European Medicines Agency
EMEA/H/C/564
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ALIMTA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Alimta?
Alimta is een poeder voor de bereiding van een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof pemetrexed.
Wanneer wordt Alimta voorgeschreven?
Alimta wordt gebruikt voor de behandeling van twee vormen van kanker: • mesothelioom van de pleura (kanker van de longvliezen die doorgaans wordt veroorzaakt door blootstelling aan asbest).
Alimta wordt samen met cisplatine (een ander middel tegen kanker) gebruikt wanneer de kanker 'niet operabel' is (niet door alleen chirurgie kan worden verwijderd) en 'kwaadaardig' (uitgezaaid of zich waarschijnlijk zeer gemakkelijk uitzaaiend naar andere delen van het lichaam) bij patiënten die nog niet eerder met chemotherapie (middelen tegen kanker) zijn behandeld; • gevorderde of uitgezaaide 'niet-kleincellige' longkanker die niet de plaveiselcellen aantast.
Alimta wordt gebruikt in combinatie met cisplatine bij patiënten die nog niet eerder zijn behandeld, en als monotherapie (zonder toevoeging van andere middelen) bij patiënten die in het verleden al een andere vorm van chemotherapie hebben ondergaan.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Alimta gebruikt?
Een behandeling met Alimta mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die bevoegd is voor het toepassen van chemotherapie tegen kanker.
De aanbevolen dosis Alimta bedraagt 500 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van de patiënt).
Het geneesmiddel wordt eenmaal per drie weken toegediend als een intraveneuze infusie van 10 minuten.
Om de bijwerkingen te verminderen moeten patiënten tijdens behandeling met Alimta een corticosteroïde en foliumzuur (een type vitamine) innemen en injecties met vitamine B12 toegediend krijgen.
Wanneer Alimta wordt toegediend in combinatie met cisplatine, moeten voor of na de dosis cisplatine tevens een middel tegen braken en veel vocht (om uitdroging te voorkomen) worden toegediend.
Bij patiënten met een afwijkend bloedbeeld of bij wie zich bepaalde andere bijwerkingen voordoen, moet de behandeling worden uitgesteld of gestaakt, of moet de dosis worden verlaagd.
Alimta wordt niet aanbevolen voor toepassing bij patiënten met matig ernstige of ernstige nierproblemen.
Lees de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR) voor meer informatie.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©European Medecines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Hoe werkt Alimta?
De werkzame stof in Alimta, pemetrexed, is een cytotoxisch geneesmiddel (het doodt cellen die zich delen, zoals kankercellen) dat tot de groep 'antimetabolieten' behoort.
Pemetrexed wordt in het lichaam omgezet in een werkzame vorm die de activiteit blokkeert van de enzymen die een rol spelen bij de productie van 'nucleotiden' (de bouwstenen van DNA en RNA, het genetische materiaal van cellen).
Hierdoor remt de werkzame vorm van pemetrexed de vorming van DNA en RNA waardoor de cel zich niet kan delen.
De omzetting van pemetrexed in zijn werkzame vorm vindt in kankercellen gemakkelijker plaats dan in normale cellen, wat leidt tot een hogere concentratie van de werkzame vorm van het geneesmiddel en een langere werkingsduur in kankercellen.
Hierdoor wordt de deling van kankercellen geremd, terwijl gewone cellen slechts in lichte mate worden beïnvloed.
Hoe is Alimta onderzocht?
Voor de behandeling van kwaadaardig mesothelioom van de pleura is Alimta onderzocht in een belangrijk onderzoek met 456 patiënten die voor hun ziekte nog niet eerder met chemotherapie waren behandeld.
De effecten van Alimta in combinatie met cisplatine werden vergeleken met die van cisplatine afzonderlijk.
Voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker werden de effecten van Alimta vergeleken met die van docetaxel (een ander middel tegen kanker) in een onderzoek met 571 patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde (uitgezaaide) kanker die eerder al met chemotherapie waren behandeld.
Alimta werd ook vergeleken met gemcitabine (een ander middel tegen kanker), beide in combinatie met cisplatine, in een onderzoek onder 1 725 patiënten met longkanker die nog niet eerder met chemotherapie werden behandeld.
In alle drie onderzoeken was voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid hoe lang de patiënten overleefden.
Welke voordelen bleek Alimta tijdens de studies te hebben?
Alimta verlengde de overlevingstijd van patiënten met kwaadaardig mesothelioom van de pleura.
Patiënten die Alimta en cisplatine kregen, leefden gemiddeld nog 12,1 maanden, tegenover 9,3 maanden bij degenen die alleen cisplatine kregen.
Bij de behandeling van patiënten met niet-kleincellige longkanker bleek Alimta even werkzaam als de vergelijkingsmiddelen.
Bij patiënten die in het verleden al chemotherapie hadden ondergaan, was de overlevingstijd met Alimta 8,3 maanden, tegenover 7,9 maanden met docetaxel.
Bij patiënten die nog niet met chemotherapie waren behandeld, bedroeg de overlevingstijd in beide groepen 10,3 maanden.
Uit beide onderzoeken bleek echter dat patiënten bij wie de kanker niet de plaveiselcellen had aangetast, een langere overlevingstijd hadden als zij Alimta kregen toegediend dan wanneer zij het vergelijkingsmiddel kregen.
Daarentegen leefden patiënten bij wie de kanker wel de plaveiselcellen had aangetast en die met Alimta werden behandeld, korter dan patiënten in de vergelijkingsgroep.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Alimta in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Alimta (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn een afname van het aantal neutrofielen of granulocyten en leukocyten (typen witte bloedcellen), verlaagde hemoglobinespiegels (het eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof door het lichaam vervoert), diarree, braken, stomatitis of faryngitis (ontsteking van de slijmvliezen van mond of keel), misselijkheid, anorexie (verlies van eetlust), vermoeidheid en huiduitslag of huidschilfering.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van alle gerapporteerde bijwerkingen van Alimta.
Alimta mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor pemetrexed of voor een van de andere bestanddelen.
Het dient niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding of tegelijk met vaccinatie tegen gele koorts.
Alimta tast de vruchtbaarheid aan, dus zowel mannen als vrouwen die ermee worden behandeld, moeten hierover worden geïnformeerd.
Waarom is Alimta goedgekeurd?
Het Comité heeft geconcludeerd dat de voordelen van Alimta groter zijn dan de risico’ s ervan bij gebruik in combinatie met cisplatine voor de behandeling van patiënten met niet-operabel kwaadaardig mesothelioom van de pleura die nog geen chemotherapie hebben ondergaan, en in combinatie met cisplatine voor de eerstelijnsbehandeling of als monotherapie voor de 2/3 tweedelijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker zonder histologie van overwegend plaveiselcellen.
Het Comité heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen van Alimta te verlenen.
Overige informatie over Alimta:
De Europese Commissie heeft op 20 september 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Alimta verleend aan de firma Eli Lilly Nederland B.V.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Alimta.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.
3/3
EU-nummer EU/1/04/290/001
Fantasienaam Alimta
Sterkte 500 mg
Farmaceutische vorm Poeder voor concentraatvoor oplossing voro intraveneuze infusie
Toedieningsweg Intraveneus gebruik
Verpakking Injectie-flacon (glas)
Verpakkings-grootte 1 Injectieflacon
EU/1/04/290/002
Alimta
100 mg
Poeder voor concentraatvoor oplossing voro intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectie-flacon (glas)
1 Injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ALIMTA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Elke injectieflacon moet worden gereconstitueerd met 4,2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, wat leidt tot een oplossing van 25 mg/ml.
Het juiste volume voor de benodigde dosis wordt verwijderd uit de injectieflacon en verder verdund tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie (zie rubriek 6.6).
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Een wit tot ofwel lichtgeel ofwel groengeel gevriesdroogd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Maligne Mesothelioom van de pleura:
ALIMTA is in combinatie met cisplatine aangewezen voor de behandeling van chemotherapie-naïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
Niet-kleincellig longcarcinoom:
ALIMTA in combinatie met cisplatine is aangewezen als eerstelijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
ALIMTA is aangewezen als monotherapie voor de tweede-lijns behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
ALIMTA mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in het gebruik van chemotherapie tegen kanker.
De oplossing van ALIMTA moet worden bereid volgens de instructies in rubriek 6.6.
ALIMTA in combinatie met cisplatine De aanbevolen dosis ALIMTA bedraagt 500 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
De aanbevolen dos is cisplatine is 75 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende twee uur.
Cisplatine wordt ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed, op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus toegediend.
Patiënten moeten vóór en/of na toediening van cisplatine adequaat worden behandeld met anti-emetica en geschikte hydratie krijgen.
(Zie tevens de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor specifiek doseringsadvies).
2 ALIMTA als enkelvoudig agens:
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie, bedraagt de aanbevolen dosis ALIMTA 500 mg/m2, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie:
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, dient een corticosteroïd te worden gegeven op de dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed.
Het corticosteroïd dient equivalent te zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed tevens vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4).
Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 microgram) innemen.
Gedurende de zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden ingenomen en de inname ervan moet gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen na de laatste dosis pemetrexed worden voortgezet.
Patiënten moeten tevens een intramusculaire injectie vitamine B12 (1000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli.
Daaropvolgende vitamine-B12-injecties kunnen op dezelfde dag als pemetrexed worden toegediend.
Monitoring:
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, dienen vóór elke dosis te worden gecontroleerd met een complete bloedtelling, inclusief een differentiële witte bloedceltelling (WBT) en plaatjestelling.
Voorafgaand aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht om de nier- en leverfunctie te beoordelen.
Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten patiënten de volgende waarden hebben: de absolute neutrofielconcentratie (ANC) dient ≥ 1500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie dient ≥ 100.000 cellen/mm3 te zijn.
De creatinineklaring dient ≥ 45 ml/min te zijn.
Totaal bilirubine dient ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal te zijn.
Alkalische fosfatase (AF), aspartaat transaminase (AST of SGOT) en alanine-transaminase (ALT of SGPT) dienen ≤ 3 keer de bovengrens van normaal te zijn.
Alkalische fosfatase, AST en ALT ≤ 5 keer de bovengrens van normaal is aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.
Dosisaanpassingen:
Dosis aanpassingen aan het begin van een volgende cyclus dienen te zijn gebaseerd op de laagste hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande behandelingscyclus.
De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te geven.
Na herstel dienen patiënten opnieuw te worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit tabel 1, 2 en 3, die gelden voor ALIMTA als enkelvoudig agens of in combinatie met cisplatine.
Tabel 1 – Dosisaanpassingstabel voor ALIMTA (als enkelvoudig agens of in combinatie) en Cisplatine – Hematologische Toxiciteit
Laagste ANC < 500 / mm3 en laagste
3
75% van vorige dosis (zowel ALIMTA als
plaatjesconcentratie ≥ 50.000 / mm
3
cisplatine).
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000 / mm ongeacht laagste ANC Laagste plaatjesconcentratie < 50.000 / mm3 met bloedinga, ongeacht laagste ANC. a
75% van vorige dosis (zowel ALIMTA als cisplatine).
50% van vorige dosis (beide geneesmiddelen)
Deze criteria voldoen aan de National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0;
NCI 1998) definitie van ≥ CTC klasse 2 bloeding.
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten ≥ klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van neurotoxiciteit), dient toediening van ALIMTA te worden stopgezet totdat de waarde minder is dan of gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had.
De behandeling dient te worden hervat volgens de richtlijnen in tabel 2.
3 Tabel 2 – Dosisaanpassingstabel voor ALIMTA (als enkelvoudig agens of in combinatie) en Cisplatine – Niet-Hematologische Toxiciteit a, b
dosis ALIMTA 2 (mg/m)
dosis cisplatine (mg/m2)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met uitzondering van mucositis
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
Elke diarree die ziekenhuisopname nodig maakt (onafhankelijk van klasse) of diarree klasse 3 of 4.
75% van vorige dosis
75% v an vorige dosis
a
Mucositis klasse 3 of 4
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998). b Met uitzondering van neurotoxiciteit
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor ALIMTA en cisplatine aangegeven in tabel 3.
