European Medicines Agency
EMEA/H/C/128
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CRIXIVAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP gebaseerd zijn, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Crixivan?
Crixivan is een geneesmiddel dat de werkzame stof indinavir bevat.
Het is verkrijgbaar als witte capsules (100, 200, 333 en 400 mg).
Wanneer wordt Crixivan voorgeschreven?
Crixivan is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan vier jaar die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt.
Bij adolescenten en kinderen moeten de mogelijke baten van een behandeling met Crixivan worden afgewogen tegen het toegenomen risico op de ontwikkeling van nefrolithiase (nierstenen).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Crixivan gebruikt?
Crixivan moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv-infectie.
Crixivan moet in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen worden gebruikt.
De standaarddosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.
Voor kinderen hangt de dosis af van het lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van het kind).
De capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt zonder voedsel maar met water één uur vóór of twee uur na een maaltijd.
Crixivan mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.
Bij volwassenen mag Crixivan ook worden toegediend in een dosering van 400 mg tweemaal daags mits elke dosis samen met 100 mg ritonavir (een ander antiviraal geneesmiddel) wordt genomen al dan niet met voedsel, in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen.
Het gebruik van Crixivan met ritonavir is gebaseerd op beperkte ondersteunende gegevens.
De dosering van Crixivan moet worden aangepast bij patiënten die andere geneesmiddelen innemen of die leverproblemen hebben.
Om het risico op het ontwikkelen van nierstenen te vermijden, moeten patiënten veel vocht drinken (minstens 1,5 l per etmaal voor volwassenen).
Hoe werkt Crixivan?
De werkzame stof in Crixivan, indinavir, is een proteaseremmer.
Deze stof blokkeert een enzym (protease genaamd) dat een rol speelt bij de vermeerdering van hiv.
Wanneer het enzym wordt geremd,
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. kan het virus zich niet op de normale wijze reproduceren, waardoor de verspreiding van de infectie wordt vertraagd.
Crixivan, ingenomen in combinatie met andere antivirale middelen, vermindert de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt deze op een laag niveau.
Crixivan kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.
Ritonavir is een andere proteaseremmer, die wordt gebruikt als ‘ booster’.
Het vertraagt de afbraak van indinavir, waardoor het indinavirgehalte in het bloed stijgt en dus minder indinavir hoeft te worden gebruikt voor hetzelfde antivirale effect.
Hoe is Crixivan onderzocht?
De werking van Crixivan zonder ritonavir is onderzocht in drie studies, waaraan 524 met hiv geïnfecteerde patiënten deelnamen.
In de eerste studie werd de werking van Crixivan vergeleken met die van zidovudine (een ander antiviraal geneesmiddel) en met de combinatie van beide geneesmiddelen.
In de twee andere studies werd Crixivan, ingenomen met zidovudine en ofwel didanosine ofwel lamivudine (andere antivirale geneesmiddelen), vergeleken met alleen Crixivan, alsmede met de combinatie zidovudine met ofwel didanosine ofwel lamivudine.
Crixivan, genomen in combinatie met stavudine en lamivudine (andere antivirale geneesmiddelen), werd tevens onderzocht bij 41 kinderen in de leeftijd van 4 tot en met 15 jaar.
De voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid was de virale last (het niveau hiv in het bloed van de patiënt) na 24 weken behandeling.
De firma stelde ook de resultaten voor van vier studies uit de wetenschappelijke literatuur die ingingen op het effect van Crixivan in combinatie met ritonavir.
Eén studie had betrekking op 20 patiënten die reeds Crixivan hadden genomen zonder ritonavir, terwijl de drie andere studies betrekking hadden op 123 patiënten die nog geen behandeling voor hiv-infectie hadden gekregen.
Welke voordelen bleek Crixivan tijdens de studies te hebben?
Crixivan, ingenomen in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen maar zonder ritonavir, bleek werkzamer dan vergelijkingsmiddelen voor het verminderen van de virale last.
In de eerste studie nam bij meer patiënten die Crixivan met zidovudine gebruikten na 24 weken de virale last af met 99% in vergelijking met de patiënten die alleen Crixivan gebruikten.
In de tweede studie nam bij 53% van de patiënten die Crixivan gebruikten samen met twee andere antivirale geneesmiddelen, de virale last af met ten minste 99%, in vergelijking met ongeveer 20% van de patiënten die alleen Crixivan of zidovudine met didanosine gebruikten.
De derde studie had vergelijkbare resultaten: bij 90% van de patiënten die drie geneesmiddelen gebruikten met inbegrip van Crixivan was de virale last minder dan 500 kopieën/ml, vergeleken met 43% van de patiënten die alleen Crixivan gebruikten en 0% van de patiënten die twee antivirale geneesmiddelen gebruikten.
Bij ongeveer de helft van de geteste kinderen lag de virale last na 24 weken behandeling met Crixivan samen met twee andere antivirale geneesmiddelen onder de 50 kopieën/ml.
Uit de studies naar Crixivan in combinatie met ritonavir bleek dat die combinatie vergelijkbare indinavirgehaltes in het bloed opleverde als Crixivan zonder ritonavir.
De combinatie was tot twee jaar werkzaam.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Crixivan in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij gebruik van Crixivan (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, braken, diarree, dyspepsie (maagzuur), huiduitslag, droge huid, asthenie (zwakte), vermoeidheid, veranderende smaakgewaarwording (een ongewone smaak in de mond) en buikpijn.
Nefrolithiase (nierstenen) is zeer vaak waargenomen bij kinderen van 3 jaar en ouder.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Crixivan.
Crixivan mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor indinavir of enig ander bestanddeel van het middel.
Crixivan mag niet worden toegediend aan patiënten die één van de volgende geneesmiddelen innemen: • geneesmiddelen die op dezelfde manier als Crixivan worden afgebroken en die bij hoge gehaltes in het bloed schadelijk zijn; • amiodarone (gebruikt bij hartritmestoornissen); • terfenadine, astemizol (doorgaans gebruikt voor de behandeling van allergische verschijnselen – deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder voorschrift verkrijgbaar); • cisapride (gebruikt voor de behandeling van van bepaalde maagklachten); 2/3 • alprazolam, triazolam, midazolam ingenomen via de mond (gebruikt voor de behandeling van van angst of bij slaapproblemen); • pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen); • ergotderivativen (gebruikt voor de behandeling van migraine); • simvastatine, lovastatine (gebruikt om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen); • rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose); • sint-janskruid (een kruidenpreparaat dat wordt gebruikt voor de behandeling van depressie).
Voorzichtigheid is geboden wanneer Crixivan tegelijk met andere geneesmiddelen wordt ingenomen.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
Er gelden bijkomende beperkingen wanneer Crixivan samen met ritonavir wordt ingenomen.
Zie de bijsluiter bij ritonavir voor de volledige lijst.
Net als bij andere anti-hiv-middelen kunnen patiënten die Crixivan nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (waaronder een infectie met hepatitis B of C) lopen bij gebruik van Crixivan een verhoogd risico op leverschade.
Waarom is Crixivan goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Crixivan, gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale nucleoside-analogen, groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van met hiv-1-geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van vier jaar en ouder.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Crixivan.
Crixivan is oorspronkelijk goedgekeurd onder ‘ uitzonderlijke omstandigheden’ omdat om wetenschappelijke redenen beperkte informatie beschikbaar was op het moment van de goedkeuring.
Aangezien de firma de aanvullende informatie waarom was verzocht heeft verstrekt, zijn de ‘ uitzonderlijke omstandigheden’ sinds 8 april 1998 niet langer van kracht.
Overige informatie over Crixivan:
De Europese Commissie heeft op 4 oktober 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Crixivan verleend aan de firma Merck Sharp & Dohme Limited.
Deze vergunning werd op 4 oktober 2001 en op 4 oktober 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Crixivan.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008
3/3
EU nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/96/024/001 EU/1/96/024/002 EU/1/96/024/003 EU/1/96/024/004 EU/1/96/024/005 EU/1/96/024/008 EU/1/96/024/010
Crixivan Crixivan Crixivan Crixivan Crixivan Crixivan Crixivan
200 mg 200 mg 200 mg 400 mg 400 mg 400 mg 100 mg
Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE)
328,1 mg 328,1 mg 328,1 mg 656,1 mg 656,1 mg 656,1 mg 164,0 mg
180 270 360 90 180 18 180
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir.
Hulpstof: elke capsule 100 mg bevat 37,4 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN™ 100 mg in groen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CRIXIVAN is, in combinatie met antiretrovirale nucleosideanalogen, geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 4 jaar en ouder met HIV-1-infectie.
Bij adolescenten en kinderen moet het gunstige effect van de behandeling met indinavir zorgvuldig worden afgewogen tegen het verhoogde risico op nefrolithiase (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
CRIXIVAN moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben bij de behandeling van HIV- infectie.
Op basis van de huidige farmacodynamische gegevens moet indinavir worden toegepast in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Als indinavir wordt toegediend als monotherapie, wordt het virus snel resistent (zie rubriek 5.1).
Volwassenen De aanbevolen dosering van CRIXIVAN is 800 mg oraal om de acht uur.
Op grond van gegevens uit gepubliceerde studies is het aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met ritonavir 100 mg, beide 2 dd oraal toegediend, een alternatief behandelingsschema kan vormen.
De suggestie is gebaseerd op beperkte gepubliceerde gegevens (zie rubriek 5.2).
Bij gelijktijdige toediening met ritonavir kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden toegediend.
Kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) De aanbevolen dosering van CRIXIVAN voor patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar is 500 mg/m2 (dosis aangepast op grond van berekende body surface area [BSA] op basis van lengte en gewicht) oraal om de 8 uur (zie tabel hieronder).
Deze dosering mag niet het equivalent van de dosis voor volwassenen van 800 mg om de 8 uur te boven gaan.
CRIXIVAN harde capsules mogen alleen worden gegeven aan kinderen die de harde capsules kunnen doorslikken.
CRIXIVAN is niet onderzocht bij kinderen onder de leeftijd van 4 jaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).
2 Dosis bij kinderen (500 mg/m2), om de 8 uur toe te dienen.
BSA (m2)
Dosis
CRIXIVAN om de 8 uur (mg)
0,50 0,75 1,00 1,25 1,50
300 400 500 600 800
Algemene aanbevelingen voor toediening De harde capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt.
Omdat CRIXIVAN om de acht uur moet worden ingenomen, moet er voor de patiënt een praktisch behandelingsschema worden opgesteld.
Voor een optimale resorptie moet CRIXIVAN zonder voedsel maar met water worden toegediend, één uur vóór of twee uur na een maaltijd.
CRIXIVAN mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.
Om ervoor te zorgen dat het vochtgehalte op peil blijft, wordt aanbevolen dat volwassenen per etmaal minstens 1,5 l vocht drinken.
Ook wordt aanbevolen dat kinderen die minder dan 20 kg wegen minstens 75 ml/kg/dag drinken en dat kinderen die 20 tot 40 kg wegen minstens 50 ml/kg/dag drinken.
Bij patiënten met een of meer aanvallen van nefrolithiase zal de medicamenteuze behandeling erin bestaan voldoende vocht toe te dienen en kan overwogen worden de therapie tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijk te onderbreken (b.v.
1-3 dagen), of de therapie te beëindigen (zie rubriek 4.4).
Bijzondere overwegingen bij toediening aan volwassenen Bij gelijktijdige toediening met itraconazol of ketoconazol moet een dosisvermindering van CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met een door cirrose veroorzaakte lichte tot matige leverinsufficiëntie moet de dosering van CRIXIVAN tot 600 mg om de acht uur worden verlaagd.
De aanbeveling is gebaseerd op beperkte farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht; daarom kan geen aanbeveling voor de dosering worden gegeven (zie rubriek 4.4).
De veiligheid bij patiënten met een nierfunctiestoornis is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter in de urine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel of als metabolieten (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Indinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.
Remming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.
CRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie rubriek 4.5), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.4).
Rifampicine in combinatie met CRIXIVAN met of zonder gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van indinavir met kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
3 Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.
Ritonavir moet niet samen met indinavir worden gegeven aan patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening omdat ritonavir voornamelijk door de lever wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden (zie rubriek 4.4).
Als CRIXIVAN met ritonavir wordt gebruikt, zie dan de Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir voor aanvullende contra-indicaties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nefrolithiase en tubulo-interstitiële nefritis Bij gebruik van indinavir is bij volwassenen en kinderen nefrolithiase opgetreden.
Bij kinderen is de frequentie van nefrolithiase hoger dan bij volwassenen.
In enkele gevallen is de nefrolithiase gepaard gegaan met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; in de meeste van deze gevallen waren de nierinsufficiëntie en het acute nierfalen reversibel.
Als objectieve en subjectieve symptomen van nefrolithiase, waaronder pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) zich voordoen, kan tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijke onderbreking (bijvoorbeeld 1-3 dagen) of stopzetting van de therapie worden overwogen.
Kinderen met pijn in de flank moeten worden gecontroleerd op de mogelijkheid van nefrolithiase.
Daarbij moeten onderzoek van urine, serum-ureum en – creatinine, en echografie van de blaas en nieren plaatsvinden.
De effecten op lange termijn van nefrolithiase bij kinderen zijn onbekend.
Bij alle patiënten die indinavir krijgen, moet het vochtgehalte op peil worden gehouden (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).
Bij patiënten met ernstige asymptomatische leukocyturie (> 100 cellen/high power field) zijn gevallen van interstitiële nefritis met medullaire calcificatie en corticale atrofie waargenomen.
Bij patiënten met een verhoogd risico, zoals kinderen, moet controle van de urine worden overwogen.
Als persisterende ernstige leukocyturie wordt gevonden, kan nader onderzoek aangewezen zijn.
Geneesmiddelinteracties Indinavir moet voorzichtig worden toegepast bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die krachtige inductoren van CYP3A4 zijn.
Gelijktijdige toediening kan leiden tot een verlaagde plasmaconcentratie van indinavir, waardoor de kans op een suboptimale behandeling toeneemt en het ontstaan van resistentie in de hand wordt gewerkt (zie rubriek 4.5).
Als indinavir met ritonavir wordt gegeven, kan de kans op interacties toenemen.
De paragraaf over interacties van de productinformatie over ritonavir moet ook worden geraadpleegd voor informatie over mogelijke interacties.
Gelijktijdig gebruik van indinavir met lovastatine of simvastatine is niet aan te bevelen vanwege een verhoogd risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse.
Op grond van een interactiestudie met lopinavir/ritonavir wordt de combinatie van rosuvastatine en proteaseremmers niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is ook geboden als indinavir tegelijk met atorvastatine wordt gebruikt.
De interactie van indinavir of indinavir/ritonavir met pravastatine of fluvastatine is onbekend (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil, tadalafil en vardenafil (PDE5-remmers) zullen naar verwachting de plasmaconcentraties van deze stoffen aanzienlijk verhogen en kan leiden tot een toename in bijwerkingen in verband met PDE5-remmers, waaronder hypotensie, visusveranderingen en priapisme.
(zie rubriek 4.5)
Acute hemolytische anemie Er is melding gemaakt van acute hemolytische anemie, die in sommige gevallen ernstig was met een snel progressief beloop.
Als de diagnose vaststaat, moeten passende maatregelen ter behandeling van
4 hemolytische anemie worden genomen, wat kan inhouden dat de behandeling met indinavir wordt gestaakt.
Hyperglykemie Bij patiënten die proteaseremmers (PI’ s) kregen, is nieuw ontstane diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus gemeld.
Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ging deze gepaard met ketoacidose.
Bij veel patiënten was er ook sprake van andere aandoeningen, waarvan sommige een behandeling vereisten met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Herverdeling van vet Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechnisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Leverziekte De veiligheid en werkzaamheid van indinavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
De veiligheid en werkzaamheid van indinavir/ritonavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen; deze middelen moeten bij deze patiëntenpopulatie niet worden toegepast.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Bij patiënten met onderliggend leverlijden is bij behandeling met indinavir een verhoogde incidentie van nefrolithiase waargenomen.
Immuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
5 Patiënten met gelijktijdig bestaande aandoeningen Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met PI’ s.
Aan een aantal patiënten werd meer factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PI’ s voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.
Een causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.
Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.
Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie veroorzaakt door cirrose moet de dosering van indinavir, gezien het verminderde metabolisme van indinavir, worden verlaagd (zie rubriek 4.2).
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.
Bij gebrek aan dergelijk onderzoek moet voorzichtigheid worden betracht, daar de indinavirspiegel kan stijgen.
De veiligheid bij patiënten met een verminderde nierfunctie is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel of metabolieten (zie rubriek 4.2).
Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Lactose Dit geneesmiddel bevat per dosis van 800 mg (de maximale enkele dosis) 299,2 mg lactose.
Naar verwachting zal deze hoeveelheid niet de symptomen van lactose-intolerantie (melkintolerantie) opwekken.
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De relevantie van de resultaten van deze studies bij kinderen is onbekend.
Het metabolisme van indinavir wordt gereguleerd door cytochroom P450-enzym CYP3A4.
Daarom kunnen andere stoffen die ook langs deze weg gemetaboliseerd worden of een uitwerking hebben op de activiteit van CYP3A4 de farmacokinetiek van indinavir beïnvloeden.
Zo ook kan indinavir van invloed zijn op de farmacokinetiek van andere stoffen die langs deze weg worden gemetaboliseerd.
Geboost indinavir (indinavir met ritonavir) kan additieve farmacokinetische effecten hebben op stoffen die ook gebruik maken van de CYP3A4-pathway omdat zowel ritonavir als indinavir het cytochroom- P450-enzym CYP3A4 remmen.
Indinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.
Remming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.
CRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie tabel 1 en 2 hieronder), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine.
Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.
6 Gelijktijdig gebruik van indinavir met rifampicine of kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd.
De hierboven genoemde geneesmiddelen worden niet in tabel 1 en 2 herhaald tenzij specifieke gegevens over interacties beschikbaar zijn.
Zie ook rubrieken 4.2 en 4.3.
Tabel 1, Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen – ONGEBOOST INDINAVIR
In de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering (≤ +/- 20%) met â, eenmalige dosis met "ED", eenmaal daags met "1 dd", tweemaal daags met "2 dd", driemaal daags met "3 dd" en viermaal daags met "4 dd").
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN NRTIs
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Didanosine Gebufferde toedieningsvorm
Er is geen formeel interactieonderzoek verricht.
Mogelijk is een normale (zure) pH in de maag nodig voor optimale absorptie van indinavir terwijl zuur een snelle afbraak geeft van didanosine dat gebufferd is om de pH te verhogen.
Als didanosine 3 uur na behandeling met indinavir werd toegediend, was de antiretrovirale activiteit ongewijzigd.
Indinavir en gebufferd didanosine moeten met een tussenpoos van minstens een uur op de lege maag worden toegediend.
Didanosine enteric coated 400 mg ED (Indinavir 800 mg ED)
Indinavir: â (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Didanosine: â
Kan worden toegediend zonder restricties ten aanzien van tijd van toediening of voedsel.
7 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Stavudine 40 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Stavudine AUC: â 21% Stavudine Cmin: niet beoordeeld
Indinavir en NRTIs kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Zidovudine 200 mg 3 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â Zidovudine Cmin: â 51%
Zidovudine/Lamivudine 200/150 mg 3 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) NNRTIs
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â 39% Zidovudine Cmin: â Lamivudine AUC: â Lamivudine Cmin: â
Delavirdine 400 mg 3 dd (Indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 53% Indinavir Cmin: â 298% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 400 – 600 mg om de acht uur moet worden overwogen.
Delavirdine 400 mg 3 dd Indinavir 400 mg 3 dd
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â 118% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Delavirdine: â Efavirenz 600 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 46% Indinavir Cmin: â 57% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Een specifieke dosisaanbeveling kan niet worden gegeven.
Een verhoging van de dosis indinavir (1000 mg 3 dd) compenseert niet het inducerend effect van efavirenz.
Efavirenz 200 mg 1 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 31% Indinavir Cmin: â 40%
Efavirenz AUC: â
Nevirapine 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) PIs
Indinavir AUC: â 28% Nevirapine: â (CYP3A- inductie)
Bij toediening met nevirapine moet een verhoging van de dosis indinavir naar 1000 mg om de acht uur worden overwogen.
Amprenavir 1200 mg 2 dd (Indinavir 1200 mg 2 dd)
Amprenavir AUC: â 90% Indinavir: â
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
8 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Ritonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24: â 178% Indinavir Cmin: â factor 11; (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 72% Ritonavir Cmin: â 62%
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Voorlopige klinische gegevens maken aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met
Ritonavir 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 266% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 96% Ritonavir Cmin â 371%
ritonavir 100 mg, beide oraal 2 dd toegediend, een alternatief behandelingsschema kunnen zijn (zie rubriek 5.2).
Een gebooste dosis 800 mg indinavir/100 mg ritonavir 2 dd geeft hogere kans op bijwerkingen.
Ritonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 220% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â
Ritonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 68% Indinavir Cmin: â factor 10 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â
Ritonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)
Indinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) (*) historische controles
Saquinavir 600 mg ED (harde capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 500% Saquinavir Cmin: â 190% (ten opzichte van saquinavir 600 mg ED (harde capsule alleen)
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Saquinavir 800 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 620% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 800 mg ED (zachte capsule alleen)
Saquinavir 1200 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 360% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 1200 mg (zachte capsule alleen)
De studieopzet laat geen definitieve beoordeling toe van het effect van saquinavir op indinavir, maar het is aannemelijk dat bij gelijktijdige toediening met saquinavir de AUC8h van indinavir met minder dan een factor 2 wordt verhoogd.
9 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIBIOTICA
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Sulfamethoxazol/trimethoprim 800 mg/160 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 4 dd) ANTIMYCOTICA
Indinavir AUC en Cmin:
(ten opzichte van indinavir 400 mg 4 dd alleen) Sulfamethoxazol AUC en Cmin:
Indinavir en sulfamethoxazol/trimethoprim kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Fluconazol 400 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 24% Indinavir Cmin:
(ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen)
Indinavir en fluconazol kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Itraconazol 200 mg 2 dd (indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC:
Indinavir Cmin: â 49% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Bij gelijktijdige toediening met itraconazol wordt verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur aanbevolen.
Ketoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 20% Indinavir Cmin: â 29% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur moet worden overwogen.
Ketoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 400 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 56% Indinavir Cmin: â 27% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Isoniazide 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC en Cmin:
(ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Isoniazide AUC en Cmin:
Indinavir en isoniazide kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Rifabutine 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 34% Indinavir Cmin: â 39% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Een dosisverlaging van rifabutine en dosisverhoging van CRIXIVAN is niet in klinisch onderzoek bevestigd.
Daarom wordt gelijktijdige toediening
Rifabutine AUC: â 173% Rifabutine Cmin: â 244% (ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen)
niet aanbevolen.
Als behandeling met rifabutine nodig is, moeten er andere middelen voor de behandeling van de HIV-infectie worden gezocht.
Rifabutine 150 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 32% Indinavir Cmin: â 40% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Rifabutine AUC *: â 54% Rifabutine Cmin *: â 99% (* ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen.
Geen vergelijkende gegevens over rifabutine 150 mg 1 dd in combinatie met indinavir 800 mg 3 dd versus een referentiedosis van 150 mg rifabutine alleen).
Rifampicine 600 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC:
92% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Dit effect komt door inductie van CYP3A4 door rifampicine.
10
Het gebruik van rifampicine met indinavir is gecontra-indiceerd.
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANALGETICA
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Methadon 20 – 60 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd) ANTIARITMICA
Indinavir AUC: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd historische controles) Methadon AUC en Cmin: â
Indinavir en methadon kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Kinidine 200 mg ED (indinavir 400 mg ED) ANTIASTMATICA
Indinavir AUC and Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED) Verwachte concentratie kinidine â (remming CYP3A4 door indinavir)
Voorzichtigheid moet worden betracht en controle van de therapeutische concentratie van kinidine wordt aanbevolen als dit gelijktijdig wordt toegediend met CRIXIVAN.
Het gebruik van indinavir/ritonavir met kinidine is gecontra-indiceerd.
Theofylline 250 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd) ANTICOAGULANTIA
Theofylline AUC en Cmin: â
Indinavir en theofylline kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Warfarine ANTICONVULSIVA
Niet onderzocht, gelijktijdige toediening kan leiden tot hogere concentraties warfarine.
Mogelijk moet de dosis warfarine worden aangepast.
Carbamezapine, fenobarbital, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA
Indinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van deze anticonvulsiva verhogen.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4, zoals carbamezapine, fenobarbital en fenytoïne kan de plasmaconcentraties indinavir verlagen.
Bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met indinavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Venlafaxine 50 mg 3 dd (indinavir 800 mg ED) CALCIUMANTAGONISTEN
Indinavir AUC: â 28% (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Venlafaxine en actieve metaboliet O-desmethyl- venlafaxine: â
Het klinische belang van deze bevindingen is onbekend.
Dihydropyridine: bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine
â Concentratie dihydropyridine- calciumantagonist Calciumantagonisten worden gemetaboliseerd door CYP3A4, dat door indinavir wordt geremd.
Voorzichtigheid moet worden betracht en klinische controle van patiënten wordt aanbevolen.
11 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied KRUIDENPREPARATEN
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Sint-janskruid (hypericum perforatum) 300 mg 3 dd (indinavir 800 mg 3 dd) H2-ANTIHISTAMINICA
Indinavir AUC: â 54% Indinavir Cmin: â 81% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende en/of transporteiwitten door sint- janskruid zal de concentratie indinavir verlaagd worden.
Kruidenpreparaten met sint- janskruid zijn met CRIXIVAN gecontra-indiceerd.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentraties en waar mogelijk de indinavirconcentraties.
Na stopzetting van het sint-janskruid kunnen de concentraties indinavir stijgen en het kan nodig zijn de dosis CRIXIVAN aan te passen.
Het inducerend effect kan tot twee weken na stopzetting van de behandeling met sint-janskruid aanhouden.
Cimetidine 600 mg 2 dd (indinavir 400 mg ED) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS
Indinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED alleen)
Indinavir en cimetidine kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Lovastatine, simvastatine
Indinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting een sterke verhoging geven van de plasmaconcentraties van deze HMG-CoA-reductaseremmers, die in hoge mate afhankelijk zijn van het CYP3A4-metabolisme.
Combinatie gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie waaronder rabdomyolyse
Rosuvastatine
Interactie niet onderzocht.
Interactiestudie met lopinavir/ritonavir + rosuvastatine:
Rosuvastatine AUC: â factor 2,08 Rosuvastatine Cmax: â factor 4,66 (werkingsmechanisme onbekend)
Combinatie niet aanbevolen.
