European Medicines Agency
EMEA/H/C/504
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
LITAK
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is LITAK?
LITAK is een oplossing voor injectie die als werkzame stof cladribine (2 mg/ml) bevat.
Waar wordt LITAK voor gebruikt?
LITAK wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met haarcelleukemie van 16 jaar en ouder.
Haarcelleukemie is een vorm van bloedkanker waarbij te veel B-lymfocyten (een soort witte bloedcellen) worden gevormd.
De term ‘ haarcel’ verwijst naar de uitstulpingen die bij microscopisch onderzoek op het oppervlak van de lymfocyten worden waargenomen en die op haren lijken.
Vanwege het kleine aantal patiënten wordt haarcelleukemie beschouwd als een ‘ zeldzame’ aandoening; daarom werd LITAK op 18 september 2001 aangewezen als ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel voor zeldzame aandoeningen).
LITAK is alleen op recept verkrijgbaar.
Hoe wordt LITAK gebruikt?
De behandeling met LITAK mag alleen worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
LITAK wordt toegediend door middel van een injectie onder de huid.
De aanbevolen dosering is 0,14 mg per kilogram lichaamsgewicht, eenmaal per dag gedurende 5 dagen.
Na een zorgvuldige instructie kunnen de patiënten zichzelf de injecties toedienen.
LITAK kan niet worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige lever- of nieraandoeningen.
Hoe werkt LITAK?
De werkzame stof in LITAK, cladribine, is een cytotoxicum, dat wil zeggen een middel dat delende cellen, zoals kankercellen, doodt.
Het behoort tot een groep geneesmiddelen tegen kanker die ‘ antimetabolieten’ wordt genoemd.
Cladribine is een analoog (verwante stof) van purine, een van de bouwstenen van DNA en wordt in de lymfocyten omgezet tot CdATP, een stof die remmend werkt op de vorming van nieuw DNA.
CdATP voorkomt dat de cellen zich gaan delen en remt daarmee de progressie van de leukemie.
CdATP kan echter ook andere cellen aantasten, met name andere soorten bloedcellen, wat bijwerkingen kan veroorzaken.
Cladribine wordt al sinds de jaren tachtig gebruikt als middel tegen kanker en is in een aantal lidstaten van de Europese Unie (EU) al sinds 1993 verkrijgbaar als infuusvloeistof (voor een druppelinfuus in een ader).
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproductie is alleen geoorloofd met vermelding van de bron.
Hoe werd LITAK onderzocht?
Omdat cladribine al een aantal jaren wordt gebruikt, heeft de fabrikant gegevens uit de gepubliceerde literatuur ingediend.
LITAK werd onderzocht in een belangrijke studie met 63 patiënten die aan haarcelleukemie leden.
LITAK werd in deze studie niet met andere geneesmiddelen vergeleken.
De belangrijkste maat voor de werkzaamheid was het percentage patiënten met een complete of partiële (gedeeltelijke) remissie na de behandeling.
Onder complete remissie werd het verdwijnen van alle aanwijzingen voor de ziekte verstaan en partiële remissie was gedefinieerd als verbetering van het bloedbeeld en vermindering van het aantal kankercellen.
Welke voordelen bleek LITAK tijdens de studies te hebben?
60 (97%) van de 62 patiënten in dit onderzoek bereikten een complete of partiële remissie; 47 patiënten (76%) hadden een complete remissie.
Deze resultaten waren gelijk aan de resultaten uit andere gepubliceerde studies met intraveneuze toediening van cladribine en duidelijk beter dan de resultaten bij andere vormen van behandeling zoals toediening van interferon alfa en pentostatine.
Welke risico’ s houdt het gebruik van LITAK in?
De meest voorkomende bijwerkingen van LITAK (bij meer dan 1 van de 10 patiënten) zijn infecties, pancytopenie of beenmergsuppressie (te weinig bloedcellen), purpura (kleine bloeduitstortingen in de huid), immuunsuppressie (onderdrukking van het immuunsysteem), eetlustverlies, hoofdpijn, duizeligheid, abnormale geluiden in hart of longen, hoesten, misselijkheid, braken, obstipatie, diarree, huiduitslag, diaforese (overmatig transpireren), reacties op de injectieplaats (pijn en ontsteking), koorts, vermoeidheid, koude rillingen en asthenie (algemene zwakte).
Zie de bijsluiter voor een volledige lijst van de bijwerkingen die bij gebruik van LITAK gerapporteerd werden.
LITAK mag niet gebruikt worden bij mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor cladribine of een van de andere bestanddelen.
LITAK mag ook niet gebruikt worden bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, bij patiënten jonger dan 16 jaar, bij patiënten met matige tot ernstige lever- of nieraandoeningen of in combinatie met andere geneesmiddelen die de vorming van bloedcellen kunnen remmen.
Waarom is LITAK goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat bij behandeling van haarcelleukemie, de voordelen van LITAK groter zijn dan de risico’ s.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van LITAK.
Overige informatie over LITAK:
De Europese Commissie heeft op 14 april 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van LITAK verleend aan Lipomed GmbH.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen voor LITAK.
Klik hier voor het volledige EPAR voor LITAK.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootten
EU/1/04/275/001
Litak
2 mg/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
5ml
1 injectieflacon
EU/1/04/275/002
Litak
2 mg/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
5ml
5 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LITAK 2 mg/ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml oplossing voor injectie bevat 2 mg cladribine (-2-CdA).
Elke flacon LITAK bevat 10 mg cladribine in 5 ml oplossing voor injectie.
Voor hulpstoffen, zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
LITAK is bedoeld voor de behandeling van haarcelleukemie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met LITAK wordt voorgeschreven door een bevoegd arts die ervaring heeft met chemotherapie bij kanker.
LITAK wordt geleverd als een gebruiksklare oplossing voor injectie.
De aanbevolen dosering wordt met een spuit direct uit de flacon getrokken en onverdund ingespoten.
LITAK tot kamertemperatuur laten opwarmen voordat het wordt toegediend.
De aanbevolen behandeling van haarcelleukemie bestaat uit één enkele kuur met LITAK, toegediend middels een subcutane bolusinjectie in een dosis van 0,14 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen.
Afwijking van de hierboven vermelde dosering wordt niet aangeraden (zie 4.9 Overdosis).
Er is weinig ervaring met toediening aan patiënten ouder dan 75 jaar.
Oudere patiënten dienen na individuele beoordeling te worden behandeld, waarbij nauwkeurige controle van de bloedwaarden en nier- en leverfunctie noodzakelijk is.
Het risico maakt beoordeling per geval noodzakelijk.
Er zijn geen gegevens over toediening van LITAK aan patiënten met nier- of leverinsufficiëntie.
