European Medicines Agency
EMEA/H/C/918
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FILGRASTIM HEXAL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Filgrastim Hexal?
Filgrastim Hexal is een oplossing voor injectie of infusie (indruppeling in een ader) in een voorgevulde spuit.
Het bevat de werkzame stof filgrastim (30 of 48 miljoen eenheden).
Filgrastim Hexal is een ‘ biosimilair’ geneesmiddel.
Dit betekent dat Filgrastim Hexal vergelijkbaar is met een biologisch geneesmiddel dat reeds goedgekeurd is in de EU en dat dezelfde werkzame stof bevat (ook wel ‘ referentiegeneesmiddel’ genoemd).
Neupogen is het referentiemiddel voor Filgrastim Hexal.
Klik hier voor meer informatie over biosimilaire geneesmiddelen en het vraag-en- antwoorddocument.
Wanneer wordt Filgrastim Hexal voorgeschreven?
Filgrastim Hexal wordt gebruikt om de aanmaak van witte bloedcellen te stimuleren in de volgende gevallen: ï· ter vermindering van de duur van neutropenie (laag gehalte aan neutrofielen, een soort witte bloedcel) en de kans op febriele neutropenie (neutropenie met koorts) bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen (een celdodende kankerbehandeling); ï· ter vermindering van de duur van neutropenie bij patiënten die een behandeling ondergaan om de beenmergcellen te vernietigen vóór een beenmergtransplantatie (bijvoorbeeld bij sommige patiënten met leukemie) indien zij het risico lopen van langdurige, ernstige neutropenie; ï· ter verhoging van het neutrofielgehalte en ter vermindering van de kans op infecties bij patiënten met neutropenie en een voorgeschiedenis van ernstige, recidiverende infecties; ï· voor de behandeling van aanhoudende neutropenie bij patiënten met een HIV-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verkleinen wanneer andere behandelingen ongeschikt zijn.
Filgrastim Hexal kan ook worden gebruikt bij mensen die op het punt staan bloedstamcellen te doneren voor transplantatie, zodat die cellen gemakkelijker door het beenmerg worden afgegeven.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Filgrastim Hexal gebruikt?
Filgrastim Hexal wordt toegediend door injectie onder de huid of door indruppeling in een ader.
Hoe het middel wordt toegediend, de dosis en de duur van de behandeling hangen af van de reden waarom het wordt gebruikt, van het gewicht van de patiënt en van de respons op de behandeling.
Filgrastim 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hexal wordt gewoonlijk toegediend in een gespecialiseerd behandelingscentrum, hoewel patiënten bij wie het middel via injectie onder de huid wordt toegediend, de injectie ook zelf kunnen toedienen zodra hun dat is aangeleerd.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Filgrastim Hexal?
Filgrastim, de werkzame stof van Filgrastim Hexal, lijkt sterk op het menselijke eiwit granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF).
Filgrastim wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als ‘ recombinant-DNA-techniek’ en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht zodat filgrastim kan worden aangemaakt.
De vervangingsstof werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte G-CSF, namelijk door het beenmerg ertoe aan te zetten meer witte bloedcellen te produceren.
Hoe is Filgrastim Hexal onderzocht?
Filgrastim Hexal werd onderzocht om aan te tonen dat het vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel Neupogen.
In vier studies werd gekeken naar het neutrofielgehalte in het bloed bij in totaal 146 gezonde vrijwilligers die Filgrastim Hexal of Neupogen toegediend kregen.
In de studies werd gekeken naar de effecten van enkelvoudige en herhaalde toediening van de geneesmiddelen in verschillende dosering, hetzij geïnjecteerd onder de huid of via intraveneuze infusie.
De belangrijkste maatstaf in deze studies was het aantal neutrofielen dat gedurende de eerste 10 dagen van de behandeling geteld werd.
Welke voordelen bleek Filgrastim Hexal tijdens de studies te hebben?
Filgrastim Hexal en Neupogen leidden tot vergelijkbare toenamen van het aantal neutrofielen in het bloed bij gezonde vrijwilligers tijdens de duur van de studies.
Dit werd als voldoende beschouwd om aan te tonen dat de voordelen van Filgrastim Hexal vergelijkbaar zijn met die van het referentiegeneesmiddel.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Filgrastim Hexal in?
De meest voorkomende bijwerking van Filgrastim Hexal (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is pijn in spieren en botten.
Nog andere bijwerkingen kunnen bij meer dan 1 op de 10 patiënten worden waargenomen, afhankelijk van de aandoening waarvoor Filgrastim Hexal wordt gebruikt.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Filgrastim Hexal.
Filgrastim Hexal mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor filgrastim of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Filgrastim Hexal goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Filgrastim Hexal een vergelijkbare kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid heeft als Neupogen.
Daarom was het CHMP van oordeel dat, net zoals voor Neupogen, het voordeel groter was dan het vastgestelde risico.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning voor het in de handel brengen van Filgrastim Hexal te verlenen.
Overige informatie over Filgrastim Hexal:
De Europese Commissie heeft op 06 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Filgrastim Hexal verleend aan Hexal AG.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Filgrastim Hexal.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/08/496/001
Filgrastim Hexal
30 ME (60 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/08/496/002
Filgrastim Hexal
30 ME (60 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
3 voorgevulde spuiten
EU/1/08/496/003
Filgrastim Hexal
30 ME (60 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/496/004
Filgrastim Hexal
30 ME (60 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten
EU/1/08/496/005
Filgrastim Hexal
48 ME (96 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/08/496/006
Filgrastim Hexal
48 ME (96 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
3 voorgevulde spuiten
EU/1/08/496/007
Filgrastim Hexal
48 ME (96 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/496/008
Filgrastim Hexal
48 ME (96 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 60 miljoen eenheden (ME) [overeenkomend met 600 microgram (µg)] filgrastim*.
Elke voorgevulde spuit bevat 30 ME (overeenkomend met 300 µg) filgrastim in 0,5 ml.
* recombinant gemethionyleerde humane granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), geproduceerd in E. coli met behulp van recombinant-DNA-technologie.
Hulpstof:
Elke ml oplossing bevat 50 mg sorbitol (E420).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
Heldere, kleurloze tot lichtgelige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Bekorting van de duur van neutropenie en verlaging van de incidentie van febriele neutropenie
bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom), en bekorting van de duur van neutropenie bij patiënten die myeloablatieve behandeling en vervolgens beenmergtransplantatie ondergaan en van wie wordt aangenomen dat zij een verhoogde kans hebben op langdurige, ernstige neutropenie.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn bij volwassenen en bij kinderen die cytotoxische chemotherapie ondergaan vergelijkbaar..
- Mobilisatie van perifere bloed-voorlopercellen (PBPC).
- Langdurige toediening van filgrastim is geïndiceerd bij kinderen en volwassenen met ernstige
congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie, met een ANC ("absolute neutrophil count": absoluut aantal neutrofielen) van ≤ 0,5 x 109/l en een voorgeschiedenis van ernstige of terugkerende infecties, om het aantal neutrofielen te laten toenemen en de incidentie en duur van infectiegerelateerde voorvallen te beperken.
- Behandeling van persistente neutropenie (ANC ≤ 1,0 x 109/l) bij patiënten met gevorderde hiv-
infectie, om het risico van bacteriële infecties te verlagen wanneer andere therapeutische opties niet geschikt zijn.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met filgrastim mag alleen worden gegeven in samenwerking met een oncologiecentrum dat ervaring heeft met behandelingen met G-CSF (granulocyt-kolonie stimulerende factor) en hematologie, en de benodigde diagnostische faciliteiten heeft.
2 De mobilisatie- en afereseprocedures moeten worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologie/hematologiecentrum met aanvaardbare ervaring op dit gebied, en waar het monitoren van hematopoëtische voorlopercellen op de juiste wijze kan worden uitgevoerd.
Filgrastim HEXAL is verkrijgbaar in sterktes van 30 ME/0,5 ml en 48 ME/0,5 ml.
Gangbare cytotoxische chemotherapie
De aanbevolen dosis filgrastim is 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag).
De eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na cytotoxische chemotherapie worden toegediend.
Het dagelijks toedienen van filgrastim moet worden voortgezet totdat de verwachte nadir voor neutrofielen gepasseerd is en het aantal neutrofielen weer binnen het normale bereik ligt.
Na gangbare chemotherapie voor solide tumoren, lymfomen en lymfatische leukemieën zal de behandeling die nodig is om aan deze criteria te voldoen naar verwachting maximaal 14 dagen duren.
Na inductie- en consolidatiebehandeling voor acute myeloïde leukemie kan de behandelingsduur substantieel langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van het type, de dosering en het doseringsschema van de gebruikte cytotoxische chemotherapie.
Bij patiënten die cytotoxische chemotherapie ondergaan, wordt 1 - 2 dagen na aanvang van de behandeling met filgrastim een kenmerkende, voorbijgaande stijging van het aantal neutrofielen waargenomen.
Voor een duurzame therapeutische respons mag de behandeling met filgrastim echter niet worden gestaakt voordat de verwachte nadir gepasseerd is en het aantal neutrofielen teruggekeerd is tot binnen het normale bereik.
Voortijdig staken van de behandeling met filgrastim, voordat de verwachte nadir voor neutrofielen is bereikt, wordt niet aanbevolen
Patiënten die worden behandeld met myeloablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie De aanbevolen aanvangsdosis filgrastim is 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag).
De eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na cytotoxische chemotherapie worden toegediend en binnen 24 uur na beenmerginfusie.
Dosisaanpassingen:
Wanneer de nadir voor neutrofielen eenmaal gepasseerd is, moet de dagelijkse dosis filgrastim worden getitreerd tegen de neutrofielenrespons.
Dit dient op de volgende manier te gebeuren:
Absoluut aantal neutrofielen ANC > 1,0 x 109/l op 3 opeenvolgende dagen Dan, als de ANC nog 3 opeenvolgende dagen hoger blijft dan 1,0 x 109/l
Dosisaanpassing filgrastim Verlagen tot 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag) Stoppen met filgrastim
Als de ANC tijdens de behandelperiode afneemt tot < 1,0 x 109/l, moet de dosis filgrastim weer worden verhoogd volgens de hierboven genoemde stappen
Mobilisatie van PBPC's
Patiënten die myelosuppressieve of myeloablatieve therapie ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe PBPC's De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie is in geval van monotherapie 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag) gedurende 5 - 7 opeenvolgende dagen.
Tijdstip van de leukaferese:
1 of 2 leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende.
Onder andere omstandigheden kunnen meer leukafereses nodig zijn.
Toediening van doses filgrastim moet worden aangehouden tot de laatste leukaferese.
De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie is 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag), dagelijks gegeven vanaf de eerste dag na het voltooien van de chemotherapie totdat de verwachte nadir voor neutrofielen gepasseerd is en het aantal neutrofielen weer binnen het normale bereik ligt.
Leukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l.
Voor patiënten die geen extensieve chemotherapie hebben
3 ondergaan is één leukaferese vaak voldoende.
Onder andere omstandigheden worden extra leukafereses aanbevolen.
Er zijn geen prospectieve, gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (filgrastim alleen, of in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie), uitgevoerd binnen dezelfde patiëntenpopulatie, beschikbaar.
De mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen laboratoriumtesten van CD34+-cellen heeft tot gevolg dat directe vergelijkingen tussen verschillende onderzoeken moeilijk zijn.
Het is daarom moeilijk om een optimale methode aan te bevelen.
De keuze van de mobilisatiemethode moet worden overwogen in relatie met de totale doelstellingen van de behandeling van een individuele patiënt.
Normale donoren voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie Voor PBPC-mobilisatie bij normale donoren, voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie, moet filgrastim gedurende 4 - 5 opeenvolgende dagen worden toegediend met doses van 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag).
Leukaferese moet worden gestart op dag 5 en worden voortgezet tot dag 6, indien dit nodig is voor het verzamelen van 4 x 106 CD34+-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger (LG).
Ernstige chronische neutropenie (SCN)
Congenitale neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 1,2 ME/kg/dag (12 μ g/kg/dag), als enkele dosis of in verdeelde doses.
Idiopathische of cyclische neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag), als enkele dosis of in verdeelde doses.
Dosisaanpassingen Filgrastim moet dagelijks worden toegediend totdat het aantal neutrofielen hoger is geworden dan 1,5 x 109/l en op deze waarde kan worden gehouden.
Wanneer de respons is verkregen, moet de minimale effectieve dosis om dit niveau te behouden, worden ingesteld.
Langdurige dagelijkse toediening is vereist om een adequaat aantal neutrofielen te behouden.
Na 1 – 2 weken behandeling kan de aanvangsdosis worden verdubbeld of gehalveerd, afhankelijk van de respons van de patiënt.
Vervolgens kan de dosis op individuele basis om de 1 - 2 weken worden aangepast om het gemiddelde aantal neutrofielen tussen de 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te houden.
Bij patiënten met ernstige infecties kan een schema voor snellere dosisverhogingen worden overwogen.
In klinische onderzoeken had 97% van de patiënten die een respons vertoonden een volledige respons bij doses van ≤ 2,4 ME/kg/dag (24 μ g/kg/dag).
De veiligheid op lange termijn van toediening van filigrastim met hogere doses dan 2,4 ME/kg/dag (24 μ g/kg/dag) aan patiënten met SCN is niet vastgesteld.
Hiv-infectie
Ter correctie van neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis filgrastim is 0,1 ME/kg/dag (1 μ g/kg/dag), dagelijks gegeven, met titratie tot een maximum van 0,4 ME/kg/dag (4 μ g/kg/dag) totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l).
In klinische onderzoeken vertoonde > 90% van de patiënten een respons op deze doses en zij bereikten in een mediane periode van 2 dagen correctie van neutropenie.
Bij een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot maximaal 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag) nodig om correctie van neutropenie te bereiken.
Onderhouden van normale aantallen neutrofielen Wanneer correctie van neutropenie is bereikt, moet de minimale effectieve dosis voor het handhaven van een normaal aantal neutrofielen worden vastgesteld.
Aanpassing van de aanvangsdosis naar toediening om de dag van 30 ME/dag (300 μ g/dag) wordt aanbevolen.
Verdere dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn, uitgaande van de ANC van de patiënt, om het aantal neutrofielen hoger dan 2,0 x 109/l te handhaven.
In klinische onderzoeken was toediening van 30 ME/dag (300 μ g/dag) op 4 1 - 7 dagen per week nodig om de ANC > 2,0 x 109/l te houden, met een mediane dosisfrequentie van drie dagen per week.
Langdurige toediening kan nodig zijn om eenANC > 2,0 x 109/l te handhaven.
Speciale populaties
Patiënten met nier-/leveraandoeningen Onderzoeken met filgrastim bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen laten zien dat de farmacokinetische en farmacodynamische profielen bij deze patiënten vergelijkbaar zijn met die bij normale personen.
Onder deze omstandigheden is geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten met SCN en kanker In klinische onderzoeken was 65% van de patiënten die werden behandeld voor SCN jonger dan 18 jaar.
Voor deze leeftijdsgroep, die voornamelijk bestaat uit patiënten met congenitale neutropenie, is de werkzaamheid bewezen.
Er waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor pediatrische patiënten die werden behandeld voor SCN ten opzichte van volwassenen.
Gegevens uit klinische onderzoeken met pediatrische patiënten geven aan dat de veiligheid en werkzaamheid van filgrastim ongeveer gelijk zijn bij volwassenen en bij kinderen die cytotoxische chemotherapie ondergaan.
De doseringsaanbevelingen zijn voor pediatrische patiënten hetzelfde als voor volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie ondergaan.
