EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/00/145/001
Herceptin
150 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infuus
Intraveneus gebruik
injectieflacon, glas
1 injectieflacon
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/278
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
HERCEPTIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Herceptin?
Herceptin is een poeder waarmee een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
Het bevat de werkzame stof trastuzumab.
Wanneer wordt Herceptin voorgeschreven?
Herceptin wordt voorgeschreven voor de behandeling van borstkanker.
Het kan uitsluitend worden gebruikt als de kanker een ‘ expressie’ van grote hoeveelheden HER2 vertoont: dit betekent dat de kanker grote hoeveelheden van een specifiek eiwit, HER2, aanmaakt aan het oppervlak van de tumorcellen.
Herceptin wordt gebruikt voor gemetastaseerde borstkanker (kanker die zich heeft verspreid naar andere delen van het lichaam) en voor borstkanker in een vroeg stadium (verspreid in de borst of naar de klieren onder de arm maar niet naar andere delen van het lichaam).
Bij gemetastaseerde kanker kan Herceptin op de volgende manieren worden gebruikt: • als monotherapie voor de behandeling van patiënten die ten minste twee niet geslaagde behandelingen hebben ondergaan; • in combinatie met paclitaxel of docetaxel (andere kankerbestrijdende geneesmiddelen); • in combinatie met een aromataseremmer (een ander middel tegen kanker) bij vrouwen na de menopauze bij wie de ziekte ook een expressie vertoont van receptoren voor hormonen als oestrogenen of progesteron aan het oppervlak van de tumorcellen.
Bij vroege borstkanker wordt Herceptin gebruikt na operatie, chemotherapie en radiotherapie (indien van toepassing).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Herceptin gebruikt?
De behandeling met Herceptin mag uitsluitend worden gestart door een arts die ervaring heeft met het gebruik van kankerbestrijdende geneesmiddelen.
De infusie kan gepaard gaan met allergische reacties zodat de patiënt zowel tijdens als na de infusie dient te worden bewaakt.
Voor de behandeling van gemetastaseerde kanker wordt Herceptin wekelijks of om de drie weken toegediend.
De behandeling wordt voortgezet zolang deze werkzaam blijft.
Bij vroege kanker wordt Herceptin om de drie weken toegediend gedurende een jaar of tot het niet langer werkzaam is.
Herceptin kan ook wekelijks worden toegediend als het wordt gebruikt in combinatie met andere kankerbestrijdende geneesmiddelen.
Zie voor alle bijzonderheden de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR).
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Herceptin?
De werkzame stof in Herceptin, trastuzumab, is een monoklonaal antilichaam.
Een monoklonaal antilichaam is een antilichaam (een soort eiwit) dat is ontworpen om een specifieke structuur (antigen genaamd) die men terugvindt in bepaalde cellen in het lichaam, te herkennen en zich hieraan te binden.
Trastuzumab is zo ontwikkeld dat het bindt aan HER2, de receptor voor de epidermale groeifactor, die wordt aangetroffen aan het oppervlak van bepaalde tumorcellen.
Door binding aan de receptor, activeert trastuzumab specifieke immunologische cellen die de tumorcellen doden.
Trastuzumab vermijdt tevens dat HER2 zou breken, wat voor de tumorcellen een signaal is om te groeien.
Ongeveer een kwart van de borstkankers vertoont een grote HER2-expressie.
Hoe is Herceptin onderzocht?
Alle studies met Herceptin werden uitgevoerd bij kankers met HER2-expressie.
Bij gemetastaseerde borstkanker werd Herceptin eenmaal per week toegediend bestudeerd in vier hoofdstudies.
In een studie (onder 222 patiënten) werd het gebruik van Herceptin onderzocht als monotherapie bij patiënten die geen baat vonden bij voorgaande chemotherapiebehandelingen en twee andere studies onderzochten het gebruik van Herceptin in combinatie met twee andere kankerbestrijdende geneesmiddelen (paclitaxel, 469 patiënten; docetaxel, 188 patiënten).
De maatstaf van deze studies was hoe de patiënten op de behandeling reageerden.
De vierde studie (onder 208 patiënten) vergeleek de combinatie van Herceptin en anastrozol (een aromataseremmer) met anastrozol als monotherapie.
De voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid was de ‘ mediane progressievrije overleving’ (de tijdsduur tot de ziekte bij 50% van de patiënten was verergerd of tot overlijden leidde).
In vier aanvullende studies werd gekeken naar de respons op Herceptin eenmaal daags toegediend elke drie weken, hetzij als monotherapie (twee studies bij in totaal 177 patiënten), hetzij in combinatie met paclitaxel (bij 32 patiënten) of in combinatie met docetaxel al dan niet met capecitabine (een ander kankerbestrijdend middel) bij 225 patiënten.
Herceptin ter behandeling van vroege borstkanker is gedurende een à twee jaar onderzocht bij meer dan 3 000 patiënten die eerst waren behandeld met operatie, chemotherapie of radiotherapie.
De helft van de patiënten kreeg Herceptin toegediend, de andere helft niet.
De maatstaf van de studie was de tijd tot de kanker op een andere plaats in het lichaam opnieuw optrad.
Welke voordelen bleek Herceptin tijdens de studies te hebben?
Bij gemetastaseerde borstkanker bleek uit de eerste studie dat 15% van de patiënten die niet gereageerd hadden op andere soorten chemotherapie reageerden op Herceptin.
Als Herceptin werd gebruikt in combinatie met paclitaxel was de respons 48%, in vergelijking met 17% voor paclitaxel als monotherapie.
In combinatie met docetaxel reageerde 61% van de patiënten in vergelijking met 34% bij gebruik van docetaxel als monotherapie.
Wanneer Herceptin gebruikt werd in combinatie met anastrozol bedroeg de mediane progressievrije overleving 4,8 maanden, in vergelijking met 2,4 maanden bij patiënten die anastrozol namen als monotherapie.
Uit de aanvullende studies bleek dat de werkzaamheid van Herceptin toegediend elke drie weken vergelijkbaar was met die van de studies waarin Herceptin eenmaal per week werd toegediend.
In de studie bij vroege borstkanker was het risico dat de kanker terugkwam binnen het eerste jaar met ongeveer de helft verminderd: bij 8% van de patiënten die Herceptin kregen kwam de kanker terug (127 van de 1 693) in vergelijking met 13% van de patiënten die het middel niet kregen (219 van de 1 693).
Welke risico’ s houdt het gebruik van Herceptin in?
Herceptin kan cardiotoxiciteit (schade aan het hart) veroorzaken, waaronder hartfalen.
Voorzichtigheid is geboden als Herceptin wordt toegediend aan patiënten die reeds hartproblemen hebben en bij alle patiënten dient tijdens de behandeling het hart te worden gecontroleerd.
De meest voorkomende bijwerkingen van Herceptin (vastgesteld bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn abdominale pijn (buikpijn), asthenie (zwakte), pijn op de borst, rillingen, koorts, hoofdpijn, pijn, diarree, misselijkheid, braken, artralgie (gewrichtspijn), myalgie (spierpijn) en huiduitslag.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Herceptin.
Herceptin mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor trastuzumab of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag evenmin gebruikt worden bij
2/3 patiënten met ernstige ademhalingsproblemen in rusttoestand als gevolg van hun kanker, noch aan patiënten die zuurstoftoediening nodig hebben.
Waarom is Herceptin goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Herceptin groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker met tumoren die een overexpressie HER2 vertonen en van patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Herceptin.
Welke maatregelen worden genomen om veilig gebruik van Herceptin te waarborgen?
De firma die Herceptin vervaardigt, zal aanvullende studies uitvoeren m.b.t. de cardiotoxiciteit, o.a. op het gebied van richtsnoeren voor artsen en identificatie van risicopatiënten met het oog op zorgvuldige controle.
Overige informatie over Herceptin:
De Europese Commissie heeft op 28 augustus 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Herceptin verleend aan Roche Registration Limited.
Deze vergunning werd op 28 augustus 2005 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Herceptin.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Herceptin 150 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab, een gehumaniseerd IgG1 monoclonaal antilichaam vervaardigd uit een zoogdiercellijn (Chinese hamsterovarium, CHO) door middel van continue perfusie.
Gereconstitueerde Herceptinoplossing bevat 21 mg/ml trastuzumab.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Herceptin is een wit tot lichtgeel gelyofiliseerd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Gemetastaseerde Borstkanker
Herceptin is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker met tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen:
a) als monotherapie voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde aandoening zijn behandeld met tenminste twee chemotherapieschema's.
Voorgaande therapie moet tenminste een anthracyclinederivaat en een taxaan hebben omvat tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze therapieën.
Ook moeten hormoonreceptor positieve patiënten niet (meer) reageren op hormoontherapie tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze therapie.
b) in combinatie met paclitaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde aandoening niet zijn behandeld met chemotherapie en voor wie een anthracyclinederivaat niet geschikt is.
c) in combinatie met docetaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde aandoening niet zijn behandeld met chemotherapie.
d) in combinatie met een aromataseremmer voor de behandeling van post-menopausale patiënten met hormoonreceptor positieve gemetastaseerde borstkanker, die niet eerder behandeld zijn met trastuzumab.
Vroege Borstkanker
Herceptin is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker aansluitend op operatie, chemotherapie (neoadjuvant of adjuvant) en radiotherapie (mits van toepassing) (zie 5.1).
Herceptin dient uitsluitend te worden gebruikt bij patiënten bij wie de tumoren ofwel een overexpressie van HER2 vertonen of een HER2 genamplificatie hebben zoals aangetoond met een accurate en gevalideerde assay (zie 4.4 en 5.1).
2 4.2 Dosering en wijze van toediening
Het testen op HER2 is verplicht voorafgaand aan de start van de therapie met Herceptin (zie 4.4 en 5.1).
De Herceptintherapie dient uitsluitend te worden geïnitieerd door een arts met ervaring bij het toedienen van cytotoxische chemotherapie (zie 4.4).
Wekelijks schema voor Gemetastaseerde Borstkanker:
De navolgende oplaaddosis en de vervolgdoses worden aanbevolen voor zowel de monotherapie als voor de combinatie met paclitaxel, docetaxel of een aromataseremmer.
Oplaaddosis De aanbevolen initiële dosis Herceptin bedraagt 4 mg/kg lichaamsgewicht.
Vervolgdoses De aanbevolen wekelijkse dosis Herceptin bedraagt 2 mg/kg lichaamsgewicht te beginnen één week na de oplaaddosis.
Wijze van toedienen Herceptin wordt toegediend middels een intraveneuze infusie over 90 minuten.
De patiënten dienen tenminste gedurende zes uur na het begin van de eerste infusie en gedurende twee uur na het begin van de vervolginfusies te worden gecontroleerd op symptomen als koorts en rillingen of andere infusie gerelateerde symptomen (zie 4.4 en 4.8).
Onderbreking van de infusie kan helpen om zulke symptomen onder controle te houden.
