European Medicines Agency
EMEA/H/C/944
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
XARELTO
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Xarelto?
Xarelto is een geneesmiddel dat de werkzame stof rivaroxaban bevat.
Het is beschikbaar in de vorm van rode, ronde tabletten (10 mg).
Wanneer wordt Xarelto voorgeschreven?
Xarelto wordt gebruikt ter voorkoming van bloedstolsels in de aders (veneuze trombo-embolie, VTE) bij volwassenen die een heup- of knievervangende operatie ondergaan.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Xarelto gebruikt?
De behandeling met Xarelto dient binnen zes tot tien uur na de operatie te worden gestart, op voorwaarde dat de patiënt niet meer bloedt op de plek van de operatieve ingreep.
Eén tablet van 10 mg Xarelto moet eenmaal daags oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel.
De behandeling moet gedurende vijf weken worden voortgezet bij patiënten die een heupvervangende operatie hebben ondergaan en gedurende twee weken bij patiënten met een knievervangende operatie.
Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van Xarelto aan patiënten met ernstige nierproblemen.
Hoe werkt Xarelto?
Patiënten die een heup- of knievervangende operatie ondergaan, lopen een groot risico op de vorming van bloedstolsels in de aders.
Deze stolsels kunnen gevaarlijk zijn indien ze zich naar een ander gedeelte van het lichaam verplaatsen, zoals de longen.
De werkzame stof in Xarelto is rivaroxaban, een ‘ factor-Xa-remmer’.
Dat betekent dat het factor Xa blokkeert, een enzym dat een rol speelt bij de vorming van thrombine.
Trombine staat centraal in het bloedstollingsproces.
Door factor Xa te blokkeren daalt het gehalte aan thrombine, waardoor het risico op bloedstolsels in de aders daalt.
Hoe is Xarelto onderzocht?
De werking van Xarelto werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De werkzaamheid van Xarelto werd vergeleken met die van enoxaparine (een ander geneesmiddel dat bloedstolsels voorkomt) in drie hoofdonderzoeken, waarvan twee onderzoeken met patiënten die een heupvervangende operatie ondergingen en een met patiënten met een knievervangende operatie.
Voor de heupvervangende operatie werd in het eerste onderzoek behandeling met Xarelto gedurende vijf weken vergeleken met vijf weken behandeling met enoxaparine onder ongeveer 4500 patiënten en
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. in het tweede onderzoek werd behandeling met Xarelto gedurende vijf weken vergeleken met twee weken behandeling met enoxaparine onder 2500 patiënten.
In het derde onderzoek werd behandeling met Xarelto gedurende twee weken vergeleken met een behandeling van twee weken met enoxaparine onder ongeveer 2500 patiënten die een knievervangende operatie ondergingen.
In alle studies werd de werkzaamheid gemeten door te kijken naar het aantal patiënten met bloedstolsels in de aders of longen, of die, ongeacht de oorzaak, tijdens de behandelperiode overleden.
Welke voordelen bleek Xarelto tijdens de studies te hebben?
In alle hoofdonderzoeken was Xarelto effectiever dan enoxaparine bij het voorkomen van de vorming van bloedstolsels en van overlijden.
Voor de heupvervangende operatie had in het eerste onderzoek 1% van de patiënten die de behandeling met Xarelto had afgerond bloedstolsels of overleed (18 van de 1595) tegen 4% van de patiënten die enoxaparine ontvingen (58 van de 1558).
In het tweede onderzoek had 2% van de patiënten die Xarelto namen bloedstolsels of overleed (17 van de 864), vergeleken met 9% van de patiënten die enoxaparine kregen (81 van de 869).
Voor de knievervangende operatie had in het tweede onderzoek 10% van de patiënten die Xarelto namen bloedstolsels of overleed (79 van de 824), vergeleken met 19% van de patiënten die enoxaparine kregen (166 van de 878).
Welke risico’ s houdt het gebruik van Xarelto in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Xarelto (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn bloeding na een operatie, misselijkheid, anemie (lage aantallen rode bloedcellen) en een toename van het gehalte aan bepaalde leverenzymen in het bloed.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Xarelto.
Xarelto mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor rivaroxaban of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten met een bloeding of bij patiënten met een leverziekte die een verhoogde kans op een bloeding veroorzaakt, hoewel het met voorzichtigheid kan worden toegepast bij patiënten met matige leverproblemen indien ze geen verhoogde kans op een bloeding hebben.
Xarelto mag niet worden toegediend aan vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Waarom is Xarelto goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Xarelto groter zijn dan de risico’ s voor het voorkomen van veneuze trombo-embolie bij volwassen patiënten die een vervangende heup- of knieoperatie ondergaan.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Xarelto.
Overige informatie over Xarelto:
De Europese Commissie heeft op 30 september 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Xarelto verleend aan Bayer HealthCare AG.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Xarelto.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/08/472/001
Xarelto
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
5 tabletten
EU/1/08/472/002
Xarelto
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
10 tabletten
EU/1/08/472/003
Xarelto
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
30 tabletten
EU/1/08/472/004
Xarelto
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
100 tabletten
EU/1/08/472/005 EU/1/08/472/006 EU/1/08/472/007 EU/1/08/472/008
Xarelto Xarelto Xarelto Xarelto
10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blisterverpakking (PP / alu) blisterverpakking (PP / alu) blisterverpakking (PP / alu) blisterverpakking (PP / alu)
5 tabletten 10 tabletten 30 tabletten 100 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
Hulpstoffen:
Elke filmomhulde tablet bevat 27,9 mg lactosemonohydraat, zie rubriek 4.4.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Lichtrode, ronde tabletten met het BAYER-kruis op de ene kant en "10" en een driehoek op de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij volwassen patiënten die electief een heup- of knievervangende operatie ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis is 10 mg rivaroxaban eenmaal daags oraal ingenomen.
