European Medicines Agency
EMEA/H/C/562
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ANGIOX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Angiox?
Angiox is een wit poeder waarmee een oplossing voor injectie of infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
Angiox bevat de werkzame stof bivalirudine.
Wanneer wordt Angiox voorgeschreven?
Angiox wordt voorgeschreven voor de behandeling van volwassenen met een ‘ acuut coronair syndroom’ (ACS, verminderde bloedstroom naar het hart), zoals een instabiele angina pectoris (een soort pijn op de borst die in hevigheid varieert) of myocardinfarct (hartinfarct) zonder ‘ ST- segmentverhoging’ (abnormale waarden op het elektrocardiogram of ECG).
Het wordt samen met aspirine en clopidogrel gebruikt (geneesmiddelen om bloedstollingen te voorkomen) bij patiënten die op het punt staan een behandeling voor ACS te ondergaan, zoals het gebruik van geneesmiddelen, het ondergaan van een angioplastiek of een bypassoperatie.
Angioplastiek of ‘ percutane coronaire interventie’ (dotteren) (PCI) is een operatie om een vernauwing in de bloedvaten van het hart op te rekken.
Angiox wordt ook gebruikt om bloedstollingen te voorkomen bij patiënten die een PCI moeten ondergaan.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Angiox gebruikt?
Angiox is bedoeld voor intraveneuze (in een ader) toediening.
Het middel moet worden toegediend door een arts die ervaring heeft met de acute behandeling van patiënten met hartproblemen of met het uitvoeren van ingrepen aan het hart.
De dosis Angiox en de duur van de behandeling zijn afhankelijk van de reden waarvoor het gebruikt wordt.
De eerste dosis wordt door middel van een injectie toegediend, onmiddellijk gevolg door een infusie.
Voor ACS hangt de duur van de infusie af van de wijze waarop ACS wordt behandeld: de infusie kan bij patiënten die met geneesmiddelen worden behandeld tot maximaal 72 uur duren.
Een hogere dosis Angiox wordt gebruikt wanneer het middel dient om bloedstollingen te voorkomen bij patiënten die PCI ondergaan, en de infusie mag tot maximaal vier uur na de PCI worden voortgezet.
Aan patiënten met nierproblemen die een PCI ondergaan, moeten lagere doses worden toegediend.
Angiox mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierproblemen.
Raadpleeg voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2008 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non-commercial or commercial purposes, provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Angiox?
Bloedstolling kan een probleem vormen bij een verstoorde bloeddoorstroming.
Angiox is een anticoagulant: het voorkomt de coagulatie (stolling) van het bloed.
De werkzame stof van Angiox, bivalirudine, is een synthetisch bestanddeel afgeleid van hirudine, de anticoagulerende stof die door bloedzuigers wordt geproduceerd.
Het blokkeert specifiek één van de stoffen die betrokken zijn bij het stollingsproces, trombine.
Trombine speelt een centrale rol in het bloedstollingsproces.
Door tijdens ACS of PCI Angiox te geven, neemt het risico op de vorming van bloedstolsels voor een groot deel af.
Dit kan helpen de bloedstroom naar het hart te behouden bij patiënten met angina pectoris of die een hartinfarct hebben en het kan de werkzaamheid van PCI verbeteren.
Hoe is Angiox onderzocht?
Angiox is onderzocht bij meer dan 20 000 patiënten.
Bijna 14 000 patiënten waren betrokken bij het hoofdonderzoek naar de behandeling van ACS, waar de werkzaamheid van Angiox als monotherapie of met een glycoproteïne IIb/IIIa-receptor (GPI, een ander soort geneesmiddel dat helpt om de vorming van bloedstolsels te voorkomen) werd vergeleken met de standaardcombinatiebehandeling van heparine (een ander anticoagulant) en een GPI.
Alle patiënten kregen tevens aspirine toegediend, al dan niet met clopidogrel.
De werkzaamheid van Angiox bij PCI is onderzocht bij meer dan 6 000 patiënten.
Angiox werd vergeleken met heparine.
Tijdens de PCI werd bij de patiënten vaak een stent (een korte buis die in de ader blijft zitten om te voorkomen dat deze weer dichtslibt) ingebracht.
Ze kregen ook andere geneesmiddelen die bloedstollingen helpen voorkomen, zoals abciximab en aspirine.
Voor alle studies waren de vier voornaamste metingen: sterftecijfer, hartinfarct, dringende revascularisatie (herstellen van de bloedstroom naar het hart) en ernstige bloeding.
Welke voordelen bleek Angiox tijdens de studies te hebben?
Angiox was even doeltreffend als de vergelijkbare behandelingen.
Bij de behandeling van ACS was Angiox, met of zonder een GPI, voor het voorkomen van nieuwe gebeurtenissen (sterfgevallen, hartinfarcten of revascularisatie) na 30 dagen en na een jaar even doeltreffend als de standaardbehandeling.
Angiox was het meest doeltreffend bij patiënten die tevens aspirine en clopidogrel innamen.
Patiënten die Angiox kregen zonder GPI hadden na 30 dagen en na een jaar tevens een lager percentage bloedingen.
Voor patiënten die een PCI ondergingen was Angiox even werkzaam als heparine op alle meetpunten behalve dat van “ ernstige bloeding”, waar Angiox duidelijk betere resultaten had dan heparine.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Angiox in?
De meest voorkomende bijwerking van Angiox (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is lichte bloeding.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Angiox.
Angiox mag niet worden toegediend aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor bivalirudin, andere hirudines of een van de andere bestanddelen.
Het middel mag niet worden toegediend aan patiënten die nog kort geleden een bloeding hebben gehad, aan patiënten met een uitermate hoge bloeddruk, met een ernstige nieraandoening of een hartinfectie.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Angiox goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat Angiox een aanvaardbare vervanging is voor heparine voor de behandeling van ACS en tijdens PCI.
Het Comité voor geneesmiddelen heeft geconcludeerd dat de voordelen van Angiox groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van volwassen patiënten met ACS die een noodingreep of een geplande vroegtijdige interventie ondergaan, samen met aspirine en clopidogrel, en als een anticoagulans voor patiënten die een PCI ondergaan.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Angiox.
Overige informatie over Angiox:
De Europese Commissie heeft op 20 december 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Angiox verleend aan The Medicines Company UK Ltd.
©EMEA 2008
2/3
Klik hier voor het volledige EPAR voor Angiox.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2008.
©EMEA 2008
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/04/289/001
Angiox
250 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 injectieflacons
EU/1/04/289/002
Angiox
250 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
2 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Angiox 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 250 mg bivalirudine.
Na reconstitutie bevat 1 ml 50 mg bivalirudine.
Na dilutie bevat 1 ml 5 mg bivalirudine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie.
Wit tot gebroken wit gelyofiliseerd poeder
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voor de behandeling van volwassen patiënten met een acuut coronair syndroom (instabiele angina – myocardinfarct zonder ST-segmentstijging (UA/NSTEMI)) gepland voor dringende of vervroegde interventie.
Angiox dient met aspirine en clopidogrel toegediend te worden.
Een anticoagulans bij patiënten die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Angiox is bestemd voor intraveneus gebruik (IV).
Angiox moet door een arts, gespecialiseerd in acute coronaire zorg of in coronaire interventie procedures, toegediend worden.
Volwassenen/Ouderen
Acute coronaire syndromen (ACS)
De aanbevolen startdosering van Angiox bij patiënten met een ACS is een intraveneuze bolus van 0,1 mg/kg gevolgd door een infuus van 0,25 mg/kg/uur.
Patiënten die medisch zullen worden behandeld, mogen het infuus van 0,25 mg/kg/uur voortzetten tot maximum 72 uur.
Als een PCI wordt uitgevoerd, moet een extra bolus van 0,5 mg/kg worden toegediend en moet het infuus gedurende de hele procedure worden verhoogd tot 1,75 mg/kg/uur.
