EU Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Pharmaceutische vorm
Wijze van toediening
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/171/001
Rapamune
1 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
fles (glas)
60 ml
1 fles + 30 doseerspuiten + 1 spuitadapter + 1 transportdoos
EU/1/01/171/007
Rapamune
1 mg
Omhulde tabletten
Oraal gebruik
strip (PVC/PE/Aclar/alu)
30 tabletten
EU/1/01/171/008
Rapamune
1 mg
Omhulde tabletten
Oraal gebruik
strip (PVC/PE/Aclar/alu)
100 tabletten
EU/1/01/171/009
Rapamune
2 mg
Omhulde tabletten
Oraal gebruik
strip (PVC/PE/Aclar/alu)
30 tabletten
EU/1/01/171/010
Rapamune
2 mg
Omhulde tabletten
Oraal gebruik
strip (PVC/PE/Aclar/alu)
100 tabletten
1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/273
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
RAPAMUNE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Rapamune?
Rapamune is een geneesmiddel dat de werkzame stof sirolimus bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van een drank (1 mg/ml) en in de vorm van driehoekige tabletten (wit:
1 mg; geel:
2 mg).
Wanneer wordt Rapamune voorgeschreven?
Rapamune wordt toegepast om te voorkomen dat het lichaam een pas getransplanteerde nier afstoot.
Het middel wordt gebruikt bij volwassenen met een laag tot matig risico van afstoting.
Aanbevolen wordt Rapamune gedurende twee tot drie maanden te gebruiken in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden (andere geneesmiddelen om orgaanafstoting te voorkomen).
Na deze periode kan Rapamune, samen met corticosteroïden, worden toegepast als onderhoudsbehandeling, maar alleen als de behandeling met ciclosporine kan worden stopgezet.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Rapamune gebruikt?
Een behandeling met Rapamune moet worden ingesteld door en onder toezicht blijven van een medisch specialist op het gebied van transplantaties.
Rapamune wordt zo spoedig mogelijk na de transplantatie toegediend in de vorm van een startdosis van 6 mg, gevolgd door 2 mg eenmaal daags gedurende twee tot drie maanden.
De spiegels van sirolimus in het bloed van de patiënt moeten worden gecontroleerd en zo nodig moet de dosis worden aangepast om de juiste spiegels te bereiken (4 tot 12 ng/ml).
Rapamune moet vier uur na elke dosis ciclosporine worden ingenomen.
De patiënten moeten de dosis altijd consequent innemen, met of zonder voedsel.
Na deze periode kan Rapamune als onderhoudsbehandeling worden toegepast bij patiënten die met ciclosporine kunnen stoppen.
In dat geval moet in een periode van vier tot acht weken de dosis ciclosporine geleidelijk tot nul worden afgebouwd en moet de dosis van Rapamune worden verhoogd om bloedspiegels van sirolimus van ongeveer 12 tot 20 ng/ml te bereiken.
Gemiddeld moet de dosis Rapamune viermaal worden verhoogd.
Er is onvoldoende informatie beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van Rapamune bij patiënten jonger dan 18 jaar om het middel voor deze leeftijdsgroep te kunnen aanbevelen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Rapamune?
Sirolimus, de werkzame stof in Rapamune, is een immunosuppressieve stof (een stof die het afweersysteem onderdrukt).
De werking berust op blokkering van een eiwit dat mammalian target of rapamycine (mTOR) wordt genoemd.
In het lichaam bindt sirolimus zich aan een eiwit dat in cellen voorkomt en waarmee het dan een ‘ complex’ vormt.
Dit complex blokkeert vervolgens mTOR.
Doordat mTOR een rol speelt bij de vermeerdering van geactiveerde T-lymfocyten (witte bloedcellen die verantwoordelijk zijn voor het aanvallen van het getransplanteerde orgaan), vermindert Rapamune het aantal van deze cellen, waardoor het risico van orgaanafstoting afneemt.
Hoe is Rapamune onderzocht?
Rapamune is onderzocht in twee hoofdstudies waaraan in totaal 1 295 patiënten deelnamen die een niertransplantatie hadden ondergaan en bij wie een laag tot matig risico van afstoting bestond.
In de eerste studie (719 patiënten) werden twee doses Rapamune-drank vergeleken met azathioprine (een ander middel tegen afstoting) en in de tweede studie (576 patiënten) met placebo (een schijnbehandeling).
De geneesmiddelen werden gebruikt in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden.
De werkzaamheid werd gemeten aan de hand van het aantal mislukte behandelingen (afstoting of verlies van de nieuwe nier, of overlijden) na zes maanden.
In twee studies werd de werkzaamheid van Rapamune beoordeeld als onderhoudsbehandeling tot maximaal vijf jaar bij in totaal 765 patiënten die reageerden op een eerste, twee tot drie maanden durende behandelperiode en die konden stoppen met hun dosis ciclosporine.
In een aanvullende studie werden de werkzaamheid van de drank en die van de tabletten met elkaar vergeleken.
Welke voordelen bleek Rapamune tijdens de studies te hebben?
In combinatie met ciclosporine en corticosteroïden was Rapamune werkzamer dan placebo en even werkzaam als azathioprine.
In de eerste studie bleek na zes maanden dat bij 19% van de patiënten (53 van de 284 personen) die de goedgekeurde dosis Rapamune toevoegden, de behandeling niet werkzaam was; in de groep met azathioprine gold dit voor 32% van de patiënten (52 van de 161 personen).
In de tweede studie faalde de behandeling minder vaak bij patiënten die Rapamune toevoegden (30% ofwel 68 van de 277 personen) dan bij degenen die placebo toevoegden (48% ofwel 62 van de 130 personen).
De studies met de onderhoudsdosis lieten zien dat langdurige behandeling met Rapamune bijdroeg aan de overleving van de nieuwe nier: het functioneren van de nieuwe nier en de bloeddruk verbeterden na stopzetting van de behandeling met ciclosporine.
Uit de aanvullende studie bleek dat de drank en de tabletten even werkzaam waren ten aanzien van het voorkómen van afstoting.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Rapamune in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Rapamune (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn urineweginfectie, trombocytopenie (lage aantallen bloedplaatjes), anemie (lage aantallen rode bloedcellen), hypokaliëmie (lage kaliumspiegels in het bloed), hypofosfatemie (lage fosfaatspiegels in het bloed), hypercholesterolemie (hoge cholesterolspiegels in het bloed), hyperglykemie (hoge bloedsuikerspiegels), hypertriglyceridemie (hoge bloedspiegels van triglyceriden, een bepaald type vet), hoofdpijn, lymfokèle (vochtophoping rond de nier), hoge bloeddruk, buikpijn, diarree, verstopping, misselijkheid, acne (puistjes), artralgie (gewrichtspijn), perifeer oedeem (zwelling, doorgaans in de benen), koorts, pijn, verhoogde bloedspiegels van lactaatdehydrogenase (een merkstof voor weefselafbraak) en van creatinine (een merkstof voor nierproblemen).
Omdat Rapamune de werking van het afweersysteem vermindert, kan het ook het risico verhogen van het ontstaan van kanker, met name lymfoom en huidkanker.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Rapamune.
Rapamune mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor sirolimus of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Voorzichtigheid is ook geboden wanneer Rapamune tegelijk met andere geneesmiddelen wordt ingenomen.
Zie de bijsluiter voor nadere bijzonderheden.
2/3 Waarom is Rapamune goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Rapamune groter zijn dan de risico’ s ervan ter voorkoming van orgaanafstoting bij volwassen patiënten met een laag tot matig immunologisch risico na een niertransplantatie.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Rapamune.
Overige informatie over Rapamune:
De Europese Commissie heeft op 14 maart 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Rapamune verleend aan Wyeth Europa Ltd.
Deze vergunning werd op 14 maart 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Rapamune.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg/ml drank.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 1 mg sirolimus.
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rapamune is geïndiceerd voor de profylaxe van orgaanafstoting bij volwassen patiënten met een laag tot matig immunologisch risico die een niertransplantatie hebben ondergaan.
Het wordt aanbevolen om Rapamune in eerste instantie te gebruiken in combinatie met ciclosporine micro-emulsie en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden.
Rapamune kan alleen worden voortgezet als onderhoudstherapie met corticosteroïden als de ciclosporine micro-emulsie progressief kan worden afgebouwd (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Rapamune is alleen voor oraal gebruik.Behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een voldoende gekwalificeerde specialist in transplantatie.
Gebruik bij volwassenen Initiële therapie (2 tot 3 maanden na de transplantatie):
Het normale dosisregime voor Rapamune is een orale oplaaddosis van 6 mg, toegediend zo snel mogelijk na de transplantatie, gevolgd door 2 mg, eenmaal daags.
Daarna dient de dosis Rapamune individueel te worden aangepast, indien nodig, om een volbloed dalconcentratie van 4 tot 12 ng/ml te bereiken (chromatografisch assay; zie Therapeutische controle van het geneesmiddel).
De Rapamune therapie dient geoptimaliseerd te worden door middel van een geleidelijk verminderend regime van steroïden en ciclosporine micro- emulsie.
De gesuggereerde ciclosporine dalconcentraties voor de eerste 2-3 maanden zijn 150- 400 ng/ml (monoklonaal assay of gelijkwaardige techniek).
Onderhoudstherapie:
Ciclosporine dient progressief te worden afgebouwd in 4 tot 8 weken en de dosis Rapamune dient te worden aangepast om volbloed dalspiegels tussen 12 en 20 ng/ml (chromatografisch assay; zie Therapeutische controle van het geneesmiddel) te bereiken.
Rapamune moet met corticosteroïden worden gegeven.
Bij patiënten voor wie het stoppen met ciclosporine niet succesvol is of niet geprobeerd kan worden, dient de combinatie van ciclosporine en Rapamune niet langer dan 3 maanden na de transplantatie gehandhaafd te worden.
Bij zulke patiënten, dient, wanneer klinisch verantwoord, Rapamune te worden beëindigd en een alternatieve immunosuppressieve therapie te worden ingesteld.
Gebruik bij negroïde patiënten:
Er is beperkte informatie waaruit blijkt dat negroïde donornier ontvangers (voornamelijk Afrikaans-Amerikaans) hogere doses en dalconcentraties sirolimus nodig hebben om een zelfde effect te bereiken als in niet-negroïde patiënten.
Op dit moment zijn de
2 gegevens over effectiviteit en veiligheid te beperkt om specifieke aanbevelingen toe te staan voor het gebruik van sirolimus bij negroïde patiënten.
Gebruik bij kinderen en adolescenten (< 18 jaar):
Er zijn niet voldoende gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid om het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1) aan te bevelen.
Beperkte farmacokinetische gegevens bij kinderen en adolescenten zijn beschikbaar (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij oudere patiënten (> 65 jaar):
Klinische studies met Rapamune omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten.
Gegevens over de dalspiegel van sirolimus bij 35 niertransplantatiepatiënten ouder dan 65 jaar waren gelijkwaardig aan die in de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.
Gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis:
Aanpassing van de dosering is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten metleverinsufficiëntie: de klaring van sirolimus kan bij patiënten met leverinsufficiëntie verminderd zijn (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aangebevolen de Rapamune onderhoudsdosis met ongeveer de helft te verminderen.
Het wordt aanbevolen om de dalspiegel van sirolimus in volbloed nauwlettend te controleren bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie Therapeutische controle van het geneesmiddel).
Het is niet nodig de Rapamune oplaaddosis aan te passen.
Therapeutische controle van het geneesmiddel:
De meeste patiënten die 4 uur na ciclosporine 2 mg Rapamune kregen toegediend, hadden volbloeddalconcentraties van sirolimus binnen het doelconcentratie bereik van 4 tot 12 ng/ml (uitgedrukt in chromatografische assaywaarden).
Voor optimale behandeling is controle van de concentratie van het geneesmiddel nodig in alle patiënten.
De spiegel van sirolimus in volbloed dient nauwlettend gecontroleerd te worden in de volgende populaties:
(1) bij patiënten met leverinsufficiëntie; (2) als inductors of remmers van CYP 3A4 gelijktijdig worden toegediend en na beëindiging van het gebruik hiervan (zie rubriek 4.5); en/of (3) indien de dosering van ciclosporine aanzienlijk is verlaagd of beëindigd, daar deze populaties waarschijnlijk speciale dosering nodig hebben.
Therapeutische controle van het geneesmiddel moet niet de enige basis te zijn voor aanpassing van de behandeling.
Er dient goed gelet te worden op klinische tekenen/symptomen, weefselbiopten en laboratoriumwaarden.
Om variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune steeds op dezelfde tijd met betrekking tot ciclosporine te worden ingenomen, 4 uur na de ciclosporine dosis, en consequent of met of zonder voedsel (zie rubriek 5.2).
Optimaal dienen aanpassingen in de dosering van Rapamune gebaseerd te zijn op meer dan 1 enkele dalconcentratie, meer dan 5 dagen na de vorige aanpassing in de dosering gemeten.
Na het beëindigen van behandeling met ciclosporine wordt een doeldalspiegel tussen 12 en 20 ng/ml (chromatografisch assay) aanbevolen.
Ciclosporine remt het metabolisme van sirolimus en daardoor zal de sirolimusspiegel dalen wanneer ciclosporine wordt beëindigd, tenzij de dosis sirolimus wordt verhoogd.
Gemiddeld zal de dosering sirolimus met een factor 4 verhoogd moeten worden om te compenseren voor zowel de afwezigheid van de farmacokinetische interactie (2-voudige verhoging) als voor de gestegen behoefte aan immunosuppressie in afwezigheid van ciclosporine (2-voudige verhoging).
De snelheid waarmee de dosis sirolimus wordt verhoogd, moet corresponderen met de snelheid waarmee ciclosporine wordt geëlimineerd.
Indien verdere dosisaanpassing(en) noodzakelijk is/zijn gedurende onderhoudstherapie (na het beëindigen van ciclosporine), kunnen deze aanpassingen bij de meeste patiënten gebaseerd worden op een eenvoudige verhouding: nieuwe Rapamunedosis = huidige dosis x (targetconcentratie / huidige concentratie).
Een loading-dosis dient overwogen te worden als toevoeging op een nieuwe
3 onderhoudstherapie als het noodzakelijk is om de sirolimusconcentraties aanzienlijk te verhogen:
Rapamune loading-dosis = 3 x (nieuwe onderhoudsdosis – huidige onderhoudsdosis).
De maximale Rapamunedosis die op een dag wordt toegediend mag niet groter zijn dan 40 mg.
Als een berekende dagelijkse dosis groter is dan 40 mg vanwege de toevoeging van een loading-dosis, dient de loading- dosis in twee dagen toegediend te worden.
Sirolimus dalconcentraties dienen minimaal drie tot vier dagen na de loading-dosis gecontroleerd te worden.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie dienen, vanwege de vertraging in het bereiken van een stabiele toestand door de verlengde halfwaardetijd, na dosisaanpassing of na een oplaaddosis, elke 5 tot 7 dagen gecontroleerd te worden tot drie opeenvolgende dalspiegels stabiele Sirolimus- concentraties vertonen.
De aanbevolen 24-uur dalconcentratiewaarden voor sirolimus zijn gebaseerd op chromatografische methoden.
Verschillende assaymethodologieën zijn gebruikt om de volbloedconcentraties van sirolimus te meten.
Op dit moment worden in de klinische praktijk sirolimus volbloedconcentraties gemeten door zowel chromatografische als immuno-assay methodologieën.
De concentratiewaarden die met deze twee methodologieën verkregen worden zijn niet onderling uitwisselbaar.
Raadpleeg bij gebruik van een eigen immuno-assaysysteem altijd de informatie van de fabrikant om waarden aan te passen aan een referentie chromatografisch assay.
Alle sirolimusconcentraties die in deze Samenvatting van de Productkenmerken vermeld worden zijn gemeten door middel van chromatografische methoden of omgezet in equivalenten van chromatografische methoden.
Aanpassingen aan de target concentraties dienen gemaakt te worden aan de hand van de assay die gebruikt wordt om de dalconcentraties van sirolimus te bepalen.
Andere overwegingen voor gebruik:
Ciclosporine (micro-emulsie) en andere medische of niet- medische producten kunnen een interactie aangaan met sirolimus (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Rapamune is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met een hoog immunologisch risico(zie rubriek 5.1).
Gelijktijdig gebruik met andere immunosuppressiva Sirolimus werd in klinische studies gelijktijdig toegediend met de volgende stoffen: ciclosporine, azathioprine, mofetilmycophenolaat, corticosteroïden en cytotoxische antilichamen.
Sirolimus in combinatie met andere immunosuppressiva is niet uitgebreid onderzocht.
Naar aanleiding van informatie uit de volgende klinische studies, wordt het gebruik van Rapamune, mofetilmycophenolaat en corticosteroïden in combinatie met IL-2 receptor antilichaam (IL2R Ab) inductie, niet aangeraden in de de novo niertransplantatiesetting (zie rubriek 5.1).
Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden.
Vaccinatie kan minder effectief zijn tijdens behandeling met immunosuppressiva, waaronder Rapamune.
Het gebruik van levende vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.
Bij patiënten met leverinsufficiëntie wordt aanbevolen om de dalspiegel van sirolimus regelmatig te bepalen.
Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de onderhoudsdosis met de helft te verminderen, gebaseerd op verminderde klaring (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Aangezien de halfwaardetijd bij deze patiënten verlengd is, dient therapeutische controle van het geneesmiddel na een oplaaddosis of na een dosisaanpassing gedurende langere tijd uitgevoerd te worden tot stabiele concentraties bereikt worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
4 Gelijktijdige toediening van sirolimus met sterke remmers van CYP3A4 (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycine of clarithromycine) of met inductors van CYP3A4 (zoals rifampicine of rifabutine) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Door immunnosuppressie kan een verhoogde gevoeligheid voor infecties ontstaan en kan er een verhoogd risico zijn op het ontwikkelen van lymfoma’ s en andere maligniteiten, voornamelijk van de huid (zie rubriek 4.8).
Oversuppressie van het immuunsysteem kan ook de vatbaarheid voor infecties verhogen, inclusief opportunistische infecties, fatale infecties en sepsis.
Patiënten die worden behandeld met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, hebben een verhoogd risico op opportunistische infecties (bacterieel, schimmel, viraal en protozoair).
Onder deze aandoeningen vallen nefropathie geassocieerd met het BK-virus en progressieve multifocale leuko- encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus.
Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot ernstige of fatale aandoeningen die artsen in overweging moeten nemen bij het stellen van de differentiaaldiagnose bij immuungecompromitteerde patiënten in geval van een achteruitgaande nierfunctie of bij neurologische symptomen.
De veiligheid en effectiviteit van Rapamune zijn niet vastgesteld voor lever- of longtransplantatie patiënten en daarom wordt gebruik hiervoor niet aanbevolen.
In twee klinische studies bij de novo levertransplantatiepatiënten was het gebruik van sirolimus plus ciclosporine of tacrolimus geassocieerd met een verhoging van hepatic artery trombosis, waarvan de meeste gevallen leidden tot verlies van het transplantaat of overlijden.
Er zijn meldingen van verslechterde of verminderde wondgenezing, inclusief lymfocele en het opengaan van de wond, bij patiënten die Rapamune ontvingen.
Op basis van gegevens uit de medische literatuur kunnen patiënten met een BMI groter dan 30 kg/m2 een groter risico hebben op abnormale wondgenezing.
Er zijn ook meldingen van vochtophoping, inclusief perifeer oedeem, lymfoedeem, pleura-effusie, en pericardeffusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen.
Er zijn gevallen van soms fatale dehiscentie van de bronchiale anastomose gemeld bij de novo longtransplantatiepatiënten wanneer Rapamune werd gebruikt als onderdeel van een immunosuppressieve therapie.
Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, exfoliatieve dermatitis en allergische vasculitis zijn in verband gebracht met de toediening van sirolimus (zie rubriek 4.8).
In zeldzame gevallen heeft gelijktijdige toediening van sirolimus en ACE remmers geresulteerd in angioneurotisch oedeem-achtige reacties.
Zoals gebruikelijk voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker, moet blootstelling aan zonlicht en UV vermeden worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van zonneproducten met een hoge beschermende factor.
Gevallen van Pneumocystis carinii-pneumonie zijn gerapporteerd bij patiënten die geen antimicrobiële profylaxe kregen.
Daarom zou antimicrobiële profylaxe voor Pneumocystis carinii pneumonie gedurende de eerste 12 maanden volgend op transplantatie moeten worden toegediend.
Cytomegalovirus (CMV) - profylaxe wordt aanbevolen gedurende 3 maanden na transplantatie, vooral voor patiënten met een verhoogd risico voor CMV-ziekte.
5 Het gebruik van Rapamune bij niertransplantatiepatiënten was geassocieerd met verhoogd serumcholesterol en -triglyceriden waarbij behandeling noodzakelijk kan zijn.
Patiënten die Rapamune krijgen toegediend, dienen gecontroleerd te worden op hyperlipidemie door laboratoriumtesten en als hyperlipidemie wordt gevonden, dienen daaropvolgende interventies te worden begonnen, zoals dieet, lichaamsbeweging en lipideverlagende middelen.
De voordelen van therapie dienen te worden afgewogen tegen de risico’ s bij patiënten met een vastgestelde hyperlipidemie voor het starten van een immunosuppressieve therapie met Rapamune.
De voordelen en risico’s dienen ook te worden heroverwogen bij bestaande therapie met Rapamune bij patiënten met ernstige onbehandelbare hyperlipidemie.
Tijdens klinische studies, leek de gelijktijdige toediening van Rapamune en HMG-CoA reductaseremmers en/of fibraten goed getolereerd te worden.
Tijdens Rapamune behandeling dienen patiënten die een HMG-CoA reductaseremmer en/of een fibraat krijgen toegediend gecontroleerd te worden op de mogelijke ontwikkeling van rhabdomyolyse en andere bijwerkingen zoals beschreven in de betreffende samenvattingen van de productkenmerken van deze middelen.
De nierfunctie dient te worden gecontroleerd gedurende de toediening van immunosuppressieve onderhoudstherapieën met Rapamune in combinatie met ciclosporine, en passende aanpassingen dienen te worden overwogen bij patiënten met verhoogde creatininespiegels in het serum.
Voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer andere middelen waarvan bekend is dat ze een schadelijk effect hebben op de nierfunctie tegelijkertijd worden toegediend.
Patiënten die werden behandeld met ciclosporine en Rapamune gedurende meer dan 3 maanden hadden hogere creatininespiegels in het serum en lagere berekende glomerulaire filtratiesnelheden in vergelijking met patiënten die werden behandeld met ciclosporine en placebo of azathioprine controles.
Patiënten die met succes stopten met ciclosporine hadden lagere creatininespiegels in het serum en hogere berekende glomerulaire filtratiesnelheden evenals een lagere incidentie van kwaadaardige tumoren vergeleken met patiënten die ciclosporine bleven gebruiken.
De voortgezette gelijktijdige toediening van ciclosporine en Rapamune als onderhoudstherapie kan niet worden aanbevolen.
Bij patiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie vertragen.
Periodieke kwantitatieve controle op eiwitexcretie via de urine is aanbevolen.
In een studie waarin de omzetting van calcineurineremmers naar Rapamune in de onderhoudsbehandeling niertransplantatiepatiënten geëvalueerd werd, is gewoonlijk een vergrootte eiwitexcretie via de urine geobserveerd in de 6 tot 24 maanden na de omzetting naar Rapamune (zie rubriek 5.1).
Nieuw geobserveerde nefrose (nefrotisch syndroom) werd ook gemeld in 2% van de patiënten in de studie (zie rubriek 4.8).
De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers naar Rapamune in onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten is niet vastgesteld.
Het gelijktijdig gebruik van Rapamune met een calcineurineremmer kan het risico op een door een calcineurineremmer geïnduceerd hemolitisch-uremisch syndroom/trombotisch trombocytopenische purpura/trombotische micro-angiopathie (HUS/TTP/TMA) vergroten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym in de darmwand en de lever.
Sirolimus is ook een substraat voor de effluxpomp voor verscheidene geneesmiddelen, P- glycoproteïne (P-gp), gelokaliseerd in de dunne darm.
Daarom kunnen de absorptie en daaropvolgende eliminatie van sirolimus worden beïnvloed door stoffen die deze eiwitten beïnvloeden.
CYP3A4 remmers (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycine of clarithromycine) verlagen het metabolisme van sirolimus en verhogen de sirolimus niveaus.
CYP3A4 inductors (zoals rifampicine of rifabutine) verhogen het metabolisme van sirolimus en verlagen de sirolimus niveaus.
Gelijktijdige toediening van sirolimus met sterke CYP3A4 remmers of CYP3A4 inductors wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
6 Ciclosporine (CYP3A4 substraat):
De snelheid en mate van absorptie van sirolimus werd significant verhoogd door ciclosporine A (CsA).
Sirolimus (5 mg) dat gelijktijdig, en 2 uur (5 mg) en 4 uur (10 mg) na CsA (300 mg) werd toegediend resulteerde in een respectievelijk ongeveer 183%, 141% en 80% verhoogde sirolimus AUC.
Het effect van CsA werd ook gereflecteerd door een verhoging van Cmax en tmax.
Wanneer het 2 uur voor CsA toediening werd gegeven werden de sirolimus Cmax en AUC niet beïnvloed.
Een enkelvoudige dosis sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek van ciclosporine (micro-emulsie) bij gezonde vrijwilligers niet bij gelijktijdige toediening of met tussenpauzes van 4 uur.
