BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ZOALS DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD DIENEN TE WORDEN
1 • VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ZOALS DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD DIENT TE WORDEN
De lidstaten zullen zich ervan verzekeren dat in hun lidstaat:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat, bij de introductie, alle artsen van wie verwacht wordt dat zij Exjade zullen voorschrijven, worden voorzien van een artseninformatiepakket, dat het volgende bevat:
Productinformatie Artseninformatie over Exjade (folder en kaartje op zakformaat) Patiënten informatiepakket
De artseninformatie over Exjade dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten:
• De noodzaak om serumferritine maandelijks te controleren
• Dat Exjade serumcreatinine stijgingen kan veroorzaken bij sommige patiënten o De noodzaak om serumcreatinine te controleren • Bij twee gelegenheden vóór de start van de behandeling • Elke week gedurende de eerste maand na start of wijziging van de behandeling • Hierna maandelijks
o
De
noodzaak om de dosis met 10 mg/kg te verlagen, indien serumcreatinine stijgt: • Volwassenen: > 33% boven uitgangswaarde en creatinineklaring < LLN (90 ml/min) • Kinderen: > ULN of creatinineklaring daalt tot < LLN
o
De
noodzaak om de behandeling te onderbreken, indien serumcreatinine stijgt: • Volwassenen en kinderen: blijft > 33% boven uitgangswaarde of creatinineklaring < LLN (90 ml/min)
o
De
noodzaak om nierbiopsie te overwegen: • Wanneer serumcreatinine is gestegen en indien een andere afwijking is geconstateerd (bijvoorbeeld proteïnurie, tekenen van Fanconi-syndroom).
• Het belang van het meten van de creatinineklaring • Kort overzicht van meetmethoden van creatinineklaring • Dat stijgingen in serumtransaminasen optreden bij patiënten die worden behandeld met Exjade o De noodzaak voor leverfunctietesten vóór de behandeling, hierna maandelijks of vaker indien klinisch geïndiceerd o Niet voor te schrijven aan patiënten met bestaande ernstige leverziekte o De noodzaak om de behandeling te onderbreken indien persisterende en progressieve stijging in leverenzymen wordt opgemerkt. • De noodzaak voor jaarlijkse gehoor- en oogtesten
• De noodzaak voor een begeleidende tabel waarin de metingen van serumcreatinine, creatinineklaring, proteïnurie, leverenzymen en ferritine, vóór de behandeling, worden benadrukt, bijvoorbeeld:
Vóór de start van de behandeling
Serumcreatinine op dag - X Serumcreatinine op dag - Y
Waarde 1 Waarde 2
2 X en Y zijn de dagen (nader te bepalen) waarop de metingen vóór de behandeling moeten worden uitgevoerd.
• Het educatieve programma dient artsen ertoe te bewegen ernstige ADRs en bepaalde geselecteerde ADRs zoals hieronder genoemd te melden: • Alle ernstige ADRs • Persisterende en progressieve stijgingen in leverenzymen • Stijging in serumcreatinine spiegels (> 33% boven uitgangswaarde) of daling in creatinineklaring (< 90 ml/min) • Significante veranderingen die zijn gebleken uit de gehoor- en oogtesten • Galstenen • De volgens de SPC onverwachte ADRs.
Het patiënten informatiepakket dient de volgende informatie te bevatten: o Patiëntenbijsluiter o Informatie over de noodzaak voor een regelmatige controle van serumcreatinine, creatinineklaring, proteïnurie, leverenzymen en ferritine en wanneer deze controle uitgevoerd dient te worden o Informatie waarin staat dat nierbiopsie kan worden overwogen wanneer significante nierafwijkingen optreden o Patiëntenboekje waarin de arts de resultaten van bovenstaande onderzoeken en de dosis van Exjade kan noteren o Herinneringskaartje met de data voor het testen.
3
European Medicines Agency
EMEA/H/C/670
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EXJADE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Exjade?
Exjade is een geneesmiddel dat de werkzame stof deferasirox bevat.
Het is verkrijgbaar als ronde, witte dispergeerbare tabletten die gemengd met een vloeistof een suspensie vormen die de patiënt kan opdrinken.
Elke tablet bevat 125 mg, 250 mg of 500 mg deferasirox.
Wanneer wordt Exjade voorgeschreven?
Exjade wordt gebruikt voor de behandeling van een aandoening die chronische ijzerstapeling (een overmaat aan ijzer in het lichaam) wordt genoemd en die het gevolg is van toediening van herhaalde bloedtransfusies. • Exjade wordt gebruikt om de hoeveelheid ijzer in het lichaam te verlagen bij patiënten vanaf de leeftijd van zes jaar, die lijden aan de erfelijke ziekte bèta-thalassemie major, en die daarom vaak bloedtransfusies krijgen.
Patiënten met bèta-thalassemie major zijn niet in staat voldoende hemoglobine (het eiwit in de rode bloedcellen dat zuurstof door het lichaam vervoert) te maken en daarom hebben zij regelmatig bloedtransfusies nodig.
Frequente transfusies worden gedefinieerd als ten minste 7 ml geconcentreerde rode bloedcellen (‘ packed red cells’) per kilogram lichaamsgewicht per maand. • Exjade wordt ook gebruikt wanneer deferoxamine (een ander geneesmiddel tegen ijzerstapeling) niet kan worden gebruikt of onvoldoende respons geeft bij patiënten die lijden aan andere vormen van anemie, bij kinderen in de leeftijd van twee tot vijf jaar en bij patiënten met bèta-thalassemie major die minder vaak transfusies ondergaan.
Aangezien het aantal patiënten met chronische ijzerstapeling laag is, wordt de ziekte als zeldzaam beschouwd en is Exjade op 13 maart 2002 aangewezen als ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Exjade gebruikt?
De behandeling met Exjade moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van herhaalde toediening van transfusies.
Exjade kan alleen worden gebruikt voor de behandeling van patiënten die geen problemen met hun nieren hebben.
De behandeling begint zodra de patiënt ongeveer 100 ml geconcentreerde rode bloedcellen per kilogram lichaamsgewicht toegediend heeft gekregen, of zodra er aanwijzingen zijn 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. voor ijzerstapeling (wanneer de spiegels in het bloed van ferritine, het eiwit in het lichaam dat ijzer vasthoudt, hoger zijn dan 1 mg per liter).
De behandeling begint doorgaans met een dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht.
De aanvangsdoses van 10 of 30 mg/kg lichaamsgewicht kunnen ook worden gebruikt, afhankelijk van de frequentie van de transfusies bij de patiënt.
Deze doses kunnen dan, elke drie tot zes maanden, afhankelijk van de respons naar behoefte worden aangepast.
Exjade wordt dagelijks ingenomen, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip, op een lege maag (ten minste 30 minuten vóór voedselinname).
Het aantal tabletten van elke sterkte die samen een dosis vormen, wordt berekend aan de hand van het gewicht van de patiënt.
De tabletten worden gedispergeerd door ze in een glas water of vruchtensap te roeren tot een suspensie wordt verkregen die de patiënt kan opdrinken.
Hoe werkt Exjade?
Wanneer patiënten herhaalde transfusies krijgen om bloedarmoede te behandelen, brengen de met de transfusie ingebrachte rode bloedcellen ijzer in het lichaam.
Aangezien het lichaam de overmaat aan ijzer niet op natuurlijke wijze kan afvoeren, kan in de loop van de tijd belangrijke schade ontstaan aan organen zoals het hart en de lever.
De werkzame stof in Exjade, deferasirox, is een ‘ ijzerchelator’.
Het bindt aan ijzer in het lichaam en vormt zo een verbinding (een ‘ chelaat’) die door het lichaam kan worden uitgescheiden, voornamelijk in de ontlasting.
Dit draagt ertoe bij dat de ijzerstapeling wordt gecorrigeerd en beschadiging als gevolg van een overmaat aan ijzer wordt voorkomen.
Hoe is Exjade onderzocht?
De werking van Exjade werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
In de belangrijkste studie naar de werkzaamheid werd Exjade vergeleken met deferoxamine bij 591 patiënten met bèta-thalassemie major.
Ongeveer de helft was jonger dan 16 jaar en 56 patiënten waren jonger dan 6 jaar.
De arts en de patiënten wisten welk geneesmiddel werd gebruikt.
De reden hiervoor is dat Exjade oraal (via de mond) wordt gegeven, terwijl deferoxamine ’ s nachts als subcutane infusie (een zeer langzame injectie onder de huid) wordt toegediend.
De werkzaamheid werd gemeten door te kijken naar de hoeveelheid ijzer in de lever voor en na één jaar behandeling met de geneesmiddelen.
In een aanvullende studie werd gekeken naar de werkzaamheid van Exjade bij 184 patiënten die niet behandeld konden worden met deferoxamine, waaronder patiënten met bèta-thalassemie major en met andere soorten anemie.
Welke voordelen bleek Exjade tijdens de studies te hebben?
Aan het einde van de studie vertoonde 53% van de patiënten die Exjade toegediend hadden gekregen, voldoende respons op de behandeling.
Het percentage bij de patiënten die deferoxamine hadden gekregen, was 66%.
Dit geeft aan dat Exjade mogelijk niet zo werkzaam was als het geneesmiddel waarmee het werd vergeleken.
Wanneer echter werd gekeken naar de 381 patiënten die aan het begin van de studie bijzonder hoge ijzerspiegels in hun lever hadden en die vergelijkbare hoeveelheden Exjade of deferoxamine hadden gekregen, waren de twee geneesmiddelen even effectief.
Er deden te weinig patiënten jonger dan zes jaar mee met deze studie om de veiligheid en de werkzaamheid in deze leeftijdsgroep aan te tonen.
In de aanvullende studie had meer dan de helft van de patiënten die niet met deferoxamine hadden kunnen worden behandeld na een jaar gereageerd op behandeling met Exjade, waaronder patiënten tussen twee en vijf jaar.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Exjade in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Exjade (vastgesteld bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn een verhoogde creatininespiegel in het bloed (een teken voor nierproblemen).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Exjade.
Exjade mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor deferasirox of voor een van de andere bestanddelen, en bij mensen bij wie de creatinineklaring (een maat voor het vermogen van de nier om creatinine uit het bloed te verwijderen) lager is dan 60 ml per minuut.
Het mag niet worden gebruikt in combinatie met andere ijzerchelatoren.
Het is erg belangrijk dat de nieren en de lever van de patiënten via bloedonderzoeken vóór en tijdens de behandeling met Exjade regelmatig gecontroleerd worden.
De dosis moet worden gereduceerd of de behandeling onderbroken zodra zich bij een patiënt nier- of leverproblemen voordoen.
Exjade
2/3 wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverproblemen aangezien het niet getest is in deze groep.
Waarom is Exjade goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Exjade groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van frequente bloedtransfusies bij patiënten met bèta-thalassemie major, en als gevolg van bloedtransfusies wanneer behandeling met deferoxamine gecontra-indiceerd of ontoereikend is.
Het Comité heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen te verlenen.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Exjade te waarborgen?
De firma die Exjade produceert moet een voorlichtingspakket voor artsen maken, dat verspreid zal worden zodra het middel op de markt komt.
Dankzij dit voorlichtingspakket weten artsen alles over de noodzaak om de gezondheidstoestand van de patiënt nauw te volgen, met name de nierfunctie, wanneer zij dit middel voorschrijven.
Ook voor patiënten wordt door de firma een dergelijk pakket samengesteld.
Overige informatie over Exjade:
De Europese Commissie heeft op 28 augustus 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Exjade verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Exjade.
Klik hier voor het volledige EPAR van Exjade.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.
3/3
EU-nummer EU/1/06/356/001
Fantasienaam Exjade
Sterkte 125 mg
Farmaceutische vorm Dispergeerbare tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
Verpakkingsgrootte 28 tabletten
EU/1/06/356/002
Exjade
125 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
84 tabletten
EU/1/06/356/003
Exjade
250 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
28 tabletten
EU/1/06/356/004
Exjade
250 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
84 tabletten
EU/1/06/356/005
Exjade
500 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
28 tabletten
EU/1/06/356/006
Exjade
500 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
84 tabletten
EU/1/06/356/007
Exjade
125 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
252 tabletten
EU/1/06/356/008
Exjade
250 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
252 tabletten
EU/1/06/356/009
Exjade
500 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
252 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 125 mg dispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke dispergeerbare tablet bevat 125 mg deferasirox.
Dit product bevat lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Dispergeerbare tablet
Gebroken witte, ronde, platte tabletten met schuine randen en inscripties (NVR op de ene en J 125 op de andere zijde).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
EXJADE is geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (≥ 7 ml/kg/maand rode bloedcellen) bij patiënten van 6 jaar en ouder met bètathalassemie major.
EXJADE is ook geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies wanneer deferoxamine behandeling gecontraïndiceerd of inadequaat is in de volgende patiëntengroepen:
- patiënten met andere anemieën,
- patiënten in de leeftijd van 2 tot 5 jaar,
- patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling als gevolg van occasionele
bloedtransfusies (< 7 ml/kg/maand rode bloedcellen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met EXJADE dient te worden gestart en onderhouden door artsen die ervaring hebben met de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies.
Aangeraden wordt om de behandeling met EXJADE te starten na transfusie van ongeveer 20 eenheden (ongeveer 100 ml/kg) rode bloedcellen of wanneer er bewijs is uit klinische monitoring dat er sprake is van chronische ijzerstapeling (bijv. serumferritine > 1.000 µg/l).
Doses (in mg/kg) moeten worden berekend en afgerond naar de dichtstbijzijnde gehele tabletgrootte.
Het doel van ijzerchelatietherapie is de hoeveelheid ijzer toegediend via transfusies te verwijderen en zo nodig de bestaande ijzerbelasting te verminderen.
Startdosering U
De aanbevolen startdosering van EXJADE is 20 mg/kg lichaamsgewicht per dag.
Een startdosering van 30 mg/kg per dag kan worden overwogen bij patiënten bij wie een reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens meer dan 14 ml/kg/maand rode bloedcellen (ongeveer > 4 eenheden/maand voor een volwassene) krijgen.
2 Een startdosering van 10 mg/kg per dag kan worden overwogen bij patiënten bij wie geen reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens minder dan 7 ml/kg/maand rode bloedcellen (ongeveer < 2 eenheden/maand voor een volwassene) krijgen.
De respons van de patiënt moet worden gecontroleerd en een dosisverhoging moet worden overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).
Voor patiënten die al goed worden behandeld met deferoxamine, kan een startdosering van EXJADE die getalsmatig de helft bedraagt van de dosis deferoxamine, worden overwogen (bijv. een patiënt die 40 mg/kg/dag deferoxamine gedurende 5 dagen per week (of equivalent) krijgt, kan worden omgezet naar een startdosis van 20 mg/kg/dag EXJADE).
Wanneer dit resulteert in een dosis van minder dan 20 mg/kg lichaamsgewicht per dag, moet de respons van de patiënt worden gecontroleerd en moet een dosisverhoging worden overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).
Onderhoudsdosis U
Aangeraden wordt om serumferritine elke maand te controleren en de dosis van EXJADE indien nodig elke 3 tot 6 maanden aan te passen op basis van de ontwikkeling van de waarde van het serumferritine.
Dosisaanpassingen kunnen worden gedaan in stappen van 5 tot 10 mg/kg en kunnen worden aangepast aan de respons van de individuele patiënt en het therapeutisch doel (onderhoud of reductie van ijzerbelasting).
Doses hoger dan 30 mg/kg worden niet aanbevolen omdat er slechts beperkte ervaring is met hogere doses dan deze.
Als het serumferritine consequent lager is dan 500 µg/l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Bereiding U
EXJADE dient éénmaal daags te worden ingenomen op een nuchtere maag ten minste 30 minuten vóór voedselinname, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
De tabletten worden gedispergeerd door ze in een glas water, sinaasappelsap of appelsap te roeren (100 tot 200 ml) totdat een fijne suspensie is verkregen.
Nadat de suspensie is ingenomen, dient het restant opnieuw te worden gesuspendeerd in een klein volume water of sap en ingenomen.
De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of in hun geheel worden doorgeslikt (zie ook rubriek 6.2).
Ouderen (≥ 65 jaar) U
De dosisaanbevelingen voor ouderen zijn dezelfde als hierboven beschreven.
Kinderen (2 tot 17 jaar) U
De dosisaanbevelingen voor kinderen zijn dezelfde als voor volwassen patiënten.
Bij het berekenen van de dosering dient rekening te worden gehouden met gewichtsveranderingen bij kinderen met de tijd.