LITAK is gecontraïndiceerd voor patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatininegrens ≤ 50 ml/min) of met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh score ≥ 4) (zie 4.3 Contra- indicaties, 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik en 5.2 Farmacokinetische gegevens).
Gebruik bij kinderen LITAK is gecontraïndiceerd voor patiënten jonger dan 16 jaar.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.
2 Tijdens de zwangerschap en de borstvoedingsperiode.
Voor patiënten jonger dan 16 jaar.
Voor patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatininegrens ≤ 50 ml/min) of met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh score ≥ 4) (zie ook 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
Gelijktijdig gebruik van andere myelosuppressieve geneesmiddelen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Cladribine is een antitumorale en immunosuppressieve stof, die ernstige toxische bijwerkingen kan induceren, zoals myelo- en immunosuppressie, langdurige lymfocytopenie en opportunistische infecties.
Patiënten die worden behandeld met cladribine dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van hematologische en niet-hematologische toxiciteit.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden en de risico’ s en voordelen dienen nauwgezet te worden beoordeeld indien overwogen wordt LITAK toe te dienen aan patiënten met verhoogd risico op infectie, ernstige beenmergaantasting of infiltratie, myelosuppressieve voorbehandelingen, evenals bij patiënten met vermoede of bevestigde nier- en leverinsufficiëntie.
Patiënten met een actieve infectie dienen te worden behandeld voor de onderliggende aandoening voordat de behandeling met LITAK wordt gestart.
Hoewel ontstekingsremmende profylaxe over het algemeen niet wordt aanbevolen, kan deze nuttig zijn voor patiënten met verlaagde immunocompetentie vóór de behandeling met cladribine en voor patiënten met een bestaande agranulocytose.
Indien ernstige toxiciteit optreedt, dient de arts uitstel of stoppen van de behandeling met het geneesmiddel te overwegen, tot ernstige complicaties zijn verdwenen.
In het geval van infecties dient zo nodig een behandeling met antibiotica te worden gestart.
Het wordt aanbevolen om patiënten die cladribine krijgen toegediend ook bestraalde cellulaire bloedbestanddelen te geven, ter voorkoming van transfusiegerelateerde graft-versus-host reacties (Ta- GVHD).
Secundaire kwaadaardige tumoren Net zoals andere nucleoside-analoga, wordt behandeling met cladribine in verband gebracht met myelosuppressie en langdurige immunosuppressie.
Behandeling met deze stoffen wordt in verband gebracht met het ontstaan van tweede kwaadaardige tumoren.
Tweede kwaadaardige tumoren kunnen ontstaan in patiënten met haarcelleukemie.
De frequenties lopen ver uiteen, variërend van 2% tot 21%.
Het hoogste risico ligt 2 jaar na diagnose met het zwaartepunt tussen 40 en 66 maanden.
De cumulatieve frequenties van tweede tumoren zijn 5%, 10-12% en 13-14%, respectievelijk volgend na 5, 10 en 15 jaar nadat de diagnose van haarcelleukemie is gesteld.
Na behandeling met cladribine varieert het ontstaan van tweede tumoren tussen 0% en 9,5% na een gemiddelde observatieperiode van 2,8 tot 8,5 jaar.
De frequentie van tweede tumoren na behandeling met LITAK was 3,4% in alle 232 patiënten met haarcelleukemie die over een periode van 10 jaar werden behandeld.
De hoogste incidentie van tweede tumoren na behandeling met LITAK was 6,5% na een gemiddelde follow- upperiode van 8,4 jaar.
Daarom dienen met cladribine behandelde patiënten regelmatig te worden gecontroleerd.
Hematologie Myelosuppressie is het opvallendst tijdens de eerste maand na de behandeling en vereist mogelijk een transfusie van rode bloedcellen of bloedplaatjes.
Patiënten met symptomen van beenmergdepressie dienen met omzichtigheid te worden behandeld, aangezien men bedacht moet zijn op een verdere onderdrukking van de beenmergfunctie.
De therapeutische risico’ s en voordelen dienen nauwgezet te worden geëvalueerd bij patiënten met actieve of vermoede infecties.
Het risico van ernstige myelotoxiciteit en langdurige immunosuppressie is verhoogd bij patiënten met een ziektegerelateerde beenmerginfiltratie of zij die vroeger een myelosuppressieve behandeling hebben gehad.
In deze
3 gevallen is een dosisverlaging en regelmatige controle van de patiënt vereist.
Pancytopenie is doorgaans omkeerbaar en de intensiteit van beenmergaplasie is dosisafhankelijk.
Tijdens en gedurende 6 maanden na de therapie met cladribine kan een verhoogde incidentie van gelegenheidsinfecties worden verwacht.
Nauwgezette en regelmatige controle van de perifere bloedwaarden is van essentieel belang tijdens en gedurende 2 tot 4 maanden na de behandeling met cladribine, teneinde mogelijke bijwerkingen en daaropvolgende complicaties (anemie, neutropenie, trombocytopenie, infecties, hemolyse of bloedingen) op te sporen en het hematologisch herstel te volgen.
Koorts van onbekende oorsprong komt vaak voor bij patiënten die behandeld worden wegens haarcelleukemie en komt hoofdzakelijk voor tijdens de 4 eerste behandelingsweken.
De oorsprong van de koortsperiodes dient te worden vastgesteld door middel van daartoe geschikte laboratoriumtests en radiologische onderzoeken.
Minder dan één derde van de gevallen van koorts houdt verband met een aangetoonde infectie.
In geval van koorts die verband houdt met infecties of agranulocytose, is een antibioticabehandeling aangewezen.
Nier- en leverfunctie Er zijn geen gegevens over toediening van LITAK aan patiënten met nier- of leverinsufficiëntie.
De klinische ervaringen zijn zeer beperkt en de veiligheid van LITAK voor deze patiënten staat niet vast (zie 5.2 Farmacokinetische gegevens).
Een omzichtige behandeling is vereist bij oudere patiënten met bekende of vermoede nier- of leverdisfunctie.
Bij alle met LITAK behandelde patiënten is een regelmatige beoordeling van de nier- en leverfuncties aan te raden, overeenkomstig de klinische toestand.
Preventie van tumorlysis Een profylactische behandeling met allopurinol om de serumspiegel van urinezuur onder controle te houden, aangevuld met adequate of verhoogde vochttoevoer, dient 24 uur voordat de chemotherapie wordt gestart te worden gegeven bij patiënten met hoge tumorbelasting.
Een dagelijkse orale dosis van 100 mg allopurinol gedurende 2 weken wordt aanbevolen.
In geval de serumspiegel van urinezuur stijgt tot boven de normale waarden, mag de dosis allopurinol worden verhoogd tot 300 mg/dag.
