European Medicines Agency
EMEA/H/C/116
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NEORECORMON
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is NeoRecormon?
NeoRecormon is een wit poeder en oplosmiddel in een flacon, waaruit een oplossing voor injectie wordt bereid.
NeoRecormon is ook verkrijgbaar in een patroon en een voorgevulde spuit.
NeoRecormon bestaat in verscheidene concentraties, van 1000 IE/ml tot 60 000 IE/ml (zie de bijsluiter voor meer details).
NeoRecormon bevat de werkzame stof epoëtine-bèta.
Wanneer wordt NeoRecormon voorgeschreven?
NeoRecormon wordt voorgeschreven voor het voorkomen of behandelen van anemie (minder rode bloedcellen in het bloed dan normaal) die het gevolg is van uiteenlopende oorzaken.
Het middel mag worden gebruikt bij baby’ s, kinderen en volwassenen, afhankelijk van de oorzaak van de anemie: • Behandeling van anemie als gevolg van langdurig nierfalen, als het lichaam te weinig erytropoëtine, een natuurlijk hormoon, aanmaakt • Het voorkomen van anemie bij te vroeg geboren baby’ s • Behandeling van anemie bij volwassen kankerpatiënten die chemotherapie krijgen (geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van kanker), als het beenmerg onder invloed van de chemotherapie niet meer voldoende bloedcellen aanmaakt.
Het kan ook worden toegediend aan patiënten die hun eigen bloed doneren vóór een operatie (autologe bloedtransfusie) om de hoeveelheid bloed die kan worden afgenomen te vergroten.
Zie de bijsluiter voor meer details.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt NeoRecormon gebruikt?
NeoRecormon wordt intraveneus (injectie in een ader) of subcutaan (injectie onder de huid) toegediend.
De behandeling met NeoRecormon dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met patiënten met deze soorten anemie.
De doses en doseringsschema’ s (hoe vaak NeoRecormon geïnjecteerd wordt, en voor hoe lang) variëren naargelang de reden voor het toedienen van NeoRecormon, en worden aangepast overeenkomstig de respons van de patiënt.
Zie de bijsluiter voor meer details.
Hoe werkt NeoRecormon?
Het hormoon erytropoëtine bevordert de aanmaak van rode bloedcellen door het beenmerg.
Epoëtine- bèta, de werkzame stof in NeoRecormon, is een kopie van de erytropoëtine die in het lichaam wordt aangetroffen.
Epoëtine-bèta wordt geproduceerd door middel van de zogenaamde ‘ recombinant DNA- technologie’: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged staat stelt de stof te produceren.
Bij patiënten die chemotherapie krijgen of bij patiënten met langdurig nierfalen en andere aandoeningen, kan anemie veroorzaakt worden door een tekort aan erytropoëtine, of doordat het lichaam onvoldoende reageert op de natuurlijk aanwezige erytropoëtine.
NeoRecormon bevordert de aanmaak van rode bloedcellen op dezelfde wijze als erytropoëtine.
Hoe is NeoRecormon onderzocht?
De werkzaamheid van NeoRecormon voor de behandeling of het voorkomen van anemie, werd onderzocht in talrijke studies, waaronder anemie bij chronisch nierfalen (1663 patiënten, met inbegrip van enkele vergelijkende studies met placebo), autologe bloedtransfusie (419 patiënten, vergelijking met placebo), anemie bij te vroeg geboren baby’ s (177 baby’ s, vergelijking met baby’ s die niet behandeld werden), en bij kankerpatiënten (1204 patiënten met verschillende types kanker, vergelijking met placebo).
De voornaamste maat voor de werkzaamheid in de meeste klinische studies was of NeoRecormon het aantal rode bloedcellen in het bloed deed toenemen (door meting van de hemoglobinewaarden, de proteïne in rode bloedcellen die zuurstof door het lichaam vervoert, of het volume van rode bloedcellen), of dat het middel de noodzaak van bloedtransfusies deed afnemen.
Welke voordelen bleek NeoRecormon tijdens de studies te hebben?
NeoRecormon was duidelijk doeltreffender dan een placebo voor het verhogen van de hemoglobinewaarden bij patiënten die aan allerlei types anemie leden, met inbegrip van patiënten met een nieraandoening.
NeoRecormon verhoogde de hoeveelheid bloed die vóór een operatie bij patiënten kon worden afgenomen voor een autologe bloedtransfusie.
Het vermindert de noodzaak voor een transfusie bij te vroeg geboren baby’ s en bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van NeoRecormon in?
De meeste bijwerkingen treden op bij patiënten met chronisch nierfalen of kanker.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn een verhoogde bloeddruk of het verergeren van een bestaande hoofdpijn of hoge bloeddruk.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van NeoRecormon.
NeoRecormon mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor epoëtine-bèta of één van de andere bestanddelen en bij patiënten met een moeilijk onder controle te krijgen hoge bloeddruk.
Waarom is NeoRecormon goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van NeoRecormon groter waren dan de risico’ s voor het behandelen en voorkomen van allerlei soorten anemie.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van NeoRecormon.
Overige inlichtingen over NeoRecormon:
De Europese Commissie heeft op 17 juli 1997 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van NeoRecormon verleend aan Roche Registration Limited.
De handelsvergunning werd verlengd op 17 juli 2002.
Klik hier voor het volledige EPAR voor NeoRecormon.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in januari 2006.
©EMEA 2006
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/97/031/019
NeoRecormon
50000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: multidose injectieflacon (glas); oplosmiddel: ampul (glas)
oplosmiddel:
10 ml (gereconst. oplossing 5000 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 ampul
EU/1/97/031/020
NeoRecormon
100000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: multidose injectieflacon (glas); oplosmiddel: ampul (glas)
oplosmiddel:
5 ml (gereconst. oplossing 20000 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 ampul
EU/1/97/031/021
NeoRecormon
10000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas)
oplosmiddel:
1 ml (gereconst. oplossing 10000 IE/ml)
1 patroon
EU/1/97/031/022
NeoRecormon
10000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas)
oplosmiddel:
1 ml (gereconst. oplossing 10000 IE/ml)
3 patronen
EU/1/97/031/023
NeoRecormon
20000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas)
oplosmiddel:
1 ml (gereconst. oplossing 20000 IE/ml)
1 patroon
EU/1/97/031/024
NeoRecormon
20000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas)
oplosmiddel:
1 ml (gereconst. oplossing 20000 IE/ml)
3 patronen
EU/1/97/031/025
NeoRecormon
500 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (1667 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/97/031/026
NeoRecormon
500 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (1667 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/97/031/027
NeoRecormon
1000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (3333 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/97/031/028
NeoRecormon
1000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (3333 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/97/031/029
NeoRecormon
2000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (6667 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/97/031/030
NeoRecormon
2000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas))
0,3 ml (6667 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/97/031/031
NeoRecormon
3000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (10000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
1/2 EU/1/97/031/032
NeoRecormon
3000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (10000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/97/031/033
NeoRecormon
5000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (16667 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/97/031/034
NeoRecormon
5000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (16667 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/97/031/035
NeoRecormon
10000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (16667 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/97/031/036
NeoRecormon
10000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (16667 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/97/031/037
NeoRecormon
20000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (33333 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/97/031/038
NeoRecormon
20000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (33333 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/97/031/039
NeoRecormon
60000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas)
oplosmiddel:
1 ml (gereconst. oplossing 60000 IE/ml)
1 patroon
EU/1/97/031/040
NeoRecormon
60000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder en oplosmiddel: twee- kamer patroon (glas)
oplosmiddel:
1 ml (gereconst. oplossing 60000 IE/ml)
3 patronen
EU/1/97/031/041
NeoRecormon
4000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (13333 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/97/031/042
NeoRecormon
4000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (13333 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/97/031/043
NeoRecormon
6000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (20000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/97/031/044
NeoRecormon
6000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (20000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/97/031/045
NeoRecormon
30000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (50000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/97/031/046
NeoRecormon
30000 IE
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (50000 IE/ml)
4 voorgevulde spuiten
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon Multidose 50.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (5000 IE/ml)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén flacon bevat 50.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 415 microgram epoëtine beta * (recombinant-humaan-erytropoëtine).
Eén ampul bevat 10 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als hulpstoffen).
Eén ml van de bereide oplossing bevat 5000 IE epoëtine beta.
* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).
Hulpstoffen:
Fenylalanine (tot 5,0 mg/injectieflacon) Natrium (minder dan 1 mmol per dosering) Benzylalcohol (tot 40 mg per ampul multidose oplosmiddel
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij
volwassenen en kinderen
- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde
maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie
- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie
programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.
Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.
Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.
NeoRecormon Multidose kan gebruikt worden voor meerdere patiënten.
Om het risico van kruisinfecties te vermijden dient altijd een aseptische techniek te worden gebruikt, steriele wegwerpspuiten en naalden voor iedere toediening.
Controleer dat op ieder tijdstip slechts één flacon van NeoRecormon Multidose (d.w.z. gereconstitueerd) in gebruik is.
2 Het gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot melkachtige oplossing.
Voor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.5 mmol/l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.
Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7, 5 mmol/l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7, 5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7.5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.
Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.
Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
1.
Correctiefase
- Subcutane toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0.25 g/dl per week).
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
- Intraveneuze toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/kg lichaamsgewicht per week.
De dosis mag na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/kg lichaamsgewicht per week.
2.
Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.
Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).
3 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.
Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.
De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.
De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.
Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/dl (6,2 mmol/l)).
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.
De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7, 5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.
Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.
Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.
De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.
Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.
Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.
Als de hemoglobine meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l).
Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) of lager.
Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.
4 Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:
De bereide oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.
NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.
Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.
Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.
De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:
1.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.
Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.
2.
De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.
Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:
Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100
Vrouw:
Man:
bloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]
(Lichaamsgewicht > 45 kg)
De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:
Vrouwelijke patiënt
Mannelijke patiënt
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.
De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.
5 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Slecht onder controle te houden hypertensie.
Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.
NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en dient daarom niet te worden toegediend bij zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.
Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.
Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.
Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.
Ernstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.
De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.
Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.
Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.
Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.
Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.
Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.
Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.
Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.
Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.
Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.
6 Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.
Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.
In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:
- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die
werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).
- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van
de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend
voor
een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).
- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl
(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.
ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.
Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen,, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1)
Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.
Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.
De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.
Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.
Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.
Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.
Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.
Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.
Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.
7 Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.
Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.
Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:
- alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33% (hemoglobine ≥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen
doneren.
- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.
- bloedafname per donatie dient de ca.
12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te
overschrijden.
Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.
Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.
NeoRecormon Multidose bevat tot maximaal 5,0 mg fenylalanine/ flacon als hulpstof.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.
NeoRecormon in gereconstitueerde multidose oplossing bevat benzylalcohol, welke toxische reacties kan veroorzaken en analfylactische reacties bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar.
Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per flacon, d. w. z is in wezen “ natriumvrij”.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.
Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.
- Anemische patiënten met chronisch nierfalen
De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).
Bij individuele patiënten die anders een
8 normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).
Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.
In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).
In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.
Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).
De incidenties van in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen
Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie
Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose
Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)
- Kankerpatiënten
Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).
Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).
Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.
De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak (> 1%, < 10%)
- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed
Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.
In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).
9 De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Bijwerking Hoofdpijn
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%)
- Alle indicaties
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot ≤ 1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.
Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
4.9 Overdosering
De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:
B03XA
Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.
De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).
Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.
Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.
Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.
Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in
10 algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n =2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:
0,87, 1,46).
Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).
Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:
1,13, 2,31).
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.
Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.
Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.
De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.
De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23-42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lyofilisaat:
11 Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.
Oplosmiddel:
Benzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6 (inhoud van de bijgeleverde ampul met oplosmiddel).
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van één maand bij 2°C - 8°C.
Vanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal één maand bewaard worden bij 2°C - 8°C.
Overige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De flacon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product vóór bereiding van de oplossing, uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen.
Het buiten de koelkast laten staan van de bereide oplossing dient te worden beperkt tot de tijd die nodig is voor het klaarmaken van de injecties.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Lyofilisaat (50 000 IE) voor oplossing voor injectie in een flacon (glas type I) met een stop (getefloniseerd rubber) en 10 ml oplosmiddel in een flacon (glas type I), met een oplossings- en opzuigapparaatje met één naald (21G2), en een wegwerpspuit polypropyleen en polyethyleen (10 ml).
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
NeoRecormon Multidose is verkrijgbaar als lyofilisaat voor oplossing voor injectie in flacons.
Het lyofilisaat wordt opgelost met de inhoud van de bijbehorende ampul en reconstitutiepin overeenkomstig onderstaande instructies.
Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos
12 en nagenoeg vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.
Geen glas maar alleen plastic materiaal gebruiken voor de injectie.
Dit is een multidoseringspreparaat waaruit, gedurende de periode van 1 maand na oplossen, verschillende doses kunnen worden opgezogen.
Om het gevaar van contaminatie van de inhoud te vermijden dient altijd een aseptische techniek te worden toegepast (d. w. z. gebruik van steriele wegwerpspuiten en naalden bij toedienen van iedere dosis) en dienen de onderstaande instructies voor gebruik nauwkeurig te worden gevolgd.
Voor opzuigen van iedere dosis dient het rubberzegel van het opzuigapparaatje met alcohol te worden gedesinfecteerd om contaminatie van de inhoud door herhaaldelijk aanprikken te voorkomen.
Bereiden van de NeoRecormon Multidose oplossing (1) Neem de flacon met het lyofilisaat uit de verpakking.
Noteer de datum van oplossen en vervaldatum op het label (vervaldatum is 1 maand na oplossen).
(2) Verwijder het plastic kapje van de flacon.
(3) Desinfecteer het rubberzegel met alcohol.
(4) Neem de reconstitutiepin en opzuigapparaatje (dit zorgt voor steriele uitwisseling van lucht) uit de verpakking en verwijder de beschermhoes van de pin.
(5) Bevestig het apparaatje op de flacon totdat de sluiting klikt.
(6) Plaats de groene naald op de bijgesloten spuit en verwijder de beschermhuls van de naald.
(7) Houd de OPC (one point-cut)-ampul met de blauwe punt naar boven.
Schud of tik op de ampul om alle vloeistof in het lichaam van de ampul te krijgen.
Houd de steel vast en breek het van u weg van de ampul af.
Zuig alle vloeistof op in de spuit.
Maak de rubberstop van het apparaatje schoon met alcohol.
(8) Steek de naald ongeveer 1 cm door het zegel en injecteer langzaam het oplosmiddel in de flacon.
Verwijder de spuit en de naald van het apparaatje.
(9) Zachtjes zwenken totdat alle lyofilisaat is opgelost.
Niet schudden.
Controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij is van deeltjes.
Plaats het beschermkapje over de bovenkant van het apparaatje.
(10) Vóór en na oplossen dient NeoRecormon Multidose te worden bewaard bij +2°C – +8°C (koelkast).
Klaarmaken van een injectie (1) Desinfecteer het rubberzegel van het apparaatje met alcohol vóór het opnemen van iedere dosis.
(2) Plaats een 26G naald op een geschikte wegwerpspuit voor eenmalig gebruik (max.
1 ml).
(3) Verwijder de beschermhoes van de naald en prik de naald door het rubberzegel van het apparaatje.
Zuig de NeoRecormon oplossing op in de spuit, spuit de lucht in de spuit in de flacon en pas de hoeveelheid NeoRecormon in de spuit aan aan de voorgeschreven hoeveelheid.
Verwijder de spuit met naald van het apparaatje.
(4) Vervang de naald door een nieuwe naald (de nieuwe naald dient de gebruikelijke maat voor injecties te hebben).
