BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÏMPLEMENTEERD
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÏMPLEMENTEERD
De lidstaten zullen ervoor zorgen dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorafgaand aan het in de handel brengen artsen en verpleegkundigen in dialysecentra en apothekers van de volgende informatie zal voorzien:
• Informatiefolder • Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter.
De informatiefolder bevat de volgende belangrijke elementen: • dat het gebruik van epoëtine- zetaproducten geniciteit kan veroorzaken, wat in zeldzame gevallen tot PRCA (Pure Red Cell Aplasia) kan leiden, • dat bij andere epoëtineproducten het risico van immunogeniciteit bij een chronische nierziekte toeneemt bij toediening via de subcutane toedieningsweg, • dat er onvoldoende gegevens over Silapo beschikbaar zijn om te weten wat de omvang is van een verhoogd immunogeniciteitsrisico bij subcutaan gebruik, • dat daarom de subcutane toedieningsweg niet wordt aanbevolen voor patiënten met een chronische nierziekte, • dat het verlies van werkzaamheid of andere symptomen van de ontwikkeling van immunogeniciteit moeten worden onderzocht, • dat elke casus waarbij verdenking bestaat op Pure Red Cell Aplasia of op de ontwikkeling van immunogeniciteit aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gemeld.
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/760
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
SILAPO
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Silapo?
Silapo is een oplossing voor injectie.
Het is verkrijgbaar in de vorm van voorgevulde spuiten die 1 000 tot 40 000 internationale eenheden (IE) van de werkzame stof, epoëtine zeta, bevatten.
Silapo is een zogenoemd “ biosimilair” geneesmiddel.
Dat betekent dat Silapo lijkt op een biologisch geneesmiddel waarvoor al een vergunning is verleend in de Europese Unie (EU) en dat het dezelfde werkzame stof bevat (ook wel “ referentiegeneesmiddel” genoemd).
Het referentiegeneesmiddel voor Silapo is EPREX/ERYPO, dat epoëtine alfa bevat.
Meer informatie over biologisch soortgelijke geneesmiddelen vindt u hier in het document met vragen en antwoorden.
Wanneer wordt Silapo voorgeschreven?
Silapo wordt gebruikt om de productie van rode bloedcellen te stimuleren in de volgende gevallen: • voor de behandeling van anemie (laag gehalte aan rode bloedcellen) veroorzaakt door chronisch nierfalen (langdurige, geleidelijke vermindering van het vermogen van de nieren om goed te functioneren) of andere nierproblemen; • voor de behandeling van anemie en de vermindering van de noodzaak voor bloedtransfusie bij volwassenen die chemotherapie ondergaan voor bepaalde typen kanker; • voor de vergroting van de hoeveelheid bloed die patiënten met een matige vorm van anemie kunnen doneren voorafgaand aan een operatie, zodat hen tijdens of na de operatie eigen bloed kan worden toegediend.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Silapo gebruikt?
De behandeling met Silapo moet worden gestart onder toezicht van artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten met de ziekten waarvoor het geneesmiddel wordt gebruikt.
Bij patiënten met nierproblemen of bij patiënten die een operatie zullen ondergaan, moet Silapo intraveneus (in een ader) worden geïnjecteerd.
Patiënten die chemotherapie ondergaan, krijgen het middel subcutaan (onderhuids) toegediend.
De dosis, de injectiefrequentie en de duur van de behandeling hangen af van de reden waarom Silapo wordt gebruikt, en worden aangepast naargelang van de respons van de patiënt op het geneesmiddel.
Voor de behandeling moet het ijzergehalte van alle patiënten worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat ze geen ijzertekort hebben.
Tijdens de behandeling moeten ijzersupplementen worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Silapo?
Het hormoon erytropoëtine, dat door de nieren wordt aangemaakt, stimuleert de productie van rode bloedcellen in het beenmerg.
Bij patiënten die chemotherapie ondergaan of bij patiënten met nierproblemen kan een tekort aan erytropoëtine of een ontoereikende reactie van het lichaam op de erytropoëtine die het van nature heeft, anemie veroorzaken.
In dergelijke gevallen wordt erytropoëtine gebruikt om het ontbrekende hormoon te vervangen of om het gehalte aan rode bloedcellen te verhogen.
Erytropoëtine kan ook voorafgaand aan operaties worden toegediend om het aantal rode bloedcellen te verhogen, zodat de patiënt meer bloed voor autotransfusie kan aanmaken.
De werkzame stof in Silapo, epoëtine zeta, is een kopie van menselijk erytropoëtine en stimuleert de productie van rode bloedcellen op precies dezelfde manier als het natuurlijke hormoon.
De werkzame stof in Silapo, epoëtine zeta, wordt vervaardigd met behulp van de “ recombinant-DNA-technologie”: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht waardoor de cel in staat is erytropoëtine te produceren.
Hoe is Silapo onderzocht?
Silapo is in experimentele modellen en bij mensen onderzocht om aan te tonen dat het vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel EPREX/ERYPO.
Intraveneus geïnjecteerd Silapo werd vergeleken met het referentiegeneesmiddel in twee hoofdstudies met 922 patiënten die leden aan anemie veroorzaakt door chronisch nierfalen en die hemodialyse (een bloedreinigingstechniek) nodig hadden.
In het eerste onderzoek werd de werkzaamheid van Silapo vergeleken met die van EPREX/ERYPO voor de verhoging van het aantal rode bloedcellen bij 609 patiënten gedurende vierentwintig weken.
In het tweede onderzoek werd de werkzaamheid van Silapo vergeleken met die van EPREX/ERYPO voor de handhaving van het aantal rode bloedcellen bij 313 patiënten.
Alle patiënten uit het tweede onderzoek hadden EPREX/ERYPO gedurende ten minste drie maanden toegediend gekregen, voordat zij gedurende twaalf weken overschakelden op Silapo of hun behandeling met EPREX/ERYPO voortzetten.
Na deze periode schakelden beide groepen over op het andere geneesmiddel voor een tweede periode van twaalf weken.
Voor beide onderzoeken waren de voornaamste graadmeters voor de werkzaamheid het gehalte aan hemoglobine (een eiwit in de rode bloedcellen dat zuurstof in het lichaam transporteert) tijdens de behandeling, en de dosis toegediende epoëtine.
De producent presenteerde tevens de resultaten van een studie waarbij de werkzaamheid van subcutaan geïnjecteerd Silapo werd onderzocht bij 261 kankerpatiënten die chemotherapie ondergingen.
Welke voordelen bleek Silapo tijdens de studies te hebben?
Silapo was even werkzaam als EPREX/ERYPO voor het verhogen en het op peil houden van het gehalte aan rode bloedcellen.
In het onderzoek naar de verhoging van het aantal rode bloedcellen lagen de hemoglobineconcentraties gedurende de laatste vier weken van het onderzoek rond 11,6 g/dl, dit in vergelijking met een startwaarde van rond 8,0 g/dl aan het begin van de behandeling.
In het onderzoek bij patiënten die al met epoëtine werden behandeld, kon de hemoglobineconcentratie bij zowel de patiënten die Silapo kregen toegediend als de patiënten die EPREX/ERYPO kregen toegediend, op eenzelfde waarde worden gehandhaafd, namelijk rond 11,4 g/dl.
In beide onderzoeken was de toegediende dosis epoëtine gelijk voor beide geneesmiddelen.
De studie bij patiënten die chemotherapie ondergingen, toonde aan dat Silapo ook werkzaam was als het subcutaan werd geïnjecteerd.
De verbetering van de hemoglobinewaarden met Silapo was vergelijkbaar met de in de wetenschappelijke literatuur gerapporteerde verbeteringen met andere epoëtinen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Silapo in?
Net als bij andere geneesmiddelen die epoëtine bevatten, is de meest voorkomende bijwerking van Silapo een verhoogde bloeddruk.
Deze kan in sommige gevallen leiden tot symptomen van encefalopathie (hersenproblemen), zoals plotseling opkomende, op migraine lijkende, stekende hoofdpijn en verwardheid.
Silapo kan tevens huiduitslag en griepachtige symptomen veroorzaken.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Silapo.
©EMEA 2007
2/3
Silapo mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor epoëtine zeta of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Het mag niet worden gebruikt voor de volgende groepen: • patiënten die zuivere erytrocytaire aplasie (verminderde of stilgevallen productie van rode bloedcellen) hebben ontwikkeld na een behandeling met erytropoëtine; • patiënten met niet-beheerste hypertensie (hoge bloeddruk); • patiënten die op het punt staan een operatie te ondergaan en lijden aan ernstige cardiovasculaire problemen (hart- en vaatproblemen), waaronder een recente hartaanval of beroerte; • patiënten die geen geneesmiddelen ter voorkoming van bloedklonters mogen innemen.
Een subcutane injectie van Silapo wordt niet aanbevolen voor de behandeling van nierproblemen, omdat meer studies nodig zijn om vast te stellen dat dit geen allergische reacties veroorzaakt.
Waarom is Silapo goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat, in overeenstemming met de EU-eisen, is aangetoond dat het kwaliteits-, veiligheids-, en werkzaamheidsprofiel van Silapo vergelijkbaar is met dat van EPREX/ERYPO.
Daarom was het CHMP van oordeel dat, net als voor EPREX/ERYPO, de voordelen groter zijn dan de vastgestelde risico’ s.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Silapo.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Silapo te waarborgen?
De producent van Silapo zal in alle lidstaten informatiepakketten voor zorgverleners verstrekken, met onder meer informatie over de veiligheid van het geneesmiddel.
Overige informatie over Silapo:
De Europese Commissie heeft op 18 december 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Silapo verleend aan de firma STADA Arzneimittel AG.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Silapo.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/07/432/001
Silapo
1000 IE /
0,3 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (3333 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/432/002
Silapo
1000 IE /
0,3 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (3333 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/432/003
Silapo
2000 IE /
0,6 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (3333 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/432/004
Silapo
2000 IE /
0,6 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (3333 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/432/005
Silapo
3000 IE /
0,9 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,9 ml (3333 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/432/006
Silapo
3000 IE /
0,9 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,9 ml (3333 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/432/007
Silapo
4000 IE /
0,4 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,4 ml (10000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/432/008
Silapo
4000 IE /
0,4 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,4 ml (10000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/432/009
Silapo
5000 IE /
0,5 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/432/010
Silapo
5000 IE /
0,5 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/432/011
Silapo
6000 IE /
0,6 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (10000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/432/012
Silapo
6000 IE /
0,6 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (10000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/432/013
Silapo
8000 IE /
0,8 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/432/014
Silapo
8000 IE /
0,8 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/432/015
Silapo
10000 IE /
1,0 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (10000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/432/016
Silapo
10000 IE /
1,0 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (10000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/432/017
Silapo
20000 IE /
0,5 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (40000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/432/018
Silapo
30000 IE /
0,75 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,75 ml (40000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
1/2 EU/1/07/432/019
Silapo
40000 IE /
1,0 ml
Oplossing voor injectie
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (40000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 1000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 1000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 3333 IE epoëtine zeta per ml.
* Geproduceerd door recombinante DNA-technologie in cellijnen van eileiders van Chinese Hamsters (CHO).
Hulpstof:
Elke voorgevulde spuit bevat 0,15 mg fenylalanine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
− De behandeling van symptomatische anemie, die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen bij volwassenen en kinderen: o Behandeling van anemie bij volwassenen en kinderen die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen die hemodialyse ondergaan en bij volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). o Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong, vergezeld van klinische symptomen bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). − Voor de behandeling van anemie en om de behoefte aan bloedtransfusie bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen voor vaste tumoren, maligne lymfoom (lymfekanker) of multiple myeloom, en die risico op transfusie lopen, omwille van de algemene toestand van de patiënt (bijv. cardiovasculaire status, reeds bestaande anemie bij het begin van de chemotherapie). − Silapo kan worden gebruikt om de opbrengst van autoloog bloed van patiënten in een predonatieprogramma te verhogen.
Het gebruik ervan bij deze indicatie moet worden afgewogen tegen de gemelde risico’ s van trombo-embolitische problemen.
Behandeling mag uitsluitend worden gegeven aan patiënten met matig-ernstige anemie (zonder ijzerdeficiëntie), indien de bloedbewaarprocedures niet beschikbaar of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep grote hoeveelheden bloed vereist (4 eenheden bloed of meer voor vrouwen en 5 eenheden bloed of meer voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Silapo moet worden ingesteld onder toezicht van artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten die lijden aan de hiervóór vermelde aandoeningen.
2 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet Silapo intraveneus worden toegediend.
(zie rubriek 4.4).
De hemoglobineconcentratie die bereikt moet worden ligt tussen de 10 en 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), behalve bij kinderen, bij kinderen moet het hemoglobineconcentratie liggen tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l).
De hemoglobinewaarde mag de bovengrens niet overschrijden.
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Silapo moet intraveneus worden toegediend om het hemoglobine tot niet hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te verhogen.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in een periode van 4 weken dient te worden vermeden.Indien dit optreedt dient de dosis te worden aangepast volgens de richtlijnen.
Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en klinisch bewezen ischemische hartaandoeningen of congestief hartfalen mag de onderhoudswaarde van de hemoglobineconcentratie de bovengrens van de doelwaarde van de hemoglobineconcentratie niet overschrijden.
Volwassen patiënten die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit stapsgewijs gebeuren, in stappen van ten minste vier weken.
De verhoging of verlaging van de dosis moet telkens met 25 IE/kg 3 maal per week, gebeuren.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).
De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg via de intraveneuze toedieningsweg.
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met aanvankelijk erg lage hemoglobinewaarden (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) mogelijk een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan patiënten bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/kg 3 maal per week, intraveneus toegediend.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit in stappen van 25 IE 3 maal per week gebeuren, ten gedurende ten minste vier weken, tot het doel bereikt is.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
In het algemeen hebben kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 30 kilo hoger onderhoudsdoses nodig dan kinderen die meer dan 30 kilo wegen en dan volwassenen.
Zo werden de volgende onderhoudsdoses vastgesteld in klinische trials na 6 maanden behandeling.
3 Dosis (IE/kg 3x week toegediend)
Gewicht (kg) < 10 10-30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75-150 60-150 30-100
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met een aanvankelijk erg laag hemoglobinegehalte (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) mogelijk hogere onderhoudsdoses nodig hebben dan patiënten bij wie de aanvankelijke hemoglobinewaarden boven > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l lagen).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
2.
Onderhoudsfase:
Startdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis tussen 25 en 50 IE/kg 2 maal per week in 2 gelijkwaardige injecties.
− Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De behandeling wordt opgedeeld in twee fasen:
1.
Correctieve fase:
Startdosis van 50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg, indien nodig gevolgd door een periodieke dosisverhoging met 25 IE/kg (3 maal per week) tot het gewenste doel bereikt werd (dit moet gebeuren in stappen van ten minste vier weken).
2.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobine (Hb) op het gewenste peil te behouden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis tussen 17 en 33 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De maximumdosis mag niet hoger zijn dan 200 IE/kg 3 maal per week.
− Behandeling van patiënten met door chemotherapieveroorzaakte anemie
Silapo moet subcutaan worden toegediend.aan patiënten met anemie (bijv.
Hb ≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l]).
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Patienten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
De behandeling met Silapo moet worden voortgezet tot een maand na het einde van de chemotherapie.
De aanvankelijke dosis is 150 IE/ kg subcutaan toegediend, 3 maal per week.
Als alternatief kan Silapo subcutaan worden toegediend, in een aanvankelijke dosis van 450 IE/ kg, een maal per week.
4 Wanneer de hemoglobinewaarden gestegen zijn met minstens 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot ≥ 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde na 4 weken behandeling, moet de dosis van 150 IE/ kg 3 maal per week of 450 IE/ kg een maal per week, behouden blijven.
Waneer de stijging van de hemoglobinewaarden < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) is en wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, moet de dosis verhoogd worden tot 300 IE/ kg 3 maal per week.
Wanneer na nog eens vier weken therapie, met een dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week, de hemoglobinewaarden gestegen zijn ≥ 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of het aantal reticulocyten gestegen is ≥ 40000 cellen/ µl moet de dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week gehandhaafd worden.
Wanneer echter de hemoglobinewaarden gestegen zijn met < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) en het aantal reticulocyten gestegen is met < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, is het onwaarschijnlijk dat de therapie aanslaat en moet deze daarom worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
3 x per week 150 IE/ kg of eenmaal per week 450 IE/ kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de
reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Doelwaarde Hb
300 IE/ kg
(10 - 12 g/ dl)
3 x per week
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Therapie staken Zodra het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, moet de dosis met 25 tot 50% worden verlaagd om het hemoglobine op dat niveau te houden.
Een correcte dosistitratie dient overwogen te worden.
5 Dosisaanpassing Wanneer de hemoglobinewaarden stijgen met > 2 g/ dl (> 1,25 mmol/ l) per maand, moet de dosis Silapo verminderd worden met ongeveer 25-50%.
Indien de hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l), moet de therapie stopgezet worden tot de waarden weer onder de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l of lager) zakken, waarna de Silapotherapie opnieuw ingesteld moet worden, met een dosis die 25% lager ligt dan de vorige.
- Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Silapo moet intraveneus worden toegediend.
Wanneer er bloed gegeven wordt, moet Silapo toegediend worden nadat de het bloed is afgenomen.
Patiënten met een milde vorm van anemie (hematocriet van 33-39%) die op voorhand ≥ 4 eenheden bloed nodig hebben, moeten met een dosis va, 600 IE/ kg lichaamsgewicht Silapo behandeld worden, 2 maal per week, gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie.
Alle patiënten die met Silapo worden behandeld, moeten gedurende de hele behandeling een aangepast ijzersupplement (bijv.
200 mg oraal elementair ijzer per dag) gebruiken.
Er moet zo snel mogelijk gestart worden met het toedienen van ijzersupplementen; zelfs enkele weken voordat er begonnen wordt met het autoloog programma, om hoge ijzeropslagwaarden te hebben alvorens met de Silapotherapie te beginnen.
Wijze van toediening
Intraveneuze injectie Afhankelijk van de totale dosis moet de dosis worden toegediend over ten minste 1-5 minuten.
Bij patiënten die hemodialyse krijgen, kan er een bolusinjectie gegeven worden tijdens de dialyse, via een veneuze poort in de dialyselijn.
Bij wijze van alternatief kan de injectie gegeven worden op het einde van de dialyse via de canule van de fistel, gevolgd door 10 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing om de buisjes schoon te spoelen en ervoor te zorgen dat het product op de juiste wijze in de circulatie wordt geïnjecteerd.
Wanneer patiënten op de behandeling reageren met ‘griepachtige symptomen’ verdi ent het aanbeveling de injectie langzamer toe te dienen.
Silapo mag niet via intraveneuze infusie worden toegediend en mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd.
Subcutane injectie In het algemeen mag een maximum volume van 1 ml op één injectieplaats niet worden overschreden.
Wanneer grotere volumes worden toegediend, moeten er meerdere plaatsen voor injecties worden uitgekozen.
De injecties worden in de ledematen gegeven en in de voorste buikwand.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie mag Silapo niet subcutaan worden toegediend.
Het product moet intraveneus worden toegediend (zie paragraaf 4.4 – patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
− Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. − Patiënten die Pure Red Cell Aplasia(PRCA, aplastische anemie) ontwikkelen na een behandeling met een erythropoëtine mogen geen Silapo of andere erythropoëtine toegediend krijgen (zie rubriek 4.4). − Ongecontroleerde hypertensie.
6 − In de indicatie "de opbrengst van autoloog bloed verhogen": myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, instabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepveneuze trombose bijvoorbeeld als gevolg van een voorgeschiedenis van veneuze trombo- embolitische aandoening. − Patiënten die om welke reden dan ook geen doeltreffende antitrombotische profylactische behandeling mogen ondergaan.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemene informatie
Net als bij alle andere patiënten die erythropoëtine toegediend krijgen, kan ook bij behandeling met Silapo de bloeddruk stijgen.
De bloeddruk moet voortdurend gemonitord en behoorlijk worden gecontroleerd bij elke behandeling met epoëtine, bij het begin en tijdens de behandeling, ongeacht of het gaat om patiënten die niet eerder met het product zijn behandeld of om patiënten die reeds eerder met Silapo zijn behandeld.
Mogelijk moet een behandeling tegen hypertensie ingesteld worden of een bestaande dosis verhoogd worden.
Wanneer de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Silapo worden stopgezet.
Silapo moet met de nodige omzichtigheid gebruikt worden wanneer de patiënt aan epilepsie of chronisch leverfalen lijdt.
Het is mogelijk dat, afhankelijk van de dosis, het aantal bloedplaatjes matig stijgt tijdens een behandeling met erythropoëtine.
De stijging neemt weer af naarmate de behandeling wordt voortgezet.
Het wordt aanbevolen de telling van de bloedplaatjes regelmatig te controleren in de eerste 8 weken van de therapie.
Alle andere oorzaken van anemie, (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of foliumzuurdeficiënties) moeten in overweging worden genomen en behandeld worden voor en tijdens de therapie met Silapo.
In de meeste gevallen zullen de ferritinewaarden in het serum dalen, samen met de stijging in het volume packed cells.
Om een optimale respons op de behandeling met erythropoëtine te verzekeren moet men zich van adequate ijzeropslagwaarden verzekeren: − IJzersupplementen, bijv.
200-300 mg/ dag oraal (100-200 mg/ dag voor kinderen) is aanbevolen voor patiënten met chronisch nierfalen bij wie de serumferritinewaarden lager zijn dan 100 ng/ ml − Orale ijzersubstitutie van 200-300 mg/ dag is aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%
Al deze bijkomende factoren van anemie moeten eveneens zorgvuldig overwogen worden wanneer men beslist de dosis erythropoëtine bij kankerpatiënten te verhogen.
Een goed bloedbeheer is altijd noodzakelijk in de perichirurgische omgeving.
Dit geneesmiddel bevat fenylalanine, wat mogelijk schadelijk is voor personen met fenylketonurie.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d. w. z. dat het in feite ‘ natriumvrij’ is.
Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens beschikbaar voor subcutaan gebruik van Silapo bij patiënten die risico lopen op door antilichamen geïnduceerde Pure Red Cell Aplasia (PRCA), d. w. z. patiënten met renale anemie.
Daarom moet het geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag de onderhoudsconcentratie hemoglobine niet hoger zijn dan
7 de bovenste limiet van de doelconcentratie hemoglobine, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
In klinische trials werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erythropoiese-stimulerende middelen (ESAs) toegediend werden bij hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Gecontroleerd klinisch onderzoek toonde geen significante voordelen die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines wanneer de hemoglobineconcentratie verhoogd is boven het noodzakelijke niveau om de symptomen van anemie te behandelen en een bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarden moeten regelmatig worden gecontroleerd tot ze een stabiel niveau hebben bereikt, waarna ze periodiek moeten worden gecontroleerd.
De snelheid waarmee hemoglobinewaarden mogen stijgen moet ongeveer 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) per maand bedragen en mag niet hoger liggen dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand, om het risico van een verslechtering van de bloeddruk zo klein mogelijk te houden.
Wanneer de erythropoëtinetherapie niet aanslaat, moet onderzocht worden wat daarvan de oorzaak is.
Mogelijke oorzaken zijn, ijzer- foliumzuur- en vitamine B12-deficiëntie; aluminiumvergiftiging, intercurrente infecties; ontstekingen of traumata; occult bloedverlies; hemolyse, en beenmergfibrose waarvan oorsprong dan ook.
Er zijn gevallen van erythroblastopenie (PRCA) gemeld bij patiënten met chronisch nierfalen die erythropoëtine subcutaan kregen toegediend.
Bij patiënten die een plotseling een tekort aan werkzaamheid van het geneesmiddel vertonen, dat gekenmerkt wordt door een daling van de hemoglobinewaarden (1-2 g/ dl per maand) met een verhoogde behoefte aan transfusies, moet een telling van de reticulocyten plaatsvinden en moeten de typische oorzaken van non-respons (bijv. ijzer-, folium- of vitamine B12-deficiëntie, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse) onderzocht worden.
Wanneer er geen oorzaak gevonden wordt, moet een beenmergonderzoek overwogen worden om de diagnose PRCA te kunnen stellen.
Wanneer PRCA gediagnosticeerd is, moet de Silapotherapie onmiddellijk worden stopgezet en moet een onderzoek naar erythropoëtine-antilichaampjes worden overwogen.
Patiënten mogen niet op een ander geneesmiddel worden overgezet, aangezien anti-erythropoëtine-antilichaampjes een kruisreactie aangaan met andere erythropoëtine.
Andere oorzaken van Pure Red Cell Aplasia moeten worden uitgesloten en een adequate therapie moet worden ingesteld.
Het is aanbevolen om het aantal reticulocyten bij patiënten met chronisch nierfalen regelmatig te controleren om mogelijk optreden van gebrek aan werkzaamheid op te sporen.
In geïsoleerde gevallen werd hyperkaliëmie vastgesteld.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een correctie van de anemie leiden tot verhoogde eetlust en verhoogde inname van kalium en proteïnen.
Dialysevoorschriften moeten mogelijk aangepast worden om de waarden voor ureum, creatinine en kalium op peil te houden.
Serumelektrolyten moeten gecontroleerd worden bij patiënten met chronisch nierfalen.
Wanneer een hoge, (of stijgende) kaliumspiegel gevonden wordt, moet men overwegen de toediening van erythropoëtine stop te zetten tot de hyperkaliëmie gecorrigeerd is.
Een stijging van de heparinewaarden tijdens de hemodialyse is vaak noodzakelijk tijdens de therapie met Silapo om het risico van klontervorming te verminderen.
Wanneer de heparinisatie niet optimaal is, kan het dialysesysteem blokkeren.
Gebaseerd op de informatie die we vandaag de dag ter beschikking hebben, zal de correctie van anemie door middel van erythropoëtine bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie de nog geen nierdialyse ondergaan, de snelheid waarmee de nierinsufficiëntie voortschrijdt, niet verhogen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet een vertraging van 2-3 weken tussen het
8 toedienen van erythropoëtine en het optreden van de erythropoëtine-geïnduceerde rode cellen in overweging genomen worden wanneer men zich afvraagt of de Silapotherapie geschikt is (patiënt loopt risico op transfusie).
Wanneer, bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, de snelheid waarmee de hemoglobine stijgt hoger zijn dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand of wanneer hemoglobinegehalte hoger is dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of wanneer het hemoglobinegehalte, moet de dosisaanpassing die uitgelegd werd in rubriek 4.2 nauwgezet worden uitgevoerd, om het risico op trombotische aandoeningen te minimaliseren (zie rubriek 4.2).
Aangezien er een gestegen incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVEs) werd opgemerkt bij kankerpatiënten die behandeld werden met erythropoëtische agentia (zie rubriek 4.8), moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen van de behandeling met Silapo.
Dit geldt vooral voor kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals patiënten met obesitas of patiënten met een voorgeschiedenis van TVEs (bijv. diepveneuze trombose of longembolie).
Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgen in verband met autologe predonatieprogramma’ s, met name routine volumevervanging, moeten worden nageleefd.
Kans op groei van tumoren
Epoëtines zijn groeifactoren die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleren.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van diverse tumorcellen.
Zoals voor alle groeifactoren geldt is het mogelijk dat epoëtines de groei van een vorm van maligniteit zou stimuleren.
Epoëtines hadden in verscheidene gecontroleerde studies geen invloed op de algehele overleving of daling van het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie door kanker.
Verschillende gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines toegediend werden aan patiënten met verschillende veelvoorkomende tumoren zoals plaveiselcel hoofd- en halskanker, longkanker en borstkanker toonden een onverklaarde grotere mortaliteit.
In gecontroleerde klinische studies toonde het gebruik van Epoëtine alfa en andere erythropoiese- stimulerende middelen: • Verkorte tijd tot tumorprogressie bij patienten met gevorderd hoofd-en halskanker die bestralingstherapie krijgen bij toediening voor een doelhemoglobine hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l), • Verkorte algehele overleving en stijging sterftegevallen toegeschreven aan ziekteprogressie bij 4 maanden bij patienten metastische borstkanker die chemotherapie krijgen bij toediening met een doelhemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 -8,7 mmol/ l), • Verhoogd risico op overlijden bij toediening met een doelhemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patienten met actieve maligniteit die noch chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAs zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patienten populatie.
In verband met het bovenstaande heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patienten met kanker.
Het besluit om recombinante erythropoietines toe te dienen dient te worden genomen op basis van een afweging van de voordelen en risico’ s bij de individuele patient, terwijl rekening wordt gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die meespelen bij deze beoordeling zijn onder andere het type en stadium tumor, de mate van anemie, de levensverwachting, de verpleegomgeving en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen bewijs dat de behandeling met erythropoëtine het metabolisme van andere geneesmiddelen
9 wijzigt.
Toch bestaat, omdat cyclosporine gebonden is door RBCs, de mogelijkheid van interactie met andere geneesmiddelen.
Indien erythropoëtine gelijktijdig met cyclosporine gegeven wordt, moeten de bloedwaarden voor cyclosporine gecontroleerd worden en moet de dosis cyclosporine aangepast worden wanneer het hematocriet stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumormonsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben een reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Daarom mag erythropoëtine uitsluitend gebruikt worden tijdens de periode van de zwangerschap en borstvoeding, wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risico’ s voor de foetus.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Silapo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Silapo is een biologisch geneesmiddel.
Gegevens uit een klinische studie met Silapo stemmen overeen met het veiligheidsprofiel van andere toegelaten erythropoëtines.
Gebaseerd op de resultaten van andere klinische trials met toegelaten erythropoëtines wordt verwacht dat ongeveer 8% van de patiënten die met erythropoëtines behandeld worden bijwerkingen zullen ervaren.
Bijwerkingen tijdens de behandeling met erythropoëtines worden vooral gezien bij patiënten met chronisch nierfalen of een onderliggende maligne aandoening en uiten zich vooral als hoofdpijn en een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige 'symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoel van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/ vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepeveneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysmata, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, waaronder ingeïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie rubrieken 4.3 en 4.4)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en
10 volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoklonale toevallen waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraineachtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysmata, enz.).
Vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Chirurgische patiënten in autologe predonatieprogramma’ s
Trombotische en vasculaire voorvallen kunnen optreden bij chirurgische patiënten met een onderliggende hartaandoening na herhaalde flebotomie; dit onafhankelijk van de behandeling met erythropoëtines.
Vandaar dat er bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging moet plaatsvinden.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van erythropoëtine is erg breed.
Overdosering van erythropoëtine kan effecten teweeg brengen die uitlopers zijn van de farmacologische effecten van het hormoon.
Flebotomie kan worden uitgevoerd wanneer er zich uitzonderlijk hoge hemoglobinewaarden voorden voordoen.
Bijkomende ondersteunende hulp moet geboden worden, naar behoefte.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-anemische bereidingen, erythropoëtine ATC-code:
B03XA01
Erythropoëtine is een glycoproteïne dat als een mitosis-stimulerende factor en differentiërend hormoon, de vorming van erytrocyten uit de voorgangers van het stamcelcompartiment stimuleert
Het klaarblijkelijke moleculaire gewicht van erythropoëtine is 32.000-40000 Dalton.
De proteïnehelft van de molecule draagt ongeveer 58% bij aan het totale moleculair gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydratenkettingen zijn verbonden via drie N-glucosidebindingen en een O- glycosidebinding op het proteïne.
Epoëtine zeta is identiek qua aminozuursequentie en samenstelling van de koolhydraten aan endogeen humaan erythropoëtine dat geïsoleerd werd uit de urine van anemische patiënten.
11 De biologische doeltreffendheid van erythropoëtine werd aangetoond in verschillend diermodellen in vivo (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van erythropoëtine is een stijging te zien van het aantal erythrocyten, de Hb-waarden en het aantal reticulocyten, evenals de opnamesnelheid van 59Fe.
Een verhoogde opname van 3H-thymidine in miltcellen die de kern vormen voor de erythrocyten werd vastgesteld in vitro (miltcelcultuur bij muizen) na incubatie met erythropoëtine.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat erythropoëtine de erythropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische invloed van erythropoëtine op beenmergcellen vastgesteld.
Net als andere hematopoëtische groeifactoren heeft ook erythropoëtine in vitro stimulerende eigenschappen getoond op de menselijke endotheelcellen.
721 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan werden opgenomen in drie placebogecontroleerde studies, 389 patiënten met maligne hematologische aandoeningen (221 multiple myeloom, 144 non-Hodgkin lymfoom, en 24 andere maligne hematologische aandoeningen) en 332 met vaste tumoren (172 borst-, 64 gynaecologische, 23 long-, 22 prostaat-, 21 gastro-intestinale, en 30 andere tumoren).
In twee grote open-label studies werden 2697 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan, opgenomen, 1895 van hen met een vaste tumor (683 borst-, 260 long-, 174 gynaecologische, 300 gastro-intestinale, en 478 andere tumoren) en 802 met maligne hematologische aandoeningen.
In een toekomstige gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial uitgevoerd bij 375 anemische patiënten, met verschillende maligne, non-myeloïde aandoeningen, waarvoor zij non- platina chemotherapie krijgen, was er een significantie daling van de met de anemie verbonden sequelae (bijv. vermoeidheid, verminderde energie, en verminderde activiteit), zoals gemeten door de volgende instrumenten en schalen:
Schaal voor Functionele Evaluatie van Anemie ten gevolge van kankertherapie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), FACT-An- vermoeidheidsschaal (FACT-An fatigue scale), en de Kanker-Lineair-Analoge schaal (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Twee andere, kleiner, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials slaagden er niet in een significante verbeteringen van de parameters voor de kwaliteit van leven aan te tonen op respectievelijk de EORTC-QLQ-C30 of de CLAS-schaal.
Erythropoëtine is een groeifactor die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van een aantal verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken met een totaal van 2833 patiënten, waarvan vier dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een open label studie.
Voor de studies werden ofwel patiënten gerekruteerd die behandeld werden met chemotherapie (twee studies) of er werd gebruik gemaakt van patiëntenpopulaties waarbij erythopoiese stimulerende middelen niet waren geïndiceerd: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie ontvingen, en hoofd- en halskankerpatiënten die radiotherapie ontvingen.
De doelconcentratie hemoglobine in twee studies was > 13g/ dl, in de andere drie studies was dit 12-14 g/ dl.
In de open label studie was er geen verschil in algehele overleving tussen patiënten die behandeld waren met recombinant humaan erythropoëtine en controles.
In de vier placebogecontroleerde studies lagen de kansverhoudingen voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 ten gunste van controles.
Deze onderzoeken toonden een consistente onverklaarde statistisch significante grotere sterfte bij patiënten die anemie hebben geassocieerd met diverse veelvoorkomende kankers die recombinant humaan erythropoëtine krijgen in verhouding met controles.
Algehele overleving in de trials kon niet bevredigend worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en verwante complicaties tussen hen die recombinant humaan erythropoëtine ontvingen en controles.
Er werd eveneens een systematische review verricht met meer dan 9000 kankerpatiënten die deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algehele overlevingsdata geproduceerd door een
12 kansverhouding puntschatting van 1,08 ten gunste van controles (95% CI:
0.99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico van trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI:
1.35, 2.06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met recombinant humaan erythropoëtine.
Er is een verhoogd risico voor trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die behandeld worden met humaan erythropoëtine en een negatieve impact op algehele overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant humaan erythropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om een hemoglobine lager dan 13 g/ l te bereiken, is niet duidelijk omdat er slechts een paar patiënten met deze kenmerken waren geïncludeerd.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze toedieningsweg Meting van erythropoëtine na intraveneuze toediening van multipele doses liet een halfwaardetijd zien van ongeveer 4 uur bij gezonde vrijwilligers en een enigszins verlengde halfwaardetijd van 5 uur bij patiënten met nierfalen.
Bij kinderen werd een halfwaardetijd gemeld van ongeveer 6 uur.
Subcutane toedieningsweg Na subcutane injectie, zijn de serumwaarden van erythropoëtine veel lager dan de waarden die bereikt werden na intraveneuze toediening, de waarden stijgen langzaam en bereiken een piek na 12 tot 18 uur na het toedienen van de dosis.
De piek ligt telkens een stuk onder de piek die verkregen werd wanneer voor de IV-weg gekozen werd (ongeveer 1/ 20 van de waarde).
Er is geen accumulatie, de waarden blijven dezelfde, of ze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden bepaald.
Het is moeilijk de halfwaardetijd voor de subcutane weg te bepalen; hij wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biobeschikbaarheid van subcutaan injecteerbaar erythropoëtine is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In sommige preklinische toxicologische studies bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de erythropoëtinetherapie geassocieerd subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en kan verband houden met secundair hyperparathyroidisme of met onbekende factoren.
De incidentie van beenmergfibrose was niet verhoogd in studies van hemodialysepatiënten die gedurende 3 jaar behandeld warden met erythropoëtine, vergeleken met een controlegroep van dialysepatiënten die niet met erythropoëtine behandeld werden).
In dierstudies werd aangetoond dat erythropoëtine het lichaamsgewicht van de foetus verminderde, de ossificatie vertraagde en de foetale mortaliteit verhoogde wanneer het in wekelijkse doses werd toegediend die ongeveer 20 keer zo hoog waren als de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze wijzigingen worden geïnterpreteerd als secundair voor de verminderde gewichtstoename van het moederlichaam.
Erythropoëtine liet geen wijzingen zien in mutageniciteitsonderzoeken van bacteriële en dierlijke celculturen, noch bij in vivo micronucleusonderzoek bij muizen.
Studies naar carcinogeniciteit op lange termijn warden niet uitgevoerd.
Er zijn tegenstrijdige meldingen in de literatuur of erythropoëtine nu al dan niet een belangrijke rol zou spelen in de proliferatie van tumoren.
Deze berichten zijn gebaseerd op in vitro resultaten van stalen van menselijke tumoren, maar hun significantie voor de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
13 Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumdihydrogeenfosfaatdihydraat Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Polysorbaat 20 Glycine Leucine Isoleucine Threonine Glutaminezuur Fenylalanine Water voor injecties Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij het bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (onder de 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen voorgevulde injectiespuit met een vaste stalen naald en een zuigerstopper bekleed met PTFE.
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 0,3 ml oplossing voor injectie.
Elk pak bevat 1 of 6 voorgevulde injectiespuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gebruiksaanwijzing voor Silapo:
1.
Nadat u de spuit uit de blisterverpakking heeft gehaald, moet u controleren of de oplossing helder, kleurloos en zo goed als vrij van zichtbare partikels is.
2.
Verwijder het beschermkapje van de injectienaald en laat lucht uit de injectiespuit en – naald door de spuit verticaal te houden en de zuiger zachtjes naar boven te trekken 3.
De spuit is nu klaar voor gebruik.
Silapo mag niet worden gebruik wanneer • De verzegeling van de blisterverpakking verbroken is of wanneer de blisterverpakking op welke wijze dan ook beschadigd is • De vloeistof gekleurd of u er partikels in rond ziet zweven
14 • Er vloeistof is weggelekt uit een voorgevulde injectiespuit of wanneer er condensatie zichtbaar is binnen de verzegelde blisterverpakking • Het product per ongeluk ingevroren werd
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Niet schudden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/ 1/ 07/ 432/ 001 EU/ 1/ 07/ 432/ 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
18/ 12/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 2000 IE/ 0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 voorgevulde spuit met 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 2000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 3333 IE epoëtine zeta per ml.
*Geproduceerd door recombinante DNA-technologie in cellijnen van eileiders van Chinese Hamsters (CHO).
Hulpstof:
Elke voorgevulde spuit bevat 0,30 mg fenylalanine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
− De behandeling van symptomatische anemie, die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen bij volwassenen en kinderen: o Behandeling van anemie bij volwassenen en kinderen die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen die hemodialyse ondergaan en bij volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). o Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong, vergezeld van klinische symptomen bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). − Voor de behandeling van anemie en om de behoefte aan bloedtransfusie bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen voor vaste tumoren, maligne lymfoom (lymfekanker) of multiple myeloom, en die risico op transfusie lopen, omwille van de algemene toestand van de patiënt (bijv. cardiovasculaire status, reeds bestaande anemie bij het begin van de chemotherapie). − Silapo kan worden gebruikt om de opbrengst van autoloog bloed van patiënten in een predonatieprogramma te verhogen.
Het gebruik ervan bij deze indicatie moet worden afgewogen tegen de gemelde risico’ s van trombo-embolitische problemen.
Behandeling mag uitsluitend worden gegeven aan patiënten met matig-ernstige anemie (zonder ijzerdeficiëntie), indien de bloedbewaarprocedures niet beschikbaar of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep grote hoeveelheden bloed vereist (4 eenheden bloed of meer voor vrouwen en 5 eenheden bloed of meer voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Silapo moet worden ingesteld onder toezicht van artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten die lijden aan de hiervóór vermelde aandoeningen.
16 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet Silapo intraveneus worden toegediend.
(zie rubriek 4.4).
De hemoglobineconcentratie die bereikt moet worden ligt tussen de 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l), behalve bij kinderen, bij kinderen moet het hemoglobineconcentratie liggen tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9- 6,8 mmol/ l).
De hemoglobinewaarde mag de bovengrens niet overschrijden.
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Silapo moet intraveneus worden toegediend om het hemoglobine tot niet hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verhogen.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een periode van 4 weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt dient de dosis te worden aangepast volgens de richtlijnen.
Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en klinisch bewezen ischemische hartaandoeningen of congestief hartfalen mag de onderhoudswaarde van de hemoglobineconcentratie de bovengrens van de doelwaarde van de hemoglobineconcentratie niet overschrijden.
Volwassen patiënten die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit stapsgewijs gebeuren, in stappen van ten minste vier weken.
De verhoging of verlaging van de dosis moet telkens met 25 IE/ kg 3 maal per week, gebeuren.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/ kg via de intraveneuze toedieningsweg.
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met aanvankelijk erg lage hemoglobinewaarden (< 6 g/ dl of < 3,75 mmol/l) mogelijk een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan patiënten bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week, intraveneus toegediend.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit in stappen van 25 IE 3 maal per week gebeuren, ten gedurende ten minste vier weken, tot het doel bereikt is.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9-6,8 mmol/ l).
In het algemeen hebben kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 30 kilo hoger onderhoudsdoses nodig dan kinderen die meer dan 30 kilo wegen en dan volwassenen.
Zo werden de volgende onderhoudsdoses vastgesteld in klinische trials na 6 maanden behandeling.
17 Dosis (IE/ kg 3x week toegediend)
Gewicht (kg) < 10 10-30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75-150 60-150 30-100
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met een aanvankelijk erg laag hemoglobinegehalte (< 6,8 g/ dl of < 4,25 mmol/l) mogelijk hogere onderhoudsdoses nodig hebben dan patiënten bij wie de aanvankelijke hemoglobinewaarden boven > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l lagen).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
2.
Onderhoudsfase:
Startdosis van 50 IE/ kg 2 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 25 en 50 IE/ kg 2 maal per week in 2 gelijkwaardige injecties.
− Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De behandeling wordt opgedeeld in twee fasen:
1.
Correctieve fase:
Startdosis van 50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg, indien nodig gevolgd door een periodieke dosisverhoging met 25 IE/ kg (3 maal per week) tot het gewenste doel bereikt werd (dit moet gebeuren in stappen van ten minste vier weken).
2.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobine (Hb) op het gewenste peil te behouden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 17 en 33 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De maximumdosis mag niet hoger zijn dan 200 IE/ kg 3 maal per week.
− Behandeling van patiënten met door chemotherapieveroorzaakte anemie
Silapo moet subcutaan worden toegediend. aan patiënten met anemie (bijv.
Hb ≤ 10 g/ dl [6,2 mmol/ l]).
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Patienten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
De behandeling met Silapo moet worden voortgezet tot een maand na het einde van de chemotherapie.
De aanvankelijke dosis is 150 IE/kg subcutaan toegediend, 3 maal per week.
Als alternatief kan Silapo subcutaan worden toegediend, in een aanvankelijke dosis van 450 IE/kg, een maal per week.
18 Wanneer de hemoglobinewaarden gestegen zijn met minstens 1 g/dl (0,62 mmol/l) of wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot ≥ 40000 cellen / µl boven de uitgangswaarde na 4 weken behandeling, moet de dosis van 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week, behouden blijven.
Waneer de stijging van de hemoglobinewaarden < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot < 40000 cellen / µl boven de uitgangswaarde, moet de dosis verhoogd worden tot 300 IE/kg 3 maal per week.
Wanneer na nog eens vier weken therapie, met een dosis van 300 IE/kg 3 maal per week, de hemoglobinewaarden gestegen zijn ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) of het aantal reticulocyten gestegen is ≥ 40000 cellen / µl moet de dosis van 300 IE/kg 3 maal per week gehandhaafd worden.
Wanneer echter de hemoglobinewaarden gestegen zijn met < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) en het aantal reticulocyten gestegen is met < 40000 cellen / µl boven de uitgangswaarde, is het onwaarschijnlijk dat de therapie aanslaat en moet deze daarom worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
Stijging van de
reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb
300 IE/kg
(10 - 12 g/dl)
3 x per week
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000 / µl of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Zodra het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, moet de dosis met 25 tot 50% worden verlaagd om het hemoglobine op dat niveau te houden.
Een correcte dosistitratie dient overwogen te worden.
19 Dosisaanpassing Wanneer de hemoglobinewaarden stijgen met > 2 g/dl (> 1,2 5 mmol/l) per maand, moet de dosis Silapo verminderd worden met ongeveer 25-50%.