De infusie kan worden hervat wanneer de symptomen verminderen.
Als de initiële oplaaddosis goed werd verdragen, kunnen de vervolgdoses worden toegediend middels een infusie over 30 minuten.
Voorzieningen voor acute situaties moeten beschikbaar zijn.
Toediening in combinatie met paclitaxel of docetaxel In de registratie onderzoeken werd paclitaxel of docetaxel op de dag volgend op de eerste dosis Herceptin toegediend (voor de dosis, zie de Samenvatting van de productkenmerken van paclitaxel of docetaxel) en onmiddellijk na de vervolgdoses Herceptin als de voorafgaande dosis Herceptin goed werd verdragen.
Toediening in combinatie met een aromataseremmer In de registratiestudie zijn Herceptin en anastrozol toegediend vanaf dag 1.
Er waren geen beperkingen voor het relatieve tijdstip van toediening van Herceptin en anastrozol (zie voor dosering de Samenvatting van de Productkenmerken van anastrozol of andere aromataseremmers).
Behandelingsduur Herceptin dient te worden toegediend tot progressie van de aandoening optreedt.
Driewekelijks schema voor Gemetastaseerde Borstkanker:
De volgende oplaaddosis en vervolgdoses worden als alternatieve mogelijkheid aanbevolen voor zowel monotherapie als voor de combinatie met paclitaxel, docetaxel of een aromataseremmer.
Initiële oplaaddosis van 8 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door 6 mg/kg lichaamsgewicht 3 weken later en vervolgens 6 mg/kg herhaald met intervallen van 3 weken, toegediend als infusies gedurende ongeveer 90 minuten.
Behandelingsduur Herceptin dient te worden toegediend tot progressie van de aandoening optreedt.
3 Driewekelijks-schema voor Vroege Borstkanker:
In de HERA-studie is de behandeling met Herceptin gestart na voltooiing van standaard chemotherapie (vaak anthracycline-bevattende kuren of anthracyclinen in combinatie met een taxaan)
Initiële oplaaddosis van 8 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door 6 mg/kg lichaamsgewicht 3 weken later en vervolgens 6 mg/kg herhaald met intervallen van 3 weken, toegediend als infusies gedurende ongeveer 90 minuten.
Patiënten met vroege borstkanker dienen 1 jaar te worden behandeld of tot terugkeer van de ziekte.
Wekelijks schema voor Vroege Borstkanker:
Herceptin is als adjuvantbehandeling tevens onderzocht als wekelijkse toediening (een initiële oplaaddosis van 4 mg/kg gevolgd door 2 mg/kg iedere week gedurende een jaar) samen met paclitaxel (wekelijks toegediend (80 mg/m2) of iedere 3 weken (175 mg/m2) voor in totaal 12 weken) volgend op 4 kuren met AC (doxorubicine 60 mg/m2 als snelle IV injectie gelijktijdig met cyclofosfamide 600 mg/m2 gedurende 20– 30 minuten).
Gemetastaseerde Borstkanker en Vroege Borstkanker:
Niet toedienen als een snelle intraveneuze injectie of bolus.
Voor instructies voor gebruik en verwerking zie rubriek 6.6.
Dosisverlaging Tijdens de klinische studies werd geen dosisverlaging van Herceptin toegepast.
De patiënten kunnen gedurende perioden van reversibele door chemotherapie geïnduceerde myelosuppressie de therapie met Herceptin voortzetten maar dienen gedurende deze tijd nauwkeurig gecontroleerd te worden op complicaties van neutropenie..
Zie de Samenvatting van de productkenmerken van paclitaxel, docetaxel of aromataseremmer, voor informatie over het verlagen van de dosis of uitstel van toediening.
Gemiste dosering tijdens driewekelijks schema Als de patiënt een dosis van Herceptin mist met minder dan een week verschil, zou zo snel mogelijk de gebruikelijke dosis Herceptin (6 mg/kg) gegeven moeten worden (wacht niet tot de volgende geplande cyclus).
Aansluitende onderhoudsdoses Herceptin van 6 mg/kg zouden dan elke 3 weken moeten worden gegeven volgens het voorgaande schema.
Als de patiënt een dosis Herceptin mist met meer dan een week verschil, zou opnieuw een oplaaddosis Herceptin gegeven moeten worden (8 mg/kg gedurende ongeveer 90 minuten).
Aansluitende onderhoudsdoses Herceptin van 6 mg/kg zouden daarna elke 3 weken moeten worden gegeven.
Speciale patiëntenpopulaties Klinische gegevens tonen aan dat de beschikbaarheid van Herceptin niet wordt veranderd op grond van leeftijd of serumcreatinine (zie 5.2).
In de klinische studies kregen bejaarde patiënten geen lagere doseringen Herceptin.
Specifieke farmacokinetische studies bij bejaarden en mensen met gestoorde nier- of leverfunctie, zijn niet uitgevoerd.
In een populatie farmacokinetische analyse werd echter niet aangetoond dat leeftijd en een gestoorde nierfunctie de trastuzumab beschikbaarheid beïnvloeden.
Gebruik bij kinderen Herceptin wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Patiënten met bekende overgevoeligheid voor trastuzumab, muriene eiwitten of een der hulpstoffen.
4 Patiënten met ernstige dyspnoe in rust te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit of bij wie aanvullende zuurstoftoediening is vereist.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het testen op HER2 moet worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate validatie van de testprocedures kan garanderen (zie 5.1).
Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over herbehandeling met Herceptin van patiënten die eerder zijn blootgesteld aan Herceptin in de adjuvante setting.
Het gebruik van Herceptin is in verband gebracht met cardiotoxiciteit.
Bij alle patiënten die in aanmerking komen voor behandeling dient zorgvuldige cardiale controle plaats te vinden (zie rubriek ‘ cardiotoxiciteit’ hieronder).
Het risico op cardiotoxiciteit is het grootst wanneer Herceptin gebruikt wordt in combinatie met anthracyclinederivaten.
Daarom dienen Herceptin en anthracyclinederivaten momenteel niet gecombineerd te worden gebruikt behalve in goed gecontroleerde klinische studies waarbij cardiale controle plaatsvindt.
Patiënten die eerder anthracyclinederivaten kregen lopen met Herceptin behandeling ook een groter risico op cardiotoxiciteit, hoewel het risico lager is dan met gelijktijdig gebruik van Herceptin en anthracyclinederivaten.
Omdat de halfwaardetijd van Herceptin ongeveer 28,5 dagen (95% betrouwbaarheidsinterval, 25,5 – 32,8 dagen) bedraagt, kan Herceptin tot 24 weken na het stoppen van de behandeling met Herceptin in de circulatie blijven.
Patiënten die anthracyclinederivaten krijgen toegediend na het stoppen van de Herceptinbehandeling, hebben mogelijk een hoger risico op cardiotoxiciteit.
Indien mogelijk dienen artsen een therapie op basis van anthracyclinederivaten te vermijden tot 24 weken na het stoppen van de Herceptinbehandeling.
Als anthracyclinederivaten worden toegediend moet de cardiale functie van de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek ‘ cardiotoxiciteit’ hieronder).
Ernstige bijwerkingen waaronder infusiereacties, overgevoeligheid, allergie-achtige reacties en pulmonale gebeurtenissen zijn waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin.
Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op een fatale infusiereactie.
Deze ernstige reacties waren gewoonlijk gerelateerd aan de eerste infusie met Herceptin en traden in het algemeen op tijdens of onmiddellijk na de infusie.
Bij sommige patiënten werden de symptomen toenemend ernstiger en leidden tot verdere pulmonale complicaties.
Aanvankelijke verbetering gevolgd door klinische verslechtering en vertraagde reacties met een snelle klinische verslechtering zijn eveneens gemeld.
Fatale gebeurtenissen zijn binnen uren en tot een week na de infusie opgetreden.
In zeer zeldzame gevallen traden bij patiënten meer dan zes uur na het begin van de Herceptininfusie de eerste infusiesymptomen of pulmonale symptomen op.
Patiënten moeten gewaarschuwd worden voor het mogelijke late optreden ervan en geïnstrueerd worden contact op te nemen met hun arts in geval deze symptomen voorkomen.
Infusiereacties, allergie-achtige reacties en overgevoeligheid Ernstige bijwerkingen tengevolge van Herceptininfusie die niet vaak zijn gemeld omvatten dyspnoe, hypotensie, piepende ademhaling, hypertensie, bronchospasmen, supraventriculaire tachyaritmie, verminderde zuurstofverzadiging, anafylaxie, ademnood, urticaria en angio-oedeem (zie 4.8).
De meeste van deze gebeurtenissen treden op gedurende of binnen 2,5 uur na het begin van de eerste infusie.
Mocht een infusiereactie optreden dan dient de infusie met Herceptin te worden gestaakt en de patiënt dient te worden gevolgd tot elk van de waargenomen symptomen is verdwenen (zie 4.2).
Bij de meeste patiënten verdwenen de symptomen en daarna werden de patiënten verder behandeld met Herceptininfusies.
Ernstige reacties zijn met succes behandeld met een ondersteunende therapie zoals zuurstof, beta-agonisten en corticosteroïden.
In zeldzame gevallen wordt bij deze reacties een klinische beloop gezien met een fatale uitkomst.
Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op een fatale infusiereactie.
Daarom dienen deze patiënten niet te worden behandeld met Herceptin (zie 4.3).
Pulmonale gebeurtenissen
5 Ernstige pulmonale gebeurtenissen zijn zelden gemeld bij het gebruik van Herceptin sinds het in de handel brengen (zie 4.8).
Deze zeldzame gebeurtenissen zijn in enkele gevallen fataal geweest.
Bovendien zijn zeldzame gevallen van pulmonale infiltraten, acute respiratory distress syndrome, pneumonie, pneumonitis, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonaal oedeem en ademhalingsinsufficiëntie gemeld.
Deze gebeurtenissen kunnen voorkomen als onderdeel van een infusie gerelateerde reactie of met een vertraagde aanvang van de reactie.
Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op pulmonale gebeurtenissen.
Daarom dienen deze patiënten niet te worden behandeld met Herceptin (zie 4.3).
Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden voor pneumonitis, voornamelijk bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met taxanen.
Cardiotoxiciteit Hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) is waargenomen bij patiënten die een therapie met Herceptin, al dan niet in combinatie met paclitaxel of docetaxel, kregen vooral na toediening van een anthracyclinederivaat (doxorubicine of epirubicine) bevattende chemotherapie.
Dit kan matig tot ernstig zijn en is in verband gebracht met gevallen van overlijden (zie 4.8).
Alle patiënten die in aanmerking komen voor een behandeling met Herceptin, maar vooral diegenen die eerder blootgesteld zijn aan een anthracyclinederivaat en cyclofosfamide (AC), dienen voorafgaand aan de behandeling een cardiaal onderzoek te ondergaan met inbegrip van anamnese en lichamelijk onderzoek, ECG, echocardiogram of een MUGA-scan of MRI.
