European Medicines Agency
EMEA/H/C/527
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EMEND
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Emend?
Emend is een geneesmiddel dat de werkzame stof aprepitant bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules (geel en wit:
40 mg; wit:
80 mg; wit en paars:
125 mg).
Wanneer wordt Emend voorgeschreven?
Emend is een middel tegen misselijkheid en braken.
Emend 80 mg- en 125 mg-capsules worden gebruikt in combinatie met andere medicijnen om misselijkheid en braken te voorkomen bij volwassenen die voor de behandeling van kanker een chemotherapie ondergaan.
Emend is werkzaam bij chemotherapieën met cisplatine (waarbij misselijkheid en braken in hevige mate optreden) en bij chemotherapieën waarbij dit zich in mildere vorm voordoet (zoals cyclofosfamide, doxorubicine of epirubicine).
Emend zorgt ervoor dat de chemotherapie beter door de patiënt wordt verdragen.
Emend-capsules van 40 mg worden gebruikt om misselijkheid en braken bij volwassenen te voorkomen wanneer deze veroorzaakt zouden kunnen worden door operatieve ingrepen.
Dit wordt PONV (Postoperative Nausea and Vomiting) genoemd.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Emend gebruikt?
Bij chemotherapie is de gebruikelijke dosering een capsule Emend van 125 mg oraal toegediend één uur voor aanvang van de behandeling.
Na de chemotherapie moet gedurende twee dagen elke dag een capsule van 80 mg worden ingenomen.
Het moet worden toegediend in combinatie met andere antibraakmiddelen, zoals corticosteroïden (bv. dexamethason) en een ‘ 5HT3-antagonist’ (zoals ondansetron).
Bij PONV is de gebruikelijke dosering een capsule van 40 mg, toegediend binnen drie uur voorafgaand aan het onder narcose brengen van de patiënt.
Emend-capsules moeten in hun geheel worden ingeslikt, al dan niet met een beetje voedsel.
Hoe werkt Emend?
Emend is een neurokinine 1 (NK1) - receptorantagonist.
Het blokkeert de binding van een chemische stof in het lichaam (substantie P) aan NK1-receptoren.
Wanneer substantie P zich aan deze receptoren hecht, veroorzaakt dat misselijkheid en braken.
Door de receptoren te blokkeren voorkomt Emend 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 8416 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. misselijkheid en braken, wat vaak optreedt na chemotherapie of als complicatie van een operatieve ingreep.
Hoe is Emend onderzocht?
Bij chemotherapie werden drie hoofdstudies uitgevoerd: bij de eerste twee studies waren in totaal 1 094 volwassenen betrokken die chemotherapie met cisplatine ondergingen, en bij de derde studie 866 patiënten met borstkanker die cyclofosfamide kregen, al dan niet in combinatie met doxorubicine of epirubicine.
In alle drie onderzoeken werd de werkzaamheid van Emend, ingenomen in combinatie met dexamethason en ondansetron, vergeleken met de werkzaamheid van de standaardcombinatie van dexamethason en ondansetron.
De werkzaamheid werd hoofdzakelijk gemeten aan het aantal patiënten dat na de chemotherapie vijf dagen lang misselijk was en moest braken.
In geval van PONV werden twee onderzoeken verricht onder in totaal 1 727 patiënten, in de meeste gevallen vrouwen die een gynaecologische chirurgische ingreep ondergingen.
Twee doses Emend (40 en 125 mg) werden vergeleken met ondansetron toegediend als injectie.
In de studies werd gemeten hoeveel patiënten geen last hadden van braakneigingen en geen hulpmedicatie nodig hadden om de misselijkheid en het braken in de 24 uur na de chirurgische ingreep onder controle te houden (‘ volledige respons’).
Welke voordelen bleek Emend tijdens de studies te hebben?
Chemotherapie: toevoeging van Emend aan de standaardcombinatie bleek werkzamer te zijn dan enkel toediening van de standaardcombinatie.
Uit de resultaten van beide cisplatine-studies blijkt dat 68% van de patiënten in de Emend-groep vijf dagen lang geen klachten over misselijkheid of braken had (352 van de 520) tegenover 48% van de patiënten in de controlegroep (250 van de 523).
De werkzaamheid van Emend werd ook aangetoond tijdens vijf opeenvolgende chemokuren.
In de studie met chemotherapeutische middelen die minder misselijkheid en braken veroorzaken dan cisplatine, had 51% van de patiënten in de Emend-groep geen last van misselijkheid of braken (220 van de 433), tegenover 43% van de patiënten die geen Emend kregen (180 van de 424).
PONV:
Emend bleek even werkzaam als ondansetron.
Gelet op de resultaten van beide studies vertoonde 55% van de patiënten die Emend kregen toegediend in een dosis van 40 mg een volledige respons (298 van de 541), vergeleken bij 49% van de patiënten die ondansetron kregen toegediend (258 van de 526).
Welke risico’ s houdt het gebruik van Emend in?
De meest voorkomende bijwerking van Emend in alle doseringen (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) is een verhoogde leverenzymspiegel.
In doseringen van 80 mg en 125 mg worden bij 1 tot 10 op de 100 patiënten de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, duizeligheid, hik, constipatie, diarree, indigestie, oprispingen, gebrek aan eetlust en asthenie (zwakte) of vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Emend.
Emend mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor aprepitant of enig ander bestanddeel van het middel.
Emend 80 mg en 125 mg mogen niet in combinatie met de volgende geneesmiddelen worden ingenomen: • pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen); • terfenadine, astemizol (doorgaans gebruikt voor de behandeling van allergische verschijnselen – deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder voorschrift verkrijgbaar); • cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten).
Voorzichtigheid moet in acht worden genomen wanneer Emend samen met andere geneesmiddelen wordt gebruikt.
Orale contraceptiva werken wellicht minder goed bij patiënten die Emend innemen.
Raadpleeg voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Waarom is Emend goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Emend groter zijn dan de risico’ s ter preventie bij volwassenen van PONV en van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken die zich direct bij toediening of later voordoen; dit geldt voor sterk braakopwekkende chemotherapieën (cisplatine) en voor chemotherapieën met een matig braakopwekkend effect.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Emend.
2/3 Overige informatie over Emend:
De Europese Commissie heeft op 11 november 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Emend verleend aan de firma Merck Sharp & Dohme Limited.
Deze vergunning werd op 11 november 2008 hernieuwd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Emend.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.
3/3
EU nummer EMEA/H/C/527/01 EMEA/H/C/527/02 EMEA/H/C/527/03 EMEA/H/C/527/04 EMEA/H/C/527/05 EMEA/H/C/527/06 EU/1/03/262/007 EU/1/03/262/008
Fantasienaam EMEND EMEND EMEND EMEND EMEND EMEND EMEND EMEND
Sterkte 80 mg 80 mg 80 mg 125 mg 125 mg 125 mg + 80 mg 40 mg 40 mg
Farmaceutische vorm Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blister (alu) Blister (alu) Blister (alu) Blister (alu) Blister (alu) Blister (alu) Blister (alu) Blister (alu)
Verpakkingsgrootten 1 capsule 2 capsules 5 x 1 capsule 1 capsule 5 x 1 capsule 1 capsule (125 mg) + 2 capsules (80 mg) 1 capsule 5 x 1 capsule
1/1
BIJLAGE 1
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 40 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 40 mg aprepitant.
Hulpstof:
40 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Capsules zijn ondoorschijnend wit/mosterdgeel met “ 464” en “ 40 mg” radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
EMEND 40 mg is geïndiceerd voor de preventie van postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering De klinische behandelingsrichtlijnen ten aanzien van de behoefte aan profylactische behandeling tegen postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) moeten in ogenschouw worden genomen.
De aanbevolen orale dosering is een eenmalige dosis 40 mg gedurende de 3 uur vóór toediening van de anesthesie.
Ouderen (≥ 65 jaar) Voor ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Geslacht Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2) hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis Voor patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kinderen en adolescenten EMEND wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
2 Wijze van toediening De harde capsule dient in zijn geheel te worden doorgeslikt.
EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Bij deze patiënten moet EMEND met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 5.2).
EMEND (40 mg) moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten die gelijktijdig pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride of ergotalkaloïdderivaten toegediend krijgen.
Remming van cytochroom-P450-iso-enzym 3A4 (CYP3A4) door aprepitant kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze werkzame bestanddelen leiden, wat mogelijk ernstige bijwerkingen kan veroorzaken (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) moet worden vermeden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4- aktiviteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) vereist voorzichtigheid omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verhoogt (zie rubriek 4.5).
EMEND bevat sucrose.
Patiënten met de zeldzame aandoeningen fructose-intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Voor meer informatie over mogelijke interacties met aprepitant bij hogere en meermalige doses, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van EMEND 80 mg harde capsules en EMEND 125 mg harde capsules.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aprepitant is een substraat en een dosisafhankelijke remmer van CYP3A4.
Tijdens behandeling geeft de eenmalige dosis aprepitant 40 mg die bij misselijkheid en braken na een operatie is aanbevolen een zwakke remming van CYP3A4.
Aprepitant is in hogere doses onderzocht.
Tijdens behandeling van misselijkheid en braken bij chemotherapie (CINV) is de 3-daagse behandeling 125 mg/80 mg aprepitant een matige remmer van CYP3A4.
De effecten van inductie door een eenmalige dosis aprepitant 40 mg zijn niet onderzocht, maar het is onwaarschijnlijk dat een eenmalige dosis 40 mg enige klinisch relevante inductie zal geven.
Na het einde van de behandeling met deze CINV 3-daagse kuur veroorzaakt aprepitant een voorbijgaande matige inductie van CYP2C9 en een voorbijgaande lichte inductie van CYP3A4 en glucuronidatie.
Voor verdere informatie over de kans op interacties van aprepitant bij hogere en meermalige doses, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van EMEND 80 mg harde capsules en EMEND 125 mg harde capsules.
Effect van CYP3A4-remming door aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame bestanddelen Als zwakke remmer van CYP3A4 kan aprepitant (40 mg) een verhoging geven van de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende orale werkzame bestanddelen die door CYP3A4
3 worden gemetaboliseerd.
De oppervlakte onder de curve (AUC) van oraal toegediende CYP3A4- substraten kan na behandeling met een eenmalige dosis aprepitant 40 mg met ongeveer een factor 1,5 toenemen; het effect van aprepitant op de plasmaconcentraties van intraveneus toegediende CYP3A4- substraten is naar verwachting geringer.
EMEND 40 mg moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten die met pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride of ergotalkaloïdderivaten gebruiken.
Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze werkzame bestanddelen verhogen, wat tot ernstige reacties kan leiden.
Corticosteroïden:
Dexamethason:
Een eenmalige 40 mg-dosis aprepitant gaf bij gelijktijdige toediening met een eenmalige orale dosis dexamethason 20 mg een verhoging van de AUC van dexamethason met een factor 1,45.
Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen.
Methylprednisolon:
Hoewel de gelijktijdige toediening van methylprednisolon met een eenmalige dosis aprepitant 40 mg niet is onderzocht, geeft een eenmalige dosis aprepitant 40 mg een zwakke remming van CYP3A4; naar verwachting zijn de plasmaconcentraties methylprednisolon niet in klinisch belangrijke mate anders.
Daarom wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
Midazolam:
De AUC van oraal toegediende midazolam nam bij toediening van een eenmalige dosis 40 mg aprepitant samen met een eenmalige dosis 2 mg midazolam met een factor 1,2 toe; dit effect werd niet van klinisch belang geacht.
Orale anticonceptiva:
Het effect van een eenmalige dosis aprepitant 40 mg op de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva is onbekend, de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van aprepitant verminderd zijn.
Voor de eenmalige dosering van aprepitant 40 mg worden geen speciale voorzorgsmaatregelen nodig geacht.
5-HT3-antagonisten:
In klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron, of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).
Aprepitant lijkt geen interactie te vertonen met P-glycoproteïne (transporteiwit), zoals het ontbreken van een interactie van aprepitant met digoxine doet vermoeden.
Effect van andere werkzame bestanddelen op de farmacokinetiek van aprepitant CYP3A4-remmers Bij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4-activiteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de combinatie de plasmaconcentraties van aprepitant verhoogt.
CYP3A4-inductoren Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoine, carbamazepine, fenobarbital) moet vermeden worden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt waardoor de werkzaamheid van EMEND verminderd kan zijn.
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
Ketoconazol:
Als een eenmalige dosis aprepitant125 mg werd toegediend op dag 5 van een 10-daagse behandeling met 400 mg/dag ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, werd de AUC van aprepitant met ongeveer een factor 5 verhoogd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd van aprepitant met ongeveer een factor 3 verhoogd.
4 Rifampicine:
Als een eenmalige dosis aprepitant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91% verlaagd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68% verlaagd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
In dierstudies was er geen indicatie van een direct of indirect schadelijk effect voor wat betreft de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
De potentiële effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn onbekend.
EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Aprepitant wordt bij ratten in de moedermelk uitgescheiden.
Het is niet bekend of aprepitant bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met EMEND niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van EMEND op het vermogen om auto te rijden en machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee worden gehouden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn na inname van EMEND (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van aprepitant is bij ongeveer 4.900 personen beoordeeld.
Bijwerkingen die door de onderzoeker werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen werden gemeld bij ongeveer 4% van de patiënten die met aprepitant 40 mg werden behandeld tegen ongeveer 6% van de patiënten die werden behandeld met 4 mg ondansetron IV.
In gecontroleerde klinische studies bij patiënten die algehele anesthesie kregen, ontvingen 564 patiënten aprepitant 40 mg oraal en 538 patiënten 4 mg ondansetron IV.
De meeste bijwerkingen die in deze klinische studies werden gemeld, werden omschreven als zijnde licht tot matig van intensiteit.
De meest voorkomende bijwerking die bij patiënten die met aprepitant (1,1%) werden behandeld met een hogere incidentie werd gemeld dan bij ondansetron (1,0%) was verhoging van het ALT.
De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die met aprepitant werden behandeld en met een hogere incidentie dan bij odansetron:
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Onderzoeken Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
verhoogde ALT bradycardie dysartrie, hypo-esthesie, sensorische stoornis miose, verminderde gezichtsscherpte dyspneu, piepende ademhaling
vaak soms soms soms soms
Maag-darmstelselaandoeningen
pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, droge mond, misselijkheid, maagpijn
soms
Psychische stoornissen
slapeloosheid
soms
5 Daarnaast werden twee ernstige bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken naar postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten: een geval van verstopping en een geval van subileus.
Andere bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met aprepitant (125 mg/80 mg) voor misselijkheid en braken na chemotherapie en met een hogere incidentie dan met standaardtherapie:buikpijn, zure reflux, acne, verhoogde alkalische fosfatase, anemie, anorexie, angst, verhoogde AST, asthenie/vermoeidheid, candidiase, pijn op de borst, cognitieve stoornis, conjunctivitis, constipatie, hoest, diarree, desoriëntatie, duizeligheid, abnormaal dromen, dysgeusie, dyspepsie, dysurie, enterocolitis, pijn in epigastrio, eructatie, euforie, febriele neutropenie, winderigheid, roodheid, gastro-oesofageale reflux, hoofdpijn, hik, opvliegers, hyperglykemie, hyperhydrose, hyponatriëmie, lethargie, microscopische hematurie, spierkramp, myalgie, misselijkheid *, obstipatie, oedeem, olieachtige huid, perforerende ulcus duodeni, faryngitis, fotosensitiviteit, pollakisurie, polydyspepsie, polyurie, postnasal drip, pruritus, uitslag, huidlesie, niezen, infectie met stafylokokken, stomatitis, dorst, keelirritatie, tinnitus, braken *, gewichtsvermindering, gewichtstoename.
* Misselijkheid en braken waren in de eerste 5 dagen na chemotherapie werkzaamheidsparameters en werden pas daarna als bijwerking gemeld.
Eén geval van Stevens-Johnson-syndroom werd gemeld als ernstige bijwerking bij een patiënt die bij chemotherapie wegens kanker aprepitant kreeg.
Er werd een geval van angio-oedeem en urticaria gemeld als ernstige bijwerkingen bij een patiënt die aprepitant in een niet-CINV/niet-PONV-studie kreeg.
Post-marketingervaring Sinds de introductie zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend):
Huid- en onderhuidaandoeningen: pruritus, uitslag, netelroos Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheidsreacties waaronder anafylactische reacties
4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke gegevens over de behandeling van overdosering met EMEND.
Bij één patiënt die 1.440 mg aprepitant innam, werden slaperigheid en hoofdpijn gemeld.
In geval van overdosering moet EMEND worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld.
Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal geneesmiddelgeïnduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn.
Aprepitant kan niet door hemodialyse worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Anti-emetica en middelen tegen misselijkheid, ATC code:
A04AD12
Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinin 1 (NK1) - receptoren.
In 2 gerandomiseerde, dubbelblinde, met actieve comparator gecontroleerde fase III klinische multicenteronderzoeken met parallelgroepen werd aprepitant vergeleken met ondansetron voor de preventie van postoperatieve misselijkheid en braken bij 1.658 patiënten die open buikchirurgie ondergingen.
Het grootste deel van de patiënten was vrouw (> 90%), waarvan de meeste gynaecologische chirurgie ondergingen.