Verminderde vruchtbaarheid Mannen die worden behandeld met cladribine wordt aangeraden tot 6 maanden na de behandeling geen kinderen te verwekken, en informatie in te winnen over de mogelijkheden voor het invriezen van sperma vóór de behandeling, vanwege mogelijke onvruchtbaarheid als gevolg van de behandeling met cladribine (zie 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gezien de mogelijkheid van een verhoogde hematologische toxiciteit en onderdrukking van het beenmerg, mag cladribine niet tegelijkertijd met andere myelosuppressieve geneesmiddelen worden gebruikt.
Kruisreacties met andere antitumorale geneesmiddelen werden in vitro (bijv. doxorubicine, vincristine, cytarabine) en in vivo niet vastgesteld.
Een in vitro studie toonde echter kruisresistentie aan tussen cladribine en stikstofmosterd (chlormethine); voor cytarabine is door één auteur een in vivo kruisreactie zonder verlies aan activiteit beschreven.
Als gevolg van het overeenkomstige intracellulaire metabolisme, kan kruisresistentie met andere nucleoside-analoga, zoals fludarabine of 2’ -deoxycoformycine, voorkomen.
Daarom is gelijktijdige toediening van nucleoside-analoga met cladribine niet aan te raden.
Corticosteroïden blijken het risico van ernstige infecties te verhogen, indien deze worden gebruikt met cladribine en dienen niet tegelijkertijd met cladribine te worden gegeven.
Aangezien interactie met geneesmiddelen waarbij intercellulaire fosforylatie wordt ondergaan, zoals antivirale middelen, of met remmers van de adenosine-opname, kan worden verwacht, wordt het gelijktijdig gebruik van cladribine niet aangeraden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Cladribine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen wanneer het
tijdens de zwangerschap wordt
toegediend.
In studies bij dieren en in vitro studies op menselijke mutageniciteit van cladribine aangetoond.
Cladribine is tijdens de Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling
cellijnen is de teratogeniciteit en zwangerschap gecontraïndiceerd. met cladribine een doeltreffende
4
contraceptieve methode toe te passen.
In geval van zwangerschap tijdens
de behandeling met cladribine,
dient de vrouw te worden ingelicht over de mogelijke gevaren voor de foetus.
Het is niet bekend of cladribine in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Gezien de mogelijkheid van ernstige ongewenste reacties bij kinderen die borstvoeding krijgen, is cladribine tijdens de borstvoedingsperiode gecontraïndiceerd.
Daarom mag tijdens of na de behandeling met cladribine geen borstvoeding worden gegeven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Cladribine kan het prestatievermogen van de patiënt aanzienlijk verlagen.
In geval van sufheid of duizeligheid, dienen autorijden en het bedienen van machines te worden vermeden.
4.8 Bijwerkingen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen tijdens de drie meest relevante klinische studies met LITAK bij 279 patiënten die voor verscheidene aandoeningen werden behandeld en bij 62 patiënten met haarcelleukemie (HCL) waren myelosuppressie, bijzonder ernstige neutropenie (41% (113/279), 98% (HCL, 61/62)), ernstige trombocytopenie (21% (58/279), 50% (HCL, 31/62)) en ernstige anemie (14% (21/150), 55% (HCL, 34/62)), evenals ernstige immunosuppressie/lymfopenie (63% (176/279), 95% (HCL, 59/62)), infecties (39% (110/279), 58% (HCL, 36/62)) en koorts (tot 64%).
Kweek-negatieve koorts na een behandeling met cladribine treedt gemiddeld op bij 10-40% van de patiënten met haarcelleukemie en wordt zelden vastgesteld bij patiënten met andere neoplastische aandoeningen.
Huiduitslag (2-31%) werd hoofdzakelijk vastgesteld bij patiënten die gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruikten waarvan bekend is dat ze huiduitslag veroorzaken (antibiotica en/of allopurinol).
Gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid (5-28%), braken (1-13%) en diarree (3-12%) evenals vermoeidheid (2-48%), hoofdpijn (1-23%) en verminderde eetlust (1-22%) werden gemeld tijdens een behandeling met cladribine.
LITAK veroorzaakt geen alopecie; lichte en voorbijgaande alopecia gedurende een aantal dagen werd geobserveerd in 4/523 patiënten tijdens de behandeling met LITAK, maar kon niet eenduidig aan cladribine worden toegeschreven.
Gemelde ongewenste reacties inclusief de frequentie ervan, worden opgesomd in de volgende tabel:
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), uitzonderlijk (< 1/10.000) inclusief op zichzelf staande meldingen.
Zie voor de ernst van de gevallen de volgende tabel.
5 Infecties en infestaties Goedaardige, kwaadaardige en niet-gespecificeerde tumoren
Zeer vaak: infecties * (bijv. longontsteking *, sepsis *) Vaak: tweede kwaadaardige tumoren *
Vaatziekten
Zeer vaak: pancytopenie/myelosuppressie *, purpura Vaak: petechiae, bloedingen *
Aandoeningen van het immuunsysteem
Zeer vaak: immunosuppressie * Soms: hemolytische anemie * Uitzonderlijk: graft-versus-host reactie *, tumorlysis *
Aandoeningen van het metabolisme/met betrekking tot de voeding
Zeer vaak: verminderde eetlust
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Zeer vaak: hoofdpijn, duizeligheid Vaak: slapeloosheid, angst Soms: slaperigheid, paresthesie, zwakte, lethargie, polyneuropathie, verwardheid, ataxie Uitzonderlijk: depressie, epileptische aanval
Oogaandoeningen
Soms: conjunctivitis Uitzonderlijk: blefaritis
Hartaandoeningen
Vaak: tachycardie, hartgeruis, hypotensie, epistaxis, myocardischemie *
Ademhalings-, thorax- en mediastiale aandoeningen
Zeer vaak: abnormale ademhalingsgeluiden, abnormale thoraxgeluiden, hoesten Vaak: kortademigheid, pulmonale interstitiële infiltraten, meestal als gevolg van infectueuze etiologie, mucositis Soms: faryngitis Uitzonderlijk: longembolie
Gastro-intestinale aandoeningen
Zeer vaak: misselijkheid, braken, constipatie, diarree Vaak: gastro-intestinale pijn, flatulentie
Hepato-biliaire aandoeningen
Vaak: omkeerbare, meestal lichte verhogingen van bilirubine en transaminasen Uitzonderlijk: cholecystitis, leverinsufficiëntie
Huid- en subcutane weefselaandoeningen
Zeer vaak: huiduitslag, plaatselijk exantheem, diaforese Vaak: pruritus, huidpijn, erytheem, urticaria Soms: aderontsteking
Aandoeningen van de skeletmusculatuur en het bindweefsel
Vaak: myalgie, gewrichtspijn, artritis, botpijn
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak: reacties op de prikplaats, koorts, vermoeidheid,
aandoeningen van de prikplaats rillingen, asthenie Vaak: oedeem, malaise, pijn Soms: cachexie Uitzonderlijk: amyloïdose * zie onderstaande beschrijving
De meeste niet-hematologische ongewenste bijwerkingen zijn van lichte tot matige aard.