Indien de hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), moet de therapie stopgezet worden tot de waarden weer onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l of lager) zakken, waarna de Silapotherapie opnieuw ingesteld moet worden, met een dosis die 25% lager ligt dan de vorige.
- Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Silapo moet intraveneus worden toegediend.
Wanneer er bloed gegeven wordt, moet Silapo toegediend worden nadat de het bloed is afgenomen.
Patiënten met een milde vorm van anemie (hematocriet van 33-39%) die op voorhand ≥ 4 eenheden bloed nodig hebben, moeten met een dosis va, 600 IE/kg lichaamsgewicht Silapo behandeld worden, 2 maal per week, gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie.
Alle patiënten die met Silapo worden behandeld, moeten gedurende de hele behandeling een aangepast ijzersupplement (bijv.
200 mg oraal elementair ijzer per dag) gebruiken.
Er moet zo snel mogelijk gestart worden met het toedienen van ijzersupplementen; zelfs enkele weken voordat er begonnen wordt met het autoloog programma, om hoge ijzeropslagwaarden te hebben alvorens met de Silapotherapie te beginnen.
Wijze van toediening
Intraveneuze injectie Afhankelijk van de totale dosis moet de dosis worden toegediend over ten minste 1-5 minuten.
Bij patiënten die hemodialyse krijgen, kan er een bolusinjectie gegeven worden tijdens de dialyse, via een veneuze poort in de dialyselijn.
Bij wijze van alternatief kan de injectie gegeven worden op het einde van de dialyse via de canule van de fistel, gevolgd door 10 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing om de buisjes schoon te spoelen en ervoor te zorgen dat het product op de juiste wijze in de circulatie wordt geïnjecteerd.
Wanneer patiënten op de behandeling reageren met ‘ griepachtige symptomen’ verdient het aanbeveling de injectie langzamer toe te dienen.
Silapo mag niet via intraveneuze infusie worden toegediend en mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd.
Subcutane injectie In het algemeen mag een maximum volume van 1 ml op één injectieplaats niet worden overschreden.
Wanneer grotere volumes worden toegediend, moeten er meerdere plaatsen voor injecties worden uitgekozen.
De injecties worden in de ledematen gegeven en in de voorste buikwand.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie mag Silapo niet subcutaan worden toegediend.
Het product moet intraveneus worden toegediend (zie paragraaf 4.4 – patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
− Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. − Patiënten die Pure Red Cell Aplasia(PRCA, aplastische anemie) ontwikkelen na een behandeling met een erythropoëtine mogen geen Silapo of andere erythropoëtine toegediend krijgen (zie rubriek 4.4). − Ongecontroleerde hypertensie.
20 − In de indicatie "de opbrengst van autoloog bloed verhogen": myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, instabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepveneuze trombose bijvoorbeeld als gevolg van een voorgeschiedenis van veneuze trombo- embolitische aandoening. − Patiënten die om welke reden dan ook geen doeltreffende antitrombotische profylactische behandeling mogen ondergaan.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemene informatie
Net als bij alle andere patiënten die erythropoëtine toegediend krijgen, kan ook bij behandeling met Silapo de bloeddruk stijgen.
De bloeddruk moet voortdurend gemonitord en behoorlijk worden gecontroleerd bij elke behandeling met epoëtine, bij het begin en tijdens de behandeling, ongeacht of het gaat om patiënten die niet eerder met het product zijn behandeld of om patiënten die reeds eerder met Silapo zijn behandeld.
Mogelijk moet een behandeling tegen hypertensie ingesteld worden of een bestaande dosis verhoogd worden.
Wanneer de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Silapo worden stopgezet.
Silapo moet met de nodige omzichtigheid gebruikt worden wanneer de patiënt aan epilepsie of chronisch leverfalen lijdt.
Het is mogelijk dat, afhankelijk van de dosis, het aantal bloedplaatjes matig stijgt tijdens een behandeling met erythropoëtine.
De stijging neemt weer af naarmate de behandeling wordt voortgezet.
Het wordt aanbevolen de telling van de bloedplaatjes regelmatig te controleren in de eerste 8 weken van de therapie.
Alle andere oorzaken van anemie, (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of foliumzuurdeficiënties) moeten in overweging worden genomen en behandeld worden voor en tijdens de therapie met Silapo.
In de meeste gevallen zullen de ferritinewaarden in het serum dalen, samen met de stijging in het volume packed cells.
Om een optimale respons op de behandeling met erythropoëtine te verzekeren moet men zich van adequate ijzeropslagwaarden verzekeren: − IJzersupplementen, bijv.
200-300 mg/ dag oraal (100-200 mg/ dag voor kinderen) is aanbevolen voor patiënten met chronisch nierfalen bij wie de serumferritinewaarden lager zijn dan 100 ng/ ml − Orale ijzersubstitutie van 200-300 mg/ dag is aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%
Al deze bijkomende factoren van anemie moeten eveneens zorgvuldig overwogen worden wanneer men beslist de dosis erythropoëtine bij kankerpatiënten te verhogen.
Een goed bloedbeheer is altijd noodzakelijk in de perichirurgische omgeving.
Dit geneesmiddel bevat fenylalanine, wat mogelijk schadelijk is voor personen met fenylketonurie.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d. w. z. dat het in feite ‘ natriumvrij’ is.
Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens beschikbaar voor subcutaan gebruik van Silapo bij patiënten die risico lopen op door antilichamen geïnduceerde Pure Red Cell Aplasia (PRCA), d. w. z. patiënten met renale anemie.
Daarom moet het geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag de onderhoudsconcentratie hemoglobine niet hoger zijn dan
21 de bovenste limiet van de doelconcentratie hemoglobine, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
In klinische trials werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erythropoiese-stimulerende middelen (ESAs) toegediend werden bij hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Gecontroleerd klinisch onderzoek toonde geen significante voordelen die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines wanneer de hemoglobineconcentratie verhoogd is boven het noodzakelijke niveau om de symptomen van anemie te behandelen en een bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarden moeten regelmatig worden gecontroleerd tot ze een stabiel niveau hebben bereikt, waarna ze periodiek moeten worden gecontroleerd.
De snelheid waarmee hemoglobinewaarden mogen stijgen moet ongeveer 1 g/dl (0, 62 mmol/l) per maand bedragen en mag niet hoger liggen dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand, om het risico van een verslechtering van de bloeddruk zo klein mogelijk te houden.
Wanneer de erythropoëtinetherapie niet aanslaat, moet onderzocht worden wat daarvan de oorzaak is.
Mogelijke oorzaken zijn, ijzer- foliumzuur- en vitamine B12-deficiëntie; aluminiumvergiftiging, intercurrente infecties; ontstekingen of traumata; occult bloedverlies; hemolyse, en beenmergfibrose waarvan oorsprong dan ook.
Er zijn gevallen van erythroblastopenie (PRCA) gemeld bij patiënten met chronisch nierfalen die erythropoëtine subcutaan kregen toegediend.
Bij patiënten die een plotseling een tekort aan werkzaamheid van het geneesmiddel vertonen, dat gekenmerkt wordt door een daling van de hemoglobinewaarden (1-2 g/ dl per maand) met een verhoogde behoefte aan transfusies, moet een telling van de reticulocyten plaatsvinden en moeten de typische oorzaken van non-respons (bijv. ijzer-, folium- of vitamine B12-deficiëntie, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse) onderzocht worden.
Wanneer er geen oorzaak gevonden wordt, moet een beenmergonderzoek overwogen worden om de diagnose PRCA te kunnen stellen.
Wanneer PRCA gediagnosticeerd is, moet de Silapotherapie onmiddellijk worden stopgezet en moet een onderzoek naar erythropoëtine-antilichaampjes worden overwogen.
Patiënten mogen niet op een ander geneesmiddel worden overgezet, aangezien anti-erythropoëtine-antilichaampjes een kruisreactie aangaan met andere erythropoëtine.
Andere oorzaken van Pure Red Cell Aplasia moeten worden uitgesloten en een adequate therapie moet worden ingesteld.
Het is aanbevolen om het aantal reticulocyten bij patiënten met chronisch nierfalen regelmatig te controleren om mogelijk optreden van gebrek aan werkzaamheid op te sporen.
In geïsoleer de gevallen werd hyperkaliëmie vastgesteld.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een correctie van de anemie leiden tot verhoogde eetlust en verhoogde inname van kalium en proteïnen.
Dialysevoorschriften moeten mogelijk aangepast worden om de waarden voor ureum, creatinine en kalium op peil te houden.
Serumelektrolyten moeten gecontroleerd worden bij patiënten met chronisch nierfalen.
Wanneer een hoge, (of stijgende) kaliumspiegel gevonden wordt, moet men overwegen de toediening van erythropoëtine stop te zetten tot de hyperkaliëmie gecorrigeerd is.
Een stijging van de heparinewaarden tijdens de hemodialyse is vaak noodzakelijk tijdens de therapie met Silapo om het risico van klontervorming te verminderen.
Wanneer de heparinisatie niet optimaal is, kan het dialysesysteem blokkeren.
Gebaseerd op de informatie die we vandaag de dag ter beschikking hebben, zal de correctie van anemie door middel van erythropoëtine bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie de nog geen nierdialyse ondergaan, de snelheid waarmee de nierinsufficiëntie voortschrijdt, niet verhogen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet een vertraging van 2-3 weken tussen het
22 toedienen van erythropoëtine en het optreden van de erythropoëtine-geïnduceerde rode cellen in overweging genomen worden wanneer men zich afvraagt of de Silapotherapie geschikt is (patiënt loopt risico op transfusie).
Wanneer, bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, de snelheid waarmee de hemoglobine stijgt hoger zijn dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand of wanneer hemoglobinegehalte hoger is dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of wanneer het hemoglobinegehalte, moet de dosisaanpassing die uitgelegd werd in rubriek 4.2 nauwgezet worden uitgevoerd, om het risico op trombotische aandoeningen te minimaliseren (zie rubriek 4.2).
Aangezien er een gestegen incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVEs) werd opgemerkt bij kankerpatiënten die behandeld werden met erythropoëtische agentia (zie rubriek 4.8), moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen van de behandeling met Silapo.
Dit geldt vooral voor kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals patiënten met obesitas of patiënten met een voorgeschiedenis van TVEs (bijv. diepveneuze trombose of longembolie).
Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgen in verband met autologe predonatieprogramma’ s, met name routine volumevervanging, moeten worden nageleefd.
Kans op groei van tumoren
Epoëtines zijn groeifactoren die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleren.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van diverse tumorcellen.
Zoals voor alle groeifactoren geldt is het mogelijk dat epoëtines de groei van een vorm van maligniteit zou stimuleren.
Epoëtines hadden in verscheidene gecontroleerde studies geen invloed op de algehele overleving of daling van het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie door kanker.
Verschillende gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines toegediend werden aan patiënten met verschillende veelvoorkomende tumoren zoals plaveiselcel hoofd- en halskanker, longkanker en borstkanker toonden een onverklaarde grotere mortaliteit.
In gecontroleerde klinische studies toonde het gebruik van Epoëtine alfa en andere erythropoiese- stimulerende middelen: • Verkorte tijd tot tumorprogressie bij patienten met gevorderd hoofd-en halskanker die bestralingstherapie krijgen bij toediening voor een doelhemoglobine hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l), • Verkorte algehele overleving en stijging sterftegevallen toegeschreven aan ziekteprogressie bij 4 maanden bij patienten metastische borstkanker die chemotherapie krijgen bij toediening met een doelhemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 -8,7 mmol/ l), • Verhoogd risico op overlijden bij toediening met een doelhemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patienten met actieve maligniteit die noch chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAs zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patienten populatie.
In verband met het bovenstaande heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patienten met kanker.
Het besluit om recombinante erythropoietines toe te dienen dient te worden genomen op basis van een afweging van de voordelen en risico’ s bij de individuele patient, terwijl rekening wordt gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die meespelen bij deze beoordeling zijn onder andere het type en stadium tumor, de mate van anemie, de levensverwachting, de verpleegomgeving en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen bewijs dat de behandeling met erythropoëtine het metabolisme van andere geneesmiddelen
23 wijzigt.
Toch bestaat, omdat cyclosporine gebonden is door RBCs, de mogelijkheid van interactie met andere geneesmiddelen.
Indien erythropoëtine gelijktijdig met cyclosporine gegeven wordt, moeten de bloedwaarden voor cyclosporine gecontroleerd worden en moet de dosis cyclosporine aangepast worden wanneer het hematocriet stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumormonsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben een reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Daarom mag erythropoëtine uitsluitend gebruikt worden tijdens de periode van de zwangerschap en borstvoeding, wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risico’ s voor de foetus.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Silapo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Silapo is een biologisch geneesmiddel.
Gegevens uit een klinische studie met Silapo stemmen overeen met het veiligheidsprofiel van andere toegelaten erythropoëtines.
Gebaseerd op de resultaten van andere klinische trials met toegelaten erythropoëtines wordt verwacht dat ongeveer 8% van de patiënten die met erythropoëtines behandeld worden bijwerkingen zullen ervaren.
Bijwerkingen tijdens de behandeling met erythropoëtines worden vooral gezien bij patiënten met chronisch nierfalen of een onderliggende maligne aandoening en uiten zich vooral als hoofdpijn en een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige 'symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoel van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/ vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepeveneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysmata, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, waaronder ingeïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie rubrieken 4.3 en 4.4)
24 Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoklonale toevallen waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraineachtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysmata, enz.).
Vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Chirurgische patiënten in autologe predonatieprogramma’ s
Trombotische en vasculaire voorvallen kunnen optreden bij chirurgische patiënten met een onderliggende hartaandoening na herhaalde flebotomie; dit onafhankelijk van de behandeling met erythropoëtines.
Vandaar dat er bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging moet plaatsvinden.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van erythropoëtine is erg breed.
Overdosering van erythropoëtine kan effecten teweeg brengen die uitlopers zijn van de farmacologische effecten van het hormoon.
Flebotomie kan worden uitgevoerd wanneer er zich uitzonderlijk hoge hemoglobinewaarden voorden voordoen.
Bijkomende ondersteunende hulp moet geboden worden, naar behoefte.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-anemische bereidingen, erythropoëtine ATC-code:
B03XA01
Erythropoëtine is een glycoproteïne dat als een mitosis-stimulerende factor en differentiërend hormoon, de vorming van erytrocyten uit de voorgangers van het stamcelcompartiment stimuleert
Het klaarblijkelijke moleculaire gewicht van erythropoëtine is 32.000-40000 Dalton.
De proteïnehelft van de molecule draagt ongeveer 58% bij aan het totale moleculair gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydratenkettingen zijn verbonden via drie N-glucosidebindingen en een O- glycosidebinding op het proteïne.
Epoëtine zeta is identiek qua aminozuursequentie en samenstelling van de koolhydraten aan endogeen humaan erythropoëtine dat geïsoleerd werd uit de urine van
25 anemische patiënten.
De biologische doeltreffendheid van erythropoëtine werd aangetoond in verschillend diermodellen in vivo (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van erythropoëtine is een stijging te zien van het aantal erythrocyten, de Hb-waarden en het aantal reticulocyten, evenals de opnamesnelheid van 59Fe.
Een verhoogde opname van 3H-thymidine in miltcellen die de kern vormen voor de erythrocyten werd vastgesteld in vitro (miltcelcultuur bij muizen) na incubatie met erythropoëtine.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat erythropoëtine de erythropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische invloed van erythropoëtine op beenmergcellen vastgesteld.
Net als andere hematopoëtische groeifactoren heeft ook erythropoëtine in vitro stimulerende eigenschappen getoond op de menselijke endotheelcellen.
721 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan werden opgenomen in drie placebogecontroleerde studies, 389 patiënten met maligne hematologische aandoeningen (221 multiple myeloom, 144 non-Hodgkin lymfoom, en 24 andere maligne hematologische aandoeningen) en 332 met vaste tumoren (172 borst-, 64 gynaecologische, 23 long-, 22 prostaat-, 21 gastro-intestinale, en 30 andere tumoren).
In twee grote open-label studies werden 2697 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan, opgenomen, 1895 van hen met een vaste tumor (683 borst-, 260 long-, 174 gynaecologische, 300 gastro-intestinale, en 478 andere tumoren) en 802 met maligne hematologische aandoeningen.
In een toekomstige gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial uitgevoerd bij 375 anemische patiënten, met verschillende maligne, non-myeloïde aandoeningen, waarvoor zij non- platina chemotherapie krijgen, was er een significantie daling van de met de anemie verbonden sequelae (bijv. vermoeidheid, verminderde energie, en verminderde activiteit), zoals gemeten door de volgende instrumenten en schalen:
Schaal voor Functionele Evaluatie van Anemie ten gevolge van kankertherapie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), FACT-An- vermoeidheidsschaal (FACT-An fatigue scale), en de Kanker-Lineair-Analoge schaal (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Twee andere, kleiner, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials slaagden er niet in een significante verbeteringen van de parameters voor de kwaliteit van leven aan te tonen op respectievelijk de EORTC-QLQ-C30 of de CLAS-schaal.
Erythropoëtine is een groeifactor die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van een aantal verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken met een totaal van 2833 patiënten, waarvan vier dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een open label studie.
Voor de studies werden ofwel patiënten gerekruteerd die behandeld werden met chemotherapie (twee studies) of er werd gebruik gemaakt van patiëntenpopulaties waarbij erythopoiese stimulerende middelen niet waren geïndiceerd: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie ontvingen, en hoofd- en halskankerpatiënten die radiotherapie ontvingen.
De doelconcentratie hemoglobine in twee studies was > 13g/ dl, in de andere drie studies was dit 12-14 g/ dl.
In de open label studie was er geen verschil in algehele overleving tussen patiënten die behandeld waren met recombinant humaan erythropoëtine en controles.
In de vier placebogecontroleerde studies lagen de kansverhoudingen voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 ten gunste van controles.
Deze onderzoeken toonden een consistente onverklaarde statistisch significante grotere sterfte bij patiënten die anemie hebben geassocieerd met diverse veelvoorkomende kankers die recombinant humaan erythropoëtine krijgen in verhouding met controles.
Algehele overleving in de trials kon niet bevredigend worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en verwante complicaties tussen hen die recombinant humaan erythropoëtine ontvingen en controles.
26 Er werd eveneens een systematische review verricht met meer dan 9000 kankerpatiënten die deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algehele overlevingsdata geproduceerd door een kansverhouding puntschatting van 1,08 ten gunste van controles (95% CI:
0.99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico van trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI:
1.35, 2.06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met recombinant humaan erythropoëtine.
Er is een verhoogd risico voor trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die behandeld worden met humaan erythropoëtine en een negatieve impact op algehele overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant humaan erythropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om een hemoglobine lager dan 13 g/ l te bereiken, is niet duidelijk omdat er slechts een paar patiënten met deze kenmerken waren geïncludeerd.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze toedieningsweg Meting van erythropoëtine na intraveneuze toediening van multipele doses liet een halfwaardetijd zien van ongeveer 4 uur bij gezonde vrijwilligers en een enigszins verlengde halfwaardetijd van 5 uur bij patiënten met nierfalen.
Bij kinderen werd een halfwaardetijd gemeld van ongeveer 6 uur.
Subcutane toedieningsweg Na subcutane injectie, zijn de serumwaarden van erythropoëtine veel lager dan de waarden die bereikt werden na intraveneuze toediening, de waarden stijgen langzaam en bereiken een piek na 12 tot 18 uur na het toedienen van de dosis.
De piek ligt telkens een stuk onder de piek die verkregen werd wanneer voor de IV-weg gekozen werd (ongeveer 1/ 20 van de waarde).
Er is geen accumulatie, de waarden blijven dezelfde, of ze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden bepaald.
Het is moeilijk de halfwaardetijd voor de subcutane weg te bepalen; hij wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biobeschikbaarheid van subcutaan injecteerbaar erythropoëtine is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In sommige preklinische toxicologische studies bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de erythropoëtinetherapie geassocieerd subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en kan verband houden met secundair hyperparathyroidisme of met onbekende factoren.
De incidentie van beenmergfibrose was niet verhoogd in studies van hemodialysepatiënten die gedurende 3 jaar behandeld warden met erythropoëtine, vergeleken met een controlegroep van dialysepatiënten die niet met erythropoëtine behandeld werden).
In dierstudies werd aangetoond dat erythropoëtine het lichaamsgewicht van de foetus verminderde, de ossificatie vertraagde en de foetale mortaliteit verhoogde wanneer het in wekelijkse doses werd toegediend die ongeveer 20 keer zo hoog waren als de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze wijzigingen worden geïnterpreteerd als secundair voor de verminderde gewichtstoename van het moederlichaam.
Erythropoëtine liet geen wijzingen zien in mutageniciteitsonderzoeken van bacteriële en dierlijke celculturen, noch bij in vivo micronucleusonderzoek bij muizen.
Studies naar carcinogeniciteit op lange termijn warden niet uitgevoerd.
Er zijn tegenstrijdige meldingen in de literatuur of erythropoëtine nu al dan niet een belangrijke rol zou spelen in de proliferatie van tumoren.
Deze berichten zijn gebaseerd op in vitro resultaten van stalen van menselijke tumoren, maar hun significantie voor de klinische situatie is onzeker.
27 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumdihydrogeenfosfaatdihydraat Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Polysorbaat 20 Glycine Leucine Isoleucine Threonine Glutaminezuur Fenylalanine Water voor injecties Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij het bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (onder de 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen voorgevulde injectiespuit met een vaste stalen naald en een zuigerstopper bekleed met PTFE.
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 0,6 ml oplossing voor injectie.
Elk pak bevat 1 of 6 voorgevulde injectiespuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gebruiksaanwijzing voor Silapo:
1.
Nadat u de spuit uit de blisterverpakking heeft gehaald, moet u controleren of de oplossing helder, kleurloos en zo goed als vrij van zichtbare partikels is.
2.
Verwijder het beschermkapje van de injectienaald en laat lucht uit de injectiespuit en – naald door de spuit verticaal te houden en de zuiger zachtjes naar boven te trekken 3.
De spuit is nu klaar voor gebruik.
Silapo mag niet worden gebruik wanneer • De verzegeling van de blisterverpakking verbroken is of wanneer de blisterverpakking op welke 28 wijze dan ook beschadigd is • De vloeistof gekleurd of u er partikels in rond ziet zweven • Er vloeistof is weggelekt uit een voorgevulde injectiespuit of wanneer er condensatie zichtbaar is binnen de verzegelde blisterverpakking • Het product per ongeluk ingevroren werd
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Niet schudden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/ 1/ 07/ 432/ 003 EU/ 1/ 07/ 432/ 004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
18/ 12/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
29 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 3000 IE/ 0,9 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 voorgevulde spuit met 0,9 ml oplossing voor injectie bevat 3000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 3333 IE epoëtine zeta per ml.
*Geproduceerd door recombinante DNA-technologie in cellijnen van eileiders van Chinese Hamsters (CHO).
Hulpstof:
Elke voorgevulde spuit bevat 0,45 mg fenylalanine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
− De behandeling van symptomatische anemie, die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen bij volwassenen en kinderen: o Behandeling van anemie bij volwassenen en kinderen die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen die hemodialyse ondergaan en bij volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). o Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong, vergezeld van klinische symptomen bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). − Voor de behandeling van anemie en om de behoefte aan bloedtransfusie bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen voor vaste tumoren, maligne lymfoom (lymfekanker) of multiple myeloom, en die risico op transfusie lopen, omwille van de algemene toestand van de patiënt (bijv. cardiovasculaire status, reeds bestaande anemie bij het begin van de chemotherapie). − Silapo kan worden gebruikt om de opbrengst van autoloog bloed van patiënten in een predonatieprogramma te verhogen.
Het gebruik ervan bij deze indicatie moet worden afgewogen tegen de gemelde risico’ s van trombo-embolitische problemen.
Behandeling mag uitsluitend worden gegeven aan patiënten met matig-ernstige anemie (zonder ijzerdeficiëntie), indien de bloedbewaarprocedures niet beschikbaar of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep grote hoeveelheden bloed vereist (4 eenheden bloed of meer voor vrouwen en 5 eenheden bloed of meer voor mannen). − 4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Silapo moet worden ingesteld onder toezicht van artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten die lijden aan de hiervóór vermelde aandoeningen.
30 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet Silapo intraveneus worden toegediend.
(zie rubriek 4.4).
De hemoglobineconcentratie die bereikt moet worden ligt tussen de 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l), behalve bij kinderen, bij kinderen moet het hemoglobineconcentratie liggen tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9- 6,8 mmol/ l).
De hemoglobinewaarde mag de bovengrens niet overschrijden.
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Silapo moet intraveneus worden toegediend om het hemoglobine tot niet hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verhogen.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een periode van 4 weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt dient de dosis te worden aangepast volgens de richtlijnen.
Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en klinisch bewezen ischemische hartaandoeningen of congestief hartfalen mag de onderhoudswaarde van de hemoglobineconcentratie de bovengrens van de doelwaarde van de hemoglobineconcentratie niet overschrijden.
Volwassen patiënten die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit stapsgewijs gebeuren, in stappen van ten minste vier weken.
De verhoging of verlaging van de dosis moet telkens met 25 IE/ kg 3 maal per week, gebeuren.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/ kg via de intraveneuze toedieningsweg.
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met aanvankelijk erg lage hemoglobinewaarden (< 6 g/ dl of < 3,75 mmol/l) mogelijk een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan patiënten bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week, intraveneus toegediend.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit in stappen van 25 IE 3 maal per week gebeuren, ten gedurende ten minste vier weken, tot het doel bereikt is.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9-6,8 mmol/ l).
In het algemeen hebben kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 30 kilo hoger onderhoudsdoses nodig dan kinderen die meer dan 30 kilo wegen en dan volwassenen.
Zo werden de volgende onderhoudsdoses vastgesteld in klinische trials na 6 maanden behandeling.
31 Dosis (IE/ kg 3x week toegediend)
Gewicht (kg) < 10 10-30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75-150 60-150 30-100
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met een aanvankelijk erg laag hemoglobinegehalte (< 6,8 g/ dl of < 4,25 mmol/l) mogelijk hogere onderhoudsdoses nodig hebben dan patiënten bij wie de aanvankelijke hemoglobinewaarden boven > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l lagen).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
2.
Onderhoudsfase:
Startdosis van 50 IE/ kg 2 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 25 en 50 IE/ kg 2 maal per week in 2 gelijkwaardige injecties.
− Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De behandeling wordt opgedeeld in twee fasen:
1.
Correctieve fase:
Startdosis van 50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg, indien nodig gevolgd door een periodieke dosisverhoging met 25 IE/ kg (3 maal per week) tot het gewenste doel bereikt werd (dit moet gebeuren in stappen van ten minste vier weken).
2.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobine (Hb) op het gewenste peil te behouden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 17 en 33 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De maximumdosis mag niet hoger zijn dan 200 IE/ kg 3 maal per week.
− Behandeling van patiënten met door chemotherapieveroorzaakte anemie
Silapo moet subcutaan worden toegediend. aan patiënten met anemie (bijv.
Hb ≤ 10 g/ dl [6,2 mmol/ l]).
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Patienten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
De behandeling met Silapo moet worden voortgezet tot een maand na het einde van de chemotherapie.
De aanvankelijke dosis is 150 IE/ kg subcutaan toegediend, 3 maal per week.
Als alternatief kan Silapo subcutaan worden toegediend, in een aanvankelijke dosis van 450 IE/ kg, een maal per week.
32 Wanneer de hemoglobinewaarden gestegen zijn met minstens 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot ≥ 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde na 4 weken behandeling, moet de dosis van 150 IE/ kg 3 maal per week of 450 IE/ kg een maal per week, behouden blijven.
Waneer de stijging van de hemoglobinewaarden < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) is en wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, moet de dosis verhoogd worden tot 300 IE/ kg 3 maal per week.
Wanneer na nog eens vier weken therapie, met een dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week, de hemoglobinewaarden gestegen zijn ≥ 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of het aantal reticulocyten gestegen is ≥ 40000 cellen/ µl moet de dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week gehandhaafd worden.
Wanneer echter de hemoglobinewaarden gestegen zijn met < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) en het aantal reticulocyten gestegen is met < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, is het onwaarschijnlijk dat de therapie aanslaat en moet deze daarom worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
3 x per week 150 IE/ kg of eenmaal per week 450 IE/ kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de
reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Doelwaarde Hb
300 IE/ kg
(10 - 12 g/ dl)
3 x per week
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Therapie staken
Zodra het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, moet de dosis met 25 tot 50% worden verlaagd om het hemoglobine op dat niveau te houden.
Een correcte dosistitratie dient overwogen te worden.
33 Dosisaanpassing Wanneer de hemoglobinewaarden stijgen met > 2 g/ dl (> 1,25 mmol/ l) per maand, moet de dosis Silapo verminderd worden met ongeveer 25-50%.
Indien de hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l), moet de therapie stopgezet worden tot de waarden weer onder de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l of lager) zakken, waarna de Silapotherapie opnieuw ingesteld moet worden, met een dosis die 25% lager ligt dan de vorige.
- Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Silapo moet intraveneus worden toegediend.
Wanneer er bloed gegeven wordt, moet Silapo toegediend worden nadat de het bloed is afgenomen.
Patiënten met een milde vorm van anemie (hematocriet van 33-39%) die op voorhand ≥ 4 eenheden bloed nodig hebben, moeten met een dosis va, 600 IE/ kg lichaamsgewicht Silapo behandeld worden, 2 maal per week, gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie.
Alle patiënten die met Silapo worden behandeld, moeten gedurende de hele behandeling een aangepast ijzersupplement (bijv.
200 mg oraal elementair ijzer per dag) gebruiken.
Er moet zo snel mogelijk gestart worden met het toedienen van ijzersupplementen; zelfs enkele weken voordat er begonnen wordt met het autoloog programma, om hoge ijzeropslagwaarden te hebben alvorens met de Silapotherapie te beginnen.
Wijze van toediening
Intraveneuze injectie Afhankelijk van de totale dosis moet de dosis worden toegediend over ten minste 1-5 minuten.
Bij patiënten die hemodialyse krijgen, kan er een bolusinjectie gegeven worden tijdens de dialyse, via een veneuze poort in de dialyselijn.
Bij wijze van alternatief kan de injectie gegeven worden op het einde van de dialyse via de canule van de fistel, gevolgd door 10 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing om de buisjes schoon te spoelen en ervoor te zorgen dat het product op de juiste wijze in de circulatie wordt geïnjecteerd.
Wanneer patiënten op de behandeling reageren met ‘ griepachtige symptomen’ verdient het aanbeveling de injectie langzamer toe te dienen.
Silapo mag niet via intraveneuze infusie worden toegediend en mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd.
Subcutane injectie In het algemeen mag een maximum volume van 1 ml op één injectieplaats niet worden overschreden.
Wanneer grotere volumes worden toegediend, moeten er meerdere plaatsen voor injecties worden uitgekozen.
De injecties worden in de ledematen gegeven en in de voorste buikwand.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie mag Silapo niet subcutaan worden toegediend.
Het product moet intraveneus worden toegediend (zie paragraaf 4.4 – patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
− Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. − Patiënten die Pure Red Cell Aplasia(PRCA, aplastische anemie) ontwikkelen na een behandeling met een erythropoëtine mogen geen Silapo of andere erythropoëtine toegediend krijgen (zie rubriek 4.4).
34 − Ongecontroleerde hypertensie. − In de indicatie "de opbrengst van autoloog bloed verhogen": myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, instabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepveneuze trombose bijvoorbeeld als gevolg van een voorgeschiedenis van veneuze trombo- embolitische aandoening. − Patiënten die om welke reden dan ook geen doeltreffende antitrombotische profylactische behandeling mogen ondergaan.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemene informatie
Net als bij alle andere patiënten die erythropoëtine toegediend krijgen, kan ook bij behandeling met Silapo de bloeddruk stijgen.
De bloeddruk moet voortdurend gemonitord en behoorlijk worden gecontroleerd bij elke behandeling met epoëtine, bij het begin en tijdens de behandeling, ongeacht of het gaat om patiënten die niet eerder met het product zijn behandeld of om patiënten die reeds eerder met Silapo zijn behandeld.
Mogelijk moet een behandeling tegen hypertensie ingesteld worden of een bestaande dosis verhoogd worden.
Wanneer de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Silapo worden stopgezet.
Silapo moet met de nodige omzichtigheid gebruikt worden wanneer de patiënt aan epilepsie of chronisch leverfalen lijdt.
Het is mogelijk dat, afhankelijk van de dosis, het aantal bloedplaatjes matig stijgt tijdens een behandeling met erythropoëtine.
De stijging neemt weer af naarmate de behandeling wordt voortgezet.
Het wordt aanbevolen de telling van de bloedplaatjes regelmatig te controleren in de eerste 8 weken van de therapie.
Alle andere oorzaken van anemie, (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of foliumzuurdeficiënties) moeten in overweging worden genomen en behandeld worden voor en tijdens de therapie met Silapo.
In de meeste gevallen zullen de ferritinewaarden in het serum dalen, samen met de stijging in het volume packed cells.
Om een optimale respons op de behandeling met erythropoëtine te verzekeren moet men zich van adequate ijzeropslagwaarden verzekeren: − IJzersupplementen, bijv.
200-300 mg/dag oraal (100-200 mg/dag voor kinderen) is aanbevolen voor patiënten met chronisch nierfalen bij wie de serumferritinewaarden lager zijn dan 100 ng/ml − Orale ijzersubstitutie van 200-300 mg/dag is aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%
Al deze bijkomende factoren van anemie moeten eveneens zorgvuldig overwogen worden wanneer men beslist de dosis erythropoëtine bij kankerpatiënten te verhogen.
Een goed bloedbeheer is altijd noodzakelijk in de perichirurgische omgeving.
Dit geneesmiddel bevat fenylalanine, wat mogelijk schadelijk is voor personen met fenylketonurie.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z.dat het in feite ‘ natriumvrij’ is.
Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens beschikbaar voor subcutaan gebruik van Silapo bij patiënten die risico lopen op door antilichamen geïnduceerde Pure Red Cell Aplasia (PRCA), d.w.z. patiënten met renale anemie.
Daarom moet het geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
35 Bij patiënten met chronisch nierfalen mag de onderhoudsconcentratie hemoglobine niet hoger zijn dan de bovenste limiet van de doelconcentratie hemoglobine, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
In klinische trials werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erythropoiese-stimulerende middelen (ESAs) toegediend werden bij hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Gecontroleerd klinisch onderzoek toonde geen significante voordelen die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines wanneer de hemoglobineconcentratie verhoogd is boven het noodzakelijke niveau om de symptomen van anemie te behandelen en een bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarden moeten regelmatig worden gecontroleerd tot ze een stabiel niveau hebben bereikt, waarna ze periodiek moeten worden gecontroleerd.
De snelheid waarmee hemoglobinewaarden mogen stijgen moet ongeveer 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) per maand bedragen en mag niet hoger liggen dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand, om het risico van een verslechtering van de bloeddruk zo klein mogelijk te houden.
Wanneer de erythropoëtinetherapie niet aanslaat, moet onderzocht worden wat daarvan de oorzaak is.
Mogelijke oorzaken zijn, ijzer- foliumzuur- en vitamine B12-deficiëntie; aluminiumvergiftiging, intercurrente infecties; ontstekingen of traumata; occult bloedverlies; hemolyse, en beenmergfibrose waarvan oorsprong dan ook.
Er zijn gevallen van erythroblastopenie (PRCA) gemeld bij patiënten met chronisch nierfalen die erythropoëtine subcutaan kregen toegediend.
Bij patiënten die een plotseling een tekort aan werkzaamheid van het geneesmiddel vertonen, dat gekenmerkt wordt door een daling van de hemoglobinewaarden (1-2 g/ dl per maand) met een verhoogde behoefte aan transfusies, moet een telling van de reticulocyten plaatsvinden en moeten de typische oorzaken van non-respons (bijv. ijzer-, folium- of vitamine B12-deficiëntie, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse) onderzocht worden.
Wanneer er geen oorzaak gevonden wordt, moet een beenmergonderzoek overwogen worden om de diagnose PRCA te kunnen stellen.
Wanneer PRCA gediagnosticeerd is, moet de Silapotherapie onmiddellijk worden stopgezet en moet een onderzoek naar erythropoëtine-antilichaampjes worden overwogen.
Patiënten mogen niet op een ander geneesmiddel worden overgezet, aangezien anti-erythropoëtine-antilichaampjes een kruisreactie aangaan met andere erythropoëtine.
Andere oorzaken van Pure Red Cell Aplasia moeten worden uitgesloten en een adequate therapie moet worden ingesteld.
Het is aanbevolen om het aantal reticulocyten bij patiënten met chronisch nierfalen regelmatig te controleren om mogelijk optreden van gebrek aan werkzaamheid op te sporen.
In geïsoleerde gevallen werd hyperkaliëmie vastgesteld.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een correctie van de anemie leiden tot verhoogde eetlust en verhoogde inname van kalium en proteïnen.
Dialysevoorschriften moeten mogelijk aangepast worden om de waarden voor ureum, creatinine en kalium op peil te houden.
Serumelektrolyten moeten gecontroleerd worden bij patiënten met chronisch nierfalen.
Wanneer een hoge, (of stijgende) kaliumspiegel gevonden wordt, moet men overwegen de toediening van erythropoëtine stop te zetten tot de hyperkaliëmie gecorrigeerd is.
Een stijging van de heparinewaarden tijdens de hemodialyse is vaak noodzakelijk tijdens de therapie met Silapo om het risico van klontervorming te verminderen.
Wanneer de heparinisatie niet optimaal is, kan het dialysesysteem blokkeren.
Gebaseerd op de informatie die we vandaag de dag ter beschikking hebben, zal de correctie van anemie door middel van erythropoëtine bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie de nog geen nierdialyse ondergaan, de snelheid waarmee de nierinsufficiëntie voortschrijdt, niet verhogen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
36 Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet een vertraging van 2-3 weken tussen het toedienen van erythropoëtine en het optreden van de erythropoëtine-geïnduceerde rode cellen in overweging genomen worden wanneer men zich afvraagt of de Silapotherapie geschikt is (patiënt loopt risico op transfusie).
Wanneer, bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, de snelheid waarmee de hemoglobine stijgt hoger zijn dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand of wanneer hemoglobinegehalte hoger is dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of wanneer het hemoglobinegehalte, moet de dosisaanpassing die uitgelegd werd in rubriek 4.2 nauwgezet worden uitgevoerd, om het risico op trombotische aandoeningen te minimaliseren (zie rubriek 4.2).
Aangezien er een gestegen incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVEs) werd opgemerkt bij kankerpatiënten die behandeld werden met erythropoëtische agentia (zie rubriek 4.8), moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen van de behandeling met Silapo.
Dit geldt vooral voor kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals patiënten met obesitas of patiënten met een voorgeschiedenis van TVEs (bijv. diepveneuze trombose of longembolie).
Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgen in verband met autologe predonatieprogramma’ s, met name routine volumevervanging, moeten worden nageleefd.
Kans op groei van tumoren
Epoëtines zijn groeifactoren die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleren.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van diverse tumorcellen.
Zoals voor alle groeifactoren geldt is het mogelijk dat epoëtines de groei van een vorm van maligniteit zou stimuleren.
Epoëtines hadden in verscheidene gecontroleerde studies geen invloed op de algehele overleving of daling van het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie door kanker.
Verschillende gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines toegediend werden aan patiënten met verschillende veelvoorkomende tumoren zoals plaveiselcel hoofd- en halskanker, longkanker en borstkanker toonden een onverklaarde grotere mortaliteit.
In gecontroleerde klinische studies toonde het gebruik van Epoëtine alfa en andere erythropoiese- stimulerende middelen: • Verkorte tijd tot tumorprogressie bij patienten met gevorderd hoofd-en halskanker die bestralingstherapie krijgen bij toediening voor een doelhemoglobine hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l), • Verkorte algehele overleving en stijging sterftegevallen toegeschreven aan ziekteprogressie bij 4 maanden bij patienten metastische borstkanker die chemotherapie krijgen bij toediening met een doelhemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 -8,7 mmol/ l), • Verhoogd risico op overlijden bij toediening met een doelhemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patienten met actieve maligniteit die noch chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAs zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patienten populatie.
In verband met het bovenstaande heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patienten met kanker.
Het besluit om recombinante erythropoietines toe te dienen dient te worden genomen op basis van een afweging van de voordelen en risico’ s bij de individuele patient, terwijl rekening wordt gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die meespelen bij deze beoordeling zijn onder andere het type en stadium tumor, de mate van anemie, de levensverwachting, de verpleegomgeving en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
37 Er is geen bewijs dat de behandeling met erythropoëtine het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
Toch bestaat, omdat cyclosporine gebonden is door RBCs, de mogelijkheid van interactie met andere geneesmiddelen.
Indien erythropoëtine gelijktijdig met cyclosporine gegeven wordt, moeten de bloedwaarden voor cyclosporine gecontroleerd worden en moet de dosis cyclosporine aangepast worden wanneer het hematocriet stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumormonsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben een reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Daarom mag erythropoëtine uitsluitend gebruikt worden tijdens de periode van de zwangerschap en borstvoeding, wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risico’ s voor de foetus.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Silapo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Silapo is een biologisch geneesmiddel.
Gegevens uit een klinische studie met Silapo stemmen overeen met het veiligheidsprofiel van andere toegelaten erythropoëtines.
Gebaseerd op de resultaten van andere klinische trials met toegelaten erythropoëtines wordt verwacht dat ongeveer 8% van de patiënten die met erythropoëtines behandeld worden bijwerkingen zullen ervaren.
Bijwerkingen tijdens de behandeling met erythropoëtines worden vooral gezien bij patiënten met chronisch nierfalen of een onderliggende maligne aandoening en uiten zich vooral als hoofdpijn en een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige 'symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoel van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/ vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepeveneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysmata, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, waaronder ingeïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen
38 (zie rubrieken 4.3 en 4.4)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoklonale toevallen waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraineachtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysmata, enz.).
Vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Chirurgische patiënten in autologe predonatieprogramma’ s
Trombotische en vasculaire voorvallen kunnen optreden bij chirurgische patiënten met een onderliggende hartaandoening na herhaalde flebotomie; dit onafhankelijk van de behandeling met erythropoëtines.
Vandaar dat er bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging moet plaatsvinden.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van erythropoëtine is erg breed.
Overdosering van erythropoëtine kan effecten teweeg brengen die uitlopers zijn van de farmacologische effecten van het hormoon.
Flebotomie kan worden uitgevoerd wanneer er zich uitzonderlijk hoge hemoglobinewaarden voorden voordoen.
Bijkomende ondersteunende hulp moet geboden worden, naar behoefte.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-anemische bereidingen, erythropoëtine ATC-code:
B03XA01
Erythropoëtine is een glycoproteïne dat als een mitosis-stimulerende factor en differentiërend hormoon, de vorming van erytrocyten uit de voorgangers van het stamcelcompartiment stimuleert
Het klaarblijkelijke moleculaire gewicht van erythropoëtine is 32.000-40000 Dalton.
De proteïnehelft van de molecule draagt ongeveer 58% bij aan het totale moleculair gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydratenkettingen zijn verbonden via drie N-glucosidebindingen en een O- glycosidebinding op het proteïne.
Epoëtine zeta is identiek qua aminozuursequentie en samenstelling
39 van de koolhydraten aan endogeen humaan erythropoëtine dat geïsoleerd werd uit de urine van anemische patiënten.
De biologische doeltreffendheid van erythropoëtine werd aangetoond in verschillend diermodellen in vivo (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van erythropoëtine is een stijging te zien van het aantal erythrocyten, de Hb-waarden en het aantal reticulocyten, evenals de opnamesnelheid van 59Fe.
Een verhoogde opname van 3H-thymidine in miltcellen die de kern vormen voor de erythrocyten werd vastgesteld in vitro (miltcelcultuur bij muizen) na incubatie met erythropoëtine.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat erythropoëtine de erythropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische invloed van erythropoëtine op beenmergcellen vastgesteld.
Net als andere hematopoëtische groeifactoren heeft ook erythropoëtine in vitro stimulerende eigenschappen getoond op de menselijke endotheelcellen.
721 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan werden opgenomen in drie placebogecontroleerde studies, 389 patiënten met maligne hematologische aandoeningen (221 multiple myeloom, 144 non-Hodgkin lymfoom, en 24 andere maligne hematologische aandoeningen) en 332 met vaste tumoren (172 borst-, 64 gynaecologische, 23 long-, 22 prostaat-, 21 gastro-intestinale, en 30 andere tumoren).
In twee grote open-label studies werden 2697 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan, opgenomen, 1895 van hen met een vaste tumor (683 borst-, 260 long-, 174 gynaecologische, 300 gastro-intestinale, en 478 andere tumoren) en 802 met maligne hematologische aandoeningen.
In een toekomstige gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial uitgevoerd bij 375 anemische patiënten, met verschillende maligne, non-myeloïde aandoeningen, waarvoor zij non- platina chemotherapie krijgen, was er een significantie daling van de met de anemie verbonden sequelae (bijv. vermoeidheid, verminderde energie, en verminderde activiteit), zoals gemeten door de volgende instrumenten en schalen:
Schaal voor Functionele Evaluatie van Anemie ten gevolge van kankertherapie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), FACT-An- vermoeidheidsschaal (FACT-An fatigue scale), en de Kanker-Lineair-Analoge schaal (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Twee andere, kleiner, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials slaagden er niet in een significante verbeteringen van de parameters voor de kwaliteit van leven aan te tonen op respectievelijk de EORTC-QLQ-C30 of de CLAS-schaal.