Patiënten dienen met de behandeling te stoppen als neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Tabel 3 – Dosisaanpassing voor ALIMTA (als enkelvoudig agens of in combinatie) en Cisplatine – Neurotoxiciteit
CTCa-klasse
dosis ALIMTA (mg/m2)
dosis cisplatine (mg/m2)
0-1
100% van vorige dosis
100% v an vorige dosis
a
2
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
* National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
De behandeling met ALIMTA dient te worden stopgezet als een patiënt hematologische of niet-hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Ouderen: bij klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een verhoogd risico lopen van bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar.
Er zijn geen andere dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Kinderen en adolescenten:
ALIMTA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder 18 jaar,, vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Patiënten met nierinsufficiëntie:
(standaard Cockcroft en Gault-formule of glomerulaire filtratiesnelheid gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode): pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden.
Bij klinische onderzoeken hadden patiënten met een creatinineklaring van ≥ 45 ml/ min geen andere dosisaanpassingen nodig dan de aanpassingen die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 45 ml/ min; derhalve wordt het gebruik van pemetrexed niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie: er zijn geen relaties tussen AST (SGOT), ALT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek van pemetrexed vastgesteld.
Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met leverinsufficiëntie zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/ of transaminase > 3,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen aanwezig).
4 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestandsdeel of voor (één van) de hulpstoffen.
Tijdens behandeling met pemetrexed moet worden gestopt met het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie (of pancytopenie) (zie rubriek 4.8).
Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit.
Patiënten dienen tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed mag pas worden toegediend aan patiënten als de absolute neutrofielconcentratie (ANC) naar ≥ 1500 cellen/ mm3 en de plaatjesconcentratie naar ≥ 100.000 cellen/ mm3 is teruggekeerd.
Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC, laagste plaatjesconcentratie en maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).
Er werd minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten klasse 3 en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie klasse 3 en 4 gemeld wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B12 plaatsvond.
Derhalve moeten alle patiënten die worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische maatregel foliumzuur en vitamine B12 te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie rubriek 4.2) te verminderen.
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld zijn huidreacties gemeld.
Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties verminderen (zie rubriek 4.2).
Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan 45 ml/ min.
Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring van < 45 ml/ min niet aangeraden (zie rubriek 4.2).
Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/ min) dienen af te zien van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’ s), zoals ibuprofen, en aspirine (> 1,3 g per dag) gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Alle patiënten die in aanmerking komen voor therapie met pemetrexed dienen af te zien van het gebruik van NSAID’ s met een lange eliminatiehalfwaardetijd gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Ernstige nier-voorvallen, inclusief acuut nier falen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in verband met andere chemotherapeutische middelen.
Veel van deze patiënten waarbij dit optrad, hadden een onderliggende risicofactor voor de ontwikkeling van nier gebeurtenissen inclusief dehydratie of een vroeger bestaan van hypertensie of diabetes.
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is onbekend.
Bij patiënten met klinisch significant vocht in de derde ruimte, moet worden overwogen om de effusie te draineren voordat pemetrexed wordt toegediend.
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine gegeven wordt, is ernstige uitdroging waargenomen.
Derhalve dienen patiënten een adequate behandeling met anti-emetica te krijgen en een toereikende hydratie vóór en/ of na de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, in de meeste gevallen wanneer het
5 gegeven werd in combinatie met een ander cytotoxisch middel.
De meeste patiënten bij wie deze bijwerkingen werden waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.8).
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten.
Als gevolg daarvan wordt het gebruik van levende, verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts welke gecontraïndiceerd is) niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben.
Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken.
Aanbevolen wordt gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding.
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over sperma-opslag voordat ze met de behandeling beginnen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun pemetrexedtherapie behandeld werden met bestraling.
Bij deze patiënten in het bijzonder zou extra aandacht moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht moeten worden genomen bij het gebruik van andere stralingsgevoelige middelen.
Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie hebben gekregen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere mate door glomerulaire filtratie.
Gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed.
Deze combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Indien nodig dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van stoffen die eveneens tubulair worden uitgescheiden (bijv. probenecide, penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed.
Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed.
Indien nodig dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring ≥ 80 ml/ min), kunnen hoge doses niet- steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’ s, zoals > 1600 mg/ day ibuprofen) en aspirine in hogere doseringen (≥ 1,3g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en, als gevolg daarvan, het vóórkomen van bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen.
Derhalve dient voorzichtigheid te worden betracht, wanneer hogere doses NSAID’ s of aspirine in hogere doseringen worden toegediend, gelijktijdig met pemetrexed aan patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring ≥ 80 ml/ min).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/ min) dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID’ s (bijvoorbeeld ibuprofen) of aspirine in hogere doseringen te worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4).
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID’ s die een langere halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed te worden vermeden gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4).
Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd.
Resultaten van in vitro onderzoeken met humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door pemetrexed te verwachten is van de metabolische klaring van geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en CYP1A2.
6 Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica:
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kanker wordt vaak gebruikgemaakt van behandeling met anticoagulantia.
De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens ziekte en de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker maken een frequentere controle van INR (International Normalised Ratio) noodzakelijk, als wordt besloten de patiënt met orale anticoagulantia te behandelen.
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik:
Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke, gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik:
Levende, verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts, waar gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte.
Het risico is verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte afweer hebben.
Gebruik een inactief vaccin indien dit bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed, evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend.
Uit experimenteel onderzoek met dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Pemetrexed dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de noodzaak voor de moeder en het risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve anticonceptie gebruiken.
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben.
Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken.
Aanbevolen wordt gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding.
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over sperma-opslag voordat ze met de behandeling beginnen.
Het is niet bekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en bijwerkingen op de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.
Het geven van borstvoeding moet worden stopgezet tijdens behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken.
Om deze reden dienen patiënten te worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze bijwerking optreedt.
4.8 Bijwerkingen
De onderstaande tabel geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen die zijn gemeld bij > 5% van de 168 patiënten met mesothelioom die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen en de 163 patiënten met mesothelioom die na willekeurige selectie cisplatine als enkelvoudig agens kregen toegewezen.
Bij beide behandelingsgroepen werden deze chemotherapie-naïeve patiënten volledig gesupplementeerd met foliumzuur en vitamine B12.
Bijwerkingen:
Frequentie schatting:
Zeer vaak (≥ 1/ 10), Vaak (≥ 1/ 100 en < 1/ 10).
Niet vaak (≥ 1/ 1.000 en < 1/ 100).
Soms (≥ 1/ 10.000 en < 1/ 1.000).
Zelden ≤ 1/ 10.000) en Niet Bekend (kan niet bepaald worden van de beschikbare gegevens over spontane meldingen).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
7 systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking*
pemetrexed/ cisplatine (n = 168) alle toxiciteits- alle
cisplatine (n = 163) toxiciteits-
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Bloed- en Lymfestelsel- aandoeningen
zeer vaak
neutrofielen/ granulocyten afgenomen
56,0
23,2 13,5
3,1
leukocyten afgenomen
53,0
14,9 16,6
0,6
hemoglobine afgenomen
26,2
4,2 10,4
0,0
plaatjes afgenomen
23,2
5,4 8,6
0,0
Oog- aandoeningen
vaak
conjunctivitis
5,4
0,0 0,6
0,0
Maag- darmstelsel- aandoeningen
zeer vaak
diarree braken stomatitis/ faryngitis
16,7 56,5 23,2
3,6 8,0 10,7 49,7 3,0 6,1
0,0 4,3 0,0
misselijkheid anorexie obstipatie
82,1 20,2 11,9
11,9 76,7 1,2 14,1 0,6 7,4
5,5 0,6 0,6
vaak
dyspepsie
5,4
0,6 0,6
0,0
Algemene aandoeningen
zeer vaak
vermoeidheid
47,6
10,1 42,3
9,2
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
vaak
uitdroging
6,5
4,2 0,6
0,6
Zenuwstelsel- aandoeningen
zeer vaak
sensore neuropathie
10,1
0,0 9,8
0,6
vaak
smaak- stoornissen
7,7
0,0*** 6,1
0,0***
Nier- en Urineweg- aandoeningen
zeer vaak
creatinine verhoging
10,7
0,6 9,8
1,2
verminderde creatinine- klaring**
16,1
0,6 17,8
1,8
Huid- en onderhuid- aandoeningen
zeer vaak
huiduitslag alopecia
16,1 11,3
0,6 4,9 0,0 *** 5,5
0,0 0,0***
* Zie National Cancer Institute CTC versie 2 voor de verschillende toxiciteitsklassen, met uitzondering van de term ‘ verminderde creatinineklaring’ ** welke is afgeleid van de term ‘ renaal/ urogenitaal, overige’. *** volgens de National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), dienen smaakstoornissen en alopecia alleen gemeld te worden als klasse 1 of 2.
Zeer vaak - ≥ 10%; vaak wordt normaal gesproken gedefinieerd als - ≥ 1% en < 10%.
Voor deze tabel werd een ‘ cut off’ van 5% gebruikt bij het opnemen van bijwerkingen waarbij de melder rekening hield met een mogelijk verband met pemetrexed en cisplatine.
8 Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij - ≥ 1% en ≤ 5% (vaak) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: nierfalen, infectie, koorts, met koorts gepaard gaande neutropenie, verhoogd AST, ALT en GGT, uricaria en pijn op de borst.
Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij ≤ 1% (soms) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: aritmie en motorische neuropathie.
De onderstaande tabel geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen die zijn gemeld bij > 5% van de 265 patiënten die na willekeurige selectie enkelvoudig agens pemetrexed met foliumzuur- en vitamine-B12-supplementen kregen toegewezen en de 276 patiënten die na willekeurige selectie enkelvoudig agens docetaxel kregen toegewezen.
Bij alle patiënten was lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom vastgesteld en alle patiënten hadden eerder chemotherapie gehad.
systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking*
pemetrexed n = 265
docetaxel n = 276
alle
toxiciteits- alle t
alle toxiciteits- alle
toxiciteits-
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
zeer vaak
neutrofielen/ granulocyten afgenomen
10,9
5,3 45,3
40,2
leukocyten afgenomen
12,1
4,2 34,1
27,2
hemoglobine afgenomen
19,2
4,2 22,1
4,3
vaak
plaatjes afgenomen
8,3
1,9 1,1
0,4
Maag- darmstelsel- aandoeningen
zeer vaak
diarree braken stomatitis/ faryngitis
12,8 16,2 14,7
0,4 24,3 1,5 12,0 1,1 17,4
2,5 1,1 1,1
misselijkheid anorexie
30,9 21,9
2,6 16,7 1,9 23,9
1,8 2,5
vaak
obstipatie
5,7
0,0 4,0
0,0
Algemene aandoeningen Lever- en gal- aandoeningen
zeer vaak vaak vaak
vermoeidheid koorts SGPT (ALT) verhoging
34,0 8,3 7,9
5,3 35,9 0,0 7,6 1,9 1,4
5,4 0,0 0,0
SGOT (AST) verhoging
6,8
1,1 0,7
0,0
9 systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking*
pemetrexed n = 265
docetaxel n = 276
alle
toxiciteits- alle t
alle toxiciteits- alle
toxiciteits-
(vervolg)
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Huid- en Onderhuid-
zeer vaak
huiduitslag/ afschilfering
14,0
0,0 6,2
0,0
aandoeningen
vaak
pruritus
6,8
0,4
1,8
0,0
alopecia
6,4
0,4**
37,7
2,2**
*Zie National Cancer Institute CTC versie 2 voor de verschillende toxiciteitsklassen. ** Volgens de National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), dient alopecia alleen gemeld te worden als klasse 1 of 2.
Zeer vaak ≥ 10% vaak wordt normaal gesproken gedefinieerd als ≥ 1% en < 10%.
Voor deze tabel werd een ‘ cut off’ van 5% gebruikt bij het opnemen van bijwerkingen waarbij de melder rekening hield met een mogelijk verband met pemetrexed.
Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij ≥ 1% en ≤ 5% (vaak) van de patiënten die na willekeurige selectie pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: infectie zonder neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie, allergische reactie/ overgevoeligheid, verhoogd creatinine, motorische neuropathie, sensorische neuropathie, veelvormige roodheid van de huid multiforme en buikpijn.
Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij ≤ 1% (soms) van de patiënten die na willekeurige selectie pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer supraventriculaire aritmieën.
Klinisch relevante laboratoriumtoxiciteiten klasse 3 en 4 waren vergelijkbaar bij geïntegreerde fase-2- resultaten van drie pemetrexed-onderzoeken met enkelvoudig agens (n = 164) en het hierboven beschreven fase-3-onderzoek met enkelvoudig agens pemetrexed, met uitzondering van neutropenie (respectievelijk 12,8% versus 5,3%) en alanine-transaminase-verhoging (respectievelijk 15,2% versus 1,9%).
Deze verschillen waren waarschijnlijk het gevolg van verschillen in de patiëntenpopulatie, aangezien in de fase-2-onderzoeken zowel chemotherapie-naïeve als zwaar voorbehandelde borstkankerpatiënten met reeds bestaande levermetastasen en/ of abnormale baseline leverfunctietesten waren opgenomen.
De onderstaande tabel geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen, die mogelijk gerelateerd zijn aan de onderzoeksmedicatie, en die zijn gemeld in > 5% van de 839 patiënten met NSCLC die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen en van de 830 patiënten met NSCLC die na willekeurige selectie cisplatine en gemcitabine kregen toegewezen.
Alle patiënten kregen de onderzoeksmedicatie als initiële behandeling voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC en patiënten in beide groepen kregen volledige suppletie met foliumzuur en vitamine-B12.
10 systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking**
Pemetrexed/ cisplatine (N = 839)
Gemcitabine/ cisplatine (N = 830)
alle
toxiciteits- alle T
alle toxiciteits- alle
Toxiciteits-
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Bloed- en Lymfestelsel
zeer vaak
verlaagd hemoglobine
33,0*
5,6* 45,7*
9,9*
aandoeningen
neutrofielen/ verlaging granulocyten
29,0*
15,1*
38,4*
26,7*
verlaging leukocyten
17,8
4,8*
20,6
7,6*
verlaging plaatjes
10,1*
4,1*
26,6*
12,7*
Maag- darmstelsel- aandoeningen
zeer vaak
misselijkheid braken anorexia obstipatie stomatitis/ faryngitis
56,1 39,7 26,6 21,0 13,5
7,2* 6,1 2,4* 0,8 0,8
53,4 35,5 24,2 19,5 12,4
3,9* 6,1 0,7* 0,4 0,1
diarree zonder colostomie
12,4
1,3
12,8
1,6
vaak
dyspepsie/ zuurbranden
5,2
0,1
5,9
0,0
Algemene aandoeningen
zeer vaak
vermoeidheid
42,7
6,7
44,9
4,9
Zenuwstelsel- vaak aandoeningen
sensorische neuropathie
8,5*
0,0*
12,4*
0,6*
smaak- stoornissen
8,1
0,0***
8,9
0,0***
Nier- en Urineweg- aandoeningen
zeer vaak
verhoogd creatinine
10,1*
0,8
6,9*
0,5
Huid- en Onderhuid- aandoeningen
zeer vaak vaak
alopecia huiduitslag/ afschilfering
11,9* 6,6
0*** 0,1
21,4* 8,0
0,5*** 0,5
*P-waarden < 0,05 vergelijken pemetrexed/ cisplatine met gemcitabine/ cisplatine, gebruik makend van de Fisher Exact test. **Zie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) voor de verschillende toxiciteitsklassen. ***Volgens de National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), dienen smaakstoornissen en alopecia alleen te worden gemeld als klasse 1 of 2.
Zeer vaak ≥ 10%; vaak wordt normaal gesproken gedefinieerd als ≥ 1% en < 10%.
Voor deze tabel werd een ‘ cut off’ van 5% gebruikt bij het opnemen van bijwerkingen waarbij de melder rekening hield met een mogelijk verband met pemetrexed en cisplatine.
Klinisch relevante toxiciteit die werden gemeld bij ≥ 1% en ≤ 5% (vaak) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: verhoogd AST, ALT, infectie, met koorts gepaard gaande neutropenie, nierfalen, koorts, uitdroging, conjunctivitis, en verminderde creatinine klaring.
11 Klinisch relevante toxiciteit die werden gemeld bij < 1% (soms) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen waren onder meer: verhoogd GGT, pijn op de borst, aritmie en motorische neuropathie.
Klinisch relevante toxiciteit bij mannen of vrouwen was gelijk aan die bij de totale patiënten-populatie die pemetrexed plus cisplatine kregen.
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, inclusief myocardinfarct, angina pectoris, cerebrovasculair accident en T. I. A.
(transient ischaemic attack), in de meeste gevallen wanneer het gegeven werd in combinatie met een ander cytotoxisch middel.
De meeste patiënten bij wie deze bijwerkingen werden waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.
Zeldzame gevallen van hepatitis, mogelijk ernstig, zijn gemeld tijdens klinische studies met pemetrexed.
Pancytopenie is soms gerapporteerd tijdens klinische studies met pemetrexed.
Tijdens klinisch onderzoek zijn zelden gevallen van colitis (waaronder intestinale en rectale bloedingen, soms fataal, intestinale perforatie, intestinale necrose en tyflitis) gemeld bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed.
Tijdens klinisch onderzoek zijn zelden gevallen van interstitiële pneumonitis met ademhalingsinsufficiëntie, soms fataal, gemeld bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed.
Gevallen van oedeem bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed zijn soms gemeld.
De volgende ongewenste voorvallen zijn gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring in pemetrexed behandelde patiënten:
Gevallen van acuut nierfalen zijn gerapporteerd met pemetrexed alleen of in associatie met andere chemotherapeutische middelen (zie rubriek 4.4).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met bestraling voorafgaand, gedurende of na hun pemetrexedtherapie (zie rubriek 4.4).
Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die eerder radiotherapie hebben gekregen (zie rubriek 4.4).
Gevallen van perifere ischaemie, die soms kunnen leiden tot necrose van een extremiteit, zijn gemeld.
4.9 Overdosering
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie, mucositis, sensorische polyneuropathie en huiduitslag.
Tot de verwachte complicaties van overdosering behoren beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie.
Daarnaast kunnen infectie met of zonder koorts, diarree en/ of mucositis worden waargenomen.
Als overdosering wordt vermoed, dienen patiënten te worden gecontroleerd met bloedtellingen en dienen zij zonodig ondersteunende behandeling te ontvangen.
Bij de behandeling van pemetrexed- overdosering dient het gebruik van calciumfolinaat/ folinezuur te worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Foliumzuuranalogen, ATC code:
L01BA04.
ALIMTA (pemetrexed) is een ‘ multi-targeted’ antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent door cruciale folaat-afhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.
12 In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een multitargeted antifolaat door remming van thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide- ribonucleotide-formyltransferase (GARFT), die folaat-afhankelijke sleutelenzymen zijn voor de de novo biosynthese van thymidine en purinenucleotiden.
Pemetrexed wordt in de cellen gebracht door zowel de gereduceerde ‘ folate carrier’ als folaatbindende eiwittransportsystemen in het membraan.
Eenmaal in de cel wordt pemetrexed snel en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen door het enzym folylpolyglutamaat-synthetase.
De polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en zijn nog sterkere remmers van TS en GARFT.
Polyglutamatie is een tijds- en concentratie-afhankelijk proces dat plaatsvindt in tumorcellen en, in mindere mate, in normale weefsels.
Gepolyglutameerde metabolieten hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde werking van het geneesmiddel in maligne cellen.
Klinische werkzaamheid:
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase-3-onderzoek naar ALIMTA plus cisplatine versus cisplatine bij chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura, heeft aangetoond dat patiënten behandeld met ALIMTA en cisplatine een klinisch betekenisvol mediaan overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die alleen cisplatine ontvangen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerd foliumzuur en vitamine-B12-supplementen aan de behandeling van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen.
De primaire analyse van dit onderzoek werd uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een behandelingsgroep en die onderzoeksmedicatie ontvingen (gerandomiseerd en behandeld).
Een subgroepanalyse werd uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine-B12-supplementen ontvingen gedurende het gehele verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd).
De resultaten van deze werkzaamheidsanalysen zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van ALIMTA plus cisplatine versus cisplatine bij maligne mesothelioom van de pleura
gerandomiseerde en behandelde
volledig gesupplementeerde
patiënten
patiënten
werkzaamheidsparameter
ALIMTA/ cisplatine
cisplatine ALIMTA/ cisplatine
cisplatine
(n = 226)
(n = 222) (n = 168)
(n = 163)
mediane totale overleving (maanden)
12,1
9,3 13,3
10,0
(95%-BI) log rank p-waarde*
(10,0
– 14,4) 0,020
(7,8
– 10,7) (11,4 – 14,9) 0,051
(8,4
– 11,9)
mediane tijd tot tumorprogressie (maanden)
5,7
3,9 6,1
3,9
(95%-BI) log rank p-waarde*
(4,9
– 6,5)
0,001
(2,8 – 4,4)
(5,3 – 7,0)
0,008
(2,8 – 4,5)
tijd tot behandelingsfalen (maanden)
4,5
2,7
4,7
2,7
(95%-BI) log rank p-waarde*
(3,9
– 4,9)
0,001
(2,1 – 2,9)
(4,3 – 5,6)
0,001
(2,2 – 3,1)
totale responspercentage**
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
(95%-BI)
(34,8 – 48,1)
(12,0 – 22,2) (37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6)
Fisher’ s exacte p-waarde* Afkorting:
BI = betrouwbaarheidsinterval
< 0,001
< 0,001
* p-waarde heeft betrekking op vergelijking tussen
groepen.
** In de ALIMTA/ cisplatine-groep, gerandomiseerd en behandeld (n = 225) en volledig gesupplementeerd (n = 167)
Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de ALIMTA/ cisplatine-groep (212 patiënten) versus alleen de cisplatine-groep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de
13 klinisch relevante symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van de pleura.
Er werden tevens statistisch significante verschillen in longfunctietests waargenomen.
De scheiding tussen de behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de ALIMTA/ cisplatine-groep en verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de controlegroep.
De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met ALIMTA werden behandeld, zijn beperkt.
ALIMTA werd in een dosis van 500 mg/ m2 als enkelvoudig agens onderzocht bij 64 chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura.
Het totale responspercentage was 14,1%.
Een multicentrisch, gerandomiseerd, open-label-fase-3-onderzoek naar ALIMTA versus docetaxel bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met ALIMTA (Intent To Treat populatie n = 283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met docetaxel (ITT n = 288).
Een analyse van de impact van NSCLC histologie op het behandelings-effect op de totale overleving was gunstig voor ALIMTA versus docetaxel bij NSCLC niet-plaveisel histologie (n=399; 9,3 versus 8,0 maanden, aangepast HR=0,78; 95% BI =0,61-1,00; p=0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij plaveiselcelcarcinoom histologie (n=172; 6,2 versus 7,4 maanden, aangepast HR = 1,56; 95% BI =1,08-2,26; p =0,018).
Er werden geen klinisch relevante verschillen in het veiligheidsprofiel van ALIMTA gezien tussen de histologische subgroepen.
Beperkte klinische data uit een aparte gerandomiseerde, Fase 3, gecontroleerde studie, suggereren dat de werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijk is tussen patiënten die eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n=41) en patiënten die geen eerdere docetaxel-behandeling kregen (n=540).
