European Medicines Agency
EMEA/H/C/336
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ZOMETA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Zometa?
Zometa is een geneesmiddel dat de werkzame stof zoledroninezuur bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van een poeder en oplosmiddel en in de vorm van een concentraat voor oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Wanneer wordt Zometa voorgeschreven?
Zometa wordt gebruikte ter voorkóming van botcomplicaties bij patiënten met een gevorderde vorm van kanker die het bot aantast.
Hiertoe behoren botbreuken, compressie van het ruggenmerg, botafwijkingen waarvoor een behandeling met bestraling of een operatie noodzakelijk is, en hypercalciëmie (hoge calciumspiegels in het bloed).
Zometa kan ook worden gebruikt voor de behandeling van hypercalciëmie veroorzaakt door tumoren.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Zometa gebruikt?
Zometa mag alleen worden gebruikt door een arts die ervaring heeft met het gebruik van dit soort intraveneuze geneesmiddelen.
De aanbevolen dosis Zometa is 4 mg, toegediend als een minstens 15 minuten durende infusie.
Wanneer het geneesmiddel wordt gebruikt ter voorkoming van botcomplicaties, kan de infusie om de drie tot vier weken worden herhaald.
Patiënten moeten ook calciumsupplementen en vitamine D krijgen toegediend.
Voor patiënten met botmetastasen (kanker die zich naar de botten heeft verspreid) wordt een lagere dosis aanbevolen als zij lijden aan een milde tot matige nierfunctiestoornis.
Het middel wordt niet aanbevolen voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.
Hoe werkt Zometa?
Zoledroninezuur, de werkzame stof van Zometa, is een bisfosfonaat.
Deze stof stopt de werking van de osteoclasten, de cellen in het lichaam die betrokken zijn bij de afbraak van botweefsel.
Dit leidt tot minder botverlies.
De terugdringing van het botverlies draagt er ook toe bij dat botten minder snel breken, en dit is nuttig om fracturen (breuken) te voorkomen bij borstkankerpatiënten met botmetastasen.
Patiënten met tumoren kunnen hoge calciumspiegels in hun bloed hebben, doordat er calcium uit de botten vrijkomt.
Door te voorkómen dat er botweefsel wordt afgebroken, zorgt zoledroninezuur ervoor dat er minder calcium in het bloed terechtkomt.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Zometa onderzocht?
De werkzaamheid van Zometa ter voorkoming van botaantasting is onderzocht bij ruim 3 000 patiënten met botmetastasen.
In twee onderzoeken werd Zometa vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) en in een derde onderzoek met pamidronaat (een ander bisfosfonaat).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat binnen 13 maanden minstens één nieuw zogenoemde skeletgebeurtenis (skeletal event) ontwikkelde.
Daaronder vielen botcomplicaties waarvoor behandeling door middel van bestraling of een operatie noodzakelijk was, botbreuken of compressie van het ruggenmerg.
De werkzaamheid van Zometa bij patiënten met hypercalciëmie veroorzaakt door tumoren is onderzocht in twee hoofdonderzoeken waarbij in totaal 287 patiënten betrokken waren.
Zometa werd vergeleken met pamidronaat.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie het calciumgehalte binnen 10 dagen na de behandeling tot een normale waarde was gedaald.
Welke voordelen bleek Zometa tijdens de studies te hebben?
Onder patiënten met botmetastasen was het aantal patiënten dat een nieuwe skeletgebeurtenis ontwikkelde bij een behandeling met Zometa (33 tot 38%) lager dan in de placebogroep (44%).
Zometa bleek bovendien werkzamer dan pamidronaat: het aantal patiënten met een dergelijke gebeurtenis was 44% met Zometa en 46% met pamidronaat.
Bij patiënten met hypercalciëmie bleek Zometa werkzamer dan pamidronaat.
Uit de resultaten van beide onderzoeken blijkt dat het aantal patiënten wier calciumgehalte binnen 10 dagen na de behandeling een normale waarde had bereikt, met Zometa bij 88% lag en met pamidronaat bij 70%.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Zometa in?
De meest voorkomende bijwerking van Zometa (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is hypofosfatemie (een laag gehalte aan fosfaten in het bloed).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Zometa.
Zometa mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor zoledroninezuur of voor enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Zometa mag niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
Zoals bij alle bisfosfonaten lopen ook patiënten die met Zometa worden behandeld risico op osteonecrose (afsterven van botweefsel) in de kaak.
Waarom is Zometa goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Zometa groter zijn dan de risico’ s ervan voor de preventie van skeletgebeurtenissen (pathologische botfracturen, compressie van het ruggenmerg, radiotherapie of chirurgie van het bot of door tumoren veroorzaakte hypercalciëmie) bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot, en voor de behandeling van door tumoren veroorzaakte hypercalciëmie.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Zometa.
Overige informatie over Zometa:
De Europese Commissie heeft op 20 maart 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Zometa verleend aan Novartis Europharm Limited.
Deze vergunning werd op 20 maart 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Zometa.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/01/176/001
Zometa
4 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: ampul (glas)
poeder:
4 mg; oplosmiddel:
5 ml
1 injectieflacon + 1 ampul
EU/1/01/176/002
Zometa
4 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: ampul (glas)
poeder:
4 mg; oplosmiddel:
5 ml
4 injectieflacons + 4 ampullen
EU/1/01/176/003
Zometa
4 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: ampul (glas)
poeder:
4 mg; oplosmiddel:
5 ml
10 injectieflacons + 10 ampullen
EU/1/01/176/004
Zometa
4 mg
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
injectieflacon (plastic)
4 mg/5 ml
1 injectieflacon
EU/1/01/176/005
Zometa
4 mg
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
injectieflacon (plastic)
4 mg/5 ml
4 injectieflacons
EU/1/01/176/006
Zometa
4 mg
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
injectieflacon (plastic)
4 mg/5 ml
10 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zometa 4 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een injectieflacon bevat 4 mg zoledroninezuur (watervrij), wat overeenkomt met 4,264 mg zoledroninezuur-monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Preventie van botcomplicaties (pathologische botfracturen, compressie van het ruggenmerg,
radiotherapie of chirurgie van het bot, of tumor-geïnduceerde hypercalciëmie) bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot.
- Behandeling van tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Zometa dient alleen te worden gebruikt door artsen die ervaring hebben met de toediening van intraveneuze bisfosfonaten.
Een bereide oplossing van Zometa mag niet worden gemengd met calcium- of andere divalente kationen bevattende infuusoplossingen, zoals een Ringer’ s lactaat-oplossing, en moet worden toegediend als afzonderlijke intraveneuze oplossing via een aparte infuuslijn.
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot Volwassenen en bejaarden De aanbevolen dosis bij de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot bedraagt 4 mg bereide en verder verdunde Zometa oplossing voor infusie (verdund met 100 ml 0,9% g/v natriumchloride- of 5% g/v glucose-oplossing), toegediend als een minstens 15 minuten durend intraveneus infuus om de 3 tot 4 weken.
Aan de patiënten moet bovendien dagelijks een oraal calciumsupplement van 500 mg en 400 IE vitamine D worden toegediend.
Behandeling van TIH Volwassenen en bejaarden De aanbevolen dosis bij hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel ≥ 12,0 mg/dl of 3,0 mmol/l) bedraagt 4 mg bereide en verder verdunde Zometa oplossing voor infusie (verdund met 100 ml steriele 0,9% g/v natriumchloride- of 5% g/v glucose-oplossing), toegediend in niet minder dan 15 minuten als een eenmalig intraveneus infuus.
Patiënten dienen in een goede vochttoestand gehouden te worden zowel vóór als na de toediening van Zometa.
2 Nierinsufficiëntie TIH:
Een behandeling met Zometa bij patiënten met TIH die tevens een ernstige nierinsufficiëntie hebben, mag enkel worden overwogen na beoordeling van de risico’ s en baten van een behandeling.
In de klinische studies werden patiënten met serumcreatinine > 400 µmol/l of > 4,5 mg/dl uitgesloten.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met TIH met serumcreatinine < 400 µmol/l of < 4,5 mg/dl (zie rubriek 4.4).
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot:
Wanneer een behandeling met Zometa wordt gestart bij patiënten met multipel myeloom of metastatische botlaesies van vaste tumoren, moeten serumcreatinine en creatinineklaring (CrCl) worden bepaald.
CrCl wordt berekend uitgaande van serumcreatinine met behulp van de Cockcroft- Gault formule.
Zometa wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie vóór de start van de therapie, dat voor deze populatie gedefinieerd is als CrCl < 30 ml/min.
In klinische studies met Zometa werden patiënten met serumcreatinine > 265 µmol/l of > 3,0 mg/dl uitgesloten.
Bij patiënten met botmetastasen met milde tot matige nierinsufficiëntie vóór de start van de therapie, dat voor deze populatie gedefinieerd is als CrCl 30– 60 ml/min, wordt de dosis Zometa als volgt aanbevolen (zie ook rubriek 4.4):
Basislijn creatinineklaring (ml/min) > 60 50– 60 40– 49 30– 39
Aanbevolen dosis Zometa * 4,0 mg 3,5 mg * 3,3 mg * 3,0 mg *
* De doses zijn berekend uitgaande van een beoogde AUC van 0,66 (mg• uur/l) (CrCl=75 ml/min).
Er wordt verwacht dat met de gereduceerde doses voor patiënten met nierinsufficiëntie dezelfde AUC wordt bereikt als bij patiënten met creatinineklaring van 75 ml/min.
Na de start van de therapie moet serumcreatinine worden gemeten vóór elke dosis Zometa en mag een behandeling niet worden ingesteld als de nierfunctie is verslechterd.
In het klinische onderzoek wordt een verslechtering van de nierfunctie op de volgende manier gedefinieerd:
- voor patiënten met normale basislijn serumcreatinine (< 1,4 mg/dl of < 124 µmol/l), een stijging
van 0,5 mg/dl of 44 µmol/l;
- voor patiënten met een abnormale basislijn creatinine (> 1,4 mg/dl of > 124 µmol/l), een stijging
van 1,0 mg/dl of 88 µmol/l.
In de klinische studies werd de behandeling met Zometa slechts hervat wanneer de creatininespiegel was teruggekeerd tot beneden 10% boven de basislijn (zie rubriek 4.4).
De behandeling met Zometa moet worden hervat met dezelfde dosis als die vóór de onderbreking van de behandeling.
Instructies voor het klaarmaken van gereduceerde doses Zometa Onttrek een geschikt volume van de bereide oplossing (4 mg/5 ml) zoals nodig:
- 4,4 ml voor 3,5 mg dosis
- 4,1 ml voor 3,3 mg dosis
- 3,8 ml voor 3,0 mg dosis
Voor informatie betreffende de bereiding en verdunning van Zometa, zie rubriek 6.6.
De onttrokken hoeveelheid bereide oplossing moet worden verdund in 100 ml steriele 0,9% g/v natriumchloride- oplossing of 5% g/v glucose-oplossing.
De dosis moet worden toegediend als een enkelvoudige intraveneuze infusie en dit mag niet minder dan 15 minuten duren.
Het gebruik van Zometa bij kinderen is niet onderzocht.
Zometa mag niet gebruikt worden in deze patiëntenpopulatie totdat verdere gegevens beschikbaar zijn.
3 4.3 Contra-indicaties
Het gebruik van Zometa poeder voor oplossing voor infusie is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven en bij patiënten met een klinisch significante overgevoeligheid voor zoledroninezuur, andere bisfosfonaten of een van de hulpstoffen in de samenstelling van Zometa.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Patiënten dienen te worden geëvalueerd alvorens Zometa wordt toegediend om te verzekeren dat zij een voldoende hoeveelheid lichaamsvocht hebben.
Het toedienen van teveel vocht dient vermeden te worden bij patiënten met risico op hartfalen.
Standaard aan hypercalciëmie gerelateerde metabole parameters, zoals serumspiegels van calcium, fosfaat en magnesium dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd na aanvang van de therapie met Zometa.
Indien hypocalciëmie, hypofosfatemie of hypomagnesiëmie optreedt, kan een kortdurende aanvullende behandeling noodzakelijk zijn.
Onbehandelde hypercalciëmie-patiënten vertonen over het algemeen een bepaalde mate van nierinsufficiëntie, en daarom dient te worden overwogen de nierfunctie zorgvuldig te volgen.
De veiligheid en werkzaamheid van Zometa bij kinderen zijn niet vastgesteld.
Nierinsufficiëntie Patiënten met TIH met tekenen van verslechtering van de nierfunctie dienen op de gepaste wijze geëvalueerd te worden, in overweging nemend of de mogelijke voordelen van een behandeling met Zometa opwegen tegen de mogelijke risico’ s.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen ter preventie van botcomplicaties moet in overweging worden genomen dat het resultaat van de behandeling na 2– 3 maanden waarneembaar is.
Zoals voor andere bisfosfonaten is Zometa in verband gebracht met meldingen van renale dysfunctie.
Factoren die de kans op verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, omvatten dehydratie, vooraf bestaande nierinsufficiëntie, veelvoudige cycli van Zometa en andere bisfosfonaten, alsook het gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen.
Hoewel het risico wordt verkleind door een dosis Zometa 4 mg toe te dienen over een periode van 15 minuten, kan verslechtering van de nierfunctie toch optreden.
Verslechtering van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gerapporteerd bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van Zometa.
Verhogingen van serumcreatinine treden ook op bij sommige patiënten met chronische toediening van Zometa in doses aanbevolen voor de preventie van botcomplicaties, hoewel minder frequent.
De serumcreatininespiegels van patiënten moeten worden onderzocht vóór elke dosis Zometa.
Bij de start van de behandeling van patiënten met botmetastasen met milde tot matige nierinsufficiëntie, worden lagere doses Zometa aanbevolen.
Bij patiënten die tekenen vertonen van verslechterde nierfunctie gedurende de behandeling, mag Zometa niet meer worden toegediend.
Zometa mag enkel worden hervat wanneer serumcreatinine terugkeert tot beneden 10% boven de basislijn (zie rubriek 4.2).
Met het oog op de mogelijke impact van bisfosfonaten, waaronder Zometa, op de nierfunctie, het ontbreken van klinische veiligheidsgegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (in klinisch onderzoek gedefinieerd als serumcreatinine ≥ 400 µmol/l of ≥ 4,5 mg/dl voor patiënten met TIH en ≥ 265 µmol/l of ≥ 3,0 mg/dl voor patiënten met kanker respectievelijk botmetastasen) bij aanvang en slechts beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bij aanvang (creatinineklaring < 30 ml/min), is het gebruik van Zometa bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie niet aanbevolen.