Erythropoëtine is een groeifactor die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van een aantal verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken met een totaal van 2833 patiënten, waarvan vier dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een open label studie.
Voor de studies werden ofwel patiënten gerekruteerd die behandeld werden met chemotherapie (twee studies) of er werd gebruik gemaakt van patiëntenpopulaties waarbij erythopoiese stimulerende middelen niet waren geïndiceerd: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie ontvingen, en hoofd- en halskankerpatiënten die radiotherapie ontvingen.
De doelconcentratie hemoglobine in twee studies was > 13g/ dl, in de andere drie studies was dit 12-14 g/ dl.
In de open label studie was er geen verschil in algehele overleving tussen patiënten die behandeld waren met recombinant humaan erythropoëtine en controles.
In de vier placebogecontroleerde studies lagen de kansverhoudingen voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 ten gunste van controles.
Deze onderzoeken toonden een consistente onverklaarde statistisch significante grotere sterfte bij patiënten die anemie hebben geassocieerd met diverse veelvoorkomende kankers die recombinant humaan erythropoëtine krijgen in verhouding met controles.
Algehele overleving in de trials kon niet bevredigend worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en verwante complicaties tussen hen die recombinant humaan erythropoëtine ontvingen en controles.
40 Er werd eveneens een systematische review verricht met meer dan 9000 kankerpatiënten die deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algehele overlevingsdata geproduceerd door een kansverhouding puntschatting van 1,08 ten gunste van controles (95% CI:
0.99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico van trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI:
1.35, 2.06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met recombinant humaan erythropoëtine.
Er is een verhoogd risico voor trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die behandeld worden met humaan erythropoëtine en een negatieve impact op algehele overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant humaan erythropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om een hemoglobine lager dan 13 g/ l te bereiken, is niet duidelijk omdat er slechts een paar patiënten met deze kenmerken waren geïncludeerd.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze toedieningsweg Meting van erythropoëtine na intraveneuze toediening van multipele doses liet een halfwaardetijd zien van ongeveer 4 uur bij gezonde vrijwilligers en een enigszins verlengde halfwaardetijd van 5 uur bij patiënten met nierfalen.
Bij kinderen werd een halfwaardetijd gemeld van ongeveer 6 uur.
Subcutane toedieningsweg Na subcutane injectie, zijn de serumwaarden van erythropoëtine veel lager dan de waarden die bereikt werden na intraveneuze toediening, de waarden stijgen langzaam en bereiken een piek na 12 tot 18 uur na het toedienen van de dosis.
De piek ligt telkens een stuk onder de piek die verkregen werd wanneer voor de IV-weg gekozen werd (ongeveer 1/ 20 van de waarde).
Er is geen accumulatie, de waarden blijven dezelfde, of ze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden bepaald.
Het is moeilijk de halfwaardetijd voor de subcutane weg te bepalen; hij wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biobeschikbaarheid van subcutaan injecteerbaar erythropoëtine is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In sommige preklinische toxicologische studies bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de erythropoëtinetherapie geassocieerd subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en kan verband houden met secundair hyperparathyroidisme of met onbekende factoren.
De incidentie van beenmergfibrose was niet verhoogd in studies van hemodialysepatiënten die gedurende 3 jaar behandeld warden met erythropoëtine, vergeleken met een controlegroep van dialysepatiënten die niet met erythropoëtine behandeld werden).
In dierstudies werd aangetoond dat erythropoëtine het lichaamsgewicht van de foetus verminderde, de ossificatie vertraagde en de foetale mortaliteit verhoogde wanneer het in wekelijkse doses werd toegediend die ongeveer 20 keer zo hoog waren als de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze wijzigingen worden geïnterpreteerd als secundair voor de verminderde gewichtstoename van het moederlichaam.
Erythropoëtine liet geen wijzingen zien in mutageniciteitsonderzoeken van bacteriële en dierlijke celculturen, noch bij in vivo micronucleusonderzoek bij muizen.
Studies naar carcinogeniciteit op lange termijn warden niet uitgevoerd.
Er zijn tegenstrijdige meldingen in de literatuur of erythropoëtine nu al dan niet een belangrijke rol zou spelen in de proliferatie van tumoren.
Deze berichten zijn gebaseerd op in vitro resultaten van stalen van menselijke tumoren, maar hun significantie voor de klinische situatie is onzeker.
41 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumdihydrogeenfosfaatdihydraat Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Polysorbaat 20 Glycine Leucine Isoleucine Threonine Glutaminezuur Fenylalanine Water voor injecties Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij het bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (onder de 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen voorgevulde injectiespuit met een vaste stalen naald en een zuigerstopper bekleed met PTFE.
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 0,9 ml oplossing voor injectie.
Elk pak bevat 1 of 6 voorgevulde injectiespuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gebruiksaanwijzing voor Silapo:
1.
Nadat u de spuit uit de blisterverpakking heeft gehaald, moet u controleren of de oplossing helder, kleurloos en zo goed als vrij van zichtbare partikels is.
2.
Verwijder het beschermkapje van de injectienaald en laat lucht uit de injectiespuit en – naald door de spuit verticaal te houden en de zuiger zachtjes naar boven te trekken 3.
De spuit is nu klaar voor gebruik.
Silapo mag niet worden gebruik wanneer • De verzegeling van de blisterverpakking verbroken is of wanneer de blisterverpakking op welke 42 wijze dan ook beschadigd is • De vloeistof gekleurd of u er partikels in rond ziet zweven • Er vloeistof is weggelekt uit een voorgevulde injectiespuit of wanneer er condensatie zichtbaar is binnen de verzegelde blisterverpakking • Het product per ongeluk ingevroren werd
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Niet schudden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/ 1/ 07/ 432/ 005 EU/ 1/ 07/ 432/ 006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
18/ 12/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
43 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 4000 IE/ 0,4 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 voorgevulde spuit met 0,4 ml oplossing voor injectie bevat 4000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 10000 IE epoëtine zeta per ml.
*Geproduceerd door recombinante DNA-technologie in cellijnen van eileiders van Chinese Hamsters (CHO).
Hulpstof:
Elke voorgevulde spuit bevat 0,20 mg fenylalanine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
− De behandeling van symptomatische anemie, die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen bij volwassenen en kinderen: o Behandeling van anemie bij volwassenen en kinderen die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen die hemodialyse ondergaan en bij volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). o Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong, vergezeld van klinische symptomen bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). − Voor de behandeling van anemie en om de behoefte aan bloedtransfusie bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen voor vaste tumoren, maligne lymfoom (lymfekanker) of multiple myeloom, en die risico op transfusie lopen, omwille van de algemene toestand van de patiënt (bijv. cardiovasculaire status, reeds bestaande anemie bij het begin van de chemotherapie). − Silapo kan worden gebruikt om de opbrengst van autoloog bloed van patiënten in een predonatieprogramma te verhogen.
Het gebruik ervan bij deze indicatie moet worden afgewogen tegen de gemelde risico’ s van trombo-embolitische problemen.
Behandeling mag uitsluitend worden gegeven aan patiënten met matig-ernstige anemie (zonder ijzerdeficiëntie), indien de bloedbewaarprocedures niet beschikbaar of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep grote hoeveelheden bloed vereist (4 eenheden bloed of meer voor vrouwen en 5 eenheden bloed of meer voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Silapo moet worden ingesteld onder toezicht van artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten die lijden aan de hiervóór vermelde aandoeningen.
44 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet Silapo intraveneus worden toegediend.
(zie rubriek 4.4).
De hemoglobineconcentratie die bereikt moet worden ligt tussen de 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l), behalve bij kinderen, bij kinderen moet het hemoglobineconcentratie liggen tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9- 6,8 mmol/ l).
De hemoglobinewaarde mag de bovengrens niet overschrijden.
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Silapo moet intraveneus worden toegediend om het hemoglobine tot niet hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verhogen.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een periode van 4 weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt dient de dosis te worden aangepast volgens de richtlijnen.
Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en klinisch bewezen ischemische hartaandoeningen of congestief hartfalen mag de onderhoudswaarde van de hemoglobineconcentratie de bovengrens van de doelwaarde van de hemoglobineconcentratie niet overschrijden.
Volwassen patiënten die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit stapsgewijs gebeuren, in stappen van ten minste vier weken.
De verhoging of verlaging van de dosis moet telkens met 25 IE/ kg 3 maal per week, gebeuren.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/ kg via de intraveneuze toedieningsweg.
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met aanvankelijk erg lage hemoglobinewaarden (< 6 g/ dl of < 3,75 mmol/l) mogelijk een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan patiënten bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week, intraveneus toegediend.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit in stappen van 25 IE 3 maal per week gebeuren, ten gedurende ten minste vier weken, tot het doel bereikt is.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9-6,8 mmol/ l).
In het algemeen hebben kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 30 kilo hoger onderhoudsdoses nodig dan kinderen die meer dan 30 kilo wegen en dan volwassenen.
Zo werden de volgende onderhoudsdoses vastgesteld in klinische trials na 6 maanden behandeling.
45 Dosis (IE/ kg 3x week toegediend)
Gewicht (kg) < 10 10-30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75-150 60-150 30-100
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met een aanvankelijk erg laag hemoglobinegehalte (< 6,8 g/ dl of < 4,25 mmol/l) mogelijk hogere onderhoudsdoses nodig hebben dan patiënten bij wie de aanvankelijke hemoglobinewaarden boven > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l lagen).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
2.
Onderhoudsfase:
Startdosis van 50 IE/ kg 2 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 25 en 50 IE/ kg 2 maal per week in 2 gelijkwaardige injecties.
− Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De behandeling wordt opgedeeld in twee fasen:
1.
Correctieve fase:
Startdosis van 50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg, indien nodig gevolgd door een periodieke dosisverhoging met 25 IE/ kg (3 maal per week) tot het gewenste doel bereikt werd (dit moet gebeuren in stappen van ten minste vier weken).
2.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobine (Hb) op het gewenste peil te behouden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 17 en 33 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De maximumdosis mag niet hoger zijn dan 200 IE/ kg 3 maal per week.
− Behandeling van patiënten met door chemotherapieveroorzaakte anemie
Silapo moet subcutaan worden toegediend. aan patiënten met anemie (bijv.
Hb ≤ 10 g/ dl [6,2 mmol/ l]).
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Patienten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
De behandeling met Silapo moet worden voortgezet tot een maand na het einde van de chemotherapie.
De aanvankelijke dosis is 150 IE/ kg subcutaan toegediend, 3 maal per week.
Als alternatief kan Silapo subcutaan worden toegediend, in een aanvankelijke dosis van 450 IE/ kg, een maal per week.
46 Wanneer de hemoglobinewaarden gestegen zijn met minstens 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot ≥ 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde na 4 weken behandeling, moet de dosis van 150 IE/ kg 3 maal per week of 450 IE/ kg een maal per week, behouden blijven.
Waneer de stijging van de hemoglobinewaarden < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) is en wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, moet de dosis verhoogd worden tot 300 IE/ kg 3 maal per week.
Wanneer na nog eens vier weken therapie, met een dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week, de hemoglobinewaarden gestegen zijn ≥ 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of het aantal reticulocyten gestegen is ≥ 40000 cellen/ µl moet de dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week gehandhaafd worden.
Wanneer echter de hemoglobinewaarden gestegen zijn met < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) en het aantal reticulocyten gestegen is met < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, is het onwaarschijnlijk dat de therapie aanslaat en moet deze daarom worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
3 x per week 150 IE/ kg of eenmaal per week 450 IE/ kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de
reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Doelwaarde Hb
300 IE/ kg
(10 - 12 g/ dl)
3 x per week
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Therapie staken
Zodra het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, moet de dosis met 25 tot 50% worden verlaagd om het hemoglobine op dat niveau te houden.
Een correcte dosistitratie dient overwogen te worden.
47 Dosisaanpassing Wanneer de hemoglobinewaarden stijgen met > 2 g/ dl (> 1,25 mmol/ l) per maand, moet de dosis Silapo verminderd worden met ongeveer 25-50%.
Indien de hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l), moet de therapie stopgezet worden tot de waarden weer onder de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l of lager) zakken, waarna de Silapotherapie opnieuw ingesteld moet worden, met een dosis die 25% lager ligt dan de vorige.
- Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Silapo moet intraveneus worden toegediend.
Wanneer er bloed gegeven wordt, moet Silapo toegediend worden nadat de het bloed is afgenomen.
Patiënten met een milde vorm van anemie (hematocriet van 33-39%) die op voorhand ≥ 4 eenheden bloed nodig hebben, moeten met een dosis va, 600 IE/ kg lichaamsgewicht Silapo behandeld worden, 2 maal per week, gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie.
Alle patiënten die met Silapo worden behandeld, moeten gedurende de hele behandeling een aangepast ijzersupplement (bijv.
200 mg oraal elementair ijzer per dag) gebruiken.
Er moet zo snel mogelijk gestart worden met het toedienen van ijzersupplementen; zelfs enkele weken voordat er begonnen wordt met het autoloog programma, om hoge ijzeropslagwaarden te hebben alvorens met de Silapotherapie te beginnen.
Wijze van toediening
Intraveneuze injectie Afhankelijk van de totale dosis moet de dosis worden toegediend over ten minste 1-5 minuten.
Bij patiënten die hemodialyse krijgen, kan er een bolusinjectie gegeven worden tijdens de dialyse, via een veneuze poort in de dialyselijn.
Bij wijze van alternatief kan de injectie gegeven worden op het einde van de dialyse via de canule van de fistel, gevolgd door 10 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing om de buisjes schoon te spoelen en ervoor te zorgen dat het product op de juiste wijze in de circulatie wordt geïnjecteerd.
Wanneer patiënten op de behandeling reageren met ‘ griepachtige symptomen’ verdient het aanbeveling de injectie langzamer toe te dienen.
Silapo mag niet via intraveneuze infusie worden toegediend en mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd.
Subcutane injectie In het algemeen mag een maximum volume van 1 ml op één injectieplaats niet worden overschreden.
Wanneer grotere volumes worden toegediend, moeten er meerdere plaatsen voor injecties worden uitgekozen.
De injecties worden in de ledematen gegeven en in de voorste buikwand.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie mag Silapo niet subcutaan worden toegediend.
Het product moet intraveneus worden toegediend (zie paragraaf 4.4 – patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
− Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. − Patiënten die Pure Red Cell Aplasia(PRCA, aplastische anemie) ontwikkelen na een behandeling met een erythropoëtine mogen geen Silapo of andere erythropoëtine toegediend krijgen (zie rubriek 4.4). − Ongecontroleerde hypertensie.
48 − In de indicatie "de opbrengst van autoloog bloed verhogen": myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, instabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepveneuze trombose bijvoorbeeld als gevolg van een voorgeschiedenis van veneuze trombo- embolitische aandoening. − Patiënten die om welke reden dan ook geen doeltreffende antitrombotische profylactische behandeling mogen ondergaan.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemene informatie
Net als bij alle andere patiënten die erythropoëtine toegediend krijgen, kan ook bij behandeling met Silapo de bloeddruk stijgen.
De bloeddruk moet voortdurend gemonitord en behoorlijk worden gecontroleerd bij elke behandeling met epoëtine, bij het begin en tijdens de behandeling, ongeacht of het gaat om patiënten die niet eerder met het product zijn behandeld of om patiënten die reeds eerder met Silapo zijn behandeld.
Mogelijk moet een behandeling tegen hypertensie ingesteld worden of een bestaande dosis verhoogd worden.
Wanneer de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Silapo worden stopgezet.
Silapo moet met de nodige omzichtigheid gebruikt worden wanneer de patiënt aan epilepsie of chronisch leverfalen lijdt.
Het is mogelijk dat, afhankelijk van de dosis, het aantal bloedplaatjes matig stijgt tijdens een behandeling met erythropoëtine.
De stijging neemt weer af naarmate de behandeling wordt voortgezet.
Het wordt aanbevolen de telling van de bloedplaatjes regelmatig te controleren in de eerste 8 weken van de therapie.
Alle andere oorzaken van anemie, (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of foliumzuurdeficiënties) moeten in overweging worden genomen en behandeld worden voor en tijdens de therapie met Silapo.
In de meeste gevallen zullen de ferritinewaarden in het serum dalen, samen met de stijging in het volume packed cells.
Om een optimale respons op de behandeling met erythropoëtine te verzekeren moet men zich van adequate ijzeropslagwaarden verzekeren: − IJzersupplementen, bijv.
200-300 mg/ dag oraal (100-200 mg/ dag voor kinderen) is aanbevolen voor patiënten met chronisch nierfalen bij wie de serumferritinewaarden lager zijn dan 100 ng/ ml − Orale ijzersubstitutie van 200-300 mg/ dag is aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%
Al deze bijkomende factoren van anemie moeten eveneens zorgvuldig overwogen worden wanneer men beslist de dosis erythropoëtine bij kankerpatiënten te verhogen.
Een goed bloedbeheer is altijd noodzakelijk in de perichirurgische omgeving.
Dit geneesmiddel bevat fenylalanine, wat mogelijk schadelijk is voor personen met fenylketonurie.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d. w. z. dat het in feite ‘ natriumvrij’ is.
Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens beschikbaar voor subcutaan gebruik van Silapo bij patiënten die risico lopen op door antilichamen geïnduceerde Pure Red Cell Aplasia (PRCA), d. w. z. patiënten met renale anemie.
Daarom moet het geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag de onderhoudsconcentratie hemoglobine niet hoger zijn dan de bovenste limiet van de doelconcentratie hemoglobine, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
In klinische
49 trials werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erythropoiese-stimulerende middelen (ESAs) toegediend werden bij hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Gecontroleerd klinisch onderzoek toonde geen significante voordelen die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines wanneer de hemoglobineconcentratie verhoogd is boven het noodzakelijke niveau om de symptomen van anemie te behandelen en een bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarden moeten regelmatig worden gecontroleerd tot ze een stabiel niveau hebben bereikt, waarna ze periodiek moeten worden gecontroleerd.
De snelheid waarmee hemoglobinewaarden mogen stijgen moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand bedragen en mag niet hoger liggen dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand, om het risico van een verslechtering van de bloeddruk zo klein mogelijk te houden.
Wanneer de erythropoëtinetherapie niet aanslaat, moet onderzocht worden wat daarvan de oorzaak is.
Mogelijke oorzaken zijn, ijzer- foliumzuur- en vitamine B12-deficiëntie; aluminiumvergiftiging, intercurrente infecties; ontstekingen of traumata; occult bloedverlies; hemolyse, en beenmergfibrose waarvan oorsprong dan ook.
Er zijn gevallen van erythroblastopenie (PRCA) gemeld bij patiënten met chronisch nierfalen die erythropoëtine subcutaan kregen toegediend.
Bij patiënten die een plotseling een tekort aan werkzaamheid van het geneesmiddel vertonen, dat gekenmerkt wordt door een daling van de hemoglobinewaarden (1-2 g/dl per maand) met een verhoogde behoefte aan transfusies, moet een telling van de reticulocyten plaatsvinden en moeten de typische oorzaken van non-respons (bijv. ijzer-, folium- of vitamine B12-deficiëntie, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse) onderzocht worden.
Wanneer er geen oorzaak gevonden wordt, moet een beenmergonderzoek overwogen worden om de diagnose PRCA te kunnen stellen.
Wanneer PRCA gediagnosticeerd is, moet de Silapotherapie onmiddellijk worden stopgezet en moet een onderzoek naar erythropoëtine-antilichaampjes worden overwogen.
Patiënten mogen niet op een ander geneesmiddel worden overgezet, aangezien anti-erythropoëtine-antilichaampjes een kruisreactie aangaan met andere erythropoëtine.
Andere oorzaken van Pure Red Cell Aplasia moeten worden uitgesloten en een adequate therapie moet worden ingesteld.
Het is aanbevolen om het aantal reticulocyten bij patiënten met chronisch nierfalen regelmatig te controleren om mogelijk optreden van gebrek aan werkzaamheid op te sporen.
In geïsoleerde gevallen werd hyperkaliëmie vastgesteld.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een correctie van de anemie leiden tot verhoogde eetlust en verhoogde inname van kalium en proteïnen.
Dialysevoorschriften moeten mogelijk aangepast worden om de waarden voor ureum, creatinine en kalium op peil te houden.
Serumelektrolyten moeten gecontroleerd worden bij patiënten met chronisch nierfalen.
Wanneer een hoge, (of stijgende) kaliumspiegel gevonden wordt, moet men overwegen de toediening van erythropoëtine stop te zetten tot de hyperkaliëmie gecorrigeerd is.
Een stijging van de heparinewaarden tijdens de hemodialyse is vaak noodzakelijk tijdens de therapie met Silapo om het risico van klontervorming te verminderen.
Wanneer de heparinisatie niet optimaal is, kan het dialysesysteem blokkeren.
Gebaseerd op de informatie die we vandaag de dag ter beschikking hebben, zal de correctie van anemie door middel van erythropoëtine bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie de nog geen nierdialyse ondergaan, de snelheid waarmee de nierinsufficiëntie voortschrijdt, niet verhogen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet een vertraging van 2-3 weken tussen het toedienen van erythropoëtine en het optreden van de erythropoëtine-geïnduceerde rode cellen in
50 overweging genomen worden wanneer men zich afvraagt of de Silapotherapie geschikt is (patiënt loopt risico op transfusie).
Wanneer, bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, de snelheid waarmee de hemoglobine stijgt hoger zijn dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand of wanneer hemoglobinegehalte hoger is dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of wanneer het hemoglobinegehalte, moet de dosisaanpassing die uitgelegd werd in rubriek 4.2 nauwgezet worden uitgevoerd, om het risico op trombotische aandoeningen te minimaliseren (zie rubriek 4.2).
Aangezien er een gestegen incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVEs) werd opgemerkt bij kankerpatiënten die behandeld werden met erythropoëtische agentia (zie rubriek 4. 8), moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen van de behandeling met Silapo.
Dit geldt vooral voor kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals patiënten met obesitas of patiënten met een voorgeschiedenis van TVEs (bijv. diepveneuze trombose of longembolie).
Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgen in verband met autologe predonatieprogramma’ s, met name routine volumevervanging, moeten worden nageleefd.
Kans op groei van tumoren
Epoëtines zijn groeifactoren die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleren.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van diverse tumorcellen.
Zoals voor alle groeifactoren geldt is het mogelijk dat epoëtines de groei van een vorm van maligniteit zou stimuleren.
Epoëtines hadden in verscheidene gecontroleerde studies geen invloed op de algehele overleving of daling van het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie door kanker.
Verschillende gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines toegediend werden aan patiënten met verschillende veelvoorkomende tumoren zoals plaveiselcel hoofd- en halskanker, longkanker en borstkanker toonden een onverklaarde grotere mortaliteit.
In gecontroleerde klinische studies toonde het gebruik van Epoëtine alfa en andere erythropoiese- stimulerende middelen: • Verkorte tijd tot tumorprogressie bij patienten met gevorderd hoofd-en halskanker die bestralingstherapie krijgen bij toediening voor een doelhemoglobine hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l), • Verkorte algehele overleving en stijging sterftegevallen toegeschreven aan ziekteprogressie bij 4 maanden bij patienten metastische borstkanker die chemotherapie krijgen bij toediening met een doelhemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 -8,7 mmol/ l), • Verhoogd risico op overlijden bij toediening met een doelhemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patienten met actieve maligniteit die noch chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAs zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patienten populatie.
In verband met het bovenstaande heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patienten met kanker.
Het besluit om recombinante erythropoietines toe te dienen dient te worden genomen op basis van een afweging van de voordelen en risico’ s bij de individuele patient, terwijl rekening wordt gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die meespelen bij deze beoordeling zijn onder andere het type en stadium tumor, de mate van anemie, de levensverwachting, de verpleegomgeving en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen bewijs dat de behandeling met erythropoëtine het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
51 Toch bestaat, omdat cyclosporine gebonden is door RBCs, de mogelijkheid van interactie met andere geneesmiddelen.
Indien erythropoëtine gelijktijdig met cyclosporine gegeven wordt, moeten de bloedwaarden voor cyclosporine gecontroleerd worden en moet de dosis cyclosporine aangepast worden wanneer het hematocriet stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumormonsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben een reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Daarom mag erythropoëtine uitsluitend gebruikt worden tijdens de periode van de zwangerschap en borstvoeding, wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risico’ s voor de foetus.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Silapo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Silapo is een biologisch geneesmiddel.
Gegevens uit een klinische studie met Silapo stemmen overeen met het veiligheidsprofiel van andere toegelaten erythropoëtines.
Gebaseerd op de resultaten van andere klinische trials met toegelaten erythropoëtines wordt verwacht dat ongeveer 8% van de patiënten die met erythropoëtines behandeld worden bijwerkingen zullen ervaren.
Bijwerkingen tijdens de behandeling met erythropoëtines worden vooral gezien bij patiënten met chronisch nierfalen of een onderliggende maligne aandoening en uiten zich vooral als hoofdpijn en een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige 'symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoel van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/ vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepeveneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysmata, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, waaronder ingeïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie rubrieken 4.3 en 4.4)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
52 De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoklonale toevallen waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraineachtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysmata, enz.).
Vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Chirurgische patiënten in autologe predonatieprogramma’ s
Trombotische en vasculaire voorvallen kunnen optreden bij chirurgische patiënten met een onderliggende hartaandoening na herhaalde flebotomie; dit onafhankelijk van de behandeling met erythropoëtines.
Vandaar dat er bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging moet plaatsvinden.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van erythropoëtine is erg breed.
Overdosering van erythropoëtine kan effecten teweeg brengen die uitlopers zijn van de farmacologische effecten van het hormoon.
Flebotomie kan worden uitgevoerd wanneer er zich uitzonderlijk hoge hemoglobinewaarden voorden voordoen.
Bijkomende ondersteunende hulp moet geboden worden, naar behoefte.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-anemische bereidingen, erythropoëtine ATC-code:
B03XA01
Erythropoëtine is een glycoproteïne dat als een mitosis-stimulerende factor en differentiërend hormoon, de vorming van erytrocyten uit de voorgangers van het stamcelcompartiment stimuleert
Het klaarblijkelijke moleculaire gewicht van erythropoëtine is 32.000-40000 Dalton.
De proteïnehelft van de molecule draagt ongeveer 58% bij aan het totale moleculair gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydratenkettingen zijn verbonden via drie N-glucosidebindingen en een O- glycosidebinding op het proteïne.
Epoëtine zeta is identiek qua aminozuursequentie en samenstelling van de koolhydraten aan endogeen humaan erythropoëtine dat geïsoleerd werd uit de urine van anemische patiënten.
De biologische doeltreffendheid van erythropoëtine werd aangetoond in verschillend diermodellen in
53 vivo (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van erythropoëtine is een stijging te zien van het aantal erythrocyten, de Hb-waarden en het aantal reticulocyten, evenals de opnamesnelheid van 59Fe.
Een verhoogde opname van 3H-thymidine in miltcellen die de kern vormen voor de erythrocyten werd vastgesteld in vitro (miltcelcultuur bij muizen) na incubatie met erythropoëtine.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat erythropoëtine de erythropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische invloed van erythropoëtine op beenmergcellen vastgesteld.
Net als andere hematopoëtische groeifactoren heeft ook erythropoëtine in vitro stimulerende eigenschappen getoond op de menselijke endotheelcellen.
721 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan werden opgenomen in drie placebogecontroleerde studies, 389 patiënten met maligne hematologische aandoeningen (221 multiple myeloom, 144 non-Hodgkin lymfoom, en 24 andere maligne hematologische aandoeningen) en 332 met vaste tumoren (172 borst-, 64 gynaecologische, 23 long-, 22 prostaat-, 21 gastro-intestinale, en 30 andere tumoren).
In twee grote open-label studies werden 2697 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan, opgenomen, 1895 van hen met een vaste tumor (683 borst-, 260 long-, 174 gynaecologische, 300 gastro-intestinale, en 478 andere tumoren) en 802 met maligne hematologische aandoeningen.
In een toekomstige gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial uitgevoerd bij 375 anemische patiënten, met verschillende maligne, non-myeloïde aandoeningen, waarvoor zij non- platina chemotherapie krijgen, was er een significantie daling van de met de anemie verbonden sequelae (bijv. vermoeidheid, verminderde energie, en verminderde activiteit), zoals gemeten door de volgende instrumenten en schalen:
Schaal voor Functionele Evaluatie van Anemie ten gevolge van kankertherapie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), FACT-An- vermoeidheidsschaal (FACT-An fatigue scale), en de Kanker-Lineair-Analoge schaal (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Twee andere, kleiner, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials slaagden er niet in een significante verbeteringen van de parameters voor de kwaliteit van leven aan te tonen op respectievelijk de EORTC-QLQ-C30 of de CLAS-schaal.
Erythropoëtine is een groeifactor die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van een aantal verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken met een totaal van 2833 patiënten, waarvan vier dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een open label studie.
Voor de studies werden ofwel patiënten gerekruteerd die behandeld werden met chemotherapie (twee studies) of er werd gebruik gemaakt van patiëntenpopulaties waarbij erythopoiese stimulerende middelen niet waren geïndiceerd: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie ontvingen, en hoofd- en halskankerpatiënten die radiotherapie ontvingen.
De doelconcentratie hemoglobine in twee studies was > 13g/ dl, in de andere drie studies was dit 12-14 g/ dl.
In de open label studie was er geen verschil in algehele overleving tussen patiënten die behandeld waren met recombinant humaan erythropoëtine en controles.
In de vier placebogecontroleerde studies lagen de kansverhoudingen voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 ten gunste van controles.
Deze onderzoeken toonden een consistente onverklaarde statistisch significante grotere sterfte bij patiënten die anemie hebben geassocieerd met diverse veelvoorkomende kankers die recombinant humaan erythropoëtine krijgen in verhouding met controles.
Algehele overleving in de trials kon niet bevredigend worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en verwante complicaties tussen hen die recombinant humaan erythropoëtine ontvingen en controles.
Er werd eveneens een systematische review verricht met meer dan 9000 kankerpatiënten die deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algehele overlevingsdata geproduceerd door een kansverhouding puntschatting van 1,08 ten gunste van controles (95% CI:
0.99, 1,18; 42 trials en 8167
54 patiënten).
Een verhoogd relatief risico van trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI:
1.35, 2.06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met recombinant humaan erythropoëtine.
Er is een verhoogd risico voor trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die behandeld worden met humaan erythropoëtine en een negatieve impact op algehele overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant humaan erythropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om een hemoglobine lager dan 13 g/ l te bereiken, is niet duidelijk omdat er slechts een paar patiënten met deze kenmerken waren geïncludeerd.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze toedieningsweg Meting van erythropoëtine na intraveneuze toediening van multipele doses liet een halfwaardetijd zien van ongeveer 4 uur bij gezonde vrijwilligers en een enigszins verlengde halfwaardetijd van 5 uur bij patiënten met nierfalen.
Bij kinderen werd een halfwaardetijd gemeld van ongeveer 6 uur.
Subcutane toedieningsweg Na subcutane injectie, zijn de serumwaarden van erythropoëtine veel lager dan de waarden die bereikt werden na intraveneuze toediening, de waarden stijgen langzaam en bereiken een piek na 12 tot 18 uur na het toedienen van de dosis.
De piek ligt telkens een stuk onder de piek die verkregen werd wanneer voor de IV-weg gekozen werd (ongeveer 1/ 20 van de waarde).
Er is geen accumulatie, de waarden blijven dezelfde, of ze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden bepaald.
Het is moeilijk de halfwaardetijd voor de subcutane weg te bepalen; hij wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biobeschikbaarheid van subcutaan injecteerbaar erythropoëtine is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In sommige preklinische toxicologische studies bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de erythropoëtinetherapie geassocieerd subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en kan verband houden met secundair hyperparathyroidisme of met onbekende factoren.
De incidentie van beenmergfibrose was niet verhoogd in studies van hemodialysepatiënten die gedurende 3 jaar behandeld warden met erythropoëtine, vergeleken met een controlegroep van dialysepatiënten die niet met erythropoëtine behandeld werden).
In dierstudies werd aangetoond dat erythropoëtine het lichaamsgewicht van de foetus verminderde, de ossificatie vertraagde en de foetale mortaliteit verhoogde wanneer het in wekelijkse doses werd toegediend die ongeveer 20 keer zo hoog waren als de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze wijzigingen worden geïnterpreteerd als secundair voor de verminderde gewichtstoename van het moederlichaam.
Erythropoëtine liet geen wijzingen zien in mutageniciteitsonderzoeken van bacteriële en dierlijke celculturen, noch bij in vivo micronucleusonderzoek bij muizen.
Studies naar carcinogeniciteit op lange termijn warden niet uitgevoerd.
Er zijn tegenstrijdige meldingen in de literatuur of erythropoëtine nu al dan niet een belangrijke rol zou spelen in de proliferatie van tumoren.
Deze berichten zijn gebaseerd op in vitro resultaten van stalen van menselijke tumoren, maar hun significantie voor de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
55 Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumdihydrogeenfosfaatdihydraat Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Polysorbaat 20 Glycine Leucine Isoleucine Threonine Glutaminezuur Fenylalanine Water voor injecties Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij het bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (onder de 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen voorgevulde injectiespuit met een vaste stalen naald en een zuigerstopper bekleed met PTFE.
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 0,4 ml oplossing voor injectie.
Elk pak bevat 1 of 6 voorgevulde injectiespuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gebruiksaanwijzing voor Silapo:
1.
Nadat u de spuit uit de blisterverpakking heeft gehaald, moet u controleren of de oplossing helder, kleurloos en zo goed als vrij van zichtbare partikels is.
2.
Verwijder het beschermkapje van de injectienaald en laat lucht uit de injectiespuit en – naald door de spuit verticaal te houden en de zuiger zachtjes naar boven te trekken 3.
De spuit is nu klaar voor gebruik.
Silapo mag niet worden gebruik wanneer • De verzegeling van de blisterverpakking verbroken is of wanneer de blisterverpakking op welke wijze dan ook beschadigd is • De vloeistof gekleurd of u er partikels in rond ziet zweven • Er vloeistof is weggelekt uit een voorgevulde injectiespuit of wanneer er condensatie zichtbaar
56 is binnen de verzegelde blisterverpakking • Het product per ongeluk ingevroren werd
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Niet schudden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/ 1/ 07/ 432/ 007 EU/ 1/ 07/ 432/ 008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
18/ 12/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
57 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 5000 IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 voorgevulde spuit met 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 5000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 10000 IE epoëtine zeta per ml.
*Geproduceerd door recombinante DNA-technologie in cellijnen van eileiders van Chinese Hamsters (CHO).
Hulpstof:
Elke voorgevulde spuit bevat 0,25 mg fenylalanine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
− De behandeling van symptomatische anemie, die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen bij volwassenen en kinderen: o Behandeling van anemie bij volwassenen en kinderen die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen die hemodialyse ondergaan en bij volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). o Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong, vergezeld van klinische symptomen bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). − Voor de behandeling van anemie en om de behoefte aan bloedtransfusie bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen voor vaste tumoren, maligne lymfoom (lymfekanker) of multiple myeloom, en die risico op transfusie lopen, omwille van de algemene toestand van de patiënt (bijv. cardiovasculaire status, reeds bestaande anemie bij het begin van de chemotherapie). − Silapo kan worden gebruikt om de opbrengst van autoloog bloed van patiënten in een predonatieprogramma te verhogen.
Het gebruik ervan bij deze indicatie moet worden afgewogen tegen de gemelde risico’ s van trombo-embolitische problemen.
Behandeling mag uitsluitend worden gegeven aan patiënten met matig-ernstige anemie (zonder ijzerdeficiëntie), indien de bloedbewaarprocedures niet beschikbaar of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep grote hoeveelheden bloed vereist (4 eenheden bloed of meer voor vrouwen en 5 eenheden bloed of meer voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Silapo moet worden ingesteld onder toezicht van artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten die lijden aan de hiervóór vermelde aandoeningen.
58 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet Silapo intraveneus worden toegediend.
(zie rubriek 4.4).
De hemoglobineconcentratie die bereikt moet worden ligt tussen de 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l), behalve bij kinderen, bij kinderen moet het hemoglobineconcentratie liggen tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9- 6,8 mmol/ l).
De hemoglobinewaarde mag de bovengrens niet overschrijden.
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Silapo moet intraveneus worden toegediend om het hemoglobine tot niet hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verhogen.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een periode van 4 weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt dient de dosis te worden aangepast volgens de richtlijnen.
Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en klinisch bewezen ischemische hartaandoeningen of congestief hartfalen mag de onderhoudswaarde van de hemoglobineconcentratie de bovengrens van de doelwaarde van de hemoglobineconcentratie niet overschrijden.
Volwassen patiënten die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit stapsgewijs gebeuren, in stappen van ten minste vier weken.
De verhoging of verlaging van de dosis moet telkens met 25 IE/ kg 3 maal per week, gebeuren.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/ kg via de intraveneuze toedieningsweg.
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met aanvankelijk erg lage hemoglobinewaarden (< 6 g/ dl of < 3,75 mmol/l) mogelijk een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan patiënten bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week, intraveneus toegediend.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit in stappen van 25 IE 3 maal per week gebeuren, ten gedurende ten minste vier weken, tot het doel bereikt is.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9-6,8 mmol/ l).
In het algemeen hebben kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 30 kilo hoger onderhoudsdoses nodig dan kinderen die meer dan 30 kilo wegen en dan volwassenen.
Zo werden de volgende onderhoudsdoses vastgesteld in klinische trials na 6 maanden behandeling.
59 Dosis (IE/ kg 3x week toegediend)
Gewicht (kg) < 10 10-30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75-150 60-150 30-100
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met een aanvankelijk erg laag hemoglobinegehalte (< 6,8 g/ dl of < 4,25 mmol/l) mogelijk hogere onderhoudsdoses nodig hebben dan patiënten bij wie de aanvankelijke hemoglobinewaarden boven > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l lagen).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
2.
Onderhoudsfase:
Startdosis van 50 IE/ kg 2 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 25 en 50 IE/ kg 2 maal per week in 2 gelijkwaardige injecties.
− Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De behandeling wordt opgedeeld in twee fasen:
1.
Correctieve fase:
Startdosis van 50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg, indien nodig gevolgd door een periodieke dosisverhoging met 25 IE/ kg (3 maal per week) tot het gewenste doel bereikt werd (dit moet gebeuren in stappen van ten minste vier weken).
2.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobine (Hb) op het gewenste peil te behouden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 17 en 33 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De maximumdosis mag niet hoger zijn dan 200 IE/ kg 3 maal per week.
− Behandeling van patiënten met door chemotherapieveroorzaakte anemie
Silapo moet subcutaan worden toegediend. aan patiënten met anemie (bijv.
Hb ≤ 10 g/ dl [6,2 mmol/ l]).
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Patienten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
De behandeling met Silapo moet worden voortgezet tot een maand na het einde van de chemotherapie.
De aanvankelijke dosis is 150 IE/ kg subcutaan toegediend, 3 maal per week.
Als alternatief kan Silapo subcutaan worden toegediend, in een aanvankelijke dosis van 450 IE/ kg, een maal per week.
60 Wanneer de hemoglobinewaarden gestegen zijn met minstens 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot ≥ 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde na 4 weken behandeling, moet de dosis van 150 IE/ kg 3 maal per week of 450 IE/ kg een maal per week, behouden blijven.
Waneer de stijging van de hemoglobinewaarden < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) is en wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, moet de dosis verhoogd worden tot 300 IE/ kg 3 maal per week.
Wanneer na nog eens vier weken therapie, met een dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week, de hemoglobinewaarden gestegen zijn ≥ 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of het aantal reticulocyten gestegen is ≥ 40000 cellen/ µl moet de dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week gehandhaafd worden.
Wanneer echter de hemoglobinewaarden gestegen zijn met < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) en het aantal reticulocyten gestegen is met < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, is het onwaarschijnlijk dat de therapie aanslaat en moet deze daarom worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
3 x per week 150 IE/ kg of eenmaal per week 450 IE/ kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de
reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Doelwaarde Hb
300 IE/ kg
(10 - 12 g/ dl)
3 x per week
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Therapie staken
Zodra het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, moet de dosis met 25 tot 50% worden verlaagd om het hemoglobine op dat niveau te houden.
Een correcte dosistitratie dient overwogen te worden.
61 Dosisaanpassing Wanneer de hemoglobinewaarden stijgen met > 2 g/ dl (> 1,25 mmol/ l) per maand, moet de dosis Silapo verminderd worden met ongeveer 25-50%.
Indien de hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l), moet de therapie stopgezet worden tot de waarden weer onder de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l of lager) zakken, waarna de Silapotherapie opnieuw ingesteld moet worden, met een dosis die 25% lager ligt dan de vorige.
- Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Silapo moet intraveneus worden toegediend.
Wanneer er bloed gegeven wordt, moet Silapo toegediend worden nadat de het bloed is afgenomen.
Patiënten met een milde vorm van anemie (hematocriet van 33-39%) die op voorhand ≥ 4 eenheden bloed nodig hebben, moeten met een dosis va, 600 IE/ kg lichaamsgewicht Silapo behandeld worden, 2 maal per week, gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie.
Alle patiënten die met Silapo worden behandeld, moeten gedurende de hele behandeling een aangepast ijzersupplement (bijv.
200 mg oraal elementair ijzer per dag) gebruiken.
Er moet zo snel mogelijk gestart worden met het toedienen van ijzersupplementen; zelfs enkele weken voordat er begonnen wordt met het autoloog programma, om hoge ijzeropslagwaarden te hebben alvorens met de Silapotherapie te beginnen.
Wijze van toediening
Intraveneuze injectie Afhankelijk van de totale dosis moet de dosis worden toegediend over ten minste 1-5 minuten.
Bij patiënten die hemodialyse krijgen, kan er een bolusinjectie gegeven worden tijdens de dialyse, via een veneuze poort in de dialyselijn.
Bij wijze van alternatief kan de injectie gegeven worden op het einde van de dialyse via de canule van de fistel, gevolgd door 10 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing om de buisjes schoon te spoelen en ervoor te zorgen dat het product op de juiste wijze in de circulatie wordt geïnjecteerd.
Wanneer patiënten op de behandeling reageren met ‘ griepachtige symptomen’ verdient het aanbeveling de injectie langzamer toe te dienen.
Silapo mag niet via intraveneuze infusie worden toegediend en mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd.
Subcutane injectie In het algemeen mag een maximum volume van 1 ml op één injectieplaats niet worden overschreden.
Wanneer grotere volumes worden toegediend, moeten er meerdere plaatsen voor injecties worden uitgekozen.
De injecties worden in de ledematen gegeven en in de voorste buikwand.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie mag Silapo niet subcutaan worden toegediend.
Het product moet intraveneus worden toegediend (zie paragraaf 4.4 – patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
− Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. − Patiënten die Pure Red Cell Aplasia(PRCA, aplastische anemie) ontwikkelen na een behandeling met een erythropoëtine mogen geen Silapo of andere erythropoëtine toegediend krijgen (zie rubriek 4.4).
62 − Ongecontroleerde hypertensie. − In de indicatie "de opbrengst van autoloog bloed verhogen": myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, instabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepveneuze trombose bijvoorbeeld als gevolg van een voorgeschiedenis van veneuze trombo- embolitische aandoening. − Patiënten die om welke reden dan ook geen doeltreffende antitrombotische profylactische behandeling mogen ondergaan.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemene informatie
Net als bij alle andere patiënten die erythropoëtine toegediend krijgen, kan ook bij behandeling met Silapo de bloeddruk stijgen.
De bloeddruk moet voortdurend gemonitord en behoorlijk worden gecontroleerd bij elke behandeling met epoëtine, bij het begin en tijdens de behandeling, ongeacht of het gaat om patiënten die niet eerder met het product zijn behandeld of om patiënten die reeds eerder met Silapo zijn behandeld.
Mogelijk moet een behandeling tegen hypertensie ingesteld worden of een bestaande dosis verhoogd worden.
Wanneer de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Silapo worden stopgezet.
Silapo moet met de nodige omzichtigheid gebruikt worden wanneer de patiënt aan epilepsie of chronisch leverfalen lijdt.
Het is mogelijk dat, afhankelijk van de dosis, het aantal bloedplaatjes matig stijgt tijdens een behandeling met erythropoëtine.
De stijging neemt weer af naarmate de behandeling wordt voortgezet.
Het wordt aanbevolen de telling van de bloedplaatjes regelmatig te controleren in de eerste 8 weken van de therapie.
Alle andere oorzaken van anemie, (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of foliumzuurdeficiënties) moeten in overweging worden genomen en behandeld worden voor en tijdens de therapie met Silapo.
In de meeste gevallen zullen de ferritinewaarden in het serum dalen, samen met de stijging in het volume packed cells.
Om een optimale respons op de behandeling met erythropoëtine te verzekeren moet men zich van adequate ijzeropslagwaarden verzekeren: − IJzersupplementen, bijv.
200-300 mg/ dag oraal (100-200 mg/ dag voor kinderen) is aanbevolen voor patiënten met chronisch nierfalen bij wie de serumferritinewaarden lager zijn dan 100 ng/ ml − Orale ijzersubstitutie van 200-300 mg/ dag is aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%
Al deze bijkomende factoren van anemie moeten eveneens zorgvuldig overwogen worden wanneer men beslist de dosis erythropoëtine bij kankerpatiënten te verhogen.
