European Medicines Agency
EMEA/H/C/230
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INTEGRILIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is INTEGRILIN?
INTEGRILIN bestaat in de volgende vormen: als oplossing voor infusie en oplossing voor injectie.
INTEGRILIN bevat de werkzame stof eptifibatide.
Wanneer wordt INTEGRILIN voorgeschreven?
INTEGRILIN wordt gebruikt om een myocardinfarct (hartaanval) te voorkomen bij volwassen patiënten met instabiele angina pectoris (pijn in de borst als gevolg van een vernauwing van de hartvaten), of die reeds een non-Q-golfinfarct (een type hartaanval) hebben gehad, in gevallen waar de symptomen de afgelopen 24 uur werden waargenomen en er onregelmatigheden op het ECG te zien zijn of er biologische veranderingen in het bloed werden gevonden.
Het wordt gegeven in combinatie met acetylsalicylzuur en niet-gefractioneerde heparine (andere geneesmiddelen die de vorming van bloedklonters tegengaan).
De patiënten die waarschijnlijk het meeste baat hebben bij een behandeling met INTEGRILIN zijn diegenen die acute angina pectoris hebben gehad en patiënten die in aanmerking komen voor een speciale chirurgische ingreep ter vrijmaking van de hartvaten (percutane transluminale coronaire angioplastiek, of PTCA).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt INTEGRILIN gebruikt?
INTEGRILIN moet intraveneus (in een ader) worden toegediend door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hartaandoeningen.
De aanbevolen dosis is één enkele injectie in een ader (180 microgram/kg lichaamsgewicht), zo snel mogelijk toe te dienen nadat de diagnose is gesteld.
Deze wordt gevolgd door een continue infusie (indruppeling in de aders) van 2,0 microgram/kg/min tot maximaal 72 uur, tot het begin van de ingreep, of tot ontslag uit het ziekenhuis (wat het eerste plaatsvindt).
Patiënten met matig ernstige nieraandoeningen moeten een dosis krijgen van 1,0 microgram/kg/min gedurende continue infusie.
Het geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nieraandoeningen.
Wanneer de patiënt een percutane coronaire interventie ondergaat, kan de behandeling 20-24 uur na de ingreep worden voortgezet, tot maximaal 96 uur.
Hoe werkt INTEGRILIN?
INTEGRILIN inhibeert plaatjesaggregatie, wat betekent dat het de vorming van bloedklonters helpt voorkomen.
Wanneer het bloed klontert, komt dit doordat bepaalde cellen in het bloed, de 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged bloedplaatjes, aaneenkleven (aggregeren).
Eptifibatide, de werkzame stof in INTEGRILIN, houdt deze plaatjesaggregatie tegen door het speciale eiwit op het oppervlak van de plaatjes (glycoproteïne IIb/III) dat ze kleverig maakt, te blokkeren.
INTEGRILIN vermindert aanzienlijk het risico op vorming van bloedklonters en draagt ertoe bij dat een nieuwe hartaanval wordt voorkomen.
Hoe is INTEGRILIN onderzocht?
De werkzaamheid van INTEGRILIN werd onderzocht in een grote klinische studie, PURSUIT genaamd (11.000 patiënten), waarin INTEGRILIN werd vergeleken met een placebo (schijnbehandeling) bij ziekenhuispatiënten die symptomen vertoonden van een naderende hartaanval of die al een lichte hartaanval hadden doorgemaakt.
Een andere studie, ESPRIT genaamd, vergeleek INTEGRILIN met een placebo bij 2 000 patiënten die PTCA ondergingen ter verwijdering van een bloedklonter uit de kransslagaders en ter plaatsing van een stent (een kleine buis die in de slagader wordt geplaatst zodat deze open blijft).
In beide studies kregen patiënten ook andere geneesmiddelen om de vorming van bloedklonters tegen te gaan.
Welke voordelen bleek INTEGRILIN tijdens de studies te hebben?
In de PURSUIT studie was INTEGRILIN doeltreffender dan de placebo, in die zin dat 30 dagen na toediening geen patiënten waren overleden of weer hartaanvallen hadden gehad.
In de ESPRIT studie werd een vergelijkbaar voordeel na 30 dagen gezien.
Het voornaamste voordeel was dat het geneesmiddel het aantal nieuwe hartaanvallen verminderde.
Welke risico’ s houdt het gebruik van INTEGRILIN in?
Het voornaamste risico van INTEGRILIN bestaat in bloedingen (bij meer dan 10 patiënten), die soms ernstig kunnen zijn.
Andere bijwerkingen komen zelden voor.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van INTEGRILIN.
INTEGRILIN mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor eptifibatide of een van de andere bestanddelen, bij patiënten die bloedingsproblemen hebben of een aandoening hebben die een bloeding kan veroorzaken (zoals een beroerte, ernstig verhoogde bloeddruk), of bij patiënten met ernstige lever- of nieraandoeningen.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van beperkingen.
Waarom is INTEGRILIN goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat de voordelen van INTEGRILIN bij de preventie van vroegtijdig myocardinfarct groter waren dan de risico’ s.
Het adviseerde de goedkeuring voor het in de handel brengen van INTEGRILIN.
Overige inlichtingen over INTEGRILIN:
De Europese Commissie heeft op 1 juli 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van INTEGRILIN verleend.
Deze handelsvergunning werd op 1 juli 2004 verlengd.
De firma Glaxo Group Ltd is de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel.
Klik hier voor het volledige EPAR voor INTEGRILIN.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2007.
©EMEA 2006
2/2
EU-nummers
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutischevorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud Verpakkings-grootte
EU/1/99/109/001 Integrilin
0.75 mg/ml oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas) 100 ml
1 Injectieflacon
EU/1/99/109/002 Integrilin
2 mg/ml oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon 10 ml (glas)
1 Injectieflacon
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 0,75 mg/ml, oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
INTEGRILIN bevat 0,75 mg/ml eptifibatide.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor intraveneuze infusie Heldere, kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INTEGRILIN is bedoeld voor gebruik met acetylsalicylzuur en niet-gefractioneerde heparine.
INTEGRILIN is geïndiceerd voor de preventie van een vroegtijdig myocardinfarct bij patiënten met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct met de laatste aanval van pijn op de borst binnen de 24 uur en met ECG-veranderingen en/of verhoogde hartenzymen.
Patiënten die waarschijnlijk het meest baat zullen hebben bij een behandeling met INTEGRILIN zijn degenen met een hoog risico op een myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina-pectorissymptomen zoals bijvoorbeeld de patiënten die waarschijnlijk een vroegtijdige PTCA (Percutane Transluminale Coronaire Angioplastiek) zullen ondergaan (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dit product is uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis door artsen die ervaring hebben met de behandeling van acute coronaire syndromen.
INTEGRILIN oplossing voor intraveneuze infusie moet worden gebruikt in combinatie met INTEGRILIN oplossing voor injectie.
Volwassenen (≥ 18 jaar) met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct De aanbevolen dosis is een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg, die zo snel mogelijk na diagnose toegediend wordt, gevolgd door een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur, tot de start van een arteria-coronaria-bypasstransplantatie (CABG) of tot ontslag uit het ziekenhuis (afhankelijk van hetgeen het eerst plaatsvindt).
Zet de infusie voort gedurende 20- 24 uur post-PCI met een totale maximale therapieduur van 96 uur als een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd gedurende de therapie met eptifibatide.
Noodoperatie of minder dringende operatie Stop de infusie onmiddellijk als de patiënt een noodoperatie of een urgente hartoperatie moet ondergaan gedurende de therapie met eptifibatide.
Als de patiënt een minder dringende operatie moet ondergaan, stop de infusie van eptifibatide dan op een geschikt moment zodat de trombocytenfunctie kan normaliseren.
2 Leverinsufficiëntie De ervaring met patiënten met leverinsufficiëntie is zeer beperkt.
Wees voorzichtig bij de toediening aan patiënten met leverinsufficiëntie bij wie de coagulatie zou kunnen worden beïnvloed (zie rubriek 4.3, protrombinetijd).
Nierinsufficiëntie Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 30 maar < 50 ml/mm), dient een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg te worden toegediend, gevolgd door een continue infusiedosering van 1,0 microgram/kg/min gedurende de behandeling.
De ervaring bij patiënten met ernstigere nierinsufficiëntie is beperkt (zie rubriek 4.3).
Pediatrisch gebruik Het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar wordt niet aanbevolen, vanwege een gebrek aan gegevens met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
INTEGRILIN mag niet worden gebruikt om patiënten te behandelen met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- aanwijzingen voor gastro-intestinale bloeding, hevige urogenitale bloeding of andere actieve
abnormale bloedingen tijdens de 30 dagen die aan de behandeling voorafgaan
- voorgeschiedenis van beroerte tijdens de afgelopen 30 dagen of voorgeschiedenis van
hemorragische beroerte
- bekende voorgeschiedenis van intracraniale ziekte (neoplasma, arterioveneuze misvorming,
aneurysma)
- ingrijpende chirurgische ingreep of ernstige traumata tijdens de afgelopen 6 weken;
- voorgeschiedenis van hemorragische diathese
- trombocytopenie (< 100.000 cellen/mm3)
- protrombinetijd > 1,2 keer controle, of Internationale Genormaliseerde Ratio (INR) ≥ 2,0
- ernstige hypertensie (systolische bloeddruk > 200 mm Hg of diastolische bloeddruk
> 110 mm Hg tijdens anti-hypertensieve therapie)
- ernstig nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of afhankelijkheid van nierdialyse
- klinisch significante leverinsufficiëntie
- gelijktijdige of geplande toediening van een andere parenterale GP-IIb/IIIa-remmer.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloeding INTEGRILIN is een antitrombotisch middel dat de trombocytenaggregatie remt; daarom moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op aanwijzingen voor een bloeding tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8).
Vrouwen, bejaarden en patiënten met een laag lichaamsgewicht kunnen een verhoogd risico op bloeding lopen.
Controleer deze patiënten nauwgezet op bloedingen.
Bloeding treedt het frequentst op rond de arteriële insertieplaats bij patiënten die een percutane arteriële ingreep ondergaan.
Alle potentiële bloedingsplaatsen, bv. catheterinsertieplaatsen; arteriële, veneuze of naaldpunctieplaatsen; snijwonden; de tractus digestivus en urogenitalis, moeten zorgvuldig gecontroleerd worden.
Het centraal en perifeer zenuwstelsel en de retroperitoneale regio zijn andere potentiële bloedingsplaatsen die ook zorgvuldig gecontroleerd moeten worden.
Omdat INTEGRILIN de trombocytenaggregatie remt, is voorzichtigheid geboden als het wordt gebruikt met andere geneesmiddelen die invloed hebben op de hemostase, inclusief ticlopidine, clopidogrel, trombolytica, orale anticoagulantia, dextranoplossingen (zie rubriek 6.2), adenosine, sulfinpyrazone, prostacycline, niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen of dipyridamol (zie rubriek 4.5).
Er is geen ervaring met INTEGRILIN en heparines met een laag moleculair gewicht.
3 Er is beperkte therapeutische ervaring met INTEGRILIN bij patiënten voor wie trombolytische therapie algemeen is geïndiceerd (bv. acuut transmuraal myocardinfarct met nieuwe pathologische Q- golven of een verhoogd ST-interval of een linkerbundeltakblokkade in het ECG).
Het gebruik van INTEGRILIN wordt daarom niet aanbevolen in deze situaties.
Stop de infusie van INTEGRILIN onmiddellijk als er zich situaties voordoen die trombolytische therapie vereisen of als de patiënt een urgente CABG-operatie moet ondergaan of een intra-aortische ballonpomp nodig heeft.
Stop onmiddellijk de infusie van INTEGRILIN en iedere niet-gefractioneerde heparine die tegelijkertijd wordt toegediend als er een ernstige bloeding optreedt die niet onder controle kan worden gebracht met druk.
Arteriële ingrepen Tijdens de behandeling met eptifibatide treedt er een significante stijging van bloedingsgevallen op, in het bijzonder in de streek van de arteria femoralis, waar de catheter ingebracht wordt.
Zorg ervoor dat alleen de voorwand van de arteria femoralis geprikt wordt.