Patiënten werden willekeurig toegewezen aan 40 mg
6 aprepitant, 125 mg aprepitant of 4 mg ondansetron.
Aprepitant werd 1 tot 3 uur vóór de anesthesie oraal (PO) met 50 ml water toegediend.
Ondansetron werd direct vóór toediening van de anesthesie intraveneus toegediend.
Gedurende 0 tot 48 uur na de chirurgie werd de anti-emetische activiteit van aprepitant beoordeeld.
De resultaten laten zien dat met aprepitant 40 mg een hoger percentage patiënten na chirurgie een volledige respons kregen (geen emesis en geen gebruik van rescue) dan met ondansetron 4 mg (ondergrens van B.I. is 0,0, wat op borderline-significantie wijst) zoals beschreven in tabel 1.
Tabel 1 Percentage patiënten die per behandelingsgroep reageren Gecombineerde resultaten uit 2 fase III studies
Aprepitant 40 mg PO (N=541)
Ondansetron 4 mg IV (N=526)
Procentpunt verschil (%) § en 95 %-B.I. #
n/m
(%) n/m (%)%
n/m
(
%) n/m (%)%
95% B.I.
Volledige response (0-24 uur) †
298/541
(55,1)
258/526
(49,0)
5,9
(0,0, 11,8)
† Volledige response:
Geen emesis en geen gebruik van rescue medicatie § Verschil (%) berekend als aprepitant 40 mg minus ondansetron 4 mg # Verschil (%) en 95 %-B.I. berekend aan de hand van gestratificeerde Miettinen-Nurminen- methode met gebruikmaking van Cochran-Mantel-Haenszel-gewichten
De vermindering in risico op een braakaanval gedurende de periode 0 tot 24 uur met aprepitant 40 mg in verhouding tot ondansetron 4 mg was 53,3% (95 %-B.I.:
35,3 tot 66,3) in een analyse waarbij patiënten bij gebruik van rescue worden uitgesloten.
5.2.
Farmacokinetische gegevens
Aprepitant vertoont een niet-lineaire farmacokinetiek.
Zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid neemt bij toenemende doses af.
Absorptie De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van aprepitant is 67% voor de capsule 80 mg en 59% voor de capsule 125 mg.
De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax).
Na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 40 mg op de nuchtere maag was de AUC0-â (gemiddeld +SD) 8,0 ± 2,1 microgram x uur/ml; de Cmax was 0,7 ± 0,24 microgram/ml.
De mediane tmax was 3,0 uur.
Gelijktijdige inname van een dosis 40 mg met een standaardontbijt verlaagde de Cmax van aprepitant met 18%, maar beïnvloedde de AUC niet.
Dit werd niet van klinisch belang geacht.
Verdeling Aprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97%.
Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij mensen ongeveer 66 l.
Metabolisme Aprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd.
Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19% van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg (14C) fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma.
In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van
7 aprepitant geïdentificeerd.
Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief.
Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.
Eliminatie Aprepitant wordt niet onveranderd met de urine uitgescheiden.
De metabolieten worden met de urine en via biliaire excretie met de feces uitgescheiden.
Na een eenmalige intraveneuze dosis 100 mg [14C] fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, aan gezonde proefpersonen werd 57% van de radioactiviteit in de urine en 45% in de feces teruggevonden.
De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik ongeveer 60-72 ml/ min.
De terminale halfwaardetijd is na toediening van een eenmalige dosis 40 mg ongeveer 9 uur.
Farmacokinetiek in bijzondere populaties Ouderen:
Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dagen 2-5 was de AUC0-24u van aprepitant bij ouderen (≥ 65 jaar) 21% hoger op dag 1 en 36% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
De Cmax was bij ouderen 10% hoger op dag 1 en 24% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
Geslacht:
Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16% hoger dan bij mannen.
De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25% lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
De dosering van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis:
Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant.
Bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Uit de beschikbare gegevens kunnen geen conclusies over de invloed van matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) op de farmacokinetiek van aprepitant worden getrokken.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C) zijn er geen klinische of farmacokinetische gegevens.
Nierfunctiestoornis:
Een eenmalige dosis aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30ml/ min) en aan patiënten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis was de AUC0-â van totaal aprepitant (ongebonden en aan eiwit gebonden) 21% lager en de Cmax 32% lager dan bij gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen was de AUC0-â van totaal aprepitant 42% lager en de Cmax 32% lager.
Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepitant bij patiënten met nierfunctiestoornis niet aanzienlijk veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen.
Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen effect van belang op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2% van de dosis teruggevonden.
Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
8 Verband tussen concentratie en effect (PK/ PD) Door gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor tracer, blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1- receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet.
Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95% van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De preklinische gegevens geven geen specifiek gevaar voor mensen te zien, op basis van conventionele onderzoeken naar toxiciteit van eenmalige en meermalige doses, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, en toxische effecten op de voortplanting.
Hier dient echter te worden opgemerkt dat de systemische blootstelling bij mannelijke ratten lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij 40 mg.
Daarom kunnen de mogelijke effecten op de fertiliteit bij mannetjesratten niet worden beoordeeld.
Maar in een 9 maanden durend onderzoek bij honden waren er bij een systemische blootstelling die 35x boven de therapeutische blootstelling bij mensen bij 40 mg lag, geen veranderingen in orgaangewicht of macroscopische of histomorfologische bevindingen in de mannelijke voortplantingsorganen.
Hoewel er in de reproductiestudies geen bijwerkingen werden gezien als wijfjesdieren werden blootgesteld aan 3,5 tot 4 maal de therapeutische blootstelling bij mensen bij 40 mg, zijn de mogelijke effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule Sucrose Microkristallijne cellulose (E 460) Hydroxypropylcellulose (E 463) Natriumlaurylsulfaat
Omhulling capsule Gelatine Titaandioxide (E 171) Geel ijzeroxide (E 172) Natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium kunnen worden gebruikt
Drukinkt Schellak Kaliumhydroxide Zwart ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
9 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium blister met 1 capsule 40 mg.
5 Aluminium blisters met elk 1 capsule 40 mg.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 007 EU/ 1/ 03/ 262/ 008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11 november 2003 Datum van de laatste hernieuwing:
11 november 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
10 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 80 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 80 mg aprepitant.
Hulpstof:
80 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Capsules zijn ondoorschijnend, wit met “ 461” en “ 80 mg” radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van misselijkheid en braken in de acute en latere fase na hoog-emetogene chemotherapie met cisplatine bij de behandeling van kanker bij volwassenen.
Preventie van misselijkheid en braken na matig-emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker bij volwassenen.
EMEND 80 mg wordt toegediend als onderdeel van combinatietherapie (zie rubriek 4.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering EMEND wordt 3 dagen gegeven als onderdeel van een combinatiebehandeling met een corticosteroïd en een 5HT3-antagonist.
De aanbevolen dosering van EMEND is 125 mg oraal (PO) eenmaal daags één uur voor aanvang van chemotherapie op dag 1 en 80 mg PO eenmaal daags op de dagen 2 en 3.
Fosaprepitant 115 mg, een gelyofiliseerde prodrug van aprepitant, kan oraal Emend (125 mg) op dag 1 in het schema voor behandeling van misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie (CINV), vervangen, als een intraveneuze infusie gedurende 15 minuten, 30 minuten voor aanvang van de chemotherapie.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van fosaprepitant.
In klinisch onderzoek met EMEND werden de volgende behandelingsschema toegepast voor de preventie van misselijkheid en braken na emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker:
Hoog-emetogene chemotherapie
Dag 1
Dag 2
Dag 3
Dag 4
EMEND
125 mg PO
80 mg PO 80 mg PO
geen
Dexamethason Ondansetron
12 mg PO 32 mg IV
8
mg PO 8 mg PO geen geen
8
mg PO geen
EMEND werd op dag 1, 1 uur vóór chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend.
Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie toegediend en op de dagen 2 - 4 in de ochtend.
Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel.
11 Ondansetron werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie intraveneus toegediend.
Matig-emetogene chemotherapie
Dag 1
Dag 2
Dag 3
EMEND
125 mg PO
80 mg PO
80 mg PO
Dexamethason
12 mg PO
geen
geen
Ondansetron
2
x 8 mg PO
geen
geen
EMEND werd op dag 1, 1 uur vóór chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend.
Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie toegediend. Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel.
Op dag 1 werd 30 tot 60 minuten vóór de chemotherapie 1 capsule 8 mg ondansetron toegediend en 8 uur na de eerste dosis 1 capsule 8 mg.
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens over de combinatie met andere corticosteroïden en 5-HT3-antagonisten. Voor aanvullende informatie over de gelijktijdige toediening met corticosteroïden, zie rubriek 4.5.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van gelijktijdig toegediende anti-emetica.
Ouderen (≥ 65 jaar) Voor ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Geslacht Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2) hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis Voor patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kinderen en adolescenten EMEND wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening De harde capsule dient in zijn geheel te worden doorgeslikt.
EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Bij deze patiënten moet EMEND met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 5.2).
EMEND moet voorzichtig worden toegepast bij patiënten die gelijktijdig oraal toegediende werkzame bestanddelen krijgen die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zie rubriek 4.5).
12 Daarnaast moet gelijktijdige toediening met irinotecan met de nodige voorzichtigheid worden benaderd omdat deze combinatie tot verhoogde toxiciteit kan leiden.
Gelijktijdige toediening van EMEND met ergotalkaloïdderivaten, die CYP3A4-substraten zijn, kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze werkzame bestanddelen leiden.
Daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen gezien het mogelijke risico van ergotgerelateerde toxiciteit.
Gelijktijdige toediening van EMEND met warfarine geeft een vermindering van de protrombinetijd, gemeld als International Normalised Ratio (INR).
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld moet de INR tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur met EMEND wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn.
Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten alternatieven of aanvullende vormen van anticonceptie worden toegepast (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) moet worden vermeden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4- aktiviteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) vereist voorzichtigheid omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verhoogt (zie rubriek 4.5).
EMEND bevat sucrose.
Patiënten met de zeldzame aandoeningen fructose-intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aprepitant (125 mg/ 80 mg) is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4.
Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9.
Bij behandeling met EMEND wordt CYP3A4 geremd.
Na afloop van de behandeling geeft EMEND een tijdelijke matige inductie van CYP2C9 en een lichte tijdelijke inductie van CYP3A4 en glucuronidering.
Effect van remming van CYP3A4 door aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame bestanddelen Als matige remmer van CYP3A4 kan aprepitant (125 mg/ 80 mg) de plasmaconcentratie van gelijktijdig toegediende werkzame bestanddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, verhogen.
De oppervlakte onder de curve (AUC) van oraal toegediende CYP3A4-substraten kan met ongeveer een factor 3 toenemen tijdens 3-daagse behandeling met EMEND; het effect van aprepitant op de plasmaconcentratie van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gelijktijdige toediening van EMEND en CYP3A4- substraten.
EMEND mag niet gelijktijdig worden toegediend met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.3).
Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze werkzame bestanddelen verhogen, wat tot ernstige of levensbedreigende reacties kan leiden.
Inductie Als matige inductor van CYP2C9 en lichte inductor van CYP3A4 en glucuronidering, kan aprepitant de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geëlimineerd.
Het kan zijn dat dit effect pas duidelijk wordt aan het einde van de behandeling met EMEND.
Voor substraten van CYP2C9 en CYP3A4 is de inductie van voorbijgaande aard, met een maximaal effect 3-5 dagen
13 na afloop van de 3-daagse behandeling met EMEND.
Het effect houdt enkele dagen aan, daarna neemt het langzaam af en twee weken na afloop van de behandeling met EMEND is het klinisch van geen belang.
Lichte inductie van glucuronidering wordt ook gezien met 80 mg oraal aprepitant, toegediend gedurende 7 dagen.
Er zijn geen gegevens over de effecten op CYP2C8 en CYP2C19.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd als warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne of andere werkzame bestanddelen waarvan bekend is dat deze door CYP2C9 worden gemetaboliseerd, gedurende deze periode worden toegediend.
Corticosteroïden:
Dexamethason:
De gebruikelijke orale doses dexamethason moeten bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/ 80 mg met ongeveer 50% worden verminderd.
Bij de gekozen dosis dexamethason in het wegens misselijkheid en braken na chemotherapie verrichtte klinisch onderzoek, is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel (zie rubriek 4.2).
EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg samen met dexamethason 20 mg oraal op dag 1, en EMEND 80 mg/ dag samen met dexamethason 8 mg oraal op dagen 2-5, verhoogde de AUC van dexamethason, een CYP3A4- substraat, op de dagen 1 en 5 met een factor 2,2.
Methylprednisolon:
Bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/ 80 mg moet de gebruikelijke intraveneus toegediende dosis methylprednisolon met ongeveer 25% worden verminderd, en de gebruikelijke orale dosis methylprednisolon met ongeveer 50%.
EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3, verhoogde de AUC van methylprednisolon, een CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 1,3 en op dag 3 met een factor 2,5, als methylprenisolon gelijktijdig intraveneus werd toegediend als 125 mg op dag 1 en oraal als 40 mg op de dagen 2 en 3.
Bij continue behandeling met methylprednisolon, kan de AUC van methylprednisolon op een later tijdstip binnen 2 weken na instelling van de toediening met EMEND afnemen als gevolg van het inductoreffect van aprepitant op CYP3A4.
Dit effect zal naar verwachting meer uitgesproken zijn bij oraal toegediend methylprednisolon.
Chemotherapeutica:
In farmacokinetisch onderzoek had EMEND toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, geen invloed op de farmacokinetiek van docetaxel, intraveneus toegediend op dag 1, of vinorelbine, intraveneus toegediend op dag 1 of dag 8.
Omdat het effect van EMEND op de farmacokinetiek van oraal toegediende CYP3A4-substraten groter is dan het effect van EMEND op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten, kan een interactie met oraal toegediende chemotherapeutica die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd:
(bv. etoposide, vinorelbine) niet worden uitgesloten.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd en aanvullende controle kan nodig zijn bij patiënten die deze middelen oraal toegediend krijgen (zie rubriek 4.4).
Midazolam:
De mogelijke effecten van een verhoogde plasmaconcentratie van midalozam of andere benzodiazepines die via CYP3A4 worden gemetaboliseerd (alprazolam, triazolam) moeten bij gelijktijdige toediening van deze middelen met EMEND (125 mg/ 80 mg) worden overwogen.
EMEND verhoogde de AUC van midalozam, een gevoelig CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 2,3 en op dag 5 met een factor 3,3, als een eenmalige orale dosis 2 mg midazolam werd toegevoegd op dagen 1 en 5 aan een behandeling met EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2-5.
In een ander onderzoek waarin midazolam intraveneus werd toegediend, werd 125 mg EMEND op dag 1 gegeven en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3.
Van midazolam werd 2 mg intraveneus toegediend voor aanvang van de 3-daagse behandeling met EMEND en op de dagen 4, 8 en 15.
EMEND verhoogde de AUC van midazolam met 25% op dag 4 en verlaagde de AUC van midazolam met 19% op dag 8 en 4% op dag 15.
Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.
14 In een derde onderzoek met intraveneuze en orale toediening van midazolam werd EMEND gegeven als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, samen met ondansetron 32 mg op dag 1, dexamethsaon 12 mg op dag 1 en 8 mg op dagen 2 - 4.
Deze combinatie (EMEND, ondansetron en dexamethsaon) verlaagde de AUC van oraal midazolam op dag 6 met 16%, op dag 8 met 9%, op dag 15 met 7% en op dag 22 met 17%.
Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.
Er is nog een onderzoek verricht met intraveneuze toediening van midazolam en EMEND.
Intraveneus 2 mg midazolam werd 1 uur na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg gegeven.
De plasma-AUC van midazolam nam met een factor 1,5 toe.
Dit effect werd niet van klinisch belang geacht.
Warfarine:
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de protrombinetijd (INR) tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur met EMEND wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Als een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 werd toegediend en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3 aan gezonde proefpersonen die stabiel op chronische behandeling met warfarine stonden ingesteld, werd er op dag 3 geen effect van EMEND op de plasma-AUC van R(+) of S(-) warfarine vastgesteld; 5 dagen na voltooiing van de toediening van EMEND was er echter een verlaging van 34% van de dalconcentratie van S(-) warfarine (een CYP2C9-substraat) vergezeld van een verlaging van de INR van 14%.
Tolbutamide:
EMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, verminderde de AUC van tolbutamide (CYP2C9-substraat) met 23% op dag 4, 28% op dag 8 en 15% op dag 15, als een eenmalige dosis tolbutamide 500 mg oraal werd toegediend vóór de toediening van de 3-daagse behandeling met EMEND en op dagen 4, 8 en 15.
Orale anticonceptiva:
De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND verminderd zijn.
Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten alternatieven of extra methodes van anticonceptie worden toegepast.
Aprepitant, 14 dagen eenmaal daags toegediend als capsule 100 mg met een oraal anticonceptivum met 35 μ g etinylestradiol en 1 mg noretindron verlaagde de AUC van etinylestradiol met 43% en verlaagde de AUC van noretindron met 8%.