Werkzaamheid van ALIMTA versus docetaxel bij NSCLC-ITT-populatie
ALIMTA
docetaxel
overlevingsduur (maanden) mediaan (m) 95%-BI voor mediaan HR
(n = 283) 8,3 (7,0 – 9,4)
0,99
(n = 288) 7,9 (6,3 – 9,2)
95%-BI voor HR non-inferiority p-waarde (HR)
(0,82 – 1,20) 0,226
progressievrije overleving (maanden) Mediaan
(n = 283) 2,9
(n
= 288) 2,9
HR (95%-BI)
0,97 (0,82 – 1,16)
tijd tot behandelingsfalen (TTTF – maanden) mediaan
(n = 283) 2,3
(n
= 288) 2,1
HR (95%-BI)
0,84 (0,71 – 0,997)
respons (n: gekwalificeerd voor respons)
(n = 264)
(n = 274)
responspercentage (%) (95%-BI) stabiele ziekte (%)
9,1 (5,9 – 13,2) 45,8
8,8 (5,7 – 12,8) 46,4
Afkortingen:
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = totale populatiegrootte.
Een multicenter, gerandomiseerde, open-label, Fase 3 studie met ALIMTA plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine in chemotherapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd (fase IIIb of IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat ALIMTA plus cisplatine (Intent-to-treat [ITT] populatie n=862) voldeed aan het primaire eindpunt en vergelijkbaar klinisch effect had als gemcitabine plus cisplatine (ITT n=863) in totale overleving (aangepast hazard ratio 0,94; 95% BI 0,84-1,05).
Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG score status 0 of 1.
De analyse van het primaire effect was gebaseerd op de ITT-populatie.
Analyses van gevoeligheid van de belangrijkste werkzaamheids-eindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol Qualified (PQ)
14 populatie.
Analyses van werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met de analyses voor de ITT-populatie en ondersteunen dat AC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totale responspercentage waren gelijk tussen de behandelingsarmen: mediaan PFS was 4,8 maanden voor ALIMTA plus cisplatine versus 5,1 maanden voor gemcitabine plus cisplatine (aangepast hazard ratio 1,04; 95% BI 0,94-1,15), en totaal responspercentage was 30,6% (95% BI 27,3- 33,9) voor ALIMTA plus cisplatine versus 28,2% (95% BI 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine.
PFS data werden gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijk review (400/ 1725 patiënten werden willekeurig geselecteerd voor review).
De analyse van de impact van NSCLC histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante verschillen in overleving afhankelijk van de histologie; zie onderstaande tabel.
Werkzaamheid van ALIMTA + Cisplatine vs.
Gemcitabine + Cisplatine bij Eerste-lijns Niet-kleincellig longcarcinoom – ITT-populatie en histologische subgroepen.
ITT-populatie en
Mediane totale overleving in maanden
Aangepast
histologische
(95% BI)
Hazard Ratio Superioriteit
subgroepen
ALIMTA + Cisplatine
Gemcitabine + Cisplatine
(HR) p-value (95% BI) a
ITT-populatie
10,3
n=862 10,3 n =863 0,94
10,3 n=862 10,3
n =863
0,94
0,259
(N = 1725)
(9,8 – 11,2)
(9,6 – 10,9)
(0,84 – 1,05)
Adenocarcinoom
12.6
n =436
10,9
n =411
0,84
0,033
(N=847)
(10,7 – 13,6)
(10,2
– 11,9)
(0,71– 0,99)
Groot-cellig
10,4
n =76
6,7
n =77
0,67
0,027
(N=153)
(8,6
– 14,1)
(5,5 – 9,0)
(0,48– 0,96)
Overig
8,6
n =106
9,2
n =146
1,08
0,586
(N=252)
(6,8
– 10,2)
(8.1 – 1,.6)
(0,81– 1,45)
Plaveiselcel
9,4
n =244
10.8
n =229
1,3
0,050
(N=473)
(8,4 – 10,2)
(9,5 – 12,1)
(1,00– 1,.51)
Afkortingen:
BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte. a statistisch significant voor non-inferiorieteit, met het gehele betrouwbaarheidsinterval voor HR ruim onder de 1,17645 non-inferioriteits marge (p < 0,001).
Kaplan Meier Plots van Totale overleving versus histologie
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van ALIMTA plus cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met ALIMTA en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4% versus 28,9%, p < 0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p < 0,001) en transfusies van 15 plaatjes (1,8% versus 4,5%, p=0,002) nodig.
Patiënten hadden bovendien minder toediening nodig van erythropoietine/ darbopoietine (10,4% versus 18,1%, p < 0,001), G-CSF/ GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p=0,004), en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p=0,021).
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn onderzocht bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan vaste tumoren in doses variërend van 0,2 tot 838 mg/ m2 en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten.
Pemetrexed heeft een steady-state-verdelingsvolume van 9 l/ m2.
In vitro onderzoeken geven aan dat pemetrexed voor ongeveer 81% aan plasma-eiwitten wordt gebonden.
De binding werd niet merkbaar beïnvloed door verschillende maten van nierinsufficiëntie.
Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd.
Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24 uur na toediening.
De totale systemische klaring van pemetrexed is 91,8 ml/ min en de plasma-eliminatiehalfwaardetijd is 3,5 uur bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring van 90 ml/ min).
De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%).
De totale systemische blootstelling (AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed nemen proportioneel toe met de dosis.
De farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende meervoudige behandelingscycli.
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig toegediende cisplatine.
Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine-B12-supplementen hebben geen effect op de farmacokinetiek van pemetrexed.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van pemetrexed bij zwangere muizen resulteerde in verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren en gespleten gehemelte.
Toediening van pemetrexed bij mannelijke muizen resulteerde in reproductieve toxiciteit gekenmerkt door verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie.
In een studie die werd uitgevoerd bij beagle honden zijn bij een intraveneuze bolus injectie gedurende 9 maanden bevindingen gedaan in de testikels van de honden (degeneratie/ necrose van het zaad geleidend epitheel).
Dit wijst erop dat pemetrexed de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen.
De vrouwelijke vruchtbaarheid werd niet onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de in vitro chromosoomaberratie-test in ovariumcellen van de Chinese hamster of bij de Ames-test.
Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de in vivo micronucleus- test bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol.
Zoutzuur.
Natriumhydroxide.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie.
In verband met het ontbreken
16 van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen:
Wanneer ze volgens de instructies worden bereid, bevatten gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met ALIMTA geen antimicrobiële conserveringsmiddelen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met pemetrexed zijn aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C-8°C of bij 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker (normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C), tenzij reconstitutie/ verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende injectieflacon:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor bewaarcondities van dit gereconstitueerde medicinale product zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Poeder in type I glazen injectieflacon.
Rubberen stop.
Verpakking met 1 injectieflacon.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1.
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van pemetrexed voor toediening via intraveneuze infusie.
2.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons ALIMTA.
Elke injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te vergemakkelijken.
3.
Reconstitueer 100-mg-injectieflacons met 4.2 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, wat leidt tot een oplossing die 25 mg/ ml pemetrexed bevat.
Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost.
De verkregen oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groen-geel (zonder dat dit de productkwaliteit negatief beïnvloedt).
De pH van de gereconstitueerde oplossing is tussen 6,6 en 7,8.
Verdere verdunning is noodzakelijk.
4.
Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing dient verder te worden verdund tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en te worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
5.
Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
6.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring.
Als deeltjes worden waargenomen, mag niet worden toegediend.
7.
Pemetrexed-oplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik.
Eventueel ongebruikt product of afvalmateriaal dient te worden afgevoerd volgens de plaatselijke voorschriften.
17 Voorzorgen voor bereiding en toediening: evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed- infuusoplossingen.
Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen.
Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld.
Pemetrexed is geen blaartrekkend middel.
Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed.
Er zijn een paar gevallen gemeld van pemetrexed-extravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden beoordeeld.
Extravasatie dient te worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 290/ 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 september 2004
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
18 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ALIMTA 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Elke injectieflacon moet worden gereconstitueerd met 20 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, wat leidt tot een oplossing van 25 mg/ ml.
Het juiste volume voor de benodigde dosis wordt verwijderd uit de injectieflacon en verder verdund tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie (zie rubriek 6.6).
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Een wit tot ofwel lichtgeel ofwel groengeel gevriesdroogd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Maligne Mesothelioom van de pleura:
ALIMTA is in combinatie met cisplatine aangewezen voor de behandeling van chemotherapie-naïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
Niet-kleincellig longcarcinoom:
ALIMTA in combinatie met cisplatine is aangewezen als eerstelijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
ALIMTA is aangewezen als monotherapie voor de tweede-lijns behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
ALIMTA mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in het gebruik van chemotherapie tegen kanker.
De oplossing van ALIMTA moet worden bereid volgens de instructies in rubriek 6.6.
ALIMTA in combinatie met cisplatine De aanbevolen dosis ALIMTA bedraagt 500 mg/ m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
De aanbevolen dosis cisplatine is 75 mg/ m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende twee uur.
Cisplatine wordt ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed, op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus toegediend.
Patiënten moeten vóór en/ of na toediening van cisplatine adequaat worden behandeld met anti-emetica en geschikte hydratie krijgen.
(Zie tevens de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor specifiek doseringsadvies).
19 ALIMTA als enkelvoudig agens:
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie, bedraagt de aanbevolen dosis ALIMTA 500 mg/ m2, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie:
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, dient een corticosteroïd te worden gegeven op de dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed.
Het corticosteroïd dient equivalent te zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed tevens vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4).
Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 microgram) innemen.
Gedurende de zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden ingenomen en de inname ervan moet gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen na de laatste dosis pemetrexed worden voortgezet.
Patiënten moeten tevens een intramusculaire injectie vitamine B12 (1000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli.
Daaropvolgende vitamine-B12-injecties kunnen op dezelfde dag als pemetrexed worden toegediend.
Monitoring:
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, dienen vóór elke dosis te worden gecontroleerd met een complete bloedtelling, inclusief een differentiële witte bloedceltelling (WBT) en plaatjestelling.
Voorafgaand aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht om de nier- en leverfunctie te beoordelen.
Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten patiënten de volgende waarden hebben: de absolute neutrofielconcentratie (ANC) dient ≥ 1500 cellen/ mm3 en de plaatjesconcentratie dient ≥ 100.000 cellen/ mm3 te zijn.
De creatinineklaring dient ≥ 45 ml/ min te zijn.
Totaal bilirubine dient ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal te zijn.
Alkalische fosfatase (AF), aspartaat transaminase (AST of SGOT) en alanine-transaminase (ALT of SGPT) dienen ≤ 3 keer de bovengrens van normaal te zijn.
Alkalische fosfatase, AST en ALT ≤ 5 keer de bovengrens van normaal is aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.
Dosisaanpassingen:
Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus dienen te zijn gebaseerd op de laagste hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande behandelingscyclus.
De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te geven.
Na herstel dienen patiënten opnieuw te worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit tabel 1, 2 en 3, die gelden voor ALIMTA als enkelvoudig agens of in combinatie met cisplatine.
Tabel 1 – Dosisaanpassingstabel voor ALIMTA (als enkelvoudig agens of in combinatie) en Cisplatine – Hematologische Toxiciteit
Laagste ANC < 500 / mm3 en laagste
3
75% van vorige dosis (zowel ALIMTA als
plaatjesconcentratie ≥ 50.000 / mm
3
cisplatine).
a
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000 / mm ongeacht laagste ANC Laagste plaatjesconcentratie < 50.000 / mm3 met bloedinga, ongeacht laagste ANC.
75% van vorige dosis (zowel ALIMTA als cisplatine).
50% van vorige dosis (beide geneesmiddelen)
Deze criteria voldoen aan de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) definitie van ≥ CTC klasse 2 bloeding.
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten ≥ klasse -3 ontwikkelen (met uitzondering van neurotoxiciteit), dient toediening van ALIMTA te worden stopgezet totdat de waarde minder is dan of gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had.
De behandeling dient te worden hervat volgens de richtlijnen in tabel 2.
20 Tabel 2 – Dosisaanpassingstabel voor ALIMTA (als enkelvoudig agens of in combinatie) en Cisplatine – Niet-Hematologische Toxiciteit a, b
dosis ALIMTA 2 (mg/ m)
dosis cisplatine (mg/ m2)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met uitzondering van mucositis
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
Elke diarree die ziekenhuisopname nodig maakt (onafhankelijk van klasse) of diarree klasse 3 of 4.