Een goed bloedbeheer is altijd noodzakelijk in de perichirurgische omgeving.
Dit geneesmiddel bevat fenylalanine, wat mogelijk schadelijk is voor personen met fenylketonurie.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d. w. z. dat het in feite ‘ natriumvrij’ is.
Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens beschikbaar voor subcutaan gebruik van Silapo bij patiënten die risico lopen op door antilichamen geïnduceerde Pure Red Cell Aplasia (PRCA), d. w. z. patiënten met renale anemie.
Daarom moet het geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
63 Bij patiënten met chronisch nierfalen mag de onderhoudsconcentratie hemoglobine niet hoger zijn dan de bovenste limiet van de doelconcentratie hemoglobine, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
In klinische trials werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erythropoiese-stimulerende middelen (ESAs) toegediend werden bij hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Gecontroleerd klinisch onderzoek toonde geen significante voordelen die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines wanneer de hemoglobineconcentratie verhoogd is boven het noodzakelijke niveau om de symptomen van anemie te behandelen en een bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarden moeten regelmatig worden gecontroleerd tot ze een stabiel niveau hebben bereikt, waarna ze periodiek moeten worden gecontroleerd.
De snelheid waarmee hemoglobinewaarden mogen stijgen moet ongeveer 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) per maand bedragen en mag niet hoger liggen dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand, om het risico van een verslechtering van de bloeddruk zo klein mogelijk te houden.
Wanneer de erythropoëtinetherapie niet aanslaat, moet onderzocht worden wat daarvan de oorzaak is.
Mogelijke oorzaken zijn, ijzer- foliumzuur- en vitamine B12-deficiëntie; aluminiumvergiftiging, intercurrente infecties; ontstekingen of traumata; occult bloedverlies; hemolyse, en beenmergfibrose waarvan oorsprong dan ook.
Er zijn gevallen van erythroblastopenie (PRCA) gemeld bij patiënten met chronisch nierfalen die erythropoëtine subcutaan kregen toegediend.
Bij patiënten die een plotseling een tekort aan werkzaamheid van het geneesmiddel vertonen, dat gekenmerkt wordt door een daling van de hemoglobinewaarden (1-2 g/ dl per maand) met een verhoogde behoefte aan transfusies, moet een telling van de reticulocyten plaatsvinden en moeten de typische oorzaken van non-respons (bijv. ijzer-, folium- of vitamine B12-deficiëntie, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse) onderzocht worden.
Wanneer er geen oorzaak gevonden wordt, moet een beenmergonderzoek overwogen worden om de diagnose PRCA te kunnen stellen.
Wanneer PRCA gediagnosticeerd is, moet de Silapotherapie onmiddellijk worden stopgezet en moet een onderzoek naar erythropoëtine-antilichaampjes worden overwogen.
Patiënten mogen niet op een ander geneesmiddel worden overgezet, aangezien anti-erythropoëtine-antilichaampjes een kruisreactie aangaan met andere erythropoëtine.
Andere oorzaken van Pure Red Cell Aplasia moeten worden uitgesloten en een adequate therapie moet worden ingesteld.
Het is aanbevolen om het aantal reticulocyten bij patiënten met chronisch nierfalen regelmatig te controleren om mogelijk optreden van gebrek aan werkzaamheid op te sporen.
In geïsoleerde gevallen werd hyperkaliëmie vastgesteld.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een correctie van de anemie leiden tot verhoogde eetlust en verhoogde inname van kalium en proteïnen.
Dialysevoorschriften moeten mogelijk aangepast worden om de waarden voor ureum, creatinine en kalium op peil te houden.
Serumelektrolyten moeten gecontroleerd worden bij patiënten met chronisch nierfalen.
Wanneer een hoge, (of stijgende) kaliumspiegel gevonden wordt, moet men overwegen de toediening van erythropoëtine stop te zetten tot de hyperkaliëmie gecorrigeerd is.
Een stijging van de heparinewaarden tijdens de hemodialyse is vaak noodzakelijk tijdens de therapie met Silapo om het risico van klontervorming te verminderen.
Wanneer de heparinisatie niet optimaal is, kan het dialysesysteem blokkeren.
Gebaseerd op de informatie die we vandaag de dag ter beschikking hebben, zal de correctie van anemie door middel van erythropoëtine bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie de nog geen nierdialyse ondergaan, de snelheid waarmee de nierinsufficiëntie voortschrijdt, niet verhogen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
64 Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet een vertraging van 2-3 weken tussen het toedienen van erythropoëtine en het optreden van de erythropoëtine-geïnduceerde rode cellen in overweging genomen worden wanneer men zich afvraagt of de Silapotherapie geschikt is (patiënt loopt risico op transfusie).
Wanneer, bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, de snelheid waarmee de hemoglobine stijgt hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of wanneer hemoglobinegehalte hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) of wanneer het hemoglobinegehalte, moet de dosisaanpassing die uitgelegd werd in rubriek 4.2 nauwgezet worden uitgevoerd, om het risico op trombotische aandoeningen te minimaliseren (zie rubriek 4.2).
Aangezien er een gestegen incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVEs) werd opgemerkt bij kankerpatiënten die behandeld werden met erythropoëtische agentia (zie rubriek 4.8), moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen van de behandeling met Silapo.
Dit geldt vooral voor kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals patiënten met obesitas of patiënten met een voorgeschiedenis van TVEs (bijv. diepveneuze trombose of longembolie).
Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgen in verband met autologe predonatieprogramma’ s, met name routine volumevervanging, moeten worden nageleefd.
Kans op groei van tumoren
Epoëtines zijn groeifactoren die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleren.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van diverse tumorcellen.
Zoals voor alle groeifactoren geldt is het mogelijk dat epoëtines de groei van een vorm van maligniteit zou stimuleren.
Epoëtines hadden in verscheidene gecontroleerde studies geen invloed op de algehele overleving of daling van het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie door kanker.
Verschillende gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines toegediend werden aan patiënten met verschillende veelvoorkomende tumoren zoals plaveiselcel hoofd- en halskanker, longkanker en borstkanker toonden een onverklaarde grotere mortaliteit.
In gecontroleerde klinische studies toonde het gebruik van Epoëtine alfa en andere erythropoiese- stimulerende middelen: • Verkorte tijd tot tumorprogressie bij patienten met gevorderd hoofd-en halskanker die bestralingstherapie krijgen bij toediening voor een doelhemoglobine hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l), • Verkorte algehele overleving en stijging sterftegevallen toegeschreven aan ziekteprogressie bij 4 maanden bij patienten metastische borstkanker die chemotherapie krijgen bij toediening met een doelhemoglobine van 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), • Verhoogd risico op overlijden bij toediening met een doelhemoglobine van 12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patienten met actieve maligniteit die noch chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAs zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patienten populatie.
In verband met het bovenstaande heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patienten met kanker.
Het besluit om recombinante erythropoietines toe te dienen dient te worden genomen op basis van een afweging van de voordelen en risico’ s bij de individuele patient, terwijl rekening wordt gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die meespelen bij deze beoordeling zijn onder andere het type en stadium tumor, de mate van anemie, de levensverwachting, de verpleegomgeving en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
65 Er is geen bewijs dat de behandeling met erythropoëtine het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
Toch bestaat, omdat cyclosporine gebonden is door RBCs, de mogelijkheid van interactie met andere geneesmiddelen.
Indien erythropoëtine gelijktijdig met cyclosporine gegeven wordt, moeten de bloedwaarden voor cyclosporine gecontroleerd worden en moet de dosis cyclosporine aangepast worden wanneer het hematocriet stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumormonsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben een reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Daarom mag erythropoëtine uitsluitend gebruikt worden tijdens de periode van de zwangerschap en borstvoeding, wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risico’ s voor de foetus.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Silapo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Silapo is een biologisch geneesmiddel.
Gegevens uit een klinische studie met Silapo stemmen overeen met het veiligheidsprofiel van andere toegelaten erythropoëtines.
Gebaseerd op de resultaten van andere klinische trials met toegelaten erythropoëtines wordt verwacht dat ongeveer 8% van de patiënten die met erythropoëtines behandeld worden bijwerkingen zullen ervaren.
Bijwerkingen tijdens de behandeling met erythropoëtines worden vooral gezien bij patiënten met chronisch nierfalen of een onderliggende maligne aandoening en uiten zich vooral als hoofdpijn en een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige 'symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoel van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/ vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepeveneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysmata, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, waaronder ingeïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen
66 (zie rubrieken 4.3 en 4.4)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoklonale toevallen waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraineachtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysmata, enz.).
Vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Chirurgische patiënten in autologe predonatieprogramma’ s
Trombotische en vasculaire voorvallen kunnen optreden bij chirurgische patiënten met een onderliggende hartaandoening na herhaalde flebotomie; dit onafhankelijk van de behandeling met erythropoëtines.
Vandaar dat er bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging moet plaatsvinden.
4. 9 Overdosering
De therapeutische marge van erythropoëtine is erg breed.
Overdosering van erythropoëtine kan effecten teweeg brengen die uitlopers zijn van de farmacologische effecten van het hormoon.
Flebotomie kan worden uitgevoerd wanneer er zich uitzonderlijk hoge hemoglobinewaarden voorden voordoen.
Bijkomende ondersteunende hulp moet geboden worden, naar behoefte.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-anemische bereidingen, erythropoëtine ATC-code:
B03XA01
Erythropoëtine is een glycoproteïne dat als een mitosis-stimulerende factor en differentiërend hormoon, de vorming van erytrocyten uit de voorgangers van het stamcelcompartiment stimuleert
Het klaarblijkelijke moleculaire gewicht van erythropoëtine is 32.000-40000 Dalton.
De proteïnehelft van de molecule draagt ongeveer 58% bij aan het totale moleculair gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydratenkettingen zijn verbonden via drie N-glucosidebindingen en een O- glycosidebinding op het proteïne.
Epoëtine zeta is identiek qua aminozuursequentie en samenstelling
67 van de koolhydraten aan endogeen humaan erythropoëtine dat geïsoleerd werd uit de urine van anemische patiënten.
De biologische doeltreffendheid van erythropoëtine werd aangetoond in verschillend diermodellen in vivo (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van erythropoëtine is een stijging te zien van het aantal erythrocyten, de Hb-waarden en het aantal reticulocyten, evenals de opnamesnelheid van 59Fe.
Een verhoogde opname van 3H-thymidine in miltcellen die de kern vormen voor de erythrocyten werd vastgesteld in vitro (miltcelcultuur bij muizen) na incubatie met erythropoëtine.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat erythropoëtine de erythropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische invloed van erythropoëtine op beenmergcellen vastgesteld.
Net als andere hematopoëtische groeifactoren heeft ook erythropoëtine in vitro stimulerende eigenschappen getoond op de menselijke endotheelcellen.
721 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan werden opgenomen in drie placebogecontroleerde studies, 389 patiënten met maligne hematologische aandoeningen (221 multiple myeloom, 144 non-Hodgkin lymfoom, en 24 andere maligne hematologische aandoeningen) en 332 met vaste tumoren (172 borst-, 64 gynaecologische, 23 long-, 22 prostaat-, 21 gastro-intestinale, en 30 andere tumoren).
In twee grote open-label studies werden 2697 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan, opgenomen, 1895 van hen met een vaste tumor (683 borst-, 260 long-, 174 gynaecologische, 300 gastro-intestinale, en 478 andere tumoren) en 802 met maligne hematologische aandoeningen.
In een toekomstige gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial uitgevoerd bij 375 anemische patiënten, met verschillende maligne, non-myeloïde aandoeningen, waarvoor zij non- platina chemotherapie krijgen, was er een significantie daling van de met de anemie verbonden sequelae (bijv. vermoeidheid, verminderde energie, en verminderde activiteit), zoals gemeten door de volgende instrumenten en schalen:
Schaal voor Functionele Evaluatie van Anemie ten gevolge van kankertherapie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), FACT-An- vermoeidheidsschaal (FACT-An fatigue scale), en de Kanker-Lineair-Analoge schaal (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Twee andere, kleiner, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials slaagden er niet in een significante verbeteringen van de parameters voor de kwaliteit van leven aan te tonen op respectievelijk de EORTC-QLQ-C30 of de CLAS-schaal.
Erythropoëtine is een groeifactor die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van een aantal verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken met een totaal van 2833 patiënten, waarvan vier dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een open label studie.
Voor de studies werden ofwel patiënten gerekruteerd die behandeld werden met chemotherapie (twee studies) of er werd gebruik gemaakt van patiëntenpopulaties waarbij erythopoiese stimulerende middelen niet waren geïndiceerd: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie ontvingen, en hoofd- en halskankerpatiënten die radiotherapie ontvingen.
De doelconcentratie hemoglobine in twee studies was > 13g/ dl, in de andere drie studies was dit 12-14 g/ dl.
In de open label studie was er geen verschil in algehele overleving tussen patiënten die behandeld waren met recombinant humaan erythropoëtine en controles.
In de vier placebogecontroleerde studies lagen de kansverhoudingen voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 ten gunste van controles.
Deze onderzoeken toonden een consistente onverklaarde statistisch significante grotere sterfte bij patiënten die anemie hebben geassocieerd met diverse veelvoorkomende kankers die recombinant humaan erythropoëtine krijgen in verhouding met controles.
Algehele overleving in de trials kon niet bevredigend worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en verwante complicaties tussen hen die recombinant humaan erythropoëtine ontvingen en controles.
68 Er werd eveneens een systematische review verricht met meer dan 9000 kankerpatiënten die deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algehele overlevingsdata geproduceerd door een kansverhouding puntschatting van 1,08 ten gunste van controles (95% CI:
0.99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico van trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI:
1.35, 2.06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met recombinant humaan erythropoëtine.
Er is een verhoogd risico voor trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die behandeld worden met humaan erythropoëtine en een negatieve impact op algehele overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant humaan erythropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om een hemoglobine lager dan 13 g/ l te bereiken, is niet duidelijk omdat er slechts een paar patiënten met deze kenmerken waren geïncludeerd.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze toedieningsweg Meting van erythropoëtine na intraveneuze toediening van multipele doses liet een halfwaardetijd zien van ongeveer 4 uur bij gezonde vrijwilligers en een enigszins verlengde halfwaardetijd van 5 uur bij patiënten met nierfalen.
Bij kinderen werd een halfwaardetijd gemeld van ongeveer 6 uur.
Subcutane toedieningsweg Na subcutane injectie, zijn de serumwaarden van erythropoëtine veel lager dan de waarden die bereikt werden na intraveneuze toediening, de waarden stijgen langzaam en bereiken een piek na 12 tot 18 uur na het toedienen van de dosis.
De piek ligt telkens een stuk onder de piek die verkregen werd wanneer voor de IV-weg gekozen werd (ongeveer 1/ 20 van de waarde).
Er is geen accumulatie, de waarden blijven dezelfde, of ze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden bepaald.
Het is moeilijk de halfwaardetijd voor de subcutane weg te bepalen; hij wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biobeschikbaarheid van subcutaan injecteerbaar erythropoëtine is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In sommige preklinische toxicologische studies bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de erythropoëtinetherapie geassocieerd subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en kan verband houden met secundair hyperparathyroidisme of met onbekende factoren.
De incidentie van beenmergfibrose was niet verhoogd in studies van hemodialysepatiënten die gedurende 3 jaar behandeld warden met erythropoëtine, vergeleken met een controlegroep van dialysepatiënten die niet met erythropoëtine behandeld werden).
In dierstudies werd aangetoond dat erythropoëtine het lichaamsgewicht van de foetus verminderde, de ossificatie vertraagde en de foetale mortaliteit verhoogde wanneer het in wekelijkse doses werd toegediend die ongeveer 20 keer zo hoog waren als de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze wijzigingen worden geïnterpreteerd als secundair voor de verminderde gewichtstoename van het moederlichaam.
Erythropoëtine liet geen wijzingen zien in mutageniciteitsonderzoeken van bacteriële en dierlijke celculturen, noch bij in vivo micronucleusonderzoek bij muizen.
Studies naar carcinogeniciteit op lange termijn warden niet uitgevoerd.
Er zijn tegenstrijdige meldingen in de literatuur of erythropoëtine nu al dan niet een belangrijke rol zou spelen in de proliferatie van tumoren.
Deze berichten zijn gebaseerd op in vitro resultaten van stalen van menselijke tumoren, maar hun significantie voor de klinische situatie is onzeker.
69 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumdihydrogeenfosfaatdihydraat Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Polysorbaat 20 Glycine Leucine Isoleucine Threonine Glutaminezuur Fenylalanine Water voor injecties Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij het bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (onder de 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen voorgevulde injectiespuit met een vaste stalen naald en een zuigerstopper bekleed met PTFE.
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 0,5 ml oplossing voor injectie.
Elk pak bevat 1 of 6 voorgevulde injectiespuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gebruiksaanwijzing voor Silapo:
1.
Nadat u de spuit uit de blisterverpakking heeft gehaald, moet u controleren of de oplossing helder, kleurloos en zo goed als vrij van zichtbare partikels is.
2.
Verwijder het beschermkapje van de injectienaald en laat lucht uit de injectiespuit en – naald door de spuit verticaal te houden en de zuiger zachtjes naar boven te trekken 3.
De spuit is nu klaar voor gebruik.
Silapo mag niet worden gebruik wanneer
70 • De verzegeling van de blisterverpakking verbroken is of wanneer de blisterverpakking op welke wijze dan ook beschadigd is • De vloeistof gekleurd of u er partikels in rond ziet zweven • Er vloeistof is weggelekt uit een voorgevulde injectiespuit of wanneer er condensatie zichtbaar is binnen de verzegelde blisterverpakking • Het product per ongeluk ingevroren werd
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Niet schudden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/ 1/ 07/ 432/ 009 EU/ 1/ 07/ 432/ 010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
18/ 12/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
71 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 6000 IE/ 0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 voorgevulde spuit met 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 6000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 10000 IE epoëtine zeta per ml.
*Geproduceerd door recombinante DNA-technologie in cellijnen van eileiders van Chinese Hamsters (CHO).
Hulpstof:
Elke voorgevulde spuit bevat 0,30 mg fenylalanine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
− De behandeling van symptomatische anemie, die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen bij volwassenen en kinderen: o Behandeling van anemie bij volwassenen en kinderen die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen die hemodialyse ondergaan en bij volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). o Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong, vergezeld van klinische symptomen bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). − Voor de behandeling van anemie en om de behoefte aan bloedtransfusie bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen voor vaste tumoren, maligne lymfoom (lymfekanker) of multiple myeloom, en die risico op transfusie lopen, omwille van de algemene toestand van de patiënt (bijv. cardiovasculaire status, reeds bestaande anemie bij het begin van de chemotherapie). − Silapo kan worden gebruikt om de opbrengst van autoloog bloed van patiënten in een predonatieprogramma te verhogen.
Het gebruik ervan bij deze indicatie moet worden afgewogen tegen de gemelde risico’ s van trombo-embolitische problemen.
Behandeling mag uitsluitend worden gegeven aan patiënten met matig-ernstige anemie (zonder ijzerdeficiëntie), indien de bloedbewaarprocedures niet beschikbaar of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep grote hoeveelheden bloed vereist (4 eenheden bloed of meer voor vrouwen en 5 eenheden bloed of meer voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Silapo moet worden ingesteld onder toezicht van artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten die lijden aan de hiervóór vermelde aandoeningen.
72 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet Silapo intraveneus worden toegediend.
(zie rubriek 4.4).
De hemoglobineconcentratie die bereikt moet worden ligt tussen de 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l), behalve bij kinderen, bij kinderen moet het hemoglobineconcentratie liggen tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9- 6,8 mmol/ l).
De hemoglobinewaarde mag de bovengrens niet overschrijden.
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Silapo moet intraveneus worden toegediend om het hemoglobine tot niet hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verhogen.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een periode van 4 weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt dient de dosis te worden aangepast volgens de richtlijnen.
Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en klinisch bewezen ischemische hartaandoeningen of congestief hartfalen mag de onderhoudswaarde van de hemoglobineconcentratie de bovengrens van de doelwaarde van de hemoglobineconcentratie niet overschrijden.
Volwassen patiënten die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit stapsgewijs gebeuren, in stappen van ten minste vier weken.
De verhoging of verlaging van de dosis moet telkens met 25 IE/ kg 3 maal per week, gebeuren.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/ kg via de intraveneuze toedieningsweg.
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met aanvankelijk erg lage hemoglobinewaarden (< 6 g/ dl of < 3,75 mmol/l) mogelijk een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan patiënten bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week, intraveneus toegediend.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit in stappen van 25 IE 3 maal per week gebeuren, ten gedurende ten minste vier weken, tot het doel bereikt is.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9-6,8 mmol/ l).
In het algemeen hebben kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 30 kilo hoger onderhoudsdoses nodig dan kinderen die meer dan 30 kilo wegen en dan volwassenen.
Zo werden de volgende onderhoudsdoses vastgesteld in klinische trials na 6 maanden behandeling.
73 Dosis (IE/ kg 3x week toegediend)
Gewicht (kg) < 10 10-30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75-150 60-150 30-100
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met een aanvankelijk erg laag hemoglobinegehalte (< 6,8 g/ dl of < 4,25 mmol/l) mogelijk hogere onderhoudsdoses nodig hebben dan patiënten bij wie de aanvankelijke hemoglobinewaarden boven > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l lagen).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
2.
Onderhoudsfase:
Startdosis van 50 IE/ kg 2 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 25 en 50 IE/ kg 2 maal per week in 2 gelijkwaardige injecties.
− Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De behandeling wordt opgedeeld in twee fasen:
1.
Correctieve fase:
Startdosis van 50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg, indien nodig gevolgd door een periodieke dosisverhoging met 25 IE/ kg (3 maal per week) tot het gewenste doel bereikt werd (dit moet gebeuren in stappen van ten minste vier weken).
2.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobine (Hb) op het gewenste peil te behouden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 17 en 33 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De maximumdosis mag niet hoger zijn dan 200 IE/ kg 3 maal per week.
− Behandeling van patiënten met door chemotherapieveroorzaakte anemie
Silapo moet subcutaan worden toegediend. aan patiënten met anemie (bijv.
Hb ≤ 10 g/ dl [6,2 mmol/ l]).
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Patienten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
De behandeling met Silapo moet worden voortgezet tot een maand na het einde van de chemotherapie.
De aanvankelijke dosis is 150 IE/ kg subcutaan toegediend, 3 maal per week.
Als alternatief kan Silapo subcutaan worden toegediend, in een aanvankelijke dosis van 450 IE/ kg, een maal per week.
74 Wanneer de hemoglobinewaarden gestegen zijn met minstens 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot ≥ 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde na 4 weken behandeling, moet de dosis van 150 IE/ kg 3 maal per week of 450 IE/ kg een maal per week, behouden blijven.
Waneer de stijging van de hemoglobinewaarden < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) is en wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, moet de dosis verhoogd worden tot 300 IE/ kg 3 maal per week.
Wanneer na nog eens vier weken therapie, met een dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week, de hemoglobinewaarden gestegen zijn ≥ 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of het aantal reticulocyten gestegen is ≥ 40000 cellen/ µl moet de dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week gehandhaafd worden.
Wanneer echter de hemoglobinewaarden gestegen zijn met < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) en het aantal reticulocyten gestegen is met < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, is het onwaarschijnlijk dat de therapie aanslaat en moet deze daarom worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
3 x per week 150 IE/ kg of eenmaal per week 450 IE/ kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de
reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Doelwaarde Hb
300 IE/ kg
(10 - 12 g/ dl)
3 x per week
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Therapie staken
Zodra het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, moet de dosis met 25 tot 50% worden verlaagd om het hemoglobine op dat niveau te houden.
Een correcte dosistitratie dient overwogen te worden.
75 Dosisaanpassing Wanneer de hemoglobinewaarden stijgen met > 2 g/ dl (> 1,25 mmol/ l) per maand, moet de dosis Silapo verminderd worden met ongeveer 25-50%.
Indien de hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l), moet de therapie stopgezet worden tot de waarden weer onder de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l of lager) zakken, waarna de Silapotherapie opnieuw ingesteld moet worden, met een dosis die 25% lager ligt dan de vorige.
- Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Silapo moet intraveneus worden toegediend.
Wanneer er bloed gegeven wordt, moet Silapo toegediend worden nadat de het bloed is afgenomen.
Patiënten met een milde vorm van anemie (hematocriet van 33-39%) die op voorhand ≥ 4 eenheden bloed nodig hebben, moeten met een dosis va, 600 IE/ kg lichaamsgewicht Silapo behandeld worden, 2 maal per week, gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie.
Alle patiënten die met Silapo worden behandeld, moeten gedurende de hele behandeling een aangepast ijzersupplement (bijv.
200 mg oraal elementair ijzer per dag) gebruiken.
Er moet zo snel mogelijk gestart worden met het toedienen van ijzersupplementen; zelfs enkele weken voordat er begonnen wordt met het autoloog programma, om hoge ijzeropslagwaarden te hebben alvorens met de Silapotherapie te beginnen.
Wijze van toediening
Intraveneuze injectie Afhankelijk van de totale dosis moet de dosis worden toegediend over ten minste 1-5 minuten.
Bij patiënten die hemodialyse krijgen, kan er een bolusinjectie gegeven worden tijdens de dialyse, via een veneuze poort in de dialyselijn.
Bij wijze van alternatief kan de injectie gegeven worden op het einde van de dialyse via de canule van de fistel, gevolgd door 10 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing om de buisjes schoon te spoelen en ervoor te zorgen dat het product op de juiste wijze in de circulatie wordt geïnjecteerd.
Wanneer patiënten op de behandeling reageren met ‘ griepachtige symptomen’ verdient het aanbeveling de injectie langzamer toe te dienen.
Silapo mag niet via intraveneuze infusie worden toegediend en mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd.
Subcutane injectie In het algemeen mag een maximum volume van 1 ml op één injectieplaats niet worden overschreden.
Wanneer grotere volumes worden toegediend, moeten er meerdere plaatsen voor injecties worden uitgekozen.
De injecties worden in de ledematen gegeven en in de voorste buikwand.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie mag Silapo niet subcutaan worden toegediend.
Het product moet intraveneus worden toegediend (zie paragraaf 4.4 – patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
− Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. − Patiënten die Pure Red Cell Aplasia(PRCA, aplastische anemie) ontwikkelen na een behandeling met een erythropoëtine mogen geen Silapo of andere erythropoëtine toegediend krijgen (zie rubriek 4.4). − Ongecontroleerde hypertensie.
76 − In de indicatie "de opbrengst van autoloog bloed verhogen": myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, instabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepveneuze trombose bijvoorbeeld als gevolg van een voorgeschiedenis van veneuze trombo- embolitische aandoening. − Patiënten die om welke reden dan ook geen doeltreffende antitrombotische profylactische behandeling mogen ondergaan.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemene informatie
Net als bij alle andere patiënten die erythropoëtine toegediend krijgen, kan ook bij behandeling met Silapo de bloeddruk stijgen.
De bloeddruk moet voortdurend gemonitord en behoorlijk worden gecontroleerd bij elke behandeling met epoëtine, bij het begin en tijdens de behandeling, ongeacht of het gaat om patiënten die niet eerder met het product zijn behandeld of om patiënten die reeds eerder met Silapo zijn behandeld.
Mogelijk moet een behandeling tegen hypertensie ingesteld worden of een bestaande dosis verhoogd worden.
Wanneer de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Silapo worden stopgezet.
Silapo moet met de nodige omzichtigheid gebruikt worden wanneer de patiënt aan epilepsie of chronisch leverfalen lijdt.
Het is mogelijk dat, afhankelijk van de dosis, het aantal bloedplaatjes matig stijgt tijdens een behandeling met erythropoëtine.
De stijging neemt weer af naarmate de behandeling wordt voortgezet.
Het wordt aanbevolen de telling van de bloedplaatjes regelmatig te controleren in de eerste 8 weken van de therapie.
Alle andere oorzaken van anemie, (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of foliumzuurdeficiënties) moeten in overweging worden genomen en behandeld worden voor en tijdens de therapie met Silapo.
In de meeste gevallen zullen de ferritinewaarden in het serum dalen, samen met de stijging in het volume packed cells.
Om een optimale respons op de behandeling met erythropoëtine te verzekeren moet men zich van adequate ijzeropslagwaarden verzekeren: − IJzersupplementen, bijv.
200-300 mg/ dag oraal (100-200 mg/ dag voor kinderen) is aanbevolen voor patiënten met chronisch nierfalen bij wie de serumferritinewaarden lager zijn dan 100 ng/ ml − Orale ijzersubstitutie van 200-300 mg/ dag is aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%
Al deze bijkomende factoren van anemie moeten eveneens zorgvuldig overwogen worden wanneer men beslist de dosis erythropoëtine bij kankerpatiënten te verhogen.
Een goed bloedbeheer is altijd noodzakelijk in de perichirurgische omgeving.
Dit geneesmiddel bevat fenylalanine, wat mogelijk schadelijk is voor personen met fenylketonurie.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d. w. z. dat het in feite ‘ natriumvrij’ is.
Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens beschikbaar voor subcutaan gebruik van Silapo bij patiënten die risico lopen op door antilichamen geïnduceerde Pure Red Cell Aplasia (PRCA), d. w. z. patiënten met renale anemie.
Daarom moet het geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag de onderhoudsconcentratie hemoglobine niet hoger zijn dan
77 de bovenste limiet van de doelconcentratie hemoglobine, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
In klinische trials werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erythropoiese-stimulerende middelen (ESAs) toegediend werden bij hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Gecontroleerd klinisch onderzoek toonde geen significante voordelen die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines wanneer de hemoglobineconcentratie verhoogd is boven het noodzakelijke niveau om de symptomen van anemie te behandelen en een bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarden moeten regelmatig worden gecontroleerd tot ze een stabiel niveau hebben bereikt, waarna ze periodiek moeten worden gecontroleerd.
De snelheid waarmee hemoglobinewaarden mogen stijgen moet ongeveer 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) per maand bedragen en mag niet hoger liggen dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand, om het risico van een verslechtering van de bloeddruk zo klein mogelijk te houden.
Wanneer de erythropoëtinetherapie niet aanslaat, moet onderzocht worden wat daarvan de oorzaak is.
Mogelijke oorzaken zijn, ijzer- foliumzuur- en vitamine B12-deficiëntie; aluminiumvergiftiging, intercurrente infecties; ontstekingen of traumata; occult bloedverlies; hemolyse, en beenmergfibrose waarvan oorsprong dan ook.
Er zijn gevallen van erythroblastopenie (PRCA) gemeld bij patiënten met chronisch nierfalen die erythropoëtine subcutaan kregen toegediend.
Bij patiënten die een plotseling een tekort aan werkzaamheid van het geneesmiddel vertonen, dat gekenmerkt wordt door een daling van de hemoglobinewaarden (1-2 g/ dl per maand) met een verhoogde behoefte aan transfusies, moet een telling van de reticulocyten plaatsvinden en moeten de typische oorzaken van non-respons (bijv. ijzer-, folium- of vitamine B12-deficiëntie, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse) onderzocht worden.
Wanneer er geen oorzaak gevonden wordt, moet een beenmergonderzoek overwogen worden om de diagnose PRCA te kunnen stellen.
Wanneer PRCA gediagnosticeerd is, moet de Silapotherapie onmiddellijk worden stopgezet en moet een onderzoek naar erythropoëtine-antilichaampjes worden overwogen.
Patiënten mogen niet op een ander geneesmiddel worden overgezet, aangezien anti-erythropoëtine-antilichaampjes een kruisreactie aangaan met andere erythropoëtine.
Andere oorzaken van Pure Red Cell Aplasia moeten worden uitgesloten en een adequate therapie moet worden ingesteld.
Het is aanbevolen om het aantal reticulocyten bij patiënten met chronisch nierfalen regelmatig te controleren om mogelijk optreden van gebrek aan werkzaamheid op te sporen.
In geïsoleerde gevallen werd hyperkaliëmie vastgesteld.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een correctie van de anemie leiden tot verhoogde eetlust en verhoogde inname van kalium en proteïnen.
Dialysevoorschriften moeten mogelijk aangepast worden om de waarden voor ureum, creatinine en kalium op peil te houden.
Serumelektrolyten moeten gecontroleerd worden bij patiënten met chronisch nierfalen.
Wanneer een hoge, (of stijgende) kaliumspiegel gevonden wordt, moet men overwegen de toediening van erythropoëtine stop te zetten tot de hyperkaliëmie gecorrigeerd is.
Een stijging van de heparinewaarden tijdens de hemodialyse is vaak noodzakelijk tijdens de therapie met Silapo om het risico van klontervorming te verminderen.
Wanneer de heparinisatie niet optimaal is, kan het dialysesysteem blokkeren.
Gebaseerd op de informatie die we vandaag de dag ter beschikking hebben, zal de correctie van anemie door middel van erythropoëtine bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie de nog geen nierdialyse ondergaan, de snelheid waarmee de nierinsufficiëntie voortschrijdt, niet verhogen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet een vertraging van 2-3 weken tussen het
78 toedienen van erythropoëtine en het optreden van de erythropoëtine-geïnduceerde rode cellen in overweging genomen worden wanneer men zich afvraagt of de Silapotherapie geschikt is (patiënt loopt risico op transfusie).
Wanneer, bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, de snelheid waarmee de hemoglobine stijgt hoger zijn dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand of wanneer hemoglobinegehalte hoger is dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of wanneer het hemoglobinegehalte, moet de dosisaanpassing die uitgelegd werd in rubriek 4.2 nauwgezet worden uitgevoerd, om het risico op trombotische aandoeningen te minimaliseren (zie rubriek 4.2).
Aangezien er een gestegen incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVEs) werd opgemerkt bij kankerpatiënten die behandeld werden met erythropoëtische agentia (zie rubriek 4.8), moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen van de behandeling met Silapo.
Dit geldt vooral voor kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals patiënten met obesitas of patiënten met een voorgeschiedenis van TVEs (bijv. diepveneuze trombose of longembolie).
Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgen in verband met autologe predonatieprogramma’ s, met name routine volumevervanging, moeten worden nageleefd.
Kans op groei van tumoren
Epoëtines zijn groeifactoren die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleren.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van diverse tumorcellen.
Zoals voor alle groeifactoren geldt is het mogelijk dat epoëtines de groei van een vorm van maligniteit zou stimuleren.
Epoëtines hadden in verscheidene gecontroleerde studies geen invloed op de algehele overleving of daling van het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie door kanker.
Verschillende gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines toegediend werden aan patiënten met verschillende veelvoorkomende tumoren zoals plaveiselcel hoofd- en halskanker, longkanker en borstkanker toonden een onverklaarde grotere mortaliteit.
In gecontroleerde klinische studies toonde het gebruik van Epoëtine alfa en andere erythropoiese- stimulerende middelen: • Verkorte tijd tot tumorprogressie bij patienten met gevorderd hoofd-en halskanker die bestralingstherapie krijgen bij toediening voor een doelhemoglobine hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l), • Verkorte algehele overleving en stijging sterftegevallen toegeschreven aan ziekteprogressie bij 4 maanden bij patienten metastische borstkanker die chemotherapie krijgen bij toediening met een doelhemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 -8,7 mmol/ l), • Verhoogd risico op overlijden bij toediening met een doelhemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patienten met actieve maligniteit die noch chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAs zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patienten populatie.
In verband met het bovenstaande heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patienten met kanker.
Het besluit om recombinante erythropoietines toe te dienen dient te worden genomen op basis van een afweging van de voordelen en risico’ s bij de individuele patient, terwijl rekening wordt gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die meespelen bij deze beoordeling zijn onder andere het type en stadium tumor, de mate van anemie, de levensverwachting, de verpleegomgeving en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen bewijs dat de behandeling met erythropoëtine het metabolisme van andere geneesmiddelen
79 wijzigt.
Toch bestaat, omdat cyclosporine gebonden is door RBCs, de mogelijkheid van interactie met andere geneesmiddelen.
Indien erythropoëtine gelijktijdig met cyclosporine gegeven wordt, moeten de bloedwaarden voor cyclosporine gecontroleerd worden en moet de dosis cyclosporine aangepast worden wanneer het hematocriet stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumormonsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben een reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Daarom mag erythropoëtine uitsluitend gebruikt worden tijdens de periode van de zwangerschap en borstvoeding, wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risico’ s voor de foetus.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Silapo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Silapo is een biologisch geneesmiddel.
Gegevens uit een klinische studie met Silapo stemmen overeen met het veiligheidsprofiel van andere toegelaten erythropoëtines.
Gebaseerd op de resultaten van andere klinische trials met toegelaten erythropoëtines wordt verwacht dat ongeveer 8% van de patiënten die met erythropoëtines behandeld worden bijwerkingen zullen ervaren.
Bijwerkingen tijdens de behandeling met erythropoëtines worden vooral gezien bij patiënten met chronisch nierfalen of een onderliggende maligne aandoening en uiten zich vooral als hoofdpijn en een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoel van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepeveneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysmata, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, waaronder ingeïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie rubrieken 4.3 en 4.4)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en
80 volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoklonale toevallen waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraineachtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysmata, enz.).
Vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Chirurgische patiënten in autologe predonatieprogramma’ s
Trombotische en vasculaire voorvallen kunnen optreden bij chirurgische patiënten met een onderliggende hartaandoening na herhaalde flebotomie; dit onafhankelijk van de behandeling met erythropoëtines.
Vandaar dat er bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging moet plaatsvinden.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van erythropoëtine is erg breed.
Overdosering van erythropoëtine kan effecten teweeg brengen die uitlopers zijn van de farmacologische effecten van het hormoon.
Flebotomie kan worden uitgevoerd wanneer er zich uitzonderlijk hoge hemoglobinewaarden voorden voordoen.
Bijkomende ondersteunende hulp moet geboden worden, naar behoefte.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-anemische bereidingen, erythropoëtine ATC-code:
B03XA01
Erythropoëtine is een glycoproteïne dat als een mitosis-stimulerende factor en differentiërend hormoon, de vorming van erytrocyten uit de voorgangers van het stamcelcompartiment stimuleert
Het klaarblijkelijke moleculaire gewicht van erythropoëtine is 32.000-40000 Dalton.
De proteïnehelft van de molecule draagt ongeveer 58% bij aan het totale moleculair gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydratenkettingen zijn verbonden via drie N-glucosidebindingen en een O- glycosidebinding op het proteïne.
Epoëtine zeta is identiek qua aminozuursequentie en samenstelling van de koolhydraten aan endogeen humaan erythropoëtine dat geïsoleerd werd uit de urine van anemische patiënten.
81 De biologische doeltreffendheid van erythropoëtine werd aangetoond in verschillend diermodellen in vivo (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van erythropoëtine is een stijging te zien van het aantal erythrocyten, de Hb-waarden en het aantal reticulocyten, evenals de opnamesnelheid van 59Fe.
Een verhoogde opname van 3H-thymidine in miltcellen die de kern vormen voor de erythrocyten werd vastgesteld in vitro (miltcelcultuur bij muizen) na incubatie met erythropoëtine.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat erythropoëtine de erythropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische invloed van erythropoëtine op beenmergcellen vastgesteld.
Net als andere hematopoëtische groeifactoren heeft ook erythropoëtine in vitro stimulerende eigenschappen getoond op de menselijke endotheelcellen.
721 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan werden opgenomen in drie placebogecontroleerde studies, 389 patiënten met maligne hematologische aandoeningen (221 multiple myeloom, 144 non-Hodgkin lymfoom, en 24 andere maligne hematologische aandoeningen) en 332 met vaste tumoren (172 borst-, 64 gynaecologische, 23 long-, 22 prostaat-, 21 gastro-intestinale, en 30 andere tumoren).
In twee grote open-label studies werden 2697 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan, opgenomen, 1895 van hen met een vaste tumor (683 borst-, 260 long-, 174 gynaecologische, 300 gastro-intestinale, en 478 andere tumoren) en 802 met maligne hematologische aandoeningen.
In een toekomstige gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial uitgevoerd bij 375 anemische patiënten, met verschillende maligne, non-myeloïde aandoeningen, waarvoor zij non- platina chemotherapie krijgen, was er een significantie daling van de met de anemie verbonden sequelae (bijv. vermoeidheid, verminderde energie, en verminderde activiteit), zoals gemeten door de volgende instrumenten en schalen:
Schaal voor Functionele Evaluatie van Anemie ten gevolge van kankertherapie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), FACT-An- vermoeidheidsschaal (FACT-An fatigue scale), en de Kanker-Lineair-Analoge schaal (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Twee andere, kleiner, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials slaagden er niet in een significante verbeteringen van de parameters voor de kwaliteit van leven aan te tonen op respectievelijk de EORTC-QLQ-C30 of de CLAS-schaal.
Erythropoëtine is een groeifactor die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van een aantal verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken met een totaal van 2833 patiënten, waarvan vier dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een open label studie.
Voor de studies werden ofwel patiënten gerekruteerd die behandeld werden met chemotherapie (twee studies) of er werd gebruik gemaakt van patiëntenpopulaties waarbij erythopoiese stimulerende middelen niet waren geïndiceerd: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie ontvingen, en hoofd- en halskankerpatiënten die radiotherapie ontvingen.
De doelconcentratie hemoglobine in twee studies was > 13g/ dl, in de andere drie studies was dit 12-14 g/ dl.
In de open label studie was er geen verschil in algehele overleving tussen patiënten die behandeld waren met recombinant humaan erythropoëtine en controles.
In de vier placebogecontroleerde studies lagen de kansverhoudingen voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 ten gunste van controles.
Deze onderzoeken toonden een consistente onverklaarde statistisch significante grotere sterfte bij patiënten die anemie hebben geassocieerd met diverse veelvoorkomende kankers die recombinant humaan erythropoëtine krijgen in verhouding met controles.
Algehele overleving in de trials kon niet bevredigend worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en verwante complicaties tussen hen die recombinant humaan erythropoëtine ontvingen en controles.
Er werd eveneens een systematische review verricht met meer dan 9000 kankerpatiënten die deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algehele overlevingsdata geproduceerd door een
82 kansverhouding puntschatting van 1,08 ten gunste van controles (95% CI:
0.99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico van trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI:
1.35, 2.06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met recombinant humaan erythropoëtine.
Er is een verhoogd risico voor trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die behandeld worden met humaan erythropoëtine en een negatieve impact op algehele overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant humaan erythropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om een hemoglobine lager dan 13 g/ l te bereiken, is niet duidelijk omdat er slechts een paar patiënten met deze kenmerken waren geïncludeerd.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze toedieningsweg Meting van erythropoëtine na intraveneuze toediening van multipele doses liet een halfwaardetijd zien van ongeveer 4 uur bij gezonde vrijwilligers en een enigszins verlengde halfwaardetijd van 5 uur bij patiënten met nierfalen.
Bij kinderen werd een halfwaardetijd gemeld van ongeveer 6 uur.
Subcutane toedieningsweg Na subcutane injectie, zijn de serumwaarden van erythropoëtine veel lager dan de waarden die bereikt werden na intraveneuze toediening, de waarden stijgen langzaam en bereiken een piek na 12 tot 18 uur na het toedienen van de dosis.
De piek ligt telkens een stuk onder de piek die verkregen werd wanneer voor de IV-weg gekozen werd (ongeveer 1/ 20 van de waarde).
Er is geen accumulatie, de waarden blijven dezelfde, of ze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden bepaald.
Het is moeilijk de halfwaardetijd voor de subcutane weg te bepalen; hij wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biobeschikbaarheid van subcutaan injecteerbaar erythropoëtine is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In sommige preklinische toxicologische studies bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de erythropoëtinetherapie geassocieerd subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en kan verband houden met secundair hyperparathyroidisme of met onbekende factoren.
De incidentie van beenmergfibrose was niet verhoogd in studies van hemodialysepatiënten die gedurende 3 jaar behandeld warden met erythropoëtine, vergeleken met een controlegroep van dialysepatiënten die niet met erythropoëtine behandeld werden).
In dierstudies werd aangetoond dat erythropoëtine het lichaamsgewicht van de foetus verminderde, de ossificatie vertraagde en de foetale mortaliteit verhoogde wanneer het in wekelijkse doses werd toegediend die ongeveer 20 keer zo hoog waren als de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze wijzigingen worden geïnterpreteerd als secundair voor de verminderde gewichtstoename van het moederlichaam.
Erythropoëtine liet geen wijzingen zien in mutageniciteitsonderzoeken van bacteriële en dierlijke celculturen, noch bij in vivo micronucleusonderzoek bij muizen.
Studies naar carcinogeniciteit op lange termijn warden niet uitgevoerd.
Er zijn tegenstrijdige meldingen in de literatuur of erythropoëtine nu al dan niet een belangrijke rol zou spelen in de proliferatie van tumoren.
Deze berichten zijn gebaseerd op in vitro resultaten van stalen van menselijke tumoren, maar hun significantie voor de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
83 Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumdihydrogeenfosfaatdihydraat Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Polysorbaat 20 Glycine Leucine Isoleucine Threonine Glutaminezuur Fenylalanine Water voor injecties Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij het bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (onder de 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen voorgevulde injectiespuit met een vaste stalen naald en een zuigerstopper bekleed met PTFE.
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 0,6 ml oplossing voor injectie.
Elk pak bevat 1 of 6 voorgevulde injectiespuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gebruiksaanwijzing voor Silapo:
1.
