European Medicines Agency
EMEA/H/C/1049
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ZOMARIST
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Zomarist?
Zomarist is een geneesmiddel dat de werkzame stoffen vildagliptine en metforminehydrochloride bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van ovale tabletten (lichtgeel:
50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride; donkergeel:
50 mg vildagliptine en 1 000 mg metforminehydrochloride).
Dit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Eucreas.
De fabrikant van Eucreas heeft ermee ingestemd dat de wetenschappelijke gegevens met betrekking tot Eucreas voor Zomarist worden gebruikt
Wanneer wordt Zomarist voorgeschreven?
Zomarist wordt gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes (niet-insulineafhankelijke diabetes).
Het wordt toegepast bij patiënten bij wie diabetes onvoldoende onder controle wordt gebracht met de maximaal verdraagbare dosis van alleen metformine, of bij patiënten die al de combinatie van vildagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten gebruiken.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Zomarist gebruikt?
De aanbevolen dosis van Zomarist is één tablet tweemaal daags, met één tablet ‘ s morgens en één tablet ‘ s avonds.
De keuze van de tabletsterkte waarmee wordt begonnen, hangt af van de dosis metformine die de patiënt al gebruikt, maar de aanbevolen dosis is 50 mg vildagliptine en 1 000 mg metformine tweemaal daags.
Patiënten die al vildagliptine en metformine gebruiken, moeten overschakelen op Zomarist met dezelfde hoeveelheid van elke werkzame stof.
Doses vildagliptine van meer dan 100 mg worden niet aangeraden.
Inname van Zomarist tijdens of onmiddellijk na de maaltijd kan eventuele door metformine veroorzaakte maagproblemen verminderen.
Zomarist mag niet worden gebruikt bij patiënten met matig ernstige of ernstige nierproblemen of met leverproblemen.
Bij oudere patiënten die Zomarist gebruiken, moet regelmatig de nierfunctie worden gecontroleerd.
Zomarist wordt niet aanbevolen bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Hoe werkt Zomarist?
Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline produceert om de hoeveelheid glucose (suiker) in het bloed onder controle te houden of indien het lichaam niet in staat is insuline effectief te gebruiken.
Zomarist bevat twee werkzame stoffen, elk met een ander 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 14 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. werkingsmechanisme.
Vildagliptine, een dipeptidylpeptidase-4-remmer (DPP-4-remmer), blokkeert de afbraak van incretinehormonen in het lichaam.
Deze hormonen komen na een maaltijd vrij en zetten de alvleesklier aan tot de aanmaak van insuline.
Doordat vildagliptine de incretineconcentraties in het bloed verhoogt, stimuleert het de alvleesklier meer insuline te produceren wanneer de bloedglucosespiegel hoog is.
Vildagliptine werkt niet wanneer de bloedglucosespiegel laag is.
Vildagliptine verlaagt ook de hoeveelheid door de lever aangemaakte glucose, doordat het de insulinespiegel doet stijgen en de spiegel van het hormoon glucagon verlaagt.
De werking van metformine berust voornamelijk op remming van de glucoseproductie en verlaging van de glucoseopname in het darmkanaal.
Door de werking van beide stoffen daalt de hoeveelheid glucose in het bloed, waardoor type 2-diabetes beter onder controle wordt gehouden.
Hoe is Zomarist onderzocht?
Vildagliptine zelf is door de EU in september 2007 goedgekeurd onder de naam Galvus en metformine is al sinds 1959 in de EU verkrijgbaar.
Vildagliptine kan met metformine worden gebruikt bij patiënten met type 2-diabetes bij wie diabetes met alleen metformine onvoldoende onder controle wordt gehouden.
De onderzoeken van Galvus als toegevoegde behandeling aan metformine werden gebruikt ter ondersteuning van de toepassing van Zomarist voor dezelfde indicatie.
In de onderzoeken werden de bloedspiegels van een stof met de naam geglycosyleerde (versuikerde) hemoglobine (HbA1c) gemeten; deze stof is een indicatie voor hoe goed de bloedglucosespiegel onder controle wordt gehouden.
De aanvrager legde ook de resultaten over van twee onderzoeken die aantonen dat de werkzame stoffen in de twee sterkten van Zomarist op dezelfde manier in het lichaam werden opgenomen als wanneer ze als afzonderlijke tabletten zouden zijn ingenomen.
Welke voordelen bleek Zomarist tijdens de studies te hebben?
Wanneer vildagliptine aan metformine werd toegevoegd, was het werkzamer dan placebo (een schijnbehandeling) wat betreft verlaging van de HbA1c-waarden.
Patiënten die ook vildagliptine gebruikten, vertoonden een daling in de HbA1c-waarden met 0,88% na 24 weken ten opzichte van een uitgangswaarde van 8,38%.
Bij patiënten die naast de bestaande behandeling placebo toegediend kregen, waren de veranderingen in de HbA1c-waarden kleiner, met een stijging van 0,23% ten opzichte van een uitgangswaarde van 8,30%.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Zomarist in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Zomarist (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en geen eetlust.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Zomarist.
Zomarist mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor vildagliptine, metformine of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten met diabetische ketoacidose (hoge spiegels van ketonen en zuren in het bloed), diabetisch precoma, nier- of leverproblemen, aandoeningen die de nieren kunnen aantasten, of een ziekte waardoor de weefsels minder zuurstof krijgen, zoals hart- of longfalen of een recent hartinfarct.
Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met alcoholvergiftiging (overmatig alcoholgebruik) of alcoholverslaving, of tijdens het geven van borstvoeding.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Zomarist goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat vildagliptine bij inname in combinatie met metformine de bloedglucosespiegels verlaagt en dat de combinatie van de twee werkzame stoffen in één tablet ertoe kan bijdragen dat patiënten zich beter aan hun behandeling houden.
Het Comité heeft dan ook geconcludeerd dat de voordelen van Zomarist groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes mellitus die met hun maximaal verdraagbare orale dosis metformine alleen onvoldoende glykemische controle bereiken of die al worden behandeld met de combinatie vildagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Zomarist.
2/3 Overige informatie over Zomarist:
De Europese Commissie heeft op 1 december 2008 een voor de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Zomarist verleend aan Novartis Europharm Limited 2008.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Zomarist.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/08/483/001 EU/1/08/483/002 EU/1/08/483/003 EU/1/08/483/004 EU/1/08/483/005 EU/1/08/483/006 EU/1/08/483/007 EU/1/08/483/008 EU/1/08/483/009 EU/1/08/483/010 EU/1/08/483/011 EU/1/08/483/012 EU/1/08/483/013 EU/1/08/483/014 EU/1/08/483/015 EU/1/08/483/016 EU/1/08/483/017 EU/1/08/483/018
Zomarist Zomarist Zomarist Zomarist Zomarist Zomarist Zomarist Zomarist Zomarist Zomarist Zomarist Zomarist Zomarist Zomarist Zomarist Zomarist Zomarist Zomarist
50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 1000 50 mg / 1000 50 mg / 1000 50 mg / 1000 50 mg / 1000 50 mg / 1000 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 1000 50 mg / 1000 50 mg / 1000
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
10 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 120 tabletten 180 tabletten 360 tabletten 10 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 120 tabletten 180 tabletten 360 tabletten 120 (2x60) tabletten 180 (3x60) tabletten 360 (6x60) tabletten 120 (2x60) tabletten 180 (3x60) tabletten 360 (6x60) tabletten
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zomarist 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (dit komt overeen met 660 mg metformine).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Gele, ovale filmomhulde tablet met schuine rand, met de inscriptie “ NVR” aan de ene zijde en “ SEH” aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Zomarist is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes mellitus bij wie onvoldoende glykemische controle wordt verkregen met oraal metformine alleen met de maximaal verdraagbare dosis of die al behandeld worden met de combinatie vildagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten.
4.2 Dosis en wijze van toediening
Volwassenen Afhankelijk van de huidige dosis metformine die de patiënt neemt, kan het gebruik van Zomarist gestart worden met de tabletsterkte 50 mg/850 mg of 50 mg/1000 mg tweemaal daags, één tablet ‘ s ochtends en de andere ‘ s avonds.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 100 mg vildagliptine plus 2000 mg metforminehydrochloride.
Patiënten die vildagliptine en metformine in afzonderlijke tabletten gebruiken, kunnen worden overgeschakeld op Zomarist met daarin dezelfde doses van beide componenten.
Hogere doses dan 100 mg vildagliptine worden niet aanbevolen.
Er is geen klinische ervaring opgedaan met vildagliptine en metformine als drievoudige combinatie met andere antidiabetische geneesmiddelen.
Inname van Zomarist tijdens of onmiddellijk na de maaltijd kan de gastrointestinale symptomen geassocieerd met metformine verminderen (zie rubriek 5.2).
Aanvullende informatie voor speciale populaties Nierfunctiestoornis Zomarist mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
2 Zomarist mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis, waaronder patiënten met een alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 3x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) voorafgaand aan de behandeling (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8).
Ouderen (≥ 65 jaar) Aangezien metformine via de nieren wordt uitgescheiden en bij ouderen de nierfunctie vaak verzwakt is, wordt aangeraden bij ouderen die Zomarist innemen de nierfunctie regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).
Zomarist is niet onderzocht voor het gebruik bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Het gebruik van Zomarist bij deze populatie wordt daarom niet aanbevolen.
Kinderen (< 18 jaar) Zomarist wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
ï­ Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen ï­ Diabetische ketoacidose of precoma diabeticum ï­ Nierfalen of nierfunctiestoornissen, gedefinieerd als een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubriek 4.4) ï­ Acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen aantasten, bijvoorbeeld:
ï­ ï­ ï­ ï­
dehydratie, ernstige infecties, shock, intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4).
ï­
Acute ï­ ï­ ï­
of chronische ziekten die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, bijvoorbeeld: hartfalen of respiratoir falen, recent myocardinfarct, shock.
ï­ Leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8) ï­ Acute alcoholvergiftiging, alcoholisme ï­ Borstvoeding (zie rubriek 4.6)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Zomarist is geen vervanger van insuline bij insulineafhankelijke patiënten en mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes.
Melkzuuracidose Melkzuuracidose komt zeer zelden voor, maar is een ernstige stofwisselingscomplicatie die kan ontstaan als gevolg van een metformineaccumulatie.
Gerapporteerde gevallen van melkzuuracidose bij patiënten die metformine gebruiken, kwamen voornamelijk voor bij diabetische patiënten met significant nierfalen.
Bij patiënten met verstoorde leverfunctie kan de klaring van lactaat beperkt zijn.
De incidentie van melkzuuracidose kan en moet worden verminderd waarbij ook de andere geassocieerde risicofactoren moeten worden geëvalueerd, bijvoorbeeld slecht gecontroleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverfunctiestoornissen en alle omstandigheden die verband houden met hypoxie (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Diagnose van melkzuuracidose Melkzuuracidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn en hypothermie gevolgd door coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, plasmalactaatspiegels hoger dan 5 mmol/l en verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaat-ratio zien.
Als metabole acidose wordt vermoed, dient de behandeling met het geneesmiddel te worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
3 Nierfunctiestoornissen Aangezien metformine wordt uitgescheiden door de nieren, moeten de serumcreatinineconcentraties regelmatig worden gecontroleerd:
- tenminste eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie.
