European Medicines Agency
EMEA/H/C/89
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CAELYX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Caelyx?
Caelyx is een concentraat voor bereiding van een infuusoplossing (langzame indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof doxorubicinehydrochloride (2 mg/ml).
Waar wordt Caelyx voor gebruikt?
Caelyx wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende soorten kanker: • gemetastaseerde borstkanker bij patiënten met een verhoogde kans op hartproblemen.
Gemetastaseerd betekent dat de kanker zich heeft uitgezaaid naar andere delen van het lichaam; voor deze ziekte wordt Caelyx alleen gebruikt; • ovariumkanker (kanker van de eierstok) in een gevorderd stadium, bij vrouwen bij wie de vorige behandeling met onder andere platinabevattende geneesmiddelen tegen kanker niet meer werkt; • Kaposi-sarcoom (kanker van de bloedvaten) bij patiënten met AIDS (acquired immune deficiency syndrome – verworven immunodeficiëntiesyndroom) met een ernstig beschadigd immuunsysteem en uitgebreide sarcomen van de huid, de vochtige lichaamsoppervlakken of de inwendige organen.
Caelyx wordt gebruikt als andere geneesmiddelen niet meer werken of niet verdragen worden; • progressief multipel myeloom (kanker van de beenmergcellen) bij patiënten met voortschrijdende ziekte die in het verleden behandeld zijn met ten minste één ander geneesmiddel en die niet in aanmerking komen voor beenmergtransplantatie.
Caelyx wordt gebruikt in combinatie met bortezomib (een ander geneesmiddel tegen kanker).
Caelyx is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Caelyx gebruikt?
Caelyx mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van cytotoxische (celdodende) geneesmiddelen.
Het kan niet afwisselend gebruikt worden met andere geneesmiddelen die doxorubicinehydrochloride bevatten.
De aanbevolen aanvangsdosis van Caelyx voor borstkanker en ovariumkanker is 50 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak (berekend uit de lengte en het gewicht van de patiënt) om de 4 weken, zo lang de ziekte stabiel blijft en de patiënt de behandeling kan verdragen.
Bij Kaposi-sarcoom is de dosering 20 mg/m2 om de twee tot drie weken, gedurende twee tot drie maanden en bij multipel myeloom is de dosering 30 mg/m2 op dag vier van iedere 3-weekse bortezomib behandelcyclus, zo lang de patiënt goed reageert op de behandeling en de behandeling kan verdragen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Bij bepaalde bijwerkingen of stoornissen van de leverfunctie moet de dosering verminderd, of de behandeling beëindigd worden.
Caelyx wordt niet aanbevolen voor behandeling van kinderen of van patiënten bij wie de milt verwijderd is.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Hoe werkt Caelyx?
Het werkzame bestanddeel van Caelyx, doxorubicinehydrochloride, is een cytotoxisch geneesmiddel uit de groep ‘ anthracyclinen’.
Het werkt in op het DNA van de cellen en voorkomt dat de cellen meer DNA-kopieën en eiwitten maken.
De kankercellen kunnen zich dan niet meer vermenigvuldigen en zullen uiteindelijk afsterven.
Caelyx wordt geconcentreerd in gebieden van het lichaam waar de bloedvaten abnormaal van vorm zijn, zoals in tumoren.
Deze bloedvaten vormen het aangrijpingspunt voor de werking van Caelyx.
Doxorubicinehydrochloride is sinds de jaren ’ 60 op de markt.
In Caelyx is het middel ingekapseld in ‘ gepegyleerde liposomen’ (kleine vetbolletjes die omhuld zijn met een stof die polyethyleenglycol heet).
Dit vermindert de afbraaksnelheid van de werkzame stof waardoor deze langer in het bloed kan circuleren en ook het effect op niet-kankerweefsel en – cellen, zodat er minder bijwerkingen te verwachten zijn.
Hoe is Caelyx onderzocht?
Caelyx is onderzocht bij totaal 2 512 patiënten in 7 grote studies.
Bij uitgezaaide borstkanker werd Caelyx vergeleken met standaard doxorubicine in een groot onderzoek bij 509 vrouwen.
Bij ovariumkanker in een gevorderd stadium werd Caelyx vergeleken met topotecan (een ander geneesmiddel tegen kanker) in een onderzoek bij 474 vrouwen die eerder behandeld waren met een platinabevattend chemotherapeuticum.
Bij AIDS-gerelateerd Kaposi-sarcoom werd de werkzaamheid van Caelyx bestudeerd in twee grote studies onder 384 patiënten, waarvan er 77 eerder behandeld waren.
In andere studies werd Caelyx vergeleken met een combinatie van doxorubicine, bleomycine en vincristine (andere geneesmiddelen tegen kanker) bij 258 patiënten en met een combinatie van bleomycine en vincristine bij 241 patiënten.
Bij multipel myeloom werd de werkzaamheid van een combinatie van Caelyx en bortezomib vergeleken met die van bortezomib alleen bij 646 patiënten.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de tijd tot aan verergering van de ziekte of, in geval van Kaposi-syndroom, het aantal patiënten dat gunstig reageerde op de behandeling.
Welke voordelen bleek Caelyx tijdens de studies te hebben?
Bij borstkanker was Caelyx even werkzaam als standaard doxorubicine: de tijd tot aan verergering van de ziekte was ongeveer 7,5 maanden in beide groepen.
Bij de patiënten die met Caelyx behandeld werden, was de kans op hartproblemen echter kleiner.
Bij ovariumkanker gaf Caelyx even veel verlenging van de tijd tot aan verergering van de ziekte als topotecan.
Bij Kaposi-sarcoom had 70% van de patiënten een complete of gedeeltelijke respons op de behandeling; bij patiënten die al eerder behandeld waren, werden dezelfde resultaten waargenomen.
In de andere studies werd aangetoond dat Caelyx ook beter werkzaam was dan de combinaties waarmee het vergeleken werd.
Bij multipel myeloom gaf toevoeging van Caelyx aan bortezomib een verlenging van de tijd tot aan verergering van de ziekte van 6,5 tot 9,3 maanden.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Caelyx in?
De bijwerkingen van Caelyx zijn afhankelijk van het soort kanker dat behandeld wordt.
De meest voorkomende bijwerking bij alle vormen van kanker (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is misselijkheid.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn onder andere: palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom (handpalm-voetzoolsyndroom met roodheid en pijn in de handen en voeten), braken, stomatitis (ontsteking van het mondslijmvlies), huiduitslag, asthenie (zwakte), lage concentratie bloedcellen, anorexie (eetlustverlies), alopecia (haaruitval), vermoeidheid, diarree, obstipatie en mucositis (ontsteking van de mond en keel).
Zie de bijsluiter voor een volledige lijst van de bijwerkingen die bij gebruik van Caelyx gerapporteerd werden.
2/3 Caelyx mag niet gebruikt worden bij mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor doxorubicinehydrochloride of een van de andere bestanddelen.
Caelyx mag niet gebruikt worden voor de behandeling van een Kaposi-sarcoom als dat ook effectief behandeld zou kunnen worden met geneesmiddelen voor lokaal gebruik of door toediening van alfa-interferon voor het hele lichaam.
Waarom is Caelyx goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Caelyx groter zijn dan de risico’ s bij de behandeling van uitgezaaide borstkanker, ovariumkanker in gevorderd stadium, AIDS-gerelateerd Kaposi-sarcoom en bij progressief multipel myeloom in combinatie met bortezomib.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Caelyx.
Overige informatie over Caelyx:
De Europese Commissie heeft op 21 juni 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Caelyx verleend.
De vergunninghouder is SP Europe.
De vergunning voor het in de handel brengen werd op 21 juni 2001 en 21 juni 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Caelyx.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/96/011/001
CAELYX
2 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
1 Injectieflacon
EU/1/96/011/002
CAELYX
2 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
10 Injectieflacons
EU/1/96/011/003
CAELYX
2 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
25 ml
1 Injectieflacon
EU/1/96/011/004
CAELYX
2 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
25 ml
10 Injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Caelyx 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml Caelyx bevat 2 mg doxorubicinehydrochloride in een gepegyleerde liposomale formulering.
Caelyx, een liposoomformulering, is doxorubicinehydrochloride, ingekapseld in liposomen, voorzien van oppervlaktegebonden methoxypolyethyleenglycolmoleculen (MPEG).
Dit proces, pegylering genaamd, beschermt de liposomen tegen detectie door het mononucleaire fagocyterende systeem (MFS), waardoor de liposomen langer in het bloed circuleren.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
De suspensie is steriel, doorzichtig en rood.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Caelyx is geïndiceerd:
- Als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom bij wie er een verhoogd
risico op hartaandoeningen is.
- Voor de behandeling van een gevorderd ovariumcarcinoom bij vrouwen bij wie een
eerstelijnsbehandeling met een chemotherapie op basis van platina gefaald heeft.
- In combinatie met bortezomib voor de behandeling van progressief multipel myeloom bij
patiënten die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen en die reeds een beenmergtransplantatie hebben ondergaan of hiervoor niet in aanmerking komen.
- Voor de behandeling van het met AIDS geassocieerde Kaposi-sarcoom (KS) bij patiënten met
een lage CD4-telling (< 200 CD4-lymfocyten/mm³) en een uitgebreide mucocutane of viscerale ziekte.
Caelyx kan worden gebruikt als systemische eerstelijnschemotherapie, of als tweedelijnschemotherapie bij AIDS-KS-patiënten bij wie de ziekte al gevorderd is ondanks, of bij patiënten die intolerant geworden zijn voor, de eerder toegepaste systemische combinatiechemotherapie met tenminste twee van de volgende stoffen: een vinca-alkaloïde, bleomycine en standaard doxorubicine (of een ander antracycline).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Caelyx mag uitsluitend toegediend worden onder toezicht van een ervaren oncoloog gespecialiseerd in de toediening van cytotoxische stoffen.
Caelyx vertoont unieke farmacokinetische eigenschappen en mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.
Mammacarcinoom/Ovariumcarcinoom:
Een dosis van 50 mg/m2 Caelyx wordt eenmaal om de 4 weken intraveneus toegediend zolang de aandoening niet verder evolueert en de patiënt de behandeling blijft verdragen.
2 Multipel Myeloom:
Een dosis van 30 mg/m² Caelyx wordt toegediend op dag 4 van de 3 weken durende behandeling met bortezomib als een 1 uur durende infusie onmiddellijk na de infusie met bortezomib.
De behandeling met bortezomib bestaat uit een dosis van 1,3 mg/m² op dag 1, 4, 8 en 11 om de 3 weken.
De dosis moet worden herhaald zolang patiënten voldoende respons vertonen en de behandeling verdragen.
Dosering van beide geneesmiddelen op dag 4 kan worden uitgesteld met maximaal 48 uur indien medisch noodzakelijk.
De doses bortezomib moeten worden toegediend met een interval van ten minste 72 uur.
Voor doses < 90 mg: verdun Caelyx in 250 ml van een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.
Voor doses ≥ 90 mg: verdun Caelyx in 500 ml van een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.
Om het risico op infusiereacties te minimaliseren, moet de initiële dosis toegediend worden met een infusiesnelheid van niet meer dan 1 mg/minuut.
Als er geen infusiereactie wordt waargenomen, mogen de volgende infusies van Caelyx over een periode van 60 minuten worden toegediend.
Bij patiënten die een infusiereactie ondervinden, mag de toediening van de intraveneuze infusie als volgt worden aangepast:
5% van de totale dosis mag langzaam worden toegediend per intraveneuze infusie gedurende de eerste 15 minuten.
Indien er geen reactie optreedt, kan de infusiesnelheid verdubbeld worden gedurende de volgende 15 minuten.
Indien het product goed verdragen wordt, kan de volledige dosis toegediend worden gedurende het volgende uur.
De totale infusieduur bedraagt 90 minuten.
Met AIDS geassocieerd KS:
Een dosis van 20 mg/m2 Caelyx wordt iedere twee tot drie weken intraveneus toegediend.
Intervallen van minder dan 10 dagen dienen vermeden te worden, aangezien accumulatie van het geneesmiddel en verhoogde toxiciteit niet uitgesloten kunnen worden.