Atorvastatine
â concentratie atorvastatine Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor zijn metabolisme dan lovastatine of simvastatine.
Gebruik de laagst mogelijke dosis atorvastatine onder zorgvuldige controle.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen.
Pravastatine, fluvastatine IMMUNOSUPPRESSIVA
Interactie niet onderzocht.
Metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.
Interactie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.
Interactie onbekend.
Als er geen andere behandeling beschikbaar is, dan gebruiken onder zorgvuldig controle.
Ciclosporine A ORALE ANTICONCEPTIVA
Concentraties ciclosporine A (CsA) nemen bij patiënten die PIs, waaronder indinavir, gebruiken, sterk toe.
Op geleide van controles van de CsA-spiegels moet de dosis in stappen worden aangepast.
Norethindron/ethinylestradiol 1/35 1 mcg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Norethindron AUC: â 26% Norethindron Cmin: â 44% 12
Indinavir en norethindron/ethinylestradiol 1/35 kunnen zonder
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied PDE5-REMMERS
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Sildenafil 25 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 11% Sildenafil AUC: â 340%
De dosis sildenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie sildenafil.
48 uur niet hoger zijn dan 25 mg.
Vardenafil 10 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)
Vardenafil AUC: â factor 16 Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met vardenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie vardenafil.
De dosis vardenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per 24 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.
Tadalafil
Interactie niet onderzocht.
De dosis tadalafil mag bij patiënten die gelijktijdig met
SEDATIVA/HYPNOTICA
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met tadalafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie tadalafil.
indinavir worden behandeld per 72 uur niet hoger zijn dan 10 mg.
Midazolam (parenteraal)
Niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een sterke verhoging geven van de concentratie midazolam, vooral als midazolam oraal wordt toegediend.
CRIXIVAN en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN en parenteraal midazolam.
Als
STEROÏDEN
Midazolam wordt in hoge mate gemetaboliseerd door CYP3A4.
CRIXIVAN gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.
Overwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.
Dexamethason
Interactie niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming). â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).
Zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen als dexamethason gelijktijdig met indinavir wordt toegediend.
Tabel 2, interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen – INDINAVIR GEBOOST MET RITONAVIR.
Er zijn geen specifieke interactiestudies verricht met de gebooste dosis 400 mg indinavir met 100 mg ritonavir.
13 In de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir/ritonavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering (≤ +/- 20%) met â, eenmalige dosis met "ED", eenmaal daags met "1 dd", tweemaal daags met "2 dd", driemaal daags met "3 dd" en viermaal daags met "4 dd").
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Amprenavir
Amprenavir 1200 mg 2 dd AUC â 90% met 800 mg 3 dd indinavir alleen (zie tabel 1).
Amprenavir 600 mg 2 dd AUC â 64% met 100 mg 2 dd ritonavir alleen (ten opzichte van amprenavir 1200 mg 2 dd alleen).
Ritonavir geeft als gevolg van CYP3A4-remming een verhoging van de serumconcentratie amprenavir.
Er zijn geen gegevens over interactie bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir en amprenavir.
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Ritonavir drank moet niet gelijktijdig met amprenavir drank aan kinderen worden toegediend vanwege de kans op toxiciteit door de hulpstoffen in de twee toedieningsvormen.
Efavirenz 600 mg 1 dd (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)
Indinavir AUC: â 25% Indinavir Cmin: â 50% (ten opzichte van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd alleen)
Dosisverhogingen indinavir/ritonavir bij toediening in combinatie met efavirenz zijn niet onderzocht.
Ritonavir AUC: â 36% Ritonavir Cmin: â 39%
Efavirenz AUC en Cmin: â ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN Rifabutine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Er worden lagere concentraties indinavir en hogere concentraties rifabutine verwacht.
Dosisaanbevelingen voor indinavir/ritonavir met rifabutine konden niet worden gegeven, daarom wordt de combinatie niet aanbevolen.
Als behandeling met rifabutine nodig is, moeten andere middelen voor de behandeling van de hiv-infectie gezocht worden.
Rifampicine ANDERE ANTI-INFECTIVA
Van rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor, is een afname van 92% van indinavir AUC aangetoond, wat kan leiden tot virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.
Pogingen de verminderde blootstelling te corrigeren door verhoging van de dosering van andere proteaseremmers met ritonavir, gaven een hoge frequentie van leverreacties.
Rifampicine in combinatie met CRIXIVAN en gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Atovaquon
Interactie indinavir/ritonavir niet 14
Bij gelijktijdige toediening van
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie onderzocht.
Ritonavir induceert glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentratie atovaquon verlagen.
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening atovaquon met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Erytromycine, itraconazol
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties erytromycine en itraconazol verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van erytromycine of itraconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Ketoconazol ANALGETICA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van ketoconazol verhogen.
Gelijktijdige toediening van ritonavir en ketoconazol gaf een hogere incidentie van gastro- intestinale en hepatische bijwerkingen.
Bij gelijktijdige toediening van ketoconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet een verlaging van de dosis ketoconazol worden overwogen.
Fentanyl
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van fentanyl verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van fentanyl met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Methadon
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir kan een hogere dosis methadon nodig
Ongeboost indinavir heeft geen significant effect op de AUC van methadon (zie tabel 1 hierboven).
Bij andere met ritonavir gebooste proteaseremmers zijn verlagingen van de AUC van methadon gezien.
Ritonavir kan glucuronidatie van methadon induceren.
zijn.
Een dosisaanpassing moet worden overwogen op geleide van de klinische respons van de patiënt op de behandeling met methadon.
Morfine ANTIARITMICA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Concentraties morfine kunnen lager zijn door inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediend ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Digoxine 0,4 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Digoxine AUC: â 22% 15
Ritonavir kan de concentraties digoxine verhogen door verandering van de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van digoxine.
Bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTICOAGULANTIA
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening wordt zorgvuldige controle van de concentratie digoxine aanbevolen.
Warfarine Ritonavir 400 mg 2 dd ANTICONVULSIVA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Concentraties R-warfarine kunnen lager zijn met een verminderd stollingsremmend effect als gevolg van inductie van CYP1A2 en CYP2C9 door ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening van warfarine met indinavir/ritonavir moeten de stollingsparameters worden gecontroleerd.
Carbamazepine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties carbamazepine verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Divalproex, lamotrigine, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van de anticonvulsiva verminderen.
Als deze geneesmiddelen gelijktijdig met indinavir/ritonavir worden toegediend, wordt zorgvuldige controle van serumconcentraties of therapeutische effecten aanbevolen.
Fenytoïne kan de serumconcentraties ritonavir verlagen.
Trazodon 50 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTIHISTAMINICA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Trazodon AUC: â factor 2,4.
Bij gelijktijdige toediening met ritonavir werd een hogere incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen opgemerkt.
De combinatie van trazodon met indinavir/ritonavir moet voorzichtig worden toegepast, waarbij trazodon in de laagste dosering moet worden ingesteld met controle op klinische respons en verdraagbaarheid.
Fexofenadine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir kan bij gelijktijdige toediening de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van fexofenadine beïnvloeden met als gevolg een hogere concentratie fexofenadine.
Bij gelijktijdige toediening van fexofenadine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Loratidine CALCIUMANTAGONISTEN
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties loratidine verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van loratidine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Diltiazem 120 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd
Diltiazem AUC0-24h: â 43% Indinavir/ritonavir AUCs: â
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet aanpassing van de dosis van de
Amlopidine 5 mg 1 dd
Amlopidine AUC0-24h: â 80% 16
calciumantagonisten worden
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
(Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS IMMUNOSUPPRESSIVA
Indinavir/ritonavir AUCs: â
overwogen aangezien er een sterkere respons kan optreden Zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1)
Ciclosporine A (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)
Na instelling van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd of lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 dd moest in één studie de dosis ciclosporine A tot 5 - 20% van de eerdere dosis worden verlaagd om de concentraties ciclosporine A binnen het therapeutische bereik te houden.
De dosis ciclosporine A moet worden aangepast op geleide van metingen van de dalconcentraties ciclosporine A in het bloed.
Tacrolimus PDE5-REMMERS
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties tacrolimus verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van tacrolimus met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Sildenafil, tadalafil
Interactie niet onderzocht.
Voor sildenafil en tadalafil zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1).
Vardenafil SEDATIVA/HYPNOTICA
Interactie niet onderzocht.
Bij toediening met een gebooste proteaseremmer mag de dosis vardenafil gedurende een periode van 72 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.
Buspiron
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties buspiron verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van buspiron met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Midazolam (parenteraal)
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een significante verhoging geven van de concentraties midazolam, met name als midazolam oraal wordt toegediend (CYP3A4- remming).
17
CRIXIVAN met ritonavir en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met ritonavir en parenteraal midazolam.
Als CRIXIVAN met ritonavir gelijktijdig worden toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.
Overwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied STEROÏDEN
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.
Dexamethason
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming) â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).
Bij gelijktijdige toediening van dexamethason met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Voor informatie over voeding of het effect van voedsel op de absorptie van indinavir (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik bij zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere patiënten.
Indinavir moet alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden als het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële gevaar voor de foetus.
Omdat in een kleine studie bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten vóór de bevalling een aanzienlijk lagere concentratie is waargenomen, en gezien de beperkte gegevens in deze patiëntpopulatie, wordt gebruik van indinavir bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Bij 14% van de met indinavir behandelde patiënten trad hyperbilirubinemie op, voornamelijk gemeld als verhoogde indirecte bilirubine.
Omdat niet bekend is of indinavir een fysiologische hyperbilirubinemie bij pasgeborenen verergert, moet het gebruik van indinavir door zwangeren ten tijde van de bevalling zeer zorgvuldig overwogen worden (zie rubriek 4.8).
Bij resusapen leidde toediening van indinavir aan pasgeborenen tot een lichte verergering van de voorbijgaande fysiologische hyperbilirubinemie die bij deze diersoort na de geboorte wordt gezien.
Toediening van indinavir aan zwangere resusapen tijdens het derde trimester gaf geen soortgelijke verergering bij de neonati; wel passeerde indinavir de placenta in beperkte mate.
Gebruik bij het geven van borstvoeding Vrouwen die besmet zijn met HIV wordt in alle gevallen afgeraden om borstvoeding te geven om zo overdracht van het HIV te voorkomen.
Het is niet bekend of indinavir in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Moeders moeten de instructie krijgen de borstvoeding tijdens de behandeling te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat indinavir invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.
De patiënten moeten echter wel weten dat bij behandeling met indinavir duizeligheid en wazig zien gemeld zijn.
4.8 Bijwerkingen
In overal ter wereld uitgevoerd gecontroleerd klinisch onderzoek werd indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zidovudine, didanosine, stavudine en/of lamivudine) toegediend aan ongeveer 2.000 patiënten, overwegend volwassen blanke mannen (15% vrouwen).
Indinavir had geen invloed op de soort, frequentie of ernst van bekende belangrijke bijwerkingen verbonden met het gebruik van zidovudine, didanosine of lamivudine.
18 Klinische bijwerkingen die de onderzoekers beschouwden als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ≥ 5% van de patiënten (n = 309) die gedurende 24 weken werden behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie staan hieronder vermeld.
Veel van deze bijwerkingen werden ook beschouwd als een veel voorkomende al bestaande aandoening of als een aandoening die in deze populatie vaak voorkomt.
Deze bijwerkingen waren: misselijkheid (35,3%), hoofdpijn (25,2%), diarree (24,6%), asthenie/vermoeidheid (24,3%), uitslag (19,1%), veranderde smaakgewaarwording (19,1%), droge huid (16,2%), buikpijn (14,6%), braken (11,0%), duizeligheid 10,7).
Met uitzondering van droge huid, uitslag en een gestoorde smaakgewaarwording, was de incidentie van klinische bijwerkingen bij de met antiretrovirale nucleosideanalogen behandelde patiënten in de controlegroep gelijk aan of hoger dan die bij de patiënten die behandeld werden met CRIXIVAN alleen of in combinatie.
Dit globale veiligheidsprofiel bleef bij 107 patiënten die tot 48 weken behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, min of meer gelijk.
Bijwerkingen, zoals nefrolithiase, kunnen tot staken van de behandeling leiden.
Bijwerkingen zijn ook sinds de introductie van het geneesmiddel gemeld *; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de incidentie niet kan worden vastgesteld.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinisch onderzoek en/of na introductie van CRIXIVAN:
Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet geschat worden).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend *: verhoogde spontane bloeding bij patiënten met hemofilie; anemie waaronder acute hemolitische anemie; trombocytopenie (zie rubriek 4.4)
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend *: anafylactoïde reacties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Onbekend *: nieuw begonnen diabetes mellitus of hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus (zie rubriek 4.4)
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: hoofdpijn; duizeligheid Vaak: slapeloosheid; hypo-esthesie; paresthesie Onbekend *: orale paresthesie
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid; braken; diarree; dyspepsie Vaak: winderigheid; droge mond; zure oprispingen Onbekend *: hepatitis waaronder meldingen van leverfalen; pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak: uitslag; droge huid Vaak: pruritus Onbekend *: uitslag waaronder erythema multiforme en syndroom van Stevens-Johnson; allergische vasculitis; alopecia; hyperpigmentatie; urticaria; ingegroeide teennagels en/of paronychia
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Onbekend *: myositis; rabdomyolyse
19 Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer vaak: nefrolithiase bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar Vaak: nefrolithiase bij volwassenen; dysurie In klinisch onderzoek is bij de aanbevolen dosering nefrolithiase met pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) bij ongeveer 10% (252/2.577) van de patiënten op CRIXIVAN gemeld tegen 2,2% in de controlearmen.
Over het algemeen ging dat niet met een nierfunctiestoornis gepaard en kon men volstaan met hydratatie en tijdelijke onderbreking van de behandeling (b.v.
1-3 dagen).
In klinisch onderzoek bij kinderen van 3 jaar en ouder kwam het bijwerkingenprofiel overeen met dat voor volwassenen, met uitzondering van een hogere frequentie van nefrolithiase van 29% (20/70) bij kinderen die werden behandeld met CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur.
Onbekend *: nefrolithiase, in sommige gevallen met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; pyelonefritis; interstitiële nefritis, soms in samenhang met afzettingen van indinavirkristallen.
Bij sommige patiënten verdween de interstitiële nefritis na stopzetting van de behandeling met indinavir niet; nierinsufficiëntie; nierfalen; leukocyturie (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid; smaakstoornis; buikpijn Onbekend *: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumbevindingen:
De laboratoriumafwijkingen die de onderzoeker beschouwde als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ≥ 10% van de patiënten behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, waren:
Zeer vaak (> 10%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: verhogingen van MCV, verminderd aantal neutrofielen.
Nier- en urinewegaandoeningen: hematurie, proteïnurie, kristallurie; pyurie bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar.
Lever- en galaandoeningen: bij ongeveer 14% van de patiënten die met CRIXIVAN alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen zijn behandeld, is geïsoleerde asymptomatische hyperbilirubinemie (totaal bilirubine ≥ 43 μ mol/l) opgetreden; deze is voornamelijk gemeld als verhoogd indirect bilirubine en hield zelden verband met verhogingen in ALT, AST of alkalische fosfatase.
De meeste patiënten zetten de behandeling met CRIXIVAN voort zonder doseringsvermindering en de bilirubinewaarden zakten geleidelijk naar de uitgangswaarden.
Bij doses hoger dan 2,4 g/dag trad hyperbilirubinemie vaker op dan bij doses lager dan 2,4 g/dag.
Verhoogde ALT en AST.
In klinisch onderzoek met CRIXIVAN bij kinderen van 3 jaar en ouder werd bij 10,9% (6/55) van de patiënten die CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur kregen, asymptomatische pyurie met een onbekende etiologie waargenomen.
In sommige gevallen ging dit met een lichte verhoging van het serumcreatinine gepaard.
20 De volgende aanvullende laboratoriumafwijkingen zijn gemeld sinds de introductie; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de exacte incidentie niet kan worden vastgesteld:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: verhoogde serum triglyceriden, verhoogd serumcholesterol.
Lever- en galaandoeningen: leverfunctiestoornissen.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: verhoogd CPK.
4.9 Overdosering
Er zijn meldingen van een overdosering CRIXIVAN bij mensen.
De meest gemelde symptomen waren gastro-intestinaal (zoals misselijkheid, braken, diarree) en renaal (zoals nefrolithiase, pijn in de zij, hematurie).
Het is onbekend of indinavir door peritoneale dialyse of hemodialyse gedialyseerd kan worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Protease remmer, ATC-code J05AE02
Werkingsmechanisme Indinavir remt recombinant HIV-1- en HIV-2-protease en is daarbij ongeveer tienmaal selectiever voor HIV-1- dan voor HIV-2-proteïnase.
Indinavir bindt zich reversibel aan het actieve centrum van de protease en veroorzaakt een competitieve remming van het enzym.
Deze remming voorkomt de splitsing van de virale voorloperpolyproteïnes die bij de rijping van het pasgevormde virusdeeltje voorkomt.
De onrijpe deeltjes die als gevolg daarvan ontstaan, zijn niet besmettelijk en kunnen geen nieuwe infectiecyclus in gang zetten.
Indinavir geeft geen belangrijke remming van de eukaryote proteasen menselijk renine, menselijk cathepsine D, menselijke elastase en menselijke factor Xa.
Microbiologie In concentraties van 50 tot 100 nM gaf indinavir een remming van 95% (IC95) van de virusverspreiding (in vergelijking met een onbehandelde met virus geïnfecteerde controlegroep) in kweken van menselijke T-lymfocyten en in primaire humane monocyten/macrofagen die waren geïnfecteerd met de HIV-1-varianten, respectievelijk LAI, MN, RF en een macrofaag-trope virusvariant SF 162.
Indinavir gaf in concentraties van 25 tot 100 nM een remming van 95% van de virusverspreiding in kweken van door mitogeen geactiveerde eenkernige cellen uit menselijk perifeer bloed die waren geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van HIV-1, waaronder isolaten die resistent waren tegen zidovudine, en niet-nucleosideremmers van ‘ reverse transcriptase’ (NNRTI’ s).
Toen humane T-lymfocyten die waren geïnfecteerd met de LAI-variant van HIV-1 met indinavir en zidovudine, didanosine of NNRTI’ s werden geïncubeerd, werd een synergistische antiretrovirale werking waargenomen.
Geneesmiddelresistentie Bij sommige patiënten kon de onderdrukking van het virus-RNA niet in stand worden gehouden; vaak bleef het aantal CD4-cellen echter wel boven het niveau van voor de behandeling.
Als het virus-RNA niet meer onderdrukt kon worden, ging dit over het algemeen gepaard met een vervanging van circulerend gevoelig virus door resistente virusvarianten.
De resistentie hing samen met de cumulatie van mutaties in het virusgenoom wat leidde tot de expressie van aminozuursubstituties in het virale protease.
Zeker 11 aminozuurposities in het protease zijn met resistentie tegen indinavir in verband gebracht:
L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 en L90.
Hun rol in het resistentiemechanisme is echter complex.
Geen van deze substituties was nodig of voldoende voor resistentie.
Zo kon een 21 enkele of tweevoudige substitutie nooit meetbare (> viervoudige) resistentie tegen indinavir opwekken, en de mate van resistentie hing af van de wijze waarop de meervoudige substituties gecombineerd waren.
Over het algemeen echter leidde de co-expressie van grotere aantallen substituties op de genoemde elf posities tot een hogere mate van resistentie.
Van de patiënten die op monotherapie met indinavir 800 mg q8h een rebound van het viraal RNA doormaakten, werden er bij de meesten op slechts drie van die posities substituties waargenomen:
V82 (tot A of F), M46 (tot I of L) en L10 (tot I of R).
Andere substituties werden minder vaak waargenomen.
De waargenomen aminozuursubstituties leken sequentieel te accumuleren, zonder consistente volgorde, waarschijnlijk als gevolg van de voortgaande virusreplicatie.
Hier zij opgemerkt dat de afname van de onderdrukking van het virus-RNA vaker gezien werd als de behandeling met indinavir werd ingesteld met doseringen die lager waren dan de aanbevolen orale dosering van 2,4 g per dag.
Daarom moet de behandeling met indinavir in de aanbevolen dosering worden ingesteld om een sterkere onderdrukking van de virusvermenigvuldiging te verkrijgen en zodoende het ontstaan van resistent virus tegen te gaan.
Het gelijktijdig gebruik van indinavir met nucleosideanalogen (nog niet eerder bij de patiënt gebruikt) kan het risico op het ontwikkelen van resistentie tegen zowel indinavir als nucleosideanalogen verminderen.
In een vergelijkend onderzoek bood combinatietherapie met nucleosideanalogen (tripletherapie met zidovudine plus didanosine) bescherming tegen de selectie van virus dat ten minste één aminozuursubstitutie, geassocieerd met resistentie, uitdrukt tegen zowel indinavir (van 13/24 tot 2/20 in behandelingsweek 24) als de nucleosideanalogen (van 10/16 tot 0/20 in behandelingsweek 24).
Kruisresistentie Isolaten uit HIV-1-patiënten met een verminderde gevoeligheid voor indinavir vertoonden verschillende patronen en maten van kruisresistentie tegen diverse HIV-PI’ s, waaronder ritonavir en saquinavir.
Tussen indinavir en ritonavir werd volledige kruisresistentie waargenomen; de kruisresistentie met saquinavir verschilde echter van isolaat tot isolaat.
Veel substituties in de aminozuurprotease die samen bleken te hangen met resistentie tegen ritonavir en saquinavir hingen ook samen met resistentie tegen indinavir.
Farmacodynamische effecten
Volwassenen Tot dusverre is gebleken dat bij behandeling met indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (in dit geval nucleosideanologen) bij patiënten met een CD4-celtelling onder 500 cellen/mm3 de viral load afneemt en de CD4-lymfocyten toenemen.
In een gepubliceerd onderzoek werden 20 met HIV geïnfecteerde patiënten met een niet-detecteerbare viral load (< 200 kopieën/ml) die om de 8 uur indinavir 800 mg kregen, in een open, gekruiste opzet geswitcht naar indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur.
Achttien patiënten voltooiden de studie tot en met week 48.
Bij alle patiënten bleef de viral load 48 weken lang < 200 kopieën/ml.
In een ander gepubliceerd onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid beoordeeld van indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur bij 40 antiretroviraal-naïeve patiënten.
Dertig proefpersonen werden 48 weken lang behandeld.
In week 4 was de Cmin van indinavir 500 ng/ml met aanzienlijke variabiliteit in de dalwaarden (bereik 5 tot 8100 ng/ml).
Volgens een intent-to-treat- analyse had 65% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 50% had een viral load < 50 kopieën/ml; volgens on-treatment-analyse had 96% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 74% had een viral load < 50 kopieën/ml.
In een derde gepubliceerde studie werden 80 antiretroviraal-naïeve patiënten opgenomen.
In dit open- label, niet-gerandomiseerd onderzoek met één arm werden patiënten behandeld met stavudine en lamivudine plus indinavir/ritonavir 400/100 mg om de 12 uur.
62 patiënten voltooiden de 96 behandelweken van de studie.
Volgens de intent-to-treat- en de on-treatment-analyses was het deel van de patiënten met een HIV-RNA < 50 kopieën/ml in week 96 68,8% respectievelijk 88,7%.
22 Indinavir alleen of in combinatie met nucleosideanalogen (zidovudine/stavudine en lamivudine) blijkt in vergelijking met nucleosideanologen de klinische progressie te vertragen en een aanhoudend effect op de viral load en CD4-telling te geven.
Bij eerder met zidovudine behandelde patiënten gaf de combinatie indinavir, zidovudine en lamivudine op week 48 in vergelijking met lamivudine met zidovudine een vermindering van de waarschijnlijkheid van een AIDS-definiërende aandoening of overlijden (ADID) van 13% naar 7%.
Zo ook leidde indinavir met of zonder zidovudine op week 48 bij antiretroviraal-naïeve patiënten in vergelijking met zidovudine alleen tot een verlaging van de waarschijnlijkheid van ADID van 15% met zidovudine alleen tot ongeveer 6% met indinavir alleen of in combinatie met zidovudine.
Bij de patiënten die werden behandeld met indinavir in combinatie met nucleosideanologen was het effect op de viral load telkens meer uitgesproken, maar het deel van de patiënten met viraal RNA in het serum onder de kwantificeringslimiet (500 kopieën/ml) varieerde van de ene studie tot de andere, op week 24 van 40% tot meer dan 80%.
Deze proportie blijft bij een langdurigere follow-up over het algemeen stabiel.
Zo is ook bij patiënten die met indinavir in combinatie met nucleosideanologen worden behandeld het effect op de CD4-celtelling meer uitgesproken dan bij indinavir alleen.
In de onderzoeken houdt dit effect ook bij langdurige follow-up aan.
Kinderen Twee klinische onderzoeken bij 41 kinderen (leeftijd 4 tot 15 jaar) zijn opgezet om de veiligheid, antiretrovirale werkzaamheid en farmacokinetiek van indinavir in combinatie met stavudine en lamivudine te karakteriseren.
In één onderzoek was in week 24 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 60%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 242 cellen/mm3; en de gemiddelde toename in procentuele CD4-celtelling was 4,2%.
In week 60 had 59% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het serum.In een ander onderzoek was in week 16 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 59%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 73 cellen/mm3; de gemiddelde verhoging in procentuele CD4-celtelling was 1,2%.
In week 24 had 60% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het plasma.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Op de nuchtere maag ingenomen indinavir wordt snel geabsorbeerd; de tijd tot de piekplasmaconcentratie is 0,8 uur + 0,3 uur (gemiddelde + S.D.).
Bij een dosering van 200-800 mg was de concentratiestijging van indinavir in het plasma naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.
In het bereik 800-1.000 mg is de afwijking van wat op grond van de dosis zou worden verwacht minder uitgesproken.
Als gevolg van de korte halfwaardetijd, 1,8 + 0,4 uur, trad na toediening van meermalige doses slechts een minimale verhoging van de plasmaconcentratie op.
De biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis 800 mg indinavir was ongeveer 65%.
(90% BI, 58-72%).
Gegevens uit een steady-state onderzoek bij gezonde vrijwilligers geven een diurnale variatie in de farmacokinetiek van indinavir te zien.
Bij toediening van 800 mg om de 8 uur werden na de ochtend-, middag- en avonddosis piekplasmaconcentraties (Cmax) van respectievelijk 15.550 nM, 8.720 nM en 8.880 nM gemeten.
Deze concentraties waren 8 uur na toediening gezakt naar respectievelijk 220 nM, 210 nM en 370 nM.
De relevantie van deze bevindingen voor door ritonavir versterkt indinavir is onbekend.