Een zorgvuldige baten/risico beoordeling dient te worden gedaan alvorens te besluiten tot een behandeling met Herceptin.
Onderstaande patiënten waren uitgesloten van deelname aan het HERA-onderzoek, er zijn geen gegevens over de baten/risico balans bij vroege borstkanker en behandeling bij deze patiënten kan hierdoor niet aanbevolen worden: • Voorgeschiedenis van gedocumenteerde CHF • Hoog risico niet-gecontroleerde aritmieën • Angina pectoris waarbij medicatie vereist is • Klinisch significante ziekte van de hartkleppen • Bewijs van transmuraal infarct op ECG • Slecht controleerbare hypertensie
Een formeel cardiologisch onderzoek dient overwogen te worden bij patiënten bij wie er na het cardiaal onderzoek voorafgaand aan de behandeling cardiovasculaire ongerustheden zijn.
De cardiale functie dient vervolgens tijdens de behandeling gecontroleerd te worden (bijv. iedere drie maanden).
Bij patiënten met vroege borstkanker dient cardiologisch onderzoek, zoals uitgevoerd voorafgaand aan de behandeling, iedere 3 maanden herhaald te worden en 6, 12 en 24 maanden na het staken van de behandeling.
Controle kan helpen om patiënten die een cardiale dysfunctie ontwikkelen, te identificeren.
Het kan nuttig zijn om patiënten, bij wie zich een asymptomatische cardiale dysfunctie ontwikkelt, vaker te controleren (bijv. elke 6 tot 8 weken).
Als bij patiënten een voortdurende verslechtering van de linker ventrikelfunctie optreedt die asymptomatisch blijft, dient de arts het staken van de therapie te overwegen als geen klinisch voordeel van de Herceptintherapie is waargenomen.
Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden bij het behandelen van patiënten met symptomatisch hartfalen, hypertensie in de anamnese of vastgestelde coronaire vaatziekte, en bij vroege borstkanker in patiënten met een LVEF van 55% of minder.
Als de LVEF met 10 ejectiepunten vanaf de basislijn daalt EN tot beneden de 50% zou Herceptin gestopt moeten worden en een herhaald onderzoek naar LVEF uitgevoerd moeten worden binnen ongeveer 3 weken.
Als de LVEF niet verbeterd is, of verder gedaald is, moet discontinueren van Herceptin sterk overwogen worden, tenzij de voordelen voor de individuele patiënt zwaarder wegen dan de risico’ s.
Deze patiënten dienen allemaal doorverwezen te worden voor onderzoek door een cardioloog en dienen gecontroleerd te worden.
Als zich tijdens de Herceptintherapie symptomatisch hartfalen ontwikkelt, dient dit met de hiervoor bestemde standaardmedicatie behandeld te worden.
Staken van de Herceptintherapie dient ernstig
6 overwogen te worden bij patiënten bij wie zich klinisch significant hartfalen ontwikkelt, tenzij bij de individuele patiënt de voordelen groter geacht worden dan de risico's.
De veiligheid ten aanzien van het voortzetten of de hervatting van de Herceptintherapie bij patiënten bij wie cardiotoxiciteit optreedt, is niet prospectief onderzocht.
De meeste patiënten bij wie zich hartfalen ontwikkelde in de registratie studies, verbeterden echter na een medisch standaardbehandeling.
Deze omvat diuretica, hartglycosiden, bètablokkers en/of angiotensin- converting-enzyme-(ACE) - remmers.
De meerderheid van de patiënten met cardiale symptomen en aanwijzingen voor een klinisch voordeel van de behandeling met Herceptin zetten de wekelijkse therapie met Herceptin voort zonder bijkomende klinische cardiale gebeurtenissen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Het risico van interacties met tegelijkertijd toegediende medicatie kan niet worden uitgesloten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn reproductiestudies uitgevoerd bij cynomolgusapen met doses tot 25 maal de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg Herceptin en daarbij openbaarden zich geen aanwijzingen voor een verminderde vruchtbaarheid of schadelijkheid voor de foetus.
Er werd placentapassage van trastuzumab waargenomen gedurende de vroege (dag 20-50 van de dracht) en de late (dag 120-150 van de dracht) foetale ontwikkelingsperiode.
Het is niet bekend of Herceptin foetale schade kan veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw of dat het het reproductievermogen kan beïnvloeden.
Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de humane respons, dient het toedienen van Herceptin vermeden te worden tijdens de zwangerschap tenzij het potentiële voordeel voor de moeder opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
In de postmarketing-setting zijn voorvallen van oligohydramnion gemeld bij zwangere vrouwen die behandeld werden met Herceptin.
Borstvoeding Een onderzoek, uitgevoerd bij zogende cynomolgusapen met doses van 25 maal de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg Herceptin, toonde aan dat trastuzumab wordt uitgescheiden in de moedermelk.
De aanwezigheid van trastuzumab in het serum van jonge aapjes werd vanaf de geboorte tot een leeftijd van 1 maand niet geassocieerd met enig nadelig effect op hun groei of ontwikkeling.
Het is niet bekend of Herceptin wordt uitgescheiden in de moedermelk bij mensen.
Omdat humaan IgG wordt uitgescheiden in de moedermelk en omdat de mogelijke schadelijkheid voor de zuigeling onbekend is, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende 6 maanden na de laatste dosis Herceptin.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek uitgevoerd met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten met infusie-gerelateerde symptomen dient geadviseerd te worden geen motorvoertuigen te besturen en geen machines te bedienen totdat de symptomen zijn verdwenen.
4.8 Bijwerkingen
Gemetastaseerde Borstkanker
De gegevens aangaande de bijwerkingen geven de ervaring weer met het gebruik van Herceptin in klinische onderzoek en de ervaring met Herceptin sedert het in de handel brengen in de aanbevolen dosering als monotherapie of in combinatie met paclitaxel.
7 In de twee klinische registratie studies ontvingen de patiënten Herceptin als monotherapie of in combinatie met paclitaxel.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn infusie-gerelateerde symptomen zoals koorts en rillingen, gewoonlijk na de eerste infusie met Herceptin.
De aan Herceptin toegeschreven bijwerkingen bij ≥ 10% van de patiënten in de twee klinische registratie studies zijn als volgt:
Lichaam als geheel:
Spijsverteringsstelsel:
Spier- en botstelsel:
Huid en adnexa:
Buikpijn, astenie, pijn op de borst, rillingen, koorts, hoofdpijn, pijn Diarree, misselijkheid, braken Artralgie, myalgie Uitslag
De aan Herceptin toegeschreven bijwerkingen bij > 1% en < 10% van de patiënten in de twee klinische registratie studies zijn als volgt:
Lichaam als geheel:
Influenza-achtig ziektebeeld, rugpijn, infectie, pijn in de hals, malaise, overgevoeligheidsreactie, mastitis, gewichtsverlies
Cardiovasculair stelsel:
Vasodilatatie, supraventriculaire tachyaritmie, hypotensie, hartfalen, cardiomyopathie, palpitaties
Spijsverteringsstelsel:
Anorexie, obstipatie, dyspepsie, drukpijnlijke lever, droge mond, aandoening van het rectum (hemorroïden)
Bloed- en lymfestelsel:
Metabool stelsel:
Spier- en botstelsel:
Zenuwstelsel:
Psychische stoornissen Respiratoir stelsel:
Leukopenie, ecchymose Perifeer oedeem, oedeem Botpijn, beenkrampen, arthritis Duizeligheid, paresthesie, slaperigheid, hypertonie, perifere neuropathie, tremor Angst, depressie, slapeloosheid Astma, toegenomen hoest, dyspnoe, epistaxis, longaandoeningen, faryngitis, rhinitis, sinusitis
Urogenitaal stelsel:
Huid en adnexa:
Urineweginfectie Pruritus, zweten, nagelaandoening, droge huid, alopecia, acne, maculopapulaire uitslag
Zintuigen
Smaakstoornis
In een volgende gerandomiseerde klinische studie (M77001) kregen patiënten met gemetastaseerde borstkanker docetaxel met of zonder Herceptin.
De onderstaande tabel geeft de bijwerkingen weer die gemeld werden bij ≥ 10% van de patiënten ingedeeld volgens studiebehandeling.
Tabel 1
Algemene niet-hematologische bijwerkingen gerapporteerd bij ≥ 10% van de patiënten, ingedeeld volgens studiebehandeling Herceptin plus docetaxel docetaxel
Lichaamsgestel
Bijwerking
N = 92 (%)
N = 94 (%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Astenie perifeer oedeem vermoeidheid slijmvliesontsteking koorts pijn slaperigheid
45 40 24 23 29 12 7
41 35 21 22 15 9 11
8
Herceptin plus docetaxel
docetaxel
Lichaamsgestel
Bijwerking
N = 92 (%)
N = 94 (%)
pijn op
de borst
11
5
influenza-achtige klachten rillingen
12 11
2 1
alopecia
67
54
Huid- en opperhuid aandoeningen Maagdarmstelsel-
nagelaandoening uitslag erytheem misselijkheid diarree braken
17 24 23 43 43 29
21 12 11 41 36 22
aandoeningen
obstipatie
27
23
mondslijmvliesontsteking buikpijn dyspepsie paresthesie
20 12 14 32
14 12 5 21
Zenuwstelsel- aandoeningen
hoofdpijn dysgeusie hypoesthesie
21 14 11
18 12 5
Bloed- en lymfestelsel- aandoening
febriele neutropenie1 / neutropene sepsis
23
17
Bot-, skeletspierstelsel-
myalgie
27
26
en
artralgie
27
20
bindweefselaandoeningen
pijn in de ledematen
16
16
rugpijn botpijn hoest
10 14 13
14 6 16
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediasti- numaandoeningen Infecties en parasitaire
dyspnoe faryngolaryngeale pijn epistaxis rhinorroe
14 16 18 12
15 9 5 1
aandoeningen
nasopharyngitis
15
6
Oogaandoeningen
toename van tranenvloed
21
10
conjunctivitis
12
7
Bloedvataandoeningen Voedings- en
lymfoedeem
11
6
stofwisselingsstoornissen
anorexie
22
13
Onderzoeken Psychische stoornissen Letsel, vergiftiging en
gewichtstoename insomnia
15 11
6 4
procedure complicaties 1
nageltoxiciteit
11
7
Deze aantallen zijn inclusief patiënten met voorgestelde termen van ‘ febriele neutropenie’, ‘ neutropene sepsis’ of ‘ neutropenie’ gepaard gaand met koorts (en gebruik van antibiotica), Zie ook rubriek 4.8.
9 Er was een toegenomen incidentie van ernstige bijwerkingen (40% vs 31%) en graad 4 bijwerkingen (34% vs 23%) in de combinatie-arm in vergelijking met docetaxel monotherapie.