Het wordt aanbevolen om Rapamune 4 uur na ciclosporine (micro-emulsie) toe te dienen.
Rifampicine (CYP3A4 inductor):
Toediening van meervoudige doses rifampicine verlaagde de concentratie sirolimus in volbloed na een enkelvoudige dosis van 10 mg Rapamune-drank.
Rifampicine verhoogde de klaring van sirolimus ongeveer 5,5-voudig en verlaagde de AUC en Cmax met respectievelijk ongeveer 82% en 71%.
Gelijktijdige toediening van sirolimus en rifampicine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Ketoconazol (CYP3A4 remmer):
Toediening van meervoudige doses ketoconazol beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie en blootstelling aan sirolimus, gereflecteerd in een verhoging van de Cmax, tmax en AUC van sirolimus respectievelijk 4,4-, 1,4- en 10,9-voudig.
Gelijktijdige toediening van sirolimus en ketoconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Voriconazol (CYP3A4 remmer):
Voor gelijktijdige toediening van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) met meervoudige doses orale voriconazol (400 mg elke 12 uur gedurende 1 dag, daarna 100 mg elke 12 uur gedurende 8 dagen) in gezonde personen is gemeld dat het de sirolimus Cmax en AUC gemiddeld respectievelijk 7- en 11-voudig verhoogt.
Gelijktijdige toediening van sirolimus en voriconazol wordt niet aanbevolen.
(zie rubriek 4.4.).
Diltiazem (CYP3A4 remmer):
De gelijktijdige orale toediening van 10 mg Rapamune drank en 120 mg diltiazem beïnvloedde de biologische beschikbaarheid van sirolimus significant.
De Cmax, tmax en AUC van sirolimus waren respectievelijk 1,4-maal, 1,3-maal, en 1,6-maal verhoogd.
Sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek noch van diltiazem noch van zijn metabolieten desacetyldiltiazem en desmethyldiltiazem.
Als diltiazem wordt toegediend, dient de sirolimus bloedspiegel gecontroleerd te worden en kan aanpassing van de dosis nodig zijn.
Verapamil (CYP3A4 remmer):
Toediening van meervoudige doses verapamil en sirolimus orale oplossing beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant.
Vol bloed sirolimus Cmax, tmax en AUC werden respectievelijk 2,3-, 1,1- en 2,2-voudig verhoogd.
Plasma S- (-) verapamil Cmax en AUC werden beide 1,5-voudig verhoogd, en tmax was met 24% afgenomen.
Sirolimus niveaus moeten gecontroleerd worden en de juiste dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten overwogen worden.
Erythromycine (C YP3A4 remmer):
Toediening van meervoudige doses erythromycine en sirolimus orale oplossing beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant.
Vol bloed sirolimus Cmax, tmax en AUC werden respectievelijk 4,4-, 1,4- en 4,2-voudig verhoogd.
De Cmax, tmax en AUC van de basis plasma erythromycine werden respectievelijk 1,6-, 1,3- en 1,7-voudig verhoogd.
Sirolimus niveaus moeten gecontroleerd worden en de juiste dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten overwogen worden.
Orale anticonceptiva:
Er is geen klinisch relevante interactie gezien tussen sirolimus en 0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinylestradiol.
Alhoewel de resultaten van een geneesmiddelinteractiestudie met een enkelvoudige dosis met een oraal anticonceptivum het ontbreken van een farmacokinetische interactie suggereert, kunnen de resultaten niet de mogelijkheid van veranderingen in de farmacokinetiek uitsluiten die de effectiviteit van het oraal anticonceptivum beïnvloeden gedurende langdurige behandeling met Rapamune.
Andere mogelijke interacties:
7 Matige en zwakke remmers van CYP3A4 kunnen het metabolisme verlagen van sirolimus en de bloedspiegel van sirolimus verhogen (bijv. calciumkanaalblokkers: nicardipine, antischimmelmiddelen: clotrimazol, fluconazol; antibiotica: troleandomycine; andere stoffen: bromocriptine, cimetidine, danazol, proteaseremmers).
Inductors van CYP3A4 kunnen het metabolisme van sirolimus verhogen en de bloedspiegel van sirolimus verlagen (bijv.
St.
Janskruid (Hypericum perforatum), anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne).
Alhoewel sirolimus het humaan microsomaal leverenzym cytochroom P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4/5 in vitro remt, wordt niet verwacht dat het actieve bestanddeel de activiteit van deze iso-enzymen in vivo zal remmen, aangezien de concentraties van sirolimus die nodig zijn voor remming veel hoger zijn dan de concentraties die gezien worden bij patiënten die therapeutische doses Rapamune ontvangen.
Remmers van P-gp kunnen de efflux van sirolimus uit darmcellen verlagen en de spiegel van sirolimus verhogen.
Grapefruitsap beïnvloedt het door CYP3A4 tot stand gebrachte metabolisme en dient daarom te worden vermeden.
Farmacokinetische interacties met gastrointestinale prokinetische middelen zoals cisapride en metoclopramide kunnen worden waargenomen.
Geen klinisch significante farmacokinetische interactie werd geobserveerd tussen sirolimus en enig van de volgende stoffen: acyclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, methylprednisolon, nifedipine, prednisolon en trimethoprim/sulfametoxazol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate gegevens over gebruik van sirolimus bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben reproductieve toxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Rapamune dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij dat duidelijk noodzakelijk is.
Effectieve anticonceptie moet worden toegepast gedurende Rapamune-behandeling en gedurende 12 weken nadat deze is gestopt.
Na toediening van radioactief gemerkt sirolimus, wordt radioactiviteit uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Het is niet bekend of sirolimus wordt uitgescheiden in humane melk.
Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen van sirolimus bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dient de borstvoeding gedurende de therapie te worden gestaakt.
Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld.
In de meeste gevallen zijn deze effecten reversibel geweest bij het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen van het geneesmiddel (komen voor bij > 10% van de patiënten) zijn trombocytopenie, anemie, pyrexie, hypertensie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, urineweginfectie, hypercholesterolemia, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, buikpijn, lymfocele, perifeer oedeem, artralgie, acne, diarree, pijn, constipatie, misselijkheid, hoofdpijn, verhoogd creatinine in het bloed en verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH).
De incidentie van elke bijwerking kan toenemen naarmate de dalspiegel van sirolimus hoger wordt.
8 Bijwerkingen gebaseerd op ervaringen van klinische studies en postmarketing ervaring zijn in de volgende tabel weergegeven gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Er staan alleen bijwerkingen op de lijst waarvoor er tenminste een redelijk vermoeden van een causaal verband met Rapamune-behandeling bestaat.
De meeste patiënten kregen immunosuppressieve middelen waaronder Rapamune in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.
Systeem/Orgaan- klasse
Zeer vaak (≥ 1/10)
Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10)
Soms (≥ 1/1000 tot < 1/100)
Zelden (≥ 1/10000 tot < 1/1000)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Urineweginfectie
Sepsis Pneumonie Pyelonefritis Herpes simplex Fungale, virale en bacteriële infecties (zoals mycobacterium- infecties, inclusief tuberculose, Epstein- Barr virus, CMV en Herpes zoster)
Neoplasmata, benigne, maligne en niet- gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Huidkanker
Lymfoom/post- transplantatie lymfoproliferatieve aandoening
Bloed- en lymfestelselaan- doeningen
Trombocytopenie Anemie
Trombotische trombocytopenische purpura/hemolytisch- uremisch syndroom Leukopenie Neutropenie
Pancytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
Overgevoelig- heidsreacties waaronder anafylactische / anafylactoïde reacties, angio- oedeem, exfoliatieve dermatitis en allergische vasculitis (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Hypokaliëmie Hypofosfatemie Hypercholesterolemie Hyperglykemie Hypertriglyceridemie
Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn
9
Hartaandoeningen
Tachycardie
Pericardeffusie (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen)
Bloedvat- aandoeningen
Lymfocele Hypertensie
Diepe veneuze trombose
Longembolie
Lymfoedeem
Ademhalingsstel- sel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Pneumonitis Pleura-effusie Epistaxis
Longbloeding
Alveolaire proteïnose
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Buikpijn Diarree Constipatie Misselijkheid
Stomatitis
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctietesten
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Acne
Uitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Artralgie
Osteonecrose
Nier- en urineweg- aandoeningen
Proteïnurie
Nefrotisch syndroom (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Perifeer oedeem Pyrexie Pijn
Abnormale wondheling Oedeem
Onderzoeken
Verhoogd lactaatdehydrogenase Verhoogd creatinine in het bloed
Verhoogde aspartaat aminotransferase Verhoogde alanine aminotransferase
Immunosuppressie verhoogt de gevoeligheid voor het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, voornamelijk van de huid (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen gemeld van zowel BK-virus geassocieerd met nefropathie, als van JC-virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) bij patiënten die behandeld werden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune.
Hepatotoxiciteit is gemeld, het risico kan verhoogd zijn naarmate de dalspiegels van sirolimus hoger zijn.
Er zijn zeldzame meldingen van fatale hepatische necrose gemeld met verhoogde dalspiegels van sirolimus.
Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, zijn gevallen voorgekomen van interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis en zelden bronchiolitis obliterans
10 organising pneumonia (BOOP) en pulmonale fibrosis), waarvan enkele fataal, zonder een geïdentificeerde infectieuze etiologie.
In sommige gevallen verdween de interstitiële longziekte na het stoppen met of een dosis verlaging van Rapamune.
Het risico kan verhoogd zijn met toenemende dalspiegels van sirolimus.
Verslechterde heling na transplantatie chirurgie is gemeld, waaronder dehiscentie van de fascia, hernia-incisie en disruptie van een anastomose (bijv. wond, vasculair, luchtweg, ureteraal, biliair).
Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld.
In de meeste gevallen zijn deze effecten reversibel geweest bij het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).
Bij patiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie vertragen.
Het gelijktijdig gebruik van sirolimus met een calcineurine-remmer kan het risico op calcineurine- remmer geïnduceerde HUS/TTP/TMA vergroten.
Er is focale segmentale glomerulosclerose gemeld.
In een lopende studie, welke de veiligheid en effectiviteit van de omschakeling van calineurine remmers naar sirolimus (streefwaarden dalspiegel van 12 - 20 ng/ml) als onderhoudsbehandeling bij niertransplantatie patienten evalueert, is de inclusie van een subgroep patienten (n=90) met een uitgangswaarde van de glomerulaire filtratie snelheid van minder dan 40 ml/min stopgezet (zie rubriek 5.1).
Er was een groter aantal ernstige bijwerkingen waaronder pneumonieën, acute afstoting, verlies van het transplantaat en overlijden in deze behandelingsarm met sirolimus (n=60, mediane tijd na transplantatie 36 maanden).
Kinderen Gecontroleerde klinische studies met doseringen vergelijkbaar met de gebruikelijke indicatie voor het gebruik van Rapamune bij volwassenen -dat wil zeggen gebruik in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden post-transplantie, gevolgd door de afbouw van ciclosporine - zijn niet uitgevoerd met kinderen en adolescenten (< 18 jaar).
De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerde klinische studie onder niertransplantatiepatiënten < 18 jaar oud met een verondersteld hoog immunologisch risico, gedefinieerd als een verleden met één of meer acute transplantaatafstotingen en/of de aanwezigheid van transplantaat-nefropathie in een nierbiopt (zie rubriek 5.1).
Het gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmers en corticosteroïden werd in verband gebracht met een verhoogd risico op achteruitgang van de nierfunctie, afwijkende lipidewaarden in het serum (inclusief, maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en cholesterol) en urineweginfecties.
Het bestudeerde behandelschema (continu gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmer) is niet geïndiceerd voor volwassenen of kinderen (zie rubriek 4.1).
In een andere studie met niertransplantatiepatiënten ≤ 20 jaar die was bedoeld om de veiligheid van progressieve afbouw van corticosteroïden (te beginnen zes maanden na transplantatie) uit een immunosuppressieve behandeling die bij de transplantatie werd geïnitieerd en bestond uit een volledige immunosuppressieve dosis met zowel Rapamune als een calcineurineremmer in combinatie met basiliximab-inductie te bepalen, werd bij 19 (6,9%) van de 274 geïncludeerde patiënten ontwikkeling van post-transplantatie lymfoproliferatie-aandoening (PTLD) gemeld.
Onder 89 patiënten waarvan bekend was dat ze EBV seronegatief waren voorafgaand aan de transplantatie, werd van 13 (15.6%) gemeld dat ze PTLD hadden ontwikkeld.
Alle patiënten die PTLD hadden ontwikkeld waren < 18 jaar.
Er is onvoldoende ervaring om het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten aan te bevelen (zie rubriek 4.2).
4.9 Overdosering 11 Tot op heden is er minimale ervaring met overdosering.
Eén patiënt kreeg een episode van atriumfibrilleren na inname van 150 mg Rapamune.
In het algemeen komen de bijwerkingen na een overdosis overeen met die genoemd in rubriek 4.8.
Algemeen ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen in alle gevallen van overdosering.
Op basis van de slechte oplosbaarheid in water en de hoge mate van binding aan erytrocyten en plasma eiwit van Rapamune wordt aangenomen dat Rapamune niet in enige significante mate uit te dialyseren zal zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie; selectief immunosuppressieve stoffen.
ATC code:
L04A A10
Sirolimus remt T-cel-activatie die geïnduceerd wordt door de meeste stimuli door zowel calcium- afhankelijke als calciumonafhankelijke intracellulaire signaaltransductie te blokkeren.
Onderzoek toont aan dat deze effecten worden bewerkstelligd door een mechanisme dat verschilt van dat van ciclosporine, tacrolimus en andere immunosuppressieve stoffen.
Experimentele gegevens wijzen erop dat sirolimus zich bindt aan het specifiek cytosolisch proteïne FKPB-12 en dat het FKPB 12- sirolimuscomplex de activatie remt van het ‘ mammalian Target Of Rapamycin’ (mTOR), een essentieel kinase voor celcyclusprogressie.
De remming van mTOR resulteert in het blokkeren van verschillende specifieke signaaltransductieroutes.
Het nettoresultaat is de remming van lymfocytenactivatie, wat resulteert in immunosuppressie.
Bij dieren heeft sirolimus een direct effect op T- en B-celactivatie waardoor immuun-gemedieerde reacties zoals allograftafstoting worden onderdrukt.
Klinische studies Patiënten met laag tot matig immunologisch risico werden bestudeerd in de fase 3 ciclosporine eliminatie - Rapamune onderhoud trial met patiënten die een donornier ontvingen van een overleden of levende donor.
Daarnaast werden hertransplantatiepatiënten geïncludeerd wiens eerdere transplantaat tenminste 6 maanden na de transplantatie had overleefd.
Ciclosporine werd niet beëindigd bij patiënten die Banff graad 3 acute rejectie-episodes doormaakten, die afhankelijk waren van dialyse, die serumcreatinine > 400 µmol/l hadden of die onvoldoende nierfunctie hadden om ciclosporine beëindiging te verantwoorden.
Patiënten met hoog immunologisch risico om hun transplantaat te verliezen werden niet in voldoende mate bestudeerd in de ciclosporine eliminatie - Rapamune onderhoud trials en worden niet aanbevolen voor dit behandelingsregime.
Met 12, 24 en 36 maanden waren overleving van transplantaat en patiënt gelijk voor beide groepen.
Na 48 maanden was er een statistisch significant verschil in transplantaatoverleving ten gunste van de Rapamune volgend op ciclosporine eliminatie groep in vergelijking met de Rapamune met ciclosporine behandelingsgroep (inclusief en exclusief verlies aan opvolging).
Er was een significant hogere mate van door eerste biopsie bewezen afstoting in de ciclosporine eliminatie groep in vergelijking met de ciclosporine onderhoudsbehandeling groep in de periode van post-randomisatie tot 12 maanden (respectievelijk 9,8% vs.
4.2%).
Daarna was het verschil tussen de 2 groepen niet significant.
De gemiddelde, berekende glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) was met 12, 24, 36, 48 en 60 maanden significant hoger voor patiënten die Rapamune volgend op ciclosporine eliminatie kregen dan voor degenen die in de Rapamune met ciclosporine therapie groep zaten.
Naar aanleiding van de analyse van de data van 36 maanden en langer, welke een groeiend verschil in transplantaatoverleving en nier functie laat zien, net zoals een significant lagere bloeddruk in de ciclosporine eliminatie groep, werd besloten om te stoppen met de personen van de Rapamune met ciclosporinegroep.
Met 60 maanden kwamen niet-huid maligniteiten significant vaker voor in het cohort dat doorging met ciclosporine in vergelijking met het cohort dat met ciclosporine gestopt was (respectievelijk 8,4% vs.
3,8%).
Voor huidcarcinomen was de gemiddelde tijd van verschijning significant vertraagd.
12 De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers naar Rapamune in de onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten (6-120 maanden na transplantatie) werd beoordeeld in een gerandomiseerde, multicenter, gecontroleerde trial, gestratificeerd voor de berekende GFR als een uitgangswaarde (20-40 ml/min vs. > 40ml/min).
Concomitante immunosuppressieve stoffen waren onder meer mofetilmycophenolaat, azathioprine en corticosteroïden.
Inclusie van het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR < 40 ml/min werd stopgezet vanwege een onevenwichtige verdeling in veiligheidsgebeurtenissen (zie rubriek 4.8).
In het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR > 40 ml/min was de nierfunctie over het algemeen niet verbeterd.
De cijfers van acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren vergelijkbaar op 1 en 2 jaar.
Door behandeling opgetreden bijwerkingen kwamen frequenter voor tijdens de eerste 6 maanden na Rapamune omzetting.
In het stratum met een berekende uitgangswaarde van GFR > 40 ml/min waren de gemiddelde proteïne naar creatinine ratio’ s significant hoger in de Rapamune omzettingsgroepen in vergelijking met de calcineurineremmers continueringsgroep met 24 maanden (zie rubriek 4.4).
Nieuw geobserveerde nefrose (nefrotisch syndroom) werd ook gemeld (zie rubriek 4.8).
Met 2 jaar was het aantal niet melanome huid maligniteiten significant lager in de Rapamune omzettingsgroep in vergelijking met de calcineurineremmers continueringsgroep (1,8% en 6,9%).
In een subgroep van de studiepatiënten met een uitgangswaarde GFR > 40 ml/min en normale eiwitexcretie via de urine, was de berekende GFR met 1 en 2 jaar hoger bij patiënten omgezet naar Rapamune dan bij de corresponderende subgroep van calcineurineremmers continuerende patiënten.
De aantallen van acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren vergelijkbaar, maar eiwitexcretie via de urine was verhoogd in de Rapamune behandelingstak van deze subgroep.
In twee multicenter klinische studies hadden de de novo niertransplantatiepatiënten behandeld met Rapamune, mofetilmycophenolaat (MMF), corticosteroïden en een IL-2 receptor antagonist significant hogere acute afstotingscijfers en numeriek hogere sterftecijfers in vergelijking met patiënten behandeld met calcineurineremmers, MMF, corticosteroïden en een IL-2 receptor antagonist (zie rubriek 4.4).
Nierfunctie was niet beter in de behandelingstakken van de novo Rapamune zonder calcineurineremmers.
Een verkort doseringsschema voor daclizumab is in een van deze studies gebruik.
Rapamune werd onderzocht in een 36 maanden durende gecontroleerde klinische studie met niertransplantatiepatiënten < 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico, gedefinieerd als een geschiedenis van een of meer acute transplantaat-afstotingen en/of de aanwezigheid van chronische transplantaat-nefopathie in een nierbiopt.
De proefpersonen kregen Rapamune (sirolimus target-concentraties van 5 tot 15 ng/ml) in combinatie met een calcineurineremmer en corticosteroïden of op calcineurineremmers gebaseerde immunosuppressie zonder Rapamune.
De Rapamunegroep kon geen superioriteit aantonen ten opzichte van de controlegroep in termen van het eerste optreden van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting, verlies van het transplantaat of overlijden.
In elke groep kwam één geval van overlijden voor.
Het gebruik van Rapamune in combinatie met calcinuerineremmers en corticosteroïden werd geassocieerd met een verhoogd risico op achteruitgang van de nierfunctie, abnormale lipidewaarden in het serum (inclusief maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en totaal cholesterol) en urineweginfecties (zie rubriek 4.8).
Een onacceptabel hoge frequentie van PTLD werd gezien in een pediatrische klinische transplantatiestudie wanneer een volledige dosis Rapamune werd toegediend aan kinderen en adolescenten als toevoeging op een volledige dosis calcineurineremmers met basiliximab en corticosteroïden (zie rubriek 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na toediening van de drank wordt sirolimus snel geabsorbeerd, met een piekconcentratie na 1 uur bij gezonde individuen die een enkele dosis kregen en na 2 uur bij patiënten met stabiele
13 niertransplantaten die meervoudige doses kregen.
De systemische beschikbaarheid van sirolimus in combinatie met gelijktijdig toegediend ciclosporine (Sandimune) is ongeveer 14%.
Na herhaalde toediening stijgt de gemiddelde bloedconcentratie van sirolimus ongeveer 3-voudig.
De eliminatiehalfwaardetijd in stabiele niertransplantatiepatiënten na meerdere orale doses was 62±16 uur en de gemiddelde steady-state concentraties werden bereikt na 5 tot 7 dagen.
De bloed/plasmaverhouding (B/P) van 36 geeft aan dat sirolimus met name wordt opgeslagen in de gevormde bloedcellen.
Farmacokinetische parameters van sirolimus verkregen van 19 niertransplantatiepatiënten, die ciclosporine micro-emulsie (4 uur voor toediening van Rapamune) en corticosteroïden ontvingen in combinatie met dagelijkse doses van 2 mg Rapamune-oplossing, tijdens een fase III klinische studie waren:
Cmax, ss 12,2 ± 6,2 ng/ml, tmax, ss 3,01 ± 2,40 h, AUCτ, ss 158 ± 70 ng x h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg (parameters berekend uit resultaten van LC-MS/MS-bepalingen).
Er was geen significant verschil tussen deze parameters gedurende de tijd tot 6 maanden na transplantatie.
Gemiddelde dalspiegels van sirolimus in volbloed in dezelfde fase III studie waren 7,2 ng/ml (4,0 tot 11 ng/ml, uitgedrukt in chromatografische assaywaarden; n=226) bij een dosis van 2 mg per dag en 14 ng/ml (8,0 tot 22 ng/ml, uitgedrukt in chromatografische assaywaarden; n=219) bij een dosis van 5 mg per dag (zie rubriek 4.2).
Sirolimus is een substraat voor zowel cytochroom P450 IIIA4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne.
Sirolimus wordt op ruime schaal gemetaboliseerd door O-demethylering en/of hydroxylering.
Zeven belangrijke metabolieten, waaronder hydroxyl, demethyl en hydroxydemethyl zijn identificeerbaar in volbloed.
Sirolimus is de belangrijkste component in volbloed en draagt voor meer dan 90% bij in de immunosuppressieve activiteit.
Na een enkelvoudige dosis [14C] sirolimus bij gezonde vrijwilligers werd het grootste deel (91,1%) van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en slechts een kleine hoeveelheid (2,2%) werd uitgescheiden in urine.
Klinische studies met Rapamune omvatten niet genoeg patiënten met een leeftijd > 65 jaar om vast te stellen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten.
Sirolimus-dalspiegels bij 35 renale transplantatiepatiënten > 65 jaar waren gelijkwaardig aan die van de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.
Bij gezonde vrijwilligers veranderde een maaltijd met hoog vetgehalte de biologische beschikbaarheidseigenschappen van orale vloeibare sirolimus.
De piekconcentratie van sirolimus in bloed (Cmax) was 34% verlaagd, de tijd tot de piekconcentratie (tmax) was 3,5-maal verlengd en de totale blootstelling (AUC) was 35% toegenomen.
Het wordt aanbevolen om Rapamune consistent of met of zonder voedsel in te nemen.
Gebruik van sinaasappelsap en water om Rapamune te verdunnen waren gelijkwaardig voor wat betreft Cmax, en AUC.
Grapefruitsap tast het CYP3A4 metabolisme aan en moet daarom worden vermeden.
Bij kinderen en adolescenten die werden gedialyseerd (30% tot 50% reductie in glomerulusfiltratiesnelheid) met een leeftijd variërend van 5 tot 11 jaar en 12 tot 18 jaar was het gemiddelde voor het gewicht genormaliseerde CL/F groter bij jongere kinderen (580 ml/h/kg) dan bij adolescenten (450 ml/h/kg) in vergelijking met volwassenen (287 ml/h/kg).
Er was een grote variatie voor individuen binnen de leeftijdsgroepen.
Sirolimusconcentraties zijn gemeten in concentratie-gecontroleerde studies met pediatrische niertransplantatiepatiënten die ook ciclosporine en corticosteroïden kregen.
De target-dalconcentratie was 10-20 ng/ml.
Bij een steady state, kregen 8 kinderen in de leeftijd van 6-11 jaar gemiddelde +/- SD doses van 1,75 ± 0,71 mg/dag (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2) terwijl 14 adolescenten in de leeftijd van 12-18 jaar gemiddelde ± SD doses kregen van 2,79 ± 1,25 mg/dag (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2).
De jongere kinderen hadden een hoger gewicht-genormaliseerde Cl/F (214 ml/uur/kg) vergeleken met adolescenten (136 ml/uur/kg).