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
Mucositis klasse 3 of 4 a
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998) b Met uitzondering van neurotoxiciteit
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor ALIMTA en cisplatine aangegeven in tabel 3.
Patiënten dienen met de behandeling te stoppen als neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Tabel 3 – Dosisaanpassing voor ALIMTA (als enkelvoudig agens of in combinatie) en Cisplatine – Neurotoxiciteit a
CTC -klasse
dosis
ALIMTA (mg/ m2)
dosis cisplatine (mg/ m2)
0-1
100% van vorige dosis
100% van vorige dosis
a
2
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
De behandeling met ALIMTA dient te worden stopgezet als een patiënt hematologische of niet-hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Ouderen: bij klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een verhoogd risico lopen van bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar.
Er zijn geen andere dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Kinderen en adolescenten:
ALIMTA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder 18 jaar,, vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Patiënten met nierinsufficiëntie:
(standaard Cockcroft en Gault-formule of glomerulaire filtratiesnelheid gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode): pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden.
Bij klinische onderzoeken hadden patiënten met een creatinineklaring van ≥ 45 ml/min geen andere dosisaanpassingen nodig dan de aanpassingen die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 45 ml/min; derhalve wordt het gebruik van pemetrexed niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie: er zijn geen relaties tussen AST (SGOT), ALT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek van pemetrexed vastgesteld.
Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met leverinsufficiëntie zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of transaminase > 3,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen aanwezig).
21 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestandsdeel of voor (één van) de hulpstoffen.
Tijdens behandeling met pemetrexed moet worden gestopt met het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie (of pancytopenie) (zie rubriek 4.8).
Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit.
Patiënten dienen tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed mag pas worden toegediend aan patiënten als de absolute neutrofielconcentratie (ANC) naar ≥ 1500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie naar ≥ 100.000 cellen/mm3 is teruggekeerd.
Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC, laagste plaatjesconcentratie en maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).
Er werd minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten klasse 3 en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie klasse 3 en 4 gemeld wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B12 plaatsvond.
Derhalve moeten alle patiënten die worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische maatregel foliumzuur en vitamine B12 te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie rubriek 4.2) te verminderen.
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld zijn huidreacties gemeld.
Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties verminderen (zie rubriek 4.2).
Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan 45 ml/min.
Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring van < 45 ml/min niet aangeraden (zie rubriek 4.2).
Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dienen af te zien van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’ s), zoals ibuprofen, en aspirine (> 1,3 g per dag) gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Alle patiënten die in aanmerking komen voor therapie met pemetrexed dienen af te zien van het gebruik van NSAID’ s met een lange eliminatiehalfwaardetijd gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Ernstige nier-voorvallen, inclusief acuut nier falen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in verband met andere chemotherapeutische middelen.
Veel van deze patiënten waarbij dit optrad, hadden een onderliggende risicofactor voor de ontwikkeling van nier gebeurtenissen inclusief dehydratie of een vroeger bestaan van hypertensie of diabetes.
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is onbekend.
Bij patiënten met klinisch significant vocht in de derde ruimte, moet worden overwogen om de effusie te draineren voordat pemetrexed wordt toegediend.
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine gegeven wordt, is ernstige uitdroging waargenomen.
Derhalve dienen patiënten een adequate behandeling met anti-emetica te krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, in de meeste gevallen wanneer het
22 gegeven werd in combinatie met een ander cytotoxisch middel.
De meeste patiënten bij wie deze bijwerkingen werden waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.8).
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten.
Als gevolg daarvan wordt het gebruik van levende, verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts welke gecontraïndiceerd is) niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4. 5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben.
Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken.
Aanbevolen wordt gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding.
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over sperma-opslag voordat ze met de behandeling beginnen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun pemetrexedtherapie behandeld werden met bestraling.
Bij deze patiënten in het bijzonder zou extra aandacht moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht moeten worden genomen bij het gebruik van andere stralingsgevoelige middelen.
Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie hebben gekregen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere mate door glomerulaire filtratie.
Gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed.
Deze combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Indien nodig dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van stoffen die eveneens tubulair worden uitgescheiden (bijv. probenecide, penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed.
Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed.
Indien nodig dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring ≥ 80 ml/ min), kunnen hoge doses niet- steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’ s, zoals > 1600 mg/ day ibuprofen) en aspirine in hogere doseringen (≥ 1,3g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en, als gevolg daarvan, het vóórkomen van bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen.
Derhalve dient voorzichtigheid te worden betracht, wanneer hogere doses NSAID’ s of aspirine in hogere doseringen worden toegediend, gelijktijdig met pemetrexed aan patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring ≥ 80 ml/ min).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/ min) dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID’ s (bijvoorbeeld ibuprofen) of aspirine in hogere doseringen te worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4).
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID’s die een langere halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed te worden vermeden gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4).
Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd.
Resultaten van in vitro onderzoeken met humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door pemetrexed te verwachten is van de metabolische klaring van geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en CYP1A2.
23 Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica:
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kanker wordt vaak gebruikgemaakt van behandeling met anticoagulantia.
De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens ziekte en de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker maken een frequentere controle van INR (International Normalised Ratio) noodzakelijk, als wordt besloten de patiënt met orale anticoagulantia te behandelen.
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik:
Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke, gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik:
Levende, verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts, waar gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte.
Het risico is verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte afweer hebben.
Gebruik een inactief vaccin indien dit bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed, evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend.
Uit experimenteel onderzoek met dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Pemetrexed dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de noodzaak voor de moeder en het risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve anticonceptie gebruiken.
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben.
Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken.
Aanbevolen wordt gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding.
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over sperma-opslag voordat ze met de behandeling beginnen.
Het is niet bekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en bijwerkingen op de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.
Het geven van borstvoeding moet worden stopgezet tijdens behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken.
Om deze reden dienen patiënten te worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze bijwerking optreedt.
4.8 Bijwerkingen
De onderstaande tabel geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen die zijn gemeld bij > 5% van de 168 patiënten met mesothelioom die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen en de 163 patiënten met mesothelioom die na willekeurige selectie cisplatine als enkelvoudig agens kregen toegewezen.
Bij beide behandelingsgroepen werden deze chemotherapie-naïeve patiënten volledig gesupplementeerd met foliumzuur en vitam ine B12.
Bijwerkingen:
Frequentie schatting:
Zeer vaak (≥ 1/ 10), Vaak (≥ 1/ 100 en < 1/ 10).
Niet vaak (≥ 1/ 1.000 en < 1/ 100).
Soms (≥ 1/ 10.000 en < 1/ 1.000).
Zelden ≤ 1/ 10.000) en Niet Bekend (kan niet bepaald worden van de beschikbare gegevens over spontane meldingen).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
24 systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking*
pemetrexed/ cisplatine (n = 168) alle toxiciteits- alle
cisplatine (n = 163) toxiciteits-
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Bloed- en Lymfestelsel- aandoeningen
zeer vaak
neutrofielen/ granulocyten afgenomen
56,0
23,2 13,5
3,1
leukocyten afgenomen
53,0
14,9 16,6
0,6
hemoglobine afgenomen
26,2
4,2 10,4
0,0
plaatjes afgenomen
23,2
5,4 8,6
0,0
Oog- aandoeningen
vaak
conjunctivitis
5,4
0,0 0,6
0,0
Maag- darmstelsel- aandoeningen
zeer vaak
diarree braken stomatitis/ faryngitis
16,7 56,5 23,2
3,6 8,0 10,7 49,7 3,0 6,1
0,0 4,3 0,0
misselijkheid anorexie obstipatie
82,1 20,2 11,9
11,9 76,7 1,2 14,1 0,6 7,4
5,5 0,6 0,6
vaak
dyspepsie
5,4
0,6 0,6
0,0
Algemene aandoeningen
zeer vaak
vermoeidheid
47,6
10,1 42,3
9,2
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
vaak
uitdroging
6,5
4,2 0,6
0,6
Zenuwstelsel- aandoeningen
zeer vaak
sensore neuropathie
10,1
0,0 9,8
0,6
vaak
smaak- stoornissen
7,7
0,0*** 6,1
0,0***
Nier- en Urineweg- aandoeningen
zeer vaak
creatinine verhoging
10,7
0,6 9,8
1,2
verminderde creatinine- klaring**
16,1
0,6 17,8
1,8
Huid- en Onderhuid- aandoeningen
zeer vaak
huiduitslag alopecia
16,1 11,3
0,6 4,9 0,0*** 5,5
0,0 0,0***
* Zie National Cancer Institute CTC versie 2 voor de verschillende toxiciteitsklassen, met uitzondering van de term ‘ verminderde creatinineklaring’ ** welke is afgeleid van de term ‘ renaal/ urogenitaal, overige’. *** volgens de National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), dienen smaakstoornissen en alopecia alleen gemeld te worden als klasse 1 of 2.
Zeer vaak ≥ 10%; vaak wordt normaal gesproken gedefinieerd als ≥ 1% en < 10%.
Voor deze tabel werd een ‘ cut off’ van 5% gebruikt bij het opnemen van bijwerkingen waarbij de melder rekening hield met een mogelijk verband met pemetrexed en cisplatine.
25 Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij ≥ 1% en ≤ 5% (vaak) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: nierfalen, infectie, koorts, met koorts gepaard gaande neutropenie, verhoogd AST, ALT en GGT, uricaria en pijn op de borst.
Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij ≤ 1% (soms) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: aritmie en motorische neuropathie.
De onderstaande tabel geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen die zijn gemeld bij > 5% van de 265 patiënten die na willekeurige selectie enkelvoudig agens pemetrexed met foliumzuur- en vitamine-B12-supplementen kregen toegewezen en de 276 patiënten die na willekeurige selectie enkelvoudig agens docetaxel kregen toegewezen.
Bij alle patiënten was lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom vastgesteld en alle patiënten hadden eerder chemotherapie gehad.
systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking*
pemetrexed n = 265
docetaxel n = 276
alle
toxiciteits- alle t
alle toxiciteits- alle
toxiciteits-
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Bloed- en Lymfestelsel- aandoeningen
zeer vaak
neutrofielen/ granulocyten afgenomen
10,9
5,3 45,3
40,2
leukocyten afgenomen
12,1
4,2 34,1
27,2
hemoglobine afgenomen
19,2
4,2 22,1
4,3
vaak
plaatjes afgenomen
8,3
1,9 1,1
0,4
Maag- darmstelsel- aandoeningen
zeer vaak
diarree braken stomatitis/ faryngitis
12,8 16,2 14,7
0,4 24,3 1,5 12,0 1,1 17,4
2,5 1,1 1,1
misselijkheid anorexie
30,9 21,9
2,6 16,7 1,9 23,9
1,8 2,5
vaak
obstipatie
5,7
0,0 4,0
0,0
Algemene aandoeningen Lever- en Gal- aandoeningen
zeer vaak vaak vaak
vermoeidheid koorts SGPT (ALT) verhoging
34,0 8,3 7,9
5,3 35,9 0,0 7,6 1,9 1,4
5,4 0,0 0,0
SGOT (AST) verhoging
6,8
1,1 0,7
0,0
Huid- en Onderhuid-
zeer vaak
huiduitslag/ afschilfering
14,0
0,0 6,2
0,0
aandoeningen
vaak
pruritus
6,8
0,4 1,8
0,0
alopecia
6,4
0,4**
37,7
2,2**
*Zie National Cancer Institute CTC versie 2 voor de verschillende toxiciteitsklassen. ** Volgens de National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), dient alopecia alleen gemeld te worden als klasse 1 of 2.
Zeer vaak ≥ 10% vaak wordt normaal gesproken gedefinieerd als ≥ 1% en < 10%.
Voor deze tabel werd een ‘ cut off’ van 5% gebruikt bij het opnemen van bijwerkingen waarbij de melder rekening hield met een mogelijk verband met pemetrexed.
26 Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij ≥ 1% en ≤ 5% (vaak) van de patiënten die na willekeurige selectie pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: infectie zonder neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie, allergische reactie/ overgevoeligheid, verhoogd creatinine, motorische neuropathie, sensorische neuropathie, veelvormige roodheid van de huid multiforme en buikpijn.
Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij ≤ 1% (soms) van de patiënten die na willekeurige selectie pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer supraventriculaire aritmieën.
Klinisch relevante laboratoriumtoxiciteiten klasse 3 en 4 waren vergelijkbaar bij geïntegreerde fase-2- resultaten van drie pemetrexed-onderzoeken met enkelvoudig agens (n = 164) en het hierboven beschreven fase-3-onderzoek met enkelvoudig agens pemetrexed, met uitzondering van neutropenie (respectievelijk 12,8% versus 5,3%) en alanine-transaminase-verhoging (respectievelijk 15,2% versus 1,9%).
Deze verschillen waren waarschijnlijk het gevolg van verschillen in de patiëntenpopulatie, aangezien in de fase-2-onderzoeken zowel chemotherapie-naïeve als zwaar voorbehandelde borstkankerpatiënten met reeds bestaande levermetastasen en/ of abnormale baseline leverfunctietesten waren opgenomen.
De onderstaande tabel geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen, die mogelijk gerelateerd zijn aan de onderzoeksmedicatie, en die zijn gemeld in > 5% van de 839 patiënten met NSCLC die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen en van de 830 patiënten met NSCLC die na willekeurige selectie cisplatine en gemcitabine kregen toegewezen.
Alle patiënten kregen de onderzoeksmedicatie als initiële behandeling voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC en patiënten in beide groepen kregen volledige suppletie met foliumzuur en vitamine-B12.
systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking**
Pemetrexed/ cisplatine (N = 839)
Gemcitabine/ cisplatine (N = 830)
alle
toxiciteits- alle T
alle toxiciteits- alle
Toxiciteits-
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Bloed- en Lymfestelsel
zeer vaak
verlaagd hemoglobine
33,0*
5,6* 45,7*
9,9*
aandoeningen
neutrofielen/ verlaging granulocyten
29,0*
15,1*
38,4*
26,7*
verlaging leukocyten
17,8
4,8*
20,6
7,6*
verlaging plaatjes
10,1*
4,1*
26,6*
12,7*
27 systeem/ orgaanklasse
frequentie
bijwerking**
Pemetrexed/ cisplatine (N = 839)
Gemcitabine/ cisplatine (N = 830)
(vervolg)
alle
toxiciteits- alle T
alle toxiciteits- alle
Toxiciteits-
toxiciteits- klassen (%)
klasse toxiciteits- 3-4 klassen (%) (%)
klasse 3-4 (%)
Maag- darmstelsel- aandoeningen
zeer vaak
misselijkheid braken anorexia obstipatie stomatitis/ faryngitis
56,1 39,7 26,6 21,0 13,5
7,2* 53,4 6,1 35,5 2,4* 24,2 0,8 19,5 0,8 12,4
3,9* 6,1 0,7* 0,4 0,1
diarree zonder colostomie
12,4
1,3 12,8
1,6
vaak
dyspepsie/ zuurbranden
5,2
0,1 5,9
0,0
Algemene aandoeningen
zeer vaak
vermoeidheid
42,7
6,7
44,9
4,9
Zenuwstelsel- vaak aandoeningen
sensorische neuropathie
8,5*
0,0*
12,4*
0,6*
smaak- stoornissen
8,1
0,0***
8,9
0,0***
Nier- en Urineweg- aandoeningen
zeer vaak
verhoogd creatinine
10,1*
0,8
6,9*
0,5
Huid- en Onderhuid- aandoeningen
zeer vaak vaak
alopecia huiduitslag/ afschilfering
11,9* 6,6
0*** 0,1
21,4* 8,0
0,5*** 0,5
*P-waarden < 0,05 vergelijken pemetrexed/ cisplatine met gemcitabine/ cisplatine, gebruik makend van de Fisher Exact test. **Zie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) voor de verschillende toxiciteitsklassen. ***Volgens de National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), dienen smaakstoornissen en alopecia alleen te worden gemeld als klasse 1 of 2.
Zeer vaak ≥ 10%; vaak wordt normaal gesproken gedefinieerd als ≥ 1% en < 10%.
Voor deze tabel werd een ‘ cut off’ van 5% gebruikt bij het opnemen van bijwerkingen waarbij de melder rekening hield met een mogelijk verband met pemetrexed en cisplatine.
Klinisch relevante toxiciteit die werden gemeld bij ≥ 1% en ≤ 5% (vaak) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: verhoogd AST, ALT, infectie, met koorts gepaard gaande neutropenie, nierfalen, koorts, uitdroging, conjunctivitis, en verminderde creatinine klaring.
Klinisch relevante toxiciteit die werden gemeld bij < 1% (soms) van de patiënten die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen waren onder meer: verhoogd GGT, pijn op de borst, aritmie en motorische neuropathie.
Klinisch relevante toxiciteit bij mannen of vrouwen was gelijk aan die bij de totale patiënten-populatie die pemetrexed plus cisplatine kregen.
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, inclusief myocardinfarct, angina pectoris, cerebrovasculair
28 accident en T. I. A.
(transient ischaemic attack), in de meeste gevallen wanneer het gegeven werd in combinatie met een ander cytotoxisch middel.
De meeste patiënten bij wie deze bijwerkingen werden waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.
Zeldzame gevallen van hepatitis, mogelijk ernstig, zijn gemeld tijdens klinische studies met pemetrexed.
Pancytopenie is soms gerapporteerd tijdens klinische studies met pemetrexed.
Tijdens klinisch onderzoek zijn zelden gevallen van colitis (waaronder intestinale en rectale bloedingen, soms fataal, intestinale perforatie, intestinale necrose en tyflitis) gemeld bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed.
Tijdens klinisch onderzoek zijn zelden gevallen van interstitiële pneumonitis met ademhalingsinsufficiëntie, soms fataal, gemeld bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed.
Gevallen van oedeem bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed zijn soms gemeld.
De volgende ongewenste voorvallen zijn gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring in pemetrexed behandelde patiënten:
Gevallen van acuut nierfalen zijn gerapporteerd met pemetrexed alleen of in associatie met andere chemotherapeutische middelen (zie rubriek 4.4).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met bestraling voorafgaand, gedurende of na hun pemetrexedtherapie (zie rubriek 4.4).
Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die eerder radiotherapie hebben gekregen (zie rubriek 4.4).
Gevallen van perifere ischaemie, die soms kunnen leiden tot necrose van een extremiteit, zijn gemeld.
4.9 Overdosering
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie, mucositis, sensorische polyneuropathie en huiduitslag.
Tot de verwachte complicaties van overdosering behoren beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie.
Daarnaast kunnen infectie met of zonder koorts, diarree en/ of mucositis worden waargenomen.
Als overdosering wordt vermoed, dienen patiënten te worden gecontroleerd met bloedtellingen en dienen zij zonodig ondersteunende behandeling te ontvangen.
Bij de behandeling van pemetrexed- overdosering dient het gebruik van calciumfolinaat/ folinezuur te worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Foliumzuuranalogen, ATC code:
L01BA04.
ALIMTA (pemetrexed) is een ‘ multi-targeted’ antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent door cruciale folaat-afhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.
In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een multitargeted antifolaat door remming van thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide- ribonucleotide-formyltransferase (GARFT), die folaat-afhankelijke sleutelenzymen zijn voor de de novo biosynthese van thymidine en purinenucleotiden.
Pemetrexed wordt in de cellen gebracht door zowel de gereduceerde ‘ folate carrier’ als folaatbindende eiwittransportsystemen in het membraan.
Eenmaal in de cel wordt pemetrexed snel en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen door het enzym folylpolyglutamaat-synthetase.
De polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en zijn nog sterkere remmers van TS en GARFT.
Polyglutamatie is een tijds- en concentratie-afhankelijk proces dat plaatsvindt in tumorcellen en, in mindere mate, in normale weefsels.
Gepolyglutameerde
29 metabolieten hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde werking van het geneesmiddel in maligne cellen.
Klinische werkzaamheid:
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase-3-onderzoek naar ALIMTA plus cisplatine versus cisplatine bij chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura, heeft aangetoond dat patiënten behandeld met ALIMTA en cisplatine een klinisch betekenisvol mediaan overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die alleen cisplatine ontvangen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerd foliumzuur en vitamine-B12-supplementen aan de behandeling van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen.
De primaire analyse van dit onderzoek werd uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een behandelingsgroep en die onderzoeksmedicatie ontvingen (gerandomiseerd en behandeld).
Een subgroepanalyse werd uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine-B12-supplementen ontvingen gedurende het gehele verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd).
De resultaten van deze werkzaamheidsanalysen zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van ALIMTA plus cisplatine versus cisplatine bij maligne mesothelioom van de pleura
gerandomiseerde en behandelde
volledig gesupplementeerde
patiënten
patiënten
werkzaamheidsparameter
ALIMTA/ cisplatine
cisplatine ALIMTA/ cisplatine
cisplatine
(n = 226)
(n = 222) (n = 168)
(n = 163)
mediane totale overleving (maanden)
12,1
9,3 13,3
10,0
(95%-BI) log rank p-waarde*
(10,0 – 14,4)
0,020
(7,8
– 10,7) (11,4 – 14,9) 0,051
(8,4
– 11,9)
mediane tijd tot tumorprogressie (maanden)
5,7
3,9 6,1
3,9
(95%-BI) log rank p-waarde*
(4,9
– 6,5)
0,001
(2,8 – 4,4)
(5,3 – 7,0)
0,008
(2,8 – 4,5)
tijd tot behandelingsfalen (maanden)
4,5
2,7
4,7
2,7
(95%-BI) log rank p-waarde*
(3,9
– 4,9)
0,001
(2,1 – 2,9)
(4,3 – 5,6)
0,001
(2,2 – 3,1)
totale responspercentage**
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
(95%-BI)
(34,8 – 48,1)
(12,0 – 22,2) (37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6)
Fisher’ s exacte p-waarde* Afkorting:
BI = betrouwbaarheidsinterval
< 0,001
< 0,001
* p-waarde heeft betrekking op vergelijking tussen groepen. ** In de ALIMTA/ cisplatine-groep, gerandomiseerd en behandeld (n = 225) en volledig gesupplementeerd (n = 167)
Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de ALIMTA/ cisplatine-groep (212 patiënten) versus alleen de cisplatine-groep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de klinisch relevante symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van de pleura.
Er werden tevens statistisch significante verschillen in longfunctietests waargenomen.
De scheiding tussen de behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de ALIMTA/ cisplatine-groep en verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de controlegroep.
De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met ALIMTA werden behandeld, zijn beperkt.
ALIMTA werd in een dosis van 500 mg/ m2 als enkelvoudig agens onderzocht
30 bij 64 chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura.
Het totale responspercentage was 14,1%.
Een multicentrisch, gerandomiseerd, open-label-fase-3-onderzoek naar ALIMTA versus docetaxel bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met ALIMTA (Intent To Treat populatie n = 283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met docetaxel (ITT n = 288).
Een analyse van de impact van NSCLC histologie op het behandelings-effect op de totale overleving was gunstig voor ALIMTA versus docetaxel bij NSCLC niet-plaveisel histologie (n=399; 9,3 versus 8,0 maanden, aangepast HR=0,78; 95% BI =0,61-1,00; p=0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij plaveiselcelcarcinoom histologie (n=172; 6,2 versus 7,4 maanden, aangepast HR = 1,56; 95% BI =1,08-2,26; p =0,018).
Er werden geen klinisch relevante verschillen in het veiligheidsprofiel van ALIMTA gezien tussen de histologische subgroepen.
Beperkte klinische data uit een aparte gerandomiseerde, Fase 3, gecontroleerde studie, suggereren dat de werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijk is tussen patiënten die eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n=41) en patiënten die geen eerdere docetaxel-behandeling kregen (n=540).
