EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/98/076/004 EU/1/98/076/005 EU/1/98/076/006 EU/1/98/076/007 EU/1/98/076/011 EU/1/98/076/012 EU/1/98/076/013 EU/1/98/076/014 EU/1/98/076/018 EU/1/98/076/019 EU/1/98/076/020 EU/1/98/076/021 EU/1/98/076/022 EU/1/98/076/023 EU/1/98/076/024
NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm NovoNorm
0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg 2 mg 2 mg 2 mg 2 mg 2 mg 0,5 mg 1 mg
Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet
Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu) Oraal gebruik blisterverpakking (alu/alu)
30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 360 tabletten 30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 360 tabletten 30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 360 tabletten 270 tabletten 270 tabletten 270 tabletten
1/1
European Medicines Agency
Londen, 18 oktober 2006 Doc. ref.
EMEA/405238/2006
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN WIJZIGING VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van NOVONORM/PRANDIN
Algemene Internationale Benaming (INN): repaglinide
Op 12 oktober 2006 bracht de firma Novo Nordisk A/S het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte van haar wens om haar aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van NovoNorm/Prandin in te trekken teneinde het gebruik van NovoNorm/Prandin in combinatie met een thiazolidinedione voor de behandeling van type 2- diabetes toe te voegen.
Wat is NovoNorm/Prandin?
NovoNorm/Prandin is een middel tegen diabetes.
Het is beschikbaar als tabletten met 0,5 mg, 1 mg en 2 mg van de werkzame stof repaglinide.
NovoNorm/Prandin wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met niet-insuline-afhankelijke diabetes (type 2-diabetes).
Het wordt gebruikt in combinatie met een dieet en lichaamsbeweging.
Het kan gebruikt worden om het bloedglucosegehalte (suikerspiegel) te verlagen bij patiënten bij wie hyperglycemie (hoog bloedglucosegehalte) door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging alleen niet kan worden gereguleerd.
NovoNorm/Prandin kan ook in combinatie met metformine (een ander middel tegen diabetes) worden gebruikt bij type 2-diabetespatiënten indien het bloedglucosegehalte met metformine alleen niet voldoende kan worden gereguleerd.
Voor welke behandeling was NovoNorm/Prandin bedoeld?
NovoNorm/Prandin was in combinatie met een thiazolidinedione (een ander middel tegen diabetes) zoals rosiglitazone of pioglitazone bedoeld voor de behandeling van type 2-diabetes, bij wie het bloedglucosegehalte met een thiazolidinedione niet voldoende kon worden gereguleerd.
Hoe werkt NovoNorm/Prandin?
Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte op het juiste niveau te houden.
NovoNorm/Prandin helpt de alvleesklier bij het produceren van meer insuline tijdens maaltijden en wordt gebruikt om type 2-diabetes te reguleren.
Type 2-diabetes is ook bekend als niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus of ouderdomsdiabetes.
Welke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De firma heeft informatie ingediend over 2 klinische studies, waaraan 498 type 2-diabetespatiënten deelnamen.
In deze studies werden de effecten bestudeerd van NovoNorm/Prandin in combinatie met rosiglitazone of pioglitazone, in vergelijking met deze geneesmiddelen afzonderlijk.
Aan beide studies namen patiënten deel bij wie het bloedglucosegehalte niet voldoende kon worden gereguleerd met een sulfonylureumderivaat of metformine (andere middelen tegen diabetes).
In de studies werd het gehalte aan een stof in het bloed (versuikerde hemoglobine – HbA1c) na 24 weken behandeling gemeten.
HbA1c geeft een indicatie over de regulering van het bloedsuikergehalte.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 175.
Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op zijn vragenlijst had beoordeeld, bleven er nog enkele problemen onopgelost.
Het CHMP kan 90 dagen of meer nodig hebben om een advies uit te brengen na ontvangst van een aanvraag tot wijziging van een vergunning voor het in de handel brengen.
Nadat het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer zes weken voordat de Europese Commissie de vergunning aanpast.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de analyse van de voor de wijziging ingediende gegevens en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP op het tijdstip van de intrekking, had het CHMP bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat NovoNorm/Prandin in combinatie met een thiazolidinedione niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van type 2-diabetes.
Waarover had het CHMP op het tijdstip van de intrekking bedenkingen?
De belangrijkste bedenking van het CHMP betrof het feit dat de door de firma voorgelegde studies de gevraagde wijziging in de handelsvergunning niet ondersteunden, aangezien de in de studies behandelde patiënten vóór deelname aan de studies niet behandeld waren met de hoogst toegestane dosis rosiglitazone of pioglitazone.
Dientengevolge kon niet geconcludeerd worden dat de behandeling met thiazolidinedionen bij hen gefaald zou hebben.
Bovendien had het CHMP zijn twijfels of in de studies de combinatie NovoNorm/Prandin en een thiazolidinedione vergeleken werd met een combinatie van een thiazolidinedione en een sulphonylureumderivaat, hetgeen een goedgekeurde behandeling is voor patiënten die niet reageerden op behandeling met een thiazolidinedione alleen.
Daarom was het CHMP op het tijdstip van de intrekking van mening dat het voordeel van NovoNorm/Prandin in combinatie met een thiazolidinedione onvoldoende werd aangetoond en dat eventuele voordelen niet opwogen tegen de waargenomen risico’ s.
Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?
De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag, kan men hier vinden.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische onderzoeken met NovoNorm/Prandin?
De intrekking heeft geen gevolgen voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische onderzoeken met NovoNorm/Prandin.
Indien u deelneemt aan zo’ n onderzoek en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent.
Wat gebeurt er met NovoNorm/Prandin bij de huidige indicaties?
Er zijn geen gevolgen voor de toepassing van NovoNorm/Prandin bij de indicaties waarvoor het middel reeds is goedgekeurd en waarbij de bekende voordelen en risico’ s ongewijzigd blijven.
©EMEA 2006
2/2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/187
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
NOVONORM
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CVMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Novonorm?
Novonorm bevat de werkzame stof repaglinide.
Novonorm is verkrijbaar in de vorm van ronde tabletten (wit:
0,5 mg; geel:
1 mg; perzikkleurig:
2 mg).
Waarvoor wordt Novonorm gebruikt?
Novonorm wordt gebruikt bij patiënten met type 2-diabetes (niet-insuline-afhankelijke diabetes).
Novonorm wordt gebruikt in combinatie met een dieet en lichaamsbeweging om het bloedglucosegehalte (de bloedsuikerspiegel) te verlagen bij patiënten bij wie dit door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging alleen niet kan worden gereguleerd.
Novonorm kan ook in combinatie met metformine (een ander medicijn tegen diabetes) worden gebruikt bij type 2- diabetespatiënten, indien het bloedglucosegehalte met metformine alleen niet voldoende kan worden gereguleerd.
Hoe wordt Novonorm gebruikt?
Novonorm wordt normaal gesproken tot een kwartier voor de maaltijd toegediend en de dosering wordt aangepast voor een zo goed mogelijke regulatie.
Een arts moet regelmatig het bloedglucosegehalte van de patiënt controleren om de laagst mogelijke werkzame dosis vast te stellen.
Novonorm kan ook worden gebruikt bij type 2-diabetespatiënten die hun ziekte gewoonlijk goed met een dieet onder controle hebben, maar tijdelijk hun bloedglucosegehalte niet op het juiste niveau kunnen houden.
De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg.
Deze dosis moet eventueel worden verhoogd na een of twee weken.
Indien patiënten moeten overstappen van een ander middel tegen diabetes op Novonorm is de aanbevolen dosis 1 mg.
Novonorm wordt niet aanbevolen aan patiënten onder de 18 jaar, omdat er niet voldoende informatie is over de veiligheid en werkzaamheid van het middel in deze leeftijdsgroep.
Hoe werkt Novonorm?
Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte op het juiste niveau te houden of waarbij het lichaam niet in staat is de insuline
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. effectief te gebruiken.
Novonorm helpt de alvleesklier tijdens maaltijden meer insuline te produceren en wordt gebruikt om type 2-diabetes te reguleren.
Hoe is Novonorm onderzocht?
Novonorm is onderzocht in 45 klinische farmacologische studies (onderzoeken waarbij wordt gekeken naar de wijze waarop het geneesmiddel in het lichaam werkt) en 16 klinische onderzoeken (waarbij werd gekeken naar de effecten ervan bij type 2-diabetespatiënten).
In totaal werd aan 2 156 patiënten Novonorm toegediend.
De belangrijkste studies vergeleken Novonorm met andere bij type 2-diabetes gebruikte medicijnen (gibenclamide, glipizide of gliclazide).
In een andere studie werd gekeken naar het effect van toevoeging van Novonorm aan metformine.
In de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie (HbA1c – geglycosyleerde hemoglobine) in het bloed gemeten, hetgeen een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedglucosegehalte.
Welke voordelen bleek Novonorm tijdens de studies te hebben?
In alle studies zorgde Novonorm voor een afname van de HbA1c-spiegel, hetgeen aangeeft dat het bloedglucosegehalte gereguleerd was op een vergelijkbaar niveau als dat van de medicijnen waarmee het vergeleken werd.
In de studie waarin Novonorm aan metformine werd toegevoegd bleken de effecten van de twee middelen op zijn minst cumulatief (gelijkwaardig aan de effecten van de twee geneesmiddelen samen).
Novonorm zorgde voor een goede insulinerespons op een maaltijd binnen 30 minuten na toediening aan type 2-diabetespatiënten.
Dit had een bloedglucoseverlagend effect tot gevolg gedurende de hele maaltijd.
De verhoogde insulinespiegels daalden weer tot normaal na de maaltijd.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Novonorm in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Novonorm (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn hypoglycemie (laag bloedglucosegehalte), buikpijn en diarree Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de bijwerkingen die in samenhang met Novonorm gerapporteerd zijn.
Novonorm mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor repaglinide of enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag ook niet worden gebruikt bij de volgende categorieën patiënten: patiënten met type 1-diabetes (insuline-afhankelijke diabetes) die geen C-peptide in hun bloed hebben (een merkstof van type 1-diabetes); patiënten met diabetische ketoacidose (hoog gehalte aan ketonen [zuren] in het bloed); patiënten met ernstige leveraandoeningen die eveneens gemfibrozil (een geneesmiddel ter verlaging van het vetgehalte in het bloed) gebruiken.
