EU nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/04/297/001
XERISTAR
30mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
28 capsules
EU/1/04/297/002
XERISTAR
60mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
28 capsules
EU/1/04/297/003
XERISTAR
60mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
84 capsules
EU/1/04/297/004
XERISTAR
60mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
98 capsules
EU/1/04/297/005
XERISTAR
60mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
56 capsules
EU/1/04/297/006
XERISTAR
30mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
7 capsules
EU/1/04/297/007
XERISTAR
60mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
500 capsules
EU/1/04/297/008
XERISTAR
60mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
100 capsules
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XERISTAR 30 mg harde maagsapresistente capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 30 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 8,6 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
De XERISTAR 30 mg-capsule heeft een ondoorzichtig witte romp met het opschrift ‘ 30 mg’ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift ‘ 9543’.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van depressieve episoden.
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
Behandeling van gegeneraliseerde angststoornis
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Volwassenen Depressieve episoden:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
Er is echter geen klinisch bewijs dat erop wijst dat patiënten die niet reageren op de aanbevolen startdosis, baat zouden kunnen hebben bij optitreren van de dosis.
Therapeutische respons wordt gewoonlijk na 2-4 weken behandeling waargenomen.
Na consolidatie van de antidepressieve respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.
Gegeneraliseerde angststoornis De aanbevolen startdosis bij patiënten met gegeneraliseerde angststoornis is 30 mg eenmaal daags, met of zonder voedsel.
Bij patiënten met onvoldoende respons dient de dosis te worden verhoogd tot 60 mg, wat de gebruikelijke onderhoudsdosering is bij de meeste patiënten.
Bij patiënten met comorbide depressie is de startdosis en de onderhoudsdosering 60 mg eenmaal daags (zie ook doseringsadvies hierboven).
Doses tot 120 mg per dag zijn effectief gebleken en zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
Voor patiënten met onvoldoende respons op 60 mg kan daarom verhoging tot 90 mg of 120 mg worden overwogen.
Verhoging van de dosis dient op basis van klinische respons en verdraagzaamheid te geschieden.
Na consolidatie van de respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.
2 Diabetische perifere neuropathische pijn:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is dagelijks 60 mg met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote inter-individuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
De respons van het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
Het therapeutische voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Ouderen Depressieve episoden:
Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Echter, voorzichtigheid is geboden, net als met ieder geneesmiddel, bij het behandelen van ouderen, in het bijzonder bij 120 mg XERISTAR per dag waarvoor beperkte gegevens zijn (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Overige indicaties:
Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Voorzichtigheid is echter geboden bij het behandelen van ouderen (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid van duloxetine in deze leeftijdsgroepen zijn niet onderzocht.
Derhalve wordt toediening van XERISTAR aan kinderen en adolescenten niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis XERISTAR dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
Zie rubriek 4.3 voor ernstige nierfunctiestoornis.
Stopzetting van behandeling Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met Xeristar dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van XERISTAR met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAO-remmers) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
XERISTAR dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).
3 Start van de behandeling met XERISTAR is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies XERISTAR dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
Mydriasis Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer XERISTAR wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag XERISTAR wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornis Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Gebruik samen met antidepressiva Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van XERISTAR in combinatie met antidepressiva.
Met name de combinatie met selectieve reversibele MAO-remmers wordt niet aanbevolen.
Sint-janskruid Ongewenste effecten kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van XERISTAR en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Suïcide Depressieve episoden en gegeneraliseerde angststoornis Depressie staat in verband met een verhoogd risico van suïcide gerelateerde voorvallen en is zelf de sterkste voorspeller van suïcide.
Het risico blijft bestaan totdat belangrijke remissie optreedt.
Aangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt.
Het is een algemene klinische ervaring dat het risico van suïcide kan toenemen in de vroege stadia van herstel bij alle therapieën met antidepressiva.
Andere psychiatrische stoornissen waarvoor XERISTAR wordt voorgeschreven kunnen ook geassocieerd zijn met een verhoogd risico op suïcide gerelateerde voorvallen.
Deze stoornissen kunnen bovendien samengaan met depressieve stoornissen.
Dezelfde voorzorgen als bij de behandeling van patiënten met depressieve stoornissen, dienen dan ook te worden getroffen bij de behandeling van patiënten met andere psychiatrische stoornissen.
4 Patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling, hebben een groter risico op suïcidale gedachten of suïcidepogingen, en moeten gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Intensief toezicht op patiënten en vooral die met een verhoogd risico is noodzakelijk bij de medicamenteuze behandeling, vooral bij begin van de behandeling en na dosisaanpassingen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) dienen bewust te worden gemaakt van de noodzaak om toezicht te houden op het optreden van elke klinische verslechtering, suïcidale gedachten of gedrag en ongebruikelijke veranderingen in gedrag en om onmiddellijk medisch advies te zoeken indien deze symptomen zich voordoen.
Diabetische perifere neuropathische pijn Evenals bij andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar farmacologisch werkingsmechanisme (antidepressiva), zijn op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling.
Betreffende de risicofactoren op suïcidaliteit bij depressies, zie hierboven.
Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens altijd te melden.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
XERISTAR dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Aan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Indien desalniettemin, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd voor het optreden van suïcidale symptomen.
Daarnaast ontbreken langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRI’ s) en Serotonine/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRI’ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer XERISTAR wordt toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45% van de patiënten behandeld met Xeristar en in 23% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRI’ s en SNRI’ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen
5 zijn deze symptomen zelf-beperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 – 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Ouderen Depressieve episoden:
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van 120 mg XERISTAR bij oudere patiënten met depressieve stoornissen.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij het behandelen van ouderen met de maximum dosering (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).
Gegeneraliseerde angststoornis:
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van XERISTAR bij oudere patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van zowel diabetische neuropathische pijn, depressieve episoden, gegeneraliseerde angststoornis als stress-urine-incontinentie).
Het gelijktijdige gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Zelden zijn gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8).
De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Sacharose XERISTAR harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS: het risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze rubriek.
Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer XERISTAR wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en stoffen waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers): vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient XERISTAR niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.
Op basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van XERISTAR tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
Voor selectieve, reversibele MAO-remmers, zoals moclobemide, is het risico van serotoninesyndroom lager.
