European Medicines Agency
EMEA/H/C/707
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
PREZISTA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Prezista?
Prezista is een geneesmiddel dat de werkzame stof darunavir bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van ovale tabletten (oranje:
300 en 600 mg; lichtoranje:
400 mg).
Wanneer wordt Prezista voorgeschreven?
Prez ista is een antiviraal middel.
Het wordt gebruikt in combinatie met een lage dosis ritonavir (ook een middel tegen virussen) en met andere antivirale middelen voor de behandeling van volwassenen die geïnfecteerd zijn met het humane immunodeficiëntievirus (HIV-1).
Dit is het virus dat aids (‘ acquired immune deficiency syndrome’) veroorzaakt.
Artsen mogen Prezista pas voorschrijven als ze hebben onderzocht welke antivirale middelen de patiënt eerder heeft gebruikt en hebben beoordeeld hoe groot de kans is dat het virus op het middel reageert.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Prezista gebruikt?
Behandeling met Prezista moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-infecties.
Voor nog niet eerder behandelde patiënten is de aanbevolen dosis 800 mg eenmaal per dag.
Voor al eerder behandelde patiënten wordt 600 mg tweemaal per dag aanbevolen.
Elke dosis Prezista moet samen met 100 mg ritonavir en voedsel worden ingenomen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Prezista wordt gegeven aan patiënten met lichte of matige leverproblemen.
Het mag niet worden gebruikt door patiënten met ernstige leverproblemen.
Hoe werkt Prezista?
De werkzame stof in Prezista, darunavir, is een proteaseremmer.
Deze blokkeert protease (een enzym) (protease) dat een rol speelt bij de vermenigvuldiging van HIV.
Wanneer het enzym geblokkeerd is, vermenigvuldigt het virus zich niet op normale wijze maar langzamer.
Ritonavir is ook een proteaseremmer, die als ‘ versterker’ wordt gebruikt.
Het vertraagt de snelheid waarmee darunavir wordt afgebroken, waardoor de spiegels van darunavir in het bloed stijgen.
Door een versterker te gebruiken kan met een lagere dosis darunavir hetzelfde antivirale effect worden bereikt.
Prezista geneest een HIV-infectie of aids niet, maar het kan de aantasting van het afweersysteem vertragen of terugdraaien en het risico verlagen dat er ziekten ontstaan die samenhangen met HIV-infectie of aids.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Prezista onderzocht?
Prezista is onderzocht in vier belangrijke studies.
In één onderzoek werd Prezista, versterkt met ritonavir, vergeleken met lopinavir (een andere proteaseremmer), versterkt met ritonavir, bij 691 volwassenen die nog niet eerder voor HIV waren behandeld.
Alle patiënten kregen ook tenofovir disoproxil en emtricitabine (andere antivirale geneesmiddelen); Bij de andere drie studies ging het om volwassenen die al een HIV-behandeling ondergingen maar die daarop niet reageerden: • in één studie werd Prezista, versterkt met ritonavir, vergeleken met lopinavir, versterkt met ritonavir, bij 604 patiënten die in het verleden al enige middelen tegen HIV hadden ingenomen; • bij twee studies waren 628 patiënten betrokken die in het verleden al veel middelen tegen HIV hadden ingenomen; in deze studies werd met ritonavir versterkt Prezista vergeleken met andere proteaseremmers afhankelijk van de voorgaande behandelingen van de patiënt en de verwachte respons.
In alle drie studies gebruikten de patiënten ook een combinatie van andere middelen tegen HIV die hun de meeste kans boden het HIV-virusgehalte in hun bloed te verminderen.
In alle vier studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid de verandering van het HIV- gehalte in het bloed (virale last).
Welke voordelen bleek Prezista tijdens de onderzoeken te hebben?
Bij nog niet eerder behandelde patiënten bleek Prezista even werkzaam te zijn als lopinavir.
Na 48 weken had 84% van de patiënten die met ritonavir versterkt Prezista kregen een virale last van minder dan 50 kopieën/ml (287 van de 343 patiënten) vergeleken met 78% van degenen die met ritonavir versterkt lopinavir hadden gekregen (271 van de 346 patiënten).
Bij patiënten die al eerder behandeld waren, hadden degenen die Prezista kregen, een geringere virale last dan degenen die andere proteaseremmers ter vergelijking kregen.
Uit het onderzoek onder patiënten die in het verleden enkele middelen tegen HIV hadden gebruikt, bleek 77% van degenen die met ritonavir versterkt Prezista, en 68% van degenen die met ritonavir versterkt lopinavir hadden genomen, na 48 weken een virale last van < 400 kopieën/ml in hun bloed te hebben.
Uit beide studies onder patiënten die in het verleden al veel middelen tegen HIV hadden genomen, bleek 70% van degenen die de goedgekeurde dosis met ritonavir versterkt Prezista (92 van de 131 patiënten) en 21% van de patiënten die met de proteaseremmers als vergelijkingsmiddel werden behandeld (26 van de 124 patiënten) na 24 weken een ten minste 90% geringere virale last in hun bloed te hebben.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Prezista in?
De meest voorkomende bijwerking van Prezista (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is diarree.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Prezista.
Net als bij andere middelen tegen HIV kunnen patiënten die Prezista nemen last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (waaronder hepatitis B- of C-infectie), hebben mogelijk een verhoogd risico van leverbeschadiging wanneer ze middelen tegen HIV, zoals Prezista, gebruiken.
Prezista mag niet worden ingenomen door patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor darunavir of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag ook niet worden gebruikt door patiënten met ernstige leverproblemen of die onderstaande geneesmiddelen gebruiken: • rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose); • lopinavir versterkt met ritonavir; • sint-janskruid (een kruidenpreparaat gebruikt voor de behandeling van depressie); • geneesmiddelen die op dezelfde manier als Prezista worden afgebroken en die bij hoge spiegels in het bloed schadelijk zijn.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van deze geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten die Prezista tegelijk met bepaalde andere geneesmiddelen gebruiken.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
2/3 Waarom is Prezista goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Prezista in combinatie met ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van patiënten die met HIV-1 zijn besmet, groter zijn dan de risico’ s.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Prezista.
Prezista kreeg aanvankelijk een ‘ voorwaardelijke goedkeuring’.
Dit betekent dat er nog meer informatie over het geneesmiddel zal volgen, in het bijzonder over de veiligheid.
Aangezien de firma de noodzakelijke aanvullende informatie heet verstrekt, werd de ‘ voorwaardelijke goedkeuring’ op 16 december 2008 omgezet in een ‘ normale goedkeuring’.
Overige informatie over Prezista:
De Europese Commissie heeft op 12 februari 2007 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Prezista verleend aan Janssen-Cilag International NV.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Prezista.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
3/3
EU-nummer EU/1/06/380/001 EU/1/06/380/002 EU/1/06/380/003
Fantasienaam Prezista Prezista Prezista
Sterkte 300 mg 600 mg 400 mg
Farmaceutische vorm Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Flacon (HDPE) Flacon (HDPE) Flacon (HDPE)
Verpakkingsgrootte 120 tabletten 60 tabletten 60 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 300 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg darunavir (als ethanolaat).
Hulpstof:
Elke tablet bevat 1,375 mg oranjegeel S (E110).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Oranje ovale tablet, waarop ’ 300MG’ aan de ene kant en ’ TMC114’ aan de andere kant werd ingebracht.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir, is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij voorbehandelde volwassen patiënten, inclusief sterk voorbehandelde patiënten.
Bij de beslissing om behandeling met PREZISTA, samen met 100 mg ritonavir, te starten, zou men rekening dienen te houden met de eerdere behandelingen van de betreffende patiënt en de resistentieprofielen die met de diverse middelen zijn geassocieerd.
Indien beschikbaar, zou het gebruik van PREZISTA geleid dienen te worden door genotypische of fenotypische tests alsmede de medische voorgeschiedenis.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties.
PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met 100 mg ritonavir als versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
De samenvatting van de productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt ingesteld.
Volwassenen:
De aanbevolen dosering voor PREZISTA is 600 mg, tweemaal daags (b.i.d.), in te nemen samen met 100 mg ritonavir, tweemaal daags, en met voedsel.
Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
Kinderen en adolescenten:
Aangezien er geen gegevens bestaan over de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek, wordt het gebruik van PREZISTA niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten.
Ouderen:
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie:
Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever.
Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar PREZISTA moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ernstige leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van het veiligheidsprofiel van darunavir.
Daarom mag PREZISTA niet
2 gebruikt worden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie:
Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Als het vergeten van een dosis PREZISTA en/of ritonavir wordt opgemerkt binnen 6 uur na het normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis PREZISTA met ritonavir zo snel mogelijk met voedsel innemen.
Als de vergeten dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen.
Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van 15 uur van darunavir in aanwezigheid van ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 12 uur.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Het combinatieproduct lopinavir/ritonavir mag niet gebruikt worden met PREZISTA omdat gezamenlijke toediening grote dalingen in darunavir concentraties veroorzaakt, wat het therapeutisch effect van darunavir significant kan verminderen (zie rubriek 4.5).
Plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet worden gebruikt tijdens de behandeling met PREZISTA, in verband met het risico van verlaagde plasmaconcentraties en een verminderd klinisch effect van darunavir (zie rubriek 4.5).
De gezamenlijke toediening van PREZISTA met 100 mg ritonavir is gecontra-indiceerd met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties.
Deze werkzame stoffen zijn onder andere antiarrhythmica (amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne), antihistaminica (astemizol, terfenadine), moederkoornalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastro-intestinale prokinetica (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), sedativa/hypnotica (triazolam, midazolam oraal toegediend [voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5]) en HMG-CoA-reductase-inhibitoren (simvastatine en lovastatine) (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten moet erop gewezen worden dat de huidige antiretrovirale therapie hiv niet geneest en dat niet bewezen is dat de overdracht van hiv aan anderen via bloed of seksuele contacten hierdoor verhinderd wordt.
Continu moeten gepaste voorzorgsmaatregelen getroffen worden.
PREZISTA mag alleen gebruikt worden in combinatie met 100 mg ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubriek 5.2).
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen significante invloed op de concentratie van darunavir en wordt niet aanbevolen.
Oudere patiënten: aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan bejaarde patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
3 Darunavir bindt zich voornamelijk aan α 1-glycoproteïnezuur.
Deze eiwitbinding is concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert.
Daarom kan een verdringing van geneesmiddelen die zich sterk binden aan α 1-glycoproteïnezuur, niet worden uitgesloten.
Ernstige huiduitslag, die vergezeld kan gaan van koorts en/of verhoging van transaminases, is opgetreden bij 0,5% van de met PREZISTA behandelde patiënten.
Erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom zijn zelden (< 0,1%) waargenomen.
Behandeling met PREZISTA dient te worden gestopt als zich een dergelijke aandoening ontwikkelt.
Darunavir bevat een sulfonamidegroep.
PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Patiënten met reeds bestaande aandoeningen Leverinsufficiëntie De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige leverstoornissen.
Daarom is PREZISTA gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient PREZISTA bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverstoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen.
Indien er sprake is van gelijktijdige antivirale therapie voor de behandeling van hepatitis B of C, raadpleeg dan de betreffende productinformatie van deze geneesmiddelen.
Bij patiënten met bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens antiretrovirale combinatietherapie verhoogd.
Bij deze patiënten dienen de leverfuncties gecontroleerd te worden volgens de klinische praktijk.
Als de leverziekte bij deze patiënten blijkt te verergeren, dient onderbreking of beëindiging van de behandeling te worden overwogen.
Nierinsufficiëntie Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen nodig bij patiënten met nierfalen.
Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasmaproteïnen, is het onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale dialyse.
Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met hemofilie Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B behandeld met PI’ s.
Aan sommige patiënten werd additioneel factor VIII toegediend.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PI’ s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling werd stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van bloedingen.
Diabetes mellitus/Hyperglykemie ‘ New onset’ diabetes mellitus, hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus werden gemeld bij patiënten op antiretrovirale therapie, inclusief PI’ s.
Bij sommige van deze patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging soms gepaard met ketoacidose.
Veel patiënten hadden onderliggende medische aandoeningen, waarvan sommige een therapie vereisten met stoffen die in verband gebracht worden met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Herverdeling van vet en metabole stoornissen Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met de herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-geïnfecteerde patiënten.
De gevolgen op lange termijn van deze aandoeningen zijn vooralsnog onbekend.
De kennis over het mechanisme is nog onvolledig.
Er wordt verondersteld
4 dat er een verband is tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en NRTI’ s (nucleoside reverse transcriptase-inhibitoren).
Een hoger risico van lipodystrofie werd in verband gebracht met individuele factoren, zoals een hogere leeftijd, en met geneesmiddelgerelateerde factoren, zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en daarmee samengaande metabole stoornissen.
Klinisch onderzoek moet bestaan uit het nagaan van lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Er dient ook overwogen te worden de serumlipiden en de suikerspiegel op een nuchtere maag te meten.
Lipidenstoornissen moeten op medisch verantwoorde wijze behandeld worden (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden, consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), werden gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
Patiënten moeten medisch advies vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
Immuunreactiveringssyndroom Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan.
Dit kan een ernstige klinische toestand of een verergering van de symptomen veroorzaken.
Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de antiretrovirale combinatietherapie.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii).
Alle ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Daarnaast is in klinische onderzoeken met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir reactivering van herpes simplex en herpes zoster waargenomen.
Interacties met geneesmiddelen Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met lagere dan de aanbevolen doseringen darunavir.
De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en klinische controle van de veiligheid kan aangewezen zijn.
Zie rubriek 4.5 voor volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen.
PREZISTA-tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Darunavir en ritonavir zijn beide remmers van het iso-enzym CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir mag niet worden gecombineerd met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen (nauwe therapeutische index).
Deze geneesmiddelen zijn onder andere: amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne, astemizol, terfenadine, midazolam oraal toegediend, triazolam, cisapride, pimozide, sertindol, simvastatine, lovastatine en de moederkoornalkaloïden (bv. ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) (zie rubriek 4.3).
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename van de systemische blootstelling van darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir, tweemaal per dag.
PREZISTA mag dan ook alleen maar worden gebruikt in combinatie met 100 mg ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Een klinische studie, gebruik makend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan
5 van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van PREZISTA/rtv.
Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen.
Dit kan een toename of een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen.
Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen in vitro werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8 (zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen.
Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/ritonavir Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A.
Van geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en ritonavir vergroten, met als gevolg lagere plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. rifampicine, sint-janskruid, lopinavir).
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A inhiberen, kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen en kan resulteren in toegenomen plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. indinavir, systemisch werkzame azolen zoals ketoconazol en clotrimazol).
Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabellen.
Interactietabel De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en proteaseremmers, andere antiretrovirale middelen dan proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale middelen (een verhoging wordt aangeduid met ‘â’, een verlaging met ‘â’, geen wijziging met ‘â’, niet vastgesteld als ‘ ND’, tweemaal daags met ‘ b.i.d.’, eenmaal daags met ‘ q.d.’ en om de andere dag met ‘ q.o.d.’).
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
De effecten op tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
Interacties – Darunavir/ritonavir met proteaseremmers De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van PREZISTA met 100 mg ritonavir en andere PI’ s (bv.
(fos)amprenavir, nelfinavir en tipranavir) bij patiënten met hiv werd niet vastgesteld.
In het algemeen wordt gelijktijdige therapie met proteaseremmers niet aanbevolen.
Gelijktijdig toegediend
Dosis van gelijktijdig toegediend
Dosis van darunavir/ritonavir
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmin
geneesmiddel
geneesmiddel (mg)
(mg)
Lopinavir/ritonavir
400/100 b.i.d.
1.
Lopinavir/ritonavir 400/100 b.i.d.
1.200/100 b.i.d.
Lopinavir
â
â
Darunavir
â 38% * â 51% *
533/133,3 b.i.d.
1.200 b.i.d.
Lopinavir Darunavir
â â â 41% * â 55% *
* gebaseerd op niet-dosis genormaliseerde waarden Door een daling van de blootstelling (AUC) aan darunavir met 40% werden geen geschikte doses van de combinatie vastgesteld.
Daarom is het gelijktijdig innemen van PREZISTA, samen met 100 mg ritonavir en het combinatieproduct lopinavir/ritonavir, gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Saquinavir
1.000 b.i.d.
400/100 b.i.d. #
Darunavir
â 26%
â 42%
Het onderzoek met boosted saquinavir toonde geen significant effect van darunavir op saquinavir.
Het is niet aanbevolen PREZISTA samen met 100 mg ritonavir te combineren met saquinavir.
Indinavir
800 b.i.d.
400/1
Indinavir 800 b.i.d.
400/100 b.i.d. # Indinavir
â 23%
â 125%
Darunavir
â 24%
â 44%
6 Bij gebruik in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, kan bij intolerantie een aanpassing van de dosis indinavir van 800 mg b.i.d. tot 600 mg b.i.d. vereist zijn.
Atazanavir
300 q.d.
400/100
Atazanavir 300 q.d.
400/100 b.i.d. # Atazanavir
â
â
Darunavir
â
â
Darunavir/ritonavir had geen significante invloed op de blootstelling aan atazanavir, maar het 90% CI voor Cmin was 99 – 234%.
Atazanavir kan worden gebruikt met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir.
Interacties – Darunavir/ritonavir met andere antiretrovirale middelen dan proteaseremmers
Gelijktijdig toegediend
Dosis van gelijktijdig toegediend
Dosis van darunavir/ritonavir
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmin
geneesmiddel
geneesmiddel (mg)
(mg)
Efavirenz
600 q.d.
Efavirenz 600 q.d.
300/100 b.i.d. # Efavirenz
â 21%
â 17%
Darunavir
â 13%
â 31%
Efavirenz verlaagt de plasmaconcentraties van darunavir door de inductie van CYP3A4.
Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van efavirenz door de inhibitie van CYP3A4.
Klinische opvolging voor toxiciteit van het centraal zenuwstelsel geassocieerd met een verhoogde blootstelling aan efavirenz, kan aangewezen zijn als PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gecombineerd wordt met efavirenz.
Etravirine
100 b.i.d. *
600 /
Etravirine 100 b.i.d. * 600/100 b.i.d.
Etravirine
â 37%
â 49%
Darunavir
â
â
* dosis gebruikt in de geneesmiddelinteractiestudie.
Voor aanbevolen dosis, zie de volgende paragraaf.
Er was een afname van 37% in de blootstelling aan etravirine in aanwezigheid van darunavir/ritonavir, en geen relevante verandering in de blootstelling aan darunavir.
Daarom kan PREZISTA, toegediend samen met ritonavir in lage dosis, tegelijk worden toegediend met etravirine 200 mg b.i.d. zonder aanpassing van de dosis.
Nevirapine
200 b.i.d.
400/10
Nevirapine 200 b.i.d.
400/100 b.i.d. # Nevirapine
â 27%
â 47%
Darunavir
â
â
Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van nevirapine door de inhibitie van CYP3A4.
Aangezien dit verschil niet als klinisch relevant wordt beschouwd, kan PREZISTA samen met 100 mg ritonavir zonder dosisaanpassingen met nevirapine gecombineerd worden.
Tenofovir
300 q.d.
300/10
Tenofovir 300 q.d.
300/100 b.i.d. # Tenofovir
â 22%
â 37%
Darunavir
â
â
Een effect van ritonavir op het transport van MDR-1 in de niertubuli is een voorgesteld mechanisme voor verhoogde plasmaconcentraties van tenofovir.
Opvolging van de nierfunctie kan noodzakelijk zijn als PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gecombineerd wordt met tenofovir, vooral bij patiënten met een onderliggende systemische of nieraandoening of bij patiënten behandeld met nefrotoxische middelen.
Zidovudine Zalcitabine Emtricitabine Stavudine Lamivudine Abacavir
Op basis van de verschillende eliminatiewegen van de andere NRTI’ s zidovudine, zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, die hoofdzakelijk via de nieren worden uitgescheiden, en abacavir, waarvan het metabolisme niet door CYP450 wordt gemedieerd, worden geen interacties verwacht voor deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir.
Didanosine
400 q.d.
600/100 b.i.d.
Didanosine â NA Darunavir â â Didanosine werd 2 uur vóór toediening van darunavir/ritonavir op een lege maag toegediend.
De systemische blootstelling aan darunavir gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir, met of zonder didanosine was vergelijkbaar.
De combinatie van PREZISTA, toegediend met 100 mg ritonavir en didanosine kan gebruikt worden zonder dosisaanpassingen.
Maraviroc
150 b.i.d.
600/100 b.i.d.
Maraviroc â 305% ND Darunavir â ND
7 De dosis van maraviroc dient 150 mg b.i.d. te zijn als het tegelijk wordt toegediend met PREZISTA in combinatie met een lage dosis ritonavir.
De concentraties van darunavir/ritonavir kwamen overeen met eerdere gegevens.
Interacties – Darunavir/ritonavir met gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale middelen
Gelijktijdig toegediend
Dosis van gelijktijdig toegediend
Dosis van darunavir/ritonavir
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmin
geneesmiddel
geneesmiddel (mg)
(mg)
Antiarrhythmica Digoxine
Eenmalige dosis van
600 /
Digoxine Eenmalige dosis van 600/100 b.i.d.
Digoxine
â 60%
ND
0,4 mg Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van digoxine.
Inhibitie van Pgp kan een mogelijke verklaring zijn.
Gezien de nauwe therapeutische index van digoxine, wordt aanbevolen aan patiënten die worden behandeld met darunavir/ritonavir initieel de laagst mogelijke dosis digoxine voor te schrijven.
De dosis digoxine moet zorgvuldig worden getitreerd om het gewenste klinisch effect te verkrijgen met opvolging van de algemene klinische toestand van de patiënt.
Antibiotica Claritromycine
500 b.i.d.
40
Claritromycine 500 b.i.d.
400/100 b.i.d. # Claritromycine
â 57% â 174%
Darunavir
â
â
Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van claritromycine door de inhibitie van CYP3A4 en de mogelijke inhibitie van Pgp.
Concentraties van de metaboliet 14OH-claritromycine waren niet aantoonbaar.
Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging is aanbevolen.
Voor patiënten met een verminderde nierfunctie moet een verlaging van de dosis claritromycine overwogen worden.
Anticoagulantia Warfarine Anticonvulsiva
Concentraties van warfarine kunnen beïnvloed worden wanneer gecombineerd met darunavir samen met ritonavir.
Bij de combinatie van warfarine met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, moet de internationaal genormaliseerde verhouding (INR) opgevolgd worden.
Fenobarbital Fenytoïne
Fenobarbital en fenytoïne zijn inductoren van CYP450-enzymen.
PREZISTA samen met 100 mg ritonavir mag niet samen met deze geneesmiddelen gebruikt worden, aangezien een gelijktijdige toediening kan leiden tot een significante daling van de plasmaconcentraties van darunavir.
Carbamazepine
200 b.i.d.
600/100 b.i.d.
Carbamazepine â 45% Darunavir â
â
54% â
De blootstelling aan darunavir, gelijktijdig toegediend met ritonavir, werd niet beïnvloed door carbamazepine.
De blootstelling aan ritonavir (AUC12u) werd verlaagd met 49%.
Voor carbamazepine nam de AUC12u toe met 45%.
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor PREZISTA/rtv.
Als het noodzakelijk is om PREZISTA/rtv te combineren met carbamazepine, moeten de patiënten gemonitord worden op mogelijke carbamazepine-gerelateerde bijwerkingen.
De carbamazepineconcentraties moeten gecontroleerd worden en de dosis moet getitreerd worden op een adequate respons.
Op basis van de bevindingen kan de carbamazepine dosis met 25% tot 50%verlaagd worden bij aanwezigheid van PREZISTA/rtv.
Antimycotica Voriconazol
Combinatie van voriconazol met darunavir samen met 100 mg ritonavir werd niet onderzocht.
Voriconazol wordt gemetaboliseerd door de cytochroom P450-iso-enzymen CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4.
Ritonavir, dat bepaalde van deze iso-enzymen kan induceren, kan de plasmaconcentraties van voriconazol verlagen.
Voriconazol mag niet in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir worden toegediend, tenzij een evaluatie van de voordeel/risico-verhouding het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.
8 Ketoconazol
200 b.i.d.
400
Ketoconazol 200 b.i.d.
400/100 b.i.d. # Ketoconazol
â 212% â 868%
Darunavir
â 42%
â 73%
Ketoconazol is een krachtige inhibitor en een substraat van CYP3A4.
Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen.
Als een gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis ketoconazol niet hoger liggen dan 200 mg.
Itraconazol
Itraconazol is, net als ketoconazol, een krachtige inhibitor en een substraat van CYP3A4.
Het gelijktijdig systemisch gebruik van itraconazol en darunavir samen met 100 mg ritonavir kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen.
Tegelijkertijd kunnen de plasmaconcentraties van itraconazol worden verhoogd door darunavir samen toegediend met 100 mg ritonavir.
Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen.
Als een gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis itraconazol niet hoger liggen dan 200 mg.
Clotrimazol Calciumantagonisten
Het gelijktijdig systemisch gebruik van clotrimazol en darunavir samen met 100 mg ritonavir kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen.
Dit werd bevestigd aan de hand van een populatiefarmacokinetisch model.
De stijging van de mediane waarde van AUC24h van darunavir bij patiënten behandeld met clotrimazol ten opzichte van de globale mediaan was 33%.
Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging is aanbevolen, wanneer gelijktijdige toediening met clotrimazol noodzakelijk is.
Felodipine Nifedipine Nicardipine
Darunavir en ritonavir inhiberen CYP3A4, zodat een verhoging van de plasmaconcentraties van calciumantagonisten kan worden verwacht, die substraten van CYP3A4 zijn.
Klinische opvolging van de therapeutische werking en bijwerkingen wordt aanbevolen, als deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir worden toegediend.
HMG-CoA-reductase-inhibitoren Lovastatine Simvastatine
Van lovastatine en simvastatine, die sterk afhankelijk zijn van het metabolisme van CYP3A4, wordt verwacht dat ze duidelijk verhoogde plasmaconcentraties hebben wanneer ze gecombineerd worden met darunavir samen met 100 mg ritonavir.
Dit kan myopathie veroorzaken waaronder rhabdomyolyse.
Het gelijktijdige gebruik van PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, met lovastatine en simvastatine, is dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Atorvastatine
10 q.d.
300/100 b.i.d. # Atorvastatine 3– 4
3–4
maal â maal â
Darunavir
ND
ND
De resultaten van deze interactiestudie tonen aan dat atorvastatine (10 mg / dag), in combinatie met darunavir/ritonavir (300/100 mg, tweemaal daags), tot een blootstelling aan atorvastatine leidt die slechts 15% lager ligt dan die verkregen met (40 mg/dag) atorvastatine alleen.