Bij kinderen van 2 tot 5 jaar oud is de blootstelling lager dan bij volwassenen (zie rubriek 5.2).
Deze leeftijdsgroep kan daarom een hogere dosis nodig hebben dan volwassenen.
De startdosis dient echter dezelfde te zijn als bij volwassenen, gevolgd door individuele titratie.
Patiënten met nierfunctiestoornissen U
EXJADE is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen en is gecontraïndiceerd bij patiënten met een geschatte creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met leverfunctiestoornissen U
EXJADE is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornissen en moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.
De aanbevelingen voor de startdosering voor patiënten met leverfunctiestoornissen zijn dezelfde als hierboven beschreven.
De leverfunctie dient bij alle patiënten vóór de behandeling en daarna elke maand te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Combinatie met andere ijzerchelatietherapieën aangezien de veiligheid van dergelijke combinaties niet is vastgesteld (zie rubriek 4.5).
3 Patiënten met geschatte creatinineklaring < 60 ml/min.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctie:
U U
EXJADE is uitsluitend onderzocht bij patiënten met een uitgangswaarde van het serumcreatinine binnen de normaalwaarden die bij de leeftijd passen.
Tijdens klinische onderzoeken kwamen stijgingen in serumcreatinine van > 33% bij ≥ 2 opeenvolgende gelegenheden, soms boven de bovengrens van de normaalwaarden, voor bij ongeveer 36% van de patiënten.
Deze waren dosisafhankelijk.
Bij ongeveer tweederde van de patiënten die stijging in serumcreatinine hadden, keerden de waarden terug onder het 33%-niveau zonder dosisaanpassing.
Bij de resterende eenderde reageerde de stijging in serumcreatinine niet altijd op een dosisverlaging of een dosisonderbreking.
Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na postmarketinggebruik van EXJADE (zie rubriek 4.8).
De oorzaken van de stijgingen in serumcreatinine zijn niet opgehelderd.
Speciale aandacht is vereist voor het controleren van het serumcreatinine bij patiënten die hoge doses EXJADE en/of weinig transfusies (< 7 ml/kg/maand rode bloedcellen of < 2 eenheden/maand voor een volwassene) krijgen.
Aangeraden wordt om het serumcreatinine in tweevoud te bepalen alvorens de therapie te starten.
Serumcreatinine, creatinineklaring (geschat met behulp van de Cockcroft-Gault- of MDRD-formule bij volwassenen en met behulp van de Schwartz-formule bij kinderen) en/of plasmacystatine C- spiegels moeten in de eerste maand wekelijks na start of wijziging van de therapie met EXJADE, en hierna maandelijks worden gecontroleerd.
Patiënten met bestaande nieraandoeningen en patiënten die geneesmiddelen krijgen die de nierfunctie onderdrukken, lopen meer risico op complicaties.
Er dient op gelet te worden dat voldoende hydratie wordt gehandhaafd bij patiënten die diarree of braken ontwikkelen.
Voor volwassenen kan de dagdosering worden verlaagd met 10 mg/kg, indien een stijging in serumcreatinine met > 33% boven het gemiddelde van de metingen vóór de behandeling en dalingen in geschatte creatinineklaring onder de ondergrens van de normaalwaarden (< 90 ml/min) worden waargenomen bij twee achtereenvolgende visites, en wanneer deze niet kunnen worden toegeschreven aan andere oorzaken (zie rubriek 4.2).
Voor kinderen kan de dosering worden verlaagd met 10 mg/kg indien bij twee achtereenvolgende visites de geschatte creatinineklaring daalt onder de ondergrens van de normaalwaarden (< 90 ml/min) en/of serumcreatininespiegels stijgen boven de bovengrens van de normaalwaarden passend bij de leeftijd.
Voor volwassenen en kinderen geldt dat de behandeling moet worden onderbroken na een dosisverlaging, indien een stijging in serumcreatinine > 33% boven het gemiddelde van de metingen vóór de behandeling wordt waargenomen en/of wanneer de berekende creatinineklaring onder de ondergrens van de normaalwaarden daalt.
Afhankelijk van de individuele klinische omstandigheden kan de behandeling opnieuw worden gestart.
Speciale aandacht is ook vereist voor het controleren van het serumcreatinine bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die de nierfunctie onderdrukken.
Testen op proteïnurie dienen maandelijks te worden uitgevoerd.
Indien nodig kunnen additionele markers van de niertubulusfunctie (bijvoorbeeld glycosurie bij niet-diabetici, lage serumspiegels van kalium, fosfaat, magnesium of uraat, fosfaturie, aminoacidurie) ook worden gecontroleerd.
Dosisverlaging of onderbreking kan worden overwogen indien er afwijkingen in spiegels van tubulaire markers zijn, en/of indien dit klinisch geïndiceerd is.
4 Indien, ondanks dosisverlaging en onderbreking, het serumcreatinine significant verhoogd blijft en er ook een persisterende afwijking in een andere marker van de nierfunctie is (bijvoorbeeld proteïnurie, Fanconi-syndroom), dient de patiënt te worden verwezen naar een nefroloog en kunnen verdere gespecialiseerde onderzoeken (bijvoorbeeld nierbiopsie) worden overwogen.
Leverfunctie:
U U
Stijgingen in leverfunctietesten zijn waargenomen bij patiënten die worden behandeld met EXJADE.
Postmarketing gevallen van leverfalen, soms met fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met EXJADE.
In de meeste meldingen van leverfalen betrof het patiënten met significante ziektetoestanden, waaronder al aanwezige levercirrose.
De rol van EXJADE als bijdragende of verergerende factor kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen om serumtransaminasen, bilirubine en alkalinefosfatase te controleren vóór de start van de behandeling, tweewekelijks gedurende de eerste maand en vervolgens maandelijks.
Indien sprake is van een aanhoudende en progressieve stijging in serumtransaminasespiegels die niet toegeschreven kan worden aan andere oorzaken, dient EXJADE te worden onderbroken.
Als eenmaal de oorzaak van de afwijkingen in de leverfunctietest is opgehelderd of als de leverwaarden zijn teruggekeerd naar normale waarden, kan voorzichtige herstart van de behandeling met een lagere dosering, gevolgd door geleidelijke dosisverhoging, worden overwogen.
EXJADE wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen, aangezien dit niet is onderzocht bij deze patiënten.
De behandeling met EXJADE werd uitsluitend gestart bij patiënten met levertransaminase uitgangswaarden tot maximaal 5 keer de bovengrens van de normaalwaarden (zie rubriek 5.2).
Er is melding gemaakt van bovenste gastrointestinale ulceraties en bloedingen bij patiënten, waaronder kinderen en adolescenten, die EXJADE kregen.
Multipele ulceraties zijn waargenomen bij sommige patiënten (zie rubriek 4.8).
Artsen en patiënten moeten alert blijven op tekenen en symptomen van gastrointestinale ulceraties en bloedingen tijdens de behandeling met EXJADE en direct aanvullend onderzoek en behandeling starten indien er een vermoeden is van een ernstige gastrointestinale bijwerking.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die EXJADE innemen in combinatie met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen vermogen hebben, zoals NSAID’ s, corticosteroïden of orale bisfosfonaten en bij patiënten die anticoagulantia krijgen (zie rubriek 4.5).
Huidrashes kunnen optreden tijdens behandeling met EXJADE.
In de meeste gevallen verdwijnt de rash spontaan.
Wanneer onderbreking van de behandeling nodig is, mag de behandeling opnieuw worden gestart nadat de rash is verdwenen, met een lagere dosering gevolgd door geleidelijke dosisverhoging.
In ernstige gevallen kon deze herintroductie uitgevoerd worden in combinatie met een korte periode van toediening van een oraal steroïd.
Gevallen van ernstige overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie en angioedeem) zijn gemeld bij patiënten die EXJADE kregen, waarbij de reactie in de meeste gevallen optrad binnen de eerste maand van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Als dergelijke reacties optreden, dient EXJADE te worden gestaakt en dient geschikte medische interventie te worden gestart.
Gehoorstoornissen (verminderd horen) en visuele stoornissen (lenstroebelingen) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Het uitvoeren van gehoor- en oogtesten (inclusief fundoscopie) voorafgaand aan de behandeling en daarna met regelmatige tussenpozen (elke 12 maanden) wordt aanbevolen.
Indien stoornissen worden geconstateerd tijdens de behandeling, kan dosisverlaging of onderbreking worden overwogen.
Er zijn postmarketing meldingen van leukopenie, trombocytopenie of pancytopenie, of verergering van deze cytopenieën bij patiënten die werden behandeld met EXJADE.
Het merendeel van deze patiënten hadden bestaande hematologische aandoeningen die vaak geassocieerd zijn met beenmergaandoeningen.
Een bijdragende of verergerende rol kan echter niet worden uitgesloten.
Onderbreking van de behandeling moet worden overwogen bij patiënten die onverklaarde cytopenie 5 ontwikkelen.
Maandelijkse controle van het serumferritine wordt aanbevolen om de respons van de patiënt op de behandeling te beoordelen (zie rubriek 4.2).
Indien het serumferritine steeds lager is dan 500 µg/l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen.
De resultaten van de testen voor serumcreatinine, serumferritine en serumtransaminasen dienen te worden bijgehouden en regelmatig te worden beoordeeld op trends.
De resultaten dienen ook te worden genoteerd in de geleverde patiëntenbrochure.
In de 1-jaars klinische onderzoeken werden groei en seksuele ontwikkeling van kinderen die werden behandeld met EXJADE, niet beïnvloed.
Echter, als een algemene voorzorgsmaatregel bij de behandeling van kinderen met transfusiegebonden ijzerstapeling moeten lichaamsgewicht, lengte en seksuele ontwikkeling met regelmatige tussenpozen (elke 12 maanden) gecontroleerd worden.
Cardiale dysfunctie is een bekende complicatie van ernstige ijzerstapeling.
De cardiale functie moet worden gecontroleerd bij patiënten met ernstige ijzerstapeling gedurende langetermijnbehandeling met EXJADE.
De tabletten bevatten lactose (1,1 mg lactose per mg deferasirox).
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie, glucose-galactosemalabsorptie of ernstige lactasedeficiëntie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Het gelijktijdig gebruik van deferasirox met aluminiumbevattende antacida wordt niet aangeraden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer deferasirox wordt gecombineerd met krachtige UDP- glucuronosyltransferase (UGT) - inductoren of CYP2C8 substraten (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De gelijktijdige toediening van EXJADE en aluminiumbevattende antacida is niet formeel bestudeerd.
Hoewel deferasirox een lagere affiniteit heeft voor aluminium dan voor ijzer, wordt niet aangeraden EXJADE tabletten in te nemen met aluminiumbevattende antacida (zie rubriek 4.4).
De biologische beschikbaarheid van deferasirox was in wisselende mate toegenomen wanneer het werd ingenomen met voedsel.
EXJADE moet daarom op een nuchtere maag worden ingenomen, tenminste 30 minuten voor voedselinname, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Het deferasirox metabolisme is afhankelijk van UGT-enzymen.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van EXJADE (eenmalige dosis van 30 mg/kg) en de krachtige UGT-inductor rifampicine (herhaalde dosis van 600 mg/dag) in een verlaging van de blootstelling aan deferasirox met 44% (90% BI:
37% - 51%).
Derhalve kan het gelijktijdig gebruik van EXJADE met krachtige UGT-inductoren (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, ritonavir) resulteren in een verlaging van de werkzaamheid van EXJADE (zie rubriek 4.4).
Het serumferritine van de patiënt dient te worden gecontroleerd tijdens en na de combinatie; de dosering van EXJADE dient zo nodig aangepast te worden.
In een onderzoek met gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van EXJADE en midazolam (een CYP3A4 “ probe” substraat) in een met 17% verlaagde midazolam blootstelling (90% BI:
8% - 26%).
In de klinische praktijk kan dit effect meer uitgesproken zijn.
Als gevolg van een mogelijke afname van de doeltreffendheid, is daarom voorzichtigheid geboden wanneer deferasirox wordt gecombineerd met stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zoals ciclosporine, simvastatine, hormonale anticonceptiva, bepridil, ergotamine).
6 De veiligheid van EXJADE in combinatie met andere ijzerchelatoren is niet vastgesteld.
Daarom mag het niet worden gecombineerd met andere ijzerchelatietherapieën (zie rubriek 4.3).
Er is geen interactie waargenomen tussen EXJADE en digoxine bij gezonde volwassen vrijwilligers.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers verhoogde de gelijktijdige toediening van deferasirox als een gematigde CYP2C8 remmer (30 mg/kg/dag) met repaglinide, een CYP2C8 substraat, toegediend als een eenmalige dosis van 0,5 mg, de AUC en C max van repaglinide met respectievelijk 2,3-voud
B
B
90% BI:
[2,03-2,63]) en 1,6-voud (90% BI:
[1,42-1,84]).
Aangezien de interactie niet is bepaald met doseringen hoger dan 0,5 mg voor repaglinide, moet het gelijktijdig gebruik van deferasirox met repaglinide worden vermeden.
Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, dienen zorgvuldige klinische controle en controle van glucosespiegels te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Een interactie tussen deferasirox en andere CYP2C8 substraten, zoals paclitaxel, kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van EXJADE en vitamine C is niet formeel onderzocht.
Doses van vitamine C tot maximaal 200 mg per dag zijn niet in verband gebracht met nadelige gevolgen.
De gelijktijdige toediening van EXJADE met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen vermogen hebben, zoals NSAID’ s (waaronder acetylsalicylzuur in hoge doseringen), corticosteroïden of orale bisfosfonaten, kunnen het risico op gastrointestinale toxiciteit verhogen (zie rubriek 4.4).
De gelijktijdige toediening van EXJADE met anticoagulantia kan ook het risico op gastrointestinale bloedingen verhogen.
Een nauwgezette klinische controle is vereist wanneer deferasirox wordt gecombineerd met deze stoffen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap U
Er zijn voor deferasirox geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is enige reproductietoxiciteit gebleken bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Als voorzorgsmaatregel wordt aanbevolen om EXJADE niet te gebruiken tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
Borstvoeding U
In dieronderzoeken werd ontdekt dat deferasirox snel en uitgebreid in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Er zijn geen effecten op het nageslacht geconstateerd.
Het is niet bekend of deferasirox wordt uitgescheiden in humane melk.
Het geven van borstvoeding tijdens behandeling met EXJADE wordt afgeraden.
Fertiliteit U
Er zijn geen fertiliteitsgegevens beschikbaar voor de mens.
Bij dieren werden geen bijwerkingen op de mannelijke of vrouwelijke fertiliteit gevonden (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van EXJADE op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die de soms voorkomende bijwerking duizeligheid ervaren, moeten voorzichtigheid betrachten bij het rijden en bij het bedienen van machines (zie rubriek 4.8).
7 4.8 Bijwerkingen
Tot de meest frequente reacties die zijn gemeld tijdens chronische behandeling met EXJADE bij volwassen patiënten en kinderen behoren gastroïntestinale bijwerkingen bij ongeveer 26% van de patiënten (voornamelijk misselijkheid, braken, diarree of buikpijn) en huidrash bij ongeveer 7% van de patiënten.
Diarree is vaker gemeld bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar dan bij oudere patiënten.
Deze reacties zijn dosisafhankelijk, meestal mild tot matig en in het algemeen van voorbijgaande aard.
Ze verdwijnen meestal zelfs als de behandeling wordt voortgezet.
Tijdens klinische onderzoeken kwamen stijgingen in serumcreatinine van > 33% bij ≥ 2 opeenvolgende metingen, soms boven de bovengrens van de normaalwaarden, voor bij ongeveer 36% van de patiënten.
Deze waren dosisafhankelijk.
Bij ongeveer tweederde van de patiënten die stijging in serumcreatinine hadden, keerden de waarden terug onder het 33%-niveau zonder dosisaanpassing.
Bij de resterende eenderde reageerde de stijging in het serumcreatinine niet altijd op een dosisverlaging of een dosisonderbreking.
In sommige gevallen werd een stabilisatie van het serumcreatinine inderdaad waargenomen na dosisverlaging (zie rubriek 4.4).
Galstenen en gerelateerde galwegaandoeningen werden gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten.
Stijgingen van levertransaminasen werden gemeld als bijwerking bij 2% van de patiënten.
Transaminase stijgingen hoger dan 10 keer de bovengrens van de normaalwaarden, hetgeen suggestief is voor hepatitis, kwamen soms voor (0,3%).
Tijdens postmarketing-ervaringen werd leverfalen, soms met fatale afloop, gemeld met EXJADE, voornamelijk bij patiënten met al aanwezige levercirrose (zie rubriek 4.4).