Een behandeling met antemetica is doorgaans niet nodig.
Ongewenste reacties van de huid en subcutane weefsels zijn meestal mild tot matig en zijn doorgaans binnen een cyclusinterval van 30 dagen over.
Aangezien patiënten met actieve haarcelleukemie meestal een verminderd aantal bloedcellen hebben, vooral weinig neutrofielen, vertoont meer dan 90% van deze patiënten ernstige neutropenie (< 1,0 x 109/l) van voorbijgaande aard.
Het gebruik van hematopoëtische groeifactoren geeft noch aanleiding tot een toename van het aantal neutrofielen, noch tot een afname van de incidentie van koorts.
Ernstige trombocytopenie (< 50 x 109/l) wordt vastgesteld bij ongeveer 20% tot 30% van alle patiënten.
Lymfocytopenie die meerdere maanden aanhoudt en immunosuppressie met een verhoogd risico op infecties zijn te verwachten.
Het herstel van cytotoxische T-lymfocyten en natuurlijke killer- 6 cellen duurt 3 tot 12 maanden.
Een volledig herstel van T-helpercellen en B-lymfocyten kan tot 2 jaar duren.
Cladribine induceert een opmerkelijke en langdurige vermindering van het aantal CD4+ en CD8+ T- lymfocyten.
Op dit ogenblik is er geen ervaring met de mogelijke gevolgen van deze immunosuppressie op de lange termijn.
Ernstige lymfocytopenie van lange duur is veeleer uitzonderlijk; de gemelde gevallen konden echter niet in verband worden gebracht met laattijdige infectueuze complicaties.
De vaakst voorkomende ernstige complicaties met soms dodelijke afloop zijn gelegenheidsinfecties (bijv. veroorzaakt door Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, herpesvirussen, cytomegalovirus en atypische mycobacteriën).
Veertig percent van de patiënten die met dosissen LITAK van 0,7 mg/kg lichaamsgewicht per cyclus werden behandeld, hadden infecties.
Deze waren gemiddeld ernstiger dan de infecties die voorkwamen bij 27% van alle patiënten die een verlaagde dosis van 0,5 mg/kg lichaamsgewicht per cyclus kregen toegediend.
Drieënveertig percent van de patiënten met haarcelleukemie hadden infectueuze complicaties bij het standaard doseringsschema.
Eén derde van deze infecties moet als ernstig worden beschouwd (bijv. sepsis, longontsteking).
Er zijn ten minste 10 gevallen van acute auto-immune hemolytische anemie bekend.
Alle patiënten werden met succes behandeld met corticosteroïden.
Ernstige complicaties, zoals ileus, ernstig leverfalen, nierfalen, hartfalen, atriumfibrillatie, hartdecompensatie, apoplexie, neurologische spraak- en slikstoornissen, tumorlysis met acuut nierfalen, transfusiegebonden graft-versus-host reactie, syndroom van Stevens-Johnson / syndroom van Lyell (toxische epidermale necrolyse), hemolytische anemie, hypereosinofilie (met erythemateuze huiduitslag, pruritus en oedeem van het gelaat) werden gemeld.
De meeste geneesmiddelgebonden sterfgevallen zijn het gevolg van infectueuze complicaties.
Andere zeldzame gevallen met dodelijke afloop, die in verband gebracht werden met chemotherapie op basis van LITAK, waren een tweede kwaadaardige tumor, cerebro- en cardiovasculaire infarcten, graft- versus-host reacties veroorzaakt door meerdere transfusies van niet bestraald bloed, evenals tumorlysis met hyperurikemie, metabole acidose en acuut nierfalen.
4.9 Overdosering
Vaak voorkomende symptomen na een overdosis zijn misselijkheid, braken, diarree, ernstige beenmergdepressie (met inbegrip van anemie, trombocytopenie, leukopenie en agranulocytose), acute nierinsufficiëntie evenals onomkeerbare neurologische toxiciteit (paraparese/quadriparese), syndroom van Guillain-Barré en syndroom van Brown-Séquard.
Acute, onomkeerbare neuro- en nefrotoxiciteit zijn beschreven bij individuele patiënten die behandeld werden met een dosis die ≥ 4 maal hoger was dan het aanbevolen schema voor haarcelleukemie.
Er bestaat geen specifiek antidotum.
Onmiddellijke stopzetting van de therapie, nauwlettende controle en instelling van gepaste ondersteunende maatregelen (bloedtransfusie, dialyse, hemofiltratie, anti- infectueuze therapie, enz.) vormen de aangewezen behandeling van een overdosis cladribine.
Patiënten die een overdosis cladribine hebben gekregen, dienen ten minste vier weken lang hematologisch te worden gecontroleerd.
5.
FARMACOKINETISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: purine-analogon (cytostaticum)
ATC-code:
L01BB04
7 LITAK bevat cladribine als werkzame stof, een purinenucleoside-analogon dat als antimetaboliet werkt.
De enkele vervanging van chloor door waterstof op positie 2 onderscheidt cladribine van zijn natuurlijke tegenhanger 2'-deoxyadenosine en maakt de molecule resistent tegen desaminering door adenosine- desaminase.
Cellulaire weerstand en gevoeligheid Cladribine is een voorloper die na parenterale toediening snel door cellen wordt opgenomen en intracellulair middels fosforylering wordt omgevormd tot het actieve nucleotide 2- chlorodeoxyadenosine-5'-trifosfaat (CdATP) door deoxycytidine kinase (dCK).
Het actieve CdATP stapelt zich hoofdzakelijk op in cellen met sterke dCK-activiteit en zwakke deoxynucleotidase- activiteit, vooral in lymfocyten en in andere hematopoëtische cellen.
De cytotoxiciteit van cladribine is dosisafhankelijk.
Niet-hematologisch weefsel lijkt niet te worden aangetast; wat de geringe incidentie van niet-hematopoëtische toxiciteit van het cytostaticum verklaart.
In tegenstelling tot andere nucleoside-analoga, is cladribine toxisch voor snel prolifererende cellen evenals voor rustcellen.
Er werd geen cytotoxisch effect van cladribine vastgesteld in cellijnen of vaste tumoren.
Het werkingsmechanisme van cladribine wordt toegeschreven aan de opname van CdATP in DNA-strengen: de synthese van nieuw DNA in splitsende cellen wordt geblokkeerd en het DNA- herstelmechanisme wordt afgeremd, wat resulteert in een opstapeling van DNA-strengbreuken en een afname van de concentratie van NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) en ATP, zelfs in rustcellen.