In steady state na een behandelingsschema van 800 mg om de 8 uur, bereikten HIV- seropositieve volwassen patiënten in één onderzoek een geometrisch gemiddelde van:
AUC0-8uur 27.813 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 22.185, 34.869), een piekplasmaconcentratie 11.144 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 9.192, 13.512) en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening 211 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 163, 274).
23 Effect van voedsel Bij steady state na toediening van 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir om de 12 uur met een vetarme maaltijd, bereikten gezonde vrijwilligers in één onderzoek de volgende geometrische gemiddelden:
AUC0-12uur 116.067 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 101.680, 132.490), piekplasmaconcentraties 19.001 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 17.538, 20.588) en plasmaconcentraties 12 uur na toediening 2.274 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 1.701, 3.042).
Bij toediening met een vetrijke maaltijd, werd geen significant verschil in blootstelling gezien.
Behandeling met geboost indinavir.
Er zijn beperkte gegevens over de farmacokinetiek van indinavir in samenhang met lage doses ritonavir.
De farmacokinetiek van indinavir (400 mg) met ritonavir (100 mg) 2 dd is in twee studies onderzocht.
In een studie werd een farmacokinetische analyse verricht bij 19 van de patiënten, met een mediane (bereik) AUC0 – 12 u van indinavir, Cmax en Cmin van respectievelijk 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) en 239 (169-421 nM).
De farmacokinetische parameters in de tweede studie waren vergelijkbaar.
Bij met HIV geïnfecteerde kinderen gaf een behandeling met harde capsules indinavir, 500 mg/m2 om de 8 uur een AUC 0-8 uur-waarde van 27.412 nM.h, een piekplasmaconcentratie van 12.182 nM, en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening van 122 nM.
De AUC en piekplasmaconcentratie kwamen over het algemeen overeen met die welke eerder werden waargenomen bij met HIV geïnfecteerde volwassenen die de aanbevolen dosis van 800 mg om de 8 uur kregen; hierbij moet worden opgemerkt dat de plasmaconcentratie 8 uur na toediening lager was.
Aangetoond is dat de systemische blootstelling aan indinavir tijdens de zwangerschap aanzienlijk verlaagd is (PACTG 358.
Crixivan, 800 mg om de 8 uur + zidovudine 200 mg om de 8 uur en lamivudine 150 mg tweemaal daags).
De gemiddelde plasma-AUC0-8 uur van indinavir in week 30-32 van de zwangerschap (n=11) was 9.231 Nm*hr, dat is 74% (95 %-BI:
50%, 86%) lager dan die welke 6 weken na de bevalling werd waargenomen.
Zes van deze 11 (55%) patiënten hadden 8 uur na toediening (Cmin) een gemiddelde plasmaconcentratie van indinavir onder de grens van betrouwbare kwantificering.
De farmacokinetiek van indinavir bij deze 11 patiënten 6 weken na de bevalling kwam over het algemeen overeen met die welke is waargenomen bij niet-zwangere patiënten in een ander onderzoek (zie rubriek 4.6).
Als indinavir met een calorie-, vet-, en eiwitrijke maaltijd werd toegediend, was de absorptie afgevlakt en verminderd, met een verkleining van de AUC met ongeveer 80% en een verlaging van de Cmax met 86%.
Toediening met een lichte maaltijd (bijvoorbeeld geroosterd brood met jam of vruchtengelei, appelsap, en koffie met halfvolle of magere melk en suiker, of cornflakes, halfvolle of magere melk en suiker) leidde tot plasmaconcentraties die vergelijkbaar waren met de na toediening op de nuchtere maag verkregen waarden.
De farmacokinetiek van indinavir, ingenomen als indinavir-sulfaatzout (uit geopende harde capsules) gemengd met appelmoes was over het algemeen vergelijkbaar met de farmacokinetiek van indinavir ingenomen als harde capsule, in nuchtere toestand.
Bij met HIV geïnfecteerde kinderen waren de farmacokinetische parameters van indinavir in appelmoes:
AUC 0-8 uur 26.980 nM h; piek- plasmaconcentratie 13.711 nM; en plasmaconcentratie 8 uur na toediening 146 nM.
Verdeling Indinavir werd niet sterk aan menselijke plasma-eiwitten gebonden (39% niet gebonden).
Er zijn geen gegevens over het doordringen van indinavir in het centraal zenuwstelsel bij mensen.
24 Biotransformatie Er zijn zeven belangrijke metabolieten geïdentificeerd; de metabole routes zijn glucuronidatie van pyridinestikstof, pyridine-N-oxidatie met en zonder 3’ -hydroxylatie aan de indaanring, 3’ -hydroxylatie van indaan, p-hydroxylatie van het fenylmethyldeel, en N-depyridomethylatie met en zonder 3’ - hydroxylatie.
Bij onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen bleek dat cytochroom CYP3A4 het enige P450-iso-enzym is dat een rol van belang speelt bij het oxidatieve metabolisme van indinavir.
Uit analyse van plasma- en urinemonsters van personen die indinavir kregen, bleek dat de metabolieten van indinavir weinig remmende werking op proteïnase hadden.
Eliminatie In een dosering van 200-1.000 mg die aan zowel vrijwilligers als met HIV-1 geïnfecteerde patiënten werd toegediend, was de uitscheiding in de urine naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.
De renale klaring (116 ml/min) van indinavir is in het klinisch doseringsbereik niet afhankelijk van de concentratie.
Minder dan 20% van indinavir wordt door de nier uitgescheiden.
De gemiddelde uitscheiding in de urine van onveranderd geneesmiddel na een eenmalige dosis op de nuchtere maag was na een dosis van 700 mg 10,4%, en na een dosis van 1.000 mg 12,0%.
Indinavir werd snel geëlimineerd met een halfwaardetijd van 1,8 uur.
Kenmerken bij de patiënt De farmacokinetiek van indinavir blijkt niet door ras te worden beïnvloed.
Er waren geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van indinavir bij HIV- seropositieve vrouwen in vergelijking met HIV-seropositieve mannen.
Patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van cirrose vertoonden tekenen van een verminderd metabolisme van indinavir, wat na een dosis van 400 mg tot een vergroting van de gemiddelde AUC met ongeveer 60% leidde.
De gemiddelde halfwaardetijd van indinavir nam tot ongeveer 2,8 uur toe.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn kristallen waargenomen in de urine van ratten, van een aap en van een hond.
De aanwezigheid van kristallen hing niet samen met door het geneesmiddel veroorzaakte schade aan de nieren.
Bij ratten die met indinavir in dosering ≥ 160 mg/kg per dag werden behandeld, werden een toename van het gewicht van de schildklier en hyperplasie van de follikelcellen van de schildklier waargenomen als gevolg van een verhoogde thyroxineklaring.
Bij ratten die werden behandeld met indinavir in doseringen ≥ 40 mg/kg per dag werd een verhoging van het levergewicht waargenomen; bij doseringen ≥ 320 mg/kg per dag ging dit gepaard met hepatocellulaire hypertrofie.
De maximale niet-letale orale dosis indinavir was minstens 5.000 mg/kg bij ratten en muizen, de hoogst onderzochte dosis in de acute toxiciteitsstudies.
Uit onderzoek bij ratten bleek dat de opname in het hersenweefsel beperkt was, de verdeling naar en vanuit het lymfatisch systeem snel was, en dat er een hoge uitscheiding in de melk van zogende ratten was.
Bij ratten passeert indinavir de placentabarrière significant, bij konijnen in beperkte mate.
Mutageniciteit In onderzoeken met of zonder metabole activering vertoonde indinavir geen mutagene of genotoxische activiteit.
Carcinogeniciteit Bij muizen werd geen carcinogeniciteit waargenomen bij de maximaal verdragen dosis, die overeenkwam met een systemische blootstelling die ongeveer twee- tot driemaal hoger was dan de klinische blootstelling.
Bij ratten werd bij een gelijkaardige blootstelling een verhoogde incidentie van schildklieradenomen waargenomen, wat waarschijnlijk verband houdt met de verhoogde afgifte van
25 thyreoid-stimulerend hormoon als gevolg van de toegenomen thyroxineklaring.
De relevantie van deze bevindingen voor de mens is waarschijnlijk beperkt.
Onderzoek naar toxische effecten Bij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten, konijnen en honden (in doseringen die tot een systemische blootstelling leidden die vergelijkbaar was met of enigszins hoger was dan die voor mensen) werden geen aanwijzingen voor teratogeniciteit gezien.
Bij ratten werden er geen uitwendige of viscerale veranderingen waargenomen, maar wel een toename in de incidentie van een hoger dan normaal aantal ribben en van het aantal halsribben.
Bij konijnen en honden werden er geen uitwendige, viscerale of skeletale afwijkingen waargenomen.
Bij ratten en konijnen werden er geen effecten op de embryonale/foetale overleving of het foetusgewicht geconstateerd.
Bij honden werd een licht verhoogde resorptie gezien; alle foetussen in de met geneesmiddel behandelde dieren waren echter levensvatbaar, en de incidentie van levende foetussen bij met geneesmiddel behandelde dieren was vergelijkbaar met die in de controlegroep.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
- watervrije lactose
- magnesiumstearaat
Capsulehuls
- gelatine
- titaniumdioxide (E 171)
- siliciumdioxide
- natriumlaurylsulfaat
- drukinkt: titaniumdioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in het oorspronkelijke flesje.
Houd het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180 capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De flesjes bevatten een droogmiddel welke in het flesje moet blijven.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
26 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04/10/1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
07/10/2006.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 200 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir.
Hulpstof: elke capsule 200 mg bevat 74,8 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN™ 200 mg in blauw.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CRIXIVAN is, in combinatie met antiretrovirale nucleosideanalogen, geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 4 jaar en ouder met HIV-1-infectie.
Bij adolescenten en kinderen moet het gunstige effect van de behandeling met indinavir zorgvuldig worden afgewogen tegen het verhoogde risico op nefrolithiase (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
CRIXIVAN moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben bij de behandeling van HIV- infectie.
Op basis van de huidige farmacodynamische gegevens moet indinavir worden toegepast in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Als indinavir wordt toegediend als monotherapie, wordt het virus snel resistent (zie rubriek 5.1).
Volwassenen De aanbevolen dosering van CRIXIVAN is 800 mg oraal om de acht uur.
Op grond van gegevens uit gepubliceerde studies is het aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met ritonavir 100 mg, beide 2 dd oraal toegediend, een alternatief behandelingsschema kan vormen.
De suggestie is gebaseerd op beperkte gepubliceerde gegevens (zie rubriek 5.2).
Bij gelijktijdige toediening met ritonavir kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden toegediend.
Kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) De aanbevolen dosering van CRIXIVAN voor patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar is 500 mg/m2 (dosis aangepast op grond van berekende body surface area [BSA] op basis van lengte en gewicht) oraal om de 8 uur (zie tabel hieronder).
Deze dosering mag niet het equivalent van de dosis voor volwassenen van 800 mg om de 8 uur te boven gaan.
CRIXIVAN harde capsules mogen alleen worden gegeven aan kinderen die de harde capsules kunnen doorslikken.
CRIXIVAN is niet onderzocht bij kinderen onder de leeftijd van 4 jaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).
28 Dosis bij kinderen (500 mg/m2), om de 8 uur toe te dienen.
BSA (m2)
Dosis
CRIXIVAN om de 8 uur (mg)
0,50 0,75 1,00 1,25 1,50
300 400 500 600 800
Algemene aanbevelingen voor toediening De harde capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt.
Omdat CRIXIVAN om de acht uur moet worden ingenomen, moet er voor de patiënt een praktisch behandelingsschema worden opgesteld.
Voor een optimale resorptie moet CRIXIVAN zonder voedsel maar met water worden toegediend, één uur vóór of twee uur na een maaltijd.
CRIXIVAN mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.
Om ervoor te zorgen dat het vochtgehalte op peil blijft, wordt aanbevolen dat volwassenen per etmaal minstens 1,5 l vocht drinken.
Ook wordt aanbevolen dat kinderen die minder dan 20 kg wegen minstens 75 ml/kg/dag drinken en dat kinderen die 20 tot 40 kg wegen minstens 50 ml/kg/dag drinken.
Bij patiënten met een of meer aanvallen van nefrolithiase zal de medicamenteuze behandeling erin bestaan voldoende vocht toe te dienen en kan overwogen worden de therapie tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijk te onderbreken (b.v.
1-3 dagen), of de therapie te beëindigen (zie rubriek 4.4).
Bijzondere overwegingen bij toediening aan volwassenen Bij gelijktijdige toediening met itraconazol of ketoconazol moet een dosisvermindering van CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met een door cirrose veroorzaakte lichte tot matige leverinsufficiëntie moet de dosering van CRIXIVAN tot 600 mg om de acht uur worden verlaagd.
De aanbeveling is gebaseerd op beperkte farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht; daarom kan geen aanbeveling voor de dosering worden gegeven (zie rubriek 4.4).
De veiligheid bij patiënten met een nierfunctiestoornis is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter in de urine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel of als metabolieten (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Indinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.
Remming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.
CRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie rubriek 4.5), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.4).
Rifampicine in combinatie met CRIXIVAN met of zonder gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van indinavir met kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
29 Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.
Ritonavir moet niet samen met indinavir worden gegeven aan patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening omdat ritonavir voornamelijk door de lever wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden (zie rubriek 4.4).
Als CRIXIVAN met ritonavir wordt gebruikt, zie dan de Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir voor aanvullende contra-indicaties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nefrolithiase en tubulo-interstitiële nefritis Bij gebruik van indinavir is bij volwassenen en kinderen nefrolithiase opgetreden.
Bij kinderen is de frequentie van nefrolithiase hoger dan bij volwassenen.
In enkele gevallen is de nefrolithiase gepaard gegaan met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; in de meeste van deze gevallen waren de nierinsufficiëntie en het acute nierfalen reversibel.
Als objectieve en subjectieve symptomen van nefrolithiase, waaronder pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) zich voordoen, kan tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijke onderbreking (bijvoorbeeld 1-3 dagen) of stopzetting van de therapie worden overwogen.
Kinderen met pijn in de flank moeten worden gecontroleerd op de mogelijkheid van nefrolithiase.
Daarbij moeten onderzoek van urine, serum-ureum en – creatinine, en echografie van de blaas en nieren plaatsvinden.
De effecten op lange termijn van nefrolithiase bij kinderen zijn onbekend.
Bij alle patiënten die indinavir krijgen, moet het vochtgehalte op peil worden gehouden (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).
Bij patiënten met ernstige asymptomatische leukocyturie (> 100 cellen/high power field) zijn gevallen van interstitiële nefritis met medullaire calcificatie en corticale atrofie waargenomen.
Bij patiënten met een verhoogd risico, zoals kinderen, moet controle van de urine worden overwogen.
Als persisterende ernstige leukocyturie wordt gevonden, kan nader onderzoek aangewezen zijn.
Geneesmiddelinteracties Indinavir moet voorzichtig worden toegepast bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die krachtige inductoren van CYP3A4 zijn.
Gelijktijdige toediening kan leiden tot een verlaagde plasmaconcentratie van indinavir, waardoor de kans op een suboptimale behandeling toeneemt en het ontstaan van resistentie in de hand wordt gewerkt (zie rubriek 4.5).
Als indinavir met ritonavir wordt gegeven, kan de kans op interacties toenemen.
De paragraaf over interacties van de productinformatie over ritonavir moet ook worden geraadpleegd voor informatie over mogelijke interacties.
Gelijktijdig gebruik van indinavir met lovastatine of simvastatine is niet aan te bevelen vanwege een verhoogd risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse.
Op grond van een interactiestudie met lopinavir/ritonavir wordt de combinatie van rosuvastatine en proteaseremmers niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is ook geboden als indinavir tegelijk met atorvastatine wordt gebruikt.
De interactie van indinavir of indinavir/ritonavir met pravastatine of fluvastatine is onbekend (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil, tadalafil en vardenafil (PDE5-remmers) zullen naar verwachting de plasmaconcentraties van deze stoffen aanzienlijk verhogen en kan leiden tot een toename in bijwerkingen in verband met PDE5-remmers, waaronder hypotensie, visusveranderingen en priapisme.
(zie rubriek 4.5)
Acute hemolytische anemie Er is melding gemaakt van acute hemolytische anemie, die in sommige gevallen ernstig was met een snel progressief beloop.
Als de diagnose vaststaat, moeten passende maatregelen ter behandeling van
30 hemolytische anemie worden genomen, wat kan inhouden dat de behandeling met indinavir wordt gestaakt.
Hyperglykemie Bij patiënten die proteaseremmers (PI’ s) kregen, is nieuw ontstane diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus gemeld.
Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ging deze gepaard met ketoacidose.
Bij veel patiënten was er ook sprake van andere aandoeningen, waarvan sommige een behandeling vereisten met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Herverdeling van vet Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechnisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Leverziekte De veiligheid en werkzaamheid van indinavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
De veiligheid en werkzaamheid van indinavir/ritonavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen; deze middelen moeten bij deze patiëntenpopulatie niet worden toegepast.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Bij patiënten met onderliggend leverlijden is bij behandeling met indinavir een verhoogde incidentie van nefrolithiase waargenomen.
Immuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
31 Patiënten met gelijktijdig bestaande aandoeningen Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met PI’ s.
Aan een aantal patiënten werd meer factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PI’ s voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.
Een causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.
Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.
Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie veroorzaakt door cirrose moet de dosering van indinavir, gezien het verminderde metabolisme van indinavir, worden verlaagd (zie rubriek 4.2).
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.
Bij gebrek aan dergelijk onderzoek moet voorzichtigheid worden betracht, daar de indinavirspiegel kan stijgen.
De veiligheid bij patiënten met een verminderde nierfunctie is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel of metabolieten (zie rubriek 4.2).
Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Lactose Dit geneesmiddel bevat per dosis van 800 mg (de maximale enkele dosis) 299,2 mg lactose.
Naar verwachting zal deze hoeveelheid niet de symptomen van lactose-intolerantie (melkintolerantie) opwekken.
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De relevantie van de resultaten van deze studies bij kinderen is onbekend.
Het metabolisme van indinavir wordt gereguleerd door cytochroom P450-enzym CYP3A4.
Daarom kunnen andere stoffen die ook langs deze weg gemetaboliseerd worden of een uitwerking hebben op de activiteit van CYP3A4 de farmacokinetiek van indinavir beïnvloeden.
Zo ook kan indinavir van invloed zijn op de farmacokinetiek van andere stoffen die langs deze weg worden gemetaboliseerd.
Geboost indinavir (indinavir met ritonavir) kan additieve farmacokinetische effecten hebben op stoffen die ook gebruik maken van de CYP3A4-pathway omdat zowel ritonavir als indinavir het cytochroom- P450-enzym CYP3A4 remmen.
Indinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.
Remming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.
CRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie tabel 1 en 2 hieronder), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine.
Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.
32 Gelijktijdig gebruik van indinavir met rifampicine of kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd.
De hierboven genoemde geneesmiddelen worden niet in tabel 1 en 2 herhaald tenzij specifieke gegevens over interacties beschikbaar zijn.
Zie ook rubrieken 4.2en 4.3.
Tabel 1, Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen – ONGEBOOST INDINAVIR
In de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering (≤ +/- 20%) met â, eenmalige dosis met "ED", eenmaal daags met "1 dd", tweemaal daags met "2 dd", driemaal daags met "3 dd" en viermaal daags met "4 dd").
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN NRTIs
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Didanosine Gebufferde toedieningsvorm
Er is geen formeel interactieonderzoek verricht.
Mogelijk is een normale (zure) pH in de maag nodig voor optimale absorptie van indinavir terwijl zuur een snelle afbraak geeft van didanosine dat gebufferd is om de pH te verhogen.
Als didanosine 3 uur na behandeling met indinavir werd toegediend, was de antiretrovirale activiteit ongewijzigd.
Indinavir en gebufferd didanosine moeten met een tussenpoos van minstens een uur op de lege maag worden toegediend.
Didanosine enteric-coated 400 mg ED (Indinavir 800 mg ED)
Indinavir: â (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Didanosine: â
Kan worden toegediend zonder restricties ten aanzien van tijd van toediening of voedsel.
33 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Stavudine 40 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Stavudine AUC: â 21% Stavudine Cmin: niet beoordeeld
Indinavir en NRTIs kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Zidovudine 200 mg 3 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â Zidovudine Cmin: â 51%
Zidovudine/Lamivudine 200/150 mg 3 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) NNRTIs
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â 39% Zidovudine Cmin: â Lamivudine AUC: â Lamivudine Cmin: â
Delavirdine 400 mg 3 dd (Indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 53% Indinavir Cmin: â 298% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 400 – 600 mg om de acht uur moet worden overwogen.
Delavirdine 400 mg 3 dd Indinavir 400 mg 3 dd
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â 118% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Delavirdine: â Efavirenz 600 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 46% Indinavir Cmin: â 57% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Een specifieke dosisaanbeveling kan niet worden gegeven.
Een verhoging van de dosis indinavir (1000 mg 3 dd) compenseert niet het inducerend effect van efavirenz.
Efavirenz 200 mg 1 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 31% Indinavir Cmin: â 40%
Efavirenz AUC: â
Nevirapine 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) PIs
Indinavir AUC: â 28% Nevirapine: â (CYP3A- inductie)
Bij toediening met nevirapine moet een verhoging van de dosis indinavir naar 1000 mg om de acht uur worden overwogen.
Amprenavir 1200 mg 2 dd (Indinavir 1200 mg 2 dd)
Amprenavir AUC: â 90% Indinavir: â
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
34 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Ritonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 178% Indinavir Cmin: â factor 11; (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 72% Ritonavir Cmin: â 62%
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Voorlopige klinische gegevens maken aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met
Ritonavir 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 266% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 96% Ritonavir Cmin â 371%
ritonavir 100 mg, beide oraal 2 dd toegediend, een alternatief behandelingsschema kunnen zijn (zie rubriek 5.2).
Een gebooste dosis 800 mg indinavir/100 mg ritonavir 2 dd geeft hogere kans op bijwerkingen.
Ritonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 220% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â
Ritonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 68% Indinavir Cmin: â factor 10 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â
Ritonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)
Indinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) (*) historische controles
Saquinavir 600 mg ED (harde capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 500% Saquinavir Cmin: â 190% (ten opzichte van saquinavir 600 mg ED (harde capsule) alleen)
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Saquinavir 800 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 620% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 800 mg ED (zachte capsule) alleen)
Saquinavir 1200 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 360% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 1200 mg (zachte capsule) alleen)
De studieopzet laat geen definitieve beoordeling toe van het effect van saquinavir op indinavir, maar het is aannemelijk dat bij gelijktijdige toediening met saquinavir de AUC8h van indinavir met minder dan een factor 2 wordt verhoogd.
35 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIBIOTICA
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Sulfamethoxazol/trimethoprim 800 mg/160 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 4 dd) ANTIMYCOTICA
Indinavir AUC en Cmin:
(ten opzichte van indinavir 400 mg 4 dd alleen) Sulfamethoxazol AUC en Cmin:
Indinavir en sulfamethoxazol/trimethoprim kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Fluconazol 400 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 24% Indinavir Cmin:
(ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen)
Indinavir en fluconazol kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Itraconazol 200 mg 2 dd (indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC:
Indinavir Cmin: â 49% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Bij gelijktijdige toediening met itraconazol wordt verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur aanbevolen.
Ketoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 20% Indinavir Cmin: â 29% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur moet worden overwogen.
Ketoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 400 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 56% Indinavir Cmin: â 27% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN Isoniazide 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC en Cmin:
(ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Isoniazide AUC en Cmin:
Indinavir en isoniazide kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Rifabutine 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 34% Indinavir Cmin: â 39% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Een dosisverlaging van rifabutine en dosisverhoging van CRIXIVAN is niet in klinisch onderzoek bevestigd.
Daarom wordt gelijktijdige toediening
Rifabutine AUC: â 173% Rifabutine Cmin: â 244% (ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen)
niet aanbevolen.
Als behandeling met rifabutine nodig is, moeten er andere middelen voor de behandeling van de HIV-infectie worden gezocht.
Rifabutine 150 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 32% Indinavir Cmin: â 40% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Rifabutine AUC *: â 54% Rifabutine Cmin *: â 99% (* ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen.
Geen vergelijkende gegevens over rifabutine 150 mg 1 dd in combinatie met indinavir 800 mg 3 dd versus een referentiedosis van 150 mg rifabutine alleen).
Rifampicine 600 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC:
92% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Dit effect komt door inductie van 36
Het gebruik van rifampicine met indinavir is gecontra-indiceerd.
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANALGETICA
Interactie CYP3A4 door rifampicine.
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Methadon 20 – 60 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd) ANTIARITMICA
Indinavir AUC: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd historische controles) Methadon AUC en Cmin: â
Indinavir en methadon kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Kinidine 200 mg ED (indinavir 400 mg ED) ANTIASTMATICA
Indinavir AUC and Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED) Verwachte concentratie kinidine â (remming CYP3A4 door indinavir)
Voorzichtigheid moet worden betracht en controle van de therapeutische concentratie van kinidine wordt aanbevolen als dit gelijktijdig wordt toegediend met CRIXIVAN.
Het gebruik van indinavir/ritonavir met kinidine is gecontra-indiceerd.
Theofylline 250 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd) ANTICOAGULANTIA
Theofylline AUC en Cmin: â
Indinavir en theofylline kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Warfarine ANTICONVULSIVA
Niet onderzocht, gelijktijdige toediening kan leiden tot hogere concentraties warfarine.
Mogelijk moet de dosis warfarine worden aangepast.
Carbamezapine, fenobarbital, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA
Indinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van deze anticonvulsiva verhogen.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4, zoals carbamezapine, fenobarbital en fenytoïne kan de plasmaconcentraties indinavir verlagen.
Bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met indinavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Venlafaxine 50 mg 3 dd (indinavir 800 mg ED) CALCIUMANTAGONISTEN
Indinavir AUC: â 28% (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Venlafaxine en actieve metaboliet O-desmethyl- venlafaxine: â
Het klinische belang van deze bevindingen is onbekend.
Dihydropyridine: bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine
â Concentratie dihydropyridine- calciumantagonist Calciumantagonisten worden gemetaboliseerd door CYP3A4, dat door indinavir wordt geremd.
Voorzichtigheid moet worden betracht en klinische controle van patiënten wordt aanbevolen.
37 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied KRUIDENPREPARATEN
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Sint-janskruid (hypericum perforatum) 300 mg 3 dd (indinavir 800 mg 3 dd) H2-ANTIHISTAMINICA
Indinavir AUC: â 54% Indinavir Cmin: â 81% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende en/of transporteiwitten door sint- janskruid zal de concentratie indinavir verlaagd worden.
