European Medicines Agency
EMEA/H/C/520
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ADVATE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Advate?
Advate is een poeder met een oplosmiddel, dat wordt gemengd tot een oplossing voor injectie.
Advate bevat de werkzame stof octocog alfa (menselijke stollingsfactor VIII).
Wanneer wordt Advate voorgeschreven?
Advate wordt gebruikt bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (een erfelijke bloedziekte veroorzaakt door een gebrek aan factor VIII).
Advate is bedoeld voor kortdurend en langdurig gebruik.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Advate gebruikt?
De behandeling met Advate moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Advate wordt toegediend via injectie in een ader met een snelheid van niet meer dan 10 ml per minuut.
De dosering en de frequentie hangen af van het doel van de toediening van Advate: behandeling van bloedingen of preventie van bloedingen tijdens operaties.
De dosering wordt ook aangepast aan de ernst van de bloeding of het type chirurgische ingreep.
Zie de bijsluiter voor alle gegevens over de wijze van berekening van de doses Advate.
Hoe werkt Advate?
De werkzame stof van Advate, octocog alfa, is een bloedstollingsfactor-eiwit.
Factor VIII is een van de stoffen (factoren) in het lichaam die een rol spelen bij de bloedstolling (coagulatie).
Patiënten met hemofilie A hebben geen of onvoldoende factor VIII, waardoor zij bloedstollingsproblemen krijgen, zoals bloedingen in de gewrichten, spieren of inwendige organen.
Advate wordt gebruikt om de ontbrekende factor VIII te vervangen.
Het corrigeert het factor VIII-tekort en zorgt ervoor dat de bloedziekte tijdelijk onder controle wordt gehouden.
Octocog alfa wordt niet onttrokken aan menselijk bloed, maar vervaardigd volgens de zogenaamde ‘ recombinant-DNA-techniek’: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht, waardoor deze cel de humane coagulatiefactor VIII kan produceren.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Advate onderzocht?
Advate lijkt sterk op een ander middel dat is toegelaten in de Europese Unie, Recombinate, maar wordt op een andere manier bereid zodat het geen van mensen of dieren afkomstige eiwitten bevat.
In het hoofdonderzoek is Advate dan ook vergeleken met Recombinate bij 111 patiënten met hemofilie A, teneinde aan te tonen dat beide geneesmiddelen equivalent zijn.
In het onderzoek werd gekeken naar het aantal bloedingen en werd de werkzaamheid van Advate bij het stoppen van bloedingen aangegeven op een schaal van ‘ niet werkzaam’ tot ‘ uitstekend’ bij 107 patiënten die allen Advate kregen.
In drie aanvullende studies werd gekeken naar het gebruik van het geneesmiddel als preventiemiddel van bloedingen en bij chirurgische ingrepen bij patiënten met matig ernstige tot ernstige hemofilie A; een van deze studies betrof 53 kinderen jonger dan zes jaar.
Welke voordelen bleek Advate tijdens de studies te hebben?
In het hoofdonderzoek werd de werkzaamheid van Advate bij het voorkomen van bloedingen in 86% van de 510 nieuwe bloedingsepisodes als ‘ uitstekend’ of ‘ goed’ beoordeeld.
Bovendien was bij 81% van deze bloedingen slechts één behandeling met Advate noodzakelijk.
In de aanvullende studies werd de werkzaamheid van Advate bevestigd, ook bij kinderen jonger dan zes jaar.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Advate in?
Hemofilie A-patiënten kunnen antilichamen (inhibitoren) tegen factor VIII ontwikkelen.
Een antilichaam is een eiwit dat door het lichaam geproduceerd wordt in reactie op onbekende agentia als onderdeel van het natuurlijke afweersysteem van het lichaam.
Als dit gebeurt, kan Advate niet doeltreffend werken.
De meest voorkomende bijwerkingen van Advate (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn duizeligheid, hoofdpijn, koorts en de aanwezigheid van antilichamen tegen factor VIII.
Bij patiënten die behandeld worden met middelen die factor VIII bevatten, wordt soms overgevoeligheid (allergische reacties) waargenomen.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Advate.
Advate mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor menselijke stollingsfactor VIII, voor eiwit van muizen of hamsters of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Advate goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Advate groter zijn dan de risico’ s bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie).
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Advate.
Overige informatie over Advate:
De Europese Commissie heeft op 2 maart 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Advate verleend aan de firma Baxter AG.
Deze vergunning werd op 2 maart 2009 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Advate.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/03/271/001
Advate
250 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
250 IE Oplosmiddel:
5 ml (50 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + Hulpmiddel voor reconstitutie
EU/1/03/271/002
Advate
500 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
500 IE Oplosmiddel:
5 ml (100 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + Hulpmiddel voor reconstitutie
EU/1/03/271/003
Advate
1000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
1000 IE Oplosmiddel:
5 ml (200 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + Hulpmiddel voor reconstitutie
EU/1/03/271/004
Advate
1500 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
1500 IE Oplosmiddel:
5 ml (300 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + Hulpmiddel voor reconstitutie
EU/1/03/271/005
Advate
2000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
2000 IE Oplosmiddel:
5 ml (400 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + Hulpmiddel voor reconstitutie
EU/1/03/271/006
Advate
3000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
3000 IE Oplosmiddel:
5 ml (600 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + Hulpmiddel voor reconstitutie
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 250 IE * humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa * *.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 50 IE octocog alfa. * De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald met het chromogeenonderzoek tegenover een interne standaard die verwijst naar de WHO-standaard.
De specifieke activiteit bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne. * * Humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO).
Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen:
0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft het een pH van 6,7 tot 7,3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII- deficiëntie).
ADVATE bevat geen von Willebrandfactor in farmacologisch werkzame hoeveelheden en is daarom niet aangewezen voor de ziekte van von Willebrand.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII- deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Behandeling op aanvraag De dosis factor VIII (FVIII) wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten.
De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén IE factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat
2 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl.
De dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 – 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 – 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
3 Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties.
Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII-activiteit in plasma.
De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Preventie Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Bij patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht drie- tot viermaal per week aanbevolen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de vorming van factor VIII-remmers.
Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is.
Bij patiënten met een hoge titer aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten (zie rubriek 4.4.).
Wijze van toediening ADVATE moet intraveneus worden toegediend.
Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt.
Voor instructies voor reconstitutie vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen of muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen van overgevoeligheidsreacties die onmiddellijk optreden zoals plaatselijke urticaria, jeuk, gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem, hypotensie (bijvoorbeeld duizeligheid of syncope), shock en acute ademhalingsstoornissen (bijvoorbeeld gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling).
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts.
In geval van anafylactische shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd (zie rubriek 4.8.).
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn doorgaans IgG’ s, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste Bethesda-onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma.
Bij patiënten die remmers tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons.
In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie.
Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de eerste 20
4 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product.
Patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan (zie rubriek 4.8.).
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE zijn in totaal 56 bijwerkingen gemeld bij 27 van de 234 unieke behandelde patiënten.
De bijwerkingen die bij het hoogste aantal patiënten voorkwamen, waren de vorming van factor VIII-remmers (5 patiënten), allemaal voorkomend bij niet eerder behandelde patiënten die een verhoogd risico op vorming van remmers hadden, hoofdpijn (5 patiënten), koorts en duizeligheid (elk 3 patiënten).
Van de 56 bijwerkingen zijn er geen gemeld bij pasgeboren kinderen, en zijn er 16 gemeld bij 13/32 zuigelingen, 7 bij 4/56 kinderen, 8 bij 4/31 adolescenten en 25 bij 14/94 volwassenen.
1
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10 000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden berekend).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek.
Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
Infecties en parasitaire
griep
1
0,43
soms
1
Pasgeboren kinderen (0 tot 1 maand), zuigelingen (1 maand tot 2 jaar), kinderen (2 tot 12 jaar), adolescenten (12 tot 16 jaar) en volwassenen (ouder dan 16 jaar).
5 Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
aandoeningen Bloed- en lymfstelselaandoeningen
laryngitis lymfangitis
1 1
0,43 0,43
soms soms
Zenuwstelsel- aandoeningen
hoofdpijn duizeligheid geheugenstoornis trillen migraine dysgeusie
5 3 1 1 1 1
2,14 1,28 0,43 0,43 0,43 0,43
vaak vaak soms soms soms soms
Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen
oogontsteking hematoom opvliegingen bleekheid
1 1 1 1
0,43 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
dyspneu
1
0,43
soms
Maag-darmstelsel- aandoeningen
diarree pijn in de bovenbuik misselijkheid braken
2 1 1 1
0,85 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk huiduitslag overmatig zweten luierdermatitis
2 2 1 1
0,85 0,85 0,43 0,43
soms soms soms soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
pyrexie perifeer oedeem
3 1
1,28 0,43
vaak soms
pijn op de borst koude rillingen zich niet normaal voelen
1 1 1
0,43 0,43 0,43
soms soms soms
Onderzoeken
positieve antifactor VIII- antistoffen
5
2,14
vaak
verhoogde alanine- aminotransferase
1
0,43
soms
verlaagd niveau van factor VIII- stollingsactiviteitb
1
0,43
soms
verminderde hematocrietwaarde
1
0,43
soms
6
Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
abnormale laboratoriumtests
1
0,43
soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
complicatie na de verrichting
1
0,43
soms
bloeding na de verrichting
1
0,43
soms
reactie op de plaats van verrichting
1
0,43
soms
a) Berekend percentage patiënten op basis van het totale aantal unieke patiënten (234). b) De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie).
Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden.
Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie.
De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
Vorming van remmers De immunogeniteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd.
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 145 pediatrische en volwassen patiënten 2, bij wie ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ≤ 2%) gediagnosticeerd was en die eerder ≥ 150 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 behandelingsdagen met ADVATE.
Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief.
Bij 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar, bij wie ook ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ≤ 2%) gediagnosticeerd was en die eerder ≥ 50 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, zijn evenmin FVIII-remmers gevonden.
Bij niet eerder behandelde patiënten in een lopend klinisch onderzoek ontwikkelden 5 (20%) van de 25 patiënten die ADVATE kregen, remmers tegen factor VIII.
Van die 5 patiënten hadden er 4 een hoge titer (≥ 5 BE) en had er 1 een lage titer (< 5 BE).
De frequentie van tot nu toe gedetecteerde FVIII-remmers ligt binnen de verwachte en eerder waargenomen frequentie.
De immuunrespons van de patiënt op sporen van verontreinigende proteïnen is geanalyseerd door titers aan antistoffen tegen deze proteïnen, laboratoriumparameters en gemelde bijwerkingen te onderzoeken.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antistoffen tegen CHO-proteïnen, maar had geen andere tekenen of symptomen die wijzen op een allergische of overgevoeligheidsreactie.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antimuriene IgG-antistoffen.
Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag
2 Pediatrische patiënten (0 tot 16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar).
7 en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder veel herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Zoals bij alle intraveneuze producten, zijn allergische overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie/anafylactoïde reacties gemeld met ADVATE (frequentie niet bekend).
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code:
B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies.
ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt.
Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt.
Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd.
Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII- activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’ s.
Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%).
De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische parameters uit een cross-overonderzoek met ADVATE bij 100 eerder behandelde patiënten ≥ 10 jaar zijn in onderstaande tabel 3 opgenomen.
8 Tabel 3 – Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 100 patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII ≤ 2%) PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery
Gemiddelde 1527 * 11,8
SD 528 3,1
Mediaan 1549 11,1
Interkwartielbereik 668 2,8
(IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
2,38 * 120 *
0,50 26
2,42 119
0,68 38
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg) * geometrisch gemiddelde
0,037 15,2 0,52
0,030 4,8 0,39
0,033 14,1 0,48
0,0147 4,2 0,13
Voor het opstellen van deze tabel zijn gegevens gebruikt over toedieningen van enkelvoudige doses ADVATE aan 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar.