Na een PCI kan de lagere infuussnelheid van 0,25 mg/kg/uur gedurende 4 tot 12 uur worden hervat indien klinisch nodig.
Bij patiënten die een coronaire bypassoperatie (CABG) zonder pomp ondergaan, moet het IV infuus met bivalirudine worden voortgezet tot het moment van de ingreep.
Net voor de ingreep moet een bolus van 0,5 mg/kg worden toegediend, gevolgd door een infuus van 1,75 mg/kg/uur gedurende de ingreep.
2 Bij patiënten die een CABG-ingreep met pomp ondergaan, moet het IV infuus met bivalirudine worden voortgezet tot 1 uur voor de ingreep.
Daarna moet het infuus worden stopgezet en moet de patiënt met niet-gefractioneerde heparine worden behandeld.
PCI
De aanbevolen dosis van Angiox bij patiënten die een PCI ondergaan, is een intraveneuze bolus van 0,75 mg/kg lichaamsgewicht onmiddellijk gevolgd door een intraveneuze infusie aan een snelheid van 1,75 mg/kg lichaamsgewicht/uur gedurende op zijn minst de duur van de procedure.
De infusie mag tot maximaal 4 uur na de PCI voortgezet worden indien klinisch verantwoord.De veiligheid en de werkzaamheid van een bolusdosis van Angiox alleen werden niet bestudeerd; een bolisdosis wordt dan ook niet aanbevolen, zelfs niet indien een korte PCI-procedure gepland is.
In geval van normaal functioneren van de nieren, is er geen dosisaanpassing noodzakelijk.
In geval van nierinsufficiëntie dient de infusiedosis/-snelheid aangepast te worden.
Men dient voorzichtig te zijn bij ouderen gezien de leeftijdsgerelateerde daling in de nierfunctie.
De geactiveerde stollingstijd (ACT) kan gebruikt worden om de activiteit van bivalirudine te evalueren.
De ACT waarden 5 minuten na een bolus van bivalirudine bedragen gemiddeld 365 +/- 100 seconden.
Indien de 5-minuten ACT-waarde lager is dan 225 seconden, dient een tweede bolusdosis van 0,3 mg/kg toegediend te worden.
Om het risico op lage ACT-waarden te reduceren, moet het gereconstitueerde en het verdunde product goed geschud worden vóór toediening en moet de bolusdosis met een snelle duw intraveneus toegediend worden.
Zodra de ACT-waarde hoger is dan 225 seconden, is geen verdere opvolging noodzakelijk indien de 1,75 mg/kg infusie dosis juist werd toegediend.
De arteriële katheter kan verwijderd worden 2 uur na stopzetting van de infusie van bivalirudine zonder verdere ACT monitoring.
Nierinsufficiëntie
De ACS-dosering (bolus 0,1 mg/kg / infuus 0,25 mg/kg/uur) hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (GFR 30-59 ml/min) die een PCI moeten ondergaan (en al dan niet worden behandeld met bivalirudine voor een ACS), moet de infuussnelheid verlaagd worden tot 1,4 mg/kg/uur.
De bolusdosis, volgens de dosering beschreven hierboven onder ACS of PCI, dient niet gewijzigd te worden.
Tijdens de PCI wordt monitoring van de stollingstijd, zoals de ACT, aanbevolen bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De ACT moet 5 minuten na de bolusdosis gecontroleerd worden.
Indien de ACT lager is dan 225 seconden, moet een tweede bolusdosis van 0,3 mg/kg toegediend worden en moet de ACT opnieuw gemeten worden 5 minuten na toediening van de tweede bolusdosis.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie die hebben deelgenomen aan de pivotale fase III-PCI-studie (REPLACE-2), waren de waarden gemeten 5 minuten na een bivalirudinebolus gemiddeld 366 +/- 89 seconden zonder aanpassing van de dosering.
Aan het eind van de PCI-procedure waren de ACT- waarden bij die patiënten gemiddeld 355 +/- 81 seconden.
Angiox is tegenaangewezen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min) en ook bij patiënten die afhankelijk zijn van dialyse (zie rubriek 4.3).
3 Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist.
Farmacokinetische studies tonen aan dat het levermetabolisme van bivalirudine beperkt is; bijgevolg werden de veiligheid en de werkzaamheid van bivalirudine niet specifiek bestudeerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Kinderen en adolescenten
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Angiox bij kinderen of adolescenten.
Gebruik met laagmoleculaire en niet-gefractioneerde heparine
Angiox mag worden gestart 30 minuten na stopzetting van intraveneus toegediende niet- gefractioneerde heparine, of 8 uur na stopzetting van subcutaan toegediende laagmoleculaire heparine.
Gebruik met GPIIb/IIIa remmers
Angiox kan gebruikt worden in combinatie met een GPIIb/IIIa remmer.
Zie rubriek 5.1 voor nadere informatie met betrekking tot het gebruik van bivalirudine met of zonder een GPIIb/IIIa remmer.
4.3 Contra-indicaties
Angiox is tegenaangewezen bij patiënten met:
• een bekende overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen, of voor de hirudines. • een actieve bloeding of een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van hemostasestoornissen en/of irreversibele stollingsstoornissen. • ernstige ongecontroleerde hypertensie en subacute bacteriële endocarditis. • ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min) en bij patiënten die afhankelijk zijn van dialyse.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Angiox is niet bestemd voor intramusculair gebruik.
Niet intramusculair toedienen.
Bloeding:
De patiënten moeten nauwgezet opgevolgd worden voor symptomen en tekens van bloeding tijdens de behandeling, vooral als bivalirudine gecombineerd wordt met een ander anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Hoewel de meeste bloedingen in associatie met bivalirudine optreden op de plaats van de arteriële punctie bij patiënten die een PCI ondergaan, kan de bloeding op om het even welke plaats tijdens de behandeling optreden.
Onverklaarde dalingen in hematocriet, hemoglobine of bloeddruk kunnen wijzen op een bloeding.
De behandeling moet stopgezet worden als er een bloeding wordt waargenomen of vermoed.
Er is geen bekend antidotum voor bivalirudine, maar zijn effect vermindert snel (T ½ 35 tot 40 minuten).
Gelijktijdige toediening met bloedplaatjesremmers of anticoagulantia:
Er kan verwacht worden dat gecombineerd gebruik van anticoagulantia het bloedingsrisico laat toenemen (zie rubriek 4.5) Als bivalirudine gecombineerd wordt met een bloedplaatjesremmer of een anticoagulans, dan moeten de klinische en biologische hemostaseparameters regelmatig worden gecontroleerd.
Bij patiënten die warfarine innemen en bovendien met bivalirudine worden behandeld, dient het gebruik van de International Normalised Ratio (INR) in overweging genomen te worden om ervoor te zorgen dat na het staken van de bivalirudinebehandeling de gehaltes weer terugkeren naar die van voor de behandeling.
4 Overgevoeligheid: allergische overgevoeligheidsreacties worden soms gerapporteerd in klinische studies.
De nodige voorbereidingen moeten genomen worden om hiermee om te gaan.
De patiënten moeten geïnformeerd worden van de vroegtijdige tekens van overgevoeligheidsreacties inclusief netelroos, veralgemeende urticaria, spanning op de borst, wheezing, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock, moeten de huidige medische standaarden voor de behandeling van shock toegepast worden.
Anafylaxie, inclusief anafylactische shock met fatale afloop werd zeer zelden in de post-marketing ervaring gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Een therapiegebonden positieve antilichaamtiter tegen bivalirudine is zeldzaam en werd niet geassocieerd met klinische aanwijzingen van allergische of anafylactische reacties.
Voorzorg moet in acht genomen worden bij patiënten die vroeger behandeld werden met lepirudine en die antilichamen tegen lepirudine ontwikkelden.