Deze gegevens wijzen erop dat kinderen hogere aan het lichaamsgewicht aangepaste doses nodig zouden kunnen hebben dan adolescenten en volwassenen om vergelijkbare target-concentraties te bereiken.
Echter, voor de ontwikkeling van zulke specifieke doseringsaanbevelingen voor kinderen zijn meer gegevens nodig om helemaal zeker te zijn.
14 Bij patiënten met lichte en matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) waren de gemiddelde waarden voor de AUC en t½ van sirolimus met respectievelijk 61% en 43% verhoogd en was CL/F verlaagd met 33% vergeleken met normale gezonde individuen.
Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child – Pugh classificatie C) waren de gemiddelde waarden voor Sirolimus AUC en t½ met respectievelijk 210% en 170% verhoogd en was CL/F met 67% verlaagd vergeleken met normale gezonde proefpersonen.
De langere halfwaardetijden die bij patiënten met leverinsufficiëntie worden waargenomen, vertragen het bereiken van een stabiele toestand.
De farmacokinetiek van sirolimus is gelijk in verschillende populaties met een nierfunctie variërend van normaal tot afwezig (dialysepatiënten).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die niet werden gezien tijdens de klinische studies, maar werden gezien bij dieren bij blootstellingsniveaus overeenkomend met klinische blootstellingniveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren als volgt: vacuolisatie van eilandcellen in de pancreas, testiculaire tubulaire degeneratie, gastrointestinale ulceratie, botfracturen en callussen, hepatische hematopoiese en pulmonale fosfolipidosis.
Sirolimus was niet mutageen in de in vitro bacteriële reverse-mutatietest, de ovariumcelchromosomale aberratie-test bij Chinese hamsters, de lymfoomcel forward-mutatietest bij muizen of de in vivo micronucleus-test bij muizen.
Carcinogeniteitsstudies, bij muizen en ratten lieten een verhoging zien van lymfoom (mannetjes en vrouwtjes), hepatocellulair adenoom en -carcinoom (mannetjes) en granulocytaire leukemie (vrouwtjes.
Het is bekend dat maligniteiten (lymfomen) door chronisch gebruik van immunosuppressieve stoffen kunnen ontstaan en dat ze in zeldzame gevallen bij patiënten zijn gezien.
Bij de muis was het aantal chronische ulceratieve huidlaesies verhoogd.
De veranderingen kunnen gerelateerd zijn aan chronische immunosuppressie.
Testiculaire interstitiumcel adenoma’ s in een rattenstudie waren waarschijnlijk een aanwijzing voor een soortafhankelijke respons op de concentratie van luteïniserend hormoon en worden meestal als weinig klinisch relevant beschouwd.
In reproductiestudies werd een verlaagde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten gezien.
Gedeeltelijk reversibele reducties in spermatellingen werden gerapporteerd in een 13 weken durende studie bij ratten.
Reductie van testiculair gewicht en/of histologische laesies (bijv.
Tubulaire atrofie en tubulaire reuzencellen) werden gezien bij ratten en in een studie bij apen.
Bij ratten veroorzaakte sirolimus embryo/foetale toxiciteit die zich manifesteerde als mortaliteit en verlaagd foetaal gewicht (met geassocieerde vertraging van ossificatie van het skelet).
(zie rubriek 4.6).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 80, Phosal 50 PG (fosfatidylcholine, propyleenglycol, mono-, diglyceriden, ethanol (1,5% tot 2,5%), sojavetzuren en ascorbylpalmitaat).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Rapamune mag niet worden verdund in grapefruitsap of enige andere vloeistof dan water of sinaasappelsap(zie (zie rubriek 6.6).
Rapamune drank bevat polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) vergroot.
Het is belangrijk om de instructies om Rapamune drank direct toe te dienen op te volgen, indien een plastic flacon wordt gebruikt voor de verdunning en/of toediening (zie rubriek 6.6).
15 6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
30 dagen voor geopende fles.
24 uur in doseerspuit (bij kamertemperatuur, maar niet boven 25 ° C).
Na verdunning, (zie rubriek 6.6) dient het preparaat onmiddellijk te worden gebruikt.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast bij 2°C - 8°C.Bewaren in de originele fles terterbescherming tegen licht.
Indien noodzakelijk, mag de patiënt de flessen bij kamertemperatuur tot 25 ° C bewaren gedurende een korte tijd (24 uur).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
60 ml type III amberglas flesjes met spuitverbindingsstuk en 30 amberplastic doseerspuiten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking:
De doseerspuit dient te worden gebruikt om de voorgeschreven hoeveelheid Rapamune uit het flesje te halen.
Leeg de juiste hoeveelheid Rapamune uit het spuitje in alleen een glazen of plastic beker met ten minste 60 ml water of sinaasappelsap.
Gebruik geen andere vloeistoffen, inclusief grapefruitsap, voor verdunning.
Krachtig roeren en direct opdrinken.
Vul de beker opnieuw met een extra hoeveelheid (minimaal 120 ml) water of sinaasappelsap.
Krachtig roeren en direct opdrinken.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
14 maart 2001 Datum van laatste hernieuwing:
15 maart 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
16 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg omhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere Rapamune tablet bevat 1 mg sirolimus.
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Omhulde tablet
Wit gekleurde, driehoekvormige omhulde tablet met de aanduiding “ RAPAMUNE 1 mg” aan één kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rapamune is geïndiceerd voor de profylaxe van orgaanafstoting bij volwassen patiënten met een laag tot matig immunologisch risico die een niertransplantatie hebben ondergaan.
Het wordt aanbevolen om Rapamune in eerste instantie te gebruiken in combinatie met ciclosporine micro-emulsie en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden.
Rapamune kan alleen worden voortgezet als onderhoudstherapie met corticosteroïden als de ciclosporine micro-emulsie progressief kan worden afgebouwd (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Rapamune is alleen voor oraal gebruik.
Het wordt niet aanbevolen de tabletten fijn te malen, erop te kauwen of te delen, aangezien de biologische beschikbaarheid hierna niet is vastgesteld.
Behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een voldoende gekwalificeerde specialist in transplantatie.
Gebruik bij volwassenen Initiële therapie (2 tot 3 maanden na de transplantatie):
Het normale dosisregime voor Rapamune is een orale oplaaddosis van 6 mg, toegediend zo snel mogelijk na de transplantatie, gevolgd door 2 mg, eenmaal daags.
Daarna dient de dosis Rapamune individueel te worden aangepast, indien nodig, om een volbloed dalconcentratie van 4 tot 12 ng/ml te bereiken (chromatografisch assay; zie Therapeutische controle van het geneesmiddel).
De Rapamune therapie dient geoptimaliseerd te worden door middel van een geleidelijk verminderend regime van steroïden en ciclosporine micro- emulsie.
De gesuggereerde ciclosporine dalconcentraties voor de eerste 2-3 maanden na transplantatie zijn 150-400 ng/ml (monoklonaal assay of gelijkwaardige techniek).
Onderhoudstherapie:
Ciclosporine dient progressief te worden afgebouwd in 4 tot 8 weken en de dosis Rapamune dient te worden aangepast om volbloed dalspiegels tussen 12 en 20 ng/ml (chromatografisch assay; zie Therapeutische controle van het geneesmiddel) te bereiken.
Rapamune moet met corticosteroïden worden gegeven.
Bij patiënten voor wie het stoppen met ciclosporine niet succesvol is of niet geprobeerd kan worden, dient de combinatie van ciclosporine en Rapamune niet
18 langer dan 3 maanden na de transplantatie gehandhaafd te worden.
Bij deze patiënten, dient, wanneer klinisch verantwoord, Rapamune te worden beëindigd en een alternatieve immunosuppressieve therapie te worden ingesteld.
Gebruik bij negroïde patiënten:
Er is beperkte informatie waaruit blijkt dat negroïde donornier ontvangers (voornamelijk Afrikaans-Amerikaans) hogere doses en dalconcentraties sirolimus nodig hebben om een zelfde effect te bereiken als in niet-negroïde patiënten.
Op dit moment zijn de gegevens over effectiviteit en veiligheid te beperkt om specifieke aanbevelingen toe te staan voor het gebruik van sirolimus bij negroïde patiënten.
Gebruik bij kinderen en adolescenten (< 18 jaar):
Er zijn niet voldoende gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid om het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1) aan te bevelen.
Beperkte farmacokinetische gegevens bij kinderen en adolescenten zijn beschikbaar (zie Farmacokinetische gegevens, rubriek 5.2).
Gebruik bij oudere patiënten (> 65 jaar):
Klinische studies met Rapamune drank omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten.
Gegevens over de dalspiegel van sirolimus bij 35 niertransplantatiepatiënten ouder dan 65 jaar waren gelijkwaardig aan die in de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.
Rapamune tabletten die werden toegediend aan 12 niertransplantatiepatiënten > 65 jaar gaven ook gelijkluidende resultaten ten opzichte van volwassen patiënten (n=167) tussen 18 en 65 jaar.
Gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis:
Aanpassing van de dosering is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten met leverinsufficiëntie:
De klaring van sirolimus kan bij patiënten met leverinsufficiëntie verminderd zijn (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de Rapamune onderhoudsdosis met ongeveer de helft te verminderen.
Het wordt aanbevolen om de dalspiegel van sirolimus in volbloed nauwlettend te controleren bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie Therapeutische controle van het geneesmiddel).
Het is niet nodig de Rapamune oplaaddosis aan te passen.
Therapeutische controle van het geneesmiddel:
De meeste patiënten die 4 uur na ciclosporine 2 mg Rapamune kregen toegediend, hadden volbloeddalconcentraties van sirolimus binnen het doelconcentratie bereik van 4 tot 12 ng/ml (uitgedrukt in chromatografische assaywaarden).
Voor optimale behandeling is controle van de concentratie van het geneesmiddel nodig in alle patiënten.
De spiegel van sirolimus in volbloed dient nauwlettend gecontroleerd te worden in de volgende populaties:
(1) bij patiënten met leverinsufficiëntie; (2) als inductors of remmers van CYP 3A4 gelijktijdig worden toegediend en na beëindiging van het gebruik hiervan (zie rubriek 4.5); en/of (3) indien de dosering van ciclosporine aanzienlijk is verlaagd of beëindigd, daar deze populaties waarschijnlijk speciale dosering nodig hebben.
Therapeutische controle van het geneesmiddel moet niet de enige basis te zijn voor aanpassing van de behandeling.
Er dient goed gelet te worden op klinische tekenen/symptomen, weefselbiopten en laboratoriumwaarden.
Om variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune steeds op dezelfde tijd met betrekking tot ciclosporine te worden ingenomen, 4 uur na de ciclosporine dosis, en consequent of met of zonder voedsel (zie rubriek 5.2).
Optimaal dienen aanpassingen in de dosering van Rapamune gebaseerd te zijn op meer dan 1 enkele dalconcentratie, meer dan 5 dagen na de vorige aanpassing in de dosering gemeten.
Patiënten kunnen overgezet worden van de drank naar de tabletten op basis van mg per mg.
Het wordt aanbevolen dat 1 tot 2 weken na het overschakelen van formulering of tablet sterkte, een dalspiegel wordt bepaald om te bevestigen dat de dalspiegel binnen de aanbevolen doelconcentraties valt.
19 Na het beëindigen van behandeling met ciclosporine wordt een doeldalspiegel tussen 12 en 20 ng/ml (chromatografisch assay) aanbevolen.
Ciclosporine remt het metabolisme van sirolimus en daardoor zal de sirolimusspiegel dalen wanneer ciclosporine wordt beëindigd, tenzij de dosis sirolimus wordt verhoogd.
Gemiddeld zal de dosering sirolimus met een factor 4 verhoogd moeten worden om te compenseren voor zowel de afwezigheid van de farmacokinetische interactie (2-voudige verhoging) als voor de gestegen behoefte aan immunosuppressie in afwezigheid van ciclosporine (2-voudige verhoging).
De snelheid waarmee de dosis sirolimus wordt verhoogd, moet corresponderen met de snelheid waarmee ciclosporine wordt geëlimineerd.
Indien verdere dosisaanpassing(en) noodzakelijk zijn gedurende onderhoudstherapie (na het beëindigen van ciclosporine), kunnen deze aanpassingen bij de meeste patiënten gebaseerd worden op een eenvoudige verhouding: nieuwe Rapamunedosis = huidige dosis x (target-concentratie / huidige concentratie).
Een loading-dosis dient overwogen te worden als toevoeging op een nieuwe onderhoudstherapie als het noodzakelijk is om de sirolimusconcentraties aanzienlijk te verhogen:
Rapamune loading-dosis = 3 x (nieuwe onderhoudsdosis – huidige onderhoudsdosis).
De maximale Rapamunedosis die op een dag wordt toegediend mag niet groter zijn dan 40 mg.
Als een berekende dagelijkse dosis groter is dan 40 mg vanwege de toevoeging van een loading-dosis, dient de loading- dosis in twee dagen toegediend te worden.
Sirolimusconcentraties dienen minimaal drie tot vier dagen na de loading-dosis gecontroleerd te worden.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie dienen, vanwege de vertraging in het bereiken van een stabiele toestand door de verlengde halfwaardetijd, na dosisaanpassing of na een oplaaddosis elke 5 tot 7 dagen gecontroleerd te worden tot drie opeenvolgende dalspiegels stabiele Sirolimus-concentraties vertonen.
De aanbevolen 24-uur dalconcentratiewaarden voor sirolimus zijn gebaseerd op chromatografische methoden.
Verschillende assaymethodologieën zijn gebruikt om de volbloedconcentraties van sirolimus te meten.
Op dit moment worden in de klinische praktijk sirolimus volbloedconcentraties gemeten door zowel chromatografische als immuno-assay methodologieën.
De concentratiewaarden die met deze twee methodologieën verkregen worden zijn niet onderling uitwisselbaar.
Raadpleeg bij gebruik van een eigen immuno-assaysysteem altijd de informatie van de fabrikant om waarden aan te passen aan een referentie chromatografisch assay.
Alle sirolimusconcentraties die in deze Samenvatting van de Productkenmerken vermeld worden zijn gemeten door middel van chromatografische methoden of omgezet in equivalenten van chromatografische methoden.
Aanpassingen aan de target concentraties dienen gemaakt te worden aan de hand van de assay die gebruikt wordt om de dalconcentraties van sirolimus te bepalen.
Andere overwegingen voor gebruik:
Ciclosporine (micro-emulsie) en andere medische of niet- medische producten kunnen een interactie aangaan met sirolimus (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Rapamune is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met een hoog immunologisch risico (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdig gebruik met andere immunosuppressiva Sirolimus werd in klinische studies gelijktijdig toegediend met de volgende stoffen: ciclosporine, azathioprine, mofetilmycophenolaat, corticosteroïden and cytotoxische antilichamen.
Sirolimus in combinatie met andere immunosuppressiva is niet uitgebreid onderzocht.
Naar aanleiding van informatie uit de volgende klinische studies, wordt het gebruik van Rapamune, mofetilmycophenolaat en corticosteroïden in combinatie met IL-2 receptor antilichaam (IL2R Ab) inductie, niet aangeraden in de de novo niertransplantatiesetting (zie rubriek 5.1).
20 Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden.
Vaccinatie kan minder effectief zijn tijdens behandeling met immunosuppressiva, waaronder Rapamune.
Het gebruik van levende vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.
Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen om de dalspiegel van sirolimus regelmatig te bepalen bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de onderhoudsdosis met de helft te verminderen, gebaseerd op verminderde klaring (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Aangezien de halfwaardetijd bij deze patiënten verlengd is, dient therapeutische controle van het geneesmiddel na een oplaaddosis of na een dosisaanpassing gedurende langere tijd uitgevoerd te worden tot stabiele concentraties bereikt worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Gelijktijdige toediening van sirolimus met sterke remmers van CYP3A4 (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycine of clarithromycine) of met inductors van CYP3A4 (zoals rifampicine of rifabutine) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Door immunnosuppressie kan een verhoogde gevoeligheid voor infecties ontstaan en kan er een verhoogd risico zijn op het ontwikkelen van lymfoma’ s en andere maligniteiten, voornamelijk van de huid (zie Bijwerkingen, rubriek 4.8).
Oversuppressie van het immuunsysteem kan ook de vatbaarheid voor infecties verhogen, inclusief opportunistische infecties, fatale infecties en sepsis.
Patiënten die worden behandeld met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, hebben een verhoogd risico op opportunistische infecties (bacterieel, schimmel, viraal en protozoair).
Onder deze aandoeningen vallen nefropathie geassocieerd met het BK-virus en progressieve multifocale leuko- encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus.
Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot ernstige of fatale aandoeningen die artsen in overweging moeten nemen bij het stellen van de differentiaaldiagnose bij immuungecompromitteerde patiënten in geval van een achteruitgaande nierfunctie of bij neurologische symptomen.
De veiligheid en effectiviteit van Rapamune zijn niet vastgesteld voor lever- of longtransplantatie patiënten en daarom wordt gebruik hiervoor niet aanbevolen.
In twee klinische studies bij de novo levertransplantatiepatiënten was het gebruik van sirolimus plus ciclosporine of tacrolimus geassocieerd met een verhoging van hepatic artery trombosis, waarvan de meeste gevallen leidden tot verlies van het transplantaat of overlijden.
Er zijn meldingen van verslechterde of verminderde wondgenezing, inclusief lymfocele en het opengaan van de wond, bij patiënten die Rapamune ontvingen.
Op basis van gegevens uit de medische literatuur kunnen patiënten met een BMI groter dan 30 kg/m2 een groter risico hebben op abnormale wondgenezing.
Er zijn ook meldingen van vochtophoping, inclusief perifeer oedeem, lymfoedeem, pleura-effusie en pericardeffusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen.
Er zijn gevallen van soms fatale dehiscentie van de bronchiale anastomose gemeld bij de novo longtransplantatiepatiënten wanneer Rapamune werd gebruikt als onderdeel van een immunosuppressieve therapie.
Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, exfoliatieve dermatitis en allergische vasculitis zijn in verband gebracht met de toediening van sirolimus (zie rubriek 4.8).
In zeldzame gevallen heeft gelijktijdige toediening van sirolimus en ACE remmers geresulteerd in angioneurotisch oedeem-achtige reacties.
21 Zoals gebruikelijk voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker, moet blootstelling aan zonlicht en UV vermeden worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van zonneproducten met een hoge beschermende factor.
Gevallen van Pneumocystis carinii-pneumonie zijn gerapporteerd bij patiënten die geen antimicrobiële profylaxe kregen.
Daarom zou antimicrobiële profylaxe voor Pneumocystis carinii pneumonie gedurende de eerste 12 maanden volgend op transplantatie moeten worden toegediend.
Cytomegalovirus (CMV) - profylaxe wordt aanbevolen gedurende 3 maanden na transplantatie, vooral voor patiënten met een verhoogd risico voor CMV-ziekte.
Het gebruik van Rapamune bij niertransplantatiepatiënten was geassocieerd met verhoogd serumcholesterol en -triglyceriden waarbij behandeling noodzakelijk kan zijn.
Patiënten die Rapamune krijgen toegediend, dienen gecontroleerd te worden op hyperlipidemie door laboratoriumtesten en als hyperlipidemie wordt gevonden, dienen daaropvolgende interventies te worden begonnen, zoals dieet, lichaamsbeweging en lipideverlagende middelen.
De voordelen van therapie dienen te worden afgewogen tegen de risico’ s bij patiënten met een vastgestelde hyperlipidemie voor het starten van een immunosuppressieve therapie met Rapamune.
De voordelen en risico’s dienen ook te worden heroverwogen bij bestaande therapie met Rapamune bij patiënten met ernstige onbehandelbare hyperlipidemie.
Tijdens klinische studies, leek de gelijktijdige toediening van Rapamune en HMG-CoA reductaseremmers en/of fibraten goed getolereerd te worden.
Tijdens Rapamune behandeling dienen patiënten die een HMG-CoA reductaseremmer en/of een fibraat krijgen toegediend, gecontroleerd te worden op de mogelijke ontwikkeling van rhabdomyolyse en andere bijwerkingen zoals beschreven in de betreffende samenvattingen van de productkenmerken van deze middelen.
De nierfunctie dient te worden gecontroleerd gedurende de toediening van immunosuppressieve onderhoudstherapieën met Rapamune in combinatie met ciclosporine, en passende aanpassingen dienen te worden overwogen bij patiënten met verhoogde creatininespiegels in het serum.
Voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer andere middelen waarvan bekend is dat ze een schadelijk effect hebben op de nierfunctie tegelijkertijd worden toegediend.
Patiënten die werden behandeld met ciclosporine en Rapamune gedurende meer dan 3 maanden hadden hogere creatininespiegels in het serum en lagere berekende glomerulaire filtratiesnelheden in vergelijking met patiënten die werden behandeld met ciclosporine en placebo of azathioprine controles.
Patiënten die met succes stopten met ciclosporine hadden lagere creatininespiegels in het serum en hogere berekende glomerulaire filtratiesnelheden evenals een lagere incidentie van kwaadaardige tumoren vergeleken met patiënten die ciclosporine bleven gebruiken.
De voortgezette gelijktijdige toediening van ciclosporine en Rapamune als onderhoudstherapie kan niet worden aanbevolen.
Bij patiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie vertragen.
Periodieke kwantitatieve controle op eiwitexcretie via de urine is aanbevolen.
In een studie waarin de omzetting van calcineurineremmers naar Rapamune in de onderhoudsbehandeling niertransplantatiepatiënten geëvalueerd werd, is gewoonlijk een vergrootte eiwitexcretie via de urine geobserveerd in de 6 tot 24 maanden na de omzetting naar Rapamune (zie rubriek 5.1).
Nieuw geobserveerde nefrose (nefrotisch syndroom) werd ook gemeld in 2% van de patiënten in de studie (zie rubriek 4.8).
De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers naar Rapamune in onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten is niet vastgesteld.
Het gelijktijdig gebruik van Rapamune met een calcineurineremmer kan het risico op een calcineurineremmer geïnduceerd hemolitisch-uremisch syndroom/trombotisch trombocytopenische purpura / trombotische micro-angiopathie (HUS/TTP/TMA) vergroten.
22 Sirolimus tabletten bevatten sucrose en lactose.
Bij die patiënten die een voorgeschiedenis hebben van sucrase-insufficiëntie, isomaltase insufficiëntie, fructose intolerantie, glucose malabsorptie, galactose malabsorptie, galactose intolerantie (b.v. galactosemie) of Lapp lactase deficiëntie, dient een zorgvuldige risk/benefit analyse te worden uitgevoerd voordat sirolimus tabletten worden voorgeschreven.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym in de darmwand en de lever.
Sirolimus is ook een substraat voor de effluxpomp voor verscheidene geneesmiddelen, P- glycoproteïne (P-gp), gelokaliseerd in de dunne darm.
Daarom kunnen de absorptie en daaropvolgende eliminatie van sirolimus worden beïnvloed door stoffen die deze eiwitten beïnvloeden.
CYP3A4 remmers (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycine of clarithromycine) verlagen het metabolisme van sirolimus en verhogen de sirolimus niveaus.
CYP3A4 inductors (zoals rifampicine of rifabutine) verhogen het metabolisme van sirolimus en verlagen de sirolimus niveaus.
Gelijktijdige toediening van sirolimus met sterke CYP3A4 remmers of CYP3A4 inductors wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
Ciclosporine (CYP3A4 substraat):
De snelheid en mate van absorptie van sirolimus werd significant verhoogd door ciclosporine A (CsA).
Sirolimus (5 mg) dat gelijktijdig, en 2 uur (5 mg) en 4 uur (10 mg) na CsA (300 mg) werd toegediend resulteerde in een respectievelijk ongeveer 183%, 141% en 80% verhoogde sirolimus AUC.
Het effect van CsA werd ook gereflecteerd door een verhoging van Cmax en tmax.
Wanneer het 2 uur voor CsA toediening werd gegeven werden de sirolimus Cmax en AUC niet beïnvloed.
Een enkelvoudige dosis sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek van ciclosporine micro-emulsie bij gezonde vrijwilligers niet bij gelijktijdige toediening of met tussenpauzes van 4 uur.
Het wordt aanbevolen om Rapamune 4 uur na ciclosporine (micro-emulsie) toe te dienen.
Rifampicine (CYP3A4 inductor):
Toediening van meervoudige doses rifampicine verlaagde de concentratie sirolimus in volbloed na een enkelvoudige dosis van 10 mg Rapamune-drank.
Rifampicine verhoogde de klaring van sirolimus ongeveer 5,5-voudig en verlaagde de AUC en Cmax met respectievelijk ongeveer 82% en 71%.
Gelijktijdige toediening van sirolimus en rifampicine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Ketoconazol (CYP3A4 remmer):
Toediening van meervoudige doses ketoconazol beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie en blootstelling aan sirolimus uit Rapamune drank, gereflecteerd in een verhoging van de Cmax, tmax en AUC van sirolimus respectievelijk 4,4-, 1,4- en 10,9-voudig.
Gelijktijdige toediening van sirolimus en ketoconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Voriconazol (CYP3A4 remmer):
Voor gelijktijdige toediening van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) met meervoudige doses orale voriconazol (400 mg elke 12 uur gedurende 1 dag, daarna 100 mg elke 12 uur gedurende 8 dagen) in gezonde personen is gemeld dat het de sirolimus Cmax en AUC gemiddeld respectievelijk 7- en 11-voudig verhoogt.
Gelijktijdige toediening van sirolimus en voriconazol wordt niet aanbevolen.