De initiële dosis moet 6 tot 10 uur na de operatie worden ingenomen, mits hemostase is bereikt.
De duur van de behandeling is afhankelijk van de kans van de patiënt op veneuze trombo-embolie, die wordt bepaald door het type orthopedische operatie. • Voor patiënten die een grote heupoperatie ondergaan, wordt een behandelingsduur van 5 weken aanbevolen. • Voor patiënten die een grote knie-operatie ondergaan, wordt een behandelingsduur van 2 weken aanbevolen.
Als een dosis niet is ingenomen, moet de patiënt Xarelto onmiddellijk alsnog innemen en dan de volgende dag doorgaan met het eenmaal daags innemen zoals daarvoor.
Xarelto kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Nierinsufficiëntie De dosering hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 - 80 ml/min) of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) (zie rubriek 5.2).
Beperkte klinische gegevens voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min) laten zien dat de plasmaconcentraties rivaroxaban in deze patiëntenpopulatie significant verhoogd zijn.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij gebruik van Xarelto door deze patiënten.
Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Xarelto kan met voorzichtigheid gebruikt
2 worden bij cirrotische patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child Pugh B) wanneer dit niet gepaard gaat met coagulopathie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Voor patiënten met andere leveraandoeningen hoeft de dosis niet aangepast te worden.
Patiënten ouder dan 65 jaar Geen dosisaanpassing.
Lichaamsgewicht Geen dosisaanpassing.
Geslacht Geen dosisaanpassing.
Kinderen en adolescenten Xarelto wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor (één van) de hulpstoffen.
Klinisch significante actieve bloeding.
Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Risico op bloedingen Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op bloedingen.
Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op tekenen van complicaties veroorzaakt door bloedingen.
Dit kan worden gedaan door middel van regelmatig lichamelijk onderzoek van de patiënt, nauwgezette observatie van de drainage van de operatiewond en periodieke hemoglobinebepalingen.
Bij elke onverklaarbare daling van hemoglobine of van de bloeddruk moet gezocht worden naar de bloedingslocatie.
Nierinsufficiëntie Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) kunnen de plasmaconcentraties van rivaroxaban significant zijn verhoogd, wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen.
Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Xarelto door patiënten met creatinineklaring 15 - 29 ml/min wordt gebruikt (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Xarelto door patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen die plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen (zie rubriek 4.5).
Leverinsufficiëntie Bij cirrotische patiënten met matige leverinsufficiëntie (geclassificeerd als Child Pugh B) kunnen de plasmaconcentraties rivaroxaban significant zijn verhoogd, wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen.
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico.
Xarelto kan met voorzichtigheid gebruikt worden bij cirrotische patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child Pugh B) wanneer dit niet gepaard gaat met coagulopathie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Interactie met andere geneesmiddelen
3 Het gebruik van Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met azol-antimycotica (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of HIV-proteaseremmers (bijv. ritonavir) krijgen.
De werkzame bestanddelen van deze middelen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-glycoproteïne (Pgp) en kunnen daarom de plasmaconcentraties rivaroxaban in klinisch relevante mate verhogen, wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen (zie rubriek 4.5).
Van fluconazol wordt verwacht dat het minder effect heeft op de blootstelling aan rivaroxaban en kan met voorzichtigheid gelijktijdig worden toegediend.
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), acetylsalicylzuur, plaatjesaggregatieremmers of andere anticoagulantia (zie rubriek 4.5).
Andere risicofactoren voor bloedingen Rivaroxaban moet, net als andere anticoagulantia, met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, zoals bij: • aangeboren en verworven bloedingsstoornissen • ernstige hypertensie die niet onder controle is • actieve ulceratieve maagdarmstoornis • recente zweervorming in het maagdarmkanaal • vasculaire retinopathie • recente intracraniale of intracerebrale bloeding • intraspinale of intracerebrale vaatafwijkingen • recente hersenoperatie of een spinale of oftalmologische operatie.
Heupfractuuroperaties Bij patiënten die een heupfractuuroperatie hebben ondergaan, is rivaroxaban is niet onderzocht in klinische studies om de werkzaamheid en veiligheid bij deze patiënten te evalueren.
Daarom wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij deze patiënten.
Spinale/epidurale anesthesie of punctie Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of een spinale/epidurale punctie wordt uitgevoerd, hebben patiënten die worden behandeld met anticoagulantia voor de preventie van trombo- embolische complicaties kans op het krijgen van een epiduraal of spinaal hematoom, dat kan leiden tot langdurige of blijvende verlamming.
Het risico hierop kan verhoogd zijn door postoperatief gebruik van epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden.
Het risico kan ook verhoogd zijn door traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties.
Patiënten moeten vaak worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van een neurologische beschadiging (bijv. verdoofd gevoel of zwakte van de benen, dysfunctie van darmen of blaas).
Als een mogelijke neurologische beschadiging wordt vastgesteld, zijn snelle diagnose en behandeling noodzakelijk.
Voorafgaand aan een neuraxiale interventie zou de arts bij patiënten die anticoagulantia gebruiken, of die anticoagulantia moeten krijgen als profylaxe tegen trombose, de potentiële voordelen moeten afwegen tegen het risico.
Een epidurale katheter mag niet eerder worden verwijderd dan 18 uur na de laatste toediening van rivaroxaban.
De volgende dosis rivaroxaban mag niet eerder worden toegediend dan 6 uur na het verwijderen van de katheter.
Bij een traumatische punctie moet het toedienen van rivaroxaban 24 uur worden uitgesteld.
Interactie met CYP3A4-inductoren Gelijktijdige toediening van rivaroxaban met sterke CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid) kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van rivaroxaban.
Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-inductoren moet met voorzichtigheid worden gedaan (zie rubriek 4.5).
