European Medicines Agency
EMEA/H/C/477
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ALDURAZYME
EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Aldurazyme?
Aldurazyme is een oplossing voor infusie (druppelinfusie in een ader).
Het bevat de werkzame stof laronidase.
Wanneer wordt Aldurazyme voorgeschreven?
Aldurazyme wordt gebruikt als vervanging van een enzym bij patiënten bij wie de diagnose mucopolysaccharidose I (MPS I; α -L-iduronidase-deficiëntie) is bevestigd, teneinde de niet- neurologische symptomen (symptomen die geen verband hebben met de hersenen of het zenuwstelsel) te behandelen.
MPS I is een zeldzame erfelijke ziekte die gekenmerkt wordt door een verminderde enzymactiviteit van α -L-iduronidase.
Dit betekent dat bepaalde stoffen (glycosaminoglycans – GAG’ s) niet afgebroken worden; deze stapelen zich dan op in het merendeel van de organen van het lichaam en beschadigen deze.
De volgende niet-neurologische symptomen van MPS I kunnen optreden: een vergrote lever, stijve gewrichten (die het bewegen bemoeilijken), verminderde longinhoud, hartaandoeningen en oogziekten.
Omdat het aantal MPS I-patiënten gering is, wordt de ziekte als ‘ zeldzaam’ beschouwd.
Aldurazyme werd op 14 februari 2001 dan ook aangewezen als weesgeneesmiddel.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Aldurazyme gebruikt?
Op een behandeling met Aldurazyme moet toezicht worden gehouden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met MPS I of andere erfelijke stofwisselingsziekten.
Aldurazyme moet worden toegediend in een ziekenhuis of kliniek waar reanimatieapparatuur binnen handbereik is; sommige patiënten hebben vóór het infuus bepaalde geneesmiddelen nodig om een allergische reactie te voorkomen.
Aldurazyme wordt eenmaal per week toegediend als druppelinfusie.
Aldurazyme is bedoeld voor langdurig gebruik.
Hoe werkt Aldurazyme?
Laronidase, de werkzame stof van Aldurazyme, is een kopie van het humane enzym α -L-iduronidase.
Het wordt vervaardigd volgens de zogeheten ‘ recombinant DNA-technologie’ -methode: het enzym wordt gemaakt door een cel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd; daardoor kan de cel het desbetreffende enzym produceren.
Laronidase vervangt het bij patiënten met MPS I ontbrekende enzym.
Door dit enzym toe te dienen kunnen de symptomen van MPS I onder controle gehouden worden en dit verbetert de levenskwaliteit van de patiënten.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.eujropa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Aldurazyme onderzocht?
Aldurazyme is onderzocht bij 45 patiënten van ten minste vijf jaar bij wie de diagnose MPS I is gesteld.
In de studie werd het effect van Aldurazyme vergeleken met een placebo.
De belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren de longfunctie (geforceerde vitale capaciteit) en de afstand die patiënten konden afleggen bij de zesminutenlooptest vóór en na een behandeling van 26 weken.
De studie besloeg een periode tot vier jaar.
Aldurazyme is ook onderzocht bij 20 kinderen onder de vijf jaar, die het middel een jaar lang kregen toegediend.
Het onderzoek was voornamelijk geconcentreerd op de veiligheid van het middel, maar ook de werkzaamheid werd gemeten (gekeken werd in hoeverre de GAG-waarden in urine en de omvang van de lever afnamen).
Welke voordelen bleek Aldurazyme tijdens de studies te hebben?
Uit het onderzoek bleek dat Aldurazyme zowel de longfunctie als de loopvaardigheid van patiënten verbeterd had na 26 weken behandeling.
Dit effect hield tot vier jaar aan.
Bij kinderen onder de vijf jaar verlaagde Aldurazyme de GAG-waarden in de urine met zo’ n 60% en bij de helft van de behandelde kinderen had de lever een normale omvang aan het einde van de studie.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Aldurazyme in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Aldurazyme zijn door de infusie veroorzaakte reacties en zijn niet zozeer aan het geneesmiddel zelf te wijten.
Over het algemeen zijn deze mild tot gematigd van aard en nemen mettertijd af.
De meest voorkomende bijwerkingen van Aldurazyme bij patiënten ouder dan vijf jaar (waargenomen bij meer dan 10% van de patiënten) zijn hoofdpijn, misselijkheid, buikpijn, huiduitslag, arthropathie (gewrichtsaandoeningen), gewrichtspijn, rugpijn, pijn in handen en voeten, rood aanlopen van het gezicht, koorts en reacties op de plaats van infusie.
Bij patiënten onder vijf jaar wordt vaak een verhoogde bloeddruk waargenomen, evenals verminderde zuurstofverzadiging (een maat voor de longfunctie), tachycardie (snelle hartslag), koorts en rillingen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Aldurazyme.
Vrijwel alle patiënten die met Aldurazyme behandeld worden, ontwikkelen antilichamen (proteïnen die in reactie op Aldurazyme geproduceerd worden).
Het is echter nog niet bekend welke uitwerking deze kunnen hebben op de werkzaamheid en veiligheid van het middel.
Aldurazyme mag niet gebruikt worden bij mensen die ernstig overgevoelig zijn (anafylactische reactie) voor laronidase of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Aldurazyme goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Aldurazyme de symptomen van MPS I daadwerkelijk onder controle houdt.
Het Comité is van mening dat de voordelen van Aldurazyme groter zijn dan de risico’ s ervan bij een langdurige enzymvervangende behandeling van patiënten bij wie MPS I is vastgesteld.
Het heeft aanbevolen voor Aldurazyme een vergunning voor het in de handel brengen te verlenen.
De handelsvergunning voor Aldurazyme is verleend “ onder uitzonderlijke omstandigheden”.
Deze voorwaarde is toegevoegd aangezien het een zeldzame ziekte betreft en het om die reden niet mogelijk is volledige informatie over Aldurazyme te verkrijgen.