Als een gelijktijdige toediening van atorvastatine en PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gewenst is, wordt aanbevolen te beginnen met een dosis atorvastatine van 10 mg/dag.
De dosis atorvastatine kan geleidelijk worden verhoogd op basis van de klinische respons.
Pravastatine
40 mg/dag eenmalige
600/100
Pravastatine 40 mg/dag eenmalige 600/100 b.i.d.
Pravastatine
0– 5
ND
dosis
maal â
Darunavir/ritonavir leidde na één enkele dosis pravastatine bij de meeste patiënten niet tot een verhoogde blootstelling, maar verhoogde tot het vijfvoudige bij een beperkte deelgroep van patiënten.
Als combinatie van pravastatine met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir vereist is, wordt aanbevolen te beginnen met de laagst mogelijke dosis pravastatine en de dosis te verhogen tot het gewenste klinische effect is bereikt, met opvolging van de veiligheid.
Hormonale anticonceptiva Ethinylestradiol
35 µg/1 mg q.d.
600/1
Ethinylestradiol 35 µg/1 mg q.d.
600/100 b.i.d.
Ethinylestradiol
â 44% â 62%
Norethindron Norethindron
â 14% â 30%
Alternatieve of bijkomende anticonceptieve maatregelen worden aanbevolen, wanneer oestrogeenbevattende anticonceptiva gecombineerd worden met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir.
Patiënten met oestrogenen als hormonale substitutietherapie moeten klinisch worden gecontroleerd op tekenen van oestrogeentekort.
9 Immunosuppressiva Cyclosporine Tacrolimus Sirolimus
De blootstelling aan ciclosporine, tacrolimus of sirolimus zal verhoogd zijn wanneer gecombineerd met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening moet therapeutische opvolging van het immunosuppressivum plaatsvinden.
H2-receptorantagonisten en protonpompinhibitoren Ranitidine
150 b.i.d.
400/100 b.i.d. #
Darunavir
â
â
Op basis van deze resultaten mag PREZISTA samen met 100 mg ritonavir zonder dosisaanpassing worden toegediend met H2-receptorantagonisten.
Omeprazol
20 q.d.
400/100 b.i.d. #
Darunavir
â
â
Op basis van deze resultaten mag PREZISTA samen met 100 mg ritonavir zonder dosisaanpassing worden toegediend met protonpompinhibitoren.
Opioïden Methadon
55-150 q.d.
600/100 b.i.d.
R-methadon
â 16% â 15%
(gedoseerd voor 7 dagen) Op basis van farmacokinetische en klinische bevindingen is er geen dosisaanpassing van methadon vereist wanneer de combinatie met PREZISTA/ritonavir gestart wordt.
Wanneer methadon echter over een langere tijdsperiode samen met PREZISTA/ritonavir wordt toegediend, kan een dosisverhoging van methadon nodig zijn in verband met een inductie van het metabolisme door ritonavir.
Klinische opvolging is dus aan te raden, aangezien het bij sommige patiënten nodig kan zijn om de onderhoudstherapie aan te passen.
PDE-5-inhibitoren Sildenafil Vardenafil Tadalafil Rifamycines
In een interactiestudie werd een vergelijkbare systemische blootstelling aan sildenafil waargenomen bij de eenmalige inname van 100 mg sildenafil alleen en de eenmalige inname van 25 mg sildenafil samen met darunavir/ritonavir (400/100 mg, tweemaal daags).
Bij gelijktijdig gebruik van PDE-5-inhibitoren met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, is voorzichtigheid geboden.
Als het nodig is PREZISTA met 100 mg ritonavir te combineren met sildenafil, vardenafil of tadalafil, wordt aanbevolen sildenafil te gebruiken in een eenmalige dosis van niet meer dan 25 mg per 48 uur, vardenafil in een eenmalige dosis van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur of tadalafil in een eenmalige dosis van niet meer dan 10 mg per 72 uur.
Rifampicine
Rifampicine is een sterke inductor van CYP3A4 die een aanzienlijke daling van de concentratie van andere proteaseremmers blijkt te veroorzaken.
Dit kan resulteren in virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.
Bij pogingen om de verminderde blootstelling te compenseren door verhoging van de dosis van andere proteaseremmers met ritonavir, werd een hoge frequentie van leverreacties waargenomen.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Rifabutine
150 q.o.d.
(om de 600/100 b.i.d.
Rifabutine * 1,6 ND andere dag) keer â Darunavir â 53% â 68%
10 * som van de actieve delen van rifabutine (uitgangsstof + 25-O-desacetyl-metaboliet) Een vermindering van de dosis met 75% van de gebruikelijke dosis van 300 mg/dag [d.w.z.
150 mg rifabutine q.o.d.
(om de andere dag)] en intensievere controle op bijwerkingen gerelateerd aan rifabutine is vereist bij patiënten die de combinatie ontvangen.
Bij veiligheidsproblemen dient een verdere verlenging van het doseringsinterval van rifabutine en/of het volgen van de rifabutineconcentraties te worden overwogen.
De officiële richtlijnen met betrekking tot de passende behandeling van tuberculose bij patiënten met een hiv-infectie, moeten in acht worden genomen.
Rifabutine is een inductor en substraat van CYP3A4.
Een verhoging van de systemische blootstelling aan darunavir werd waargenomen wanneer PREZISTA gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir, tegelijk werd gecombineerd met rifabutine [150 mg q.o.d.
(om de andere dag)].
Op basis van het veiligheidsprofiel van PREZISTA/ritonavir, maakt deze verhoging van de blootstelling aan darunavir in aanwezigheid van rifabutine geen aanpassing nodig van de dosis van PREZISTA/ritonavir.
De interactiestudie liet een vergelijkbare dagelijkse systemische blootstelling aan rifabutine zien bij behandeling met alleen 300 mg q.d.
(eenmaal daags) en bij behandeling met 150 mg q.o.d.
(om de andere dag) in combinatie met PREZISTA/ritonavir (600/100 mg b.i.d.), met een ca. tienvoudige verhoging in de dagelijkse blootstelling aan de actieve metaboliet 25-O-desacetylrifabutine.
Verder was de AUC van de som van de actieve delen van rifabutine (uitgangsstof + 25-O-desacetyl-metaboliet) met een factor 1,6 toegenomen, terwijl de Cmax een vergelijkbare waarde hield.
Gegevens over de vergelijking met een referentiedosis van 150 mg q.d.
(eenmaal daags) ontbreken.
Sedativa/Hypnotica Parenteraal midazolam
Midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A 4.
Gelijktijdig gebruik met PREZISTA/ritonavir kan leiden tot een aanzienlijke verhoging van de concentratie van deze benzodiazepine.
Er is geen geneesmiddel-interactiestudie uitgevoerd voor de gelijktijdige toediening van PREZISTA/ritonavir met benzodiazepines.
Op basis van gegevens van andere CYP3A4-remmers wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zullen zijn indien midazolam oraal wordt toegediend.
Derhalve dient PREZISTA/ritonavir niet gelijktijdig te worden gebruikt met oraal toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), terwijl de nodige voorzichtigheid in acht genomen dient te worden indien PREZISTA/ritonavir gelijktijdig toegediend wordt met parenteraal midazolam.
Gegevens over gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijk 3- tot 4-voudige verhoging van de plasmaconcentraties van midazolam.
Als PREZISTA/ritonavir gelijktijdig toegediend wordt met parenteraal midazolam, dient dit te gebeuren in een intensive care unit (ICU) of gelijksoortige setting, zodat een nauwgezette klinische opvolging en een juist medisch beleid gegarandeerd is in geval van ademhalingsdepressie en/of verlengde sedatie.
Een dosisaanpassing van midazolam dient te worden overwogen, vooral als meer dan 1 dosis midazolam wordt toegediend.
Selectieve serotonine-heropname-inhibitoren (SSRI’s) Paroxetine
20 q.d.
4
Paroxetine 20 q.d.
400/100 b.i.d.# Paroxetine
â 39% â 37%
Darunavir
â
â
Sertraline
50 q.d.
Sertraline 50 q.d.
400/100 b.i.d.# Sertraline
â 49% â 49%
Darunavir
â
â
Als SSRI’s gecombineerd worden met PREZISTA samen met ritonavir, is de aanbevolen benadering een dosistitratie van de SSRI op basis van een klinische evaluatie van de respons op het antidepressivum.
Daarnaast moeten patiënten op een stabiele dosis sertraline of paroxetine bij het begin van een behandeling met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gecontroleerd worden gelet op de respons op het antidepressivum.
Steroïden
11 Fluticason- propionaat Budesonide
In een 7-daags klinisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers met ritonavir capsules 100 mg, tweemaal daags, samen met 50 µg intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), stegen de plasmaconcentraties van fluticasonpropionaat significant, terwijl de intrinsieke cortisolconcentraties daalden met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%).
Grotere effecten zijn te verwachten bij de inhalatie van fluticasonpropionaat.
Systemische effecten van corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en bijniersuppressie, zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met ritonavir en fluticasonpropionaat toegediend via inhalatie of intranasaal.
Dit kan zich ook voordoen bij andere corticosteroïden die via P450 3A worden gemetaboliseerd, zoals budesonide.
Daarom is het gelijktijdig gebruik van PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir, en deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen van de behandeling opwegen tegen het risico van systemische effecten van corticosteroïden.
Ofwel dient een dosisverlaging van het glucocorticoïd te worden overwogen, waarbij de lokale en systemische effecten goed moeten worden gevolgd, ofwel de overschakeling op een glucocorticoïd dat geen substraat is van CYP3A4 (bv. beclomethason).
Bovendien kan het bij het afbouwen van glucocorticoïden nodig zijn de dosis progressief te verlagen gedurende een langere periode.
De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de plasmaconcentraties van ritonavir zijn nog niet bekend.
Dexamethason Andere
Systemisch toegediend dexamethason induceert CYP3A4 en kan daarom de blootstelling aan darunavir verminderen.
Daarom moet deze combinatie met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt.
Sint-janskruid
PREZISTA samen met 100 mg ritonavir mag niet worden gecombineerd met middelen die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, omdat dit kan leiden tot significante verminderingen van de plasmaconcentraties van darunavir en de plasmaconcentraties van ritonavir.
Dit is het gevolg van de inductie van metaboliserende enzymen door sint-janskruid.
Als een patiënt reeds sint-janskruid inneemt, moet dat gebruik worden stopgezet en moet zo mogelijk de viral load worden gecontroleerd.
De blootstelling aan darunavir (en ritonavir) kan stijgen bij het stopzetten van de toediening van sint-janskruid.
Het inducerende effect kan nog minstens twee weken na het stopzetten van de behandeling met sint-janskruid aanhouden (zie rubriek 4.3).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met darunavir bij zwangere vrouwen.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Borstvoeding Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk.
Onderzoeken bij ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties (1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit.
Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv als voor bijwerkingen bij zuigelingen, mogen moeders onder geen beding borstvoeding geven zolang ze PREZISTA innemen.
Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van PREZISTA in combinatie met ritonavir op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Er werd echter duizeligheid vastgesteld bij sommige patiënten die een behandeling kregen waarbij PREZISTA samen toegediend
12 werd met 100 mg ritonavir.
Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt een voertuig mag besturen of machines kan bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn afkomstig van Fase IIb- en Fase III-studies, waarin een totaal van 1.968 voorbehandelde patiënten de behandeling begonnen met de aanbevolen dosis van PREZISTA 600 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags.
De mediane blootstelling aan PREZISTA/ritonavir in deze groep was 37,3 weken.
Dertig procent van deze patiënten vertoonde minstens één bijwerking met een ernst van minstens graad 2.
De meest frequente (≥ 2%) hiervan waren diarree (3,9%), hypertriglyceridemie (3,8%), huiduitslag (2,8%), nausea (2,6%), hypercholesterolemie (2,5%) en hoofdpijn (2,0%).
2,6 procent van de patiënten staakten de behandeling wegens bijwerkingen.
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst.
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100).
Systeem- /orgaanklasse Frequentie categorie
Bijwerking* Alle graden
Bijwerking** Graad 2-4
Infecties en parasitaire aandoeningen soms herpes simplex Bloed- en lymfestelselaandoeningen soms
trombocytopenie, neutropenie, anemie, verhoogd aantal eosinofielen, leukopenie
trombocytopenie, neutropenie, anemie
Immuunsysteemaandoeningen soms
immuunreconstitutiesyndroom
immuunreconstitutiesyndroom
Endocriene aandoeningen soms hypothyreoïdie, verhoogd serum- thyroïd-stimulerend hormoon Voedings- en stofwisselingsstoornissen vaak
lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie
hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie
soms
diabetes mellitus, jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high density lipoproteïne, verhoogde eetlust, polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
diabetes mellitus, lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie
Psychische stoornissen vaak slapeloosheid
soms
depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slaapstoornis, vreemde drom en, nachtmerries, verminderd libido, rusteloosheid
depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slapeloosheid, slaapstoornis, vreemde dromen
13 Zenuwstelselaandoeningen vaak
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
hoofdpijn
soms Oogaandoeningen
flauwvallen, convulsie, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, ageusie, dysgeusie, aandachtsstoornis, verminderd geheugen, somnolentie, slaapfaseritmestoornis
perifere neuropathie, duizeligheid, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, somnolentie
soms
zichtstoornis, hyperemie van de conjunctiva, droog oog
hyperemie van de conjunctiva
Evenwichtsorgaan-
en ooraandoeningen
soms Hartaandoeningen
vertigo
vertigo
soms
acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram, sinusbradycardie, tachycardie, hartkloppingen
acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram
Bloedvataandoeningen soms
hypertensie, blozen
hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, rinorree, irritatie van de keel
dyspneu, hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak
diarree
vaak
braken, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase, dyspepsie, opgezette buik, flatulentie
braken, diarree, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase
soms
pancreatitis, gastritis, gastro- oesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, stomatitis, kokhalzen, hematemese, droge mond, abdominaal ongemak, obstipatie, toegenomen lipase, oprispingen, orale dysesthesie, cheilitis, droge lip, beslagen tong
pancreatitis, gastritis, gastro- oesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge mond, opgezette buik, abdominaal ongemak, flatulentie, dyspepsie, obstipatie, toegenomen lipase
Lever- en galaandoeningen vaak
gestegen alanine-aminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase
gestegen alanine-aminotransferase
soms
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase, gestegen serumbilirubine, gestegen serum- alkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, gestegen transaminase, gestegen aspartaataminotransferase, gestegen serum-alkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
Huid- en onderhuidaandoeningen vaak
huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag), pruritus
huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag)
14 soms
gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, oedeem van het gelaat, netelroos, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne, seborroïsche dermatitis, huidletsel, xeroderma, droge huid, nagelpigmentatie
gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, netelroos, pruritus, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen soms
myalgie, spierspasmen, spierzwakte, musculoskeletale stijfheid, artritis, artralgie, gewrichtsstijfheid, pijn in extremiteit, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
myalgie, artralgie, pijnlijke extremiteiten, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
Nier- en urinewegaandoeningen soms
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakurie
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak
asthenie, vermoeidheid
vermoeidheid
soms
koorts, pijn in de borst, perifeer oedeem, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn, xerosis
koorts, pijn in de borst, asthenie, perifeer oedeem, malaise
* Bijwerkingen die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt.
** Bijwerkingen met een ernst van minstens graad 2, die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt
In klinische studies (n=1.968), trad huiduitslag (alle graden, ten minste mogelijk gerelateerd) op bij 5,6% van de met PREZISTA behandelde patiënten.
De huiduitslag was meestal mild tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier weken van de behandeling en verdween bij voortzetting van de behandeling.
Graad 2-4 huiduitslag werd gemeld bij 2,9% van de patiënten.
Van de patiënten behandeld met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir stopte 0,5% met de medicatie als gevolg van huiduitslag.
Ernstige gevallen van huiduitslag, waaronder erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom (beide zelden) zijn gemeld in lopende klinische onderzoeken met PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir.
De beoordeling van de veiligheid bij volwassen patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale geneesmiddelen waren behandeld (n=343) is gebaseerd op alle veiligheidsgegevens uit de fase-III- studie ARTEMIS die PREZISTA/rtv 800/100 mg q.d. vergelijkt met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag.
De mediane blootstelling in de PREZISTA/ritonavir-groep was 56,3 weken.
0,6% van de patiënten stopte met de behandeling als gevolg van bijwerkingen.
Bij deze nooit eerder behandelde patiënten werden de volgende bijwerkingen waargenomen:
Bijwerkingen van ten minste matige intensiteit en gemeld bij meer dan één patiënt Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, gestegen alanine- aminotransferase.
Soms: hyperlipidemie, braken, buikpijn, gestegen aspartaataminotransferase, huiduitslag (inclusief maculopapulaire huiduitslag), allergische dermatitis, pruritus.
Bijwerkingen van alle graden van ernst en gemeld bij meer dan één patiënt
15 Zeer vaak: diarree, misselijkheid.
Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, anorexie, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie, braken, buikpijn, abdominaal ongemak, opgezette buik, flatulentie, gestegen alanine- aminotransferase, huiduitslag (inclusief maculopapulaire en papulaire huiduitslag), alopecia, droge huid, pruritus, vermoeidheid.
Soms: infectie van de bovenste luchtwegen, diabetes mellitus, hyperlipidemie, vreemde dromen, hypo- esthesie, aandachtsstoornis, somnolentie, dyspepsie, oprispingen, gestegen aspartaataminotransferase, allergische dermatitis, netelroos, dermatitis, nachtelijk zweten, myalgie, spierspasmen, asthenie.
Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met een herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-patiënten, waaronder verlies van perifeer onderhuids vet en vet in het aangezicht, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en dorsocervicale vetophoping (buffelnek) (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie werd ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rhabdomyolyse, werd gemeld bij gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s.
Gevallen van osteonecrose werden gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die PREZISTA samen toegediend kregen met ritonavir (600/100 mg, tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie.
Patiënten met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het begin van de medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir is beperkt.
Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen als drank en tot 1.600 mg van de tabletformule van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met PREZISTA.
De behandeling van overdosering met PREZISTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt.
Indien nodig, kan eliminatie van de nog niet geabsorbeerde werkzame stof worden bewerkstelligd door braken of maagspoeling.
Toediening van actieve kool kan ook gebruikt worden om te helpen bij de eliminatie van de niet geabsorbeerde werkzame stof.
Aangezien darunavir sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
16 Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, ATC-code:
J05AE10.
Werkingsmechanisme Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease (KD van 4,5 x 10-12 M).
Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde Gag-Pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus.
Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit in vitro Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC50-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM (0,7 tot 5,0 ng/ml).
Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en primaire isolaten van groep O met EC50-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Deze EC50-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot > 100 µM.
De EC50-waarde van darunavir stijgt met een mediane factor van 5,4 in aanwezigheid van humaan serum.
Darunavir vertoonde een synergetische antivirale activiteit als het werd bestudeerd in combinatie met de proteaseremmers ritonavir, nelfinavir of amprenavir en additieve antivirale activiteit, als het werd bestudeerd in combinatie met de proteaseremmers indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir, of tipranavir, de N(t)RTI’s zidovudine, lamivudine, zalcitabine, didanosine, stavudine, abacavir, emtricitabine, of tenofovir, de NNRTI’s nevirapine, delavirdine, of efavirenz en de fusieremmer enfuvirtide.
Er werd geen antagonisme waargenomen tussen darunavir en deze antivirale middelen.
Resistentie De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces (> 3 jaar).
De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties boven 400 nM.
Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het proteasegen.
Het onderzoek om bij deze virussen de determinanten van de verminderde gevoeligheid voor darunavir te identificeren, loopt nog.
In vitro selectie van tegen darunavir resistente hiv-1 (53 tot 641-voudige verandering [“fold change”:
FC] in de EC50-waarden) van negen hiv-1-stammen met multipele PI-resistentie-geassocieerde mutaties (RAMs) toonde dat een minimum van 8 in vitro geselecteerde darunavir-mutaties noodzakelijk waren in het hiv-1-protease om het virus resistent te maken (> 10-voudige verandering; FC > 10) tegen darunavir.
In een analyse van de gepoolde gegevens van de onderzoeken POWER 1, 2 en 3 (zie subrubriek Klinische ervaring) en DUET 1 en 2 (TMC125-C206 en TMC125-C216) waren de geïdentificeerde aminozuursubstituties die zich ontwikkelden met PREZISTA, samen toegediend met ritonavir (600/100 mg, tweemaal per dag), in ≥ 20% van de isolaten van patiënten met een virologisch falen door rebound V32I, I54L en L89V.
Aminozuursubstituties die zich ontwikkelden in 10 tot 20% van de isolaten waren V11I, I13V, L33F, I50V en F53L.
Aminozuursubstituties die zich bij 5 tot 10% van de isolaten ontwikkelden, waren L10F, I15V, M36L, K43T, M46I, I47V, A71I, G73S, T74P, L76V, V82I en I84V.
Van de virussen geïsoleerd uit patiënten die te maken hadden met virologisch falen door rebound uit de PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d.-groep van de POWER- en de DUET-studies, ontwikkelde 85% van die virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor darunavir tijdens de behandeling een verminderde gevoeligheid voor darunavir.
In dezelfde groep patiënten bleef 71% van de virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir na behandeling gevoelig.
Kruisresistentie
17 Darunavir heeft een < 10 maal verlaagde gevoeligheid voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat virussen resistent voor de meeste PI’s, gevoelig blijven voor darunavir.
Klinische ervaring Werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir bij antiretrovirale-therapie naïeve patiënten Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van darunavir toegediend met 100 mg ritonavir bij naïeve patiënten met een hiv-1-infectie.
Werkzaamheid van PREZISTA toegediend met 100 mg ritonavir bij voorbehandelde patiënten Het bewijs van werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op de 48-wekenanalyse van de fase-III-studie TITAN bij voorbehandelde, lopinavir-naïeve patiënten en op de analyses van de 96-wekengegevens uit de fase-IIb-studies POWER 1, 2 en 3 bij patiënten met een hoge graad van PI-resistentie.
TITAN is een nog lopende gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label-fase-III-studie waarin PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde, lopinavir-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten.
In beide armen werd een optimised background regimen (OBR) gebruikt dat bestond uit minstens twee antiretrovirale middelen (NRTI’s met of zonder NNRTI’s).
Het gemiddelde plasmaniveau van hiv-1-RNA bij begin van de studie (baseline) was 4,33 log10 kopieën per ml en het mediane aantal CD4+ cellen bij baseline was 235 x 106 cellen per liter (range 3 – 831 x 106 cellen/l) in de PREZISTA/ritonavir-arm.
In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-wekenanalyse uit de TITAN-studie weergegeven.
TITAN Resultaten
PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d. + OBR N=298
lopinavir/rtv 400/100 mg b.i.d. + OBR N=297
Verschil tussen behandelingen (95%-BI van het verschil)
Hiv-1-RNA < 400 kopieën/mla
228 (76,5%)
199 (67,0%)
9,5% (2,3; 16,7)b
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
211 (70,8%)
179 (60,3%)
10,5% (2,9; 18,1)b
Gemiddelde verandering in log hiv-1-RNA vanaf baseline (log10 kopieën/ml)c
-1,95
-1,72
-0,23d (-0,44; -0,02)b
Mediane verandering in aantal CD4+ cellen vanaf baseline (x 106/l)c a Registraties volgens het TLOVR algoritme b
88
81
Gebaseerd op een normale benadering van het c NC=F d Verschil tussen gemiddelden
verschil in% respons
Niet-inferioriteit in virologische respons werd aangetoond, gedefinieerd als het percentage personen met een plasmaniveau van hiv-1-RNA van < 400 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit) voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie.
POWER 1 en POWER 2 zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken die uit een initieel dosisbepalend deel en een tweede langdurend deel bestaan, waarin alle patiënten gerandomiseerd voor PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir de aanbevolen dosis van 600/100 mg tweemaal daags kregen.
18 Hiv-1-geïnfecteerde patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken, hadden eerder gefaald op meer dan één behandeling met een PI.
PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir plus een optimised background regimen (OBR), werd vergeleken met een controlegroep behandeld met een PI naar keuze van de onderzoeker plus een OBR.
De OBR bestond uit ten minste 2 NRTI’s met of zonder enfuvirtide (ENF).
POWER 3: aanvullende gegevens over de werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir 600/100 mg tweemaal daags met OBR, werden verkregen bij gelijkaardige voorbehandelde patiënten die deelnamen aan het niet-gerandomiseerde onderzoek TMC114-C215.
De inclusiecriteria waren dezelfde en de baseline-kenmerken waren vergelijkbaar met die van POWER 1 en POWER 2.
De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48-wekenanalyses over de werkzaamheid bij de aanbevolen dosis van 600 mg PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir tweemaal daags van de gepoolde POWER 1- en POWER 2-onderzoeken, alsook van de POWER 3-studie.
Baseline kenmerken
POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens Resultaten na 48 weken
POWER 3
Gemiddeld hiv-1-
4,61 log10 kopieën/ml (PREZISTA/ritonavir)
4,58 log10 kopieën/ml
RNA in plasma Mediaan aantal
4,49 log10 kopieën/ml (controle) 153 x 106 cellen/l (PREZISTA/ritonavir)
120 x 106 cellen/l
CD4+ cellen
163 x 106 cellen/l (controle)
Resultaten
PREZISTA/ritonavir Controle Verschil in 600/100 mg, n=124 behandeling tweemaal daags n=131
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg, tweemaal daags n=334
Gemiddelde verandering in hiv-1-RNA log10 t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)a
-1,69 -0,37 1,32 (1,58; 1,05)d
-1,62
Aantal CD4+ cellen, gemiddelde verandering t.o.v. baseline (x 106/l)b
103 17 86 (57; 114)d
105
Hiv-RNA > 1 log10 onder baselinec
81 (61,8%) 20 (16,1%) 45,7% (35,0%; 56,4%)d
196 (58,7%)
Hiv-RNA < 400 kopieën/mlc
72 (55,0%) 18 (14,5%) 40,4% (29,8%; 51,1%)d
183 (54,8%)
Hiv-RNA < 50 kopieën/mlc a
59 (45,0%) 14 (11,3%) 33,7% (23,4%; 44,1%)d
155 (46,4%)
Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die vroegtijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering gelijk aan 0. b Last Observation Carried Forward registratie. c Registraties volgens het TLOVR algoritme. d 95% betrouwbaarheidsintervallen.
Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de drie POWER-studies toonden een aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan.
De behandeling met PREZISTA, samen toegediend met ritonavir (600/100 mg, tweemaal per dag), leidde tot resp.
56,5% (POWER 1 en 2) en 52,2% (POWER 3) responders met een daling van ten minste 1 log10 in hiv RNA ten opzichte van de baseline, 38,9% (POWER 1 en 2) en 42,1% (POWER 3) deelnemers met hiv RNA < 50 kopieë n/ml en 49,6% (POWER 1 en 2) en 50,0% (POWER 3) deelnemers met hiv R NA minder dan 400 kopieën/ml.
De gemiddelde daling van hiv RNA ten opzichte van de baseline was 1,58
19 (POWER 1 en 2) en 1,43 (POWER 3) log10 kopieën/ml en een gemiddelde stijging van de CD4+ cellen met 133 x 106 cellen/l (POWER 1 en 2) en 103 x 106 cellen/l (POWER 3) werd waargenomen.
Van de 206 deelnemers die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48, bleven er 177 deelnemers (86% van de responders in week 48) responders in week 96.
Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten In een analyse van de gepoolde gegevens van de 600/100 mg b.i.d.-groepen van de POWER- en de DUET-studies, ging de aanwezigheid bij baseline van 3 of meer van de mutaties V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V gepaard met een verminderde virologische respons op PREZISTA samen met 100 mg ritonavir.
De aanwezigheid van deze individuele mutaties ging gepaard met een mediaan van 13 tot 15 aan PI-resistentie-geassocieerde mutaties van de IAS-USA-lijst van mutaties.
Bij zwak voorbehandelde patiënten (TITAN) werden bij baseline slechts bij 4% van de patiënten drie of meer van deze mutaties gevonden.
Respons (hiv-1-RNA < 5 0 kopieën /ml in week 24) op PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) volgens baseline genotype* en volgens toepassing van enfuvirtide (ENF):‘as treated’-analyse van de POWER- en de DUET-studies.
Aantal mutaties bij baseline*
Alle deelnemers
Deelnemers niet op ENF of met eerder gebruik van ENF
Deelnemers voor het eerst op ENF
% n/N
% n/N
% n/N
Alle groepen samen
45% 455/1.014
39% 290/ 741
60% 165/273
0–2
54% 359/660
50% 238/477
66% 121/183
3
39% 67/172
29% 35/120
62% 32/52
≥4
12% 20/171
7% 10/135
28% 10/36
* Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met een verminderde respons op PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of -M, T74P, L76V, I84V of L89V).
Het baseline darunavir-fenotype (verandering in gevoeligheid vergeleken met de referentie) bleek een voorspellende factor te zijn voor de virologische respons.
Respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml in week 24) op PREZISTA in combinatie met ritonavir (600/ 100 mg b.i.d.) volgens baseline darunavir-fenotype en volgens toepassing van enfuvirtide (ENF): ‘as treated’-analyse van de POWER- en de DUET-studies.
Darunavir-fenotype bij baseline
Alle deelnemers
Deelnemers niet op ENF of met eerder gebruik van ENF
Deelnemers voor het eerst op ENF
% n/N
% n/N
% n/N
Alle groepen samen
45% 455/1.014
39% 290/741
60% 165/273
≤ 10
55% 364/659
51% 244/477
66% 120/182
10–40
29% 59/203
17% 25/147
61% 34/56
> 40
8% 9/118
5% 5/94
17% 4/24
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
20 De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met ritonavir, werden onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten.
De blootstelling aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen.
De toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van α1-glycoproteïnezuur bij hiv-1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma, en daardoor tot hogere plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A.
Ritonavir inhibeert CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
Absorptie Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd.
De maximale plasmaconcentratie van darunavir in aanwezigheid van lage doses ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in aanwezigheid van lage doses ritonavir 30% lager dan bij inname met voedsel.
Daarom dienen PREZISTA tabletten ingenomen te worden met ritonavir en met voedsel.
Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir.
Distributie Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden.
Darunavir bindt hoofdzakelijk aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde ± SD).
Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per dag.
Metabolisme In vitro onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM’s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk via oxidatie wordt gemetaboliseerd.
Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4.
Een onderzoek met 14C-darunavir bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van 400/100 mg darunavir met ritonavir te wijten was aan de oorspronkelijk toegediende werkzame stof.
Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir werden bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir tegen wild type hiv.
Eliminatie Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon respectievelijk ongeveer 79,5% en 13,9% van de toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in de feces en de urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in respectievelijk feces en urine.
De terminale eliminatiehalveringstijd van darunavir was ongeveer 15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van lage doses ritonavir was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Speciale populaties Kinderen Er zijn geen farmacokinetische gegevens bij kinderen en adolescenten beschikbaar.
Ouderen Populatiefarmacokinetische analyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd ≥ 65) (zie
21 rubriek 4.4).
Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Geslacht Populatiefarmacokinetische analyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen.
Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie Resultaten van een massabalansonderzoek met 14C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer 7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierfalen, toonde een farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstig nierfalen (CrCl tussen 30 en 60 ml/min, n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever.
In een onderzoek met meerdere doseringen met PREZISTA, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren met die bij gezonde vrijwilligers.
De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger.
De klinische betekenis van deze toename is niet bekend.
PREZISTA moet bij dergelijke patiënten dan ook met voorzichtigheid worden gebruikt.
Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van darunavir is niet onderzocht (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Diertoxicologische onderzoeken werden met darunavir alleen uitgevoerd, met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir.
Bij knaagdieren waren de doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier.
Een variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming, verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels).
Bij de rat leidde de combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen.
Bij honden werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen equivalent aan een klinische blootstelling aan de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake was van toxiciteit bij het moederdier.
Verder waren er geen effecten op reproductie of vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis.
Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij muizen.
De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor mensen.
In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen voor het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de 15de dag van de lactatieperiode een schrikrepons vertoonden en een verlaagde overleving van de jongen tijdens de lactatie.
Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier.
Het functioneren na spenen werd niet
22 beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir.
Bij juveniele ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen, met convulsies bij sommige dieren.
De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van hun leven.
Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit van geneesmiddel-metaboliserende enzymen in jongere dieren.
Er werd geen behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze waargenomen bij volwassen ratten.
Bij de mens benadert de activiteit van geneesmiddel-metaboliserende enzymen volwassen waarden rond de leeftijd van 1 tot 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken.
Aan muizen werden dagelijkse doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en 500 mg/kg.
Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen.
Bij mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen.
De toediening van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten.
De waargenomen hepatocellulaire tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de mens te hebben.
Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten – maar niet mensen – vatbaarder zijn voor schildkliertumoren.
Bij de hoogste onderzochte doseringen was de systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog (muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij de aanbevolen therapeutische dosis.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar bij een blootstelling gelijk aan of lager dan de blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in vivo micronucleus-test bij muizen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Microkristallijne cellulose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Crospovidon Magnesiumstearaat
Buitenlaag van de tablet Poly(vinylalcohol) – gedeeltelijk gehydrolyseerd Macrogol 3350 Titaandioxide (E171) Talk Oranjegeel S (E110)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
23 6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Hoge densiteit polyethyleen (HDPE) flacon met een inhoud van 120 tabletten, met polypropyleen (PP) kindveilige dop.
Eén flacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
12 februari 2007 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
12 februari 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
24 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir (als ethanolaat).
Hulpstof:
Elke tablet bevat 0,834 mg oranjegeel S (E110).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Licht-oranje ovale tablet, waarop ’400MG’ aan de ene kant en ’TMC’ aan de andere kant werd ingebracht.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.2 Therapeutische indicaties
PREZISTA 400 mg, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassenen die nooit eerder zijn behandeld met antiretrovirale therapie (ART).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties.
PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met 100 mg ritonavir als versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
De samenvatting van de productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt ingesteld.
Volwassenen ART-naïeve patiënten De aanbevolen dosering voor PREZISTA is 800 mg, eenmaal daags (q.d.), in te nemen samen met een lage dosisritonavir, eenmaal daags, en met voedsel.
Patiënten dienen instructie te krijgen om PREZISTA in te nemen met een lage dosis ritonavir binnen 30 minuten na beëindiging van een maaltijd.
Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
ART-voorbehandelde patiënten Voor doseringsaanbevelingen bij patiënten die reeds met ART zijn behandeld, zie de Samenvatting van de productkenmerken voor PREZISTA-tabletten van 300 mg en 600 mg.
Nadat behandeling met PREZISTA is ingesteld, dienen patiënten het advies te krijgen om de dosering niet te veranderen en niet met de therapie te stoppen zonder instructie van hun arts.
Kinderen en adolescenten
25 Aangezien er onvoldoende gegevens bestaan over de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek, wordt het gebruik van PREZISTA niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten.
Ouderen Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en derhalve dient PREZISTA bij deze leeftijdsgroep met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever.
Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar PREZISTA moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ernstige leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van het veiligheidsprofiel van darunavir.
Daarom mag PREZISTA niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Als het vergeten van een eenmaal daagse dosis PREZISTA/ritonavir 800/100 mg wordt opgemerkt binnen 12 uur na het normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis PREZISTA met ritonavir zo snel mogelijk met voedsel innemen.
Als de vergeten dosis later dan 12 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen.
Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van 15 uur van darunavir in aanwezigheid van ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 24 uur.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Het combinatieproduct lopinavir/ritonavir mag niet gebruikt worden met PREZISTA omdat gezamenlijke toediening grote dalingen in darunavir concentraties veroorzaakt, wat het therapeutisch effect van darunavir significant kan verminderen (zie rubriek 4.5).
Plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet worden gebruikt tijdens de behandeling met PREZISTA, in verband met het risico van verlaagde plasmaconcentraties en een verminderd klinisch effect van darunavir (zie rubriek 4.5).
De gezamenlijke toediening van PREZISTA met 100 mg ritonavir is gecontra-indiceerd met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties.
Deze werkzame stoffen zijn onder andere antiarrhythmica (amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne), antihistaminica (astemizol, terfenadine), moederkoornalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastro-intestinale prokinetica (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), sedativa/hypnotica [triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)] en HMG-CoA-reductase-inhibitoren (simvastatine en lovastatine) (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
26 Patiënten moet erop gewezen worden dat de huidige antiretrovirale therapie hiv niet geneest en dat niet bewezen is dat de overdracht van hiv aan anderen via bloed of seksuele contacten hierdoor verhinderd wordt.
Continu moeten gepaste voorzorgsmaatregelen getroffen worden.
PREZISTA mag alleen gebruikt worden in combinatie met 100 mg ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubriek 5.2).
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen significante invloed op de concentratie van darunavir en wordt niet aanbevolen.
Oudere patiënten: aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan bejaarde patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Darunavir bindt zich voornamelijk aan α1-glycoproteïnezuur.
Deze eiwitbinding is concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert.
Daarom kan een verdringing van geneesmiddelen die zich sterk binden aan α1-glycoproteïnezuur, niet worden uitgesloten.
Ernstige huiduitslag, die vergezeld kan gaan van koorts en/of verhoging van transaminases, is opgetreden bij 0,5% van de met PREZISTA behandelde patiënten.
Erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom zijn zelden (< 0,1%) waargenomen.
Behandeling met PREZISTA dient te worden gestopt als zich een dergelijke aandoening ontwikkelt.
Darunavir bevat een sulfonamidegroep.
PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Patiënten met reeds bestaande aandoeningen Leverinsufficiëntie De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige leverstoornissen.
Daarom is PREZISTA gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient PREZISTA bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverstoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen.
Indien er sprake is van gelijktijdige antivirale therapie voor de behandeling van hepatitis B of C, raadpleeg dan de betreffende productinformatie van deze geneesmiddelen.
Bij patiënten met bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens antiretrovirale combinatietherapie verhoogd.
Bij deze patiënten dienen de leverfuncties gecontroleerd te worden volgens de klinische praktijk.
Als de leverziekte bij deze patiënten blijkt te verergeren, dient onderbreking of beëindiging van de behandeling te worden overwogen.
Nierinsufficiëntie Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen nodig bij patiënten met nierfalen.
Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasmaproteïnen, is het onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale dialyse.
Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met hemofilie Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B behandeld met PI’s.
Aan sommige patiënten werd additioneel factor VIII toegediend.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PI’s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling werd stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
27 Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van bloedingen.
Diabetes mellitus/Hyperglykemie ‘New onset’ diabetes mellitus, hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus werden gemeld bij patiënten op antiretrovirale therapie, inclusief PI’s.
Bij sommige van deze patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging soms gepaard met ketoacidose.
Veel patiënten hadden onderliggende medische aandoeningen, waarvan sommige een therapie vereisten met stoffen die in verband gebracht worden met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Herverdeling van vet en metabole stoornissen Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met de herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-geïnfecteerde patiënten.
De gevolgen op lange termijn van deze aandoeningen zijn vooralsnog onbekend.
De kennis over het mechanisme is nog onvolledig.
Er wordt verondersteld dat er een verband is tussen viscerale lipomatose en PI’s en lipoatrofie en NRTI’s (nucleoside reverse transcriptase-inhibitoren).
Een hoger risico van lipodystrofie werd in verband gebracht met individuele factoren, zoals een hogere leeftijd, en met geneesmiddelgerelateerde factoren, zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en daarmee samengaande metabole stoornissen.
Klinisch onderzoek moet bestaan uit het nagaan van lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Er dient ook overwogen te worden de serumlipiden en de suikerspiegel op een nuchtere maag te meten.
Lipidenstoornissen moeten op medisch verantwoorde wijze behandeld worden (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden, consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), werden gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
Patiënten moeten medisch advies vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
Immuunreactiveringssyndroom Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan.
Dit kan een ernstige klinische toestand of een verergering van de symptomen veroorzaken.
Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de antiretrovirale combinatietherapie.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii).
Alle ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Daarnaast is in klinische onderzoeken met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir reactivering van herpes simplex en herpes zoster waargenomen.
Interacties met geneesmiddelen Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met lagere dan de aanbevolen doseringen darunavir.
De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en klinische controle van de veiligheid kan aangewezen zijn.
Zie rubriek 4.5 voor volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen.
PREZISTA-tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Darunavir en ritonavir zijn beide remmers van het iso-enzym CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir mag niet worden gecombineerd met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en waarvan verhoogde
28 plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen (nauwe therapeutische index).
Deze geneesmiddelen zijn onder andere: amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne, astemizol, terfenadine, midazolam oraal toegediend, triazolam, cisapride, pimozide, sertindol, simvastatine, lovastatine en de moederkoornalkaloïden (bv. ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) (zie rubriek 4.3).
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename van de systemische blootstelling van darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir, tweemaal per dag.
PREZISTA mag dan ook alleen maar worden gebruikt in combinatie met 100 mg ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Een klinische studie, gebruik makend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van PREZISTA/rtv.
Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen.
Dit kan een toename of een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen.
Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen in vitro werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8 (zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen.
Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/ritonavir Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A.
Van geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en ritonavir vergroten, met als gevolg lagere plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. rifampicine, sint-janskruid, lopinavir).
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A inhiberen, kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen en kan resulteren in toegenomen plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. indinavir, systemisch werkzame azolen zoals ketoconazol en clotrimazol).
Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabellen.
Interactietabel De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en proteaseremmers, andere antiretrovirale middelen dan proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale middelen (een verhoging wordt aangeduid met ‘â’, een verlaging met ‘â’, geen wijziging met ‘â’, niet vastgesteld als ‘ND’, tweemaal daags met ‘b.i.d.’, eenmaal daags met ‘q.d.’ en om de andere dag met ‘q.o.d.’).
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
De effecten op tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
Interacties – Darunavir/ritonavir met proteaseremmers De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van PREZISTA met 100 mg ritonavir en andere PI’s (bv.
(fos)amprenavir, nelfinavir en tipranavir) bij patiënten met hiv werd niet vastgesteld.
In het algemeen wordt gelijktijdige therapie met proteaseremmers niet aanbevolen.
Gelijktijdig toegediend
Dosis van gelijktijdig toegediend
Dosis van darunavir/ritonavir
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmin
geneesmiddel
geneesmiddel (mg)
(mg)
29 Lopinavir/ritonavir
400/100 b.i.d.
1.200/100 b.i.d
Lopinavir/ritonavir 400/100 b.i.d.
1.200/100 b.i.d.
Lopinavir
â
â
Darunavir
â 38%*
â 51%*
533/133,3 b.i.d.
1.200 b.i.d.
Lopinavir Darunavir
â â 41%*
â â 55%*
*gebaseerd op niet-dosis genormaliseerde waarden Door een daling van de blootstelling (AUC) aan darunavir met 40% werden geen geschikte doses van de combinatie vastgesteld.
Daarom is het gelijktijdig innemen van PREZISTA, samen met 100 mg ritonavir en het combinatieproduct lopinavir/ritonavir, gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Saquinavir
1.000 b.i.d.
400/100 b.i.d.#
Darunavir
â 26%
â 42%
Het onderzoek met boosted saquinavir toonde geen significant effect van darunavir op saquinavir.
Het is niet aanbevolen PREZISTA samen met 100 mg ritonavir te combineren met saquinavir.
Indinavir
800 b.i.d.
400/ 100
Indinavir 800 b.i.d.
400/100 b.i.d.# Indinavir
â 23%
â 125%
Darunavir
â 24%
â 44%
Bij gebruik in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, kan bij intolerantie een aanpassing van de dosis indinavir van 800 mg b.i.d. tot 600 mg b.i.d. vereist zijn.
Atazanavir
300 q.d.
400/10
Atazanavir 300 q.d.
400/100 b.i.d.# Atazanavir
â
â
Darunavir
â
â
Darunavir/ritonavir had geen significante invloed op de blootstelling aan atazanavir, maar het 90% CI voor Cmin was 99 – 234%.
Atazanavir kan worden gebruikt met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir.
Interacties – Darunavir/ritonavir met andere antiretrovirale middelen dan proteaseremmers
Gelijktijdig toegediend
Dosis van gelijktijdig toegediend
Dosis van darunavir/ritonavir
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmin
geneesmiddel
geneesmiddel (mg)
(mg)
Efavirenz
600 q.d.
Efavirenz 600 q.d.
300/100 b.i.d.# Efavirenz
â 21%
â 17%
Darunavir
â 13%
â 31%
Efavirenz verlaagt de plasmaconcentraties van darunavir door de inductie van CYP3A4.
Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van efavirenz door de inhibitie van CYP3A4.
Klinische opvolging voor toxiciteit van het centraal zenuwstelsel geassocieerd met een verhoogde blootstelling aan efavirenz, kan aangewezen zijn als PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gecombineerd wordt met efavirenz.
Etravirine
100 b.i.d.*
600
Etravirine 100 b.i.d.* 600/100 b.i.d.
Etravirine
â 37%
â 49%
Darunavir
â
â
* dosis gebruikt in de geneesmiddelinteractiestudie.
Voor aanbevolen dosis, zie de volgende paragraaf.
Er was een afname van 37% in de blootstelling aan etravirine in aanwezigheid van darunavir/ritonavir, en geen relevante verandering in de blootstelling aan darunavir.
Daarom kan PREZISTA, toegediend samen met ritonavir in lage dosis, tegelijk worden toegediend met etravirine 200 mg b.i.d. zonder aanpassing van de dosis.
Nevirapine
200 b.i.d.
400/10
Nevirapine 200 b.i.d.
400/100 b.i.d.# Nevirapine
â 27%
â 47%
Darunavir
â
â
Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van nevirapine door de inhibitie van CYP3A4.
Aangezien dit verschil niet als klinisch relevant wordt beschouwd, kan PREZISTA samen met 100 mg ritonavir zonder dosisaanpassingen met nevirapine gecombineerd worden.
Tenofovir
300 q.d.
300/10
Tenofovir 300 q.d.
300/100 b.i.d.# Tenofovir
â 22%
â 37%
Darunavir
â
â
Een effect van ritonavir op het transport van MDR-1 in de niertubuli is een voorgesteld mechanisme voor verhoogde plasmaconcentraties van tenofovir.
Opvolging van de nierfunctie kan noodzakelijk zijn als PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gecombineerd wordt met tenofovir, vooral bij patiënten met een onderliggende systemische of nieraandoening of bij patiënten behandeld met nefrotoxische middelen.
30 Zidovudine Zalcitabine Emtricitabine Stavudine Lamivudine Abacavir
Op basis van de verschillende eliminatiewegen van de andere NRTI’s zidovudine, zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, die hoofdzakelijk via de nieren worden uitgescheiden, en abacavir, waarvan het metabolisme niet door CYP450 wordt gemedieerd, worden geen interacties verwacht voor deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir.
Didanosine
400 q.d.
600/100 b.i.d.
Didanosine â NA Darunavir â â
Didanosine werd 2 uur vóór toediening van darunavir/ritonavir op een lege maag toegediend.
De systemische blootstelling aan darunavir gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir, met of zonder didanosine was vergelijkbaar.
De combinatie van PREZISTA, toegediend met 100 mg ritonavir en didanosine kan gebruikt worden zonder dosisaanpassingen.
Maraviroc
150 b.i.d.
600/1
Maraviroc 150 b.i.d.
600/100 b.i.d.
Maraviroc
â 305%
ND
Darunavir
â
ND
De dosis van maraviroc dient 150 mg b.i.d. te zijn als het tegelijk wordt toegediend met PREZISTA in combinatie met een lage dosis ritonavir.
De concentraties van darunavir/ritonavir kwamen overeen met eerdere gegevens.
Interacties – Darunavir/ritonavir met gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale middelen
Gelijktijdig toegediend
Dosis van gelijktijdig toegediend
Dosis van darunavir/ritonavir
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmin
geneesmiddel
geneesmiddel (mg)
(mg)
Antiarrhythmica Digoxine
Eenmalige dosis van
600/1
Digoxine Eenmalige dosis van 600/100 b.i.d.
Digoxine
â 60%
ND
0,4 mg Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van digoxine.
Inhibitie van Pgp kan een mogelijke verklaring zijn.
Gezien de nauwe therapeutische index van digoxine, wordt aanbevolen aan patiënten die worden behandeld met darunavir/ritonavir initieel de laagst mogelijke dosis digoxine voor te schrijven.
De dosis digoxine moet zorgvuldig worden getitreerd om het gewenste klinisch effect te verkrijgen met opvolging van de algemene klinische toestand van de patiënt.
Antibiotica Claritromycine
500 b.i.d.
40
Claritromycine 500 b.i.d.
400/100 b.i.d.# Claritromycine
â 57% â 174%
Darunavir
â
â
Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van claritromycine door de inhibitie van CYP3A4 en de mogelijke inhibitie van Pgp.
Concentraties van de metaboliet 14OH-claritromycine waren niet aantoonbaar.
Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging is aanbevolen.
Voor patiënten met een verminderde nierfunctie moet een verlaging van de dosis claritromycine overwogen worden.
Anticoagulantia Warfarine Anticonvulsiva
Concentraties van warfarine kunnen beïnvloed worden wanneer gecombineerd met darunavir samen met ritonavir.
Bij de combinatie van warfarine met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, moet de internationaal genormaliseerde verhouding (INR) opgevolgd worden.
Fenobarbital Fenytoïne
Fenobarbital en fenytoïne zijn inductoren van CYP450-enzymen.
PREZISTA samen met 100 mg ritonavir mag niet samen met deze geneesmiddelen gebruikt worden, aangezien een gelijktijdige toediening kan leiden tot een significante daling van de plasmaconcentraties van darunavir.
Carbamazepine
200 b.i.d.
600/100 b.i.d.
Carbamazepine â 45% â Darunavir â
54% â
31 De blootstelling aan darunavir, gelijktijdig toegediend met ritonavir, werd niet beïnvloed door carbamazepine.
De blootstelling aan ritonavir (AUC12u) werd verlaagd met 49%.
Voor carbamazepine nam de AUC12u toe met 45%.
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor PREZISTA/rtv.
Als het noodzakelijk is om PREZISTA/rtv te combineren met carbamazepine, moeten de patiënten gemonitord worden op mogelijke carbamazepine-gerelateerde bijwerkingen.
De carbamazepineconcentraties moeten gecontroleerd worden en de dosis moet getitreerd worden op een adequate respons.
Op basis van de bevindingen kan de carbamazepine dosis met 25% tot 50%verlaagd worden bij aanwezigheid van PREZISTA/rtv.
Antimycotica Voriconazol
Combinatie van voriconazol met darunavir samen met 100 mg ritonavir werd niet onderzocht.
Voriconazol wordt gemetaboliseerd door de cytochroom P450-iso-enzymen CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4.
Ritonavir, dat bepaalde van deze iso-enzymen kan induceren, kan de plasmaconcentraties van voriconazol verlagen.
Voriconazol mag niet in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir worden toegediend, tenzij een evaluatie van de voordeel/risico-verhouding het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.
Ketoconazol
200 b.i.d.
400/100 b.i.d.# Ketoconazol â 212% â 868% Darunavir â 42% â 73% Ketoconazol is een krachtige inhibitor en een substraat van CYP3A4.
Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen.
Als een gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis ketoconazol niet hoger liggen dan 200 mg.
Itraconazol
Itraconazol is, net als ketoconazol, een krachtige inhibitor en een substraat van CYP 3A 4.
Het gelijktijdig systemisch gebruik van itraconazol en darunavir samen met 100 mg ritonavir kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen.
Tegelijkertijd kunnen de plasmaconcentraties van itraconazol worden verhoogd door darunavir samen toegediend met 100 mg ritonavir.
Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen.
Als een gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis itraconazol niet hoger liggen dan 200 mg.
Clotrimazol Calciumantagonisten
Het gelijktijdig systemisch gebruik van clotrimazol en darunavir samen met 100 mg ritonavir kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen.
Dit werd bevestigd aan de hand van een populatiefarmacokinetisch model.
De stijging van de mediane waarde van AUC24h van darunavir bij patiënten behandeld met clotrimazol ten opzichte van de globale mediaan was 33%.
Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging is aanbevolen, wanneer gelijktijdige toediening met clotrimazol noodzakelijk is.
Felodipine Nifedipine Nicardipine
Darunavir en ritonavir inhiberen CYP3A4, zodat een verhoging van de plasmaconcentraties van calciumantagonisten kan worden verwacht, die substraten van CYP3A4 zijn.
Klinische opvolging van de therapeutische werking en bijwerkingen wordt aanbevolen, als deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir worden toegediend.
HMG-CoA-reductase-inhibitoren Lovastatine Simvastatine
Van lovastatine en simvastatine, die sterk afhankelijk zijn van het metabolisme van CYP3A4, wordt verwacht dat ze duidelijk verhoogde plasmaconcentraties hebben wanneer ze gecombineerd worden met darunavir samen met 100 mg ritonavir.