In een ander onderzoek werd een oraal anticonceptivum dat etinylestradiol en noretindron bevatte eenmaal daags toegediend op de dagen 1-21, op dag 8 samen met EMEND 125 mg en op dagen 9 en 10 met EMEND 80 mg/ dag, met op dag 8 ondansetron 32 mg intraveneus, en op dag 8 oraal dexamethason 12 mg en op dagen 9, 10 en 11 dexamethason 8 mg/ dag.
Gedurende studiedagen 9-21 werden de dalconcentraties van etinylestradiol en noretindron met wel 64% resp.
60% verlaagd.
5-HT3-antagonisten:
In klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron, of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).
Aprepitant lijkt geen interactie te vertonen met P-glycoproteïne (transporteiwit), zoals het ontbreken van een interactie van EMEND met digoxine doet vermoeden.
Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van aprepitant Bij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4-activiteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de combinatie de plasmaconcentraties van aprepitant verhoogt.
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoine, carbamazepine, fenobarbital) moet vermeden worden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt waardoor de werkzaamheid van EMEND verminderd kan zijn.
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
15 Ketoconazol:
Als een eenmalige dosis aprepipant 125 mg werd toegediend op dag 5 van een 10-daagse behandeling met 400 mg/ dag ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, werd de AUC van aprepitant met ongeveer een factor 5 verhoogd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd van aprepitant met ongeveer een factor 3 verhoogd.
Rifampicine:
Als een eenmalige dosis aprepipant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/ dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91% verlaagd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68% verlaagd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
De kans op reproductietoxiciteit van aprepitant is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen hogere concentraties dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosis 125 mg/ 80 mg werden bereikt.
Uit deze onderzoeken kwamen geen directe of indirecte schadelijke effecten ten aanzien van zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling aan het licht (zie rubriek 5.3).
De mogelijke effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn onbekend.
EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden toegediend tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
Aprepitant wordt bij ratten in de moedermelk uitgescheiden.
Het is niet bekend of aprepitant bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met EMEND niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van EMEND op het vermogen om auto te rijden en machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee worden gehouden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn na inname van EMEND (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van aprepitant is bij ongeveer 4.900 personen beoordeeld.
Bijwerkingen, die door de onderzoeker geneesmiddelgerelateerd werden geacht, werden gemeld bij ongeveer 17% van de met aprepitant behandelde patiënten tegen ongeveer 13% van de met standaardtherapie behandelde patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen.
Het percentage stopzettingen wegens bijwerkingen in de met aprepitant behandelde groep was 0,6% tegen 0,4% in de standaardtherapiegroep.
In een klinisch onderzoek bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie kregen werden klinische bijwerkingen gemeld bij ongeveer 21% van de patiënten die werden behandeld met aprepitant tegen ongeveer 20% van de met standaardtherapie behandelde patiënten.
Van de met aprepitant behandelde patiënten werd bij 1,1% aprepitant wegens bijwerkingen stopgezet tegen 0,5% van de met standaardtherapie behandelde patiënten.
De meest voorkomende bijwerkingen die bij de met aprepitant behandelde patiënten met een hogere incidentie werden gemeld dan bij de standaardtherapie bij patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen, waren: hik (4,6% versus 2,9%), asthenie/ vermoeidheid (2,9% versus 1,6%), verhoogd alanineaminotransferase (ALT) (2,8% versus 1,5%), constipatie (2,2% versus 2,0%), hoofdpijn (2,2% versus 1,8%), en anorexie (2,0% versus 0,5%).
De meest voorkomende bijwerking die bij patiënten die aprepitant kregen met een hogere incidentie werd gemeld dan met standaardtherapie bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie kregen, was vermoeidheid (2,5% versus 1,6%).
De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die met aprepitant werden behandeld en met een hogere incidentie dan bij de standaardtherapie:
16 Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1000) en zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Systeem/ Orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Onderzoeken
verhoogd ALT, verhoogd AST
vaak
verhoogde alkalische fosfatase, hyperglykemie, microscopische hematurie, hyponatriëmie, gewichtsverlies
soms
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
bradycardie febriele neutropenie, anemie
soms soms
Zenuwstelselaandoeningen
hoofdpijn, duizeligheid
vaak
abnormaal dromen, cognitieve stoornis
soms
Oogaandoeningen Evenwichtsoorgaan- en ooraandoeningen
conjunctivitis tinnitus
soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
hik
vaak
faryngitis, niezen, hoest, postnasal drip, keelirritatie
soms
Maag-darmstelselaandoeningen
constipatie, diarree, dyspepsie, oprispingen
vaak
perforerend ulcus duodenum, misselijkheid*, braken*, zure reflux, dysgeusie, epigastrische pijn, obstipatie, gastro-oesofageale reflux, buikpijn, droge mond, enterocolitis, winderigheid, stomatitis
soms
Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
polyurie, dysurie, pollakisurie uitslag, acne, lichtgevoeligheid, hyperhydrose, olieachtige huid, pruritus, huidbeschadiging
soms soms
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
spierkramp, myalgie
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
anorexie
vaak
gewichtstoename, polydipsie
soms
Infecties en parasitaire aandoeningen
candidiasis, stafylokokkeninfectie
soms
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
opvliegers asthenie/ vermoeidheid
soms vaak
oedeem, pijn op de borst, lethargie, dorst
soms
Psychische stoornissen
desoriëntatie, euforie, angst
soms
*Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsparameters in de eerste 5 dagen na behandeling met chemotherapie en werden alleen daarna als bijwerkingen gemeld.
De bijwerkingenprofielen in de Multiple-Cycle-extensie gedurende maximaal 5 vervolg chemokuren kwamen in het algemeen overeen met die welke in de eerste kuur werden waargenomen.
Bij patiënten die wegens postoperatieve misselijkheid en braken werden behandeld met aprepitant (40 mg) werden nog andere bijwerkingen waargenomen met een grotere incidentie dan met ondansetron: pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, dysartrie, dyspneu, hypo-esthesie, slapeloosheid, miosis, misselijkheid, sensorische stoornis, maagpijn, verminderde gezichtsscherpte, piepende ademhaling.
17 Daarnaast werden twee ernstige bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken naar postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten: een geval van verstopping en een geval van subileus.
Bij één patiënt die samen met chemotherapie tegen kanker aprepitant kreeg, werd een geval van Stevens-Johnson-syndroom als ernstige bijwerking gemeld.
Er werd een geval van angio-oedeem en urticaria gemeld als ernstige bijwerkingen bij een patiënt die aprepitant in een niet-CINV/ niet-PONV-studie kreeg.
Post-marketingervaring Sinds de introductie zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend):
Huid- en onderhuidaandoeningen: pruritus, uitslag, netelroos Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheidsreacties waaronder anafylactische reacties
4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke gegevens over de behandeling van overdosering met EMEND.
Bij één patiënt die 1.440 mg aprepitant innam, werden slaperigheid en hoofdpijn gemeld.
In geval van overdosering moet EMEND worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld.
Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal geneesmiddelgeïnduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn.
Aprepitant kan niet door hemodialyse worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Anti-emetica en middelen tegen misselijkheid, ATC code:
A04A D12
Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinin 1 (NK1)-receptoren.
In 2 gerandomiseerde, dubbelblinde studies met in totaal 1.094 patiënten die werden behandeld met chemotherapie met cisplatine > 70 mg/ m2, werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/ dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met een standaardbehandeling (placebo plus ondansetron 32 mg intraveneus toegediend op dag 1 plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 8 mg oraal tweemaal daags op dagen 2 - 4).
De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende cyclus 1.
De resultaten werden voor elke studie afzonderlijk beoordeeld en voor de 2 studies gecombineerd.
18 Tabel 1 toont een overzicht van de belangrijkste studieresultaten uit de gecombineerde analyse.
Tabel 1 Percentage patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1
SAMENGESTELDE PARAMETERS
Aprepitant (N= 521) †%
Standaardtherapie (N= 524) †%%
Verschillen* (95% BI)
Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
67,7 86,0 71,5
47,8 73,2 51,2
19,9 12,7 20,3
(14,0-25,8) (7,9-17,6) (14,5-26,1)
INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
71,9 86,8 76,2
49,7 74,0 53,5
22,2 12,7 22,6
(16,4-28,0) (8,0-17,5) (17,0-28,2)
Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)
Algemeen (0-120 uur) 25-120 uur
72,1 74,0
64,9 66,9
7,2 7,1
(1,6-12,8) (1,5-12,6)
*De betrouwbaarheidsintervallen (BI) zijn berekend zonder aanpassing voor geslacht en gelijktijdig toegediende chemotherapie, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend. † Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en vertraagde-fase-analyses.
Bij één patiënt in het standaardschema waren alleen gegevens in de vertraagde fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en acute-fase-analyses.
Figuur 1 toont de geschatte tijd tot eerste braken in de gecombineerde analyse in een Kaplan- Meier-curve.
Figuur 1 Percentage patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd - Cyclus 1
100%
Aprepitant (N=520) Stand. therapie (N=523)
90%
80%% Patiënten
70%
60%
50%
40% 0
12
24
36
48 Tijd
60 (uren)
72
84
96
108
120
Ook werden statistisch significante verschillen in werkzaamheid waargenomen in elk van de twee afzonderlijke studies.
19 In dezelfde twee klinische studies kregen 851 patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 5 chemokuren.
Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.
In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij in totaal 866 patiënten (864 vrouwen, 2 mannen) die chemotherapie kregen met daarin cyclofosfamide 750-1500 mg/ m2; of cyclofosfamide 500- 1500 mg/ m2 en doxorubicine (< 60 mg/ m2) of epirubicine (< 100 mg/ m2), werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/ dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met standaard therapie (placebo + ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dagen 2 en 3) + dexamethason 20 mg oraal op dag 1).
De werkzaamheid was gebaseerd op een beoordeling van de samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braakaanvallen en geen gebruik van rescue-therapie) met name gedurende Cyclus 1.
Tabel 2 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.
Tabel 2 Percentage patiënten die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1 Matig-emetogene chemotherapie
SAMENGESTELDE PARAMETERS
Aprepitant (N=433) †%
Standaardtherapie (N= 424)%%
Verschillen* (95% BI)
Volledige respons (geen
braken en geen rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
50,8 75,7 55,4
42,5 69,0 49,1
8,3 6,7 6,3
(1,6, 15,0) (0,7, 12,7) (-0,4, 13,0)
INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
75,7 87,5 80,8
58,7 77,3 69,1
17,0 10,2 11,7
(10,8, 23,2) (5,1, 15,3) (5,9, 17,5)
Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
60,9 79,5 65,3
55,7 78,3 61,5
5,3 1,3 3,9
(-1,3, 11,9) (-4,2, 6,8) (-2,6, 10,3)
*De betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend zonder aanpassing voor leeftijdscategorie (< 55 jaar, > 55 jaar) en onderzoekersgroep, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend. † Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en vertraagde fase-analyses.
Figuur 2 toont de geschatte tijd tot eerste braken in de studie in een Kaplan-Meier-curve.
20 Figuur 2 Percentage patiënten die matig-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd- Cyclus 1
100%
Aprepitant Regimen (N=432) Standard Therapy (N=424) 90% Percentage patiënten
80%
70%
60%
50%
40%
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
Tijd (uren)
In dezelfde klinische studie kregen 744 patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 3 chemokuren.
Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.
5.2.
Farmacokinetische gegevens
Aprepitant vertoont een niet-lineaire farmacokinetiek.
Zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid neemt bij toenemende doses af.
Absorptie De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van aprepitant is 67% voor de capsule 80 mg en 59% voor de capsule 125 mg.
De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax).
Orale toediening van de capsule met een standaardontbijt van ongeveer 800 kcal leidde tot een verhoging van de AUC van aprepitant van maximaal 40%.
Deze verhoging wordt niet klinisch relevant geacht.
De farmacokinetiek van aprepitant is over het gehele klinische doseringsbereik niet-lineair.
Bij gezonde jonge volwassenen was de verhoging van de AUC0-â 26% meer dan dosisproportioneel tussen eenmalige doses 80 mg en 125 mg op de niet-nuchtere maag.
Na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3 was de AUC0-24 uur (gemiddeld +SD) 19,6 + 2,5 microgram x uur/ ml en 21,2 + 6,3 microgram x uur/ ml op dagen 1 resp.
3.
De Cmax was 1,6 + 0,36 microgram/ ml en 1,4 + 0,22 microgram/ ml op de dagen 1 resp.
3.
Verdeling Aprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97%.
Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij mensen ongeveer 66 l.
Metabolisme Aprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd.
Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19% van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg (14C) fosaprepipant, een prodrug van aprepitant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma.
In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van 21 aprepitant geïdentificeerd.
Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief.
Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.
Eliminatie Aprepitant wordt niet onveranderd met de urine uitgescheiden.
De metabolieten worden met de urine en via biliaire excretie met de feces uitgescheiden.
Na een eenmalige intraveneuze dosis 100 mg [14C] fosaprepipant, een prodrug van aprepipant aan gezonde proefpersonen werd 57% van de radioactiviteit in de urine en 45% in de feces teruggevonden.
De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik ongeveer 60-72 ml/ min.
De terminale halfwaardetijd was ongeveer 9 tot 13 uur.
Farmacokinetiek in bijzondere populaties Ouderen:
Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepipant 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2-5 was de AUC0-24u van aprepitant bij ouderen (> 65 jaar) 21% hoger op dag 1 en 36% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
De Cmax was bij ouderen 10% hoger op dag 1 en 24% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
Geslacht:
Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepipant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16% hoger dan bij mannen.
De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25% lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
De dosering van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis:
Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant.
Bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Uit de beschikbare gegevens kunnen geen conclusies over de invloed van matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) op de farmacokinetiek van aprepitant worden getrokken.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C) zijn er geen klinische of farmacokinetische gegevens.
Nierfunctiestoornis:
Een eenmalige dosis aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30ml/ min) en aan patiënten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis was de AUC0-â van totaal aprepitant (ongebonden en aan eiwit gebonden) 21% lager en de Cmax 32% lager dan bij gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen was de AUC0-â van totaal aprepitant 42% lager en de Cmax 32% lager.
Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepipant bij patiënten met nierfunctiestoornis niet aanzienlijk veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen.
Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen effect van belang op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2% van de dosis teruggevonden.
Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
Verband tussen concentratie en effect Door gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor tracer, blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1- receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet.
Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95% van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.
22 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
Hier zij opgemerkt dat de systemische blootstelling bij knaagdieren ongeveer gelijk was aan of zelfs lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de 125 mg/ 80 mg dosering.
Hoewel er geen bijwerkingen werden waargenomen in de reproductiestudies met normale blootstellingsniveaus bij mensen, zijn de blootstellingsniveaus bij dieren niet voldoende om een adequate risicobeoordeling voor mensen te maken.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule Sucrose Microkristallijne cellulose (E 460) Hydroxypropylcellulose (E 463) Natriumlaurylsulfaat
Omhulling capsule Gelatine Natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium kunnen worden gebruikt Titaandioxide (E 171)
Drukinkt Schellak Kaliumhydroxide Zwart ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium blister met 1 capsule 80 mg.
Aluminium blister met 2 capsules 80 mg.
5 Aluminium blisters met elk 1 capsule 80 mg.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
23 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 001 EU/ 1/ 03/ 262/ 002 EU/ 1/ 03/ 262/ 003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11 november 2003 Datum van de laatste hernieuwing:
11 november 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
24 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 125 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 125 mg aprepitant.
Hulpstof:
125 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Capsules zijn ondoorschijnend, wit/ roze met “ 462” en “ 125 mg” radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van misselijkheid en braken in de acute en latere fase na hoog-emetogene chemotherapie met cisplatine bij de behandeling van kanker bij volwassenen.
Preventie van misselijkheid en braken na matig-emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker bij volwassenen.
EMEND 125 mg wordt toegediend als onderdeel van combinatietherapie (zie rubriek 4.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering EMEND wordt 3 dagen gegeven als onderdeel van een combinatiebehandeling met een corticosteroïd en een 5HT3-antagonist.
De aanbevolen dosering van EMEND is 125 mg oraal (PO) eenmaal daags één uur voor aanvang van chemotherapie op dag 1 en 80 mg PO eenmaal daags op de dagen 2 en 3.
Fosaprepitant 115 mg, een gelyofiliseerde prodrug van aprepitant, kan oraal Emend (125 mg) op dag 1 in het schema voor behandeling van misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie (CINV), vervangen, als een intraveneuze infusie gedurende 15 minuten, 30 minuten voor aanvang van de chemotherapie.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van fosaprepitant.
In klinisch onderzoek met EMEND zijn de volgende behandelingsschema toegepast voor de preventie van misselijkheid en braken na emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker:
Hoog-emetogene chemotherapie
Dag 1
Dag 2
Dag 3
Dag 4
EMEND
125 mg PO
80 mg PO 80 mg PO
geen
Dexamethason Ondansetron
12 mg PO 32 mg IV
8
mg PO 8 mg PO geen geen
8
mg PO geen
EMEND werd op dag 1, 1 uur vóór chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend.
25 Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie toegediend en op de dagen 2 - 4 in de ochtend.
Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel.
Ondansetron werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie intraveneus toegediend.