De Novonorm-dosering moet eventueel worden aangepast bij toediening samen met andere geneesmiddelen, ter behandeling van hartklachten, pijnbestrijding, astma en nog een aantal aandoeningen.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht.
Waarom is Novonorm goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Novonorm groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van type 2-diabetes.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Novonorm.
Overige informatie over Novonorm:
De Europese Commissie heeft op 17 augustus 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Novonorm verleend aan de firma Novo Nordisk A/S.
De vergunning werd verlengd op 17 augustus 2003 en 17 augustus 2008.
Klik hier voor het volledige EPAR.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoNorm 0,5 mg, tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 0,5 mg repaglinide
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Witte, ronde en convexe repaglinidetabletten, voorzien van het Novo Nordisk logo (Apis stier).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Repaglinide is geïndiceerd bij patiënten met type 2 diabetes (niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIADM)) bij wie de hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden gereguleerd.
Repaglinide is ook geïndiceerd bij patiënten met type 2 diabetes in combinatie met metformine indien het bloedglucosegehalte niet voldoende kan worden gereguleerd met metformine alleen.
De behandeling moet worden aangevangen samen met dieet en lichaamsbeweging om het bloedglucosegehalte in relatie tot maaltijden te verlagen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Repaglinide wordt voor de maaltijd (preprandiaal) toegediend en wordt individueel getitreerd om de glykemische regulatie te optimaliseren.
Naast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiënt van het bloedglucosegehalte en/of glucosegehalte in de urine, moet het bloedglucosegehalte van de patiënt van tijd tot tijd worden gecontroleerd door de arts om te kunnen vaststellen wat de minimale werkzame dosis voor de patiënt is.
Het geglycosyleerde hemoglobinegehalte is ook van nut bij de controle van de reactie van de patiënt op de therapie.
Periodieke controle is nodig om onvoldoende verlaging van het bloedglucosegehalte bij de aanbevolen maximumdosis te kunnen opsporen (primair falen) en om een verminderde werkzaamheid na een aanvankelijke periode van goede werkzaamheid te kunnen opsporen (secundair falen).
Kortstondige toediening van repaglinide kan voldoende zijn in geval van tijdelijk verminderde regulatie bij type 2 diabetespatiënten die doorgaans goed gereguleerd zijn met een dieet.
Repaglinide dient voor hoofdmaaltijden te worden ingenomen (preprandiaal).
De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd (d.w.z. voorafgaande aan de 2, 3 of 4 maaltijden per dag).
Patiënten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moet geadviseerd worden om een dosis over te slaan (of toe te voegen).
Voor gelijktijdig gebruik met andere actieve bestanddelen, zie rubrieken 4.4 en 4.5 om de dosering te bepalen.
Aanvangsdosis
2 De dosering dient te worden vastgesteld door de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg.
Tussen elke titratiestap dient een tussenpoos te worden aangehouden van een tot twee weken (volgens de bloedglucoserespons).
Wanneer patiënten worden overgeschakeld van een ander oraal bloedglucoseverlagend middel, is de aanbevolen aanvangsdosis 1 mg.
Onderhoudsdosis De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 4 mg bij hoofdmaaltijden.
De totale maximale dosis per dag mag niet hoger zijn dan 16 mg.
Bijzondere patiëntenpopulaties Repaglinide wordt voornamelijk via de gal uitgescheiden.
Derhalve wordt de excretie niet beïnvloed door nieraandoeningen.
Acht procent van een enkelvoudige dosis repaglinide wordt uitgescheiden door de nieren en de totale plasmaklaring van het middel is afgenomen bij patiënten met nieraandoeningen.
Daar de insulinegevoeligheid bij diabetespatiënten met nieraandoeningen is toegenomen, wordt extra voorzichtigheid aanbevolen bij het titreren van deze patiënten.
Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten ouder dan 75 jaar of bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Wegens gebrek aan klinische en/of veiligheidsgegevens is repaglinide niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen onder de 18 jaar.
Bij verzwakte of ondervoede patiënten dient de aanvangs- en onderhoudsdosis laag te zijn en zorgvuldige titratie is vereist ter voorkoming van hypoglykemische reacties.
Patiënten die andere orale bloedglucoseverlagende middelen innemen Patiënten kunnen direct van andere orale bloedglucoseverlagende middelen worden overgeschakeld naar repaglinide.
Er bestaat echter geen exacte doseringsrelatie tussen repaglinide en deze andere orale bloedglucoseverlagende middelen.
De aanbevolen maximale aanvangsdosis van patiënten die zijn overgegaan op repaglinide is 1 mg, in te nemen voorafgaand aan hoofdmaaltijden.
Repaglinide kan worden gegeven in combinatie met metformine wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende wordt gereguleerd met metformine alleen.
In dit geval dient de dosering van metformine ongewijzigd te blijven en dient repaglinide tegelijkertijd te worden toegediend.
De aanvangsdosis van repaglinide is 0,5 mg in te nemen voor hoofdmaaltijden; verhoging van de dosis is afhankelijk van de bloedglucoserespons, net zoals bij monotherapie.
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor repaglinide of voor één van de hulpstoffen in NovoNorm • Type 1 diabetes (insuline-afhankelijke diabetes mellitus:
IADM), C-peptide negatief • Diabetische ketoacidose, al dan niet comateus • Ernstige leverfunctiestoornissen • Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Repaglinide mag alleen worden voorgeschreven bij geringe bloedglucoseregulatie en wanneer de diabetessymptomen aanhouden ondanks adequate pogingen tot het volgen van een dieet, lichaamsbeweging en gewichtsafname.
Repaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken.
3 Het bloedglucoseverlagend effect van orale bloedglucoseverlagende middelen neemt bij veel patiënten in de loop der tijd af.
Dit kan te wijten zijn aan een toename van de ernst van de diabetes of aan een afname van de respons op het product.
Dit zogeheten “ secundair falen” wordt onderscheiden van “ primair falen”, waarvan sprake is als het geneesmiddel meteen al niet werkzaam is bij een individuele patiënt.
Voordat men vaststelt of er bij een bepaalde patiënt sprake is van een secundair falen, dient te worden nagegaan of aanpassing van de dosering heeft plaatsgevonden en de patiënt zich houdt aan het dieet en lichaamsbeweging.
Repaglinide werkt op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de β -cellen.
Het gebruik van repaglinide bij secundair falen op insulinesecretagogen is niet onderzocht in klinische studies.
Er zijn geen studies uitgevoerd van repaglinide in combinatie met andere insulinesecretagogen of acarbose.
Er zijn studies uitgevoerd over combinatietherapie met Neutral Protamine Hagedorn (NPH) - insuline of thiazolidinedionen.
Het voordeel-risico profiel dient echter nog verder vastgesteld te worden in vergelijking met andere combinatietherapieën.
Combinatiebehandeling met metformine is geassocieerd aan een verhoogd risico op hypoglykemie.
Wanneer een patiënt die goed is gereguleerd met een oraal bloedglucoseverlagend middel blootstaat aan stress, zoals koorts, een trauma, een infectie of een operatie, kan er een verminderde bloedglucoseregulatie optreden.
Het kan in dergelijke gevallen noodzakelijk zijn te stoppen met repaglinide en tijdelijk insuline toe te dienen.
Het gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair syndroom (bv. myocardinfarct) (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik Repaglinide moet voorzichtig gebruikt worden of vermeden worden bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die invloed hebben op het repaglinidemetabolisme (zie rubriek 4.5).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd.
Bijzondere patiëntenpopulaties Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met gestoorde leverfunctie.
Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar of bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Derhalve wordt behandeling bij deze patiënten niet aanbevolen.
Zorgvuldige titratie wordt aanbevolen bij verzwakte of ondervoede patiënten.
De aanvangs- en onderhoudsdosis dienen gematigd te zijn (zie rubriek 4.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het repaglinidemetabolisme beïnvloeden.
De arts dient daarom rekening te houden met mogelijke interacties:
In vitro-gegevens tonen aan dat repaglinide vooral door CYP2C8, maar ook door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt.
Klinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen dat CYP2C8 het belangrijkste enzym is bij het metabolisme van repaglinide, waarbij CYP3A4 een minder belangrijke rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen indien CYP2C8 geremd wordt.
Het gevolg daarvan is dat het metabolisme, en dus ook de klaring van repaglinide, veranderd kan worden door geneesmiddelen die deze cytochroom P-450 enzymen remmen of induceren.
Men dient bijzondere aandacht te schenken wanneer CYP2C8 en CYP3A4-remmers gelijktijdig toegediend worden met repaglinide.
Uit in vitro-gegevens blijkt dat repaglinide een substraat is voor actieve opname door de lever (organisch anion-transporterend proteïne OATP1B1).
Geneesmiddelen die OATP1B1 remmen, kunnen eveneens plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals aangetoond voor ciclosporine
4 (zie hieronder).
De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide versterken en/of verlengen: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, andere bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine converting enzym (ACE) - remmers, salicylaten, NSAIDs, octreotide, alcohol en anabole steroïden.
Bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag), een CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam bij gezonde vrijwilligers de oppervlakte onder de curve (“ area under the curve” of AUC) van repaglinide met een factor 8,1 en Cmax met een factor 2,4 toe.
De halfwaardetijd nam toe van 1,3 naar 3,7 uur wat kan leiden tot een toegenomen en verlengd bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide 7 uur na toediening was 28,6 maal groter bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Het gelijktijdige gebruik van gemfibrozil en repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bij gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal per dag), een middelmatige CYP2C8- remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam de AUC, Cmax en t1/2 van repaglinide toe (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significant effect op de bloedglucosewaarden.
Dit gebrek aan farmacodynamisch effect werd met een subtherapeutische dosis waargenomen.
Aangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd vastgesteld met doses hoger dan 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, dient de gelijktijdige toediening van trimethoprim en repaglinide vermeden te worden.
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Rifampicine, een krachtige CYP3A4-induceerder, maar ook een CYP2C8-induceerder, werkt als een induceerder evenals remmer van het metabolisme van repaglinide.
Een voorbehandeling van zeven dagen met rifampicine (600 mg) gevolgd door een gelijktijdige toediening van repaglinide op dag zeven (een eenmalige dosis van 4 mg) resulteerde in een 50% lagere AUC (gecombineerd effect van inductie en remming samen).
Wanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis van rifampicine werd gegeven, werd een reductie van de AUC van repaglinide waargenomen van 80% (effect van de inductie alleen).