- tenminste twee tot vier maal per jaar bij patiënten met serumcreatininespiegels die tegen de
bovengrens van de normaalwaarde zitten en bij oudere patiënten.
Nierfunctiestoornissen bij ouderen komen frequent voor en zijn asymptomatisch.
Extra voorzichtigheid is geboden in die gevallen waar de nierfunctie gestoord zou kunnen raken, bijvoorbeeld bij het starten van een anti-hypertensiebehandeling, een diuretische behandeling of een behandeling met een NSAID.
Leverfunctiestoornissen Patiënten met leverfunctiestoornissen, waaronder patiënten met ALT of AST > 3x ULN voorafgaand aan de behandeling, mogen niet met Zomarist behandeld worden (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.8).
Leverenzymcontrole Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Leverfunctietests (LFTs) dienen uitgevoerd te worden voordat wordt gestart met de behandeling met Zomarist om de uitgangswaarde van de patiënt te bepalen.
De leverfunctie moet gevolgd worden tijdens de behandeling met Zomarist, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna.
Bij patiënten die verhoogde transaminasespiegels ontwikkelen, dient een tweede leverfunctietest te worden uitgevoerd voor een bevestiging van het resultaat en daarna moeten regelmatig LFTs worden uitgevoerd totdat de afwijkingen weer zijn genormaliseerd.
Indien een AST- of ALT- verhoging van driemaal ULN of hoger aanhoudt, wordt aanbevolen de behandeling met Zomarist stop te zetten.
Patiënten die geelzucht of andere tekenen die kunnen wijzen op leverdysfunctie ontwikkelen, dienen de behandeling met Zomarist te staken.
Na het stoppen van de behandeling met Zomarist en LFT-normalisatie mag de behandeling met Zomarist niet herstart worden.
Hartfalen De ervaring met vildagliptinebehandeling bij patiënten met congestief hartfalen volgens de functionele klasse I-II van de New York Heart Association (NYHA) is beperkt en daarom moet vildagliptine bij dit type patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.
Er is geen ervaring met het gebruik van vildagliptine in klinische onderzoeken voor de functionele klasse III-IV van de NYHA en daarom wordt het gebruik van vildagliptine bij deze patiënten niet aanbevolen.
Aangezien metformine gecontraïndiceerd is bij patiënten met hartfalen, is Zomarist gecontraïndiceerd in deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.3).
Huidaandoeningen In niet-klinisch toxicologisch onderzoek met vildagliptine zijn bij apen huidlesies, waaronder blaarvorming en ulceratie in de extremiteiten, gemeld (zie rubriek 5.3).
Hoewel in klinisch onderzoek bij mensen geen hogere incidentie van huidlesies is waargenomen, is slechts beperkt ervaring opgedaan bij patiënten met diabetische huidcomplicaties.
Daarom wordt controle op huidaandoeningen, zoals blaarvorming en ulceratie, aanbevolen in lijn met de standaardzorg voor de diabetespatiënt.
Chirurgie Omdat Zomarist metformine bevat, moet de behandeling gedurende 48 uur vóór electieve chirurgie met algehele anesthesie, worden gestaakt en mag deze gewoonlijk niet worden hervat binnen 48 uur na de operatie.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen 4 Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Daarom moet, vanwege de actieve stof metformine, de behandeling met Zomarist worden gestaakt vóór of tijdens de test en mag deze niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.
De behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuwe beoordeling de nierfunctie normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen officiële interactieonderzoeken uitgevoerd met Zomarist.
De volgende paragrafen zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is over de afzonderlijke werkzame bestanddelen.
Vildagliptine Vildagliptine geeft een lage kans op interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Aangezien vildagliptine geen substraat van het cytochroom P (CYP) 450-enzym is en CYP450- enzymen niet remt of induceert, is interactie onwaarschijnlijk met actieve stoffen die substraten, remmers of induceerders van deze enzymen zijn.
De resultaten van klinische onderzoeken uitgevoerd met de orale antidiabetica pioglitazon, metformine en glyburide in combinatie met vildagliptine, toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties in de doelgroep.
Geneesmiddeleninteractieonderzoeken met digoxine (P-glycoproteïne substraat) en warfarine (CYP2C9 substraat) bij gezonde proefpersonen toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Er zijn geneesmiddeleninteractieonderzoeken met amlodipine, ramipril, valsartan en simvastatine bij gezonde proefpersonen uitgevoerd.
In deze onderzoeken zijn geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Dit is echter niet voor de doelgroep vastgesteld.
Zoals ook voor andere orale antidiabetica geldt, kan de hypoglykemische werking van vildagliptine verminderd worden door bepaalde actieve bestanddelen waaronder thiaziden, corticosteroïden, schildkliermiddelen en sympathicomimetica.
Metformine Deze combinaties worden niet aanbevolen Er bestaat een verhoogd risico op melkzuuracidose bij acute alcoholintoxicatie (met name in het geval van vasten, slechte voeding of leverinsufficiëntie) vanwege het actieve bestanddeel metformine in Zomarist (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van alcohol en van geneesmiddelen die alcohol bevatten, moet vermeden worden.
Kationische actieve bestanddelen die worden geëlimineerd door renale tubulaire secretie (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen interactie met metformine vertonen door competitie voor de gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen en daardoor de eliminatie van metformine vertragen, wat het risico op melkzuuracidose kan vergroten.
Een onderzoek bij gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, toegediend als tweemaal daags 400 mg, de systemische blootstelling van metformine (AUC) met 50% deed stijgen.
Daarom moeten een nauwkeurige bewaking van de glykemische controle, dosisaanpassing binnen het aanbevolen schema en wijzigingen van de diabetische behandeling worden overwogen, wanneer kationische geneesmiddelen die worden geëlimineerd door middel van renale tubulaire secretie tegelijk worden toegediend (zie rubriek 4.4).
Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op melkzuuracidose.
Metformine moet vóór of op het moment van de test worden onderbroken en mag niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.
De behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuw onderzoek de nierfunctie normaal is bevonden.
5 Combinaties waarvoor bepaalde voorzorgen bij gebruik vereist zijn Glucocorticoïden, bèta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosecontrole moet frequenter worden uitgevoerd, in het bijzonder aan het begin van de behandeling.
Indien nodig kan de dosis van Zomarist worden aangepast gedurende de gelijktijdige therapie en na het staken van de behandeling met Zomarist.
“ Angiotensin converting enzyme” -remmers (ACE-remmers) kunnen de bloedglucosespiegel verlagen.
Als dit nodig is, moet de dosis van het antihyperglykemisch geneesmiddel worden aangepast tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel en na het staken hiervan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Zomarist bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek met vildagliptine bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken.
Uit experimenteel onderzoek met metformine bij dieren is geen reproductietoxiciteit gebleken.
Bij experimenteel onderzoek naar vildagliptine en metformine bij dieren zijn geen aanwijzingen gevonden voor teratogeniciteit, maar wel foetotoxische effecten bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Zomarist dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
In dierexperimentele onderzoeken is uitscheiding van zowel metformine als vildagliptine in de melk waargenomen.
Het is niet bekend of vildagliptine wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Het is wel bekend dat metformine in de moedermelk bij de mens in kleine hoeveelheden wordt uitgescheiden.
Vanwege zowel het potentiële risico op hypoglykemie bij neonaten, gerelateerd aan metformine als het gebrek aan gegevens over vildagliptine bij de mens, dient Zomarist niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die last van duizeligheid als bijwerking hebben, moeten afzien van autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Er zijn geen therapeutische klinische onderzoeken uitgevoerd met Zomarist.
Echter, de bio- equivalentie van Zomarist met gelijktijdig toegediend vildagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).
De gegevens die hier zijn voorgesteld, houden verband met de gelijktijdige toediening van vildagliptine en metformine, waarbij vildagliptine is toegevoegd aan metformine.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar metformine dat is toegevoegd aan vildagliptine.
Het merendeel van de bijwerkingen was mild en van voorbijgaande aard en stopzetting van de behandeling was niet noodzakelijk.
Er werd geen relatie gevonden tussen bijwerkingen en leeftijd, etniciteit, duur van de blootstelling of dagelijkse dosis.
Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Gegevens van gecontroleerde monotherapieonderzoeken en add-on therapieonderzoeken die tot 24 weken duurden, toonden een incidentie van ALT- of AST-verhogingen ≥ 3x ULN (geclassificeerd als aanwezig bij ten minste 2 opeenvolgende metingen of bij het laatste bezoek tijdens de behandeling) van respectievelijk 0,2%, 0,3% en 0,2% voor vildagliptine 50 mg eenmaal daags, vildagliptine 50 mg tweemaal daags en alle comparatoren.
Deze verhogingen in transaminasen waren over het algemeen asymptomatisch, niet-progressief van aard en gingen niet gepaard met cholestase of geelzucht.
6 Zeldzame gevallen van angiooedeem zijn gemeld met vildagliptine, met vergelijkbare frequentie als in de controlegroepen.
Een hoger percentage van gevallen werd gemeld wanneer vildagliptine in combinatie met een ACE-remmer werd toegediend.
Het merendeel van deze gevallen was mild van ernst en van voorbijgaande aard bij voortzetten van de behandeling met vildagliptine.
De bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten die vildagliptine kregen in dubbelblinde onderzoeken, toegevoegd aan een metforminebehandeling (tabel 1) en als monotherapie (tabel 2), worden hieronder gerangschikt volgens systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
De bijwerkingen in tabel 3 zijn gebaseerd op gegevens uit de Samenvatting van de productkenmerken van metformine die beschikbaar is in de EU.
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen, gemeld bij patiënten die dagelijks vildagliptine 100 mg kregen als aanvullende behandeling bij metformine, vergeleken met placebo plus metformine in dubbelblinde onderzoeken (N=208)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Hoofdpijn Duizeligheid Vermoeidheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Misselijkheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypoglykemie
In gecontroleerde klinische onderzoeken naar de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus metformine werden geen gevallen gemeld van stopzetten van de behandeling vanwege bijwerkingen, noch in de groep die vildagliptine 100 mg per dag plus metformine gebruikte, noch in de groep die een behandeling met placebo plus metformine kreeg.
In klinische onderzoeken kwam hypoglykemie vaak voor bij patiënten op vildagliptine in combinatie met metformine (1%) en soms bij patiënten die placebo + metformine (0,4%) kregen.
Er werden geen ernstige hypoglykemische bijwerkingen gemeld in de vildagliptinearmen.
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegevoegd aan metformine (respectievelijk +0,2 kg en -1,0 kg voor vildagliptine en placebo).
Bijkomende informatie over de afzonderlijke actieve bestanddelen van de vaste combinatie
Vildagliptine
7 Tabel 2
Bijwerkingen die bij dubbelblind onderzoek (N=1.855) werden gemeld voor patiënten op een monotherapie van vildagliptine 100 mg per dag
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Soms
Duizeligheid Hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms
Constipatie
Skeletspiersletsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Artralgie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Hypoglykemie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden Zeer zelden
Infectie van de bovenste luchtwegen Nasofaryngitis
Bloedvataandoeningen
Soms
Perifeer oedeem
De totale incidentie van terugtrekking uit de gecontroleerde monotherapie-onderzoeken vanwege bijwerkingen was niet hoger bij patiënten die dagelijks 100 mg vildagliptine kregen (0,3%) dan bij patiënten die placebo (0,6%) of comparator-geneesmiddelen (0,5%) kregen.