Arteriële inbrenghulzen kunnen verwijderd worden als de coagulatie genormaliseerd is (bijvoorbeeld wanneer de geactiveerde stollingstijd [ACT] minder dan 180 seconden bedraagt (doorgaans 2-6 uur na stopzetten van heparinetoediening).
Na verwijdering van de inbrenghuls moet een zorgvuldige hemostase bewerkstelligd worden onder strikte observatie.
Trombocytopenie INTEGRILIN remt de trombocytenaggregatie, maar lijkt de levensvatbaarheid van de trombocyten niet te beïnvloeden.
Klinische onderzoeken hebben uitgewezen dat de incidentie van trombocytopenie laag was en vergelijkbaar was bij patiënten die behandeld werden met eptifibatide of placebo.
Trombocytopenie, waaronder acute ernstige trombocytopenie, werd waargenomen bij toediening van eptifibatide (zie rubriek 4.8).
Trombocytentelling moet gecontroleerd worden vóór de behandeling, binnen 6 uur na het opstarten van de behandeling en ten minste eenmaal per dag daarna tijdens de behandeling en onmiddellijk in geval van klinische tekenen van onverwachte bloedingsneiging.
Stop de toediening van INTEGRILIN en niet-gefractioneerde heparine en controleer en behandel de patiënt op gepaste wijze als vastgesteld is dat de trombocytentelling tot < 100.000/mm3 gedaald is.
De beslissing om trombocytentransfusie toe te passen, moet gebaseerd zijn op klinisch oordeel voor elke patiënt afzonderlijk.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten met een voorafgaande trombocytopenie te wijten aan andere parenterale GP-IIb/IIIa-remmers; deze patiënten moeten daarom nauwgezet gecontroleerd worden, zoals hierboven aangegeven.
Heparinetoediening Toediening van heparine wordt aanbevolen tenzij er een contra-indicatie (zoals een voorgeschiedenis van trombocytopenie geassocieerd met het gebruik van heparine) is.
IAP/NQMI:
Voor een patiënt die ≥ 70 kg weegt, wordt aanbevolen een bolusdosis van 5.000 eenheden toe te dienen, gevolgd door een constante intraveneuze infusie van 1.000 eenheden/uur.
Als de patiënt < 70 kg weegt, wordt een bolusdosis van 60 eenheden/kg aanbevolen, gevolgd door een infusie van 12 eenheden/kg/uur.
De geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moet gecontroleerd worden om een waarde tussen de 50 en 70 seconden te handhaven; boven 70 seconden kan het risico op bloeding verhoogd zijn.
Als een PCI moet worden uitgevoerd bij het bepalen van IAP/NQMI, controleer dan de geactiveerde stollingstijd (ACT) om een waarde van 300-350 seconden te handhaven.
Stop de heparinetoediening als de ACT meer dan 300 seconden bedraagt en dien geen heparine toe zolang de ACT niet minder dan 300 seconden bedraagt.
Controle van laboratoriumwaarden Voor de infusie van INTEGRILIN worden de volgende laboratoriumtesten aanbevolen om voorafbestaande hemostatische afwijkingen te identificeren: protrombinetijd (PT) en aPTT, serumcreatinine, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietwaarden.
Hemoglobine, hematocriet
4 en trombocytentelling moeten tevens gecontroleerd worden binnen 6 uur na het opstarten van de behandeling en tenminste een keer per dag daarna gedurende de behandeling (of vaker als een scherpe daling aangetoond wordt).
Als de trombocytentelling onder 100.000/mm3 daalt, dienen andere trombocytentellingen uitgevoerd te worden om pseudotrombocytopenie uit te sluiten.
Stop de toediening van niet-gefractioneerde heparine.
Meet ook de ACT bij patiënten die een PCI ondergaan.
Patiënten moeten gecontroleerd worden op bloedingen en indien nodig behandeld worden (zie rubriek 4.9).
Immunogeniciteit Een immunogene respons of antilichamen tegen eptifibatide werden waargenomen bij geïsoleerde gevallen van niet eerder behandelde patiënten of bij zeldzame gevallen van patiënten die eptifibatide opnieuw toegediend kregen.
Er is slechts beperkte ervaring met het opnieuw toedienen van INTEGRILIN.
Als de behandeling met INTEGRILIN wordt herhaald, wordt er geen verminderde therapeutische respons verwacht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
INTEGRILIN leek het risico op ernstige en lichte bloedingen geassocieerd met het gelijktijdige gebruik van warfarine en dipyridamol niet te verhogen.
Patiënten die met INTEGRILIN behandeld werden en een protrombinetijd (PT) > 14,5 seconden hadden en tegelijkertijd warfarine kregen, leken geen verhoogd risico op bloeding te lopen.
De gegevens in verband met het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten die trombolytische farmaca toegediend krijgen, zijn beperkt.
Er was geen eenduidig bewijs dat eptifibatide het risico op ernstige en lichte bloeding geassocieerd met weefselplasminogeenactivator verhoogt, noch in een PCI-onderzoek, noch in een acuut-myocardinfarctonderzoek; uit een acuut-myocardinfarctonderzoek bleek echter dat eptifibatide het risico op bloeding verhoogt als het toegediend wordt met streptokinase.
In een acuut-myocardinfarctonderzoek met 181 patiënten werd eptifibatide (in doseringen van een bolusinjectie van maximaal 180 microgram/kg, gevolgd door een infusie van maximaal 2 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur) tegelijkertijd toegediend met streptokinase (1,5 miljoen eenheden in 60 minuten).
Bij de hoogste infusiesnelheden die onderzocht werden (1,3 microgram/kg/min en 2,0 microgram/kg/min), werd eptifibatide geassocieerd met een verhoogd risico op bloeding en transfusies in vergelijking met de incidentie die waargenomen werd wanneer streptokinase alleen werd toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van eptifibatide bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
INTEGRILIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is niet bekend of eptifibatide wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het wordt aanbevolen de borstvoeding te onderbreken gedurende de behandelingsperiode.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing, aangezien INTEGRILIN is bedoeld voor gebruik bij patiënten die in het ziekenhuis opgenomen zijn.
5 4.8 Bijwerkingen
De meeste bijwerkingen die de met eptifibatide behandelde patiënten ondervonden, waren doorgaans gerelateerd aan bloedingen of aan cardiovasculaire gebeurtenissen die regelmatig optreden in deze patiëntenpopulatie.
Bij de aanbevolen therapeutische dosis, zoals toegediend in het PURSUIT-onderzoek waarbij bijna 11.000 patiënten betrokken waren, was bloeding de meest voorkomende complicatie gedurende de behandeling met eptifibatide.
De toediening van eptifibatide wordt geassocieerd met een stijging van ernstige en lichte bloedingen zoals geclassificeerd volgens de criteria van de onderzoeksgroep Trombolyse bij Myocardinfarct (TIMI).
Bloeding Lichte bloeding was een zeer vaak voorkomende (> 1/10) complicatie van de toediening van eptifibatide (13,1% eptifibatide vs.
7,6% placebo).
Lichte bloeding werd gedefinieerd als een spontane ernstige hematurie, spontane hematemese, waargenomen bloedverlies met een hemoglobineverlaging van meer dan 3 g/dl of meer dan 4 g/dl in afwezigheid van een waargenomen bloedingsplaats.
Bloedingen kwamen vaker voor bij patiënten die tegelijkertijd heparine kregen toegediend terwijl ze een PCI ondergingen, wanneer de ACT meer dan 350 seconden bedroeg (zie rubriek 4.4, heparinetoediening)
Ernstige bloeding kwam eveneens zeer vaak (> 1/10) voor en werd vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met eptifibatide dan met placebo, d.w.z.
10,8% vs.
9,3% respectievelijk.
Ernstige bloeding werd gedefinieerd als een intracraniale bloeding of een daling van de hemoglobineconcentraties van meer dan 5 g/dl (zie tabel 1).
De incidentie van ernstige of levensbedreigende bloedingen met eptifibatide was vaak (> 1/100, < 1/10); 1,9% vs.
1,1% met placebo.
De behandeling met eptifibatide verhoogde de behoefte aan bloedtransfusies enigszins (11,8% vs.
9,3% placebo).
In de subgroep van patiënten die een PCI ondergingen werd ernstige bloeding vaak waargenomen, bij 9,7% van de patiënten behandeld met eptifibatide vs.
4,6% van de patiënten behandeld met placebo.
Andere bijwerkingen In het algemeen werden in hetzelfde onderzoek ernstige andere bijwerkingen dan bloeding in vergelijkbare mate gerapporteerd bij patiënten behandeld met eptifibatide en patiënten behandeld met placebo.
Vaak (> 1/100, < 1/10) gemelde bijwerkingen (gemeld bij ≥ 2% over alle groepen) in het PURSUIT- onderzoek waren bijwerkingen gerelateerd aan de onderliggende ziekte, zoals atriumfibrilleren, hypotensie, congestief hartfalen, hartstilstand en shock.
Bijwerkingen gerapporteerd binnen 30 dagen na de start van de behandeling met eptifibatide in het PURSUIT-onderzoek worden vermeld in Tabel 1 hieronder.
Patiënten met instabiele angina pectoris/niet-Q-golf-myocardinfarct (NQMI) [PURSUIT-onderzoek] kregen een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg gevolgd door een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur (96 uur wanneer een PCI werd uitgevoerd).
6 In de onderstaande tabellen worden binnen iedere frequentiegroep de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Gerapporteerde bijwerkingen in PURSUIT na 30 dagen * Zeer vaak (> 1/10), Vaak (> 1/100, < 1/10), Soms (> 1/1.000, < 1/100), Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000)
Bijwerking
placebo
eptifibatide
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak
(N=4.696)
(N=4.679)
Ernstige bloeding Type of locatie van ernstige bloeding:
9,3%
10,8%
Arteria femoralis insertieplaats CABG-gerelateerd Urogenitaal Gastro-intestinaal Retroperitoneaal Oraal/orofaryngeaal Verlaging van hemoglobine/hematocriet
1,3 6,7 0,3 0,4 0,04 0,2 1,5
2,7 6,5 0,8 1,5 0,2 1,6 1,4
Intracraniaal Zeer vaak
0,06
0,1
Lichte bloeding Type of locatie van lichte bloeding:
7,6%
13,1%
Arteria femoralis insertieplaats CABG-gerelateerd Urogenitaal Gastro-intestinaal Oraal/orofaryngeaal Verlaging van
1,3 2,7 1,6 0,8 0,3
3,3 2,8 3,9 2,8 3,0
hemoglobine/hematocriet Soms
1,4
1,4
Trombocytopenie Zeer vaak
< 0,1
0,2
Andere bijwerkingen dan bloeding Hartaandoeningen Vaak
18,7%
19,0%
Hartstilstand Ventrikelfibrilleren Ventriculaire tachycardie Congestief hartfalen Atrioventriculair blok Atriumfibrilleren Bloedvataandoeningen Vaak
2,7 1,4 1,1 5,5 1,3 6,4
2,3 1,3 1,1 5,1 1,5 6,3
Shock Hypotensie Flebitis Zenuwstelselaandoeningen Soms
2,5 6,2 1,5
2,6 6,9 1,4
Cerebrale ischemie
0,5
0,4
7 * Oorzakelijk verband is niet vastgesteld voor alle bijwerkingen.
Tabel 2 (hieronder) geeft de incidentie van bloeding volgens TIMI-criteria en volgens invasieve cardiale ingrepen in het PURSUIT-onderzoek.
Tabel 2.
Bloeding (TIMI-criteria) volgens ingreep in het PURSUIT-onderzoek
Ernstig
Licht
placebo n (%)
eptifibatide placebo n (%) n (%)
eptifibatide n (%)
Patiënten Algemene incidentie van bloeding 425
4.577 (9,3%)
4.604 4.577 498 (10,8%) 347 (7,6%)
4. 604 604 (13,1%)
Opsplitsing naar ingreep:
CABG Angioplastiek zonder CABG Angiografie zonder angioplastiek of CABG
375 (8,2%) 27 (0,6%) 11 (0,2%)
377 (8,2%) 64 (1,4%) 29 (0,6%)
157 (3,4%) 102 (2,2%) 36 (0,8%)
156 (3,4%) 197 (4,3%) 102 (2,2%)
Medische therapie alleen
12 (0,3%)
28 (0,6%)
52 (1,1%)
149 (3,2%)
Percentages zijn gebaseerd op het totaal aantal patiënten dat in de TIMI-classificatie werd opgenomen.