Werkzaamheid van ALIMTA versus docetaxel bij NSCLC-ITT-populatie
ALIMTA
docetaxel
overlevingsduur (maanden) mediaan (m) 95%-BI voor mediaan HR
(n = 283) 8,3 (7,0 – 9,4)
0,99
(n = 288) 7,9 (6,3 – 9,2)
95%-BI voor HR non-inferiority p-waarde (HR)
(0,82 – 1,20) 0,226
progressievrije overleving (maanden) Mediaan
(n
= 283) 2,9
(n
= 288) 2,9
HR (95%-BI)
0,97 (0,82 – 1,16)
tijd tot behandelingsfalen (TTTF – maanden) mediaan
(n
= 283) 2,3
(n
= 288) 2,1
HR (95%-BI)
0,84 (0,71 – 0,997)
respons (n: gekwalificeerd voor respons)
(n = 264)
(n = 274)
responspercentage (%) (95%-BI) stabiele ziekte (%)
9,1
(5,9 – 13,2) 45,8
8,8
(5,7 – 12,8) 46,4
Afkortingen:
BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = totale populatiegrootte.
Een multicenter, gerandomiseerde, open-label, Fase 3 studie met ALIMTA plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine in chemotherapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd (fase IIIb of IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat ALIMTA plus cisplatine (Intent-to-treat [ITT] populatie n=862) voldeed aan het primaire eindpunt en vergelijkbaar klinisch effect had als gemcitabine plus cisplatine (ITT n=863) in totale overleving (aangepast hazard ratio 0,94; 95% BI 0,84-1,05).
Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG score status 0 of 1.
De analyse van het primaire effect was gebaseerd op de ITT-populatie.
Analyses van gevoeligheid van de belangrijkste werkzaamheids-eindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol Qualified (PQ) populatie.
Analyses van werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met de analyses voor de ITT-populatie en ondersteunen dat AC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totale responspercentage waren gelijk tussen de behandelingsarmen: mediaan PFS was 4,8 maanden voor ALIMTA plus cisplatine versus 5,1 maanden voor gemcitabine plus cisplatine (aangepast hazard ratio 1,04; 95% BI 0,94-1,15), en totaal responspercentage was 30,6% (95% BI 27,3- 33,9) voor ALIMTA plus cisplatine versus 28,2% (95% BI 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine.
PFS data werden gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijk review (400/ 1725 patiënten werden willekeurig geselecteerd voor review).
31 De analyse van de impact van NSCLC histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante verschillen in overleving afhankelijk van de histologie; zie onderstaande tabel.
Werkzaamheid van ALIMTA + Cisplatine vs.
Gemcitabine + Cisplatine bij Eerste-lijns Niet-kleincellig longcarcinoom – ITT-populatie en histologische subgroepen.
ITT-populatie en
Mediane totale overleving in maanden
Aangepast
histologische
(95% BI)
Hazard Ratio Superioriteit
subgroepen
ALIMTA + Cisplatine
Gemcitabine + Cisplatine
(HR) p-value (95% BI) a
ITT-populatie
10,3
n=862 10,3 n =863 0,94
10,3 n=862 10,3
n =863
0,94
0,259
(N = 1725)
(9,8 – 11,2)
(9,6 – 10,9)
(0,84 – 1,05)
Adenocarcinoom
12.6
n =436
10,9
n =411
0,84
0,033
(N=847)
(10,7 – 13,6)
(10,2
– 11,9)
(0,71– 0,99)
Groot-cellig
10,4
n =76
6,7
n =77
0,67
0,027
(N=153)
(8,6
– 14,1)
(5,5 – 9,0)
(0,48– 0,96)
Overig
8,6
n =106
9,2
n =146
1,08
0,586
(N=252)
(6,8
– 10,2)
(8.1 – 1,.6)
(0,81– 1,45)
Plaveiselcel
9,4
n =244
10.8
n =229
1,3
0,050
(N=473)
(8,4 – 10,2)
(9,5 – 12,1)
(1,00– 1,.51)
Afkortingen:
BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte. a statistisch significant voor non-inferiorieteit, met het gehele betrouwbaarheidsinterval voor HR ruim onder de 1,17645 non-inferioriteits marge (p < 0,001).
Kaplan Meier Plots van Totale overleving versus histologie
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van ALIMTA plus cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met ALIMTA en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4% versus 28,9%, p < 0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p < 0,001) en transfusies van plaatjes (1,8% versus 4,5%, p=0,002) nodig.
Patiënten hadden bovendien minder toediening nodig van erythropoietine/ darbopoietine (10,4% versus 18,1%, p < 0,001), G-CSF/ GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p=0,004), en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p=0,021).
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn onderzocht bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan vaste tumoren in doses variërend van
32 0,2 tot 838 mg/ m2 en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten.
Pemetrexed heeft een steady-state-verdelingsvolume van 9 l/ m2.
In vitro onderzoeken geven aan dat pemetrexed voor ongeveer 81% aan plasma-eiwitten wordt gebonden.
De binding werd niet merkbaar beïnvloed door verschillende maten van nierinsufficiëntie.
Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd.
Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24 uur na toediening.
De totale systemische klaring van pemetrexed is 91,8 ml/ min en de plasma-eliminatiehalfwaardetijd is 3,5 uur bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring van 90 ml/ min).
De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%).
De totale systemische blootstelling (AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed nemen proportioneel toe met de dosis.
De farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende meervoudige behandelingscycli.
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig toegediende cisplatine.
Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine-B12-supplementen hebben geen effect op de farmacokinetiek van pemetrexed.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van pemetrexed bij zwangere muizen resulteerde in verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren en gespleten gehemelte.
Toediening van pemetrexed bij mannelijke muizen resulteerde in reproductieve toxiciteit gekenmerkt door verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie.
In een studie die werd uitgevoerd bij beagle honden zijn bij een intraveneuze bolus injectie gedurende 9 maanden bevindingen gedaan in de testikels van de honden (degeneratie/ necrose van het zaad geleidend epitheel).
Dit wijst erop dat pemetrexed de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen.
De vrouwelijke vruchtbaarheid werd niet onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de in vitro chromosoomaberratie-test in ovariumcellen van de Chinese hamster of bij de Ames-test.
Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de in vivo micronucleus- test bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol.
Zoutzuur.
Natriumhydroxide.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen:
Wanneer ze volgens de instructies worden bereid, bevatten gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met ALIMTA geen
33 antimicrobiële conserveringsmiddelen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met pemetrexed zijn aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C-8°C of bij 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker (normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C), tenzij reconstitutie/ verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende injectieflacon:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor bewaarcondities van dit gereconstitueerde medicinale product, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Poeder in type I glazen injectieflacon.
Rubberen stop.
Verpakking met 1 injectieflacon.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1.
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van pemetrexed voor toediening via intraveneuze infusie.
2.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons ALIMTA.
Elke injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te vergemakkelijken.
3.
Reconstitueer 500-mg-injectieflacons met 20 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, wat leidt tot een oplossing die 25 mg/ ml pemetrexed bevat.
Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost.
De verkregen oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groen-geel (zonder dat dit de productkwaliteit negatief beïnvloedt).
De pH van de gereconstitueerde oplossing is tussen 6,6 en 7,8.
Verdere verdunning is noodzakelijk.
4.
Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing dient verder te worden verdund tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en te worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
5.
Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
6.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring.
Als deeltjes worden waargenomen, mag niet worden toegediend.
7.
Pemetrexed-oplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik.
Eventueel ongebruikt product of afvalmateriaal dient te worden afgevoerd volgens de plaatselijke voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening: evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed- infuusoplossingen.
Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen.
Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld.
Pemetrexed is geen blaartrekkend middel.
Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed.
Er zijn een paar gevallen gemeld van pemetrexed-extravasatie, die door de
34 onderzoeker niet als ernstig werden beoordeeld.
Extravasatie dient te worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 290/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 september 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
35 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
36 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly France S. A. S.
2 rue du Colonel Lilly 67640 Fegersheim France
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN EEN GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie systeem De houder van de vergunning moet waarborgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals in versie 2.0 in Module 1.8.1. van de vergunning wordt beschreven, aanwezig is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
Risico Management Plan De houder van de vergunning zal de studies en additionele farmacovigilantie activiteiten, beschreven in het Farmacovigilantie Plan, uitvoeren, zoals in versie 1.2 van het Risico Management Plan (RMP) - te vinden in Module 1.8.2. van de vergunning - en eventuele updates van het RMP goedgekeurd door de CHMP, is overeengekomen.
Zoals in de ‘ CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use’ wordt aangegeven, dient het geupdate RMP tegelijk te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Verder dient een geupdate RMP te worden ingediend: o Indien nieuwe informatie beschikbaar is die invloed kan hebben op de geldende Safety Specification, het Farmacovigilantie Plan of risicoverlagende activiteiten. o Minder dan 60 dagen voordat een belangrijke mijlpaal wordt bereikt (farmacovigilantie of risicoverlaging) o Op verzoek van de EMEA
37 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
38 ETIKETTERING
39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ALIMTA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere flacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Na reconstitutie met 4,2 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, bevat iedere injectieflacon 25 mg/ ml pemetrexed.
Verdere verdunning is noodzakelijk vóór intraveneuze infusie (zie bijsluiter).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon, poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees vóór gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
40 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder de niet-gebruikte inhoud op de juiste wijze.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 290/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
ALIMTA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie pemetrexed.
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
6.
OVERIGE
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ALIMTA 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere flacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Na reconstitutie met 20 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, bevat iedere injectieflacon 25 mg/ ml pemetrexed.
Verdere verdunning is noodzakelijk vóór intraveneuze infusie (zie bijsluiter).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon, poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees vóór gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
43 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder de niet-gebruikte inhoud op de juiste wijze.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 290/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
44 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
ALIMTA 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie pemetrexed.
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 mg
6.
OVERIGE
45 BIJSLUITER
46 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ALIMTA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie ALIMTA 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
pemetrexed
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Misschien hebt u hem nog een keer nodig.
- Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft.
- Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ALIMTA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ALIMTA krijgt toegediend 3.
Hoe wordt ALIMTA toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ALIMTA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ALIMTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ALIMTA is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker.
ALIMTA is een medicijn tegen kwaadaardig mesothelioom van het borstvlies dat wordt gegeven in combinatie met cisplatine, een ander medicijn tegen kanker, aan patiënten die nog niet eerder chemotherapie hebben gehad.
ALIMTA wordt ook gegeven in combinatie met cisplatine, bij de eerste behandeling van patiënten met een gevorderd stadium van longkanker.
ALIMTA is tevens een behandeling voor patiënten met gevorderd stadium van longkanker nadat andere chemotherapie is gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ALIMTA KRIJGT TOEGEDIEND
U mag geen ALIMTA toegediend krijgen als:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor pemetrexed of voor één van de andere bestanddelen
van ALIMTA
- als u borstvoeding geeft.
U moet de borstvoeding gedurende behandeling met ALIMTA
stopzetten.
- als u onlangs een vaccin tegen gele koorts hebt gekregen, of als u op het punt staat deze te
krijgen.
Wees extra voorzichtig met ALIMTA:
Als u nierproblemen hebt of hebt gehad, dient u met uw arts of ziekenhuisapotheker te praten, aangezien bij u dan mogelijk geen ALIMTA mag worden toegediend.
Vóór elke infusie zullen bloedmonsters bij u worden genomen om te beoordelen of uw nier- en leverfunctie voldoende zijn en om te controleren of u genoeg bloedcellen heeft om ALIMTA toegediend te krijgen.
Afhankelijk van uw algemene toestand en als uw bloedceltellingen te laag zijn kan uw arts besluiten de dosis te wijzigen of uw behandeling uit te stellen.
Als u tevens cisplatine
47 krijgt toegediend, zal uw arts ervoor zorgen dat u goed gehydrateerd wordt en de juiste behandeling ontvangt vóór en na toediening van cisplatine om overgeven te voorkomen.
Als u bent bestraald of bestraald gaat worden, dient u dit aan uw arts te vertellen.
Als u onlangs bent gevaccineerd dient u dit aan uw arts te vertellen.
Als u een vochtophoping rond uw long heeft, kan uw arts besluiten de vloeistof te verwijderen voordat u ALIMTA krijgt toegediend.