Informatie over hulpstoffen Xarelto bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
CYP3A4- en Pgp-remmers Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags [1 dd]) of ritonavir (600 mg tweemaal daags [2 dd]) leidde tot een 2,6-voudige / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban en een 1,7-voudige / 1,6-voudige verhoging van de gemi ddelde Cmax-waarde voor rivaroxaban, met significante stijgingen van de farmacodynamische effecten, wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen.
Het gebruik van Xarelto wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met azol-antimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol of HIV-proteaseremmers krijgen.
Deze werkzame stoffen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp (zie rubriek 4.4).
Van fluconazol wordt verwacht dat het minder effect heeft op de blootstelling aan rivaroxaban en kan met voorzichtigheid gelijktijdig worden toegediend.
Werkzame stoffen die slechts één van de eliminatieroutes van rivaroxaban, CYP3A4 of Pgp, sterk remmen, kunnen in mindere mate de plasmaconcentraties rivaroxaban verhogen.
Claritromycine (500 mg 2 dd), dat wordt gezien als sterke CYP3A4-remmer en matige Pgp-remmer, leidde bijvoorbeeld tot een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,4-voudige verhoging van de Cmax- waarde.
Deze stijging wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Erytromycine (500 mg driemaal daags [3 dd]), dat een matig sterke remmer is van CYP3A4 en Pgp, leidde tot een 1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde en van de Cmax voor rivaroxaban.
Deze stijging wordt niet beschouwd als klinisch relevant.
Anticoagulantia Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkele dosis 40 mg) en rivaroxaban (enkele dosis 10 mg) werd een additief effect op antistollingsfactor Xa-activiteit waargenomen, zonder enig extra effect op stollingstests (PT, APTT).
Enoxaparine had geen effect op de farmacokinetiek van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig behandelen van patiënten met andere anticoagulantia (zie rubriek 4.4).
NSAID's/plaatjesaggregatieremmers Er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening van rivaroxaban en 500 mg naproxen.
Desondanks kunnen er personen zijn die een meer uitgesproken farmacodynamische respons vertonen.
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (300 mg initiële dosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen farmacokinetische interactie, maar in een subgroep patiënten werd een relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen die niet samenhing met de plaatjesaggregatie of met de gehaltes van P-selectine of GPIIb/IIIa-receptor.
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief acetylsalicylzuur) en plaatjesaggregatieremmers, omdat kenmerkend is voor deze geneesmiddelen dat zij het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
CYP3A4-inductoren Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de sterke CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een afname van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban met ongeveer 50%, met overeenkomstige afname van de farmacodynamische effecten.
Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid) kan ook leiden tot lagere plasmaconcentraties rivaroxaban.
Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-inductoren moet met voorzichtigheid worden gedaan.
Andere gelijktijdige behandelingen Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met midazolam (substraat van CYP3A4), digoxine (substraat van Pgp) of atorvastatine (substraat van CYP3A4 en Pgp).
Rivaroxaban remt noch induceert belangrijke isovormen van CYP, zoals CYP3A4.
Er is geen klinisch relevante interactie met voedsel waargenomen (zie rubriek 4.2).
5 Laboratoriumparameters Zoals verwacht, worden stollingsparameters (bijv.
PT, APTT, Heptest) beïnvloed door de werking van rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn niet afdoende gegevens over het gebruik van rivaroxaban bij zwangere vrouwen.
Experimenteel onderzoek bij dieren heeft reproductietoxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3).
Vanwege de mogelijke reproductietoxiciteit, het inherente risico op bloedingen en de aanwijzingen dat rivaroxaban de placenta passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vruchtbare vrouwen dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met rivaroxaban.
Borstvoeding Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van rivaroxaban door vrouwen die borstvoeding geven.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom is Xarelto gecontra-indiceerd in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft (zie rubriek 4.3).
Er zal moeten worden besloten om hetzij de borstvoeding te staken dan wel de behandeling te staken of af te zien van de behandeling.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Syncope en duizeligheid zijn gemeld in de postoperatieve setting en kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.
Deze bijwerkingen zijn soms gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten die deze bijwerkingen ervaren mogen niet rijden en geen machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van rivaroxaban 10 mg is beoordeeld in drie fase III-onderzoeken, waarin 4.571 patiënten, die een grote orthopedische operatie aan de onderste ledematen ondergingen (totale heupvervanging of totale knievervanging), werden blootgesteld aan rivaroxaban en tot 39 dagen werden behandeld.
In totaal kregen ongeveer 14% van de behandelde patiënten bijwerkingen.
Bloedingen of anemie traden op bij respectievelijk ongeveer 3,3% en 1% van de patiënten.
Andere vaak gemelde bijwerkingen waren misselijkheid, verhoogd GGT en verhoogde transaminases.
De bijwerkingen dienen te worden geïnterpreteerd binnen het chirurgische kader.
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto geassocieerd zijn met een verhoogd risico op occulte of zichtbare bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot posthemorragische anemie.
De tekenen, symptomen en ernst (inclusief mogelijke fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld die patiënten met ernstige hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen krijgen die de hemostase beïnvloedt (zie Risico op bloedingen in rubriek 4.4).
Bloedingscomplicaties kunnen zich voordoen als zwakte, asthenie, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling.
Daarom moet de mogelijkheid van een bloeding worden overwogen bij de beoordeling van de conditie van alle patiënten die worden behandeld met anticoagulantia.
De bijwerkingen in de drie fase III-onderzoeken staan vermeld in tabel 1 hieronder, per systeem- / orgaanklasse volgens de gegevensbank MedDRA en per frequentie.