Intra-procedurele trombusvorming werd waargenomen tijdens gamma brachytherapie procedures met Angiox.
Angiox moet met voorzorg gebruikt worden tijdens bèta brachytherapie procedures.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddeleninteractiestudies werden uitgevoerd met plaatjesaggregatieremmers, inclusief acetylsalicylzuur, ticlopidine, clopidogrel, abciximab, eptifibatide, of tirofiban.
De resultaten wijzen niet op farmacodynamische interacties met deze geneesmiddelen.
Op basis van de kennis van hun werkingsmechanisme, kan men verwachten dat het gecombineerd gebruik van anticoagulantia (heparine, warfarine, thrombolytica of plaatjesaggregatieremmers) het bloedingsrisico zal verhogen.
In elk geval moeten de klinische en biologische hemostaseparameters regelmatig gecontroleerd worden als bivalirudine gecombineerd wordt met een plaatjesaggregatieremmer of een anticoagulans.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van bivalirudine bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Angiox dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is onbekend of bivalirudine uitgescheiden wordt in de moedermelk.
Angiox moet met voorzorg toegediend worden aan moeders die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De ACUITY Studie (ACS)
De volgende gegevens over bijwerkingen zijn afkomstig van een klinische studie met bivalirudine bij 13.819 patiënten met een ACS; 4612 werden gerandomiseerd naar bivalirudine alleen, 4604 naar bivalirudine plus een GPIIb/IIIa-remmer en 4603 naar hetzij niet-gefractioneerde heparine hetzij enoxaparine plus GPIIb/IIIa remmer.
De bijwerkingen waren frequenter bij vrouwen en bij patiënten
5 ouder dan 65 jaar zowel in de groep onder bivalirudine als in de controlegroepen onder heparine dan bij mannelijke of jongere patiënten.
Bijna 23,3% van de patiënten die bivalirudine kregen, vertoonde minstens één nevenwerking en 2,1% vertoonde een therapiegebonden nevenwerking.
Bijwerkingen worden vermeld volgens systeem- / orgaanklassen in Tabel 1.
6 Bloedplaatjes, bloeding en bloedstolling
In ACUITY werden de gegevens in verband met de bloedingen apart van de andere bijwerkingen verzameld.
Een ernstige bloeding werd gemeten volgens de ACUITY- en TIMI-schaal voor ernstige bloedingen zoals gedefinieerd in de voetnoten bij Tabel 2.
Een lichte bloeding werd gedefinieerd als elke waargenomen bloeding die niet voldeed aan de criteria voor een ernstige bloeding.
Lichte bloedingen kwamen zeer vaak voor (≥ 1/10) en ernstige bloedingen kwamen vaak voor (≥ 1/100 en < 1/10).
Zowel ernstige als lichte bloedingen waren beduidend minder frequent in de groep met bivalirudine alleen dan in de groepen met heparine plus GPIIb/IIIa remmer en bivalirudine plus GPIIb/IIIa remmer (zie Tabel 2).
Een soortgelijke daling van de incidentie van bloedingen werd waargenomen bij patiënten die werden overgeschakeld van heparinetherapie op bivalirudine (N = 2.078).
Tabel 1.
ACUITY klinische studie; gegevens van bijwerkingen
Systeem-/orgaanklassen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1/10)
Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Soms (≥ 1/1.000, ≤ 1/100) Verhoogde INR, Thrombocytopenie, anemie
Zelden (≥ 1/10.000, ≤ 1/1.000)
Immuunsysteemaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Hartaandoeningen
Overgevoeligheid Hoofdpijn
Bradycardie
Bloedvataandoeningen
Lichte bloedingen
Ernstige bloedingen
Hematoom, hypotensie
Bloeding, vasculair pseudoaneurysma
Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Nausea, braken
Rash, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Rugpijn, thoracale pijn, liespijn
Reacties ter hoogte van de injectieplaats
Tabel 2.
ACUITY klinische studie; bloedingseindpunten na 30 dagen (intent-to-treat populatie).
UFH/enox bivalirudine + GPIIb/IIIa + GPIIb/IIIa remmer bivalirudine remmer (N= 4612) (N= 4604) (N= 4603)%%% 1
ACUITY ernstige bloeding TIMI ernstige bloeding2
3.0 0.9
5.3 1.7
5.7 1.9
1
ACUITY ernstige bloeding gedefinieerd als een van de volgende: intracraniale of retroperitoneale bloeding, oogbloeding, bloeding op de punctieplaats waarvoor een radiologische of chirurgische interventie nodig was, hematoom ≥ 5cm diameter op de punctieplaats, daling van de
7 hemoglobineconcentratie ≥ 4g/dl zonder een duidelijke bloedingsbron, daling van de hemoglobineconcentratie ≥ 3g/dl met een duidelijke bloedingsbron, heringreep wegens bloeding, transfusie van een of ander bloedproduct.
2 TIMI ernstige bloeding gedefinieerd als een intracraniale bloeding of een daling van de hemoglobineconcentratie ≥ 5g/dl.
Ernstige bloedingen kwamen het meest frequent voor ter hoogte van de inbrengplaats van de katheter (zie Tabel 3).
Andere minder frequent waargenomen bloedingsplaatsen met meer dan 0,1% (soms) bloedingen omvatten “ andere” punctieplaatsen, retroperitoneaal, gastro-intestinaal, oor, neus of keel.
Tabel 3.
ACUITY klinische studie; frequentiegegevens na 30 dagen (intent-to-treat populatie).
in verband met de bloedingsplaatsen
bivalirudine UFH/enox
bivalirudine (N=4612)
+GPIIb/IIIa +GPIIb/IIIa remmer remmer
Bloedingsplaats Hematoom < 5 cm op de
%
(N=4604)%
(N=4603)%
punctieplaats Sijpelen van bloed op de
4.5
7.4
7.5
punctieplaats
3.8
7.7
8.5
Ecchymose Epistaxis Hematoom > 5 cm op de
3.7 0.7
6.0 1.9
5.8 1.4
punctieplaats Tandvleesbloeding Genito-urinair Gastro-intestinaal Inbrengplaats van de
0.7 0.3 0.3 0.5
2.2 1.5 1.1 0.7
2.2 0.6 0.9 0.9
katheter
0.4
0.7
0.5
Retroperitoneaal
0.2
0.6
0.5
Bloedspuwen Melena Oor, neus of keel Cardio/pulmonaal Intracraniaal Andere
0.1 0.3 0.1 < 0.1 < 0.1 3.5
0.5 0.3 0.2 0.1 < 0.1 4.4
0.3 0.4 0.1 0.1 0.1 5.4
Trombocytopenie werd gerapporteerd bij 10 met bivalirudine behandelde patiënten die hebben deelgenomen aan de ACUITY studie (0,1%).
De meeste van die patiënten kregen tevens acetylsalicylzuur en clopidogrel en 6 van de 10 patiënten kregen ook een GPIIb/IIIa-remmer.
De mortaliteit bij die patiënten was nul.
De REPLACE-2 Studie (PCI)
De volgende gegevens in verband met de bijwerkingen zijn gebaseerd op een klinische studie met bivalirudine bij 6000 patiënten die een PCI ondergingen en waarvan de helft behandeld werd met bivalirudine (REPLACE-2).
De bijwerkingen waren frequenter bij vrouwen en bij patiënten ouder dan 65 jaar zowel in de groep onder bivalirudine als in de controlegroepen onder heparine dan bij mannelijke of jongere patiënten.
Bijna 30% van de patiënten die bivalirudine kregen, vertoonde minstens één nevenwerking en 3% vertoonde een therapiegebonden nevenwerking.
De bijwerkingen worden vermeld volgens systeem- / orgaanklassen in Tabel 4.