4 Leverinsufficiëntie Gezien het feit dat er slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar zijn bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, kunnen geen specifieke aanbevelingen voor deze patiëntengroep worden gegeven.
Osteonecrose van het kaakbeen Osteonecrose van het kaakbeen werd gerapporteerd bij patiënten, voornamelijk degenen met kanker die behandeld werden met bisfosfonaten, inclusief Zometa.
Vele van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Het merendeel van deze gevallen werd in verband gebracht met tandheelkundige ingrepen, waaronder tandextracties.
Velen vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis.
Een tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet worden overwogen alvorens een behandeling met bisfosfonaten wordt ingesteld bij patiënten met concomitante risicofactoren (b.v. kanker, chemotherapie, corticosteroïden, gebrekkige mondhygiëne).
Gedurende hun behandeling moeten deze patiënten invasieve tandheelkundige ingrepen vermijden, indien mogelijk.
Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een therapie met bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren.
Voor patiënten bij wie een tandheelkundige ingreep vereist is, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat stopzetting van de behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van het kaakbeen vermindert.
Het klinisch oordeel van de behandelende arts zal het behandelingsschema van elke patiënt bepalen op basis van een individuele baten/risico beoordeling.
Pijn van het skeletspierstelsel Tijdens post-marketing ervaring zijn ernstige en soms invaliderende bot-, gewrichts-, en/of spierpijn gerapporteerd bij patiënten die bisfosfonaten kregen toegediend.
Deze meldingen waren echter weinig frequent.
Deze categorie van geneesmiddelen bevat Zometa (zoledroninezuur).
De tijd tot het eerste optreden van symptomen varieerde van één dag tot verschillende maanden na het starten van de behandeling.
Bij de meeste patiënten trad verlichting van de symptomen op na het stopzetten van de behandeling.
Bij een deelgroep traden de symptomen opnieuw op wanneer hetzelfde geneesmiddel of een ander bisfosfonaat opnieuw werd toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In klinische studies werd Zometa gelijktijdig toegediend met veel gebruikte anti-kankermiddelen, diuretica, antibiotica en analgetica, zonder dat klinisch zichtbare interacties voorkwamen.
Zoledroninezuur vertoont geen merkbare binding aan plasma-eiwitten en remt humane P450 enzymen niet in vitro (zie rubriek 5.2), maar er zijn geen formele klinische interactiestudies uitgevoerd.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer bisfosfonaten gelijktijdig toegediend worden met aminoglycosiden, aangezien beide stoffen een additief effect kunnen vertonen, resulterend in een lagere serumcalciumspiegel voor langere periodes dan nodig.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Zometa samen met andere potentieel nefrotoxische geneesmiddelen wordt gebruikt.
Eveneens zou aandacht moeten worden besteed aan de mogelijkheid van het ontwikkelen van een hypomagnesiëmie tijdens de behandeling.
Bij patiënten met multipel myeloom kan het risico op renale dysfunctie toenemen wanneer intraveneus toe te dienen bisfosfonaten worden gebruikt in combinatie met thalidomide.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen.
Uit voortplantingsstudies bij dieren met zoledroninezuur is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Zometa dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Het is niet bekend of zoledroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.
Zometa is gecontra- indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
5 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De frequenties van de bijwerkingen met Zometa 4 mg zijn hoofdzakelijk gebaseerd op gegevens verzameld bij chronische behandeling.
De bijwerkingen van Zometa zijn vergelijkbaar aan deze gerapporteerd voor andere bisfosfonaten en kunnen verwacht worden op te treden bij ongeveer één derde van de patiënten.
Intraveneuze toediening werd regelmatig geassocieerd met een griepachtig syndroom bij ongeveer 9% van de patiënten, met inbegrip van botpijn (9,1%), koorts (7,2%), vermoeidheid (4,1%) en spierstijfheid (2,9%).
Incidentele gevallen van arthralgie en myalgie werden gerapporteerd bij ongeveer 3%.
Er is geen informatie beschikbaar over de omkeerbaarheid van deze bijwerkingen.
Frequent gaat de daling van de renale calciumexcretie gepaard met een daling van de serumfosfaatspiegel (bij ongeveer 20% van de patiënten), wat asymptomatisch is en geen behandeling vereist.
De serumcalciumspiegel kan dalen tot asymptomatische hypocalciëmische niveaus bij ongeveer 3% van de patiënten.
Gastro-intestinale reacties, zoals misselijkheid (5,8%) en braken (2,6%), werden gemeld na intraveneuze infusie van Zometa.
Af en toe werden eveneens lokale reacties op de plaats van de infusie, zoals roodheid of zwelling en/of pijn, waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten.
Bij 1,5% van de patiënten behandeld met Zometa 4 mg werd anorexie gemeld.
Een enkel geval van rash of pruritus is waargenomen (minder dan 1%).
Zoals bij andere bisfosfonaten zijn er gevallen van conjunctivitis (ongeveer 1%) gerapporteerd.
Er zijn enkele gevallen van nierinsufficiëntie gerapporteerd (2,3%), hoewel de etiologie in vele gevallen van meerdere factoren afhankelijk lijkt te zijn.
Op basis van de samengevoegde analyse van placebo-gecontroleerde studies werd ernstige anemie (Hb < 8,0 g/dl) gerapporteerd bij 5,2% van de patiënten die Zometa 4 mg kregen toegediend versus 4,2% voor placebo.
De volgende bijwerkingen, opgesomd in Tabel 1, werden verzameld uit de klinische studies na hoofdzakelijk chronische behandeling met zoledroninezuur:
Tabel 1
Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie, met de meest frequente eerst, en met de volgende definities: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), inclusief incidentele meldingen.
6 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Anemie Trombocytopenie, leukopenie Pancytopenie
Psychische stoornissen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornis, hypoesthesie, hyperesthesie, beven
Oogaandoeningen
Soms:
Zelden:
Angst, slaapstoornissen Verwardheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zeer zelden:
Conjunctivitis Onscherp zicht Uveitis, episcleritis
Vaak:
Soms:
Misselijkheid, braken, anorexie Diarree, constipatie, buikpijn, dyspepsie, stomatitis, droge mond
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Dyspnoe, hoest
Soms:
Pruritus, rash (inclusief erythemateuze en maculaire rash), verhoogd zweten
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen Cardiovasculaire aandoeningen
Vaak:
Soms:
Botpijn, myalgie, arthralgie, algemene pijn Spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Zelden:
Hypertensie, hypotensie Bradycardie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Soms:
Nierinsufficiëntie Acuut nierfalen, hematurie, proteïnurie
Soms:
Zelden:
Overgevoeligheidsreacties Angioneurotisch oedeem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Koorts, griepachtig syndroom (inclusief vermoeidheid, spierstijfheid, malaise en flushing)
Laboratoriumabnormaliteiten
Soms:
Asthenie, perifeer oedeem, reacties ter hoogte van de injectieplaats (inclusief pijn, irritatie, zwelling, verharding), pijn in de borststreek, gewichtstoename
Zeer vaak:
Vaak:
Hypofosfatemie Verhoogd creatinine en ureum in het bloed, hypocalciëmie
Soms:
Zelden:
Hypomagnesiëmie, hypokaliëmie Hyperkaliëmie, hypernatriëmie
Tijdens één 3 jaar durend, gerandomiseerd, dubbelblind gecontroleerd onderzoek waarbij de werkzaamheid en de veiligheid van eenmaal per jaar zoledroninezuur 5 mg vs. placebo bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose (PMO) werden geëvalueerd, was de totale incidentie van atriumfibrilleren 2,5% (96 op 3862) en 1,9% (75 op 3852) bij patiënten die respectievelijk
7 zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen toegediend.
Het percentage bijwerkingen met atriumfibrilleren bedroeg 1,3% (51 op 3862) en 0,6% (22 op 3852) bij patiënten die respectievelijk zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen toegediend.
De onbalans die tijdens dit onderzoek werd waargenomen, werd niet waargenomen tijdens andere onderzoeken met zoledroninezuur, waaronder onderzoeken met elke 3 tot 4 weken Zometa (zoledroninezuur) 4 mg onder kankerpatiënten.
Het mechanisme achter de verhoogde incidentie van atriumfibrilleren tijdens dit ene klinische onderzoek is niet bekend.
Post-marketing ervaring De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd tijdens het gebruik van Zometa na toekenning van de vergunning.
Gevallen van osteonecrose (voornamelijk van de kaakbeenderen) werden gerapporteerd, voornamelijk bij kankerpatiënten behandeld met bisfosfonaten, inclusief Zometa.
Vele van deze patiënten vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis, en het merendeel van deze gevallen heeft betrekking op kankerpatiënten volgend op een tandextractie of een andere tandheelkundige ingreep.
Osteonecrose van de kaakbeenderen heeft verschillende, gedocumenteerde risicofactoren, waaronder een diagnose van kanker, concomitante therapieën (b.v. chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden) en co-morbide omstandigheden (b.v. anemie, coagulopathieën, infectie, voorafbestaande mondaandoeningen).
Hoewel de causaliteit niet is bepaald, is het verstandig om tandheelkundige ingrepen te vermijden aangezien het herstel kan worden vertraagd (zie rubriek 4.4).
In zeer zeldzame gevallen werden de volgende voorvallen gerapporteerd: hypotensie leidend tot syncope of circulatoire collaps, voornamelijk bij patiënten met onderliggende risicofactoren, atriumfibrilleren, slaperigheid, bronchoconstrictie, anafylactische reactie/shock en urticaria.
Omdat deze meldingen afkomstig zijn van een populatie van onbepaalde omvang en onderhevig zijn aan storende variabelen, is het moeilijk om de causaliteit te beoordelen en de incidentiegraad van de voorvallen te berekenen.
4.9 Overdosering
De klinische ervaring met acute overdosering van Zometa is beperkt.
Patiënten die hogere doses dan aanbevolen toegediend hebben gekregen, dienen zorgvuldig geobserveerd te worden, aangezien verslechtering van de nierfunctie (waaronder nierfalen) en afwijkingen van serumelektrolyten (waaronder calcium, fosfor en magnesium) zijn waargenomen.
In het geval van hypocalciëmie moeten, indien klinisch geïndiceerd, infusen met calciumgluconaat worden toegediend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: bisfosfonaat, ATC-code:
M05 BA 08
Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot.
Het is een remmer van de osteoclastische botresorptie.
De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor gemineraliseerd bot, maar het precieze moleculaire mechanisme dat leidt tot de remming van de osteoclastische activiteit is nog niet duidelijk.
In langetermijn dierproeven remt zoledroninezuur de botresorptie zonder de vorming, mineralisatie of mechanische eigenschappen van het bot negatief te beïnvloeden.
Bovenop het feit dat zoledroninezuur een krachtige remmer van de botresorptie is, bezit het ook meerdere antitumorale eigenschappen die kunnen bijdragen tot zijn algehele doeltreffendheid in de behandeling van botmetastasen.
De volgende eigenschappen zijn aangetoond in pre-klinische studies:
- In vivo:
Inhibitie van de osteoclastische botresorptie waardoor de micro-omgeving van het
beenmerg wijzigt, waardoor het minder gunstig wordt voor tumorcelgroei, anti-angiogene
8 activiteit en pijnstillende activiteit.
- In vitro:
Inhibitie van de osteoblastische proliferatie, directe cytostatische en pro-apoptotische
activiteit op tumorcellen, synergetisch cytostatisch effect met andere anti- kankergeneesmiddelen, anti-adhesie/invasie-activiteit.
Resultaten van klinische studies van de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot In de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werd Zometa vergeleken met placebo voor de preventie van botcomplicaties (SREs) bij patiënten met prostaatkanker.
Zometa 4 mg verminderde op significante wijze het aantal patiënten die ten minste één botcomplicatie meemaakten, vertraagde de mediane tijd tot het eerste SRE met > 5 maanden, en verminderde de jaarlijkse incidentie van complicaties per patiënt – morbiditeitscijfer m.b.t. botcomplicaties. “ Multiple event” -analyse toonde een risicoreductie van 36% aan voor het ontwikkelen van SREs in de groep behandeld met Zometa vergeleken met placebo.
De patiënten die Zometa kregen toegediend, rapporteerden minder toename van pijn, dan de patiënten behandeld met placebo.
Dit verschil bereikte significantie op maand 3, 9, 21 en 24.
Er waren minder Zometa-patiënten die te lijden hadden van pathologische botfracturen.
De effecten van een behandeling waren minder uitgesproken bij patiënten met blastische laesies.
Resultaten met betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 2.
In een tweede studie, met betrekking tot andere solide tumoren dan borst-of prostaatkanker, verminderde Zometa 4 mg op significante wijze het aantal patiënten met een SRE, vertraagde het de mediane tijd tot het eerste SRE met > 2 maanden, en verminderde het het morbiditeitscijfer m.b.t. botcomplicaties. “ Multiple event” -analyse toonde een risicoreductie van 30,7% aan voor het ontwikkelen van SREs in de groep behandeld met Zometa vergeleken met placebo.
Resultaten met betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 3.
Tabel 2:
Resultaten van de doeltreffendheid (patiënten met prostaatkanker die hormoontherapie krijgen)
Radiotherapie van het
Alle SREs (+TIH)
Fracturen *
bot
Zometa 4 mg
Placebo Zometa Placebo Zometa 4 mg 4 mg
Placebo
N Gedeelte van patiënten
214
208 214 208 214
208
met SREs (%)
38
49 17 25 26
33
p-waarde Mediane tijd tot SRE
0,028
0,052
0,119
(dagen)
488
321
NB
NB
NB
640
p-waarde Morbiditeitscijfer m.b.t.
0,009
0,020
0,055
botcomplicaties
0,77
1,47
0,20
0,45
0,42
0,89
p-waarde Risicoreductie van
0,005
0,023
0,060
lijden aan “ multiple events” * * (%)
36
-
NVT
NVT NVT
NVT
p-waarde
0,002
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen * * Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totaal aantal, als de tijd tot elke complicatie tijdens het onderzoek NB = Niet Bereikt NVT = Niet Van Toepassing
9 Tabel 3:
Resultaten van de doeltreffendheid (andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker)
Radiotherapie van het
Alle SREs (+TIH)
Fracturen *
bot
Zometa 4 mg
Placebo Zometa Placebo Zometa 4 mg 4 mg
Placebo
N Gedeelte van patiënten
257
250 257 250 257
250
met SREs (%)
39
48 16 22 29
34
p-waarde Mediane tijd tot SRE
0,039
0,064
0,173
(dagen)
236
155
NB
NB
424
307
p-waarde Morbiditeitscijfer m.b.t.
