European Medicines Agency
EMEA/H/C/368
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KALETRA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Kaletra?
Kaletra is een geneesmiddel met twee werkzame stoffen, lopinavir en ritonavir.
Het geneesmiddel is verkrijgbaar als oranje capsules (133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritonavir), als orale oplossing (80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir per milliliter) en als tabletten (lichtgele:
100 mg lopinavir en 25 mg ritonavir; gele:
200 mg lopinavir en 50 mg ritonavir).
Waarvoor wordt Kaletra gebruikt?
Kaletra is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt gebruikt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van volwassenen en kinderen ouder dan 2 jaar die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Kaletra gebruikt?
Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv-infectie.
De aanbevolen dosering Kaletra is drie capsules, 5 ml van de orale oplossing of twee 200/50 mg-tabletten, tweemaal daags.
Deze dosering is geschikt voor volwassenen en kinderen met een lichaamsgewicht van meer dan 40 kg en een lichaamsoppervlakte van meer dan 1,4 m2 (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van het kind).
De dosis voor kleinere kinderen hangt af van de lichaamsoppervlakte van het kind en van de andere geneesmiddelen die het kind neemt.
De orale oplossing is voor patiënten die de capsules noch de tabletten kunnen innemen.
De capsules en de orale oplossing moeten met voedsel worden ingenomen, maar de tabletten kunnen ook zonder voedsel worden ingenomen.
De Kaletra-tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt en mogen niet worden gekauwd, gebroken of fijngemaakt.
Kaletra mag niet worden voorgeschreven aan patiënten met een ernstige leveraandoening.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een ernstige nieraandoening.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Hoe werkt Kaletra?
Kaletra bevat twee werkzame stoffen, lopinavir en ritonavir.
Beide bestanddelen zijn proteaseremmers: ze blokkeren een enzym (protease) dat betrokken is bij de vermenigvuldiging van hiv.
Als dit enzym wordt geblokkeerd, kan het virus zich niet op de normale wijze vermenigvuldigen, 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. waardoor de verspreiding van de infectie wordt vertraagd.
Bij Kaletra zorgt lopinavir voor de werking op zich en fungeert ritonavir als ‘ booster’ die de snelheid waarmee lopinavir door de lever wordt afgebroken, verlaagt.
Dit leidt tot een hogere concentratie lopinavir in het bloed, waardoor een lagere dosis lopinavir nodig is om hetzelfde antivirale effect te bewerkstelligen.
Kaletra geneest hiv-infectie of aids niet, maar het kan wel de aantasting van het afweersysteem en het optreden van met aids samenhangende infecties en ziekten vertragen.
Hoe is Kaletra onderzocht?
Er zijn twee belangrijke studies uitgevoerd onder volwassenen en één onder kinderen.
Bij de eerste studie zijn 653 ‘ behandelingsnaïeve’ volwassen patiënten (patiënten die niet eerder voor hiv-infectie zijn behandeld) onderzocht, waarbij Kaletra werd vergeleken met nelfinavir (een ander antiviraal geneesmiddel).
De tweede studie had betrekking op 118 volwassenen die in het verleden een andere proteaseremmer hadden gebruikt.
Bij die studie werd Kaletra vergeleken met een voor iedere patiënt afzonderlijk door de studieonderzoeker gekozen proteaseremmer.
Bij de derde studie werden één of twee doseringen Kaletra toegediend aan 100 kinderen.
Voor alle drie de studies werden Kaletra en de referentiegeneesmiddelen in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen voorgeschreven.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie na de behandeling geen meetbare concentratie hiv-1 (‘ virale last’) in het bloed werd aangetroffen.
Welke voordelen bleek Kaletra tijdens de studies te hebben?
In alle studies nam de virale last af door het gebruik van Kaletra.
In de studie onder behandelingsnaïeve volwassenen was de virale last bij 79% (259 van de 326) van de patiënten die Kaletra gebruikten, na 24 weken minder dan 400 kopieën/ml, tegenover 71% (233 van de 327) van de patiënten die nelfinavir gebruikten.
In de studie onder volwassenen die al eerder een proteaseremmer hadden gebruikt, was de virale last bij 73% (43 van de 59) van de patiënten die Kaletra gebruikten, na 16 weken minder dan 400 kopieën/ml, tegenover 54% (32 van de 59) van de patiënten die de referentiegeneesmiddelen hadden gebruikt.
De studie onder kinderen leverde voor beide doseringen Kaletra vergelijkbare resultaten op: bij ongeveer 70% was de virale last na 12 weken behandeling minder dan 400 kopieën/ml.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Kaletra in?
De meest gemelde bijwerkingen bij volwassenen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn diarree en veranderingen in het gehalte aan vet (cholesterol en triglyceriden) en leverenzymen (GGT) in het bloed.
Het bijwerkingsprofiel bij kinderen is vergelijkbaar.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Kaletra.
Kaletra mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor lopinavir, ritonavir of enig ander bestanddeel van het middel.
Kaletra mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leveraandoening of bij patiënten die een van de volgende geneesmiddelen gebruiken: • geneesmiddelen die op dezelfde manier worden afgebroken als Kaletra en bij hoge concentraties in het bloed schadelijk zijn.
Zie de bijsluiter voor een volledige lijst van deze geneesmiddelen; • sint-janskruid (een kruidenpreparaat voor de behandeling van depressie).
Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten die Kaletra in combinatie met andere geneesmiddelen gebruiken.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de contra-indicaties.
Net als bij andere anti-hiv-geneesmiddelen kunnen patiënten die Kaletra gebruiken ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten die leverproblemen hebben (waaronder hepatitis B- of hepatitis C-infectie), hebben mogelijk een verhoogd risico op leverschade bij gebruik van Kaletra.
Waarom is Kaletra goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Kaletra in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van hiv-1-geïnfecteerde volwassenen en kinderen ouder dan 2 jaar.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Kaletra.
Kaletra was oorspronkelijk goedgekeurd onder ‘ uitzonderlijke omstandigheden’, omdat om wetenschappelijke redenen op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar 2/3 was.
Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie heeft geleverd, zijn de ‘ uitzonderlijke omstandigheden’ sinds 12 november 2002 niet langer van kracht.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Kaletra te waarborgen?
Aangezien Kaletra voorheen uitsluitend als capsules en als orale oplossing verkrijgbaar was, zal de fabrikant van Kaletra een brief verstrekken aan personen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die het geneesmiddel gebruiken.
In deze brief wordt uitgelegd wat het verschil is tussen Kaletra- capsules en -tabletten, om verwarring te voorkomen over het aantal tabletten dat patiënten dienen te gebruiken nadat deze in de handel zijn gebracht.
Overige inlichtingen over Kaletra:
De Europese Commissie heeft op 20 maart 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Kaletra verleend aan Abbott Laboratories Limited.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 20 maart 2006.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Kaletra.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.
3/3
EU-Nummer EU/1/01/172/001 EU/1/01/172/002
Naam Kaletra Kaletra
Sterkte 133.3 mg / 33.3 mg 133.3 mg / 33.3 mg
Farmaceutische Vorm Capsule, zacht Capsule, zacht
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking fles (HDPE) doordrukstrip (PVC)
Inhoud
Verpakkings grootte 180 capsules 180 capsules
EU/1/01/172/003 EU/1/01/172/004 EU/1/01/172/005 EU/1/01/172/006
Kaletra Kaletra Kaletra Kaletra
(80 mg + 20 mg) / ml 200 mg / 50 mg 200 mg / 50 mg 100 mg / 25 mg
Oplossing voor oral gebruik film-omhulde tabletten film-omhulde tabletten filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
fles (PET) fles (HDPE) doordrukstrip (PVC) fles (HDPE)
60 ml
5 flessen + 5 x 5 ml syringes 120 tabletten 120 tabletten 60 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 133.3 mg/33.3 mg zachte capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke Kaletra zachte capsule bevat 133,3 mg lopinavir gecoformuleerd met 33,3 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.
- actieve substantie
Naam van de
Hoeveelheid per capsule
Lopinavir Ritonavir - vloeibare hulpstoffen
133.3 mg 33.3 mg
propyleenglycol
64.1 mg
polyoxyl-35- ricinusolie
21.4 mg
- capsule wand
watervrij vloeibaar sorbitol (mengsel van sorbitol, sorbitolanhydriden en mannitol)
132.2 mg
Sunset geel (E110)
0.8 mg
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Zachte capsule
De capsules zijn oranje met een zwarte indruk van [Abbott logo] en “PK”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Kaletra is bestemd voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen boven de leeftijd van 2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
De meeste ervaring met Kaletra is afkomstig van het gebruik van het product bij antiretrovirale therapie bij naïeve patiënten.
Gegevens bij patiënten die reeds in sterke mate met proteaseremmers zijn behandeld, zijn beperkt.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over "salvage"-therapie bij patiënten waarbij Kaletra-therapie heeft gefaald.
De keuze om met HIV-1 geïnfecteerde patiënten, die reeds ervaring hebben met protease-remmers, met Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentie-testen en de behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie rubriek 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV- infectie.
2 Gebruik bij volwassenen en adolescenten: de aanbevolen dosering Kaletra is 3 capsules tweemaal daags in te nemen met voedsel.
De drank is beschikbaar voor patiënten die moeite hebben met slikken.
Gebruik bij kinderen (2 jaar en ouder): omdat de meest accurate dosering, gebaseerd op het lichaamsoppervlak, berekend kan worden voor de drank van Kaletra wordt deze aanbevolen voor gebruik bij kinderen (raadpleeg de Samenvatting van Productkenmerken van Kaletra drank).
Mocht het echter nodig geacht worden bij kinderen over te stappen op capsules dan dient dit met extra voorzichtigheid te gebeuren omdat hiermee minder precies gedoseerd kan worden.
Kinderen die capsules ontvangen hebben daarom mogelijk een hogere blootstelling (met kans op toxiciteit) of een suboptimale dosering (met kans op onvoldoende effectiviteit).
Het kan daarom nuttig zijn de concentratie van het geneesmiddel bij kinderen die capsules ontvangen te controleren om de juiste blootstelling aan lopinavir in een individuele patiënt te verzekeren.
Richtlijnen voor dosering van capsules bij kinderen
Lichaamsoppervlak* (m2)
Tweemaal daagse dosering
(dosis in mg)
0.40 − 0.75 0.80 − 1.3 1.4 − 1.75
1 zachte capsule (133.3/ 33.3 mg) 2 zachte capsules(266.6/ 66.6 mg) 3 zachte capsules (400/ 100 mg)
* Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking:
LO (m2) = â (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600)
Kinderen jonger dan 2 jaar: Het gebruik van Kaletra wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).
Verminderde leverfunctie:
In HIV-geïnfecteerde patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie is een verhoging van ongeveer 30% van de lopinavir blootstelling geobserveerd.
Deze verhoging is waarschijnlijk niet klinisch relevant. (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen data beschikbaar over het gebruik van Kaletra in patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Kaletra dient niet te worden voorgeschreven aan deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Verminderde nierfunctie: doseringsaanpassing is niet nodig bij patiënten met verminderde nierfunctie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra wordt gebruikt bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor lopinavir, ritonavir of één van de hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A.
Kaletra mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/ of levensbedreigende aandoeningen.
Deze geneesmiddelen zijn astemizol, terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwing met betrekking tot parenterale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodaron, ergot-alkaloiden, (b. v. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) en vardenafil.
3 Kruidenpreparaten die sint-Janskruid (Hypericum perforatum)bevatten dienen niet gelijktijdig met lopinavir en ritonavir gebruikt te worden vanwege een risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderd klinisch effect van lopinavir en ritonavir (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met reeds bestaande afwijkingen
Verminderde leverfunctie: de veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Kaletra is gecontra-indiceerd in patiënten met ernstig verminderde lever functie (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Verminderde nierfunctie: aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie.
Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse.
Hemofilie: er zijn meldingen geweest van verergerde bloeding, inclusief spontane huidhematomen en haemarthrose bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers.
Sommige patiënten kregen daarnaast factor VIII.
In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers gecontinueerd of geherintroduceerd wanneer de behandeling was gestopt.
Een causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd.
Patiënten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gesteld van de mogelijkheid op verergerde bloeding.
Lipideverhogingen
Behandeling met Kaletra heeft geresulteerd in (soms duidelijke) verhogingen van de concentratie van totaal cholesterol en triglycerides.
Triglyceride- en cholesteroltesten dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan de start van de Kaletra-therapie en met periodieke intervallen gedurende de therapie.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hoge uitgangswaarden en een geschiedenis van lipide-afwijkingen.
Lipide-afwijkingen dienen op een klinisch juiste wijze te worden behandeld (zie ook rubriek 4.5 voor aanvullende informatie over mogelijke interacties met HMG-CoA-reductase remmers).
Pancreatitis
Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden.
In de meeste gevallen hebben deze patiënten een voorgeschiedenis gehad van pancreatitis en/ of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met pancreatitis.
Opvallende triglyceridenverhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis.
Patiënten met vergevorderde HIV lopen het risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis.
Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven, abdominale pijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase of amylasewaarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden.
Patiënten die deze tekenen
4 of symptomen vertonen dienen te worden geëvalueerd en behandeling met Kaletra dient te worden onderbroken indien een diagnose van pancreatitis is gesteld (zie rubriek 4.8).
Hyperglykemie
"New onset"-diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus zijn gerapporteerd bij patiënten die proteaseremmers kregen.
Bij sommige van hen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose.
Veel patiënten hadden gelijktijdig andere medische aandoeningen waarvan sommigen therapie vereisten met middelen die zijn geassocieerd met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Vetredistributie & metabole afwijkingen
Gecombineerde antiretrovirale therapie, is bij HIV-patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie).
De lange termijn consequenties van dit effect zijn op dit moment onbekend.
Kennis omtrent het mechanisme is niet compleet.
Er wordt een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers (PI’ s) en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI’ s) verondersteld.
Een groter risico op lypodystrofie wordt in verband gebracht met individuele factoren zoals ouderdom en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals langdurig gebruik van antiretrovirale therapie en samengaande metabole afwijkingen.
Klinisch onderzoek dient ook gericht te zijn op evaluatie van lichamelijke tekenen van een herverdeling van vet.
Meting van nuchtere waarden van serumlipiden en bloed-glucose dient overwogen te worden.
Vetafwijkingen dienen op geschikte klinische wijze behandeld te worden (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
PR-interval verlenging
Van lopinavir/ ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt.
Bij patiënten die lopinavir/ ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir).
Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1).
5 Interacties met geneesmiddelen
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A.
Het is waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A.
Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn sterk afhankelijk van CYP3A voor hun metabolisme, vandaar dat gelijktijdig gebruik van Kaletra met simvastatine of lovastatine niet wordt aanbevolen vanwege een toegenomen risico van myopathie inclusief rhabdomyolyse.
Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine of met atorvastatine, welke in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.
Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT interval induceren zoals: chloorfeniramine, kinidine, erytromycine, claritromycine.
Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen doen verhogen en dit kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen.
Cardiale bijwerkingen zijn gerapporteerd bij Kaletra in preklinische studies; daarom kunnen de potentiële cardiale effecten van Kaletra op dit moment niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8 en 5.3).
Gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen.
Rifampicine veroorzaakt in combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische effect van lopinavir significant kunnen verlagen.
Voldoende blootstelling aan lopinavir/ ritonavir kan bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en gastrointestinale toxiciteit groter.
Daarom moet deze gelijktijdige toediening vermeden worden, tenzij dit strikt noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5).
Anders
Het gebruik van Kaletra wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid.
Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet.
Het vermindert het risico HIV door te geven aan anderen via seksueel contact of contaminatie met bloed niet.
Passende voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen.
Mensen die Kaletra gebruiken kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere met HIV of AIDS samenhangende ziekten.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over "salvage"-therapie bij patiënten waarbij Kaletra heeft gefaald.
Er zijn lopende studies om het nut van mogelijke "salvage"-therapieregimes verder vast te stellen (b. v. amprenavir of saquinavir).
Op dit moment zijn er weinig gegevens bekend over het gebruik van Kaletra bij patiënten die ervaring hebben met proteaseremmers.
Kaletra zachte capsules bevatten sunset geel [E110] als hulpstof, wat een allergische reactie kan veroorzaken.
Allergie komt meer voor bij die mensen die allergisch zijn voor aspirine.
Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing- syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
6 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide in vitro remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A.
Gelijktijdige toediening van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
Kaletra remt CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3).
In vivo is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal geneesmiddelen, gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen en glucuronidering, verhoogt.
Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de interactie en de mogelijkheid voor ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3.
Antiretrovirale middelen
Nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs):
Stavudine en lamivudine: wanneer Kaletra werd gegeven alleen of in combinatie met stavudine en lamivudine werden geen veranderingen in de farmacokinetiek van lopinavir waargenomen in klinische studies.
Didanosine: het wordt aanbevolen om didanosine toe te dienen op een lege maag; daarom dient didanosine te worden gegeven één uur voor of twee uur na Kaletra (gegeven met voedsel).
De gastroresistente formulering van didanosine dient tenminste twee uur na een maaltijd te worden toegediend
Zidovudine en abacavir:
Kaletra induceert glucuronidering en daarom kan Kaletra de plasmaconcentraties van zidovudine en abacavir verlagen.
De klinische significantie van deze mogelijke interactie is onbekend.
Tenofovir: bij gelijktijdige toediening van tenofovir en disoproxilfumaraat werden de tenofovirconcentraties verhoogd met ongeveer 30% terwijl er geen veranderingen werden bemerkt in lopinavir- of ritonavirconcentraties.
Hogere tenofovirconcentraties zouden bijwerkingen die geassocieerd worden met tenofovir, waaronder nieraandoeningen, kunnen verergeren.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
Nevirapine: er bleken geen veranderingen in de farmacokinetiek van lopinavir aanwezig te zijn bij gezonde vrijwilligers gedurende de gelijktijdige toediening van nevirapine en Kaletra.
Resultaten van een studie met HIV-positieve kinderen lieten een verlaging zien in de lopinavirconcentraties bij gecombineerde toediening met nevirapine.
Er wordt verwacht dat het effect van nevirapine bij HIV- positieve volwassenen gelijk is aan dat in kinderen en dat de lopinavirconcentraties verlaagd kunnen zijn.
De klinische significantie van de farmacokinetische interactie is onbekend.
Er kan geen formele aanbeveling worden gegeven over de doseringsaanpassing wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met nevirapine.
Echter, gebaseerd op klinische ervaring, kan een verhoging van de dosis Kaletra naar 533/ 133 mg (4 capsules) tweemaal daags overwogen worden wanneer gelijktijdig nevirapine wordt toegediend, met name bij patiënten bij wie verminderde lopinavir gevoeligheid waarschijnlijk is.
Efavirenz: wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met efavirenz en twee nucleoside reverse transcriptase-remmers in patiënten die ervaring hebben met verscheidene proteaseremmers, leverde het verhogen van de dosis Kaletra met 33,3% van 400/ 100 mg (3 capsules) tweemaal daags naar 533/ 133 mg (4 capsules) tweemaal daags vergelijkbare plasmaconcentraties van lopinavir op vergeleken met historische gegevens van 400/ 100 mg Kaletra (3 capsules) tweemaal daags.
7 Doseringsverhoging van Kaletra van 400/ 100 mg (3 capsules) tweemaal daags naar 533/ 133 mg Kaletra (4 capsules) tweemaal daags dient overwogen te worden wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz.
Voorzichtigheid is geboden aangezien deze doseringsaanpassing onvoldoende kan zijn in sommige patiënten.
Gelijktijdige toediening met andere proteaseremmer (PIs)
Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) is onderzocht in combinatie met verlaagde doses amprenavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir in steady-state gecontroleerde studies bij gezonde vrijwilligers in vergelijking tot klinische doses van elke HIV-proteaseremmer in de afwezigheid van ritonavir.
Vergelijkingen met gepubliceerde farmacokinetische data met door ritonavir versterkte amprenavir en saquinavir therapieën zijn ook beschreven.
Tevens wordt het effect van extra ritonavir op de farmacokinetiek van lopinavir besproken.
Bedenk dat de historische vergelijkingen met door ritonavir versterkte proteaseremmer therapieën met voorzichtigheid dienen te worden geïnterpreteerd (zie de details van de hieronder beschreven combinaties).
Geschikte doses van proteaseremmers in combinatie met Kaletra met betrekking tot veiligheid en effectiviteit zijn niet vastgesteld.
Daarom dient de gelijktijdige toediening van Kaletra met andere PIs strikt bewaakt te worden.
Amprenavir: gelijktijdig gebruik van Kaletra met amprenavir 750 mg tweemaal daags, resulteerde in een 70% verhoging van de amprenavir AUC en een 4,6 – voudige verhoging van de Cmin ten opzicht van amprenavir 1200 mg tweemaal daags alleen.
Daarentegen, daalde de AUC van lopinavir met 38%.
Een verhoging van de dosis van Kaletra kan nodig zijn, maar zou de concentraties amprenavir nog verder kunnen beïnvloeden.
Gecombineerd met Kaletra waren de amprenavirconcentraties lager (ongeveer 30%) vergeleken met versterkte amprenavir (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg) tweemaal daags alleen.
Fosamprenavir: gelijktijdige toediening van standaarddoseringen lopinavir/ ritonavir met fosamprenavir resulteert in een significante vermindering van de amprenavirconcentraties.
Gelijktijdige toediening van een verhoogde dosis fosamprenavir 1400 mg tweemaal daags met lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg tweemaal daags aan patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers resulteerde in een hogere incidentie gastrointestinale bijwerkingen en verhogingen van de triglyceriden met het combinatieregime zonder verhoging van virologische effectiviteit, vergeleken met de standaarddosering fosamprenavir/ ritonavir.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen niet aanbevolen.
Indinavir:
Indinavir 600 mg tweemaal daags in combinatie met Kaletra geeft een vergelijkbare AUC, een hogere Cmin (3,5 maal) en een lagere Cmax in vergelijking met indinavir 800 mg driemaal daags alleen.
Verder blijken de concentraties van lopinavir niet te worden beïnvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en indinavir, worden gecombineerd, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen.
Nelfinavir: toediening van nelfinavir 1000 mg tweemaal daags in combinatie met Kaletra geeft een vergelijkbare Cmax en AUC en een hogere Cmin in vergelijking met nelfinavir 1250 mg tweemaal daags alleen.
Tevens waren de concentraties van de actieve M8 metaboliet van nelfinavir verhoogd.
De lopinavir AUC was daarentegen verlaagd (met 27%) tijdens gelijktijdige toediening van nelfinavir met Kaletra.
Een verhoging van de dosis van Kaletra kan noodzakelijk zijn, maar kan de concentraties van nelfinavir en zijn actieve metaboliet verder beinvloeden.
Hogere doses van Kaletra zijn bestudeerd.
Saquinavir: saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met Kaletra geeft een 9,6- voudige verhoging van de saquinavir AUC in vergelijking met saquinavir 1200 mg drie maal per dag alleen.
8 Saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met Kaletra resulteerde in een verhoging van de saquinavir AUC met ongeveer 30% in vergelijking met saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg tweemaal daags, en geeft vergelijkbare blootstelling met die gerapporteerd voor saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg tweemaal daags.
Wanneer saquinavir 1200 mg tweemaal daags werd gecombineerd met Kaletra, werden geen verdere verhogingen van de concentraties waargenomen, Verder blijken de concentraties van lopinavir niet te worden beïnvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en saquinavir, gecombineerd worden, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen.
Ritonavir:
Kaletra gelijktijdig toegediend met een extra 100 mg ritonavir tweemaal daags resulteerde in een toename van de lopinavir AUC en Cmin van respectievelijk 33% en 64% in vergelijking met Kaletra
Andere geneesmiddelen:
Maagzuurremmende middelen (omeprazol, ranitidine): in een onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers werd geen klinisch relevante interactie waargenomen wanneer Kaletra tabletten 400/ 100 mg tweemaal daags gelijktijdig werden toegediend met omeprazol of ranitidine.
Kaletra kan zonder aanpassing van de dosering gelijktijdig worden toegediend met maagzuurremmende middelen.
Anti-arrhythmica (amiodaron, bepridil, systemisch lidocaïne en kinidine): concentraties kunnen worden verhoogd indien gelijktijdig toegediend met Kaletra.
Voorzichtigheid is geboden en het controleren van therapeutische concentraties, indien mogelijk, wordt aanbevolen.
Cytostatica (bijv. vincristine of vinblastine): de serumconcentraties van deze middelen kunnen worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir.
Hierdoor kan de kans op bijwerkingen die meestal bij cytostatica optreden toenemen.
Anticoagulantia: warfarineconcentraties kunnen worden beïnvloed indien gelijktijdig toegediend met Kaletra.
Het wordt aanbevolen de INR (international normalised ratio) te controleren.
Anticonvulsiva (fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine): zullen CYP3A4 induceren en kunnen lopinavirconcentraties verlagen.
Bovendien resulteerde gelijktijdig gebruik van fenytoïne en lopinavir/ ritonavir in matige afnames van de steady-state fenytoïneconcentraties.
Fenytoïnespiegels moeten gecontroleerd worden bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir.
Bupropion: bij gezonde vrijwilligers waren de AUC en de Cmax van bupropion en van zijn actieve metaboliet, hydroxybupropion, verlaagd met ongeveer 50% wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lopinavir/ ritonavir capsules 400/ 100 mg tweemaal daags bij steady-state.
Dit effect kan veroorzaakt zijn door inductie van het bupropionmetabolisme.
Daarom dient, wanneer de toediening van lopinavir/ ritonavir met bupropion onvermijdelijk wordt geacht, deze toediening onder nauwkeurige klinische regelmatige controle van de bupropioneffectiviteit plaats te vinden, zonder de aanbevolen dosis te overschrijden, ondanks de waargenomen inductie.
Trazodon: in een farmacokinetisch onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, leidde gelijktijdig gebruik van ritonavir in lage dosering (200 mg tweemaal daags) met een enkelvoudige dosering van trazodon tot een toename in plasmaconcentraties van trazodon (AUC 2,4-voudig verhoogd).
De bijwerkingen misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en syncope werden waargenomen na gelijktijdige toediening van trazodon en ritonavir in dit onderzoek.
Het is echter onbekend of de combinatie van lopinavir/ ritonavir een vergelijkbare toename van de blootstelling aan trazodon veroorzaakt.
De combinatie dient met voorzichtigheid te worden toegepast en een lagere dosering van trazodon dient te worden overwogen.
9 Digoxine: plasmaconcentraties van digoxine kunnen verhoogd worden bij gelijktijdige toediening met Kaletra.
Voorzichtigheid is geboden en therapeutische controle van digoxineconcentraties, indien beschikbaar, wordt aanbevolen in geval van gelijktijdige toediening van Kaletra en digoxine.
Extra voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het voorschrijven van Kaletra bij patiënten die digoxine gebruiken, omdat het acute remmende effect van ritonavir op Pgp naar verwachting de digoxinespiegels significant doet toenemen.
De gestegen digoxinespiegel kan na verloop van tijd dalen, terwijl Pgp inductie zich ontwikkelt.
Starten van digoxine bij patiënten die reeds Kaletra gebruiken leidt naar verwachting tot een beperktere toename van digoxineconcentraties.
Dihydropyridine-calciumkanaalblokkers (b. v. felodipine, nifedipine, nicardipine): hun serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra.
Lipidenverlagende middelen:
Het wordt verwacht dat HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4- metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde plasmaconcentraties zullen hebben wanneer ze gelijktijdig met Kaletra worden toegediend.
Aangezien toegenomen concentraties van HMG-CoA reductaseremmers myopathie, inclusief rhabdomyolyse, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met Kaletra niet aanbevolen.
Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A voor metabolisme.
Wanneer atorvastatine gelijktijdig werd gegeven met Kaletra, werd een gemiddeld 4,7-voudige en 5,9-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van atorvastatine waargenomen.
Indien gebruikt met Kaletra, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend.
Rosuvastatine is niet afhankelijk van CYP3A.
Bij gelijktijdig gebruik met Kaletra werd echter een gemiddelde 5-voudige en 2-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van rosuvastatine waargenomen.
Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met rosuvastatine.
Resultaten uit een interactiestudie met Kaletra en pravastatine laten geen klinisch significante interactie zien.
Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4, en interacties worden niet verwacht met Kaletra.
Indien behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geïndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen.
Dexamethason: kan CYP3A4 induceren en lopinavirconcentraties verlagen.
Fosfodiësteraseremmers: fosfodiësteraseremmers die afhankelijk zijn van CYP3A4-metabolisme, zoals tadalafil en sildenafil, leiden naar verwachting tot respectievelijk een ongeveer 2-voudige en ongeveer 11-voudige toename van de AUC, wanneer zij tegelijk worden toegediend met regimes die ritonavir bevatten waaronder Kaletra en kunnen leiden tot een toename van de met de PDE5-remmer geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige erectie.
Extra voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil aan patiënten die Kaletra gebruiken en er dient in toegenomen mate op bijwerkingen te worden gelet.
Gelijktijdige toediening van vardenafil met ritonavir-bevattende regimes waaronder Kaletra leidt naar verwachting tot een 49-voudige toename in de AUC van vardenafil.
Het gebruik van vardenafil met Kaletra is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Cyclosporine, sirolimus (rapamycine) en tacrolimus: concentraties kunnen worden verhoogd indien toegediend in combinatie met Kaletra.
Het wordt aanbevolen de therapeutische concentratie vaker te controleren, totdat de plasmaconcentraties van deze producten zijn gestabiliseerd.
Ketoconazol en itraconazol: serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra.
Hoge doses ketoconazol en itraconazol (> 200 mg/ dag) worden niet aanbevolen.
Voriconazol: vanwege de mogelijkheid van verminderde voriconazolconcentraties, dient gelijktijdige toediening van voriconazol en ritonavir in lage dosering (100 mg tweemaal daags) zoals Kaletra bevat te worden vermeden, tenzij een afweging van de voordelen tegen de risico’ s voor de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.
10 Claritromycine: matige toenames in de AUC van claritromycine worden verwacht indien het gelijktijdig wordt toegediend met Kaletra.
Bij patiënten met verminderde nier- of leverfunctie dient doseringsverlaging van claritromycine te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Buprenorfine: bij gelijktijdig gebruik van buprenorfine (16 mg per dag) en lopinavir/ ritonavir (400/ 100 mg tweemaal daags) werd geen klinisch relevante interactie waargenomen.
Kaletra kan in combinatie met buprenorfine gebruikt worden zonder dosisaanpassing.
Methadon: het is aangetoond dat Kaletra de plasmaconcentraties van methadon verlaagt.
Het wordt aanbevolen de plasmaconcentraties van methadon te controleren.
Anticonceptiemiddelen: de concentraties van ethinylestradiol werden verlaagd toen anticonceptiemiddelen op estrogeenbasis gelijktijdig werden toegediend met Kaletra.
In geval van gelijktijdige toediening van Kaletra met anticonceptiva die ethinylestradiol bevatten (in welke anticonceptieve formulering dan ook, bijv. oraal of pleister), dienen alternatieve methoden van anticonceptie te worden toegepast.
Rifabutine: wanneer rifabutine en Kaletra gelijktijdig werden toegediend gedurende 10 dagen, waren de Cmax en AUC van rifabutine (moederstof en actieve 25-O-desacetyl metaboliet) respectievelijk 3,5 en 5,7-voudig verhoogd.
Op basis van deze gegevens wordt een verlaging van de dosis rifabutine met 75% (b. v.150 mg om de dag of 3 keer per week) aanbevolen wanneer het wordt toegediend met Kaletra.
Verdere verlaging kan noodzakelijk zijn.
Rifampicine: gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen.
Rifampicine veroorzaakt, wanneer het gelijktijdig met Kaletra wordt toegediend, een sterke afname in de lopinavirconcentratie, waardoor het therapeutisch effect van lopinavir significant kan verminderen.
Een dosisaanpassing van Kaletra naar 400 mg/ 400 mg tweemaal daags zorgt voor compensatie van het CYP 3A4-inducerende effect van rifampicine.
Een dergelijke dosisaanpassing kan echter zorgen voor ALT/ AST verhogingen en toename van gastrointestinale aandoeningen.
Daarom dient deze gelijktijdige toediening vermeden te worden, tenzij dit strikt noodzakelijk geacht wordt.
Als deze gelijktijdige toediening als onvermijdelijk wordt beoordeeld, moet de verhoogde dosering van Kaletra van 400 mg/ 400 mg tweemaal daags met rifampicine toegediend worden onder scherpe controle van veiligheid en therapeutisch effect van de geneesmiddelen.
De dosering Kaletra dient pas opgetitreerd te worden nadat rifampicine geïnitieerd is (zie rubriek 4.4).
St.
Janskruid:
Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint-Janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de serumconcentraties van lopinavir en ritonavir afnemen.
Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het sint-Janskruid.
Kruidenpreparaten met sint- Janskruid dienen daarom niet met loinavir en ritonavir te worden gecombineerd.
Als een patiënt al sint-Janskruid gebruikt, staak het gebruik van sint-Janskruid en controleer zo mogelijk de virusconcentratie.
Bij beëindiging van sint-Janskruid kunnen de lopinavir- en ritonavirspiegels stijgen.
Mogelijk moet de dosis Kaletra worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-Janskruid kan tot tenminste 2 weken na beëindiging van de behandeling aanhouden (zie rubriek 4.3).
Midazolam: midazolam wordt uitgebreid door CYP3A4 gemetaboliseerd.
Gelijktijdige toediening van Kaletra kan een hoge toename in de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken.
Een fenotyperende cocktailstudie bij 14 gezonde vrijwilligers toonde een 13-voudige toename van de AUC aan met oraal midazolam en een 4-voudige toename met parenteraal midazolam.
Daarom dient Kaletra niet gelijktijdig met midazolam oraal te worden toegediend (zie rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van Kaletra met parenteraal midazolam.
Als Kaletra gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, dient dit op een Intensive Care afdeling (IC) te gebeuren of in een vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische controle binnen handbereik en geschikte medische behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/ of langdurige sedatie.
Met name als meer dan een enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend, dient dosisaanpassing van midazolam in overweging te worden genomen.
11 Fluticason-propionaat (interactie met ritonavir): in een klinische studie waarbij gezonde proefpersonen gedurende zeven dagen capsules met 100 mg ritonavir tweemaal daags gelijktijdig gebruikten met 50 μ g intranasaal fluticason-propionaat (viermaal daags), waren de fluticason-propionaat plasma- concentraties significant verhoogd, terwijl de intrinsieke cortisol-concentraties met gemiddeld 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82 – 89%) afnamen.
Wanneer fluticason-propionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.
Bij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticason-propionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via P450 3A, zoals bijv. budesonide.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Kaletra met deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd- effecten (zie rubriek 4.4).
Een reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd welke niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclomethason) dient in overweging genomen te worden.
Daarnaast kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
De effecten van een hoge systemisch blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasma-concentraties zijn nog niet bekend.
Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties verwacht tussen Kaletra en fluvastatine, dapson, trimethoprim/ sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Kaletra bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Kaletra dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
Studies met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk.
Het is onbekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in moedermelk.
HIV-geïnfecteerde vrouwen moeten onder geen beding hun kinderen borstvoeding geven om de transmissie van HIV te vermijden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat misselijkheid is gemeld tijdens behandeling met Kaletra (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Kaletra is onderzocht in 612 patiënten in fase II/ III klinische studies waarvan 442 een dosis ontvingen van 400/ 100 mg (3 capsules) tweemaal daags.
In sommige studies was Kaletra gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine.
De meest voorkomende bijwerking samenhangend met de behandeling met Kaletra was diarree en was over het algemeen mild tot matig van ernst.
Het afbreken van de behandeling vanwege bijwerkingen kwam voor bij 4,5% (naïeve patiënten) en 9% (ervaren patiënten) over een periode van 48 weken.
Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gerapporteerd zijn bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden.
Verder zijn er tijdens behandeling met Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gerapporteerd (zie rubriek 4.4: secties Pancreatitis en lipideverhogingen).
Toegenomen CPK, myalgie, myositis, en zelden rhabdomyolyse zijn gerapporteerd bij protease remmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptase-remmers.
12 Gecombineerde antiretrovirale therapie, is bij HIV- patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie), inclusief verlies van perifeer en subcutaan gezichtsvet, verhoogd intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en ophoping van dorsocervicaal vet (buffalo hump)
Gecombineerde antiretrovirale therapie wordt ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Volwassenen
Bijwerkingen:
De volgende bijwerkingen van matige tot ernstige intensiteit met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met Kaletra zijn gerapporteerd.
De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
(zeer vaak > 1/ 10, vaak > 1/ 100- < 1/10, soms > 1/1000- < 1/100).
Bijwerkingen bij volwassen patiënten in klinische studies
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacteriële infectie, virale infectie
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
soms
Goedaardige huid neoplasma, cysten
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
anemie, leukopenie en lymfadenopathie
Endocriene aandoeningen
soms
Hypogonadisme bij de man, syndroom van Cushing, hypothyroïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
soms
Avitaminose, dehydratie, oedeem, verhoogde eetlust, melkzuuracidose, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hyperglykemie, hypocholesterolemie
Psychische stoornissen
vaak
slapeloosheid
soms
Abnormale dromen, agitatie, angst, verwarring, depressie, dyskinesie, emotionele labiliteit, verminderd libido, nervositeit, abnormaal denken
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
hoofdpijn, paresthesie
soms
duizeligheid, amnesie, ataxie, encephalopathie, gezichtsverlamming, hypertonie, neuropathie, perifere neuritis, slaperigheid, tremor, smaakverandering, migraine, amnesie, extrapiramidaal syndroom
Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms soms
abnormaal gezichtsvermogen, oogafwijking Tinnitus
13 Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen
soms soms
Palpitatie, long-oedeem, myocard infarct1 Hypertensie, tromboflebitis, vasculitis, spataderen, diepe thromboflebitis, aandoeningen aan de bloedvaten
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
Dyspneu, rhinitis, verergerd hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Diarree
vaak
misselijkheid, braken, abdominale pijn, abnormale stoelgang, dyspepsie, flatulentiegastrointestinale aandoeningen
soms
opgezette buik, obstipatie, droge mond, dysfagie, enterocolitis, eructatie, oesophagitis, faecale incontinentie, gastritis, gastroenteritis, hemorragische colitis, mondzweren, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulceratieve stomatitis, periodontitis
Lever- en galwegaandoenigen
soms
Cholecystitis, hepatitis, hepathomegalie, vetophoping in de lever, gevoelige lever
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
uitslag, lipodystrofie, acne
soms
Alopecia, droge huid, eczeem, exfoliatieve dermatitis, maculopapulaire uitslag, nagelaandoeningen, pruritus, seborroehuidontkleuring, huidzweren, gezichtsoedeem, transpireren, huidstriemen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
Artralgie, artrose, myalgie, rugpijn, gewrichtsafwijkingen
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
nierstenen, urine-afwijkingen, albuminurie, hypercalciurie, hyperurikemie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
Abnormale ejaculatie, borstvergroting, gynaecomastie, impotentie, menorragie
Algemene aandoeningen en effecten op de toedieningsplaats
vaak
Asthenie, pijn
soms
borstpijn, substernale borstpijn, koude rillingen, koorts griepsyndroom, malaise, perifeer oedeem, geneesmiddelen interactie
Onderzoeken
Zeer vaak (Graad 3 of 4)
Verhoogde triglyceriden, verhoogd totaalcholesterol, verhoogd GGT
1
vaak (Graad 3 of 4) soms
verhoogd glucose, verhoogd amylase, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd SGPT/ ALT, abnormale uitkomsten leverfunctietest verminderde glucose tolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine, veranderde hormoongehaltes, abnormale uitkomsten laboratoriumtesten
Dit geval had een fatale uitkomst 2 Zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik: pancreatitis en lipideverhogingen
14 Pediatrische patiënten
Bij kinderen van 2 jaar en ouder is de aard van het veiligheidsprofiel gelijk aan dat wat gezien wordt bij volwassenen.