(5) Verwijder het beschermhoesje van de naald en verwijder zorgvuldig de lucht in de spuit door de spuit verticaal te houden en zachtjes op de zuiger te duwen totdat een druppel vloeistof verschijnt op de punt van de naald.
Voor subcutane injectie reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje.
Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Houd de spuit vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging.
Injecteer de NeoRecormon oplossing.
Trek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
13 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 019
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
16 juli 1997 16 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon Multidose 100.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (20.000 IE/ml)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén flacon bevat 100.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 830 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).
Eén ampul bevat 5 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als hulpstoffen).
Eén ml van de bereide oplossing bevat 20.000 IE epoëtine beta.
* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).
Hulpstoffen:
Fenylalanine (tot 5,0 mg/ injectieflacon) Natrium (minder dan 1 mmol/ flacon) Benzylalcohol (tot 20 mg per ampul multidose oplossing)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij
volwassenen en kinderen
- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde
maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie
- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie
programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.
Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 – 13 g/ dl [6.21 – 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.
Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.
NeoRecormon Multidose kan gebruikt worden voor meerdere patiënten.
Om het risico van kruisinfecties te vermijden dient altijd een aseptische techniek te worden gebruikt, steriele wegwerpspuiten en naalden voor iedere toediening.
Controleer dat op ieder tijdstip slechts één flacon van NeoRecormon Multidose (d. w. z. gereconstitueerd) in gebruik is.
15 Het gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.
Voor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6.
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.
Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.
Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.
Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
1.
Correctiefase
- Subcutane toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0.25 g/ dl per week).
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
- Intraveneuze toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
De dosis mag na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
16 2.
Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.
Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).
Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.
Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.
De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.
De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.
Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.
De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.
Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.
Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.
De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.
Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.
Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.
Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).
Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
17 Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:
De bereide oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.
NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.
Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.
Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.
De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:
1.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.
Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.
2.
De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.
Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:
Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100
Vrouw:
Man:
bloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]
(Lichaamsgewicht > 45 kg)
De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:
Vrouwelijke patiënt
Mannelijke patiënt
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
Endogene rode bloedcelreserve [ml] 18
De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.
De ma ximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/kg per week.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Slecht onder controle te houden hypertensie.
Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.
NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en dient daarom niet te worden toegediend aan zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.
Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.
Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.
Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.
Ernstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.
De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.
Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.
Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.
Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.
Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.
Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.
Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.
Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.
Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening
19 en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.
Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.
Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.
Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.
In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.
In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:
- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die
werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).
- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van
de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend
voor
een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).
- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl
(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.
ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.
Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1)
Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.
Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.
De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.
Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.
Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.
Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.
Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.
Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.
20 Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.
Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.
Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.
Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:
- alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33% (hemoglobine ≥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen
doneren.
- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.
- bloedafname per donatie dient de ca.
12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te
overschrijden.
Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.
Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.
NeoRecormon Multidose bevat tot maximaal 5,0 mg fenylalanine/ flacon als hulpstof.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.
NeoRecormon in gereconstitueerde multidose oplossing bevat benzylalcohol, welke toxische reacties en analfylactische reacties kan veroorzaken bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar.
Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per flacon, d.w.z is in wezen “natriumvrij”.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.
Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.
21
- Anemische patiënten met chronisch nierfalen
De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).
Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).
Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.
In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).
In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.
Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).
De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen
Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie
Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose
Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)
- Kankerpatiënten
Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).
Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).
Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.
De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak (> 1%, < 10%)
- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed
Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.
22 In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).
De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Bijwerking Hoofdpijn
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%)
- Alle indicaties
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot ≤ 1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.
Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
4.9 Overdosering
De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:
B03XA
Epoëtine beta is qua aminozuur – en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.
De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).
Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.
Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.
Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.
Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Er is onvoldoende informatie om vast te stellen of het gebruik van epoëtineproducten een negatief effect heeft op de tijd tot tumorprogressie of de progressie-vrije overleving.
23 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:
0,87, 1,46).
Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).
Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:
1,13, 2,31).
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.
Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.
Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 – 28 uur.
De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 – 28 uur.
De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23-42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.
24 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lyofilisaat:
Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.
Oplosmiddel:
Benzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6 (inhoud van de bijgeleverde ampul met oplosmiddel).
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van één maand bij 2°C - 8°C.
Vanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal één maand bewaard worden bij 2°C - 8°C.
Overige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product vóór bereiding van de oplossing, uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen.
Het buiten de koelkast laten staan van de bereide oplossing dient te worden beperkt tot de tijd die nodig is voor het klaarmaken van de injecties.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Lyofilisaat (100 000 IE) voor oplossing voor injectie in een flacon (glas type I) met een stop (getefloniseerd rubber) en 5 ml oplosmiddel in een flacon (glas type I), met een oplossings- en opzuigapparaatje met één naald (21G2), en een wegwerpspuit polypropyleen en polyethyleen (10 ml)
25 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
NeoRecormon Multidose is verkrijgbaar als lyofilisaat voor oplossing voor injectie in flacons.
Het lyofilisaat wordt opgelost met de inhoud van de bijbehorende ampul en reconstitutiepin overeenkomstig onderstaande instructies.
Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.
Geen glas maar alleen plastic materiaal gebruiken voor de injectie.
Dit is een multidoseringspreparaat waaruit, gedurende de periode van 1 maand na oplossen, verschillende doses kunnen worden opgezogen.
Om het gevaar van contaminatie van de inhoud te vermijden dient altijd een aseptische techniek te worden toegepast (d. w. z. gebruik van steriele wegwerpspuiten en naalden bij toedienen van iedere dosis) en dienen de onderstaande instructies voor gebruik nauwkeurig te worden gevolgd.
Voor opzuigen van iedere dosis dient het rubberzegel van het opzuigapparaatje met alcohol te worden gedesinfecteerd om contaminatie van de inhoud door herhaaldelijk aanprikken te voorkomen.
Bereiden van de NeoRecormon Multidose oplossing (1) Neem de flacon met het lyofilisaat uit de verpakking.
Noteer de datum van oplossen en vervaldatum op het label (vervaldatum is 1 maand na oplossen).
(2) Verwijder het plastic kapje van de flacon.
(3) Desinfecteer het rubberzegel met alcohol.
(4) Neem de reconstitutiepin en opzuigapparaatje (dit zorgt voor steriele uitwisseling van lucht) uit de verpakking en verwijder de beschermhoes van de pin.
(5) Bevestig het apparaatje op de flacon totdat de sluiting klikt.
(6) Plaats de groene naald op de bijgesloten spuit en verwijder de beschermhuls van de naald.
(7) Houd de OPC (one point-cut)-ampul met de blauwe punt naar boven.
Schud of tik op de ampul om alle vloeistof in het lichaam van de ampul te krijgen.
Houd de steel vast en breek het van u weg van de ampul af.
Zuig alle vloeistof op in de spuit.
Maak de rubberstop van het apparaatje schoon met alcohol.
(8) Steek de naald ongeveer 1 cm door het zegel en injecteer langzaam het oplosmiddel in de flacon.
Verwijder de spuit en de naald van het apparaatje.
(9) Zachtjes zwenken totdat alle lyofilisaat is opgelost.
Niet schudden.
Controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij is van deeltjes.
Plaats het beschermkapje over de bovenkant van het apparaatje.
(10) Vóór en na oplossen dient NeoRecormon Multidose te worden bewaard bij +2°C – +8°C (koelkast).
Klaarmaken van een injectie (1) Desinfecteer het rubberzegel van het apparaatje met alcohol vóór het opnemen van iedere dosis.
(2) Plaats een 26G naald op een geschikte wegwerpspuit voor eenmalig gebruik (max.
1 ml).
(3) Verwijder de beschermhoes van de naald en prik de naald door het rubberzegel van het apparaatje.
Zuig de NeoRecormon oplossing op in de spuit, spuit de lucht in de spuit in de flacon en pas de hoeveelheid NeoRecormon in de spuit aan aan de voorgeschreven hoeveelheid.
Verwijder de spuit met naald van het apparaatje.
(4) Vervang de naald door een nieuwe naald (de nieuwe naald dient de gebruikelijke maat voor injecties te hebben).
(5) Verwijder het beschermhoesje van de naald en verwijder zorgvuldig de lucht in de spuit door de spuit verticaal te houden en zachtjes op de zuiger te duwen totdat een druppel vloeistof verschijnt op de punt van de naald.
Voor subcutane injectie reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje.
Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Houd de spuit vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging.
Injecteer de NeoRecormon oplossing.
Trek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje.
26 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
16 juli 1997 16 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 10.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (10.000 IE/ ml).
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén patroon bevat 10.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 83 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine) en 1 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als conserveringsmiddelen).
Eén ml oplossing voor injectie bevat 10.000 IE epoëtine beta*.
* geproduceerd door recombinant DNA technologie in CHO cellijn
Hulpstoffen:
Fenylalanine (tot 0,5 mg/ patroon) Natrium (minder dan 1 mmol/ patroon) Benzylalcohol (tot 4 mg/ patroon)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij
volwassenen en kinderen
- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde
maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie
- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie
programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.
Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.
Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.
Het gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot melkachtige oplossing.
Voor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6.
De bereide oplossing wordt subcutaan toegediend.
28 Behandeling symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.
Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.
Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de hematocriet en de maximale hematocriet op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.
Bij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
1.
Correctiefase De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0.25 g/ dl per week).
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
De maximale dosis dient niet hoger te zijn dan 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
2.
Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.
Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).
De wekelijkse dosis kan gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.
Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.
De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.
De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.
Gegevens over het
29 doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.
De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.
Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.
Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.
De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.
Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.
Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).
Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:
NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.
Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.
Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.
30 De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:
1.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.
Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe tran sfusies te voorkomen.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.
2.
De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.
Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:
Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100
Vrouw:
Man:
bloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]
(Lichaamsgewicht > 45 kg)
De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:
Vrouwelijke patiënt
Mannelijke patiënt
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.
De maximale dosis bedraagt 1200 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Slecht onder controle te houden hypertensie.
Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.
31 NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en mag daarom niet worden toegediend aan zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.
Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.
Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.
Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.
Ernstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.
De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.
Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.
Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.
Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.
Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.
Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.
Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.
Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.
Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.
Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.
Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.
Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.
32. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.
In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:
- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die
werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).
- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van
de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).
- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl
(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.
ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.
Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.
Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.
De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.
Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.
Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.
Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.
Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.
Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.
Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.
Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.
Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.
Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:
- alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33% (hemoglobine ≥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen
doneren.
- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.
- bloedafname per donatie dient de ca.
12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te
overschrijden.
33 Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.
Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.
NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel.
Van benzylalcohol is gemeld dat het geassocieerd wordt met een verhoogde incidentie van complicaties bij neonaten, soms met fatale afloop.
NeoRecormon in patroon bevat tot maximaal 0,5 mg fenylalanine/ patroon als hulpstof.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.
NeoRecormon in patroon bevat tot 4 mg benzylalcohol, welke toxische reacties en analfylactische reacties bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar kan veroorzaken.
Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per patroon, d.w.z is in wezen “natriumvrij”.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.
Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.
- Anemische patiënten met chronisch nierfalen
De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).
Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).
Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.
In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).
34 In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.
Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).
De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen
Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie
Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose
Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)
- Kankerpatiënten
Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).
Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).
Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.
De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak (> 1%, < 10%)
- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed
Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.
In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).
De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Bijwerking Hoofdpijn
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%)
- Alle indicaties
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot ≤ 1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), zijn 35 epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.
Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
4.9 Overdosering
De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:
B03XA
Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.
De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).
Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.
Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.
Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.
Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
36 Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:
0,87, 1,46).
Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).
Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:
1,13, 2,31).
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4 - 12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1 - 2 maal het plasmavolume.
Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.
Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.
De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.
De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lyofilisaat:
Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine
37 L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.
Oplosmiddel:
Benzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
NeoRecormon in patroon dient alleen te worden gebruikt in combinatie met de Reco-Pen.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van één maand bij 2°C - 8°C.
Vanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal één maand bewaard worden bij 2°C - 8°C.
Overige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De patroon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt een patroon die nog niet aangebracht is in de Reco-Pen uit de koelkast verwijderen en deze op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen.
Na aanbrengen in de Reco-Pen mag de koeling alleen onderbroken worden voor toedienen van het product.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Lyofilisaat (10.000 IE) en oplosmiddel (1 ml) voor oplossing voor injectie in een twee-kamer patroon voor de Reco-Pen (glas type I) met een voorste plaatje gemaakt van rubber van farmaceutische kwaliteit en stoppen (getefloniseerd rubber).
Verpakkingsgroottes van 1 of 3 stuks.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Deze NeoRecormon vorm is een twee-kamer patroon, die zowel het lyofilisaat voor injectie vloeistof bevat als de geconserveerde oplossing.
De oplossing, klaar voor gebruik, komt tot stand door de patroon in de Reco-Pen in te brengen.
U dient echter eerst een naaldje te plaatsen op de Reco-Pen, alvorens u de patroon inbrengt.
Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.
Volg nauwkeurig de instructies zoals bijgeleverd bij de Reco-Pen.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
38 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 021 - 022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
16 juli 1997 16 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
39 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 20.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (20.000 IE/ ml).
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén patroon bevat 20.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 166 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine) en 1 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als conserveringsmiddelen).
Eén ml oplossing voor injectie bevat 20.000 IE epoëtine beta.
*Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).
Hulpstoffen:
Fenylalanine (tot 0,5 mg/ patroon) Natrium (minder dan 1 mmol/ patroon) Benzylalcohol (tot 4 mg/ fpatroon)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij
volwassenen en kinderen
- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde
maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie
- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie
programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.
Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.
Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.
Het gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot melkachtige oplossing.
Voor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6.
De bereide oplossing wordt subcutaan toegediend.
40 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.
Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.
Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de hematocriet en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.
Bij sommige patiënten kan de optimale Hb lager zijn dan 30%.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
1.
Correctiefase De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
De maximale dosis dient niet hoger te zijn dan 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
2.
Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.
Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).
De wekelijkse dosis kan gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.
Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.
41 De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.
De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.
Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.
De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.
Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.
Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.
De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.
Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.
Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.
Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).
Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden
Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:
NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.
Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.
Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.
42 De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:
1.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.
Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.
2.
De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.
Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:
Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100
Vrouw:
Man:
bloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]
(Lichaamsgewicht > 45 kg)
De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:
Vrouwelijke patiënt
Mannelijke patiënt
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.
De maximale dosis bedraagt 1200 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Slecht onder controle te houden hypertensie.
Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.
43 NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en dient daarom niet te worden toegediend aan zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.
Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.
Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.
Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.
Ernstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.
De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.
Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.
Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.
Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.
Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.
Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.
Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.
Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.
Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.
Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.
Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.
Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren maligniteiten zouden
44 kunnen stimuleren.
In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.
In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:
- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die
werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).
- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van
de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).
- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl
(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.
ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.
Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behanded en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.
Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.
De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.
Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.
Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.
Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.
Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.
Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.
Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.
Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.
Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.
Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:
- alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33% (hemoglobine ≥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen
doneren.
- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.
- bloedafname per donatie dient de ca.
12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te
overschrijden.
45 Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.
Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.
NeoRecormon in patroon bevat tot maximaal 0,5 mg fenylalanine/ patroon als hulpstof.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.
NeoRecormon in patroon bevat tot 4 mg benzylalcohol, welke toxische reacties en analfylactische reacties bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar kan veroorzaken.
Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per patroon, d. w. z is in wezen “ natriumvrij”.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.
Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.
- Anemische patiënten met chronisch nierfalen
De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).
Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).
Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.
In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).
In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.
Wanneer PRCA is
46 gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).
De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen
Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie
Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose
Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)
- Kankerpatiënten
Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).
Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).
Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.
De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak (> 1%, < 10%)
- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed
Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.
In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).