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine en repaglinide kan derhalve een aanpassing van de dosis van repaglinide nodig zijn die dient te worden gebaseerd op een nauwkeurige bloedglucosecontrole bij de aanvang van de behandeling met rifampicine (acute remming), bij volgende toedieningen (combinatie van remming en inductie), bij stopzetting (inductie alleen) en tot ongeveer twee weken na de stopzetting van de behandeling met rifampicine wanneer het inducerend effect van rifampicine niet meer aanwezig is.
Het kan niet uitgesloten worden dat andere induceerders, bv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St.
Janskruid, een gelijkaardig effect kunnen vertonen.
Het effect van ketoconazol, een prototype van een sterke competitieve CYP3A4-remmer, op de farmacokinetiek van repaglinide werd onderzocht bij gezonde personen.
Bij gelijktijdige toediening van 200 mg ketoconazol (met een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide) steeg de AUC en Cmax van repaglinide met een factor 1,2, terwijl het profiel van de bloedglucoseconcentratie minder dan 8% veranderd was.
Gelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een CYP3A4-remmer, werd eveneens onderzocht bij gezonde vrijwilligers en leidde tot een toename van de AUC met een factor 1,4.
Er werd geen significant effect op de glykemie waargenomen bij gezonde vrijwilligers.
Tijdens interactie- onderzoek bij gezonde vrijwilligers steeg de AUC van repaglinide lichtjes met een factor 1,4 en Cmax met een factor 1,7 bij gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige remmer van het CYP3A4 werkingsmechanisme.
De gemiddelde stapsgewijze toename van de AUC van insuline in het plasma steeg met een factor 1,5 en de maximale concentratie steeg met een factor 1,6.
Het precieze mechanisme van deze interactie is niet duidelijk.
In een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (een meervoudige dosis van 100 mg), de repaglinide AUC en Cmax met respectievelijk factor 2,5 en 1,8.
Aangezien de interactie niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,25 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van
5 ciclosporine en repaglinde vermeden worden.
Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).
Bètablokkers kunnen de symptomen van een hypoglykemie maskeren.
Gelijktijdige toediening van repaglinide met cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine, allen substraten van CYP3A4, hebben de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant beïnvloed.
Repaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine, theofylline of warfarine in “ steady state” situaties, bij toediening aan gezonde vrijwilligers.
Aanpassing van de dosering van deze middelen is dan ook niet noodzakelijk wanneer deze middelen samen met repaglinide worden toegediend.
De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide verminderen: orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroïden, danazol, schildklierhormonen en sympathicomimetica.
Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of wanneer de behandeling wordt gestaakt bij een patiënt die repaglinide krijgt, moet de patiënt nauwkeurig worden opgevolgd teneinde veranderingen in de glykemische regulatie op te sporen.
Wanneer repaglinide wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die, net als repaglinide, voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet rekening gehouden worden met een mogelijke interactie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies gedaan bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Derhalve kan de veiligheid van repaglinide bij zwangere vrouwen niet worden beoordeeld.
Tot op heden heeft repaglinide bij dierstudies geen teratogene effecten getoond.
Embryotoxiciteit, abnormale ledematenontwikkeling bij foetussen en pasgeborenen, werd waargenomen bij ratten die waren blootgesteld aan hoge doses gedurende de laatste periode van de zwangerschap en gedurende de lactatieperiode.
Repaglinide wordt teruggevonden in melk bij dierexperimenteel onderzoek.
Daarom moet repaglinide vermeden worden gedurende zwangerschap en niet worden gebruikt bij het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten dienen te worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te treffen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk bij patiënten die zich niet of onvoldoende bewust zijn van de waarschuwingssignalen van hypoglykemie of regelmatig een hypoglykemie hebben.
In deze gevallen dient te worden overwogen of het raadzaam is te rijden.
4.8 Bijwerkingen
De praktijk met repaglinide en andere bloedglucoseverlagende middelen laat zien dat de volgende bijwerkingen zijn opgetreden:
Frequenties zijn gedefinieerd als volgt:
Vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet geschat worden aan de hand van de beschikbare gegevens).
Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden:
Allergie Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties (bv. anafylactische reactie), of immunologische reacties zoals vasculitis.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
6 Vaak:
Hypoglykemie Onbekend:
Hypoglykemisch coma en hypoglykemische bewusteloosheid Net zoals bij andere bloedglucoseverlagende middelen, zijn na toediening van repaglinide hypoglykemische reacties waargenomen.
Deze reacties waren voornamelijk mild van aard en gemakkelijk te verhelpen door het innemen van koolhydraten.
Bij een ernstige hypoglykemische reactie, waarbij hulp van derden nodig is, kan een glucose-infuus nodig zijn.
Zoals bij elke diabetestherapie is het optreden van dergelijke reacties afhankelijk van individuele factoren, zoals voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress (zie rubriek 4.4).
Interacties met andere geneesmiddelen kunnen het risico op hypoglykemie verhogen (zie rubriek 4.5).
Na het in de handel brengen werden er gevallen van hypoglykemie gemeld bij patiënten die behandeld werden met repaglinide in combinatie met metformine of thiazolidinedion.
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Buikpijn en diarree Zeer zelden:
Braken en constipatie Onbekend:
Misselijkheid Bij klinisch onderzoek zijn maagdarmklachten gerapporteerd, zoals buikpijn, diarree, misselijkheid, braken en obstipatie.
De frequentie en ernst van deze symptomen weken niet af van de symptomen die werden waargenomen bij andere orale insulinesecretagogen.
Huid- en onderhuidaandoeningen Onbekend:
Overgevoeligheid Overgevoeligheidsreacties van de huid kunnen optreden zoals erytheem, jeuk, uitslag en urticaria.
Gezien de afwijkende chemische structuur, is er geen reden om aan te nemen dat kruisovergevoeligheid bestaat met sulfonylurea.
Oogaandoeningen Zeer zelden:
Gezichtsstoornissen Wijzigingen in het bloedglucosegehalte kunnen leiden tot gezichtsstoornissen van voorbijgaande aard, met name bij het begin van de behandeling.
Er zijn slechts zeer weinig gevallen van dergelijke stoornissen bekend nadat met de toediening van repaglinide werd begonnen.
Bij klinisch onderzoek hebben geen van deze gevallen ertoe geleid dat de behandeling met repaglinide moest worden gestaakt.
Hartaandoeningen Zelden:
Cardiovasculaire ziekte Type 2 diabetes gaat gepaard met een hoger risico op cardiovasculaire ziekten.
In één epidemiologische studie werd een hogere incidentie van acuut coronair syndroom gemeld bij de repaglinidegroep.
Een causaal verband blijft echter onzeker (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Lever- en galaandoeningen Zeer zelden:
Abnormale leverfunctie Zeer zelden zijn gevallen van ernstig verminderde leverfunctie gemeld.
Een causaal verband met repaglinide is echter niet aangetoond.
Zeer zelden:
Toename van leverenzymen Tijdens de behandeling met repaglinide is melding gemaakt van een aantal opzichzelfstaande gevallen van toename van de leverenzymen.
In de meeste gevallen betrof het een lichte toename van voorbijgaande aard.
Slechts enkele patiënten moesten de behandeling staken vanwege de stijging van het aantal leverenzymen.
4.9 Overdosering
Repaglinide is gedurende 6 weken toegediend, waarbij per week de dosis geleidelijk werd verhoogd van 4 naar 20 mg (4 x per dag).
Dit gaf geen aanleiding tot problemen voor wat betreft de veiligheid van het middel.
Daar hypoglykemie in deze studie werd tegengegaan door het nemen van grotere hoeveelheden calorieën, zou een relatieve overdosering kunnen resulteren in een te sterk glucoseverlagend effect waarbij hypoglykemiesymptomen kunnen optreden (duizeligheid, transpiratie,
7 tremor, hoofdpijn, enz.).
Bij daadwerkelijk optreden van deze symptomen dient adequate actie te worden ondernomen ter correctie van het lage bloedglucosegehalte (met oraal toe te dienen koolhydraten).
Ernstigere vormen van hypoglykemie die gepaard gaan met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dienen te worden behandeld met i.v. toe te dienen glucose.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Carbamoylmethyl benzoëzuurderivaten, ATC-code:
A10B X02
Repaglinide is een nieuwe, kortwerkende, orale secretagoog.
Repaglinide zorgt voor een acute verlaging van de bloedglucosewaarden door stimulering van de afgifte van insuline door de pancreas, een effect dat afhankelijk is van functionerende β -cellen in de pancreaseilandjes.
Repaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het β -celmembraan via een doeleiwit dat verschilt van andere secretagogen.
Dit leidt tot depolarisatie van de β -cel en opening van de calciumkanalen.
De hieruit resulterende verhoogde calciuminflux veroorzaakt secretie van insuline vanuit de β -cel.
Bij patiënten met type 2 diabetes vond de insulinetrope respons op een maaltijd plaats binnen 30 minuten na orale toediening van repaglinide.
Dit resulteerde in een verlaging van het bloedglucosegehalte gedurende de gehele maaltijd.
De verhoging van het insulinegehalte hield niet aan nadat de maaltijd was beëindigd.
De plasmarepaglinideconcentratie nam snel af, terwijl er 4 uur na de toediening lage geneesmiddelconcentraties werden aangetroffen in het plasma van patiënten met type 2 diabetes.
Bij toediening van 0,5 tot 4 mg repaglinide werd een dosisafhankelijke afname van het bloedglucosegehalte aangetoond bij type 2 diabetespatiënten.
Uit klinisch onderzoek is gebleken dat repaglinide het best kan worden toegediend vlak voor hoofdmaaltijden (preprandiaal).
De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd.
Eén epidemiologische studie duidde op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiënten behandeld met repaglinide in vergelijking met patiënten behandeld met sulfonylurea (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Repaglinide wordt snel geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, hetgeen leidt tot een snelle toename van de plasmaconcentratie van het geneesmiddel.
Het plasmaniveau bereikt zijn maximum binnen een uur na toediening.
Na het bereiken van een maximum neemt de plasmaspiegel snel af en wordt repaglinide binnen 4-6 uur uitgescheiden.
De plasmahalfwaardetijd is ongeveer een uur.
De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekenmerkt door een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 63% (variatiecoëfficïent 11%), een laag verdelingsvolume, 30 liter (consistent met verdeling in de intracellulaire vloeistof) en een snelle eliminatie uit het bloed.