Het wordt aanbevolen de patiënten gedurende twee tot drie maanden te behandelen om een therapeutische respons te verkrijgen.
De behandeling voortzetten, indien noodzakelijk, om een therapeutische respons te handhaven.
De dosis Caelyx wordt verdund in 250 ml van een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie en wordt toegediend door middel van een 30 minuten durende intraveneuze infusie.
Voor alle patiënten:
Als de patiënt vroegtijdige symptomen of tekens van een infusiereactie vertoont (zie rubrieken 4.4 en 4.8), moet de infusie onmiddellijk stopgezet worden, moet een passende premedicatie worden toegediend (antihistaminicum en/of kortwerkend corticosteroïd) en moet met een lagere snelheid herbegonnen worden.
Dien Caelyx niet toe als een bolusinjectie of in de vorm van een onverdunde oplossing.
Het wordt aanbevolen de infuuslijn voor Caelyx aan te sluiten via de zijklep van een intraveneus infuus van 5% (50 mg/ml) glucose, om verdere verdunning mogelijk te maken en het risico op trombose en extravasatie te vermijden.
De infusie mag in een perifere vene worden toegediend.
Niet gebruiken met in-line filters.
Caelyx mag niet intramusculair of subcutaan toegediend worden (zie rubriek 6.6).
Om bijwerkingen zoals palmair-plantaire erytrodysesthesie (PPE), stomatitis of hematologische toxiciteit te behandelen, kan de dosis verminderd of de toediening vertraagd worden.
De onderstaande tabellen geven richtlijnen voor het aanpassen van de dosis Caelyx als gevolg van deze bijwerkingen.
De graden van toxiciteit die in deze tabellen vermeld worden, zijn gebaseerd op de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).
De tabellen voor PPE (Tabel 1) en stomatitis (Tabel 2) geven het schema dat gevolgd werd voor aanpassing van de dosis tijdens klinische onderzoeken naar de behandeling van mamma- of ovariumcarcinoom (aanpassing van de aanbevolen behandelingscyclus van 4 weken).
Als deze
3 toxiciteiten zich voordoen bij patiënten met een met AIDS geassocieerd KS, kan de aanbevolen cyclus van 2 tot 3 weken behandeling op soortgelijke wijze aangepast worden.
De tabel voor de hematologische toxiciteit (Tabel 3) geeft het schema dat gevolgd werd voor aanpassing van de dosis tijdens klinische onderzoeken enkel naar de behandeling van patiënten met mamma- of ovariumcarcinoom.
De aanpassing van de dosis voor AIDS-KS-patiënten wordt in rubriek 4.8 besproken.
4 Richtlijnen voor de aanpassing van de dosis Caelyx
Tabel 1.
PALMAIR – PLANTAIRE ERYTRODYSESTHESIE Week na de vorige toediening van Caelyx Toxiciteitsgraad bij de huidige evaluatie Graad 1
Week 4
Week 5
Week 6
Volgende dosis Volgende dosis
Verminder de dosis
(mild erytheem, zwelling of
tenzij tenzij patiënt vroeger patiënt vroeger
met 25%; keer terug naar een
desquamatio zonder
graad 3 of 4 graad 3 of 4
interval van
verstoring van de
huidtoxiciteit huidtoxiciteit
4 weken
dagelijkse activiteiten)
vertoonde; in dat
vertoonde; in dat
Graad 2
geval een extra week wachten
geval een extra week wachten
Wacht een extra
Wacht een extra
Verminder de dosis
(erytheem,
week week
met 25%; keer
desquamatio of zwelling met verstoring van normale fysieke
terug naar een interval van 4 weken
activiteiten, zonder deze te beletten; kleine blaren of zweren kleiner dan 2 cm in diameter) Graad 3
(blaren, zweren of
Wacht een extra Wacht een extra week week
Trek patiënt terug
zwelling die lopen of normale dagelijkse activiteiten verstoren; kan geen gewone kleding dragen) Graad 4 (verspreid of lokaal proces dat infectieuze complicaties veroorzaakt, of bedlegerigheid of ziekenhuisopname)
Wacht een extra Wacht een extra week week
Trek patiënt terug
5 Tabel 2.
STOMATITIS Week na de vorige toediening van Caelyx Toxiciteitsgraad bij de huidige evaluatie Graad 1
4
5
6
Volgende dosis Volgende dosis
Verminder de dosis
(pijnloze zweren, erytheem of milde pijn)
tenzij tenzij patiënt vroeger patiënt vroeger graad 3 of 4 graad 3 of 4
met 25%; keer terug naar een interval van
stomatitis vertoonde; stomatitis vertoonde;
4 weken of trek
in dat geval een extra in dat geval een extra week wachten week wachten
patiënt terug, volgens het oordeel van de arts
Graad 2
Wacht een extra Wacht een extra
Verminder de dosis
(pijnlijk erytheem, oedeem of ulcers, maar kan eten)
week week
met 25%; keer terug naar een interval van 4 weken of trek
patiënt terug, volgens het oordeel van de arts
Graad 3 (pijnlijk erytheem, oedeem of ulcers, maar kan niet eten)
Wacht een extra Wacht een extra week week
Trek patiënt terug
Graad 4
(vereist parenterale of enterale ondersteuning)
Wacht een extra Wacht een extra week week
Trek patiënt terug
6 Tabel 3.
HEMATOLOGISCHE TOXICITEIT (ANC (neutrofielen) OF TROMBOCYTEN) – BEHANDELINGSSTRATEGIE VOOR PATIENTEN MET MAMMA- OF OVARIUMCARCINOOM
GRAAD
ANC
TROMBOCYTEN
WIJZIGING
(neutrofielen)
Graad 1
1.500 – 1.900
75.000 – 150.000
Hervat de behandeling zonder dosisreductie.
Graad 2
1.000 – < 1.500
50.000 – < 75.000
Wacht tot ANC ≥ 1.500 en bloedplaatjes ≥ 75.000; dien een volgende dosis toe zonder dosisreductie.
Graad 3
500 – < 1.000
25.000 – < 50.000
Wacht tot ANC ≥ 1.500 en bloedplaatjes ≥ 75.000; dien een volgende dosis toe zonder dosisreductie.
Graad 4
< 500
< 25.000
Wacht tot ANC ≥ 1.500 en bloedplaatjes ≥ 75.000; verminder de dosis met 25% of dien de volledige dosis toe met ondersteuning van groeifactor.
Bij patiënten met multipel myeloom die met Caelyx in combinatie met bortezomib worden behandeld en PPE of stomatitis ondervinden, moet de dosis Caelyx worden gewijzigd zoals beschreven in respectievelijk Tabel 1 en 2 hierboven.
Tabel 4 hieronder beschrijft het schema dat wordt gevolgd voor andere dosisveranderingen tijdens het klinisch onderzoek naar de behandeling van patiënten met multipel myeloom die met Caelyx in combinatie met bortezomib worden behandeld.
Voor gedetailleerde informatie over dosering en dosisaanpassingen van bortezomib, zie de SPC van bortezomib.
Tabel 4.
DOSISAANPASSINGEN VAN CAELYX + BORTEZOMIB COMBINATIETHERAPIE – PATIENTEN MET MULTIPEL MYELOOM Toestand patiënt
Caelyx
Bortezomib
Koorts ≥ 38â C en ANC < 1.000/mm3
Vóór Dag 4, doseer deze cyclus niet; na Dag 4, verminder de volgende dosis met 25%.
Verminder de volgende dosis met 25%.
Op elke dag van toediening van het geneesmiddel na Dag 1 van elke cyclus:
Bloedplaatjestelling < 25.000/mm3 Hemoglobine < 8 g/dl ANC < 500/mm3
Vóór Dag 4, doseer deze cyclus niet; na Dag 4, verminder de volgende dosis met 25% tijdens de volgende cycli als bortezomib wordt verminderd vanwege hematologische toxiciteit. *
Doseer niet; als 2 of meer doses niet worden gegeven tijdens een cyclus, verminder de dosis met 25% tijdens de volgende cycli.
Graad 3 of 4 niet- hematologische aan het geneesmiddel gerelateerde toxiciteit
Doseer niet totdat de Graad weer < 2 is en verminder de dosis met 25% voor alle volgende doses.
Doseer niet totdat de Graad weer < 2 is en verminder de dosis met 25% voor alle volgende doses.
7
Neuropathische pijn of perifere neuropathie
Geen dosisaanpassingen.
Zie de SPC van bortezomib.
* voor meer informatie over dosering en dosisaanpassing van bortezomib, zie de SPC van bortezomib
Patiënten met gestoorde leverfunctie:
De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx die bepaald werden bij een klein aantal patiënten met verhoogde totale bilirubinewaarden, verschillen niet van die bij patiënten met normale totale bilirubine.
Tot nadere gegevens beschikbaar zijn, moet de dosis Caelyx bij patiënten met een leverdysfunctie evenwel verminderd worden op basis van de ervaring uit de klinische onderzoeken naar mamma- en ovariumcarcinoom, op de hiernavolgende wijze.
Als de bilirubineconcentratie in het begin van de behandeling tussen 1,2 en 3,0 mg/dl ligt, moet de eerste dosis met 25% verminderd worden.
Bij een bilirubineconcentratie > 3,0 mg/dl moet de eerste dosis met 50% verminderd worden.
Als de patiënt de eerste dosis verdraagt zonder een stijging van de serumbilirubine of de leverenzymen, kan de dosis voor cyclus 2 verhoogd worden tot het volgende dosisniveau, d.w.z. bij een vermindering van de eerste dosis met 25%: stijging tot de volledige dosis voor cyclus 2; bij een vermindering van de eerste dosis met 50%: verhoging tot 75% van de volledige dosis voor cyclus 2.
Als het product goed verdragen wordt, kan de dosis voor de volgende cycli verhoogd worden tot de volledige dosis.
Caelyx mag toegediend worden aan patiënten met levermetastasen met een gelijktijdige verhoging van de bilirubine en de leverenzymen tot viermaal de bovengrens van de normale waarden.
Vóór de toediening van Caelyx moet de leverfunctie geëvalueerd worden door middel van conventionele klinische laboratoriumtests zoals ALT/AST, alkalische fosfatase en bilirubine.
Patiënten met gestoorde nierfunctie:
Aangezien doxorubicine gemetaboliseerd wordt door de lever en uitgescheiden wordt in de gal, is een dosisaanpassing in principe niet nodig.
Farmacokinetische gegevens op basis van een populatie (binnen het bereik van een geteste creatinineklaring van 30- 156 ml/min) tonen aan dat de klaring van Caelyx niet wordt beïnvloed door de nierfunctie.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring van minder dan 30 ml/min.
AIDS-KS-patiënten met splenectomie:
Aangezien men geen ervaring heeft met Caelyx bij patiënten die een splenectomie ondergaan hebben, is een behandeling met Caelyx niet aan te raden.
Pediatrische patiënten:
De ervaring bij kinderen is beperkt.
Caelyx wordt niet aanbevolen bij patiënten beneden 18 jaar.
Oudere patiënten:
Een populatie-gebaseerde analyse toont aan dat de leeftijd over het geteste bereik (21 - 75 jaar) geen significante invloed heeft op de farmacokinetische eigenschappen van Caelyx.
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Caelyx mag niet worden gebruikt voor de behandeling van AIDS-KS dat doeltreffend behandeld kan worden met lokale therapie of systemische alfa-interferontherapie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Cardiale toxiciteit:
Het wordt aanbevolen alle patiënten die Caelyx toegediend krijgen routinematig te onderwerpen aan ECG-monitoring.
Kortstondige ECG-wijzigingen, zoals afplatting van de T-golf, onderdrukking van het S-T-segment en het optreden van goedaardige aritmieën, worden niet beschouwd als verplichte indicaties tot stopzetten van de Caelyx-therapie.
Een vermindering van het QRS-complex is echter een duidelijkere aanwijzing voor cardiale toxiciteit.
Bij het optreden van een dergelijke wijziging moet overwogen worden de test die het beste uitsluitsel kan geven voor myocardletsel door antracyclinegebruik, nl. een endomyocardiale biopsie, uit te voeren.