Matig-emetogene chemotherapie
Dag 1
Dag 2
Dag 3
EMEND
125 mg PO
80 mg PO
80 mg PO
Dexamethason
12 mg PO
g een
geen
Ondansetron
2
x 8 mg PO
geen
geen
EMEND werd op dag 1, 1 uur vóór chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend.
Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie toegediend.
Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel.
Op dag 1 werd 30 tot 60 minuten vóór de chemotherapie 1 capsule 8 mg ondansetron toegediend en 8 uur na de eerste dosis 1 capsule 8 mg.
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens over de combinatie met andere corticosteroïden en 5-HT3-antagonisten. Voor aanvullende informatie over de gelijktijdige toediening met corticosteroïden, zie rubriek 4.5.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van gelijktijdig toegediende anti-emetica.
Ouderen (≥ 65 jaar) Voor ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Geslacht Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2) hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis Voor patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kinderen en adolescenten EMEND wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening De harde capsule dient in zijn geheel te worden doorgeslikt.
EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.5).
26 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Bij deze patiënten moet EMEND met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 5.2).
EMEND moet voorzichtig worden toegepast bij patiënten die gelijktijdig oraal toegediende werkzame bestanddelen krijgen die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zie rubriek 4.5).
Daarnaast moet gelijktijdige toediening met irinotecan met de nodige voorzichtigheid worden benaderd omdat deze combinatie tot verhoogde toxiciteit kan leiden.
Gelijktijdige toediening van EMEND met ergotalkaloïdderivaten, die CYP3A4-substraten zijn, kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze werkzame bestanddelen leiden.
Daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen gezien het mogelijke risico van ergotgerelateerde toxiciteit.
Gelijktijdige toediening van EMEND met warfarine geeft een vermindering van de protrombinetijd, gemeld als International Normalised Ratio (INR).
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld moet de INR tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur met EMEND wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn.
Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten alternatieven of aanvullende vormen van anticonceptie worden toegepast (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) moet worden vermeden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4- aktiviteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) vereist voorzichtigheid omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verhoogt (zie rubriek 4.5).
EMEND bevat sucrose.
Patiënten met de zeldzame aandoeningen fructose-intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aprepitant (125 mg/ 80 mg) is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4.
Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9.
Bij behandeling met EMEND wordt CYP3A4 geremd.
Na afloop van de behandeling geeft EMEND een tijdelijk matige inductie van CYP2C9 en een lichte tijdelijke inductie van CYP3A4 en glucuronidering.
Effect van remming van CYP3A4 door aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame bestanddelen Als matige remmer van CYP3A4 kan aprepitant (125 mg/ 80 mg) de plasmaconcentratie van gelijktijdig toegediende werkzame bestanddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, verhogen.
De oppervlakte onder de curve (AUC) van oraal toegediende CYP3A4-substraten kan met ongeveer een factor 3 toenemen tijdens 3-daagse behandeling met EMEND; het effect van aprepitant op de plasmaconcentratie van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gelijktijdige toediening van EMEND en CYP3A4- substraten.
27 EMEND mag niet gelijktijdig worden toegediend met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.3).
Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze werkzame bestanddelen verhogen, wat tot ernstige of levensbedreigende reacties kan leiden.
Inductie Als matige inductor van CYP2C9 en lichte inductor van CYP3A4 en glucuronidering, kan aprepitant de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geëlimineerd.
Het kan zijn dat dit effect pas duidelijk wordt aan het einde van de behandeling met EMEND.
Voor substraten van CYP2C9 en CYP3A4 is de inductie van voorbijgaande aard, met een maximaal effect 3-5 dagen na afloop van de 3-daagse behandeling met EMEND.
Het effect houdt enkele dagen aan, daarna neemt het langzaam af en twee weken na afloop van de behandeling met EMEND is het klinisch van geen belang.
Lichte inductie van glucuronidering wordt ook gezien met 80 mg oraal aprepitant, toegediend gedurende 7 dagen.
Er zijn geen gegevens over de effecten op CYP2C8 en CYP2C19.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd als warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne of andere werkzame bestanddelen waarvan bekend is dat deze door CYP2C9 worden gemetaboliseerd gedurende deze periode worden toegediend.
Corticosteroïden:
Dexamethason:
De gebruikelijke orale doses dexamethason moeten bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/ 80 mg met ongeveer 50% worden verminderd.
Bij de gekozen dosis dexamethason in het wegens misselijkheid en braken na chemotherapie verrichtte klinisch onderzoek, is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel (zie rubriek 4.2).
EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg samen met dexamethason 20 mg oraal op dag 1, en EMEND 80 mg/ dag samen met dexamethason 8 mg oraal op dagen 2-5, verhoogde de AUC van dexamethason, een CYP3A4- substraat, op de dagen 1 en 5 met een factor 2,2.
Methylprednisolon:
Bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/ 80 mg moet de gebruikelijke intraveneus toegediende dosis methylprednisolon met ongeveer 25% worden verminderd, en de gebruikelijke orale dosis methylprednisolon met ongeveer 50%.
EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3, verhoogde de AUC van methylprednisolon, een CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 1,3 en op dag 3 met een factor 2,5, als methylprenisolon gelijktijdig intraveneus werd toegediend als 125 mg op dag 1 en oraal als 40 mg op de dagen 2 en 3.
Bij continue behandeling met methylprednisolon, kan de AUC van methylprednisolon op een later tijdstip binnen 2 weken na instelling van de toediening met EMEND afnemen als gevolg van het inductoreffect van aprepitant op CYP3A4.
Dit effect zal naar verwachting meer uitgesproken zijn bij oraal toegediend methylprednisolon.
Chemotherapeutica:
In farmacokinetisch onderzoek had EMEND toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, geen invloed op de farmacokinetiek van docetaxel, intraveneus toegediend op dag 1, of vinorelbine, intraveneus toegediend op dag 1 of dag 8.
Omdat het effect van EMEND op de farmacokinetiek van oraal toegediende CYP3A4-substraten groter is dan het effect van EMEND op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten, kan een interactie met oraal toegediende chemotherapeutica die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd:
(bv. etoposide, vinorelbine) niet worden uitgesloten.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd en aanvullende controle kan nodig zijn bij patiënten die deze middelen oraal toegediend krijgen (zie rubriek 4.4).
Midazolam:
De mogelijke effecten van een verhoogde plasmaconcentratie van midalozam of andere benzodiazepines die via CYP3A4 worden gemetaboliseerd (alprazolam, triazolam) moeten bij gelijktijdige toediening van deze middelen met EMEND (125 mg/ 80 mg) worden overwogen.
EMEND verhoogde de AUC van midalozam, een gevoelig CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 2,3 en op dag 5 met een factor 3,3, als een eenmalige orale dosis 2 mg midazolam werd
28 toegevoegd op dagen 1 en 5 aan een behandeling met EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2-5.
In een ander onderzoek waarin midazolam intraveneus werd toegediend, werd 125 mg EMEND op dag 1 gegeven en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3.
Van midazolam werd 2 mg intraveneus toegediend voor aanvang van de 3-daagse behandeling met EMEND en op de dagen 4, 8 en 15.
EMEND verhoogde de AUC van midazolam met 25% op dag 4 en verlaagde de AUC van midazolam met 19% op dag 8 en 4% op dag 15.
Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.
In een derde onderzoek met intraveneuze en orale toediening van midazolam werd EMEND gegeven als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, samen met ondansetron 32 mg op dag 1, dexamethsaon 12 mg op dag 1 en 8 mg op dagen 2 - 4.
Deze combinatie (van EMEND, ondansetron en dexamethason) verlaagde de AUC van oraal midazolam op dag 6 met 16%, op dag 8 met 9%, op dag 15 met 7% en op dag 22 met 17%.
Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.
Er is nog een onderzoek verricht met intraveneuze toediening van midazolam en EMEND.
Intraveneus 2 mg midazolam werd 1 uur na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg gegeven.
De plasma-AUC van midazolam nam met een factor 1,5 toe.
Dit effect werd niet van klinisch belang geacht.
Warfarine:
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de protrombinetijd (INR) tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur met EMEND wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Als een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 werd toegediend en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3 aan gezonde proefpersonen die stabiel op chronische behandeling met warfarine stonden ingesteld, werd er op dag 3 geen effect van EMEND op de plasma-AUC van R(+) of S(-) warfarine vastgesteld; 5 dagen na voltooiing van de toediening van EMEND was er echter een verlaging van 34% van de dalconcentratie van S(-) warfarine (een CYP2C9-substraat) vergezeld van een verlaging van de INR van 14%.
Tolbutamide:
EMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, verminderde de AUC van tolbutamide (CYP2C9-substraat) met 23% op dag 4, 28% op dag 8 en 15% op dag 15, als een eenmalige dosis tolbutamide 500 mg oraal werd toegediend vóór de toediening van de 3-daagse behandeling met EMEND en op dagen 4, 8 en 15.
Orale anticonceptiva:
De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND verminderd zijn.
Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten alternatieven of extra methodes van anticonceptie worden toegepast.
Aprepitant, 14 dagen eenmaal daags toegediend als capsule 100 mg met een oraal anticonceptivum met 35 μ g etinylestradiol en 1 mg noretindron verlaagde de AUC van etinylestradiol met 43% en verlaagde de AUC van noretindron met 8%.
In een ander onderzoek werd een oraal anticonceptivum dat etinylestradiol en noretindron bevatte eenmaal daags toegediend op de dagen 1-21, op dag 8 samen met EMEND 125 mg en op dagen 9 en 10 met EMEND 80 mg/ dag, met op dag 8 ondansetron 32 mg intraveneus, en op dag 8 oraal dexamethason 12 mg en op dagen 9, 10 en 11 dexamethason 8 mg/ dag.
Gedurende studiedagen 9-21 werden de dalconcentraties van etinylestradiol en noretindron met wel 64% resp.
60% verlaagd.
5-HT3-antagonisten:
In klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron, of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).
Aprepitant lijkt geen interactie te vertonen met P-glycoproteïne (transporteiwit), zoals het ontbreken van een interactie van EMEND met digoxine doet vermoeden.
29 Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van aprepitant Bij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4-activiteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de combinatie de plasmaconcentraties van aprepitant verhoogt.
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoine, carbamazepine, fenobarbital) moet vermeden worden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt waardoor de werkzaamheid van EMEND verminderd kan zijn.
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
Ketoconazol:
Als een eenmalige dosis aprepitant 125 mg werd toegediend op dag 5 van een 10-daagse behandeling met 400 mg/ dag ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, werd de AUC van aprepitant met ongeveer een factor 5 verhoogd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd van aprepitant met ongeveer een factor 3 verhoogd.
Rifampicine:
Als een eenmalige dosis aprepitant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/ dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91% verlaagd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68% verlaagd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
De kans op reproductietoxiciteit van aprepitant is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen hogere concentraties dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosis 125 mg/ 80 mg werden bereikt.
Uit deze onderzoeken kwamen geen directe of indirecte schadelijke effecten ten aanzien van zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling aan het licht (zie rubriek 5.3).
De mogelijke effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn onbekend.
EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden toegediend tenzij dit duidelijk noodzakelijk is
Aprepitant wordt bij ratten in de moedermelk uitgescheiden.
Het is niet bekend of aprepitant bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met EMEND niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van EMEND op het vermogen om auto te rijden en machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee worden gehouden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn na inname van EMEND (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van aprepitant is bij ongeveer 4.900 personen beoordeeld.
Bijwerkingen, die door de onderzoeker geneesmiddelgerelateerd werden geacht, werden gemeld bij ongeveer 17% van de met aprepitant behandelde patiënten tegen ongeveer 13% van de met standaardtherapie behandelde patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen.
Het percentage stopzettingen wegens bijwerkingen in de met aprepitant behandelde groep was 0,6% tegen 0,4% in de standaardtherapiegroep.
In een klinisch onderzoek bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie kregen werden klinische bijwerkingen gemeld bij ongeveer 21% van de patiënten die werden behandeld met aprepitant tegen ongeveer 20% van de met standaardtherapie behandelde patiënten.
Van de met aprepitant behandelde patiënten werd bij 1,1% aprepitant wegens bijwerkingen stopgezet tegen 0,5% van de met standaardtherapie behandelde patiënten.
30 De meest voorkomende bijwerkingen die bij de met aprepitant behandelde patiënten met een hogere incidentie werden gemeld dan bij de standaardtherapie bij patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen, waren: hik (4,6% versus 2,9%), asthenie/ vermoeidheid (2,9% versus 1,6%), verhoogd alanineaminotransferase (ALT) (2,8% versus 1,5%), constipatie (2,2% versus 2,0%), hoofdpijn (2,2% versus 1,8%), en anorexie (2,0% versus 0,5%).
De meest voorkomende bijwerking die bij patiënten die aprepitant kregen met een hogere incidentie werd gemeld dan met standaardtherapie bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie kregen, was vermoeidheid (2,5% versus 1,6%).
De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die met aprepitant werden behandeld en met een hogere incidentie dan bij de standaardtherapie:
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1000) en zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Systeem/ Orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Onderzoeken
verhoogd ALT, verhoogd AST
vaak
verhoogde alkalische fosfatase, hyperglykemie, microscopische hematurie, hyponatriëmie, gewichtsverlies
soms
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
bradycardie febriele neutropenie, anemie
soms soms
Zenuwstelselaandoeningen
hoofdpijn, duizeligheid
vaak
abnormaal dromen, cognitieve stoornis
soms
Oogaandoeningen Evenwichtsoorgaan- en ooraandoeningen
conjunctivitis tinnitus
soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
hik
vaak
faryngitis, niezen, hoest, postnasal drip, keelirritatie
soms
Maag-darmstelselaandoeningen
constipatie, diarree, dyspepsie, oprispingen
vaak
perforerend ulcus duodenum, misselijkheid*, braken*, zure reflux, dysgeusie, epigastrische pijn, obstipatie, gastro-oesofageale reflux, buikpijn, droge mond, enterocolitis, winderigheid, stomatitis
soms
Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
polyurie, dysurie, pollakisurie uitslag, acne, lichtgevoeligheid, hyperhydrose, olieachtige huid, pruritus, huidbeschadiging
soms soms
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
spierkramp, myalgie
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
anorexie
vaak
gewichtstoename, polydipsie
soms
Infecties en parasitaire aandoeningen
candidiasis, stafylokokkeninfectie
soms
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
opvliegers asthenie/ vermoeidheid
soms vaak
oedeem, pijn op de borst, lethargie, dorst
soms
31
Systeem/ Orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Psychische stoornissen
desoriëntatie, euforie, angst
soms
*Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsparameters in de eerste 5 dagen na behandeling met chemotherapie en werden alleen daarna als bijwerkingen gemeld.
De bijwerkingenprofielen in de Multiple-Cycle-extensie gedurende maximaal 5 vervolg chemokuren kwamen in het algemeen overeen met die welke in de eerste kuur werden waargenomen.
Bij patiënten die wegens postoperatieve misselijkheid en braken werden behandeld met aprepitant (40 mg) werden nog andere bijwerkingen waargenomen met een grotere incidentie dan met ondansetron: pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, dysartrie, dyspneu, hypo-esthesie, slapeloosheid, miosis, misselijkheid, sensorische stoornis, maagpijn, verminderde gezichtsscherpte, piepende ademhaling.
Daarnaast werden twee ernstige bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken naar postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten: een geval van verstopping en een geval van subileus.
Bij één patiënt die samen met chemotherapie tegen kanker aprepitant kreeg, werd een geval van Stevens-Johnson-syndroom als ernstige bijwerking gemeld.
Er werd een geval van angio-oedeem en urticaria gemeld als ernstige bijwerkingen bij een patiënt die aprepitant in een niet-CINV/ niet-PONV-studie kreeg.
Post-marketingervaring Sinds de introductie zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend):
Huid- en onderhuidaandoeningen: pruritus, uitslag, netelroos Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheidsreacties waaronder anafylactische reacties
4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke gegevens over de behandeling van overdosering met EMEND.
Bij één patiënt die 1.440 mg aprepitant innam, werden slaperigheid en hoofdpijn gemeld.
In geval van overdosering moet EMEND worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld.
Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal geneesmiddelgeïnduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn.
Aprepitant kan niet door hemodialyse worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Anti-emetica en middelen tegen misselijkheid, ATC code:
A04A D12
Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinin 1 (NK1)-receptoren.
In 2 gerandomiseerde, dubbelblinde studies met in totaal 1.094 patiënten die werden behandeld met chemotherapie met cisplatine > 70 mg/ m2, werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/ dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met een standaardbehandeling (placebo plus ondansetron 32 mg intraveneus toegediend op dag 1 plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 8 mg oraal tweemaal daags op dagen 2 - 4).
32 De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende cyclus 1.
De resultaten werden voor elke studie afzonderlijk beoordeeld en voor de 2 studies gecombineerd.
Tabel 1 toont een overzicht van de belangrijkste studieresultaten uit de gecombineerde analyse.