6 De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Vaak: ≥ 1/100 tot < 1/10 Soms: ≥ 1/1.000 tot < 1/100 Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
≥ 1/10.000 tot < 1/1.000 < 1/10.000 kan niet worden geschat uit de beschikbare gegevens
Tabel 1:
Bijwerkingen die zijn opgetreden tijdens de behandeling
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend *
Onderzoeken Verhoogd GGT, verhoogde transaminases (incl. verhoogde ALT- en AST-waarden) Hartaandoeningen
Verhoogde lipase, verhoogde amylase, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd LDH, verhoogde alkalische fosfatase Tachycardie
Verhoogd geconjugeerd bilirubine (al dan niet gepaard gaande met verhoogde ALT-waarden)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie (incl. betreffende laboratorium- waarden)
Trombocytemie (incl. verhoogde plaatjestelling)
Zenuwstelselaandoeningen Syncope (incl. bewustzijnsverlies), duizeligheid, hoofdpijn Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid
Constipatie, diarree, abdominale en gastro-intestinale pijn (incl. pijn in de bovenbuik, vervelend gevoel in de maag), dyspepsie (incl. vervelend gevoel in het epigastrium), droge mond, braken
Nier- en urinewegaandoeningen Verminderde nierfunctie (incl. verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedureum) Huid- en onderhuidaandoeningen Pruritus (incl. zeldzame gevallen van gegeneraliseerde pruritus), huiduitslag, urticaria (incl. zeldzame gevallen van gegeneraliseerde urticaria), kneuzing Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Pijn in de extremiteiten Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Wondsecretie
7
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend *
Bloedvataandoeningen Postprocedurele hemorragie (incl. postoperatieve anemie en wondhemorragie)
Hemorragie (incl. hematoom en zeldzame gevallen van spierhemorragie), hemorragie van het maagdarmkanaal (incl. bloeding van het tandvlees, rectale hemorragie, hematemese), hematurie (incl. bloed in de urine), genitale hemorragie (incl. menorragie), hypotensie (incl. bloeddrukdaling, procedurele hypotensie), bloedneus
Bloedingen in een kritisch orgaan (bijv. hersenen), adrenale hemorragie, conjuctivale hemorragie, hemoptysis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Gelokaliseerd oedeem, perifeer oedeem, zich onwel voelen (incl. vermoeidheid, asthenie), koorts Immuunsysteemaandoeningen Lever- en galaandoeningen
Allergische dermatitis
Overgevoeligheid
Abnormale leverfunctie
Geelzucht
*) Bijwerkingen zijn gemeld in andere klinische onderzoeken dan de drie fase III onderzoeken bij patiënten die een grote orthopedische operatie aan de onderste ledematen hebben ondergaan.
4.9 Overdosering
Overdosering na toediening van rivaroxaban kan leiden tot bloedingscomplicaties vanwege de farmacodynamische eigenschappen van deze stof.
Een specifiek antidotum dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban antagoniseert is niet beschikbaar.
Gebruik van actieve kool om de absorptie te verminderen kan in geval van overdosering van rivaroxaban worden overwogen.
Als bloeding optreedt, kan de behandeling van de hemorragie uit de volgende stappen bestaan: • uitstel van de volgende toediening rivaroxaban of staken van de behandeling, naargelang passend wordt geacht.
Rivaroxaban heeft gemiddelde halfwaardetijden tussen 7 en 11 uur (zie rubriek 5.2). • passende symptomatische behandeling, bijvoorbeeld mechanische compressie, chirurgische ingrepen, vervanging van lichaamsvloeistoffen en hemodynamische ondersteuning, bloedproducten of componenttransfusie moeten worden overwogen.
Als een levensbedreigende bloeding niet onder controle gebracht kan worden door bovengenoemde maatregelen, kan toediening van recombinant-factor VIIa worden overwogen.
Er is echter momenteel geen ervaring met het gebruik van recombinant-factor VIIa bij personen die rivaroxaban krijgen.
De aanbeveling is gebaseerd op beperkte niet-klinische gegevens.
Herdosering van recombinant-factor VIIa moet worden overwogen en getitreerd afhankelijk van de verbetering van de bloeding.
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van rivaroxaban.
Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid van en noch ervaring met het gebruik van systemische hemostatica (bijv. desmopressine, aprotinine, tranexaminezuur, aminocapronzuur) bij personen die rivaroxaban krijgen.
Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
8 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige antitrombotische middelen, ATC-code:
B01AX06
Werkingsmechanisme Rivaroxaban is een zeer selectieve directe factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid.
Remming van factor Xa onderbreekt de intrinsieke en extrinsieke route van de bloedstollingscascade, met als gevolg remming van zowel trombineformatie als de stolselvorming.
Rivaroxaban remt trombine (geactiveerd factor II) niet en er is geen effect op bloedplaatjes aangetoond.
Farmacodynamische effecten Dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit werd geobserveerd bij mensen.
De protrombinetijd (PT) wordt dosisafhankelijk beïnvloed door rivaroxaban, en heeft een hoge correlatie met de plasmaconcentraties (r-waarde 0,98) wanneer Neoplastin in de bepaling wordt gebruikt.
Andere reagentia zullen andere resultaten opleveren.
De aflezing van de PT dient in seconden te gebeuren, omdat de INR (International Normalized Ratio) alleen is gekalibreerd en gevalideerd voor coumarines en niet kan worden gebruikt voor andere anticoagulantia.
Bij patiënten die een grote orthopedische operatie ondergingen, varieerden de 5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 2 - 4 uur na inname van de tablet (d.w.z. op het tijdstip van maximaal effect) van 13 tot 25 s (basiswaarden vóór chirurgie 12 tot 15 s).
De APTT (activated partial thromboplastin time) en HepTest worden ook dosisafhankelijk verlengd; deze worden echter niet aanbevolen om het farmacodynamische effect van rivaroxaban te beoordelen.
De anti- factor Xa-activiteit wordt ook beïnvloed door rivaroxaban; er is echter geen standaard voor kalibratie beschikbaar.
