European Medicines Agency
EMEA/H/C/338
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
TRIZIVIR
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Trizivir?
Trizivir is een geneesmiddel dat drie werkzame stoffen bevat: abacavir (300 mg), lamivudine (150 mg) en zidovudine (300 mg).
Het is verkrijgbaar in de vorm van blauwgroene, capsulevormige tabletten.
Wanneer wordt Trizivir voorgeschreven?
Trizivir is een geneesmiddel tegen virussen.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), het virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt.
Het wordt gebruikt als vervanging voor behandeling met de drie bestanddelen afzonderlijk in vergelijkbare doseringen als in Trizivir.
Aanbevolen wordt dat patiënten de drie werkzame stoffen al minimaal gedurende zes tot acht weken afzonderlijk hebben ingenomen, voordat zij op Trizivir overstappen.
Artsen wordt aangeraden Trizivir alleen voor te schrijven indien zij verwachten dat de patiënt de therapie zal volhouden en dat het geneesmiddel voor de patiënt werkzaam zal zijn en na beoordeling van het risico dat gerelateerd is aan de drie werkzame stoffen.
Het wordt artsen aangeraden Trizivir pas na een zorgvuldige evaluatie voor te schrijven aan patiënten met hoge hiv-concentraties in het bloed (meer dan 100 000 kopieën/ml).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Trizivir gebruikt?
De behandeling met Trizivir moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infectie.
De aanbevolen dosis Trizivir voor patiënten ouder dan 18 jaar is tweemaal daags één tablet.
Het geneesmiddel kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Wanneer patiënten met de behandeling met abacavir, lamivudine of zidovudine moeten stoppen of als een wijziging van de dosering vereist is vanwege problemen met de nieren, lever of bloedwaarden, moeten deze patiënten abacavir, lamivudine of zidovudine als afzonderlijk geneesmiddel gebruiken.
Trizivir mag niet worden gebruikt bij patiënten die problemen hebben met hun lever of die lijden aan een nierfunctiestoornis.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
Patiënten die Trizivir innemen, moeten het speciale waarschuwingskaartje ontvangen waarop de belangrijkste veiligheidsinformatie over het geneesmiddel is samengevat.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Trizivir?
De drie werkzame stoffen in Trizivir, abacavir, lamivudine en zidovudine, zijn nucleoside reverse- transcriptaseremmers (NRTI’ s).
Ze werken alle op min of meer dezelfde wijze en belemmeren de werking van reverse transcriptase, een enzym dat door hiv wordt geproduceerd en met behulp waarvan het virus cellen in het lichaam kan infecteren en zich kan vermenigvuldigen.
Trizivir verlaagt de hoeveelheid hiv-deeltjes in het bloed (de virale last) en houdt deze op een laag niveau.
Trizivir kan geen hiv-infectie of aids genezen, maar het middel kan wel de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen vertragen.
De drie werkzame stoffen waren voorheen al verkrijgbaar in de Europese Unie (EU): voor abacavir werd onder de naam Ziagen in 1999 een handelsvergunning verleend, voor lamivudine werd onder de naam Epivir in 1996 een handelsvergunning verleend, en zidovudine is sinds medio jaren ‘ 80 verkrijgbaar in de EU.
Hoe is Trizivir onderzocht?
Voor de combinatietablet zijn geen specifieke klinische onderzoeken verricht.
De firma presenteerde resultaten van onderzoeken naar abacavir, lamivudine en zidovudine als combinatietherapie, die waren uitgevoerd tijdens de ontwikkeling van Ziagen.
De firma onderzocht tevens hoe de combinatietablet door het lichaam werd opgenomen in vergelijking met de afzonderlijke tabletten.
Welke voordelen bleek Trizivir tijdens de studies te hebben?
In de onderzoeken die voor de ontwikkeling van Ziagen waren uitgevoerd, bleek de combinatie van de drie werkzame stoffen ten minste net zo werkzaam als de vergelijkende combinaties voor het laag houden van de virale last.
De combinatietablet werd op dezelfde manier door het lichaam opgenomen als de afzonderlijke tabletten.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Trizivir in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Trizivir (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn en misselijkheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Trizivir.
Overgevoeligheidsreacties (allergische reacties) komen voor bij ongeveer 5% van de patiënten die met Trizivir worden behandeld, doorgaans binnen de eerste zes behandelingsweken.
In sommige gevallen kunnen deze reacties dodelijk zijn.
Tot de symptomen behoren bijna altijd koorts of uitslag, maar vaak ook misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, hoofdpijn, tekenen in het bloed van leverbeschadiging, spierpijn, dyspneu (bemoeilijkte ademhaling), hoesten, lusteloosheid en malaise (gevoel van onwel zijn).
Patiënten die met Trizivir worden behandeld, ontvangen een kaartje met een beschrijving van deze symptomen, zodat zij zich hiervan bewust zijn.
Indien zij deze symptomen ontwikkelen, moeten ze onmiddellijk contact opnemen met hun arts.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
Trizivir mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor lamivudine, zidovudine, abacavir of enig ander bestanddeel van het middel, of die problemen hebben met hun lever of lijden aan een nierfunctiestoornis.
Omdat het middel zidovudine bevat, mag het ook niet worden gebruikt bij patiënten met een lage concentratie neutrofielen (een type witte bloedcel) of anemie (lage concentraties hemoglobine, het eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof door het lichaam transporteert).
Net als geldt voor andere anti-hiv-middelen bestaat bij patiënten die Trizivir gebruiken, ook een risico van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (reacties op ziekteverwekkende organismen veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem) en osteonecrose (afsterven van botweefsel, waardoor de botten breekbaar worden).
Patiënten met leverproblemen (waaronder een infectie met hepatitis B of C) lopen bij gebruik van Trizivir een verhoogde kans op leverschade.
Net als alle andere NRTI’ s kan Trizivir ook melkzuuracidose veroorzaken (ophoping van melkzuur in het lichaam) en bij baby’ s van moeders die tijdens de zwangerschap Trizivir gebruikten, mitochondriale disfunctie (aantasting van de energieproducerende onderdelen in de cel waardoor problemen in het bloed kunnen ontstaan).
Waarom is Trizivir goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Trizivir groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van volwassen patiënten
©EMEA 2007
2/3
die zijn geïnfecteerd met hiv.
Deze combinatietablet vervangt de drie bestanddelen (abacavir, lamivudine en zidovudine) die afzonderlijk worden gebruikt in dezelfde dosering.
Het CHMP stelde vast dat de verlaging van het aantal tabletten dat een patiënt moet innemen, de patiënt kan helpen zich aan zijn behandeling te houden.
Het CHMP stelde tevens dat het voordeel van Trizivir vooral bleek bij patiënten die voorheen slechts een beperkte of geen hiv-behandeling hadden ondergaan en geen voortgeschreden ziektebeeld vertoonden.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Trizivir.
Overige informatie over Trizivir:
De Europese Commissie heeft op 28 december 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Trizivir verleend aan de firma Glaxo Group Ltd.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 28 december 2005.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Trizivir.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-Nummer
Handelsnaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/00/156/002
Trizivir 300mg/150mg/300mg - -1
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (ondoorschijnend PVC/Aclar)
60 tabletten
EU/1/00/156/003
Trizivir 300mg/150mg/300mg - -1
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
flacon (HPDE)
60 tabletten
1 Iedere filmomhulde tablet bevat 300 mg abacavir (als abacavirsulfaat), 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat 300 mg abacavir (als sulfaat), 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Blauwgroene capsulevormige filmomhulde tabletten met aan één kant gegraveerd “ GX LL1”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Trizivir is geïndiceerd voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) - infectie bij volwassenen.
Deze vaste combinatie vervangt de drie bestanddelen (abacavir, lamivudine en zidovudine) die afzonderlijk gebruikt worden in dezelfde dosering.
Het wordt aanbevolen om de behandeling met abacavir, lamivudine en zidovudine afzonderlijk te starten in de eerste 6-8 weken (zie rubriek 4.4).
Er wordt aanbevolen de keuze van deze vaste combinatie niet alleen te baseren op mogelijke therapietrouwcriteria, maar voornamelijk op het verwachte effect en risico dat gerelateerd is aan de drie nucleoside-analogen.
Het voordeel van Trizivir is voornamelijk aangetoond met de resultaten van studies die zijn uitgevoerd in naïeve of matig voorbehandelde patiënten in een niet-gevorderd ziektestadium.
In patiënten met een hoge virale lading (> 100.000 kopieën/ml) vraagt de keuze van de therapie speciale aandacht (zie rubriek 5.1).
Voor het starten van de behandeling met abacavir zou elke HIV-patiënt gescreend moeten worden op het drager zijn van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras.
Abacavir dient niet te worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel, tenzij er voor deze patiënten geen ander therapeutisch alternatief beschikbaar is op grond van de behandelhistorie en resistentietesten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV-infectie.
De aanbevolen dosering voor Trizivir bij volwassenen (18 jaar en ouder) is één tablet tweemaal daags.
Trizivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Wanneer beëindiging van de therapie met een van de actieve bestanddelen van Trizivir is aangewezen, of wanneer een verlaging van de dosering noodzakelijk is, zijn abacavir, lamivudine, zidovudine als afzonderlijke middelen beschikbaar.
2 Verminderde nierfunctie:
Terwijl er geen doseringsaanpassing nodig is voor abacavir bij patiënten met verminderde nierfunctie, zijn de lamivudine- en zidovudineconcentraties verhoogd bij patiënten met een verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring.
Indien een aanpassing van de dosering hiervan nodig is wordt derhalve aangeraden om bij patiënten met verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 50 ml/min) abacavir, lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen.
De arts dient hiervoor de afzonderlijke Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Trizivir mag niet worden toegediend aan patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Verminderde leverfunctie:
Trizivir is gecontraïndiceerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Ouderen:
Op dit moment zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten boven de 65 jaar.
Het verdient echter aanbeveling extra voorzichtig te zijn in deze groep vanwege met de leeftijd samenhangende veranderingen, zoals de vermindering van de nierfunctie en veranderingen van hematologische parameters.
Doseringsaanpassingen bij patiënten met hematologische bijwerkingen:
Indien het hemoglobinegehalte afneemt tot onder de 9 g/dl of 5,59 mmol/l of het aantal neutrofielen afneemt tot onder 1,0 x 109/l kan een aanpassing van de dosering van zidovudine nodig zijn (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Aangezien een doseringsaanpassing met Trizivir niet mogelijk is dienen abacavir, lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt.
De arts dient hiervoor de afzonderlijke samenvatting van de productkenmerken van deze geneesmiddelen te raadplegen.
4.3 Contra-indicaties
Het gebruik van Trizivir is gecontraïndiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor abacavir, lamivudine, zidovudine of voor één van de hulpstoffen.
Zie de OMKADERDE INFORMATIE OVER OVERGEVOELIGHEIDSREACTIES in rubrieken 4.4 en 4.8.
Trizivir is gecontraïndiceerd bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie.
Trizivir gecontraïndiceerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Ten gevolge van de actieve stof zidovudine is Trizivir gecontraïndiceerd bij patiënten met een abnormaal laag aantal neutrofielen (< 0,75 x 109/l) of een abnormaal laag hemoglobinegehalte (< 7,5 g / dl of 4,65 mmol/l) (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De speciale waarschuwingen en voorzorgen die van toepassing zijn op abacavir, lamivudine en zidovudine zijn opgenomen in deze rubriek.
Er zijn geen extra waarschuwingen of voorzorgen van toepassing op de combinatie Trizivir.