In een volgende gerandomiseerde klinische studie (BO16216), kregen patiënten met HER2 positieve en hormoonreceptor positieve gemetastaseerde borstkanker anastrozol met of zonder Herceptin.
In dit onderzoek was er geen verandering in het veiligheidsprofiel in vergelijking met eerdere onderzoeken in de gemetastaseerde populatie.
Onderstaande tabel geeft de bijwerkingen weer die bij ≥ 10% van de patiënten zijn gemeld, ingedeeld volgens studiebehandeling:
Tabel 2
Samenvatting van bijwerkingen met een incidentie van minstens 10% ingedeeld volgens studiebehandeling
Bijwerking
Arimidex plus Herceptin N=103 aantal (%)
Arimidex alleen N=104 aantal (%)
Vermoeidheid Diarree Braken Arthralgie Pyrexie Rugpijn Dyspnoe Misselijkheid Hoest Hoofdpijn Nasofaryngitis Botpijn Constipatie Rillingen Percentages zijn gebaseerd op N.
22 (21) 21 (20) 22 (21) 15 (15) 18 (17) 15 (15) 13 (13) 17 (17) 14 (14) 14 (14) 17 (17) 11 (11) 12 (12) 15 (15)
10 8 5 10 7 7 9 5 6 6 2 6 5
(10) (8) (5) (10) (7) (7) (9) (5) (6) (6) (2) (6) (5) -
Veelvuldig optreden van dezelfde bijwerking bij één individu telde slechts één keer mee.
NB: voor patiënten uit de arm met behandeling met alleen Arimidex die overstapten naar Herceptin, zijn alleen bijwerkingen van voor de 1e Herceptin toediening weergegeven
Er was een toename in de incidentie van ernstige bijwerkingen (23% vs.
6%) en graad ¾ bijwerkingen (25% vs.
15%) in de combinatie-arm in vergelijking tot anastrozol monotherapie.
Vroege Borstkanker
Het HERA onderzoek is een gerandomiseerd open label onderzoek bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen).
Tabel 3 geeft bijwerkingen weer die gerapporteerd zijn na 1 jaar bij ≥ 1% van de patiënten, ingedeeld volgens studiebehandeling.
Tabel 3
Bijwerkingen gerapporteerd na studiebehandeling.
1 jaar bij ≥ 1% van de patiënten, ingedeeld
volgens
Alleen observatie Bijwerking
Herceptin 1 jaar
N = 1708 No.
(%)
N = 1678 No.
(%)
Lichaamsgestel
Patiënten met tenminste 1 bijwerking
792 (46)
1179 (70)
Totaal aantal bijwerkingen
2251
5248
10
Alleen
Herceptin 1
Bijwerking
observatie
jaar
N = 1708
N
= 1678
Lichaamsgestel
No.
(%)
No.
(%)
Patiënten met tenminste 1 bijwerking
792 (46)
1179 (70)
Totaal aantal bijwerkingen
2251
5248
artralgie * rugpijn * pijn in de ledematen
98 (6) 59 (3) 45 (3)
137 (8) 91 (5) 60 (4)
Spierskeletstelsel- en
myalgie *
17 (< 1)
63 (4)
bindweefselaandoeningen
botpijn
26 (2)
49 (3)
schouderpijn pijn in de borstwand spierspasmen *
29 (2) 24 (1) 3 (< 1)
30 (2) 26 (2) 45 (3)
pijn in het spierskeletstelsel
11 (< 1)
17 (1)
nasofaryngitis * influenza * bovenste luchtweginfectie *
43 (3) 9 (< 1) 20 (1)
135 (8) 69 (4) 46 (3)
urineweginfectie
13 (< 1)
39 (2)
Infecties en parasitaire aandoeningen
rhinitis sinusitis cystitis pharyngitis bronchitis herpes zoster
6 (< 1) 5 (< 1) 11 (< 1) 9 (< 1) 9 (< 1) 9 (< 1)
36 (2) 26 (2) 19 (1) 20 (1) 18 (1) 17 (1)
vermoeidheid * perifeer oedeem
44 (3) 38 (2)
128 (8) 79 (5)
koorts * asthenie *
6 (< 1) 30 (2)
100 (6) 75 (4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
rillingen * pijn op de borst * influenza-achtige klachten oedeem onaangenaam gevoel op de borst
- 22 (1) 3 (< 1) 7 (< 1) 2 (< 1)
85 (5) 45 (3) 40 (2) 18 (1) 20 (1)
diarree *
16 (< 1)
123 (7)
misselijkheid *
19 (1)
108 (6)
braken * buikpijn
10 (< 1) 16 (< 1)
58 (3) 40 (2)
Maagdarmstelselaandoeningen obstipatie
17 (< 1)
33 (2)
hoge buikpijn dyspepsie gastritis stomatitis
15 (< 1) 9 (< 1) 11 (< 1) 1 (< 1)
29 (2) 30 (2) 20 (1) 26 (2)
Zenuwstelselaandoeningen
hoofdpijn * duizeligheid *
49 (3) 29 (2)
161 (10) 60 (4)
paraesthesie
11 (< 1)
29 (2)
evenwichtsstoornis opvliegers
7 (< 1) 84 (5)
25 (1) 98 (6)
Bloedvataandoeningen
hypertensie * lymfoedeem
35 (2) 40 (2)
64 (4) 42 (3)
Huid- en onderhuidaandoeningen
uitslag * pruritus
10 (< 1) 10 (< 1)
70 (4) 40 (2)
11
Alleen
Herceptin 1
Bijwerking
observatie
jaar
N = 1708
N
= 1678
Lichaamsgestel
No.
(%)
No.
(%)
Patiënten met tenminste 1 bijwerking
792 (46)
1179 (70)
Totaal aantal bijwerkingen
2251
5248
nagelaandoening *
-
43 (3)
onychorrhexis erytheem hoest * dyspnoe
1 (< 1) 7 (< 1) 34 (2) 26 (2)
36 (2) 24 (1) 81 (5) 56 (3)
Ademhalingsstelsel- borstkas- en mediastinumaandoeningen
faryngolaryngeale pijn inspanningsdyspnoe rhinorrhoe epistaxis
8 (< 1) 15 (< 1) 5 (< 1) 1 (< 1)
32 (2) 21 (1) 24 (1) 24 (1)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
borstpijn
19 (1)
24 (1)
insomnia
31 (2)
58 (3)
Psychische stoornissen
depressie angst hartkloppingen *
34 (2) 19 (1) 12 (< 1)
51 (3) 39 (2) 48 (3)
Hartaandoeningen Onderzoeken
congestief hartfalen tachycardie afgenomen ejectiefractie *
5 (< 1) 5 (< 1) 11 (< 1)
30 (2) 20 (1) 58 (3)
gewichtstoename
17 (< 1)
29 (2)
Nier- en urinewegaandoeningen
dysurie
2 (< 1)
17 (1)
* Bijwerkingen die vaker werden gerapporteerd (> 2% verschil) in de Herceptin groep ten opzichte van de observatiegroep en daarom aan Herceptin zouden kunnen worden toegeschreven.
De volgende informatie is relevant voor alle indicaties:
Ernstige bijwerkingen In klinische studies is tenminste één van de volgende bijwerkingen voorgekomen bij tenminste één patiënt behandeld met Herceptin in monotherapie of in combinatie met chemotherapie of is gemeld sedert het in de handel brengen:
Lichaamsgestel Lichaam als geheel:
Bijwerking overgevoeligheidsreactie, anafylaxie en anafylactische shock, angio-oedeem, ataxie, sepsis, rillingen en koorts, astenie, koorts, rigor, hoofdpijn, parese, pijn op de borst, vermoeidheid, infusie-gerelateerde symptomen, perifeer oedeem, botpijn, coma, meningitis, cerebraal oedeem, abnormaal denken, progressie van neoplasie
Cardiovasculair stelsel:
cardiomyopathie, congestief hartfalen, toegenomen congestief hartfalen, afgenomen ejectiefractie, hypotensie, pericardiale effusie, bradycardie, cerebrovasculaire aandoening, hartfalen, cardiogene shock, pericarditis
Spijsverteringsstelsel:
hepatocellulaire beschadiging, drukpijnlijke lever, diarree, misselijkheid en braken, pancreatitis, leverfalen, geelzucht
Bloed- en lymfestelsel:
leukemie, febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie, hypoprotrombinemie
Infecties:
cellulitis, erysipelas
12
Metabool Stelsel:
Spier- en botstelsel:
Zenuwstelsel:
Renale stelsel:
Respiratoir stelsel:
hyperkaliëmie myalgie paraneoplastische cerebellaire degeneratie membraneuze glomerulonefritis, glomerulonefropathie, nierfalen bronchospasme, ademnood, acuut pulmonaal oedeem, respiratoire insufficiëntie, dyspnoe, hypoxie, laryngeaal oedeem, acute ademnood, acute respiratory distress syndrome, Cheyne-Stokes-ademhaling, pulmonale infiltraten, pneumonie, pneumonitis, pulmonale fibrose.
Huid en adnexa:
Zintuigen:
uitslag, dermatitis, urticaria, Stevens-Johnson syndroom papiloedeem, abnormale tranenvloed, hemorragie van de retina, doofheid
Infusie-gerelateerde symptomen Tijdens de eerste infusie met Herceptin worden gewoonlijk rillingen en/of koorts waargenomen.
Andere tekenen en/of symptomen kunnen omvatten: misselijkheid, hypertensie, braken, pijn, rigor, hoofdpijn, hoesten, duizeligheid, uitslag en astenie.
De symptomen zijn gewoonlijk mild tot matig ernstig en komen minder vaak voor bij de volgende Herceptininfusies.
Deze symptomen kunnen worden behandeld met een analgeticum/antipyreticum zoals pethidine of paracetamol of met een antihistaminicum zoals difenhydramine (zie rubriek 4.2).
Sommige bijwerkingen tengevolge van Herceptininfusie waaronder dyspnoe, hypotensie, piepende ademhaling, bronchospasmen, supraventriculaire tachyaritmie, verminderde zuurstofverzadiging en ademnood, kunnen ernstig zijn en mogelijk fataal (zie rubriek 4.4).
Allergie-achtige- en overgevoeligheidsreacties Allergische reacties, anafylaxie en anafylactische shock, urticaria en angio-oedeem optredend tijdens de eerste infusie met Herceptin, zijn zelden gemeld.
Meer dan een derde van deze patiënten waren negatief bij hernieuwde blootstelling en konden de Herceptintherapie voortzetten.
Sommige reacties kunnen ernstig en mogelijk fataal zijn (zie rubriek 4.4).
Ernstige pulmonale gebeurtenissen Enkele gevallen van pulmonale infiltraten, pneumonie, pulmonale fibrose, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonaal oedeem en acute respiratory distress syndrome (ARDS) ademhalingsinsufficiëntie zijn zelden gemeld.
Deze voorvallen zijn zelden gemeld met fataal verloop (zie rubriek 4.4).