De meest voorkomende bloedingscomplicaties werden geassocieerd met cardiale invasieve ingrepen (CABG-gerelateerd of ter hoogte van de insertieplaats in de arteria femoralis).
Ernstige bloeding kwam occasioneel voor in het PURSUIT-onderzoek bij de grote meerderheid van de patiënten die geen CABG ondergingen binnen 30 dagen na insluiting.
8 Bijwerkingen gerapporteerd in het ESPRIT-onderzoek worden in tabel 3 vermeld.
Tabel 3.
Gerapporteerde bijwerkingen in het ESPRIT-onderzoek * Zeer vaak (> 1/10), Vaak (> 1/100, < 1/10), Soms (> 1/1.000, < 1/100), Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000)
Bijwerking
placebo
Eptifibatide
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak
(N=1.024)
(N=1.040)
Ernstige bloeding Type of locatie van ernstige bloeding:
(4) 0,4%
(13) 1,3%
Arteria femoralis insertieplaats Urogenitaal Retroperitoneaal Intracraniaal Haematemesis Hematurie Andere Vaak
0,1 0,0 0,0 0,1 0,0 0,0 0,2
0,8 0,1 0,3 0,2 0,1 0,1 0,4
Lichte bloeding Type of locatie van lichte bloeding:
(18) 1,8%
(29) 2,8%
Arteria femoralis insertieplaats Gastro-intestinaal Haematemesis Hematurie Andere Soms
0,9 0,2 0,4 0,9 0,2
1,0 0,1 0,6 1,4 0,5
Trombocytopenie Vaak
0,0
0,2
Andere bijwerkingen dan bloeding Hartaandoeningen Soms
(35) 3,4%
(34) 3,3%
Hartstilstand Ventrikelfibrilleren Ventriculaire tachycardie Hartfalen Atrioventriculair blok Atriumfibrilleren Bloedvataandoeningen
0,4 0,0 0,1 0,5 0,1 0,3
0,3 0,1 0,1 0,0 0,0 0,3
Hypotensie Zenuwstelselaandoeningen Soms
0,2
0,0
Cerebrale ischemie
0,1
0,2
* Oorzakelijk verband is niet vastgesteld voor alle bijwerkingen.
Bloedingen werden na 48 uur gemeld en andere bijwerkingen dan bloeding werden na 30 dagen gemeld.
9 Ervaring sinds het product in de handel is gebracht
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden: fatale bloeding (het merendeel was het gevolg van stoornissen in het centraal en perifeer zenuwstelsel: cerebrale of intracraniale bloedingen); longbloeding, acute ernstige trombocytopenie, hematoom, anemie.
Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: anafylactische reacties.
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: rash, stoornissen op de applicatieplaats zoals urticaria.
Laboratoriumwaarden Veranderingen tijdens de behandeling met eptifibatide zijn het gevolg van de bekende farmacologische werking, d.w.z. de remming van de trombocytenaggregatie.
Veranderingen in de laboratoriumparameters in verband met bloeding (bv. bloedingstijd) zijn derhalve gebruikelijk en verwacht.
Er werden geen zichtbare verschillen waargenomen tussen patiënten behandeld met eptifibatide of met placebo voor de leverfunctiewaarden (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubine, alkalische fosfatase) of nierfunctiewaarden (serumcreatinine, bloed-ureum-stikstof).
4.9 Overdosering
De ervaring met overdosering van eptifibatide bij mensen is zeer beperkt.
Er was geen aanwijzing voor ernstige bijwerkingen geassocieerd met de toediening van accidentele grote bolusdoses, snelle infusie gemeld als overdosis of grote cumulatieve doses.
In het PURSUIT-onderzoek kregen 9 patiënten meer dan de dubbele bolus- en/of infusiedoses dan die in het protocol gespecificeerd waren, of werden door de onderzoeker geïdentificeerd als patiënten die een overdosis kregen.
Er was geen overmatige bloeding bij elk van deze patiënten, hoewel van één patiënt die CABG onderging werd gerapporteerd dat hij een matige bloeding had gehad.
Geen enkele patiënt kreeg een intracraniale bloeding.
Een overdosis eptifibatide zou kunnen resulteren in een bloeding.
Vanwege de korte halfwaardetijd en snelle klaring kan de werking van eptifibatide snel worden gestopt door stopzetting van de infusie.
Hoewel eptifibatide kan worden gedialyseerd, is het onwaarschijnlijk dat een dialyse nodig is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antitrombotisch middel (trombocytenaggregatieremmer m.u.v. heparine), ATC-code:
B01AC16
Eptifibatide, een synthetisch cyclisch heptapeptide dat zes aminozuren bevat, inclusief één cysteïnamide en één mercaptopropionyl- (desaminocysteïnyl) residu, is een trombocytenaggregatieremmer en behoort tot de klasse van de RGD- (arginine-glycine-aspartaat) mimetica.
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op reversibele wijze door het voorkomen van de binding van fibrinogeen, de von-Willebrand-factor en andere adhesieve liganden aan de glycoproteïne- (GP) IIb/IIIa-receptoren.
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op een dosis- en concentratieafhankelijke manier zoals aangetoond door ex vivo trombocytenaggregatie met adenosinedifosfaat (ADP) en andere agonisten om trombocytenaggregatie te induceren.
Het effect van eptifibatide wordt onmiddellijk na toediening van een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg waargenomen.
Wanneer een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min volgt, leidt deze behandeling tot een remming > 80% van de ADP-
10 geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie, bij fysiologische calciumconcentraties, bij meer dan 80% van de patiënten.
Trombocytenremming werd snel omgekeerd, met een terugkeer van de trombocytenfunctie naar basiswaarden (> 50% trombocytenaggregatie) 4 uur na stopzetting van een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min.
Bepalingen van de ADP-geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie bij fysiologische calciumconcentraties (D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arginine chloromethyl keton [PPACK] anticoagulans) bij patiënten met instabiele angina pectoris en een niet-Q-golf-myocardinfarct, vertoonden een concentratieafhankelijke remming met een IC50 (50% remmende concentratie) van ongeveer 550 ng/ml en een IC80 (80% remmende concentratie) van ongeveer 1.100 ng/ml.
PURSUIT-onderzoek
Het belangrijkste klinische onderzoek voor instabiele angina pectoris (UA) / niet-Q-golf-myocardinfarct (NQMI) was PURSUIT.
Dit onderzoek was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met 10.948 patiënten met UA of NQMI in 726 centra in 27 landen.
Patiënten konden alleen worden ingesloten als zij cardiale ischemie hadden gehad bij rust (≥ 10 minuten) binnen de voorafgaande 24 uur en: • veranderingen van het ST-interval:
ST-depressie > 0,5 mm van minder dan 30 minuten of aanhoudende ST-stijging > 0,5 mm zonder reperfusietherapie of trombotische middelen, T- golfinversie (> 1 mm), • of een verhoogd CK-MB hadden gehad.
Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo, een bolus van eptifibatide van 180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 2,0 microgram/kg/min (180/2,0), of een bolus eptifibatide van 180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 1,3 microgram/kg/min (180/1,3).
De infusie werd voortgezet tot ontslag uit het ziekenhuis, tot het moment van de arteria-coronaria- bypasstransplantatie (CABG), of gedurende maximaal 72 uur, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad.
Als een PCI werd uitgevoerd, werd de infusie van eptifibatide voortgezet gedurende 24 uur na de ingreep om een infusieduur van maximaal 96 uur mogelijk te maken.
Het 180/1,3 onderdeel werd gestopt na een tussentijdse analyse, zoals vooraf gespecificeerd in het protocol, toen de twee groepen die met het werkzame bestanddeel behandeld werden een vergelijkbare incidentie van bloeding bleken te hebben.
Patiënten werden behandeld volgens de gebruikelijke methoden van de onderzoeksinstelling; de frequentie van angiografie, PCI en CABG verschilde daarom behoorlijk van instelling tot instelling en van land tot land.
13% van de patiënten in PURSUIT werd behandeld met een PCI tijdens infusie van eptifibatide, waarvan ongeveer 50% een intracoronaire vaatprothese kreeg; 87% werd medisch behandeld (zonder een PCI tijdens de infusie van eptifibatide).
De grote meerderheid van de patiënten kreeg acetylsalicylzuur (75-325 mg eenmaal daags).
Niet-gefractioneerde heparine werd intraveneus of subcutaan toegediend naargelang de beslissing van de arts, meestal als een intraveneuze bolus van 5.000 eenheden gevolgd door een continue infusie van 1.000 eenheden/uur.
Een richttijd van 50-70 seconden voor de aPTT werd aanbevolen.
In totaal ondergingen 1.250 patiënten een PCI binnen 72 uur na randomisering, en in dat geval kregen zij intraveneus niet-gefractioneerde heparine toegediend om een geactiveerde stollingstijd (ACT) van 300-350 seconden te handhaven.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was het optreden van de dood door om het even welke oorzaak of een nieuw myocardinfarct (MI) (beoordeeld door een geblindeerde Klinische Gebeurtenissen Commissie) binnen 30 dagen na randomisering.
De component MI kon gedefinieerd worden als asymptomatisch met enzymverhoging van CK-MB of een nieuwe Q-golf.
In vergelijking met placebo verlaagde eptifibatide, toegediend als 180/2,0, significant de incidentie van primaire-eindpuntgebeurtenissen (tabel 4): dit betekent dat ongeveer 15 gebeurtenissen vermeden worden per 1.000 behandelde patiënten:
11 Tabel 4.
Incidentie van overlijden/KGC-bepaald MI (“ Behandeld na randomisering” populatie)
Tijd
placebo
Eptifibatide
p-waarde
a
30 dagen
743/4.697 (15,8%)
667/4.680 (14,3%)
0,034a
:
Pearson-chi-kwadraattest voor verschil tussen placebo en eptifibatide.
De resultaten van het primaire eindpunt werden voornamelijk toegeschreven aan het optreden van een myocardinfarct.
De daling van de incidentie van de eindpuntgebeurtenissen bij patiënten behandeld met eptifibatide trad vroeg op gedurende de behandeling (binnen de eerste 72-96 uur) en deze daling werd behouden gedurende 6 maanden zonder enig significant effect op de mortaliteit.
Patiënten die het meest baat hebben bij een behandeling met eptifibatide zijn degenen met een hoog risico op myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina pectoris.
Volgens epidemiologische bevindingen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen geassocieerd met bepaalde indicatoren, bijvoorbeeld:
- leeftijd
- verhoogde hartslag of bloeddruk
- aanhoudende of terugkerende ischemische hartpijn
- duidelijke veranderingen in het ECG (in het bijzonder ST-segmentafwijkingen)
- verhoogde hartenzymen of indicatoren (bv.
CK-MB, troponines) en
- hartfalen.
ESPRIT-onderzoek
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (n= 2.064) voor een niet-spoedeisende PCI met een intracoronaire vaatprothese.
Alle patiënten kregen een standaardverzorging en werden gerandomiseerd naar placebo of naar eptifibatide (twee bolussen van 180 microgram/kg en een continue infusie tot ontslag uit het ziekenhuis of maximum 18-24 uur).
De eerste bolusinjectie en de infusie werden tegelijkertijd gestart, onmiddellijk vóór de PCI-ingreep.
De tweede bolus werd 10 minuten na de eerste bolus toegediend.
De infusiesnelheid bedroeg 2,0 microgram/kg/min voor patiënten met een serumcreatininegehalte van ≤ 175 micromol/l of 1,0 microgram/kg/min voor een serumcreatininegehalte van > 175 tot 350 micromol/l.
De patiënten uit het eptifibatide-onderdeel van het onderzoek kregen bijna allemaal aspirine toegediend (99,7%) en 98,1% kreeg een thienopyridine (clopidogrel in 95,4% en ticlopidine in 2,7%) toegediend.
Op de dag van de PCI, vóór het inbrengen van de catheter, kreeg 53,2% een thienopyridine (clopidogrel 52,7%; ticlopidine 0,5%) toegediend, voornamelijk als een oplaaddosis (bolus van 300 mg of meer).