Bovendien remt CdATP ribonucleotide reductase, het enzym dat verantwoordelijk is voor de omvorming van ribonucleotiden in desoxyribonucleotiden.
Celdood treedt op door energietekort en apoptose.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Klinische farmacokinetiek Absorptie Cladribine vertoont na parenterale toediening een totale biologische beschikbaarheid; het gemiddeld gebied onder de concentratie verus tijdscurve (AUC) in plasma is vergelijkbaar na een continue of intermittente intraveneuze infusie van 2 uur en na subcutane injectie.
Distributie De dynamische evenwichtstoestand van cladribine in plasma bedraagt ongeveer 7 ng/ml en wordt binnen 5 tot 8 uur na het begin van de infusie van 2 uur bereikt.
De maximale plasmaspiegel cmax van 48 ng/ml cladribine wordt gemiddeld 112 minuten na de infusie opgetekend.
Na subcutane bolusinjectie wordt de maximale plasmaspiegel cmax van 91 ng/ml cladribine gemiddeld reeds na 20 minuten bereikt (dosis:
0,14 mg/kg lichaamsgewicht/dag).
In een andere studie waarbij een dosis van 0,10 mg/kg lichaamsgewicht/dag werd gebruikt, was de maximale plasmaconcentratie Cmax na continue intraveneuze infusie 5,1 ng/ml (tmax:
12 uur) vergeleken met 51 ng/ml na subcutane bolusinjectie (tmax:
5 minuten).
De klinische relevantie van de verschillende maximale plasmaspiegels na intraveneuze en subcutane toediening van cladribine is niet onderzocht.
De intracellulaire concentratie van cladribine is 128 tot 375 maal hoger dan de plasmaspiegel van cladribine.
Het gemiddelde distributievolume van cladribine bedraagt 9,2 l/kg.
De binding van cladribine aan plasmaproteïnen bedraagt gemiddeld 25%, met een sterke variatie van persoon tot persoon (5 - 50%).
De intrathecale concentraties van cladribine bedragen gemiddeld 18-25% van de plasmaspiegel ervan in studies met intraveneuze toediening.
Na een intermittente infusie van 2 uur of na continue intraveneuze infusie werden maximale concentraties in de cerebrospinale vloeistof van respectievelijk 6 en 12 ng/ml gemeten (dosis:
0,12 mg/kg lichaamsgewicht/dag).
In een enkele patiënt die LITAK kreeg toegediend per subcutane bolus, bereikte de intrathecale concentratie na 2 uur 8,75% van de plasmaconcentratie, aanvullende ervaring is echter noodzakelijk.
Metabolisme
8 Intracellulair cladribine wordt hoofdzakelijk door deoxycytidine kinase gemetaboliseerd tot 2- chlorodeoxyadenosine-5'-monofosfaat dat middels fosforylering verder wordt omgevormd tot difosfaat door nucleoside monofosfaat kinase en tot de actieve metaboliet 2-chlorodeoxyadenosine- 5'-trifosfaat (CdATP) door nucleoside difosfaat kinase.
Eliminatie Uit farmacokinetische studies bij de mens blijkt dat de plasmaconcentratiecurve van cladribine overeenstemt met een model van 2 of 3 compartimenten met α - en β -halfwaardetijden van respectievelijk gemiddeld 35 minuten en 6,7 uur.
De terminale plasmahalfwaardetijd t1/2 bedroeg 7 tot 10 uur na continue intraveneuze toediening gedurende 7 dagen (0,10 mg/kg lichaamsgewicht/dag) en bedroeg gemiddeld 19,5 uur na een intermittente intraveneuze infusie van 2 uur op 5 achtereenvolgende dagen (0,14 mg/kg lichaamsgewicht/dag).
De bi-exponentiële afname van de serumconcentratie van cladribine na subcutane bolusinjectie is vergelijkbaar met de eliminatieparameters na een intraveneuze infusie van 2 uur met een aanvankelijke en terminale halfwaardetijd van respectievelijk ongeveer 2 uur en 11 uur.
De intracellulaire retentietijd van cladribine-nucleotiden in vivo is duidelijk langer in vergelijking met de retentietijd in het plasma.
In leukemiecellen werden halfwaardetijden t1/2 van aanvankelijk 15 uur en vervolgens meer dan 30 uur gemeten.
Cladribine wordt hoofdzakelijk via de nieren uitgescheiden.
De excretie via de nieren van niet- gemetaboliseerd cladribine gebeurt binnen 24 uur en bedraagt respectievelijk 15% en 18% van de dosis na een 2 uur durende intraveneuze en na een subcutane toediening.
Wat er met de rest gebeurt is niet bekend.
De gemiddelde plasmaklaring bedraagt 794 ml/min. na intraveneuze infusie en 814 ml/min. na subcutane bolusinspuiting van een dosis van 0,10 mg/kg lichaamsgewicht/dag.
Farmacokinetiek in speciale klinische situaties Er zijn geen studies beschikbaar over het gebruik van cladribine bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie (zie ook 4.2 Dosering en wijze van toediening en 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
De klinische ervaringen zijn zeer beperkt en de veiligheid van LITAK voor deze patiënten staat niet vast.
LITAK is gecontraïndiceerd voor patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie of met matige tot ernstige leverinsufficiëntie.
Het gebruik van LITAK bij kinderen is niet onderzocht.
Er is weinig ervaring met toediening aan patiënten ouder dan 75 jaar.
Oudere patiënten dienen na individuele beoordeling te worden behandeld, waarbij nauwkeurige controle van de bloedwaarden en nier- en leverfunctie noodzakelijk is.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Cladribine is matig acuut toxisch in muizen, met een LD50 van 150 mg/kg door middel van intraperitonale toediening.
Bij 7- tot 14-daagse studies met intraveneuze infusie in Cynomolgus apen, waren de onderzochte organen het immuunsysteem (≥ 0,3 mg/kg/dag), het beenmerg, de huid, de slijmvliezen, het zenuwstelsel en de testes (≥ 0,6 mg/kg/dag) en de nieren (≥ 1 mg/kg/dag).
Indien niet fataal, waren de indicaties dat de meeste van of al deze effecten langzaam omkeerbaar waren na stopzetting van blootstelling aan de werkzame stof.
Cladribine is teratogeen in muizen (bij doses van 1,5 – 3,0 mg/kg/dag, gegeven op de 6e-15e dag van de draagperiode).
Effecten op de verbening van het sternum werden waargenomen bij 1,5 en 3,0 mg/kg/dag.
Verhoogde resorptie, kleinere worpen, lager foetaal gewicht en toegenomen foetale misvormingen van het hoofd, de borst en ledematen werden waargenomen bij 3,0 mg/kg/dag.