Oudere patiënten In klinische onderzoeken met filgrastim was een klein aantal oudere patiënten opgenomen.
Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd voor deze patiëntenpopulatie.
Daarom kunnen voor deze patiënten geen specifieke doseringsaanbevelingen worden gegeven.
Wijze van toediening
Gangbare cytotoxische chemotherapie Filgrastim kan worden toegediend als dagelijkse subcutane injectie, of anders als dagelijkse intraveneuze infusie gedurende 30 minuten.
Zie voor verdere aanwijzingen over verdunning met glucose 5% oplossing voorafgaand aan infusie rubriek 6.6.
De subcutane toedieningswijze heeft in de meeste gevallen de voorkeur.
Er zijn enkele aanwijzingen, afkomstig van een onderzoek met toediening van een enkele dosis, dat intraveneuze toediening de duur van het effect kan bekorten.
De klinische relevantie van deze bevinding in gevallen van toediening van meerdere doses is niet duidelijk.
De keuze voor de wijze van toediening dient afhankelijk te zijn van de individuele klinische omstandigheden.
In gerandomiseerde klinische onderzoeken werd een subcutane dosis van 23 ME/m2/dag (230 μ g/m2/dag), of liever 0,4 - 0,84 ME/kg/dag (4 - 8,4 μ g/kg/dag) gebruikt.
Patiënten die worden behandeld met myeloablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie Filgrastim wordt toegediend als intraveneuze, kortdurende infusie gedurende 30 minuten, of als subcutane of intraveneuze continue infusie gedurende 24 uur, in beide gevallen na verdunning in 20 ml glucose 5%oplossing.
Zie voor verdere aanwijzingen over verdunning met glucose 5%oplossing voorafgaand aan infusie rubriek 6.6.
Mobilisatie van PBPC's Subcutane injectie.
Voor de mobilisatie van PBPC’ s bij patiënten die myelosuppressieve of myeloablatieve therapie ondergaan, gevolgd door autologe PBPC-transplantie, kan de aanbevolen dosis filgrastim ook worden toegediend als een 24-uurs, subcutane, continue infusie.
Voor infusies moet filgrastim worden verdund in 20 ml glucose 5%oplossing.
Zie voor verdere aanwijzingen over verdunning met glucose 5%oplossing voorafgaand aan infusie rubriek 6.6.
SCN/hiv-infectie Subcutane injectie.
5 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere waarschuwingen
Filgrastim mag niet worden gebruikt om de dosis cytotoxische chemotherapie te laten stijgen tot boven de gangbare doseringsschema's (zie hieronder).
Filgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie (kostmannsyndroom) met cytogenetische afwijkingen (zie hieronder).
Gangbare cytotoxische chemotherapie
Groei van maligne cellen Aangezien uit onderzoeken is gebleken dat G-CSF groei van myeloïde cellen in vitro kan bevorderen, moeten de volgende waarschuwingen in overweging worden genomen.
De veiligheid en werkzaamheid van toediening van filgrastim aan patiënten met myelodysplastisch syndroom of met chronische myelogene leukemie zijn niet vastgesteld.
Daarom is filgrastim niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen.
Bijzondere aandacht is vereist om de diagnose van blastentransformatie van chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.
Gezien de beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met secundaire AML is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van filgrastim.
De veiligheid en werkzaamheid van het toedienen van filgrastim aan de novo AML-patiënten met een leeftijd < 55 jaar met goede cytogenetische kenmerken [t (8;21), t(15;17), en inv(16)] zijn niet vastgesteld.
Leukocytose Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of hoger zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die filgrastim kregen in doses boven de 0,3 ME/kg/dag (3 μ g/kg/dag).
Er zijn geen bijwerkingen gemeld die direct zijn toe te schrijven aan deze mate van leukocytose.
Gezien de potentiële risico's die gepaard gaan met ernstige leukocytose, moet echter gedurende de behandeling met filgrastim regelmatig het aantal witte bloedcellen worden bepaald.
Als het aantal witte bloedcellen na de verwachte nadir hoger wordt dan 50 x 109/l, moet de toediening van filgrastim onmiddellijk worden gestopt.
Gedurende de periode dat filgrastim wordt toegediend voor de mobilisatie van PBPC's, moet de toediening echter pas worden gestopt, of de dosis worden verlaagd, wanneer het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Risico's die zijn geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie Extra voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten die chemotherapie met hoge doses ondergaan, omdat verbetering van de resultaten voor tumoren niet is aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutische middelen kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit, waaronder cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de Samenvattingen van de productkenmerken van de desbetreffende chemotherapeutische middelen).
Behandeling met alleen filgrastim werkt niet tegen trombocytopenie en anemie als gevolg van myelosuppressieve chemotherapie.
Vanwege de mogelijkheid om hogere doses chemotherapie te krijgen (bijv. de volledige doses van het voorgeschreven doseringsschema), heeft de patiënt mogelijk een verhoogde kans op trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het aantal bloedplaatjes en van de hematocriet wordt aanbevolen.
Extra voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van enkele of gecombineerde chemotherapeutische middelen waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.
6 Het is aangetoond dat gebruik van PBPC's die met behulp van filgrastim zijn gemobiliseerd, de diepte van trombocytopenie na myelosuppressieve of myeloablatieve chemotherapie verkleint en de duur ervan bekort.
Andere bijzondere voorzorgen De effecten van filgrastim zijn niet onderzocht bij patiënten met substantieel gereduceerde myeloïde voorlopercellen.
Filgrastim werkt voornamelijk in op neutrofiele precursors, zodat het effect bestaat uit het verhogen van het aantal neutrofielen.
Daarom kan de neutrofielenrespons lager zijn bij patiënten met gereduceerde precursors (zoals patiënten die zijn behandeld met extensieve radiotherapie of chemotherapie, of patiënten met een door tumor geïnfiltreerd beenmerg).
Er zijn meldingen geweest van graft-versus-hostziekte (GvHD) en fatale voorvallen bij patiënten die G-CSF kregen na allogene beenmergtransplantatie (zie rubriek 5.1).
Mobilisatie van PBPC's
Voorafgaande blootstelling aan cytotoxische middelen Patiënten die zeer extensieve voorafgaande myelosuppressieve therapie hebben ondergaan, gevolgd door toediening van filgrastim voor mobilisatie van PBPC's, vertonen mogelijk niet voldoende mobilisatie van deze bloedcellen om de aanbevolen minimale opbrengst (≥ 2,0 x 106 CD34+- cellen/kg), of een versnelling van de plaatjesopbrengst tot dezelfde mate, te bereiken.
Sommige cytotoxische middelen vertonen een bijzondere toxiciteit voor de hematopëtische voorlopercellen “ pool” en kunnen de mobilisatie van voorlopercellen negatief beïnvloeden.
Middelen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine kunnen, wanneer deze gedurende langere tijd voorafgaand aan pogingen tot mobilisatie van voorlopercellen worden toegediend, de opbrengst aan voorlopercellen verlagen.
Het is echter aangetoond dat toediening van melfalan, carboplatine of BCNU samen met filgrastim effectief is voor mobilisatie van voorlopercellen.
Als een transplantatie van PBPC'c is voorzien, is het aan te raden om de procedure voor stamcelmobilisatie vroeg in de behandelkuur van de patiënt te plannen.
Er dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten, voordat hooggedoseerde chemotherapie wordt toegediend.
Als de opbrengsten volgens de hierbovengenoemde criteria niet toereikend zijn, moeten alternatieve vormen van behandeling, waarvoor geen ondersteuning door voorlopercellen nodig is, worden overwogen.
Bepaling van de opbrengst aan voorlopercellen Bij het bepalen van de aantallen voorlopercellen die worden geoogst bij patiënten die zijn behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan de methode vam kwantificering.
De resultaten van flowcytometrische analyse van aantallen CD34+-cellen zijn sterk afhankelijk van welke methode exact wordt toegepast, en daarom is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van aanbevelingen van aantallen cellen die zijn gebaseerd op onderzoeken in andere laboratoria.
Statistische analyse van het verband tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+-cellen en de snelheid van plaatjesherstel na hooggedoseerde chemotherapie wijst op een complex, maar continu verband.
De aanbeveling van een minimumopbrengst van > 2,0 x 106 CD34+-cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaring die leidde tot adequate hematologische reconstitutie.
Opbrengsten hoger dan deze minimale opbrengst blijken gecorreleerd te zijn met een sneller herstel, en lagere opbrengsten met een langzamer herstel.
Normale donoren voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie Mobilisatie van PBPC'c geeft geen direct klinisch voordeel aan normale donoren en mag alleen worden overwogen wanneer allogene stamceltransplantatie het doel is.
PBPC-mobilisatie mag alleen worden overwogen voor donoren die voldoen aan de normale selectiecriteria voor stamceldonatie wat betreft klinische parameters en laboratoriumtests, met speciale aandacht voor hematologische waarden en infectieziekten.
7 De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet vastgesteld voor normale donoren in de leeftijd < 16 jaar of > 60 jaar.
Voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese is waargenomen bij 35% van de onderzochte proefpersonen.
Hieronder waren twee gevallen waarin aantallen plaatjes < 50 x 109/l werden gemeld, die werden toegeschreven aan de leukaferese.
Als meer dan één leukaferese moet worden uitgevoerd, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren die voorafgaand aan de leukaferese < 100 x 109/l plaatjes hebben.
Over het algemeen dient geen leukaferese te worden uitgevoerd als het aantal bloedplaatjes < 75 x 109/l is.
Leukaferese mag niet worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met antistollingsmiddelen of van wie bekend is dat ze een defect hebben in de hemostase.
Toediening van filgrastim moet worden gestaakt, of de dosering moet worden verlaagd, als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Donoren die G-CSF's krijgen voor PBPC-mobilisatie moeten worden gemonitord totdat de hematologische indices zijn teruggekeerd tot normale waarden.
Langetermijnfollow-up van donoren wat betreft de veiligheid wordt momenteel nog uitgevoerd.
In een periode van maximaal 4 jaar zijn er geen meldingen geweest van abnormale hemopoëse bij normale donoren.
Desalniettemin kan het risico dat een maligne myeloïde kloon wordt gestimuleerd niet worden uitgesloten.
Het wordt aanbevolen dat het aferesecentrum systematisch een dossier bijhoudt en de stamceldonoren blijft volgen om de veiligheid op lange termijn te monitoren.
Voorbijgaande cytogene modificaties zijn na gebruik van G-CSF waargenomen bij normale donoren.
De significantie van deze veranderingen voor wat betreft de ontwikkeling van hematologische maligniteiten is onbekend.
Vaak voorkomende, maar doorgaans asymptomatische gevallen van splenomegalie en zeer zelden voorkomende gevallen van miltruptuur na toediening van G-CSF zijn gemeld bij gezonde donoren en bij patiënten.
Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal.
Daarom dient de grootte van de milt nauwgezet te worden gevolgd (bijv. met klinisch onderzoek, echo).
De diagnose miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die melden dat ze pijn linksbovenin de buik of pijn aan de punt van de schouder hebben.
Bij normale donoren zijn zeer zelden, in post-marketingervaringen, bijwerkingen van de longen (hemoptoë, pulmonale hemorragie, pulmonale infiltraten, dyspneu en hypoxie) gemeld.
In geval van vermoede of bevestigde pulmonale bijwerkingen dient stoppen met de behandeling met filgrastim te worden overwogen en gepaste medische zorg te worden gegeven.
Ontvangers van allogene PBPC's die zijn gemobiliseerd met filgrastim De momenteel beschikbare gegevens wijzen erop dat immunologische interacties tussen de getransplanteerde allogene PBPC's en de ontvanger geassocieerd kunnen zijn met een verhoogde kans op acute en chronische GvHD, indien vergeleken met beenmergtransplantatie.
SCN
Aantallen bloedcellen Aantallen bloedplaatjes dienen nauwgezet te worden gemonitored, in het bijzonder gedurende de eerste weken van de behandeling met filgrastim.
Intermitterende staking van de behandeling of verlaging van de dosis filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. consistente plaatjeaantallen < 100.000/mm3.
Andere veranderingen van bloedcellen komen voor, met inbegrip van anemie en voorbijgaande stijgingen van myeloïde voorlopercellen.
Om deze reden is nauwgezette monitoring van aantallen bloedcellen vereist.
Transformatie tot leukemie of myelodysplastisch syndroom Extra voorzichtigheid is geboden bij de diagnose van SCN, om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische stoornissen zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie.
8 Volledige bepaling van aantallen bloedcellen met differentiële tellingen en plaatjestellingen, en beoordeling van beenmergmorfologie en karyotype dienen vóór behandeling te worden uitgevoerd.
Myeloplastische syndromen (MDS) of leukemie kwamen in lage frequentie (ongeveer 3%) voor bij klinische onderzoekspatiënten met SCN die werden behandeld met filgrastim.
Deze waarneming is alleen gedaan bij patiënten met congenitale neutropenie.
MDS en leukemieën zijn natuurlijke complicaties van de ziekte en de relatie ervan met filgrastim is niet zeker.
Bij een subset van ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetische beoordeling bij aanvang werden later bij herhaalde routinebeoordelingen abnormaliteiten gevonden, waaronder monosomie 7.
Als patiënten met SCN abnormale cytogenetische kenmerken ontwikkelen, dienen de risico's en voordelen van voortzetting van de behandeling met filgrastim zorgvuldig te worden afgewogen; de behandeling met filgrastim dient te worden gestaakt als MDS of leukemie ontstaat.
Het is momenteel niet duidelijk of langdurige behandeling van patiënten met SCN patiënten gevoelig maakt voor cytogenetische afwijkingen, MDS of leukemietransformatie.
Het wordt aanbevolen om met regelmatige intervallen (ongeveer eenmaal per 12 maanden) morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek uit te voeren bij patiënten.
Andere bijzondere voorzorgen Oorzaken van transiënte neutropenie, zoals virusinfecties, moeten worden uitgesloten.
Miltvergroting is een direct effect van behandeling met filgrastim.
31% van de patiënten die deelnamen aan onderzoeken had volgens de documentatie palpabele splenomegalie.
Volumevergroting, radiografisch gemeten, trad vroeg in de behandeling met Filgrastim op en bereikte vaak een plateau-waarde.
Dosisverlagingen vertraagden of stopten de progressie van miltvergroting, en bij 3% van de patiënten was een splenectomie nodig.
De grootte van de milt dient regelmatig te worden beoordeeld.
Abdominale palpatie moet voldoende zijn om abnormale vergrotingen van het miltvolume te detecteren.
Hematurie/proteïnurie kwam voor bij een klein aantal patiënten.
Regelmatig urine-onderzoek is nodig om deze voorvallen te monitoren.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij neonaten en bij patiënten met auto-immune neutropenie.
Hiv-infectie
Aantallen bloedcellen De ANC dient nauwgezet te worden gemonitored, in het bijzonder gedurende de eerste weken van de behandeling met filgrastim.
Sommige patiënten kunnen al op de aanvangsdosis filgrastim een zeer snelle respons vertonen, en met een aanzienlijke stijging van het aantal neutrofielen.
Het wordt aanbevolen om de ANC de eerste 2 - 3 dagen na toediening van filgrastim dagelijks te meten.
Daarna wordt aanbevolen om de ANC in de eerste 2 weken ten minste tweemaal per week te meten en vervolgens, gedurende de onderhoudstherapie, eenmaal per week of eenmaal per twee weken.
Tijdens intermitterende dosering van filgrastim met 30 ME/dag (300 μ g/dag) kunnen er in de loop van de tijd grote fluctuaties voorkomen in de ANC van de patiënt.