Elk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voor zover nodig aan.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Aldurazyme?
De firma die Aldurazyme produceert, zal patiënten die Aldurazyme krijgen toegediend, volgen en daarbij kijken naar reacties op de infusie en de ontwikkeling van antilichamen.
Overige informatie over Aldurazyme:
De Europese Commissie heeft op 10 juni 2003 voor Aldurazyme een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Genzyme Europe B.V.
Klik hier voor de gegevens over de aanwijzing van Aldurazyme als weesgeneesmiddel.
Het volledige EPAR voor Aldurazyme is hier beschikbaar.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2007.
©EMEA 2008
2/2
EU-nummer EU/1/03/253/001
Fantasienaam Aldurazyme
Sterkte 100 E/ml
Farmaceutische vorm Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Toedieningsweg Intraveneus gebruik
Verpakking Injectieflacon (glas)
Inhoud (concentratie) 5 ml (100 E/ml)
Verpakkingsgrootten 1 injectieflacon
EU/1/03/253/002
Aldurazyme
100 E/ml
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml (100 E/ml)
10 injectieflacons
EU/1/03/253/003
Aldurazyme
100 E/ml
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml (100 E/ml)
25 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aldurazyme 100 U/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml bevat 100 U (ca.
0,58 mg) laronidase.
Elke flacon van 5 ml bevat 500 U laronidase.
De activiteitseenheid (U) is gedefinieerd als de hydrolyse van één micromol substraat (4-MUI) per minuut.
Laronidase is een recombinante vorm van humaan α -L-iduronidase en wordt geproduceerd door middel van recombinant-DNA-technologie met behulp van een kweek van Chinese Hamster- Ovariumcellen (CHO-cellen).
Hulpstoffen
Elke flacon van 5 ml bevat 1,29 mmol natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Een heldere tot iets troebele, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Aldurazyme is geïndiceerd voor langdurige enzymsubstitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van mucopolysaccharidose I (MPS I; α -L-iduronidasedeficiëntie) ter behandeling van de niet-neurologische manifestaties van de ziekte (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Op een behandeling met Aldurazyme moet toezicht worden gehouden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met MPS I of andere erfelijke stofwisselingsziekten.
Aldurazyme dient te worden toegediend in een geschikte klinische omgeving waar reanimatieapparatuur voor het uitvoeren van medische noodsituaties binnen handbereik is.
De aanbevolen dosis Aldurazyme is 100 U/kg lichaamsgewicht eenmaal per week als intraveneuze infusie.
De initiële infusiesnelheid van 2 U/kg/uur mag om de vijftien minuten stapsgewijs worden verhoogd, als dit wordt verdragen, tot maximaal 43 U/kg/uur.
De totale hoeveelheid dient in ca.
3-4 uur te worden toegediend.
Voor informatie over voorbehandeling, zie rubriek 4.4 en voor nadere instructies, zie rubriek 6.6.
De veiligheid en werkzaamheid van Aldurazyme bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld en voor deze patiënten kan geen dosering worden aanbevolen.
De veiligheid en werkzaamheid van Aldurazyme bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie is niet beoordeeld en voor dergelijke patiënten kan geen doseerschema worden aanbevolen.
2 4.3 Contra-indicaties
Ernstige overgevoeligheid (bijv. een anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die behandeld zijn met Aldurazyme kunnen infusiegerelateerde bijwerkingen vertonen, die worden omschreven als elke bijwerking die optreedt tijdens de infusie of vóór het einde van de dag waarop de infusie is gegeven (zie rubriek 4.8).
Sommige van deze infusiegerelateerde bijwerkingen kunnen ernstig zijn (zie hieronder).
Met Aldurazyme behandelde patiënten dienen nauwlettend in de gaten te worden gehouden en alle gevallen van infusiegerelateerde bijwerkingen, later optredende bijwerkingen en eventuele immunologische reacties dienen te worden gerapporteerd.
De situatie aangaande antilichamen dient regelmatig te worden gecontroleerd en er dient regelmatig rapport over te worden uitgebracht.
Ernstige infusiegerelateerde reacties zijn gerapporteerd bij patiënten met een vooraf bestaande ernstige onderliggende aandoening van de bovenste luchtwegen en daarom dienen met name deze patiënten nauwlettend in de gaten te worden gehouden en alleen een infusie met Aldurazyme te krijgen in een geschikte klinische omgeving waar reanimatieapparatuur voor het uitvoeren van medische noodsituaties binnen handbereik is.
Patiënten met een acute onderliggende ziekte op het moment dat de infusie met Aldurazyme wordt toegediend, lijken een verhoogd risico te lopen op infusiegerelateerde bijwerkingen.
Het is daarom van belang dat de klinische toestand van de patiënt zorgvuldig wordt beoordeeld voordat Aldurazyme wordt toegediend.
Op grond van het fase 3-onderzoek wordt verwacht dat bij bijna alle patiënten IgG-antilichamen tegen laronidase zullen ontstaan, voornamelijk binnen de eerste 3 maanden na het begin van de behandeling.
Patiënten bij wie antilichamen of infusiegerelateerde bijwerkingen zijn ontstaan, dienen voorzichtig te worden behandeld, als Aldurazyme wordt toegediend (zie rubriek 4.3 en 4.8).
Bij klinische onderzoeken konden infusiegerelateerde bijwerkingen gewoonlijk worden behandeld door de infusiesnelheid te verlagen en door de patiënt (vooraf) te behandelen met antihistamines en/of een antipyreticum (paracetamol of ibuprofen), zodat de patiënt met de behandeling kon doorgaan.
Aangezien weinig ervaring is opgedaan met hervatting van de behandeling na een lange onderbreking, dient voorzichtigheid te worden betracht vanwege de theoretisch verhoogde kans op een overgevoeligheidsreactie na het onderbreken van de behandeling.