In vergelijkende gecontroleerde monotherapieonderzoeken werd soms hypoglykemie gemeld bij 0,4% (7 van de 1.855) van de patiënten die dagelijks werden behandeld met 100 mg vildagliptine, in vergelijking met 0,2% (2 van de 1.082) van de patiënten in de groepen die met een actieve comparator of placebo werden behandeld, zonder meldingen van ernstige bijwerkingen.
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegediend als monotherapie (respectievelijk -0,3 kg en -1,3 kg voor vildagliptine en placebo).
Metformine
Tabel 3
Bekende bijwerkingen als gevolg van het bestanddeel metformine
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer zelden
Daling van vitamine B 12 -absorptie en melkzuuracidose *
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Metaalachtige smaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust
Lever- en galaandoeningen
Zeer zelden
Abnormale leverfunctietest of hepatitis * *
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden
Huidreacties, zoals erythema, pruritus en urticaria
* Zeer zelden is een daling in de vitamine B12-absorptie in combinatie met een daling in de serumspiegels waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met metformine.
Deze etiologie moet worden overwogen wanneer een patiënt zich presenteert met megaloblastische anemie. * * Geïsoleerde gevallen van een afwijkende leverfunctietest of hepatitis die vanzelf verdwenen bij staking van de behandeling met metformine.
Maagdarmstelselaandoeningen komen het meest voor tijdens de start van de behandeling en verdwijnen spontaan in de meeste gevallen.
Om deze te vermijden, wordt aanbevolen metformine in
8 2 dagelijkse doses in te nemen tijdens of na de maaltijd.
Een langzame toename van de dosis kan ook de gastrointestinale verdraagbaarheid verbeteren.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering met Zomarist beschikbaar.
Vildagliptine De informatie over overdosering met vildagliptine is beperkt.
De informatie over de mogelijke symptomen van overdosering met vildagliptine is afkomstig van een tolerantieonderzoek met toenemende dosis bij gezonde proefpersonen die gedurende 10 dagen vildagliptine kregen.
Bij een dosis van 400 mg waren er drie gevallen van spierpijn en afzonderlijke gevallen van lichte en voorbijgaande paresthesie, koorts, oedeem en een tijdelijke verhoging van de lipasespiegels.
Bij doses van 600 mg vertoonde één proefpersoon oedeem aan voeten en handen en een verhoging van creatinefosfokinase (CPK), AST, C-reactief proteïne (CRP) en myoglobinespiegels.
Drie andere proefpersonen vertoonden oedeem in de voeten met in twee gevallen paresthesie.
Alle symptomen en laboratoriumafwijkingen verdwenen zonder dat behandeling noodzakelijk was na het stopzetten van de onderzoeksmedicatie.
Metformine Een grote overdosering van metformine (of een co-existent risico van melkzuuracidose) kan leiden tot melkzuuracidose.
Dit vormt een medische noodsituatie die behandeling in het ziekenhuis vereist.
Therapie De meest doeltreffende methode voor het verwijderen van metformine is hemodialyse.
Vildagliptine kan echter niet worden verwijderd door middel van hemodialyse, hoewel het belangrijkste hydrolysemetaboliet (LAY 151) wel verwijderd kan worden.
Ondersteunende therapie wordt aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC-code:
A10BD08
Zomarist combineert twee antihyperglykemische geneesmiddelen met complementaire werkingsmechanismen ter verbetering van de glykemische controle voor patiënten met type 2- diabetes: vildagliptine behoort tot de categorie van eilandjesstimulatoren en metforminehydrochloride behoort tot de biguanidengroep.
Vildagliptine, behorend tot de groep van eilandjesstimulatoren, is een krachtige en selectieve dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) remmer.
Metformine werkt voornamelijk door het verminderen van de endogene leverglucoseproductie.
Vildagliptine toegediend aan patiënten bij wie de glykemische controle ondanks behandeling met een metforminemonotherapie niet voldoende was, resulteerde na een behandeling van zes maanden in bijkomende, statistisch significante gemiddelde reducties van het HbA 1c in vergelijking met de placebogroep (verschillen tussen de groepen van -0,7% tot -1,1% voor respectievelijk vildagliptine 50 mg en 100 mg).
Het percentage patiënten die een daling in HbA 1c van ≥ 0,7% bereikten ten opzichte van de uitgangswaarde was statistisch significant hoger in beide groepen die vildagliptine plus metformine gebruikten (respectievelijk 46% en 60%) ten opzichte van de groep die metformine plus placebo gebruikte (20%).
9 Vildagliptine Vildagliptine werkt voornamelijk door het remmen van DPP-4, het enzym dat verantwoordelijk is voor de degradatie van de incretinehormonen GLP-1 (glucagon-like peptide-1) en GIP (glucose- dependent insulinotropic polypeptide).
De toediening van vildagliptine heeft een snelle en volledige remming van de activiteit van het DPP-4 enzym tot gevolg, resulterend in verhoogde nuchtere en postprandiale endogene spiegels van de incretinehormonen GLP-1 en GIP.
Door de endogene spiegels van deze incretinehormonen te verhogen, stimuleert vildagliptine de gevoeligheid van de bètacellen voor glucose.
Hierdoor wordt een verbeterde afgifte van glucoseafhankelijke insuline verkregen.
Behandeling met vildagliptine 50-100 mg per dag bij patiënten met type 2-diabetes verbeterde de markers van de bèta-celfunctie, waaronder HOMA-ï¢ (Homeostasis Model Assessment-ï¢), de pro-insuline tot insuline verhouding, en metingen van de bèta- celgevoeligheid uit de frequent uitgevoerde maaltijd-tolerantietest.
Bij niet-diabetische (normale glykemische) personen stimuleert vildagliptine de afgifte van insuline niet en vermindert het de glucosespiegels niet.
Door de endogene GLP-1-spiegels te verhogen, stimuleert vildagliptine ook de gevoeligheid van de alfacellen voor glucose, hetgeen resulteert in een glucagonafscheiding die beter past bij de glucosespiegel.
De sterkere verhoging in de verhouding insuline/glucagon tijdens hyperglykemie als gevolg van verhoogde incretinehormoonspiegels, leidt tot een verlaagde nuchtere en postprandiale glucoseproductie door de lever, hetgeen tot verlaagde glykemie leidt.
Het bekende effect van de verhoging van de GLP-1-spiegels, vertraging van de maaglediging, is bij de behandeling met vildagliptine niet waargenomen.
Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische effecten en verlaagt zowel het basale als het postprandiale plasmaglucose.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie of gewichtstoename.
Metformine kan via drie verschillende mechanismen zijn glucoseverlagende effect uitoefenen:
- door vermindering van de leverglucoseproductie door middel van het remmen van
gluconeogenese en glycogenolyse;
- in spierweefsel door de gevoeligheid voor insuline licht te verhogen, waarmee de perifere
glucoseopname en het verbruik worden verbeterd;
- door de glucoseabsorptie in de darmen te vertragen.
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door de glycogeensynthase te beïnvloeden, en het verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen glucosetransporters in de membraan (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine, onafhankelijk van haar werking op de glykemie, gunstige effecten op het lipidenmetabolisme.
Dit is voor therapeutische doses in gecontroleerde, middellange of langdurige klinische onderzoeken aangetoond: metformine verlaagt de serumspiegels van totaal cholesterol, LDL- cholesterol en de triglyceridenspiegel.
Uit het prospectieve gerandomiseerde UKPDS-onderzoek (UK Prospective Diabetes Study) is het gunstige lange-termijn-voordeel gebleken van een intensieve bloedglucosecontrole bij type 2-diabetes.
Een analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht, behandeld met metformine na falen van alleen een dieet, heeft aangetoond:
10
- een significante vermindering van het absolute risico op een diabetesgerelateerde complicatie in
de metforminegroep (29,8 voorvallen/1.000 patiëntjaren) versus alleen dieet (43,3 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023 en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapie-groepen (40,1 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034;
- een significante vermindering van het absolute risico op diabetesgerelateerde mortaliteit:
metformine 7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017;
- een significante vermindering van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine
13,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren versus alleen dieet 20,6 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,021);
- een significante vermindering van het absolute risico op een myocardinfarct: metformine
11 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,01).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Zomarist Absorptie Bio-equivalentie is aangetoond tussen Zomarist in drie doses (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg en 50 mg/1000 mg) ten opzichte van de vrije combinatie vildagliptine en metformine-hydrochloride- tabletten in overeenkomende doses.
Voedsel heeft geen invloed op de mate en snelheid van de absorptie van vildagliptine uit Zomarist.
De snelheid en de mate van absorptie van metformine uit Zomarist 50 mg/1000 mg daalden wanneer het met voedsel werd gegeven.
Dit werd weerspiegeld in een daling van C max met 26%, AUC met 7% en in een vertraagde T max (2,0 tot 4,0 uur).
De farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van Zomarist zijn als volgt:
Vildagliptine Absorptie Na orale toediening in nuchtere toestand wordt vildagliptine snel geabsorbeerd waarbij de piekplasmaconcentraties na 1,7 uur optraden.
Voedsel vertraagt de tijd tot de piekplasmaconcentratie enigszins tot 2,5 uur, maar verandert niet de totale blootstelling (AUC).
Toediening van vildagliptine met voedsel resulteerde in een verlaagde C max (19%) vergeleken met het doseren in nuchtere toestand.
De grootte van deze verandering was echter niet klinisch significant en vildagliptine kan dus zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid is 85%.
Verdeling De plasmaeiwitbinding van vildagliptine is laag (9,3%) en vildagliptine wordt gelijkelijk verdeeld over het plasma en de rode bloedcellen.
Het gemiddelde verdelingsvolume van vildagliptine in “ steady state” na intraveneuze toediening (V ss) is 71 liter, hetgeen wijst op een extravasculaire verdeling.
Biotransformatie Metabolisme is de voornaamste eliminatieroute voor vildagliptine bij de mens (69% van de dosis).
De voornaamste metaboliet (LAY 151) is farmacologisch inactief en is het hydrolyseproduct van de cyaangroep (57% van de dosis), gevolgd door het amidehydrolyseproduct (4% van de dosis).
DPP-4 draagt gedeeltelijk bij aan de hydrolyse van vildagliptine op basis van een in vivo onderzoek bij DPP-4 deficiënte ratten.
Vildagliptine wordt niet door CYP 450-enzymen kwantificeerbaar omgezet.
Men verwacht daarom niet dat de metabolische klaring van vildagliptine beïnvloed wordt door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het CYP 450-enzym remmen en/of induceren.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat vildagliptine de CYP 450-enzymen niet remt of induceert.
Daarom is het niet waarschijnlijk dat vildagliptine de metabolische klaring beïnvloedt van gelijktijdig toegediende
11 geneesmiddelen die door CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 of CYP 3A4/5 worden gemetaboliseerd.