Zoals met andere ijzerchelatietherapieën werden soms hoge frequentie gehoorverlies en lenstroebelingen (immatuur cataract) gemeld bij patiënten die werden behandeld met EXJADE (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt volgens de volgende afspraak: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1 U
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
Pancytopenie 1
, trombocytopenie 1 P P P
P
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid
Oogaandoeningen
Soms:
Immatuur cataract, maculopathie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Gehoorverlies
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, obstipatie, braken, misselijkheid, buikpijn, zwelling van de buik, dyspepsie
Soms:
Gastrointestinale bloedingen, maagzweer (waaronder multipele ulceraties), duodenumzweer, gastritis
Zelden:
Oesofagitis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
Bloedcreatininestijgingen Proteïnurie Renale tubulopathie (verworven Fanconi-syndroom), glycosurie Acuut nierfalen 1 P P
8 Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Soms:
Rash, pruritus Pigmentatiestoornissen
Niet bekend:
Leukocytoclastische vasculitis 1, urticaria P P P
1 P
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Koorts, oedeem, moeheid
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Overgevoeligheidsreacties (met inbegrip van anafylaxie en angioedeem) 1 P P
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
Transaminasestijgingen Hepatitis, cholelithiasis Leverfalen 1 P P
Psychische stoornissen
1
Soms:
Angst, slaapstoornissen
P Bijwerkingen zijn gemeld tijdens postmarketing-ervaringen.
Deze zijn afgeleid van spontane P
meldingen waarvoor het niet altijd mogelijk is om de frequentie of een causaal verband met de blootstelling aan het geneesmiddel op betrouwbare wijze te bepalen.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering (2-3 maal de voorgeschreven dosis gedurende enkele weken) zijn gerapporteerd.
In één geval resulteerde dit in hepatitis zonder duidelijke symptomen wat na een dosisonderbreking verdween.
Eenmalige doses van 80 mg/ kg bij thalassemiepatiënten met ijzerstapeling veroorzaakten misselijkheid en diarree van milde aard.
Acute tekenen van overdosering kunnen misselijkheid, braken, hoofdpijn en diarree inhouden.
Overdosering kan worden behandeld door het induceren van braken of door maagspoeling, en door symptomatische behandeling.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: ijzerchelatie-agens, ATC-code:
V03AC03
Deferasirox is een oraal actieve chelator die zeer selectief is voor ijzer (III).
Het is een tridentaat ligand dat ijzer bindt met hoge affiniteit in een 2:1 ratio.
Deferasirox bevordert excretie van ijzer, voornamelijk in de faeces.
Deferasirox heeft een lage affiniteit voor zink en koper, en veroorzaakt geen constante lage serumspiegels van deze metalen.
In een metabolische ijzerbalans studie bij volwassen thalassemiepatiënten met ijzerstapeling induceerde EXJADE in dagelijkse doses van 10, 20 en 40 mg/ kg een gemiddelde netto-excretie van respectievelijk 0,119, 0,329 en 0,445 mg Fe/ kg lichaamsgewicht per dag.
EXJADE is onderzocht bij 411 volwassenen (16 jaar en ouder) en 292 kinderen (2 tot 16 jaar) met chronische ijzerstapeling ten gevolge van bloedtransfusies.
Er waren 52 kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar.
De onderliggende aandoeningen die transfusies vereisten, waren bètathalassemie, sikkelcelziekte en andere erfelijke en verworven anemieën (myelodysplastische syndromen, Diamond- Blackfan-syndroom, aplastische anemie en andere zeer zeldzame anemieën).
Dagelijkse behandeling met doses van 20 en 30 mg/ kg gedurende een jaar bij volwassenen en kinderen met bètathalassemie die vaak transfusies ondergingen leidde tot reducties in indicatoren van totaal lichaamsijzer; de ijzerconcentratie in de lever was verlaagd met respectievelijk ongeveer gemiddeld -0,4 en -8,9 mg Fe/ g lever (biopsie droog gewicht (dw)), en het serumferritine was verlaagd 9 met respectievelijk ongeveer gemiddeld -36 en -926 µg/ l.
Bij dezelfde doseringen bedroegen de ratio’ s in ijzerexcretie: ijzerinname respectievelijk 1,02 (duidend op netto-ijzerbalans) en 1,67 (duidend op netto- ijzerverwijdering).
EXJADE induceerde vergelijkbare responsen bij patiënten met ijzerstapeling met andere anemieën.
Dagelijkse doseringen van 10 mg/ kg gedurende een jaar konden de hoeveelheid ijzer in de lever en serumferritinespiegels handhaven en een netto-ijzerbalans induceren bij patiënten die niet frequent transfusies of wisseltransfusies kregen.
Het serumferritine beoordeeld via maandelijkse controle, weerspiegelde veranderingen in ijzerconcentraties in de lever hetgeen erop wijst dat trends in serumferritine kunnen worden gebruikt om de respons op de behandeling te controleren.
Beperkte klinische gegevens met MRI (29 patiënten met normale hartfunctie aan het begin) wijzen erop dat behandeling met EXJADE 10-30 mg/ kg/ dag gedurende 1 jaar ook ijzerspiegels in het hart kan verlagen (gemiddeld nam MRI T2* toe van 18,3 tot 23,0 milliseconden).
De voornaamste analyse van de cruciale vergelijkende studie bij 586 patiënten die aan bètathalassemie leden en transfusiegebonden ijzerstapeling hadden, toonde geen “ non-inferiority” van EXJADE aan ten opzichte van deferoxamine in de analyse van de totale patiëntenpopulatie.
Het blijkt uit een post- hoc analyse van deze studie dat in de subgroep van patiënten met ijzerconcentraties in de lever ≥ 7 mg Fe/ g droog gewicht, behandeld met EXJADE (20 en 30 mg/ kg) of deferoxamine (35 tot ≥ 50 mg/ kg), de “ non-inferiority” -criteria werden bereikt.
Echter, bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever < 7 mg Fe/ g droog gewicht, behandeld met EXJADE (5 en 10 mg/ kg) of deferoxamine (20 tot 35 mg/ kg), werd “ non-inferiority” niet vastgesteld als gevolg van wanverhouding in de dosering van de twee chelatoren.
Deze wanverhouding trad op omdat het patiënten op deferoxamine was toegestaan om op hun dosis vóór de studie te blijven, zelfs als deze hoger was dan de in het protocol gespecificeerde dosis.
56 patiënten onder de leeftijd van 6 jaar namen deel aan deze cruciale studie, 28 van hen kregen EXJADE.
Uit preklinische en klinische onderzoeken bleek dat EXJADE net zo actief kon zijn als deferoxamine wanneer het gebruikt werd in een dosisverhouding van 2:1 (d. w. z. een dosis van EXJADE die getalsmatig de helft was van de deferoxamine dosis).
Deze dosisaanbeveling was echter niet van te voren beoordeeld in de klinische onderzoeken.
Bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever ≥ 7 mg Fe/ g droog gewicht met verschillende zeldzame anemieën of sikkelcelziekte, produceerde EXJADE tot maximaal 20 en 30 mg/ kg bovendien een afname in ijzerconcentratie in de lever en serumferritine die vergelijkbaar was met die verkregen bij patiënten met bètathalassemie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie U
Deferasirox wordt geabsorbeerd na orale toediening met een mediane tijd tot de maximale plasmaconcentratie (t max) van ongeveer 1,5 tot 4 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid (AUC)
B
B
van deferasirox uit EXJADE tabletten is ongeveer 70% vergeleken met een intraveneuze dosering.
Totale blootstelling (AUC) was ongeveer verdubbeld wanneer de tabletten samen werden ingenomen met een ontbijt met hoog vetgehalte (vetgehalte > 50% van de calorieën) en nam toe met ongeveer 50% wanneer samen ingenomen met een standaard ontbijt.
De biologische beschikbaarheid (AUC) van deferasirox was matig verhoogd (ongeveer 13-25%) wanneer het werd ingenomen 30 minuten voor de maaltijd met een normaal of hoog vetgehalte.
Verdeling U
Deferasirox is sterk eiwitgebonden (99%) aan plasma-eiwitten, bijna uitsluitend serumalbumine, en heeft een klein verdelingsvolume van ongeveer 14 liter bij volwassenen.
Biotransformatie U U
Glucuronidering is de belangrijkste metabolische route voor deferasirox, met daaropvolgend biliaire uitscheiding.
Het is waarschijnlijk dat deconjugatie van glucuronidaten in de darmen en daaropvolgende reabsorptie (enterohepatische kringloop) optreedt.
Deferasirox wordt voornamelijk geglucuronideerd door UGT1A1 en in mindere mate door UGT1A3.
CYP450-gekatalyseerde (oxidatieve) metabolisme van deferasirox lijkt minimaal te zijn bij de mens (ongeveer 8%).
Er is geen
10 remming van deferasirox metabolisme door hydroxyurea in vitro waargenomen.
Eliminatie U U
Deferasirox en de metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden in de faeces (84% van de dosis).
De renale uitscheiding van deferasirox en de metabolieten is minimaal (8% van de dosis).
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t 1/ 2) varieert van 8 tot 16 uur.
De transporters MRP2 en MXR
B
B
(BCRP) zijn betrokken bij de biliaire excretie van deferasirox.
Lineariteit/ non-lineariteit U
De C max en AUC 0-24u van deferasirox nemen ongeveer lineair toe met de dosis onder steady-state
B B B
B
condities.
Na meervoudige doses nam de blootstelling toe met een accumulatiefactor van 1,3 tot 2,3.
Patiëntenkarakteristieken U
Kinderen De totale blootstelling van adolescenten (12 tot en met 17 jaar) en kinderen (2 tot 12 jaar) aan deferasirox na enkelvoudige en meervoudige doses was lager dan die bij volwassen patiënten.
Bij kinderen jonger dan 6 jaar was de blootstelling ongeveer 50% lager dan bij volwassenen.
Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons, is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.
Geslacht Vergeleken met mannen hebben vrouwen een matig lagere schijnbare klaring (17,5%) voor deferasirox.
Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.
Oudere patiënten De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij oudere patiënten (65 jaar en ouder).
Nier- of leverfunctiestoornissen De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen.
De farmacokinetiek van deferasirox werd niet beïnvloed door levertransaminasespiegels tot maximaal 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor patiënten met ijzerstapeling.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel.
De belangrijkste bevindingen waren niertoxiciteit en lenstroebelingen (cataract).
Vergelijkbare bevindingen werden waargenomen bij neonatale en juveniele dieren.
De niertoxiciteit wordt beschouwd voornamelijk als gevolg van ijzertekort bij dieren die eerder geen ijzerstapeling hadden.
In vitro genotoxiciteitstesten waren of negatief (Ames-test, chromosoomaberratietest) of positief (V79 screen).
Deferasirox veroorzaakte vorming van micronuclei in vivo in het beenmerg, maar niet in de lever, van ratten zonder ijzerstapeling bij letale doses.
Dergelijke effecten werden niet waargenomen bij ratten waarbij van te voren ijzerstapeling was geïnduceerd.
Deferasirox was niet carcinogeen wanneer het werd toegediend aan ratten in een 2-jarige studie en transgene p53+/ - heterozygote muizen in een studie van 6 maanden.
Het vermogen voor reproductietoxiciteit werd beoordeeld bij ratten en konijnen.
Deferasirox was niet teratogeen, maar veroorzaakte toegenomen frequentie van veranderingen van het skelet en doodgeboren pups bij ratten in hoge doseringen die ernstig toxisch waren voor de moeder die geen ijzerstapeling had.
Deferasirox veroorzaakte geen andere effecten op fertiliteit of reproductie.
11 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactosemonohydraat Crospovidon, type A Cellulose, microkristallijn Povidon Natriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide (colloïdaal, watervrij) Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dispersie in koolzuurhoudende dranken of melk wordt niet aangeraden vanwege respectievelijk schuimen en langzame dispersie.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ PE/ PVDC/ Aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingen met 28, 84 of 252 dispergeerbare tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 356/ 001 EU/ 1/ 06/ 356/ 002 EU/ 1/ 06/ 356/ 007
12 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28.08.2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 250 mg dispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke dispergeerbare tablet bevat 250 mg deferasirox.
Dit product bevat lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Dispergeerbare tablet
Gebroken witte, ronde, platte tabletten met schuine randen en inscripties (NVR op de ene en J 250 op de andere zijde).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
EXJADE is geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (≥ 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen) bij patiënten van 6 jaar en ouder met bètathalassemie major.
EXJADE is ook geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies wanneer deferoxamine behandeling gecontraïndiceerd of inadequaat is in de volgende patiëntengroepen:
- patiënten met andere anemieën,
- patiënten in de leeftijd van 2 tot 5 jaar,
- patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling als gevolg van occasionele
bloedtransfusies (< 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met EXJADE dient te worden gestart en onderhouden door artsen die ervaring hebben met de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies.
Aangeraden wordt om de behandeling met EXJADE te starten na transfusie van ongeveer 20 eenheden (ongeveer 100 ml/ kg) rode bloedcellen of wanneer er bewijs is uit klinische monitoring dat er sprake is van chronische ijzerstapeling (bijv. serumferritine > 1.000 µg/ l).
Doses (in mg/ kg) moeten worden berekend en afgerond naar de dichtstbijzijnde gehele tabletgrootte.
Het doel van ijzerchelatietherapie is de hoeveelheid ijzer toegediend via transfusies te verwijderen en zo nodig de bestaande ijzerbelasting te verminderen.
Startdosering U
De aanbevolen startdosering van EXJADE is 20 mg/ kg lichaamsgewicht per dag.
Een startdosering van 30 mg/ kg per dag kan worden overwogen bij patiënten bij wie een reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens meer dan 14 ml/ kg/ maand rode bloedcellen (ongeveer > 4 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
14 Een startdosering van 10 mg/ kg per dag kan worden overwogen bij patiënten bij wie geen reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens minder dan 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen (ongeveer < 2 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
De respons van de patiënt moet worden gecontroleerd en een dosisverhoging moet worden overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).
Voor patiënten die al goed worden behandeld met deferoxamine, kan een startdosering van EXJADE die getalsmatig de helft bedraagt van de dosis deferoxamine, worden overwogen (bijv. een patiënt die 40 mg/ kg/ dag deferoxamine gedurende 5 dagen per week (of equivalent) krijgt, kan worden omgezet naar een startdosis van 20 mg/ kg/ dag EXJADE).
Wanneer dit resulteert in een dosis van minder dan 20 mg/ kg lichaamsgewicht per dag, moet de respons van de patiënt worden gecontroleerd en moet een dosisverhoging worden overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).
Onderhoudsdosis U
Aangeraden wordt om serumferritine elke maand te controleren en de dosis van EXJADE indien nodig elke 3 tot 6 maanden aan te passen op basis van de ontwikkeling van de waarde van het serumferritine.
Dosisaanpassingen kunnen worden gedaan in stappen van 5 tot 10 mg/ kg en kunnen worden aangepast aan de respons van de individuele patiënt en het therapeutisch doel (onderhoud of reductie van ijzerbelasting).
Doses hoger dan 30 mg/ kg worden niet aanbevolen omdat er slechts beperkte ervaring is met hogere doses dan deze.
Als het serumferritine consequent lager is dan 500 µg/ l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Bereiding U
EXJADE dient éénmaal daags te worden ingenomen op een nuchtere maag ten minste 30 minuten vóór voedselinname, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
De tabletten worden gedispergeerd door ze in een glas water, sinaasappelsap of appelsap te roeren (100 tot 200 ml) totdat een fijne suspensie is verkregen.
Nadat de suspensie is ingenomen, dient het restant opnieuw te worden gesuspendeerd in een klein volume water of sap en ingenomen.
De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of in hun geheel worden doorgeslikt (zie ook rubriek 6.2).
Ouderen (≥ 65 jaar) U
De dosisaanbevelingen voor ouderen zijn dezelfde als hierboven beschreven.
Kinderen (2 tot 17 jaar) U
De dosisaanbevelingen voor kinderen zijn dezelfde als voor volwassen patiënten.
Bij het berekenen van de dosering dient rekening te worden gehouden met gewichtsveranderingen bij kinderen met de tijd.
Bij kinderen van 2 tot 5 jaar oud is de blootstelling lager dan bij volwassenen (zie rubriek 5.2).
Deze leeftijdsgroep kan daarom een hogere dosis nodig hebben dan volwassenen.
De startdosis dient echter dezelfde te zijn als bij volwassenen, gevolgd door individuele titratie.