8 Tabel 4.
REPLACE-2 klinische studie; gegevens van bijwerkingen
Systeem-/orgaanklassen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1/10)
Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Soms (≥ 1/1.000, ≤ 1/100) Thrombocytopenie, anemie
Immuunsysteemaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Hartaandoeningen
Allergische reactie Hoofdpijn Ventriculaire tachycardie, angina pectoris, bradycardie
Bloedvataandoeningen
Lichte bloedingen
Ernstige bloedingen
Trombose, hypotensie, bloeding, vasculaire stoornis, vasculaire afwijking
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Dyspnoe
Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Nausea, braken Rash Rugpijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding ter hoogte van de injectieplaats, pijn ter hoogte van de injectieplaats, thoracale pijn
Bloedplaatjes, bloeding en bloedstolling
In REPLACE-2 werden de gegevens in verband met de bloedingen apart van de andere bijwerkingen verzameld.
Een ernstige bloeding werd gedefinieerd als het optreden van één van de volgende fenomenen: intracraniale bloeding, retroperitoneale bloeding, bloedverlies waarvoor een transfusie van minstens twee eenheden vol bloed of geconcentreerde rode bloedcellen nodig was, of een bloeding met een daling van de hemoglobinespiegel met meer dan 3 g/dl, of een daling van de hemoglobinespiegel groter dan 4 g/dl (of 12% in hematocriet) zonder dat de plaats van bloeding kon worden geïdentificeerd.
Een lichte bloeding werd gedefinieerd als elke waargenomen bloeding die niet voldeed aan de criteria voor een ernstige bloeding.
Lichte bloedingen kwamen zeer vaak voor (≥ 1/10) en ernstige bloedingen kwamen vaak voor (≥ 1/100 en < 1/10).
Zowel lichte als ernstige bloedingen waren beduidend minder frequent met bivalirudine dan in de vergelijkende groep met heparine plus GPIIb/IIIa remmer.
Ernstige bloedingen kwamen het meest frequent voor ter hoogte van de inbrengplaats van de katheter (zie Tabel 5).
Andere minder frequent waargenomen bloedingsplaatsen met meer dan 0,1% (soms) bloedingen omvatten “ andere” punctieplaatsen, retroperitoneaal, gastro-intestinaal, oor, neus of keel.
9 Tabel 5.
REPLACE-2 klinische studie; frequentiegegevens in verband met de bloedingsplaatsen (bivalirudine versus heparine + GPIIb/IIIa remmer).
heparine bivalirudine +GPIIb/IIIa p-waarde
Bloedingsplaats
(N=2994)
remmer
%
(N=3008)%
Inbrengplaats van de katheter Andere punctieplaats Retroperitoneaal Gastro-intestinaal Oor, neus of keel Genito-urinair Intracraniaal Cardio/pulmonaal Andere
0,8 0,2 0,2 0,1 0,1 < 0,1 < 0,1 0,1 0,4
2,5 0,2 0,5 0,6 0,3 0,2 0,1 0,3 0,5
0,001 1,000 0,062 0,003 0,085 0,125 1,000 0,035 0,556
Post-marketing ervaring
Bijwerkingen die gerapporteerd werden op basis van uitgebreide post-marketing ervaring en die niet hierboven vermeld worden, zijn in Tabel 6 opgesomd volgens de systeem-/orgaanklassen.
Ernstige bloedingen, waaronder bloeding met een fatale afloop is gemeld als post-marketing ervaring voor bivalirudine.
Tabel 6.
Post-marketing bijwerkingen gerapporteerd voor bivalirudine
Systeem-/orgaan klassen Immuunsysteemaandoeningen
Frequentie niet bekend Anafylactische reactie, anafylactische shock inclusief fatale shock, overgevoeligheid, urticaria
Bloedvataandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Trombus inclusief fatale trombus, hematoom Intracraniële bloeding
4.9 Overdosering
In klinische studies werden gevallen gerapporteerd van overdosering tot 10-maal de aanbevolen dosering.
Ook werden gevallen van éénmalige toediening van een bivalirudinebolus tot 7,5 mg/kg gerapporteerd.
In geen van deze gevallen waren hier bloedingen of andere bijwerkingen mee geassocieerd.
In geval van overdosering, moet de behandeling met bivalirudine onmiddellijk stopgezet worden en moet de patiënt strikt opgevolgd worden voor tekens van bloeding.
In geval van een ernstige bloeding, moet de behandeling met bivalirudine onmiddellijk stopgezet worden.
Er is geen bekend antidotum voor bivalirudine, maar bivalirudine is hemodialyseerbaar.
10 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Directe trombine remmers, ATC code:
B01AE06.
Angiox bevat bivalirudine, een directe en specifieke trombine remmer, die zich bindt zowel aan de katalytische zone als aan de anion-bindende exosite van het oplosbare en trombus-gebonden trombine.
Trombine speelt een centrale rol in het trombotisch proces; het splitst fibrinogeen in fibrine monomeren en activeert Factor XIII tot Factor XIIIa, waardoor fibrine een covalent gekruist netwerk kan maken dat de trombus stabiliseert.
Trombine activeert ook Factoren V en VIII, wat de verdere trombusvorming stimuleert, en activeert de plaatjes, wat de aggregatie en de afgifte van granules stimuleert.
Bivalirudine inhibeert al deze effecten van trombine.
De binding van bivalirudine aan trombine, en bijgevolg zijn activiteit, is reversibel aangezien trombine de Arg3-Pro4 binding van bivalirudine traag afsplitst, wat leidt tot een herstel van de functie van de actieve site van trombine.
Bijgevolg werkt bivalirudine initieel als een volledige niet-competitieve remmer van trombine, maar geleidelijk evolueert het tot een competitieve remmer die de initieel geïnhibeerde trombinemoleculen toelaat om te interageren met andere stollingssubstraten, zodat de stolling op gang komt indien nodig.
In vitro studies toonden aan dat bivalirudine zowel het oplosbare (vrije) als het trombus-gebonden trombine inhibeert.
Bivalirudine blijft actief en wordt niet geneutraliseerd door de producten van de plaatjessecretie.
In vitro studies toonden ook aan dat bivalirudine de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), de trombinetijd (TT) en de protrombinetijd (PT) van normaal humaan plasma op een concentratie- afhankelijke manier verlengt en dat bivalirudine de plaatjesaggregatierepons tegen sera van patiënten met antecedenten van heparine-geïnduceerd thrombocytopenie/thrombose syndroom (HIT/HITTS) niet induceert.
Bij gezonde vrijwilligers en patiënten, vertoont bivalirudine een dosis- en concentratie-afhankelijke antistollingsactiviteit zoals blijkt uit de verlenging van de ACT, aPTT, PT, INR en TT.
De intraveneuze toediening van bivalirudine induceert een meetbare anticoagulatie binnen enkele minuten.
De farmacodynamische effecten van bivalirudine kunnen geëvalueerd worden aan de hand van de anstistollingsparameters inclusief de ACT.
De ACT waarde is positief gecorreleerd met de dosis en de plasmaconcentratie van het toegediende bivalirudine.
De gegevens van 366 patiënten tonen aan dat de ACT niet beïnvloed is door de gelijktijdige behandeling met een GPIIb/IIIa remmer.
In de klinische studies bleek bivalirudine een adequate anticoagulatie te bieden tijdens de PCI procedures.
ACUITY-studie
De ACUITY-studie was een prospectieve, gerandomiseerde studie van bivalirudine met of zonder GPIIb/IIIa-remmer (respectieve groepen B en C) versus niet-gefractioneerde heparine of enoxaparine met een GPIIb/IIIa-remmer (Groep A) bij 13.819 hoogrisicopatiënten voor een ACS.
In de groepen B en C van de ACUITY-studie was de aanbevolen dosis bivalirudine een aanvankelijke IV bolus van 0,1 mg/kg na randomisatie, gevolgd door een continu IV infuus van 0,25 mg/kg/uur tijdens de angiografie of als het klinisch gerechtvaardigd was.