0,009
0,020
0,079
botcomplicaties
1,74
2,71
0,39
0,63
1,24
1,89
p-waarde Risicoreductie van
0,012
0,066
0,099
lijden aan “ multiple events” * * (%)
30,7
-
NVT
NVT NVT
NVT
p-waarde
0,003
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen * * Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totaal aantal, als de tijd tot elke complicatie tijdens het onderzoek NB = Niet Bereikt NVT = Niet Van Toepassing
In een derde gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie werden Zometa 4 mg en pamidronaat 90 mg elke 3 tot 4 weken vergeleken bij patiënten met multipel myeloom of borstkanker met ten minste één botlaesie.
De resultaten toonden aan dat Zometa 4 mg een doeltreffendheid had vergelijkbaar met die van 90 mg pamidronaat in de preventie van SREs.
De “ multiple event” -analyse toonde een significante risicoreductie van 16% aan bij patiënten behandeld met Zometa 4 mg vergeleken met patiënten behandeld met pamidronaat.
Resultaten met betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 4.
10 Tabel 4:
Resultaten van de doeltreffendheid (patiënten met borstkanker en multipel myeloom)
Radiotherapie van het
Alle SREs (+TIH)
Fracturen *
bot
Zometa
Pam Zometa Pam Zo
Zometa
Pam Zometa Pam Zo
Zometa Pam Zometa Pam Zometa
Pam
4 mg
90 mg 4 mg 90 mg 4 mg
90 mg
N Gedeelte van patiënten
561
555 561 555 561
555
met SREs (%)
48
52 37 39 19
24
p-waarde Mediane tijd tot SRE
0,198
0,653
0,037
(dagen)
376
356
NB
714 NB
NB
p-waarde Morbiditeitscijfer m.b.t.
0,151
0,672
0,026
botcomplicaties
1,04
1,39
0,53
0,60
0,47
0,71
p-waarde Risicoreductie van
0,084
0,614
0,015
lijden aan “ multiple events” * * (%)
16
-
NVT
NVT
NVT
NVT
p-waarde
0,030
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen * * Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totaal aantal, als de tijd tot elke complicatie tijdens het onderzoek NB = Niet Bereikt NVT = Niet Van Toepassing
Zometa is eveneens onderzocht in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 228 patiënten met gedocumenteerde botmetastasen als gevolg van borstkanker, om het effect van Zometa op de botcomplicatie (SRE) rate ratio te evalueren, berekend als het totale aantal SRE events (exclusief hypercalciëmie en gecorrigeerd voor voorafgaande fractuur), gedeeld door de totale risicoperiode.
Patiënten kregen ofwel 4 mg Zometa ofwel placebo iedere vier weken gedurende een jaar toegediend.
Patiënten waren gelijkmatig verdeeld tussen de groepen behandeld met Zometa en placebo.
De SRE rate (events/persoonsjaar) was 0,628 voor Zometa en 1,096 voor placebo.
De proportie patiënten met minstens één SRE (exclusief hypercalciëmie) was 29,8% in de met Zometa behandelde groep versus 49,6% in de placebogroep (p=0,003).
Mediane tijd tot begin van het eerste SRE werd niet bereikt in de Zometa-arm aan het eind van het onderzoek en was significant verlengd in vergelijking met placebo (p=0,007).
Zometa verminderde het risico op SREs met 41% in een multiple event analyse (risk ratio=0,59, p=0,019) in vergelijking met placebo.
In de met Zometa behandelde groep werd een statistisch significante verbetering in pijnscores (door gebruik te maken van de “ Brief Pain Inventory”, BPI) waargenomen na 4 weken en bij ieder volgend tijdstip gedurende de studie, wanneer dit met placebo werd vergeleken (Afbeelding 1).
De pijnscore voor Zometa was consistent lager dan de uitgangswaarde en de pijnreductie ging samen met een trend tot verminderde analgesiescore.
11 Afbeelding 1.
Gemiddelde veranderingen in BPI scores vs. de uitgangswaarde.
Statistisch significante verschillen worden gemarkeerd (* p < 0,05) bij vergelijkingen tussen de behandelingen (Zometa vs.
Placebo).
Placebo â BPI gemiddelde verandering vs.
Zometa uitgangswaarde
Tijdsverloop van de studie (weken)
Klinische studieresultaten in de behandeling van TIH Klinische studies bij tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) toonden aan dat het effect van zoledroninezuur gekarakteriseerd wordt door dalingen in de serumcalciumspiegel en de urinaire calciumexcretie.
In Fase I (dosisbepalende) studies bij patiënten met milde tot matige tumor- geïnduceerde hypercalciëmie (TIH), bevonden de geteste effectieve doses zich in het bereik van ongeveer 1,2– 2,5 mg.
Om de effecten van Zometa versus pamidronaat 90 mg te evalueren werden de resultaten van twee belangrijke, in verscheidene centra uitgevoerde studies bij patiënten met TIH gecombineerd in een vooraf geplande analyse.
Er was een snellere normalisatie van de gecorrigeerde serumcalciumspiegel op dag 4 voor Zometa 8 mg en op dag 7 voor Zometa 4 mg en 8 mg.
De volgende responspercentages werden waargenomen:
Tabel 5:
Gedeelte van patiënten met een volledige respons per dag in de gecombineerde TIH-studies
Dag 4
Dag 7
Dag 10
Zometa 4 mg (N=86) Zometa 8 mg (N=90) Pamidronaat 90 mg (N=99)
45,3% (p=0,104) 55,6% (p=0,021) * 33,3%
82,6% (p=0,005) * 83,3% (p=0,010) * 63,6%
88,4% (p=0,002) * 86,7% (p=0,015) * 69,7%
* p-waarden vergeleken met pamidronaat.
De mediane tijd tot normocalciëmie was 4 dagen.
De mediane tijd tot terugval (opnieuw stijgen van albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel ≥ 2,9 mmol/l) was 30 tot 40 dagen voor de groepen behandeld met Zometa tegenover 17 dagen voor die groepen behandeld met pamidronaat 90 mg (p- waarden:
0,001 voor 4 mg en 0,007 voor 8 mg).
Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de twee Zometa-doses.
In klinische studies werden 69 patiënten die terugvielen of refractair waren voor de initiële behandeling (Zometa 4 mg, 8 mg of pamidronaat 90 mg), herbehandeld met Zometa 8 mg.
Het
12 responspercentage bij deze patiënten bedroeg ongeveer 52%.
Aangezien deze patiënten enkel met de 8 mg dosis herbehandeld werden, zijn er geen gegevens die een vergelijking met de 4 mg dosis toelaten.
In klinische studies bij patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) was het algemeen veiligheidsprofiel bij alle drie de behandelingsgroepen (zoledroninezuur 4 en 8 mg en pamidronaat 90 mg) gelijksoortig wat betreft type en ernst.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Eenmalige en herhaalde 5 en 15 minuten durende infusen van 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur bij 64 patiënten met botmetastasen leverden de volgende farmacokinetische gegevens op, die dosisonafhankelijk bleken te zijn.
Na starten van het zoledroninezuurinfuus steeg de plasmaconcentratie van het geneesmiddel snel, een piek bereikend aan het einde van de infuusperiode, gevolgd door een snelle daling tot < 10% van de piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, gevolgd door een verlengde periode van zeer lage concentraties die 0,1% van de piek niet overschrijden en dit tot vóór het tweede infuus van het geneesmiddel op dag 28.
Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt via een trifasisch proces geëlimineerd: een snel bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½α 0,24 en t½β 1,87 uur, gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½γ 146 uur.
Er trad geen accumulatie van geneesmiddel in het plasma op na herhaalde doses wanneer het geneesmiddel elke 28 dagen werd toegediend.
Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden.
Gedurende de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine, terwijl het restant voornamelijk aan het botweefsel is gebonden.
Uit het botweefsel wordt het zeer langzaam terug in de systemische circulatie afgegeven en vindt eliminatie plaats via de nier.
De totale lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijk van de dosis en niet beïnvloed door geslacht, leeftijd, ras en lichaamsgewicht.
Verhogen van de infusietijd van 5 naar 15 minuten veroorzaakte een daling van 30% van de zoledroninezuurconcentratie bij het einde van de infusie, maar had geen invloed op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd curve.
De variabiliteit tussen patiënten in farmacokinetische parameters voor zoledroninezuur was hoog, net zoals waargenomen is met andere bisfosfonaten.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor zoledroninezuur beschikbaar in patiënten met hypercalciëmie of met leverinsufficiëntie.
Zoledroninezuur remt in vitro geen menselijke P450 enzymen en vertoont geen biotransformatie; in dierproeven werd < 3% van de toegediende dosis teruggevonden in de faeces, wat suggereert dat de leverfunctie geen rol van betekenis speelt in de farmacokinetiek van zoledroninezuur.
De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd met de creatinineklaring.
De renale klaring vertegenwoordigde 75 ± 33% van de creatinineklaring, die een gemiddelde vertoonde van 84 ± 29 ml/min (bereik 22 tot 143 ml/min) in de 64 bestudeerde kankerpatiënten.
Populatieanalyse toonde aan dat voor een patiënt met een creatinineklaring van 20 ml/min (ernstige nierinsufficiëntie) of 50 ml/min (matige insufficiëntie), de overeenkomstige voorspelde klaring van zoledroninezuur respectievelijk 37% of 72% zou bedragen van die van een patiënt met een creatinineklaring van 84 ml/min.
Slechts beperkte farmacokinetische gegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn beschikbaar.
Zoledroninezuur vertoont geen affiniteit voor de cellulaire componenten van bloed en de binding aan plasmaproteïnen is laag (ongeveer 56%) en onafhankelijk van de concentratie van zoledroninezuur.
13 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit De hoogste niet-letale enkelvoudige intraveneuze dosis was 10 mg/kg lichaamsgewicht in muizen en 0,6 mg/kg in ratten.
Sub-chronische en chronische toxiciteit Toediening van doses tot 0,02 mg/kg per dag gedurende 4 weken werd goed verdragen bij respectievelijk subcutane toediening bij ratten en intraveneuze toediening bij honden.
Toediening van 0,001 mg/kg/dag subcutaan in ratten en 0,005 mg/kg intraveneus eens om de 2 tot 3 dagen in honden tot 52 weken werd eveneens goed verdragen.
De meest voorkomende bevinding bij studies met meervoudige dosis bestond uit vermeerderde primaire spongiosa in de metafyses van lange beenderen van groeiende dieren bij bijna alle doses; deze bevinding weerspiegelde de farmacologische anti-resorptieve activiteit van de stof.
De veiligheidsmarges met betrekking tot de renale effecten waren klein in de parenterale langetermijn- dierstudies met meervoudige dosis, maar de cumulatieve "no adverse event levels" (NOAELs) in de studies met eenmalige dosis (1,6 mg/kg) en studies met meervoudige dosis tot één maand (0,06– 0,6 mg/kg/dag) toonden geen renaal effect aan bij doses equivalent aan of hoger dan de hoogst bedoelde therapeutische dosis bij de mens.
Herhaalde toediening op langere termijn bij doses die overeenkomen met de hoogst bedoelde therapeutische dosis van zoledroninezuur bij de mens, veroorzaakten toxicologische effecten in andere organen met inbegrip van het maagdarmkanaal, de lever, de milt en de longen, en op plaatsen van de intraveneuze injectie.
Reproductietoxiciteit Zoledroninezuur was teratogeen bij de rat bij subcutane doses ≥ 0,2 mg/kg.
Hoewel geen teratogeniciteit noch foetotoxiciteit werd waargenomen bij konijnen, werd wel toxiciteit bij het moederdier waargenomen.
Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis (0,01 mg/kg lichaamsgewicht) die werd getest bij de rat.
Mutageniciteit en carcinogeen potentieel Zoledroninezuur was niet mutageen in de mutageniciteitstesten die werden uitgevoerd; carcinogeniciteitstesten gaven geen enkele aanwijzing voor een carcinogeen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Injectieflacon (poeder):
Mannitol Natriumcitraat Ampul (oplosmiddel):
Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Om mogelijke onverenigbaarheden te vermijden, moet de bereide oplossing van Zometa verdund worden met een 0,9% g/v natriumchloride- of met een 5% g/v glucose-oplossing.
Een bereide oplossing van Zometa mag niet worden gemengd met calcium- of andere divalente kationen bevattende infuusoplossingen, zoals een Ringer’ s lactaat-oplossing, en moet worden toegediend als afzonderlijke intraveneuze oplossing via een aparte infuuslijn.
Studies met glazen flessen evenals met diverse types infuuszakken en infuuslijnen vervaardigd uit polyvinylchloride, polyethyleen en polypropyleen (voorgevuld met 0,9% g/v natriumchloride- of 5% g/v glucose-oplossing) vertoonden geen onverenigbaarheid met Zometa.
14 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
De bereide oplossing is chemisch en fysisch stabiel gedurende 24 uur bij 2°C – 8°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen speciale voorzorgen voor de bewaring.
Na aseptische bereiding en verdunning geniet het de voorkeur het bereide en verdunde product onmiddellijk te gebruiken.
Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de duur en de omstandigheden van bewaring onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De totale tijd tussen bereiding, verdunning, bewaring in een koelkast bij 2°C – 8°C en het einde van de toediening mag de 24 uur niet overschrijden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Zometa 4 mg poeder voor oplossing voor infusie wordt geleverd in verpakkingen met 1, 4 of 10 injectieflacons en respectievelijk 1, 4 of 10 ampullen met water voor injectie.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.
Injectieflacon (poeder): kleurloze glazen injectieflacon van 6 ml, hydrolytisch glas type I (Ph.
Eur.)
Ampul (oplosmiddel): kleurloze glazen ampul van 5 ml.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het poeder moet eerst opgelost worden in de injectieflacon, gebruik makend van 5 ml water voor injectie uit de bijgeleverde ampul.
Het oplossen dient voltooid te zijn alvorens de oplossing wordt onttrokken.
De hoeveelheid bereide oplossing, zoals vereist, wordt dan verder verdund met 100 ml calcium-vrije infuusoplossing (0,9% g/v natriumchloride- of 5% g/v glucose-oplossing).
Indien koel bewaard, dient men de oplossing de tijd te geven op kamertemperatuur te komen voor deze toegediend wordt.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/176/001-003
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
20.03.2001 Datum van eerste hernieuwing van de vergunning:
20.03.2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zometa 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een injectieflacon met 5 ml concentraat bevat 4 mg zoledroninezuur (watervrij).