Dit kan myopathie veroorzaken waaronder rhabdomyolyse.
Het gelijktijdige gebruik van PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, met lovastatine en simvastatine, is dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Atorvastatine
10 q.d.
300/100 b.i.d.# Atorvastatine 3–4 maal â Darunavir ND
3–4 maal â ND
32 De resultaten van deze interactiestudie tonen aan dat atorvastatine (10 mg /dag), in combinatie met darunavir/ritonavir (300/100 mg, tweemaal daags), tot een blootstelling aan atorvastatine leidt die slechts 15% lager ligt dan die verkregen met (40 mg/dag) atorvastatine alleen.
Als een gelijktijdige toediening van atorvastatine en PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gewenst is, wordt aanbevolen te beginnen met een dosis atorvastatine van 10 mg/dag.
De dosis atorvastatine kan geleidelijk worden verhoogd op basis van de klinische respons.
Pravastatine
40 mg/dag eenmalige
600/100
Pravastatine 40 mg/dag eenmalige 600/100 b.i.d.
Pravastatine
0–5
ND
dosis
maal â
Darunavir/ritonavir leidde na één enkele dosis pravastatine bij de meeste patiënten niet tot een verhoogde blootstelling, maar verhoogde tot het vijfvoudige bij een beperkte deelgroep van patiënten.
Als combinatie van pravastatine met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir vereist is, wordt aanbevolen te beginnen met de laagst mogelijke dosis pravastatine en de dosis te verhogen tot het gewenste klinische effect is bereikt, met opvolging van de veiligheid.
Hormonale anticonceptiva Ethinylestradiol
35 µg/1 mg q.d.
600/1
Ethinylestradiol 35 µg/1 mg q.d.
600/100 b.i.d.
Ethinylestradiol
â 44% â 62%
Norethindron Norethindron
â 14% â 30%
Alternatieve of bijkomende anticonceptieve maatregelen worden aanbevolen, wanneer oestrogeenbevattende anticonceptiva gecombineerd worden met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir.
Patiënten met oestrogenen als hormonale substitutietherapie moeten klinisch worden gecontroleerd op tekenen van oestrogeentekort.
Immunosuppressiva Cyclosporine Tacrolimus Sirolimus
De blootstelling aan ciclosporine, tacrolimus of sirolimus zal verhoogd zijn wanneer gecombineerd met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening moet therapeutische opvolging van het immunosuppressivum plaatsvinden.
H2-receptorantagonisten en protonpompinhibitoren Ranitidine
150 b.i.d.
400/100 b.i.d.#
Darunavir
â
â
Op basis van deze resultaten mag PREZISTA samen met 100 mg ritonavir zonder dosisaanpassing worden toegediend met H2-receptorantagonisten.
Omeprazol
20 q.d.
400/100 b.i.d.#
Darunavir
â
â
Op basis van deze resultaten mag PREZISTA samen met 100 mg ritonavir zonder dosisaanpassing worden toegediend met protonpompinhibitoren.
Opioïden Methadon
55-150 q.d.
600/100 b.i.d.
R-methadon
â 16% â 15%
(gedoseerd voor 7 dagen) Op basis van farmacokinetische en klinische bevindingen is er geen dosisaanpassing van methadon vereist wanneer de combinatie met PREZISTA/ritonavir gestart wordt.
Wanneer methadon echter over een langere tijdsperiode samen met PREZISTA/ritonavir wordt toegediend, kan een dosisverhoging van methadon nodig zijn in verband met een inductie van het metabolisme door ritonavir.
Klinische opvolging is dus aan te raden, aangezien het bij sommige patiënten nodig kan zijn om de onderhoudstherapie aan te passen.
PDE-5-inhibitoren Sildenafil Vardenafil Tadalafil Rifamycines
In een interactiestudie werd een vergelijkbare systemische blootstelling aan sildenafil waargenomen bij de eenmalige inname van 100 mg sildenafil alleen en de eenmalige inname van 25 mg sildenafil samen met darunavir/ritonavir (400/100 mg, tweemaal daags).
Bij gelijktijdig gebruik van PDE-5-inhibitoren met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, is voorzichtigheid geboden.
Als het nodig is PREZISTA met 100 mg ritonavir te combineren met sildenafil, vardenafil of tadalafil, wordt aanbevolen sildenafil te gebruiken in een eenmalige dosis van niet meer dan 25 mg per 48 uur, vardenafil in een eenmalige dosis van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur of tadalafil in een eenmalige dosis van niet meer dan 10 mg per 72 uur.
33 Rifampicine
Rifampicine is een sterke inductor van CYP3A4 die een aanzienlijke daling van de concentratie van andere proteaseremmers blijkt te veroorzaken.
Dit kan resulteren in virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.
Bij pogingen om de verminderde blootstelling te compenseren door verhoging van de dosis van andere proteaseremmers met ritonavir, werd een hoge frequentie van leverreacties waargenomen.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Rifabutine
150 q.o.d.
(om de 600/100 b.i.d.
Rifabutine*
1,6
ND
andere dag)
keer â
Darunavir
â 53%
â 68%
* som van de actieve delen van rifabutine (uitgangsstof + 25-O-desacetyl-metaboliet) Een vermindering van de dosis met 75% van de gebruikelijke dosis van 300 mg/dag [d.w.z.
150 mg rifabutine q.o.d.
(om de andere dag)] en intensievere controle op bijwerkingen gerelateerd aan rifabutine is vereist bij patiënten die de combinatie ontvangen.
Bij veiligheidsproblemen dient een verdere verlenging van het doseringsinterval van rifabutine en/of het volgen van de rifabutineconcentraties te worden overwogen.
De officiële richtlijnen met betrekking tot de passende behandeling van tuberculose bij patiënten met een hiv-infectie, moeten in acht worden genomen.
Rifabutine is een inductor en substraat van CYP3A4.
Een verhoging van de systemische blootstelling aan darunavir werd waargenomen wanneer PREZISTA gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir, tegelijk werd gecombineerd met rifabutine [150 mg q.o.d.
(om de andere dag)].
Op basis van het veiligheidsprofiel van PREZISTA/ritonavir, maakt deze verhoging van de blootstelling aan darunavir in aanwezigheid van rifabutine geen aanpassing nodig van de dosis van PREZISTA/ritonavir.
De interactiestudie liet een vergelijkbare dagelijkse systemische blootstelling aan rifabutine zien bij behandeling met alleen 300 mg q.d.
(eenmaal daags) en bij behandeling met 150 mg q.o.d.
(om de andere dag) in combinatie met PREZISTA/ritonavir (600/100 mg b.i.d.), met een ca. tienvoudige verhoging in de dagelijkse blootstelling aan de actieve metaboliet 25-O-desacetylrifabutine.
Verder was de AUC van de som van de actieve delen van rifabutine (uitgangsstof + 25-O-desacetyl-metaboliet) met een factor 1,6 toegenomen, terwijl de Cmax een vergelijkbare waarde hield.
Gegevens over de vergelijking met een referentiedosis van 150 mg q.d.
(eenmaal daags) ontbreken.
Sedativa/Hypnotica Parenteraal midazolam
Midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdig gebruik met PREZISTA/ritonavir kan leiden tot een aanzienlijke verhoging van de concentratie van deze benzodiazepine.
Er is geen geneesmiddel-interactiestudie uitgevoerd voor de gelijktijdige toediening van PREZISTA/ritonavir met benzodiazepines.
Op basis van gegevens van andere CYP3A4-remmers wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zullen zijn indien midazolam oraal wordt toegediend.
Derhalve dient PREZISTA/ritonavir niet gelijktijdig te worden gebruikt met oraal toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), terwijl de nodige voorzichtigheid in acht genomen dient te worden indien PREZISTA/ritonavir gelijktijdig toegediend wordt met parenteraal midazolam.
Gegevens over gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijk 3- tot 4-voudige verhoging van de plasmaconcentraties van midazolam.
Als PREZISTA/ritonavir gelijktijdig toegediend wordt met parenteraal midazolam, dient dit te gebeuren in een intensive care unit (ICU) of gelijksoortige setting, zodat een nauwgezette klinische opvolging en een juist medisch beleid gegarandeerd is in geval van ademhalingsdepressie en/of verlengde sedatie.
Een dosisaanpassing van midazolam dient te worden overwogen, vooral als meer dan 1 dosis midazolam wordt toegediend.
Selectieve serotonine-heropname-inhibitoren (SSRI’ s) Paroxetine
20 q.d.
4
Paroxetine 20 q.d.
400/100 b.i.d. # Paroxetine
â 39% â 37%
Darunavir
â
â
Sertraline
50 q.d.
400/100
Sertraline 50 q.d.
400/100 b.i.d. # Sertraline
â 49%
â 49%
Darunavir
â
â
34 Als SSRI’ s gecombineerd worden met PREZISTA samen met ritonavir, is de aanbevolen benadering een dosistitratie van de SSRI op basis van een klinische evaluatie van de respons op het antidepressivum.
Daarnaast moeten patiënten op een stabiele dosis sertraline of paroxetine bij het begin van een behandeling met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gecontroleerd worden gelet op de respons op het antidepressivum.
Steroïden Fluticason- propionaat Budesonide
In een 7-daags klinisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers met ritonavir capsules 100 mg, tweemaal daags, samen met 50 µg intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), stegen de plasmaconcentraties van fluticasonpropionaat significant, terwijl de intrinsieke cortisolconcentraties daalden met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%).
Grotere effecten zijn te verwachten bij de inhalatie van fluticasonpropionaat.
Systemische effecten van corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en bijniersuppressie, zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met ritonavir en fluticasonpropionaat toegediend via inhalatie of intranasaal.
Dit kan zich ook voordoen bij andere corticosteroïden die via P450 3A worden gemetaboliseerd, zoals budesonide.
Daarom is het gelijktijdig gebruik van PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir, en deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen van de behandeling opwegen tegen het risico van systemische effecten van corticosteroïden.
Ofwel dient een dosisverlaging van het glucocorticoïd te worden overwogen, waarbij de lokale en systemische effecten goed moeten worden gevolgd, ofwel de overschakeling op een glucocorticoïd dat geen substraat is van CYP3A4 (bv. beclomethason).
Bovendien kan het bij het afbouwen van glucocorticoïden nodig zijn de dosis progressief te verlagen gedurende een langere periode.
De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de plasmaconcentraties van ritonavir zijn nog niet bekend.
Dexamethason Andere
Systemisch toegediend dexamethason induceert CYP3A4 en kan daarom de blootstelling aan darunavir verminderen.
Daarom moet deze combinatie met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt.
Sint-janskruid
PREZISTA samen met 100 mg ritonavir mag niet worden gecombineerd met middelen die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, omdat dit kan leiden tot significante verminderingen van de plasmaconcentraties van darunavir en de plasmaconcentraties van ritonavir.
Dit is het gevolg van de inductie van metaboliserende enzymen door sint-janskruid.
Als een patiënt reeds sint-janskruid inneemt, moet dat gebruik worden stopgezet en moet zo mogelijk de viral load worden gecontroleerd.
De blootstelling aan darunavir (en ritonavir) kan stijgen bij het stopzetten van de toediening van sint-janskruid.
Het inducerende effect kan nog minstens twee weken na het stopzetten van de behandeling met sint-janskruid aanhouden (zie rubriek 4.3).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met darunavir bij zwangere vrouwen.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Borstvoeding Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk.
Onderzoeken bij ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties (1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit.
Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding borstvoeding geven zolang ze PREZISTA innemen.
Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
35 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van PREZISTA in combinatie met ritonavir op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Er werd echter duizeligheid vastgesteld bij sommige patiënten die een behandeling kregen waarbij PREZISTA samen toegediend werd met 100 mg ritonavir.
Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt een voertuig mag besturen of machines kan bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn afkomstig van Fase IIb- en Fase III-studies, waarin een totaal van 1.968 voorbehandelde patiënten de behandeling begonnen met de aanbevolen dosis van PREZISTA 600 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags.
De mediane blootstelling aan PREZISTA/ritonavir in deze groep was 37,3 weken.
Dertig procent van deze patiënten vertoonde minstens één bijwerking met een ernst van minstens graad 2.
De meest frequente (≥ 2%) hiervan waren diarree (3,9%), hypertriglyceridemie (3,8%), huiduitslag (2,8%), nausea (2,6%), hypercholesterolemie (2,5%) en hoofdpijn (2,0%).
2,6 procent van de patiënten staakten de behandeling wegens bijwerkingen.
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst.
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100).
Systeem- /orgaanklasse Frequentie categorie
Bijwerking* Alle graden
Bijwerking** Graad 2-4
Infecties en parasitaire aandoeningen soms herpes simplex Bloed- en lymfestelselaandoeningen soms
trombocytopenie, neutropenie, anemie, verhoogd aantal eosinofielen, leukopenie
trombocytop enie, neutropenie, anemie
Immuunsysteemaandoeningen soms
immuunreconstitutiesyndroom
immuunreconstitutiesyndroom
Endocriene aandoeningen soms hypothyreoïdie, verhoogd serum- thyroïd-stimulerend hormoon Voedings- en stofwisselingsstoornissen vaak
lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie
hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie
soms
diabetes mellitus, jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high density lipoproteïne, verhoogde eetlust, polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
diabetes mellitus, lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie
Psychische stoornissen vaak slapeloosheid
36 soms
depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slaapstoornis, vreemde dromen, nachtmerries, verminderd libido, rusteloosheid
depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slapeloosheid, slaapstoornis, vreemde dromen
Zenuwstelselaandoeningen vaak
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
hoofdpijn
soms Oogaandoeningen
flauwvallen, convulsie, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, ageusie, dysgeusie, aandachtsstoornis, verminderd geheugen, somnolentie, slaapfaseritmestoornis
perifere neuropathie, duizeligheid, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, somnolentie
soms
zichtstoornis, hyperemie van de conjunctiva, droog oog
hyperemie van de conjunctiva
Evenwichtsorgaan-
en ooraandoeningen
soms Hartaandoeningen
vertigo
vertigo
soms
acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram, sinusbradycardie, tachycardie, hartkloppingen
acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram
Bloedvataandoeningen soms
hypertensie, blozen
hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, rinorree, irritatie van de keel
dyspneu, hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak
diarree
vaak
braken, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase, dyspepsie, opgezette buik, flatulentie
braken, diarree, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase
soms
pancreatitis, gastritis, gastro- oesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, stomatitis, kokhalzen, hematemese, droge mond, abdominaal ongemak, obstipatie, toegenomen lipase, oprispingen, orale dysesthesie, cheilitis, droge lip, beslagen tong
pancreatitis, gastritis, gastro- oesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge mond, opgezette buik, abdominaal ongemak, flatulentie, dyspepsie, obstipatie, toegenomen lipase
Lever- en galaandoeningen vaak
gestegen alanine-aminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase
gestegen alanine-aminotransferase
soms
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase, gestegen serumbilirubine, gestegen serum- alkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, gestegen transaminase, gestegen aspartaataminotransferase, gestegen serum-alkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
37 Huid- en onderhuidaandoeningen vaak
huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag), pruritus
huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag)
soms
gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, oedeem van het gelaat, netelroos, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne, seborroïsche dermatitis, huidletsel, xeroderma, droge huid, nagelpigmentatie
gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, netelroos, pruritus, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen soms
myalgie, spierspasmen, spierzwakte, musculoskeletale stijfheid, artritis, artralgie, gewrichtsstijfheid, pijn in extremiteit, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
myalgie, artralgie, pijnlijke extremiteiten, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
Nier- en urinewegaandoeningen soms
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakurie
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak
asthenie, vermoeidheid
vermoeidheid
soms
koorts, pijn in de borst, perifeer oedeem, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn, xerosis
koorts, pijn in de borst, asthenie, perifeer oedeem, malaise
* Bijwerkingen die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt.
** Bijwerkingen met een ernst van minstens graad 2, die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt
In klinische studies (n=1.968), trad huiduitslag (alle graden, ten minste mogelijk gerelateerd) op bij 5,6% van de met PREZISTA behandelde patiënten.
De huiduitslag was meestal mild tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier weken van de behandeling en verdween bij voortzetting van de behandeling.
Graad 2-4 huiduitslag werd gemeld bij 2,9% van de patiënten.
Van de patiënten behandeld met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir stopte 0,5% met de medicatie als gevolg van huiduitslag.
Ernstige gevallen van huiduitslag, waaronder erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom (beide zelden) zijn gemeld in lopende klinische onderzoeken met PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir.
De beoordeling van de veiligheid bij volwassen patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale geneesmiddelen waren behandeld (n=343) is gebaseerd op alle veiligheidsgegevens uit de fase-III- studie ARTEMIS die PREZISTA/rtv 800/100 mg q.d. vergelijkt met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag.
De mediane blootstelling in de PREZISTA/ritonavir-groep was 56,3 weken.
0,6% van de patiënten stopte met de behandeling als gevolg van bijwerkingen.
Bij deze nooit eerder behandelde patiënten werden de volgende bijwerkingen waargenomen:
Bijwerkingen van ten minste matige intensiteit en gemeld bij meer dan één patiënt
38 Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, gestegen alanine- aminotransferase.
Soms: hyperlipidemie, braken, buikpijn, gestegen aspartaataminotransferase, huiduitslag (inclusief maculopapulaire huiduitslag), allergische dermatitis, pruritus.
Bijwerkingen van alle graden van ernst en gemeld bij meer dan één patiënt Zeer vaak: diarree, misselijkheid.
Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, anorexie, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie, braken, buikpijn, abdominaal ongemak, opgezette buik, flatulentie, gestegen alanine- aminotransferase, huiduitslag (inclusief maculopapulaire en papulaire huiduitslag), alopecia, droge huid, pruritus, vermoeidheid.
Soms: infectie van de bovenste luchtwegen, diabetes mellitus, hyperlipidemie, vreemde dromen, hypo- esthesie, aandachtsstoornis, somnolentie, dyspepsie, oprispingen, gestegen aspartaataminotransferase, allergische dermatitis, netelroos, dermatitis, nachtelijk zweten, myalgie, spierspasmen, asthenie.
Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met een herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-patiënten, waaronder verlies van perifeer onderhuids vet en vet in het aangezicht, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en dorsocervicale vetophoping (buffelnek) (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie werd ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rhabdomyolyse, werd gemeld bij gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s.
Gevallen van osteonecrose werden gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die PREZISTA samen toegediend kregen met ritonavir (600/100 mg, tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie.
Patiënten met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het begin van de medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir is beperkt.
Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen als drank en tot 1.600 mg van de tabletformule van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met PREZISTA.
De behandeling van overdosering met PREZISTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt.
Indien nodig, kan eliminatie van de nog niet geabsorbeerde werkzame stof worden bewerkstelligd door braken of maagspoeling.
Toediening van actieve kool kan ook gebruikt worden om te helpen bij de eliminatie
39 van de niet geabsorbeerde werkzame stof.
Aangezien darunavir sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, ATC-code:
J05AE10.
Werkingsmechanisme Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease (KD van 4,5 x 10-12 M).
Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde Gag-Pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus.
Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit in vitro Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC50-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM (0,7 tot 5,0 ng/ml).
Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en primaire isolaten van groep O met EC50-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Deze EC50-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot > 100 µM.
De EC50-waarde van darunavir stijgt met een mediane factor van 5,4 in aanwezigheid van humaan serum.
Darunavir vertoonde een synergetische antivirale activiteit als het werd bestudeerd in combinatie met de proteaseremmers ritonavir, nelfinavir of amprenavir en additieve antivirale activiteit, als het werd bestudeerd in combinatie met de proteaseremmers indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir, of tipranavir, de N(t)RTI’s zidovudine, lamivudine, zalcitabine, didanosine, stavudine, abacavir, emtricitabine, of tenofovir, de NNRTI’s nevirapine, delavirdine, of efavirenz en de fusieremmer enfuvirtide.
Er werd geen antagonisme waargenomen tussen darunavir en deze antivirale middelen.
Resistentie De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces (> 3jaar).
De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties boven 400 nM.
Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het proteasegen.
Het onderzoek om bij deze virussen de determinanten van de verminderde gevoeligheid voor darunavir te identificeren, loopt nog.
In vitro selectie van tegen darunavir resistente hiv-1 (53 tot 641-voudige verandering [“fold change”:
FC] in de EC50-waarden) van negen hiv-1-stammen met multipele PI-resistentie-geassocieerde mutaties (RAMs) toonde dat een minimum van 8 in vitro geselecteerde darunavir-mutaties noodzakelijk waren in het hiv-1-protease om het virus resistent te maken (> 10-voudige verandering; FC > 10) tegen darunavir.
In de 48 weken-analyse van de ARTEMIS-studie (zie subrubriek Klinische ervaring ART-naïeve patiënten), werd er bij patiënten die PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d ontvingen, 9,9% virologisch falen waargenomen.
Bij deze gevallen van virologisch falen werd geen enkele ontwikkeling van mutaties die aanleiding geven tot protease-inhibitorresistentie herkend.
In 1 geval van virologisch falen in de PREZISTA/ritonavir-groep werd 1 NRTI-mutatie op positie 184 herkend, die gepaard ging met een verminderde gevoeligheid voor emtricitabine, behorend tot het background-regime.
In een analyse van de gepoolde gegevens van de onderzoeken POWER 1, 2 en 3 (zie subrubriek Klinische ervaring ART-voorbehandelde patiënten) en DUET 1 en 2 (TMC125-C206 en TMC125-C216) waren de geïdentificeerde aminozuursubstituties die zich ontwikkelden met
40 PREZISTA, samen toegediend met ritonavir (600/100 mg, tweemaal per dag), in ≥ 20% van de isolaten van patiënten met een virologisch falen door rebound V32I, I54L en L89V.
Aminozuursubstituties die zich ontwikkelden in 10 tot 20% van de isolaten waren V 11I, I13V, L33F, I50V en F53L.
Aminozuursubstituties die zich bij 5 tot 10% van de isolaten ontwikkelden, waren L10F, I15V, M36L, K43T, M46I, I47V, A71I, G73S, T74P, L76V, V82I en I84V.
Van de virussen geïsoleerd uit patiënten die te maken hadden met virologisch falen door rebound uit de PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d.-groep van de POWER- en de DUET-studies, ontwikkelde 85% van die virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor darunavir tijdens de behandeling een verminderde gevoeligheid voor darunavir.
In dezelfde groep patiënten bleef 71% van de virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir na behandeling gevoelig.
Kruisresistentie Darunavir heeft een < 10 maal verlaagde gevoeligheid voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat virussen resistent voor de meeste PI’s, gevoelig blijven voor darunavir.
Bij de gevallen van virologisch falen in de ARTEMIS-studie werd geen kruisresistentie met andere PI’s waargenomen.
Klinische ervaring Werkzaamheid van PREZISTA toegediend met 100 mg ritonavir bij ART-naïeve patiënten Het bewijs voor werkzaamheid van PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. is gebaseerd op de analyses van de gegevens van 48 weken van de nog lopende, gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label fase- III-studie ARTEMIS bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die nooit eerder zijn behandeld met antiretrovirale middelen, waarin PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (gegeven in een tweemaal daags of een eenmaal daags schema).
Beide armen gebruikten een vastgesteld background-regime dat bestaat uit tenofovir- disoproxilfumaraat 300 mg q.d. en emtricitabine 200 mg q.d.
Met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die voldeden aan de inclusiecriteria voor deze studie hadden > 5.000 hiv-1 RNA-kopieën per ml in het plasma.
Er werd stratificatie van de randomisatie toegepast op basis van de viral load in het plasma en het aantal CD4+-cellen.
De gemiddelde plasma-hiv-1-RNA bij baseline was 4,86 log10 kopieën/ml en het mediane aantal CD4+-cellen bij baseline was 228 x 106 cellen/l (range 4–750 x 106 cellen/l).
De tabel hieronder toont de gegevens over de werkzaamheid van de 48-weken-analyses van de ARTEMIS-studie:
ARTEMIS Resultaten
PREZISTA/ rtv 800/100 mg q.d.
N=343
lopinavir/rtv 800/200 mg per dag N=346
Verschil tussen behandelingen (95% BI van verschil)
hiv-1 RNA < 50 kopieën/mla hiv-1 RNA < 400 kopieën/mla
287 (83,7%) 301 (87,8%)
271 (78,3%) 295 (85,3%)
5,3 (-0,5; 11,2)b 2,5 (-2,6; 7,6)b
gemiddelde verandering in hiv-1-RNA-log vanaf baseline (log10 kopieën/ml)c
-2,77
-2,65
-0,11d (-0,30; 0,07)b
mediane verandering in aantal CD4+-cellen vanaf baseline (x 106/l)c a Registraties volgens het TLOVR algoritme b
137
141
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in% respons c Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die voortijdig stopten worden geregistreerd met een verandering gelijk aan 0 d Verschil tussen gemiddelden
41 In de 48-weken-analyse was de virologische respons (hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml) voor de PREZISTA/ritonavir-arm 83,7% en voor de lopinavir/rtv-arm 78,3%.
Niet-inferioriteit in virologische respons, gedefinieerd als het percentage personen met een plasmaniveau van hiv-1-RNA van < 50 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit), werd aangetoond voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie.
Werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir bij met ART voorbehandelde patiënten Het bewijs voor werkzaamheid van PREZISTA, samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op de analyses van de gegevens van 48 weken van de fase- III-studie TITAN bij voorbehandelde lopinavir-naïeve patiënten en op de analyses van de 96-wekengegevens van de fase-IIb-studies POWER 1, 2 en 3 bij patiënten met een hoge graad van PI-resistentie.
TITAN is een nog lopende gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label-fase-III-studie waarin PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde, lopinavir-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten.
In beide armen werd een optimised background regimen (OBR) gebruikt dat bestond uit minstens twee antiretrovirale middelen (NRTI’s met of zonder NNRTI’s).
Het gemiddelde plasmaniveau van hiv-1-RNA bij begin van de studie (baseline) was 4,33 log10 kopieën per ml en het mediane aantal CD4+ cellen bij baseline was 235 x 106 cellen per liter (range 3 – 831 x 106 cellen/l) in de PREZISTA/ritonavir-arm.
In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-wekenanalyse uit de TITAN-studie weergegeven.