Bij patiënten die een PCI ondergingen werd een extra IV bolus van 0,5mg/kg bivalirudine toegediend en werd de IV infuussnelheid verhoogd tot 1,75 mg/kg/uur.
11 In groep A van de ACUITY-studie werd UFH of enoxaparine toegediend in overeenstemming met de relevante richtlijnen voor de behandeling van ACS bij patiënten met UA en NSTEMI.
De patiënten in de groepen A en B werden ook gerandomiseerd naar een GPIIb/IIIa-remmer, ofwel vooraf, bij de randomisatie (vóór de angiografie) ofwel op het tijdstip van de PCI.
In totaal kregen 356 (7,7%) patiënten die naar groep C waren gerandomiseerd ook een GPIIb/IIIa- remmer.
De kenmerken van de hoogrisicopatiënten van de ACUITY-populatie bij wie binnen 72 uur een angiografie vereist was, waren vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen.
Ongeveer 77% van de patiënten had recurrente ischemie, ongeveer 70% had dynamische ECG-veranderingen of verhoogde cardiale biomerkers, ongeveer 28% had diabetes en ongeveer 99% van de patiënten onderging binnen 72 uur een angiografie.
Na de angiografische evaluatie werden de patiënten verdeeld over een medicamenteuze behandeling (33%), PCI (56%) of CABG (11%).
De aanvullende plaatjesremmers die in de studie werden gebruikt waren aspirine en clopidogrel.
De primaire analyse en resultaten van ACUITY na 30 dagen en 1 jaar voor de totale (ITT) populatie en voor de patiënten die aspirine en clopidogrel kregen volgens het protocol (vóór angiografie of PCI) worden in Tabellen 7 en 8 getoond.
Tabel 7.
ACUITY klinische studie; verschillen in risico na 30 dagen en na 1 jaar voor het samengestelde eindpunt van ischemie en zijn componenten voor de totale populatie (ITT)
30-dagen
Totale populatie (ITT) Groep A Groep B B– A Groep C C– A UFH/enox bival Verschil in bival Verschil in +GPIIb/IIIa +GPIIb/IIIa risico alleen risico remmer remmer (95% CI) (N=4612) (95% CI) (N=4603) (N=4604)%%%
Ischemie samenge- steld
7.3 7.7 0.48 7.8 0.55 (-0.60, 1.55) (-0.53, 1.63)
Overlijden
1.3 1.5 0.17 1.6 0.26 (-0.31, 0.66) (-0.23, 0.75)
MI
4.9 5.0 0.04 5.4 0.45 (-0.84, 0.93) (-0.46, 1.35)
Niet- geplande revasc.
1-jaar
2.3 2.7 0.39 2.4 0.10 (-0.24, 1.03) (-0.51, 0.72)
Ischemie samenge- steld
15.3 15.9 0.65 16.0 0.71 (-0.83, 2.13) (-0.77, 2.19)
Overlijden
3.9 3.8 0.04 3.7 -0.18 (-0.83, 0.74) (-0.96, 0.60)
MI
6.8 7.0 0.19 7.6 0.83 (-0.84, 1.23) (-0.22, 1.89)
Niet- geplande revasc.
8.1 8.8 0.78 8.4 0.37 (-0.36, 1.92) (-0.75, 1.50)
12 Tabel 8.
ACUITY klinische studie; verschillen in risico na 30 dagen en na 1 jaar voor het samengestelde eindpunt van ischemie en zijn componenten voor patiënten die aspirine en clopidogrel kregen volgens het protocol *
30-dagen
Patiënten die aspirine & clopidogrel kregen volgens het protocol Groep A Groep B B– A Groep C C– A UFH/enox bival Verschil in bival Verschil in +GPIIb/IIIa +GPIIb/IIIa risico alleen risico remmer remmer (95% CI) (N=2911) (95% CI) (N=2842) (N=2924)%%%
Ischemie samenge- steld
7.4 7.4 0.03 7.0 -0.35 (-1.32, 1.38) (-1.68, 0.99)
Overlijden
1.4 1.4 -0.00 1.2 -0.14 (-0.60, 0.60) (-0.72, 0.45)
MI
4.8 4.9 0.04 4.7 -0.08 (-1.07, 1.14) (-1.18, 1.02) 2.6 2.8 0.23 2.2 -0.41
Niet- geplande revasc.
1-jaar
(-0.61, 1.08) (-1.20, 0.39)
Ischemie samenge- steld
16.1 16.8 0.68 15.8 -0.35 (-1.24, 2.59) (-2.24, 1.54)
Overlijden
3.7 3.9 0.20 3.3 -0.36 (-0.78, 1.19) (-1.31, 0.59)
MI
6.7 7.3 0.60 6.8 0.19 (-0.71, 1.91) (-1.11, 1.48)
Niet- geplande revasc.
9.4 10.0 0.59 8.9 -0.53 (-0.94, 2.12) (-2.02, 0.96)
* clopidogrel
vóór de angiografie of de PCI
De incidentie van bloedingsevenementen op de ACUITY-schaal en de TIMI-schaal tot op dag 30 worden in Tabel 9 weergegeven voor de totale (ITT) populatie en voor de patiënten die aspirine en clopidogrel kregen volgens het protocol.
13 Tabel 9.
ACUITY klinische studie; bloedingsevenementen tot op dag 30 voor de totale (ITT) populatie en voor de populatie van patiënten die aspirine en clopidogrel kregen volgens het protocol *
Patiënten die aspirine & clopidogrel Totale populatie (ITT) kregen volgens het protocol UFH/enox bival bival UFH/enox bival bival + + alleen + + GPIIb/IIIa alleen GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa (N=4612) GPIIb/IIIa remmer (N=2911) remmer remmer% remmer (N=2924)% (N=4603) (N=4604) (N=2842)%%%%
ACUITY
5.7 5.3 3.0 5.9 5.4 3.1
scale major1 TIMI scale major2
1.9
1.7
0.9 1.9 1.9
0.8
* clopidogrel vóór de angiografie of de PCI1 ACUITY ernstige bloeding gedefinieerd als een van de volgende: intracraniale of retroperitoneale bloeding, oogbloeding, bloeding op de punctieplaats waarvoor een radiologische of chirurgische interventie nodig was, hematoom ≥ 5cm diameter op de punctieplaats, daling van de hemoglobineconcentratie ≥ 4g/dl zonder een duidelijke bloedingsbron, daling van de hemoglobineconcentratie ≥ 3g/dl met een duidelijke bloedingsbron, heringreep wegens bloeding, transfusie van een of ander bloedproduct.
2 TIMI ernstige bloeding gedefinieerd als een intracraniale bloeding of een daling van de hemoglobineconcentratie ≥ 5g/dl.
Het voordeel van bivalirudine tegenover UFH/enoxaparine plus een GPIIb/IIIa-remmer in termen van bloedingsevenementen werd alleen gezien in de groep met bivalirudine in monotherapie.
De resultaten betreffende viervoudige en drievoudige eindpunten na 30 dagen van een gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij meer dan 6000 patiënten bij wie een PCI werd uitgevoerd (REPLACE-2), worden weergegeven in Tabel 10.
Een ernstige bloeding in REPLACE-2 werd gedefinieerd volgens non-TIMI-criteria.
14 Tabel 10.
Resultaten REPLACE-2 studie: eindpunten na 30 dagen (intent-to-treat en per- protocol populaties)
Intent-to-treat
Per-protocol
bivalirudine
heparine
heparine
Eindpunt
(N=2994)%
+
GPIIb/IIIa remmer (N=3008)%
bivalirudine (N=2902)%
+
GPIIb/IIIa remmer (N=2882)%
Viervoudig eindpunt
9,2
10,0
9,2
10,0
Drievoudig eindpunt * Componenten:
7,6
7,1
7,8
7,1
Overlijden Myocardinfarct Ernstige bloeding * * (niet volgens TIMI criteria – zie rubriek 4.8)
0,2 7,0 2,4
0,4 6,2 4,1
0,2 7,1 2,2
0,4 6,4 4,0
Dringende revascularisatie
1,2
1,4
1,2
1,3
* sluit component ernstige bloeding uit.