Patiënten met nierfunctiestoornissen U
EXJADE is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen en is gecontraïndiceerd bij patiënten met een geschatte creatinineklaring < 60 ml/ min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met leverfunctiestoornissen U
EXJADE is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornissen en moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.
De aanbevelingen voor de startdosering voor patiënten met leverfunctiestoornissen zijn dezelfde als hierboven beschreven.
De leverfunctie dient bij alle patiënten vóór de behandeling en daarna elke maand te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Combinatie met andere ijzerchelatietherapieën aangezien de veiligheid van dergelijke combinaties niet is vastgesteld (zie rubriek 4.5).
15 Patiënten met geschatte creatinineklaring < 60 ml/ min.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctie:
U U
EXJADE is uitsluitend onderzocht bij patiënten met een uitgangswaarde van het serumcreatinine binnen de normaalwaarden die bij de leeftijd passen.
Tijdens klinische onderzoeken kwamen stijgingen in serumcreatinine van > 33% bij ≥ 2 opeenvolgende gelegenheden, soms boven de bovengrens van de normaalwaarden, voor bij ongeveer 36% van de patiënten.
Deze waren dosisafhankelijk.
Bij ongeveer tweederde van de patiënten die stijging in serumcreatinine hadden, keerden de waarden terug onder het 33%-niveau zonder dosisaanpassing.
Bij de resterende eenderde reageerde de stijging in serumcreatinine niet altijd op een dosisverlaging of een dosisonderbreking.
Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na postmarketinggebruik van EXJADE (zie rubriek 4.8).
De oorzaken van de stijgingen in serumcreatinine zijn niet opgehelderd.
Speciale aandacht is vereist voor het controleren van het serumcreatinine bij patiënten die hoge doses EXJADE en/ of weinig transfusies (< 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen of < 2 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
Aangeraden wordt om het serumcreatinine in tweevoud te bepalen alvorens de therapie te starten.
Serumcreatinine, creatinineklaring (geschat met behulp van de Cockcroft-Gault- of MDRD-formule bij volwassenen en met behulp van de Schwartz-formule bij kinderen) en/ of plasmacystatine C- spiegels moeten in de eerste maand wekelijks na start of wijziging van de therapie met EXJADE, en hierna maandelijks worden gecontroleerd.
Patiënten met bestaande nieraandoeningen en patiënten die geneesmiddelen krijgen die de nierfunctie onderdrukken, lopen meer risico op complicaties.
Er dient op gelet te worden dat voldoende hydratie wordt gehandhaafd bij patiënten die diarree of braken ontwikkelen.
Voor volwassenen kan de dagdosering worden verlaagd met 10 mg/ kg, indien een stijging in serumcreatinine met > 33% boven het gemiddelde van de metingen vóór de behandeling en dalingen in geschatte creatinineklaring onder de ondergrens van de normaalwaarden (< 90 ml/ min) worden waargenomen bij twee achtereenvolgende visites, en wanneer deze niet kunnen worden toegeschreven aan andere oorzaken (zie rubriek 4.2).
Voor kinderen kan de dosering worden verlaagd met 10 mg/ kg indien bij twee achtereenvolgende visites de geschatte creatinineklaring daalt onder de ondergrens van de normaalwaarden (< 90 ml/ min) en/ of serumcreatininespiegels stijgen boven de bovengrens van de normaalwaarden passend bij de leeftijd.
Voor volwassenen en kinderen geldt dat de behandeling moet worden onderbroken na een dosisverlaging, indien een stijging in serumcreatinine > 33% boven het gemiddelde van de metingen vóór de behandeling wordt waargenomen en/ of wanneer de berekende creatinineklaring onder de ondergrens van de normaalwaarden daalt.
Afhankelijk van de individuele klinische omstandigheden kan de behandeling opnieuw worden gestart.
Speciale aandacht is ook vereist voor het controleren van het serumcreatinine bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die de nierfunctie onderdrukken.
Testen op proteïnurie dienen maandelijks te worden uitgevoerd.
Indien nodig kunnen additionele markers van de niertubulusfunctie (bijvoorbeeld glycosurie bij niet-diabetici, lage serumspiegels van kalium, fosfaat, magnesium of uraat, fosfaturie, aminoacidurie) ook worden gecontroleerd.
Dosisverlaging of onderbreking kan worden overwogen indien er afwijkingen in spiegels van tubulaire markers zijn, en/ of indien dit klinisch geïndiceerd is.
16 Indien, ondanks dosisverlaging en onderbreking, het serumcreatinine significant verhoogd blijft en er ook een persisterende afwijking in een andere marker van de nierfunctie is (bijvoorbeeld proteïnurie, Fanconi-syndroom), dient de patiënt te worden verwezen naar een nefroloog en kunnen verdere gespecialiseerde onderzoeken (bijvoorbeeld nierbiopsie) worden overwogen.
Leverfunctie:
U U
Stijgingen in leverfunctietesten zijn waargenomen bij patiënten die worden behandeld met EXJADE.
Postmarketing gevallen van leverfalen, soms met fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met EXJADE.
In de meeste meldingen van leverfalen betrof het patiënten met significante ziektetoestanden, waaronder al aanwezige levercirrose.
De rol van EXJADE als bijdragende of verergerende factor kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen om serumtransaminasen, bilirubine en alkalinefosfatase te controleren vóór de start van de behandeling, tweewekelijks gedurende de eerste maand en vervolgens maandelijks.
Indien sprake is van een aanhoudende en progressieve stijging in serumtransaminasespiegels die niet toegeschreven kan worden aan andere oorzaken, dient EXJADE te worden onderbroken.
Als eenmaal de oorzaak van de afwijkingen in de leverfunctietest is opgehelderd of als de leverwaarden zijn teruggekeerd naar normale waarden, kan voorzichtige herstart van de behandeling met een lagere dosering, gevolgd door geleidelijke dosisverhoging, worden overwogen.
EXJADE wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen, aangezien dit niet is onderzocht bij deze patiënten.
De behandeling met EXJADE werd uitsluitend gestart bij patiënten met levertransaminase uitgangswaarden tot maximaal 5 keer de bovengrens van de normaalwaarden (zie rubriek 5.2).
Er is melding gemaakt van bovenste gastrointestinale ulceraties en bloedingen bij patiënten, waaronder kinderen en adolescenten, die EXJADE kregen.
Multipele ulceraties zijn waargenomen bij sommige patiënten (zie rubriek 4.8).
Artsen en patiënten moeten alert blijven op tekenen en symptomen van gastrointestinale ulceraties en bloedingen tijdens de behandeling met EXJADE en direct aanvullend onderzoek en behandeling starten indien er een vermoeden is van een ernstige gastrointestinale bijwerking.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die EXJADE innemen in combinatie met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen vermogen hebben, zoals NSAID’ s, corticosteroïden of orale bisfosfonaten en bij patiënten die anticoagulantia krijgen (zie rubriek 4.5).
Huidrashes kunnen optreden tijdens behandeling met EXJADE.
In de meeste gevallen verdwijnt de rash spontaan.
Wanneer onderbreking van de behandeling nodig is, mag de behandeling opnieuw worden gestart nadat de rash is verdwenen, met een lagere dosering gevolgd door geleidelijke dosisverhoging.
In ernstige gevallen kon deze herintroductie uitgevoerd worden in combinatie met een korte periode van toediening van een oraal steroïd.
Gevallen van ernstige overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie en angioedeem) zijn gemeld bij patiënten die EXJADE kregen, waarbij de reactie in de meeste gevallen optrad binnen de eerste maand van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Als dergelijke reacties optreden, dient EXJADE te worden gestaakt en dient geschikte medische interventie te worden gestart.
Gehoorstoornissen (verminderd horen) en visuele stoornissen (lenstroebelingen) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Het uitvoeren van gehoor- en oogtesten (inclusief fundoscopie) voorafgaand aan de behandeling en daarna met regelmatige tussenpozen (elke 12 maanden) wordt aanbevolen.
Indien stoornissen worden geconstateerd tijdens de behandeling, kan dosisverlaging of onderbreking worden overwogen.
Er zijn postmarketing meldingen van leukopenie, trombocytopenie of pancytopenie, of verergering van deze cytopenieën bij patiënten die werden behandeld met EXJADE.
Het merendeel van deze patiënten hadden bestaande hematologische aandoeningen die vaak geassocieerd zijn met beenmergaandoeningen.
Een bijdragende of verergerende rol kan echter niet worden uitgesloten.
Onderbreking van de behandeling moet worden overwogen bij patiënten die onverklaarde cytopenie 17 ontwikkelen.
Maandelijkse controle van het serumferritine wordt aanbevolen om de respons van de patiënt op de behandeling te beoordelen (zie rubriek 4.2).
Indien het serumferritine steeds lager is dan 500 µg/ l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen.
De resultaten van de testen voor serumcreatinine, serumferritine en serumtransaminasen dienen te worden bijgehouden en regelmatig te worden beoordeeld op trends.
De resultaten dienen ook te worden genoteerd in de geleverde patiëntenbrochure.
In de 1-jaars klinische onderzoeken werden groei en seksuele ontwikkeling van kinderen die werden behandeld met EXJADE, niet beïnvloed.
Echter, als een algemene voorzorgsmaatregel bij de behandeling van kinderen met transfusiegebonden ijzerstapeling moeten lichaamsgewicht, lengte en seksuele ontwikkeling met regelmatige tussenpozen (elke 12 maanden) gecontroleerd worden.
Cardiale dysfunctie is een bekende complicatie van ernstige ijzerstapeling.
De cardiale functie moet worden gecontroleerd bij patiënten met ernstige ijzerstapeling gedurende langetermijnbehandeling met EXJADE.
De tabletten bevatten lactose (1,1 mg lactose per mg deferasirox).
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie, glucose-galactosemalabsorptie of ernstige lactasedeficiëntie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Het gelijktijdig gebruik van deferasirox met aluminiumbevattende antacida wordt niet aangeraden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer deferasirox wordt gecombineerd met krachtige UDP- glucuronosyltransferase (UGT)-inductoren of CYP2C8 substraten (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De gelijktijdige toediening van EXJADE en aluminiumbevattende antacida is niet formeel bestudeerd.
Hoewel deferasirox een lagere affiniteit heeft voor aluminium dan voor ijzer, wordt niet aangeraden EXJADE tabletten in te nemen met aluminiumbevattende antacida (zie rubriek 4.4).
De biologische beschikbaarheid van deferasirox was in wisselende mate toegenomen wanneer het werd ingenomen met voedsel.
EXJADE moet daarom op een nuchtere maag worden ingenomen, tenminste 30 minuten voor voedselinname, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Het deferasirox metabolisme is afhankelijk van UGT-enzymen.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van EXJADE (eenmalige dosis van 30 mg/ kg) en de krachtige UGT-inductor rifampicine (herhaalde dosis van 600 mg/ dag) in een verlaging van de blootstelling aan deferasirox met 44% (90% BI:
37% - 51%).
Derhalve kan het gelijktijdig gebruik van EXJADE met krachtige UGT-inductoren (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, ritonavir) resulteren in een verlaging van de werkzaamheid van EXJADE (zie rubriek 4.4).
Het serumferritine van de patiënt dient te worden gecontroleerd tijdens en na de combinatie; de dosering van EXJADE dient zo nodig aangepast te worden.
In een onderzoek met gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van EXJADE en midazolam (een CYP3A4 “ probe” substraat) in een met 17% verlaagde midazolam blootstelling (90% BI:
8% - 26%).
In de klinische praktijk kan dit effect meer uitgesproken zijn.
Als gevolg van een mogelijke afname van de doeltreffendheid, is daarom voorzichtigheid geboden wanneer deferasirox wordt gecombineerd met stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zoals ciclosporine, simvastatine, hormonale anticonceptiva, bepridil, ergotamine).
18 De veiligheid van EXJADE in combinatie met andere ijzerchelatoren is niet vastgesteld.
Daarom mag het niet worden gecombineerd met andere ijzerchelatietherapieën (zie rubriek 4.3).
Er is geen interactie waargenomen tussen EXJADE en digoxine bij gezonde volwassen vrijwilligers.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers verhoogde de gelijktijdige toediening van deferasirox als een gematigde CYP2C8 remmer (30 mg/ kg/ dag) met repaglinide, een CYP2C8 substraat, toegediend als een eenmalige dosis van 0,5 mg, de AUC en C max van repaglinide met respectievelijk 2,3-voud
B
B
90% BI:
[2,03-2,63]) en 1,6-voud (90% BI:
[1,42-1,84]).
Aangezien de interactie niet is bepaald met doseringen hoger dan 0,5 mg voor repaglinide, moet het gelijktijdig gebruik van deferasirox met repaglinide worden vermeden.
Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, dienen zorgvuldige klinische controle en controle van glucosespiegels te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Een interactie tussen deferasirox en andere CYP2C8 substraten, zoals paclitaxel, kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van EXJADE en vitamine C is niet formeel onderzocht.
Doses van vitamine C tot maximaal 200 mg per dag zijn niet in verband gebracht met nadelige gevolgen.
De gelijktijdige toediening van EXJADE met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen vermogen hebben, zoals NSAID’ s (waaronder acetylsalicylzuur in hoge doseringen), corticosteroïden of orale bisfosfonaten, kunnen het risico op gastrointestinale toxiciteit verhogen (zie rubriek 4.4).
De gelijktijdige toediening van EXJADE met anticoagulantia kan ook het risico op gastrointestinale bloedingen verhogen.
Een nauwgezette klinische controle is vereist wanneer deferasirox wordt gecombineerd met deze stoffen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap U
Er zijn voor deferasirox geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is enige reproductietoxiciteit gebleken bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Als voorzorgsmaatregel wordt aanbevolen om EXJADE niet te gebruiken tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
Borstvoeding U
In dieronderzoeken werd ontdekt dat deferasirox snel en uitgebreid in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Er zijn geen effecten op het nageslacht geconstateerd.
Het is niet bekend of deferasirox wordt uitgescheiden in humane melk.
Het geven van borstvoeding tijdens behandeling met EXJADE wordt afgeraden.
Fertiliteit U
Er zijn geen fertiliteitsgegevens beschikbaar voor de mens.
Bij dieren werden geen bijwerkingen op de mannelijke of vrouwelijke fertiliteit gevonden (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van EXJADE op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die de soms voorkomende bijwerking duizeligheid ervaren, moeten voorzichtigheid betrachten bij het rijden en bij het bedienen van machines (zie rubriek 4.8).
19 4.8 Bijwerkingen
Tot de meest frequente reacties die zijn gemeld tijdens chronische behandeling met EXJADE bij volwassen patiënten en kinderen behoren gastroïntestinale bijwerkingen bij ongeveer 26% van de patiënten (voornamelijk misselijkheid, braken, diarree of buikpijn) en huidrash bij ongeveer 7% van de patiënten.
Diarree is vaker gemeld bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar dan bij oudere patiënten.
Deze reacties zijn dosisafhankelijk, meestal mild tot matig en in het algemeen van voorbijgaande aard.
Ze verdwijnen meestal zelfs als de behandeling wordt voortgezet.
Tijdens klinische onderzoeken kwamen stijgingen in serumcreatinine van > 33% bij ≥ 2 opeenvolgende metingen, soms boven de bovengrens van de normaalwaarden, voor bij ongeveer 36% van de patiënten.
Deze waren dosisafhankelijk.
Bij ongeveer tweederde van de patiënten die stijging in serumcreatinine hadden, keerden de waarden terug onder het 33%-niveau zonder dosisaanpassing.
Bij de resterende eenderde reageerde de stijging in het serumcreatinine niet altijd op een dosisverlaging of een dosisonderbreking.
In sommige gevallen werd een stabilisatie van het serumcreatinine inderdaad waargenomen na dosisverlaging (zie rubriek 4.4).
Galstenen en gerelateerde galwegaandoeningen werden gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten.
Stijgingen van levertransaminasen werden gemeld als bijwerking bij 2% van de patiënten.
Transaminase stijgingen hoger dan 10 keer de bovengrens van de normaalwaarden, hetgeen suggestief is voor hepatitis, kwamen soms voor (0,3%).
Tijdens postmarketing-ervaringen werd leverfalen, soms met fatale afloop, gemeld met EXJADE, voornamelijk bij patiënten met al aanwezige levercirrose (zie rubriek 4.4).