De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Bijwerking Hoofdpijn
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%)
- Alle indicaties
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot ≤ 1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.
47 Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.
Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
4.9 Overdosering
De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:
B03XA
Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.
De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).
Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.
Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.
Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.
Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van
48 de controlegroep (95% CI:
0,87, 1,46).
Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).
Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:
1,13, 2,31).
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4 - 12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1 - 2 maal het plasmavolume.
Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.
Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.
De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.
De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lyofilisaat:
Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.
49 Oplosmiddel:
Benzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
NeoRecormon in patroon dient alleen te worden gebruikt in combinatie met de Reco-Pen.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van één maand bij 2°C - 8°C.
Vanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal één maand bewaard worden bij 2°C - 8°C.
Overige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De patroon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt een patroon die nog niet aangebracht is in de Reco-Pen uit de koelkast verwijderen en deze op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen.
Na aanbrengen in de Reco-Pen mag de koeling alleen onderbroken worden voor toedienen van het product.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Lyofilisaat (20.000 IE) en oplosmiddel (1 ml) voor oplossing voor injectie in een twee-kamer patroon voor de Reco-Pen (glas type I) met een voorste plaatje gemaakt van rubber van farmaceutische kwaliteit en stoppen (getefloniseerd rubber).
Verpakkingsgroottes van 1 of 3 stuks.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Deze NeoRecormon vorm is een twee-kamer patroon, die zowel het lyofilisaat voor injectie vloeistof bevat als de geconserveerde oplossing.
De oplossing, klaar voor gebruik, komt tot stand door de patroon in de Reco-Pen in te brengen.
U dient echter eerst een naaldje te plaatsen op de Reco-Pen, alvorens u de patroon inbrengt.
Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.
Volg nauwkeurig de instructies zoals bijgeleverd bij de Reco-Pen.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
50 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 023 - 024
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
16 juli 1997 16 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
51 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 60.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (60.000 IE/ ml).
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén patroon bevat 60.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 498 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine) en 1 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als conserveringsmiddelen).
Eén ml oplossing voor injectie bevat 60.000 IE epoëtine beta.
*Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).
Hulpstoffen:
Fenylalanine (tot 0,5 mg/ patroon) Natrium (minder dan 1 mmol/ patroon) Benzylalcohol (tot 4 mg/ patroon)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij
volwassenen en kinderen
- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde
maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie
- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie
programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische verschijnselen.
Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.
Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.
Het gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot melkachtige oplossing.
Voor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6.
De bereide oplossing wordt subcutaan toegediend.
52 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.
Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.
Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.
Bij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
1.
Correctiefase De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
De maximale dosis dient niet hoger te zijn dan 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
2.
Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.
Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).
De wekelijkse dosis kan gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.
Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.
53 De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.
De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.
Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.
De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.
Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.
Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.
De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.
Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.
I Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.
Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).
Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:
NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.
Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.
Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.
54 De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:
1.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.
Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.
2.
De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.
Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:
Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100
Vrouw:
Man:
bloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]
(Lichaamsgewicht > 45 kg)
De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:
Vrouwelijke patiënt
Mannelijke patiënt
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.
De ma ximale dosis bedraagt 1200 IE/kg lichaamsgewicht per week.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Slecht onder controle te houden hypertensie.
Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.
55 NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en dient daarom niet te worden toegediend aan zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.
Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.
Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.
Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.
Ernstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.
De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.
Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.
Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.
Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.
Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.
Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.
Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.
Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.
Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.
Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.
Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.
Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.
56 In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.
In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:
- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die
werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).
- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van
de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).
- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl
(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.
ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.
Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.
Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.
De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.
Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.
Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.
Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.
Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.
Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.
Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.
Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.
Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.
Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:
- alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33% (hemoglobine ≥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen
doneren.
- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.
- bloedafname per donatie dient de ca.
12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te
overschrijden.
57 Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.
Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.
NeoRecormon in patroon bevat tot maximaal 0,5 mg fenylalanine/ patroon.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie
NeoRecormon in patroon bevat tot 4 mg benzylalcohol, welke toxische reacties en analfylactische reacties bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar kan veroorzaken.
Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per patroon, d.w.z is in wezen “natriumvrij”.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.
Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.
- Anemische patiënten met chronisch nierfalen
De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).
Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).
Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.
In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).
In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.
Wanneer PRCA is
58 gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).
De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen
Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie
Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose
Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)
- Kankerpatiënten
Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).
Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).
Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.
De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak (> 1%, < 10%)
- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed
Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.
In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).
De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Bijwerking Hoofdpijn
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%)
- Alle indicaties
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot ≤ 1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.
59 Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.
Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
4.9 Overdosering
De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:
B03XA
Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.
De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).
Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.
Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.
Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.
Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van
60 de controlegroep (95% CI:
0,87, 1,46).
Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).
Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:
1,13, 2,31).
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4 - 12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1 - 2 maal het plasmavolume.
Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.
Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.
De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.
De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lyofilisaat:
Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.
61 Oplosmiddel:
Benzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
NeoRecormon in patroon dient alleen te worden gebruikt in combinatie met de Reco-Pen.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van één maand bij 2°C - 8°C.
Vanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal één maand bewaard worden bij 2°C - 8°C.
Overige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De patroon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt een patroon die nog niet aangebracht is in de Reco-Pen uit de koelkast verwijderen en deze op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen. Na aanbrengen in de Reco-Pen mag de koeling alleen onderbroken worden voor toedienen van het product.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Lyofilisaat (60.000 IE) en oplosmiddel (1 ml) voor oplossing voor injectie in een twee-kamer patroon voor de Reco-Pen (glas type I) met een voorste plaatje gemaakt van rubber van farmaceutische kwaliteit en stoppen (getefloniseerd rubber).
Verpakkingsgroottes van 1 of 3 stuks Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Deze NeoRecormon vorm is een twee-kamer patroon, die zowel het lyofilisaat voor injectie vloeistof bevat als de geconserveerde oplossing.
De oplossing, klaar voor gebruik, komt tot stand door de patroon in de Reco-Pen in te brengen.
U dient echter eerst een naaldje te plaatsen op de Reco-Pen, alvorens u de patroon inbrengt.
De bereide oplossing heeft een houdbaarheid van 1 maand.
Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.
Volg nauwkeurig de instructies zoals bijgeleverd bij de Reco-Pen.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
62 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 039 - 040
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
16 juli 1997 16 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
63 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 500 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 500 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 4,15 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).
Eén ml oplossing voor injectie bevat 1667 IE epoëtine beta.
* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).
Hulpstoffen:
Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij
volwassenen en kinderen
- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een
zwangerschapsduur van minder dan 34 weken
- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde
maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie
- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie
programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.
Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.
Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.
NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.
NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.
Onder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
64 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.
Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.
Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.
Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.
Bij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
1.
Correctiefase
- Subcutane toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
- Intraveneuze toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
De dosis mag na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
2.
Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.
Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).
65 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.
Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.
De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.
De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.
Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.
Preventie van anemie bij prematuren:
De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.
Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.
De behandeling duurt zes weken.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.
De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.
Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.
Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.
De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.
Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.
Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.
Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het
66 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).
Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:
De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.
NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.
Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.
Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.
De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:
1.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.
Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.
2.
De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.
Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:
Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100
Vrouw:
Man:
bloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]
(Lichaamsgewicht > 45 kg)
De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:
Vrouwelijke patiënt
Mannelijke patiënt
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
67 Endogene rode bloedcelreserve [ml]
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.
De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Slecht onder controle te houden hypertensie.
Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.
Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.
Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.
Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.
Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.
De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.
Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.
Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).
68 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.
Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.
Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.
Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.
Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.
Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.
Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.
Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.
Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.
Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 – 14 dagen na de geboorte.
Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.
Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.
In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.
In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:
- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die
werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).
- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van
de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).
- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl
(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.
ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.
Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
69 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.
Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.
De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.
Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.
Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.
Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.
Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.
Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.
Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.
Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.
Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.
Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:
- alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33% (hemoglobine ≥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen
doneren.
- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.
- bloedafname per donatie dient de ca.
12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te
overschrijden.
Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.
Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.
NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.
Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen “ natriumvrij”.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.
Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.
70 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.
- Anemische patiënten met chronisch nierfalen
De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).
Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).
Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.
In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).
In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.
Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).
De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen
Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie
Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose
Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)
- Kankerpatiënten
Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).
Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).
Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen
71 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.
De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak (> 1%, < 10%)
- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed
Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.
In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).
De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Bijwerking Hoofdpijn
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%)
- Prematuren
Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)
- Alle indicaties
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot ≤ 1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.
Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
4.9 Overdosering
De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:
B03XA
Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.
72 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).
Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.
Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.
Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.
Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:
0,87, 1,46).
Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).
Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:
1,13, 2,31).
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).
73 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.
Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.
Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.
De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.
De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
74 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 30G1/ 2.
Verpakkingsgroottesvan 1 of 6.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Was altijd eerst de handen!
1.
Haal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.
Verwijder het kapje van de spuit.
2.
Haal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.
3.
Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.
Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.
4.
Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.
Spuit de NeoRecormon oplossing in.
Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 025 - 026
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
16 juli 1997 16 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
75 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 1000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 1000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 8,3 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).
Eén ml oplossing voor injectie bevat 3333 IE epoëtine beta.
* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).
Hulpstoffen:
Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij
volwassenen en kinderen
- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een
zwangerschapsduur van minder dan 34 weken
- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde
maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie
- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie
programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.
Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.
Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.
NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.
NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.
Onder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
76 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.
Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.
Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.
Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.
Bij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
1.
Correctiefase
- Subcutane toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
- Intraveneuze toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
2.
Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.
Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).
77 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.
Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.
De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.
De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.
Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.
Preventie van anemie bij prematuren:
De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.
Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.
De behandeling duurt zes weken.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.
De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.
Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.
Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.
De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.
Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.
Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.
Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het
78 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).
Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:
De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.
NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.
Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.
Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.
De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:
1.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.
Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.
2.
De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.
Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:
Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100
Vrouw:
Man:
bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]
(Lichaamsgewicht > 45 kg)
De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:
Vrouwelijke patiënt
Mannelijke patiënt
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
79 Endogene rode bloedcelreserve [ml]
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.
De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Slecht onder controle te houden hypertensie.
Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.
Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.
Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.
Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.
Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.
De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.
Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.
Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).
80 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.
Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.
Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.
Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.
Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.
Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.
Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.
Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.
Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.
Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 – 14 dagen na de geboorte.
Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.
Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.
In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.
In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:
- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die
werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).
- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van
de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).
- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl
(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.
ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.
Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
81 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.
Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.
De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.
Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.
Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.
Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.
Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.
Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.
Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.
Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.
Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.
Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:
- alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33% (hemoglobine ≥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen
doneren.
- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.
- bloedafname per donatie dient de ca.
12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te
overschrijden.
Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.
Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.
NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.
Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen “ natriumvrij”.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.
Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten
82 uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.
- Anemische patiënten met chronisch nierfalen
De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).
Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).
Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.
In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).
In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.
Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).
De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen
Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie
Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose
Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)
- Kankerpatiënten
Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).
Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).
Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.
83 De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak (> 1%, < 10%)
- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed
Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.
In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).
De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Bijwerking Hoofdpijn
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%)
- Prematuren
Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)
- Alle indicaties
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot ≤ 1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.
Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
4.9 Overdosering
De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:
B03XA
Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.
De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische
84 muizen, honden).
Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.
Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.
Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.
Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:
0,87, 1,46).
Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).
Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:
1,13, 2,31).
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.
Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.
85 Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.
De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.
De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/2.
Verpakkingsgroottes van 1 of 6.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
86 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Was altijd eerst de handen!
1.
Haal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.
Verwijder het kapje van de spuit.
2.
Haal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.
3.
Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.
Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.
4.
Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.
Spuit de NeoRecormon oplossing in.
Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 027 - 028
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
16 juli 1997 16 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
87 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 2000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 16,6 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).
Eén ml oplossing voor injectie bevat 6667 IE epoëtine beta.
* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).
Hulpstoffen:
Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij
volwassenen en kinderen
- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een
zwangerschapsduur van minder dan 34 weken
- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde
maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie
- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie
programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.
Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.
Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.
NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.
NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.
Onder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
88 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.
Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.
Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.
Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
1.
Correctiefase
- Subcutane toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
- Intraveneuze toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
2.
Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.
Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).
Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van
89 éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.
Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.
De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.
De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.
Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.
Preventie van anemie bij prematuren:
De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.
Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.
De behandeling duurt zes weken.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.
De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.
Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.
Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.
De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.
Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.
Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.
Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).
Therapie dient opnieuw te worden gestart, met
90 een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:
De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.
NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.
Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.
Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.
De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:
1.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.
Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.
2.
De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.
Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:
Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100
Vrouw:
Man:
bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]
(Lichaamsgewicht > 45 kg)
De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:
Vrouwelijke patiënt
Mannelijke patiënt
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
91 Endogene rode bloedcelreserve [ml]
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.
De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/kg per week.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Slecht onder controle te houden hypertensie.
Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.
Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.
Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.
Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.
Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.
De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.
Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.
Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).
92 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.
Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.
Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.
Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.
Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.
Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.
Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.
Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.
Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7, 5 mmol/l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.
Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 – 14 dagen na de geboorte.
Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.
Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.
In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.
In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:
- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die
werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).
- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van
de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).
- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl
(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.
ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.
Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
93 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.
Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.
De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.
Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.
Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.
Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.
Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.
Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.
Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.
Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.
Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.
Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:
- alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33% (hemoglobine ≥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen
doneren.
- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.
- bloedafname per donatie dient de ca.
12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te
overschrijden.
Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.
Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.
NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.
Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen “ natriumvrij”.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.
Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.
94 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.
- Anemische patiënten met chronisch nierfalen
De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).
Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).
Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.
In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).
In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.
Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).
De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen
Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie
Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose
Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)
- Kankerpatiënten
licht of matig-ernstigEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).
Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).
Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen
95 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.
De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak (> 1%, < 10%)
- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed
Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.
In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).
De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Bijwerking Hoofdpijn
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%)
- Prematuren
Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)
- Alle indicaties
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot ≤ 1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.
Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
4.9 Overdosering
De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:
B03XA
Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.
96 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).
Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.
Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.
Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.
Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:
0,87, 1,46).
Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).
Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:
1,13, 2,31).
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
97 Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.
Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.
Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.
De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.
De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
98 0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.
Verpakkingsgroottes van 1 of 6.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Was altijd eerst de handen!
1.
Haal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.
Verwijder het kapje van de spuit.
2.
Haal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.
3.
Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.
Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.
4.
Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.
Spuit de NeoRecormon oplossing in.
Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 029 - 030
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
16 juli 1997 16 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
99 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 3000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 3000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 24,9 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).
Eén ml oplossing voor injectie bevat 10.000 IE epoëtine beta.
* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).
Hulpstoffen:
Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CRF) bij
volwassenen en kinderen
- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een
zwangerschapsduur van minder dan 34 weken
- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde
maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie
- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie
programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.
Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.
Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.
NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.
NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.
Onder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
100 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.
Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.
Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.
Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.
Bij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
1.
Correctiefase
- Subcutane toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25% per week).
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
- Intraveneuze toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
2.
Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.
Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).
101 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.
Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.
De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.
De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.
Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.
Preventie van anemie bij prematuren:
De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.
Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.
De behandeling duurt zes weken.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.
De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.
Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.
Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.
De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.
Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.
Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.
Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het
102 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).
Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:
De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.
NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.
Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.
Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.
De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:
1.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.
Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.
2.
De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.
Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:
Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100
Vrouw:
Man:
bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]
(Lichaamsgewicht > 45 kg)
De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:
Vrouwelijke patiënt
Mannelijke patiënt
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
103 Endogene rode bloedcelreserve [ml]
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.
De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Slecht onder controle te houden hypertensie.
Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsv inden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.
Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.
Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.
Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.
Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.
De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.
Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.
Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).
104 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.
Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.
Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.
Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.
Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.
Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.
Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.
Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.
Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.
Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 – 14 dagen na de geboorte.
Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.
Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.
In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.
In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:
- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die
werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).
- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van
de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).
- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl
(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.
ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.
Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebasserd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
105 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.
Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.
De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.
Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.
Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.
Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.
Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.
Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.
Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.
Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.
Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.
Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:
- alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33% (hemoglobine ≥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen
doneren.
- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.
- bloedafname per donatie dient de ca.
12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te
overschrijden.
Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.
Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.
NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.
Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen “ natriumvrij”.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.
Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.
106 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.
- Anemische patiënten met chronisch nierfalen
De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).
Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).
Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.
In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).
In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.
Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).
De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen
Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie
Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose
Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)
- Kankerpatiënten
Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).
Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).
Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen
107 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.
De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak (> 1%, < 10%)
- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed
Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.
In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).
De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Bijwerking Hoofdpijn
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%)
- Prematuren
Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)
- Alle indicaties
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot ≤ 1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.
Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
4.9 Overdosering
De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:
B03XA
Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.
108 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).
Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.
Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.
Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.
Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:
0,87, 1,46).
Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).
Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:
1,13, 2,31).
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).
109 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.
Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.
Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.
De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.
De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
110 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.
Verpakkingsgroottes van 1 of 6.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Was altijd eerst de handen!
1.
Haal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.
Verwijder het kapje van de spuit.
2.
Haal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.
3.
Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.
Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.
4.
Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.
Spuit de NeoRecormon oplossing in.
Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 031 - 032
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
16 juli 1997 16 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
111 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 4000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 4000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 33,2 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).
Eén ml oplossing voor injectie bevat 13.333 IE epoëtine beta.
* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).
Hulpstoffen:
Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij
volwassenen en kinderen
- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een
zwangerschapsduur van minder dan 34 weken
- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde
maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie
- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie
programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.
Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.
Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.
NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.
NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.
Onder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
112 Behandeling symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.
Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.
Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.
Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
1.
Correctiefase
- Subcutane toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
- Intraveneuze toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
2.
Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.
Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).
Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
113 Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.
Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.
De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.
De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.
Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.
Preventie van anemie bij prematuren:
De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.
Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.
De behandeling duurt zes weken.
Behandeling van door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.
De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.
Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.
Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.
De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.
Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.
Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.
Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).
Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
114 Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:
De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.
NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.
Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.
Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.
De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:
1.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.
Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.
2.
De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.
Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:
Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100
Vrouw:
Man:
bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]
(Lichaamsgewicht > 45 kg)
De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:
Vrouwelijke patiënt
Mannelijke patiënt
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
115 De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.
De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Slecht onder controle te houden hypertensie.
Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.
Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.
Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.
Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.
Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.
De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.
Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.
Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.
Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.
Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.
Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.
Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.
Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.
Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.
Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.
116 Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.
Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 – 14 dagen na de geboorte.
Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.
Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.
In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.
In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:
- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die
werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).
- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van
de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).
- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl
(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.
ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.
Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.
Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.
De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.
Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.
Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.
Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.
Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.
Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.
117 Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.
Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.
Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.
Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:
- alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33% (hemoglobine ≥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen
doneren.
- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.
- bloedafname per donatie dient de ca.
12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te
overschrijden.
Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.
Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.
NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie
Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen “ natriumvrij”.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.
Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.
- Anemische patiënten met chronisch nierfalen
De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten
118 met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).
Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).
Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.
In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).
In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.
Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).
De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen
Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie
Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose
Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)
- Kankerpatiënten
Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).
Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).
Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.
De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak (> 1%, < 10%)
- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed
Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.
In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).
119 De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Bijwerking Hoofdpijn
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%)
- Prematuren
Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)
- Alle indicaties
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot ≤ 1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.
Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
4.9 Overdosering
De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:
B03XA
Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.
De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).
Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.
Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.
Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.
Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde
120 studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:
0,87, 1,46).
Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).
Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:
1,13, 2,31).
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.
Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.
Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.
De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.
De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.
121 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.
Verpakkingsgroottes van 1 of 6.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Was altijd eerst de handen!
1.
Haal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.
Verwijder het kapje van de spuit.
2.
Haal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.
3.
Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.
Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.
4.
Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.
Spuit de NeoRecormon oplossing in.
Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.
122 Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Elk ongebruikt product of restmateriaal dient opgeruimd te worden volgens de lokale richtlijnen
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 041 - 042
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
16 juli 1997 16 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
123 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 5000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 5000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 41,5 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).
Eén ml oplossing voor injectie bevat 16.667 IE epoëtine beta.
* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO)..
Hulpstoffen:
Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CRF) bij
volwassenen en kinderen
- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een
zwangerschapsduur van minder dan 34 weken
- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde
maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie
- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie
programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.
Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.
Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.
NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.
NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.
Onder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
124 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.
Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.
Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.
Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.
Bij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
1.
Correctiefase
- Subcutane toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
- Intraveneuze toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
2.
Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.
Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).
125 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.
Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.
De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.
De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.
Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.
Preventie van anemie bij prematuren:
De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.
Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.
De behandeling duurt zes weken.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.
De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.
Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.
Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.
De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.
Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.
Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.
Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het
126 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).
Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:
De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.
NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.
Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.
Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.
De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:
1.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.
Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.
2.
De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.
Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:
Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100
Vrouw:
Man:
bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]
(Lichaamsgewicht > 45 kg)
De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:
Vrouwelijke patiënt
Mannelijke patiënt
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
127 Endogene rode bloedcelreserve [ml]
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.
De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Slecht onder controle te houden hypertensie.
Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.
Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.
Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.
Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.
Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.
De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.
Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.
Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).
128 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.
Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.
Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.
Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.
Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.
Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.
Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.
Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.
Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.
Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 – 14 dagen na de geboorte.
Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.
Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.
In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.
In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:
- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die
werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).
- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van
de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).
- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl
(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.
ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.
Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
De beslissing om recombinat erythropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
129 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.
Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling
De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.
Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.
Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.
Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.
Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.
Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.
Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.
Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.
Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.
Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:
- alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33% (hemoglobine ≥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen
doneren.
- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.
- bloedafname per donatie dient de ca.
12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te
overschrijden.
Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.
Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.
NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.
Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen “ natriumvrij”.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.
Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.
130 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.
- Anemische patiënten met chronisch nierfalen
De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).
Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).
Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.
In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).
In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.
Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).
De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen
Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie
Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose
Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)
- Kankerpatiënten
Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).
Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).
Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen
131 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.
De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak (> 1%, < 10%)
- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed
Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.
In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).
De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Bijwerking Hoofdpijn
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%)
- Prematuren
Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)
- Alle indicaties
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot ≤ 1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.
Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
4.9 Overdosering
De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:
B03XA
Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.
132 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).
Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.
Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.
Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.
Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:
0,87, 1,46).
Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).
Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:
1,13, 2,31).
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).
133 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.
Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.
Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.
De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.
De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
134 Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.
Verpakkingsgroottesvan 1 of 6.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Was altijd eerst de handen!
1.
Haal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.
Verwijder het kapje van de spuit.
2.
Haal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.
3.
Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.
Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.
4.
Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.
Spuit de NeoRecormon oplossing in.
Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 033 - 034
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
16 juli 1997 16 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
135 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 6000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 6000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 49,8 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).
Eén ml oplossing voor injectie bevat 20.000 IE epoëtine beta.
* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).
Hulpstoffen:
Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij
volwassen en pediatrische patiënten
- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een
zwangerschapsduur van minder dan 34 weken
- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde
maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie
- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie
programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.
Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.
Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.
NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.
NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.
Onder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
136 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.
Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.
Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.
Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.
Bij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
1.
Correctiefase
- Subcutane toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dlper week).
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
- Intraveneuze toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
2.
Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.
Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).
137 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.
Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.
De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.
De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.
Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.
Preventie van anemie bij prematuren:
De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.
Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.
De behandeling duurt zes weken.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.
De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.
Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.
Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.
De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.
Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.
Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.
Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het
138 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).
Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:
De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.
NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.
Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.
Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.
De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:
1.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.
Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.
2.
De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.
Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:
Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100
Vrouw:
Man:
bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]
(Lichaamsgewicht > 45 kg)
De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:
Vrouwelijke patiënt
Mannelijke patiënt
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
139 Endogene rode bloedcelreserve [ml]
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.
De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Slecht onder controle te houden hypertensie.
Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.
Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.
Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.
Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.
Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.
De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.
Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.
Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).
140 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.
Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.
Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.
Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.
Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.
Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.
Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.
Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.
Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.
Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 – 14 dagen na de geboorte.
Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.
Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.
In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.
In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:
- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die
werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).
- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van
de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).
- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl
(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.
ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.
Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behanded en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
141 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.
Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.
De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.
Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.
Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.
Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.
Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.
Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.
Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.
Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.
Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.
Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:
- alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33% (hemoglobine ≥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen
doneren.
- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.
- bloedafname per donatie dient de ca.
12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te
overschrijden.
Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.
Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.
NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie
Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen “ natriumvrij”.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.
Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.
142 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.
- Anemische patiënten met chronisch nierfalen
De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).
Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).
Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.
In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).
In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.
Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).
De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen
Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie
Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose
Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)
- Kankerpatiënten
Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).
Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).
Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen
143 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.
De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak (> 1%, < 10%)
- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed
Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.
In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).
De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Bijwerking Hoofdpijn
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%)
- Prematuren
Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)
- Alle indicaties
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot ≤ 1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.
Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
4.9 Overdosering
De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:
B03XA
Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.
144 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).
Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.
Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.
Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.
Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:
0,87, 1,46).
Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).
Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:
1,13, 2,31).
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).
145 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.
Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.
Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.
De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.
De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
146 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.
Verpakkingsgroottes van 1 of 6.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Was altijd eerst de handen!
1.
Haal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.
Verwijder het kapje van de spuit.
2.
Haal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.
3.
Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.
Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.
4.
Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.
Spuit de NeoRecormon oplossing in.
Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 043 - 044
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
16 juli 1997 16 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
147 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 10.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit met 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 10.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 83 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).
Eén ml oplossing voor injectie bevat 16.667 IE epoëtine beta.
* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).
Hulpstoffen:
Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij
volwassenen en kinderen
- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een
zwangerschapsduur van minder dan 34 weken
- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde
maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie
- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie
programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische verschijnselen.
Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.
Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.
NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.
NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.
Onder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
148 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.
Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.
Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.
Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.
Bij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
1.
Correctiefase
- Subcutane toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
- Intraveneuze toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
2.
Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.
Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).
149 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.
Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.
De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.
De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.
Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.
Preventie van anemie bij prematuren:
De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.
Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.
De behandeling duurt zes weken.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.
De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.
Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.
Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.
De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.
Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.
Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.
Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het
150 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).
Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden
Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:
De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.
NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.
Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.
Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.
De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:
1.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.
Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.
2.
De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.
Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:
Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100
Vrouw:
Man:
bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]
(Lichaamsgewicht > 45 kg)
De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:
Vrouwelijke patiënt
Mannelijke patiënt
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
151 Endogene rode bloedcelreserve [ml]
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.
De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Slecht onder controle te houden hypertensie.
Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.
Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.
Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.
Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.
Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.
De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.
Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.
Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).
152 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.
Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.
Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.
Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.
Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.
Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.
Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.
Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.
Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.
Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 – 14 dagen na de geboorte.
Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.
Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.
In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.
In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:
- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die
werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).
- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van
de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).
- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl
(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.
ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.
Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
De beslissing om recombinant erythropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
153 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.
Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.
De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.
Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.
Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.
Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.
Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.
Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.
Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.
Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.
Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.
Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:
- alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33% (hemoglobine ≥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen
doneren.
- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.
- bloedafname per donatie dient de ca.
12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te
overschrijden.
Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.
Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.
NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.
Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen “ natriumvrij”.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.
Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.
154 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.
- Anemische patiënten met chronisch nierfalen
De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).
Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).
Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.
In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).
In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.
Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).
De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen
Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie
Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose
Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)
- Kankerpatiënten
Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).
Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).
Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen
155 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.
De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak (> 1%, < 10%)
- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed
Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.
In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).
De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Bijwerking Hoofdpijn
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%)
- Prematuren
Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)
- Alle indicaties
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot ≤ 1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.
Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
4.9 Overdosering
De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:
B03XA
Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.
156 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).
Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.
Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.
Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.
Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:
0,87, 1,46).
Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).
Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:
1,13, 2,31).
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).
157 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.
Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.
Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.
De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.
De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
158 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,6 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.
Verpakkingsgroottes van 1 of 6.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Was altijd eerst de handen!
1.
Haal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.
Verwijder het kapje van de spuit.
2.
Haal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.
3.
Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.
Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.
4.
Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.
Spuit de NeoRecormon oplossing in.
Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 035 - 036
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
16 juli 1997 16 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
159 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 20.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit met 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 20.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 166 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).
Eén ml oplossing voor injectie bevat 33.333 IE epoëtine beta.
* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).
Hulpstoffen:
Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij
volwassenen en kinderen
- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een
zwangerschapsduur van minder dan 34 weken
- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde
maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie
- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie
programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.
Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.
Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.
NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.
NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.
Onder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
160 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.
Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.
Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.
Bij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
1.
Correctiefase
- Subcutane toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
- Intraveneuze toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
2.
Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.
Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).
161 Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.
Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.
De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.
De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.
Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.
Preventie van anemie bij prematuren:
De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.
Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.
De behandeling duurt zes weken.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.
De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.
Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.
Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.
De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.
Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.
Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.
Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het
162 haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).
Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:
De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.
NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.
Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.
Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.
De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:
1.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.
Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.
2.
De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.
Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:
Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100
Vrouw:
Man:
bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]
(Lichaamsgewicht > 45 kg)
De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:
Vrouwelijke patiënt
Mannelijke patiënt
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
163 Endogene rode bloedcelreserve [ml]
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.
De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Slecht onder controle te houden hypertensie.
Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.
Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.
Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.
Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.
Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.
De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.
Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.
Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).
164 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.
Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.
Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.
Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.
Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.
Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.
Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.
Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.
Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.
Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 – 14 dagen na de geboorte.
Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.
Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.
In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.
In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:
- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die
werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).
- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van
de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).
- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl
(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.
ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.
Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
165 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.
Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.
De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.
Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.
Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.
Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.
Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.
Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.
Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.
Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.
Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.
Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:
- alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33% (hemoglobine ≥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen
doneren.
- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.
- bloedafname per donatie dient de ca.
12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te
overschrijden.
Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.
Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.
NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.
Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen “ natriumvrij”.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.
Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.
166 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.
- Anemische patiënten met chronisch nierfalen
De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).
Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).
Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.
In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).
In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.
Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).
De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen
Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie
Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose
Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)
- Kankerpatiënten
Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).
Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).
Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen
167 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.
De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak (> 1%, < 10%)
- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed
Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.
In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).
De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Bijwerking Hoofdpijn
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%)
- Prematuren
Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)
- Alle indicaties
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot ≤ 1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.
Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
4.9 Overdosering
De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:
B03XA
Epoëtine beta is qua aminozuur – en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.
168 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).
Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.
Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.
Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.
Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:
0,87, 1,46).
Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).
Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:
1,13, 2,31).
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).
169 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.
Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.
Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 – 28 uur.
De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 – 28 uur.
De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 – 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
170 Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,6 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.
Verpakkingsgroottes van 1 of 6.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Was altijd eerst de handen!
1.
Haal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.
Verwijder het kapje van de spuit.
2.
Haal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.
3.
Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.
Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.
4.
Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.
Spuit de NeoRecormon oplossing in.
Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 037 - 038
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
16 juli 1997 16 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
171 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 30.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit met 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 30.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 250 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine).
Eén ml oplossing voor injectie bevat 50.000 IE epoëtine beta.
* Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).
Hulpstoffen:
Fenylalanine (tot 0,3 mg/ spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/ spuit)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij
volwassenen en kinderen
- Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een
zwangerschapsduur van minder dan 34 weken
- Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde
maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie
- Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie
programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen.
Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/ dl [6.21 - 8.07 mmol/ l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties.
Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven, wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen.
NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden.
NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product.
Onder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
172 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen:
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.
Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialyse-patiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden.
Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen.
Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.
Bij sommige patiënten kan de optimale hematocriet lager zijn dan 30%.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
1.
Correctiefase
- Subcutane toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/ kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/ dl per week).
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
- Intraveneuze toediening:
De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/ kg lichaamsgewicht drie maal per week.
Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
2.
Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/ dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis.
Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis).
Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van
173 éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren.
Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden.
De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet.
De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden.
Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken.
Preventie van anemie bij prematuren:
De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/ kg lichaamsgewicht per week.
De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte.
Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan niet- getransfundeerde prematuren.