Tabel 4 – Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 53 pediatrische patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A
PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery (IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
Gemiddelde 1195 * 9,7 1,84 * 93 *
SD
430 1,9 0,42 22
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg)
0,044 12,2 0,51
0,014 3,1 0,12
* geometrisch gemiddelde
De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t1/2) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
9 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80 glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
6.3.
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon met poeder 2 jaar.
Na reconstitutie Er is een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Uit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt na reconstitutie.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel (beide type I-glas en afgesloten met een chloorbutylrubber stop) en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product met het bijgeleverde gesteriliseerde water voor injecties moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
10
- Uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie, beide bij
het product bijgeleverd, mogen worden gebruikt voor reconstitutie.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
Reconstitutie Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Toediening Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken.
Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
11 2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit.
Injecteer intraveneus.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart.
Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald.
Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
Fig. d
Fig. e
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
2 maart 2004.
Datum van laatste hernieuwing:
4 maart 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 500 IE * humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa * *.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 100 IE octocog alfa. * De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald met het chromogeenonderzoek tegenover een interne standaard die verwijst naar de WHO-standaard.
De specifieke activiteit bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne. * * Humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO).
Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen:
0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft het een pH van 6,7 tot 7,3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII- deficiëntie).
ADVATE bevat geen von Willebrandfactor in farmacologisch werkzame hoeveelheden en is daarom niet aangewezen voor de ziekte van von Willebrand.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII- deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Behandeling op aanvraag De dosis factor VIII (FVIII) wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten.
De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén IE factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat
13 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl.
De dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 – 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 – 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
14 Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties.
Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII-activiteit in plasma.
De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Preventie Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Bij patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht drie- tot viermaal per week aanbevolen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de vorming van factor VIII-remmers.
Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is.
Bij patiënten met een hoge titer aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten (zie rubriek 4.4.).
Wijze van toediening ADVATE moet intraveneus worden toegediend.
Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt.
Voor instructies voor reconstitutie vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen of muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen van overgevoeligheidsreacties die onmiddellijk optreden zoals plaatselijke urticaria, jeuk, gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem, hypotensie (bijvoorbeeld duizeligheid of syncope), shock en acute ademhalingsstoornissen (bijvoorbeeld gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling).
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts.
In geval van anafylactische shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd (zie rubriek 4.8.).
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn doorgaans IgG’ s, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste Bethesda-onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma.
Bij patiënten die remmers tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons.
In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie.
Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de eerste 20
15 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product.
Patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan (zie rubriek 4.8.).
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE zijn in totaal 56 bijwerkingen gemeld bij 27 van de 234 unieke behandelde patiënten.
De bijwerkingen die bij het hoogste aantal patiënten voorkwamen, waren de vorming van factor VIII-remmers (5 patiënten), allemaal voorkomend bij niet eerder behandelde patiënten die een verhoogd risico op vorming van remmers hadden, hoofdpijn (5 patiënten), koorts en duizeligheid (elk 3 patiënten).
Van de 56 bijwerkingen zijn er geen gemeld bij pasgeboren kinderen, en zijn er 16 gemeld bij 13/32 zuigelingen, 7 bij 4/56 kinderen, 8 bij 4/31 adolescenten en 25 bij 14/94 volwassenen.
3
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10 000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden berekend).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek.
Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
Infecties en parasitaire
griep
1
0,43
soms
3
Pasgeboren kinderen (0 tot 1 maand), zuigelingen (1 maand tot 2 jaar), kinderen (2 tot 12 jaar), adolescenten (12 tot 16 jaar) en volwassenen (ouder dan 16 jaar).
16 Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
aandoeningen Bloed- en lymfstelselaandoeningen
laryngitis lymfangitis
1 1
0,43 0,43
soms soms
Zenuwstelsel- aandoeningen
hoofdpijn duizeligheid geheugenstoornis trillen migraine dysgeusie
5 3 1 1 1 1
2,14 1,28 0,43 0,43 0,43 0,43
vaak vaak soms soms soms soms
Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen
oogontsteking hematoom opvliegingen bleekheid
1 1 1 1
0,43 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
dyspneu
1
0,43
soms
Maag-darmstelsel- aandoeningen
diarree pijn in de bovenbuik misselijkheid braken
2 1 1 1
0,85 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk huiduitslag overmatig zweten luierdermatitis
2 2 1 1
0,85 0,85 0,43 0,43
soms soms soms soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
pyrexie perifeer oedeem
3 1
1,28 0,43
vaak soms
pijn op de borst koude rillingen zich niet normaal voelen
1 1 1
0,43 0,43 0,43
soms soms soms
Onderzoeken
positieve antifactor VIII- antistoffen
5
2,14
vaak
verhoogde alanine- aminotransferase
1
0,43
soms
verlaagd niveau van factor VIII- stollingsactiviteitb
1
0,43
soms
verminderde hematocrietwaarde
1
0,43
soms
17
Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
abnormale laboratoriumtests
1
0,43
soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
complicatie na de verrichting
1
0,43
soms
bloeding na de verrichting
1
0,43
soms
reactie op de plaats van verrichting
1
0,43
soms
a) Berekend percentage patiënten op basis van het totale aantal unieke patiënten (234). b) De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie).
Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden.
Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie.
De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
Vorming van remmers De immunogeniteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd.
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 145 pediatrische en volwassen patiënten 4, bij wie ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ≤ 2%) gediagnosticeerd was en die eerder ≥ 150 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 behandelingsdagen met ADVATE.
Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief.
Bij 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar, bij wie ook ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ≤ 2%) gediagnosticeerd was en die eerder ≥ 50 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, zijn evenmin FVIII-remmers gevonden.
Bij niet eerder behandelde patiënten in een lopend klinisch onderzoek ontwikkelden 5 (20%) van de 25 patiënten die ADVATE kregen, remmers tegen factor VIII.
Van die 5 patiënten hadden er 4 een hoge titer (≥ 5 BE) en had er 1 een lage titer (< 5 BE).
De frequentie van tot nu toe gedetecteerde FVIII-remmers ligt binnen de verwachte en eerder waargenomen frequentie.
De immuunrespons van de patiënt op sporen van verontreinigende proteïnen is geanalyseerd door titers aan antistoffen tegen deze proteïnen, laboratoriumparameters en gemelde bijwerkingen te onderzoeken.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antistoffen tegen CHO-proteïnen, maar had geen andere tekenen of symptomen die wijzen op een allergische of overgevoeligheidsreactie.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antimuriene IgG-antistoffen.
Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag
2 Pediatrische patiënten (0 tot 16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar).
18 en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder veel herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Zoals bij alle intraveneuze producten, zijn allergische overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie/anafylactoïde reacties gemeld met ADVATE (frequentie niet bekend).
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code:
B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies.
ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt.
Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt.
Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd.
Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII- activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’ s.
Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%).
De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische parameters uit een cross-overonderzoek met ADVATE bij 100 eerder behandelde patiënten ≥ 10 jaar zijn in onderstaande tabel 3 opgenomen.
19 Tabel 3 – Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 100 patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII ≤ 2%) PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery
Gemiddelde 1527 * 11,8
SD 528 3,1
Mediaan 1549 11,1
Interkwartielbereik 668 2,8
(IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
2,38 * 120 *
0,50 26
2,42 119
0,68 38
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg) * geometrisch gemiddelde
0,037 15,2 0,52
0,030 4,8 0,39
0,033 14,1 0,48
0,0147 4,2 0,13
Voor het opstellen van deze tabel zijn gegevens gebruikt over toedieningen van enkelvoudige doses ADVATE aan 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar.
Tabel 4 – Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 53 pediatrische patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A
PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery (IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
Gemiddelde 1195 * 9,7 1,84 * 93 *
SD
430 1,9 0,42 22
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg)
0,044 12,2 0,51
0,014 3,1 0,12
* geometrisch gemiddelde
De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t1/2) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
20 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80 glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
6.3.
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon met poeder 2 jaar.
Na reconstitutie Er is een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Uit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt na reconstitutie.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel (beide type I-glas en afgesloten met een chloorbutylrubber stop) en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product met het bijgeleverde gesteriliseerde water voor injecties moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
21
- Uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie, beide bij
het product bijgeleverd, mogen worden gebruikt voor reconstitutie.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
Reconstitutie Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Toediening Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken.
Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
22 2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit.
Injecteer intraveneus.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart.
Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald.
Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
Fig. d
Fig. e
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
2 maart 2004.
Datum van laatste hernieuwing:
4 maart 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
23 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1000 IE * humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa * *.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 200 IE octocog alfa. * De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald met het chromogeenonderzoek tegenover een interne standaard die verwijst naar de WHO-standaard.
De specifieke activiteit bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne. * * Humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO).
Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen:
0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft het een pH van 6,7 tot 7,3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII- deficiëntie).
ADVATE bevat geen von Willebrandfactor in farmacologisch werkzame hoeveelheden en is daarom niet aangewezen voor de ziekte van von Willebrand.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII- deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Behandeling op aanvraag De dosis factor VIII (FVIII) wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten.
De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén IE factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat
24 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl.
De dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 – 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 – 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
25 Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties.
Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII-activiteit in plasma.
De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Preventie Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Bij patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht drie- tot viermaal per week aanbevolen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de vorming van factor VIII-remmers.
Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is.
Bij patiënten met een hoge titer aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten (zie rubriek 4.4.).
Wijze van toediening ADVATE moet intraveneus worden toegediend.
Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt.
Voor instructies voor reconstitutie vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen of muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen van overgevoeligheidsreacties die onmiddellijk optreden zoals plaatselijke urticaria, jeuk, gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem, hypotensie (bijvoorbeeld duizeligheid of syncope), shock en acute ademhalingsstoornissen (bijvoorbeeld gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling).
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts.
In geval van anafylactische shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd (zie rubriek 4.8.).
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn doorgaans IgG’ s, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste Bethesda-onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma.
Bij patiënten die remmers tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons.
In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie.
Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de eerste 20
26 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product.
Patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan (zie rubriek 4.8.).
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE zijn in totaal 56 bijwerkingen gemeld bij 27 van de 234 unieke behandelde patiënten.
De bijwerkingen die bij het hoogste aantal patiënten voorkwamen, waren de vorming van factor VIII-remmers (5 patiënten), allemaal voorkomend bij niet eerder behandelde patiënten die een verhoogd risico op vorming van remmers hadden, hoofdpijn (5 patiënten), koorts en duizeligheid (elk 3 patiënten).
Van de 56 bijwerkingen zijn er geen gemeld bij pasgeboren kinderen, en zijn er 16 gemeld bij 13/32 zuigelingen, 7 bij 4/56 kinderen, 8 bij 4/31 adolescenten en 25 bij 14/94 volwassenen.
5
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10 000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden berekend).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek.
Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
Infecties en parasitaire
griep
1
0,43
soms
5
Pasgeboren kinderen (0 tot 1 maand), zuigelingen (1 maand tot 2 jaar), kinderen (2 tot 12 jaar), adolescenten (12 tot 16 jaar) en volwassenen (ouder dan 16 jaar).