Eliminatie Na orale toediening van [14C]-gemerkt vildagliptine wordt ongeveer 85% van de dosis in de urine uitgescheiden en 15% van de dosis in de feces aangetroffen.
Renale uitscheiding van het onveranderd vildagliptine vormt 23% van de dosis na orale toediening.
Na intraveneuze toediening aan gezonde proefpersonen zijn de totale plasma- en renale klaring van vildagliptine respectievelijk 41 en 13 l/uur.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is ongeveer 2 uur.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na orale toediening is ongeveer 3 uur.
Lineariteit/niet-lineariteit De C max voor vildagliptine en het gebied onder de plasmaconcentratie-versus tijdcurve (AUC) namen op een ongeveer dosisproportionele wijze toe over het therapeutische dosisbereik.
Kenmerken bij patiënten Geslacht:
Er zijn geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van vildagliptine tussen gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen over een brede leeftijdsschaal en lichaamsmassa-index (BMI).
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door het geslacht.
Leeftijd:
Bij gezonde oudere proefpersonen (≥ 70 jaar) is een verhoging waargenomen van de totale blootstelling aan vildagliptine (100 mg eenmaaldaags) met 32%, met een toename van 18% in de piekplasmaconcentratie in vergelijking met gezonde jongere proefpersonen (18-40 jaar).
Deze veranderingen worden echter niet klinisch relevant geacht.
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door leeftijd.
Leverfunctiestoornissen:
Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh A-C) zijn er geen klinisch significante veranderingen (maximum ~30%) in de blootstelling aan vildagliptine waargenomen.
Nierfunctiestoornissen:
Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornissen werd een verhoging in de systemische blootstelling aan vildagliptine waargenomen (C max 8-66%; AUC 32-134%) en een verlaging van de totale lichaamsklaring in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
Etniciteit:
Beperkte gegevens suggereren dat etniciteit niet van invloed is op de farmacokinetiek van vildagliptine.
Metformine Absorptie Na een orale dosis metformine werd de maximale plasmaconcentratie (C max) bereikt na ongeveer 2,5 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metforminetablet is bij gezonde proefpersonen ongeveer 50-60%.
Na een orale dosis was de niet-geabsorbeerde fractie die in de feces werd teruggevonden 20-30%.
Na orale toediening blijkt de absorptie van metformine verzadigbaar en onvolledig.
Verondersteld wordt dat de farmacokinetiek van de absorptie van metformine niet lineair is.
Bij normale metforminedoses en dosisschema's worden de steady state-plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt.
Deze zijn in het algemeen lager dan 1 µg/ml.
In gecontroleerde klinische onderzoeken bleken de maximale metformineplasmaspiegels (C max) niet hoger te worden dan 4 µg/ml, zelfs niet bij maximale doses.
Als gevolg van voedsel wordt de mate van metformineabsorptie enigszins vertraagd en gereduceerd.
Na toediening van een dosis van 850 mg was de plasmapiekconcentratie 40% lager, de AUC was
12 afgenomen met 25% en de tijdsduur tot de piekplasmaconcentratie was met 35 minuten verlengd.
De klinische relevantie van deze afname is niet bekend.
13 Verdeling De plasmaeiwitbinding is verwaarloosbaar.
Metformine wordt over de erytrocyten verdeeld.
Het gemiddelde verdelingsvolume (V d) had een bereik tussen 63-276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij mensen zijn geen metabolieten geïdentificeerd.
Eliminatie Metformine wordt geëlimineerd door middel van uitscheiding via de nieren.
De nierklaring van metformine is > 400 ml/min, hetgeen betekent dat metformine wordt geëlimineerd door middel van glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na een orale dosis is de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Wanneer de nierfunctie verminderd is, neemt de nierklaring evenredig aan die van creatinine af en zodoende wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot verhoogde spiegels van metformine in plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dierexperimenteel onderzoek van maximaal 13 weken is uitgevoerd met de gecombineerde bestanddelen van Zomarist.
Er zijn in verband met deze combinatie geen nieuwe toxiciteiten aangetroffen.
De volgende gegevens zijn bevindingen van onderzoeken die met vildagliptine en metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Vildagliptine Vertragingen van intracardiale impulsgeleiding zijn bij honden waargenomen met een geen-effectdosis van 15 mg/kg (7-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op C max).
Accumulatie van alveolaire schuimmacrofagen in de long werd waargenomen bij ratten en muizen.
De geen-effectdosis bij ratten was 25 mg/kg (5-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op AUC) en 750 mg/kg bij muizen (142-voudige menselijke blootstelling).
Gastrointestinale symptomen, in het bijzonder zachte feces, slijmerige feces, diarree en bij hogere doses bloed in de feces, zijn waargenomen bij honden.
Een geen-effectniveau, is niet vastgesteld.
Vildagliptine bleek niet mutageen in conventionele in vitro en in vivo testen voor genotoxiciteit.
In een onderzoek naar fertiliteit en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werd geen bewijs gevonden van verminderde vruchtbaarheid, reproductieve vermogen of vroege embryonale ontwikkeling als gevolg van vildagliptine.
Embryofoetale toxiciteit is onderzocht bij ratten en konijnen.
Een verhoogde incidentie van misvormingen aan de ribben (wavy ribs) is waargenomen bij ratten in samenhang met verminderde maternale lichaamsgewichtparameters, bij een geen-effectdosis van 75 mg/kg (10-voudige menselijke blootstelling).
Bij konijnen werden een verminderd foetaal gewicht en skeletafwijkingen, kenmerkend voor vertragingen in de ontwikkeling, alleen waargenomen bij ernstige maternale toxiciteit bij een geen-effect dosis van 50 mg/kg (9-voudige menselijke blootstelling).
Er is onderzoek verricht naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten.
Bij een dosis van meer dan 150 mg/kg trad maternale toxiciteit op, waaronder een voorbijgaande daling van het lichaamsgewicht en een verminderde motorische activiteit in de F1-generatie.
Een twee jaar durend carcinogeniciteitsonderzoek werd uitgevoerd bij ratten bij orale doses tot 900 mg/kg (ongeveer 200 maal de menselijke blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosis).
Er werd geen toename in tumoren waargenomen die aan vildagliptine kon worden toegeschreven.
Een ander tweejarig onderzoek naar carcinogeniciteit is uitgevoerd bij muizen met orale doses tot 1000 mg/kg.
Er is een verhoging in de incidentie van mammaire adenocarcinomen en hemangiosarcomen waargenomen bij een geen-effectdosis van respectievelijk 500 mg/kg (59-voudige menselijke blootstelling) en 100 mg/kg (16-voudige menselijke blootstelling).
De verhoging in de
14 incidentie van deze tumoren bij muizen wordt verondersteld geen significant risico voor de mens te vormen.
Dit is vanwege de niet-genotoxiciteit van vildagliptine en de belangrijkste metaboliet, het voorkomen van tumoren bij alleen één diersoort, en de hoge systemische blootstellingsverhoudingen waarbij de tumoren zijn waargenomen.
In een toxicologisch onderzoek gedurende 13 weken bij cynomolgus apen werden huidletsels gemeld bij doses ≥ 5 mg/kg/dag.
Deze werden consequent aangetroffen ter hoogte van de extremiteiten (handen, voeten, oren en staart).
Bij 5 mg/kg/dag (ongeveer equivalent aan de menselijke AUC- blootstelling bij de 100 mg dosis) werden alleen blaren waargenomen.
Deze waren omkeerbaar ondanks het voorzetten van de behandeling en werden niet in verband gebracht met histopathologische afwijkingen.
Schilferende, vervellende huid, korstjes en zweren op de staart met gecorreleerde histopathologische veranderingen werden waargenomen bij doses ≥ 20 mg/kg/dag (ongeveer 3 keer de menselijke AUC-blootstelling bij de 100 mg dosis).
Necrotische wonden op de staart werden waargenomen bij een dosis van ≥ 80 mg/kg/dag.
Huidlesies waren niet omkeerbaar bij apen die waren behandeld met een dosis van 160 mg/kg/dag gedurende een herstelperiode van vier weken.
Metformine Uit niet-klinische gegevens over metformine blijkt geen speciaal risico voor mensen op basis van conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosis-toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Hypromellose Titaniumdioxide (E 171) IJzeroxide, geel (E 172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/Aluminium (PA/Al/PVC//Al) blisterverpakking Verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multi- verpakkingen met 120 (2x60), 180 (3x60) of 360 (6x60) filmomhulde tabletten.
15 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten en tabletsterktes worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000-000 EU/0/00/000/000-000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zomarist 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (dit komt overeen met 780 mg metformine).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donkergele, ovale filmomhulde tablet met schuine rand, met de inscriptie “NVR” aan de ene zijde en “FLO” aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Zomarist is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes mellitus bij wie onvoldoende glykemische controle wordt verkregen met oraal metformine alleen met de maximaal verdraagbare dosis of die al behandeld worden met de combinatie vildagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten.
4.2 Dosis en wijze van toediening
Volwassenen Afhankelijk van de huidige dosis metformine die de patiënt neemt, kan het gebruik van Zomarist gestart worden met de tabletsterkte 50 mg/850 mg of 50 mg/1000 mg tweemaal daags, één tablet ‘s ochtends en de andere ‘s avonds.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 100 mg vildagliptine plus 2000 mg metforminehydrochloride.
Patiënten die vildagliptine en metformine in afzonderlijke tabletten gebruiken, kunnen worden overgeschakeld op Zomarist met daarin dezelfde doses van beide componenten.
Hogere doses dan 100 mg vildagliptine worden niet aanbevolen.
Er is geen klinische ervaring opgedaan met vildagliptine en metformine als drievoudige combinatie met andere antidiabetische geneesmiddelen.
Inname van Zomarist tijdens of onmiddellijk na de maaltijd kan de gastrointestinale symptomen geassocieerd met metformine verminderen (zie rubriek 5.2).
Aanvullende informatie voor speciale populaties Nierfunctiestoornis Zomarist mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
17 Leverfunctiestoornis Zomarist mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoorn is, waaronder patiënten met een alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 3x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) voorafgaand aan de behandeling (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8).
Ouderen (≥ 65 jaar) Aangezien metformine via de nieren wordt uitgescheiden en bij ouderen de nierfunctie vaak verzwakt is, wordt aangeraden bij ouderen die Zomarist innemen de nierfunctie regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).
Zomarist is niet onderzocht voor het gebruik bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Het gebruik van Zomarist bij deze populatie wordt daarom niet aanbevolen.
Kinderen (< 18 jaar) Zomarist wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
ï­ Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen ï­ Diabetische ketoacidose of precoma diabeticum ï­ Nierfalen of nierfunctiestoornissen, gedefinieerd als een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubriek 4.4) ï­ Acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen aantasten, bijvoorbeeld:
ï­ ï­ ï­ ï­
dehydratie, ernstige infecties, shock, intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4).
ï­
Acute ï­ ï­ ï­
of chronische ziekten die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, bijvoorbeeld: hartfalen of respiratoir falen, recent myocardinfarct, shock.
ï­ Leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8) ï­ Acute alcoholvergiftiging, alcoholisme ï­ Borstvoeding (zie rubriek 4.6)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Zomarist is geen vervanger van insuline bij insulineafhankelijke patiënten en mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes.