Meer specifieke methoden voor de evaluatie en monitoring van de hartfunctie in vergelijking met het ECG zijn: een meting van de linker ventriculaire ejectiefractie door echocardiografie of bij voorkeur
8 door “ multigated” angiografie (MUGA).
Alvorens de therapie met Caelyx te starten, moeten deze methodes routinematig toegepast worden en periodiek herhaald worden tijdens de behandeling.
De linker ventriculaire functie moet worden geëvalueerd vóór iedere bijkomende toediening van Caelyx die de levenslange cumulatieve dosis antracycline van 450 mg/m2 overschrijdt.
De evaluatietesten en -methoden zoals hierboven vermeld i.v.m. de monitoring van de hartfunctie tijdens antracyclinetherapie, moeten in de volgende volgorde toegepast worden:
ECG-monitoring, meting van de linker ventriculaire ejectiefractie, endomyocardiale biopsie.
Indien het resultaat van een van deze testen mogelijke cardiale letsels aantoont die in verband gebracht kunnen worden met de therapie met Caelyx, moeten de voordelen van het voortzetten van de therapie zorgvuldig afgewogen worden tegen het risico op myocardiale letsels.
Bij patiënten met hartziekten die een behandeling vereisen, mag Caelyx uitsluitend toegediend worden als de voordelen voor de patiënten opwegen tegen de risico’ s.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hartdysfunctie wanneer die Caelyx toegediend krijgen.
Bij vermoeden van cardiomyopathie, d.w.z. dat de linker ventriculaire ejectiefractie aanzienlijk gedaald is ten opzichte van de waarden van vóór de behandeling en/of de linker ventriculaire ejectiefractie lager is dan de prognostisch relevante waarde (bv. < 45%), kan een endomyocardiale biopsie overwogen worden en moeten de voordelen van het voortzetten van de therapie zorgvuldig afgewogen worden tegen het risico op irreversibel cardiaal letsel.
Congestief hartfalen ten gevolge van cardiomyopathie kan plotseling optreden zonder voorafgaande ECG-wijzigingen en kan ook verschillende weken nadat de therapie gestopt werd, optreden.
Patiënten die andere antracyclinepreparaten toegediend kregen, moeten nauwgezet gevolgd worden.
Voor de totale dosis doxorubicinehydrochloride moet ook rekening gehouden worden met vroegere (of gelijktijdige) therapie met cardiotoxische geneesmiddelen zoals andere antracyclines/antraquinonen of bijvoorbeeld 5-fluorouracil.
Cardiale toxiciteit kan zich ook voordoen bij cumulatieve doses antracycline lager dan 450 mg/m2 bij patiënten die eerder een bestraling van het mediastinum ondergingen of bij patiënten die een gelijktijdige behandeling met cyclofosfamide krijgen.
Het cardiale veiligheidsprofiel voor het aanbevolen doseringsschema voor zowel mamma- als ovariumcarcinoom (50 mg/m2) komt overeen met het profiel van 20 mg/m2 bij AIDS-KS-patiënten (zie rubriek 4.8).
Myelosuppressie:
Veel patiënten die met Caelyx behandeld worden, hebben baseline myelosuppressie te wijten aan factoren zoals hun voorafbestaande HIV-ziekte of gelijktijdig of eerder gebruik van verscheidene soorten medicatie, of tumoren die het beenmerg aantasten.
Tijdens het belangrijkste onderzoek bij patiënten met ovariumcarcinoom die behandeld werden met een dosis van 50 mg/m2 was de myelosuppressie doorgaans licht tot matig, omkeerbaar en niet gerelateerd aan episoden van neutropenische infectie of sepsis.
Tijdens een gecontroleerd klinisch onderzoek met Caelyx vs. topotecan was de incidentie van behandelingsgerelateerde sepsis bovendien aanzienlijk lager bij met Caelyx behandelde patiënten met ovariumcarcinoom in vergelijking met de met topotecan behandelde groep.
Een vergelijkbare lage incidentie van myelosuppressie werd waargenomen bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom die Caelyx als eerstelijnsbehandeling toegediend kregen tijdens een klinisch onderzoek.
In tegenstelling tot de ervaring bij patiënten met mamma- of ovariumcarcinoom lijkt myelosuppressie bij AIDS-KS-patiënten de dosisbeperkende bijwerking te zijn (zie rubriek 4.8).
Wegens het potentiële gevaar voor beenmergsuppressie moeten periodieke bloedtellingen herhaaldelijk uitgevoerd worden gedurende de therapie met Caelyx en in ieder geval vóór iedere toediening van Caelyx.
Ernstige, langdurige myelosuppressie kan resulteren in superinfectie of bloedingen.
9 Tijdens gecontroleerde vergelijkende klinische onderzoeken bij patiënten met AIDS-KS versus een bleomycine/vincristineschema, bleken opportunistische infecties vaker voor te komen tijdens behandeling met Caelyx.
Patiënten en artsen moeten op de hoogte zijn van deze hogere incidentie en de aangewezen maatregelen nemen.
Net zoals het geval is met andere antineoplastische agentia die het DNA aantasten, werden secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie gerapporteerd bij patiënten die een combinatietherapie met doxorubicine kregen.
Daarom dient elke patiënt die met doxorubicine behandeld wordt onder hematologische controle gehouden te worden.
Caelyx mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride vanwege het verschil in farmacokinetisch profiel en doseringsschema's.
Aan infusie gerelateerde reacties:
Ernstige en soms levensbedreigende infusiereacties, die gekenmerkt worden door allergieachtige of anafylactoïdachtige reacties, met symptomen zoals astma, flush, urticariële uitslag, pijn op de borst, koorts, hypertensie, tachycardie, pruritus, transpireren, kortademigheid, faciaal oedeem, rillingen, rugpijn, beklemming op de borst en de keel en/of hypotensie, kunnen binnen enkele minuten na het starten van de infusie van Caelyx optreden.
Zeer zelden werden eveneens convulsies waargenomen geassocieerd met infusiereacties (zie rubriek 4.8).
Het tijdelijk stopzetten van de infusie leidde doorgaans tot het verdwijnen van deze symptomen zonder verdere behandeling.
Medicatie voor de behandeling van deze symptomen (b.v. antihistaminica, corticosteroïden, adrenaline en anticonvulsiva), evenals noodvoorzieningen moeten echter onmiddellijk beschikbaar zijn voor gebruik.
Bij de meeste patiënten kan de behandeling hervat worden nadat alle symptomen verdwenen zijn, zonder recurrentie.
Infusiereacties keren na de eerste behandelingscyclus zelden weer.
Om het risico op infusiereacties te minimaliseren, moet de initiële dosis toegediend worden met een infusiesnelheid van niet meer dan 1 mg/minuut (zie rubriek 4.2).
Patiënten met diabetes:
Denk eraan dat iedere injectieflacon Caelyx sucrose bevat en dat Caelyx wordt toegediend in een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.
Voor vaak voorkomende bijwerkingen die dosisaanpassing of stopzetting vereisten, zie rubriek 4.8.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Met Caelyx werden geen formele geneesmiddeleninteractieonderzoeken uitgevoerd, hoewel bij patiënten met maligniteiten van gynaecologische aard fase-II-combinatieonderzoeken met conventionele chemotherapie werden uitgevoerd.
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat die een reactie aangaan met standaard doxorubicinehydrochloride.
Het is mogelijk dat Caelyx, net zoals andere doxorubicinehydrochloridepreparaten, de toxiciteit van andere therapieën tegen kanker potentieert.
Tijdens klinische onderzoeken bij patiënten met vaste tumoren (waaronder mamma- en ovariumcarcinoom) die tegelijk met cyclofosfamiden of taxanen werden behandeld, werden geen nieuwe bijkomende toxiciteiten vastgesteld.
Bij patiënten met AIDS werden exacerbatie van door cyclofosfamide veroorzaakte hemorragische cystitis en verergering van levertoxiciteit van 6- mercaptopurine gerapporteerd met standaard doxorubicinehydrochloride.
Voorzichtigheid moet betracht worden als andere cytotoxische middelen - vooral myelotoxische middelen - tegelijkertijd worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Doxorubicinehydrochloride veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Daarom dient Caelyx niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet aangeraden worden om zwangerschap te vermijden terwijl zijzelf of hun mannelijke partner Caelyx toegediend krijgen en tijdens de zes maanden na het beëindigen van de Caelyx-therapie (zie rubriek 5.3).
10 Borstvoeding:
Het is niet bekend of Caelyx wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Aangezien veel geneesmiddelen, met inbegrip van antracyclines, worden uitgescheiden in de moedermelk, en aangezien er potentieel ernstige bijwerkingen kunnen optreden bij zuigelingen, moeten moeders het geven van borstvoeding stopzetten alvorens de behandeling met Caelyx te starten.
Medische deskundigen bevelen aan dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen geval borstvoeding geven aan hun kinderen om transmissie van HIV te vermijden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Caelyx heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Tijdens tot op heden uitgevoerde klinische onderzoeken echter werd duizeligheid en slaperigheid soms (< 5%) toegeschreven aan de toediening van Caelyx.
Patiënten die dit ondervinden moeten het besturen en het bedienen van machines vermijden.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens klinische onderzoeken naar mamma- en ovariumcarcinoom (50 mg/m2 om de vier weken) was palmair-plantaire erytrodysesthesie (PPE).
De totale incidentie van gemelde PPE bedroeg respectievelijk 44,0% en 46,1%.
Deze bijwerkingen waren voornamelijk licht, in respectievelijk 17% en 19,5% van de gevallen waren ze ernstig (graad III).
De incidentie van levensbedreigende gevallen (graad IV) bedroeg < 1%.
Soms leidde PPE tot een definitieve stopzetting van de behandeling (respectievelijk 3,7% en 7,0%).
PPE wordt gekarakteriseerd door pijnlijke maculeuze rode huiduitslag.
Als patiënten dit krijgen, wordt het meestal vastgesteld na twee of drie behandelingscycli.
Bij de meeste patiënten verdwijnt dit binnen een of twee weken, in sommige gevallen kan het vier weken of langer duren vooraleer het volledig verdwenen is.
Een dosis pyridoxine van 50-150 mg/dag en corticosteroïden werden gebruikt voor de profylaxe en de behandeling van PPE; deze therapieën werden echter niet geëvalueerd tijdens fase-III- onderzoeken.
Andere strategieën voor de preventie en de behandeling van PPE, die 4 tot 7 dagen na de behandeling met Caelyx kunnen worden begonnen, omvatten het koel houden van de handen en de voeten door ze in koud water te houden (dompelen, baden of zwemmen), het vermijden van overmatige warmte en heet water en het onbedekt houden (geen sokken, handschoenen of nauwzittende schoenen).
PPE blijkt hoofdzakelijk gerelateerd te zijn aan het doseringsschema en kan beperkt worden door het dosisinterval met 1-2 weken te verlengen (zie rubriek 4.2).
Deze reactie kan echter bij sommige patiënten ernstig en verzwakkend zijn en kan de stopzetting van de behandeling vereisen.
Stomatitis/mucositis en misselijkheid werden ook vaak gemeld bij patiëntenpopulaties met mamma- en ovariumcarcinoom, terwijl bij de AIDS-KS-patiënten (20 mg/m2 om de twee weken), myelosuppressie (voornamelijk leukopenie) de meest frequent voorkomende bijwerking was (zie AIDS-KS).
PPE werd gemeld bij 16% van de patiënten met multipel myeloom die een combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib kregen.
Graad 3 PPE werd gemeld bij 5% van de patiënten.
Graad 4 PPE werd niet gemeld.
De meest voorkomende (geneesmiddelgerelateerde, uit de behandeling voortkomende) bijwerkingen tijdens de combinatietherapie (Caelyx + bortezomib) waren misselijkheid (40%), diarree (35%), neutropenie (33%), trombocytopenie (29%), braken (28%), vermoeidheid (27%) en constipatie (22%).