De behandeling duurt zes weken.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten:
NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/ dl (6,2 mmol/ l)).
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden.
De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/ kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht).
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden.
Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden.
Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden.
De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.
Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden.
Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen.
Als de hemoglobine meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) is, dient de dosis met met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/ dl (8,1 mmol/ l).
Therapie dient opnieuw te worden gestart, met
174 een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/ dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50% verlaagd te worden.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie:
De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend.
NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken.
Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33%), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie.
Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48% niet overschrijden.
De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve:
1.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt.
Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen.
De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat.
2.
De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet.
Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule:
Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100
Vrouw:
Man:
bloedvolume [ml] = 41 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] bloedvolume [ml] = 44 [ml/ kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml]
(Lichaamsgewicht > 45 kg)
De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken:
Vrouwelijke patiënt
Mannelijke patiënt
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
Benodigde aantal eenheden autoloog bloed
175 Endogene rode bloedcelreserve [ml]
Endogene rode bloedcelreserve [ml]
De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken.
De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/ kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/ kg per week.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Slecht onder controle te houden hypertensie.
Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie.
Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is.
Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd.
Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen.
Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen.
De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld.
Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten.
Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8).
176 Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen.
Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken.
Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses.
Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen.
Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon.
Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis.
Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af.
Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren.
Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden.
Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 – 14 dagen na de geboorte.
Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd.
Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.
In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker.
In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtine- stimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen:
- verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die
werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l).
- verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van
de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 - 8,7 mmol/ l).
- toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/ dl
(7,5 mmol/ l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan.
ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie.
Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/ risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
177 Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie.
Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling.
De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten.
Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen.
Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen.
Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/ l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet.
Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet.
Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is.
Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt.
Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald.
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld.
Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd.
Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name:
- alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33% (hemoglobine ≥ 11 g/ dl [6.83 mmol/ l]) mogen
doneren.
- speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg.
- bloedafname per donatie dient de ca.
12% van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te
overschrijden.
Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/ nut beoordeling van de homologe transfusies.
Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem.
NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/ spuit als hulpstof.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie.
Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d. w. z is in wezen “ natriumvrij”.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen.
Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert.
178 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren.
- Anemische patiënten met chronisch nierfalen
De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4).
Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz. - en tonisch/ clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4).
Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4.
In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4).
Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).
In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen.
Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4).
De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen
Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie
Frequentie Soms (> 0.1%, < 1%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose
Vaak (> 1%, < 10%) Zelden (> 0.01%, < 0.1%) Zeer zelden (< 0.01%)
- Kankerpatiënten
Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (> 1%, < 10%), (zie rubriek 4.4).
Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4).
Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen
179 deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep.
De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%) Vaak (> 1%, < 10%)
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak (> 1%, < 10%)
- Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed
Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld.
In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4).
De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Bijwerking Hoofdpijn
Frequentie Vaak (> 1%, < 10%)
- Prematuren
Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (> 10%) (zie rubriek 4.4)
- Alle indicaties
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot ≤ 1/ 1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen.
Zeer zelden (≤ 1/ 10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/ of botpijn, gemeld.
Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
4.9 Overdosering
De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code:
B03XA
Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen.
180 De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden).
Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd.
Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse.
Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond.
Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95% CI:
0,87, 1,46).
Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/ dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40).
Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI:
1,13, 2,31).
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA).
181 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume.
Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten.
Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur.
De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur.
De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine.
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
182 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,6 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/ 2.
Verpakkingsgroottes van 1 of 4.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Was altijd eerst de handen!
1.
Haal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is.
Verwijder het kapje van de spuit.
2.
Haal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald.
3.
Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken.
Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.
4.
Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi.
Spuit de NeoRecormon oplossing in.
Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 045 - 046
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
16 juli 1997 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
16 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
183 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
184 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m€ bestandde(e)l(en)
Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 D-82377 Penzberg Duitsland
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De registratiehouder zal jaarlijkse PSURS blijven indienen, mits niet anders is aangegeven door de CHMP.
185 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
186 A.
ETIKETTERING
187 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon Multidose 50.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (5000 IE/ ml) Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 flacon bevat 50.000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 flacon bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine.
1 ampul bevat oplosmiddel (benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties).
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium en het oplosmiddel bevat benzylalcohol, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 injectieflacon met lyofilisaat (50.000 IE) voor oplossing voor injectie, 1 ampul met geconserveerd oplosmiddel (10 ml), 1 oplossings- en opzuigapparaatje, 1 wegwerpspuit (10 ml), 1 naald 21G2
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik na reconstitutie volgens voorschrift.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP De bereide oplossing is stabiel gedurende 1 maand indien bewaard in de koelkast (2°C – 8°C)
188 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 031/ 019
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
(Labelling cover inside) Instructies voor gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen
189 Labelling of the stand NeoRecormon Multidose 50.000 IE 5000 IE/ ml Bewaren bij 2°C – 8°C Gebruik altijd een aseptische techniek Gebruik steriele wegwerpnaalden en – spuiten voor elke dosis 5000 IE/ ml 500 IE 1000 IE 1500 IE 2000 IE 2500 IE 3000 IE 3500 IE 4000 IE 4500 IE 0.1 ml 0.2 ml 0.3 ml 0.4 ml 0.5 ml 0.6 ml 0.7 ml 0.8 ml 0.9 ml
5000 IE 1.0 ml
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
190 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN/ INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
NeoRecormon Multidose 50.000 IE lyofilisaat voor injectievloeistof (5000 IE/ ml) i. v. / s. c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Datum van oplossen EXP
â â â â â â â â â
â â
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5000 IE/ml
6.
OVERIGE
191 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN/AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
10 ml oplosmiddel voor NeoRecormon Multidose 50.000 IE (Water voor injectie, benzylalcohol en benzalkoniumchloride)
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
192 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon Multidose 100.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (20.000 IE/ml) Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 flacon bevat 100.000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 flacon bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine.
1 ampul bevat oplosmiddel (benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties).
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium en oplosmiddel bevat benzylalcohol, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 flacon lyofilisaat (100.000 IE)voor oplossing voor injectie, 1 ampul met geconserveerd oplosmiddel (5 ml), 1 oplossings- en opzuigapparaatje, 1 wegwerpspuit (5 ml), 1 naald 21G2
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik na reconstitutie volgens voorschrift.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP De bereide oplossing is stabiel gedurende 1 maand indien bewaard in de koelkast (2°C – 8°C)
193 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/020
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
(Labelling cover inside) Instructies voor gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen
194 Labelling of the stand NeoRecormon Multidose 100.000 IE 20.000 IE/ml Bewaren bij 2°C – 8°C Gebruik altijd een aseptische techniek Gebruik steriele wegwerpnaalden en –spuiten voor elke dosis 20.000 IE/ml 2000 IE 4000 IE 6000 IE 8000 IE 10.000 IE 12.000 IE 14.000 IE 16.000 IE 18.000 IE 20.000 IE
0.1 ml
0.2 ml
0.3 ml
0.4 ml
0.5 ml
0.6 ml 0.7 ml 0.8 ml 0.9 ml
1.0 ml
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
195 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN/INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
NeoRecormon Multidose 100.000 IE lyofilisaat voor injectievloeistof (20.000 IE/ml) i.v./s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Datum van oplossen EXP
â â â â â â â â â
â â
Na openen, dient het gereconstitueerde product maximaal gedurende 1 maand te worden bewaard bij een temperatuur van 2°C - 8°C.
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
20.000 IE/ml
6.
OVERIGE
196 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN/AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
5 ml Oplosmiddel voor NeoRecormon Multidose 100.000 IE (Water voor injectie, benzylalcohol en benzalkoniumchloride)
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
197 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 10.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (10.000 IE/ml) Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 twee-kamerpatroon bevat 10.000 IE epoëtine beta in het lyofilisaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 flacon bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine.
Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalaninie, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Lyofilisaat (10.000 IE) en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 twee-kamerpatroon voor Reco-Pen (1 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen:
1 maand
198 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/021
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
(Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 10.000 IE
199 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 10.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (10.000 IE/ml) Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 twee-kamerpatroon bevat 10.000 IE epoëtine beta in het lyofilisaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 flacon bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine.
Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 3 twee-kamerpatronen voor Reco-Pen (1 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen:
1 maand
200 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/022
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
(Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 10.000 IE
201 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
NeoRecormon 10.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor injectievloeistof (10.000 IE/ml) 1 ml oplosmiddel s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
202 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 20.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (20.000 IE/ml) Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 twee-kamerpatroon bevat 20.000 IE epoëtine beta in het lyofilisaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 flacon bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine.
Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Lyofilisaat (20.000 IE/ml) en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 twee-kamerpatroon voor Reco-Pen (1 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen:
1 maand
203 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/023
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
(Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 20.000 IE
204 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 20.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (20.000 IE/ml) Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 twee-kamerpatroon bevat 20.000 IE epoëtine beta in het lyofilisaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 flacon bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine..
Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 3 twee-kamerpatronen voor Reco-Pen (1 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen:
1 maand
205 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/024
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
(Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 20.000 IE
206 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
NeoRecormon 20.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor injectievloeistof (20.000 IE/ml) 1 ml oplosmiddel s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
207 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 60.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (60.000 IE/ml) Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 twee-kamerpatroon bevat 60.000 IE epoëtine beta in het lyofilisaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 flacon bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine.
Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Lyofilisaat (60.000 IE/ml) en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 twee-kamerpatroon voor Reco-Pen (1 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen:
1 maand
208 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/039
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
(Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 60.000 IE
209 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 60.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon (60.000 IE/ml) Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 twee-kamerpatroon bevat 60.000 IE epoëtine beta in het lyofilisaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 flacon bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, L- Glutaminezuur en L-Fenylalanine.
Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine, benzylalcohol en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Lyofilisaat (60.000 IE) en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 3 twee-kamerpatronen voor Reco-Pen (1 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik na aanbrengen in de Reco-Pen volgens voorschrift.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Houdbaarheid na aanbrengen in de Reco-Pen:
1 maand
210 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/040
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
(Labelling cover inside) Datum van oplossing Vervaldatum
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 60.000 IE
211 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
NeoRecormon 60.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor injectievloeistof (60.000 IE/ml) 1 ml oplosmiddel s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
212 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 500 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 500 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (30G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
213 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/025
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 500 IE
214 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 500 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 500 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (30G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
215 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/026
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 500 IE
216 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 500 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
217 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
NeoRecormon 500 IE injectiev loeistof i.v./s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
218 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 1000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 1000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
219 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/027
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 1000 IE
220 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 1000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 1000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
221 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/028
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 1000 IE
222 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 1000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
223 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
NeoRecormon 1000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
224 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 2000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
225 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/029
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 2000 IE
226 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 2000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
227 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/030
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 2000 IE
228 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
229 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
NeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectievloeistof i.v./s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
230 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 3000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 3000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
231 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/031
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 3000 IE
232 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 3000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 3000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
233 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/032
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 3000 IE
234 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 3000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
235 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
NeoRecormon 3000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
236 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 4000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 4000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
237 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/041
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 4000 IE
238 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 4000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 4000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
239 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/042
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 4000 IE
240 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 4000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
241 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
NeoRecormon 4000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
242 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 5000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 5000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
243 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/033
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 5000 IE
244 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 5000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 5000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
245 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/034
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 5000 IE
246 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 5000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
247 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
NeoRecormon 5000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
248 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 6000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 6000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
249 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/043
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 6000 IE
250 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 6000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 6000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20 natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
251 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/044
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 6000 IE
252 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 6000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
253 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
NeoRecormon 6000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,3 ml
6.
OVERIGE
254 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 10.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 10.000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,6 ml) en 1 naald (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
255 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/035
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 10.000 IE
256 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 10.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 10.000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,6 ml) en 6 naalden (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
257 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/036
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 10.000 IE
258 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 10.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
259 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
NeoRecormon 10.000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,6 ml
6.
OVERIGE
260 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 20.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 20.000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,6 ml) en 1 naald (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
261 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/037
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 20.000 IE
262 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 20.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 20.000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,6 ml) en 6 naalden (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
263 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/038
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 20.000 IE
264 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 20.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
265 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
NeoRecormon 20.000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,6 ml
6.
OVERIGE
266 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 30.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 30.000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,6 ml) en 1 naald (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
267 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/045
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 30.000 IE
268 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 30.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 30.000 IE epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
1 spuit bevat:
Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L- Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties.
Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 4 voorgevulde spuiten (0,6 ml) en 4 naalden (27G1/2)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht
269 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/031/046
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
neorecormon 30.000 IE
270 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NeoRecormon 30.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
271 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
NeoRecormon 30.000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,6 ml
6.
OVERIGE
272 B.
BIJSLUITER
273 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
NeoRecormon Multidose 50.000 IE NeoRecormon Multidose 100.000 IE Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Epoëtine beta
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is NeoRecormon en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u NeoRecormon gebruikt 3.
Hoe wordt NeoRecormon gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u NeoRecormon 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS NEORECORMON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Deze NeoRecormon formulering bevat wit lyofilisaat en oplosmiddel.
Na oplossing wordt NeoRecormon onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus) geïnjecteerd.
Het bevat een hormoon dat epoëtine beta wordt genoemd en dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert.
Epoëtine beta wordt geproduceerd met behulp van een gespecialiseerde genetische technologie en werkt op precies dezelfde manier als het natuurlijke hormoon erytropoëtine.
NeoRecormon injecties worden gebruikt voor:
• Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (renale anemie) bij dialysepatiënten of patiënten die nog niet gedialyseerd worden. • Behandeling van anemie met gerelateerde symptomen bij volwassen kankerpatiënten die behandeld worden met chemotherapie. • Behandeling van personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie.
De injecties met epoëtine beta vergroten de hoeveelheid bloed die vóór de operatie bij u afgenomen kan worden en tijdens of na de operatie teruggegeven kan worden (dit is een autologe transfusie).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEORECORMON GEBRUIKT
Gebr uik NeoRecormon niet: • wanneer u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine beta of voor een van de andere bestanddelen van NeoRecormon of benzoïnezuur, een metaboliet van benzylalcohol • wanneer u bloeddrukproblemen heeft die niet onder controle zijn • wanneer u uw eigen bloed vóór een operatie doneert en:
-
u heeft in de maand voorafgaande aan de behandeling een hartaanval of een beroerte gehad
- u heeft onstabiele angina pectoris - nieuwe of toenemende pijn op de borst
274
-
u heeft een verhoogde kans op bloedstolsels in de aderen (diepe veneuze trombose) – bijv. wanneer u eerder bloedstolsels heeft gehad
• bij baby’s of jonge kinderen beneden de 3 jaar, aangezien NeoRecormon Multidose oplosmiddel benzylalcohol als conserveringsmiddel bevat.
Informeer uw arts onmiddellijk wanneer één van bovenstaande redenen op u van toepassing is of zou kunnen zijn.
Wees extra voorzichtig met NeoRecormon: • wanneer uw anemie niet verbetert door de behandeling met epoëtine • wanneer u een laag gehalte van bepaalde vitamines B hebt (foliumzuur en vitamine B12) • wanneer het aluminiumgehalte in uw bloed erg hoog is • wanneer uw aantal bloedplaatjes hoog is • wanneer u een chronische leverziekte heeft • wanneer u aan epilepsie lijdt • wanneer u anti-erytropoëtine antilichamen en pure red cell aplasia (vermindering of het niet aanmaken van rode bloedcellen) hebt ontwikkeld tijdens eerdere blootstelling aan een erytropoëtine stof.
In dat geval mag u niet overgezet worden op NeoRecormon.