TITAN Resultaten
PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d. + OBR N=298
lopinavir/rtv 400/100 mg b.i.d. + OBR N=297
Verschil tussen behandelingen (95%-BI van het verschil)
Hiv-1-RNA < 400 kopieën/mla
228 (76,5%)
199 (67,0%)
9,5% (2,3; 16,7)b
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
211 (70,8%)
179 (60,3%)
10,5% (2,9; 18,1)b
Gemiddelde verandering in log hiv-1-RNA vanaf baseline (log10 kopieën/ml)c
-1,95
-1,72
-0,23d (-0,44; -0,02)b
Mediane verandering in aantal CD4+ cellen vanaf baseline (x 106/l)c a Registraties volgens het TLOVR algoritme b
88
81
Gebaseerd op een normale benadering van het c NC=F d Verschil tussen gemiddelden
verschil in% respons
Niet-inferioriteit in virologische respons werd aangetoond, gedefinieerd als het percentage personen met een plasmaniveau van hiv-1-RNA van < 400 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit) voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie.
POWER 1 en POWER 2 zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken die uit een initieel dosisbepalend deel en een tweede langdurend deel bestaan, waarin alle patiënten gerandomiseerd voor PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir de aanbevolen dosis van 600/100 mg tweemaal daags kregen.
Hiv-1-geïnfecteerde patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken, hadden eerder gefaald op meer dan één behandeling met een PI.
42 PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir plus een optimised background regimen (OBR), werd vergeleken met een controlegroep behandeld met een PI naar keuze van de onderzoeker plus een OBR.
De OBR bestond uit ten minste 2 NRTI’s met of zonder enfuvirtide (ENF).
POWER 3: aanvullende gegevens over de werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir 600/100 mg tweemaal daags met OBR, werden verkregen bij gelijkaardige voorbehandelde patiënten die deelnamen aan het niet-gerandomiseerde onderzoek TMC114-C215.
De inclusiecriteria waren dezelfde en de baseline-kenmerken waren vergelijkbaar met die van POWER 1 en POWER 2.
De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48-wekenanalyses over de werkzaamheid bij de aanbevolen dosis van 600 mg PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir tweemaal daags van de gepoolde POWER 1- en POWER 2-onderzoeken, alsook van de POWER 3-studie.
Baseline kenmerken
POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens Resultaten na 48 weken
POWER 3
Gemiddeld hiv-1-
4,61 log10 kopieën/ml (PREZISTA/ritonavir)
4,58 log10 kopieën/ml
RNA in plasma
4,49 log10 kopieën/ml (controle) 6
Mediaan aantal
153 x 10 cellen/l (PREZISTA/ritonavir)
120 x 106 cellen/l
CD4+ cellen
163 x 106 cellen/l (controle)
Resultaten
PREZISTA/ritonavir Controle Verschil in 600/100 mg, n=124 behandeling tweemaal daags n=131
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg, tweemaal daags n=334
Gemiddelde verandering in hiv-1-RNA log10 t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)a
-1,69 -0,37 1,32 (1,58; 1,05)d
-1,62
Aantal CD4+ cellen, gemiddelde verandering t.o.v. baseline (x 106/l)b
103 17 86 (57; 114)d
105
Hiv-RNA > 1 log10 onder baselinec
81 (61,8%) 20 (16,1%) 45,7% (35,0%; 56,4%)d
196 (58,7%)
Hiv-RNA < 400 kopieën/mlc
72 (55,0%) 18 (14,5%) 40,4% (29,8%; 51,1%)d
183 (54,8%)
Hiv-RNA < 5 0 kopieën/mlc a
59 (45,0%) 14 (11,3%) 33,7% (23,4%; 44,1%)d
155 (46,4%)
Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die vroegtijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering gelijk aan 0. b Last Observation Carried Forward registratie. c Registraties volgens het TLOVR algoritme. d 95% betrouwbaarheidsintervallen.
Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de drie POWER-studies toonden een aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan.
De behandeling met PREZISTA, samen toegediend met ritonavir (600/100 mg, tweemaal per dag), leidde tot resp.
56,5% (POWER 1 en 2) en 52,2% (POWER 3) responders met een daling van ten minste 1 log10 in hiv RNA ten opzichte van de baseline, 38,9% (POWER 1 en 2) en 42,1% (POWER 3) deelnemers met hiv RNA < 50 kopieën/ml en 49,6% (POWER 1 en 2) en 50,0% (POWER 3) deelnemers met hiv RNA minder dan 400 kopieën/ml.
De gemiddelde daling van hiv RNA ten opzichte van de baseline was 1,58 (POWER 1 en 2) en 1,43 (POWER 3) log10 kopieën/ml en een gemiddelde stijging van de CD4+ cellen met 133 x 106 cellen/l (POWER 1 en 2) en 103 x 106 cellen/l (POWER 3) werd waargenomen.
43 Van de 206 deelnemers die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48, bleven er 177 deelnemers (86% van de responders in week 48) responders in week 96.
Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten In een analyse van de gepoolde gegevens van de 600/100 mg b.i.d.-groepen van de POWER- en de DUET-studies, ging de aanwezigheid bij baseline van 3 of meer van de mutaties V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V gepaard met een verminderde virologische respons op PREZISTA samen met 100 mg ritonavir.
De aanwezigheid van deze individuele mutaties ging gepaard met een mediaan van 13 tot 15 aan PI-resistentie-geassocieerde mutaties van de IAS-USA-lijst van mutaties.
Bij zwak voorbehandelde patiënten (TITAN) werden bij baseline slechts bij 4% van de patiënten drie of meer van deze mutaties gevonden.
Respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën /ml in week 24) op PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) volgens baseline genotype * en volgens toepassing van enfuvirtide (ENF):‘as treated’-analyse van de POWER- en de DUET-studies.
Aantal mutaties bij baseline*
Alle deelnemers
Deelnemers niet op ENF of met eerder gebruik van ENF
Deelnemers voor het eerst op ENF
% n/N
% n/N
% n/ N
Alle groepen samen
45% 455/1.014
39% 290/741
60% 165/273
0–2
54% 359/6 60
50% 238/477
66% 121/183
3
39% 67/172
29% 35/120
62% 32/52
≥4
12% 20/171
7% 10/135
2 8% 10/36
* Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met een verminderde respons op PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I 50V, I54L of -M, T74P, L76V, I84V of L89V).
Het baseline darunavir-fenotype (verandering in gevoeligheid vergeleken met de referentie) bleek een voorspellende factor te zijn voor de virologische respons.
Respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml in week 24) op PREZISTA in combinatie met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) volgens baseline darunavir-fenotype en volgens toepassing van enfuvirtide (ENF): ‘as treated’-analyse van de POWER- en de DUET-studies.
Darunavir-fenotype bij baseline
Alle deelnemers
Deelnemers niet op ENF of met eerder gebruik van ENF
Deelnemers voor het eerst op ENF
% n/N
% n/N
% n/N
Alle groepen samen
45% 455/1.014
39% 290/741
60% 165/273
≤ 10
55% 364/659
51% 244/477
66% 120/182
10–40
29% 59/203
17% 25/147
61% 34/56
> 40
8% 9/118
5% 5/94
17% 4/24
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
44 De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met ritonavir, werden onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten.
De blootstelling aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen.
De toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van α1-glycoproteïnezuur bij hiv-1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma, en daardoor tot hogere plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A.
Ritonavir inhibeert CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
Absorptie Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd.
De maximale plasmaconcentratie van darunavir in aanwezigheid van lage doses ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in aanwezigheid van lage doses ritonavir 30% lager dan bij inname met voedsel.
Daarom dienen PREZISTA tabletten ingenomen te worden met ritonavir en met voedsel.
Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir.
Distributie Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden.
Darunavir bindt hoofdzakelijk aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde ± SD).
Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per dag.
Metabolisme In vitro onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM’s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk via oxidatie wordt gemetaboliseerd.
Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4.
Een onderzoek met 14C-darunavir bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van 400/100 mg darunavir met ritonavir te wijten was aan de oorspronkelijk toegediende werkzame stof.
Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir werden bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir tegen wild type hiv.
Eliminatie Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon respectievelijk ongeveer 79,5% en 13,9% van de toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in de feces en de urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in respectievelijk feces en urine.
De terminale eliminatiehalveringstijd van darunavir was ongeveer 15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van lage doses ritonavir was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Speciale populaties Kinderen Er zijn geen farmacokinetische gegevens bij kinderen en adolescenten beschikbaar.
Ouderen Populatiefarmacokinetische analyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (zie rubriek 4.4).
Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 65 jaar.
45 Geslacht Populatiefarmacokinetische analyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir bij vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen.
Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie Resultaten van een massabalansonderzoek met 14C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer 7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierfalen, toonde een farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstig nierfalen (CrCl tussen 30 en 60 ml/min, n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever.
In een onderzoek met meerdere doseringen met PREZISTA, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren met die bij gezonde vrijwilligers.
De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger.
De klinische betekenis van deze toename is niet bekend.
PREZISTA moet bij dergelijke patiënten dan ook met voorzichtigheid worden gebruikt.
Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van darunavir is niet onderzocht (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Diertoxicologische onderzoeken werden met darunavir alleen uitgevoerd, met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir.
Bij knaagdieren waren de doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier.
Een variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming, verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels).
Bij de rat leidde de combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen.
Bij honden werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen equivalent aan een klinische blootstelling aan de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake was van toxiciteit bij het moederdier.
Verder waren er geen effecten op reproductie of vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis.
Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij muizen.
De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor mensen.
In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen voor het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de 15de dag van de lactatieperiode een schrikrepons vertoonden en een verlaagde overleving van de jongen tijdens de lactatie.
Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier.
Het functioneren na spenen werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir.
Bij juveniele ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen, met convulsies bij sommige dieren.
De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger dan
46 bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van hun leven.
Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit van geneesmiddel-metaboliserende enzymen in jongere dieren.
Er werd geen behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze waargenomen bij volwassen ratten.
Bij de mens benadert de activiteit van geneesmiddel-metaboliserende enzymen volwassen waarden rond de leeftijd van 1 tot 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken.
Aan muizen werden dagelijkse doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en 500 mg/kg.
Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen.
Bij mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen.
De toediening van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten.
De waargenomen hepatocellulaire tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de mens te hebben.
Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten – maar niet mensen – vatbaarder zijn voor schildkliertumoren.
Bij de hoogste onderzochte doseringen was de systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog (muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij de aanbevolen therapeutische dosis.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar bij een blootstelling gelijk aan of lager dan de blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in vivo micronucleus-test bij muizen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Microkristallijne cellulose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Crospovidon Magnesiumstearaat
Buitenlaag van de tablet Poly(vinylalcohol) – gedeeltelijk gehydrolyseerd Macrogol 3350 Titaandioxide (E171) Talk Oranjegeel S (E110)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
47 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ondoorzichtige, witte, hoge densiteit polyethyleen (HDPE) flacon van 160 ml met een inhoud van 60 tabletten, met polypropyleen (PP) kindveilige dop.
Eén flacon.
6.7 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
12 februari 2007 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
12 februari 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
48 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir (als ethanolaat).
Hulpstof:
Elke tablet bevat 2,750 mg oranjegeel S (E110).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Oranje ovale tablet, waarop ’600MG’ aan de ene kant en ’TMC’ aan de andere kant werd ingebracht.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.3 Therapeutische indicaties
PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir, is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij voorbehandelde volwassen patiënten, inclusief sterk voorbehandelde patiënten.
Bij de beslissing om behandeling met PREZISTA, samen met 100 mg ritonavir, te starten, zou men rekening dienen te houden met de eerdere behandelingen van de betreffende patiënt en de resistentieprofielen die met de diverse middelen zijn geassocieerd.
Indien beschikbaar, zou het gebruik van PREZISTA geleid dienen te worden door genotypische of fenotypische tests alsmede de medische voorgeschiedenis.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties.
PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met 100 mg ritonavir als versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
De samenvatting van de productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt ingesteld.
Volwassenen De aanbevolen dosering voor PREZISTA is 600 mg, tweemaal daags (b.i.d.), in te nemen samen met 100 mg ritonavir, tweemaal daags, en met voedsel.
Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
Kinderen en adolescenten Aangezien er onvoldoendegegevens bestaan over de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek, wordt het gebruik van PREZISTA niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten.
Ouderen Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en derhalve dient PREZISTA bij deze leeftijdsgroep met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
49 Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever.
Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar PREZISTA moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ernstige leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van het veiligheidsprofiel van darunavir.
Daarom mag PREZISTA niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Als het vergeten van een dosis PREZISTA en/of ritonavir wordt opgemerkt binnen 6 uur na het normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis PREZISTA met ritonavir zo snel mogelijk met voedsel innemen.
Als de vergeten dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen.
Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van 15 uur van darunavir in aanwezigheid van ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 12 uur.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Het combinatieproduct lopinavir/ritonavir mag niet gebruikt worden met PREZISTA omdat gezamenlijke toediening grote dalingen in darunavir concentraties veroorzaakt, wat het therapeutisch effect van darunavir significant kan verminderen (zie rubriek 4.5).
Plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet worden gebruikt tijdens de behandeling met PREZISTA, in verband met het risico van verlaagde plasmaconcentraties en een verminderd klinisch effect van darunavir (zie rubriek 4.5).
De gezamenlijke toediening van PREZISTA met 100 mg ritonavir is gecontra-indiceerd met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties.
Deze werkzame stoffen zijn onder andere antiarrhythmica (amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne), antihistaminica (astemizol, terfenadine), moederkoornalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastro-intestinale prokinetica (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), sedativa/hypnotica (triazolam, midazolam oraal toegediend [voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5]) en HMG-CoA-reductase-inhibitoren (simvastatine en lovastatine) (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten moet erop gewezen worden dat de huidige antiretrovirale therapie hiv niet geneest en dat niet bewezen is dat de overdracht van hiv aan anderen via bloed of seksuele contacten hierdoor verhinderd wordt.
Continu moeten gepaste voorzorgsmaatregelen getroffen worden.
PREZISTA mag alleen gebruikt worden in combinatie met 100 mg ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubriek 5.2).
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen significante invloed op de concentratie van darunavir en wordt niet aanbevolen.
50 Oudere patiënten: aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan bejaarde patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Darunavir bindt zich voornamelijk aan α1-glycoproteïnezuur.
Deze eiwitbinding is concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert.
Daarom kan een verdringing van geneesmiddelen die zich sterk binden aan α1-glycoproteïnezuur, niet worden uitgesloten.
Ernstige huiduitslag, die vergezeld kan gaan van koorts en/of verhoging van transaminases, is opgetreden bij 0,5% van de met PREZISTA behandelde patiënten.
Erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom zijn zelden (< 0,1%) waargenomen.
Behandeling met PREZISTA dient te worden gestopt als zich een dergelijke aandoening ontwikkelt.
Darunavir bevat een sulfonamidegroep.
PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Patiënten met reeds bestaande aandoeningen Leverinsufficiëntie De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige leverstoornissen.
Daarom is PREZISTA gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient PREZISTA bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverstoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen.
Indien er sprake is van gelijktijdige antivirale therapie voor de behandeling van hepatitis B of C, raadpleeg dan de betreffende productinformatie van deze geneesmiddelen.
Bij patiënten met bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens antiretrovirale combinatietherapie verhoogd.
Bij deze patiënten dienen de leverfuncties gecontroleerd te worden volgens de klinische praktijk.
Als de leverziekte bij deze patiënten blijkt te verergeren, dient onderbreking of beëindiging van de behandeling te worden overwogen.
Nierinsufficiëntie Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen nodig bij patiënten met nierfalen.
Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasmaproteïnen, is het onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale dialyse.
Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met hemofilie Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B behandeld met PI’s.
Aan sommige patiënten werd additioneel factor VIII toegediend.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PI’s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling werd stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van bloedingen.
Diabetes mellitus/Hyperglykemie ‘New onset’ diabetes mellitus, hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus werden gemeld bij patiënten op antiretrovirale therapie, inclusief PI’s.
Bij sommige van deze patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging soms gepaard met ketoacidose.
Veel patiënten hadden onderliggende medische aandoeningen, waarvan sommige een therapie vereisten met stoffen die in verband gebracht worden met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie.
51 Herverdeling van vet en metabole stoornissen Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met de herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-geïnfecteerde patiënten.
De gevolgen op lange termijn van deze aandoeningen zijn vooralsnog onbekend.
De kennis over het mechanisme is nog onvolledig.
Er wordt verondersteld dat er een verband is tussen viscerale lipomatose en PI’s en lipoatrofie en NRTI’s (nucleoside reverse transcriptase-inhibitoren).
Een hoger risico van lipodystrofie werd in verband gebracht met individuele factoren, zoals een hogere leeftijd, en met geneesmiddelgerelateerde factoren, zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en daarmee samengaande metabole stoornissen.
Klinisch onderzoek moet bestaan uit het nagaan van lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Er dient ook overwogen te worden de serumlipiden en de suikerspiegel op een nuchtere maag te meten.
Lipidenstoornissen moeten op medisch verantwoorde wijze behandeld worden (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden, consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), werden gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
Patiënten moeten medisch advies vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
Immuunreactiveringssyndroom Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan.
Dit kan een ernstige klinische toestand of een verergering van de symptomen veroorzaken.
Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de antiretrovirale combinatietherapie.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii).
Alle ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Daarnaast is in klinische onderzoeken met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir reactivering van herpes simplex en herpes zoster waargenomen.
Interacties met geneesmiddelen Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met lagere dan de aanbevolen doseringen darunavir.
De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en klinische controle van de veiligheid kan aangewezen zijn.
Zie rubriek 4.5 voor volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen.
PREZISTA-tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Darunavir en ritonavir zijn beide remmers van het iso-enzym CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir mag niet worden gecombineerd met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen (nauwe therapeutische index).
Deze geneesmiddelen zijn onder andere: amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne, astemizol, terfenadine, midazolam oraal toegediend, triazolam, cisapride, pimozide, sertindol, simvastatine, lovastatine en de moederkoornalkaloïden (bv. ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) (zie rubriek 4.3).
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename van de systemische blootstelling van darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir, tweemaal per dag.
PREZISTA mag dan ook
52 alleen maar worden gebruikt in combinatie met 100 mg ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Een klinische studie, gebruik makend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van PREZISTA/rtv.
Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen.
Dit kan een toename of een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen.
Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen in vitro werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8 (zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen.
Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/ritonavir Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A.
Van geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en ritonavir vergroten, met als gevolg lagere plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. rifampicine, sint-janskruid, lopinavir).
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A inhiberen, kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen en kan resulteren in toegenomen plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. indinavir, systemisch werkzame azolen zoals ketoconazol en clotrimazol).
Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabellen.
Interactietabel De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en proteaseremmers, andere antiretrovirale middelen dan proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale middelen (een verhoging wordt aangeduid met ‘â’, een verlaging met ‘â’, geen wijziging met ‘â’, niet vastgesteld als ‘ND’, tweemaal daags met ‘b.i.d.’, eenmaal daags met ‘q.d.’ en om de andere dag met ‘q.o.d.’).
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
De effecten op tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
Interacties – Darunavir/ritonavir met proteaseremmers De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van PREZISTA met 100 mg ritonavir en andere PI’s (bv.
(fos)amprenavir, nelfinavir en tipranavir) bij patiënten met hiv werd niet vastgesteld.
In het algemeen wordt gelijktijdige therapie met proteaseremmers niet aanbevolen.
Gelijktijdig toegediend
Dosis van gelijktijdig toegediend
Dosis van darunavir/ritonavir
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmin
geneesmiddel
geneesmiddel (mg)
(mg)
Lopinavir/ritonavir
400/ 100 b.i.d.
1.
Lopinavir/ritonavir 400/ 100 b. i. d.
1.200/100 b.i.d.
Lopinavir
â
â
Darunavir
â 38%* â 51%*
533/133,3 b.i.d.
1.200 b.i.d.
Lopinavir Darunavir
â â â 41%* â 55%*
*gebaseerd op niet-dosis genormaliseerde waarden Door een daling van de blootstelling (AUC) aan darunavir met 40% werden geen geschikte doses van de combinatie vastgesteld.
Daarom is het gelijktijdig innemen van PREZISTA, samen met 100 mg ritonavir en het combinatieproduct lopinavir/ritonavir, gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Saquinavir
1.000 b.i.d.
400/100 b.i.d.#
Darunavir
â 26%
â 42%
53 Het onderzoek met boosted saquinavir toonde geen significant effect van darunavir op saquinavir.
Het is niet aanbevolen PREZISTA samen met 100 mg ritonavir te combineren met saquinavir.
Indinavir
800 b.i.d.
400/100
Indinavir 800 b.i.d.
400/100 b.i.d.# Indinavir
â 23%
â 125%
Darunavir
â 24%
â 44%
Bij gebruik in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, kan bij intolerantie een aanpassing van de dosis indinavir van 800 mg b.i.d. tot 600 mg b.i.d. vereist zijn.
Atazanavir
300 q.d.
400/100
Atazanavir 300 q.d.
400/100 b.i.d.# Atazanavir
â
â
Darunavir
â
â
Darunavir/ritonavir had geen significante invloed op de blootstelling aan atazanavir, maar het 90% CI voor Cmin was 99 – 234%.
Atazanavir kan worden gebruikt met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir.
Interacties – Darunavir/ritonavir met andere antiretrovirale middelen dan proteaseremmers
Gelijktijdig toegediend
Dosis van gelijktijdig toegediend
Dosis van darunavir/ritonavir
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmin
geneesmiddel
geneesmiddel (mg)
(mg)
Efavirenz
600 q.d.
Efavirenz 600 q.d.
300/100 b.i.d.# Efavirenz
â 21%
â 17%
Darunavir
â 13%
â 31%
Efavirenz verlaagt de plasmaconcentraties van darunavir door de inductie van CYP3A4.
Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van efavirenz door de inhibitie van CYP3A4.
Klinische opvolging voor toxiciteit van het centraal zenuwstelsel geassocieerd met een verhoogde blootstelling aan efavirenz, kan aangewezen zijn als PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gecombineerd wordt met efavirenz.
Etravirine
100 b.i.d.*
600/
Etravirine 100 b.i.d.* 600/100 b.i.d.
Etravirine
â 37%
â 49%
Darunavir
â
â
* dosis gebruikt in de geneesmiddelinteractiestudie.
Voor aanbevolen dosis, zie de volgende paragraaf.
Er was een afname van 37% in de blootstelling aan etravirine in aanwezigheid van darunavir/ritonavir, en geen relevante verandering in de blootstelling aan darunavir.
Daarom kan PREZISTA, toegediend samen met ritonavir in lage dosis, tegelijk worden toegediend met etravirine 200 mg b.i.d. zonder aanpassing van de dosis.
Nevirapine
200 b.i.d.
400/10
Nevirapine 200 b.i.d.
400/100 b.i.d.# Nevirapine
â 27%
â 47%
Darunavir
â
â
Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van nevirapine door de inhibitie van CYP3A4.
Aangezien dit verschil niet als klinisch relevant wordt beschouwd, kan PREZISTA samen met 100 mg ritonavir zonder dosisaanpassingen met nevirapine gecombineerd worden.
Tenofovir
300 q.d.
300/10
Tenofovir 300 q.d.
300/100 b.i.d.# Tenofovir
â 22%
â 37%
Darunavir
â
â
Een effect van ritonavir op het transport van MDR-1 in de niertubuli is een voorgesteld mechanisme voor verhoogde plasmaconcentraties van tenofovir.
Opvolging van de nierfunctie kan noodzakelijk zijn als PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gecombineerd wordt met tenofovir, vooral bij patiënten met een onderliggende systemische of nieraandoening of bij patiënten behandeld met nefrotoxische middelen.
Zidovudine Zalcitabine Emtricitabine Stavudine Lamivudine Abacavir
Op basis van de verschillende eliminatiewegen van de andere NRTI’s zidovudine, zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, die hoofdzakelijk via de nieren worden uitgescheiden, en abacavir, waarvan het metabolisme niet door CYP450 wordt gemedieerd, worden geen interacties verwacht voor deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir.
Didanosine
400 q.d.
600/ 100 b.i.d.
Didanosine Darunavir
â â
NA â
54 Didanosine werd 2 uur vóór toediening van darunavir/ritonavir op een lege maag toegediend.
De systemische blootstelling aan darunavir gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir, met of zonder didanosine was vergelijkbaar.
De combinatie van PREZISTA, toegediend met 100 mg ritonavir en didanosine kan gebruikt worden zonder dosisaanpassingen.
Maraviroc
150 b.i.d.
600/1
Maraviroc 150 b.i.d.
600/100 b.i.d.
Maraviroc
â 305%
ND
Darunavir
â
ND
De dosis van maraviroc dient 150 mg b.i.d. te zijn als het tegelijk wordt toegediend met PREZISTA in combinatie met een lage dosis ritonavir.
De concentraties van darunavir/ritonavir kwamen overeen met eerdere gegevens.
Interacties – Darunavir/ritonavir met gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale middelen
Gelijktijdig toegediend
Dosis van gelijktijdig toegediend
Dosis van darunavir/ritonavir
Geëvalueerd geneesmiddel
AUC
Cmin
geneesmiddel
geneesmiddel (mg)
(mg)
Antiarrhythmica Digoxine
Eenmalige dosis van
600/1
Digoxine Eenmalige dosis van 600/100 b.i.d.
Digoxine
â 60%
ND
0,4 mg Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van digoxine.
Inhibitie van Pgp kan een mogelijke verklaring zijn.
Gezien de nauwe therapeutische index van digoxine, wordt aanbevolen aan patiënten die worden behandeld met darunavir/ritonavir initieel de laagst mogelijke dosis digoxine voor te schrijven.
De dosis digoxine moet zorgvuldig worden getitreerd om het gewenste klinisch effect te verkrijgen met opvolging van de algemene klinische toestand van de patiënt.
Antibiotica Claritromycine
500 b.i.d.
40
Claritromycine 500 b.i.d.
400/100 b.i.d.# Claritromycine
â 57% â 174%
Darunavir
â
â
Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van claritromycine door de inhibitie van CYP3A4 en de mogelijke inhibitie van Pgp.
Concentraties van de metaboliet 14OH-claritromycine waren niet aantoonbaar.
Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging is aanbevolen.
Voor patiënten met een verminderde nierfunctie moet een verlaging van de dosis claritromycine overwogen worden.
Anticoagulantia Warfarine Anticonvulsiva
Concentraties van warfarine kunnen beïnvloed worden wanneer gecombineerd met darunavir samen met ritonavir.
Bij de combinatie van warfarine met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, moet de internationaal genormaliseerde verhouding (INR) opgevolgd worden.