Ongewenste bijwerkingen bij pediatrische patiënten in klinische studies
Infecties en parasitaire aandoeningen
vaak
Virale infecties
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
smaakverandering
Maagdarmstelselaandoeningen
vaak
Obstipatie, braken, pancreatitis*
Lever- en galaandoeningen
vaak
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
Uitslag, droge huid
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
koorts
Onderzoeken
vaak (Graad 3 or 4)
hoge geactiveerde partiële tromboplastinetijd, laag hemoglobine, laag aantal bloedplaatjes, verhoogd natrium, verhoogd kalium, verhoogd calcium, verhoogd bilirubine, verhoogd SGPT/ ALT, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd totaal cholesterol, verhoogd amylase, verhoogd urinezuur, verlaagd natrium, verlaagd kalium, verlaagd calcium, verlaagd aantal neutrofielen
*zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen.
Post marketing ervaring
Hepatitis en zelden geelzucht zijn gerapporteerd bij patiënten op Kaletra therapie met aanwezigheid of afwezigheid van identificeerbare factoren voor hepatitis.
Stevens-Johnson syndroom en erythema multiforme zijn gemeld.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens.
De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/ abnormale ontlasting.
De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremor.
Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra.
Behandeling van overdosering met Kaletra moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen en observatie van de klinische status van de patiënt.
Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen wordt bereikt, wanneer geïndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling.
15 Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij de verwijdering van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen.
Aangezien Kaletra in hoge mate is gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmer, ATC-code:
J05AE06
Werkingsmechanisme:
Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra.
Lopinavir is een remmer van de HIV-1- en HIV-2-proteases.
Remming van HIV-protease voorkomt de afsplitsing van het gag- pol polyproteïne resulterend in de productie van een immatuur, niet-infectieus virus.
Effecten op het electrocardiogram:
Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12 uur op dag 3.
De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95% betrouwbaarheidsinterval) verschillen in QTcF t. o. v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/ 100 mg tweemaal daags en supratherapeutisch 800/ 200 mg tweemaal daags lopinavir/ ritonavir.
De geïnduceerde QRS interval verlenging van 6 msec tot 9,5 msec met hoge doses lopinavir/ ritonavir (800/ 200 mg tweemaal daags) draagt bij aan de QT verlenging.
De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of tweemaaldaagse lopinavir/ ritonavir doses in de steady state.
Geen van de proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van ≥ 60 msec vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed.
Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3.
De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 msec tot 24,4 msec in de 12 uur na de dosis.
Het maximale PR-interval was 286 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Antivirale activiteit in vitro: de antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische HIV-stammen werd geëvalueerd in respectievelijk acuut geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten.
In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen vijf verschillende HIV-1 laboratoriumstammen 19 nM.
In de afwezigheid en aanwezigheid van 50% humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen HIV-1IIIB in MT4- cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM.
In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende HIV-1 klinische isolaten.
Resistentie
In vitro selectie van resistentie:
In vitro zijn HIV-1 isolaten geselecteerd met gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir.
HIV-1 is in vitro gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratio’ s die de range van plasmaconcentratieratio’ s representeren, waargenomen gedurende Kaletra-therapie.
Genotypische en fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van ritonavir bij deze concentratieratio’ s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar beïnvloedt.
Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met
16 verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met verminderde gevoeligheid met amprenavir, saquinavir en nelfinavir.
Analyse van resistentie in ARV-naïeve patiënten
In een fase II studie (M97-720) is tijdens de 204 weken van de behandeling de analyse van het genotype van de virus-isolaten met succes uitgevoerd bij 11 van de 16 patiënten bevestigd met meer dan 400 HIV RNA kopieën/ ml.
Er zijn geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond.
In een fase III studie (M98-863) van 653 patiënten gerandomiseerd naar stavudine plus lamivudine met ofwel lopinavir/ ritonavir ofwel nelfinavir, hadden 113 nelfinavir-behandelde patiënten en 74 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiënten een HIV RNA boven 400 kopieën/ ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld werden.
Hiervan konden isolaten van 96 nelfinavir-behandelde patiënten en van 51 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiënten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest.
Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease, werd waargenomen bij 41/ 96 (43%) patiënten.
Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen bij 0/ 51 (0%) van de patiënten.
Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door fenotypische analyse.
Analyse van resistentie bij PI-ervaren patiënten
De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiënten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers gefaald heeft werd gekarakteriseerd door de analyse van de longitudinale isolaten van 19 proteaseremmer-ervaren patiënten in twee fase II studies en één fase III studie bij wie ofwel de virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound-virussen ontstonden na de initiële reactie op Kaletra en die oplopende in vitro resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en rebound- waarden (gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid voor lopinavir).
Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiënten van wie de isolaten in de uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer-geassocieerde mutaties hadden, maar < 40-voudig verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie.
Mutaties V82A, I54V en M46I verschenen het vaakst.
Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/ A werden ook waargenomen.
De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC50 in vergelijking met de isolaten in de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus).
Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen geselecteerd door andere proteaseremmers.
De antivirale activiteit van lopinavir werd in vitro bepaald tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers faalde.
Binnen deze groep waren de volgende mutaties in HIV-protease geassocieerd met een gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir:
L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V en L90M.
De gemiddelde EC50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5, 6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8, 2,7, 13,5 en 44,0 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV.
De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/ of 84.
Bovendien bevatten ze een gemiddelde van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90.
Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van proteaseremmer-ervaren patiënten die behandeld werden met Kaletra.
Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties I47A en L76V waargenomen in rebound isolaten met een verminderde gevoeligheid voor lopinavir bij patiënten die behandeld werden met Kaletra.
17 Conclusies met betrekking tot de relevantie van specifieke mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan verandering op basis van nieuwe gegevens.
Het wordt aanbevolen om altijd de huidige interpretatiesystemen te raadplegen voor het analyseren van testresultaten m. b. t. resistentie.
Antivirale activiteit van Kaletra in patiënten bij wie proteaseremmer-therapie faalde.
De klinische relevantie van gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de bepaling van de virologische respons op Kaletra-therapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in de uitgangssituatie, bij 56 patiënten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde.
De EC50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten in de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV.
Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside reverse transcriptase inhibitors, werd plasma HIV RNA < 400 kopieën/ ml geobserveerd bij 93% (25/ 27), 73% (11/ 15) en 25% (2/ 8) van de patiënten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40-voudige gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie.
Bovendien werd een virologische respons waargenomen bij 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) en 33% (2/ 6) van de patiënten met 0-5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in HIV-protease die geassocieerd zijn met gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir.
Aangezien deze patiënten niet eerder waren blootgesteld aan Kaletra of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de antivirale aktiviteit van efavirenz, met name bij patiënten die een virus droegen dat zeer resistent was voor lopinavir.
De studie bevatte geen controlegroep van patiënten die geen Kaletra ontvingen.
Kruisresistentie:
Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij proteaseremmer-ervaren patiënten:
De aanwezigheid van kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound- isolaten waarvan ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en één fase III studies van Kaletra bij proteaseremmer-ervaren patiënten.
De mediane fold IC50 van lopinavir voor deze 18 isolaten in de uitgangssituatie en na rebound waren respectievelijk 6,9 en 63 in vergelijking met het wild type virus.
In het algemeen behielden (indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound-isolaten kruisresistentie tegen indinavir, saquinavir en atazanavir.
Geringe afnames in amprenavir-activiteit werden bemerkt met een mediane toename in IC50 van 3,7- tot 8-voud in respectievelijk de uitgangssituatie- en rebound-isolaten.
Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane toename in IC50 in uitgangswaarde- en rebound-isolaten van respectievelijk 1,9- en 1,8-voud, in vergelijking met wild type virus.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van Aptivis voor meer informatie over het gebruik van tipranavir, waaronder genotypische voorspellers van de respons, bij de behandeling van lopinavir-resistente HIV-1 infectie.
Klinische farmacodynamische gegevens
De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers (plasma HIV RNA-spiegels en CD4-aantallen) zijn onderzocht in een gecontroleerde studie met Kaletra met een duur van 48 weken en in additionele studies met Kaletra met een duur van 360 weken.
Gebruik bij volwassenen
Patiënten zonder eerdere antiretrovirale therapie
Studie M98-863 is een gerandomiseerde dubbelblinde studie met 653 patiënten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met nelfinavir (750 mg driemaal daags) plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Bij de intent to treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het percentage patiënten in de Kaletra-groep met HIV RNA < 400 kopieën/ ml na 48 weken 75%, tegen 63% in de nelfinavir-groep.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/ mm3 (range:
2 tot 949 cellen/ mm3) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA was 4,9 log10 kopieën/ ml (range:
2,6 tot 6,8 log10 kopieën/ ml).
Gedurende de 48 weken van therapie was het aandeel van de patiënten in de Kaletra-groep met plasma RNA < 50 kopieën/ ml 67% tegen 52% in de nelfinavir-groep.
De gemiddelde stijging van het aantal CD4-cellen vanaf de
18 uitgangssituatie was 207 cellen/ mm3 in de Kaletra-groep en 195 cellen/ mm3 in de nelfinavir-groep.
Na 48 weken behandeling had een significant groter deel van de patiënten in de Kaletra groep HIV RNA < 50 kopieën/ ml in vergelijking met de nelvinavir groep.
Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een kleine Fase II studie (M97-720) tijdens 360 weken behandeling.
Honderd patiënten werden aanvankelijk behandeld met Kaletra in het onderzoek (waaronder 51 patiënten die 400/ 100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiënten op ofwel 200/ 100 mg tweemaal daags ofwel 400/ 200 mg tweemaal daags).
Alle patiënten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op open-label Kaletra in de dosering 400/ 100 mg tweemaal daags.
Eénenzestig patiënten maakten het onderzoek af (35 patiënten kregen de aanbevolen 400/ 100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek).
Tijdens 360 weken van behandeling was het percentage patiënten met minder dan 400 (minder dan 50) HIV RNA kopieën per ml 61% (59%) en de daarmee corresponderende gemiddelde toename van CD4 cellen was 501 cellen/ mm3.
Negenendertig patiënten (39%) hielden op met de studie, waarvan 16 (16%) door bijwerkingen, waarvan er één geassocieerd was met overlijden.
Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie
Studie M97-765 is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie, waarbij Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 400/ 200 mg beide tweemaal daags) plus nevirapine (200 mg tweemaal daags) en twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 70 patiënten die ervaring hebben met één proteaseremmer, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 349 cellen/ mm3 (range 72 tot 807 cellen/ mm3) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,0 log10 kopieën/ ml (range 2,9 tot 5,8 log10 kopieën/ ml).
Bij de intent-to-treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het aandeel van patiënten met HIV RNA < 400 (< 50) kopieën/ ml bij 24 weken 75% (58%) en de gemiddelde stijging in het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 174 cellen/ mm3 voor de 36 patiënten die de 400/ 100 mg dosis Kaletra ontvingen.
M98-957 is een gerandomiseerde, "open-label" studie waarbij de behandeling met Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 533/ 133 mg, beide tweemaal daags) plus efavirenz (600 mg eenmaal daags) en nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 57 patiënten, die ervaring hebben met verscheidene proteaseremmers, maar nog niet met een, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor.
Tussen 24 en 48 weken werden patiënten die gerandomiseerd waren tot een dosis van 400/ 100 mg op een dosis van 533/ 133 mg gezet.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 220 cellen/ mm3 (range 13 to 1030 cells/ mm3).
Bij de intent-to-treat analyse van beide doseringsgroepen gecombineerd (n =57), waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het aandeel patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ ml bij 48 weken 65% en de gemiddelde stijging vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen 94 cellen/ mm3.
Gebruik bij kinderen
M98-940 is een "open-label" studie met de vloeibare vorm van Kaletra in 100 patiënten die nog geen (44%) en wel ervaring (56%) hebben met antiretrovirale therapie.
Alle patiënten hadden nog geen ervaring met non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
De patiënten werden gerandomiseerd naar oftewel 230 mg lopinavir/ 57,5 mg ritonavir per m2 of 300 mg lopinavir/ 75 mg ritonavir per m2.
De naïeve patiënten kregen ook nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
De ervaren patiënten kregen nevirapine plus tot twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken van therapie.
Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/ 75 mg per m2 dosis.
De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar en 6 patiënten onder de 1 jaar.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 838 cellen/ mm3 en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was
19 4,7 log10 kopieën/ ml.
Na 48 weken therapie was het aandeel van patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ ml 84% voor de patiënten zonder ervaring met antiretrovirale therapie en 75% voor de patiënten met ervaring met antiretrovirale therapie en de gemiddelde stijgingen vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen waren respectievelijk 404 cellen/ mm3 en 284 cellen/ mm3.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij met HIV-geïnfecteerde patiënten.
Er werden geen substantiële verschillen gezien tussen de twee groepen.
Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd door CYP3A.
Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties van lopinavir.
De studies als geheel lieten zien dat toediening van Kaletra 400/ 100 mg tweemaal daags gemiddelde "steady-state"-plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van ritonavir bij met HIV-geïnfecteerde patiënten.
De plasmaspiegels van ritonavir zijn lager dan 7% van die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags.
De in vitro antivirale EC50 van lopinavir is ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir.
De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom veroorzaakt door lopinavir.
Absorptie: meerdere doseringen met 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 3 tot 4 weken en zonder maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (Cmax) van 9,6 ± 4,4 μ g/ ml, optredend ongeveer 4 uur na toediening.
De gemiddelde "steady-state"-dalconcentratie voorafgaand aan de ochtenddosis was 5,5 ±4,0 μ g/ ml.
De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur durend doseerinterval gemiddeld 82,8 ± 44,5 μ g·u/ ml.
De absolute biologische beschikbaarheid van lopinavir samen met ritonavir is niet vastgesteld in mensen.
Effecten van voedsel op orale absorptie:
Het is aangetoond dat Kaletra zachte capsules en oplossing bioequivalent zijn onder niet-vastende omstandigheden (matig vette maaltijd).
Toediening van een enkele 400/ 100 mg dosis van Kaletra zachte capsules met een matig vette maaltijd (500-682 kcal, waarvan 22,7 - 25,1% vet) leidde tot een gemiddelde stijging van 48% en 23% ten opzichte van vasten in respectievelijk de AUC en Cmax van lopinavir.
Voor Kaletra drank zijn de overeenkomstige stijgingen van de AUC en Cmax van lopinavir respectievelijk 80% en 54%.
Toediening van Kaletra met een maaltijd met hoog vetgehalte (872 kcal, waarvan 55,8% vet) verhoogde AUC en Cmax van lopinavir met respectievelijk 96 en 43% voor zachte capsules en respectievelijk 130 en 56% voor de drank.
Om de biologische beschikbaarheid te verhogen en de variabiliteit te minimaliseren dient Kaletra ingenomen te worden met voedsel.
Distributie: in "steady-state" is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten.
Lopinavir bindt zowel aan het alpha-1-acid glycoprotein (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft voor AAG.
In "steady-state" blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de waargenomen concentraties na 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags en is overeenkomstig bij gezonde en HIV-positieve patiënten.
Metabolisme: in vitro experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief metabolisme ondergaat.
Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A.
Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt.
Een 14C-lopinavir-studie bij mensen liet zien dat 89% van de radioactiviteit in het plasma na een enkele 400/ 100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel.
Tenminste 13 oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd voor de mens.
Het 4-oxo- en 4-hydroxymetaboliet epimere paar zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma.
Gebleken is dat ritonavir metabole enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en zeer waarschijnlijk de inductie van het lopinavir metabolisme.
Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd gedurende veelvoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken.
20 Eliminatie: na een 400/ 100 mg 14C-lopinavir/ ritonavir dosis kan ongeveer 10,4 ± 2,3% en 82,6 ± 2,5% van de toegediende dosis 14C-lopinavir in respectievelijk urine en faeces worden teruggevonden.
In urine en faeces bestond respectievelijk ongeveer 2,2% en 19,8% van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir.
Na veelvoudige dosering wordt minder dan 3% van de dosis lopinavir onveranderd uitgescheiden in de urine.
De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/ F) van lopinavir is 6 tot 7 l/ u.
Speciale populaties
Kinderen:
Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar.
De farmacokinetiek van Kaletra 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags en 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags is bestudeerd bij in totaal 53 kinderen, variërend in leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar.
De lopinavir gemiddelde AUC, Cmax en Cmin in "steady-state" waren respectievelijk 72,6 ± 31,1 μ g• u/ ml, 8,2 ± 2,9 μ g/ ml en 3,4 ± 2,1 μ g/ ml na Kaletra 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine (n=12) en waren respectievelijk 85,8 ±36,9 μ g• u/ ml, 10,0 ±3,3 en 3,6 ± 3,5 μ g/ ml na 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags met nevirapine (n=12).
De therapie met 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine en de therapie met 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daag met nevirapine gaf plasmaconcentraties van lopinavir die gelijk zijn aan die verkregen bij volwassen patiënten die het 400/ 100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen.
Kaletra zachte capsules en Kaletra drank zijn bioequivalent onder niet-vastende omstandigheden.
Geslacht, ras en leeftijd:
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen.
Er zijn geen leeftijds- of geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten.
Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd.
Renale insufficiëntie:
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiënten met renale insufficiëntie; maar aangezien de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met renale insufficiëntie.
Leverinsufficiëntie:
De "steady-state" farmakokinetische parameters van lopinavir in HIV-geïnfecteerde patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van HIV-geïnfecteerde patiënten met normale leverfunctie in een meervoudige dosis studie met lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg tweemaal daags.
Een beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30% is waargenomen, welke niet verwacht wordt klinisch relevant te zijn.
(zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitstudies met herhaalde doses in knaagdieren en honden identificeerden de belangrijkste doelorganen zoals lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen.
Veranderingen in de lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie.
Hoewel de blootstelling die deze veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis.
Milde renale tubulaire degeneratie bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan tenminste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast.
Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten.
Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig bij muizen en honden.
Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden.
Vergrootte milten met histiocytose
21 werden gezien bij ratten maar niet bij andere diersoorten.
Serumcholesterol was verhoogd in knaagdieren maar niet in honden, terwijl triglycerides alleen waren verhoogd in muizen.
Tijdens in vitro experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met 30% geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ ritonavir, welke overeenkomt met een 7-voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis.
Vergelijkbare concentraties lopinavir/ ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van canine cardiale Purkinje vezels.
Lagere concentraties lopinavir/ ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium (HERG) doorstroming.
Studies naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereren geen significante cardiale retentie van het actieve bestanddeel, na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50% van de gemeten plasma AUC.
Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties.
Bij honden werden in het oog springende U-curves op het elektrocardiogram waargenomen samenhangend met een verlengd PR-interval en bradycardie.
Het wordt aangenomen dat deze effecten worden veroorzaakt door elektrolyten verstoring.
De klinische relevantie van deze preklinische data is niet bekend, echter de potentiële cardiale bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie ook rubriek 4.4 en 4.8)
Bij ratten werden embryo-foetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetale lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skeletvariaties) en postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier.
De systemische blootstelling aan lopinavir/ ritonavir bij de doseringen die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling waren lager dan de bedoelde therapeutische blootstelling bij mensen.
De lange-termijn carcinogeniteitsstudies lopinavir/ ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische, mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor het menselijk risico.
Carcinogeniteitsstudies bij ratten lieten geen tumorgene bevindingen zien.
Lopinavir/ ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in vitro en in vivo testen waaronder de “ Ames bacterial reverse mutation assay”, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten.
22 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud: oliezuur, propyleenglycol, polyoxyl-35-ricinusolie, gezuiverd water.
Capsulewand: gelatine, watervrij vloeibaar sorbitol (mengsel van sorbitol, sorbitolanhydriden en mannitol), glycerol, titaandioxide (E171), sunset geel (E110) triglyceriden van gemiddelde ketenlengte lecithine
Zwarte inkt bevattende: propyleenglycol, zwart ijzeroxide (E172), polyvinylacetaatfthalaat, polyethyleenglycol 400, ammoniumhydroxide.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).
Opslag tijdens het gebruik:
Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken).
Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer deze uit de koelkast wordt gehaald.
Vermijd blootstelling aan overmatige hitte.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
High density polyethyleen (HDPE) flessen afgesloten met doppen van polypropyleen.
Elke fles bevat 90 capsules.
Elke verpakking bevat 2 flessen (180 capsules).
Doordrukstrips bestaande uit PVC/ fluoropolymeerfolie.
Elk doosje bevat 6 doordrukstrips met elk 6 capsules (36 capsules).
Elke verpakking bevat 5 doosjes (180 capsules).
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
23 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 001 EU/ 1/ 01/ 172/ 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
20 maart 2001 Datum van laatste hernieuwing:
20 maart 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/ JJJJ}
24 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke 5 ml Kaletra drank bevat 400 mg lopinavir gecoformuleerd met 100 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.
- actieve substantie
Naam van de
Hoeveelheid per capsule
Lopinavir Ritonavir - hulpstoffen
80 mg 20 mg
alcohol (42% v/ v)
356.4 mg
stroop met hoog fructosegehalte propyleenglycol glycerol polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie kalium-acesulfaam
168.6 mg 152.7 mg 59.6 mg 10.2 mg 4.1 mg
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
De oplossing is lichtgeel tot goud van kleur
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Kaletra is bestemd voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen boven de leeftijd van 2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
De meeste ervaring met Kaletra is afkomstig van het gebruik van het product bij antiretrovirale therapie bij naïeve patiënten.
Gegevens bij patiënten die reeds in sterke mate met protease remmers zijn behandeld, zijn beperkt.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over “ salvage” - therapie bij patiënten waarbij Kaletra-therapie heeft gefaald.
De keuze om met HIV-1 geïnfecteerde patiënten, die reeds ervaring hebben met protease-remmers, met Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentie-testen en de behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie rubriek 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Kaletra dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV- infectie.
25 Gebruik bij volwassenen en adolescenten: de aanbevolen dosering Kaletra is 5 ml drank (400/ 100 mg) tweemaal daags in te nemen met voedsel.
Gebruik bij kinderen (2 jaar en ouder): de aanbevolen dosering Kaletra is 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags in te nemen met voedsel, tot een maximale dosis van 400/ 100 mg tweemaal daags.
De 230/ 57,5 mg/ m2 zou onvoldoende kunnen zijn bij kinderen die ook neviparine en efavirenz gebruiken.
Bij deze patiënten zou een dosis van 300/ 75 mg/ m2 overwogen kunnen worden.
De dosis dient te worden toegediend met gebruikmaking van een gekalibreerde orale doseerspuit.
Omdat de meest accurate dosering, gebaseerd op het lichaamsoppervlak, berekend kan worden voor de drank van Kaletra wordt deze aanbevolen voor gebruik bij kinderen.
Mocht het echter nodig geacht worden in kinderen over te stappen op capsules dan dient dit met extra voorzichtigheid te gebeuren omdat hiermee minder precies gedoseerd kan worden.
Kinderen die capsules ontvangen hebben daarom mogelijk een hogere blootstelling (met kans op toxiciteit) of een suboptimale dosering (met kans op onvoldoende effectiviteit).
Het kan daarom nuttig zijn de concentratie van het geneesmiddel bij kinderen die capsules ontvangen te controleren om de juiste blootstelling aan lopinavir in een individuele patiënt te verzekeren.
Doseringsichtlijnen voor gebruik bij kinderen voor de dosis 230/ 57.5 mg/ m2
Body Surface Area* (m2)
Tweemaal daagse dosis (230/ 57,5 mg/ m2)
Tweemaal daagse zachte capsule dosis (dosis in mg)
0.25 0.40 0.50 0.75 0.80 1.00 1.25 1.3 1.4 1.5 1.75
0.7 ml (57.5/ 14.4 mg) 1.2 ml (96/ 24 mg) 1.4 ml (115/ 28.8 mg) 2.2 ml (172.5/ 43.1 mg) 2.3 ml (184/ 46 mg) 2.9 ml (230/ 57.5 mg) 3.6 ml (287.5/ 71.9 mg) 3.7 ml (299/ 74.8 mg) 4.0 ml (322/ 80.5 mg) 4.3 ml (345/ 86.3 mg) 5 ml (402.5/ 100.6 mg)
nvt 1 zachte capsule (133.3/ 33.3 mg) 1 zachte capsule (133.3/ 33.3 mg) 1 zachte capsule (133.3/ 33.3 mg) 2 zachte capsules (266.6/ 66.6 mg) 2 zachte capsules (266.6/ 66.6 mg) 2 zachte capsules (266.6/ 66.6 mg) 2 zachte capsules (266.6/ 66.6 mg) 3 zachte capsules (400/ 100 mg) 3 zachte capsules (400/ 100 mg) 3 zachte capsules (400/ 100 mg)
* Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking
LO (m2) = â (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600)
Kinderen jonger dan 2 jaar: het gebruik van Kaletra wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege onvoldoende gegevens over werkzaamheid en veiligheid (zie rubriek 5.1).
Wanneer de kinderen in staat zijn de capsule te slikken, moet direkt overgegaan worden op de zachte capsules (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
Verminderde leverfunctie:
In HIV-geïnfecteerde patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie is een verhoging van ongeveer 30% van de lopinavir blootstelling geobserveerd.
Deze verhoging is waarschijnlijk niet klinisch relevant. (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen data beschikbaar over het gebruik van Kaletra in patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Kaletra dient niet te worden voorgeschreven aan deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Verminderde nierfunctie: doseringsaanpassing is niet nodig bij patiënten met verminderde nierfunctie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra wordt gebruikt bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.4).
26 4.3 Contra-indicaties
Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor lopinavir, ritonavir of één van de hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A.
Kaletra dient niet gelijktijdig te worden toegediend met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/ of levensbedreigende aandoeningen.
Deze geneesmiddelen zijn astemizol, terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwing met betrekking tot parenterale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodaron, ergot-alkaloiden, (b. v. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) en vardenafil.
Kruidenpreparaten die sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten dienen niet gelijktijdig met lopinavir en ritonavir gebruikt te worden vanwege een risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderd klinisch effect van lopinavir en ritonavir (zie rubriek 4.5).
De drank van Kaletra wordt gecontaïndiceerd bij kinderen jonger dan 2 jaar, zwangere vrouwen, patiënten met lever of nierdisfunctie, patiënten die behandeld worden met disulfiram of metronidazol door mogelijke toxiciteitsrisico’ s van de hulpstof propyleenglycol (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met reeds bestaande afwijkingen
Verminderde leverfunctie: de veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Kaletra is gecontra-indiceerd in patiënten met ernstig verminderde lever functie (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Verminderde nierfunctie: aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht in patiënten met verminderde nierfunctie.
Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse.
Hemofilie:
Er zijn meldingen geweest van verergerde bloeding, inclusief spontane huidhematomen en haemarthrose bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers.
Sommige patiënten kregen daarnaast factor VIII.
In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers gecontinueerd of geherintroduceerd wanneer de behandeling was gestopt.
Een causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd.
Patiënten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gesteld van de mogelijkheid op verergerde bloeding.
Lipideverhogingen
Behandeling met Kaletra heeft geresulteerd in (soms duidelijke) verhogingen van de concentratie van totaal cholesterol en triglycerides.
Triglyceride- en cholesteroltesten dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan de start van de Kaletra-therapie en met periodieke intervallen gedurende de therapie.
27 Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hoge uitgangswaarden en een geschiedenis van lipide-afwijkingen.
Lipide-afwijkingen dienen op een klinisch juiste wijze te worden behandeld (zie ook rubriek 4.5 voor aanvullende informatie over mogelijke interacties met HMG-CoA-reductase remmers).
Pancreatitis
Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden.
In de meeste gevallen hebben deze patiënten een voorgeschiedenis gehad van pancreatitis en/ of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met pancreatitis.
Opvallende triglyceride-verhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis.
Patiënten met vergevorderde HIV lopen het risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis.
Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven, abdominale pijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase of amylase waarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden.
Patiënten die deze tekenen of symptomen vertonen dienen te worden geëvalueerd en behandeling met Kaletra dient te worden onderbroken indien een diagnose van pancreatitis is gesteld (zie rubriek 4.8).
Hyperglykemie
“ New onset” -diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus zijn gerapporteerd bij patiënten die proteaseremmers kregen.
Bij sommige van hen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose.
Veel patiënten hadden gelijktijdig andere medische aandoeningen waarvan sommigen therapie vereisten met middelen die zijn geassocieerd met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Vetredistributie & metabole afwijkingen
Gecombineerde antiretrovirale therapie, is bij HIV patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie).
De langetermijn consequenties van dit effect zijn op dit moment onbekend.
Kennis omtrent het mechanisme is niet compleet.
Er wordt een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers (PI’ s) en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI’ s) verondersteld.
Een groter risico op lypodystrofie wordt in verband gebracht met individuele factoren zoals ouderdom en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals langdurig gebruik van antiretrovirale therapie en samengaande metabole afwijkingen.
Klinisch onderzoek dient ook gericht te zijn op evaluatie van lichamelijke tekenen van een herverdeling van vet.
Meting van nuchtere waarden van serumlipiden en bloedglucose dient overwogen te worden.
Vetafwijkingen dienen op geschikte klinische wijze behandeld te worden (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
28 van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
PR-interval verlenging
Van lopinavir/ ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt.
Bij patiënten die lopinavir/ ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir).
Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1).
Interacties met geneesmidddelen
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A.
Het is waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A.
Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn sterk afhankelijk van CYP3A voor hun metabolisme, vandaar dat gelijktijdig gebruik van Kaletra met simvastatine of lovastatine niet wordt aanbevolen vanwege een toegenomen risico van myopathie inclusief rhabdomyolyse.
Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine of met atorvastatine, welke in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.
Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT interval induceren zoals: chloorfeniramine, kinidine, erytromycine, claritromycine.
Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen doen verhogen en dit kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen.
Cardiale bijwerkingen zijn gerapporteerd bij Kaletra in preklinische studies; daarom kunnen de potentiële cardiale effecten van Kaletra op dit moment niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8 en 5.).
Gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen.
Rifampicine veroorzaakt in combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeuthische effect van lopinavir significant kunnen verlagen.
Voldoende blootstelling aan lopinavir/ ritonavir kan bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en gastrointestinale toxiciteit groter.
Daarom moet deze gelijktijdige toediening vermeden worden, tenzij dit strikt noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5).
Anders
Patiënten die de drank gebruiken, met name degene die een nierinsufficiëntie hebben of een verlaagde capaciteit hebben propyleenglycol te metaboliseren (b. v.
Aziatische afkomst), dienen gecontroleerd te worden op bijwerkingen die mogelijk gerelateerd zijn aan propyleenglycol-toxiciteit (b. v. convulsies, stupor, tachycardie, hyperosmolariteit, melkzuuracidose, niertoxiciteit, hemolyse).
(Zie rubriek 4.3).
Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet.
Het vermindert het risico HIV door te geven aan anderen via seksueel contact of contaminatie met bloed niet.
Passende voorzorgsmaatregelen dienen te worden
29 genomen.
Mensen die Kaletra gebruiken kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere met HIV of AIDS samenhangende ziekten.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over “ salvage” -therapie bij patiënten waarbij Kaletra heeft gefaald.
Er zijn lopende studies om het nut van mogelijke “ salvage” -therapieregimes verder vast te stellen (b. v. amprenavir of saquinavir).
Op dit moment zijn er weinig gegevens bekend over het gebruik van Kaletra bij patiënten die ervaring hebben met proteaseremmers.
Naast propyleenglycol (zoals hierboven beschreven) bevat de drank van Kaletra ook alcohol (42% v/ v).
Dit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiënten die leverziekte, alcoholisme, epilepsie, hersenbeschadiging/ -aandoening hebben en voor zwangere vrouwen en kinderen.
Het zou de effecten van andere medicijnen kunnen veranderen of versterken.
De drank bevat tot 0,8 g fructose per dosis, wanneer ingenomen wordt volgens de aanbevolen dosering.
Dit zou niet geschikt kunnen zijn bij aangeboren fructose-intolerantie.
De oplossing bevat tot 0,3 glycerol per dosis.
Alleen bij per ongeluk ingenomen hoge doses kan dit hoofdpijn en maagdarmklachten opleveren.
Verder kunnen polyoxol 40 gehydrogeneerde ricinusolie en het in de Kaletra drank aanwezige kalium bij per ongeluk ingenomen hoge doses maagdarmklachten veroorzaken.
Patiënten op een laag kalium dieet dienen hiervoor te worden gewaarschuwd.
Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing- syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A in vitro.
Gelijktijdige toediening van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
Kaletra remt CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3).
In vivo is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal geneesmiddelen, gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen en glucuronidering, verhoogt.
Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de interactie en de mogelijkheid voor ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3.
Antiretrovirale middelen
Nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs):
Stavudine en lamivudine: wanneer Kaletra werd gegeven alleen of in combinatie met stavudine en lamivudine werden geen veranderingen in de farmacokinetiek van lopinavir waargenomen in klinische studies.
Didanosine: het wordt aanbevolen om didanosine toe te dienen op een lege maag; daarom dient didanosine te worden gegeven één uur voor of twee uur na Kaletra (gegeven met voedsel).
De gastroresistente formulering van didanosine dient tenminste twee uur na een maaltijd te worden toegediend.
Zidovudine en abacavir:
Kaletra induceert glucuronidering en daarom kan Kaletra de plasmaconcentraties van zidovudine en abacavir verlagen.
De klinische significantie van deze mogelijke interactie is onbekend.
30 Tenofovir: bij gelijktijdige toediening van tenofovir en disoproxilfumaraat werden de tenofovirconcentraties verhoogd met ongeveer 30% terwijl er geen veranderingen werden bemerkt in lopinavir- of ritonavirconcentraties.
Hogere tenofovirconcentraties zouden bijwerkingen die geassocieerd worden met tenofovir, waaronder nieraandoeningen, kunnen verergeren.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
Nevirapine: er bleken geen veranderingen in de farmacokinetiek van lopinavir aanwezig te zijn bij gezonde vrijwilligers gedurende de gelijktijdige toediening van nevirapine en Kaletra.
Resultaten van een studie met HIV-positieve kinderen lieten een verlaging zien in de lopinavirconcentraties bij gecombineerde toediening met nevirapine.
Er wordt verwacht dat het effect van nevirapine bij HIV- positieve volwassenen gelijk is aan dat in kinderen en dat de lopinavirconcentraties verlaagd kunnen zijn.
De klinische significantie van de farmacokinetische interactie is onbekend.
Er kan geen formele aanbeveling worden gegeven over de doseringsaanpassing wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met nevirapine.
Echter, gebaseerd op klinische ervaring, kan een verhoging van de dosis Kaletra naar 533/ 133 mg (~6.5 ml) tweemaal daags overwogen worden wanneer gelijktijdig nevirapine wordt toegediend, met name bij patiënten bij wie verminderde lopinavir gevoeligheid waarschijnlijk is.
Efavirenz: wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met efavirenz en twee nucleoside reverse transcriptase-remmers in patiënten die ervaring hebben met verscheidene proteaseremmers, leverde het verhogen van de dosis Kaletra met 33,3% van 400/ 100 mg (3 capsules) tweemaal daags naar 533/ 133 mg (4 capsules) tweemaal daags vergelijkbare plasmaconcentraties van lopinavir op vergeleken met historische gegevens van 400/ 100 mg Kaletra (3 capsules) tweemaal daags.
Doseringsverhoging van Kaletra van 400/ 100 mg (5 ml) tweemaal daags naar 533/ 133 mg Kaletra (~6,5 ml)) tweemaal daags dient overwogen te worden wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz.
Voorzichtigheid is geboden aangezien deze doseringsaanpassing onvoldoende kan zijn in sommige patiënten.
Gelijktijdige toediening met andere proteaseremmer (PIs)
Kaletra is onderzocht in combinatie met verlaagde doses amprenavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir in steady-state gecontroleerde studies bij gezonde vrijwilligers in vergelijking tot klinische doses van elke HIV-proteaseremmer in de afwezigheid van ritonavir.
Vergelijkingen met gepubliceerde farmacokinetische data met door ritonavir versterkte amprenavir en saquinavir therapieën zijn ook beschreven.
Tevens wordt het effect van extra ritonavir op de farmacokinetiek van lopinavir besproken.
Bedenk dat de historische vergelijkingen met door ritonavir versterkte proteaseremmer therapieën met voorzichtigheid dienen te worden geïnterpreteerd (zie de details van de hieronder beschreven combinaties).
Geschikte doses van proteaseremmers in combinatie met Kaletra met betrekking tot veiligheid en effectiviteit zijn niet vastgesteld.
Strikte bewaking wordt aanbevolen.
Amprenavir: gelijktijdig gebruik van Kaletra met amprenavir 750 mg tweemaal daags, resulteerde in een 70% verhoging van de amprenavir AUC en een 4,6 – voudige verhoging van de Cmin ten opzicht van amprenavir 1200 mg tweemaal daags alleen.
Daarentegen, daalde de AUC van lopinavir met 38%.
Een verhoging van de dosis van Kaletra kan nodig zijn, maar zou de concentraties amprenavir nog verder kunnen beïnvloeden.