Eén ml concentraat bevat zoledroninezuur (als monohydraat), overeenkomend met 0,8 mg zoledroninezuur (watervrij).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Preventie van botcomplicaties (pathologische botfracturen, compressie van het ruggenmerg,
radiotherapie of chirurgie van het bot, of tumor-geïnduceerde hypercalciëmie) bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot.
- Behandeling van tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Zometa dient alleen te worden gebruikt door artsen die ervaring hebben met de toediening van intraveneuze bisfosfonaten.
Zometa concentraat mag niet worden gemengd met calcium- of andere divalente kationen bevattende infuusoplossingen, zoals een Ringer’ s lactaat-oplossing, en moet worden toegediend als afzonderlijke intraveneuze oplossing via een aparte infuuslijn.
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot Volwassenen en bejaarden De aanbevolen dosis bij de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot bedraagt 4 mg zoledroninezuur.
Het concentraat moet verder verdund worden met 100 ml steriele 0,9% g/v natriumchloride- of 5% g/v glucose-oplossing en worden toegediend als een minstens 15 minuten durend intraveneus infuus om de 3 tot 4 weken.
Aan de patiënten moet bovendien dagelijks een oraal calciumsupplement van 500 mg en 400 IE vitamine D worden toegediend.
Behandeling van TIH Volwassenen en bejaarden De aanbevolen dosis bij hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel ≥ 12,0 mg/dl of 3,0 mmol/l) bedraagt 4 mg zoledroninezuur.
Het concentraat moet verder verdund worden met 100 ml steriele 0,9% g/v natriumchloride- of 5% g/v glucose-oplossing en worden toegediend in niet minder dan 15 minuten als een eenmalig intraveneus infuus.
Patiënten dienen in een goede vochttoestand gehouden te worden zowel vóór als na de toediening van Zometa.
16 Nierinsufficiëntie TIH:
Een behandeling met Zometa bij patiënten met TIH die tevens een ernstige nierinsufficiëntie hebben, mag enkel worden overwogen na beoordeling van de risico’ s en baten van een behandeling.
In de klinische studies werden patiënten met serumcreatinine > 400 µmol/l of > 4,5 mg/dl uitgesloten.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met TIH met serumcreatinine < 400 µmol/l of < 4,5 mg/dl (zie rubriek 4.4).
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot:
Wanneer een behandeling met Zometa wordt gestart bij patiënten met multipel myeloom of metastatische botlaesies van vaste tumoren, moeten serumcreatinine en creatinineklaring (CrCl) worden bepaald.
CrCl wordt berekend uitgaande van serumcreatinine met behulp van de Cockcroft- Gault formule.
Zometa wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie vóór de start van de therapie, dat voor deze populatie gedefinieerd is als CrCl < 30 ml/min.
In klinische studies met Zometa werden patiënten met serumcreatinine > 265 µmol/l of > 3,0 mg/dl uitgesloten.
Bij patiënten met botmetastasen met milde tot matige nierinsufficiëntie vóór de start van de therapie, dat voor deze populatie gedefinieerd is als CrCl 30– 60 ml/min, wordt de dosis Zometa als volgt aanbevolen (zie ook rubriek 4.4):
Basislijn creatinineklaring (ml/min) > 60 50– 60 40– 49 30– 39
Aanbevolen dosis Zometa * 4,0 mg 3,5 mg * 3,3 mg * 3,0 mg *
* De doses zijn berekend uitgaande van een beoogde AUC van 0,66 (mg• uur/l) (CrCl=75 ml/min).
Er wordt verwacht dat met de gereduceerde doses voor patiënten met nierinsufficiëntie dezelfde AUC wordt bereikt als bij patiënten met creatinineklaring van 75 ml/min.
Na de start van de therapie moet serumcreatinine worden gemeten vóór elke dosis Zometa en mag een behandeling niet worden ingesteld als de nierfunctie is verslechterd.
In het klinische onderzoek wordt een verslechtering van de nierfunctie op de volgende manier gedefinieerd:
- voor patiënten met normale basislijn serumcreatinine (< 1,4 mg/dl of < 124 µmol/l), een stijging
van 0,5 mg/dl of 44 µmol/l;
- voor patiënten met een abnormale basislijn creatinine (> 1,4 mg/dl of > 124 µmol/l), een stijging
van 1,0 mg/dl of 88 µmol/l.
In de klinische studies werd de behandeling met Zometa slechts hervat wanneer de creatininespiegel was teruggekeerd tot beneden 10% boven de basislijn (zie rubriek 4.4).
De behandeling met Zometa moet worden hervat met dezelfde dosis als die vóór de onderbreking van de behandeling.
Instructies voor het klaarmaken van gereduceerde doses Zometa Onttrek een geschikt volume van het nodige concentraat, op de volgende manier:
- 4,4 ml voor 3,5 mg dosis
- 4,1 ml voor 3,3 mg dosis
- 3,8 ml voor 3,0 mg dosis
De onttrokken hoeveelheid concentraat moet verder worden verdund in 100 ml steriele 0,9% g/v natriumchloride-oplossing of 5% g/v glucose-oplossing.
De dosis moet worden toegediend als een enkelvoudige intraveneuze infusie en dit mag niet minder dan 15 minuten duren.
Het gebruik van Zometa bij kinderen is niet onderzocht.
Zometa mag niet gebruikt worden in deze patiëntenpopulatie totdat verdere gegevens beschikbaar zijn.
17 4.3 Contra-indicaties
Het gebruik van Zometa concentraat is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven en bij patiënten met een klinisch significante overgevoeligheid voor zoledroninezuur, andere bisfosfonaten of een van de hulpstoffen in de samenstelling van Zometa.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Patiënten dienen te worden geëvalueerd alvorens Zometa wordt toegediend om te verzekeren dat zij een voldoende hoeveelheid lichaamsvocht hebben.
Het toedienen van teveel vocht dient vermeden te worden bij patiënten met risico op hartfalen.
Standaard aan hypercalciëmie gerelateerde metabole parameters, zoals serumspiegels van calcium, fosfaat en magnesium dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd na aanvang van de therapie met Zometa.
Indien hypocalciëmie, hypofosfatemie of hypomagnesiëmie optreedt, kan een kortdurende aanvullende behandeling noodzakelijk zijn.
Onbehandelde hypercalciëmie-patiënten vertonen over het algemeen een bepaalde mate van nierinsufficiëntie, en daarom dient te worden overwogen de nierfunctie zorgvuldig te volgen.
De veiligheid en werkzaamheid van Zometa bij kinderen zijn niet vastgesteld.
Nierinsufficiëntie Patiënten met TIH met tekenen van verslechtering van de nierfunctie dienen op de gepaste wijze geëvalueerd te worden, in overweging nemend of de mogelijke voordelen van een behandeling met Zometa opwegen tegen de mogelijke risico’ s.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen ter preventie van botcomplicaties moet in overweging worden genomen dat het resultaat van de behandeling na 2– 3 maanden waarneembaar is.
Zoals voor andere bisfosfonaten is Zometa in verband gebracht met meldingen van renale dysfunctie.
Factoren die de kans op verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, omvatten dehydratie, vooraf bestaande nierinsufficiëntie, veelvoudige cycli van Zometa en andere bisfosfonaten, alsook het gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen.
Hoewel het risico wordt verkleind door een dosis Zometa 4 mg toe te dienen over een periode van 15 minuten, kan verslechtering van de nierfunctie toch optreden.
Verslechtering van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gerapporteerd bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van Zometa.
Verhogingen van serumcreatinine treden ook op bij sommige patiënten met chronische toediening van Zometa in doses aanbevolen voor de preventie van botcomplicaties, hoewel minder frequent.
De serumcreatininespiegels van patiënten moeten worden onderzocht vóór elke dosis Zometa.
Bij de start van de behandeling van patiënten met botmetastasen met milde tot matige nierinsufficiëntie, worden lagere doses Zometa aanbevolen.
Bij patiënten die tekenen vertonen van verslechterde nierfunctie gedurende de behandeling, mag Zometa niet meer worden toegediend.
Zometa mag enkel worden hervat wanneer serumcreatinine terugkeert tot beneden 10% boven de basislijn (zie rubriek 4.2).
Met het oog op de mogelijke impact van bisfosfonaten, waaronder Zometa, op de nierfunctie, het ontbreken van klinische veiligheidsgegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (in klinisch onderzoek gedefinieerd als serumcreatinine ≥ 400 µmol/l of ≥ 4,5 mg/dl voor patiënten met TIH en ≥ 265 µmol/l of ≥ 3,0 mg/dl voor patiënten met kanker respectievelijk botmetastasen) bij aanvang en slechts beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bij aanvang (creatinineklaring < 30 ml/min), is het gebruik van Zometa bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie niet aanbevolen.
18 Leverinsufficiëntie Gezien het feit dat er slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar zijn bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, kunnen geen specifieke aanbevelingen voor deze patiëntengroep worden gegeven.
Osteonecrose van het kaakbeen Osteonecrose van het kaakbeen werd gerapporteerd bij patiënten, voornamelijk degenen met kanker die behandeld werden met bisfosfonaten, inclusief Zometa.
Vele van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Het merendeel van deze gevallen werd in verband gebracht met tandheelkundige ingrepen, waaronder tandextracties.
Velen vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis.
Een tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet worden overwogen alvorens een behandeling met bisfosfonaten wordt ingesteld bij patiënten met concomitante risicofactoren (b.v. kanker, chemotherapie, corticosteroïden, gebrekkige mondhygiëne).
Gedurende hun behandeling moeten deze patiënten invasieve tandheelkundige ingrepen vermijden, indien mogelijk.
Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een therapie met bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren.
Voor patiënten bij wie een tandheelkundige ingreep vereist is, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat stopzetting van de behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van het kaakbeen vermindert.
Het klinisch oordeel van de behandelende arts zal het behandelingsschema van elke patiënt bepalen op basis van een individuele baten/risico beoordeling.
Pijn van het skeletspierstelsel Tijdens post-marketing ervaring zijn ernstige en soms invaliderende bot-, gewrichts-, en/of spierpijn gerapporteerd bij patiënten die bisfosfonaten kregen toegediend.
Deze meldingen waren echter weinig frequent.
Deze categorie van geneesmiddelen bevat Zometa (zoledroninezuur).
De tijd tot het eerste optreden van symptomen varieerde van één dag tot verschillende maanden na het starten van de behandeling.
Bij de meeste patiënten trad verlichting van de symptomen op na het stopzetten van de behandeling.
Bij een deelgroep traden de symptomen opnieuw op wanneer hetzelfde geneesmiddel of een ander bisfosfonaat opnieuw werd toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In klinische studies werd Zometa gelijktijdig toegediend met veel gebruikte anti-kankermiddelen, diuretica, antibiotica en analgetica, zonder dat klinisch zichtbare interacties voorkwamen.
Zoledroninezuur vertoont geen merkbare binding aan plasma-eiwitten en remt humane P450 enzymen niet in vitro (zie rubriek 5.2), maar er zijn geen formele klinische interactiestudies uitgevoerd.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer bisfosfonaten gelijktijdig toegediend worden met aminoglycosiden, aangezien beide stoffen een additief effect kunnen vertonen, resulterend in een lagere serumcalciumspiegel voor langere periodes dan nodig.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Zometa samen met andere potentieel nefrotoxische geneesmiddelen wordt gebruikt.
Eveneens zou aandacht moeten worden besteed aan de mogelijkheid van het ontwikkelen van een hypomagnesiëmie tijdens de behandeling.
Bij patiënten met multipel myeloom kan het risico op renale dysfunctie toenemen wanneer intraveneus toe te dienen bisfosfonaten worden gebruikt in combinatie met thalidomide.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen.
Uit voortplantingsstudies bij dieren met zoledroninezuur is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Zometa dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Het is niet bekend of zoledroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.
Zometa is gecontra- indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
19 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De frequenties van de bijwerkingen met Zometa 4 mg zijn hoofdzakelijk gebaseerd op gegevens verzameld bij chronische behandeling.
De bijwerkingen van Zometa zijn vergelijkbaar aan deze gerapporteerd voor andere bisfosfonaten en kunnen verwacht worden op te treden bij ongeveer één derde van de patiënten.
Intraveneuze toediening werd regelmatig geassocieerd met een griepachtig syndroom bij ongeveer 9% van de patiënten, met inbegrip van botpijn (9,1%), koorts (7,2%), vermoeidheid (4,1%) en spierstijfheid (2,9%).
Incidentele gevallen van arthralgie en myalgie werden gerapporteerd bij ongeveer 3%.
Er is geen informatie beschikbaar over de omkeerbaarheid van deze bijwerkingen.
Frequent gaat de daling van de renale calciumexcretie gepaard met een daling van de serumfosfaatspiegel (bij ongeveer 20% van de patiënten), wat asymptomatisch is en geen behandeling vereist.
De serumcalciumspiegel kan dalen tot asymptomatische hypocalciëmische niveaus bij ongeveer 3% van de patiënten.
Gastro-intestinale reacties, zoals misselijkheid (5,8%) en braken (2,6%), werden gemeld na intraveneuze infusie van Zometa.
Af en toe werden eveneens lokale reacties op de plaats van de infusie, zoals roodheid of zwelling en/of pijn, waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten.
Bij 1,5% van de patiënten behandeld met Zometa 4 mg werd anorexie gemeld.
Een enkel geval van rash of pruritus is waargenomen (minder dan 1%).
Zoals bij andere bisfosfonaten zijn er gevallen van conjunctivitis (ongeveer 1%) gerapporteerd.
Er zijn enkele gevallen van nierinsufficiëntie gerapporteerd (2,3%), hoewel de etiologie in vele gevallen van meerdere factoren afhankelijk lijkt te zijn.
Op basis van de samengevoegde analyse van placebo-gecontroleerde studies werd ernstige anemie (Hb < 8,0 g/dl) gerapporteerd bij 5,2% van de patiënten die Zometa 4 mg kregen toegediend versus 4,2% voor placebo.
De volgende bijwerkingen, opgesomd in Tabel 1, werden verzameld uit de klinische studies na hoofdzakelijk chronische behandeling met zoledroninezuur:
Tabel 1
Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie, met de meest frequente eerst, en met de volgende definities: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), inclusief incidentele meldingen.