Het is niet nodig om stollingsparameters te bewaken tijdens behandeling met rivaroxaban in de klinische praktijk.
Klinische werkzaamheid en veiligheid Het klinische programma met rivaroxaban is opgesteld om de werkzaamheid van rivaroxaban aan te tonen voor de preventie van VTE, d.w.z. proximale en distale diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) bij patiënten die een grote orthopedische operatie aan de onderste ledematen ondergaan.
Meer dan 9.500 patiënten (7.050 met een totale heupvervanging en 2.531 met een totale knievervanging) werden onderzocht in gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische fase III-onderzoeken, het RECORD-programma.
Rivaroxaban 10 mg eenmaal daags (1 dd) werd niet eerder gegeven dan 6 uur na de operatie en werd vergeleken met enoxaparine 40 mg eenmaal daags, waarmee 12 uur vóór de operatie werd gestart.
In alle drie de fase III-onderzoeken (zie tabel 2) reduceerde rivaroxaban significant het totale aantal gevallen van VTE (alle venografisch gedetecteerde of symptomatische DVT's, niet-fatale PE en overlijden) en het aantal gevallen van ernstige VTE (proximale VTE, niet-fatale PE en VTE-gerelateerd overlijden), de vooraf gespecificeerde primaire en belangrijkste secundaire eindpunten voor de werkzaamheid.
Bovendien was in alle drie de onderzoeken het aantal gevallen van symptomatische VTE (symptomatische DVT, niet-fatale PE, VTE-gerelateerd overlijden) bij patiënten die werden behandeld met rivaroxaban lager dan bij patiënten die met enoxaparine werden behandeld.
Het belangrijkste eindpunt voor de veiligheid, ernstige bloedingen, was vergelijkbaar in aantal bij patiënten die met rivaroxaban 10 mg en met enoxaparine 40 mg werden behandeld.
9 Tabel 2:
Resultaten betreffende werkzaamheid en veiligheid uit klinische fase III-onderzoeken
RECORD 1
RECORD 2
RECORD 3
Onderzoeks- populatie
4.541 patiënten die een totale heupvervanging kregen
2.509 patiënten die een totale heupvervanging kregen
2.531 patiënten die een totale knievervanging kregen
Dosis en duur van de behandeling na de operatie
Rivaroxaban Enoxaparine 10 mg 1dd 40 mg 1dd 35 ± 4 dagen 35 ± 4 dagen
p
Rivaroxaban Enoxaparine p 10 mg 1dd 40 mg 1dd 35 ± 4 dagen 12 ± 2 dagen
Rivaroxaban Enoxaparine 10 mg 1dd 40 mg 1dd 12 ± 2 dagen 12 ± 2 dagen
p
Totale VTE
18 (1,1%) 58 (3,7%)
< 0,001
17 (2,0%) 81 (9,3%) < 0,001
79 (9,6%) 166 (18,9%)
<
0,001
Ernstige VTE Symptomatische VTE
4 (0,2%) 6 (0,4%)
33 (2,0%) 11 (0,7%)
< 0,001
6 (0,6%) 3 (0,4%)
49 (5,1%) < 0,001 15 (1,7%)
9 (1,0%) 8 (1,0%)
24 (2,6%) 24 (2,7%)
0,01
Ernstige bloedingen
6 (0,3%)
2 (0,1%)
1 (0,1%)
1 (0,1%)
7 (0,6%)
6 (0,5%)
De analyse van de gepoolde resultaten van de fase III-onderzoeken bevestigde de gegevens die in de afzonderlijke onderzoeken werden verkregen met betrekking tot de reductie van het totale aantal VTE's, ernstige VTE's en symptomatische VTE's met rivaroxaban 10 mg eenmaal daags vergeleken met enoxaparine 40 mg eenmaal daags.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rivaroxaban is hoog (80% - 100%) voor de 10 mg dosis.
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd, waarbij maximale concentraties (Cmax) 2 - 4 uur na het innemen van de tablet worden bereikt.
Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of de Cmax van rivaroxaban bij de 10 mg dosis.
De rivaroxaban 10 mg dosis kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
De farmacokinetiek van rivaroxaban is bij benadering lineair tot aan ongeveer 15 mg eenmaal daags.
Bij hogere doses laat rivaroxaban oplossingsgelimiteerde absorptie zien met een verlaagde biologische beschikbaarheid en een verlaagde absorptiesnelheid bij verhoogde dosis.
Dit effect is sterker bij nuchtere dan bij gevoede status.
De variabiliteit in de farmacokinetiek van rivaroxaban is gering, waarbij de interindividuele variabiliteit (variatiecoëfficiënt%) tussen 30% en 40% ligt, met uitzondering van de dag van operatie en de daaropvolgende dag waarbij de variabiliteit in blootstelling hoog is (70%).
Distributie De binding aan plasma-eiwitten bij mensen is hoog, ongeveer 92% tot 95%, waarbij serumalbumine de belangrijkste bindende component is.
Het distributievolume is matig met een Vss van ongeveer 50 liter.
Metabolisme en eliminatie Ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban ondergaat een metabolische afbraak, waarvan de helft geëlimineerd wordt via de renale en de andere helft via de fecale route.
Het resterende 1/3 deel van de toegediende dosis ondergaat directe uitscheiding van de onveranderde verbinding via de urine, hoofdzakelijk via actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en CYP-onafhankelijke mechanismen.
Oxidatieve degradatie van de morfolinogroep en hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste aangrijpingspunten bij de biotransformatie.
Uit in-vitro onderzoeken is gebleken dat rivaroxaban een substraat is van de transporteiwitten Pgp (P-glycoproteïne) en Bcrp (breast cancer resistance protein).
In humaan plasma is onveranderd rivaroxaban de belangrijkste component, zonder belangrijke of actieve circulerende metabolieten.
Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden geclassificeerd als geneesmiddel met lage klaring.