Om de dalwaarde of nadir van de ANC van de patiënt te bepalen, wordt aanbevolen om de bloedafnames voor de ANC-bepalingen direct vóór de geplande toedieningen van filgrastim uit te voeren.
Risico's die gepaard gaan met verhoogde doses myelosuppressieve geneesmiddelen Behandeling met alleen filgrastim werkt niet tegen trombocytopenie en anemie als gevolg van myelosuppressieve therapieën.
Als gevolg van de mogelijkheid om bij behandeling met filgrastim hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen te ontvangen, kan de patiënt een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen vam trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van de aantallen bloedcellen wordt aanbevolen (zie hierboven).
Infecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken Neutropenie kan toe te schrijven zijn aan opportunistische, beenmerg-infiltrerende infecties zoals Mycobacterium avium complex of aan maligniteiten zoals lymfoom.
Bij patiënten met bekende beenmerg-infiltrerende infecties of maligniteiten dient gepaste behandeling van de onderliggende
9 aandoening te worden overwogen, in aanvulling op toediening van filgrastim voor de behandeling van neutropenie.
De effecten van filgrastim op neutropenie als gevolg van beenmerg-infiltrerende infectie of maligniteit zijn niet goed vastgesteld.
Andere bijzondere voorzorgen
Zeldzame pulmonale bijwerkingen, in het bijzonder interstitiële pneumonie, zijn gemeld na toediening van G-CSF (zie rubriek 4.8).
Patiënten met een recente voorgeschiedenis van pulmonale infiltraten of pneumonie kunnen een verhoogd risico hebben.
De eerste pulmonale verschijnselen, zoals hoesten, koorts en dyspneu, in combinatie met radiologische tekenen van pulmonale infiltraten en achteruitgang van de longfunctie, kunnen vroege tekenen zijn van ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome).
In deze gevallen dient de behandeling met filgrastim te worden gestaakt en gepaste behandeling te worden gegeven.
Het monitoren van de botdichtheid kan geïndiceerd zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botaandoeningen die langer dan 6 maanden continue behandeling met filgrastim ondergaan.
Sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, zijn gemeld bij gebruik van filgrastim door proefpersonen met sikkelcelziekte.
Artsen dienen voorzichtigheid te betrachten bij het overwegen van gebruik van filgrastim door patiënten met sikkelcelziekte, en filgrastim mag voor deze patiënten alleen worden gebruikt na zorgvuldige afweging van de potentiële risico's en voordelen.
Verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op behandeling met groeifactor is in verband gebracht met tijdelijke positieve bevindingen bij beeldvorming van botten.
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het interpreteren van resultaten van botbeeldvorming.
Hulpstoffen
Filgrastim HEXAL bevat sorbitol.
Patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim, wanneer dit wordt gegeven op dezelfde dag dat myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie wordt toegediend, zijn niet definitief vastgesteld.
Uit oogpunt van de gevoeligheid van snel delende myeloïdcellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie wordt het gebruik van filgrastim niet aangeraden in de periode van 24 uur vóór tot 24 uur na chemotherapie.
Voorlopig bewijs, afkomstig van een klein aantal patiënten die gelijktijdig werden behandeld met filgrastim en 5-fluoro-uracil wijst erop dat exacerbatie van de ernst van neutropenie kan voorkomen.
Mogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet in klinische onderzoeken onderzocht.
Omdat lithium het vrijkomen van neutrofielen bevordert, is het waarschijnlijk dat lithium het effect van filgrastim versterkt.
Hoewel deze interactie niet formeel onderzocht is, is er geen bewijs dat een dergelijke interactie schadelijk is.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen.
Er zijn rapporten in de literatuur waarin is aangetoond dat filgrastim bij zwangere vrouwen de placenta passeert.
Er is geen bewijs uit onderzoeken met ratten en konijnen dat filgrastim teratogeen is.
Een verhoogde incidentie van embryoverlies is waargenomen bij ratten, maar er zijn geen misvormingen gevonden.
Bij zwangerschap moet het mogelijke risico van gebruik van filgrastim voor de foetus worden afgewogen tegen het verwachte therapeutische voordeel.
10 Het is niet bekend of filgrastim wordt uitgescheiden in moedermelk, daarom wordt het gebruik niet aangeraden voor vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Filgrastim heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De vaakst gemelde bijwerking van filgrastim is milde tot matige pijn van het skeletspierstelsel, die voorkomt bij meer dan 10% van de patiënten.
Pijn van het skeletspierstelsel wordt meestal onder controle gehouden met standaard analgetica.
De bijwerkingen die hieronder staan vermeld, zijn ingedeeld per frequentie en systeem/orgaanklasse.
De frequentiegroepen zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie:
Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met kankerpatiënten Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden:
Allergie-type reacties *, waaronder anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio-oedeem, dyspneu en hypotensie Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
hypotensie Vasculaire aandoeningen * waaronder veno-occlusieve aandoening en stoornissen van het vochtvolume
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden:
Pulmonaal oedeem *, interstitiële pneumonie *, pulmonale infiltraten * Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden:
Sweetsyndroom *, cutane vasculitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Pijn van het skeletspierstelsel (mild of matig) Pijn van het skeletspierstelsel (ernstig)
Zeer zelden:
Exacerbatie van reumatoïde artritis Nier- en urinewegaandoeningen Zeer zelden:
Mictiestoornissen (voornamelijk dysurie) Onderzoeken
Zeer vaak:
Verhoogde bloedwaarden voor alkalische fosfatase, lactaatdehydrogenase (LDH), gamma-glutamyltransferase (GGT) (reversibel, dosisafhankelijk, mild of matig) en urinezuur
* zie hieronder
11 Tabel 2.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met normale donoren die PBPC-mobilisatie ondergaan Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Ernstige allergie-type reacties: anafylaxie, angio-oedeem, urticaria, huiduitslag
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Leukocytose (WBC > 50 x 109/l), trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l; transiënt)
Vaak:
Soms:
Splenomegalie (over het algemeen asymptomatisch, ook bij patiënten) Miltstoornis
Zeer zelden:
Miltruptuur (ook bij patiënten) Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden:
Hemoptoë *, pulmonale hemorragie *, pulmonale infiltraten *, dyspneu *, hypoxie * Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Soms:
Pijn van het skeletspierstelsel (mild tot matig, voorbijgaand) Reumatoïde artritis en exacerbatie van artritische symptomen
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde bloedwaarden voor alkalische fosfatase en LDH (Voorbijgaand, licht)
Soms:
Verhoogd aspartaat-aminotransferase (AST) en urinezuur in bloed (transiënt, minor)
* zie hieronder
Tabel 3.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met SCN-patiënten Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, splenomegalie (kan in een minderheid van de gevallen progressief zijn)
Vaak:
Soms:
Trombocytopenie Miltstoornis
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Cutane vasculitis (bij langdurig gebruik), alopecia, huiduitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Algemene pijn van het skeletspierstelsel, pijn in de botten Osteoporose, artralgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Hematurie, proteïnurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Pijn op de plaats van de injectie
Onderzoeken
Zeer vaak:
Verhoogde bloedwaarden voor alkalische fosfatase, LDH en urinezuur (voorbijgaand), verlaagd bloedglucose (voorbijgaand, matig)
12 Tabel 4.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met hiv-patiënten Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Miltstoornis, splenomegalie *
Skeletspierstelsel-en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Pijn van het skeletspierstelsel (mild tot matig)
* zie hieronder
In gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van bijwerkingen die zijn geassocieerd met cytotoxische chemotherapie.
Bijwerkingen die met gelijke frequenties werden gemeld bij patiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie waren misselijkheid en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie, mucositis, hoofdpijn, hoesten, huiduitslag, pijn in de borst, gegeneraliseerde zwakte, zere keel, obstipatie en niet-gespecificeerde pijn.
Allergische reacties zijn voorgekomen bij aanvangs- en vervolgbehandelingen bij patiënten die filgrastim kregen.
Over het geheel genomen waren er vaker meldingen van bijwerkingen na intraveneuze toediening.
In sommige gevallen zijn de symptomen teruggekeerd na herprovokatie, hetgeen wijst op een oorzakelijk verband.
Behandeling met filgrastim dient permanent te worden gestaakt bij patiënten die een ernstige allergische reactie hebben.
Vaataandoeningen zijn gemeld bij patiënten die hooggedoseerde chemotherapie ondergaan, gevolgd door autologe beenmergtransplantatie.
Een causaal verband met filgrastim is niet vastgesteld.
In sommige gevallen zijn pulmonale bijwerkingen gemeld die leidden tot respiratoir falen of ARDS (adult respiratory distress syndrome), wat fataal kan zijn.
Bij normale donoren zijn zeer zelden, in post-marketingervaringen, bijwerkingen van de longen (hemoptoë, pulmonale hemorragie, pulmonale infiltraten, dyspneu en hypoxie) gemeld (zie rubriek 4.4).
Het optreden van het syndroom van Sweet (acute febriele neutrofiele dermatose) bij kankerpatiënten is enkele keren gemeld.
Omdat een significant percentage van deze patiënten echter aan leukemie leed, en van deze aandoening bekend is dat hij geassocieerd is met het syndroom van Sweet, is een causaal verband met filgrastim niet vastgesteld.
Er zijn geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises gemeld bij patiënten met sikkelcelziekte (zie rubriek 4.4).
De frequentie hiervan is niet bekend.
In alle gevallen van miltvergroting bij hiv-patiënten was deze licht tot matig op basis van lichamelijk onderzoek en het klinische verloop was benigne; er waren geen patiënten met een diagnose hypersplenie en er waren geen patiënten die splenectomie ondergingen.
Omdat miltvergroting vaak wordt waargenomen bij patiënten met hiv-infectie en in verschillende mate aanwezig is bij de meeste patiënten met AIDS, is het verband met filgrastimbehandeling onduidelijk.
Immunogeniciteit
In vier klinische onderzoeken ontwikkelde geen van de gezonde vrijwilligers of kankerpatiënten anti-rhG-CSF-antistoffen (noch bindende, noch neutraliserende) als reactie op behandeling met Filgrastim HEXAL.
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering filgrastim zijn niet vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Koloniestimulerende factoren, ATC-code:
L03AA02
13 Humaan G-CSF is een glycoproteïne dat de productie en het vrijkomen van functionele neutrofielen uit het beenmerg reguleert.
Filgrastim HEXAL bevat r-metHuG-CSF (filgrastim) en veroorzaakt binnen 24 uur duidelijke stijgingen van de aantallen perifere bloedneutrofielen, met een geringe stijging van het aantal monocyten.
Bij sommige SCN-patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen induceren ten opzichte van de baseline; sommige van deze patiënten hadden mogelijk al vóór aanvang van de behandeling eosinofilie of basofilie.
De stijging van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen doses.
Neutrofielen die worden geproduceerd als respons op filgrastim vertonen een normale of versterkte functie, zoals is aangetoond met testen voor de chemotactische en fagocytische functie.
Na beëindiging van de behandeling met filgrastim nemen de aantallen neutrofielen in de bloedbaan binnen 1 - 2 dagen met 50% af en ze keren binnen 1 - 7 dagen terug tot het normale niveau.
Net als het geval is met andere hematopoëtische groeifactoren, is van G-CSF aangetoond dat het in vitro stimulerende eigenschappen heeft op humane endotheelcellen, die specifieke receptoren hebben voor G-CSF.
Zo is ook van G-CSF aangetoond dat het endotheelcelfuncties induceert die verband houden met angiogenese.
Bovendien is van G-CSF aangetoond dat het de migratie van neutrofielen door het vasculair endotheel verhoogt.
Gebruik van filgrastim bij patiënten die cytotoxische chemotherapie ondergaan leidt tot significante afnames van de incidentie, ernst en duur van neutropenie en febriele neutropenie.
Behandeling met filgrastim bekort significant de duur van febriele neutropenie, antibioticumgebruik en ziekenhuisopname na inductie-chemotherapie voor acute myelogene leukemie of myeloablatieve therapie, gevolgd door beenmergtransplantatie.
De incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties waren in al deze situaties niet afgenomen.
De duur van koorts was niet verminderd bij patiënten die myeloablatieve therapie, gevolgd door beenmergtransplantatie, ondergingen
Gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar perifeer bloed.
Deze autologe PBPC's kunnen worden geoogst en geïnfundeerd na hooggedoseerde cytotoxische therapie, ofwel in plaats van, ofwel als aanvulling op beenmergtransplantatie.
Infusie van PBPC's versnelt het hematopoëtisch herstel en bekort daardoor de duur van het risico op hemorragische complicaties en de noodzaak van plaatjestransfusies.
Eén retrospectief Europees onderzoek dat het gebruik van G-CSF na allogene beenmergtransplantatie evalueerde bij patiënten met acute leukemie wees op een verhoging van de kans op GvHD, behandelingsgerelateerde mortaliteit (TRM) en mortaliteit na toediening van G-CSF.
In een afzonderlijk, retrospectief, internationaal onderzoek met patiënten met acute en chronische myelogene leukemieën werd geen effect op het risico op GvHD, TRM en mortaliteit waargenomen.
In een meta- analyse van onderzoeken naar allogene transplantaties, waaronder de resultaten van negen prospectieve gerandomiseerde trials, 8 retrospectieve onderzoeken en 1 casusgecontroleerd onderzoek, werd geen effect gevonden op de kans op acute GvHD, chronische GvHD of vroege behandelingsgerelateerde mortaliteit.
Relatieve risico (95% BI) op GvHD en TRM Na behandeling met G-CSF na beenmergtransplantatie Acute graad
Onderzoeks-
Chronische
Publicatie
periode
N
II – IV GvHD
GvHD
TRM
Meta-analyse
1,08
1,02
0,70
(2003) Europees retrospectief
1986 - 2001a
1198
(0,87, 1,33)
(0,82, 1,26)
(0,38, 1,31)
onderzoek
1,33
1,29
1,73
(2004) Internationaal retrospectief
1992 - 2002b
1789
(1,08, 1,64)
(1,02, 1,61)
(1,30, 2,32)
onderzoek
1,11
1,10
1,26
(2006)
1995 - 2000b
2110
(0,86, 1,42)
(0,86, 1,39)
(0,95, 1,67)
14 a Analyse omvat onderzoeken met BM-transplantatie in deze periode; in sommige onderzoeken werd GM-CSF gebruikt b Analyse omvat patiënten die in deze periode BM-transplantatie ontvingen
Gebruik van filgrastim voor de mobilisatie van PBPC's in normale donoren, voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie Bij normale donoren maakt een dosering van 1 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag), gedurende 4 - 5 opeenvolgende dagen subcutaan toegediend, het mogelijk om bij de meeste donoren na twee leukafereses ≥ 4 x 106 CD34+-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger af te nemen.
Ontvangers van allogene PBPC's die waren gemobiliseerd met filgrastim hadden een significant sneller hematologisch herstel, dat leidde tot een significante afname van de tijd tot niet-ondersteund plaatjesherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantatie.
Gebruik van filgrastim bij kinderen of volwassenen met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een duurzame stijging van de ANC's in perifeer bloed en een afname van infecties en gerelateerde voorvallen.
Gebruik van filgrastim bij patiënten met hiv-infectie handhaaft normale aantallen neutrofielen, zodat geplande toediening van antivirale en/of andere myelosuppressieve behandelingen mogelijk zijn.
Er zijn geen bewijzen dat patiënten met hiv-infectie die worden behandeld met filgrastim een stijging vertonen van de hiv-replicatie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gerandomiseerde, dubbelblinde crossover-onderzoeken met enkele of meerdere doses en met 146 gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat het farmacokinetische profiel van Filgrastim HEXAL, na subcutane en intraveneuze toediening vergelijkbaar is met dat van het referentiegeneesmiddel.
