruik Aloxi niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik, ongebruikte oplossing dient weggegooid te worden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aloxi:
- Het werkzame bestanddeel is palonosetron (als hydrochloride).
Eén ml oplossing bevat 50 microgram palonosetron.
Elke flacon van 5 ml oplossing bevat 250 microgram palonosetron.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, dinatriumedetaat, natriumcitraat, citroenzuurmonohydraat en
water voor injecties, natriumhydroxideoplossing en zoutzuuroplossing.
Hoe ziet Aloxi eruit en wat is de inhoud van de verpakking Aloxi oplossing voor injectie is een transparante, kleurloze oplossing en wordt geleverd in een verpakking met één glazen flacon die 5 ml van de oplossing bevat.
Elke flacon bevat één dosis.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd., Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Ierland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien
Luxembourg/ Luxemburg
23
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown, Mulhuddart IRL-Dublin 15 Tél. / Tel: + 353 1 822 5404
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown, Mulhuddart IRL-Dublin 15 Tél. / Tel: + 353 1 822 5404
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¦Ð¡Ð¦ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð°ÑÑÑÐ¸ÐºÑÐ» ÐÐ¢Ð -ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð±ÑÐ». “ÐÑÐµÐ½ ÐÐ¾ÑÐ´Ð°Ð½Ð¾Ð²” 10 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1592, ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ TeÐ». :+ 359 2 975 13 95 (6)
Magyarország CSC Pharmaceuticals Hungary Kereskedelmi Kft.
Gábor Áron u.
23. fsz.
1 H-1026 Budapest Tel: + 36 1 336 16 15
Č eská republika Medicom International s. r. o.
Páteř ní 7 CZ-635 00 Brno Tel: + 420 546 123 111
Malta Helsinn Birex Therapeutics LTD Damastown, Mulhuddart IRL-Dublin 15 Tel: + 353 1 822 54 17
Danmark Biovitrum AB (publ) Næsseslottet Dronninggårds Allé 136 DK-2840 Holte Tlf: + 46 8 697 2000
Nederland Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown, Mulhuddart IRL-Dublin 15 Tel: + 353 1 822 5404
Deutschland RIEMSER Arzneimittel AG An der Wiek 7 D- 17493 Greifswald – Insel Riems Tel: + 49 (0) 38351/ 76-0
Norge Biovitrum AB (publ) C. J.
Hambros Plass 2C, 1 tr N-0164 OSLO Tlf: + 46 8 697 2000
Eesti PharmaSwiss Eesti OÜ Sepise 18 EE-11415 Tallinn Tel: + 372 6401 301
Österreich CSC Pharmaceuticals Handels GmbH Gewerbegebiet Klein-Engersdorf Gewerbestr.18-20 A-2102 Bisamberg Tel: + 43 (0)2262 606
Ελλάδα Galenica A. E.
Αχιλλέως 2 GR-104 37 Αθήνα Τηλ: + 30 210 52 81 700
Polska Medagro International Sp. z o. o.
Ł azy, ul.
Podleś na 83 PL-05-552 Wólka Kosowska Tel: + 48 (22) 702 8200
España Italfarmaco S. A. c/ San Rafael 3 E-28108 Alcobendas (Madrid) Tel: + 34 91 657 23 23
Portugal Angelini Farmacêutica, Lda.
Rua João Chagas, no 53 Piso 3 P– 1499-040 Cruz Quebrada-Dafundo Tel: + 351 21 414 83 00
France Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
România CSC Pharmaceuticals SA
24 Damastown, Mulhuddart IRL-Dublin 15 Tél: + 353 1 822 5404
Reprezentanta pentru Romania Drumea RÄ dulescu nr.52, sector 4, Bucuresti, Tel: +40213316767
Ireland Helsinn Birex Therapeutics LTD Damastown, Mulhuddart IRL-Dublin 15 Tel: + 353 1 822 54 17
Slovenija PharmaSwiss d. o. o.
Wolfova 1 SI-1000 Ljubljana Tel.: + 386 1 236 47 00
Ísland Biovitrum AB (publ) Berzelius väg 8, S-112 76 Stockholm Tel: + 46 8 697 2000
Slovenská republika CSC Pharmaceuticals Handels GmbH o. z.
Júnová 33 SK-831 01 Bratislava 3 Tel: + 421 2 592 07 320
Italia Italfarmaco S. p. A.
Viale Fulvio Testi, 330 I-20126 - Milano Tel: + 39 02 64432500
Suomi/ Finland Biovitrum AB (publ) Pakkalankuja 7 FIN-01510 Vantaa Puh/ Tel: + 46 8 697 2000
Κύπρος Galenica A. E.
Αχιλλέως 2 GR-10437 Αθήνα Τηλ: + 30 210 52 81 700
Sverige Biovitrum AB (publ) Berzelius väg 8 S-112 76 Stockholm Tel: + 46 8 697 2000
Latvija PharmaSwiss Latvia SIA 54-5 Ģ ertrū des Street Riga, LV-1011 Tel: + 37167502185 Lietuva UAB PharmaSwiss Š eimyniš kiÅ³ st.
21B LT-09200 Vilnius Tel: + 370 (5) 279 07 62
United Kingdom IS Pharmaceuticals Ltd Office Village Chester Business Park Chester CH4 9QZ – UK Tel: +44 1244 625 152
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in:
25