European Medicines Agency
EMEA/H/C/232
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
REFACTO AF 1
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is ReFacto AF?
ReFacto AF is een poeder met oplosmiddel dat gemengd moet worden om een oplossing voor injectie te verkrijgen.
ReFacto AF bevat de werkzame stof moroctocog alfa.
Wanneer wordt ReFacto AF voorgeschreven?
ReFacto AF wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (een erfelijke bloedziekte).
ReFacto AF kan worden gegeven aan patiënten van alle leeftijden, ook aan pasgeborenen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt ReFacto AF gebruikt?
De behandeling met ReFacto AF moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie A.
ReFacto AF wordt toegediend door middel van een injectie in een ader.
Deze duurt enkele minuten.
De dosering en frequentie hangen af van het doel van de toediening van ReFacto AF: behandeling of preventie van bloedingen of beperking van bloedingen tijdens chirurgische ingrepen.
De dosering is afhankelijk van de ernst en plaats van de bloeding of het type chirurgische ingreep.
Zie de bijsluiter voor alle gegevens over de wijze van berekening van de dosis.
Patiënten of hun verzorgers mogen de injecties met ReFacto AF zelf geven, op voorwaarde dat zij hierin naar behoren zijn geoefend.
Hoe werkt ReFacto AF?
De werkzame stof in ReFacto AF, moroctocog alfa, is een bloedcoagulatiefactor-eiwit (een stof die het bloed helpt stollen).
Patiënten met hemofilie A hebben geen of onvoldoende eiwitfactor VIII, die nodig is voor de bloedstolling.
Dit tekort veroorzaakt problemen bij de stolling, zoals bloedingen in de gewrichten, spieren en inwendige organen.
ReFacto AF wordt gebruikt om de ontbrekende factor VIII te vervangen.
Het corrigeert het factor VIII-tekort en zorgt ervoor dat de bloedziekte tijdelijk onder controle wordt gehouden.
1 Voorheen bekend onder de naam ReFacto.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Moroctocog alfa wordt niet onttrokken aan menselijk bloed, maar vervaardigd volgens de zogenaamde ‘ recombinant-DNA-techniek’: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht, waardoor deze cel de humane coagulatiefactor VIII kan produceren.
Hoe is ReFacto AF onderzocht?
ReFacto AF werd oorspronkelijk in april 1999 toegelaten als ReFacto, een middel voor patiënten met hemofilie A die al dan niet tevoren al behandeld waren.
De toelating was gebaseerd op de resultaten van drie hoofdstudies.
In februari 2009 werd een aantal wijzigingen in de productiemethode van ReFacto doorgevoerd.
Zo werd onder meer het gebruik van het eiwit albumine, dat uit menselijk bloed wordt gemaakt, niet langer in het productieproces gebruikt.
Ook werd de naam van het middel, ReFacto, gewijzigd in ReFacto AF.
Vervolgens heeft de firma een onderzoek verricht om aan te tonen dat ReFacto en ReFacto AF op dezelfde wijze door het lichaam worden verwerkt.
Ook heeft zij twee hoofdstudies uitgevoerd naar de werkzaamheid van ReFacto AF: in het eerste onderzoek werd gekeken naar de preventie en behandeling van bloedingen bij 94 patiënten die reeds eerder behandeld waren, en in het tweede onderzoek werd gekeken naar de preventie van bloedingen bij 22 patiënten die een chirurgische ingreep ondergingen.
Welke voordelen bleek ReFacto AF tijdens de studies te hebben?
De studies toonden aan dat ReFacto AF even veilig en werkzaam was als ReFacto voor de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie A.
Welke risico’ s houdt het gebruik van ReFacto AF in?
Hemofilie A-patiënten kunnen antilichamen (inhibitoren) tegen factor VIII ontwikkelen.
Als dit gebeurt kan ReFacto AF niet doeltreffend werken met als eventueel gevolg dat de bloeding minder goed onder controle wordt gehouden.
De meest voorkomende bijwerking van ReFacto AF (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is braken.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van ReFacto AF.
ReFacto AF mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor humane coagulatiefactor VIII, voor eiwit van hamsters of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is ReFacto AF goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat ReFacto AF vergelijkbaar is met ReFacto, de oorspronkelijke vorm van het geneesmiddel.
Daarom besloot het Comité dat de voordelen van ReFacto AF bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) groter zijn dan de risico’ s.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van ReFacto AF.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van ReFacto AF te waarborgen?
Ten behoeve van een geleidelijke vervanging op de markt van ReFacto door ReFacto AF, zal de fabrikant van het middel voorlichtingspakketten leveren aan artsen, apothekers en verpleegkundig personeel die ReFacto AF zullen voorschrijven of gebruiken, aan alle verenigingen van hemofiliepatiënten in de Europese Unie, aan patiënten die ReFacto AF krijgen en aan laboratoria die deze patiënten moeten volgen.
Deze pakketten zullen informatie bevatten over de verschillen tussen ReFacto en ReFacto AF, een veilig gebruik van ReFacto AF en de wijze waarop bijwerkingen moeten worden gemeld, alsmede informatie over vergelijkbare middelen die buiten de Europese Unie verkrijgbaar zijn en een waarschuwing dat patiënten voldoende ReFacto AF moeten meenemen wanneer zij op reis gaan.
Overige informatie over ReFacto AF:
De Europese Commissie heeft op 13 april 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van ReFacto verleend.
De houder van de handelsvergunning is Wyeth Europa Ltd.
De handelsvergunning werd verlengd op 13 april 2004 en 13 april 2009.
De naam van het geneesmiddel werd op 18 december 2008 gewijzigd in ReFacto AF.
Klik hier voor het volledige EPAR voor ReFacto AF.
2/3 Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2009.
3/3
BIJLAGE 1
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ReFacto AF 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat nominaal 250 IE * moroctocog alfa * *
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing ongeveer 62,5 IE moroctocog alfa.
* De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van de chromogene assay overeenkomstig de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van ReFacto AF bedraagt 7.600- 13.800 IE/mg eiwit.
* * Humaan recombinant coagulatiefactor VIII, geproduceerd met recombinant DNA technologie in Chinese hamster ovarium (CHO) cellen.
Moroctocog alfa is een glycoproteïne met 1438 aminozuren met een sequentie die vergelijkbaar is met de 90 + 80 kDa vorm van factor VIII (d.w.z. zonder B- domein), en post-translationele veranderingen vergelijkbaar met die van het uit plasma afkomstige molecuul.
Het productieproces voor ReFacto is aangepast om alle exogene humane of dierlijke proteïnen in het celcultuurproces, de purificatie of de uiteindelijke formulering te elimineren en tegelijkertijd is de naam veranderd in ReFacto AF.
Hulpstoffen:
Na reconstitutie, 1,23 mmol (29 mg) natrium per flacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit(te) tot gebroken wit(te) cake/poeder.
Helder, kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling en profylaxe van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie).
ReFacto AF is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen van elke leeftijd, inclusief pasgeborenen.
ReFacto AF bevat geen von Willebrand factor en is daarom niet geïndiceerd voor de ziekte van von Willebrand.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling 2 van hemofilie A.
Dosering
De geëtiketteerde sterkte van ReFacto AF is gebaseerd op de chromogene substraat assay overeenkomstig de Europese Farmacopee, waarin de productiestandaard voor sterkte is gekalibreerd ten opzichte van de ‘ WHO International Standard’, gebruikmakend van de chromogene substraat assay.
Wanneer de factor VIII activiteit van patiënten wordt gecontroleerd tijdens behandeling met ReFacto AF, wordt het gebruik van substraat assay overeenkomstig de Europese Farmacopee ten zeerste aanbevolen.
De resultaten bij gebruik van Chromogene assay zijn hoger dan de resultaten waargenomen bij gebruik van de ‘ one-stage clotting assay’.
Over het algemeen zijn ‘ one-stage clotting assay’ -resultaten 20-50% lager dan de chromogene substraat assay resultaten.
De ReFacto AF laboratoriumstandaard kan worden gebruikt om voor deze discrepantie te corrigeren (zie rubriek 5.2).
Een ander moroctocog alfa product, goedgekeurd voor gebruik buiten Europa, heeft een andere sterkte bepaald op basis van een productiestandaard die gekalibreerd is ten opzichte van de ‘ WHO International Standard’ gebruikmakend van de ‘ one-stage clotting assay’; dit product is bekend onder de handelsnaam XYNTHA.
Vanwege het verschil in gebruikte methoden om de productsterkte te bepalen van XYNTHA en ReFacto AF, is 1 IE XYNTHA (‘ one-stage assay’ gekalibreerd) ongeveer gelijk aan 1,38 IE ReFacto AF (chromogene assay gekalibreerd).
Indien een patiënt, die normaal met XYNTHA behandeld wordt, ReFacto AF krijgt voorgeschreven, kan de behandelend arts overwegen de doseringsaanbevelingen aan te passen uitgaande van de factor VIII ‘ recovery’ -waarden.
Uitgaande van hun huidige doseringsschema dient aan personen met hemofilie A geadviseerd te worden om een adequate hoeveelheid factor VIII mee te nemen voor een te voorziene behandeling tijdens het reizen.
Patiënten dient geadviseerd te worden om contact op te nemen met hun zorgverlener voordat zij op reis gaan.
De dosering en de duur van de substitutietherapie hangen af van de ernst van de factor VIII deficiëntie, van de locatie en de omvang van de bloedingen en van de klinische toestand van de patiënt.
Toegediende doses dienen te worden getitreerd op geleide van de klinische respons van de patiënt.
Indien een remmer aanwezig is, kunnen hogere doses of een aangepaste behandeling noodzakelijk zijn.
Het aantal eenheden factor VIII dat wordt toegediend wordt uitgedrukt in internationale eenheden (IE’ s), welke gerelateerd zijn aan de huidige WHO standaard voor factor VIII producten.
Factor VIII activiteit in plasma is weergegeven als een percentage (gerelateerd aan normaal menselijk plasma) of in internationale eenheden (gerelateerd aan een internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén internationale eenheid (IE) factor VIII activiteit is equivalent aan de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal menselijk plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 internationale eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII plasma activiteit met 2 IE/dl doet stijgen.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% of IE/dl) x 0,5 (IE/kg per IE/dl), waarbij 0,5 IE/kg per IE/dl de reciproque is van de toename van recovery die in het algemeen wordt gezien na infusies van factor VIII.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening dienen altijd gericht te zijn op de klinische effectiviteit in het individuele geval.
3 In het geval van de volgende hemorragische gebeurtenissen, dient de factor VIII activiteit niet beneden de aangegeven plasma waarden (in% van de normaalwaarde of in IE/dl) te komen tijdens de corresponderende periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens operaties:
Mate van hemorragie / soort chirurgische ingreep Hemorragie
Vereist factor VIII niveau (% of IE/dl)
Frequentie van de doses (uren) / Duur van behandeling (dagen)
Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondbloedingen
20-40
Om de 12-24 uur herhalen.
Minimaal 1 dag, totdat de bloedingsepisode als aangegeven door pijn is gestopt of genezing is bereikt.
Meer uitgebreide hemartrose, bloedingen in de spieren of hematoom
30-60
Infusie om de 12-24 uur herhalen gedurende 3-4 dagen of meer totdat de pijn en acute beperkingen verdwenen zijn.
Levensbedreigende hemorragieën.
Chirurgische ingreep
60-100
Infusie om de 8-24 uur herhalen totdat de toestand niet langer levensbedreigend is.
Klein waaronder tandextractie
30-60
Elke 24 uur, ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt.
Groot
80-100 (pre- en postoperatief)
Infusie om de 8-24 uur herhalen tot adequate wondheling, vervolgens ten minste nog eens 7 dagen behandelen zodat een factor VIII activiteit van 30% tot 60% (IE/dl) behouden blijft.
Tijdens de behandeling wordt geadviseerd de concentratie factor VIII goed te bepalen om de toe te dienen dosis en de frequentie van de herhaalde infusies te bepalen.
Met name in het geval van grote chirurgische ingrepen is nauwkeurige controle van de substitutietherapie door middel van coagulatie- analyse (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk.
Individuele patiënten kunnen verschillen in hun respons op factor VIII, waardoor verschillende waarden van in vivo ‘ recovery’ worden bereikt en verschillende halfwaardetijden worden getoond.
Bij lange-termijn profylaxe voor bloeding bij patiënten met ernstige hemofilie A zijn de doseringen gewoonlijk 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht in intervallen van 2 tot 3 dagen.
In sommige gevallen, met name bij jongere patiënten, kunnen kortere intervallen tussen de doses of hogere doses noodzakelijk zijn.
Patiënten die factor VIII substitutietherapie krijgen, dienen geobserveerd te worden voor de ontwikkeling van factor VIII remmers.
Indien de verwachte plasmaniveaus van factor VIII activiteit niet worden bereikt of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een passende dosis, moet een test worden uitgevoerd om te bepalen of er een factor VIII remmer aanwezig is.
Gegevens uit klinisch onderzoek toonden aan dat als remmers aanwezig zijn op een niveau van minder dan 10 Bethesda Eenheden (BE), de toediening van extra antihemofilie-factor de remmers kan neutraliseren.
Bij patiënten met waarden van een remmer boven 10 BE, kan factor VIII therapie niet effectief zijn en dienen andere therapeutische mogelijkheden te worden overwogen.
Behandeling van deze patiënten dient gestuurd te worden door artsen die ervaring hebben met de zorg voor patiënten met hemofilie (zie rubriek 4.4).
4 Speciale populaties
Nier- of leverinsufficiëntie Dosisaanpassing bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie is niet onderzocht in klinische studies.
Kinderen Veiligheids- en werkzaamheidsstudies met ReFacto zijn zowel met eerder behandelde kinderen en adolescenten (n=31, leeftijd 8-18 jaar) als met niet eerder behandelde neonaten, zuigelingen en kinderen (n=101, leeftijd < 1-52 maanden) uitgevoerd.
De noodzaak voor een relatief hogere dosis dan die gebruikt wordt bij volwassenen en oudere kinderen dient van te voren te worden overwogen wanneer jongere kinderen met ReFacto AF behandeld worden.
In een studie met ReFacto met kinderen jonger dan zes jaar, liet de farmacokinetische analyse een kortere halfwaardetijd en lagere ‘ recovery’ zien dan werd waargenomen bij oudere kinderen en volwassenen (zie rubriek 5.2).
Tijdens klinische studies gebruikten kinderen jonger dan 6 jaar op een profylaxeschema een gemiddelde dosis van 50 IE/kg ReFacto en ondervonden gemiddeld 6,1 bloedingsepisodes per jaar.
Oudere kinderen en volwassenen op een profylaxeschema gebruikten een gemiddelde dosis van 27 IE/kg en ondervonden gemiddeld 10 bloedingsepisodes per jaar.
In een klinische studie-setting, was de gemiddelde ReFacto-dosis per infusie voor bloedingsepisodes bij kinderen jonger dan 6 jaar hoger dan de gemiddelde dosis die werd toegediend aan oudere kinderen en volwassenen (respectievelijk 51,3 IE/kg en 29,3 IE/kg).
Wijze van toediening
ReFacto AF wordt toegediend als een enkele minuten durende intraveneuze injectie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met 9 mg/ml (0.9%) natriumchloride-oplossing voor injectie (bijgeleverd).
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald uitgaande van het comfortniveau van de patiënt.
Een passende training wordt aanbevolen indien het product wordt toegediend door een consument.
In het belang van patiënten wordt het aanbevolen dat iedere keer dat ReFacto AF wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product wordt geregistreerd.
Voor reconstitutie-instructies vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor hamstereiwitten.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en speciale voorzorgsmaatregelen voor het gebruik
Zoals bij alle intraveneuze eiwitproducten zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk.
Het product bevat sporen van hamstereiwitten.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties (zoals netelroos, gegeneraliseerde urticaria, druk op de borst, piepende en hijgende ademhaling, hypotensie) en anafylaxie.
Wanneer allergische of anafylactische reacties optreden, dient de toediening van ReFacto AF onmiddellijk te worden afgebroken en dient een geschikte behandeling te worden gestart.
In geval van shock dienen de gangbare medische normen voor behandeling van shock te worden nageleefd.
Patiënten dient te worden geadviseerd om het gebruik van het product te stoppen en contact op te nemen met hun arts of onmiddellijke eerste hulp te zoeken, afhankelijk van de soort en ernst van de reactie, als één van deze symptomen optreedt.
De vorming van neutraliserende antilichamen (remmers) op factor VIII is een bekende complicatie in het management van individuen met hemofilie A.
Deze remmers zijn gewoonlijk IgG immunoglobulinen die gericht zijn tegen de factor VIII procoagulante activiteit en die gekwantificeerd 5 zijn in Bethesda eenheden (BE’ s) per ml plasma gebruikmakend van de Nijmeegse modificatie van de Bethesda assay.
Het risico op het ontwikkelen van remmers is gecorreleerd aan de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het hoogst is gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling.
Remmers zijn waargenomen bij patiënten die al eerder waren behandeld met factor VIII producten, inclusief ReFacto AF.
Er zijn gevallen waargenomen van recidiverende remmers (lage titers) na het overschakelen van het ene recombinant factor VIII-product naar het andere bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 blootstellingsdagen en een voorgeschiedenis van remmerontwikkeling.
Patiënten die behandeld worden met recombinant coagulatiefactor VIII dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op ontwikkeling van remmers door middel van geschikte klinische observaties en laboratorium testen (zie rubriek 4.8).
Meldingen van gebrek aan effect van ReFacto, vooral bij profylaxe-patiënten, zijn ontvangen in de klinische studies en in de post-marketing setting.
Het gemelde gebrek aan effect van ReFacto werd beschreven als bloeding in de ‘ target’ gewrichten, bloeding in nieuwe gewrichten of een subjectief gevoel van de patiënt van een nieuwe beginnende bloeding.
Wanneer ReFacto AF wordt voorgeschreven is het belangrijk om op individuele basis het factorniveau van elke patiënt te titreren en te monitoren om adequate therapeutische respons te waarborgen.
In het belang van de patiëntveiligheid wordt aangeraden om, elke keer dat ReFacto AF wordt toegediend, de naam op het doosje en het batchnummer van het product te registreren.
Patiënten kunnen één van de sticker-labels op de flacon in hun agenda plakken om het batch nummer te documenteren of om bijwerkingen te melden.
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 1,23 mmol (29 mg) natrium per flacon, wat in overweging genomen dient te worden door patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen voortplantingsstudies bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Omdat hemofilie A zelden bij vrouwen voorkomt, is er geen ervaring met betrekking tot het gebruik van factor VIII tijdens de zwangerschap en borstvoeding.
Daarom dient factor VIII alleen gebruikt te worden tijdens zwangerschap en lactatie als het duidelijk geïndiceerd is.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Factor VIII remming
Het optreden van neutraliserende antilichamen (remmers) tegen factor VIII is bekend bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Zoals met alle coagulatiefactor VIII producten, dienen patiënten gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers, die in Bethesda Eenheden (BE) getitreerd moeten worden, gebruikmakend van de Nijmeegse modificatie van de Bethesda assay.
Indien zulke remmers voorkomen kan deze conditie zich manifesteren als onvoldoende klinische respons.
In zulke gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een hemofilie behandelcentrum.
In een klinische studie met ReFacto AF met eerder behandelde patiënten (PTPs) was de incidentie van factor VIII remmers het primaire veiligheidseindpunt.
Er werden twee klinisch stille, lage titer transitieremmers waargenomen onder 94 patiënten met een mediane blootstelling van 76 6 blootstellingsdagen (ED, spreiding 1-92), overeenkomend met 2,2% van de 89 patiënten met ten minste 50 ED.