Zoals met andere ijzerchelatietherapieën werden soms hoge frequentie gehoorverlies en lenstroebelingen (immatuur cataract) gemeld bij patiënten die werden behandeld met EXJADE (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt volgens de volgende afspraak: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1 U
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
Pancytopenie 1
, trombocytopenie 1 P P P
P
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid
Oogaandoeningen
Soms:
Immatuur cataract, maculopathie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Gehoorverlies
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, obstipatie, braken, misselijkheid, buikpijn, zwelling van de buik, dyspepsie
Soms:
Gastrointestinale bloedingen, maagzweer (waaronder multipele ulceraties), duodenumzweer, gastritis
Zelden:
Oesofagitis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
Bloedcreatininestijgingen Proteïnurie Renale tubulopathie (verworven Fanconi-syndroom), glycosurie Acuut nierfalen 1 P P
20 Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Soms:
Rash, pruritus Pigmentatiestoornissen
Niet bekend:
Leukocytoclastische vasculitis 1, urticaria P P P
1 P
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Koorts, oedeem, moeheid
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Overgevoeligheidsreacties (met inbegrip van anafylaxie en angioedeem) 1 P P
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
Transaminasestijgingen Hepatitis, cholelithiasis Leverfalen 1 P P
Psychische stoornissen
1
Soms:
Angst, slaapstoornissen
P Bijwerkingen zijn gemeld tijdens postmarketing-ervaringen.
Deze zijn afgeleid van spontane P
meldingen waarvoor het niet altijd mogelijk is om de frequentie of een causaal verband met de blootstelling aan het geneesmiddel op betrouwbare wijze te bepalen.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering (2-3 maal de voorgeschreven dosis gedurende enkele weken) zijn gerapporteerd.
In één geval resulteerde dit in hepatitis zonder duidelijke symptomen wat na een dosisonderbreking verdween.
Eenmalige doses van 80 mg/ kg bij thalassemiepatiënten met ijzerstapeling veroorzaakten misselijkheid en diarree van milde aard.
Acute tekenen van overdosering kunnen misselijkheid, braken, hoofdpijn en diarree inhouden.
Overdosering kan worden behandeld door het induceren van braken of door maagspoeling, en door symptomatische behandeling.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: ijzerchelatie-agens, ATC-code:
V03AC03
Deferasirox is een oraal actieve chelator die zeer selectief is voor ijzer (III).
Het is een tridentaat ligand dat ijzer bindt met hoge affiniteit in een 2:1 ratio.
Deferasirox bevordert excretie van ijzer, voornamelijk in de faeces.
Deferasirox heeft een lage affiniteit voor zink en koper, en veroorzaakt geen constante lage serumspiegels van deze metalen.
In een metabolische ijzerbalans studie bij volwassen thalassemiepatiënten met ijzerstapeling induceerde EXJADE in dagelijkse doses van 10, 20 en 40 mg/ kg een gemiddelde netto-excretie van respectievelijk 0,119, 0,329 en 0,445 mg Fe/ kg lichaamsgewicht per dag.
EXJADE is onderzocht bij 411 volwassenen (16 jaar en ouder) en 292 kinderen (2 tot 16 jaar) met chronische ijzerstapeling ten gevolge van bloedtransfusies.
Er waren 52 kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar.
De onderliggende aandoeningen die transfusies vereisten, waren bètathalassemie, sikkelcelziekte en andere erfelijke en verworven anemieën (myelodysplastische syndromen, Diamond- Blackfan-syndroom, aplastische anemie en andere zeer zeldzame anemieën).
Dagelijkse behandeling met doses van 20 en 30 mg/ kg gedurende een jaar bij volwassenen en kinderen met bètathalassemie die vaak transfusies ondergingen leidde tot reducties in indicatoren van totaal lichaamsijzer; de ijzerconcentratie in de lever was verlaagd met respectievelijk ongeveer gemiddeld -0,4 en -8,9 mg Fe/ g lever (biopsie droog gewicht (dw)), en het serumferritine was verlaagd 21 met respectievelijk ongeveer gemiddeld -36 en -926 µg/ l.
Bij dezelfde doseringen bedroegen de ratio’ s in ijzerexcretie: ijzerinname respectievelijk 1,02 (duidend op netto-ijzerbalans) en 1,67 (duidend op netto- ijzerverwijdering).
EXJADE induceerde vergelijkbare responsen bij patiënten met ijzerstapeling met andere anemieën.
Dagelijkse doseringen van 10 mg/ kg gedurende een jaar konden de hoeveelheid ijzer in de lever en serumferritinespiegels handhaven en een netto-ijzerbalans induceren bij patiënten die niet frequent transfusies of wisseltransfusies kregen.
Het serumferritine beoordeeld via maandelijkse controle, weerspiegelde veranderingen in ijzerconcentraties in de lever hetgeen erop wijst dat trends in serumferritine kunnen worden gebruikt om de respons op de behandeling te controleren.
Beperkte klinische gegevens met MRI (29 patiënten met normale hartfunctie aan het begin) wijzen erop dat behandeling met EXJADE 10-30 mg/ kg/ dag gedurende 1 jaar ook ijzerspiegels in het hart kan verlagen (gemiddeld nam MRI T2* toe van 18,3 tot 23,0 milliseconden).
De voornaamste analyse van de cruciale vergelijkende studie bij 586 patiënten die aan bètathalassemie leden en transfusiegebonden ijzerstapeling hadden, toonde geen “ non-inferiority” van EXJADE aan ten opzichte van deferoxamine in de analyse van de totale patiëntenpopulatie.
Het blijkt uit een post- hoc analyse van deze studie dat in de subgroep van patiënten met ijzerconcentraties in de lever ≥ 7 mg Fe/ g droog gewicht, behandeld met EXJADE (20 en 30 mg/ kg) of deferoxamine (35 tot ≥ 50 mg/ kg), de “ non-inferiority” -criteria werden bereikt.
Echter, bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever < 7 mg Fe/ g droog gewicht, behandeld met EXJADE (5 en 10 mg/ kg) of deferoxamine (20 tot 35 mg/ kg), werd “ non-inferiority” niet vastgesteld als gevolg van wanverhouding in de dosering van de twee chelatoren.
Deze wanverhouding trad op omdat het patiënten op deferoxamine was toegestaan om op hun dosis vóór de studie te blijven, zelfs als deze hoger was dan de in het protocol gespecificeerde dosis.
56 patiënten onder de leeftijd van 6 jaar namen deel aan deze cruciale studie, 28 van hen kregen EXJADE.
Uit preklinische en klinische onderzoeken bleek dat EXJADE net zo actief kon zijn als deferoxamine wanneer het gebruikt werd in een dosisverhouding van 2:1 (d. w. z. een dosis van EXJADE die getalsmatig de helft was van de deferoxamine dosis).
Deze dosisaanbeveling was echter niet van te voren beoordeeld in de klinische onderzoeken.
Bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever ≥ 7 mg Fe/ g droog gewicht met verschillende zeldzame anemieën of sikkelcelziekte, produceerde EXJADE tot maximaal 20 en 30 mg/ kg bovendien een afname in ijzerconcentratie in de lever en serumferritine die vergelijkbaar was met die verkregen bij patiënten met bètathalassemie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie U
Deferasirox wordt geabsorbeerd na orale toediening met een mediane tijd tot de maximale plasmaconcentratie (t max) van ongeveer 1,5 tot 4 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid (AUC)
B
B
van deferasirox uit EXJADE tabletten is ongeveer 70% vergeleken met een intraveneuze dosering.
Totale blootstelling (AUC) was ongeveer verdubbeld wanneer de tabletten samen werden ingenomen met een ontbijt met hoog vetgehalte (vetgehalte > 50% van de calorieën) en nam toe met ongeveer 50% wanneer samen ingenomen met een standaard ontbijt.
De biologische beschikbaarheid (AUC) van deferasirox was matig verhoogd (ongeveer 13-25%) wanneer het werd ingenomen 30 minuten voor de maaltijd met een normaal of hoog vetgehalte.
Verdeling U
Deferasirox is sterk eiwitgebonden (99%) aan plasma-eiwitten, bijna uitsluitend serumalbumine, en heeft een klein verdelingsvolume van ongeveer 14 liter bij volwassenen.
Biotransformatie U U
Glucuronidering is de belangrijkste metabolische route voor deferasirox, met daaropvolgend biliaire uitscheiding.
Het is waarschijnlijk dat deconjugatie van glucuronidaten in de darmen en daaropvolgende reabsorptie (enterohepatische kringloop) optreedt.
Deferasirox wordt voornamelijk geglucuronideerd door UGT1A1 en in mindere mate door UGT1A3.
CYP450-gekatalyseerde (oxidatieve) metabolisme van deferasirox lijkt minimaal te zijn bij de mens (ongeveer 8%).
Er is geen
22 remming van deferasirox metabolisme door hydroxyurea in vitro waargenomen.
Eliminatie U U
Deferasirox en de metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden in de faeces (84% van de dosis).
De renale uitscheiding van deferasirox en de metabolieten is minimaal (8% van de dosis).
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t 1/ 2) varieert van 8 tot 16 uur.
De transporters MRP2 en MXR
B
B
(BCRP) zijn betrokken bij de biliaire excretie van deferasirox.
Lineariteit/ non-lineariteit U
De C max en AUC 0-24u van deferasirox nemen ongeveer lineair toe met de dosis onder steady-state
B B B
B
condities.
Na meervoudige doses nam de blootstelling toe met een accumulatiefactor van 1,3 tot 2,3.
Patiëntenkarakteristieken U
Kinderen De totale blootstelling van adolescenten (12 tot en met 17 jaar) en kinderen (2 tot 12 jaar) aan deferasirox na enkelvoudige en meervoudige doses was lager dan die bij volwassen patiënten.
Bij kinderen jonger dan 6 jaar was de blootstelling ongeveer 50% lager dan bij volwassenen.
Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons, is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.
Geslacht Vergeleken met mannen hebben vrouwen een matig lagere schijnbare klaring (17,5%) voor deferasirox.
Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.
Oudere patiënten De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij oudere patiënten (65 jaar en ouder).
Nier- of leverfunctiestoornissen De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen.
De farmacokinetiek van deferasirox werd niet beïnvloed door levertransaminasespiegels tot maximaal 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor patiënten met ijzerstapeling.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel.
De belangrijkste bevindingen waren niertoxiciteit en lenstroebelingen (cataract).
Vergelijkbare bevindingen werden waargenomen bij neonatale en juveniele dieren.
De niertoxiciteit wordt beschouwd voornamelijk als gevolg van ijzertekort bij dieren die eerder geen ijzerstapeling hadden.
In vitro genotoxiciteitstesten waren of negatief (Ames-test, chromosoomaberratietest) of positief (V79 screen).
Deferasirox veroorzaakte vorming van micronuclei in vivo in het beenmerg, maar niet in de lever, van ratten zonder ijzerstapeling bij letale doses.
Dergelijke effecten werden niet waargenomen bij ratten waarbij van te voren ijzerstapeling was geïnduceerd.
Deferasirox was niet carcinogeen wanneer het werd toegediend aan ratten in een 2-jarige studie en transgene p53+/ - heterozygote muizen in een studie van 6 maanden.
Het vermogen voor reproductietoxiciteit werd beoordeeld bij ratten en konijnen.
Deferasirox was niet teratogeen, maar veroorzaakte toegenomen frequentie van veranderingen van het skelet en doodgeboren pups bij ratten in hoge doseringen die ernstig toxisch waren voor de moeder die geen ijzerstapeling had.
Deferasirox veroorzaakte geen andere effecten op fertiliteit of reproductie.
23 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactosemonohydraat Crospovidon, type A Cellulose, microkristallijn Povidon Natriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide (colloïdaal, watervrij) Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dispersie in koolzuurhoudende dranken of melk wordt niet aangeraden vanwege respectievelijk schuimen en langzame dispersie.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ PE/ PVDC/ Aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingen met 28, 84 of 252 dispergeerbare tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 356/ 003 EU/ 1/ 06/ 356/ 004 EU/ 1/ 06/ 356/ 008
24 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28.08.2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 500 mg dispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke dispergeerbare tablet bevat 500 mg deferasirox.
Dit product bevat lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Dispergeerbare tablet
Gebroken witte, ronde, platte tabletten met schuine randen en inscripties (NVR op de ene en J 500 op de andere zijde).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
EXJADE is geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (≥ 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen) bij patiënten van 6 jaar en ouder met bètathalassemie major.
EXJADE is ook geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies wanneer deferoxamine behandeling gecontraïndiceerd of inadequaat is in de volgende patiëntengroepen:
- patiënten met andere anemieën,
- patiënten in de leeftijd van 2 tot 5 jaar,
- patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling als gevolg van occasionele
bloedtransfusies (< 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met EXJADE dient te worden gestart en onderhouden door artsen die ervaring hebben met de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies.
Aangeraden wordt om de behandeling met EXJADE te starten na transfusie van ongeveer 20 eenheden (ongeveer 100 ml/ kg) rode bloedcellen of wanneer er bewijs is uit klinische monitoring dat er sprake is van chronische ijzerstapeling (bijv. serumferritine > 1.000 µg/ l).
Doses (in mg/ kg) moeten worden berekend en afgerond naar de dichtstbijzijnde gehele tabletgrootte.
Het doel van ijzerchelatietherapie is de hoeveelheid ijzer toegediend via transfusies te verwijderen en zo nodig de bestaande ijzerbelasting te verminderen.
Startdosering U
De aanbevolen startdosering van EXJADE is 20 mg/ kg lichaamsgewicht per dag.
Een startdosering van 30 mg/ kg per dag kan worden overwogen bij patiënten bij wie een reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens meer dan 14 ml/ kg/ maand rode bloedcellen (ongeveer > 4 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
26 Een startdosering van 10 mg/ kg per dag kan worden overwogen bij patiënten bij wie geen reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens minder dan 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen (ongeveer < 2 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
De respons van de patiënt moet worden gecontroleerd en een dosisverhoging moet worden overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).
Voor patiënten die al goed worden behandeld met deferoxamine, kan een startdosering van EXJADE die getalsmatig de helft bedraagt van de dosis deferoxamine, worden overwogen (bijv. een patiënt die 40 mg/ kg/ dag deferoxamine gedurende 5 dagen per week (of equivalent) krijgt, kan worden omgezet naar een startdosis van 20 mg/ kg/ dag EXJADE).
Wanneer dit resulteert in een dosis van minder dan 20 mg/ kg lichaamsgewicht per dag, moet de respons van de patiënt worden gecontroleerd en moet een dosisverhoging worden overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).
Onderhoudsdosis U
Aangeraden wordt om serumferritine elke maand te controleren en de dosis van EXJADE indien nodig elke 3 tot 6 maanden aan te passen op basis van de ontwikkeling van de waarde van het serumferritine.
Dosisaanpassingen kunnen worden gedaan in stappen van 5 tot 10 mg/ kg en kunnen worden aangepast aan de respons van de individuele patiënt en het therapeutisch doel (onderhoud of reductie van ijzerbelasting).
Doses hoger dan 30 mg/ kg worden niet aanbevolen omdat er slechts beperkte ervaring is met hogere doses dan deze.
Als het serumferritine consequent lager is dan 500 µg/ l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Bereiding U
EXJADE dient éénmaal daags te worden ingenomen op een nuchtere maag ten minste 30 minuten vóór voedselinname, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
De tabletten worden gedispergeerd door ze in een glas water, sinaasappelsap of appelsap te roeren (100 tot 200 ml) totdat een fijne suspensie is verkregen.
Nadat de suspensie is ingenomen, dient het restant opnieuw te worden gesuspendeerd in een klein volume water of sap en ingenomen.
De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of in hun geheel worden doorgeslikt (zie ook rubriek 6.2).
Ouderen (≥ 65 jaar) U
De dosisaanbevelingen voor ouderen zijn dezelfde als hierboven beschreven.
Kinderen (2 tot 17 jaar) U
De dosisaanbevelingen voor kinderen zijn dezelfde als voor volwassen patiënten.
Bij het berekenen van de dosering dient rekening te worden gehouden met gewichtsveranderingen bij kinderen met de tijd.
Bij kinderen van 2 tot 5 jaar oud is de blootstelling lager dan bij volwassenen (zie rubriek 5.2).
Deze leeftijdsgroep kan daarom een hogere dosis nodig hebben dan volwassenen.
De startdosis dient echter dezelfde te zijn als bij volwassenen, gevolgd door individuele titratie.
Patiënten met nierfunctiestoornissen U
EXJADE is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen en is gecontraïndiceerd bij patiënten met een geschatte creatinineklaring < 60 ml/ min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met leverfunctiestoornissen U
EXJADE is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornissen en moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.
De aanbevelingen voor de startdosering voor patiënten met leverfunctiestoornissen zijn dezelfde als hierboven beschreven.
De leverfunctie dient bij alle patiënten vóór de behandeling en daarna elke maand te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Combinatie met andere ijzerchelatietherapieën aangezien de veiligheid van dergelijke combinaties niet is vastgesteld (zie rubriek 4.5).