Absorptie
Een enkele subcutane dosis van 0,5 ME/kg (5 µg/kg) leidde tot maximale serumconcentraties na een tmax van 4,5 ± 0,9 uur (gemiddelde ± SD).
Distributie
Het distributievolume in bloed is ongeveer 150 ml/kg.
Na subcutane toediening van aanbevolen doses bleven de serumconcentraties gedurende 8 --16 uur hoger dan 10 ng/ml.
Er bestaat een positief lineair verband tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim, zowel bij intraveneuze als bij subcutane toediening.
Eliminatie
De eliminatie van filgrastim is niet-lineair met betrekking tot de dosering, de serumklaring neemt af bij toenemende dosering.
Filgrastim blijkt voornamelijk te worden geëlimineerd via neutrofielengemedieerde klaring, die verzadigd wordt bij hogere doses.
De serumklaring stijgt echter bij herhaalde toediening, terwijl het aantal neutrofielen toeneemt.
De mediane serumeliminatie- halfwaardetijd (t1/2) van filgrastim na een enkele subcutane dosis varieerde van 2,7 uur (1,0 ME/kg, 10 µg/kg) tot 5,7 uur (0,25 ME/kg, 2,5 µg/kg) en was na 7 dagen dosering verlengd tot respectievelijk 8,5 - 14 uur.
Continue infusie met filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van autologe beenmergtransplantatie leidde niet tot aanwijzingen voor accumulatie van geneesmiddel en resulteerde in vergelijkbare halfwaardetijden.
15 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen preklinische gegevens die relevant zijn voor de voorschrijver die aanvullingen geven op datgene dat al in andere rubrieken van de Samenvatting van de productkenmerken is opgenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glutaminezuur Sorbitol (E420) Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Filgrastim HEXAL mag niet worden verdund met natriumchloride-oplossingen.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, behalve dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.
Verdund filgrastim kan adsorberen aan glazen en kunstoffen materialen, tenzij filgrastim is verdund in een glucose 5%oplossing (zie rubriek 6.6).
6.3 Houdbaarheid
30 maanden.
Na verdunning: de chemische en fysische stabiliteit na bereiding van de verdunde oplossing voor infusie is aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de voorwaarden vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zij zouden normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C moeten zijn, tenzij het verdunnen onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (type I-glas) met injectienaald (roestvrij staal), met of zonder veiligheidsbescherming voor de naald, met 0,5 ml oplossing in de spuit.
Verpakkingsgrootten van 1, 3, 5 of 10 voorgevulde spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing dient vóór gebruik visueel te worden gecontroleerd.
Alleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.
Accidentele blootstelling aan temperaturen beneden vriespunt heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van Filgrastim HEXAL.
16 Filgrastim HEXAL bevat geen conserveermiddelen: gezien de mogelijke kans op microbiële contaminatie zijn injectiespuiten met Filgrastim HEXAL uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Verdunning voorafgaand aan toediening (optioneel)
Indien gewenst kan Filgrastim HEXAL worden verdund in glucose 5%oplossing.
Verdunning tot een eindconcentratie < 0,2 ME/ml (2 μ g/ml) wordt op geen enkel moment aanbevolen.
Voor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot concentraties < 1,5 ME/ml (15 μ g/ml) dient humaan serumalbumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
Voorbeeld: in een eindvolume van 20 ml met een totale dosis filgrastim van minder dan 30 ME (300 μ g) moet worden toegevoegd 0,2 ml humaan serumalbumine-oplossing 200 mg/ml (20%) Ph.
Eur.
Wanneer filgrastim is verdund in glucose 5%oplossing, is het verenigbaar met glas en met een scala aan kunststoffen, waaronder polyvinylchloride, polyolefine (een copolymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.
Gebruik van de voorgevulde spuit met veiligheidsbescherming voor de naald
De veiligheidsbescherming voor de naald bedekt de naald na de injectie om letsel door naaldprikken te voorkomen.
Dit heeft geen invloed op de normale werking van de spuit.
Duw de plunjer langzaam en gelijkmatig omlaag, totdat de hele dosis is toegediend en de plunjer niet verder kan worden geduwd.
Verwijder, terwijl u druk houdt op de plunjer, de injectiespuit uit de patiënt.
De veiligheidsbescherming van de naald zal de naald bedekken wanneer de plunjer wordt losgelaten.
Gebruik van de voorgevulde spuit zonder veiligheidsbescherming voor de naald
Dien de dosis toe volgens standaardprotocol.
Verwijdering
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
18 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 96 miljoen eenheden (ME) [overeenkomend met 960 microgram (µg)] filgrastim*.
Elke voorgevulde spuit bevat 48 ME (overeenkomend met 480 µg) filgrastim in 0,5 ml.
* recombinant gemethionyleerde humane granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), geproduceerd in E. coli met behulp van recombinant-DNA-technologie.
Hulpstof:
Elke ml oplossing bevat 50 mg sorbitol (E420).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
Heldere, kleurloze tot lichtgelige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Bekorting van de duur van neutropenie en verlaging van de incidentie van febriele neutropenie
bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom), en bekorting van de duur van neutropenie bij patiënten die myeloablatieve behandeling en vervolgens beenmergtransplantatie ondergaan en van wie wordt aangenomen dat zij een verhoogde kans hebben op langdurige, ernstige neutropenie.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn bij volwassenen en bij kinderen die cytotoxische chemotherapie ondergaan vergelijkbaar..
- Mobilisatie van perifere bloed-voorlopercellen (PBPC).
- Langdurige toediening van filgrastim is geïndiceerd bij kinderen en volwassenen met ernstige
congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie, met een ANC ("absolute neutrophil count": absoluut aantal neutrofielen) van ≤ 0,5 x 109/l en een voorgeschiedenis van ernstige of terugkerende infecties, om het aantal neutrofielen te laten toenemen en de incidentie en duur van infectiegerelateerde voorvallen te beperken.
- Behandeling van persistente neutropenie (ANC ≤ 1,0 x 109/l) bij patiënten met gevorderde hiv-
infectie, om het risico van bacteriële infecties te verlagen wanneer andere therapeutische opties niet geschikt zijn.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met filgrastim mag alleen worden gegeven in samenwerking met een oncologiecentrum dat ervaring heeft met behandelingen met G-CSF (granulocyt-kolonie stimulerende factor) en hematologie, en de benodigde diagnostische faciliteiten heeft.
19 De mobilisatie- en afereseprocedures moeten worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologie/hematologiecentrum met aanvaardbare ervaring op dit gebied, en waar het monitoren van hematopoëtische voorlopercellen op de juiste wijze kan worden uitgevoerd.
Filgrastim HEXAL is verkrijgbaar in sterktes van 30 ME/0,5 ml en 48 ME/0,5 ml.
Gangbare cytotoxische chemotherapie
De aanbevolen dosis filgrastim is 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag).
De eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na cytotoxische chemotherapie worden toegediend.
Het dagelijks toedienen van filgrastim moet worden voortgezet totdat de verwachte nadir voor neutrofielen gepasseerd is en het aantal neutrofielen weer binnen het normale bereik ligt.
Na gangbare chemotherapie voor solide tumoren, lymfomen en lymfatische leukemieën zal de behandeling die nodig is om aan deze criteria te voldoen naar verwachting maximaal 14 dagen duren.
Na inductie- en consolidatiebehandeling voor acute myeloïde leukemie kan de behandelingsduur substantieel langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van het type, de dosering en het doseringsschema van de gebruikte cytotoxische chemotherapie.
Bij patiënten die cytotoxische chemotherapie ondergaan, wordt 1 - 2 dagen na aanvang van de behandeling met filgrastim een kenmerkende, voorbijgaande stijging van het aantal neutrofielen waargenomen.
Voor een duurzame therapeutische respons mag de behandeling met filgrastim echter niet worden gestaakt voordat de verwachte nadir gepasseerd is en het aantal neutrofielen teruggekeerd is tot binnen het normale bereik.
Voortijdig staken van de behandeling met filgrastim, voordat de verwachte nadir voor neutrofielen is bereikt, wordt niet aanbevolen
Patiënten die worden behandeld met myeloablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie De aanbevolen aanvangsdosis filgrastim is 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag).
De eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na cytotoxische chemotherapie worden toegediend en binnen 24 uur na beenmerginfusie.
Dosisaanpassingen:
Wanneer de nadir voor neutrofielen eenmaal gepasseerd is, moet de dagelijkse dosis filgrastim worden getitreerd tegen de neutrofielenrespons.
Dit dient op de volgende manier te gebeuren:
Absoluut aantal neutrofielen ANC > 1,0 x 109/l op 3 opeenvolgende dagen Dan, als de ANC nog 3 opeenvolgende dagen hoger blijft dan 1,0 x 109/l
Dosisaanpassing filgrastim Verlagen tot 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag) Stoppen met filgrastim
Als de ANC tijdens de behandelperiode afneemt tot < 1,0 x 109/l, moet de dosis filgrastim weer worden verhoogd volgens de hierboven genoemde stappen
Mobilisatie van PBPC's
Patiënten die myelosuppressieve of myeloablatieve therapie ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe PBPC's De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie is in geval van monotherapie 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag) gedurende 5 - 7 opeenvolgende dagen.
Tijdstip van de leukaferese:
1 of 2 leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende.
Onder andere omstandigheden kunnen meer leukafereses nodig zijn.
Toediening van doses filgrastim moet worden aangehouden tot de laatste leukaferese.
De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie is 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag), dagelijks gegeven vanaf de eerste dag na het voltooien van de chemotherapie totdat de verwachte nadir voor neutrofielen gepasseerd is en het aantal neutrofielen weer binnen het normale bereik ligt.
Leukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l.
Voor patiënten die geen extensieve chemotherapie hebben
20 ondergaan is één leukaferese vaak voldoende.
Onder andere omstandigheden worden extra leukafereses aanbevolen.
Er zijn geen prospectieve, gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (filgrastim alleen, of in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie), uitgevoerd binnen dezelfde patiëntenpopulatie, beschikbaar.
De mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen laboratoriumtesten van CD34+-cellen heeft tot gevolg dat directe vergelijkingen tussen verschillende onderzoeken moeilijk zijn.
Het is daarom moeilijk om een optimale methode aan te bevelen.
De keuze van de mobilisatiemethode moet worden overwogen in relatie met de totale doelstellingen van de behandeling van een individuele patiënt.
Normale donoren voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie Voor PBPC-mobilisatie bij normale donoren, voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie, moet filgrastim gedurende 4 - 5 opeenvolgende dagen worden toegediend met doses van 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag).
Leukaferese moet worden gestart op dag 5 en worden voortgezet tot dag 6, indien dit nodig is voor het verzamelen van 4 x 106 CD34+-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger (LG).
Ernstige chronische neutropenie (SCN)
Congenitale neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 1,2 ME/kg/dag (12 μ g/kg/dag), als enkele dosis of in verdeelde doses.
Idiopathische of cyclische neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag), als enkele dosis of in verdeelde doses.
Dosisaanpassingen Filgrastim moet dagelijks worden toegediend totdat het aantal neutrofielen hoger is geworden dan 1,5 x 109/l en op deze waarde kan worden gehouden.
Wanneer de respons is verkregen, moet de minimale effectieve dosis om dit niveau te behouden, worden ingesteld.
Langdurige dagelijkse toediening is vereist om een adequaat aantal neutrofielen te behouden.
Na 1 – 2 weken behandeling kan de aanvangsdosis worden verdubbeld of gehalveerd, afhankelijk van de respons van de patiënt.
Vervolgens kan de dosis op individuele basis om de 1 - 2 weken worden aangepast om het gemiddelde aantal neutrofielen tussen de 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te houden.
Bij patiënten met ernstige infecties kan een schema voor snellere dosisverhogingen worden overwogen.
In klinische onderzoeken had 97% van de patiënten die een respons vertoonden een volledige respons bij doses van ≤ 2,4 ME/kg/dag (24 μ g/kg/dag).
De veiligheid op lange termijn van toediening van filigrastim met hogere doses dan 2,4 ME/kg/dag (24 μ g/kg/dag) aan patiënten met SCN is niet vastgesteld.
Hiv-infectie
Ter correctie van neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis filgrastim is 0,1 ME/kg/dag (1 μ g/kg/dag), dagelijks gegeven, met titratie tot een maximum van 0,4 ME/kg/dag (4 μ g/kg/dag) totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l).
In klinische onderzoeken vertoonde > 90% van de patiënten een respons op deze doses en zij bereikten in een mediane periode van 2 dagen correctie van neutropenie.
Bij een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot maximaal 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag) nodig om correctie van neutropenie te bereiken.
Onderhouden van normale aantallen neutrofielen Wanneer correctie van neutropenie is bereikt, moet de minimale effectieve dosis voor het handhaven van een normaal aantal neutrofielen worden vastgesteld.
Aanpassing van de aanvangsdosis naar toediening om de dag van 30 ME/dag (300 μ g/dag) wordt aanbevolen.
Verdere dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn, uitgaande van de ANC van de patiënt, om het aantal neutrofielen hoger dan 2,0 x 109/l te handhaven.
In klinische onderzoeken was toediening van 30 ME/dag (300 μ g/dag) op 21 1 - 7 dagen per week nodig om de ANC > 2,0 x 109/l te houden, met een mediane dosisfrequentie van drie dagen per week.
Langdurige toediening kan nodig zijn om eenANC > 2,0 x 109/l te handhaven.
Speciale populaties
Patiënten met nier-/leveraandoeningen Onderzoeken met filgrastim bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen laten zien dat de farmacokinetische en farmacodynamische profielen bij deze patiënten vergelijkbaar zijn met die bij normale personen.
Onder deze omstandigheden is geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten met SCN en kanker In klinische onderzoeken was 65% van de patiënten die werden behandeld voor SCN jonger dan 18 jaar.
Voor deze leeftijdsgroep, die voornamelijk bestaat uit patiënten met congenitale neutropenie, is de werkzaamheid bewezen.
Er waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor pediatrische patiënten die werden behandeld voor SCN ten opzichte van volwassenen.
Gegevens uit klinische onderzoeken met pediatrische patiënten geven aan dat de veiligheid en werkzaamheid van filgrastim ongeveer gelijk zijn bij volwassenen en bij kinderen die cytotoxische chemotherapie ondergaan.
De doseringsaanbevelingen zijn voor pediatrische patiënten hetzelfde als voor volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie ondergaan.
Oudere patiënten In klinische onderzoeken met filgrastim was een klein aantal oudere patiënten opgenomen.
Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd voor deze patiëntenpopulatie.
Daarom kunnen voor deze patiënten geen specifieke doseringsaanbevelingen worden gegeven.
Wijze van toediening
Gangbare cytotoxische chemotherapie Filgrastim kan worden toegediend als dagelijkse subcutane injectie, of anders als dagelijkse intraveneuze infusie gedurende 30 minuten.
Zie voor verdere aanwijzingen over verdunning met glucose 5% oplossing voorafgaand aan infusie rubriek 6.6.
De subcutane toedieningswijze heeft in de meeste gevallen de voorkeur.
Er zijn enkele aanwijzingen, afkomstig van een onderzoek met toediening van een enkele dosis, dat intraveneuze toediening de duur van het effect kan bekorten.
De klinische relevantie van deze bevinding in gevallen van toediening van meerdere doses is niet duidelijk.
De keuze voor de wijze van toediening dient afhankelijk te zijn van de individuele klinische omstandigheden.