In een ondersteunende studie met ReFacto AF werden 1 de novo en 2 recidiverende remmers waargenomen (alle lage titers, door centraal laboratorium bepaald) onder 110 patiënten; mediane blootstelling van 58 ED (spreiding 5-140) en 98 patiënten hadden ten minste 50 ED aan ReFacto AF.
Achtennegentig (98) van de oorspronkelijke 110 patiënten zetten de behandeling voort in een tweede ondersteunende studie en hadden een daaropvolgende verlengde blootstelling aan ReFacto AF met een mediaan van 169 additionele ED’ s (spreiding 9-425).
Er werd een (1) additionele lage- titer de novo remmer waargenomen.
De frequentie van waargenomen remmers in deze studies is binnen de verwachte spreiding.
In een klinische studie met ReFacto met PTPs, werd 1 remmer waargenomen onder 113 patiënten.
Er zijn ook spontane post-marketing meldingen geweest van remmers met hoge titers waarbij eerder behandelde patiënten betrokken waren.
Er zijn geen klinische gegevens over eerder onbehandelde patiënten (PUPs) met ReFacto AF.
Echter, klinische studies zijn gepland met niet eerder behandelde patiënten met ReFacto AF.
In een klinische studie, ontwikkelden 32 van de 101 (32%) nog niet eerder met ReFacto behandelde patiënten (PUPs) remmers:
16 van de 101 patiënten (16%) met een titer > 5 BE en 16 van de 101 (16%) met een titer ≤ 5 BE.
Het mediane aantal blootstellingsdagen tot aan remmer-ontwikkeling was bij deze patiënten 12 dagen (spreiding 3 – 49 dagen).
Van de 16 patiënten met hoge titers kregen er 15 een immuuntolerantie (IT) – behandeling.
Van de 16 patiënten met lage titers werd er bij 10 gestart met IT- behandeling.
IT had een effectiviteit van 73% voor patiënten met hoge titers en van 90% voor patiënten met lage titers.
Voor alle 101 PUPs was, ongeacht de remmer ontwikkeling, het mediane aantal blootstellingsdagen 197 dagen (spreiding 1-1299).
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies met ReFacto of ReFacto AF staan in onderstaande tabel gerangschikt naar systeem/orgaanklasse.
Deze frequenties zijn geschat op een per- patiënt basis en zijn weergegeven in de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); en soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Frequentie van voorkomen per Patiënt van ReFacto of ReFacto AF
Systeem/Orgaanklasse Bloed- en lymfestelselaan- doeningen
Zeer vaak (≥ 1/10) Factor VIII remmers-PUPs
Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) Factor VIII remmers- PTPs
Soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100)
Voedings- en stofwisselingsstoor- nissen
Anorexia
Zenuwstelselaan- doeningen Hartaandoeningen
Hoofdpijn
Neuropathie, duizeligheid, slaperigheid, dysgeusie Angina pectoris, tachycardie, palpitaties
Bloedvataandoeningen
Hemorragie/hematoom
Hypotensie, tromboflebitis, vasodilatatie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaan- doeningen
Dyspneu, hoesten
Maagdarmstelselaan- doeningen
Braken
Misselijkheid
Buikpijn, diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen
7
Urticaria, pruritis, uitslag, hyperhidrose
Frequentie van voorkomen per Patiënt van ReFacto of ReFacto AF
Systeem/Orgaanklasse Skeletspierstelsel- en bindweefselaan- doeningen
Zeer vaak (≥ 1/10)
Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) Arthralgie
Soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100) Myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoor- nissen
Asthenie, pyrexie
Rillingen/het koud hebben, ontsteking op de plaats van injectie, reactie op de plaats van injectie, pijn op de plaats van injectie
Onderzoeken
Verhoogde aspartaat aminotransferase, verhoogde alanine aminotransferase, verhoogd bilirubinegehalte, verhoging van creatine fosfokinase
Chirurgische en medische verrichtingen
Complicatie bij veneuze toegang
Een geval van een cyste bij een 11-jarige patiënt en een geval beschreven als verwarring bij een 13- jarige patiënt zijn gemeld als mogelijk gerelateerd aan de ReFacto AF behandeling.
De veiligheid van ReFacto AF werd geëvalueerd bij eerder behandelde kinderen en adolescenten (n=18, leeftijd 12-16 in een studie en n=49, leeftijd 7-16 in een ondersteunende studie). Hoewel een beperkt aantal kinderen werd bestudeerd, is er een tendens van hogere frequenties van bijwerkingen bij kinderen van 7-16 jaar vergeleken met volwassenen.
Een klinische studie waarin het gebruik van moroctocog alfa (AF-CC) wordt geëvalueerd bij kinderen jonger dan 6 jaar loopt nog.
De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld voor ReFacto: paraesthesie, moeheid, wazig zicht, acne, gastritis, gastroenteritis en pijn.
Overgevoeligheids- of allergische reacties (welke angio-oedeem, branden en steken van de infusieplaats, koude rillingen, blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, netelroos, hypotensie, lusteloosheid, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, druk op de borst, tinteling, braken, kortademigheid kan omvatten) zijn soms waargenomen bij ReFacto en kunnen in sommige gevallen overgaan in ernstige anafylaxie, waaronder shock (zie rubriek 4.4).
Sporen van hamsterproteïne kunnen aanwezig zijn in ReFacto AF.
Zeer zelden is de ontwikkeling van antilichamen tegen hamsterproteïne waargenomen, maar er waren geen klinische gevolgen.
In een studie met ReFacto hadden twintig van de 113 (18%) PTPs een verhoogde anti-CHO antilichaamtiter, zonder enig duidelijk klinisch effect.
Indien er reacties optreden waarvan wordt gedacht dat deze verband houden met de toediening van ReFacto AF, dient de infusiesnelheid te worden verlaagd of dient de infusie te worden stopgezet, afhankelijk van de respons van de patiënt (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen 8 Farmacotherapeutische groep: antihemorragische geneesmiddelen, bloed-coagulatiefactor VIII.
ATC- Code:
B02BD02.
ReFacto AF bevat recombinant coagulatiefactor VIII zonder B-domein (moroctocog alfa).
Het is een glycoproteïne met een moleculaire massa van circa 170.000 Da bestaande uit 1438 aminozuren.
ReFacto AF heeft functionele eigenschappen die vergelijkbaar zijn met die van de endogene factor VIII.
De factor VIII activiteit is zeer gering bij patiënten met hemofilie A en daarom is een substitutiebehandeling noodzakelijk.
Wanneer geïnfuseerd in een hemofilie-patiënt, bindt factor VIII aan de von Willebrandfactor aanwezig in de circulatie van de patiënt.
De geactiveerde factor VIII is een cofactor voor geactiveerde factor IX, waardoor de omzetting van factor X in geactiveerde factor X wordt versneld.
De geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine en er wordt een stolsel gevormd.
Hemofilie A is een geslachtsafhankelijke erfelijke aandoening veroorzaakt door een verlaagde concentratie factor VIII:C en resulteert in overvloedige bloeding in gewrichten, spieren of interne organen, hetzij spontaan hetzij als gevolg van een ongeluk of chirurgisch trauma.
Door middel van substitutietherapie worden de plasmawaarden van factor VIII verhoogd, waardoor een tijdelijke correctie van de factor VIII deficiëntie en een correctie van de bloedingsneigingen wordt bereikt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetische eigenschappen van ReFacto, verkregen uit een cross-over studie met ReFacto en een uit plasma verkregen FVIII concentraat, waarbij gebruik is gemaakt van de chromogene substraat assay (zie rubriek 4.2) bij 18 eerder behandelde patiënten zijn in onderstaande tabel weergegeven.
Farmacokinetische parameterschattingen voor ReFacto bij eerder behandelde patiënten met hemofilie A
PK parameter
Gemiddelde
SD
Mediaan
AUCt (IE u/ml) t1/2 (u)
19.9 14.8
4.9 5.6
19.9 12.7
CL (ml/u kg)
2.4
0.75
2.3
MRT (u) K-waarde (IE/dl verhoging in FVIII:C per gegeven IE/kg
20.2
7.4
18.0
FVIII)
2.4
0.38
2.5
Afkortingen:
AUCt = gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-curve van nul tot de laatst meetbare concentratie; t½ = halfwaarde tijd; CL = klaring; MRT = ‘ mean residence time’; K-waarde = ‘ incremental recovery’; SD = standaard deviatie
In een studie waarin de sterkte van ReFacto AF, ReFacto en FVIII activiteit in patiëntenplasma werd gemeten middels de chromogene substraat assay, werd aangetoond dat ReFacto AF bioequivalent is met ReFacto.
De verhoudingen van geometrische ‘ least-sqare’ gemiddelden van ReFacto AF ten opzichte van ReFacto waren 100,6%, 99,5% en 98,1% voor respectievelijk de K-waarde, AUCt en AUCâ, (gebied onder de plasmaconcentratiecurve van tijdstip 0 tot oneindig).
De corresponderende 90% betrouwbaarheidsintervallen voor de verhoudingen van de geometrische gemiddelden van ReFacto AF en ReFacto waren binnen het bio-equivalentie-raam van 80% tot 125%, waarmee farmacokinetische bio-equivalentie is aangetoond tussen ReFacto AF en ReFacto.
In een cross-over farmacokinetische studie werden de farmacokinetische parameters van ReFacto AF aan het begin bepaald en gevolgd in 25 eerder behandelde patiënten (≥ 12 jaar) na herhaalde toediening van ReFacto AF gedurende zes maanden.
De verhoudingen van geometrische ‘ least-square’ 9 gemiddelden van maand zes tot start-farmacokinetiek waren 107%, 100% en 104% voor respectievelijk K-waarde, AUCt en AUCâ.
De corresponderende 90% betrouwbaarheidsintervallen voor de verhoudingen van de geometrische gemiddelden van maand zes-tot-start van de bovengenoemde farmacokinetische parameters waren binnen het equivalentie raam van 80% tot 125%.
Dit toont aan dat er geen tijdsafhankelijke veranderingen in de farmacokinetische eigenschappen van ReFacto AF zijn.
In dezelfde studie, waarin de geneesmiddelsterkte van ReFacto AF en een ‘ full-length’ recombinant factor VIII (FLrFVIII) comparator, en de FVIII activiteit gemeten in patiëntenplasma allemaal werden bepaald door middel van dezelfde one-stage clotting assay in een centraal laboratorium, werd aangetoond dat ReFacto AF farmacokinetisch equivalent is aan FLrFVIII bij 30 eerder behandelde patiënten (≥ 12 jaar) gebruikmakend van de standaard bio-equivalentie benadering.
Bij PUPs zijn de farmacokinetische parameters van ReFacto geëvalueerd met behulp van de chromogene assay.
Deze patiënten (n=59, mediane leeftijd 10 ± 8.3 maanden) hadden een gemiddelde ‘ incremental recovery’ in week 0 van 1,5 ± 0,6 IE/dl per IE/kg (spreiding 0,2-2,8 IE/dl per IE/kg), welke lager was dan de waarde gezien bij PTPs behandeld met ReFacto in week 0 met een gemiddelde K-waarde van 2.4 ± 0.4 IE/dL per IE/kg (spreiding 1,1 tot 3,8 IE/dl per IE/kg).
De gemiddelde ‘incremental recovery’ bij PUPs was stabiel in de tijd (5 visites gedurende een periode van twee jaar) en varieerden van 1,5 tot 1,8 IE/dl per IE/kg.
Populatie farmacokinetische modelleren waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens van 44 PUPs leidde tot een geschatte halfwaardetijd van 8,0 ± 2,2 uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens laten geen specifiek gevaar voor mensen zien gebaseerd op conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosis-toxiciteit en genotoxiciteit.
Er zijn geen onderzoeken naar carcinogeen potentieel of reproductieve toxiciteit verricht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Calciumchloridedihydraat L-Histidine Polysorbaat 80 Natriumchloride
Oplosmiddel Natriumchloride Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen, waaronder andere infusie-oplossingen, gemengd worden.
Alleen de bijgeleverde infusieset dient te worden gebruikt omdat, als gevolg van adsorptie van de humane coagulatie factor VIII aan de interne oppervlakten van sommige infusiematerialen, falen van de behandeling kan optreden.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende flacon met poeder 10 2 jaar.
Na reconstitutie
Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie zijn aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
Het product bevat geen conserveermiddel, en het gereconstitueerde product dient onmiddellijk of niet langer dan 3 uur na reconstitutie te worden gebruikt.
Andere bewaartijden en condities na reconstitutie zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C - 8°C).
Niet invriezen om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen.
Het product mag uit de gekoelde opslag worden gehaald en gedurende één periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (tot 25°C) worden bewaard.
Aan het eind van deze periode van bewaren bij kamertemperatuur mag het product niet teruggezet worden in de gekoelde opslag maar dient direct gebruikt te worden of te worden weggegooid.
Bewaar de flacon in de buitenverpakking om deze te beschermen tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
250 IE poeder in een 10 ml flacon (type 1 glas) met een stop (butyl) en een ‘ flip-off’ zegel (aluminium) en 4 ml oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (type 1 glas) met een zuigerstopper (butyl), een tip-dop (butyl) en een steriel flacon-adaptor-reconstitutiehulpmiddel, een steriele infusieset, alcoholdoekjes, een pleister en een gaasje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De flacon met gevriesdroogd poeder voor injectie dient te worden gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (0,9% w/v natriumchloride oplossing) in de voorgevulde spuit, door gebruik te maken van het steriele flacon-adaptor-reconstitutiehulpmiddel.
De flacon dient voorzichtig rondgedraaid te worden totdat al het poeder is opgelost.
Het product bevat, als het gereconstitueerd is, polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de extractie van di-(2-ethylhexyl)phtalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) versnelt.
Dit dient in overweging genomen te worden gedurende het klaarmaken en toedienen van het product, inclusief bewaartijd die doorgebracht wordt in een PVC buis na reconstitutie.
Het is belangrijk de aanbevelingen uit rubriek 6.3 nauwkeurig te volgen.
Na reconstitutie wordt de oplossing terug in de injectiespuit gezogen.
De oplossing zal helder of een beetje opaalachtig en kleurloos zijn.
De oplossing dient te worden weggegooid indien er sprake is van onzuiverheden of kleurveranderingen.
Alle niet gebruikte oplossing of afvalmateriaal dient te worden vernietigd volgens de ter plaatse geldende eisen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
11 Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/103/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
13 april 1999 Datum van hernieuwing van de vergunning:
15 april 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ReFacto AF 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat nominaal 500 IE * moroctocog alfa * *.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing ongeveer 125 IE moroctocog alfa.
* De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van chromogene assay overeenkomstig de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van ReFacto AF bedraagt circa 7.600-13.800 IE/mg eiwit.
* * Humaan recombinant coagulatiefactor VIII, geproduceerd met recombinant DNA technologie in Chinese hamster ovarium (CHO) cellen.
Moroctocog alfa is een glycoproteïne met 1438 aminozuren met een sequentie die vergelijkbaar is met de 90 + 80 kDa vorm van factor VIII (d.w.z. zonder B- domein), en post- translationele veranderingen vergelijkbaar met die van het uit plasma afkomstige molecuul.
Het productieproces voor ReFacto is aangepast om alle exogene humane of dierlijke proteïnen in het celcultuurproces, de purificatie of de uiteindelijke formulering te elimineren en tegelijkertijd is de naam veranderd in ReFacto AF.
Hulpstoffen:
Na reconstitutie, 1,23 mmol (29mg) natrium per flacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit(te), tot gebroken wit(te) cake/poeder.
Helder, kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling en profylaxe van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie).
ReFacto AF is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen van elke leeftijd, inclusief pasgeborenen.
ReFacto AF bevat geen von Willebrand factor en is daarom niet geïndiceerd voor de ziekte van von Willebrand.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling 13 van hemofilie A.
Dosering
De geëtiketteerde sterkte van ReFacto AF is gebaseerd op de chromogene substraat assay overeenkomstig de Europese Farmacopee, waarin de productiestandaard voor sterkte is gekalibreerd ten opzichte van de ‘ WHO International Standard’, gebruikmakend van de chromogene substraat assay.
Wanneer de factor VIII activiteit van patiënten wordt gecontroleerd tijdens behandeling met ReFacto AF, wordt het gebruik van de chromogene substraat assay overeenkomstig de Europese Farmacopee ten zeerste aanbevolen.
De resultaten bij gebruik van Chromogene assay zijn hoger dan de resultaten waargenomen bij gebruik van de ‘ one-stage clotting assay’.
Over het algemeen zijn ‘ one- stage clotting assay’ -resultaten 20-50% lager dan chromogene substraat assay resultaten.
De ReFacto AF laboratoriumstandaard kan worden gebruikt om voor deze discrepantie te corrigeren (zie rubriek 5.2).
Een ander moroctocog alfa product, goedgekeurd voor gebruik buiten Europa, heeft een andere sterkte bepaald op basis van een productiestandaard die gekalibreerd is ten opzichte de van ‘ WHO International Standard’ gebruikmakend van de ‘ one-stage clotting assay’; dit product is bekend onder de handelsnaam XYNTHA.
Vanwege het verschil in gebruikte methoden om de productsterkte te bepalen van XYNTHA en ReFacto AF, is 1 IE XYNTHA (‘ one-stage assay’ gekalibreerd) ongeveer gelijk aan 1,38 IE ReFacto AF (chromogene assay gekalibreerd).
Indien een patiënt, die normaal met XYNTHA behandeld wordt, ReFacto AF krijgt voorgeschreven, kan de behandelend arts overwegen de doseringsaanbevelingen aan te passen uitgaande van de factor VIII ‘ recovery’ -waarden.
Uitgaande van hun huidige doseringsschema dient aan personen met hemofilie A geadviseerd te worden om een adequate hoeveelheid factor VIII mee te nemen voor een te voorziene behandeling tijdens het reizen.
Patiënten dient geadviseerd te worden om contact op te nemen met hun zorgverlener voordat zij op reis gaan.
De dosering en de duur van de substitutietherapie hangen af van de ernst van de factor VIII deficiëntie, van de locatie en de omvang van de bloedingen en van de klinische toestand van de patiënt.
Toegediende doses dienen te worden getitreerd op geleide van de klinische respons van de patiënt.
Indien een remmer aanwezig is, kunnen hogere doses of een aangepaste behandeling noodzakelijk zijn.
Het aantal eenheden factor VIII dat wordt toegediend, wordt uitgedrukt in internationale eenheden (IE’ s), welke gerelateerd zijn aan de huidige WHO standaard voor factor VIII producten.
Factor VIII activiteit in plasma is weergegeven als een percentage (gerelateerd aan normaal humaan plasma) of in internationale eenheden (gerelateerd aan een internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén internationale eenheid (IE) factor VIII activiteit is equivalent aan de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal menselijk plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 internationale eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor- VIII plasma activiteit met 2 IE/dl doet stijgen.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% of IE/dl) x 0,5 (IE/kg per IE/dl), waarbij 0,5 IE/kg per IE/dl de reciproque is van de ‘ incremental recovery’ die in het algemeen wordt gezien na infusies van factor VIII.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening dienen altijd gericht te zijn op de klinische effectiviteit in het individuele geval.
14 In het geval van de volgende hemorragische gebeurtenissen, dient de factor VIII activiteit niet beneden de aangegeven plasma waarden (in% van de normaalwaarde of in IE/dl) te komen tijdens de corresponderende periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens operaties:
Mate van hemorragie / soort chirurgische ingreep Hemorragie
Vereist factor VIII niveau (% of IE/dl)
Frequentie van de doses (uren) / Duur van behandeling (dagen)
Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondbloedingen
20-40
Om de 12-24 uur herhalen.
Minimaal 1 dag, totdat de bloedingsepisode als aangegeven door pijn is gestopt of genezing is bereikt.
Meer uitgebreide hemartrose, bloedingen in de spieren of hematoom.
30-60
Infusie om de 12-24 uur herhalen gedurende 3-4 dagen of meer totdat de pijn en acute beperkingen verdwenen zijn.