Het verdient aanbeveling dat patiënten de eerste keer dat Aldurazyme wordt toegediend of als de toediening ervan wordt hervat na een onderbreking van de behandeling, ongeveer 60 minuten vóór het begin van de infusie met bepaalde geneesmiddelen (antihistamines en/of antipyretica) worden voorbehandeld om de kans op infusiegerelateerde bijwerkingen zo klein mogelijk te maken.
Indien het klinisch geïndiceerd is, moet voorbehandeling met bepaalde geneesmiddelen voorafgaand aan infusies met Aldurazyme worden overwogen.
In het geval van een lichte of matige infusiegerelateerde bijwerking dient een behandeling met antihistamines en paracetamol/ibuprofen te worden overwogen en/of verlaging van de infusiesnelheid tot de helft van de infusiesnelheid waarbij de bijwerking optrad.
In het geval van één ernstige infusiegerelateerde bijwerking dient de infusie te worden gestopt tot de symptomen zijn verdwenen en dient een behandeling met antihistamines en paracetamol/ibuprofen te worden overwogen.
De infusie kan worden hervat met een infusiesnelheid die de helft tot een kwart is van de infusiesnelheid waarbij de bijwerking optrad.
In het geval van een recidiverende, matige infusiegerelateerde bijwerking of een provocatie na één ernstige infusiegerelateerde bijwerking dient een voorbehandeling (antihistamines en
3 paracetamol/ibuprofen en/of corticosteroïden) te worden overwogen alsook een verlaging van de infusiesnelheid tot de helft tot een kwart van de infusiesnelheid waarbij de bijwerking optrad.
Zoals bij elk intraveneus eiwitproduct kunnen ernstige allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Als dergelijke reacties optreden, verdient het aanbeveling direct met de toediening van Aldurazyme te stoppen en dient met een gepaste medische behandeling te worden begonnen.
De huidige medische standaarden voor een noodbehandeling dienen in acht te worden genomen.
Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt als intraveneuze infusie toegediend in een natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing (zie rubriek 6.6).
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij patiënten die een gecontroleerd natriumdieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Gezien de wijze waarop laronidase wordt gemetaboliseerd, is het onwaarschijnlijk dat door het cytochroom-P450-systeem gemedieerde interacties hiermee zullen plaatsvinden.
Aldurazyme mag niet gelijktijdig met chloroquine of procaïne worden toegediend vanwege de kans op interferentie met de intracellulaire opname van laronidase.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Aldurazyme bij zwangere vrouwen.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Aldurazyme mag daarom niet tijdens zwangerschap worden gebruikt, tenzij duidelijk een noodzaak daartoe bestaat.
Laronidase wordt mogelijk in melk uitgescheiden.
Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over pasgeborenen die via moedermelk aan laronidase zijn blootgesteld, verdient het aanbeveling tijdens een behandeling met Aldurazyme geen borstvoeding te geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Het merendeel van de bijwerkingen die tijdens de klinische onderzoeken optraden, werd geclassificeerd als een infusiegerelateerde bijwerking (IAR).
Tijdens het fase 3-onderzoek traden dergelijke bijwerkingen op bij 53% van de patiënten (behandeld gedurende maximaal 4 jaar) en bij 35% van de patiënten die deelnamen aan de studie voor patiënten jonger dan 5 jaar (behandeld gedurende maximaal 1 jaar).
Na verloop van tijd nam het aantal gevallen van deze bijwerkingen af.
Het merendeel van de IAR’ s was licht tot matig van aard.
De meest voorkomende bijwerkingen van Aldurazyme waren: hoofdpijn, misselijkheid, buikpijn, uitslag, artralgie, rugpijn, pijn in de ledematen, roodheid in het gezicht, pyrexia, reacties rond de plaats van de infusie, verhoogde bloeddruk, afname van de zuurstofverzadiging, tachycardie en rillingen.
Bijwerkingen die tijdens het fase 3-onderzoek en het vervolgonderzoek als gevolg van Aldurazyme zijn beschreven bij in totaal 45 patiënten van 5 jaar en ouder, die maximaal 4 jaar zijn behandeld, staan in de onderstaande tabel vermeld volgens de volgende frequentiecategorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10).
Gezien de kleine patiëntenpopulatie wordt een bijwerking die slechts bij één patiënt is opgetreden geclassificeerd als vaak.
4 MedDRA systeem/orgaanklasse
MedDRA voorkeursterm
Frequentie
Onderzoeken
toename van de lichaamstemperatuur, afname van de zuurstofverzadiging
vaak
Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
tachycardie hoofdpijn Paresthesie, duizeligheid
vaak zeer vaak vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
extreme ademhalingsproblemen, dyspnoe, hoesten
vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
misselijkheid, buikpijn braken, diarree
zeer vaak vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
uitslag angioneurotisch oedeem, opgezwollen gezicht, urticaria, pruritus, koud zweet, alopecia, hyperhidrosis
zeer vaak vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
artropathie, artralgie, rugpijn, pijn in de ledematen pijn in de skeletspieren
zeer vaak vaak
Bloedvataandoeningen
roodheid in het gezicht hypotensie, bleekheid, koude vingers en tenen
zeer vaak vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
pyrexia, reacties rond de plaats van infusie rillingen, het plotseling warm/koud krijgen, vermoeidheid, griepachtige aandoening
zeer vaak vaak
Immuunsysteemaandoeningen Psychische stoornissen
anafylactische reactie rusteloosheid
vaak vaak
De meeste bijwerkingen waren licht tot matig van aard.
Bij één patiënt met een preëxistente luchtwegaandoening trad drie uur na het begin van de infusie (in week 62 van de behandeling) een ernstige bijwerking op bestaande uit urticaria en een luchtwegobstructie waarbij een tracheostomie moest worden uitgevoerd.
Deze patiënt testte positief voor IgE.
Rapportage van infusiegerelateerde reacties na registratie wees uit dat koorts, rillingen en braken is voorgekomen, meestal met een lichte tot matige intensiteit.