Overgevoeligheidsreactie (zie ook rubriek 4.8):
In klinische studies, circa 5% van de patiënten die abacavir (dit is ook de werkzame stof in Ziagen) kregen voorgeschreven ontwikkelde een overgevoeligheidsreactie; sommige van deze gevallen waren levensbedreigend met een fatale afloop ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen.
Studies hebben aangetoond dat het drager zijn van het HLA-B*5701-allel in verband wordt gebracht met een significant verhoogd risico op een overgevoeligheidsreactie op abacavir.
Uit de prospectieve studie CNA106030 (PREDICT-1) blijkt, dat de toepassing van screening voorafgaand aan behandeling op het HLA-B*5701-allel en het vervolgens vermijden van het gebruik van abacavir bij patiënten met dit allel, leidt tot een significante afname in het optreden van overgevoeligheidsreacties op abacavir.
In populaties vergelijkbaar met de populaties die deelnamen aan de PREDICT-1, wordt geschat dat 48%
3 tot 61% van de patiënten met het HLA-B*5701-allel een mogelijke overgevoeligheidsreactie ontwikkelt tijdens de behandeling met abacavir ten opzichte van 0% tot 4% van de patiënten die het HLA-B*5701-allel niet hebben.
Deze resultaten komen overeen met de resultaten uit eerdere retrospectieve studies.
Vandaar dat, voor het starten van de behandeling met abacavir, bij elke met HIV geïnfecteerde patiënt een screening op het drager zijn van het HLA-B*5701-allel dient plaats te vinden, ongeacht het ras.
Abacavir dient niet te worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel, tenzij er voor deze patiënten geen ander therapeutisch alternatief beschikbaar is op grond van de behandelhistorie en resistentietesten (zie rubriek 4.1).
Bij elke patiënt die wordt behandeld met abacavir dient de klinische diagnose van verdenking van een overgevoeligheidsreactie voor abacavir de basis te blijven voor de klinische besluitvorming.
Het moet worden opgemerkt, dat bij patiënten met een klinische verdenking van een mogelijke overgevoeligheidsreactie, een deel van hen geen drager was van het HLA-B*5701-allel.
Het is daarom, zelfs bij het ontbreken van het HLA-B*5701-allel, belangrijk om de behandeling met abacavir definitief te staken en niet opnieuw te starten indien een overgevoeligheidsreactie op klinische gronden niet kan worden uitgesloten, dit vanwege de mogelijkheid op het optreden van een ernstige of zelfs fatale overgevoeligheidsreactie.
Het testen van huidpatches werd gebruikt als een onderzoeksmethode in de PREDICT-1 studie, maar dit is niet bruikbaar bij de klinische behandeling van patiënten en dient daarom niet te worden toegepast in de klinische praktijk.
• Klinische beschrijving
Overgevoeligheidsreacties worden gekarakteriseerd door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere orgaansystemen.
Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties maken koorts en/of huiduitslag deel uit van het syndroom.
Andere tekens en symptomen kunnen o.a. zijn: respiratoire tekens en symptomen zoals dyspnoe, pijnlijke keel, hoesten en abnormale radiologische bevindingen van de thorax (voornamelijk infiltraten die kunnen worden gelokaliseerd), gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree of pijn in de buik en dit kan leiden tot misdiagnose omdat een overgevoeligheidsreactie wordt aangezien voor een respiratoire aandoening (pneumonie, bronchitis, faryngitis) of gastro- enteritis.
Andere frequent waargenomen symptomen van de overgevoeligheidsreactie kunnen o.a. zijn: lethargie of malaise en symptomen met betrekking tot de skeletspieren (myalgie, zelden myolyse, artralgie).
De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreactie verergeren bij het voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn.
Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk na het stopzetten van de behandeling met abacavir.
• Klinisch beleid
Hoewel overgevoeligheidsreacties op elk moment gedurende de behandeling voor kunnen komen, treden symptomen van deze reacties gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het begin van de behandeling met abacavir.
Patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste twee maanden van de behandeling met Trizivir, waarbij elke twee weken de arts geconsulteerd dient te worden.
Patiënten bij wie een overgevoeligheidsreactie wordt vastgesteld tijdens de behandeling MOETEN de behandeling met Trizivir onmiddellijk staken.
4 Behandeling met Trizivir, of enig ander geneesmiddel dat abacavir bevat (d.w.z.
Kivexa, Ziagen), MAG NOOIT opnieuw worden gestart bij patiënten die zijn gestopt met de behandeling ten gevolge van een overgevoeligheidsreactie.
Het opnieuw starten van de behandeling met abacavir na een overgevoeligheidsreactie resulteert in een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren.
Deze hernieuwde reactie is gewoonlijk ernstiger dan de eerste en kan o.a. bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden.
Om een vertraging in het stellen van de diagnose te voorkomen en het risico op een levensbedreigende overgevoeligheidsreactie te beperken, dient de behandeling met Trizivir definitief te worden gestopt wanneer overgevoeligheid niet kan worden uitgesloten, zelfs wanneer andere diagnoses mogelijk zijn (respiratoire aandoeningen, griepachtige ziekte, gastro-enteritis of reacties op andere geneesmiddelen).
Speciale aandacht is nodig voor patiënten die tegelijkertijd een behandeling beginnen met Trizivir en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze huidtoxiciteit kunnen veroorzaken (zoals non- nucleoside reverse transcriptaseremmers – NNRTI’ s).
Dit vanwege het feit dat het momenteel moeilijk is onderscheid te maken tussen de huiduitslag veroorzaakt door deze middelen en overgevoeligheidsreacties, die in verband staan met het gebruik van abacavir.
• Beleid na onderbreken van de behandeling met Trizivir
Als de behandeling met Trizivir om welke reden dan ook stopgezet is en hervatting van de behandeling in overweging wordt genomen, dient de reden voor het stopzetten van de behandeling vastgesteld te worden om te bepalen of de patiënt enig symptoom van een overgevoeligheidsreactie had.
Wanneer een overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten, mag niet opnieuw worden gestart met de behandeling van Trizivir of enig ander abacavir-bevattend geneesmiddel (d.w.z.
Kivexa, Ziagen).
Snel optredende overgevoeligheidsreacties, waaronder levensbedreigende reacties, zijn voorgekomen bij patiënten bij wie de behandeling met abacavir werd hervat en die maar één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (huiduitslag, koorts, gastro-intestinale, respiratoire of constitutionele symptomen zoals lethargie en malaise) hadden voordat de behandeling met abacavir werd gestopt.
Het meest voorkomende geïsoleerde symptoom van een overgevoeligheidsreactie
was
huiduitslag.
Tevens
zijn
in
zeldzame
gevallen
overgevoeligheidsreacties gemeld in patiënten die de therapie hervat hebben en die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden.
In beide gevallen, als de beslissing wordt genomen om de behandeling met Trizivir te hervatten, dient dit alleen te gebeuren in een omgeving waar medische hulp onmiddellijk voorhanden is.
• Belangrijke patiënteninformatie
Voorschrijvers dienen zich ervan te verzekeren dat patiënten volledig op de hoogte zijn van de volgende informatie over de overgevoeligheidsreactie:
- Patiënten moeten worden gewezen op de mogelijkheid van een overgevoeligheidsreactie op
abacavir, die kan leiden tot een levensbedreigende reactie of overlijden.
-
Patiënten die symptomen ontwikkelen die mogelijk verband houden met overgevoeligheidsreactie MOETEN ONMIDDELLIJK hun arts RAADPLEGEN.
een
-
Patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir dienen eraan herinnerd te worden dat zij nooit meer Trizivir of enig ander geneesmiddel dat abacavir bevat (d.w.z.
Kivexa, Ziagen) mogen gebruiken.
- Om te voorkomen dat patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad toch opnieuw
Trizivir gaan gebruiken, moeten zij hun overgebleven Trizivir tabletten volgens de lokale richtlijnen laten vernietigen en hun apotheker om advies vragen.
5
- Patiënten die zijn gestopt met Trizivir, om welke reden dan ook en vooral vanwege mogelijke
bijwerkingen of ziekte, moeten erop gewezen worden contact op te nemen met hun arts voordat ze de behandeling hervatten.
- Patiënten moeten worden gewezen op het belang van het regelmatig innemen van Trizivir.
- Iedere patiënt moet eraan worden herinnerd de bijsluiter in de Trizivir verpakking te lezen.
Patiënten moeten erop worden gewezen dat het belangrijk is het Waarschuwingskaartje dat is bijgesloten in de verpakking uit de verpakking te halen en altijd bij zich te dragen.
Lactaatacidose: lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis en zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside-analogen.
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek)
Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.
Behandeling met nucleoside-analogen dient te worden onderbroken in het geval van symptomatische hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside-analogen worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Mitochondriale disfunctie:
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken.
Er werden mitochondriale disfuncties gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen.
De voornaamste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag).
Het is momenteel niet bekend of deze neurologische stoornissen tijdelijk of blijvend zijn.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of nucleotide-analogen, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moeten volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante tekenen en symptomen.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen om de verticale transmissie van HIV te voorkomen.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers (PI’ s) en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico van lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere
6 serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Hematologische bijwerkingen:
Anemie, neutropenie en leukopenie (gewoonlijk secundair aan neutropenie) kunnen naar verwachting optreden bij patiënten die zidovudine ontvangen.
Deze bijwerkingen treden vaker op bij hogere doseringen zidovudine (1200-1500 mg/dag) en bij patiënten die vóór behandeling een slechte beenmergstatus bezitten, met name in het geval van een gevorderd stadium van de HIV-ziekte.
Hematologische parameters dienen daarom zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.3) bij patiënten die Trizivir ontvangen.
Deze hematologische effecten worden gewoonlijk niet waargenomen voor de eerste 4 tot 6 weken van de behandeling.
Het verdient in het algemeen aanbeveling om bij patiënten met symptomatische HIV-ziekte in een gevorderd stadium gedurende de eerste drie maanden van de behandeling ten minste elke twee weken het bloed te controleren en vervolgens ten minste maandelijks.
Bij patiënten in een vroeg stadium van HIV-ziekte komen hematologische bijwerkingen weinig frequent voor.
Afhankelijk van de algemene toestand van de patiënt kan bloedonderzoek minder vaak worden uitgevoerd, bijv. eenmaal per 1 tot 3 maanden.
Ook kunnen doseringsaanpassingen van zidovudine nodig zijn als ernstige anemie of beenmergsuppressie optreedt tijdens de behandeling met Trizivir of bij patiënten met een reeds bestaande beenmergdepressie, bijvoorbeeld hemoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) of < 1,0 x 109 neutrofielen/l (zie rubriek 4.2).
Aangezien een doseringaanpassing niet mogelijk is met Trizivir dienen abacavir, lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt.
De arts dient hiervoor de afzonderlijke productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Pancreatitis:
Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen bij patiënten die zijn behandeld met abacavir, lamivudine of zidovudine.
Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de behandeling met andere geneesmiddelen of aan de onderliggende HIV-ziekte.
De behandeling met Trizivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Leverziekte:
Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van HIV en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de samenvatting van de productkenmerken (SPC) van Zeffix.
De veiligheid en doeltreffendheid van Trizivir kan niet worden vastgesteld bij patiënten met een onderliggende leverstoornis.
Trizivir is gecontraïndiceerd bij patiënten met een leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Indien het gebruik van Trizivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis (zie Zeffix Samenvatting van de Productkenmerken).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.
Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen.
Patiënten geïnfecteerd met het hepatitis C virus:
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5)
7 Kinderen en adolescenten:
Trizivir wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten
vanwege
onvoldoende
gegevens.
In deze
patiëntengroep
kunnen
overgevoeligheidsreacties moeilijk te herkennen zijn.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Opportunistische infecties:
Patiënten moeten erop gewezen worden dat Trizivir of elke andere antiretrovirale therapie een HIV-infectie niet geneest en dat zij vatbaar blijven voor opportunistische infecties en andere complicaties.
Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met HIV-infectie.
Overige:
Patiënten moeten erop worden gewezen dat niet is bewezen dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Trizivir, het risico van transmissie van HIV naar anderen via seksueel contact of bloedbesmetting voorkomt.
De nodige voorzorgen moeten worden genomen.
Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens over de effectiviteit en veiligheid van Trizivir dat tegelijkertijd met NNRTI’ s of PI’ s wordt gegeven (zie rubriek 5.1).
Het gelijktijdig gebruik van stavudine en zidovudine moet worden vermeden (zie rubriek 4.5)
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aangezien Trizivir abacavir, lamivudine en zidovudine bevat, kunnen alle interacties die zijn waargenomen bij de afzonderlijke geneesmiddelen ook bij gebruik van Trizivir optreden.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties met lamivudine is klein door een beperkt metabolisme en plasma-eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.
Zidovudine wordt voornamelijk geëlimineerd via hepatische conjugatie tot een inactieve geglucuronideerde metaboliet.
Geneesmiddelen die primair via de lever, en met name door middel van glucuronidering, worden geëlimineerd zouden het metabolisme van zidovudine kunnen remmen.
Uitgaande van de resultaten van in vitro experimenten en de belangrijkste bekende metabolisatieroutes van abacavir, is de kans op geneesmiddelinteracties via P450 van andere geneesmiddelen met abacavir gering.
In klinische studies is aangetoond dat er geen klinisch significante interacties optreden tussen abacavir, lamivudine en zidovudine.
De hieronder opgesomde interacties zijn niet volledig maar zijn representatief voor klassen van geneesmiddelen waarbij voorzichtigheid geboden is.
Interacties die relevant zijn voor abacavir Uitgaande van de resultaten van in vitro experimenten en de belangrijkste bekende metabolisatieroutes van abacavir, is de kans op geneesmiddelinteracties via P450 van andere geneesmiddelen met abacavir gering.
P450 speelt geen belangrijke rol bij het metabolisme van abacavir en abacavir remt het metabolisme via CYP 3A4 enzym niet.
Ook in vitro blijkt abacavir in klinisch relevante concentraties
8 CYP 3A4, CYP2C9 of CYP2D6 enzymen niet te remmen.
Daarom is er een geringe kans op interacties met antiretrovirale PI’ s en andere geneesmiddelen die via de belangrijke P450 enzymen worden gemetaboliseerd.
Krachtige enzyminductoren zoals rifampicine, fenobarbital en fenytoïne kunnen via hun effect op UDP-glucuronyltransferases de plasmaconcentraties van abacavir licht verlagen.
Het metabolisme van abacavir wordt veranderd door gelijktijdig gebruik van alcohol met als gevolg een toename van de oppervlakte-onder-de-plasmaconcentratiecurve (AUC) van abacavir met ongeveer 41%.
Deze bevindingen worden als klinisch niet significant beschouwd.
Abacavir heeft geen effect op het metabolisme van alcohol.
Retinoïdverbindingen worden geëlimineerd met behulp van alcoholdehydrogenase.
Een interactie met abacavir is mogelijk, maar is niet onderzocht.
In een farmacokinetische studie liet gelijktijdige toediening van 600 mg abacavir tweemaal daags met methadon een 35% reductie in de Cmax van abacavir en een vertraging van 1 uur in tmax zien, maar de AUC was onveranderd.
Deze veranderingen in de farmacokinetiek van abacavir wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
In deze studie verhoogde abacavir de gemiddelde systemische klaring van methadon met 22%.
Patiënten die worden behandeld met methadon en abacavir moeten worden gecontroleerd op de aanwezigheid van ontwenningsverschijnselen die een onderdosering aangeven en hertitratie van methadon kan nodig zijn.
Interacties die relevant zijn voor lamivudine De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend met Trizivir moet in overweging worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het kationentransportsysteem, zoals trimethoprim.
Nucleoside-analogen (bijv. zidovudine, didanoside en zalcitabine) en andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine, cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de blootstelling aan lamivudine door de trimethoprimcomponent; de sulfamethoxazolcomponent vertoont geen interactie.
Echter aanpassing van de dosering van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2).
Lamivudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol.
Indien gelijktijdige toediening met co-trimoxazol gerechtvaardigd is, moeten de patiënten klinisch worden gevolgd.
Gelijktijdige toediening van Trizivir met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis carinii pneumonie (PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met intraveneus ganciclovir of foscarnet wordt niet aanbevolen totdat nadere informatie hierover beschikbaar is.
Lamivudine kan de intracellulaire fosforylatie van zalcitabine remmen als de twee geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend.
Trizivir wordt daarom niet aanbevolen in combinatie met zalcitabine.
Aangezien CYP3A niet betrokken is bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat interacties plaatsvinden met geneesmiddelen (zoals PI’ s en non-nucleosiden) die via dit systeem worden gemetaboliseerd.
Interacties die relevant zijn voor zidovudine Beperkte gegevens laten zien dat na gelijktijdige toediening van zidovudine en rifampicine de AUC- waarde van zidovudine met 48% ± 34% afneemt.
De klinische relevantie hiervan is echter niet bekend.
Aanpassingen van de dosering in deze situatie zijn nog niet formeel geëvalueerd.
9 Beperkte gegevens duiden erop dat probenecide de gemiddelde halfwaardetijd en de AUC van zidovudine verhoogt door afnemende glucuronidering.
De renale uitscheiding van het glucuronide (en mogelijk ook van zidovudine zelf) is verlaagd in de aanwezigheid van probenecide.
Patiënten die beide geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op hematologische toxiciteit.
Er is melding gemaakt van lage fenytoïnebloedspiegels bij enkele patiënten, die zidovudine ontvingen, terwijl bij één patiënt een hoge spiegel werd vastgesteld.
Fenytoïnespiegels dienen derhalve nauwkeurig gecontroleerd te worden bij patiënten die met Trizivir en fenytoïne worden behandeld.
Gegevens uit een farmacokinetische studie met gelijktijdige toediening van zidovudine en atovaquone tabletten wijzen op een afname van de klaring van zidovudine na orale inname met als gevolg dat de AUC-waarde van zidovudine in het plasma met 35% ± 23% toeneemt.
Het werkingsmechanisme is onbekend en omdat hogere concentraties atovaquone kunnen worden bereikt met atovaquone suspensie, is het mogelijk dat grotere veranderingen in de AUC-waarden voor zidovudine geïnduceerd kunnen worden als atovaquone wordt toegediend als suspensie.
Gezien de beperkte beschikbare gegevens is de klinische relevantie hiervan onbekend.
Gelijktijdige toediening van valproïnezuur, fluconazol of methadon met zidovudine geeft een toename van de AUC-waarde van zidovudine en een overeenkomstige afname van de klaring van zidovudine.
Gezien de beperkte beschikbare gegevens is de klinische relevantie hiervan onbekend.
Als zidovudine gelijktijdig wordt gebruikt met valproïnezuur, fluconazol of methadon, dient de patiënt nauwlettend gecontroleerd te worden voor potentiële toxiciteit van zidovudine.
In vitro werkt de combinatie van zidovudine met stavudine antagonistisch, daarom dient gelijktijdig gebruik van stavudine met Trizivir te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Exacerbatie van anemie als gevolg van het gebruik van ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakte van het regime om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog onbekend is.
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt afgeraden met het oog op een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Men dient te overwegen om zidovudine te vervangen in een antiretrovirale combinatietherapie als dit al is ingesteld.
Dit is met name van belang bij patiënten met een bekende historie van zidovudine geïnduceerde anemie.
Gelijktijdige behandeling, en in het bijzonder acute behandeling, met potentieel nefrotoxische of myelosuppressieve geneesmiddelen (bijv. systemisch toegediend pentamidine, dapson, pyrimethamine, co-trimoxazol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine, vinblastine en doxorubicine) kan eveneens leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine.
Indien gelijktijdige behandeling met een van deze geneesmiddelen noodzakelijk is, dient bijzondere zorg te worden besteed aan het controleren van de nierfunctie en de hematologische parameters en dient, indien noodzakelijk, de dosering van een of meerdere geneesmiddelen te worden verlaagd.
Beperkte gegevens uit klinische studies duiden niet op een significant verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine in combinatie met co-trimoxazol (zie interactie informatie hierboven betreffende lamivudine en cotrimoxazol), verneveld pentamidine, pyrimethamine en aciclovir in doseringen gebruikt voor profylaxe.
Gelijktijdige toediening van Trizivir met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis carinii pneumonie (PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.
Clarithromycine tabletten reduceren de absorptie van zidovudine.
Dit kan vermeden worden door tussen de toediening van Trizivir en clarithromycine ten minste een periode van twee uur te wachten.
10 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Het gebruik van Trizivir tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Trizivir tijdens de zwangerschap.
Passage door de placenta van lamivudine en zidovudine treedt op bij de mens en is voor abacavir aangetoond in proefdieren.
Studies met abacavir, lamivudine en zidovudine in proefdieren hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Omdat de werkzame bestanddelen van Trizivir DNA replicatie kunnen remmen, is elk gebruik vooral tijdens het eerste trimester van de zwangerschap een mogelijk risico voor de foetus.
Borstvoeding Zowel lamivudine als zidovudine wordt bij de mens uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan die in het serum.
Het is te verwachten dat abacavir ook wordt uitgescheiden in de moedermelk, hoewel dit niet is bevestigd.
Het wordt daarom aanbevolen dat moeders die Trizivir gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
Bovendien wordt geadviseerd dat HIV- geïnfecteerde vrouwen onder geen enkele omstandigheid hun baby’ s borstvoeding geven teneinde overdracht van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen.
De klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Trizivir moet in gedachten worden gehouden wanneer de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen van een patiënt worden bekeken.
4.8 Bijwerkingen
Overzicht Bijwerkingen zijn gerapporteerd met abacavir, lamivudine en zidovudine alleen of in combinatie tijdens de behandeling van de HIV-ziekte.
Omdat Trizivir abacavir, lamivudine en zidovudine bevat, kunnen de bijwerkingen die geassocieerd zijn met deze stoffen verwacht worden.
Overgevoeligheid voor abacavir (zie ook rubriek 4.4):
In klinische studies trad bij circa 5% van de patiënten die abacavir toegediend kregen een overgevoeligheidsreactie op; sommige van deze reacties waren levensbedreigend met fatale afloop ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen.
Deze reactie wordt gekarakteriseerd door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere orgaansystemen.
Bijna alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag (gewoonlijk maculopapulair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, er zijn echter ook overgevoeligheidsreacties opgetreden zonder koorts of huiduitslag.
De tekenen en symptomen die geassocieerd worden met overgevoeligheid voor abacavir worden opgesomd in Tabel 1.
Deze zijn waargenomen in klinische studies of postmarketing surveillance.
Van sommige patiënten met een overgevoeligheidsreactie werd aanvankelijk gedacht dat zij leden aan gastro-enteritis, een respiratoire aandoening (pneumonie, bronchitis, faryngitis) of een griepachtige ziekte.
De vertraging in het stellen van de diagnose overgevoeligheidsreactie heeft ertoe geleid dat de behandeling met abacavir werd voortgezet of hervat, met als gevolg ernstigere overgevoeligheidsreacties of overlijden.
De diagnose overgevoeligheidsreactie moet dan ook zorgvuldig worden overwogen bij patiënten bij wie symptomen van bovengenoemde aandoeningen zich voordoen.
Alhoewel overgevoeligheidsreacties op elk moment gedurende de behandeling voor kunnen komen, traden symptomen van deze reacties gewoonlijk op binnen de eerste 6 weken na het begin van de behandeling met abacavir (de gemiddelde duur van de behandeling voordat de reacties optraden was
11 11 dagen).