Levensbedreigende hemorragieën.
Chirurgische ingreep
60-100
Infusie om de 8-24 uur herhalen totdat de toestand niet langer levensbedreigend is.
Klein waaronder tandextractie
30-60
Elke 24 uur, ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt.
Groot
80-100 (pre- en postoperatief)
Infusie om de 8-24 uur herhalen tot adequate wondheling, vervolgens ten minste nog eens 7 dagen behandelen zodat een factor VIII activiteit van 30% tot 60% (IE/dl) behouden blijft.
Tijdens de behandeling wordt geadviseerd de concentratie factor VIII goed te bepalen om de toe te dienen dosis en de frequentie van de herhaalde infusies te bepalen.
Met name in het geval van grote chirurgische ingrepen is nauwkeurige controle van de substitutietherapie door middel van coagulatie- analyse (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk.
Individuele patiënten kunnen verschillen in hun respons op factor VIII, waardoor verschillende waarden van in vivo ‘ recovery’ worden bereikt en verschillende halfwaardetijden worden getoond.
Bij lange-termijn profylaxe voor bloeding bij patiënten met ernstige hemofilie A zijn de doseringen gewoonlijk 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht in intervallen van 2 tot 3 dagen.
In sommige gevallen, met name bij jongere patiënten, kunnen kortere intervallen tussen de doses of hogere doses noodzakelijk zijn.
Patiënten die factor VIII vervangingstherapie krijgen, dienen geobserveerd te worden voor de ontwikkeling van factor VIII remmers.
Indien de verwachte plasmaniveaus van factor VIII activiteit niet worden bereikt of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een passende dosis, moet een test worden uitgevoerd om te bepalen of er een factor VIII remmer aanwezig zijn.
Gegevens uit klinisch onderzoek met ReFacto toonden aan dat als de remmer aanwezig is op een niveau van minder dan 10 Bethesda Eenheden (BE), de toediening van extra antihemofilie- factor de remmer kan neutraliseren.
Bij patiënten met waarden van een remmer boven 10 BE, kan factor VIII therapie niet effectief zijn en dienen andere therapeutische mogelijkheden te worden overwogen.
Behandeling van deze patiënten dient gestuurd te worden door artsen die ervaring hebben met de zorg voor patiënten met hemofilie.
(zie rubriek 4.4).
15 Speciale populaties
Nier- of leverinsufficiëntie Dosisaanpassing bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie is niet onderzocht in klinische studies.
Kinderen Veiligheids- en werkzaamheidsstudies met ReFacto AF zijn zowel met eerder behandelde kinderen en adolescenten (n=31, leeftijd 8-18 jaar) als met niet eerder behandelde neonaten, zuigelingen en kinderen (n=101, leeftijd < 1-52 maanden) uitgevoerd.
De noodzaak voor een relatief hogere dosis dan die gebruikt wordt bij volwassenen en oudere kinderen dient van te voren te worden overwogen wanneer jongere kinderen met ReFacto AF behandeld worden.
In een studie met ReFacto met kinderen jonger dan zes jaar liet de farmacokinetische analyse een kortere halfwaardetijd en lagere ‘ recovery’ zien dan werd waargenomen bij oudere kinderen en volwassenen (zie rubriek 5.2).
Tijdens klinische studies gebruikten kinderen jonger dan 6 jaar op een profylaxeschema een gemiddelde dosis van 50 IE/kg ReFacto en ondervonden gemiddeld 6,1 bloedingsepisodes per jaar.
Oudere kinderen en volwassenen op een profylaxeschema gebruikten een gemiddelde dosis van 27 IE/kg en ondervonden gemiddeld 10 bloedingsepisodes per jaar.
In een klinische studie-setting, was de gemiddelde ReFacto-dosis per infusie voor bloedingsepisodes bij kinderen jonger dan 6 jaar hoger dan de gemiddelde dosis die werd toegediend aan oudere kinderen en volwassenen (respectievelijk 51,3 IE/kg en 29,3 IE/kg).
Wijze van toediening
ReFacto AF wordt toegediend als een enkele minuten durende intraveneuze injectie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met 9 mg/ml (0.9%) natriumchloride oplossing voor injectie (bijgeleverd).
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald uitgaande van het comfortniveau van de patiënt.
Een passende training wordt aanbevolen indien het product wordt toegediend door een consument.
In het belang van patiënten wordt het aanbevolen dat iedere keer dat ReFacto AF wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product wordt geregistreerd.
Voor reconstitutie-instructies vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor hamstereiwitten.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en speciale voorzorgsmaatregelen voor het gebruik
Zoals bij alle intraveneuze eiwitproducten zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk.
Het product bevat sporen van hamstereiwitten.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, (zoals netelroos, gegeneraliseerde urticaria, druk op de borst, piepende en hijgende ademhaling, hypotensie) en anafylaxie.
Wanneer allergische of anafylactische reacties optreden, dient de toediening van ReFacto AF onmiddellijk te worden afgebroken en dient een geschikte behandeling te worden gestart.
In geval van shock dienen de gangbare medische normen voor behandeling van shock te worden nageleefd.
Patiënten dient te worden geadviseerd om het gebruik van het product te stoppen en contact op te nemen met hun arts of onmiddellijke eerste hulp te zoeken, afhankelijk van de soort en ernst van de reactie, als één van deze symptomen optreedt.
De vorming van neutraliserende antilichamen (remmers) op factor VIII is een bekende complicatie in het management van individuen met hemofilie A.
Deze remmers zijn gewoonlijk IgG immunoglobulinen die gericht zijn tegen de factor VIII procoagulante activiteit en die gekwantificeerd 16 zijn in Bethesda eenheden (BE’ s) per ml plasma gebruikmakend van de Nijmeegse modificatie van de Bethesda assay.
Het risico op het ontwikkelen van remmers is gecorreleerd aan de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het hoogst is gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling.
Remmers zijn waargenomen bij patiënten die al eerder waren behandeld met factor VIII concentraten, inclusief ReFacto AF.
Er zijn gevallen waargenomen van recidiverende remmers (lage titers) na het overschakelen van het ene recombinant factor VIII-product naar het andere bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 blootstellingsdagen en een voorgeschiedenis van remmerontwikkeling.
Patiënten die behandeld worden met recombinant coagulatiefactor VIII dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op ontwikkeling van remmers door middel van geschikte klinische observaties en laboratorium testen (zie rubriek 4.8).
Meldingen van gebrek aan effect van ReFacto, vooral bij profylaxe-patiënten, zijn ontvangen in de klinische studies en in de post-marketing setting.
Het gemelde gebrek aan effect van ReFacto werd beschreven als bloeding in de ‘ target’ gewrichten, bloeding in nieuwe gewrichten of een subjectief gevoel van de patiënt van een nieuwe beginnende bloeding.
Wanneer ReFacto AF wordt voorgeschreven is het belangrijk om op individuele basis het factorniveau van elke patiënt te titreren en te monitoren om adequate therapeutische respons te waarborgen.
In het belang van de patiëntveiligheid wordt aangeraden om, elke keer dat ReFacto AF wordt toegediend, de naam op het doosje en het batchnummer van het product te registreren.
Patiënten kunnen één van de sticker-labels op de flacon in hun agenda plakken om het batch nummer te documenteren of om bijwerkingen te melden.
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 1,23 mmol (29 mg) natrium per flacon, wat in overweging genomen dient te worden door patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen voortplantingsstudies bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Omdat hemofilie A zelden bij vrouwen voorkomt, is er geen ervaring met betrekking tot het gebruik van factor VIII tijdens de zwangerschap en borstvoeding.
Daarom dient factor VIII alleen gebruikt te worden tijdens zwangerschap en lactatie als het duidelijk geïndiceerd is.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Factor VIII remming
Het optreden van neutraliserende antilichamen (remmers) tegen factor VIII is bekend bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Zoals met alle coagulatiefactor VIII producten, dienen patiënten gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers, die in Bethesda Eenheden (BE) getitreerd moeten worden, gebruikmakend van de Nijmeegse modificatie van de Bethesda assay.
Indien zulke remmers voorkomen kan deze conditie zich manifesteren als onvoldoende klinische respons.
In zulke gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een hemofilie behandelcentrum.
In een klinische studie met ReFacto AF met eerder behandelde patiënten (PTPs) was de incidentie van factor VIII remmers het primaire veiligheidseindpunt.
Er werden twee klinisch stille, lage titer transitieremmers waargenomen onder 94 patiënten met een mediane blootstelling van 76 17 blootstellingsdagen (ED, spreiding 1-92), overeenkomend met 2,2% van de 89 patiënten met ten minste 50 ED.
In een ondersteunende studie met ReFacto AF werden 1 de novo en 2 recidiverende remmers waargenomen (alle lage titers, door centraal laboratorium bepaald) onder 110 patiënten; mediane blootstelling van 58 ED (spreiding 5-140) en 98 patiënten hadden ten minste 50 ED aan ReFacto AF.
Achtennegentig (98) van de oorspronkelijke 110 patiënten zetten de behandeling voort in een tweede ondersteunende studie en hadden een daaropvolgende verlengde blootstelling aan ReFacto AF met een mediaan van 169 additionele ED’ s (spreiding 9-425).
Er werd een (1) additionele lage- titer de novo remmer waargenomen.
De frequentie van waargenomen remmers in deze studies is binnen de verwachte spreiding.
In een klinische studie met ReFacto AF met PTPs, werd 1 remmer waargenomen onder 113 patiënten.
Er zijn ook spontane post-marketing meldingen geweest van remmers met hoge titers waarbij eerder behandelde patiënten betrokken waren.
Er zijn geen klinische gegevens over eerder onbehandelde patiënten (PUPs) met ReFacto AF.
Echter, klinische studies zijn gepland met niet eerder behandelde patiënten met ReFacto AF.
In een klinische studie, ontwikkelden 32 van de 101 (32%) nog niet eerder met ReFacto behandelde patiënten (PUPs) remmers:
16 van de 101 patiënten (16%) met een titer > 5 BE en 16 van de 101 (16%) met een titer ≤ 5 BE.
Het mediane aantal blootstellingsdagen tot aan remmer-ontwikkeling was bij deze patiënten 12 dagen (spreiding 3 – 49 dagen).
Van de 16 patiënten met hoge titers kregen er 15 een immuuntolerantie (IT) – behandeling.
Van de 16 patiënten met lage titers werd er bij 10 gestart met IT- behandeling.
IT had een effectiviteit van 73% voor patiënten met hoge titers en van 90% voor patiënten met lage titers.
Voor alle 101 PUPs was, ongeacht de remmer ontwikkeling, het mediane aantal blootstellingsdagen 197 dagen (spreiding 1-1299).
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies met ReFacto of ReFacto AF staan in onderstaande tabel gerangschikt naar systeem/orgaanklasse.
Deze frequenties zijn geschat op een per- patiënt basis en zijn weergegeven in de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); en soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Frequentie van voorkomen per Patiënt van ReFacto of ReFacto AF
Systeem/Orgaanklasse Bloed- en lymfestelselaan- doeningen
Zeer vaak (≥ 1/10) Factor VIII remmers-PUPs
Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) Factor VIII remmers- PTPs
Soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100)
Voedings- en stofwisselingsstoor- nissen
Anorexia
Zenuwstelselaan- doeningen Hartaandoeningen
Hoofdpijn
Neuropathie, duizeligheid, slaperigheid, dysgeusie Angina pectoris, tachycardie, palpitaties
Bloedvataandoeningen
Hemorragie/hematoom
Hypotensie, tromboflebitis, vasodilatatie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaan- doeningen
Dyspneu, hoesten
Maagdarmstelselaan- doeningen
Braken
Misselijkheid
Buikpijn, diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen
18
Urticaria, pruritis, uitslag, hyperhidrose
Frequentie van voorkomen per Patiënt van ReFacto of ReFacto AF
Systeem/Orgaanklasse Skeletspierstelsel- en bindweefselaan- doeningen
Zeer vaak (≥ 1/10)
Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) Arthralgie
Soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100) Myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoor- nissen
Asthenie, pyrexie
Rillingen / het koud hebben, ontsteking op de plaats van injectie, reactie op de plaats van injectie, pijn op de plaats van injectie
Onderzoeken
Verhoogde aspartaat aminotransferase, verhoogde alanine aminotransferase, verhoogd bilirubinegehalte, verhoging van creatine fosfokinase
Chirurgische en medische verrichtingen
Complicatie bij veneuze toegang
Een geval van een cyste bij een 11-jarige patiënt en een geval beschreven als verwarring bij een 13- jarige patiënt zijn gemeld als mogelijk gerelateerd aan de ReFacto AF-behandeling.
De veiligheid van ReFacto AF werd geëvalueerd bij eerder behandelde kinderen en adolescenten (n=18, leeftijd 12-16 in een studie en n=49, leeftijd 7-16 in een ondersteunende studie). Hoewel een beperkt aantal kinderen werd bestudeerd, is er een tendens van hogere frequenties van bijwerkingen bij kinderen van 7-16 jaar vergeleken met volwassenen.
Een klinische studie waarin het gebruik van moroctocog alfa (AF-CC) wordt geëvalueerd bij kinderen jonger dan 6 jaar loopt nog.
De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld voor ReFacto: paraesthesie, moeheid, wazig zicht, acne, gastritis, gastroenteritis en pijn.
Overgevoeligheid of allergische reacties (welke angio-oedeem, branden en steken van de infusieplaats, koude rillingen, blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, netelroos, hypotensie, lusteloosheid, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, druk op de borst, tinteling, braken, kortademigheid kan omvatten) zijn soms waargenomen bij ReFacto en kunnen in sommige gevallen overgaan in ernstige anafylaxie, waaronder shock (zie rubriek 4.4).
Sporen van hamsterproteïne kunnen aanwezig zijn in ReFacto AF.
Zeer zelden is de ontwikkeling van antilichamen tegen hamsterproteïne waargenomen, maar er waren geen klinische gevolgen.
In een studie met ReFacto hadden twintig van de 113 (18%) PTPs een verhoogde anti-CHO antilichaamtiter, zonder enig duidelijk klinisch effect.
Indien er reacties optreden waarvan wordt gedacht dat deze verband houden met de toediening van ReFacto AF, dient de infusiesnelheid te worden verlaagd of dient de infusie te worden stopgezet, afhankelijk van de respons van de patiënt (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen 19 Farmacotherapeutische groep: antihemorragische geneesmiddelen, bloed-coagulatiefactor VIII.
ATC- Code:
B02BD02.
ReFacto AF bevat recombinant coagulatiefactor VIII zonder B-domein (moroctocog alfa).
Het is een glycoproteïne met een moleculaire massa van circa 170.000 Da bestaande uit 1438 aminozuren.
ReFacto AF heeft functionele eigenschappen die vergelijkbaar zijn met die van de endogene factor VIII.
De factor VIII activiteit is zeer gering bij patiënten met hemofilie A en daarom is een substitutiebehandeling noodzakelijk.
Wanneer geïnfuseerd in een hemofilie-patiënt, bindt factor VIII aan de von Willebrandfactor aanwezig in de circulatie van de patiënt.
De geactiveerde factor VIII is een cofactor voor geactiveerde factor IX, waardoor de omzetting van factor X in geactiveerde factor X wordt versneld.
De geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine en er wordt een stolsel gevormd.
Hemofilie A is een geslachtsafhankelijke erfelijke aandoening veroorzaakt door een verlaagde concentratie factor VIII:C en resulteert in overvloedige bloeding in gewrichten, spieren of interne organen, hetzij spontaan hetzij als gevolg van een ongeluk of chirurgisch trauma.
Door middel van substitutietherapie worden de plasmawaarden van factor VIII verhoogd, waardoor een tijdelijke correctie van de factor VIII deficiëntie en een correctie van de bloedingsneigingen wordt bereikt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetische eigenschappen van ReFacto, verkregen uit een cross-over studie met ReFacto en een uit plasma verkregen FVIII concentraat, waarbij gebruik is gemaakt van de chromogene substraat assay (zie rubriek 4.2) bij 18 eerder behandelde patiënten zijn in onderstaande tabel weergegeven.
Farmacokinetische parameterschattingen voor ReFacto bij eerder behandelde patiënten met hemofilie A
PK parameter
Gemiddelde
SD
Mediaan
AUCt (IE u/ml) t1/2 (u)
19.9 14.8
4.9 5.6
19.9 12.7
CL (ml/u kg)
2.4
0.75
2.3
MRT (u) K-waarde (IE/dl verhoging in FVIII:C per gegeven IE/kg
20.2
7.4
18.0
FVIII)
2.4
0.38
2.5
Afkortingen:
AUCt = gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-curve van nul tot de laatst meetbare concentratie; t½ = halfwaarde tijd; CL = klaring; MRT = ‘ mean residence time’; K-waarde = ‘ incremental recovery’; SD = standaard deviatie
In een studie waarin de sterkte van ReFacto AF, ReFacto en FVIII activiteit in patiëntenplasma werd gemeten middels de chromogene substraat assay, werd aangetoond dat ReFacto AF bioequivalent is met ReFacto.
De verhoudingen van geometrische ‘ least-sqare’ gemiddelden van ReFacto AF ten opzichte van ReFacto waren 100,6%, 99,5% en 98,1% voor respectievelijk de K-waarde, AUCt en AUCâ, (gebied onder de plasmaconcentratiecurve van tijdstip 0 tot oneindig).
De corresponderende 90% betrouwbaarheidsintervallen voor de verhoudingen van de geometrische gemiddelden van ReFacto AF en ReFacto waren binnen het bio-equivalentie-raam van 80% tot 125%, waarmee farmacokinetische bio-equivalentie is aangetoond tussen ReFacto AF en ReFacto.
In een cross-over farmacokinetische studie werden de farmacokinetische parameters van ReFacto AF aan het begin bepaald en gevolgd in 25 eerder behandelde patiënten (≥ 12 jaar) na herhaalde toediening van ReFacto AF gedurende zes maanden.
De verhoudingen van geometrische ‘ least-square’ 20 gemiddelden van maand zes tot start-farmacokinetiek waren 107%, 100% en 104% voor respectievelijk K-waarde, AUCt en AUCâ.
De corresponderende 90% betrouwbaarheidsintervallen voor de verhoudingen van de geometrische gemiddelden van maand zes-tot-start van de bovengenoemde farmacokinetische parameters waren binnen het equivalentie raam van 80% tot 125%.
Dit toont aan dat er geen tijdsafhankelijke veranderingen in de farmacokinetische eigenschappen van ReFacto AF zijn.
In dezelfde studie, waarin de geneesmiddelsterkte van ReFacto AF en een ‘ full-length’ recombinant factor VIII (FLrFVIII) comparator, en de FVIII activiteit gemeten in patiëntenplasma allemaal werden bepaald door middel van dezelfde one-stage clotting assay in een centraal laboratorium, werd aangetoond dat ReFacto AF farmacokinetisch equivalent is aan FLrFVIII bij 30 eerder behandelde patiënten (≥ 12 jaar) gebruikmakend van de standaard bio-equivalentie benadering.
Bij PUPs zijn de farmacokinetische parameters van ReFacto geëvalueerd met behulp van de chromogene assay.
Deze patiënten (n=59, mediane leeftijd 10 ± 8.3 maanden) hadden een gemiddelde ‘ incremental recovery’ in week 0 van 1,5 ± 0,6 IE/dl per IE/kg (spreiding 0,2-2,8 IE/dl per IE/kg)), welke lager was dan de waarde gezien bij PTPs behandeld met ReFacto in week 0 met een gemiddelde K-waarde van 2.4 ± 0.4 IE/dL per IE/kg (spreiding 1.1 tot 3.8 IE/dl per IE/kg).
De gemiddelde ‘incremental recovery’ bij PUPs was stabiel in de tijd (5 visites gedurende een periode van twee jaar) en varieerden van 1,5 en 1,8 IE/dl per IE/kg.