(zie rubriek 4.4.).
Diltiazem (CYP3A4 remmer):
De gelijktijdige orale toediening van 10 mg Rapamune drank en 120 mg diltiazem beïnvloedde de biologische beschikbaarheid van sirolimus significant.
De Cmax, tmax en AUC van sirolimus waren respectievelijk 1,4-maal, 1,3-maal, en 1,6-maal verhoogd.
Sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek noch van diltiazem noch van zijn metabolieten desacetyldiltiazem en desmethyldiltiazem.
Als diltiazem wordt toegediend, dient de sirolimus bloedspiegel gecontroleerd te worden en kan aanpassing van de dosis nodig zijn.
Verapamil (CYP3A4 remmer):
Toediening van meervoudige doses verapamil en sirolimus orale oplossing beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant.
Vol bloed sirolimus Cmax, tmax en AUC werden respectievelijk 2,3-, 1,1- en 2,2-voudig verhoogd.
Plasma S- (-) verapamil Cmax en AUC werden beide 1,5-voudig verhoogd, en tmax was met 24% afgenomen.
23 Sirolimus niveaus moeten gecontroleerd worden en de juiste dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten overwogen worden.
Erythromycine (C YP3A4 remmer):
Toediening van meervoudige doses erythromycine en sirolimus orale oplossing beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant.
Vol bloed sirolimus Cmax, tmax en AUC werden respectievelijk 4,4-, 1,4- en 4,2-voudig verhoogd.
De Cmax, tmax en AUC van de basis plasma erythromycine werden respectievelijk 1,6-, 1,3- en 1,7-voudig verhoogd.
Sirolimus niveaus moeten gecontroleerd worden en de juiste dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten overwogen worden.
Orale anticonceptiva:
Er is geen klinisch relevante interactie gezien tussen Rapamune drank en 0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinylestradiol.
Alhoewel de resultaten van een geneesmiddelinteractiestudie met een enkelvoudige dosis met een oraal anticonceptivum het ontbreken van een farmacokinetische interactie suggereert, kunnen de resultaten niet de mogelijkheid van veranderingen in de farmacokinetiek uitsluiten die de effectiviteit van het oraal anticonceptivum beïnvloeden gedurende langdurige behandeling met Rapamune.
Andere mogelijke interacties:
Matige en zwakke remmers van CYP3A4 kunnen het metabolisme verlagen van sirolimus en de bloedspiegel van sirolimus verhogen (bijv. calciumkanaalblokkers: nicardipine; antischimmelmiddelen: clotrimazol, fluconazol; antibiotica: troleandomycine; andere stoffen: bromocriptine, cimetidine, danazol, proteaseremmers).
Inductors van CYP3A4 kunnen het metabolisme van sirolimus verhogen en de bloedspiegel van sirolimus verlagen (bijv.
St.
Janskruid (Hypericum perforatum), anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne).
Alhoewel sirolimus het humaan microsomaal leverenzym cytochroom P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4/5 in vitro remt, wordt niet verwacht dat het actieve bestanddeel de activiteit van deze iso-enzymen in vivo zal remmen, aangezien de concentraties van sirolimus die nodig zijn voor remming veel hoger zijn dan de concentraties die gezien worden bij patiënten die therapeutische doses Rapamune ontvangen.
Remmers van P-gp kunnen de efflux van sirolimus uit darmcellen verlagen en de spiegel van sirolimus verhogen.
Grapefruitsap beïnvloedt het door CYP3A4 gemedieerde metabolisme en dient daarom te worden vermeden.
Farmacokinetische interacties met gastrointestinale prokinetische middelen zoals cisapride en metoclopramide kunnen worden waargenomen.
Geen klinisch significante farmacokinetische interactie werd geobserveerd tussen sirolimus en enige van de volgende stoffen: acyclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, methylprednisolon, nifedipine, prednisolon en trimethoprim/sulfametoxazol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate gegevens over gebruik van sirolimus bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben reproductieve toxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Rapamune dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij dat duidelijk noodzakelijk is.
Effectieve anticonceptie moet worden toegepast gedurende Rapamune-behandeling en gedurende 12 weken nadat deze is gestopt.
Na toediening van radioactief gemerkt sirolimus, wordt radioactiviteit uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Het is niet bekend of sirolimus wordt uitgescheiden in humane melk.
Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen van sirolimus bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dient de borstvoeding gedurende de therapie te worden gestaakt.
24 Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld.
In de meeste gevallen zijn deze effecten reversibel geweest bij het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen van het geneesmiddel (komen voor bij > 10% van de patiënten) zijn trombocytopenie, anemie, pyrexia, hypertensie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, urineweginfectie, hypercholesterolemia, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, buikpijn, lymfocele, perifeer oedeem, artralgie, acne, diarree, pijn, constipatie, misselijkheid, hoofdpijn, verhoogd creatinine in het bloed en verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH).
De incidentie van elke bijwerking kan toenemen naarmate de dalspiegel van sirolimus hoger wordt.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaringen van klinische studies en postmarketing ervaring zijn in de volgende tabel weergegeven gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Er staan alleen bijwerkingen op de lijst waarvoor er tenminste een redelijk vermoeden van een causaal verband met Rapamune-behandeling bestaat.
De meeste patiënten kregen immunosuppressieve middelen waaronder Rapamune in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.
Systeem/Orgaan- klasse
Zeer vaak (≥ 1/10)
Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10)
Soms (≥ 1/1000 tot < 1/100)
Zelden (≥ 1/10000 tot < 1/1000)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Urineweginfectie
Sepsis Pneumonie Pyelonefritis Herpes simplex Fungale, virale en bacteriële infecties (zoals mycobacterium- infecties, inclusief tuberculose, Epstein- Barr virus, CMV en Herpes zoster)
Neoplasmata, benigne, maligne en niet- gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Huidkanker
Lymfoom/post- transplantatie lymfoproliferatieve aandoening
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Trombocytopenie Anemie
Trombotische trombocytopenische purpura/hemolytisch- uremisch syndroom Leukopenie Neutropenie
Pancytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
25
Overgevoelig- heidsreacties
waaronder anafylactische / anafylactoïde reacties, angio- oedeem, exfoliatieve dermatitis en allergische vasculitis (zie rubriek 4.4) Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Hypokaliëmie Hypofosfatemie Hypercholesterolemie Hyperglykemie Hypertriglyceridemie
Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn
Hartaandoeningen
Tachycardie
Pericardeffusie (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen)
Bloedvat- aandoeningen
Lymfocele Hypertensie
Diepe veneuze trombose
Longembolie
Lymfoedeem
Ademhalingsstel- sel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Pneumonitis Pleura-effusie Epistaxis
Longbloeding
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Buikpijn Diarree Constipatie Misselijkeheid
Stomatitis
Pancreatitis
Alveolaire proteïnodose
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie testen
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Acne
Uitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Artralgie
Osteonecrose
Nier- en urineweg- aandoeningen
Proteïnurie
Nefrotisch syndroom (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Perifeer oedeem Pyrexie Pijn
Abnormale wondheling Oedeem
Onderzoeken
Verhoogd lactaatdehydrogenase Verhoogde creatinine
Verhoogde aspartaat aminotransferase Verhoogde alanine
26
in het bloed
aminotransferase
Immunosuppressie verhoogt de gevoeligheid voor het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, voornamelijk van de huid (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen gemeld van zowel BK-virus geassocieerd met nefropathie als van JC-virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) bij patiënten die behandeld werden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune.
Hepatotoxiciteit is gemeld, het risico kan verhoogd zijn naarmate de dalspiegels van sirolimus hoger zijn.
Er zijn zeldzame meldingen van fatale hepatische necrose gemeld met verhoogde dalspiegels van sirolimus.
Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, zijn gevallen voorgekomen van interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis en zelden bronchiolitis obliterans organising pneumonia (BOOP) en pulmonale fibrosis), waarvan enkele fataal, zonder een geïdentificeerde infectieuze etiologie.
In sommige gevallen verdween de interstitiële longziekte na het stoppen met of een dosis verlaging van Rapamune.
Het risico kan verhoogd zijn met toenemende dalspiegels van sirolimus.
Verslechterde heling na transplantatie chirurgie is gemeld, waaronder dehiscentie van de fascia, hernia-incisieen disruptie van een anastomose (bijv. wond, vasculair, luchtweg, ureteraal, biliair).
Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld.
In de meeste gevallen zijn deze effecten reversibel geweest bij het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).
Bij patiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie vertragen.
Het gelijktijdig gebruik van sirolimus met een calcineurineremmer kan het risico op calcineurineremmer geïnduceerde HUS/TTP/TMA vergroten.
Er is focale segmentale glomerulosclerose gemeld.
In een lopende studie, welke de veiligheid en effectiviteit van de omschakeling van calineurine remmers naar sirolimus (streefwaarden dalspiegel van 12 - 20 ng/ml) als onderhoudsbehandeling bij niertransplantatie patienten evalueert, is de inclusie van een subgroep patienten (n=90) met een uitgangswaarde van de glomerulaire filtratie snelheid van minder dan 40 ml/min stopgezet.
Er was een groter aantal ernstige bijwerkingen waaronder pneumonieën, acute afstoting, verlies van het transplantaat en overlijden in deze behandelingsarm met sirolimus (n=60, mediane tijd na transplantatie 36 maanden).
Kinderen Gecontroleerde klinische studies met doseringen vergelijkbaar met de gebruikelijke indicatie voor het gebruik van Rapamune bij volwassenen -dat wil zeggen gebruik in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden post-transplantie, gevolgd door de afbouw van ciclosporine - zijn niet uitgevoerd met kinderen en adolescenten (< 18 jaar).
De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerde klinische studie onder niertransplantatiepatiënten < 18 jaar oud met een verondersteld hoog immunologisch risico, gedefinieerd als een verleden met één of meer acute transplantaatafstotingen en/of de aanwezigheid van transplantaat-nefropathie in een nierbiopt (zie rubriek 5.1).
Het gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmers en corticosteroïden werd in verband gebracht met een verhoogd risico op achteruitgang van de nierfunctie, afwijkende lipidewaarden in het serum (inclusief, maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en cholesterol) en urineweginfecties.
Het bestudeerde behandelschema (continu gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmer) is niet geïndiceerd voor volwassenen of kinderen (zie rubriek 4.1).
27 In een andere studie met niertransplantatiepatiënten ≤ 20 jaar die was bedoeld om de veiligheid van progressieve afbouw van corticosteroïden (te beginnen zes maanden na transplantatie) uit een immunosuppressieve behandeling die bij de transplantatie werd geïnitieerd en bestond uit een volledige immunosuppressieve dosis met zowel Rapamune als een calcineurineremmer in combinatie met basiliximab-inductie te bepalen, werd bij 19 (6,9%) van de 274 geïncludeerde patiënten ontwikkeling van post-transplantatie lymfoproliferatie-aandoening (PTLD) gemeld.
Onder 89 patiënten waarvan bekend was dat ze EBV seronegatief waren voorafgaand aan de transplantatie, werd van 13 (15.6%) gemeld dat ze PTLD hadden ontwikkeld.
Alle patiënten die PTLD hadden ontwikkeld waren < 18 jaar.
Er is onvoldoende ervaring om het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten aan te bevelen (zie rubriek 4.2).
4.9 Overdosering
Tot op heden is er minimale ervaring met overdosering.
Eén patiënt kreeg een episode van atriumfibrilleren na inname van 150 mg Rapamune.
In het algemeen komen de bijwerkingen na een overdosis overeen met die genoemd in rubriek 4.8.
Algemeen ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen in alle gevallen van overdosering.
Op basis van de slechte oplosbaarheid in water en de hoge mate van binding aan erytrocyten en plasma eiwit van Rapamune wordt aangenomen dat Rapamune niet in enige significante mate uit te dialyseren zal zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie; selectief immunosuppressieve stoffen.
ATC code:
L04A A10
Sirolimus remt T-cel-activatie die geïnduceerd wordt door de meeste stimuli door zowel calciumafhankelijke als calciumonafhankelijke intracellulaire signaaltransductie te blokkeren.
Onderzoek toont aan dat deze effecten worden bewerkstelligd door een mechanisme dat verschilt van dat van ciclosporine, tacrolimus en andere immunosuppressieve stoffen.
Experimentele gegevens wijzen erop dat sirolimus zich bindt aan het specifiek cytosolisch proteïne FKPB-12 en dat het FKPB 12-sirolimuscomplex de activatie remt van het ‘ mammalian Target Of Rapamycin’ (mTOR), een essentieel kinase voor celcyclusprogressie.
De remming van mTOR resulteert in het blokkeren van verschillende specifieke signaaltransductieroutes.
Het nettoresultaat is de remming van lymfocytenactivatie, wat resulteert in immunosuppressie.
Bij dieren heeft sirolimus een direct effect op T- en B-celactivatie waardoor immuun-gemedieerde reacties zoals allograftafstoting worden onderdrukt.
Klinische studies Patiënten met laag tot matig immunologisch risico werden bestudeerd in de fase 3 ciclosporine eliminatie - Rapamune onderhoud trials met patiënten die een donornier ontvingen van een overleden of levende donor.
Daarnaast werden hertransplantatiepatiënten geïncludeerd wiens eerdere transplantaat tenminste 6 maanden na de transplantatie had overleefd.
Ciclosporine werd niet beëindigd bij patiënten die Banff graad 3 acute rejectie-episodes doormaakten, die afhankelijk waren van dialyse, die serum creatinine > 400 µmol/l hadden of die onvoldoende nierfunctie hadden om ciclosporine beëindiging te verantwoorden.
Patiënten met hoog immunologisch risico om hun transplantaat te verliezen werden niet in voldoende mate bestudeerd in de ciclosporine eliminatie - Rapamune onderhoud trials en worden niet aanbevolen voor dit behandelingsregime.
Met 12, 24 en 36 maanden waren overleving van transplantaat en patiënt gelijk voor beide groepen.
Na 48 maanden was er een statistisch significant verschil in transplantaatoverleving ten gunste van de
28 Rapamune volgend op ciclosporine eliminatie groep in vergelijking met de Rapamune met ciclosporine behandelingsgroep (inclusief en exclusief verlies aan opvolging).
Er was een significant hogere mate van door eerste biopsie bewezen afstoting in de ciclosporine eliminatie groep in vergelijking met de ciclosporine onderhoudsbehandeling groep in de periode van post-randomisatie tot 12 maanden (respectievelijk 9,8% vs.
4.2%).
Daarna was het verschil tussen de 2 groepen niet significant.
De gemiddelde, berekende glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) was met 12, 24, 36, 48 en 60 maanden significant hoger voor patiënten die Rapamune volgend op ciclosporine eliminatie kregen dan voor degenen die in de Rapamune met ciclosporine therapie groep zaten.
Naar aanleiding van de analyse van de data van 36 maanden en langer, welke een groeiend verschil in transplantaatoverleving en nier functie laat zien, net zoals een significant lagere bloeddruk in de ciclosporine eliminatie groep, werd besloten om te stoppen met de personen van de Rapamune met ciclosporinegroep.
Met 60 maanden kwamen niet-huid maligniteiten significant vaker voor in het cohort dat doorging met ciclosporine in vergelijking met het cohort dat met ciclosporine gestopt was (respectievelijk 8,4% vs.
3,8%).
Voor huidcarcinomen was de gemiddelde tijd van verschijning significant vertraagd.
De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers naar Rapamune in de onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten (6-120 maanden na transplantatie) werd beoordeeld in een gerandomiseerde, multicenter, gecontroleerde trial, gestratificeerd voor de berekende GFR als een uitgangswaarde (20-40 ml/min vs. > 40ml/min).
Concomitante immunosuppressieve stoffen waren onder meer mofetilmycophenolaat, azathioprine en corticosteroïden.
Inclusie van het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR < 40 ml/min werd stopgezet vanwege een onevenwichtige verdeling in veiligheidsgebeurtenissen (zie rubriek 4.8).
In het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR > 40 ml/min was de nierfunctie over het algemeen niet verbeterd.
De cijfers van acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren vergelijkbaar op 1 en 2 jaar.
Door behandeling opgetreden bijwerkingen kwamen frequenter voor tijdens de eerste 6 maanden na Rapamune omzetting.
In het stratum met een berekende uitgangswaarde van GFR > 40 ml/min waren de gemiddelde proteïne naar creatinine ratio’ s significant hoger in de Rapamune omzettingsgroepen in vergelijking met de calcineurineremmers continueringsgroep met 24 maanden (zie rubriek 4.4).
Nieuw geobserveerde nefrose (nefrotisch syndroom) werd ook gemeld (zie rubriek 4.8).
Met 2 jaar was het aantal niet melanome huid maligniteiten significant lager in de Rapamune omzettingsgroep in vergelijking met de calcineurineremmers continueringsgroep (1,8% en 6,9%).
In een subgroep van de studiepatiënten met een uitgangswaarde GFR > 40 ml/min en normale eiwitexcretie via de urine, was de berekende GFR met 1 en 2 jaar hoger bij patiënten omgezet naar Rapamune dan bij de corresponderende subgroep van calcineurineremmers continuerende patiënten.
De aantallen van acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren vergelijkbaar, maar eiwitexcretie via de urine was verhoogd in de Rapamune behandelingstak van deze subgroep.
In twee multicenter klinische studies hadden de de novo niertransplantatiepatiënten behandeld met Rapamune, mofetilmycophenolaat (MMF), corticosteroïden en een IL-2 receptor antagonist significant hogere acute afstotingscijfers en numeriek hogere sterftecijfers in vergelijking met patiënten behandeld met calcineurineremmers, MMF, corticosteroïden en een IL-2 receptor antagonist (zie rubriek 4.4).
Nierfunctie was niet beter in de behandelingstakken van de novo Rapamune zonder calcineurineremmers.
Een verkort doseringsschema voor daclizumab is in een van deze studies gebruik.
Rapamune werd onderzocht in een 36 maanden durende gecontroleerde klinische studie met niertransplantatiepatiënten < 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico, gedefinieerd als een geschiedenis van een of meer acute transplantaat-afstotingen en/of de aanwezigheid van chronische transplantaat-nefopathie in een nierbiopt.
De proefpersonen kregen Rapamune (sirolimus target-concentraties van 5 tot 15 ng/ml) in combinatie met een calcineurineremmer en corticosteroïden of op calcineurineremmers gebaseerde immunosuppressie zonder Rapamune.
De Rapamunegroep kon
29 geen superioriteit aantonen ten opzichte van de controlegroep in termen van het eerste optreden van een door middel van een biopt bevestigde acute afstoting, verlies van het transplantaat of overlijden.
In elke groep kwam één geval van overlijden voor.
Het gebruik van Rapamune in combinatie met calcinuerineremmers en corticosteroïden werd geassocieerd met een verhoogd risico op achteruitgang van de nierfunctie, abnormale lipidewaarden in het serum (inclusief maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en totaal cholesterol) en urineweginfecties (zie rubriek 4.8).
Een onacceptabel hoge frequentie van PTLD werd gezien in een pediatrische klinische transplantatiestudie wanneer een volledige dosis Rapamune werd toegediend aan kinderen en adolescenten als toevoeging op een volledige dosis calcineurineremmers met basiliximab en corticosteroïden (zie rubriek 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Veel van de algemene farmacokinetische informatie is verkregen met de drank.
Deze wordt eerst vermeld.
Informatie, direct gerelateerd aan de tabletformulering wordt specifiek vermeld in de rubriek tabletten.
Drank Na toediening van de drank wordt sirolimus snel geabsorbeerd, met een piekconcentratie na 1 uur bij gezonde individuen die een enkele dosis kregen en na 2 uur bij patiënten met stabiele niertransplantaten die meervoudige doses kregen.
De systemische beschikbaarheid van sirolimus in combinatie met gelijktijdig toegediend ciclosporine (Sandimune) is ongeveer 14%.
Na herhaalde toediening stijgt de gemiddelde bloedconcentratie van sirolimus ongeveer 3-voudig.
De eliminatiehalfwaardetijd in stabiele niertransplantatiepatiënten na meerdere orale doses was 62 ± 16 uur.
De effectieve halfwaardetijd was echter korter en de gemiddelde steady-state concentraties werden bereikt na 5 tot 7 dagen.
De bloed/plasmaverhouding (B/P) van 36 geeft aan dat sirolimus met name wordt opgeslagen in de gevormde bloedcellen.
Sirolimus is een substraat voor zowel cytochroom P450 IIIA4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne.
Sirolimus wordt op ruime schaal gemetaboliseerd door O-demethylering en/of hydroxylering.
Zeven belangrijke metabolieten, waaronder hydroxyl, demethyl en hydroxydemethyl zijn identificeerbaar in volbloed.
Sirolimus is de belangrijkste component in volbloed en draagt voor meer dan 90% bij in de immunosuppressieve activiteit.
Na een enkelvoudige dosis [14C] sirolimus bij gezonde vrijwilligers werd het grootste deel (91,1%) van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en slechts een kleine hoeveelheid (2,2%) werd uitgescheiden in urine.
Klinische studies met Rapamune omvatten niet genoeg patiënten met een leeftijd > 65 jaar om vast te stellen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten.
Sirolimus-dalspiegels bij 35 renale transplantatiepatiënten > 65 jaar waren gelijkwaardig aan die van de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.
Bij kinderen en adolescenten die werden gedialyseerd (30% tot 50% reductie in glomerulusfiltratiesnelheid) met een leeftijd variërend van 5 tot 11 jaar en 12 tot 18 jaar was het gemiddelde voor het gewicht genormaliseerde CL/F groter bij jongere kinderen (580 ml/h/kg) dan bij adolescenten (450 ml/h/kg) in vergelijking met volwassenen (287 ml/h/kg).
Er was een grote variatie tussen individuen binnen de leeftijdsgroepen.
Sirolimusconcentraties zijn gemeten in concentratie-gecontroleerde studies met pediatrische niertransplantatiepatiënten die ook ciclosporine en corticosteroïden kregen.
De target-dalconcentratie was 10-20 ng/ml.
Bij een steady state, kregen 8 kinderen in de leeftijd van 6-11 jaar gemiddelde +/- SD doses van 1,75 ± 0,71 mg/dag (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2) terwijl 14 adolescenten in de leeftijd van 12-18 jaar gemiddelde ± SD doses kregen van 2,79 ± 1,25 mg/dag (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2).
De jongere kinderen hadden een hoger gewicht-genormaliseerde Cl/F (214 ml/uur/kg) vergeleken met adolescenten (136 ml/uur/kg).
Deze gegevens wijzen erop dat kinderen hogere aan het lichaamsgewicht aangepaste doses nodig zouden kunnen hebben dan 30 adolescenten en volwassenen om vergelijkbare target-concentraties te bereiken.
Echter, voor de ontwikkeling van zulke specifieke doseringsaanbevelingen voor kinderen zijn meer gegevens nodig om helemaal zeker te zijn.
Bij patiënten met lichte en matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) waren de gemiddelde waarden voor de AUC en t½ van sirolimus met respectievelijk 61% en 43% verhoogd en was CL/F verlaagd met 33% vergeleken met normale gezonde individuen.
Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child – Pugh classificatie C) waren de gemiddelde waarden voor Sirolimus AUC en t½ met respectievelijk 210% en 170% verhoogd en was CL/F met 67% verlaagd vergeleken met normale gezonde proefpersonen.
De langere halfwaardetijden die bij patiënten met leverinsufficiëntie worden waargenomen, vertragen het bereiken van een stabiele toestand.
De farmacokinetiek van sirolimus is gelijk in verschillende populaties met een nierfunctie variërend van normaal tot afwezig (dialysepatiënten).
Tablet Bij gezonde vrijwilligers is de gemiddelde biologische beschikbaarheid van de tabletformulering na een enkelvoudige toediening ongeveer 27% hoger dan met de drank.
De gemiddelde Cmax was verlaagd met 35% en de gemiddelde tmax was verhoogd met 82%.
Het verschil in biologische beschikbaarheid was minder duidelijk bij steady-state toediening aan ontvangers van niertransplantaten en therapeutische gelijkwaardigheid is aangetoond in een gerandomiseerde studie met 477 patiënten.
Als patiënten worden overgeschakeld van de drank naar de tabletformulering, wordt aanbevolen om dezelfde dosering te geven en de sirolimus dalspiegel 1 tot 2 weken later te controleren om te verzekeren dat deze binnen de aanbevolen doelconcentraties blijft.
Ook wanneer er wordt overgeschakeld tussen verschillende tablet sterktes, is controle van dalconcentraties aanbevolen.
Bij 24 gezonde vrijwilligers die Rapamune kregen bij een vetrijke maaltijd, lieten de Cmax, tmax en AUC verhogingen zien van respectievelijk 65%, 32% en 23%.
Om variabiliteit te minimaliseren dienen Rapamune tabletten consequent met of zonder voedsel te worden ingenomen.
Grapefruitsap beïnvloedt CYP3A4 gemedieerd metabolisme en moet daarom worden vermeden.
Volgend op de toediening van Rapamune tabletten (5 mg) aan gezonde vrijwilligers als enkele dosis zijn de concentraties sirolimus dosisproportioneel tussen 5 en 40 mg.
Initiële therapie (2 tot 3 maanden post-transplantatie):
Bij de meeste patiënten die Rapamune tabletten ontvingen met een oplaaddosis van 6 mg gevolgd door een initiële onderhoudsdosis van 2 mg, bereikten de volbloedconcentraties sirolimus snel de steady-state concentraties binnen de aanbevolen doelconcentraties (4 tot 12 ng/ml, chromatografisch assay).