Gelijktijdig gebruik van XERISTAR met selectieve, reversibele MAO-remmers wordt echter niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
6 Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRI’ s (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruiken met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als XERISTAR tegelijk wordt gebruikt met serotonerge antidepressiva zoals SSRI’ s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, sint- janskruid (Hypericum perforatum), venlafaxine of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Effect van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de ‘ steady state AUC’ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als XERISTAR gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCA’s] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van duloxetine met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
CYP1A2-remmers:
Omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van duloxetine en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.
Daarom dient XERISTAR niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2- remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
Uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
XERISTAR dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moet worden 7 geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van XERISTAR tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
XERISTAR kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren
4.8 Bijwerkingen
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij depressie, gegeneraliseerde angststoornis, diabetische neuropathische pijn en fibromyalgie, samengevat een totaal van 8239 patiënten (5075 van duloxetine en 3164 van placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met XERISTAR waren misselijkheid, hoofdpijn, droge mond, slaperigheid, vermoeidheid, slapeloosheid, duizeligheid en obstipatie.
De meerderheid van de vaak voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig, traden gewoonlijk op aan het begin van de behandeling en verdwenen meestal, ook al werd de behandeling voortgezet..
Tabel 1:
Bijwerkingen Geschatte frequenties:
Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 en < 1/10), soms (≥ 1/1000 en < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 en < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet geschat worden uit de beschikbare gegevens) Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst
Zeer vaak Onderzoeken
Vaak
Soms
Zelden
Zeer Zelden
Frequentie niet bekend
Gewichtsaf- name
Gewichtstoe- name Creatinine fosfokinase toename
Bloedchole- sterol verhoogd
8 Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibril- leren
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (15,3%) Slaperigheid (10,9%) Duizeligheid (10,3%)
Tremor Paresthesie Verminderde smaak Lethargie
Nervositeit Stoornis in oplettendheid Dyskinesie Slechte kwaliteit van slaap
Myoclonus Convulsies
Serotonine syndroom Extrapyrami- dale symptomen Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Mydriasis Visuele stoornissen
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Strak gevoel bij de keel Neusbloedin- gen
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree (25,2%) Overgeven Droge mond Dyspepsie (13,8%) Flatulentie Obstipatie (10,3%) Nier- en urinewegaandoeningen
Gastroenteri- tis Oprisping Gastritis Stomatitis
Ademgeur Bloed in ontlasting
Maagdarm bloedingen
Urine retentie Disurie Aarzeling om te plassen Nachtelijk plassen Polyurie Verminderde urinestroom
Abnormale urinegeur
9 Huid- en onderhuidaandoeningen
Overmatig zweten Rash Nachtelijk zweten
Urticaria Contactderma titis Koud zweet Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken
Angioneuro- tisch oedeem Stevens- Johnson Syndroom
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspier- pijn Spier stijfheid Spierspasme
Spiertrekking- en
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroidi- me Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Hyperglyke- mie (vnl. gemeld bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Bloeddruk- verhoging Perifere kou Orthostatische hypotensie2 Flauwvallen2
Hypertensie Hypertensieve crisis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeidheid Abdominale (10,8%) pijn Rillingen
Abnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Malaise Warm gevoel Verstoring van het lopen
Pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoelig- heidsstoornis
Anafylacti- sche reactie
10 Lever- en galaandoeningen
Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Hepatitis3 Acute leverbeschadi ging
Geelzucht Leverfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie
Ejaculatie- stoornis Vertraagde ejaculatie Sexuele disfunctie Gynaecolo- gische bloedingen
Menopausale symptomen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid Agitatie (10,4%) Verminderd libido Angstgevoe- lens Abnormaal orgasme Abnormale dromen Slaapstoornis
Tandenknar- sen Desoriëntatie Apathie
Manie Hallucinaties Agressie en boosheid4
Suïcidale gedachten5 Suïcidaal gedrag5
1 Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling 5 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn gemeld tijdens de behandeling met duloxetine en na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4)
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), vermoeidheid, agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRI’ s en SNRI’ s dat deze symptomen mild tot matig en zelf-beperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken 11 duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Het voor de hartslagfrequentie gecorrigeerde QT-interval bij met duloxetine behandelde patiënten week niet af van dat bij met placebo behandelde patiënten.
Er werden geen klinisch significante verschillen waargenomen voor QT-, PR-, QRS-, of QTcB-metingen tussen patiënten behandeld met duloxetine en patiënten behandeld met placebo.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.
Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige antidepressiva.
ATC-code:
N06AX21.
Duloxetine is een gecombineerde serotonine (5-HT) - en noradrenaline (NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Duloxetine verhoogt op dosisafhankelijke wijze de extracellulaire spiegels van serotonine en noradrenaline in verscheidene hersengebieden bij dieren.
Duloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropatische- en ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijnmodel.
Het pijn remmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.
Depressieve episoden:
XERISTAR werd onderzocht in een klinisch programma met 3.158 patiënten (blootstelling van 1.285 patiëntjaren) die beantwoordden aan de DSM-IV-criteria voor depressie.
De werkzaamheid van XERISTAR bij de aanbevolen dosis van 60 mg eenmaal daags werd aangetoond in drie van de drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.
In het algemeen werd de werkzaamheid van XERISTAR aangetoond bij dagdoses tussen 60 en 120 mg in totaal vijf van de zeven gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.
XERISTAR vertoonde een statistische superioriteit ten opzichte van placebo zoals gemeten door verbetering van de totale score op de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) met 17 items (voor
12 zowel de emotionele als de somatische symptomen van depressie).
Respons- en remissiecijfers waren ook statistisch significant hoger met XERISTAR dan met placebo.
Slechts een klein deel van de patiënten opgenomen in klinische kernonderzoeken had ernstige depressie (baseline HAM-D > 25).
In een onderzoek naar recidiefpreventie werden patiënten die reageerden op 12 weken van acute behandeling met open-label 60 mg eenmaal daags XERISTAR gerandomiseerd ingedeeld bij ofwel 60 mg eenmaal daags XERISTAR ofwel placebo gedurende nog eens 6 maanden.
XERISTAR 60 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit in vergelijking met placebo (p = 0,004) wat betreft het primaire eindpunt, de preventie van recidief van depressie, zoals gemeten aan de hand van de tijdsduur tot recidief.
De incidentie van recidief tijdens de 6 maanden durende, dubbelblinde follow-up fase was 17% en 29% voor respectievelijk duloxetine en placebo.
Het effect van XERISTAR 60 mg eenmaal daags in oudere depressieve patiënten (≥ 65 jaar) was speciaal onderzocht in een studie die een statistisch significant verschil in reductie van de HAMD17 score liet zien voor duloxetine behandelde patiënten in vergelijking met placebo.