Populatie farmacokinetische modeling waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens van 44 PUPs leidde tot een geschatte halfwaardetijd van 8,0 ± 2,2 uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens laten geen specifiek gevaar voor mensen zien gebaseerd op conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosis-toxiciteit en genotoxiciteit.
Er zijn geen onderzoeken naar carcinogeen potentieel of reproductieve toxiciteit verricht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Calciumchloridedihydraat L-Histidine Polysorbaat 80 Natriumchloride
Oplosmiddel Natriumchloride Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen, waaronder andere infusie-oplossingen, gemengd worden.
Alleen de bijgeleverde infusieset dient te worden gebruikt omdat, als gevolg van adsorptie van de humane coagulatie factor VIII aan de interne oppervlakten van sommige infusiematerialen, falen van de behandeling kan optreden.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende flacon met poeder 21 2 jaar.
Na reconstitutie
Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie zijn aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
Het product bevat geen conserveermiddel, en het gereconstitueerde product dient onmiddellijk of niet langer dan 3 uur na reconstitutie te worden gebruikt.
Andere bewaartijden en condities na reconstitutie zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C - 8°C).
Niet invriezen om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen.
Het product mag uit de gekoelde opslag worden gehaald en gedurende één periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (tot 25°C) worden bewaard.
Aan het eind van deze periode van bewaren bij kamertemperatuur mag het product niet teruggezet worden in de gekoelde opslag maar dient direct gebruikt te worden of te worden weggegooid.
Bewaar de flacon in de buitenverpakking om deze te beschermen tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
500 IE poeder in een 10 ml flacon (type 1 glas) met een stop (butyl) en een ‘ flip-off zegel’ (aluminium) en 4 ml oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (type 1 glas) met een zuigerstopper (butyl), een tip-dop (butyl) en een steriel flacon-adaptor-reconstitutiehulpmiddel, een steriele infusieset, alcoholdoekjes, een pleister en een gaasje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De flacon met gevriesdroogd poeder voor injectie dient te worden gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (0,9% w/v natriumchloride oplossing) in de voorgevulde spuit, door gebruik te maken van het steriele flacon-adaptor-reconstitutiehulpmiddel.
De flacon dient voorzichtig rondgedraaid te worden totdat al het poeder is opgelost.
Het product bevat, als het gereconstitueerd is, polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de extractie van di-(2-ethylhexyl)phtalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) versnelt.
Dit dient in overweging genomen te worden gedurende het klaarmaken en toedienen van het product inclusief bewaartijd die doorgebracht wordt in een PVC buis na reconstitutie.
Het is belangrijk de aanbevelingen uit rubriek 6.3 nauwkeurig te volgen.
Na reconstitutie wordt de oplossing terug in de injectiespuit gezogen.
De oplossing zal helder of een beetje opaalachtig en kleurloos zijn.
De oplossing dient te worden weggegooid indien er sprake is van onzuiverheden of kleurveranderingen.
Alle niet gebruikte oplossing of afvalmateriaal dient te worden vernietigd volgens de ter plaatse geldende eisen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
22 Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/103/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
13 april 1999 Datum van hernieuwing van de vergunning:
15 april 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ReFacto AF 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat nominaal 1000 IE * moroctocog alfa * *.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing ongeveer 250 IE moroctocog alfa.
* De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van de chromogene assay overeenkomstig de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van ReFacto AF bedraagt 7.600- 13.800 IE/mg eiwit.
* * Humaan recombinant coagulatiefactor VIII. geproduceerd met recombinant DNA technologie in Chinese hamster ovarium (CHO) cellen.
Moroctocog alfa is een glycoproteïne met 1438 aminozuren met een sequentie die vergelijkbaar is met de 90 + 80 kDa vorm van factor VIII (d.w.z. zonder B- domein), en post- translationele veranderingen vergelijkbaar met die van het uit plasma afkomstig molecuul.
Het productieproces voor ReFacto is aangepast om alle exogene humane of dierlijke proteïnen in het celcultuurproces, de purificatie of de uiteindelijke formulering te elimineren en tegelijkertijd is de naam veranderd in ReFacto AF.
Hulpstoffen:
Na reconstitutie, 1,23 mmol (29 mg) natrium per flacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit(te), tot gebroken wit(te) cake/poeder.
Helder, kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling en profylaxe van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie).
ReFacto AF is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen van elke leeftijd, inclusief pasgeborenen.
ReFacto AF bevat geen von Willebrand factor en is daarom niet geïndiceerd voor de ziekte van von Willebrand.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling 24 van hemofilie A.
Dosering
De geëtiketteerde sterkte van ReFacto AF is gebaseerd op de chromogene substraat assay overeenkomstig de Europese Farmacopee, waarin de productiestandaard voor sterkte is gekalibreerd ten opzichte van de ‘ WHO International Standard’, gebruikmakend van de chromogene substraat assay.
Wanneer de factor VIII activiteit van patiënten wordt gecontroleerd tijdens behandeling met ReFacto AF, wordt het gebruik van de chromogene substraat assay overeenkomstig de Europese Farmacopee ten zeerste aanbevolen.
De resultaten bij gebruik van Chromogene assay zijn hoger dan de resultaten waargenomen bij gebruik van de ‘ one-stage clotting assay’.
Over het algemeen zijn ‘ one- stage clotting assay’ -resultaten 20-50% lager dan de chromogene substraat assay resultaten.
De ReFacto AF laboratoriumstandaard kan worden gebruikt om voor deze discrepantie te corrigeren (zie rubriek 5.2).
Een ander moroctocog alfa product, goedgekeurd voor gebruik buiten Europa, heeft een andere sterkte bepaald op basis van een productiestandaard die gekalibreerd is ten opzichte van de ‘ WHO International Standard’ gebruikmakend van de ‘ one-stage clotting assay’; dit product is bekend onder de handelsnaam XYNTHA.
Vanwege het verschil in gebruikte methoden om de productsterkte te bepalen van XYNTHA en ReFacto AF, is 1 IE XYNTHA (‘ one-stage assay’ gekalibreerd) ongeveer gelijk aan 1,38 IE ReFacto AF (chromogene assay gekalibreerd).
Indien een patiënt, die normaal met XYNTHA behandeld wordt, ReFacto AF krijgt voorgeschreven, kan de behandelend arts overwegen de doseringsaanbevelingen aan te passen uitgaande van de factor VIII ‘ recovery’ -waarden.
Uitgaande van hun huidige doseringsschema dient aan personen met hemofilie A geadviseerd te worden om een adequate hoeveelheid factor VIII mee te nemen voor een te voorziene behandeling tijdens het reizen.
Patiënten dient geadviseerd te worden om contact op te nemen met hun zorgverlener voordat zij op reis gaan.
De dosering en de duur van de substitutietherapie hangen af van de ernst van de factor VIII deficiëntie, van de locatie en de omvang van de bloedingen en van de klinische toestand van de patiënt.
Toegediende doses dienen te worden getitreerd op geleide van de klinische respons van de patiënt.
Indien een remmer aanwezig is, kunnen hogere doses of een aangepaste behandeling noodzakelijk zijn.
Het aantal eenheden factor VIII dat wordt toegediend, wordt uitgedrukt in internationale eenheden (IE’ s), welke gerelateerd zijn aan de huidige WHO standaard voor factor VIII producten.
Factor VIII activiteit in plasma is weergegeven als een percentage (gerelateerd aan normaal menselijk plasma) of in internationale eenheden (gerelateerd aan een internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén internationale eenheid (IE) factor VIII activiteit is equivalent aan de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal menselijk plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 internationale eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII plasma activiteit met 2 IE/dl doet stijgen.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% of IE/dl) x 0,5 (IE/kg per IE/dl), waarbij 0,5 IE/kg per IE/dl de reciproque is van de toename van recovery die in het algemeen wordt gezien na infusies van factor VIII.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening dienen altijd gericht te zijn op de klinische effectiviteit in het individuele geval.
25 In het geval van de volgende hemorragische gebeurtenissen, dient de factor VIII activiteit niet beneden de aangegeven plasma waarden (in% van de normaalwaarde of in IE/dl) te komen tijdens de corresponderende periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens operaties:
Mate van hemorragie / soort chirurgische ingreep Hemorragie
Vereist factor VIII niveau (% of IE/dl)
Frequentie van de doses (uren) / Duur van behandeling (dagen)
Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondbloedingen
20-40
Om de 12-24 uur herhalen.
Minimaal 1 dag, totdat de bloedingsepisode als aangegeven door pijn is gestopt of genezing is bereikt.
Meer uitgebreide hemartrose, bloedingen in de spieren of hematoom.
30-60
Infusie om de 12-24 uur herhalen gedurende 3-4 dagen of meer totdat de pijn en acute beperkingen verdwenen zijn.
Levensbedreigende hemorragieën.
Chirurgische ingreep
60-100
Infusie om de 8-24 uur herhalen totdat de toestand niet langer levensbedreigend is.
Klein waaronder tandextractie
30-60
Elke 24 uur, ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt.
Groot
80-100 (pre- en postoperatief)
Infusie om de 8-24 uur herhalen tot adequate wondheling, vervolgens ten minste nog eens 7 dagen behandelen zodat een factor VIII activiteit van 30% tot 60% (IE/dl) behouden blijft.
Tijdens de behandeling wordt geadviseerd de concentratie factor VIII goed te bepalen om de toe te dienen dosis en de frequentie van de herhaalde infusies te bepalen.
Met name in het geval van grote chirurgische ingrepen is nauwkeurige controle van de substitutietherapie door middel van coagulatie- analyse (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk.
Individuele patiënten kunnen verschillen in hun respons op factor VIII, waardoor verschillende waarden van in vivo ‘ recovery’ worden bereikt en verschillende halfwaardetijden worden getoond.
Bij lange-termijn profylaxe voor bloeding bij patiënten met ernstige hemofilie A zijn de doseringen gewoonlijk 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht in intervallen van 2 tot 3 dagen.
In sommige gevallen, met name bij jongere patiënten, kunnen kortere intervallen tussen de doses of hogere doses noodzakelijk zijn.
Patiënten die factor VIII substitutietherapie krijgen, dienen geobserveerd te worden voor de ontwikkeling van factor VIII remmers.
Indien de verwachte plasmaniveaus van factor VIII activiteit niet worden bereikt of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een passende dosis, moet een test worden uitgevoerd om te bepalen of er een factor VIII remmer aanwezig is.
Gegevens uit klinisch onderzoek toonden aan dat als remmers aanwezig zijn op een niveau van minder dan 10 Bethesda Eenheden (BE), de toediening van extra antihemofilie- factor de remmers kan neutraliseren.
Bij patiënten met waarden van een remmer boven 10 BE, kan factor VIII therapie niet effectief zijn en dienen andere therapeutische mogelijkheden te worden overwogen.
Behandeling van deze patiënten dient gestuurd te worden door artsen die ervaring hebben met de zorg voor patiënten met hemofilie (zie rubriek 4.4).
26 Speciale populaties
Nier- of leverinsufficiëntie Dosisaanpassing bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie is niet onderzocht in klinische studies.
Kinderen Veiligheids- en werkzaamheidsstudies met ReFacto AF zijn zowel met eerder behandelde kinderen en adolescenten (n=31, leeftijd 8-18 jaar) als met niet eerder behandelde neonaten, zuigelingen en kinderen (n=101, leeftijd < 1-52 maanden) uitgevoerd.
De noodzaak voor een relatief hogere dosis dan die gebruikt wordt bij volwassenen en oudere kinderen dient van te voren te worden overwogen wanneer jongere kinderen met ReFacto AF behandeld worden.
In een studie met ReFacto met kinderen jonger dan zes jaar liet de farmacokinetische analyse een kortere halfwaardetijd en lagere ‘ recovery’ zien dan werd waargenomen bij oudere kinderen en volwassenen (zie rubriek 5.2).
Tijdens klinische studies gebruikten kinderen jonger dan 6 jaar op een profylaxeschema een gemiddelde dosis van 50 IE/kg ReFacto en ondervonden gemiddeld 6,1 bloedingsepisodes per jaar.
Oudere kinderen en volwassenen op een profylaxeschema gebruikten een gemiddelde dosis van 27 IE/kg en ondervonden gemiddeld 10 bloedingsepisodes per jaar.
In een klinische studie-setting, was de gemiddelde ReFacto-dosis per infusie voor bloedingsepisodes bij kinderen jonger dan 6 jaar hoger dan de gemiddelde dosis die werd toegediend aan oudere kinderen en volwassenen (respectievelijk 51,3 IE/kg en 29,3 IE/kg).
Wijze van toediening
ReFacto AF wordt toegediend als een enkele minuten durende intraveneuze (IV) injectie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met 9 mg/ml (0.9%) natriumchloride- oplossing voor injectie (bijgeleverd).
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald uitgaande van het comfortniveau van de patiënt.
Een passende training wordt aanbevolen indien het product wordt toegediend door een consument.
In het belang van patiënten wordt het aanbevolen dat iedere keer dat ReFacto AF wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product wordt geregistreerd.
Voor reconstitutie-instructies vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor hamstereiwitten.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en speciale voorzorgsmaatregelen voor het gebruik
Zoals bij alle intraveneuze eiwitproducten zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk.
Het product bevat sporen van hamstereiwitten.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, (zoals netelroos, gegeneraliseerde urticaria, druk op de borst, piepende en hijgende ademhaling, hypotensie) en anafylaxie.
Wanneer allergische of anafylactische reacties optreden, dient de toediening van ReFacto AF onmiddellijk te worden afgebroken en dient een geschikte behandeling te worden gestart.
In geval van shock dienen de gangbare medische normen voor behandeling van shock te worden nageleefd.
Patiënten dient te worden geadviseerd om het gebruik van het product te stoppen en contact op te nemen met hun arts of onmiddellijke eerste hulp te zoeken, afhankelijk van de soort en ernst van de reactie, als één van deze symptomen optreedt.
De vorming van neutraliserende antilichamen (remmers) op factor VIII is een bekende complicatie in het management van individuen met hemofilie A.
Deze remmers zijn gewoonlijk IgG immunoglobulinen die gericht zijn tegen de factor VIII procoagulante activiteit en die gekwantificeerd 27 zijn in Bethesda eenheden (BE’ s) per ml plasma gebruikmakend van de Nijmeegse modificatie van de Bethesda assay.
Het risico op het ontwikkelen van remmers is gecorreleerd aan de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het hoogst is gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling.
Remmers zijn waargenomen bij patiënten die al eerder waren behandeld met factor VIII producten, inclusief ReFacto AF.
Er zijn gevallen waargenomen van recidiverende remmers (lage titers) na het overschakelen van het ene recombinant factor VIII product naar het andere bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 blootstellingsdagen en een voorgeschiedenis van remmerontwikkeling.
Patiënten die behandeld worden met recombinant coagulatie factor VIII dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op ontwikkeling van remmers door middel van geschikte klinische observaties en laboratorium testen (zie rubriek 4.8).
Meldingen van gebrek aan effect van ReFacto, vooral bij profylaxe-patiënten, zijn ontvangen in de klinische studies en in de post-marketing setting.
Het gemelde gebrek aan effect van ReFacto werd beschreven als bloeding in de ‘ target’ gewrichten, bloeding in nieuwe gewrichten of een subjectief gevoel van de patiënt van een nieuwe beginnende bloeding.
Wanneer ReFacto AF wordt voorgeschreven is het belangrijk om op individuele basis het factorniveau van elke patiënt te titreren en te monitoren om adequate therapeutische respons te waarborgen.
In het belang van de patiëntveiligheid wordt aangeraden om, elke keer dat ReFacto AF wordt toegediend, de naam op het doosje en het batchnummer van het product te registreren.
Patiënten kunnen één van de sticker-labels op de flacon in hun agenda plakken om het batch nummer te documenteren of om bijwerkingen te melden.
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 1,23 mmol (29 mg) natrium per flacon, wat in overweging genomen dient te worden door patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen voortplantingsstudies bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Omdat hemofilie A zelden bij vrouwen voorkomt, is er geen ervaring met betrekking tot het gebruik van factor VIII tijdens de zwangerschap en borstvoeding.
Daarom dient factor VIII alleen gebruikt te worden tijdens zwangerschap en lactatie als het duidelijk geïndiceerd is.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Factor VIII remming
Het optreden van neutraliserende antilichamen (remmers) tegen factor VIII is bekend bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Zoals met alle coagulatiefactor VIII producten, dienen patiënten gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers, die in Bethesda Eenheden (BE) getitreerd moeten worden, gebruikmakend van de Nijmeegse modificatie van de Bethesda assay.
Indien zulke remmers voorkomen kan deze conditie zich manifesteren als onvoldoende klinische respons.
In zulke gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een hemofilie behandelcentrum.
In een klinische studie met ReFacto AF met eerder behandelde patiënten (PTPs) was de incidentie van factor VIII remmers het primaire veiligheidseindpunt.
Er werden twee klinisch stille, lage titer transitieremmers waargenomen onder 94 patiënten met een mediane blootstelling van 76 28 blootstellingsdagen (ED, spreiding 1-92), overeenkomend met 2,2% van de 89 patiënten met ten minste 50 ED.
In een ondersteunende studie met ReFacto AF werden 1 de novo en 2 recidiverende remmers waargenomen (alle lage titers, door centraal laboratorium bepaald) onder 110 patiënten; mediane blootstelling van 58 ED (spreiding 5-140) en 98 patiënten hadden ten minste 50 ED aan ReFacto AF.
Achtennegentig (98) van de oorspronkelijke 110 patiënten zetten de behandeling voort in een tweede ondersteunende studie en hadden een daaropvolgende verlengde blootstelling aan ReFacto AF met een mediaan van 169 additionele ED’ s (spreiding 9-425).
Er werd een (1) additionele lage- titer de novo remmer waargenomen.
De frequentie van waargenomen remmers in deze studies is binnen de verwachte spreiding.
In een klinische studie met ReFacto AF met PTPs, werd 1 remmer waargenomen onder 113 patiënten.
Er zijn ook spontane post-marketing meldingen geweest van remmers met hoge titers waarbij eerder behandelde patiënten betrokken waren.
Er zijn geen klinische gegevens over eerder onbehandelde patiënten (PUPs) met ReFacto AF.
Echter, klinische studies zijn gepland met niet eerder behandelde patiënten met ReFacto AF.
In een klinische studie, ontwikkelden 32 van de 101 (32%) nog niet eerder met ReFacto behandelde patiënten (PUPs) remmers:
16 van de 101 patiënten (16%) met een titer > 5 BE en 16 van de 101 (16%) met een titer ≤ 5 BE.
Het mediane aantal blootstellingsdagen tot aan remmer-ontwikkeling was bij deze patiënten 12 dagen (spreiding 3 – 49 dagen).
Van de 16 patiënten met hoge titers kregen er 15 een immuuntolerantie (IT) – behandeling.
Van de 16 patiënten met lage titers werd er bij 10 gestart met IT- behandeling.
IT had een effectiviteit van 73% voor patiënten met hoge titers en van 90% voor patiënten met lage titers.
Voor alle 101 PUPs was, ongeacht de remmer ontwikkeling, het mediane aantal blootstellingsdagen 197 dagen (spreiding 1-1299).
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies met ReFacto of ReFacto AF staan in onderstaande tabel gerangschikt naar systeem/orgaanklasse.