In gerandomiseerde klinische onderzoeken werd een subcutane dosis van 23 ME/m2/dag (230 μ g/m2/dag), of liever 0,4 - 0,84 ME/kg/dag (4 - 8,4 μ g/kg/dag) gebruikt.
Patiënten die worden behandeld met myeloablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie Filgrastim wordt toegediend als intraveneuze, kortdurende infusie gedurende 30 minuten, of als subcutane of intraveneuze continue infusie gedurende 24 uur, in beide gevallen na verdunning in 20 ml glucose 5%oplossing.
Zie voor verdere aanwijzingen over verdunning met glucose 5%oplossing voorafgaand aan infusie rubriek 6.6.
Mobilisatie van PBPC's Subcutane injectie.
Voor de mobilisatie van PBPC’ s bij patiënten die myelosuppressieve of myeloablatieve therapie ondergaan, gevolgd door autologe PBPC-transplantie, kan de aanbevolen dosis filgrastim ook worden toegediend als een 24-uurs, subcutane, continue infusie.
Voor infusies moet filgrastim worden verdund in 20 ml glucose 5%oplossing.
Zie voor verdere aanwijzingen over verdunning met glucose 5%oplossing voorafgaand aan infusie rubriek 6.6.
SCN/hiv-infectie Subcutane injectie.
22 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere waarschuwingen
Filgrastim mag niet worden gebruikt om de dosis cytotoxische chemotherapie te laten stijgen tot boven de gangbare doseringsschema's (zie hieronder).
Filgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie (kostmannsyndroom) met cytogenetische afwijkingen (zie hieronder).
Gangbare cytotoxische chemotherapie
Groei van maligne cellen Aangezien uit onderzoeken is gebleken dat G-CSF groei van myeloïde cellen in vitro kan bevorderen, moeten de volgende waarschuwingen in overweging worden genomen.
De veiligheid en werkzaamheid van toediening van filgrastim aan patiënten met myelodysplastisch syndroom of met chronische myelogene leukemie zijn niet vastgesteld.
Daarom is filgrastim niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen.
Bijzondere aandacht is vereist om de diagnose van blastentransformatie van chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.
Gezien de beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met secundaire AML is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van filgrastim.
De veiligheid en werkzaamheid van het toedienen van filgrastim aan de novo AML-patiënten met een leeftijd < 55 jaar met goede cytogenetische kenmerken [t (8;21), t(15;17), en inv(16)] zijn niet vastgesteld.
Leukocytose Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of hoger zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die filgrastim kregen in doses boven de 0,3 ME/kg/dag (3 μ g/kg/dag).
Er zijn geen bijwerkingen gemeld die direct zijn toe te schrijven aan deze mate van leukocytose.
Gezien de potentiële risico's die gepaard gaan met ernstige leukocytose, moet echter gedurende de behandeling met filgrastim regelmatig het aantal witte bloedcellen worden bepaald.
Als het aantal witte bloedcellen na de verwachte nadir hoger wordt dan 50 x 109/l, moet de toediening van filgrastim onmiddellijk worden gestopt.
Gedurende de periode dat filgrastim wordt toegediend voor de mobilisatie van PBPC's, moet de toediening echter pas worden gestopt, of de dosis worden verlaagd, wanneer het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Risico's die zijn geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie Extra voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten die chemotherapie met hoge doses ondergaan, omdat verbetering van de resultaten voor tumoren niet is aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutische middelen kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit, waaronder cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de Samenvattingen van de productkenmerken van de desbetreffende chemotherapeutische middelen).
Behandeling met alleen filgrastim werkt niet tegen trombocytopenie en anemie als gevolg van myelosuppressieve chemotherapie.
Vanwege de mogelijkheid om hogere doses chemotherapie te krijgen (bijv. de volledige doses van het voorgeschreven doseringsschema), heeft de patiënt mogelijk een verhoogde kans op trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het aantal bloedplaatjes en van de hematocriet wordt aanbevolen.
Extra voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van enkele of gecombineerde chemotherapeutische middelen waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.
23 Het is aangetoond dat gebruik van PBPC's die met behulp van filgrastim zijn gemobiliseerd, de diepte van trombocytopenie na myelosuppressieve of myeloablatieve chemotherapie verkleint en de duur ervan bekort.
Andere bijzondere voorzorgen De effecten van filgrastim zijn niet onderzocht bij patiënten met substantieel gereduceerde myeloïde voorlopercellen.
Filgrastim werkt voornamelijk in op neutrofiele precursors, zodat het effect bestaat uit het verhogen van het aantal neutrofielen.
Daarom kan de neutrofielenrespons lager zijn bij patiënten met gereduceerde precursors (zoals patiënten die zijn behandeld met extensieve radiotherapie of chemotherapie, of patiënten met een door tumor geïnfiltreerd beenmerg).
Er zijn meldingen geweest van graft-versus-hostziekte (GvHD) en fatale voorvallen bij patiënten die G-CSF kregen na allogene beenmergtransplantatie (zie rubriek 5.1).
Mobilisatie van PBPC's
Voorafgaande blootstelling aan cytotoxische middelen Patiënten die zeer extensieve voorafgaande myelosuppressieve therapie hebben ondergaan, gevolgd door toediening van filgrastim voor mobilisatie van PBPC's, vertonen mogelijk niet voldoende mobilisatie van deze bloedcellen om de aanbevolen minimale opbrengst (≥ 2,0 x 106 CD34+- cellen/kg), of een versnelling van de plaatjesopbrengst tot dezelfde mate, te bereiken.
Sommige cytotoxische middelen vertonen een bijzondere toxiciteit voor de hematopëtische voorlopercellen “ pool” en kunnen de mobilisatie van voorlopercellen negatief beïnvloeden.
Middelen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine kunnen, wanneer deze gedurende langere tijd voorafgaand aan pogingen tot mobilisatie van voorlopercellen worden toegediend, de opbrengst aan voorlopercellen verlagen.
Het is echter aangetoond dat toediening van melfalan, carboplatine of BCNU samen met filgrastim effectief is voor mobilisatie van voorlopercellen.
Als een transplantatie van PBPC'c is voorzien, is het aan te raden om de procedure voor stamcelmobilisatie vroeg in de behandelkuur van de patiënt te plannen.
Er dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten, voordat hooggedoseerde chemotherapie wordt toegediend.
Als de opbrengsten volgens de hierbovengenoemde criteria niet toereikend zijn, moeten alternatieve vormen van behandeling, waarvoor geen ondersteuning door voorlopercellen nodig is, worden overwogen.
Bepaling van de opbrengst aan voorlopercellen Bij het bepalen van de aantallen voorlopercellen die worden geoogst bij patiënten die zijn behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan de methode vam kwantificering.
De resultaten van flowcytometrische analyse van aantallen CD34+-cellen zijn sterk afhankelijk van welke methode exact wordt toegepast, en daarom is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van aanbevelingen van aantallen cellen die zijn gebaseerd op onderzoeken in andere laboratoria.
Statistische analyse van het verband tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+-cellen en de snelheid van plaatjesherstel na hooggedoseerde chemotherapie wijst op een complex, maar continu verband.
De aanbeveling van een minimumopbrengst van > 2,0 x 106 CD34+-cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaring die leidde tot adequate hematologische reconstitutie.
Opbrengsten hoger dan deze minimale opbrengst blijken gecorreleerd te zijn met een sneller herstel, en lagere opbrengsten met een langzamer herstel.
Normale donoren voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie Mobilisatie van PBPC'c geeft geen direct klinisch voordeel aan normale donoren en mag alleen worden overwogen wanneer allogene stamceltransplantatie het doel is.
PBPC-mobilisatie mag alleen worden overwogen voor donoren die voldoen aan de normale selectiecriteria voor stamceldonatie wat betreft klinische parameters en laboratoriumtests, met speciale aandacht voor hematologische waarden en infectieziekten.
24 De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet vastgesteld voor normale donoren in de leeftijd < 16 jaar of > 60 jaar.
Voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese is waargenomen bij 35% van de onderzochte proefpersonen.
Hieronder waren twee gevallen waarin aantallen plaatjes < 50 x 109/l werden gemeld, die werden toegeschreven aan de leukaferese.
Als meer dan één leukaferese moet worden uitgevoerd, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren die voorafgaand aan de leukaferese < 100 x 109/l plaatjes hebben.
Over het algemeen dient geen leukaferese te worden uitgevoerd als het aantal bloedplaatjes < 75 x 109/l is.
Leukaferese mag niet worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met antistollingsmiddelen of van wie bekend is dat ze een defect hebben in de hemostase.
Toediening van filgrastim moet worden gestaakt, of de dosering moet worden verlaagd, als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Donoren die G-CSF's krijgen voor PBPC-mobilisatie moeten worden gemonitord totdat de hematologische indices zijn teruggekeerd tot normale waarden.
Langetermijnfollow-up van donoren wat betreft de veiligheid wordt momenteel nog uitgevoerd.
In een periode van maximaal 4 jaar zijn er geen meldingen geweest van abnormale hemopoëse bij normale donoren.
Desalniettemin kan het risico dat een maligne myeloïde kloon wordt gestimuleerd niet worden uitgesloten.
Het wordt aanbevolen dat het aferesecentrum systematisch een dossier bijhoudt en de stamceldonoren blijft volgen om de veiligheid op lange termijn te monitoren.
Voorbijgaande cytogene modificaties zijn na gebruik van G-CSF waargenomen bij normale donoren.
De significantie van deze veranderingen voor wat betreft de ontwikkeling van hematologische maligniteiten is onbekend.
Vaak voorkomende, maar doorgaans asymptomatische gevallen van splenomegalie en zeer zelden voorkomende gevallen van miltruptuur na toediening van G-CSF zijn gemeld bij gezonde donoren en bij patiënten.
Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal.
Daarom dient de grootte van de milt nauwgezet te worden gevolgd (bijv. met klinisch onderzoek, echo).
De diagnose miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die melden dat ze pijn linksbovenin de buik of pijn aan de punt van de schouder hebben.
Bij normale donoren zijn zeer zelden, in post-marketingervaringen, bijwerkingen van de longen (hemoptoë, pulmonale hemorragie, pulmonale infiltraten, dyspneu en hypoxie) gemeld.
In geval van vermoede of bevestigde pulmonale bijwerkingen dient stoppen met de behandeling met filgrastim te worden overwogen en gepaste medische zorg te worden gegeven.
Ontvangers van allogene PBPC's die zijn gemobiliseerd met filgrastim De momenteel beschikbare gegevens wijzen erop dat immunologische interacties tussen de getransplanteerde allogene PBPC's en de ontvanger geassocieerd kunnen zijn met een verhoogde kans op acute en chronische GvHD, indien vergeleken met beenmergtransplantatie.
SCN
Aantallen bloedcellen Aantallen bloedplaatjes dienen nauwgezet te worden gemonitored, in het bijzonder gedurende de eerste weken van de behandeling met filgrastim.
Intermitterende staking van de behandeling of verlaging van de dosis filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. consistente plaatjeaantallen < 100.000/mm3.
Andere veranderingen van bloedcellen komen voor, met inbegrip van anemie en voorbijgaande stijgingen van myeloïde voorlopercellen.
Om deze reden is nauwgezette monitoring van aantallen bloedcellen vereist.
Transformatie tot leukemie of myelodysplastisch syndroom Extra voorzichtigheid is geboden bij de diagnose van SCN, om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische stoornissen zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie.
25 Volledige bepaling van aantallen bloedcellen met differentiële tellingen en plaatjestellingen, en beoordeling van beenmergmorfologie en karyotype dienen vóór behandeling te worden uitgevoerd.
Myeloplastische syndromen (MDS) of leukemie kwamen in lage frequentie (ongeveer 3%) voor bij klinische onderzoekspatiënten met SCN die werden behandeld met filgrastim.
Deze waarneming is alleen gedaan bij patiënten met congenitale neutropenie.
MDS en leukemieën zijn natuurlijke complicaties van de ziekte en de relatie ervan met filgrastim is niet zeker.
Bij een subset van ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetische beoordeling bij aanvang werden later bij herhaalde routinebeoordelingen abnormaliteiten gevonden, waaronder monosomie 7.
Als patiënten met SCN abnormale cytogenetische kenmerken ontwikkelen, dienen de risico's en voordelen van voortzetting van de behandeling met filgrastim zorgvuldig te worden afgewogen; de behandeling met filgrastim dient te worden gestaakt als MDS of leukemie ontstaat.
Het is momenteel niet duidelijk of langdurige behandeling van patiënten met SCN patiënten gevoelig maakt voor cytogenetische afwijkingen, MDS of leukemietransformatie.
Het wordt aanbevolen om met regelmatige intervallen (ongeveer eenmaal per 12 maanden) morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek uit te voeren bij patiënten.
Andere bijzondere voorzorgen Oorzaken van transiënte neutropenie, zoals virusinfecties, moeten worden uitgesloten.
Miltvergroting is een direct effect van behandeling met filgrastim.
31% van de patiënten die deelnamen aan onderzoeken had volgens de documentatie palpabele splenomegalie.
Volumevergroting, radiografisch gemeten, trad vroeg in de behandeling met Filgrastim op en bereikte vaak een plateau-waarde.
Dosisverlagingen vertraagden of stopten de progressie van miltvergroting, en bij 3% van de patiënten was een splenectomie nodig.
De grootte van de milt dient regelmatig te worden beoordeeld.
Abdominale palpatie moet voldoende zijn om abnormale vergrotingen van het miltvolume te detecteren.
Hematurie/proteïnurie kwam voor bij een klein aantal patiënten.
Regelmatig urine-onderzoek is nodig om deze voorvallen te monitoren.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij neonaten en bij patiënten met auto-immune neutropenie.
Hiv-infectie
Aantallen bloedcellen De ANC dient nauwgezet te worden gemonitored, in het bijzonder gedurende de eerste weken van de behandeling met filgrastim.
Sommige patiënten kunnen al op de aanvangsdosis filgrastim een zeer snelle respons vertonen, en met een aanzienlijke stijging van het aantal neutrofielen.
Het wordt aanbevolen om de ANC de eerste 2 - 3 dagen na toediening van filgrastim dagelijks te meten.
Daarna wordt aanbevolen om de ANC in de eerste 2 weken ten minste tweemaal per week te meten en vervolgens, gedurende de onderhoudstherapie, eenmaal per week of eenmaal per twee weken.
Tijdens intermitterende dosering van filgrastim met 30 ME/dag (300 μ g/dag) kunnen er in de loop van de tijd grote fluctuaties voorkomen in de ANC van de patiënt.
Om de dalwaarde of nadir van de ANC van de patiënt te bepalen, wordt aanbevolen om de bloedafnames voor de ANC-bepalingen direct vóór de geplande toedieningen van filgrastim uit te voeren.
Risico's die gepaard gaan met verhoogde doses myelosuppressieve geneesmiddelen Behandeling met alleen filgrastim werkt niet tegen trombocytopenie en anemie als gevolg van myelosuppressieve therapieën.
Als gevolg van de mogelijkheid om bij behandeling met filgrastim hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen te ontvangen, kan de patiënt een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen vam trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van de aantallen bloedcellen wordt aanbevolen (zie hierboven).
Infecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken Neutropenie kan toe te schrijven zijn aan opportunistische, beenmerg-infiltrerende infecties zoals Mycobacterium avium complex of aan maligniteiten zoals lymfoom.
Bij patiënten met bekende beenmerg-infiltrerende infecties of maligniteiten dient gepaste behandeling van de onderliggende
26 aandoening te worden overwogen, in aanvulling op toediening van filgrastim voor de behandeling van neutropenie.