Cladribine is teratogeen in konijnen bij doses van 3,0 mg/kg/dag (gegeven op de 7e-19e dag van de draagperiode).
Bij deze dosering werden ernstige anomalieën van de ledematen waargenomen, evenals een aanzienlijke toename van het gemiddelde foetale gewicht.
Verminderde verbening werd waargenomen bij 1,0 mg/kg/dag.
9 Carcinogenese/mutagenese Langetermijnstudies in dieren ter evaluatie van de carcinogene eigenschappen van cladribine werden niet uitgevoerd.
Op basis van de beschikbare gegevens kan het carcinogene risico van cladribine voor mensen niet worden geëvalueerd.
Cladribine is een cytotoxisch medicinaal product, dat een mutageen effect heeft op gekweekte cellen van zoogdieren.
Cladribine wordt opgenomen in de DNA-strengen en blokkeert de synthese en reparatie van DNA.
Blootstelling aan cladribine veroorzaakt DNA-fragmentatie en celdood in verschillende normale en leukemische cellen en cellijnen bij concentraties van 5 nM to 20 µM.
Verminderde vruchtbaarheid Het effect van cladribine op de vruchtbaarheid werd in dieren niet bestudeerd.
Een studie naar toxiciteit in Cynomolgus apen heeft echter aangetoond dat cladribine de rijping van snel genererende cellen, inclusief testiculaire cellen, onderdrukt.
Het effect op de menselijke vruchtbaarheid is niet bekend.
Van antitumorale stoffen, zoals cladribine, die invloed hebben op het DNA, het RNA en de proteïnesynthese, kan worden verwacht dat deze negatieve effecten hebben op de ontwikkeling van menselijke geslachtscellen (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Natriumhydroxide Waterstofchloride Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
LITAK mag niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
Om de steriliteit te verzekeren dienen geopende flacons onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien niet onmiddellijk gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijd en – voorwaarden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren bij 2oC - 8oC (in de koelkast).
Niet invriezen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml glazen flacon type 1 met rubberen stop (bromobutyl) en aftrekbare aluminium dop.
De verpakking bevat 1 flacon of 5 flacons met elk 5 milliliter oplossing.
6.6 Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering
De voorschriften voor correcte verwerking en afvoer van antitumorale geneesmiddelen dienen in acht te worden genomen.
Cytotoxische geneesmiddelen dienen met omzichtigheid te worden verwerkt.
Zwangere vrouwen dienen aanraking ermee te vermijden.
10 Het gebruik van wegwerphandschoenen en beschermende kleding is aan te raden wanneer LITAK wordt bereid en toegediend.
Indien LITAK in aanraking komt met de huid of met de slijmvliezen, dient het betrokken oppervlak onmiddellijk overvloedig met water te worden gespoeld.
Parenterale geneesmiddelen dienen, voordat ze worden toegediend, visueel te worden gecontroleerd op de aanwezigheid van partikels of verkleuring.
De flacons zijn bedoeld voor eenmalig gebruik.
Restanten dienen op de correcte manier te worden afgevoerd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lipomed GmbH Schönaugasse 11 D-79713 Bad Säckingen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
12 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Lipomed GmbH Schönaugasse 11 D-79713 Bad Säckingen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
13 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
14 A.
ETIKETTERING
15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING (VERPAKKING MET 1 FLACON)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
LITAK 2 mg/ml oplossing voor injectie cladribine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
5 ml oplossing voor injectie bevat cladribine 10 mg (2 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriumchloride, natriumhydroxide, waterstofchloride en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon met 5 ml oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees vóór gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Omzichtig behandelen (zie bijsluiter)
Voor eenmalig gebruik
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2°C - 8°C (in de koelkast)
16 Niet invriezen
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na gebruik dienen eventuele restanten correct te worden afgevoerd
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lipomed GmbH Schönaugasse 11 D-79713 Bad Säckingen Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/275/001
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Gebruik volgens voorschrift van de arts
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING (VERPAKKING MET 5 FLACON)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
LITAK 2 mg/ml oplossing voor injectie cladribine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
5 ml oplossing voor injectie bevat cladribine 10 mg (2 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriumchloride, natriumhydroxide, waterstofchloride en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 flacons met elk 5 ml oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees vóór gebruik de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Omzichtig behandelen (zie bijsluiter)
Voor eenmalig gebruik
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2 ° C - 8°C (in de koelkast)
18 Niet invriezen
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na gebruik dienen eventuele restanten correct te worden afgevoerd
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lipomed GmbH Schönaugasse 11 D-79713 Bad Säckingen Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/275/002
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
GEBRUIKSAANWIJZINGEN
Gebruik volgens voorschrift van de arts
19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
LITAK 2 mg/ml oplossing voor injectie cladribine
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees vóór gebruik de bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
20 B.
BIJSLUITER
21 BIJSLUITER
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig.
Raadpleeg uw arts of apotheker, als u nog vragen heeft.
Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven.
Geef het dus niet door aan iemand anders.
Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u.
In deze bijsluiter
1.
Wat is LITAK en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u LITAK gebruikt 3.
Hoe wordt LITAK gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u LITAK 6.
Informatie over hoe LITAK wordt geïnjecteerd
LITAK 2 mg/ml oplossing voor injectie cladribine
De werkzame stof van LITAK is cladribine.
Elke flacon bevat 10 mg cladribine in 5 ml oplossing (2 mg per ml oplossing).
LITAK bevat eveneens natriumchloride, natriumhydroxide, waterstofchloride en water voor injecties.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Lipomed GmbH Schönaugasse 11 D-79713 Bad Säckingen Duitsland
Fabrikant
Lipomed GmbH Schönaugasse 11 D-79713 Bad Säckingen Duitsland
1.
WAT IS LITAK EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
LITAK is een oplossing voor injectie.
Er zijn verpakkingen met 1 flacon of 5 flacons à 5 ml oplossing verkrijgbaar.
De oplossing is helder en kleurloos.
LITAK werd u door uw arts voorgeschreven voor de behandeling van haarcelleukemie, een kwaadaardige aandoening van de witte bloedcellen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U LITAK GEBRUIKT
Gebruik LITAK niet
• als u overgevoelig (allergisch) bent voor cladribine of voor één van de andere bestanddelen van LITAK,
22 • als u zwanger bent of borstvoeding geeft,
• als u jonger bent dan 16 jaar,
• als u matige tot ernstige functiestoornissen van nieren of lever heeft,
• als u andere medicijnen gebruikt, die de aanmaak van bloedcellen in het beenmerg remmen.
Breng uw arts op de hoogte
als u last heeft of heeft gehad van:
• infecties,
• koorts,
• leverziekte,
• nierziekte.
Voordat u LITAK gebruikt moet u weten dat
- uw behandeling met LITAK is voorgeschreven door een bevoegd arts die ervaring heeft met
chemotherapie bij kanker.