Het aantal patiënten dat met placebo behandeld werd en deze middelen toegediend kreeg, was vergelijkbaar (aspirine 99,7%, clopidogrel 95,9%, ticlopidine 2,6%).
In het ESPRIT-onderzoek werd een vereenvoudigd behandelingsvoorschrift voor de heparinedosering gebruikt gedurende de PCI, bestaande uit een initiële bolus van 60 eenheden/kg met een richttijd van 200-300 seconden voor de ACT.
Het primaire eindpunt van dit onderzoek was de dood (D), MI, spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en een acute levensreddende antitrombotische behandeling met een GP-IIb/IIIa-inhibitor (LB) binnen 48 uur na randomisatie.
12 MI werd geïdentificeerd door middel van de belangrijkste CK-MB-laboratoriumcriteria.
Voor deze diagnose moesten er binnen 24 uur na de index PCI-ingreep tenminste twee CK-MB-waarden ≥ 3 x de bovengrens van de normale waarde bedragen; validatie door de KGC was bijgevolg niet vereist.
MI kon ook gemeld worden door een KGC-beoordeling of een rapport van de onderzoeker.
Het primaire-eindpuntonderzoek [viervoudige samenstelling van dood, MI, spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en trombolytische bail-out (TBO) na 48 uur] toonde een relatieve vermindering van 37% en een absolute vermindering van 3,9% in de groep die eptifibatide toegediend kreeg (6,6% gebeurtenissen versus 10,5%, p = 0,0015).
De resultaten van het primaire eindpunt werden hoofdzakelijk toegeschreven aan het minder optreden van enzymatisch MI, omschreven als het optreden van vroegtijdige asymptomatische verhoging van de cardiale enzymen na een PCI (80 van de 92 MI's in de groep die eptifibatide toegediend kreeg versus 47 van de 56 MI's in de groep die placebo toegediend kreeg).
De klinische relevantie van dergelijke enzymatische MI’ s is nog steeds controversieel.
Gelijkaardige resultaten werden ook bereikt voor de 2 secundaire eindpunten die na 30 dagen werden vastgesteld: een drievoudige samenstelling van dood, MI en UTVR, en de sterkere combinatie van dood met MI.
De verminderde incidentie van eindpuntgebeurtenissen bij patiënten die INTEGRILIN kregen, bleek vroeg tijdens de behandeling en werd gedurende 1 jaar gehandhaafd.
Verlenging van de bloedingstijd Toediening van eptifibatide door middel van een intraveneuze bolus en infusie veroorzaakt een tot 5- voudige verlenging van de bloedingstijd.
Deze verlenging is snel reversibel door stopzetten van de infusie, met bloedingstijden die normaliseren binnen ongeveer 6 (2-8) uur.
Als eptifibatide alleen wordt toegediend, heeft het geen meetbaar effect op de protrombinetijd (PT) of de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van eptifibatide is lineair en dosisproportioneel voor bolusdoses tussen 90 en 250 microgram/kg en infusiesnelheden van 0,5 tot 3,0 microgram/kg/min.
Voor een infusie van 2,0 microgram/kg/min bedragen de gemiddelde steady-state eptifibatideconcentraties in het plasma 1,5 tot 2,2 microgram/ml bij patiënten met kransslagaderaandoeningen.
Deze plasmaconcentraties worden snel bereikt als de infusie voorafgegaan wordt door een bolusinjectie van 180 microgram/kg.
De eptifibatidebinding aan humaan plasmaproteïne bedraagt ongeveer 25%.
In dezelfde populatie bedraagt de plasmaeliminatiehalfwaardetijd ongeveer 2,5 uur, de plasmaklaring 55 tot 80 ml/kg/uur en het distributievolume ongeveer 185 tot 260 ml/kg.
Bij gezonde proefpersonen staat de renale excretie in voor ongeveer 50% van de totale lichaamsklaring; ongeveer 50% van de geklaarde hoeveelheid wordt onveranderd uitgescheiden.
Bij patiënten met matig tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) wordt de klaring van eptifibatide met ongeveer 50% verminderd en worden de steady-state plasmaspiegels ongeveer verdubbeld.
Er zijn geen formele onderzoeken naar farmacokinetische interactie uitgevoerd.
In een populatie voor farmacokinetisch onderzoek werd er geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen eptifibatide en de volgende tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen: amlodipine, atenolol, atropine, captopril, cefazoline, diazepam, digoxine, diltiazem, difenhydramine, enalapril, fentanyl, furosemide, heparine, lidocaïne, lisinopril, metropolol, midazolam, morfine, nitraten, nifedipine en warfarine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologieonderzoeken uitgevoerd met eptifibatide omvatten onderzoeken met eenmalige en herhaalde dosis bij de rat, het konijn en de aap, reproductieonderzoeken bij de rat en het konijn, in vitro en in vivo genetische toxiciteitsonderzoeken, en onderzoeken naar irritatie, overgevoeligheid en
13 antigeniteit.
Er werden geen onverwachte toxische effecten voor een middel met dit farmacologische profiel waargenomen en de bevindingen waren voorspellend voor klinische ervaring, met bloedingseffecten als voornaamste bijwerking.
Er werden geen genotoxische effecten waargenomen met eptifibatide.
Teratologische onderzoeken werden uitgevoerd bij drachtige ratten door continue intraveneuze infusie van eptifibatide in totale dagelijkse doses van maximaal 72 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte) en bij drachtige konijnen in totale dagelijkse doses van maximaal 36 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte).
Deze onderzoeken hebben geen verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus aangetoond die te wijten was aan eptifibatide.
Onderzoeken naar reproductie bij diersoorten waarbij eptifibatide een farmacologische werking vertoont die vergelijkbaar is met die bij de mens, zijn niet beschikbaar.
Daarom zijn deze onderzoeken niet geschikt om de toxiciteit van eptifibatide op de voortplanting te evalueren (zie rubriek 4.6).
Het carcinogeen potentieel van eptifibatide is niet geëvalueerd in langetermijnonderzoeken.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Citroenzuurmonohydraat Natriumhydroxide Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
INTEGRILIN is niet verenigbaar met furosemide.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2°C - 8°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Eén Type I glazen injectieflacon van 100 ml, afgesloten met een butylrubberen stop en verzegeld met een geplooide aluminium dichting.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Fysische en chemische verenigbaarheidstesten tonen aan dat INTEGRILIN kan worden toegediend via een intraveneuze lijn met atropinesulfaat, dobutamine, heparine, lidocaïne, meperidine, metoprolol, midazolam, morfine, nitroglycerine, weefselplasminogeenactivator of verapamil.
INTEGRILIN is verenigbaar met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie en met dextrose 5% in Normosol R, met of zonder kaliumchloride.
14 Controleer voor gebruik de inhoud van de injectieflacon.
Niet gebruiken als deeltjes of ontkleuring zichtbaar zijn.
Bescherming van INTEGRILIN-oplossing tegen licht is niet nodig tijdens de toediening.
Vernietig al het niet-gebruikte materiaal na opening.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
1 juli 1999 Datum van laatste hernieuwing:
1 juli 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 2 mg/ml, oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
INTEGRILIN bevat 2 mg/ml eptifibatide.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie Heldere, kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INTEGRILIN is bedoeld voor gebruik met acetylsalicylzuur en niet-gefractioneerde heparine.
INTEGRILIN is geïndiceerd voor de preventie van een vroegtijdig myocardinfarct bij patiënten met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct met de laatste aanval van pijn op de borst binnen de 24 uur en met ECG-veranderingen en/of verhoogde hartenzymen.
Patiënten die waarschijnlijk het meest baat zullen hebben bij een behandeling met INTEGRILIN zijn degenen met een hoog risico op een myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina-pectorissymptomen zoals bijvoorbeeld de patiënten die waarschijnlijk een vroegtijdige PTCA (Percutane Transluminale Coronaire Angioplastiek) zullen ondergaan (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dit product is uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis door artsen die ervaring hebben met de behandeling van acute coronaire syndromen.
INTEGRILIN oplossing voor injectie moet worden gebruikt in combinatie met INTEGRILIN oplossing voor intraveneuze infusie.
Volwassenen (≥ 18 jaar) met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct De aanbevolen dosis is een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg, die zo snel mogelijk na diagnose toegediend wordt, gevolgd door een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur, tot de start van een arteria-coronaria-bypasstransplantatie (CABG) of tot ontslag uit het ziekenhuis (afhankelijk van hetgeen het eerst plaatsvindt).
Zet de infusie voort gedurende 20- 24 uur post-PCI met een totale maximale therapieduur van 96 uur als een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd gedurende de therapie met eptifibatide.
Noodoperatie of minder dringende operatie Stop de infusie onmiddellijk als de patiënt een noodoperatie of een urgente hartoperatie moet ondergaan gedurende de therapie met eptifibatide.
Als de patiënt een minder dringende operatie moet ondergaan, stop de infusie van eptifibatide dan op een geschikt moment zodat de trombocytenfunctie kan normaliseren.
16 Leverinsufficiëntie De ervaring met patiënten met leverinsufficiëntie is zeer beperkt.
Wees voorzichtig bij de toediening aan patiënten met leverinsufficiëntie bij wie de coagulatie zou kunnen worden beïnvloed (zie rubriek 4.3, protrombinetijd).
Nierinsufficiëntie Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 30 maar < 50 ml/mm), dient een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg te worden toegediend, gevolgd door een continue infusiedosering van 1,0 microgram/kg/min gedurende de behandeling.
De ervaring bij patiënten met ernstigere nierinsufficiëntie is beperkt (zie rubriek 4.3).
Pediatrisch gebruik Het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar wordt niet aanbevolen, vanwege een gebrek aan gegevens met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
INTEGRILIN mag niet worden gebruikt om patiënten te behandelen met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- aanwijzingen voor gastro-intestinale bloeding, hevige urogenitale bloeding of andere actieve
abnormale bloedingen tijdens de 30 dagen die aan de behandeling voorafgaan
- voorgeschiedenis van beroerte tijdens de afgelopen 30 dagen of voorgeschiedenis van
hemorragische beroerte
- bekende voorgeschiedenis van intracraniale ziekte (neoplasma, arterioveneuze misvorming,
aneurysma)
- ingrijpende chirurgische ingreep of ernstige traumata tijdens de afgelopen 6 weken;
- voorgeschiedenis van hemorragische diathese
- trombocytopenie (< 100.000 cellen/mm3)
- protrombinetijd > 1,2 keer controle, of Internationale Genormaliseerde Ratio (INR) ≥ 2,0
- ernstige hypertensie (systolische bloeddruk > 200 mm Hg of diastolische bloeddruk
> 110 mm Hg tijdens anti-hypertensieve therapie)
- ernstig nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of afhankelijkheid van nierdialyse
- klinisch significante leverinsufficiëntie
- gelijktijdige of geplande toediening van een andere parenterale GP-IIb/IIIa-remmer
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloeding INTEGRILIN is een antitrombotisch middel dat de trombocytenaggregatie remt; daarom moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op aanwijzingen voor een bloeding tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8).
Vrouwen, bejaarden en patiënten met een laag lichaamsgewicht kunnen een verhoogd risico op bloeding lopen.
Controleer deze patiënten nauwgezet op bloedingen.
Bloeding treedt het frequentst op rond de arteriële insertieplaats bij patiënten die een percutane arteriële ingreep ondergaan.
Alle potentiële bloedingsplaatsen, bv. catheterinsertieplaatsen; arteriële, veneuze of naaldpunctieplaatsen; snijwonden; de tractus digestivus en urogenitalis, moeten zorgvuldig gecontroleerd worden.
Het centraal en perifeer zenuwstelsel en de retroperitoneale regio zijn andere potentiële bloedingsplaatsen die ook zorgvuldig gecontroleerd moeten worden.
Omdat INTEGRILIN de trombocytenaggregatie remt, is voorzichtigheid geboden als het wordt gebruikt met andere geneesmiddelen die invloed hebben op de hemostase, inclusief ticlopidine, clopidogrel, trombolytica, orale anticoagulantia, dextranoplossingen (zie rubriek 6.2), adenosine, sulfinpyrazone, prostacycline, niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen of dipyridamol (zie rubriek 4.5).