** p < 0,001
Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) en heparine-geïnduceerd trombocytopenie-trombose syndroom (HIT/HITTS): klinische studies bij een klein aantal patiënten hebben beperkte informatie over het gebruik van Angiox bij patiënten met HIT/HITTS opgeleverd.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van bivalirudine werden geëvalueerd en bleken lineair te zijn bij patiënten die een Percutane Coronaire Interventie ondergaan en bij patiënten met ACS.
Absorptie:
De biodisponibiliteit van bivalirudine voor intraveneus gebruik is volledig en onmiddellijk.
De gemiddelde steady-state concentratie van bivalirudine na een constante intraveneuze infusie van 2,5 mg/kg/u is 12,4 µg/ml.
Distributie:
Bivalirudine wordt snel verdeeld tussen het plasma en het extracellulair vocht.
Het steady- state distributievolume is 0,1 liter/kg.
Bivalirudine bindt zich niet aan plasmaproteïnen (buiten trombine) of aan de rode bloedcellen.
Biotransformatie:
Als peptide verwacht men dat bivalirudine een katabolisatie ondergaat tot zijn samenstellende aminozuren, met daaropvolgende recycling van het aminozuur in de lichaamspool.
Bivalirudine wordt gemetaboliseerd door proteasen, inclusief trombine.
De belangrijkste metaboliet als gevolg van de afsplitsing van de Arg3-Pro4 binding van de N-terminale sequentie door trombine is niet actief omwille van het verlies van affiniteit voor de katalytische actieve site van trombine.
Ongeveer 20% van bivalirudine wordt ongewijzigd uitgescheiden in de urine.
Eliminatie:
Het concentratie-tijd profiel na intraveneuze toediening wordt goed beschreven door een twee-compartimenteel model.
De eliminatie volgt een eerste-orde-kinetiek met een eliminatiehalfleven van 25 ± 12 minuten bij patiënten met een normale nierfunctie.
De overeenstemmende klaring is 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.
15 Leverinsufficiëntie:
De farmacokinetiek van bivalirudine werd niet bestudeerd bij patiënten met leverinsufficiëntie maar men verwacht geen wijziging aangezien bivalirudine niet gemetaboliseerd wordt door leverenzymen zoals de cytochroom P-450 isozymen.
Nierinsufficiëntie:
De systemische klaring van bivalirudine vermindert met de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR).
De klaring van bivalirudine is vergelijkbaar bij patiënten met normale nierfunctie en bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie.
De klaring is verminderd met ongeveer 20% bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie, en met 80% bij patiënten die afhankelijk zijn van dialyse (Tabel 11).
Tabel 11.
Farmacokinetische parameters voor bivalirudine bij patiënten met normale en verstoorde nierfunctie.
Nierfunctie (GFR)
Klaring
Halfleven (minuten)
(ml/min/kg) Normale nierfunctie (≥ 90 ml/min) Lichte nierinsufficiëntie (60-89 ml/min) Matige nierinsufficiëntie (30-59 ml/min) Ernstige nierinsufficiëntie (10-29 ml/min)
3,4 3,4 2,7 2,8
25 22 34 57
Dialyse-afhankelijke patiënten (off-dialysis)
1,0
3,5 uur
Bij patiënten met nierinsufficiëntie, moeten de stollingsparameters zoals de ACT opgevolgd worden tijdens de behandeling met Angiox.
Ouderen:
De farmacokinetiek werd geëvalueerd bij bejaarde patiënten in het kader van een renale farmacokinetische studie.
Dosisaanpassingen in deze leeftijdsgroep moeten gebaseerd zijn op de nierfunctie, zie rubriek 4.2.
Geslacht:
Er zijn geen effecten van het geslacht op de farmacokinetiek van bivalirudine.
Gewicht:
De dosis van bivalirudine wordt aangepast volgens het lichaamsgewicht in mg/kg.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheid, farmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit of reproductietoxiciteit.
De toxiciteit bij dieren bij herhaalde of continue blootstelling (1 dag tot 4 weken bij een blootstelling tot 10 maal de klinische steady state plasmaspiegels) was beperkt tot overdreven farmacologische effecten.
De vergelijking van de studies met enkelvoudige en herhaalde dosissen toonde aan dat de toxiciteit vooral verband hield met de duur van blootstelling.
Alle ongewenste primaire en secundaire effecten als gevolg van een overdreven farmacologische activiteit, waren reversibel.
Ongewenste bijwerkingen als gevolg van een langdurige fysiologische stress als repons op een niet-homeostatische stollingstoestand, werden niet waargenomen na een korte blootstelling die vergelijkbaar is met deze bij klinisch gebruik, zelfs bij veel hogere dosissen.
Bivalirudine is bestemd voor kortstondige toediening en bijgevolg zijn er geen gegevens beschikbaar over het carcinogeen vermogen van bivalirudine op lange termijn.
Maar bivalirudine was niet mutageen of clastogeen in de standaardstudies voor dergelijke effecten.
16 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Natriumhydroxide oplossing 2% (voor pH aanpassing).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
De volgende geneesmiddelen mogen niet toegediend worden in dezelfde intraveneuze lijn als bivalirudine aangezien ze aanleiding geven tot de vorming van een nevel, de vorming van micropartikels of van een macroscopische neerslag; alteplase, amiodaron HCl, amfotericine B, chloorpromazine HCl, diazepam, prochloorperazine edisylaat, reteplase, streptokinase en vancomycine HCl.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
Gereconstitueerde oplossing:
Chemische en fysische in-use stabiliteit werd aangetoond voor 24 uur bij 2°C - 8°C.
Verdunde oplossing:
Chemische en fysische in-use stabiliteit werd aangetoond voor 24 uur bij 25°C.
Vanuit microbiologisch standpunt, moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, is de gebruiker vóór gebruik verantwoordelijk voor de in-use bewaringstijden – en condities en die normaal gezien niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C bedragen, tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde, aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gelyofyliseerd poeder:
Bewaren beneden 25°C.
Gereconstitueerde oplossing:
Bewaren in de koelkast (2°C – 8oC).
Niet in de vriezer bewaren.
Verdunde oplossing:
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Angiox wordt geleverd als een gelyofyliseerd poeder in glazen injectieflacons (Type I) van 10 ml voor éénmalig gebruik afgesloten met een butylrubberen stop en verzegeld met een aluminium dop.
Angiox is beschikbaar in verpakkingen van 2 en 10 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor toediening
Aseptische procedures dienen gebruikt te worden voor de bereiding en de toediening van Angiox.
Voeg 5 ml steriel water voor injecties toe aan een injectieflacon van Angiox en schud zachtjes tot het poeder volledig is opgelost en de oplossing helder is.
Neem 5 ml van de injectieflacon, en verdun verder in een totaal volume van 50 ml glucose oplossing voor injectie 5%, of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie om een uiteindelijke concentratie van bivalirudine te bekomen van 5 mg/ml.
17 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De gereconstitueerde/verdunde oplossing moet visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
Oplossingen die partikels bevatten, mogen niet gebruikt worden.
De gereconstitueerde/verdunde oplossing zal een heldere tot licht opaalachtige, kleurloze tot enigszins gele oplossing zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
The Medicines Company UK Ltd 115L Milton Park Abingdon Oxfordshire OX14 4SA VERENIGD KONINKRIJK
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/289/001-002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20.09.2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
18 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
19 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Hälsa Pharma GmbH, Immermannstraße 9, 33619 Bielefeld, Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Risicomanagementsplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe om de studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten uit te voeren die gepreciseerd zijn in het Farmacovigilantieplan zoals overeen is gekomen in versie 4 van het Risicomanagementsplan (RMP) dat wordt gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Vergunning voor het in de handel brengen evenals in de opeenvolgende updates van het RMP die worden goedgekeurd door het CHMP.