Nauwkeurige medische controle is noodzakelijk gedurende de eerste twee maanden, waarbij elke twee weken een controlebezoek dient plaats te vinden.
Het is waarschijnlijk dat het onderbreken van de behandeling het risico van het ontwikkelen van sensibilisatie vergroot en daarmee het optreden van klinisch significante overgevoeligheidsreacties.
Daarom moeten patiënten worden gewezen op het belang van het regelmatig innemen van Trizivir.
Het opnieuw starten van de behandeling met Trizivir of met enig ander geneesmiddel dat abacavir bevat na een overgevoeligheidsreactie resulteert in een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren.
Deze hernieuwde reactie was gewoonlijk ernstiger dan de eerste en kan o.a. bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden.
Patiënten die deze overgevoeligheidsreactie ontwikkelen dienen te stoppen met de behandeling met Trizivir en mogen nooit meer Trizivir of enig ander abacavir bevattend geneesmiddel (d.w.z.
Kivexa, Ziagen) gebruiken.
Om een vertraging in het stellen van de diagnose te voorkomen en het risico op een levensbedreigende overgevoeligheidsreactie te beperken, dient de behandeling met Trizivir definitief te worden gestopt wanneer overgevoeligheid niet kan worden uitgesloten, zelfs wanneer andere diagnoses mogelijk zijn (respiratoire aandoeningen, griepachtige ziekte, gastro-enteritis of reacties op andere geneesmiddelen).
Snel optredende overgevoeligheidsreacties, waaronder levensbedreigende reacties, zijn voorgekomen bij patiënten bij wie de behandeling met abacavir werd hervat en die maar één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (huiduitslag, koorts, gastro-intestinale, respiratoire of constitutionele symptomen zoals lethargie en malaise) hadden voordat de behandeling met abacavir werd gestopt.
Het meest voorkomende geïsoleerde symptoom van een overgevoeligheidsreactie
was
huiduitslag.
Tevens
zijn
in
zeldzame
gevallen
overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiënten die de therapie hervat hebben en die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden.
In beide gevallen, als de beslissing wordt genomen om de behandeling met Trizivir te hervatten, dient dit alleen te gebeuren in een omgeving waar medische hulp onmiddellijk voorhanden is.
Elke patiënt dient te worden gewaarschuwd over deze overgevoeligheidsreactie voor abacavir.
Tabel 1:
Samenvatting van tekenen en symptomen die geassocieerd zijn met overgevoeligheid voor abacavir (Tekenen en symptomen die gemeld zijn in ten minste 10% van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie voor abacavir zijn vetgedrukt).
Orgaansysteem Gastro-intestinaal
Bijwerking Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, zweren in de mond
Neurologisch / psychiatrisch
Hoofdpijn, paresthesieën
Hematologisch
Lymfopenie
Lever/pancreas
Verhoogde leverfunctiewaarden, hepatitis, leverfalen
Spier- en skeletstelsel
Myalgie, zelden myolyse, artralgie, verhoogde creatine-fosfokinase
Respiratoir
Dyspnoe, keelpijn, hoesten, shocklong (ARDS), respiratoire insufficiëntie
Huid
Huiduitslag (gewoonlijk maculopapulair of urticarieel)
Urologie
Verhoogd creatinine, nierfalen
Overige
Koorts, lethargie, malaise, conjunctivitis, anafylaxie
oedeem,
lymfadenopathie,
hypotensie,
12 Bijwerkingen gemeld met de afzonderlijke bestanddelen De bijwerkingen die gemeld zijn bij gebruik van abacavir, lamivudine en zidovudine worden weergegeven in tabel 2, naar orgaansysteem, orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000).
Zorgvuldigheid dient te worden betracht om de mogelijkheid van een overgevoeligheidsreactie uit te sluiten als een van deze symptomen optreedt.
Tabel 2:
Bijwerkingen gemeld voor de afzonderlijke componenten van Trizivir.
Abacavir
Lamivudine
Zidovudine
BELANGRIJK: zie voor informatie over overgevoeligheid voor abacavir de bovenstaande beschrijving in de omkaderde informatie en in Tabel 1
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms: neutropenie, anemie (beide soms ernstig), trombocytopenie Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen
Vaak: anemie, neutropenie en leukopenie Soms: trombocytopenie en pancytopenie met beenmerghypoplasie Zelden: aplasie van de rode bloedcellen Zeer zelden: aplastische anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: anorexia
Zelden: anorexia, lactaatacidose zonder hypoxemie
Psychische stoornissen
Zelden: angst, depressie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn
Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid
Zeer vaak: hoofdpijn
Hartaandoeningen
Zeer zelden: perifere neuropathie (paresthesie)
Vaak: duizeligheid Zelden: slapeloosheid, paresthesie, slaperigheid, verlies van mentale scherpte, convulsies
Zelden: cardiomyopathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
13 Abacavir
Lamivudine
Zidovudine
Vaak: hoesten, neussymptomen
Soms: dyspnoe Zelden: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: misselijkheid, diarree Zelden: pancreatitis
braken,
Vaak: misselijkheid, braken, buikpijn, diarree Zelden: verhogingen van serumamylase, pancreatitis
Zeer vaak: misselijkheid Vaak: braken, buikpijn en diarree Soms: flatulentie Zelden: pigmentatie van het mondslijmvlies, smaakstoornisdyspepsie, pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Soms: verhogingen
voorbijgaande van de
Vaak: verhoogde bloedspiegels van leverenzymen en bilirubine
leverenzymen (AST, ALT) Zelden: hepatitis
Zelden: leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: systemische
uitslag symptomen)
(zonder Vaak: uitslag, alopecia
Soms: uitslag en pruritus Zelden: nagel-
en
Zeer
zelden:
erythema
huidpigmentatie, urticaria
en
multiforme, syndroom
Stevens-Johnson en toxische
transpiratie
epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolyse
artralgie,
Vaak: myalgie Soms: myopathie
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden: mictiefrequentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden: gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
koorts,
lethargie, Vaak: vermoeidheid, malaise, Vaak: malaise
vermoeidheid
koorts
Soms: koorts, gegeneraliseerde pijn en asthenie Zelden: koude rillingen, pijn op de borst en influenza-achtige symptomen
14 Bijwerkingen geassocieerd met abacavir Veel van de hierboven genoemde bijwerkingen komen vaak voor (misselijkheid, braken, diarree, koorts, lethargie, huiduitslag) bij patiënten met een overgevoeligheid voor abacavir.
Derhalve dienen patiënten met één van deze symptomen nauwkeurig beoordeeld te worden op de aanwezigheid van deze overgevoeligheidsreactie.
Indien behandeling met Trizivir moet worden afgebroken bij patiënten die één van deze symptomen ervaren en bij wie de beslissing voor herstarten van een abacavir bevattend geneesmiddel wordt gemaakt, moet dit uitsluitend plaatsvinden op een locatie waar medische assistentie direct beschikbaar is (zie rubriek 4.4).
Zeer zelden zijn gevallen gerapporteerd van erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndroom en toxische epidermale necrolyse, waarbij overgevoeligheid voor abacavir niet kan worden uitgesloten.
In dergelijke gevallen dient het gebruik van abacavir-bevattende geneesmiddelen definitief te worden gestaakt.
Hematologische bijwerkingen met zidovudine Anemie, neutropenie en leukopenie traden vaker op bij hogere doseringen (1200 tot 1500 mg/dag) en bij patiënten in een gevorderd stadium van HIV-ziekte (voornamelijk met een beenmerginsufficiëntie voor de aanvang van de behandeling) en met name bij patiënten met CD4-waarden < 100/mm3.
Verlaging van de dosering of staken van de behandeling kan dan nodig worden (zie rubriek 4.4).
De anemie kan bloedtransfusies noodzakelijk maken.
De incidentie van neutropenie was eveneens verhoogd bij patiënten die bij het begin van de behandeling met zidovudine een gering aantal neutrofielen, een laag hemoglobinegehalte en een lage vitamine B12-spiegel hadden.
Lactaatacidose Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).
Lipodystrofie/metabole afwijkingen Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (“ buffalo hump”).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom Bij met HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met overdosering van Trizivir.
Er zijn geen specifieke symptomen of tekenen geïdentificeerd na acute overdosering met lamivudine of zidovudine, anders dan die worden genoemd als bijwerkingen.
Er waren geen gevallen met dodelijke afloop en alle patiënten herstelden.
Enkelvoudige doses tot 1200 mg en dagelijkse doses tot 1800 mg abacavir werden toegediend aan patiënten in klinisch onderzoek.
Er werden geen onverwachte bijwerkingen gemeld.
Het effect van hogere doses is niet bekend.
15 In geval van overdosering moet de patiënt geobserveerd worden voor tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist.
Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosering.
Hemodialyse en peritoneale dialyse blijken op de eliminatie van zidovudine een beperkt effect te hebben, maar bevorderen wel de eliminatie van de glucuronide metaboliet.
Het is niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door middel van peritoneale dialyse of hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC-code:
J05AR04.
Werkingsmechanisme Abacavir, lamivudine en zidovudine zijn allen NRTI‘ s en zijn potente en selectieve remmers van HIV- 1 en HIV-2.
Alle drie de geneesmiddelen worden stapsgewijs gemetaboliseerd door intracellulaire kinasen tot de respectievelijke 5′ -trifosfaten (TP).
Carbovir-TP (de actieve trifosfaatvorm van abacavir), lamivudine- TP en zidovudine-TP zijn substraten en competitieve remmers van HIV-reverse-transcriptase (RT).
Hun belangrijkste werkingsmechanisme berust echter op de incorporatie van de monofosfaatvorm in de virale DNA-keten, hetgeen uiteindelijk resulteert in ketenbeëindiging.
Abacavir-, lamivudine- en zidovudinetrifosfaat hebben een significant lagere affiniteit voor DNA-polymerasen van de gastheercellen.
Het is aangetoond dat lamivudine in hoge mate synergistisch werkt met zidovudine bij de remming van HIV-replicatie in celculturen.
Abacavir vertoont in vitro synergie met nevirapine en zidovudine.
Er werd aangetoond dat het additief werkt in combinatie met didanosine, stavudine en lamivudine.
In-vitro resistentie:
De resistentie van HIV-1 voor lamivudine is het gevolg van de ontwikkeling van een M184I of, vaker, M184V aminozuurverandering in de buurt van de actieve plaats van het viraal RT.
Abacavir-resistente HIV-1 isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd met specifieke genotypische veranderingen in het RT- codon-gebied (codons M184V, K65R, L74V en Y115F).
Virale resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich relatief langzaam in vitro, waarbij meerdere mutaties nodig zijn voor een klinisch relevante toename in EC50 ten opzichte van wild-type virus.
In-vivo resistentie (therapienaïeve patiënten):
De M184V of M184I varianten ontstaan bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie.
De meeste patiënten, die virologisch faalden op een regime met abacavir in een pivotal klinische studie met combivir (vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine), vertoonden geen NRTI- geassocieerde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (15%) of alleen M184V of M184I selectie (78%).
De algehele selectiefrequentie voor M184V of M184I was hoog (85%), en er werd geen selectie waargenomen van L74V, K65R of Y115F (zie tabel).
Thymidine-analogon geassocieerde mutaties (TAM’ s), geselecteerd door zidovudine, werden eveneens gevonden (8%).
16 Therapie Aantal personen Aantal met virologisch falen
abacavir + Combivir 282 43
Aantal op-therapie genotypes
40 (100%)
K65R 0 L74V 0 Y115F 0 M184V/I TAMs1 1.