Er is geen ervaring met INTEGRILIN en heparines met een laag moleculair gewicht.
17 Er is beperkte therapeutische ervaring met INTEGRILIN bij patiënten voor wie trombolytische therapie algemeen is geïndiceerd (bv. acuut transmuraal myocardinfarct met nieuwe pathologische Q- golven of een verhoogd ST-interval of een linkerbundeltakblokkade in het ECG).
Het gebruik van INTEGRILIN wordt daarom niet aanbevolen in deze situaties.
Stop de infusie van INTEGRILIN onmiddellijk als er zich situaties voordoen die trombolytische therapie vereisen of als de patiënt een urgente CABG-operatie moet ondergaan of een intra-aortische ballonpomp nodig heeft.
Stop onmiddellijk de infusie van INTEGRILIN en iedere niet-gefractioneerde heparine die tegelijkertijd wordt toegediend als er een ernstige bloeding optreedt die niet onder controle kan worden gebracht met druk.
Arteriële ingrepen Tijdens de behandeling met eptifibatide treedt er een significante stijging van bloedingsgevallen op, in het bijzonder in de streek van de arteria femoralis, waar de catheter ingebracht wordt.
Zorg ervoor dat alleen de voorwand van de arteria femoralis geprikt wordt.
Arteriële inbrenghulzen kunnen verwijderd worden als de coagulatie genormaliseerd is (bijvoorbeeld wanneer de geactiveerde stollingstijd [ACT] minder dan 180 seconden bedraagt (doorgaans 2-6 uur na stopzetten van heparinetoediening).
Na verwijdering van de inbrenghuls moet een zorgvuldige hemostase bewerkstelligd worden onder strikte observatie.
Trombocytopenie INTEGRILIN remt de trombocytenaggregatie, maar lijkt de levensvatbaarheid van de trombocyten niet te beïnvloeden.
Klinische onderzoeken hebben uitgewezen dat de incidentie van trombocytopenie laag was en vergelijkbaar was bij patiënten die behandeld werden met eptifibatide of placebo.
Trombocytopenie, waaronder acute ernstige trombocytopenie, werd waargenomen bij toediening van eptifibatide (zie rubriek 4.8).
Trombocytentelling moet gecontroleerd worden vóór de behandeling, binnen 6 uur na het opstarten van de behandeling en ten minste eenmaal per dag daarna tijdens de behandeling en onmiddellijk in geval van klinische tekenen van onverwachte bloedingsneiging.
Stop de toediening van INTEGRILIN en niet-gefractioneerde heparine en controleer en behandel de patiënt op gepaste wijze als vastgesteld is dat de trombocytentelling tot < 100.000/mm3 gedaald is.
De beslissing om trombocytentransfusie toe te passen, moet gebaseerd zijn op klinisch oordeel voor elke patiënt afzonderlijk.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten met een voorafgaande trombocytopenie te wijten aan andere parenterale GP-IIb/IIIa-remmers; deze patiënten moeten daarom nauwgezet gecontroleerd worden, zoals hierboven aangegeven.
Heparinetoediening Toediening van heparine wordt aanbevolen tenzij er een contra-indicatie (zoals een voorgeschiedenis van trombocytopenie geassocieerd met het gebruik van heparine) is.
IAP/NQMI:
Voor een patiënt die ≥ 70 kg weegt, wordt aanbevolen een bolusdosis van 5.000 eenheden toe te dienen, gevolgd door een constante intraveneuze infusie van 1.000 eenheden/uur.
Als de patiënt < 70 kg weegt, wordt een bolusdosis van 60 eenheden/kg aanbevolen, gevolgd door een infusie van 12 eenheden/kg/uur.
De geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moet gecontroleerd worden om een waarde tussen de 50 en 70 seconden te handhaven; boven 70 seconden kan het risico op bloeding verhoogd zijn.
Als een PCI moet worden uitgevoerd bij het bepalen van IAP/NQMI, controleer dan de geactiveerde stollingstijd (ACT) om een waarde van 300-350 seconden te handhaven.
Stop de heparinetoediening als de ACT meer dan 300 seconden bedraagt en dien geen heparine toe zolang de ACT niet minder dan 300 seconden bedraagt.
Controle van laboratoriumwaarden Voor de infusie van INTEGRILIN worden de volgende laboratoriumtesten aanbevolen om voorafbestaande hemostatische afwijkingen te identificeren: protrombinetijd (PT) en aPTT, serumcreatinine, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietwaarden.
Hemoglobine, hematocriet
18 en trombocytentelling moeten tevens gecontroleerd worden binnen 6 uur na het opstarten van de behandeling en tenminste een keer per dag daarna gedurende de behandeling (of vaker als een scherpe daling aangetoond wordt).
Als de trombocytentelling onder 100.000/mm3 daalt, dienen andere trombocytentellingen uitgevoerd te worden om pseudotrombocytopenie uit te sluiten.
Stop de toediening van niet-gefractioneerde heparine.
Meet ook de ACT bij patiënten die een PCI ondergaan.
Patiënten moeten gecontroleerd worden op bloedingen en indien nodig behandeld worden (zie rubriek 4.9).
Immunogeniciteit Een immunogene respons of antilichamen tegen eptifibatide werden waargenomen bij geïsoleerde gevallen van niet eerder behandelde patiënten of bij zeldzame gevallen van patiënten die eptifibatide opnieuw toegediend kregen.
Er is slechts beperkte ervaring met het opnieuw toedienen van INTEGRILIN.
Als de behandeling met INTEGRILIN wordt herhaald, wordt er geen verminderde therapeutische respons verwacht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
INTEGRILIN leek het risico op ernstige en lichte bloedingen geassocieerd met het gelijktijdige gebruik van warfarine en dipyridamol niet te verhogen.
Patiënten die met INTEGRILIN behandeld werden en een protrombinetijd (PT) > 14,5 seconden hadden en tegelijkertijd warfarine kregen, leken geen verhoogd risico op bloeding te lopen.
De gegevens in verband met het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten die trombolytische farmaca toegediend krijgen, zijn beperkt.
Er was geen eenduidig bewijs dat eptifibatide het risico op ernstige en lichte bloeding geassocieerd met weefselplasminogeenactivator verhoogt, noch in een PCI-onderzoek, noch in een acuut-myocardinfarctonderzoek; uit een acuut-myocardinfarctonderzoek bleek echter dat eptifibatide het risico op bloeding verhoogt als het toegediend wordt met streptokinase.
In een acuut-myocardinfarctonderzoek met 181 patiënten werd eptifibatide (in doseringen van een bolusinjectie van maximaal 180 microgram/kg, gevolgd door een infusie van maximaal 2 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur) tegelijkertijd toegediend met streptokinase (1,5 miljoen eenheden in 60 minuten).
Bij de hoogste infusiesnelheden die onderzocht werden (1,3 microgram/kg/min en 2,0 microgram/kg/min), werd eptifibatide geassocieerd met een verhoogd risico op bloeding en transfusies in vergelijking met de incidentie die waargenomen werd wanneer streptokinase alleen werd toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van eptifibatide bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
INTEGRILIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is niet bekend of eptifibatide wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het wordt aanbevolen de borstvoeding te onderbreken gedurende de behandelingsperiode.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing, aangezien INTEGRILIN is bedoeld voor gebruik bij patiënten die in het ziekenhuis opgenomen zijn.
19 4.8 Bijwerkingen
De meeste bijwerkingen die de met eptifibatide behandelde patiënten ondervonden, waren doorgaans gerelateerd aan bloedingen of aan cardiovasculaire gebeurtenissen die regelmatig optreden in deze patiëntenpopulatie.
Bij de aanbevolen therapeutische dosis, zoals toegediend in het PURSUIT-onderzoek waarbij bijna 11.000 patiënten betrokken waren, was bloeding de meest voorkomende complicatie gedurende de behandeling met eptifibatid.
De toediening van eptifibatid wordt geassocieerd met een stijging van ernstige en lichte bloedingen zoals geclassificeerd volgens de criteria van de onderzoeksgroep Trombolyse bij Myocardinfarct (TIMI).
Bloeding Lichte bloeding was een zeer vaak (> 1/10) voorkomende complicatie van de toediening van eptifibatid (13,1% eptifibatid vs.
7,6% placebo).
Lichte bloeding werd gedefinieerd als een spontane ernstige hematurie, spontane hematemese, waargenomen bloedverlies met een hemoglobineverlaging van meer dan 3 g/dl of meer dan 4 g/dl in afwezigheid van een waargenomen bloedingsplaats.
Bloedingen kwamen vaker voor bij patiënten die tegelijkertijd heparine kregen toegediend terwijl ze een PCI ondergingen, wanneer de ACT meer dan 350 seconden bedroeg (zie rubriek 4.4, heparinetoediening)
Ernstige bloeding kwam eveneens zeer vaak (> 1/10) voor en werd vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met eptifibatid dan met placebo, d.w.z.
10,8% vs.
9,3% respectievelijk.
Ernstige bloeding werd gedefinieerd als een intracraniale bloeding of een daling van de hemoglobineconcentraties van meer dan 5 g/dl (zie tabel 1).
De incidentie van ernstige of levensbedreigende bloedingen met eptifibatid was vaak (> 1/100, < 1/10); 1,9% vs.
1,1% met placebo.
De behandeling met eptifibatid verhoogde de behoefte aan bloedtransfusies enigszins (11,8% vs.
9,3% placebo).
In de subgroep van patiënten die een PCI ondergingen werd ernstige bloeding vaak waargenomen bij 9,7% van de patiënten behandeld met eptifibatid vs.
4,6% van de patiënten behandeld met placebo.
Andere bijwerkingen In het algemeen werden in hetzelfde onderzoek ernstige andere bijwerkingen dan bloeding in vergelijkbare mate gerapporteerd bij patiënten behandeld met eptifibatid en patiënten behandeld met placebo.
Vaak (> 1/100, < 1/10) gemelde bijwerkingen (gemeld bij ≥ 2% over alle groepen) in het PURSUIT- onderzoek waren bijwerkingen gerelateerd aan de onderliggende ziekte, zoals atriumfibrilleren, hypotensie, congestief hartfalen, hartstilstand en shock.
Bijwerkingen gerapporteerd binnen 30 dagen na de start van de behandeling met eptifibatid in het PURSUIT-onderzoek worden vermeld in Tabel 1 hieronder.
Patiënten met instabiele angina pectoris/niet-Q-golf-myocardinfarct (NQMI) [PURSUIT-onderzoek] kregen een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg gevolgd door een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur (96 uur wanneer een PCI werd uitgevoerd).
20 In de onderstaande tabellen worden binnen iedere frequentiegroep de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Gerapporteerde bijwerkingen in PURSUIT na 30 dagen * Zeer vaak (> 1/10), Vaak (> 1/100, < 1/10), Soms (> 1/1.000, < 1/100), Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000)
Bijwerking
placebo
eptifibatide
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak
(N=4.696)
(N=4.679)
Ernstige bloeding Type of locatie van ernstige bloeding:
9,3%
10,8%
Arteria femoralis insertieplaats CABG-gerelateerd Urogenitaal Gastro-intestinaal Retroperitoneaal Oraal/orofaryngeaal Verlaging van hemoglobine/hematocriet
1,3 6,7 0,3 0,4 0,04 0,2 1,5
2,7 6,5 0,8 1,5 0,2 1,6 1,4
Intracraniaal Zeer vaak
0,06
0,1
Lichte bloeding Type of locatie van lichte bloeding:
7,6%
13,1%
Arteria femoralis insertieplaats CABG-gerelateerd Urogenitaal Gastro-intestinaal Oraal/orofaryngeaal Verlaging van hemoglobine/hematocriet Soms
1,3 2,7 1,6 0,8 0,3 1,4
3,3 2,8 3,9 2,8 3,0 1,4
Trombocytopenie Zeer vaak
< 0,1
0,2
Andere bijwerkingen dan bloeding Hartaandoeningen Vaak
18,7%
19,0%
Hartstilstand Ventrikelfibrilleren Ventriculaire tachycardie Congestief hartfalen Atrioventriculair blok Atriumfibrilleren Bloedvataandoeningen Vaak
2,7 1,4 1,1 5,5 1,3 6,4
2,3 1,3 1,1 5,1 1,5 6,3
Shock Hypotensie Flebitis Zenuwstelselaandoeningen Soms
2,5 6,2 1,5
2,6 6,9 1,4
Cerebrale ischemie
0,5
0,4
21 * Oorzakelijk verband is niet vastgesteld voor alle bijwerkingen.