Tabel 1 Percentage patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1
SAMENGESTELDE PARAMETERS
Aprepitant (N= 521) †%
Standaardtherapie (N= 524) †%%
Verschillen* (95% BI)
Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
67,7 86,0 71,5
47,8 73,2 51,2
19,9 12,7 20,3
(14,0-25,8) (7,9-17,6) (14,5-26,1)
INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
71,9 86,8 76,2
49,7 74,0 53,5
22,2 12,7 22,6
(16,4-28,0) (8,0-17,5) (17,0-28,2)
Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)
Algemeen (0-120 uur) 25-120 uur
72,1 74,0
64,9 66,9
7,2 7,1
(1,6-12,8) (1,5-12,6)
*De betrouwbaarheidsintervallen (BI) zijn berekend zonder aanpassing voor geslacht en gelijktijdig toegediende chemotherapie, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend. † Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en vertraagde-fase-analyses.
Bij één patiënt in het standaardschema waren alleen gegevens in de vertraagde fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en acute-fase-analyses.
33 Figuur 1 toont de geschatte tijd tot eerste braken in de gecombineerde analyse in een Kaplan- Meier-curve.
Figuur 1 Percentage patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd - Cyclus 1
100%
Aprepitant (N=520) Stand. therapie (N=523)
90%
80%% Patiënten
70%
60%
50%
40% 0
12
24
36
48 Tijd
60 (uren)
72
84
96
108
120
Ook werden statistisch significante verschillen in werkzaamheid waargenomen in elk van de twee afzonderlijke studies.
In dezelfde twee klinische studies kregen 851 patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 5 chemokuren.
Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.
In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij in totaal 866 patiënten (864 vrouwen, 2 mannen) die chemotherapie kregen met daarin cyclofosfamide 750-1500 mg/ m2; of cyclofosfamide 500- 1500 mg/ m2 en doxorubicine (< 60 mg/ m2) of epirubicine (< 100 mg/ m2), werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/ dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met standaard therapie (placebo + ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dagen 2 en 3) + dexamethason 20 mg oraal op dag 1).
De werkzaamheid was gebaseerd op een beoordeling van de samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braakaanvallen en geen gebruik van rescue-therapie) met name gedurende Cyclus 1.
Tabel 2 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.
34 Tabel 2 Percentage patiënten die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1 Matig-emetogene chemotherapie
SAMENGESTELDE PARAMETERS
Aprepitant (N=433) †%
Standaardtherapie (N= 424)%%
Verschillen* (95 %-BI)
Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
50,8 75,7 55,4
42,5 69,0 49,1
8,3 6,7 6,3
(1,6, 15,0) (0,7, 12,7) (-0,4, 13,0)
INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
75,7 87,5 80,8
58,7 77,3 69,1
17,0 10,2 11,7
(10,8, 23,2) (5,1, 15,3) (5,9, 17,5)
Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
60,9 79,5 65,3
55,7 78,3 61,5
5,3 1,3 3,9
(-1,3, 11,9) (-4,2, 6,8) (-2,6, 10,3)
*De betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend zonder aanpassing voor leeftijdscategorie (< 55 jaar, > 55 jaar) en onderzoekersgroep, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend. † Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en vertraagde fase-analyses.
Figuur 2 toont de geschatte tijd tot eerste braken in de studie in een Kaplan-Meier-curve.
Figuur 2 Percentage patiënten die matig-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd- Cyclus 1
100%
Aprepitant Regimen (N=432) Standard Therapy (N=424) 90% Percentage patiënten
80%
70%
60%
50%
40%
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
Tijd (uren))
In dezelfde klinische studie kregen 744 patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 3 chemokuren.
Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.
35 5.2.
Farmacokinetische gegevens
Aprepitant vertoont een niet-lineaire farmacokinetiek.
Zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid neemt bij toenemende doses af.
Absorptie De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van aprepitant is 67% voor de capsule 80 mg en 59% voor de capsule 125 mg.
De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax).
Orale toediening van de capsule met een standaardontbijt van ongeveer 800 kcal leidde tot een verhoging van de AUC van aprepitant van maximaal 40%.
Deze verhoging wordt niet klinisch relevant geacht.
De farmacokinetiek van aprepitant is over het gehele klinische doseringsbereik niet-lineair.
Bij gezonde jonge volwassenen was de verhoging van de AUC0-â 26% meer dan dosisproportioneel tussen eenmalige doses 80 mg en 125 mg op de niet-nuchtere maag.
Na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3 was de AUC0-24 uur (gemiddeld +SD) 19,6 + 2,5 microgram x uur/ ml en 21,2 + 6,3 microgram x uur/ ml op dagen 1 resp.
3.
De Cmax was 1,6 + 0,36 microgram/ ml en 1,4 + 0,22 microgram/ ml op de dagen 1 resp.
3.
Verdeling Aprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97%.
Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij mensen ongeveer 66 l.
Metabolisme Aprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd.
Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19% van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg (14C) fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma.
In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van aprepitant geïdentificeerd.
Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief.
Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.
Eliminatie Aprepitant wordt niet onveranderd met de urine uitgescheiden.
De metabolieten worden met de urine en via biliaire excretie met de feces uitgescheiden.
Na een eenmalige intraveneuze dosis 100 mg [14C] fosaprepitant, een prodrug van aprepitant aan gezonde proefpersonen werd 57% van de radioactiviteit in de urine en 45% in de feces teruggevonden.
De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik ongeveer 60-72 ml/min.
De terminale halfwaardetijd was ongeveer 9 tot 13 uur.
Farmacokinetiek in bijzondere populaties Ouderen:
Na orale toediening van een eenmalige dos is aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dagen 2-5 was de AUC0-24u van aprepitant bij ouderen (> 65 jaar) 21% hoger op dag 1 en 36% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
De Cmax was bij ouderen 10% hoger op dag 1 en 24% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
Geslacht:
Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16% hoger dan bij mannen.
De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25% lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
De dosering van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.
36 Leverfunctiestoornis:
Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant.
Bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Uit de beschikbare gegevens kunnen geen conclusies over de invloed van matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) op de farmacokinetiek van aprepitant worden getrokken.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C) zijn er geen klinische of farmacokinetische gegevens.
Nierfunctiestoornis:
Een eenmalige dosis aprepitant 2 40 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30ml/min) en aan patiënten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis was de AUC0-â van totaal aprepitant (ongebonden en aan eiwit gebonden) 21% lager en de Cmax 32% lager dan bij gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen was de AUC0-â van totaal aprepitant 42% lager en de Cmax 32% lager.
Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepipant bij patiënten met nierifunctiestoornis niet aanzienlijk veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen.
Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen effect van belang op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2% van de dosis teruggevonden.
Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
Verband tussen concentratie en effect Door gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor tracer, blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1- receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet.
Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95% van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
Hier zij opgemerkt dat de systemische blootstelling bij knaagdieren ongeveer gelijk was aan of zelfs lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de 125 mg/80 mg dosering.
Hoewel er geen bijwerkingen werden waargenomen in de reproductiestudies met normale blootstellingsniveaus bij mensen, zijn de blootstellingsniveaus bij dieren niet voldoende om een adequate risicobeoordeling voor mensen te maken.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule Sucrose Microkristallijne cellulose (E 460) Hydroxypropylcellulose (E 463) Natriumlaurylsulfaat
Omhulling capsule Gelatine Natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium kunnen worden gebruikt Titaandioxide (E 171) Rood ijzeroxide (E 172) 37 Geel ijzeroxide (E 172)
Drukinkt Schellak Kaliumhydroxide Zwart ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium blister met 1 capsule 125 mg.
5 Aluminium blisters met elk 1 capsule 125 mg.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 004 EU/ 1/ 03/ 262/ 005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11 november 2003 Datum van de laatste hernieuwing:
11 november 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
38 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 125 mg harde capsules EMEND 80 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule van 125 mg bevat 125 mg aprepitant.
Elke capsule van 80 mg bevat 80 mg aprepitant.
Hulpstof:
125 mg sucrose (in de 125 mg capsule), Hulpstof:
80 mg sucrose (in de 80 mg capsule).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
De capsule 125 mg is ondoorschijnend, wit/ roze met “ 462” en “ 125 mg” radiaal bedrukt met zwarte inkt.
De capsule 80 mg is ondoorschijnend, wit met “ 461” en “ 80 mg” radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van misselijkheid en braken in de acute en latere fase na hoog-emetogene chemotherapie met cisplatine bij de behandeling van kanker bij volwassenen.
Preventie van misselijkheid en braken na matig-emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker bij volwassenen.
EMEND 125 mg/ 80 mg wordt toegediend als onderdeel van combinatietherapie (zie rubriek 4.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering EMEND wordt 3 dagen gegeven als onderdeel van een combinatiebehandeling met een corticosteroïd en een 5HT3-antagonist.
De aanbevolen dosering van EMEND is 125 mg oraal (PO) eenmaal daags één uur voor chemotherapie op dag 1 en 80 mg PO eenmaal daags op de dagen 2 en 3.
Fosaprepitant 115 mg, een gelyofiliseerde prodrug van aprepitant, kan oraal Emend (125 mg) op dag 1 in het schema voor behandeling van misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie (CINV), vervangen, als een intraveneuze infusie gedurende 15 minuten, 30 minuten voor aanvang van de chemotherapie.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van fosaprepitant.
In klinisch onderzoek met EMEND werden de volgende behandelingsschema toegepast voor de preventie van misselijkheid en braken na emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker:
39 Hoog-emetogene chemotherapie
Dag 1
Dag 2
Dag 3
Dag 4
EMEND
125 mg PO
80 mg PO 80 mg PO
Geen
Dexamethason Ondansetron
12 mg PO 32 mg IV
8
mg PO 8 mg PO geen geen
8
mg PO geen
EMEND werd op dag 1, 1 uur vóór chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend.
Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie toegediend en op de dagen 2 - 4 in de ochtend.
Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel.
Ondansetron werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie intraveneus toegediend.
Matig-emetogene chemotherapie
Dag 1
Dag 2
Dag 3
EMEND
125 mg PO
80 mg PO
80 mg PO
Dexamethason
12 mg PO
geen
geen
Ondansetron
2
x 8 mg PO
geen
geen
EMEND werd op dag 1, 1 uur vóór chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend.
Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie toegediend.
Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel.
Op dag 1 werd 30 tot 60 minuten vóór de chemotherapie 1 capsule 8 mg ondansetron toegediend en 8 uur na de eerste dosis 1 capsule 8 mg.
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens over de combinatie met andere corticosteroïden en 5-HT3-antagonisten.
Voor aanvullende informatie over de gelijktijdige toediening met corticosteroïden, zie rubriek 4.5.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van gelijktijdig toegediende anti-emetica.
Ouderen (≥ 65 jaar) Voor ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Geslacht Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2) hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis Voor patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kinderen en adolescenten EMEND wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening De harde capsule dient in zijn geheel te worden doorgeslikt.
EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride. (zie rubriek 4.5).
40 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Bij deze patiënten moet EMEND met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 5.2).
EMEND moet voorzichtig worden toegepast bij patiënten die gelijktijdig oraal toegediende werkzame bestanddelen krijgen die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zie rubriek 4.5).
Daarnaast moet gelijktijdige toediening met irinotecan met de nodige voorzichtigheid worden benaderd omdat deze combinatie tot verhoogde toxiciteit kan leiden.
Gelijktijdige toediening van EMEND met ergotalkaloïdderivaten, die CYP3A4-substraten zijn, kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze werkzame bestanddelen leiden.
Daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen gezien het mogelijke risico van ergotgerelateerde toxiciteit.
Gelijktijdige toediening van EMEND met warfarine geeft een vermindering van de protrombinetijd, gemeld als International Normalised Ratio (INR).
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld moet de INR tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur met EMEND wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn.
Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten alternatieven of aanvullende vormen van anticonceptie worden toegepast (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) moet worden vermeden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4- aktiviteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) vereist voorzichtigheid omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verhoogt (zie rubriek 4.5).
EMEND bevat sucrose.
Patiënten met de zeldzame aandoeningen fructose-intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aprepitant (125 mg/ 80 mg) is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4.
Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9.
Bij behandeling met EMEND wordt CYP3A4 geremd.
Na afloop van de behandeling geeft EMEND een tijdelijke matige inductie van CYP2C9 en een lichte tijdelijke inductie van CYP3A4 en gluconidering.
Effect van remming van CYP3A4 door aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame bestanddelen Als matige remmer van CYP3A4 kan aprepitant (125 mg/ 80 mg) de plasmaconcentratie van gelijktijdig toegediende werkzame bestanddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, verhogen.
De oppervlakte onder de curve (AUC) van oraal toegediende CYP3A4-substraten kan met ongeveer een factor 3 toenemen tijdens 3-daagse behandeling met EMEND; het effect van aprepitant op de plasmaconcentratie van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gelijktijdige toediening van EMEND en CYP3A4- substraten.
41 EMEND mag niet gelijktijdig worden toegediend met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.3).
Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze werkzame bestanddelen verhogen, wat tot ernstige of levensbedreigende reacties kan leiden.
Inductie Als matige inductor van CYP2C9 en lichte inductor van CYP3A4 en glucuronidering, kan aprepitant de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geëlimineerd.
Het kan zijn dat dit effect pas duidelijk wordt aan het einde van de behandeling met EMEND.
Voor substraten van CYP2C9 en CYP3A4 is de inductie van voorbijgaande aard, met een maximaal effect 3-5 dagen na afloop van de 3-daagse behandeling met EMEND.
Het effect houdt enkele dagen aan, daarna neemt het langzaam af en twee weken na afloop van de behandeling met EMEND is het klinisch van geen belang.
Lichte inductie van glucuronidering wordt ook gezien met 80 mg oraal aprepitant, toegediend gedurende 7 dagen.
Er zijn geen gegevens over de effecten op CYP2C8 en CYP2C19.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd als warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne of andere werkzame bestanddelen waarvan bekend is dat deze door CYP2C9 worden gemetaboliseerd gedurende deze periode worden toegediend.
Corticosteroïden:
Dexamethason:
De gebruikelijke orale doses dexamethason moeten bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/ 80 mg met ongeveer 50% worden verminderd.
Bij de gekozen dosis dexamethason in het wegens misselijke en braken na chemotherapie verrichtte klinisch onderzoek, is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel (zie rubriek 4.2).
EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg samen met dexamethason 20 mg oraal op dag 1, en EMEND 80 mg/ dag samen met dexamethason 8 mg oraal op dagen 2-5, verhoogde de AUC van dexamethason, een CYP3A4- substraat, op de dagen 1 en 5 met een factor 2,2.
Methylprednisolon:
Bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/ 80 mg moet de gebruikelijke intraveneus toegediende dosis methylprednisolon met ongeveer 25% worden verminderd, en de gebruikelijke orale dosis methylprednisolon met ongeveer 50%.
EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3, verhoogde de AUC van methylprednisolon, een CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 1,3 en op dag 3 met een factor 2,5, als methylprenisolon gelijktijdig intraveneus werd toegediend als 125 mg op dag 1 en oraal als 40 mg op de dagen 2 en 3.
Bij continue behandeling met methylprednisolon, kan de AUC van methylprednisolon op een later tijdstip binnen 2 weken na instelling van de toediening met EMEND afnemen als gevolg van het inductoreffect van aprepitant op CYP3A4.
Dit effect zal naar verwachting meer uitgesproken zijn bij oraal toegediend methylprednisolon.
Chemotherapeutica:
In farmacokinetisch onderzoek had EMEND toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, geen invloed op de farmacokinetiek van docetaxel, intraveneus toegediend op dag 1, of vinorelbine, intraveneus toegediend op dag 1 of dag 8.
Omdat het effect van EMEND op de farmacokinetiek van oraal toegediende CYP3A4-substraten groter is dan het effect van EMEND op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten, kan een interactie met oraal toegediende chemotherapeutica die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd:
(bv. etoposide, vinorelbine) niet worden uitgesloten.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd en aanvullende controle kan nodig zijn bij patiënten die deze middelen oraal toegediend krijgen (zie rubriek 4.4).
Midazolam:
De mogelijke effecten van een verhoogde plasmaconcentratie van midalozam of andere benzodiazepines die via CYP3A4 worden gemetaboliseerd (alprazolam, triazolam) moeten bij gelijktijdige toediening van deze middelen met EMEND (125 mg/ 80 mg) worden overwogen.
EMEND verhoogde de AUC van midalozam, een gevoelig CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 2,3 en op dag 5 met een factor 3,3, als een eenmalige orale dosis 2 mg midazolam werd
42 toegevoegd op dagen 1 en 5 aan een behandeling met EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2-5.
In een ander onderzoek waarin midazolam intraveneus werd toegediend, werd 125 mg EMEND op dag 1 gegeven en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3.
Van midazolam werd 2 mg intraveneus toegediend voor aanvang van de 3-daagse behandeling met EMEND en op de dagen 4, 8 en 15.
EMEND verhoogde de AUC van midazolam met 25% op dag 4 en verlaagde de AUC van midazolam met 19% op dag 8 en 4% op dag 15.
Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.
In een derde onderzoek met intraveneuze en orale toediening van midazolam werd EMEND gegeven als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, samen met ondansetron 32 mg op dag 1, dexamethsaon 12 mg op dag 1 en 8 mg op dagen 2 - 4.
Deze combinatie (van EMEND, ondansetron en dexamethsaon) verlaagde de AUC van oraal midazolam op dag 6 met 16%, op dag 8 met 9%, op dag 15 met 7% en op dag 22 met 17%.
Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.