Patiënten met mammacarcinoom:
509 patiënten met gevorderd mammacarcinoom die vooraf geen chemotherapie voor metastasen hadden gekregen, werden om de 4 weken met 50 mg/m2 Caelyx (n=254), of om de 3 weken met 60 mg/m2 doxorubicine (n=255), behandeld tijdens een klinisch fase- III-onderzoek (I97-328).
Volgende gemeenschappelijke bijwerkingen werden vaker gemeld bij doxorubicine dan bij Caelyx: misselijkheid (53% vs.
37%; Graad III/IV 5% vs.
3%), braken (31% vs.
19%; Graad III/IV 4% vs. minder dan 1%), om het even welke alopecie (66% vs.
20%), uitgesproken alopecie 54% vs.
7%) en neutropenie (10% vs.
4%; Graad III/IV 8% vs.
2%).
Mucositis (23% vs.
13%; Graad III/IV 4% vs.
2%) en stomatitis (22% vs.
15%; Graad III/IV 5% vs.
2%) werden vaker gemeld bij Caelyx dan bij doxorubicine.
De gemiddelde duur voor de meest ernstige gemeenschappelijke bijwerkingen (Graad III/IV) voor beide groepen bedroeg 30 dagen of minder.
Zie Tabel 5 voor een volledig overzicht van de bijwerkingen die gemeld werden bij patiënten die met Caelyx behandeld werden.
11 De incidentie van levensbedreigende hematologische bijwerkingen (graad IV) bedroeg < 1,0% en sepsis werd bij 1% van de patiënten gemeld.
Ondersteuning met groeifactor of een transfusie was nodig bij respectievelijk 5,1% en 5,5% van de patiënten (zie rubriek 4.2).
Klinisch significante afwijkingen in de laboratoriumwaarden (graad III en IV) bij deze groep waren laag met verhoging van de totale bilirubine, AST en ALT bij respectievelijk 2,4%, 1,6% en < 1% van de patiënten.
Er werd geen klinisch significante verhoging van de creatinineconcentratie in het serum gemeld.
Tabel 5.
Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken naar mammacarcinoom (50 mg/m2 om de 4 weken) (met Caelyx behandelde patiënten) volgens ernst, MedDRA lichaamssysteem en verkozen term Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100) CIOMS III Bijwerking volgens
Mammacarcinoom Mammacarcinoom
Mammacarcinoom
lichaamssysteem
Alle graden van ernst
Graad III/IV
n=404
n=254 n=254
(1-5%)
Infecties en parasitaire aandoeningen
(≥ 5%) (≥ 5%)
niet eerder gemeld tijdens klinische onderzoeken
Vaak
Faryngitis
Folliculitis, schimmelinfectie, koortslip (geen herpes), infectie van de bovenste luchtwegen
Soms Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Faryngitis
Vaak
Leukopenie, anemie, neutropenie, trombocytopenie
Leukopenie, anemie
Trombocytemie
Soms Neutropenie Voedings- en stofwisselings- stoornissen Zeer vaak
Anorexie
Vaak Zenuwstelsel- aandoeningen
Anorexie
Vaak
Paresthesie
Paresthesie
Perifere neuropathie
Soms Slaperigheid Oogaandoeningen Vaak Tranende ogen, troebel zicht Hartaandoeningen Vaak Ventriculaire aritmie
12 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Vaak Epistaxis Maagdarmstelsel- aandoeningen Zeer vaak
Misselijkheid, stomatitis, braken
Vaak
Abdominale pijn, constipatie, diarree, dyspepsie, ulceratie van de mond
Abdominale pijn, diarree, misselijkheid, stomatitis
Orale pijn
Soms Ulceratie van de mond, constipatie, braken Huid- en onderhuid- aandoeningen Zeer vaak
PPE *, alopecie, uitslag
PPE*
Vaak
Droge huid, huidverkleuring, afwijkende pigmentatie, erytheem
Uitslag
Eruptio bullosa, dermatitis, erythemateuze uitslag, nagelafwijking, schilferende huid
Soms Afwijkende pigmentatie, erytheem Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen Vaak Kramp in de benen, pijn in de botten, pijn in spieren en skelet Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen Vaak Pijn in de borst Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Zeer vaak
Asthenie, vermoeidheid, mucositis NOS
Vaak Soms
Zwakte, koorts, pijn
Asthenie, mucositis NOS Vermoeidheid, zwakte, pijn
Oedeem, oedeem in de benen
* palmair-plantaire erythrodysesthesie (handpalm-voetzoolsyndroom).
Patiënten met ovariumcarcinoom:
512 patiënten met ovariumcarcinoom (een subgroep van 876 patiënten met vaste tumoren) werden tijdens klinische onderzoeken behandeld met een dosis
13 Caelyx van 50 mg/m2.
Zie tabel 6 voor bijwerkingen gemeld bij patiënten die met Caelyx behandeld werden.
Tabel 6.
Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken naar ovariumcarcinoom (50 mg/m2 om de 4 weken) (met Caelyx behandelde patiënten) volgens ernst, MedDRA lichaamssysteem en verkozen term Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100) CIOMS III Bijwerking volgens lichaamssysteem Infecties en parasitaire aandoeningen
Ovariumcarcinoom Alle graden van ernst n=512 (≥ 5%)
Ovariumcarcinoom Graad III/IV n=512 (≥ 5%)
Ovariumcarcinoom n=512 (1-5%)
Vaak
Faryngitis
Infectie, orale candidiase, herpes zoster, urineweginfectie
Soms Faryngitis Bloed- en lymfestelselaan- doeningen Zeer vaak
Leukopenie, anemie, neutropenie, trombocytopenie
Neutropenie
Soms Immuunsysteem- aandoeningen
Leukopenie, anemie, trombocytopenie
Hypochrome anemie
Vaak
Allergische reactie
Voedings- en stofwisselings- stoornissen Zeer vaak
Anorexie
Vaak
Dehydratie, cachexie
Soms Anorexie Psychische stoornissen Vaak Angst, depressie, slapeloosheid Zenuwstelsel- aandoeningen Vaak
Paresthesie, slaperigheid
Hoofdpijn, duizeligheid, neuropathie, hypertonie
Soms Oogaandoeningen
Paresthesie, slaperigheid
Vaak
Conjunctivitis
14 Hartaandoeningen Vaak Cardiovasculaire stoornis Bloedvat- aandoeningen Vaak Vasodilatatie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Vaak Dyspnoe, meer hoesten Maagdarmstelsel- aandoeningen Zeer vaak
Constipatie, diarree, misselijkheid, stomatitis, braken
Vaak Soms Huid- en onderhuid- aandoeningen
Abdominale pijn, dyspepsie, ulceratie van de mond
Misselijkheid, stomatitis, braken, abdominale pijn, diarree Constipatie, dyspepsie, ulceratie van de mond
Ulceratie van de mond, oesofagitis, misselijkheid en braken, gastritis, dysfagie, droge mond, flatulentie, gingivitis, smaakverandering
Zeer vaak
PPE *, alopecie, uitslag
PPE*
Vaak Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Droge huid, huidverkleuring
Alopecie, uitslag
Vesiculo-papuleuze uitslag, pruritus, exfoliatieve dermatitis, huidafwijking, maculo- papuleuze uitslag, transpireren, acne, huidulcus
Vaak Nier- en urineweg- aandoeningen
Rugpijn, myalgie
Vaak Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen
Dysurie
Vaak
Vaginitis
15 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Zeer vaak
Asthenie, slijmvliesafwijking
Vaak
Koorts, pijn
Asthenie, slijmvliesafwijking, pijn
Rillingen, pijn op de borst, malaise, perifeer oedeem
Soms Koorts Onderzoeken Vaak Gewichtsverlies * palmair-plantaire erythrodysesthesie (handpalm-voetzoolsyndroom).
Myelosuppressie was voornamelijk licht tot matig en kon onder controle gehouden worden.
Sepsis in verband met leukopenie werd zelden waargenomen (< 1%).
Ondersteuning met groeifactor was zelden (< 5%) nodig en ondersteuning met transfusie was nodig bij ongeveer 15% van de patiënten (zie rubriek 4.2).
In een subgroep van 410 patiënten met ovariumcarcinoom bestonden de klinisch significante laboratoriumafwijkingen tijdens klinische onderzoeken met Caelyx uit een toename van de totale bilirubine (doorgaans bij patiënten met levermetastasen) (5%) en van de serumcreatinine (5%).
Verhogingen van AST werden minder frequent (< 1%) gemeld.
Patiënten met vaste tumoren: in een grotere cohorte van 929 patiënten met vaste tumoren (waaronder mammacarcinoom en ovariumcarcinoom) die voornamelijk behandeld werden met een dosis van 50 mg/m2 om de 4 weken, waren het veiligheidsprofiel en de incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar met die van patiënten die behandeld werden tijdens de belangrijkste klinische onderzoeken naar mamma- en ovariumcarcinoom.
Patiënten met multipel myeloom:
Van de 646 patiënten met multipel myeloom die ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen, werden 318 patiënten behandeld met de combinatietherapie van Caelyx 30 mg/m2 als een 1 uur durende intraveneuze infusie toegediend op dag 4 na bortezomib dat wordt toegediend in een dosis van 1,3 mg/m² op dag 1, 4, 8 en 11, om de drie weken of met bortezomib monotherapie tijdens een klinisch fase-III-onderzoek.
Zie Tabel 7 voor bijwerkingen gemeld bij ≥ 5% van de patiënten behandeld met de combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib.
Neutropenie, trombocytopenie en anemie waren de meest frequent gemelde hematologische bijwerkingen met zowel de combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib als met bortezomib monotherapie.
De incidentie van graad 3 en 4 neutropenie was hoger bij de combinatietherapiegroep dan bij de monotherapiegroep (28% vs.
14%).
De incidentie van graad 3 en 4 trombocytopenie was hoger bij de combinatietherapiegroep dan bij de monotherapiegroep (22% vs.
14%).
De incidentie van anemie was gelijk bij beide behandelingsgroepen (7% vs.
5%).
Stomatitis werd vaker gemeld bij de combinatietherapiegroep (16%) dan bij de monotherapiegroep (3%), en de meeste gevallen waren graad 2 of minder in ernst.
Graad 3 stomatitis werd gemeld bij 2% van de patiënten in de combinatietherapiegroep.
Graad 4 stomatitis werd niet gemeld.
Misselijkheid en braken werden vaker gemeld bij de combinatietherapiegroep (40% en 28%) dan bij de monotherapiegroep (32% en 15%) en waren hoofdzakelijk graad 1 en 2 in ernst.
Stopzetting van de behandeling met één of beide stoffen vanwege bijwerkingen werd gezien bij 38% van de patiënten.
Vaak voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling met bortezomib en Caelyx waren PPE, neuralgie, perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie, trombocytopenie, verminderde ejectiefractie en vermoeidheid.