Gecombineerd met Kaletra waren de amprenavirconcentraties lager (ongeveer 30%) vergeleken met versterkte amprenavir (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg) tweemaal daags alleen.
Fosamprenavir: gelijktijdige toediening van standaarddoseringen lopinavir/ ritonavir met fosamprenavir resulteert in een significante vermindering van de amprenavirconcentraties.
Gelijktijdige toediening van een verhoogde dosis fosamprenavir 1400 mg tweemaal daags met lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg tweemaal daags aan patiënten die voorbehandeld zijn met
31 proteaseremmers resulteerde in een hogere incidentie gastrointestinale bijwerkingen en verhogingen van de triglyceriden met het combinatieregime zonder verhoging van virologische effectiviteit, vergeleken met de standaarddosering fosamprenavir/ ritonavir.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen niet aanbevolen.
Indinavir:
Indinavir 600 mg tweemaal daags in combinatie met Kaletra geeft een vergelijkbare AUC, een hogere Cmin (3,5 maal) en een lagere Cmax in vergelijking met indinavir 800 mg driemaal daags alleen.
Verder blijken de concentraties van lopinavir niet te worden beïnvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en indinavir, worden gecombineerd, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen.
Nelfinavir: toediening van nelfinavir 1000 mg tweemaal daags in combinatie met Kaletra geeft een vergelijkbare Cmax en AUC en een hogere Cmin in vergelijking met nelfinavir 1250 mg tweemaal daags alleen.
Tevens waren de concentraties van de actieve M8 metaboliet van nelfinavir verhoogd.
De lopinavir AUC was daarentegen verlaagd (met 27%) tijdens gelijktijdige toediening van nelfinavir met Kaletra.
Een verhoging van de dosis van Kaletra kan noodzakelijk zijn, maar kan de concentraties van nelfinavir en zijn actieve metaboliet verder beinvloeden.
Hogere doses van Kaletra zijn bestudeerd.
Saquinavir: saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met Kaletra geeft een 9,6- voudige verhoging van de saquinavir AUC in vergelijking met saquinavir 1200 mg drie maal per dag alleen.
Saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met Kaletra resulteerde in een verhoging van de saquinavir AUC met ongeveer 30% in vergelijking met saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg tweemaal daags, en geeft vergelijkbare blootstelling met die gerapporteerd voor saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg tweemaal daags.
Wanneer saquinavir 1200 mg tweemaal daags werd gecombineerd met Kaletra, werden geen verdere verhogingen van de concentraties waargenomen, Verder blijken de concentraties van lopinavir niet te worden beïnvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en saquinavir, gecombineerd worden, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen.
Ritonavir:
Kaletra gelijktijdig toegediend met een extra 100 mg ritonavir tweemaal daags resulteerde in een toename van de lopinavir AUC en Cmin van respectievelijk 33% en 64% in vergelijking met Kaletra.
Andere geneesmiddelen:
Maagzuurremmende middelen (omeprazol, ranitidine): in een onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers werd geen klinisch relevante interactie waargenomen wanneer Kaletra tabletten 400/ 100 mg tweemaal daags gelijktijdig werden toegediend met omeprazol of ranitidine.
Kaletra kan zonder aanpassing van de dosering gelijktijdig worden toegediend met maagzuurremmende middelen.
Anti-arrhythmica:
(amiodaron, bepridil, systemisch lidocaïne en kinidine): concentraties kunnen worden verhoogd indien gelijktijdig toegediend met Kaletra.
Voorzichtigheid is geboden en het controleren van therapeutische concentraties, indien mogelijk, wordt aanbevolen.
Cytostatica (bijv. vincristine of vinblastine): de serumconcentraties van deze middelen kunnen worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir.
Hierdoor kan de kans op bijwerkingen die meestel bij cytostatica optreden toenemen.
Anticoagulantia: warfarineconcentraties kunnen worden beïnvloed indien gelijktijdig toegediend met Kaletra.
Het wordt aanbevolen de INR (international normalised ratio) te controleren.
32 Anticonvulsiva:
(fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine): zullen CYP3A4 induceren en kunnen lopinavirconcentraties verlagen.
Bovendien resulteerde gelijktijdige gebruik van fenytoïne en lopinavir/ ritonavir in matige afnames van de steady-state fenytoïneconcentraties.
Fenytoïnespiegels moeten gecontroleerd worden bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir.
Bupropion: bij gezonde vrijwilligers waren de AUC en de Cmax van bupropion en van zijn actieve metaboliet, hydroxybupropion, verlaagd met ongeveer 50% wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lopinavir/ ritonavir capsules 400/ 100 mg tweemaal daags bij steady-state.
Dit effect kan veroorzaakt zijn door inductie van het bupropionmetabolisme.
Daarom dient, wanneer de toediening van lopinavir/ ritonavir met bupropion onvermijdelijk wordt geacht, deze toediening onder nauwkeurige klinische regelmatige controle van de bupropioneffectiviteit plaats te vinden, zonder de aanbevolen dosis te overschrijden, ondanks de waargenomen inductie.
Trazodon: in een farmacokinetisch onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, leidde gelijktijdig gebruik van ritonavir in lage dosering (200 mg tweemaal daags) met een enkelvoudige dosering van trazodon tot een toename in plasmaconcentraties van trazodon (AUC 2,4-voudig verhoogd).
De bijwerkingen misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en syncope werden waargenomen na gelijktijdige toediening van trazodon en ritonavir in dit onderzoek.
Het is echter onbekend of de combinatie van lopinavir/ ritonavir een vergelijkbare toename van de blootstelling aan trazodon veroorzaakt.
De combinatie dient met voorzichtigheid te worden toegepast en een lagere dosering van trazodon dient te worden overwogen.
Digoxine: plasmaconcentraties van digoxine kunnen verhoogd worden bij gelijktijdige toediening met Kaletra.
Voorzichtigheid is geboden en therapeutische controle van digoxineconcentraties, indien beschikbaar, wordt aanbevolen in geval van gelijktijdige toediening van Kaletra en digoxine.
Extra voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het voorschrijven van Kaletra bij patiënten die digoxine gebruiken, omdat het acute remmende effect van ritonavir op Pgp naar verwachting de digoxinespiegels significant doet toenemen.
De gestegen digoxinespiegel kan na verloop van tijd dalen, terwijl Pgp inductie zich ontwikkelt.
Starten van digoxine bij patiënten die reeds Kaletra gebruiken leidt naar verwachting tot een beperktere toename van digoxineconcentraties.
Dihydropyridine-calciumkanaalblokkers:
(b. v. felodipine, nifedipine, nicardipine): hun serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra.
Disulfiram, metronidazol:
Kaletra drank bevat alcohol dat disulfiram-achtige reacties kan uitlokken wanneer het samen met disulfiram of andere geneesmiddelen die deze reactie kunnen uitlokken, wordt toegediend.
Lipidenverlagende middelen:
Het wordt verwacht dat HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4-metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde plasmaconcentraties zullen hebben wanneer ze gelijktijdig met Kaletra worden toegediend.
Aangezien toegenomen concentraties van HMG-CoA reductaseremmers myopathie, inclusief rhabdomyolyse, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met Kaletra niet aanbevolen.
Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A voor metabolisme.
Wanneer atorvastatine gelijktijdig werd gegeven met Kaletra, werd een gemiddeld 4,7-voudige en 5,9-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van atorvastatine waargenomen.
Indien gebruikt met Kaletra, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend.
Rosuvastatine is niet afhankelijk van CYP3A.
Bij gelijktijdig gebruik met Kaletra werd echter een gemiddelde 5-voudige en 2-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van rosuvastatine waargenomen.
Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met rosuvastatine.
Resultaten uit een interactiestudie met Kaletra en pravastatine laten geen klinisch significante interactie zien.
Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4, en interacties worden niet verwacht met Kaletra.
Indien behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geïndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen.
33 Dexamethason: kan CYP3A4 induceren en lopinavirconcentraties verlagen.
Fosfodiësteraseremmers: fosfodiësteraseremmers die afhankelijk zijn van CYP3A4-metabolisme, zoals tadalafil en sildenafil, leiden naar verwachting tot respectievelijk een ongeveer 2-voudige en ongeveer 11-voudige toename van de AUC, wanneer zij tegelijk worden toegediend met regimes die ritonavir bevatten waaronder Kaletra en kunnen leiden tot een toename van de met de PDE5-remmer geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige erectie.
Extra voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil aan patiënten die Kaletra gebruiken en er dient in toegenomen mate op bijwerkingen te worden gelet.
Gelijktijdige toediening van vardenafil met ritonavir-bevattende regimes waaronder Kaletra leidt naar verwachting tot een 49-voudige toename in de AUC van vardenafil.
Het gebruik van vardenafil met Kaletra is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Cyclosporine, sirolimus (rapamycine) en tacrolimus: concentraties kunnen worden verhoogd indien toegediend in combinatie met Kaletra.
Het wordt aanbevolen de therapeutische concentratie vaker te controleren, totdat de plasmaconcentraties van deze producten zijn gestabiliseerd.
Ketoconazol en itraconazol: plasmaconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra.
Hoge doses ketoconazol en itraconazol (> 200 mg/ dag) worden niet aanbevolen.
Voriconazol: vanwege de mogelijkheid van verminderde voriconazolconcentraties, dient gelijktijdige toediening van voriconazol en ritonavir in lage dosering (100 mg tweemaal daags) zoals Kaletra bevat te worden vermeden, tenzij een afweging van de voordelen tegen de risico’ s voor de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.
Claritromycine: matige toenames in de AUC van claritromycine worden verwacht indien het gelijktijdig wordt toegediend met Kaletra.
Bij patiënten met verminderde nier- of leverfunctie dient doseringsverlaging van claritromycine te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Buprenorfine: bij gelijktijdig gebruik van buprenorfine (16 mg per dag) en lopinavir/ ritonavir (400/ 100 mg tweemaal daags) werd geen klinisch relevante interactie waargenomen.
Kaletra kan in combinatie met buprenorfine gebruikt worden zonder dosisaanpassing.
Methadon: het is aangetoond dat Kaletra de serumconcentraties van methadon verlaagt.
Het wordt aanbevolen de plasmaconcentraties van methadon te controleren.
Anticonceptiemiddelen: de concentraties van ethinyloestradiol werden verlaagd toen anticonceptiemiddelen op oestrogeenbasis gelijktijdig werden toegediend met Kaletra.
In geval van gelijktijdige toediening van Kaletra met anticonceptiva die ethinylestradiol bevatten (in welke anticonceptieve formulering dan ook, bijv. oraal of pleister), dienen alternatieve methoden van anticonceptie te worden toegepast.
Rifabutine: wanneer rifabutine en Kaletra gelijktijdig werden toegediend gedurende 10 dagen, waren de Cmax en AUC van rifabutine (moederstof en actieve 25-O-desacetyl metaboliet) respectievelijk 3,5 en 5,7-voudig verhoogd.
Op basis van deze gegevens wordteen verlaging van de dosis rifabutine met 75% (b. v.
150 mg om de dag of 3 keer per week) aanbevolen wanneer het wordt toegediend met Kaletra.
Verdere verlaging kan noodzakelijk zijn.
Rifampicine: gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen.
Rifampicine veroorzaakt, wanneer het gelijktijdig met Kaletra wordt toegediend, een sterke afname in de lopinavirconcentratie, waardoor het therapeutisch effect van lopinavir significant kan verminderen.
Een dosisaanpassing van Kaletra naar 400 mg/ 400 mg tweemaal daags zorgt voor compensatie van het CYP 3A4-inducerende effect van rifampicine.
Een dergelijke dosisaanpassing kan echter zorgen voor ALT/ AST verhogingen en toename van gastrointestinale aandoeningen.
Daarom dient deze gelijktijdige toediening vermeden te worden, tenzij dit strikt noodzakelijk wordt geacht.
Als deze
34 gelijktijdige toediening als onvermijdelijk wordt beoordeeld, moet de verhoogde dosering van Kaletra van 400 mg/ 400 mg tweemaal daags met rifampicine toegediend worden onder scherpe controle van veiligheid en therapeutisch effect van de geneesmiddelen.
De dosering Kaletra dient pas gopgetitreerd te worden nadat rifampicine geïnitieerd is (zie rubriek 4.4).
St.
Janskruid:
Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint-Janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de serumconcentraties van lopinavir en ritonavir afnemen.
Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het sint-Janskruid.
Kruidenpreparaten met sint- Janskruid dienen daarom niet met lopinavir en ritonavir te worden gecombineerd.
Als een patiënt al sint-Janskruid gebruikt, staak het gebruik van sint-Janskruid en controleer zo mogelijk de virusconcentratie.
Bij beëindiging van sint-Janskruid kunnen de lopinavir- en ritonavirspiegels stijgen.
Mogelijk moet de dosis Kaletra worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-Janskruid kan tot tenminste 2 weken na beëindiging van de behandeling aanhouden (zie rubriek 4.3).
Midazolam: midazolam wordt uitgebreid door CYP3A4 gemetaboliseerd.
Gelijktijdige toediening van Kaletra kan een hoge toename in de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken.
Een fenotyperende cocktailstudie bij 14 gezonde vrijwilligers toonde een 13-voudige toename van de AUC aan met oraal midazolam en een 4-voudige toename met parenteraal midazolam.
Daarom dient Kaletra niet gelijktijdig met midazolam oraal te worden toegediend (zie rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van Kaletra met parenteraal midazolam.
Als Kaletra gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, dient dit op een Intensive Care afdeling (IC) te gebeuren of in een vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische controle binnen handbereik en geschikte medische behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/ of langdurige sedatie.
Met name als meer dan een enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend, dient dosisaanpassing van midazolam in overweging te worden genomen.
Fluticason-propionaat (interactie met ritonavir): in een klinische studie waarbij gezonde proefpersonen gedurende zeven dagen capsules met 100 mg ritonavir tweemaal daags gelijktijdig gebruikten met 50 μ g intranasaal fluticason-propionaat (viermaal daags), waren de fluticason-propionaat plasma- concentraties significant verhoogd, terwijl de intrinsieke cortisol-concentraties met gemiddeld 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82 – 89%) afnamen.
Wanneer fluticason-propionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.
Bij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticason-propionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via P450 3A, zoals bijv. budesonide.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Kaletra met deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd- effecten (zie rubriek 4.4).
Een reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd welke niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclomethason) dient in overweging genomen te worden.
Daarnaast kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
De effecten van een hoge systemisch blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasma-concentraties zijn nog niet bekend.
Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties verwacht tussen Kaletra en fluvastatine, dapson, trimethoprim/ sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Kaletra bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit waargenomen (zie sectie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Kaletra dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
35 Studies met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk.
Het is onbekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in moedermelk.
HIV-geïnfecteerde vrouwen moeten onder geen beding hun kinderen borstvoeding geven om de transmissie van HIV te vermijden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat misselijkheid is gemeld tijdens behandeling met Kaletra (zie rubriek 4.8).
De drank van Kaletra bevat ongeveer 42% v/ v alcohol.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Kaletra is onderzocht in 612 patiënten in fase II/ III klinsiche studies waarvan 442 een dosis ontvingen van 400/ 100 mg (3 capsules) tweemaal daags.
In sommige studies was Kaletra gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine.
De meest voorkomende bijwerking samenhangend met de behandeling met Kaletra was diarree en was over het algemeen mild tot matig van ernst.
Het afbreken van de behandeling vanwege bijwerkingen kwam voor bij 4,5% (naïeve patiënten) en 9% (ervaren patiënten) over een periode van 48 weken.
Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gerapporteerd zijn bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden.
Verder zijn er tijdens behandeling met Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gerapporteerd (zie rubriek 4.4: secties pancreatitis en lipideverhogingen).
Toegenomen CPK, myalgie, myositis, en zelden rhabdomyolyse zijn gerapporteerd bij protease remmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptase-remmers.
Gecombineerde antiretrovirale therapie, is bij HIV- patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie), inclusief verlies van perifeer en subcutaan gezichtsvet, verhoogd intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en ophoping van dorsocervicaal vet (buffalo hump)
Gecombineerde antiretrovirale therapie wordt ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Volwassenen
Bijwerkingen:
De volgende bijwerkingen van matige tot ernstige intensiteit met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met Kaletra zijn gerapporteerdDe bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
(zeer vaak > 1/ 10, vaak > 1/ 100- < 1/10, soms > 1/1000- < 1/100).
36 Bijwerkingen bij volwassen patiënten in klinische studies
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacteriele infectie, virale infectie
Neoplasmata, benigne, maligne en niet gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
soms
Goedaardige huid neoplasma, cysten
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
anemie, leukopenie en lymfadenopathie
Endocriene aandoeningen
soms
Hypogonadisme bij de man, syndroom van Cushing, hypothyroïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
soms
Avitaminose, dehydratie, oedeem, verhoogde eetlust, melkzuuracidose, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hyperglykemie, hypocholesterolemie
Psychische stoornissen
vaak
slapeloosheid
soms
Abnormale dromen, agitatie, angst, verwarring, depressie, dyskinesie, emotionele labiliteit, verminderd libido, nervositeit, abnormaal denken
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
hoofdpijn, paresthesie
soms
duizeligheid, amnesie, ataxie, encephalopathie, gezichtsverlamming, hypertonie, neuropathie, perifere neuritis, slaperigheid, tremor, smaakverandering, migraine amnesie, extrapiramidaal syndroom
Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms soms
abnormaal gezichtsvermogen, oogafwijking Tinnitus
Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen
soms soms
Palpitatie, long-oedeem, myocard infarct1 Hypertensie, tromboflebitis, vasculitis, spataderen, diepe thromboflebitis, aandoeningen aan de bloedvaten
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoenningen
soms
Dyspneu, rhinitis, verergerd hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Diarree
vaak
misselijkheid, braken, abdominale pijn, abnormale stoelgang, dyspepsie, flatulentie, gastrointestinale aandoeningen
soms
opgezette buik, obstipatie, droge mond, dysfagie, enterocolitis, eructatie, oesophagitis, faecale incontinentie, gastritis, gastroenteritis, hemorragische colitis, mondzweren, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulceratieve stomatitis, periodontitis
Lever- en galaandoeningen
soms
Cholecystitis, hepatitis, hepathomegalie, vetophoping in de lever, gevoelige lever
37 Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
uitslag, lipodystrofie, acne
soms
Alopecia, droge huid, eczeem, exfoliatieve dermatitis, maculopapulaire uitslag, nagelaandoeningen, pruritus, seborroe, huidontkleuring, huidzweren, gezichtsoedeem, transpiratie, huidstriemen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
Artralgie, artrose, myalgie, rugpijn, gewrichtsafwijkingen
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
nierstenen, urine-afwijkingen, albuminurie, hypercalciurie, hyperurikemie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
Abnormael ejaculatie, borstvergroting, gynaecomastie, impotentie, menorragie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
Asthenie, pijn
soms
borstpijn, substernale borstpijn, koude rillingen, koorts griepsyndroom, malaise, perifeer oedeem, geneesmiddelen interactie
Onderzoeken
Zeer vaak (Graad 3 of 4)
Verhoogde triglyceriden, verhoogd totaal cholesterol, verhoogd GGT
1
vaak (Graad 3 of 4) soms
verhoogd glucose, verhoogd amylase, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd SGPT/ ALT, abnormale uitkomsten leverfunctietest verminderde glucose tolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine, veranderde hormoongehaltes, abnormale uitkomsten laboratoriumtesten
Dit geval had een fatale uitkomst 2 Zie 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen
38 Pediatrische patiënten
Bij kinderen van 2 jaar en ouder is de aard van het veiligheidsprofiel gelijk aan dat wat gezien wordt bij volwassenen.
Ongewenste bijwerkingen bij pediatrische patiënten in klinische studies
Infecties en parasitaire aandoeningen
vaak
Virale infecties
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
smaakverandering
Maagdarmstelselaandoeningen
vaak
Obstipatie, braken, pancreatitis*
Lever- en galaandoeningen
vaak
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
Uitslag, droge huid
Onderzoeken
vaak (Graad 3 or 4)
hoge geactiveerde partiële tromboplastinetijd, laag hemoglobine, laag aantal bloedplaatjes, verhoogd natrium, verhoogd kalium, verhoogd calcium, verhoogd bilirubine, verhoogd SGPT/ ALT, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd totaal cholesterol, verhoogd amylase, verhoogd urinezuur, verlaagd natrium, verlaagd kalium, verlaagd calcium, verlaagd aantal neutrofielen
*zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen
Post marketing ervaring
Hepatitis en zelden geelzucht zijn gerapporteerd bij patiënten op Kaletra therapie met aanwezigheid of afwezigheid van identificeerbare factoren voor hepatitis.
Stevens-Johnson syndroom en erythema multiforme zijn gemeld.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens.
De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/ abnormale ontlasting.
De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremor.
Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra.
Behandeling van overdosering met Kaletra moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen en observatie van de klinische status van de patiënt.
Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen wordt bereikt, wanneer geïndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling.
Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij verwijdering van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen.
Aangezien Kaletra in hoge mate is gebonden aan eiwit is
39 het niet aannemelijk dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmers, ATC-code:
J05AE06
Werkingsmechanisme:
Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra.
Lopinavir is een remmer van de HIV-1- en HIV-2-proteases.
Remming van HIV-protease voorkomt de afsplitsing van het gag- pol polyproteïne resulterend in de productie van een immatuur, niet-infectieus virus.
Effecten op het electrocardiogram:
Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12 uur op dag 3.
De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95% betrouwbaarheidsinterval) verschillen in QTcF t. o. v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/ 100 mg tweemaal daags en supratherapeutisch 800/ 200 mg tweemaal daags lopinavir/ ritonavir.
De geïnduceerde QRS interval verlenging van 6 msec tot 9,5 msec met hoge doses lopinavir/ ritonavir (800/ 200 mg tweemaal daags) draagt bij aan de QT verlenging.
De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of tweemaaldaagse lopinavir/ ritonavir doses in de steady state.
Geen van de proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van ≥ 60 msec vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed.
Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3.
De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 msec tot 24,4 msec in de 12 uur na de dosis.
Het maximale PR-interval was 286 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Antivirale activiteit in vitro: de antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische HIV-stammen werd geëvalueerd in respectievelijk acuut geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten.
In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen vijf verschillende HIV-1 laboratoriumstammen 19 nM.
In de afwezigheid en aanwezigheid van 50% humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen HIV-1IIIB in MT4- cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM.
In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende HIV-1 klinische isolaten.
Resistentie
In vitro selectie van resistentie:
In vitro zijn HIV-1 isolaten geselecteerd met gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir.
HIV-1 is in vitro gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratio’ s die de range van plasmaconcentratieratio’ s representeren, waargenomen gedurende Kaletra-therapie.
Genotypische en fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van ritonavir bij deze concentratieratio’ s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar beïnvloedt.
Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing metverminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met verminderde gevoeligheid met amprenavir, saquinavir en nelfinavir.
40 Analyse van resistentie in ARV-naïeve patiënten In een fase II studie (M97-720) is tijdens de 204 weken van de behandeling de analyse van het genotype van de virus-isolaten met succes uitgevoerd bij 11 van de 16 patiënten bevestigd met meer dan 400 HIV RNA kopieën/ ml.
Er zijn geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond.
In een fase III studie (M98-863) van 653 patiënten gerandomiseerd naar stavudine plus lamivudine met ofwel lopinavir/ ritonavir ofwel nelfinavir, hadden 113 nelfinavir-behandelde patiënten en 74 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiënten een HIV RNA boven 400 kopieën/ ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld werden.
Hiervan konden isolaten van 96 nelfinavir-behandelde patiënten en van 51 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiënten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest.
Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease, werd waargenomen bij 41/ 96 (43%) patiënten.
Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen bij 0/ 51 (0%) van de patiënten.
Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door fenotypische analyse.
Analyse van resistentie bij PI-ervaren patiënten
De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiënten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers gefaald heeft werd gekarakteriseerd door de analyse van de longitudinale isolaten van 19 proteaseremmer-ervaren patiënten in twee fase II studies en één fase III studie bij wie ofwel de virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound-virussen ontstonden na de initiële reactie op Kaletra en die oplopende in vitro resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en rebound- waarden (gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid voor lopinavir).
Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiënten van wie de isolaten in de uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer-geassocieerde mutaties hadden, maar < 40-voudig verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie.
Mutaties V82A, I54V en M46I verschenen het vaakst.
Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/ A werden ook waargenomen.
De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC50 in vergelijking met de isolaten in de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus).
Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen geselecteerd door andere proteaseremmers.
De antivirale activiteit van lopinavir werd in vitro bepaald tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers faalde.
Binnen deze groep waren de volgende mutaties in HIV-protease geassocieerd met een gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir:
L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V en L90M.
De gemiddelde EC50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5, 6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8, 2,7, 13,5 en 44,0 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV.
De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/ of 84.
Bovendien bevatten ze een gemiddelde van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90.
Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van proteaseremmer-ervaren patiënten die behandeld werden met Kaletra.
Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties I47A en L76V waargenomen in rebound isolaten met een verminderde gevoeligheid voor lopinavir bij patiënten die behandeld werden met Kaletra.
Conclusies met betrekking tot de relevantie van specifieke mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan verandering op basis van nieuwe gegevens.
Het wordt aanbevolen om altijd de huidige interpretatiesystemen te raadplegen voor het analyseren van testresultaten m. b. t. resistentie.
41 Antivirale activiteit van Kaletra in patiënten bij wie proteaseremmer-therapie faalde.
De klinische relevantie van gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de bepaling van de virologische respons op Kaletra-therapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in de uitgangssituatie, bij 56 patiënten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde.
De EC50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten in de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV.
Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside reverse transcriptase inhibitors, werd plasma HIV RNA < 400 kopieën/ ml geobserveerd bij 93% (25/ 27), 73% (11/ 15) en 25% (2/ 8) van de patiënten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40-voudige gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie.
Bovendien werd een virologische respons waargenomen bij 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) en 33% (2/ 6) van de patiënten met 0-5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in HIV-protease die geassocieerd zijn met gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir.
Aangezien deze patiënten niet eerder waren blootgesteld aan Kaletra of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de antivirale aktiviteit van efavirenz, met name bij patiënten die een virus droegen dat zeer resistent was voor lopinavir.
De studie bevatte geen controlegroep van patiënten die geen Kaletra ontvingen.
Kruisresistentie:
Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij proteaseremmer-ervaren patiënten:
De aanwezigheid van kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound- isolaten waarvan ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en één fase III studies van Kaletra bij proteaseremmer-ervaren patiënten.
De mediane fold IC50 van lopinavir voor deze 18 isolaten in de uitgangssituatie en na rebound waren respectievelijk 6,9 en 63 in vergelijking met het wild type virus.
In het algemeen behielden (indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound-isolaten kruisresistentie tegen indinavir, saquinavir en atazanavir.
Geringe afnames in amprenavir-activiteit werden bemerkt met een mediane toename in IC50 van 3,7- tot 8-voud in respectievelijk de uitgangssituatie- en rebound-isolaten.
Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane toename in IC50 in uitgangswaarde- en rebound-isolaten van respectievelijk 1,9- en 1,8-voud, in vergelijking met wild type virus.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van Aptivis voor meer informatie over het gebruik van tipranavir, waaronder genotypische voorspellers van de respons, bij de behandeling van lopinavir-resistente HIV-1 infectie.
Klinische farmacodynamische gegevens
De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers (plasma HIV RNA-spiegels en CD4-aantallen) zijn onderzocht in een gecontroleerde studie met Kaletra met een duur van 48 weken en in additionele studies met Kaletra met een duur van 360 weken.
Gebruik bij volwassenen
Patiënten zonder eerdere antiretrovirale therapie
Studie M98-863 is een gerandomiseerde dubbelblinde studie met 653 patiënten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met nelfinavir (750 mg driemaal daags) plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Bij de intent to treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het percentage patiënten in de Kaletra-groep met HIV RNA < 400 kopieën/ ml na 48 weken 75%, tegen 63% in de nelfinavir-groep.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/ mm3 (range:
2 tot 949 cellen/ mm3) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA was 4,9 log10 kopieën/ ml (range:
2,6 tot 6,8 log10 kopieën/ ml).
Gedurende de 48 weken van therapie was het aandeel van de patiënten in de Kaletra-groep met plasma RNA < 50 kopieën/ ml 67% tegen 52% in de nelfinavir-groep.
De gemiddelde stijging van het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 207 cellen/ mm3 in de Kaletra-groep en 195 cellen/ mm3 in de nelfinavir-groep.
Na 48 weken behandeling had een significant groter deel van de patiënten in de Kaletra groep HIV RNA < 50 kopieën/ ml in vergelijking met de nelfinavir groep.
42 Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een kleine Fase II studie (M97-720) tijdens 360 weken behandeling.
Honderd patiënten werden aanvankelijk behandeld met Kaletra in het onderzoek (waaronder 51 patiënten die 400/ 100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiënten op ofwel 200/ 100 mg tweemaal daags ofwel 400/ 200 mg tweemaal daags).
Alle patiënten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op open-label Kaletra in de dosering 400/ 100 mg tweemaal daags.
Eénenzestig patiënten maakten het onderzoek af (35 patiënten kregen de aanbevolen 400/ 100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek).
Tijdens 360 weken van behandeling was het percentage patiënten met minder dan 400 (minder dan 50) HIV RNA kopieën per ml 61% (59%) en de daarmee corresponderende gemiddelde toename van CD4 cellen was 501 cellen/ mm3.
Negenendertig patiënten (39%) hielden op met de studie, waarvan 16 (16%) door bijwerkingen, waarvan er één geassocieerd was met overlijden.
Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie
Studie M97-765 is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie, waarbij Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 400/ 200 mg beide tweemaal daags) plus nevirapine (200 mg tweemaal daags) en twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 70 patiënten die ervaring hebben met één proteaseremmer, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 349 cellen/ mm3 (range 72 tot 807 cellen/ mm3) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,0 log10 kopieën/ ml (range 2,9 tot 5,8 log10 kopieën/ ml).
Bij de intent to treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het aandeel van patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ ml bij 24 weken 75% (58%) en de gemiddelde stijging in het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 174 cellen/ mm3 voor de 36 patiënten die de 400/ 100 mg dosis Kaletra ontvingen.
M98-957 is een gerandomiseerde, “ open-label” studie waarbij de behandeling met Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 533/ 133 mg, beide tweemaal daags) plus efavirenz (600 mg eenmaal daags) en nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 57 patiënten, die ervaring hebben met verschidene proteaseremmers, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor.
Tussen 24 en 48 weken werden patiënten die gerandomiseerd waren tot een dosis van 400/ 100 mg, op een dosis van 533/ 133 mg gezet.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 220 cellen/ mm3 (range 13 to 1030 cells/ mm3).
Bij de intent to treat analyse van beide groepen gecombineerd (n=57), waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen,, was het aandeel patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ ml bij 48 weken 65% en de gemiddelde stijging vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen 94 cellen/ mm3.
Gebruik bij kinderen
M98-940 is een “ open-label” studie met de vloeibare vorm van Kaletra in 100 patiënten die nog geen (44%) en wel ervaring (56%) hebben met antiretrovirale therapie.
Alle patiënten hadden nog geen ervaring met non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor.
De patiënten werden gerandomiseerd naar oftewel 230 mg lopinavir/ 57,5 mg ritonavir per m2 of 300 mg lopinavir/ 75 mg ritonavir per m2.
De naïeve patiënten kregen ook nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
De ervaren patiënten kregen nevirapine plus tot twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken van therapie.
Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/ 75 mg per m2 dosis.
De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar en 6 patiënten onder de 1 jaar.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 838 cellen/ mm3 en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log10 kopieën/ ml.
Na 48 weken therapie was het aandeel van patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ ml 84% voor de patiënten zonder ervaring met antiretrovirale therapie en 75% voor de patiënten met ervaring met antiretrovirale therapie en de gemiddelde stijgingen vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen waren respectievelijk 404 cellen/ mm3 en 284 cellen/ mm3.
43 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij met HIV-geïnfecteerde patiënten.
Er werden geen substantiële verschillen gezien tussen de twee groepen.
Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd door CYP3A.
Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties van lopinavir.
De studies als geheel lieten zien dat toediening van Kaletra 400/ 100 mg tweemaal daags gemiddelde “ steady-state” plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van ritonavir bij met HIV-geïnfecteerde patiënten.
De plasmaspiegels van ritonavir zijn lager dan 7% van die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags.
De in vitro antivirale EC50 van lopinavir is ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir.
De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom veroorzaakt door lopinavir.
Absorptie: meerdere doseringen met 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 3 tot 4 weken en zonder maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (Cmax) van 9,6 ± 4,4 μ g/ ml, optredend ongeveer 4 uur na toediening.
De gemiddelde “ steady-state” -dalconcentratie voorafgaand aan de ochtenddosis was 5,5 ±4,0 μ g/ ml.
De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur durend doseerinterval gemiddeld 82,8 ± 44,5 μ g u/ ml.
De absolute biobeschikbaarheid van lopinavir samen met ritonavir is niet vastgesteld in mensen.
Effecten van voedsel op orale absorptie:
Het is aangetoond dat Kaletra zachte capsules en oplossing bioequivalent zijn onder niet-vastende omstandigheden (matig vette maaltijd).
Toediening van een enkele 400/ 100 mg dosis van Kaletra zachte capsules met een matig vette maaltijd (500-682 kcal, waarvan 22,7 - 25,1% vet) leidde tot een gemiddelde stijging van 48% en 23% ten opzichte van vasten in respectievelijk de AUC en Cmax van lopinavir.
Voor Kaletra-drank zijn de overeenkomstige stijgingen van de AUC en Cmax van lopinavir respectievelijk 80% en 54%.
Toediening van Kaletra met een maaltijd met hoog vetgehalte (872 kcal, waarvan 55,8% vet) verhoogde AUC en Cmax van lopinavir met respectievelijk 96 en 43% voor zachte capsules en respectievelijk 130 en 56% voor drank.
Om de biobeschikbaarheid te verhogen en de variabiliteit te minimaliseren dient Kaletra ingenomen te worden met voedsel.
Distributie: in “ steady-state” is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten.
Lopinavir bindt zowel aan het alpha-1-acid glycoprotein (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft voor AAG.
In “ steady-state” blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de waargenomen concentraties na 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags en is overeenkomstig bij gezonde en HIV-positieve patiënten.
Metabolisme: in vitro experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief metabolisme ondergaat.
Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A.
Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt.
Een 14C-lopinavir-studie bij mensen liet zien dat 89-% van de radioactiviteit in het plasma na een enkele 400/ 100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel.
Tenminste 13 oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd voor de mens.
Het 4-oxo- en 4-hydroxymetaboliet epimere paar zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma.
Gebleken is dat ritonavir metabole enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en zeer waarschijnlijk de inductie van het lopinavirmetabolisme.
Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd gedurende veelvoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken.
Eliminatie: na een 400/ 100 mg 14C-lopinavir/ ritonavir dosis kan ongeveer 10,4 ± 2,3% en 82,6 ± 2,5% van de toegediende dosis 14C-lopinavir in respectievelijk urine en faeces werden teruggevonden.
In urine en faeces bestond respectievelijk ongeveer 2,2% en 19,8% van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir.
Na veelvoudige dosering wordt minder dan 3% van de lopinavirdosis onveranderd uitgescheiden in de urine.
De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van
44 lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/ F) van lopinavir is 6 tot 7 l/ u.
Speciale populaties
Kinderen:
Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar.
De farmacokinetiek van Kaletra 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags en 230/ 57,5 mg/ mm2 tweemaal daags is bestudeerd bij in totaal 53 kinderen, variërend in leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar.
De lopinavir gemiddelde AUC, Cmax en Cmin in “ steady-state” waren respectievelijk 72,6 ± 31,1 μ g• u/ ml, 8,2 ± 2,9 μ g/ ml en 3,4 ± 2,1 μ g/ ml na Kaletra 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine (n=12) en waren respectievelijk 85,8 ±36,9 μ g• u/ ml, 10,0 ±3,3 en 3,6 ± 3,5 μ g/ ml na 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags met nevirapine (n=12).
De therapie met 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daagse zonder nevirapine en de therapie met 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags met nevirapine gaf plasmaconcentraties van lopinavir die gelijk zijn aan die verkregen bij volwassen patiënten die het 400/ 100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen.
Kaletra zachte capsules en Kaletra drank zijn bioequivalent onder niet-vastende omstandigheden.
Geslacht, ras en leeftijd:
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen.
Er zijn geen leeftijds- of geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten.
Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd.
Renale insufficiëntie:
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiënten met renale insufficiëntie; maar aangezien de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met renale insufficiëntie.
Leverinsufficiëntie:
De "steady-state" farmakokinetische parameters van lopinavir in HIV-geïnfecteerde patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van HIV-geïnfecteerde patiënten met normale leverfunctie in een meervoudige dosis studie met lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg tweemaal daags.
Een beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30% is waargenomen, welke niet verwacht wordt klinisch relevant te zijn.
(zie rubriek4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitstudies met herhaalde doses in knaagdieren en honden identificeerden de belangrijkste doelorganen zoals lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen.
Veranderingen in de lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie.
Hoewel de blootstelling die deze veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis.
Milde renale tubulaire degeneratie bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan tenminste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast.
Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten.
Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig bij muizen en honden.
Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden.
Vergrootte milten met histiocytose werden gezien bij ratten maar niet bij andere diersoorten.
Serumcholesterol was verhoogd in knaagdieren maar niet in honden, terwijl triglycerides alleen waren verhoogd in muizen.
45 Tijdens in vitro experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met 30% geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ ritonavir, welke overeenkomt met een 7-voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis.
Vergelijkbare concentraties lopinavir/ ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van canine cardiale Purkinje vezels.
Lagere concentraties lopinavir/ ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium (HERG) doorstroming.
Studies naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereren geen significante cardiale retentie van het actieve bestanddeel, na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50% van de gemeten plasma AUC.
Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties.
Bij honden werden in het oog springende U curves op het elektrocardiogram waargenomen samenhangend met een verlengde PR-interval en bradycardie.
Het wordt aangenomen dat deze effecten worden veroorzaakt door elektrolyten verstoring.
De klinische relevantie van deze preklinische data is niet bekend, echter de potentiele cardiale bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie ook rubriek 4.4 en 4.8)
Bij ratten werden embryofoetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetale lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skelet variaties) en postnatale ontwikkelings toxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier.
De systemische blootstelling aan lopinavir/ ritonavir bij de doseringen die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling waren lager dan de bedoelde therapeutische blootstelling bij mensen.