De effecten van filgrastim op neutropenie als gevolg van beenmerg-infiltrerende infectie of maligniteit zijn niet goed vastgesteld.
Andere bijzondere voorzorgen
Zeldzame pulmonale bijwerkingen, in het bijzonder interstitiële pneumonie, zijn gemeld na toediening van G-CSF (zie rubriek 4.8).
Patiënten met een recente voorgeschiedenis van pulmonale infiltraten of pneumonie kunnen een verhoogd risico hebben.
De eerste pulmonale verschijnselen, zoals hoesten, koorts en dyspneu, in combinatie met radiologische tekenen van pulmonale infiltraten en achteruitgang van de longfunctie, kunnen vroege tekenen zijn van ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome).
In deze gevallen dient de behandeling met filgrastim te worden gestaakt en gepaste behandeling te worden gegeven.
Het monitoren van de botdichtheid kan geïndiceerd zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botaandoeningen die langer dan 6 maanden continue behandeling met filgrastim ondergaan.
Sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, zijn gemeld bij gebruik van filgrastim door proefpersonen met sikkelcelziekte.
Artsen dienen voorzichtigheid te betrachten bij het overwegen van gebruik van filgrastim door patiënten met sikkelcelziekte, en filgrastim mag voor deze patiënten alleen worden gebruikt na zorgvuldige afweging van de potentiële risico's en voordelen.
Verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op behandeling met groeifactor is in verband gebracht met tijdelijke positieve bevindingen bij beeldvorming van botten.
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het interpreteren van resultaten van botbeeldvorming.
Hulpstoffen
Filgrastim HEXAL bevat sorbitol.
Patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim, wanneer dit wordt gegeven op dezelfde dag dat myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie wordt toegediend, zijn niet definitief vastgesteld.
Uit oogpunt van de gevoeligheid van snel delende myeloïdcellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie wordt het gebruik van filgrastim niet aangeraden in de periode van 24 uur vóór tot 24 uur na chemotherapie.
Voorlopig bewijs, afkomstig van een klein aantal patiënten die gelijktijdig werden behandeld met filgrastim en 5-fluoro-uracil wijst erop dat exacerbatie van de ernst van neutropenie kan voorkomen.
Mogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet in klinische onderzoeken onderzocht.
Omdat lithium het vrijkomen van neutrofielen bevordert, is het waarschijnlijk dat lithium het effect van filgrastim versterkt.
Hoewel deze interactie niet formeel onderzocht is, is er geen bewijs dat een dergelijke interactie schadelijk is.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen.
Er zijn rapporten in de literatuur waarin is aangetoond dat filgrastim bij zwangere vrouwen de placenta passeert.
Er is geen bewijs uit onderzoeken met ratten en konijnen dat filgrastim teratogeen is.
Een verhoogde incidentie van embryoverlies is waargenomen bij ratten, maar er zijn geen misvormingen gevonden.
Bij zwangerschap moet het mogelijke risico van gebruik van filgrastim voor de foetus worden afgewogen tegen het verwachte therapeutische voordeel.
27 Het is niet bekend of filgrastim wordt uitgescheiden in moedermelk, daarom wordt het gebruik niet aangeraden voor vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Filgrastim heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De vaakst gemelde bijwerking van filgrastim is milde tot matige pijn van het skeletspierstelsel, die voorkomt bij meer dan 10% van de patiënten.
Pijn van het skeletspierstelsel wordt meestal onder controle gehouden met standaard analgetica.
De bijwerkingen die hieronder staan vermeld, zijn ingedeeld per frequentie en systeem/orgaanklasse.
De frequentiegroepen zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie:
Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met kankerpatiënten Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden:
Allergie-type reacties *, waaronder anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio-oedeem, dyspneu en hypotensie Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
hypotensie Vasculaire aandoeningen * waaronder veno-occlusieve aandoening en stoornissen van het vochtvolume
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden:
Pulmonaal oedeem *, interstitiële pneumonie *, pulmonale infiltraten * Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden:
Sweetsyndroom *, cutane vasculitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Pijn van het skeletspierstelsel (mild of matig) Pijn van het skeletspierstelsel (ernstig)
Zeer zelden:
Exacerbatie van reumatoïde artritis Nier- en urinewegaandoeningen Zeer zelden:
Mictiestoornissen (voornamelijk dysurie) Onderzoeken
Zeer vaak:
Verhoogde bloedwaarden voor alkalische fosfatase, lactaatdehydrogenase (LDH), gamma-glutamyltransferase (GGT) (reversibel, dosisafhankelijk, mild of matig) en urinezuur
* zie hieronder
28 Tabel 2.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met normale donoren die PBPC-mobilisatie ondergaan Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Ernstige allergie-type reacties: anafylaxie, angio-oedeem, urticaria, huiduitslag
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Leukocytose (WBC > 50 x 109/l), trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l; transiënt)
Vaak:
Soms:
Splenomegalie (over het algemeen asymptomatisch, ook bij patiënten) Miltstoornis
Zeer zelden:
Miltruptuur (ook bij patiënten) Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden:
Hemoptoë *, pulmonale hemorragie *, pulmonale infiltraten *, dyspneu *, hypoxie * Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Soms:
Pijn van het skeletspierstelsel (mild tot matig, voorbijgaand) Reumatoïde artritis en exacerbatie van artritische symptomen
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde bloedwaarden voor alkalische fosfatase en LDH (Voorbijgaand, licht)
Soms:
Verhoogd aspartaat-aminotransferase (AST) en urinezuur in bloed (transiënt, minor)
* zie hieronder
Tabel 3.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met SCN-patiënten Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, splenomegalie (kan in een minderheid van de gevallen progressief zijn)
Vaak:
Soms:
Trombocytopenie Miltstoornis
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Cutane vasculitis (bij langdurig gebruik), alopecia, huiduitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Algemene pijn van het skeletspierstelsel, pijn in de botten Osteoporose, artralgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Hematurie, proteïnurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Pijn op de plaats van de injectie
Onderzoeken
Zeer vaak:
Verhoogde bloedwaarden voor alkalische fosfatase, LDH en urinezuur (voorbijgaand), verlaagd bloedglucose (voorbijgaand, matig)
29 Tabel 4.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met hiv-patiënten Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Miltstoornis, splenomegalie *
Skeletspierstelsel-en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Pijn van het skeletspierstelsel (mild tot matig)
* zie hieronder
In gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van bijwerkingen die zijn geassocieerd met cytotoxische chemotherapie.
Bijwerkingen die met gelijke frequenties werden gemeld bij patiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie waren misselijkheid en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie, mucositis, hoofdpijn, hoesten, huiduitslag, pijn in de borst, gegeneraliseerde zwakte, zere keel, obstipatie en niet-gespecificeerde pijn.
Allergische reacties zijn voorgekomen bij aanvangs- en vervolgbehandelingen bij patiënten die filgrastim kregen.
Over het geheel genomen waren er vaker meldingen van bijwerkingen na intraveneuze toediening.
In sommige gevallen zijn de symptomen teruggekeerd na herprovokatie, hetgeen wijst op een oorzakelijk verband.
Behandeling met filgrastim dient permanent te worden gestaakt bij patiënten die een ernstige allergische reactie hebben.
Vaataandoeningen zijn gemeld bij patiënten die hooggedoseerde chemotherapie ondergaan, gevolgd door autologe beenmergtransplantatie.
Een causaal verband met filgrastim is niet vastgesteld.
In sommige gevallen zijn pulmonale bijwerkingen gemeld die leidden tot respiratoir falen of ARDS (adult respiratory distress syndrome), wat fataal kan zijn.
Bij normale donoren zijn zeer zelden, in post-marketingervaringen, bijwerkingen van de longen (hemoptoë, pulmonale hemorragie, pulmonale infiltraten, dyspneu en hypoxie) gemeld (zie rubriek 4.4).
Het optreden van het syndroom van Sweet (acute febriele neutrofiele dermatose) bij kankerpatiënten is enkele keren gemeld.
Omdat een significant percentage van deze patiënten echter aan leukemie leed, en van deze aandoening bekend is dat hij geassocieerd is met het syndroom van Sweet, is een causaal verband met filgrastim niet vastgesteld.
Er zijn geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises gemeld bij patiënten met sikkelcelziekte (zie rubriek 4.4).
De frequentie hiervan is niet bekend.
In alle gevallen van miltvergroting bij hiv-patiënten was deze licht tot matig op basis van lichamelijk onderzoek en het klinische verloop was benigne; er waren geen patiënten met een diagnose hypersplenie en er waren geen patiënten die splenectomie ondergingen.
Omdat miltvergroting vaak wordt waargenomen bij patiënten met hiv-infectie en in verschillende mate aanwezig is bij de meeste patiënten met AIDS, is het verband met filgrastimbehandeling onduidelijk.
Immunogeniciteit
In vier klinische onderzoeken ontwikkelde geen van de gezonde vrijwilligers of kankerpatiënten anti-rhG-CSF-antistoffen (noch bindende, noch neutraliserende) als reactie op behandeling met Filgrastim HEXAL.
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering filgrastim zijn niet vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Koloniestimulerende factoren, ATC-code:
L03AA02
30 Humaan G-CSF is een glycoproteïne dat de productie en het vrijkomen van functionele neutrofielen uit het beenmerg reguleert.
Filgrastim HEXAL bevat r-metHuG-CSF (filgrastim) en veroorzaakt binnen 24 uur duidelijke stijgingen van de aantallen perifere bloedneutrofielen, met een geringe stijging van het aantal monocyten.
Bij sommige SCN-patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen induceren ten opzichte van de baseline; sommige van deze patiënten hadden mogelijk al vóór aanvang van de behandeling eosinofilie of basofilie.
De stijging van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen doses.
Neutrofielen die worden geproduceerd als respons op filgrastim vertonen een normale of versterkte functie, zoals is aangetoond met testen voor de chemotactische en fagocytische functie.
Na beëindiging van de behandeling met filgrastim nemen de aantallen neutrofielen in de bloedbaan binnen 1 - 2 dagen met 50% af en ze keren binnen 1 - 7 dagen terug tot het normale niveau.
Net als het geval is met andere hematopoëtische groeifactoren, is van G-CSF aangetoond dat het in vitro stimulerende eigenschappen heeft op humane endotheelcellen, die specifieke receptoren hebben voor G-CSF.
Zo is ook van G-CSF aangetoond dat het endotheelcelfuncties induceert die verband houden met angiogenese.
Bovendien is van G-CSF aangetoond dat het de migratie van neutrofielen door het vasculair endotheel verhoogt.
Gebruik van filgrastim bij patiënten die cytotoxische chemotherapie ondergaan leidt tot significante afnames van de incidentie, ernst en duur van neutropenie en febriele neutropenie.
Behandeling met filgrastim bekort significant de duur van febriele neutropenie, antibioticumgebruik en ziekenhuisopname na inductie-chemotherapie voor acute myelogene leukemie of myeloablatieve therapie, gevolgd door beenmergtransplantatie.
De incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties waren in al deze situaties niet afgenomen.
De duur van koorts was niet verminderd bij patiënten die myeloablatieve therapie, gevolgd door beenmergtransplantatie, ondergingen
Gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar perifeer bloed.
Deze autologe PBPC's kunnen worden geoogst en geïnfundeerd na hooggedoseerde cytotoxische therapie, ofwel in plaats van, ofwel als aanvulling op beenmergtransplantatie.
Infusie van PBPC's versnelt het hematopoëtisch herstel en bekort daardoor de duur van het risico op hemorragische complicaties en de noodzaak van plaatjestransfusies.
Eén retrospectief Europees onderzoek dat het gebruik van G-CSF na allogene beenmergtransplantatie evalueerde bij patiënten met acute leukemie wees op een verhoging van de kans op GvHD, behandelingsgerelateerde mortaliteit (TRM) en mortaliteit na toediening van G-CSF.
In een afzonderlijk, retrospectief, internationaal onderzoek met patiënten met acute en chronische myelogene leukemieën werd geen effect op het risico op GvHD, TRM en mortaliteit waargenomen.
In een meta- analyse van onderzoeken naar allogene transplantaties, waaronder de resultaten van negen prospectieve gerandomiseerde trials, 8 retrospectieve onderzoeken en 1 casusgecontroleerd onderzoek, werd geen effect gevonden op de kans op acute GvHD, chronische GvHD of vroege behandelingsgerelateerde mortaliteit.
Relatieve risico (95% BI) op GvHD en TRM Na behandeling met G-CSF na beenmergtransplantatie Acute graad
Onderzoeks-
Chronische
Publicatie
periode
N
II – IV GvHD
GvHD
TRM
Meta-analyse
1,08
1,02
0,70
(2003) Europees retrospectief
1986 - 2001a
1198
(0,87, 1,33)
(0,82, 1,26)
(0,38, 1,31)
onderzoek
1,33
1,29
1,73
(2004) Internationaal retrospectief
1992 - 2002b
1789
(1,08, 1,64)
(1,02, 1,61)
(1,30, 2,32)
onderzoek
1,11
1,10
1,26
(2006)
1995 - 2000b
2110
(0,86, 1,42)
(0,86, 1,39)
(0,95, 1,67)
31 a Analyse omvat onderzoeken met BM-transplantatie in deze periode; in sommige onderzoeken werd GM-CSF gebruikt b Analyse omvat patiënten die in deze periode BM-transplantatie ontvingen
Gebruik van filgrastim voor de mobilisatie van PBPC's in normale donoren, voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie Bij normale donoren maakt een dosering van 1 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag), gedurende 4 - 5 opeenvolgende dagen subcutaan toegediend, het mogelijk om bij de meeste donoren na twee leukafereses ≥ 4 x 106 CD34+-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger af te nemen.
Ontvangers van allogene PBPC's die waren gemobiliseerd met filgrastim hadden een significant sneller hematologisch herstel, dat leidde tot een significante afname van de tijd tot niet-ondersteund plaatjesherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantatie.
Gebruik van filgrastim bij kinderen of volwassenen met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een duurzame stijging van de ANC's in perifeer bloed en een afname van infecties en gerelateerde voorvallen.
Gebruik van filgrastim bij patiënten met hiv-infectie handhaaft normale aantallen neutrofielen, zodat geplande toediening van antivirale en/of andere myelosuppressieve behandelingen mogelijk zijn.
Er zijn geen bewijzen dat patiënten met hiv-infectie die worden behandeld met filgrastim een stijging vertonen van de hiv-replicatie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gerandomiseerde, dubbelblinde crossover-onderzoeken met enkele of meerdere doses en met 146 gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat het farmacokinetische profiel van Filgrastim HEXAL, na subcutane en intraveneuze toediening vergelijkbaar is met dat van het referentiegeneesmiddel.
Absorptie
Een enkele subcutane dosis van 0,5 ME/kg (5 µg/kg) leidde tot maximale serumconcentraties na een tmax van 4,5 ± 0,9 uur (gemiddelde ± SD).
Distributie
Het distributievolume in bloed is ongeveer 150 ml/kg.
Na subcutane toediening van aanbevolen doses bleven de serumconcentraties gedurende 8 --16 uur hoger dan 10 ng/ml.
Er bestaat een positief lineair verband tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim, zowel bij intraveneuze als bij subcutane toediening.
Eliminatie
De eliminatie van filgrastim is niet-lineair met betrekking tot de dosering, de serumklaring neemt af bij toenemende dosering.
Filgrastim blijkt voornamelijk te worden geëlimineerd via neutrofielengemedieerde klaring, die verzadigd wordt bij hogere doses.
De serumklaring stijgt echter bij herhaalde toediening, terwijl het aantal neutrofielen toeneemt.