In overeenstemming met de CHMP-richtlijn voor Risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het bijgewerkte RMP op hetzelfde moment als het volgende periodiek veiligheidsverslag (Periodic Safety Update Report of PSUR) worden voorgelegd.
Daarnaast moet een bijgewerkt RMP worden voorgelegd;
• Als nieuwe informatie wordt verkregen die een impact kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of risicoverminderende activiteiten • Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie- of risicoverminderende) mijlpaal werd bereikt • Op verzoek van de EMEA.
20 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
21 A.
ETIKETTERING
22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Buitenverpakking (verpakking van 2 injectieflacons)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Angiox 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie bivalirudine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 250 mg bivalirudine.
Na reconstitutie bevat 1 ml 50 mg bivalirudine.
Na verdunning bevat 1 ml 5 mg bivalirudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, natriumhydroxide 2%.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie.
2 injectieflacons.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Lees de bijsluiter vóór gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
23 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gelyofyliseerd poeder:
Bewaren beneden 25°C.
Gereconstitueerde oplossing:
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Verdunde oplossing:
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Iedere niet-gebruikte oplossing moet weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
The Medicines Company UK Ltd 115L Milton Park Abingdon Oxfordshire OX14 4SA VERENIGD KONINKRIJK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/289/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Buitenverpakking (verpakking van 10 injectieflacons)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Angiox 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie bivalirudine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 250 mg bivalirudine.
Na reconstitutie bevat 1 ml 50 mg bivalirudine.
Na verdunning bevat 1 ml 5 mg bivalirudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, natriumhydroxide 2%.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie.
10 injectieflacons.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Lees de bijsluiter vóór gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
25 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gelyofyliseerd poeder:
Bewaren beneden 25°C.
Gereconstitueerde oplossing:
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Verdunde oplossing:
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Iedere niet-gebruikte oplossing moet weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
The Medicines Company UK Ltd 115L Milton Park Abingdon Oxfordshire OX14 4SA VERENIGD KONINKRIJK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/289/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
26 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Angiox 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie Intraveneus gebruik bivalirudine
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter vóór gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 mg
6.
OVERIGE
27 B.
BIJSLUITER
28 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Angiox 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie bivalirudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Angiox en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Angiox gebruikt 3.
Hoe wordt Angiox gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Angiox 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ANGIOX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Angiox is een antitrombotisch geneesmiddel.
Antitrombotische middelen zijn geneesmiddelen die de vorming van bloedklonters (trombose) voorkomen.
Angiox wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten:
• met pijn in de borstkas door een hartziekte (acuut coronair syndroom – ACS) • die worden geopereerd om verstoppingen van de bloedvaten te behandelen (angioplastie en/of percutane coronaire interventie – PCI).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ANGIOX GEBRUIKT
Gebruik Angiox niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor bivalirudine of voor één van de andere bestanddelen
van Angiox.
(Zie rubriek 6 voor een lijst van deze bestanddelen).
- als u lijdt of onlangs geleden hebt aan een bloeding uit uw maag, darmen, blaas of andere
organen, bijvoorbeeld als u abnormaal bloed hebt waargenomen in uw stoelgang of urine (behalve tijdens de menstruatie).
- als u problemen hebt, of hebt gehad met uw bloedstolling (een laag aantal bloedplaatjes).
- als u lijdt of geleden hebt aan ernstige verhoogde bloeddruk.
- als u een infectie van het hartweefsel hebt of hebt gehad.
- als u ernstige nierproblemen hebt of als u nierdialyse nodig hebt.
Controleer met uw arts indien u onzeker bent.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts
• als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
29 • als u bloedverdunners (anticoagulantia, bijv. warfarine) of geneesmiddelen die de vorming van bloedklonters voorkomen (antitrombotica) gebruikt • als u daarvoor behandeld werd met geneesmiddelen gelijkaardig aan Angiox (b.v. lepirudine)
Aangezien deze geneesmiddelen het risico op bijwerkingen kunnen verhogen zoals bloeding als ze toegediend worden samen met Angiox.
Zwangerschap en borstvoeding
U moet uw arts verwittigen als:
• u zwanger bent of denkt zwanger te zijn • u van plan bent om zwanger te worden • u borstvoeding geeft
Angiox mag niet tijdens de zwangerschap gebruikt worden, tenzij dit echt noodzakelijk is.
Uw arts zal beslissen of deze behandeling al dan niet aangewezen is voor u.
Als u borstvoeding geeft, zal de arts beslissen of Angiox mag gebruikt worden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er werden geen studies verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, maar de effecten van dat geneesmiddel zijn van korte duur.
Angiox wordt enkel gegeven als een patiënt in het ziekenhuis is.
Daarom zal het allicht geen invloed hebben op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT ANGIOX GEBRUIKT
Uw behandeling met Angiox zal gecontroleerd worden door een arts.
De arts zal beslissen hoeveel Angiox u krijgt en zal het geneesmiddel klaarmaken.
Angiox is voor injectie gevolgd door een infuus in een ader (nooit in een spier).
Het wordt toegediend en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met een hartziekte.
• Gedurende de hele behandeling zal de arts u controleren op tekenen van bloeding.
Als er een bloeding optreedt, zal Angiox worden stopgezet. • Voor de start van de injectie of het infuus zal de arts u inlichten over de tekenen van een allergische reactie.
Een dergelijke reactie is zeldzaam (treedt op bij minder dan 1 op de 1.000 behandelde patiënten). • Er zal extra zorg aan u worden besteed als u radiotherapie krijgt van de bloedvaten die bloed voeren naar het hart (beta- of gammabrachytherapie genaamd). • De dosering hangt af van uw gewicht en van de behandeling die u krijgt.
Dosering
Bij patiënten met een acuut coronair syndroom (ACS) is de aanbevolen startdosering:
• 0,1 mg/kg lichaamsgewicht als een injectie, gevolgd door een infuus van 0,25 mg/kg lichaamsgewicht per uur.
(0,1 mg/kg lichaamsgewicht betekent een tiende van een milligram van het geneesmiddel voor elke kilogram die u weegt; 0,25 mg/kg lichaamsgewicht per uur betekent een kwart van een milligram voor elke kilogram die u weegt, per uur.)
Als daarna een percutane coronaire interventie (PCI) moet worden uitgevoerd, zal de dosering worden verhoogd tot:
30 • 0,5 mg/kg lichaamsgewicht voor de injectie, gevolgd door een infuus van 1,75 mg/kg lichaamsgewicht, per uur.
• Als die behandeling beëindigd is, mag de infuussnelheid weer worden verlaagd tot 0,25 mg/kg lichaamsgewicht, per uur.
Bij patiënten die starten met een percutane coronaire interventie (PCI), is de aanbevolen dosering:
• 0,75 mg/kg lichaamsgewicht als een injectie, onmiddellijk gevolgd door een infuus van 1,75 mg/kg lichaamsgewicht, per uur.
(Het infuus mag tot 4 uur worden voortgezet).
Als u lichte nierproblemen hebt, moet de dosis van Angiox misschien worden verlaagd.
De arts zal beslissen hoelang u moet worden behandeld.
Wat u moet doen als u meer van dit geneesmiddel heeft gebruikt dan u zou mogen
Deze doseringen worden zorgvuldig door de arts gecontroleerd.
Een overdosering is dan ook zeer onwaarschijnlijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Angiox te gebruiken
Omdat een behandeling met Angiox wordt toegediend en gecontroleerd door een arts, is dat zeer onwaarschijnlijk.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Angiox bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als er bijwerkingen optreden, moeten die misschien door een arts worden behandeld.