Fenobarbital Fenytoïne
Fenobarbital en fenytoïne zijn inductoren van CYP450-enzymen.
PREZISTA samen met 100 mg ritonavir mag niet samen met deze geneesmiddelen gebruikt worden, aangezien een gelijktijdige toediening kan leiden tot een significante daling van de plasmaconcentraties van darunavir.
Carbamazepine
200 b.i.d.
600/100 b.i.d.
Carbamazepine â 45% Darunavir â
â
54% â
De blootstelling aan darunavir, gelijktijdig toegediend met ritonavir, werd niet beïnvloed door carbamazepine.
De blootstelling aan ritonavir (AUC12u) werd verlaagd met 49%.
Voor carbamazepine nam de AUC12u toe met 45%.
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor PREZISTA/rtv.
Als het noodzakelijk is om PREZISTA/rtv te combineren met carbamazepine, moeten de patiënten gemonitord worden op mogelijke carbamazepine-gerelateerde bijwerkingen.
De carbamazepineconcentraties moeten gecontroleerd worden en de dosis moet getitreerd worden op een adequate respons.
Op basis van de bevindingen kan de carbamazepine dosis met 25% tot 50%verlaagd worden bij aanwezigheid van PREZISTA/rtv.
Antimycotica
55 Voriconazol
Combinatie van voriconazol met darunavir samen met 100 mg ritonavir werd niet onderzocht.
Voriconazol wordt gemetaboliseerd door de cytochroom P450-iso-enzymen CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4.
Ritonavir, dat bepaalde van deze iso-enzymen kan induceren, kan de plasmaconcentraties van voriconazol verlagen.
Voriconazol mag niet in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir worden toegediend, tenzij een evaluatie van de voordeel/risico-verhouding het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.
Ketoconazol
200 b.i.d.
400/100 b.i.d.# Ketoconazol â 212% â 868% Darunavir â 42% â 73% Ketoconazol is een krachtige inhibitor en een substraat van CYP3A4.
Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen.
Als een gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis ketoconazol niet hoger liggen dan 200 mg.
Itraconazol
Itraconazol is, net als ketoconazol, een krachtige inhibitor en een substraat van CYP3A4.
Het gelijktijdig systemisch gebruik van itraconazol en darunavir samen met 100 mg ritonavir kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen.
Tegelijkertijd kunnen de plasmaconcentraties van itraconazol worden verhoogd door darunavir samen toegediend met 100 mg ritonavir.
Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen.
Als een gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis itraconazol niet hoger liggen dan 200 mg.
Clotrimazol Calciumantagonisten
Het gelijktijdig systemisch gebruik van clotrimazol en darunavir samen met 100 mg ritonavir kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen.
Dit werd bevestigd aan de hand van een populatiefarmacokinetisch model.
De stijging van de mediane waarde van AUC24h van darunavir bij patiënten behandeld met clotrimazol ten opzichte van de globale mediaan was 33%.
Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging is aanbevolen, wanneer gelijktijdige toediening met clotrimazol noodzakelijk is.
Felodipine Nifedipine Nicardipine
Darunavir en ritonavir inhiberen CYP3A4, zodat een verhoging van de plasmaconcentraties van calciumantagonisten kan worden verwacht, die substraten van CYP3A4 zijn.
Klinische opvolging van de therapeutische werking en bijwerkingen wordt aanbevolen, als deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir worden toegediend.
HMG-CoA-reductase-inhibitoren Lovastatine Simvastatine
Van lovastatine en simvastatine, die sterk afhankelijk zijn van het metabolisme van CYP3A4, wordt verwacht dat ze duidelijk verhoogde plasmaconcentraties hebben wanneer ze gecombineerd worden met darunavir samen met 100 mg ritonavir.
Dit kan myopathie veroorzaken waaronder rhabdomyolyse.
Het gelijktijdige gebruik van PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, met lovastatine en simvastatine, is dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Atorvastatine
10 q.d.
300/100 b.i.d.# Atorvastatine 3–4
3–4
maal â maal â
Darunavir
ND
ND
De resultaten van deze interactiestudie tonen aan dat atorvastatine (10 mg /dag), in combinatie met darunavir/ritonavir (300/100 mg, tweemaal daags), tot een blootstelling aan atorvastatine leidt die slechts 15% lager ligt dan die verkregen met (40 mg/dag) atorvastatine alleen.
Als een gelijktijdige toediening van atorvastatine en PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gewenst is, wordt aanbevolen te beginnen met een dosis atorvastatine van 10 mg/dag.
De dosis atorvastatine kan geleidelijk worden verhoogd op basis van de klinische respons.
Pravastatine
40 mg/dag eenmalige
600/1
Pravastatine 40 mg/dag eenmalige 600/100 b.i.d.
Pravastatine
0–5
ND
dosis
maal â
56 Darunavir/ritonavir leidde na één enkele dosis pravastatine bij de meeste patiënten niet tot een verhoogde blootstelling, maar verhoogde tot het vijfvoudige bij een beperkte deelgroep van patiënten.
Als combinatie van pravastatine met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir vereist is, wordt aanbevolen te beginnen met de laagst mogelijke dosis pravastatine en de dosis te verhogen tot het gewenste klinische effect is bereikt, met opvolging van de veiligheid.
Hormonale anticonceptiva Ethinylestradiol
35 µg/1 mg q.d.
600/1
Ethinylestradiol 35 µg/1 mg q.d.
600/100 b.i.d.
Ethinylestradiol
â 44% â 62%
Norethindron Norethindron
â 14% â 30%
Alternatieve of bijkomende anticonceptieve maatregelen worden aanbevolen, wanneer oestrogeenbevattende anticonceptiva gecombineerd worden met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir.
Patiënten met oestrogenen als hormonale substitutietherapie moeten klinisch worden gecontroleerd op tekenen van oestrogeentekort.
Immunosuppressiva Cyclosporine Tacrolimus Sirolimus
De blootstelling aan ciclosporine, tacrolimus of sirolimus zal verhoogd zijn wanneer gecombineerd met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening moet therapeutische opvolging van het immunosuppressivum plaatsvinden.
H2-receptorantagonisten en protonpompinhibitoren Ranitidine
150 b.i.d.
400/100 b.i.d.#
Darunavir
â
â
Op basis van deze resultaten mag PREZISTA samen met 100 mg ritonavir zonder dosisaanpassing worden toegediend met H2-receptorantagonisten.
Omeprazol
20 q.d.
400/100 b.i.d.#
Darunavir
â
â
Op basis van deze resultaten mag PREZISTA samen met 100 mg ritonavir zonder dosisaanpassing worden toegediend met protonpompinhibitoren.
Opioïden Methadon
55-150 q.d.
600/100 b.i.d.
R-methadon
â 16% â 15%
(gedoseerd voor 7 dagen) Op basis van farmacokinetische en klinische bevindingen is er geen dosisaanpassing van methadon vereist wanneer de combinatie met PREZISTA/ritonavir gestart wordt.
Wanneer methadon echter over een langere tijdsperiode samen met PREZISTA/ritonavir wordt toegediend, kan een dosisverhoging van methadon nodig zijn in verband met een inductie van het metabolisme door ritonavir.
Klinische opvolging is dus aan te raden, aangezien het bij sommige patiënten nodig kan zijn om de onderhoudstherapie aan te passen.
PDE-5-inhibitoren Sildenafil Vardenafil Tadalafil Rifamycines
In een interactiestudie werd een vergelijkbare systemische blootstelling aan sildenafil waargenomen bij de eenmalige inname van 100 mg sildenafil alleen en de eenmalige inname van 25 mg sildenafil samen met darunavir/ritonavir (400/100 mg, tweemaal daags).
Bij gelijktijdig gebruik van PDE-5-inhibitoren met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, is voorzichtigheid geboden.
Als het nodig is PREZISTA met 100 mg ritonavir te combineren met sildenafil, vardenafil of tadalafil, wordt aanbevolen sildenafil te gebruiken in een eenmalige dosis van niet meer dan 25 mg per 48 uur, vardenafil in een eenmalige dosis van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur of tadalafil in een eenmalige dosis van niet meer dan 10 mg per 72 uur.
Rifampicine
Rifampicine is een sterke inductor van CYP3A4 die een aanzienlijke daling van de concentratie van andere proteaseremmers blijkt te veroorzaken.
Dit kan resulteren in virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.
Bij pogingen om de verminderde blootstelling te compenseren door verhoging van de dosis van andere proteaseremmers met ritonavir, werd een hoge frequentie van leverreacties waargenomen.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Rifabutine
1 50 q.o. d.
(om de 600/100 b.i.d.
Rifabutine* 1,6 ND andere dag) keer â Darunavir â 53% â 68%
57 * som van de actieve delen van rifabutine (uitgangsstof + 25-O-desacetyl-metaboliet) Een vermindering van de dosis met 75% van de gebruikelijke dosis van 300 mg/dag [d.w.z.
150 mg rifabutine q.o.d.
(om de andere dag)] en intensievere controle op bijwerkingen gerelateerd aan rifabutine is vereist bij patiënten die de combinatie ontvangen.
Bij veiligheidsproblemen dient een verdere verlenging van het doseringsinterval van rifabutine en/of het volgen van de rifabutineconcentraties te worden overwogen.
De officiële richtlijnen met betrekking tot de passende behandeling van tuberculose bij patiënten met een hiv-infectie, moeten in acht worden genomen.
Rifabutine is een inductor en substraat van CYP3A4.
Een verhoging van de systemische blootstelling aan darunavir werd waargenomen wanneer PREZISTA gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir, tegelijk werd gecombineerd met rifabutine [150 mg q.o.d.
(om de andere dag)].
Op basis van het veiligheidsprofiel van PREZISTA/ritonavir, maakt deze verhoging van de blootstelling aan darunavir in aanwezigheid van rifabutine geen aanpassing nodig van de dosis van PREZISTA/ritonavir.
De interactiestudie liet een vergelijkbare dagelijkse systemische blootstelling aan rifabutine zien bij behandeling met alleen 300 mg q.d.
(eenmaal daags) en bij behandeling met 150 mg q.o.d.
(om de andere dag) in combinatie met PREZISTA/ritonavir (600/100 mg b.i.d.), met een ca. tienvoudige verhoging in de dagelijkse blootstelling aan de actieve metaboliet 25-O-desacetylrifabutine.
Verder was de AUC van de som van de actieve delen van rifabutine (uitgangsstof + 25-O-desacetyl-metaboliet) met een factor 1,6 toegenomen, terwijl de Cmax een vergelijkbare waarde hield.
Gegevens over de vergelijking met een referentiedosis van 150 mg q.d.
(eenmaal daags) ontbreken.
Sedativa/Hypnotica Parenteraal midazolam
Midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdig gebruik met PREZISTA/ritonavir kan leiden tot een aanzienlijke verhoging van de concentratie van deze benzodiazepine.
Er is geen geneesmiddel-interactiestudie uitgevoerd voor de gelijktijdige toediening van PREZISTA/ritonavir met benzodiazepines.
Op basis van gegevens van andere CYP3A4-remmers wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zullen zijn indien midazolam oraal wordt toegediend.
Derhalve dient PREZISTA/ritonavir niet gelijktijdig te worden gebruikt met oraal toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), terwijl de nodige voorzichtigheid in acht genomen dient te worden indien PREZISTA/ritonavir gelijktijdig toegediend wordt met parenteraal midazolam.
Gegevens over gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijk 3- tot 4-voudige verhoging van de plasmaconcentraties van midazolam.
Als PREZISTA/ritonavir gelijktijdig toegediend wordt met parenteraal midazolam, dient dit te gebeuren in een intensive care unit (ICU) of gelijksoortige setting, zodat een nauwgezette klinische opvolging en een juist medisch beleid gegarandeerd is in geval van ademhalingsdepressie en/of verlengde sedatie.
Een dosisaanpassing van midazolam dient te worden overwogen, vooral als meer dan 1 dosis midazolam wordt toegediend.
Selectieve serotonine-heropname-inhibitoren (SSRI’s) Paroxetine
20 q.d.
4
Paroxetine 20 q.d.
400/100 b.i.d.# Paroxetine
â 39% â 37%
Darunavir
â
â
Sertraline
50 q.d.
Sertraline 50 q.d.
400/100 b.i.d.# Sertraline
â 49% â 49%
Darunavir
â
â
Als SSRI’s gecombineerd worden met PREZISTA samen met ritonavir, is de aanbevolen benadering een dosistitratie van de SSRI op basis van een klinische evaluatie van de respons op het antidepressivum.
Daarnaast moeten patiënten op een stabiele dosis sertraline of paroxetine bij het begin van een behandeling met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gecontroleerd worden gelet op de respons op het antidepressivum.
Steroïden
58 Fluticason- propionaat Budesonide
In een 7-daags klinisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers met ritonavir capsules 100 mg, tweemaal daags, samen met 50 µg intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), stegen de plasmaconcentraties van fluticasonpropionaat significant, terwijl de intrinsieke cortisolconcentraties daalden met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%).
Grotere effecten zijn te verwachten bij de inhalatie van fluticasonpropionaat.
Systemische effecten van corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en bijniersuppressie, zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met ritonavir en fluticasonpropionaat toegediend via inhalatie of intranasaal.
Dit kan zich ook voordoen bij andere corticosteroïden die via P450 3A worden gemetaboliseerd, zoals budesonide.
Daarom is het gelijktijdig gebruik van PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir, en deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen van de behandeling opwegen tegen het risico van systemische effecten van corticosteroïden.
Ofwel dient een dosisverlaging van het glucocorticoïd te worden overwogen, waarbij de lokale en systemische effecten goed moeten worden gevolgd, ofwel de overschakeling op een glucocorticoïd dat geen substraat is van CYP3A4 (bv. beclomethason).
Bovendien kan het bij het afbouwen van glucocorticoïden nodig zijn de dosis progressief te verlagen gedurende een langere periode.
De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de plasmaconcentraties van ritonavir zijn nog niet bekend.
Dexamethason Andere
Systemisch toegediend dexamethason induceert CYP3A4 en kan daarom de blootstelling aan darunavir verminderen.
Daarom moet deze combinatie met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt.
Sint-janskruid
PREZISTA samen met 100 mg ritonavir mag niet worden gecombineerd met middelen die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, omdat dit kan leiden tot significante verminderingen van de plasmaconcentraties van darunavir en de plasmaconcentraties van ritonavir.
Dit is het gevolg van de inductie van metaboliserende enzymen door sint-janskruid.
Als een patiënt reeds sint-janskruid inneemt, moet dat gebruik worden stopgezet en moet zo mogelijk de viral load worden gecontroleerd.
De blootstelling aan darunavir (en ritonavir) kan stijgen bij het stopzetten van de toediening van sint-janskruid.
Het inducerende effect kan nog minstens twee weken na het stopzetten van de behandeling met sint-janskruid aanhouden (zie rubriek 4.3).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met darunavir bij zwangere vrouwen.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Borstvoeding Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk.
Onderzoeken bij ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties (1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit.
Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding borstvoeding geven zolang ze PREZISTA innemen.
Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van PREZISTA in combinatie met ritonavir op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Er werd echter duizeligheid vastgesteld bij sommige patiënten die een behandeling kregen waarbij PREZISTA samen toegediend
59 werd met 100 mg ritonavir.
Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt een voertuig mag besturen of machines kan bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerking en
De bijwerkingen zijn afkomstig van Fase IIb- en Fase III-studies, waarin een totaal van 1.968 voorbehandelde patiënten de behandeling begonnen met de aanbevolen dosis van PREZISTA 600 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags.
De mediane blootstelling aan PREZISTA/ritonavir in deze groep was 37,3 weken.
Dertig procent van deze patiënten vertoonde minstens één bijwerking met een ernst van minstens graad 2.
De meest frequente (≥ 2%) hiervan waren diarree (3,9%), hypertriglyceridemie (3,8%), huiduitslag (2,8%), nausea (2,6%), hypercholesterolemie (2,5%) en hoofdpijn (2,0%).
2,6 procent van de patiënten staakten de behandeling wegens bijwerkingen.
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst.
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100).
Systeem- /orgaanklasse Frequentie categorie
Bijwerking* Alle graden
Bijwerking** Graad 2-4
Infecties en parasitaire aandoeningen soms herpes simplex Bloed- en lymfestelselaandoeningen soms
trombocytopenie, neutropenie, anemie, verhoogd aantal eosinofielen, leukopenie
trombocytopenie, neutropenie, anemie
Immuunsysteemaandoeningen soms
immuunreconstitutiesyndroom
immuunreconstitutiesyndroom
Endocriene aandoeningen soms hypothyreoïdie, verhoogd serum- thyroïd-stimulerend hormoon Voedings- en stofwisselingsstoornissen vaak
lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie
hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie
soms
diabetes mellitus, jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high density lipoproteïne, verhoogde eetlust, polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
diabetes mellitus, lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie
Psychische stoornissen vaak slapeloosheid
soms
depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slaapstoornis, vreemde dromen, nachtmerries, verminderd libido, rusteloosheid
depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slapeloosheid, slaapstoornis, vreemde dromen
60 Zenuwstelselaandoeningen vaak
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
hoofdpijn
soms Oogaandoeningen
flauwvallen, convulsie, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, ageusie, dysgeusie, aandachtsstoornis, verminderd geheugen, somnolentie, slaapfaseritmestoornis
perifere neuropathie, duizeligheid, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, somnolentie
soms
zichtstoornis, hyperemie van de conjunctiva, droog oog
hyperemie van de conjunctiva
Evenwichtsorgaan-
en ooraandoeningen
soms Hartaandoeningen
vertigo
vertigo
soms
acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram, sinusbradycardie, tachycardie, hartkloppingen
acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram
Bloedvataandoeningen soms
hypertensie, blozen
hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, rinorree, irritatie van de keel
dyspneu, hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak
diarree
vaak
braken, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase, dyspepsie, opgezette buik, flatulentie
braken, diarree, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase
soms
pancreatitis, gastritis, gastro- oesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, stomatitis, kokhalzen, hematemese, droge mond, abdominaal ongemak, obstipatie, toegenomen lipase, oprispingen, orale dysesthesie, cheilitis, droge lip, beslagen tong
pancreatitis, gastritis, gastro- oesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge mond, opgezette buik, abdominaal ongemak, flatulentie, dyspepsie, obstipatie, toegenomen lipase
Lever- en galaandoeningen vaak
gestegen alanine-aminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase
gestegen alanine-aminotransferase
soms
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase, gestegen serumbilirubine, gestegen serum- alkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, gestegen transaminase, gestegen aspartaataminotransferase, gestegen serum-alkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
Huid- en onderhuidaandoeningen vaak
huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag), pruritus
huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag)
61 soms
gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, oedeem van het gelaat, netelroos, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne, seborroïsche dermatitis, huidletsel, xeroderma, droge huid, nagelpigmentatie
gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, netelroos, pruritus, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen soms
myalgie, spierspasmen, spierzwakte, musculoskeletale stijfheid, artritis, artralgie, gewrichtsstijfheid, pijn in extremiteit, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
myalgie, artralgie, pijnlijke extremiteiten, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
Nier- en urinewegaandoeningen soms
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakurie
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak
asthenie, vermoeidheid
vermoeidheid
soms
koorts, pijn in de borst, perifeer oedeem, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn, xerosis
koorts, pijn in de borst, asthenie, perifeer oedeem, malaise
* Bijwerkingen die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt.
** Bijwerkingen met een ernst van minstens graad 2, die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt
In klinische studies (n=1.968), trad huiduitslag (alle graden, ten minste mogelijk gerelateerd) op bij 5,6% van de met PREZISTA behandelde patiënten.
De huiduitslag was meestal mild tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier weken van de behandeling en verdween bij voortzetting van de behandeling.
Graad 2-4 huiduitslag werd gemeld bij 2,9% van de patiënten.
Van de patiënten behandeld met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir stopte 0,5% met de medicatie als gevolg van huiduitslag.
Ernstige gevallen van huiduitslag, waaronder erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom (beide zelden) zijn gemeld in lopende klinische onderzoeken met PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir.
De beoordeling van de veiligheid bij volwassen patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale geneesmiddelen waren behandeld (n=343) is gebaseerd op alle veiligheidsgegevens uit de fase-III- studie ARTEMIS die PREZISTA/rtv 800/100 mg q.d. vergelijkt met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag.
De mediane blootstelling in de PREZISTA/ritonavir-groep was 56,3 weken.
0,6% van de patiënten stopte met de behandeling als gevolg van bijwerkingen.
Bij deze nooit eerder behandelde patiënten werden de volgende bijwerkingen waargenomen:
Bijwerkingen van ten minste matige intensiteit en gemeld bij meer dan één patiënt Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, gestegen alanine- aminotransferase.
Soms: hyperlipidemie, braken, buikpijn, gestegen aspartaataminotransferase, huiduitslag (inclusief maculopapulaire huiduitslag), allergische dermatitis, pruritus.
Bijwerkingen van alle graden van ernst en gemeld bij meer dan één patiënt
62 Zeer vaak: diarree, misselijkheid.
Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, anorexie, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie, braken, buikpijn, abdominaal ongemak, opgezette buik, flatulentie, gestegen alanine- aminotransferase, huiduitslag (inclusief maculopapulaire en papulaire huiduitslag), alopecia, droge huid, pruritus, vermoeidheid.
Soms: infectie van de bovenste luchtwegen, diabetes mellitus, hyperlipidemie, vreemde dromen, hypo- esthesie, aandachtsstoornis, somnolentie, dyspepsie, oprispingen, gestegen aspartaataminotransferase, allergische dermatitis, netelroos, dermatitis, nachtelijk zweten, myalgie, spierspasmen, asthenie.
Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met een herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-patiënten, waaronder verlies van perifeer onderhuids vet en vet in het aangezicht, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en dorsocervicale vetophoping (buffelnek) (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie werd ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rhabdomyolyse, werd gemeld bij gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s.
Gevallen van osteonecrose werden gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die PREZISTA samen toegediend kregen met ritonavir (600/100 mg, tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie.
Patiënten met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het begin van de medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir is beperkt.
Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen als drank en tot 1.600 mg van de tabletformule van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met PREZISTA.
De behandeling van overdosering met PREZISTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt.
Indien nodig, kan eliminatie van de nog niet geabsorbeerde werkzame stof worden bewerkstelligd door braken of maagspoeling.
Toediening van actieve kool kan ook gebruikt worden om te helpen bij de eliminatie van de niet geabsorbeerde werkzame stof.
Aangezien darunavir sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
63 Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, ATC-code:
J05AE10.
Werkingsmechanisme Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease (KD van 4,5 x 10- 12 M).
Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde Gag-Pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus.
Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit in vitro Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC50-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM (0,7 tot 5,0 ng/ml).
Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en primaire isolaten van groep O met EC50-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Deze EC50-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot > 100 µM.
De EC50-waarde van darunavir stijgt met een mediane factor van 5,4 in aanwezigheid van humaan serum.
Darunavir vertoonde een synergetische antivirale activiteit als het werd bestudeerd in combinatie met de proteaseremmers ritonavir, nelfinavir of amprenavir en additieve antivirale activiteit, als het werd bestudeerd in combinatie met de proteaseremmers indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir, of tipranavir, de N(t)RTI’s zidovudine, lamivudine, zalcitabine, didanosine, stavudine, abacavir, emtricitabine, of tenofovir, de NNRTI’s nevirapine, delavirdine, of efavirenz en de fusieremmer enfuvirtide.
Er werd geen antagonisme waargenomen tussen darunavir en deze antivirale middelen.
Resistentie De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces (> 3jaar).
De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties boven 400 nM.
Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het proteasegen.
Het onderzoek om bij deze virussen de determinanten van de verminderde gevoeligheid voor darunavir te identificeren, loopt nog.
In vitro selectie van tegen darunavir resistente hiv-1 (53 tot 641-voudige verandering [“fold change”:
FC] in de EC50-waarden) van negen hiv-1-stammen met multipele PI-resistentie-geassocieerde mutaties (RAMs) toonde dat een minimum van 8 in vitro geselecteerde darunavir-mutaties noodzakelijk waren in het hiv-1-protease om het virus resistent te maken (> 10-voudige verandering; FC > 10) tegen darunavir.
In een analyse van de gepoolde gegevens van de onderzoeken POWER 1, 2 en 3 (zie subrubriek Klinische ervaring) en DUET 1 en 2 (TMC125-C206 en TMC125-C216) waren de geïdentificeerde aminozuursubstituties die zich ontwikkelden met PREZISTA, samen toegediend met ritonavir (600/ 100 mg, tweemaal per dag), in ≥ 20% van de isolaten van patiënten met een virologisch falen door rebound V32I, I54L en L89V.
Aminozuursubstituties die zich ontwikkelden in 10 tot 20% van de isolaten waren V11I, I13V, L33F, I50V en F53L.
Aminozuursubstituties die zich bij 5 tot 10% van de isolaten ontwikkelden, waren L10F, I15V, M36L, K43T, M46I, I47V, A71I, G73S, T74P, L76V, V82I en I84V.
Van de virussen geïsoleerd uit patiënten die te maken hadden met virologisch falen door rebound uit de PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d.-groep van de POWER- en de DUET-studies, ontwikkelde 85% van die virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor darunavir tijdens de behandeling een verminderde gevoeligheid voor darunavir.
In dezelfde groep patiënten bleef 71% van de virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir na behandeling gevoelig.
Kruisresistentie
64 Darunavir heeft een < 10 maal verlaagde gevoeligheid voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat virussen resistent voor de meeste PI’s, gevoelig blijven voor darunavir.
Klinische ervaring Werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir bij antiretrovirale-therapie naïeve patiënten Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van darunavir toegediend met 100 mg ritonavir bij naïeve patiënten met een hiv-1-infectie.
Werkzaamheid van PREZISTA toegediend met 100 mg ritonavir bij voorbehandelde patiënten Het bewijs van werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op de 48-wekenanalyse van de fase-III-studie TITAN bij voorbehandelde, lopinavir-naïeve patiënten en op de analyses van de 96-wekengegevens uit de fase-IIb-studies POWER 1, 2 en 3 bij patiënten met een hoge graad van PI-resistentie.
TITAN is een nog lopende gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label-fase-III-studie waarin PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde, lopinavir-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten.
In beide armen werd een optimised background regimen (OBR) gebruikt dat bestond uit minstens twee antiretrovirale middelen (NRTI’s met of zonder NNRTI’s).
Het gemiddelde plasmaniveau van hiv-1-RNA bij begin van de studie (baseline) was 4,33 log10 kopieën per ml en het mediane aantal CD4+ cellen bij baseline was 235 x 106 cellen per liter (range 3 – 831 x 106 cellen/l) in de PREZISTA/ritonavir-arm.