Tabel 2 (hieronder) geeft de incidentie van bloeding volgens TIMI-criteria en volgens invasieve cardiale ingrepen in het PURSUIT-onderzoek.
Tabel 2.
Bloeding (TIMI-criteria) volgens ingreep in het PURSUIT-onderzoek
Ernstig
Licht
placebo n (%)
eptifibatide placebo n (%) n (%)
eptifibatide n (%)
Patiënten Algemene incidentie van bloeding 425
4.577 (9,3%)
4.604 4.577 498 (10,8%) 347 (7,6%)
4. 604 604 (13,1%)
Opsplitsing naar ingreep:
CABG Angioplastiek zonder CABG Angiografie zonder angioplastiek of CABG
375 (8,2%) 27 (0,6%) 11 (0,2%)
377 (8,2%) 64 (1,4%) 29 (0,6%)
157 (3,4%) 102 (2,2%) 36 (0,8%)
156 (3,4%) 197 (4,3%) 102 (2,2%)
Medische therapie alleen
12 (0,3%)
28 (0,6%)
52 (1,1%)
149 (3,2%)
Percentages zijn gebaseerd op het totaal aantal patiënten dat in de TIMI-classificatie werd opgenomen.
De meest voorkomende bloedingscomplicaties werden geassocieerd met cardiale invasieve ingrepen (CABG-gerelateerd of ter hoogte van de insertieplaats in de arteria femoralis).
Ernstige bloeding kwam occasioneel voor in het PURSUIT-onderzoek bij de grote meerderheid van de patiënten die geen CABG ondergingen binnen 30 dagen na insluiting.
22 Bijwerkingen gerapporteerd in het ESPRIT-onderzoek worden in tabel 3 vermeld.
Tabel 3.
Gerapporteerde bijwerkingen in het ESPRIT-onderzoek * Zeer vaak (> 1/10), Vaak (> 1/100, < 1/10), Soms (> 1/1.000, < 1/100), Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000)
Bijwerking
placebo
Eptifibatide
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak
(N=1.024)
(N=1.040)
Ernstige bloeding Type of locatie van ernstige bloeding:
(4) 0,4%
(13) 1,3%
Arteria femoralis insertieplaats Urogenitaal Retroperitoneaal Intracraniaal Haematemesis Hematurie Andere Vaak
0,1 0,0 0,0 0,1 0,0 0,0 0,2
0,8 0,1 0,3 0,2 0,1 0,1 0,4
Lichte bloeding Type of locatie van lichte bloeding:
(18) 1,8%
(29) 2,8%
Arteria femoralis insertieplaats Gastro-intestinaal Haematemesis Hematurie Andere Soms
0,9 0,2 0,4 0,9 0,2
1,0 0,1 0,6 1,4 0,5
Trombocytopenie Vaak Andere bijwerkingen dan
0,0
0,2
bloeding Hartaandoeningen Soms
(35) 3,4%
(34) 3,3%
Hartstilstand Ventrikelfibrilleren Ventriculaire tachycardie Hartfalen Arioventriculair blok Atriumfibrilleren Bloedvataandoeningen
0,4 0,0 0,1 0,5 0,1 0,3
0,3 0,1 0,1 0,0 0,0 0,3
Hypotensie Zenuwstelselaandoeningen Soms
0,2
0,0
Cerebrale ischemie
0,1
0,2
* Oorzakelijk verband is niet vastgesteld voor alle bijwerkingen.
Bloedingen werden na 48 uur gemeld en andere bijwerkingen dan bloeding werden na 30 dagen gemeld.
23 Ervaring sinds het product in de handel is gebracht
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden: fatale bloeding (het merendeel was het gevolg van stoornissen in het centraal en perifeer zenuwstelsel: cerebrale of intracraniale bloedingen); longbloeding, acute ernstige trombocytopenie, hematoom, anemie.
Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: anafylactische reacties.
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: rash, stoornissen op de applicatieplaats zoals urticaria.
Laboratoriumwaarden Veranderingen tijdens de behandeling met eptifibatine zijn het gevolg van de bekende farmacologische werking, d.w.z. de remming van de trombocytenaggregatie.
Veranderingen in de laboratoriumparameters in verband met bloeding (bv. bloedingstijd) zijn derhalve gebruikelijk en verwacht.
Er werden geen zichtbare verschillen waargenomen tussen patiënten behandeld met eptifibatine of met placebo voor de leverfunctiewaarden (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubine, alkalische fosfatase) of nierfunctiewaarden (serumcreatinine, bloed-ureum-stikstof).
4.9 Overdosering
De ervaring met overdosering van eptifibatine bij mensen is zeer beperkt.
Er was geen aanwijzing voor ernstige bijwerkingen geassocieerd met de toediening van accidentele grote bolusdoses, snelle infusie gemeld als overdosis of grote cumulatieve doses.
In het PURSUIT-onderzoek kregen 9 patiënten meer dan de dubbele bolus- en/of infusiedoses dan die in het protocol gespecificeerd waren, of werden door de onderzoeker geïdentificeerd als patiënten die een overdosis kregen.
Er was geen overmatige bloeding bij elk van deze patiënten, hoewel van één patiënt die CABG onderging werd gerapporteerd dat hij een matige bloeding had gehad.
Geen enkele patiënt kreeg een intracraniale bloeding.
Een overdosis eptifibatine zou kunnen resulteren in een bloeding.
Vanwege de korte halfwaardetijd en snelle klaring kan de werking van eptifibatine snel worden gestopt door stopzetting van de infusie.
Hoewel eptifibatine kan worden gedialyseerd, is het onwaarschijnlijk dat een dialyse nodig is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antitrombotisch middel (trombocytenaggregatieremmer m.u.v. heparine), ATC-code:
B01AC16
Eptifibatide, een synthetisch cyclisch heptapeptide dat zes aminozuren bevat, inclusief één cysteïnamide en één mercaptopropionyl- (desaminocysteïnyl) residu, is een trombocytenaggregatieremmer en behoort tot de klasse van de RGD- (arginine-glycine-aspartaat) mimetica.
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op reversibele wijze door het voorkomen van de binding van fibrinogeen, de von-Willebrand-factor en andere adhesieve liganden aan de glycoproteïne- (GP) IIb/IIIa-receptoren.
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op een dosis- en concentratieafhankelijke manier zoals aangetoond door ex vivo trombocytenaggregatie met adenosinedifosfaat (ADP) en andere agonisten om trombocytenaggregatie te induceren.
Het effect van eptifibatide wordt onmiddellijk na toediening van een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg waargenomen.
Wanneer een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min volgt, leidt deze behandeling tot een remming > 80% van de ADP-
24 geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie, bij fysiologische calciumconcentraties, bij meer dan 80% van de patiënten.
Trombocytenremming werd snel omgekeerd, met een terugkeer van de trombocytenfunctie naar basiswaarden (> 50% trombocytenaggregatie) 4 uur na stopzetting van een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min.
Bepalingen van de ADP-geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie bij fysiologische calciumconcentraties (D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arginine chloromethyl keton [PPACK] anticoagulans) bij patiënten met instabiele angina pectoris en een niet-Q-golf-myocardinfarct, vertoonden een concentratieafhankelijke remming met een IC50 (50% remmende concentratie) van ongeveer 550 ng/ml en een IC80 (80% remmende concentratie) van ongeveer 1.100 ng/ml.
PURSUIT-onderzoek
Het belangrijkste klinische onderzoek voor instabiele angina pectoris (UA) / niet-Q-golf-myocardinfarct (NQMI) was PURSUIT.
Dit onderzoek was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met 10.948 patiënten met UA of NQMI in 726 centra in 27 landen.
Patiënten konden alleen worden ingesloten als zij cardiale ischemie hadden gehad bij rust (≥ 10 minuten) binnen de voorafgaande 24 uur en: • veranderingen van het ST-interval:
ST-depressie > 0,5 mm van minder dan 30 minuten of aanhoudende ST-stijging > 0,5 mm zonder reperfusietherapie of trombotische middelen, T- golfinversie (> 1 mm), • of een verhoogd CK-MB hadden gehad.
Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo, een bolus van eptifibatine van 180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 2,0 microgram/kg/min (180/2,0), of een bolus eptifibatine van 180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 1,3 microgram/kg/min (180/1,3).
De infusie werd voortgezet tot ontslag uit het ziekenhuis, tot het moment van de arteria-coronaria- bypasstransplantatie (CABG), of gedurende maximaal 72 uur, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad.
Als een PCI werd uitgevoerd, werd de infusie van eptifibatine voortgezet gedurende 24 uur na de ingreep om een infusieduur van maximaal 96 uur mogelijk te maken.
Het 180/1,3 onderdeel werd gestopt na een tussentijdse analyse, zoals vooraf gespecificeerd in het protocol, toen de twee groepen die met het werkzame bestanddeel behandeld werden een vergelijkbare incidentie van bloeding bleken te hebben.
Patiënten werden behandeld volgens de gebruikelijke methoden van de onderzoeksinstelling; de frequentie van angiografie, PCI en CABG verschilde daarom behoorlijk van instelling tot instelling en van land tot land.
13% van de patiënten in PURSUIT werd behandeld met een PCI tijdens infusie van eptifibatine, waarvan ongeveer 50% een intracoronaire vaatprothese kreeg; 87% werd medisch behandeld (zonder een PCI tijdens de infusie van eptifibatine).
De grote meerderheid van de patiënten kreeg acetylsalicylzuur (75-325 mg eenmaal daags).
Niet-gefractioneerde heparine werd intraveneus of subcutaan toegediend naargelang de beslissing van de arts, meestal als een intraveneuze bolus van 5.000 eenheden gevolgd door een continue infusie van 1.000 eenheden/uur.
Een richttijd van 50-70 seconden voor de aPTT werd aanbevolen.
In totaal ondergingen 1.250 patiënten een PCI binnen 72 uur na randomisering, en in dat geval kregen zij intraveneus niet-gefractioneerde heparine toegediend om een geactiveerde stollingstijd (ACT) van 300-350 seconden te handhaven.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was het optreden van de dood door om het even welke oorzaak of een nieuw myocardinfarct (MI) (beoordeeld door een geblindeerde Klinische Gebeurtenissen Commissie) binnen 30 dagen na randomisering.
De component MI kon gedefinieerd worden als asymptomatisch met enzymverhoging van CK-MB of een nieuwe Q-golf.
In vergelijking met placebo verlaagde eptifibatine, toegediend als 180/2,0, significant de incidentie van primaire-eindpuntgebeurtenissen (tabel 4): dit betekent dat ongeveer 15 gebeurtenissen vermeden worden per 1.000 behandelde patiënten:
25
Tabel 4.
Incidentie van overlijden/KGC-bepaald MI (“ Behandeld na
randomisering” populatie)
Tijd
placebo
Eptifibatine
p-waarde
a
30 dagen
743/4.697 (15,8%)
667/4.680 (14,3%)
0,034a
:
Pearson-chi-kwadraattest voor verschil tussen placebo en eptifibatine.
De resultaten van het primaire eindpunt werden voornamelijk toegeschreven aan het optreden van een myocardinfarct.
De daling van de incidentie van de eindpuntgebeurtenissen bij patiënten behandeld met eptifibatine trad vroeg op gedurende de behandeling (binnen de eerste 72-96 uur) en deze daling werd behouden gedurende 6 maanden zonder enig significant effect op de mortaliteit.
Patiënten die het meest baat hebben bij een behandeling met eptifibatine zijn degenen met een hoog risico op myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina pectoris.
Volgens epidemiologische bevindingen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen geassocieerd met bepaalde indicatoren, bijvoorbeeld:
- leeftijd
- verhoogde hartslag of bloeddruk
- aanhoudende of terugkerende ischemische hartpijn
- duidelijke veranderingen in het ECG (in het bijzonder ST-segmentafwijkingen)
- verhoogde hartenzymen of indicatoren (bv.