Aantal personen met ≥ 1 TAM’ s.
34 (85%) 3 (8%)
TAM’ s kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir.
In een meta- analyse van zes klinische studies werden TAM’ s niet geselecteerd bij regimes met abacavir zonder zidovudine (0/127), maar werden wel geselecteerd bij regimes die abacavir en de thymidine-analogon zodivudine bevatten (22/86, 26%).
Daarnaast was de selectie van L74V en K65R verminderd wanneer tegelijkertijd ZDV werd toegediend (K65R: zonder ZDV:
13/127, 10%; met ZDV:
1/86, 1%; L74V: zonder ZDV:
51/127, 40%; met ZDV:
2/86, 2%).
In-vivo resistentie (therapie-ervaren patiënten):
De M184V of M184I varianten ontstaan bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie en verschaffen een hoge resistentie tegen lamivudine.
In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid).
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen.
De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit.
In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’ s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.
Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
Op vergelijkbare wijze veroorzaakt de aanwezigheid van TAM’ s een resistentie tegen ZDV.
Een klinisch significante vermindering van de gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische isolaten van patiënten met een ongecontroleerde virale replicatie, die voorbehandeld zijn met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers.
In een meta-analyse van vijf klinische studies bij 166 personen, waarin abacavir was toegevoegd om de therapie te versterken, hadden 123 (74%) M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%) K70R en 25 (15%) D67N.
K65R was afwezig en L74V en Y115F waren zeldzaam (≤ 3%).
Berekende regressiemodellering van de predictieve waarde van genotype (aangepast voor baseline plasma HIV-1RNA [vRNA], CD4+ cellenaantal, hoeveelheid en duur van voorgaande antiretrovirale therapieën) liet zien dat de aanwezigheid van 3 of meer NRTI resistentie-geassocieerde mutaties samenging met een verminderde respons in week 4 (p=0,015) of 4 of meer mutaties in mediaan week 24 (p≤0,012).
Bovendien veroorzaakt het insertiecomplex op positie 69 of de Q151M-mutatie, die normaal gesproken voorkomt bij A62V, V75I, F77L en F116Y, een hoog resistentieniveau voor abacavir.
17 Week 4
Reverse transcriptase mutatie
(n =
166) Mediane
Percentage
met
op uitgangsniveau
n
verandering
< 400 kopieën/ml vRNA vRNA (log10 c/ml)
Geen Alleen M184V Een NRTI mutatie Twee NRTI-
15 -0,96 75 -0,74 82 -0,72
40% 64% 65%
geassocieerde mutaties Drie NRTI-
22 -0,82
32%
geassocieerde mutaties Vier of meer NRTI-
19 -0,30
5%
geassocieerde mutaties
28 -0,07
11%
Fenotypische resistentie en kruisresistentie:
Fenotypische resistentie tegen abacavir vereist M184V met ten minste een andere abacavir-selectieve mutatie, of M184V met meerdere TAM’ s.
Fenotypische kruisresistentie tegen andere NRTI’ s met alleen de M184V of de M184I mutatie is beperkt.
Zidovudine, didanosine, stavudine en tenofovir behouden hun antiretrovirale activiteit tegen dergelijke HIV-1 varianten.
Echter, de aanwezigheid van M184V met K65R bewerkstelligt wel kruisresistentie tussen abacavir, tenofovir, didanosine en lamivudine, en de aanwezigheid van M184V met L74V bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir, didanosine en lamivudine.
De aanwezigheid van M184V met Y115F bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir en lamivudine.
Passend gebruik van abacavir kan worden aangewend met behulp van actuele aangeraden resistentie algoritmen.
Kruisresistentie tussen abacavir, lamivudine of zidovudine en antiretrovirale middelen uit een andere groep, bijv.
PI’ s of NNRTI’ s is onwaarschijnlijk.
Klinische ervaring
Eén gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie heeft de combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine vergeleken met de combinatie indinavir, lamivudine en zidovudine bij naïeve patiënten.
Vanwege het hoge percentage vroegtijdige beëindiging (42% van de patiënten stopte met de gerandomiseerde behandeling na 48 weken) kan geen definitieve conclusie getrokken worden over de equivalentie van de behandelregimes na 48 weken.
Hoewel een gelijkwaardig antiviraal effect werd gezien tussen abacavir- en indinavir-bevattende regimes in termen van patiëntenpercentages met niet-detecteerbare virale lading (≤ 400 kopieën/ml; “ intention-to-treat” analyse (ITT), 47% versus 49%; “ as-treated” analyse (AT), 86% versus 94% voor respectievelijk abacavir en indinavir combinaties), waren de resultaten gunstiger voor de indinavircombinatie, voornamelijk voor patiënten met een hoge virale lading (> 100.000 kopieën/ml bij aanvang van de therapie; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% voor respectievelijk abacavir en indinavir).
ACTG5095 was een gerandomiseerde (1:1:1), dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die bij 1147 antiretroviraal-naïeve, HIV-1 geïnfecteerde volwassenen 3 regimes heeft vergeleken: zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) vs.
ZDV/3TC/EFV vs.
ZDV/3TC/ABC.
Na een mediane follow-up periode van 32 weken werd aangetoond dat de triple therapie met de drie nucleosides ZDV/3TC/ABC virologisch inferieur was aan de twee andere behandelgroepen ongeacht de basaalwaarde van de virale lading (< of > 100.000 kopieën/ml) met een virologisch falen (HIV RNA > 200 kopieën/ml) bij 26% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC groep, bij 16% uit de ZDV/3TC/EFV groep en bij 13% uit de groep met combinatie van 4 middelen.
In week 48 waren de percentages van patiënten met HIV RNA < 50 kopieën/ml 63%, 80% en 86% voor de ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV en ZDV/3TC/ABC/EFV groepen, respectievelijk.
De “ Study Data Safety Monitoring Board” stopte op dat moment de ZDV/3TC/ABC behandeling vanwege het hogere percentage patiënten met virologisch falen.
De overgebleven groepen bleven op blinde wijze
18 doorgaan.
Na een mediane follow-up periode van 144 weken, werd een virologisch falen geconstateerd bij 25% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC/EFV groep en bij 26% uit de ZDV/3TC/EFV groep.
Er was geen significant verschil tussen beide groepen op het moment van het eerste virologisch falen (p=0,73, log-rank test).
In deze studie liet de toevoeging van ABC aan ZDV/3TC/EFV geen significant verbeterde werkzaamheid zien.
ZDV/3TC/ABC
ZDV/3TC/EFV
ZDV/3TC/ABC/EFV
Virologisch falen RNA kopieën/ml)
(HIV > 200
32 weken 144 weken
26% -
16% 26%
13% 25%
Virologisch succes (48 weeks HIV RNA < 50 kopieën/ml)
63%
80%
86%
In een lopende klinische studie gedurende 16 weken bij naïeve patiënten liet de combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine hetzelfde antivirale effect zien als de combinatie nelfinavir, lamivudine en zidovudine.
Bij antiretroviraal-naïeve patiënten was de triple combinatietherapie met abacavir, lamivudine en zidovudine wat betreft de duurzaamheid van de virale-lading-respons na 48 weken superieur ten opzichte van lamivudine en zidovudine.
In een vergelijkbare patiëntenpopulatie werd een duurzaamheid van de respons na 120 weken aangetoond bij ca.
70% van de patiënten.
Bij antiretroviraal-naïeve patiënten die werden behandeld met een combinatie van abacavir, lamivudine, zidovudine en efavirenz in een kleine, lopende, open-label, pilot studie was het deel van de patiënten met een niet-detecteerbare virale lading (< 400 kopieën/ml) ongeveer 90%, waarbij 80% minder dan 50 kopieën/ml had na 24 weken behandelen.
Bij patiënten met een lage virale lading bij aanvang van de therapie (< 5.000 kopieën/ml) en een matige blootstelling aan antiretrovirale therapie, leidde toevoeging van abacavir aan de voorafgaande behandeling waaronder lamivudine en zidovudine tot een matig effect op de virale lading na 48 weken.
Momenteel zijn er geen gegevens over het gebruik van Trizivir bij intensief voorbehandelde patiënten, patiënten die falen op andere therapie of patiënten in een gevorderd ziektestadium (CD4 waarden < 50 cellen/mm3).
De mate van voordeel van deze nucleosidecombinatie bij intensief voorbehandelde patiënten zal afhangen van de aard en duur van de eerdere therapie, waardoor HIV-1 varianten kunnen zijn geselecteerd die resistent zijn tegen abacavir, lamivudine of zidovudine.
Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens over de effectiviteit en de veiligheid van Trizivir dat gelijktijdig gegeven wordt met NNRTI’ s of PI’ s.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Abacavir, lamivudine en zidovudine worden na orale toediening goed geabsorbeerd uit het spijsverteringskanaal.
De absolute biologische beschikbaarheid van oraal toegediend abacavir, lamivudine en zidovudine bij volwassenen is respectievelijk 83%, 80-85% en 60-70%.
In een farmacokinetische studie bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten waren de farmacokinetische parameters van abacavir, lamivudine en zidovudine bij “ steady-state” gelijk wanneer ze werden toegediend hetzij als Trizivir, hetzij als de combinatietablet lamivudine/zidovudine en abacavir.
De
19 parameters waren eveneens gelijk aan de waarden verkregen in de bio-equivalentiestudie van Trizivir bij gezonde vrijwilligers.
In een bio-equivalentiestudie is Trizivir vergeleken met gelijktijdige toediening van tabletten abacavir 300 mg, lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg.
Het effect van voedsel op de snelheid en mate van absorptie werd ook bestudeerd.
Het bleek dat Trizivir bioequivalent was met abacavir 300 mg, lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg gegeven als afzonderlijk tabletten wat betreft AUC0-â en Cmax.
Voedsel verminderde de snelheid van absorptie van Trizivir (lichte verlaging Cmax (gemiddeld 18-32%) en verhoogde tmax (ongeveer 1 uur)), maar niet de mate van absorptie (AUC0-â).
Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant beschouwd en er worden geen voedselbeperkingen geadviseerd voor de toediening van Trizivir.
Bij therapeutische doseringen (tweemaal daags één Trizivir tablet tweemaal per dag) bij patiënten bedraagt de gemiddelde (variatiecoëfficiënt:
CV) "steady-state" Cmax van abacavir, lamivudine en zidovudine in het plasma respectievelijk 3,49 µg/ml (45%), 1,33 µg/ml (33%) en 1,56 µg/ml (83%).
Overeenkomstige waarden voor Cmin konden niet worden vastgesteld voor abacavir en waren voor lamivudine 0,14 µg/ml (70%) en voor zidovudine 0,01 µg/ml (64%).
De gemiddelde (CV) AUC voor abacavir, lamivudine en zidovudine over een doseringsinterval van 12 uur zijn respectievelijk 6,39 µg.u/ml (31%), 5,73 µg.u/ml (31%) en 1,50 µg.u/ml (47%).
Een matige toename in Cmax (28%) werd gezien voor zidovudine wanneer het werd toegediend met lamivudine, de totale blootstelling (AUC) was echter niet significant veranderd.
Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine.
Een effect van abacavir werd gezien op zidovudine (Cmax afgenomen met 20%) en op lamivudine (Cmax afgenomen met 35%).
Distributie
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van abacavir, lamivudine en zidovudine respectievelijk 0,8, 1,3 en 1,6 l/kg te zijn.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma-eiwit albumine (< 36% aan serum albumine in in-vitro studies).
De plasma eiwitbinding van zidovudine bedraagt 34% tot 38%.
Plasma-eiwitbindingstudies in vitro geven aan dat abacavir in therapeutische concentraties slechts weinig tot matig (â¼ 49%) bindt aan humane plasma-eiwitten, hetgeen duidt op een geringe waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.