In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-wekenanalyse uit de TITAN-studie weergegeven.
TITAN Resultaten
PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d. + OBR N=298
lopinavir/rtv 400/100 mg b.i.d. + OBR N=297
Verschil tussen behandelingen (95%-BI van het verschil)
Hiv-1-RNA < 400 kopieën/mla
228 (76,5%)
199 (67,0%)
9,5% (2,3; 16,7)b
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
211 (70,8%)
179 (60,3%)
10,5% (2,9; 18,1)b
Gemiddelde verandering in log hiv-1-RNA vanaf baseline (log10 kopieën/ml)c
-1,95
-1,72
-0,23d (-0,44; -0,02)b
Mediane verandering in aantal CD4+ cellen vanaf baseline (x 106/l)c a Registraties volgens het TLOVR algoritme b
88
81
Gebaseerd op een normale benadering van het c NC=F d Verschil tussen gemiddelden
verschil in% respons
Niet-inferioriteit in virologische respons werd aangetoond, gedefinieerd als het percentage personen met een plasmaniveau van hiv-1-RNA van < 400 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit) voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie.
POWER 1 en POWER 2 zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken die uit een initieel dosisbepalend deel en een tweede langdurend deel bestaan, waarin alle patiënten gerandomiseerd voor PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir de aanbevolen dosis van 600/100 mg tweemaal daags kregen.
65 Hiv-1-geïnfecteerde patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken, hadden eerder gefaald op meer dan één behandeling met een PI.
PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir plus een optimised background regimen (OBR), werd vergeleken met een controlegroep behandeld met een PI naar keuze van de onderzoeker plus een OBR.
De OBR bestond uit ten minste 2 NRTI’s met of zonder enfuvirtide (ENF).
POWER 3: aanvullende gegevens over de werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir 600/100 mg tweemaal daags met OBR, werden verkregen bij gelijkaardige voorbehandelde patiënten die deelnamen aan het niet-gerandomiseerde onderzoek TMC114-C215.
De inclusiecriteria waren dezelfde en de baseline-kenmerken waren vergelijkbaar met die van POWER 1 en POWER 2.
De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48-wekenanalyses over de werkzaamheid bij de aanbevolen dosis van 600 mg PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir tweemaal daags van de gepoolde POWER 1- en POWER 2-onderzoeken, alsook van de POWER 3-studie.
Baseline kenmerken
POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens Resultaten na 48 weken
POWER 3
Gemiddeld hiv-1-
4,61 log10 kopieën/ml (PREZISTA/ritonavir)
4,58 log10 kopieën/ml
RNA in plasma Mediaan aantal
4,49 log10 kopieën/ml (controle) 153 x 106 cellen/l (PREZISTA/ritonavir)
120 x 106 cellen/l
CD4+ cellen
163 x 106 cellen/l (controle)
Resultaten
PREZISTA/ritonavir Controle Verschil in 600/100 mg, n=124 behandeling tweemaal daags n=131
PREZISTA/ritonavir 6 00/100 mg, tweemaal daags n=334
Gemiddelde verandering in hiv-1-RNA log10 t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)a
-1,69 -0,37 1,32 (1,58; 1,05)d
-1,62
Aantal CD4+ cellen, gemiddelde verandering t.o.v. baseline (x 106/l)b
103 17 86 (57; 114)d
105
Hiv-RNA > 1 log10 onder baselinec
81 (61,8%) 20 (16,1%) 45,7% (35,0%; 56,4%)d
196 (58,7%)
Hiv-RNA < 400 kopieën/mlc
72 (55,0%) 18 (14,5%) 40,4% (29,8%; 51,1%)d
183 (54,8%)
Hiv-RNA < 50 kopieën/mlc a
59 (45,0%) 14 (11,3%) 33,7% (23,4%; 44,1%)d
155 (46,4%)
Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die vroegtijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering gelijk aan 0. b Last Observation Carried Forward registratie. c Registraties volgens het TLOVR algoritme. d 95% betrouwbaarheidsintervallen.
Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de drie POWER-studies toonden een aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan.
De behandeling met PREZISTA, samen toegediend met ritonavir (600/100 mg, tweemaal per dag), leidde tot resp.
56,5% (POWER 1 en 2) en 52,2% (POWER 3) responders met een daling van ten minste 1 log10 in hiv RNA ten opzichte van de baseline, 38,9% (POWER 1 en 2) en 42,1% (POWER 3) deelnemers met hiv RNA < 50 kopieë n/ml en 49,6% (POWER 1 en 2) en 50,0% (POWER 3) deelnemers met hiv R NA minder dan 400 kopieën/ml.
De gemiddelde daling van hiv RNA ten opzichte van de baseline was 1,58
66 (POWER 1 en 2) en 1,43 (POWER 3) log10 kopieën/ml en een gemiddelde stijging van de CD4+ cellen met 133 x 106 cellen/l (POWER 1 en 2) en 103 x 106 cellen/l (POWER 3) werd waargenomen.
Van de 206 deelnemers die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48, bleven er 177 deelnemers (86% van de responders in week 48) responders in week 96.
Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten In een analyse van de gepoolde gegevens van de 600/100 mg b.i.d.-groepen van de POWER- en de DUET-studies, ging de aanwezigheid bij baseline van 3 of meer van de mutaties V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V gepaard met een verminderde virologische respons op PREZISTA samen met 100 mg ritonavir.
De aanwezigheid van deze individuele mutaties ging gepaard met een mediaan van 13 tot 15 aan PI-resistentie-geassocieerde mutaties van de IAS-USA-lijst van mutaties.
Bij zwak voorbehandelde patiënten (TITAN) werden bij baseline slechts bij 4% van de patiënten drie of meer van deze mutaties gevonden.
Respons (HIV-1-RNA < 50 kopieën /ml in week 24) op PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/ 100 mg b.i.d.) volgens baseline genotype* en volgens toepassing van enfuvirtide (ENF):‘as treated’-analyse van de POWER- en de DUET-studies.
Aantal mutaties bij baseline*
Alle deelnemers
Deelnemers niet op ENF of met eerder gebruik van ENF
Deelnemers voor het eerst op ENF
% n/N
% n/N
% n/N
Alle groepen samen
45% 455/1.014
39% 290/741
60% 165/273
0–2
54% 359/660
50% 238/477
66% 121/183
3
39% 67/172
29% 35/120
62% 32/52
≥4
12% 20/171
7% 10/135
28% 10/36
* Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met een verminderde respons op PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of -M, T74P, L76V, I84V of L89V).
Het baseline darunavir-fenotype (verandering in gevoeligheid vergeleken met de referentie) bleek een voorspellende factor te zijn voor de virologische respons.
Respons (HIV-1-RNA < 50 kopieën/ml in week 24) op PREZISTA in combinatie met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) volgens baseline darunavir-fenotype en volgens toepassing van enfuvirtide (ENF): ‘as treated’-analyse van de POWER- en de DUET-studies.
Darunavir-fenotype bij baseline
Alle deelnemers
Deelnemers niet op ENF of met eerder gebruik van ENF
Deelnemers voor het eerst op ENF
% n/N
% n/N
% n/N
Alle groepen samen
45% 455/1.014
39% 290/741
60% 165/273
≤ 10
55% 364/659
51% 244/477
66% 120/182
10–40
29% 59/203
17% 25/147
61% 34/56
> 40
8% 9/118
5% 5/94
17% 4/24
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
67 De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met ritonavir, werden onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten.
De blootstelling aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen.
De toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van α1-glycoproteïnezuur bij hiv-1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma, en daardoor tot hogere plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A.
Ritonavir inhibeert CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
Absorptie Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd.
De maximale plasmaconcentratie van darunavir in aanwezigheid van lage doses ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in aanwezigheid van lage doses ritonavir 30% lager dan bij inname met voedsel.
Daarom dienen PREZISTA tabletten ingenomen te worden met ritonavir en met voedsel.
Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir.
Distributie Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden.
Darunavir b indt hoofdzakelijk aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde ± SD).
Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per dag.
Metabolisme In vitro onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM’s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk via oxidatie wordt gemetaboliseerd.
Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4.
Een onderzoek met 14C-darunavir bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van 400/100 mg darunavir met ritonavir te wijten was aan de oorspronkelijk toegediende werkzame stof.
Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir werden bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir tegen wild type hiv.
Eliminatie Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon respectievelijk ongeveer 79,5% en 13,9% van de toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in de feces en de urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in respectievelijk feces en urine.
De terminale eliminatiehalveringstijd van darunavir was ongeveer 15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van lage doses ritonavir was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Speciale populaties Kinderen Er zijn geen farmacokinetische gegevens bij kinderen en adolescenten beschikbaar.
Ouderen Populatiefarmacokinetische analyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd ≥ 65) (zie
68 rubriek 4.4).
Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Geslacht Populatiefarmacokinetische analyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen.
Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie Resultaten van een massabalansonderzoek met 14C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer 7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierfalen, toonde een farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstig nierfalen (CrCl tussen 30 en 60 ml/min, n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever.
In een onderzoek met meerdere doseringen met PREZISTA, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren met die bij gezonde vrijwilligers.
De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger.
De klinische betekenis van deze toename is niet bekend.
PREZISTA moet bij dergelijke patiënten dan ook met voorzichtigheid worden gebruikt.
Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van darunavir is niet onderzocht (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Diertoxicologische onderzoeken werden met darunavir alleen uitgevoerd, met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir.
Bij knaagdieren waren de doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier.
Een variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming, verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels).
Bij de rat leidde de combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen.
Bij honden werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen equivalent aan een klinische blootstelling aan de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake was van toxiciteit bij het moederdier.
Verder waren er geen effecten op reproductie of vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis.
Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij muizen.
De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor mensen.
In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen voor het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de 15de dag van de lactatieperiode een schrikrepons vertoonden en een verlaagde overleving van de jongen tijdens de lactatie.
Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier.
Het functioneren na spenen werd niet
69 beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir.
Bij juveniele ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen, met convulsies bij sommige dieren.
De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van hun leven.
Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit van geneesmiddel-metaboliserende enzymen in jongere dieren.
Er werd geen behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze waargenomen bij volwassen ratten.
Bij de mens benadert de activiteit van geneesmiddel-metaboliserende enzymen volwassen waarden rond de leeftijd van 1 tot 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken.
Aan muizen werden dagelijkse doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en 500 mg/kg.
Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen.
Bij mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen.
De toediening van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten.
De waargenomen hepatocellulaire tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de mens te hebben.
Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten – maar niet mensen – vatbaarder zijn voor schildkliertumoren.
Bij de hoogste onderzochte doseringen was de systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog (muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij de aanbevolen therapeutische dosis.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar bij een blootstelling gelijk aan of lager dan de blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in vivo micronucleus-test bij muizen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Microkristallijne cellulose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Crospovidon Magnesiumstearaat
Buitenlaag van de tablet Poly(vinylalcohol) – gedeeltelijk gehydrolyseerd Macrogol 3350 Titaandioxide (E171) Talk Oranjegeel S (E110)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
70 6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ondoorzichtige, witte, hoge densiteit polyethyleen (HDPE) flacon van 160 ml met een inhoud van 60 tabletten, met polypropyleen (PP) kindveilige dop.
Eén flacon.
6.8 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
12 februari 2007 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
12 februari 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
71 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
72 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen-Cilag SpA Via C.
Janssen IT-04010 Borgo San Michele Latina Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Systeem van farmacovigilantie
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat een systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3 (gedateerd 28 juni 2007), gepresenteerd in Module 1.8.1. van de Aanvraag voor de vergunning voor de vervaardiging, ter plaatse aanwezig is en functioneert voor het product op de markt komt en zolang het op de markt is.
Risk management plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe studies en bijkomende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 7 (gedateerd 31 juli 2008) van het Risk Management Plan (RMP), gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, en eventuele daaropvolgende aanpassingen van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP.
Overeenkomstig de ‘CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use’ dient het aangepaste RMP tegelijk te worden ingediend met de eerstkomende periodieke aanpassing van het veiligheidsrapport (Periodic Safety Update Report PSUR).
Bovendien dient een aanpassing van het RMP te worden ingediend
•
als er nieuwe informatie is ontvangen die gevolgen kan hebben voor de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of (andere) activiteiten om de risico’s te minimaliseren
•
binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (op het gebied van farmacovigilantie of risicominimalisatie)
•
op verzoek van de EMEA
73 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
74 A.
ETIKETTERING
75 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS/ETIKET OP DE FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 300 mg filmomhulde tabletten darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat oranjegeel S (E110).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
76 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/380/001
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE (alleen van toepassing op de buitenverpakking)
prezista 300 mg
77 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS/ETIKET OP DE FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o.a. oranjegeel S (E110).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
78 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE (alleen van toepassing op de buitenverpakking)
prezista 400 mg
79 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS/ETIKET OP DE FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir (als ethanolaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o.a. oranjegeel S (E110).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van k inderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
80 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE (alleen van toepassing op de buitenverpakking)
prezista 600 mg
81 B.
BIJSLUITER
82 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
PREZISTA 300 mg filmomhulde tabletten darunavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u PREZISTA gebruikt 3.
Hoe wordt PREZISTA ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u PREZISTA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PREZISTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is PREZISTA?
PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers.
PREZISTA werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen.
Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt het gebruikt?
PREZISTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt.
PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere geneesmiddelen tegen hiv.
Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PREZISTA GEBRUIKT
PREZISTA moet worden ingenomen samen met een lage dosis ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Het is dan ook belangrijk dat u aandachtig de bijsluiter van deze geneesmiddelen leest.
Met overige vragen over de voorgeschreven geneesmiddelen kunt u contact opnemen met uw arts of apotheker.
Gebruik PREZISTA niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor darunavir, andere bestanddelen van PREZISTA of
ritonavir.
- als u ernstige leverproblemen heeft.
Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is.
Het kan nodig zijn dat u extra onderzoeken ondergaat.
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen:
- astemizol of terfenadine (behandeling van allergische verschijnselen)
83
- triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt om u te helpen slapen en/of
uw angst te verminderen)
- cisapride (behandeling van bepaalde maagaandoeningen)
- pimozide of sertindol (behandeling van psychische stoornissen)
- moederkoornalkaloïden (zoals ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine, gebruikt voor de behandeling van migraine en hoofdpijn)
- amiodaron, bepridil, kinidine en systemisch lidocaïne (behandeling van bepaalde
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag)
- lovastatine en simvastatine (geneesmiddelen voor het verlagen van de cholesterol)
- rifampicine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose)
- het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (een middel tegen hiv dat tot dezelfde klasse behoort
als PREZISTA)
- middelen met sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander geneesmiddel.
Wees extra voorzichtig met PREZISTA PREZISTA geneest een hiv-infectie niet.
PREZISTA vermindert het risico niet dat u hiv doorgeeft aan anderen via seksueel contact of besmetting via bloed.
Daarom moet u gepaste voorzorgen blijven nemen.
Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan met hiv-infectie.
U moet geregeld contact houden met uw arts.
PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt.
Als u tot deze leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken.
Vertel uw arts over uw toestand Controleer de volgende zeven punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
- Laat het uw arts weten als u al eerder problemen hebt gehad met uw lever, waaronder hepatitis
B of C.
Uw arts kan nagaan hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken.
- Laat het uw arts weten als u suikerziekte heeft.
PREZISTA kan de suikerspiegel in het bloed
verhogen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u symptomen van infectie opmerkt.
Bij sommige
patiënten met gevorderde hiv-infectie en een voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen tekenen en symptomen van ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen aanwezig waren.
- Breng uw arts op de hoogte als u veranderingen in lichaamsvet opmerkt.
Vetherverdeling,
ophoping of verlies van lichaamsvet kunnen optreden bij patiënten die een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen krijgen.
- Laat het uw arts weten als u bloederziekte (hemofilie) heeft.
PREZISTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
- Vertel het uw arts als u allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
- Breng uw arts op de hoogte als u problemen met de botten of skeletspieren opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de bloedtoevoer naar het bot).
De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol, ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte.
Tekenen die wijzen op osteonecrose zijn: stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en bewegingsproblemen.
Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
84 Gebruik met andere geneesmiddelen PREZISTA kan in wisselwerking treden met andere geneesmiddelen.
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u niet mag combineren met PREZISTA.
Deze worden hiervóór vermeld onder de titel ‘Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen:’.
In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een andere groep behoren (bijv.
NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s (non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusionremmers).
PREZISTA met ritonavir is niet met alle PI’s (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden met sommige PI’s.
Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op.
Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende producten gebruikt.
Laat het uw arts weten als u een of meer van de volgende producten gebruikt:
- fenobarbital, fenytoïne (geneesmiddelen tegen epilepsie);
- dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt.
Laat het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt:
- felodipine, nifedipine, nicardipine (geneesmiddelen voor hartaandoeningen) aangezien het effect
of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
- warfarine (antistollingsmiddel) aangezien het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd; het kan zijn dat uw arts uw bloed moet controleren;
- hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten.
PREZISTA kan de
werkzaamheid van deze middelen verminderen.
Bij het gebruik als voorbehoedmiddel moeten hormonale anticonceptiva gecombineerd worden met andere methoden tegen zwangerschap, zoals een condoom;
- pravastatine, atorvastatine (geneesmiddelen die het cholesterolgehalte verlagen).
Het gevaar
voor stoornissen van het spierweefsel kan vergroot zijn.
Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende behandeling in uw geval het beste is;
- ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (geneesmiddelen voor uw afweersysteem) aangezien het
effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt.
Het kan zijn dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren;
- Fluticasonpropionaat, budesonide (geneesmiddelen tegen astma).
Deze middelen mogen alleen
worden gebruikt na een medische beoordeling en onder nauwgezet toezicht van uw arts voor de bijwerkingen van ontstekingsremmende geneesmiddelen (corticosteroïden).
De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, aangezien het effect of de bijwerkingen van deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende producten gebruikt:
- digoxine (geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
- ketoconazol, itraconazol, clotrimazol (geneesmiddelen tegen schimmelinfecties).
Voriconazol
mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
- rifabutine (geneesmiddel tegen bacteriële infecties)
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (geneesmiddelen tegen erectiestoornissen)
- claritromycine (antibioticum)
- paroxetine, sertraline (geneesmiddelen tegen depressie en angst)
- methadon
- kalmerende middelen (bijv. midazolam toegediend via een injectie)
- carbamazepine (geneesmiddel tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te
behandelen).
Gebruik van PREZISTA met voedsel en drank
85 Zie rubriek 3: ‘Hoe wordt PREZISTA ingenomen?’
Zwangerschap en borstvoeding Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen.
Vrouwen met een hiv -infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na inname van PREZISTA.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PREZISTA PREZISTA tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.
3.
HOE WORDT PREZISTA INGENOMEN
Volg bij het gebruik van PREZISTA nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA zonder hierover te spreken met uw arts.
PREZISTA is niet bestemd voor gebruik bij kinderen en adolescenten, aangezien het niet onderzocht is bij patiënten onder de 18 jaar.
Aanwijzingen
- De gebruikelijke dosering PREZISTA is twee tabletten tweemaal daags.
- Neem PREZISTA altijd samen in met ritonavir.
PREZISTA werkt niet goed zonder ritonavir.
- Neem ’s ochtends twee tabletten van 300 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
- Neem ’s avonds twee tabletten van 300 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
- Neem PREZISTA in samen met voedsel.
PREZISTA werkt niet goed zonder voedsel.
Het soort
voedsel is niet belangrijk.
- Slik de tabletten door met drank, zoals water of melk.
Verwijdering van de kindveilige dop Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de wijzers van de klok in;
-
verwijder de losgeschroefde dop.
Wat u moet doen als u meer van PREZISTA heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PREZISTA in te nemen Als u dit binnen 6 uur opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen.
Neem ze altijd in met ritonavir en voedsel.
Als u dit na meer dan 6 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met het gebruik van PREZISTA zonder met uw arts te overleggen Hiv -therapie kan ervoor zorgen dat u zich beter voelt.
Stop niet met het innemen van PREZISTA, ook niet als u zich beter voelt.
Spreek er eerst over met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
86 Zoals alle geneesmiddelen kan PREZISTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de behandeling van een hiv -infectie is het niet altijd eenvoudig te herkennen welke bijwerkingen worden veroorzaakt door PREZISTA, welke door andere geneesmiddelen die u inneemt, en welke worden veroorzaakt door de hiv-infectie zelf.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 personen voorkomen):
- diarree.
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen bij 1 op de 10 personen voorkomen):
- braken, misselijkheid; buikpijn of opgezette buik; gestoorde spijsvertering (dyspepsie);
winderigheid
- hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
- veranderingen in de lichaamsvorm door herverdeling van het lichaamsvet, veranderingen in uw
bloedonderzoeken zoals cholesterol, verminderde eetlust
- huiduitslag, jeuk.
De uitslag is doorgaans licht tot matig.
Huiduitslag kan ook een symptoom
zijn van een zeldzame ernstige aandoening.
Het is dan ook belangrijk om contact op te nemen met uw arts als u huiduitslag krijgt.
Uw arts zal u advies geven over de behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet.
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen bij 1 op de 100 personen voorkomen):
- hartaanval, pijn in de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle of trage hartslag,
hartkloppingen
- flauwvallen, epileptische aanvallen, verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel
alsof er naalden prikken, veranderde smaak of verlies van smaak, gestoorde aandacht, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
- ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, loopneus, geïrriteerde keel
- onsteking van de alvleesklier, maag, lippen of mond, zweertjes in de mond, maagzuur,
kokhalzen, bloed opgeven, droge mond of lippen, ongemak in de buik, verstopping, boeren, beslagen tong
- nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts
- netelroos, gezwollen gezicht, eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies,
puistjes, droge of schilferige huid, kleuring van de nagels, huidletsels
- spierpijn, spierkramp of spierzwakte, stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder
ontsteking, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
- tragere werking van de schildklier.
Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
- suikerziekte (diabetes), gewichtstoename of -verlies, toegenomen eetlust, toegenomen dorst
- hoge bloeddruk, blozen
- problemen met zien, rode of droge ogen
- koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel,
prikkelbaarheid, pijn
- symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
- leverproblemen zoals hepatitis
- erectiestoornissen, vergroting van de borsten
- slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, verwardheid of desoriëntatie, angst, veranderde
stemming, abnormale dromen, minder zin in seks, rusteloosheid
- veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloedonderzoeken.
Uw arts zal dit uitleggen.
Voorbeelden zijn: minder witte of rode bloedcellen, een laag aantal bloedplaatjes, hoge suikerspiegels, hoge concentraties van insuline.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren als PREZISTA.
Het zijn:
- verhoogde suikerspiegel en verergering van suikerziekte
- spierpijn, gevoeligheid of zwakte.
In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig
87
- veranderingen in lichaamsvorm door herverdeling van lichaamsvet.
Dit kan inhouden dat het vet
verdwijnt uit de benen, armen en het gezicht, dat vet zich ophoopt in de buik en andere inwendige organen, dat de borsten groter worden en dat er vetafzettingen ontstaan in de nek (buffelnek).
De oorzaak en gezondheidseffecten op lange termijn van deze toestand zijn momenteel nog niet bekend.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U PREZISTA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik PREZ ISTA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flesje na de letters EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat PREZISTA
- Het werkzame bestanddeel is darunavir.
Elke tablet bevat 300 mg darunavir als ethanolaat.
- De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumoxide,
crospovidon en magnesiumstearaat.
De buitenlaag van de tablet bevat poly(vinylalcohol) - gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaandioxide (E171), talk (E553B), oranjegeel S (E110).
Hoe ziet PREZISTA er uit en wat is de inhoud van de verpakking Filmomhulde, oranje, ovale tablet, met de vermelding TMC114 op één kant en 300MG op de andere kant.
Een flacon bevat 120 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, België.
Fabrikant Janssen-Cilag SpA, Via C.
Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italië.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11
Luxembourg/Luxemburg TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 280 54 11
88 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ Ð½Ð° TIBOTEC, Ð´Ð¸Ð²Ð¸Ð·Ð¸Ñ Ð½Ð° Johnson & Johnson, d.o.o. Ð¶.Ðº.
ÐÐ»Ð°Ð´Ð¾ÑÑ 4 ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³ÑÐ°Ð´Ð° 4 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1715 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 94 00
Magyarország TIBOTEC, a JANSSEN-CILAG Kft. divíziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800
Česká republika TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o.
Karla Engliše 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov Tel: +420 227 012 222
Malta AM MANGION LTD.
Mangion Building, Triq Ä dida fi Triq Valletta MT-Ä¦al-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000
Danmark TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82
Nederland TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG B.V.
Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73
Deutschland JANSSEN -CILAG GmbH Raiffeisenstr.
8 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955
Norge TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN -CILAG AS Drammensveien 228 N-0283 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00
Eesti Österreich TIBOTEC, JANSSEN -CILAG Polska Sp. z o.o.
Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410
TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300
Ελλάδα TIBOTEC, τµήµα της JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR -151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061
Polska TIBOTEC, oddział JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o ul.
Iłżecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel: +48 22 237 60 00
España JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00
Portugal TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835
France TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél:
0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44
România TIBOTEC, subsidiarÄ a Janssen-Cilag, Johnson & Johnson d.o.o.
Strada Tipografilor nr.
11-15, ClÄdirea S-Park, corp A2, etaj 5 013714 Bucureşti Tel: +40 21 2 071 800
89 Ireland TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd.
50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444
Slovenija TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson & Johnson d.o.o.
Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30
Ísland TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000
Slovenská republika TIBOTEC, divízia Johnson & Johnson s.r.o.
Plynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600
Italia TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1
Suomi/Finland TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300
Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ, 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Τηλ: +357 22 755 214
Sverige TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00
Latvija TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiāle Latvijā Matrožu iela 15 LV-1048, Rīga Tel: +371 678 93561
United Kingdom TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd.
50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444
Lietuva UAB „Johnson & Johnson” Geležinio Vilko g.
18A LT -08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
90 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten darunavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u PREZISTA gebruikt 3.
Hoe wordt PREZISTA ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u PREZISTA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PREZISTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is PREZISTA?
PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers.
PREZISTA werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen.
Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt het gebruikt?
PREZISTA 400 mg wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die geïnfecteerd zijn met hiv en die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt.
PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere geneesmiddelen tegen hiv.
Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PREZISTA GEBRUIKT
PREZISTA moet worden ingenomen samen met een lage dosis ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Het is dan ook belangrijk dat u aandachtig de bijsluiter van deze geneesmiddelen leest.