27 Patiënten met geschatte creatinineklaring < 60 ml/ min.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctie:
U U
EXJADE is uitsluitend onderzocht bij patiënten met een uitgangswaarde van het serumcreatinine binnen de normaalwaarden die bij de leeftijd passen.
Tijdens klinische onderzoeken kwamen stijgingen in serumcreatinine van > 33% bij ≥ 2 opeenvolgende gelegenheden, soms boven de bovengrens van de normaalwaarden, voor bij ongeveer 36% van de patiënten.
Deze waren dosisafhankelijk.
Bij ongeveer tweederde van de patiënten die stijging in serumcreatinine hadden, keerden de waarden terug onder het 33%-niveau zonder dosisaanpassing.
Bij de resterende eenderde reageerde de stijging in serumcreatinine niet altijd op een dosisverlaging of een dosisonderbreking.
Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na postmarketinggebruik van EXJADE (zie rubriek 4.8).
De oorzaken van de stijgingen in serumcreatinine zijn niet opgehelderd.
Speciale aandacht is vereist voor het controleren van het serumcreatinine bij patiënten die hoge doses EXJADE en/ of weinig transfusies (< 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen of < 2 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
Aangeraden wordt om het serumcreatinine in tweevoud te bepalen alvorens de therapie te starten.
Serumcreatinine, creatinineklaring (geschat met behulp van de Cockcroft-Gault- of MDRD-formule bij volwassenen en met behulp van de Schwartz-formule bij kinderen) en/ of plasmacystatine C- spiegels moeten in de eerste maand wekelijks na start of wijziging van de therapie met EXJADE, en hierna maandelijks worden gecontroleerd.
Patiënten met bestaande nieraandoeningen en patiënten die geneesmiddelen krijgen die de nierfunctie onderdrukken, lopen meer risico op complicaties.
Er dient op gelet te worden dat voldoende hydratie wordt gehandhaafd bij patiënten die diarree of braken ontwikkelen.
Voor volwassenen kan de dagdosering worden verlaagd met 10 mg/ kg, indien een stijging in serumcreatinine met > 33% boven het gemiddelde van de metingen vóór de behandeling en dalingen in geschatte creatinineklaring onder de ondergrens van de normaalwaarden (< 90 ml/ min) worden waargenomen bij twee achtereenvolgende visites, en wanneer deze niet kunnen worden toegeschreven aan andere oorzaken (zie rubriek 4.2).
Voor kinderen kan de dosering worden verlaagd met 10 mg/ kg indien bij twee achtereenvolgende visites de geschatte creatinineklaring daalt onder de ondergrens van de normaalwaarden (< 90 ml/ min) en/ of serumcreatininespiegels stijgen boven de bovengrens van de normaalwaarden passend bij de leeftijd.
Voor volwassenen en kinderen geldt dat de behandeling moet worden onderbroken na een dosisverlaging, indien een stijging in serumcreatinine > 33% boven het gemiddelde van de metingen vóór de behandeling wordt waargenomen en/ of wanneer de berekende creatinineklaring onder de ondergrens van de normaalwaarden daalt.
Afhankelijk van de individuele klinische omstandigheden kan de behandeling opnieuw worden gestart.
Speciale aandacht is ook vereist voor het controleren van het serumcreatinine bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die de nierfunctie onderdrukken.
Testen op proteïnurie dienen maandelijks te worden uitgevoerd.
Indien nodig kunnen additionele markers van de niertubulusfunctie (bijvoorbeeld glycosurie bij niet-diabetici, lage serumspiegels van kalium, fosfaat, magnesium of uraat, fosfaturie, aminoacidurie) ook worden gecontroleerd.
Dosisverlaging of onderbreking kan worden overwogen indien er afwijkingen in spiegels van tubulaire markers zijn, en/ of indien dit klinisch geïndiceerd is.
28 Indien, ondanks dosisverlaging en onderbreking, het serumcreatinine significant verhoogd blijft en er ook een persisterende afwijking in een andere marker van de nierfunctie is (bijvoorbeeld proteïnurie, Fanconi-syndroom), dient de patiënt te worden verwezen naar een nefroloog en kunnen verdere gespecialiseerde onderzoeken (bijvoorbeeld nierbiopsie) worden overwogen.
Leverfunctie:
U U
Stijgingen in leverfunctietesten zijn waargenomen bij patiënten die worden behandeld met EXJADE.
Postmarketing gevallen van leverfalen, soms met fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met EXJADE.
In de meeste meldingen van leverfalen betrof het patiënten met significante ziektetoestanden, waaronder al aanwezige levercirrose.
De rol van EXJADE als bijdragende of verergerende factor kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen om serumtransaminasen, bilirubine en alkalinefosfatase te controleren vóór de start van de behandeling, tweewekelijks gedurende de eerste maand en vervolgens maandelijks.
Indien sprake is van een aanhoudende en progressieve stijging in serumtransaminasespiegels die niet toegeschreven kan worden aan andere oorzaken, dient EXJADE te worden onderbroken.
Als eenmaal de oorzaak van de afwijkingen in de leverfunctietest is opgehelderd of als de leverwaarden zijn teruggekeerd naar normale waarden, kan voorzichtige herstart van de behandeling met een lagere dosering, gevolgd door geleidelijke dosisverhoging, worden overwogen.
EXJADE wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen, aangezien dit niet is onderzocht bij deze patiënten.
De behandeling met EXJADE werd uitsluitend gestart bij patiënten met levertransaminase uitgangswaarden tot maximaal 5 keer de bovengrens van de normaalwaarden (zie rubriek 5.2).
Er is melding gemaakt van bovenste gastrointestinale ulceraties en bloedingen bij patiënten, waaronder kinderen en adolescenten, die EXJADE kregen.
Multipele ulceraties zijn waargenomen bij sommige patiënten (zie rubriek 4.8).
Artsen en patiënten moeten alert blijven op tekenen en symptomen van gastrointestinale ulceraties en bloedingen tijdens de behandeling met EXJADE en direct aanvullend onderzoek en behandeling starten indien er een vermoeden is van een ernstige gastrointestinale bijwerking.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die EXJADE innemen in combinatie met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen vermogen hebben, zoals NSAID’ s, corticosteroïden of orale bisfosfonaten en bij patiënten die anticoagulantia krijgen (zie rubriek 4.5).
Huidrashes kunnen optreden tijdens behandeling met EXJADE.
In de meeste gevallen verdwijnt de rash spontaan.
Wanneer onderbreking van de behandeling nodig is, mag de behandeling opnieuw worden gestart nadat de rash is verdwenen, met een lagere dosering gevolgd door geleidelijke dosisverhoging.
In ernstige gevallen kon deze herintroductie uitgevoerd worden in combinatie met een korte periode van toediening van een oraal steroïd.
Gevallen van ernstige overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie en angioedeem) zijn gemeld bij patiënten die EXJADE kregen, waarbij de reactie in de meeste gevallen optrad binnen de eerste maand van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Als dergelijke reacties optreden, dient EXJADE te worden gestaakt en dient geschikte medische interventie te worden gestart.
Gehoorstoornissen (verminderd horen) en visuele stoornissen (lenstroebelingen) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Het uitvoeren van gehoor- en oogtesten (inclusief fundoscopie) voorafgaand aan de behandeling en daarna met regelmatige tussenpozen (elke 12 maanden) wordt aanbevolen.
Indien stoornissen worden geconstateerd tijdens de behandeling, kan dosisverlaging of onderbreking worden overwogen.
Er zijn postmarketing meldingen van leukopenie, trombocytopenie of pancytopenie, of verergering van deze cytopenieën bij patiënten die werden behandeld met EXJADE.
Het merendeel van deze patiënten hadden bestaande hematologische aandoeningen die vaak geassocieerd zijn met beenmergaandoeningen.
Een bijdragende of verergerende rol kan echter niet worden uitgesloten.
Onderbreking van de behandeling moet worden overwogen bij patiënten die onverklaarde cytopenie 29 ontwikkelen.
Maandelijkse controle van het serumferritine wordt aanbevolen om de respons van de patiënt op de behandeling te beoordelen (zie rubriek 4.2).
Indien het serumferritine steeds lager is dan 500 µg/ l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen.
De resultaten van de testen voor serumcreatinine, serumferritine en serumtransaminasen dienen te worden bijgehouden en regelmatig te worden beoordeeld op trends.
De resultaten dienen ook te worden genoteerd in de geleverde patiëntenbrochure.
In de 1-jaars klinische onderzoeken werden groei en seksuele ontwikkeling van kinderen die werden behandeld met EXJADE, niet beïnvloed.
Echter, als een algemene voorzorgsmaatregel bij de behandeling van kinderen met transfusiegebonden ijzerstapeling moeten lichaamsgewicht, lengte en seksuele ontwikkeling met regelmatige tussenpozen (elke 12 maanden) gecontroleerd worden.
Cardiale dysfunctie is een bekende complicatie van ernstige ijzerstapeling.
De cardiale functie moet worden gecontroleerd bij patiënten met ernstige ijzerstapeling gedurende langetermijnbehandeling met EXJADE.
De tabletten bevatten lactose (1,1 mg lactose per mg deferasirox).
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie, glucose-galactosemalabsorptie of ernstige lactasedeficiëntie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Het gelijktijdig gebruik van deferasirox met aluminiumbevattende antacida wordt niet aangeraden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer deferasirox wordt gecombineerd met krachtige UDP- glucuronosyltransferase (UGT)-inductoren of CYP2C8 substraten (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De gelijktijdige toediening van EXJADE en aluminiumbevattende antacida is niet formeel bestudeerd.
Hoewel deferasirox een lagere affiniteit heeft voor aluminium dan voor ijzer, wordt niet aangeraden EXJADE tabletten in te nemen met aluminiumbevattende antacida (zie rubriek 4.4).
De biologische beschikbaarheid van deferasirox was in wisselende mate toegenomen wanneer het werd ingenomen met voedsel.
EXJADE moet daarom op een nuchtere maag worden ingenomen, tenminste 30 minuten voor voedselinname, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Het deferasirox metabolisme is afhankelijk van UGT-enzymen.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van EXJADE (eenmalige dosis van 30 mg/ kg) en de krachtige UGT-inductor rifampicine (herhaalde dosis van 600 mg/ dag) in een verlaging van de blootstelling aan deferasirox met 44% (90% BI:
37% - 51%).
Derhalve kan het gelijktijdig gebruik van EXJADE met krachtige UGT-inductoren (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, ritonavir) resulteren in een verlaging van de werkzaamheid van EXJADE (zie rubriek 4.4).
Het serumferritine van de patiënt dient te worden gecontroleerd tijdens en na de combinatie; de dosering van EXJADE dient zo nodig aangepast te worden.
In een onderzoek met gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van EXJADE en midazolam (een CYP3A4 “ probe” substraat) in een met 17% verlaagde midazolam blootstelling (90% BI:
8% - 26%).
In de klinische praktijk kan dit effect meer uitgesproken zijn.
Als gevolg van een mogelijke afname van de doeltreffendheid, is daarom voorzichtigheid geboden wanneer deferasirox wordt gecombineerd met stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zoals ciclosporine, simvastatine, hormonale anticonceptiva, bepridil, ergotamine).
30 De veiligheid van EXJADE in combinatie met andere ijzerchelatoren is niet vastgesteld.
Daarom mag het niet worden gecombineerd met andere ijzerchelatietherapieën (zie rubriek 4.3).
Er is geen interactie waargenomen tussen EXJADE en digoxine bij gezonde volwassen vrijwilligers.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers verhoogde de gelijktijdige toediening van deferasirox als een gematigde CYP2C8 remmer (30 mg/ kg/ dag) met repaglinide, een CYP2C8 substraat, toegediend als een eenmalige dosis van 0,5 mg, de AUC en C max van repaglinide met respectievelijk 2,3-voud
B
B
90% BI:
[2,03-2,63]) en 1,6-voud (90% BI:
[1,42-1,84]).
Aangezien de interactie niet is bepaald met doseringen hoger dan 0,5 mg voor repaglinide, moet het gelijktijdig gebruik van deferasirox met repaglinide worden vermeden.
Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, dienen zorgvuldige klinische controle en controle van glucosespiegels te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Een interactie tussen deferasirox en andere CYP2C8 substraten, zoals paclitaxel, kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van EXJADE en vitamine C is niet formeel onderzocht.
Doses van vitamine C tot maximaal 200 mg per dag zijn niet in verband gebracht met nadelige gevolgen.
De gelijktijdige toediening van EXJADE met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen vermogen hebben, zoals NSAID’ s (waaronder acetylsalicylzuur in hoge doseringen), corticosteroïden of orale bisfosfonaten, kunnen het risico op gastrointestinale toxiciteit verhogen (zie rubriek 4.4).
De gelijktijdige toediening van EXJADE met anticoagulantia kan ook het risico op gastrointestinale bloedingen verhogen.
Een nauwgezette klinische controle is vereist wanneer deferasirox wordt gecombineerd met deze stoffen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap U
Er zijn voor deferasirox geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is enige reproductietoxiciteit gebleken bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Als voorzorgsmaatregel wordt aanbevolen om EXJADE niet te gebruiken tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
Borstvoeding U
In dieronderzoeken werd ontdekt dat deferasirox snel en uitgebreid in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Er zijn geen effecten op het nageslacht geconstateerd.
Het is niet bekend of deferasirox wordt uitgescheiden in humane melk.
Het geven van borstvoeding tijdens behandeling met EXJADE wordt afgeraden.
Fertiliteit U
Er zijn geen fertiliteitsgegevens beschikbaar voor de mens.
Bij dieren werden geen bijwerkingen op de mannelijke of vrouwelijke fertiliteit gevonden (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van EXJADE op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die de soms voorkomende bijwerking duizeligheid ervaren, moeten voorzichtigheid betrachten bij het rijden en bij het bedienen van machines (zie rubriek 4.8).
31 4.8 Bijwerkingen
Tot de meest frequente reacties die zijn gemeld tijdens chronische behandeling met EXJADE bij volwassen patiënten en kinderen behoren gastroïntestinale bijwerkingen bij ongeveer 26% van de patiënten (voornamelijk misselijkheid, braken, diarree of buikpijn) en huidrash bij ongeveer 7% van de patiënten.
Diarree is vaker gemeld bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar dan bij oudere patiënten.
Deze reacties zijn dosisafhankelijk, meestal mild tot matig en in het algemeen van voorbijgaande aard.
Ze verdwijnen meestal zelfs als de behandeling wordt voortgezet.
Tijdens klinische onderzoeken kwamen stijgingen in serumcreatinine van > 33% bij ≥ 2 opeenvolgende metingen, soms boven de bovengrens van de normaalwaarden, voor bij ongeveer 36% van de patiënten.
Deze waren dosisafhankelijk.
Bij ongeveer tweederde van de patiënten die stijging in serumcreatinine hadden, keerden de waarden terug onder het 33%-niveau zonder dosisaanpassing.
Bij de resterende eenderde reageerde de stijging in het serumcreatinine niet altijd op een dosisverlaging of een dosisonderbreking.
In sommige gevallen werd een stabilisatie van het serumcreatinine inderdaad waargenomen na dosisverlaging (zie rubriek 4.4).
Galstenen en gerelateerde galwegaandoeningen werden gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten.
Stijgingen van levertransaminasen werden gemeld als bijwerking bij 2% van de patiënten.
Transaminase stijgingen hoger dan 10 keer de bovengrens van de normaalwaarden, hetgeen suggestief is voor hepatitis, kwamen soms voor (0,3%).
Tijdens postmarketing-ervaringen werd leverfalen, soms met fatale afloop, gemeld met EXJADE, voornamelijk bij patiënten met al aanwezige levercirrose (zie rubriek 4.4).
Zoals met andere ijzerchelatietherapieën werden soms hoge frequentie gehoorverlies en lenstroebelingen (immatuur cataract) gemeld bij patiënten die werden behandeld met EXJADE (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt volgens de volgende afspraak: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1 U
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
Pancytopenie 1
, trombocytopenie 1 P P P
P
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid
Oogaandoeningen
Soms:
Immatuur cataract, maculopathie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Gehoorverlies
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, obstipatie, braken, misselijkheid, buikpijn, zwelling van de buik, dyspepsie
Soms:
Gastrointestinale bloedingen, maagzweer (waaronder multipele ulceraties), duodenumzweer, gastritis
Zelden:
Oesofagitis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
Bloedcreatininestijgingen Proteïnurie Renale tubulopathie (verworven Fanconi-syndroom), glycosurie Acuut nierfalen 1 P P
32 Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Soms:
Rash, pruritus Pigmentatiestoornissen
Niet bekend:
Leukocytoclastische vasculitis 1, urticaria P P P
1 P
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Koorts, oedeem, moeheid
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Overgevoeligheidsreacties (met inbegrip van anafylaxie en angioedeem) 1 P P
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
Transaminasestijgingen Hepatitis, cholelithiasis Leverfalen 1 P P
Psychische stoornissen
1
Soms:
Angst, slaapstoornissen
P Bijwerkingen zijn gemeld tijdens postmarketing-ervaringen.