27 Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
aandoeningen Bloed- en lymfstelselaandoeningen
laryngitis lymfangitis
1 1
0,43 0,43
soms soms
Zenuwstelsel- aandoeningen
hoofdpijn duizeligheid geheugenstoornis trillen migraine dysgeusie
5 3 1 1 1 1
2,14 1,28 0,43 0,43 0,43 0,43
vaak vaak soms soms soms soms
Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen
oogontsteking hematoom opvliegingen bleekheid
1 1 1 1
0,43 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
dyspneu
1
0,43
soms
Maag-darmstelsel- aandoeningen
diarree pijn in de bovenbuik misselijkheid braken
2 1 1 1
0,85 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk huiduitslag overmatig zweten luierdermatitis
2 2 1 1
0,85 0,85 0,43 0,43
soms soms soms soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
pyrexie perifeer oedeem
3 1
1,28 0,43
vaak soms
pijn op de borst koude rillingen zich niet normaal voelen
1 1 1
0,43 0,43 0,43
soms soms soms
Onderzoeken
positieve antifactor VIII- antistoffen
5
2,14
vaak
verhoogde alanine- aminotransferase
1
0,43
soms
verlaagd niveau van factor VIII- stollingsactiviteitb
1
0,43
soms
verminderde hematocrietwaarde
1
0,43
soms
28
Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
abnormale laboratoriumtests
1
0,43
soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
complicatie na de verrichting
1
0,43
soms
bloeding na de verrichting
1
0,43
soms
reactie op de plaats van verrichting
1
0,43
soms
a) Berekend percentage patiënten op basis van het totale aantal unieke patiënten (234). b) De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie).
Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden.
Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie.
De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
Vorming van remmers De immunogeniteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd.
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 145 pediatrische en volwassen patiënten 6, bij wie ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ≤ 2%) gediagnosticeerd was en die eerder ≥ 150 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 behandelingsdagen met ADVATE.
Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief.
Bij 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar, bij wie ook ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ≤ 2%) gediagnosticeerd was en die eerder ≥ 50 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, zijn evenmin FVIII-remmers gevonden.
Bij niet eerder behandelde patiënten in een lopend klinisch onderzoek ontwikkelden 5 (20%) van de 25 patiënten die ADVATE kregen, remmers tegen factor VIII.
Van die 5 patiënten hadden er 4 een hoge titer (≥ 5 BE) en had er 1 een lage titer (< 5 BE).
De frequentie van tot nu toe gedetecteerde FVIII-remmers ligt binnen de verwachte en eerder waargenomen frequentie.
De immuunrespons van de patiënt op sporen van verontreinigende proteïnen is geanalyseerd door titers aan antistoffen tegen deze proteïnen, laboratoriumparameters en gemelde bijwerkingen te onderzoeken.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antistoffen tegen CHO-proteïnen, maar had geen andere tekenen of symptomen die wijzen op een allergische of overgevoeligheidsreactie.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antimuriene IgG-antistoffen.
Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag
2 Pediatrische patiënten (0 tot 16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar).
29 en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder veel herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Zoals bij alle intraveneuze producten, zijn allergische overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie/anafylactoïde reacties gemeld met ADVATE (frequentie niet bekend).
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code:
B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies.
ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt.
Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt.
Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd.
Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII- activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’ s.
Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%).
De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische parameters uit een cross-overonderzoek met ADVATE bij 100 eerder behandelde patiënten ≥ 10 jaar zijn in onderstaande tabel 3 opgenomen.
30 Tabel 3 – Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 100 patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII ≤ 2%) PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery
Gemiddelde 1527 * 11,8
SD 528 3,1
Mediaan 1549 11,1
Interkwartielbereik 668 2,8
(IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
2,38 * 120 *
0,50 26
2,42 119
0,68 38
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg) * geometrisch gemiddelde
0,037 15,2 0,52
0,030 4,8 0,39
0,033 14,1 0,48
0,0147 4,2 0,13
Voor het opstellen van deze tabel zijn gegevens gebruikt over toedieningen van enkelvoudige doses ADVATE aan 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar.
Tabel 4 – Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 53 pediatrische patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A
PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery (IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
Gemiddelde 1195 * 9,7 1,84 * 93 *
SD
430 1,9 0,42 22
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg)
0,044 12,2 0,51
0,014 3,1 0,12
* geometrisch gemiddelde
De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t1/2) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
31 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80 glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
6.3.
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon met poeder 2 jaar.
Na reconstitutie Er is een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Uit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt na reconstitutie.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel (beide type I-glas en afgesloten met een chloorbutylrubber stop) en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product met het bijgeleverde gesteriliseerde water voor injecties moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
32
- Uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie, beide bij
het product bijgeleverd, mogen worden gebruikt voor reconstitutie.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
Reconstitutie Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Toediening Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken.
Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
33 2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit.
Injecteer intraveneus.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart.
Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald.
Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
Fig. d
Fig. e
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
2 maart 2004.
Datum van laatste hernieuwing:
4 maart 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
34 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1500 IE * humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa * *.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 300 IE octocog alfa. * De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald met het chromogeenonderzoek tegenover een interne standaard die verwijst naar de WHO-standaard.
De specifieke activiteit bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne. * * Humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO).
Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen:
0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft het een pH van 6,7 tot 7,3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII- deficiëntie).
ADVATE bevat geen von Willebrandfactor in farmacologisch werkzame hoeveelheden en is daarom niet aangewezen voor de ziekte van von Willebrand.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII- deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Behandeling op aanvraag De dosis factor VIII (FVIII) wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten.
De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén IE factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat
35 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl.
De dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 – 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 – 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
36 Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties.
Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII-activiteit in plasma.
De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Preventie Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Bij patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht drie- tot viermaal per week aanbevolen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de vorming van factor VIII-remmers.
Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is.
Bij patiënten met een hoge titer aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten (zie rubriek 4.4.).
Wijze van toediening ADVATE moet intraveneus worden toegediend.
Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt.
Voor instructies voor reconstitutie vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen of muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen van overgevoeligheidsreacties die onmiddellijk optreden zoals plaatselijke urticaria, jeuk, gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem, hypotensie (bijvoorbeeld duizeligheid of syncope), shock en acute ademhalingsstoornissen (bijvoorbeeld gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling).
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts.
In geval van anafylactische shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd (zie rubriek 4.8.).
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn doorgaans IgG’ s, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste Bethesda-onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma.
Bij patiënten die remmers tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons.
In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie.
Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de eerste 20
37 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product.
Patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan (zie rubriek 4.8.).
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE zijn in totaal 56 bijwerkingen gemeld bij 27 van de 234 unieke behandelde patiënten.
De bijwerkingen die bij het hoogste aantal patiënten voorkwamen, waren de vorming van factor VIII-remmers (5 patiënten), allemaal voorkomend bij niet eerder behandelde patiënten die een verhoogd risico op vorming van remmers hadden, hoofdpijn (5 patiënten), koorts en duizeligheid (elk 3 patiënten).
Van de 56 bijwerkingen zijn er geen gemeld bij pasgeboren kinderen, en zijn er 16 gemeld bij 13/32 zuigelingen, 7 bij 4/56 kinderen, 8 bij 4/31 adolescenten en 25 bij 14/94 volwassenen.
7
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10 000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden berekend).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek.
Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
Infecties en parasitaire
griep
1
0,43
soms
7
Pasgeboren kinderen (0 tot 1 maand), zuigelingen (1 maand tot 2 jaar), kinderen (2 tot 12 jaar), adolescenten (12 tot 16 jaar) en volwassenen (ouder dan 16 jaar).
38 Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
aandoeningen Bloed- en lymfstelselaandoeningen
laryngitis lymfangitis
1 1
0,43 0,43
soms soms
Zenuwstelsel- aandoeningen
hoofdpijn duizeligheid geheugenstoornis trillen migraine dysgeusie
5 3 1 1 1 1
2,14 1,28 0,43 0,43 0,43 0,43
vaak vaak soms soms soms soms
Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen
oogontsteking hematoom opvliegingen bleekheid
1 1 1 1
0,43 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
dyspneu
1
0,43
soms
Maag-darmstelsel- aandoeningen
diarree pijn in de bovenbuik misselijkheid braken
2 1 1 1
0,85 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk huiduitslag overmatig zweten luierdermatitis
2 2 1 1
0,85 0,85 0,43 0,43
soms soms soms soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
pyrexie perifeer oedeem
3 1
1,28 0,43
vaak soms
pijn op de borst koude rillingen zich niet normaal voelen
1 1 1
0,43 0,43 0,43
soms soms soms
Onderzoeken
positieve antifactor VIII- antistoffen
5
2,14
vaak
verhoogde alanine- aminotransferase
1
0,43
soms
verlaagd niveau van factor VIII- stollingsactiviteitb
1
0,43
soms
verminderde hematocrietwaarde
1
0,43
soms
39
Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
abnormale laboratoriumtests
1
0,43
soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
complicatie na de verrichting
1
0,43
soms
bloeding na de verrichting
1
0,43
soms
reactie op de plaats van verrichting
1
0,43
soms
a) Berekend percentage patiënten op basis van het totale aantal unieke patiënten (234). b) De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie).
Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden.
Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie.
De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
Vorming van remmers De immunogeniteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd.
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 145 pediatrische en volwassen patiënten 8, bij wie ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ≤ 2%) gediagnosticeerd was en die eerder ≥ 150 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 behandelingsdagen met ADVATE.
Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief.
Bij 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar, bij wie ook ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ≤ 2%) gediagnosticeerd was en die eerder ≥ 50 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, zijn evenmin FVIII-remmers gevonden.
Bij niet eerder behandelde patiënten in een lopend klinisch onderzoek ontwikkelden 5 (20%) van de 25 patiënten die ADVATE kregen, remmers tegen factor VIII.
Van die 5 patiënten hadden er 4 een hoge titer (≥ 5 BE) en had er 1 een lage titer (< 5 BE).
De frequentie van tot nu toe gedetecteerde FVIII-remmers ligt binnen de verwachte en eerder waargenomen frequentie.
De immuunrespons van de patiënt op sporen van verontreinigende proteïnen is geanalyseerd door titers aan antistoffen tegen deze proteïnen, laboratoriumparameters en gemelde bijwerkingen te onderzoeken.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antistoffen tegen CHO-proteïnen, maar had geen andere tekenen of symptomen die wijzen op een allergische of overgevoeligheidsreactie.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antimuriene IgG-antistoffen.
Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag
2 Pediatrische patiënten (0 tot 16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar).
40 en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder veel herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Zoals bij alle intraveneuze producten, zijn allergische overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie/anafylactoïde reacties gemeld met ADVATE (frequentie niet bekend).
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code:
B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies.
ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt.
Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt.
Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd.
Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII- activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’ s.
Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%).
De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische parameters uit een cross-overonderzoek met ADVATE bij 100 eerder behandelde patiënten ≥ 10 jaar zijn in onderstaande tabel 3 opgenomen.
41 Tabel 3 – Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 100 patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII ≤ 2%) PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery
Gemiddelde 1527 * 11,8
SD 528 3,1
Mediaan 1549 11,1
Interkwartielbereik 668 2,8
(IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
2,38 * 120 *
0,50 26
2,42 119
0,68 38
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg) * geometrisch gemiddelde
0,037 15,2 0,52
0,030 4,8 0,39
0,033 14,1 0,48
0,0147 4,2 0,13
Voor het opstellen van deze tabel zijn gegevens gebruikt over toedieningen van enkelvoudige doses ADVATE aan 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar.
Tabel 4 – Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 53 pediatrische patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A
PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery (IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
Gemiddelde 1195 * 9,7 1,84 * 93 *
SD
430 1,9 0,42 22
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg)
0,044 12,2 0,51
0,014 3,1 0,12
* geometrisch gemiddelde
De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t1/2) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
42 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80 glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
6.3.
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon met poeder 2 jaar.