16 Tabel 7.
Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens een klinisch onderzoek naar multipel myeloom (Caelyx 30 mg/m2 in combinatie met bortezomib om de 3 weken) volgens ernst, MedDRA lichaamssysteem en verkozen term Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100) CIOMS III Bijwerking volgens lichaamssysteem
Alle graden van ernst n=318 (≥ 5%)
Graad III/IV * * n=318 (≥ 5%)
Alle graden van ernst n=318 (1-5%)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Herpes simplex, herpes zoster
Herpes zoster
Pneumonie, nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen, orale candidiase
Zeer vaak
Anemie, neutropenie, trombocytopenie
Neutropenie, trombocytopenie
Vaak Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Leukopenie
Anemie, leukopenie
Febriele neutropenie, lymfopenie
Zeer vaak
Anorexie
Vaak
Verminderde eetlust
Anorexie
Dehydratie, hypokaliëmie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie
Soms Psychische stoornissen
Verminderde eetlust
Vaak
Slapeloosheid
Angst
17 Zenuwstelsel- aandoeningen Zeer vaak
Perifere sensorische neuropathie, neuralgie, hoofdpijn
Vaak
Perifere neuropathie, neuropathie, paresthesie, polyneuropathie, duizeligheid, dysgeusie
Neuralgie, perifere neuropathie, neuropathie
Lethargie, hypo- esthesie, syncope, dysesthesie
Soms Hoofdpijn, perifere sensorische neuropathie, paresthesie, duizeligheid Oogaandoeningen Vaak Conjunctivitis Bloedvat- aandoeningen Vaak Hypotensie, orthostatische hypotensie, flush, hypertensie, flebitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Vaak
Dyspnoe
Hoest, epistaxis, inspanningsdyspnoe
Soms
Dyspnoe
18 Maagdarmstelsel- aandoeningen Zeer vaak
Misselijkheid, diarree, braken, constipatie, stomatitis
Vaak
Abdominale pijn, dyspepsie
Misselijkheid, diarree, braken, stomatitis
Pijn in de bovenbuik, ulceratie van de mond, droge mond, dysfagie, stomatitis aphthosa
Soms Huid- en onderhuid- aandoeningen
Constipatie, abdominale pijn, dyspepsie
Zeer vaak
PPE *, uitslag
Vaak
Droge huid
PPE *
Pruritus, papulaire uitslag, allergische dermatitis, erytheem, hyperpigmentatie van de huid, petechiae, alopecie, geneesmiddeleneruptie
Soms Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Uitslag
Vaak Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen
Pijn in de ledematen
Artralgie, myalgie, spierkrampen, spierzwakte, pijn van het skeletspierstelsel, musculoskeletale pijn op de borst
Vaak Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Scrotaal erytheem
Zeer vaak
Asthenie, vermoeidheid, koorts
Vaak
Asthenie, vermoeidheid
Perifeer oedeem, rillingen, griepachtige ziekte, malaise, hyperthermie
Soms
Koorts
19 Onderzoeken Vaak
Verminderd gewicht
Verhoogd aspartaatamino- transferase, verminderde ejectiefractie, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd alanineamino- transferase
* palmair-plantaire erythrodysesthesie (handpalm-voetzoolsyndroom). * * Graad 3/4 bijwerkingen zijn gebaseerd op de bijwerkingen in alle graden van ernst met een totale incidentie ≥ 5% (zie de bijwerkingen in de eerste kolom van de lijst).
AIDS-KS-patiënten:
Uit klinische onderzoeken bij AIDS-KS-patiënten die behandeld werden met een dosis Caelyx van 20 mg/m2, blijkt dat myelosuppressie de meest voorkomende bijwerking is in relatie tot Caelyx.
Dit kwam zeer vaak voor (bij ongeveer de helft van de patiënten).
Leukopenie is de meest voorkomende bijwerking van Caelyx bij deze populatie; neutropenie, anemie en trombocytopenie werden ook vastgesteld.
Deze bijwerkingen kunnen al in een vroeg stadium van de behandeling optreden.
Bij hematologische toxiciteit kan een dosisvermindering, of stopzetting of uitstel van therapie noodzakelijk zijn.
Onderbreek tijdelijk de therapie met Caelyx bij patiënten waarvan de ANC-telling < 1.000/mm3 is en/of de telling van de bloedplaatjes < 50.000/mm3 is.
Als aanvullende therapie mag G-CSF (of GM-CSF) gegeven worden om de bloedtelling te ondersteunen wanneer de ANC-telling < 1.000/mm3 is in de volgende cycli.
De hematologische toxiciteit bij patiënten met ovariumcarcinoom is minder ernstig dan in het kader van met AIDS geassocieerd KS (zie hierboven het gedeelte over patiënten met ovariumcarcinoom).
Respiratoire bijwerkingen kwamen vaak voor tijdens klinische onderzoeken met Caelyx, en zouden in verband gebracht kunnen worden met opportunistische infecties (OI's) bij patiënten met AIDS.
OI's zijn vastgesteld bij KS-patiënten na toediening van Caelyx en worden regelmatig vastgesteld bij patiënten met door HIV veroorzaakte immunodeficiëntie.
De meest algemeen waargenomen OI's vastgesteld tijdens klinische onderzoeken waren candidiase, cytomegalovirus, herpes simplex, Pneumocystis carinii pneumonia en mycobacterium-aviumcomplex.
Bijwerkingen waargenomen bij patiënten met AIDS-KS volgens CIOMS III categorieën van frequentie (Zeer vaak (> 1/10); Vaak (> 1/100, < 1/10); Soms (> 1/1.000, < 1/100)) waren de volgende:
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Vaak: orale candidiase
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Zeer vaak: neutropenie, anemie, leukopenie Vaak: trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak: anorexie
Psychische stoornissen:
Soms: verwardheid
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid Soms: paresthesie
Oogaandoeningen:
20 Vaak: retinitis
Bloedvataandoeningen:
Vaak: vasodilatatie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Vaak: dyspnoe
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid Vaak: diarree, stomatitis, braken, ulceratie van de mond, abdominale pijn, glossitis, constipatie, misselijkheid en braken
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: alopecie, uitslag Soms: palmair-plantaire erythrodysesthesie (PPE)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: asthenie, koorts, aan infusie gerelateerde acute reacties
Onderzoeken:
Vaak: gewichtsverlies.
Andere minder frequent voorkomende bijwerkingen (< 5%) omvatten overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties.
Sinds Caelyx in de handel is gebracht, is bij deze populatie zelden eruptio bullosa gemeld.
Klinisch significante laboratoriumafwijkingen die frequent (≥ 5%) voorkwamen omvatten een verhoogde alkalische fosfatase, AST en bilirubine die, naar men denkt, verband houden met de onderliggende ziekte en niet met Caelyx.
Verlaging van hemoglobine en bloedplaatjes werden minder frequent gerapporteerd (< 5%).
Sepsis in verband met leukopenie kwam zelden voor (< 1%).
Sommige van deze afwijkingen zouden verband kunnen houden met de onderliggende HIV-infectie en niet met Caelyx.
Alle patiënten:
Van 100 van de 929 patiënten (10,8%) met vaste tumoren werd gemeld dat zij een aan de infusie gerelateerde reactie ondervonden tijdens de behandeling met Caelyx, zoals die gedefinieerd wordt in de volgende Costart-termen: allergische reactie, anafylactische reactie, astma, oedeem van het aangezicht, hypotensie, vasodilatatie, urticaria, rugpijn, pijn op de borst, rillingen, koorts, hypertensie, tachycardie, dyspepsie, misselijkheid, duizeligheid, dyspnoe, faryngitis, uitslag, pruritus, transpireren, reactie op de injectieplaats en geneesmiddeleninteractie.
Definitieve stopzetting van de behandeling werd soms gemeld, nl. in 2% van de gevallen.
Een gelijkaardige incidentie van infusiereacties (12,4%) en stopzetting van de behandeling (1,5%) werd waargenomen bij patiënten met mammacarcinoom.
Bij patiënten met multipel myeloom die Caelyx plus bortezomib kregen, zijn aan de infusie gerelateerde reacties gemeld met een incidentie van 3%.
Bij AIDS-KS-patiënten werden de aan de infusie gerelateerde reacties gekenmerkt door flush, kortademigheid, faciaal oedeem, hoofdpijn, rillingen, rugpijn, beklemming op de borst en de keel en/of hypotensie en kunnen in 5% tot 10% van de gevallen verwacht worden.
Zeer zelden werden convulsies waargenomen geassocieerd met infusiereacties.
Aan infusie gerelateerde reacties traden bij alle patiënten hoofdzakelijk tijdens de eerste infusie op.
Het tijdelijk stoppen van de infusie leidde doorgaans tot het verdwijnen van deze symptomen zonder verdere behandeling.
Bij vrijwel alle patiënten kan de behandeling met Caelyx na het verdwijnen van alle symptomen hervat worden zonder recurrentie.
Infusiereacties keren na de eerste behandelingscyclus met Caelyx zelden terug (zie rubriek 4.2).
Myelosuppressie geassocieerd met anemie, trombocytopenie, leukopenie, en in zeldzame gevallen met febriele neutropenie, werd gerapporteerd bij patiënten die met Caelyx behandeld werden.
21 Stomatitis is beschreven bij patiënten die continue infusies van conventioneel doxorubicinehydrochloride toegediend kregen en werd frequent gerapporteerd bij patiënten die Caelyx kregen.
Het belette de voltooiing van de therapie niet en aanpassing van de dosering is doorgaans niet noodzakelijk, tenzij stomatitis de patiënt belemmerde om te eten.
In dat geval kan het dosisinterval met 1-2 weken verlengd worden of kan de dosis verminderd worden (zie rubriek 4.2).
Een frequenter voorkomen van congestief hartfalen wordt in verband gebracht met de doxorubicinetherapie bij levenslange cumulatieve doses van > 450 mg/m² of bij lagere doses voor patiënten met een risico op hartaandoeningen.
Bij negen van de tien endomyocardiale biopsieën van AIDS-KS-patiënten die cumulatieve doseringen Caelyx van meer dan 460 mg/m² toegediend kregen, werd geen door antracycline geïnduceerde cardiomyopathie aangetoond.
De aanbevolen dosis van Caelyx voor AIDS-KS-patiënten is 20 mg/m² om de twee tot drie weken.
De cumulatieve dosis waarbij cardiotoxiciteit voor deze AIDS-KS-patiënten zorgwekkend zou worden (> 400 mg/m²) zou meer dan 20 kuren met Caelyx vragen gedurende 40 tot 60 weken.
Er werden bovendien endomyocardiale biopsieën uitgevoerd bij8 patiënten met vaste tumoren die cumulatieve doses antracycline van 509 mg/m² - 1.680 mg/m² kregen.
Het bereik van de cardiotoxiciteitsscores volgens Billingham bedroeg graad 0 - 1,5.
Deze scores komen overeen met geen of lichte cardiale toxiciteit.
Tijdens het belangrijkste fase-III-onderzoek versus doxorubicine beantwoordden 58/509 (11,4%) van de gerandomiseerde patiënten (10 behandeld met 50 mg/m2 Caelyx om de 4 weken versus 48 behandeld met 60 mg/m2 doxorubicine om de 3 weken), aan de criteria voor cardiale toxiciteit tijdens de behandeling en/of follow-up, zoals die in het protocol vastgelegd waren.
Cardiale toxiciteit werd gedefinieerd als een daling van 20 punten of meer ten opzichte van de uitgangswaarde als de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) in rusttoestand binnen het normale bereik bleef, of als een daling van 10 punten of meer als de LVEF afweek (minder dan de onderste limiet voor normaal).
Geen van de 10 patiënten die Caelyx kregen en cardiale toxiciteit hadden volgens de criteria voor de LVEF, ontwikkelden tekenenen en symptomen van CHF.
10 van de 48 patiënten die doxorubicine kregen en cardiale toxiciteit hadden volgens de criteria voor de LVEF, ontwikkelden daarentegen tekenen en symptomen van CHF.
Bij patiënten met vaste tumoren, waaronder een subgroep van patiënten met mamma- en ovariumcarcinoom, die behandeld werden met een dosis van 50 mg/m² / cyclus met een levenslange cumulatieve dosis antracycline tot 1.532 mg/m², was de incidentie van klinisch significante cardiale dysfunctie laag.
Van de 418 patiënten behandeld met Caelyx 50 mg/m² / cyclus, bij wie initiële metingen van de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF), tenminste één follow-up meting en een beoordeling met een MUGA-scan werden uitgevoerd, hadden 88 patiënten een cumulatieve dosis antracycline van > 400 mg/m², d.w.z. een blootstelling die met de conventionele doxorubicine gepaard gaat met een verhoogd risico op cardiovasculaire toxiciteit.
Slechts 13 van deze 88 patiënten (15%) hadden ten minste één klinisch significante verandering van de LVEF, gedefinieerd als een LVEF- waarde van minder dan 45% of een vermindering met ten minste 20 punten van de initiële waarde.
Bovendien zette slechts 1 patiënt (cumulatieve dosis antracycline van 944 mg/m²) de onderzoeksbehandeling stop vanwege klinische symptomen van congestieve decompensatio cordis.
Net zoals het geval is met andere antineoplastische agentia die het DNA aantasten, werden secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie gerapporteerd bij patiënten die een combinatietherapie met doxorubicine kregen.
Daarom dient elke patiënt die met doxorubicine behandeld wordt onder hematologische controle gehouden te worden.