Na intraveneuze toediening van een 1 mg dosis is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur.
Na orale toediening van een 10 mg dosis wordt de eliminatie gelimiteerd door de absorptiesnelheid met gemiddelde halfwaardetijden van 7 tot 11 uur.
10 Bijzondere populaties Geslacht/ouderen (ouder dan 65 jaar) Oudere patiënten hadden hogere plasmaconcentraties dan jongere patiënten en hun gemiddelde AUC- waarden waren ongeveer 1,5 maal zo hoog, voornamelijk door de lagere (schijnbare) totale en renale klaring.
Aanpassen van de dosis is niet nodig.
Er waren geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten.
Verschillende gewichtscategorieën Uitersten in lichaamsgewicht (< 50 kg of > 120 kg) hadden slechts een kleine invloed op de plasmaconcentraties rivaroxaban (minder dan 25%).
Aanpassen van de dosis is niet nodig.
Interetnische verschillen Er zijn geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke, negroïde, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten wat betreft farmacokinetiek en farmacodynamiek van rivaroxaban.
Leverinsufficiëntie Cirrotische patiënten met lichte leverinsufficiëntie (classificatie Child Pugh A) vertoonden slechts kleine veranderingen in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddeld een 1,2-voudige stijging van de AUC- waarde voor rivaroxaban), nagenoeg vergelijkbaar met de gematchte controlegroep van gezonde mensen.
Bij cirrotische patiënten met matige leverinsufficiëntie (classificatie Child Pugh B) was de gemiddelde AUC- waarde significant 2,3-voudig verhoogd ten opzichte van gezonde vrijwilligers.
Ongebonden AUC was 2,6- voudig verhoogd.
Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie, vergelijkbaar met patiënten met matige nierinsufficiëntie.
Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
De remming van de werking van factor Xa was met een factor 2,6 verhoogd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie ten opzichte van gezonde vrijwilligers; de verlenging van de PT werd vergelijkbaar verhoogd met een factor 2,1.
Patiënten met matige leverinsufficiëntie waren gevoeliger voor rivaroxaban wat resulteerde in een grotere PK/PD verhouding tussen concentratie en PT.
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico.
Xarelto kan met voorzichtigheid gebruikt worden bij cirrotische patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child Pugh B) wanneer dit niet gepaard gaat met coagulopathie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Nierinsufficiëntie Er was een stijging van de concentraties van rivaroxaban welke is gecorreleerd met de vermindering van de nierfunctie, zoals vastgesteld door bepaling van de creatinineklaring.
Bij personen met een lichte (creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) en ernstige (creatinineklaring 15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie, waren de plasmaconcentraties (AUC-waarden) van rivaroxaban verhoogd met respectievelijk een factor 1,4; 1,5 en 1,6.
De corresponderende toename van farmacodynamische effecten was meer uitgesproken.
Bij personen met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie was de werking van factor Xa verhoogd met respectievelijk een factor 1,5; 1,9 en 2,0 vergeleken met gezonde vrijwilligers; verlenging van de PT was vergelijkbaar verhoogd met respectievelijk een factor 1,3; 2,2 en 2,4.
Er zijn geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min.
Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Xarelto door patiënten met creatinineklaring 15 – 29 ml/min wordt gebruikt (zie rubriek 4.4).
Relatie farmacokinetiek/farmacodynamiek De farmacokinetische/farmacodynamische relatie (PK/PD) tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en een aantal PD eindpunten (factor Xa-remming, PT, APTT, HepTest) is geëvalueerd na toediening van een groot bereik aan doseringen (5 - 30 mg 2 dd).
Rivaroxaban 10 mg 1 dd gaf een steady state waarde van Cmax van ongeveer 125 µg/l.
De relatie verband tussen de rivaroxabanconcentratie en factor Xa-activiteit kon het best beschreven worden door een Emax-model.
Voor PT beschreef een lineair interceptmodel de gegevens beter.
Afhankelijk van welk PT reagens werd gebruikt, was er een aanzienlijk verschil in de helling.
Als Neoplastine PT werd gebruikt, was de baseline PT ongeveer 13 s en was de helling rond 3 tot 4 s / (100 µg/l).
De resultaten van de PK/PD analyses in fase II waren overeenkomstig de gegevens die bij gezonde
11 deelnemers werden gevonden.
Bij patiënten werden de baseline-factor Xa en PT beïnvloed door de operatie, met als gevolg een verschil in de concentratie-PT helling tussen de dag na de operatie en steady state.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosering, fototoxiciteit en genotoxiciteit.
De effecten die geobserveerd zijn in toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering zijn met name het gevolg van buitensporige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban.
Bij ratten werden verhoogde IgG en IgA plasmaspiegels gezien bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat reproductietoxiciteit gerelateerd is aan het farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties).
Embryofoetale toxiciteit (verlies post-implantatie, vertraagde/versnelde ossificatie, hepatische meervoudige lichtgekleurde vlekjes) en een verhoogde incidentie van vaak voorkomende misvormingen alsmede placentale afwijkingen werden geobserveerd bij klinisch relevante plasmaconcentraties.
In de pre- en postnatale studie bij ratten werd een verlaagde levensvatbaarheid van de nakomelingen geobserveerd bij doses die toxisch waren voor de moeders.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet:
Microkristallijne cellulose Natriumcroscarmellose Lactosemonohydraat Hypromellose Natriumlaurylsulfaat Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Macrogol 3350 Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen van PP/aluminiumfolie of van PVC/PVDC/aluminiumfolie, in doosjes van 5, 10, 30 en 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
12 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
{DD/MM/JJJJ}
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
13 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantiesysteem zoals beschreven in versie 9.2 weergegeven in Module 1.8.1. van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert vóór en terwijl het product op de markt is.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van de studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten als weergegeven in het Farmacovigilantie plan, zoals overeengekomen in versie 1.4 van het Risk Management Plan (RMP) weergegeven in Module 1.8.2. van de vergunningsaanvraag en alle volgende aanpassingen van het RMP zoals overeengekomen met de CHMP.