In klinische studies is er een grote interindividuele variabiliteit (60%) van repaglinide plasmaconcentraties vastgesteld.
Intra-individuele variabiliteit is laag tot matig (35%) en aangezien repaglinide dient te worden getitreerd volgens de klinische respons, wordt de werkzaamheid niet beïnvloed door interindividuele variabiliteit.
De blootstelling aan repaglinide is verhoogd bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij oudere type 2 diabetespatiënten.
De AUC (SD) na een enkelvoudige dosis van 2 mg (4 mg bij patiënten met leverinsufficiëntie) was 31,4 ng/ml x uur (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x uur (228,0) bij patiënten met leverinsufficiëntie en 117,9 ng/ml x uur (83,8) bij oudere type 2 diabetespatiënten.
Na 5 dagen behandeling met repaglinide (3 maal daags 2 mg) bij patiënten met een ernstige
8 nierfunctiestoornis (creatinineklaring:
20-39 ml/min) werd een tweemaal zo grote toename van de blootstelling (AUC) en van de halfwaardetijd (t1/2) gezien in vergelijking met personen met een normale nierfunctie.
Repaglinide wordt in hoge mate gebonden aan menselijke plasma-eiwitten (bindingspercentage hoger dan 98%).
Er werden geen klinisch relevante verschillen gezien in de farmacokinetiek van repaglinide wanneer repaglinide werd toegediend 0, 15 of 30 minuten voor de maaltijd of in nuchtere toestand.
Repaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch relevant hypoglykemisch effect geïdentificeerd.
Repaglinide en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal.
Een klein deel (minder dan 8%) van de toegediende dosis komt in de urine terecht, voornamelijk als metabolieten.
Minder dan 1% van het oorspronkelijk toegediende geneesmiddel wordt teruggevonden in de faeces.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose (E460) Watervrij calciumwaterstoffosfaat Maïszetmeel Amberlite (polacrilinekalium) Povidon (polyvidon) Glycerol 85% Magnesiumstearaat Meglumine Poloxameer
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De blisterverpakking (aluminium/aluminium) bevat respectievelijk 30, 90, 120 of 270 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
9 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/076/004-006, EU/1/98/076/023
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
17 augustus 1998 Datum van laatste hernieuwing:
23 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
10 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoNorm 1 mg, tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 1 mg repaglinide
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Gele, ronde en convexe repaglinidetabletten, voorzien van het Novo Nordisk logo (Apis stier).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Repaglinide is geïndiceerd bij patiënten met type 2 diabetes (niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIADM)) bij wie de hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden gereguleerd.
Repaglinide is ook geïndiceerd bij patiënten met type 2 diabetes in combinatie met metformine indien het bloedglucosegehalte niet voldoende kan worden gereguleerd met metformine alleen.
De behandeling moet worden aangevangen samen met dieet en lichaamsbeweging om het bloedglucosegehalte in relatie tot maaltijden te verlagen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Repaglinide wordt voor de maaltijd (preprandiaal) toegediend en wordt individueel getitreerd om de glykemische regulatie te optimaliseren.
Naast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiënt van het bloedglucosegehalte en/of glucosegehalte in de urine, moet het bloedglucosegehalte van de patiënt van tijd tot tijd worden gecontroleerd door de arts om te kunnen vaststellen wat de minimale werkzame dosis voor de patiënt is.
Het geglycosyleerde hemoglobinegehalte is ook van nut bij de controle van de reactie van de patiënt op de therapie.
Periodieke controle is nodig om onvoldoende verlaging van het bloedglucosegehalte bij de aanbevolen maximumdosis te kunnen opsporen (primair falen) en om een verminderde werkzaamheid na een aanvankelijke periode van goede werkzaamheid te kunnen opsporen (secundair falen).
Kortstondige toediening van repaglinide kan voldoende zijn in geval van tijdelijk verminderde regulatie bij type 2 diabetespatiënten die doorgaans goed gereguleerd zijn met een dieet.
Repaglinide dient voor hoofdmaaltijden te worden ingenomen (preprandiaal).
De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd (d.w.z. voorafgaande aan de 2, 3 of 4 maaltijden per dag).
Patiënten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moet geadviseerd worden om een dosis over te slaan (of toe te voegen).
Voor gelijktijdig gebruik met andere actieve bestanddelen, zie rubrieken 4.4 en 4.5 om de dosering te bepalen.
Aanvangsdosis
11 De dosering dient te worden vastgesteld door de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg.
Tussen elke titratiestap dient een tussenpoos te worden aangehouden van een tot twee weken (volgens de bloedglucoserespons).
Wanneer patiënten worden overgeschakeld van een ander oraal bloedglucoseverlagend middel, is de aanbevolen aanvangsdosis 1 mg.
Onderhoudsdosis De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 4 mg bij hoofdmaaltijden.
De totale maximale dosis per dag mag niet hoger zijn dan 16 mg.
Bijzondere patiëntenpopulaties Repaglinide wordt voornamelijk via de gal uitgescheiden.
Derhalve wordt de excretie niet beïnvloed door nieraandoeningen.
Acht procent van een enkelvoudige dosis repaglinide wordt uitgescheiden door de nieren en de totale plasmaklaring van het middel is afgenomen bij patiënten met nieraandoeningen.
Daar de insulinegevoeligheid bij diabetespatiënten met nieraandoeningen is toegenomen, wordt extra voorzichtigheid aanbevolen bij het titreren van deze patiënten.
Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten ouder dan 75 jaar of bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Wegens gebrek aan klinische en/of veiligheidsgegevens is repaglinide niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen onder de 18 jaar.
Bij verzwakte of ondervoede patiënten dient de aanvangs- en onderhoudsdosis laag te zijn en zorgvuldige titratie is vereist ter voorkoming van hypoglykemische reacties.
Patiënten die andere orale bloedglucoseverlagende middelen innemen Patiënten kunnen direct van andere orale bloedglucoseverlagende middelen worden overgeschakeld naar repaglinide.
Er bestaat echter geen exacte doseringsrelatie tussen repaglinide en deze andere orale bloedglucoseverlagende middelen.
De aanbevolen maximale aanvangsdosis van patiënten die zijn overgegaan op repaglinide is 1 mg, in te nemen voorafgaand aan hoofdmaaltijden.
Repaglinide kan worden gegeven in combinatie met metformine wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende wordt gereguleerd met metformine alleen.
In dit geval dient de dosering van metformine ongewijzigd te blijven en dient repaglinide tegelijkertijd te worden toegediend.
De aanvangsdosis van repaglinide is 0,5 mg in te nemen voor hoofdmaaltijden; verhoging van de dosis is afhankelijk van de bloedglucoserespons, net zoals bij monotherapie.
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor repaglinide of voor één van de hulpstoffen in NovoNorm • Type 1 diabetes (insuline-afhankelijke diabetes mellitus:
IADM), C-peptide negatief • Diabetische ketoacidose, al dan niet comateus • Ernstige leverfunctiestoornissen • Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Repaglinide mag alleen worden voorgeschreven bij geringe bloedglucoseregulatie en wanneer de diabetessymptomen aanhouden ondanks adequate pogingen tot het volgen van een dieet, lichaamsbeweging en gewichtsafname.
Repaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken.
12 Het bloedglucoseverlagend effect van orale bloedglucoseverlagende middelen neemt bij veel patiënten in de loop der tijd af.
Dit kan te wijten zijn aan een toename van de ernst van de diabetes of aan een afname van de respons op het product.
Dit zogeheten “ secundair falen” wordt onderscheiden van “ primair falen”, waarvan sprake is als het geneesmiddel meteen al niet werkzaam is bij een individuele patiënt.
Voordat men vaststelt of er bij een bepaalde patiënt sprake is van een secundair falen, dient te worden nagegaan of aanpassing van de dosering heeft plaatsgevonden en de patiënt zich houdt aan het dieet en lichaamsbeweging.
Repaglinide werkt op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de β -cellen.
Het gebruik van repaglinide bij secundair falen op insulinesecretagogen is niet onderzocht in klinische studies.
Er zijn geen studies uitgevoerd van repaglinide in combinatie met andere insulinesecretagogen of acarbose.
Er zijn studies uitgevoerd over combinatietherapie met Neutral Protamine Hagedorn (NPH) - insuline of thiazolidinedionen.
Het voordeel-risico profiel dient echter nog verder vastgesteld te worden in vergelijking met andere combinatietherapieën.
Combinatiebehandeling met metformine is geassocieerd aan een verhoogd risico op hypoglykemie.
Wanneer een patiënt die goed is gereguleerd met een oraal bloedglucoseverlagend middel blootstaat aan stress, zoals koorts, een trauma, een infectie of een operatie, kan er een verminderde bloedglucoseregulatie optreden.
Het kan in dergelijke gevallen noodzakelijk zijn te stoppen met repaglinide en tijdelijk insuline toe te dienen.
Het gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair syndroom (bv. myocardinfarct) (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik Repaglinide moet voorzichtig gebruikt worden of vermeden worden bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die invloed hebben op het repaglinidemetabolisme (zie rubriek 4.5).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd.
Bijzondere patiëntenpopulaties Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met gestoorde leverfunctie.
Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar of bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Derhalve wordt behandeling bij deze patiënten niet aanbevolen.
Zorgvuldige titratie wordt aanbevolen bij verzwakte of ondervoede patiënten.
De aanvangs- en onderhoudsdosis dienen gematigd te zijn (zie rubriek 4.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het repaglinidemetabolisme beïnvloeden.
De arts dient daarom rekening te houden met mogelijke interacties:
In vitro-gegevens tonen aan dat repaglinide vooral door CYP2C8, maar ook door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt.
Klinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen dat CYP2C8 het belangrijkste enzym is bij het metabolisme van repaglinide, waarbij CYP3A4 een minder belangrijke rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen indien CYP2C8 geremd wordt.
Het gevolg daarvan is dat het metabolisme, en dus ook de klaring van repaglinide, veranderd kan worden door geneesmiddelen die deze cytochroom P-450 enzymen remmen of induceren.
Men dient bijzondere aandacht te schenken wanneer CYP2C8 en CYP3A4-remmers gelijktijdig toegediend worden met repaglinide.
Uit in vitro-gegevens blijkt dat repaglinide een substraat is voor actieve opname door de lever (organisch anion-transporterend proteïne OATP1B1).