De lange-termijn carcinogeniteitsstudies van lopinavir/ ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische, mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor het menselijk risico.
Carcinogeniteitsstudies bij ratten lieten geen tumorgene bevindingen zien.
Lopinavir/ ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in vitro en in vivo testen waaronder de “ Ames bacterial reverse mutation assay”, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten.
46 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kaletra drank bevat: alcohol (42% v/ v), stroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol, gezuiverd water, glycerol, povidon, magnasweet-110 smaakstof (mengsel van monoammoniumglycyrrhizinaat en glycerol), vanille-smaakstof (bevattende p-hydroxybenzoëzuur, p-hydroxybenzaldehyde, vanillinezuur, vanilline, heliotroop, ethylvanilline), polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie, suikerspin-smaakstof (bevattende ethylmaltol, ethylvanilline, acetoïne, dyhydrcoumarine, propyleenglycol), kalium-acesulfaam, natriumsaccharine, natriumchloride, pepermuntolie, natriumcitraat, citroenzuur, menthol.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).
Opslag tijdens gebruik:
Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken).
Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer deze uit de koelkast wordt gehaald.
Vermijd blootstelling aan overmatige hitte.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Amberkleurige polyethyleenterephtalaat (PET) flessen van 60 ml voor meerdere doses.
Elke verpakking bevat 5 flessen van 60 ml (300 ml).
De verpakking bevat ook 5 x5 ml doseerspuiten van 0,1 ml met een schaalverdeling van 0-5 ml (400/ 100 mg).
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
47 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
20 maart 2001 Datum van laatste hernieuwing:
20 maart 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/ JJJJ}
48 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/ 50 mg film-omhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke fim-omhulde tablet bevat 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie sectie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Film-omhulde tabletten
De film-omhulde tabletten zijn geel met een reliëf van [Abbott logo] en “KA”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Kaletra is bestemd voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen boven de leeftijd van 2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
De meeste ervaring met Kaletra is afkomstig van het gebruik van het product bij antiretrovirale therapie bij naïeve patiënten.
Gegevens bij patiënten die reeds in sterke mate met proteaseremmers zijn behandeld, zijn beperkt.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over "salvage"-therapie bij patiënten waarbij Kaletra-therapie heeft gefaald.
De keuze om met HIV-1 geïnfecteerde patiënten, die reeds ervaring hebben met protease-remmers, met Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentie-testen en de behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie secties 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV- infectie.
Kaletra tabletten dienen heel te worden doorgeslikt zonder te kauwen, te breken of fijn te malen.
Gebruik bij volwassenen en adolescenten: de aanbevolen dosering Kaletra tabletten is twee 200/ 50 mg tabletten tweemaal daags in te nemen met of zonder voedsel.
De drank is beschikbaar voor patiënten die moeite hebben met slikken.
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank voor doseringsinstructies.
Gebruik bij kinderen (2 jaar en ouder): bij kinderen van 40 kg of zwaarder of bij kinderen met een lichaamsoppervlak (LO)* groter dan 1,4 m2 kunnen de volwassendoseringen van Kaletra tabletten (400/ 100 mg tweemaal daags) gebruikt worden.
Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen of die een LO tussen de 0,5 en 1,4 m2 hebben en tabletten kunnen slikken, raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra 100 mg/ 25 mg tabletten.
Voor kinderen die niet in staat zijn om tabletten te slikken, raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank. * Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking:
49 LO (m2) = â (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600)
Kinderen jonger dan 2 jaar: Het gebruik van Kaletra wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige therapie: efavirenz of nevirapine
De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor Kaletra tabletten, gebaseerd op het lichaamsoppervlak, wanneer deze gebruikt worden in combinatie met efavirenz or nevirapine bij kinderen.
Richtlijnen voor dosering bij kinderen, bij gelijktijdig gebruik met efavirenz of nevirapine
Lichaamsoppervlak (m2)
Aanbevolen lopinavir/ ritonavir dosering (mg) tweemaal daags.
Adequate dosering kan worden bereikt met de twee beschikbare sterktes van Kaletra tabletten:
100/ 25 mg en 200/ 50 mg. *
≥ 0,5 tot < 0,8 ≥ 0,8 tot < 1,2
200/ 50 mg 300/ 75 mg
≥ 1,2 tot < 1,4 ≥ 1,4
400/ 100 mg 500/ 125 mg
* Kaletra tabletten dienen niet te worden gekauwd, gebroken of fijngemalen.
Verminderde leverfunctie:
In HIV-geïnfecteerde patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie is een verhoging van ongeveer 30% van de lopinavir blootstelling geobserveerd.
Deze verhoging is waarschijnlijk niet klinisch relevant. (zie sectie 5.2).
Er zijn geen data beschikbaar over het gebruik van Kaletra in patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Kaletra dient niet te worden voorgeschreven aan deze patiënten (zie sectie 4.3).
Verminderde nierfunctie: doseringsaanpassing is niet nodig bij patiënten met verminderde nierfunctie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra wordt gebruikt bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (zie sectie 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A.
Kaletra mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/ of levensbedreigende aandoeningen.
Deze geneesmiddelen zijn astemizol, terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwing met betrekking tot parenterale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodaron, ergot-alkaloiden, (b. v. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) en vardenafil..
Kruidenpreparaten die sint-Janskruid (Hypericum perforatum)bevatten dienen niet gelijktijdig met lopinavir en ritonavir gebruikt te worden vanwege een risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderd klinisch effect van lopinavir en ritonavir (zie sectie 4.5).
50 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met reeds bestaande afwijkingen
Verminderde leverfunctie: de veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Kaletra is gecontra-indiceerd in patiënten met ernstig verminderde lever functie (zie sectie 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Verminderde nierfunctie: aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie.
Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse.
Hemofilie: er zijn meldingen geweest van verergerde bloeding, inclusief spontane huidhematomen en haemarthrose bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers.
Sommige patiënten kregen daarnaast factor VIII.
In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers gecontinueerd of geherintroduceerd wanneer de behandeling was gestopt.
Een causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd.
Patiënten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gesteld van de mogelijkheid op verergerde bloeding.
Lipideverhogingen
Behandeling met Kaletra heeft geresulteerd in (soms duidelijke) verhogingen van de concentratie van totaal cholesterol en triglycerides.
Triglyceride- en cholesteroltesten dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan de start van de Kaletra-therapie en met periodieke intervallen gedurende de therapie.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hoge uitgangswaarden en een geschiedenis van lipide-afwijkingen.
Lipide-afwijkingen dienen op een klinisch juiste wijze te worden behandeld (zie ook sectie 4.5 voor aanvullende informatie over mogelijke interacties met HMG-CoA-reductase remmers).
Pancreatitis
Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden.
In de meeste gevallen hebben deze patiënten een voorgeschiedenis gehad van pancreatitis en/ of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met pancreatitis.
Opvallende triglyceridenverhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis.
Patiënten met vergevorderde HIV lopen het risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis.
Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven, abdominale pijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase of amylasewaarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden.
Patiënten die deze tekenen of symptomen vertonen dienen te worden geëvalueerd en behandeling met Kaletra dient te worden onderbroken indien een diagnose van pancreatitis is gesteld (zie sectie 4.8).
51 Hyperglykemie
"New onset"-diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus zijn gerapporteerd bij patiënten die proteaseremmers kregen.
Bij sommige van hen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose.
Veel patiënten hadden gelijktijdig andere medische aandoeningen waarvan sommigen therapie vereisten met middelen die zijn geassocieerd met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Vetredistributie en metabole afwijkingen
Gecombineerde antiretrovirale therapie, is bij HIV-patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie).
De lange termijn consequenties van dit effect zijn op dit moment onbekend.
Kennis omtrent het mechanisme is niet compleet.
Er wordt een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers (PI’ s) en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI’ s) verondersteld.
Een groter risico op lypodystrofie wordt in verband gebracht met individuele factoren zoals ouderdom en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals langdurig gebruik van antiretrovirale therapie en samengaande metabole afwijkingen.
Klinisch onderzoek dient ook gericht te zijn op evaluatie van lichamelijke tekenen van een herverdeling van vet.
Meting van nuchtere waarden van serumlipiden en bloed-glucose dient overwogen te worden..
Vetafwijkingen dienen op geschikte klinische wijze behandeld te worden (zie sectie 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
PR-interval verlenging
Van lopinavir/ ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt.
Bij patiënten die lopinavir/ ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir).
Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1).
Interacties met geneesmiddelen
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A.
Het is waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A.
Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig
52 toegediende geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie secties 4.3 en 4.5).
De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn sterk afhankelijk van CYP3A voor hun metabolisme, vandaar dat gelijktijdig gebruik van Kaletra met simvastatine of lovastatine niet wordt aanbevolen vanwege een toegenomen risico van myopathie inclusief rhabdomyolyse.
Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine of met atorvastatine, welke in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.
Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie sectie 4.5).
Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT interval induceren zoals: chloorfeniramine, kinidine, erytromycine, claritromycine.
Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen doen verhogen en dit kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen.
Cardiale bijwerkingen zijn gerapporteerd bij Kaletra in preklinische studies; daarom kunnen de potentiële cardiale effecten van Kaletra op dit moment niet worden uitgesloten (zie secties 4.8 en 5.3).
Gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen.
Rifampicine veroorzaakt in combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische effect van lopinavir significant kunnen verlagen.
Voldoende blootstelling aan lopinavir/ ritonavir kan bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en gastrointestinale toxiciteit groter.
Daarom moet deze gelijktijdige toediening vermeden worden, tenzij dit strikt noodzakelijk geacht wordt (zie sectie 4.5).
Anders
Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet.
Het vermindert het risico HIV door te geven aan anderen via seksueel contact of bloedcontaminatie niet.
Passende voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen.
Mensen die Kaletra gebruiken kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere met HIV of AIDS samenhangende ziekten.
Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing- syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide in vitro remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A.
Gelijktijdige toediening van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
Kaletra remt CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie sectie 4.3).
In vivo is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal geneesmiddelen, gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen en glucuronidering, verhoogt.
Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de interactie en de mogelijkheid voor ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in sectie 4.3.
Tenzij het anders wordt vermeld, zijn alle interactiestudies uitgevoerd met Kaletra capsules, die een lagere beschikbaarheid van ongeveer 20% van lopinavir geven dan de 200/ 50 mg tabletten.
53 Antiretrovirale middelen
Nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs):
Stavudine en lamivudine: wanneer Kaletra werd gegeven alleen of in combinatie met stavudine en lamivudine werden geen veranderingen in de farmacokinetiek van lopinavir waargenomen in klinische studies.
Didanosine: het wordt aanbevolen om didanosine toe te dienen op een lege maag; daarom kan didanosine gelijktijdig met Kaletra zonder voedsel worden gegeven.
Zidovudine en abacavir:
Kaletra induceert glucuronidering; daarom kan Kaletra de plasmaconcentraties van zidovudine en abacavir verlagen.
De klinische significantie van deze mogelijke interactie is onbekend.
Tenofovir: bij gelijktijdige toediening van tenofovir en disoproxilfumaraat werden de tenofovirconcentraties verhoogd met ongeveer 30% terwijl er geen veranderingen werden bemerkt in lopinavir- of ritonavirconcentraties.
Hogere tenofovirconcentraties zouden bijwerkingen die geassocieerd worden met tenofovir, waaronder nieraandoeningen, kunnen verergeren.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
In een onderzoek uitgevoerd bij gezonde volwassenen om de interactie tussen Kaletra tabletten (400/ 100 mg tweemaal daags) en efavirenz (600 mg eenmaal daags) te onderzoeken, gaf efavirenz een afname in de AUC van lopinavir met 30-40%.
Wanneer Kaletra tabletdoseringen werden verhoogd tot 500/ 125 mg tweemaal daags, gedurende gelijktijdige toediening van efavirenz 600 mg eenmaal daags bij gezonde vrijwilligers waren de farmacokinetische parameters van lopinavir gelijk aan die verkregen met alleen Kaletra tabletten 400/ 100 mg tweemaal daags.
Daarom dient de Kaletra tabletdosering te worden verhoogd tot 500/ 125 mg tweemaal daags wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz 600 mg eenmaal daags.
Vergelijkbare farmacokinetische interacties worden verwacht als Kaletra tabletten gelijktijdig worden toegediend met de NNRTI nevirapine en met de proteaseremmers nelfinavir en amprenavir.
In deze gevallen van gelijktijdige toediening zijn dezelfde aanbevelingen voor bewaking van toepassing.
Gelijktijdige toediening met andere proteaseremmer (PIs)
Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) is onderzocht in combinatie met verlaagde doses amprenavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir in steady-state gecontroleerde studies bij gezonde vrijwilligers in vergelijking tot klinische doses van elke HIV-proteaseremmer in de afwezigheid van ritonavir.
Vergelijkingen met gepubliceerde farmacokinetische data met door ritonavir versterkte amprenavir en saquinavir therapieën zijn ook beschreven.
Tevens wordt het effect van extra ritonavir op de farmacokinetiek van lopinavir besproken.
Bedenk dat de historische vergelijkingen met door ritonavir versterkte proteaseremmer therapieën met voorzichtigheid dienen te worden geïnterpreteerd (zie de details van de hieronder beschreven combinaties).
Geschikte doses van proteaseremmers in combinatie met Kaletra met betrekking tot veiligheid en effectiviteit zijn niet vastgesteld.
Daarom dient de gelijktijdige toediening van Kaletra met andere PIs strikt bewaakt te worden.
Amprenavir: zie de aanbevelingen zoals beschreven voor gelijktijdige toediening van Kaletra tabletten met efavirenz.
Fosamprenavir: gelijktijdige toediening van standaarddoseringen lopinavir/ ritonavir met fosamprenavir resulteert in een significante vermindering van de amprenavirconcentraties.
Gelijktijdige toediening van een verhoogde dosis fosamprenavir 1400 mg tweemaal daags met lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg tweemaal daags aan patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers resulteerde in een hogere incidentie gastrointestinale bijwerkingen en verhogingen
54 van de triglyceriden met het combinatieregime zonder verhoging van virologische effectiviteit, vergeleken met de standaarddosering fosamprenavir/ ritonavir.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen niet aanbevolen.
Indinavir:
Indinavir 600 mg tweemaal daags in combinatie met Kaletra geeft een vergelijkbare AUC, een hogere Cmin (3,5 maal) en een lagere Cmax in vergelijking met indinavir 800 mg driemaal daags alleen.
Verder blijken de concentraties van lopinavir niet te worden beïnvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en indinavir, worden gecombineerd, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen.
Nelfinavir: zie de aanbevelingen zoals beschreven voor gelijktijdige toediening van Kaletra tabletten met efavirenz.
De lopinavir AUC was daarentegen verlaagd (met 27%) tijdens gelijktijdige toediening van nelfinavir met Kaletra.
Een verhoging van de dosis van Kaletra kan noodzakelijk zijn, maar kan de concentraties van nelfinavir en zijn actieve metaboliet verder beinvloeden.
Hogere doses van Kaletra zijn bestudeerd.
Saquinavir: saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met Kaletra geeft een 9,6- voudige verhoging van de saquinavir AUC in vergelijking met saquinavir 1200 mg drie maal per dag alleen.
Saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met Kaletra resulteerde in een verhoging van de saquinavir AUC met ongeveer 30% in vergelijking met saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg tweemaal daags, en geeft vergelijkbare blootstelling met die gerapporteerd voor saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg tweemaal daags.
Wanneer saquinavir 1200 mg tweemaal daags werd gecombineerd met Kaletra, werden geen verdere verhogingen van de concentraties waargenomen, Verder blijken de concentraties van lopinavir niet te worden beïnvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en saquinavir, gecombineerd worden, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen.
Ritonavir:
Kaletra gelijktijdig toegediend met een extra 100 mg ritonavir tweemaal daags resulteerde in een toename van de lopinavir AUC en Cmin van respectievelijk 33% en 64% in vergelijking met Kaletra
Andere geneesmiddelen:
Maagzuurremmende middelen (omeprazol, ranitidine): in een onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers werd geen klinisch relevante interactie waargenomen wanneer Kaletra tabletten 400/ 100 mg tweemaal daags gelijktijdig werden toegediend met omeprazol of ranitidine.
Kaletra kan zonder aanpassing van de dosering gelijktijdig worden toegediend met maagzuurremmende middelen.
Anti-arrhythmica (amiodaron, bepridil, systemisch lidocaïne en kinidine): concentraties kunnen worden verhoogd indien gelijktijdig toegediend met Kaletra.
Voorzichtigheid is geboden en het controleren van therapeutische concentraties, indien mogelijk, wordt aanbevolen.
Cytostatica (bijv. vincristine of vinblastine): de serumconcentraties van deze middelen kunnen worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir.
Hierdoor kan de kans op bijwerkingen die meestel bij cytostatica optreden toenemen.
Anticoagulantia: warfarineconcentraties kunnen worden beïnvloed indien gelijktijdig toegediend met Kaletra.
Het wordt aanbevolen de INR (international normalised ratio) te controleren.
Anticonvulsiva (fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine): zullen CYP3A4 induceren en kunnen lopinavirconcentraties verlagen.
55 Bovendien resulteerde gelijktijdig gebruik van fenytoïne en lopinavir/ ritonavir in matige afnames van de steady-state fenytoïneconcentraties.
Fenytoïnespiegels moeten gecontroleerd worden bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir.
Bupropion: bij gezonde vrijwilligers waren de AUC en de Cmax van bupropion en van zijn actieve metaboliet, hydroxybupropion, verlaagd met ongeveer 50% wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lopinavir/ ritonavir capsules 400/ 100 mg tweemaal daags bij steady-state.
Dit effect kan veroorzaakt zijn door inductie van het bupropionmetabolisme.
Daarom dient, wanneer de toediening van lopinavir/ ritonavir met bupropion onvermijdelijk wordt geacht, deze toediening onder nauwkeurige klinische regelmatige controle van de bupropioneffectiviteit plaats te vinden, zonder de aanbevolen dosis te overschrijden, ondanks de waargenomen inductie.
Trazodon: in een farmacokinetisch onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, leidde gelijktijdig gebruik van ritonavir in lage dosering (200 mg tweemaal daags) met een enkelvoudige dosering van trazodon tot een toename in plasmaconcentraties van trazodon (AUC 2,4-voudig verhoogd).
De bijwerkingen misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en syncope werden waargenomen na gelijktijdige toediening van trazodon en ritonavir in dit onderzoek.
Het is echter onbekend of de combinatie van lopinavir/ ritonavir een vergelijkbare toename van de blootstelling aan trazodon veroorzaakt.
De combinatie dient met voorzichtigheid te worden toegepast en een lagere dosering van trazodon dient te worden overwogen.
Digoxine: plasmaconcentraties van digoxine kunnen verhoogd worden bij gelijktijdige toediening met Kaletra.
Voorzichtigheid is geboden en therapeutische controle van digoxineconcentraties, indien beschikbaar, wordt aanbevolen in geval van gelijktijdige toediening van Kaletra en digoxine.
Extra voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het voorschrijven van Kaletra bij patiënten die digoxine gebruiken, omdat het acute remmende effect van ritonavir op Pgp naar verwachting de digoxinespiegels significant doet toenemen.
De gestegen digoxinespiegel kan na verloop van tijd dalen, terwijl Pgp inductie zich ontwikkelt.
Starten van digoxine bij patiënten die reeds Kaletra gebruiken leidt naar verwachting tot een beperktere toename van digoxineconcentraties.
Dihydropyridine-calciumkanaalblokkers (b. v. felodipine, nifedipine, nicardipine): hun serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra.
Lipidenverlagende middelen:
Het wordt verwacht dat HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4- metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde plasmaconcentraties zullen hebben wanneer ze gelijktijdig met Kaletra worden toegediend.
Aangezien toegenomen concentraties van HMG-CoA reductaseremmers myopathie, inclusief rhabdomyolyse, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met Kaletra niet aanbevolen.
Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A voor metabolisme.
Wanneer atorvastatine gelijktijdig werd gegeven met Kaletra, werd een gemiddeld 4,7-voudige en 5,9-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van atorvastatine waargenomen.
Indien gebruikt met Kaletra, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend.
Rosuvastatine is niet afhankelijk van CYP3A.
Bij gelijktijdig gebruik met Kaletra werd echter een gemiddelde 5-voudige en 2-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van rosuvastatine waargenomen.
Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met rosuvastatine.
Resultaten uit een interactiestudie met Kaletra en pravastatine laten geen klinisch significante interactie zien.
Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4, en interacties worden niet verwacht met Kaletra.
Indien behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geïndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen.
Dexamethason: kan CYP3A4 induceren en lopinavirconcentraties verlagen.
Fosfodiësteraseremmers: fosfodiësteraseremmers die afhankelijk zijn van CYP3A4-metabolisme, zoals tadalafil en sildenafil, leiden naar verwachting tot respectievelijk een ongeveer 2-voudige en ongeveer 11-voudige toename van de AUC, wanneer zij tegelijk worden toegediend met regimes die
56 ritonavir bevatten waaronder Kaletra en kunnen leiden tot een toename van de met de PDE5-remmer geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige erectie.
Extra voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil aan patiënten die Kaletra gebruiken en er dient in toegenomen mate op bijwerkingen te worden gelet.
Gelijktijdige toediening van vardenafil met ritonavir-bevattende regimes waaronder Kaletra leidt naar verwachting tot een 49-voudige toename in de AUC van vardenafil.
Het gebruik van vardenafil met Kaletra is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Cyclosporine, sirolimus (rapamycine) en tacrolimus: concentraties kunnen worden verhoogd indien toegediend in combinatie met Kaletra.
Het wordt aanbevolen de therapeutische concentratie vaker te controleren, totdat de plasmaconcentraties van deze producten zijn gestabiliseerd.
Ketoconazol en itraconazol: serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra.
Hoge doses ketoconazol en itraconazol (> 200 mg/ dag) worden niet aanbevolen.
Voriconazol: vanwege de mogelijkheid van verminderde voriconazolconcentraties, dient gelijktijdige toediening van voriconazol en ritonavir in lage dosering (100 mg tweemaal daags) zoals Kaletra bevat te worden vermeden, tenzij een afweging van de voordelen tegen de risico’ s voor de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.
Claritromycine: matige toenames in de AUC van claritromycine worden verwacht indien het gelijktijdig wordt toegediend met Kaletra.
Bij patiënten met verminderde nier- of leverfunctie dient doseringsverlaging van claritromycine te worden overwogen (zie sectie 4.4).
Buprenorfine: bij gelijktijdige toediening van buprenorfine (16 mg per dag) en lopinavir/ ritonavir (400/ 100 mg tweemaal daags) werd geen klinisch relevante interactie waargenomen.
Kaletra kan gelijktijdig toegediend worden met buprenorfine zonder dosisaanpassing.
Methadon: het is aangetoond dat Kaletra de plasmaconcentraties van methadon verlaagt.
Het wordt aanbevolen de plasmaconcentraties van methadon te controleren.
Anticonceptiemiddelen: de concentraties van ethinyloestradiol werden verlaagd toen anticonceptiemiddelen op oestrogeenbasis gelijktijdig werden toegediend met Kaletra.
In geval van gelijktijdige toediening van Kaletra met anticonceptiva die ethinylestradiol bevatten (in welke anticonceptieve formulering dan ook, bijv. oraal of pleister), dienen alternatieve methoden van anticonceptie te worden toegepast.
Rifabutine: wanneer rifabutine en Kaletra gelijktijdig werden toegediend gedurende 10 dagen, waren de Cmax en AUC van rifabutine (moederstof en actieve 25-O-desacetyl metaboliet) respectievelijk 3,5 en 5,7-voudig verhoogd.
Op basis van deze gegevens wordt een verlaging van de dosis rifabutine met 75% (b. v.150 mg om de dag of 3 keer per week) aanbevolen wanneer het wordt toegediend met Kaletra.
Verdere verlaging kan noodzakelijk zijn.
Rifampicine: gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen.
Rifampicine veroorzaakt, wanneer het gelijktijdig met Kaletra wordt toegediend, een sterke afname in de lopinavirconcentratie, waardoor het therapeutisch effect van lopinavir significant kan verminderen.
Een dosisaanpassing van Kaletra naar 400 mg/ 400 mg tweemaal daags zorgt voor compensatie van het CYP 3A4-inducerende effect van rifampicine.
Een dergelijke dosisaanpassing kan echter zorgen voor ALT/ AST verhogingen en toename van gastrointestinale aandoeningen.
Daarom dient deze gelijktijdige toediening vermeden te worden, tenzij dit strikt noodzakelijk wordt geacht.
Als deze gelijktijdige toediening als onvermijdelijk wordt beoordeeld, moet de verhoogde dosering van Kaletra van 400 mg/ 400 mg tweemaal daags met rifampicine toegediend worden onder scherpe controle van veiligheid en therapeutisch effect van de geneesmiddelen.
De dosering Kaletra dient pas opgetitreerd te worden nadat rifampicine geïnitieerd is (zie sectie 4.4).
57 St.
Janskruid:
Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint-Janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de serumconcentraties van lopinavir en ritonavir afnemen.
Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het sint-Janskruid.
Kruidenpreparaten met sint- Janskruid dienen daarom niet met loinavir en ritonavir te worden gecombineerd.
Als een patiënt al sint-Janskruid gebruikt, staak het gebruik van sint-Janskruid en controleer zo mogelijk de virusconcentratie.
Bij beëindiging van sint-Janskruid kunnen de lopinavir- en ritonavirspiegels stijgen.
Mogelijk moet de dosis Kaletra worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-Janskruid kan tot tenminste 2 weken na beëindiging van de behandeling aanhouden (zie sectie 4.3).
Midazolam: midazolam wordt uitgebreid door CYP3A4 gemetaboliseerd.
Gelijktijdige toediening van Kaletra kan een hoge toename in de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken.
Een fenotyperende cocktailstudie bij 14 gezonde vrijwilligers toonde een 13-voudige toename van de AUC aan met oraal midazolam en een 4-voudige toename met parenteraal midazolam.
Daarom dient Kaletra niet gelijktijdig met midazolam oraal te worden toegediend (zie rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van Kaletra met parenteraal midazolam.
Als Kaletra gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, dient dit op een Intensive Care afdeling (IC) te gebeuren of in een vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische controle binnen handbereik en geschikte medische behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/ of langdurige sedatie.
Met name als meer dan een enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend, dient dosisaanpassing van midazolam in overweging te worden genomen.
Fluticason-propionaat (interactie met ritonavir): in een klinische studie waarbij gezonde proefpersonen gedurende zeven dagen capsules met 100 mg ritonavir tweemaal daags gelijktijdig gebruikten met 50 μ g intranasaal fluticason-propionaat (viermaal daags), waren de fluticason-propionaat plasma- concentraties significant verhoogd, terwijl de intrinsieke cortisol-concentraties met gemiddeld 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82 – 89%) afnamen.
Wanneer fluticason-propionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.
Bij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticason-propionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via P450 3A, zoals bijv. budesonide.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Kaletra met deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd- effecten (zie rubriek 4.4).
Een reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd welke niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclomethason) dient in overweging genomen te worden.
Daarnaast kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
De effecten van een hoge systemisch blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasma-concentraties zijn nog niet bekend.
Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties verwacht tussen Kaletra en fluvastatine, dapson, trimethoprim/ sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van Kaletra bij zwangere vrouwen.
In proefdierstudies werd reproductietoxiciteit waargenomen (zie sectie 5.3).
Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.
Kaletra dient niet gebruikt te worden tijdens zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
Studies met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk.
Het is onbekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in moedermelk.
HIV-geïnfecteerde vrouwen moeten onder geen beding hun kinderen borstvoeding geven om de transmissie van HIV te vermijden.
58 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat misselijkheid is gemeld tijdens behandeling met Kaletra (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Kaletra is onderzocht in 612 patiënten in fase II/ III klinische studies waarvan 442 een dosis ontvingen van 400/ 100 mg tweemaal daags.
In sommige studies was Kaletra gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine.
De meest voorkomende bijwerking samenhangend met de behandeling met Kaletra was diarree en was over het algemeen mild tot matig van ernst.
Het afbreken van de behandeling vanwege bijwerkingen kwam voor bij 4,5% (naïeve patiënten) en 9% (ervaren patiënten) over een periode van 48 weken.
Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gerapporteerd zijn bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden.
Verder zijn er tijdens behandeling met Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gerapporteerd (zie sectie 4.4: secties pancreatitis en lipideverhogingen).
Toegenomen C PK, myalgie, myositis, en zelden rhabdomyolyse zijn gerapporteerd bij protease remmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptase-remmers.
Gecombineerde antiretrovirale therapie, is bij HIV- patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie), inclusief verlies van perifeer en subcutaan gezichtsvet, verhoogd intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en ophoping van dorsocervicaal vet (buffalo hump)
Gecombineerde antiretrovirale therapie wordt ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie sectie 4 .4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie sectie 4.4).
Volwassenen
Bijwerkingen:
De volgende bijwerkingen van matige tot ernstige intensiteit met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met Kaletra zijn gerapporteerd.
De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak > 1/ 10, vaak > 1/ 100- < 1/10, soms > 1/1000- < 1/100.
59 Bijwerkingen bij volwassen patiënten in klinische studies
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacteriële infectie, virale infectie
Nieuwvormingen, benigne en maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
soms
Goedaardige huid neoplasma, cysten
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
anemie, leukopenie en lymfadenopathie
Endocriene aandoeningen
soms
Hypogonadisme bij de man, syndroom van Cushing, hypothyroïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
soms
Avitaminose, dehydratie, oedeem, verhoogde eetlust, melkzuuracidose, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hyperglykemie, hypocholesterolemie
Psychische stoornissen
vaak
slapeloosheid
soms
Abnormale dromen, agitatie, angst, verwarring, depressie, dyskinesie, emotionele labiliteit, verminderd libido, nervositeit, abnormaal denken
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
hoofdpijn, paresthesie
soms
duizeligheid, amnesie, ataxie, encephalopathie, gezichtsverlamming, hypertonie, neuropathie, perifere neuritis, slaperigheid, tremor, smaakverlies smaakverandering, migraine, extrapiramidaal syndroom
Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms soms
abnormaal gezichtsvermogen, oogafwijking Tinnitus
Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen
soms soms
Palpitatie, long-oedeem, myocard infarct1 Hypertensie, tromboflebitis, vasculitis, spataderen, diepe thromboflebitis, aandoeningen aan de bloedvaten
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
Dyspneu, rhinitis, verergerd hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Diarree
vaak
misselijkheid, braken, abdominale pijn, abnormale stoelgang, dyspepsie, flatulentiegastrointestinale aandoeningen
soms
opgezette buik, obstipatie, droge mond, dysfagie, enterocolitis, eructatie, oesophagitis, faecale incontinentie, gastritis, gastroenteritis, hemorragische colitis, mondzweren, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulceratieve stomatitis, periodontitis
Lever- of galaandoeningen
soms
Cholecystitis, hepatitis, hepathomegalie, vetophoping in de lever, gevoelige lever
60 Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
uitslag, lipodystrofie, acne
soms
Alopecia, droge huid, eczeem, exfoliatieve dermatitis, maculopapulaire uitslag, nagelaandoeningen, pruritus, seborroehuidontkleuring, huidzweren, gezichtsoedeem, transpireren, huidstriemen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
Artralgie, artrose, myalgie, rugpijn, gewrichtsafwijkingen
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
nierstenen, urine-afwijkingen, albuminurie, hypercalciurie, nefritis, hyperurikemie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
Abnormale ejaculatie, amenorroe, borstvergroting, gynaecomastie, impotentie, menorragie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
Asthenie, pijn
soms
borstpijn, substernale borstpijn, koude rillingen, koorts griepsyndroom, malaise, perifeer oedeem, geneesmiddelen interactie
Onderzoeken
Zeer vaak (Graad 3 of 4)
Verhoogde triglyceriden, verhoogd totaalcholesterol, verhoogd GGT
1
vaak (Graad 3 of 4) soms
verhoogd glucose, verhoogd amylase, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd SGPT/ ALT, abnormale uitkomsten leverfunctietest verminderde glucose tolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine, veranderde hormoongehaltes, abnormale uitkomsten laboratoriumtesten
Dit geval had een fatale uitkomst 2 Zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik: pancreatitis en lipideverhogingen
61 Pediatrische patiënten
Bij kinderen van 2 jaar en ouder is de aard van het veiligheidsprofiel gelijk aan dat wat gezien wordt bij volwassenen.
Ongewenste bijwerkingen bij pediatrische patiënten in klinische studies
Infecties en parasitaire aandoeningen
vaak
Virale infecties
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
smaakverandering
Maagdarmstelselaandoeningen
vaak
Obstipatie, braken, pancreatitis*
Lever- en galaandoeningen
vaak
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
Uitslag, droge huid
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
koorts
Onderzoeken
vaak (Graad 3 or 4)
hoge geactiveerde partiële tromboplastinetijd, laag hemoglobine, laag aantal bloedplaatjes, verhoogd natrium, verhoogd kalium, verhoogd calcium, verhoogd bilirubine, verhoogd SGPT/ ALT, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd totaal cholesterol, verhoogd amylase, verhoogd urinezuur, verlaagd natrium, verlaagd kalium, verlaagd calcium, verlaagd aantal neutrofielen
*zie sectie 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen.
Post marketing ervaring
Hepatitis en zelden geelzucht zijn gerapporteerd bij patiënten op Kaletra therapie met aanwezigheid of afwezigheid van identificeerbare factoren voor hepatitis.
Stevens-Johnson syndroom en erythema multiforme zijn gemeld.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens.
De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/ abnormale ontlasting.
De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremor.
Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra.
Behandeling van overdosering met Kaletra moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen en observatie van de klinische status van de patiënt.
Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen wordt bereikt, wanneer geïndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling.
62 Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij de verwijdering van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen.
Aangezien Kaletra in hoge mate is gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: proteaseremmers, ATC-code:
J05AE06
Werkingsmechanisme:
Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra.
Lopinavir is een remmer van de HIV-1- en HIV-2-proteases.
Remming van HIV-protease voorkomt de afsplitsing van het gag- pol polyproteïne resulterend in de productie van een immatuur, niet-infectieus virus.
Effecten op het electrocardiogram:
Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12 uur op dag 3.
De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95% betrouwbaarheidsinterval) verschillen in QTcF t. o. v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/ 100 mg tweemaal daags en supratherapeutisch 800/ 200 mg tweemaal daags lopinavir/ ritonavir.
De geïnduceerde QRS interval verlenging van 6 msec tot 9,5 msec met hoge doses lopinavir/ ritonavir (800/ 200 mg tweemaal daags) draagt bij aan de QT verlenging.
De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of tweemaaldaagse lopinavir/ ritonavir doses in de steady state.
Geen van de proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van ≥ 60 msec vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed.
Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3.
De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 msec tot 24,4 msec in de 12 uur na de dosis.
Het maximale PR-interval was 286 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Antivirale activiteit in vitro: de antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische HIV-stammen werd geëvalueerd in respectievelijk acuut geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten.
In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen vijf verschillende HIV-1 laboratoriumstammen 19 nM.
In de afwezigheid en aanwezigheid van 50% humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen HIV-1IIIB in MT4- cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM.
In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende HIV-1 klinische isolaten.
Resistentie
In vitro selectie van resistentie:
In vitro zijn HIV-1 isolaten geselecteerd met gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir.
HIV-1 is in vitro gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratio’ s die de range van plasmaconcentratieratio’ s representeren, waargenomen gedurende Kaletra-therapie.
Genotypische en fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van ritonavir bij deze concentratieratio’ s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar beïnvloedt.
Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met
63 verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met verminderde gevoeligheid met amprenavir, saquinavir en nelfinavir.
Analyse van resistentie in ARV-naïeve patiënten In een fase II studie (M97-720) is tijdens de 204 weken van de behandeling de analyse van het genotype van de virus-isolaten met succes uitgevoerd bij 11 van de 16 patiënten bevestigd met meer dan 400 HIV RNA kopieën/ ml.
Er zijn geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond.
In een fase III studie (M98-863) van 653 patiënten gerandomiseerd naar stavudine plus lamivudine met ofwel lopinavir/ ritonavir ofwel nelfinavir, hadden 113 nelfinavir-behandelde patiënten en 74 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiënten een HIV RNA boven 400 kopieën/ ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld werden.
Hiervan konden isolaten van 96 nelfinavir-behandelde patiënten en van 51 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiënten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest.
Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease, werd waargenomen bij 41/ 96 (43%) patiënten.
Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen bij 0/ 51 (0%) van de patiënten.
Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door fenotypische analyse.
Analyse van resistentie bij PI-ervaren patiënten
De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiënten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers gefaald heeft werd gekarakteriseerd door de analyse van de longitudinale isolaten van 19 proteaseremmer-ervaren patiënten in twee fase II studies en één fase III studie bij wie ofwel de virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound-virussen ontstonden na de initiële reactie op Kaletra en die oplopende in vitro resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en rebound- waarden (gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid voor lopinavir).
Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiënten van wie de isolaten in de uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer-geassocieerde mutaties hadden, maar < 40-voudig verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie.
Mutaties V82A, I54V en M46I verschenen het vaakst.
Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/ A werden ook waargenomen.
De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC50 in vergelijking met de isolaten in de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus).
Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen geselecteerd door andere proteaseremmers.
De antivirale activiteit van lopinavir werd in vitro bepaald tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers faalde.
Binnen deze groep waren de volgende mutaties in HIV-protease geassocieerd met een gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir:
L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V en L90M.
De gemiddelde EC50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5, 6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8, 2,7, 13,5 en 44,0 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV.
De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/ of 84.
Bovendien bevatten ze een gemiddelde van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90.
Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van proteaseremmer-ervaren patiënten die behandeld werden met Kaletra.
Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties I47A en L76V waargenomen in rebound isolaten met een verminderde gevoeligheid voor lopinavir bij patiënten die behandeld werden met Kaletra.
64 Conclusies met betrekking tot de relevantie van specifieke mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan verandering op basis van nieuwe gegevens.
Het wordt aanbevolen om altijd de huidige interpretatiesystemen te raadplegen voor het analyseren van testresultaten m. b. t. resistentie.
Antivirale activiteit van Kaletra in patiënten bij wie proteaseremmer-therapie faalde.
De klinische relevantie van gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de bepaling van de virologische respons op Kaletra-therapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in de uitgangssituatie, bij 56 patiënten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde.
De EC50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten in de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV.
Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside reverse transcriptase inhibitors, werd plasma HIV RNA < 400 kopieën/ ml geobserveerd bij 93% (25/ 27), 73% (11/ 15) en 25% (2/ 8) van de patiënten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40-voudige gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie.
Bovendien werd een virologische respons waargenomen bij 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) en 33% (2/ 6) van de patiënten met 0-5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in HIV-protease die geassocieerd zijn met gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir.
Aangezien deze patiënten niet eerder waren blootgesteld aan Kaletra of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de antivirale aktiviteit van efavirenz, met name bij patiënten die een virus droegen dat zeer resistent was voor lopinavir.
De studie bevatte geen controlegroep van patiënten die geen Kaletra ontvingen.
Kruisresistentie:
Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij proteaseremmer-ervaren patiënten:
De aanwezigheid van kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound- isolaten waarvan ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en één fase III studies van Kaletra bij proteaseremmer-ervaren patiënten.
De mediane fold IC50 van lopinavir voor deze 18 isolaten in de uitgangssituatie en na rebound waren respectievelijk 6,9 en 63 in vergelijking met het wild type virus.
In het algemeen behielden (indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound-isolaten kruisresistentie tegen indinavir, saquinavir en atazanavir.
Geringe afnames in amprenavir-activiteit werden bemerkt met een mediane toename in IC50 van 3,7- tot 8-voud in respectievelijk de uitgangssituatie- en rebound-isolaten.
Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane toename in IC50 in uitgangswaarde- en rebound-isolaten van respectievelijk 1,9- en 1,8-voud, in vergelijking met wild type virus.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van Aptivis voor meer informatie over het gebruik van tipranavir, waaronder genotypische voorspellers van de respons, bij de behandeling van lopinavir-resistente HIV-1 infectie. inavir.
Klinische farmacodynamische gegevens
De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers (plasma HIV RNA-spiegels en CD4-aantallen) zijn onderzocht in een gecontroleerde studie met Kaletra met een duur van 24 weken en in additionele studies met Kaletra met een duur van 360 weken.
Gebruik bij volwassenen
Patiënten zonder eerdere antiretrovirale therapie
Studie M98-863 is een gerandomiseerde dubbelblinde studie met 653 patiënten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met nelfinavir (75 mg driemaal daags) plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Bij de intent to treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het percentage patiënten in de Kaletra-groep met HIV RNA < 400 kopieën/ ml na 48 weken 75%, tegen 63% in de nelfinavir-groep.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/ mm3 (range:
2 tot 949 cellen/ mm3) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA was 4,9 log10 kopieën/ ml (range:
2,6 tot 6,8 log10 kopieën/ ml).
Gedurende de 48 weken van therapie was het aandeel van de patiënten in de Kaletra-groep met plasma RNA < 50 kopieën/ ml 67%
65 tegen 52% in de nelfinavir-groep.
De gemiddelde stijging van het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 207 cellen/ mm3 in de Kaletra-groep en 195 cellen/ mm3 in de nelfinavir-groep.
Na 48 weken behandeling had een significant groter deel van de patiënten in de Kaletra groep HIV RNA < 50 kopieën/ ml in vergelijking met de nelvinavir groep.
Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een kleine Fase II studie (M97-720) tijdens 360 weken behandeling.
Honderd patiënten werden aanvankelijk behandeld met Kaletra in het onderzoek (waaronder 51 patiënten die 400/ 100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiënten op ofwel 200/ 100 mg tweemaal daags ofwel 400/ 200 mg tweemaal daags).
Alle patiënten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op open-label Kaletra in de dosering 400/ 100 mg tweemaal daags.
Eénenzestig patiënten maakten het onderzoek af (35 patiënten kregen de aanbevolen 400/ 100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek).
Tijdens 360 weken van behandeling was het percentage patiënten met minder dan 400 (minder dan 50) HIV RNA kopieën per ml 61% (59%) en de daarmee corresponderende gemiddelde toename van CD4 cellen was 501 cellen/ mm3.
Negenendertig patiënten (39%) hielden op met de studie, waarvan 16 (16%) door bijwerkingen, waarvan er één geassocieerd was met overlijden.
Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie
Studie M97-765 is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie, waarbij Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 400/ 200 mg beide tweemaal daags) plus nevirapine (200 mg tweemaal daags) en twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 70 patiënten die ervaring hebben met één proteaseremmer, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 349 cellen/ mm3 (range 72 tot 807 cellen/ mm3) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,0 log10 kopieën/ ml (range 2,9 tot 5,8 log10 kopieën/ ml).
Bij de intent-to-treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het aandeel van patiënten met HIV RNA < 400 (< 50) kopieën/ ml bij 24 weken 75% (58%) en de gemiddelde stijging in het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 174 cellen/ mm3 voor de 36 patiënten die de 400/ 100 mg dosis Kaletra ontvingen.
M98-957 is een gerandomiseerde, "open-label" studie waarbij de behandeling met Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 533/ 133 mg, beide tweemaal daags) plus efavirenz (600 mg eenmaal daags) en nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 57 patiënten, die ervaring hebben met verscheidene proteaseremmers, maar nog niet met een, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor.
Tussen 24 en 48 weken werden patiënten die gerandomiseerd waren tot een dosis van 400/ 100 mg op een dosis van 533/ 133 mg gezet.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 220 cellen/ mm3 (range 13 to 1030 cells/ mm3).
Bij de intent-to-treat analyse van beide doseringsgroepen gecombineerd (n =57), waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het aandeel patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ ml bij 48 weken 65% en de gemiddelde stijging vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen 94 cellen/ mm3.
Gebruik bij kinderen
M98-940 is een "open-label" studie met de vloeibare vorm van Kaletra in 100 patiënten die nog geen (44%) en wel ervaring (56%) hebben met antiretrovirale therapie.
Alle patiënten hadden nog geen ervaring met non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
De patiënten werden gerandomiseerd naar oftewel 230 mg lopinavir/ 57,5 mg ritonavir per m2 of 300 mg lopinavir/ 75 mg ritonavir per m2.
De naïeve patiënten kregen ook nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
De ervaren patiënten kregen nevirapine plus tot twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken van therapie.
Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/ 75 mg per m2 dosis.
De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar en 6 patiënten onder de 1 jaar.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de
66 uitgangssituatie was 838 cellen/ mm3 en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log10 kopieën/ ml.
Na 48 weken therapie was het aandeel van patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ ml 84% voor de patiënten zonder ervaring met antiretrovirale therapie en 75% voor de patiënten met ervaring met antiretrovirale therapie en de gemiddelde stijgingen vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen waren respectievelijk 404 cellen/ mm3 en 284 cellen/ mm3.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij met HIV-geïnfecteerde patiënten.
Er werden geen substantiële verschillen gezien tussen de twee groepen.
Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd door CYP3A.
Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties van lopinavir.
De studies als geheel lieten zien dat toediening van Kaletra 400/ 100 mg tweemaal daags gemiddelde "steady-state"-plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van ritonavir bij met HIV-geïnfecteerde patiënten.
De plasmaspiegels van ritonavir zijn lager dan 7% van die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags.
De in vitro antivirale EC50 van lopinavir is ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir.
De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom veroorzaakt door lopinavir.
Absorptie: meerdere doseringen met 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 3 tot 4 weken en zonder maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (Cmax) van 9,6 ± 4,4 μ g/ ml, optredend ongeveer 4 uur na toediening.
De gemiddelde "steady-state"-dalconcentratie voorafgaand aan de ochtenddosis was 5,5 ±4,0 μ g/ ml.
De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur durend doseerinterval gemiddeld 82,8 ± 44,5 μ g·u/ ml.
De absolute biologische beschikbaarheid van lopinavir samen met ritonavir is niet vastgesteld in mensen.
Effecten van voedsel op orale absorptie:
Toediening van een enkelvoudige 400/ 100 mg dosis van Kaletra tabletten met een maaltijd (hoog vetgehalte, 872 kcal, waarvan 56% vet) in vergelijking tot toediening op een lege maag werd gaf geen significante wijzigingen in de Cmax en de AUC inf.
Daarom kan Kaletra zowel met als zonder voedsel ingenomen worden.
In vergelijking tot Kaletra zachte capsules is van Kaletra tabletten minder farmacokinetische variabiliteit aangetoond onder alle voedingscondities.
Distributie: in "steady-state" is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten.
Lopinavir bindt zowel aan het alpha-1-acid glycoprotein (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft voor AAG.
In "steady-state" blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de waargenomen concentraties na 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags en is overeenkomstig bij gezonde en HIV-positieve patiënten.
Metabolisme: in vitro experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief metabolisme ondergaat.
Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A.
Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt.
Een 14C-lopinavir-studie bij mensen liet zien dat 89% van de radioactiviteit in het plasma na een enkele 400/ 100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel.
Tenminste 13 oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd voor de mens.
Het 4-oxo- en 4-hydroxymetaboliet epimere paar zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma.
Gebleken is dat ritonavir metabole enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en zeer waarschijnlijk de inductie van het lopinavir metabolisme.
Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd gedurende veelvoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken.
Eliminatie: na een 400/ 100 mg 14C-lopinavir/ ritonavir dosis kan ongeveer 10,4 ± 2,3% en 82,6 ± 2,5% van de toegediende dosis 14C-lopinavir in respectievelijk urine en faeces worden teruggevonden.
In urine en faeces bestond respectievelijk ongeveer 2,2% en 19,8% van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir.
Na veelvoudige dosering wordt minder dan 3% van de
67 dosis lopinavir onveranderd uitgescheiden in de urine.
De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/ F) van lopinavir is 6 tot 7 l/ u.
Speciale populaties
Kinderen:
Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar.
De farmacokinetiek van Kaletra drank 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags en 230/ 57,5 mg/ mm2 tweemaal daags is bestudeerd bij in totaal 53 kinderen, variërend in leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar.
De lopinavir gemiddelde AUC, Cmax en Cmin in "steady-state" waren respectievelijk 72,6 ± 31,1 μ g• u/ ml, 8,2 ± 2,9 μ g/ ml en 3,4 ± 2,1 μ g/ ml na Kaletra drank 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine (n=12) en waren respectievelijk 85,8 ±36,9 μ g• u/ ml, 10,0 ±3,3 en 3,6 ± 3,5 μ g/ ml na 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags met nevirapine (n=12).
De therapie met 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine en de therapie met 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daag met nevirapine gaf plasmaconcentraties van lopinavir die gelijk zijn aan die verkregen bij volwassen patiënten die het 400/ 100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen.
Geslacht, ras en leeftijd:
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen.
Er zijn geen leeftijds- of geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten.
Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd.
Renale insufficiëntie:
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiënten met renale insufficiëntie; maar aangezien de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met renale insufficiëntie.
Leverinsufficiëntie:
De "steady-state" farmakokinetische parameters van lopinavir in HIV-geïnfecteerde patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van HIV-geïnfecteerde patiënten met normale leverfunctie in een meervoudige dosis studie met lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg tweemaal daags.
Een beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30% is waargenomen, welke niet verwacht wordt klinisch relevant te zijn.
(zie sectie 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitstudies met herhaalde doses in knaagdieren en honden identificeerden de belangrijkste doelorganen zoals lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen.
Veranderingen in de lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie.
Hoewel de blootstelling die deze veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis.
Milde renale tubulaire degeneratie bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan tenminste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast.
Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten.
Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig bij muizen en honden.
Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden.
Vergrootte milten met histiocytose werden gezien bij ratten maar niet bij andere diersoorten.
Serumcholesterol was verhoogd in knaagdieren maar niet in honden, terwijl triglycerides alleen waren verhoogd in muizen.
68 Tijdens in vitro experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met 30% geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ ritonavir, welke overeenkomt met een 7-voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis.
Vergelijkbare concentraties lopinavir/ ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van canine cardiale Purkinje vezels.
Lagere concentraties lopinavir/ ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium (HERG) doorstroming.
Studies naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereren geen significante cardiale retentie van het actieve bestanddeel, na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50% van de gemeten plasma AUC.
Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties.
Bij honden werden in het oog springende U-curves op het elektrocardiogram waargenomen samenhangend met een verlengd PR-interval en bradycardie.
Het wordt aangenomen dat deze effecten worden veroorzaakt door elektrolyten verstoring.
De klinische relevantie van deze preklinische data is niet bekend, echter de potentiële cardiale bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie ook sectie 4.4 en 4.8)
Bij ratten werden embryo-foetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetale lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skeletvariaties) en postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier.
De systemische blootstelling aan lopinavir/ ritonavir bij de doseringen die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling waren lager dan de bedoelde therapeutische blootstelling bij mensen.
De lange-termijn carcinogeniteitsstudies lopinavir/ ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische, mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor het menselijk risico.
Carcinogeniteitsstudies bij ratten lieten geen tumorgene bevindingen zien.
Lopinavir/ ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in vitro en in vivo testen waaronder de “ Ames bacterial reverse mutation assay”, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tablet-inhoud:
Copovidon Sorbitanlauraat Colloïdaal silica (anhydraat) Natriumstearylfumaraat
Film-omhulling:
Hypromellose, titaandioxide (E171), Macrogol type 400 (Polyethyleenglycol 400) Hydroxypropylcellulose Talk Colloïdaal silica (anhydraat) Macrogol type 3350 (Polyethyleenglycol 3350) Geel ijzeroxide (E172) Polysorbaat 80
69 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
High density polyethyleen (HDPE) flessen afgesloten met doppen van propyleen.
Elke fles bevat 120 tabletten.
Elke verpakking bevat 1 fles (120 tabletten).
Doordrukstrips bestaande uit PVC/ fluoropolymeerfolie.
Elk doosje bevat 5 doordrukstrips met elk 8 film-omhulde tabletten (40 tabletten).
Elke verpakking bevat 3 doosjes (120 tabletten).
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen speciale vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 004 – fles EU/ 1/ 01/ 172/ 005 - doordrukstrips
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DEVERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
20 maart 2001 Datum van laatste hernieuwing:
20 maart 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/ JJJJ}
70 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 100 mg/ 25 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke fimomhulde tablet bevat 100 mg lopinavir gecoformuleerd met 25 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Lichtgeel met een reliëf van [Abbott logo] en “ KC”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Kaletra is geïndiceerd voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde kinderen ouder dan 2 jaar en volwassenen, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
De meeste ervaring met Kaletra is afkomstig van het gebruik van het product bij patiënten die naïef waren voor antiretrovirale therapie.
Gegevens bij patiënten die reeds in sterke mate met proteaseremmers waren behandeld, zijn beperkt.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over "salvage"-therapie bij patiënten waarbij Kaletra-therapie heeft gefaald.
De keuze om HIV-1 geïnfecteerde patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers met Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentietesten en de behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV-infectie.
Kaletra tabletten dienen heel te worden doorgeslikt zonder te kauwen, breken of fijn te malen.
Gebruik bij volwassenen en adolescenten: de aanbevolen dosering Kaletra tabletten is twee 200/ 50 mg tabletten tweemaal daags in te nemen met of zonder voedsel.
De drank is beschikbaar voor patiënten die moeite hebben met slikken.
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank voor doseringsinstructies.
Gebruik bij kinderen (2 jaar en ouder): bij kinderen van 40 kg of zwaarder of bij kinderen met een lichaamsoppervlak (LO)* groter dan 1,4 m2 kunnen de doseringen (toegepast bij volwassenen) van Kaletra tabletten (400/ 100 mg tweemaal daags) gebruikt worden.
Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen of kinderen met een LO tussen de 0,5 en 1,4 m2 die tabletten kunnen slikken, raadpleeg de tabellen met doseringsrichtlijnen hieronder.
Voor kinderen die niet in staat zijn om tabletten te slikken, raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank.
71 Voordat Kaletra 100/ 25 mg tabletten worden voorgeschreven, dient bij jonge kinderen te worden nagegaan of zij in staat zijn om tabletten in hun geheel door te slikken.
Als een kind niet in staat is om een Kaletra tablet door te slikken, dient Kaletra drank te worden voorgeschreven.
De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor Kaletra 100/ 25 mg tabletten, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Richtlijnen voor dosering bij kinderen
Lichaamsoppervlak (m2)
Aanbevolen aantal 100/ 25 mg tabletten tweemaal daags
≥ 0,5 tot < 0,9 ≥ 0,9 tot < 1,4 ≥ 1,4
2 tabletten (200/ 50 mg) 3 tabletten (300/ 75 mg) 4 tabletten (400/ 100 mg)
Waneer het gemakkelijker is voor patënten, kunnen de Kaletra 200/ 50 mg tabletten ook alleen of in combinatie met de 100/ 25 mg tabletten worden gebruikt om de aanbevolen dosering te bereiken.
* Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking:
LO (m2) = â (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600)
Kinderen jonger dan 2 jaar oud:
Kaletra wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige therapie: efavirenz of nevirapine
De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor de Kaletra 100/ 25 mg tabletten, gebaseerd op lichaamsoppervlak, wanneer deze gebruikt worden in combinatie met efavirenz of nevirapine bij kinderen.
Richtlijnen voor dosering bij kinderen, bij gelijktijdig gebruik met efavirenz of nevirapine
Lichaamsoppervlak (m2)
Aanbevolen aantal 100/ 25 mg tabletten tweemaal daags
≥ 0,5 tot < 0,8 ≥ 0,8 tot < 1,2 ≥ 1,2 tot < 1,4 ≥ 1,4
2 tabletten (200/ 50 mg) 3 tabletten (300/ 75 mg) 4 tabletten (400/ 100 mg) 5 tabletten (500/ 125 mg)
Waneer het gemakkelijker is voor patënten, kunnen de Kaletra 200/ 50 mg tabletten ook alleen of in combinatie met de 100/ 25 mg tabletten worden gebruikt om de aanbevolen dosering te bereiken.
Verminderde leverfunctie: bij HIV-geïnfecteerde patiënten met licht tot matig-ernstig verminderde leverfunctie is een verhoging van ongeveer 30% van de lopinavir blootstelling waargenomen, welke waarschijnlijk niet klinisch relevant is (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Kaletra bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Kaletra dient niet te worden voorgeschreven aan deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Verminderde nierfunctie: doseringsaanpassing is niet nodig bij patiënten met verminderde nierfunctie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra wordt gebruikt bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.4).
72 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor (één van) de hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A.
Kaletra mag niet gelijktijdig worden ingenomen met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/ of levensbedreigende voorvallen.
Deze geneesmiddelen zijn onder andere astemizol, terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwing met betrekking tot parenterale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodaron, ergot-alkaloiden, (bijv. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) en vardenafil.
Kruidenpreparaten die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten dienen niet gelijktijdig met lopinavir en ritonavir gebruikt te worden vanwege het risico van verlaagde plasmaconcentraties en verminderde klinische effecten van lopinavir en ritonavir (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met comorbiditeiten
Verminderde leverfunctie: de veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Kaletra is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die kan worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Verminderde nierfunctie: aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie.
Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse.
Hemofilie: er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, inclusief spontane huidhematomen en haemarthrosen bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers.
Sommige patiënten kregen daarnaast factor VIII.
In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw gestart wanneer de behandeling was gestopt.
Een causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd.
Patiënten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gebracht van de mogelijkheid van toegenomen bloeding.
Lipideverhogingen
Behandeling met Kaletra heeft geresulteerd in (soms uitgesproken) verhogingen van de concentratie van totaal cholesterol en triglyceriden.
Triglyceride- en cholesteroltesten dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan de start van de Kaletra-therapie en met periodieke intervallen gedurende de therapie.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hoge uitgangswaarden en een voorgeschiedenis van lipide-afwijkingen.
Lipide-afwijkingen dienen op klinisch gepaste wijze te worden behandeld (zie ook rubriek 4.5 voor aanvullende informatie over mogelijke interacties met HMG-CoA-reductaseremmers).
73 Pancreatitis
Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiënten die Kaletra kregen, waaronder diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden.
In de meeste gevallen hadden deze patiënten een voorgeschiedenis van pancreatitis en/ of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met pancreatitis.
Opvallende triglyceridenverhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis.
Patiënten met vergevorderde HIV lopen mogelijk risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis.
Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven, buikpijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase- of amylasewaarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden.
Patiënten die deze tekenen of symptomen vertonen dienen te worden geëvalueerd en behandeling met Kaletra dient te worden onderbroken indien de diagnose pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8).
Hyperglykemie
"New onset"-diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus zijn gerapporteerd bij patiënten die proteaseremmers kregen.
Bij sommige van hen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose.
Veel patiënten hadden gelijktijdig andere medische aandoeningen waarvan sommige behandeling vereisten met middelen die zijn geassocieerd met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Vetredistributie en metabole afwijkingen
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie).
De langetermijn consequenties van dit effect zijn op dit moment onbekend.
Kennis omtrent het mechanisme is niet compleet.
Er wordt een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers (PI’ s) en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) verondersteld.
Een groter risico op lypodystrofie wordt in verband gebracht met individuele factoren zoals ouderdom en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals langduriger gebruik van antiretrovirale therapie en samengaande metabole afwijkingen.
Bij klinisch onderzoek dienen ook lichamelijke tekenen van herverdeling van vet te worden geëvalueerd.
Meting van nuchtere waarden van serumlipiden en bloedglucose dient overwogen te worden.
Vetafwijkingen dienen op gepaste klinische wijze behandeld te worden (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
74 PR-interval verlenging
Van lopinavir/ ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt.
Bij patiënten die lopinavir/ ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir).
Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1).
Interacties met geneesmiddelen
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A.
Het is waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A verhoogt.
Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn sterk afhankelijk van CYP3A voor hun metabolisme, vandaar dat gelijktijdig gebruik van Kaletra met simvastatine of lovastatine niet wordt aanbevolen vanwege een toegenomen risico van myopathie waaronder rhabdomyolyse.
Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine of met atorvastatine, welke in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.
Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT-interval teweegbrengen zoals: chloorfeniramine, kinidine, erytromycine, claritromycine.
Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen doen toenemen, wat kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen.
In preklinisch onderzoek zijn cardiale bijwerkingen gerapporteerd bij Kaletra; daarom kunnen de potentiële cardiale effecten van Kaletra op dit moment niet worden uitgesloten (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Gelijktijdig gebruik van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen.
Rifampicine veroorzaakt in combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische effect van lopinavir significant kunnen verlagen.
Voldoende blootstelling aan lopinavir/ ritonavir kan bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en gastrointestinale toxiciteit groter.
Daarom moet gelijktijdig gebruik vermeden worden, tenzij dit strikt noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5).
Anders
Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet.
Het vermindert het risico HIV door te geven aan anderen via seksueel contact of bloedcontaminatie niet.
Passende voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen.
Mensen die Kaletra gebruiken kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere met HIV of AIDS samenhangende ziekten.
Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
75 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide in vitro remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A.
Gelijktijdig gebruik van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
Kaletra remt CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3).
In vivo is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom P450-enzymen en glucuronidering verhoogt.
Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Geneesmiddelen die gecontraïndiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de interactie en de kans op ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3.
Tenzij anders vermeld, zijn alle interactieonderzoeken uitgevoerd met Kaletra capsules, die een ongeveer 20% lagere blootstelling van lopinavir geven dan de 200/ 50 mg tabletten.
Antiretrovirale middelen
Nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTIs):
Stavudine en lamivudine: wanneer Kaletra in klinische onderzoeken alleen of in combinatie met stavudine en lamivudine werd gegeven, werden geen veranderingen in de farmacokinetiek van lopinavir waargenomen.
Didanosine: het wordt aanbevolen om didanosine op een lege maag in te nemen; daarom kan didanosine gelijktijdig met Kaletra zonder voedsel gebruikt worden.
Zidovudine en abacavir:
Kaletra induceert glucuronidering en daarom kan Kaletra de plasmaconcentraties van zidovudine en abacavir verlagen.
De klinische significantie van deze mogelijke interactie is onbekend.
Tenofovir: bij gelijktijdig gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat en Kaletra werden de tenofovirconcentraties verhoogd met ongeveer 30% terwijl er geen veranderingen werden bemerkt in lopinavir- of ritonavirconcentraties.
Hogere tenofovirconcentraties zouden bijwerkingen die geassocieerd worden met tenofovir, waaronder nieraandoeningen, kunnen potentiëren.
Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIs):
In een onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers om de interactie tussen Kaletra tabletten (400/ 100 mg tweemaal daags) en efavirenz (600 mg eenmaal daags) te onderzoeken, gaf efavirenz een afname in de lopinavirconcentraties van 30-40%.
Wanneer Kaletra tabletdoseringen werden verhoogd tot 500/ 125 mg tweemaal daags, gedurende gelijktijdige toediening van efavirenz 600 mg eenmaal daags bij gezonde vrijwilligers waren de farmacokinetische parameters van lopinavir gelijk aan die verkregen met alleen Kaletra tabletten 400/ 100 mg tweemaal daags.
Daarom dient de Kaletra tabletdosering te worden verhoogd tot 500/ 125 mg tweemaal daags wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz 600 mg eenmaal daags.
Vergelijkbare farmacokinetische interacties worden verwacht als Kaletra tabletten gelijktijdig worden gebruikt met de NNRTI nevirapine en met de proteaseremmers nelfinavir en amprenavir.
In deze gevallen van gelijktijdig gebruik zijn dezelfde aanbevelingen voor bewaking van de veiligheid van toepassing.
76 Gelijktijdig gebruik met andere HIV-proteaseremmer (PIs):
Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) is onderzocht in combinatie met verlaagde doses amprenavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir in steady-state gecontroleerde onderzoeken bij gezonde vrijwilligers in vergelijking met klinische doses van elke HIV-proteaseremmer in de afwezigheid van ritonavir.
Vergelijkingen met gepubliceerde farmacokinetische gegevens met door ritonavir versterkte amprenavir en saquinavir therapieën zijn ook beschreven.
Tevens wordt het effect van extra ritonavir op de farmacokinetiek van lopinavir besproken.
Bedenk dat de historische vergelijkingen met door ritonavir versterkte proteaseremmer therapieën met voorzichtigheid dienen te worden geïnterpreteerd (zie de details van de hieronder beschreven combinaties).
Geschikte doses van HIV-proteaseremmers in combinatie met Kaletra met betrekking tot veiligheid en effectiviteit zijn niet vastgesteld.
Daarom dient gelijktijdig gebruik van Kaletra met andere PIs strikt bewaakt te worden.
Amprenavir: zie de aanbevelingen zoals beschreven voor gelijktijdig gebruik van Kaletra tabletten met efavirenz.
Fosamprenavir: gelijktijdige toediening van standaarddoseringen lopinavir/ ritonavir met fosamprenavir resulteert in een significante vermindering van de amprenavirconcentraties.
Gelijktijdige toediening van een verhoogde dosis fosamprenavir 1400 mg tweemaal daags met lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg tweemaal daags aan patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers resulteerde in een hogere incidentie gastrointestinale bijwerkingen en verhogingen van de triglyceriden met het combinatieregime zonder verhoging van virologische effectiviteit, vergeleken met de standaarddosering fosamprenavir/ ritonavir.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen niet aanbevolen.
Indinavir:
Indinavir 600 mg tweemaal daags in combinatie met Kaletra geeft een vergelijkbare indinavir AUC, een hogere Cmin (3,5 maal) en een lagere Cmax in vergelijking met indinavir 800 mg driemaal daags alleen.
Verder lijken de concentraties van lopinavir niet te worden beïnvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en indinavir, gecombineerd worden, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen.
Nelfinavir: zie de aanbevelingen zoals beschreven voor gelijktijdig gebruik van Kaletra tabletten met efavirenz.
Saquinavir: saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig gebruikt met Kaletra geeft een 9,6-voudige verhoging van de saquinavir AUC in vergelijking met saquinavir 1200 mg driemaal daags alleen.
Saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig gebruikt met Kaletra resulteerde in een verhoging van de saquinavir AUC van ongeveer 30% in vergelijking met saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg tweemaal daags, en geeft vergelijkbare blootstelling met die gerapporteerd voor saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg tweemaal daags.
Wanneer saquinavir 1200 mg tweemaal daags werd gecombineerd met Kaletra, werden geen verdere verhogingen van de concentraties waargenomen.
Verder lijken de concentraties van lopinavir niet te worden beïnvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en saquinavir, gecombineerd worden, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen.
Ritonavir:
Kaletra gelijktijdig gebruikt met 100 mg extra ritonavir tweemaal daags resulteerde in een toename van de lopinavir AUC en Cmin van respectievelijk 33% en 64% in vergelijking met Kaletra alleen.
Andere geneesmiddelen:
Maagzuurremmende middelen (omeprazol, ranitidine): in een onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers werd geen klinisch relevante interactie waargenomen wanneer Kaletra tabletten
77 400/ 100 mg tweemaal daags gelijktijdig werden gebruikt met omeprazol of ranitidine.
Kaletra kan zonder aanpassing van de dosering gelijktijdig worden gebruikt met maagzuurremmende middelen.
Anti-aritmica (bepridil, systemisch lidocaïne en kinidine): concentraties kunnen worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik met Kaletra.
Voorzichtigheid is geboden en het regelmatig controleren van therapeutische concentraties, indien mogelijk, wordt aanbevolen.
Cytostatica (bijv. vincristine, vinblastine): de serumconcentraties van deze middelen kunnen worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir.
Hierdoor kan de kans op bijwerkingen die meestal bij deze cytostatica optreden toenemen.
Anticoagulantia: warfarineconcentraties kunnen worden beïnvloed bij gelijktijdig gebruik met Kaletra.
Het wordt aanbevolen de INR (international normalised ratio) regelmatig te controleren.
Anticonvulsiva (fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine): zullen CYP3A4 induceren en kunnen lopinavirconcentraties verlagen.
Bovendien resulteerde gelijktijdig gebruik van fenytoïne en lopinavir/ ritonavir in matige afnames van de steady-state fenytoïneconcentraties.
Fenytoïnespiegels moeten regelmatig gecontroleerd worden bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir.
Bupropion: bij gezonde vrijwilligers waren de AUC en de Cmax van bupropion en van zijn actieve metaboliet, hydroxybupropion, verlaagd met ongeveer 50% wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lopinavir/ ritonavir capsules 400/ 100 mg tweemaal daags bij steady-state.
Dit effect kan veroorzaakt zijn door inductie van het bupropionmetabolisme.
Daarom dient, wanneer de toediening van lopinavir/ ritonavir met bupropion onvermijdelijk wordt geacht, deze toediening onder nauwkeurige klinische regelmatige controle van de bupropioneffectiviteit plaats te vinden, zonder de aanbevolen dosis te overschrijden, ondanks de waargenomen inductie.
Trazodon: in een farmacokinetisch onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, leidde gelijktijdig gebruik van ritonavir in lage dosering (200 mg tweemaal daags) met een enkelvoudige dosis trazodon tot een toename in plasmaconcentraties van trazodon (AUC 2,4-voudig verhoogd).
De bijwerkingen misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en syncope werden waargenomen na gelijktijdig gebruik van trazodon en ritonavir in dit onderzoek.
Het is echter onbekend of de combinatie van lopinavir/ ritonavir een vergelijkbare toename van de blootstelling aan trazodon veroorzaakt.
De combinatie dient met voorzichtigheid te worden toegepast en een lagere dosering van trazodon dient te worden overwogen.
Digoxine: plasmaconcentraties van digoxine kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Kaletra.
Voorzichtigheid is geboden en regelmatige therapeutische controle van digoxineconcentraties, indien beschikbaar, wordt aanbevolen in geval van gelijktijdig gebruik van Kaletra en digoxine.
Extra voorzichtigheid dient te worden betracht bij het voorschrijven van Kaletra bij patiënten die digoxine gebruiken, omdat het acute remmende effect van ritonavir op Pgp naar verwachting de digoxinespiegels significant doet toenemen.
De gestegen digoxinespiegel kan na verloop van tijd dalen, terwijl Pgp inductie zich ontwikkelt.
Starten van digoxine bij patiënten die reeds Kaletra gebruiken leidt naar verwachting tot een beperktere toename van digoxineconcentraties.
Dihydropyridine-calciumkanaalblokkers (bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine): hun serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra.
Lipidenverlagende middelen: het wordt verwacht dat HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4-metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde plasmaconcentraties zullen hebben wanneer ze gelijktijdig met Kaletra worden gebruikt.
Aangezien toegenomen concentraties van HMG-CoA reductaseremmers myopathie, waaronder rhabdomyolyse, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met Kaletra niet aanbevolen.
Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A voor zijn metabolisme.
Wanneer atorvastatine
78 gelijktijdig werd gegeven met Kaletra, werd een gemiddelde 4,7-voudige en 5,9-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van atorvastatine waargenomen.
Wanneer gebruikt met Kaletra, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden gebruikt.
Rosuvastatine is niet afhankelijk van CYP3A.
Bij gelijktijdig gebruik met Kaletra werden echter een gemiddeld 5-voudige en 2-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van rosuvastatine waargenomen.
Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met rosuvastatine.
Resultaten uit een interactieonderzoek met Kaletra en pravastatine laten geen klinisch significante interactie zien.
Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4, en interacties worden niet verwacht met Kaletra.
Indien behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geïndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen.
Dexamethason: kan CYP3A4 induceren en lopinavirconcentraties verlagen.
Fosfodiësteraseremmers: fosfodiësteraseremmers die afhankelijk zijn van CYP3A4-metabolisme, zoals tadalafil en sildenafil, leiden naar verwachting tot respectievelijk een ongeveer 2-voudige en een ongeveer 11-voudige toename van de AUC, wanneer zij gelijktijdig worden gebruikt met regimes die ritonavir bevatten waaronder Kaletra en kunnen leiden tot een toename van de met PDE5-remmer geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige erectie.
Extra voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil aan patiënten die Kaletra gebruiken en er dient in toegenomen mate op bijwerkingen te worden gelet.
Gelijktijdig gebruik van vardenafil met ritonavir-bevattende regimes waaronder Kaletra leidt naar verwachting tot een 49-voudige toename in de AUC van vardenafil.
Het gebruik van vardenafil met Kaletra is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Ciclosporine, sirolimus (rapamycine) en tacrolimus: concentraties kunnen worden verhoogd bij gebruik in combinatie met Kaletra.
Het wordt aanbevolen de therapeutische concentratie vaker te controleren, totdat de plasmaconcentraties van deze producten zijn gestabiliseerd.
Ketoconazol en itraconazol: serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra.
Hoge doses ketoconazol en itraconazol (> 200 mg/ dag) worden niet aanbevolen.
Voriconazol: vanwege de mogelijkheid van verminderde voriconazolconcentraties, dient gelijktijdig gebruik van voriconazol en ritonavir in lage dosering (100 mg tweemaal daags), zoals Kaletra bevat, te worden vermeden, tenzij een afweging van de voordelen tegen de risico’ s voor de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.
Claritromycine: matige toenames in de AUC van claritromycine worden verwacht bij gelijktijdig gebruik met Kaletra.
Bij patiënten met verminderde nier- of leverfunctie dient doseringsverlaging van claritromycine te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Buprenorfine: bij gelijktijdig gebruik van buprenorfine (16 mg per dag) en lopinavir/ ritonavir (in de dosering 400/ 100 mg tweemaal daags) werd geen klinisch relevante interactie waargenomen.
Kaletra kan gelijktijdig gebruikt worden met buprenorfine zonder doseringsaanpassing.
Methadon: het is aangetoond dat Kaletra de plasmaconcentraties van methadon verlaagt.
Het wordt aanbevolen de plasmaconcentraties van methadon regelmatig te controleren.
Anticonceptiemiddelen: de concentraties van ethinylestradiol werden verlaagd wanneer orale anticonceptiemiddelen op oestrogeenbasis gelijktijdig werden gebruikt met Kaletra.
In geval van gelijktijdig gebruik van Kaletra met anticonceptiva die ethinylestradiol bevatten (in welke anticonceptieve formulering dan ook, bijv. oraal of pleister), dienen alternatieve methoden van anticonceptie te worden toegepast.
Rifabutine: wanneer rifabutine en Kaletra gelijktijdig werden gebruikt gedurende 10 dagen, werden de Cmax en AUC van rifabutine (moederstof en actieve 25-O-desacetyl metaboliet) respectievelijk 3,5 en 5,7-voudig verhoogd.
Op basis van deze gegevens wordt een verlaging van de dosis rifabutine met
79 75% (d. w. z.
150 mg om de dag of 3 keer per week) aanbevolen wanneer het wordt gebruikt met Kaletra.
Verdere verlaging kan noodzakelijk zijn.
Rifampicine: gelijktijdig gebruik van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen.
Rifampicine veroorzaakt, wanneer het gelijktijdig met Kaletra wordt gebruikt, een sterke afname in de lopinavirconcentratie, wat op zijn beurt het therapeutisch effect van lopinavir significant kan verminderen.
Een doseringsaanpassing van Kaletra naar 400 mg/ 400 mg tweemaal daags zorgt voor compensatie van het CYP3A4-inducerende effect van rifampicine.
Een dergelijke doseringsaanpassing kan echter zorgen voor ALT/ AST verhogingen en toename van gastrointestinale aandoeningen.
Daarom dient dit gelijktijdig gebruik vermeden te worden, tenzij dit strikt noodzakelijk wordt geacht.
Als dit gelijktijdig gebruik als onvermijdelijk wordt beoordeeld, moet de verhoogde dosering van Kaletra van 400 mg/ 400 mg tweemaal daags met rifampicine toegediend worden onder nauwgezette bewaking van veiligheid en therapeutisch effect van de geneesmiddelen.
De dosering Kaletra dient pas opgetitreerd te worden nadat rifampicine geïnitieerd is (zie rubriek 4.4).
St.
Janskruid: door gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de serumconcentraties van lopinavir en ritonavir afnemen.
Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het Sint-Janskruid.
Kruidenpreparaten met Sint-Janskruid dienen daarom niet met lopinavir en ritonavir te worden gecombineerd.
Als een patiënt al Sint-Janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van Sint-Janskruid en controleer zo mogelijk de virusconcentratie.
Bij beëindiging van gebruik van Sint-Janskruid kunnen de lopinavir- en ritonavirspiegels stijgen.
Mogelijk moet de dosis Kaletra worden aangepast.
Het inducerende effect kan tot tenminste 2 weken na beëindiging van de behandeling met Sint-Janskruid aanhouden (zie rubriek 4.3).
Midazolam: midazolam wordt uitgebreid door CYP3A4 gemetaboliseerd.
Gelijktijdig gebruik met Kaletra kan een hoge toename in de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken.
Een fenotyperend cocktailonderzoek bij 14 gezonde vrijwilligers toonde een 13-voudige toename van de AUC aan met oraal midazolam en een 4-voudige toename met parenteraal midazolam.