Informeer uw arts onmiddellijk wanneer één van deze bovenstaande redenen op u van toepassing is.
Wanneer u een patiënt bent met kanker, besef dan dat NeoRecormon als bloedcelgroeifactor kan werken en onder sommige omstandigheden een negatieve invloed kan hebben op uw kanker.
Afhankelijk van uw individuele situatie kan bloedtransfusie de voorkeur hebben.
Bespreek dit met uw arts.
Wanneer u een patiënt bent met chronische nierziekte, zal uw arts controleren of uw hemoglobine niet boven een bepaald niveau komt, omdat een hoog hemoglobine een risico geeft op problemen aan het hart of bloedvaten en het risico op overlijden kan verhogen.
Wanneer u een patiënt bent die lijdt aan nefrosclerosis en u bent niet aan de dialyse, zal uw arts beslissen of behandeling voor u goed is.
Dit is omdat niet met zekerheid kan worden uitgesloten dat uw nierfalen sneller verergert.
Uw arts kan regelmatig uw bloed controleren om te kijken naar: • uw kaliumspiegel.
Wanneer u een hoge of verhoogde kaliumspiegel hebt, zal uw arts uw behandeling in overweging nemen • uw aantal bloedplaatjes.
Het aantal bloedplaatjes kan tijdens de epoëtinebehandeling licht tot matig stijgen en dit kan een verandering veroorzaken in de bloedstolling.
Wanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt, kan uw arts uw heparinedosis aanpass en.
Dit moet een verstopping in de slangen van het dialysesysteem voorkomen.
Wanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt en risico loopt op trombose van de shunt, kunnen zich bloedstolsels (trombi) vormen in uw shunt (buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem).
Uw arts kan acetylsalicylzuur voorschrijven of de shunt veranderen.
Wanneer u uw eigen bloed gaat doneren vóór de operatie, moet uw arts controleren: • of u in staat bent om bloed te geven, vooral wanneer uw gewicht minder dan 50 kg is • of u genoeg rode bloedcellen hebt (hemoglobinegehalte ten minste 11 g/dl) • dat slechts 12% van uw bloed in één keer gedoneerd wordt.
Misbruik NeoRecormon niet Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een toename van de bloedcellen met als gevolg het dikker worden van het bloed.
Dit kan vervolgens leiden tot levensbedreigende complicaties voor hart of bloedvaten.
275 Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van NeoRecormon bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.
Vraag uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van NeoRecormon Neorecormon bevat fenylalanine.
Dit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiënten met fenylketonurie.
Wanneer u fenylketonurie heeft, raadpleeg dan uw arts over uw behandeling met Neorecormon.
NeoRecormon is vrijwel natriumvrij.
3.
HOE WORDT NEORECORMON GEBRUIKT
Behandeling met NeoRecormon dient te worden gestart door een arts die goed op de hoogte is van uw conditie.
Omdat de kans bestaat op een allergische reactie wordt de eerste dosis gewoonlijk onder medisch toezicht toegediend.
NeoRecormon injecties kunnen daarna gegeven worden door een gediplomeerd verpleegkundige, arts of andere deskundige.
De multidoseringsvorm kan gebruikt worden voor meerdere patiënten gedurende een periode van 1 maand na reconstitutie.
Om het risico van kruisverontreiniging te vermijden, moet u altijd aseptische technieken gebruiken en steriele wegwerpspuiten en naalden gebruiken bij het toedienen van iedere dosis.
Controleer dat op ieder moment slechts één flacon NeoRecormon Multidose in gebruik is (d.w.z. opgelost).
Meng NeoRecormon niet met andere injectie- of infusie-oplossingen.
Gebruik alleen plastic materialen voor injectie.
Instructies voor gebruik Was eerst uw handen!
Klaarmaken van NeoRecormon Multidose oplossing (medisch personeel) (1) Neem de flacon met het lyofilisaat uit de verpakking.
Noteer de datum van oplossen en vervaldatum op het etiket (vervaldatum is 1 maand na oplossen).
(2) Verwijder het plastic kapje van de flacon.
(3) Desinfecteer de rubber stop met alcohol.
(4) Neem het reconstitutie- en opzuigapparaatje (waarmee steriele luchtuitwisseling mogelijk is) uit de verpakking en verwijder de beschermhoes van de pin.
(5) Bevestig het apparaatje op de flacon totdat de sluiting klikt.
(6) Zet de groene naald op de in de verpakking bijgesloten spuit en verwijder de beschermhuls van de naald.
(7) Houd de OPC (one point-cut)-ampul met de blauwe punt naar boven.
Schud of tik op de ampul om alle vloeistof in het lichaam van de ampul te krijgen.
Houd de steel vast en breek het van u weg van de ampul af.
Zuig alle vloeistof op in de spuit.
Maak de rubberstop van het apparaatje schoon met alcohol.
(8) Steek de naald ongeveer 1 cm door het zegel en injecteer langzaam het oplosmiddel in de flacon.
Verwijder de spuit (met de naald) van het apparaatje.
(9) Zachtjes zwenken totdat alle lyofilisaat is opgelost.
Niet schudden.
Controleer of de oplossing helder,
276 kleurloos en nagenoeg vrij is van deeltjes.
Als dit niet het geval is, injecteer dan niet.
Plaats het beschermkapje over de bovenkant van het apparaatje.
(10) Vóór en na oplossen dient NeoRecormon Multidose te worden bewaard bij + 2 °C - +8 °C.
Klaarmaken van een injectie (medisch personeel) (1) Desinfecteer het rubberzegel van het apparaatje met alcohol vóór het opnemen van iedere dosis.
(2) Plaats een 26G naald op een geschikte wegwerpspuit voor eenmalig gebruik (max.
1 ml).
(3) Verwijder de beschermhoes van de naald en prik de naald door het rubberzegel van het apparaatje.
Zuig de NeoRecormon oplossing op in de spuit, spuit de lucht in de spuit in de flacon en pas de hoeveelheid NeoRecormon in de spuit aan aan de voorgeschreven hoeveelheid.
Verwijder de spuit (met naald) van het apparaatje.
(4) Vervang de naald door een nieuwe naald (de nieuwe naald dient de gebruikelijke maat voor injecties te hebben).
(5) Verwijder het beschermhoesje van de naald en verwijder zorgvuldig de lucht in de spuit door de spuit verticaal te houden en zachtjes op de zuiger te duwen.
Voor subcutane injectie: reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje.
Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Houd de spuit vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging.
Injecteer de NeoRecormon-oplossing.
Trek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje.
NeoRecormon dosering De dosis NeoRecormon hangt af van uw ziektebeeld, de manier waarop de injectie wordt gegeven (onder de huid of in een ader) en van uw lichaamsgewicht.
Uw arts zal de juiste dosering voor u bepalen.
• Symptomatische anemie veroorzaakt door chronisch nierfalen
Injecties worden onder de huid of in een ader toegediend.
Wanneer de oplossing in uw ader wordt gegeven, moet het gedurende 2 minuten geïnjecteerd worden, bijv. personen die hemodialyse krijgen, zullen de injectie via de arterio-veneuze fistula aan het eind van de dialyse krijgen.
Personen die niet gedi alyseerd worden, zullen gewoonlijk injecties onder de huid krijgen.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
a) Correctie van anemie De begindosis voor injecties onder de huid is 20 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht, driemaal per week gegeven.
Na 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 40 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven.
Het is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt.
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
De begindosis voor injecties in een ader is 40 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht driemaal per week gegeven.
Na 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 80 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven.
Het is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt.
Voor deze beide typen injecties geldt dat de maximale dosis niet hoger mag zijn dan 720 IE per week voor iedere kg van uw lichaamsgewicht.
b) Het handhaven (onderhouden) van de voldoende hoeveelheid rode bloedcellen De onderhoudsdosering: wanneer uw aantal rode bloedcellen een aanvaardbaar niveau heeft bereikt, wordt de dosis verlaagd tot de helft van de dosis die gebruikt werd om de anemie te corrigeren.
De wekelijkse dosis kan éénmaal per week gegeven worden of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Wanneer het gehalte van uw rode bloedcellen stabiel is op een doseringsschema van éénmaal
277 per week, kan de dosis gewijzigd worden naar een doseringsschema van toediening éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Iedere één of twee weken kan de arts uw dosis aanpassen om uw persoonlijke onderhoudsdosering te vinden.
Kinderen zullen met dezelfde richtlijnen beginnen.
In klinische studies is gebleken dat kinderen gewoonlijk een hogere dosis NeoRecormon nodig hebben (hoe jonger het kind, hoe hoger de dosis).
Behandeling met NeoRecormon is normaal een langdurige behandeling.
Wanneer nodig, kan de behandeling echter elk moment onderbroken worden.
• Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die behandeld worden met chemotherapie
Injecties worden onder de huid toegediend.
Uw arts kan de behandeling met NeoRecormon starten starten indien uw hemoglobineniveau 10 g/dl of minder is.
Na aanvang van de therapie, zal uw arts uw hemoglobineniveau tussen 10 en 12 g/dl houden.
De wekelijkse startdosis is 30.000 IE.
Dit mag als 1 injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 injecties per week gegeven worden.
Uw arts zal regelmatig bloed afnemen.
Hij of zij kan aan de hand van de uitslag de dosis verhogen of verlagen of de behandeling onderbreken.
De hemoglobinewaarden dienen niet hoger te worden dan 12 g/dl.
De behandeling met NeoRecormon dient tot 4 weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer dan 60.000 IE per week zijn.
• Personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie
Injecties worden in een ader gedurende 2 minuten of onder de huid toegediend.
De dosering van NeoRecormon hangt af van uw conditie, hoeveelheid rode bloedcellen en van de hoeveelheid bloed dat gedoneerd wordt vóór de operatie.
De dosering, vastgesteld door uw arts, zal twee keer per week worden gegeven gedurende 4 weken.
Wanneer u bloed doneert, zal NeoRecormon aan het eind van de bloeddonatie worden toegediend.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan • Voor injecties in de aderen:
1600 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week • Voor injecties onder de huid:
1200 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week.
Als u te veel NeoRecormon inspuit Verhoog de dosering die uw arts u voorgeschreven heeft niet.
Als u denkt dat u meer NeoRecormon heeft ingespoten dan u zou moeten, neem dan contact op met uw arts.
Het is onwaarschijnlijk dat het ernstig is.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden werden geen vergiftigingsverschijnselen waargenomen.
Als u vergeet NeoRecormon te gebruiken Wanneer u een injectie gemist hebt of te weinig geïnjecteerd hebt, informeer dan uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
278 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan NeoRecormon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die zich bij elke patiënt kunnen voordoen • De meeste mensen krijgen een lager ijzergehalte in hun bloed.
Bijna alle patiënten moeten behandeld worden met ijzersupplementen gedurende de behandeling met NeoRecormon. • Zelden treden allergieën of huidreacties op zoals huiduitslag of galbulten of reacties op de injectieplaats. • Zeer zelden is een ernstige vorm van allergische reactie opgetreden, vooral direct na een injectie.
Het dient onmiddellijk behandeld te worden.
Wanneer u een ongebruikelijke piepende en hijgende ademhaling krijgt of moeilijk kunt ademen, een gezwollen tong, gezicht of keel krijgt of zwelling rond de plaats van de injectie, als u zich licht in het hoofd voelt of zwak of denkt flauw te vallen, bel dan onmiddellijk uw arts. • Zeer zelden ondervonden personen griepachtige symptomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Deze omvatten koorts, rillingen, hoofdpijn, pijn in de ledematen, botpijn en/of algeheel onwel voelen.
Deze reacties zijn gebruikelijk licht tot matig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
Additionele bijwerkingen bij mensen met een chronische nierziekte (renale anemie) • Verhoging van de bloeddruk, verergeren van de bestaande hoge bloeddruk en hoofdpijn zijn de meest voorkomende bijwerkingen.
Uw arts zal regelmatig uw bloeddruk controleren, vooral bij het begin van de behandeling.
Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen of tijdelijk uw NeoRecormon-behandeling onderbreken. • Bel meteen een arts wanneer u last krijgt van hoofdpijnen, vooral plotseling, stekende, migraine-achtige hoofdpijnen, verwarring, spraakverstoring, niet stevig lopen, stuip of toeval.
Dit kunnen tekenen zijn van ernstig verhoogde bloeddruk (hypertensieve crisis), zelfs wanneer uw bloeddruk gebruikelijk normaal of laag is.
Het moet onmiddellijk behandeld worden. • Wanneer u een lage bloeddruk of problemen met de shunt heeft, loopt u mogelijk een risico op shunttrombose (een bloedstolsel in het buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). • Zeer zelden hebben patiënten een stijgend kalium- of fosfaatgehalte gehad in het bloed.
Dit kan behandeld worden door uw arts. • Pure red cell aplasia (PRCA) als gevolg van neutraliserende antilichamen is voorgekomen tijdens behandeling met erytropoëtine, waaronder in afzonderlijke gevallen tijdens behandeling met NeoRecormon.
PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen stopt of vermindert.
Dit veroorzaakt ernstige anemie (bloedarmoede), met verschijnselen zoals ongebruikelijke vermoeidheid en een gebrek aan energie.
Indien uw lichaam neutraliserende antilichamen aanmaakt, zal uw arts de behandeling met NeoRecormon stoppen en bepalen op welke manier de anemie het best behandeld kan worden.
Additionele bijwerkingen bij volwassen kankerpatiënten die chemotherapie krijgen • Verhoging van de bloeddruk en hoofdpijn kunnen incidenteel optreden.
Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen. • Een toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen.
Additionele bijwerkingen bij personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie • Een lichte toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
279 5.
HOE BEWAART U NEORECORMON
• Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen. • Gebruik NeoRecormon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. • Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C). • De flacon kan uit de koelkast worden verwijderd voor een eenmalige periode van ten hoogste 5 dagen bij kamertemperatuur (niet boven 25 °C). • De bereide oplossing kan gedurende 1 maand worden bewaard in de koelkast (2 °C - 8 °C). • Bewaar in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. • Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat NeoRecormon
- Het werkzame bestanddeel is epoëtine beta.
Eén injectieflacon bevat 50.000 IE of 100.000
IE(internationale eenheden) epoëtine beta.
- De andere bestanddelen zijn ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat,
dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-isoleucine, l-Threonine, LGlutaminezuur en L-Fenylalanine.
- Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride als conserveringsmiddelen in
10 ml (voor de NeoRecormon Multidose 50.000 IE) of 5 ml (voor de NeoRecormon Multidose 100.000 IE) water voor injecties.
Hoe ziet NeoRecormon er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Wit lyofilisaat (gelyofiliseerd) en helder, kleurloos oplosmiddel..
NeoRecormon Multidose wordt geleverd als een flacon met lyofilisaat en een flacon oplosmiddel voor injectie.
Verpakkingsgrootte van 1.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengenRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Str.
116 68305 Mannheim Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
280 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Česká republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Österreich Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
281 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
282 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NeoRecormon 10.000 IE NeoRecormon 20.000 IE NeoRecormon 60.000 IE Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon Epoëtine beta
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is NeoRecormon en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u NeoRecormon gebruikt 3.
Hoe wordt NeoRecormon gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u NeoRecormon 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS NEORECORMON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De NeoRecormon patroon is een twee-kamer patroon en bevat wit lyofilisaat en oplosmiddel.
Na oplossing wordt NeoRecormon onder de huid (subcutaan) geïnjecteerd.
Het bevat een hormoon dat epoëtine beta wordt genoemd en dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert.