Melkzuuracidose Melkzuuracidose komt zeer zelden voor, maar is een ernstige stofwisselingscomplicatie die kan ontstaan als gevolg van een metformineaccumulatie.
Gerapporteerde gevallen van melkzuuracidose bij patiënten die metformine gebruiken, kwamen voornamelijk voor bij diabetische patiënten met significant nierfalen.
Bij patiënten met verstoorde leverfunctie kan de klaring van lactaat beperkt zijn.
De incidentie van melkzuuracidose kan en moet worden verminderd waarbij ook de andere geassocieerde risicofactoren moeten worden geëvalueerd, bijvoorbeeld slecht gecontroleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverfunctiestoornissen en alle omstandigheden die verband houden met hypoxie (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Diagnose van melkzuuracidose Melkzuuracidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn en hypothermie gevolgd door coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed -pH, plasmalactaatspiegels hoger dan 5 mmol/l en verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaat-ratio zien.
Als metabole acidose wordt vermoed, dient de behandeling met het geneesmiddel te worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
18 Nierfunctiestoornissen Aangezien metformine wordt uitgescheiden door de nieren, moeten de serumcreatinineconcentraties regelmatig worden gecontroleerd:
- tenminste eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie.
- tenminste twee tot vier maal per jaar bij patiënten met serumcreatininespiegels die tegen de
bovengrens van de normaalwaarde zitten en bij oudere patiënten.
Nierfunctiestoornissen bij ouderen komen frequent voor en zijn asymptomatisch.
Extra voorzichtigheid is geboden in die gevallen waar de nierfunctie gestoord zou kunnen raken, bijvoorbeeld bij het starten van een anti-hypertensiebehandeling, een diuretische behandeling of een behandeling met een NSAID.
Leverfunctiestoornissen Patiënten met leverfunctiestoornissen, waaronder patiënten met ALT of AST > 3x ULN voorafgaand aan de behandeling, mogen niet met Zomarist behandeld worden (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.8).
Leverenzymcontrole Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Leverfunctietests (LFTs) dienen uitgevoerd te worden voordat wordt gestart met de behandeling met Zomarist om de uitgangswaarde van de patiënt te bepalen.
De leverfunctie moet gevolgd worden tijdens de behandeling met Zomarist, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna.
Bij patiënten die verhoogde transaminasespiegels ontwikkelen, dient een tweede leverfunctietest te worden uitgevoerd voor een bevestiging van het resultaat en daarna moeten regelmatig LFTs worden uitgevoerd totdat de afwijkingen weer zijn genormaliseerd.
Indien een AST- of ALT- verhoging van driemaal ULN of hoger aanhoudt, wordt aanbevolen de behandeling met Zomarist stop te zetten.
Patiënten die geelzucht of andere tekenen die kunnen wijzen op leverdysfunctie ontwikkelen, dienen de behandeling met Zomarist te staken.
Na het stoppen van de behandeling met Zomarist en LFT-normalisatie mag de behandeling met Zomarist niet herstart worden.
Hartfalen De ervaring met vildagliptinebehandeling bij patiënten met congestief hartfalen volgens de functionele klasse I-II van de New York Heart Association (NYHA) is beperkt en daarom moet vildagliptine bij dit type patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.
Er is geen ervaring met het gebruik van vildagliptine in klinische onderzoeken voor de functionele klasse III-IV van de NYHA en daarom wordt het gebruik van vildagliptine bij deze patiënten niet aanbevolen.
Aangezien metformine gecontraïndiceerd is bij patiënten met hartfalen, is Zomarist gecontraïndiceerd in deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.3).
Huidaandoeningen In niet-klinisch toxicologisch onderzoek met vildagliptine zijn bij apen huidlesies, waaronder blaarvorming en ulceratie in de extremiteiten, gemeld (zie rubriek 5.3).
Hoewel in klinisch onderzoek bij mensen geen hogere incidentie van huidlesies is waargenomen, is slechts beperkt ervaring opgedaan bij patiënten met diabetische huidcomplicaties.
Daarom wordt controle op huidaandoeningen, zoals blaarvorming en ulceratie, aanbevolen in lijn met de standaardzorg voor de diabetespatiënt.
19 Chirurgie Omdat Zomarist metformine bevat, moet de behandeling gedurende 48 uur vóór electieve chirurgie met algehele anesthesie, worden gestaakt en mag deze gewoonlijk niet worden hervat binnen 48 uur na de operatie.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Daarom moet, vanwege de actieve stof metformine, de behandeling met Zomarist worden gestaakt vóór of tijdens de test en mag deze niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.
De behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuwe beoordeling de nierfunctie normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen officiële interactieonderzoeken uitgevoerd met Zomarist.
De volgende paragrafen zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is over de afzonderlijke werkzame bestanddelen.
Vildagliptine Vildagliptine geeft een lage kans op interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Aangezien vildagliptine geen substraat van het cytochroom P (CYP) 450-enzym is en CYP450- enzymen niet remt of induceert, is interactie onwaarschijnlijk met actieve stoffen die substraten, remmers of induceerders van deze enzymen zijn.
De resultaten van klinische onderzoeken uitgevoerd met de orale antidiabetica pioglitazon, metformine en glyburide in combinatie met vildagliptine, toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties in de doelgroep.
Geneesmiddeleninteractieonderzoeken met digoxine (P-glycoproteïne substraat) en warfarine (CYP2C9 substraat) bij gezonde proefpersonen toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Er zijn geneesmiddeleninteractieonderzoeken met amlodipine, ramipril, valsartan en simvastatine bij gezonde proefpersonen uitgevoerd.
In deze onderzoeken zijn geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Dit is echter niet voor de doelgroep vastgesteld.
Zoals ook voor andere orale antidiabetica geldt, kan de hypoglykemische werking van vildagliptine verminderd worden door bepaalde actieve bestanddelen waaronder thiaziden, corticosteroïden, schildkliermiddelen en sympathicomimetica.
Metformine Deze combinaties worden niet aanbevolen Er bestaat een verhoogd risico op melkzuuracidose bij acute alcoholintoxicatie (met name in het geval van vasten, slechte voeding of leverinsufficiëntie) vanwege het actieve bestanddeel metformine in Zomarist (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van alcohol en van geneesmiddelen die alcohol bevatten, moet vermeden worden.
Kationische actieve bestanddelen die worden geëlimineerd door renale tubulaire secretie (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen interactie met metformine vertonen door competitie voor de gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen en daardoor de eliminatie van metformine vertragen, wat het risico op melkzuuracidose kan vergroten.
Een onderzoek bij gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, toegediend als tweemaal daags 400 mg, de systemische blootstelling van metformine (AUC) met 50% deed stijgen.
Daarom moeten een nauwkeurige bewaking van de glykemische controle, dosisaanpassing binnen het aanbevolen schema en wijzigingen van de diabetische behandeling worden overwogen, wanneer kationische geneesmiddelen die worden geëlimineerd door middel van renale tubulaire secretie tegelijk worden toegediend (zie rubriek 4.4).
20 Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op melkzuuracidose.
Metformine moet vóór of op het moment van de test worden onderbroken en mag niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.
De behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuw onderzoek de nierfunctie normaal is bevonden.
Combinaties waarvoor bepaalde voorzorgen bij gebruik vereist zijn Glucocorticoïden, bèta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosecontrole moet frequenter worden uitgevoerd, in het bijzonder aan het begin van de behandeling.
Indien nodig kan de dosis van Zomarist worden aangepast gedurende de gelijktijdige therapie en na het staken van de behandeling met Zomarist.
“Angiotensin converting enzyme”-remmers (ACE-remmers) kunnen de bloedglucosespiegel verlagen.
Als dit nodig is, moet de dosis van het antihyperglykemisch geneesmiddel worden aangepast tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel en na het staken hiervan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Zomarist bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek met vildagliptine bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken.
Uit experimenteel onderzoek met metformine bij dieren is geen reproductietoxiciteit gebleken.
Bij experimenteel onderzoek naar vildagliptine en metformine bij dieren zijn geen aanwijzingen gevonden voor teratogeniciteit, maar wel foetotoxische effecten bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).
Het potentiële r isico voor de mens is niet bekend.
Zomarist dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
In dierexperimentele onderzoeken is uitscheiding van zowel metformine als vildagliptine in de melk waargenomen.
Het is niet bekend of vildagliptine wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Het is wel bekend dat metformine in de moedermelk bij de mens in kleine hoeveelheden wordt uitgescheiden.
Vanwege zowel het potentiële risico op hypoglykemie bij neonaten, gerelateerd aan metformine als het gebrek aan gegevens over vildagliptine bij de mens, dient Zomarist niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die last van duizeligheid als bijwerking hebben, moeten afzien van autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Er zijn geen therapeutische klinische onderzoeken uitgevoerd met Zomarist.
Echter, de bio- equivalentie van Zomarist met gelijktijdig toegediend vildagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).
De gegevens die hier zijn voorgesteld, houden verband met de gelijktijdige toediening van vildagliptine en metformine, waarbij vildagliptine is toegevoegd aan metformine.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar metformine dat is toegevoegd aan vildagliptine.
Het merendeel van de bijwerkingen was mild en van voorbijgaande aard en stopzetting van de behandeling was niet noodzakelijk.
Er werd geen relatie gevonden tussen bijwerkingen en leeftijd, etniciteit, duur van de blootstelling of dagelijkse dosis.
Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Gegevens van gecontroleerde monotherapieonderzoeken en add-on therapieonderzoeken die tot 24 weken duurden, toonden een incidentie van ALT- of AST-verhogingen ≥ 3x ULN (geclassificeerd
21 als aanwezig bij ten minste 2 opeenvolgende metingen of bij het laatste bezoek tijdens de behandeling) van respectievelijk 0,2%, 0,3% en 0,2% voor vildagliptine 50 mg eenmaal daags, vildagliptine 50 mg tweemaal daags en alle comparatoren.
Deze verhogingen in transaminasen waren over het algemeen asymptomatisch, niet-progressief van aard en gingen niet gepaard met cholestase of geelzucht.
Zeldzame gevallen van angiooedeem zijn gemeld met vildagliptine, met vergelijkbare frequentie als in de controlegroepen.
Een hoger percentage van gevallen werd gemeld wanneer vildagliptine in combinatie met een ACE-remmer werd toegediend.
Het merendeel van deze gevallen was mild van ernst en van voorbijgaande aard bij voortzetten van de behandeling met vildagliptine.
De bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten die vildagliptine kregen in dubbelblinde onderzoeken, toegevoegd aan een metforminebehandeling (tabel 1) en als monotherapie (tabel 2), worden hieronder gerangschikt volgens systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
De bijwerkingen in tabel 3 zijn gebaseerd op gegevens uit de Samenvatting van de productkenmerken van metformine die beschikbaar is in de EU.
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, < 1/10); soms (≥1/1.000, < 1/100); zelden (≥1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen, gemeld bij patiënten die dagelijks vildagliptine 100 mg kregen als aanvullende behandeling bij metformine, vergeleken met placebo plus metformine in dubbelblinde onderzoeken (N=208)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Hoofdpijn Duizeligheid Vermoeidheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Misselijkheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypoglykemie
In gecontroleerde klinische onderzoeken naar de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus metformine werden geen gevallen gemeld van stopzetten van de behandeling vanwege bijwerkingen, noch in de groep die vildagliptine 100 mg per dag plus metformine gebruikte, noch in de groep die een behandeling met placebo plus metformine kreeg.