Deze frequenties zijn geschat op een per- patiënt basis en zijn weergegeven in de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); en soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Frequentie van voorkomen per Patiënt van ReFacto of ReFacto AF
Systeem/Orgaanklasse Bloed- en lymfestelselaan- doeningen
Zeer vaak (≥ 1/10) Factor VIII remmers-PUPs
Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) Factor VIII remmers- PTPs
Soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100)
Voedings- en stofwisselingsstoor- nissen
Anorexia
Zenuwstelselaan- doeningen Hartaandoeningen
Hoofdpijn
Neuropathie, duizeligheid, slaperigheid, dysgeusie Angina pectoris, tachycardie, palpitaties
Bloedvataandoeningen
Hemorragie/hematoom
Hypotensie, tromboflebitis, vasodilatatie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaan- doeningen
Dyspneu, hoesten
Maagdarmstelselaan- doeningen
Braken
Misselijkheid
Buikpijn, diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen
29
Urticaria, pruritis, uitslag, hyperhidrose
Frequentie van voorkomen per Patiënt van ReFacto of ReFacto AF
Systeem/Orgaanklasse Skeletspierstelsel- en bindweefselaan- doeningen
Zeer vaak (≥ 1/10)
Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) Arthralgie
Soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100) Myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoor- nissen
Asthenie, pyrexie
Rillingen, het koud hebben, ontsteking op de plaats van injectie, reactie op de plaats van injectie, pijn op de plaats van injectie
Onderzoeken
Verhoogde aspartaat aminotransferase, verhoogde alanine aminotransferase, verhoogd bilirubinegehalte, verhoging van creatine fosfokinase
Chirurgische en medische verrichtingen
Complicatie bij veneuze toegang
Een geval van een cyste bij een 11-jarige patiënt en een geval beschreven als verwarring bij een 13- jarige patiënt zijn gemeld als mogelijk gerelateerd aan de ReFacto AF-behandeling.
De veiligheid van ReFacto AF werd geëvalueerd bij eerder behandelde kinderen en adolescenten (n=18, leeftijd 12-16 in een studie en n=49, leeftijd 7-16 in een ondersteunende studie). Hoewel een beperkt aantal kinderen werd bestudeerd, is er een tendens van hogere frequenties van bijwerkingen bij kinderen van 7-16 jaar vergeleken met volwassenen.
Een klinische studie waarin het gebruik van moroctocog alfa (AF-CC) wordt geëvalueerd bij kinderen jonger dan 6 jaar loopt nog.
De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld voor ReFacto: paraesthesie, moeheid, wazig zicht, acne, gastritis, gastroenteritis en pijn.
Overgevoeligheids- of allergische reacties (welke angio-oedeem, branden en steken van de infusieplaats, koude rillingen, blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, netelroos, hypotensie, lusteloosheid, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, druk op de borst, tinteling, braken, kortademigheid kan omvatten) zijn soms waargenomen bij ReFacto en kunnen in sommige gevallen overgaan in ernstige anafylaxie, waaronder shock (zie rubriek 4.4).
Sporen van hamsterproteïne kunnen aanwezig zijn in ReFacto AF.
Zeer zelden is de ontwikkeling van antilichamen tegen hamsterproteïne waargenomen, maar er waren geen klinische gevolgen.
In een studie met ReFacto hadden twintig van de 113 (18%) PTPs een verhoogde anti-CHO antilichaamtiter, zonder enig duidelijk klinisch effect.
Indien er reacties optreden waarvan wordt gedacht dat deze verband houden met de toediening van ReFacto AF, dient de infusiesnelheid te worden verlaagd of dient de infusie te worden stopgezet, afhankelijk van de respons van de patiënt (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen 30 Farmacotherapeutische groep: antihemorragische geneesmiddelen, bloed-coagulatiefactor VIII.
ATC- Code:
B02BD02.
ReFacto AF bevat recombinant coagulatiefactor VIII zonder B-domein (moroctocog alfa).
Het is een glycoproteïne met een moleculaire massa van circa 170.000 Da bestaande uit 1438 aminozuren.
ReFacto AF heeft functionele eigenschappen die vergelijkbaar zijn met die van de endogene factor VIII.
De factor VIII activiteit is zeer gering bij patiënten met hemofilie A en daarom is een substitutiebehandeling noodzakelijk.
Wanneer geïnfuseerd in een hemofilie-patiënt, bindt factor VIII aan de von Willebrandfactor aanwezig in de circulatie van de patiënt.
De geactiveerde factor VIII is een cofactor voor geactiveerde factor IX, waardoor de omzetting van factor X in geactiveerde factor X wordt versneld.
De geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine en er wordt een stolsel gevormd.
Hemofilie A is een geslachts-afhankelijke erfelijke aandoening veroorzaakt door een verlaagde concentratie factor VIII:C en resulteert in overvloedige bloeding in gewrichten, spieren of interne organen, hetzij spontaan hetzij als gevolg van een ongeluk of chirurgisch trauma.
Door middel van substitutietherapie worden de plasmawaarden van factor VIII verhoogd, waardoor een tijdelijke correctie van de factor VIII deficiëntie en een correctie van de bloedingsneigingen wordt bereikt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetische eigenschappen van ReFacto, verkregen uit een cross-over studie met ReFacto en een uit plasma verkregen FVIII concentraat, waarbij gebruik is gemaakt van de chromogene substraat assay (zie rubriek 4.2) bij 18 eerder behandelde patiënten zijn in onderstaande tabel weergegeven.
Farmacokinetische parameterschattingen voor ReFacto bij eerder behandelde patiënten met hemofilie A
PK parameter
Gemiddelde
SD
Mediaan
AUCt (IE u/ml) t½ (u)
19.9 14.8
4.9 5.6
19.9 12.7
CL (ml/u kg)
2.4
0.75
2.3
MRT (u) K-waarde (IE/dl verhoging in FVIII:C per gegeven IE/kg
20.2
7.4
18.0
FVIII)
2.4
0.38
2.5
Afkortingen:
AUCt = gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-curve van nul tot de laatst meetbare concentratie; t½ = halfwaarde tijd; CL = klaring; MRT = ‘ mean residence time’; K-waarde = ‘ incremental recovery’; SD = standaard deviatie
In een studie waarin de sterkte van ReFacto AF, ReFacto en FVIII activiteit in patiëntenplasma werd gemeten middels de chromogene substraat assay, werd aangetoond dat ReFacto AF bioequivalent is met ReFacto.
De verhoudingen van geometrische ‘ least-sqare’ gemiddelden van ReFacto AF ten opzichte van ReFacto waren 100,6%, 99,5% en 98,1% voor respectievelijk de K-waarde, AUCt en AUCâ (gebied onder de plasmaconcentratiecurve van tijdstip 0 tot oneindig).
De corresponderende 90% betrouwbaarheidsintervallen voor de verhoudingen van de geometrische gemiddelden van ReFacto AF en ReFacto waren binnen het bio-equivalentie-raam van 80% tot 125%, waarmee farmacokinetische bio-equivalentie is aangetoond tussen ReFacto AF en ReFacto.
In een cross-over farmacokinetische studie werden de farmacokinetische parameters van ReFacto AF aan het begin bepaald en gevolgd in 25 eerder behandelde patiënten (≥ 12 jaar) na herhaalde toediening van ReFacto AF gedurende zes maanden.
De verhoudingen van geometrische ‘ least-square’ 31 gemiddelden van maand zes tot start-farmacokinetiek waren 107%, 100% en 104% voor respectievelijk K-waarde, AUCt en AUCâ.
De corresponderende 90% betrouwbaarheidsintervallen voor de verhoudingen van de geometrische gemiddelden van maand zes-tot-start van de bovengenoemde farmacokinetische parameters waren binnen het equivalentie raam van 80% tot 125%.
Dit toont aan dat er geen tijdsafhankelijke veranderingen in de farmacokinetische eigenschappen van ReFacto AF zijn.
In dezelfde studie, waarin de geneesmiddelsterkte van ReFacto AF en een ‘ full-length’ recombinant factor VIII (FLrFVIII) comparator, en de FVIII activiteit gemeten in patiëntenplasma allemaal werden bepaald door middel van dezelfde one-stage clotting assay in een centraal laboratorium, werd aangetoond dat ReFacto AF farmacokinetisch equivalent is aan FLrFVIII bij 30 eerder behandelde patiënten (≥ 12 jaar) gebruikmakend van de standaard bio-equivalentie benadering.
Bij PUPs zijn de farmacokinetische parameters van ReFacto geëvalueerd met behulp van de chromogene assay.
Deze patiënten (n=59, mediane leeftijd 10 ± 8.3 maanden) hadden een gemiddelde ‘ incremental recovery’ in week 0 van 1,5 ± 0,6 IE/dl per IE/kg (spreiding 0,2-2,8 IE/dl per IE/kg), welke lager was dan de waarde gezien bij PTPs behandeld met ReFacto in week 0 met een gemiddelde K-waarde van 2.4 ± 0.4 IE/dL per IE/kg (spreiding 1,1 tot 3,8 IE/dl per IE/kg).
De gemiddelde ‘incremental recovery’ bij PUPs was stabiel in de tijd (5 visites gedurende een periode van twee jaar) en varieerden van 1,5 tot 1,8 IE/dl per IE/kg.
Populatie farmacokinetische modelleren waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens van 44 PUPs leidde tot een geschatte halfwaardetijd van 8,0 ± 2,2 uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens laten geen specifiek gevaar voor mensen zien gebaseerd op conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosis-toxiciteit en genotoxiciteit.
Er zijn geen onderzoeken naar carcinogeen potentieel of reproductieve toxiciteit verricht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Calciumchloridedihydraat L-Histidine Polysorbaat 80 Natriumchloride
Oplosmiddel Natriumchloride Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen, waaronder andere infusie-oplossingen, gemengd worden.
Alleen de bijgeleverde infusieset dient te worden gebruikt omdat, als gevolg van adsorptie van de humane coagulatie factor VIII aan de interne oppervlakten van sommige infusiematerialen, falen van de behandeling kan optreden.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende flacon met poeder 32 2 jaar.
Na reconstitutie
Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie zijn aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
Het product bevat geen conserveermiddel, en het gereconstitueerde product dient onmiddellijk of niet langer dan 3 uur na reconstitutie te worden gebruikt.
Andere bewaartijden en condities na reconstitutie zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C - 8°C).
Niet invriezen om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen.
Het product mag uit de gekoelde opslag worden gehaald en gedurende één periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (tot 25°C) worden bewaard.
Aan het eind van deze periode van bewaren bij kamertemperatuur mag het product niet teruggezet worden in de gekoelde opslag maar dient direct gebruikt te worden of te worden weggegooid.
Bewaar de flacon in de buitenverpakking om deze te beschermen tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1000 IE poeder in een 10 ml flacon (type 1 glas) met een stop (butyl) en een ‘ flip-off’ zegel (aluminium) en 4 ml oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (type 1 glas) met een zuigerstopper (butyl), een tip-dop (butyl) en een steriel flacon-adaptor-reconstitutiehulpmiddel, een steriele infusieset, alcoholdoekjes, een pleister en een gaasje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De flacon met gevriesdroogd poeder voor injectie dient te worden gereconstitueerdmet het bijgeleverde oplosmiddel (0,9% w/v natriumchloride oplossing) in de voorgevulde spuit door gebruik te maken van het steriele flacon-adaptor-reconstitutiehulpmiddel.
De flacon dient voorzichtig rondgedraaid te worden totdat al het poeder is opgelost.
Het product bevat, als het gereconstitueerd is, polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de extractie van di-(2-ethylhexyl)phtalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) versnelt.
Dit dient in overweging genomen te worden gedurende het klaarmaken en toedienen van het product inclusief bewaartijd die doorgebracht wordt in een PVC buis na reconstitutie.
Het is belangrijk de aanbevelingen uit rubriek 6.3 nauwkeurig te volgen.
Na reconstitutie wordt de oplossing terug in de injectiespuit gezogen.
De oplossing zal helder of een beetje opaalachtig en kleurloos zijn.
De oplossing dient te worden weggegooid indien er sprake is van onzuiverheden of kleurveranderingen.
Alle niet gebruikte oplossing of afvalmateriaal dient te worden vernietigd volgens de ter plaatse geldende eisen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 33 Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/103/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
13 april 1999 Datum van hernieuwing van de vergunning:
15 april 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN TEKST
34 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ReFacto AF 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat nominaal 2000 IE * moroctocog alfa * *.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing ongeveer 500 IE moroctocog alfa.
* De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van de chromogene assay overeenkomstig de Europese Farmacopee.
De specifieke activiteit van ReFacto AF bedraagt 7.600- 13.800 IE/mg eiwit.
* * Humaan recombinant coagulatiefactor, geproduceerd met recombinant DNA technologie in Chinese hamster ovarium (CHO) cellen.
Moroctocog alfa is een glycoproteïne met 1438 aminozuren, met een sequentie die vergelijkbaar is met de 90 + 80 kDa vorm van factor VIII (d.w.z. zonder B- domein), en post- translationele veranderingen vergelijkbaar met die van het uit plasma afkomstige molecuul.
Het productieproces voor ReFacto is aangepast om alle exogene humane of dierlijke proteïnen in het celcultuurproces, de purificatie of de uiteindelijke formulering te elimineren en tegelijkertijd is de naam veranderd in ReFacto AF.
Hulpstoffen:
Na reconstitutie, 1,23 mmol (29 mg) natrium per flacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit(te), tot gebroken wit(te) cake/poeder Helder, kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling en profylaxe van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie).
ReFacto AF is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen van elke leeftijd, inclusief pasgeborenen.
ReFacto AF bevat geen von Willebrand factor en is daarom niet geïndiceerd voor de ziekte van von Willebrand.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling 35 van hemofilie A.
Dosering
De geëtiketteerde sterkte van ReFacto AF is gebaseerd op de chromogene substraat assay overeenkomstig de Europese Farmacopee, waarin de productiestandaard voor sterkte is gekalibreerd ten opzichte van de ‘ WHO 7th International Standard’, gebruikmakend van de chromogene substraat assay.
Wanneer de factor VIII activiteit van patiënten wordt gecontroleerd tijdens behandeling met ReFacto AF, wordt het gebruik van substraat assay overeenkomstig de Europese Farmacopee ten zeerste aanbevolen.
De resultaten bij gebruik van Chromogene assay zijn hoger dan de resultaten waargenomen bij gebruik van de ‘ one-stage clotting assay’.
Over het algemeen zijn ‘ one-stage clotting assay’ -resultaten 20-50% lager dan de chromogene substraat assay resultaten.
De ReFacto AF laboratoriumstandaard kan worden gebruikt om voor deze discrepantie te corrigeren (zie rubriek 5.2).
Voor een ander moroctocog alfa product, goedgekeurd voor gebruik buiten Europa, is een andere sterkte bepaald op basis van een productiestandaard die gekalibreerd is ten opzichte de ‘ WHO International Standard’ gebruikmakend van de ‘ one-stage clotting assay’; dit product is bekend onder de handelsnaam XYNTHA.
Vanwege het verschil in gebruikte methoden om de productsterkte te bepalen van XYNTHA en ReFacto AF, is 1 IE XYNTHA (one-stage assay‘ one-stage assay’ gekalibreerd) ongeveer gelijk aan 1,38 IE ReFacto AF (chromogene assay gekalibreerd).
Indien een patiënt, die normaal met XYNTHA behandeld wordt, ReFacto AF krijgt voorgeschreven, kan de behandelend arts overwegen de doseringsaanbevelingen aan te passen uitgaande van de factor VIII ‘ recovery’ herstel-waarden.
Uitgaande van hun huidige doseringsschema dient aan personen met hemofilie A geadviseerd te worden om een adequate hoeveelheid factor VIII mee te nemen voor een te voorziene behandeling tijdens het reizen.
Patiënten dient geadviseerd te worden om contact op te nemen met hun zorgverlener voordat zij op reis gaan.
De dosering en de duur van de substitutietherapie hangen af van de ernst van de factor VIII deficiëntie, van de locatie en de omvang van de bloedingen en van de klinische toestand van de patiënt.
Toegediende doses dienen te worden getitreerd op geleide van de klinische respons van de patiënt.
Indien een remmer aanwezig is, kunnen hogere doses of een aangepaste behandeling noodzakelijk zijn.
Het aantal eenheden factor VIII dat wordt toegediend is uitgedrukt in internationale eenheden (IE’ s), welke gerelateerd zijn aan de huidige WHO standaard voor factor VIII producten.
Factor VIII activiteit in plasma is weergegeven als een percentage (gerelateerd aan normaal menselijk plasma) of in internationale eenheden (gerelateerd aan een internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén internationale eenheid (IE) factor VIII activiteit is equivalent aan de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal menselijk plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 internationale eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII plasma-activiteit met 2 IE/dl doet stijgen.
De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% of IE/dl) x 0,5 (IE/kg per IE/dl), waarbij 0,5 IE/kg per IE/dl de reciproque is van de toename van recovery die in het algemeen wordt gezien na infusies van factor VIII.
De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening dienen altijd gericht te zijn op de klinische effectiviteit in het individuele geval.
36 In het geval van de volgende hemorragische gebeurtenissen, dient de factor VIII activiteit niet beneden de aangegeven plasma waarden (in% van de normaalwaarde of in IE/dl) te komen tijdens de corresponderende periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens operaties:
Mate van hemorragie / soort chirurgische ingreep Hemorragie
Vereist factor VIII niveau (% of IE/dl)
Frequentie van de doses (uren) / Duur van behandeling (dagen)
Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondbloedingen
20-40
Om de 12-24 uur herhalen.
Minimaal 1 dag, totdat de bloedingsepisode als aangegeven door pijn is gestopt of genezing is bereikt.
Meer uitgebreide hemartrose, bloedingen in de spieren of hematoom.
30-60
Infusie om de 12-24 uur herhalen gedurende 3-4 dagen of meer totdat de pijn en acute beperkingen verdwenen zijn.
Levensbedreigende hemorragieën.
Chirurgische ingreep
60-100
Infusie om de 8-24 uur herhalen totdat de toestand niet langer levensbedreigend is.
Klein waaronder tandextractie
30-60
Elke 24 uur, ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt.
Groot
80-100 (pre- en postoperatief)
Infusie om de 8-24 uur herhalen tot adequate wondheling, vervolgens ten minste nog eens 7 dagen behandelen zodat een factor VIII activiteit van 30% tot 60% (IE/dl) behouden blijft.
Tijdens de behandeling wordt geadviseerd de concentratie factor VIII goed te bepalen om de toe te dienen dosis en de frequentie van de herhaalde infusies te bepalen.
Met name in het geval van grote chirurgische ingrepen is nauwkeurige controle van de substitutietherapie door middel van coagulatie- analyse (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk.
Individuele patiënten kunnen verschillen in hun respons op factor VIII, waardoor verschillende waarden van in vivo ‘ recovery’ worden bereikt en verschillende halfwaardetijden worden getoond.
Bij lange-termijn profylaxe voor bloeding bij patiënten met ernstige hemofilie A zijn de doseringen gewoonlijk 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht in intervallen van 2 tot 3 dagen.
In sommige gevallen, met name bij jongere patiënten, kunnen kortere intervallen tussen de doses of hogere doses noodzakelijk zijn.
Patiënten die factor VIII substratietherapie krijgen, dienen geobserveerd te worden voor de ontwikkeling van factor VIII remmers.
Indien de verwachte plasmaniveaus van factor VIII activiteit niet worden bereikt of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een passende dosis, moet een test worden uitgevoerd om te bepalen of er een factor VIII remmer aanwezig is.
Gegevens uit klinisch onderzoek met ReFacto toonden aan dat als de remmers aanwezig zijn op een niveau van minder dan 10 Bethesda Eenheden (BE), de toediening van extra antihemofilie- factor de remmers kan neutraliseren.
Bij patiënten met waarden van een remmer boven 10 BE kan factor VIII therapie niet effectief zijn en dienen andere therapeutische mogelijkheden te worden overwogen.
Behandeling van deze patiënten dient gestuurd te worden door artsen die ervaring hebben met de zorg voor patiënten met hemofilie (zie rubriek 4.4).
37 Speciale populaties
Nier- of leverinsufficiëntie Dosisaanpassing bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie is niet onderzocht in klinische studies.