Na reconstitutie Er is een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Uit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt na reconstitutie.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel (beide type I-glas en afgesloten met een chloorbutylrubber stop) en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product met het bijgeleverde gesteriliseerde water voor injecties moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
43
- Uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie, beide bij
het product bijgeleverd, mogen worden gebruikt voor reconstitutie.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
Reconstitutie Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Toediening Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken.
Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
44 2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit.
Injecteer intraveneus.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart.
Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald.
Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
Fig. d
Fig. e
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
2 maart 2004.
Datum van laatste hernieuwing:
4 maart 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
45 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 2000 IE * humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa * *.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 400 IE octocog alfa. * De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald met het chromogeenonderzoek tegenover een interne standaard die verwijst naar de WHO-standaard.
De specifieke activiteit bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne. * * Humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO).
Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen:
0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft het een pH van 6,7 tot 7,3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII- deficiëntie).
ADVATE bevat geen von Willebrandfactor in farmacologisch werkzame hoeveelheden en is daarom niet aangewezen voor de ziekte van von Willebrand.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII- deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Behandeling op aanvraag De dosis factor VIII (FVIII) wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten.
De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén IE factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat
46 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl.
De dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 – 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 – 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
47 Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties.
Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII-activiteit in plasma.
De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Preventie Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Bij patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht drie- tot viermaal per week aanbevolen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de vorming van factor VIII-remmers.
Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is.
Bij patiënten met een hoge titer aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten (zie rubriek 4.4.).
Wijze van toediening ADVATE moet intraveneus worden toegediend.
Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt.
Voor instructies voor reconstitutie vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen of muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen van overgevoeligheidsreacties die onmiddellijk optreden zoals plaatselijke urticaria, jeuk, gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem, hypotensie (bijvoorbeeld duizeligheid of syncope), shock en acute ademhalingsstoornissen (bijvoorbeeld gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling).
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts.
In geval van anafylactische shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd (zie rubriek 4.8.).
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn doorgaans IgG’ s, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste Bethesda-onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma.
Bij patiënten die remmers tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons.
In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie.
Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de eerste 20
48 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product.
Patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan (zie rubriek 4.8.).
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE zijn in totaal 56 bijwerkingen gemeld bij 27 van de 234 unieke behandelde patiënten.
De bijwerkingen die bij het hoogste aantal patiënten voorkwamen, waren de vorming van factor VIII-remmers (5 patiënten), allemaal voorkomend bij niet eerder behandelde patiënten die een verhoogd risico op vorming van remmers hadden, hoofdpijn (5 patiënten), koorts en duizeligheid (elk 3 patiënten).
Van de 56 bijwerkingen zijn er geen gemeld bij pasgeboren kinderen, en zijn er 16 gemeld bij 13/32 zuigelingen, 7 bij 4/56 kinderen, 8 bij 4/31 adolescenten en 25 bij 14/94 volwassenen.
9
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10 000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden berekend).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek.
Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
Infecties en parasitaire
griep
1
0,43
soms
9
Pasgeboren kinderen (0 tot 1 maand), zuigelingen (1 maand tot 2 jaar), kinderen (2 tot 12 jaar), adolescenten (12 tot 16 jaar) en volwassenen (ouder dan 16 jaar).
49 Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
aandoeningen Bloed- en lymfstelselaandoeningen
laryngitis lymfangitis
1 1
0,43 0,43
soms soms
Zenuwstelsel- aandoeningen
hoofdpijn duizeligheid geheugenstoornis trillen migraine dysgeusie
5 3 1 1 1 1
2,14 1,28 0,43 0,43 0,43 0,43
vaak vaak soms soms soms soms
Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen
oogontsteking hematoom opvliegingen bleekheid
1 1 1 1
0,43 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
dyspneu
1
0,43
soms
Maag-darmstelsel- aandoeningen
diarree pijn in de bovenbuik misselijkheid braken
2 1 1 1
0,85 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk huiduitslag overmatig zweten luierdermatitis
2 2 1 1
0,85 0,85 0,43 0,43
soms soms soms soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
pyrexie perifeer oedeem
3 1
1,28 0,43
vaak soms
pijn op de borst koude rillingen zich niet normaal voelen
1 1 1
0,43 0,43 0,43
soms soms soms
Onderzoeken
positieve antifactor VIII- antistoffen
5
2,14
vaak
verhoogde alanine- aminotransferase
1
0,43
soms
verlaagd niveau van factor VIII- stollingsactiviteitb
1
0,43
soms
verminderde hematocrietwaarde
1
0,43
soms
50
Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
abnormale laboratoriumtests
1
0,43
soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
complicatie na de verrichting
1
0,43
soms
bloeding na de verrichting
1
0,43
soms
reactie op de plaats van verrichting
1
0,43
soms
a) Berekend percentage patiënten op basis van het totale aantal unieke patiënten (234). b) De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie).
Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden.
Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie.
De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
Vorming van remmers De immunogeniteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd.
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 145 pediatrische en volwassen patiënten 10, bij wie ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ≤ 2%) gediagnosticeerd was en die eerder ≥ 150 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 behandelingsdagen met ADVATE.
Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief.
Bij 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar, bij wie ook ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ≤ 2%) gediagnosticeerd was en die eerder ≥ 50 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, zijn evenmin FVIII-remmers gevonden.
Bij niet eerder behandelde patiënten in een lopend klinisch onderzoek ontwikkelden 5 (20%) van de 25 patiënten die ADVATE kregen, remmers tegen factor VIII.
Van die 5 patiënten hadden er 4 een hoge titer (≥ 5 BE) en had er 1 een lage titer (< 5 BE).
De frequentie van tot nu toe gedetecteerde FVIII-remmers ligt binnen de verwachte en eerder waargenomen frequentie.
De immuunrespons van de patiënt op sporen van verontreinigende proteïnen is geanalyseerd door titers aan antistoffen tegen deze proteïnen, laboratoriumparameters en gemelde bijwerkingen te onderzoeken.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antistoffen tegen CHO-proteïnen, maar had geen andere tekenen of symptomen die wijzen op een allergische of overgevoeligheidsreactie.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antimuriene IgG-antistoffen.
Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag
2 Pediatrische patiënten (0 tot 16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar).
51 en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder veel herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Zoals bij alle intraveneuze producten, zijn allergische overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie/anafylactoïde reacties gemeld met ADVATE (frequentie niet bekend).
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code:
B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies.
ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt.
Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt.
Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd.
Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII- activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’ s.
Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%).
De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische parameters uit een cross-overonderzoek met ADVATE bij 100 eerder behandelde patiënten ≥ 10 jaar zijn in onderstaande tabel 3 opgenomen.
52 Tabel 3 – Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 100 patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII ≤ 2%) PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery
Gemiddelde 1527 * 11,8
SD 528 3,1
Mediaan 1549 11,1
Interkwartielbereik 668 2,8
(IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
2,38 * 120 *
0,50 26
2,42 119
0,68 38
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg) * geometrisch gemiddelde
0,037 15,2 0,52
0,030 4,8 0,39
0,033 14,1 0,48
0,0147 4,2 0,13
Voor het opstellen van deze tabel zijn gegevens gebruikt over toedieningen van enkelvoudige doses ADVATE aan 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar.
Tabel 4 – Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 53 pediatrische patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A
PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery (IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
Gemiddelde 1195 * 9,7 1,84 * 93 *
SD
430 1,9 0,42 22
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg)
0,044 12,2 0,51
0,014 3,1 0,12
* geometrisch gemiddelde
De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t1/2) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
53 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80 glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
6.3.
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon met poeder 2 jaar.
Na reconstitutie Er is een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Uit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt na reconstitutie.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel (beide type I-glas en afgesloten met een chloorbutylrubber stop) en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product met het bijgeleverde gesteriliseerde water voor injecties moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
54
- Uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie, beide bij
het product bijgeleverd, mogen worden gebruikt voor reconstitutie.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
Reconstitutie Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Toediening Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken.
Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
55 2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit.
Injecteer intraveneus.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart.
Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald.
Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
Fig. d
Fig. e
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
2 maart 2004.
Datum van laatste hernieuwing:
4 maart 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
56 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 3000 IE * humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa * *.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 600 IE octocog alfa. * De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald met het chromogeenonderzoek tegenover een interne standaard die verwijst naar de WHO-standaard.
De specifieke activiteit bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne. * * Humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO).
Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen:
0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft het een pH van 6,7 tot 7,3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII- deficiëntie).
ADVATE bevat geen von Willebrandfactor in farmacologisch werkzame hoeveelheden en is daarom niet aangewezen voor de ziekte van von Willebrand.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII- deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Behandeling op aanvraag De dosis factor VIII (FVIII) wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten.
De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén IE factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat
57 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl.
De dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 – 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 – 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
58 Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties.
Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII-activiteit in plasma.
De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.
Preventie Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Bij patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht drie- tot viermaal per week aanbevolen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd en gevolgd op de vorming van factor VIII-remmers.
Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is.
Bij patiënten met een hoge titer aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen.
De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten (zie rubriek 4.4.).
Wijze van toediening ADVATE moet intraveneus worden toegediend.
Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
In het belang van de patiënten wordt het aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt.
Voor instructies voor reconstitutie vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen of muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen van overgevoeligheidsreacties die onmiddellijk optreden zoals plaatselijke urticaria, jeuk, gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem, hypotensie (bijvoorbeeld duizeligheid of syncope), shock en acute ademhalingsstoornissen (bijvoorbeeld gevoel van beklemming op de borst, piepende ademhaling).
Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts.
In geval van anafylactische shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd (zie rubriek 4.8.).
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn doorgaans IgG’ s, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste Bethesda-onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma.
Bij patiënten die remmers tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons.
In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie.
Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de eerste 20
59 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product.
Patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan (zie rubriek 4.8.).
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden (zie rubriek 4.4.).
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE zijn in totaal 56 bijwerkingen gemeld bij 27 van de 234 unieke behandelde patiënten.
De bijwerkingen die bij het hoogste aantal patiënten voorkwamen, waren de vorming van factor VIII-remmers (5 patiënten), allemaal voorkomend bij niet eerder behandelde patiënten die een verhoogd risico op vorming van remmers hadden, hoofdpijn (5 patiënten), koorts en duizeligheid (elk 3 patiënten).
Van de 56 bijwerkingen zijn er geen gemeld bij pasgeboren kinderen, en zijn er 16 gemeld bij 13/32 zuigelingen, 7 bij 4/56 kinderen, 8 bij 4/31 adolescenten en 25 bij 14/94 volwassenen.
11
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10 000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden berekend).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek.
Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
Infecties en parasitaire
griep
1
0,43
soms
11
Pasgeboren kinderen (0 tot 1 maand), zuigelingen (1 maand tot 2 jaar), kinderen (2 tot 12 jaar), adolescenten (12 tot 16 jaar) en volwassenen (ouder dan 16 jaar).