In klinische onderzoeken kwam hypoglykemie vaak voor bij patiënten op vildagliptine in combinatie met metformine (1%) en soms bij patiënten die placebo + metformine (0,4%) kregen.
Er werden geen ernstige hypoglykemische bijwerkingen gemeld in de vildagliptinearmen.
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegevoegd aan metformine (respectievelijk +0,2 kg en -1,0 kg voor vildagliptine en placebo).
Bijkomende informatie over de afzonderlijke actieve bestanddelen van de vaste combinatie
Vildagliptine
22 Tabel 2
Bijwerkingen die bij dubbelblind onderzoek (N=1.855) werden gemeld voor patiënten op een monotherapie van vildagliptine 100 mg per dag
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Soms
Duizeligheid Hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms
Constipatie
Skeletspiersletsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Artralgie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Hypoglykemie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden Zeer zelden
Infectie van de bovenste luchtwegen Nasofaryngitis
Bloedvataandoeningen
Soms
Perifeer oedeem
De totale incidentie van terugtrekking uit de gecontroleerde monotherapie-onderzoeken vanwege bijwerkingen was niet hoger bij patiënten die dagelijks 100 mg vildagliptine kregen (0,3%) dan bij patiënten die placebo (0,6%) of comparator-geneesmiddelen (0,5%) kregen.
In vergelijkende gecontroleerde monotherapieonderzoeken werd soms hypoglykemie gemeld bij 0,4% (7 van de 1.855) van de patiënten die dagelijks werden behandeld met 100 mg vildagliptine, in vergelijking met 0,2% (2 van de 1.082) van de patiënten in de groepen die met een actieve comparator of placebo werden behandeld, zonder meldingen van ernstige bijwerkingen.
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegediend als monotherapie (respectievelijk -0,3 kg en -1,3 kg voor vildagliptine en placebo).
Metformine
Tabel 3
Bekende bijwerkingen als gevolg van het bestanddeel metformine
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer zelden
Daling van vitamine B 12 -absorptie en melkzuuracidose*
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Metaalachtige smaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust
Lever- en galaandoeningen
Zeer zelden
Abnormale leverfunctietest of hepatitis**
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden
Huidreacties, zoals erythema, pruritus en urticaria
*Zeer zelden is een daling in de vitamine B12-absorptie in combinatie met een daling in de serumspiegels waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met metformine.
Deze etiologie moet worden overwogen wanneer een patiënt zich presenteert met megaloblastische anemie. **Geïsoleerde gevallen van een afwijkende leverfunctietest of hepatitis die vanzelf verdwenen bij staking van de behandeling met metformine.
Maagdarmstelselaandoeningen komen het meest voor tijdens de start van de behandeling en verdwijnen spontaan in de meeste gevallen.
Om deze te vermijden, wordt aanbevolen metformine in
23 2 dagelijkse doses in te nemen tijdens of na de maaltijd.
Een langzame toename van de dosis kan ook de gastrointestinale verdraagbaarheid verbeteren.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering met Zomarist beschikbaar.
Vildagliptine De informatie over overdosering met vildagliptine is beperkt.
De informatie over de mogelijke symptomen van overdosering met vildagliptine is afkomstig van een tolerantieonderzoek met toenemende dosis bij gezonde proefpersonen die gedurende 10 dagen vildagliptine kregen.
Bij een dosis van 400 mg waren er drie gevallen van spierpijn en afzonderlijke gevallen van lichte en voorbijgaande paresthesie, koorts, oedeem en een tijdelijke verhoging van de lipasespiegels.
Bij doses van 600 mg vertoonde één proefpersoon oedeem aan voeten en handen en een verhoging van creatinefosfokinase (CPK), AST, C-reactief proteïne (CRP) en myoglobinespiegels.
Drie andere proefpersonen vertoonden oedeem in de voeten met in twee gevallen paresthesie.
Alle symptomen en laboratoriumafwijkingen verdwenen zonder dat behandeling noodzakelijk was na het stopzetten van de onderzoeksmedicatie.
Metformine Een grote overdosering van metformine (of een co-existent risico van melkzuuracidose) kan leiden tot melkzuuracidose.
Dit vormt een medische noodsituatie die behandeling in het ziekenhuis vereist.
Therapie De meest doeltreffende methode voor het verwijderen van metformine is hemodialyse.
Vildagliptine kan echter niet worden verwijderd door middel van hemodialyse, hoewel het belangrijkste hydrolysemetaboliet (LAY 151) wel verwijderd kan worden.
Ondersteunende therapie wordt aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC-code:
A10BD08
Zomarist combineert twee antihyperglykemische geneesmiddelen met complementaire werkingsmechanismen ter verbetering van de glykemische controle voor patiënten met type 2- diabetes: vildagliptine behoort tot de categorie van eilandjesstimulatoren en metforminehydrochloride behoort tot de biguanidengroep.
Vildagliptine, behorend tot de groep van eilandjesstimulatoren, is een krachtige en selectieve dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) remmer.
Metformine werkt voornamelijk door het verminderen van de endogene leverglucoseproductie.
Vildagliptine toegediend aan patiënten bij wie de glykemische controle ondanks behandeling met een metforminemonotherapie niet voldoende was, resulteerde na een behandeling van zes maanden in bijkomende, statistisch significante gemiddelde reducties van het HbA 1c in vergelijking met de placebogroep (verschillen tussen de groepen van -0,7% tot -1,1% voor respectievelijk vildagliptine 50 mg en 100 mg).
Het percentage patiënten die een daling in HbA 1c van ≥ 0,7% bereikten ten opzichte van de uitgangswaarde was statistisch significant hoger in beide groepen die vildagliptine plus metformine gebruikten (respectievelijk 46% en 60%) ten opzichte van de groep die metformine plus placebo gebruikte (20%).
24 Vildagliptine Vildagliptine werkt voornamelijk door het remmen van DPP-4, het enzym dat verantwoordelijk is voor de degradatie van de incretinehormonen GLP-1 (glucagon-like peptide-1) en GIP (glucose- dependent insulinotropic polypeptide).
De toediening van vildagliptine heeft een snelle en volledige remming van de activiteit van het DPP-4 enzym tot gevolg, resulterend in verhoogde nuchtere en postprandiale endogene spiegels van de incretinehormonen GLP-1 en GIP.
Door de endogene spiegels van deze incretinehormonen te verhogen, stimuleert vildagliptine de gevoeligheid van de bètacellen voor glucose.
Hierdoor wordt een verbeterde afgifte van glucoseafhankelijke insuline verkregen.
Behandeling met vildagliptine 50-100 mg per dag bij patiënten met type 2-diabetes verbeterde de markers van de bèta-celfunctie, waaronder HOMA-ï¢ (Homeostasis Model Assessment-ï¢), de pro-insuline tot insuline verhouding, en metingen van de bèta- celgevoeligheid uit de frequent uitgevoerde maaltijd-tolerantietest.
Bij niet-diabetische (normale glykemische) personen stimuleert vildagliptine de afgifte van insuline niet en vermindert het de glucosespiegels niet.
Door de endogene GLP-1-spiegels te verhogen, stimuleert vildagliptine ook de gevoeligheid van de alfacellen voor glucose, hetgeen resulteert in een glucagonafscheiding die beter past bij de glucosespiegel.
De sterkere verhoging in de verhouding insuline/glucagon tijdens hyperglykemie als gevolg van verhoogde incretinehormoonspiegels, leidt tot een verlaagde nuchtere en postprandiale glucoseproductie door de lever, hetgeen tot verlaagde glykemie leidt.
Het bekende effect van de verhoging van de GLP -1-spiegels, vertraging van de maaglediging, is bij de behandeling met vildagliptine niet waargenomen.
Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische effecten en verlaagt zowel het basale als het postprandiale plasmaglucose.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie of gewichtstoename.
Metformine kan via drie verschillende mechanismen zijn glucoseverlagende effect uitoefenen:
- door vermin dering van de leverglucoseproductie door middel van het remmen van
gluconeogenese en glycogenolyse;
- in spierweefsel door de gevoeligheid voor insuline licht te verhogen, waarmee de perifere
glucoseopname en het verbruik worden verbeterd;
- door de glucoseabsorptie in de darmen te vertragen.
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door de glycogeensynthase te beïnvloeden, en het verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen glucosetransporters in de membraan (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine, onafhankelijk van haar werking op de glykemie, gunstige effecten op het lipidenmetabolisme.
Dit is voor therapeutische doses in gecontroleerde, middellange of langdurige klinische onderzoeken aangetoond: metformine verlaagt de serumspiegels van totaal cholesterol, LDL - cholesterol en de triglyceridenspiegel.
Uit het prospectieve gerandomiseer de UKPDS-onderzoek (UK Prospective Diabetes Study) is het gunstige lange-termijn-voordeel gebleken van een intensieve bloedglucosecontrole bij type 2-diabetes.
Een analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht, behandeld met metformine na falen van alleen een dieet, heeft aangetoond:
25
- een significante vermindering van het absolute risico op een diabetesgerelateerde complicatie in
de metforminegroep (29,8 voorvallen/1.000 patiëntjaren) versus alleen dieet (43,3 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023 en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapie-groepen (40,1 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034;
- een significante vermindering van het absolute risico op diabetesgerelateerde mortaliteit:
metformine 7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017;
- een significante vermindering van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine
13,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren versus alleen dieet 20,6 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,021);
- een significante vermindering van het absolute risico op een myocardinfarct: metformine
11 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,01).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Zomarist Absorptie Bio-equivalentie is aangetoond tussen Zomarist in drie doses (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg en 50 mg/1000 mg) ten opzichte van de vrije combinatie vildagliptine en metformine-hydrochloride- tabletten in overeenkomende doses.
Voedsel heeft geen invloed op de mate en snelheid van de absorptie van vildagliptine uit Zomarist.
De snelheid en de mate van absorptie van metformine uit Zomarist 50 mg/1000 mg daalden wanneer het met voedsel werd gegeven.
Dit werd weerspiegeld in een daling van C max met 26%, AUC met 7% en in een vertraagde T max (2,0 tot 4,0 uur).
De farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van Zomarist zijn als volgt:
Vildagliptine Absorptie Na orale toediening in nuchtere toestand wordt vildagliptine snel geabsorbeerd waarbij de piekplasmaconcentraties na 1,7 uur optraden.
Voedsel vertraagt de tijd tot de piekplasmaconcentratie enigszins tot 2,5 uur, maar verandert niet de totale blootstelling (AUC).
Toediening van vildagliptine met voedsel resulteerde in een verlaagde C max (19%) vergeleken met het doseren in nuchtere toestand.
De grootte van deze verandering was echter niet klinisch significant en vildagliptine kan dus zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid is 85%.
Verdeling De plasmaeiwitbinding van vildagliptine is laag (9,3%) en vildagliptine wordt gelijkelijk verdeeld over het plasma en de rode bloedcellen.