Kinderen Veiligheids- en werkzaamheidsstudies met ReFacto AF zijn zowel met eerder behandelde kinderen en adolescenten (n=31, leeftijd 8-18 jaar) als met niet eerder behandelde neonaten, zuigelingen en kinderen (n=101, leeftijd < 1-52 maanden) uitgevoerd.
De noodzaak voor een relatief hogere dosis dan die gebruikt wordt bij volwassenen en oudere kinderen dient van te voren te worden overwogen wanneer jongere kinderen met ReFacto AF behandeld worden.
In een studie met ReFacto met kinderen jonger dan zes jaar liet de farmacokinetische analyse een kortere halfwaardetijd en minder herstellagere ‘ recovery’ zien dan werd waargenomen bij oudere kinderen en volwassenen (zie rubriek 5.2).
Tijdens klinische studies gebruikten kinderen jonger dan 6 jaar op een profylaxeschema een gemiddelde dosis van 50 IE/kg ReFacto en ondervonden gemiddeld 6,1 bloedingsepisodes per jaar.
Oudere kinderen en volwassenen op een profylaxeschema gebruikten een gemiddelde dosis van 27 IE/kg en ondervonden gemiddeld 10 bloedingsepisodes per jaar.
In een klinische studie-setting, was de gemiddelde ReFacto-dosis per infusie voor bloedingsepisodes bij kinderen jonger dan 6 jaar hoger dan de gemiddelde dosis die werd toegediend aan oudere kinderen en volwassenen (respectievelijk 51,3 IE/kg en 29,3 IE/kg).
Wijze van toediening
ReFacto AF wordt toegediend als een enkele minuten durende intraveneuze injectie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met 9 mg/ml (0.9%) natriumchloride-oplossing voor injectie (bijgeleverd).
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald uitgaande van het comfortniveau van de patiënt.
Een passende training wordt aanbevolen indien het product wordt toegediend door een consument.
In het belang van patiënten wordt het aanbevolen dat iedere keer dat ReFacto AF wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product wordt geregistreerd.
Voor reconstitutie-instructies vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor hamstereiwitten.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en speciale voorzorgsmaatregelen voor het gebruik
Zoals bij alle intraveneuze eiwitproducten zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk.
Het product bevat sporen van hamstereiwitten.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties (zoals netelroos, gegeneraliseerde urticaria, druk op de borst, piepende en hijgende ademhaling, hypotensie) en anafylaxie.
Wanneer allergische of anafylactische reacties optreden, dient de toediening van ReFacto AF onmiddellijk te worden afgebroken en dient een geschikte behandeling te worden gestart.
In geval van shock dienen de gangbare medische normen voor behandeling van shock te worden nageleefd.
Patiënten dient te worden geadviseerd om het gebruik van het product te stoppen en contact op te nemen met hun arts of onmiddellijke eerste hulp te zoeken, afhankelijk van de soort en ernst van de reactie, als één van deze symptomen optreedt.
De vorming van neutraliserende antilichamen (remmers) op factor VIII is een bekende complicatie in het management van individuen met hemofilie A.
Deze remmers zijn gewoonlijk IgG immunoglobulinen die gericht zijn tegen de factor VIII procoagulante activiteit en die gekwantificeerd 38 zijn in Bethesda eenheden (BE’ s) per ml plasma gebruikmakend van de Nijmeegse modificatie van de Bethesda assay.
Het risico op het ontwikkelen van remmers is gecorreleerd aan de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het hoogst is gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling.
Remmers zijn waargenomen bij patiënten die al eerder waren behandeld met factor VIII concentraten, inclusief ReFacto AF.
Er zijn gevallen waargenomen van recidiverende remmers (lage titers) na het overschakelen van het ene recombinant factor VIII-product naar het andere bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 blootstellingsdagen en een voorgeschiedenis van remmerontwikkeling.
Patiënten die behandeld worden met recombinant coagulatie factor VIII dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op ontwikkeling van remmers door middel van geschikte klinische observaties en laboratorium testen (zie rubriek 4.8).
Meldingen van gebrek aan effect van ReFacto, vooral bij profylaxe-patiënten, zijn ontvangen in de klinische studies en in de post-marketing setting.
Het gemelde gebrek aan effect van ReFacto werd beschreven als bloeding in de ‘ target’ gewrichten, bloeding in nieuwe gewrichten of een subjectief gevoel van de patiënt van een nieuwe beginnende bloeding.
Wanneer ReFacto AF wordt voorgeschreven is het belangrijk om op individuele basis het factorniveau van elke patiënt te titreren en te monitoren om adequate therapeutische respons te waarborgen.
In het belang van de patiëntveiligheid wordt aangeraden om, elke keer dat ReFacto AF wordt toegediend, de naam op het doosje en het batchnummer van het product te registreren.
Patiënten kunnen één van de sticker-labels op de flacon in hun agenda plakken om het batch nummer te documenteren of om bijwerkingen te melden.
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 1,23 mmol (29 mg) natrium per flacon, wat in overweging genomen dient te worden door patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen voortplantingsstudies bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Omdat hemofilie A zelden bij vrouwen voorkomt, is er geen ervaring met betrekking tot het gebruik van factor VIII tijdens de zwangerschap en borstvoeding.
Daarom dient factor VIII alleen gebruikt te worden tijdens zwangerschap en lactatie als het duidelijk geïndiceerd is.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Factor VIII remming
Het optreden van neutraliserende antilichamen (remmers) tegen factor VIII is bekend bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Zoals met alle coagulatiefactor VIII producten, dienen patiënten gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers, die in Bethesda Eenheden (BE) getitreerd moeten worden, gebruikmakend van de Nijmeegse modificatie van de Bethesda assay.
Indien zulke remmers voorkomen kan deze conditie zich manifesteren als onvoldoende klinische respons.
In zulke gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een hemofilie behandelcentrum.
In een klinische studie met ReFacto AF met eerder behandelde patiënten (PTPs) was de incidentie van factor VIII remmers het primaire veiligheidseindpunt.
Er werden twee klinisch stille, lage titer transitieremmers waargenomen onder 94 patiënten met een mediane blootstelling van 76 39 blootstellingsdagen (ED, spreiding 1-92), overeenkomend met 2,2% van de 89 patiënten met ten minste 50 ED.
In een ondersteunende studie met ReFacto AF werden 1 de novo en 2 recidiverende remmers waargenomen (alle lage titers, door centraal laboratorium bepaald) onder 110 patiënten; mediane blootstelling van 58 ED (spreiding 5-140) en 98 patiënten hadden ten minste 50 ED aan ReFacto AF.
Achtennegentig (98) van de oorspronkelijke 110 patiënten zetten de behandeling voort in een tweede ondersteunende studie en hadden een daaropvolgende verlengde blootstelling aan ReFacto AF met een mediaan van 169 additionele ED’ s (spreiding 9-425).
Er werd een (1) additionele lage- titer de novo remmer waargenomen.
De frequentie van waargenomen remmers in deze studies is binnen de verwachte hoeveelheid spreiding.
In een klinische studie met ReFacto AF met PTP’ s, werd 1 remmer waargenomen onder 113 patiënten.
Er zijn ook spontane post-marketing meldingen geweest van remmers met hoge titers waarbij eerder behandelde patiënten betrokken waren.
Er zijn geen klinische gegevens over eerder onbehandelde patiënten (PUPs) met ReFacto AF.
Echter, klinische studies zijn gepland met niet eerder behandelde patiënten met ReFacto AF.
In een klinische studie, ontwikkelden 32 van de 101 (32%) nog niet eerder met ReFacto behandelde patiënten (PUPs) remmers:
16 van de 101 patiënten (16%) met een titer > 5 BE en 16 van de 101 (16%) met een titer ≤ 5 BE.
Het mediane aantal blootstellingsdagen tot aan remmer-ontwikkeling was bij deze patiënten 12 dagen (spreiding 3 – 49 dagen).
Van de 16 patiënten met hoge titers kregen er 15 een immuuntolerantie (IT) – behandeling.
Van de 16 patiënten met lage titers werd er bij 10 gestart met IT- behandeling.
IT had een effectiviteit van 73% voor patiënten met hoge titers en van 90% voor patiënten met lage titers.
Voor alle 101 PUPs was, ongeacht de remmer ontwikkeling, het mediane aantal blootstellingsdagen 197 dagen (spreiding 1-1299).
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies met ReFacto of ReFacto AF staan in onderstaande tabel gerangschikt naar systeem/orgaanklasse.
Deze frequenties zijn geschat op een per- patiënt basis en zijn weergegeven in de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); en soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Frequentie van voorkomen per Patiënt van ReFacto of ReFacto AF
Systeem/Orgaanklasse Bloed- en lymfestelselaan- doeningen
Zeer vaak (≥ 1/10) Factor VIII remmers-PUPs
Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) Factor VIII remmers- PTPs
Soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100)
Voedings- en stofwisselingsstoor- nissen
Anorexia
Zenuwstelselaan- doeningen Hartaandoeningen
Hoofdpijn
Neuropathie, duizeligheid, slaperigheid, dysgeusie Angina pectoris, tachycardie, palpitaties
Bloedvataandoeningen
Hemorragie/hematoom
Hypotensie, tromboflebitis, vasodilatatie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaan- doeningen
Dyspneu, hoesten
Maagdarmstelselaan- doeningen
Braken
Misselijkheid
Buikpijn, diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen
40
Urticaria, pruritis, uitslag, hyperhidrose
Frequentie van voorkomen per Patiënt van ReFacto of ReFacto AF
Systeem/Orgaanklasse Skeletspierstelsel- en bindweefselaan- doeningen
Zeer vaak (≥ 1/10)
Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) Arthralgie
Soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100) Myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoor- nissen
Asthenie, pyrexie
Rillingen/het koud hebben, ontsteking op de plaats van injectie, reactie op de plaats van injectie, pijn op de plaats van injectie
Onderzoeken
Verhoogde aspartaat aminotransferase, verhoogde alanine aminotransferase, verhoogd bilirubinegehalte, verhoging van creatine fosfokinase
Chirurgische en medische verrichtingen
Complicatie bij veneuze toegang
Een geval van een cyste bij een 11-jarige patiënt en een geval beschreven als verwarring bij een 13- jarige patiënt zijn gemeld als mogelijk gerelateerd aan de ReFacto AF- behandeling.
De veiligheid van ReFacto AF werd geëvalueerd bij eerder behandelde kinderen en adolescenten (n=18, leeftijd 12-16 in een studie en n=49, leeftijd 7-16 in een ondersteunende studie). Hoewel een beperkt aantal kinderen werd bestudeerd, is er een tendens van hogere frequenties van bijwerkingen bij kinderen van 7-16 jaar vergeleken met volwassenen.
Een klinische studie waarin het gebruik van moroctocog alfa (AF-CC) wordt geëvalueerd bij kinderen jonger dan 6 jaar loopt nog.
De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld voor ReFacto: paraesthesie, moeheid, wazig zicht, acne, gastritis, gastroenteritis en pijn.
Overgevoeligheid of allergische reacties (welke angio-oedeem, branden en steken van de infusieplaats, koude rillingen, blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, netelroos, hypotensie, lusteloosheid, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, druk op de borst, tinteling, braken, kortademigheid kan omvatten) zijn soms waargenomen bij ReFacto en kunnen in sommige gevallen overgaan in ernstige anafylaxie, waaronder shock (zie rubriek 4.4).
Sporen van hamsterproteïne kunnen aanwezig zijn in ReFacto AF.
Zeer zelden is de ontwikkeling van antilichamen tegen hamsterproteïne waargenomen, maar er waren geen klinische gevolgen.
In een studie met ReFacto hadden twintig van de 113 (18%) PTPs een verhoogde anti-CHO antilichaamtiter, zonder enig duidelijk klinisch effect.
Indien er reacties optreden waarvan wordt gedacht dat deze verband houden met de toediening van ReFacto AF, dient de infusiesnelheid te worden verlaagd of dient de infusie te worden stopgezet, afhankelijk van de respons van de patiënt (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen 41 Farmacotherapeutische groep: antihemorragische geneesmiddelen, bloed-coagulatiefactor VIII.
ATC-Code:
B02BD02.
ReFacto AF bevat recombinant coagulatiefactor VIII zonder B-domein (moroctocog alfa).
Het is een glycoproteïne met een moleculaire massa van circa 170.000 Da bestaande uit 1438 aminozuren.
ReFacto AF heeft functionele eigenschappen die vergelijkbaar zijn met die van de endogene factor VIII.
De factor VIII activiteit is zeer gering bij patiënten met hemofilie A en daarom is een substitutiebehandeling noodzakelijk.
Wanneer geïnfuseerd in een hemofilie-patiënt, bindt factor VIII aan de von Willebrandfactor aanwezig in de circulatie van de patiënt.
De geactiveerde factor VIII is een cofactor voor geactiveerde factor IX, waardoor de omzetting van factor X in geactiveerde factor X wordt versneld.
De geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine en er wordt een stolsel gevormd.
Hemofilie A is een geslachts-afhankelijke erfelijke aandoening veroorzaakt door een verlaagde concentratie factor VIII:C en resulteert in overvloedige bloeding in gewrichten, spieren of interne organen, hetzij spontaan hetzij als gevolg van een ongeluk of chirurgisch trauma.
Door middel van substitutietherapie worden de plasmawaarden van factor VIII verhoogd, waardoor een tijdelijke correctie van de factor VIII-deficiëntie en een correctie van de bloedingsneigingen wordt bereikt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetische eigenschappen van ReFacto, verkregen uit een cross-over studie met ReFacto en een uit plasma verkregen FVIII concentraat, waarbij gebruik is gemaakt van de chromogene substraat assay (zie rubriek 4.2) bij 18 eerder behandelde patiënten zijn in onderstaande tabel weergegeven.
Farmacokinetische parameterschattingen voor ReFacto bij eerder behandelde patiënten met hemofilie A
PK parameter
Gemiddelde
SD
Mediaan
AUCt (IE u/ml)
19.9
4.9
19.9
t½ (u) CL (ml/u kg) MRT (u) K-waarde (IE/dl verhoging in FVIII:C per gegeven IE/kg
14.8 2.4 20.2
5.6 0.75 7.4
12.7 2.3 18.0
FVIII)
2.4
0.38
2.5
Afkortingen:
AUCt = gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-curve van nul tot de laatst meetbare concentratie; t½ = halfwaarde tijd; CL = klaring; MRT = ‘ mean residence time’; K-waarde = ‘ incremental recovery’; SD = standaard deviatie
In een studie waarin de sterkte van ReFacto AF, ReFacto en FVIII activiteit in patiëntenplasma werd gemeten middels de chromogene substraat assay, werd aangetoond dat ReFacto AF bioequivalent is met ReFacto.
De verhoudingen van geometrische ‘ least-sqare’ gemiddelden van ReFacto AF ten opzichte van ReFacto waren 100,6%, 99,5% en 98,1% voor respectievelijk de K-waarde, AUCt en AUCâ (gebied onder de plasmaconcentratiecurve van tijdstip 0 tot oneindig).
De corresponderende 90% betrouwbaarheidsintervallen voor de verhoudingen van de geometrische gemiddelden van ReFacto AF en ReFacto waren binnen het bio-equivalentie-raam van 80% tot 125%, waarmee farmacokinetische bio-equivalentie is aangetoond tussen ReFacto AF en ReFacto.
In een cross-over farmacokinetische studie werden de farmacokinetische parameters van ReFacto AF aan het begin bepaald en gevolgd in 25 eerder behandelde patiënten (≥ 12 jaar) na herhaalde toediening van ReFacto AF gedurende zes maanden.
De verhoudingen van geometrische ‘ least-square’ 42 gemiddelden van maand zes tot start-farmacokinetiek waren 107%, 100% en 104% voor respectievelijk K-waarde, AUCt en AUCâ.
De corresponderende 90% betrouwbaarheidsintervallen voor de verhoudingen van de geometrische gemiddelden van maand zes-tot-start van de bovengenoemde farmacokinetische parameters waren binnen het equivalentie raam van 80% tot 125%.
Dit toont aan dat er geen tijdsafhankelijke veranderingen in de farmacokinetische eigenschappen van ReFacto AF zijn.
In dezelfde studie, waarin de geneesmiddelsterkte van ReFacto AF en een ‘ full-length’ recombinant factor VIII (FLrFVIII) comparator, en de FVIII activiteit gemeten in patiëntenplasma allemaal werden bepaald door middel van dezelfde one-stage clotting assay in een centraal laboratorium, werd aangetoond dat ReFacto AF farmacokinetisch equivalent is aan FLrFVIII bij 30 eerder behandelde patiënten (≥ 12 jaar) gebruikmakend van de standaard bio-equivalentie benadering.
Bij PUPs zijn de farmacokinetische parameters van ReFacto geëvalueerd met behulp van de chromogene assay.
Deze patiënten (n=59, mediane leeftijd 10 ± 8.3 maanden) hadden een gemiddelde ‘ incremental recovery’ in week 0 van 1,5 ± 0,6 IE/dl per IE/kg (spreiding 0,2-2,8 IE/dl per IE/kg), welke lager was dan de waarde gezien bij PTPs behandeld met ReFacto in week 0 met een gemiddelde K-waarde van 2.4 ± 0.4 IE/dL per IE/kg (spreiding 1,1 tot 3,8 IE/dl per IE/kg).
De gemiddelde ‘incremental recovery’ bij PUPs was stabiel in de tijd (5 visites gedurende een periode van twee jaar) en varieerden van 1,5 tot 1,8 IE/dl per IE/kg.
Populatie farmacokinetische modelleren waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens van 44 PUPs leidde tot een geschatte halfwaardetijd van 8,0 ± 2,2 uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens laten geen specifiek gevaar voor mensen zien gebaseerd op conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosis-toxiciteit en genotoxiciteit.
Er zijn geen onderzoeken naar carcinogeen potentieel of reproductieve toxiciteit verricht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Sucrose Calciumchloridedihydraat L-Histidine Polysorbaat 80 Natriumchloride
Oplosmiddel Natriumchloride Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen, waaronder andere infusie-oplossingen, gemengd worden.
Alleen de bijgeleverde infusieset dient te worden gebruikt omdat, als gevolg van adsorptie van de humane coagulatie factor VIII aan de interne oppervlakten van sommige infusiematerialen, falen van de behandeling kan optreden.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende flacon met poeder 43 2 jaar.
Na reconstitutie
Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie zijn aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
Het product bevat geen conserveermiddel, en het opgeloste product dient onmiddellijk of niet langer dan 3 uur na reconstitutie te worden gebruikt.
Andere ‘ in-use’ bewaartijden en condities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C - 8°C).
Niet invriezen om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen.
Het product mag uit de gekoelde opslag worden gehaald en gedurende één periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (tot 25°C) worden bewaard.
Aan het eind van deze periode van bewaren bij kamertemperatuur mag het product niet teruggezet worden in de gekoelde opslag maar dient direct gebruikt te worden of te worden weggegooid.
Tijdens het bewaren dient langdurige blootstelling van het product aan licht te worden vermeden.
Bewaar de flacon in de buitenverpakking om deze te beschermen tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
2000 IE poeder in een 10 ml flacon (type 1 glas) met een stop (butyl) en een ‘ flip-off’ zegel (aluminium) en 4 ml oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (type 1 glas) met een zuigerstopper (butyl), een tip-dop (butyl) en een steriel flacon-adaptor-reconstitutiehulpmiddel, een steriele infusieset, alcoholdoekjes, een pleister en een gaasje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De flacon met gevriesdroogd poeder voor injectie dient te worden gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (0,9% w/v natriumchloride oplossing) in de voorgevulde spuit door gebruik te maken van het steriele flacon-adaptor-reconstitutiehulpmiddel.
De flacon dient voorzichtig rondgedraaid te worden totdat al het poeder is opgelost.