Verdraagzaamheid van XERISTAR 60 mg eenmaal daags in oudere patiënten was vergelijkbaar met, zoals waargenomen bij, jong volwassenen.
Echter, gegevens van oudere patiënten die blootgesteld zijn aan de maximale dosering (120 mg per dag) zijn beperkt, waardoor voorzichtigheid is geboden bij behandeling van deze populatie.
Gegeneraliseerde angststoornis XERISTAR vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo in vijf van vijf studies waarvan vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde acute studies, en een relaps-preventie studie bij volwassen patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.
XERISTAR vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo, gemeten als verbetering van de totale score op de Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) en als global functional impairment score op de Sheehan Disability Scale (SDS).
Respons en remissiecijfers waren ook hoger met XERISTAR vergeleken met placebo.
XERISTAR gaf vergelijkbare resultaten als venlafaxine in de verbetering op de HAM-A totaal score.
In een onderzoek naar relaps-preventie werden patiënten die respondeerden op 6 maanden acute behandeling met open-label XERISTAR gerandomiseerd naar ofwel XERISTAR ofwel placebo voor nog eens 6 maanden.
XERISTAR 60 mg tot 120 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit vergeleken met placebo (p < 0.001) op de relaps-preventie, gemeten als tijdsduur tot relaps.
De incidentie van relaps tijdens de 6 maanden dubbelblinde follow-up fase was 14% voor XERISTAR en 42% voor placebo.
Diabetische perifere neuropathische pijn:
De werkzaamheid van XERISTAR voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde, 12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies werd voor XERISTAR 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significante pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijnreductie zijn respectievelijk 50% en 20%.
Klinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met
13 placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
Hoewel gegevens van een één jaar openlabel studie enig bewijs geeft voor de lange termijn werkzaamheid, geen definitieve werkzaamheid gegevens omtrent behandeling langer dan 12 weken zijn beschikbaar van placebogecontroleerde studies.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Deze veranderingen hebben geen klinische betekenis.
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel cytochroom P450-2D6 als 1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5- hydroxy,6-methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (≥ 65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
14 Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.
In pre-/postnatale toxiciteitsstudies bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triëthylcitraat.
Capsule-omhulsel:
30 mg:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132) Eetbare groene inkt
15 Eetbare groene inkt bevat:
Zwart ijzeroxide - synthetisch (E172) Geel ijzeroxide - synthetisch (E172) Propyleenglycol Schellak.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Niet bewaren boven 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoro-ethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
XERISTAR 30 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7 en 28 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germany.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/297/001 EU/1/04/297/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17 december 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XERISTAR 60 mg harde maagsapresistente capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 60 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 17,2 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
De XERISTAR 60 mg-capsule heeft een ondoorzichtig groene romp met het opschrift ‘ 60 mg’ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift ‘ 9542’.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van depressieve episoden.
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
Behandeling van gegeneraliseerde angststoornis
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Volwassenen Depressieve episoden:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
Er is echter geen klinisch bewijs dat erop wijst dat patiënten die niet reageren op de aanbevolen startdosis, baat zouden kunnen hebben bij optitreren van de dosis.
Therapeutische respons wordt gewoonlijk na 2 - 4 weken behandeling waargenomen.
Na consolidatie van de antidepressieve respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.
Gegeneraliseerde angststoornis:
De aanbevolen startdosis bij patiënten met gegeneraliseerde angststoornis is 30 mg eenmaal daags, met of zonder voedsel.
Bij patiënten met onvoldoende respons dient de dosis te worden verhoogd tot 60 mg, wat de gebruikelijke onderhoudsdosering is bij de meeste patiënten.
Bij patiënten met comorbide depressie is de startdosis en de onderhoudsdosering 60 mg eenmaal daags (zie ook doseringsadvies hierboven).
Doses tot 120 mg per dag zijn effectief gebleken en zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
Voor patiënten met onvoldoende respons op 60 mg kan daarom verhoging tot 90 mg of 120 mg worden overwogen.
Verhoging van de dosis dient op basis van klinische respons en verdraagzaamheid te geschieden.
Na consolidatie van de respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.
17 Diabetische perifere neuropathische pijn:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote inter-individuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
De respons van het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
Het therapeutische voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Ouderen Depressieve episoden:
Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Voorzichtigheid is, net als met ieder geneesmiddel, echter geboden bij het behandelen van ouderen, in het bijzonder bij 120 mg per dag waarvoor beperkte gegevens zijn (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Overige indicaties:
Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Voorzichtigheid is echter geboden bij het behandelen van ouderen (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid van duloxetine in deze leeftijdsgroepen zijn niet onderzocht.
Derhalve wordt toediening van aan kinderen en adolescenten niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis XERISTAR dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
Zie rubriek 4.3 voor ernstige nierfunctiestoornis.
Stopzetting van behandeling Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met Xeristar dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van XERISTAR met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAO-remmers) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
XERISTAR dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
18 Start van de behandeling met XERISTAR is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies XERISTAR dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
Mydriasis Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer XERISTAR wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag XERISTAR wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornis Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Gebruik samen met antidepressiva Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van XERISTAR in combinatie met antidepressiva.
Met name de combinatie met selectieve reversibele MAO-remmers wordt niet aanbevolen.
Sint-janskruid Ongewenste effecten kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van XERISTAR en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Suïcide Depressieve episoden en gegeneraliseerde angststoornis Depressie staat in verband met een verhoogd risico van suïcide gerelateerde voorvallen en is zelf de sterkste voorspeller van suïcide.
Het risico blijft bestaan totdat belangrijke remissie optreedt.
Aangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt.
Het is een algemene klinische ervaring dat het risico van suïcide kan toenemen in de vroege stadia van herstel bij alle therapieën met antidepressiva.
Andere psychiatrische stoornissen waarvoor XERISTAR wordt voorgeschreven kunnen ook geassocieerd zijn met een verhoogd risico op suïcide gerelateerde voorvallen.
Deze stoornissen kunnen bovendien samengaan met depressieve stoornissen.
Dezelfde voorzorgen als bij de behandeling van patiënten met depressieve stoornissen, dienen dan ook te worden getroffen bij de behandeling van patiënten met andere psychiatrische stoornissen.