Interacties als gevolg van verdringing op de receptorbindingsplaats worden niet verwacht bij Trizivir.
Gegevens laten zien dat abacavir, lamivudine en zidovudine in het centraal zenuwstelsel (CZS) doordringen en de cerebrospinale vloeistof (CSV) bereiken.
De gemiddelde verhouding CSV/serum lamivudine- en zidovudine concentraties 2-4 uur na orale toediening is respectievelijk ongeveer 0,12 en 0,5.
De werkelijke mate van CZS doordringing van lamivudine en de relatie met klinische effectiviteit is onbekend.
Studies met abacavir tonen een CSV/plasma-AUC-ratio van 30-44%.
Wanneer tweemaal daags 600 mg abacavir werd gegeven waren de gemeten Cmax-waarden 9 maal hoger dan de IC50 van abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM.
Metabolisme
Metabolisme levert slechts een geringe bijdrage aan de eliminatie van lamivudine.
Lamivudine wordt voornamelijk renaal uitgescheiden als onveranderd lamivudine.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de lage plasma-eiwitbinding.
Het 5'-glucuronide van zidovudine is de belangrijkste metaboliet zowel in plasma als in urine en bedraagt ongeveer 50 - 80% van de toegediende dosis, die renaal uitgescheiden wordt.
Na
20 intraveneuze toediening is 3'amino-3'-deoxythymidine (AMT) aangetoond als metaboliet van zidovudine.
Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever, waarbij ongeveer 2% van de toegediende dosis onveranderd renaal wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolisatieweg in de mens is via alcoholdehydrogenase en via glucuronidering, waarbij het 5’ -carboxylzuur en het 5’ -glucuronide worden gevormd, die ongeveer 66% van de in de urine uitgescheiden dosis vormen.
Eliminatie
De waargenomen eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur.
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/uur/kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt (> 70%) via organisch kationentransport.
Studies bij patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een gestoorde nierfunctie.
Aanpassing van de dosering is vereist indien de creatinineklaring ≤ 50 ml/min is (zie rubriek 4.2).
Uit studies met intraveneus toegediend zidovudine blijkt dat de gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijd 1,1 uur is, en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/uur/kg.
De renale klaring van zidovudine wordt geschat op 0,34 l/uur/kg, hetgeen erop wijst dat glomerulaire filtratie en actieve tubulaire excretie in de nier plaatsvindt.
In patiënten met een gevorderde nierinsufficiëntie zijn de zidovudineconcentraties verhoogd.
De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is 1,5 uur.
Na meerdere orale doses abacavir van 300 mg tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir.
Eliminatie van abacavir vindt plaats via levermetabolisme met daarop volgende uitscheiding van de metabolieten in voornamelijk de urine.
De metabolieten en onveranderd abacavir vormen 83% van de toegediende abacavir dosis in de urine, de rest wordt geëlimineerd in de feces.
Speciale populaties
Verminderde leverfunctie:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Trizivir bij patiënten met verminderde leverfunctie.
Beperkte gegevens van patiënten met cirrose duiden er op dat een accumulatie van zidovudine zou kunnen optreden bij patiënten met een verminderde leverfunctie vanwege een verminderde glucuronidering.
Data verkregen van patiënten met matig tot ernstig verminderde leverfunctie laten zien dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door leverdisfunctie.
Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever.
De farmacokinetiek van abacavir is bestudeerd in patiënten met licht verminderde leverfunctie (“ Child-Pugh” score 5-6) die een enkele dosis van 600 mg ontvingen.
De resultaten toonden een 1,89-voudige [1,32; 2,70] verhoging van de abacavir AUC en een 1,58-voudige [1,22; 2,04] verhoging van de halfwaardetijd van abacavir aan.
Er is geen aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiënten met lichte vermindering van de leverfunctie door de aanzienlijke verschillen in blootstelling aan abacavir in deze patiëntenpopulatie.
De farmacokinetiek van abacavir is niet bestudeerd bij patiënten met matig of ernstig verminderde leverfunctie.
Naar verwachting zal de abacavirplasmaconcentratie variabel zijn en substantieel toenemen bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Verminderde nierfunctie:
De waargenomen halfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur.
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is circa 0,32 l/ u/ kg, waarbij de renale klaring voornamelijk (> 70%) plaatsvindt via het organische kationentransportsysteem.
Studies bij patiënten met een verminderde nierfunctie tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Uit studies met intraveneus zidovudine bleek dat de gemiddelde terminale plasma halfwaardetijd 1,1 uur was en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/ uur/ kg.
De renale klaring van zidovudine wordt geschat op 0,34 l/ uur/ kg, hetgeen duidt op glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie via de nieren.
Zidovudineconcentraties zijn verhoogd bij patiënten met gevorderd nierfalen.
21 Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij ongeveer 2% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie.
Daarom is dosisvermindering niet vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Aangezien doseringsaanpassingen van lamivudine en zidovudine nodig zouden kunnen zijn wordt aanbevolen om afzonderlijke preparaten van abacavir, lamivudine en zidovudine toe te dienen aan patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 50 ml/ min).
Trizivir is gecontraïndiceerd bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Ouderen:
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 65 jaar.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen gegevens beschikbaar over behandeling met de combinatie abacavir, lamivudine en zidovudine in proefdieren.
De klinisch relevante toxicologische effecten van deze drie geneesmiddelen zijn anemie, neutropenie en leukopenie.
Mutageniciteit en carcinogeniciteit
Noch abacavir, noch lamivudine, noch zidovudine is mutageen in bacteriële tests, maar zoals bij veel nucleoside-analogen werd wel activiteit aangetoond in in-vitro testen bij zoogdieren, zoals de muislymfoomtest.
Dit komt overeen met de bekende activiteit van andere nucleoside-analogen.
Lamivudine heeft in in-vivo testen in concentraties tot 40-50 maal de klinische plasmaconcentraties geen enkele genotoxiciteit laten zien.
Zidovudine liet clastogene effecten zien in micronucleustesten met herhaalde orale doses bij muizen en ratten.
In lymfocyten uit het perifere bloed van AIDS- patiënten die behandeling met zidovudine ondergingen werd een hoger aantal chromosoombreuken waargenomen.
Een pilot-studie heeft aangetoond dat zidovudine wordt ingebouwd in het nucleair DNA van leukocyten van volwassenen, inclusief zwangere vrouwen, die zidovudine innemen als behandeling van HIV-1 infectie of ter preventie van moeder/ kind transmissie.
Zidovudine werd ook ingebouwd in het DNA van leukocyten uit navelstrengbloed van kinderen van met zidovudine behandelde moeders.
Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan deze van mensen.
Deze studie toonde aan dat, bij foetussen die in utero werden blootgesteld aan dosissen van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld.
De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
Abacavir heeft in hoge testconcentraties zowel in vivo als in vitro een zwak vermogen om chromosoombeschadigingen te veroorzaken en daarom moet enig mogelijk risico voor de mens worden afgewogen tegen de verwachte voordelen van de behandeling.
De carcinogeniciteit van een combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine is niet getest.
In lange termijn orale carcinogeniciteitsstudies bij ratten en muizen, heeft lamivudine geen carcinogene potentie laten zien.
In orale carcinogeniciteitsstudies met zidovudine bij muizen en ratten werden laat verschijnende vaginale epitheeltumoren gezien.
In een daaropvolgende intravaginale carcinogeniciteitsstudie werd de hypothese bevestigd dat de vaginale tumoren het gevolg waren van langdurige blootstelling van het vaginale epitheel van de knaagdieren aan hoge concentraties niet- gemetaboliseerd zidovudine in de urine.
Er werden geen andere zidovine-gerelateerde tumoren waargenomen bij beide geslachten van beide soorten.
22 Bovendien zijn er twee transplacentaire carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd bij muizen.
In een studie, uitgevoerd door het Amerikaanse Nationale Kankerinstituut, werden de maximaal verdraagbare doses zidovudine toegediend aan zwangere muizen gedurende dag 12 tot dag 18 van de dracht.
In het nageslacht dat werd blootgesteld aan de hoogste doses (420 mg/ kg geboortegewicht) werd 1 jaar na de geboorte een verhoogde incidentie van tumoren waargenomen in de longen, lever en het vrouwelijke voortplantingssysteem.
In een tweede carcinogeniciteitsstudie werden muizen beginnend in de prenatale fase vanaf de tiende dag van de zwangerschap gedurende 24 maanden blootgesteld aan zidovudine in doses tot 40 mg/ kg.
De aan de behandeling gerelateerde bevindingen beperkten zich tot laat verschijnende epitheeltumoren van de vagina die met eenzelfde incidentie en op hetzelfde moment verschenen als die in de standaard carcinogeniciteitsstudie na orale toediening.
De tweede studie gaf derhalve geen duidelijkheid over een transplacentaire carcinogene werking van zidovudine.
Er kan worden geconcludeerd dat aangezien de verhoogde incidentie van tumoren in de eerste transplacentaire carcinogeniciteitsstudie een hypothetisch risico met zich meebrengt, dit dient te worden afgewogen tegen het bewezen therapeutisch voordeel.
In carcinogeniciteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd een verhoogde incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden.
Maligne tumoren traden op in de preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide soorten en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en subcutis van vrouwelijke ratten.
De meerderheid van deze tumoren trad op bij de hoogste abacavirdosering van 330/ mg/ kg dag in muizen en 600 mg/ kg/ dag in ratten.
De tumor in de preputiumklieren was hierop een uitzondering, deze trad op bij een dosis van 110 mg/ kg in muizen.
De systemische blootstelling bij de “ no effect level” (NOEL) bij muizen en ratten komt overeen met 3 en 7 maal de verwachte systemische blootstelling bij mensen.
Alhoewel het carcinogene risico voor de mens onbekend is, suggereren deze data dat het potentiële klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het carcinogene risico.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
In preklinische toxicologiestudies werd aangetoond dat behandeling met abacavir het gewicht van de lever bij apen en ratten verhoogt.
De klinische relevantie hiervan is onbekend.
Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies dat abacavir hepatotoxisch is.
Bovendien is er geen auto-inductie van het abacavirmetabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens.
Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na toediening van abacavir gedurende twee jaar.
De systemische blootstelling was gelijkwaardig met 7 tot 24 maal de verwachte systemische blootstelling in de mens.
De klinische relevantie van deze bevinding is nog niet vastgesteld.
Reproductietoxicologie
Lamivudine was niet teratogeen in dierstudies maar er waren aanwijzingen voor een toename in vroege embryonale letaliteit bij konijnen bij een relatief lage systemische belasting, vergelijkbaar met die bij de mens.
Ditzelfde effect werd niet waargenomen bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische belasting.
Zidovudine had dezelfde effecten in beide species maar alleen bij zeer hoge systemische belasting.
In een studie bij ratten veroorzaakte een voor de moeder toxische dosis zidovudine een toename van de incidentie van foetale misvormingen tijdens de organogenese, maar er waren geen aanwijzingen voor foetale misvormingen bij lagere doses.
23 Abacavir toonde toxiciteit voor de zich ontwikkelende embryo en foetus bij de rat, maar niet bij konijnen.
Deze bevindingen bestonden uit afgenomen foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem, en een toename in skeletafwijkingen en -misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten.
Er kan geen conclusie worden getrokken over de mogelijke teratogene eigenschappen van abacavir door deze embryofoetale toxiciteit.
Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir geen effect heeft op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Lamivudine en zidovudine hadden eveneens geen effect op de vruchtbaarheid.
Voor zidovudine is niet aangetoond dat deze het aantal zaadcellen, de morfologie en de motiliteit bij de mens beïnvloedt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycollaat (type A), magnesiumstearaat.