Bovendien ervoer een aantal patiënten met een anamnese van ernstige MPS I-gerelateerde aandoening van de bovenste luchtwegen en longen ernstige reacties, waaronder bronchospasme, ademhalingsstilstand en gezichtsoedeem (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie Bijwerkingen van Aldurazyme die gemeld werden tijdens een fase 2-onderzoek bij een totaal van 20 patiënten van jonger dan 5 jaar die hoofdzakelijk een ernstig fenotype vertoonden en maximaal 12 maanden behandeld werden, worden vermeld in de onderstaande tabel.
Bijwerkingen waren licht tot matig van aard.
5 MedDRA systeem/orgaanklasse
MedDRA voorkeursterm
Frequentie
Onderzoeken
verhoging van de bloeddruk afname van de zuurstofverzadiging
zeer vaak zeer vaak
Hartaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
tachycardie pyrexia rillingen
zeer vaak zeer vaak zeer vaak
Bij het fase 4-onderzoek werden 33 patiënten met MPS 1 behandeld met 1 van de volgende 4 doseringen: wekelijks 100 U/kg intraveneus (aanbevolen dosis), wekelijks 200 U/kg intraveneus, om de 2 weken 200 U/kg intraveneus of om de 2 weken 300 U/kg intraveneus.
In de groep patiënten die de aanbevolen dosis kreeg toegediend, was het aantal bijwerkingen en infusiegerelateerde bijwerkingen het laagst.
Er traden soortgelijke infusiegerelateerde bijwerkingen op als bij andere klinische studies het geval was.
Immunogeniciteit Bijna alle patiënten ontwikkelden IgG-antilichamen tegen laronidase.
Bij de meeste patiënten trad binnen 3 maanden na het begin van de behandeling seroconversie op; bij patiënten jonger dan 5 jaar oud trad seroconversie meestal binnen 1 maand op (gemiddeld 26 dagen versus 45 dagen bij patiënten van 5 jaar of ouder).
Na afloop van het fase 3-onderzoek (of op het moment dat de patiënt zich vroegtijdig uit de studie terugtrok) konden bij 13/45 patiënten geen antilichamen worden gedetecteerd aan de hand van radio-immunoprecipiatie (RIP) analyses, inclusief 3 patiënten bij wie helemaal geen seroconversie was opgetreden.
Bij patiënten met geen of een laag aantal antilichamen werd een aanzienlijke verlaging van de GAG-uitscheiding in de urine vastgesteld, terwijl bij patiënten met hoge antilichaamtiters de afname van de GAG-uitscheiding in de urine wisselend was.
Het klinische belang van deze bevinding is niet bekend aangezien er geen consistente relatie bestond tussen het aantal IgG- antilichamen en klinische werkzaamheidseindpunten.
Daarnaast werden 60 patiënten in het fase 2- en het fase 3-onderzoek getest op in-vitro neutraliserende effecten.
Vier patiënten (drie in het fase 3-onderzoek en één in het fase 2-onderzoek) vertoonden een marginale tot lage in-vitro inhiberende werking op de enzymactiviteit van laronidase, die de klinische werkzaamheid en/of afname van de GAG-waarden in de urine niet leek te beïnvloeden.
De aanwezigheid van antilichamen leek niet samen te hangen met de incidentie van infusiegerelateerde bijwerkingen, hoewel het optreden van IAR’ s wel samenviel met de aanmaak van IgG-antilichamen.
Het voorkomen van IgE-antilichamen is niet volledig onderzocht.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: enzymen.
ATC-code:
A16AB05.
Stapelingsziekten van mucopolysacchariden worden veroorzaakt door een tekort aan bepaalde lysosomale enzymen die nodig zijn voor de afbraak van glycosaminoglycanen (GAG’ s).
MPS I is een heterogene, in meerdere systemen optredende aandoening, gekenmerkt door een tekort aan α -L- iduronidase, een lysosomale hydrolase die de hydrolyse van terminale α -L-iduronresiduen van dermatansulfaat en heparansulfaat katalyseert.
Verminderde of afwezige activiteit van α -L-iduronidase leidt tot stapeling van GAG’ s, dermataansulfaat en heparaansulfaat in veel soorten cellen en weefsels.
6 Enzymsubstitutietherapie wordt uitgevoerd om te zorgen dat er weer voldoende enzymactiviteit optreedt om het opgehoopte substraat te hydrolyseren en verdere stapeling te voorkomen.
Na intraveneuze infusie wordt laronidase snel uit de circulatie verwijderd en door cellen in lysosomen opgenomen, hoogst waarschijnlijk via mannose-6-fosfaatreceptoren.
Gezuiverde laronidase is een glycoproteïne met een molecuulgewicht van ca.
83 kD.
Laronidase bestaat na afsplitsing van de terminale N uit 628 aminozuren.
Het molecuul bevat 6 plaatsen met N- bruggen waar wijziging van oligosacchariden plaatsvindt.
Er werden drie klinische onderzoeken verricht met Aldurazyme om de veiligheid en de werkzaamheid ervan te evalueren.
Eén klinisch onderzoek richtte zich voornamelijk op het beoordelen van het effect van Aldurazyme op de systemische manifestaties van MPS I, zoals slecht uithoudingsvermogen, restrictieve longziekten, obstructie van de bovenste luchtwegen, beperkte gewrichtsbeweeglijkheid, hepatomegalie en visuele beperkingen.
In één onderzoek werden voornamelijk de veiligheid en de farmacokinetische eigenschappen van Aldurazyme geëvalueerd bij patiënten jonger dan 5 jaar, maar enkele werkzaamheidsanalyses werden eveneens uitgevoerd.
Het derde onderzoek werd uitgevoerd ter beoordeling van de farmacodynamiek en veiligheid van verschillende doseringen Aldurazyme.