19 Patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling hebben een groter risico op suïcidale gedachten of suïcidepogingen, en moeten gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Intensief toezicht op patiënten en vooral die met een verhoogd risico is noodzakelijk bij de medicamenteuze behandeling, vooral bij begin van de behandeling en na dosis aanpassingen..
Patiënten (en verzorgers van patiënten) dienen bewust te worden gemaakt van de noodzaak om toezicht te houden op het optreden van elke klinische verslechtering, suïcidale gedachten of gedrag en ongebruikelijke veranderingen in gedrag en om onmiddellijk medisch advies te zoeken indien deze symptomen zich voordoen.
Diabetische perifere neuropathische pijn Evenals bij andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar farmacologisch werkingsmechanisme (antidepressiva), zijn op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling.
Betreffende de risicofactoren voor suïcidaliteit bij depressies, zie hierboven.
Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens altijd te melden.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
XERISTAR dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Aan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Indien desalniettemin, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd voor het optreden van suïcidale symptomen.
Daarnaast ontbreken langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRI’ s) en Serotonine/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRI’ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer XERISTAR wordt toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45% van de patiënten behandeld met Xeristar en in 23% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRI’ s en SNRI’ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter
20 zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen zijn deze symptomen zelf-beperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 – 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Ouderen Depressieve episoden:
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van XERISTAR 120 mg bij oudere patiënten met depressieve stoornissen.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij het behandelen van ouderen met de maximum dosering (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).
Gegeneraliseerde angststoornis:
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van XERISTAR bij oudere patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van zowel diabetische neuropathische pijn, depressieve episoden, gegeneraliseerde angststoornis als stress-urine-incontinentie).
Het gelijktijdige gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Er zijn gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8) .De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Sacharose XERISTAR harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS: het risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze rubriek.
Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer XERISTAR wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en stoffen waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
Vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient XERISTAR niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.
Op basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van XERISTAR tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
Voor selectieve, reversibele MAO-remmers, zoals moclobemide, is het risico van serotoninesyndroom lager.
Gelijktijdig gebruik van XERISTAR met selectieve, reversibele MAO-remmers wordt echter niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
21 Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRI’ s (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruiken met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als XERISTAR tegelijk wordt gebruikt met serotonerge antidepressiva zoals SSRI’ s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, sint-janskruid (Hypericum perforatum), venlafaxine of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Effect van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de ‘ steady state AUC’ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als XERISTAR gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCA’s] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van duloxetine met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
CYP1A2-remmers:
Omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van duloxetine en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.
Daarom dient XERISTAR niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2- remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
Uit farmacokinetische populatieonderzoeken is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
XERISTAR dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt
22 als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moet worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van XERISTAR tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Xeristar kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden dat, indien zij sedatie of duizeligheid ervaren, mogelijk gevaarlijke taken dienen te vermijden zoals rijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij depressie, gegeneraliseerde angststoornis, diabetische neuropathische pijn en fibromyalgie, samengevat een totaal van 8239 patiënten (5075 van duloxetine en 3164 van placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met XERISTAR waren misselijkheid, hoofdpijn, droge mond, slaperigheid, vermoeidheid, slapeloosheid, duizeligheid en obstipatie.
De meerderheid van de vaak voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig, traden gewoonlijk op aan het begin van de behandeling en verdwenen meestal, ook al werd de behandeling voortgezet..
Tabel 1:
Bijwerkingen Geschatte frequenties:
Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 en < 1/10), soms (≥ 1/1000 en < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 en < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet geschat worden uit de beschikbare gegevens) Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak Onderzoeken
Vaak
Soms
Zelden
Zeer Zelden
Frequentie niet bekend
Gewichtsaf- name
Gewichtstoe- name Creatinine fosfokinase toename
Bloedchole- sterol verhoogd
23 Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibril- leren
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (15,3%) Slaperigheid (10,9%) Duizeligheid (10,3%)
Tremor Paresthesie Verminderde smaak Lethargie
Nervositeit Stoornis in oplettendheid Dyskinesie Slechte kwaliteit van slaap
Myoclonus Convulsies
Serotonine syndroom Extrapyrami- dale symptomen Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Mydriasis Visuele stoornissen
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Strak gevoel bij de keel Neusbloedin- gen
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree (25,2%) Overgeven Droge mond Dyspepsie (13,8%) Flatulentie Obstipatie (10,3%) Nier- en urinewegaandoeningen
Gastroenteri- tis Oprisping Gastritis Stomatitis
Ademgeur Bloed in ontlasting
Maagdarm bloedingen
Urine retentie Disurie Aarzeling om te plassen Nachtelijk plassen Polyurie Verminderde urinestroom
Abnormale urinegeur
24 Huid- en onderhuidaandoeningen
Overmatig zweten Rash Nachtelijk zweten
Urticaria Contactder- matitis Koud zweet Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken
Angioneuro- tisch oedeem Stevens- Johnson Syndroom
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspier- pijn Spierstijfheid Spierspasme
Spiertrekking- en
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroidi- me Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Hyperglyke- mie (vnl. gemeld bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Bloeddruk- verhoging Perifere kou Orthostatische hypotensie2 Flauwvallen2
Hypertensie Hypertensieve crisis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeidheid
Abnormaal
Pijn op de
(10,8%)
Abdominale pijn Rillingen
gevoel Koud gevoel Dorst Malaise Warm gevoel Verstoring van het lopen
borst
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoelig- heidsstoornis
Anafylacti- sche reactie
25 Lever- en galaandoeningen
Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase)Hep atitis3 Acute leverbescha- diging
Geelzucht Leverfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie
Ejaculatie stoornis Vertraagde ejaculatie Sexuele disfunctie Gynaecologi- sche bloedingen
Menopausale symptomen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid Agitatie (10,4%) Verminderd libido Angstgevoe- lens Abnormaal orgasme Abnormale dromen Slaapstoornis
Tandenknar- sen Desorientatie Apathie
Manie Hallucinaties Agressie en boosheid4
Suïcidale gedachten5 Suïcidaal gedrag5
1 Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling 5 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn gemeld tijdens de behandeling met duloxetine en na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4)
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), vermoeidheid, agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRI’ s en SNRI’ s dat deze symptomen mild tot matig en zelf-beperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken 26 duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Het voor de hartslagfrequentie gecorrigeerde QT-interval bij met duloxetine behandelde patiënten week niet af van dat bij met placebo behandelde patiënten.
Er werden geen klinisch significante verschillen waargenomen voor QT-, PR-, QRS-, of QTcB-metingen tussen patiënten behandeld met duloxetine en patiënten behandeld met placebo.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere middelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.
Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige antidepressiva.
ATC-code:
N06AX21.
Duloxetine is een gecombineerde serotonine (5-HT) - en noradrenaline (NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Duloxetine verhoogt op dosisafhankelijke wijze de extracellulaire spiegels van serotonine en noradrenaline in verscheidene hersengebieden bij dieren.
Duloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropatische- en ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijnmodel.
Het pijn remmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.
Depressieve episoden:
XERISTAR werd onderzocht in een klinisch programma met 3.158 patiënten (blootstelling van 1.285 patiëntjaren) die beantwoordden aan de DSM-IV-criteria voor depressie.
De werkzaamheid van XERISTAR bij de aanbevolen dosis van 60 mg eenmaal daags werd aangetoond in drie van de drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.
In het algemeen werd de werkzaamheid van XERISTAR aangetoond bij dagdoses tussen 60 en 120 mg in totaal vijf van de zeven gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.
XERISTAR vertoonde een statistische superioriteit ten opzichte van placebo zoals gemeten door verbetering van de totale score op de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) met 17 items (voor zowel de emotionele als de somatische symptomen van depressie).
Respons- en remissiecijfers waren ook statistisch significant hoger met XERISTAR dan met placebo.
Slechts een klein deel van de
27 patiënten opgenomen in klinische kernonderzoeken had ernstige depressie (baseline HAM-D > 25).
In een onderzoek naar recidiefpreventie werden patiënten die reageerden op 12 weken van acute behandeling met open-label 60 mg eenmaal daags XERISTAR gerandomiseerd ingedeeld bij ofwel 60 mg eenmaal daags XERISTAR ofwel placebo gedurende nog eens 6 maanden.
XERISTAR 60 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit in vergelijking met placebo (p = 0,004) wat betreft het primaire eindpunt, de preventie van recidief van depressie, zoals gemeten aan de hand van de tijdsduur tot recidief.
De incidentie van recidief tijdens de 6 maanden durende, dubbelblinde follow-up fase was 17% en 29% voor respectievelijk duloxetine en placebo.
Het effect van XERISTAR 60 mg eenmaal daags in oudere depressieve patiënten (≥ 65 jaar) was speciaal onderzocht in een studie die een statistisch significant verschil in reductie van de HAMD17 score liet zien voor duloxetine behandelde patiënten in vergelijking met placebo.
Verdraagzaamheid van XERISTAR 60 mg eenmaal daags in oudere patiënten was vergelijkbaar met, zoals waargenomen bij, jonge volwassenen.
Echter, gegevens van oudere patiënten die blootgesteld zijn aan de maximale dosering (120 mg per dag) zijn beperkt, waardoor voorzichtigheid is geboden bij behandeling van deze populatie.
Gegeneraliseerde angststoornis XERISTAR vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo in vijf van vijf studies waarvan vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde acute studies, en een relaps-preventie studie bij volwassen patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.
XERISTAR vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo, gemeten als verbetering van de totale score op de Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) en als global functional impairment score op de Sheehan Disability Scale (SDS).
Respons en remissiecijfers waren ook hoger met XERISTAR vergeleken met placebo.
XERISTAR gaf vergelijkbare resultaten als venlafaxine in de verbetering op de HAM-A total score.
In een onderzoek naar relaps-preventie werden patiënten die respondeerden op 6 maanden acute behandeling met open-label XERISTAR gerandomiseerd naar ofwel XERISTAR ofwel placebo voor nog eens 6 maanden.
XERISTAR 60 mg tot 120 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit vergeleken met placebo (p < 0.001) op de relaps-preventie, gemeten als tijdsduur tot relaps.
De incidentie van relaps tijdens de 6 maanden dubbelblinde follow-up fase was 14% voor XERISTAR en 42% voor placebo.
Diabetische perifere neuropathische pijn:
De werkzaamheid van XERISTAR voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde, 12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies werd voor XERISTAR 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significant pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijnreductie zijn respectievelijk 50% en 20%.
Klinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten
28 waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
Hoewel gegevens van een één jaar openlabel studie enig bewijs geeft voor de lange termijn werkzaamheid, geen definitieve werkzaamheid gegevens omtrent behandeling langer dan 12 weken zijn beschikbaar van placebogecontroleerde studies.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Deze veranderingen hebben geen klinische betekenis.
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel cytochroom P450-2D6 als 1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5- hydroxy,6-methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (≥ 65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
29 Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.
In pre-/postnatale toxiciteitsstudies bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triëthylcitraat.
Capsule-omhulsel:
60 mg:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132) Geel ijzeroxide (E172) Eetbare witte inkt
30 Eetbare witte inkt bevat:
Titaniumdioxide (E171) Propyleenglycol Schellak Povidon.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Niet bewaren boven 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoro-ethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
XERISTAR 60 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 56, 84, 98, 100 (elke verpakking bevat 5 doosjes met 20 capsules) en 500 capsules (elke verpakking bevat 25 doosjes met 20 capsules).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germany.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/297/002 EU/1/04/297/003 EU/1/04/297/004 EU/1/04/297/005 EU/1/04/297/007 EU/1/04/297/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17 december 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31 BIJLAGE II
A.
HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
32 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly S.A.
Avda. de la Industria Nº 30, 28108 Alcobendas Madrid Spanje
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
• ANDERE VOORWAARDEN
Risico Management Plan De houder van de vergunning zal de studies en additionele farmacovigilantie activiteiten, beschreven in het Farmacovigilantie Plan, uitvoeren, zoals in versie 03 van het Risico Management Plan (RMP) - te vinden in Module 1.8.2. van de vergunning - en eventuele updates van het RMP goedgekeurd door de CHMP, is overeengekomen.
Zoals in de ‘ CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use’ wordt aangegeven, dient het geupdate RMP tegelijk te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Verder dient een geupdate RMP te worden ingediend: o Indien nieuwe informatie beschikbaar is die invloed kan hebben op de geldende Safety Specification, het Farmacovigilantie Plan of risicoverlagende activiteiten. o Minder dan 60 dagen voordat een belangrijke mijlpaal wordt bereikt (farmacovigilantie of risicoverlaging) o Op verzoek van de EMEA
33 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
34 A.
ETIKETTERING
35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOSJES VOOR 30 MG HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XERISTAR 30 mg, harde maagsapresistente capsules.
Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 30 mg duloxetine als hydrochloride
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose Zie bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 harde maagsapresistente capsules of 28 harde maagsapresistente capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C
36 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germany.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/297/001 EU/1/04/297/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
XERISTAR 30 mg
37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 30 mg harde maagsapresistente capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XERISTAR 30 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer-Ingelheim
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOSJES VOOR 60 MG HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XERISTAR 60 mg, harde maagsapresistente capsules.
Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 60 mg duloxetine als hydrochloride
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose.
Lees bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde maagsapresistente capsules, 56 harde maagsapresistente capsules, 84 harde maagsapresistente capsules, 98 harde maagsapresistente capsules, 100 harde maagsapresistente capsules (5 doosjes met 20 capsules) 500, harde maagsapresistente capsules (25 doosjes met 20 capsules).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen..
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
39 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germany.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/297/002-005 EU/1/04/297/007 EU/1/04/297/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
XERISTAR 60 mg
40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 60 mg harde maagsapresistente capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XERISTAR 60 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer-Ingelheim
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
41 B.
BIJSLUITER
42 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
XERISTAR 30 mg harde maagsapresistente capsules XERISTAR 60 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine (als hydrochloride)
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is XERISTAR en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u XERISTAR inneemt 3.
Hoe wordt XERISTAR ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u XERISTAR 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS XERISTAR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
XERISTAR verhoogt de concentratie van serotonine en noradrenaline in het zenuwstelsel
Aan u is XERISTAR voorgeschreven ter behandeling van hetzij 1) depressieve episoden, 2) gegeneraliseerde angststoornis (chronisch gevoel van angst of nervositeit) of 3) diabetische neuropathische pijn.
Diabetische neuropathische pijn is een medische aandoening waarbij de pijn in het algemeen wordt omschreven als brandend, stekende pijn, tinteling, steken, pijn of als een elektrische shock.
Er kan verlies van gevoel optreden in het betrokken gebied, of gevoelens zoals aanraking, hitte, koude of druk kunnen pijn veroorzaken.
Bij de meeste mensen met depressieve episoden of angst begint XERISTAR binnen twee weken na het begin van de behandeling te werken.
Uw arts kan XERISTAR blijven voorschrijven wanneer u zich beter voelt om te voorkomen dat de depressieve episoden of angst terugkomen.
Het effect van XERISTAR kan worden opgemerkt binnen 1 week behandeling bij veel patiënten met diabetische neuropathische pijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U XERISTAR INNEEMT
Neem XERISTAR niet in
- Als u overgevoelig (allergisch) bent voor duloxetine of voor één van de andere bestanddelen
van XERISTAR.
- Als u een ander geneesmiddel tegen depressie, monoamino-oxidaseremmer (MAO-remmer)
genaamd, gebruikt of de afgelopen 14 dagen heeft gebruikt (zie ook hieronder in de rubriek: ‘ Gebruik van XERISTAR samen met andere geneesmiddelen’).
- Als u een leverziekte heeft.
- Als u een ernstige nierziekte heeft.
- Als u fluvoxamine, dat gewoonlijk gebruikt wordt voor de behandeling van depressie,
ciprofloxacine of enoxacine, die gebruikt worden bij de behandeling van sommige infecties.
- Als u andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.
- Indien u lijdt aan ongecontroleerde hoge bloeddruk.
43 Wees extra voorzichtig met XERISTAR Om de volgende redenen kan XERISTAR niet geschikt zijn voor u.
Als één van deze redenen op u van toepassing is, dient u met uw arts te praten voordat u het geneesmiddel gebruikt:
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie.
- U heeft een nierziekte.
- Indien u een kruidenpreparaat met sint-janskruid (Hypericum perforatum) gebruikt
- U heeft insulten (toevallen) gehad.
- U heeft een manie of bipolaire stoornis, of u heeft dit gehad.
- U heeft oogproblemen, zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog).
- U heeft een voorgeschiedenis van bloedstollingsstoornissen (neiging om bloeduitstortingen te
krijgen).
- Indien u bekend bent met een risico op een laag natrium gehalte
- Indien u een hoge bloeddruk heeft.
- Indien u op dit moment wordt behandeld met een ander geneesmiddel dat leverschade kan
veroorzaken.
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.
- Indien u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers (zie hieronder).
- Indien u overweegt te stoppen met XERISTAR (zie rubriek 3)
XERISTAR kan een gevoel van rusteloosheid veroorzaken of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan.
U dient uw arts hiervan op de hoogte te stellen indien dit gebeurt.
Suicïdale gedachten en het verergeren van uw depressie of angststoornis Als u depressief bent of u lijdt aan angststoornissen kunt u soms gedachten hebben over het beschadigen van uzelf of over zelfdoding.
Deze kunnen verergeren als u voor de eerste keer antidepressiva gebruikt, omdat het voor al deze geneesmiddelen een tijd duurt, voordat deze gaan werken.
Meestal duurt dit 2 weken maar soms langer.
U zult grotere kans maken op dit soort gedachten:
- Als u eerder gedachten heeft gehad om uzelf te doden of te beschadigen
- Als u een jong volwassen bent.
Uit klinisch onderzoek is gebleken dat de kans op suïcidaal
gedrag, bij volwassen onder de 25 jaar met een psychiatrische verleden die behandeld werden met antidepressiva, vergroot is Als u gedachten heeft over zelfdoding of het beschadigen van uzelf, moet u contact opnemen met de arts of moet u meteen naar een ziekenhuis gaan.
Het kan helpen als u een familielid of een goede vriend vertelt dat u depressief bent, of een angststoornis heeft, en hem te vragen de bijsluiter te lezen.
U kunt hen vragen, het u te vertellen indien zij vinden dat uw depressie of uw angsten zich verergeren, of indien zij zich zorgen maken over uw gedrag.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar XERISTAR dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Ook moet u weten dat patiënten jonger dan 18 jaar een verhoogd risico op bijwerkingen hebben zoals suïcidepogingen, suïcidale gedachten en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) wanneer ze medicijnen uit deze klasse innamen.
Ondanks dit kan uw arts XERISTAR aan patiënten jonger dan 18 jaar voorschrijven omdat hij/zij beslist dat het voor hun eigen belang is.
Als uw arts XERISTAR heeft voorgeschreven bij een patiënt die jonger dan 18 jaar is en u wilt dit bespreken, vraag het dan aan uw arts.
U moet uw arts informeren indien een van de symptomen die hierboven zijn beschreven zich ontwikkelen of verslechteren als patiënten jonger dan 18 jaar XERISTAR innemen.