20 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Anemie Trombocytopenie, leukopenie Pancytopenie
Psychische stoornissen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornis, hypoesthesie, hyperesthesie, beven
Oogaandoeningen
Soms:
Zelden:
Angst, slaapstoornissen Verwardheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zeer zelden:
Conjunctivitis Onscherp zicht Uveitis, episcleritis
Vaak:
Soms:
Misselijkheid, braken, anorexie Diarree, constipatie, buikpijn, dyspepsie, stomatitis, droge mond
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Dyspnoe, hoest
Soms:
Pruritus, rash (inclusief erythemateuze en maculaire rash), verhoogd zweten
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen Cardiovasculaire aandoeningen
Vaak:
Soms:
Botpijn, myalgie, arthralgie, algemene pijn Spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Zelden:
Hypertensie, hypotensie Bradycardie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Soms:
Nierinsufficiëntie Acuut nierfalen, hematurie, proteïnurie
Soms:
Zelden:
Overgevoeligheidsreacties Angioneurotisch oedeem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Koorts, griepachtig syndroom (inclusief vermoeidheid, spierstijfheid, malaise en flushing)
Laboratoriumabnormaliteiten
Soms:
Asthenie, perifeer oedeem, reacties ter hoogte van de injectieplaats (inclusief pijn, irritatie, zwelling, verharding), pijn in de borststreek, gewichtstoename
Zeer vaak:
Vaak:
Hypofosfatemie Verhoogd creatinine en ureum in het bloed, hypocalciëmie
Soms:
Zelden:
Hypomagnesiëmie, hypokaliëmie Hyperkaliëmie, hypernatriëmie
Tijdens één 3 jaar durend, gerandomiseerd, dubbelblind gecontroleerd onderzoek waarbij de werkzaamheid en de veiligheid van eenmaal per jaar zoledroninezuur 5 mg vs. placebo bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose (PMO) werden geëvalueerd, was de totale incidentie van atriumfibrilleren 2,5% (96 op 3862) en 1,9% (75 op 3852) bij patiënten die respectievelijk
21 zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen toegediend.
Het percentage bijwerkingen met atriumfibrilleren bedroeg 1,3% (51 op 3862) en 0,6% (22 op 3852) bij patiënten die respectievelijk zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen toegediend.
De onbalans die tijdens dit onderzoek werd waargenomen, werd niet waargenomen tijdens andere onderzoeken met zoledroninezuur, waaronder onderzoeken met elke 3 tot 4 weken Zometa (zoledroninezuur) 4 mg onder kankerpatiënten.
Het mechanisme achter de verhoogde incidentie van atriumfibrilleren tijdens dit ene klinische onderzoek is niet bekend.
Post-marketing ervaring De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd tijdens het gebruik van Zometa na toekenning van de vergunning.
Gevallen van osteonecrose (voornamelijk van de kaakbeenderen) werden gerapporteerd, voornamelijk bij kankerpatiënten behandeld met bisfosfonaten, inclusief Zometa.
Vele van deze patiënten vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis, en het merendeel van deze gevallen heeft betrekking op kankerpatiënten volgend op een tandextractie of een andere tandheelkundige ingreep.
Osteonecrose van de kaakbeenderen heeft verschillende, gedocumenteerde risicofactoren, waaronder een diagnose van kanker, concomitante therapieën (b.v. chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden) en co-morbide omstandigheden (b.v. anemie, coagulopathieën, infectie, voorafbestaande mondaandoeningen).
Hoewel de causaliteit niet is bepaald, is het verstandig om tandheelkundige ingrepen te vermijden aangezien het herstel kan worden vertraagd (zie rubriek 4.4).
In zeer zeldzame gevallen werden de volgende voorvallen gerapporteerd: hypotensie leidend tot syncope of circulatoire collaps, voornamelijk bij patiënten met onderliggende risicofactoren, atriumfibrilleren, slaperigheid, bronchoconstrictie, anafylactische reactie/shock en urticaria.
Omdat deze meldingen afkomstig zijn van een populatie van onbepaalde omvang en onderhevig zijn aan storende variabelen, is het moeilijk om de causaliteit te beoordelen en de incidentiegraad van de voorvallen te berekenen.
4.9 Overdosering
De klinische ervaring met acute overdosering van Zometa is beperkt.
Patiënten die hogere doses dan aanbevolen toegediend hebben gekregen, dienen zorgvuldig geobserveerd te worden, aangezien verslechtering van de nierfunctie (waaronder nierfalen) en afwijkingen van serumelektrolyten (waaronder calcium, fosfor en magnesium) zijn waargenomen.
In het geval van hypocalciëmie moeten, indien klinisch geïndiceerd, infusen met calciumgluconaat worden toegediend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: bisfosfonaat, ATC-code:
M05 BA 08
Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot.
Het is een remmer van de osteoclastische botresorptie.
De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor gemineraliseerd bot, maar het precieze moleculaire mechanisme dat leidt tot de remming van de osteoclastische activiteit is nog niet duidelijk.
In langetermijn dierproeven remt zoledroninezuur de botresorptie zonder de vorming, mineralisatie of mechanische eigenschappen van het bot negatief te beïnvloeden.
Bovenop het feit dat zoledroninezuur een krachtige remmer van de botresorptie is, bezit het ook meerdere antitumorale eigenschappen die kunnen bijdragen tot zijn algehele doeltreffendheid in de behandeling van botmetastasen.
De volgende eigenschappen zijn aangetoond in pre-klinische studies:
- In vivo:
Inhibitie van de osteoclastische botresorptie waardoor de micro-omgeving van het
beenmerg wijzigt, waardoor het minder gunstig wordt voor tumorcelgroei, anti-angiogene
22 activiteit en pijnstillende activiteit.
- In vitro:
Inhibitie van de osteoblastische proliferatie, directe cytostatische en pro-apoptotische
activiteit op tumorcellen, synergetisch cytostatisch effect met andere anti- kankergeneesmiddelen, anti-adhesie/invasie-activiteit.
Resultaten van klinische studies van de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot In de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werd Zometa vergeleken met placebo voor de preventie van botcomplicaties (SREs) bij patiënten met prostaatkanker.
Zometa 4 mg verminderde op significante wijze het aantal patiënten die ten minste één botcomplicatie meemaakten, vertraagde de mediane tijd tot het eerste SRE met > 5 maanden, en verminderde de jaarlijkse incidentie van complicaties per patiënt – morbiditeitscijfer m.b.t. botcomplicaties. “ Multiple event” -analyse toonde een risicoreductie van 36% aan voor het ontwikkelen van SREs in de groep behandeld met Zometa vergeleken met placebo.
De patiënten die Zometa kregen toegediend, rapporteerden minder toename van pijn, dan de patiënten behandeld met placebo.
Dit verschil bereikte significantie op maand 3, 9, 21 en 24.
Er waren minder Zometa-patiënten die te lijden hadden van pathologische botfracturen.
De effecten van een behandeling waren minder uitgesproken bij patiënten met blastische laesies.
Resultaten met betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 2.
In een tweede studie, met betrekking tot andere solide tumoren dan borst-of prostaatkanker, verminderde Zometa 4 mg op significante wijze het aantal patiënten met een SRE, vertraagde het de mediane tijd tot het eerste SRE met > 2 maanden, en verminderde het het morbiditeitscijfer m.b.t. botcomplicaties. “ Multiple event” -analyse toonde een risicoreductie van 30,7% aan voor het ontwikkelen van SREs in de groep behandeld met Zometa vergeleken met placebo.
Resultaten met betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 3.
Tabel 2:
Resultaten van de doeltreffendheid (patiënten met prostaatkanker die hormoontherapie krijgen)
Radiotherapie van het
Alle SREs (+TIH)
Fracturen *
bot
Zometa 4 mg
Placebo
Zometa Placebo Zometa 4 mg 4 mg
Placebo
N Gedeelte van patiënten
214
208
214 208 214
208
met SREs (%)
38
49
17 25 26
33
p-waarde Mediane tijd tot SRE
0,028
0,052
0,119
(dagen)
488
321
NB
NB
NB
640
p-waarde Morbiditeitscijfer m.b.t.
0,009
0,020
0,055
botcomplicaties
0,77
1,47
0,20
0,45
0,42
0,89
p-waarde Risicoreductie van
0,005
0,023
0,060
lijden aan “ multiple events” * * (%)
36
-
NVT
NVT NVT
NVT
p-waarde
0,002
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen * * Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totaal aantal, als de tijd tot elke complicatie tijdens het onderzoek NB = Niet Bereikt NVT = Niet Van Toepassing
23 Tabel 3:
Resultaten van de doeltreffendheid (andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker)
Radiotherapie van het
Alle SREs (+TIH)
Fracturen *
bot
Zometa 4 mg
Placebo Zometa Placebo Zometa 4 mg 4 mg
Placebo
N Gedeelte van patiënten
257
250 257 250 257
250
met SREs (%)
39
48 16 22 29
34
p-waarde Mediane tijd tot SRE
0,039
0,064
0,173
(dagen)
236
155
NB
NB
424
307
p-waarde Morbiditeitscijfer m.b.t.
0,009
0,020
0,079
botcomplicaties
1,74
2,71
0,39
0,63
1,24
1,89
p-waarde Risicoreductie van
0,012
0,066
0,099
lijden aan “ multiple events” * * (%)
30,7
-
NVT
NVT NVT
NVT
p-waarde
0,003
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen * * Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totaal aantal, als de tijd tot elke complicatie tijdens het onderzoek NB = Niet Bereikt NVT = Niet Van Toepassing
In een derde gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie werden Zometa 4 mg en pamidronaat 90 mg elke 3 tot 4 weken vergeleken bij patiënten met multipel myeloom of borstkanker met ten minste één botlaesie.
De resultaten toonden aan dat Zometa 4 mg een doeltreffendheid had vergelijkbaar met die van 90 mg pamidronaat in de preventie van SREs.
De “ multiple event” -analyse toonde een significante risicoreductie van 16% aan bij patiënten behandeld met Zometa 4 mg vergeleken met patiënten behandeld met pamidronaat.
Resultaten met betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 4.
24 Tabel 4:
Resultaten van de doeltreffendheid (patiënten met borstkanker en multipel myeloom)
Radiotherapie van het
Alle SREs (+TIH)
Fracturen *
bot
Zometa
Pam Zometa Pam Zo
Zometa
Pam Zometa Pam Zo
Zometa Pam Zometa Pam Zometa
Pam
4 mg
90 mg 4 mg 90 mg 4 mg
90 mg
N Gedeelte van patiënten
561
555 561 555 561
555
met SREs (%)
48
52 37 39 19
24
p-waarde Mediane tijd tot SRE
0,198
0,653
0,037
(dagen)
376
356
NB
714 NB
NB
p-waarde Morbiditeitscijfer m.b.t.
0,151
0,672
0,026
botcomplicaties
1,04
1,39
0,53
0,60
0,47
0,71
p-waarde Risicoreductie van
0,084
0,614
0,015
lijden aan “ multiple events” * * (%)
16
-
NVT
NVT
NVT
NVT
p-waarde
0,030
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen * * Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totaal aantal, als de tijd tot elke complicatie tijdens het onderzoek NB = Niet Bereikt NVT = Niet Van Toepassing
Zometa is eveneens onderzocht in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 228 patiënten met gedocumenteerde botmetastasen als gevolg van borstkanker, om het effect van Zometa op de botcomplicatie (SRE) rate ratio te evalueren, berekend als het totale aantal SRE events (exclusief hypercalciëmie en gecorrigeerd voor voorafgaande fractuur), gedeeld door de totale risicoperiode.
Patiënten kregen ofwel 4 mg Zometa ofwel placebo iedere vier weken gedurende een jaar toegediend.
Patiënten waren gelijkmatig verdeeld tussen de groepen behandeld met Zometa en placebo.
De SRE rate (events/persoonsjaar) was 0,628 voor Zometa en 1,096 voor placebo.
De proportie patiënten met minstens één SRE (exclusief hypercalciëmie) was 29,8% in de met Zometa behandelde groep versus 49,6% in de placebogroep (p=0,003).
Mediane tijd tot begin van het eerste SRE werd niet bereikt in de Zometa-arm aan het eind van het onderzoek en was significant verlengd in vergelijking met placebo (p=0,007).
Zometa verminderde het risico op SREs met 41% in een multiple event analyse (risk ratio=0,59, p=0,019) in vergelijking met placebo.
In de met Zometa behandelde groep werd een statistisch significante verbetering in pijnscores (door gebruik te maken van de “ Brief Pain Inventory”, BPI) waargenomen na 4 weken en bij ieder volgend tijdstip gedurende de studie, wanneer dit met placebo werd vergeleken (Afbeelding 1).
De pijnscore voor Zometa was consistent lager dan de uitgangswaarde en de pijnreductie ging samen met een trend tot verminderde analgesiescore.
25 Afbeelding 1.
Gemiddelde veranderingen in BPI scores vs. de uitgangswaarde.
Statistisch significante verschillen worden gemarkeerd (* p < 0,05) bij vergelijkingen tussen de behandelingen (Zometa vs.
Placebo).
Placebo â BPI gemiddelde verandering vs.
Zometa uitgangswaarde
Tijdsverloop van de studie (weken)
Klinische studieresultaten in de behandeling van TIH Klinische studies bij tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) toonden aan dat het effect van zoledroninezuur gekarakteriseerd wordt door dalingen in de serumcalciumspiegel en de urinaire calciumexcretie.
In Fase I (dosisbepalende) studies bij patiënten met milde tot matige tumor- geïnduceerde hypercalciëmie (TIH), bevonden de geteste effectieve doses zich in het bereik van ongeveer 1,2– 2,5 mg.
Om de effecten van Zometa versus pamidronaat 90 mg te evalueren werden de resultaten van twee belangrijke, in verscheidene centra uitgevoerde studies bij patiënten met TIH gecombineerd in een vooraf geplande analyse.
Er was een snellere normalisatie van de gecorrigeerde serumcalciumspiegel op dag 4 voor Zometa 8 mg en op dag 7 voor Zometa 4 mg en 8 mg.
De volgende responspercentages werden waargenomen:
Tabel 5:
Gedeelte van patiënten met een volledige respons per dag in de gecombineerde TIH-studies
Dag 4
Dag 7
Dag 10
Zometa 4 mg (N=86) Zometa 8 mg (N=90) Pamidronaat 90 mg (N=99)
45,3% (p=0,104) 55,6% (p=0,021) * 33,3%
82,6% (p=0,005) * 83,3% (p=0,010) * 63,6%
88,4% (p=0,002) * 86,7% (p=0,015) * 69,7%
* p-waarden vergeleken met pamidronaat.
De mediane tijd tot normocalciëmie was 4 dagen.