Er bestaan op dit moment geen klinische gegevens waaruit blijkt dat Aldurazyme enig positief effect heeft op de neurologische manifestaties van de aandoening.
De veiligheid en werkzaamheid van Aldurazyme zijn onderzocht tijdens een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek met 45 patiënten die in leeftijd varieerden van 6 tot 43 jaar.
Hoewel patiënten participeerden die het hele ziektespectrum vertegenwoordigden, waren de meeste patiënten van het tussenliggende fenotype, terwijl slechts één patiënt het ernstige fenotype vertoonde.
Aan het onderzoek deden patiënten mee met een geforceerde vitale capaciteit (Forced Vital Capacity of FVC) lager dan 80% van de voorspelde waarde en ze moesten 6 minuten kunnen staan en 5 meter kunnen lopen.
De patiënten kregen om de week gedurende 26 weken hetzij 100 U Aldurazyme per kg lichaamsgewicht hetzij een placebo toegediend.
De primaire eindpunten aangaande werkzaamheid bestonden uit de percentsgewijze verandering in de voorspelde normale FVC en de absolute afstand afgelegd bij de zes-minutenlooptest (6MWT).
Alle patiënten participeerden daarna in een niet-blind vervolgonderzoek waarbij ze allen gedurende nog eens 3,5 jaar (182 weken) wekelijks 100 U Aldurazyme per kg lichaamsgewicht kregen toegediend.
Na een behandeling gedurende 26 weken waren bij de met Aldurazyme behandelde patiënten de longfunctie en de loopvaardigheid verbeterd ten opzichte van placebo zoals in de onderstaande tabel is weergegeven.
Fase 3, een behandeling van 26 weken in vergelijking met placebo
p-waarde
betrouwbaarheidsinterval (95%)
Voorspeld
gemiddelde
5,6
-
percentage voor FVC (percentage- punt)
mediaan
3,0
0,009
0,9 - 8,6
6MWT (meter)
gemiddelde mediaan
38,1 38,5
- 0,066
-2,0 - 79,0
Uit de vervolgstudie bleek dat verbetering en/of stabilisatie van deze effecten tot 208 weken aanhield in de Aldurazyme/Aldurazyme-groep en tot 182 weken in de Placebo/Aldurazyme-groep zoals in de onderstaande tabel is weergegeven.
7
Verandering van het gemiddelde t.o.v. het uitgangsniveau vóór behandeling
Aldurazyme/Aldurazyme Na 208 weken
Placebo/Aldurazyme Na 182 weken
Voorspeld percentage voor FVC (%) 1
-1,2
-3,3
6MWT (meters) Apneu/hypopneu-index (AHI) Gewrichtsbeweeglijkheid van de schouder (graden)
+39,2 -4,0 +13,1
+19,4 -4,8 +18,3
1
CHAQ/HAQ invaliditeitsindex2
-0,43
-0,26
De afname van het voorspelde percentage voor FVC is niet klinisch relevant binnen dit tijdsbestek en de absolute longinhoud bleef evenredig toenemen met veranderingen in lengte bij pediatrische patiënten in de groei 2 In beide groepen werd de minimale waarde voor een klinisch significant verschil (-0,24) overschreden
Van de 26 patiënten met een abnormale leveromvang op uitgangsniveau vóór behandeling, was de omvang van de lever in 22 gevallen (85%) gereduceerd tot normaal aan het eind van het onderzoek.
In de eerste 4 weken trad er een snelle afname van de GAG-uitscheiding (µg/mg creatinine) in de urine op die aanhield gedurende het verdere verloop van het onderzoek.
De GAG-uitscheiding in de urine nam af met 77% in de Placebo/Aldurazyme-groep en met 66% in de Aldurazyme/Aldurazyme-groep.
Aan het eind van het onderzoek waren de GAG-waarden in de urine bij eenderde van de patiënten (15 van de 45) normaal.
Om de heterogeniteit in de manifestatie van de ziekte over alle patiënten in kaart te brengen, werd een samengesteld eindpunt gebruikt waarbij klinisch relevante verandering aan de hand van 5 werkzaamheidsvariabelen werden samengevat (voorspeld percentage normale FVC, afgelegde afstand tijdens de 6MWT, gewrichtsbeweeglijkheid van de schouder, AHI, en visuele scherpte).
De globale respons kwam voor 26 patiënten (58%) neer op een verbetering, bij 10 patiënten (22%) trad geen verandering op, en bij 9 patiënten (20%) werd een verslechtering vastgesteld.
Een fase 2, niet-blind, 1-jarig onderzoek werd uitgevoerd, waarin voornamelijk de veiligheid en de farmacokinetische eigenschappen van Aldurazyme geëvalueerd werden bij 20 patiënten die jonger dan 5 jaar waren op het moment van inschrijving bij het onderzoek (16 patiënten vertoonden een ernstig fenotype en 4 vertoonden het tussenliggende fenotype).
De patiënten zouden volgens het onderzoeksschema gedurende in totaal 52 weken infusies van 100 U/kg Aldurazyme per week krijgen.
Bij vier patiënten werd de dosis verhoogd tot 200 U/kg tijdens de laatste 26 weken omdat bij hen in week 22 een verhoogde GAG-uitscheiding in de urine werd geconstateerd.
Achttien patiënten voltooiden het onderzoek.
Aldurazyme werd voor beide doses goed verdragen.
De gemiddelde GAG-waarde nam af met 50% in week 13 en aan het eind van het onderzoek was er een verlaging opgetreden van 61%.
Bij voltooiing van het onderzoek werd bij alle patiënten een verkleining van de omvang van de lever vastgesteld en bij 50% (9/18) van de patiënten was sprake van een normale leveromvang.
Het aantal patiënten met een milde linker ventriculaire hypertrofie nam af van 53% (10/19) tot 17% (3/18) en de gemiddelde linker ventriculaire massa, afhankelijk van het lichaamsoppervlak, nam af met een Z-score van 0,9 (n=17).