Kruidenpreparaten met sint- janskruid zijn met CRIXIVAN gecontra-indiceerd.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentraties en waar mogelijk de indinavirconcentraties.
Na stopzetting van het sint-janskruid kunnen de concentraties indinavir stijgen en het kan nodig zijn de dosis CRIXIVAN aan te passen.
Het inducerend effect kan tot twee weken na stopzetting van de behandeling met sint-janskruid aanhouden.
Cimetidine 600 mg 2 dd (indinavir 400 mg ED) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS
Indinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED alleen)
Indinavir en cimetidine kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Lovastatine, simvastatine
Indinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting een sterke verhoging geven van de plasmaconcentraties van deze HMG-CoA-reductaseremmers, die in hoge mate afhankelijk zijn van het CYP3A4-metabolisme.
Combinatie gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie waaronder rabdomyolyse.
Rosuvastatine
Interactie niet onderzocht.
Interactiestudie met lopinavir/ritonavir + rosuvastatine:
Rosuvastatine AUC: â factor 2,08 Rosuvastatine Cmax: â factor 4,66 (werkingsmechanisme onbekend)
Combinatie niet aanbevolen.
Atorvastatine
â concentratie atorvastatine Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor zijn metabolisme dan lovastatine of simvastatine.
Gebruik de laagst mogelijke dosis atorvastatine onder zorgvuldige controle.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen.
Pravastatine, fluvastatine IMMUNOSUPPRESSIVA
Interactie niet onderzocht.
Metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.
Interactie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.
Interactie onbekend.
Als er geen andere behandeling beschikbaar is, dan gebruiken onder zorgvuldig controle.
Ciclosporine A ORALE ANTICONCEPTIVA
Concentraties ciclosporine A (CsA) nemen bij patiënten die PIs, waaronder indinavir, gebruiken, sterk toe.
Op geleide van controles van de CsA-spiegels moet de dosis in stappen worden aangepast.
Norethindron/ethinylestradiol 1/35 1 mcg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Norethindron AUC: â 26% Norethindron Cmin: â 44% 38
Indinavir en norethindron/ethinylestradiol 1/35 kunnen zonder
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied PDE5-REMMERS
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Sildenafil 25 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 11% Sildenafil AUC: â 340%
De dosis sildenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie sildenafil.
48 uur niet hoger zijn dan 25 mg.
Vardenafil 10 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)
Vardenafil AUC: â factor 16 Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met vardenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie vardenafil.
De dosis vardenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per 24 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.
Tadalafil
Interactie niet onderzocht.
De dosis tadalafil mag bij patiënten die gelijktijdig met
SEDATIVA/HYPNOTICA
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met tadalafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie tadalafil.
indinavir worden behandeld per 72 uur niet hoger zijn dan 10 mg.
Midazolam (parenteraal)
Niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een sterke verhoging geven van de concentratie midazolam, vooral als midazolam oraal wordt toegediend.
CRIXIVAN en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN en parenteraal midazolam.
Als
STEROÏDEN
Midazolam wordt in hoge mate gemetaboliseerd door CYP3A4.
CRIXIVAN gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.
Overwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.
Dexamethason
Interactie niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming). â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).
Zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen als dexamethason gelijktijdig met indinavir wordt toegediend.
39 Tabel 2, interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen – INDINAVIR GEBOOST MET RITONAVIR.
Er zijn geen specifieke interactiestudies verricht met de gebooste dosis 400 mg indinavir met 100 mg ritonavir.
In de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir/ritonavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering (≤ +/- 20%) met â, eenmalige dosis met "ED", eenmaal daags met "1 dd", tweemaal daags met "2 dd", driemaal daags met "3 dd" en viermaal daags met "4 dd").
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Amprenavir
Amprenavir 1200 mg 2 dd AUC â 90% met 800 mg 3 dd indinavir alleen (zie tabel 1).
Amprenavir 600 mg 2 dd AUC â 64% met 100 mg 2 dd ritonavir alleen (ten opzichte van amprenavir 1200 mg 2 dd alleen).
Ritonavir geeft als gevolg van CYP3A4-remming een verhoging van de serumconcentratie amprenavir.
Er zijn geen gegevens over interactie bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir en amprenavir.
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Ritonavir drank moet niet gelijktijdig met amprenavir drank aan kinderen worden toegediend vanwege de kans op toxiciteit door de hulpstoffen in de twee toedieningsvormen.
Efavirenz 600 mg 1 dd (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)
Indinavir AUC: â 25% Indinavir Cmin: â 50% (ten opzichte van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd alleen)
Dosisverhogingen indinavir/ritonavir bij toediening in combinatie met efavirenz zijn niet onderzocht.
Ritonavir AUC: â 36% Ritonavir Cmin: â 39%
Efavirenz AUC en Cmin: â ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN Rifabutine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Er worden lagere concentraties indinavir en hogere concentraties rifabutine verwacht.
Dosisaanbevelingen voor indinavir/ritonavir met rifabutine konden niet worden gegeven, daarom wordt de combinatie niet aanbevolen.
Als behandeling met rifabutine nodig is, moeten andere middelen voor de behandeling van de hiv-infectie gezocht worden.
Rifampicine
Van rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor, is een afname van 92% van indinavir AUC aangetoond, wat kan leiden tot virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.
Pogingen de verminderde blootstelling te corrigeren door verhoging van de dosering van andere proteaseremmers met ritonavir,
Rifampicine in combinatie met CRIXIVAN en gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
40
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANDERE ANTI-INFECTIVA
Interactie gaven een hoge frequentie van leverreacties.
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Atovaquon
Interactie indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir induceert glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentratie atovaquon verlagen.
Bij gelijktijdige toediening van atovaquon met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Erytromycine, itraconazol
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties erytromycine en itraconazol verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van erytromycine of itraconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Ketoconazol ANALGETICA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van ketoconazol verhogen.
Gelijktijdige toediening van ritonavir en ketoconazol gaf een hogere incidentie van gastro- intestinale en hepatische bijwerkingen.
Bij gelijktijdige toediening van ketoconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet een verlaging van de dosis ketoconazol worden overwogen.
Fentanyl
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van fentanyl verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van fentanyl met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Methadon
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir kan een hogere dosis methadon nodig
Ongeboost indinavir heeft geen significant effect op de AUC van methadon (zie tabel 1 hierboven).
Bij andere met ritonavir gebooste proteaseremmers zijn verlagingen van de AUC van methadon gezien.
Ritonavir kan glucuronidatie van methadon induceren.
zijn.
Een dosisaanpassing moet worden overwogen op geleide van de klinische respons van de patiënt op de behandeling met methadon.
Morfine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Concentraties morfine kunnen lager zijn door inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediend ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
41 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIARITMICA
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Digoxine 0,4 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTICOAGULANTIA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Digoxine AUC: â 22%
Ritonavir kan de concentraties digoxine verhogen door verandering van de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van digoxine.
Bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de concentratie digoxine aanbevolen.
Warfarine Ritonavir 400 mg 2 dd ANTICONVULSIVA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Concentraties R-warfarine kunnen lager zijn met een verminderd stollingsremmend effect als gevolg van inductie van CYP1A2 en CYP2C9 door ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening van warfarine met indinavir/ritonavir moeten de stollingsparameters worden gecontroleerd.
Carbamazepine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties carbamazepine verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Divalproex, lamotrigine, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van de anticonvulsiva verminderen.
Als deze geneesmiddelen gelijktijdig met indinavir/ritonavir worden toegediend, wordt zorgvuldige controle van serumconcentraties of therapeutische effecten aanbevolen.
Fenytoïne kan de serumconcentraties ritonavir verlagen.
Trazodon 50 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTIHISTAMINICA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Trazodon AUC: â factor 2,4.
Bij gelijktijdige toediening met ritonavir werd een hogere incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen opgemerkt.
De combinatie van trazodon met indinavir/ritonavir moet voorzichtig worden toegepast, waarbij trazodon in de laagste dosering moet worden ingesteld met controle op klinische respons en verdraagbaarheid.
Fexofenadine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir kan bij gelijktijdige toediening de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van fexofenadine beïnvloeden met als gevolg een hogere concentratie fexofenadine.
Bij gelijktijdige toediening van fexofenadine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
42 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Loratidine CALCIUMANTAGONISTEN
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties loratidine verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van loratidine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Diltiazem 120 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd
Diltiazem AUC0-24h: â 43% Indinavir/ritonavir AUCs: â
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet aanpassing van de dosis van de
Amlopidine 5 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS IMMUNOSUPPRESSIVA
Amlopidine AUC0-24h: â 80% Indinavir/ritonavir AUCs: â
calciumantagonisten worden overwogen aangezien er een sterkere respons kan optreden Zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1)
Ciclosporine A (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)
Na instelling van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd of lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 dd moest in één studie de dosis ciclosporine A tot 5 - 20% van de eerdere dosis worden verlaagd om de concentraties ciclosporine A binnen het therapeutische bereik te houden.
De dosis ciclosporine A moet worden aangepast op geleide van metingen van de dalconcentraties ciclosporine A in het bloed.
Tacrolimus PDE5-REMMERS
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties tacrolimus verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van tacrolimus met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Sildenafil, tadalafil
Interactie niet onderzocht.
Voor sildenafil en tadalafil zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1).
Vardenafil SEDATIVA/HYPNOTICA
Interactie niet onderzocht.
Bij toediening met een gebooste proteaseremmer mag de dosis vardenafil gedurende een periode van 72 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.
Buspiron
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties buspiron verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van buspiron met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
43 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Midazolam (parenteraal) STEROÏDEN
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een significante verhoging geven van de concentraties midazolam, met name als midazolam oraal wordt toegediend (CYP3A4- remming).
CRIXIVAN met ritonavir en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met ritonavir en parenteraal midazolam.
Als CRIXIVAN met ritonavir gelijktijdig worden toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.
Overwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.
Dexamethason
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming) â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).
Bij gelijktijdige toediening van dexamethason met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Voor informatie over voeding of het effect van voedsel op de absorptie van indinavir (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik bij zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere patiënten.
Indinavir moet alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden als het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële gevaar voor de foetus.
Omdat in een kleine studie bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten vóór de bevalling een aanzienlijk lagere concentratie is waargenomen, en gezien de beperkte gegevens in deze patiëntpopulatie, wordt gebruik van indinavir bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Bij 14% van de met indinavir behandelde patiënten trad hyperbilirubinemie op, voornamelijk gemeld als verhoogde indirecte bilirubine.
Omdat niet bekend is of indinavir een fysiologische hyperbilirubinemie bij pasgeborenen verergert, moet het gebruik van indinavir door zwangeren ten tijde van de bevalling zeer zorgvuldig overwogen worden (zie rubriek 4.8).
Bij resusapen leidde toediening van indinavir aan pasgeborenen tot een lichte verergering van de voorbijgaande fysiologische hyperbilirubinemie die bij deze diersoort na de geboorte wordt gezien.
Toediening van indinavir aan zwangere resusapen tijdens het derde trimester gaf geen soortgelijke verergering bij de neonati; wel passeerde indinavir de placenta in beperkte mate.
44 Gebruik bij het geven van borstvoeding Vrouwen die besmet zijn met HIV wordt in alle gevallen afgeraden om borstvoeding te geven om zo overdracht van het HIV te voorkomen.
Het is niet bekend of indinavir in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Moeders moeten de instructie krijgen de borstvoeding tijdens de behandeling te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat indinavir invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.
De patiënten moeten echter wel weten dat bij behandeling met indinavir duizeligheid en wazig zien gemeld zijn.
4.8 Bijwerkingen
In overal ter wereld uitgevoerd gecontroleerd klinisch onderzoek werd indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zidovudine, didanosine, stavudine en/of lamivudine) toegediend aan ongeveer 2.000 patiënten, overwegend volwassen blanke mannen (15% vrouwen).
Indinavir had geen invloed op de soort, frequentie of ernst van bekende belangrijke bijwerkingen verbonden met het gebruik van zidovudine, didanosine of lamivudine.
Klinische bijwerkingen die de onderzoekers beschouwden als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ≥ 5% van de patiënten (n = 309) die gedurende 24 weken werden behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie staan hieronder vermeld.
Veel van deze bijwerkingen werden ook beschouwd als een veel voorkomende al bestaande aandoening of als een aandoening die in deze populatie vaak voorkomt.
Deze bijwerkingen waren: misselijkheid (35,3%), hoofdpijn (25,2%), diarree (24,6%), asthenie/vermoeidheid (24,3%), uitslag (19,1%), veranderde smaakgewaarwording (19,1%), droge huid (16,2%), buikpijn (14,6%), braken (11,0%), duizeligheid 10,7%).
Met uitzondering van droge huid, uitslag en een gestoorde smaakgewaarwording, was de incidentie van klinische bijwerkingen bij de met antiretrovirale nucleosideanalogen behandelde patiënten in de controlegroep gelijk aan of hoger dan die bij de patiënten die behandeld werden met CRIXIVAN alleen of in combinatie.
Dit globale veiligheidsprofiel bleef bij 107 patiënten die tot 48 weken behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, min of meer gelijk.
Bijwerkingen, zoals nefrolithiase, kunnen tot staken van de behandeling leiden.
Bijwerkingen zijn ook sinds de introductie van het geneesmiddel gemeld *; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de incidentie niet kan worden vastgesteld.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinisch onderzoek en/of na introductie van CRIXIVAN:
Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet geschat worden).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend *: verhoogde spontane bloeding bij patiënten met hemofilie; anemie waaronder acute hemolitische anemie; trombocytopenie (zie rubriek 4.4)
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend *: anafylactoïde reacties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Onbekend *: nieuw begonnen diabetes mellitus of hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus (zie rubriek 4.4)
45 Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: hoofdpijn; duizeligheid Vaak: slapeloosheid; hypo-esthesie; paresthesie Onbekend *: orale paresthesie
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid; braken; diarree; dyspepsie Vaak: winderigheid; droge mond; zure oprispingen Onbekend *: hepatitis waaronder meldingen van leverfalen; pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak: uitslag; droge huid Vaak: pruritus Onbekend *: uitslag waaronder erythema multiforme en syndroom van Stevens-Johnson; allergische vasculitis; alopecia; hyperpigmentatie; urticaria; ingegroeide teennagels en/of paronychia
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Onbekend *: myositis; rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer vaak: nefrolithiase bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar Vaak: nefrolithiase bij volwassenen; dysurie In klinisch onderzoek is bij de aanbevolen dosering nefrolithiase met pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) bij ongeveer 10% (252/2.577) van de patiënten op CRIXIVAN gemeld tegen 2,2% in de controlearmen.
Over het algemeen ging dat niet met een nierfunctiestoornis gepaard en kon men volstaan met hydratatie en tijdelijke onderbreking van de behandeling (b.v.
1-3 dagen).
In klinisch onderzoek bij kinderen van 3 jaar en ouder kwam het bijwerkingenprofiel overeen met dat voor volwassenen, met uitzondering van een hogere frequentie van nefrolithiase van 29% (20/70) bij kinderen die werden behandeld met CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur.
Onbekend *: nefrolithiase, in sommige gevallen met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; pyelonefritis; interstitiële nefritis, soms in samenhang met afzettingen van indinavirkristallen.
Bij sommige patiënten verdween de interstitiële nefritis na stopzetting van de behandeling met indinavir niet; nierinsufficiëntie; nierfalen; leukocyturie (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid; smaakstoornis; buikpijn Onbekend *: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
46 Laboratoriumbevindingen:
De laboratoriumafwijkingen die de onderzoeker beschouwde als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ≥ 10% van de patiënten behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, waren:
Zeer vaak (> 10%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: verhogingen van MCV, verminderd aantal neutrofielen.
Nier- en urinewegaandoeningen: hematurie, proteïnurie, kristallurie; pyurie bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar.
Lever- en galaandoeningen: bij ongeveer 14% van de patiënten die met CRIXIVAN alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen zijn behandeld, is geïsoleerde asymptomatische hyperbilirubinemie (totaal bilirubine ≥ 43 μ mol/l) opgetreden; deze is voornamelijk gemeld als verhoogd indirect bilirubine en hield zelden verband met verhogingen in ALT, AST of alkalische fosfatase.
De meeste patiënten zetten de behandeling met CRIXIVAN voort zonder doseringsvermindering en de bilirubinewaarden zakten geleidelijk naar de uitgangswaarden.
Bij doses hoger dan 2,4 g/dag trad hyperbilirubinemie vaker op dan bij doses lager dan 2,4 g/dag.
Verhoogde ALT en AST.
In klinisch onderzoek met CRIXIVAN bij kinderen van 3 jaar en ouder werd bij 10,9% (6/55) van de patiënten die CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur kregen, asymptomatische pyurie met een onbekende etiologie waargenomen.
In sommige gevallen ging dit met een lichte verhoging van het serumcreatinine gepaard.
De volgende aanvullende laboratoriumafwijkingen zijn gemeld sinds de introductie; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de exacte incidentie niet kan worden vastgesteld:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: verhoogde serum triglyceriden, verhoogd serum cholesterol.
Lever- en galaandoeningen: leverfunctiestoornissen.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: verhoogd CPK.
4.9 Overdosering
Er zijn meldingen van een overdosering CRIXIVAN bij mensen.
De meest gemelde symptomen waren gastro-intestinaal (zoals misselijkheid, braken, diarree) en renaal (zoals nefrolithiase, pijn in de zij, hematurie).
Het is onbekend of indinavir door peritoneale dialyse of hemodialyse gedialyseerd kan worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Protease remmer, ATC-code J05AE02
Werkingsmechanisme Indinavir remt recombinant HIV-1- en HIV-2-protease en is daarbij ongeveer tienmaal selectiever voor HIV-1- dan voor HIV-2-proteïnase.
Indinavir bindt zich reversibel aan het actieve centrum van de protease en veroorzaakt een competitieve remming van het enzym.
Deze remming voorkomt de splitsing van de virale voorloperpolyproteïnes die bij de rijping van het pasgevormde virusdeeltje voorkomt.
De onrijpe deeltjes die als gevolg daarvan ontstaan, zijn niet besmettelijk en kunnen geen nieuwe infectiecyclus in gang zetten.
Indinavir geeft geen belangrijke remming van de eukaryote proteasen menselijk renine, menselijk cathepsine D, menselijke elastase en menselijke factor Xa.
47 Microbiologie In concentraties van 50 tot 100 nM gaf indinavir een remming van 95% (IC95) van de virusverspreiding (in vergelijking met een onbehandelde met virus geïnfecteerde controlegroep) in kweken van menselijke T-lymfocyten en in primaire humane monocyten/macrofagen die waren geïnfecteerd met de HIV-1-varianten, respectievelijk LAI, MN, RF en een macrofaag-trope virusvariant SF 162.
Indinavir gaf in concentraties van 25 tot 100 nM een remming van 95% van de virusverspreiding in kweken van door mitogeen geactiveerde eenkernige cellen uit menselijk perifeer bloed die waren geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van HIV-1, waaronder isolaten die resistent waren tegen zidovudine, en niet-nucleosideremmers van ‘ reverse transcriptase’ (NNRTI’ s).
Toen humane T-lymfocyten die waren geïnfecteerd met de LAI-variant van HIV-1 met indinavir en zidovudine, didanosine of NNRTI’ s werden geïncubeerd, werd een synergistische antiretrovirale werking waargenomen.
Geneesmiddelresistentie Bij sommige patiënten kon de onderdrukking van het virus-RNA niet in stand worden gehouden; vaak bleef het aantal CD4-cellen echter wel boven het niveau van voor de behandeling.
Als het virus-RNA niet meer onderdrukt kon worden, ging dit over het algemeen gepaard met een vervanging van circulerend gevoelig virus door resistente virusvarianten.
De resistentie hing samen met de cumulatie van mutaties in het virusgenoom wat leidde tot de expressie van aminozuursubstituties in het virale protease.
Zeker 11 aminozuurposities in het protease zijn met resistentie tegen indinavir in verband gebracht:
L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 en L90.
Hun rol in het resistentiemechanisme is echter complex.
Geen van deze substituties was nodig of voldoende voor resistentie.
Zo kon een enkele of tweevoudige substitutie nooit meetbare (> viervoudige) resistentie tegen indinavir opwekken, en de mate van resistentie hing af van de wijze waarop de meervoudige substituties gecombineerd waren.
Over het algemeen echter leidde de co-expressie van grotere aantallen substituties op de genoemde elf posities tot een hogere mate van resistentie.
Van de patiënten die op monotherapie met indinavir 800 mg q8h een rebound van het viraal RNA doormaakten, werden er bij de meesten op slechts drie van die posities substituties waargenomen:
V82 (tot A of F), M46 (tot I of L) en L10 (tot I of R).
Andere substituties werden minder vaak waargenomen.
De waargenomen aminozuursubstituties leken sequentieel te accumuleren, zonder consistente volgorde, waarschijnlijk als gevolg van de voortgaande virusreplicatie.
Hier zij opgemerkt dat de afname van de onderdrukking van het virus-RNA vaker gezien werd als de behandeling met indinavir werd ingesteld met doseringen die lager waren dan de aanbevolen orale dosering van 2,4 g per dag.
Daarom moet de behandeling met indinavir in de aanbevolen dosering worden ingesteld om een sterkere onderdrukking van de virusvermenigvuldiging te verkrijgen en zodoende het ontstaan van resistent virus tegen te gaan.
Het gelijktijdig gebruik van indinavir met nucleosideanalogen (nog niet eerder bij de patiënt gebruikt) kan het risico op het ontwikkelen van resistentie tegen zowel indinavir als nucleosideanalogen verminderen.
In een vergelijkend onderzoek bood combinatietherapie met nucleosideanalogen (tripletherapie met zidovudine plus didanosine) bescherming tegen de selectie van virus dat ten minste één aminozuursubstitutie, geassocieerd met resistentie, uitdrukt tegen zowel indinavir (van 13/24 tot 2/20 in behandelingsweek 24) als de nucleosideanalogen (van 10/16 tot 0/20 in behandelingsweek 24).
Kruisresistentie Isolaten uit HIV-1-patiënten met een verminderde gevoeligheid voor indinavir vertoonden verschillende patronen en maten van kruisresistentie tegen diverse HIV-PI’ s, waaronder ritonavir en saquinavir.
Tussen indinavir en ritonavir werd volledige kruisresistentie waargenomen; de kruisresistentie met saquinavir verschilde echter van isolaat tot isolaat.
Veel substituties in de aminozuurprotease die samen bleken te hangen met resistentie tegen ritonavir en saquinavir hingen ook samen met resistentie tegen indinavir.
48 Farmacodynamische effecten
Volwassenen Tot dusverre is gebleken dat bij behandeling met indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (in dit geval nucleosideanologen) bij patiënten met een CD4-celtelling onder 500 cellen/mm3 de viral load afneemt en de CD4-lymfocyten toenemen.
In een gepubliceerd onderzoek werden 20 met HIV geïnfecteerde patiënten met een niet-detecteerbare viral load (< 200 kopieën/ml) die om de 8 uur indinavir 800 mg kregen, in een open, gekruiste opzet geswitcht naar indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur.
Achttien patiënten voltooiden de studie tot en met week 48.
Bij alle patiënten bleef de viral load 48 weken lang < 200 kopieën/ml.
In een ander gepubliceerd onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid beoordeeld van indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur bij 40 antiretroviraal-naïeve patiënten.
Dertig proefpersonen werden 48 weken lang behandeld.
In week 4 was de Cmin van indinavir 500 ng/ml met aanzienlijke variabiliteit in de dalwaarden (bereik 5 tot 8100 ng/ml).
Volgens een intent-to-treat- analyse had 65% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 50% had een viral load < 50 kopieën/ml; volgens on-treatment-analyse had 96% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 74% had een viral load < 50 kopieën/ml.
In een derde gepubliceerde studie werden 80 antiretroviraal-naïeve patiënten opgenomen.
In dit open- label, niet-gerandomiseerd onderzoek met één arm werden patiënten behandeld met stavudine en lamivudine plus indinavir/ritonavir 400/100 mg om de 12 uur.
62 patiënten voltooiden de 96 behandelweken van de studie.
Volgens de intent-to-treat- en de on-treatmentanalyses was het deel van de patiënten met een HIV-RNA < 50 kopieën/ml in week 96 68,8% respectievelijk 88,7%.
Indinavir alleen of in combinatie met nucleosideanalogen (zidovudine/stavudine en lamivudine) blijkt in vergelijking met nucleosideanologen de klinische progressie te vertragen en een aanhoudend effect op de viral load en CD4-telling te geven.
Bij eerder met zidovudine behandelde patiënten gaf de combinatie indinavir, zidovudine en lamivudine op week 48 in vergelijking met lamivudine met zidovudine een vermindering van de waarschijnlijkheid van een AIDS-definiërende aandoening of overlijden (ADID) van 13% naar 7%.
Zo ook leidde indinavir met of zonder zidovudine op week 48 bij antiretroviraal-naïeve patiënten in vergelijking met zidovudine alleen tot een verlaging van de waarschijnlijkheid van ADID van 15% met zidovudine alleen tot ongeveer 6% met indinavir alleen of in combinatie met zidovudine.
Bij de patiënten die werden behandeld met indinavir in combinatie met nucleosideanologen was het effect op de viral load telkens meer uitgesproken, maar het deel van de patiënten met viraal RNA in het serum onder de kwantificeringslimiet (500 kopieën/ml) varieerde van de ene studie tot de andere, op week 24 van 40% tot meer dan 80%.
Deze proportie blijft bij een langdurigere follow-up over het algemeen stabiel.
Zo is ook bij patiënten die met indinavir in combinatie met nucleosideanologen worden behandeld het effect op de CD4-celtelling meer uitgesproken dan bij indinavir alleen.
In de onderzoeken houdt dit effect ook bij langdurige follow-up aan.
Kinderen Twee klinische onderzoeken bij 41 kinderen (leeftijd 4 tot 15 jaar) zijn opgezet om de veiligheid, antiretrovirale werkzaamheid en farmacokinetiek van indinavir in combinatie met stavudine en lamivudine te karakteriseren.
In één onderzoek was in week 24 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 60%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 242 cellen/mm3; en de gemiddelde toename in procentuele CD4-celtelling was 4,2%.
In week 60 had 59% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het serum.In een ander onderzoek was in week 16 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 59%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 73 cellen/mm3; de gemiddelde verhoging in procentuele CD4-celtelling was 1,2%.
In week 24 had 60% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het plasma.
49 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Op de nuchtere maag ingenomen indinavir wordt snel geabsorbeerd; de tijd tot de piekplasmaconcentratie is 0,8 uur + 0,3 uur (gemiddelde + S.D.).