Deze zijn afgeleid van spontane P
meldingen waarvoor het niet altijd mogelijk is om de frequentie of een causaal verband met de blootstelling aan het geneesmiddel op betrouwbare wijze te bepalen.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering (2-3 maal de voorgeschreven dosis gedurende enkele weken) zijn gerapporteerd.
In één geval resulteerde dit in hepatitis zonder duidelijke symptomen wat na een dosisonderbreking verdween.
Eenmalige doses van 80 mg/kg bij thalassemiepatiënten met ijzerstapeling veroorzaakten misselijkheid en diarree van milde aard.
Acute tekenen van overdosering kunnen misselijkheid, braken, hoofdpijn en diarree inhouden.
Overdosering kan worden behandeld door het induceren van braken of door maagspoeling, en door symptomatische behandeling.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: ijzerchelatie-agens, ATC-code:
V03AC03
Deferasirox is een oraal actieve chelator die zeer selectief is voor ijzer (III).
Het is een tridentaat ligand dat ijzer bindt met hoge affiniteit in een 2:1 ratio.
Deferasirox bevordert excretie van ijzer, voornamelijk in de faeces.
Deferasirox heeft een lage affiniteit voor zink en koper, en veroorzaakt geen constante lage serumspiegels van deze metalen.
In een metabolische ijzerbalans studie bij volwassen thalassemiepatiënten met ijzerstapeling induceerde EXJADE in dagelijkse doses van 10, 20 en 40 mg/ kg een gemiddelde netto-excretie van respectievelijk 0,119, 0,329 en 0,445 mg Fe/ kg lichaamsgewicht per dag.
EXJADE is onderzocht bij 411 volwassenen (16 jaar en ouder) en 292 kinderen (2 tot 16 jaar) met chronische ijzerstapeling ten gevolge van bloedtransfusies.
Er waren 52 kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar.
De onderliggende aandoeningen die transfusies vereisten, waren bètathalassemie, sikkelcelziekte en andere erfelijke en verworven anemieën (myelodysplastische syndromen, Diamond- Blackfan-syndroom, aplastische anemie en andere zeer zeldzame anemieën).
Dagelijkse behandeling met doses van 20 en 30 mg/ kg gedurende een jaar bij volwassenen en kinderen met bètathalassemie die vaak transfusies ondergingen leidde tot reducties in indicatoren van totaal lichaamsijzer; de ijzerconcentratie in de lever was verlaagd met respectievelijk ongeveer gemiddeld -0,4 en -8,9 mg Fe/ g lever (biopsie droog gewicht (dw)), en het serumferritine was verlaagd 33 met respectievelijk ongeveer gemiddeld -36 en -926 µg/ l.
Bij dezelfde doseringen bedroegen de ratio’ s in ijzerexcretie: ijzerinname respectievelijk 1,02 (duidend op netto-ijzerbalans) en 1,67 (duidend op netto- ijzerverwijdering).
EXJADE induceerde vergelijkbare responsen bij patiënten met ijzerstapeling met andere anemieën.
Dagelijkse doseringen van 10 mg/ kg gedurende een jaar konden de hoeveelheid ijzer in de lever en serumferritinespiegels handhaven en een netto-ijzerbalans induceren bij patiënten die niet frequent transfusies of wisseltransfusies kregen.
Het serumferritine beoordeeld via maandelijkse controle, weerspiegelde veranderingen in ijzerconcentraties in de lever hetgeen erop wijst dat trends in serumferritine kunnen worden gebruikt om de respons op de behandeling te controleren.
Beperkte klinische gegevens met MRI (29 patiënten met normale hartfunctie aan het begin) wijzen erop dat behandeling met EXJADE 10-30 mg/ kg/ dag gedurende 1 jaar ook ijzerspiegels in het hart kan verlagen (gemiddeld nam MRI T2* toe van 18,3 tot 23,0 milliseconden).
De voornaamste analyse van de cruciale vergelijkende studie bij 586 patiënten die aan bètathalassemie leden en transfusiegebonden ijzerstapeling hadden, toonde geen “ non-inferiority” van EXJADE aan ten opzichte van deferoxamine in de analyse van de totale patiëntenpopulatie.
Het blijkt uit een post- hoc analyse van deze studie dat in de subgroep van patiënten met ijzerconcentraties in de lever ≥ 7 mg Fe/ g droog gewicht, behandeld met EXJADE (20 en 30 mg/ kg) of deferoxamine (35 tot ≥ 50 mg/ kg), de “ non-inferiority” -criteria werden bereikt.
Echter, bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever < 7 mg Fe/ g droog gewicht, behandeld met EXJADE (5 en 10 mg/ kg) of deferoxamine (20 tot 35 mg/ kg), werd “ non-inferiority” niet vastgesteld als gevolg van wanverhouding in de dosering van de twee chelatoren.
Deze wanverhouding trad op omdat het patiënten op deferoxamine was toegestaan om op hun dosis vóór de studie te blijven, zelfs als deze hoger was dan de in het protocol gespecificeerde dosis.
56 patiënten onder de leeftijd van 6 jaar namen deel aan deze cruciale studie, 28 van hen kregen EXJADE.
Uit preklinische en klinische onderzoeken bleek dat EXJADE net zo actief kon zijn als deferoxamine wanneer het gebruikt werd in een dosisverhouding van 2:1 (d. w. z. een dosis van EXJADE die getalsmatig de helft was van de deferoxamine dosis).
Deze dosisaanbeveling was echter niet van te voren beoordeeld in de klinische onderzoeken.
Bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever ≥ 7 mg Fe/ g droog gewicht met verschillende zeldzame anemieën of sikkelcelziekte, produceerde EXJADE tot maximaal 20 en 30 mg/ kg bovendien een afname in ijzerconcentratie in de lever en serumferritine die vergelijkbaar was met die verkregen bij patiënten met bètathalassemie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie U
Deferasirox wordt geabsorbeerd na orale toediening met een mediane tijd tot de maximale plasmaconcentratie (t max) van ongeveer 1,5 tot 4 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid (AUC)
B
B
van deferasirox uit EXJADE tabletten is ongeveer 70% vergeleken met een intraveneuze dosering.
Totale blootstelling (AUC) was ongeveer verdubbeld wanneer de tabletten samen werden ingenomen met een ontbijt met hoog vetgehalte (vetgehalte > 50% van de calorieën) en nam toe met ongeveer 50% wanneer samen ingenomen met een standaard ontbijt.
De biologische beschikbaarheid (AUC) van deferasirox was matig verhoogd (ongeveer 13-25%) wanneer het werd ingenomen 30 minuten voor de maaltijd met een normaal of hoog vetgehalte.
Verdeling U
Deferasirox is sterk eiwitgebonden (99%) aan plasma-eiwitten, bijna uitsluitend serumalbumine, en heeft een klein verdelingsvolume van ongeveer 14 liter bij volwassenen.
Biotransformatie U U
Glucuronidering is de belangrijkste metabolische route voor deferasirox, met daaropvolgend biliaire uitscheiding.
Het is waarschijnlijk dat deconjugatie van glucuronidaten in de darmen en daaropvolgende reabsorptie (enterohepatische kringloop) optreedt.
Deferasirox wordt voornamelijk geglucuronideerd door UGT1A1 en in mindere mate door UGT1A3.
CYP450-gekatalyseerde (oxidatieve) metabolisme van deferasirox lijkt minimaal te zijn bij de mens (ongeveer 8%).
Er is geen
34 remming van deferasirox metabolisme door hydroxyurea in vitro waargenomen.
Eliminatie U U
Deferasirox en de metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden in de faeces (84% van de dosis).
De renale uitscheiding van deferasirox en de metabolieten is minimaal (8% van de dosis).
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t 1/ 2) varieert van 8 tot 16 uur.
De transporters MRP2 en MXR
B
B
(BCRP) zijn betrokken bij de biliaire excretie van deferasirox.
Lineariteit/ non-lineariteit U
De C max en AUC 0-24u van deferasirox nemen ongeveer lineair toe met de dosis onder steady-state
B B B
B
condities.
Na meervoudige doses nam de blootstelling toe met een accumulatiefactor van 1,3 tot 2,3.
Patiëntenkarakteristieken U
Kinderen De totale blootstelling van adolescenten (12 tot en met 17 jaar) en kinderen (2 tot 12 jaar) aan deferasirox na enkelvoudige en meervoudige doses was lager dan die bij volwassen patiënten.
Bij kinderen jonger dan 6 jaar was de blootstelling ongeveer 50% lager dan bij volwassenen.
Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons, is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.
Geslacht Vergeleken met mannen hebben vrouwen een matig lagere schijnbare klaring (17,5%) voor deferasirox.
Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.
Oudere patiënten De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij oudere patiënten (65 jaar en ouder).
Nier- of leverfunctiestoornissen De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen.
De farmacokinetiek van deferasirox werd niet beïnvloed door levertransaminasespiegels tot maximaal 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor patiënten met ijzerstapeling.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel.
De belangrijkste bevindingen waren niertoxiciteit en lenstroebelingen (cataract).
Vergelijkbare bevindingen werden waargenomen bij neonatale en juveniele dieren.
De niertoxiciteit wordt beschouwd voornamelijk als gevolg van ijzertekort bij dieren die eerder geen ijzerstapeling hadden.
In vitro genotoxiciteitstesten waren of negatief (Ames-test, chromosoomaberratietest) of positief (V79 screen).
Deferasirox veroorzaakte vorming van micronuclei in vivo in het beenmerg, maar niet in de lever, van ratten zonder ijzerstapeling bij letale doses.
Dergelijke effecten werden niet waargenomen bij ratten waarbij van te voren ijzerstapeling was geïnduceerd.
Deferasirox was niet carcinogeen wanneer het werd toegediend aan ratten in een 2-jarige studie en transgene p53+/ - heterozygote muizen in een studie van 6 maanden.
Het vermogen voor reproductietoxiciteit werd beoordeeld bij ratten en konijnen.
Deferasirox was niet teratogeen, maar veroorzaakte toegenomen frequentie van veranderingen van het skelet en doodgeboren pups bij ratten in hoge doseringen die ernstig toxisch waren voor de moeder die geen ijzerstapeling had.
Deferasirox veroorzaakte geen andere effecten op fertiliteit of reproductie.
35 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactosemonohydraat Crospovidon, type A Cellulose, microkristallijn Povidon Natriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide (colloïdaal, watervrij) Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dispersie in koolzuurhoudende dranken of melk wordt niet aangeraden vanwege respectievelijk schuimen en langzame dispersie.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ PE/ PVDC/ Aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingen met 28, 84 of 252 dispergeerbare tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 356/ 005 EU/ 1/ 06/ 356/ 006 EU/ 1/ 06/ 356/ 009
36 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28.08.2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
37 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
38 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte U U
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal een surveillanceprogramma opstellen om gegevens met betrekking tot demografie te verzamelen van patiënten aan wie Exjade wordt voorgeschreven, alsook elke bijwerking en reden voor het stopzetten van Exjade.
De formele protocollen voor de “ sentinel monitoring surveillance” dient te worden beoordeeld door het CHMP.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat, bij de introductie, alle artsen van wie verwacht wordt dat zij Exjade zullen voorschrijven, worden voorzien van een artseninformatiepakket, dat het volgende bevat:
Productinformatie Artseninformatie over Exjade (folder en kaartje op zakformaat) Patiënteninformatiepakket
De artseninformatie over Exjade dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten:
•
De noodzaak om serumferritine maandelijks te controleren
•
Dat Exjade serumcreatinine stijgingen kan veroorzaken bij sommige patiënten o De noodzaak om serumcreatinine te controleren • Bij twee gelegenheden vóór de start van de behandeling • Elke week gedurende de eerste maand na start of wijziging van de behandeling • Hierna maandelijks
o
De
n oodzaak om de dosis met 10 mg/kg te verlagen, indien serumcreatinine stijgt: • Volwassenen: > 33% boven uitgangswaarde en creatinineklaring < LLN (90 ml/min) • Kinderen: > ULN of creatinineklaring daalt tot < LLN bij twee opeenvolgende bezoeken.
39
o
De noodzaak om de behandeling te onderbreken na een dosisverlaging, indien serumcreatinine stijgt: • Volwassenen en kinderen: blijft > 33% boven uitgangswaarde of creatinineklaring < LLN (90 ml/min)
o
De noodzaak om nierbiopsie te overwegen: • Wanneer serumcreatinine is gestegen en indien een andere afwijking is geconstateerd (bij voorbeeld proteïnurie, tekenen van Fanconi-syndroom).
• Het belang van het meten van de creatinineklaring • Kort overzicht van de meetmethoden van creatinineklaring • Dat stijgingen in serumtransaminasen optreden bij patiënten die worden behandeld met Exjade o De noodzaak voor leverfunctietesten vóór de behandeling, hierna maandelijks of vaker indien klinisch geïndiceerd o Niet voor te schrijven aan patiënten met bestaande ernstige leverziekte o De noodzaak om de behandeling te onderbreken indien persisterende en progressieve stijging in leverenzymen wordt opgemerkt. • De noodzaak voor jaarlijkse gehoor- en oogtesten
• De noodzaak voor een begeleidende tabel waarin de metingen van serumcreatinine, creatinineklaring, proteïnurie, leverenzymen en ferritine, vóór de behandeling, worden benadrukt, bijvoorbeeld:
Vóór de start van de behandeling Serumcreatinine op dag - X Serumcreatinine op dag - Y
Waarde 1 Waarde 2
X en Y zijn de dagen (nader te bepalen) waarop de metingen vóór de behandeling moeten worden uitgevoerd.
• Dat de veiligheidsdatabank van Exjade beperkt is en artsen worden aangemoedigd om patiënten te includeren in een surveillanceprogramma (“sentinel site monitoring” en kinderregistratie) om de kennis over de incidentie van belangrijke ADR’s te vergroten.
De verzamelde gegevens dienen te bevatten: o Geanonimiseerde patiëntengegevens – leeftijd, geslacht, gewicht o Geschiedenis van en behoefte aan transfusie o Startdosis van Exjade en eropvolgende dosiswijzingen o Co-medicatie o Verslag van metingen van serumcreatinine, creatinineklaring, proteïnurie, leverenzymen, ferritine o Nierhistologie, indien beschikbaar o Redenen voor stopzetting o ADR’s
• Het educatieve programma dient artsen ertoe te bewegen ernstige ADR’s en bepaalde geselecteerde ADR’s zoals hieronder genoemd te melden: • Alle ernstige ADR’s • Persisterende en progressieve stijgingen in leverenzymen • Stijging in serumcreatininespiegels (> 33% boven uitgangswaarde) of daling in creatinineklaring (< 90 ml/min) • Significante veranderingen die zijn gebleken uit de gehoor- en oogtesten • Galstenen • De volgens de SPC onverwachte ADR’s.
40 Het patiënteninformatiepakket dient de volgende informatie te bevatten: o Patiëntenbijsluiter o Informatie over de noodzaak voor een regelmatige controle van serumcreatinine, creatinineklaring, proteïnurie, leverenzymen en ferritine, en wanneer deze controle uitgevoerd dient te worden o Informatie waarin staat dat nierbiopsie kan worden overwogen wanneer significante nierafwijkingen optreden o Patiëntenboekje waarin de arts de resultaten van bovenstaande onderzoeken en de dosis van Exjade kan noteren o Herinneringskaartje met de datum voor het testen.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van farmacovigilantie aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en voor zo lang het product dat op de markt is, in gebruik blijft.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om onderzoeken uit te voeren, alsook additionele farmacovigilantie-activiteiten zoals nader omschreven in het farmacovigilantieplan.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet het EMEA en het CHMP informeren over de status en resultaten van het surveillanceprogramma in elke lidstaat binnen 6 maanden na de beslissing en bij elke herziening van het EU Risk Management Plan.
Dit rapport zal ook details over de ADR’s, zoals hierboven omschreven, leveren.