Cardiale toxiciteit Een verminderde ejectiefractie en tekenen en symptomen van hartfalen zoals dyspnoe, orthopnoe, toegenomen hoest, pulmonaal oedeem en S3-galopritme, zijn waargenomen bij met Herceptin behandelde patiënten (zie rubriek 4.4).
De incidentie van cardiale bijwerkingen afkomstig van een retrospectieve analyse van gegevens uit de combinatiestudie (Herceptin plus paclitaxel versus alleen paclitaxel en de monotherapiestudie met Herceptin wordt in de navolgende tabel getoond:
13 Incidentie cardiale bijwerkingen: n;% [95 %-betrouwbaarheidsgrenzen] Symptomatisch
Herceptin plus paclitaxel N=91
paclitaxel N=95
Herceptin N=213
hartfalen
8; 8,8%
4; 4,2%
18; 8,5%
Cardiale diagnose
[3,9-16,6]
[1,2-10,4]
[5,1-13,0]
anders dan hartfalen
4; 4,4%
7; 7,4%
7; 3,3%
[1,2-10,9]
[3,0-14,6]
[1,3-6,7]
De incidentie van symptomatisch congestief hartfalen in de studie van Herceptin plus docetaxel versus docetaxel alleen (M77001) wordt in onderstaande tabel weergegeven
Herceptin plus docetaxel N = 92
docetaxel N = 94
Symptomatisch hartfalen
2 (2,2%)
0%
In deze studie hadden alle patiënten als basaalwaarde een cardiale ejectiefractie van meer dan 50%.
In de Herceptin plus docetaxel arm kreeg 64% eerder een antracycline in vergelijking met 55% in de arm met docetaxel alleen.
Samenvatting van patiënten met een LVEF afname van minstens geheel 15% vanaf de uitgangswaarde en van de gehele LVEF waarde minder dan 50%, uit de veiligheidspopulatie (voor overstappen)
Anastrozol plus Herceptin n=103
Anastrozole alleen n=104
Symptomatische CHF Bevestigde LVEF daling van ≥ 15% vanaf de uitgangswaarde en minder dan 50%
1 (< 1%) 1 (< 1%)
0a 0b
Minstens één LVEF daling van ≥ 15% vanaf de uitgangswaarde en minder dan 50% a
6 (5,8%)
0c
Eén patiënt ontwikkelde symptomatisch CHF na overstap naar het Herceptin-bevattende regime volgend op progressie b Twee patiënten ontwikkelden bevestigde LVEF daling na overstap naar het Herceptin-bevattende regime volgend op progressie c Vier patiënten ontwikkelden bevestigde LVEF daling na overstap naar het Herceptin-bevattende regime volgend op progressie
In het HERA onderzoek werd NYHA klasse III-IV hartfalen geobserveerd bij 0,6% van de patiënten in de 1 jaar arm.
Gevallen van asymptomatische of milde symptomatische NYHA klasse I-II zijn waargenomen bij 3,0% van de patiënten in de Herceptin arm in vergelijking tot 0,5% van de patiënten in de observatie arm.
Het percentage patiënten met minstens een significante LVEF daling (afname van ≥ 10 EF punten en tot < 50%) tijdens het onderzoek bedroeg 7,4% in de 1-jarige Herceptin arm versus 2,3% in de observatie arm.
Hematologische toxiciteit Hematologische toxiciteit kwam niet vaak voor na toediening van Herceptin monotherapie bij gemetastaseerde borstkanker, WHO Graad 3 leukopenie, trombocytopenie en anemie kwam voor bij minder dan 1% van de patiënten.
WHO Graad 4 toxiciteiten werden niet waargenomen.
14 Er was een toename van de WHO Graad 3 of 4 hematologische toxiciteit bij patiënten behandeld met de combinatie van Herceptin en paclitaxel in vergelijking met patiënten die paclitaxel alleen kregen toegediend (34% versus 21%).
Hematologische toxiciteit was eveneens verhoogd bij patiënten die Herceptin met docetaxel kregen in vergelijking met docetaxel alleen (32% graad ¾ neutropenie versus 22%, met NCI-CTC criteria).
Dit is waarschijnlijk een onderschatting aangezien het bekend is dat docetaxel alleen bij een dosering van 100 mg/ m2 resulteert in neutropenie bij 97% van de patiënten, 76% graad 4 gebaseerd op nadir bloedtellingen.
De incidentie van febriele neutropenie/ neutropene sepsis was ook verhoogd bij patiënten die behandeld werden met Herceptin plus docetaxel (23% versus 17% bij patiënten die behandeld werden met docetaxel alleen).
Bij gebruik van NCI-CTC criteria in het HERA onderzoek ondervond 0,4% van de met Herceptin behandelde patiënten een verschuiving van 3 of 4 graden vanaf de basislijn, vergeleken met 0,6% in de observatiearm.
Lever- en niertoxiciteit WHO Graad 3 of 4 levertoxiciteit werd waargenomen bij 12% van de patiënten met gemetastaseerde borstkanker behandeld met alleen Herceptin.
Bij 60% van deze patiënten was deze toxiciteit geassocieerd met een progressie van de leverziekte.
WHO Graad 3 of 4 levertoxiciteit werd minder frequent waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin en paclitaxel dan bij patiënten die behandeld werden met paclitaxel alleen (7% vergeleken met 15%).
Er werd geen WHO Graad 3 of 4 niertoxiciteit waargenomen bij met Herceptin behandelde patiënten.
Diarree Bij 27% van de patiënten met gemetastaseerde borstkanker, behandeld met alleen Herceptin, kwam diarree voor.
Vergeleken met de patiënten, behandeld met alleen paclitaxel of docetaxel, werd ook een toegenomen incidentie van diarree, voornamelijk mild tot matig ernstig, waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin in combinatie met paclitaxel of docetaxel.
In het HERA onderzoek had 7% van de met Herceptin behandelde patiënten diarree.
Infectie Vergeleken met de patiënten, behandeld met alleen paclitaxel of docetaxel, werd een toegenomen incidentie van infecties, voornamelijk milde infecties van de bovenste luchtwegen met geringe klinische betekenis of catheterinfecties, waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin plus paclitaxel of docetaxel.
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring opgedaan met overdosering in de humane klinische studies.
Enkelvoudige doses Herceptin alleen, hoger dan 10 mg/ kg zijn niet toegediend in klinische studies.
Doses tot dit niveau werden goed verdragen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, ATC-code:
L01XC03
Trastuzumab is een recombinant gehumaniseerd IgG1 monoclonaal antilichaam tegen de humane epidermale groeifactor receptor-2 (HER2).
HER2-overexpressie wordt waargenomen bij 20 %-30% van de gevallen met primaire borstkanker.
Studies wijzen erop dat bij patiënten met tumoren met een HER2-overexpressie de ziektevrije overleving korter is dan bij patiënten met tumoren zonder een HER2-overexpressie.
Het extracellulaire domein van de receptor (ECD, p105) kan worden afgestoten in de bloedbaan en gemeten worden in serummonsters.
15 Het is aangetoond dat trastuzumab, zowel bij in vitro-proeven als bij dieren, de proliferatie van humane tumorcellen met een overexpressie van HER2 remt.
Bovendien is trastuzumab een krachtige mediator van antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC).
Het is in vitro aangetoond dat door trastuzumab gemedieerde ADCC bij voorkeur werkt op kankercellen met een overexpressie van HER2, vergeleken met kankercellen zonder overexpressie van HER2.
Vaststelling van HER2-overexpressie of HER2- genamplificatie Herceptin dient uitsluitend te worden gebruikt bij patiënten bij wie de tumoren een overexpressie van HER2 of HER2 genamplificatie vertonen, aangetoond door middel van een accurate en gevalideerde assay.
HER2-overexpressie dient te worden vastgesteld met behulp van een op een immunohistochemie (IHC) gebaseerde beoordeling van gefixeerde tumorpreparaten (zie 4.4).
HER2 genamplificatie dient te worden vastgesteld met behulp van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of chromogene in situ hybridisatie (CISH) van gefixeerde tumorpreparaten.
Patiënten komen in aanmerking voor een behandeling met Herceptin als zij een sterke HER2-overexpressie vertonen zoals wordt beschreven bij IHC 3+ score of een positief FISH of CISH resultaat vertonen.
Om zeker te zijn van accurate en reproduceerbare resultaten moet het testen worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate validatie van de testprocedures kan garanderen.
Het aanbevolen scoringssysteem om de IHC kleurpatronen te beoordelen is als volgt:
Kleur- intensiteit Score
Kleurpatroon
HER2-overexpressie Beoordeling
Kleuring wordt niet waargenomen of membraankleuring wordt waargenomen bij < 10% van de tumorcellen
Negatief
1+
Een zwakke/ nauwelijks waarneembare membraan- kleuring is vast te stellen bij > 10% van de tumorcellen.
De cellen zijn slechts gekleurd in een deel van hun membranen.
Negatief
2+
Een zwakke tot matige volledige membraankleuring is vast te stellen bij > 10% van de tumorcellen.
Zwakke tot matige overexpressie
3+
Een matige tot sterke volledige membraankleuring is vast te stellen bij > 10% van de tumorcellen.
Matige tot sterke overexpressie
In het algemeen wordt FISH als positief beschouwd wanneer de verhouding tussen het aantal HER2 genkopieën per tumorcel en het aantal chromosoom 17 kopieën, groter of gelijk is aan 2 of wanneer er meer dan 4 kopieën van het HER2 gen aanwezig zijn indien geen chromosoom 17 controle wordt gebruikt.
In het algemeen wordt CISH als positief beschouwd wanneer er meer dan 5 kopieën van het HER2 gen per nucleus aanwezig zijn in meer dan 50% van de tumorcellen.
Voor de volledige aanwijzingen over de uitvoering van de assay en over de interpretatie van de resultaten dienen de bijsluiters van de gevalideerde FISH en CISH assays geraadpleegd te worden.
Officiële adviezen over het testen van HER2 kunnen ook van toepassing zijn.
De analyses van alle andere methodes die gebruikt kunnen worden voor de beoordeling van HER2 eiwit of genexpressie dienen alleen uitgevoerd te worden door laboratoria die een adequate state-of- the-art uitslag van de resultaten van gevalideerde methoden leveren.
Dergelijke methodes moeten uiteraard nauwkeurig en accuraat genoeg zijn om overexpressie van HER2 aan te tonen en moeten in staat zijn om een onderscheid te maken tussen matige (overeenkomstig met 2+) en sterke (overeenkomstig met 3+) overexpressie van HER2.
Klinische gegevens
16 Herceptin is in klinische studies gebruikt als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker met tumoren met overexpressie van HER2 en die onvoldoende of niet reageerden op een of meer chemotherapieschema's voor hun gemetastaseerde aandoening (Herceptin alleen).
In klinische studies is Herceptin ook toegepast in combinatie met paclitaxel of docetaxel voor de behandeling van patiënten die niet met chemotherapie waren behandeld voor de gemetastaseerde aandoening.