Zoals aangegeven in de CHMP richtlijn met betrekking tot Risk Management systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het aangepaste RMP tegelijk met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
Aanvullend dient een aangepast RMP ingediend te worden • Wanneer nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificaties, Farmacovigilantie Plan of risicominimalisatie-activiteiten • Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpijl bereikt is • Op verzoek van de EMEA
15 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
16 A.
ETIKETTERING
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos als buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten Rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 filmomhulde tabletten 10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
18 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Xarelto 10 mg
19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg tabletten Rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
20 B.
BIJSLUITER
21 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten Rivaroxaban
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze
bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Xarelto inneemt 3.
Hoe wordt Xarelto ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Xarelto 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS XARELTO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Xarelto wordt gebruikt om te voorkomen dat er na een heup- of knievervangende operatie bloedstolsels worden gevormd in uw aderen.
Uw arts heeft dit geneesmiddel aan u voorgeschreven omdat u na een operatie een verhoogde kans heeft dat er bij u bloedstolsels worden gevormd.
Xarelto behoort tot de groep van geneesmiddelen tegen trombose.
Het werkt door een bloedstollingsfactor (factor Xa) te blokkeren en dus de neiging om bloedstolsels te vormen te verminderen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U XARELTO INNEEMT
Neem Xarelto niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor rivaroxaban of voor één van de andere bestanddelen van
Xarelto.
De bestanddelen staan aan het eind van deze bijsluiter vermeld.
- als u een ernstige bloeding hebt
- als u een leverziekte hebt en daardoor een verhoogde kans op bloedingen
- als u zwanger bent of borstvoeding geeft
Neem Xarelto niet in en vertel het uw arts wanneer één van deze situaties op u van toepassing is.
Wees extra voorzichtig met Xarelto
- als u een matige of ernstige nierziekte hebt
- als u een matige leverziekte hebt
- als u een verhoogde kans op bloedingen hebt, zoals:
âª âª âª âª âª âª âª
bloedingsziekten zeer hoge bloeddruk, niet door geneesmiddelen onder controle gebracht actieve zweer of recente zweer in uw maag of darmen een probleem met de bloedvaten achterin uw ogen (retinopathie) recente hersenbloeding (intracraniale of intracerebrale bloeding) problemen met de bloedvaten in uw hersenen of uw ruggenmerg een recente hersenoperatie, operatie aan uw wervelkolom of oogoperatie
22 Vertel het uw arts voordat u Xarelto inneemt, als één van deze situaties op u van toepassing is.
Uw arts zal besluiten of u een behandeling met Xarelto moet krijgen en of u streng gecontroleerd moet worden.
- Xarelto wordt niet aanbevolen na een operatie van een gebroken heup.
- bij kinderen en adolescenten, Xarelto wordt niet aanbevolen voor mensen onder de 18 jaar.
Er is
niet voldoende informatie beschikbaar over het gebruik door kinderen en adolescenten.
- Als bij uw operatie een katheter wordt gebruikt of een injectie in uw wervelkolom wordt
gegeven (bijv. voor een ruggenprik of pijnbestrijding):
âª
is het heel belangrijk dat u vóór en na de injectie of het verwijderen van de katheter Xarelto precies op de tijdstippen inneemt die uw arts u heeft verteld.
âª
moet u het uw arts onmiddellijk vertellen als uw benen verdoofd of zwak aanvoelen, of als u darm- of blaasproblemen krijgt wanneer de verdoving (anesthesie) is uitgewerkt, omdat dan directe zorg nodig is.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
- Als u een van de volgende middelen gebruikt:
âª
bepaalde geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, fluconazol), tenzij deze alleen op de huid worden aangebracht
âª âª âª
bepaalde antivirale geneesmiddelen tegen HIV/aids (bijv. ritonavir) andere geneesmiddelen om bloedstolling tegen te gaan (bijv. enoxaparine of clopidogrel) ontstekingsremmers en pijnstillers (bijv. naproxen of aspirine)
Vertel dit uw arts voordat u Xarelto inneemt, omdat dit het effect van Xarelto kan versterken.
Uw arts zal besluiten of u een behandeling met Xarelto moet krijgen en of u streng gecontroleerd moet worden.
- Als u een van de volgende middelen gebruikt:
âª
bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital)
âª âª Vertel
sint-janskruid, een kruidenmiddel tegen depressie rifampicine, een antibioticum dit uw arts voordat u Xarelto inneemt, omdat dit het effect van Xarelto kan verminderen.
Uw
arts zal besluiten of u een behandeling met Xarelto moet krijgen en of u streng gecontroleerd moet worden.
Inname van Xarelto met voedsel en drank Xarelto kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Neem Xarelto niet in als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Als er een kans bestaat dat u zwanger kunt worden, moet u een betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken zolang u Xarelto inneemt.
Als u zwanger wordt terwijl u Xarelto gebruikt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts, die dan zal besluiten hoe u verder behandeld moet worden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen onderzoeken gedaan naar de effecten van Xarelto op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.
Xarelto kan echter bijwerkingen zoals duizeligheid of flauwvallen veroorzaken.
U mag niet rijden of machines gebruiken als u last heeft van deze symptomen.
Deze bijwerkingen komen soms voor bij Xarelto (zie rubriek 4 “ Mogelijke bijwerkingen”).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Xarelto Xarelto bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u Xarelto gebruikt.
23 3.
HOE WORDT XARELTO INGENOMEN
Volg bij het innemen van Xarelto nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen De gebruikelijke dosering is eenmaal per dag één tablet (10 mg).