De meest frequente, belangrijke bijwerking van een behandeling met anticoagulantia, inclusief Angiox, is bloeding.
Dat kan ernstig worden en zeer zelden fataal aflopen (minder dan 1 op de 10.000 behandelde patiënten).
Het is waarschijnlijker dat bloedingen optreden als Angiox wordt gebruikt in combinatie met andere anticoagulantia of anti-trombosegeneesmiddelen (zie rubriek 2, Gebruik met andere geneesmiddelen).
Als u een van de volgende, mogelijk ernstige bijwerkingen krijgt:
o terwijl u in het ziekenhuis bent: meld dat onmiddellijk aan de arts of verpleegkundige - o nadat u het ziekenhuis hebt verlaten: ga onmiddellijk naar de spoedgevallendienst van het dichtst bijgelegen ziekenhuis -
• Bloeding - een bijwerking die vaak voorkomt (minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten).
Dat kan leiden tot complicaties zoals bloedarmoede (te weinig rode bloedcellen) of een hematoom (blauwe plek). • Allergische reacties zoals netelroos, jeuk over het hele lichaam, beklemming in de borstkas.
Dat zijn reacties die soms optreden (minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten). • Trombose (bloedstolsels), wat kan resulteren in ernstige complicaties zoals een hartaanval.
Dat is een bijwerking die soms optreedt (bij minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten).
31 • Pijn, bloeding en blauwe plek op de prikplaats (na PCI-behandeling).
Die bijwerkingen treden zelden op (minder dan 1 op de 1.000 behandelde patiënten).
Als u een van de volgende (mogelijk minder ernstige) bijwerkingen krijgt:
o terwijl u in het ziekenhuis bent: meld dat aan de arts of de verpleegkundige - o nadat u het ziekenhuis hebt verlaten: ga onmiddellijk naar de spoedgevallendienst van het dichtst bijgelegen ziekenhuis -
- ernstige blauwe plek (mogelijk door een daling van het aantal bloedplaatjes in uw bloed.
Dat
kan tot gevolg hebben dat uw bloed niet meer stolt zoals het moet)
- hoofdpijn
- veranderingen van de bloeddruk
- veranderingen van de snelheid van uw hartslag
- misselijkheid en/of braken
- rugpijn
- pijn in de borstkas
- kortademigheid
- huiduitslag
Die bijwerkingen treden soms op (minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ANGIOX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Angiox niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na ‘ EXP’.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gelyofyliseerd (gevriesdroogd) poeder:
Bewaren beneden 25°C.
Gereconstitueerde oplossing:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Verdunde oplossing:
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
De oplossing moet een heldere tot licht opaalachtige, kleurloze tot lichtgele oplossing zijn.
De arts zal de oplossing controleren en weggooien als ze deeltjes bevat of verkleurd is.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Angiox
Het werkzaam bestanddeel is bivalirudine.
Elke injectieflacon bevat 250 mg bivalirudine.
Na reconstitutie bevat 1 ml 50 mg bivalirudine.
Na verdere verdunning bevat 1 ml 5 mg bivalirudine.
De andere bestanddelen zijn mannitol en natriumhydroxide.
32 Hoe ziet Angiox er uit
Angiox is een wit tot gebroken wit poeder in een glazen injectieflacon.
Angiox is te verkrijgen in dozen met 2 en 10 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
The Medicines Company UK Limited 115L Milton Park Abingdon Oxfordshire OX14 4SA VERENIGD KONINKRIJK
Fabrikant
Hälsa Pharma GmbH Immermannstraße 9 33619 Bielefeld Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien The Medicines Company UK Ltd Tél/Tel: + 800 843 633 26 ou/oder +41 61 564 1320 Email/E-Mail:
Qchs.mi@quintiles.com
Luxembourg/Luxemburg The Medicines Company UK Ltd Tél/Tel: + 800 843 633 26 ou/oder +41 61 564 1320 Email/E-Mail:
Qchs.mi@quintiles.com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ The Medicines Company UK Ltd TeÐ».: + 800 843 633 26 Ð¸Ð»Ð¸ +41 61 564 1320 ÐÐ». Ð¿Ð¾ÑÐ°:
Qchs.mi@quintiles.com
Magyarország The Medicines Company UK Ltd Tel.: + 800 843 633 26 vagy +41 61 564 1320 E-mail:
Qchs.mi@quintiles.com
Č eská republika The Medicines Company UK Ltd Tel.: + 800 843 633 26 nebo +41 61 564 1320 E-mail:
Qchs.mi@quintiles.com
Malta The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 jew +41 61 564 1320 Email:
Qchs.mi@quintiles.com
Danmark The Medicines Company UK Ltd Tlf.nr.: + 800 843 633 26 eller +41 61 564 1320 E-mail:
Qchs.mi@quintiles.com
Nederland The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 of +41 61 564 1320 Email:
Qchs.mi@quintiles.com
Deutschland The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 oder +41 61 564 1320 E-Mail:
Qchs.mi@quintiles.com
Norge The Medicines Company UK Ltd Tlf.: + 800 843 633 26 eller +41 61 564 1320 E-post:
Qchs.mi@quintiles.com
Eesti
Österreich 33
The Medicines Company UK Ltd Tel.: + 800 843 633 26 või +41 61 564 1320 E-mail:
Qchs.mi@quintiles.com
The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 oder +41 61 564 1320 E-Mail:
Qchs.mi@quintiles.com
Ελλάδα Ferrer-Galenica A.E.
Αχιλλέως 2 GR-104 37 Αθήνα Τηλ: +30 210 5281700
Polska The Medicines Company UK Ltd Tel.: + 800 843 633 26 lub +41 61 564 1320 Τηλ: +30 210 5281700 E-mail:
Qchs.mi@quintiles.com
España Ferrer Farma, S.A.
Gran Vía Carlos III, 94 E- 08028 Barcelona Tel.: +34 93 600 37 00
Portugal Ferrer Azevedos, S.A.
Edificio Azevedos Estrada Nacional 117-2 P-2614-503 Amadora Tel.: +351 21 47 25 900
France The Medicines Company UK Ltd Tél: + 800 843 633 26 ou +41 61 564 1320 Email:
Qchs.mi@quintiles.com
România The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 sau +41 61 564 1320 E-mail:
Qchs.mi@quintiles.com
Ireland The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 or +41 61 564 1320 Email:
Qchs.mi@quintiles.com
Slovenija The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 ali +41 61 564 1320 E-poš ta:
Qchs.mi@quintiles.com
Ísland The Medicines Company UK Ltd Sími: + 800 843 633 26 eða +41 61 564 1320 Netfang:
Qchs.mi@quintiles.com
Slovenská republika The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 alebo +41 61 564 1320 Email:
Qchs.mi@quintiles.com
Italia The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 o +41 61 564 1320 Email:
Qchs.mi@quintiles.com
Suomi/Finland The Medicines Company UK Ltd Puh. / tel. + 800 8436 3326 tai +41 61 564 1320 S-posti:
Qchs.mi@quintiles.com
Κύπρος The Medicines Company UK Ltd Τηλ: + 800 843 633 26 or +41 61 564 1320 Email:
Qchs.mi@quintiles.com
Sverige The Medicines Company UK Ltd Tfn: + 800 843 633 26 eller +41 61 564 1320 E-post:
Qchs.mi@quintiles.com
Latvija The Medicines Company UK Ltd Tā lr. + 800 843 633 26 vai +41 61 564 1320 E-pasts:
Qchs.mi@quintiles.com
United Kingdom The Medicines Company UK Ltd Tel: + 800 843 633 26 or +41 61 564 1320 Email:
Qchs.mi@quintiles.com
Lietuva
34 The Medicines Company UK Ltd Tel.
Nr.: + 800 843 633 26 arba +41 61 564 1320 El. paš tas:
Qchs.mi@quintiles.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
35