60 Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
aandoeningen Bloed- en lymfstelselaandoeningen
laryngitis lymfangitis
1 1
0,43 0,43
soms soms
Zenuwstelsel- aandoeningen
hoofdpijn duizeligheid geheugenstoornis trillen migraine dysgeusie
5 3 1 1 1 1
2,14 1,28 0,43 0,43 0,43 0,43
vaak vaak soms soms soms soms
Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen
oogontsteking hematoom opvliegingen bleekheid
1 1 1 1
0,43 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
dyspneu
1
0,43
soms
Maag-darmstelsel- aandoeningen
diarree pijn in de bovenbuik misselijkheid braken
2 1 1 1
0,85 0,43 0,43 0,43
soms soms soms soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk huiduitslag overmatig zweten luierdermatitis
2 2 1 1
0,85 0,85 0,43 0,43
soms soms soms soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
pyrexie perifeer oedeem
3 1
1,28 0,43
vaak soms
pijn op de borst koude rillingen zich niet normaal voelen
1 1 1
0,43 0,43 0,43
soms soms soms
Onderzoeken
positieve antifactor VIII- antistoffen
5
2,14
vaak
verhoogde alanine- aminotransferase
1
0,43
soms
verlaagd niveau van factor VIII- stollingsactiviteitb
1
0,43
soms
verminderde hematocrietwaarde
1
0,43
soms
61
Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek
Standaard MedDRA-
Bijwerking
Patiënten
Meldings-
Frequentie
systeemorgaanklasse
percentage van bijwerking (% patiënten)a
abnormale laboratoriumtests
1
0,43
soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
complicatie na de verrichting
1
0,43
soms
bloeding na de verrichting
1
0,43
soms
reactie op de plaats van verrichting
1
0,43
soms
a) Berekend percentage patiënten op basis van het totale aantal unieke patiënten (234). b) De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie).
Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden.
Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie.
De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
Vorming van remmers De immunogeniteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd.
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 145 pediatrische en volwassen patiënten 12, bij wie ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ≤ 2%) gediagnosticeerd was en die eerder ≥ 150 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 behandelingsdagen met ADVATE.
Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief.
Bij 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar, bij wie ook ernstige tot matig ernstige hemofilie A (FVIII ≤ 2%) gediagnosticeerd was en die eerder ≥ 50 dagen blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, zijn evenmin FVIII-remmers gevonden.
Bij niet eerder behandelde patiënten in een lopend klinisch onderzoek ontwikkelden 5 (20%) van de 25 patiënten die ADVATE kregen, remmers tegen factor VIII.
Van die 5 patiënten hadden er 4 een hoge titer (≥ 5 BE) en had er 1 een lage titer (< 5 BE).
De frequentie van tot nu toe gedetecteerde FVIII-remmers ligt binnen de verwachte en eerder waargenomen frequentie.
De immuunrespons van de patiënt op sporen van verontreinigende proteïnen is geanalyseerd door titers aan antistoffen tegen deze proteïnen, laboratoriumparameters en gemelde bijwerkingen te onderzoeken.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antistoffen tegen CHO-proteïnen, maar had geen andere tekenen of symptomen die wijzen op een allergische of overgevoeligheidsreactie.
Van de 182 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien met lineaire regressieanalyse en vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike.
Eén patiënt had een statistisch significante opwaartse trend en vertoonde ook een aanhoudende piek in het gehalte aan antimuriene IgG-antistoffen.
Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag
2 Pediatrische patiënten (0 tot 16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar).
62 en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder veel herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Zoals bij alle intraveneuze producten, zijn allergische overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie/anafylactoïde reacties gemeld met ADVATE (frequentie niet bekend).
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code:
B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies.
ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt.
Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt.
Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd.
Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII- activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’ s.
Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%).
De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische parameters uit een cross-overonderzoek met ADVATE bij 100 eerder behandelde patiënten ≥ 10 jaar zijn in onderstaande tabel 3 opgenomen.
63 Tabel 3 – Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 100 patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII ≤ 2%) PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery
Gemiddelde 1527 * 11,8
SD 528 3,1
Mediaan 1549 11,1
Interkwartielbereik 668 2,8
(IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
2,38 * 120 *
0,50 26
2,42 119
0,68 38
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg) * geometrisch gemiddelde
0,037 15,2 0,52
0,030 4,8 0,39
0,033 14,1 0,48
0,0147 4,2 0,13
Voor het opstellen van deze tabel zijn gegevens gebruikt over toedieningen van enkelvoudige doses ADVATE aan 53 pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar.
Tabel 4 – Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE bij 53 pediatrische patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A
PK-parameter AUC0-â (IEÎ h/dl) t1/2 (h) Aangepaste recovery (IE/dl/IE/kg) Cmax (IE/dl)
Gemiddelde 1195 * 9,7 1,84 * 93 *
SD
430 1,9 0,42 22
Klaring (dl/kgÎ h) MRT (h) VSS (dl/kg)
0,044 12,2 0,51
0,014 3,1 0,12
* geometrisch gemiddelde
De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t1/2) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
64 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80 glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
6.3.
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon met poeder 2 jaar.
Na reconstitutie Er is een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Uit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt na reconstitutie.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel (beide type I-glas en afgesloten met een chloorbutylrubber stop) en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product met het bijgeleverde gesteriliseerde water voor injecties moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
65
- Uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie, beide bij
het product bijgeleverd, mogen worden gebruikt voor reconstitutie.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
Reconstitutie Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Toediening Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken.
Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
66 2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit.
Injecteer intraveneus.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart.
Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald.
Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
Fig. d
Fig. e
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
2 maart 2004.
Datum van laatste hernieuwing:
4 maart 2009.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
67 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
68 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
Baxter BioScience Manufacturing Sàrl Route de Pierre-à-Bot 111 CH-2000 Neuchâtel Zwitserland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Baxter SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2.).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 1.1 van module 1.8.1. van de vergunning voor het in de handel brengen, van kracht is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich tot uitvoering van het onderzoek en de aanvullende farmacovigilantieactiviteiten in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 3.0 van het risicomanagementplan (RMP) van module 1.8.2. van de vergunning voor het in de handel brengen en verdere herzieningen van het RMP, zoals overeengekomen door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP).
Volgens de CHMP-richtlijn betreffende risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik moet het herziene RMP op hetzelfde tijdstip worden ingediend als het volgende periodieke bijgewerkte veiligheidsverslag (PSUR).
Bovendien moet een herzien RMP worden ingediend: • wanneer nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige risicobeperkende activiteiten.
69 • binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal bereikt is (op het vlak van farmacovigilantie of risicobeperking). • op verzoek van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA).
PSUR’ s:
De houder van deze vergunning voor het in de handel brengen dient om de zes maanden PSUR’ s in, tenzij anders gespecificeerd door het CHMP.
70 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
71 A.
ETIKETTERING
72 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
250 IE octocog alfa, ongeveer 50 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon met 250 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
73 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van maximaal 2 maanden.
Datum van verwijdering uit koelkast:
Einde van bewaarperiode van 2 maanden bij kamertemperatuur:
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 250
74 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 250 IE, poeder voor oplossing voor injectie Octocog alfa IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
Baxter-logo
75 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
Baxter-logo
76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
500 IE octocog alfa, ongeveer 100 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon met 500 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
77 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van maximaal 2 maanden.
Datum van verwijdering uit koelkast:
Einde van bewaarperiode van 2 maanden bij kamertemperatuur:
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 500
78 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 500 IE, poeder voor oplossing voor injectie Octocog alfa IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
Baxter-logo
79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
Baxter-logo
80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
1000 IE octocog alfa, ongeveer 200 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon met 1000 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
81 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van maximaal 2 maanden.
Datum van verwijdering uit koelkast:
Einde van bewaarperiode van 2 maanden bij kamertemperatuur:
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1000
82 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1000 IE, poeder voor oplossing voor injectie Octocog alfa IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1000 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
Baxter-logo
83 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
Baxter-logo
84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
1500 IE octocog alfa, ongeveer 300 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon met 1500 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
85 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van maximaal 2 maanden.
Datum van verwijdering uit koelkast:
Einde van bewaarperiode van 2 maanden bij kamertemperatuur:
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1500
86 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1500 IE, poeder voor oplossing voor injectie Octocog alfa IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1500 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
Baxter-logo
87 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
Baxter-logo
88 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
2000 IE octocog alfa, ongeveer 400 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon met 2000 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
89 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van maximaal 2 maanden.
Datum van verwijdering uit koelkast:
Einde van bewaarperiode van 2 maanden bij kamertemperatuur:
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 2000
90 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 2000 IE, poeder voor oplossing voor injectie Octocog alfa IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2000 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
Baxter-logo
91 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
Baxter-logo
92 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
3000 IE octocog alfa, ongeveer 600 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
1 injectieflacon met 3000 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
93 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van maximaal 2 maanden.
Datum van verwijdering uit koelkast:
Einde van bewaarperiode van 2 maanden bij kamertemperatuur:
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter AG A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 3000
94 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 3000 IE, poeder voor oplossing voor injectie Octocog alfa IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3000 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
Baxter-logo
95 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
Baxter-logo
96 B.
BIJSLUITER
97 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADVATE gebruikt 3.
Hoe wordt ADVATE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ADVATE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADVATE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek.
Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om klonters te vormen en bloedingen te stoppen.
Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt bij patiënten met hemofilie A voor de preventie of behandeling van spontane bloedingen of bloedingen als gevolg van een chirurgische ingreep.
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADVATE GEBRUIKT
Gebruik ADVATE niet • als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa of een van de andere bestanddelen van ADVATE. • als u allergisch bent voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met ADVATE Vertel uw arts als u reeds behandeld bent met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan bestaan dat dit opnieuw gebeurt.
Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A.
Als uw bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge allergische reactie) heeft op ADVATE.
U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van 98 lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid.
Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege waarschuwing van een anafylactische shock.
Tot de verschijnselen van een anafylactische shock kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw arts.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of ADVATE mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADVATE Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT ADVATE GEBRUIKT
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of behandeling van bloedingen.
De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE werkt voor u.
Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Preventie van bloedingen De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om de 2 tot 3 dagen toegediend wordt.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
Behandeling van bloedingen De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor VIII- activiteit die bereikt dienen te worden.
De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus van factor VIII-activiteit.
Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit belangrijk.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen Als de factor VIII in uw plasma niet de verwachte niveaus van activiteit bereikt met ADVATE of als de bloeding niet voldoende onder controle gehouden wordt, kan dat te wijten zijn aan de vorming van factor VIII-remmers.
Dit wordt gecontroleerd door uw arts.
U heeft misschien een hogere dosis ADVATE of zelfs een ander product nodig om bloedingen onder controle te houden.
De totale dosis
99 ADVATE die u gebruikt om uw bloeding onder controle te houden, mag niet worden verhoogd zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hoe wordt ADVATE toegediend ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen nadat een passende training gegeven is.
Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het einde van deze bijsluiter.
Wat u moet doen als u meer van ADVATE heeft gebruikt dan u zou mogen Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADVATE te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Ga onmiddellijk verder met de volgende injectie zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van ADVATE Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan ADVATE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In geval van hevige, plotselinge allergische reacties (anafylactisch) moet de injectie onmiddellijk worden stopgezet.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als er bij u een van de volgende vroege verschijnselen van allergische reacties (overgevoeligheidsreacties) optreedt: • huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam; • opzwellen van lippen en tong; • ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst; • algemeen gevoel van onbehagen; • duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Bijwerkingen kunnen optreden volgens bepaalde frequenties die als volgt gedefinieerd zijn: zeer vaak: bij meer dan 1 op 10 personen vaak: bij 1 tot 10 op 100 personen soms: bij 1 tot 10 op 1000 personen zelden: bij 1 tot 10 op 10 000 personen zeer zelden: bij minder dan 1 op 10 000 personen niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Bijwerkingen die vaak optreden duizeligheid, hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden jeuk, verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen, verhoging van enzymen die de leverfunctie volgen, verminderd aantal rode bloedcellen en pijn in de bovenbuik of onderborst.
100 Als gevolg van chirurgische ingrepen infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor VIII- activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Bijwerkingen die zelden optreden Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn er zelden meldingen geweest van ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (zie boven).
Wanneer een van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ADVATE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ADVATE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na “ EXP”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur noteert u op de buitenverpakking van het product.
Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte oplossing dient op de aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADVATE
- Het werkzame bestanddeel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek).