Hoewel tot op heden plaatselijke necrose tengevolge van extravasatie slechts zeer zelden werd gemeld, wordt Caelyx als irriterend beschouwd.
Uit dierproeven blijkt dat toediening van doxorubicinehydrochloride als een liposomale formulering, de kans op extravasatieverwonding reduceert.
Als tekenen of symptomen van extravasatie (bijvoorbeeld een stekend gevoel, erytheem) optreden, onderbreek de infusie onmiddellijk en start opnieuw in een andere ader.
Teneinde de plaatselijke reactie te verlichten, kan het raadzaam zijn gedurende 30 minuten ijs op de plaats van de extravasatie aan te brengen.
Caelyx mag niet intramusculair of subcutaan toegediend worden.
22 Het hernieuwd optreden van huidreacties doordat vooraf radiotherapie toegepast werd, kwam zelden voor bij toediening van Caelyx.
Sinds Caelyx in de handel is gebracht, werden zeer zelden ernstige huidaandoeningen met inbegrip van erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse gemeld.
Bij patiënten die behandeld worden met Caelyx, zijn soms gevallen van veneuze trombo-embolie, waaronder tromboflebitis, veneuze trombose en longembolie, gezien.
Echter, omdat patiënten met kanker een verhoogd risico op trombo-embolische ziekte hebben, kan een causaal verband niet worden vastgesteld.
4.9 Overdosering
Acute overdosering met doxorubicinehydrochloride verergert de toxische effecten van mucositis, leukopenie en trombocytopenie.
De behandeling van een acute overdosis bij een patiënt met ernstige myelosuppressie bestaat uit ziekenhuisopname, antibiotica, bloedplaatjes- en granulocytentransfusies en een symptomatische behandeling van mucositis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Cytotoxische stoffen (antracyclines en verwante stoffen), ATC- code:
L01DB.
Het werkzame bestanddeel van Caelyx is doxorubicinehydrochloride, een cytotoxisch antracyclineantibioticum, verkregen uit Streptomyces peucetius var. caesius.
Het exacte mechanisme van de antitumoractiviteit van doxorubicine is onbekend.
In het algemeen wordt aangenomen dat de blokkering van DNA, RNA en de proteïnesynthese verantwoordelijk is voor het merendeel van de cytotoxische effecten.
Dit is waarschijnlijk het resultaat van intercalatie van de antracycline tussen belendende baseparen van de dubbele DNA-spiraal waardoor het ontrollen voor replicatie wordt voorkomen.
Een gerandomiseerd fase-III-onderzoek met Caelyx versus doxorubicine bij patiënten met metastaserend mammacarcinoom werd bij 509 patiënten voltooid.
Er werd beantwoord aan de doelstelling die de non-inferioriteit tussen Caelyx en doxorubicine aantoont, zoals die in het protocol vastgelegd was; de hazard ratio (HR) voor progressive-free survival (PFS) bedroeg 1,00 (95% CI met HR=0,82 – 1,22).
De HR-behandeling voor PFS aangepast aan de prognostische variabelen, kwam overeen met PFS voor de ITT-populatie.
Het voornaamste onderzoek naar cardiale toxiciteit toonde aan dat het risico op het ontwikkelen van een hartaandoening in functie van cumulatieve dosis antracycline, aanzienlijk lager lag bij Caelyx dan 2 bij doxorubicine (HR=3,16, p < 0,001).
Bij doses van meer dan 450 mg/m werden bij Caelyx geen hartaandoeningen gemeld.
Een vergelijkend fase-III-onderzoek met Caelyx versus topotecan bij patiënten met epitheliale ovariumkanker waarbij een eerstelijnsbehandeling met een chemotherapie op basis van platina gefaald had, werd bij 474 patiënten voltooid.
Er was een voordeel in de overall survival (OS) voor patiënten die met Caelyx behandeld worden ten opzichte van patiënten die met topotecan behandeld worden, zoals aangeduid door een hazard ratio (HR) van 1,216 (95% CI; 1,000, 1,478), p=0,050.
De overlevingskansen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 56,3%, 34,7% en 20,2% voor Caelyx, ten opzichte van 54,0%, 23,6% en 13,2% voor topotecan.
23 Voor de subgroep van patiënten met platinum-gevoelige ziekte was het verschil groter:
HR van 1,432 (95% CI; 1,066, 1,923), p=0,017.
De overlevingskansen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 74,1%, 51,2% en 28,4% voor Caelyx, ten opzichte van 66,2%, 31,0% en 17,5% voor topotecan.
De behandelingen waren gelijkaardig voor de subgroep van patiënten die refractair zijn tegen platina:
HR van 1,069 (95% CI; 0,823, 1,387), p=0,618.
De overlevingskansen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 41,5%, 21,1% en 13,8% voor Caelyx, ten opzichte van 43,2%, 17,2% en 9,5% voor topotecan.
Een gerandomiseerd, parallelgroep, open-label, fase-III-multicenteronderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van Caelyx plus bortezomib combinatietherapie werd vergeleken met bortezomib monotherapie bij patiënten met multipel myeloom die ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen en die geen verbetering ondervonden terwijl ze een op antracycline gebaseerde therapie kregen, werd uitgevoerd bij 646 patiënten.
Er was een significante verbetering in het primaire eindpunt van de tijd tot progressie (TTP) voor patiënten behandeld met de combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib vergeleken met patiënten behandeld met de bortezomib monotherapie zoals aangetoond door een risicoreductie (RR) van 35% (95% CI; 21-47%), p < 0,0001, gebaseerd op 407 TTP- gevallen.
De mediane TTP was 6,9 maanden voor de patiënten uit de bortezomib monotherapiegroep vergeleken met 8,9 maanden voor de patiënten uit de Caelyx plus bortezomib combinatietherapiegroep.
Een in het protocol gedefinieerde interimanalyse (gebaseerd op 249 TTP- gevallen) leidde tot vroege stopzetting van het onderzoek vanwege werkzaamheid.
Deze interimanalyse vertoonde een TTP-risicoreductie van 45% (95% CI; 29-57%), p < 0,0001.
De mediane TTP was 6,5 maanden voor de patiënten uit de bortezomib monotherapiegroep vergeleken met 9,3 maanden voor de patiënten uit de Caelyx plus bortezomib combinatietherapiegroep.
Deze resultaten vormen, hoewel niet volledig uitgewerkt, de basis voor de in het protocol gedefinieerde eindanalyse.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Caelyx is een lang-circulerende, gepegyleerde liposoomformulering van doxorubicinehydrochloride.
Gepegyleerde liposomen bevatten oppervlakte-geënte segmenten van het hydrofiele polymeer methoxypolyethyleenglycol (MPEG).
Deze lineaire MPEG-groepen lopen vanaf het oppervlak van de liposoom naar buiten en creëren een beschermende laag waardoor interactie tussen het dubbellagige membraan van het lipide en de plasmacomponenten wordt gereduceerd.
Hierdoor kunnen de Caelyx- liposomen langere tijd in de bloedstroom circuleren.
Gepegyleerde liposomen zijn klein genoeg (gemiddelde diameter van ongeveer 100 nm) om intact (extravasaat) door de defecte bloedvaten te passeren die de tumoren voeden.
Het bewijs van penetratie van gepegyleerde liposomen vanuit de bloedvaten en hun intrede en accumulatie in de tumoren werd vastgesteld bij muizen met C- 26 coloncarcinomatumoren en bij transgene muizen met KS-achtige laesies.
De gepegyleerde liposomen hebben tevens een lipidematrix met lage permeabiliteit en een intern waterhoudend buffersysteem waardoor, in combinatie, doxorubicinehydrochloride ingekapseld blijft gedurende de tijd dat het liposoom in de bloedstroom aanwezig is.
De plasmafarmacokinetiek van Caelyx in de mens wijkt significant af van die gerapporteerd in de literatuur voor standaard doxorubicinehydrochloridepreparaten.
Caelyx vertoonde een lineaire farmacokinetiek bij lagere doses (10 mg/m² - 20 mg/m²).
Over het dosisgebied van 10 mg/m² tot 60 mg/m² vertoonde Caelyx een niet-lineaire farmacokinetiek.
Standaard doxorubicinehydrochloride vertoont een uitgebreide weefselverdeling (verdelingsvolume:
700 tot 1.100 l/m²) en een snelle eliminatieklaring (24 tot 73 l/h/m²).
Daarmee in tegenstelling vormt het farmacokinetische profiel van Caelyx een indicatie voor het feit dat Caelyx hoofdzakelijk beperkt blijft tot het vasculaire vloeistofvolume en dat de klaring van doxorubicine uit het bloed afhankelijk is van de liposomale drager.
Doxorubicine komt vrij nadat extravasatie van de liposomen heeft plaatsgevonden en deze het weefselcompartiment bereikt hebben.
Bij equivalente doseringen liggen de plasmaconcentratie en AUC-waarden van Caelyx die voornamelijk gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride vertegenwoordigen (met 90% tot
24 95% van het gemeten doxorubicine) aanzienlijk hoger dan die verkregen met standaard doxorubicinehydrochloridepreparaten.
Caelyx mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.
Populatiefarmacokinetiek De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx werden onderzocht bij 120 patiënten uit 10 verschillende klinische onderzoeken met de methode van de populatiefarmacokinetiek.
De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx over het dosisgebied van 10 mg/m² tot 60 mg/m² konden het best beschreven worden met een niet-lineair twee-compartimentenmodel met een input van orde nul en een Michaelis-Menten-eliminatie.
De gemiddelde intrinsieke klaring van Caelyx bedroeg 0,030 l/h/m² (spreiding 0,008 tot 0,152 l/h/m²) en het gemiddelde centrale distributievolume bedroeg 1,93 l/m² (spreiding 0,96 - 3,85 l/m²), wat het plasmavolume benadert.
De schijnbare halfwaardetijd ligt tussen 24 en 231 uur met een gemiddelde van 73,9 uur.
Patiënten met borstkanker De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx bepaald bij 18 patiënten met een mammacarcinoom, waren vergelijkbaar met de farmacokinetiek bepaald in een grotere populatie van 120 patiënten met diverse kankers.
De gemiddelde intrinsieke klaring was 0,016 l/h/m² (spreiding 0,008 – 0,027 l/h/m²), het gemiddelde centrale distributievolume was 1,46 l/m² (spreiding 1,10 – 1,64 l/m²).
De gemiddelde schijnbare halfwaardetijd was 71,5 uur (spreiding 45,2 – 98,5 uur).
Patiënten met ovariumkanker De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx bepaald bij 11 patiënten met een ovariumcarcinoom, waren vergelijkbaar met de farmacokinetiek bepaald in een grotere populatie van 120 patiënten met diverse kankers.
De gemiddelde intrinsieke klaring was 0,021 l/h/m² (spreiding 0,009 – 0,041 l/h/m²), het gemiddelde centrale distributievolume was 1,95 l/m² (spreiding 1,67 - 2,40 l/m²).
De gemiddelde schijnbare halfwaardetijd was 75,0 uur (spreiding 36,1 - 125 uur).
AIDS-KS-patiënten De plasmafarmacokinetiek van Caelyx is onderzocht bij 23 patiënten met KS die enkelvoudige doseringen kregen van 20 mg/m², toegediend in de vorm van een 30 minuten durende infusie.
De farmacokinetische parameters van Caelyx (voornamelijk bepaald door gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride en lage gehalten van niet-ingekapseld doxorubicinehydrochloride) vastgesteld na de 20 mg/m² doseringen zijn weergegeven in tabel 8.
Tabel 8.
Farmacokinetische parameters bij met Caelyx behandelde AIDS-KS- patiënten
Gemiddelde + standaarddeviatie
20 mg/m² (n=23) Parameter
Maximum plasmaconcentratie * (μ g/ml)
8,34 ± 0,49
*
Plasmaklaring (l/h/m²) Verdelingsvolume (l/m²) AUC (μ g/mlâ h) λ 1 halfwaardetijd (uren) λ 2 halfwaardetijd (uren) Gemeten aan het eind van een infusie van 30 minuten
0,041 ± 0,004 2,72 ± 0,120 590,00 ± 58,7 5,2 ± 1,4 55,0 ± 4,8
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
25 Het toxiciteitsprofiel van Caelyx in onderzoeken met herhaalde doseringen bij dieren komt in grote lijnen overeen met het profiel dat werd gerapporteerd na langdurige infusies van standaard doxorubicinehydrochloride bij mensen.