De farmacokinetische parameters van sirolimus die volgden uit dagelijkse doses van 2 mg Rapamune, toegediend in combinatie met ciclosporine micro-emulsie (4 uur vóór de Rapamune tabletten) en corticosteroïden bij 13 niertransplantatiepatiënten, gebaseerd op data verzameld 1 en 3 maanden na de transplantatie waren:
Cmin, ss, 7,39 ± 2,18 ng/ml; Cmax, ss, 15,0 ± 4,9 ng/ml; tmax, ss, 3,46 ± 2,40 h; AUCτ, ss, 230 ± 67 ng/h/ml; CL/F/WT, 139 ± 63 ml/h/kg (parameters berekend uit LC/MS/MS assay resultaten).
De bijbehorende resultaten voor de drank in hetzelfde klinische onderzoek waren Cmin, ss 5,40 ± 2,50 ng/ml, Cmax, ss 14,4 ± 5,3 ng/ml, tmax, ss 2,12 ± 0,84 h, AUCτ, ss 194 ± 78 ng• h/ml, CL/F/WT 173 ± 50 ml/h/kg.
Concentraties sirolimus in volbloed, zoals gemeten met LC/MS/MS waren significant gecorelleerd (r2 = 0,85) met AUCτ, ss.
Gebaseerd op monitoring bij alle patiënten gedurende de periode van gelijktijdige therapie met ciclosporine waren de gemiddelde (10de, 90ste percentiel) dalspiegels (uitgedrukt in chromatografische assaywaarden) en dagelijkse doseringen respectievelijk 8,6 ± 3,0 ng/ml (5,0 tot 13 ng/ml) en 2,1 ± 0,70 mg (1,5 tot 2,7 mg) (zie rubriek 4.2).
Onderhoudstherapie:
Van maand 3 tot maand 12, na de discontinuering van ciclosporine, waren de gemiddelde (10de, 90ste percentiel) dalspiegels (uitgedrukt in chromatografische assaywaarden) en dagelijkse doseringen respectievelijk 19 ± 4 ng/ml (14 tot 24 ng/ml) en 8,2 ± 4,2 mg (3,6 tot 13,6 mg) (zie rubriek 4.2).
Daarom was de dosering sirolimus ongeveer 4 keer zo hoog om te compenseren voor 31 zowel de afwezigheid van de farmacokinetische interactie met ciclosporine (2-voudige verhoging) en de verhoogde eisen aan immunosuppressie in afwezigheid van ciclosporine (2-voudige verhoging).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die niet werden gezien tijdens de klinische studies, maar werden gezien bij dieren bij blootstellingsniveaus overeenkomend met klinische blootstellingniveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren als volgt: vacuolisatie van eilandcellen in de pancreas, testiculaire tubulaire degeneratie, gastrointestinale ulceratie, botfracturen en callussen, hepatische hematopoiese en pulmonale fosfolipidosis.
Sirolimus was niet mutageen in de in vitro bacteriële reverse-mutatietest, de ovariumcelchromosomale aberratie-test bij Chinese hamsters, de lymfoomcel forward-mutatietest bij muizen of de in vivo micronucleus-test bij muizen.
Carcinogeniteitsstudies, bij muizen en ratten lieten een verhoging zien van lymfoom (mannetjes en vrouwtjes), hepatocellulair adenoom en -carcinoom (mannetjes) en granulocytaire leukemie (vrouwtjes.
Het is bekend dat maligniteiten (lymfomen) door chronisch gebruik van immunosuppressieve stoffen kunnen ontstaan en dat ze in zeldzame gevallen bij patiënten zijn gezien.
Bij de muis was het aantal chronische ulceratieve huidlaesies verhoogd.
De veranderingen kunnen gerelateerd zijn aan chronische immunosuppressie.
Testiculaire interstitiumcel adenoma’ s in een rattenstudie waren waarschijnlijk een aanwijzing voor een soortafhankelijke respons op de concentratie van luteïniserend hormoon en worden meestal als weinig klinisch relevant beschouwd.
In reproductiestudies werd een verlaagde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten gezien.
Gedeeltelijk reversibele reducties in spermatellingen werden gerapporteerd in een 13 weken durende studie bij ratten.
Reductie van testiculair gewicht en/of histologische laesies (bijv.
Tubulaire atrofie en tubulaire reuzencellen) werden gezien bij ratten en in een studie bij apen.
Bij ratten veroorzaakte sirolimus embryo/foetale toxiciteit die zich manifesteerde als mortaliteit en verlaagd foetaal gewicht (met geassocieerde vertraging van ossificatie van het skelet).
(zie rubriek 4.6).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tablet kern:
Lactose monohydraat Macrogol Magnesiumstearaat Talk.
Tablet omhulling:
Macrogol Glyceryl-mono-oleaat Farmaceutische lak Calciumsulfaat anhydraat Microkristallijne cellulose Sucrose Titaniumdioxide Poloxameer 188 α -tocoferol Povidon Carnaubawas:
Red opacode S-1-15095 (shellac ~45% in ethanol, rood ijzeroxide (E172), isopropylalcohol, n- butylalcohol, propyleenglycol, ammoniumhydroxide, simethicon).
32 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar de strip in het kartonnen doosje om hem tegen licht te beschermen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Heldere polyvinylchloride (PVC) / polyethyleen (PE) / polychlorotrifluoroethyleen (Aclar) aluminium strips van 30 en 100 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/01/171007-8
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
14 maart 2001 Datum van laatste hernieuwing:
15 maart 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
33 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 2 mg omhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere Rapamune tablet bevat 2 mg sirolimus.
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Omhulde tablet
Geel tot beige gekleurde, driehoekvormige omhulde tablet met de aanduiding “ RAPAMUNE 2 mg” aan één kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rapamune is geïndiceerd voor de profylaxe van orgaanafstoting bij volwassen patiënten met een laag tot matig immunologisch risico die een niertransplantatie hebben ondergaan.
Het wordt aanbevolen om Rapamune in eerste instantie te gebruiken in combinatie met ciclosporine micro-emulsie en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden.
Rapamune kan alleen worden voortgezet als onderhoudstherapie met corticosteroïden als de ciclosporine micro-emulsie progressief kan worden afgebouwd (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Rapamune is alleen voor oraal gebruik.
Het wordt niet aanbevolen de tabletten fijn te malen, erop te kauwen of te delen, aangezien de biologische beschikbaarheid hierna niet is vastgesteld.
Behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een voldoende gekwalificeerde specialist in transplantatie.
Gebruik bij volwassenen Initiële therapie (2 tot 3 maanden na de transplantatie):
Het normale dosisregime voor Rapamune is een orale oplaaddosis van 6 mg, toegediend zo snel mogelijk na de transplantatie, gevolgd door 2 mg, eenmaal daags.
Daarna dient de dosis Rapamune individueel te worden aangepast, indien nodig, om een volbloed dalconcentratie van 4 tot 12 ng/ml te bereiken (chromatografisch assay; zie Therapeutische controle van het geneesmiddel).
De Rapamune therapie dient geoptimaliseerd te worden door middel van een geleidelijk verminderend regime van steroïden en ciclosporine micro- emulsie.
De gesuggereerde ciclosporine dalconcentraties voor de eerste 2-3 maanden na transplantatie zijn 150-400 ng/ml (monoklonaal assay of gelijkwaardige techniek).
Onderhoudstherapie:
Ciclosporine dient progressief te worden afgebouwd in 4 tot 8 weken en de dosis Rapamune dient te worden aangepast om volbloed dalspiegels tussen 12 en 20 ng/ml (chromatografisch assay; zie Therapeutische controle van het geneesmiddel) te bereiken.
Rapamune moet met corticosteroïden worden gegeven.
Bij patiënten voor wie het stoppen met ciclosporine niet succesvol is of niet geprobeerd kan worden, dient de combinatie van ciclosporine en Rapamune niet
34 langer dan 3 maanden na de transplantatie gehandhaafd te worden.
Bij deze patiënten, dient, wanneer klinisch verantwoord, Rapamune te worden beëindigd en een alternatieve immunosuppressieve therapie te worden ingesteld.
Gebruik bij negroïde patiënten:
Er is beperkte informatie waaruit blijkt dat negroïde donornier ontvangers (voornamelijk Afrikaans-Amerikaans) hogere doses en dalconcentraties sirolimus nodig hebben om een zelfde effect te bereiken als in niet-negroïde patiënten.
Op dit moment zijn de gegevens over effectiviteit en veiligheid te beperkt om specifieke aanbevelingen toe te staan voor het gebruik van sirolimus bij negroïde patiënten.
Gebruik bij kinderen en adolescenten (18 jaar):
Er zijn niet voldoende gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid om het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1) aan te bevelen.
Beperkte farmacokinetische gegevens bij kinderen en adolescenten zijn beschikbaar (zie Farmacokinetische gegevens, rubriek 5.2).
Gebruik bij oudere patiënten (> 65 jaar):
Klinische studies met Rapamune drank omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten.
Gegevens over de dalspiegel van sirolimus bij 35 niertransplantatiepatiënten ouder dan 65 jaar waren gelijkwaardig aan die in de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.
Rapamune tabletten die werden toegediend aan 12 niertransplantatiepatiënten > 65 jaar gaven ook gelijkluidende resultaten ten opzichte van volwassen patiënten (n=167) tussen 18 en 65 jaar.
Gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis:
Aanpassing van de dosering is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten met leverinsufficiëntie:
De klaring van sirolimus kan bij patiënten met leverinsufficiëntie verminderd zijn (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de Rapamune onderhoudsdosis met ongeveer de helft te verminderen.
Het wordt aanbevolen om de dalspiegel van sirolimus in volbloed nauwlettend te controleren bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie Therapeutische controle van het geneesmiddel).
Het is niet nodig de Rapamune oplaaddosis aan te passen.
Therapeutische controle van het geneesmiddel:
De meeste patiënten die 4 uur na ciclosporine 2 mg Rapamune kregen toegediend, hadden volbloeddalconcentraties van sirolimus binnen het doelconcentratie bereik van 4 tot 12 ng/ml (uitgedrukt in chromatografische assaywaarden).
Voor optimale behandeling is controle van de concentratie van het geneesmiddel nodig in alle patiënten.
De spiegel van sirolimus in volbloed dient nauwlettend gecontroleerd te worden in de volgende populaties:
(1) bij patiënten met leverinsufficiëntie; (2) als inductors of remmers van CYP 3A4 gelijktijdig worden toegediend en na beëindiging van het gebruik hiervan (zie rubriek 4.5); en/of (3) indien de dosering van ciclosporine aanzienlijk is verlaagd of beëindigd, daar deze populaties waarschijnlijk speciale dosering nodig hebben.
Therapeutische controle van het geneesmiddel moet niet de enige basis te zijn voor aanpassing van de behandeling.
Er dient goed gelet te worden op klinische tekenen/symptomen, weefselbiopten en laboratoriumwaarden.
Om variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune steeds op dezelfde tijd met betrekking tot ciclosporine te worden ingenomen, 4 uur na de ciclosporine dosis, en consequent of met of zonder voedsel (zie rubriek 5.2).
Optimaal dienen aanpassingen in de dosering van Rapamune gebaseerd te zijn op meer dan 1 enkele dalconcentratie, meer dan 5 dagen na de vorige aanpassing in de dosering gemeten.
Patiënten kunnen overgezet worden van de drank naar de tabletten op basis van mg per mg.
Het wordt aanbevolen dat 1 tot 2 weken na het overschakelen van formulering of tablet sterkte, een dalspiegel wordt bepaald om te bevestigen dat de dalspiegel binnen de aanbevolen doelconcentraties valt.
35 Na het beëindigen van behandeling met ciclosporine wordt een doeldalspiegel tussen 12 en 20 ng/ml (chromatografisch assay) aanbevolen.
Ciclosporine remt het metabolisme van sirolimus en daardoor zal de sirolimusspiegel dalen wanneer ciclosporine wordt beëindigd, tenzij de dosis sirolimus wordt verhoogd.
Gemiddeld zal de dosering sirolimus met een factor 4 verhoogd moeten worden om te compenseren voor zowel de afwezigheid van de farmacokinetische interactie (2-voudige verhoging) als voor de gestegen behoefte aan immunosuppressie in afwezigheid van ciclosporine (2-voudige verhoging).
De snelheid waarmee de dosis sirolimus wordt verhoogd, moet corresponderen met de snelheid waarmee ciclosporine wordt geëlimineerd.
Indien verdere dosisaanpassing(en) noodzakelijk zijn gedurende onderhoudstherapie (na het beëindigen van ciclosporine), kunnen deze aanpassingen bij de meeste patiënten gebaseerd worden op een eenvoudige verhouding: nieuwe Rapamunedosis = huidige dosis x (target-concentratie / huidige concentratie).
Een loading-dosis dient overwogen te worden als toevoeging op een nieuwe onderhoudstherapie als het noodzakelijk is om de sirolimusconcentraties aanzienlijk te verhogen:
Rapamune loading-dosis = 3 x (nieuwe onderhoudsdosis – huidige onderhoudsdosis).
De maximale Rapamunedosis die op een dag wordt toegediend mag niet groter zijn dan 40 mg.
Als een berekende dagelijkse dosis groter is dan 40 mg vanwege de toevoeging van een loading-dosis, dient de loading- dosis in twee dagen toegediend te worden.
Sirolimusconcentraties dienen minimaal drie tot vier dagen na de loading-dosis gecontroleerd te worden.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie dienen, vanwege de vertraging in het bereiken van een stabiele toestand door de verlengde halfwaardetijd, na dosisaanpassing of na een oplaaddosis elke 5 tot 7 dagen gecontroleerd te worden tot drie opeenvolgende dalspiegels stabiele Sirolimus-concentraties vertonen.
De aanbevolen 24-uur dalconcentratiewaarden voor sirolimus zijn gebaseerd op chromatografische methoden.
Verschillende assaymethodologieën zijn gebruikt om de volbloedconcentraties van sirolimus te meten.
Op dit moment worden in de klinische praktijk sirolimus volbloedconcentraties gemeten door zowel chromatografische als immuno-assay methodologieën.
De concentratiewaarden die met deze twee methodologieën verkregen worden zijn niet onderling uitwisselbaar.
Raadpleeg bij gebruik van een eigen immuno-assaysysteem altijd de informatie van de fabrikant om waarden aan te passen aan een referentie chromatografisch assay.
Alle sirolimusconcentraties die in deze Samenvatting van de Productkenmerken vermeld worden zijn gemeten door middel van chromatografische methoden of omgezet in equivalenten van chromatografische methoden.
Aanpassingen aan de target concentraties dienen gemaakt te worden aan de hand van de assay die gebruikt wordt om de dalconcentraties van sirolimus te bepalen.
Andere overwegingen voor gebruik:
Ciclosporine (micro-emulsie) en andere medische of niet- medische producten kunnen een interactie aangaan met sirolimus (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Rapamune is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met een hoog immunologisch risico (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdig gebruik met andere immunosuppressiva Sirolimus werd in klinische studies gelijktijdig toegediend met de volgende stoffen: ciclosporine, azathioprine, mofetilmycophenolaat, corticosteroïden and cytotoxische antilichamen.
Sirolimus in combinatie met andere immunosuppressiva is niet uitgebreid onderzocht.
Naar aanleiding van informatie uit de volgende klinische studies, wordt het gebruik van Rapamune, mofetilmycophenolaat en corticosteroïden in combinatie met IL-2 receptor antilichaam (IL2R Ab) inductie, niet aangeraden in de de novo niertransplantatiesetting (zie rubriek 5.1).
36 Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden.
Vaccinatie kan minder effectief zijn tijdens behandeling met immunosuppressiva, waaronder Rapamune.
Het gebruik van levende vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.
Bij patiënten met leverinsufficiëntie wordt aanbevolen om de dalspiegel van sirolimus regelmatig te bepalen.
Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de onderhoudsdosis met de helft te verminderen, gebaseerd op verminderde klaring (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Aangezien de halfwaardetijd bij deze patiënten verlengd is, dient therapeutische controle van het geneesmiddel na een oplaaddosis of na een dosisaanpassing gedurende langere tijd uitgevoerd te worden tot stabiele concentraties bereikt worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Gelijktijdige toediening van sirolimus met sterke remmers van CYP3A4 (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycine of clarithromycine) of met inductors van CYP3A4 (zoals rifampicine of rifabutine) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Door immunnosuppressie kan een verhoogde gevoeligheid voor infecties ontstaan en kan er een verhoogd risico zijn op het ontwikkelen van lymfoma’ s en andere maligniteiten, voornamelijk van de huid (zie rubriek 4.8).
Oversuppressie van het immuunsysteem kan ook de vatbaarheid voor infecties verhogen, inclusief opportunistische infecties, fatale infecties en sepsis.
Patiënten die worden behandeld met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, hebben een verhoogd risico op opportunistische infecties (bacterieel, schimmel, viraal en protozoair).
Onder deze aandoeningen vallen nefropathie geassocieerd met het BK-virus en progressieve multifocale leuko- encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus.
Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot ernstige of fatale aandoeningen die artsen in overweging moeten nemen bij het stellen van de differentiaaldiagnose bij immuungecompromitteerde patiënten in geval van een achteruitgaande nierfunctie of bij neurologische symptomen.
De veiligheid en effectiviteit van Rapamune zijn niet vastgesteld voor lever- of longtransplantatie patiënten en daarom wordt gebruik hiervoor niet aanbevolen.
In twee klinische studies bij de novo levertransplantatiepatiënten was het gebruik van sirolimus plus ciclosporine of tacrolimus geassocieerd met een verhoging van hepatic artery trombosis, waarvan de meeste gevallen leidden tot verlies van het transplantaat of overlijden.
Er zijn meldingen van verslechterde of verminderde wondgenezing, inclusief lymfocele en het opengaan van de wond, bij patiënten die Rapamune ontvingen.
Op basis van gegevens uit de medische literatuur kunnen patiënten met een BMI groter dan 30 kg/m2 een groter risico hebben op abnormale wondgenezing.
Er zijn ook meldingen van vochtophoping, inclusief perifeer oedeem, lymfoedeem, pleura-effusie en pericardeffusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen.
Er zijn gevallen van soms fatale dehiscentie van de bronchiale anastomose gemeld bij de novo longtransplantatiepatiënten wanneer Rapamune werd gebruikt als onderdeel van een immunosuppressieve therapie.
Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, exfoliatieve dermatitis en allergische vasculitis zijn in verband gebracht met de toediening van sirolimus (zie rubriek 4.8).
In zeldzame gevallen heeft gelijktijdige toediening van sirolimus en ACE remmers geresulteerd in angioneurotisch oedeem-achtige reacties.
37 Zoals gebruikelijk voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker, moet blootstelling aan zonlicht en UV vermeden worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van zonneproducten met een hoge beschermende factor.
Gevallen van Pneumocystis carinii-pneumonie zijn gerapporteerd bij patiënten die geen antimicrobiële profylaxe kregen.
Daarom zou antimicrobiële profylaxe voor Pneumocystis carinii pneumonie gedurende de eerste 12 maanden volgend op transplantatie moeten worden toegediend.
Cytomegalovirus (CMV) - profylaxe wordt aanbevolen gedurende 3 maanden na transplantatie, vooral voor patiënten met een verhoogd risico voor CMV-ziekte.
Het gebruik van Rapamune bij niertransplantatiepatiënten was geassocieerd met verhoogd serumcholesterol en -triglyceriden waarbij behandeling noodzakelijk kan zijn.
Patiënten die Rapamune krijgen toegediend, dienen gecontroleerd te worden op hyperlipidemie door laboratoriumtesten en als hyperlipidemie wordt gevonden, dienen daaropvolgende interventies te worden begonnen, zoals dieet, lichaamsbeweging en lipideverlagende middelen.
De voordelen van therapie dienen te worden afgewogen tegen de risico’ s bij patiënten met een vastgestelde hyperlipidemie voor het starten van een immunosuppressieve therapie met Rapamune.
De voordelen en risico’s dienen ook te worden heroverwogen bij bestaande therapie met Rapamune bij patiënten met ernstige onbehandelbare hyperlipidemie.
Tijdens klinische studies, leek de gelijktijdige toediening van Rapamune en HMG-CoA reductaseremmers en/of fibraten goed getolereerd te worden.
Tijdens Rapamune behandeling dienen patiënten die een HMG-CoA reductaseremmer en/of een fibraat krijgen toegediend gecontroleerd te worden op de mogelijke ontwikkeling van rhabdomyolyse en andere bijwerkingen zoals beschreven in de betreffende samenvattingen van de productkenmerken van deze middelen.
De nierfunctie dient te worden gecontroleerd gedurende de toediening van immunosuppressieve onderhoudstherapieën met Rapamune in combinatie met ciclosporine, en passende aanpassingen dienen te worden overwogen bij patiënten met verhoogde creatininespiegels in het serum.
Voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer andere middelen waarvan bekend is dat ze een schadelijk effect hebben op de nierfunctie tegelijkertijd worden toegediend.
Patiënten die werden behandeld met ciclosporine en Rapamune gedurende meer dan 3 maanden hadden hogere creatininespiegels in het serum en lagere berekende glomerulaire filtratiesnelheden in vergelijking met patiënten die werden behandeld met ciclosporine en placebo of azathioprine controles.
Patiënten die met succes stopten met ciclosporine hadden lagere creatininespiegels in het serum en hogere berekende glomerulaire filtratiesnelheden evenals een lagere incidentie van kwaadaardige tumoren vergeleken met patiënten die ciclosporine bleven gebruiken.
De voortgezette gelijktijdige toediening van ciclosporine en Rapamune als onderhoudstherapie kan niet worden aanbevolen.
Bij patiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie vertragen.
Periodieke kwantitatieve controle op eiwitexcretie via de urine is aanbevolen.
In een studie waarin de omzetting van calcineurineremmers naar Rapamune in de onderhoudsbehandeling niertransplantatiepatiënten geëvalueerd werd, is gewoonlijk een vergrootte eiwitexcretie via de urine geobserveerd in de 6 tot 24 maanden na de omzetting naar Rapamune (zie rubriek 5.1).
Nieuw geobserveerde nefrose (nefrotisch syndroom) werd ook gemeld in 2% van de patiënten in de studie (zie rubriek 4.8).
De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers naar Rapamune in onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten is niet vastgesteld.
Het gelijktijdig gebruik van Rapamune met een calcineurineremmer kan het risico op een calcineurineremmer geïnduceerd hemolitisch-uremisch syndroom/trombotisch trombocytopenische purpura / trombotische micro-angiopathie (HUS/TTP/TMA) vergroten.
38 Sirolimus tabletten bevatten sucrose en lactose.
Bij die patiënten die een voorgeschiedenis hebben van sucrase-insufficiëntie, isomaltase insufficiëntie, fructose intolerantie, glucose malabsorptie, galactose malabsorptie, galactose intolerantie (b.v. galactosemie) of Lapp lactase deficiëntie, dient een zorgvuldige risk/benefit analyse te worden uitgevoerd voordat sirolimus tabletten worden voorgeschreven.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym in de darmwand en de lever.
Sirolimus is ook een substraat voor de effluxpomp voor verscheidene geneesmiddelen, P- glycoproteïne (P-gp), gelokaliseerd in de dunne darm.
Daarom kunnen de absorptie en daaropvolgende eliminatie van sirolimus worden beïnvloed door stoffen die deze eiwitten beïnvloeden.
CYP3A4 remmers (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycine of clarithromycine) verlagen het metabolisme van sirolimus en verhogen de sirolimus niveaus.
CYP3A4 inductors (zoals rifampicine of rifabutine) verhogen het metabolisme van sirolimus en verlagen de sirolimus niveaus.
Gelijktijdige toediening van sirolimus met sterke CYP3A4 remmers of CYP3A4 inductors wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
Ciclosporine (CYP3A4 substraat):
De snelheid en mate van absorptie van sirolimus werd significant verhoogd door ciclosporine A (CsA).
Sirolimus (5 mg) dat gelijktijdig, en 2 uur (5 mg) en 4 uur (10 mg) na CsA (300 mg) werd toegediend resulteerde in een respectievelijk ongeveer 183%, 141% en 80% verhoogde sirolimus AUC.
Het effect van CsA werd ook gereflecteerd door een verhoging van Cmax en tmax.
Wanneer het 2 uur voor CsA toediening werd gegeven werden de sirolimus Cmax en AUC niet beïnvloed.
Een enkelvoudige dosis Rapamune beïnvloedde de farmacokinetiek van ciclosporine micro-emulsie bij gezonde vrijwilligers niet bij gelijktijdige toediening of met tussenpauzes van 4 uur.
Het wordt aanbevolen om Rapamune 4 uur na ciclosporine (micro-emulsie) toe te dienen.
Rifampicine (CYP3A4 inductor):
Toediening van meervoudige doses rifampicine verlaagde de concentratie sirolimus in volbloed na een enkelvoudige dosis van 10 mg Rapamune-drank.
Rifampicine verhoogde de klaring van sirolimus ongeveer 5,5-voudig en verlaagde de AUC en Cmax met respectievelijk ongeveer 82% en 71%.
Gelijktijdige toediening van sirolimus en rifampicine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Ketoconazol (CYP3A4 remmer):
Toediening van meervoudige doses ketoconazol beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie en blootstelling aan sirolimus uit Rapamune drank, gereflecteerd in een verhoging van de Cmax, tmax en AUC van sirolimus respectievelijk 4,4-, 1,4-en 10,9-voudig.