Elke injectieflacon met poeder bevat 250 IE octocog alfa.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride,
trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Elke verpakking bevat ook een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
101 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
Fabrikant Baxter SA, Boulevard René Branquart 80, B-7860 Lessines, België
102 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐÐ°ÐºÑÑÐµÑ ÐÐ ÑÐ».
Ð Ð°ÑÐ¾ ÐÐ¸Ð¼ÑÐµÐ² 4 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1000 ÑÐµÐ».: +359 2 9808482
Magyarország Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V. em.
H-1123 Budapest Tel.: +361 202 19 80
Č eská republika Baxter Czech spol.s.r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: +420 225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: +45 48 16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: +31 30 2488911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Edisonstr.
4 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49 89 31 701
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: +47 22 58 4800
Eesti AS Oriola Kungla 2 EE-76505 Saue Tel.: +372 6 515 100
Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβ er Hauptstraβ e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43 1 71120 0
Ελλάδα Baxter (Hellas) Ε.Π.Ε.
Εθνάρχου Μακαρίου 34 & Αθηνοδώρου Ηλιούπολη GR-163 41 Αθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E- 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: +34 96 2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel: +351 21 925 25 00
103 France Baxter SAS 6 Avenue Louis PasteurF-78310 Maurepas Tél: +33 1 3461 5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA B-dul Metalurgiei nr.
78 sector 4 Bucureş ti 041836-RO Tel.: +40-21-321 16 40
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: +353 1 2065500
Slovenija Baxter d.o.o.
Ž elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ísland Lyfjaver ehf.
Suðurlandsbraut 22 IS-108 Reykjavík Sími: +354 533 6100
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: +39 06 324911
Suomi/Finland Baxter Oy Valimotie 15 A FIN-00380 Helsinki Puh/Tel: +358 9 8621111
Κύπρος Baxter (Hellas) Ε.Π.Ε.
Εθνάρχου Μακαρίου 34 & Αθηνοδώρου Ηλιούπολη GR-163 41 Αθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Sverige Baxter Medical AB Box 63 Torshamnsgatan 35 S-164 94 Kista Tel: +46 8 6326400
Latvija BAXTER AG Latvijas filiā le Dzelzavas iela 117 Rī ga, LV 1021 Tel.: +371 67 784 784
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybė S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --
104 INSTRUCTIES VOOR BEREIDING EN TOEDIENING
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn.
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Instructies voor reconstitutie • Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking. • Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of •
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
105 Instructies voor injectie Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking • De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of verpleegkundige gekregen te hebben. • De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4., “ Mogelijke bijwerkingen”).
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. d
Fig. e
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
106 In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 – 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 – 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
107 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADVATE gebruikt 3.
Hoe wordt ADVATE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ADVATE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADVATE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek.
Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om klonters te vormen en bloedingen te stoppen.
Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt bij patiënten met hemofilie A voor de preventie of behandeling van spontane bloedingen of bloedingen als gevolg van een chirurgische ingreep.
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADVATE GEBRUIKT
Gebruik ADVATE niet • als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa of een van de andere bestanddelen van ADVATE. • als u allergisch bent voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met ADVATE Vertel uw arts als u reeds behandeld bent met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan bestaan dat dit opnieuw gebeurt.
Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A.
Als uw bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge allergische reactie) heeft op ADVATE.
U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van 108 lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid.
Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege waarschuwing van een anafylactische shock.
Tot de verschijnselen van een anafylactische shock kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw arts.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of ADVATE mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADVATE Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT ADVATE GEBRUIKT
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of behandeling van bloedingen.
De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE werkt voor u.
Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Preventie van bloedingen De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om de 2 tot 3 dagen toegediend wordt.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
Behandeling van bloedingen De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor VIII- activiteit die bereikt dienen te worden.
De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus van factor VIII-activiteit.
Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit belangrijk.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen Als de factor VIII in uw plasma niet de verwachte niveaus van activiteit bereikt met ADVATE of als de bloeding niet voldoende onder controle gehouden wordt, kan dat te wijten zijn aan de vorming van factor VIII-remmers.
Dit wordt gecontroleerd door uw arts.
U heeft misschien een hogere dosis ADVATE of zelfs een ander product nodig om bloedingen onder controle te houden.
De totale dosis
109 ADVATE die u gebruikt om uw bloeding onder controle te houden, mag niet worden verhoogd zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hoe wordt ADVATE toegediend ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen nadat een passende training gegeven is.
Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het einde van deze bijsluiter.
Wat u moet doen als u meer van ADVATE heeft gebruikt dan u zou mogen Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADVATE te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Ga onmiddellijk verder met de volgende injectie zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van ADVATE Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan ADVATE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In geval van hevige, plotselinge allergische reacties (anafylactisch) moet de injectie onmiddellijk worden stopgezet.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als er bij u een van de volgende vroege verschijnselen van allergische reacties (overgevoeligheidsreacties) optreedt: • huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam; • opzwellen van lippen en tong; • ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst; • algemeen gevoel van onbehagen; • duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Bijwerkingen kunnen optreden volgens bepaalde frequenties die als volgt gedefinieerd zijn: zeer vaak: bij meer dan 1 op 10 personen vaak: bij 1 tot 10 op 100 personen soms: bij 1 tot 10 op 1000 personen zelden: bij 1 tot 10 op 10 000 personen zeer zelden: bij minder dan 1 op 10 000 personen niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Bijwerkingen die vaak optreden duizeligheid, hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden jeuk, verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen, verhoging van enzymen die de leverfunctie volgen, verminderd aantal rode bloedcellen en pijn in de bovenbuik of onderborst.
110 Als gevolg van chirurgische ingrepen infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor VIII- activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Bijwerkingen die zelden optreden Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn er zelden meldingen geweest van ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (zie boven).
Wanneer een van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ADVATE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ADVATE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na “ EXP”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur noteert u op de buitenverpakking van het product.
Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte oplossing dient op de aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADVATE
- Het werkzame bestanddeel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek).
Elke injectieflacon met poeder bevat 500 IE octocog alfa.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride,
trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Elke verpakking bevat ook een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
111 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
Fabrikant Baxter SA, Boulevard René Branquart 80, B-7860 Lessines, België
112 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐÐ°ÐºÑÑÐµÑ ÐÐ ÑÐ».
Ð Ð°ÑÐ¾ ÐÐ¸Ð¼ÑÐµÐ² 4 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1000 ÑÐµÐ».: +359 2 9808482
Magyarország Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V. em.
H-1123 Budapest Tel.: +361 202 19 80
Č eská republika Baxter Czech spol.s.r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: +420 225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: +45 48 16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: +31 30 2488911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Edisonstr.
4 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49 89 31 701
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: +47 22 58 4800
Eesti AS Oriola Kungla 2 EE-76505 Saue Tel.: +372 6 515 100
Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβ er Hauptstraβ e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43 1 71120 0
Ελλάδα Baxter (Hellas) Ε.Π.Ε.
Εθνάρχου Μακαρίου 34 & Αθηνοδώρου Ηλιούπολη GR-163 41 Αθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E- 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: +34 96 2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel: +351 21 925 25 00
113 France Baxter SAS 6 Avenue Louis PasteurF-78310 Maurepas Tél: +33 1 3461 5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA B-dul Metalurgiei nr.
78 sector 4 Bucureş ti 041836-RO Tel.: +40-21-321 16 40
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: +353 1 2065500
Slovenija Baxter d.o.o.
Ž elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ísland Lyfjaver ehf.
Suðurlandsbraut 22 IS-108 Reykjavík Sími: +354 533 6100
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: +39 06 324911
Suomi/Finland Baxter Oy Valimotie 15 A FIN-00380 Helsinki Puh/Tel: +358 9 8621111
Κύπρος Baxter (Hellas) Ε.Π.Ε.
Εθνάρχου Μακαρίου 34 & Αθηνοδώρου Ηλιούπολη GR-163 41 Αθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Sverige Baxter Medical AB Box 63 Torshamnsgatan 35 S-164 94 Kista Tel: +46 8 6326400
Latvija BAXTER AG Latvijas filiā le Dzelzavas iela 117 Rī ga, LV 1021 Tel.: +371 67 784 784
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybė S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --
114 INSTRUCTIES VOOR BEREIDING EN TOEDIENING
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn.
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Instructies voor reconstitutie • Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking. • Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of •
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
115 Instructies voor injectie Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking • De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of verpleegkundige gekregen te hebben. • De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4., “ Mogelijke bijwerkingen”).
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. d
Fig. e
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
116 In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 – 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 – 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
117 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADVATE gebruikt 3.
Hoe wordt ADVATE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ADVATE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADVATE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek.
Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om klonters te vormen en bloedingen te stoppen.
Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt bij patiënten met hemofilie A voor de preventie of behandeling van spontane bloedingen of bloedingen als gevolg van een chirurgische ingreep.
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADVATE GEBRUIKT
Gebruik ADVATE niet • als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa of een van de andere bestanddelen van ADVATE. • als u allergisch bent voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met ADVATE Vertel uw arts als u reeds behandeld bent met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan bestaan dat dit opnieuw gebeurt.
Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A.
Als uw bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge allergische reactie) heeft op ADVATE.
U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van 118 lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid.
Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege waarschuwing van een anafylactische shock.
Tot de verschijnselen van een anafylactische shock kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw arts.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of ADVATE mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADVATE Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT ADVATE GEBRUIKT
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of behandeling van bloedingen.
De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE werkt voor u.
Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Preventie van bloedingen De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om de 2 tot 3 dagen toegediend wordt.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
Behandeling van bloedingen De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor VIII- activiteit die bereikt dienen te worden.
De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus van factor VIII-activiteit.
Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit belangrijk.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen Als de factor VIII in uw plasma niet de verwachte niveaus van activiteit bereikt met ADVATE of als de bloeding niet voldoende onder controle gehouden wordt, kan dat te wijten zijn aan de vorming van factor VIII-remmers.
Dit wordt gecontroleerd door uw arts.
U heeft misschien een hogere dosis ADVATE of zelfs een ander product nodig om bloedingen onder controle te houden.
De totale dosis
119 ADVATE die u gebruikt om uw bloeding onder controle te houden, mag niet worden verhoogd zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hoe wordt ADVATE toegediend ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen nadat een passende training gegeven is.
Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het einde van deze bijsluiter.
Wat u moet doen als u meer van ADVATE heeft gebruikt dan u zou mogen Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADVATE te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Ga onmiddellijk verder met de volgende injectie zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van ADVATE Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan ADVATE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In geval van hevige, plotselinge allergische reacties (anafylactisch) moet de injectie onmiddellijk worden stopgezet.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als er bij u een van de volgende vroege verschijnselen van allergische reacties (overgevoeligheidsreacties) optreedt: • huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam; • opzwellen van lippen en tong; • ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst; • algemeen gevoel van onbehagen; • duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Bijwerkingen kunnen optreden volgens bepaalde frequenties die als volgt gedefinieerd zijn: zeer vaak: bij meer dan 1 op 10 personen vaak: bij 1 tot 10 op 100 personen soms: bij 1 tot 10 op 1000 personen zelden: bij 1 tot 10 op 10 000 personen zeer zelden: bij minder dan 1 op 10 000 personen niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Bijwerkingen die vaak optreden duizeligheid, hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden jeuk, verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen, verhoging van enzymen die de leverfunctie volgen, verminderd aantal rode bloedcellen en pijn in de bovenbuik of onderborst.
120 Als gevolg van chirurgische ingrepen infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor VIII- activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Bijwerkingen die zelden optreden Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn er zelden meldingen geweest van ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (zie boven).
Wanneer een van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ADVATE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ADVATE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na “ EXP”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur noteert u op de buitenverpakking van het product.
Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte oplossing dient op de aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADVATE
- Het werkzame bestanddeel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek).
Elke injectieflacon met poeder bevat 1000 IE octocog alfa.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride,
trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Elke verpakking bevat ook een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
121 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
Fabrikant Baxter SA, Boulevard René Branquart 80, B-7860 Lessines, België
122 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐÐ°ÐºÑÑÐµÑ ÐÐ ÑÐ».
Ð Ð°ÑÐ¾ ÐÐ¸Ð¼ÑÐµÐ² 4 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1000 ÑÐµÐ».: +359 2 9808482
Magyarország Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V. em.
H-1123 Budapest Tel.: +361 202 19 80
Č eská republika Baxter Czech spol.s.r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: +420 225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: +45 48 16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: +31 30 2488911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Edisonstr.
4 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49 89 31 701
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: +47 22 58 4800
Eesti AS Oriola Kungla 2 EE-76505 Saue Tel.: +372 6 515 100
Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβ er Hauptstraβ e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43 1 71120 0
Ελλάδα Baxter (Hellas) Ε.Π.Ε.
Εθνάρχου Μακαρίου 34 & Αθηνοδώρου Ηλιούπολη GR-163 41 Αθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E- 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: +34 96 2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel: +351 21 925 25 00
123 France Baxter SAS 6 Avenue Louis PasteurF-78310 Maurepas Tél: +33 1 3461 5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA B-dul Metalurgiei nr.
78 sector 4 Bucureş ti 041836-RO Tel.: +40-21-321 16 40
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: +353 1 2065500
Slovenija Baxter d.o.o.
Ž elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ísland Lyfjaver ehf.
Suðurlandsbraut 22 IS-108 Reykjavík Sími: +354 533 6100
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: +39 06 324911
Suomi/Finland Baxter Oy Valimotie 15 A FIN-00380 Helsinki Puh/Tel: +358 9 8621111
Κύπρος Baxter (Hellas) Ε.Π.Ε.
Εθνάρχου Μακαρίου 34 & Αθηνοδώρου Ηλιούπολη GR-163 41 Αθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Sverige Baxter Medical AB Box 63 Torshamnsgatan 35 S-164 94 Kista Tel: +46 8 6326400
Latvija BAXTER AG Latvijas filiā le Dzelzavas iela 117 Rī ga, LV 1021 Tel.: +371 67 784 784
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybė S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --
124 INSTRUCTIES VOOR BEREIDING EN TOEDIENING
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn.
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Instructies voor reconstitutie • Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking. • Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of •
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
125 Instructies voor injectie Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking • De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of verpleegkundige gekregen te hebben. • De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4., “ Mogelijke bijwerkingen”).
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. d
Fig. e
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
126 In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 – 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 – 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
127 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADVATE gebruikt 3.
Hoe wordt ADVATE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ADVATE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADVATE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek.
Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om klonters te vormen en bloedingen te stoppen.
Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt bij patiënten met hemofilie A voor de preventie of behandeling van spontane bloedingen of bloedingen als gevolg van een chirurgische ingreep.
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADVATE GEBRUIKT
Gebruik ADVATE niet • als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa of een van de andere bestanddelen van ADVATE. • als u allergisch bent voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met ADVATE Vertel uw arts als u reeds behandeld bent met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan bestaan dat dit opnieuw gebeurt.
Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A.
Als uw bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge allergische reactie) heeft op ADVATE.
U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van 128 lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid.
Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege waarschuwing van een anafylactische shock.
Tot de verschijnselen van een anafylactische shock kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw arts.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of ADVATE mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADVATE Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT ADVATE GEBRUIKT
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of behandeling van bloedingen.
De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE werkt voor u.
Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Preventie van bloedingen De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om de 2 tot 3 dagen toegediend wordt.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
Behandeling van bloedingen De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor VIII- activiteit die bereikt dienen te worden.
De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus van factor VIII-activiteit.
Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit belangrijk.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen Als de factor VIII in uw plasma niet de verwachte niveaus van activiteit bereikt met ADVATE of als de bloeding niet voldoende onder controle gehouden wordt, kan dat te wijten zijn aan de vorming van factor VIII-remmers.
Dit wordt gecontroleerd door uw arts.
U heeft misschien een hogere dosis ADVATE of zelfs een ander product nodig om bloedingen onder controle te houden.
De totale dosis
129 ADVATE die u gebruikt om uw bloeding onder controle te houden, mag niet worden verhoogd zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hoe wordt ADVATE toegediend ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen nadat een passende training gegeven is.
Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het einde van deze bijsluiter.
Wat u moet doen als u meer van ADVATE heeft gebruikt dan u zou mogen Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADVATE te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Ga onmiddellijk verder met de volgende injectie zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van ADVATE Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan ADVATE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In geval van hevige, plotselinge allergische reacties (anafylactisch) moet de injectie onmiddellijk worden stopgezet.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als er bij u een van de volgende vroege verschijnselen van allergische reacties (overgevoeligheidsreacties) optreedt: • huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam; • opzwellen van lippen en tong; • ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst; • algemeen gevoel van onbehagen; • duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Bijwerkingen kunnen optreden volgens bepaalde frequenties die als volgt gedefinieerd zijn: zeer vaak: bij meer dan 1 op 10 personen vaak: bij 1 tot 10 op 100 personen soms: bij 1 tot 10 op 1000 personen zelden: bij 1 tot 10 op 10 000 personen zeer zelden: bij minder dan 1 op 10 000 personen niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Bijwerkingen die vaak optreden duizeligheid, hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden jeuk, verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen, verhoging van enzymen die de leverfunctie volgen, verminderd aantal rode bloedcellen en pijn in de bovenbuik of onderborst.
130 Als gevolg van chirurgische ingrepen infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor VIII- activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Bijwerkingen die zelden optreden Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn er zelden meldingen geweest van ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (zie boven).
Wanneer een van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ADVATE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ADVATE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na “ EXP”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur noteert u op de buitenverpakking van het product.
Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte oplossing dient op de aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADVATE
- Het werkzame bestanddeel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek).
Elke injectieflacon met poeder bevat 1500 IE octocog alfa.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride,
trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Elke verpakking bevat ook een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
131 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
Fabrikant Baxter SA, Boulevard René Branquart 80, B-7860 Lessines, België
132 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐÐ°ÐºÑÑÐµÑ ÐÐ ÑÐ».
Ð Ð°ÑÐ¾ ÐÐ¸Ð¼ÑÐµÐ² 4 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1000 ÑÐµÐ».: +359 2 9808482
Magyarország Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V. em.
H-1123 Budapest Tel.: +361 202 19 80
Č eská republika Baxter Czech spol.s.r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: +420 225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: +45 48 16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: +31 30 2488911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Edisonstr.
4 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49 89 31 701
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: +47 22 58 4800
Eesti AS Oriola Kungla 2 EE-76505 Saue Tel.: +372 6 515 100
Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβ er Hauptstraβ e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43 1 71120 0
Ελλάδα Baxter (Hellas) Ε.Π.Ε.
Εθνάρχου Μακαρίου 34 & Αθηνοδώρου Ηλιούπολη GR-163 41 Αθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E- 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: +34 96 2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel: +351 21 925 25 00
133 France Baxter SAS 6 Avenue Louis PasteurF-78310 Maurepas Tél: +33 1 3461 5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA B-dul Metalurgiei nr.
78 sector 4 Bucureş ti 041836-RO Tel.: +40-21-321 16 40
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: +353 1 2065500
Slovenija Baxter d.o.o.
Ž elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ísland Lyfjaver ehf.
Suðurlandsbraut 22 IS-108 Reykjavík Sími: +354 533 6100
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: +39 06 324911
Suomi/Finland Baxter Oy Valimotie 15 A FIN-00380 Helsinki Puh/Tel: +358 9 8621111
Κύπρος Baxter (Hellas) Ε.Π.Ε.
Εθνάρχου Μακαρίου 34 & Αθηνοδώρου Ηλιούπολη GR-163 41 Αθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Sverige Baxter Medical AB Box 63 Torshamnsgatan 35 S-164 94 Kista Tel: +46 8 6326400
Latvija BAXTER AG Latvijas filiā le Dzelzavas iela 117 Rī ga, LV 1021 Tel.: +371 67 784 784
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybė S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --
134 INSTRUCTIES VOOR BEREIDING EN TOEDIENING
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn.
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Instructies voor reconstitutie • Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking. • Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of •
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
135 Instructies voor injectie Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking • De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of verpleegkundige gekregen te hebben. • De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4., “ Mogelijke bijwerkingen”).
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. d
Fig. e
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
136 In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 – 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 – 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
137 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADVATE gebruikt 3.
Hoe wordt ADVATE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ADVATE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADVATE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek.
Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om klonters te vormen en bloedingen te stoppen.
Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt bij patiënten met hemofilie A voor de preventie of behandeling van spontane bloedingen of bloedingen als gevolg van een chirurgische ingreep.
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADVATE GEBRUIKT
Gebruik ADVATE niet • als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa of een van de andere bestanddelen van ADVATE. • als u allergisch bent voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met ADVATE Vertel uw arts als u reeds behandeld bent met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan bestaan dat dit opnieuw gebeurt.
Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A.
Als uw bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge allergische reactie) heeft op ADVATE.
U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van 138 lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid.
Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege waarschuwing van een anafylactische shock.
Tot de verschijnselen van een anafylactische shock kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw arts.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of ADVATE mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADVATE Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT ADVATE GEBRUIKT
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of behandeling van bloedingen.
De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE werkt voor u.
Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Preventie van bloedingen De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om de 2 tot 3 dagen toegediend wordt.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
Behandeling van bloedingen De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor VIII- activiteit die bereikt dienen te worden.
De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus van factor VIII-activiteit.
Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit belangrijk.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen Als de factor VIII in uw plasma niet de verwachte niveaus van activiteit bereikt met ADVATE of als de bloeding niet voldoende onder controle gehouden wordt, kan dat te wijten zijn aan de vorming van factor VIII-remmers.
Dit wordt gecontroleerd door uw arts.
U heeft misschien een hogere dosis ADVATE of zelfs een ander product nodig om bloedingen onder controle te houden.
De totale dosis
139 ADVATE die u gebruikt om uw bloeding onder controle te houden, mag niet worden verhoogd zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hoe wordt ADVATE toegediend ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen nadat een passende training gegeven is.
Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het einde van deze bijsluiter.
Wat u moet doen als u meer van ADVATE heeft gebruikt dan u zou mogen Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADVATE te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Ga onmiddellijk verder met de volgende injectie zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van ADVATE Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan ADVATE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In geval van hevige, plotselinge allergische reacties (anafylactisch) moet de injectie onmiddellijk worden stopgezet.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als er bij u een van de volgende vroege verschijnselen van allergische reacties (overgevoeligheidsreacties) optreedt: • huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam; • opzwellen van lippen en tong; • ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst; • algemeen gevoel van onbehagen; • duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Bijwerkingen kunnen optreden volgens bepaalde frequenties die als volgt gedefinieerd zijn: zeer vaak: bij meer dan 1 op 10 personen vaak: bij 1 tot 10 op 100 personen soms: bij 1 tot 10 op 1000 personen zelden: bij 1 tot 10 op 10 000 personen zeer zelden: bij minder dan 1 op 10 000 personen niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Bijwerkingen die vaak optreden duizeligheid, hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden jeuk, verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen, verhoging van enzymen die de leverfunctie volgen, verminderd aantal rode bloedcellen en pijn in de bovenbuik of onderborst.
140 Als gevolg van chirurgische ingrepen infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor VIII- activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Bijwerkingen die zelden optreden Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn er zelden meldingen geweest van ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (zie boven).