Er is nog een onderzoek verricht met intraveneuze toediening van midazolam en EMEND.
Intraveneus 2 mg midazolam werd 1 uur na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg gegeven.
De plasma AUC vanof midazolam nam met een factor 1,5 toe.
Dit effect werd niet van klinisch belang geacht.
Warfarine:
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de protrombinetijd (INR) tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur met EMEND wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Als een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 werd toegediend en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3 aan gezonde proefpersonen die stabiel op chronische behandeling met warfarine stonden ingesteld, werd er op dag 3 geen effect van EMEND op de plasma-AUC van R(+) of S(-) warfarine vastgesteld; 5 dagen na voltooiing van de toediening van EMEND was er echter een verlaging van 34% van de dalconcentratie van S(-) warfarine (een CYP2C9-substraat) vergezeld van een verlaging van de INR van 14%.
Tolbutamide:
EMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, verminderde de AUC van tolbutamide (CYP2C9-substraat) met 23% op dag 4, 28% op dag 8 en 15% op dag 15, als een eenmalige dosis tolbutamide 500 mg oraal werd toegediend vóór de toediening van de 3-daagse behandeling met EMEND en op dagen 4, 8 en 15.
Orale anticonceptiva:
De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND verminderd zijn.
Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten alternatieven of extra methodes van anticonceptie worden toegepast.
Aprepitant, 14 dagen eenmaal daags toegediend als capsule 100 mg met een oraal anticonceptivum met 35 μ g etinylestradiol en 1 mg noretindron verlaagde de AUC van etinylestradiol met 43% en verlaagde de AUC van noretindron met 8%.
In een ander onderzoek werd een oraal anticonceptivum dat etinylestradiol en noretindron bevatte eenmaal daags toegediend op de dagen 1-21, op dag 8 samen met EMEND 125 mg en op dagen 9 en 10 met EMEND 80 mg/ dag, met op dag 8 ondansetron 32 mg intraveneus, en op dag 8 oraal dexamethason 12 mg en op dagen 9, 10 en 11 dexamethason 8 mg/ dag.
Gedurende studiedagen 9-21 werden de dalconcentraties van etinylestradiol en noretindron met wel 64% resp.
60% verlaagd.
5-HT3-antagonisten:
In klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).
Aprepitant lijkt geen interactie te vertonen met P-glycoproteïne (transporteiwit), zoals het ontbreken van een interactie van EMEND met digoxine doet vermoeden.
43 Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van aprepitant Bij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4-activiteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de combinatie de plasmaconcentraties van aprepitant verhoogt.
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoine, carbamazepine, fenobarbital) moet vermeden worden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt.
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
Ketoconazol:
Als een eenmalige dosis aprepipant 125 mg werd toegediend op dag 5 van een 10-daagse behandeling met 400 mg/ dag ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, werd de AUC van aprepitant met ongeveer een factor 5 verhoogd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd van aprepitant met ongeveer een factor 3 verhoogd.
Rifampicine:
Als een eenmalige dosis aprepipant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/ dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91% verlaagd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68% verlaagd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
De kans op reproductietoxiciteit van aprepitant is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen hogere concentraties dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosis 125 mg/ 80 mg werden bereikt.
Uit deze onderzoeken kwamen geen directe of indirecte schadelijke effecten ten aanzien van zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling aan het licht (zie rubriek 5.3).
De mogelijke effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn onbekend.
EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden toegediend tenzij dit duidelijk noodzakelijk is
Aprepitant wordt bij ratten in de moedermelk uitgescheiden.
Het is niet bekend of aprepitant bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met EMEND niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van EMEND op het vermogen om auto te rijden en machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn na inname van EMEND (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van aprepitant is bij ongeveer 4.900 personen beoordeeld.
Bijwerkingen, die door de onderzoeker geneesmiddelgerelateerd werden geacht, werden gemeld bij ongeveer 17% van de met aprepitant behandelde patiënten tegen ongeveer 13% van de met standaardtherapie behandelde patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen.
Het percentage stopzettingen wegens bijwerkingen in de met aprepitant behandelde groep was 0,6% tegen 0,4% in de standaardtherapiegroep.
In een klinisch onderzoek bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie kregen werden klinische bijwerkingen gemeld bij ongeveer 21% van de patiënten die werden behandeld met aprepitant tegen ongeveer 20% van de met standaardtherapie behandelde patiënten.
Van de met aprepitant behandelde patiënten werd bij 1,1% aprepitant wegens bijwerkingen stopgezet tegen 0,5% van de met standaardtherapie behandelde patiënten.
44 De meest voorkomende bijwerkingen die bij de met aprepitant behandelde patiënten met een hogere incidentie werden gemeld dan bij de standaardtherapie bij patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen, waren: hik (4,6% versus 2,9%), asthenie/ vermoeidheid (2,9% versus 1,6%), verhoogd alanineaminotransferase (ALT) (2,8% versus 1,5%), constipatie (2,2% versus 2,0%), hoofdpijn (2,2% versus 1,8%), en anorexie (2,0% versus 0,5%).
De meest voorkomende bijwerking die bij patiënten die aprepitant kregen met een hogere incidentie werd gemeld dan met standaardtherapie bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie kregen, was vermoeidheid (2,5% versus 1,6%).
De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die met aprepitant werden behandeld en met een hogere incidentie dan bij de standaardtherapie:
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1000) en zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Systeem/ Orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Onderzoeken
verhoogd ALT, verhoogd AST
vaak
verhoogde alkalische fosfatase, hyperglykemie, microscopische hematurie, hyponatriëmie, gewichtsverlies
soms
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
bradycardie febriele neutropenie, anemie
soms soms
Zenuwstelselaandoeningen
hoofdpijn, duizeligheid
vaak
abnormaal dromen, cognitieve stoornis
soms
Oogaandoeningen Evenwichtsoorgaan- en ooraandoeningen
conjunctivitis tinnitus
soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
hik
vaak
faryngitis, niezen, hoest, postnasal drip, keelirritatie
soms
Maag-darmstelselaandoeningen
constipatie, diarree, dyspepsie, oprispingen
vaak
perforerend ulcus duodenum, misselijkheid*, braken*, zure reflux, dysgeusie, epigastrische pijn, obstipatie, gastro-oesofageale reflux, buikpijn, droge mond, enterocolitis, winderigheid, stomatitis
soms
Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
polyurie, dysurie, pollakisurie uitslag, acne, lichtgevoeligheid, hyperhydrose, olieachtige huid, pruritus, huidbeschadiging
soms soms
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
spierkramp, myalgie
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
anorexie
vaak
gewichtstoename, polydipsie
soms
Infecties en parasitaire aandoeningen
candidiasis, stafylokokkeninfectie
soms
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
opvliegers asthenie/ vermoeidheid
soms vaak
45
Systeem/ Orgaanklasse
oedeem, pijn op de
Bijwerking borst, lethargie, dorst
Frequentie soms
Psychische stoornissen
desoriëntatie, euforie, angst
soms
*Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsparameters in de eerste 5 dagen na behandeling met chemotherapie en werden alleen daarna als bijwerkingen gemeld.
De bijwerkingenprofielen in de Multiple-Cycle-extensie gedurende maximaal 5 vervolg chemokuren kwamen in het algemeen overeen met die welke in de eerste kuur werden waargenomen.
Bij patiënten die wegens postoperatieve misselijkheid en braken werden behandeld met aprepitant (40 mg) werden nog andere bijwerkingen waargenomen met een grotere incidentie dan met ondansetron: pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, dysartrie, dyspneu, hypo-esthesie, slapeloosheid, miosis, misselijkheid, sensorische stoornis, maagpijn, verminderde gezichtsscherpte, piepende ademhaling.
Daarnaast werden twee ernstige bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken naar postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten: een geval van verstopping en een geval van subileus.
Bij één patiënt die samen met chemotherapie tegen kanker aprepitant kreeg, werd een geval van Stevens-Johnson-syndroom als ernstige bijwerking gemeld.
Er werd een geval van angio-oedeem en urticaria gemeld als ernstige bijwerkingen bij een patiënt die aprepitant in een niet-CINV/ niet-PONV-studie kreeg.
Post-marketingervaring Sinds de introductie zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend):
Huid- en onderhuidaandoeningen: pruritus, uitslag, netelroos Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheidsreacties waaronder anafylactische reacties
4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke gegevens over de behandeling van overdosering met EMEND.
Bij één patiënt die 1.440 mg aprepitant innam, werden slaperigheid en hoofdpijn gemeld.
In geval van overdosering moet EMEND worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld.
Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal geneesmiddelgeïnduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn.
Aprepitant kan niet door hemodialyse worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Anti-emetica en middelen tegen misselijkheid, ATC code:
A04A D12
Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinin 1 (NK1)-receptoren.
In 2 gerandomiseerde, dubbelblinde studies met in totaal 1.094 patiënten die werden behandeld met chemotherapie met cisplatine > 70 mg/ m2, werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/ dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met een standaardbehandeling (placebo plus ondansetron 32 mg intraveneus toegediend op dag 1 plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 8 mg oraal tweemaal daags op dagen 2 - 4).
46 De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende cyclus 1.
De resultaten werden voor elke studie afzonderlijk beoordeeld en voor de 2 studies gecombineerd.
Tabel 1 toont een overzicht van de belangrijkste studieresultaten uit de gecombineerde analyse.
Tabel 1 Percentage patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1
SAMENGESTELDE PARAMETERS
Aprepitant (N= 521) †%
Standaardtherapie (N= 524) †%%
Verschillen* (95% BI)
Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
67,7 86,0 71,5
47,8 73,2 51,2
19,9 12,7 20,3
(14,0-25,8) (7,9-17,6) (14,5-26,1)
INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
71,9 86,8 76,2
49,7 74,0 53,5
22,2 12,7 22,6
(16,4-28,0) (8,0-17,5) (17,0-28,2)
Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)
Algemeen (0-120 uur) 25-120 uur
72,1 74,0
64,9 66,9
7,2 7,1
(1,6-12,8) (1,5-12,6)
*De betrouwbaarheidsintervallen (BI) zijn berekend zonder aanpassing voor geslacht en gelijktijdig toegediende chemotherapie, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend. † Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en vertraagde-fase-analyses.
Bij één patiënt in het standaardschema waren alleen gegevens in de vertraagde fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en acute-fase-analyses.
47 Figuur 1 toont de geschatte tijd tot eerste braken in de gecombineerde analyse in een Kaplan- Meier-curve.
Figuur 1 Percentage patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd – Cyclus 1
100%
Aprepitant (N=520) Stand. therapie (N=523)
90%
80%% Patiënten
70%
60%
50%
40% 0
12
24
36
48 Tijd
60 (uren)
72
84
96
108
120
Ook werden statistisch significante verschillen in werkzaamheid waargenomen in elk van de twee afzonderlijke studies.
In dezelfde twee klinische studies kregen 851 patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 5 chemokuren.
Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.
In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij in totaal 866 patiënten (864 vrouwen, 2 mannen) die chemotherapie kregen met daarin cyclofosfamide 750-1500 mg/ m2; of cyclofosfamide 500- 1500 mg/ m2 en doxorubicine (< 60 mg/ m2) of epirubicine (< 100 mg/ m2), werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/ dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met standaard therapie (placebo + ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dagen 2 en 3) + dexamethason 20 mg oraal op dag 1).
De werkzaamheid was gebaseerd op een beoordeling van de samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braakaanvallen en geen gebruik van rescue-therapie) met name gedurende Cyclus 1.
Tabel 2 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.
48 Tabel 2 Percentage patiënten die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1 Matig-emetogene chemotherapie
SAMENGESTELDE PARAMETERS
Aprepitant (N=433) †%
Standaardtherapie (N= 424)%%
Verschillen* (95% BI)
Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
50,8 75,7 55,4
42,5 69,0 49,1
8,3 6,7 6,3
(1,6, 15,0) (0,7, 12,7) (-0,4, 13,0)
INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
75,7 87,5 80,8
58,7 77,3 69,1
17,0 10,2 11,7
(10,8, 23,2) (5,1, 15,3) (5,9, 17,5)
Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
60,9 79,5 65,3
55,7 78,3 61,5
5,3 1,3 3,9
(-1,3, 11,9) (-4,2, 6,8) (-2,6, 10,3)
*De betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend zonder aanpassing voor leeftijdscategorie (< 55 jaar, > 55 jaar) en onderzoekersgroep, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend. † Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en vertraagde fase-analyses.
Figuur 2 toont de geschatte tijd tot eerste braken in de studie in een Kaplan-Meier-curve.
49 Figuur 2 Percentage patiënten die matig-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd- Cyclus 1
100%
Aprepitant Regimen (N=432) Standard Therapy (N=424) 90% Percentage patiënten
80%
70%
60%
50%
40%
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
Tijd (uren)
In dezelfde klinische studie kregen 744 patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 3 chemokuren.
Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.
5.2.
Farmacokinetische gegevens
Aprepitant vertoont een niet-lineaire farmacokinetiek.
Zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid neemt bij toenemende doses af.
Absorptie De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van aprepitant is 67% voor de capsule 80 mg en 59% voor de capsule 125 mg.
De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax).
Orale toediening van de capsule met een standaardontbijt van ongeveer 800 kcal leidde tot een verhoging van de AUC van aprepitant van maximaal 40%.
Deze verhoging wordt niet klinisch relevant geacht.
De farmacokinetiek van aprepitant is over het gehele klinische doseringsbereik niet-lineair.
Bij gezonde jonge volwassenen was de verhoging van de AUC0-â 26% meer dan dosisproportioneel tussen eenmalige doses 80 mg en 125 mg op de niet-nuchtere maag.
Na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3 was de AUC0-24 uur (gemiddeld +SD) 19,6 + 2,5 microgram x uur/ ml en 21,2 + 6,3 microgram x uur/ ml op dagen 1 resp.
3.
De Cmax was 1,6 + 0,36 microgram/ ml en 1,4 + 0,22 microgram/ ml op de dagen 1 resp.
3.
Verdeling Aprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97%.
Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij mensen ongeveer 66 l.
Metabolisme Aprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd.
Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19% van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg (14C) fosapripant, een prodrug van aprepipant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma.
In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van 50 aprepitant geïdentificeerd.
Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief.
Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.
Eliminatie Aprepitant wordt niet onveranderd met de urine uitgescheiden.
De metabolieten worden met de urine en via biliaire excretie met de feces uitgescheiden.
Na een eenmalige intraveneuze dosis 100 mg [14C] fosaprepipant, een prodrug van aprepipant, aan gezonde proefpersonen werd 57% van de radioactiviteit in de urine en 45% in de feces teruggevonden.
De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik ongeveer 60-72 ml/ min.
De terminale halfwaardetijd was ongeveer 9 tot 13 uur.
Farmacokinetiek in bijzondere populaties Ouderen:
Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepipant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dagen 2-5 was de AUC0-24u van aprepitant bij ouderen (> 65 jaar) 21% hoger op dag 1 en 36% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
De Cmax was bij ouderen 10% hoger op dag 1 en 24% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
Geslacht:
Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepipant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16% hoger dan bij mannen.
De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25% lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
De dosering van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis:
Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant.
Bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Uit de beschikbare gegevens kunnen geen conclusies over de invloed van matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) op de farmacokinetiek van aprepitant worden getrokken.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C) zijn er geen klinische of farmacokinetische gegevens.
Nierfunctiestoornis:
Een eenmalige dosis aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30ml/min) en aan patiënten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis was de AUC0-â van totaal aprepitant (ongebonden en aan eiwit gebonden) 21% lager en de Cmax 32% lager dan bij gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen was de AUC0-â van totaal aprepitant 42% lager en de Cmax 32% lager.
Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepipant bij patiënten met nierfunctiestoornis niet aanzienlijk veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen.
Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen effect van belang op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2% van de dosis teruggevonden.
Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
Verband tussen concentratie en effect Door gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor tracer, blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1- receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet.
Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95% van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.
51 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
Hier zij opgemerkt dat de systemische blootstelling bij knaagdieren ongeveer gelijk was aan of zelfs lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de 125 mg/ 80 mg dosering.
Hoewel er geen bijwerkingen werden waargenomen in de reproductiestudies met normale blootstellingsniveaus bij mensen, zijn de blootstellingsniveaus bij dieren niet voldoende om een adequate risicobeoordeling voor mensen te maken.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule Sucrose Microkristallijne cellulose (E 460) Hydroxypropylcellulose (E 463) natriumlaurylsulfaat
Omhulling capsule (125 mg) Gelatine Natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium kunnen worden gebruikt Titaandioxide (E 171) Rood ijzeroxide (E 172) Geel ijzeroxide (E 172)
Omhulling capsule (80 mg) Gelatine Natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium kunnen worden gebruikt Titaandioxide (E 171)
Drukinkt Schellak Kaliumhydroxide Zwart ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium blister met 1 capsule 125 mg en 2 capsules 80 mg.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
52 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11 november 2003 Datum van de laatste hernieuwing:
11 november 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
53 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
54 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp & Dohme BV (Merck, Afdeling Productie) Waarderweg 39 Postbus 581, 2031 BN 2003 PC Haarlem Nederland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKIGNEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
Voordat en terwijl het product op de markt is, moet de registratiehouder een functionerend farmacovigilantiesysteem hebben zoals beschreven in versie 3.0 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen.