Het gemiddelde verdelingsvolume van vildagliptine in “steady state” na intraveneuze toediening (V ss) is 71 liter, hetgeen wijst op een extravasculaire verdeling.
Biotransformatie Metabolisme is de voornaamste eliminatieroute voor vildagliptine bij de mens (69% van de dosis).
De voornaamste metaboliet (LAY 151) is farmacologisch inactief en is het hydrolyseproduct van de cyaangroep (57% van de dosis), gevolgd door het amidehydrolyseproduct (4% van de dosis).
DPP-4 draagt gedeeltelijk bij aan de hydrolyse van vildagliptine op basis van een in vivo onderzoek bij DPP-4 deficiënte ratten.
Vildagliptine wordt niet door CYP 450-enzymen kwantificeerbaar omgezet.
Men verwacht daarom niet dat de metabolische klaring van vildagliptine beïnvloed wordt door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het CYP 450-enzym remmen en/of induceren.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat vildagliptine de CYP 450-enzymen niet remt of induceert.
Daarom is het niet waarschijnlijk dat vildagliptine de metabolische klaring beïnvloedt van gelijktijdig toegediende
26 geneesmiddelen die door CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 of CYP 3A4/5 worden gemetaboliseerd.
Eliminatie Na orale toediening van [14C]-gemerkt vildagliptine wordt ongeveer 85% van de dosis in de urine uitgescheiden en 15% van de dosis in de feces aangetroffen.
Renale uitscheiding van het onveranderd vildagliptine vormt 23% van de dosis na orale toediening.
Na intraveneuze toediening aan gezonde proefpersonen zijn de totale plasma- en renale klaring van vildagliptine respectievelijk 41 en 13 l/uur.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is ongeveer 2 uur.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na orale toediening is ongeveer 3 uur.
Lineariteit/niet-lineariteit De C max voor vildagliptine en het gebied onder de plasmaconcentratie-versus tijdcurve (AUC) namen op een ongeveer dosisproportionele wijze toe over het therapeutische dosisbereik.
Kenmerken bij patiënten Geslacht:
Er zijn geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van vildagliptine tussen gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen over een brede leeftijdsschaal en lichaamsmassa-index (BMI).
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door het geslacht.
Leeftijd:
Bij gezonde oudere proefpersonen (≥ 70 jaar) is een verhoging waargenomen van de totale blootstelling aan vildagliptine (100 mg eenmaaldaags) met 32%, met een toename van 18% in de piekplasmaconcentratie in vergelijking met gezonde jongere proefpersonen (18-40 jaar).
Deze veranderingen worden echter niet klinisch relevant geacht.
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door leeftijd.
Leverfunctiestoornissen:
Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh A-C) zijn er geen klinisch significante veranderingen (maximum ~30%) in de blootstelling aan vildagliptine waargenomen.
Nierfunctiestoornissen:
Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornissen werd een verhoging in de systemische blootstelling aan vildagliptine waargenomen (C max 8-66%; AUC 32-134%) en een verlaging van de totale lichaamsklaring in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
Etniciteit:
Beperkte gegevens suggereren dat etniciteit niet van invloed is op de farmacokinetiek van vildagliptine.
Metformine Absorptie Na een orale dosis metformine werd de maximale plasmaconcentratie (C max) bereikt na ongeveer 2,5 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metforminetablet is bij gezonde proefpersonen ongeveer 50-60%.
Na een orale dosis was de niet-geabsorbeerde fractie die in de feces werd teruggevonden 20-30%.
Na orale toediening blijkt de absorptie van metformine verzadigbaar en onvolledig.
Verondersteld wordt dat de farmacokinetiek van de absorptie van metformine niet lineair is.
Bij normale metforminedoses en dosisschema's worden de steady state-plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt.
Deze zijn in het algemeen lager dan 1 µg/ml.
In gecontroleerde klinische onderzoeken bleken de maximale metformineplasmaspiegels (C max) niet hoger te worden dan 4 µg/ml, zelfs niet bij maximale doses.
Als gevolg van voedsel wordt de mate van metformineabsorptie enigszins vertraagd en gereduceerd.
Na toediening van een dosis van 850 mg was de plasmapiekconcentratie 40% lager, de AUC was
27 afgenomen met 25% en de tijdsduur tot de piekplasmaconcentratie was met 35 minuten verlengd.
De klinische relevantie van deze afname is niet bekend.
28 Verdeling De plasmaeiwitbinding is verwaarloosbaar.
Metformine wordt over de erytrocyten verdeeld.
Het gemiddelde verdelingsvolume (V d) had een bereik tussen 63-276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij mensen zijn geen metabolieten geïdentificeerd.
Eliminatie Metformine wordt geëlimineerd door middel van uitscheiding via de nieren.
De nierklaring van metformine is > 400 ml/min, hetgeen betekent dat metformine wordt geëlimineerd door middel van glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na een orale dosis is de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Wanneer de nierfunctie verminderd is, neemt de nierklaring evenredig aan die van creatinine af en zodoende wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot verhoogde spiegels van metformine in plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dierexperimenteel onderzoek van maximaal 13 weken is uitgevoerd met de gecombineerde bestanddelen van Zomarist.
Er zijn in verband met deze combinatie geen nieuwe toxiciteiten aangetroffen.
De volgende gegevens zijn bevindingen van onderzoeken die met vildagliptine en metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Vildagliptine Vertragingen van intracardiale impulsgeleiding zijn bij honden waargenomen met een geen-effectdosis van 15 mg/kg (7-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op C max).
Accumulatie van alveolaire schuimmacrofagen in de long werd waargenomen bij ratten en muizen.
De geen-effectdosis bij ratten was 25 mg/kg (5-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op AUC) en 750 mg/kg bij muizen (142-voudige menselijke blootstelling).
Gastrointestinale symptomen, in het bijzonder zachte feces, slijmerige feces, diarree en bij hogere doses bloed in de feces, zijn waargenomen bij honden.
Een geen-effectniveau, is niet vastgesteld.
Vildagliptine bleek niet mutageen in conventionele in vitro en in vivo testen voor genotoxiciteit.
In een onderzoek naar fertiliteit en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werd geen bewijs gevonden van verminderde vruchtbaarheid, reproductieve vermogen of vroege embryonale ontwikkeling als gevolg van vildagliptine.
Embryofoetale toxiciteit is onderzocht bij ratten en konijnen.
Een verhoogde incidentie van misvormingen aan de ribben (wavy ribs) is waargenomen bij ratten in samenhang met verminderde maternale lichaamsgewichtparameters, bij een geen-effectdosis van 75 mg/kg (10-voudige menselijke blootstelling).
Bij konijnen werden een verminderd foetaal gewicht en skeletafwijkingen, kenmerkend voor vertragingen in de ontwikkeling, alleen waargenomen bij ernstige maternale toxiciteit bij een geen-effectdosis van 50 mg/kg (9-voudige menselijke blootstelling).
Er is onderzoek verricht naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten.
Bij een dosis van meer dan 150 mg/kg trad maternale toxiciteit op, waaronder een voorbijgaande daling van het lichaamsgewicht en een verminderde motorische activiteit in de F1-generatie.
Een twee jaar durend carcinogeniciteitsonderzoek werd uitgevoerd bij ratten bij orale doses tot 900 mg/kg (ongeveer 200 maal de menselijke blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosis).
Er werd geen toename in tumoren waargenomen die aan vildagliptine kon worden toegeschreven.
Een ander tweejarig onderzoek naar carcinogeniciteit is uitgevoerd bij muizen met orale doses tot 1000 mg/kg.
Er is een verhoging in de incidentie van mammaire adenocarcinomen en hemangiosarcomen waargenomen bij een geen-effectdosis van respectievelijk 500 mg/kg (59-voudige menselijke blootstelling) en 100 mg/kg (16-voudige menselijke blootstelling).
De verhoging in de
29 incidentie van deze tumoren bij muizen wordt verondersteld geen significant risico voor de mens te vormen.
Dit is vanwege de niet-genotoxiciteit van vildagliptine en de belangrijkste metaboliet, het voorkomen van tumoren bij alleen één diersoort, en de hoge systemische blootstellingsverhoudingen waarbij de tumoren zijn waargenomen.
In een toxicologisch onderzoek gedurende 13 weken bij cynomolgus apen werden huidletsels gemeld bij doses ≥ 5 mg/kg/dag.
Deze werden consequent aangetroffen ter hoogte van de extremiteiten (handen, voeten, oren en staart).
Bij 5 mg/kg/dag (ongeveer equivalent aan de menselijke AUC- blootstelling bij de 100 mg dosis) werden alleen blaren waargenomen.
Deze waren omkeerbaar ondanks het voorzetten van de behandeling en werden niet in verband gebracht met histopathologische afwijkingen.
Schilferende, vervellende huid, korstjes en zweren op de staart met gecorreleerde histopathologische veranderingen werden waargenomen bij doses ≥ 20 mg/kg/dag (ongeveer 3 keer de menselijke AUC-blootstelling bij de 100 mg dosis).
Necrotische wonden op de staart werden waargenomen bij een dosis van ≥ 80 mg/kg/dag.
Huidlesies waren niet omkeerbaar bij apen die waren behandeld met een dosis van 160 mg/kg/dag gedurende een herstelperiode van vier weken.
Metformine Uit niet-klinische gegevens over metformine blijkt geen speciaal risico voor mensen op basis van conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosis-toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Hypromellose Titaniumdioxide (E 171) IJzeroxide, geel (E 172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/Aluminium (PA/Al/PVC//Al) blisterverpakking Verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multi- verpakkingen met 120 (2x60), 180 (3x60) of 360 (6x60) filmomhulde tabletten.
30 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten en tabletsterktes worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000-000 EU/0/00/000/000-000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
32 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
ï· ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De vergunninghouder moet garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 3.0, voorgesteld in Module 1.8.1. van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en zo lang het product op de markt is.
PSURs De PSUR-cyclus van Zomarist zal overeenkomen met de cyclus die is toegewezen aan het referentieproduct, Eucreas, tenzij anders is gespecificeerd.
33 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
34 A.
ETIKETTERING
35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zomarist 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
36 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zomarist 50 mg/850 mg
37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zomarist 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIARE DOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zomarist 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
39 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000
120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zomarist 50 mg/850 mg
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zomarist 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
180 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
360 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
41 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000
120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zomarist 50 mg/850 mg
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zomarist 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
43 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zomarist 50 mg/1000 mg
44 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zomarist 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIARE DOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zomarist 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
46 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000
120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zomarist 50 mg/1000 mg
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zomarist 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
180 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
360 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
48 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000
120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zomarist 50 mg/1000 mg
49 B.
BIJSLUITER
50 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Zomarist 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten Zomarist 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
vildagliptine/metforminehydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Zomarist en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Zomarist inneemt 3.
Hoe wordt Zomarist ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Zomarist 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ZOMARIST EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De actieve bestanddelen van Zomarist behoren tot de geneesmiddelengroep met de naam “orale antidiabetica”.
Zomarist wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes.
Dit type diabetes wordt ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus genoemd.
Type 2-diabetes ontwikkelt zich wanneer het lichaam onvoldoende insuline produceert of wanneer de insuline die door het lichaam wordt gemaakt niet goed werkt.