Geneesmiddelen die OATP1B1 remmen, kunnen eveneens plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals aangetoond voor ciclosporine
13 (zie hieronder).
De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide versterken en/of verlengen: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, andere bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine converting enzym (ACE) - remmers, salicylaten, NSAIDs, octreotide, alcohol en anabole steroïden.
Bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag), een CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam bij gezonde vrijwilligers de oppervlakte onder de curve (“ area under the curve” of AUC) van repaglinide met een factor 8,1 en Cmax met een factor 2,4 toe.
De halfwaardetijd nam toe van 1,3 naar 3,7 uur wat kan leiden tot een toegenomen en verlengd bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide 7 uur na toediening was 28,6 maal groter bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Het gelijktijdige gebruik van gemfibrozil en repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bij gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal per dag), een middelmatige CYP2C8- remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam de AUC, Cmax en t1/2 van repaglinide toe (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significant effect op de bloedglucosewaarden.
Dit gebrek aan farmacodynamisch effect werd met een subtherapeutische dosis waargenomen.
Aangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd vastgesteld met doses hoger dan 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, dient de gelijktijdige toediening van trimethoprim en repaglinide vermeden te worden.
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Rifampicine, een krachtige CYP3A4-induceerder, maar ook een CYP2C8-induceerder, werkt als een induceerder evenals remmer van het metabolisme van repaglinide.
Een voorbehandeling van zeven dagen met rifampicine (600 mg) gevolgd door een gelijktijdige toediening van repaglinide op dag zeven (een eenmalige dosis van 4 mg) resulteerde in een 50% lagere AUC (gecombineerd effect van inductie en remming samen).
Wanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis van rifampicine werd gegeven, werd een reductie van de AUC van repaglinide waargenomen van 80% (effect van de inductie alleen).
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine en repaglinide kan derhalve een aanpassing van de dosis van repaglinide nodig zijn die dient te worden gebaseerd op een nauwkeurige bloedglucosecontrole bij de aanvang van de behandeling met rifampicine (acute remming), bij volgende toedieningen (combinatie van remming en inductie), bij stopzetting (inductie alleen) en tot ongeveer twee weken na de stopzetting van de behandeling met rifampicine wanneer het inducerend effect van rifampicine niet meer aanwezig is.
Het kan niet uitgesloten worden dat andere induceerders, bv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St.
Janskruid, een gelijkaardig effect kunnen vertonen.
Het effect van ketoconazol, een prototype van een sterke competitieve CYP3A4-remmer, op de farmacokinetiek van repaglinide werd onderzocht bij gezonde personen.
Bij gelijktijdige toediening van 200 mg ketoconazol (met een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide) steeg de AUC en Cmax van repaglinide met een factor 1,2, terwijl het profiel van de bloedglucoseconcentratie minder dan 8% veranderd was.
Gelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een CYP3A4-remmer, werd eveneens onderzocht bij gezonde vrijwilligers en leidde tot een toename van de AUC met een factor 1,4.
Er werd geen significant effect op de glykemie waargenomen bij gezonde vrijwilligers.
Tijdens interactie- onderzoek bij gezonde vrijwilligers steeg de AUC van repaglinide lichtjes met een factor 1,4 en Cmax met een factor 1,7 bij gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige remmer van het CYP3A4 werkingsmechanisme.
De gemiddelde stapsgewijze toename van de AUC van insuline in het plasma steeg met een factor 1,5 en de maximale concentratie steeg met een factor 1,6.
Het precieze mechanisme van deze interactie is niet duidelijk.
In een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (een meervoudige dosis van 100 mg), de repaglinide AUC en Cmax met respectievelijk factor 2,5 en 1,8.
Aangezien de interactie niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,25 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van
14 ciclosporine en repaglinde vermeden worden.
Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).
Bètablokkers kunnen de symptomen van een hypoglykemie maskeren.
Gelijktijdige toediening van repaglinide met cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine, allen substraten van CYP3A4, hebben de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant beïnvloed.
Repaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine, theofylline of warfarine in “ steady state” situaties, bij toediening aan gezonde vrijwilligers.
Aanpassing van de dosering van deze middelen is dan ook niet noodzakelijk wanneer deze middelen samen met repaglinide worden toegediend.
De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide verminderen: orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroïden, danazol, schildklierhormonen en sympathicomimetica.
Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of wanneer de behandeling wordt gestaakt bij een patiënt die repaglinide krijgt, moet de patiënt nauwkeurig worden opgevolgd teneinde veranderingen in de glykemische regulatie op te sporen.
Wanneer repaglinide wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die, net als repaglinide, voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet rekening gehouden worden met een mogelijke interactie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies gedaan bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Derhalve kan de veiligheid van repaglinide bij zwangere vrouwen niet worden beoordeeld.
Tot op heden heeft repaglinide bij dierstudies geen teratogene effecten getoond.
Embryotoxiciteit, abnormale ledematenontwikkeling bij foetussen en pasgeborenen, werd waargenomen bij ratten die waren blootgesteld aan hoge doses gedurende de laatste periode van de zwangerschap en gedurende de lactatieperiode.
Repaglinide wordt teruggevonden in melk bij dierexperimenteel onderzoek.
Daarom moet repaglinide vermeden worden gedurende zwangerschap en niet worden gebruikt bij het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten dienen te worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te treffen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk bij patiënten die zich niet of onvoldoende bewust zijn van de waarschuwingssignalen van hypoglykemie of regelmatig een hypoglykemie hebben.
In deze gevallen dient te worden overwogen of het raadzaam is te rijden.
4.8 Bijwerkingen
De praktijk met repaglinide en andere bloedglucoseverlagende middelen laat zien dat de volgende bijwerkingen zijn opgetreden:
Frequenties zijn gedefinieerd als volgt:
Vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet geschat worden aan de hand van de beschikbare gegevens).
Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden:
Allergie Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties (bv. anafylactische reactie), of immunologische reacties zoals vasculitis.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
15 Vaak:
Hypoglykemie Onbekend:
Hypoglykemisch coma en hypoglykemische bewusteloosheid Net zoals bij andere bloedglucoseverlagende middelen, zijn na toediening van repaglinide hypoglykemische reacties waargenomen.
Deze reacties waren voornamelijk mild van aard en gemakkelijk te verhelpen door het innemen van koolhydraten.
Bij een ernstige hypoglykemische reactie, waarbij hulp van derden nodig is, kan een glucose-infuus nodig zijn.
Zoals bij elke diabetestherapie is het optreden van dergelijke reacties afhankelijk van individuele factoren, zoals voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress (zie rubriek 4.4).
Interacties met andere geneesmiddelen kunnen het risico op hypoglykemie verhogen (zie rubriek 4.5).
Na het in de handel brengen werden er gevallen van hypoglykemie gemeld bij patiënten die behandeld werden met repaglinide in combinatie met metformine of thiazolidinedion.
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Buikpijn en diarree Zeer zelden:
Braken en constipatie Onbekend:
Misselijkheid Bij klinisch onderzoek zijn maagdarmklachten gerapporteerd, zoals buikpijn, diarree, misselijkheid, braken en obstipatie.
De frequentie en ernst van deze symptomen weken niet af van de symptomen die werden waargenomen bij andere orale insulinesecretagogen.
Huid- en onderhuidaandoeningen Onbekend:
Overgevoeligheid Overgevoeligheidsreacties van de huid kunnen optreden zoals erytheem, jeuk, uitslag en urticaria.
Gezien de afwijkende chemische structuur, is er geen reden om aan te nemen dat kruisovergevoeligheid bestaat met sulfonylurea.
Oogaandoeningen Zeer zelden:
Gezichtsstoornissen Wijzigingen in het bloedglucosegehalte kunnen leiden tot gezichtsstoornissen van voorbijgaande aard, met name bij het begin van de behandeling.
Er zijn slechts zeer weinig gevallen van dergelijke stoornissen bekend nadat met de toediening van repaglinide werd begonnen.
Bij klinisch onderzoek hebben geen van deze gevallen ertoe geleid dat de behandeling met repaglinide moest worden gestaakt.
Hartaandoeningen Zelden:
Cardiovasculaire ziekte Type 2 diabetes gaat gepaard met een hoger risico op cardiovasculaire ziekten.
In één epidemiologische studie werd een hogere incidentie van acuut coronair syndroom gemeld bij de repaglinidegroep.
Een causaal verband blijft echter onzeker (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Lever- en galaandoeningen Zeer zelden:
Abnormale leverfunctie Zeer zelden zijn gevallen van ernstig verminderde leverfunctie gemeld.
Een causaal verband met repaglinide is echter niet aangetoond.
Zeer zelden:
Toename van leverenzymen Tijdens de behandeling met repaglinide is melding gemaakt van een aantal opzichzelfstaande gevallen van toename van de leverenzymen.
In de meeste gevallen betrof het een lichte toename van voorbijgaande aard.
Slechts enkele patiënten moesten de behandeling staken vanwege de stijging van het aantal leverenzymen.
4.9 Overdosering
Repaglinide is gedurende 6 weken toegediend, waarbij per week de dosis geleidelijk werd verhoogd van 4 naar 20 mg (4 x per dag).
Dit gaf geen aanleiding tot problemen voor wat betreft de veiligheid van het middel.
Daar hypoglykemie in deze studie werd tegengegaan door het nemen van grotere hoeveelheden calorieën, zou een relatieve overdosering kunnen resulteren in een te sterk glucoseverlagend effect waarbij hypoglykemiesymptomen kunnen optreden (duizeligheid, transpiratie,
16 tremor, hoofdpijn, enz.).
Bij daadwerkelijk optreden van deze symptomen dient adequate actie te worden ondernomen ter correctie van het lage bloedglucosegehalte (met oraal toe te dienen koolhydraten).
Ernstigere vormen van hypoglykemie die gepaard gaan met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dienen te worden behandeld met i.v. toe te dienen glucose.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Carbamoylmethyl benzoëzuurderivaten, ATC-code:
A10B X02
Repaglinide is een nieuwe, kortwerkende, orale secretagoog.
Repaglinide zorgt voor een acute verlaging van de bloedglucosewaarden door stimulering van de afgifte van insuline door de pancreas, een effect dat afhankelijk is van functionerende β -cellen in de pancreaseilandjes.
Repaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het β -celmembraan via een doeleiwit dat verschilt van andere secretagogen.
Dit leidt tot depolarisatie van de β -cel en opening van de calciumkanalen.