Patiënten die voorheen een anthracyclinederivaat bevattende adjuvantchemotherapie kregen, werden behandeld met paclitaxel (175 mg/ m2 geïnfundeerd over 3 uur) al dan niet met Herceptin.
In de registratie studie van docetaxel (100 mg/ m2 geïnfundeerd over 1 uur) met of zonder Herceptin hadden 60% van de patiënten een voorafgaande adjuvantchemotherapie gebaseerd op antracycline ontvangen.
De patiënten werden met Herceptin behandeld tot progressie van de ziekte.
De effectiviteit van Herceptin in combinatie met paclitaxel bij patiënten die geen voorafgaande behandeling met antracycline adjuvans kregen is niet bestudeerd.
Echter Herceptin plus docetaxel was werkzaam bij patiënten ongeacht of ze voorafgaand behandeling met antracycline adjuvans hadden gekregen.
Als testmethode die werd gebruikt om te bepalen of de patiënten geschikt waren voor de klinische registratie studie met Herceptin in monotherapie en Herceptin plus paclitaxel, werd een immunohistochemische kleuring voor HER2 van gefixeerd materiaal, afkomstig van borstkankerweefsel, aangewend met gebruik van muriene monoclonale antilichamen CB11 en 4D5.
Deze weefsels werden gefixeerd in formaline of Bouin's fixeermiddel.
Bij dit onderzoek, uitgevoerd in een centraal laboratorium, werd een een schaal gebruikt van 0 tot 3+ voor de test in de klinische studie.
Patiënten met 2+ of 3+ kleurklassificatie werden in de studies opgenomen terwijl die met 0 of 1+ werden uitgesloten.
Meer dan 70% van de in de studies opgenomen patiënten vertoonden een overexpressie van 3+.
De gegevens suggereren dat de gunstige effecten groter waren onder de patiënten met hogere niveau’ s van HER2-overexpressie (3+).
De voornaamste testmethode die gebruikt is om HER2 positiviteit te bepalen in de registratie studie met van docetaxel met of zonder Herceptin was immunohistochemie.
Een minderheid van patiënten werd getest door middel van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH).
87% van de patiënten opgenomen in de studie was IHC3+ en 95% van de opgenomen patiënten was IHC 3+ en/of FISH positief.
Werkzaamheid
Wekelijkse dosering bij Gemetastaseerde borstkanker
De effectiviteitsresultaten bij zowel mono- als combinatietherapie worden samengevat in de volgende tabel:
17 Parameter
Monotherapie 1
Combinatie Therapie
Herceptin
Herceptin paclitaxel2 plus paclitaxel2
Herceptin plus docetaxel3
docetaxel3
N=172
N=68 N=77
N=92
N=94
Responsfractie (95%BI)
18% (13 - 25)
49% 17% (36 - 61) (9 - 27)
61% (50-71)
34% (25-45)
Mediane respons-
9,1
8,3
4,6
11,7
5,7
duur (maanden) (95 %BI)
(5,6-10,3)
(7,3-8,8)
(3,7-7,4)
(9,3-15,0)
(4,6-7,6)
Mediane TTP
3,2
7,1
3,0
11,7
6,1
(maanden)(95%BI) Mediane
(2,6-3,5) 16,4
(6,2-12,0) 24,8
(2,0-4,4) 17,9
(9,2-13,5) 31,2
(5,4-7,2) 22,74
overlevingstijd (maanden) (95 %BI)
(12,3-ne)
(18,6-33,7) (11,2-23,8) (27,3-40,8)
(19,1-30,8)
TTP= time to progression (tijd tot progressie); "ne" betekent dat deze niet kon worden geschat of dat deze nog niet was bereikt.
1.
Studie H0649g:
IHC3+ patiënt subgroup 2.
Studie H0648g:
IHC3+ patient subgroup 3.
Studie M77001:
Volledige analyse set (intent-to-treat)
Combinatiebehandeling met Herceptin en anastrozol
Herceptin is onderzocht in combinatie met anastrozol voor eerstelijns behandeling van gemetastaseerde borstkanker bij HER2 overexpressieve, hormoonreceptor (bijv. estrogeen receptor (ER) en/ of progesteron receptor (PR)) positieve post-menopausale patiënten.
De progressievrije overleving was verdubbeld in de Herceptin plus anastrozol arm in vergelijking met de anastrozol arm (4,8 maanden versus 2,4 maanden).
De verbeteringen voor de andere parameters bij de combinatiebehandeling waren als volgt: totale respons (16,5% versus 6,7%); mate van klinisch voordeel (42,7% versus 27,9%); tijd tot progressie (4,8 maanden versus 2,4 maanden).
Voor de tijd tot respons en duur van de respons kon er geen verschil aangetoond worden tussen beide armen.
De mediane totale overleving was verlengd met 4,6 maanden voor patiënten in de combinatie-arm.
Het verschil was niet statistisch significant, echter meer dan de helft van de patiënten in de anastrozol arm is overgestapt naar een Herceptin bevattend regime na progressie van de ziekte.
Driewekelijkse dosering bij Gemetastaseerde borstkanker
De effectiviteitsresultaten bij zowel de non-comperatieve monotherapie en combinatietherapie worden samengevat in de volgende tabel:
18 Parameter
Monotherapie
Combinatie Therapie
Herceptin1
Herceptin2
Herceptin plus paclitaxel3
Herceptin plus Docetaxel4
N=105
N=72
N=32
N=110
Responsfractie (95%BI) Mediane respons- duur (maanden) (95 %BI)
24% (15 - 35) 10.1 (2.8-35.6)
27% (14 - 43) 7.9 (2.1-18.8)
59% (41-76) 10.5 (1.8-21)
73% (63-81) 13.4 (2.1-55.1)
Mediane TTP (maanden) (95%BI)
3.4 (2.8-4.1)
7.7 (4.2-8.3)
12.2 (6.2-ne)
13.6 (11-16)
Mediane overlevingstijd (maanden) (95 %BI)
ne
ne
ne
47.3 (32-ne)
TTP= time to progression (tijd tot progressie); "ne" betekent dat deze niet kon worden geschat of dat deze nog niet was bereikt.
1.
Studie WO16229: oplaaddosis 8 mg/ kg, gevolgd door 6mg/ kg volgens het driewekelijkse schema 2.
Studie MO16982: oplaaddosis wekelijks 6 mg/ kg x 3, gevolgd door 6mg/ kg volgens het driewekelijkse schema 3.
BO15935 4.
MO16419
Vroege borstkanker
Vroege borstkanker is gedefinieerd als niet-gemetastaseerd primair invasief borstcarcinoom.
Vroege borstkanker in het HERA onderzoek was beperkt tot operabel, primair, invasief adenocarcinoom van de borst, met positieve okselklieren of negatieve okselklieren indien de tumoren een diameter hadden van minstens 1 cm.
Als adjuvantbehandeling werd Herceptin onderzocht in een multicentrum, gerandomiseerd onderzoek (HERA), ontworpen om een jaar van behandeling met Herceptin (driewekelijkse toediening) te vergelijken met observatie in patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker volgend op operatie, vastgestelde chemotherapie en/ of radiotherapie (mits van toepassing).
Patiënten die Herceptin als behandelmethode toegewezen hadden gekregen ontvingen een initiële ladingsdosis van 8 mg/ kg, gevolgd door elke drie weken 6 mg/ kg gedurende een jaar.
De werkzaamheidsresultaten uit het Hera-onderzoek zijn samengevat in de volgende tabel:
19 Parameter Ziektevrije overleving
Observatie N=1693
Herceptin 1 jaar N = 1693
P-waarde vs Observatie
Hazard ratio vs Observatie
- Aantal patiënten met gebeurtenis
219 (12.9%)
127 (7.5%)
< 0.0001
0.54
- Aantal patiënten zonder gebeurtenis Overleving zonder terugkeer ziekte
1474 (87.1%)
1566 (92.5%)
- Aantal patiënten met gebeurtenis
208 (12.3%)
113 (6.7%)
< 0.0001
0.51
- Aantal patiënten zonder gebeurtenis Terugkeer ziekte op afstand
1485 (87.7%)
1580 (93.3%)
- Aantal patiënten met gebeurtenis
184 (10.9%)
99 (5.8%)
< 0.0001
0.50
- Aantal patiënten zonder gebeurtenis
1508 (89.1%)
1594 (94.6%)
Voor het primaire eindpunt, ziektevrije overleving, laat de hazard ratio zich vertalen naar een absoluut voordeel voor de Herceptin-arm, namelijk een 2 jaar lange ziektevrije overlevingskans van 7.6 procentpunt (85,5% vs 78,2%).
Immunogeniteit Bij negenhonderd en drie patiënten die behandeld werden met Herceptin alleen of in combinatie met chemotherapie werd de vorming van antilichamen nagegaan.
Bij één patiënt werden humane anti- trastuzumab antilichamen ontdekt en deze patiënt vertoonde geen allergische verschijnselen.
Progressielocaties Bij patiënten in de registratie studie werden de volgende locaties met ziekteprogressie gevonden na Herceptin- en paclitaxeltherapie bij gemetastaseerde borstkanker:
Locatie*
Herceptin plus paclitaxel (N=87)%
paclitaxel (N=92)%
p-waarde
Enigerlei locatie
70,1
95,7
Abdomen Bot Borst Lever Long Dist.
Nodulus Mediastinum CZS Overige
0 17,2 5,7 21,8 16,1 3,4 4,6 12,6 4,6
0 16,3 13,0 45,7 18,5 6,5 2,2 6,5 9,8
- 0,986 0,250 0,004 0,915 0,643 0,667 0,377 0,410
*Bij patiënten kunnen meerdere locaties met ziekteprogressie voorkomen.
De frequentie van progressie in de lever was significant minder bij patiënten behandeld met de combinatie van Herceptin en paclitaxel.
Progressie in het centrale zenuwstelsel kwam meer voor bij patiënten behandeld met Herceptin en paclitaxel dan bij patiënten behandeld met paclitaxel alleen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van trastuzumab is onderzocht bij borstkankerpatiënten met gemetastaseerde en vroege borstkanker.
Kortdurende intraveneuze infusies van 10, 50, 100, 250 en 500 mg trastuzumab
20 een keer per week lieten een dosisafhankelijke farmacokinetiek zien.
Met Herceptin zijn geen geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd.
Halfwaardetijd De halfwaardetijd bedraagt ongeveer 28,5 dagen (95% betrouwbaarheidsinterval, 25,5 – 32,8 dagen).
De "wash-out" periode bedraagt tot 24 weken (95% betrouwbaarheidsinterval, 18 – 24 weken).
Steady state concentratie Steady state farmacokinetiek moet na ongeveer 20 weken bereikt zijn (95% betrouwbaarheidsinterval, 18 – 24 weken).