De mediane serumeliminatie- halfwaardetijd (t1/2) van filgrastim na een enkele subcutane dosis varieerde van 2,7 uur (1,0 ME/kg, 10 µg/kg) tot 5,7 uur (0,25 ME/kg, 2,5 µg/kg) en was na 7 dagen dosering verlengd tot respectievelijk 8,5 - 14 uur.
Continue infusie met filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van autologe beenmergtransplantatie leidde niet tot aanwijzingen voor accumulatie van geneesmiddel en resulteerde in vergelijkbare halfwaardetijden.
32 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen preklinische gegevens die relevant zijn voor de voorschrijver die aanvullingen geven op datgene dat al in andere rubrieken van de Samenvatting van de productkenmerken is opgenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glutaminezuur Sorbitol (E420) Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Filgrastim HEXAL mag niet worden verdund met natriumchloride-oplossingen.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, behalve dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.
Verdund filgrastim kan adsorberen aan glazen en kunstoffen materialen, tenzij filgrastim is verdund in een glucose 5%oplossing (zie rubriek 6.6).
6.3 Houdbaarheid
30 maanden.
Na verdunning: de chemische en fysische stabiliteit na bereiding van de verdunde oplossing voor infusie is aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de voorwaarden vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zij zouden normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C moeten zijn, tenzij het verdunnen onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (type I-glas) met injectienaald (roestvrij staal), met of zonder veiligheidsbescherming voor de naald, met 0,5 ml oplossing in de spuit.
Verpakkingsgrootten van 1, 3, 5 of 10 voorgevulde spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing dient vóór gebruik visueel te worden gecontroleerd.
Alleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.
Accidentele blootstelling aan temperaturen beneden vriespunt heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van Filgrastim HEXAL.
33 Filgrastim HEXAL bevat geen conserveermiddelen: gezien de mogelijke kans op microbiële contaminatie zijn injectiespuiten met Filgrastim HEXAL uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Verdunning voorafgaand aan toediening (optioneel)
Indien gewenst kan Filgrastim HEXAL worden verdund in glucose 5%oplossing.
Verdunning tot een eindconcentratie < 0,2 ME/ml (2 μ g/ml) wordt op geen enkel moment aanbevolen.
Voor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot concentraties < 1,5 ME/ml (15 μ g/ml) dient humaan serumalbumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
Voorbeeld: in een eindvolume van 20 ml met een totale dosis filgrastim van minder dan 30 ME (300 μ g) moet worden toegevoegd 0,2 ml humaan serumalbumine-oplossing 200 mg/ml (20%) Ph.
Eur.
Wanneer filgrastim is verdund in glucose 5%oplossing, is het verenigbaar met glas en met een scala aan kunststoffen, waaronder polyvinylchloride, polyolefine (een copolymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.
Gebruik van de voorgevulde spuit met veiligheidsbescherming voor de naald
De veiligheidsbescherming voor de naald bedekt de naald na de injectie om letsel door naaldprikken te voorkomen.
Dit heeft geen invloed op de normale werking van de spuit.
Duw de plunjer langzaam en gelijkmatig omlaag, totdat de hele dosis is toegediend en de plunjer niet verder kan worden geduwd.
Verwijder, terwijl u druk houdt op de plunjer, de injectiespuit uit de patiënt.
De veiligheidsbescherming van de naald zal de naald bedekken wanneer de plunjer wordt losgelaten.
Gebruik van de voorgevulde spuit zonder veiligheidsbescherming voor de naald
Dien de dosis toe volgens standaardprotocol.
Verwijdering
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
34 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
35 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
36 A.
FABRIKANT VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het biologisch werkzame bestanddeel
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Oostenrijk
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 AT-6250 Kundl Oostenrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
• ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem
De vergunninghouder dient zich ervan te verzekeren dat het geneesmiddelenbewakingssysteem zoals dit is beschreven in versie 7.0 d.d.
1 juli 2008, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, aanwezig is en goed functioneert voordat en gedurende de periode dat het product op de markt is.
Risicobeheersplan
De vergunninghouder verbindt zich, de studies en bijbehorende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking uit te voeren zoals deze zijn gespecificeerd in het geneesmiddelenbewakingsplan, als overeengekomen in versie 4.0 d.d.
20 oktober 2008 van het risicobeheersplan (RMP, Risk Management Plan) zoals dit wordt gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en alle eventuele updates van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP.
Het bijgewerkte RMP dient gelijkertijd met het volgende PSUR (Periodic Safety Update Report) te worden ingediend conform de Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use van de CHMP.
Daarnaast moet een bijgewerkt RMP worden ingediend:
37 • Wanneer nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige geneesmiddelenbewakingssysteem of huidige activiteiten ten behoeve van minimalisatie van risico's. • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (geneesmiddelenbewaking of minimalisatie van risico's). • Op verzoek van de EMEA
38 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
39 A.
ETIKETTERING
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke voorgevulde spuit bevat 30 miljoen eenheden (overeenkomend met 300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 ME/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glutaminezuur, polysorbaat 80, water voor injectie en sorbitol (E420) - raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
1 voorgevulde spuit 3 voorgevulde spuiten 5 voorgevulde spuiten 10 voorgevulde spuiten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan of intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na verdunning binnen 24 uur gebruiken.
41 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/001 – verpakking van 1 EU/0/00/000/002 – verpakking van 3 EU/0/00/000/003 – verpakking van 5 EU/0/00/000/004 – verpakking van 10
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke voorgevulde spuit bevat 48 miljoen eenheden (overeenkomend met 480 microgram) filgrastim in 0,5 ml (96 ME/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glutaminezuur, polysorbaat 80, water voor injectie en sorbitol (E420) - raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
1 voorgevulde spuit 3 voorgevulde spuiten 5 voorgevulde spuiten 10 voorgevulde spuiten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan of intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na verdunning binnen 24 uur gebruiken.
43 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/001 – verpakking van 1 EU/0/00/000/002 – verpakking van 3 EU/0/00/000/003 – verpakking van 5 EU/0/00/000/004 – verpakking van 10
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – VOORGEVULDE SPUIT MET VEILIGHEIDSBESCHERMING VOOR DE NAALD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke voorgevulde spuit bevat 30 miljoen eenheden (overeenkomend met 300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 ME/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glutaminezuur, polysorbaat 80, water voor injectie en sorbitol (E420) - raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
1 voorgevulde spuit met veiligheidsbescherming voor de naald 3 voorgevulde spuiten met veiligheidsbescherming voor de naald 5 voorgevulde spuiten met veiligheidsbescherming voor de naald 10 voorgevulde spuiten met veiligheidsbescherming voor de naald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan of intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na verdunning binnen 24 uur gebruiken.
45 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/001 – verpakking van 1 EU/0/00/000/002 – verpakking van 3 EU/0/00/000/003 – verpakking van 5 EU/0/00/000/004 – verpakking van 10
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – VOORGEVULDE SPUIT MET VEILIGHEIDSBESCHERMING VOOR DE NAALD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke voorgevulde spuit bevat 48 miljoen eenheden (overeenkomend met 480 microgram) filgrastim in 0,5 ml (96 ME/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glutaminezuur, polysorbaat 80, water voor injectie en sorbitol (E420) - raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
1 voorgevulde spuit met veiligheidsbescherming voor de naald 3 voorgevulde spuiten met veiligheidsbescherming voor de naald 5 voorgevulde spuiten met veiligheidsbescherming voor de naald 10 voorgevulde spuiten met veiligheidsbescherming voor de naald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan of intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na verdunning binnen 24 uur gebruiken.
47 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/001 – verpakking van 1 EU/0/00/000/002 – verpakking van 3 EU/0/00/000/003 – verpakking van 5 EU/0/00/000/004 – verpakking van 10
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT / VOORGEVULDE SPUIT MET VEILIGHEIDSBESCHERMING VOOR DE NAALD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml injectie of infusie
Filgrastim
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
49 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT / VOORGEVULDE SPUIT MET VEILIGHEIDSBESCHERMING VOOR DE NAALD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml injectie of infusie
Filgrastim
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT / VOORGEVULDE SPUIT MET VEILIGHEIDSBESCHERMING VOOR DE NAALD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml injectie of infusie
Filgrastim SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT / VOORGEVULDE SPUIT MET VEILIGHEIDSBESCHERMING VOOR DE NAALD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml injectie of infusie
Filgrastim SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
52 B.
BIJSLUITER
53 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit Filgrastim
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Filgrastim HEXAL en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Filgrastim HEXAL gebruikt 3.
Hoe wordt Filgrastim HEXAL gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Filgrastim HEXAL 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FILGRASTIM HEXAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Filgrastim HEXAL bevat het werkzame bestanddeel filgrastim.
Het behoort tot een groep eiwitten die cytokines worden genoemd, en het lijkt heel sterk op de granulocyt-kolonie-stimulerende factor (G-CSF) die door het menselijk lichaam wordt geproduceerd.
Filgrastim stimuleert het beenmerg om meer witte bloedcellen te produceren.
Deze cellen helpen om infecties te bestrijden.
Als het aantal witte bloedcellen te laag is (neutropenie), stijgt de kans op infecties.
Chemotherapie tegen kanker
Filgrastim HEXAL wordt gebruikt om de periode van neutropenie te verminderen en het optreden van febriele neutropenie (met koorts) tegen te gaan.
Deze aandoeningen kunnen worden veroorzaakt door het gebruik van cytotoxische chemotherapie tegen kanker bij kinderen en volwassenen.
Het wordt niet gebruikt bij patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) en myelodysplastisch syndroom (MDS.).
Beenmergtransplantatie
Filgrastim HEXAL wordt gebruikt om de periode van neutropenie te verminderen, na chemotherapie met hoge doses en bestraling van het hele lichaam (radiotherapie) gevolgd door beenmergtransplantatie, bij kinderen en volwassenen die een verhoogde kans hebben op langdurige, ernstige neutropenie.
Mobilisatie van perifere bloedstamcellen
Filgrastim HEXAL wordt gebruikt om het beenmerg te stimuleren om perifere bloed-voorlopercellen (PBPC's, een soort stamcellen) af te geven (mobilisatie) aan het bloed, zodat die cellen uiteindelijk gaan groeien en zich ontwikkelen tot alle soorten bloedcellen: witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes.
Als u een patiënt met kanker bent, worden deze PBPC's uit uw bloed gehaald en na uw chemotherapie en/of radiotherapie weer aan u teruggegeven.
Omdat chemotherapie en/of radiotherapie de activiteit van uw beenmerg kan onderdrukken, zal dit een sneller herstel bevorderen.
54 Als u stamcellen doneert voor iemand anders, zullen de PBPC's uit uw bloed worden gehaald en aan de ontvanger worden gegeven nadat hij/zij de chemotherapie en/of radiotherapie heeft gehad.
Ernstige chronische neutropenie
Filgrastim HEXAL wordt gebruikt bij kinderen en volwassenen om het aantal witte bloedcellen te vergroten, en om te zorgen dat infecties die verband houden met specifieke vormen van ernstige chronische neutropenie: congenitale (aangeboren), cyclische (terugkerende) of idiopathische (zonder bekende oorzaak), minder vaak optreden en korter duren.
Neutropenie bij hiv-infectie
Filgrastim HEXAL wordt gebruikt om aanhoudende neutropenie te behandelen bij patiënten met gevorderde hiv-infectie, om de kans op bacteriële infecties te verkleinen wanneer andere behandelingen niet geschikt zijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FILGRASTIM HEXAL GEBRUIKT
Gebruik Filgrastim HEXAL niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor filgrastim of voor één van de andere bestanddelen van
Filgrastim HEXAL (zie rubriek 6:
"Wat bevat Filgrastim HEXAL").
Wees extra voorzichtig met Filgrastim HEXAL Vertel het uw arts:
- als u osteoporose heeft.
- als u sikkelcelanemie heeft (een aandoening van de rode bloedcellen, die leidt tot sikkelvormige
rode bloedcellen).
- als u specifieke bloedaandoeningen heeft, zoals myelodysplastisch syndroom (MDS) of
chronische myeloïde leukemie (CML).
- als u donor bent voor iemand anders en wordt behandeld met antistollingsmiddelen
(bloedverdunners), of als u bloedingsaandoeningen heeft.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Het is belangrijk dat u het uw arts vertelt als u zwanger bent, denkt dat u zwanger zou kunnen zijn of als u van plan bent om zwanger te worden.
Uw arts kan in dat geval beslissen dat u dit geneesmiddel beter niet kunt gebruiken.
Filgrasim kan een invloed hebben op de mogelijkheid om zwanger te worden of te blijven
Uw arts kan beslissen dat u filgrastim beter niet kunt gebruiken als u borstvoeding geeft, omdat het niet bekend is of filgrastim in de moedermelk overgaat.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Filgrastim HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Filgrastim HEXAL Dit geneesmiddel bevat sorbitol (een bepaald soort suiker).
Als uw arts heeft gezegd dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact met hem/haar op voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
55 3.
HOE WORDT FILGRASTIM HEXAL GEBRUIKT
De hoeveelheid Filgrastim HEXAL die u nodig heeft, is afhankelijk van uw lichaamsgewicht en van de aandoening waarvoor u wordt behandeld.
Chemotherapie tegen kanker
De gebruikelijke dosis is elke dag 0,5 miljoen eenheden (ME) per kg lichaamsgewicht.
Als u bijvoorbeeld 60 kg weegt, is uw dagelijkse dosis 30 ME.
De eerste dosis mag niet eerder dan 24 uur na cytotoxische chemotherapie worden toegediend.
Uw behandeling kan tot maximaal 14 dagen duren.
Bij sommige soorten ziektes kan echter een langere behandeling, tot ongeveer 1 maand durend, nodig zijn.
Beenmergtransplantatie
De gebruikelijke aanvangsdosis is elke dag 1 ME per kg lichaamsgewicht.
Als u bijvoorbeeld 60 kg weegt, is uw dagelijkse dosis 60 ME.
Normaal krijgt u uw eerste dosis minimaal 24 uur na uw chemotherapie, maar binnen 24 uur nadat u een beenmergtransfusie heeft gekregen.
Uw arts zal vervolgens uw bloed onderzoeken om u te kunnen vertellen hoe goed uw behandeling werkt en hoe lang hij moet duren.
Mobilisatie van perifere bloedstamcellen
- als u stamcellen doneert voor uzelf, is de gebruikelijke dosis elke dag
1 ME per kg lichaamsgewicht.
Filgrastim HEXAL zal gedurende 5 - 7 opeenvolgende dagen worden gegeven.
Behandeling met Filgrastim HEXAL moet worden voortgezet tot aan de laatste afname van de stamcellen.
- als u stamcellen doneert voor uzelf na chemotherapie, is de gebruikelijke dosis elke dag
0,5 ME per kg lichaamsgewicht.
Filgrastim HEXAL zal worden toegediend totdat de verwachte laagste waarde voor het aantal witte bloedcellen gepasseerd is en de waarde is hersteld tot binnen het normale bereik.
- als u stamcellen doneert voor iemand anders, is de gebruikelijke dosis elke dag
1 ME per kg lichaamsgewicht.
De behandeling met Filgrastim HEXAL zal 4 - 5 opeenvolgende dagen duren.
Uw arts zal regelmatig bloedonderzoek uitvoeren om het beste moment voor het afnemen van de stamcellen te bepalen.
Ernstige chronische neutropenie
De gebruikelijke aanvangsdosis ligt tussen de 0,5 en 1,2 ME per kg lichaamsgewichtper dag, in één enkele dosis of verdeeld over meerdere doses per dag.
Uw arts zal vervolgens uw bloed onderzoeken om te zien hoe goed uw behandeling werkt en om de dosis te vinden die het beste is voor u.