Een aantal patiënten vertoonde een lengtegroei (n=7) en gewichtstoename (n=3) ten opzichte van de Z-score voor deze leeftijdsgroep.
De jongere patiënten met het ernstige fenotype (< 2,5 jaar) en alle 4 de patiënten met het tussenliggende fenotype vertoonden een normale geestelijke ontwikkeling terwijl bij de oudere patiënten met het ernstige fenotype sprake was van matige of geen cognitieve vooruitgang.
Er werd een fase 4-onderzoek uitgevoerd ter beoordeling van de farmacodynamische effecten op de GAG-uitscheiding in de urine, de leveromvang en prestaties bij de 6MWT van verschillende doseringen Aldurazyme.
Bij dit 26 weken durende, open-label onderzoek werden 33 patiënten met
8 MPS 1 behandeld met 1 van 4 verschillende doseringen Aldurazyme: wekelijks 100 U/kg intraveneus (aanbevolen dosis), wekelijks 200 U/kg intraveneus, om de 2 weken 200 U/kg intraveneus of om de 2 weken 300 U/kg intraveneus.
Het toedienen van de hogere doses leverde geen significant beter resultaat op ten opzichte van de aanbevolen dosis.
De intraveneuze toediening van 200 U/kg om de 2 weken biedt mogelijk een acceptabel alternatief voor patiënten bij wie een wekelijkse infusie problematisch is.
Er is echter niet aangetoond dat deze twee doseringen op de lange termijn dezelfde klinische werkzaamheid hebben.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze Samenvatting van de productkenmerken worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intraveneuze toediening van laronidase met een infusietijd van 240 minuten en met een dosis van 100 U/kg lichaamsgewicht werden de farmacokinetische gegevens bepaald in de weken 1, 12 en 26.
Parameter
Infusie 1
Infusie 12
Infusie 26
gemiddelde ± SD
gemiddelde ± SD
gemiddelde ± SD
Cmax (U/ml) AUCâ (uur• U/ml) CL (ml/min/kg) Vz (l/kg) Vss (l/kg) t1/2 (uur)
0,197 ± 0,052 0,930 ± 0,214 1,96 ± 0,495 0,604 ± 0,172 0,440 ± 0,125 3,61 ± 0,894
0,210 ± 0,079 0,913 ± 0,445 2,31 ± 1,13 0,307 ± 0,143 0,252 ± 0,079 2,02 ± 1,26
0,302 ± 0,089 1,191 ± 0,451 1,68 ± 0,763 0,239 ± 0,128 0,217 ± 0,081 1,94 ± 1,09
Cmax vertoonde een geleidelijke toename.
Het distributievolume nam bij voortgezette behandeling af, mogelijk in verband met antilichaamvorming en/of een afgenomen levervolume.
Het farmacokinetische profiel van patiënten die jonger waren dan 5 jaar leek op dat van oudere en minder zwaar getroffen patiënten.
Laronidase is een eiwit en naar verwachting wordt het in de stofwisseling afgebroken door middel van peptidehydrolyse.
Daarom wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie op een klinisch significante wijze invloed heeft op de farmacokinetiek van laronidase.
Eliminatie van laronidase via de nieren wordt gezien als van ondergeschikt belang (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij eenmalige dosering, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Er worden geen genotoxische of carcinogene effecten verwacht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat Polysorbaat 80 Water voor injecties
9 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende flacons:
3 jaar
Verdunde oplossingen:
Uit het oogpunt van microbiologische veiligheid dient het product direct te worden gebruikt.
Als het niet direct wordt gebruikt, mag het tijdens gebruik niet langer worden bewaard dan 24 uur bij 2°C– 8°C, mits verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde, gevalideerde, aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml concentraat voor oplossing in een flacon (type I-glas) met een stop (van gesiliconiseerd chloorbutylrubber) en een afsluiting (aluminium) met flip-off dop (polypropyleen).
Verpakkingsgrootten:
1, 10 en 25 flacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Elke flacon met Aldurazyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Het concentraat voor oplossing voor infusie moet op aseptische wijze worden verdund met een natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie.
Het verdient aanbeveling de verdunde Aldurazyme-oplossing aan patiënten toe te dienen met een infusieset uitgerust met een geïntegreerd 0.2 µm-filter.
Voorbereiding van de infusie met Aldurazyme (steriel te werk gaan) Bepaal het aantal te verdunnen flacons op grond van het lichaamsgewicht van de individuele patiënt.
Haal ongeveer 20 minuten van tevoren de benodigde flacons uit de koelkast, zodat ze op kamertemperatuur kunnen komen (lager dan 30°C).
Controleer vóór verdunning elke flacon visueel op vaste deeltjes en verkleuring.
De heldere tot iets troebele, kleurloze tot lichtgele oplossing dient vrij van zichtbare deeltjes te zijn.
Gebruik geen flacons die deeltjes bevatten of verkleuring vertonen.
Bepaal de totale hoeveelheid infusievloeistof op grond van het lichaamsgewicht van de individuele patiënt, hetzij 100 ml (als het lichaamsgewicht lager is dan of gelijk aan 20 kg) hetzij 250 ml (als het lichaamsgewicht hoger dan 20 kg is) natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie.
Haal uit de infusiezak een hoeveelheid natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie die gelijk is aan de totale toe te voegen hoeveelheid Aldurazyme, en werp deze weg.
Haal de benodigde hoeveelheid uit de flacons met Aldurazyme en voeg de daaruit gehaalde hoeveelheden bij elkaar.
Voeg de bij elkaar gevoegde hoeveelheden Aldurazyme toe aan de natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie.
Meng de oplossing voor intraveneuze infusie voorzichtig.