Daarom dient Kaletra niet gelijktijdig met oraal midazolam te worden gebruikt (zie rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van Kaletra met parenteraal midazolam.
Als Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met parenteraal midazolam, dient dit op een intensive care afdeling (IC) te gebeuren of in een vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische controle binnen handbereik en geschikte medische behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/ of langdurige sedatie.
Met name als meer dan een enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend, dient doseringsaanpassing van midazolam in overweging te worden genomen.
Fluticasonpropionaat (interactie met ritonavir): in een klinisch onderzoek waarbij gezonde proefpersonen gedurende zeven dagen tweemaal daags capsules met 100 mg ritonavir gelijktijdig gebruikten met 50 μ g intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), waren de fluticasonpropionaat plasmaconcentraties significant verhoogd, terwijl de intrinsieke cortisolconcentraties met gemiddeld 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82 – 89%) afnamen.
Wanneer fluticasonpropionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.
Bij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticasonpropionaat gebruikten, zijn systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik met andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via P450 3A, zoals bijv. budesonide.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Kaletra met deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico van systemische corticosteroïdeffecten (zie rubriek 4.4).
Een reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd dat geen substraat is voor CYP3A4 (bijv. beclomethason) dient te worden overwogen.
Bovendien kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasmaconcentraties zijn nog niet bekend.
80 Gebaseerd op bekende metabolische profielen worden er geen klinisch significante interacties verwacht tussen Kaletra en fluvastatine, dapson, trimethoprim/ sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van Kaletra bij zwangere vrouwen.
In proefdieronderzoeken werd reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.
Kaletra dient niet gebruikt te worden tijdens zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
Onderzoeken met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk.
Het is onbekend of dit geneesmiddel bij mensen wordt uitgescheiden in moedermelk.
HIV-geïnfecteerde vrouwen moeten onder geen beding hun kinderen borstvoeding geven om de transmissie van HIV te vermijden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat misselijkheid voorkomt tijdens de behandeling met Kaletra (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Kaletra is onderzocht in 612 patiënten in fase II/ III klinische onderzoeken waarvan 442 een dosering kregen van 400/ 100 mg tweemaal daags.
In sommige onderzoeken werd Kaletra gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine.
De meest voorkomende bijwerking die in verband werd gebracht met de behandeling met Kaletra was diarree en was over het algemeen licht tot matig-ernstig.
Het afbreken van de behandeling vanwege bijwerkingen kwam voor bij 4,5% (naïeve patiënten) en 9% (voorbehandelde patiënten) over een periode van 48 weken.
Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gemeld zijn bij patiënten die Kaletra kregen, waaronder diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden.
Verder zijn er tijdens behandeling met Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gemeld (zie rubriek 4.4: rubrieken pancreatitis en lipideverhogingen).
Toegenomen CPK, myalgie, myositis, en zelden rhabdomyolyse zijn gerapporteerd bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptaseremmers.
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie), waaronder verlies van perifeer subcutaan vet en subcutaan gezichtsvet, verhoogd intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en ophoping van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
81 Volwassen patiënten
Bijwerkingen:
De volgende bijwerkingen van matige tot ernstige intensiteit met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met Kaletra zijn gerapporteerd.
De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak > 1/ 10, vaak > 1/ 100- < 1/10, soms > 1/1000- < 1/100.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken bij volwassen patiënten
Infecties en parasitaire aandoeningen
soms
otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacteriële infectie, virale infectie
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
soms
goedaardig huidneoplasma, cyste
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
anemie, leukopenie en lymfadenopathie
Endocriene aandoeningen
soms
hypogonadisme bij de man, syndroom van Cushing, hypothyreoïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
soms
avitaminose, dehydratie, oedeem, toegenomen eetlust, melkzuuracidose, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hyperglykemie, hypocholesterolemie
Psychische stoornissen
vaak
slapeloosheid
soms
abnormale dromen, agitatie, angst, verwardheid, depressie, dyskinesie, emotionele labiliteit, verminderd libido, nervositeit, abnormaal denken
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
hoofdpijn, paresthesie
soms
duizeligheid, amnesie, ataxie, encephalopathie, gezichtsverlamming, hypertonie, neuropathie, perifere neuritis, slaperigheid, tremor, smaakverlies smaakverandering, migraine, extrapiramidaal syndroom
Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms soms
abnormaal gezichtsvermogen, oogafwijking tinnitus
Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen
soms soms
palpitatie, longoedeem, myocardinfarct1 hypertensie, tromboflebitis, vasculitis, spatader, diepe tromboflebitis, aandoeningen aan de bloedvaten
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
dyspneu, rhinitis, toegenomen hoesten
82 Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree
vaak
misselijkheid, braken, buikpijn, abnormale ontlasting, dyspepsie, flatulentie, gastrointestinale aandoening
soms
opgezette buik, obstipatie, droge mond, dysfagie, enterocolitis, oprispingen, oesofagitis, fecale incontinentie, gastritis, gastro-enteritis, hemorragische colitis, mondzweren, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulceratieve stomatitis, periodontitis
Lever- en galaandoeningen
soms
cholecystitis, hepatitis, hepatomegalie, vetophoping in de lever, gevoelige lever
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
uitslag, lipodystrofie, acne
soms
alopecia, droge huid, eczeem, exfoliatieve dermatitis, maculopapulaire uitslag, nagelaandoening, pruritus, seborroe, huidontkleuring, huidzweer, gezichtsoedeem, transpireren, huidstriae
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
artralgie, artrose, myalgie, rugpijn, gewrichtsafwijking
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
nierstenen, urine-afwijkingen, albuminurie, hypercalciurie, nefritis, hyperurikemie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
abnormale ejaculatie, amenorroe, borstvergroting, gynaecomastie, impotentie, menorragie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
asthenie, pijn
soms
pijn op de borst, substernale pijn op de borst, koude rillingen, koorts, griepsyndroom, malaise, perifeer oedeem, geneesmiddeleninteractie
Onderzoeken
zeer vaak (graad 3 of 4)
verhoogde triglyceriden, verhoogd totaalcholesterol, verhoogd GGT
vaak (graad 3 of 4)
verhoogd glucose, verhoogd amylase, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd SGPT/ ALT, abnormale uitkomsten leverfunctietesten
1 2
Dit geval had een fatale uitkomst
soms
verminderde glucosetolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine, veranderde hormoongehaltes, abnormale uitkomsten laboratoriumtesten
Zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen
83 Kinderen
Bij kinderen van 2 jaar en ouder is de aard van het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat wat gezien wordt bij volwassenen.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken bij kinderen
Infecties en parasitaire aandoeningen
vaak
virale infectie
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
smaakverandering
Maagdarmstelselaandoeningen
vaak
obstipatie, braken, pancreatitis*
Lever- en galaandoeningen
vaak
hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
uitslag, droge huid
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
koorts
Onderzoeken
vaak (graad 3 of 4)
verhoogde geactiveerde partiële tromboplastinetijd, verlaagd hemoglobine, verlaagd aantal bloedplaatjes, verhoogd natrium, verhoogd kalium, verhoogd calcium, verhoogd bilirubine, verhoogd SGPT/ ALT, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd totaal cholesterol, verhoogd amylase, verhoogd urinezuur, verlaagd natrium, verlaagd kalium, verlaagd calcium, verlaagd aantal neutrofielen
*zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen.
Post-marketing ervaring
Hepatitis en zelden geelzucht zijn gerapporteerd bij patiënten op Kaletratherapie in aanwezigheid of afwezigheid van identificeerbare risicofactoren voor hepatitis.
Stevens-Johnson syndroom en erythema multiforme zijn gemeld.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens.
De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/ abnormale ontlasting.
De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremoren.
Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra.
Behandeling van overdosering met Kaletra moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen en observatie van de klinische status van de patiënt.
Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen dient te worden bereikt, wanneer geïndiceerd, door middel van emesis of
84 maagspoeling.
Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij de verwijdering van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen.
Aangezien Kaletra in hoge mate wordt gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmer, ATC-code:
J05AE06
Werkingsmechanisme:
Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra.
Lopinavir is een remmer van de HIV-1- en HIV-2-proteases.
Remming van HIV-protease voorkomt de splitsing van het gag-pol polyproteïne resulterend in de productie van een immatuur, niet-infectieus virus.
Effecten op het electrocardiogram:
Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12 uur op dag 3.
De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95% betrouwbaarheidsinterval) verschillen in QTcF t. o. v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/ 100 mg tweemaal daags en supratherapeutisch 800/ 200 mg tweemaal daags lopinavir/ ritonavir.
De geïnduceerde QRS interval verlenging van 6 msec tot 9,5 msec met hoge doses lopinavir/ ritonavir (800/ 200 mg tweemaal daags) draagt bij aan de QT verlenging.
De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of tweemaaldaagse lopinavir/ ritonavir doses in de steady state.
Geen van de proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van ≥ 60 msec vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed.
Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3.
De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 msec tot 24,4 msec in de 12 uur na de dosis.
Het maximale PR-interval was 286 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Antivirale activiteit in vitro: de antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische HIV-stammen werd geëvalueerd in respectievelijk acuut geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten.
In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen vijf verschillende HIV-1 laboratoriumstammen 19 nM.
In de afwezigheid en aanwezigheid van 50% humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen HIV-1IIIB in MT4-cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM.
In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende klinische isolaten van HIV-1.
Resistentie
In vitro selectie van resistentie:
In vitro zijn HIV-1 isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir geselecteerd.
HIV-1 is in vitro gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratio’ s die representatief zijn voor de plasmaconcentratieratio’ s, waargenomen gedurende Kaletra-therapie.
Genotypische en fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van ritonavir bij deze concentratieratio’ s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar beïnvloedt.
Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met
85 verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met verminderde gevoeligheid voor amprenavir, saquinavir en nelfinavir.
Analyse van resistentie bij ARV-naïeve patiënten
In een fase II onderzoek (M97-720) is tijdens de 204 weken van de behandeling de analyse van het genotype van de virus-isolaten met succes uitgevoerd bij 11 van de 16 patiënten bij wie bevestigd was dat ze meer dan 400 HIV RNA kopieën/ ml hadden.
Er zijn hierbij geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond.
In een fase III onderzoek (M98-863) met 653 patiënten gerandomiseerd naar stavudine plus lamivudine met ofwel lopinavir/ ritonavir ofwel nelfinavir, hadden 113 nelfinavir-behandelde patiënten en 74 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiënten een HIV RNA boven 400 kopieën/ ml, terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld werden.
Hiervan konden isolaten van 96 nelfinavir-behandelde patiënten en van 51 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiënten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest.
Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease, werd waargenomen bij 41/ 96 (43%) van de patiënten.
Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen bij 0/ 51 (0%) van de patiënten.
Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door fenotypische analyse.
Analyse van resistentie bij PI-voorbehandelde patiënten
De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiënten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers gefaald heeft werd in twee fase II onderzoeken en één fase III onderzoek gekarakteriseerd door de analyse van de longitudinale isolaten van 19 patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers bij wie ofwel de virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound- virussen ontstonden na de initiële reactie op Kaletra en die oplopende in vitro resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en reboundwaarden (gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid voor lopinavir).
Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiënten van wie de isolaten in de uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer- geassocieerde mutaties hadden, maar < 40-voudig verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie.
Mutaties V82A, I54V en M46I verschenen het vaakst.
Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/ A werden ook waargenomen.
De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC50 in vergelijking met de isolaten in de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus).
Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen geselecteerd door andere proteaseremmers.
De antivirale activiteit van lopinavir in vitro werd bepaald tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers faalde.
Binnen deze groep waren de volgende mutaties in HIV-protease geassocieerd met een verminderde in vitro gevoeligheid voor lopinavir:
L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V en L90M.
De mediane EC50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5, 6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8; 2,7; 13,5 en 44,0 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV.
De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/ of 84.
Bovendien bevatten ze een mediaan van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90.
Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers en vervolgens behandeld werden met Kaletra.
Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties I47A en L76V waargenomen in rebound isolaten met een verminderde gevoeligheid voor lopinavir bij patiënten die behandeld werden met Kaletra.
86 Conclusies met betrekking tot de relevantie van specifieke mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan verandering op basis van nieuwe gegevens.
Het wordt aanbevolen om altijd de huidige interpretatiesystemen te raadplegen voor het analyseren van testresultaten m. b. t. resistentie.
Antivirale activiteit van Kaletra bij patiënten bij wie proteaseremmertherapie faalde: de klinische relevantie van verminderde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de bepaling van de virologische respons op Kaletratherapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in de uitgangssituatie, bij 56 patiënten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde.
De EC50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten uit de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV.
Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside reverse transcriptaseremmers, werd plasma HIV RNA ≤ 400 kopieën/ ml geobserveerd bij 93% (25/ 27), 73% (11/ 15) en 25% (2/ 8) van de patiënten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40-voudige verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie.
Daarnaast werd een virologische respons waargenomen bij 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) en 33% (2/ 6) van de patiënten met 0-5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in HIV-protease die geassocieerd zijn met verminderde in vitro gevoeligheid voor lopinavir.
Aangezien deze patiënten niet eerder waren blootgesteld aan Kaletra of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de antivirale activiteit van efavirenz, met name bij patiënten die een virus droegen dat zeer resistent was voor lopinavir.
Het onderzoek bevatte geen controlegroep van patiënten die geen Kaletra kregen.
Kruisresistentie:
Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers:
De aanwezigheid van kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound-isolaten waarvan ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en één fase III onderzoeken van Kaletra bij patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers.
De mediane toenames in IC50 van lopinavir voor deze 18 isolaten in de uitgangssituatie en na rebound waren respectievelijk 6,9- en 63-voudig in vergelijking met het wild type virus.
In het algemeen behielden (indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound-isolaten significante kruisresistentie tegen indinavir, saquinavir en atazanavir.
Geringe afnames in amprenaviractiviteit werden bemerkt met een mediane toename in IC50 van 3,7- tot 8-voud in respectievelijk de uitgangssituatie- en rebound-isolaten.
Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane toename in IC50 in uitgangswaarde- en rebound-isolaten van respectievelijk 1,9- en 1,8-voud, in vergelijking met wild type virus.
Zie de Samenvatting van de productkenmerken van Aptivus voor meer informatie over het gebruik van tipranavir, waaronder genotypische voorspellers van de respons, bij de behandeling van lopinavir-resistente HIV-1 infectie.
Klinische farmacodynamische gegevens
De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers (plasma HIV RNA-spiegels en CD4-aantallen) zijn onderzocht in een gecontroleerd onderzoek met Kaletra met een duur van 48 weken en in additionele onderzoeken met Kaletra met een duur van 360 weken.
Gebruik bij volwassenen
Patiënten zonder eerdere antiretrovirale therapie
Onderzoek M98-863 is een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met 653 patiënten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met nelfinavir (750 mg driemaal daags) plus nucleoside reverse transcriptaseremmers.
Bij de intent-to-treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het percentage patiënten in de Kaletragroep met HIV RNA < 400 kopieën/ ml na 48 weken 75%, tegen 63% in de nelfinavirgroep.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/ mm3 (range:
2 tot 949 cellen/ mm3) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,9 log10 kopieën/ ml (range:
2,6 tot 6,8 log10 kopieën/ ml).
Gedurende
87 de 48 weken van therapie was het aandeel van de patiënten in de Kaletragroep met plasma RNA < 50 kopieën/ ml 67% tegen 52% in de nelfinavirgroep.
De gemiddelde stijging van het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 207 cellen/ mm3 in de Kaletragroep en 195 cellen/ mm3 in de nelfinavirgroep.
Na 48 weken behandeling had een statistisch significant groter deel van de patiënten in de Kaletra-groep HIV RNA < 50 kopieën/ ml in vergelijking met de nelvinavir-groep.
Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een klein Fase II onderzoek (M97-720) tijdens 360 weken behandeling.
In het onderzoek werden aanvankelijk honderd patiënten behandeld met Kaletra (waaronder 51 patiënten die 400/ 100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiënten op ofwel 200/ 100 mg tweemaal daags ofwel 400/ 200 mg tweemaal daags).
Alle patiënten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op open-label Kaletra in de dosering 400/ 100 mg tweemaal daags.
Eénenzestig patiënten maakten het onderzoek af (35 patiënten kregen de aanbevolen 400/ 100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek).
Tijdens 360 weken van behandeling was het percentage patiënten met minder dan 400 (minder dan 50) HIV RNA kopieën per ml 61% (59%) en de daarmee corresponderende gemiddelde toename van CD4-cellen was 501 cellen/ mm3.
Negenendertig patiënten (39%) hielden op met het onderzoek, waarvan 16 (16%) ophielden vanwege bijwerkingen, waarvan er één geassocieerd was met overlijden.
Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie
Onderzoek M97-765 is een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek, waarbij Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 400/ 200 mg beide tweemaal daags) plus nevirapine (200 mg tweemaal daags) en twee nucleoside reverse transcriptaseremmers bij 70 patiënten die voorbehandeld zijn met één proteaseremmer, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer.
Het mediane aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 349 cellen/ mm3 (range 72 tot 807 cellen/ mm3) en het mediane plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,0 log10 kopieën/ ml (range 2,9 tot 5,8 log10 kopieën/ ml).
Bij de intent-to-treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het percentage van patiënten met HIV RNA < 400 (< 50) kopieën/ ml bij 24 weken 75% (58%) en de gemiddelde stijging in het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 174 cellen/ mm3 voor de 36 patiënten die de 400/ 100 mg dosis Kaletra kregen.
M98-957 is een gerandomiseerd, "open-label" onderzoek waarbij de behandeling met Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 533/ 133 mg, beide tweemaal daags) plus efavirenz (600 mg eenmaal daags) en nucleoside reverse transcriptaseremmers bij 57 patiënten, die voorbehandeld zijn met verscheidene proteaseremmers, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer.
Tussen 24 en 48 weken werden patiënten die gerandomiseerd waren naar een dosis van 400/ 100 mg op een dosis van 533/ 133 mg gezet.
Het mediane aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 220 cellen/ mm3 (range 13 to 1030 cells/ mm3).
Bij de intent-to-treat analyse van beide doseringsgroepen gecombineerd (n =57), waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het percentage patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ ml bij 48 weken 65% en de gemiddelde stijging vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen 94 cellen/ mm3.
Gebruik bij kinderen
M98-940 is een "open-label" onderzoek met de vloeibare vorm van Kaletra bij 100 patiëntjes die nog niet (44%) en wel (56%) voorbehandeld zijn met antiretrovirale therapie.
Geen van de patiënten was voorbehandeld met non-nucleoside reverse transcriptaseremmers.
De patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel 230 mg lopinavir/ 57,5 mg ritonavir per m2 of 300 mg lopinavir/ 75 mg ritonavir per m2.
De naïeve patiënten kregen ook nucleoside reverse transcriptaseremmers.
De voorbehandelde patiënten kregen nevirapine plus tot twee nucleoside reverse transcriptaseremmers.
Veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken therapie.
Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/ 75 mg per m2 dosis.
De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot
88 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar en 6 patiënten van 1 jaar en jonger.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 838 cellen/ mm3 en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log10 kopieën/ ml.
Na 48 weken therapie was het percentage van patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ ml 84% voor de naïeve patiënten en 75% voor de patiënten die voorbehandeld zijn met antiretrovirale therapie en de gemiddelde stijgingen vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen waren respectievelijk 404 cellen/ mm3 en 284 cellen/ mm3.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij HIV-geïnfecteerde patiënten.
Er werden geen substantiële verschillen gezien tussen de twee groepen.
Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd door CYP3A.
Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties van lopinavir.
Alle onderzoeken samen lieten zien dat toediening van Kaletra 400/ 100 mg tweemaal daags gemiddelde "steady-state"-plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van ritonavir bij HIV-geïnfecteerde patiënten.
De plasmaspiegels van ritonavir zijn minder dan 7% van die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags.
De in vitro antivirale EC50 van lopinavir is ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir.
De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom veroorzaakt door lopinavir.
Absorptie: meerdere doseringen met 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 3 tot 4 weken en zonder maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (Cmax) van 9,6 ± 4,4 μ g/ ml, die ongeveer 4 uur na toediening optrad.
De gemiddelde "steady-state"- dalconcentratie voorafgaand aan de ochtenddosis was 5,5 ± 4,0 μ g/ ml.
De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur durend doseerinterval gemiddeld 82,8 ± 44,5 μ g·u/ ml.
De absolute biologische beschikbaarheid van lopinavir gecoformuleerd met ritonavir is niet vastgesteld bij mensen.
Effecten van voedsel op orale absorptie: toediening van een enkelvoudige 400/ 100 mg dosis van Kaletra tabletten na gebruik van een maaltijd (hoog vetgehalte, 872 kcal, waarvan 56% vet) in vergelijking met toediening op een nuchtere maag gaf geen significante wijzigingen in de Cmax en de AUC inf.
Daarom kunnen Kaletra tabletten zowel met als zonder voedsel ingenomen worden.
In vergelijking met Kaletra zachte capsules is van Kaletra tabletten minder farmacokinetische variabiliteit aangetoond onder alle voedingscondities.
Distributie: in "steady-state" is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten.
Lopinavir bindt zowel aan het alpha-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft voor AAG.
In "steady-state" blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de waargenomen concentraties na 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags en is vergelijkbaar bij gezonde en HIV-positieve patiënten.
Metabolisme: in vitro experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief metabolisme ondergaat.
Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A.
Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt.
Een 14C-lopinavir-onderzoek bij mensen liet zien dat 89% van de radioactiviteit in het plasma na een enkele 400/ 100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel.
Tenminste 13 oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd bij de mens.
Het epimere paar van de 4-oxo- en 4-hydroxymetaboliet zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma.
Gebleken is dat ritonavir metabolische enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en waarschijnlijk de inductie van het lopinavir metabolisme.
Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd gedurende meervoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken.
Eliminatie: na een 400/ 100 mg 14C-lopinavir/ ritonavir dosis kan ongeveer 10,4 ± 2,3% en 82,6 ± 2,5% van de toegediende dosis 14C-lopinavir in respectievelijk urine en feces worden teruggevonden.
In
89 urine en feces bestond respectievelijk ongeveer 2,2% en 19,8% van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir.
Na meervoudige dosering wordt minder dan 3% van de dosis lopinavir onveranderd uitgescheiden in de urine.
De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/ F) van lopinavir is 6 tot 7 l/ u.
Speciale populaties
Kinderen:
Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar.
De farmacokinetiek van Kaletra drank 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags en 230/ 57,5 mg/ mm2 tweemaal daags is bestudeerd bij in totaal 53 zieke kinderen, variërend in leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar.
De gemiddelde AUC, Cmax en Cmin van lopinavir in "steady-state" waren respectievelijk 72,6 ± 31,1 μ g• u/ ml, 8,2 ± 2,9 μ g/ ml en 3,4 ± 2,1 μ g/ ml na Kaletra drank 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine (n=12) en waren respectievelijk 85,8 ± 36,9 μ g• u/ ml, 10,0 ± 3,3 en 3,6 ± 3,5 μ g/ ml na 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags met nevirapine (n=12).
De therapie met 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine en de therapie met 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daag met nevirapine gaven plasmaconcentraties van lopinavir die vergelijkbaar zijn met die verkregen bij volwassen patiënten die het 400/ 100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen.
Geslacht, ras en leeftijd:
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen.
Er zijn geen leeftijds- of geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten.
Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd.
Nierinsufficiëntie:
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie; maar aangezien de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie:
De "steady-state" farmakokinetische parameters van lopinavir bij HIV-geïnfecteerde patiënten met licht tot matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van HIV-geïnfecteerde patiënten met normale leverfunctie in een meervoudige dosis onderzoek met lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg tweemaal daags.
Een beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30% is waargenomen, welke niet verwacht wordt klinisch relevant te zijn (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitonderzoeken met herhaalde dosering bij knaagdieren en honden identificeerden dat de belangrijkste doelorganen lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen zijn.
Veranderingen in de lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie.
Hoewel de blootstelling die deze veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis.
Milde renale tubulaire degeneratie bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan tenminste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast.
Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten.
Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig bij muizen en honden.
Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden.
Vergrootte milten met histiocytose werden gezien bij ratten maar niet bij andere diersoorten.
90 Serumcholesterol was verhoogd bij knaagdieren maar niet bij honden, terwijl triglyceriden alleen waren verhoogd bij muizen.
Tijdens in vitro experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met 30% geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ ritonavir, welke overeenkomt met een 7-voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis.
Vergelijkbare concentraties lopinavir/ ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van cardiale Purkinjevezels van de hond.
Lagere concentraties lopinavir/ ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium (HERG) doorstroming.
Onderzoeken naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereerden geen significante cardiale retentie van het actieve bestanddeel; na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50% van de gemeten plasma AUC.
Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties.
Bij honden werden in het oog springende U-curves op het elektrocardiogram waargenomen samenhangend met een verlengd PR-interval en bradycardie.
Het wordt aangenomen dat deze effecten worden veroorzaakt door elektrolytverstoring.
De klinische relevantie van deze preklinische gegevens is niet bekend.
De potentiële cardiale bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen echter niet worden uitgesloten (zie ook rubrieken 4.4 en 4.8).
Bij ratten werden embryo-foetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetaal lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skeletvariaties) en postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier.
De systemische blootstelling aan lopinavir/ ritonavir bij de doseringen die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling was lager dan de beoogde therapeutische blootstelling bij mensen.
De lange-termijn carcinogeniteitsonderzoeken met lopinavir/ ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische, mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor het menselijk risico.
Bij carcinogeniteitsonderzoeken bij ratten werden geen tumorverwekkende bevindingen gedaan.
Lopinavir/ ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in vitro en in vivo testen waaronder de “ Ames bacterial reverse mutation assay”, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletinhoud:
Copovidon Sorbitanlauraat Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Natriumstearylfumaraat
Filmomhulling:
Polyvinylalcohol Titaniumdioxide Talk Macrogolen type 3350 (polyethyleenglycol 3350) Geel ijzeroxide (E172)
91 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
High density polyethyleen (HDPE) flessen afgesloten met doppen van propyleen.
Elke fles bevat 60 tabletten.
Elke verpakking bevat 1 fles (60 tabletten).
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
20 maart 2001 Datum van laatste hernieuwing:
20 maart 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/ JJJJ}
92 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
93 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Kaletra drank, Kaletra zachte capsules, Kaletra filmomhulde tabletten:
Aesica Queenborough Limited, Queenborough, Kent ME11 5EL, Verenigd Koninkrijk
Kaletra filmomhulde tabletten:
Abbott GmbH & Co.
KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 2 in module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, functioneert voordat en terwijl het product in de handel is.
Risk Management Plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van onderzoeken en verdere farmacovigilantie-activiteiten die beschreven zijn in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 2.3 van het Risk Management Plan (RMP) weergegeven in module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende herziene versies van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP.
Zoals beschreven in de CHMP richtlijn over Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor gebruik bij mensen, dient de herziene versie van het RMP gelijktijdig ingediend te worden met het volgende Periodieke Veiligheidsrapport (PSUR).
Bovendien dient een herziene versie van het RMP ingediend te worden
- Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige
veiligheidsspecificaties, het farmacovigilantieplan of risicoverminderende activiteiten
94
- Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie- of risicoverminderde) mijlpaal is
bereikt
- Op verzoek van de EMEA
Periodieke Veiligheidsrapporten
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal in een jaarlijkse cyclus Periodieke Veiligheidsrapporten (PSURs) indienen.
95 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
96 A.
ETIKETTERING
97 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CAPSULES - DOOS MET 2 FLESSEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 133.3 mg/ 33.3 mg zachte capsules lopinavir/ ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke zachte capsule bevat:
133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritonavir (farmacokinetische versterker).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: propyleenglycol, polyoxyl 35 ricinusolie, watervrij vloeibaar sorbitol (mengsel van sorbitol, sorbitolanhydriden en mannitol), glycerol en sunset geel (E110).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 zachte capsules (2 flessen van elk 90 capsules).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Kindveilige sluiting.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
98 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2oC – 8oC)
Opslag tijdens het gebruik:
Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken).
Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald.
Vermijd blootstelling aan overmatige hitte.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
99 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CAPSULES – ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 133.3 mg/ 33.3 mg zachte capsules lopinavir/ ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke zachte capsule bevat:
133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritonavir (farmacokinetische versterker).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: propyleenglycol, polyoxyl 35 ricinusolie, watervrij vloeibaar sorbitol (mengsel van sorbitol, sorbitolanhydriden en mannitol), glycerol en sunset geel (E110).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 zachte capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Kindveilige sluiting.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
100 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2oC – 8oC) Opslag tijdens het gebruik:
Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken).
Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald.
Vermijd blootstelling aan overmatige hitte.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
101 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CAPSULES - VERPAKKING VAN 180 (5 DOOSJES MET 6 DOORDRUKSTRIPS VAN 6 CAPSULES)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 133.3 mg/ 33.3 mg zachte capsules lopinavir/ ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke zachte capsule bevat:
133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritonavir (farmacokinetische versterker).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: propyleenglycol, polyoxyl 35 ricinusolie, watervrij vloeibaar sorbitol (mengsel van sorbitol, sorbitolanhydriden en mannitol), glycerol en sunset geel (E110).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Bevat:
180 zachte capsules (5 doosjes met elk 6 doordrukstrips met 6 capsules).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Kindveilige sluiting.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
102 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2oC – 8oC) Opslag tijdens het gebruik:
Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken).
Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald.
Vermijd blootstelling aan overmatige hitte.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
103 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CAPSULES - VERPAKKING VAN 36 CAPSULES (6 DOORDRUKSTRIPS MET 6 CAPSULES)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 133.3 mg/ 33.3 mg zachte capsules lopinavir/ ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke zachte capsule bevat:
133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritonavir (farmacokinetische versterker).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat onder andere: propyleenglycol, polyoxyl 35 ricinusolie, watervrij vloeibaar sorbitol (mengsel van sorbitol, sorbitolanhydriden en mannitol), glycerol en sunset geel (E110).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Bevat:
36 zachte capsules (6 doordrukstrips met 6 capsules).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Kindveilige sluiting.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
104 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2oC – 8oC) Opslag tijdens het gebruik:
Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken).
Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald.
Vermijd blootstelling aan overmatige hitte.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
105 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
CAPSULES - DOORDRUKSTRIP MET 6 CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 133.3 mg/ 33.3 mg zachte capsules lopinavir/ ritonavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
OVERIGE
106 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
VERPAKKING VAN DE DRANK - 300 ML OPLOSSING (5 FLESSEN VAN ELK 60 ML)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml drank (lopinavir + ritonavir)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke ml bevat:
80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir (farmacokinetische versterker)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: alcohol (42% v/ v, zie bijsluiter), stroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol, glycerol, polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie, kalium (als kaliumacesulfaam).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
300 ml oplossing (5 flessen van elk 60 ml).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Kindveilige sluiting.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
107 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2oC – 8oC).
Opslag tijdens gebruik:
Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken).
Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald.
Vermijd blootstelling aan overmatige hitte.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 003
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra
108 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DRANK – ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml drank (lopinavir + ritonavir)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke ml bevat 80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir (farmakokinetische versterker).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: alcohol (42% v/ v, zie bijsluiter), glucosestroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol, glycerol, polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie, potassium (als acesulfaam potassium).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 ml oplossing.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Belangrijk om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Kindveilige sluiting.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
109 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2oC – 8oC).
Opslag tijdens gebruik:
Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken).
Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald.
Vermijd blootstelling aan overmatige hitte.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 003
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
110 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TABLETTEN - DOOS MET 1 FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/ 50 mg film-omhulde tabletten Lopinavir/ ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke film-omhulde tablet bevat:
200 mg lopinavir en 50 mg ritonavir als farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 film-omhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
111 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S)VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 004
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra 200 mg/ 50 mg tabletten
112 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TABLETTEN – ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/ 50 mg film-omhulde tabletten Lopinavir/ ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke film-omhulde tablet bevat:
200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 film-omhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
113 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 004
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
114 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TABLETTEN - VERPAKKING VAN 120 (3 DOOSJES MET 5 DOORDRUKSTRIPS VAN 8 FILM-OMHULDE TABLETTEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/ 50 mg film-omhulde tabletten Lopinavir/ ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke film-omhulde tablet bevat:
200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Bevat:
120 film-omhulde tabletten (3 doosjes met elk 5 doordrukstrips met 8 tabletten).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
115 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 005
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra 200 mg/ 50 mg tabletten
116 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TABLETTEN - VERPAKKING VAN 40 FILM-OMHULDE TABLETTEN (5 DOORDRUKSTRIPS MET 8 FILM-OMHULDE TABLETTEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/ 50 mg film-omhulde tabletten Lopinavir/ ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L9EN)
Elke film-omhulde tablet bevat:
200 mg lopinavir en 50 mg ritonavir als farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Bevat:
40 film-omhulde tabletten (5 doordrukstrips met 8 film-omhulde tabletten).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
117 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 005
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra 200 mg/ 50 mg tabletten
118 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TABLETTEN - DOORDRUKSTRIP MET 8 FILM-OMHULDE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 200 mg/ 50 mg film-omhulde tabletten Lopinavir/ ritonavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
OVERIGE
119 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
100 MG/ 25 MG TABLETTEN - DOOS MET 1 FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 100 mg/ 25 mg filmomhulde tabletten lopinavir/ ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lopinavir gecoformuleerd met 25 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
120 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S)VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 006
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: > {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Kaletra 100 mg/ 25 mg tabletten
121 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
100 MG/ 25 MG TABLETTEN – ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kaletra 100 mg/ 25 mg filmomhulde tabletten lopinavir/ ritonavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lopinavir gecoformuleerd met 25 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
122 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 172/ 006
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: > {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
123 B.
BIJSLUITER
124 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
KALETRA 133.3 mg/ 33.3 mg ZACHTE CAPSULES lopinavir/ ritonavir
Lees de hele bijsluiter zorvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel dus niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Kaletra en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Kaletra gebruikt 3.
Hoe wordt Kaletra gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Kaletra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS KALETRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Kaletra is een remmer van het protease-enzym van het humaan immunodeficiëntie virus (HIV).
Het helpt de HIV-infectie onder controle te houden via remming of hindering van het protease-enzym dat HIV nodig heeft om te vermenigvuldigen.
Kaletra wordt gebruikt door volwassenen en kinderen met een leeftijd van 2 jaar of ouder die geïnfecteerd zijn met HIV, het virus dat AIDS veroorzaakt.
Uw arts heeft u Kaletra voorgeschreven om te helpen uw HIV-infectie onder controle te krijgen.
Kaletra doet dit door de verspreiding van de infectie in uw lichaam te vertragen.
Kaletra wordt voorgeschreven voor gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmidelen.
Uw arts zal bepalen welke geneesmiddelen voor u het beste zijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U KALETRA INNEEMT
Gebruik Kaletra niet
− als u allergisch (overgevoelig) bent voor lopinavir, ritonavir of voor één van de andere bestanddelen van Kaletra.
− als u ernstige leveraandoeningen heeft.
− als u momenteel één van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
astemizol of terfenadine (veel gebruikt voor de behandeling van allergische klachten deze geneesmiddelen kunnen verkrijgbaar zijn zonder recept);
-
oraal (inname door de mond) midazolam, triazolam, (gebruikt om angst en/ of slaapproblemen te verlichten);
- - -
pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie); cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten); ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt om hoofdpijnen te behandelen);
125
- -
amiodarone (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen); vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen.
Patiënten die Kaletra gebruiken moeten geen producten nemen die st.
Janskruid bevatten (Hypericum perforatum) aangezien hierdoor de juiste werking van Kaletra beëindigd kan worden.
Wanneer u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, informeer dan bij uw arts naar het overstappen op een ander geneesmiddel gedurende uw gebruik van Kaletra.
Wees extra voorzichtig met Kaletra
- Kaletra kan een interactie geven met bepaalde andere geneesmiddelen met mogelijke klinische
effecten.
Het gebruik van de volgende geneesmiddelen samen met Kaletra mag alleen plaatsvinden op basis van medisch advies: geneesmiddelen om het bloedcholesterol te verlagen (b. v. lovastatine, simvastatine, rosuvastatine of atorvastatine), sommige geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden (b. v. cyclosporine, sirolimus [rapamycine], tacrolimus), verscheidene steroïden (b. v. dexamethason, fluticason propionaat, ethinyloestradiol), andere proteaseremmers, bepaalde geneesmiddelen voor het hart zoals: calciumkanaal-antagonisten (b. v. felodipine, nifedipine, nicardipine) en geneesmiddelen gebruikt voor het corrigeren van het hartritme (b. v. bepridil, systemisch lidocaïne, kinidine), antischimmelmiddelen (b. v. ketoconazol, itraconazol), morfine- achtige geneesmiddelen (b. v. methadon), anticonvulsiva (b. v. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), warfarine, bepaalde antibiotica (bijv. rifampicine, rifabutine, clarithromycine), bepaalde antidepressiva (bijv. trazodon, bupropion), voriconazol, sedatieve middelen (bijv. midazolam per injectie toegediend), middelen tegen kanker (bijv. vincristine, vinblastine), geneesmiddelen gebruikt om te stoppen met roken (bijv. bupropion).
- Kaletra kan interacties geven met middelen tegen erectiestoornissen (bijv. sildenafil en
tadalafil).
Uw arts moet u lagere doseringen van deze middelen voorschrijven als u ook Kaletra gebruikt.
- Kaletra kan een interactie geven met digoxine (geneesmiddel voor het hart).
Uw arts moet u in
de gaten houden wanneer u digoxine en Kaletra gebruikt.
- Inname van bepaalde geneesmiddelen met Kaletra kan resulteren in verhoogde niveaus van deze
andere geneesmiddelen in het lichaam en kan hun effect en/ of bijwerkingen versterken en verlengen.
U moet uw arts inlichten over alle geneesmiddelen, inclusief die geneesmiddelen die zonder recept verkrijgbaar zijn, die u gebruikt of denkt te gebruiken vóór dat u Kaletra gebruikt.
Dit is omdat het gebruik van Kaletra met sommige geneesmiddelen kan resulteren in ernstige of levensbedreigende problemen.
- Als u een oraal anticonceptiemiddel of een anticonceptiepleister gebruikt om zwangerschap te
voorkomen, dient u een aanvullend of alternatief anticonceptiemiddel te gebruiken aangezien Kaletra de effectiviteit van orale anticonceptiemiddelen en anticonceptiepleisters kan verminderen.