De inkapseling van doxorubicinehydrochloride in gepegyleerde liposomen bij Caelyx resulteert in deze effecten, met een verschillende sterkte, als volgt:
Cardiotoxiciteit:
Onderzoeken bij konijnen toonden aan dat de cardiotoxiciteit van Caelyx lager is in vergelijking met de conventionele doxorubicinehydrochloridepreparaten.
Dermale toxiciteit:
Bij onderzoeken uitgevoerd op ratten en honden na herhaalde toediening van Caelyx, werden uitgesproken huidirriterende laesies en ulceraties vastgesteld bij klinisch relevante doseringen.
Bij het onderzoek bij honden kon men het optreden en de ernst van deze laesies verminderen door de dosis te verminderen of het doseringsinterval te verhogen.
Gelijksoortige huidlaesies bekend als palmair-plantaire erytrodysthesie zijn ook gemeld bij patiënten na langdurige intraveneuze infusie (zie rubriek 4.8).
Anafylactische respons:
Tijdens toxicologische onderzoeken bij honden met herhaalde doseringen werd een acute respons gekenmerkt door hypotensie, bleke slijmvliezen, speekselafscheiding, emesis en periodes van hyperactiviteit gevolgd door hypoactiviteit en lethargie vastgesteld na het toedienen van gepegyleerde liposomen (placebo).
Een gelijksoortige, maar minder uitgesproken respons werd ook waargenomen bij honden die met Caelyx en met standaard doxorubicine behandeld werden.
Hypotensie werd verminderd door een voorafgaande behandeling met antihistaminica.
De reactie was echter niet levensbedreigend en de honden herstelden snel na stopzetting van de behandeling.
Lokale toxiciteit:
Tolerantieonderzoeken naar subcutane reacties suggereren dat Caelyx tegenover standaard doxorubicinehydrochloride minder lokale irritatie of schade aan weefsel veroorzaakt na een mogelijke extravasatie.
Mutageniteit en carcinogeniteit:
Hoewel er geen onderzoeken met Caelyx werden uitgevoerd, is gebleken dat doxorubicinehydrochloride, het farmacologisch werkzaam bestanddeel van Caelyx, mutagene en carcinogene eigenschappen heeft.
Gepegyleerde placeboliposomen zijn noch mutageen noch genotoxisch.
Reproductietoxiciteit:
Bij muizen, na een eenmalige dosis van 36 mg/kg, resulteerde Caelyx in zwakke tot gematigde atrofie van ovarium en testikel.
Vermindering van het testikelgewicht en hypospermie werden waargenomen bij ratten na herhaalde doseringen van ≥ 0,25 mg/kg/dag en diffuse degeneratie van de tubuli seminiferis en een opmerkelijke vermindering van de spermatogenese werden vastgesteld bij honden na herhaalde doseringen van 1 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).
Nefrotoxiciteit:
Een studie heeft aangetoond dat Caelyx met een eenmalige intraveneuze dosis van meer dan twee keer de klinische dosis renale toxiciteit bij apen veroorzaakt.
Renale toxiciteit werd waargenomen met nog lagere doses doxorubicine HCl bij ratten en konijnen.
Aangezien een evaluatie van de post-marketing databank met betrekking tot de veiligheid van Caelyx bij patiënten niet heeft gewezen op een significant risico op nefrotoxiciteit van Caelyx, zijn deze bevindingen bij apen mogelijk niet relevant voor de risicobeoordeling bij patiënten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
α -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-ω -methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout (MPEG-DSPE) volledig gehydrogeneerd sojafosfatidylcholine (HSPC) cholesterol ammoniumsulfaat sucrose
26 histidine water voor injecties zoutzuur natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
20 maanden
Na verdunning:
- Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C
tot 8 °C.
- Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Als het niet
onmiddellijk gebruikt wordt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.
- Gedeeltelijk gebruikte injectieflacons moeten weggegooid worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen injectieflacons, met een gesiliconiseerde grijze bromobutyl stop, en een aluminium afdichting, met een afleverbaar volume van 10 ml (20 mg) of 25 ml (50 mg).
Caelyx is verkrijgbaar in een verpakking met één of tien injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Gebruik geen materiaal waarin neerslag of andere deeltjes wordt aangetroffen.
Caelyx oplossing moet uiterst voorzichtig behandeld worden.
Het gebruik van handschoenen is verplicht.
Als Caelyx in contact komt met de huid of slijmvliezen, onmiddellijk en grondig wassen met water en zeep.
Caelyx moet worden behandeld en vernietigd op dezelfde manier als andere kankerbestrijdende geneesmiddelen overeenkomstig lokale voorschriften.
Bepaal de toe te dienen dosis Caelyx (gebaseerd op de aanbevolen dosering en de lichaamsoppervlakte van de patiënt).
Zuig de juiste hoeveelheid Caelyx op in een steriele injectiespuit.
Aseptische technieken altijd strikt toepassen aangezien in Caelyx geen conserveermiddel of bacteriostatisch middel aanwezig is.
Vóór toediening moet de zo nauwkeurig mogelijk bepaalde dosis Caelyx verdund worden in 5% (50 mg/ ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.
Voor doses < 90 mg moet Caelyx verdund worden in 250 ml en voor doses ≥ 90 mg, wordt Caelyx verdund in 500 ml.
Deze verdunning kan door middel van een infusie van 60 of 90 minuten worden toegediend zoals uitgelegd in rubriek 4.2.
27 Het gebruik van een ander verdunningsmiddel dan de 5% (50 mg/ ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie of de aanwezigheid van eventuele bacteriostatische middelen zoals benzylalcohol kan tot gevolg hebben dat Caelyx neerslaat.
Het wordt aanbevolen de infuuslijn voor Caelyx aan te sluiten via de zijklep van een intraveneus infuus met 5% (50 mg/ ml) glucose.
De infusie mag in een perifere vene worden toegediend.
Niet gebruiken met in-line filters.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B - 1180 Brussel, België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 96/ 011/ 001 EU/ 1/ 96/ 011/ 002 EU/ 1/ 96/ 011/ 003 EU/ 1/ 96/ 011/ 004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 juni 1996 Datum van laatste hernieuwing:
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
28 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
29 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
SP Labo, Industriepark 30, 2220, Heist-op-den-Berg, België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
(Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in de versie van juni 2007, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.
Risicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in de versie van 1 juni 2007 van het risicobeheersingsplan, gepresenteerd in module 1.8.2 van de de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.
Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend: • wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico • binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt • op verzoek van de EMEA
30 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
31 A.
ETIKETTERING
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CAELYX DOOSJE 20 mg/ 10 ml – 1 injectieflacon CAELYX DOOSJE 20 mg/ 10 ml – 10 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Caelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén ml Caelyx bevat 2 mg gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: α -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-ω - methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout, volledig gehydrogeneerd sojafosfatidylcholine, cholesterol, ammoniumsulfaat, sucrose, histidine, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon 10 injectieflacons 20 mg/ 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na verdunning in 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
MAG NIET ONDERLING VERWISSELD WORDEN MET ANDERE FORMULERINGEN VAN DOXORUBICINEHYDROCHLORIDE.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
33 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gedeeltelijk gebruikte injectieflacons dienen vernietigd te worden.
Caelyx moet worden behandeld en vernietigd op dezelfde manier als andere cytotoxische geneesmiddelen.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 96/ 011/ 001 (1 injectieflacon) EU/ 1/ 96/ 011/ 002 (10 injectieflacons)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Caelyx 20 mg/ 10 ml
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CAELYX DOOSJE 50 mg/ 25 ml – 1 injectieflacon CAELYX DOOSJE 50 mg/ 25 ml – 10 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Caelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén ml Caelyx bevat 2 mg gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: α -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-ω - methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout, volledig gehydrogeneerd sojafosfatidylcholine, cholesterol, ammoniumsulfaat, sucrose, histidine, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon 10 injectieflacons 50 mg/ 25 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na verdunning in 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
MAG NIET ONDERLING VERWISSELD WORDEN MET ANDERE FORMULERINGEN VAN DOXORUBICINEHYDROCHLORIDE.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
35 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gedeeltelijk gebruikte injectieflacons dienen vernietigd te worden.
Caelyx moet worden behandeld en vernietigd op dezelfde manier als andere cytotoxische geneesmiddelen.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 96/ 011/ 003 (1 injectieflacon) EU/ 1/ 96/ 011/ 004 (10 injectieflacons)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Caelyx 50 mg/ 25 ml
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
CAELYX ETIKET 20 mg/ 10 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Caelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
20 mg/ 10 ml
6.
OVERIGE
37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
CAELYX ETIKET 50 mg/ 25 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Caelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
50 mg/ 25 ml
6.
OVERIGE
38 B.
BIJSLUITER
39 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Caelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Caelyx en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Caelyx gebruikt 3.
Hoe wordt Caelyx gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Caelyx 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CAELYX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Caelyx is een middel tegen tumor.
Caelyx wordt gebruikt voor de behandeling van borstkanker bij patiënten met een risico op hartproblemen.
Caelyx wordt eveneens gebruikt voor de behandeling van ovariumkanker.
Het wordt gebruikt om kankercellen te doden, de afmetingen van de tumor te verkleinen, de groei van de tumor te vertragen en uw overlevingskansen te verhogen.
Caelyx wordt ook gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel, bortezomib, voor de behandeling van multipel myeloom, een vorm van bloedkanker bij patiënten die ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen.
Caelyx wordt ook gebruikt om een verbetering te bewerkstelligen in uw Kaposi-sarcoom, inclusief het verzwakken, verlichten en zelfs het krimpen van de kanker.
Andere symptomen van Kaposi-sarcoom, zoals zwelling rond de tumor, kunnen ook verbeteren of verdwijnen.
Caelyx bevat een geneesmiddel dat op zodanige wijze een interactie met cellen aangaat dat de kankercellen selectief worden gedood.
Het doxorubicinehydrochloride in Caelyx is ingekapseld in kleine bolletjes die gepegyleerde liposomen worden genoemd en die helpen het geneesmiddel van de bloedstroom naar het door kanker aangetaste weefsel te brengen, eerder dan naar gezond normaal weefsel.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CAELYX GEBRUIKT
Gebruik Caelyx niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor doxorubicinehydrochloride of voor één van de andere
bestanddelen van Caelyx.
Wees extra voorzichtig met Caelyx
- als u behandeld wordt voor hart- of leverziekte;
40
- als u aan suikerziekte lijdt, aangezien Caelyx suiker bevat, hetgeen een aanpassing van de
behandeling van uw suikerziekte kan vergen;
- als u Kaposi-sarcoom hebt en onlangs een ingreep heeft ondergaan om uw milt weg te nemen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker
- als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor
geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
- over andere kankerbestrijdende behandelingen waaraan u bent of was onderworpen, aangezien
bijzondere aandacht besteed dient te worden aan behandelingen die het aantal witte bloedcellen doen verminderen, aangezien dit een verdere vermindering van het aantal witte bloedcellen kan veroorzaken.
Weet u niet met zekerheid welke behandelingen u heeft gekregen of aan welke ziekten u heeft geleden, dan wordt u verzocht dit ook met uw arts te bespreken.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Aangezien de werkzame stof doxorubicinehydrochloride in Caelyx aangeboren afwijkingen kan veroorzaken, dient u het uw arts te vertellen als u denkt dat u zwanger bent.
U zult moeten vermijden zwanger te worden terwijl u of uw partner Caelyx krijgt, evenals gedurende de zes maanden na stopzetting van de behandeling met Caelyx.
Aangezien doxorubicinehydrochloride schadelijk kan zijn bij het geven van borstvoeding, moet de borstvoeding stopgezet worden vóór het begin van de behandeling met Caelyx.
Medische deskundigen bevelen aan dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen geval borstvoeding geven aan hun kinderen om overdracht van HIV te vermijden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of gebruik geen werktuigen of machines als u zich vermoeid of slaperig voelt tijdens de behandeling met Caelyx.