Nadat u de spuit uit de blisterverpakking heeft gehaald, moet u controleren of de oplossing helder, kleurloos en zo goed als vrij van zichtbare partikels is.
2.
Verwijder het beschermkapje van de injectienaald en laat lucht uit de injectiespuit en – naald door de spuit verticaal te houden en de zuiger zachtjes naar boven te trekken 3.
De spuit is nu klaar voor gebruik.
Silapo mag niet worden gebruik wanneer • De verzegeling van de blisterverpakking verbroken is of wanneer de blisterverpakking op welke wijze dan ook beschadigd is • De vloeistof gekleurd of u er partikels in rond ziet zweven
84 • Er vloeistof is weggelekt uit een voorgevulde injectiespuit of wanneer er condensatie zichtbaar is binnen de verzegelde blisterverpakking • Het product per ongeluk ingevroren werd
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Niet schudden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/ 1/ 07/ 432/ 011 EU/ 1/ 07/ 432/ 012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
18/ 12/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
85 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 8000 IE/ 0,8 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 voorgevulde spuit met 0,8 ml oplossing voor injectie bevat 8000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 10000 IE epoëtine zeta per ml.
*Geproduceerd door recombinante DNA-technologie in cellijnen van eileiders van Chinese Hamsters (CHO).
Hulpstof:
Elke voorgevulde spuit bevat 0,40 mg fenylalanine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
− De behandeling van symptomatische anemie, die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen bij volwassenen en kinderen: o Behandeling van anemie bij volwassenen en kinderen die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen die hemodialyse ondergaan en bij volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). o Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong, vergezeld van klinische symptomen bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). − Voor de behandeling van anemie en om de behoefte aan bloedtransfusie bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen voor vaste tumoren, maligne lymfoom (lymfekanker) of multiple myeloom, en die risico op transfusie lopen, omwille van de algemene toestand van de patiënt (bijv. cardiovasculaire status, reeds bestaande anemie bij het begin van de chemotherapie). − Silapo kan worden gebruikt om de opbrengst van autoloog bloed van patiënten in een predonatieprogramma te verhogen.
Het gebruik ervan bij deze indicatie moet worden afgewogen tegen de gemelde risico’ s van trombo-embolitische problemen.
Behandeling mag uitsluitend worden gegeven aan patiënten met matig-ernstige anemie (zonder ijzerdeficiëntie), indien de bloedbewaarprocedures niet beschikbaar of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep grote hoeveelheden bloed vereist (4 eenheden bloed of meer voor vrouwen en 5 eenheden bloed of meer voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Silapo moet worden ingesteld onder toezicht van artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten die lijden aan de hiervóór vermelde aandoeningen.
86 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet Silapo intraveneus worden toegediend.
(zie rubriek 4.4).
De hemoglobineconcentratie die bereikt moet worden ligt tussen de 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l), behalve bij kinderen, bij kinderen moet het hemoglobineconcentratie liggen tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9- 6,8 mmol/ l).
De hemoglobinewaarde mag de bovengrens niet overschrijden.
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Silapo moet intraveneus worden toegediend om het hemoglobine tot niet hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verhogen.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een periode van 4 weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt dient de dosis te worden aangepast volgens de richtlijnen.
Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en klinisch bewezen ischemische hartaandoeningen of congestief hartfalen mag de onderhoudswaarde van de hemoglobineconcentratie de bovengrens van de doelwaarde van de hemoglobineconcentratie niet overschrijden.
Volwassen patiënten die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit stapsgewijs gebeuren, in stappen van ten minste vier weken.
De verhoging of verlaging van de dosis moet telkens met 25 IE/ kg 3 maal per week, gebeuren.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/ kg via de intraveneuze toedieningsweg.
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met aanvankelijk erg lage hemoglobinewaarden (< 6 g/ dl of < 3,75 mmol/l) mogelijk een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan patiënten bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week, intraveneus toegediend.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit in stappen van 25 IE 3 maal per week gebeuren, ten gedurende ten minste vier weken, tot het doel bereikt is.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9-6,8 mmol/ l).
In het algemeen hebben kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 30 kilo hoger onderhoudsdoses nodig dan kinderen die meer dan 30 kilo wegen en dan volwassenen.
Zo werden de volgende onderhoudsdoses vastgesteld in klinische trials na 6 maanden behandeling.
87 Dosis (IE/ kg 3x week toegediend)
Gewicht (kg) < 10 10-30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75-150 60-150 30-100
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met een aanvankelijk erg laag hemoglobinegehalte (< 6,8 g/ dl of < 4,25 mmol/l) mogelijk hogere onderhoudsdoses nodig hebben dan patiënten bij wie de aanvankelijke hemoglobinewaarden boven > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l lagen).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
2.
Onderhoudsfase:
Startdosis van 50 IE/ kg 2 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 25 en 50 IE/ kg 2 maal per week in 2 gelijkwaardige injecties.
− Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De behandeling wordt opgedeeld in twee fasen:
1.
Correctieve fase:
Startdosis van 50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg, indien nodig gevolgd door een periodieke dosisverhoging met 25 IE/ kg (3 maal per week) tot het gewenste doel bereikt werd (dit moet gebeuren in stappen van ten minste vier weken).
2.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobine (Hb) op het gewenste peil te behouden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 17 en 33 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De maximumdosis mag niet hoger zijn dan 200 IE/ kg 3 maal per week.
− Behandeling van patiënten met door chemotherapieveroorzaakte anemie
Silapo moet subcutaan worden toegediend. aan patiënten met anemie (bijv.
Hb ≤ 10 g/ dl [6,2 mmol/ l]).
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Patienten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
De behandeling met Silapo moet worden voortgezet tot een maand na het einde van de chemotherapie.
De aanvankelijke dosis is 150 IE/ kg subcutaan toegediend, 3 maal per week.
Als alternatief kan Silapo subcutaan worden toegediend, in een aanvankelijke dosis van 450 IE/ kg, een maal per week.
88 Wanneer de hemoglobinewaarden gestegen zijn met minstens 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot ≥ 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde na 4 weken behandeling, moet de dosis van 150 IE/ kg 3 maal per week of 450 IE/ kg een maal per week, behouden blijven.
Waneer de stijging van de hemoglobinewaarden < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) is en wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, moet de dosis verhoogd worden tot 300 IE/ kg 3 maal per week.
Wanneer na nog eens vier weken therapie, met een dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week, de hemoglobinewaarden gestegen zijn ≥ 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of het aantal reticulocyten gestegen is ≥ 40000 cellen/ µl moet de dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week gehandhaafd worden.
Wanneer echter de hemoglobinewaarden gestegen zijn met < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) en het aantal reticulocyten gestegen is met < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, is het onwaarschijnlijk dat de therapie aanslaat en moet deze daarom worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
3 x per week 150 IE/ kg of eenmaal per week 450 IE/ kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de
reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Doelwaarde Hb
300 IE/ kg
(10 -.
12 g/ dl)
3 x per week
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Therapie staken
Zodra het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, moet de dosis met 25 tot 50% worden verlaagd om het hemoglobine op dat niveau te houden.
Een correcte dosistitratie dient overwogen te worden.
89 Dosisaanpassing Wanneer de hemoglobinewaarden stijgen met > 2 g/ dl (> 1,25 mmol/ l) per maand, moet de dosis Silapo verminderd worden met ongeveer 25-50%.
Indien de hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l), moet de therapie stopgezet worden tot de waarden weer onder de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l of lager) zakken, waarna de Silapotherapie opnieuw ingesteld moet worden, met een dosis die 25% lager ligt dan de vorige.
- Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Silapo moet intraveneus worden toegediend.
Wanneer er bloed gegeven wordt, moet Silapo toegediend worden nadat de het bloed is afgenomen.
Patiënten met een milde vorm van anemie (hematocriet van 33-39%) die op voorhand ≥ 4 eenheden bloed nodig hebben, moeten met een dosis va, 600 IE/ kg lichaamsgewicht Silapo behandeld worden, 2 maal per week, gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie.
Alle patiënten die met Silapo worden behandeld, moeten gedurende de hele behandeling een aangepast ijzersupplement (bijv.
200 mg oraal elementair ijzer per dag) gebruiken.
Er moet zo snel mogelijk gestart worden met het toedienen van ijzersupplementen; zelfs enkele weken voordat er begonnen wordt met het autoloog programma, om hoge ijzeropslagwaarden te hebben alvorens met de Silapotherapie te beginnen.
Wijze van toediening
Intraveneuze injectie Afhankelijk van de totale dosis moet de dosis worden toegediend over ten minste 1-5 minuten.
Bij patiënten die hemodialyse krijgen, kan er een bolusinjectie gegeven worden tijdens de dialyse, via een veneuze poort in de dialyselijn.
Bij wijze van alternatief kan de injectie gegeven worden op het einde van de dialyse via de canule van de fistel, gevolgd door 10 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing om de buisjes schoon te spoelen en ervoor te zorgen dat het product op de juiste wijze in de circulatie wordt geïnjecteerd.
Wanneer patiënten op de behandeling reageren met ‘ griepachtige symptomen’ verdient het aanbeveling de injectie langzamer toe te dienen.
Silapo mag niet via intraveneuze infusie worden toegediend en mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd.
Subcutane injectie In het algemeen mag een maximum volume van 1 ml op één injectieplaats niet worden overschreden.
Wanneer grotere volumes worden toegediend, moeten er meerdere plaatsen voor injecties worden uitgekozen.
De injecties worden in de ledematen gegeven en in de voorste buikwand.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie mag Silapo niet subcutaan worden toegediend.
Het product moet intraveneus worden toegediend (zie paragraaf 4.4 – patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
− Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. − Patiënten die Pure Red Cell Aplasia(PRCA, aplastische anemie) ontwikkelen na een behandeling met een erythropoëtine mogen geen Silapo of andere erythropoëtine toegediend krijgen (zie rubriek 4.4). − Ongecontroleerde hypertensie.
90 − In de indicatie "de opbrengst van autoloog bloed verhogen": myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, instabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepveneuze trombose bijvoorbeeld als gevolg van een voorgeschiedenis van veneuze trombo- embolitische aandoening. − Patiënten die om welke reden dan ook geen doeltreffende antitrombotische profylactische behandeling mogen ondergaan.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemene informatie
Net als bij alle andere patiënten die erythropoëtine toegediend krijgen, kan ook bij behandeling met Silapo de bloeddruk stijgen.
De bloeddruk moet voortdurend gemonitord en behoorlijk worden gecontroleerd bij elke behandeling met epoëtine, bij het begin en tijdens de behandeling, ongeacht of het gaat om patiënten die niet eerder met het product zijn behandeld of om patiënten die reeds eerder met Silapo zijn behandeld.
Mogelijk moet een behandeling tegen hypertensie ingesteld worden of een bestaande dosis verhoogd worden.
Wanneer de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Silapo worden stopgezet.
Silapo moet met de nodige omzichtigheid gebruikt worden wanneer de patiënt aan epilepsie of chronisch leverfalen lijdt.
Het is mogelijk dat, afhankelijk van de dosis, het aantal bloedplaatjes matig stijgt tijdens een behandeling met erythropoëtine.
De stijging neemt weer af naarmate de behandeling wordt voortgezet.
Het wordt aanbevolen de telling van de bloedplaatjes regelmatig te controleren in de eerste 8 weken van de therapie.
Alle andere oorzaken van anemie, (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of foliumzuurdeficiënties) moeten in overweging worden genomen en behandeld worden voor en tijdens de therapie met Silapo.
In de meeste gevallen zullen de ferritinewaarden in het serum dalen, samen met de stijging in het volume packed cells.
Om een optimale respons op de behandeling met erythropoëtine te verzekeren moet men zich van adequate ijzeropslagwaarden verzekeren: − IJzersupplementen, bijv.
200-300 mg/ dag oraal (100-200 mg/ dag voor kinderen) is aanbevolen voor patiënten met chronisch nierfalen bij wie de serumferritinewaarden lager zijn dan 100 ng/ ml − Orale ijzersubstitutie van 200-300 mg/ dag is aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%
Al deze bijkomende factoren van anemie moeten eveneens zorgvuldig overwogen worden wanneer men beslist de dosis erythropoëtine bij kankerpatiënten te verhogen.
Een goed bloedbeheer is altijd noodzakelijk in de perichirurgische omgeving.
Dit geneesmiddel bevat fenylalanine, wat mogelijk schadelijk is voor personen met fenylketonurie.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d. w. z. dat het in feite ‘ natriumvrij’ is.
Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens beschikbaar voor subcutaan gebruik van Silapo bij patiënten die risico lopen op door antilichamen geïnduceerde Pure Red Cell Aplasia (PRCA), d. w. z. patiënten met renale anemie.
Daarom moet het geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag de onderhoudsconcentratie hemoglobine niet hoger zijn dan
91 de bovenste limiet van de doelconcentratie hemoglobine, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
In klinische trials werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erythropoiese-stimulerende middelen (ESAs) toegediend werden bij hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Gecontroleerd klinisch onderzoek toonde geen significante voordelen die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines wanneer de hemoglobineconcentratie verhoogd is boven het noodzakelijke niveau om de symptomen van anemie te behandelen en een bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarden moeten regelmatig worden gecontroleerd tot ze een stabiel niveau hebben bereikt, waarna ze periodiek moeten worden gecontroleerd.
De snelheid waarmee hemoglobinewaarden mogen stijgen moet ongeveer 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) per maand bedragen en mag niet hoger liggen dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand, om het risico van een verslechtering van de bloeddruk zo klein mogelijk te houden.
Wanneer de erythropoëtinetherapie niet aanslaat, moet onderzocht worden wat daarvan de oorzaak is.
Mogelijke oorzaken zijn, ijzer- foliumzuur- en vitamine B12-deficiëntie; aluminiumvergiftiging, intercurrente infecties; ontstekingen of traumata; occult bloedverlies; hemolyse, en beenmergfibrose waarvan oorsprong dan ook.
Er zijn gevallen van erythroblastopenie (PRCA) gemeld bij patiënten met chronisch nierfalen die erythropoëtine subcutaan kregen toegediend.
Bij patiënten die een plotseling een tekort aan werkzaamheid van het geneesmiddel vertonen, dat gekenmerkt wordt door een daling van de hemoglobinewaarden (1-2 g/ dl per maand) met een verhoogde behoefte aan transfusies, moet een telling van de reticulocyten plaatsvinden en moeten de typische oorzaken van non-respons (bijv. ijzer-, folium- of vitamine B12-deficiëntie, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse) onderzocht worden.
Wanneer er geen oorzaak gevonden wordt, moet een beenmergonderzoek overwogen worden om de diagnose PRCA te kunnen stellen.
Wanneer PRCA gediagnosticeerd is, moet de Silapotherapie onmiddellijk worden stopgezet en moet een onderzoek naar erythropoëtine-antilichaampjes worden overwogen.
Patiënten mogen niet op een ander geneesmiddel worden overgezet, aangezien anti-erythropoëtine-antilichaampjes een kruisreactie aangaan met andere erythropoëtine.
Andere oorzaken van Pure Red Cell Aplasia moeten worden uitgesloten en een adequate therapie moet worden ingesteld.
Het is aanbevolen om het aantal reticulocyten bij patiënten met chronisch nierfalen regelmatig te controleren om mogelijk optreden van gebrek aan werkzaamheid op te sporen.
In geïsoleerde gevallen werd hyperkaliëmie vastgesteld.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een correctie van de anemie leiden tot verhoogde eetlust en verhoogde inname van kalium en proteïnen.
Dialysevoorschriften moeten mogelijk aangepast worden om de waarden voor ureum, creatinine en kalium op peil te houden.
Serumelektrolyten moeten gecontroleerd worden bij patiënten met chronisch nierfalen.
Wanneer een hoge, (of stijgende) kaliumspiegel gevonden wordt, moet men overwegen de toediening van erythropoëtine stop te zetten tot de hyperkaliëmie gecorrigeerd is.
Een stijging van de heparinewaarden tijdens de hemodialyse is vaak noodzakelijk tijdens de therapie met Silapo om het risico van klontervorming te verminderen.
Wanneer de heparinisatie niet optimaal is, kan het dialysesysteem blokkeren.
Gebaseerd op de informatie die we vandaag de dag ter beschikking hebben, zal de correctie van anemie door middel van erythropoëtine bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie de nog geen nierdialyse ondergaan, de snelheid waarmee de nierinsufficiëntie voortschrijdt, niet verhogen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet een vertraging van 2-3 weken tussen het
92 toedienen van erythropoëtine en het optreden van de erythropoëtine-geïnduceerde rode cellen in overweging genomen worden wanneer men zich afvraagt of de Silapotherapie geschikt is (patiënt loopt risico op transfusie).
Wanneer, bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, de snelheid waarmee de hemoglobine stijgt hoger zijn dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand of wanneer hemoglobinegehalte hoger is dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of wanneer het hemoglobinegehalte, moet de dosisaanpassing die uitgelegd werd in rubriek 4.2 nauwgezet worden uitgevoerd, om het risico op trombotische aandoeningen te minimaliseren (zie rubriek 4.2).
Aangezien er een gestegen incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVEs) werd opgemerkt bij kankerpatiënten die behandeld werden met erythropoëtische agentia (zie rubriek 4.8), moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen van de behandeling met Silapo.
Dit geldt vooral voor kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals patiënten met obesitas of patiënten met een voorgeschiedenis van TVEs (bijv. diepveneuze trombose of longembolie).
Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgen in verband met autologe predonatieprogramma’ s, met name routine volumevervanging, moeten worden nageleefd.
Kans op groei van tumoren
Epoëtines zijn groeifactoren die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleren.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van diverse tumorcellen.
Zoals voor alle groeifactoren geldt is het mogelijk dat epoëtines de groei van een vorm van maligniteit zou stimuleren.
Epoëtines hadden in verscheidene gecontroleerde studies geen invloed op de algehele overleving of daling van het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie door kanker.
Verschillende gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines toegediend werden aan patiënten met verschillende veelvoorkomende tumoren zoals plaveiselcel hoofd- en halskanker, longkanker en borstkanker toonden een onverklaarde grotere mortaliteit.
In gecontroleerde klinische studies toonde het gebruik van Epoëtine alfa en andere erythropoiese- stimulerende middelen: • Verkorte tijd tot tumorprogressie bij patienten met gevorderd hoofd-en halskanker die bestralingstherapie krijgen bij toediening voor een doelhemoglobine hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l), • Verkorte algehele overleving en stijging sterftegevallen toegeschreven aan ziekteprogressie bij 4 maanden bij patienten metastische borstkanker die chemotherapie krijgen bij toediening met een doelhemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 -8,7 mmol/ l), • Verhoogd risico op overlijden bij toediening met een doelhemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patienten met actieve maligniteit die noch chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAs zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patienten populatie.
In verband met het bovenstaande heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patienten met kanker.
Het besluit om recombinante erythropoietines toe te dienen dient te worden genomen op basis van een afweging van de voordelen en risico’ s bij de individuele patient, terwijl rekening wordt gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die meespelen bij deze beoordeling zijn onder andere het type en stadium tumor, de mate van anemie, de levensverwachting, de verpleegomgeving en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen bewijs dat de behandeling met erythropoëtine het metabolisme van andere geneesmiddelen
93 wijzigt.
Toch bestaat, omdat cyclosporine gebonden is door RBCs, de mogelijkheid van interactie met andere geneesmiddelen.
Indien erythropoëtine gelijktijdig met cyclosporine gegeven wordt, moeten de bloedwaarden voor cyclosporine gecontroleerd worden en moet de dosis cyclosporine aangepast worden wanneer het hematocriet stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumormonsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben een reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Daarom mag erythropoëtine uitsluitend gebruikt worden tijdens de periode van de zwangerschap en borstvoeding, wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risico’ s voor de foetus.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Silapo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Silapo is een biologisch geneesmiddel.
Gegevens uit een klinische studie met Silapo stemmen overeen met het veiligheidsprofiel van andere toegelaten erythropoëtines.
Gebaseerd op de resultaten van andere klinische trials met toegelaten erythropoëtines wordt verwacht dat ongeveer 8% van de patiënten die met erythropoëtines behandeld worden bijwerkingen zullen ervaren.
Bijwerkingen tijdens de behandeling met erythropoëtines worden vooral gezien bij patiënten met chronisch nierfalen of een onderliggende maligne aandoening en uiten zich vooral als hoofdpijn en een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige 'symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoel van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/ vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepeveneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysmata, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, waaronder ingeïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie rubrieken 4.3 en 4.4)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en
94 volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoklonale toevallen waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraineachtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysmata, enz.).
Vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Chirurgische patiënten in autologe predonatieprogramma’ s
Trombotische en vasculaire voorvallen kunnen optreden bij chirurgische patiënten met een onderliggende hartaandoening na herhaalde flebotomie; dit onafhankelijk van de behandeling met erythropoëtines.
Vandaar dat er bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging moet plaatsvinden.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van erythropoëtine is erg breed.
Overdosering van erythropoëtine kan effecten teweeg brengen die uitlopers zijn van de farmacologische effecten van het hormoon.
Flebotomie kan worden uitgevoerd wanneer er zich uitzonderlijk hoge hemoglobinewaarden voorden voordoen.
Bijkomende ondersteunende hulp moet geboden worden, naar behoefte.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-anemische bereidingen, erythropoëtine ATC-code:
B03XA01
Erythropoëtine is een glycoproteïne dat als een mitosis-stimulerende factor en differentiërend hormoon, de vorming van erytrocyten uit de voorgangers van het stamcelcompartiment stimuleert
Het klaarblijkelijke moleculaire gewicht van erythropoëtine is 32.000-40000 Dalton.
De proteïnehelft van de molecule draagt ongeveer 58% bij aan het totale moleculair gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydratenkettingen zijn verbonden via drie N-glucosidebindingen en een O- glycosidebinding op het proteïne.
Epoëtine zeta is identiek qua aminozuursequentie en samenstelling van de koolhydraten aan endogeen humaan erythropoëtine dat geïsoleerd werd uit de urine van anemische patiënten.
95 De biologische doeltreffendheid van erythropoëtine werd aangetoond in verschillend diermodellen in vivo (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van erythropoëtine is een stijging te zien van het aantal erythrocyten, de Hb-waarden en het aantal reticulocyten, evenals de opnamesnelheid van 59Fe.
Een verhoogde opname van 3H-thymidine in miltcellen die de kern vormen voor de erythrocyten werd vastgesteld in vitro (miltcelcultuur bij muizen) na incubatie met erythropoëtine.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat erythropoëtine de erythropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische invloed van erythropoëtine op beenmergcellen vastgesteld.
Net als andere hematopoëtische groeifactoren heeft ook erythropoëtine in vitro stimulerende eigenschappen getoond op de menselijke endotheelcellen.
721 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan werden opgenomen in drie placebogecontroleerde studies, 389 patiënten met maligne hematologische aandoeningen (221 multiple myeloom, 144 non-Hodgkin lymfoom, en 24 andere maligne hematologische aandoeningen) en 332 met vaste tumoren (172 borst-, 64 gynaecologische, 23 long-, 22 prostaat-, 21 gastro-intestinale, en 30 andere tumoren).
In twee grote open-label studies werden 2697 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan, opgenomen, 1895 van hen met een vaste tumor (683 borst-, 260 long-, 174 gynaecologische, 300 gastro-intestinale, en 478 andere tumoren) en 802 met maligne hematologische aandoeningen.
In een toekomstige gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial uitgevoerd bij 375 anemische patiënten, met verschillende maligne, non-myeloïde aandoeningen, waarvoor zij non- platina chemotherapie krijgen, was er een significantie daling van de met de anemie verbonden sequelae (bijv. vermoeidheid, verminderde energie, en verminderde activiteit), zoals gemeten door de volgende instrumenten en schalen:
Schaal voor Functionele Evaluatie van Anemie ten gevolge van kankertherapie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), FACT-An- vermoeidheidsschaal (FACT-An fatigue scale), en de Kanker-Lineair-Analoge schaal (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Twee andere, kleiner, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials slaagden er niet in een significante verbeteringen van de parameters voor de kwaliteit van leven aan te tonen op respectievelijk de EORTC-QLQ-C30 of de CLAS-schaal.
Erythropoëtine is een groeifactor die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van een aantal verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken met een totaal van 2833 patiënten, waarvan vier dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een open label studie.
Voor de studies werden ofwel patiënten gerekruteerd die behandeld werden met chemotherapie (twee studies) of er werd gebruik gemaakt van patiëntenpopulaties waarbij erythopoiese stimulerende middelen niet waren geïndiceerd: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie ontvingen, en hoofd- en halskankerpatiënten die radiotherapie ontvingen.
De doelconcentratie hemoglobine in twee studies was > 13g/ dl, in de andere drie studies was dit 12-14 g/ dl.
In de open label studie was er geen verschil in algehele overleving tussen patiënten die behandeld waren met recombinant humaan erythropoëtine en controles.
In de vier placebogecontroleerde studies lagen de kansverhoudingen voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 ten gunste van controles.
Deze onderzoeken toonden een consistente onverklaarde statistisch significante grotere sterfte bij patiënten die anemie hebben geassocieerd met diverse veelvoorkomende kankers die recombinant humaan erythropoëtine krijgen in verhouding met controles.
Algehele overleving in de trials kon niet bevredigend worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en verwante complicaties tussen hen die recombinant humaan erythropoëtine ontvingen en controles.
Er werd eveneens een systematische review verricht met meer dan 9000 kankerpatiënten die deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algehele overlevingsdata geproduceerd door een
96 kansverhouding puntschatting van 1,08 ten gunste van controles (95% CI:
0.99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico van trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI:
1.35, 2.06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met recombinant humaan erythropoëtine.
Er is een verhoogd risico voor trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die behandeld worden met humaan erythropoëtine en een negatieve impact op algehele overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant humaan erythropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om een hemoglobine lager dan 13 g/ l te bereiken, is niet duidelijk omdat er slechts een paar patiënten met deze kenmerken waren geïncludeerd.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze toedieningsweg Meting van erythropoëtine na intraveneuze toediening van multipele doses liet een halfwaardetijd zien van ongeveer 4 uur bij gezonde vrijwilligers en een enigszins verlengde halfwaardetijd van 5 uur bij patiënten met nierfalen.
Bij kinderen werd een halfwaardetijd gemeld van ongeveer 6 uur.
Subcutane toedieningsweg Na subcutane injectie, zijn de serumwaarden van erythropoëtine veel lager dan de waarden die bereikt werden na intraveneuze toediening, de waarden stijgen langzaam en bereiken een piek na 12 tot 18 uur na het toedienen van de dosis.
De piek ligt telkens een stuk onder de piek die verkregen werd wanneer voor de IV-weg gekozen werd (ongeveer 1/ 20 van de waarde).
Er is geen accumulatie, de waarden blijven dezelfde, of ze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden bepaald.
Het is moeilijk de halfwaardetijd voor de subcutane weg te bepalen; hij wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biobeschikbaarheid van subcutaan injecteerbaar erythropoëtine is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In sommige preklinische toxicologische studies bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de erythropoëtinetherapie geassocieerd subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en kan verband houden met secundair hyperparathyroidisme of met onbekende factoren.
De incidentie van beenmergfibrose was niet verhoogd in studies van hemodialysepatiënten die gedurende 3 jaar behandeld warden met erythropoëtine, vergeleken met een controlegroep van dialysepatiënten die niet met erythropoëtine behandeld werden).
In dierstudies werd aangetoond dat erythropoëtine het lichaamsgewicht van de foetus verminderde, de ossificatie vertraagde en de foetale mortaliteit verhoogde wanneer het in wekelijkse doses werd toegediend die ongeveer 20 keer zo hoog waren als de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze wijzigingen worden geïnterpreteerd als secundair voor de verminderde gewichtstoename van het moederlichaam.
Erythropoëtine liet geen wijzingen zien in mutageniciteitsonderzoeken van bacteriële en dierlijke celculturen, noch bij in vivo micronucleusonderzoek bij muizen.
Studies naar carcinogeniciteit op lange termijn warden niet uitgevoerd.
Er zijn tegenstrijdige meldingen in de literatuur of erythropoëtine nu al dan niet een belangrijke rol zou spelen in de proliferatie van tumoren.
Deze berichten zijn gebaseerd op in vitro resultaten van stalen van menselijke tumoren, maar hun significantie voor de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
97 Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumdihydrogeenfosfaatdihydraat Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Polysorbaat 20 Glycine Leucine Isoleucine Threonine Glutaminezuur Fenylalanine Water voor injecties Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij het bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (onder de 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen voorgevulde injectiespuit met een vaste stalen naald en een zuigerstopper bekleed met PTFE.
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 0,8 ml oplossing voor injectie.
Elk pak bevat 1 of 6 voorgevulde injectiespuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gebruiksaanwijzing voor Silapo:
1.
Nadat u de spuit uit de blisterverpakking heeft gehaald, moet u controleren of de oplossing helder, kleurloos en zo goed als vrij van zichtbare partikels is.
2.
Verwijder het beschermkapje van de injectienaald en laat lucht uit de injectiespuit en – naald door de spuit verticaal te houden en de zuiger zachtjes naar boven te trekken 3.
De spuit is nu klaar voor gebruik.
Silapo mag niet worden gebruik wanneer • De verzegeling van de blisterverpakking verbroken is of wanneer de blisterverpakking op welke wijze dan ook beschadigd is • De vloeistof gekleurd of u er partikels in rond ziet zweven
98 • Er vloeistof is weggelekt uit een voorgevulde injectiespuit of wanneer er condensatie zichtbaar is binnen de verzegelde blisterverpakking • Het product per ongeluk ingevroren werd
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Niet schudden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-6 1118 Bad Vilbel Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/ 1/ 07/ 432/ 013 EU/ 1/ 07/ 432/ 014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
18/ 12/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
99 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 10000 IE/ 1,0 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 voorgevulde spuit met 1,0 ml oplossing voor injectie bevat 10000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 10000 IE epoëtine zeta per ml.
*Geproduceerd door recombinante DNA-technologie in cellijnen van eileiders van Chinese Hamsters (CHO).
Hulpstof:
Elke voorgevulde spuit bevat 0,50 mg fenylalanine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
− De behandeling van symptomatische anemie, die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen bij volwassenen en kinderen: o Behandeling van anemie bij volwassenen en kinderen die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen die hemodialyse ondergaan en bij volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). o Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong, vergezeld van klinische symptomen bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). − Voor de behandeling van anemie en om de behoefte aan bloedtransfusie bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen voor vaste tumoren, maligne lymfoom (lymfekanker) of multiple myeloom, en die risico op transfusie lopen, omwille van de algemene toestand van de patiënt (bijv. cardiovasculaire status, reeds bestaande anemie bij het begin van de chemotherapie). − Silapo kan worden gebruikt om de opbrengst van autoloog bloed van patiënten in een predonatieprogramma te verhogen.
Het gebruik ervan bij deze indicatie moet worden afgewogen tegen de gemelde risico’ s van trombo-embolitische problemen.
Behandeling mag uitsluitend worden gegeven aan patiënten met matig-ernstige anemie (zonder ijzerdeficiëntie), indien de bloedbewaarprocedures niet beschikbaar of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep grote hoeveelheden bloed vereist (4 eenheden bloed of meer voor vrouwen en 5 eenheden bloed of meer voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Silapo moet worden ingesteld onder toezicht van artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten die lijden aan de hiervóór vermelde aandoeningen.
100 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet Silapo intraveneus worden toegediend.
(zie rubriek 4.4).
De hemoglobineconcentratie die bereikt moet worden ligt tussen de 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l), behalve bij kinderen, bij kinderen moet het hemoglobineconcentratie liggen tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9- 6,8 mmol/ l).
De hemoglobinewaarde mag de bovengrens niet overschrijden.
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Silapo moet intraveneus worden toegediend om het hemoglobine tot niet hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verhogen.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een periode van 4 weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt dient de dosis te worden aangepast volgens de richtlijnen.
Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en klinisch bewezen ischemische hartaandoeningen of congestief hartfalen mag de onderhoudswaarde van de hemoglobineconcentratie de bovengrens van de doelwaarde van de hemoglobineconcentratie niet overschrijden.
Volwassen patiënten die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit stapsgewijs gebeuren, in stappen van ten minste vier weken.
De verhoging of verlaging van de dosis moet telkens met 25 IE/ kg 3 maal per week, gebeuren.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/ kg via de intraveneuze toedieningsweg.
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met aanvankelijk erg lage hemoglobinewaarden (< 6 g/ dl of < 3,75 mmol/l) mogelijk een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan patiënten bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week, intraveneus toegediend.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit in stappen van 25 IE 3 maal per week gebeuren, ten gedurende ten minste vier weken, tot het doel bereikt is.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9-6,8 mmol/ l).
In het algemeen hebben kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 30 kilo hoger onderhoudsdoses nodig dan kinderen die meer dan 30 kilo wegen en dan volwassenen.
Zo werden de volgende onderhoudsdoses vastgesteld in klinische trials na 6 maanden behandeling.
101 Dosis (IE/ kg 3x week toegediend)
Gewicht (kg) < 10 10-30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75-150 60-150 30-100
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met een aanvankelijk erg laag hemoglobinegehalte (< 6,8 g/ dl of < 4,25 mmol/l) mogelijk hogere onderhoudsdoses nodig hebben dan patiënten bij wie de aanvankelijke hemoglobinewaarden boven > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l lagen).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
2.
Onderhoudsfase:
Startdosis van 50 IE/ kg 2 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 25 en 50 IE/ kg 2 maal per week in 2 gelijkwaardige injecties.
− Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De behandeling wordt opgedeeld in twee fasen:
1.
Correctieve fase:
Startdosis van 50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg, indien nodig gevolgd door een periodieke dosisverhoging met 25 IE/ kg (3 maal per week) tot het gewenste doel bereikt werd (dit moet gebeuren in stappen van ten minste vier weken).
2.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobine (Hb) op het gewenste peil te behouden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 17 en 33 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De maximumdosis mag niet hoger zijn dan 200 IE/ kg 3 maal per week.
− Behandeling van patiënten met door chemotherapieveroorzaakte anemie
Silapo moet subcutaan worden toegediend. aan patiënten met anemie (bijv.
Hb ≤ 10 g/ dl [6,2 mmol/ l]).
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Patienten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
De behandeling met Silapo moet worden voortgezet tot een maand na het einde van de chemotherapie.
De aanvankelijke dosis is 150 IE/ kg subcutaan toegediend, 3 maal per week.
Als alternatief kan Silapo subcutaan worden toegediend, in een aanvankelijke dosis van 450 IE/ kg, een maal per week.
102 Wanneer de hemoglobinewaarden gestegen zijn met minstens 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot ≥ 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde na 4 weken behandeling, moet de dosis van 150 IE/ kg 3 maal per week of 450 IE/ kg een maal per week, behouden blijven.
Waneer de stijging van de hemoglobinewaarden < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) is en wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, moet de dosis verhoogd worden tot 300 IE/ kg 3 maal per week.
Wanneer na nog eens vier weken therapie, met een dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week, de hemoglobinewaarden gestegen zijn ≥ 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of het aantal reticulocyten gestegen is ≥ 40000 cellen/ µl moet de dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week gehandhaafd worden.
Wanneer echter de hemoglobinewaarden gestegen zijn met < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) en het aantal reticulocyten gestegen is met < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, is het onwaarschijnlijk dat de therapie aanslaat en moet deze daarom worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
3 x per week 150 IE/ kg of eenmaal per week 450 IE/ kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de
reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Doelwaarde Hb
300 IE/ kg
(10 - 12 g/ dl)
3 x per week
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Therapie staken
Zodra het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, moet de dosis met 25 tot 50% worden verlaagd om het hemoglobine op dat niveau te houden.
Een correcte dosistitratie dient overwogen te worden.
103 Dosisaanpassing Wanneer de hemoglobinewaarden stijgen met > 2 g/ dl (> 1,25 mmol/ l) per maand, moet de dosis Silapo verminderd worden met ongeveer 25-50%.
Indien de hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l), moet de therapie stopgezet worden tot de waarden weer onder de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l of lager) zakken, waarna de Silapotherapie opnieuw ingesteld moet worden, met een dosis die 25% lager ligt dan de vorige.
- Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Silapo moet intraveneus worden toegediend.
Wanneer er bloed gegeven wordt, moet Silapo toegediend worden nadat de het bloed is afgenomen.
Patiënten met een milde vorm van anemie (hematocriet van 33-39%) die op voorhand ≥ 4 eenheden bloed nodig hebben, moeten met een dosis va, 600 IE/ kg lichaamsgewicht Silapo behandeld worden, 2 maal per week, gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie.
Alle patiënten die met Silapo worden behandeld, moeten gedurende de hele behandeling een aangepast ijzersupplement (bijv.
200 mg oraal elementair ijzer per dag) gebruiken.
Er moet zo snel mogelijk gestart worden met het toedienen van ijzersupplementen; zelfs enkele weken voordat er begonnen wordt met het autoloog programma, om hoge ijzeropslagwaarden te hebben alvorens met de Silapotherapie te beginnen.
Wijze van toediening
Intraveneuze injectie Afhankelijk van de totale dosis moet de dosis worden toegediend over ten minste 1-5 minuten.
Bij patiënten die hemodialyse krijgen, kan er een bolusinjectie gegeven worden tijdens de dialyse, via een veneuze poort in de dialyselijn.
Bij wijze van alternatief kan de injectie gegeven worden op het einde van de dialyse via de canule van de fistel, gevolgd door 10 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing om de buisjes schoon te spoelen en ervoor te zorgen dat het product op de juiste wijze in de circulatie wordt geïnjecteerd.
Wanneer patiënten op de behandeling reageren met ‘ griepachtige symptomen’ verdient het aanbeveling de injectie langzamer toe te dienen.
Silapo mag niet via intraveneuze infusie worden toegediend en mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd.
Subcutane injectie In het algemeen mag een maximum volume van 1 ml op één injectieplaats niet worden overschreden.
Wanneer grotere volumes worden toegediend, moeten er meerdere plaatsen voor injecties worden uitgekozen.
De injecties worden in de ledematen gegeven en in de voorste buikwand.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie mag Silapo niet subcutaan worden toegediend.
Het product moet intraveneus worden toegediend (zie paragraaf 4.4 – patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
− Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. − Patiënten die Pure Red Cell Aplasia(PRCA, aplastische anemie) ontwikkelen na een behandeling met een erythropoëtine mogen geen Silapo of andere erythropoëtine toegediend krijgen (zie rubriek 4.4). − Ongecontroleerde hypertensie.
104 − In de indicatie "de opbrengst van autoloog bloed verhogen": myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, instabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepveneuze trombose bijvoorbeeld als gevolg van een voorgeschiedenis van veneuze trombo- embolitische aandoening. − Patiënten die om welke reden dan ook geen doeltreffende antitrombotische profylactische behandeling mogen ondergaan.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemene informatie
Net als bij alle andere patiënten die erythropoëtine toegediend krijgen, kan ook bij behandeling met Silapo de bloeddruk stijgen.
De bloeddruk moet voortdurend gemonitord en behoorlijk worden gecontroleerd bij elke behandeling met epoëtine, bij het begin en tijdens de behandeling, ongeacht of het gaat om patiënten die niet eerder met het product zijn behandeld of om patiënten die reeds eerder met Silapo zijn behandeld.
Mogelijk moet een behandeling tegen hypertensie ingesteld worden of een bestaande dosis verhoogd worden.
Wanneer de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Silapo worden stopgezet.
Silapo moet met de nodige omzichtigheid gebruikt worden wanneer de patiënt aan epilepsie of chronisch leverfalen lijdt.
Het is mogelijk dat, afhankelijk van de dosis, het aantal bloedplaatjes matig stijgt tijdens een behandeling met erythropoëtine.
De stijging neemt weer af naarmate de behandeling wordt voortgezet.
Het wordt aanbevolen de telling van de bloedplaatjes regelmatig te controleren in de eerste 8 weken van de therapie.
Alle andere oorzaken van anemie, (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of foliumzuurdeficiënties) moeten in overweging worden genomen en behandeld worden voor en tijdens de therapie met Silapo.
In de meeste gevallen zullen de ferritinewaarden in het serum dalen, samen met de stijging in het volume packed cells.
Om een optimale respons op de behandeling met erythropoëtine te verzekeren moet men zich van adequate ijzeropslagwaarden verzekeren: − IJzersupplementen, bijv.
200-300 mg/ dag oraal (100-200 mg/ dag voor kinderen) is aanbevolen voor patiënten met chronisch nierfalen bij wie de serumferritinewaarden lager zijn dan 100 ng/ ml − Orale ijzersubstitutie van 200-300 mg/ dag is aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%
Al deze bijkomende factoren van anemie moeten eveneens zorgvuldig overwogen worden wanneer men beslist de dosis erythropoëtine bij kankerpatiënten te verhogen.
Een goed bloedbeheer is altijd noodzakelijk in de perichirurgische omgeving.
Dit geneesmiddel bevat fenylalanine, wat mogelijk schadelijk is voor personen met fenylketonurie.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d. w. z. dat het in feite ‘ natriumvrij’ is.
Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens beschikbaar voor subcutaan gebruik van Silapo bij patiënten die risico lopen op door antilichamen geïnduceerde Pure Red Cell Aplasia (PRCA), d. w. z. patiënten met renale anemie.
Daarom moet het geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag de onderhoudsconcentratie hemoglobine niet hoger zijn dan
105 de bovenste limiet van de doelconcentratie hemoglobine, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
In klinische trials werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erythropoiese-stimulerende middelen (ESAs) toegediend werden bij hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Gecontroleerd klinisch onderzoek toonde geen significante voordelen die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines wanneer de hemoglobineconcentratie verhoogd is boven het noodzakelijke niveau om de symptomen van anemie te behandelen en een bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarden moeten regelmatig worden gecontroleerd tot ze een stabiel niveau hebben bereikt, waarna ze periodiek moeten worden gecontroleerd.
De snelheid waarmee hemoglobinewaarden mogen stijgen moet ongeveer 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) per maand bedragen en mag niet hoger liggen dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand, om het risico van een verslechtering van de bloeddruk zo klein mogelijk te houden.
Wanneer de erythropoëtinetherapie niet aanslaat, moet onderzocht worden wat daarvan de oorzaak is.
Mogelijke oorzaken zijn, ijzer- foliumzuur- en vitamine B12-deficiëntie; aluminiumvergiftiging, intercurrente infecties; ontstekingen of traumata; occult bloedverlies; hemolyse, en beenmergfibrose waarvan oorsprong dan ook.
Er zijn gevallen van erythroblastopenie (PRCA) gemeld bij patiënten met chronisch nierfalen die erythropoëtine subcutaan kregen toegediend.
Bij patiënten die een plotseling een tekort aan werkzaamheid van het geneesmiddel vertonen, dat gekenmerkt wordt door een daling van de hemoglobinewaarden (1-2 g/ dl per maand) met een verhoogde behoefte aan transfusies, moet een telling van de reticulocyten plaatsvinden en moeten de typische oorzaken van non-respons (bijv. ijzer-, folium- of vitamine B12-deficiëntie, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse) onderzocht worden.
Wanneer er geen oorzaak gevonden wordt, moet een beenmergonderzoek overwogen worden om de diagnose PRCA te kunnen stellen.
Wanneer PRCA gediagnosticeerd is, moet de Silapotherapie onmiddellijk worden stopgezet en moet een onderzoek naar erythropoëtine-antilichaampjes worden overwogen.
Patiënten mogen niet op een ander geneesmiddel worden overgezet, aangezien anti-erythropoëtine-antilichaampjes een kruisreactie aangaan met andere erythropoëtine.
Andere oorzaken van Pure Red Cell Aplasia moeten worden uitgesloten en een adequate therapie moet worden ingesteld.
Het is aanbevolen om het aantal reticulocyten bij patiënten met chronisch nierfalen regelmatig te controleren om mogelijk optreden van gebrek aan werkzaamheid op te sporen.
In geïsoleerde gevallen werd hyperkaliëmie vastgesteld.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een correctie van de anemie leiden tot verhoogde eetlust en verhoogde inname van kalium en proteïnen.
Dialysevoorschriften moeten mogelijk aangepast worden om de waarden voor ureum, creatinine en kalium op peil te houden.
Serumelektrolyten moeten gecontroleerd worden bij patiënten met chronisch nierfalen.
Wanneer een hoge, (of stijgende) kaliumspiegel gevonden wordt, moet men overwegen de toediening van erythropoëtine stop te zetten tot de hyperkaliëmie gecorrigeerd is.
Een stijging van de heparinewaarden tijdens de hemodialyse is vaak noodzakelijk tijdens de therapie met Silapo om het risico van klontervorming te verminderen.
Wanneer de heparinisatie niet optimaal is, kan het dialysesysteem blokkeren.
Gebaseerd op de informatie die we vandaag de dag ter beschikking hebben, zal de correctie van anemie door middel van erythropoëtine bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie de nog geen nierdialyse ondergaan, de snelheid waarmee de nierinsufficiëntie voortschrijdt, niet verhogen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet een vertraging van 2-3 weken tussen het
106 toedienen van erythropoëtine en het optreden van de erythropoëtine-geïnduceerde rode cellen in overweging genomen worden wanneer men zich afvraagt of de Silapotherapie geschikt is (patiënt loopt risico op transfusie).
Wanneer, bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, de snelheid waarmee de hemoglobine stijgt hoger zijn dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand of wanneer hemoglobinegehalte hoger is dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of wanneer het hemoglobinegehalte, moet de dosisaanpassing die uitgelegd werd in rubriek 4.2 nauwgezet worden uitgevoerd, om het risico op trombotische aandoeningen te minimaliseren (zie rubriek 4.2).