De hieruit resulterende verhoogde calciuminflux veroorzaakt secretie van insuline vanuit de β -cel.
Bij patiënten met type 2 diabetes vond de insulinetrope respons op een maaltijd plaats binnen 30 minuten na orale toediening van repaglinide.
Dit resulteerde in een verlaging van het bloedglucosegehalte gedurende de gehele maaltijd.
De verhoging van het insulinegehalte hield niet aan nadat de maaltijd was beëindigd.
De plasmarepaglinideconcentratie nam snel af, terwijl er 4 uur na de toediening lage geneesmiddelconcentraties werden aangetroffen in het plasma van patiënten met type 2 diabetes.
Bij toediening van 0,5 tot 4 mg repaglinide werd een dosisafhankelijke afname van het bloedglucosegehalte aangetoond bij type 2 diabetespatiënten.
Uit klinisch onderzoek is gebleken dat repaglinide het best kan worden toegediend vlak voor hoofdmaaltijden (preprandiaal).
De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd.
Eén epidemiologische studie duidde op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiënten behandeld met repaglinide in vergelijking met patiënten behandeld met sulfonylurea (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Repaglinide wordt snel geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, hetgeen leidt tot een snelle toename van de plasmaconcentratie van het geneesmiddel.
Het plasmaniveau bereikt zijn maximum binnen een uur na toediening.
Na het bereiken van een maximum neemt de plasmaspiegel snel af en wordt repaglinide binnen 4-6 uur uitgescheiden.
De plasmahalfwaardetijd is ongeveer een uur.
De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekenmerkt door een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 63% (variatiecoëfficïent 11%), een laag verdelingsvolume, 30 liter (consistent met verdeling in de intracellulaire vloeistof) en een snelle eliminatie uit het bloed.
In klinische studies is er een grote interindividuele variabiliteit (60%) van repaglinide plasmaconcentraties vastgesteld.
Intra-individuele variabiliteit is laag tot matig (35%) en aangezien repaglinide dient te worden getitreerd volgens de klinische respons, wordt de werkzaamheid niet beïnvloed door interindividuele variabiliteit.
De blootstelling aan repaglinide is verhoogd bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij oudere type 2 diabetespatiënten.
De AUC (SD) na een enkelvoudige dosis van 2 mg (4 mg bij patiënten met leverinsufficiëntie) was 31,4 ng/ml x uur (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x uur (228,0) bij patiënten met leverinsufficiëntie en 117,9 ng/ml x uur (83,8) bij oudere type 2 diabetespatiënten.
Na 5 dagen behandeling met repaglinide (3 maal daags 2 mg) bij patiënten met een ernstige
17 nierfunctiestoornis (creatinineklaring:
20-39 ml/min) werd een tweemaal zo grote toename van de blootstelling (AUC) en van de halfwaardetijd (t1/2) gezien in vergelijking met personen met een normale nierfunctie.
Repaglinide wordt in hoge mate gebonden aan menselijke plasma-eiwitten (bindingspercentage hoger dan 98%).
Er werden geen klinisch relevante verschillen gezien in de farmacokinetiek van repaglinide wanneer repaglinide werd toegediend 0, 15 of 30 minuten voor de maaltijd of in nuchtere toestand.
Repaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch relevant hypoglykemisch effect geïdentificeerd.
Repaglinide en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal.
Een klein deel (minder dan 8%) van de toegediende dosis komt in de urine terecht, voornamelijk als metabolieten.
Minder dan 1% van het oorspronkelijk toegediende geneesmiddel wordt teruggevonden in de faeces.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose (E460) Watervrij calciumwaterstoffosfaat Maïszetmeel Amberlite (polacrilinekalium) Povidon (polyvidon) Glycerol 85% Magnesiumstearaat Meglumine Poloxameer IJzeroxide, geel (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De blisterverpakking (aluminium/aluminium) bevat respectievelijk 30, 90, 120 of 270 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
18 Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/076/011-013, EU/1/98/076/024
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
17 augustus 1998 Datum van laatste hernieuwing:
23 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
19 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoNorm 2 mg, tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 2 mg repaglinide
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Perzikkleurige, ronde en convexe repaglinidetabletten, voorzien van het Novo Nordisk logo (Apis stier).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Repaglinide is geïndiceerd bij patiënten met type 2 diabetes (niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIADM)) bij wie de hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden gereguleerd.
Repaglinide is ook geïndiceerd bij patiënten met type 2 diabetes in combinatie met metformine indien het bloedglucosegehalte niet voldoende kan worden gereguleerd met metformine alleen.
De behandeling moet worden aangevangen samen met dieet en lichaamsbeweging om het bloedglucosegehalte in relatie tot maaltijden te verlagen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Repaglinide wordt voor de maaltijd (preprandiaal) toegediend en wordt individueel getitreerd om de glykemische regulatie te optimaliseren.
Naast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiënt van het bloedglucosegehalte en/of glucosegehalte in de urine, moet het bloedglucosegehalte van de patiënt van tijd tot tijd worden gecontroleerd door de arts om te kunnen vaststellen wat de minimale werkzame dosis voor de patiënt is.
Het geglycosyleerde hemoglobinegehalte is ook van nut bij de controle van de reactie van de patiënt op de therapie.
Periodieke controle is nodig om onvoldoende verlaging van het bloedglucosegehalte bij de aanbevolen maximumdosis te kunnen opsporen (primair falen) en om een verminderde werkzaamheid na een aanvankelijke periode van goede werkzaamheid te kunnen opsporen (secundair falen).
Kortstondige toediening van repaglinide kan voldoende zijn in geval van tijdelijk verminderde regulatie bij type 2 diabetespatiënten die doorgaans goed gereguleerd zijn met een dieet.
Repaglinide dient voor hoofdmaaltijden te worden ingenomen (preprandiaal).
De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd (d.w.z. voorafgaande aan de 2, 3 of 4 maaltijden per dag).
Patiënten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moet geadviseerd worden om een dosis over te slaan (of toe te voegen).
Voor gelijktijdig gebruik met andere actieve bestanddelen, zie rubrieken 4.4 en 4.5 om de dosering te bepalen.
20 Aanvangsdosis De dosering dient te worden vastgesteld door de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg.
Tussen elke titratiestap dient een tussenpoos te worden aangehouden van een tot twee weken (volgens de bloedglucoserespons).
Wanneer patiënten worden overgeschakeld van een ander oraal bloedglucoseverlagend middel, is de aanbevolen aanvangsdosis 1 mg.
Onderhoudsdosis De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 4 mg bij hoofdmaaltijden.
De totale maximale dosis per dag mag niet hoger zijn dan 16 mg.
Bijzondere patiëntenpopulaties Repaglinide wordt voornamelijk via de gal uitgescheiden.
Derhalve wordt de excretie niet beïnvloed door nieraandoeningen.
Acht procent van een enkelvoudige dosis repaglinide wordt uitgescheiden door de nieren en de totale plasmaklaring van het middel is afgenomen bij patiënten met nieraandoeningen.
Daar de insulinegevoeligheid bij diabetespatiënten met nieraandoeningen is toegenomen, wordt extra voorzichtigheid aanbevolen bij het titreren van deze patiënten.
Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten ouder dan 75 jaar of bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Wegens gebrek aan klinische en/of veiligheidsgegevens is repaglinide niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen onder de 18 jaar.
Bij verzwakte of ondervoede patiënten dient de aanvangs- en onderhoudsdosis laag te zijn en zorgvuldige titratie is vereist ter voorkoming van hypoglykemische reacties.
Patiënten die andere orale bloedglucoseverlagende middelen innemen Patiënten kunnen direct van andere orale bloedglucoseverlagende middelen worden overgeschakeld naar repaglinide.
Er bestaat echter geen exacte doseringsrelatie tussen repaglinide en deze andere orale bloedglucoseverlagende middelen.
De aanbevolen maximale aanvangsdosis van patiënten die zijn overgegaan op repaglinide is 1 mg, in te nemen voorafgaand aan hoofdmaaltijden.
Repaglinide kan worden gegeven in combinatie met metformine wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende wordt gereguleerd met metformine alleen.
In dit geval dient de dosering van metformine ongewijzigd te blijven en dient repaglinide tegelijkertijd te worden toegediend.
De aanvangsdosis van repaglinide is 0,5 mg in te nemen voor hoofdmaaltijden; verhoging van de dosis is afhankelijk van de bloedglucoserespons, net zoals bij monotherapie.
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor repaglinide of voor één van de hulpstoffen in NovoNorm • Type 1 diabetes (insuline-afhankelijke diabetes mellitus:
IADM), C-peptide negatief • Diabetische ketoacidose, al dan niet comateus • Ernstige leverfunctiestoornissen • Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Repaglinide mag alleen worden voorgeschreven bij geringe bloedglucoseregulatie en wanneer de diabetessymptomen aanhouden ondanks adequate pogingen tot het volgen van een dieet, lichaamsbeweging en gewichtsafname.
Repaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken.
21 Het bloedglucoseverlagend effect van orale bloedglucoseverlagende middelen neemt bij veel patiënten in de loop der tijd af.
Dit kan te wijten zijn aan een toename van de ernst van de diabetes of aan een afname van de respons op het product.
Dit zogeheten “ secundair falen” wordt onderscheiden van “ primair falen”, waarvan sprake is als het geneesmiddel meteen al niet werkzaam is bij een individuele patiënt.
Voordat men vaststelt of er bij een bepaalde patiënt sprake is van een secundair falen, dient te worden nagegaan of aanpassing van de dosering heeft plaatsgevonden en de patiënt zich houdt aan het dieet en lichaamsbeweging.
Repaglinide werkt op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de β -cellen.
Het gebruik van repaglinide bij secundair falen op insulinesecretagogen is niet onderzocht in klinische studies.
Er zijn geen studies uitgevoerd van repaglinide in combinatie met andere insulinesecretagogen of acarbose.
Er zijn studies uitgevoerd over combinatietherapie met Neutral Protamine Hagedorn (NPH) - insuline of thiazolidinedionen.
Het voordeel-risico profiel dient echter nog verder vastgesteld te worden in vergelijking met andere combinatietherapieën.
Combinatiebehandeling met metformine is geassocieerd aan een verhoogd risico op hypoglykemie.
Wanneer een patiënt die goed is gereguleerd met een oraal bloedglucoseverlagend middel blootstaat aan stress, zoals koorts, een trauma, een infectie of een operatie, kan er een verminderde bloedglucoseregulatie optreden.