CK-MB, troponines) en
- hartfalen.
ESPRIT-onderzoek
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatine Therapy) was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (n= 2.064) voor een niet-spoedeisende PCI met een intracoronaire vaatprothese.
Alle patiënten kregen een standaardverzorging en werden gerandomiseerd naar placebo of naar eptifibatine (twee bolussen van 180 microgram/kg en een continue infusie tot ontslag uit het ziekenhuis of maximum 18-24 uur).
De eerste bolusinjectie en de infusie werden tegelijkertijd gestart, onmiddellijk vóór de PCI-ingreep.
De tweede bolus werd 10 minuten na de eerste bolus toegediend.
De infusiesnelheid bedroeg 2,0 microgram/kg/min voor patiënten met een serumcreatininegehalte van ≤ 175 micromol/l of 1,0 microgram/kg/min voor een serumcreatininegehalte van > 175 tot 350 micromol/l.
De patiënten uit het eptifibatine-onderdeel van het onderzoek kregen bijna allemaal aspirine toegediend (99,7%) en 98,1% kreeg een thienopyridine (clopidogrel in 95,4% en ticlopidine in 2,7%) toegediend.
Op de dag van de PCI, vóór het inbrengen van de catheter, kreeg 53,2% een thienopyridine (clopidogrel 52,7%; ticlopidine 0,5%) toegediend, voornamelijk als een oplaaddosis (bolus van 300 mg of meer).
Het aantal patiënten dat met placebo behandeld werd en deze middelen toegediend kreeg, was vergelijkbaar (aspirine 99,7%, clopidogrel 95,9%, ticlopidine 2,6%).
In het ESPRIT-onderzoek werd een vereenvoudigd behandelingsvoorschrift voor de heparinedosering gebruikt gedurende de PCI, bestaande uit een initiële bolus van 60 eenheden/kg met een richttijd van 200-300 seconden voor de ACT.
Het primaire eindpunt van dit onderzoek was de dood (D), MI, spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en een acute levensreddende antitrombotische behandeling met een GP-IIb/IIIa-inhibitor (LB) binnen 48 uur na randomisatie.
MI werd geïdentificeerd door middel van de belangrijkste CK-MB-laboratoriumcriteria.
Voor deze diagnose moesten er binnen 24 uur na de index PCI-ingreep tenminste twee CK-MB-waarden ≥ 3 x de
26 bovengrens van de normale waarde bedragen; validatie door de KGC was bijgevolg niet vereist.
MI kon ook gemeld worden door een KGC-beoordeling of een rapport van de onderzoeker.
Het primaire-eindpuntonderzoek [viervoudige samenstelling van dood, MI, spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en trombolytische bail-out (TBO) na 48 uur] toonde een relatieve vermindering van 37% en een absolute vermindering van 3,9% in de groep die eptifibatide toegediend kreeg (6,6% gebeurtenissen versus 10,5%, p = 0,0015).
De resultaten van het primaire eindpunt werden hoofdzakelijk toegeschreven aan het minder optreden van enzymatisch MI, omschreven als het optreden van vroegtijdige asymptomatische verhoging van de cardiale enzymen na een PCI (80 van de 92 MI's in de groep die eptifibatide toegediend kreeg versus 47 van de 56 MI's in de groep die placebo toegediend kreeg).
De klinische relevantie van dergelijke enzymatische MI’ s is nog steeds controversieel.
Gelijkaardige resultaten werden ook bereikt voor de 2 secundaire eindpunten die na 30 dagen werden vastgesteld: een drievoudige samenstelling van dood, MI en UTVR, en de sterkere combinatie van dood met MI.
De verminderde incidentie van eindpuntgebeurtenissen bij patiënten die INTEGRILIN kregen, bleek vroeg tijdens de behandeling en werd gedurende 1 jaar gehandhaafd.
Verlenging van de bloedingstijd Toediening van eptifibatine door middel van een intraveneuze bolus en infusie veroorzaakt een tot 5- voudige verlenging van de bloedingstijd.
Deze verlenging is snel reversibel door stopzetten van de infusie, met bloedingstijden die normaliseren binnen ongeveer 6 (2-8) uur.
Als eptifibatine alleen wordt toegediend, heeft het geen meetbaar effect op de protrombinetijd (PT) of de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van eptifibatide is lineair en dosisproportioneel voor bolusdoses tussen 90 en 250 microgram/kg en infusiesnelheden van 0,5 tot 3,0 microgram/kg/min.
Voor een infusie van 2,0 microgram/kg/min bedragen de gemiddelde steady-state eptifibatideconcentraties in het plasma 1,5 tot 2,2 microgram/ml bij patiënten met kransslagaderaandoeningen.
Deze plasmaconcentraties worden snel bereikt als de infusie voorafgegaan wordt door een bolusinjectie van 180 microgram/kg.
De eptifibatidebinding aan humaan plasmaproteïne bedraagt ongeveer 25%.
In dezelfde populatie bedraagt de plasmaeliminatiehalfwaardetijd ongeveer 2,5 uur, de plasmaklaring 55 tot 80 ml/kg/uur en het distributievolume ongeveer 185 tot 260 ml/kg.
Bij gezonde proefpersonen staat de renale excretie in voor ongeveer 50% van de totale lichaamsklaring; ongeveer 50% van de geklaarde hoeveelheid wordt onveranderd uitgescheiden.
Bij patiënten met matig tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) wordt de klaring van eptifibatide met ongeveer 50% verminderd en worden de steady-state plasmaspiegels ongeveer verdubbeld.
Er zijn geen formele onderzoeken naar farmacokinetische interactie uitgevoerd.
In een populatie voor farmacokinetisch onderzoek werd er geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen eptifibatide en de volgende tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen: amlodipine, atenolol, atropine, captopril, cefazoline, diazepam, digoxine, diltiazem, difenhydramine, enalapril, fentanyl, furosemide, heparine, lidocaïne, lisinopril, metropolol, midazolam, morfine, nitraten, nifedipine en warfarine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologieonderzoeken uitgevoerd met eptifibatide omvatten onderzoeken met eenmalige en herhaalde dosis bij de rat, het konijn en de aap, reproductieonderzoeken bij de rat en het konijn, in vitro en in vivo genetische toxiciteitsonderzoeken, en onderzoeken naar irritatie, overgevoeligheid en antigeniteit.
Er werden geen onverwachte toxische effecten voor een middel met dit farmacologische profiel waargenomen en de bevindingen waren voorspellend voor klinische ervaring, met
27 bloedingseffecten als voornaamste bijwerking.
Er werden geen genotoxische effecten waargenomen met eptifibatide.
Teratologische onderzoeken werden uitgevoerd bij drachtige ratten door continue intraveneuze infusie van eptifibatide in totale dagelijkse doses van maximaal 72 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte) en bij drachtige konijnen in totale dagelijkse doses van maximaal 36 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte).
Deze onderzoeken hebben geen verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus aangetoond die te wijten was aan eptifibatide.
Onderzoeken naar reproductie bij diersoorten waarbij eptifibatide een farmacologische werking vertoont die vergelijkbaar is met die bij de mens, zijn niet beschikbaar.
Daarom zijn deze onderzoeken niet geschikt om de toxiciteit van eptifibatide op de voortplanting te evalueren (zie rubriek 4.6).
Het carcinogeen potentieel van eptifibatide is niet geëvalueerd in langetermijnonderzoeken.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen Citroenzuurmonohydraat Natriumhydroxide Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
INTEGRILIN is niet verenigbaar met furosemide.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2°C - 8°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Eén Type I glazen injectieflacon van 10 ml, afgesloten met een butylrubberen stop en verzegeld met een geplooide aluminium dichting.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Fysische en chemische verenigbaarheidstesten tonen aan dat INTEGRILIN kan worden toegediend via een intraveneuze lijn met atropinesulfaat, dobutamine, heparine, lidocaïne, meperidine, metoprolol, midazolam, morfine, nitroglycerine, weefselplasminogeenactivator of verapamil.
INTEGRILIN is verenigbaar met 0,9% natriumchlorideoplossing voor injectie en met dextrose 5% in Normosol R, met of zonder kaliumchloride.
Controleer voor gebruik de inhoud van de injectieflacon.
Niet gebruiken als deeltjes of ontkleuring zichtbaar zijn.
Bescherming van INTEGRILIN-oplossing tegen licht is niet nodig tijdens de toediening.
Vernietig al het niet-gebruikte materiaal na opening.
28 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
1 juli 1999 Datum van laatste hernieuwing:
1 juli 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
29 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
SP Labo N.V.
Industriepark 30 – 2220 Heist-op-den-Berg België
Glaxo Operations UK Ltd.
(Trading as Glaxo Wellcome Operations) Harmire Road Barnard Castle Co.
Durham DL12 8DT Verenigd Koninkrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
PSURs: de houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal om de 12 maanden periodieke veiligheidsupdates (PSUR’ s) blijven indienen.
31 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
32 A.
ETIKETTERING
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKINGMOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 0,75 mg/ml oplossing voor intraveneuze infusie eptifibatide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Eén injectieflacon van 100 ml bevat 75 mg eptifibatide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon
75 mg/100 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Controleer de inhoud van de injectieflacon.
Niet gebruiken als deeltjes zichtbaar zijn.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast.
Bewaar injectieflacon in de buitenverpakking.
34 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig al het niet-gebruikte materiaal na opening.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
INTEGRILIN 0,75 mg/ml oplossing voor intraveneuze infusie Eptifibatide Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
75 mg/100 ml
6.
OVERIGE
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKINGMOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 2 mg/ml oplossing voor injectie eptifibatide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Eén injectieflacon van 10 ml bevat 20 mg eptifibatide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon
20 mg/10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Controleer de inhoud van de injectieflacon.
Niet gebruiken als deeltjes zichtbaar zijn.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast.
Bewaar injectieflacon in de buitenverpakking.
37 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig al het niet-gebruikte materiaal na opening.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
INTEGRILIN 2 mg/ml oplossing voor injectie Eptifibatide
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
20 mg/10 ml
6.
OVERIGE
39 B.
BIJSLUITER
40 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
INTEGRILIN 0,75 mg/ml oplossing voor infusie eptifibatide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is INTEGRILIN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u INTEGRILIN gebruikt 3.
Hoe wordt INTEGRILIN gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u INTEGRILIN 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTEGRILIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
INTEGRILIN is een remmer van de bloedplaatjesaggregatie.
Dat betekent dat het helpt de vorming van bloedklonters te voorkomen.
INTEGRILIN wordt gebruikt bij patiënten met verschijnselen van ernstige coronaire insufficiëntie, gedefinieerd als spontane en recente pijn op de borst met elektrocardiografische afwijkingen of biologische veranderingen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTEGRILIN GEBRUIKT
Gebruik INTEGRILIN niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor eptifibatide of voor één van de andere bestanddelen van
INTEGRILIN
- als u onlangs een bloeding in uw maag, darmkanaal, blaas of andere organen heeft gehad,
bijvoorbeeld als u bloed heeft gezien in uw ontlasting of urine (met uitzondering van menstruatiebloed) tijdens de afgelopen 30 dagen
- als u tijdens de afgelopen 30 dagen een beroerte heeft gehad of een beroerte die gepaard ging met
een bloeding (zorg ervoor dat uw arts op de hoogte is dat u ooit een beroerte heeft gehad)
- als u een hersentumor of een toestand heeft gehad die de bloedvaten rond de hersenen aantast
- als u tijdens de afgelopen 6 weken een ernstige operatie heeft ondergaan of een ernstige
verwonding heeft gehad
- als u bloedingsproblemen heeft of heeft gehad
- als u bloedstollingsproblemen of een lage bloedplaatjestelling heeft of heeft gehad
- als u ernstige hypertensie (hoge bloeddruk) heeft of heeft gehad
- als u ernstige nier- of leverproblemen heeft of heeft gehad
- als u behandeld werd met een ander geneesmiddel van het zelfde type als INTEGRILIN.
LICHT UW ARTS IN ALS U EEN VAN DEZE AANDOENINGEN HEEFT GEHAD.