Aangezien er een gestegen incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVEs) werd opgemerkt bij kankerpatiënten die behandeld werden met erythropoëtische agentia (zie rubriek 4.8), moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen van de behandeling met Silapo.
Dit geldt vooral voor kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals patiënten met obesitas of patiënten met een voorgeschiedenis van TVEs (bijv. diepveneuze trombose of longembolie).
Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgen in verband met autologe predonatieprogramma’ s, met name routine volumevervanging, moeten worden nageleefd.
Kans op groei van tumoren
Epoëtines zijn groeifactoren die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleren.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van diverse tumorcellen.
Zoals voor alle groeifactoren geldt is het mogelijk dat epoëtines de groei van een vorm van maligniteit zou stimuleren.
Epoëtines hadden in verscheidene gecontroleerde studies geen invloed op de algehele overleving of daling van het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie door kanker.
Verschillende gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines toegediend werden aan patiënten met verschillende veelvoorkomende tumoren zoals plaveiselcel hoofd- en halskanker, longkanker en borstkanker toonden een onverklaarde grotere mortaliteit.
In gecontroleerde klinische studies toonde het gebruik van Epoëtine alfa en andere erythropoiese- stimulerende middelen: • Verkorte tijd tot tumorprogressie bij patienten met gevorderd hoofd-en halskanker die bestralingstherapie krijgen bij toediening voor een doelhemoglobine hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l), • Verkorte algehele overleving en stijging sterftegevallen toegeschreven aan ziekteprogressie bij 4 maanden bij patienten metastische borstkanker die chemotherapie krijgen bij toediening met een doelhemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 -8,7 mmol/ l), • Verhoogd risico op overlijden bij toediening met een doelhemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patienten met actieve maligniteit die noch chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAs zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patienten populatie.
In verband met het bovenstaande heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patienten met kanker.
Het besluit om recombinante erythropoietines toe te dienen dient te worden genomen op basis van een afweging van de voordelen en risico’ s bij de individuele patient, terwijl rekening wordt gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die meespelen bij deze beoordeling zijn onder andere het type en stadium tumor, de mate van anemie, de levensverwachting, de verpleegomgeving en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen bewijs dat de behandeling met erythropoëtine het metabolisme van andere geneesmiddelen
107 wijzigt.
Toch bestaat, omdat cyclosporine gebonden is door RBCs, de mogelijkheid van interactie met andere geneesmiddelen.
Indien erythropoëtine gelijktijdig met cyclosporine gegeven wordt, moeten de bloedwaarden voor cyclosporine gecontroleerd worden en moet de dosis cyclosporine aangepast worden wanneer het hematocriet stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumormonsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben een reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Daarom mag erythropoëtine uitsluitend gebruikt worden tijdens de periode van de zwangerschap en borstvoeding, wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risico’ s voor de foetus.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Silapo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Silapo is een biologisch geneesmiddel.
Gegevens uit een klinische studie met Silapo stemmen overeen met het veiligheidsprofiel van andere toegelaten erythropoëtines.
Gebaseerd op de resultaten van andere klinische trials met toegelaten erythropoëtines wordt verwacht dat ongeveer 8% van de patiënten die met erythropoëtines behandeld worden bijwerkingen zullen ervaren.
Bijwerkingen tijdens de behandeling met erythropoëtines worden vooral gezien bij patiënten met chronisch nierfalen of een onderliggende maligne aandoening en uiten zich vooral als hoofdpijn en een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige 'symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoel van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/ vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepeveneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysmata, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, waaronder ingeïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie rubrieken 4.3 en 4.4)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en
108 volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoklonale toevallen waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraineachtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysmata, enz.).
Vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Chirurgische patiënten in autologe predonatieprogramma’ s
Trombotische en vasculaire voorvallen kunnen optreden bij chirurgische patiënten met een onderliggende hartaandoening na herhaalde flebotomie; dit onafhankelijk van de behandeling met erythropoëtines.
Vandaar dat er bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging moet plaatsvinden.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van erythropoëtine is erg breed.
Overdosering van erythropoëtine kan effecten teweeg brengen die uitlopers zijn van de farmacologische effecten van het hormoon.
Flebotomie kan worden uitgevoerd wanneer er zich uitzonderlijk hoge hemoglobinewaarden voorden voordoen.
Bijkomende ondersteunende hulp moet geboden worden, naar behoefte.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-anemische bereidingen, erythropoëtine ATC-code:
B03XA01
Erythropoëtine is een glycoproteïne dat als een mitosis-stimulerende factor en differentiërend hormoon, de vorming van erytrocyten uit de voorgangers van het stamcelcompartiment stimuleert
Het klaarblijkelijke moleculaire gewicht van erythropoëtine is 32.000-40000 Dalton.
De proteïnehelft van de molecule draagt ongeveer 58% bij aan het totale moleculair gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydratenkettingen zijn verbonden via drie N-glucosidebindingen en een O- glycosidebinding op het proteïne.
Epoëtine zeta is identiek qua aminozuursequentie en samenstelling van de koolhydraten aan endogeen humaan erythropoëtine dat geïsoleerd werd uit de urine van anemische patiënten.
109 De biologische doeltreffendheid van erythropoëtine werd aangetoond in verschillend diermodellen in vivo (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van erythropoëtine is een stijging te zien van het aantal erythrocyten, de Hb-waarden en het aantal reticulocyten, evenals de opnamesnelheid van 59Fe.
Een verhoogde opname van 3H-thymidine in miltcellen die de kern vormen voor de erythrocyten werd vastgesteld in vitro (miltcelcultuur bij muizen) na incubatie met erythropoëtine.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat erythropoëtine de erythropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische invloed van erythropoëtine op beenmergcellen vastgesteld.
Net als andere hematopoëtische groeifactoren heeft ook erythropoëtine in vitro stimulerende eigenschappen getoond op de menselijke endotheelcellen.
721 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan werden opgenomen in drie placebogecontroleerde studies, 389 patiënten met maligne hematologische aandoeningen (221 multiple myeloom, 144 non-Hodgkin lymfoom, en 24 andere maligne hematologische aandoeningen) en 332 met vaste tumoren (172 borst-, 64 gynaecologische, 23 long-, 22 prostaat-, 21 gastro-intestinale, en 30 andere tumoren).
In twee grote open-label studies werden 2697 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan, opgenomen, 1895 van hen met een vaste tumor (683 borst-, 260 long-, 174 gynaecologische, 300 gastro-intestinale, en 478 andere tumoren) en 802 met maligne hematologische aandoeningen.
In een toekomstige gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial uitgevoerd bij 375 anemische patiënten, met verschillende maligne, non-myeloïde aandoeningen, waarvoor zij non- platina chemotherapie krijgen, was er een significantie daling van de met de anemie verbonden sequelae (bijv. vermoeidheid, verminderde energie, en verminderde activiteit), zoals gemeten door de volgende instrumenten en schalen:
Schaal voor Functionele Evaluatie van Anemie ten gevolge van kankertherapie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), FACT-An- vermoeidheidsschaal (FACT-An fatigue scale), en de Kanker-Lineair-Analoge schaal (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Twee andere, kleiner, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials slaagden er niet in een significante verbeteringen van de parameters voor de kwaliteit van leven aan te tonen op respectievelijk de EORTC-QLQ-C30 of de CLAS-schaal.
Erythropoëtine is een groeifactor die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van een aantal verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken met een totaal van 2833 patiënten, waarvan vier dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een open label studie.
Voor de studies werden ofwel patiënten gerekruteerd die behandeld werden met chemotherapie (twee studies) of er werd gebruik gemaakt van patiëntenpopulaties waarbij erythopoiese stimulerende middelen niet waren geïndiceerd: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie ontvingen, en hoofd- en halskankerpatiënten die radiotherapie ontvingen.
De doelconcentratie hemoglobine in twee studies was > 13g/dl, in de andere drie studies was dit 12-14 g/dl.
In de open label studie was er geen verschil in algehele overleving tussen patiënten die behandeld waren met recombinant humaan erythropoëtine en controles.
In de vier placebogecontroleerde studies lagen de kansverhoudingen voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 ten gunste van controles.
Deze onderzoeken toonden een consistente onverklaarde statistisch significante grotere sterfte bij patiënten die anemie hebben geassocieerd met diverse veelvoorkomende kankers die recombinant humaan erythropoëtine krijgen in verhouding met controles.
Algehele overleving in de trials kon niet bevredigend worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en verwante complicaties tussen hen die recombinant humaan erythropoëtine ontvingen en controles.
Er werd eveneens een systematische review verricht met meer dan 9000 kankerpatiënten die deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algehele overlevingsdata geproduceerd door een
110 kansverhouding puntschatting van 1,08 ten gunste van controles (95% CI:
0.99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico van trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI:
1.35, 2.06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met recombinant humaan erythropoëtine.
Er is een verhoogd risico voor trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die behandeld worden met humaan erythropoëtine en een negatieve impact op algehele overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant humaan erythropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om een hemoglobine lager dan 13 g/ l te bereiken, is niet duidelijk omdat er slechts een paar patiënten met deze kenmerken waren geïncludeerd.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze toedieningsweg Meting van erythropoëtine na intraveneuze toediening van multipele doses liet een halfwaardetijd zien van ongeveer 4 uur bij gezonde vrijwilligers en een enigszins verlengde halfwaardetijd van 5 uur bij patiënten met nierfalen.
Bij kinderen werd een halfwaardetijd gemeld van ongeveer 6 uur.
Subcutane toedieningsweg Na subcutane injectie, zijn de serumwaarden van erythropoëtine veel lager dan de waarden die bereikt werden na intraveneuze toediening, de waarden stijgen langzaam en bereiken een piek na 12 tot 18 uur na het toedienen van de dosis.
De piek ligt telkens een stuk onder de piek die verkregen werd wanneer voor de IV-weg gekozen werd (ongeveer 1/ 20 van de waarde).
Er is geen accumulatie, de waarden blijven dezelfde, of ze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden bepaald.
Het is moeilijk de halfwaardetijd voor de subcutane weg te bepalen; hij wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biobeschikbaarheid van subcutaan injecteerbaar erythropoëtine is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In sommige preklinische toxicologische studies bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de erythropoëtinetherapie geassocieerd subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en kan verband houden met secundair hyperparathyroidisme of met onbekende factoren.
De incidentie van beenmergfibrose was niet verhoogd in studies van hemodialysepatiënten die gedurende 3 jaar behandeld warden met erythropoëtine, vergeleken met een controlegroep van dialysepatiënten die niet met erythropoëtine behandeld werden).
In dierstudies werd aangetoond dat erythropoëtine het lichaamsgewicht van de foetus verminderde, de ossificatie vertraagde en de foetale mortaliteit verhoogde wanneer het in wekelijkse doses werd toegediend die ongeveer 20 keer zo hoog waren als de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze wijzigingen worden geïnterpreteerd als secundair voor de verminderde gewichtstoename van het moederlichaam.
Erythropoëtine liet geen wijzingen zien in mutageniciteitsonderzoeken van bacteriële en dierlijke celculturen, noch bij in vivo micronucleusonderzoek bij muizen.
Studies naar carcinogeniciteit op lange termijn warden niet uitgevoerd.
Er zijn tegenstrijdige meldingen in de literatuur of erythropoëtine nu al dan niet een belangrijke rol zou spelen in de proliferatie van tumoren.
Deze berichten zijn gebaseerd op in vitro resultaten van stalen van menselijke tumoren, maar hun significantie voor de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
111 Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumdihydrogeenfosfaatdihydraat Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Polysorbaat 20 Glycine Leucine Isoleucine Threonine Glutaminezuur Fenylalanine Water voor injecties Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij het bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (onder de 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen voorgevulde injectiespuit met een vaste stalen naald en een zuigerstopper bekleed met PTFE.
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 1,0 ml oplossing voor injectie.
Elk pak bevat 1 of 6 voorgevulde injectiespuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gebruiksaanwijzing voor Silapo:
1.
Nadat u de spuit uit de blisterverpakking heeft gehaald, moet u controleren of de oplossing helder, kleurloos en zo goed als vrij van zichtbare partikels is.
2.
Verwijder het beschermkapje van de injectienaald en laat lucht uit de injectiespuit en – naald door de spuit verticaal te houden en de zuiger zachtjes naar boven te trekken 3.
De spuit is nu klaar voor gebruik.
Silapo mag niet worden gebruik wanneer • De verzegeling van de blisterverpakking verbroken is of wanneer de blisterverpakking op welke wijze dan ook beschadigd is • De vloeistof gekleurd of u er partikels in rond ziet zweven
112 • Er vloeistof is weggelekt uit een voorgevulde injectiespuit of wanneer er condensatie zichtbaar is binnen de verzegelde blisterverpakking • Het product per ongeluk ingevroren werd
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Niet schudden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/ 1/ 07/ 432/ 015 EU/ 1/ 07/ 432/ 016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
18/ 12/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
113 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 20000 IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 voorgevulde spuit met 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 20000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 40000 IE epoëtine zeta per ml.
*Geproduceerd door recombinante DNA-technologie in cellijnen van eileiders van Chinese Hamsters (CHO).
Hulpstof:
Elke voorgevulde spuit bevat 0,25 mg fenylalanine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
− De behandeling van symptomatische anemie, die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen bij volwassenen en kinderen: o Behandeling van anemie bij volwassenen en kinderen die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen die hemodialyse ondergaan en bij volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). o Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong, vergezeld van klinische symptomen bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). − Voor de behandeling van anemie en om de behoefte aan bloedtransfusie bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen voor vaste tumoren, maligne lymfoom (lymfekanker) of multiple myeloom, en die risico op transfusie lopen, omwille van de algemene toestand van de patiënt (bijv. cardiovasculaire status, reeds bestaande anemie bij het begin van de chemotherapie). − Silapo kan worden gebruikt om de opbrengst van autoloog bloed van patiënten in een predonatieprogramma te verhogen.
Het gebruik ervan bij deze indicatie moet worden afgewogen tegen de gemelde risico’ s van trombo-embolitische problemen.
Behandeling mag uitsluitend worden gegeven aan patiënten met matig-ernstige anemie (zonder ijzerdeficiëntie), indien de bloedbewaarprocedures niet beschikbaar of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep grote hoeveelheden bloed vereist (4 eenheden bloed of meer voor vrouwen en 5 eenheden bloed of meer voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Silapo moet worden ingesteld onder toezicht van artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten die lijden aan de hiervóór vermelde aandoeningen.
114 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet Silapo intraveneus worden toegediend.
(zie rubriek 4.4).
De hemoglobineconcentratie die bereikt moet worden ligt tussen de 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l), behalve bij kinderen, bij kinderen moet het hemoglobineconcentratie liggen tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9- 6,8 mmol/ l).
De hemoglobinewaarde mag de bovengrens niet overschrijden.
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Silapo moet intraveneus worden toegediend om het hemoglobine tot niet hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verhogen.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een periode van 4 weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt dient de dosis te worden aangepast volgens de richtlijnen.
Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en klinisch bewezen ischemische hartaandoeningen of congestief hartfalen mag de onderhoudswaarde van de hemoglobineconcentratie de bovengrens van de doelwaarde van de hemoglobineconcentratie niet overschrijden.
Volwassen patiënten die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit stapsgewijs gebeuren, in stappen van ten minste vier weken.
De verhoging of verlaging van de dosis moet telkens met 25 IE/ kg 3 maal per week, gebeuren.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/ kg via de intraveneuze toedieningsweg.
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met aanvankelijk erg lage hemoglobinewaarden (< 6 g/ dl of < 3,75 mmol/l) mogelijk een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan patiënten bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week, intraveneus toegediend.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit in stappen van 25 IE 3 maal per week gebeuren, ten gedurende ten minste vier weken, tot het doel bereikt is.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9-6,8 mmol/ l).
In het algemeen hebben kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 30 kilo hoger onderhoudsdoses nodig dan kinderen die meer dan 30 kilo wegen en dan volwassenen.
Zo werden de volgende onderhoudsdoses vastgesteld in klinische trials na 6 maanden behandeling.
115 Dosis (IE/ kg 3x week toegediend)
Gewicht (kg) < 10 10-30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75-150 60-150 30-100
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met een aanvankelijk erg laag hemoglobinegehalte (< 6,8 g/ dl of < 4,25 mmol/l) mogelijk hogere onderhoudsdoses nodig hebben dan patiënten bij wie de aanvankelijke hemoglobinewaarden boven > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l lagen).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
2.
Onderhoudsfase:
Startdosis van 50 IE/ kg 2 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 25 en 50 IE/ kg 2 maal per week in 2 gelijkwaardige injecties.
− Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De behandeling wordt opgedeeld in twee fasen:
1.
Correctieve fase:
Startdosis van 50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg, indien nodig gevolgd door een periodieke dosisverhoging met 25 IE/ kg (3 maal per week) tot het gewenste doel bereikt werd (dit moet gebeuren in stappen van ten minste vier weken).
2.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobine (Hb) op het gewenste peil te behouden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 17 en 33 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De maximumdosis mag niet hoger zijn dan 200 IE/ kg 3 maal per week.
− Behandeling van patiënten met door chemotherapieveroorzaakte anemie
Silapo moet subcutaan worden toegediend. aan patiënten met anemie (bijv.
Hb ≤ 10 g/ dl [6,2 mmol/ l]).
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Patienten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
De behandeling met Silapo moet worden voortgezet tot een maand na het einde van de chemotherapie.
De aanvankelijke dosis is 150 IE/ kg subcutaan toegediend, 3 maal per week.
Als alternatief kan Silapo subcutaan worden toegediend, in een aanvankelijke dosis van 450 IE/ kg, een maal per week.
116 Wanneer de hemoglobinewaarden gestegen zijn met minstens 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot ≥ 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde na 4 weken behandeling, moet de dosis van 150 IE/ kg 3 maal per week of 450 IE/ kg een maal per week, behouden blijven.
Waneer de stijging van de hemoglobinewaarden < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) is en wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, moet de dosis verhoogd worden tot 300 IE/ kg 3 maal per week.
Wanneer na nog eens vier weken therapie, met een dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week, de hemoglobinewaarden gestegen zijn ≥ 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of het aantal reticulocyten gestegen is ≥ 40000 cellen/ µl moet de dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week gehandhaafd worden.
Wanneer echter de hemoglobinewaarden gestegen zijn met < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) en het aantal reticulocyten gestegen is met < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, is het onwaarschijnlijk dat de therapie aanslaat en moet deze daarom worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
3 x per week 150 IE/ kg of eenmaal per week 450 IE/ kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de
reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Doelwaarde Hb
300 IE/ kg
(10 -.
12 g/ dl)
3 x per week
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Therapie staken
Zodra het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, moet de dosis met 25 tot 50% worden verlaagd om het hemoglobine op dat niveau te houden.
Een correcte dosistitratie dient overwogen te worden.
117 Dosisaanpassing Wanneer de hemoglobinewaarden stijgen met > 2 g/ dl (> 1,25 mmol/ l) per maand, moet de dosis Silapo verminderd worden met ongeveer 25-50%.
Indien de hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l), moet de therapie stopgezet worden tot de waarden weer onder de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l of lager) zakken, waarna de Silapotherapie opnieuw ingesteld moet worden, met een dosis die 25% lager ligt dan de vorige.
- Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Silapo moet intraveneus worden toegediend.
Wanneer er bloed gegeven wordt, moet Silapo toegediend worden nadat de het bloed is afgenomen.
Patiënten met een milde vorm van anemie (hematocriet van 33-39%) die op voorhand ≥ 4 eenheden bloed nodig hebben, moeten met een dosis va, 600 IE/ kg lichaamsgewicht Silapo behandeld worden, 2 maal per week, gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie.
Alle patiënten die met Silapo worden behandeld, moeten gedurende de hele behandeling een aangepast ijzersupplement (bijv.
200 mg oraal elementair ijzer per dag) gebruiken.
Er moet zo snel mogelijk gestart worden met het toedienen van ijzersupplementen; zelfs enkele weken voordat er begonnen wordt met het autoloog programma, om hoge ijzeropslagwaarden te hebben alvorens met de Silapotherapie te beginnen.
Wijze van toediening
Intraveneuze injectie Afhankelijk van de totale dosis moet de dosis worden toegediend over ten minste 1-5 minuten.
Bij patiënten die hemodialyse krijgen, kan er een bolusinjectie gegeven worden tijdens de dialyse, via een veneuze poort in de dialyselijn.
Bij wijze van alternatief kan de injectie gegeven worden op het einde van de dialyse via de canule van de fistel, gevolgd door 10 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing om de buisjes schoon te spoelen en ervoor te zorgen dat het product op de juiste wijze in de circulatie wordt geïnjecteerd.
Wanneer patiënten op de behandeling reageren met ‘ griepachtige symptomen’ verdient het aanbeveling de injectie langzamer toe te dienen.
Silapo mag niet via intraveneuze infusie worden toegediend en mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd.
Subcutane injectie In het algemeen mag een maximum volume van 1 ml op één injectieplaats niet worden overschreden.
Wanneer grotere volumes worden toegediend, moeten er meerdere plaatsen voor injecties worden uitgekozen.
De injecties worden in de ledematen gegeven en in de voorste buikwand.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie mag Silapo niet subcutaan worden toegediend.
Het product moet intraveneus worden toegediend (zie paragraaf 4.4 – patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
− Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. − Patiënten die Pure Red Cell Aplasia(PRCA, aplastische anemie) ontwikkelen na een behandeling met een erythropoëtine mogen geen Silapo of andere erythropoëtine toegediend krijgen (zie rubriek 4.4). − Ongecontroleerde hypertensie.
118 − In de indicatie "de opbrengst van autoloog bloed verhogen": myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, instabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepveneuze trombose bijvoorbeeld als gevolg van een voorgeschiedenis van veneuze trombo- embolitische aandoening. − Patiënten die om welke reden dan ook geen doeltreffende antitrombotische profylactische behandeling mogen ondergaan.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemene informatie
Net als bij alle andere patiënten die erythropoëtine toegediend krijgen, kan ook bij behandeling met Silapo de bloeddruk stijgen.
De bloeddruk moet voortdurend gemonitord en behoorlijk worden gecontroleerd bij elke behandeling met epoëtine, bij het begin en tijdens de behandeling, ongeacht of het gaat om patiënten die niet eerder met het product zijn behandeld of om patiënten die reeds eerder met Silapo zijn behandeld.
Mogelijk moet een behandeling tegen hypertensie ingesteld worden of een bestaande dosis verhoogd worden.
Wanneer de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Silapo worden stopgezet.
Silapo moet met de nodige omzichtigheid gebruikt worden wanneer de patiënt aan epilepsie of chronisch leverfalen lijdt.
Het is mogelijk dat, afhankelijk van de dosis, het aantal bloedplaatjes matig stijgt tijdens een behandeling met erythropoëtine.
De stijging neemt weer af naarmate de behandeling wordt voortgezet.
Het wordt aanbevolen de telling van de bloedplaatjes regelmatig te controleren in de eerste 8 weken van de therapie.
Alle andere oorzaken van anemie, (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of foliumzuurdeficiënties) moeten in overweging worden genomen en behandeld worden voor en tijdens de therapie met Silapo.
In de meeste gevallen zullen de ferritinewaarden in het serum dalen, samen met de stijging in het volume packed cells.
Om een optimale respons op de behandeling met erythropoëtine te verzekeren moet men zich van adequate ijzeropslagwaarden verzekeren: − IJzersupplementen, bijv.
200-300 mg/ dag oraal (100-200 mg/ dag voor kinderen) is aanbevolen voor patiënten met chronisch nierfalen bij wie de serumferritinewaarden lager zijn dan 100 ng/ ml − Orale ijzersubstitutie van 200-300 mg/ dag is aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%
Al deze bijkomende factoren van anemie moeten eveneens zorgvuldig overwogen worden wanneer men beslist de dosis erythropoëtine bij kankerpatiënten te verhogen.
Een goed bloedbeheer is altijd noodzakelijk in de perichirurgische omgeving.
Dit geneesmiddel bevat fenylalanine, wat mogelijk schadelijk is voor personen met fenylketonurie.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d. w. z. dat het in feite ‘ natriumvrij’ is.
Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens beschikbaar voor subcutaan gebruik van Silapo bij patiënten die risico lopen op door antilichamen geïnduceerde Pure Red Cell Aplasia (PRCA), d. w. z. patiënten met renale anemie.
Daarom moet het geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag de onderhoudsconcentratie hemoglobine niet hoger zijn dan
119 de bovenste limiet van de doelconcentratie hemoglobine, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
In klinische trials werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erythropoiese-stimulerende middelen (ESAs) toegediend werden bij hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Gecontroleerd klinisch onderzoek toonde geen significante voordelen die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines wanneer de hemoglobineconcentratie verhoogd is boven het noodzakelijke niveau om de symptomen van anemie te behandelen en een bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarden moeten regelmatig worden gecontroleerd tot ze een stabiel niveau hebben bereikt, waarna ze periodiek moeten worden gecontroleerd.
De snelheid waarmee hemoglobinewaarden mogen stijgen moet ongeveer 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) per maand bedragen en mag niet hoger liggen dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand, om het risico van een verslechtering van de bloeddruk zo klein mogelijk te houden.
Wanneer de erythropoëtinetherapie niet aanslaat, moet onderzocht worden wat daarvan de oorzaak is.
Mogelijke oorzaken zijn, ijzer- foliumzuur- en vitamine B12-deficiëntie; aluminiumvergiftiging, intercurrente infecties; ontstekingen of traumata; occult bloedverlies; hemolyse, en beenmergfibrose waarvan oorsprong dan ook.
Er zijn gevallen van erythroblastopenie (PRCA) gemeld bij patiënten met chronisch nierfalen die erythropoëtine subcutaan kregen toegediend.
Bij patiënten die een plotseling een tekort aan werkzaamheid van het geneesmiddel vertonen, dat gekenmerkt wordt door een daling van de hemoglobinewaarden (1-2 g/ dl per maand) met een verhoogde behoefte aan transfusies, moet een telling van de reticulocyten plaatsvinden en moeten de typische oorzaken van non-respons (bijv. ijzer-, folium- of vitamine B12-deficiëntie, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse) onderzocht worden.
Wanneer er geen oorzaak gevonden wordt, moet een beenmergonderzoek overwogen worden om de diagnose PRCA te kunnen stellen.
Wanneer PRCA gediagnosticeerd is, moet de Silapotherapie onmiddellijk worden stopgezet en moet een onderzoek naar erythropoëtine-antilichaampjes worden overwogen.
Patiënten mogen niet op een ander geneesmiddel worden overgezet, aangezien anti-erythropoëtine-antilichaampjes een kruisreactie aangaan met andere erythropoëtine.
Andere oorzaken van Pure Red Cell Aplasia moeten worden uitgesloten en een adequate therapie moet worden ingesteld.
Het is aanbevolen om het aantal reticulocyten bij patiënten met chronisch nierfalen regelmatig te controleren om mogelijk optreden van gebrek aan werkzaamheid op te sporen.
In geïsoleerde gevallen werd hyperkaliëmie vastgesteld.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een correctie van de anemie leiden tot verhoogde eetlust en verhoogde inname van kalium en proteïnen.
Dialysevoorschriften moeten mogelijk aangepast worden om de waarden voor ureum, creatinine en kalium op peil te houden.
Serumelektrolyten moeten gecontroleerd worden bij patiënten met chronisch nierfalen.
Wanneer een hoge, (of stijgende) kaliumspiegel gevonden wordt, moet men overwegen de toediening van erythropoëtine stop te zetten tot de hyperkaliëmie gecorrigeerd is.
Een stijging van de heparinewaarden tijdens de hemodialyse is vaak noodzakelijk tijdens de therapie met Silapo om het risico van klontervorming te verminderen.
Wanneer de heparinisatie niet optimaal is, kan het dialysesysteem blokkeren.
Gebaseerd op de informatie die we vandaag de dag ter beschikking hebben, zal de correctie van anemie door middel van erythropoëtine bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie de nog geen nierdialyse ondergaan, de snelheid waarmee de nierinsufficiëntie voortschrijdt, niet verhogen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet een vertraging van 2-3 weken tussen het
120 toedienen van erythropoëtine en het optreden van de erythropoëtine-geïnduceerde rode cellen in overweging genomen worden wanneer men zich afvraagt of de Silapotherapie geschikt is (patiënt loopt risico op transfusie).
Wanneer, bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, de snelheid waarmee de hemoglobine stijgt hoger zijn dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand of wanneer hemoglobinegehalte hoger is dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of wanneer het hemoglobinegehalte, moet de dosisaanpassing die uitgelegd werd in rubriek 4.2 nauwgezet worden uitgevoerd, om het risico op trombotische aandoeningen te minimaliseren (zie rubriek 4.2).
Aangezien er een gestegen incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVEs) werd opgemerkt bij kankerpatiënten die behandeld werden met erythropoëtische agentia (zie rubriek 4.8), moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen van de behandeling met Silapo.
Dit geldt vooral voor kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals patiënten met obesitas of patiënten met een voorgeschiedenis van TVEs (bijv. diepveneuze trombose of longembolie).
Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgen in verband met autologe predonatieprogramma’ s, met name routine volumevervanging, moeten worden nageleefd.
Kans op groei van tumoren
Epoëtines zijn groeifactoren die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleren.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van diverse tumorcellen.
Zoals voor alle groeifactoren geldt is het mogelijk dat epoëtines de groei van een vorm van maligniteit zou stimuleren.
Epoëtines hadden in verscheidene gecontroleerde studies geen invloed op de algehele overleving of daling van het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie door kanker.
Verschillende gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines toegediend werden aan patiënten met verschillende veelvoorkomende tumoren zoals plaveiselcel hoofd- en halskanker, longkanker en borstkanker toonden een onverklaarde grotere mortaliteit.
In gecontroleerde klinische studies toonde het gebruik van Epoëtine alfa en andere erythropoiese- stimulerende middelen: • Verkorte tijd tot tumorprogressie bij patienten met gevorderd hoofd-en halskanker die bestralingstherapie krijgen bij toediening voor een doelhemoglobine hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l), • Verkorte algehele overleving en stijging sterftegevallen toegeschreven aan ziekteprogressie bij 4 maanden bij patienten metastische borstkanker die chemotherapie krijgen bij toediening met een doelhemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 -8,7 mmol/ l), • Verhoogd risico op overlijden bij toediening met een doelhemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patienten met actieve maligniteit die noch chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAs zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patienten populatie.
In verband met het bovenstaande heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patienten met kanker.
Het besluit om recombinante erythropoietines toe te dienen dient te worden genomen op basis van een afweging van de voordelen en risico’ s bij de individuele patient, terwijl rekening wordt gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die meespelen bij deze beoordeling zijn onder andere het type en stadium tumor, de mate van anemie, de levensverwachting, de verpleegomgeving en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen bewijs dat de behandeling met erythropoëtine het metabolisme van andere geneesmiddelen
121 wijzigt.
Toch bestaat, omdat cyclosporine gebonden is door RBCs, de mogelijkheid van interactie met andere geneesmiddelen.
Indien erythropoëtine gelijktijdig met cyclosporine gegeven wordt, moeten de bloedwaarden voor cyclosporine gecontroleerd worden en moet de dosis cyclosporine aangepast worden wanneer het hematocriet stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumormonsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben een reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Daarom mag erythropoëtine uitsluitend gebruikt worden tijdens de periode van de zwangerschap en borstvoeding, wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risico’ s voor de foetus.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Silapo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Silapo is een biologisch geneesmiddel.
Gegevens uit een klinische studie met Silapo stemmen overeen met het veiligheidsprofiel van andere toegelaten erythropoëtines.
Gebaseerd op de resultaten van andere klinische trials met toegelaten erythropoëtines wordt verwacht dat ongeveer 8% van de patiënten die met erythropoëtines behandeld worden bijwerkingen zullen ervaren.
Bijwerkingen tijdens de behandeling met erythropoëtines worden vooral gezien bij patiënten met chronisch nierfalen of een onderliggende maligne aandoening en uiten zich vooral als hoofdpijn en een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige 'symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoel van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/ vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepeveneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysmata, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, waaronder ingeïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie rubrieken 4.3 en 4.4)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en
122 volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoklonale toevallen waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraineachtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysmata, enz.).
Vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Chirurgische patiënten in autologe predonatieprogramma’ s
Trombotische en vasculaire voorvallen kunnen optreden bij chirurgische patiënten met een onderliggende hartaandoening na herhaalde flebotomie; dit onafhankelijk van de behandeling met erythropoëtines.
Vandaar dat er bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging moet plaatsvinden.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van erythropoëtine is erg breed.
Overdosering van erythropoëtine kan effecten teweeg brengen die uitlopers zijn van de farmacologische effecten van het hormoon.
Flebotomie kan worden uitgevoerd wanneer er zich uitzonderlijk hoge hemoglobinewaarden voorden voordoen.
Bijkomende ondersteunende hulp moet geboden worden, naar behoefte.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-anemische bereidingen, erythropoëtine ATC-code:
B03XA01
Erythropoëtine is een glycoproteïne dat als een mitosis-stimulerende factor en differentiërend hormoon, de vorming van erytrocyten uit de voorgangers van het stamcelcompartiment stimuleert
Het klaarblijkelijke moleculaire gewicht van erythropoëtine is 32.000-40000 Dalton.
De proteïnehelft van de molecule draagt ongeveer 58% bij aan het totale moleculair gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydratenkettingen zijn verbonden via drie N-glucosidebindingen en een O- glycosidebinding op het proteïne.
Epoëtine zeta is identiek qua aminozuursequentie en samenstelling van de koolhydraten aan endogeen humaan erythropoëtine dat geïsoleerd werd uit de urine van anemische patiënten.
123 De biologische doeltreffendheid van erythropoëtine werd aangetoond in verschillend diermodellen in vivo (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van erythropoëtine is een stijging te zien van het aantal erythrocyten, de Hb-waarden en het aantal reticulocyten, evenals de opnamesnelheid van 59Fe.
Een verhoogde opname van 3H-thymidine in miltcellen die de kern vormen voor de erythrocyten werd vastgesteld in vitro (miltcelcultuur bij muizen) na incubatie met erythropoëtine.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat erythropoëtine de erythropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische invloed van erythropoëtine op beenmergcellen vastgesteld.
Net als andere hematopoëtische groeifactoren heeft ook erythropoëtine in vitro stimulerende eigenschappen getoond op de menselijke endotheelcellen.
721 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan werden opgenomen in drie placebogecontroleerde studies, 389 patiënten met maligne hematologische aandoeningen (221 multiple myeloom, 144 non-Hodgkin lymfoom, en 24 andere maligne hematologische aandoeningen) en 332 met vaste tumoren (172 borst-, 64 gynaecologische, 23 long-, 22 prostaat-, 21 gastro-intestinale, en 30 andere tumoren).
In twee grote open-label studies werden 2697 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan, opgenomen, 1895 van hen met een vaste tumor (683 borst-, 260 long-, 174 gynaecologische, 300 gastro-intestinale, en 478 andere tumoren) en 802 met maligne hematologische aandoeningen.
In een toekomstige gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial uitgevoerd bij 375 anemische patiënten, met verschillende maligne, non-myeloïde aandoeningen, waarvoor zij non- platina chemotherapie krijgen, was er een significantie daling van de met de anemie verbonden sequelae (bijv. vermoeidheid, verminderde energie, en verminderde activiteit), zoals gemeten door de volgende instrumenten en schalen:
Schaal voor Functionele Evaluatie van Anemie ten gevolge van kankertherapie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), FACT-An- vermoeidheidsschaal (FACT-An fatigue scale), en de Kanker-Lineair-Analoge schaal (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Twee andere, kleiner, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials slaagden er niet in een significante verbeteringen van de parameters voor de kwaliteit van leven aan te tonen op respectievelijk de EORTC-QLQ-C30 of de CLAS-schaal.
Erythropoëtine is een groeifactor die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van een aantal verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken met een totaal van 2833 patiënten, waarvan vier dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een open label studie.
Voor de studies werden ofwel patiënten gerekruteerd die behandeld werden met chemotherapie (twee studies) of er werd gebruik gemaakt van patiëntenpopulaties waarbij erythopoiese stimulerende middelen niet waren geïndiceerd: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie ontvingen, en hoofd- en halskankerpatiënten die radiotherapie ontvingen.
De doelconcentratie hemoglobine in twee studies was > 13g/ dl, in de andere drie studies was dit 12-14 g/ dl.
In de open label studie was er geen verschil in algehele overleving tussen patiënten die behandeld waren met recombinant humaan erythropoëtine en controles.
In de vier placebogecontroleerde studies lagen de kansverhoudingen voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 ten gunste van controles.
Deze onderzoeken toonden een consistente onverklaarde statistisch significante grotere sterfte bij patiënten die anemie hebben geassocieerd met diverse veelvoorkomende kankers die recombinant humaan erythropoëtine krijgen in verhouding met controles.
Algehele overleving in de trials kon niet bevredigend worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en verwante complicaties tussen hen die recombinant humaan erythropoëtine ontvingen en controles.
Er werd eveneens een systematische review verricht met meer dan 9000 kankerpatiënten die deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algehele overlevingsdata geproduceerd door een
124 kansverhouding puntschatting van 1,08 ten gunste van controles (95% CI:
0.99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico van trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI:
1.35, 2.06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met recombinant humaan erythropoëtine.
Er is een verhoogd risico voor trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die behandeld worden met humaan erythropoëtine en een negatieve impact op algehele overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant humaan erythropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om een hemoglobine lager dan 13 g/l te bereiken, is niet duidelijk omdat er slechts een paar patiënten met deze kenmerken waren geïncludeerd.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze toedieningsweg Meting van erythropoëtine na intraveneuze toediening van multipele doses liet een halfwaardetijd zien van ongeveer 4 uur bij gezonde vrijwilligers en een enigszins verlengde halfwaardetijd van 5 uur bij patiënten met nierfalen.
Bij kinderen werd een halfwaardetijd gemeld van ongeveer 6 uur.
Subcutane toedieningsweg Na subcutane injectie, zijn de serumwaarden van erythropoëtine veel lager dan de waarden die bereikt werden na intraveneuze toediening, de waarden stijgen langzaam en bereiken een piek na 12 tot 18 uur na het toedienen van de dosis.
De piek ligt telkens een stuk onder de piek die verkregen werd wanneer voor de IV-weg gekozen werd (ongeveer 1/20 van de waarde).
Er is geen accumulatie, de waarden blijven dezelfde, of ze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden bepaald.
Het is moeilijk de halfwaardetijd voor de subcutane weg te bepalen; hij wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biobeschikbaarheid van subcutaan injecteerbaar erythropoëtine is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In sommige preklinische toxicologische studies bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de erythropoëtinetherapie geassocieerd subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en kan verband houden met secundair hyperparathyroidisme of met onbekende factoren.
De incidentie van beenmergfibrose was niet verhoogd in studies van hemodialysepatiënten die gedurende 3 jaar behandeld warden met erythropoëtine, vergeleken met een controlegroep van dialysepatiënten die niet met erythropoëtine behandeld werden).
In dierstudies werd aangetoond dat erythropoëtine het lichaamsgewicht van de foetus verminderde, de ossificatie vertraagde en de foetale mortaliteit verhoogde wanneer het in wekelijkse doses werd toegediend die ongeveer 20 keer zo hoog waren als de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze wijzigingen worden geïnterpreteerd als secundair voor de verminderde gewichtstoename van het moederlichaam.
Erythropoëtine liet geen wijzingen zien in mutageniciteitsonderzoeken van bacteriële en dierlijke celculturen, noch bij in vivo micronucleusonderzoek bij muizen.
Studies naar carcinogeniciteit op lange termijn warden niet uitgevoerd.
Er zijn tegenstrijdige meldingen in de literatuur of erythropoëtine nu al dan niet een belangrijke rol zou spelen in de proliferatie van tumoren.
Deze berichten zijn gebaseerd op in vitro resultaten van stalen van menselijke tumoren, maar hun significantie voor de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
125 Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumdihydrogeenfosfaatdihydraat Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Polysorbaat 20 Glycine Leucine Isoleucine Threonine Glutaminezuur Fenylalanine Water voor injecties Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij het bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (onder de 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen voorgevulde injectiespuit met een vaste stalen naald en een zuigerstopper bekleed met PTFE.
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 0,5 ml oplossing voor injectie.
Elk pak bevat 1 of 4 voorgevulde injectiespuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gebruiksaanwijzing voor Silapo:
1.
Nadat u de spuit uit de blisterverpakking heeft gehaald, moet u controleren of de oplossing helder, kleurloos en zo goed als vrij van zichtbare partikels is.
2.
Verwijder het beschermkapje van de injectienaald en laat lucht uit de injectiespuit en – naald door de spuit verticaal te houden en de zuiger zachtjes naar boven te trekken 3.
De spuit is nu klaar voor gebruik.
Silapo mag niet worden gebruik wanneer • De verzegeling van de blisterverpakking verbroken is of wanneer de blisterverpakking op welke wijze dan ook beschadigd is • De vloeistof gekleurd of u er partikels in rond ziet zweven
126 • Er vloeistof is weggelekt uit een voorgevulde injectiespuit of wanneer er condensatie zichtbaar is binnen de verzegelde blisterverpakking • Het product per ongeluk ingevroren werd
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Niet schudden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/ 1/ 07/ 432/ 017 EU/ 1/ 07/ 432/ 020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
18/ 12/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
127 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 30000 IE/ 0,75 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 voorgevulde spuit met 0,75 ml oplossing voor injectie bevat 30000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 40000 IE epoëtine zeta per ml.
*Geproduceerd door recombinante DNA-technologie in cellijnen van eileiders van Chinese Hamsters (CHO).
Hulpstof:
Elke voorgevulde spuit bevat 0,38 mg fenylalanine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
− De behandeling van symptomatische anemie, die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen bij volwassenen en kinderen: o Behandeling van anemie bij volwassenen en kinderen die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen die hemodialyse ondergaan en bij volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). o Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong, vergezeld van klinische symptomen bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). − Voor de behandeling van anemie en om de behoefte aan bloedtransfusie bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen voor vaste tumoren, maligne lymfoom (lymfekanker) of multiple myeloom, en die risico op transfusie lopen, omwille van de algemene toestand van de patiënt (bijv. cardiovasculaire status, reeds bestaande anemie bij het begin van de chemotherapie). − Silapo kan worden gebruikt om de opbrengst van autoloog bloed van patiënten in een predonatieprogramma te verhogen.
Het gebruik ervan bij deze indicatie moet worden afgewogen tegen de gemelde risico’ s van trombo-embolitische problemen.
Behandeling mag uitsluitend worden gegeven aan patiënten met matig-ernstige anemie (zonder ijzerdeficiëntie), indien de bloedbewaarprocedures niet beschikbaar of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep grote hoeveelheden bloed vereist (4 eenheden bloed of meer voor vrouwen en 5 eenheden bloed of meer voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Silapo moet worden ingesteld onder toezicht van artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten die lijden aan de hiervóór vermelde aandoeningen.
128 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet Silapo intraveneus worden toegediend.
(zie rubriek 4.4).
De hemoglobineconcentratie die bereikt moet worden ligt tussen de 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l), behalve bij kinderen, bij kinderen moet het hemoglobineconcentratie liggen tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9- 6,8 mmol/ l).
De hemoglobinewaarde mag de bovengrens niet overschrijden.
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Silapo moet intraveneus worden toegediend om het hemoglobine tot niet hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verhogen.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een periode van 4 weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt dient de dosis te worden aangepast volgens de richtlijnen.
Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en klinisch bewezen ischemische hartaandoeningen of congestief hartfalen mag de onderhoudswaarde van de hemoglobineconcentratie de bovengrens van de doelwaarde van de hemoglobineconcentratie niet overschrijden.
Volwassen patiënten die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit stapsgewijs gebeuren, in stappen van ten minste vier weken.
De verhoging of verlaging van de dosis moet telkens met 25 IE/ kg 3 maal per week, gebeuren.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/ kg via de intraveneuze toedieningsweg.
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met aanvankelijk erg lage hemoglobinewaarden (< 6 g/ dl of < 3,75 mmol/l) mogelijk een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan patiënten bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week, intraveneus toegediend.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit in stappen van 25 IE 3 maal per week gebeuren, ten gedurende ten minste vier weken, tot het doel bereikt is.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9-6,8 mmol/ l).
In het algemeen hebben kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 30 kilo hoger onderhoudsdoses nodig dan kinderen die meer dan 30 kilo wegen en dan volwassenen.
Zo werden de volgende onderhoudsdoses vastgesteld in klinische trials na 6 maanden behandeling.
129 Dosis (IE/ kg 3x week toegediend)
Gewicht (kg) < 10 10-30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75-150 60-150 30-100
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met een aanvankelijk erg laag hemoglobinegehalte (< 6,8 g/ dl of < 4,25 mmol/l) mogelijk hogere onderhoudsdoses nodig hebben dan patiënten bij wie de aanvankelijke hemoglobinewaarden boven > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l lagen).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
2.
Onderhoudsfase:
Startdosis van 50 IE/ kg 2 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 25 en 50 IE/ kg 2 maal per week in 2 gelijkwaardige injecties.
− Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De behandeling wordt opgedeeld in twee fasen:
1.