Als u een infectie heeft, zal die worden behandeld voordat u met LITAK wordt behandeld.
Als u merkt dat u tijdens of na de behandeling met LITAK koorts of infecties heeft (zoals griepachtige symptomen), moet u uw arts hiervan direct op de hoogte stellen.
Voordat de behandeling met LITAK wordt gestart en tijdens de behandeling, worden er regelmatig bloedonderzoeken uitgevoerd, om te controleren of het veilig is om uw behandeling voort te zetten.
Bovendien wordt gecontroleerd of uw lever en nieren goed werken.
Uw arts kan beslissen dat u bloedtransfusies moet krijgen of dat u een aanvullend geneesmiddel met de werkzame stof allopurinol moet krijgen, om een teveel aan urinezuur te verminderen.
Indien u het voornemen heeft vader te worden, dient u uw arts hiervan op de hoogte te brengen voordat de behandeling met LITAK wordt gestart.
Tot 6 maanden na de behandeling met LITAK mag u geen kinderen verwekken.
Uw arts kan u adviseren over de mogelijkheden voor het invriezen en bewaren van sperma.
Zwangerschap
LITAK mag niet worden gebruikt als u zwanger bent of het voornemen heeft zwanger te worden, aangezien LITAK schade kan toebrengen aan het ongeboren kind.
Tijdens de behandeling en gedurende ten minste drie maanden nadat de behandeling met LITAK is voltooid, dient u doeltreffende contraceptieve voorzorgen te nemen.
Als u tijdens uw behandeling zwanger wordt, moet u dit onmiddellijk aan uw arts melden.
Borstvoeding
Tijdens uw behandeling met LITAK mag u geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en bediening van machines
LITAK heeft een sterke invloed op de rijvaardigheid en de vaardigheid machines te bedienen, omdat u zich door LITAK suf kunt voelen.
Als u zich suf of duizelig voelt, mag u niet autorijden en geen machines bedienen.
Gebruik van andere geneesmiddelen
Extra voorzichtigheid met LITAK is geboden indien u andere geneesmiddelen gebruikt die de aanmaak van bloedcellen remmen (b.v. andere geneesmiddelen tegen kanker of steroïden).
23 Breng uw arts op de hoogte:
• als u andere geneesmiddelen gebruikt die door een arts voor een bepaalde aandoening werden voorgeschreven (bijvoorbeeld antivirale middelen),
• als u andere geneesmiddelen gebruikt die u zelf zonder voorschrift heeft gekocht.
3.
HOE WORDT LITAK GEBRUIKT
LITAK wordt onder uw huid ingespoten (subcutane injectie).
LITAK moet elke dag op ongeveer dezelfde tijd worden ingespoten.
De juiste dosering wordt door uw arts berekend en het behandelingsschema wordt uitgebreid met u besproken.
De dosis is afhankelijk van uw lichaamsgewicht.
De aanbevolen dosering is een enkele kuur LITAK in een dosering van 0,14 mg per kg lichaamsgewicht per dag gedurende vijf opeenvolgende dagen.
LITAK wordt geleverd als gebruiksklare oplossing voor subcutane injectie.
De aanbevolen dosering wordt met een spuit direct uit de flacon getrokken en onverdund ingespoten.
LITAK tot kamertemperatuur laten opwarmen voordat het wordt toegediend.
Beschadigde flacons niet gebruiken.
Flacons waarvan de inhoud niet helder is of waar deeltjes in de inhoud drijven niet gebruiken.
LITAK dient met omzichtigheid te worden behandeld.
Zwangere vrouwen dienen aanraking ermee te vermijden.
Het gebruik van wegwerphandschoenen en beschermende kleding is aan te raden wanneer LITAK wordt bereid en toegediend.
Indien LITAK in aanraking komt met de huid of de ogen, dient het betreffende oppervlak onmiddellijk overvloedig met water te worden gespoeld.
Indien u LITAK bij uzelf injecteert, krijgt u instructies over het bereiden en het toedienen van de injectie.
Uitgebreide instructies voor subcutane injectie worden achterin deze bijsluiter gegeven.
LITAK mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
Indien u een foutieve dosering injecteert of een injectie of een dosering bent vergeten, dient u uw arts hiervan direct op de hoogte te brengen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan LITAK bijwerkingen hebben.
Bijwerkingen kunnen tijdens of na de behandeling optreden.
Uw arts zal de bijwerkingen van LITAK met u bespreken en zal de risico’ s en voordelen van uw behandeling uitleggen.
Mogelijke bijwerkingen omvatten:
(Frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (meer dan 1 van elke 10 personen), vaak (meer dan 1 van elke 100 personen en minder dan 1 van elke 10 personen), soms (meer dan 1 van elke 1.000 personen en minder dan 1 van elke 100 personen), zeldzaam (meer dan 1 van elke 10.000 personen en minder dan 1 van elke 1.000 personen) en uitzonderlijk (minder dan 1 van elke 10.000 personen inclusief op zich staande gevallen).
• Bloedaandoeningen en aandoeningen van het immuunsysteem:
Dit zijn zeer vaak voorkomende bijwerkingen van een behandeling met LITAK doordat het de aanmaak van bloedcellen in het beenmerg remt.
Uw bloed kan een verminderd aantal witte bloedcellen (neutrofielen, bloedplaatjes en lymfocyten) bevatten.
Mogelijk bevat uw bloed niet voldoende rode bloedcellen (anemie).
Uw immuunsysteem kan verzwakken (immunosuppressie).
24 Dit kan koorts veroorzaken (verhoogde lichaamstemperatuur), aangezien u vatbaarder bent voor infecties.
Vaak: het verminderde aantal bloedplaatjes kan ongewone bloedingen (bijvoorbeeld neus- of huidbloedingen) veroorzaken.
Soms:
Voortijdig geïnduceerde vernietiging van rode bloedcellen.
Uitzonderlijk: afstotingsreactie na bloedtransfusie en nadelige gevolgen door de vernietiging van de tumor.
• Aandoeningen van het zenuwstelsel:
Zeer vaak: hoofdpijn, duizeligheid, sufheid.
Vaak: slapeloosheid, angst.
Soms: slaperigheid, gevoelloosheid of prikkelen van de huid, zwakte/flauwte, inactiviteit, aandoening van de perifere zenuwen, verwarring, verminderd coördinatievermogen Uitzonderlijk: depressie, epileptische aanval.
• Oogproblemen:
Soms: oogontsteking (bindvliesontsteking).
Uitzonderlijk: zwelling van de oogleden.
• Hartproblemen:
Vaak: verhoogde hartslag, hartgeruis, lage bloeddruk, verminderde bloedtoevoer naar de hartspier.