Gelijktijdige toediening van sirolimus en ketoconazol wordt niet aanbevolen (Rubriek 4.4).
Voriconazol (CYP3A4 remmer):
Voor gelijktijdige toediening van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) met meervoudige doses orale voriconazol (400 mg elke 12 uur gedurende 1 dag, daarna 100 mg elke 12 uur gedurende 8 dagen) in gezonde personen is gemeld dat het de sirolimus Cmax en AUC gemiddeld respectievelijk 7- en 11-voudig verhoogt.
Gelijktijdige toediening van sirolimus en voriconazol wordt niet aanbevolen.
(zie rubriek 4.4.).
Diltiazem (CYP3A4 remmer):
De gelijktijdige orale toediening van 10 mg Rapamune drank en 120 mg diltiazem beïnvloedde de biologische beschikbaarheid van sirolimus significant.
De Cmax, tmax en AUC van sirolimus waren respectievelijk 1,4-maal, 1,3-maal, en 1,6-maal verhoogd.
Sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek noch van diltiazem noch van zijn metabolieten desacetyldiltiazem en desmethyldiltiazem.
Als diltiazem wordt toegediend, dient de sirolimus bloedspiegel gecontroleerd te worden en kan aanpassing van de dosis nodig zijn.
Verapamil (CYP3A4 remmer):
Toediening van meervoudige doses verapamil en sirolimus orale oplossing beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant.
Vol bloed sirolimus Cmax, tmax en AUC werden respectievelijk 2,3-, 1,1- en 2,2-voudig verhoogd.
Plasma S- (-) verapamil Cmax en AUC werden beide 1,5-voudig verhoogd, en tmax was met 24% afgenomen.
Sirolimus niveaus moeten gecontroleerd worden en de juiste dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten overwogen worden.
39 Erythromycine (C YP3A4 remmer):
Toediening van meervoudige doses erythromycine en sirolimus orale oplossing beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant.
Vol bloed sirolimus Cmax, tmax en AUC werden respectievelijk 4,4-, 1,4- en 4,2-voudig verhoogd.
De Cmax, tmax en AUC van de basis plasma erythromycine werden respectievelijk 1,6-, 1,3- en 1,7-voudig verhoogd.
Sirolimus niveaus moeten gecontroleerd worden en de juiste dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten overwogen worden.
Orale anticonceptiva:
Er is geen klinisch relevante interactie gezien tussen Rapamune drank en 0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinylestradiol.
Alhoewel de resultaten van een geneesmiddelinteractiestudie met een enkelvoudige dosis met een oraal anticonceptivum het ontbreken van een farmacokinetische interactie suggereert, kunnen de resultaten niet de mogelijkheid van veranderingen in de farmacokinetiek uitsluiten die de effectiviteit van het oraal anticonceptivum beïnvloeden gedurende langdurige behandeling met Rapamune.
Andere mogelijke interacties:
Matige en zwakke remmers van CYP3A4 kunnen het metabolisme verlagen van sirolimus en de bloedspiegel van sirolimus verhogen (bijv. calciumkanaalblokkers: nicardipine; antischimmelmiddelen: clotrimazol, fluconazol; antibiotica: troleandomycine; andere stoffen: bromocriptine, cimetidine, danazol, proteaseremmers).
Inductors van CYP3A4 kunnen het metabolisme van sirolimus verhogen en de bloedspiegel van sirolimus verlagen (bijv.
St.
Janskruid (Hypericum perforatum), anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne).
Alhoewel sirolimus het humaan microsomaal leverenzym cytochroom P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4/5 in vitro remt, wordt niet verwacht dat het actieve bestanddeel de activiteit van deze iso-enzymen in vivo zal remmen, aangezien de concentraties van sirolimus die nodig zijn voor remming veel hoger zijn dan de concentraties die gezien worden bij patiënten die therapeutische doses Rapamune ontvangen.
Remmers van P-gp kunnen de efflux van sirolimus uit darmcellen verlagen en de spiegel van sirolimus verhogen.
Grapefruitsap beïnvloedt het door CYP3A4 gemedieerde metabolisme en dient daarom te worden vermeden.
Farmacokinetische interacties met gastrointestinale prokinetische middelen zoals cisapride en metoclopramide kunnen worden waargenomen.
Geen klinisch significante farmacokinetische interactie werd geobserveerd tussen sirolimus en enige van de volgende stoffen: acyclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, methylprednisolon, nifedipine, prednisolon en trimethoprim/sulfametoxazol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate gegevens over gebruik van sirolimus bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben reproductieve toxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Rapamune dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij dat duidelijk noodzakelijk is.
Effectieve anticonceptie moet worden toegepast gedurende Rapamune-behandeling en gedurende 12 weken nadat deze is gestopt.
Na toediening van radioactief gemerkt sirolimus, wordt radioactiviteit uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Het is niet bekend of sirolimus wordt uitgescheiden in humane melk.
Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen van sirolimus bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dient de borstvoeding gedurende de therapie te worden gestaakt.
Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld.
In de meeste gevallen zijn deze effecten reversibel geweest bij het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).
40 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen van het geneesmiddel (komen voor bij > 10% van de patiënten) zijn trombocytopenie, anemie, pyrexie, hypertensie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, urineweginfectie, hypercholesterolemia, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, buikpijn, lymfocele, perifeer oedeem, artralgie, acne, diarree, pijn, constipatie, misselijkheid, hoofdpijn, verhoogd creatinine in het bloed en verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH).
De incidentie van elke bijwerking kan toenemen naarmate de dalspiegel van sirolimus hoger wordt.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaringen van klinische studies en postmarketing ervaring zijn in de volgende tabel weergegeven gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Er staan alleen bijwerkingen op de lijst waarvoor er tenminste een redelijk vermoeden van een causaal verband met Rapamune-behandeling bestaat.
De meeste patiënten kregen immunosuppressieve middelen waaronder Rapamune in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.
Systeem/Orgaan- klasse
Zeer vaak (≥ 1/10)
Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10)
Soms (≥ 1/1000 tot < 1/100)
Zelden (≥ 1/10000 tot < 1/1000)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Urineweginfectie
Sepsis Pneumonie Pyelonefritis Herpes simplex Fungale, virale en bacteriële infecties (zoals mycobacterium- infecties, inclusief tuberculose, Epstein- Barr virus, CMV en Herpes zoster)
Neoplasmata, benigne, maligne en niet- gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Huidkanker
Lymfoom/post- transplantatie lymfoproliferatieve aandoening
Bloed- en lymfestelselaan- doeningen
Trombocytopenie Anemie
Trombotische trombocytopenische purpura/hemolytisch- uremisch syndroom Leukopenie Neutropenie
Pancytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
41
Overgevoelig- heidsreacties waaronder anafylactische / anafylactoïde reacties, angio- oedeem, exfoliatieve dermatitis en allergische vasculitis (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Hypokaliëmie Hypofosfatemie Hypercholesterolemie Hyperglykemie Hypertriglyceridemie
Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn
Hartaandoeningen
Tachycardie
Pericardeffusie (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen)
Bloedvat- aandoeningen
Lymfocele Hypertensie
Diepe veneuze trombose
Longembolie
Lymfoedeem
Ademhalingsstel- sel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Pneumonitis Pleura-effusie Epistaxis
Longbloeding
Alveolaire proteïnose
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Buikpijn Diarree Constipatie Misselijkheid
Stomatitis
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctietesten
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Acne
Uitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Artralgie
Osteonecrose
Nier- en urineweg- aandoeningen
Proteïnurie
Nefrotisch syndroom (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Perifeer oedeem Pyrexie Pijn
Abnormale wondheling Oedeem
Onderzoeken
Verhoogd lactaatdehydrogenase Verhoogd creatinine in het bloed
Verhoogde aspartaat aminotransferase Verhoogde alanine aminotransferase
Immunosuppressie verhoogt de gevoeligheid voor het ontwikkelen van lymfomen en andere
42 maligniteiten, voornamelijk van de huid (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen gemeld van zowel BK-virus geassocieerd met nefropathie als van JC-virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) bij patiënten die behandeld werden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune.
Hepatotoxiciteit is gemeld, het risico kan verhoogd zijn naarmate de dalspiegels van sirolimus hoger zijn.
Er zijn zeldzame meldingen van fatale hepatische necrose gemeld met verhoogde dalspiegels van sirolimus.
Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, zijn gevallen voorgekomen van interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis en zelden bronchiolitis obliterans organising pneumonia (BOOP) en pulmonale fibrosis), waarvan enkele fataal, zonder een geïdentificeerde infectieuze etiologie.
In sommige gevallen verdween de interstitiële longziekte na het stoppen met of een dosis verlaging van Rapamune.
Het risico kan verhoogd zijn met toenemende dalspiegels van sirolimus.
Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld.
In de meeste gevallen zijn deze effecten reversibel geweest bij het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).
Verslechterde heling na transplantatie chirurgie is gemeld, waaronder dehiscentie van de fascia, hernia-incisie en disruptie van een anastomose (bijv. wond, vasculair, luchtweg, ureteraal, biliair).
Bij patiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie vertragen.
Het gelijktijdig gebruik van sirolimus met een calcineurineremmer kan het risico op calcineurineremmer geïnduceerde HUS/TTP/TMA vergroten.
Er is focale segmentale glomerulosclerose gemeld.
In een lopende studie, welke de veiligheid en effectiviteit van de omschakeling van calineurine remmers naar sirolimus (streefwaarden dalspiegel van 12 - 20 ng/ml) als onderhoudsbehandeling bij niertransplantatie patienten evalueert, is de inclusie van een subgroep patienten (n=90) met een uitgangswaarde van de glomerulaire filtratie snelheid van minder dan 40 ml/min stopgezet.
Er was een groter aantal ernstige bijwerkingen waaronder pneumonieën, acute afstoting, verlies van het transplantaat en overlijden in deze behandelingsarm met sirolimus (n=60, mediane tijd na transplantatie 36 maanden).
Kinderen Gecontroleerde klinische studies met doseringen vergelijkbaar met de gebruikelijke indicatie voor het gebruik van Rapamune bij volwassenen -dat wil zeggen gebruik in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden post-transplantie, gevolgd door de afbouw van ciclosporine - zijn niet uitgevoerd met kinderen en adolescenten (< 18 jaar).
De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerde klinische studie onder niertransplantatiepatiënten < 18 jaar oud met een verondersteld hoog immunologisch risico, gedefinieerd als een verleden met één of meer acute transplantaatafstotingen en/of de aanwezigheid van transplantaat-nefropathie in een nierbiopt (zie rubriek 5.1).
Het gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmers en corticosteroïden werd in verband gebracht met een verhoogd risico op achteruitgang van de nierfunctie, afwijkende lipidewaarden in het serum (inclusief, maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en cholesterol) en urineweginfecties.
Het bestudeerde behandelschema (continu gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmer) is niet geïndiceerd voor volwassenen of kinderen (zie rubriek 4.1).
In een andere studie met niertransplantatiepatiënten ≤ 20 jaar die was bedoeld om de veiligheid van progressieve afbouw van corticosteroïden (te beginnen zes maanden na transplantatie) uit een immunosuppressieve behandeling die bij de transplantatie werd geïnitieerd en bestond uit een volledige immunosuppressieve dosis met zowel Rapamune als een calcineurineremmer in combinatie
43 met basiliximab-inductie te bepalen, werd bij 19 (6,9%) van de 274 geïncludeerde patiënten ontwikkeling van post-transplantatie lymfoproliferatie-aandoening (PTLD) gemeld.
Onder 89 patiënten waarvan bekend was dat ze EBV seronegatief waren voorafgaand aan de transplantatie, werd van 13 (15.6%) gemeld dat ze PTLD hadden ontwikkeld.
Alle patiënten die PTLD hadden ontwikkeld waren < 18 jaar.
Er is onvoldoende ervaring om het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten aan te bevelen (zie rubriek 4.2).
4.9 Overdosering
Tot op heden is er minimale ervaring met overdosering.
Eén patiënt kreeg een episode van atriumfibrilleren na inname van 150 mg Rapamune.
In het algemeen komen de bijwerkingen na een overdosis overeen met die genoemd in rubriek 4.8.
Algemeen ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen in alle gevallen van overdosering.
Op basis van de slechte oplosbaarheid in water en de hoge mate van binding aan erytrocyten en plasma eiwit van Rapamune wordt aangenomen dat Rapamune niet in enige significante mate uit te dialyseren zal zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie; selectief immunosuppressieve stoffen.
ATC code:
L04A A10
Sirolimus remt T-cel-activatie die geïnduceerd wordt door de meeste stimuli door zowel calciumafhankelijke als calciumonafhankelijke intracellulaire signaaltransductie te blokkeren.
Onderzoek toont aan dat deze effecten worden bewerkstelligd door een mechanisme dat verschilt van dat van ciclosporine, tacrolimus en andere immunosuppressieve stoffen.
Experimentele gegevens wijzen erop dat sirolimus zich bindt aan het specifiek cytosolisch proteïne FKPB-12 en dat het FKPB 12-sirolimuscomplex de activatie remt van het ‘ mammalian Target Of Rapamycin’ (mTOR), een essentieel kinase voor celcyclusprogressie.
De remming van mTOR resulteert in het blokkeren van verschillende specifieke signaaltransductieroutes.
Het nettoresultaat is de remming van lymfocytenactivatie, wat resulteert in immunosuppressie.
Bij dieren heeft sirolimus een direct effect op T- en B-celactivatie waardoor immuun-gemedieerde reacties zoals allograftafstoting worden onderdrukt.
Klinische studies Patiënten met laag tot matig immunologisch risico werden bestudeerd in de fase 3 ciclosporine eliminatie - Rapamune onderhoud trials met patiënten die een donornier ontvingen van een overleden of levende donor.
Daarnaast werden hertransplantatiepatiënten geïncludeerd wiens eerdere transplantaat tenminste 6 maanden na de transplantatie had overleefd.
Ciclosporine werd niet beëindigd bij patiënten die Banff graad 3 acute rejectie-episodes doormaakten, die afhankelijk waren van dialyse, die serum creatinine > 400 µmol/l hadden of die onvoldoende nierfunctie hadden om ciclosporine beëindiging te verantwoorden.
Patiënten met hoog immunologisch risico om hun transplantaat te verliezen werden niet in voldoende mate bestudeerd in de ciclosporine eliminatie - Rapamune onderhoud trials en worden niet aanbevolen voor dit behandelingsregime.
Met 12, 24 en 36 maanden waren overleving van transplantaat en patiënt gelijk voor beide groepen.
Na 48 maanden was er een statistisch significant verschil in transplantaatoverleving ten gunste van de Rapamune volgend op ciclosporine eliminatie groep in vergelijking met de Rapamune met ciclosporine behandelingsgroep (inclusief en exclusief verlies aan opvolging).
Er was een significant hogere mate van door eerste biopsie bewezen afstoting in de ciclosporine eliminatie groep in vergelijking met de ciclosporine onderhoudsbehandeling groep in de periode van post-randomisatie tot
44 12 maanden (respectievelijk 9,8% vs.
4.2%).
Daarna was het verschil tussen de 2 groepen niet significant.
De gemiddelde, berekende glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) was met 12, 24, 36, 48 en 60 maanden significant hoger voor patiënten die Rapamune volgend op ciclosporine eliminatie kregen dan voor degenen die in de Rapamune met ciclosporine therapie groep zaten.
Naar aanleiding van de analyse van de data van 36 maanden en langer, welke een groeiend verschil in transplantaatoverleving en nier functie laat zien, net zoals een significant lagere bloeddruk in de ciclosporine eliminatie groep, werd besloten om te stoppen met de personen van de Rapamune met ciclosporinegroep.
Met 60 maanden kwamen niet-huid maligniteiten significant vaker voor in het cohort dat doorging met ciclosporine in vergelijking met het cohort dat met ciclosporine gestopt was (respectievelijk 8,4% vs.
3,8%).
Voor huidcarcinomen was de gemiddelde tijd van verschijning significant vertraagd.
De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers naar Rapamune in de onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten (6-120 maanden na transplantatie) werd beoordeeld in een gerandomiseerde, multicenter, gecontroleerde trial, gestratificeerd voor de berekende GFR als een uitgangswaarde (20-40 ml/min vs. > 40ml/min).
Concomitante immunosuppressieve stoffen waren onder meer mofetilmycophenolaat, azathioprine en corticosteroïden.
Inclusie van het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR < 40 ml/min werd stopgezet vanwege een onevenwichtige verdeling in veiligheidsgebeurtenissen (zie rubriek 4.8).
In het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR > 40 ml/min was de nierfunctie over het algemeen niet verbeterd.
De cijfers van acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren vergelijkbaar op 1 en 2 jaar.
Door behandeling opgetreden bijwerkingen kwamen frequenter voor tijdens de eerste 6 maanden na Rapamune omzetting.
In het stratum met een berekende uitgangswaarde van GFR > 40 ml/min waren de gemiddelde proteïne naar creatinine ratio’ s significant hoger in de Rapamune omzettingsgroepen in vergelijking met de calcineurineremmers continueringsgroep met 24 maanden (zie rubriek 4.4).
Nieuw geobserveerde nefrose (nefrotisch syndroom) werd ook gemeld (zie rubriek 4.8).
Met 2 jaar was het aantal niet melanome huid maligniteiten significant lager in de Rapamune omzettingsgroep in vergelijking met de calcineurineremmers continueringsgroep (1,8% en 6,9%).
In een subgroep van de studiepatiënten met een uitgangswaarde GFR > 40 ml/min en normale eiwitexcretie via de urine, was de berekende GFR met 1 en 2 jaar hoger bij patiënten omgezet naar Rapamune dan bij de corresponderende subgroep van calcineurineremmers continuerende patiënten.
De aantallen van acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren vergelijkbaar, maar eiwitexcretie via de urine was verhoogd in de Rapamune behandelingstak van deze subgroep.
In twee multicenter klinische studies hadden de de novo niertransplantatiepatiënten behandeld met Rapamune, mofetilmycophenolaat (MMF), corticosteroïden en een IL-2 receptor antagonist significant hogere acute afstotingscijfers en numeriek hogere sterftecijfers in vergelijking met patiënten behandeld met calcineurineremmers, MMF, corticosteroïden en een IL-2 receptor antagonist (zie rubriek 4.4).
Nierfunctie was niet beter in de behandelingstakken van de novo Rapamune zonder calcineurineremmers.
Een verkort doseringsschema voor daclizumab is in een van deze studies gebruik.
Rapamune werd onderzocht in een 36 maanden durende gecontroleerde klinische studie met niertransplantatiepatiënten < 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico, gedefinieerd als een geschiedenis van een of meer acute transplantaat-afstotingen en/of de aanwezigheid van chronische transplantaat-nefopathie in een nierbiopt.
De proefpersonen kregen Rapamune (sirolimus target-concentraties van 5 tot 15 ng/ml) in combinatie met een calcineurineremmer en corticosteroïden of op calcineurineremmers gebaseerde immunosuppressie zonder Rapamune.
De Rapamunegroep kon geen superioriteit aantonen ten opzichte van de controlegroep in termen van het eerste optreden van een door middel van een biopt bevestigde acute afstoting, verlies van het transplantaat of overlijden.
In elke groep kwam één geval van overlijden voor.
Het gebruik van Rapamune in combinatie met calcinuerineremmers en corticosteroïden werd geassocieerd met een verhoogd risico op achteruitgang
45 van de nierfunctie, abnormale lipidewaarden in het serum (inclusief maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en totaal cholesterol) en urineweginfecties (zie rubriek 4.8).
Een onacceptabel hoge frequentie van PTLD werd gezien in een pediatrische klinische transplantatiestudie wanneer een volledige dosis Rapamune werd toegediend aan kinderen en adolescenten als toevoeging op een volledige dosis calcineurineremmers met basiliximab en corticosteroïden (zie rubriek 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Veel van de algemene farmacokinetische informatie is verkregen met de drank.
Deze wordt eerst vermeld.
Informatie, direct gerelateerd aan de tabletformulering wordt specifiek vermeld in de rubriek tabletten.
Drank Na toediening van de drank wordt sirolimus snel geabsorbeerd, met een piekconcentratie na 1 uur bij gezonde individuen die een enkele dosis kregen en na 2 uur bij patiënten met stabiele niertransplantaten die meervoudige doses kregen.
De systemische beschikbaarheid van sirolimus in combinatie met gelijktijdig toegediend ciclosporine (Sandimune) is ongeveer 14%.
Na herhaalde toediening stijgt de gemiddelde bloedconcentratie van sirolimus ongeveer 3-voudig.
De eliminatiehalfwaardetijd in stabiele niertransplantatiepatiënten na meerdere orale doses was 62 ± 16 uur.
De effectieve halfwaardetijd was echter korter en de gemiddelde steady-state concentraties werden bereikt na 5 tot 7 dagen.
De bloed/plasmaverhouding (B/P) van 36 geeft aan dat sirolimus met name wordt opgeslagen in de gevormde bloedcellen.
Sirolimus is een substraat voor zowel cytochroom P450 IIIA4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne.
Sirolimus wordt op ruime schaal gemetaboliseerd door O-demethylering en/of hydroxylering.
Zeven belangrijke metabolieten, waaronder hydroxyl, demethyl en hydroxydemethyl zijn identificeerbaar in volbloed.
Sirolimus is de belangrijkste component in volbloed en draagt voor meer dan 90% bij in de immunosuppressieve activiteit.
Na een enkelvoudige dosis [14C] sirolimus bij gezonde vrijwilligers werd het grootste deel (91,1%) van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en slechts een kleine hoeveelheid (2,2%) werd uitgescheiden in urine.
Klinische studies met Rapamune omvatten niet genoeg patiënten met een leeftijd > 65 jaar om vast te stellen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten.
Sirolimus-dalspiegels bij 35 renale transplantatiepatiënten > 65 jaar waren gelijkwaardig aan die van de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.
Bij kinderen en adolescenten die werden gedialyseerd (30% tot 50% reductie in glomerulusfiltratiesnelheid) met een leeftijd variërend van 5 tot 11 jaar en 12 tot 18 jaar was het gemiddelde voor het gewicht genormaliseerde CL/F groter bij jongere kinderen (580 ml/h/kg) dan bij adolescenten (450 ml/h/kg) in vergelijking met volwassenen (287 ml/h/kg).
Er was een grote variatie tussen individuen binnen de leeftijdsgroepen.
Sirolimusconcentraties zijn gemeten in concentratie-gecontroleerde studies met pediatrische niertransplantatiepatiënten die ook ciclosporine en corticosteroïden kregen.
De target-dalconcentratie was 10-20 ng/ml.
Bij een steady state, kregen 8 kinderen in de leeftijd van 6-11 jaar gemiddelde +/- SD doses van 1,75 ± 0,71 mg/dag (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2) terwijl 14 adolescenten in de leeftijd van 12-18 jaar gemiddelde ± SD doses kregen van 2,79 ± 1,25 mg/dag (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2).
De jongere kinderen hadden een hoger gewicht-genormaliseerde Cl/F (214 ml/uur/kg) vergeleken met adolescenten (136 ml/uur/kg).
Deze gegevens wijzen erop dat kinderen hogere aan het lichaamsgewicht aangepaste doses nodig zouden kunnen hebben dan adolescenten en volwassenen om vergelijkbare target-concentraties te bereiken.
Echter, voor de ontwikkeling van zulke specifieke doseringsaanbevelingen voor kinderen zijn meer gegevens nodig om absoluut zeker te zijn.
46 Bij patiënten met lichte en matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) waren de gemiddelde waarden voor de AUC en t½ van sirolimus met respectievelijk 61% en 43% verhoogd en was CL/F verlaagd met 33% vergeleken met normale gezonde individuen.
Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child – Pugh classificatie C) waren de gemiddelde waarden voor Sirolimus AUC en t½ met respectievelijk 210% en 170% verhoogd en was CL/F met 67% verlaagd vergeleken met normale gezonde proefpersonen.
De langere halfwaardetijden die bij patiënten met leverinsufficiëntie worden waargenomen, vertragen het bereiken van een stabiele toestand.
De farmacokinetiek van sirolimus is gelijk in verschillende populaties met een nierfunctie variërend van normaal tot afwezig (dialysepatiënten).
Tablet Bij gezonde vrijwilligers is de gemiddelde biologische beschikbaarheid van de tabletformulering na een enkelvoudige toediening ongeveer 27% hoger dan met de drank.
De gemiddelde Cmax was verlaagd met 35% en de gemiddelde tmax was verhoogd met 82%.
Het verschil in biologische beschikbaarheid was minder duidelijk bij steady-state toediening aan ontvangers van niertransplantaten en therapeutische gelijkwaardigheid is aangetoond in een gerandomiseerde studie met 477 patiënten.
Als patiënten worden overgeschakeld van de drank naar de tabletformulering, wordt aanbevolen om dezelfde dosering te geven en de sirolimus dalspiegel 1 tot 2 weken later te controleren om te verzekeren dat deze binnen de aanbevolen doelconcentraties blijft.
Ook wanneer er wordt overgeschakeld tussen verschillende tablet sterktes, is controle van dalconcentraties aanbevolen.
Bij 24 gezonde vrijwilligers die Rapamune kregen bij een vetrijke maaltijd, lieten de Cmax, tmax en AUC verhogingen zien van respectievelijk 65%, 32% en 23%.