Slik de tablet bij voorkeur door met water.
U kunt Xarelto met of zonder voedsel innemen.
Wanneer moet u Xarelto innemen Neem de eerste tablet 6 - 10 uur na uw operatie in.
Neem daarna elke dag een tablet in, totdat uw arts u vertelt dat u moet stoppen.
Probeer om de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, dan vergeet u de tablet minder snel.
Als u een grote heupoperatie hebt ondergaan, neemt u de tabletten doorgaans gedurende 5 weken in.
Als u een grote knieoperatie hebt ondergaan, neemt u de tabletten doorgaans gedurende 2 weken in.
Wat u moet doen als u meer van Xarelto heeft ingenomen dan u zou mogen Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u te veel Xarelto-tabletten hebt ingenomen.
Door te veel Xarelto in te nemen wordt de kans op bloedingen verhoogd.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Xarelto in te nemen Als u een dosis vergeten bent, neem deze dan in zodra u eraan denkt.
Neem de volgende tablet op de volgende dag en ga dan zoals gebruikelijk door met het innemen van één tablet per dag.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van Xarelto Stop niet met het innemen van Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen, omdat Xarelto het ontstaan van een ernstige aandoening voorkomt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Xarelto bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Net als andere, vergelijkbare geneesmiddelen (middelen tegen trombose) kan Xarelto bloedingen veroorzaken die mogelijk levensbedreigend kunnen zijn.
In sommige gevallen merkt u niet veel van deze bloedingen.
Vertel uw arts, wanneer u een van de volgende bijwerkingen krijgt:
- langdurige of zeer hevige bloeding
- uitzonderlijke zwakte, vermoeidheid, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde
zwelling.
Uw arts kan besluiten om u onder strengere observatie te houden of om uw behandeling te wijzigen.
Om aan te geven hoe vaak de hieronder weergegeven bijwerkingen voorkomen, zijn de volgende afspraken gemaakt: zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) vaak (komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) soms (komt voor bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers) zelden (komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers) zeer zelden (komt voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers) niet bekend (aan de hand van de beschikbare gegevens kan niet worden geschat hoe vaak dit voorkomt).
24 Vaak voorkomende bijwerkingen
- bloeding na de operatie
- verlaging van het aantal rode bloedcellen wat uw huid bleek kan maken en wat zwakte of ademloosheid
kan veroorzaken
- zich ziek voelen
- bij bloedonderzoek kunnen sommige leverenzymwaarden gestegen zijn
Soms voorkomende bijwerkingen
- bloeding in de maag of darmen, bloeding aan de geslachtsorganen, bloedneus
- bloeding in weefsel of een lichaamsholte (bloeduitstorting, blauwe plekken)
- bloed in de urine
- sijpelen van bloed of vocht uit de operatiewond
- versnelde hartslag
- lage bloeddruk
- zich onwel voelen (zwakte, vermoeidheid), hoofdpijn, duizeligheid, flauwvallen
- maagpijn, indigestie, verstopping, diarree, zich ziek voelen
- droge mond
- gelokaliseerde zwelling, zwelling van de armen en/of benen
- koorts
- pijn in de armen en/of benen
- huiduitslag, jeukende huid, netelroos
- verminderde nierfunctie
- bloedonderzoeken kunnen een stijging aangeven van roodbruine galkleurstof (bilirubine), van sommige
enzymen van de alvleesklier of van het aantal bloedplaatjes
Zelden voorkomende bijwerkingen
- verminderde leverfunctie
- allergische huidreacties
Bijwerkingen waarvan het niet bekend is hoe vaak ze voorkomen
- bloeding in een belangrijk orgaan (bijv. uw hersenen)
- bloeding in de bijnier
- bloeding in het oogwit
- bloed ophoesten
- geelverkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- overgevoeligheid
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U XARELTO
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Xarelto niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
25 Wat bevat Xarelto
- Het werkzame bestanddeel is rivaroxaban.
Elke tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
- De andere bestanddelen zijn:
Kern van de tablet: microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose, lactosemonohydraat, hypromellose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Filmomhulling: macrogol 3350, hypromellose, titaniumdioxide (E171), rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Xarelto er uit en wat is de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten zijn lichtrood, rond en hebben het BAYER-kruis op de ene kant en "10" en een driehoek op de andere kant.
Ze worden geleverd in blisters in doosjes van 5, 10, 30 en 100 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland
Neem voor meer informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien Bayer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 2 535 63 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 02 81 401 01 Č eská republika Bayer s.r.o.
Tel: +420 2 71 73 06 61 Danmark Bayer A/S Tlf: +45 45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49 214 30 513 48 Eesti UAB Bayer Eesti filiaal Tel: +372 655 85 65 Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30 210 618 75 00 España Química Farmacéutica Bayer S.L.
Tel: +34 93 495 65 00 France Bayer Santé Tél: +33 3 20 20 80 80 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 70 00
Luxembourg / Luxemburg Bayer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 2 535 63 11 Magyarország Bayer Hungária KFT Tel:+36 14 87 41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35621 44 62 05 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31 297 28 06 66 Norge Bayer AS Tlf: +47 24 11 18 00 Österreich Bayer Austria Ges. m. b.
H.
Tel: +43 1 711 46 0 Polska Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48 22 572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A Tel: +351 21 416 42 00 România SC Bayer SRL Tel: +40 21 528 59 00 Slovenija Bayer d. o. o.
Tel: +386 1 58 14 400 Slovenská republika Bayer, spol. s r.o.
Tel: +42 12 59 21 31 11
26 Italia Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 81 Κύπρος NOVAGEM Limited Τηλ: + 357 22 74 77 47 Latvija UAB Bayer Latvijas filiā le Tel: +371 67 84 55 63 Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel: +37 05 23 36 868
Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46 8 580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44 1635 563000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
27