• Ademhalingsproblemen:
Zeer vaak: abnormale ademhalingsgeluiden, abnormale thoraxgeluiden, hoesten.
Vaak: kortademigheid, zwelling (infiltraties) in longweefsel als gevolg van infectie, ontsteking van mond en tong.
Soms: zere keel.
Uitzonderlijk: bloedstolsel in de long (longembolie).
• Maag-, darm- en leveraandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid, braken, constipatie en diarree.
Vaak: pijn in maag en darmen en overmatig veel gas in de mag of darmen (flatulentie), meestal kleine stijging in de laboratoriumwaarden betreffende de lever (bilirubine, transaminasen) die na beëindiging van de behandeling weer normaal worden.
Zelden: ernstig verminderde leverfunctie.
Uitzonderlijk: ontsteking van de galblaas.
• Nierproblemen:
Zelden: verminderde nierfunctie.
• Huidreacties:
Zeer vaak: uitslag, zwelling, roodheid en gevoeligheid rondom de plaats waar de injectie is gegeven, zweten.
Vaak: jeuk, jeukende uitslag (urticaria) en pijnlijke huid.
Soms: aderontsteking.
Huidreacties zijn meestal mild tot matig en zijn meestal binnen een paar dagen over.
• Algemene problemen:
Zeer vaak: moeheid, rillingen, verminderde eetlust.
Vaak: zwelling in weefsel (oedeem), gevoel van onwelzijn, pijn (spierpijn, gewrichtspijn en botpijn).
Soms: ondervoeding.
Uitzonderlijk: verminderde functie van organen als gevolg van de aanwezigheid van grote hoeveelheden van een bepaalde door het lichaam geproduceerde stof (glycoproteïnen).
• Het opnieuw verschijnen van de kwaadaardige ziekte kan niet worden uitgesloten.
25 Als u één of meerdere van deze symptomen heeft, meld dit dan aan uw arts.
Als u bijwerkingen vaststelt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in.
5.
HOE BEWAART U LITAK
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Bewaren bij 2 ° C – 8 ° C (in de koelkast).
Niet invriezen.
LITAK niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum zoals vermeld op het etiket van de flacon en op de doos.
6.
INFORMATIE OVER HOE LITAK WORDT GEÏNJECTEERD
Dit hoofdstuk bevat informatie over hoe een injectie met LITAK wordt gegeven.
Het is belangrijk dat u niet probeert zichzelf te injecteren, indien u hierover geen instructies heeft gekregen van uw arts of verpleegkundige.
Injectiespuiten moeten worden afgevoerd in een speciale afvalcontainer voor injectienaalden.
Als u nog vragen heeft over het geven van de injectie, kunt u uw arts of verpleegkundige raadplegen.
Hoe injecteer ik LITAK bij mijzelf?
U moet zichzelf injecteren in het weefsel direct onder de huid.
Dit heet een subcutane injectie.
Uw arts geeft aan hoeveel LITAK u nodig heeft en hoe vaak en op welk tijdstip u zich moet injecteren.
Benodigdheden
Om uzelf een subcutane injectie te geven, heeft u het volgende nodig:
• een flacon LITAK (of twee flacons indien u meer dan 5 ml moet injecteren),
• een steriele injectiespuit (bijvoorbeeld 10 ml LUER injectiespuit),
• een steriele injectienaald (bijvoorbeeld 0,5 x 19 mm, 25 G x ¾”),
• alcoholdoekjes,
• een speciale afvalcontainer voor veilig afvoeren van de gebruikte injectiespuit en – naald.
Wat moet ik doen voordat ik mijzelf een subcutane injectie LITAK geef?
1.
Alvorens te injecteren LITAK tot kamertemperatuur laten opwarmen.
2.
Was uw handen grondig.
3.
Ga op een comfortabele, goed verlichte plaats zitten en leg alles wat u nodig heeft binnen handbereik.
Hoe bereid ik de injectie?
26 Voordat u LITAK injecteert, moet u het volgende doen:
1.
Verwijder de rode beschermende dop van de flacon LITAK.
De rubberen stop van de flacon mag niet worden verwijderd.
Reinig de rubberen stop van de flacon met een alcoholdoekje.
Neem de injectiespuit uit de verpakking zonder de punt van de spuit aan te raken.
Neem de injectienaald uit de verpakking en zet deze stevig op de punt van de spuit.
Verwijder de naaldbeschermer zonder de naald aan te raken.
2.
Duw de naald door de rubberen stop van de flacon en draai de flacon en de spuit ondersteboven.
Controleer dat de punt van de naald in de vloeistof zit.
3.
Trek de juiste hoeveelheid LITAK in de spuit door de zuiger omlaag te trekken (uw arts geeft aan hoeveel ml LITAK u moet injecteren).
4.
Trek de naald uit de flacon.
5.
Zorg dat er geen lucht in de spuit zit: steek de naald omhoog en duw de lucht uit de spuit.
6.
Controleer dat u de juiste hoeveelheid heeft.
7.
Direct injecteren.
Waar moet ik mijzelf injecteren?
De meest geschikte plaatsen om uzelf te injecteren worden hier weergegeven: de bovenkant van uw dijen en de buik, behalve het gebied rondom de navel.
Indien iemand anders u injecteert, kunnen ook het gebied aan de buitenkant van de bovenarmen en de billen worden gebruikt.
Hoe injecteer ik mijzelf?
1.
Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje, wacht tot het gebied droog is en pak de huid tussen uw duim en wijsvinger, zonder hard te knijpen.
2.
Duw de naald helemaal in de huid onder een hoek van ongeveer 45 °, zoals getoond in de afbeelding.
3.
Trek de zuiger iets omhoog om te controleren dat er geen bloedvat is aangeprikt.
Als er bloed in de spuit zit, trekt u de naald uit uw lichaam en injecteert u zichzelf op een andere plaats.
4.
Neem ongeveer een minuut de tijd om de vloeistof langzaam en gelijkmatig te injecteren, houd de huid daarbij altijd vast.
27 5.
Trek de naald uit uw lichaam wanneer alle vloeistof is geïnjecteerd.
6.
Doe de gebruikte injectiespuit in de speciale afvalcontainer voor injectienaalden.
Gebruik een nieuwe spuit en injectienaald voor elke injectie.
De flacons zijn bedoeld voor eenmalig gebruik.
Lever na gebruik eventuele restanten voor correcte afvalverwerking in bij uw arts of apotheek.
Afvoeren van gebruikte injectiespuiten
Doe gebruikte injectienaalden in de speciale afvalcontainer en houd deze buiten het bereik en zicht van kinderen.
Voer de speciale afvalcontainer af volgens de instructies van uw arts, verpleegkundige of apotheek.
Doe gebruikte injectiespuiten nooit bij het normale huishoudelijke afval.
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op ………….
28