Daarnaast ontbreken van XERISTAR lange-termijn gegevens in deze leeftijdsgroep over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
44 Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Het belangrijkste bestanddeel van XERISTAR, duloxetine, wordt gebruikt in andere geneesmiddelen voor andere aandoeningen (diabetische neuropathische pijn, depressie, angst en urine-incontinentie).
Het gebruik van meer dan één van deze geneesmiddelen op hetzelfde moment moet worden vermeden.
Controleer bij uw arts of u al andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.
Uw arts dient te beslissen of u XERISTAR in combinatie met andere geneesmiddelen kunt gebruiken.
Begin of stop niet met het gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder voorschrift en kruidenpreparaten, zonder hierover met uw arts te hebben overlegd.
Monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers):
U mag XERISTAR niet gebruiken als u een ander geneesmiddel tegen depressie, monoamino- oxidaseremmer (MAO-remmer) genaamd, gebruikt of de afgelopen 14 dagen heeft gebruikt.
Het gebruik van een MAO-remmer in combinatie met een groot aantal geneesmiddelen op medisch voorschrift, waaronder XERISTAR, kan ernstige of zelfs levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken.
Nadat u bent gestopt met het gebruik van een MAO-remmer moet u ten minste 14 dagen wachten voordat u XERISTAR mag gebruiken.
Tevens moet u, nadat u bent gestopt met het gebruik van XERISTAR, ten minste 5 dagen wachten voordat u een MAO-remmer gebruikt.
Geneesmiddelen die slaperigheid veroorzaken:
Licht uw arts in als u geneesmiddelen gebruikt die u slaperig maken.
Dit zijn onder meer geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts, zoals benzodiazepinen, krachtige pijnstillers, antipsychotica, fenobarbital, antihistaminica.
Serotoninesyndroom:
U moet uw arts inlichten als u een van de geneesmiddelen gebruikt die op dezelfde manier werken als duloxetine.
Voorbeelden van deze geneesmiddelen zijn onder meer triptanen, tramadol, tryptofaan, SSRI’ s (zoals paroxetine en fluoxetine), tricyclische middelen (zoals clomipramine, amitriptyline), pethidine, sint-janskruid en venlafaxine.
Deze geneesmiddelen vergroten het risico van bijwerkingen; als u een ongewoon verschijnsel bij uzelf constateert bij het gebruik van een van deze geneesmiddelen samen met XERISTAR, dan moet u uw arts raadplegen.
Orale anticoagulantia:
U dient uw arts te informeren indien u orale anticoagulantia gebruikt (middelen die het bloed dunner maken).
Deze geneesmiddelen zouden het risico op bloedingen kunnen verhogen.
Inname van XERISTAR met voedsel en drank XERISTAR kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Voorzichtigheid is geboden als u alcohol drinkt tijdens uw behandeling met XERISTAR.
Zwangerschap en borstvoeding Licht uw arts in als u zwanger wordt, of als u probeert zwanger te worden, terwijl u XERISTAR gebruikt.
U dient XERISTAR alleen te gebruiken nadat u met uw arts overlegd hebt wat het mogelijke voordeel is en wat mogelijke risico’ s zijn voor uw ongeboren kind.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u borstvoeding geeft.
Het gebruik van XERISTAR tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines XERISTAR kan u slaperig of duizelig maken.
Rijd niet of gebruik geen gereedschap of bedien geen machines tot u weet welk effect XERISTAR op u heeft.
45 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van XERISTAR XERISTAR bevat sacharose.
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt, dient u contact op te nemen met uw arts voor u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT XERISTAR INGENOMEN
Volg bij inname van XERISTAR nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Bij depressie en diabetische neuropatische pijn:
De gebruikelijke dosering van XERISTAR is één capsule (60 mg duloxetine) eenmaal daags, maar uw arts zal de dosering voorschrijven die geschikt is voor u.
Bij gegeneraliseerde angststoornis:
De gebruikelijke dosering van XERISTAR is 30 mg eenmaal per dag, waarna de meeste patiënten 60 mg eenmaal daags krijgen voorgeschreven, maar uw arts zal de dosering voorschrijven die geschikt is voor u.
De dosering kan worden aangepast tot 120 mg eenmaal daags, aan de hand van uw reactie op XERISTAR.
XERISTAR dient via de mond te worden ingenomen.
U dient de capsule in zijn geheel met water in te nemen.
Om u eraan te herinneren dat u XERISTAR moet innemen, kan het helpen om het middel elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Praat met uw arts over hoe lang u XERISTAR moet blijven gebruiken.
Stop niet met het gebruik van XERISTAR zonder dit met uw arts te bespreken.
Als u nog aanvullende vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag het aan uw arts of apotheker
Wat u moet doen als u meer van XERISTAR heeft ingenomen dan u zou mogen Bel onmiddellijk uw arts of apotheker als u meer XERISTAR heeft ingenomen dan de hoeveelheid die is voorgeschreven door uw arts.
Wat u moet doen als u XERISTAR bent vergeten in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u er weer aan denkt.
Als het echter tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de overgeslagen dosis over en neem alleen een enkele dosis zoals gewoonlijk.
Neem op één dag niet meer in dan de dagelijkse hoeveelheid XERISTAR zoals die aan u is voorgeschreven.
Als u stopt met het gebruik van XERISTAR Stop niet met het innemen van uw capsules zonder advies van uw arts zelfs niet als u zich beter voelt.
Als uw arts vindt dat u XERISTAR niet meer hoeft te gebruiken, zal de arts u vragen uw dosis in de loop van minimaal 2 weken af te bouwen voor u helemaal met de behandeling stopt.
Bij sommige patiënten die plotseling met het gebruik van XERISTAR stoppen, hebben zich verschijnselen voorgedaan als duizeligheid, vermoeidheid, tintelingen zoals spelden en naalden, slaapstoornissen (heldere dromen, nachtmerries, onvermogen om te slapen), onrustig gevoel of geagiteerd, bezorgde gevoelens, ziek voelen (misselijkheid) of ziek zijn (overgeven), trillen (rillen), hoofdpijnen, geïrriteerd gevoel, diarree, overmatig zweten of duizeligheid.
Deze verschijnselen zijn gewoonlijk niet ernstig en verdwijnen binnen enkele dagen, maar als u verschijnselen heeft die vervelend zijn, raadpleeg dan uw arts.