3.
HOE WORDT CAELYX GEBRUIKT
Caelyx is een bijzondere formulering.
Het mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.
Caelyx zal u door uw arts worden toegediend.
Dit geschiedt in de vorm van een druppelinfusie in een ader.
Afhankelijk van de dosis en de indicatie kan dit tussen 30 minuten en meer dan een uur (d. w. z.
90 minuten) in beslag nemen.
Als u wordt behandeld voor borstkanker of ovariumkanker, zal Caelyx worden toegediend in een dosis van 50 mg per vierkante meter van uw lichaamsoppervlakte (op basis van uw lengte en uw gewicht).
De toediening wordt om de 4 weken herhaald, zolang de ziekte zich niet verder uitbreidt en u in staat bent de behandeling te verdragen.
Als u wordt behandeld voor multipel myeloom, en al ten minste 1 eerdere behandeling heeft gekregen, zal Caelyx worden toegediend in een dosis van 30 mg per vierkante meter van uw lichaams- oppervlakte (op basis van uw lengte en uw gewicht) als een 1 uur durende intraveneus infuus op Dag 4 van de 3 weken durende behandeling met bortezomib onmiddellijk na het infuus met bortezomib.
De dosis wordt herhaald zolang u voldoende respons vertoont en de behandeling verdraagt.
Indien u wordt behandeld voor Kaposi-sarcoom, zal Caelyx worden toegediend in een dosis van 20 mg per vierkante meter van uw lichaamsoppervlakte (op basis van uw lengte en uw gewicht).
De toediening wordt herhaald om de 2 tot 3 weken gedurende een periode van 2 - 3 maanden, daarna zo vaak als het nodig is om de verbetering van uw toestand te handhaven.
Wat u moet doen als u meer van Caelyx heeft gebruikt dan u zou mogen
41 Acute overdosering verergert de bijwerkingen zoals pijn in de mond of vermindert het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes in het bloed.
De behandeling zal de toediening van antibiotica, transfusies van bloedplaatjes, het aanwenden van factoren die de productie van witte bloedcellen opwekken en de symptomatische behandeling van pijn in de mond omvatten.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Caelyx bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Tijdens de infusie van Caelyx kunnen de volgende reacties zich voordoen: roodheid in het gelaat, kortademigheid, hoofdpijn, rillingen, rugpijn, beklemmend gevoel op de borst en/ of de keel, keelpijn, lage of verhoogde bloeddruk, snelle hartslag, zwelling van het gelaat, koorts, duizeligheid, misselijkheid, spijsverteringsstoornissen, jeuk, huiduitslag en zweten.
In zeer zeldzame gevallen traden stuiptrekkingen (convulsies) op.
Pijn of zwellen van de huid op de infusieplaats kan ook voorkomen.
Als de infusie pijn doet of als u een stekend gevoel ervaart terwijl u een dosis Caelyx toegediend krijgt, dient u onmiddellijk uw arts te raadplegen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als:
- u rode, pijnlijke huid op handen of voeten krijgt,
- uw huid pijnlijk rood wordt en/ of als u blaasjes krijgt op uw lichaam of in uw mond,
- u hartproblemen krijgt,
- u mondzweren krijgt,
- u koorts krijgt of andere ontstekingsverschijnselen krijgt,
- u plotseling last hebt van kortademigheid of stekende pijn op de borst die kan verergeren
wanneer u diep ademhaalt of hoest,
- u een zwelling, warmte of gevoeligheid krijgt in de zachte weefsels van uw been, soms met pijn
die toeneemt wanneer u staat of loopt.
Tussen de infusies kan het volgende optreden:
- roodheid, zwelling en zweren op handpalmen en voetzolen.
Deze bijwerkingen werden vaak
waargenomen en zijn soms ernstig.
In ernstige gevallen kunnen deze bijwerkingen bepaalde dagelijkse activiteiten beïnvloeden, en kan het 4 weken of langer duren vooraleer ze volledig verdwenen zijn.
Uw arts kan het nodig achten de volgende behandeling uit te stellen en/ of de dosis te verminderen (zie hieronder Strategieën voor de preventie en de behandeling van een handpalm-voetzoolsyndroom);
- pijn of zweren in de mond of keel, misselijkheid, braken, maagpijn, diarree, verstopping, spruw
(schimmelinfectie in de mond), zweren in de neus, bloeden uit de neus, koortslip, verlies van de eetlust, gewichtsverlies en ontsteking van de tong;
- een vermindering van het aantal witte bloedcellen, waardoor de kans op ontsteking kan
verhogen.
Anemie (vermindering van rode bloedcellen) kan vermoeidheid veroorzaken en een lager aantal bloedplaatjes kan het risico op bloedingen verhogen.
In zeldzame gevallen kan een laag aantal witte bloedcellen leiden tot ernstige ontstekingen.
Laboratoriumwaarden betreffende de leverfunctie kunnen zowel dalen als stijgen tijdens de Caelyx-behandeling.
Door de mogelijke wijzigingen in de bloedcellen zullen regelmatig bloedtesten moeten worden uitgevoerd.
Uit een klinische onderzoek bij patiënten met AIDS-KS, waarin Caelyx werd vergeleken met een andere behandeling (bleomycine/ vincristine), bleek dat er mogelijk een hoger risico op sommige infecties was met Caelyx.
In tegenstelling tot de ervaring bij patiënten met een met AIDS geassocieeerd KS was het gevaar voor infecties bij de patiënten behandeld met Caelyx aanzienlijk lager, wanneer vergeleken werd met een standaard behandeling voor ovariumkanker (topotecan).
Het risico op lage bloedtellingen en infecties lag even laag in studies met borstkanker.
Sommige van deze effecten kunnen te wijten zijn aan uw ziekte en niet aan Caelyx;
42
- algemeen gevoel van vermoeidheid, slaperigheid, verwardheid, duizeligheid, slapte, pijn in de
botten, pijn in de borst, spierpijn, kramp in de benen of opgezwollen benen, algemene zwelling, ontsteking van het netvlies (lichtdetecterend membraan van het oog), verhoogde traanproductie, troebel zicht, tintelingen en gevoel van naaldprikken of pijn in handen en voeten;
- haaruitval, ontsteking van haarfollikelen, schilferende huid, ontsteking of uitslag, afwijkende
huidpigmentatie (ontkleuring) en nagelafwijking;
- hartproblemen, bv. onregelmatige hartslag, verwijde bloedvaten;
- koorts, verhoogde temperatuur of andere tekenen van ontsteking die veroorzaakt kunnen
worden door uw ziekte;
- ademhalingsproblemen zoals moeilijk ademen of hoesten, wat verband kan houden met
ontstekingen die u heeft als gevolg van uw ziekte;
- als u tevoren huidreacties had tijdens radiotherapie, zoals pijn, rode en droge huid, kan dit ook
voorkomen met Caelyx.
Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen bij een combinatie van Caelyx en bortezomib zijn:
- gewrichtspijn, verminderde of abnormale gevoeligheid voor prikkelingen, ontsteking van het
hoornvlies (cornea), rode ogen, roodheid van de balzak (scrotum).
Wanneer Caelyx alleen wordt gebruikt, zullen sommige bijverschijnselen vermoedelijk niet voorkomen en sommige zijn helemaal niet voorgekomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Strategieën voor de preventie en de behandeling van een handpalm-voetzoolsyndroom:
Elke dag gedurende 4 tot 7 dagen onmiddellijk na de behandeling met Caelyx moet u:
- uw handen en/ of voeten zo mogelijk in een bad met koud water dompelen (bijv. tijdens het tv-
kijken, het lezen of het luisteren naar de radio);
- uw handen en voeten onbedekt houden (geen handschoenen, sokken, enz.);
- op koele plaatsen blijven;
- bij heet weer koele baden nemen;
- intensieve inspanningen die trauma aan de voeten zouden kunnen veroorzaken (bijv. joggen)
vermijden;
- blootstelling van de huid aan zeer heet water vermijden (bijv. jacuzzi, sauna);
- vermijden nauwzittend schoeisel of schoenen met hoge hakken te dragen.
Pyridoxine (Vitamine B6):
- Vitamine B6 is beschikbaar zonder voorschrift.
- Neem 50 - 150 mg/ dag, te beginnen bij de eerste tekens van roodheid of tintelingen.
5.
HOE BEWAART U CAELYX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Na verdunning:
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.
Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk gebruikt wordt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.
Gedeeltelijk gebruikte injectieflacons moeten vernietigd worden.
Gebruik Caelyx niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
43 Gebruik Caelyx niet als u bemerkt dat het duidelijk neerslag vertoont of welke andere deeltjes dan ook.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Caelyx
- Het werkzame bestanddeel is doxorubicinehydrochloride.
Eén ml Caelyx bevat 2 mg
doxorubicinehydrochloride in een gepegyleerde liposomale formulering.
- De andere bestanddelen zijn α -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-ω -
methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout (MPEG-DSPE), volledig gehydrogeneerde sojafosfatidylcholine (HSPC), cholesterol, ammoniumsulfaat, sucrose, histidine, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.
Caelyx concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie: injectieflacons met 10 ml (20 mg) of 25 ml (50 mg).
Hoe ziet Caelyx er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De oplossing voor intraveneuze infusie is steriel, doorzichtig en rood.
Caelyx is verkrijgbaar in een verpakking met één of tien injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B- 1180 Brussel, België.
Fabrikant:
SP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Ke Š tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten
44 Tlf: + 45-44 39 50 00
Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Österreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
45 Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
46 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (zie rubriek 3):
Er moet voorzichtig worden omgesprongen met Caelyx-oplossing.
Het gebruik van handschoenen is verplicht.
Als Caelyx in contact komt met de huid of de slijmvliezen, moet onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen.
Caelyx moet behandeld en vernietigd worden op dezelfde manier als andere kankerbestrijdende middelen in overeenstemming met lokale vereisten.
Bepaal de dosis Caelyx die moet worden toegediend (gebaseerd op de aanbevolen dosering en de lichaamsoppervlakte van de patiënt).
Zuig de juiste hoeveelheid Caelyx op in een steriele spuit.
Er moet absoluut strikt op toegezien worden dat aseptisch gewerkt wordt want Caelyx bevat geen conserveermiddel of bacteriostatisch middel.
De geschikte dosis Caelyx moet vóór toediening verdund worden in een 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie.
Voor doses < 90 mg moet Caelyx in 250 ml verdund worden, voor doses ≥ 90 mg wordt Caelyx verdund in 500 ml.
Om het risico op infusiereacties te minimaliseren, moet de initiële dosis toegediend worden met een debiet van niet meer dan 1 mg/ minuut.
Als er geen infusiereacties optreden, mogen de volgende infusies van Caelyx over een periode van 60 minuten worden toegediend.
Tijdens klinische onderzoeken naar borstkanker werd bij patiënten die een infusiereactie ondervonden toegestaan de toediening van intraveneuze infusie als volgt aan te passen:
5% van de totale dosis werd langzaam toegediend per intraveneuze infusie gedurende de eerste 15 minuten.
Indien geen reactie optrad, werd de infusiesnelheid verdubbeld gedurende de volgende 15 minuten.
Indien het product goed werd verdragen, werd de volledige dosis toegediend gedurende het volgende uur.
De totale infusieduur bedroeg 90 minuten.
Als de patiënt vroegtijdige symptomen of tekens van een infusiereactie vertoont, moet de infusie onmiddellijk stopgezet worden, moet een passende premedicatie worden toegediend (antihistaminicum en/ of kortwerkend corticosteroïd) en moet met een lagere snelheid herbegonnen worden.
Het gebruik van een ander verdunningsmiddel dan 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie of de aanwezigheid van eventuele bacteriostatische middelen zoals benzylalcohol kunnen tot gevolg hebben dat Caelyx neerslaat.
Het wordt aanbevolen de Caelyx-infuuslijn aan te sluiten via de zijklep van een intraveneus infuus van een 5% (50 mg/ ml) glucose.
De infusie mag in een perifere vene worden toegediend.
Niet gebruiken met in-line filters.
47