Risicobeheersplan
De registratiehouder verplicht zich de in het farmacovigilantieplan omschreven studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten te verrichten, zoals overeengekomen in versie 2.0 van het risicobeheersplan (Risk Management Plan – RMP) in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en alle volgende door de CHMP geaccepteerde aanpassingen van het RMP.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use moet de aangepaste RMP samen met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een aangepaste RMP worden ingediend • Als nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of risicobeheersactiviteiten • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeheers) mijlpaal • Als de EMEA daarom verzoekt.
55 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
56 A.
ETIKETTERING
57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – STANDAARDVERPAKKING (KARTON)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 40 mg harde capsules Aprepitant
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere harde capsule bevat 40 mg aprepitant.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 harde capsule 5 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
58 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 007 1 harde capsule EU/ 1/ 03/ 262/ 008 5 x 1 harde capsule
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
--
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
EMEND 40 mg
59 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 40 mg Aprepitant
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
--
60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – STANDAARDVERPAKKING (KARTON)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 80 mg harde capsules Aprepitant
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere harde capsule bevat 80 mg aprepitant.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 harde capsule Verpakking voor 2-daagse behandeling, bevat:
2 x 80 mg harde capsule 5 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
61 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 001 1 harde capsule EU/ 1/ 03/ 262/ 002 2 x 1 harde capsule EU/ 1/ 03/ 262/ 003 5 x 1 harde capsule
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
--
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
EMEND 80 mg GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD (BEVAT 2 HARDE CAPSULES 80 MG)
PRIMAIRE VERPAKKING – TRIFOLD- verpakking voor 2-daagse behandeling
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 80 mg harde capsules Aprepitant
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
62 Iedere harde capsule bevat 80 mg aprepitant.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Verpakking voor 2-daagse behandeling, bevat:
2 harde capsules 80 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie over het innemen van EMEND.
WANNEER en HOE EMEND in te nemen
Uw arts heeft u EMEND, een antibraakmiddel, voorgeschreven om misselijkheid en braken door een chemokuur te helpen voorkomen.
HOE:
Neem EMEND 80 mg harde capsules eenmaal daags op 2 achtereenvolgende dagen in.
EMEND capsules mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neem niet alle capsules tegelijk uit de strip.
Voor het uitnemen van de capsule, op deze zijde drukken.
Begin van de behandeling WANNEER:
Neem ’ s morgens één EMEND capsule 80 mg in.
Begin op de dag na de chemokuur.
Omdat misselijkheid en braken op de dagen na de chemokuur kunnen voorkomen, is het belangrijk dat u EMEND 2 dagen achter elkaar inneemt, zoals door uw arts voorgeschreven.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
--
63 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
--
64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 80 mg Aprepitant
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKINGMOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – STANDAARDVERPAKKING (KARTON)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 125 mg harde capsules Aprepitant
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere harde capsule bevat 125 mg aprepitant.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose. Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 harde capsule 5 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
66 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 004 1 harde capsule EU/ 1/ 03/ 262/ 005 5 x 1 harde capsule
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
--
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
EMEND 125 mg
67 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 125 mg Aprepitant
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
--
68 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – TRIFOLD (KARTON) - verpakking voor 3-daagse behandeling
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 125 mg harde capsules EMEND 80 mg harde capsules Aprepitant
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere 125 mg harde capsule bevat 125 mg aprepitant Iedere 80 mg harde capsule bevat 80 mg aprepitant
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Verpakking voor 3-daagse behandeling, bevat:
1 harde capsule 125 mg en 2 harde capsules 80 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
69 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
--
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
EMEND 125 mg / 80 mg
70 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD (BEVAT I HARDE CAPSULE 125 MG EN 2 HARDE CAPSULES 80 MG)
PRIMAIRE VERPAKKING – TRIFOLD- verpakking voor 3-daagse behandeling
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 125 mg harde capsules EMEND 80 mg harde capsules Aprepitant
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere 125 mg harde capsule bevat 125 mg aprepitant Iedere 80 mg harde capsule bevat 80 mg aprepitant
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Verpakking voor 3-daagse behandeling, bevat:
1 harde capsule 125 mg en 2 harde capsules 80 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie over het innemen van EMEND
WANNEER en HOE EMEND in te nemen
Uw arts heeft u EMEND, een antibraakmiddel, voorgeschreven om misselijkheid en braken door een chemokuur te helpen voorkomen.
HOE:
Neem EMEND eenmaal daags, 3 dagen achter elkaar in.
EMEND capsules mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neem niet alle capsules tegelijk uit de strip.
Voor het uitnemen van de capsule, op deze zijde drukken.
Begin van de behandeling WANNEER:
Neem één EMEND capsule 125 mg 1 uur VOOR de chemokuur in.
71 EMEND 125 mg capsule
WANNEER Neem de twee dagen hierna ´ s morgens één EMEND capsule 80 mg in.
EMEND 80 mg capsule
Omdat misselijkheid en braken op de dagen na de chemokuur kunnen voorkomen, is het belangrijk dat u EMEND 3 dagen achter elkaar inneemt, zoals door uw arts voorgeschreven.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
--
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 06
13.
PARTIJNUMMER
Lot
72 14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
--
73 B.
BIJSLUITER
74 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
EMEND 40 mg harde capsules aprepitant
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is EMEND en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat moet u weten voordat u EMEND gebruikt 3.
Hoe wordt EMEND gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u EMEND 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EMEND EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
EMEND wordt gebruikt ter voorkoming van misselijkheid en braken na een operatie.
EMEND is een neurokinine 1 (NK1)-receptorantagonist.
Het voorkomt dat een stof in het lichaam (substantie P) zich kan binden aan NK1-receptoren.
Als substantie P zich aan deze receptoren hecht, veroorzaakt het misselijkheid en braken.
Door het blokkeren van de receptoren, voorkomt EMEND misselijkheid en braken die vaak als een complicatie na een operatie optreden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EMEND GEBRUIKT
Neem EMEND niet in • als u allergisch (overgevoelig) bent voor aprepitant of voor één van de andere bestanddelen van EMEND.
Wees extra voorzichtig met EMEND • als u een leverziekte heeft
EMEND is niet bestemd voor kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
EMEND kan invloed hebben op andere geneesmiddelen.
Als u al andere medicijnen slikt, moet EMEND voorzichtig worden gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding U mag EMEND niet tijdens de zwangerschap gebruiken tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, is het belangrijk dat u dat aan uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Het is onbekend of EMEND bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden, daarom wordt tijdens behandeling met EMEND het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
Als u borstvoeding geeft of
75 van plan bent borstvoeding te geven, is het belangrijk dat u dat uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er moet rekening mee gehouden worden dat sommige mensen zich duizelig en slaperig voelen na het gebruik van EMEND.
Als u zich duizelig of slaperig voelt na het gebruik van EMEND, ga dan niet autorijden of machines bedienen (zie MOGELIJKE BIJWERKINGEN).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EMEND EMEND bevat sucrose.
Als u van uw arts te horen heeft gekregen dat u bepaalde suikers niet verdraagt, moet u met uw arts contact opnemen voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT EMEND GEBRUIKT
Volg bij gebruik van EMEND nauwgezet de instructies van uw arts.
De aanbevolen orale dosering van EMEND is 1 capsule 40 mg in de 3 uur vóór toediening van verdoving.
EMEND moet in zijn geheel worden doorgeslikt met wat vloeistof.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan EMEND bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De mate van voorkomen van mogelijke bijwerkingen die hieronder worden opgenoemd, is gedefinieerd als volgt: zeer vaak (komt bij meer dan 1 op de 10 patiënten voor) vaak (komt bij 1 tot 10 op de 100 patiënten voor) soms (komt bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten voor) zelden (komt bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten voor) zeer zelden (komt bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voor) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vaak voorkomende bijwerkingen: verhoogde concentratie leverenzymen.
Soms voorkomende bijwerkingen: abnormale darmgeluiden, minder gevoel of gevoeligheid (vooral in de huid), kleinere pupilgrootte, minder scherp zien (gezichtsveldverlies), moeilijk praten, droge mond, niet kunnen slapen, misselijkheid, veranderde prikkelgewaarwording, kortademigheid, langzame hartslag, maagklachten, pijn bovenin de maag, en piepende ademhaling.
Er zijn incidentele meldingen van:
Stevens-Johnson syndroom (een zelden voorkomende hevige reactie van de huid), angio-oedeem (zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of keel, wat moeilijkheden bij het slikken of ademhalen kan geven), ernstige verstopping, onjuiste werking van de darmen (subileus) en urticaria (netelroos).
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen gemeld (mate van voorkomen niet bekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn en gepaard kunnen gaan met netelroos, uitslag, jeuk en moeilijkheden met ademhalen en slikken.
Als u een allergische reactie heeft, stop dan met het gebruik van EMEND en raadpleeg meteen uw arts.
76 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EMEND
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik EMEND niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Haal de capsule pas uit de blister als u deze gaat innemen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat EMEND
- Het werkzame bestanddeel is aprepitant.
Elke capsule bevat 40 mg aprepitant.
- De andere bestanddelen zijn: sucrose, microkristallijne cellulose (E 460),
hydroxypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfaat, gelatine, titaandioxide (E 171), schellak, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E 172) en geel ijzeroxide (E 172).
Het omhulsel van de capsule kan ook natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium bevatten.
Hoe ziet EMEND er uit en wat is de inhoud van de verpakking De harde capsule 40 mg is ondoorschijnend, wit/ mosterdgeel met ‘ 464’ en ‘ 40 mg’ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
EMEND 40 mg harde capsules worden in de volgende verpakkingsgroottes geleverd: • Aluminium blisterverpakking met één capsule EMEND 40 mg • 5 Aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule 40 mg
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon UK - Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
77 Belgique/ België/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge/ Belgisch bijhuis Tél/ Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
Luxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com
Č eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com
Malta A. M. Mangion Ltd.
Tel: +356 21 442010 medinfo_mt@merck. com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com
Nederland Merck Sharp & Dohme B. V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck. com
Österreich Merck Sharp & Dohme G. m. b. H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com
Eλλάδα BIANEΞ Α .Ε Τηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex. gr
Polska MSD Polska Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com
España Merck Sharp & Dohme de España, S. A.
Tel: +34 91 321 06 00 Emend@msd. es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com
România Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck. com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d. o. o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com
78 Ísland Icepharma hf.
Simi: +354 540 8000 ISmail@merck. com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com
Ι talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck. com
Suomi/ Finland MSD Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi
Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija”.
Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck. com
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme”.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
79 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
EMEND 80 mg harde capsules aprepitant
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is EMEND en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat moet u weten voordat u EMEND gebruikt 3.
Hoe wordt EMEND gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u EMEND 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EMEND EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
EMEND wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen om misselijkheid en braken als gevolg van een chemokuur (behandeling tegen kanker) te voorkomen.
EMEND is een neurokinine 1 (NK1)- receptorantagonist.
Het voorkomt dat een stof in het lichaam (substantie P) zich kan binden aan NK1- receptoren.
Als substantie P zich aan deze receptoren hecht, veroorzaakt het misselijkheid en braken.
Door het blokkeren van de receptoren, voorkomt EMEND misselijkheid en braken die vaak als een complicatie gedurende en na een chemokuur optreden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EMEND GEBRUIKT
Neem EMEND niet in • als u allergisch (overgevoelig) bent voor aprepitant of voor één van de andere bestanddelen van EMEND.
• met geneesmiddelen met pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen), terfenadine en astemizol (gebruikt voor hooikoorts en andere allergische aandoeningen), cisapride (gebruikt voor de behandeling van stoornissen aan de spierbewegingen in het spijsverteringskanaal).
Als u deze geneesmiddelen gebruikt moet u dat uw arts melden, omdat uw behandeling dan moet worden aangepast voordat u met EMEND begint.
Wees extra voorzichtig met EMEND • als u een leverziekte heeft
EMEND is niet bestemd voor kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
EMEND kan invloed hebben op andere geneesmiddelen zowel tijdens als na behandeling met EMEND.
Er zijn enkele geneesmiddelen die niet samen met EMEND mogen worden gebruikt of
80 waarvan de dosering moet worden aangepast (zie ook Gebruik EMEND niet:).
Als u al vele andere medicijnen slikt, moet EMEND voorzichtig worden gebruikt.
Inname van EMEND met voedsel en drank EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding U mag EMEND niet tijdens de zwangerschap gebruiken tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, is het belangrijk dat u dat aan uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Mogelijk werkt de anticonceptiepil niet voldoende; tijdens behandeling met EMEND en tot 2 maanden na gebruik van EMEND moet een andere vorm van anticonceptie worden toegepast.
Het is onbekend of EMEND bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden, daarom wordt tijdens behandeling met EMEND het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, is het belangrijk dat u dat uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er moet rekening mee gehouden worden dat sommige mensen zich duizelig en slaperig voelen na het gebruik van EMEND.
Als u zich duizelig of slaperig voelt na het gebruik van EMEND, ga dan niet autorijden of machines bedienen (zie MOGELIJKE BIJWERKINGEN).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EMEND EMEND bevat sucrose.
Als u van uw arts te horen heeft gekregen dat u bepaalde suikers niet verdraagt, moet u met uw arts contact opnemen voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT EMEND GEBRUIKT
Volg bij gebruik van EMEND nauwgezet de instructies van uw arts.
De aanbevolen orale dosering van EMEND is één capsule 125 mg, één uur voor u met uw chemokuur begint op dag 1 en één capsule 80 mg ‘ s ochtends op de twee dagen na uw chemokuur.
Uw arts kan op dag 1 van de behandeling EMEND (125 mg) vervangen door fosaprepitant 115 mg (dat in het lichaam omgezet wordt in aprepitant).
Fosaprepitant wordt 30 minuten voor de chemokuur als een infuus in de ader gegeven.
U moet op de twee dagen na uw chemokuur nog steeds 's morgens een capsule EMEND van 80 mg innemen.
EMEND moet in zijn geheel worden doorgeslikt met wat vloeistof.
Wat moet u doen als u meer van EMEND heeft gebruikt dan u zou mogen Gebruik niet meer capsules dan uw arts aangeeft.
Als u te veel capsules inneemt, neem dan direct contact op met uw arts.
Wat moet u doen wanneer u bent vergeten EMEND te gebruiken Als u een dosis heeft overgeslagen, vraag uw arts dan om advies.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
81 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan EMEND bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De mate van voorkomen van mogelijke bijwerkingen die hieronder worden opgenoemd, is gedefinieerd als volgt: zeer vaak (komt bij meer dan 1 op de 10 patiënten voor) vaak (komt bij 1 tot 10 op de 100 patiënten voor) soms (komt bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten voor) zelden (komt bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten voor) zeer zelden (komt bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voor) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vaak voorkomende bijwerkingen: boeren, verstopping, diarree, duizeligheid, zwakte, vermoeidheid, hoofdpijn, de hik, slechte spijsvertering, verlies van eetlust, en hogere concentratie leverenzymen.
Soms voorkomende bijwerkingen: abnormaal dromen, acne, angst, bacteriële infectie, opgeblazen gevoel, bloed in de urine, pijn op de borst, hoest, moeilijk denken, niet meer kunnen oriënteren, droge mond,, afscheiding uit de ogen en jeuk, verhoogd gevoel van welzijn (euforie), buitensporig zweten, buitensporige dorst, koorts met hogere kans op infectie, schimmelinfectie, zuurbranden, hoge concentratie suiker in het bloed, opvliegers, pijnlijk of moeilijk plassen, ontsteking van de dunne en dikke darm, jeuk, lage concentratie kalium in het bloed, minder rode bloedcellen, slijm achterin de keel, spierkramp of -pijn, misselijkheid, olieachtige huid, winden laten, bloed in de urine, uitslag, roodheid in het gezicht, oorsuizen, gevoeligheid voor licht, hevige verstopping, langzame hartslag, niezen, keelpijn, zweertjes in de mond, zweertjes op de huid, maagpijn, maagzweer, zwelling, abnormale smaak, keelirritatie, braken en gewichtstoename of -verlies.
Er zijn incidentele meldingen van:
Stevens-Johnson syndroom (een zelden voorkomende hevige reactie van de huid), angio-oedeem (zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of keel, wat moeilijkheden bij het slikken of ademhalen kan geven) ernstige verstopping, onjuiste werking van de darmen (subileus) en urticaria (netelroos).
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen gemeld (mate van voorkomen niet bekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn en gepaard kunnen gaan met netelroos, uitslag, jeuk en moeilijkheden met ademhalen en slikken.
Als u een allergische reactie heeft, stop dan met het gebruik van EMEND en raadpleeg meteen uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EMEND
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik EMEND niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Haal de capsule pas uit de blister als u deze gaat innemen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
82 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat EMEND
- Het werkzame bestanddeel is aprepitant.
Elke capsule bevat 80 mg aprepitant.
- De andere bestanddelen zijn: sucrose, microkristallijne cellulose (E 460),
hydroxypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfaat, gelatine, titaandioxide (E 171), schellak, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E 172).
Het omhulsel van de capsule kan ook natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium bevatten.