Om variabiliteit te minimaliseren dienen Rapamune tabletten consequent met of zonder voedsel te worden ingenomen.
Grapefruitsap beïnvloedt CYP3A4 gemedieerd metabolisme en moet daarom worden vermeden.
Volgend op de toediening van Rapamune tabletten (5 mg) aan gezonde vrijwilligers als enkele dosis zijn de concentraties sirolimus dosisproportioneel tussen 5 en 40 mg.
Initiële therapie (2 tot 3 maanden post-transplantatie):
Bij de meeste patiënten die Rapamune tabletten ontvingen met een oplaaddosis van 6 mg gevolgd door een initiële onderhoudsdosis van 2 mg, bereikten de volbloedconcentraties sirolimus snel de steadystate concentraties binnen de aanbevolen doelconcentraties (4 tot 12 ng/ml, chromatografisch assay).
De farmacokinetische parameters van sirolimus die volgden uit dagelijkse doses van 2 mg Rapamune, toegediend in combinatie met ciclosporine micro-emulsie (4 uur vóór de Rapamune tabletten) en corticosteroïden bij 13 niertransplantatiepatiënten, gebaseerd op data verzameld 1 en 3 maanden na de transplantatie waren:
Cmin, ss, 7,39 ± 2,18 ng/ml; Cmax, ss, 15,0 ± 4,9 ng/ml; tmax, ss, 3,46 ± 2,40 h; AUCτ, ss, 230 ± 67 ng/h/ml; CL/F/WT, 139 ± 63 ml/h/kg (parameters berekend uit LC/MS/MS assay resultaten).
De bijbehorende resultaten voor de drank in hetzelfde klinische onderzoek waren Cmin, ss 5, 40 ± 2,50 ng/ml, Cmax, ss 14,4 ± 5,3 ng/ml, tmax, ss 2,12 ± 0,84 h, AUCτ, ss 194 ± 78 ng• h/ml, CL/F/WT 173 ± 50 ml/h/kg.
Concentraties sirolimus in volbloed, zoals gemeten met LC/MS/MS waren significant gecorelleerd (r2 = 0,85) met AUCτ, ss.
Gebaseerd op monitoring bij alle patiënten gedurende de periode van gelijktijdige therapie met ciclosporine waren de gemiddelde (10de, 90ste percentiel) dalspiegels (uitgedrukt in chromatografische assaywaarden) en dagelijkse doseringen respectievelijk 8,6 ± 3,0 ng/ml (5,0 tot 13 ng/ml) en 2,1 ± 0,70 mg (1,5 tot 2,7 mg) (zie rubriek 4.2).
Onderhoudstherapie:
Van maand 3 tot maand 12, na de discontinuering van ciclosporine, waren de gemiddelde (10de, 90ste percentiel) dalspiegels (uitgedrukt in chromatografische assaywaarden) en dagelijkse doseringen respectievelijk 19 ± 4,1 ng/ml (14 tot 24 ng/ml) en 8,2 ± 4,2 mg (3,6 tot 13,6 mg) (zie rubriek 4.2).
Daarom was de dosering sirolimus ongeveer 4 keer zo hoog om te compenseren voor zowel de afwezigheid van de farmacokinetische interactie met ciclosporine (2- voudige verhoging) en de verhoogde eisen aan immunosuppressie in afwezigheid van ciclosporine (2- voudige verhoging).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek 47 Bijwerkingen die niet werden gezien tijdens de klinische studies, maar werden gezien bij dieren bij blootstellingsniveaus overeenkomend met klinische blootstellingniveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren als volgt: vacuolisatie van eilandcellen in de pancreas, testiculaire tubulaire degeneratie, gastrointestinale ulceratie, botfracturen en callussen, hepatische hematopoiese en pulmonale fosfolipidosis.
Sirolimus was niet mutageen in de in vitro bacteriële reverse-mutatietest, de ovariumcelchromosomale aberratie-test bij Chinese hamsters, de lymfoomcel forward-mutatietest bij muizen of de in vivo micronucleus-test bij muizen.
Carcinogeniteitsstudies, bij muizen en ratten lieten een verhoging zien van lymfoom (mannetjes en vrouwtjes), hepatocellulair adenoom en -carcinoom (mannetjes) en granulocytaire leukemie (vrouwtjes.
Het is bekend dat maligniteiten (lymfomen) door chronisch gebruik van immunosuppressieve stoffen kunnen ontstaan en dat ze in zeldzame gevallen bij patiënten zijn gezien.
Bij de muis was het aantal chronische ulceratieve huidlaesies verhoogd.
De veranderingen kunnen gerelateerd zijn aan chronische immunosuppressie.
Testiculaire interstitiumcel adenoma’ s in een rattenstudie waren waarschijnlijk een aanwijzing voor een soortafhankelijke respons op de concentratie van luteïniserend hormoon en worden meestal als weinig klinisch relevant beschouwd.
In reproductiestudies werd een verlaagde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten gezien.
Gedeeltelijk reversibele reducties in spermatellingen werden gerapporteerd in een 13 weken durende studie bij ratten.
Reductie van testiculair gewicht en/of histologische laesies (bijv.
Tubulaire atrofie en tubulaire reuzencellen) werden gezien bij ratten en in een studie bij apen.
Bij ratten veroorzaakte sirolimus embryo/foetale toxiciteit die zich manifesteerde als mortaliteit en verlaagd foetaal gewicht (met geassocieerde vertraging van ossificatie van het skelet).
(zie rubriek 4.6).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tablet kern:
Lactose monohydraat Macrogol Magnesiumstearaat Talk.
Tablet omhulling:
Macrogol Glyceryl-mono-oleaat Farmaceutische lak Calciumsulfaat anhydraat Microkristallijne cellulose Sucrose Titaniumdioxide Bruin ijzeroxide (E172) Geel ijzeroxide (E172) Poloxameer 188 α -tocoferol Povidon Carnaubawas:
Red opacode S-1-15095 (shellac ~45% in ethanol, rood ijzeroxide (E172), isopropylalcohol, n- butylalcohol, propyleenglycol, ammoniumhydroxide, simethicon.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
48 Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
23 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar de strip in het kartonnen doosje om hem tegen licht te beschermen.
Niet bewaren boven 25 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Heldere polyvinylchloride (PVC) / polyethyleen (PE) / polychlorotrifluoroethyleen (Aclar) aluminium strips van 30 en 100 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/01/171/009-10
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
14 maart 2001 Datum van eerste hernieuwing:
15 maart 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
49 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
50 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Wyeth Medica Ireland Little Connell Newbridge, Co.
Kildare Ierland
Of
Wyeth Pharmaceuticals New Lane, Havant, Hampshire, P09 2NG Verenigd Koninkrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
PSUR:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijkse PSUR’ s blijven indienen.
51 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
52 A.
ETIKETTERING
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST VOOR 60 ml BUITENVERPAKKING (MET SPUITEN/FLES IN DOOS)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg/ml drank Sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml Rapamune bevat 1 mg sirolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: ethanol (1,5% tot 2,5%), propyleenglycol, sojavetzuren.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 ml drank 30 doseerspuiten 1 spuitverbindingsstuk 1 transportdoos
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
De fles met Rapamune kan uit de doos worden verwijderd en direct in de koelkast worden geplaatst.
Gebruik binnen 30 dagen na opening van de fles.
54 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
Rapamune 1 mg / ml
55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKINGEN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST VOOR PRIMAIRE VERPAKKING RAPAMUNE; FLES 60 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg/ml drank Sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml Rapamune bevat 1 mg sirolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: ethanol (1,5% tot 2,5%), propyleenglycol, sojavetzuren.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
Gebruik binnen 30 dagen na opening van de fles.
56 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKINGEN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST VOOR RAPAMUNE FIX-A-FORM FLESETIKET; FLES 60 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg/ml drank Sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml Rapamune bevat 1 mg sirolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: ethanol (1,5% tot 2,5%), propyleenglycol, sojavetzuren.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
Gebruik binnen 30 dagen na opening van de fles.
58 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Loshalen voor verdere informatie
Datum van opening:
59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOZEN- VERPAKKINGSGROOTTE 30 EN 100 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg omhulde tabletten Sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet Rapamune bevat 1 mg sirolimus
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: lactosemonohydraat, sucrose
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 omhulde tabletten 30 x 1 mg 100 omhulde tabletten 100 x 1 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De strip in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
60 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/007 30 tabletten EU/1/01/171/008 100 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
Rapamune 1 mg
61 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg tabletten Sirolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE BRENGEN
HANDEL
Wyeth
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN STAAN DOZEN - VERPAKKINGSGROOTTE 30 EN 100 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 2 mg omhulde tabletten Sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet Rapamune bevat 2 mg sirolimus
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: lactosemonohydraat, sucrose
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 omhulde tabletten 30 x 2 mg 100 omhulde tabletten 100 x 2 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De strip in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Bewaren beneden 25 ° C.
63 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/009 30 tabletten EU/1/01/171/010 100 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
Rapamune 2 mg
64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 2 mg tabletten Sirolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
65 B.
BIJSLUITER
66 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Rapamune 1mg/ml drank.
Sirolimus
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Rapamune en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Rapamune inneemt 3.
Hoe wordt Rapamune ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Rapamune 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS RAPAMUNE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Rapamune behoort tot een groep geneesmiddelen genaamd immunosuppressiva (afweeronderdrukkende middelen).
Het helpt bij het reguleren van het afweersysteem van uw lichaam nadat u een orgaantransplantatie hebt ondergaan.
Het wordt gebruikt om te voorkomen dat uw lichaam getransplanteerde nieren afstoot en wordt gewoonlijk gebruikt samen met geneesmiddelen genaamd corticosteroïden en aanvankelijk met ciclosporine.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U RAPAMUNE INNEEMT
Neem Rapamune niet in: − als u allergisch(overgevoelig) bent voor sirolimus of voor één van de andere bestanddelen van Rapamune.
Wees extra voorzichtig met Rapamune: − als u enig leverprobleem heeft of als u een ziekte heeft gehad die uw lever zou kunnen hebben aangetast; vertel dit uw arts aangezien dit de dosis Rapamune die u krijgt kan beïnvloeden. − afweeronderdrukkende geneesmiddelen kunnen het vermogen van uw lichaam om infecties te bestrijden verminderen, en kunnen het risico van het ontwikkelen van lymfklierkanker en huidkanker verhogen.
Uw arts zal uw bloedwaarden van Rapamune bepalen.
Tevens zal uw arts tijdens de therapie met Rapamune bepalingen doen om uw nierfunctie te controleren en, mogelijk, uw leverfunctie.
Vanwege het verhoogde risico op huidkanker dient blootstelling aan zonlicht beperkt te worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonneproduct met een hoge beschermende factor.
Gebruik van Rapamune met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Sommige geneesmiddelen kunnen de werking van Rapamune beïnvloeden.
U moet uw arts of apotheker informeren indien u het volgende gebruikt:
67
- enig ander afweeronderdrukkend geneesmiddel, behalve ciclosporine of corticosteroïden.
- antibiotica of antimycotica om infecties te behandelen, bijv. rifampicine, clarithromycine,
erythromycine, telithromycine, troleandomycine, rifabutine, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol en voriconazol.
- geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk of geneesmiddelen tegen hartkwalen waaronder
nicardipine, verapamil, en diltiazem.
- geneesmiddelen tegen epilepsie, waaronder carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne.
- geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van maagzweren of andere maag-
darmaandoeningen, zoals cisapride, cimetidine, metoclopramide.
- Bromocriptine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson en verscheidene andere
hormonale aandoeningen), danazol (voor de behandeling van gynaecologische aandoeningen), of proteaseremmers (voor de behandeling van HIV).
- Sint Janskruid (Hypericum perforatum).
Het gebruik van Rapamune kan leiden tot verhoogde bloedconcentraties van cholesterol en triglyceriden waarvoor behandeling nodig kan zijn.
Geneesmiddelen die bekend staan als “ statines” en “ fibraten” en die gebruikt worden voor de behandeling van verhoogd cholesterol en triglyceriden zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op spierafbraak (rhabdomyolyse).
Licht uw arts in als u middelen gebruikt om uw bloedvetten te verlagen.
Inname van Rapamune met voedsel en drank Rapamune dient consequent of met of zonder voedsel te worden ingenomen.
Rapamune mag alleen worden verdund met water of sinaasappelsap.
Rapamune mag niet worden ingenomen met grapefruitsap.
Zwangerschap en borstvoeding
U moet een betrouwbaar anticonceptiemiddel (voorbehoedsmiddel) gebruiken tijdens de behandeling met Rapamune en tot 12 weken nadat de behandeling is stopgezet.
Als u onzeker bent, of denkt dat u misschien zwanger bent, overlegt u dan met uw arts.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Het gebruik van Rapamune is in verband gebracht met vermindering van de hoeveelheid spermacellen, dat gewoonlijk herstelt na het stoppen van de behandeling.
Het is niet bekend of Rapamune overgaat in de moedermelk.
Patiënten die Rapamune gebruiken moeten stoppen met het geven van borstvoeding.
Gebruik bij kinderen en adolescenten Er is beperkte ervaring met de toediening van Rapamune aan kinderen en adolescenten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd naar het effect van Rapamune op uw vermogen om een voertuig te besturen of een machine te bedienen.
Hoewel niet verwacht wordt dat behandeling met Rapamune effect heeft op uw vermogen om een voertuig te besturen, dient u uw arts te raadplegen als u zich zorgen maakt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Rapamune WAARSCHUWING:
Dit geneesmiddel bevat 1,5% tot 2,5% ethanol.
Iedere dosis van 2 mg bevat tot 50 mg alcohol.
Alcohol kan schadelijk zijn voor zij die lijden aan alcoholisme, epilepsie, verwonding of ziekte van de hersenen en voor zwangere vrouwen en kinderen.
Alcohol kan de werking van andere geneesmiddelen veranderen of versterken.
3.
HOE WORDT RAPAMUNE INGENOMEN
68 Rapamune is alleen voor oraal gebruik.
Volg bij inname van Rapamune nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts beslist welke dosis Rapamune u precies moet gebruiken en hoe vaak u het moet gebruiken.
Volg de instructie van uw arts exact op en verander nooit zelf de dosis.
Stop niet met het gebruik van uw geneesmiddel tenzij uw arts u dat zegt.
Als u stopt met het nemen van uw geneesmiddel, riskeert u uw transplantaat te verliezen.
Aan volwassenen zal uw arts gewoonlijk tijdens de niertransplantatie een begindosis van 6 mg geven.
Daarna moet u iedere dag 2 mg Rapamune gebruiken, tenzij uw arts anders voorschrijft.
Uw dosis zal worden aangepast afhankelijk van de concentratie Rapamune in uw bloed.
Als u ook ciclosporine gebruikt, moet u de twee geneesmiddelen met een tussenpoos van ongeveer 4 uur gebruiken.
Instructies voor het verdunnen van Rapamune
1.
Haal de veiligheidsdop van het flesje af door op de zijkanten van de dop te drukken en te draaien.
Plaats het spuitverbindingsstuk in de fles totdat het gelijk is met de bovenkant van het flesje.
Probeer niet om het spuitverbindingsstuk van het flesje te verwijderen na plaatsing.
2.
Breng de doseerspuit met de zuiger helemaal ingedrukt in de opening van het verbindingsstuk.
3.
Zuig met de doseerspuit precies de door uw arts voorgeschreven hoeveelheid oplossing uit het flesje op door voorzichtig de zuiger uit de doseerspuit te trekken totdat de onderkant van de zwarte lijn van de zuiger op één niveau is met de juiste markering op de doseerspuit.
Het flesje moet rechtop blijven staan als u de oplossing opzuigt.
Als zich tijdens het opzuigen bellen vormen in de doseerspuit, leeg de Rapamune oplossing dan terug in het flesje en begin opnieuw met het opzuigen.
4.
U kunt geïnstrueerd zijn om de Rapamune drank op een bepaald tijdstip van de dag in te nemen.
Als het noodzakelijk is om uw geneesmiddel mee te nemen, vul dan de doseerspuit tot de juiste markering en plaats een kapje op de doseerspuit – het kapje moet op zijn plaats klikken-.
Plaats dan de doseerspuit met kapje in de bijgeleverde transportdoos.
Als het geneesmiddel eenmaal in de spuit zit, kan het bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) of in de koelkast worden bewaard en moet het binnen 24 uur worden gebruikt.
69 Leeg de inhoud van de doseerspuit in een glas of plastic beker met ten minste 60 ml water of sinaasappelsap.
Gedurende één minuut goed roeren en direct opdrinken.
Vul het glas opnieuw met ten minste 120 ml water of sinaasappelsap.
Goed roeren en direct opdrinken.
Andere vloeistoffen, waaronder grapefruitsap, mogen niet gebruikt worden voor verdunning.
De doseerspuit met kapje behoort eenmaal gebruikt te worden en dan te worden weggegooid.
Bij afkoeling kan de oplossing in de fles wat troebel worden.
Als dit gebeurt, breng uw Rapamune drank dan gewoon op kamertemperatuur en schud voorzichtig.
De aanwezigheid van deze troebeling beïnvloedt de kwaliteit van Rapamune niet.
Wat u moet doen als u meer Rapamune heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer geneesmiddel heeft ingenomen dan uw arts u heeft voorgeschreven, neem contact op met een arts of ga direct naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Neem altijd het geëtiketteerde geneesmiddelflesje mee, ook als het leeg is.
Wat u moet doen als u Rapamune vergeet te gebruiken Als u vergeten hebt Rapamune in te nemen, neem het dan in zo gauw u eraan denkt, behalve als u binnen 4 uur uw dosis ciclosporine moet innemen.
Neem in dat geval de dosis Rapamune die u hebt gemist niet in, maar gebruik uw geneesmiddelen verder zoals gewoonlijk.
Neem niet een dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen en gebruik Rapamune en ciclosporine altijd met een tussenpoos van ongeveer 4 uur.
Als u een dosis Rapamune helemaal mist, moet u uw arts informeren.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Rapamune bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Aangezien Rapamune echter in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gebruikt, kunnen de bijwerkingen niet altijd met absolute zekerheid worden toegeschreven aan Rapamune.
In combinatie met geneesmiddelen die calcineurineremmers genoemd worden (ciclosporine of tacrolimus), kan Rapamune het risico op nieraandoeningen met lage aantallen bloedplaatjes en lage aantallen rode bloedcellen met of zonder uitslag (trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom) vergroten.
Afweeronderdrukkende medicijnen, waaronder Rapamune, verzwakken de afweermechanismen van uw lichaam zodat u uw getransplanteerde orgaan niet afstoot.
Als gevolg daarvan zal uw lichaam niet zo goed als normaal in staat zijn om infecties te bestrijden.
U kunt dus, als u Rapamune inneemt, meer infecties, zoals infecties aan de huid, mond, buik en ingewanden, longen en urinewegen, oplopen dan normaal.
Mogelijke bijwerkingen van Rapamune zijn opgesomd volgens de volgende categorieën:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
meer dan 1 per 10 minder dan 1 per 10 maar meer dan 1 per 100 minder dan 1 per 100 maar meer dan 1 per 1000
70
Zelden:
minder dan 1 per 1000
• Lichaam als geheel:
Zeer vaak:
Vloeistofophoping rond de nieren, zwelling van de extremiteiten, koorts, pijn
Vaak:
Verslechterde wondheling (dit kan ook wijken van de lagen van een chirurgische wond of hechting omvatten), zwelling, infecties (waaronder levensbedreigende infecties)
• Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
Hoofdpijn
• Hartaandoeningen:
Vaak:
Versnelde hartslag Soms:
Vochtophoping in het hartzakje dat, in enkele gevallen, kan leiden tot afname van het vermogen van het hart om bloed rond te pompen.
• Aandoeningen van de bloedvaten Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Verhoogde bloeddruk Bloedstolsels in de benen Bloedstolsels in de longen
• Gastro-intestinale reacties:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Buikpijn, diarree, constipatie, misselijkheid Mondzweren Ontsteking van de alvleesklier
• Bloed- en lymfatische aandoeningen:
Zeer vaak:
Vaak:
Lage hoeveelheid rode bloedcellen, lage hoeveelheid bloedplaatjes Nierschade met lage hoeveelheid bloedplaatjes en rode bloedcellen, met of zonder uitslag (trombocytopenische purpura/hemolytisch- uremisch syndroom), een verminderd aantal infectiebestrijdende cellen (witte bloedcellen) in het bloed, lage waarden van een type witte bloedcellen, neutrofielen genaamd
Soms:
Kanker van het lymfatisch weefsel (lymfoom/post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening), gecombineerde verlaging van rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes.
Zelden:
Vochtophoping in het weefsel door een onregelmatige lymfefunctie
• Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden:
Allergische reacties, waaronder levensbedreigende reacties
• Stofwisselings- en voedingsaandoeningen:
Zeer vaak:
Verhoogd cholesterol, verhoogde bloedsuikerspiegel, verhoogd vet in het bloed, laag bloedkalium, lage hoeveelheid fosfor in het bloed, verhoogd lactaat dehydrogenase eiwit in het bloed, verhoogd creatinine in het bloed
Vaak:
Abnormale leverfunctietesten, verhoogd AST en / of ALT leverenzymen
• Bot- en gewrichtsaandoeningen:
Zeer vaak:
Vaak:
Gewrichtspijn Verslechtering van het bot
71
• Aandoeningen aan het ademhalingssysteem:
Vaak:
Pneumonie en andere oorzaken van ontstekingen die kunnen leiden tot longschade, vocht rondom de longen, neusbloedingen Soms:
Longbloeding Zelden: • Huidaandoeningen:
Eiwitophopingen in de longzakjes die de ademhaling kunnen bemoeilijken
Zeer vaak:
Vaak:
Acne Huidkanker, uitslag
• Nieraandoeningen:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Urineweginfectie Nierinfectie, eiwit in de urine Eiwitten in de urine, incidenteel ernstig en geassocieerd met bijwerkingen als zwellingen
Ernstige leverschade is ook gemeld.
Er is melding gemaakt van littekenvorming in de nieren waardoor de nierfunctie kan verminderen.
Voor de bovenstaande bijwerkingen kan medische interventie nodig zijn en enkele kunnen levensbedreigend zijn of fataal.
U dient onmiddellijk uw arts te bezoeken als u symptomen ervaart zoals een gezwollen gezicht, tong en/of keelholte (achter in de mond) en/of moeilijkheden met ademhalen (angio-oedeem) of een huidaandoening waarbij de huid loslaat (exfoliatieve dermatitis).
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking of als u bijwerkingen ervaart die niet in deze bijsluiter zijn vermeld, dan moet u dit uw arts of apotheker meedelen.
5.
HOE BEWAART U RAPAMUNE
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Rapamune niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar Rapamune drank in de oorspronkelijke fles om het te beschermen tegen licht.
In de koelkast bewaren (2°C tot 8°C).
Als het flesje eenmaal is geopend, moet de inhoud in de koelkast worden bewaard en binnen 30 dagen worden gebruikt.
Als dat nodig is, mag u de flessen bij kamertemperatuur tot 25°C bewaren gedurende een korte periode (nooit langer dan 24 uur).
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Rapamune
Het werkzame bestanddeel is sirolimus.
Iedere ml Rapamune bevat 1 mg sirolimus.
De overige bestanddelen zijn:
Polysorbaat 80 en phosal 50 PG (fosfatidylcholine, propyleenglycol, mono- en diglyceriden, ethanol (1,5% tot 2,5%), sojavetzuren en ascorbylpalmitaat).
Hoe ziet Rapamune er uit en wat is de inhoud van de verpakking
72 Rapamune drank wordt geleverd in 60 ml amberglas flessen.
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH
Fabrikant:
Wyeth Medica Ireland Little Connell Newbridge Co.
Kildare
Verenigd Koninkrijk
Ierland
of
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
73 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 679 3773
Polska Wyeth Sp. z o.o.
Tel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001
Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199
Ísland Icepharma hf Tel: +354 540 8000 Fax: +354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma), Lda.
Tel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+ 49 180 2 29 93 84 Fax:+49 251 204 1128
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Finland Puh/Tel:+358 20 7414 870 Fax:+358 20 7414 879
Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich / Slovenija / ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ / România Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr/TeÐ»: +43 1 89 1140 Faks/Fakss/Faksas/Fax /ÑÐ°ÐºÑ: +43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel:+35621 344610 Fax:+35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+44 1628 415330 Fax:+44 1628 414802
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax:+47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
74 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Rapamune 1 mg omhulde tabletten Sirolimus
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Rapamune en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Rapamune inneemt 3.
Hoe wordt Rapamune ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Rapamune 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS RAPAMUNE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Rapamune behoort tot een groep geneesmiddelen genaamd immunosuppressiva (afweeronderdrukkende middelen).
Het helpt bij het reguleren van het afweersysteem van uw lichaam nadat u een orgaantransplantatie hebt ondergaan.
Het wordt gebruikt om te voorkómen dat uw lichaam getransplanteerde nieren afstoot en wordt gewoonlijk gebruikt samen met geneesmiddelen genaamd corticosteroïden en aanvankelijk met ciclosporine.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U RAPAMUNE INNEEMT
Neem Rapamune niet in: − als u allergisch (overgevoelig) bent voor sirolimus of voor één van de andere bestanddelen van de tablet.