Het product bevat, als het gereconstitueerd is, polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de extractie van di-(2-ethylhexyl)phtalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) versnelt.
Dit dient in overweging genomen te worden gedurende het klaarmaken en toedienen van het product inclusief bewaartijd die doorgebracht wordt in een PVC buis na reconstitutie.
Het is belangrijk de aanbevelingen uit rubriek 6.3 nauwkeurig te volgen.
Na reconstitutie wordt de oplossing terug in de injectiespuit gezogen.
De oplossing zal helder of een beetje opaalachtig en kleurloos zijn.
De oplossing dient te worden weggegooid indien er sprake is van onzuiverheden of kleurveranderingen.
Alle niet gebruikte oplossing of afvalmateriaal dient te worden vernietigd volgens de ter plaatse geldende eisen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
44 Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/103/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
13 april 1999 Datum van hernieuwing van de vergunning:
15 april 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
45 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE EN FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
46 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING verantwoordelijk voor vrijgifte EN FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Biovitrum AB (publ) Strandbergsgatan 49 SE-11276 Stockholm Zweden
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Wyeth Farma S.A Carretera A-1 Km 23 Desvio Algete Km 1 28700 San Sebastian de los Reyes Madrid Spanje
Of Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hants, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient ervoor te zorgen dat bij het op de markt brengen alle zorgverleners die naar verwachting ReFacto AF zullen voorschrijven/gebruiken, alle laboratoria die naar verwachting patiënten die ReFacto AF krijgen, zullen controleren, en alle verenigingen van hemofiliepatiënten in de EU voorzien zijn van een voorlichtingspakket.
Het voorlichtingspakket dient het volgende te bevatten: • De Samenvatting van de productkenmerken en de Bijsluiter met informatie voor de gebruik(st)er bij ReFacto AF • De voorlichtingsmaterialen
Het voorlichtingspakket voor zorgverleners dient onder meer de voorlichtingsmaterialen te bevatten die door de voorschrijvers aan patiënten dienen te worden uitgereikt voordat ze ReFacto AF krijgen.
De voorlichtingsmaterialen voor zorgverleners, patiënten en verenigingen van hemofiliepatiënten dienen de volgende sleutelelementen te bevatten:
•
De belangrijkste verschillen tussen ReFacto AF en ReFacto
47
•
Gemarkeerde veranderingen in de Samenvatting van de productkenmerken en de Bijsluiter met informatie voor de gebruik(st)er bij ReFacto AF
•
De visuele punten van verschil tussen de verpakking van ReFacto AF en die van ReFacto
•
Specifieke instructies betreffende goede identificatie, dosering en controle van ReFacto AF
•
Dat patiënten na de overstap op ReFacto AF niet meer op ReFacto mogen worden teruggezet, maar op ReFacto AF moeten blijven
•
De mogelijke risico’ s op medicatiefouten bij gebruik van verschillende assays of laboratoriumstandaarden voor controle van patiënten.
De informatie dat gebruik van het chromogeensubstraatassay sterk wordt aanbevolen voor laboratoria die ReFacto AF gebruikende patiënten controleren en dat de resultaten van het eenstapsstollingsassay normaliter 20-50% lager zijn dan die van het chromogeensubstraatassay
•
Het bestaan van een ander moroctocog alfa-houdend product voor gebruik buiten Europa met een andere toegewezen potentie waarbij een eenstapsstollingsassay wordt gebruikt en de noodzaak voor patiënten om op reis voldoende ReFacto AF voor een eventuele behandeling mee te nemen.
Advies aan zorgverleners over de mogelijkheid dat de dosering moet worden aangepast voor patiënten die buiten Europa normaliter met Xyntha worden behandeld
•
Het belang van het rapporteren van vermoede bijwerkingen (inclusief het ontstaan van remmers) met vermelding van de naam en het partijnummer van het gebruikte product.
Het belang van het rapporteren van medicatiefouten, alsmede de oorzaken en gevolgen daarvan
•
Instructies over het documenteren met de aanbeveling de naam en het partijnummer van het ontvangen product te registreren met behulp van de aftrekbare etiketten die op de injectieflacon zijn aangebracht
•
Aanvullende mededelingen betreffende het overgangsplan voor de vervanging van ReFacto door ReFacto AF in de lidsta(a)t(en)
Het voorlichtingsprogramma voor laboratoria dient informatie te bevatten over de volgende sleutelelementen:
•
De belangrijkste verschillen tussen ReFacto AF en ReFacto
•
Specifieke instructies betreffende goede controle van ReFacto AF
•
De mogelijke risico’ s op medicatiefouten bij gebruik van verschillende assays of laboratoriumstandaarden voor controle van patiënten
•
Een krachtige aanbeveling voor het gebruik van het chromogeensubstraatassay bij het controleren van patiënten.
Informatie dat de resultaten van het eenstapsstollingsassay gewoonlijk 20-50% lager zijn dan die van het chromogeensubstraatassay
•
Het doel van de laboratoriumstandaard.
De verschillen tussen de nieuwe laboratoriumstandaard voor ReFacto AF en die voor ReFacto, en instructies over
48 wanneer moet worden overgegaan op gebruik van de laboratoriumstandaard voor ReFacto AF
•
Aanvullende mededelingen betreffende het overgangsplan voor de vervanging van ReFacto door ReFacto AF in de lidsta(a)t(en)
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient vóór het op de markt brengen van het product met de nationale bevoegde instanties van alle lidstaten overeenstemming te bereiken over de voorlichtingsmaterialen.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet zich ervan verzekeren dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 1, gedateerd 05 december 2005, van Module 1.8.1. van de Handelsvergunning, ter plaatse is en dat het functioneert vóór en tijdens de periode dat het product op de markt is.
Risico Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen committeert zich om studies en aanvullende geneesmiddelenbewakingsactiviteiten uit te voeren, zoals in het ‘ Pharmacovigilance Plan’ uiteen is gezet, en zoals overeengekomen in versie 4.7 van het ‘ Risk Management Plan’ (RMP) in Module 1.8.2. van de Handelsvergunning en elke volgende actualisatie van het RMP goedgekeurd door de CHMP.
Volgens de CHMP Guideline over Risico Management Systemen voor geneesmiddelen voor gebruik bij mensen, dient het geactualiseerde RMP tegelijk te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
In aanvulling hierop dient een geactualiseerd RMP te worden ingediend • Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed heeft op de huidige Veiligheidsspecificatie, Pharmacovigilance Plan of risicoverlagende activiteiten • Binnen 60 dagen van een belangrijke (geneesmiddelenbewakings- of risicoverlagende) mijlpaal die wordt bereikt • Op verzoek van de EMEA
PSUR cyclus
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet gedurende de eerste twee jaar om de 6 maanden PSUR’ s indienen.
Daarna dienen PSUR’ s eenmaal per jaar ingediend te worden voor de volgende drie jaar.
49 ANNEX III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
50 A.
ETIKETTERING
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
REFACTO AF DOOS
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
ReFacto AF 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Moroctocog alfa (recombinant humaan coagulatiefactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén flacon bevat 250 IE moroctocog alfa.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing ongeveer 62.5 IE moroctocog alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose calciumchloridedihydraat L-histidine polysorbaat 80 natriumchloride Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Elke verpakking bevat:
1 flacon met 250 IE moroctocog alfa 1 voorgevulde injectiespuit met 4 ml steriel oplosmiddel 1 flacon-adaptor 1 steriele infusieset 2 in alcohol gedrenkte doekjes 1 pleister 1 gaasje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor gebruik de bijsluiter
Voor intraveneus gebruik, na reconstitutie.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet gebruiken na de houdbaarheidsdatum.
52 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren en transporteren bij 2 ° C – 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren
Bewaar de flacon in de originele verpakking om te beschermen tegen licht.
ReFacto AF kan één periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (tot 25°C) worden bewaard.
Nadat het product is bewaard bij kamertemperatuur mag het niet weer in de gekoelde ruimte worden bewaard.
Datum verwijdering uit koelkast:
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Overgebleven gereconstitueerde oplossing weggooien.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/103/001
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
53 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATION IN BRAILLE
ReFacto AF 250
54 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERS OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
DEKSEL VAN DE REFACTO AF-TRAY
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ReFacto AF 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Moroctocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIG
Intraveneus gebruik Lees voor gebruik de bijsluiter Bewaar deze verpakking in de buitenverpakking Bewaar in de koelkast
55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD REFACTO AF FLACONLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
ReFacto AF 250 IE poeder voor oplossing voor injectie Moroctocog alfa IV gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor gebruik de bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD VAN DE VERPAKKING, UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEDEN
6.
OVERIG
Bewaar in de koelkast
56 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
REFACTO AF LABEL VOOR VOORGEVULDE INJECTIESPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor ReFacto AF
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
IV gebruik, na reconstitutie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Bevat 4 ml 9 mg/ml (0.9%) natriumchloride-oplossing voor injectie
6.
OVERIG
Bewaar in de koelkast
57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
REFACTO AF DOOS
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
ReFacto AF 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Moroctocog alfa (recombinant humaan coagulatiefactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén flacon bevat 500 IE moroctocog alfa.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing ongeveer 125 IE moroctocog alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose calciumchloridedihydraat L-histidine polysorbaat 80 natriumchloride Lees voor gebruik de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Elke verpakking bevat:
1 flacon met 500 IE moroctocog alfa 1 voorgevulde injectiespuit met 4 ml steriel oplosmiddel 1 flacon-adaptor 1 steriele infusieset 2 in alcohol gedrenkte doekjes 1 pleister 1 gaasje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor gebruik de bijsluiter.
Voor intraveneus gebruik, na reconstitutie.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet gebruiken na de houdbaarheidsdatum.
58 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren en transporteren bij 2 ° C – 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren
Bewaar de flacon in de originele verpakking om te beschermen tegen licht.
ReFacto AF kan één periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (tot 25°C) worden bewaard.
Nadat het product is bewaard bij kamertemperatuur mag het niet weer in de gekoelde ruimte worden bewaard.
Datum verwijdering uit koelkast:
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Overgebleven gereconstitueerde oplossing weggooien.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/103/002
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
59 14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATION IN BRAILLE
ReFacto AF 500
60 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERS OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
DEKSEL VAN DE REFACTO AF-TRAY
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ReFacto AF 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Moroctocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIG
Intraveneus gebruik Lees voor gebruik de bijsluiter Bewaar deze verpakking in de buitenverpakking Bewaar in de koelkast
61 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
REFACTO AF-FLACONLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
ReFacto AF 500 IE poeder voor oplossing voor injectie Moroctocog alfa IV gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor gebruik de bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD VAN DE VERPAKKING, UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEDEN
6.
OVERIG
Bewaar in de koelkast
62 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
REFACTO AF LABEL VOOR VOORGEVULDE INJECTIESPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor ReFacto AF
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
IV gebruik, na reconstitutie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Bevat 4 ml 9 mg/ml (0.9%) natriumchloride-oplossing voor injectie
6.
OVERIG
Bewaar in de koelkast
63 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
REFACTO AF DOOS
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
ReFacto AF 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Moroctocog alfa (recombinant humaan coagulatiefactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén flacon bevat 1000 IE moroctocog alfa.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing ongeveer 250 IE moroctocog alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose calciumchloridedihydraat L-histidine polysorbaat 80 natriumchloride Lees voor gebruik de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Elke verpakking bevat:
1 flacon met 1000 IE moroctocog alfa 1 voorgevulde injectiespuit met 4 ml steriel oplosmiddel 1 flacon-adaptor 1 steriele infusieset 2 in alcohol gedrenkte doekjes 1 pleister 1 gaasje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor gebruik de bijsluiter
Voor intraveneus gebruik, na reconstitutie.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
64 Overgebleven gereconstitueerde oplossing weggooien.
Niet gebruiken na de houdbaarheidsdatum.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren en transporteren bij 2 ° C – 8 ° C Niet in de vriezer bewaren
Bewaar de flacon in de originele verpakking om te beschermen tegen licht.
ReFacto AF kan één periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (tot 25°C) worden bewaard.
Nadat het product is bewaard bij kamertemperatuur mag het niet weer in de gekoelde ruimte worden bewaard.
Datum verwijdering uit koelkast:
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Overgebleven gereconstitueerde oplossing weggooien.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/103/003
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
65 Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Niet van toepassing
16.
INFORMATION IN BRAILLE
ReFacto AF 1000
66 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERS OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
DEKSEL VAN DE REFACTO AF-TRAY
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ReFacto AF 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Moroctocog alfa
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Wyeth Europa Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIG
Intraveneus gebruik Lees voor gebruik de bijsluiter Bewaar deze verpakking in de buitenverpakking Bewaar in de koelkast
67 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
REFACTO AF-FLACONLABEL
INFORMATIE DIE MOET WORDEN VERMELD OP HET ETIKET VAN DE REFACTO- FLACON (ONMIDDELLIJKE VERPAKKING)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
ReFacto AF 1000 IE poeder voor oplossing voor injectie Moroctocog alfa IV gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor gebruik de bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD VAN DE VERPAKKING, UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEDEN
6.
OVERIG
Bewaar in de koelkast
68 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
REFACTO AF LABEL VOOR VOORGEVULDE INJECTIESPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor ReFacto AF
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
IV gebruik, na reconstitutie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Bevat 4 ml 9 mg/ml (0.9%) natriumchloride-oplossing voor injectie
6.
OVERIG
Bewaar in de koelkast
69 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
REFACTO AF DOOS
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
ReFacto AF 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Moroctocog alfa (recombinant humaan coagulatiefactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén flacon bevat 2000 IE moroctocog alfa.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing ongeveer 500 IE moroctocog alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Sucrose calciumchloridedihydraat L-histidine polysorbaat 80 natriumchloride Lees voor gebruik de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Elke verpakking bevat:
1 flacon met 2000 IE moroctocog alfa 1 voorgevulde injectiespuit met 4 ml steriel oplosmiddel 1 flacon-adaptor 1 steriele infusieset 2 in alcohol gedrenkte doekjes 1 pleister 1 gaasje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor gebruik de bijsluiter
Voor intraveneus gebruik, na reconstitutie.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 70 Overgebleven gereconstitueerde oplossing weggooien.
Niet gebruiken na de houdbaarheidsdatum.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren en transporteren bij 2 ° C – 8 ° C Niet in de vriezer bewaren
Bewaar de flacon in de originele verpakking om te beschermen tegen licht.
ReFacto AF kan één periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (tot 25°C) worden bewaard.
Nadat het product is bewaard bij kamertemperatuur mag het niet weer in de gekoelde ruimte worden bewaard.
Datum verwijdering uit koelkast:
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Overgebleven gereconstitueerde oplossing weggooien.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/103/004
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
71 Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATION IN BRAILLE
ReFacto AF 2000
72 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERS OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
DEKSEL VAN DE REFACTO AF-TRAY
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ReFacto AF 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (Moroctocog alfa)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIG
Intraveneus gebruik Lees voor gebruik de bijsluiter Bewaar deze verpakking in de buitenverpakking Bewaar in de koelkast
73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
REFACTO AF-FLACONLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
ReFacto AF 2000 IE poeder voor oplossing voor injectie Moroctocog alfa IV gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor gebruik de bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD VAN DE VERPAKKING, UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEDEN
6.
OVERIG
Bewaar in de koelkast
74 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
REFACTO AF LABEL VOOR VOORGEVULDE INJECTIESPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor ReFacto AF
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
IV gebruik, na reconstitutie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Bevat 4 ml 9 mg/ml (0.9%) natriumchloride-oplossing voor injectie
6.
OVERIG
Bewaar in de koelkast
75 B.
BIJSLUITER
76 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ReFacto AF 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie ReFacto AF 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie ReFacto AF 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie ReFacto AF 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Moroctocog alfa (recombinant humaan coagulatiefactor VIII)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ReFacto AF en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ReFacto AF gebruikt 3.
Hoe wordt ReFacto AF gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ReFacto AF 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS REFACTO AF EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ReFacto AF bevat het actieve bestanddeel moroctocog alfa, humaan stollingsfactor VIII geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie.
Factor VIII is nodig om het bloed te laten stollen en bloedingen te stoppen.
Bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII tekort), ontbreekt dit of werkt het niet naar behoren.
ReFacto AF wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen (profylaxe) in volwassenen en kinderen van alle leeftijden (inclusief pasgeborenen) met hemofilie A.
ReFacto AF bevat geen von Willebrand factor en is daarom niet geïndiceerd voor de ziekte van von Willebrand.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REFACTO AF GEBRUIKT
Gebruik ReFacto AF niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor moroctocog alfa of voor één van de andere
bestanddelen van ReFacto AF (vermeld in rubriek 6).
- Als u overgevoelig bent voor hamstereiwitten.
Als u hier niet zeker over bent, neem dan contact op met uw arts.
Wees extra voorzichtig met ReFacto AF
- als u allergische reacties heeft.
Enkele van de tekenen van allergische (overgevoeligheids-)
reacties zijn moeilijkheden bij het ademhalen, kortademigheid, zwelling, netelroos, jeuk, beklemmend gevoel op de borst, piepende/hijgende ademhaling en lage bloeddruk.
Anafylaxie is een ernstige allergische reactie die moeilijkheden bij het slikken en/of ademhalen en een rood 77 of gezwollen gezicht en/of handen kan veroorzaken.
Als één van deze symptomen optreedt, stop dan onmiddellijk de infusie en raadpleeg uw arts of ga naar de eerste hulp.
In het geval van ernstige allergische reacties dient alternatieve therapie overwogen te worden.
- indien de bloeding niet stopt zoals verwacht, raadpleeg dan uw arts of zoek onmiddellijk eerste
hulp.
- indien de bloeding niet adequaat onder controle kan worden gehouden met de normale dosis.
Patiënten die factor VIII producten krijgen kunnen soms antilichamen tegen factor VIII ontwikkelen (ook bekend als factor VIII remmers), die verhinderen dat het factor VIII product goed werkt.
Wanneer u met ReFacto AF wordt behandeld moet u worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor VIII-remmers.
- Als u tot de groep ouderen behoort.
Uw arts kan de dosering aanpassen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vertel het uw arts als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts zal beslissen of ReFacto AF gebruikt kan worden tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid bediening van machines
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ReFacto
Dit geneesmiddel bevat 1,23 mmol (of 29 mg) natrium per flacon met gereconstitueerd poeder.
Vertel het uw arts als u een gecontroleerd natriumdieet heeft.
78 3.
HOE WORDT REFACTO AF GEBRUIKT
Volg bij gebruik van ReFacto AF altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts beslist welke dosis ReFacto AF u krijgt.
Deze dosis en de duur van de behandeling zullen afhangen van uw individuele behoefte aan factor VIII substitutiebehandeling.
Tijdens uw behandeling kan uw arts beslissen de dosis ReFacto AF die u krijgt te wijzigen.
Raadpleeg uw zorgverlener voordat u op reis gaat.
U dient voldoende factor VIII product mee te nemen voor een eventuele behandeling tijdens het reizen.
Het wordt aangeraden dat u, elke keer wanneer u ReFacto AF gebruikt, de naam op de doos en het batchnummer van het product noteert.
U kunt één van de sticker-labels op de flacon gebruiken om het batchnummer in uw agenda te bewaren of om bijwerkingen te melden.
Bereiding en toediening
De hierna vermelde instructies gelden als richtlijn voor de bereiding en toediening van ReFacto AF.
Patiënten dienen de specifieke instructies voor bereiding en toediening, aanbevolen door hun artsen, te volgen.
Gebruik voor bereiding alleen de in de doos meegeleverde voorgevulde injectiespuit.
Voor toediening kunnen andere steriele wegwerpspuiten worden gebruikt.
ReFacto AF wordt toegediend door intraveneuze (IV) injectie na bereiding van het gevriesdroogde poeder voor injectie met het bijgeleverde oplosmiddel [9 mg/ml (0, 9%) natriumchloride-oplossing] in de injectiespuit.