In een populatie farmacokinetische evalutie van fase I, II en III klinische studies in gemetastaseerde borstkanker, was de geschatte gemiddelde AUC 578 mg dag/ L en de geschatte gemiddelde piek- en dalconcentraties waren respectievelijk 110 mg/ l en 66 mg/ l.
In patiënten met vroege borstkanker die Herceptin toegediend kregen met een oplaaddosis van 8 mg/ kg gevolgd door elke drie weken 6 mg/ kg, werden steady state dalconcentraties van 63 mg/ l bereikt tegen cyclus 13 (week 37).
De concentraties waren vergelijkbaar met die eerder gerapporteerd bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker.
Klaring De klaring neemt af met het toenemen van de dosis.
In klinische studies, waarbij een oplaaddosis van 4 mg/ kg trastuzumab gevolgd door een wekelijkse vervolgdosis van 2 mg/ kg werd gebruikt, was de gemiddelde klaring 0,225 l/ dag.
De effecten van patiëntenkarakteristieken (zoals leeftijd of serumcreatinine) op de beschikbaarheid van trastuzumab zijn onderzocht.
De gegevens doen vermoeden dat de beschikbaarheid van trastuzumab niet is veranderd bij deze patiëntengroepen (zie 4.2).
De studies waren echter niet specifiek opgezet om de invloed van een verminderde nierfunctie op de farmacokinetiek te onderzoeken.
Verdelingsvolume In alle klinische studies was het verdelingsvolume bij benadering gelijk aan het serumvolume, 2,95 l.
Circulerend vrij antigeen Bij sommige patiënten met borstkanker met overexpressie van HER2 worden in het serum detecteerbare concentraties van het circulerend extracellulair domein van de HER2-receptor (vrij antigeen) aangetroffen.
Bepaling van het vrije antigeen in serummonsters bij het begin van de behandeling toonde aan dat bij 64% (286/ 447) van de patiënten detecteerbaar vrij antigeen aanwezig was en wel tot aan 1880 ng/ ml (mediaan 11 ng/ ml).
Bij patiënten met hogere vrije antigeenniveau’ s bij het begin van de behandeling waren lagere serumdalspiegels trastuzumab waarschijnlijker.
Bij wekelijkse dosering werden echter bij de meeste patiënten met verhoogde vrije antigeenspiegels de beoogde serumspiegels van trastuzumab in week 6 bereikt en er werd geen significante relatie waargenomen tussen het vrije antigeen bij het begin van de behandeling en de klinische respons.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies tot 6 maanden bleek geen acute of meervoudige dosering gerelateerde toxiciteit, noch reproductietoxiciteit in studies met betrekking tot teratologie, vrouwelijke vruchtbaarheid of toxiciteit in de late zwangerschap/ placentapassage.
Herceptin is niet genotoxisch.
Een studie met trehalose, een belangrijke hulpstof in de formulering, toonde geen enkele toxiciteit aan.
Er zijn geen lange termijnstudies uitgevoerd om het carcinogeen potentieel van Herceptin vast te stellen of om de effecten op de mannelijke vruchtbaarheid te bepalen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
21 L-histidinehydrocloride L-histidine α ,α -trehalosedihydraat polysorbaat 20
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet verdunnen met glucose-oplossingen omdat deze aggregatie van het eiwit veroorzaken.
Herceptin dient niet vermengd of verdund te worden met andere producten behalve die genoemd worden onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
Na reconstitutie met steriel water voor injecties is de gereconstitueerde oplossing fysisch en chemisch gedurende 48 uur stabiel bij 2°C - 8°C.
Elke overgebleven hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing dient niet meer gebruikt te worden.
Herceptinoplossingen voor infusie zijn gedurende 24 uur fysisch en chemisch stabiel in polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen infusiezakken met 0,9% natriumchloride mits een temperatuur van 30º C niet wordt overschreden.
Vanuit microbiologisch oogpunt dienen de gereconstitueerde oplossing en de Herceptin-infusie- oplossing onmiddellijk gebruikt te worden.
Het product is niet bedoeld om bewaard te worden na reconstitutie en verdunning tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt zijn de bewaartijden en omstandigheden tijdens gebruik voor verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast bij 2°C - 8°C.
De gereconstitueerde oplossing niet bevriezen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Herceptin injectieflacon:
Eén 15 ml helder glazen type I injectieflacon met een butyl rubber stop gelamineerd met een fluoro- hars film.
Elke verpakking bevat één injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De bereiding voor toediening Er dient een geschikte aseptische techniek gebruikt te worden.
Elke injectieflacon met Herceptin wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injecties (niet meegeleverd).
Het gebruik van andere reconstitutie-oplosmiddelen dient vermeden te worden.
Dit resulteert in een oplossing van 7,4 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ ml trastuzumab met een pH van ongeveer 6,0.
Een volume-overmaat van 4% waarborgt dat de aangegeven dosis van 150 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken.
Gedurende de reconstitutie dient Herceptin zorgvuldig behandeld te worden.
Het veroorzaken van overmatige schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van het gereconstitueerde Herceptin kan problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Herceptin uit de injectieflacon.
22 Reconstitutie-instructies:
1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam 7,2 ml steriel water voor injecties in de injectieflacon met gelyofiliseerd Herceptin, waarbij de straal rechtstreeks op het gelyofiliseerd poeder wordt gericht.
2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen.
NIET SCHUDDEN!
Lichte schuimvorming bij het reconstitueren is niet ongewoon.
Laat de injectieflacon gedurende ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan.
Het gereconstitueerde Herceptin resulteert in een kleurloze tot lichtgele heldere oplossing en dient volstrekt vrij te zijn van zichtbare partikels.
Bepaal het benodigde volume van de oplossing: • gebaseerd op een oplaaddosering van 4 mg trastuzumab/ kg lichaamsgewicht of een wekelijkse vervolgdosering van 2 mg trastuzumab/ kg lichaamsgewicht:
Volume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (4 mg/ kg voor oplaaddosering of 2 mg/ kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
•
gebaseerd op een oplaaddosering van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse vervolgdosering van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:
Volume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (8 mg/kg voor oplaaddosering of 6 mg/kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
De vereiste hoeveelheid oplossing dient opgetrokken te worden uit de injectieflacon en toegevoegd aan een infusiezak met 250 ml 0,9% natriumchloride-oplossing.
Gebruik geen glucose bevattende oplosmiddelen (zie 6.2).
Om schuimvorming te vermijden moet ter vermenging van de oplossing de infusiezak zachtjes omgekeerd worden.
Voorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op partikels en verkleuring.
Eenmaal bereid dient de infusie onmiddellijk te worden toegediend.
Na aseptische verdunning kan de oplossing gedurende 24 uur bewaard worden (niet bewaren boven 30º C).
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Herceptin en polyvinylchloride. polyethyleen of polypropyleen infusiezakken.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/145/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2000/ 28 augustus 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
24 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het/(de) biologisch werkzame bestandde(e)l(en)
Roche Diagnostics GmbH, Pharma Biotechnology Production Nonnenwald 2 82372 Penzberg Duitsland
Genentech Inc.
1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 USA
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET MEDICINALE PRODUCT
Niet van toepassing
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het voorleggen van periodic safety update reports (PSURs) op 6 maandelijkse basis.
25 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
26 A.
ETIKETTERING
27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Herceptin 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Trastuzumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
De injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab.
Na reconstitutie bevat 1 ml concentraat 21 mg trastuzumab
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidinehydrochloride, L-histidine, polysorbaat 20, α,α-trehalosedihydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast
28 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/145/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
< Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar >
29 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Herceptin 150 mg poeder voor infusievloeistof
Trastuzumab
Voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
30 B.
BIJSLUITER
31 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Herceptin 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie trastuzumab
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Herceptin en waarvoor wordt het gebr uikt 2.
Wat u moet weten voordat u Herceptin gebruikt 3.
Hoe wordt Herceptin gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Herceptin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HERCEPTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Elke verpakking Herceptin bevat één injectieflacon.
Deze injectieflacon bevat een wit tot lichtgeel gevriesdroogd poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Alvorens het te gebruiken moet het gevriesdroogde poeder opgelost en verdund worden.
Herceptin bevat de werkzame stof trastuzumab, dat een menselijk monoklonaal antilichaam is.
Dit is gelijk aan de antilichamen die op natuurlijke wijze door het lichaam zelf geproduceerd worden, om het te beschermen tegen infecties door virussen en bacteriën.
Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die specifiek andere unieke eiwitten in het lichaam, antigenen genaamd, herkennen en daaraan binden.
Trastuzumab bindt selectief aan een antigeen dat humane epidermale groeifactor 2 (HER2) wordt genoemd.
HER2 bevindt zich in grote aantallen op het oppervlak van sommige kankercellen waar het hun groei bevordert.
Wanneer Herceptin zich bindt aan HER2, stopt het de groei van deze cellen.
Herceptin wordt door artsen voorgeschreven voor de behandeling van patiënten met vroege borstkanker, waar het gebruikt wordt nadat u de chemotherapie heeft afgerond, en voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker (d.w.z. dat de borstkanker zich heeft verspreid van de plaats van de originele tumor) die tumoren hebben die grote aantallen HER2 produceren.
Herceptin alleen wordt gebruikt in situaties waar andere behandelingen niet effectief bleken te zijn.
Daarnaast wordt het ook gebruikt in combinatie met het chemotherapiemiddel paclitaxel of docetaxel als eerste behandeling voor gemetastaseerde borstkanker.
Tevens wordt het gebruikt in combinatie met een aromataseremmer voor de behandeling van patiënten met HER2-positieve en hormoonreceptor positieve gemetastaseerde borstkanker.
Wanneer u Herceptin met paclitaxel, docetaxel of met een aromataseremmer ontvangt, moet u ook de bijsluiters van deze producten lezen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HERCEPTIN GEBRUIKT
Gebruik Herceptin niet
- Als u allergisch bent voor trastuzumab, muizen- of ratteneiwit of voor één van de andere
bestanddelen.
32
- Als u in rusttoestand ernstige ademhalingsproblemen hebt als gevolg van uw kanker of als u
zuurstoftoediening nodig hebt.
Wees extra voorzichtig met Herceptin
- Wanneer u hartfalen, coronaire hartziekten of hoge bloeddruk heeft gehad.
Dit omdat Herceptin
hartfalen kan veroorzaken.
- Wanneer u ooit chemotherapie heeft gekregen met een geneesmiddel genaamd doxorubicine of
een geneesmiddel dat hieraan gerelateerd is (uw arts kan u hierover adviseren).
Deze geneesmiddelen kunnen de hartspier beschadigen en de kans op hartproblemen vergroten tijdens gebruik van Herceptin.
- Wanneer u last heeft van ademnood.
Herceptin kan ademhalingsproblemen veroorzaken, vooral
wanneer u het voor de eerste keer toegediend krijgt.
Dit kan ernstiger zijn wanneer u reeds last heeft van ernstige benauwdheid.