Tabletomhulling:
Opadry Green 03B11434 bevattende: hypromellose, titaandioxide, polyethyleenglycol, indigokarmijn aluminium lak, geel ijzeroxide.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Trizivir tabletten zijn beschikbaar in ondoorschijnende PVC/ Aclar blisterverpakkingen met 60 tabletten of hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE)-fles met een kinderveilige sluiting met 60 tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere behandeling
Alle ongebruikte producten dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
24 8 NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 00/ 156/ 002 – Blisterverpakking (60 tabletten) EU/ 1/ 00/ 156/ 003 – Fles (60 tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
28 december 2000 Datum van hernieuwing:
28 december 2005
10.
DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
25 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
26 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Operations UK Ltd, (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, VK.
Vergunning voor de vervaardiging verleend op 30 juni 1995 door het Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall.
Londen SW8 5 NQ.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het voorleggen van halfjaarlijkse “ Periodic Safety Update Reports” (PSURs) en veiligheidsgegevens die voortkomen uit recent verkregen informatie over en onderzoeken naar het mechanisme van overgevoeligheidsreactie op abacavir.
27 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
28 A.
ETIKETTERING
29 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS BLISTERVERPAKKING x 60 FILMOMHULDE TABLETTEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
TRIZIVIR 300 mg/ 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten abacavir/ lamivudine/ zidovudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat: abacavir 300 mg (als sulfaat) lamivudine 150 mg zidovudine 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Maak het bijgesloten waarschuwingskaartje los, het bevat belangrijke informatie over de veiligheid van het product.
WAARSCHUWING!
Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie, ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.
“ Hier trekken” (aan waarschuwingskaartje)
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
30 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE
GENEESMIDDELEN
OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 00/ 156/ 002
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
trizivir
31 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER x 60 FILMOMHULDE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trizivir 300 mg/ 150 mg/ 300 mg tabletten abacavir/ lamivudine/ zidovudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
OVERIGE
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS FLES x 60 FILMOMHULDE TABLETTEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
TRIZIVIR 300 mg/ 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten abacavir/ lamivudine/ zidovudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat: abacavir 300 mg (als sulfaat) lamivudine 150 mg zidovudine 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Maak het bijgesloten waarschuwingskaartje los, het bevat belangrijke informatie over de veiligheid van het product.
WAARSCHUWING!
Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie, ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.
“ Hier trekken” (aan waarschuwingskaartje)
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
33 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE
GENEESMIDDELEN
OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 00/ 156/ 003
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
trizivir
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ETIKET FLES x 60 FILMOMHULDE TABLETTEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
TRIZIVIR 300 mg/ 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten abacavir/ lamivudine/ zidovudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat: abacavir 300 mg (als sulfaat) lamivudine 150 mg zidovudine 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
35 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE
GENEESMIDDELEN
OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 00/ 156/ 003
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
36 TRIZIVIR TABLETTEN WAARSCHUWINGSKAART (blisterverpakking en flacon)
Kant 1
BELANGRIJK - WAARSCHUWINGSKAART TRIZIVIR (abacavirsulfaat/ lamivudine/ zidovudine) tabletten Draag deze kaart altijd bij u.
Omdat Trizivir abacavir (d. w. z.
Ziagen) bevat kunnen sommige patiënten die Trizivir gebruiken een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) ontwikkelen die levensbedreigend kan zijn indien u doorgaat met het gebruik van Trizivir.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruiken van Trizivir als 1) u huiduitslag krijgt OF 2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen:
- koorts,
- kortademigheid, pijnlijke keel of hoesten,
- misselijkheid of braken of diarree of buikpijn,
- erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn.
Als u met Trizivir bent gestopt vanwege een dergelijke overgevoeligheidsreactie MAG U NOOIT MEER Trizivir, of een ander geneesmiddel dat abacavir bevat (d. w. z.
Kivexa, Ziagen), gebruiken, omdat u anders binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kan overlijden.
Z. O. Z.
Kant 2
U moet onmiddellijk uw arts raadplegen als u denkt dat u een overgevoeligheidsreactie op Trizivir heeft.
Noteer hieronder naam en telefoonnummer van uw arts:
Naam arts :…………………………
Tel: ………………… .…………….
Indien u uw arts niet kunt bereiken moet u zo snel mogelijk elders medische hulp zoeken (bijvoorbeeld op de Eerste Hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis).
Voor algemene informatie over Trizivir kunt u contact opnemen met GlaxoSmithKline tel:
37 B.
BIJSLUITER
38 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Trizivir 300 mg/ 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten abacavir/ lamivudine/ zidovudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
OVERGEVOELIGHEIDSREACTIE
Omdat Trizivir abacavir (dat ook de werkzame stof is in Ziagen) bevat, kunnen sommige patiënten die Trizivir gebruiken een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) ontwikkelen.
Indien u na het optreden van deze reactie doorgaat met het gebruik van Trizivir, kan deze reactie levensbedreigend zijn.
Het is voor u van het grootste belang dat u de informatie leest over deze overgevoeligheidsreactie onder “ Wees extra voorzichtig met Trizivir” in rubriek 2 van deze bijsluiter.
In de Trizivir-verpakking zit ook een waarschuwingskaartje om u en medische hulpverleners opmerkzaam te maken op overgevoeligheid voor Trizivir.
Haal deze kaart uit de verpakking en draag hem altijd bij u.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruiken van Trizivir als:
1) u huiduitslag krijgt OF 2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen:
- koorts,
- kortademigheid, pijnlijke keel of hoesten,
- misselijkheid of braken of diarree of buikpijn,
- erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn.
Als u met Trizivir bent gestopt vanwege een overgevoeligheidsreactie MAG U NOOIT MEER Trizivir of een ander geneesmiddel dat abacavir bevat (d. w. z.
Kivexa, Ziagen) gebruiken, omdat u anders binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kan overlijden.
Als u overgevoelig bent voor Trizivir moet u al uw ongebruikte Trizivir tabletten inleveren om te laten vernietigen.
Vraag uw arts of apotheker om advies.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Trizivir en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Trizivir inneemt 3.
Hoe wordt Trizivir ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Trizivir 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TRIZIVIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Trizivir bevat abacavir, lamivudine en zidovudine.
Deze behoren allen tot een groep van antiretrovirale geneesmiddelen die nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) worden genoemd, die worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humane
39 immunodeficiëntievirus (HIV-infectie).
Deze drie geneesmiddelen kunnen afzonderlijk met andere geneesmiddelen gebruikt worden in een combinatiebehandeling van de HIV-infectie of ze kunnen samen gebruikt worden.
De dosering van elk actief ingrediënt van Trizivir is gelijk aan de aanbevolen dosering wanneer u de geneesmiddelen afzonderlijk zou gebruiken.
Trizivir wordt gebruikt voor de behandeling van een HIV-infectie bij volwassenen.
Het is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen of adolescenten, omdat er niet voldoende informatie beschikbaar is.
Het vermindert het aantal HIV-virusdeeltjes in het plasma en zorgt ervoor dat het aantal klein blijft.
Het verhoogt tevens het aantal CD4 cellen.
CD4 cellen zijn een soort van witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen om een gezond afweersysteem te behouden dat helpt om ontstekingen tegen te gaan.
De reactie op de behandeling met Trizivir varieert per patiënt.
Uw arts zal de doeltreffendheid van uw behandeling controleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TRIZIVIR INNEEMT
Neem Trizivir niet in
- als u eerder een allergische reactie hebt gehad voor Trizivir, of andere geneesmiddelen die
abacavir (Kivexa, Ziagen), lamivudine of zidovudine bevatten of voor één van de andere bestanddelen van Trizivir.
- als u een leveraandoening heeft.
- als u een ernstige nieraandoening heeft.
- als u heel weinig rode bloedcellen in uw bloed heeft (anemie ofwel bloedarmoede) of heel
weinig witte bloedcellen (neutropenie).
Als u twijfelt over het bovenstaande, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Trizivir
Overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie): ongeveer 5 op de 100 patiënten, die behandeld worden met abacavir, ontwikkelen een overgevoeligheidsreactie.
Onderzoek heeft aangetoond dat mensen met een zogenaamd HLA-B (type 5701) vaker een overgevoeligheidsreactie zullen hebben op abacavir.
Als u dit type gen niet heeft, is het echter toch nog mogelijk dat u deze reactie ontwikkelt.
Indien is vastgesteld dat u dit gentype heeft, moet u dit uw arts vertellen voordat u begint met het gebruik van abacavir.
De meest voorkomende symptomen van deze reactie zijn verhoging van de temperatuur (koorts) en huiduitslag.
Andere frequent voorkomende symptomen zijn misselijkheid, braken, diarree, pijn in de onderbuik en erge vermoeidheid.
Andere symptomen kunnen o. a. zijn: gewrichtspijn of spierpijn, gezwollen nek, kortademigheid, keelpijn, hoesten en hoofdpijn.
Af en toe kunnen ook oogontsteking (conjunctivitis), mondzweren of lage bloeddruk voorkomen.
De symptomen van deze overgevoeligheidsreactie kunnen op elk moment van de behandeling met abacavir voorkomen.
Ze treden echter meestal op in de eerste zes weken van de behandeling en worden erger als de behandeling wordt voortgezet en kunnen dan ook levensbedreigend zijn.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruiken van Trizivir als:
1) u huiduitslag krijgt OF 2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen:
- koorts,
- kortademigheid, pijnlijke keel of hoesten,
- misselijkheid of braken of diarree of buikpijn,
- erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn.
Als u met Trizivir bent gestopt vanwege een overgevoeligheidsreactie MAG U NOOIT MEER Trizivir of een ander geneesmiddel dat abacavir bevat (d. w. z.
Kivexa, Ziagen) gebruiken, omdat u
40 anders binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kan overlijden.
Als u bent gestopt met het gebruik van Trizivir, om welke reden dan ook, en vooral als dat is omdat u denkt dat u bijwerkingen heeft of vanwege andere aandoeningen, is het belangrijk dat u contact opneemt met uw arts voor u weer begint met het gebruik van Trizivir.
Uw arts zal nagaan of een van de symptomen in relatie staat met deze overgevoeligheidsreactie.
Als uw arts denkt dat het mogelijk in relatie staat, wordt u geadviseerd nooit meer Trizivir of andere geneesmiddelen die abacavir bevatten (d. w. z.
Kivexa, Ziagen) te gebruiken.
Het is belangrijk dit advies te volgen.
Zeer zelden zijn levensbedreigende overgevoeligheidsreacties opgetreden bij patiënten bij wie de behandeling met Trizivir werd hervat en waarbij slechts één van de symptomen van de waarschuwingskaart was gemeld voordat de behandeling werd gestopt.
In zeer zeldzame gevallen is overgevoeligheid gemeld bij patiënten bij wie de behandeling met Trizivir werd hervat en waarbij geen symptomen van overgevoeligheid waren gezien voordat de behandeling werd stopgezet.
Als u overgevoelig bent voor Trizivir moet u al uw ongebruikte Trizivir tabletten inleveren om te laten vernietigen.
Vraag uw arts of apotheker om advies.
Lactaatacidose:
De groep van geneesmiddelen waartoe Trizivir behoort (NRTI’ s) kan een aandoening veroorzaken die lactaatacidose (overmaat van melkzuur in het bloed) wordt genoemd, samen met een vergrote lever.
Als lactaatacidose optreedt, dan treedt deze aandoening meestal pas na een paar maanden behandeling op.
Diepe en snelle ademhaling, slaperigheid en veel voorkomende symptomen zoals misselijkheid, braken en maagpijn kunnen wijzen op het ontstaan van lactaatacidose.