De mediane tijd tot terugval (opnieuw stijgen van albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel ≥ 2,9 mmol/l) was 30 tot 40 dagen voor de groepen behandeld met Zometa tegenover 17 dagen voor die groepen behandeld met pamidronaat 90 mg (p- waarden:
0,001 voor 4 mg en 0,007 voor 8 mg).
Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de twee Zometa-doses.
In klinische studies werden 69 patiënten die terugvielen of refractair waren voor de initiële behandeling (Zometa 4 mg, 8 mg of pamidronaat 90 mg), herbehandeld met Zometa 8 mg.
Het
26 responspercentage bij deze patiënten bedroeg ongeveer 52%.
Aangezien deze patiënten enkel met de 8 mg dosis herbehandeld werden, zijn er geen gegevens die een vergelijking met de 4 mg dosis toelaten.
In klinische studies bij patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) was het algemeen veiligheidsprofiel bij alle drie de behandelingsgroepen (zoledroninezuur 4 en 8 mg en pamidronaat 90 mg) gelijksoortig wat betreft type en ernst.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Eenmalige en herhaalde 5 en 15 minuten durende infusen van 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur bij 64 patiënten met botmetastasen leverden de volgende farmacokinetische gegevens op, die dosisonafhankelijk bleken te zijn.
Na starten van het zoledroninezuurinfuus steeg de plasmaconcentratie van het geneesmiddel snel, een piek bereikend aan het einde van de infuusperiode, gevolgd door een snelle daling tot < 10% van de piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, gevolgd door een verlengde periode van zeer lage concentraties die 0,1% van de piek niet overschrijden en dit tot vóór het tweede infuus van het geneesmiddel op dag 28.
Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt via een trifasisch proces geëlimineerd: een snel bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½α 0,24 en t½β 1,87 uur, gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½γ 146 uur.
Er trad geen accumulatie van geneesmiddel in het plasma op na herhaalde doses wanneer het geneesmiddel elke 28 dagen werd toegediend.
Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden.
Gedurende de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine, terwijl het restant voornamelijk aan het botweefsel is gebonden.
Uit het botweefsel wordt het zeer langzaam terug in de systemische circulatie afgegeven en vindt eliminatie plaats via de nier.
De totale lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijk van de dosis en niet beïnvloed door geslacht, leeftijd, ras en lichaamsgewicht.
Verhogen van de infusietijd van 5 naar 15 minuten veroorzaakte een daling van 30% van de zoledroninezuurconcentratie bij het einde van de infusie, maar had geen invloed op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd curve.
De variabiliteit tussen patiënten in farmacokinetische parameters voor zoledroninezuur was hoog, net zoals waargenomen is met andere bisfosfonaten.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor zoledroninezuur beschikbaar in patiënten met hypercalciëmie of met leverinsufficiëntie.
Zoledroninezuur remt in vitro geen menselijke P450 enzymen en vertoont geen biotransformatie; in dierproeven werd < 3% van de toegediende dosis teruggevonden in de faeces, wat suggereert dat de leverfunctie geen rol van betekenis speelt in de farmacokinetiek van zoledroninezuur.
De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd met de creatinineklaring.
De renale klaring vertegenwoordigde 75 ± 33% van de creatinineklaring, die een gemiddelde vertoonde van 84 ± 29 ml/min (bereik 22 tot 143 ml/min) in de 64 bestudeerde kankerpatiënten.
Populatieanalyse toonde aan dat voor een patiënt met een creatinineklaring van 20 ml/min (ernstige nierinsufficiëntie) of 50 ml/min (matige insufficiëntie), de overeenkomstige voorspelde klaring van zoledroninezuur respectievelijk 37% of 72% zou bedragen van die van een patiënt met een creatinineklaring van 84 ml/min.
Slechts beperkte farmacokinetische gegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn beschikbaar.
Zoledroninezuur vertoont geen affiniteit voor de cellulaire componenten van bloed en de binding aan plasmaproteïnen is laag (ongeveer 56%) en onafhankelijk van de concentratie van zoledroninezuur.
27 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit De hoogste niet-letale enkelvoudige intraveneuze dosis was 10 mg/kg lichaamsgewicht in muizen en 0,6 mg/kg in ratten.
Sub-chronische en chronische toxiciteit Toediening van doses tot 0,02 mg/kg per dag gedurende 4 weken werd goed verdragen bij respectievelijk subcutane toediening bij ratten en intraveneuze toediening bij honden.
Toediening van 0,001 mg/kg/dag subcutaan in ratten en 0,005 mg/kg intraveneus eens om de 2 tot 3 dagen in honden tot 52 weken werd eveneens goed verdragen.
De meest voorkomende bevinding bij studies met meervoudige dosis bestond uit vermeerderde primaire spongiosa in de metafyses van lange beenderen van groeiende dieren bij bijna alle doses; deze bevinding weerspiegelde de farmacologische anti-resorptieve activiteit van de stof.
De veiligheidsmarges met betrekking tot de renale effecten waren klein in de parenterale langetermijn- dierstudies met meervoudige dosis, maar de cumulatieve "no adverse event levels" (NOAELs) in de studies met eenmalige dosis (1,6 mg/kg) en studies met meervoudige dosis tot één maand (0,06– 0,6 mg/kg/dag) toonden geen renaal effect aan bij doses equivalent aan of hoger dan de hoogst bedoelde therapeutische dosis bij de mens.
Herhaalde toediening op langere termijn bij doses die overeenkomen met de hoogst bedoelde therapeutische dosis van zoledroninezuur bij de mens, veroorzaakten toxicologische effecten in andere organen met inbegrip van het maagdarmkanaal, de lever, de milt en de longen, en op plaatsen van de intraveneuze injectie.
Reproductietoxiciteit Zoledroninezuur was teratogeen bij de rat bij subcutane doses ≥ 0,2 mg/kg.
Hoewel geen teratogeniciteit noch foetotoxiciteit werd waargenomen bij konijnen, werd wel toxiciteit bij het moederdier waargenomen.
Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis (0,01 mg/kg lichaamsgewicht) die werd getest bij de rat.
Mutageniciteit en carcinogeen potentieel Zoledroninezuur was niet mutageen in de mutageniciteitstesten die werden uitgevoerd; carcinogeniciteitstesten gaven geen enkele aanwijzing voor een carcinogeen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Natriumcitraat Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Om mogelijke onverenigbaarheden te vermijden, moet Zometa concentraat verdund worden met een 0,9% g/v natriumchloride- of met een 5% g/v glucose-oplossing.
Zometa concentraat mag niet worden gemengd met calcium- of andere divalente kationen bevattende infuusoplossingen, zoals een Ringer’ s lactaat-oplossing, en moet worden toegediend als afzonderlijke intraveneuze oplossing via een aparte infuuslijn.
Studies met glazen flessen evenals met diverse types infuuszakken en infuuslijnen vervaardigd uit polyvinylchloride, polyethyleen en polypropyleen (voorgevuld met 0,9% g/v natriumchloride- of 5% g/v glucose-oplossing) vertoonden geen onverenigbaarheid met Zometa.
28 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
De Zometa oplossing is na verdere verdunning in 100 ml fysiologische zoutoplossing of 5% g/v glucose-oplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2°C – 8°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen speciale voorzorgen voor de bewaring.
Na aseptische verdunning geniet het de voorkeur het verdunde product onmiddellijk te gebruiken.
Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de duur en de omstandigheden van bewaring onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De totale tijd tussen verdunning, bewaring in een koelkast bij 2°C – 8°C en het einde van de toediening mag de 24 uur niet overschrijden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Zometa 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie wordt geleverd in verpakkingen met 1, 4 of 10 injectieflacons.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.
Flacon: plastic flacon van 5 ml gemaakt van helder, kleurloos cycloölefine copolymeer met een bromobutylrubberen stop, bedekt met een fluoropolymeerlaag, en een aluminium beschermkapje met plastic flip-off gedeelte.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Vóór toediening moet 5,0 ml concentraat uit één flacon of het volume concentraat, onttrokken zoals vereist, verder verdund worden met 100 ml calcium-vrije infuusoplossing (0,9% g/v natriumchloride- of 5% g/v glucose-oplossing).
Indien koel bewaard, dient men de oplossing de tijd te geven op kamertemperatuur te komen voor deze toegediend wordt.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/176/004-006
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
24.03.2003 Datum van eerste hernieuwing van de vergunning:
20.03.2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
29 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25, D-90420 Nürnberg, Duitsland.
Vergunning voor de vervaardiging verleend op 1 augustus 1997 door het Regierungspräsidium Freiburg, Duitsland.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
31 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
32 A.
ETIKETTERING
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR 1 INJECTIEFLACON EN 1 AMPUL ALS EENHEIDSVERPAKKING (INCLUSIEF BLAUW KADER) VOUWDOOS VOOR 4 INJECTIEFLACONS EN 4 AMPULLEN ALS EENHEIDSVERPAKKING (INCLUSIEF BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zometa 4 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie Zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 4 mg zoledroninezuur (watervrij).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol en natriumcitraat.
De ampul met oplosmiddel bevat water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon à 4 mg Eén ampul met 5 ml oplosmiddel Vier injectieflacons à 4 mg Vier ampullen met 5 ml oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik uitsluitend volgens de instructies van een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
34 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor opslag.
De bereide oplossing is stabiel gedurende 24 uur bij 2°C – 8°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/176/001 EU/1/01/176/002
1 injectieflacon en 1 ampul 4 injectieflacons en 4 ampullen
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Hier openen
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
-
35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR 1 INJECTIEFLACON EN 1 AMPUL ALS TUSSENVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zometa 4 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie Zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 4 mg zoledroninezuur (watervrij).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol en natriumcitraat.
De ampul met oplosmiddel bevat water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon à 4 mg Eén ampul met 5 ml oplosmiddel Onderdeel van een multi-verpakking bestaande uit 10 verpakkingen, die elk één injectieflacon en één ampul bevatten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik uitsluitend volgens de instructies van een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
36 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor opslag.
De bereide oplossing is stabiel gedurende 24 uur bij 2°C – 8°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/176/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Hier openen
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
-
37 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
WIKKELETIKET BIJ MULTI-VERPAKKINGEN DIE OMWIKKELD ZIJN IN NIET- TRANSPARANTE FOLIE (INCLUSIEF BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zometa 4 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie Zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 4 mg zoledroninezuur (watervrij).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol en natriumcitraat.
De ampul met oplosmiddel bevat water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multi-verpakking bestaande uit 10 verpakkingen, die elk één injectieflacon en één ampul met 5 ml oplosmiddel bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik uitsluitend volgens de instructies van een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor opslag.
38 De bereide oplossing is stabiel gedurende 24 uur bij 2°C – 8°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/176/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
-
39 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Zometa 4 mg Poeder voor oplossing voor infusie Zoledroninezuur Uitsluitend voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
De bereide oplossing is stabiel gedurende 24 uur bij 2°C – 8°C.
Logo vergunninghouder
40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor Zometa Water voor injectie 5 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Gebruik de volledige inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR 1 INJECTIEFLACON ALS EENHEIDSVERPAKKING (INCLUSIEF BLAUW KADER) VOUWDOOS VOOR 4 INJECTIEFLACONS ALS EENHEIDSVERPAKKING (INCLUSIEF BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zometa 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie Zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 4 mg zoledroninezuur (watervrij).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol, natriumcitraat en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met 5 ml concentraat voor oplossing voor infusie Vier injectieflacons met 5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik uitsluitend volgens de instructies van een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
42 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor opslag.
Stabiel gedurende 24 uur bij 2°C – 8°C na verdere verdunning in 100 ml fysiologische zoutoplossing of 5% g/v glucose-oplossing.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/176/004 EU/1/01/176/005
1 injectieflacon 4 injectieflacons
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Hier openen
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
-
43 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR 1 INJECTIEFLACON ALS TUSSENVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zometa 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie Zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 4 mg zoledroninezuur (watervrij).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol, natriumcitraat en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met 5 ml concentraat voor oplossing voor infusie Onderdeel van een multi-verpakking bestaande uit 10 verpakkingen, die elk één injectieflacon bevatten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik uitsluitend volgens de instructies van een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor opslag.
44 Stabiel gedurende 24 uur bij 2°C – 8°C na verdere verdunning in 100 ml fysiologische zoutoplossing of 5% g/v glucose-oplossing.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/176/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Hier openen
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
-
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
WIKKELETIKET BIJ MULTI-VERPAKKINGEN DIE OMWIKKELD ZIJN IN NIET- TRANSPARANTE FOLIE (INCLUSIEF BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zometa 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie Zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 4 mg zoledroninezuur (watervrij).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol, natriumcitraat en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén injectieflacon met 5 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
Multi-verpakking bestaande uit 10 verpakkingen, die elk één injectieflacon bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik uitsluitend volgens de instructies van een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor opslag.
46 Stabiel gedurende 24 uur bij 2°C – 8°C na verdere verdunning in 100 ml fysiologische zoutoplossing of 5% g/v glucose-oplossing.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/176/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Hier openen
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
-
47 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Zometa 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie Zoledroninezuur Uitsluitend voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
Stabiel gedurende 24 uur bij 2°C – 8°C na verdere verdunning in 100 ml fysiologische zoutoplossing of 5% g/v glucose-oplossing.
Logo vergunninghouder
48 B.
BIJSLUITER
49 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Zometa 4 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie Zoledroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat Zometa toegediend wordt.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Zometa en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Zometa toegediend krijgt 3.
Hoe wordt Zometa gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Zometa 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ZOMETA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Zometa wordt toegediend als een infuus in een ader.
Zoledroninezuur is een stof die deel uitmaakt van een groep van stoffen die bisfosfonaten worden genoemd.
Het wordt gebruikt om botmetastasen (uitzaaiingen van kanker) te behandelen, om complicaties van het bot (b.v. fracturen) te verhinderen en om de hoeveelheid calcium in het bloed van patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) te doen dalen.
Zoledroninezuur werkt door zichzelf aan de beenderen te binden en de snelheid van de omvorming van het bot te vertragen.
Het wordt gebruikt om de hoeveelheid calcium in het bloed te verlagen in gevallen waar deze te hoog is door de aanwezigheid van een tumor.
Tumoren kunnen de normale botomvorming in zulke mate versnellen dat het vrijkomen van calcium uit het bot verhoogd wordt.
Deze aandoening wordt tumor- geïnduceerde hypercalciëmie genoemd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ZOMETA TOEGEDIEND KRIJGT
Volg zorgvuldig alle instructies die uw arts u geeft op.
U mag geen Zometa toegediend krijgen:
- als u borstvoeding geeft.
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor zoledroninezuur, een ander bisfosfonaat (de groep van
stoffen waartoe Zometa behoort), of voor één van de andere bestanddelen van Zometa.