46 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan XERISTAR bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Deze effecten zijn normaal gesproken licht tot matig van aard en verdwijnen vaak na enkele weken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij meer dan 1 van de 10 behandelde patiënten) Ziek voelen (misselijkheid), hoofdpijn, droge mond, slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid en obstipatie.
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers op 100 behandelde patiënten) • Vermoeidheid, moeilijk kunnen slapen, angstig zijn, zich boos voelen of het hebben van abnormale dromen. • Tremoren of gevoelloosheid, inclusief gevoelloosheid of tintelingen van de huid. • Diarree, ziek zijn (overgeven), zuurbranden, flatulentie, maagpijn • Tinnitus (oorsuizen) • Troebel zicht • Hartkloppingen, blozen, overmatig zweten, nachtelijk zweten. • Problemen met het krijgen van een erectie, minder zin in sex hebben. • (jeukende) Uitslag. • Spierpijn, spierstijfheid of spierspasmen. • Meer geeuwen • Vermindering van eetlust, gewichtsverlies
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers op de 1.000 behandelde patiënten) • Keelontsteking • Gedesoriënteerd gevoel, slaperig gevoel, gebrek aan motivatie • Een andere smaak dan gewoonlijk, stoornis in oplettendheid, stijfheid, spierspasmen en onwillekeurige bewegingen van de spieren, spiertrekkingen, abnormale manier van lopen • Slechte kwaliteit van slaap. • Boeren, slechte spijsvertering, maag- en darmontsteking • Duizeligheid (vertigo), oorpijn • Leverontsteking die buikpijn kan veroorzaken. • Verwijde pupillen (donkere centrum van het oog) of visuele storingen. • Snelle of onregelmatige hartslag • Sexuele problemen, waaronder veranderingen in ejaculatie en orgasme • Abnormale menstruatie, inclusief hevige en verlengde menstruatie. • Allergische reacties, verhoogde neiging tot blauwe plekken, blaren of gevoeligheid voor zonlicht. • Verhoogde bloeddruk, koud gevoel in vingers en/of tenen, duizelig gevoel (vooral wanneer er te snel wordt opgestaan), koud zweten, rillen of flauwvallen • Verhoogde bloedsuikerspiegel • Meer moeten plassen dan normaal, ‘ s nachts moeten plassen of moeilijk of helemaal niet kunnen plassen of een afgenomen urinestroom • Tandenknarsen, warm/koud gevoel, dorst, strak gevoel bij de keel of neusbloedingen. • Gewichtstoename
Zelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers op 10.000 behandelde patiënten) • Verlaagde activiteit van de schildklier • Uitdroging • Manie (een stoornis met symptomen van overactiviteit, snelle gedachten en afgenomen slaapbehoefte), agressie en boosheid ervaren.
47 • Slechte adem. • Verhoogde druk in de ogen. • Menopausale symptomen. • Samentrekking van de kaakspier. • Verhoogde cholesterolconcentratie in het bloed, verlaagde natriumconcentratie in het bloed (verschijnselen zijn: misselijk en ziek voelen met spierzwakte of verward zijn), syndroom van inadequate secretie van anti diuretisch hormoon (SIADH)
Andere mogelijke bijwerkingen • Optreden van hallucinaties, suïcidale gedachten en gedragingen. • Een gevoel van rusteloosheid of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan, “ Serotonine Syndroom” (een zeldzame reactie die gevoelens kan veroorzaken als grote vreugde, sufheid, lompheid, rusteloosheid, gevoel van dronken zijn, koorts, zweten of stijve spieren), toevallen • Helderrood bloed in de ontlasting, overgeven van bloed of zwarte teerachtige ontlasting. • Abnormale geur van de urine • Pijn op de borst • Geel worden van de huid (geelzucht), leverfalen, Stevens-Johnson syndroom, plotselinge zwelling van huid of slijmvliezen (angioneurotisch oedeem).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U XERISTAR
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik XERISTAR niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de doos.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat XERISTAR XERISTAR is verkrijgbaar in twee sterktes:
30 en 60 mg.
De werkzame stof is duloxetine.
Elke capsule bevat 30 of 60 mg duloxetine (als hydrochloride).
De andere bestanddelen zijn:
Capsule inhoud: hypromellose, hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat, sacharose, suikerbolletjes, talk, titaniumdioxide (E171), triethylcitraat.
Capsule wand: gelatine, natriumlaurylsulfaat, titaniumdioxide (E171), indigo carmijn (E132), geel ijzeroxide (E172) (alleen 60 mg) en eetbare groene inkt (30 mg) of eetbare witte inkt (60 mg).
Eetbare groene inkt: zwart ijzeroxide- synthetisch (E172), geel ijzeroxide - synthetisch (E172), propyleenglycol, schellak.
Eetbare witte inkt: titaniumdioxide (E171), propyleenglycol, schellak, povidon.
Hoe ziet XERISTAR er uit en de inhoud van de verpakking XERISTAR is een harde maagsapresistente capsule.
Elke capsule XERISTAR bevat korrels van de werkzame stof met een deklaag om deze te beschermen tegen maagzuur.
XERISTAR is verkrijgbaar in twee sterkten:
30 en 60 mg.
De capsules van 30 mg zijn blauw met wit en zijn bedrukt met ‘ 30 mg’ en de code ‘ 9543’.
De capsules van 60 mg zijn blauw met groen en zijn bedrukt met ‘ 60 mg’ en de code ‘ 9542’.
48 XERISTAR 30 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7 en 28 capsules.
XERISTAR 60 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 56, 84, 98, 100 en 500 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder:
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germany.
Fabrikant:
Lilly S.A., Avda.
De la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 27 73 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel.: + 42 02 34 65 51 11 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Tel: +49 (0) 69 50 50 83 09 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: + 37 2 60 80 940 Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300 España Boehringer Ingelheim España S.A.
Tel: + 34 91 623 17 32 France Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353-(0) 1 661 4377
Luxembourg/Luxemburg S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +36 1 224 7120 Malta Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +356 25600 500 Nederland Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 30 6 02 59 14 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Österreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 710 3739 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel. + 48 22 4403300 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda Tel: +351 21 313 53 00 România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +386 1 586 40 00
49 Ísland Vistor hf.
Tel: +354 535 7000 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 535 51 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: +37 167 24 00 68 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Tel.: +370 37 47 39 22
Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +421 2 5341 8445 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 310 2800 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 (0) 1256 315999
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA)http://www.emea.europa.eu /
50