10 Controleer vóór gebruik de oplossing visueel op vaste deeltjes.
Alleen heldere, kleurloze oplossingen zonder zichtbare deeltjes mogen worden gebruikt.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/253/001-003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
10/06/2003 Datum van meest recente hernieuwing van de vergunning:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
0H
11 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
12 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
BioMarin Pharmaceutical Inc, Galli Drive Facility, 46 Galli Drive, Novato, CA 94949, Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks PSUR’ s (Periodic Safety Update Reports) blijven indienen, tenzij anders aangegeven door het CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use).
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
Klinische aspecten:
1.
Met betrekking tot het reeds geïmplementeerde MPS I Registratieprogramma.
Het Registratieprogramma zal gegevens over de veiligheid en effectiviteit op lange termijn verzamelen bij patiënten die met Aldurazyme worden behandeld, evenals gegevens over de natuurlijke voortgang van de ziekte bij patiënten die er niet mee worden behandeld.
Ten tijde van de jaarlijkse herbeoordelingen zullen er jaarlijkse updates worden verstrekt.
13 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
14 A.
ETIKETTERING
15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (1 FLACON, 10 FLACONS, 25 FLACONS)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aldurazyme 100 U/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
Laronidase
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 U laronidase.
Elke flacon van 5 ml bevat 500 U laronidase.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumchloride, Monobasisch natriumfosfaat monohydraat, Dibasisch natriumfosfaat heptahydraat, Polysorbaat 80, Water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon met concentraat voor oplossing voor infusie.
10 flacons met concentraat voor oplossing voor infusie.
25 flacons met concentraat voor oplossing voor infusie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend voor eenmalig gebruik
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
16 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 ° C – 8 ° C).
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikte oplossing moet worden weggeworpen.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vergunninghouder:
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/253/001 1 FLACON EU/1/03/253/002 10 FLACONS EU/1/03/253/003 25 FLACONS
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Aldurazyme 100 U/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
Laronidase Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Bijsluiter vóór gebruik lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
Bewaren bij 2 ° C – 8 ° C.
Genzyme Europe B.V. - NL
18 B.
BIJSLUITER
19 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Aldurazyme, 100 U/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
Laronidase
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aldurazyme en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aldurazyme gebruikt 3.
Hoe wordt Aldurazyme gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Aldurazyme 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ALDURAZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aldurazyme wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de ziekte MPS I (mucopolysaccharidose type I).
Het wordt toegediend om de niet-neurologische manifestaties van de ziekte te behandelen.
Mensen met MPS I hebben géén ofwel een laag gehalte van het enzym α -L-iduronidase, dat bepaalde stoffen (glycosaminoglycanen) in het lichaam afbreekt.
Het gevolg hiervan is dat deze stoffen niet ofwel niet voldoende door het lichaam worden afgebroken en verwerkt.
Ze hopen zich op in vele weefsels van het lichaam en veroorzaken zodoende de symptomen van MPS I.
Aldurazyme is een kunstmatig enzym dat laronidase wordt genoemd; het kan het natuurlijke enzym dat ontbreekt bij patiënten met MPS I vervangen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ALDURAZYME GEBRUIKT
Gebruik Aldurazyme niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor een van de bestanddelen van Aldurazyme of als een ernstige allergische reactie op laronidase bij u is opgetreden.
Wees extra voorzichtig met Aldurazyme Als u met Aldurazyme wordt behandeld, kunnen infusiegerelateerde bijwerkingen bij u optreden.
Een infusiegerelateerde bijwerking is een bijwerking die optreedt tijdens de infusie of vóór het einde van de dag waarop de infusie is gegeven (zie 4 “ Mogelijke bijwerkingen”).
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Als er een dergelijke bijwerking bij u optreedt, moet u direct contact opnemen met de arts.
Als dergelijke reacties optreden, moet de toediening van Aldurazyme-infusies onmiddellijk worden gestaakt en zal de arts met een gepaste behandeling beginnen.
Deze reacties kunnen bijzonder ernstig zijn als u reeds lijdt aan een aan MPS I gerelateerde obstructie van de bovenste luchtwegen.
20 Eventueel krijgt u aanvullende medicijnen zoals antihistamines en paracetamol om allergische reacties te helpen voorkomen.
Gebruik van Aldurazyme samen met andere geneesmiddelen Licht uw arts in als u geneesmiddelen gebruikt die chloroquine of procaïne bevatten, aangezien deze middelen de werkzaamheid van Aldurazyme zouden kunnen verminderen.
Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Er is niet voldoende ervaring opgedaan met het gebruik van Aldurazyme bij zwangere vrouwen.
Aldurazyme mag niet tijdens zwangerschap worden gebruikt, tenzij duidelijk een noodzaak daartoe bestaat.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Het is onbekend of Aldurazyme in moedermelk verschijnt.
Het verdient aanbeveling tijdens een behandeling met Aldurazyme geen borstvoeding te geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aldurazyme Dit geneesmiddel bevat 1,29 mmol natrium per flacon.
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij patiënten die een gecontroleerd natriumdieet volgen.
3.
HOE WORDT ALDURAZYME GEBRUIKT
Gebruiksaanwijzing – verdunning en toediening Het concentraat voor oplossing voor infusie moet vóór de toediening worden verdund en dient voor intraveneus gebruik (zie de informatie voor medische beroepskrachten).
Aldurazyme dient te worden toegediend in een geschikte klinische omgeving waar reanimatieapparatuur voor het aanpakken van medische noodsituaties binnen handbereik is.
Dosering De aanbevolen dosis Aldurazyme is 100 U/kg lichaamsgewicht eenmaal per week als intraveneuze infusie.
De initiële infusiesnelheid van 2 U/kg/uur mag om de vijftien minuten geleidelijk worden verhoogd, als dit wordt verdragen, tot maximaal 43 U/kg/uur.
De totale hoeveelheid dient in ca.
3-4 uur te worden toegediend.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aldurazyme te gebruiken Als u een infusie met Aldurazyme heeft overgeslagen, neem dan contact op met de arts.