Naast ademhalingsproblemen, kan Herceptin koorts, rillingen, griepachtige symptomen, zwelling van het gezicht en lippen, huiduitslag, piepende ademhaling, hartritmestoornissen en bloeddrukveranderingen veroorzaken.
Deze effecten treden voornamelijk op bij de eerste infusie en tijdens de eerste paar uren na het begin van de infusie.
Een enkele keer treden de symptomen op na meer dan zes uur na de start van de infusie.
Soms verbeteren de symptomen en worden ze later ernstiger.
Wanneer bovenstaande bij u het geval is, dan dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts.
Er wordt door een medisch beroepsoefenaar toezicht op u gehouden tijdens de infusie en gedurende ten minste zes uur na het begin van de eerste infusie en gedurende twee uur na het begin van de andere infusies.
Als bij u een reactie ontstaat, zal de infusie vertraagd of gestopt worden en is het mogelijk dat u behandeld wordt om de bijwerkingen tegen te gaan.
Patiënten met ernstige ademhalingsmoeilijkheden voor het begin van de behandeling, zijn in zeer zeldzame gevallen overleden wanneer zij Herceptin kregen.
Uw arts zal uw behandeling met Herceptin nauwgezet volgen.
De behandeling met Herceptin kan invloed hebben op het hart.
Daarom zal uw hartfunctie, voorafgaand aan en gedurende de behandeling met Herceptin, gecontroleerd worden.
Als er bij u symptomen van hartfalen ontstaan (zoals onvoldoende pompen van bloed door het hart) dan zal u misschien moeten stoppen met het gebruik van Herceptin.
Het kan tot 6 maanden duren voordat Herceptin uit het lichaam verwijderd is.
Wanneer u binnen 6 maanden na het stoppen van de Herceptin behandeling een ander geneesmiddel gaat gebruiken, moet u uw arts of apotheker vertellen dat u behandeld bent met Herceptin.
Gebruik van Herceptin met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk is.
Vertel uw arts of apotheker dat u Herceptin gebruikt heeft, wanneer u binnen 6 maanden na het stoppen van de Herceptin behandeling een ander geneesmiddel gaat gebruiken.
Gebruik bij kinderen en adolescenten Momenteel wordt Herceptin niet aanbevolen voor iedereen beneden de 18 jaar omdat er niet voldoende informatie bekend is voor deze leeftijdsgroep.
Zwangerschap en borstvoeding Alvorens met de behandeling te beginnen, moet u het uw arts vertellen als u zwanger bent, zwanger denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden.
In zeldzame gevallen is een afname van het vruchtwater waarin de foetus zich bevindt, waargenomen bij zwangere vrouwen die Herceptin gebruiken.
Uw arts zal u adviseren over de risico's en de voordelen van het gebruik van Herceptin tijdens de zwangerschap.
33 U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende 6 maanden na de laatste dosis Herceptin.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet bekend of Herceptin effect heeft op uw rijvaardigheid of op uw vermogen machines te bedienen.
Indien bij u verschijnselen optreden zoals rillingen of koorts gedurende infusie van Herceptin (zie 4.), mag u geen motorvoertuigen besturen of machines bedienen totdat deze verschijnselen zijn verdwenen.
3.
HOE WORDT HERCEPTIN GEBRUIKT
Dosering en doseringsfrequentie Uw arts zal een voor u geschikte dosering en een voor u geschikt behandelingsschema voorschrijven.
De dosering van Herceptin hangt af van uw lichaamsgewicht.
Het aantal infusies dat u zult krijgen is afhankelijk van uw reactie op de behandeling.
Uw arts zal dit met u bespreken.
Voor vroege borstkanker wordt Herceptin elke 3 weken toegediend.
De intraveneuze infusie zal worden toegediend gedurende ongeveer 90 minuten.
Voor gemetastaseerde borstkanker wordt Herceptin eenmaal per week toegediend.
Het wordt gegeven via een intraveneuze infusie door een medische beroepsbeoefenaar.
De eerste dosis wordt gedurende 90 minuten toegediend.
De volgende doses worden mogelijk gedurende 30 minuten toegediend.
Er zal toezicht op u worden gehouden gedurende enige tijd aan het einde van iedere infusie (zie 2. onder "Pas goed op met Herceptin").
Voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker, kan Herceptin ook iedere 3 weken worden gegeven.
De intraveneuze infusie wordt gedurende 90 minuten toegediend.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Herceptin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en leiden tot ziekenhuisopname.
Tijdens een Herceptininfusie kunnen rillingen, koorts en andere griepachtige verschijnselen optreden.
Deze effecten komen zeer vaak (bij meer dan 10 van de 100 patiënten) voor.
Ze treden vooral op bij de eerste infusie en zijn tijdelijk.
Andere symptomen die met de infusie samenhangen zijn: gevoel van misselijkheid (nausea), braken, pijn, toegenomen spierspanning en -trillingen, hoofdpijn, duizeligheid, ademhalingsproblemen, piepende ademhaling, hoge of lage bloeddruk, hartritmestoornissen (palpitaties, hartfibrilleren of onregelmatige hartslag), zwelling van het gezicht en lippen, huiduitslag en gevoel van vermoeidheid.
Deze symptomen kunnen ernstig zijn en sommige patiënten zijn overleden (zie 2. onder "Pas goed op met Herceptin").
Tijdens en na de infusie houdt een medische beroepsbeoefenaar toezicht op u.
Als er bij u een reactie optreedt, kan de infusie vertraagd of gestopt worden en kunt u behandeld worden om de bijwerkingen tegen te gaan.
De infusie kan worden voortgezet nadat de symptomen verbeteren.
Op ieder moment tijdens de behandeling met Herceptin kunnen er andere bijwerkingen optreden, die niet gerelateerd zijn aan een infusie.
Er kunnen problemen met het hart voorkomen en deze kunnen ernstig zijn.
Deze omvatten verzwakking van de hartspier, wat mogelijk leidt tot hartfalen, ontsteking van het hartzakje (pericarditis) en hartritmestoornissen.
Uw arts zal uw hart nauwkeurig controleren tijdens de behandeling, u dient echter onmiddellijk contact op te nemen met uw arts wanneer u last krijgt van ademnood (waaronder ook ernstige benauwdheid tijdens de nacht), hoest, vasthouden van vocht (zwelling) in de benen of armen of palpitaties (hartfibrilleren of onregelmatige hartslag).
34 Andere zeer vaak voorkomende bijwerkingen van Herceptin die bij meer dan 10 van de 100 patiënten optreden, zijn diarree, gevoel van zwakte, huiduitslag, pijn op de borst, buikpijn, gewrichts- en spierpijn.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen van Herceptin die bij minder dan 10 van de 100 patiënten optreden, zijn: allergische reacties, afwijkingen in het aantal bloedcellen (bloedarmoede, verminderd aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen), obstipatie, zuurbranden (dyspepsie), infecties, inclusief blaas- en huidinfecties, gordelroos, borstontsteking, ontsteking van de alvleesklier of lever, nieraandoeningen, verhoogde spierspanning (hypertonie), bevingen, gevoelloosheid of tintelend gevoel in de vingers en tenen, nagelaandoeningen, haaruitval, niet kunnen slapen (insomnia), slaperigheid (somnolentie), neusbloedingen, acne, jeuk, droge mond en huid, droge of waterige ogen, zweten, gevoel van zwakte en onwelzijn, angstgevoelens, depressie, abnormaal denken, duizeligheid, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, smaakstoornis, astma, longaandoeningen, rugpijn, pijn in de hals, botpijn, krampen in de benen, aambeien, blauwe plekken en gewrichtsontsteking.
Sommige bijwerkingen die bij u optreden, kunnen een gevolg zijn van de onderliggende borstkanker.
Wanneer u Herceptin in combinatie met chemotherapie ontvangt, kunnen enkele bijwerkingen ook een gevolg zijn van de chemotherapie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U HERCEPTIN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in een koelkast bij 2 °C - 8 °C.
Gebruik Herceptin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket (EXP).
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Herceptin
- Het werkzame bestanddeel is trastuzumab.
Elke flacon bevat 150 mg trastuzumab.
- De overige ingrediënten zijn L-histidinehydrochloride, L-histidine, α, α-trehalosedihydraat,
polysorbaat 20.
Hoe ziet Herceptin er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Herceptin 150 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie trastuzumab
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
35 Fabrikant:
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Česká republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Österreich Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
36 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
Bewaar het geneesmiddel altijd in de gesloten originele verpakking bij een temperatuur van 2 °C – 8 °C in de koelkast.
Een injectieflacon Herceptin gereconstitueerd met steriel water voor injecties (niet meegeleverd) is na oplossing gedurende 48 uur stabiel bij 2 °C - 8 °C en mag niet bevriezen.
Er dient een geschikte aseptische techniek gebruikt te worden.
Elke injectieflacon met Herceptin wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injecties (niet meegeleverd).
Het gebruik van andere reconstitutie-oplosmiddelen dient vermeden te worden.
Dit resulteert in een oplossing van 7,4 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml trastuzumab.
Een volume-overmaat van 4% waarborgt dat de aangegeven dosis van 150 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken.
Gedurende de reconstitutie dient Herceptin zorgvuldig behandeld te worden.
Het veroorzaken van overmatige schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van het gereconstitueerde Herceptin kan problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Herceptin uit de injectieflacon.
Reconstitutie-instructies:
1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam 7, 2 ml steriel water voor injecties in de injectieflacon met gelyofiliseerd Herceptin, waarbij de straal rechtstreeks op het gelyofiliseerd poeder wordt gericht.
2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen.
NIET SCHUDDEN!
Lichte schuimvorming bij het reconstitueren is niet ongewoon.
Laat de injectieflacon gedurende ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan.
Het gereconstitueerde Herceptin resulteert in een kleurloze tot lichtgele heldere oplossing en dient volstrekt vrij te zijn van zichtbare partikels.
Bepaal het benodigde volume van de oplossing: • gebaseerd op een oplaaddosering van 4 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse vervolgdosering van 2 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:
Volume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (4 mg/kg voor oplaaddosering of 2 mg/kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
•
gebaseerd op een oplaaddosering van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een 3- wekelijkse vervolgdosering van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:
Volume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (8 mg/kg voor oplaaddosering of 6 mg/kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
37 De vereiste hoeveelheid oplossing dient opgetrokken te worden uit de injectieflacon en toegevoegd aan een polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen infusiezak met 250 ml 0,9% natriumchloride-oplossing.
Gebruik geen oplosmiddelen die glucose bevatten.
Om schuimvorming te vermijden moet ter vermenging van de oplossing de infusiezak zachtjes omgekeerd worden.
Voorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op partikels en verkleuring.
Eenmaal bereid dient de infusie onmiddellijk te worden toegediend.
Na aseptische verdunning kan de oplossing gedurende 24 uur bewaard worden (niet bewaren boven 30 ºC).
38