Wees extra voorzichtig met Rapamune: − als u enig leverprobleem heeft of als u een ziekte heeft gehad die uw lever zou kunnen hebben aangetast; vertel dit uw arts aangezien dit de dosis Rapamune die u krijgt kan beïnvloeden. − afweeronderdrukkende geneesmiddelen kunnen het vermogen van uw lichaam om infecties te bestrijden verminderen, en kunnen het risico van het ontwikkelen van lymfklierkanker en huidkanker verhogen.
Uw arts zal uw bloedwaarden van Rapamune bepalen.
Tevens zal uw arts tijdens de therapie met Rapamune bepalingen doen om uw nierfunctie te controleren en, mogelijk, uw leverfunctie.
Vanwege het verhoogde risico op huidkanker dient blootstelling aan zonlicht beperkt te worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonneproduct met een hoge beschermende factor.
Gebruik van Rapamune in combinatie met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Sommige geneesmiddelen
75 kunnen de werking van Rapamune beïnvloeden.
U moet uw arts of apotheker in elk geval informeren indien u het volgende gebruikt:
- enig ander afweeronderdrukkend geneesmiddel, behalve ciclosporine of corticosteroïden.
- antibiotica of antimycotica om infecties te behandelen, bijv. rifampicine, clarithromycine,
erythromycine, telithromycine, troleandomycine, rifabutine, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol en voriconazol.
- geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk of geneesmiddelen tegen hartkwalen waaronder
nicardipine, verapamil en diltiazem.
- geneesmiddelen tegen epilepsie, waaronder carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne.
- geneesmiddelen tegen maagzweren of andere maag-darmaandoeningen waaronder cisapride,
cimetidine, metoclopramide.
- Bromocriptine (gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson en een aantal hormonale
aandoeningen), danazol (gebruikt bij de behandeling van gynaecologische aandoeningen), of proteaseremmers (gebruikt bij de behandeling van HIV).
- Sint Janskruid (Hypericum perforatum).
Het gebruik van Rapamune kan leiden tot verhoogde bloedconcentraties van cholesterol en triglyceriden waarvoor behandeling nodig kan zijn.
Geneesmiddelen die bekend staan als “ statines” en “ fibraten” en die gebruikt worden voor de behandeling van verhoogd cholesterol en triglyceriden zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op spierafbraak (rhabdomyolyse).
Licht uw arts in als u middelen gebruikt om uw bloedvetten te verlagen.
Innemen van Rapamune met voedsel en drank Rapamune dient consequent of met of zonder voedsel te worden ingenomen.
Rapamune mag niet worden ingenomen met grapefruitsap.
Zwangerschap en borstvoeding
U moet een betrouwbaar anticonceptiemiddel (voorbehoedsmiddel) gebruiken tijdens de behandeling met Rapamune en tot 12 weken nadat de behandeling is stopgezet.
Als u onzeker bent, of denkt dat u misschien zwanger bent, overlegt u dan met uw arts.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Het gebruik van Rapamune is in verband gebracht met vermindering van de hoeveelheid spermacellen, dat gewoonlijk herstelt na het stoppen van de behandeling.
Het is niet bekend of Rapamune overgaat in de moedermelk.
Patiënten die Rapamune gebruiken moeten stoppen met het geven van borstvoeding.
Gebruik bij kinderen en adolescenten Er is beperkte ervaring met het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd naar het effect van Rapamune op uw vermogen om een voertuig te besturen of een machine te bedienen.
Hoewel niet verwacht wordt dat de behandeling met Rapamune het vermogen om een voertuig te besturen beïnvloedt, moet u uw arts raadplegen als u zich zorgen maakt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Rapamune Als uw arts u heeft verteld dat u overgevoelig bent voor sommige suikers moet u contact opnemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT RAPAMUNE INGENOMEN
76 Rapamune is alleen voor oraal gebruik.
Volg bij inname van Rapamune nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts beslist welke dosis Rapamune u precies moet gebruiken en hoe vaak u het moet gebruiken.
Volg de instructie van uw arts exact op en verander nooit zelf de dosis.
De tabletten niet fijnmalen, kauwen of delen.
Informeer uw arts als u moeite heeft met het innemen van de tablet.
Stop niet met het gebruik van uw geneesmiddel tenzij uw arts u dat zegt.
Als u stopt met het nemen van uw geneesmiddel, riskeert u uw transplantaat te verliezen.
Aan volwassenen zal uw arts gewoonlijk tijdens de niertransplantatie een begindosis van 6 mg geven.
Daarna moet u iedere dag 2 mg Rapamune gebruiken, totdat uw arts anders voorschrijft.
Uw dosis zal worden aangepast afhankelijk van de concentratie Rapamune in uw bloed.
Uw arts zal een bloedtest moeten doen om de concentratie Rapamune te bepalen.
Als u ook ciclosporine gebruikt, moet u de twee geneesmiddelen met een tussenpoos van ongeveer 4 uur gebruiken.
Wat u moet doen als u meer van Rapamune heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer geneesmiddel heeft ingenomen dan uw arts u heeft voorgeschreven, neem contact op met een arts of ga zo snel mogelijk naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Neem altijd de geëtiketteerde doordrukstrip mee, ook als het leeg is.
Wat u moet doen als u Rapamune vergeet te gebruiken Als u vergeten hebt Rapamune in te nemen, neem het dan in zo gauw u eraan denkt, behalve als u binnen 4 uur uw dosis ciclosporine moet innemen.
Neem in dat geval de dosis Rapamune die u hebt gemist niet in, maar gebruik uw geneesmiddelen verder zoals gewoonlijk.
Neem niet een dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen en gebruik Rapamune en ciclosporine altijd met een tussenpoos van ongeveer 4 uur.
Als u een dosis Rapamune helemaal mist, moet u uw arts informeren.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Rapamune bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Aangezien Rapamune echter in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gebruikt, kunnen de bijwerkingen niet altijd met absolute zekerheid worden toegeschreven aan Rapamune.
In combinatie met geneesmiddelen die calcineurineremmers genoemd worden (ciclosporine of tacrolimus), kan Rapamune het risico op nieraandoeningen met lage aantallen bloedplaatjes en lage aantallen rode bloedcellen met of zonder uitslag (trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom) vergroten.
Afweeronderdrukkende medicijnen, waaronder Rapamune, verzwakken de afweermechanismen van uw lichaam zodat u uw getransplanteerde orgaan niet afstoot.
Als gevolg daarvan zal uw lichaam niet zo goed als normaal in staat zijn om infecties te bestrijden.
U kunt dus, als u Rapamune inneemt, meer infecties, zoals infecties aan de huid, mond, buik en ingewanden, longen en urinewegen, oplopen dan normaal.
Mogelijke bijwerkingen van Rapamune zijn opgesomd volgens de volgende categorieën:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
meer dan 1 per 10 minder dan 1 per 10 maar meer dan 1 per 100 minder dan 1 per 100 maar meer dan 1 per 1000 minder dan 1 per 1000
• Lichaam als geheel:
77 Zeer vaak:
Vloeistofophoping rond de nieren, zwelling van de extremiteiten, koorts, pijn
Vaak:
Verslechterde wondheling (dit kan ook wijken van de lagen van een chirurgische wond of hechting omvatten), zwelling, infecties (waaronder levensbedreigende infecties)
• Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
Hoofdpijn
• Hartaandoeningen:
Vaak:
Versnelde hartslag Soms:
Vochtophoping in het hartzakje dat, in enkele gevallen, kan leiden tot afname van het vermogen van het hart om bloed rond te pompen.
• Aandoeningen van de bloedvaten Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Verhoogde bloeddruk Bloedstolsels in de benen Bloedstolsels in de longen
• Gastro-intestinale reacties:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Buikpijn, diarree, constipatie, misselijkheid Mondzweren Ontsteking van de alvleesklier
• Bloed- en lymfatische aandoeningen:
Zeer vaak:
Vaak:
Lage hoeveelheid rode bloedcellen, lage hoeveelheid bloedplaatjes Nierschade met lage hoeveelheid bloedplaatjes en rode bloedcellen, met of zonder uitslag (trombocytopenische purpura/hemolytisch- uremisch syndroom), een verminderd aantal infectiebestrijdende cellen (witte bloedcellen) in het bloed, lage waarden van een type witte bloedcellen, neutrofielen genaamd
Soms:
Kanker van het lymfatisch weefsel (lymfoom/post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening), gecombineerde verlaging van rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes.
Zelden:
Vochtophoping in het weefsel door een onregelmatige lymfefunctie
• Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden:
Allergische reacties, waaronder levensbedreigende reacties
• Stofwisselings- en voedingsaandoeningen:
Zeer vaak:
Verhoogd cholesterol, verhoogde bloedsuikerspiegel, verhoogd vet in het bloed, laag bloedkalium, lage hoeveelheid fosfor in het bloed, verhoogd lactaat dehydrogenase eiwit in het bloed, verhoogd creatinine in het bloed
Vaak:
Abnormale leverfunctietesten, verhoogd AST en / of ALT leverenzymen
• Bot- en gewrichtsaandoeningen:
Zeer vaak:
Gewrichtspijn
Vaak:
Verslechtering van
het bot
78
• Aandoeningen aan het ademhalingssysteem:
Vaak:
Pneumonie en andere oorzaken van ontstekingen die kunnen leiden tot longschade, vocht rondom de longen, neusbloedingen Soms:
Longbloeding Zelden:
Eiwitophopingen in de longzakjes die de ademhaling kunnen bemoeilijken
•
Huidaandoeningen:
Zeer vaak:
Vaak:
Acne Huidkanker, uitslag
• Nieraandoeningen:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Urineweginfectie Nierinfectie, eiwit in de urine Eiwit in de urine, incidenteel ernstig en geassocieerd met bijwerkingen als zwellingen
Ernstige leverschade is ook gemeld.
Er is melding gemaakt van littekenvorming in de nieren waardoor de nierfunctie kan verminderen.
Voor de bovenstaande bijwerkingen kan medische interventie nodig zijn en enkele kunnen levensbedreigend zijn of fataal.
U dient onmiddellijk uw arts te bezoeken als u symptomen ervaart zoals een gezwollen gezicht, tong en/of keelholte (achter in de mond) en/of moeilijkheden met ademhalen (angio-oedeem) of een huidaandoening waarbij de huid loslaat (exfoliatieve dermatitis).
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking of als u bijwerkingen ervaart die niet in deze bijsluiter zijn vermeld, dan moet u dit uw arts of apotheker meedelen.
5.
HOE BEWAART U RAPAMUNE OMHULDE TABLETTEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Rapamune niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar de blisterverpakking in de buitenverpakking om het tegen licht te beschermen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Rapamune
Het werkzame bestanddeel is sirolimus.
Iedere Rapamune tablet bevat 1 mg sirolimus.
De overige bestanddelen zijn:
Tablet, kern: lactosemonohydraat, macrogol, magnesiumstearaat, talk.
Tablet, omhulling: macrogol, glycerylmono-oleaat, farmaceutisch glazuur, watervrij calciumsulfaat; microkristallijne cellulose, saccharose, titaandioxide; poloxameer 188, α -tocoferol, povidon; 79 carnaubawas; rood opacode S-1-15095 (schellak glazuur ~ 45% in ethanol, rood ijzeroxide (E172), isopropylalcohol, n-butylalcohol, propyleenglycol, ammoniumhydroxide, simethicon).
Hoe ziet Rapamune er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Rapamune wordt geleverd als wit gekleurde, driehoek-vormige omhulde tabletten, waarvan één zijde bedrukt is met "RAPAMUNE 1 mg"
De tabletten zijn verpakt in doordrukstrips van 30 en 100 tabletten.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar zijn.
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH
Fabrikant:
Wyeth Medica Ireland Little Connell Newbridge Co.
Kildare
Verenigd Koninkrijk
Ierland.
of
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 679 3773
Polska Wyeth Sp. z o.o.
Tel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001
Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199
Ísland Icepharma hf Tel: +354 540 8000 Fax: +354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma), Lda.
Tel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+ 49 180 2 29 93 84 Fax:+49 251 204 1128
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Finland Puh/Tel:+358 20 7414 870 Fax:+358 20 7414 879
Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich / Slovenija / ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ / România Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr/TeÐ»: +43 1 89 1140 Faks/Fakss/Faksas/Fax /ÑÐ°ÐºÑ: +43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632 80
Sverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel:+35621 344610 Fax:+35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+44 1628 415330 Fax:+44 1628 414802
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax:+47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
81 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Rapamune 2 mg omhulde tabletten Sirolimus
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of alsals er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Rapamune en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Rapamune inneemt 3.
Hoe wordt Rapamune ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Rapamune tabletten 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS RAPAMUNE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Rapamune behoort tot een groep geneesmiddelen genaamd immunosuppressiva (afweeronderdrukkende middelen).
Het helpt bij het reguleren van het afweersysteem van uw lichaam nadat u een orgaantransplantatie hebt ondergaan.
Het wordt gebruikt om te voorkómen dat uw lichaam getransplanteerde nieren afstoot en wordt gewoonlijk gebruikt samen met geneesmiddelen genaamd corticosteroïden en aanvankelijk met ciclosporine.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U RAPAMUNE INNEEMT
Neem Rapamune niet in: − als u allergisch (overgevoelig) bent voor sirolimus of voor één van de andere bestanddelen van de tablet.
Pas goed op met Rapamune: − als u enig leverprobleem heeft of als u een ziekte heeft gehad die uw lever zou kunnen hebben aangetast; vertel dit uw arts aangezien dit de dosis Rapamune die u krijgt kan beïnvloeden. − afweeronderdrukkende geneesmiddelen kunnen het vermogen van uw lichaam om infecties te bestrijden verminderen, en kunnen het risico van het ontwikkelen van lymfklierkanker en huidkanker verhogen.
Uw arts zal uw bloedwaarden van Rapamune bepalen.
Tevens zal uw arts tijdens de therapie met Rapamune bepalingen doen om uw nierfunctie te controleren en, mogelijk, uw leverfunctie.
Vanwege het verhoogde risico op huidkanker dient blootstelling aan zonlicht beperkt te worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonneproduct met een hoge beschermende factor.
Gebruik van Rapamune met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Sommige geneesmiddelen
82 kunnen de werking van Rapamune beïnvloeden.
U moet uw arts of apotheker in elk geval informeren indien u het volgende gebruikt:
- enig ander afweeronderdrukkend geneesmiddel, behalve ciclosporine of corticosteroïden.
- antibiotica of antimycotica om infecties te behandelen, bijv. rifampicine, clarithromycine,
erythromycine, telithromycine, troleandomycine, rifabutine, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol en voriconazol.
- geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk of geneesmiddelen tegen hartkwalen waaronder
nicardipine, verapamil en diltiazem.
- geneesmiddelen tegen epilepsie, waaronder carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne.
- geneesmiddelen tegen maagzweren of andere maag-darmaandoeningen waaronder cisapride,
cimetidine, metoclopramide.
- Bromocriptine (gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson en een aantal hormonale
aandoeningen), danazol (gebruikt bij de behandeling van gynaecologische aandoeningen), of proteaseremmers (gebruikt bij de behandeling van HIV).
- Sint Janskruid (Hypericum perforatum).
Het gebruik van Rapamune kan leiden tot verhoogde bloedconcentraties van cholesterol en triglyceriden waarvoor behandeling nodig kan zijn.
Geneesmiddelen die bekend staan als “ statines” en “ fibraten” en die gebruikt worden voor de behandeling van verhoogd cholesterol en triglyceriden zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op spierafbraak (rhabdomyolyse).
Licht uw arts in als u middelen gebruikt om uw bloedvetten te verlagen.
Innemen van Rapamune met voedsel en drank Rapamune dient consequent of met of zonder voedsel te worden ingenomen.
Rapamune mag niet worden ingenomen met grapefruitsap.
Zwangerschap en borstvoeding
U moet een betrouwbaar anticonceptiemiddel (voorbehoedsmiddel) gebruiken tijdens de behandeling met Rapamune en tot 12 weken nadat de behandeling is stopgezet.
Als u onzeker bent, of denkt dat u misschien zwanger bent, overlegt u dan met uw arts.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Het gebruik van Rapamune is in verband gebracht met vermindering van de hoeveelheid spermacellen, dat gewoonlijk herstelt na het stoppen van de behandeling.
Het is niet bekend of Rapamune overgaat in de moedermelk.
Patiënten die Rapamune gebruiken moeten stoppen met het geven van borstvoeding.
Gebruik bij kinderen en adolescenten Er is beperkte ervaring met het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd naar het effect van Rapamune op uw vermogen om een voertuig te besturen of een machine te bedienen.
Hoewel niet verwacht wordt dat de behandeling met Rapamune het vermogen om een voertuig te besturen beïnvloedt, moet u uw arts raadplegen als u zich zorgen maakt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Rapamune Als uw arts u heeft verteld dat u overgevoelig bent voor sommige suikers moet u contact opnemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT RAPAMUNE INGENOMEN
83 Rapamune is alleen voor oraal gebruik.
Volg bij inname van Rapamune nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts beslist welke dosis Rapamune u precies moet gebruiken en hoe vaak u het moet gebruiken.
Volg de instructie van uw arts exact op en verander nooit zelf de dosis.
De tabletten niet fijnmalen, kauwen of delen.
Informeer uw arts als u moeite heeft met het innemen van de tablet.
Stop niet met het gebruik van uw geneesmiddel tenzij uw arts u dat zegt.
Als u stopt met het nemen van uw geneesmiddel, riskeert u uw transplantaat te verliezen.
Aan volwassenen zal uw arts gewoonlijk tijdens de niertransplantatie een begindosis van 6 mg geven.
Daarna moet u iedere dag 2 mg Rapamune gebruiken, totdat uw arts anders voorschrijft.
Uw dosis zal worden aangepast afhankelijk van de concentratie Rapamune in uw bloed.
Uw arts zal een bloedtest moeten doen om de concentratie Rapamune te bepalen.
Als u ook ciclosporine gebruikt, moet u de twee geneesmiddelen met een tussenpoos van ongeveer 4 uur gebruiken.
Wat u moet doen als u meer van Rapamune heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer geneesmiddel heeft ingenomen dan uw arts u heeft voorgeschreven, neem contact op met een arts of ga zo snel mogelijk naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Neem altijd de geëtiketteerde doordrukstrip mee, ook als het leeg is.
Wat u moet doen als u Rapamune vergeet te gebruiken Als u vergeten hebt Rapamune in te nemen, neem het dan in zo gauw u eraan denkt, behalve als u binnen 4 uur uw dosis ciclosporine moet innemen.
Neem in dat geval de dosis Rapamune die u hebt gemist niet in, maar gebruik uw geneesmiddelen verder zoals gewoonlijk.
Neem niet een dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen en gebruik Rapamune en ciclosporine altijd met een tussenpoos van ongeveer 4 uur.
Als u een dosis Rapamune helemaal mist, moet u uw arts informeren.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Rapamune bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Aangezien Rapamune echter in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gebruikt, kunnen de bijwerkingen niet altijd met absolute zekerheid worden toegeschreven aan Rapamune.
In combinatie met geneesmiddelen die calcineurineremmers genoemd worden (ciclosporine of tacrolimus), kan Rapamune het risico op nieraandoeningen met lage aantallen bloedplaatjes en lage aantallen rode bloedcellen met of zonder uitslag (trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom) vergroten.
Afweeronderdrukkende medicijnen, waaronder Rapamune, verzwakken de afweermechanismen van uw lichaam zodat u uw getransplanteerde orgaan niet afstoot.
Als gevolg daarvan zal uw lichaam niet zo goed als normaal in staat zijn om infecties te bestrijden.
U kunt dus, als u Rapamune inneemt, meer infecties, zoals infecties aan de huid, mond, buik en ingewanden, longen en urinewegen, oplopen dan normaal.
Mogelijke bijwerkingen van Rapamune zijn opgesomd volgens de volgende categorieën:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
meer dan 1 per 10 minder dan 1 per 10 maar meer dan 1 per 100 minder dan 1 per 100 maar meer dan 1 per 1000 minder dan 1 per 1000
• Lichaam als geheel:
84 Zeer vaak:
Vloeistofophoping rond de nieren, zwelling van de extremiteiten, koorts, pijn
Vaak:
Verslechterde wondheling (dit kan ook wijken van de lagen van een chirurgische wond of hechting omvatten), zwelling, infecties (waaronder levensbedreigende infecties)
• Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
Hoofdpijn
• Hartaandoeningen:
Vaak:
Versnelde hartslag Soms:
Vochtophoping in het hartzakje dat, in enkele gevallen, kan leiden tot afname van het vermogen van het hart om bloed rond te pompen.
• Aandoeningen van de bloedvaten:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Verhoogde bloeddruk Bloedstolsels in de benen Bloedstolsels in de longen
• Gastro-intestinale reacties:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Buikpijn, diarree, constipatie, misselijkheid Mondzweren Ontsteking van de alvleesklier
• Bloed- en lymfatische aandoeningen:
Zeer vaak:
Vaak:
Lage hoeveelheid rode bloedcellen, lage hoeveelheid bloedplaatjes Nierschade met lage hoeveelheid bloedplaatjes en rode bloedcellen, met of zonder uitslag (trombocytopenische purpura/hemolytisch- uremisch syndroom), een verminderd aantal infectiebestrijdende cellen (witte bloedcellen) in het bloed, lage waarden van een type witte bloedcellen, neutrofielen genaamd
Soms:
Kanker van het lymfatisch weefsel (lymfoom/post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening), gecombineerde verlaging van rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes.
Zelden:
Vochtophoping in het weefsel door een onregelmatige lymfefunctie
• Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden:
Allergische reacties, waaronder levensbedreigende reacties
• Stofwisselings- en voedingsaandoeningen:
Zeer vaak:
Verhoogd cholesterol, verhoogde bloedsuikerspiegel, verhoogd vet in het bloed, laag bloedkalium, lage hoeveelheid fosfor in het bloed, verhoogd lactaat dehydrogenase eiwit in het bloed, verhoogd creatinine in het bloed
Vaak:
Abnormale leverfunctietesten, verhoogd AST en / of ALT leverenzymen
• Bot- en gewrichtsaandoeningen:
Zeer vaak:
Gewrichtspijn
Vaak:
Verslechtering van
het bot
85
• Aandoeningen aan het ademhalingssysteem:
Vaak:
Pneumonie en andere oorzaken van ontstekingen die kunnen leiden tot longschade, vocht rondom de longen, neusbloedingen Soms:
Longbloeding Zelden:
Eiwitophopingen in de longzakjes die de ademhaling kunnen bemoeilijken
•
Huidaandoeningen:
Zeer vaak:
Vaak:
Acne Huidkanker, uitslag
• Nieraandoeningen:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Urineweginfectie Nierinfectie, eiwit in de urine Eiwit in de urine, incidenteel ernstig en geassocieerd met bijwerkingen als zwellingen
Ernstige leverschade is ook gemeld.
Er is melding gemaakt van littekenvorming in de nieren waardoor de nierfunctie kan verminderen.
Voor de bovenstaande bijwerkingen kan medische interventie nodig zijn en enkele kunnen levensbedreigend zijn of fataal.
U dient onmiddellijk uw arts te bezoeken als u symptomen ervaart zoals een gezwollen gezicht, tong en/of keelholte (achter in de mond) en/of moeilijkheden met ademhalen (angio-oedeem) of een huidaandoening waarbij de huid loslaat (exfoliatieve dermatitis).
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking of als u bijwerkingen ervaart die niet in deze bijsluiter zijn vermeld, dan moet u dit uw arts of apotheker meedelen.
5.
HOE BEWAART U RAPAMUNE OMHULDE TABLETTEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Rapamune niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar de blisterverpakking in de buitenverpakking om het tegen licht te beschermen.
Niet bewaren boven 25 ° C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Rapamune
Het werkzame bestanddeel is sirolimus.
Iedere Rapamune tablet bevat 2 mg sirolimus.
De overige bestanddelen zijn:
Tablet, kern: lactosemonohydraat, macrogol, magnesiumstearaat, talk.
86 Tablet, omhulling: macrogol, glycerylmono-oleaat, farmaceutisch glazuur, watervrij calciumsulfaat; microkristallijne cellulose, saccharose, titaandioxide; bruin ijzeroxide (E172); geel ijzeroxide (E172); poloxameer 188, povidon; α -tocoferol, carnaubawas; rood opacode S-1-15095 (schellak glazuur ~ 45% in ethanol, rood ijzeroxide (E172), isopropylalcohol, n-butylalcohol, propyleenglycol, ammoniumhydroxide, simethicon.
Hoe ziet Rapamune er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Rapamune wordt geleverd als geel tot beige gekleurde, driehoek-vormige omhulde tabletten, waarvan één zijde bedrukt is met "RAPAMUNE 2 mg".
De tabletten zijn verpakt in doordrukstrips van 30 en 100 tabletten.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar zijn.
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH
Fabrikant:
Wyeth Medica Ireland Little Connell Newbridge Co.
Kildare
Verenigd Koninkrijk
Ierland.
of
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 679 3773
Polska Wyeth Sp. z o.o.
Tel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001
Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199
Ísland Icepharma hf Tel: +354 540 8000 Fax: +354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma), Lda.
Tel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+ 49 180 2 29 93 84 Fax:+49 251 204 1128
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Finland Puh/Tel:+358 20 7414 870 Fax:+358 20 7414 879
87 Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich / Slovenija / ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ / România Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr/TeÐ»: +43 1 89 1140 Faks/Fakss/Faksas/Fax /ÑÐ°ÐºÑ: +43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel:+35621 344610 Fax:+35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+44 1628 415330 Fax:+44 1628 414802
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax:+47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
88 89