- Neem alstublieft contact op met uw arts als u in het verleden een leverziekte hebt gehad.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale middelen lopen een groter risico op ernstige en potentieel fatale bijwerkingen aan de lever en kunnen extra bloedtesten nodig hebben om de leverfunctie te controleren.
- Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, accumulatie of
verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
126
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven dienen geen Kaletra te gebruiken tenzij
duidelijk voorgeschreven door hun arts (zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’).
- Kaletra dient niet te worden toegediend aan kinderen jonger dan 2 jaar tenzij duidelijk
voorgeschreven door hun arts.
- Kaletra is niet een geneesmiddel voor HIV-infectie of AIDS.
Mensen die Kaletra gebruiken
kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere ziektes geassocieerd met HIV of AIDS.
Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht blijft van uw arts als u Kaletra gebruikt.
Kaletra vermindert het risico HIV door te geven aan anderen via sexueel contact of contaminatie met bloed niet.
U dient passende voorzorgsmaatregelen te nemen.
- Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische
infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
- Botproblemen: sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een
botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Inname met andere geneesmiddelen
Kaletra kan een interactie aangaan met andere geneesmiddelen, inclusief deze die u gebruikt zonder recept.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis van andere geneesmiddelen verhoogt of verlaagt als u ook Kaletra gebruikt.
Voordat u Kaletra gaat gebruiken, moet u uw arts vertellen over alle geneesmiddelen die u neemt of van plan bent te gaan nemen, inclusief de geneesmiddelen die u kunt kopen zonder recept.
Zie paragraaf 2 ‘ WAT U MOET WETEN VOORDAT U KALETRA INNEEMT’, voor aanvullende informatie.
Kaletra kan in combinatie met maagzuurremmende middelen (zoals omeprazol en ranitidine) worden gebruikt zonder aanpassing van de dosering.
Als u didanosine gebruikt, moet u dat innemen één uur vóór of tenminste twee uur na inname van Kaletra (met voedsel).
De gastroresistente formulering van didanosine dient tenminste twee uur na een maaltijd te worden toegediend.
Indien u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra gebruikt, spreek vóór gebruik met uw arts over de mogelijke interacties met andere geneesmiddelen en bijwerkingen.
Als u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra inneemt, bestaat er een kans op bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, veranderingen in het gezichtsvermogen en erectie van de penis gedurende meer dan 4 uur.
Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u onmiddelijk medische hulp inschakelen om blijvende beschadiging van uw penis te vermijden.
Uw arts kan deze klachten voor u verklaren.
Als u een anticonceptiemiddel slikt om zwangerschap te voorkomen, moet u een aanvullend of andere soort anticonceptiemiddel gebruiken, aangezien Kaletra de effectiviteit kan verminderen van orale anticonceptiemiddelen.
127 Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Inname van Kaletra met voedsel en drank
Het is belangrijk dat Kaletra wordt ingenomen met voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven, mogen geen Kaletra nemen, tenzij duidelijk voorgeschreven door de arts.
Vertel het uw arts onmiddelijk als u (mogelijk) zwanger bent of als u een baby borstvoeding geeft.
Het wordt HIV-geïnfecteerde vrouwen afgeraden om hun kinderen borstvoeding te geven, vanwege de mogelijkheid dat uw baby geïnfecteerd raakt met HIV via uw moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Kaletra is niet specifiek getest op zijn vermogen het besturen van een auto of het bedienen van machines te beïnvloeden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Kaletra
Kaletra zachte capsules bevatten sunset geel [E110] als een hulpstof, wat een allergische reactie kan veroorzaken.
Allergie komt meer voor bij die mensen die allergisch zijn voor aspirine.
3.
HOE WORDT KALETRA GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Kaletra nauwgezet het advies van uw arts.
Zelfs als u zich beter voelt, moet u niet stoppen met het gebruik van Kaletra zonder met uw arts te spreken.
Het gebruik van Kaletra zoals is aanbevolen, geeft u de beste kans om de ontwikkeling van resistentie voor het produkt te vertragen.
Hoe en wanneer moet Kaletra worden ingenomen
Volg bij gebruik van Kaletra nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheek.
De gebruikelijke dosering voor volwassenen is tweemaal daags 3 capsules d. w. z. elke 12 uur, in combinatie met andere anti-HIV geneesmiddelen.
Voor kinderen zal uw arts beslissen wat de juiste dosis is op basis van de lengte en het gewicht van het kind.
Het is belangrijk dat alle doses Kaletra worden ingenomen met voedsel.
Verander of beëindig de dagelijkse dosis Kaletra niet zonder eerst uw arts te bezoeken.
Kaletra moet tweemaal daags worden genomen om uw HIV onder controle te krijgen, waarbij het niet uitmaakt hoeveel beter u zich voelt.
Vertel het uw arts onmiddelijk als een bijwerking u ervan weerhoudt om Kaletra volgens voorschrift in te nemen.
Houd altijd voldoende Kaletra achter de hand zodat u niet zonder komt te zitten.
Als u reist of in het ziekenhuis moet blijven, zorg dan dat u genoeg Kaletra heeft om te gebruiken totdat u een nieuwe voorraad kunt krijgen.
Gebruik dit geneesmiddel totdat uw arts u vertelt iets anders te doen.
Wat u moet doen als u meer van Kaletra heeft ingenomen dan u zou mogen
Waarschuw direct uw arts als u zich realiseert dat u meer Kaletra heeft ingenomen dan u werd verondersteld te doen.
Ga naar het ziekenhuis als u uw arts niet kunt bereiken.
128 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Kaletra te gebruiken
Het is belangrijk dat u de totale voorgeschreven dagelijkse dosis inneemt om ervoor te zorgen dat u maximale baat heeft.
Als u een dosis vergeet, neem dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in samen met wat voedsel, en ga door zoals daarvoor. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in the halen.
Ga door met uw normale dosis volgens het reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Welke bijwerkingen kan ik hebben met Kaletra
Zoals alle geneesmiddelen kan Kaletra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Het is moeilijk om onderscheid te maken tussen bijwerkingen veroorzaakt door Kaletra en bijwerkingen die kunnen optreden naar aanleiding van andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd neemt of door complicaties van de HIV-infectie.
Het is het belangrijk uw arts in te lichten over elke verandering in uw gezondheidstoestand.
De frequenties van bijwerkingen zijn als volgt geclassificeerd:
Zeer vaak: meer dan 1 van de 10 behandelde personen; Vaak: minder dan 1 van de 10, maar meer dan 1 van de 100 behandelde personen; Soms: minder dan 1 van de 100, maar meer dan 1 van de 1.000 behandelde personen; Zelden: minder dan 1 van de 1.000, maar meer dan 1 van de 10.000 behandelde personen.
De meest voorkomende bijwerkingen (> 1/ 10) van Kaletra zijn diarree en verhoogde triglyceriden, verhoogd totaal cholesterol en verhoogd GGT.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100 en < 1/ 10) van Kaletra zijn: slapeloosheid; hoofdpijn, paresthesie; misselijkheid, braken, buikpijn, abnormale ontlasting, dyspepsie, winderigheid, maagdarmaandoening; huiduitslag, lipodystrofie, acne; krachteloosheid, pijn; verhoogd glucose, verhoogd amylase, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd SGPT/ ALT, abnormale uitkomst leverfunctietest.
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline De risico’ s op lange termijn op complicaties zoals hartaanvallen of hersenbloeding door verhogingen in triglycerides en cholesterol zijn niet bekend.
Uw arts zal u controleren en zal u andere geneesmiddelen voorschrijven indien dat nodig blijkt.
Tevens worden grote toenames in de hoeveelheid triglycerides (vetgehalte in het bloed) beschouwd als een risicofactor voor pancreatitis.
Pancreatitis dient te worden overwogen wanner u klinische symptomen ervaart (misselijkheid, overgeven, abdominale pijn) die kunnen duiden op deze aandoening.
Waarschuw uw arts wanneer u last krijgt van deze symptomen.
Bij patiënten met hemofilie type A en B is er melding gemaakt van verergerde bloeding gedurende deze behandeling of behandeling met een andere proteaseremmer.
Als dit bij u gebeurt, vraag dan
129 onmiddellijk advies aan uw arts.
Gevallen van diabetes mellitus of verhoogde bloedsuikerspiegels zijn gerapporteerd bij patiënten die Kaletra kregen.
Abnormale leverfunctietesten, hepatitis en zelden geelzucht zijn gerapporteerd bij patiënten die Kaletra gebruikten.
Sommige mensen hadden andere ziekten of gebruikten andere geneesmiddelen.
Mensen met reeds bestaande leverziekte of hepatitis kunnen een verergering van de leverziekte krijgen.
Er zijn rapportages geweest van spierpijn, gevoeligheid of zwakte, voornamelijk in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleoside-analogen.
In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig (rhabdomyolysis).
Soms voorkomende bijwerkingen (> 1/ 1000 en < 1/ 100 patiënten) die kunnen optreden met Kaletra:
Infecties en parasitaire aandoeningen: otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacteriële infectie, virale infectie;
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd: goedaardig huidneoplasma, cyste;
Bloedaandoeningen: anemie, leukopenie en lymfadenopathie;
Endocriene aandoeningen: hypogonadisme bij de man, Cushing syndroom, hypothyroïdie;
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: avitaminose, dehydratie, oedeem, toegenomen eetlust, melkzuuracidose, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hyperglykemie, hypocholesteremie;
Psychische stoornissen: abnormale dromen, agitatie, angst, verwarring, depressie, dyskinesie, emotionele labiliteit, verminderd libido, nervositeit, abnormaal denken;
Zenuwstelselaandoeningen: duizeligheid, amnesie, geheugenverlies, ataxie, encefalopathie, gezichtsverlamming, hypertonie, neuropathie, perifere zenuwontsteking, slaperigheid, tremor, smaakverlies, migraine, extrapyramidaal syndroom;
Oogaandoeningen: abnormale visus, oogaandoening;
Ooraandoeningen: oorsuizen;
Hartaandoeningen: hartkloppingen, longoedeem, hartinfarct;
Bloedvataandoeningen: hypertensie, thromboflebitis, vaatontsteking, spataderen, diepe thromboflebitis, bloedvataandoening;
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: dyspneu, rhinitis, toegenomen hoesten;
Maagdarmstelselaandoeningen: opgezette buik, obstipatie, droge mond, dysfagie, enterocolitis, eructatie, oesophagitis, faecale incontinentie, maagontsteking, maag-darmontsteking, hemorragische colitis, mondzweren, alvleesklierontsteking, sialadenitis, stomatitis, ulceratieve stomatitis, periodontitis;
Leveraandoeningen: cholecystitis, hepatitis, hepatomegalie, vetophoping in de lever, gevoelige lever;
Huidaandoeningen: alopecia, droge huid, eczeem, exfoliatieve dermatitis, maculopapulaire uitslag, nagelaandoeningen, jeuk, seborroe, huidontkleuring, huidzweren, gezichtsoedeem, transpireren, huidstriemen;
Spieraandoeningen: gewrichtspijn, artrose, spierpijn, rugpijn, gewrichtsaandoening;
130 Nier- en urinewegaandoeningen: nierstenen, urineafwijkingen, albuminurie, hypercalciurie, hyperurikemie;
Voortplantingsstelselaandoeningen: abnormale ejaculatie, borstvergroting, gynaecomastie, impotentie, menorragie
Algemene aandoeningen: pijn op de borst, substernale pijn op de borst, koude rillingen, koorts, griepsyndroom, malaise, perifeer oedeem, geneesmiddelinteractie
Onderzoeken: verminderde glucosetolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine, veranderde hormoonspiegels, abnormale uitkomsten van laboratoriumtesten.
Licht uw arts snel in over deze of andere symptomen.
Zoek medische hulp als de toestand aanhoudt of verergert.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U KALETRA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Kaletra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Op welke manier en hoe lang kan ik Kaletra bewaren Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).
Opslag tijdens gebruik:
Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken).
Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald.
Vermijd blootstelling aan overmatige hitte.
Het is belangrijk Kaletra te bewaren in de originele verpakking.
Breng het niet over in een andere verpakking.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Kaletra
- Het werkzaam bestanddeel is lopinavir.
De capsules bevatten tevens ritonavir dat ervoor zorgt
dat de bloedspiegels van lopinavir worden verhoogd via de remming van enzymen die het metaboliseren.
Elke Kaletra-capsule bevat 133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritonavir (farmacokinetische versterker).
- De andere bestanddelen zijn: oliezuur, propyleenglycol, polyoxyl-35-ricinusolie, gezuiverd
water.
- De bestanddelen van het capsule-omhulsel zijn: gelatine, watervrij vloeibaar sorbitol (mengsel
van sorbitol, sorbitolanhydriden en mannitol), glycerol, titaandioxide (witte kleur), sunset geel (E110), triglyceriden van gemiddelde ketenlengte, lecithine en zwarte inkt bevattende:
131 propyleenglycol, zwart ijzeroxide, polyvinylacetaatfthalaat, polyethyleenglycol 400 en ammoniumhydroxide.
Hoe ziet Kaletra er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Kaletra zachte capsules worden geleverd in een plastic fles met 90 capsules.
De capsules zijn oranje met een zwarte indruk van [Abbott logo] en “ PK”.
Elke Kaletra capsule bevat 133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritonavir.
Twee flessen met 90 capsules worden geleverd in één verpakking.
Kaletra zachte capsules worden ook geleverd in doordrukstrips.
Elk doosje bevat 6 doordrukstrips met 6 capsules (36 capsules).
Elke verpakking bevat 5 doosjes (180 capsules).
Kaletra wordt ook geleverd in de vorm van een drank en in de vorm van filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Fabrikant
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
Aesica Queenborough Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/ Tel: + 32 10 475311
Luxembourg/ Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 10 475311
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð.
ÐÐ±Ð¾Ñ ÐÐ°Ð±Ð¾ÑÐ°ÑÐ¾ÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð.
ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³Ñ .8Ð¡ ÐµÑ .7 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1766 TeÐ».: + 359 2 489 1950
Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft.
Teve u.
1/ a-c.
H-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100
Č eská republika Abbott Laboratories s. r. o.
Hadovka Office Park Evropská 2590/ 33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111
Malta V. J. Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta.
Tel: + 356 22983201
Danmark Abbott Laboratories A/ S Emdrupvej 28C DK-2100 København Ø Tlf: + 45 39 77-00-00
Nederland Abbott B. V.
Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0)88 8222 688
132 Deutschland Abbott GmbH & Co.
KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0
Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25, N-1367 Snarøya Tlf: + 47 81 55 99 20
Eesti Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h LV-1004 Rī ga Läti Tel: + 371 67605580
Österreich Abbott Ges. m. b. H.
Perfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 891-22
Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ )Α .Β .Ε .Ε.
Λεωφόρος Βουλιαγμένης 512 GR 174 56 Άλιμος, Αθήνα Τηλ: +30 21 0 9985-222
Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o. o.
Postę pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50
España Abbott Laboratories, S. A.
Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200
Portugal Abbott Laboratórios, Lda Estrada de Alfragide, nº 67 Alfrapark, Edifício D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100
France Abbott France 10, rue d’ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00
România Abbott Laboratories S. A.
Bucharest Business Park Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti 1A Corp B, etaj 3, sector 1 013681 Bucureş ti Tel: +40 21 529 30 00
Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL – Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500
Slovenija Abbott Laboratories d. o. o.
Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 631 60
Ísland Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s. r. o.
Karadž ič ova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176
Italia Abbott S. r. l.
I-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921
Suomi/ Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/ Gårdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358 (0) 9 7518 4120
133 Κύπρος Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Aγ.
Νικολάου 8 1055, Λευκωσία Τηλ.: +357 22 34 74 40
Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/ Gårdsvägen 8 SE-169 29 Solna/ SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00
Latvija Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h Rī ga, LV-1004 Tel: + 371 67605580
United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE-UK Tel: + 44 (0) 1628 773355
Lietuva Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h Rī ga, LV-1004 Latvija Tel: + 371 67605580
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in:
{MM/ JJJJ}
134 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
KALETRA (80 mg + 20 mg) / ml drank (lopinavir + ritonavir)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Kaletra en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Kaletra inneemt 3.
Hoe wordt Kaletra ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Kaletra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS KALETRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
− Uw arts heeft u Kaletra voorgeschreven om u te helpen uw infectie met het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV) onder controle te krijgen/ houden.
Kaletra doet dit door de verspreiding van de infectie in uw lichaam te vertragen. − Kaletra wordt gebruikt door kinderen van 2 jaar of ouder en volwassenen die geïnfecteerd zijn met HIV, het virus dat AIDS veroorzaakt.
Kaletra dient niet te worden toegediend aan kinderen jonger dan 2 jaar, behalve op specifieke aanwijzing van hun arts. − Kaletra is een antiretroviraal geneesmiddel.
Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden. − Kaletra wordt voorgeschreven voor gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen.
Uw arts zal bepalen welke geneesmiddelen het beste voor u zijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U KALETRA INNEEMT
Neem Kaletra niet in: − als u allergisch (overgevoelig) bent voor lopinavir, ritonavir of voor één van de andere bestanddelen van Kaletra. − als u een ernstige leveraandoening heeft.
Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van de volgende geneesmiddelen: − astemizol of terfenadine (meestal gebruikt voor de behandeling van allergische klachten; deze geneesmiddelen kunnen verkrijgbaar zijn zonder recept); − oraal (door de mond in te nemen) midazolam, triazolam (gebruikt om angst en/ of slaapproblemen te verlichten); − pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie); − cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten); − ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt om hoofdpijn te behandelen); − amiodaron (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen);
135 − vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen); − producten die Sint Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.
Lees de lijst van geneesmiddelen onder “ Inname met andere geneesmiddelen” voor informatie over bepaalde andere geneesmiddelen, waarbij speciale voorzichtigheid betracht moet worden.
Wanneer u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, informeer dan bij uw arts naar het overstappen op een ander geneesmiddel gedurende uw gebruik van Kaletra.
Wees extra voorzichtig met Kaletra
Belangrijke informatie
- Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet.
- Mensen die Kaletra innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen
krijgen die verband houden met HIV infectie en AIDS.
Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht van uw arts blijft terwijl u Kaletra inneemt
- Kaletra vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet.
Gepaste
voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact (bijv. het gebruik van een condoom) of bloedcontaminatie te voorkomen.
Vertel het uw arts als u één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad:
- Hemofilie type A en B, omdat Kaletra de kans op bloedingen zou kunnen vergroten.
- Diabetes (suikerziekte), omdat verhoogde bloedsuikerspiegels gerapporteerd zijn bij patiënten
die Kaletra kregen.
- Een voorgeschiedenis van leverproblemen, omdat patiënten met een voorgeschiedenis van
leveraandoeningen, waaronder chronische hepatitis B of C, een verhoogd risico hebben van ernstige en potentieel fatale bijwerkingen op de lever.
Vertel het uw arts als u last krijgt van:
- Misselijkheid, braken, buikpijn, moeilijkheden met ademhalen en ernstige spierzwakte in armen
en benen, omdat dit symptomen kunnen zijn van verhoogde melkzuurspiegels.
- Dorst, vaak moeten plassen, wazig zien of gewichtsverlies, omdat dit kan wijzen op verhoogde
suikerspiegels in het bloed.
- Misselijkheid, braken, buikpijn, omdat grote toenames in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in
het bloed) worden gezien als een risicofactor voor pancreatitis (alvleesklierontsteking) en deze symptomen hierop kunnen wijzen.
- Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van wijzigingen in de vetverdeling.
Dit kan
onder meer zijn verlies van vet uit benen, armen en het gezicht, toename van vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels achter in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en gezondheidseffecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
- Tekenen en symptomen van een ontsteking door voorgaande infecties kort na het starten van
een anti-HIV behandeling.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons van het lichaam (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
- Stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en
moeilijk kunnen bewegen, omdat sommige patiënten die deze geneesmiddelen nemen een botaandoening kunnen ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de activiteit van het immuunsysteem) en een hoge Body Mass Index (overgewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het ontwikkelen van deze aandoening zijn.
- Spierpijn, gevoeligheid of zwakte, voornamelijk in combinatie met deze geneesmiddelen.
In
zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig.
136 Inname met andere geneesmiddelen
Vertel het uw arts als u één van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, omdat extra voorzichtigheid moet worden betracht:
- Antibiotica (bijv. rifabutine, rifampicine, claritromycine);
- Middelen tegen kanker (bijv. vincristine, vinblastine);
- Antidepressiva (bijv. trazodon, bupropion);
- Middelen tegen epilepsie (bijv. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital);
- Antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol);
- Middelen tegen erectiestoornissen (bijv. sildenafil en tadalafil);
- Bepaalde geneesmiddelen voor het hart, waaronder:
- digoxine;
- calciumkanaalantagonisten (bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine);
- geneesmiddelen gebruikt voor het corrigeren van het hartritme (bijv. bepridil, systemisch
lidocaïne, kinidine);
- Geneesmiddelen om het bloedcholesterol te verlagen (bijv. atorvastatine, lovastatine, rosuvastatine
of simvastatine);
- Geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus (rapamycine),
tacrolimus);
- Geneesmiddelen die worden gebruikt bij het stoppen met roken (bijv. bupropion);
- Morfine-achtige geneesmiddelen (bijv. methadon);
- Orale anticonceptiemiddelen of een anticonceptiepleister om zwangerschap te voorkomen (zie de
rubriek hieronder genaamd Anticonceptiemiddelen);
- Proteaseremmers (bijv. amprenavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir);
- Sedatieve middelen (bijv. midazolam toegediend per injectie);
- Steroïden (bijv. dexamethason, fluticasonpropionaat, ethinyloestradiol);
- Warfine;
- Geneesmiddelen die een reactie met alcohol kunnen hebben (bijv. disulfiram).
Raadpleeg de lijst met geneesmiddelen onder ‘ Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van de volgende geneesmiddelen’ voor informatie over medicijnen die u niet tegelijkertijd met Kaletra mag gebruiken.
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Middelen tegen erectiestoornissen
- Gebruik Kaletra niet als u momenteel vardenafil gebruikt.
- Als u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra gebruikt, kunt u een groter risico hebben op
bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsstoornissen en erectie van de penis die langer dan 4 uur duurt.
Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken om blijvende schade aan uw penis te voorkomen.
Uw arts kan deze symptomen voor u verklaren.
Anticonceptiemiddelen
- Als u momenteel een oraal anticonceptiemiddel of een anticonceptiepleister gebruikt om
zwangerschap te voorkomen, zult u een aanvullend of ander soort anticonceptiemiddel (bijv. een condoom) moeten gebruiken, omdat Kaletra de werkzaamheid van orale anticonceptiemiddelen of anticonceptiepleisters kan verminderen.
- Kaletra vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet.
Gepaste
voorzorgsmaatregelen (bijv. het gebruik van een condoom) dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact te voorkomen.
Inname van Kaletra met voedsel en drank Het is belangrijk dat Kaletra met voedsel wordt ingenomen.
137 Zwangerschap en borstvoeding
- Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent, denkt dat u misschien zwanger bent of als u
borstvoeding geeft.
- Zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven moeten Kaletra niet gebruiken, behalve op
uitdrukkelijke instructie van hun arts.
- Het wordt HIV-geïnfecteerde vrouwen afgeraden om hun kinderen borstvoeding te geven, omdat
er een mogelijkheid is dat de baby geïnfecteerd raakt met HIV via uw moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Kaletra is niet specifiek getest op zijn vermogen het besturen van een auto of het bedienen van machines te beïnvloeden.
Bestuur geen auto en bedien geen machine als u last heeft van bijwerkingen (bijv. misselijkheid) die uw vermogen om dat veilig te doen beïnvloeden.
Raadpleeg in plaats daarvan uw arts.
Kaletra bevat 42% v/ v alcohol.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Kaletra
Kaletra bevat 42% v/ v alcohol.
Elke dosis bevat tot 1,7 g alcohol.
Het is mogelijk schadelijk voor personen die lijden aan een leverziekte, alcoholisme, epilepsie, hersenbeschadiging/ -ziekte zowel als voor zwangere vrouwen en kinderen.
Het kan het effect van andere geneesmiddelen veranderen of versterken.
Dit geneesmiddel bevat tot 0,8 g fructose per dosis bij inname volgens de doseringsaanbeveling.
Niet geschikt bij aangeboren fructose-intolerantie.
Vanwege de mogelijkheid van niet ontdekte fructose- intolerantie, dient dit geneesmiddel uitsluitend te worden gegeven aan baby’ s en kinderen na raadpleging van een arts.
Kaletra bevat glycerol dat schadelijk is in hoge doses.
Het kan hoofdpijn, maagklachten en diarree veroorzaken.
Kaletra bevat polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie.
Dit kan in hoge doses misselijkheid, braken, koliek en ernstige diarree veroorzaken.
Het dient niet te worden gegeven in aanwezigheid van een darmobstructie.
Kaletra bevat kalium in de vorm van kaliumacesulfaam, dat schadelijk kan zijn voor mensen met een laag kaliumdieet.
Een hoog kaliumgehalte in het bloed kan maagklachten en diarree veroorzaken.
Kaletra bevat natrium in de vorm van saccharinenatrium, natriumchloride en natriumcitraat dat schadelijk kan zijn voor mensen met een laag natriumdieet.
3.
HOE WORDT KALETRA INGENOMEN
Kaletra wordt aanbevolen voor volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder die besmet zijn met HIV.
Wees voorzichtig met toediening aan kinderen.
Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen, moet de dosis minder zijn dan 5 ml tweemaal daags.
- Het is belangrijk dat Kaletra met voedsel wordt ingenomen.
- Volg bij het innemen van Kaletra nauwgezet het advies van uw arts.
- Raadpleeg bij twijfel over hoe u uw geneesmiddel moet gebruiken uw arts of apotheker.
Hoeveel Kaletra moet er ingenomen worden en wanneer?
- De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 5 ml drank tweemaal daags, d. w. z. elke 12 uur, in
combinatie met andere anti-HIV geneesmiddelen.
Uw arts zal u adviseren over de hoeveelheid Kaletra die u in moet nemen.
138
- Voor kinderen zal uw arts de juiste dosis bepalen op basis van de lengte en het gewicht van uw
kind.
- Kaletra is ook verkrijgbaar als filmomhulde tabletten die 200 mg lopinavir en 50 mg ritonavir
bevatten en als filmomhulde tabletten die 100 mg lopinavir en 25 mg ritonavir bevatten.
Mag ik stoppen met het innemen van Kaletra of mijn dosis veranderen?
- Verander of beëindig de dagelijkse dosis van Kaletra niet zonder dit eerst te overleggen met uw
arts.
- Kaletra moet altijd twee keer per dag ingenomen worden om uw HIV-infectie onder controle te
krijgen/ houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt.
- Het gebruik van Kaletra zoals is aanbevolen, geeft u de beste kans om de ontwikkeling van
resistentie voor het product te vertragen.
- Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Kaletra volgens voorschrift in te nemen, vertel dit dan
onmiddellijk aan uw arts.
- Zorg altijd voor voldoende voorraad van Kaletra zodat u niet zonder komt te zitten.
Als u reist of
in het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u genoeg Kaletra heeft om te gebruiken totdat u een nieuwe voorraad krijgt.
- Blijf dit geneesmiddel gebruiken tot uw arts u vertelt iets anders te doen.
Hoe meet ik de juiste dosis van de oplossing?
Open de kindveilige dop door erop te drukken met uw handpalm en het tegen de wijzers van de klok in te draaien of met de richting van de pijl mee.
Zeg het tegen uw apotheker als u problemen heeft met het openen van de fles.
Er zitten vijf doseerspuiten in elke verpakking van Kaletra drank.
Vraag uw apotheker om uitleg hoe deze spuit op de juiste wijze gebruikt moet worden.
Verwijder de zuiger uit de spuit na elke dosis van Kaletra.
Was de zuiger en de spuit zo spoedig mogelijk met afwasmiddel en warm water; u kunt beide 15 minuten laten weken in een sopje.
Spoel spuit en zuiger af met schoon water.
Zet de spuit weer in elkaar en spoel de spuit enige malen door het opzuigen en leegdrukken van de spuit.
Laat de spuit volledig opdrogen, voordat u de spuit opnieuw gebruikt.
Wat u moet doen als u meer van Kaletra heeft ingenomen dan u zou mogen
- Als u zich realiseert dat u meer Kaletra heeft ingenomen dan u werd verondersteld te doen,
waarschuw dan onmiddellijk uw arts.
- Als u uw arts niet kunt bereiken, ga dan naar het ziekenhuis.
Wat u moet doen als u bent vergeten Kaletra in te nemen
- Als u een dosis heeft gemist, neem dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in met wat voedsel en ga
door met uw normale dosis volgens het reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
139 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Kaletra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Het kan moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen bijwerkingen veroorzaakt door Kaletra en bijwerkingen veroorzaakt door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd neemt of door complicaties van de HIV-infectie.
Licht uw arts direct in over deze of andere symptomen.
Als de klachten aanhouden of verergeren, zoek dan medische hulp.
ZEER VAAK voorkomende bijwerkingen (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
- Diarree;
- Verhoogd cholesterol;
- Verhoogd GGT (een bepaald leverenzym);
- Verhoogde triglyceriden (een vorm van vet).
Meer informatie over verhoogd cholesterol en triglyceriden
- De langetermijn risico’ s voor complicaties zoals een hartaanval of beroerte als gevolg van
verhoogde triglyceriden en cholesterol zijn op dit moment nog onbekend.
- Uw arts zal u regelmatig controleren en kan andere geneesmiddelen voorschrijven als dat nodig
blijkt te zijn.
- Grote toenamen in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in het bloed) worden gezien als een
risicofactor voor alvleesklierontsteking.
VAAK voorkomende bijwerkingen (komt voor bij minder dan 1 op de 10, maar bij meer dan 1 op de 100 gebruikers):
- Abnormale leverfunctietests;
- Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling;
- Hoofdpijn;
- Verhoogd glucose, verhoogd amylase (een spijsverteringsenzym), verhoogde leverenzymen;
- Moeilijkheden met slapen;
- Krachteloosheid, gebrek aan energie;
- Misselijkheid, braken, buikpijn, abnormale ontlasting, spijsverteringsmoeilijkheden, winderigheid,
problemen met uw spijsverteringssysteem;
- Pijn;
- Huiduitslag, acne;
- Tinteling, prikkeling of verdoving van de huid.
Meer informatie over misselijkheid, braken of buikpijn Licht uw arts in als u last heeft van misselijkheid, braken of buikpijn, omdat dit symptomen kunnen zijn van alvleesklierontsteking.
Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit benen, armen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels achter in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en gezondheidseffecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Licht uw arts in als u verandering van uw lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling opmerkt.
SOMS voorkomende bijwerkingen (komt voor bij minder dan 1 op de 100, maar bij meer dan 1 op de 1.000 gebruikers):
- Laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, vergroting van de lymfeknopen;
- Een geluid in één of beide oren, zoals zoemen, rinkelen of fluiten;
- Abnormale visus, oogaandoening;
- Versnelde hartslag, een hartslag overslaan of bonzen, hartaanval, zwelling en/ of vochtophoping in
de longen;
140
- Opgezette buik, verstopping, droge mond, moeite met slikken, ontsteking van de dunne en de
dikke darm, oprispingen, ontsteking van de slokdarm, onvermogen om je darmen onder controle te houden, maagdarmontsteking, bloederige diarree, mondzweren, alvleesklierontsteking, ontsteking van een speekselklier, ontsteking in de mond, mondzweren, ontstoken tandvlees;
- Pijn op de borst, pijn op de borst onder het borstbeen, koude rillingen, koorts, griepsymptomen,
onduidelijk gevoel van lichaamsongemak, ophoping van vocht in de benen of rond de enkels, interacties met andere geneesmiddelen;
- Niet functioneren van de teelballen, Cushing-syndroom (een conditie veroorzaakt door hoge
cortisolspiegels in het bloed), te weinig actieve schildklier;
- Ontsteking van het middenoor, ontsteking van de bronchiën, voorhoofdsholteontsteking,
terugkerende steenpuisten, bacteriële infectie, virale infectie;
- Verminderde glucosetolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine (een
galpigment), veranderde hormoonspiegels, abnormale uitkomsten van laboratoriumtests;
- Nierstenen, urineafwijkingen, albumine in de urine, hoge calciumspiegels in de urine, overmaat
urinezuur in het bloed;
- Ontsteking van de galblaas, leverontsteking, vergrote lever, vetafzetting in de lever, gevoelige
lever;
- Tekort aan één of meerdere essentiële vitaminen, dehydratie, ophoping van vocht in de cellen of
weefsels, toegenomen eetlust, overmaat aan melkzuur in het bloed, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hoog glucose in het bloed, laag cholesterol in het bloed;
- Pijnlijke gewrichten, ontstoken gewrichten, spierpijn, rugpijn, gewrichtsaandoening;
- Duizeligheid, verslechtering van het geheugen, verlies van het vermogen om spierbewegingen te
coördineren, degeneratieve hersenziekte, gezichtsverlamming, verhoogde spierspanning, ziekte of afwijking van het zenuwstelsel (neuropathie), schade aan perifere zenuwen, slaperigheid, tremor, veranderde smaak, migraine, abnormale onwillekeurige bewegingen;
- Abnormaal dromen, agitatie, angst, verwarring, depressie, onvermogen om bewegingen onder
controle te houden, emotionele labiliteit, verminderd seksueel verlangen, nervositeit, abnormaal denken;
- Abnormale zaadlozing, borstvergroting, borstvergroting bij de man, impotentie, abnormaal hevige
of langdurige menstruatie;
- Kortademigheid, irritatie en ontsteking van de neus, toegenomen hoesten;
- Haaruitval, droge huid, eczeem, afschilfering van de huid, rode huiduitslag met puistjes of
vlekken, nagelaandoening, jeuk, ophoping van vettige huidschilfers, huidontkleuring, huidzweren, zwelling in het gezicht, zweten, huidstriemen;
- Goedaardige huidtumor, cyste;
- Hoge bloeddruk, ontsteking van een bloedvat door een bloedprop, vaatontsteking, spatader, diepe
ontsteking van een bloedvat door een bloedprop, bloedvataandoening.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U KALETRA
- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik Kaletra niet meer na de datum die staat vermeld op de flacon.
De vervaldatum verwijst
naar de laatste dag van de maand.
Op welke manier en hoe lang kan ik Kaletra bewaren?
- Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).
- Opslag tijdens gebruik:
Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle
ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken).
Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het uit de koelkast wordt gehaald.
- Vermijd blootstelling aan overmatige hitte.
- Het is belangrijk Kaletra te bewaren in de flacon waarin het aangeleverd is.
Breng het niet over in
een andere verpakking.
141 Op welke manier moet ik ongebruikt Kaletra weggooien?
- Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
- Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Kaletra De actieve bestanddelen zijn lopinavir en ritonavir.
Elke ml Kaletra bevat 80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir.
De andere bestanddelen zijn:
Alcohol, stroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol, gezuiverd water, glycerol, povidon, magnasweet-110 smaakstof (mengsel van monoammoniumglycyrrhizinaat en glycerol), vanille- smaakstof (bevattende p-hydroxybenzoëzuur, p-hydroxybenzaldehyde, vanillinezuur, vanilline, heliotroop, ethylvanilline), polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie, suikerspin-smaakstof (bevattende ethylmaltol, ethylvanilline, acetoïne, dihydrcoumarine, propyleenglycol), kalium- acesulfaam, natriumsaccharine, natriumchloride, pepermuntolie, natriumcitraat, citroenzuur, menthol.
Hoe ziet Kaletra er uit en wat is de inhoud van de verpakking
- Kaletra drank wordt geleverd in een amberkleurige flacon van 60 ml voor meerdere doses.
- Vijf flacons van 60 ml worden geleverd in een verpakking.
- Elke ml Kaletra bevat 80 ml lopinavir en 20 mg ritonavir.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Fabrikant
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
Aesica Queenborough Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/ Tel: + 32 10 475311
Luxembourg/ Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 10 475311
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð.
ÐÐ±Ð¾Ñ ÐÐ°Ð±Ð¾ÑÐ°ÑÐ¾ÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð.
ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³Ñ .8Ð¡ ÐµÑ .7 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1766 TeÐ».: + 359 2 489 1950
Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft.
Teve u.
1/ a-c.
H-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100
142 Č eská republika Abbott Laboratories s. r. o.
Hadovka Office Park Evropská 2590/ 33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111
Malta V. J. Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta.
Tel: + 356 22983201
Danmark Abbott Laboratories A/ S Emdrupvej 28C DK-2100 København Ø Tlf: + 45 39 77-00-00
Nederland Abbott B. V.
Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 88 8222 688
Deutschland Abbott GmbH & Co.
KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0
Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25, N-1367 Snarøya Tlf: + 47 81 55 99 20
Eesti Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h LV-1004 Rī ga Läti Tel: + 371 67605580
Österreich Abbott Ges. m. b. H.
Perfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 891-22
Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ )Α .Β .Ε .Ε.
Λεωφόρος Βουλιαγμένης 512 GR 174 56 Άλιμος, Αθήνα Τηλ: +30 21 0 9985-222
Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o. o.
Postę pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50
España Abbott Laboratories, S. A.
Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200
Portugal Abbott Laboratórios, Lda.
Estrada de Alfragide, nº 67 Alfrapark, Edifício D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100
France Abbott France 10, rue d’ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00
România Abbott Laboratories S. A.
Bucharest Business Park Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti 1A Corp B, etaj 3, sector 1 013681 Bucureş ti Tel: +40 21 529 30 00
Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL – Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500
Slovenija Abbott Laboratories d. o. o.
Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 631 60
143 Ísland Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: +354 535 7000
Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s. r. o.
Karadž ič ova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176
Italia Abbott S. r. l.
I-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921
Suomi/ Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/ Gårdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358 (0) 9 7518 4120
Κύπρος Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Aγ.
Νικολάου 8 1055, Λευκωσία Τηλ.: +357 22 34 74 40
Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/ Gårdsvägen 8 SE-169 29 Solna/ SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00
Latvija Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h Rī ga, LV-1004 Tel: + 371 67605580
United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE-UK Tel: + 44 (0) 1628 773355
Lietuva Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h Rī ga, LV-1004 Latvija Tel: + 371 67605580
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in:
{MM/ JJJJ}
144 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
KALETRA® 200 mg/ 50 mg filmomhulde tabletten lopinavir/ ritonavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Kaletra en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Kaletra inneemt 3.
Hoe wordt Kaletra ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Kaletra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS KALETRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
− Uw arts heeft u Kaletra voorgeschreven om u te helpen uw infectie met het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV) onder controle te krijgen/ houden.