Hoe ziet EMEND er uit en wat is de inhoud van de verpakking De harde capsule 80 mg is ondoorschijnend, wit met ‘ 461’ en ‘ 80 mg’ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
EMEND 80 mg harde capsules worden in de volgende verpakkingsgroottes geleverd: • Aluminium blisterverpakking met één capsule 80 mg • Verpakking voor twee dagen met twee capsules 80 mg • 5 Aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule 80 mg
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon UK - Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge/ Belgisch bijhuis Tél/ Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
Luxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com
Č eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com
Malta A. M. Mangion Ltd.
Tel: +356 21 442010 medinfo_mt@merck. com
83 Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com
Nederland Merck Sharp & Dohme B. V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck. com
Österreich Merck Sharp & Dohme G. m. b. H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com
Eλλάδα BIANEΞ Α .Ε Τηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex. gr
Polska MSD Polska Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com
España Merck Sharp & Dohme de España, S. A.
Tel: +34 91 321 06 00 Emend@msd. es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com
România Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck. com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d. o. o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com
Ísland Icepharma hf.
Simi: +354 540 8000 ISmail@merck. com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com
Ι talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck. com
Suomi/ Finland MSD Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi
Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija”.
Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck. com
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com
84 Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme”.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
85 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
EMEND 125 mg harde capsules aprepitant
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is EMEND en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat moet u weten voordat u EMEND gebruikt 3.
Hoe wordt EMEND gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u EMEND 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EMEND EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
EMEND wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen om misselijkheid en braken als gevolg van een chemokuur (behandeling tegen kanker) te voorkomen.
EMEND is een neurokinine 1 (NK1)- receptorantagonist.
Het voorkomt dat een stof in het lichaam (substantie P) zich kan binden aan NK1- receptoren.
Als substantie P zich aan deze receptoren hecht, veroorzaakt het misselijkheid en braken.
Door het blokkeren van de receptoren, voorkomt EMEND misselijkheid en braken die vaak als een complicatie gedurende en na een chemokuur optreden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EMEND GEBRUIKT
Neem EMEND niet in • als u allergisch (overgevoelig) bent voor aprepitant of voor één van de andere bestanddelen van EMEND.
• met geneesmiddelen met pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen), terfenadine en astemizol (gebruikt voor hooikoorts en andere allergische aandoeningen), cisapride (gebruikt voor de behandeling van stoornissen aan de spierbewegingen in het spijsverteringskanaal).
Als u deze geneesmiddelen gebruikt moet u dat uw arts melden, omdat uw behandeling dan moet worden aangepast voordat u met EMEND begint.
Wees extra voorzichtig met EMEND • als u een leverziekte heeft
EMEND is niet bestemd voor kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
EMEND kan invloed hebben op andere geneesmiddelen zowel tijdens als na behandeling met EMEND.
Er zijn enkele geneesmiddelen die niet samen met EMEND mogen worden gebruikt of
86 waarvan de dosering moet worden aangepast (zie ook Gebruik EMEND niet:).
Als u al vele andere medicijnen slikt, moet EMEND voorzichtig worden gebruikt.
Inname van EMEND met voedsel en drank EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding U mag EMEND niet tijdens de zwangerschap gebruiken tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, is het belangrijk dat u dat aan uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Mogelijk werkt de anticonceptiepil niet voldoende; tijdens behandeling met EMEND en tot 2 maanden na gebruik van EMEND moet een andere vorm van anticonceptie worden toegepast.
Het is onbekend of EMEND bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden, daarom wordt tijdens behandeling met EMEND het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, is het belangrijk dat u dat uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er moet rekening mee gehouden worden dat sommige mensen zich duizelig en slaperig voelen na het gebruik van EMEND.
Als u zich duizelig of slaperig voelt na het gebruik van EMEND, ga dan niet autorijden of machines bedienen (zie MOGELIJKE BIJWERKINGEN).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EMEND EMEND bevat sucrose.
Als u van uw arts te horen heeft gekregen dat u bepaalde suikers niet verdraagt, moet u met uw arts contact opnemen voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT EMEND GEBRUIKT
Volg bij gebruik van EMEND nauwgezet de instructies van uw arts.
De aanbevolen orale dosering van EMEND is één capsule 125 mg, één uur voor u met uw chemokuur begint op dag 1 en één capsule 80 mg ‘ s ochtends op de twee dagen na uw chemokuur.
Uw arts kan op dag 1 van de behandeling EMEND (125 mg) vervangen door fosaprepitant 115 mg (dat in het lichaam omgezet wordt in aprepitant).
Fosaprepitant wordt 30 minuten voor de chemokuur als een infuus in de ader gegeven.
U moet op de twee dagen na uw chemokuur nog steeds 's morgens een capsule EMEND van 80 mg innemen.
EMEND moet in zijn geheel worden doorgeslikt met wat vloeistof.
Wat moet u doen als u meer van EMEND heeft gebruikt dan u zou mogen Gebruik niet meer capsules dan uw arts aangeeft.
Als u te veel capsules inneemt, neem dan direct contact op met uw arts.
Wat moet u doen wanneer u bent vergeten EMEND te gebruiken Als u een dosis heeft overgeslagen, vraag uw arts dan om advies.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
87 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan EMEND bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De mate van voorkomen van mogelijke bijwerkingen die hieronder worden opgenoemd, is gedefinieerd als volgt: zeer vaak (komt bij meer dan 1 op de 10 patiënten voor) vaak (komt bij 1 tot 10 op de 100 patiënten voor) soms (komt bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten voor) zelden (komt bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten voor) zeer zelden (komt bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voor) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vaak voorkomende bijwerkingen: boeren, verstopping, diarree, duizeligheid, zwakte, vermoeidheid, hoofdpijn, de hik, slechte spijsvertering, verlies van eetlust, en hogere concentratie leverenzymen.
Soms voorkomende bijwerkingen: abnormaal dromen, acne, angst, bacteriële infectie, opgeblazen gevoel, bloed in de urine, pijn op de borst, hoest, moeilijk denken, niet meer kunnen oriënteren, droge mond, afscheiding uit de ogen en jeuk, verhoogd gevoel van welzijn (euforie), buitensporig zweten, buitensporige dorst, koorts met hogere kans op infectie, schimmelinfectie, zuurbranden, hoge concentratie suiker in het bloed, opvliegers, pijnlijk of moeilijk plassen, ontsteking van de dunne en dikke darm, jeuk, lage concentratie kalium in het bloed, minder rode bloedcellen, slijm achterin de keel, spierkramp of -pijn, misselijkheid, olieachtige huid, winden laten, bloed in de urine, uitslag, roodheid in het gezicht, oorsuizen, gevoeligheid voor licht, hevige verstopping, langzame hartslag, niezen, keelpijn, zweertjes in de mond, zweertjes op de huid, maagpijn, maagzweer, zwelling, abnormale smaak, keelirritatie, braken en gewichtstoename of -verlies.
Er zijn incidentele meldingen van:
Stevens-Johnson syndroom (een een zelden voorkomende hevige reactie van de huid), angio-oedeem (zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of keel, wat moeilijkheden bij het slikken of ademhalen kan geven) ernstige verstopping, onjuiste werking van de darmen (subileus) en urticaria (netelroos).
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen gemeld (mate van voorkomen niet bekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn en gepaard kunnen gaan met netelroos, uitslag, jeuk en moeilijkheden met ademhalen en slikken.
Als u een allergische reactie heeft, stop dan met het gebruik van EMEND en raadpleeg meteen uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EMEND
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik EMEND niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Haal de capsule pas uit de blister als u deze gaat innemen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
88 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat EMEND
- Het werkzame bestanddeel is aprepitant.
Elke capsule bevat 125 mg aprepitant.
- De andere bestanddelen zijn: sucrose, microkristallijne cellulose (E 460),
hydroxypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfaat, gelatine, titaandioxide (E 171), schellak, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172) en geel ijzeroxide (E 172).
Het omhulsel van de capsule kan ook natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium bevatten.
Hoe ziet EMEND er uit en wat is de inhoud van de verpakking De harde capsule 125 mg is ondoorschijnend, wit/ roze met ‘ 462‘ en ‘ 125 mg’ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
EMEND 125 mg harde capsules worden in de volgende verpakkingsgroottes geleverd: • Aluminium blisterverpakking met één capsule 125 mg • 5 Aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule 125 mg
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon UK - Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge/ Belgisch bijhuis Tél/ Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
Luxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com
Č eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com
Malta A. M. Mangion Ltd.
Tel: +356 21 442010 medinfo_mt@merck. com
89 Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com
Nederland Merck Sharp & Dohme B. V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck. com
Österreich Merck Sharp & Dohme G. m. b. H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com
Eλλάδα BIANEΞ Α .Ε Τηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex. gr
Polska MSD Polska Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com
España Merck Sharp & Dohme de España, S. A.
Tel: +34 91 321 06 00 Emend@msd. es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com
România Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck. com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d. o. o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com
Ísland Icepharma hf.
Simi: +354 540 8000 ISmail@merck. com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com
Ι talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck. com
Suomi/ Finland MSD Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi
Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija”.
Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck. com
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com
90 Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme”.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
91 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
EMEND 125 mg harde capsules EMEND 80 mg harde capsules aprepitant
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is EMEND en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat moet u weten voordat u EMEND gebruikt 3.
Hoe wordt EMEND gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u EMEND 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EMEND EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
EMEND wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen om misselijkheid en braken als gevolg van een chemokuur (behandeling tegen kanker) te voorkomen.
EMEND is een neurokinine 1 (NK1)- receptorantagonist.
Het stopt een stof in het lichaam (substantie P) dat zich kan binden aan NK1- receptoren.
Als substantie P zich aan deze receptoren hecht, veroorzaakt het misselijkheid en braken.
Door het blokkeren van de receptoren, voorkomt EMEND misselijkheid en braken die vaak als een complicatie gedurende en na een chemokuur optreden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EMEND GEBRUIKT
Neem EMEND niet in • als u allergisch bent voor aprepitant of voor één van de andere bestanddelen van EMEND
• met geneesmiddelen met pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen), terfenadine en astemizol (gebruikt voor hooikoorts en andere allergische aandoeningen), cisapride (gebruikt voor de behandeling van stoornissen aan de spierbewegingen in het spijsverteringskanaal).
Als u deze geneesmiddelen gebruikt moet u dat uw arts melden, omdat uw behandeling dan moet worden aangepast voordat u met EMEND begint.
Wees extra voorzichtig met EMEND • als u een leverziekte heeft
EMEND is niet bestemd voor kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar.
Gebruik andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
EMEND kan invloed hebben op andere geneesmiddelen zowel tijdens als na behandeling met EMEND.
Er zijn enkele geneesmiddelen die niet samen met EMEND mogen worden gebruikt of
92 waarvan de dosering moet worden aangepast (zie ook Gebruik EMEND niet:).
Als u al vele andere medicijnen slikt, moet EMEND voorzichtig worden gebruikt.
Inname van EMEND met voedsel en drank EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding U mag EMEND niet tijdens de zwangerschap gebruiken tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, is het belangrijk dat u dat aan uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Mogelijk werkt de anticonceptiepilniet voldoende; tijdens behandeling met EMEND en tot 2 maanden na gebruik van EMEND moet een andere vorm van anticonceptie worden toegepast.
Het is onbekend of EMEND bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden, daarom wordt tijdens behandeling met EMEND het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, is het belangrijk dat u dat uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er moet rekening mee gehouden worden dat sommige mensen zich duizelig en slaperig voelen na het gebruik van EMEND.
Als u zich duizelig of slaperig voelt na het gebruik van EMEND, ga dan niet autorijden of machines bedienen (zie MOGELIJKE BIJWERKINGEN).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EMEND EMEND bevat sucrose.
Als u van uw arts te horen heeft gekregen dat u bepaalde suikers niet verdraagt, moet u met uw arts contact opnemen voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT EMEND GEBRUIKT
Volg bij gebruik van EMEND nauwgezet de instructies van uw arts.
De aanbevolen orale dosering van EMEND is één capsule 125 mg, één uur voor u met uw chemokuur begint op dag 1 en één capsule 80 mg ‘ s ochtends op de twee dagen na uw chemokuur.
Uw arts kan op dag 1 van de behandeling EMEND (125 mg) vervangen door fosaprepitant 115 mg (dat in het lichaam omgezet wordt in aprepitant).
Fosaprepitant wordt 30 minuten voor de chemokuur als een infuus in de ader gegeven.
U moet op de twee dagen na uw chemokuur nog steeds 's morgens een EMEND capsule van 80 mg innemen.
EMEND moet in zijn geheel worden doorgeslikt met wat vloeistof.
Wat moet u doen als u meer van EMEND heeft gebruikt dan u zou mogen Gebruik niet meer capsules dan uw arts aangeeft.
Als u te veel capsules inneemt, neem dan direct contact op met uw arts.
Wat moet u doen wanneer u bent vergeten EMEND te gebruiken Als u een dosis heeft overgeslagen, vraag uw arts dan om advies.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
93 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan EMEND bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De mate van voorkomen van mogelijke bijwerkingen die hieronder worden opgenoemd, is gedefineerd als volgt: zeer vaak (komt bij meer dan 1 op de 10 patiënten voor) vaak (komt bij 1 tot 10 op de 100 patiënten voor) soms (komt bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten voor) zelden (komt bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten voor) zeer zelden (komt bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voor) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vaak voorkomende bijwerkingen: boeren, verstopping, diarree, duizeligheid, zwakte, vermoeidheid, hoofdpijn, de hik, slechte spijsvertering, verlies van eetlust, en hogere concentratie leverenzymen.
Soms voorkomende bijwerkingen: abnormaal dromen, acne, angst, bacteriële infectie, opgeblazen gevoel, bloed in de urine, pijn op de borst, hoest, moeilijk denken, niet meer kunnen oriënteren, droge mond, afscheiding uit de ogen en jeuk, verhoogd gevoel van welzijn (euforie), buitensporig zweten, buitensporige dorst, koorts met hogere kans op infectie, schimmelinfectie, zuurbranden, hoge concentratie suiker in het bloed, opvliegers, pijnlijk of moeilijk plassen, ontsteking van de dunne en dikke darm, jeuk, lage concentratie kalium in het bloed, minder rode bloedcellen, slijm achterin de keel, spierkramp of – pijn, misselijkheid, olieachtige huid, winden laten, bloed in de urine, uitslag, roodheid in het gezicht, oorsuizen, gevoeligheid voor licht, hevige verstopping, langzame hartslag, niezen, keelpijn, zweertjes in de mond, zweertjes op de huid, maagpijn, maagzweer, zwelling, abnormale smaak, keelirritatie, braken en gewichtstoename of -verlies.
Er zijn incidentele meldingen van:
Stevens-Johnson syndroom (een zelden voorkomende hevigereactie van de huid), angio-oedeem (zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of keel, wat moeilijkheden bij het slikken of ademhalen kan geven) ernstige verstopping, onjuiste werking van de darmen (subileus) en urticaria (netelroos).
Sinds het op de markt zijn, zijn de volgende bijwerkingen gemeld (mate van voorkomen niet bekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn en gepaard kunnen gaan met netelroos, uitslag, jeuk en moeilijkheden met ademhalen en slikken.
Als u een allergische reactie heeft, stop dan met het gebruik van EMEND en raadpleeg meteen uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EMEND
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik EMEND niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Haal de capsule pas uit de blister als u deze gaat innemen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu..
94 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat EMEND
- Het werkzame bestanddeel is aprepitant.
Elke harde capsule 125 mg bevat 125 mg aprepitant.
Elke harde capsule 80 mg bevat 80 mg aprepitant.
- De andere bestanddelen zijn: sucrose, microkristallijne cellulose (E 460),
hydroxypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfaat, gelatine, titaandioxide (E 171), schellak, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E 172).
De harde capsule 125 mg bevat ook rood ijzeroxide (E 172) en geel ijzeroxide (E 172).
Het omhulsel van de capsule kan ook natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium bevatten.
Hoe ziet EMEND er uit en wat is de inhoud van de verpakking De harde capsule 125 mg is ondoorschijnend, wit/ roze met ‘ 462‘ en ‘ 125 mg’ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
De harde capsule 80 mg is ondoorschijnend, wit ‘ 461’ en ‘ 80 mg’ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
EMEND 125 mg en 80 mg harde capsules worden in de volgende verpakkingsgroottes geleverd: • Verpakking voor drie dagen met een capsule 125 mg en twee capsules 80 mg
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon UK - Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge/ Belgisch bijhuis Tél/ Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
Luxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com
Č eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com
Malta A. M. Mangion Ltd.
Tel: +356 21 442010 medinfo_mt@merck. com
95 Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com
Nederland Merck Sharp & Dohme B. V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck. com
Österreich Merck Sharp & Dohme G. m. b. H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com
Eλλάδα BIANEΞ Α .Ε Τηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex. gr
Polska MSD Polska Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com
España Merck Sharp & Dohme de España, S. A.
Tel: +34 91 321 06 00 Emend@msd. es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com
România Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck. com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d. o. o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com
Ísland Icepharma hf.
Simi: +354 540 8000 ISmail@merck. com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com
Ι talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck. com
Suomi/ Finland MSD Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi
Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija”.
Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck. com
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com
96 Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme”.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
97