Epoëtine beta wordt geproduceerd met behulp van een gespecialiseerde genetische technologie en werkt op precies dezelfde manier als het natuurlijke hormoon erytropoëtine.
NeoRecormon injecties worden gebruikt voor:
• Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (renale anemie) bij dialysepatiënten of patiënten die nog niet gedialyseerd worden. • Behandeling van anemie met gerelateerde symptomen bij volwassen kankerpatiënten die behandeld worden met chemotherapie. • Behandeling van personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie.
De injecties met epoëtine beta vergroten de hoeveelheid bloed die vóór de operatie bij u afgenomen kan worden en tijdens of na de operatie teruggegeven kan worden (dit is een autologe transfusie).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEORECORMON GEBRUIKT
Gebr uik NeoRecormon niet: • wanneer u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine beta of voor een van de andere bestanddelen van NeoRecormon of benzoïnezuur, een metaboliet van benzylalcohol • wanneer u bloeddrukproblemen heeft die niet onder controle zijn • wanneer u uw eigen bloed vóór een operatie doneert en:
-
u heeft in de maand voorafgaande aan de behandeling een hartaanval of een beroerte gehad
-
u heeft onstabiele angina pectoris - nieuwe of toenemende pijn op de borst
283
-
u heeft een verhoogde kans op bloedstolsels in de aderen (diepe veneuze trombose) – bijv. wanneer u eerder bloedstolsels heeft gehad
• bij baby’s of jonge kinderen beneden de 3 jaar, aangezien NeoRecormon in patroon benzylalcohol als conserveringsmiddel bevat.
Informeer uw arts onmiddellijk wanneer één van bovenstaande redenen op u van toepassing is of zou kunnen zijn.
Wees extra voorzichtig met NeoRecormon: • wanneer uw anemie niet verbetert door de behandeling met epoëtine • wanneer u een laag gehalte van bepaalde vitamines B hebt (foliumzuur en vitamine B12) • wanneer het aluminiumgehalte in uw bloed erg hoog is • wanneer uw aantal bloedplaatjes hoog is • wanneer u een chronische leverziekte heeft • wanneer u aan epilepsie lijdt • wanneer u anti-erytropoëtine antilichamen en pure red cell aplasia (vermindering of het niet aanmaken van rode bloedcellen) hebt ontwikkeld tijdens eerdere blootstelling aan een erytropoëtine stof.
In dat geval mag u niet overgezet worden op NeoRecormon.
Informeer uw arts onmiddellijk wanneer één van deze bovenstaande redenen op u van toepassing is.
Wanneer u een patiënt bent met kanker, besef dan dat NeoRecormon als bloedcelgroeifactor kan werken en onder sommige omstandigheden een negatieve invloed kan hebben op uw kanker.
Afhankelijk van uw individuele situatie kan bloedtransfusie de voorkeur hebben.
Bespreek dit met uw arts.
Wanneer u een patiënt bent met chronische nierziekte, zal uw arts controleren of uw hemoglobine niet boven een bepaald niveau komt, omdat een hoog hemoglobine een risico geeft op problemen aan het hart of bloedvaten en het risico op overlijden kan verhogen.
Wanneer u een patiënt bent die lijdt aan nefrosclerosis en u bent niet aan de dialyse, zal uw arts beslissen of behandeling goed voor u is.
Dit is omdat niet met zekerheid kan worden uitgesloten dat uw nierfalen sneller verergert.
Uw arts kan regelmatig uw bloed controleren om te kijken naar: • uw kaliumspiegel.
Wanneer u een hoge of verhoogde kaliumspiegel hebt, zal uw arts uw behandeling in overweging nemen • uw aantal bloedplaatjes.
Het aantal bloedplaatjes kan tijdens de epoëtinebehandeling licht tot matig stijgen en dit kan een verandering veroorzaken in de bloedstolling.
Wanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt, kan uw arts uw heparinedosis aanpass en.
Dit moet een verstopping in de slangen van het dialysesysteem voorkomen.
Wanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt en risico loopt op trombose van de shunt, kunnen zich bloedstolsels (trombi) vormen in uw shunt (buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem).
Uw arts kan acetylsalicylzuur voorschrijven of de shunt veranderen.
Wanneer u uw eigen bloed gaat doneren vóór de operatie, moet uw arts controleren: • of u in staat bent om bloed te geven, vooral wanneer uw gewicht minder dan 50 kg is • of u genoeg rode bloedcellen hebt (hemoglobinegehalte ten minste 11 g/dl) • dat slechts 12% van uw bloed in één keer gedoneerd wordt.
Misbruik NeoRecormon niet Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een toename van de bloedcellen met als gevolg het dikker worden van het bloed.
Dit kan vervolgens leiden tot levensbedreigende complicaties voor hart of bloedvaten.
284 Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van NeoRecormon bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van NeoRecormon Neorecormon bevat fenylalanine.
Dit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiënten met fenylketonurie.
Wanneer u fenylketonurie heeft, raadpleeg dan uw arts over uw behandeling met Neorecormon.
NeoRecormon is vrijwel natriumvrij.
3.
HOE WORDT NEORECORMON GEBRUIKT
Behandeling met NeoRecormon dient te worden gestart door een arts die goed op de hoogte is van uw conditie.
Omdat de kans bestaat op een allergische reactie wordt de eerste dosis gewoonlijk onder medisch toezicht toegediend.
NeoRecormon injecties kunnen daarna gegeven worden door een gediplomeerd verpleegkundige, arts of andere deskundige.
Wanneer u éénmaal is voorgedaan hoe het moet, kunt u ook zelf de oplossing injecteren.
NeoRecormon patroon kan alleen gebruikt worden met de Reco-Pen.
Injecties worden onder de huid gegeven.
Instructies voor gebruik Was eerst uw handen!
1.
Verwijder één patroon uit de verpakking.
2.
Verwijder een naald uit de verpakking en bevestig deze stevig op de Reco-Pen.
3.
Plaats de patroon in de Reco-Pen.
4.
Druk op de patroon om het lyofilisaat in het oplosmiddel op te lossen.
Controleer de oplossing in de patroon:
• • •
Is het helder?
Is het kleurloos?
Is het vrij van deeltjes?
Wanneer het antwoord NEE is op één van deze vragen, dien dan de injectie niet toe.
Gooi het weg en begin opnieuw met een andere patroon.
Is uw antwoord ja op alle drie de vragen, verwijder dan het dopje van de Reco-Pen en ga naar stap 5.
5.
Verwijder lucht uit de patroon en naald.
Doe dit door licht te tikken op de bovenhelft van de Reco-Pen.
Hierdoor komen eventuele luchtbelletjes naar boven.
Houd dan de Reco-Pen verticaal en de naald omhoog en druk voorzichtig de zuiger omhoog.
Druk de zuiger door tot de voorgeschreven hoeveelheid NeoRecormon in de Reco-Pen bereikt is.
6.
Reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje.
Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
285 7.
Houd de Reco-Pen vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging.
Injecteer de NeoRecormon-oplossing.
Trek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje.
NeoRecormon dosering De dosis NeoRecormon hangt af van uw ziektebeeld, de manier waarop de injectie wordt gegeven (onder de huid) en van uw lichaamsgewicht.
Uw arts zal de juiste dosering voor u bepalen.
• Symptomatische anemie veroorzaakt door chronisch nierfalen
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
a) Correctie van anemie De begindosis is 20 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht, driemaal per week gegeven.
Na 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 40 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven.
Het is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt.
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
De maximale dosis mag niet hoger zijn dan 720 IE per week voor iedere kg van uw lichaamsgewicht.
b) Het handhaven (onderhouden) van de voldoende hoeveelheid rode bloedcellen De onderhoudsdosering: wanneer uw aantal rode bloedcellen een aanvaardbaar niveau heeft bereikt, wordt de dosis verlaagd tot de helft van de dosis die gebruikt werd om de anemie te corrigeren.
De wekelijkse dosis kan éénmaal per week gegeven worden of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Wanneer het gehalte van uw rode bloedcellen stabiel is op een doseringsschema van éénmaal per week, kan de dosis gewijzigd worden naar een doseringsschema van toediening éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Iedere één of twee weken kan de arts uw dosis aanpassen om uw persoonlijke onderhoudsdosering te vinden.
Kinderen zullen met dezelfde richtlijnen beginnen.
In klinische studies is gebleken dat kinderen gewoonlijk een hogere dosis NeoRecormon nodig hebben (hoe jonger het kind, hoe hoger de dosis).
Behandeling met NeoRecormon is normaal een langdurige behandeling.
Wanneer nodig, kan de behandeling echter elk moment onderbroken worden.
• Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die behandeld worden met chemotherapie
Injecties worden onder de huid toegediend.
Uw arts kan de behandeling met NeoRecormon starten indien uw hemoglobineniveau 10 g/dl of minder is.
Na aanvang van de therapie, zal uw arts uw hemoglobineniveau tussen 10 en 12 g/dl houden.
De wekelijkse startdosis is 30.000 IE.
Dit mag als 1 injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 injecties per week gegeven worden.
Uw arts zal regelmatig bloed afnemen.
Hij of zij kan aan de hand van de uitslag de dosis verhogen of verlagen of de behandeling onderbreken.
De hemoglobinewaarden dienen niet hoger te worden dan 12 g/dl.
De behandeling met NeoRecormon dient tot 4 weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer dan 60.000 IE per week zijn.
• Personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie
286 De dosering van NeoRecormon hangt af van uw conditie, gehalte rode bloedcellen en van de hoeveelheid bloed dat gedoneerd wordt vóór de operatie.
De dosering, vastgesteld door uw arts, zal twee keer per week worden gegeven gedurende 4 weken.
Wanneer u bloed doneert, zal NeoRecormon aan het eind van de bloeddonatie worden toegediend.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan 1200 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week.
Als u te veel NeoRecormon inspuit Verhoog de dosering die uw arts u voorgeschreven heeft niet.
Als u denkt dat u meer NeoRecormon heeft ingespoten dan u zou moeten, neem dan contact op met uw arts.
Het is onwaarschijnlijk dat het ernstig is.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen vergiftigingsverschijnselen waargenomen.
Als u vergeet NeoRecormon te gebruiken Wanneer u een injectie gemist hebt of te weinig geïnjecteerd hebt, informeer dan uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan NeoRecormon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die zich bij elke patiënt kunnen voordoen • De meeste mensen krijgen een lager ijzergehalte in hun bloed.
Bijna alle patiënten moeten behandeld worden met ijzersupplementen gedurende de behandeling met NeoRecormon. • Zelden treden allergieën of huidreacties op zoals huiduitslag of galbulten of reacties op de injectieplaats. • Zeer zelden is een ernstige vorm van allergische reactie opgetreden, vooral direct na een injectie.
Het dient onmiddellijk behandeld te worden.
Wanneer u een ongebruikelijke piepende en hijgende ademhaling krijgt of moeilijk kunt ademen, een gezwollen tong, gezicht of keel krijgt of zwelling rond de plaats van de injectie, als u zich licht in het hoofd voelt of zwak of denkt flauw te vallen, bel dan onmiddellijk uw arts. • Zeer zelden ondervonden personen griepachtige symptomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Deze omvatten koorts, rillingen, hoofdpijn, pijn in de ledematen, botpijn en/of algeheel onwel voelen.
Deze reacties zijn gebruikelijk licht tot matig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
Additionele bijwerkingen bij mensen met een chronische nierziekte (renale anemie) • Verhoging van de bloeddruk, verergeren van de bestaande hoge bloeddruk en hoofdpijn zijn de meest voorkomende bijwerkingen.
Uw arts zal regelmatig uw bloeddruk controleren, vooral bij het begin van de behandeling.
Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen of tijdelijk uw NeoRecormon-behandeling onderbreken. • Bel meteen een arts wanneer u last krijgt van hoofdpijnen, vooral plotseling, stekende, migraine-achtige hoofdpijnen, verwarring, spraakverstoring, niet stevig lopen, stuip of toeval.
Dit kunnen tekenen zijn van ernstig verhoogde bloeddruk(hypertensieve crisis), zelfs wanneer uw bloeddruk gebruikelijk normaal of laag is.
Het moet onmiddellijk behandeld worden. • Wanneer u een lage bloeddruk of problemen met de shunt heeft, loopt u mogelijk een risico op shunttrombose (een bloedstolsel in het buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). • Zeer zelden hebben patiënten een stijgend kalium- of fosfaatgehalte gehad in het bloed.
Dit kan behandeld worden door uw arts.
287 • Pure red cell aplasia (PRCA) als gevolg van neutraliserende antilichamen is voorgekomen tijdens behandeling met erytropoëtine, waaronder in afzonderlijke gevallen tijdens behandeling met NeoRecormon.
PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen stopt of vermindert.
Dit veroorzaakt ernstige anemie (bloedarmoede), met verschijnselen zoals ongebruikelijke vermoeidheid en een gebrek aan energie.
Indien uw lichaam neutraliserende antilichamen aanmaakt, zal uw arts de behandeling met NeoRecormon stoppen en bepalen op welke manier de anemie het best behandeld kan worden.
Additionele bijwerkingen bij volwassen kankerpatiënten die chemotherapie krijgen • Verhoging van de bloeddruk en hoofdpijn kunnen incidenteel optreden.
Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen. • Een toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen.
Additionele bijwerkingen bij personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie • Een lichte toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U NEORECORMON
• Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen. • Gebruik NeoRecormon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. • Bewaar de patroon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht. • Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C). • De patroon, nog niet geplaatst in de Reco-Pen, kan uit de koelkast worden verwijderd voor een eenmalige periode van ten hoogste 5 dagen bij kamertemperatuur (niet boven 25 °C). • Na het plaatsen in de Reco-Pen mag de koeling alleen onderbroken worden om het product te injecteren. • De bereide oplossing kan gedurende 1 maand worden bewaard in de koelkast bij 2 °C - 8 °C. • Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
- Het werkzame bestanddeel is epoëtine beta.
Eén patroon bevat 10.000 IE, 20.000 IE of 60.000 IE
(internationale eenheden) epoëtine beta.
- De andere bestanddelen zijn ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdi waterstoffosfaat,
dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-isoleucine, l-Threonine, LGlutaminezuur en L-Fenylalanine.
- Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride als conserveringsmiddelen in 1 ml
water voor injecties.
Hoe ziet NeoRecormon er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Wit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel.
NeoRecormon wordt geleverd als lyyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in patroon.
Verpakkingsgrootte avn 1 of 3.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
288 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Str.
116 68305 Mannheim Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Česká republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 17 380
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
289 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.eu.int/.
290 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NeoRecormon 500 IE NeoRecormon 1.000 IE NeoRecormon 2.000 IE NeoRecormon 3.000 IE NeoRecormon 4.000 IE NeoRecormon 5.000 IE NeoRecormon 6.000 IE NeoRecormon 10.000 IE NeoRecormon 20.000 IE NeoRecormon 30.000 IE Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is NeoRecormon en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u NeoRecormon gebruikt 3.
Hoe wordt NeoRecormon gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u NeoRecormon 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS NEORECORMON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
NeoRecormon is een heldere kleurloze oplossing voor injectie onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus).
Het bevat een hormoon dat epoëtine beta wordt genoemd en dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert.
Epoëtine beta wordt geproduceerd met behulp van een gespecialiseerde genetische technologie en werkt op precies dezelfde manier als het natuurlijke hormoon erytropoëtine.