Wanneer een van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ADVATE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ADVATE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na “ EXP”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur noteert u op de buitenverpakking van het product.
Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte oplossing dient op de aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADVATE
- Het werkzame bestanddeel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek).
Elke injectieflacon met poeder bevat 2000 IE octocog alfa.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride,
trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Elke verpakking bevat ook een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
141 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
Fabrikant Baxter SA, Boulevard René Branquart 80, B-7860 Lessines, België
142 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐÐ°ÐºÑÑÐµÑ ÐÐ ÑÐ».
Ð Ð°ÑÐ¾ ÐÐ¸Ð¼ÑÐµÐ² 4 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1000 ÑÐµÐ».: +359 2 9808482
Magyarország Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V. em.
H-1123 Budapest Tel.: +361 202 19 80
Č eská republika Baxter Czech spol.s.r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: +420 225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: +45 48 16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: +31 30 2488911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Edisonstr.
4 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49 89 31 701
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: +47 22 58 4800
Eesti AS Oriola Kungla 2 EE-76505 Saue Tel.: +372 6 515 100
Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβ er Hauptstraβ e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43 1 71120 0
Ελλάδα Baxter (Hellas) Ε.Π.Ε.
Εθνάρχου Μακαρίου 34 & Αθηνοδώρου Ηλιούπολη GR-163 41 Αθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E- 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: +34 96 2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel: +351 21 925 25 00
143 France Baxter SAS 6 Avenue Louis PasteurF-78310 Maurepas Tél: +33 1 3461 5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA B-dul Metalurgiei nr.
78 sector 4 Bucureş ti 041836-RO Tel.: +40-21-321 16 40
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: +353 1 2065500
Slovenija Baxter d.o.o.
Ž elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ísland Lyfjaver ehf.
Suðurlandsbraut 22 IS-108 Reykjavík Sími: +354 533 6100
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: +39 06 324911
Suomi/Finland Baxter Oy Valimotie 15 A FIN-00380 Helsinki Puh/Tel: +358 9 8621111
Κύπρος Baxter (Hellas) Ε.Π.Ε.
Εθνάρχου Μακαρίου 34 & Αθηνοδώρου Ηλιούπολη GR-163 41 Αθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Sverige Baxter Medical AB Box 63 Torshamnsgatan 35 S-164 94 Kista Tel: +46 8 6326400
Latvija BAXTER AG Latvijas filiā le Dzelzavas iela 117 Rī ga, LV 1021 Tel.: +371 67 784 784
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybė S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --
144 INSTRUCTIES VOOR BEREIDING EN TOEDIENING
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn.
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Instructies voor reconstitutie • Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking. • Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of •
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
145 Instructies voor injectie Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking • De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of verpleegkundige gekregen te hebben. • De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4., “ Mogelijke bijwerkingen”).
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. d
Fig. e
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
146 In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 – 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 – 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
147 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADVATE gebruikt 3.
Hoe wordt ADVATE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ADVATE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADVATE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek.
Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om klonters te vormen en bloedingen te stoppen.
Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt bij patiënten met hemofilie A voor de preventie of behandeling van spontane bloedingen of bloedingen als gevolg van een chirurgische ingreep.
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADVATE GEBRUIKT
Gebruik ADVATE niet • als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa of een van de andere bestanddelen van ADVATE. • als u allergisch bent voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met ADVATE Vertel uw arts als u reeds behandeld bent met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan bestaan dat dit opnieuw gebeurt.
Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A.
Als uw bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge allergische reactie) heeft op ADVATE.
U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van 148 lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid.
Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege waarschuwing van een anafylactische shock.
Tot de verschijnselen van een anafylactische shock kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw arts.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Uw arts beslist of ADVATE mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADVATE Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT ADVATE GEBRUIKT
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of behandeling van bloedingen.
De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE werkt voor u.
Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Preventie van bloedingen De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om de 2 tot 3 dagen toegediend wordt.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
Behandeling van bloedingen De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor VIII- activiteit die bereikt dienen te worden.
De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus van factor VIII-activiteit.
Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit belangrijk.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen Als de factor VIII in uw plasma niet de verwachte niveaus van activiteit bereikt met ADVATE of als de bloeding niet voldoende onder controle gehouden wordt, kan dat te wijten zijn aan de vorming van factor VIII-remmers.
Dit wordt gecontroleerd door uw arts.
U heeft misschien een hogere dosis ADVATE of zelfs een ander product nodig om bloedingen onder controle te houden.
De totale dosis
149 ADVATE die u gebruikt om uw bloeding onder controle te houden, mag niet worden verhoogd zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hoe wordt ADVATE toegediend ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen nadat een passende training gegeven is.
Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het einde van deze bijsluiter.
Wat u moet doen als u meer van ADVATE heeft gebruikt dan u zou mogen Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADVATE te gebruiken Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Ga onmiddellijk verder met de volgende injectie zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van ADVATE Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan ADVATE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In geval van hevige, plotselinge allergische reacties (anafylactisch) moet de injectie onmiddellijk worden stopgezet.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als er bij u een van de volgende vroege verschijnselen van allergische reacties (overgevoeligheidsreacties) optreedt: • huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam; • opzwellen van lippen en tong; • ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst; • algemeen gevoel van onbehagen; • duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk een spoedbehandeling.
Bijwerkingen kunnen optreden volgens bepaalde frequenties die als volgt gedefinieerd zijn: zeer vaak: bij meer dan 1 op 10 personen vaak: bij 1 tot 10 op 100 personen soms: bij 1 tot 10 op 1000 personen zelden: bij 1 tot 10 op 10 000 personen zeer zelden: bij minder dan 1 op 10 000 personen niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Bijwerkingen die vaak optreden duizeligheid, hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden jeuk, verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen, verhoging van enzymen die de leverfunctie volgen, verminderd aantal rode bloedcellen en pijn in de bovenbuik of onderborst.
150 Als gevolg van chirurgische ingrepen infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor VIII- activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Bijwerkingen die zelden optreden Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn er zelden meldingen geweest van ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (zie boven).
Wanneer een van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U ADVATE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ADVATE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na “ EXP”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van maximaal 2 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C).
Het begin van bewaring bij kamertemperatuur noteert u op de buitenverpakking van het product.
Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte oplossing dient op de aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADVATE
- Het werkzame bestanddeel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek).
Elke injectieflacon met poeder bevat 3000 IE octocog alfa.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride,
trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Elke verpakking bevat ook een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
151 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
Fabrikant Baxter SA, Boulevard René Branquart 80, B-7860 Lessines, België
152 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐÐ°ÐºÑÑÐµÑ ÐÐ ÑÐ».
Ð Ð°ÑÐ¾ ÐÐ¸Ð¼ÑÐµÐ² 4 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1000 ÑÐµÐ».: +359 2 9808482
Magyarország Baxter Hungary Kft Alkotás u.
53.
D torony V. em.
H-1123 Budapest Tel.: +361 202 19 80
Č eská republika Baxter Czech spol.s.r.o.
Opletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: +420 225774111
Malta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel.: +44 1635 206345
Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: +45 48 16 64 00
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: +31 30 2488911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Edisonstr.
4 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49 89 31 701
Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: +47 22 58 4800
Eesti AS Oriola Kungla 2 EE-76505 Saue Tel.: +372 6 515 100
Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβ er Hauptstraβ e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43 1 71120 0
Ελλάδα Baxter (Hellas) Ε.Π.Ε.
Εθνάρχου Μακαρίου 34 & Αθηνοδώρου Ηλιούπολη GR-163 41 Αθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Polska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.
Kruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777
España Baxter S.L.
Pouet de Camilo, 2 E- 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: +34 96 2722800
Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel: +351 21 925 25 00
153 France Baxter SAS 6 Avenue Louis PasteurF-78310 Maurepas Tél: +33 1 3461 5050
România FARMACEUTICA REMEDIA SA B-dul Metalurgiei nr.
78 sector 4 Bucureş ti 041836-RO Tel.: +40-21-321 16 40
Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: +353 1 2065500
Slovenija Baxter d.o.o.
Ž elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel.: +386 1 420 16 80
Ísland Lyfjaver ehf.
Suðurlandsbraut 22 IS-108 Reykjavík Sími: +354 533 6100
Slovenská republika Baxter AG, o. z.
Dúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: +421 2 59418455
Italia Baxter S.p.A.
Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: +39 06 324911
Suomi/Finland Baxter Oy Valimotie 15 A FIN-00380 Helsinki Puh/Tel: +358 9 8621111
Κύπρος Baxter (Hellas) Ε.Π.Ε.
Εθνάρχου Μακαρίου 34 & Αθηνοδώρου Ηλιούπολη GR-163 41 Αθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000
Sverige Baxter Medical AB Box 63 Torshamnsgatan 35 S-164 94 Kista Tel: +46 8 6326400
Latvija BAXTER AG Latvijas filiā le Dzelzavas iela 117 Rī ga, LV 1021 Tel.: +371 67 784 784
United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel: +44 1635 206345
Lietuva UAB TAMRO atstovybė S.
Ž ukausko g.
29-1 LT-09129 Vilnius Tel: +370 5 269 16 91
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --
154 INSTRUCTIES VOOR BEREIDING EN TOEDIENING
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn.
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Instructies voor reconstitutie • Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking. • Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of •
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes.
Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig.
A).
Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel.
Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig.
B).
Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn.
De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel.
Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt.
Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met ADVATE.
Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met ADVATE (Fig.
C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is.
Controleer of ADVATE volledig opgelost is.
Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren.
Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut).
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
155 Instructies voor injectie Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking • De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of verpleegkundige gekregen te hebben. • De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
GEEN LUCHT OPZUIGEN IN DE SPUIT.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden).
Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen (Fig.
E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4., “ Mogelijke bijwerkingen”).
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. d
Fig. e
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
156 In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode.
Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons.
In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard van de chirurgische ingreep Bloeding
Vereist niveau van factor VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur) / Therapieduur (dagen)
Beginnende gewrichtsbloeding, spierbloeding of bloeding in de mondholte.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag, tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide gewrichtsbloeding, spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of langer, tot de pijn gestild is en het acute functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
Chirurgische ingreep
60 – 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de toestand niet langer levensbedreigend is.
Kleine ingrepen Met inbegrip van tandextracties.
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar), ten minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 – 100 (pre- en postoperatief)
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor patiënten jonger dan 6 jaar) tot de wond voldoende genezen is.
Ga vervolgens verder met de therapie gedurende ten minste 7 bijkomende dagen om de factor VIII-activiteit tussen 30% en 60% (IE/dl) te houden.
157 BIJLAGE IV
REDENEN VOOR ÉÉN BIJKOMENDE HERNIEUWING
158 REDENEN VOOR ÉÉN BIJKOMENDE HERNIEUWING
Gebaseerd op de gegevens die beschikbaar gekomen zijn sinds de verlening van de eerste vergunning voor het in de handel brengen, meent het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) dat de risico-batenanalyse voor ADVATE positief blijft, maar dat het veiligheidsprofiel om de volgende redenen nauwgezet moet worden gecontroleerd en gevolgd:
- de invoering opvolgen van het registratie-/surveillancesysteem volgens de bevindingen van de
farmacovigilantie-inspectie
- een adequate invoering verzekeren van het farmacovigilantiesysteem/risicomanagementplan
Gebaseerd op het veiligheidsprofiel van ADVATE, waarvoor zesmaandelijks periodiek bijgewerkte veiligheidsverslagen (PSUR) moeten worden ingediend, kwam het CHMP daarom tot de conclusie dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen binnen vijf jaar één bijkomende hernieuwingsaanvraag moet indienen.
159