ALS U VRAGEN HEEFT, RAADPLEEG DAN ZEKER UW ARTS OF ZIEKENHUISAPOTHEKER.
41 Wees extra voorzichtig met INTEGRILIN
- INTEGRILIN wordt uitsluitend aanbevolen voor gebruik bij volwassen patiënten die in een
cardiologieafdeling van een ziekenhuis opgenomen zijn.
- INTEGRILIN is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar.
- Vóór en tijdens uw behandeling met INTEGRILIN zullen stalen van uw bloed gecontroleerd
worden als voorzorgsmaatregel om de kans op onverwachte bloedingen te beperken.
- Tijdens het gebruik van INTEGRILIN zult u zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van
ongebruikelijke of onverwachte bloedingen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Om de kans op interacties te vermijden dient u uw arts of apotheker te informeren als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het gaat daarbij met name om:
- bloedverdunners (orale anticoagulantia) of
- geneesmiddelen die bloedstolling voorkomen, waaronder warfarine, dipyridamol, ticlopidine,
acetylsalicylzuur (behalve de dosis die u toegediend kunt krijgen als onderdeel van de behandeling met INTEGRILIN).
Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van INTEGRILIN tijdens de zwangerschap wordt alleen aanbevolen als het zeer belangrijk voor u is om het te gebruiken.
Uw arts zal bekijken of deze behandeling al dan niet te riskant is voor uw baby.
Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Als u borstvoeding geeft moet u de borstvoeding onderbreken gedurende de behandelingsperiode.
3.
HOE WORDT INTEGRILIN GEBRUIKT
INTEGRILIN wordt door middel van een directe injectie in de ader toegediend en gevolgd door een infusie (druppelinfusie).
De toegediende dosis is gebaseerd op uw gewicht.
De aanbevolen dosis is 180 microgram/kg toegediend als een bolus (snelle intraveneuze injectie), gevolgd door een infusie (druppelinfusie) van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur.
Indien u een nieraandoening heeft, kan de infusiedosering worden verlaagd tot 1,0 microgram/kg/minuut.
Als een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd tijdens de therapie met INTEGRILIN, mag de toediening van de intraveneuze oplossing worden voortgezet tot maximaal 96 uur.
U moet ook dosissen acetylsalicylzuur (aspirine) of heparine krijgen (als dat in uw geval niet gecontraïndiceerd is).
Het is onwaarschijnlijk dat u een te grote dosis INTEGRILIN wordt toegediend.
Als u echter een onverwachte of ernstige bloeding krijgt, dan kan de toediening van de intraveneuze oplossing worden stopgezet.
In zeer zeldzame gevallen kan, indien nodig, een bloedtransfusie worden gegeven.
42 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan INTEGRILIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen
- lichte of ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloed in de urine, bloed in de ontlasting, bloed braken
of bloeden bij chirurgische ingrepen)
- anemie (verminderd aantal rode bloedcellen)
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 personen
- ontsteking van een ader
Soms voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 personen
- vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
- verminderde bloedstroom naar de hersenen
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen
- ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloeding in de buik, in de hersenen en in de longen)
- dodelijke bloeding
- ernstige vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
- huiduitslag (zoals netelroos)
- plotselinge, ernstige allergische reactie
Als u enig teken van bloeding opmerkt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of de verpleegkundige.
Zeer zelden waren bloedingen ernstig of fataal.
Bloedtesten en een nauwgezette controle door uw arts of apotheker dienen als veiligheidsmaatregel om bloeding te vermijden.
Als u een ernstige allergische reactie of netelroos krijgt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of de verpleegkundige.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden bij patiënten die dit type behandeling nodig hebben, zijn bijwerkingen die samenhangen met de aandoening waarvoor u behandeld wordt, zoals snelle of onregelmatige hartslag, lage bloeddruk, shock of hartstilstand.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTEGRILIN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik INTEGRILIN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in een koelkast bij 2°C – 8°C.
Bewaar injectieflacon in de buitenverpakking.
Bescherming van INTEGRILIN-oplossing tegen licht is echter niet nodig tijdens de toediening.
De inhoud van de injectieflacon moet voor gebruik gecontroleerd worden.
43 Gebruik INTEGRILIN niet als u constateert dat deeltjes of ontkleuring zichtbaar zijn.
Ongebruikt materiaal dat na opening overblijft, moet worden weggegooid.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat INTEGRILIN
- Het werkzame bestanddeel is 0,75 mg/ml eptifibatide
- De andere bestanddelen zijn citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide en water voor
injecties.
Hoe ziet Integrilin er uit en wat is de inhoud van de verpakking INTEGRILIN oplossing voor infusie:
100 ml injectieflacon, verpakking met 1 injectieflacon (te gebruiken met INTEGRILIN oplossing voor injectie)
De heldere, kleurloze oplossing zit in een 100 ml glazen injectieflacon die is afgesloten met een butylrubberen dop en is verzegeld met een krimpaluminium verzegeling.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
of
Glaxo Operations UK Ltd.
(Trading as Glaxo Wellcome Operations), Harmire Road, Barnard Castle, Co.
Durham, DL12 8DT, Verenigd Koninkrijk
44 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ». + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208 www.gsk.ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia.sk@gsk.com
45 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
46 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
INTEGRILIN 2 mg/ml oplossing voor injectie eptifibatide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is INTEGRILIN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u INTEGRILIN gebruikt 3.
Hoe wordt INTEGRILIN gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u INTEGRILIN 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTEGRILIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
INTEGRILIN is een remmer van de bloedplaatjesaggregatie.
Dat betekent dat het helpt de vorming van bloedklonters te voorkomen.
INTEGRILIN wordt gebruikt bij patiënten met verschijnselen van ernstige coronaire insufficiëntie, gedefinieerd als spontane en recente pijn op de borst met elektrocardiografische afwijkingen of biologische veranderingen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTEGRILIN GEBRUIKT
Gebruik INTEGRILIN niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor eptifibatide of voor één van de andere bestanddelen van
INTEGRILIN
- als u onlangs een bloeding in uw maag, darmkanaal, blaas of andere organen heeft gehad,
bijvoorbeeld als u bloed heeft gezien in uw ontlasting of urine (met uitzondering van menstruatiebloed) tijdens de afgelopen 30 dagen
- als u tijdens de afgelopen 30 dagen een beroerte heeft gehad of een beroerte die gepaard ging met
een bloeding (zorg ervoor dat uw arts op de hoogte is dat u ooit een beroerte heeft gehad)
- als u een hersentumor of een toestand heeft gehad die de bloedvaten rond de hersenen aantast
- als u tijdens de afgelopen 6 weken een ernstige operatie heeft ondergaan of een ernstige
verwonding heeft gehad
- als u bloedingsproblemen heeft of heeft gehad
- als u bloedstollingsproblemen of een lage bloedplaatjestelling heeft of heeft gehad
- als u ernstige hypertensie (hoge bloeddruk) heeft of heeft gehad
- als u ernstige nier- of leverproblemen heeft of heeft gehad
- als u behandeld werd met een ander geneesmiddel van het zelfde type als INTEGRILIN.
LICHT UW ARTS IN ALS U EEN VAN DEZE AANDOENINGEN HEEFT GEHAD.
ALS U VRAGEN HEEFT, RAADPLEEG DAN ZEKER UW ARTS OF ZIEKENHUISAPOTHEKER.
47 Wees extra voorzichtig met INTEGRILIN
- INTEGRILIN wordt uitsluitend aanbevolen voor gebruik bij volwassen patiënten die in een
cardiologieafdeling van een ziekenhuis opgenomen zijn.
- INTEGRILIN is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar.
- Vóór en tijdens uw behandeling met INTEGRILIN zullen stalen van uw bloed gecontroleerd
worden als voorzorgsmaatregel om de kans op onverwachte bloedingen te beperken.
- Tijdens het gebruik van INTEGRILIN zult u zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van
ongebruikelijke of onverwachte bloedingen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Om de kans op interacties te vermijden dient u uw arts of apotheker te informeren als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het gaat daarbij met name om:
- bloedverdunners (orale anticoagulantia) of
- geneesmiddelen die bloedstolling voorkomen, waaronder warfarine, dipyridamol, ticlopidine,
acetylsalicylzuur (behalve de dosis die u toegediend kunt krijgen als onderdeel van de behandeling met INTEGRILIN).
Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van INTEGRILIN tijdens de zwangerschap wordt alleen aanbevolen als het zeer belangrijk voor u is om het te gebruiken.
Uw arts zal bekijken of deze behandeling al dan niet te riskant is voor uw baby.
Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Als u borstvoeding geeft moet u de borstvoeding onderbreken gedurende de behandelingsperiode.
3.
HOE WORDT INTEGRILIN GEBRUIKT
INTEGRILIN wordt door middel van een directe injectie in de ader toegediend en gevolgd door een infusie (druppelinfusie).
De toegediende dosis is gebaseerd op uw gewicht.
De aanbevolen dosis is 180 microgram/kg toegediend als een bolus (snelle intraveneuze injectie), gevolgd door een infusie (druppelinfusie) van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur.
Indien u een nieraandoening heeft, kan de infusiedosering worden verlaagd tot 1,0 microgram/kg/minuut.
Als een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd tijdens de therapie met INTEGRILIN, mag de toediening van de intraveneuze oplossing worden voortgezet tot maximaal 96 uur.
U moet ook dosissen acetylsalicylzuur (aspirine) of heparine krijgen (als dat in uw geval niet gecontraïndiceerd is).
Het is onwaarschijnlijk dat u een te grote dosis INTEGRILIN wordt toegediend.
Als u echter een onverwachte of ernstige bloeding krijgt, dan kan de toediening van de intraveneuze oplossing worden stopgezet.
In zeer zeldzame gevallen kan, indien nodig, een bloedtransfusie worden gegeven.
48 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan INTEGRILIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen
- lichte of ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloed in de urine, bloed in de ontlasting, bloed braken
of bloeden bij chirurgische ingrepen)
- anemie (verminderd aantal rode bloedcellen)
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 personen
- ontsteking van een ader
Soms voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 personen
- vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
- verminderde bloedstroom naar de hersenen
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen
- ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloeding in de buik, in de hersenen en in de longen)
- dodelijke bloeding
- ernstige vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
- huiduitslag (zoals netelroos)
- plotselinge, ernstige allergische reactie
Als u enig teken van bloeding opmerkt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of de verpleegkundige.
Zeer zelden waren bloedingen ernstig of fataal.
Bloedtesten en een nauwgezette controle door uw arts of apotheker dienen als veiligheidsmaatregel om bloeding te vermijden.
Als u een ernstige allergische reactie of netelroos krijgt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of de verpleegkundige.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden bij patiënten die dit type behandeling nodig hebben, zijn bijwerkingen die samenhangen met de aandoening waarvoor u behandeld wordt, zoals snelle of onregelmatige hartslag, lage bloeddruk, shock of hartstilstand.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTEGRILIN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik INTEGRILIN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in een koelkast bij 2°C – 8°C.
Bewaar injectieflacon in de buitenverpakking.
Bescherming van INTEGRILIN-oplossing tegen licht is echter niet nodig tijdens de toediening.
49 De inhoud van de injectieflacon moet voor gebruik gecontroleerd worden.
Gebruik INTEGRILIN niet als u constateert dat deeltjes of ontkleuring zichtbaar zijn.
Ongebruikt materiaal dat na opening overblijft, moet worden weggegooid.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat INTEGRILIN
- Het werkzame bestanddeel is 2 mg/ml eptifibatide
- De andere bestanddelen zijn citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide en water voor
injecties.
Hoe ziet Integrilin er uit en wat is de inhoud van de verpakking INTEGRILIN oplossing voor injectie:
10 ml injectieflacon, verpakking met 1 injectieflacon (te gebruiken met INTEGRILIN oplossing voor infusie)
De heldere, kleurloze oplossing zit in een 10 ml glazen injectieflacon die is afgesloten met een butylrubberen dop en is verzegeld met een krimpaluminium verzegeling.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
of
Glaxo Operations UK Ltd.
(Trading as Glaxo Wellcome Operations), Harmire Road, Barnard Castle, Co.
Durham, DL12 8DT, Verenigd Koninkrijk
50 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ». + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208 www.gsk.ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia.sk@gsk.com
51 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
52