Bij een dosering van 200-800 mg was de concentratiestijging van indinavir in het plasma naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.
In het bereik 800-1.000 mg is de afwijking van wat op grond van de dosis zou worden verwacht minder uitgesproken.
Als gevolg van de korte halfwaardetijd, 1,8 + 0,4 uur, trad na toediening van meermalige doses slechts een minimale verhoging van de plasmaconcentratie op.
De biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis 800 mg indinavir was ongeveer 65%.
(90% BI, 58-72%).
Gegevens uit een steady-state onderzoek bij gezonde vrijwilligers geven een diurnale variatie in de farmacokinetiek van indinavir te zien.
Bij toediening van 800 mg om de 8 uur werden na de ochtend-, middag- en avonddosis piekplasmaconcentraties (Cmax) van respectievelijk 15.550 nM, 8.720 nM en 8.880 nM gemeten.
Deze concentraties waren 8 uur na toediening gezakt naar respectievelijk 220 nM, 210 nM en 370 nM.
De relevantie van deze bevindingen voor door ritonavir versterkt indinavir is onbekend.
In steady state na een behandelingsschema van 800 mg om de 8 uur, bereikten HIV- seropositieve volwassen patiënten in één onderzoek een geometrisch gemiddelde van:
AUC0-8uur 27.813 nM*h (90%-betrouwbaarheidsinterval = 22.185, 34.869), een piekplasmaconcentratie 11.144 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 9.192, 13.512) en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening 211 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 163, 274).
Effect van voedsel Bij steady state na toediening van 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir om de 12 uur met een vetarme maaltijd, bereikten gezonde vrijwilligers in één onderzoek de volgende geometrische gemiddelden:
AUC0-12uur 116.067 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 101.680, 132.490), piekplasmaconcentraties 19.001 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 17.538, 20.588) en plasmaconcentraties 12 uur na toediening 2.274 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 1.701, 3.042).
Bij toediening met een vetrijke maaltijd, werd geen significant verschil in blootstelling gezien.
Behandeling met geboost indinavir.
Er zijn beperkte gegevens over de farmacokinetiek van indinavir in samenhang met lage doses ritonavir.
De farmacokinetiek van indinavir (400 mg) met ritonavir (100 mg) 2 dd is in twee studies onderzocht.
In een studie werd een farmacokinetische analyse verricht bij 19 van de patiënten, met een mediane (bereik) AUC0 – 12 u van indinavir, Cmax en Cmin van respectievelijk 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) en 239 (169-421 nM).
De farmacokinetische parameters in de tweede studie waren vergelijkbaar.
Bij met HIV geïnfecteerde kinderen gaf een behandeling met harde capsules indinavir, 500 mg/m2 om de 8 uur een AUC 0-8 uur-waarde van 27.412 nM.h, een piekplasmaconcentratie van 12.182 nM, en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening van 122 nM.
De AUC en piekplasmaconcentratie kwamen over het algemeen overeen met die welke eerder werden waargenomen bij met HIV geïnfecteerde volwassenen die de aanbevolen dosis van 800 mg om de 8 uur kregen; hierbij moet worden opgemerkt dat de plasmaconcentratie 8 uur na toediening lager was.
Aangetoond is dat de systemische blootstelling aan indinavir tijdens de zwangerschap aanzienlijk verlaagd is (PACTG 358.
Crixivan, 800 mg om de 8 uur + zidovudine 200 mg om de 8 uur en lamivudine 150 mg tweemaal daags). De gemiddelde plasma-AUC0-8 uur van indinavir in week 30-32 van de zwangerschap (n=11) was 9231 Nm*hr, dat is 74% (95 %-BI:
50%, 86%) lager dan die welke 6 weken na de bevalling werd waargenomen.
Zes van deze 11 (55%) patiënten hadden 8 uur na toediening (Cmin) een gemiddelde plasmaconcentratie van indinavir onder de grens van betrouwbare kwantificering.
De farmacokinetiek van indinavir bij deze 11 patiënten 6 weken na de bevalling kwam over het algemeen overeen met die welke is waargenomen bij niet-zwangere patiënten in een ander onderzoek (zie rubriek 4.6).
Als indinavir met een calorie-, vet-, en eiwitrijke maaltijd werd toegediend, was de absorptie afgevlakt en verminderd, met een verkleining van de AUC met ongeveer 80% en een verlaging van de Cmax met 50 86%.
Toediening met een lichte maaltijd (bijvoorbeeld geroosterd brood met jam of vruchtengelei, appelsap, en koffie met halfvolle of magere melk en suiker, of cornflakes, halfvolle of magere melk en suiker) leidde tot plasmaconcentraties die vergelijkbaar waren met de na toediening op de nuchtere maag verkregen waarden.
De farmacokinetiek van indinavir, ingenomen als indinavir-sulfaatzout (uit geopende harde capsules) gemengd met appelmoes was over het algemeen vergelijkbaar met de farmacokinetiek van indinavir ingenomen als harde capsule, in nuchtere toestand.
Bij met HIV geïnfecteerde kinderen waren de farmacokinetische parameters van indinavir in appelmoes:
AUC 0-8 uur 26.980 nM h; piek- plasmaconcentratie 13.711 nM; en plasmaconcentratie 8 uur na toediening 146 nM.
Verdeling Indinavir werd niet sterk aan menselijke plasma-eiwitten gebonden (39% niet gebonden).
Er zijn geen gegevens over het doordringen van indinavir in het centraal zenuwstelsel bij mensen.
Biotransformatie Er zijn zeven belangrijke metabolieten geïdentificeerd; de metabole routes zijn glucuronidatie van pyridinestikstof, pyridine-N-oxidatie met en zonder 3’ -hydroxylatie aan de indaanring, 3’ -hydroxylatie van indaan, p-hydroxylatie van het fenylmethyldeel, en N-depyridomethylatie met en zonder 3’ - hydroxylatie.
Bij onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen bleek dat cytochroom CYP3A4 het enige P450-iso-enzym is dat een rol van belang speelt bij het oxidatieve metabolisme van indinavir.
Uit analyse van plasma- en urinemonsters van personen die indinavir kregen, bleek dat de metabolieten van indinavir weinig remmende werking op proteïnase hadden.
Eliminatie In een dosering van 200-1.000 mg die aan zowel vrijwilligers als met HIV-1 geïnfecteerde patiënten werd toegediend, was de uitscheiding in de urine naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.
De renale klaring (116 ml/min) van indinavir is in het klinisch doseringsbereik niet afhankelijk van de concentratie.
Minder dan 20% van indinavir wordt door de nier uitgescheiden.
De gemiddelde uitscheiding in de urine van onveranderd geneesmiddel na een eenmalige dosis op de nuchtere maag was na een dosis van 700 mg 10,4%, en na een dosis van 1.000 mg 12,0%.
Indinavir werd snel geëlimineerd met een halfwaardetijd van 1,8 uur.
Kenmerken bij de patiënt De farmacokinetiek van indinavir blijkt niet door ras te worden beïnvloed.
Er waren geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van indinavir bij HIV- seropositieve vrouwen in vergelijking met HIV-seropositieve mannen.
Patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van cirrose vertoonden tekenen van een verminderd metabolisme van indinavir, wat na een dosis van 400 mg tot een vergroting van de gemiddelde AUC met ongeveer 60% leidde.
De gemiddelde halfwaardetijd van indinavir nam tot ongeveer 2,8 uur toe.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn kristallen waargenomen in de urine van ratten, van een aap en van een hond.
De aanwezigheid van kristallen hing niet samen met door het geneesmiddel veroorzaakte schade aan de nieren.
Bij ratten die met indinavir in dosering ≥ 160 mg/kg per dag werden behandeld, werden een toename van het gewicht van de schildklier en hyperplasie van de follikelcellen van de schildklier waargenomen als gevolg van een verhoogde thyroxineklaring.
Bij ratten die werden behandeld met indinavir in doseringen ≥ 40 mg/kg per dag werd een verhoging van het levergewicht waargenomen; bij doseringen ≥ 320 mg/kg per dag ging dit gepaard met hepatocellulaire hypertrofie.
51 De maximale niet-letale orale dosis indinavir was minstens 5.000 mg/kg bij ratten en muizen, de hoogst onderzochte dosis in de acute toxiciteitsstudies.
Uit onderzoek bij ratten bleek dat de opname in het hersenweefsel beperkt was, de verdeling naar en vanuit het lymfatisch systeem snel was, en dat er een hoge uitscheiding in de melk van zogende ratten was.
Bij ratten passeert indinavir de placentabarrière significant, bij konijnen in beperkte mate.
Mutageniciteit In onderzoeken met of zonder metabole activering vertoonde indinavir geen mutagene of genotoxische activiteit.
Carcinogeniciteit Bij muizen werd geen carcinogeniciteit waargenomen bij de maximaal verdragen dosis, die overeenkwam met een systemische blootstelling die ongeveer twee- tot driemaal hoger was dan de klinische blootstelling.
Bij ratten werd bij een gelijkaardige blootstelling een verhoogde incidentie van schildklieradenomen waargenomen, wat waarschijnlijk verband houdt met de verhoogde afgifte van thyreoid-stimulerend hormoon als gevolg van de toegenomen thyroxineklaring.
De relevantie van deze bevindingen voor de mens is waarschijnlijk beperkt.
Onderzoek naar toxische effecten Bij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten, konijnen en honden (in doseringen die tot een systemische blootstelling leidden die vergelijkbaar was met of enigszins hoger was dan die voor mensen) werden geen aanwijzingen voor teratogeniciteit gezien.
Bij ratten werden er geen uitwendige of viscerale veranderingen waargenomen, maar wel een toename in de incidentie van een hoger dan normaal aantal ribben en van het aantal halsribben.
Bij konijnen en honden werden er geen uitwendige, viscerale of skeletale afwijkingen waargenomen.
Bij ratten en konijnen werden er geen effecten op de embryonale/foetale overleving of het foetusgewicht geconstateerd.
Bij honden werd een licht verhoogde resorptie gezien; alle foetussen in de met geneesmiddel behandelde dieren waren echter levensvatbaar, en de incidentie van levende foetussen bij met geneesmiddel behandelde dieren was vergelijkbaar met die in de controlegroep.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
- watervrije lactose
- magnesiumstearaat
Capsulehuls
- gelatine
- titaniumdioxide (E 171)
- siliciumdioxide
- natriumlaurylsulfaat
- drukinkt: titaniumdioxide (E 171) en indigotine (E 132).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
52 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in het oorspronkelijke flesje.
Houd het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180, 270 of 360 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De flesjes bevatten een droogmiddel welke in het flesje moet blijven.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/001 EU/1/96/024/002 EU/1/96/024/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04/10/1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
07/10/2006.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
53 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 400 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir.
Hulpstof: elke capsule 400 mg bevat 149,6 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
De capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN™ 400 mg in groen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CRIXIVAN is, in combinatie met antiretrovirale nucleosideanalogen, geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 4 jaar en ouder met HIV-1-infectie.
Bij adolescenten en kinderen moet het gunstige effect van de behandeling met indinavir zorgvuldig worden afgewogen tegen het verhoogde risico op nefrolithiase (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
CRIXIVAN moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben bij de behandeling van HIV- infectie.
Op basis van de huidige farmacodynamische gegevens moet indinavir worden toegepast in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Als indinavir wordt toegediend als monotherapie, wordt het virus snel resistent (zie rubriek 5.1).
Volwassenen De aanbevolen dosering van CRIXIVAN is 800 mg oraal om de acht uur.
Op grond van gegevens uit gepubliceerde studies is het aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met ritonavir 100 mg, beide 2 dd oraal toegediend, een alternatief behandelingsschema kan vormen.
De suggestie is gebaseerd op beperkte gepubliceerde gegevens (zie rubriek 5.2).
Bij gelijktijdige toediening met ritonavir kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden toegediend.
Kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) De aanbevolen dosering van CRIXIVAN voor patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar is 500 mg/m2 (dosis aangepast op grond van berekende body surface area [BSA] op basis van lengte en gewicht) oraal om de 8 uur (zie tabel hieronder).
Deze dosering mag niet het equivalent van de dosis voor volwassenen van 800 mg om de 8 uur te boven gaan.
CRIXIVAN harde capsules mogen alleen worden gegeven aan kinderen die de harde capsules kunnen doorslikken.
CRIXIVAN is niet onderzocht bij kinderen onder de leeftijd van 4 jaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).
54 Dosis bij kinderen (500 mg/m2), om de 8 uur toe te dienen.
BSA (m2)
Dosis
CRIXIVAN om de 8 uur (mg)
0,50 0,75 1,00 1,25 1,50
300 400 500 600 800
Algemene aanbevelingen voor toediening De harde capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt.
Omdat CRIXIVAN om de acht uur moet worden ingenomen, moet er voor de patiënt een praktisch behandelingsschema worden opgesteld.
Voor een optimale resorptie moet CRIXIVAN zonder voedsel maar met water worden toegediend, één uur vóór of twee uur na een maaltijd.
CRIXIVAN mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.
Om ervoor te zorgen dat het vochtgehalte op peil blijft, wordt aanbevolen dat volwassenen per etmaal minstens 1,5 l vocht drinken.
Ook wordt aanbevolen dat kinderen die minder dan 20 kg wegen minstens 75 ml/kg/dag drinken en dat kinderen die 20 tot 40 kg wegen minstens 50 ml/kg/dag drinken.
Bij patiënten met een of meer aanvallen van nefrolithiase zal de medicamenteuze behandeling erin bestaan voldoende vocht toe te dienen en kan overwogen worden de therapie tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijk te onderbreken (b.v.
1-3 dagen), of de therapie te beëindigen (zie rubriek 4.4).
Bijzondere overwegingen bij toediening aan volwassenen Bij gelijktijdige toediening met itraconazol of ketoconazol moet een dosisvermindering van CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met een door cirrose veroorzaakte lichte tot matige leverinsufficiëntie moet de dosering van CRIXIVAN tot 600 mg om de acht uur worden verlaagd.
De aanbeveling is gebaseerd op beperkte farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht; daarom kan geen aanbeveling voor de dosering worden gegeven (zie rubriek 4.4).
De veiligheid bij patiënten met een nierfunctiestoornis is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter in de urine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel of als metabolieten (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Indinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.
Remming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.
CRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie rubriek 4.5), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.4).
Rifampicine in combinatie met CRIXIVAN met of zonder gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van indinavir met kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
55 Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.
Ritonavir moet niet samen met indinavir worden gegeven aan patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening omdat ritonavir voornamelijk door de lever wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden (zie rubriek 4.4).
Als CRIXIVAN met ritonavir wordt gebruikt, zie dan de Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir voor aanvullende contra-indicaties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nefrolithiase en tubulo-interstitiële nefritis Bij gebruik van indinavir is bij volwassenen en kinderen nefrolithiase opgetreden.
Bij kinderen is de frequentie van nefrolithiase hoger dan bij volwassenen.
In enkele gevallen is de nefrolithiase gepaard gegaan met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; in de meeste van deze gevallen waren de nierinsufficiëntie en het acute nierfalen reversibel.
Als objectieve en subjectieve symptomen van nefrolithiase, waaronder pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) zich voordoen, kan tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijke onderbreking (bijvoorbeeld 1-3 dagen) of stopzetting van de therapie worden overwogen.
Kinderen met pijn in de flank moeten worden gecontroleerd op de mogelijkheid van nefrolithiase.
Daarbij moeten onderzoek van urine, serum-ureum en – creatinine, en echografie van de blaas en nieren plaatsvinden.
De effecten op lange termijn van nefrolithiase bij kinderen zijn onbekend.
Bij alle patiënten die indinavir krijgen, moet het vochtgehalte op peil worden gehouden (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).
Bij patiënten met ernstige asymptomatische leukocyturie (> 100 cellen/high power field) zijn gevallen van interstitiële nefritis met medullaire calcificatie en corticale atrofie waargenomen.
Bij patiënten met een verhoogd risico, zoals kinderen, moet controle van de urine worden overwogen.
Als persisterende ernstige leukocyturie wordt gevonden, kan nader onderzoek aangewezen zijn.
Geneesmiddelinteracties Indinavir moet voorzichtig worden toegepast bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die krachtige inductoren van CYP3A4 zijn.
Gelijktijdige toediening kan leiden tot een verlaagde plasmaconcentratie van indinavir, waardoor de kans op een suboptimale behandeling toeneemt en het ontstaan van resistentie in de hand wordt gewerkt (zie rubriek 4.5).
Als indinavir met ritonavir wordt gegeven, kan de kans op interacties toenemen.
De paragraaf over interacties van de productinformatie over ritonavir moet ook worden geraadpleegd voor informatie over mogelijke interacties.
Gelijktijdig gebruik van indinavir met lovastatine of simvastatine is niet aan te bevelen vanwege een verhoogd risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse.
Op grond van een interactiestudie met lopinavir/ritonavir wordt de combinatie van rosuvastatine en proteaseremmers niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is ook geboden als indinavir tegelijk met atorvastatine wordt gebruikt.
De interactie van indinavir of indinavir/ritonavir met pravastatine of fluvastatine is onbekend (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil, tadalafil en vardenafil (PDE5-remmers) zullen naar verwachting de plasmaconcentraties van deze stoffen aanzienlijk verhogen en kan leiden tot een toename in bijwerkingen in verband met PDE5-remmers, waaronder hypotensie, visusveranderingen en priapisme.
(zie rubriek 4.5)
Acute hemolytische anemie Er is melding gemaakt van acute hemolytische anemie, die in sommige gevallen ernstig was met een snel progressief beloop.
Als de diagnose vaststaat, moeten passende maatregelen ter behandeling van
56 hemolytische anemie worden genomen, wat kan inhouden dat de behandeling met indinavir wordt gestaakt.
Hyperglykemie Bij patiënten die proteaseremmers (PI’ s) kregen, is nieuw ontstane diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus gemeld.
Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ging deze gepaard met ketoacidose.
Bij veel patiënten was er ook sprake van andere aandoeningen, waarvan sommige een behandeling vereisten met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Herverdeling van vet Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechnisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Leverziekte De veiligheid en werkzaamheid van indinavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
De veiligheid en werkzaamheid van indinavir/ritonavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen; deze middelen moeten bij deze patiëntenpopulatie niet worden toegepast.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Bij patiënten met onderliggend leverlijden is bij behandeling met indinavir een verhoogde incidentie van nefrolithiase waargenomen.
Immuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
57 Patiënten met gelijktijdig bestaande aandoeningen Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met PI’ s.
Aan een aantal patiënten werd meer factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PI’ s voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.
Een causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.
Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.
Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie veroorzaakt door cirrose moet de dosering van indinavir, gezien het verminderde metabolisme van indinavir, worden verlaagd (zie rubriek 4.2).
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.
Bij gebrek aan dergelijk onderzoek moet voorzichtigheid worden betracht, daar de indinavirspiegel kan stijgen.
De veiligheid bij patiënten met een verminderde nierfunctie is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel of metabolieten (zie rubriek 4.2).
Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Lactose Dit geneesmiddel bevat per dosis van 800 mg (de maximale enkele dosis) 299,2 mg lactose.
Naar verwachting zal deze hoeveelheid niet de symptomen van lactose-intolerantie (melkintolerantie) opwekken.
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De relevantie van de resultaten van deze studies bij kinderen is onbekend.
Het metabolisme van indinavir wordt gereguleerd door cytochroom P450-enzym CYP3A4.
Daarom kunnen andere stoffen die ook langs deze weg gemetaboliseerd worden of een uitwerking hebben op de activiteit van CYP3A4 de farmacokinetiek van indinavir beïnvloeden.
Zo ook kan indinavir van invloed zijn op de farmacokinetiek van andere stoffen die langs deze weg worden gemetaboliseerd.
Geboost indinavir (indinavir met ritonavir) kan additieve farmacokinetische effecten hebben op stoffen die ook gebruik maken van de CYP3A4-pathway omdat zowel ritonavir als indinavir het cytochroom- P450-enzym CYP3A4 remmen.
Indinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.
Remming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.
CRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie tabel 1 en 2 hieronder), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine.
Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.
58 Gelijktijdig gebruik van indinavir met rifampicine of kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd.
De hierboven genoemde geneesmiddelen worden niet in tabel 1 en 2 herhaald tenzij specifieke gegevens over interacties beschikbaar zijn.
Zie ook rubrieken 4.2 en 4.3.
Tabel 1, Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen – ONGEBOOST INDINAVIR
In de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering (≤ +/- 20%) met â, eenmalige dosis met "ED", eenmaal daags met "1 dd", tweemaal daags met "2 dd", driemaal daags met "3 dd" en viermaal daags met "4 dd").
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN NRTIs
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Didanosine Gebufferde toedieningsvorm
Er is geen formeel interactieonderzoek verricht.
Mogelijk is een normale (zure) pH in de maag nodig voor optimale absorptie van indinavir terwijl zuur een snelle afbraak geeft van didanosine dat gebufferd is om de pH te verhogen.
Als didanosine 3 uur na behandeling met indinavir werd toegediend, was de antiretrovirale activiteit ongewijzigd.
Indinavir en gebufferd didanosine moeten met een tussenpoos van minstens een uur op de lege maag worden toegediend.
Didanosine enteric-coated 400 mg ED (Indinavir 800 mg ED)
Indinavir: â (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Didanosine: â
Kan worden toegediend zonder restricties ten aanzien van tijd van toediening of voedsel.
59 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Stavudine 40 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Stavudine AUC: â 21% Stavudine Cmin: niet beoordeeld
Indinavir en NRTIs kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Zidovudine 200 mg 3 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â Zidovudine Cmin: â 51%
Zidovudine/Lamivudine 200/150 mg 3 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) NNRTIs
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â 39% Zidovudine Cmin: â Lamivudine AUC: â Lamivudine Cmin: â
Delavirdine 400 mg 3 dd (Indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 53% Indinavir Cmin: â 298% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 400 – 600 mg om de acht uur moet worden overwogen.
Delavirdine 400 mg 3 dd Indinavir 400 mg 3 dd
Indinavir AUC: â Indinavir Cmin: â 118% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Delavirdine: â Efavirenz 600 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 46% Indinavir Cmin: â 57% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Een specifieke dosisaanbeveling kan niet worden gegeven.
Een verhoging van de dosis indinavir (1000 mg 3 dd) compenseert niet het inducerend effect van efavirenz.
Efavirenz 200 mg 1 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 31% Indinavir Cmin: â 40%
Efavirenz AUC: â
Nevirapine 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) PIs
Indinavir AUC: â 28% Nevirapine: â (CYP3A- inductie)
Bij toediening met nevirapine moet een verhoging van de dosis indinavir naar 1000 mg om de acht uur worden overwogen.
Amprenavir 1200 mg 2 dd (Indinavir 1200 mg 2 dd)
Amprenavir AUC: â 90% Indinavir: â
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
60 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Ritonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 178% Indinavir Cmin: â factor 11; (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 72% Ritonavir Cmin: â 62%
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Voorlopige klinische gegevens maken aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met
Ritonavir 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 266% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 96% Ritonavir Cmin â 371%
ritonavir 100 mg, beide oraal 2 dd toegediend, een alternatief behandelingsschema kunnen zijn (zie rubriek 5.2).
Een gebooste dosis 800 mg indinavir/100 mg ritonavir 2 dd geeft hogere kans op bijwerkingen.
Ritonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 220% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â
Ritonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)
Indinavir AUC24uur: â 68% Indinavir Cmin: â factor 10 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â
Ritonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)
Indinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) (*) historische controles
Saquinavir 600 mg ED (harde capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 500% Saquinavir Cmin: â 190% (ten opzichte van saquinavir 600 mg ED (harde capsule) alleen)
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Saquinavir 800 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 620% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 800 mg ED (zachte capsule) alleen)
Saquinavir 1200 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)
Saquinavir AUC: â 360% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 1200 mg (zachte capsule) alleen)
De studieopzet laat geen definitieve beoordeling toe van het effect van saquinavir op indinavir, maar het is aannemelijk dat bij gelijktijdige toediening met saquinavir de AUC8h van indinavir met minder dan een factor 2 wordt verhoogd.
61 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIBIOTICA
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Sulfamethoxazol/trimethoprim 800 mg/160 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 4 dd) ANTIMYCOTICA
Indinavir AUC en Cmin:
(ten opzichte van indinavir 400 mg 4 dd alleen) Sulfamethoxazol AUC en Cmin:
Indinavir en sulfamethoxazol/trimethoprim kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Fluconazol 400 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 24% Indinavir Cmin:
(ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen)
Indinavir en fluconazol kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Itraconazol 200 mg 2 dd (indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC:
Indinavir Cmin: â 49% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Bij gelijktijdige toediening met itraconazol wordt verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur aanbevolen.
Ketoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 600 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 20% Indinavir Cmin: â 29% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur moet worden overwogen.
Ketoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 400 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 56% Indinavir Cmin: â 27% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN Isoniazide 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC en Cmin:
(ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Isoniazide AUC en Cmin:
Indinavir en isoniazide kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Rifabutine 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 34% Indinavir Cmin: â 39% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Een dosisverlaging van rifabutine en dosisverhoging van CRIXIVAN is niet in klinisch onderzoek bevestigd.
Daarom wordt gelijktijdige toediening
Rifabutine AUC: â 173% Rifabutine Cmin: â 244% (ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen)
niet aanbevolen.
Als behandeling met rifabutine nodig is, moeten er andere middelen voor de behandeling van de HIV-infectie worden gezocht.
Rifabutine 150 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 32% Indinavir Cmin: â 40% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)
Rifabutine AUC *: â 54% Rifabutine Cmin *: â 99% (* ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen.
Geen vergelijkende gegevens over rifabutine 150 mg 1 dd in combinatie met indinavir 800 mg 3 dd versus een referentiedosis van 150 mg rifabutine alleen).
Rifampicine 600 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC:
92% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Dit effect komt door inductie van 62
Het gebruik van rifampicine met indinavir is gecontra-indiceerd.
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANALGETICA
Interactie CYP3A4 door rifampicine.
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Methadon 20 – 60 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd) ANTIARITMICA
Indinavir AUC: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd historische controles) Methadon AUC en Cmin: â
Indinavir en methadon kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Kinidine 200 mg ED (indinavir 400 mg ED) ANTIASTMATICA
Indinavir AUC and Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED) Verwachte concentratie kinidine â (remming CYP3A4 door indinavir)
Voorzichtigheid moet worden betracht en controle van de therapeutische concentratie van kinidine wordt aanbevolen als dit gelijktijdig wordt toegediend met CRIXIVAN.
Het gebruik van indinavir/ritonavir met kinidine is gecontra-indiceerd.