Het kan in dergelijke gevallen noodzakelijk zijn te stoppen met repaglinide en tijdelijk insuline toe te dienen.
Het gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair syndroom (bv. myocardinfarct) (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik Repaglinide moet voorzichtig gebruikt worden of vermeden worden bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die invloed hebben op het repaglinidemetabolisme (zie rubriek 4.5).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd.
Bijzondere patiëntenpopulaties Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met gestoorde leverfunctie.
Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar of bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Derhalve wordt behandeling bij deze patiënten niet aanbevolen.
Zorgvuldige titratie wordt aanbevolen bij verzwakte of ondervoede patiënten.
De aanvangs- en onderhoudsdosis dienen gematigd te zijn (zie rubriek 4.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het repaglinidemetabolisme beïnvloeden.
De arts dient daarom rekening te houden met mogelijke interacties:
In vitro-gegevens tonen aan dat repaglinide vooral door CYP2C8, maar ook door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt.
Klinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen dat CYP2C8 het belangrijkste enzym is bij het metabolisme van repaglinide, waarbij CYP3A4 een minder belangrijke rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen indien CYP2C8 geremd wordt.
Het gevolg daarvan is dat het metabolisme, en dus ook de klaring van repaglinide, veranderd kan worden door geneesmiddelen die deze cytochroom P-450 enzymen remmen of induceren.
Men dient bijzondere aandacht te schenken wanneer CYP2C8 en CYP3A4-remmers gelijktijdig toegediend worden met repaglinide.
Uit in vitro-gegevens blijkt dat repaglinide een substraat is voor actieve opname door de lever (organisch anion-transporterend proteïne OATP1B1).
Geneesmiddelen die OATP1B1 remmen,
22 kunnen eveneens plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals aangetoond voor ciclosporine (zie hieronder).
De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide versterken en/of verlengen: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, andere bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine converting enzym (ACE) - remmers, salicylaten, NSAIDs, octreotide, alcohol en anabole steroïden.
Bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag), een CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam bij gezonde vrijwilligers de oppervlakte onder de curve (“ area under the curve” of AUC) van repaglinide met een factor 8,1 en Cmax met een factor 2,4 toe.
De halfwaardetijd nam toe van 1,3 naar 3,7 uur wat kan leiden tot een toegenomen en verlengd bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide 7 uur na toediening was 28,6 maal groter bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Het gelijktijdige gebruik van gemfibrozil en repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bij gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal per dag), een middelmatige CYP2C8- remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam de AUC, Cmax en t1/2 van repaglinide toe (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significant effect op de bloedglucosewaarden.
Dit gebrek aan farmacodynamisch effect werd met een subtherapeutische dosis waargenomen.
Aangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd vastgesteld met doses hoger dan 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, dient de gelijktijdige toediening van trimethoprim en repaglinide vermeden te worden.
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Rifampicine, een krachtige CYP3A4-induceerder, maar ook een CYP2C8-induceerder, werkt als een induceerder evenals remmer van het metabolisme van repaglinide.
Een voorbehandeling van zeven dagen met rifampicine (600 mg) gevolgd door een gelijktijdige toediening van repaglinide op dag zeven (een eenmalige dosis van 4 mg) resulteerde in een 50% lagere AUC (gecombineerd effect van inductie en remming samen).
Wanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis van rifampicine werd gegeven, werd een reductie van de AUC van repaglinide waargenomen van 80% (effect van de inductie alleen).
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine en repaglinide kan derhalve een aanpassing van de dosis van repaglinide nodig zijn die dient te worden gebaseerd op een nauwkeurige bloedglucosecontrole bij de aanvang van de behandeling met rifampicine (acute remming), bij volgende toedieningen (combinatie van remming en inductie), bij stopzetting (inductie alleen) en tot ongeveer twee weken na de stopzetting van de behandeling met rifampicine wanneer het inducerend effect van rifampicine niet meer aanwezig is.
Het kan niet uitgesloten worden dat andere induceerders, bv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St.
Janskruid, een gelijkaardig effect kunnen vertonen.
Het effect van ketoconazol, een prototype van een sterke competitieve CYP3A4-remmer, op de farmacokinetiek van repaglinide werd onderzocht bij gezonde personen.
Bij gelijktijdige toediening van 200 mg ketoconazol (met een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide) steeg de AUC en Cmax van repaglinide met een factor 1,2, terwijl het profiel van de bloedglucoseconcentratie minder dan 8% veranderd was.
Gelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een CYP3A4-remmer, werd eveneens onderzocht bij gezonde vrijwilligers en leidde tot een toename van de AUC met een factor 1,4.
Er werd geen significant effect op de glykemie waargenomen bij gezonde vrijwilligers.
Tijdens interactie- onderzoek bij gezonde vrijwilligers steeg de AUC van repaglinide lichtjes met een factor 1,4 en Cmax met een factor 1,7 bij gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige remmer van het CYP3A4 werkingsmechanisme.
De gemiddelde stapsgewijze toename van de AUC van insuline in het plasma steeg met een factor 1,5 en de maximale concentratie steeg met een factor 1,6.
Het precieze mechanisme van deze interactie is niet duidelijk.
In een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (een meervoudige dosis van 100 mg), de repaglinide AUC en Cmax met respectievelijk factor 2,5 en 1,8.
Aangezien de interactie
23 niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,25 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van ciclosporine en repaglinde vermeden worden.
Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).
Bètablokkers kunnen de symptomen van een hypoglykemie maskeren.
Gelijktijdige toediening van repaglinide met cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine, allen substraten van CYP3A4, hebben de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant beïnvloed.
Repaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine, theofylline of warfarine in “ steady state” situaties, bij toediening aan gezonde vrijwilligers.
Aanpassing van de dosering van deze middelen is dan ook niet noodzakelijk wanneer deze middelen samen met repaglinide worden toegediend.
De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide verminderen: orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroïden, danazol, schildklierhormonen en sympathicomimetica.
Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of wanneer de behandeling wordt gestaakt bij een patiënt die repaglinide krijgt, moet de patiënt nauwkeurig worden opgevolgd teneinde veranderingen in de glykemische regulatie op te sporen.
Wanneer repaglinide wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die, net als repaglinide, voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet rekening gehouden worden met een mogelijke interactie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies gedaan bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Derhalve kan de veiligheid van repaglinide bij zwangere vrouwen niet worden beoordeeld.
Tot op heden heeft repaglinide bij dierstudies geen teratogene effecten getoond.
Embryotoxiciteit, abnormale ledematenontwikkeling bij foetussen en pasgeborenen, werd waargenomen bij ratten die waren blootgesteld aan hoge doses gedurende de laatste periode van de zwangerschap en gedurende de lactatieperiode.
Repaglinide wordt teruggevonden in melk bij dierexperimenteel onderzoek.
Daarom moet repaglinide vermeden worden gedurende zwangerschap en niet worden gebruikt bij het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten dienen te worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te treffen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk bij patiënten die zich niet of onvoldoende bewust zijn van de waarschuwingssignalen van hypoglykemie of regelmatig een hypoglykemie hebben.
In deze gevallen dient te worden overwogen of het raadzaam is te rijden.
4.8 Bijwerkingen
De praktijk met repaglinide en andere bloedglucoseverlagende middelen laat zien dat de volgende bijwerkingen zijn opgetreden:
Frequenties zijn gedefinieerd als volgt:
Vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet geschat worden aan de hand van de beschikbare gegevens).
Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden:
Allergie Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties (bv. anafylactische reactie), of immunologische reacties zoals vasculitis.
24 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Hypoglykemie Onbekend:
Hypoglykemisch coma en hypoglykemische bewusteloosheid Net zoals bij andere bloedglucoseverlagende middelen, zijn na toediening van repaglinide hypoglykemische reacties waargenomen.
Deze reacties waren voornamelijk mild van aard en gemakkelijk te verhelpen door het innemen van koolhydraten.
Bij een ernstige hypoglykemische reactie, waarbij hulp van derden nodig is, kan een glucose-infuus nodig zijn.
Zoals bij elke diabetestherapie is het optreden van dergelijke reacties afhankelijk van individuele factoren, zoals voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress (zie rubriek 4.4).
Interacties met andere geneesmiddelen kunnen het risico op hypoglykemie verhogen (zie rubriek 4.5).
Na het in de handel brengen werden er gevallen van hypoglykemie gemeld bij patiënten die behandeld werden met repaglinide in combinatie met metformine of thiazolidinedion.
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Buikpijn en diarree Zeer zelden:
Braken en constipatie Onbekend:
Misselijkheid Bij klinisch onderzoek zijn maagdarmklachten gerapporteerd, zoals buikpijn, diarree, misselijkheid, braken en obstipatie.
De frequentie en ernst van deze symptomen weken niet af van de symptomen die werden waargenomen bij andere orale insulinesecretagogen.
Huid- en onderhuidaandoeningen Onbekend:
Overgevoeligheid Overgevoeligheidsreacties van de huid kunnen optreden zoals erytheem, jeuk, uitslag en urticaria.
Gezien de afwijkende chemische structuur, is er geen reden om aan te nemen dat kruisovergevoeligheid bestaat met sulfonylurea.
Oogaandoeningen Zeer zelden:
Gezichtsstoornissen Wijzigingen in het bloedglucosegehalte kunnen leiden tot gezichtsstoornissen van voorbijgaande aard, met name bij het begin van de behandeling.
Er zijn slechts zeer weinig gevallen van dergelijke stoornissen bekend nadat met de toediening van repaglinide werd begonnen.
Bij klinisch onderzoek hebben geen van deze gevallen ertoe geleid dat de behandeling met repaglinide moest worden gestaakt.
Hartaandoeningen Zelden:
Cardiovasculaire ziekte Type 2 diabetes gaat gepaard met een hoger risico op cardiovasculaire ziekten.
In één epidemiologische studie werd een hogere incidentie van acuut coronair syndroom gemeld bij de repaglinidegroep.
Een causaal verband blijft echter onzeker (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Lever- en galaandoeningen Zeer zelden:
Abnormale leverfunctie Zeer zelden zijn gevallen van ernstig verminderde leverfunctie gemeld.
Een causaal verband met repaglinide is echter niet aangetoond.
Zeer zelden:
Toename van leverenzymen Tijdens de behandeling met repaglinide is melding gemaakt van een aantal opzichzelfstaande gevallen van toename van de leverenzymen.