ReFacto AF mag niet worden gemengd met andere infusie-vloeistoffen.
Was altijd uw handen voor het reconstitueren en het toedienen.
Tijdens de reconstitutieprocedure dient een aseptische techniek (d.w.z. schoon en bacterievrij) te worden toegepast.
Bereiding:
1.
Breng de flacon gevriesdroogd poeder ReFacto AF en de voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel op kamertemperatuur.
2.
Verwijder de plastic flip-top dop van de flacon met ReFacto AF om het centrale gedeelte van de rubberen stop bloot te stellen.
3.
Wrijf de bovenkant van de flacon schoon met het bijgeleverde in alcohol gedrenkte doekje of gebruik een andere antiseptische oplossing en laat deze drogen.
Raak na het schoonmaken de rubberen stop niet meer met de hand of enig ander oppervlak aan.
4.
Trek de sluiting van de helder plastic verpakking van de flacon-adaptor naar achteren.
Haal de adaptor niet uit de verpakking.
5.
Plaats de flacon op een plat vlak.
Terwijl u de verpakking van de adaptor vasthoudt, plaatst u de flacon-adaptor op de flacon.
Duw stevig op de verpakking totdat de adaptor op z’ n plaats klikt 79 op de bovenkant van de flacon en de punt van de adaptor door de stop van de flacon prikt.
6.
Verwijder de verpakking van de adaptor en gooi de verpakking weg.
7.
Maak de zuiger vast aan de injectiespuit met oplosmiddel door de zuiger in de opening van de injectiespuitstop te steken en de zuiger te duwen en stevig te draaien totdat deze goed vastzit in de stop.
8.
Verwijder het beschermende dopje van de spuit met oplosmiddel door de perforatie te breken.
Dit doet u door het beschermdopje naar boven en beneden te buigen totdat de perforatie is gebroken.
Raak de binnenkant van het beschermdopje of het uiteinde van de spuit niet aan.
Het kan nodig zijn het beschermdopje terug te plaatsen (als de gereconstitueerde ReFacto AF niet onmiddellijk wordt toegediend).
Leg het beschermdopje daarom op de bovenzijde geplaatst opzij.
9.
Plaats de flacon op een plat vlak.
Bevestig de spuit met oplosmiddel aan de flacon-adaptor door de tip van de spuit in de opening van de adaptor te steken en stevig te duwen en de spuit met de klok mee te draaien totdat de verbinding vast zit.
10.
Duw langzaam op de zuiger om al het oplosmiddel in de ReFacto AF-flacon te injecteren
80 11.
Draai, terwijl de spuit nog steeds aan de adaptor vast zit, de flacon voorzichtig rond totdat al het poeder is opgelost.
12.
De uiteindelijke oplossing dient voor toediening visueel gecontroleerd te worden op onopgeloste deeltjes.
De oplossing zal er helder tot een beetje opaalachtig en kleurloos uitzien.
Opmerking:
Indien u meer dan één flacon ReFacto AF per infusie gebruikt, dient elke flacon als hiervoor beschreven gereconstitueerd te worden.
De spuit met oplosmiddel dient te worden verwijderd, waarbij de flacon-adaptor blijft zitten, en één enkele grote luer lock spuit kan worden gebruikt om de gereconstitueerde inhoud uit elk van de individuele flacons op te zuigen.
13.
Verzeker u ervan dat de zuiger nog steeds geheel ingedrukt is, houdt de flacon ondersteboven en trek alle oplossing op in de spuit.
14.
Verwijder de spuit van de flacon-adaptor door zachtjes te trekken en de spuit tegen de klok in te draaien.
Gooi de flacon, met daaraan de adaptor, weg.
Opmerking:
Indien de oplossing niet onmiddellijk zal worden gebruikt dient het beschermdopje van de spuit voorzichtig te worden teruggeplaatst.
Raak het uiteinde van de spuit of de binnenkant van het beschermdopje niet aan.
ReFacto AF dient binnen 3 uur na de bereiding te worden gebruikt.
De bereide oplossing kan vóór de toediening bij kamertemperatuur worden bewaard.
Toediening (injectie in de ader)
ReFacto AF dient te worden toegediend met de in de verpakking meegeleverde infusieset en de voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel of met één enkele steriele plastic luer lock wegwerpspuit.
1.
Bevestig de spuit aan het luer-uiteinde van de slang van de infusieset.
2.
Bevestig een tourniquet en bereidt de plaats van injectie voor door de huid goed schoon te vegen met een alcoholdoekje uit het pakket.
81
3.
Breng de naald aan de slang van de infusieset in een ader zoals uw arts u geïnstrueerd heeft en verwijder de tourniquet.
Verwijder alle lucht uit de slang van de infusieset door de spuit naar achteren te trekken.
Het gereconstitueerde product dient intraveneus te worden geïnjecteerd gedurende enkele minuten.
Uw arts kan de aanbevolen infusiesnelheid voor u veranderen om de infusie comfortabeler te maken.
Deponeer alstublieft alle ongebruikte oplossingen, de lege flacon(s) en de gebruikte naalden en spuiten in een container die bestemd is voor het weggooien van medisch afval omdat deze materialen schadelijk kunnen zijn voor anderen als ze niet goed verwijderd zijn.
Wat u moet doen als u meer van ReFacto AF heeft gebruikt dan u zou mogen
Raadpleeg uw arts of apotheker.
Als u stopt met het gebruik van ReFacto AF
Stop niet met het gebruik van ReFacto AF zonder uw arts te raadplegen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ReFacto AF bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Remmerontwikkeling
Patiënten met hemofilie A kunnen neutraliserende antilichamen (remmers) tegen factor VIII ontwikkelen.
Indien zulke remmers voorkomen kan een teken daarvan zijn dat een grotere benodigde hoeveelheid ReFacto AF dan normaal nodig is om een bloeding te behandelen en/of een aanhoudende bloeding na behandeling.
In zulke gevallen wordt aangeraden om contact op te nemen met een hemofilie behandelcentrum.
Het kan zijn dat uw arts u wil controleren op remmerontwikkeling.
De ontwikkeling van remmers kwam in een onderzoek voor bij ongeveer 2% van de patiënten die ReFacto AF kregen.
Als u merkt dat u aanmerkelijk meer ReFacto AF moet gebruiken om een bloeding onder controle te krijgen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
82 Bijwerkingen kunnen voorkomen met een bepaalde frequentie, deze zijn als volgt gedefinieerd: • zeer vaak: meer dan 1 op de 10 patiënten • vaak: tussen de 1 op de 10 en de 1 op de 100 patiënten • soms: tussen de 1 op de 100 en de 1 op de 1000 patiënten • zelden: tussen de 1 op de 1000 en 1 op de 10.000 patiënten • zeer zelden: minder dan 1 op de 10.000 patiënten • onbekend: de frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: • Braken • Ontwikkeling van remmers bij patiënten die nooit eerder behandeld zijn met factor VIII producten.
Vaak voorkomende bijwerkingen • Bloeding • Ontwikkeling van remmers bij patiënten die eerder behandeld zijn met factor VIII producten. • Hoofdpijn, misselijkheid • Gewrichtspijn, spierpijn • Vermoeidheid, koorts • Complicaties door de veneuze toegang van een katheter.
Soms voorkomende bijwerkingen • Ernstige allergische reactie, duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, netelroos, jeuk, uitslag • Pijn op de borst, kortademigheid, snelle hartslag • Diarree, verminderde eetlust, maagpijn • Veranderde smaak • Rillingen, transpireren, spierzwakte • Slaperigheid • Hoesten • Reacties op de plaats van injectie (inclusief branderig en stekend gevoel op de plaats van de infusie), vervelend gevoel en zwelling op de intraveneuze plaats • Lichte verhoging van hartenzymen • Verhoogde leverenzymen, verhoging van het bilirubinegehalte.
Tevens zijn de volgende bijwerkingen gemeld: gevoelloosheid, wazig zien, acné, gastroenteritis en pijn.
Overgevoeligheids/allergische reacties
Als ernstige, plotselinge allergische reacties (anafylaxie) optreedt, moet de injectie onmiddellijk worden gestopt.
U moet direct contact opnemen met uw arts als u een van de volgende vroege symptomen van allergische reacties (overgevoeligheid) heeft: • uitslag, netelroos, jeuk over het lichaam • zwelling van lippen en tong • moeite met ademhalen, piepende ademhaling, beklemmend gevoel op de borst • algemeen gevoel van onbehagen • duizeligheid en bewustzijnsverlies
Ernstige symptomen, zoals moeite met ademhalen en (bijna) flauwvallen, vereisen onmiddellijke spoedbehandeling.
Als u zich zorgen maakt over bijwerkingen, of als u een bijwerking ervaart die niet in deze bijsluiter wordt genoemd, meldt dit aan uw arts of apotheker.
83 Patiënten met hemofilie A kunnen neutraliserende antilichamen (remmers) tegen factor VIII ontwikkelen.
Indien zulke remmers voorkomen kan een teken daarvan zijn dat een grotere benodigde hoeveelheid ReFacto AF dan normaal nodig is om een bloeding te behandelen en/of een aanhoudende bloeding na behandeling.
In zulke gevallen wordt aangeraden om contact op te nemen met een hemofilie behandelcentrum.
Het kan zijn dat uw arts u wil controleren op remmerontwikkeling.
5.
HOE BEWAART U REFACTO AF
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flaconlabel na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gekoeld bewaren transporteren (2°C – 8°C).
Niet invriezen, om beschadiging aan de voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel te voorkomen.
Voor uw gemak mag het product gedurende één periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur worden bewaard (tot 25°C).
Aan het einde van deze bewaarperiode op kamertemperatuur mag het niet weer in de koelkast worden teruggezet, maar moet het worden gebruikt of weggegooid.
Noteer op de kartonnen doos de datum waarop ReFacto AF uit de koelkast is gehaald en op kamertemperatuur is gebracht (tot 25°C).
Bewaar de flacon in de kartonnen doos ter bescherming tegen licht.
Gebruik het gereconstitueerde product binnen 3 uur na reconstitutie.
De oplossing zal helder tot een beetje opaalachtig en kleurloos zijn.
Gebruik ReFacto AF niet als u merkt dat het troebel is of zichtbare deeltjes bevat.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ReFacto AF
•
Het werkzame bestanddeel is moroctocog alfa (recombinant coagulation factor VIII).
Elke flacon met ReFacto AF bevat nominaal 250, 500, 1000, of 2000 IE moroctocog alfa.
•
De andere bestanddelen zijn sucrose, calciumchloridedihydraat, L-histidine, polysorbaat 80 en natriumchloride.
Een oplosmiddel [9 mg/ml (0. 9%) natriumchloride-oplossing voor injectie] wordt meegeleverd voor bereiding.
•
Na bereiding met het meegeleverde oplosmiddel [9 mg/ml (0. 9%) natriumchloride-oplossing] bevat elke flacon respectievelijk 62.5, 125, 250, of 500 IE, (gebaseerd op de sterkte van moroctocog alfa, dwz.
250, 500, 1000, of 2000 IE), moroctocog alfa per 1 ml van de bereide oplossing voor injectie.
Hoe ziet ReFacto AF er uit en wat is de inhoud van de verpakking
ReFacto AF wordt geleverd als een poeder voor injectie in een glazen flacon en een oplosmiddel wordt geleverd in een voorgevulde injectiespuit.
De inhoud van de verpakking is: • één flacon met moroctocog alfa 250, 500, 1000, of 2000 IE poeder • één voorgevulde injectiespuit met oplosmiddel, 4 ml steriele 9 mg/ml (0.9%) 84 natriumchloride- oplossing voor injectie voor reconstitutie met één zuiger. • één steriele flacon-adaptor reconstitutiehulpmiddel • één steriele infusieset • twee alcoholdoekjes • één pleister • één gaasje
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikanten
Wyeth Farma S.A Carretera A-1 Km 23 Desvio Algete Km 1 28700 San Sebastian de los Reyes Madrid Spanje
Of Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hants, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855
Č eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199
Magyarország Wyeth Kft Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632
Danmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel:+356 21344616 Fax:+356 21341087
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+49 180 2 29 93 84 Fax:+49 251 204 1128
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599
85
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ / Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich / România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH TeÐ». / Tel/Tãlr:+43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: +43 1 89 114600
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 2340 Fax:+47 40 00 2341
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994
Polska Wyeth Sp. z o.o.
Tel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11
France Wyeth-Pharmaceuticals France Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
Slovenská republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 449 3522
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel:+358 20 7414 870 Fax:+358 20 7414 879
Ísland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Sverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+44 845 367 0098 Fax:+44 845 367 0777
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
86 ANNEX IV
REDENEN VOOR EEN EXTRA VERLENGING
87 REDENEN VOOR EEN EXTRA VERLENGING
Gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gekomen sinds de toekenning van de eerste Marketing Autorisatie, is het CHMP van oordeel dat de baat-risico balans van ReFacto AF positief blijft, maar is van mening dat de veiligheid nauwlettend moet worden gevolgd om de volgende redenen:
• Om te zorgen voor adequaat toezicht op de invoering van de nieuwe Refacto AF op de markt • Om te zorgen voor correcte invoering van het farmacovigilantie systeem / “ risk management plan”
De CHMP heeft besloten dat de vergunninghouder 6 maandelijkse PSURs moet blijven indienen.
Gebaseerd op het veiligheidsprofiel van Refacto AF, wat de indiening van 6-maandelijkse PSURs vereist, heeft de CHMP besloten dat de vergunninghouder een aanvullende aanvraag voor ‘ renewal’ moet indienen in 5 jaar tijd.
88
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN MOETEN WORDEN GEÏMPLEMENTEERD
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN MOETEN WORDEN GEÏMPLEMENTEERD
De lidstaten dienen ervoor zorg te dragen dat alle hieronder beschreven voorwaarden of beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel worden geïmplementeerd:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient ervoor te zorgen dat bij het op de markt brengen alle zorgverleners die naar verwachting ReFacto AF zullen voorschrijven/gebruiken, alle laboratoria die naar verwachting patiënten die ReFacto AF krijgen, zullen controleren, en alle verenigingen van hemofiliepatiënten in de EU voorzien zijn van een voorlichtingspakket.
Het voorlichtingspakket dient het volgende te bevatten: • De Samenvatting van de productkenmerken en de Bijsluiter met informatie voor de gebruik(st)er bij ReFacto AF • De voorlichtingsmaterialen
Het voorlichtingspakket voor zorgverleners dient onder meer de voorlichtingsmaterialen te bevatten die door de voorschrijvers aan patiënten dienen te worden uitgereikt voordat ze ReFacto AF krijgen.
De voorlichtingsmaterialen voor zorgverleners, patiënten en verenigingen van hemofiliepatiënten dienen de volgende sleutelelementen te bevatten: • De belangrijkste verschillen tussen ReFacto AF en ReFacto • Gemarkeerde veranderingen in de Samenvatting van de productkenmerken en de Bijsluiter met informatie voor de gebruik(st)er bij ReFacto AF • De visuele punten van verschil tussen de verpakking van ReFacto AF en die van ReFacto • Specifieke instructies betreffende goede identificatie, dosering en controle van ReFacto AF • Dat patiënten na de overstap op ReFacto AF niet meer op ReFacto mogen worden teruggezet, maar op ReFacto AF moeten blijven • De mogelijke risico’ s op medicatiefouten bij gebruik van verschillende assays of laboratoriumstandaarden voor controle van patiënten.
De informatie dat gebruik van het chromogeensubstraatassay sterk wordt aanbevolen voor laboratoria die ReFacto AF gebruikende patiënten controleren en dat de resultaten van het eenstapsstollingsassay normaliter 20-50% lager zijn dan die van het chromogeensubstraatassay • Het bestaan van een ander moroctocog alfa-houdend product voor gebruik buiten Europa met een andere toegewezen potentie waarbij een eenstapsstollingsassay wordt gebruikt en de noodzaak voor patiënten om op reis voldoende ReFacto AF voor een eventuele behandeling mee te nemen.
Advies aan zorgverleners over de mogelijkheid dat de dosering moet worden aangepast voor patiënten die buiten Europa normaliter met Xyntha worden behandeld • Het belang van het rapporteren van vermoede bijwerkingen (inclusief het ontstaan van remmers) met vermelding van de naam en het partijnummer van het gebruikte product.
Het belang van het rapporteren van medicatiefouten, alsmede de oorzaken en gevolgen daarvan • Instructies over het documenteren met de aanbeveling de naam en het partijnummer van het ontvangen product te registreren met behulp van de aftrekbare etiketten die op de injectieflacon zijn aangebracht • Aanvullende mededelingen betreffende het overgangsplan voor de vervanging van ReFacto door Refacto AF in de lidsta(a)t(en)
Het voorlichtingsprogramma voor laboratoria dient informatie te bevatten over de volgende sleutelelementen: • De belangrijkste verschillen tussen ReFacto AF en ReFacto • Specifieke instructies betreffende goede controle van ReFacto AF • De mogelijke risico’ s op medicatiefouten bij gebruik van verschillende assays of laboratoriumstandaarden voor controle van patiënten
2 • Een krachtige aanbeveling voor het gebruik van het chromogeensubstraatassay bij het controleren van patiënten.
Informatie dat de resultaten van het eenstapsstollingsassay gewoonlijk 20- 50% lager zijn dan die van het chromogeensubstraatassay • Het doel van de laboratoriumstandaard.
De verschillen tussen de nieuwe laboratoriumstandaard voor ReFacto AF en die voor ReFacto, en instructies over wanneer moet worden overgegaan op gebruik van de laboratoriumstandaard voor ReFacto AF • Aanvullende mededelingen betreffende het overgangsplan voor de vervanging van ReFacto door Refacto AF in de lidsta(a)t(en)
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient vóór het op de markt brengen van het product met de nationale bevoegde instanties van alle lidstaten overeenstemming te bereiken over de voorlichtingsmaterialen.
3
EU Nummer EU/1/99/103/001
Handelsnaam ReFacto AF
Sterkte 250 IE
Farmaceutische vorm Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Toedieningsweg Intraveneus gebruik
Verpakking Poeder: flacon (glas); Oplosmiddel: voorgevulde injectiespuit
Inhoud Poeder:
250 IE; Oplosmiddel:
4 ml (62,5 IE/ml)
Verpakkingsgrootte 1 flacon + 1 voorgevulde injectiespuit + 1 hulpstuk voor op de flacon + 1 steriele infusieset + 2 in alcohol gedrenkte doekjes + 1 pleister + 1 gaasje
EU/1/99/103/002
ReFacto AF
500 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: flacon (glas); Oplosmiddel: voorgevulde injectiespuit
Poeder:
500 IE; Oplosmiddel:
4 ml (125 IE/ml)
1 flacon + 1 voorgevulde injectiespuit + 1 hulpstuk voor op de flacon + 1 steriele infusieset + 2 in alcohol gedrenkte doekjes + 1 pleister + 1 gaasje
EU/1/99/103/003
ReFacto AF
1000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: flacon (glas); Oplosmiddel: voorgevulde injectiespuit
Poeder:
1000 IE; Oplosmiddel:
4 ml (250 IE/ml)
1 flacon + 1 voorgevulde injectiespuit + 1 hulpstuk voor op de flacon + 1 steriele infusieset + 2 in alcohol gedrenkte doekjes + 1 pleister + 1 gaasje
EU/1/99/103/004
ReFacto AF
2000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: flacon (glas); Oplosmiddel: voorgevulde injectiespuit
Poeder:
2000 IE; Oplosmiddel:
4 ml (500 IE/ml)
1 flacon + 1 voorgevulde injectiespuit + 1 hulpstuk voor op de flacon + 1 steriele infusieset + 2 in alcohol gedrenkte doekjes + 1 pleister + 1 gaasje
1/1