Als u gedurende de behandeling of in de 6 maanden na de behandeling een kind wilt verwekken, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te brengen.
Het kan verstandig zijn advies in te winnen over sperma-opslag voordat u met uw behandeling begint.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
Breng uw arts op de hoogte als u een geneesmiddel gebruikt tegen pijn of ontsteking (zwelling), zoals zogenoemde ‘ niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen’ (NSAID’ s), inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder doktersrecept (zoals ibuprofen).
Er zijn vele soorten NSAID’ s met verschillende werkingsduur.
Op basis van de geplande datum van uw infusie met ALIMTA en/ of de status van uw nierfunctie, moet uw arts u adviseren over welke geneesmiddelen u kunt gebruiken en wanneer u deze kunt gebruiken.
Vraag bij twijfel uw arts of apotheker of één van uw geneesmiddelen een NSAID is.
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs hebt gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.
Zwangerschap Als u zwanger bent, overweegt om zwanger te worden of denkt dat u zwanger bent, dient u dit aan uw arts te vertellen.
Het gebruik van ALIMTA dient tijdens de zwangerschap te worden vermeden.
Uw arts zal met u praten over het potentiële risico van het gebruik van ALIMTA tijdens de zwangerschap.
Vrouwen moeten gebruikmaken van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling met ALIMTA.
Borstvoeding Als u borstvoeding geeft, dient u dit aan uw arts te vertellen.
Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens behandeling met ALIMTA.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
ALIMTA kan ervoor zorgen dat u zich vermoeid voelt.
Wees voorzichtig met het besturen van een auto of het bedienen van machines.
3.
HOE WORDT ALIMTA TOEGEDIEND
De dosis ALIMTA is 500 milligram voor iedere vierkante meter van het oppervlakte van uw lichaam.
Uw lengte en gewicht worden gemeten om de oppervlakte van uw lichaam te berekenen.
Uw arts zal deze lichaamsoppervlakte gebruiken om de juiste dosis voor u te berekenen.
Afhankelijk van uw bloedceltellingen en uw algemene toestand kan deze dosering worden aangepast of kan de behandeling worden uitgesteld.
Een ziekenhuisapotheker, verpleegster of arts zal het ALIMTA-poeder gemengd hebben met natriumchloride 9 mg/ ml (0.9%) oplossing voor injectie voordat dit aan u wordt toegediend.
U zult ALIMTA altijd toegediend krijgen via infusie in één van uw aders.
De infusie zal ongeveer 10 minuten duren.
De toediening van ALIMTA in combinatie met cisplatine:
De arts of ziekenhuisapotheker zal op basis van uw lengte en gewicht de dosis bepalen die u nodig heeft.
Cisplatine wordt ook toegediend via infusie in één van uw aders en wordt ongeveer 30 minuten
48 na beëindiging van de infusie van ALIMTA toegediend.
De infusie van cisplatine zal ongeveer 2 uur duren.
Doorgaans krijgt u om de 3 weken een infuus.
Aanvullende medicatie:
Corticosteroïden: uw arts zal u steroïdtabletten voorschrijven (overeenkomend met 4 milligram dexamethason tweemaal daags), die u zult moeten innemen op de dag vóór, op de dag van en de dag na behandeling met ALIMTA.
U krijgt dit geneesmiddel om de frequentie en ernst van huidreacties te verminderen die mogelijk gedurende uw behandeling tegen kanker bij u kunnen optreden.
Vitaminesupplementen: uw arts zal u foliumzuur (vitamine) of een multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 microgram) voorschrijven dat u eenmaal daags via de mond moet innemen, tijdens uw behandeling met ALIMTA.
U moet ten minste 5 doses innemen gedurende de zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis ALIMTA.
U moet het foliumzuur gedurende 21 dagen na de laatste dosis ALIMTA blijven gebruiken.
U zult tevens een injectie met vitamine B12 (1000 microgram) toegediend krijgen in de week vóór toediening van ALIMTA en daarna ongeveer om de 9 weken (wat overeenkomt met 3 kuren met ALIMTA).
U krijgt vitamine B12 en foliumzuur om de mogelijke toxische effecten van de behandeling tegen kanker te verminderen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ALIMTA bijwerkingen hebben, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Wanneer er in deze bijsluiter een bijwerking wordt beschreven als “ zeer vaak” dan betekent dit dat ze werd gemeld bij tenminste 1 op 10 patiënten die het medicijn gebruiken.
Wanneer een bijwerking wordt beschreven als “ vaak”, dan betekent dit dat ze werd gemeld bij tenminste 1 op 100 patiënten maar bij minder dan 1 op 10 patiënten.
Wanneer een bijwerking wordt beschreven als “ niet vaak”, dan betekent dit dat ze werd gemeld bij tenminste 1 op 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 100 patiënten.
Wanneer een bijwerking wordt beschreven als “ zelden”, dan betekent dit dat ze werd gemeld bij tenminste 1 op 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 1.000 patiënten.
U moet in de volgende gevallen onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
Bij koorts of infectie (vaak): als uw temperatuur 38ºC of hoger is, bij zweten of andere tekenen van infectie (omdat u mogelijk minder witte bloedcellen hebt dan normaal, wat zeer vaak voorkomt).
Als u pijn op de borst krijgt (vaak) of een snelle hartslag hebt (niet vaak).
Als u pijn, roodheid, zwellingen of wondjes in uw mond hebt (zeer vaak) Bij een allergische reactie: als u huiduitslag (zeer vaak)/ een branderig of tintelend gevoel (vaak) krijgt, of koorts (vaak).
Als u last krijgt van vermoeidheid, een gevoel van zwakte, makkelijk buiten adem raakt of als u er bleek uitziet (omdat u mogelijk minder hemoglobine hebt dan normaal, wat zeer vaak voorkomt).
Als u last hebt van bloedend tandvlees, neusbloedingen of mondbloedingen of bloedingen die niet stoppen, roodachtige of rozeachtige urine, onverwachte bloeduitstortingen (omdat u mogelijk minder plaatjes hebt dan normaal, wat zeer vaak voorkomt).
Mogelijke bijwerkingen van ALIMTA kunnen zijn:
Zeer vaak (komt bij tenminste 1 op 10 patiënten voor) Laag aantal witte bloedcellen
49 Laag hemoglobine gehalte (anemie) Laag aantal tbloedplaatjes Diarree Overgeven Pijn, roodheid, zwelling of wondjes in de mond Misselijkheid Vermindering van de eetlust Vermoeidheid Huiduitslag Haaruitval Obstipatie Gevoelsverlies Nieren: abnormale bloedtesten
Vaak (komt bij tenminste 1 op 100 patiënten, maar minder dan 1 op de 10 patiënten voor Allergische reactie: huiduitslag/ branderig of tintelend gevoel Infectie Koorts Uitdroging Nierfalen Irritatie van de huid en jeuk Pijn op de borst Spierzwakte Conjunctivitis (oogontsteking) Maagklachten Pijn in de buik Smaakverandering Lever: abnormale bloedtesten
Soms:
(komt bij tenminste 1 op 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 100 patiënten voor) Versnelde hartslag Colitis (ontsteking van de binnenkant van de dikke darm, die gepaard kan gaan met een intestinale of rectale bloeding.
Interstitiële pneumonitis (ontsteking van de longblaasjes).
Oedeem (overmatig vocht in het lichaamsweefsel dat zwelling veroorzaakt).
Zelden (komt bij meer dan 1 op 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 1.000 patiënten voor)
Radiation recall (een huiduitslag zoals bij ernstige zonverbranding) die kan ontstaan op huid die eerder is blootgesteld aan radiotherapie, dagen tot jaren na de bestraling.
Al deze symptomen en/ of aandoeningen kunnen bij u optreden.
U moet uw arts zo spoedig mogelijk op de hoogte brengen wanneer u last krijgt van één van deze bijwerkingen.
Soms hebben enkele patiënten een beroerte of een “ kleine” beroerte ervaren terwijl ze ALIMTA kregen toegediend, in de meeste gevallen in combinatie met een andere behandeling tegen kanker.
Stralingspneumonitis (ontsteking van de longblaasjes geassocieerd met stralingstherapie) kan voorkomen bij patiënten die ook zijn bestraald vóór, gedurende of na hun behandeling met ALIMTA.
Pijn van extremiteiten, lage temperatuur en verkleuring zijn gemeld.
Praat met uw arts als u zich zorgen maakt over eventuele bijwerkingen.
Als een van deze bijwerkingen ernstig wordt, of als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in.
50 5.
HOE BEWAART U ALIMTA
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op de verpakking.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen:
Het product dient onmiddellijk te worden gebruikt.
Wanneer bereid volgens de instructies, zijn chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met pemetrexed aangetoond gedurende 24 uur in de koelkast of bij 25°C.
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Eventueel ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid volgens de plaatselijke voorschriften.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ALIMTA
Het werkzame bestanddeel is pemetrexed.
ALIMTA 100 mg:
Elke injectieflacon bevat 100 milligram pemetrexed (in de vorm van pemetrexeddinatrium).
ALIMTA 500 mg:
Elke injectieflacon bevat 500 milligram pemetrexed (in de vorm van pemetrexeddinatrium).
Na reconstitutie bevat de oplossing 25 mg/ ml pemetrexed.
Verdere verdunning door een zorgverlener is noodzakelijk vóór toediening.
De andere bestanddelen zijn mannitol, zoutzuur en natriumhydroxide.
Hoe ziet ALIMTA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
ALIMTA is een wit ofwel lichtgeel of groen-geel gevriesdroogde poeder.
ALIMTA is een poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie in een injectieflacon.
Elke verpakking ALIMTA bestaat uit 1 injectieflacon ALIMTA.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland
Fabrikant:
Lilly France S. A. S., rue du Colonel Lilly, F-67640, Fegersheim, Frankrijk
51 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien Eli Lilly Benelux S. A.
Tél/ Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð .Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 Č eská republika ELI LILLY Č R, s. r. o.
Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/ S Tlf: +45 45 26 6100 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100 Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ -ΛΙΛΛΥ Α .Ε .Β .Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600 España Lilly S. A.
Tel: + 34-91-623-1732 France Lilly France SAS Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Ísland Icepharma hf.
Sími + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S. p. A.
Tel: + 39- 055 42571 Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings Limited pā rstā vniecī ba Latvijā Tel: +371 6 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybė Tel. +370 (5) 2649600
Luxembourg/ Luxemburg Eli Lilly Benelux S. A.
Tél/ Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B. V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A. S.
Tlf: + 47 22 88 18 00 Österreich Eli Lilly Ges. m. b. H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o. o.
Tel.: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal-Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 România Eli Lilly România S. R. L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d. o. o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s. r. o.
Tel: + 421 220 663 111 Suomi/ Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/ Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 2008
52 < ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering.
1.
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van pemetrexed voor toediening via intraveneuze infusie.
2.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons ALIMTA.
Elke injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te vergemakkelijken.
3.
ALIMTA 100 mg:
Reconstitueer elk injectieflacon van 100 mg met 4,2 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveringsmiddel.
Dit levert een oplossing op die 25 mg/ ml pemetrexed bevat.
ALIMTA 500 mg Reconstitueer elk injectieflacon van 500 mg met 20 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveringsmiddel.
Dit levert een oplossing op die 25 mg/ ml pemetrexed bevat.
Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost.
De verkregen oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groen-geel (zonder dat dit de productkwaliteit negatief beïnvloedt).
De pH van de gereconstitueerde oplossing is tussen 6,6 en 7,8.
Verdere verdunning is noodzakelijk.
4.
Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing dient verder te worden verdund tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en te worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
5.
Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
6.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring.
Als deeltjes worden waargenomen, mag het niet worden toegediend.
7.
Pemetrexed-oplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik.
Eventueel ongebruikt product of afvalmateriaal dient te worden afgevoerd volgens de plaatselijke voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening: evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed- infuusoplossingen.
Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen.
Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld.
Pemetrexed is geen blaartrekkend middel.
Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed.
Er zijn een paar gevallen gemeld van pemetrexed-extravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden beoordeeld.
Extravasatie dient te worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.
53