Theofylline 250 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd) ANTICOAGULANTIA
Theofylline AUC en Cmin: â
Indinavir en theofylline kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Warfarine ANTICONVULSIVA
Niet onderzocht, gelijktijdige toediening kan leiden tot hogere concentraties warfarine.
Mogelijk moet de dosis warfarine worden aangepast.
Carbamezapine, fenobarbital, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA
Indinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van deze anticonvulsiva verhogen.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4, zoals carbamezapine, fenobarbital en fenytoïne kan de plasmaconcentraties indinavir verlagen.
Bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met indinavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Venlafaxine 50 mg 3 dd (indinavir 800 mg ED) CALCIUMANTAGONISTEN
Indinavir AUC: â 28% (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Venlafaxine en actieve metaboliet O-desmethyl- venlafaxine: â
Het klinische belang van deze bevindingen is onbekend.
Dihydropyridine: bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine
â Concentratie dihydropyridine- calciumantagonist Calciumantagonisten worden gemetaboliseerd door CYP3A4, dat door indinavir wordt geremd.
Voorzichtigheid moet worden betracht en klinische controle van patiënten wordt aanbevolen.
63 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied KRUIDENPREPARATEN
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Sint-janskruid (hypericum perforatum) 300 mg 3 dd (indinavir 800 mg 3 dd) H2-ANTIHISTAMINICA
Indinavir AUC: â 54% Indinavir Cmin: â 81% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende en/of transporteiwitten door sint- janskruid zal de concentratie indinavir verlaagd worden.
Kruidenpreparaten met sint- janskruid zijn met CRIXIVAN gecontra-indiceerd.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentraties en waar mogelijk de indinavirconcentraties.
Na stopzetting van het sint-janskruid kunnen de concentraties indinavir stijgen en het kan nodig zijn de dosis CRIXIVAN aan te passen.
Het inducerend effect kan tot twee weken na stopzetting van de behandeling met sint-janskruid aanhouden.
Cimetidine 600 mg 2 dd (indinavir 400 mg ED) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS
Indinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED alleen)
Indinavir en cimetidine kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Lovastatine, simvastatine
Indinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting een sterke verhoging geven van de plasmaconcentraties van deze HMG-CoA-reductaseremmers, die in hoge mate afhankelijk zijn van het CYP3A4-metabolisme.
Combinatie gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie waaronder rabdomyolyse.
Rosuvastatine
Interactie niet onderzocht.
Interactiestudie met lopinavir/ritonavir + rosuvastatine:
Rosuvastatine AUC: â factor 2,08 Rosuvastatine Cmax: â factor 4,66 (werkingsmechanisme onbekend)
Combinatie niet aanbevolen.
Atorvastatine
â concentratie atorvastatine Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor zijn metabolisme dan lovastatine of simvastatine.
Gebruik de laagst mogelijke dosis atorvastatine onder zorgvuldige controle.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen.
Pravastatine, fluvastatine IMMUNOSUPPRESSIVA
Interactie niet onderzocht.
Metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.
Interactie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.
Interactie onbekend.
Als er geen andere behandeling beschikbaar is, dan gebruiken onder zorgvuldig controle.
Ciclosporine A ORALE ANTICONCEPTIVA
Concentraties ciclosporine A (CsA) nemen bij patiënten die PIs, waaronder indinavir, gebruiken, sterk toe.
Op geleide van controles van de CsA-spiegels moet de dosis in stappen worden aangepast.
Norethindron/ethinylestradiol 1/35 1 mcg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)
Norethindron AUC: â 26% Norethindron Cmin: â 44% 64
Indinavir en norethindron/ethinylestradiol 1/35 kunnen zonder
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied PDE5-REMMERS
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.
Sildenafil 25 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)
Indinavir AUC: â 11% Sildenafil AUC: â 340%
De dosis sildenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie sildenafil.
48 uur niet hoger zijn dan 25 mg.
Vardenafil 10 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)
Vardenafil AUC: â factor 16 Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met vardenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie vardenafil.
De dosis vardenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per 24 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.
Tadalafil
Interactie niet onderzocht.
De dosis tadalafil mag bij patiënten die gelijktijdig met
SEDATIVA/HYPNOTICA
Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met tadalafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie tadalafil.
indinavir worden behandeld per 72 uur niet hoger zijn dan 10 mg.
Midazolam (parenteraal)
Niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een sterke verhoging geven van de concentratie midazolam, vooral als midazolam oraal wordt toegediend.
CRIXIVAN en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN en parenteraal midazolam.
Als
STEROÏDEN
Midazolam wordt in hoge mate gemetaboliseerd door CYP3A4.
CRIXIVAN gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.
Overwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.
Dexamethason
Interactie niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming). â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).
Zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen als dexamethason gelijktijdig met indinavir wordt toegediend.
65 Tabel 2, interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen – INDINAVIR GEBOOST MET RITONAVIR.
Er zijn geen specifieke interactiestudies verricht met de gebooste dosis 400 mg indinavir met 100 mg ritonavir.
In de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir/ritonavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering (≤ +/- 20%) met â, eenmalige dosis met "ED", eenmaal daags met "1 dd", tweemaal daags met "2 dd", driemaal daags met "3 dd" en viermaal daags met "4 dd").
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Amprenavir
Amprenavir 1200 mg 2 dd AUC â 90% met 800 mg 3 dd indinavir alleen (zie tabel 1).
Amprenavir 600 mg 2 dd AUC â 64% met 100 mg 2 dd ritonavir alleen (ten opzichte van amprenavir 1200 mg 2 dd alleen).
Ritonavir geeft als gevolg van CYP3A4-remming een verhoging van de serumconcentratie amprenavir.
Er zijn geen gegevens over interactie bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir en amprenavir.
De gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.
Ritonavir drank moet niet gelijktijdig met amprenavir drank aan kinderen worden toegediend vanwege de kans op toxiciteit door de hulpstoffen in de twee toedieningsvormen.
Efavirenz 600 mg 1 dd (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)
Indinavir AUC: â 25% Indinavir Cmin: â 50% (ten opzichte van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd alleen)
Dosisverhogingen indinavir/ritonavir bij toediening in combinatie met efavirenz zijn niet onderzocht.
Ritonavir AUC: â 36% Ritonavir Cmin: â 39%
Efavirenz AUC en Cmin: â ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN Rifabutine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Er worden lagere concentraties indinavir en hogere concentraties rifabutine verwacht.
Dosisaanbevelingen voor indinavir/ritonavir met rifabutine konden niet worden gegeven, daarom wordt de combinatie niet aanbevolen.
Als behandeling met rifabutine nodig is, moeten andere middelen voor de behandeling van de hiv-infectie gezocht worden.
Rifampicine
Van rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor, is een afname van 92% van indinavir AUC aangetoond, wat kan leiden tot virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.
Pogingen de verminderde blootstelling te corrigeren door verhoging van de dosering van andere proteaseremmers met ritonavir,
Rifampicine in combinatie met CRIXIVAN en gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
66
Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANDERE ANTI-INFECTIVA
Interactie gaven een hoge frequentie van leverreacties.
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Atovaquon
Interactie indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir induceert glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentratie atovaquon verlagen.
Bij gelijktijdige toediening van atovaquon met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Erytromycine, itraconazol
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties erytromycine en itraconazol verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van erytromycine of itraconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Ketoconazol ANALGETICA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van ketoconazol verhogen.
Gelijktijdige toediening van ritonavir en ketoconazol gaf een hogere incidentie van gastro- intestinale en hepatische bijwerkingen.
Bij gelijktijdige toediening van ketoconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet een verlaging van de dosis ketoconazol worden overwogen.
Fentanyl
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van fentanyl verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van fentanyl met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Methadon
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir kan een hogere dosis methadon nodig
Ongeboost indinavir heeft geen significant effect op de AUC van methadon (zie tabel 1 hierboven).
Bij andere met ritonavir gebooste proteaseremmers zijn verlagingen van de AUC van methadon gezien.
Ritonavir kan glucuronidatie van methadon induceren.
zijn.
Een dosisaanpassing moet worden overwogen op geleide van de klinische respons van de patiënt op de behandeling met methadon.
Morfine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Concentraties morfine kunnen lager zijn door inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediend ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
67 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIARITMICA
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Digoxine 0,4 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTICOAGULANTIA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Digoxine AUC: â 22%
Ritonavir kan de concentraties digoxine verhogen door verandering van de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van digoxine.
Bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de concentratie digoxine aanbevolen.
Warfarine Ritonavir 400 mg 2 dd ANTICONVULSIVA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Concentraties R-warfarine kunnen lager zijn met een verminderd stollingsremmend effect als gevolg van inductie van CYP1A2 en CYP2C9 door ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening van warfarine met indinavir/ritonavir moeten de stollingsparameters worden gecontroleerd.
Carbamazepine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties carbamazepine verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Divalproex, lamotrigine, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van de anticonvulsiva verminderen.
Als deze geneesmiddelen gelijktijdig met indinavir/ritonavir worden toegediend, wordt zorgvuldige controle van serumconcentraties of therapeutische effecten aanbevolen.
Fenytoïne kan de serumconcentraties ritonavir verlagen.
Trazodon 50 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTIHISTAMINICA
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Trazodon AUC: â factor 2,4.
Bij gelijktijdige toediening met ritonavir werd een hogere incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen opgemerkt.
De combinatie van trazodon met indinavir/ritonavir moet voorzichtig worden toegepast, waarbij trazodon in de laagste dosering moet worden ingesteld met controle op klinische respons en verdraagbaarheid.
Fexofenadine
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Ritonavir kan bij gelijktijdige toediening de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van fexofenadine beïnvloeden met als gevolg een hogere concentratie fexofenadine.
Bij gelijktijdige toediening van fexofenadine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
68 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Loratidine CALCIUMANTAGONISTEN
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties loratidine verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van loratidine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Diltiazem 120 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd
Diltiazem AUC0-24h: â 43% Indinavir/ritonavir AUCs: â
Bij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet aanpassing van de dosis van de
Amlopidine 5 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS IMMUNOSUPPRESSIVA
Amlopidine AUC0-24h: â 80% Indinavir/ritonavir AUCs: â
calciumantagonisten worden overwogen aangezien er een sterkere respons kan optreden Zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1)
Ciclosporine A (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)
Na instelling van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd of lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 dd moest in één studie de dosis ciclosporine A tot 5 - 20% van de eerdere dosis worden verlaagd om de concentraties ciclosporine A binnen het therapeutische bereik te houden.
De dosis ciclosporine A moet worden aangepast op geleide van metingen van de dalconcentraties ciclosporine A in het bloed.
Tacrolimus PDE5-REMMERS
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties tacrolimus verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van tacrolimus met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
Sildenafil, tadalafil
Interactie niet onderzocht.
Voor sildenafil en tadalafil zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1).
Vardenafil SEDATIVA/HYPNOTICA
Interactie niet onderzocht.
Bij toediening met een gebooste proteaseremmer mag de dosis vardenafil gedurende een periode van 72 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.
Buspiron
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.
Indinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties buspiron verhogen.
Bij gelijktijdige toediening van buspiron met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.
69 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie
Aanbevelingen voor gelijktijdige toediening
Midazolam (parenteraal) STEROÏDEN
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een significante verhoging geven van de concentraties midazolam, met name als midazolam oraal wordt toegediend (CYP3A4- remming).
CRIXIVAN met ritonavir en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met ritonavir en parenteraal midazolam.
Als CRIXIVAN met ritonavir gelijktijdig worden toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.
Overwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.
Dexamethason
Interactie met indinavir/ritonavir niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming) â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).
Bij gelijktijdige toediening van dexamethason met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen
Voor informatie over voeding of het effect van voedsel op de absorptie van indinavir (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik bij zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere patiënten.
Indinavir moet alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden als het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële gevaar voor de foetus.
Omdat in een kleine studie bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten vóór de bevalling een aanzienlijk lagere concentratie is waargenomen, en gezien de beperkte gegevens in deze patiëntpopulatie, wordt gebruik van indinavir bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Bij 14% van de met indinavir behandelde patiënten trad hyperbilirubinemie op, voornamelijk gemeld als verhoogde indirecte bilirubine.
Omdat niet bekend is of indinavir een fysiologische hyperbilirubinemie bij pasgeborenen verergert, moet het gebruik van indinavir door zwangeren ten tijde van de bevalling zeer zorgvuldig overwogen worden (zie rubriek 4.8).
Bij resusapen leidde toediening van indinavir aan pasgeborenen tot een lichte verergering van de voorbijgaande fysiologische hyperbilirubinemie die bij deze diersoort na de geboorte wordt gezien.
Toediening van indinavir aan zwangere resusapen tijdens het derde trimester gaf geen soortgelijke verergering bij de neonati; wel passeerde indinavir de placenta in beperkte mate.
70 Gebruik bij het geven van borstvoeding Vrouwen die besmet zijn met HIV wordt in alle gevallen afgeraden om borstvoeding te geven om zo overdracht van het HIV te voorkomen.
Het is niet bekend of indinavir in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Moeders moeten de instructie krijgen de borstvoeding tijdens de behandeling te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat indinavir invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.
De patiënten moeten echter wel weten dat bij behandeling met indinavir duizeligheid en wazig zien gemeld zijn.
4.8 Bijwerkingen
In overal ter wereld uitgevoerd gecontroleerd klinisch onderzoek werd indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zidovudine, didanosine, stavudine en/of lamivudine) toegediend aan ongeveer 2.000 patiënten, overwegend volwassen blanke mannen (15% vrouwen).
Indinavir had geen invloed op de soort, frequentie of ernst van bekende belangrijke bijwerkingen verbonden met het gebruik van zidovudine, didanosine of lamivudine.
Klinische bijwerkingen die de onderzoekers beschouwden als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ≥ 5% van de patiënten (n = 309) die gedurende 24 weken werden behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie staan hieronder vermeld.
Veel van deze bijwerkingen werden ook beschouwd als een veel voorkomende al bestaande aandoening of als een aandoening die in deze populatie vaak voorkomt.
Deze bijwerkingen waren: misselijkheid (35,3%), hoofdpijn (25,2%), diarree (24,6%), asthenie/vermoeidheid (24,3%), uitslag (19,1%), veranderde smaakgewaarwording (19,1%), droge huid (16,2%), buikpijn (14,6%), braken (11,0%), duizeligheid 10,7%).
Met uitzondering van droge huid, uitslag en een gestoorde smaakgewaarwording, was de incidentie van klinische bijwerkingen bij de met antiretrovirale nucleosideanalogen behandelde patiënten in de controlegroep gelijk aan of hoger dan die bij de patiënten die behandeld werden met CRIXIVAN alleen of in combinatie.
Dit globale veiligheidsprofiel bleef bij 107 patiënten die tot 48 weken behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, min of meer gelijk.
Bijwerkingen, zoals nefrolithiase, kunnen tot staken van de behandeling leiden.
Bijwerkingen zijn ook sinds de introductie van het geneesmiddel gemeld *; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de incidentie niet kan worden vastgesteld.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinisch onderzoek en/of na introductie van CRIXIVAN:
Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet geschat worden).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend *: verhoogde spontane bloeding bij patiënten met hemofilie; anemie waaronder acute hemolitische anemie; trombocytopenie (zie rubriek 4.4)
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend *: anafylactoïde reacties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Onbekend *: nieuw begonnen diabetes mellitus of hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus (zie rubriek 4.4)
71 Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: hoofdpijn; duizeligheid Vaak: slapeloosheid; hypo-esthesie; paresthesie Onbekend *: orale paresthesie
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid; braken; diarree; dyspepsie Vaak: winderigheid; droge mond; zure oprispingen Onbekend *: hepatitis waaronder meldingen van leverfalen; pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak: uitslag; droge huid Vaak: pruritus Onbekend *: uitslag waaronder erythema multiforme en syndroom van Stevens-Johnson; allergische vasculitis; alopecia; hyperpigmentatie; urticaria; ingegroeide teennagels en/of paronychia
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Onbekend *: myositis; rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer vaak: nefrolithiase bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar Vaak: nefrolithiase bij volwassenen; dysurie In klinisch onderzoek is bij de aanbevolen dosering nefrolithiase met pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) bij ongeveer 10% (252/2.577) van de patiënten op CRIXIVAN gemeld tegen 2,2% in de controlearmen.
Over het algemeen ging dat niet met een nierfunctiestoornis gepaard en kon men volstaan met hydratatie en tijdelijke onderbreking van de behandeling (b.v.
1-3 dagen).
In klinisch onderzoek bij kinderen van 3 jaar en ouder kwam het bijwerkingenprofiel overeen met dat voor volwassenen, met uitzondering van een hogere frequentie van nefrolithiase van 29% (20/70) bij kinderen die werden behandeld met CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur.
Onbekend *: nefrolithiase, in sommige gevallen met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; pyelonefritis; interstitiële nefritis, soms in samenhang met afzettingen van indinavirkristallen.
Bij sommige patiënten verdween de interstitiële nefritis na stopzetting van de behandeling met indinavir niet; nierinsufficiëntie; nierfalen; leukocyturie (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid; smaakstoornis; buikpijn Onbekend *: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
72 Laboratoriumbevindingen:
De laboratoriumafwijkingen die de onderzoeker beschouwde als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ≥ 10% van de patiënten behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, waren:
Zeer vaak (> 10%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: verhogingen van MCV, verminderd aantal neutrofielen.
Nier- en urinewegaandoeningen: hematurie, proteinurie, kristallurie; pyurie bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar.
Lever- en galaandoeningen: bij ongeveer 14% van de patiënten die met CRIXIVAN alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen zijn behandeld, is geïsoleerde asymptomatische hyperbilirubinemie (totaal bilirubine ≥ 43 μ mol/l) opgetreden; deze is voornamelijk gemeld als verhoogd indirect bilirubine en hield zelden verband met verhogingen in ALT, AST of alkalische fosfatase.
De meeste patiënten zetten de behandeling met CRIXIVAN voort zonder doseringsvermindering en de bilirubinewaarden zakten geleidelijk naar de uitgangswaarden.
Bij doses hoger dan 2,4 g/dag trad hyperbilirubinemie vaker op dan bij doses lager dan 2,4 g/dag.
Verhoogde ALT en AST.
In klinisch onderzoek met CRIXIVAN bij kinderen van 3 jaar en ouder werd bij 10,9% (6/55) van de patiënten die CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur kregen, asymptomatische pyurie met een onbekende etiologie waargenomen.
In sommige gevallen ging dit met een lichte verhoging van het serumcreatinine gepaard.
De volgende aanvullende laboratoriumafwijkingen zijn gemeld sinds de introductie; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de exacte incidentie niet kan worden vastgesteld:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: verhoogde serum triglyceriden, verhoogd serum cholesterol.
Lever- en galaandoeningen: leverfunctiestoornissen.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: verhoogd CPK.
4.9 Overdosering
Er zijn meldingen van een overdosering CRIXIVAN bij mensen.
De meest gemelde symptomen waren gastro-intestinaal (zoals misselijkheid, braken, diarree) en renaal (zoals nefrolithiase, pijn in de zij, hematurie).
Het is onbekend of indinavir door peritoneale dialyse of hemodialyse gedialyseerd kan worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Protease remmer, ATC-code J 05AE02
Werkingsmechanisme Indinavir remt recombinant HIV-1- en HIV-2-protease en is daarbij ongeveer tienmaal selectiever voor HIV-1- dan voor HIV-2-proteïnase.
Indinavir bindt zich reversibel aan het actieve centrum van de protease en veroorzaakt een competitieve remming van het enzym.
Deze remming voorkomt de splitsing van de virale voorloperpolyproteïnes die bij de rijping van het pasgevormde virusdeeltje voorkomt.
De onrijpe deeltjes die als gevolg daarvan ontstaan, zijn niet besmettelijk en kunnen geen nieuwe infectiecyclus in gang zetten.
Indinavir geeft geen belangrijke remming van de eukaryote proteasen menselijk renine, menselijk cathepsine D, menselijke elastase en menselijke factor Xa.
73 Microbiologie In concentraties van 50 tot 100 nM gaf indinavir een remming van 95% (IC95) van de virusverspreiding (in vergelijking met een onbehandelde met virus geïnfecteerde controlegroep) in kweken van menselijke T-lymfocyten en in primaire humane monocyten/macrofagen die waren geïnfecteerd met de HIV-1-varianten, respectievelijk LAI, MN, RF en een macrofaag-trope virusvariant SF 162.
Indinavir gaf in concentraties van 25 tot 100 nM een remming van 95% van de virusverspreiding in kweken van door mitogeen geactiveerde eenkernige cellen uit menselijk perifeer bloed die waren geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van HIV-1, waaronder isolaten die resistent waren tegen zidovudine, en niet-nucleosideremmers van ‘ reverse transcriptase’ (NNRTI’ s).
Toen humane T-lymfocyten die waren geïnfecteerd met de LAI-variant van HIV-1 met indinavir en zidovudine, didanosine of NNRTI’ s werden geïncubeerd, werd een synergistische antiretrovirale werking waargenomen.
Geneesmiddelresistentie Bij sommige patiënten kon de onderdrukking van het virus-RNA niet in stand worden gehouden; vaak bleef het aantal CD4-cellen echter wel boven het niveau van voor de behandeling.
Als het virus-RNA niet meer onderdrukt kon worden, ging dit over het algemeen gepaard met een vervanging van circulerend gevoelig virus door resistente virusvarianten.
De resistentie hing samen met de cumulatie van mutaties in het virusgenoom wat leidde tot de expressie van aminozuursubstituties in het virale protease.
Zeker 11 aminozuurposities in het protease zijn met resistentie tegen indinavir in verband gebracht:
L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 en L90.
Hun rol in het resistentiemechanisme is echter complex.
Geen van deze substituties was nodig of voldoende voor resistentie.
Zo kon een enkele of tweevoudige substitutie nooit meetbare (> viervoudige) resistentie tegen indinavir opwekken, en de mate van resistentie hing af van de wijze waarop de meervoudige substituties gecombineerd waren.
Over het algemeen echter leidde de co-expressie van grotere aantallen substituties op de genoemde elf posities tot een hogere mate van resistentie.
Van de patiënten die op monotherapie met indinavir 800 mg q8h een rebound van het viraal RNA doormaakten, werden er bij de meesten op slechts drie van die posities substituties waargenomen:
V82 (tot A of F), M46 (tot I of L) en L10 (tot I of R).
Andere substituties werden minder vaak waargenomen.
De waargenomen aminozuursubstituties leken sequentieel te accumuleren, zonder consistente volgorde, waarschijnlijk als gevolg van de voortgaande virusreplicatie.
Hier zij opgemerkt dat de afname van de onderdrukking van het virus-RNA vaker gezien werd als de behandeling met indinavir werd ingesteld met doseringen die lager waren dan de aanbevolen orale dosering van 2,4 g per dag.
Daarom moet de behandeling met indinavir in de aanbevolen dosering worden ingesteld om een sterkere onderdrukking van de virusvermenigvuldiging te verkrijgen en zodoende het ontstaan van resistent virus tegen te gaan.
Het gelijktijdig gebruik van indinavir met nucleosideanalogen (nog niet eerder bij de patiënt gebruikt) kan het risico op het ontwikkelen van resistentie tegen zowel indinavir als nucleosideanalogen verminderen.
In een vergelijkend onderzoek bood combinatietherapie met nucleosideanalogen (tripletherapie met zidovudine plus didanosine) bescherming tegen de selectie van virus dat ten minste één aminozuursubstitutie, geassocieerd met resistentie, uitdrukt tegen zowel indinavir (van 13/24 tot 2/20 in behandelingsweek 24) als de nucleosideanalogen (van 10/16 tot 0/20 in behandelingsweek 24).
Kruisresistentie Isolaten uit HIV-1-patiënten met een verminderde gevoeligheid voor indinavir vertoonden verschillende patronen en maten van kruisresistentie tegen diverse HIV-PI’ s, waaronder ritonavir en saquinavir.
Tussen indinavir en ritonavir werd volledige kruisresistentie waargenomen; de kruisresistentie met saquinavir verschilde echter van isolaat tot isolaat.
Veel substituties in de aminozuurprotease die samen bleken te hangen met resistentie tegen ritonavir en saquinavir hingen ook samen met resistentie tegen indinavir.
74 Farmacodynamische effecten
Volwassenen Tot dusverre is gebleken dat bij behandeling met indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (in dit geval nucleosideanologen) bij patiënten met een CD4-celtelling onder 500 cellen/mm3 de viral load afneemt en de CD4-lymfocyten toenemen.
In een gepubliceerd onderzoek werden 20 met HIV geïnfecteerde patiënten met een niet-detecteerbare viral load (< 200 kopieën/ml) die om de 8 uur indinavir 800 mg kregen, in een open, gekruiste opzet geswitcht naar indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur.
Achttien patiënten voltooiden de studie tot en met week 48.
Bij alle patiënten bleef de viral load 48 weken lang < 200 kopieën/ml.
In een ander gepubliceerd onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid beoordeeld van indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur bij 40 antiretroviraal-naïeve patiënten.
Dertig proefpersonen werden 48 weken lang behandeld.
In week 4 was de Cmin van indinavir 500 ng/ml met aanzienlijke variabiliteit in de dalwaarden (bereik 5 tot 8100 ng/ml).
Volgens een intent-to-treat- analyse had 65% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 50% had een viral load < 50 kopieën/ml; volgens on-treatment-analyse had 96% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 74% had een viral load < 50 kopieën/ml.
In een derde gepubliceerde studie werden 80 antiretroviraal-naïeve patiënten opgenomen.
In dit open- label, niet-gerandomiseerd onderzoek met één arm werden patiënten behandeld met stavudine en lamivudine plus indinavir/ritonavir 400/100 mg om de 12 uur.
62 patiënten voltooiden de 96 behandelweken van de studie.
Volgens de intent-to-treat- en de on-treatmentanalyses was het deel van de patiënten met een HIV-RNA < 50 kopieën/ml in week 96 68,8% respectievelijk 88,7%.
Indinavir alleen of in combinatie met nucleosideanalogen (zidovudine/stavudine en lamivudine) blijkt in vergelijking met nucleosideanologen de klinische progressie te vertragen en een aanhoudend effect op de viral load en CD4-telling te geven.
Bij eerder met zidovudine behandelde patiënten gaf de combinatie indinavir, zidovudine en lamivudine op week 48 in vergelijking met lamivudine met zidovudine een vermindering van de waarschijnlijkheid van een AIDS-definiërende aandoening of overlijden (ADID) van 13% naar 7%.
Zo ook leidde indinavir met of zonder zidovudine op week 48 bij antiretroviraal-naïeve patiënten in vergelijking met zidovudine alleen tot een verlaging van de waarschijnlijkheid van ADID van 15% met zidovudine alleen tot ongeveer 6% met indinavir alleen of in combinatie met zidovudine.