Deze zeldzame, maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij sterk overgewicht.
Als u al een leveraandoening hebt, loopt u meer risico om deze aandoening te krijgen.
Als u Trizivir gebruikt, zal uw arts u regelmatig controleren op tekenen van ontwikkeling van lactaatacidose.
Herverdeling van lichaamsvet:
Bij patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie ontvangen kan een herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet voorkomen.
Neem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.
Leverziekte/ hepatitis:
Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.
Patiënten met een chronische hepatitis B of C ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op een ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor het nodig kan zijn om een bloedtest te doen om de leverfunctie te controleren.
Als u een hepatitis B infectie hebt, moet u niet met Trizivir stoppen zonder aanwijzingen van uw arts, omdat de hepatitis dan terug kan keren.
Deze terugkeer van de hepatitis kan erger zijn indien u aan een ernstige leveraandoening lijdt.
Pancreatitis:
Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) is gemeld bij sommige patiënten die worden behandeld met lamivudine en zidovudine, ofschoon het niet duidelijk was of dit het gevolg was van het geneesmiddel of van de HIV-infectie zelf.
Als uw arts klinische tekenen of symptomen opmerkt die duiden op pancreatitis of als de resultaten van laboratoriumtests hierop wijzen, zal de behandeling met Trizivir direct worden gestaakt.
Anemie en neutropenie:
Zidovudine kan het aantal rode bloedcellen verminderen, met als resultaat anemie.
Indien dit gebeurt zijn de symptomen vermoeidheid en kortademigheid.
Het is minder gebruikelijk dat het de productie van een bepaald type witte bloedcel vermindert (neutropenie) wat u meer gevoelig kan maken voor infecties.
Uw arts zal wellicht van tijd tot tijd bij u een bloedtest willen doen om het bloed te controleren op het aantal bloedcellen.
De beschreven effecten zijn over het algemeen reversibel.
41 Indien u ribavirine en zidovudine samen gebruikt, kan dit anemie veroorzaken of verergeren.
Neem contact op met uw arts als u symptomen van anemie waarneemt.
Uw arts zal u adviseren of u dient te stoppen met het gebruik van Trizivir.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti- HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Algemeen:
Trizivir helpt uw toestand onder controle te houden, maar geneest de HIV-infectie niet.
U moet het elke dag gebruiken.
Stop niet met innemen van uw geneesmiddel zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Als u echter vermoedt dat u een overgevoeligheidsreactie ontwikkelt (zie hierboven), neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, die u zal vertellen of u moet stoppen met Trizivir.
Het is niet aangetoond dat de behandeling met Trizivir het risico vermindert dat u de HIV-infectie overdraagt op anderen via seksueel contact of door transfusie.
U moet de juiste voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen.
U kunt nog steeds andere infecties en andere ziekten ontwikkelen die in verband gebracht kunnen worden met het HIV-ziektebeeld.
Daarom moet u regelmatig contact houden met uw arts terwijl u Trizivir gebruikt.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Trizivir mag niet worden ingenomen in combinatie met stavudine, zalcitabine, ganciclovir of foscarnet injecties.
Trizivir kan wederzijds effect hebben op bepaalde andere geneesmiddelen, waardoor de bijwerkingen erger kunnen worden.
Het is belangrijk uw arts te melden wanneer u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt (vraag het ook aan uw arts wanneer u twijfelt):
- fenytoïne, natriumvalproaat, fenobarbital
- methadon, rifampicine, indomethacine, ketoprofen, naproxen, cimetidine, clofibraat,
isoprinosine, probenecide
- pentamidine, pyrimethamine, cotrimoxazol, fluconazole, dapson, atovaquone, amfotericine,
flucytosine, interferon, clarithromycine
- vincristine, vinblastine en doxorubicine
Alcohol verhoogt de hoeveelheid abacavir in uw bloed.
Als u orale aan vitamine A verwante geneesmiddelen gebruikt, bijvoorbeeld isotretinoïne, moet u dit aan uw arts vertellen, omdat hierdoor ook de hoeveelheid abacavir in uw bloed kan toenemen.
42 Omdat abacavir de snelheid verhoogt waarmee methadon uit het lichaam verwijderd wordt, zullen patiënten die methadon gebruiken gecontroleerd worden op ontwenningsverschijnselen en kan hun methadondosis eventueel worden aangepast.
Zwangerschap Het gebruik van Trizivir tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Indien u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, moet u contact opnemen met uw arts om de mogelijke bijwerkingen te bespreken als ook de voordelen en de risico’ s voor u en uw kind van uw antiretrovirale therapie.
Indien u Trizivir heeft ingenomen tijdens uw zwangerschap kan uw arts u vragen regelmatig een bezoek af te leggen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Deze bezoeken kunnen een bloedonderzoek inhouden en andere diagnostische testen.
Bij kinderen wier moeder nucleoside- en nucleotide-analogen heeft ingenomen tijdens de zwangerschap, is het voordeel van het verminderde risico om de HIV-infectie op te lopen groter dan het risico van de bijwerkingen.
Borstvoeding Het wordt aanbevolen om GEEN borstvoeding te geven terwijl u Trizivir gebruikt.
Bovendien wordt aangeraden dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding mogen geven om overdracht van HIV van moeder op kind te voorkomen.
Als u borstvoeding geeft, moet u uw arts inlichten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Er zijn geen studies gedaan naar het effect van Trizivir op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
U dient echter rekening te houden met uw gezondheidstoestand en mogelijke bijwerkingen van Trizivir voordat u wilt gaan rijden of machines gaat bedienen.
3.
HOE WORDT TRIZIVIR INGENOMEN
Volg bij het innemen van Trizivir nauwgezet het advies van uw arts en wees erop bedacht geen doses over te slaan als dat mogelijk is.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering bij volwassenen is één tablet tweemaal daags.
De tabletten moeten met een tussenpoos van ongeveer 12 uur worden ingenomen.
Neem de tablet heel in met wat water.
Trizivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Indien uw arts de dosering van Trizivir wil verlagen, bijvoorbeeld in het geval dat u nierproblemen heeft, kan het zijn dat uw geneesmiddel wordt vervangen door de geneesmiddelen lamivudine, zidovudine en abacavir welke u afzonderlijk moet innemen.
Wat u moet doen als u meer van Trizivir heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel geneesmiddel inneemt, moet u het aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerste hulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies.
Wat u moet doen als u vergeten bent Trizivir in te nemen Het is belangrijk om de totaal voorgeschreven dagelijkse dosis in te nemen om het maximale effect te garanderen.
Als u vergeten bent een dosis van uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt.
De volgende tablet neemt u op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele hoeveelheid om een vergeten dosis in te halen.
Het is belangrijk om Trizivir regelmatig in te nemen omdat onregelmatige inname het risico op overgevoeligheidsreacties kan verhogen.
Als u stopt met inname van Trizivir Als u bent gestopt met het gebruik van Trizivir, om welke reden dan ook, en vooral als dat is omdat u denkt dat u bijwerkingen heeft of vanwege andere aandoeningen, is het belangrijk dat u contact opneemt met uw arts voor u weer begint met het gebruik van Trizivir.
In sommige gevallen kan uw
43 arts u vragen om de behandeling met Trizivir weer te starten in een omgeving waar het mogelijk is om snel medische hulp te verlenen als dat nodig is.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Trizivir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking wordt veroorzaakt door Trizivir, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of het gevolg zijn van de HIV-ziekte.
Daarom is het erg belangrijk veranderingen in uw toestand aan uw arts te vertellen.
Bij ongeveer 5 van de 100 patiënten die behandeld werden met abacavir is een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) gemeld.
Dit wordt in deze patiënteninformatie beschreven in rubriek 2 “ Wees extra voorzichtig met Trizivir”.
Het is van belang dat u de informatie over deze ernstige reactie leest en begrijpt.
Trizivir bevat abacavir, lamivudine en zidovudine.
De bijwerkingen die hieronder worden opgesomd zijn gemeld bij een of meer van deze geneesmiddelen en kunnen daarom ook optreden bij gebruik van Trizivir.
Zeer vaak optredende bijwerkingen (gemeld bij meer dan 10 van de 100 patiënten)
− hoofdpijn, nausea
Vaak optredende bijwerkingen (gemeld bij 1 tot 10 van de 100 patiënten)
− Bloedarmoede (weinig rode bloedcellen) en neutropenie / leukopenie (weinig witte bloedcellen).
Als de aanmaak van rode bloedcellen verminderd is, kunt u als symptomen vermoeidheid of kortademigheid ervaren.
Een verminderd aantal witte bloedcellen kan ertoe leiden dat u gevoeliger bent voor infecties, verhoging van de enzymen die door de lever worden geproduceerd. − Vermoeidheid, hoge temperatuur, duizeligheid, malaise, algeheel gevoel van ziek-zijn, lusteloosheid, slaapproblemen, gewrichtspijn, spieraandoeningen. − Hoesten, neussymptomen (irritatie, loopneus). − Gebrek aan eetlust, braken, maagpijn en -krampen, diarree. − Overgevoeligheid voor abacavir, huiduitslag (zonder andere ziekte), haaruitval.
Soms optredende bijwerkingen (gemeld bij 1 tot 10 van de 1000 patiënten)
− Vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die belangrijk zijn voor de bloedstolling) is gemeld.
Als u weinig bloedplaatjes hebt, kunt u merken dat u sneller een bloeduitstorting oploopt. − Kortademigheid, winderigheid, jeuk.
Zelden optredende bijwerkingen (gemeld bij minder dan 1 van de 1000 patiënten)
− Angst, depressie, sufheid, epileptische aanvallen (toevallen). − Smaakveranderingen, vlekkerige kleurveranderingen in de mond, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, leveraandoeningen zoals vergrote lever, leververvetting, geelzucht en ontsteking (hepatitis), verhoging van een enzym dat amylase genoemd wordt. − Frequent plassen, borstvergroting bij mannen, pijn op de borst kan optreden, hetgeen kan wijzen op een aandoening van de hartspier die cardiomyopathie genoemd wordt; doof gevoel, een tintelend gevoel of een gevoel van zwakte in de ledematen, afbraak van spierweefsel. − Kleurveranderingen van nagel en huid, transpiratie, koude rillingen, griepachtige symptomen.
44 Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (gemeld bij minder dan 1 van de 10.000 patiënten)
− Ernstige huidreacties, ernstige bloedarmoede en neutropenie.
Bij sommige patiënten die NRTI’ s gebruiken, zijn gevallen gemeld van een toestand die lactaatacidose wordt genoemd, hierbij ontstaat een ophoping van melkzuur in het lichaam (zie “ Wees extra voorzichtig met Trizivir” in rubriek 2 voor meer informatie).
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.
Dit omvat verlies van vet in de benen, armen en het gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en de gezondheidseffecten op lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoogde melkzuur- en suikerspiegels veroorzaken in het bloed alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U TRIZIVIR
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
Bewaren beneden 30ºC.
Gebruik Trizivir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na “ EXP :”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Trizivir De werkzame bestanddelen in elke Trizivir filmomhulde tablet zijn 300 mg abacavir (als sulfaat), 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.
De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycollaat en magnesiumstearaat in de tabletkern.
De tabletomhulling bevat hypromellose, titaandioxide, polyethyleenglycol, indigokarmijn aluminium lak, geel ijzeroxide.
Hoe ziet Trizivir er uit en de inhoud van de verpakking Blauwgroene capsulevormige filmomhulde tabletten met aan één kant gegraveerd “ GX LL1”.
Ze worden geleverd in blisterverpakkingen met 60 tabletten of flessen met kinderveilige sluiting met 60 tabletten.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Verenigd Koninkrijk
45 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com
46 Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: +46 (0) 8 638 93 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk. com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
47