Correctieve fase:
Startdosis van 50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg, indien nodig gevolgd door een periodieke dosisverhoging met 25 IE/ kg (3 maal per week) tot het gewenste doel bereikt werd (dit moet gebeuren in stappen van ten minste vier weken).
2.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobine (Hb) op het gewenste peil te behouden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 17 en 33 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De maximumdosis mag niet hoger zijn dan 200 IE/ kg 3 maal per week.
− Behandeling van patiënten met door chemotherapieveroorzaakte anemie
Silapo moet subcutaan worden toegediend. aan patiënten met anemie (bijv.
Hb ≤ 10 g/ dl [6,2 mmol/ l]).
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Patienten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
De behandeling met Silapo moet worden voortgezet tot een maand na het einde van de chemotherapie.
De aanvankelijke dosis is 150 IE/ kg subcutaan toegediend, 3 maal per week.
Als alternatief kan Silapo subcutaan worden toegediend, in een aanvankelijke dosis van 450 IE/ kg, een maal per week.
130 Wanneer de hemoglobinewaarden gestegen zijn met minstens 1 g/dl (0,62 mmol/l) of wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot ≥ 40000 cellen/µl boven de uitgangswaarde na 4 weken behandeling, moet de dosis van 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week, behouden blijven.
Waneer de stijging van de hemoglobinewaarden < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) is en wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, moet de dosis verhoogd worden tot 300 IE/ kg 3 maal per week.
Wanneer na nog eens vier weken therapie, met een dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week, de hemoglobinewaarden gestegen zijn ≥ 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of het aantal reticulocyten gestegen is ≥ 40000 cellen/ µl moet de dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week gehandhaafd worden.
Wanneer echter de hemoglobinewaarden gestegen zijn met < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) en het aantal reticulocyten gestegen is met < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, is het onwaarschijnlijk dat de therapie aanslaat en moet deze daarom worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
3 x per week 150 IE/ kg of eenmaal per week 450 IE/ kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de
reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Doelwaarde Hb
300 IE/ kg
(10 - 12 g/ dl)
3 x per week
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Therapie staken
Zodra het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, moet de dosis met 25 tot 50% worden verlaagd om het hemoglobine op dat niveau te houden.
Een correcte dosistitratie dient overwogen te worden.
131 Dosisaanpassing Wanneer de hemoglobinewaarden stijgen met > 2 g/ dl (> 1,25 mmol/ l) per maand, moet de dosis Silapo verminderd worden met ongeveer 25-50%.
Indien de hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l), moet de therapie stopgezet worden tot de waarden weer onder de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l of lager) zakken, waarna de Silapotherapie opnieuw ingesteld moet worden, met een dosis die 25% lager ligt dan de vorige.
- Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Silapo moet intraveneus worden toegediend.
Wanneer er bloed gegeven wordt, moet Silapo toegediend worden nadat de het bloed is afgenomen.
Patiënten met een milde vorm van anemie (hematocriet van 33-39%) die op voorhand ≥ 4 eenheden bloed nodig hebben, moeten met een dosis va, 600 IE/ kg lichaamsgewicht Silapo behandeld worden, 2 maal per week, gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie.
Alle patiënten die met Silapo worden behandeld, moeten gedurende de hele behandeling een aangepast ijzersupplement (bijv.
200 mg oraal elementair ijzer per dag) gebruiken.
Er moet zo snel mogelijk gestart worden met het toedienen van ijzersupplementen; zelfs enkele weken voordat er begonnen wordt met het autoloog programma, om hoge ijzeropslagwaarden te hebben alvorens met de Silapotherapie te beginnen.
Wijze van toediening
Intraveneuze injectie Afhankelijk van de totale dosis moet de dosis worden toegediend over ten minste 1-5 minuten.
Bij patiënten die hemodialyse krijgen, kan er een bolusinjectie gegeven worden tijdens de dialyse, via een veneuze poort in de dialyselijn.
Bij wijze van alternatief kan de injectie gegeven worden op het einde van de dialyse via de canule van de fistel, gevolgd door 10 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing om de buisjes schoon te spoelen en ervoor te zorgen dat het product op de juiste wijze in de circulatie wordt geïnjecteerd.
Wanneer patiënten op de behandeling reageren met ‘ griepachtige symptomen’ verdient het aanbeveling de injectie langzamer toe te dienen.
Silapo mag niet via intraveneuze infusie worden toegediend en mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd.
Subcutane injectie In het algemeen mag een maximum volume van 1 ml op één injectieplaats niet worden overschreden.
Wanneer grotere volumes worden toegediend, moeten er meerdere plaatsen voor injecties worden uitgekozen.
De injecties worden in de ledematen gegeven en in de voorste buikwand.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie mag Silapo niet subcutaan worden toegediend.
Het product moet intraveneus worden toegediend (zie paragraaf 4.4 – patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
− Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. − Patiënten die Pure Red Cell Aplasia(PRCA, aplastische anemie) ontwikkelen na een behandeling met een erythropoëtine mogen geen Silapo of andere erythropoëtine toegediend krijgen (zie rubriek 4.4). − Ongecontroleerde hypertensie.
132 − In de indicatie "de opbrengst van autoloog bloed verhogen": myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, instabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepveneuze trombose bijvoorbeeld als gevolg van een voorgeschiedenis van veneuze trombo- embolitische aandoening. − Patiënten die om welke reden dan ook geen doeltreffende antitrombotische profylactische behandeling mogen ondergaan.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemene informatie
Net als bij alle andere patiënten die erythropoëtine toegediend krijgen, kan ook bij behandeling met Silapo de bloeddruk stijgen.
De bloeddruk moet voortdurend gemonitord en behoorlijk worden gecontroleerd bij elke behandeling met epoëtine, bij het begin en tijdens de behandeling, ongeacht of het gaat om patiënten die niet eerder met het product zijn behandeld of om patiënten die reeds eerder met Silapo zijn behandeld.
Mogelijk moet een behandeling tegen hypertensie ingesteld worden of een bestaande dosis verhoogd worden.
Wanneer de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Silapo worden stopgezet.
Silapo moet met de nodige omzichtigheid gebruikt worden wanneer de patiënt aan epilepsie of chronisch leverfalen lijdt.
Het is mogelijk dat, afhankelijk van de dosis, het aantal bloedplaatjes matig stijgt tijdens een behandeling met erythropoëtine.
De stijging neemt weer af naarmate de behandeling wordt voortgezet.
Het wordt aanbevolen de telling van de bloedplaatjes regelmatig te controleren in de eerste 8 weken van de therapie.
Alle andere oorzaken van anemie, (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of foliumzuurdeficiënties) moeten in overweging worden genomen en behandeld worden voor en tijdens de therapie met Silapo.
In de meeste gevallen zullen de ferritinewaarden in het serum dalen, samen met de stijging in het volume packed cells.
Om een optimale respons op de behandeling met erythropoëtine te verzekeren moet men zich van adequate ijzeropslagwaarden verzekeren: − IJzersupplementen, bijv.
200-300 mg/ dag oraal (100-200 mg/ dag voor kinderen) is aanbevolen voor patiënten met chronisch nierfalen bij wie de serumferritinewaarden lager zijn dan 100 ng/ ml − Orale ijzersubstitutie van 200-300 mg/ dag is aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%
Al deze bijkomende factoren van anemie moeten eveneens zorgvuldig overwogen worden wanneer men beslist de dosis erythropoëtine bij kankerpatiënten te verhogen.
Een goed bloedbeheer is altijd noodzakelijk in de perichirurgische omgeving.
Dit geneesmiddel bevat fenylalanine, wat mogelijk schadelijk is voor personen met fenylketonurie.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d. w. z. dat het in feite ‘ natriumvrij’ is.
Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens beschikbaar voor subcutaan gebruik van Silapo bij patiënten die risico lopen op door antilichamen geïnduceerde Pure Red Cell Aplasia (PRCA), d. w. z. patiënten met renale anemie.
Daarom moet het geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag de onderhoudsconcentratie hemoglobine niet hoger zijn dan
133 de bovenste limiet van de doelconcentratie hemoglobine, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
In klinische trials werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erythropoiese-stimulerende middelen (ESAs) toegediend werden bij hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Gecontroleerd klinisch onderzoek toonde geen significante voordelen die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines wanneer de hemoglobineconcentratie verhoogd is boven het noodzakelijke niveau om de symptomen van anemie te behandelen en een bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarden moeten regelmatig worden gecontroleerd tot ze een stabiel niveau hebben bereikt, waarna ze periodiek moeten worden gecontroleerd.
De snelheid waarmee hemoglobinewaarden mogen stijgen moet ongeveer 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) per maand bedragen en mag niet hoger liggen dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand, om het risico van een verslechtering van de bloeddruk zo klein mogelijk te houden.
Wanneer de erythropoëtinetherapie niet aanslaat, moet onderzocht worden wat daarvan de oorzaak is.
Mogelijke oorzaken zijn, ijzer- foliumzuur- en vitamine B12-deficiëntie; aluminiumvergiftiging, intercurrente infecties; ontstekingen of traumata; occult bloedverlies; hemolyse, en beenmergfibrose waarvan oorsprong dan ook.
Er zijn gevallen van erythroblastopenie (PRCA) gemeld bij patiënten met chronisch nierfalen die erythropoëtine subcutaan kregen toegediend.
Bij patiënten die een plotseling een tekort aan werkzaamheid van het geneesmiddel vertonen, dat gekenmerkt wordt door een daling van de hemoglobinewaarden (1-2 g/ dl per maand) met een verhoogde behoefte aan transfusies, moet een telling van de reticulocyten plaatsvinden en moeten de typische oorzaken van non-respons (bijv. ijzer-, folium- of vitamine B12-deficiëntie, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse) onderzocht worden.
Wanneer er geen oorzaak gevonden wordt, moet een beenmergonderzoek overwogen worden om de diagnose PRCA te kunnen stellen.
Wanneer PRCA gediagnosticeerd is, moet de Silapotherapie onmiddellijk worden stopgezet en moet een onderzoek naar erythropoëtine-antilichaampjes worden overwogen.
Patiënten mogen niet op een ander geneesmiddel worden overgezet, aangezien anti-erythropoëtine-antilichaampjes een kruisreactie aangaan met andere erythropoëtine.
Andere oorzaken van Pure Red Cell Aplasia moeten worden uitgesloten en een adequate therapie moet worden ingesteld.
Het is aanbevolen om het aantal reticulocyten bij patiënten met chronisch nierfalen regelmatig te controleren om mogelijk optreden van gebrek aan werkzaamheid op te sporen.
In geïsoleerde gevallen werd hyperkaliëmie vastgesteld.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een correctie van de anemie leiden tot verhoogde eetlust en verhoogde inname van kalium en proteïnen.
Dialysevoorschriften moeten mogelijk aangepast worden om de waarden voor ureum, creatinine en kalium op peil te houden.
Serumelektrolyten moeten gecontroleerd worden bij patiënten met chronisch nierfalen.
Wanneer een hoge, (of stijgende) kaliumspiegel gevonden wordt, moet men overwegen de toediening van erythropoëtine stop te zetten tot de hyperkaliëmie gecorrigeerd is.
Een stijging van de heparinewaarden tijdens de hemodialyse is vaak noodzakelijk tijdens de therapie met Silapo om het risico van klontervorming te verminderen.
Wanneer de heparinisatie niet optimaal is, kan het dialysesysteem blokkeren.
Gebaseerd op de informatie die we vandaag de dag ter beschikking hebben, zal de correctie van anemie door middel van erythropoëtine bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie de nog geen nierdialyse ondergaan, de snelheid waarmee de nierinsufficiëntie voortschrijdt, niet verhogen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet een vertraging van 2-3 weken tussen het
134 toedienen van erythropoëtine en het optreden van de erythropoëtine-geïnduceerde rode cellen in overweging genomen worden wanneer men zich afvraagt of de Silapotherapie geschikt is (patiënt loopt risico op transfusie).
Wanneer, bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, de snelheid waarmee de hemoglobine stijgt hoger zijn dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand of wanneer hemoglobinegehalte hoger is dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of wanneer het hemoglobinegehalte, moet de dosisaanpassing die uitgelegd werd in rubriek 4.2 nauwgezet worden uitgevoerd, om het risico op trombotische aandoeningen te minimaliseren (zie rubriek 4.2).
Aangezien er een gestegen incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVEs) werd opgemerkt bij kankerpatiënten die behandeld werden met erythropoëtische agentia (zie rubriek 4.8), moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen van de behandeling met Silapo.
Dit geldt vooral voor kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals patiënten met obesitas of patiënten met een voorgeschiedenis van TVEs (bijv. diepveneuze trombose of longembolie).
Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgen in verband met autologe predonatieprogramma’ s, met name routine volumevervanging, moeten worden nageleefd.
Kans op groei van tumoren
Epoëtines zijn groeifactoren die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleren.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van diverse tumorcellen.
Zoals voor alle groeifactoren geldt is het mogelijk dat epoëtines de groei van een vorm van maligniteit zou stimuleren.
Epoëtines hadden in verscheidene gecontroleerde studies geen invloed op de algehele overleving of daling van het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie door kanker.
Verschillende gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines toegediend werden aan patiënten met verschillende veelvoorkomende tumoren zoals plaveiselcel hoofd- en halskanker, longkanker en borstkanker toonden een onverklaarde grotere mortaliteit.
In gecontroleerde klinische studies toonde het gebruik van Epoëtine alfa en andere erythropoiese- stimulerende middelen: • Verkorte tijd tot tumorprogressie bij patienten met gevorderd hoofd-en halskanker die bestralingstherapie krijgen bij toediening voor een doelhemoglobine hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l), • Verkorte algehele overleving en stijging sterftegevallen toegeschreven aan ziekteprogressie bij 4 maanden bij patienten metastische borstkanker die chemotherapie krijgen bij toediening met een doelhemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 -8,7 mmol/ l), • Verhoogd risico op overlijden bij toediening met een doelhemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patienten met actieve maligniteit die noch chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAs zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patienten populatie.
In verband met het bovenstaande heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patienten met kanker.
Het besluit om recombinante erythropoietines toe te dienen dient te worden genomen op basis van een afweging van de voordelen en risico’ s bij de individuele patient, terwijl rekening wordt gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die meespelen bij deze beoordeling zijn onder andere het type en stadium tumor, de mate van anemie, de levensverwachting, de verpleegomgeving en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen bewijs dat de behandeling met erythropoëtine het metabolisme van andere geneesmiddelen
135 wijzigt.
Toch bestaat, omdat cyclosporine gebonden is door RBCs, de mogelijkheid van interactie met andere geneesmiddelen.
Indien erythropoëtine gelijktijdig met cyclosporine gegeven wordt, moeten de bloedwaarden voor cyclosporine gecontroleerd worden en moet de dosis cyclosporine aangepast worden wanneer het hematocriet stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumormonsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben een reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Daarom mag erythropoëtine uitsluitend gebruikt worden tijdens de periode van de zwangerschap en borstvoeding, wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risico’ s voor de foetus.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Silapo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Silapo is een biologisch geneesmiddel.
Gegevens uit een klinische studie met Silapo stemmen overeen met het veiligheidsprofiel van andere toegelaten erythropoëtines.
Gebaseerd op de resultaten van andere klinische trials met toegelaten erythropoëtines wordt verwacht dat ongeveer 8% van de patiënten die met erythropoëtines behandeld worden bijwerkingen zullen ervaren.
Bijwerkingen tijdens de behandeling met erythropoëtines worden vooral gezien bij patiënten met chronisch nierfalen of een onderliggende maligne aandoening en uiten zich vooral als hoofdpijn en een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige 'symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoel van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/ vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepeveneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysmata, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, waaronder ingeïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie rubrieken 4.3 en 4.4)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en
136 volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoklonale toevallen waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraineachtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysmata, enz.).
Vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Chirurgische patiënten in autologe predonatieprogramma’ s
Trombotische en vasculaire voorvallen kunnen optreden bij chirurgische patiënten met een onderliggende hartaandoening na herhaalde flebotomie; dit onafhankelijk van de behandeling met erythropoëtines.
Vandaar dat er bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging moet plaatsvinden.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van erythropoëtine is erg breed.
Overdosering van erythropoëtine kan effecten teweeg brengen die uitlopers zijn van de farmacologische effecten van het hormoon.
Flebotomie kan worden uitgevoerd wanneer er zich uitzonderlijk hoge hemoglobinewaarden voorden voordoen.
Bijkomende ondersteunende hulp moet geboden worden, naar behoefte.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-anemische bereidingen, erythropoëtine ATC-code:
B03XA01
Erythropoëtine is een glycoproteïne dat als een mitosis-stimulerende factor en differentiërend hormoon, de vorming van erytrocyten uit de voorgangers van het stamcelcompartiment stimuleert
Het klaarblijkelijke moleculaire gewicht van erythropoëtine is 32.000-40000 Dalton.
De proteïnehelft van de molecule draagt ongeveer 58% bij aan het totale moleculair gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydratenkettingen zijn verbonden via drie N-glucosidebindingen en een O- glycosidebinding op het proteïne.
Epoëtine zeta is identiek qua aminozuursequentie en samenstelling van de koolhydraten aan endogeen humaan erythropoëtine dat geïsoleerd werd uit de urine van anemische patiënten.
137 De biologische doeltreffendheid van erythropoëtine werd aangetoond in verschillend diermodellen in vivo (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van erythropoëtine is een stijging te zien van het aantal erythrocyten, de Hb-waarden en het aantal reticulocyten, evenals de opnamesnelheid van 59Fe.
Een verhoogde opname van 3H-thymidine in miltcellen die de kern vormen voor de erythrocyten werd vastgesteld in vitro (miltcelcultuur bij muizen) na incubatie met erythropoëtine.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat erythropoëtine de erythropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische invloed van erythropoëtine op beenmergcellen vastgesteld.
Net als andere hematopoëtische groeifactoren heeft ook erythropoëtine in vitro stimulerende eigenschappen getoond op de menselijke endotheelcellen.
721 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan werden opgenomen in drie placebogecontroleerde studies, 389 patiënten met maligne hematologische aandoeningen (221 multiple myeloom, 144 non-Hodgkin lymfoom, en 24 andere maligne hematologische aandoeningen) en 332 met vaste tumoren (172 borst-, 64 gynaecologische, 23 long-, 22 prostaat-, 21 gastro-intestinale, en 30 andere tumoren).
In twee grote open-label studies werden 2697 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan, opgenomen, 1895 van hen met een vaste tumor (683 borst-, 260 long-, 174 gynaecologische, 300 gastro-intestinale, en 478 andere tumoren) en 802 met maligne hematologische aandoeningen.
In een toekomstige gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial uitgevoerd bij 375 anemische patiënten, met verschillende maligne, non-myeloïde aandoeningen, waarvoor zij non- platina chemotherapie krijgen, was er een significantie daling van de met de anemie verbonden sequelae (bijv. vermoeidheid, verminderde energie, en verminderde activiteit), zoals gemeten door de volgende instrumenten en schalen:
Schaal voor Functionele Evaluatie van Anemie ten gevolge van kankertherapie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), FACT-An- vermoeidheidsschaal (FACT-An fatigue scale), en de Kanker-Lineair-Analoge schaal (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Twee andere, kleiner, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials slaagden er niet in een significante verbeteringen van de parameters voor de kwaliteit van leven aan te tonen op respectievelijk de EORTC-QLQ-C30 of de CLAS-schaal.
Erythropoëtine is een groeifactor die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van een aantal verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken met een totaal van 2833 patiënten, waarvan vier dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een open label studie.
Voor de studies werden ofwel patiënten gerekruteerd die behandeld werden met chemotherapie (twee studies) of er werd gebruik gemaakt van patiëntenpopulaties waarbij erythopoiese stimulerende middelen niet waren geïndiceerd: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie ontvingen, en hoofd- en halskankerpatiënten die radiotherapie ontvingen.
De doelconcentratie hemoglobine in twee studies was > 13g/ dl, in de andere drie studies was dit 12-14 g/ dl.
In de open label studie was er geen verschil in algehele overleving tussen patiënten die behandeld waren met recombinant humaan erythropoëtine en controles.
In de vier placebogecontroleerde studies lagen de kansverhoudingen voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 ten gunste van controles.
Deze onderzoeken toonden een consistente onverklaarde statistisch significante grotere sterfte bij patiënten die anemie hebben geassocieerd met diverse veelvoorkomende kankers die recombinant humaan erythropoëtine krijgen in verhouding met controles.
Algehele overleving in de trials kon niet bevredigend worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en verwante complicaties tussen hen die recombinant humaan erythropoëtine ontvingen en controles.
Er werd eveneens een systematische review verricht met meer dan 9000 kankerpatiënten die deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algehele overlevingsdata geproduceerd door een
138 kansverhouding puntschatting van 1,08 ten gunste van controles (95% CI:
0.99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico van trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI:
1.35, 2.06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met recombinant humaan erythropoëtine.
Er is een verhoogd risico voor trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die behandeld worden met humaan erythropoëtine en een negatieve impact op algehele overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant humaan erythropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om een hemoglobine lager dan 13 g/ l te bereiken, is niet duidelijk omdat er slechts een paar patiënten met deze kenmerken waren geïncludeerd.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze toedieningsweg Meting van erythropoëtine na intraveneuze toediening van multipele doses liet een halfwaardetijd zien van ongeveer 4 uur bij gezonde vrijwilligers en een enigszins verlengde halfwaardetijd van 5 uur bij patiënten met nierfalen.
Bij kinderen werd een halfwaardetijd gemeld van ongeveer 6 uur.
Subcutane toedieningsweg Na subcutane injectie, zijn de serumwaarden van erythropoëtine veel lager dan de waarden die bereikt werden na intraveneuze toediening, de waarden stijgen langzaam en bereiken een piek na 12 tot 18 uur na het toedienen van de dosis.
De piek ligt telkens een stuk onder de piek die verkregen werd wanneer voor de IV-weg gekozen werd (ongeveer 1/ 20 van de waarde).
Er is geen accumulatie, de waarden blijven dezelfde, of ze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden bepaald.
Het is moeilijk de halfwaardetijd voor de subcutane weg te bepalen; hij wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biobeschikbaarheid van subcutaan injecteerbaar erythropoëtine is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In sommige preklinische toxicologische studies bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de erythropoëtinetherapie geassocieerd subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en kan verband houden met secundair hyperparathyroidisme of met onbekende factoren.
De incidentie van beenmergfibrose was niet verhoogd in studies van hemodialysepatiënten die gedurende 3 jaar behandeld warden met erythropoëtine, vergeleken met een controlegroep van dialysepatiënten die niet met erythropoëtine behandeld werden).
In dierstudies werd aangetoond dat erythropoëtine het lichaamsgewicht van de foetus verminderde, de ossificatie vertraagde en de foetale mortaliteit verhoogde wanneer het in wekelijkse doses werd toegediend die ongeveer 20 keer zo hoog waren als de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze wijzigingen worden geïnterpreteerd als secundair voor de verminderde gewichtstoename van het moederlichaam.
Erythropoëtine liet geen wijzingen zien in mutageniciteitsonderzoeken van bacteriële en dierlijke celculturen, noch bij in vivo micronucleusonderzoek bij muizen.
Studies naar carcinogeniciteit op lange termijn warden niet uitgevoerd.
Er zijn tegenstrijdige meldingen in de literatuur of erythropoëtine nu al dan niet een belangrijke rol zou spelen in de proliferatie van tumoren.
Deze berichten zijn gebaseerd op in vitro resultaten van stalen van menselijke tumoren, maar hun significantie voor de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
139 Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumdihydrogeenfosfaatdihydraat Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Polysorbaat 20 Glycine Leucine Isoleucine Threonine Glutaminezuur Fenylalanine Water voor injecties Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij het bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (onder de 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen voorgevulde injectiespuit met een vaste stalen naald en een zuigerstopper bekleed met PTFE.
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 0,75 ml oplossing voor injectie.
Elk pak bevat 1 of 4 voorgevulde injectiespuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gebruiksaanwijzing voor Silapo:
1.
Nadat u de spuit uit de blisterverpakking heeft gehaald, moet u controleren of de oplossing helder, kleurloos en zo goed als vrij van zichtbare partikels is.
2.
Verwijder het beschermkapje van de injectienaald en laat lucht uit de injectiespuit en – naald door de spuit verticaal te houden en de zuiger zachtjes naar boven te trekken 3.
De spuit is nu klaar voor gebruik.
Silapo mag niet worden gebruik wanneer • De verzegeling van de blisterverpakking verbroken is of wanneer de blisterverpakking op welke wijze dan ook beschadigd is • De vloeistof gekleurd of u er partikels in rond ziet zweven
140 • Er vloeistof is weggelekt uit een voorgevulde injectiespuit of wanneer er condensatie zichtbaar is binnen de verzegelde blisterverpakking • Het product per ongeluk ingevroren werd
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Niet schudden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/ 1/ 07/ 432/ 018 EU/ 1/ 07/ 432/ 021
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
18/ 12/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
141 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 40000 IE/ 1,0 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 voorgevulde spuit met 1,0 ml oplossing voor injectie bevat 40000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 40000 IE epoëtine zeta per ml.
*Geproduceerd door recombinante DNA-technologie in cellijnen van eileiders van Chinese Hamsters (CHO).
Hulpstof:
Elke voorgevulde spuit bevat 0,50 mg fenylalanine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
− De behandeling van symptomatische anemie, die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen bij volwassenen en kinderen: o Behandeling van anemie bij volwassenen en kinderen die geassocieerd wordt met chronisch nierfalen die hemodialyse ondergaan en bij volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). o Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong, vergezeld van klinische symptomen bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4). − Voor de behandeling van anemie en om de behoefte aan bloedtransfusie bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen voor vaste tumoren, maligne lymfoom (lymfekanker) of multiple myeloom, en die risico op transfusie lopen, omwille van de algemene toestand van de patiënt (bijv. cardiovasculaire status, reeds bestaande anemie bij het begin van de chemotherapie). − Silapo kan worden gebruikt om de opbrengst van autoloog bloed van patiënten in een predonatieprogramma te verhogen.
Het gebruik ervan bij deze indicatie moet worden afgewogen tegen de gemelde risico’ s van trombo-embolitische problemen.
Behandeling mag uitsluitend worden gegeven aan patiënten met matig-ernstige anemie (zonder ijzerdeficiëntie), indien de bloedbewaarprocedures niet beschikbaar of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep grote hoeveelheden bloed vereist (4 eenheden bloed of meer voor vrouwen en 5 eenheden bloed of meer voor mannen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Silapo moet worden ingesteld onder toezicht van artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten die lijden aan de hiervóór vermelde aandoeningen.
142 Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet Silapo intraveneus worden toegediend.
(zie rubriek 4.4).
De hemoglobineconcentratie die bereikt moet worden ligt tussen de 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l), behalve bij kinderen, bij kinderen moet het hemoglobineconcentratie liggen tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9- 6,8 mmol/ l).
De hemoglobinewaarde mag de bovengrens niet overschrijden.
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Silapo moet intraveneus worden toegediend om het hemoglobine tot niet hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verhogen.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in een periode van 4 weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt dient de dosis te worden aangepast volgens de richtlijnen.
Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en klinisch bewezen ischemische hartaandoeningen of congestief hartfalen mag de onderhoudswaarde van de hemoglobineconcentratie de bovengrens van de doelwaarde van de hemoglobineconcentratie niet overschrijden.
Volwassen patiënten die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit stapsgewijs gebeuren, in stappen van ten minste vier weken.
De verhoging of verlaging van de dosis moet telkens met 25 IE/ kg 3 maal per week, gebeuren.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/ kg via de intraveneuze toedieningsweg.
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met aanvankelijk erg lage hemoglobinewaarden (< 6 g/ dl of < 3,75 mmol/l) mogelijk een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan patiënten bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
50 IE/ kg 3 maal per week, intraveneus toegediend.
Wanneer de dosis moet worden aangepast, moet dit in stappen van 25 IE 3 maal per week gebeuren, ten gedurende ten minste vier weken, tot het doel bereikt is.
2.
Onderhoudsfase:
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/ dl (5,9-6,8 mmol/ l).
In het algemeen hebben kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 30 kilo hoger onderhoudsdoses nodig dan kinderen die meer dan 30 kilo wegen en dan volwassenen.
Zo werden de volgende onderhoudsdoses vastgesteld in klinische trials na 6 maanden behandeling.
143 Dosis (IE/ kg 3x week toegediend)
Gewicht (kg) < 10 10-30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75-150 60-150 30-100
De beschikbare klinische gegevens suggereren dat de patiënten met een aanvankelijk erg laag hemoglobinegehalte (< 6,8 g/ dl of < 4,25 mmol/l) mogelijk hogere onderhoudsdoses nodig hebben dan patiënten bij wie de aanvankelijke hemoglobinewaarden boven > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l lagen).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan De behandeling wordt in twee fasen opgedeeld:
1.
Correctieve fase:
2.
Onderhoudsfase:
Startdosis van 50 IE/ kg 2 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De aanpassing van de dosis om de hemoglobinewaarden (Hb) op peil te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 25 en 50 IE/ kg 2 maal per week in 2 gelijkwaardige injecties.
− Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De behandeling wordt opgedeeld in twee fasen:
1.
Correctieve fase:
Startdosis van 50 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg, indien nodig gevolgd door een periodieke dosisverhoging met 25 IE/ kg (3 maal per week) tot het gewenste doel bereikt werd (dit moet gebeuren in stappen van ten minste vier weken).
2.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobine (Hb) op het gewenste peil te behouden:
Hb tussen 10 en 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l).
Onderhoudsdosis tussen 17 en 33 IE/ kg 3 maal per week via de intraveneuze toedieningsweg.
De maximumdosis mag niet hoger zijn dan 200 IE/ kg 3 maal per week.
− Behandeling van patiënten met door chemotherapieveroorzaakte anemie
Silapo moet subcutaan worden toegediend. aan patiënten met anemie (bijv.
Hb ≤ 10 g/ dl [6,2 mmol/ l]).
De symptomen en gevolgen van anemie verschillen soms per leeftijd, geslacht en algehele ziektelast.
Beoordeling door een arts van de toestand en het ziekteverloop is noodzakelijk.
Incidentele hemoglobinewaarden boven en onder het gewenste hemoglobinegehalte kunnen vanwege de intra-patiënt variabiliteit worden waargenomen.
Hemoglobine variabiliteit dient te worden behandeld middels dosisaanpassing, waarbij het hemoglobine doelwaardebereik van 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) als leidraad moet dienen.
Een langdurig hemoglobinegehalte van hoger dan 12 g/ dl dient te worden vermeden; richtlijnen voor een geschikte dosisaanpassing voor wanneer hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) worden waargenomen, worden hieronder gegeven.
Patienten moeten nauwlettend worden gevolgd om er zeker van te zijn dat de laagst mogelijke dosis Silapo gebruikt wordt voor een voldoende behandeling van de symptomen van anemie.
De behandeling met Silapo moet worden voortgezet tot een maand na het einde van de chemotherapie.
De aanvankelijke dosis is 150 IE/ kg subcutaan toegediend, 3 maal per week.
Als alternatief kan Silapo subcutaan worden toegediend, in een aanvankelijke dosis van 450 IE/ kg, een maal per week.
144 Wanneer de hemoglobinewaarden gestegen zijn met minstens 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot ≥ 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde na 4 weken behandeling, moet de dosis van 150 IE/ kg 3 maal per week of 450 IE/ kg een maal per week, behouden blijven.
Waneer de stijging van de hemoglobinewaarden < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) is en wanneer het aantal reticulocyten gestegen is tot < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, moet de dosis verhoogd worden tot 300 IE/ kg 3 maal per week.
Wanneer na nog eens vier weken therapie, met een dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week, de hemoglobinewaarden gestegen zijn ≥ 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) of het aantal reticulocyten gestegen is ≥ 40000 cellen/ µl moet de dosis van 300 IE/ kg 3 maal per week gehandhaafd worden.
Wanneer echter de hemoglobinewaarden gestegen zijn met < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) en het aantal reticulocyten gestegen is met < 40000 cellen/ µl boven de uitgangswaarde, is het onwaarschijnlijk dat de therapie aanslaat en moet deze daarom worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
3 x per week 150 IE/ kg of eenmaal per week 450 IE/ kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de
reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Doelwaarde Hb
300 IE/ kg
(10 - 12 g/ dl)
3 x per week
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/ µl of Hb-stijging ≥ 1 g/ dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/ µl en Hb-stijging < 1 g/ dl
Therapie staken
Zodra het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, moet de dosis met 25 tot 50% worden verlaagd om het hemoglobine op dat niveau te houden.
Een correcte dosistitratie dient overwogen te worden.
145 Dosisaanpassing Wanneer de hemoglobinewaarden stijgen met > 2 g/ dl (> 1,25 mmol/ l) per maand, moet de dosis Silapo verminderd worden met ongeveer 25-50%.
Indien de hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l), moet de therapie stopgezet worden tot de waarden weer onder de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l of lager) zakken, waarna de Silapotherapie opnieuw ingesteld moet worden, met een dosis die 25% lager ligt dan de vorige.
- Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Silapo moet intraveneus worden toegediend.
Wanneer er bloed gegeven wordt, moet Silapo toegediend worden nadat de het bloed is afgenomen.
Patiënten met een milde vorm van anemie (hematocriet van 33-39%) die op voorhand ≥ 4 eenheden bloed nodig hebben, moeten met een dosis va, 600 IE/ kg lichaamsgewicht Silapo behandeld worden, 2 maal per week, gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie.
Alle patiënten die met Silapo worden behandeld, moeten gedurende de hele behandeling een aangepast ijzersupplement (bijv.
200 mg oraal elementair ijzer per dag) gebruiken.
Er moet zo snel mogelijk gestart worden met het toedienen van ijzersupplementen; zelfs enkele weken voordat er begonnen wordt met het autoloog programma, om hoge ijzeropslagwaarden te hebben alvorens met de Silapotherapie te beginnen.
Wijze van toediening
Intraveneuze injectie Afhankelijk van de totale dosis moet de dosis worden toegediend over ten minste 1-5 minuten.
Bij patiënten die hemodialyse krijgen, kan er een bolusinjectie gegeven worden tijdens de dialyse, via een veneuze poort in de dialyselijn.
Bij wijze van alternatief kan de injectie gegeven worden op het einde van de dialyse via de canule van de fistel, gevolgd door 10 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing om de buisjes schoon te spoelen en ervoor te zorgen dat het product op de juiste wijze in de circulatie wordt geïnjecteerd.
Wanneer patiënten op de behandeling reageren met ‘ griepachtige symptomen’ verdient het aanbeveling de injectie langzamer toe te dienen.
Silapo mag niet via intraveneuze infusie worden toegediend en mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd.
Subcutane injectie In het algemeen mag een maximum volume van 1 ml op één injectieplaats niet worden overschreden.
Wanneer grotere volumes worden toegediend, moeten er meerdere plaatsen voor injecties worden uitgekozen.
De injecties worden in de ledematen gegeven en in de voorste buikwand.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie mag Silapo niet subcutaan worden toegediend.
Het product moet intraveneus worden toegediend (zie paragraaf 4.4 – patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
− Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. − Patiënten die Pure Red Cell Aplasia(PRCA, aplastische anemie) ontwikkelen na een behandeling met een erythropoëtine mogen geen Silapo of andere erythropoëtine toegediend krijgen (zie rubriek 4.4). − Ongecontroleerde hypertensie.
146 − In de indicatie "de opbrengst van autoloog bloed verhogen": myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, instabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepveneuze trombose bijvoorbeeld als gevolg van een voorgeschiedenis van veneuze trombo- embolitische aandoening. − Patiënten die om welke reden dan ook geen doeltreffende antitrombotische profylactische behandeling mogen ondergaan.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemene informatie
Net als bij alle andere patiënten die erythropoëtine toegediend krijgen, kan ook bij behandeling met Silapo de bloeddruk stijgen.
De bloeddruk moet voortdurend gemonitord en behoorlijk worden gecontroleerd bij elke behandeling met epoëtine, bij het begin en tijdens de behandeling, ongeacht of het gaat om patiënten die niet eerder met het product zijn behandeld of om patiënten die reeds eerder met Silapo zijn behandeld.
Mogelijk moet een behandeling tegen hypertensie ingesteld worden of een bestaande dosis verhoogd worden.
Wanneer de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Silapo worden stopgezet.
Silapo moet met de nodige omzichtigheid gebruikt worden wanneer de patiënt aan epilepsie of chronisch leverfalen lijdt.
Het is mogelijk dat, afhankelijk van de dosis, het aantal bloedplaatjes matig stijgt tijdens een behandeling met erythropoëtine.
De stijging neemt weer af naarmate de behandeling wordt voortgezet.
Het wordt aanbevolen de telling van de bloedplaatjes regelmatig te controleren in de eerste 8 weken van de therapie.
Alle andere oorzaken van anemie, (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of foliumzuurdeficiënties) moeten in overweging worden genomen en behandeld worden voor en tijdens de therapie met Silapo.
In de meeste gevallen zullen de ferritinewaarden in het serum dalen, samen met de stijging in het volume packed cells.
Om een optimale respons op de behandeling met erythropoëtine te verzekeren moet men zich van adequate ijzeropslagwaarden verzekeren: − IJzersupplementen, bijv.
200-300 mg/ dag oraal (100-200 mg/ dag voor kinderen) is aanbevolen voor patiënten met chronisch nierfalen bij wie de serumferritinewaarden lager zijn dan 100 ng/ ml − Orale ijzersubstitutie van 200-300 mg/ dag is aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%
Al deze bijkomende factoren van anemie moeten eveneens zorgvuldig overwogen worden wanneer men beslist de dosis erythropoëtine bij kankerpatiënten te verhogen.
Een goed bloedbeheer is altijd noodzakelijk in de perichirurgische omgeving.
Dit geneesmiddel bevat fenylalanine, wat mogelijk schadelijk is voor personen met fenylketonurie.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d. w. z. dat het in feite ‘ natriumvrij’ is.
Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens beschikbaar voor subcutaan gebruik van Silapo bij patiënten die risico lopen op door antilichamen geïnduceerde Pure Red Cell Aplasia (PRCA), d. w. z. patiënten met renale anemie.
Daarom moet het geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag de onderhoudsconcentratie hemoglobine niet hoger zijn dan
147 de bovenste limiet van de doelconcentratie hemoglobine, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
In klinische trials werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erythropoiese-stimulerende middelen (ESAs) toegediend werden bij hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Gecontroleerd klinisch onderzoek toonde geen significante voordelen die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines wanneer de hemoglobineconcentratie verhoogd is boven het noodzakelijke niveau om de symptomen van anemie te behandelen en een bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarden moeten regelmatig worden gecontroleerd tot ze een stabiel niveau hebben bereikt, waarna ze periodiek moeten worden gecontroleerd.
De snelheid waarmee hemoglobinewaarden mogen stijgen moet ongeveer 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) per maand bedragen en mag niet hoger liggen dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand, om het risico van een verslechtering van de bloeddruk zo klein mogelijk te houden.
Wanneer de erythropoëtinetherapie niet aanslaat, moet onderzocht worden wat daarvan de oorzaak is.
Mogelijke oorzaken zijn, ijzer- foliumzuur- en vitamine B12-deficiëntie; aluminiumvergiftiging, intercurrente infecties; ontstekingen of traumata; occult bloedverlies; hemolyse, en beenmergfibrose waarvan oorsprong dan ook.
Er zijn gevallen van erythroblastopenie (PRCA) gemeld bij patiënten met chronisch nierfalen die erythropoëtine subcutaan kregen toegediend.
Bij patiënten die een plotseling een tekort aan werkzaamheid van het geneesmiddel vertonen, dat gekenmerkt wordt door een daling van de hemoglobinewaarden (1-2 g/ dl per maand) met een verhoogde behoefte aan transfusies, moet een telling van de reticulocyten plaatsvinden en moeten de typische oorzaken van non-respons (bijv. ijzer-, folium- of vitamine B12-deficiëntie, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse) onderzocht worden.
Wanneer er geen oorzaak gevonden wordt, moet een beenmergonderzoek overwogen worden om de diagnose PRCA te kunnen stellen.
Wanneer PRCA gediagnosticeerd is, moet de Silapotherapie onmiddellijk worden stopgezet en moet een onderzoek naar erythropoëtine-antilichaampjes worden overwogen.
Patiënten mogen niet op een ander geneesmiddel worden overgezet, aangezien anti-erythropoëtine-antilichaampjes een kruisreactie aangaan met andere erythropoëtine.
Andere oorzaken van Pure Red Cell Aplasia moeten worden uitgesloten en een adequate therapie moet worden ingesteld.
Het is aanbevolen om het aantal reticulocyten bij patiënten met chronisch nierfalen regelmatig te controleren om mogelijk optreden van gebrek aan werkzaamheid op te sporen.
In geïsoleerde gevallen werd hyperkaliëmie vastgesteld.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een correctie van de anemie leiden tot verhoogde eetlust en verhoogde inname van kalium en proteïnen.
Dialysevoorschriften moeten mogelijk aangepast worden om de waarden voor ureum, creatinine en kalium op peil te houden.
Serumelektrolyten moeten gecontroleerd worden bij patiënten met chronisch nierfalen.
Wanneer een hoge, (of stijgende) kaliumspiegel gevonden wordt, moet men overwegen de toediening van erythropoëtine stop te zetten tot de hyperkaliëmie gecorrigeerd is.
Een stijging van de heparinewaarden tijdens de hemodialyse is vaak noodzakelijk tijdens de therapie met Silapo om het risico van klontervorming te verminderen.
Wanneer de heparinisatie niet optimaal is, kan het dialysesysteem blokkeren.
Gebaseerd op de informatie die we vandaag de dag ter beschikking hebben, zal de correctie van anemie door middel van erythropoëtine bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie de nog geen nierdialyse ondergaan, de snelheid waarmee de nierinsufficiëntie voortschrijdt, niet verhogen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet een vertraging van 2-3 weken tussen het
148 toedienen van erythropoëtine en het optreden van de erythropoëtine-geïnduceerde rode cellen in overweging genomen worden wanneer men zich afvraagt of de Silapotherapie geschikt is (patiënt loopt risico op transfusie).
Wanneer, bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, de snelheid waarmee de hemoglobine stijgt hoger zijn dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) per maand of wanneer hemoglobinegehalte hoger is dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of wanneer het hemoglobinegehalte, moet de dosisaanpassing die uitgelegd werd in rubriek 4.2 nauwgezet worden uitgevoerd, om het risico op trombotische aandoeningen te minimaliseren (zie rubriek 4.2).
Aangezien er een gestegen incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVEs) werd opgemerkt bij kankerpatiënten die behandeld werden met erythropoëtische agentia (zie rubriek 4.8), moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen van de behandeling met Silapo.
Dit geldt vooral voor kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals patiënten met obesitas of patiënten met een voorgeschiedenis van TVEs (bijv. diepveneuze trombose of longembolie).
Volwassen operatiepatiënten in het autologe predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgen in verband met autologe predonatieprogramma’ s, met name routine volumevervanging, moeten worden nageleefd.
Kans op groei van tumoren
Epoëtines zijn groeifactoren die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleren.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van diverse tumorcellen.
Zoals voor alle groeifactoren geldt is het mogelijk dat epoëtines de groei van een vorm van maligniteit zou stimuleren.
Epoëtines hadden in verscheidene gecontroleerde studies geen invloed op de algehele overleving of daling van het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie door kanker.
Verschillende gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines toegediend werden aan patiënten met verschillende veelvoorkomende tumoren zoals plaveiselcel hoofd- en halskanker, longkanker en borstkanker toonden een onverklaarde grotere mortaliteit.
In gecontroleerde klinische studies toonde het gebruik van Epoëtine alfa en andere erythropoiese- stimulerende middelen: • Verkorte tijd tot tumorprogressie bij patienten met gevorderd hoofd-en halskanker die bestralingstherapie krijgen bij toediening voor een doelhemoglobine hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l), • Verkorte algehele overleving en stijging sterftegevallen toegeschreven aan ziekteprogressie bij 4 maanden bij patienten metastische borstkanker die chemotherapie krijgen bij toediening met een doelhemoglobine van 12-14 g/ dl (7,5 -8,7 mmol/ l), • Verhoogd risico op overlijden bij toediening met een doelhemoglobine van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) bij patienten met actieve maligniteit die noch chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
ESAs zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patienten populatie.
In verband met het bovenstaande heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patienten met kanker.
Het besluit om recombinante erythropoietines toe te dienen dient te worden genomen op basis van een afweging van de voordelen en risico’ s bij de individuele patient, terwijl rekening wordt gehouden met de specifieke klinische context.
Factoren die meespelen bij deze beoordeling zijn onder andere het type en stadium tumor, de mate van anemie, de levensverwachting, de verpleegomgeving en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen bewijs dat de behandeling met erythropoëtine het metabolisme van andere geneesmiddelen
149 wijzigt.
Toch bestaat, omdat cyclosporine gebonden is door RBCs, de mogelijkheid van interactie met andere geneesmiddelen.
Indien erythropoëtine gelijktijdig met cyclosporine gegeven wordt, moeten de bloedwaarden voor cyclosporine gecontroleerd worden en moet de dosis cyclosporine aangepast worden wanneer het hematocriet stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumormonsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben een reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Daarom mag erythropoëtine uitsluitend gebruikt worden tijdens de periode van de zwangerschap en borstvoeding, wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risico’ s voor de foetus.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Silapo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Silapo is een biologisch geneesmiddel.