De volgende ernstige ADR’s dienen, volgens de eisen in de wetgeving, versneld te worden doorgestuurd naar de bevoegde autoriteiten, evenals samengevat in de bovenstaande rapporten: o Stijging in leverenzymen > 10xULN o Ernstige stijging in creatinine o Resultaten van nierbiopsies, indien beschikbaar o Cataracten o Gehoorverlies o Galstenen
Een bijgewerkt Risk Management Plan dient te worden voorgelegd volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.
41 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
42 A.
ETIKETTERING
43 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 125 mg dispergeerbare tabletten Deferasirox
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 125 mg deferasirox.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 dispergeerbare tabletten 84 dispergeerbare tabletten 252 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik uitsluitend volgens de instructie van de arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
44 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/356/001 EU/1/06/356/002 EU/1/06/356/007
28 dispergeerbare tabletten 84 dispergeerbare tabletten 252 dispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem dit geneesmiddel op een nuchtere maag.
Dispergeer de tabletten in water of vruchtensap voor het doorslikken.
De tabletten niet geheel doorslikken of kauwen.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
EXJADE 125 mg
45 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 125 mg dispergeerbare tabletten Deferasirox
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 250 mg dispergeerbare tabletten Deferasirox
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 250 mg deferasirox.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 dispergeerbare tabletten 84 dispergeerbare tabletten 252 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik uitsluitend volgens de instructie van de arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
47 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/356/003 EU/1/06/356/004 EU/1/06/356/008
28 dispergeerbare tabletten 84 dispergeerbare tabletten 252 dispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem dit geneesmiddel op een nuchtere maag.
Dispergeer de tabletten in water of vruchtensap voor het doorslikken.
De tabletten niet geheel doorslikken of kauwen.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
EXJADE 250 mg
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 250 mg dispergeerbare tabletten Deferasirox
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 500 mg dispergeerbare tabletten Deferasirox
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 500 mg deferasirox.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 dispergeerbare tabletten 84 dispergeerbare tabletten 252 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik uitsluitend volgens de instructie van de arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
50 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/356/005 EU/1/06/356/006 EU/1/06/356/009
28 dispergeerbare tabletten 84 dispergeerbare tabletten 252 dispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem dit geneesmiddel op een nuchtere maag.
Dispergeer de tabletten in water of vruchtensap voor het doorslikken.
De tabletten niet geheel doorslikken of kauwen.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
EXJADE 500 mg
51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 500 mg dispergeerbare tabletten Deferasirox
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
52 B.
BIJSLUITER
53 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
EXJADE 125 mg dispergeerbare tabletten EXJADE 250 mg dispergeerbare tabletten EXJADE 500 mg dispergeerbare tabletten Deferasirox
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is uitsluitend aan u persoonlijk of aan uw kind voorgeschreven.
Geef dit
geneesmiddel niet door aan anderen en gebruik het niet voor andere ziekten.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
U
1.
Wat is EXJADE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u EXJADE inneemt 3.
Hoe wordt EXJADE ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u EXJADE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EXJADE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is EXJADE EXJADE bevat een werkzaam bestanddeel deferasirox genaamd.
Het is een ijzerchelator, dat is een geneesmiddel om de overmaat aan ijzer in het lichaam (ook ijzerstapeling genaamd) te verwijderen.
Waarvoor wordt EXJADE gebruikt EXJADE wordt gebruikt om ijzerstapeling, veroorzaakt door bloedtransfusies, te behandelen.
Herhaalde bloedtransfusies kunnen nodig zijn bij patiënten met verschillende typen bloedarmoede (bijvoorbeeld thalassemie, sikkelcelziekte of myelodysplastische syndromen).
Herhaalde bloedtransfusies kunnen echter stapeling van overtollig ijzer veroorzaken.
Dit komt doordat bloed ijzer bevat en uw lichaam het teveel aan ijzer, dat u via bloedtransfusies krijgt, niet op een natuurlijke manier kan verwijderen.
Na verloop van tijd kan het overtollige ijzer belangrijke organen, zoals de lever en het hart, beschadigen.
Geneesmiddelen die ijzerchelatoren worden genoemd, worden gebruikt om het overtollige ijzer te verwijderen en het risico op orgaanschade te verlagen.
EXJADE wordt gebruikt om chronische ijzerstapeling te behandelen, die wordt veroorzaakt door veelvuldige bloedtransfusies bij patiënten van 6 jaar en ouder met bètathalassemie major.
EXJADE wordt ook gebruikt wanneer behandeling met deferoxamine gecontraïndiceerd of ongeschikt is bij patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling door occasionele bloedtransfusies, bij patiënten met andere typen bloedarmoede, en bij kinderen van 2 tot 5 jaar.
Hoe werkt EXJADE EXJADE vangt en verwijdert het overtollige ijzer, dat hierna met name via de ontlasting wordt uitgescheiden.
Controle van uw EXJADE-behandeling U zult regelmatig bloed- en urinetesten krijgen tijdens de behandeling.
Met deze testen wordt de hoeveelheid ijzer in uw lichaam (ferritinebloedspiegel) gecontroleerd om te zien hoe goed EXJADE werkt.
Met deze testen zullen ook uw nierfunctie (creatininebloedspiegel, aanwezigheid van eiwit in de urine) en leverfunctie (transaminasebloedspiegel) worden gecontroleerd.
Uw arts zal deze testen
54 gebruiken bij het bepalen van de voor u meest geschikte dosis EXJADE.
U krijgt een boekje van uw arts dat u zal helpen om uw reactie op EXJADE bij te houden.
Uw arts zal uw bloedtesten bij elke visite in dit boekje noteren.
Bewaar het boekje op een veilige plek en breng het elke keer dat u uw arts bezoekt mee.
Als voorzorgsmaatregel zullen uw gezichtsvermogen en gehoor elk jaar worden getest tijdens de behandeling.
Als u vragen heeft over hoe EXJADE werkt of waarom dit geneesmiddel is voorgeschreven aan u, vraag het aan uw arts.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EXJADE INNEEMT
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op.
Deze kunnen verschillen van de algemene informatie in deze bijsluiter.
Neem EXJADE niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor deferasirox of voor één van de andere bestanddelen
van EXJADE, zoals beschreven in de lijst in rubriek 6 van deze bijsluiter.
Als dit op u van toepassing is, vertel het dan uw arts voordat u EXJADE inneemt.
Als u denkt dat u allergisch (overgevoelig) kunt zijn, vraag uw arts dan om advies.
- als u een nierziekte heeft.
- als u op dit moment een andere ijzerchelator gebruikt.
Wees extra voorzichtig met EXJADE
- wanneer u een leverprobleem heeft.
- wanneer u een hartprobleem heeft als gevolg van ijzerstapeling.
- wanneer u een opvallende daling in uw urineproductie bemerkt (teken van nierprobleem).
- wanneer u een ernstige huiduitslag krijgt, of een bemoeilijkte ademhaling en duizeligheid of
zwelling die vooral in het aangezicht en in de keel optreedt (tekenen van ernstige allergische reactie).
- wanneer u een combinatie ervaart van slaperigheid, pijn rechtsboven in de buik, geelkleuring of
toegenomen geelkleuring van uw huid of ogen en donkergekleurde urine (tekenen van leverproblemen).
- wanneer u bloed braakt en/of een zwarte ontlasting heeft.
- wanneer u vaak buikpijn ervaart, voornamelijk na het eten of na het innemen van EXJADE.
- wanneer u vaak zuurbranden ervaart.
- wanneer u bepaalde pijnstillers, ontstekingsremmende geneesmiddelen of orale bisfosfonaten
gebruikt of onlangs heeft gebruikt (zie “Inname met andere geneesmiddelen”).
- wanneer u antistollingsmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt (zie “Inname met andere
geneesmiddelen”).
Als één van bovenstaande op u van toepassing is, vertel het dan onmiddellijk aan uw arts.
Inname met andere geneesmiddelen Antacida (geneesmiddelen gebruikt om zuurbranden te behandelen) die aluminium bevatten, mogen niet worden ingenomen op hetzelfde tijdstip van de dag als EXJADE.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Dit geldt met name voor:
- ciclosporine (gebruikt om te voorkomen dat het lichaam een getransplanteerd orgaan afstoot, of
voor andere aandoeningen, zoals reumatoïde artritis of atopische dermatitis),
- simvastatine (gebruikt ter verlaging van cholesterol),
- bepaalde pijnstillers of ontstekingsremmende geneesmiddelen (bijv. aspirine, ibuprofen,
corticosteroïden),
- orale bisfosfonaten (gebruikt ter behandeling van osteoporose),
55
- antistollingsmiddelen (gebruikt om bloedklontering te voorkomen of te behandelen),
- hormonale anticonceptiva (“de pil”),
- bepridil, ergotamine,
- repaglinide (gebruikt ter behandeling van suikerziekte),
- rifampicine (gebruikt ter behandeling van tuberculose),
- fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine (gebruikt ter behandeling van epilepsie),
- ritonavir (gebruikt ter behandeling van HIV-infectie),
- paclitaxel (gebruikt ter behandeling van kanker).
Ouderen (65 jaar en ouder) EXJADE kan worden gebruikt door mensen van 65 jaar en ouder in dezelfde dosis als voor andere volwassenen.
Kinderen en adolescenten (2 jaar tot 17 jaar) EXJADE kan worden gebruikt bij adolescenten en kinderen van 2 jaar en ouder.
Naarmate de patiënt groeit, zal de arts de dosis aanpassen.
Zwangerschap en borstvoeding EXJADE wordt niet aanbevolen tijdens zwangerschap tenzij het duidelijk noodzakelijk is.
Als u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn, vertelt u dit aan uw arts; hij zal met u bespreken of u EXJADE kunt gebruiken tijdens uw zwangerschap.
Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens behandeling met EXJADE.
Vertel uw arts als u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Als u zich duizelig voelt na inname van EXJADE, rijd dan niet en gebruik geen gereedschap of machines totdat u zich weer normaal voelt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EXJADE Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT EXJADE INGENOMEN
Volg bij het innemen van EXJADE nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel EXJADE innemen Voor alle patiënten geldt dat de EXJADE dosis is gerelateerd aan het lichaamsgewicht.
Uw arts zal de dosis berekenen die u nodig hebt en zal u vertellen hoeveel tabletten u elke dag moet innemen. • De gebruikelijke dagdosering aan het begin van de behandeling is 20 mg per kilogram lichaamsgewicht.
Uw arts kan u een hogere of lagere startdosis aanbevelen op basis van uw individuele behandelingsbehoeften. • Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts de behandeling later aanpassen naar een hogere of lagere dosis. • De maximale aanbevolen dagelijkse dosis is 30 mg per kilogram lichaamsgewicht.
56 Wanneer EXJADE innemen • Neem elke dag EXJADE éénmaal per dag in, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. • Neem de tabletten in op een nuchtere maag. • Wacht dan ten minste 30 minuten voordat u voedsel inneemt.
EXJADE elke dag op hetzelfde tijdstip innemen helpt u eraan herinneren wanneer u uw tabletten moet innemen.
Hoe EXJADE innemen: • Doe de tablet(ten) in een glas water of appelsap of sinaasappelsap. • Roer totdat de tablet(ten) volledig zijn opgelost.
De vloeistof in het glas zal er troebel uitzien. • Drink de gehele inhoud van het glas op.
Doe dan bij de rest van de oplossing die nog in het glas achterblijft een beetje water of sap in het glas en drink dat ook op.
Los de tabletten niet op in bruisende dranken of melk.
Kauw niet op de tabletten, breek ze niet en maak ze niet fijn.
Slik de tabletten niet in hun geheel door.
Hoelang EXJADE innemen Ga door met het dagelijks innemen van EXJADE zolang uw arts u dat vraagt.
Dit is een langetermijnbehandeling die mogelijk maanden of jaren zal duren.
Uw arts zal regelmatig uw toestand controleren om te zien of de behandeling het gewenste effect heeft (zie ook rubriek 1: “Controle van uw EXJADE-behandeling”).
Indien u vragen heeft over hoelang u EXJADE moet innemen, raadpleeg dan uw arts.
Wat u moet doen als u meer van EXJADE heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel EXJADE heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten per ongeluk heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of het ziekenhuis voor advies.
Laat hen de verpakking van de tabletten zien.
Medische behandeling kan nodig zijn.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten EXJADE in te nemen Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan later in op die dag zo snel als u het zich herinnert.
Neem uw volgende dosis zoals gepland.
Neem geen dubbele dosis op de volgende dag om de vergeten tablet(ten) in te halen.
Als u stopt met het innemen van EXJADE Stop niet met het innemen van EXJADE tenzij uw dokter u dat heeft gevraagd.
Als u stopt met het gebruik, zal de overmaat ijzer niet langer worden verwijderd uit uw lichaam (zie ook bovenstaande rubriek “Hoelang EXJADE innemen”).
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan EXJADE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste bijwerkingen zijn mild tot matig van aard en zullen in het algemeen na enkele dagen tot enkele weken behandeling verdwijnen.
57 Wees niet gealarmeerd door deze lijst van mogelijke bijwerkingen.
Het is mogelijk dat u geen enkele bijwerking krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en hebben onmiddellijk medische zorg nodig.
Deze bijwerkingen treden soms of zelden op. • Als u een ernstige huiduitslag krijgt, of een bemoeilijkte ademhaling en duizeligheid of zwelling die vooral in het aangezicht en in de keel optreedt (tekenen van een ernstige allergische reactie), • Als u een opvallende daling in de urineproductie opmerkt (teken van een nierprobleem), • Als u een combinatie ervaart van slaperigheid, pijn rechtsboven in de buik, geelkleuring of toegenomen geelkleuring van uw huid of ogen en donkergekleurde urine (tekenen van leverproblemen), • Als u bloed braakt en/of een zwarte ontlasting heeft, • Als u vaak buikpijn ervaart, voornamelijk na het eten of na het innemen van EXJADE, • Als u vaak zuurbranden ervaart, • Als u gedeeltelijk verlies van gezichtsvermogen ervaart, vertelt u dit onmiddellijk aan uw arts.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig worden.
Deze bijwerkingen treden soms op, dat wil zeggen bij minder dan 1 op elke 100 patiënten. • Als u wazig of troebel ziet, • Als u minder gaat horen, raadpleeg dan uw arts zo snel mogelijk.
Sommige bijwerkingen treden zeer vaak op.
Deze bijwerkingen kunnen optreden bij meer dan 1 op elke 10 patiënten. • Stoornis in nierfunctietesten.
Sommige bijwerkingen treden vaak op.
Deze bijwerkingen kunnen optreden bij 1 tot 10 op elke 100 patiënten. • Aandoeningen van het maagdarmstelsel, zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, opgeblazen gevoel, verstopping, indigestie • Huiduitslag • Hoofdpijn Als één of meerdere van deze bijwerkingen bij u optreedt, raadpleeg dan uw arts.
Andere bijwerkingen treden weinig frequent op.
Deze bijwerkingen kunnen optreden bij minder dan 1 op elke 100 patiënten. • Duizeligheid • Koorts • Keelpijn • Zwelling van armen of benen • Kleurverandering van de huid • Angst • Slaapstoornissen • Moeheid Als één of meerdere van deze bijwerkingen bij u optreden, raadpleeg dan uw arts.
Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). • Een verlaging in het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie), of in alle soorten bloedcellen (pancytopenie)
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
58 5.
HOE BEWAART U EXJADE
• Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. • Gebruik EXJADE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blisterverpakking en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. • Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. • Gebruik geen verpakking die beschadigd is of tekenen van vervalsing vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat EXJADE Het werkzaam bestanddeel is deferasirox.
Elke tablet EXJADE 125 mg bevat 125 mg deferasirox.
Elke tablet EXJADE 250 mg bevat 250 mg deferasirox.
Elke tablet EXJADE 500 mg bevat 500 mg deferasirox.
De andere bestanddelen zijn lactose monohydraat, crospovidon type A, povidon, natriumlaurylsulfaat, microkristallijne cellulose, siliciumdioxide (colloïdaal, watervrij) en magnesiumstearaat.
Hoe ziet EXJADE er uit en wat is de inhoud van de verpakking EXJADE is beschikbaar als dispergeerbare tabletten.
De tabletten zijn gebroken wit, rond en plat.
Elke tablet bevat 125 mg, 250 mg of 500 mg deferasirox: • EXJADE 125 mg tabletten zijn op elke tablet gestempeld met “J 125”. • EXJADE 250 mg tabletten zijn op elke tablet gestempeld met “J 250”. • EXJADE 500 mg tabletten zijn op elke tablet gestempeld met “J 500”.
Elke blisterverpakking bevat 28, 84 of 252 dispergeerbare tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten of sterktes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
59 Česká republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
60