Voordat u Zometa toegediend krijgt, informeer uw arts:
- als u een leverprobleem heeft of heeft gehad.
- als u een nierprobleem heeft of heeft gehad.
- als u een hartprobleem heeft of heeft gehad.
- als u pijn, zwelling of gevoelloosheid aan het kaakbeen of een “ zware kaak” of een loskomende
tand heeft of heeft gehad.
Als u onder tandheelkundige behandeling bent of een tandheelkundige ingreep zal ondergaan, informeer uw tandarts dat u behandeld wordt met Zometa.
50 Uw arts zal op geregelde tijdstippen uw respons op de behandeling nagaan.
Hij/zij moet bloedtesten uitvoeren vóór uw behandeling met Zometa.
Verzeker u ervan voldoende vocht te hebben ingenomen vóór de infusies, volgens de aanwijzingen van uw arts.
Dit zal helpen uitdroging te voorkomen.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is in het bijzonder belangrijk dat uw arts weet of u ook aminoglycosiden neemt (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om zware infecties te behandelen), aangezien de combinatie hiervan met bisfosfonaten ervoor kan zorgen dat de hoeveelheid calcium in het bloed te laag wordt.
Vertel uw arts als u thalidomide gebruikt of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze schadelijk zijn voor de nieren.
Gebruik bij oudere personen Zometa kan aan oudere personen worden toegediend.
Er zijn geen aanwijzingen dat bijkomende voorzorgsmaatregelen nodig zouden zijn.
Gebruik bij kinderen Het gebruik van Zometa bij kinderen is niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen.
Zwangerschap en borstvoeding U mag Zometa niet toegediend krijgen als u zwanger bent.
Informeer uw arts als u zwanger bent of als u denkt zwanger te zijn.
U mag Zometa niet toegediend krijgen als u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt terwijl u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines De effecten van Zometa op het rijden, het gebruiken van machines en het uitvoeren van andere taken waarvoor de volledige aandacht nodig is, werden niet bestudeerd.
Er zijn echter zeer zeldzame gevallen van slaperigheid geweest met het gebruik van Zometa.
U dient daarom voorzichtig te zijn bij het rijden, bij het gebruiken van machines of het uitvoeren van andere taken waarvoor de volledige aandacht nodig is.
3.
HOE WORDT ZOMETA GEBRUIKT
Volg zorgvuldig alle instructies die uw arts, verpleegkundige of apotheker u geeft op.
Hoeveel wordt toegediend De gewoonlijk toegediende dosis bedraagt 4 mg.
Indien u een nierprobleem heeft, zal uw arts u een lagere dosis geven, afhankelijk van de ernst van uw nierprobleem.
Hoe wordt Zometa toegediend Zometa wordt toegediend in een ader via een infusie die niet minder dan 15 minuten mag duren en moet worden toegediend als afzonderlijke intraveneuze oplossing via een aparte infuuslijn.
Bovendien zullen patiënten zonder hypercalciëmie ook dagelijks aanvullende doses van calcium en vitamine D krijgen.
Wanneer wordt Zometa toegediend Uw arts zal bepalen wanneer Zometa aan u wordt toegediend.
51 Hoe lang dient Zometa gebruikt te worden Indien u wordt behandeld voor botmetastasen, zult u elke drie tot vier weken één infuus van Zometa toegediend krijgen.
Uw arts zal beslissen hoe vaak u de infusen toegediend moet krijgen.
Indien u behandeld wordt voor TIH, zult u gewoonlijk slechts één infuus van Zometa toegediend krijgen.
Wat u moet doen als u meer Zometa toegediend heeft gekregen dan u zou mogen Indien u hogere doses toegediend heeft gekregen dan aanbevolen, moet u zorgvuldig door uw arts geobserveerd worden.
De reden hiervoor is dat er bij u serumelektrolytenafwijkingen (bv. een afwijkende calcium-, fosfor- en magnesiumspiegel) en/of veranderingen van nierfunctie, waaronder ernstige nierstoornis, kunnen ontstaan.
Indien uw calciumspiegel te laag wordt, kan het nodig zijn dat u via infuus extra calcium toegediend moet krijgen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Zometa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn gewoonlijk mild van aard en zullen vermoedelijk na een korte tijd verdwijnen.
Informeer uw arts zo snel mogelijk over één van de volgende bijwerkingen:
Stijging van de lichaamstemperatuur.
Een derde van de patiënten, die behandeld werden met Zometa, heeft hoofdpijn en een griepachtig ziektebeeld gemeld bestaande uit koorts, vermoeidheid, zwakte, slaperigheid, koude rillingen, en bot-, gewrichts- en/of spierpijn.
In de meeste gevallen is geen bijzondere behandeling nodig en verdwijnen de symptomen na enkele uren of dagen.
Zeer zeldzame gevallen van ernstige bot-, gewrichts-, en/of spierpijn, soms invaliderend, zijn gerapporteerd.
Onregelmatige hartslag (atriumfibrilleren) werd waargenomen bij patiënten die zoledroninezuur kregen tegen postmenopauzale osteoporose.
Het is momenteel niet duidelijk of zoledroninezuur deze onregelmatige hartslag veroorzaakt, maar u moet het uw arts melden als u dergelijke symptomen ondervindt nadat u zoledroninezuur heeft gekregen.
Bij sommige patiënten kan soms botschade aan de kaak (osteonecrose) optreden.
Aanwijzigingen voor deze toestand kunnen zijn: pijn in de mond, aan de tanden en/of kaak, zwelling of wondjes binnenin de mond, gevoelloosheid of het gevoel van een “ zware kaak”, of het loskomen van een tand.
Vertel uw oncoloog en tandarts onmiddellijk als u dergelijke symptomen ondervindt.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn:
- reacties van het spijsverteringskanaal, zoals misselijkheid en braken, als ook verlies van eetlust.
- conjunctivitis, zoals gerapporteerd bij andere bisfosfonaten (de groep waartoe ook Zometa
behoort).
- bloedtesten die wijzen op een verandering van de nierfunctie (verhoging van de
creatininespiegels), waaronder ernstige nierbeschadiging; het is bekend dat zulke veranderingen ook optreden bij andere geneesmiddelen van deze klasse.
Daarnaast zijn enkele gevallen van nierziekte gemeld.
Bijwerkingen die soms optreden, kunnen zijn: overgevoeligheidsreacties, hoge bloeddruk, kortademigheid, duizeligheid, slaapstoornissen, tintelingen of gevoelloosheid van handen of voeten, of diarree.
Gevallen van lage bloeddruk zijn eveneens af en toe gerapporteerd; In zeer zeldzame gevallen leidde dit tot flauwvallen.
Soms treden huidreacties op (roodheid en zwelling) op de plaats van infusie, en gevallen van uitslag, jeuk en pijn op de borst zijn waargenomen.
Langzame hartslag en verwarring zijn zelden waargenomen.
52 Anemie, een aandoening waarbij het aantal rode bloedcellen is verlaagd, is gemeld; lage tellingen van witte bloedcellen en bloedplaatjes werden in enkele gevallen waargenomen.
De hoeveelheid calcium, fosfaat, magnesium en kalium in het bloed kan te laag worden zonder dat symptomen waarneembaar zijn, maar uw arts zal dit controleren en de nodige maatregelen treffen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ZOMETA
Uw arts, verpleegkundige of apotheker weet hoe Zometa het beste bewaard kan worden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Zometa
- Het werkzaam bestanddeel van Zometa is zoledroninezuur.
- De andere bestanddelen zijn: mannitol, natriumcitraat.
Hoe ziet Zometa er uit en de inhoud van de verpakking Zometa wordt geleverd als een poeder in een injectieflacon.
Eén injectieflacon bevat 4 mg zoledroninezuur.
Elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, samen met een ampul met 5 ml water voor injectie dat gebruikt wordt om het poeder op te lossen.
Zometa wordt geleverd in verpakkingen van 1, 4 of 10 injectieflacons en respectievelijk 1, 4 of 10 ampullen.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.
Registratiehouder Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
53 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Österreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
54 INFORMATIE VOOR DE PROFESSIONELE ZORGVERLENER
Hoe moet Zometa bereid en toegediend worden?
- Om een infuusoplossing met 4 mg Zometa te bereiden, voeg onder aseptische omstandigheden
5 ml water voor injectie uit de bijgeleverde ampul toe aan de injectieflacon met het Zometa poeder.
Schud de injectieflacon lichtjes om het poeder op te lossen.
- Verdun de bereide Zometa oplossing (5 ml) verder met 100 ml calcium-vrije of een andere
divalente kationen-vrije infuusoplossing.
Indien een lagere dosis Zometa is vereist, onttrek dan eerst het geschikte volume van de bereide oplossing (4 mg/5 ml), zoals hieronder aangegeven, en verdun dit vervolgens verder met 100 ml infuusoplossing.
Om mogelijke onverenigbaarheden te vermijden, moet ofwel 0,9% g/v natriumchloride- ofwel 5% g/v glucose-oplossing gebruikt worden als infuusoplossing voor de verdunning.
Meng Zometa bereide oplossing niet met calcium-bevattende of andere divalente kationen bevattende oplossingen, zoals een Ringer’ s lactaat-oplossing.
Instructies voor het klaarmaken van gereduceerde doses Zometa:
Onttrek het geschikte volume van de bereide oplossing (4 mg/5 ml) op volgende wijze:
- - -
4,4 ml voor 3,5 mg dosis 4,1 ml voor 3,3 mg dosis 3,8 ml voor 3,0 mg dosis
- De Zometa infuusoplossing dient bij voorkeur onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien de
oplossing niet onmiddellijk gebruikt wordt, valt de bewaring vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de zorgverlener.
De oplossing zou bewaard moeten worden in een koelkast bij 2°C – 8°C.
Laat de gekoelde oplossing op kamertemperatuur komen alvorens toe te dienen.
- De totale tijd tussen bereiding, verdunning, bewaring in een koelkast en einde van de toediening
mag de 24 uur niet overschrijden.
- De oplossing met Zometa wordt toegediend als een eenmalig 15 minuten durend infuus.
De
vochttoestand van patiënten dient te worden geëvalueerd alvorens en nadat Zometa wordt toegediend om te verzekeren dat zij een voldoende hoeveelheid lichaamsvocht hebben.
- Uit testen met glazen flessen, verschillende types infuuszakken en infuuslijnen vervaardigd uit
polyvinylchloride, polyethyleen en polypropyleen (voorgevuld met 0,9% g/v natriumchloride- of 5% g/v glucose-oplossing) bleek er geen onverenigbaarheid met Zometa te zijn.
- Gezien het feit dat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van Zometa met
andere intraveneus toegediende stoffen, mag Zometa niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of stoffen, en zou het steeds via een aparte infuuslijn moeten worden toegediend.
Hoe moet Zometa bewaard worden?
- Houd Zometa buiten bereik en zicht van kinderen.
- Gebruik Zometa niet na de vervaldatum die op de verpakking is aangegeven.
- De Zometa infuusoplossing wordt bij voorkeur onmiddellijk gebruikt.
Indien de oplossing niet
onmiddellijk gebruikt wordt, valt de bewaring vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De oplossing zou bewaard moeten worden in een koelkast bij 2°C – 8°C.
- De totale tijd tussen bereiding, verdunning, bewaring in een koelkast en einde van de toediening
mag de 24 uur niet overschrijden.
55 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Zometa 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie Zoledroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat Zometa toegediend wordt.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Zometa en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Zometa toegediend krijgt 3.
Hoe wordt Zometa gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Zometa 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ZOMETA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Het Zometa concentraat dient verder verdund te worden alvorens het wordt toegediend als een infuus in een ader.
Zoledroninezuur is een stof die deel uitmaakt van een groep van stoffen die bisfosfonaten worden genoemd.
Het wordt gebruikt om botmetastasen (uitzaaiingen van kanker) te behandelen, om complicaties van het bot (b.v. fracturen) te verhinderen en om de hoeveelheid calcium in het bloed van patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) te doen dalen.
Zoledroninezuur werkt door zichzelf aan de beenderen te binden en de snelheid van de omvorming van het bot te vertragen.
Het wordt gebruikt om de hoeveelheid calcium in het bloed te verlagen in gevallen waar deze te hoog is door de aanwezigheid van een tumor.
Tumoren kunnen de normale botomvorming in zulke mate versnellen dat het vrijkomen van calcium uit het bot verhoogd wordt.
Deze aandoening wordt tumor- geïnduceerde hypercalciëmie genoemd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ZOMETA TOEGEDIEND KRIJGT
Volg zorgvuldig alle instructies die uw arts u geeft op.
U mag geen Zometa toegediend krijgen:
- als u borstvoeding geeft.
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor zoledroninezuur, een ander bisfosfonaat (de groep van
stoffen waartoe Zometa behoort), of voor één van de andere bestanddelen van Zometa.
Voordat u Zometa toegediend krijgt, informeer uw arts:
- als u een leverprobleem heeft of heeft gehad.
- als u een nierprobleem heeft of heeft gehad.
- als u een hartprobleem heeft of heeft gehad.
- als u pijn, zwelling of gevoelloosheid aan het kaakbeen of een “ zware kaak” of een loskomende
tand heeft of heeft gehad.
Als u onder tandheelkundige behandeling bent of een tandheelkundige ingreep zal ondergaan, informeer uw tandarts dat u behandeld wordt met Zometa.
56 Uw arts zal op geregelde tijdstippen uw respons op de behandeling nagaan.
Hij/zij moet bloedtesten uitvoeren vóór uw behandeling met Zometa.
Verzeker u ervan voldoende vocht te hebben ingenomen vóór de infusies, volgens de aanwijzingen van uw arts.
Dit zal helpen uitdroging te voorkomen.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is in het bijzonder belangrijk dat uw arts weet of u ook aminoglycosiden neemt (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om zware infecties te behandelen), aangezien de combinatie hiervan met bisfosfonaten ervoor kan zorgen dat de hoeveelheid calcium in het bloed te laag wordt.
Vertel uw arts als u thalidomide gebruikt of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze schadelijk zijn voor de nieren.
Gebruik bij oudere personen Zometa kan aan oudere personen worden toegediend.
Er zijn geen aanwijzingen dat bijkomende voorzorgsmaatregelen nodig zouden zijn.
Gebruik bij kinderen Het gebruik van Zometa bij kinderen is niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen.
Zwangerschap en borstvoeding U mag Zometa niet toegediend krijgen als u zwanger bent.
Informeer uw arts als u zwanger bent of als u denkt zwanger te zijn.