Gegevens uit een klinische studie met Silapo stemmen overeen met het veiligheidsprofiel van andere toegelaten erythropoëtines.
Gebaseerd op de resultaten van andere klinische trials met toegelaten erythropoëtines wordt verwacht dat ongeveer 8% van de patiënten die met erythropoëtines behandeld worden bijwerkingen zullen ervaren.
Bijwerkingen tijdens de behandeling met erythropoëtines worden vooral gezien bij patiënten met chronisch nierfalen of een onderliggende maligne aandoening en uiten zich vooral als hoofdpijn en een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige 'symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoel van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/ vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepeveneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysmata, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, waaronder ingeïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie rubrieken 4.3 en 4.4)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en
150 volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoklonale toevallen waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraineachtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysmata, enz.).
Vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Chirurgische patiënten in autologe predonatieprogramma’ s
Trombotische en vasculaire voorvallen kunnen optreden bij chirurgische patiënten met een onderliggende hartaandoening na herhaalde flebotomie; dit onafhankelijk van de behandeling met erythropoëtines.
Vandaar dat er bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging moet plaatsvinden.
4.9 Overdosering
De therapeutische marge van erythropoëtine is erg breed.
Overdosering van erythropoëtine kan effecten teweeg brengen die uitlopers zijn van de farmacologische effecten van het hormoon.
Flebotomie kan worden uitgevoerd wanneer er zich uitzonderlijk hoge hemoglobinewaarden voorden voordoen.
Bijkomende ondersteunende hulp moet geboden worden, naar behoefte.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-anemische bereidingen, erythropoëtine ATC-code:
B03XA01
Erythropoëtine is een glycoproteïne dat als een mitosis-stimulerende factor en differentiërend hormoon, de vorming van erytrocyten uit de voorgangers van het stamcelcompartiment stimuleert
Het klaarblijkelijke moleculaire gewicht van erythropoëtine is 32.000-40000 Dalton.
De proteïnehelft van de molecule draagt ongeveer 58% bij aan het totale moleculair gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydratenkettingen zijn verbonden via drie N-glucosidebindingen en een O- glycosidebinding op het proteïne.
Epoëtine zeta is identiek qua aminozuursequentie en samenstelling van de koolhydraten aan endogeen humaan erythropoëtine dat geïsoleerd werd uit de urine van anemische patiënten.
151 De biologische doeltreffendheid van erythropoëtine werd aangetoond in verschillend diermodellen in vivo (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van erythropoëtine is een stijging te zien van het aantal erythrocyten, de Hb-waarden en het aantal reticulocyten, evenals de opnamesnelheid van 59Fe.
Een verhoogde opname van 3H-thymidine in miltcellen die de kern vormen voor de erythrocyten werd vastgesteld in vitro (miltcelcultuur bij muizen) na incubatie met erythropoëtine.
Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat erythropoëtine de erythropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische invloed van erythropoëtine op beenmergcellen vastgesteld.
Net als andere hematopoëtische groeifactoren heeft ook erythropoëtine in vitro stimulerende eigenschappen getoond op de menselijke endotheelcellen.
721 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan werden opgenomen in drie placebogecontroleerde studies, 389 patiënten met maligne hematologische aandoeningen (221 multiple myeloom, 144 non-Hodgkin lymfoom, en 24 andere maligne hematologische aandoeningen) en 332 met vaste tumoren (172 borst-, 64 gynaecologische, 23 long-, 22 prostaat-, 21 gastro-intestinale, en 30 andere tumoren).
In twee grote open-label studies werden 2697 kankerpatiënten die een non-platina chemotherapie ondergaan, opgenomen, 1895 van hen met een vaste tumor (683 borst-, 260 long-, 174 gynaecologische, 300 gastro-intestinale, en 478 andere tumoren) en 802 met maligne hematologische aandoeningen.
In een toekomstige gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial uitgevoerd bij 375 anemische patiënten, met verschillende maligne, non-myeloïde aandoeningen, waarvoor zij non- platina chemotherapie krijgen, was er een significantie daling van de met de anemie verbonden sequelae (bijv. vermoeidheid, verminderde energie, en verminderde activiteit), zoals gemeten door de volgende instrumenten en schalen:
Schaal voor Functionele Evaluatie van Anemie ten gevolge van kankertherapie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), FACT-An- vermoeidheidsschaal (FACT-An fatigue scale), en de Kanker-Lineair-Analoge schaal (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Twee andere, kleiner, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials slaagden er niet in een significante verbeteringen van de parameters voor de kwaliteit van leven aan te tonen op respectievelijk de EORTC-QLQ-C30 of de CLAS-schaal.
Erythropoëtine is een groeifactor die in de allereerste plaats de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoëtinereceptoren kunnen expressie hebben op het oppervlak van een aantal verschillende tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken met een totaal van 2833 patiënten, waarvan vier dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een open label studie.
Voor de studies werden ofwel patiënten gerekruteerd die behandeld werden met chemotherapie (twee studies) of er werd gebruik gemaakt van patiëntenpopulaties waarbij erythopoiese stimulerende middelen niet waren geïndiceerd: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie ontvingen, en hoofd- en halskankerpatiënten die radiotherapie ontvingen.
De doelconcentratie hemoglobine in twee studies was > 13g/ dl, in de andere drie studies was dit 12-14 g/ dl.
In de open label studie was er geen verschil in algehele overleving tussen patiënten die behandeld waren met recombinant humaan erythropoëtine en controles.
In de vier placebogecontroleerde studies lagen de kansverhoudingen voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 ten gunste van controles.
Deze onderzoeken toonden een consistente onverklaarde statistisch significante grotere sterfte bij patiënten die anemie hebben geassocieerd met diverse veelvoorkomende kankers die recombinant humaan erythropoëtine krijgen in verhouding met controles.
Algehele overleving in de trials kon niet bevredigend worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en verwante complicaties tussen hen die recombinant humaan erythropoëtine ontvingen en controles.
Er werd eveneens een systematische review verricht met meer dan 9000 kankerpatiënten die deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algehele overlevingsdata geproduceerd door een
152 kansverhouding puntschatting van 1,08 ten gunste van controles (95% CI:
0.99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico van trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI:
1.35, 2.06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met recombinant humaan erythropoëtine.
Er is een verhoogd risico voor trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die behandeld worden met humaan erythropoëtine en een negatieve impact op algehele overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant humaan erythropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om een hemoglobine lager dan 13 g/ l te bereiken, is niet duidelijk omdat er slechts een paar patiënten met deze kenmerken waren geïncludeerd.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze toedieningsweg Meting van erythropoëtine na intraveneuze toediening van multipele doses liet een halfwaardetijd zien van ongeveer 4 uur bij gezonde vrijwilligers en een enigszins verlengde halfwaardetijd van 5 uur bij patiënten met nierfalen.
Bij kinderen werd een halfwaardetijd gemeld van ongeveer 6 uur.
Subcutane toedieningsweg Na subcutane injectie, zijn de serumwaarden van erythropoëtine veel lager dan de waarden die bereikt werden na intraveneuze toediening, de waarden stijgen langzaam en bereiken een piek na 12 tot 18 uur na het toedienen van de dosis.
De piek ligt telkens een stuk onder de piek die verkregen werd wanneer voor de IV-weg gekozen werd (ongeveer 1/ 20 van de waarde).
Er is geen accumulatie, de waarden blijven dezelfde, of ze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden bepaald.
Het is moeilijk de halfwaardetijd voor de subcutane weg te bepalen; hij wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biobeschikbaarheid van subcutaan injecteerbaar erythropoëtine is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In sommige preklinische toxicologische studies bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de erythropoëtinetherapie geassocieerd subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en kan verband houden met secundair hyperparathyroidisme of met onbekende factoren.
De incidentie van beenmergfibrose was niet verhoogd in studies van hemodialysepatiënten die gedurende 3 jaar behandeld warden met erythropoëtine, vergeleken met een controlegroep van dialysepatiënten die niet met erythropoëtine behandeld werden).
In dierstudies werd aangetoond dat erythropoëtine het lichaamsgewicht van de foetus verminderde, de ossificatie vertraagde en de foetale mortaliteit verhoogde wanneer het in wekelijkse doses werd toegediend die ongeveer 20 keer zo hoog waren als de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze wijzigingen worden geïnterpreteerd als secundair voor de verminderde gewichtstoename van het moederlichaam.
Erythropoëtine liet geen wijzingen zien in mutageniciteitsonderzoeken van bacteriële en dierlijke celculturen, noch bij in vivo micronucleusonderzoek bij muizen.
Studies naar carcinogeniciteit op lange termijn warden niet uitgevoerd.
Er zijn tegenstrijdige meldingen in de literatuur of erythropoëtine nu al dan niet een belangrijke rol zou spelen in de proliferatie van tumoren.
Deze berichten zijn gebaseerd op in vitro resultaten van stalen van menselijke tumoren, maar hun significantie voor de klinische situatie is onzeker.
153 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumdihydrogeenfosfaatdihydraat Natriumchloride Calciumchloridedihydraat Polysorbaat 20 Glycine Leucine Isoleucine Threonine Glutaminezuur Fenylalanine Water voor injecties Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij het bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (onder de 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen voorgevulde injectiespuit met een vaste stalen naald en een zuigerstopper bekleed met PTFE.
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 1,0 ml oplossing voor injectie.
Elk pak bevat 1 of 4 voorgevulde injectiespuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gebruiksaanwijzing voor Silapo:
1.
Nadat u de spuit uit de blisterverpakking heeft gehaald, moet u controleren of de oplossing helder, kleurloos en zo goed als vrij van zichtbare partikels is.
2.
Verwijder het beschermkapje van de injectienaald en laat lucht uit de injectiespuit en – naald door de spuit verticaal te houden en de zuiger zachtjes naar boven te trekken 3.
De spuit is nu klaar voor gebruik.
Silapo mag niet worden gebruik wanneer • De verzegeling van de blisterverpakking verbroken is of wanneer de blisterverpakking op welke 154 wijze dan ook beschadigd is • De vloeistof gekleurd of u er partikels in rond ziet zweven • Er vloeistof is weggelekt uit een voorgevulde injectiespuit of wanneer er condensatie zichtbaar is binnen de verzegelde blisterverpakking • Het product per ongeluk ingevroren werd
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Niet schudden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/ 1/ 07/ 432/ 019 EU/ 1/ 07/ 432/ 022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
18/ 12/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
155 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
156 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Norbitec GmbH Pinnauallee 4 D-23456 Uetersen Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Voorafgaand aan het op de markt brengen en zoals is overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen artsen en verpleegkundigen in dialysecentra en apothekers voorzien van de volgende informatie: • Informatiefolder • Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter.
De informatiefolder bevat de volgende belangrijke elementen: • dat het gebruik van epoëtine- zetaproducten geniciteit kan veroorzaken, wat in zeldzame gevallen tot PRCA (Pure Red Cell Aplasia) kan leiden, • dat bij andere epoëtineproducten het risico van immunogeniciteit bij een chronische nierziekte toeneemt bij toediening via de subcutane toedieningsweg, • dat er onvoldoende gegevens over Silapo beschikbaar zijn om te weten wat de omvang is van een verhoogd immunogeniciteitsrisico bij subcutaan gebruik, • dat daarom de subcutane toedieningsweg niet wordt aanbevolen voor patiënten met een chronische nierziekte, • dat het verlies van werkzaamheid of andere symptomen van de ontwikkeling van immunogeniciteit moeten worden onderzocht, • dat elke casus waarbij verdenking bestaat op Pure Red Cell Aplasia of op de ontwikkeling van immunogeniciteit aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gemeld.
157 • ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 02, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.
Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend • wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico kan hebben, • binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt, • op verzoek van de EMEA.
158 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
159 A.
ETIKETTERING
160 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 1000 IE/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine zeta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 1000 IE epoëtine zeta
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dinatriumfosfaatdihydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, natriumchloride, calciumchloridedihydraat, polysorbaat 20, glycine, leucine, isoleucine, threonine, glutaminezuur, fenylalanine, water voor injecties, natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH), zoutzuur (voor aanpassing van de pH).
Bevat fenylalanine, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde injectiespuit met 0,3 ml oplossing voor injectie 6 voorgevulde injectiespuiten met 0,3 ml oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Voor intraveneus en subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
161 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR EHT EVRWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDSDELEN OF DAAVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 432/ 001 EU/ 1/ 07/ 432/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATION IN BRAILLE
Silapo 1000 IE
162 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SPUITETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Silapo 1000 IE Injectie Epoëtine zeta IV/ SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1000 IE/ 0,3 ml
6.
OVERIGE
163 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 2000 IE/ 0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine zeta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 2000 IE epoëtine zeta
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dinatriumfosfaatdihydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, natriumchloride, calciumchloridedihydraat, polysorbaat 20, glycine, leucine, isoleucine, threonine, glutaminezuur, fenylalanine, water voor injecties, natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH), zoutzuur (voor aanpassing van de pH).
Bevat fenylalanine, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde injectiespuit met 0,6 ml oplossing voor injectie 6 voorgevulde injectiespuiten met 0,6 ml oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Voor intraveneus en subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
164 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR EHT EVRWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDSDELEN OF DAAVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 432/ 003 EU/ 1/ 07/ 432/ 004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATION IN BRAILLE
Silapo 2000 IE
165 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SPUITETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Silapo 2000 IE Injectie Epoëtine zeta IV/ SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2000 IE/ 0,6 ml
6.
OVERIGE
166 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 3000 IE/ 0,9 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine zeta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 3000 IE epoëtine zeta
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dinatriumfosfaatdihydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, natriumchloride, calciumchloridedihydraat, polysorbaat 20, glycine, leucine, isoleucine, threonine, glutaminezuur, fenylalanine, water voor injecties, natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH), zoutzuur (voor aanpassing van de pH).
Bevat fenylalanine, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde injectiespuit met 0,9 ml oplossing voor injectie 6 voorgevulde injectiespuiten met 0,9 ml oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Voor intraveneus en subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
167 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR EHT EVRWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDSDELEN OF DAAVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 432/ 005 EU/ 1/ 07/ 432/ 006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATION IN BRAILLE
Silapo 3000 IE
168 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SPUITETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Silapo 3000 IE Injectie Epoëtine zeta IV/ SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3000 IE/ 0,9 ml
6.
OVERIGE
169 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 4000 IE/ 0,4 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine zeta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 4000 IE epoëtine zeta
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dinatriumfosfaatdihydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, natriumchloride, calciumchloridedihydraat, polysorbaat 20, glycine, leucine, isoleucine, threonine, glutaminezuur, fenylalanine, water voor injecties, natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH), zoutzuur (voor aanpassing van de pH).
Bevat fenylalanine, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde injectiespuit met 0,4 ml oplossing voor injectie 6 voorgevulde injectiespuiten met 0,4 ml oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Voor intraveneus en subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
170 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR EHT EVRWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDSDELEN OF DAAVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 432/ 007 EU/ 1/ 07/ 432/ 008
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATION IN BRAILLE
Silapo 4000 IE
171 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SPUITETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Silapo 4000 IE Injectie Epoëtine zeta IV/ SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
4000 IE/ 0,4 ml
6.
OVERIGE
172 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 5000 IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine zeta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 5000 IE epoëtine zeta
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dinatriumfosfaatdihydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, natriumchloride, calciumchloridedihydraat, polysorbaat 20, glycine, leucine, isoleucine, threonine, glutaminezuur, fenylalanine, water voor injecties, natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH), zoutzuur (voor aanpassing van de pH).
Bevat fenylalanine, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde injectiespuit met 0,5 ml oplossing voor injectie 6 voorgevulde injectiespuiten met 0,5 ml oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Voor intraveneus en subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
173 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR EHT EVRWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDSDELEN OF DAAVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 432/ 009 EU/ 1/ 07/ 432/ 010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATION IN BRAILLE
Silapo 5000 IE
174 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SPUITETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Silapo 5000 IE Injectie Epoëtine zeta IV/ SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5000 IE/ 0,5 ml
6.
OVERIGE
175 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 6000 IE/ 0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine zeta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 6000 IE epoëtine zeta
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dinatriumfosfaatdihydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, natriumchloride, calciumchloridedihydraat, polysorbaat 20, glycine, leucine, isoleucine, threonine, glutaminezuur, fenylalanine, water voor injecties, natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH), zoutzuur (voor aanpassing van de pH).
Bevat fenylalanine, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde injectiespuit met 0,6 ml oplossing voor injectie 6 voorgevulde injectiespuiten met 0,6 ml oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Voor intraveneus en subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
176 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR EHT EVRWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDSDELEN OF DAAVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 432/ 011 EU/ 1/ 07/ 432/ 012
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATION IN BRAILLE
Silapo 6000 IE
177 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SPUITETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Silapo 6000 IE Injectie Epoëtine zeta IV/ SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6000 IE/ 0,6 ml
6.
OVERIGE
178 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 8000 IE/ 0,8 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine zeta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 8000 IE epoëtine zeta
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dinatriumfosfaatdihydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, natriumchloride, calciumchloridedihydraat, polysorbaat 20, glycine, leucine, isoleucine, threonine, glutaminezuur, fenylalanine, water voor injecties, natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH), zoutzuur (voor aanpassing van de pH).
Bevat fenylalanine, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde injectiespuit met 0,8 ml oplossing voor injectie 6 voorgevulde injectiespuiten met 0,8 ml oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Voor intraveneus en subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
179 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR EHT EVRWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDSDELEN OF DAAVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 432/ 013 EU/ 1/ 07/ 432/ 014
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATION IN BRAILLE
Silapo 8000 IE
180 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SPUITETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Silapo 8000 IE Injectie Epoëtine zeta IV/ SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
8000 IE/ 0,8 ml
6.
OVERIGE
181 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 10000 IE/ 1,0 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine zeta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 10000 IE epoëtine zeta
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dinatriumfosfaatdihydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, natriumchloride, calciumchloridedihydraat, polysorbaat 20, glycine, leucine, isoleucine, threonine, glutaminezuur, fenylalanine, water voor injecties, natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH), zoutzuur (voor aanpassing van de pH).
Bevat fenylalanine, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde injectiespuit met 1,0 ml oplossing voor injectie 6 voorgevulde injectiespuiten met 1,0 ml oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Voor intraveneus en subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
182 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR EHT EVRWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDSDELEN OF DAAVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 432/ 015 EU/ 1/ 07/ 432/ 016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATION IN BRAILLE
Silapo 10000 IE
183 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SPUITETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Silapo 10000 IE Injectie Epoëtine zeta IV/ SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10000 IE/ 1,0 ml
6.
OVERIGE
184 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 20000 IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine zeta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 20000 IE epoëtine zeta
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dinatriumfosfaatdihydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, natriumchloride, calciumchloridedihydraat, polysorbaat 20, glycine, leucine, isoleucine, threonine, glutaminezuur, fenylalanine, water voor injecties, natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH), zoutzuur (voor aanpassing van de pH).
Bevat fenylalanine, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde injectiespuit met 0,5 ml oplossing voor injectie 4 voorgevulde injectiespuiten met 0,5 ml oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Voor intraveneus en subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
185 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR EHT EVRWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDSDELEN OF DAAVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 432/ 017 EU/ 1/ 07/ 432/ 020
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATION IN BRAILLE
Silapo 20000 IE
186 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SPUITETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Silapo 20000 IE Injectie Epoëtine zeta IV/ SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
20000 IE/ 0,5 ml
6.
OVERIGE
187 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 30000 IE/ 0,75 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine zeta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 30000 IE epoëtine zeta
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dinatriumfosfaatdihydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, natriumchloride, calciumchloridedihydraat, polysorbaat 20, glycine, leucine, isoleucine, threonine, glutaminezuur, fenylalanine, water voor injecties, natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH), zoutzuur (voor aanpassing van de pH).
Bevat fenylalanine, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde injectiespuit met 0,75 ml oplossing voor injectie 4 voorgevulde injectiespuiten met 0,75 ml oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Voor intraveneus en subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
188 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR EHT EVRWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDSDELEN OF DAAVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 432/ 018 EU/ 1/ 07/ 432/ 021
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATION IN BRAILLE
Silapo 30000 IE
189 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SPUITETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Silapo 30000 IE Injectie Epoëtine zeta IV/ SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30000 IE/ 0,75 ml
6.
OVERIGE
190 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Silapo 40000 IE/ 1,0 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine zeta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit bevat 40000 IE epoëtine zeta
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dinatriumfosfaatdihydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, natriumchloride, calciumchloridedihydraat, polysorbaat 20, glycine, leucine, isoleucine, threonine, glutaminezuur, fenylalanine, water voor injecties, natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH), zoutzuur (voor aanpassing van de pH).
Bevat fenylalanine, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde injectiespuit met 1,0 ml oplossing voor injectie 4 voorgevulde injectiespuiten met 1,0 ml oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Voor intraveneus en subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
191 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR EHT EVRWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDSDELEN OF DAAVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 432/ 019 EU/ 1/ 07/ 432/ 022
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATION IN BRAILLE
Silapo 40000 IE
192 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SPUITETIKETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Silapo 40000 IE Injectie Epoëtine zeta IV/ SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
40000 IE/ 1,0 ml
6.
OVERIGE
193 B.
BIJSLUITER
194 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Silapo 1000 IE/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Silapo 2000 IE/ 0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Silapo 3000 IE/ 0,9 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Silapo 4000 IE/ 0,4 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Silapo 5000 IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Silapo 6000 IE/ 0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Silapo 8000 IE/ 0,8 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Silapo 10000 IE/ 1,0 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Silapo 20000 IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Silapo 30000 IE/ 0,75 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Silapo 40000 IE/ 1,0 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
Epoëtine zeta
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. − Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. − Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. − Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor u zijn, zelfs als de symptomen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. − Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Silapo en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat moet u weten voordat u Silapo gebruikt 3.
Hoe wordt Silapo gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Silapo 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS SILAPO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Silapo is een geneesmiddel dat het beenmerg stimuleert om meer rode bloedcellen te produceren.
Silapo wordt gebruikt
− Bij volwassenen, kinderen en adolescenten die hemodialyse ondergaan als behandeling voor symptomatische anemie die gepaard gaat met chronisch nierfalen (nieraandoening). − Bij volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan als behandeling voor symptomatische anemie, geassocieerd met chronisch nierfalen (nieraandoening). − Bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse ondergaan als behandeling voor ernstige anemie, geassocieerd met een nieraandoening en gepaard gaand met klinische symptomen. − Bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen voor vaste tumoren, maligne lymfoom (kanker van het lymfesysteem) of multiple myeloom (beenmergkanker) als behandeling voor de anemie en om de behoefte aan bloedtransfusies te verminderen, wanneer de arts beslist dat een bloedtransfusie een hoog risico inhoudt. − Bij patiënten met een matig ernstige anemie die een chirurgische ingreep moeten ondergaan en vooraf bloed afstaan zodat zij hun eigen bloed kunnen toegediend krijgen tijdens of na de operatie (autologe predonatie).
195 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U SILAPO GEBRUIKT
Gebruik Silapo niet
− als u allergisch bent (overgevoelig) voor erythropoëtines of voor één van de andere bestanddelen van Silapo − als u lijdt aan Pure Red Cel Plasma (PARKA; het ontbreken van erg jong rode bloedcellen) na behandeling met eenerythropoëtine − als u hoge bloeddruk heeft die niet goed onder controle kan worden gebracht met bloeddrukverlagende middelen − als u geen bloedverdunners mag gebruiken − als u uw eigen bloed geeft voor de operatie, en:
•
u een hartaanval of een beroerte heeft gehad in de maand die voorafging aan uw behandeling
• •
u lijdt aan instabiele angina pectoris – nieuwe of verergerende pijn op de borst u risico loopt op de vorming van bloedklonters in de aders (diepe veneuze trombose)– bijvoorbeeld wanneer dit al eerder is gebeurd.
Wees extra voorzichtig met Silapo
Vertel uw arts wanneer u weet dat u lijdt of geleden heeft aan een van volgende aandoeningen: − epileptische aanvallen − leveraandoeningen − kanker − anemie ten gevolge van andere oorzaken − hartkwalen (zoals angina pectoris) − aandoeningen van de bloedsomloop die resulteren in een tintelend gevoel, koude handen of voeten of spierspasmen in de benen − bloedklonters/ aandoeningen waarbij bloedklonters ontstaan − fenylketonurie (genetische enzymdeficiëntie die de uitscheiding van een chemische stof (fenylketon) in de urine verhoogt en die aandoeningen van het centraal zenuwstelsel kan veroorzaken) − nierkwalen.
Algemene informatie Uw arts moet proberen uw hemoglobinegehalte tussen de 10 en 12 g/dl te houden.
De hemoglobinegehaltes mogen niet hoger zijn dan 12 g/dl.
Uw arts zal uw bloeddruk regelmatig opnemen wanneer u Silapo gebruikt.
Wanneer u hoofdpijn ervaart, vooral plotseling opkomende, stekende, migraineachtige hoofdpijn, of wanneer u verward bent of toevallen krijgt, moet u dit onmiddellijk aan de arts of de verpleegkundige zeggen.
Dit kan wijzen op een plotse stijging van de bloeddruk, wat een dringende behandeling noodzakelijk maakt.
Er kan zich een verhoging van het aantal bloedplaatjes (cellen die de bloedstolling helpen bevorderen) voordoen tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
Dit zou moeten verbeteren tijdens de behandeling.
Het verdient aanbeveling het aantal bloedplaatjes regelmatig te laten natellen tijdens de eerste 8 weken van de therapie.
Vergeet niet uw arts ervan op de hoogte te brengen dat u Silapo krijgt wanneer u naar het ziekenhuis of de huisarts gaat voor een of wanneer u naar de kliniek gaat voor een bloedtest, aangezien Silapo de resultaten kan beïnvloeden.
Nierpatiënten Men heeft nog geen ervaring met het subcutane gebruik (onderhuidse injectie) van Silapo bij nierpatiënten.
Vandaar dat, wanneer u behandeld wordt voor anemie gepaard terwijl u een nieraandoening hebt Silapo in een ader moet worden ingespoten (intraveneus).
196 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) werd in zeldzame gevallen geconstateerd na maanden of jaren van behandeling met andere producten die erythropoëtines bevatten en mag dus niet uitgesloten worden in een behandeling met Silapo.
PRCA betekent het onvermogen voldoende rode bloedcellen te produceren in het beenmerg.
Wanneer deze aandoening optreedt, kan dit leiden tot ernstige anemie, met als symptomen ongebruikelijke vermoeidheid, duizeligheid of buiten adem zijn.
PRCA kan veroorzaakt worden door de productie van antilichamen tegen het erythropoëtineproduct en, vervolgens tegen uw endogene erythropoëtine.
U moet deze informatie met uw arts bespreken.
Indien deze PRCA – een zeldzame aandoening – optreedt, wordt de Silapotherapie stopgezet en zal uw arts bepalen wat de beste behandeling voor de anemie is.
Hoewel deze complicatie zeldzaam is, moet u zich er toch van bewust zijn dat, wanneer ze zich bij u zou voordoen, u regelmatig, mogelijk zelfs uw leven lang bloedtransfusies nodig zult hebben, om de anemie te behandelen en dat de Silapotherapie wordt stopgezet.
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte wanneer u zich erg vermoeid voelt, of duizelig, of wanneer u kortademig bent.
Uw arts kan beslissen of de Silapo in uw geval niet goed werkt en dan, eventueel de therapie stopzetten.
Patiënten met chronisch nierfalen die erythropoëtine krijgen, moeten hun hemoglobinewaarden (het gedeelte van de rode bloedcel dat zuurstof transporteert) regelmatig laten controleren totdat een stabiel niveau bereikt is en deze waarden vervolgens periodiek laten controleren, teneinde het risico op een verhoogde bloeddruk zoveel mogelijk te beperken.
Als u een patiënt bent met een chronische nierziekte, zal uw arts ervoor waken dat uw hemoglobinegehalte niet boven een bepaalde waarde komt waardoor u problemen met het hart of bloedvaten kunt krijgen met een hoger risico op overlijden.
In geïsoleerde gevallen zagen we een stijging van de kaliumwaarden in het bloed.
Bij patiënten met chronisch nierfalen kan de correctie voor de anemie leiden tot verhoogde eetlust en verhoogde inname van kalium en eiwitten.
Wanneer u een dialysebehandeling ondergaat wanneer u de behandeling met Silapo opstart, is het mogelijk dat uw dialyseregime moet worden aangepast om de ureum-, creatinine- en kaliumwaarden op peil te houden.
Uw arts beslist daarover.
Serumelectrolyten (stoffen in uw bloed) moeten bij patiënten met chronisch nierfalen goed gecontroleerd worden.
Wanneer men gestegen (of stijgen de kaliumwaarde ontdekt, moet overwogen worden om de toediening van Silapo stop te zetten tot de waarden weer genormaliseerd zijn.
Vaak moet de dosis van een bepaalde bloedverdunner (heparine) tijdens de hemodialyse verhoogd worden tijdens de behandeling met Silapo teneinde het risico op bloedklonters te verminderen.
Wanneer de heparinisatie niet optimaal is, kan het dialysesysteem blokkeren.
Kankerpatiënten Kankerpatiënten lopen een verhoogd risico op klontervorming wanneer zij geneesmiddelen op basis van Erythropoëtine, zoals Silapo toege diend krijgen (zie rubriek 4).
Daarom moet u de voordelen van Silapo met uw arts bespreken, zeker wanneer u aan obesitas lijdt of een geschiedenis van klonters/aandoening die verband houden met klontervorming, heeft.
Kankerpatiënten die Erythropoëtine toegediend krijgen, moeten hun hemoglobinewaarden (het deel van de rode bloedcel dat voor zuurstoftransport zorgt) regelmatig laten nakijken, tot ze een stabiel niveau hebben bereikt, waarna ze de waarden op vaste tijdstippen moeten laten controleren.
Wanneer u kankerpatiënt bent, moet u zich er van bewust zijn dat Silapo kan fungeren als bloedcelgroeifactor en in bepaalde omstandigheden een negatieve invloed kan hebben op uw kanker.Afhankelijk van uw persoonlijke situatie kan een bloedtransfusie de voorkeur hebben.
Bespreekt dit met uw arts.
197 Gebruik van andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
In het bijzonder, wanneer u een geneesmiddel inneemt met het actieve bestanddeel cyclosporine, om uw immuunsysteem na een niertransplantatie te onderdrukken, zal uw arts speciale bloedtesten voorschrijven om de cyclosporinewaarden te controleren zo lang u Silapo inneemt..
IJzersupplementen en andere bloedstimulantia kunnen de doeltreffendheid van Silapo versterken.
Uw arts beslist of het in u geval een goed idee is deze geneesmiddelen in te nemen.
Zwangerschap en borstvoeding
U moet uw arts wanneer u zwanger bent of wanneer u vermoedt dat u zwanger bent of wanneer u borstvoeding geeft.
Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, mag Silapo alleen gebruikt worden wanneer de voordelen van Silapo zwaarder doorwegen dan het potentiële risico voor de foetus.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Silapo heeft weinig tot geen invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Silapo
Dit geneesmiddel bevat fenylalanine.
Dit kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. dat het in feite ‘natriumvrij’ is.
3.
HOE WORDT SILAPO GEBRUIKT
De Silapotherapie wordt gewoonlijk onder medisch toezicht opgestart.
Silapo injecties kunnen daarna door een arts, een verpleegkundige of een andere beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg worden gegeven.
Wanneer Silapo onderhuids (subcutaan) geïnjecteerd wordt, kunt u de oplossing ook zelf injecteren, nadat men u getoond heeft hoe dat moet.
Volg bij het gebruik van Silapo nauwgezet het advies van uw arts.
Informatie over de dosis
De dosering wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht in kilogram.
Uw arts zal onderzoeken uitvoeren, zoals bijvoorbeeld bloedonderzoeken, om vast te stellen of het nodig is dat u Silapo toegediend krijgt.
Hij berekent dan de correcte dosis Silapo die u moet gebruiken, hoe lang de behandeling moet worden voortgezet en via welke toedieningsweg het geneesmiddel zal worden gegeven.
Deze beslissingen worden beïnvloed door de aandoening waardoor uw anemie wordt veroorzaakt.
Gebruik bij volwassen patiënten die hemodialyse krijgen Uw arts zal uw hemoglobinegehalte tussen de 10 en 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) houden.
198 Silapo mag tijdens of na de dialyse worden toegediend.
De gebruikelijke startdosis Silapo is 50 IE/kg (internationale eenheden per kilogram).
Dit wordt 3 maal per week toegediend via een intraveneuze injectie (over 1-2 minuten).
Afhankelijk van hoe uw anemie reageert op de behandeling kan de dosis na ongeveer 4 weken aangepast worden tot uw toestand onder controle is.
De dosis die u krijgt mag normaal niet meer bedragen dan 200 IE/kg 3 maal per week, en moet via een intraveneuze injectie of via een canule inde ader worden toegediend.
Uw arts zal regelmatig bloedonderzoeken voorschrijven om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel nog steeds goed werkt.
Wanneer uw aandoening onder controle gebracht is, krijgt u normale doses Silapo, 2 of 3 maal per week.
Deze doses zijn niet zo hoog als de doses die u aanvankelijk toegediend kreeg.
Gebruik bij kinderen en adolescenten (≤18 jaar) die hemodialyse krijgen De arts zal het hemoglobinegehalte bij kinderen tussen de 9,5 en 11 g/dl houden.
Silapo moet worden gegeven nadat het patiënt een dialyse gehad heeft.
De dosis voor kinderen en adolescenten is gebaseerd op het lichaamsgewicht in kilogram.
De gebruikelijke startdosis is 50 IE/kg.
Dit worden dan drie maal per week toegediend, via een intraveneuze injectie (over 1-2 minuten).
Afhankelijk van hoe uw anemie reageert op de behandeling, kan de dosis na ongeveer 4 weken aangepast worden tot de toestand onder controle is.
Uw arts zal regelmatig bloedonderzoek voorschrijven om te kijken of dat doel bereikt werd.
Gebruik bij volwassen patiënten die peritoneale dialyse krijgen Uw arts zal het hemoglobinegehalte tussen de 10 en 12 g/dl houden.
De gebruikelijke startdosis is 50 IE/kg.
Dit wordt twee maal per week toegediend in een ader of via een canule in de ader.
Afhankelijk van hoe uw anemie reageert op de behandeling, kan de dosis na ongeveer 4 weken aangepast worden tot uw toestand onder controle is.
De totale wekelijkse dosis die u krijgt mag normaal gesproken niet hoger zijn dan 200 IE/kg en moet worden toegediend via injectie in de ader of via een canule in de ader.
Uw arts zal regelmatig bloedonderzoeken voorschrijven om te kijken of het geneesmiddel nog goed werkt.
Gebruik bij volwassen patiënten met een nieraandoening, die geen dialyse krijgen De gebruikelijke startdosis is 50 IE/kg.
Dit wordt drie maal per week toegediend in een ader of via een canule in de ader.
De startdosis kan door uw arts aangepast worden tot uw toestand onder controle is.
Tot dan krijgt u de normale dosis Silapo, 3 maal per week.
Normaal gesproken mag de dosis niet hoger zijn dan 200 IE/kg, 3 maal per week en wordt deze toegediend via een intraveneuze injectie of via een canule in een ader.
Uw arts zal regelmatig bloedonderzoeken voorschrijven om te kijken of het geneesmiddel nog goed werkt
Gebruik bij volwassen patiënten die chemotherapie krijgen Uw arts kan een behandeling met Silapo starten als uw hemoglobinegehalte 10 g/dl of lager is.
Na aanvang van de therapie zal uw arts het hemoglobinegehalte tussen 10 en 12 g/dl houden.
199 De gebruikelijke startdosis is 150 IE/kg.
Die wordt drie maal per week toegediend via een onderhuidse injectie.
Als alternatief kan uw arts een startdosis van 450 IE/kg een maal per week aanbevelen.
De startdosis kan door uw arts worden aangepast, afhankelijk van hoe uw anemie op de behandeling reageert; het is gebruikelijk dat u Silapo toegediend krijgt tot 1 maand na het beëindigen van de chemotherapie.
Gebruik bij patiënten in een autoloog predonatieprogramma De gebruikelijke startdosis is 600 IE/kg.
Die wordt twee maal per week toegediend door middel van een intraveneuze injectie.
U krijgt Silapo gedurende de 3 weken die aan de chirurgische ingreep voorafgaan.
U moet ook ijzersupplementen innemen voor en tijdens de behandeling met Silapo om de doeltreffendheid van Silapo te verhogen.
Informatie over de toediening
De voorgevulde spuit met Silapo is klaar voor gebruik.
Elke spuit mag slechts voor één enkele injectie gebruikt worden.
De Silapo injectie mag niet geschud worden en mag niet met welke andere vloeistof dan ook vermengd worden.
Wanneer Silapo onderhuids geïnjecteerd wordt voor anemie die niet geassocieerd wordt met een nieraandoening, mag de geïnjecteerde hoeveelheid nooit meer dan 1 ml bedragen.
Volg altijd deze instructies wanneer u Silapo gebruikt:
1.
Neem een injectiespuit in een verzegelde blisterver pakking en laat deze en paar minuten liggen tot de injectiespuit op kamertemperatuur is, voordat u deze gebruikt.
Dat duurt gewoonlijk 15 à 30 minuten.
2.
Haal de injectiespuit uit de blisterverpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en zo goed als vrij van zichtbare deeltjes is.
3.
Verwijder het beschermkapje van de injectienaald en laat de lucht uit de spuit end e naald door de spuit verticaal vast te houden en de zuiger zachtjes op te trekken.
4.
Injecteer de oplossing zoals uw arts u dat heeft laten zien.
Wanneer u zich niet zeker voelt, moet u contact opnemen met uw arts of apotheker.
Gebruik Silapo niet wanneer:
• de verzegeling van de blister verbroken is of wanneer de blister op welke manier dan ook beschadigd is • de vloeistof gekleurd is of wanneer u er deeltjes in ziet rondzweven • er vloeistof weggelekt is ui de voorgevulde spuit of wanneer er condensatie zichtbaar is binnenin de verzegelde blister • u weet of vermoedt dat het product per ongeluk ingevroren werd
Overgaan van een intraveneuze naar een onderhuidse injectie (van intraveneus naar subcutaan) Eens uw toestand onder controle is, krijgt u de normale doses Silapo toegediend.
Indien uw anemie niet geassocieerd is met een nieraandoening, kan uw arts beslissen dat het beter is voor u om de Silapo door middel van een onderhuidse injector (subcutaan) toegediend te krijgen dan via een injectie in een ader (intraveneus).
De dosis moet dezelfde blijven tijdens deze overgang.
Nadien zal uw arts bloedtesten voorschrijven om te kijken of de dosis moet worden aangepast.
Zelf Silapo onderhuids injecteren voor een anemie die niet geassocieerd wordt met een nierziekte Bij het begin van uw therapie, kan Silapo door een arts of een verpleegkundige worden geïnjecteerd.
Maar uw arts kan beslissen dat u in aanmerking komt om te leren om Silapo subcutaan bij uzelf te injecteren.
De procedure wordt u helemaal uitgelegd.
U mag uzelf in geen geval een injectie toedienen als u niet geleerd heeft hoe u dat moet doen.
200 Wat moet u doen als u meer Silapo heeft gebruikt dan u zou mogen
Silapo heeft een brede veiligheidsmarge en bijwerkingen ten gevolge van een overdosis zijn bij het gebruik van Silapo onwaarschijnlijk.
U moet de arts of de verpleegkundige onmiddellijk op de hoogte brengen als u denkt dat u meer Silapo heeft gebruikt dan u zou mogen.
Wat moet u doen wanneer u vergeten bent Silapo te gebruiken
Gebruik geen dubbele dosis om de vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Silapo
Zet de behandeling niet stop zonder uw arts te raadplegen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Silapo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als u hoofdpijn ervaart, met name een plotselinge, stekende, migraine-achtige hoofdpijn, of als u zich verward voelt of toevallen heeft, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Dit kunnen waarschuwingstekens zijn van een plotselinge stijging van de bloeddruk waarvoor dringend behandeling noodzakelijk is.
Andere bijwerkingen:
Algemeen
- Huiduitslag.
- Griepachtige symptomen, zoals hoofdpijn, pijn in de gewrichten, gevoelens van zwakte,
vermoeidheid en duizeligheid.
Deze komen bij het begin van de behandeling vaker voor.
- Er kan een stijging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) optreden.
Bloedplaatjes spelen
gewoonlijk een rol bij de vorming van een bloedstolsel.
Uw arts zal dit controleren.
- Trombotische voorvallen (bloedstolsels) in bloedvaten, zoals een verstoorde bloeddoorstroming
van het hart, een hartaanval, een hersenbloeding, een beroerte, een tijdelijk verstoring van de bloeddoorstroming in de hersenen, diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, verwijding van de wand van een bloedvat (aneurysma), retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die met erytropoëtine werden behandeld.
- In zeldzame gevallen zijn overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief zwelling, voornamelijk in
het gebied van de oogleden en de lippen (Quincke's oedeem) en shock-achtige allergische reacties met symptomen als tintelingen, roodheid, jeuk, opvliegers en een versnelde hartslag.
- In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten na maanden tot jaren subcutane behandeling (waarbij
het middel via een injectie onder de huid wordt toegediend) met erytropoëtine pure red cell aplasia (PRCA) gemeld.
Bij PRCA is uw lichaam niet in staat voldoende rode bloedcellen in het beenmerg aan te maken (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met het gebruik van Silapo').
Nierpatiënten
- Een verhoogde bloeddruk waarvoor behandeling met geneesmiddelen noodzakelijk kan zijn of
een aanpassing van de dosis van de geneesmiddelen die u al voor uw hoge bloeddruk gebruikt.
Het kan zijn dat uw arts uw bloeddruk regelmatig controleert terwijl u Silapo gebruikt, met name bij het begin van de behandeling.
- Een blokkade in de verbinding tussen slagader en ader (shunttrombose) kan optreden, met name
als u een lage bloeddruk heeft of als uw arterioveneuze fistel complicaties geeft.
Uw arts kan uw shunt controleren en een geneesmiddel voorschrijven om trombose te voorkomen.
201 Kankerpatiënten
- Bloedstolling (trombovasculaire voorvallen) (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met
Silapo').
- Verhoging van de bloeddruk.
Als gevolg hiervan moeten zowel uw hemoglobinewaarde als uw
bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U SILAPO
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Silapo niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De voorgevulde spuit kan uit de koelkast worden verwijderd voor een eenmalige periode van ten hoogste 3 dagen bij kamertemperatuur (maar beneden de 25°C).
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Silapo
– Het werkzame bestanddeel is epoëtine zeta (geproduceerd door de recombinante DNA- technologie in CHO cellijn).
Silapo 1000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit 1 voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 1000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 3333 IE epoëtine zeta per ml.
Silapo 2000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit 1 voorgevulde spuit met 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 2000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 3333 IE epoëtine zeta per ml.
Silapo 3000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit 1 voorgevulde spuit met 0,9 ml oplossing voor injectie bevat 3000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 3333 IE epoëtine zeta per ml.
Silapo 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit 1 voorgevulde spuit met 0,4 ml oplossing voor injectie bevat 4000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 10000 IE epoëtine zeta per ml.
202 Silapo 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit 1 voorgevulde spuit met 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 5000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 10000 IE epoëtine zeta per ml.
Silapo 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit 1 voorgevulde spuit met 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 6000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 10000 IE epoëtine zeta per ml.
Silapo 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit 1 voorgevulde spuit met 0,8 ml oplossing voor injectie bevat 8000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 10000 IE epoëtine zeta per ml.
Silapo 10000 IE/1,0 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit 1 voorgevulde spuit met 1,0 ml oplossing voor injectie bevat 10000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 10000 IE epoëtine zeta per ml.
Silapo 20000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit 1 voorgevulde spuit met 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 20000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 40000 IE epoëtine zeta per ml.
Silapo 30000 IE/0,75 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit 1 voorgevulde spuit met 0,75 ml oplossing voor injectie bevat 30000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 40000 IE epoëtine zeta per ml.
Silapo 40000 IE1,0 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit 1 voorgevulde spuit met 1,0 ml oplossing voor injectie bevat 40000 internationale eenheden (IE) epoëtine zeta (recombinant humaan erythropoëtine).
De oplossing bevat 40000 IE epoëtine zeta per ml.
De andere bestanddelen zijn dinatriumfosfaatdihydraat, natriumdihydrogeenfosfaatdihydraat, natriumchloride, calciumchloridedihydraat, polysorbaat 20, glycine, leucine, isoleucine, threonine, glutaminezuur, fenylalanine, water voor injecties, natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH), zoutzuur (voor aanpassing van de pH)
Hoe ziet Silapo eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Silapo is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie.
Ze wordt gevuld in een doorzichtige glazen injectiespuit die voorzien is van een vaste injectienaald.
De voorgevulde injectiespuiten bevatten tussen 0,3 en 1,0 ml oplossing, afhankelijk van de inhoud van epoëtine zeta (zie “Wat bevat Silapo”).
Een verpakking bevat 1, 4 of 6 voorgevulde spuiten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Duitsland
203 Fabrikant
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de locale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Cell pharm GmbH Theodor-Heuss-Str.
52 D-61118 Bad Vilbel Tel: +49 (0) 6101 30 42 0 Fax: +49 (0) 6101 30 42 11
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerder informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
204