Bij neutropenie is langdurige behandeling met Filgrastim HEXAL nodig.
Neutropenie bij hiv-infectie
De gebruikelijke aanvangsdosis ligt tussen de 0,1 en 0,4 ME per kg lichaamsgewicht per dag.
Uw arts zal met regelmatige tussenpozen uw bloed onderzoeken om te zien hoe goed de behandeling werkt.
Als het aantal witte bloedcellen is teruggebracht tot een normale waarde, kan het mogelijk zijn om de dosis minder vaak toe te dienen dan eenmaal per dag.
Uw arts zal doorgaan met het regelmatig controleren van uw bloed en zal aanbevelen wat de beste dosis voor u is.
Een langdurige behandeling met Filgrastim HEXAL kan nodig zijn om een normaal aantal witte bloedcellen te handhaven.
Kinderen en adolescenten
De dosisaanbevelingen zijn dezelfde als die voor volwassenen die chemotherapie ondergaan.
56 Hoe gebruikt u Filgrastim HEXAL Volg bij het gebruik van Filgrastim HEXAL nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Dit geneesmiddel wordt toegediend met een injectie in het weefsel vlak onder de huid (subcutane injectie) of via een intraveneuze infusie (een "druppelinfuus").
Uw arts kan beslissen dat het misschien comfortabeler voor u kan zijn om zelf Filgrastim HEXAL te injecteren.
Uw arts of verpleegkundige zal u dan laten zien hoe u uzelf kunt injecteren.
Probeer uzelf niet te injecteren als u daar niet voor getraind bent.
Aanwijzingen over hoe u uzelf moet injecteren met Filgrastim HEXAL vindt u aan het eind van deze bijsluiter.
Wat u moet doen als u meer van Filgrastim HEXAL heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u meer Filgrastim HEXAL heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan onmiddellijk contact op met uw verpleegkundige, arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Filgrastim HEXAL te gebruiken
Als u een dosis Filgrastim HEXAL bent vergeten, moet u contact opnemen met uw arts om te overleggen wanneer u de volgende dosis moet injecteren.
Als u stopt met het gebruik van Filgrastim HEXAL
Uw arts zal u vertellen wanneer u kunt stoppen met het gebruik van Filgrastim HEXAL.
Het is heel normaal om meerdere behandelingskuren met Filgrastim HEXAL te krijgen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Filgrastim HEXAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
U moet het uw arts direct vertellen • als u moet hoesten, koorts heeft en ademhalingsmoeilijkheden heeft, omdat u mogelijk ernstige bijwerkingen van de longen ontwikkelt, zoals longontsteking en ademnood; • als u pijn links bovenin uw maag krijgt of pijn in de punt van uw schouder, omdat dit te maken kan hebben met miltproblemen; • als u plotseling ademhalingsmoeilijkheden krijgt of duizelig wordt, een gezwollen gezicht of keel krijgt of bultjes of uitslag op uw huid.
Omdat dit een ernstige allergische reactie kan zijn, moet u stoppen met injecteren en onmiddellijk medische hulp inschakelen.
Bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: • zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) • vaak (komen voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) • soms (komen voor bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers) • zelden (komen voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers) • zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers) • niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen • bot-, gewrichts- en spierpijn • verhoogde bloedspiegels van urinezuur en bepaalde enzymen • daling van bloedsuikerwaarden • leukocytose (een abnormaal groot aantal witte bloedcellen in het bloed • kleine aantallen bloedplaatjes (verhoogt de kans op bloedingen en blauwe plekken) • kleine aantallen rode bloedcellen (kan een bleke huid, zwakte en ademnood veroorzaken) • hoofdpijn • bloedneus
57 • vergrote milt
Vaak voorkomende bijwerkingen • diarree • pijn op de plaats van de injectie • haaruitval • huiduitslag • vergrote lever • ontsteking van bloedvaten in de huid • calciumverlies uit het bot (osteoporose) • miltaandoeningen
Soms voorkomende bijwerkingen • bloeddrukverlaging • allergische reacties, waaronder anafylaxie (duizeligheid, ernstige verlaging van de bloeddruk, ademhalingsmoeilijkheden), angio-oedeem (pijnljke zwelling van het gelaat of de keel), ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk, huiduitslag, netelroos; deze reacties kunnen optreden aan het begin van de behandeling of gedurende de hele behandelingsperiode • verergering van reumatoïde artritis of artritische verschijnselen • bloed of eiwitten in de urine
Zelden voorkomende bijwerkingen • vaataandoeningen, waaronder veno-occlusieve ziekte (een ziekte die de lever aantast) en vochtretentie, die kan leiden tot zwelling van de ledematen
Zeer zeldzame bijwerkingen • problemen bij het plassen • syndroom van Sweet (pruimkleuige, verhoogde en pijnlijke wondjes op de ledematen, soms in het gezicht en in de hals, met koorts) • vochtretentie in de longen, bloedingen in de longen, ophoesten van bloed, zuurstofgebrek, ontsteking van de longen (die kan leiden tot ademnood, hoesten, temperatuurverhoging); in sommige gevallen kan dit leiden tot ademstilstand of ARDS (adult respiratory distress syndrome, een aandoening die bij zeer zieke patiënten ademnood verergert), met mogelijk fatale afloop • sikkelcelcrises (acute instorting van rode bloedcellen) bij patiënten met sikkelcelziekte • ruptuur van de milt
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FILGRASTIM HEXAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Filgrastim HEXAL niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het etiket van de injectiespuit na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
58 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Filgrastim HEXAL
- Het werkzame bestanddeel is filgrastim.
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit:
Elke voorgevulde spuit bevat 30 ME filgrastim in 0,5 ml, overeenkomend met 60 ME/ml.
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit:
Elke voorgevulde spuit bevat 48 ME filgrastim in 0,5 ml, overeenkomend met 96 ME/ml.
- De andere bestanddelen zijn glutaminezuur, sorbitol (E420), polysorbaat 80 en water voor
injecties.
Hoe ziet Filgrastim HEXAL er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Filgrastim HEXAL is een heldere, kleurloze tot licht gelige oplossing voor injectie of infusie in een voorgevulde spuit.
Filgrastim HEXAL is verkrijgbaar in verpakkingen met 1, 3, 5 of 10 voorgevulde spuiten met injectienaald, en met of zonder veiligheidsbescherming voor de naald.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland Tel: + 49 8024 908-0 Fax: + 49 8024 908-1290 e-mail: service@hexal.com
Fabrikant
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Aanwijzingen over hoe u uzelf kunt injecteren
Dit gedeelte bevat informatie over hoe u uzelf een injectie met Filgrastim HEXAL kunt geven.
Het is belangrijk dat u niet probeert om uzelf de injectie te geven, zolang u hiervoor geen speciale training heeft gehad van uw arts of verpleegkundige.
Filgrastim HEXAL wordt geleverd met of zonder veiligheidsbescherming voor de naald.
Uw arts of verpleegkundige zal u laten zien hoe u deze moet gebruiken.
Als u twijfelt hoe u de injectie moet geven, of als u vragen heeft, vraag dan uw arts of verpleegkundige om hulp.
Hoe injecteert u uzelf
U moet uzelf een injectie toedienen in het weefsel onder de huid.
Dit wordt een subcutane injectie genoemd.
Uw arts of verpleegkundige zal u vertellen hoe vaak u de injectie moet toedienen.
59 Wat heeft u nodig
Om uzelf een subcutane injectie te geven heeft u het volgende nodig:
1.
Een nieuwe voorgevulde spuit met Filgrastim HEXAL, met of zonder veiligheidsbescherming voor de naald.
2.
Alcoholdoekjes of iets dergelijks 3.
Een afvalvat (pot) waar naalden niet doorheen kunnen prikken om de gebruikte spuiten veilig in weg te gooien, als u de voorgevulde spuit Filgrastim HEXAL zonder veiligheidsbescherming voor de naald gebruikt.
Wat u moet doen voordat u uzelf een subcutane injectie met Filgrastim HEXAL geeft
1.
Haal uw verpakking Filgrastim HEXAL uit de koelkast.
Toevallige blootstelling aan temperaturen beneden het vriespunt heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van Filgrastim HEXAL.
2.
Schud niet met de verpakking met de voorgevulde spuit.
3.
Controleer of u de juiste sterkte heeft, die u nodig heeft voor de dosis die uw arts heeft voorgeschreven.
4.
Controleer de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het etiket van de spuit (EXP).
Gebruik de spuit niet als de laatste dag van de genoemde maand al voorbij is.
5.
Controleer hoe de oplossing Filgrastim HEXAL eruit ziet.
Deze moet helder zijn.
Als hij troebel is of als er deeltjes in zitten, mag u hem niet gebruiken.
6.
Om het injecteren comfortabeler te maken, laat u de voorgevulde spuit 30 minuten staan om hem op kamertemperatuur te laten komen, of u houdt de voorgevulde spuit een paar minuten voorzichtig in uw hand.
Warm de Filgrastim HEXAL nooit op een andere manier op (warm hem bijvoorbeeld niet op in een magnetron of in heet water).
7.
Neem het plastic kapje pas van de naald af als u klaar bent om de injectie te geven.
8.
Was uw handen grondig.
9.
Zoek een prettige, goed verlichte plaats en leg de spuit, de alcoholdoekjes en indien nodig het afvalvat waar naalden niet doorheen kunnen prikken zo neer dat u er gemakkelijk bij kunt.
Hoe moet u de injectie klaarmaken
Voordat u Filgrastim HEXAL injecteert, moet u het volgende doen:
1.
Neem voorzichtig het plastic kapje van de naald, zonder eraan te draaien.
Raak de naald niet aan en duw niet op de plunjer.
2.
Houd de injectiespuit zo dat de naald naar boven wijst, om te controleren of er geen luchtbellen in de spuit zitten.
Als er luchtbellen aanwezig zijn, duw dan alle lucht uit de injectiespuit door de plunjer voorzichtig omhoog te duwen (zorg dat u geen vloeistof uit de injectiespuit drukt).
3.
Op de cilinder van de spuit staat een schaalverdeling.
Duw de plunjer omhoog tot aan het getal (aantal ml) dat overeenkomt met de dosis Filgrastim HEXAL die uw arts u heeft voorgeschreven.
4.
Controleer nogmaals of de juiste dosis Filgrastim HEXAL in de spuit zit.
5.
U kunt de voorgevulde spuit nu gebruiken.
Op welke plaats moet u de injectie geven
De meest geschikte plaatsen om uzelf te injecteren, zijn:
- De bovenkant van uw dijen; en
- Uw buik, behalve het gebied rond de navel.
Geef de injectie elke keer op een andere plaats, zodat u geen zere plek krijgt in één gebied.
Als iemand anders u de injecties geeft, kan die ook de achterkant van uw armen gebruiken.
60 Hoe moet u de injectie toedienen
1.
Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en klem de huid tussen uw duim en wijsvinger, zonder hem te knijpen.
2.
Steek de naald in een hoek van ongeveer 45 ° onder de huid, zoals uw verpleegkundige of arts u heeft voorgedaan.
3.
Trek licht aan de plunjer om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt.
Als u bloed in de spuit ziet, moet u de naald verwijderen en op een andere plaats in de huid steken.
Voorgevulde spuit zonder veiligheidsbescherming voor de naald
4.
Blijf uw huid vastklemmen en duw de plunjer langzaam en gelijkmatig omlaag.
5.
Als u de vloeistof heeft geïnjecteerd, verwijder dan de naald en laat daarna pas uw huid los.
6.
Leg de gebruikte injectiespuit in het afvalvat.
Gebruik elke injectiespuit maar voor één injectie.
Voorgevulde spuit met veiligheidsbescherming voor de naald
4.
Blijf uw huid vastklemmen, duw de plunjer langzaam en gelijkmatig omlaag, totdat de hele dosis is toegediend en de plunjer niet verder kan worden geduwd.
Blijf druk houden op de plunjer, laat hem niet los!
5.
Als u de vloeistof heeft geïnjecteerd, verwijder dan de naald terwijl u druk houdt op de plunjer, en laat daarna pas uw huid los.
6.
Laat de plunjer los.
De veiligheidsbescherming van de naald zal de naald snel bedekken.
7.
Gebruik elke injectiespuit maar voor één injectie.
Om te onthouden
Als u een probleem heeft, wees dan niet bang om uw arts of verpleegkundige om hulp of advies te vragen.
Verwijderen van gebruikte injectiespuiten
De gebruikte injectiespuiten dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Voorgevulde spuit zonder veiligheidsbescherming voor de naald
- Plaats nooit het kapje terug op een gebruikte naald.
- Gooi gebruikte injectiespuiten in het afvalvat, waar naalden niet doorheen kunnen prikken en
houd dit buiten het bereik en zicht van kinderen.
- Verwijder het volle afvalvat op de manier die u uitgelegd is door uw arts, verpleegkundige of
apotheker.
- Gooi NOOIT gebruikte injectiespuiten weg bij uw normale huishoudelijk afval.
Voorgevulde spuit met veiligheidsbescherming voor de naald
- De veiligheidsbescherming voor de naald voorkomt letsel door naaldprikken na gebruik, dus er
zijn geen bijzondere voorzorgen voor het verwijderen nodig.
Gooi de injectiespuit weg op de manier die u uitgelegd is door uw arts, verpleegkundige of apotheker.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
61 De oplossing dient vóór gebruik visueel te worden gecontroleerd.
Alleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.
Accidentele blootstelling aan temperaturen beneden vriespunt heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van Filgrastim HEXAL.
Filgrastim HEXAL bevat geen conserveermiddel: gezien de mogelijke kans op microbiële contaminatie zijn injectiespuiten met Filgrastim HEXAL uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Verdunning voorafgaand aan toediening (optioneel)
Indien gewenst kan Filgrastim HEXAL worden verdund in glucose 5%oplossing.
Filgrastim HEXAL mag niet worden verdund met natriumchloride-oplossingen.
Verdunning tot een eindconcentratie < 0,2 ME/ml (2 μ g/ml) wordt op geen enkel moment aanbevolen.
Voor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot concentraties < 1,5 ME/ml (15 μ g/ml) dient humaan serumalbumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
Voorbeeld: in een eindvolume van 20 ml met een totale dosis filgrastim van minder dan 30 ME (300 μ g) moet worden toegevoegd 0,2 ml humaan serumalbumine-oplossing 200 mg/ml (20%) Ph.
Eur.
Wanneer filgrastim is verdund in glucose 5%oplossing, is het verenigbaar met glas en met een scala aan kunststoffen, waaronder polyvinylchloride, polyolefine (een copolymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.
Na verdunning: de chemische en fysische stabiliteit na bereiding van de verdunde oplossing voor infusie is aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de voorwaarden vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zij zouden normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C - 8°C moeten zijn, tenzij het verdunnen onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden plaatsvond.
Gebruik van de voorgevulde spuit met veiligheidsbescherming voor de naald
De veiligheidsbescherming voor de naald bedekt de naald na de injectie, om prikletsel door de naald te voorkomen.
Dit heeft geen nadelige invloed op de normale werking van de injectiespuit.
Duw de plunjer langzaam en gelijkmatig omlaag, totdat de hele dosis is toegediend en de plunjer niet verder kan worden geduwd.
Verwijder, terwijl u druk houdt op de plunjer, de injectiespuit uit de patiënt.
De veiligheidsbescherming van de naald zal de naald bedekken wanneer de plunjer wordt losgelaten.
Gebruik van de voorgevulde spuit zonder veiligheidsbescherming voor de naald
Dien de dosis toe volgens standaardprotocol
Verwijderen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
62