Kaletra doet dit door de verspreiding van de infectie in uw lichaam te vertragen. − Kaletra wordt gebruikt door kinderen van 2 jaar of ouder en volwassenen die geïnfecteerd zijn met HIV, het virus dat AIDS veroorzaakt.
Kaletra dient niet te worden toegediend aan kinderen jonger dan 2 jaar, behalve op specifieke aanwijzing van hun arts. − Kaletra is een antiretroviraal geneesmiddel.
Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden. − Kaletra wordt voorgeschreven voor gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen.
Uw arts zal bepalen welke geneesmiddelen het beste voor u zijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U KALETRA INNEEMT
Neem Kaletra niet in: − als u allergisch (overgevoelig) bent voor lopinavir, ritonavir of voor één van de andere bestanddelen van Kaletra. − als u een ernstige leveraandoening heeft.
Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van de volgende geneesmiddelen: − astemizol of terfenadine (meestal gebruikt voor de behandeling van allergische klachten; deze geneesmiddelen kunnen verkrijgbaar zijn zonder recept); − oraal (door de mond in te nemen) midazolam, triazolam (gebruikt om angst en/ of slaapproblemen te verlichten); − pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie); − cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten); − ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt om hoofdpijn te behandelen); − amiodaron (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen);
145 − vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen); − producten die Sint Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.
Lees de lijst van geneesmiddelen onder “ Inname met andere geneesmiddelen” voor informatie over bepaalde andere geneesmiddelen, waarbij speciale voorzichtigheid betracht moet worden.
Wanneer u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, informeer dan bij uw arts naar het overstappen op een ander geneesmiddel gedurende uw gebruik van Kaletra.
Wees extra voorzichtig met Kaletra
Belangrijke informatie
- Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet.
- Mensen die Kaletra innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen
krijgen die verband houden met HIV infectie en AIDS.
Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht van uw arts blijft terwijl u Kaletra inneemt
- Kaletra vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet.
Gepaste
voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact (bijv. het gebruik van een condoom) of bloedcontaminatie te voorkomen.
Vertel het uw arts als u één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad:
- Hemofilie type A en B, omdat Kaletra de kans op bloedingen zou kunnen vergroten.
- Diabetes (suikerziekte), omdat verhoogde bloedsuikerspiegels gerapporteerd zijn bij patiënten
die Kaletra kregen.
- Een voorgeschiedenis van leverproblemen, omdat patiënten met een voorgeschiedenis van
leveraandoeningen, waaronder chronische hepatitis B of C, een verhoogd risico hebben van ernstige en potentieel fatale bijwerkingen op de lever.
Vertel het uw arts als u last krijgt van:
- Misselijkheid, braken, buikpijn, moeilijkheden met ademhalen en ernstige spierzwakte in armen
en benen, omdat dit symptomen kunnen zijn van verhoogde melkzuurspiegels.
- Dorst, vaak moeten plassen, wazig zien of gewichtsverlies, omdat dit kan wijzen op verhoogde
suikerspiegels in het bloed.
- Misselijkheid, braken, buikpijn, omdat grote toenames in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in
het bloed) worden gezien als een risicofactor voor pancreatitis (alvleesklierontsteking) en deze symptomen hierop kunnen wijzen.
- Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van wijzigingen in de vetverdeling.
Dit kan
onder meer zijn verlies van vet uit benen, armen en het gezicht, toename van vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels achter in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en gezondheidseffecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
- Tekenen en symptomen van een ontsteking door voorgaande infecties kort na het starten van
een anti-HIV behandeling.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons van het lichaam (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
- Stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en
moeilijk kunnen bewegen, omdat sommige patiënten die deze geneesmiddelen nemen een botaandoening kunnen ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de activiteit van het immuunsysteem) en een hoge Body Mass Index (overgewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het ontwikkelen van deze aandoening zijn.
- Spierpijn, gevoeligheid of zwakte, voornamelijk in combinatie met deze geneesmiddelen.
In
zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig.
146 Inname met andere geneesmiddelen
Vertel het uw arts als u één van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, omdat extra voorzichtigheid moet worden betracht:
- Antibiotica (bijv. rifabutine, rifampicine, claritromycine);
- Middelen tegen kanker (bijv. vincristine, vinblastine);
- Antidepressiva (bijv. trazodon, bupropion);
- Middelen tegen epilepsie (bijv. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital);
- Antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol);
- Middelen tegen erectiestoornissen (bijv. sildenafil en tadalafil);
- Bepaalde geneesmiddelen voor het hart, waaronder:
- digoxine;
- calciumkanaalantagonisten (bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine);
- geneesmiddelen gebruikt voor het corrigeren van het hartritme (bijv. bepridil, systemisch
lidocaïne, kinidine);
- Geneesmiddelen om het bloedcholesterol te verlagen (bijv. atorvastatine, lovastatine, rosuvastatine
of simvastatine);
- Geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus (rapamycine),
tacrolimus);
- Geneesmiddelen die worden gebruikt bij het stoppen met roken (bupropion);
- Morfine-achtige geneesmiddelen (bijv. methadon);
- Niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIs) (bijv. efavirenz, nevirapine);
- Orale anticonceptiemiddelen of een anticonceptiepleister om zwangerschap te voorkomen (zie de
rubriek hieronder genaamd Anticonceptiemiddelen);
- Proteaseremmers (bijv. amprenavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir);
- Sedatieve middelen (bijv. midazolam toegediend per injectie);
- Steroïden (bijv. dexamethason, fluticasonpropionaat, ethinyloestradiol);
- Warfine.
Raadpleeg de lijst met geneesmiddelen onder ‘ Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van de volgende geneesmiddelen’ voor informatie over medicijnen die u niet tegelijkertijd met Kaletra mag gebruiken.
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Middelen tegen erectiestoornissen
- Gebruik Kaletra niet als u momenteel vardenafil gebruikt.
- Als u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra gebruikt, kunt u een groter risico hebben op
bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsstoornissen en erectie van de penis die langer dan 4 uur duurt.
Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken om blijvende schade aan uw penis te voorkomen.
Uw arts kan deze symptomen voor u verklaren.
Anticonceptiemiddelen
- Als u momenteel een oraal anticonceptiemiddel of een anticonceptiepleister gebruikt om
zwangerschap te voorkomen, zult u een aanvullend of ander soort anticonceptiemiddel (bijv. een condoom) moeten gebruiken, omdat Kaletra de werkzaamheid van orale anticonceptiemiddelen of anticonceptiepleisters kan verminderen.
- Kaletra vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet.
Gepaste
voorzorgsmaatregelen (bijv. het gebruik van een condoom) dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact te voorkomen.
Inname van Kaletra met voedsel en drank Kaletra tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
147 Zwangerschap en borstvoeding
- Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent, denkt dat u misschien zwanger bent of als u
borstvoeding geeft.
- Zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven moeten Kaletra niet gebruiken, behalve op
uitdrukkelijke instructie van hun arts.
- Het wordt HIV-geïnfecteerde vrouwen afgeraden om hun kinderen borstvoeding te geven, omdat
er een mogelijkheid is dat de baby geïnfecteerd raakt met HIV via uw moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Kaletra is niet specifiek getest op zijn vermogen het besturen van een auto of het bedienen van machines te beïnvloeden.
Bestuur geen auto en bedien geen machine als u last heeft van bijwerkingen (bijv. misselijkheid) die uw vermogen om dat veilig te doen beïnvloeden.
Raadpleeg in plaats daarvan uw arts.
3.
HOE WORDT KALETRA INGENOMEN
Hoe moet Kaletra worden ingenomen?
Het is belangrijk de Kaletra tabletten heel door te slikken, zonder kauwen, breken of fijnmalen.
- Kaletra tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
- Volg bij het innemen van Kaletra nauwgezet het advies van uw arts.
- Raadpleeg bij twijfel over hoe u uw geneesmiddel moet gebruiken uw arts of apotheker.
Hoeveel Kaletra moet er ingenomen worden en wanneer?
- De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 400 mg/ 100 mg tweemaal daags, d. w. z. elke 12 uur, in
combinatie met andere anti-HIV geneesmiddelen.
Uw arts zal u adviseren over het aantal tabletten dat u in moet nemen.
- Voor kinderen zal uw arts de juiste dosis (het aantal tabletten) bepalen op basis van de lengte en
het gewicht van uw kind.
- Kaletra is ook als drank verkrijgbaar voor patiënten die geen tabletten kunnen slikken en als
100 mg/ 25 mg filmomhulde tabletten.
Mag ik stoppen met het innemen van Kaletra of mijn dosis veranderen?
- Verander of beëindig de dagelijkse dosis van Kaletra niet zonder dit eerst te overleggen met uw
arts.
- Kaletra moet altijd twee keer per dag ingenomen worden om uw HIV-infectie onder controle te
krijgen/ houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt.
- Het gebruik van Kaletra zoals is aanbevolen, geeft u de beste kans om de ontwikkeling van
resistentie voor het product te vertragen.
- Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Kaletra volgens voorschrift in te nemen, vertel dit dan
onmiddellijk aan uw arts.
- Zorg altijd voor voldoende voorraad van Kaletra zodat u niet zonder komt te zitten.
Als u reist of
in het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u genoeg Kaletra heeft om te gebruiken totdat u een nieuwe voorraad krijgt.
- Blijf dit geneesmiddel gebruiken tot uw arts u vertelt iets anders te doen.
Wat u moet doen als u meer van Kaletra heeft ingenomen dan u zou mogen
- Als u zich realiseert dat u meer Kaletra heeft ingenomen dan u werd verondersteld te doen,
waarschuw dan onmiddellijk uw arts.
- Als u uw arts niet kunt bereiken, ga dan naar het ziekenhuis.
148 Wat u moet doen als u bent vergeten Kaletra in te nemen
- Als u een dosis heeft gemist, neem dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in en ga door met uw
normale dosis volgens het reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Kaletra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Het kan moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen bijwerkingen veroorzaakt door Kaletra en bijwerkingen veroorzaakt door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd neemt of door complicaties van de HIV-infectie.
Licht uw arts direct in over deze of andere symptomen.
Als de klachten aanhouden of verergeren, zoek dan medische hulp.
ZEER VAAK voorkomende bijwerkingen (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
- Diarree;
- Verhoogd cholesterol;
- Verhoogd GGT (een bepaald leverenzym);
- Verhoogde triglyceriden (een vorm van vet).
Meer informatie over verhoogd cholesterol en triglyceriden
- De langetermijn risico’ s voor complicaties zoals een hartaanval of beroerte als gevolg van
verhoogde triglyceriden en cholesterol zijn op dit moment nog onbekend.
- Uw arts zal u regelmatig controleren en kan andere geneesmiddelen voorschrijven als dat nodig
blijkt te zijn.
- Grote toenamen in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in het bloed) worden gezien als een
risicofactor voor alvleesklierontsteking.
VAAK voorkomende bijwerkingen (komt voor bij minder dan 1 op de 10, maar bij meer dan 1 op de 100 gebruikers):
- Abnormale leverfunctietests;
- Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling;
- Hoofdpijn;
- Verhoogd glucose, verhoogd amylase (een spijsverteringsenzym), verhoogde leverenzymen;
- Moeilijkheden met slapen;
- Krachteloosheid, gebrek aan energie;
- Misselijkheid, braken, buikpijn, abnormale ontlasting, spijsverteringsmoeilijkheden, winderigheid,
problemen met uw spijsverteringssysteem;
- Pijn;
- Huiduitslag, acne;
- Tinteling, prikkeling of verdoving van de huid.
Meer informatie over misselijkheid, braken of buikpijn Licht uw arts in als u last heeft van misselijkheid, braken of buikpijn, omdat dit symptomen kunnen zijn van alvleesklierontsteking.
Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit benen, armen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels achter in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en gezondheidseffecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Licht uw arts in als u verandering van uw lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling opmerkt.
149 SOMS voorkomende bijwerkingen (komt voor bij minder dan 1 op de 100, maar bij meer dan 1 op de 1.000 gebruikers):
- Laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, vergroting van de lymfeknopen;
- Een geluid in één of beide oren, zoals zoemen, rinkelen of fluiten;
- Abnormale visus, oogaandoening;
- Versnelde hartslag, een hartslag overslaan of bonzen, hartaanval, zwelling en/ of vochtophoping in
de longen;
- Opgezette buik, verstopping, droge mond, moeite met slikken, ontsteking van de dunne en de
dikke darm, oprispingen, ontsteking van de slokdarm, onvermogen om je darmen onder controle te houden, maagdarmontsteking, bloederige diarree, mondzweren, alvleesklierontsteking, ontsteking van een speekselklier, ontsteking in de mond, mondzweren, ontstoken tandvlees;
- Pijn op de borst, pijn op de borst onder het borstbeen, koude rillingen, koorts, griepsymptomen,
onduidelijk gevoel van lichaamsongemak, ophoping van vocht in de benen of rond de enkels, interacties met andere geneesmiddelen;
- Niet functioneren van de teelballen, Cushing-syndroom (een conditie veroorzaakt door hoge
cortisolspiegels in het bloed), te weinig actieve schildklier;
- Ontsteking van het middenoor, ontsteking van de bronchiën, voorhoofdsholteontsteking,
terugkerende steenpuisten, bacteriële infectie, virale infectie;
- Verminderde glucosetolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine (een
galpigment), veranderde hormoonspiegels, abnormale uitkomsten van laboratoriumtests;
- Nierstenen, urineafwijkingen, albumine in de urine, hoge calciumspiegels in de urine, overmaat
urinezuur in het bloed;
- Ontsteking van de galblaas, leverontsteking, vergrote lever, vetafzetting in de lever, gevoelige
lever;
- Tekort aan één of meerdere essentiële vitaminen, dehydratie, ophoping van vocht in de cellen of
weefsels, toegenomen eetlust, overmaat aan melkzuur in het bloed, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hoog glucose in het bloed, laag cholesterol in het bloed;
- Pijnlijke gewrichten, ontstoken gewrichten, spierpijn, rugpijn, gewrichtsaandoening;
- Duizeligheid, verslechtering van het geheugen, verlies van het vermogen om spierbewegingen te
coördineren, degeneratieve hersenziekte, gezichtsverlamming, verhoogde spierspanning, ziekte of afwijking van het zenuwstelsel (neuropathie), schade aan perifere zenuwen, slaperigheid, tremor, veranderde smaak, migraine, abnormale onwillekeurige bewegingen;
- Abnormaal dromen, agitatie, angst, verwarring, depressie, onvermogen om bewegingen onder
controle te houden, emotionele labiliteit, verminderd seksueel verlangen, nervositeit, abnormaal denken;
- Abnormale zaadlozing, borstvergroting, borstvergroting bij de man, impotentie, abnormaal hevige
of langdurige menstruatie;
- Kortademigheid, irritatie en ontsteking van de neus, toegenomen hoesten;
- Haaruitval, droge huid, eczeem, afschilfering van de huid, rode huiduitslag met puistjes of
vlekken, nagelaandoening, jeuk, ophoping van vettige huidschilfers, huidontkleuring, huidzweren, zwelling in het gezicht, zweten, huidstriemen;
- Goedaardige huidtumor, cyste;
- Hoge bloeddruk, ontsteking van een bloedvat door een bloedprop, vaatontsteking, spatader, diepe
ontsteking van een bloedvat door een bloedprop, bloedvataandoening.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U KALETRA
- Net als andere geneesmiddelen, moet u Kaletra buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik Kaletra niet meer na de datum die staat vermeld op de verpakking.
- Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities.
150 Op welke manier moet ik ongebruikt Kaletra weggooien?
- Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
- Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Kaletra De actieve bestanddelen zijn lopinavir en ritonavir.
Elke Kaletra tablet bevat 200 mg lopinavir en 50 mg ritonavir.
De andere bestanddelen zijn:
Tablet Copovidon, sorbitanlauraat, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, natriumstearylfumaraat.
Filmomhulling Hypromellose, titaandioxide, macrogol 400 (polyethyleenglycol 400), hydroxypropylcellulose, talk, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, macrogol 3350 (polyethyleenglycol 3350) geel ijzeroxide E172, polysorbaat 80.
Hoe ziet Kaletra er uit en wat is de inhoud van de verpakking
- Kaletra filmomhulde tabletten zijn verpakt in een plastic flacon met 120 tabletten.
- De tabletten zijn geel en voorzien van een [Abbott logo] en “ KA” in reliëf.
- Een verpakking bevat een flacon met 120 tabletten.
- Kaletra filmomhulde tabletten zijn ook verkrijgbaar in doordrukstripverpakkingen.
- Elk doosje bevat 5 doordrukstrips met 8 tabletten (40 tabletten).
- Elke verpakking bevat 3 doosjes (120 tabletten).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Fabrikant
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
Aesica Queenborough Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/ Tel: + 32 10 475311
Luxembourg/ Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 10 475311
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð.
ÐÐ±Ð¾Ñ ÐÐ°Ð±Ð¾ÑÐ°ÑÐ¾ÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð.
ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³Ñ .8Ð¡ ÐµÑ .7 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1766 TeÐ».: + 359 2 489 1950
Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft.
Teve u.
1/ a-c.
H-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100
151 Č eská republika Abbott Laboratories s. r. o.
Hadovka Office Park Evropská 2590/ 33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111
Malta V. J. Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta.
Tel: + 356 22983201
Danmark Abbott Laboratories A/ S Emdrupvej 28C DK-2100 København Ø Tlf: + 45 39 77-00-00
Nederland Abbott B. V.
Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 88 82 22 688
Deutschland Abbott GmbH & Co.
KG Max-Planck-Ring 2
Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25, N-1367 Snarøya
D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0
Tlf: + 47 81 55 99 20
Eesti Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h LV-1004 Rī ga Läti Tel: + 371 67605580
Österreich Abbott Ges. m. b. H.
Perfektastrasse 86 A-1230 Wien Tel: + 43 1 891-22
Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ )Α .Β .Ε .Ε.
Λεωφόρος Βουλιαγμένης 512 GR 174 56 Άλιμος, Αθήνα Τηλ: +30 21 0 9985-222
Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o. o.
Postę pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50
España Abbott Laboratories, S. A.
Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200
Portugal Abbott Laboratórios, Lda.
Estrada de Alfragide, nº 67 Alfrapark, Edifício D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100
France Abbott France 10, rue d’ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00
România Abbott Laboratories S. A.
Bucharest Business Park Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti 1A Corp B, etaj 3, sector 1 013681 Bucureş ti Tel: +40 21 529 30 00
Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL – Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500
Slovenija Abbott Laboratories d. o. o.
Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 631 60
152 Ísland Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s. r. o.
Karadž ič ova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176
Italia Abbott S. r. l.
I-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921
Suomi/ Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/ Gårdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358 (0) 9 7518 4120
Κύπρος Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Aγ.
Νικολάου 8 1055, Λευκωσία Τηλ.: +357 22 34 74 40
Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/ Gårdsvägen 8 SE-169 29 Solna/ SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00
Latvija Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h Rī ga, LV-1004 Tel: + 371 67605580
United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE-UK Tel: + 44 (0) 1628 773355
Lietuva Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h Rī ga, LV-1004 Latvija Tel: + 371 67605580
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in:
{MM/ JJJJ}
153 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Kaletra® 100 mg/ 25 mg filmomhulde tabletten lopinavir/ ritonavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Kaletra en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Kaletra inneemt 3.
Hoe wordt Kaletra ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Kaletra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS KALETRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
− Uw arts heeft u Kaletra voorgeschreven om u te helpen uw infectie met het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV) onder controle te krijgen/ houden.
Kaletra doet dit door de verspreiding van de infectie in uw lichaam te vertragen. − Kaletra wordt gebruikt door kinderen van 2 jaar of ouder en volwassenen die geïnfecteerd zijn met HIV, het virus dat AIDS veroorzaakt.
Kaletra dient niet te worden toegediend aan kinderen jonger dan 2 jaar, behalve op specifieke aanwijzing van hun arts. − Kaletra is een antiretroviraal geneesmiddel.
Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden. − Kaletra wordt voorgeschreven voor gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen.
Uw arts zal bepalen welke geneesmiddelen het beste voor u zijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U KALETRA INNEEMT
Neem Kaletra niet in: − als u allergisch (overgevoelig) bent voor lopinavir, ritonavir of voor één van de andere bestanddelen van Kaletra. − als u een ernstige leveraandoening heeft.
Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van de volgende geneesmiddelen: − astemizol of terfenadine (meestal gebruikt voor de behandeling van allergische klachten; deze geneesmiddelen kunnen verkrijgbaar zijn zonder recept); − oraal (door de mond in te nemen) midazolam, triazolam (gebruikt om angst en/ of slaapproblemen te verlichten); − pimozide (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie); − cisapride (gebruikt om bepaalde maagproblemen te verlichten); − ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt om hoofdpijn te behandelen); − amiodaron (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen);
154 − vardenafil (gebruikt om erectiestoornissen te behandelen); − producten die Sint Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.
Lees de lijst van geneesmiddelen onder “ Inname met andere geneesmiddelen” voor informatie over bepaalde andere geneesmiddelen, waarbij speciale voorzichtigheid betracht moet worden.
Wanneer u momenteel één van deze geneesmiddelen gebruikt, informeer dan bij uw arts naar het overstappen op een ander geneesmiddel gedurende uw gebruik van Kaletra.
Wees extra voorzichtig met Kaletra
Belangrijke informatie
- Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet.
- Mensen die Kaletra innemen kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere aandoeningen
krijgen die verband houden met HIV infectie en AIDS.
Het is daarom belangrijk dat u onder toezicht van uw arts blijft terwijl u Kaletra inneemt
- Kaletra vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet.
Gepaste
voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact (bijv. het gebruik van een condoom) of bloedcontaminatie te voorkomen.
Vertel het uw arts als u één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad:
- Hemofilie type A en B, omdat Kaletra de kans op bloedingen zou kunnen vergroten.
- Diabetes (suikerziekte), omdat verhoogde bloedsuikerspiegels gerapporteerd zijn bij patiënten
die Kaletra kregen.
- Een voorgeschiedenis van leverproblemen, omdat patiënten met een voorgeschiedenis van
leveraandoeningen, waaronder chronische hepatitis B of C, een verhoogd risico hebben van ernstige en potentieel fatale bijwerkingen op de lever.
Vertel het uw arts als u last krijgt van:
- Misselijkheid, braken, buikpijn, moeilijkheden met ademhalen en ernstige spierzwakte in armen
en benen, omdat dit symptomen kunnen zijn van verhoogde melkzuurspiegels.
- Dorst, vaak moeten plassen, wazig zien of gewichtsverlies, omdat dit kan wijzen op verhoogde
suikerspiegels in het bloed.
- Misselijkheid, braken, buikpijn, omdat grote toenames in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in
het bloed) worden gezien als een risicofactor voor pancreatitis (alvleesklierontsteking) en deze symptomen hierop kunnen wijzen.
- Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van wijzigingen in de vetverdeling.
Dit kan
onder meer zijn verlies van vet uit benen, armen en het gezicht, toename van vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels achter in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en gezondheidseffecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
- Tekenen en symptomen van een ontsteking door voorgaande infecties kort na het starten van
een anti-HIV behandeling.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons van het lichaam (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
- Stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en
moeilijk kunnen bewegen, omdat sommige patiënten die deze geneesmiddelen nemen een botaandoening kunnen ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de activiteit van het immuunsysteem) en een hoge Body Mass Index (overgewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het ontwikkelen van deze aandoening zijn.
- Spierpijn, gevoeligheid of zwakte, voornamelijk in combinatie met deze geneesmiddelen.
In
zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig.
155 Inname met andere geneesmiddelen
Vertel het uw arts als u één van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, omdat extra voorzichtigheid moet worden betracht:
- Antibiotica (bijv. rifabutine, rifampicine, claritromycine);
- Middelen tegen kanker (bijv. vincristine, vinblastine);
- Antidepressiva (bijv. trazodon, bupropion);
- Middelen tegen epilepsie (bijv. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital);
- Antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol);
- Middelen tegen erectiestoornissen (bijv. sildenafil en tadalafil);
- Bepaalde geneesmiddelen voor het hart, waaronder:
- digoxine;
- calciumkanaalantagonisten (bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine);
- geneesmiddelen gebruikt voor het corrigeren van het hartritme (bijv. bepridil, systemisch
lidocaïne, kinidine);
- Geneesmiddelen om het bloedcholesterol te verlagen (bijv. atorvastatine, lovastatine, rosuvastatine
of simvastatine);
- Geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus (rapamycine),
tacrolimus);
- Geneesmiddelen die worden gebruikt bij het stoppen met roken (bupropion);
- Morfine-achtige geneesmiddelen (bijv. methadon);
- Niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIs) (bijv. efavirenz, nevirapine);
- Orale anticonceptiemiddelen of een anticonceptiepleister om zwangerschap te voorkomen (zie de
rubriek hieronder genaamd Anticonceptiemiddelen);
- Proteaseremmers (bijv. amprenavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir);
- Sedatieve middelen (bijv. midazolam toegediend per injectie);
- Steroïden (bijv. dexamethason, fluticasonpropionaat, ethinyloestradiol);
- Warfine.
Raadpleeg de lijst met geneesmiddelen onder ‘ Gebruik Kaletra niet in combinatie met één van de volgende geneesmiddelen’ voor informatie over medicijnen die u niet tegelijkertijd met Kaletra mag gebruiken.
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Middelen tegen erectiestoornissen
- Gebruik Kaletra niet als u momenteel vardenafil gebruikt.
- Als u sildenafil of tadalafil samen met Kaletra gebruikt, kunt u een groter risico hebben op
bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsstoornissen en erectie van de penis die langer dan 4 uur duurt.
Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken om blijvende schade aan uw penis te voorkomen.
Uw arts kan deze symptomen voor u verklaren.
Anticonceptiemiddelen
- Als u momenteel een oraal anticonceptiemiddel of een anticonceptiepleister gebruikt om
zwangerschap te voorkomen, zult u een aanvullend of ander soort anticonceptiemiddel (bijv. een condoom) moeten gebruiken, omdat Kaletra de werkzaamheid van orale anticonceptiemiddelen of anticonceptiepleisters kan verminderen.
- Kaletra vermindert het risico van overdracht van HIV op anderen niet.
Gepaste
voorzorgsmaatregelen (bijv. het gebruik van een condoom) dienen te worden genomen om overdracht van de ziekte door seksueel contact te voorkomen.
Inname van Kaletra met voedsel en drank Kaletra tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
156 Zwangerschap en borstvoeding
- Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent, denkt dat u misschien zwanger bent of als u
borstvoeding geeft.
- Zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven moeten Kaletra niet gebruiken, behalve op
uitdrukkelijke instructie van hun arts.
- Het wordt HIV-geïnfecteerde vrouwen afgeraden om hun kinderen borstvoeding te geven, omdat
er een mogelijkheid is dat de baby geïnfecteerd raakt met HIV via uw moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Kaletra is niet specifiek getest op zijn vermogen het besturen van een auto of het bedienen van machines te beïnvloeden.
Bestuur geen auto en bedien geen machine als u last heeft van bijwerkingen (bijv. misselijkheid) die uw vermogen om dat veilig te doen beïnvloeden.
Raadpleeg in plaats daarvan uw arts.
3.
HOE WORDT KALETRA INGENOMEN
Hoe moet Kaletra worden ingenomen?
Het is belangrijk de Kaletra tabletten heel door te slikken, zonder kauwen, breken of fijnmalen.
- Kaletra tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
- Volg bij het innemen van Kaletra nauwgezet het advies van uw arts.
- Raadpleeg bij twijfel over hoe u uw geneesmiddel moet gebruiken uw arts of apotheker.
Hoeveel Kaletra moet er ingenomen worden en wanneer?
- De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 400 mg/ 100 mg tweemaal daags, d. w. z. elke 12 uur, in
combinatie met andere anti-HIV geneesmiddelen.
Uw arts zal u adviseren over het aantal tabletten dat u in moet nemen.
- Voor kinderen zal uw arts de juiste dosis (het aantal tabletten) bepalen op basis van de lengte en
het gewicht van uw kind.
- Kaletra is ook als drank verkrijgbaar voor patiënten die geen tabletten kunnen slikken en als
200 mg/ 50 mg filmomhulde tabletten.
Mag ik stoppen met het innemen van Kaletra of mijn dosis veranderen?
- Verander of beëindig de dagelijkse dosis van Kaletra niet zonder dit eerst te overleggen met uw
arts.
- Kaletra moet altijd twee keer per dag ingenomen worden om uw HIV-infectie onder controle te
krijgen/ houden, ongeacht hoeveel beter u zich voelt.
- Het gebruik van Kaletra zoals is aanbevolen, geeft u de beste kans om de ontwikkeling van
resistentie voor het product te vertragen.
- Als een bijwerking u ervan weerhoudt om Kaletra volgens voorschrift in te nemen, vertel dit dan
onmiddellijk aan uw arts.
- Zorg altijd voor voldoende voorraad van Kaletra zodat u niet zonder komt te zitten.
Als u reist of
in het ziekenhuis moet verblijven, zorg dan dat u genoeg Kaletra heeft om te gebruiken totdat u een nieuwe voorraad krijgt.
- Blijf dit geneesmiddel gebruiken tot uw arts u vertelt iets anders te doen.
Wat u moet doen als u meer van Kaletra heeft ingenomen dan u zou mogen
- Als u zich realiseert dat u meer Kaletra heeft ingenomen dan u werd verondersteld te doen,
waarschuw dan onmiddellijk uw arts.
- Als u uw arts niet kunt bereiken, ga dan naar het ziekenhuis.
157 Wat u moet doen als u bent vergeten Kaletra in te nemen
- Als u een dosis heeft gemist, neem dan de gemiste dosis zo snel mogelijk in en ga door met uw
normale dosis volgens het reguliere schema zoals voorgeschreven door uw arts.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Kaletra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Het kan moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen bijwerkingen veroorzaakt door Kaletra en bijwerkingen veroorzaakt door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd neemt of door complicaties van de HIV-infectie.
Licht uw arts direct in over deze of andere symptomen.
Als de klachten aanhouden of verergeren, zoek dan medische hulp.
ZEER VAAK voorkomende bijwerkingen (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
- Diarree;
- Verhoogd cholesterol;
- Verhoogd GGT (een bepaald leverenzym);
- Verhoogde triglyceriden (een vorm van vet).
Meer informatie over verhoogd cholesterol en triglyceriden
- De langetermijn risico’ s voor complicaties zoals een hartaanval of beroerte als gevolg van
verhoogde triglyceriden en cholesterol zijn op dit moment nog onbekend.
- Uw arts zal u regelmatig controleren en kan andere geneesmiddelen voorschrijven als dat nodig
blijkt te zijn.
- Grote toenamen in de hoeveelheid triglyceriden (vetten in het bloed) worden gezien als een
risicofactor voor alvleesklierontsteking.
VAAK voorkomende bijwerkingen (komt voor bij minder dan 1 op de 10, maar bij meer dan 1 op de 100 gebruikers):
- Abnormale leverfunctietests;
- Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling;
- Hoofdpijn;
- Verhoogd glucose, verhoogd amylase (een spijsverteringsenzym), verhoogde leverenzymen;
- Moeilijkheden met slapen;
- Krachteloosheid, gebrek aan energie;
- Misselijkheid, braken, buikpijn, abnormale ontlasting, spijsverteringsmoeilijkheden, winderigheid,
problemen met uw spijsverteringssysteem;
- Pijn;
- Huiduitslag, acne;
- Tinteling, prikkeling of verdoving van de huid.
Meer informatie over misselijkheid, braken of buikpijn Licht uw arts in als u last heeft van misselijkheid, braken of buikpijn, omdat dit symptomen kunnen zijn van alvleesklierontsteking.
Veranderingen in lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit benen, armen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels achter in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en gezondheidseffecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Licht uw arts in als u verandering van uw lichaamsvorm als gevolg van veranderingen in vetverdeling opmerkt.
158 SOMS voorkomende bijwerkingen (komt voor bij minder dan 1 op de 100, maar bij meer dan 1 op de 1.000 gebruikers):
- Laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, vergroting van de lymfeknopen;
- Een geluid in één of beide oren, zoals zoemen, rinkelen of fluiten;
- Abnormale visus, oogaandoening;
- Versnelde hartslag, een hartslag overslaan of bonzen, hartaanval, zwelling en/ of vochtophoping in
de longen;
- Opgezette buik, verstopping, droge mond, moeite met slikken, ontsteking van de dunne en de
dikke darm, oprispingen, ontsteking van de slokdarm, onvermogen om je darmen onder controle te houden, maagdarmontsteking, bloederige diarree, mondzweren, alvleesklierontsteking, ontsteking van een speekselklier, ontsteking in de mond, mondzweren, ontstoken tandvlees;
- Pijn op de borst, pijn op de borst onder het borstbeen, koude rillingen, koorts, griepsymptomen,
onduidelijk gevoel van lichaamsongemak, ophoping van vocht in de benen of rond de enkels, interacties met andere geneesmiddelen;
- Niet functioneren van de teelballen, Cushing-syndroom (een conditie veroorzaakt door hoge
cortisolspiegels in het bloed), te weinig actieve schildklier;
- Ontsteking van het middenoor, ontsteking van de bronchiën, voorhoofdsholteontsteking,
terugkerende steenpuisten, bacteriële infectie, virale infectie;
- Verminderde glucosetolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine (een
galpigment), veranderde hormoonspiegels, abnormale uitkomsten van laboratoriumtests;
- Nierstenen, urineafwijkingen, albumine in de urine, hoge calciumspiegels in de urine, overmaat
urinezuur in het bloed;
- Ontsteking van de galblaas, leverontsteking, vergrote lever, vetafzetting in de lever, gevoelige
lever;
- Tekort aan één of meerdere essentiële vitaminen, dehydratie, ophoping van vocht in de cellen of
weefsels, toegenomen eetlust, overmaat aan melkzuur in het bloed, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hoog glucose in het bloed, laag cholesterol in het bloed;
- Pijnlijke gewrichten, ontstoken gewrichten, spierpijn, rugpijn, gewrichtsaandoening;
- Duizeligheid, verslechtering van het geheugen, verlies van het vermogen om spierbewegingen te
coördineren, degeneratieve hersenziekte, gezichtsverlamming, verhoogde spierspanning, ziekte of afwijking van het zenuwstelsel (neuropathie), schade aan perifere zenuwen, slaperigheid, tremor, veranderde smaak, migraine, abnormale onwillekeurige bewegingen;
- Abnormaal dromen, agitatie, angst, verwarring, depressie, onvermogen om bewegingen onder
controle te houden, emotionele labiliteit, verminderd seksueel verlangen, nervositeit, abnormaal denken;
- Abnormale zaadlozing, borstvergroting, borstvergroting bij de man, impotentie, abnormaal hevige
of langdurige menstruatie;
- Kortademigheid, irritatie en ontsteking van de neus, toegenomen hoesten;
- Haaruitval, droge huid, eczeem, afschilfering van de huid, rode huiduitslag met puistjes of
vlekken, nagelaandoening, jeuk, ophoping van vettige huidschilfers, huidontkleuring, huidzweren, zwelling in het gezicht, zweten, huidstriemen;
- Goedaardige huidtumor, cyste;
- Hoge bloeddruk, ontsteking van een bloedvat door een bloedprop, vaatontsteking, spatader, diepe
ontsteking van een bloedvat door een bloedprop, bloedvataandoening.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U KALETRA
- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik Kaletra niet meer na de datum die staat vermeld op de verpakking.
- Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities.
159 Op welke manier moet ik ongebruikt Kaletra weggooien?
- Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
- Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Kaletra De actieve bestanddelen zijn lopinavir en ritonavir.
Elke Kaletra tablet bevat 100 mg lopinavir en 25 mg ritonavir.
De andere bestanddelen zijn:
Tablet Watervrij colloïdaal siliciumdioxide, copovidon, natriumstearylfumaraat, sorbitanlauraat,
Filmomhulling Polyvinylalcohol, talk, titaniumdioxide, macrogolen 3350, geel ijzeroxide E172.
Hoe ziet Kaletra er uit en wat is de inhoud van de verpakking
- Kaletra filmomhulde tabletten zijn verpakt in een plastic flacon met 60 tabletten.
- De tabletten zijn lichtgeel en voorzien van een [Abbott logo] en “ KC” in reliëf.
- Een verpakking bevat een flacon met 60 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Fabrikant
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
Aesica Queenborough Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/ Tel: + 32 10 475311
Luxembourg/ Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 10 475311
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð.
ÐÐ±Ð¾Ñ ÐÐ°Ð±Ð¾ÑÐ°ÑÐ¾ÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð.
ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³Ñ .8Ð¡ ÐµÑ .7 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1766 TeÐ».: +359 2 489 1950
Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft.
Teve u.
1/ a-c.
H-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100
Č eská republika Abbott Laboratories s. r. o.
Hadovka Office Park Evropská 2590/ 33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111
Malta V. J. Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta.
Tel: + 356 22983201
160 Danmark Abbott Laboratories A/ S Emdrupvej 28C DK-2100 København Ø Tlf: + 45 39 77-00-00
Nederland Abbott B. V.
Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 88 8222 688
Deutschland Abbott GmbH & Co.
KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0
Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25, N-1367 Snarøya Tlf: + 47 81 55 99 20
Eesti Österreich Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h LV-1004 Rī ga Läti Tel: + 371 67605580
Abbott Ges. m. b. H.
Perfektastrasse 86 A-1230 Wien Tel: + 43 1 891-22
Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ) Α .Β .Ε .Ε.
Λεωφόρος Βουλιαγμένης 512 GR 174 56 Άλιμος, Αθήνα Τηλ: +30 21 0 9985-222
Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o. o.
Postę pu 18A PL - 02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50
España Abbott Laboratories, S. A.
Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200
Portugal Abbott Laboratórios, Lda.
Estrada de Alfragide, nº 67 Alfrapark, Edifício D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100
France Abbott France 10, rue d’ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00
România Abbott Laboratories S. A.
Bucharest Business Park Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti 1A Corp B, etaj 3, sector 1 013681 Bucureş ti Tel: +40 21 529 30 00
Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL – Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500
Slovenija Abbott Laboratories d. o. o.
Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 631 60
Ísland Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s. r. o.
Karadž ič ova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176
161 Italia Abbott S. r. l.
I-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921
Suomi/ Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/ Gårdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358 (0) 9 7518 4120
Κύπρος Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Aγ.
Νικολάου 8 1055, Λευκωσία Τηλ.: +357 22 34 74 40
Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/ Gårdsvägen 8 SE-169 29 Solna/ SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00
Latvija Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h Rī ga, LV-1004 Tel: + 371 67605580
United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE-UK Tel: + 44 (0) 1628 773355
Lietuva Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h Rī ga, LV-1004 Latvija Tel: + 371 67605580
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
162