Het kan ook ontstaan wanneer het lichaam te veel glucagon produceert.
Zowel insuline als glucagon worden in de alvleesklier (pancreas) gemaakt.
Insuline is een stof die helpt de bloedsuikerspiegel te verlagen, met name na de maaltijd.
Glucagon zorgt ervoor dat de lever suiker gaat maken, zodat de bloedsuikerspiegel stijgt.
Zomarist bevat twee actieve bestanddelen, die vildagliptine en metformine worden genoemd.
Beide bestanddelen helpen bij het onder controle houden van de hoeveelheid suiker in het bloed.
Het bestanddeel vildagliptine zorgt ervoor dat de pancreas meer insuline en minder glucagon produceert.
Het bestanddeel metformine helpt het lichaam doelmatiger gebruik te maken van insuline.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ZOMARIST INNEEMT
Neem Zomarist niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor vildagliptine, metformine of voor één van de andere
bestanddelen van Zomarist (zie rubriek 6).
Als u denkt dat u allergisch zou kunnen zijn voor één van deze bestanddelen, raadpleeg dan uw arts voordat u Zomarist inneemt.
51
- als u ernstige complicaties als gevolg van diabetes heeft of heeft gehad, bijvoorbeeld diabetische
ketoacidose (een complicatie van diabetes met snel gewichtsverlies, misselijkheid en/of braken) of een diabetisch coma.
- als u recent een hartaanval heeft gehad of last heeft gehad van hartfalen, of ernstige problemen
met de bloedcirculatie of ademhalingsmoeilijkheden heeft meegemaakt, dat een teken van hartproblemen kan zijn.
- als u nierproblemen heeft.
- als u een ernstige infectie heeft of als u aan ernstig vochtverlies lijdt (een grote hoeveelheid
water uit uw lichaam heeft verloren).
- als van u een röntgenopname met contrastmiddel wordt genomen (een speciaal type
röntgenopname met behulp van een injecteerbare kleurstof).
Zie ook de informatie in de rubriek “ Wees extra voorzichtig met Zomarist”.
- als u leverproblemen heeft.
- als u overmatig veel alcohol drinkt (of dit nu iedere dag plaatsvindt of slechts af en toe).
- als u borstvoeding geeft (zie ook “Zwangerschap en borstvoeding”).
Wees extra voorzichtig met Zomarist Stop met het innemen van dit geneesmiddel en raadpleeg uw arts als u één of meer van de volgende symptomen krijgt, die gerelateerd kunnen zijn aan de aandoening die “melkzuuracidose” wordt genoemd:
- u heeft het koud of u voelt zich niet prettig
- spierpijn
- ernstige misselijkheid of overgeven
- pijn in of rond de maag (buikpijn)
- slaperigheid of duizeligheid
- snelle ademhaling
Als u voorheen Galvus (vildagliptine) of Zomarist heeft ingenomen maar de behandeling moest stoppen vanwege bijwerkingen (leverziekte), mag u Zomarist niet opnieuw gaan gebruiken.
Diabetische huidproblemen zijn vaak voorkomende complicaties van diabetes.
U wordt geadviseerd de adviezen voor huid- en voetverzorging op te volgen die u van uw arts of verpleegkundige heeft ontvangen.
U wordt ook geadviseerd om extra oplettend te zijn op het ontstaan van blaren of zweren wanneer u Zomarist inneemt.
Indien deze ontstaan, dient u direct uw arts te raadplegen.
Als u bent gestopt met het gebruik van Zomarist vanwege een operatie (u dient minimaal 48 uur vóór de geplande operatie onder algehele narcose te stoppen en niet opnieuw te starten tot minimaal 48 uur daarna) of vanwege een röntgenopname met behulp van een injecteerbare kleurstof, moet u eerst uw arts raadplegen voordat u opnieuw begint met het gebruik van Zomarist.
Er zal een onderzoek uitgevoerd worden om uw leverfunctie te bepalen voor de start van de Zomarist behandeling, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna.
Dit is om tekenen van toegenomen leverenzymen zo vroeg mogelijk te kunnen ontdekken.
Oudere patiënten (65-74 jaar) die Zomarist innemen, moeten hun nierfunctie regelmatig laten controleren.
Dit zal vaker gebeuren bij patiënten met nierproblemen.
Zomarist wordt niet aanbevolen voor patiënten die 75 jaar of ouder zijn.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Dit is in het bijzonder belangrijk wanneer u al een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van een hartaandoening of voor problemen met uw bloedsuiker, nieren of bloeddruk, bijvoorbeeld geneesmiddelen die de volgende bestanddelen bevatten:
- glucocorticoïden die in het algemeen worden gebruikt voor de behandeling van ontstekingen
52
- bèta-2-agonisten die in het algemeen worden gebruikt voor de behandeling van
ademhalingsstoornissen
- andere medicijnen die gebruikt worden ter behandeling van diabetes
- diuretica (worden ook plastabletten genoemd)
- ACE-remmers, die in het algemeen worden gebruikt voor de behandeling van een hoge
bloeddruk
- bepaalde medicijnen die de schildklier beïnvloeden, of
- bepaalde medicijnen die het zenuwstelsel beïnvloeden.
Inname van Zomarist met voedsel en drank Neem de tabletten tijdens of onmiddellijk na de maaltijd in.
Dit zorgt voor het verlagen van het risico op een verstoorde maag.
Vermijd het gebruik van alcohol wanneer u Zomarist inneemt, aangezien alcohol het risico op melkzuuracidose kan vergroten (zie rubriek “Mogelijke bijwerkingen”).
Zwangerschap en borstvoeding
- Vertel het uw arts wanneer u zwanger bent, denkt dat u zwanger zou kunnen zijn of van plan
bent zwanger te worden.
Uw arts zal het potentiële risico met u bespreken van inname van Zomarist tijdens uw zwangerschap.
- Gebruik Zomarist niet als u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Als u zich duizelig voelt terwijl u Zomarist gebruikt, ga dan niet autorijden of bedien geen gereedschap of machines.
3.
HOE WORDT ZOMARIST INGENOMEN
Volg bij het innemen van Zomarist nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel neemt u in De hoeveelheid Zomarist die mensen dienen in te nemen, varieert afhankelijk van hun conditie.
Uw arts zal u precies vertellen welke dosis van Zomarist u moet innemen.
Wanneer en hoe moet u Zomarist innemen
- Slik de tabletten in hun geheel door met een glas water
- Neem één tablet 's ochtends en de andere 's avonds tijdens of onmiddellijk na de maaltijd.
Het
innemen van de tablet onmiddellijk na de maaltijd zal het risico op een verstoorde maag verlagen.
Als u van uw arts advies heeft gekregen over een dieet dat u moet volgen, ga hiermee dan door.
In het bijzonder wanneer dit een diabetisch gewichtscontroledieet betreft, moet u doorgaan met dit dieet wanneer u Zomarist gebruikt.
Uw arts zal ten minste éénmaal per jaar de werking van uw nieren controleren.
Uw arts zal regelmatig uw bloed en urine op de aanwezigheid van suiker testen.
Wat u moet doen als u meer van Zomarist heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel Zomarist tabletten hebt ingenomen, of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, vertel dit dan onmiddellijk aan een arts of apotheker.
Het kan zijn dat medische hulp noodzakelijk is.
Als u naar een arts of ziekenhuis moet, neem dan de verpakking en deze bijsluiter mee.
53 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Zomarist in te nemen Wanneer u bent vergeten een tablet in te nemen, neem deze dan bij de volgende maaltijd, tenzij u bij de volgende maaltijd sowieso een tablet in had moeten nemen.
Neem geen dubbele dosis (in één keer twee tabletten) om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van Zomarist Stop niet met het innemen van Zomarist tenzij uw arts u vertelt dit te doen.
Als u nog vragen heeft over hoelang u dit medicijn dient in te nemen, raadpleeg dan uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Zomarist bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties die als volgt zijn gedefinieerd: ï· zeer vaak: voorkomend bij meer dan 1 op de 10 patiënten, ï· vaak: voorkomend bij 1 tot 10 op de 100 patiënten, ï· soms: voorkomend bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten, ï· zelden: voorkomend bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten, ï· zeer zelden: voorkomend bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten, ï· niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Voor sommige symptomen is onmiddellijke medische zorg vereist U dient te stoppen met het gebruik van Zomarist en onmiddellijk naar uw arts te gaan als u één van de volgende bijwerkingen ervaart:
- Angioedeem (zelden):
Verschijnselen omvatten opgezwollen gezicht, tong of keel,
moeilijkheden met slikken, moeilijkheden met ademhalen, plotseling ontstaan van huiduitslag of netelroos die op een reactie kunnen duiden die “angioedeem” wordt genoemd,
- Leveraandoening (hepatitis) (zelden):
Verschijnselen omvatten gele huid en ogen, misselijkheid,
verlies van eetlust of donkerkleurige urine, die kunnen duiden op een leverziekte (hepatitis).
Andere bijwerkingen Een aantal patiënten had last van de volgende bijwerkingen tijdens het gebruik van Zomarist:
Zeer vaak:
- misselijkheid
- overgeven
- diarree
- pijn in en rond de maag (buikpijn)
- verlies van eetlust.
Vaak:
- duizeligheid
- hoofdpijn
- ongecontroleerd trillen
- metaalachtige smaak
- lage bloedsuiker.
Soms:
- gewrichtspijn
- vermoeidheid
- verstopping (constipatie)
- opgezwollen handen, enkels of voeten (oedeem).
Zelden:
54
- tekenen van leverziekte (hepatitis)
Zeer zelden:
- keelpijn, loopneus, koorts
- tekenen van een hoog gehalte aan melkzuur in het bloed (dit heet melkzuuracidose),
bijvoorbeeld slaperigheid of duizeligheid, ernstige misselijkheid of overgeven, buikpijn, onregelmatige hartslag of diepe, snelle ademhaling
- roodheid van de huid, jeuk
- verlaagde vitamine B12-spiegels (bleekheid, vermoeidheid, mentale symptomen zoals
verwardheid of geheugenverlies).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ZOMARIST
- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik Zomarist niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blisterverpakking en de
doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Zomarist
- De werkzame bestanddelen zijn vildagliptine en metformine (in de vorm van
metforminehydrochloride)
- Elke Zomarist 50 mg/850 mg filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg
metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).
- Elke Zomarist 50 mg/1000 mg filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg
metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).
- De andere bestanddelen zijn: hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, hypromellose,
titaniumdioxide (E 171), geel ijzeroxide (E 172), macrogol 4000 en talk.
Hoe ziet Zomarist er uit en wat is de inhoud van de verpakking Zomarist 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten zijn gele, ovale tabletten met hierop de letters “NVR” aan de ene zijde en “SEH” aan de andere zijde.
Zomarist 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten zijn donkergele, ovale tabletten met hierop de letters “NVR” aan de ene zijde en “FLO” aan de andere zijde.
Zomarist is verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multi-verpakkingen met 120 (2x60), 180 (3x60) of 360 (6x60) filmomhulde tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten en tabletsterkten in uw land op de markt worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk Fabrikant Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
55 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N .V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Česká republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
56
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
57