Bij de patiënten die werden behandeld met indinavir in combinatie met nucleosideanologen was het effect op de viral load telkens meer uitgesproken, maar het deel van de patiënten met viraal RNA in het serum onder de kwantificeringslimiet (500 kopieën/ml) varieerde van de ene studie tot de andere, op week 24 van 40% tot meer dan 80%.
Deze proportie blijft bij een langdurigere follow-up over het algemeen stabiel.
Zo is ook bij patiënten die met indinavir in combinatie met nucleosideanologen worden behandeld het effect op de CD4-celtelling meer uitgesproken dan bij indinavir alleen.
In de onderzoeken houdt dit effect ook bij langdurige follow-up aan.
Kinderen Twee klinische onderzoeken bij 41 kinderen (leeftijd 4 tot 15 jaar) zijn opgezet om de veiligheid, antiretrovirale werkzaamheid en farmacokinetiek van indinavir in combinatie met stavudine en lamivudine te karakteriseren.
In één onderzoek was in week 24 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 60%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 242 cellen/mm3; en de gemiddelde toename in procentuele CD4-celtelling was 4,2%.
In week 60 had 59% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het serum.In een ander onderzoek was in week 16 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 59%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 73 cellen/mm3; de gemiddelde verhoging in procentuele CD4-celtelling was 1,2%.
In week 24 had 60% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het plasma.
75 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Op de nuchtere maag ingenomen indinavir wordt snel geabsorbeerd; de tijd tot de piekplasmaconcentratie is 0,8 uur + 0,3 uur (gemiddelde + S.D.).
Bij een dosering van 200-800 mg was de concentratiestijging van indinavir in het plasma naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.
In het bereik 800-1.000 mg is de afwijking van wat op grond van de dosis zou worden verwacht minder uitgesproken.
Als gevolg van de korte halfwaardetijd, 1,8 + 0,4 uur, trad na toediening van meermalige doses slechts een minimale verhoging van de plasmaconcentratie op.
De biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis 800 mg indinavir was ongeveer 65%.
(90% BI, 58-72%).
Gegevens uit een steady-state onderzoek bij gezonde vrijwilligers geven een diurnale variatie in de farmacokinetiek van indinavir te zien.
Bij toediening van 800 mg om de 8 uur werden na de ochtend-, middag- en avonddosis piekplasmaconcentraties (Cmax) van respectievelijk 15.550 nM, 8.720 nM en 8.880 nM gemeten.
Deze concentraties waren 8 uur na toediening gezakt naar respectievelijk 220 nM, 210 nM en 370 nM.
De relevantie van deze bevindingen voor door ritonavir versterkt indinavir is onbekend.
In steady state na een behandelingsschema van 800 mg om de 8 uur, bereikten HIV- seropositieve volwassen patiënten in één onderzoek een geometrisch gemiddelde van:
AUC0-8uur 27.813 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 22.185, 34.869), een piekplasmaconcentratie 11.144 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 9.192, 13.512) en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening 211 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 163, 274).
Effect van voedsel Bij steady state na toediening van 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir om de 12 uur met een vetarme maaltijd, bereikten gezonde vrijwilligers in één onderzoek de volgende geometrische gemiddelden:
AUC0-12uur 116.067 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 101.680, 132.490), piekplasmaconcentraties 19.001 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 17.538, 20.588) en plasmaconcentraties 12 uur na toediening 2.274 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 1.701, 3.042).
Bij toediening met een vetrijke maaltijd, werd geen significant verschil in blootstelling gezien.
Behandeling met geboost indinavir.
Er zijn beperkte gegevens over de farmacokinetiek van indinavir in samenhang met lage doses ritonavir.
De farmacokinetiek van indinavir (400 mg) met ritonavir (100 mg) 2 dd is in twee studies onderzocht.
In een studie werd een farmacokinetische analyse verricht bij 19 van de patiënten, met een mediane (bereik) AUC0 – 12 u van indinavir, Cmax en Cmin van respectievelijk 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) en 239 (169-421 nM).
De farmacokinetische parameters in de tweede studie waren vergelijkbaar.
Bij met HIV geïnfecteerde kinderen gaf een behandeling met harde capsules indinavir, 500 mg/m2 om de 8 uur een AUC 0-8 uur-waarde van 27.412 nM.h, een piekplasmaconcentratie van 12.182 nM, en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening van 122 nM.
De AUC en piekplasmaconcentratie kwamen over het algemeen overeen met die welke eerder werden waargenomen bij met HIV geïnfecteerde volwassenen die de aanbevolen dosis van 800 mg om de 8 uur kregen; hierbij moet worden opgemerkt dat de plasmaconcentratie 8 uur na toediening lager was.
Aangetoond is dat de systemische blootstelling aan indinavir tijdens de zwangerschap aanzienlijk verlaagd is (PACTG 358.
Crixivan, 800 mg om de 8 uur + zidovudine 200 mg om de 8 uur en lamivudine 150 mg tweemaal daags).
De gemiddelde plasma-AUC0-8 uur van indinavir in week 30-32 van de zwangerschap (n=11) was 9.231 Nm*hr, dat is 74% (95 %-BI:
50%, 86%) lager dan die welke 6 weken na de bevalling werd waargenomen.
Zes van deze 11 (55%) patiënten hadden 8 uur na toediening (Cmin) een gemiddelde plasmaconcentratie van indinavir onder de grens van betrouwbare kwantificering.
De farmacokinetiek van indinavir bij deze 11 patiënten 6 weken na de bevalling kwam over het algemeen overeen met die welke is waargenomen bij niet-zwangere patiënten in een ander onderzoek (zie rubriek 4.6).
Als indinavir met een calorie-, vet-, en eiwitrijke maaltijd werd toegediend, was de absorptie afgevlakt en verminderd, met een verkleining van de AUC met ongeveer 80% en een verlaging van de Cmax met 76 86%.
Toediening met een lichte maaltijd (bijvoorbeeld geroosterd brood met jam of vruchtengelei, appelsap, en koffie met halfvolle of magere melk en suiker, of cornflakes, halfvolle of magere melk en suiker) leidde tot plasmaconcentraties die vergelijkbaar waren met de na toediening op de nuchtere maag verkregen waarden.
De farmacokinetiek van indinavir, ingenomen als indinavir-sulfaatzout (uit geopende harde capsules) gemengd met appelmoes was over het algemeen vergelijkbaar met de farmacokinetiek van indinavir ingenomen als harde capsule, in nuchtere toestand.
Bij met HIV geïnfecteerde kinderen waren de farmacokinetische parameters van indinavir in appelmoes:
AUC 0-8 uur 26.980 nM h; piek- plasmaconcentratie 13.711 nM; en plasmaconcentratie 8 uur na toediening 146 nM.
Verdeling Indinavir werd niet sterk aan menselijke plasma-eiwitten gebonden (39% niet gebonden).
Er zijn geen gegevens over het doordringen van indinavir in het centraal zenuwstelsel bij mensen.
Biotransformatie Er zijn zeven belangrijke metabolieten geïdentificeerd; de metabole routes zijn glucuronidatie van pyridinestikstof, pyridine-N-oxidatie met en zonder 3’ -hydroxylatie aan de indaanring, 3’ -hydroxylatie van indaan, p-hydroxylatie van het fenylmethyldeel, en N-depyridomethylatie met en zonder 3’ - hydroxylatie.
Bij onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen bleek dat cytochroom CYP3A4 het enige P450-iso-enzym is dat een rol van belang speelt bij het oxidatieve metabolisme van indinavir.
Uit analyse van plasma- en urinemonsters van personen die indinavir kregen, bleek dat de metabolieten van indinavir weinig remmende werking op proteïnase hadden.
Eliminatie In een dosering van 200-1.000 mg die aan zowel vrijwilligers als met HIV-1 geïnfecteerde patiënten werd toegediend, was de uitscheiding in de urine naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.
De renale klaring (116 ml/min) van indinavir is in het klinisch doseringsbereik niet afhankelijk van de concentratie.
Minder dan 20% van indinavir wordt door de nier uitgescheiden.
De gemiddelde uitscheiding in de urine van onveranderd geneesmiddel na een eenmalige dosis op de nuchtere maag was na een dosis van 700 mg 10,4%, en na een dosis van 1.000 mg 12,0%.
Indinavir werd snel geëlimineerd met een halfwaardetijd van 1,8 uur.
Kenmerken bij de patiënt De farmacokinetiek van indinavir blijkt niet door ras te worden beïnvloed.
Er waren geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van indinavir bij HIV- seropositieve vrouwen in vergelijking met HIV-seropositieve mannen.
Patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van cirrose vertoonden tekenen van een verminderd metabolisme van indinavir, wat na een dosis van 400 mg tot een vergroting van de gemiddelde AUC met ongeveer 60% leidde.
De gemiddelde halfwaardetijd van indinavir nam tot ongeveer 2,8 uur toe.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn kristallen waargenomen in de urine van ratten, van een aap en van een hond.
De aanwezigheid van kristallen hing niet samen met door het geneesmiddel veroorzaakte schade aan de nieren.
Bij ratten die met indinavir in dosering ≥ 160 mg/kg per dag werden behandeld, werden een toename van het gewicht van de schildklier en hyperplasie van de follikelcellen van de schildklier waargenomen als gevolg van een verhoogde thyroxineklaring.
Bij ratten die werden behandeld met indinavir in doseringen ≥ 40 mg/kg per dag werd een verhoging van het levergewicht waargenomen; bij doseringen ≥ 320 mg/kg per dag ging dit gepaard met hepatocellulaire hypertrofie.
77 De maximale niet-letale orale dosis indinavir was minstens 5.000 mg/kg bij ratten en muizen, de hoogst onderzochte dosis in de acute toxiciteitsstudies.
Uit onderzoek bij ratten bleek dat de opname in het hersenweefsel beperkt was, de verdeling naar en vanuit het lymfatisch systeem snel was, en dat er een hoge uitscheiding in de melk van zogende ratten was.
Bij ratten passeert indinavir de placentabarrière significant, bij konijnen in beperkte mate.
Mutageniciteit In onderzoeken met of zonder metabole activering vertoonde indinavir geen mutagene of genotoxische activiteit.
Carcinogeniciteit Bij muizen werd geen carcinogeniciteit waargenomen bij de maximaal verdragen dosis, die overeenkwam met een systemische blootstelling die ongeveer twee- tot driemaal hoger was dan de klinische blootstelling.
Bij ratten werd bij een gelijkaardige blootstelling een verhoogde incidentie van schildklieradenomen waargenomen, wat waarschijnlijk verband houdt met de verhoogde afgifte van thyreoid-stimulerend hormoon als gevolg van de toegenomen thyroxineklaring.
De relevantie van deze bevindingen voor de mens is waarschijnlijk beperkt.
Onderzoek naar toxische effecten Bij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten, konijnen en honden (in doseringen die tot een systemische blootstelling leidden die vergelijkbaar was met of enigszins hoger was dan die voor mensen) werden geen aanwijzingen voor teratogeniciteit gezien.
Bij ratten werden er geen uitwendige of viscerale veranderingen waargenomen, maar wel een toename in de incidentie van een hoger dan normaal aantal ribben en van het aantal halsribben.
Bij konijnen en honden werden er geen uitwendige, viscerale of skeletale afwijkingen waargenomen.
Bij ratten en konijnen werden er geen effecten op de embryonale/foetale overleving of het foetusgewicht geconstateerd.
Bij honden werd een licht verhoogde resorptie gezien; alle foetussen in de met geneesmiddel behandelde dieren waren echter levensvatbaar, en de incidentie van levende foetussen bij met geneesmiddel behandelde dieren was vergelijkbaar met die in de controlegroep.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
- watervrije lactose
- magnesiumstearaat
Capsulehuls
- gelatine
- titaniumdioxide (E 171)
- siliciumdioxide
- natriumlaurylsulfaat
- drukinkt: titaniumdioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar voor HDPE flesjes bevattende 18 harde capsules 3 jaar voor HDPE flesjes bevattende 90 en 180 harde capsules
78 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in het oorspronkelijke flesje.
Houd het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 18, 90 of 180 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De flesjes bevatten een droogmiddel welke in het flesje moet blijven.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/004 EU/1/96/024/005 EU/1/96/024/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04/10/1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
07/10/2006.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
79 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
80 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, P.O.
Box 581, 2003 PC Haarlem, Nederland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks Periodic Safety Update Reports blijven indienen.
81 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
82 A.
ETIKETTERING
83 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CRIXIVAN 100 mg – verpakking met 180 capsules – Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 100 mg harde capsules Indinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrije lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Harde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.
Het droogmiddel niet innemen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
84 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in het oorspronkelijke flesje.
Het flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CRIXIVAN 100 mg
85 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CRIXIVAN 100 mg – verpakking met 180 capsules – Etiket op flesje
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 100 mg harde capsules Indinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrije lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Harde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.
Het droogmiddel niet innemen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
86 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in het oorspronkelijke flesje.
Het flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CRIXIVAN 200 mg – verpakkingen met 180, 270 en 360 capsules – Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 200 mg harde capsules Indinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrije lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 harde capsules 270 harde capsules 360 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Harde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.
Het droogmiddel niet innemen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
88 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in het oorspronkelijke flesje.
Het flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/001 180 harde capsules EU/1/96/024/002 270 harde capsules EU/1/96/024/003 360 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CRIXIVAN 200 mg
89 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CRIXIVAN 200 mg – verpakkingen met 180, 270 en 360 capsules - Etiket op flesje
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 200 mg harde capsules Indinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrije lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 harde capsules 270 harde capsules 360 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Harde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.
Het droogmiddel niet innemen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
90 Bewaren in het oorspronkelijke flesje.
Het flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/001 180 harde capsules EU/1/96/024/002 270 harde capsules EU/1/96/024/003 360 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
91 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CRIXIVAN 400 mg – verpakkingen met 90, 180 en 18 capsules – Buitenverpakking
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 400 mg harde capsules Indinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrije lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 harde capsules 180 harde capsules 18 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Harde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.
Het droogmiddel niet innemen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
92 Bewaren in het oorspronkelijke flesje.
Het flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/004 90 harde capsules EU/1/96/024/005 180 harde capsules EU/1/96/024/008 18 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CRIXIVAN 400 mg
93 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
CRIXIVAN 400 mg – verpakkingen met 90, 180 en 18 capsules – Etiket op flesje
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
CRIXIVAN 400 mg harde capsules Indinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrije lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 harde capsules 180 harde capsules 18 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Harde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.
Het droogmiddel niet innemen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
94 Bewaren in het oorspronkelijke flesje.
Het flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/024/004 90 harde capsules EU/1/96/024/005 180 harde capsules EU/1/96/024/008 18 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
95 B.
BIJSLUITER
96 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CRIXIVAN 100 mg harde capsules indinavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CRIXIVAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CRIXIVAN inneemt 3.
Hoe wordt CRIXIVAN ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CRIXIVAN 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CRIXIVAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Farmacotherapeutische Groep CRIXIVAN behoort tot een klasse geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.
Het is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) en draagt er toe bij dat het aantal HIV- deeltjes in het bloed afneemt.
Therapeutische indicaties CRIXIVAN moet worden gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale middelen ter behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
Er werd aangetoond dat CRIXIVAN de kans op het ontstaan van ziektes welke samenhangen met HIV helpt te verminderen.
Tevens is aangetoond dat CRIXIVAN helpt de hoeveelheid HIV in uw lichaam ('viral load' genoemd) te verminderen en het aantal CD4 (T) - cellen te verhogen.
CD4-cellen spelen een rol bij de handhaving van een gezond immuunsysteem om infectie te helpen bestrijden.
Mogelijk treden deze effecten niet bij alle patiënten op.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CRIXIVAN INNEEMT
Gebruik CRIXIVAN niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor indinavir of voor één van de andere bestanddelen van
CRIXIVAN.
Mogelijke tekenen en symptomen van een allergische reactie zijn: jeukende huid, roodheid van de huid, striemen of galbulten (netelroos), zwelling van gezicht, lippen, tong en/of keel, of moeilijk ademen.
Gebruik CRIXIVAN met of zonder ritonavir niet- als u producten gebruikt met rifampicine, amiodaron, terfenadine, astemizol, cisapride, alprazolam, triazolam, oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen), pimozide, ergotaminederivaten
97 zoals ergotaminetartraat en ergotaminetartraat met coffeïne, sint-janskruid (hypericum perforatum), simvastatine of lovastatine.
Gebruik daarnaast CRIXIVAN met ritonavir niet • als u producten gebruikt met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam, en flurazepam. • als u een gedecompenseerde leveraandoening heeft.
Als CRIXIVAN samen met ritonavir wordt gebruikt, vertel dit dan uw arts en zie de bijsluiter van ritonavir voor meer informatie.
Wees extra voorzichtig met CRIXIVAN U moet beseffen dat CRIXIVAN een HIV-infectie niet kan genezen en dat u in samenhang met de HIV-besmetting infecties of andere aandoeningen kunt blijven krijgen.
Daarom moet u tijdens het gebruik van CRIXIVAN onder behandeling van uw arts blijven.
Een HIV-infectie is een ziekte die wordt verspreid door contact met bloed of door seksueel contact met een besmet persoon.
Het is niet aangetoond dat de kans op overdracht van HIV aan anderen door seksueel contact of besmetting door bloed door behandeling met CRIXIVAN wordt verminderd.
Overleg met uw arts als u in het verleden een leverziekte hebt gehad.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever; mogelijk moet hun leverfunctie met bloedonderzoek worden vastgesteld.
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
Botproblemen Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Raadpleeg uw arts:
- over problemen die u met uw gezondheid hebt of in het verleden hebt gehad, als ook over door
cirrose veroorzaakte leveraandoeningen;
- als u problemen aan uw nieren hebt (inclusief rugpijn met of zonder bloed in de urine);
- als u allergisch bent;
- als u een verhoogd cholesterol hebt en als u cholesterolverlagende middelen gebruikt die
“ statines” worden genoemd;
- als u diabetes hebt;
- als u hemofilie hebt;
98
- als u lactose niet verdraagt, want elke harde capsule bevat 37,4 mg lactose (watervrij).
Kinderen CRIXIVAN kan gebruikt worden door kinderen van 4 jaar en ouder die in staat zijn harde capsules door te slikken.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Er zijn geneesmiddelen die u niet samen met CRIXIVAN met of zonder ritonavir mag gebruiken (zie Gebruik CRIXIVAN niet) of die het nodig maken dat de dosering van dat geneesmiddel of van CRIXIVAN wordt veranderd (bijv. itraconazol, ketoconazol, ciclosporine, nevirapine, delavirdine en efavirenz).
Overleg ook met uw arts voordat u bepaalde cholesterolverlagende medicijnen (bijv. atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine), schimmeldodende middelen (bijv. fluconazol), middelen tegen convulsies (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine), steroïden (bijv. dexamethason), proteaseremmers (bijv. amprenavir, saquinavir), medicijnen tegen impotentie (bijv. sildenafil), bloedverdunners (bijv. warfarine), calciumantagonisten (bijv. amlodipine, felodipine – een klasse geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en bepaalde hartaandoeningen), kalmerende middelen (bijv. door injectie toegediend midazolam), antidepressiva (bijv. venlafaxine), orale anticonceptiva (bijv. "de pil"), geneesmiddelen voor astma (bijv. theofylline) of een ander geneesmiddel gebruikt.
CRIXIVAN kan worden gebruikt met enkele geneesmiddelen die vaak bij een HIV-infectie worden gebruikt (zidovudine, didanosine, lamivudine, stavudine, kinidine, cimetidine, claritromycine, isoniazide, fluconazol, trimethoprim/sulfamethoxazol, methadon).
Sommige geneesmiddelen kunnen invloed uitoefenen op de werking van CRIXIVAN als dat samen met ritonavir wordt gebruikt.
Overleg met uw arts over het gebruik van medicijnen samen met CRIXIVAN en ritonavir.
Inname van CRIXIVAN met voedsel en drank CRIXIVAN moet zonder voedsel maar met water worden ingenomen.
Als CRIXIVAN samen met ritonavir wordt toegediend, kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u liever geen water gebruikt, kan CRIXIVAN ook worden ingenomen met afgeroomde of magere melk, vruchtensap, koffie of thee.
Als CRIXIVAN niet zonder voedsel kan worden ingenomen, dan mag u een vetarme lichte maaltijd, zoals droog geroosterd brood met jam of vruchtengelei, vruchtensap en koffie met afgeroomde of magere melk en suiker, of een lichte maaltijd zoals cornflakes met afgeroomde of magere melk en suiker nemen.
Als u CRIXIVAN met een calorie-, vet- en eiwitrijke maaltijd inneemt, is uw lichaam minder goed in staat het geneesmiddel op te nemen, waardoor het geneesmiddel minder effectief wordt.
Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, moet u dat uw arts zeggen.
Als u zwanger bent, mag u CRIXIVAN alleen gebruiken als dat volgens uw arts duidelijk noodzakelijk is.
Het is onbekend of CRIXIVAN dat door een zwangere vrouw wordt ingenomen, schadelijk is voor een ongeboren kind.
Als u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen.
Om overdracht van HIV te voorkomen, wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen enkel geval hun pasgeborenen borstvoeding geven.
99 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen specifieke aanwijzingen dat CRIXIVAN invloed zou hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Wel zijn bij gebruik van CRIXIVAN duizeligheid en wazig zien gemeld.
Rijd niet met de auto of bedien geen machines wanneer deze symptomen bij u optreden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CRIXIVAN Elke dosis van 800 mg (maximale dosis die in één keer mag worden ingenomen) van dit geneesmiddel bevat 299,2 mg lactose.
Als uw arts u heeft gezegd dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT CRIXIVAN INGENOMEN
Gebruik CRIXIVAN altijd precies volgens het voorschrift van uw arts.
Als u ergens onzeker over bent, overleg dan met uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.
Een alternatief doseringsschema voor volwassenen is CRIXIVAN 400 mg met ritonavir 100 mg, beide tweemaal daags via de mond toegediend.
De dosering voor kinderen en adolescenten wordt door de arts vastgesteld.
Gebruik voor alle doseringen een combinatie van de harde capsules 100 mg, 200 mg of 400 mg.
Wil CRIXIVAN optimaal werkzaam zijn, dan moet dit met vaste tussenpozen van acht uur worden ingenomen en óf 1 uur voor óf 2 uur na een maaltijd.
CRIXIVAN moet zonder te kauwen met water worden doorgeslikt.
Het is belangrijk voor volwassenen om tijdens het gebruik van CRIXIVAN per dag minstens 1,5 l vloeistof te drinken om zo de kans op de vorming van nierstenen helpen te verminderen.
Ook is het belangrijk voor kinderen en adolescenten om in de loop van de dag voldoende vocht te drinken.
De arts zal u zeggen hoeveel vocht uw kind moet drinken.
Uw arts zal aangeven hoe lang de behandeling met CRIXIVAN zal duren.
Wat u moet doen als u meer van CRIXIVAN heeft ingenomen dan u zou mogen In klinisch onderzoek bleken doses boven de 800 mg om de 8 uur geen beter effect te sorteren.
Als u meer dan de voorgeschreven dosis CRIXIVAN hebt ingenomen, neem dan contact op met uw arts.
De meest voorkomende tekenen en symptomen van een overdosis zijn: misselijkheid, braken, diarree, rugpijn en bloed in de urine.
Er zijn momenteel weinig gegevens over behandeling van een overdosis.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CRIXIVAN in te nemen Als u een dosis hebt overgeslagen, neem die dan niet later op de dag in.
Ga gewoon verder met het gebruikelijke doseringsschema.
Als u stopt met het gebruik van CRIXIVAN Het is belangrijk dat u CRIXIVAN precies inneemt zoals uw dokter het heeft voorgeschreven.
Stop niet met het gebruik ervan, want als de doses worden verlaagd of overgeslagen, wordt de kans dat het HIV-virus tegen CRIXIVAN resistent wordt groter; in dat geval verliest de behandeling met dit geneesmiddel haar werkzaamheid.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
100 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Net als andere geneesmiddelen kan CRIXIVAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.
Zeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Onbekend (kan niet geschat worden op grond van de beschikbare gegevens)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend: laag aantal rode bloedcellen
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend: allergische reacties (soms ernstig, waaronder shock)
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: slapeloosheid, verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid Onbekend: gevoelloosheid van de mond
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, ongemakkelijk gevoel in de maag of boeren na het eten Vaak: winderigheid, droge mond, zure oprispingen Onbekend: ontsteking van de alvleesklier
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak: droge huid, uitslag Onbekend: ernstige huidreacties, haarverlies, donkerder worden van de huid, ingegroeide teennagels met of zonder ontsteking
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: spierpijn
Nier- en urinewegaandoeningen:
Vaak: pijn bij het urineren Onbekend: ontsteking van de nieren, verminderde nierfunctie, nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: zwakte/vermoeidheid, veranderde smaakgewaarwording, buikpijn/opgezwollen buik.
Vraag uw arts of apotheker om meer informatie over bijwerkingen.
Beiden hebben een completere lijst met bijwerkingen.
Er zijn nierontsteking en nierstenen gemeld.
Bij sommige patiënten leidden deze tot ernstigere nierstoornissen waaronder nierfalen.
In de meeste gevallen waren de nierstoornis en het nierfalen omkeerbaar.
Als u door nierstenen plotseling hevige rugpijn krijgt, met of zonder bloed in de urine, neem dan contact op met uw arts.
Uw arts zal uw bloed geregeld willen onderzoeken om mogelijke afwijkingen aan het licht te brengen, zoals bijvoorbeeld snelle afbraak van de rode bloedcellen (anemie), verhoging van de leverenzymen, nierfunctiestoornis, veranderingen in de bloedsuikerconcentratie (hyperglykemie).
Bij patiënten met hemofilie type A of B zijn er meldingen van verhoogde bloeding bij gebruik van CRIXIVAN of een andere proteaseremmer.
Als dat bij u gebeurt, neem dan direct contact op met uw arts.
101 Als u ernstige spierpijn of -zwakte krijgt, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.
Ernstige spierpijn en -zwakte zijn opgetreden bij patiënten die proteaseremmers zoals CRIXIVAN gebruiken in combinatie met cholesterolverlagende middelen die ‘ statines’ worden genoemd.
Er zijn meldingen van spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte, vooral in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleosideanalogen bij patiënten die geen statines gebruiken.
In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig (rabdomyolyse).
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Wanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CRIXIVAN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CRIXIVAN niet na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of de fles.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar CRIXIVAN in het oorspronkelijke flesje.