NeoRecormon injecties worden gebruikt voor:
• Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (renale anemie) bij dialysepatiënten of patiënten die nog niet gedialyseerd worden • Het voorkomen van anemie bij te vroeg geboren baby’s (die 750 tot 1500 gram wegen en vóór de 34ste week zijn geboren). • Behandeling van anemie met gerelateerde symptomen bij volwassen kankerpatiënten die behandeld worden met chemotherapie. • Behandeling van personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie.
De injecties met epoëtine beta vergroten de hoeveelheid bloed die vóór de operatie bij u afgenomen kan worden en tijdens of na de operatie teruggegeven kan worden (dit is een autologe transfusie).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEORECORMON GEBRUIKT
Gebr uik NeoRecormon niet:
291 • wanneer u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine beta of voor een van de andere bestanddelen van NeoRecormon • wanneer u bloeddrukproblemen heeft die niet onder controle zijn • wanneer u uw eigen bloed vóór een operatie doneert en:
-
u heeft in de maand voorafgaande aan de behandeling een hartaanval of een beroerte gehad
- -
u heeft onstabiele angina pectoris - nieuwe of toenemende pijn op de borst u heeft een verhoogde kans op bloedstolsels in de aderen (diepe veneuze trombose) - bijv. wanneer u eerder bloedstolsels heeft gehad
Informeer uw arts onmiddellijk wanneer één van bovenstaande redenen op u van toepassing is of zou kunnen zijn.
Wees extra voorzichtig met NeoRecormon: • wanneer uw anemie niet verbetert door de behandeling met epoëtine • wanneer u een tekort aan bepaalde vitamines B hebt (foliumzuur of vitamine B12) • wanneer het aluminiumgehalte in uw bloed erg hoog is • wanneer uw aantal bloedplaatjes hoog is • wanneer u een chronische leverziekte heeft • wanneer u aan epilepsie lijdt • wanneer u anti-erytropoëtine antilichamen en pure red cell aplasia (vermindering of het niet aanmaken van rode bloedcellen) hebt ontwikkeld tijdens eerdere blootstelling aan een erytropoëtine stof.
In dat geval mag u niet overgezet worden op NeoRecormon.
Informeer uw arts onmiddellijk wanneer één van deze bovenstaande redenen op u van toepassing is.
Wanneer u een patiënt bent met kanker, besef dan dat NeoRecormon als bloedcelgroeifactor kan werken en onder sommige omstandigheden een negatieve invloed kan hebben op uw kanker.
Afhankelijk van uw individuele situatie kan bloedtransfusie de voorkeur hebben.
Bespreek dit met uw arts.
Wanneer u een patiënt bent met chronische nierziekte, zal uw arts controleren of uw hemoglobine niet boven een bepaald niveau komt, omdat een hoog hemoglobine een risico geeft op problemen aan het hart of bloedvaten en het risico op overlijden kan verhogen
Wanneer u een patiënt bent die lijdt aan nefrosclerosis en u bent niet aan de dialyse, zal uw arts beslissen of behandeling goed voor u is.
Dit is omdat niet met zekerheid kan worden uitgesloten dat uw nierfalen sneller verergert.
Uw arts kan regelmatig uw bloed controleren om te kijken naar: • uw kaliumspiegel.
Wanneer u een hoge of verhoogde kaliumspiegel hebt, zal uw arts uw behandeling in overweging nemen • uw aantal bloedplaatjes.
Het aantal bloedplaatjes kan tijdens de epoëtinebehandeling licht tot matig stijgen en dit kan een verandering veroorzaken in de bloedstolling.
Wanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt, kan uw arts uw heparinedosis aanpassen.
Dit moet een verstopping in de slangen van het dialysesysteem voorkomen.
Wanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt en risico loopt op trombose van de shunt, kunnen zich bloedstolsels (trombi) vormen in uw shunt (buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem).
Uw arts kan acetylsalicylzuur voorschrijven of de shunt veranderen.
Wanneer u uw eigen bloed gaat doneren vóór de operatie, moet uw arts controleren: • of u in staat bent om bloed te geven, vooral wanneer u minder weegt dan 50 kg • of u genoeg rode bloedcellen hebt (hemoglobinegehalte ten minste 11 g/dl) • dat slechts 12% van uw bloed in één keer gedoneerd wordt.
292 Misbruik NeoRecormon niet Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een toename van de bloedcellen met als gevolg het dikker worden van het bloed.
Dit kan vervolgens leiden tot levensbedreigende complicaties voor hart of bloedvaten.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van NeoRecormon bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van NeoRecormon Neorecormon bevat fenylalanine.
Dit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiënten met fenylketonurie.
Wanneer u fenylketonurie heeft, raadpleeg dan uw arts over uw behandeling met Neorecormon.
NeoRecormon is vrijwel natriumvrij.
3.
HOE WORDT NEORECORMON GEBRUIKT
Behandeling met NeoRecormon dient te worden gestart door een arts die goed op de hoogte is van uw conditie.
Omdat de kans bestaat op een allergische reactie wordt de eerste dosis gewoonlijk onder medisch toezicht toegediend.
NeoRecormon injecties kunnen daarna gegeven worden door een gediplomeerd verpleegkundige, arts of andere deskundige.
Wanneer u éénmaal is voorgedaan hoe het moet, kunt u ook zelf de oplossing injecteren.
NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
Iedere spuit mag slechts voor één enkele injectie worden gebruikt.
Meng NeoRecormon niet met andere injecties of oplossingen voor infusie.
Instructies voor gebruik Was eerst uw handen!
1.
Verwijder één spuit uit de verpakking.
Controleer de oplossing in de spuit:
• • •
Is het helder?
Is het kleurloos?
Is het vrij van deeltjes?
Wanneer het antwoord NEE is op één van deze vragen, dien dan de injectie niet toe.
Gooi het weg en begin opnieuw met een andere spuit.
Is uw antwoord ja op alle drie de vragen, verwijder dan het dopje van de spuit en ga naar stap 2.
2.
Verwijder een naald uit de verpakking en bevestig deze stevig op de spuit en verwijder de beschermdop van de naald.
3.
Verwijder lucht uit de spuit en naald.
Doe dit door licht te tikken op de bovenhelft van de spuit.
Hierdoor komen eventuele luchtbelletjes naar boven.
Houd dan de spuit verticaal en de naald omhoog en druk voorzichtig de zuiger omhoog.
Druk de zuiger door tot de voorgeschreven hoeveelheid NeoRecormon in de spuit bereikt is.
293 4.
Reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje.
Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
5.
Houd de spuit vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging.
Injecteer de NeoRecormon-oplossing.
Trek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje.
NeoRecormon dosering De dosis NeoRecormon hangt af van uw ziektebeeld, de manier waarop de injectie wordt gegeven (onder de huid of in een ader) en van uw lichaamsgewicht.
Uw arts zal de juiste dosering voor u bepalen.
• Symptomatische anemie veroorzaakt door chronisch nierfalen
Injecties worden onder de huid of in een ader toegediend.
Wanneer de oplossing in uw ader wordt gegeven, moet het gedurende 2 minuten geïnjecteerd worden, bijv. personen die hemodialyse krijgen, zullen de injectie via de arterio-veneuze fistula aan het eind van de dialyse krijgen.
Personen die niet gedialyseerd worden, zullen gewoonlijk injecties onder de huid krijgen.
De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia:
a) Correctie van anemie De begindosis voor injecties onder de huid is 20 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht, driemaal per week gegeven.
Na 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 40 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven.
Het is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt.
De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen.
De begindosis voor injecties in een ader is 40 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht driemaal per week gegeven.
Na 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 80 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven.
Het is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt.
Voor deze beide typen injecties geldt dat de maximale dosis niet hoger mag zijn dan 720 IE per week voor iedere kg van uw lichaamsgewicht.
b) Het handhaven (onderhouden) van de voldoende hoeveelheid rode bloedcellen De onderhoudsdosering: wanneer uw aantal rode bloedcellen een aanvaardbaar niveau heeft bereikt, wordt de dosis verlaagd tot de helft van de dosis die gebruikt werd om de anemie te corrigeren.
De wekelijkse dosis kan éénmaal per week gegeven worden, of verdeeld over drie of zeven doses per week.
Wanneer het gehalte van uw rode bloedcellen stabiel is op een doseringsschema van éénmaal per week, kan de dosis gewijzigd worden naar een doseringsschema van toediening éénmaal per twee weken.
In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn.
Iedere één of twee weken kan de arts uw dosis aanpassen om uw persoonlijke onderhoudsdosering te vinden.
Kinderen zullen met dezelfde richtlijnen beginnen.
In klinische studies is gebleken dat kinderen gewoonlijk een hogere dosis NeoRecormon nodig hebben (hoe jonger het kind, hoe hoger de dosis).
Behandeling met NeoRecormon is normaal een langdurige behandeling.
Wanneer nodig, kan de behandeling echter elk moment onderbroken worden.
• Anemie bij te vroeg geboren baby’s
De injecties worden onder de huid gegeven.
De begindosis is 250 IE per injectie voor iedere kg die de baby weegt, driemaal per week gegeven.
294 Behandeling met NeoRecormon moet zo vroeg mogelijk starten, bij voorkeur op de derde levensdag van de baby.
Premature baby’s die een transfusie hebben gekregen voor de start van de behandeling met NeoRecormon zullen waarschijnlijk minder voordeel hebben van de behandeling dan kinderen die geen transfusie hebben gekregen.
De behandeling moet 6 weken duren.
• Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die behandeld worden met chemotherapie
Injecties worden onder de huid toegediend.
Uw arts kan de behandeling met NeoRecormon starten indien uw hemoglobineniveau 10 g/dl of minder is.
Na aanvang van de therapie, zal uw arts uw hemoglobineniveau tussen 10 en 12 g/dl houden.
De wekelijkse startdosis is 30.000 IE.
Dit mag als 1 injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 injecties per week gegeven worden.
Uw arts zal regelmatig bloed afnemen.
Hij of zij kan aan de hand van de uitslag de dosis verhogen of verlagen of de behandeling onderbreken.
De hemoglobinewaarden dienen niet hoger te worden dan 12 g/dl.
De behandeling met NeoRecormon dient tot 4 weken na de chemotherapie te worden voortgezet.
De maximale dosis mag niet meer dan 60.000 IE per week zijn.
• Personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie
Injecties worden in een ader gedurende 2 minuten of onder de huid toegediend.
De dosering van NeoRecormon hangt af van uw conditie, hoeveelheid rode bloedcellen en van de hoeveelheid bloed dat gedoneerd wordt vóór de operatie.
De dosering, vastgesteld door uw arts, zal twee keer per week worden gegeven gedurende 4 weken.
Wanneer u bloed doneert, zal NeoRecormon aan het eind van de bloeddonatie worden toegediend.
De maximale dosis mag niet meer zijn dan • Voor injecties in de aderen:
1600 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week. • Voor injecties onder de huid:
1200 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week.
Als u te veel NeoRecormon inspuit Verhoog de dosering die uw arts u voorgeschreven heeft niet.
Als u denkt dat u meer NeoRecormon heeft ingespoten dan u zou moeten, neem dan contact op met uw arts.
Het is onwaarschijnlijk dat het ernstig is.
Zelfs bij zeer hoge serumwaarden werden geen vergiftigingsverschijnselen waargenomen.
Als u vergeet NeoRecormon te gebruiken:
Wanneer u een injectie gemist hebt of te weinig geïnjecteerd hebt, informeer dan uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan NeoRecormon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
295 Bijwerkingen die zich bij elke patiënt kunnen voordoen • De meeste mensen krijgen een lager ijzergehalte in hun bloed.
Bijna alle patiënten moeten behandeld worden met ijzersupplementen gedurende de behandeling met NeoRecormon. • Zelden treden allergieën of huidreacties op zoals huiduitslag of galbulten of reacties op de injectieplaats. • Zeer zelden is een ernstige vorm van allergische reactie opgetreden, vooral direct na een injectie.
Het dient onmiddellijk behandeld te worden.
Wanneer u een ongebruikelijke piepende en hijgende ademhaling krijgt of moeilijk kunt ademen, een gezwollen tong, gezicht of keel krijgt of zwelling rond de plaats van de injectie, als u zich licht in het hoofd voelt of zwak of denkt flauw te vallen, bel dan onmiddellijk uw arts. • Zeer zelden ondervonden personen griepachtige symptomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Deze omvatten koorts, rillingen, hoofdpijn, pijn in de ledematen, botpijn en/of algeheel onwel voelen.
Deze reacties zijn gebruikelijk licht tot matig van aard en verdwenen na enige uren of dagen.
Additionele bijwerkingen bij mensen met een chronische nierziekte (renale anemie) • Verhoging van de bloeddruk, verergeren van de bestaande hoge bloeddruk en hoofdpijn zijn de meest voorkomende bijwerkingen.
Uw arts zal regelmatig uw bloeddruk controleren vooral bij het begin van de behandeling.
Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen of tijdelijk uw NeoRecormon-behandeling onderbreken. • Bel meteen een arts wanneer u last krijgt van hoofdpijnen, vooral plotseling, stekende, migraine-achtige hoofdpijnen, verwarring, spraakverstoring, niet stevig lopen, stuip of toeval.
Dit kunnen tekenen zijn van ernstig verhoogde bloeddruk (hypertensieve crisis), zelfs wanneer uw bloeddruk gebruikelijk normaal of laag is.
Het moet onmiddellijk behandeld worden. • Wanneer u een lage bloeddruk of problemen met de shunt heeft, loopt u mogelijk een risico op shunttrombose (een bloedstolsel in het buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). • Zeer zelden hebben patiënten een stijgend kalium- of fosfaatgehalte gehad in het bloed.
Dit kan behandeld worden door uw arts. • Pure red cell aplasia (PRCA) als gevolg van neutraliserende antilichamen is voorgekomen tijdens behandeling met erytropoëtine, waaronder in afzonderlijke gevallen tijdens behandeling met NeoRecormon.
PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen stopt of vermindert.
Dit veroorzaakt ernstige anemie (bloedarmoede), met verschijnselen zoals ongebruikelijke vermoeidheid en een gebrek aan energie.
Indien uw lichaam neutraliserende antilichamen aanmaakt, zal uw arts de behandeling met NeoRecormon stoppen en bepalen op welke manier de anemie het best behandeld kan worden.
Additionele bijwerkingen bij volwassen kankerpatiënten die chemotherapie krijgen • Verhoging van de bloeddruk en hoofdpijn kunnen incidenteel optreden.
Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen. • Een toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen.
Additionele bijwerkingen bij personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie • Een lichte toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U NEORECORMON
• Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen. • Gebruik NeoRecormon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. • De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. • Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
296 • De spuit kan uit de koelkast worden verwijderd voor een eenmalige periode van ten hoogste 3 dagen bij kamertemperatuur (maar niet boven 25 °C). • Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat NeoRecormon
- Het werkzame bestanddeel is epoëtine beta.
Eén voorgevulde spuit bevat 500, 1.000, 2.000, 3.000,
4.000, 5.000, 6.000, 10.000, 20.000 of 30.000 IE (internationale eenheden) epoëtine beta in 0,3 ml of 0,6 ml water voor injecties.
- De andere bestanddelen zijn ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat
dihydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L- Leucine, L-isoleucine, l-Threonine, LGlutaminezuur en L-Fenylalanine.
Hoe ziet NeoRecormon er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.
NeoRecormon wordt geleverd als oplossing voor injectie in 1, 4 of 6 voorgevulde spuiten met 1,4 of 6 naalden.
Verpakkingsgroottes van 1, 4 of 6.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Str.
116 68305 Mannheim Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/ Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
297 Česká republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}
298 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
299