Met overige vragen over de voorgeschreven geneesmiddelen kunt u contact opnemen met uw arts of apotheker.
Gebruik PREZISTA niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor darunavir, andere bestanddelen van PREZISTA of
ritonavir.
- als u ernstige leverproblemen heeft.
Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is.
Het kan nodig zijn dat u extra onderzoeken ondergaat.
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen:
- astemizol of terfenadine (behandeling van allergische verschijnselen)
91
- triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt om u te helpen slapen en/of
uw angst te verminderen)
- cisapride (behandeling van bepaalde maagaandoeningen)
- pimozide of sertindol (behandeling van psychische stoornissen)
- moederkoornalkaloïden (zoals ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine, gebruikt voor de behandeling van migraine en hoofdpijn)
- amiodaron, bepridil, kinidine en systemisch lidocaïne (behandeling van bepaalde
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag)
- lovastatine en simvastatine (geneesmiddelen voor het verlagen van de cholesterol)
- rifampicine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose)
- het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (een middel tegen hiv dat tot dezelfde klasse behoort
als PREZISTA)
- middelen met sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander geneesmiddel.
Wees extra voorzichtig met PREZISTA PREZISTA geneest een hiv-infectie niet.
PREZISTA vermindert het risico niet dat u hiv doorgeeft aan anderen via seksueel contact of besmetting via bloed.
Daarom moet u gepaste voorzorgen blijven nemen.
Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan met hiv -infectie.
U moet geregeld contact houden met uw arts.
PREZISTA 400 mg is niet bestemd voor gebruik bij kinderen en adolescenten, aangezien het niet onderzocht is bij patiënten onder de 18 jaar.
PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt.
Als u tot deze leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken.
Vertel uw arts over uw toestand Controleer de volgende zeven punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
- Laat het uw arts weten als u al eerder problemen hebt gehad met uw lever, waaronder hepatitis
B of C.
Uw arts kan nagaan hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken.
- Laat het uw arts weten als u suikerziekte heeft.
PREZISTA kan de suikerspiegel in het bloed
verhogen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u symptomen van infectie opmerkt.
Bij sommige
patiënten met gevorderde hiv-infectie en een voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen tekenen en symptomen van ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen aanwezig waren.
- Breng uw arts op de hoogte als u veranderingen in lichaamsvet opmerkt.
Vetherverdeling,
ophoping of verlies van lichaamsvet kunnen optreden bij patiënten die een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen krijgen.
- Laat het uw arts weten als u bloederziekte (hemofilie) heeft.
PREZISTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
- Vertel het uw arts als u allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
- Breng uw arts op de hoogte als u problemen met de botten of skeletspieren opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de bloedtoevoer naar het bot).
De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol, ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte.
Tekenen die wijzen op osteonecrose zijn:
92 stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en bewegingsproblemen.
Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Gebruik met andere geneesmiddelen PREZISTA kan in wisselwerking treden met andere geneesmiddelen.
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u niet mag combineren met PREZISTA.
Deze worden hiervóór vermeld onder de titel ‘Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen:’.
In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti -hiv-geneesmiddelen die tot een andere groep behoren (bijv.
NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s (non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusionremmers).
PREZISTA met ritonavir is niet met alle PI’s (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden met sommige PI’s.
Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op.
Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende producten gebruikt.
Laat het uw arts weten als u een of meer van de volgende producten gebruikt:
- fenobarbital, fenytoïne (geneesmiddelen tegen epilepsie);
- dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt.
Laat het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt:
- felodipine, nifedipine, nicardipine (geneesmiddelen voor hartaandoeningen) aangezien het effect
of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
- warfarine (antistollingsmiddel) aangezien het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd; het kan zijn dat uw arts uw bloed moet controleren;
- hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten.
PREZISTA kan de
werkzaamheid van deze middelen verminderen.
Bij het gebruik als voorbehoedmiddel moeten hormonale anticonceptiva gecombineerd worden met andere methoden tegen zwangerschap, zoals een condoom;
- pravastatine, atorvastatine (geneesmiddelen die het cholesterolgehalte verlagen).
Het gevaar
voor stoornissen van het spierweefsel kan vergroot zijn.
Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende behandeling in uw geval het beste is;
- ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (geneesmiddelen voor uw afweersysteem) aangezien het
effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt.
Het kan zijn dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren;
- Fluticasonpropionaat, budesonide (geneesmiddelen tegen astma).
Deze middelen mogen alleen
worden gebruikt na een medische beoordeling en onder nauwgezet toezicht van uw arts voor de bijwerkingen van ontstekingsremmende geneesmiddelen (corticosteroïden).
De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, aangezien het effect of de bijwerkingen van deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende producten gebruikt:
- digoxine (geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
- ketoconazol, itraconazol, clotrimazol (geneesmiddelen tegen schimmelinfecties).
Voriconazol
mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
- rifabutine (geneesmiddel tegen bacteriële infecties)
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (geneesmiddelen tegen erectiestoornissen)
- claritromycine (antibioticum)
- paroxetine, sertraline (geneesmiddelen tegen depressie en angst)
- methadon
- kalmerende middelen (bijv. midazolam toegediend via een injectie)
93
- carbamazepine (geneesmiddel tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te
behandelen).
Gebruik van PREZISTA met voedsel en drank Zie rubriek 3: ‘Hoe wordt PREZISTA ingenomen?’
Zwangerschap en borstvoeding Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na inname van PREZISTA.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PREZISTA PREZISTA tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.
3.
HOE WORDT PREZISTA INGENOMEN
Volg bij het gebruik van PREZISTA nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA zonder hierover te spreken met uw arts.
Volwassenen die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts zal bepalen of dit bij u het geval is) De gebruikelijke dosis van PREZISTA is 800 mg (2 tabletten van 400 mg PREZISTA) eenmaal per dag.
U moet PREZISTA iedere dag innemen en altijd in combinatie met 100 mg ritonavir en met voedsel.
PREZISTA werkt niet goed zonder ritonavir en zonder voedsel.
U moet een maaltijd of een tussendoortje eten minder dan 30 minuten voordat u uw PREZISTA en ritonavir inneemt.
Het soort voedsel is niet belangrijk.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met het gebruik van PREZISTA zonder daarover uw arts te raadplegen.
Aanwijzingen
- Neem twee tabletten van 400 mg tegelijk, eenmaal per dag, iedere dag.
- Neem PREZISTA altijd in samen met 100 mg ritonavir.
- Neem PREZISTA in met voedsel.
- Slik de tabletten door met wat drinken zoals water of melk.
- Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met PREZISTA en ritonavir worden
gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
Volwassenen die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts zal bepalen of dit bij u het geval is) U zult een ander innameschema en een andere dosering van PREZISTA nodig hebben, dat niet kan worden uitgevoerd met deze tabletten van 400 mg.
Er zijn andere sterktes van dit geneesmiddel verkrijgbaar.
Verwijdering van de kindveilige dop
94 Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de wijzers van de klok in;
-
verwijder de losgeschroefde dop.
Wat u moet doen als u meer van PREZISTA heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PREZISTA in te nemen Als u dit binnen 12 uur opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen.
Neem ze altijd in met ritonavir en voedsel.
Als u dit na meer dan 12 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met het gebruik van PREZISTA zonder met uw arts te overleggen Hiv-therapie kan ervoor zorgen dat u zich beter voelt.
Stop niet met het innemen van PREZISTA, ook niet als u zich beter voelt.
Spreek er eerst over met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan PREZISTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de behandeling van een hiv -infectie is het niet altijd eenvoudig te herkennen welke bijwerkingen worden veroorzaakt door PREZISTA, welke door andere geneesmiddelen die u inneemt, en welke worden veroorzaakt door de hiv-infectie zelf.
Hoe vaak bijwerkingen kunnen voorkomen wordt hieronder weergegeven met de volgende definities:
- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers
- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers
- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers
- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
- niet bekend: kan niet uit de beschikbare gegevens worden afgeleid.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen:
- diarree.
Vaak voorkomende bijwerkingen:
- braken, misselijkheid; buikpijn of opgezette buik; gestoorde spijsvertering (dyspepsie);
winderigheid
- hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
- veranderingen in de lichaamsvorm door herverdeling van het lichaamsvet, veranderingen in uw
bloedonderzoeken zoals cholesterol, verminderde eetlust
- huiduitslag, jeuk.
De uitslag is doorgaans licht tot matig.
Huiduitslag kan ook een symptoom
zijn van een zeldzame ernstige aandoening.
Het is dan ook belangrijk om contact op te nemen met uw arts als u huiduitslag krijgt.
Uw arts zal u advies geven over de behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet.
Soms voorkomende bijwerkingen:
- hartaanval, pijn in de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle of trage hartslag,
hartkloppingen
95
- flauwvallen, epileptische aanvallen, verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel
alsof er naalden prikken, veranderde smaak of verlies van smaak, gestoorde aandacht, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
- ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, loopneus, geïrriteerde keel
- onsteking van de alvleesklier, maag, lippen of mond, zweertjes in de mond, maagzuur,
kokhalzen, bloed opgeven, droge mond of lippen, ongemak in de buik, verstopping, boeren, beslagen tong
- nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts
- netelroos, gezwollen gezicht, eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies,
puistjes, droge of schilferige huid, kleuring van de nagels, huidletsels
- spierpijn, spierkramp of spierzwakte, stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder
ontsteking, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
- tragere werking van de schildklier.
Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
- suikerziekte (diabetes), gewichtstoename of -verlies, toegenomen eetlust, toegenomen dorst
- hoge bloeddruk, blozen
- problemen met zien, rode of droge ogen
- koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel,
prikkelbaarheid, pijn
- symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
- leverproblemen zoals hepatitis
- erectiestoornissen, vergroting van de borsten
- slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, verwardheid of desoriëntatie, angst, veranderde
stemming, abnormale dromen, minder zin in seks, rusteloosheid
- veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloedonderzoeken.
Uw arts zal dit uitleggen.
Voorbeelden zijn: minder witte of rode bloedcellen, een laag aantal bloedplaatjes, hoge suikerspiegels, hoge concentraties van insuline.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren als PREZISTA.
Het zijn:
- verhoogde suikerspiegel en verergering van suikerziekte
- spierpijn, gevoeligheid of zwakte.
In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig
- veranderingen in lichaamsvorm door herverdeling van lichaamsvet.
Dit kan inhouden dat het vet
verdwijnt uit de benen, armen en het gezicht, dat vet zich ophoopt in de buik en andere inwendige organen, dat de borsten groter worden en dat er vetafzettingen ontstaan in de nek (buffelnek).
De oorzaak en gezondheidseffecten op lange termijn van deze toestand zijn momenteel nog niet bekend.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U PREZISTA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik PREZ ISTA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flesje na de letters EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
96 Wat bevat PREZISTA
- Het werkzame bestanddeel is darunavir.
Elke tablet bevat 400 mg darunavir als ethanolaat.
- De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumoxide,
crospovidon en magnesiumstearaat.
De buitenlaag van de tablet bevat poly(vinylalcohol) - gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaandioxide (E171), talk (E553B), oranjegeel S (E110).
Hoe ziet PREZISTA er uit en wat is de inhoud van de verpakking Filmomhulde, licht-oranje, ovale tablet, met de vermelding TMC op één kant en 400MG op de andere kant.
Een flacon bevat 60 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, België.
Fabrikant Janssen-Cilag SpA, Via C.
Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italië.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11
Luxembourg/Luxemburg TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 280 54 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ Ð½Ð° TIBOTEC, Ð´Ð¸Ð²Ð¸Ð·Ð¸Ñ Ð½Ð° Johnson & Johnson, d.o.o. Ð¶.Ðº.
ÐÐ»Ð°Ð´Ð¾ÑÑ 4 ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³ÑÐ°Ð´Ð° 4 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1715 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 94 00
Magyarország TIBOTEC, a JANSSEN-CILAG Kft. divíziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800
Česká republika TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o.
Karla Engliše 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov Tel: +420 227 012 222
Malta AM MANGION LTD.
Mangion Building, Triq Ä dida fi Triq Valletta MT-Ä¦al-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000
Danmark TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82
Nederland TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG B.V.
Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73
Deutschland JANSSEN -CILAG GmbH Raiffeisenstr.
8 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955
Norge TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN -CILAG AS Drammensveien 228 N-0283 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00
97 Eesti Österreich TIBOTEC, JANSSEN -CILAG Polska Sp. z o.o.
Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410
TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300
Ελλάδα TIBOTEC, τµήµα της JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR -151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061
Polska TIBOTEC, oddział JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o ul.
Iłżecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel: +48 22 237 60 00
España JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00
Portugal TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835
France TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél:
0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44
România TIBOTEC, subsidiarÄ a Janssen-Cilag, Johnson & Johnson d.o.o.
Strada Tipografilor nr.
11-15, ClÄdirea S-Park, corp A2, etaj 5 013714 Bucureşti Tel: +40 21 2 071 800
Ireland TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd.
50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444
Slovenija TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson & Johnson d.o.o.
Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30
Ísland TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000
Slovenská republika TIBOTEC, divízia Johnson & Johnson s.r.o.
Plynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600
Italia TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1
Suomi/Finland TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300
98 Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ, 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Τηλ: +357 22 755 214
Sverige TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00
Latvija TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiāle Latvijā Matrožu iela 15 LV-1048, Rīga Tel: +371 678 93561
United Kingdom TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd.
50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444
Lietuva UAB „Johnson & Johnson” Geležinio Vilko g.
18A LT -08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
99 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten darunavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is PREZISTA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u PREZISTA gebruikt 3.
Hoe wordt PREZISTA ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u PREZISTA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PREZISTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is PREZISTA?
PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers.
PREZISTA werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen.
Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt het gebruikt?
PREZISTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt.
PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere geneesmiddelen tegen hiv.
Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PREZISTA GEBRUIKT
PREZISTA moet worden ingenomen samen met een lage dosis ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Het is dan ook belangrijk dat u aandachtig de bijsluiter van deze geneesmiddelen leest.
Met overige vragen over de voorgeschreven geneesmiddelen kunt u contact opnemen met uw arts of apotheker.
Gebruik PREZISTA niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor darunavir, andere bestanddelen van PREZISTA of
ritonavir.
- als u ernstige leverproblemen heeft.
Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is.
Het kan nodig zijn dat u extra onderzoeken ondergaat.
Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen:
- astemizol of terfenadine (behandeling van allergische verschijnselen)
100
- triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt om u te helpen slapen en/of
uw angst te verminderen)
- cisapride (behandeling van bepaalde maagaandoeningen)
- pimozide of sertindol (behandeling van psychische stoornissen)
- moederkoornalkaloïden (zoals ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine, gebruikt voor de behandeling van migraine en hoofdpijn)
- amiodaron, bepridil, kinidine en systemisch lidocaïne (behandeling van bepaalde
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag)
- lovastatine en simvastatine (geneesmiddelen voor het verlagen van de cholesterol)
- rifampicine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose)
- het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (een middel tegen hiv dat tot dezelfde klasse behoort
als PREZISTA)
- middelen met sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander geneesmiddel.
Wees extra voorzichtig met PREZISTA PREZISTA geneest een hiv-infectie niet.
PREZISTA vermindert het risico niet dat u hiv doorgeeft aan anderen via seksueel contact of besmetting via bloed.
Daarom moet u gepaste voorzorgen blijven nemen.
Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan met hiv -infectie.
U moet geregeld contact houden met uw arts.
PREZISTA is niet bestemd voor gebruik bij kinderen en adolescenten, aangezien het niet onderzocht is bij patiënten onder de 18 jaar.
PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt.
Als u tot deze leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken.
Vertel uw arts over uw toestand Controleer de volgende zeven punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
- Laat het uw arts weten als u al eerder problemen hebt gehad met uw lever, waaronder hepatitis
B of C.
Uw arts kan nagaan hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken.
- Laat het uw arts weten als u suikerziekte heeft.
PREZISTA kan de suikerspiegel in het bloed
verhogen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u symptomen van infectie opmerkt.
Bij sommige
patiënten met gevorderde hiv-infectie en een voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen tekenen en symptomen van ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen aanwezig waren.
- Breng uw arts op de hoogte als u veranderingen in lichaamsvet opmerkt.
Vetherverdeling,
ophoping of verlies van lichaamsvet kunnen optreden bij patiënten die een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen krijgen.
- Laat het uw arts weten als u bloederziekte (hemofilie) heeft.
PREZISTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
- Vertel het uw arts als u allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
- Breng uw arts op de hoogte als u problemen met de botten of skeletspieren opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de bloedtoevoer naar het bot).
De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol, ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte.
Tekenen die wijzen op osteonecrose zijn:
101 stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en bewegingsproblemen.
Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Gebruik met andere geneesmiddelen PREZISTA kan in wisselwerking treden met andere geneesmiddelen.
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u niet mag combineren met PREZISTA.
Deze worden hiervóór vermeld onder de titel ‘Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen:’.
In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti -hiv-geneesmiddelen die tot een andere groep behoren (bijv.
NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s (non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusionremmers).
PREZISTA met ritonavir is niet met alle PI’s (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden met sommige PI’s.
Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op.
Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende producten gebruikt.
Laat het uw arts weten als u een of meer van de volgende producten gebruikt:
- fenobarbital, fenytoïne (geneesmiddelen tegen epilepsie);
- dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt.
Laat het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt:
- felodipine, nifedipine, nicardipine (geneesmiddelen voor hartaandoeningen) aangezien het effect
of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
- warfarine (antistollingsmiddel) aangezien het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd; het kan zijn dat uw arts uw bloed moet controleren;
- hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten.
PREZISTA kan de
werkzaamheid van deze middelen verminderen.
Bij het gebruik als voorbehoedmiddel moeten hormonale anticonceptiva gecombineerd worden met andere methoden tegen zwangerschap, zoals een condoom;
- pravastatine, atorvastatine (geneesmiddelen die het cholesterolgehalte verlagen).
Het gevaar
voor stoornissen van het spierweefsel kan vergroot zijn.
Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende behandeling in uw geval het beste is;
- ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (geneesmiddelen voor uw afweersysteem) aangezien het
effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt.
Het kan zijn dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren;
- Fluticasonpropionaat, budesonide (geneesmiddelen tegen astma).
Deze middelen mogen alleen
worden gebruikt na een medische beoordeling en onder nauwgezet toezicht van uw arts voor de bijwerkingen van ontstekingsremmende geneesmiddelen (corticosteroïden).
De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, aangezien het effect of de bijwerkingen van deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende producten gebruikt:
- digoxine (geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
- ketoconazol, itraconazol, clotrimazol (geneesmiddelen tegen schimmelinfecties).
Voriconazol
mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
- rifabutine (geneesmiddel tegen bacteriële infecties)
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (geneesmiddelen tegen erectiestoornissen)
- claritromycine (antibioticum)
- paroxetine, sertraline (geneesmiddelen tegen depressie en angst)
- methadon
- kalmerende middelen (bijv. midazolam toegediend via een injectie)
102
- carbamazepine (geneesmiddel tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te
behandelen).
Gebruik van PREZISTA met voedsel en drank Zie rubriek 3: ‘Hoe wordt PREZISTA ingenomen?’
Zwangerschap en borstvoeding Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen.
Vrouwen met een hiv -infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na inname van PREZISTA.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PREZISTA PREZISTA tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.
3.
HOE WORDT PREZISTA INGENOMEN
Volg bij het gebruik van PREZISTA nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA zonder hierover te spreken met uw arts.
Aanwijzingen
- De gebruikelijke dosering PREZISTA is één tablet van 600 mg tweemaal daags.
- Neem PREZISTA altijd samen in met ritonavir.
PREZISTA werkt niet goed zonder ritonavir.
- Neem ’s ochtends één tablet van 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
- Neem ’s avonds één tablet van 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in.
- Neem PREZISTA in samen met voedsel.
PREZISTA werkt niet goed zonder voedsel.
Het soort
voedsel is niet belangrijk.
- Slik de tabletten door met drank, zoals water of melk.
Verwijdering van de kindveilige dop Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de wijzers van de klok in;
-
verwijder de losgeschroefde dop.
Wat u moet doen als u meer van PREZISTA heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PREZISTA in te nemen Als u dit binnen 6 uur opmerkt, moet u de gemiste dosis onmiddellijk innemen.
Neem ze altijd in met ritonavir en voedsel.
Als u dit na meer dan 6 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met het gebruik van PREZISTA zonder met uw arts te overleggen Hiv -therapie kan ervoor zorgen dat u zich beter voelt.
Stop niet met het innemen van PREZISTA, ook niet als u zich beter voelt.
Spreek er eerst over met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.
103 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan PREZISTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de behandeling van een hiv -infectie is het niet altijd eenvoudig te herkennen welke bijwerkingen worden veroorzaakt door PREZISTA, welke door andere geneesmiddelen die u inneemt, en welke worden veroorzaakt door de hiv-infectie zelf.
Hoe vaak bijwerkingen kunnen voorkomen wordt hieronder weergegeven met de volgende definities:
- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers
- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers
- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers
- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
- niet bekend: kan niet uit de beschikbare gegevens worden afgeleid.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
- diarree.
Vaak voorkomende bijwerkingen
- braken, misselijkheid; buikpijn of opgezette buik; gestoorde spijsvertering (dyspepsie);
winderigheid
- hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
- veranderingen in de lichaamsvorm door herverdeling van het lichaamsvet, veranderingen in uw
bloedonderzoeken zoals cholesterol, verminderde eetlust
- huiduitslag, jeuk.
De uitslag is doorgaans licht tot matig.
Huiduitslag kan ook een symptoom
zijn van een zeldzame ernstige aandoening.
Het is dan ook belangrijk om contact op te nemen met uw arts als u huiduitslag krijgt.
Uw arts zal u advies geven over de behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet.
Soms voorkomende bijwerkingen
- hartaanval, pijn in de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle of trage hartslag,
hartkloppingen
- flauwvallen, epileptische aanvallen, verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel
alsof er naalden prikken, veranderde smaak of verlies van smaak, gestoorde aandacht, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
- ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, loopneus, geïrriteerde keel
- onsteking van de alvleesklier, maag, lippen of mond, zweertjes in de mond, maagzuur,
kokhalzen, bloed opgeven, droge mond of lippen, ongemak in de buik, verstopping, boeren, beslagen tong
- nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts
- netelroos, gezwollen gezicht, eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies,
puistjes, droge of schilferige huid, kleuring van de nagels, huidletsels
- spierpijn, spierkramp of spierzwakte, stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder
ontsteking, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
- tragere werking van de schildklier.
Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
- suikerziekte (diabetes), gewichtstoename of -verlies, toegenomen eetlust, toegenomen dorst
- hoge bloeddruk, blozen
- problemen met zien, rode of droge ogen
- koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel,
prikkelbaarheid, pijn
- symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
- leverproblemen zoals hepatitis
- erectiestoornissen, vergroting van de borsten
- slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, verwardheid of desoriëntatie, angst, veranderde
stemming, abnormale dromen, minder zin in seks, rusteloosheid
10 4
- veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloedonderzoeken.
Uw arts zal dit uitleggen.
Voorbeelden zijn: minder witte of rode bloedcellen, een laag aantal bloedplaatjes, hoge suikerspiegels, hoge concentraties van insuline.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren als PREZISTA.
Het zijn:
- verhoogde suikerspiegel en verergering van suikerziekte
- spierpijn, gevoeligheid of zwakte.
In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig
- veranderingen in lichaamsvorm door herverdeling van lichaamsvet.
Dit kan inhouden dat het vet
verdwijnt uit de benen, armen en het gezicht, dat vet zich ophoopt in de buik en andere inwendige organen, dat de borsten groter worden en dat er vetafzettingen ontstaan in de nek (buffelnek).
De oorzaak en gezondheidseffecten op lange termijn van deze toestand zijn momenteel nog niet bekend.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U PREZISTA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik PREZ ISTA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flesje na de letters EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat PREZISTA
- Het werkzame bestanddeel is darunavir.
Elke tablet bevat 600 mg darunavir als ethanolaat.
- De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumoxide,
crospovidon en magnesiumstearaat.
De buitenlaag van de tablet bevat poly(vinylalcohol) - gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaandioxide (E171), talk (E553B), oranjegeel S (E110).
Hoe ziet PREZISTA er uit en wat is de inhoud van de verpakking Filmomhulde, oranje, ovale tablet, met de vermelding TMC op één kant en 600MG op de andere kant.
Een flacon bevat 60 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, België.
Fabrikant Janssen-Cilag SpA, Via C.
Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italië.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
105 België/Belgique/Belgien TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11
Luxembourg/Luxemburg TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 280 54 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ Ð½Ð° TIBOTEC, Ð´Ð¸Ð²Ð¸Ð·Ð¸Ñ Ð½Ð° Johnson & Johnson, d.o.o. Ð¶.Ðº.
ÐÐ»Ð°Ð´Ð¾ÑÑ 4 ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ, ÑÐ³ÑÐ°Ð´Ð° 4 Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1715 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 94 00
Magyarország TIBOTEC, a JANSSEN-CILAG Kft. divíziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800
Česká republika TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o.
Karla Engliše 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov Tel: +420 227 012 222
Malta AM MANGION LTD.
Mangion Building, Triq Ä dida fi Triq Valletta MT-Ä¦al-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000
Danmark TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82
Nederland TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG B.V.
Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73
Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Raiffeisenstr.
8 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955
Norge TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN-CILAG AS Drammensveien 228 N-0283 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00
Eesti TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o.
Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410
Österreich TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300
Ελλάδα TIBOTEC, τµήµα της JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061
Polska TIBOTEC, oddział JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o ul.
Iłżecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel: +48 22 237 60 00
España JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00
Portugal TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835
106 France TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél:
0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44
România TIBOTEC, subsidiarÄ a Janssen-Cilag, Johnson & Johnson d.o.o.
Strada Tipografilor nr.
11-15, ClÄdirea S-Park, corp A2, etaj 5 013714 Bucureşti Tel: +40 21 2 071 800
Ireland TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd.
50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444
Slovenija TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson & Johnson d.o.o.
Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30
Ísland TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000
Slovenská republika TIBOTEC, divízia Johnson & Johnson s.r.o.
Plynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600
Italia TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1
Suomi/Finland TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300
Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ, 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Τηλ: +357 22 755 214
Sverige TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00
Latvija TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiāle Latvijā Matrožu iela 15 LV-1048, Rīga Tel: +371 678 93561
United Kingdom TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd.
50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444
Lietuva UAB „Johnson & Johnson” Geležinio Vilko g.
18A LT-08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
107