Houd het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
De flesjes bevatten een droogmiddel dat in het flesje moet blijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CRIXIVAN
• de werkzame stof is indinavirsulfaat.
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir. • de andere bestanddelen zijn watervrije lactose, magnesiumstearaat, gelatine, siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E 171).
De capsules zijn bedrukt met drukinkt die titaandioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172) bevat.
Hoe ziet CRIXIVAN er uit en wat is de inhoud van de verpakking
CRIXIVAN 100 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180 capsules.
De capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVANTM100 mg in groen.
102 Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Merck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com
Magyarország MSD Magyarország Kft..
Tel: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Č eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.
Tel: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2540 2600 medinfo_mt@merck.com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de
Norge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 613 9750 (Nimi) msdeesti@merck.com
Österreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Eλλάδα BIANEΞ Α .Ε Τηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.
Polska MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
103 España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00 crixivan@msd.es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000 ISmail@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Ι talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija”.
Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com.
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme”.
Tel: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
104 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CRIXIVAN 200 mg harde capsules indinavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CRIXIVAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CRIXIVAN inneemt 3.
Hoe wordt CRIXIVAN ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CRIXIVAN 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CRIXIVAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Farmacotherapeutische Groep CRIXIVAN behoort tot een klasse geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.
Het is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) en draagt er toe bij dat het aantal HIV- deeltjes in het bloed afneemt.
Therapeutische indicaties CRIXIVAN moet worden gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale middelen ter behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
Er werd aangetoond dat CRIXIVAN de kans op het ontstaan van ziektes welke samenhangen met HIV helpt te verminderen.
Tevens is aangetoond dat CRIXIVAN helpt de hoeveelheid HIV in uw lichaam ('viral load' genoemd) te verminderen en het aantal CD4 (T) - cellen te verhogen.
CD4-cellen spelen een rol bij de handhaving van een gezond immuunsysteem om infectie te helpen bestrijden.
Mogelijk treden deze effecten niet bij alle patiënten op.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CRIXIVAN INNEEMT
Gebruik CRIXIVAN niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor indinavir of voor één van de andere bestanddelen van
CRIXIVAN.
Mogelijke tekenen en symptomen van een allergische reactie zijn: jeukende huid, roodheid van de huid, striemen of galbulten (netelroos), zwelling van gezicht, lippen, tong en/of keel, of moeilijk ademen.
105 Gebruik CRIXIVAN met of zonder ritonavir niet
- als u producten gebruikt met rifampicine, amiodaron, terfenadine, astemizol, cisapride, alprazolam,
triazolam, oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen), pimozide, ergotaminederivaten zoals ergotaminetartraat en ergotaminetartraat met coffeïne, sint-janskruid (hypericum perforatum), simvastatine of lovastatine.
Gebruik daarnaast CRIXIVAN met ritonavir niet • als u producten gebruikt met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam, en flurazepam. • als u een gedecompenseerde leveraandoening heeft.
Als CRIXIVAN samen met ritonavir wordt gebruikt, vertel dit dan uw arts en zie de bijsluiter van ritonavir voor meer informatie.
Wees extra voorzichtig met CRIXIVAN U moet beseffen dat CRIXIVAN een HIV-infectie niet kan genezen en dat u in samenhang met de HIV-besmetting infecties of andere aandoeningen kunt blijven krijgen.
Daarom moet u tijdens het gebruik van CRIXIVAN onder behandeling van uw arts blijven.
Een HIV-infectie is een ziekte die wordt verspreid door contact met bloed of door seksueel contact met een besmet persoon.
Het is niet aangetoond dat de kans op overdracht van HIV aan anderen door seksueel contact of besmetting door bloed door behandeling met CRIXIVAN wordt verminderd.
Overleg met uw arts als u in het verleden een leverziekte hebt gehad.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever; mogelijk moet hun leverfunctie met bloedonderzoek worden vastgesteld.
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
Botproblemen Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Raadpleeg uw arts:
- over problemen die u met uw gezondheid hebt of in het verleden hebt gehad, als ook over door
cirrose veroorzaakte leveraandoeningen;
- als u problemen aan uw nieren hebt (inclusief rugpijn met of zonder bloed in de urine);
- als u allergisch bent;
106
- als u een verhoogd cholesterol hebt en als u cholesterolverlagende middelen gebruikt die
“ statines” worden genoemd;
- als u diabetes hebt;
- als u hemofilie hebt;
- als u lactose niet verdraagt, want elke harde capsule bevat 74,8 mg lactose (watervrij).
Kinderen CRIXIVAN kan gebruikt worden door kinderen van 4 jaar en ouder die in staat zijn harde capsules door te slikken.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Er zijn geneesmiddelen die u niet samen met CRIXIVAN met of zonder ritonavir mag gebruiken (zie Gebruik CRIXIVAN niet) of die het nodig maken dat de dosering van dat geneesmiddel of van CRIXIVAN wordt veranderd (bijv. itraconazol, ketoconazol, ciclosporine, nevirapine, delavirdine en efavirenz).
Overleg ook met uw arts voordat u bepaalde cholesterolverlagende medicijnen (bijv. atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine), schimmeldodende middelen (bijv. fluconazol), middelen tegen convulsies (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine), steroïden (bijv. dexamethason), proteaseremmers (bijv. amprenavir, saquinavir), medicijnen tegen impotentie (bijv. sildenafil), bloedverdunners (bijv. warfarine), calciumantagonisten (bijv. amlodipine, felodipine – een klasse geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en bepaalde hartaandoeningen), kalmerende middelen (bijv. door injectie toegediend midazolam), antidepressiva (bijv. venlafaxine), orale anticonceptiva (bijv. "de pil"), medicijnen voor astma (bijv. theofylline) of een ander geneesmiddel gebruikt.
CRIXIVAN kan worden gebruikt met enkele geneesmiddelen die vaak bij een HIV-infectie worden gebruikt (zidovudine, didanosine, lamivudine, stavudine, kinidine, cimetidine, claritromycine, isoniazide, fluconazol, trimethoprim/sulfamethoxazol, methadon).
Sommige geneesmiddelen kunnen invloed uitoefenen op de werking van CRIXIVAN als dat samen met ritonavir wordt gebruikt.
Overleg met uw arts over het gebruik van medicijnen samen met CRIXIVAN en ritonavir.
Inname van CRIXIVAN met voedsel en drank CRIXIVAN moet zonder voedsel maar met water worden ingenomen.
Als CRIXIVAN samen met ritonavir wordt toegediend, kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u liever geen water gebruikt, kan CRIXIVAN ook worden ingenomen met afgeroomde of magere melk, vruchtensap, koffie of thee.
Als CRIXIVAN niet zonder voedsel kan worden ingenomen, dan mag u een vetarme lichte maaltijd, zoals droog geroosterd brood met jam of vruchtengelei, vruchtensap en koffie met afgeroomde of magere melk en suiker, of een lichte maaltijd zoals cornflakes met afgeroomde of magere melk en suiker nemen.
Als u CRIXIVAN met een calorie-, vet- en eiwitrijke maaltijd inneemt, is uw lichaam minder goed in staat het geneesmiddel op te nemen, waardoor het geneesmiddel minder effectief wordt.
Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, moet u dat uw arts zeggen.
Als u zwanger bent, mag u CRIXIVAN alleen gebruiken als dat volgens uw arts duidelijk noodzakelijk is.
Het is onbekend of CRIXIVAN dat door een zwangere vrouw wordt ingenomen, schadelijk is voor een ongeboren kind.
Als u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen.
Om overdracht van HIV te voorkomen, wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen enkel geval hun pasgeborenen borstvoeding geven.
107 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen specifieke aanwijzingen dat CRIXIVAN invloed zou hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Wel zijn bij gebruik van CRIXIVAN duizeligheid en wazig zien gemeld.
Rijd niet met de auto of bedien geen machines wanneer deze symptomen bij u optreden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CRIXIVAN Elke dosis van 800 mg (maximale dosis die in één keer mag worden ingenomen) van dit geneesmiddel bevat 299,2 mg lactose.
Als uw arts u heeft gezegd dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT CRIXIVAN INGENOMEN
Gebruik CRIXIVAN altijd precies volgens het voorschrift van uw arts.
Als u ergens onzeker over bent, overleg dan met uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.
Een alternatief doseringsschema voor volwassenen is CRIXIVAN 400 mg met ritonavir 100 mg, beide tweemaal daags via de mond toegediend.
De dosering voor kinderen en adolescenten wordt door de arts vastgesteld.
Gebruik voor alle doseringen een combinatie van de harde capsules 100 mg, 200 mg of 400 mg.
Wil CRIXIVAN optimaal werkzaam zijn, dan moet dit met vaste tussenpozen van acht uur worden ingenomen en óf 1 uur voor óf 2 uur na een maaltijd.
CRIXIVAN moet zonder te kauwen met water worden doorgeslikt.
Het is belangrijk voor volwassenen om tijdens het gebruik van CRIXIVAN per dag minstens 1,5 l vloeistof te drinken om zo de kans op de vorming van nierstenen helpen te verminderen.
Ook is het belangrijk voor kinderen en adolescenten om in de loop van de dag voldoende vocht te drinken.
De arts zal u zeggen hoeveel vocht uw kind moet drinken.
Uw arts zal aangeven hoe lang de behandeling met CRIXIVAN zal duren.
Wat u moet doen als u meer van CRIXIVAN heeft ingenomen dan u zou mogen In klinisch onderzoek bleken doses boven de 800 mg om de 8 uur geen beter effect te sorteren.
Als u meer dan de voorgeschreven dosis CRIXIVAN hebt ingenomen, neem dan contact op met uw arts.
De meest voorkomende tekenen en symptomen van een overdosis zijn: misselijkheid, braken, diarree, rugpijn en bloed in de urine.
Er zijn momenteel weinig gegevens over behandeling van een overdosis.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CRIXIVAN in te nemen Als u een dosis hebt overgeslagen, neem die dan niet later op de dag in.
Ga gewoon verder met het gebruikelijke doseringsschema.
Als u stopt met het gebruik van CRIXIVAN Het is belangrijk dat u CRIXIVAN precies inneemt zoals uw dokter het heeft voorgeschreven.
Stop niet met het gebruik ervan, want als de doses worden verlaagd of overgeslagen, wordt de kans dat het HIV-virus tegen CRIXIVAN resistent wordt groter; in dat geval verliest de behandeling met dit geneesmiddel haar werkzaamheid.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
108 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Net als andere geneesmiddelen kan CRIXIVAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.
Zeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Onbekend (kan niet geschat worden op grond van de beschikbare gegevens)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend: laag aantal rode bloedcellen
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend: allergische reacties (soms ernstig, waaronder shock)
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: slapeloosheid, verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid Onbekend: gevoelloosheid van de mond
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, ongemakkelijk gevoel in de maag of boeren na het eten Vaak: winderigheid, droge mond, zure oprispingen Onbekend: ontsteking van de alvleesklier
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak: droge huid, uitslag Onbekend: ernstige huidreacties, haarverlies, donkerder worden van de huid, ingegroeide teennagels met of zonder ontsteking
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: spierpijn
Nier- en urinewegaandoeningen:
Vaak: pijn bij het urineren Onbekend: ontsteking van de nieren, verminderde nierfunctie, nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: zwakte/vermoeidheid, veranderde smaakgewaarwording, buikpijn/opgezwollen buik.
Vraag uw arts of apotheker om meer informatie over bijwerkingen.
Beiden hebben een completere lijst met bijwerkingen.
Er zijn nierontsteking en nierstenen gemeld.
Bij sommige patiënten leidden deze tot ernstigere nierstoornissen waaronder nierfalen.
In de meeste gevallen waren de nierstoornis en het nierfalen omkeerbaar.
Als u door nierstenen plotseling hevige rugpijn krijgt, met of zonder bloed in de urine, neem dan contact op met uw arts.
Uw arts zal uw bloed geregeld willen onderzoeken om mogelijke afwijkingen aan het licht te brengen, zoals bijvoorbeeld snelle afbraak van de rode bloedcellen (anemie), verhoging van de leverenzymen, nierfunctiestoornis, veranderingen in de bloedsuikerconcentratie (hyperglykemie).
Bij patiënten met hemofilie type A of B zijn er meldingen van verhoogde bloeding bij gebruik van CRIXIVAN of een andere proteaseremmer.
Als dat bij u gebeurt, neem dan direct contact op met uw arts.
109 Als u ernstige spierpijn of -zwakte krijgt, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.
Ernstige spierpijn en -zwakte zijn opgetreden bij patiënten die proteaseremmers zoals CRIXIVAN gebruiken in combinatie met cholesterolverlagende middelen die ‘ statines’ worden genoemd.
Er zijn meldingen van spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte, vooral in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleosideanalogen bij patiënten die geen statines gebruiken.
In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig (rabdomyolyse).
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Wanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CRIXIVAN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CRIXIVAN niet na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of de fles.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar CRIXIVAN in het oorspronkelijke flesje.
Houd het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
De flesjes bevatten een droogmiddel dat in het flesje moet blijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CRIXIVAN
• de werkzame stof is indinavirsulfaat.
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir. • de andere bestanddelen zijn watervrije lactose, magnesiumstearaat, gelatine, siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E 171).
De capsules zijn bedrukt met drukinkt die titaandioxide (E 171), indigotine (E 132) bevat.
Hoe ziet CRIXIVAN er uit en wat is de inhoud van de verpakking
CRIXIVAN 200 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180, 270 of 360 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
De capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN 200 mg in blauw.
110 Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Merck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com
Magyarország MSD Magyarország Kft..
Tel: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Č eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.
Tel: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2540 2600 medinfo_mt@merck.com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de
Norge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 613 9750 (Nimi) msdeesti@merck.com
Österreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Eλλάδα BIANEΞ Α .Ε Τηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.
Polska MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
111 España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00 crixivan@msd.es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000 ISmail@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Ι talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija”.
Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com.
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme”.
Tel: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
112 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
CRIXIVAN 400 mg harde capsules indinavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is CRIXIVAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u CRIXIVAN inneemt 3.
Hoe wordt CRIXIVAN ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u CRIXIVAN 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CRIXIVAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Farmacotherapeutische Groep CRIXIVAN behoort tot een klasse geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.
Het is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) en draagt er toe bij dat het aantal HIV- deeltjes in het bloed afneemt.
Therapeutische indicaties CRIXIVAN moet worden gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale middelen ter behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
Er werd aangetoond dat CRIXIVAN de kans op het ontstaan van ziektes welke samenhangen met HIV helpt te verminderen.
Tevens is aangetoond dat CRIXIVAN helpt de hoeveelheid HIV in uw lichaam ('viral load' genoemd) te verminderen en het aantal CD4 (T) - cellen te verhogen.
CD4-cellen spelen een rol bij de handhaving van een gezond immuunsysteem om infectie te helpen bestrijden.
Mogelijk treden deze effecten niet bij alle patiënten op.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CRIXIVAN INNEEMT
Gebruik CRIXIVAN niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor indinavir of voor één van de andere bestanddelen van
CRIXIVAN.
Mogelijke tekenen en symptomen van een allergische reactie zijn: jeukende huid, roodheid van de huid, striemen of galbulten (netelroos), zwelling van gezicht, lippen, tong en/of keel, of moeilijk ademen.
113 Gebruik CRIXIVAN met of zonder ritonavir niet
- als u producten gebruikt met rifampicine, amiodaron, terfenadine, astemizol, cisapride, alprazolam,
triazolam, oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen), pimozide, ergotaminederivaten zoals ergotaminetartraat en ergotaminetartraat met coffeïne, sint-janskruid (hypericum perforatum), simvastatine of lovastatine.
Gebruik daarnaast CRIXIVAN met ritonavir niet • als u producten gebruikt met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam, en flurazepam. • als u een gedecompenseerde leveraandoening heeft.
Als CRIXIVAN samen met ritonavir wordt gebruikt, zeg dat dan aan uw arts en zie de bijsluiter van ritonavir voor meer informatie.
Wees extra voorzichtig met CRIXIVAN U moet beseffen dat CRIXIVAN een HIV-infectie niet kan genezen en dat u in samenhang met de HIV-besmetting infecties of andere aandoeningen kunt blijven krijgen.
Daarom moet u tijdens het gebruik van CRIXIVAN onder behandeling van uw arts blijven.
Een HIV-infectie is een ziekte die wordt verspreid door contact met bloed of door seksueel contact met een besmet persoon.
Het is niet aangetoond dat de kans op overdracht van HIV aan anderen door seksueel contact of besmetting door bloed door behandeling met CRIXIVAN wordt verminderd.
Overleg met uw arts als u in het verleden een leverziekte hebt gehad.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever; mogelijk moet hun leverfunctie met bloedonderzoek worden vastgesteld.
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
Botproblemen Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Raadpleeg uw arts:
- over problemen die u met uw gezondheid hebt of in het verleden hebt gehad, als ook over door
cirrose veroorzaakte leveraandoeningen;
- als u problemen aan uw nieren hebt (inclusief rugpijn met of zonder bloed in de urine);
- als u allergisch bent;
114
- als u een verhoogd cholesterol hebt en als u cholesterolverlagende middelen gebruikt die
“ statines” worden genoemd;
- als u diabetes hebt;
- als u hemofilie hebt;
- als u lactose niet verdraagt, want elke harde capsule bevat 149,6 mg lactose (watervrij).
Kinderen CRIXIVAN kan gebruikt worden door kinderen van 4 jaar en ouder die in staat zijn harde capsules door te slikken.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Er zijn geneesmiddelen die u niet samen met CRIXIVAN met of zonder ritonavir mag gebruiken (zie Gebruik CRIXIVAN niet) of die het nodig maken dat de dosering van dat geneesmiddel of van CRIXIVAN wordt veranderd (bijv. itraconazol, ketoconazol, ciclosporine, nevirapine, delavirdine en efavirenz).
Overleg ook met uw arts voordat u bepaalde cholesterolverlagende medicijnen (bijv. atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine), schimmeldodende middelen (bijv. fluconazol), middelen tegen convulsies (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine), steroïden (bijv. dexamethason), proteaseremmers (bijv. amprenavir, saquinavir), medicijnen tegen impotentie (bijv. sildenafil), bloedverdunners (bijv. warfarine), calciumantagonisten (bijv. amlodipine, felodipine – een klasse geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en bepaalde hartaandoeningen), kalmerende middelen (bijv. door injectie toegediend midazolam), antidepressiva (bijv. venlafaxine), orale anticonceptiva (bijv. "de pil"), geneesmiddelen voor astma (bijv. theofylline) of een ander geneesmiddel gebruikt.
CRIXIVAN kan worden gebruikt met enkele geneesmiddelen die vaak bij een HIV-infectie worden gebruikt (zidovudine, didanosine, lamivudine, stavudine, kinidine, cimetidine, claritromycine, isoniazide, fluconazol, trimethoprim/sulfamethoxazol, methadon).
Sommige geneesmiddelen kunnen invloed uitoefenen op de werking van CRIXIVAN als dat samen met ritonavir wordt gebruikt.
Overleg met uw arts over het gebruik van medicijnen samen met CRIXIVAN en ritonavir.
Inname van CRIXIVAN met voedsel en drank CRIXIVAN moet zonder voedsel maar met water worden ingenomen.
Als CRIXIVAN samen met ritonavir wordt toegediend, kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u liever geen water gebruikt, kan CRIXIVAN ook worden ingenomen met afgeroomde of magere melk, vruchtensap, koffie of thee.
Als CRIXIVAN niet zonder voedsel kan worden ingenomen, dan mag u een vetarme lichte maaltijd, zoals droog geroosterd brood met jam of vruchtengelei, vruchtensap en koffie met afgeroomde of magere melk en suiker, of een lichte maaltijd zoals cornflakes met afgeroomde of magere melk en suiker nemen.
Als u CRIXIVAN met een calorie-, vet- en eiwitrijke maaltijd inneemt, is uw lichaam minder goed in staat het geneesmiddel op te nemen, waardoor het geneesmiddel minder effectief wordt.
Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, moet u dat uw arts zeggen.
Als u zwanger bent, mag u CRIXIVAN alleen gebruiken als dat volgens uw arts duidelijk noodzakelijk is.
Het is onbekend of CRIXIVAN dat door een zwangere vrouw wordt ingenomen, schadelijk is voor een ongeboren kind.
Als u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen.
Om overdracht van HIV te voorkomen, wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen enkel geval hun pasgeborenen borstvoeding geven.
115 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen specifieke aanwijzingen dat CRIXIVAN invloed zou hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Wel zijn bij gebruik van CRIXIVAN duizeligheid en wazig zien gemeld.
Rijd niet met de auto of bedien geen machines wanneer deze symptomen bij u optreden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CRIXIVAN Elke dosis van 800 mg (maximale dosis die in één keer mag worden ingenomen) van dit geneesmiddel bevat 299,2 mg lactose.
Als uw arts u heeft gezegd dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT CRIXIVAN INGENOMEN
Gebruik CRIXIVAN altijd precies volgens het voorschrift van uw arts.
Als u ergens onzeker over bent, overleg dan met uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.
Een alternatief doseringsschema voor volwassenen is CRIXIVAN 400 mg met ritonavir 100 mg, beide tweemaal daags via de mond toegediend.
De dosering voor kinderen en adolescenten wordt door de arts vastgesteld.
Gebruikvoor alle doseringen een combinatie van de harde capsules 100 mg, 200 mg of 400 mg.
Wil CRIXIVAN optimaal werkzaam zijn, dan moet dit met vaste tussenpozen van acht uur worden ingenomen en óf 1 uur voor óf 2 uur na een maaltijd.
CRIXIVAN moet zonder te kauwen met water worden doorgeslikt.
Het is belangrijk voor volwassenen om tijdens het gebruik van CRIXIVAN per dag minstens 1,5 l vloeistof te drinken om zo de kans op de vorming van nierstenen helpen te verminderen.
Ook is het belangrijk voor kinderen en adolescenten om in de loop van de dag voldoende vocht te drinken.
De arts zal u zeggen hoeveel vocht uw kind moet drinken.
Uw arts zal aangeven hoe lang de behandeling met CRIXIVAN zal duren.
Wat u moet doen als u meer van CRIXIVAN heeft ingenomen dan u zou mogen In klinisch onderzoek bleken doses boven de 800 mg om de 8 uur geen beter effect te sorteren.
Als u meer dan de voorgeschreven dosis CRIXIVAN hebt ingenomen, neem dan contact op met uw arts.
De meest voorkomende tekenen en symptomen van een overdosis zijn: misselijkheid, braken, diarree, rugpijn en bloed in de urine.
Er zijn momenteel weinig gegevens over behandeling van een overdosis.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CRIXIVAN in te nemen Als u een dosis hebt overgeslagen, neem die dan niet later op de dag in.
Ga gewoon verder met het gebruikelijke doseringsschema.
Als u stopt met het gebruik van CRIXIVAN Het is belangrijk dat u CRIXIVAN precies inneemt zoals uw dokter het heeft voorgeschreven.
Stop niet met het gebruik ervan, want als de doses worden verlaagd of overgeslagen, wordt de kans dat het HIV-virus tegen CRIXIVAN resistent wordt groter; in dat geval verliest de behandeling met dit geneesmiddel haar werkzaamheid.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
116 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Net als andere geneesmiddelen kan CRIXIVAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.
Zeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Onbekend (kan niet geschat worden op grond van de beschikbare gegevens)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekend: laag aantal rode bloedcellen
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend: allergische reacties (soms ernstig, waaronder shock)
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: slapeloosheid, verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid Onbekend: gevoelloosheid van de mond
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, ongemakkelijk gevoel in de maag of boeren na het eten Vaak: winderigheid, droge mond, zure oprispingen Onbekend: ontsteking van de alvleesklier
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak: droge huid, uitslag Onbekend: ernstige huidreacties, haarverlies, donkerder worden van de huid, ingegroeide teennagels met of zonder ontsteking
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: spierpijn
Nier- en urinewegaandoeningen:
Vaak: pijn bij het urineren Onbekend: ontsteking van de nieren, verminderde nierfunctie, nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: zwakte/vermoeidheid, veranderde smaakgewaarwording, buikpijn/opgezwollen buik.
Vraag uw arts of apotheker om meer informatie over bijwerkingen.
Beiden hebben een completere lijst met bijwerkingen.
Er zijn nierontsteking en nierstenen gemeld.
Bij sommige patiënten leidden deze tot ernstigere nierstoornissen waaronder nierfalen.
In de meeste gevallen waren de nierstoornis en het nierfalen omkeerbaar.
Als u door nierstenen plotseling hevige rugpijn krijgt, met of zonder bloed in de urine, neem dan contact op met uw arts.
Uw arts zal uw bloed geregeld willen onderzoeken om mogelijke afwijkingen aan het licht te brengen, zoals bijvoorbeeld snelle afbraak van de rode bloedcellen (anemie), verhoging van de leverenzymen, nierfunctiestoornis, veranderingen in de bloedsuikerconcentratie (hyperglykemie).
Bij patiënten met hemofilie type A of B zijn er meldingen van verhoogde bloeding bij gebruik van CRIXIVAN of een andere proteaseremmer.
Als dat bij u gebeurt, neem dan direct contact op met uw arts.
117 Als u ernstige spierpijn of -zwakte krijgt, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.
Ernstige spierpijn en -zwakte zijn opgetreden bij patiënten die proteaseremmers zoals CRIXIVAN gebruiken in combinatie met cholesterolverlagende middelen die ‘ statines’ worden genoemd.
Er zijn meldingen van spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte, vooral in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleosideanalogen bij patiënten die geen statines gebruiken.
In zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig (rabdomyolyse).
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Wanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CRIXIVAN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik CRIXIVAN niet na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of de fles.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar CRIXIVAN in het oorspronkelijke flesje.
Houd het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.
De flesjes bevatten een droogmiddel dat in het flesje moet blijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat CRIXIVAN
• de werkzame stof is indinavirsulfaat.
Elke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir. • de andere bestanddelen zijn watervrije lactose, magnesiumstearaat, gelatine, siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E 171).
De capsules zijn bedrukt met drukinkt die titaandioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172) bevat.
Hoe ziet CRIXIVAN er uit en wat is de inhoud van de verpakking
CRIXIVAN 400 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 18, 90 of 180 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
De capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN 400 mg in groen.
118 Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Merck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com
Magyarország MSD Magyarország Kft..
Tel: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Č eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.
Tel: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2540 2600 medinfo_mt@merck.com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de
Norge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 613 9750 (Nimi) msdeesti@merck.com
Österreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Eλλάδα BIANEΞ Α .Ε Τηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.
Polska MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
119 España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00 crixivan@msd.es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000 ISmail@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Ι talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija”.
Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com.
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme”.
Tel: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
120