Wat u moet doen als u meer van Aldurazyme heeft gebruikt dan u zou mogen Er is geen melding gemaakt van gevallen van overdosering van Aldurazyme.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aldurazyme bijwerkingen veroorzaken hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste bijwerkingen traden op tijdens de toediening van het geneesmiddel of kort daarna (infusiegerelateerde bijwerkingen).
Mocht u een dergelijke bijwerking ondervinden, licht dan onmiddellijk uw arts in.
Het aantal van deze bijwerkingen nam af naarmate de patiënten langer waren behandeld met Aldurazyme.
De meeste bijwerkingen waren licht of matig van aard.
Een aantal
21 patiënten met een voorgeschiedenis van een ernstige MPS I-gerelateerde aandoening van de bovenste luchtwegen en longen ervoer echter ernstige reacties, waaronder bronchospasme, ademhalingsstilstand en opzwelling van het aangezicht.
Bij klinische studies werden de onderstaande bijwerkingen gerapporteerd:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op 10 patiënten): • hoofdpijn • misselijkheid • buikpijn • uitslag • gewrichtsaandoeningen, gewrichtspijn, rugpijn, pijn in armen of benen • roodheid in het gezicht • koorts • rillingen • verhoging van de hartslag • stijging van de bloeddruk • minder zuurstof in het bloed • reactie rond de infusieplaats
Vaak (bij meer dan 1 op 100 patiënten en bij minder dan 1 op 10 patiënten): • toename van de lichaamstemperatuur • tintelingen • duizeligheid • hoesten • ademhalingsproblemen die zeer ernstig kunnen zijn • braken • diarree • zwellingen in het gezicht of de nek • netelroos • jeuk • haarverlies • koud zweet, overmatig zweten • spierpijn • lage bloeddruk • bleekheid • koude handen of voeten • het plotseling warm of koud krijgen • vermoeidheid • griepachtige aandoening • allergische reactie • rusteloosheid
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ALDURAZYME
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Aldurazyme niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
Ongeopende flacons:
Bewaren in de koelkast (2 ° C – 8 ° C).
22 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aldurazyme
- Het werkzame bestanddeel is laronidase.Eén ml van de oplossing in de flacon bevat 100 U
laronidase.
Elke flacon van 5 ml bevat 500 U laronidase
- De andere bestanddelen zijn:
Natriumchloride, Monobasisch natriumfosfaat monohydraat, Dibasisch natriumfosfaat heptahydraat, Polysorbaat 80, Water voor injecties
Hoe ziet Aldurazyme er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aldurazyme wordt geleverd als een concentraat voor oplossing voor infusie.
Het is een heldere tot iets troebele, kleurloze tot lichtgele oplossing.
Verpakkingsgrootte:
1, 10 en 25 flacons per doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland.
Fabrikant Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk.
23 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: + 32 2 714 17 11
Magyarország Genzyme Europe B.V.
Képviselet, Tel: +36 1 310 7440
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ Ð½Ð° Genzyme CEE GmbH Ð¢ÐµÐ». +359 2 971 1001
Nederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200
Č eská republika/Slovenská republika/Slovenija Genzyme Europe B.V. organizač ní slož ka (Č eská Republika) Tel: +420 227 133 665
Österreich Genzyme Austria GmbH, Tel: + 43 1 774 65 38
Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ísland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / Sími: + 45 32712600
Polska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o.o.
(Poola/Polija/Lenkija), Tel: +48 22 516 24 30
Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740
Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100
Ελλάδα /Κύπρος Genzyme Hellas Ltd.
(Ελλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270
România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40 21 243 42 28
España Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670
United Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom) Tel: +44 1865 405200
France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863
Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere 1H
websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
24 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Elke flacon met Aldurazyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Het concentraat voor oplossing voor infusie moet op aseptische wijze worden verdund met een natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie.
Het verdient aanbeveling de verdunde Aldurazyme-oplossing aan patiënten toe te dienen met een infusieset uitgerust met een geïntegreerd 0.2 µm-filter.
Uit het oogpunt van microbiologische veiligheid moet het product direct worden gebruikt.
Als het niet direct wordt gebruikt, mag het tijdens gebruik niet langer worden bewaard dan 24 uur bij 2Ë C– 8Ë C, mits verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde, gevalideerde, aseptische condities.
Aldurazyme mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen bij dezelfde infusie.
Voorbereiding van de infusie met Aldurazyme (steriel te werk gaan) • Bepaal het aantal te verdunnen flacons op grond van het lichaamsgewicht van de individuele patiënt.
Haal ongeveer 20 minuten van tevoren de benodigde flacons uit de koelkast, zodat ze op kamertemperatuur kunnen komen (lager dan 30°C). • Controleer vóór verdunning elke flacon visueel op vaste deeltjes en verkleuring.
De heldere tot iets troebele, kleurloze tot lichtgele oplossing dient vrij van zichtbare deeltjes te zijn.
Gebruik geen flacons die deeltjes bevatten of verkleuring vertonen. • Bepaal de totale hoeveelheid infusievloeistof op grond van het lichaamsgewicht van de individuele patiënt, hetzij 100 ml (als het lichaamsgewicht lager is dan of gelijk aan 20 kg) hetzij 250 ml (als het lichaamsgewicht hoger dan 20 kg is) natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie. • Haal uit de infusiezak een hoeveelheid natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie die gelijk is aan de totale toe te voegen hoeveelheid Aldurazyme, en werp deze weg. • Haal de benodigde hoeveelheid uit de flacons met Aldurazyme en voeg de daaruit gehaalde hoeveelheden bij elkaar. • Voeg de bij elkaar gevoegde hoeveelheden Aldurazyme toe aan de natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie. • Meng de oplossing voor intraveneuze infusie voorzichtig. • Controleer vóór gebruik de oplossing visueel op vaste deeltjes.
Alleen heldere, kleurloze oplossingen zonder zichtbare deeltjes mogen worden gebruikt.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
25