U mag Zometa niet toegediend krijgen als u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt terwijl u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines De effecten van Zometa op het rijden, het gebruiken van machines en het uitvoeren van andere taken waarvoor de volledige aandacht nodig is, werden niet bestudeerd.
Er zijn echter zeer zeldzame gevallen van slaperigheid geweest met het gebruik van Zometa.
U dient daarom voorzichtig te zijn bij het rijden, bij het gebruiken van machines of het uitvoeren van andere taken waarvoor de volledige aandacht nodig is.
3.
HOE WORDT ZOMETA GEBRUIKT
Volg zorgvuldig alle instructies die uw arts, verpleegkundige of apotheker u geeft op.
Hoeveel wordt toegediend De gewoonlijk toegediende dosis bedraagt 4 mg.
Indien u een nierprobleem heeft, zal uw arts u een lagere dosis geven, afhankelijk van de ernst van uw nierprobleem.
Hoe wordt Zometa toegediend Zometa wordt toegediend in een ader via een infusie die niet minder dan 15 minuten mag duren en moet worden toegediend als afzonderlijke intraveneuze oplossing via een aparte infuuslijn.
Bovendien zullen patiënten zonder hypercalciëmie ook dagelijks aanvullende doses van calcium en vitamine D krijgen.
Wanneer wordt Zometa toegediend Uw arts zal bepalen wanneer Zometa aan u wordt toegediend.
57 Hoe lang dient Zometa gebruikt te worden Indien u wordt behandeld voor botmetastasen, zult u elke drie tot vier weken één infuus van Zometa toegediend krijgen.
Uw arts zal beslissen hoe vaak u de infusen toegediend moet krijgen.
Indien u behandeld wordt voor TIH, zult u gewoonlijk slechts één infuus van Zometa toegediend krijgen.
Wat u moet doen als u meer Zometa toegediend heeft gekregen dan u zou mogen Indien u hogere doses toegediend heeft gekregen dan aanbevolen, moet u zorgvuldig door uw arts geobserveerd worden.
De reden hiervoor is dat er bij u serumelektrolytenafwijkingen (bv. een afwijkende calcium-, fosfor- en magnesiumspiegel) en/of veranderingen van nierfunctie, waaronder ernstige nierstoornis, kunnen ontstaan.
Indien uw calciumspiegel te laag wordt, kan het nodig zijn dat u via infuus extra calcium toegediend moet krijgen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Zometa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn gewoonlijk mild van aard en zullen vermoedelijk na een korte tijd verdwijnen.
Informeer uw arts zo snel mogelijk over één van de volgende bijwerkingen:
Stijging van de lichaamstemperatuur.
Een derde van de patiënten, die behandeld werden met Zometa, heeft hoofdpijn en een griepachtig ziektebeeld gemeld bestaande uit koorts, vermoeidheid, zwakte, slaperigheid, koude rillingen, en bot-, gewrichts- en/of spierpijn.
In de meeste gevallen is geen bijzondere behandeling nodig en verdwijnen de symptomen na enkele uren of dagen.
Zeer zeldzame gevallen van ernstige bot-, gewrichts-, en/of spierpijn, soms invaliderend, zijn gerapporteerd.
Onregelmatige hartslag (atriumfibrilleren) werd waargenomen bij patiënten die zoledroninezuur kregen tegen postmenopauzale osteoporose.
Het is momenteel niet duidelijk of zoledroninezuur deze onregelmatige hartslag veroorzaakt, maar u moet het uw arts melden als u dergelijke symptomen ondervindt nadat u zoledroninezuur heeft gekregen.
Bij sommige patiënten kan soms botschade aan de kaak (osteonecrose) optreden.
Aanwijzigingen voor deze toestand kunnen zijn: pijn in de mond, aan de tanden en/of kaak, zwelling of wondjes binnenin de mond, gevoelloosheid of het gevoel van een “ zware kaak”, of het loskomen van een tand.
Vertel uw oncoloog en tandarts onmiddellijk als u dergelijke symptomen ondervindt.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn:
- reacties van het spijsverteringskanaal, zoals misselijkheid en braken, als ook verlies van eetlust.
- conjunctivitis, zoals gerapporteerd bij andere bisfosfonaten (de groep waartoe ook Zometa
behoort).
- bloedtesten die wijzen op een verandering van de nierfunctie (verhoging van de
creatininespiegels), waaronder ernstige nierbeschadiging; het is bekend dat zulke veranderingen ook optreden bij andere geneesmiddelen van deze klasse.
Daarnaast zijn enkele gevallen van nierziekte gemeld.
Bijwerkingen die soms optreden, kunnen zijn: overgevoeligheidsreacties, hoge bloeddruk, kortademigheid, duizeligheid, slaapstoornissen, tintelingen of gevoelloosheid van handen of voeten, of diarree.
Gevallen van lage bloeddruk zijn eveneens af en toe gerapporteerd; In zeer zeldzame gevallen leidde dit tot flauwvallen.
Soms treden huidreacties op (roodheid en zwelling) op de plaats van infusie, en gevallen van uitslag, jeuk en pijn op de borst zijn waargenomen.
Langzame hartslag en verwarring zijn zelden waargenomen.
58 Anemie, een aandoening waarbij het aantal rode bloedcellen is verlaagd, is gemeld; lage tellingen van witte bloedcellen en bloedplaatjes werden waargenomen.
De hoeveelheid calcium, fosfaat, magnesium en kalium in het bloed kan te laag worden zonder dat symptomen waarneembaar zijn, maar uw arts zal dit controleren en de nodige maatregelen treffen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ZOMETA
Uw arts, verpleegkundige of apotheker weet hoe Zometa het beste bewaard kan worden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Zometa
- Het werkzaam bestanddeel van Zometa is zoledroninezuur.
- De andere bestanddelen zijn: mannitol, natriumcitraat, water voor injectie.
Hoe ziet Zometa er uit en de inhoud van de verpakking Zometa wordt geleverd als een vloeibaar concentraat in een injectieflacon.
Eén injectieflacon bevat 4 mg zoledroninezuur.
Elke verpakking bevat een injectieflacon met concentraat.
Zometa wordt geleverd in verpakkingen van 1, 4 of 10 injectieflacons.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.
Registratiehouder Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
59 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Österreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
60 INFORMATIE VOOR DE PROFESSIONELE ZORGVERLENER
Hoe moet Zometa bereid en toegediend worden?
- Om een infuusoplossing met 4 mg Zometa te bereiden, verdun het Zometa concentraat (5,0 ml)
verder met 100 ml calcium-vrije of een andere divalente kationen-vrije infuusoplossing.
Indien een lagere dosis Zometa is vereist, onttrek dan eerst het geschikte volume, zoals hieronder aangegeven, en verdun dit vervolgens verder met 100 ml infuusoplossing.
Om mogelijke onverenigbaarheden te vermijden moet ofwel 0,9% g/v natriumchloride- ofwel 5% g/v glucose-oplossing gebruikt worden als infuusoplossing voor de verdunning.
Meng Zometa concentraat niet met calcium-bevattende of andere divalente kationen bevattende oplossingen, zoals een Ringer’ s lactaat-oplossing.
Instructies voor het klaarmaken van gereduceerde doses Zometa:
Onttrek het geschikte volume van het vloeibare concentraat op volgende wijze:
- - -
4,4 ml voor 3,5 mg dosis 4,1 ml voor 3,3 mg dosis 3,8 ml voor 3,0 mg dosis
- Na bereiding dient de Zometa infuusoplossing bij voorkeur onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien de oplossing niet onmiddellijk gebruikt wordt, valt de bewaring vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de zorgverlener.
De oplossing zou bewaard moeten worden in een koelkast bij 2°C – 8°C.
Laat de gekoelde oplossing op kamertemperatuur komen alvorens toe te dienen.
- De totale tijd tussen verdunning, bewaring in een koelkast en einde van de toediening mag de
24 uur niet overschrijden.
- De oplossing met Zometa wordt toegediend als een eenmalig 15 minuten durend infuus.
De
vochttoestand van patiënten dient te worden geëvalueerd alvorens en nadat Zometa wordt toegediend om te verzekeren dat zij een voldoende hoeveelheid lichaamsvocht hebben.
- Uit testen met glazen flessen, verschillende types infuuszakken en infuuslijnen vervaardigd uit
polyvinylchloride, polyethyleen en polypropyleen (voorgevuld met 0,9% g/v natriumchloride- of 5% g/v glucose-oplossing) bleek er geen onverenigbaarheid met Zometa te zijn.
- Gezien het feit dat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van Zometa met
andere intraveneus toegediende stoffen, mag Zometa niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of stoffen, en zou het steeds via een aparte infuuslijn moeten worden toegediend.
Hoe moet Zometa bewaard worden?
- Houd Zometa buiten bereik en zicht van kinderen.
- Gebruik Zometa niet na de vervaldatum die op de verpakking is aangegeven.
- De gebruiksklare Zometa infuusoplossing wordt bij voorkeur onmiddellijk gebruikt.
Indien de
oplossing niet onmiddellijk gebruikt wordt, valt de bewaring vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De oplossing zou bewaard moeten worden in een koelkast bij 2°C – 8°C.
- De totale tijd tussen verdunning, bewaring in een koelkast en einde van de toediening mag de
24 uur niet overschrijden.
61
European Medicines Agency
Londen, 17 januari 2008 EMEA/31266/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG TOT WIJZIGING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van ZOMETA
Algemene Internationale Benaming (INN): zoledroninezuur
Op 15 november 2007 heeft Novartis Europharm Limited het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing tot intrekking van haar aanvraag voor goedkeuring van een nieuwe indicatie voor Zometa, namelijk de preventie van fracturen en botverlies bij postmenopauzale vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium, die worden behandeld met aromataseremmers.
Wat is Zometa?
Zometa is een geneesmiddel dat als werkzaam bestanddeel zoledroninezuur bevat.
Het is verkrijgbaar als poeder met een oplosmiddel voor de bereiding van een infuusoplossing en als vloeibaar concentraat voor infusie.
Zometa is al goedgekeurd voor de preventie van botcomplicaties bij patiënten met kanker in een gevorderd stadium met uitzaaiingen in het bot.
Deze botcomplicaties zijn onder andere fracturen (botbreuken), compressiefracturen in de wervelkolom (druk op het ruggenmerg), botcomplicaties die operatief of door middel van bestraling moeten worden behandeld en hypercalcemie (hoge concentraties calcium in het bloed).
Zometa kan ook worden gebruikt voor de behandeling van door tumoren veroorzaakte hypercalcemie.
Voor welke behandeling was Zometa bedoeld?
In de nieuwe indicatie zou Zometa worden gebruikt voor de preventie van fracturen en botverlies bij postmenopauzale vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium, die worden behandeld met een aromataseremmer (een geneesmiddel tegen kanker).
Aromataseremmers (bijvoorbeeld anastrozole, letrozole en exemastaan) kunnen als bijwerking botverlies en fracturen veroorzaken.
Hoe werd verwacht dat Zometa zou werken?
Zoledrinezuur, het werkzame bestanddeel van Zometa, is een bifosfonaat.
Het stopt de werking van de osteoclasten, lichaamscellen die een rol spelen bij de afbraak van botweefsel.
Dit leidt tot minder botverlies.
Door de vermindering van het botverlies zullen de botten minder breekbaar zijn, wat kan helpen bij het voorkomen van fracturen.
Welke documentatie heeft de firma als ondersteuning van de aanvraag bij het CHMP ingediend?
De botsparende werkzaamheid van Zometa werd onderzocht in twee belangrijke onderzoeken bij in totaal 1667 postmenopauzale vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium die werden behandeld met letrozole (een aromataseremmer).
In beide onderzoeken werd het effect onderzocht van toediening van Zometa direct bij het begin van de behandeling met letrozole, in vergelijking met het effect van wachten met het toedienen van Zometa totdat er duidelijk botverlies of een fractuur werd waargenomen.
Het belangrijkste criterium voor werkzaamheid was de verandering in ‘ minerale botdichtheid’ (de hoeveelheid bot) in de wervelkolom tussen het begin van het onderzoek en een jaar later.
De minerale botdichtheid werd gemeten met een speciaal soort röntgenfoto, de zogenaamde 'dual energy X-ray absorptiometry' (DEXA).
De firma vergeleek de resultaten van deze onderzoeken ook met de resultaten van onderzoeken met Aclasta, een ander geneesmiddel dat eveneens zoledroninezuur bevat maar dat wordt gebruikt voor de
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2008 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged preventie van fracturen bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose.
Deze vergelijking was bedoeld om informatie te verschaffen over het effect van zoledroninezuur op botfracturen bij vrouwen die met aromataseremmers werden behandeld.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 90.
Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op een lijst vragen had bestudeerd, waren er toch nog enkele onduidelijkheden.
Normaal gesproken heeft het CHMP maximaal 90 dagen nodig om een advies uit te brengen na ontvangst van een aanvraag tot wijziging van een handelsvergunning.
Nadat het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer zes weken voordat de Europese Commissie de vergunning heeft aangepast.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het Comité op het ogenblik van de intrekking enkele bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat Zometa niet kon worden goedgekeurd voor de preventie van fracturen en botverlies bij vrouwen die met aromataseremmers worden behandeld.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
Het CHMP had bedenkingen over de opzet van de twee belangrijke onderzoeken omdat deze niet direct naar botfracturen keken.
Hoewel Zometa, als het direct bij het begin van de behandeling met letrozole werd toegediend, het botverlies leek te verminderen, was het CHMP niet overtuigd van de relevantie van deze bevinding omdat er onvoldoende informatie over fracturen beschikbaar was.
Deze bedenking werd niet weggenomen door de informatie over fracturen uit onderzoeken met Aclasta bij de behandeling van osteoporose.
Het CHMP was ook van mening dat er onvoldoende gegevens beschikbaar waren om aan te tonen dat de dosering van Zometa in de onderzoeken de meest geschikte was voor deze patiënten.
Daarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat een voordeel van Zometa onvoldoende werd aangetoond en de eventuele voordelen niet opwogen tegen de vastgestelde risico’ s.
Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?
De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag, is hier te vinden.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Zometa?
De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met Zometa.
Indien u deelneemt aan een klinische proef en vragen hebt, neemt u dan contact op met uw arts.
Wat gebeurt er met Zometa voor de preventie van botcomplicaties en hypercalcemie?
Er zijn geen gevolgen voor het gebruik van Zometa bij de goedgekeurde indicaties, omdat de voordelen bij die indicaties duidelijk opwegen tegen de risico’ s.
©EMEA 2008
2/2