In de meeste gevallen betrof het een lichte toename van voorbijgaande aard.
Slechts enkele patiënten moesten de behandeling staken vanwege de stijging van het aantal leverenzymen.
4.9 Overdosering
Repaglinide is gedurende 6 weken toegediend, waarbij per week de dosis geleidelijk werd verhoogd van 4 naar 20 mg (4 x per dag).
Dit gaf geen aanleiding tot problemen voor wat betreft de veiligheid van het middel.
Daar hypoglykemie in deze studie werd tegengegaan door het nemen van grotere hoeveelheden calorieën, zou een relatieve overdosering kunnen resulteren in een te sterk
25 glucoseverlagend effect waarbij hypoglykemiesymptomen kunnen optreden (duizeligheid, transpiratie, tremor, hoofdpijn, enz.).
Bij daadwerkelijk optreden van deze symptomen dient adequate actie te worden ondernomen ter correctie van het lage bloedglucosegehalte (met oraal toe te dienen koolhydraten).
Ernstigere vormen van hypoglykemie die gepaard gaan met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dienen te worden behandeld met i.v. toe te dienen glucose.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Carbamoylmethyl benzoëzuurderivaten, ATC-code:
A10B X02
Repaglinide is een nieuwe, kortwerkende, orale secretagoog.
Repaglinide zorgt voor een acute verlaging van de bloedglucosewaarden door stimulering van de afgifte van insuline door de pancreas, een effect dat afhankelijk is van functionerende β -cellen in de pancreaseilandjes.
Repaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het β -celmembraan via een doeleiwit dat verschilt van andere secretagogen.
Dit leidt tot depolarisatie van de β -cel en opening van de calciumkanalen.
De hieruit resulterende verhoogde calciuminflux veroorzaakt secretie van insuline vanuit de β -cel.
Bij patiënten met type 2 diabetes vond de insulinetrope respons op een maaltijd plaats binnen 30 minuten na orale toediening van repaglinide.
Dit resulteerde in een verlaging van het bloedglucosegehalte gedurende de gehele maaltijd.
De verhoging van het insulinegehalte hield niet aan nadat de maaltijd was beëindigd.
De plasmarepaglinideconcentratie nam snel af, terwijl er 4 uur na de toediening lage geneesmiddelconcentraties werden aangetroffen in het plasma van patiënten met type 2 diabetes.
Bij toediening van 0,5 tot 4 mg repaglinide werd een dosisafhankelijke afname van het bloedglucosegehalte aangetoond bij type 2 diabetespatiënten.
Uit klinisch onderzoek is gebleken dat repaglinide het best kan worden toegediend vlak voor hoofdmaaltijden (preprandiaal).
De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd.
Eén epidemiologische studie duidde op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiënten behandeld met repaglinide in vergelijking met patiënten behandeld met sulfonylurea (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Repaglinide wordt snel geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, hetgeen leidt tot een snelle toename van de plasmaconcentratie van het geneesmiddel.
Het plasmaniveau bereikt zijn maximum binnen een uur na toediening.
Na het bereiken van een maximum neemt de plasmaspiegel snel af en wordt repaglinide binnen 4-6 uur uitgescheiden.
De plasmahalfwaardetijd is ongeveer een uur.
De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekenmerkt door een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 63% (variatiecoëfficïent 11%), een laag verdelingsvolume, 30 liter (consistent met verdeling in de intracellulaire vloeistof) en een snelle eliminatie uit het bloed.
In klinische studies is er een grote interindividuele variabiliteit (60%) van repaglinide plasmaconcentraties vastgesteld.
Intra-individuele variabiliteit is laag tot matig (35%) en aangezien repaglinide dient te worden getitreerd volgens de klinische respons, wordt de werkzaamheid niet beïnvloed door interindividuele variabiliteit.
De blootstelling aan repaglinide is verhoogd bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij oudere type 2 diabetespatiënten.
De AUC (SD) na een enkelvoudige dosis van 2 mg (4 mg bij patiënten met leverinsufficiëntie) was 31,4 ng/ml x uur (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x uur (228,0) bij patiënten met leverinsufficiëntie en 117,9 ng/ml x uur (83,8) bij oudere type 2 diabetespatiënten.
26 Na 5 dagen behandeling met repaglinide (3 maal daags 2 mg) bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring:
20-39 ml/min) werd een tweemaal zo grote toename van de blootstelling (AUC) en van de halfwaardetijd (t1/2) gezien in vergelijking met personen met een normale nierfunctie.
Repaglinide wordt in hoge mate gebonden aan menselijke plasma-eiwitten (bindingspercentage hoger dan 98%).
Er werden geen klinisch relevante verschillen gezien in de farmacokinetiek van repaglinide wanneer repaglinide werd toegediend 0, 15 of 30 minuten voor de maaltijd of in nuchtere toestand.
Repaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch relevant hypoglykemisch effect geïdentificeerd.
Repaglinide en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal.
Een klein deel (minder dan 8%) van de toegediende dosis komt in de urine terecht, voornamelijk als metabolieten.
Minder dan 1% van het oorspronkelijk toegediende geneesmiddel wordt teruggevonden in de faeces.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose (E460) Watervrij calciumwaterstoffosfaat Maïszetmeel Amberlite (polacrilinekalium) Povidon (polyvidon) Glycerol 85% Magnesiumstearaat Meglumine Poloxameer IJzeroxide, rood (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De blisterverpakking (aluminium/aluminium) bevat respectievelijk 30, 90, 120 of 270 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
27 Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/076/018-020, EU/1/98/076/022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
17 augustus 1998 Datum van laatste hernieuwing:
23 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
28 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
29 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
30 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
31 A.
ETIKETTERING
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoNorm 0,5 mg, tabletten Repaglinide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat:
Repaglinide 0,5 mg;
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Glycerol 85% is een van de hulpstoffen
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
33 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/076/004 EU/1/98/076/005 EU/1/98/076/006 EU/1/98/076/023
30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
novonorm 0,5 mg
34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoNorm 0,5 mg, tabletten Repaglinide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
OVERIGE
35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoNorm 1 mg, tabletten Repaglinide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat:
Repaglinide 1 mg;
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Glycerol 85% is een van de hulpstoffen
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
36 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/076/011 EU/1/98/076/012 EU/1/98/076/013 EU/1/98/076/024
30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
novonorm 1 mg
37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoNorm 1 mg, tabletten Repaglinide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
OVERIGE
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoNorm 2 mg, tabletten Repaglinide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat:
Repaglinide 2 mg;
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Glycerol 85% is een van de hulpstoffen
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
39 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/076/018 EU/1/98/076/019 EU/1/98/076/020 EU/1/98/076/022
30 tabletten 90 tabletten 120 tabletten 270 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
novonorm 2 mg
40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NovoNorm 2 mg, tabletten Repaglinide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
OVERIGE
41 B.
BIJSLUITER
42 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
NovoNorm 0,5 mg tabletten 1 mg tabletten 2 mg tabletten
Repaglinide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is NovoNorm en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u NovoNorm inneemt 3.
Hoe wordt NovoNorm ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u NovoNorm 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS NOVONORM EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
NovoNorm is een oraal antidiabeticum dat repaglinide bevat, dat helpt uw alvleesklier meer insuline aan te maken en daardoor uw gehalte aan suiker (glucose) in het bloed verlaagt.
Type 2 diabetes is een ziekte waarbij uw alvleesklier niet genoeg insuline aanmaakt om de suiker in uw bloed te reguleren of waarbij uw lichaam niet normaal reageert op de insuline die wordt aangemaakt (vroeger bekend als niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus of ouderdomsdiabetes).
NovoNorm wordt gebruikt om type 2 diabetes te reguleren ter aanvulling op dieetmaatregelen en lichaamsbeweging: de behandeling wordt gewoonlijk gestart indien een dieet, lichaamsbeweging en gewichtsafname alleen niet voldoende uw bloedsuiker kunnen reguleren (of verlagen).
NovoNorm kan ook met metformine, een ander geneesmiddel voor diabetes, worden gegeven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U NOVONORM INNEEMT
Neem NovoNorm niet in:
• als u overgevoelig (allergisch) bent voor repaglinide of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel • als u type 1 diabetes (insuline-afhankelijke diabetes) heeft • als het zuurgehalte in uw lichaam is verhoogd (ketoacidose ten gevolge van diabetes) • als u een ernstige leveraandoening heeft • als u gemfibrozil inneemt (een geneesmiddel om verhoogd bloedvetgehalte te verlagen).
Als één van deze voor u van toepassing is, vertel het uw arts en neem NovoNorm niet in.
Wees extra voorzichtig met NovoNorm:
43 • als u een leveraandoening heeft.
NovoNorm wordt niet aanbevolen voor patiënten met een matige leveraandoening.
NovoNorm mag niet ingenomen worden bij een ernstige leveraandoening (zie Neem NovoNorm niet in). • als u een nieraandoening heeft.
NovoNorm moet voorzichtig worden gebruikt. • als u binnenkort een grote operatie moet ondergaan of nog niet zo lang geleden ernstig ziek bent geweest of een flinke ontsteking heeft gehad.
Op zulke ogenblikken kan de regulatie van uw diabetes ontregeld raken. • als u jonger dan 18 jaar of ouder dan 75 jaar bent, wordt het gebruik van NovoNorm niet aangeraden.
Er heeft geen onderzoek plaatsgevonden bij mensen van deze leeftijden.
Vertel uw arts als één van de bovenstaande situaties op u van toepassing is.
Het kan zijn dat NovoNorm niet geschikt is voor u.
Overleg met uw arts.
Wanneer u een hypoglykemie krijgt
U kunt een hypoglykemie krijgen als uw bloedglucose te laag wordt.
Dit kan gebeuren: • als u te veel NovoNorm inneemt • als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal • als u andere geneesmiddelen inneemt of als u nier of leverproblemen heeft (zie andere secties in rubriek 2.
Wat u moet weten voordat u NovoNorm inneemt).
De tekenen die wijzen op een hypoglykemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als uw bloedglucose laag is of als u een hypoglykemie voelt opkomen: eet druivensuikertabletten of een tussendoortje of een drank met veel suiker en ga daarna rusten.
Wanneer de symptomen van hypoglykemie verdwenen zijn of wanneer uw bloedglucose stabiel wordt, ga verder met uw NovoNorm-behandeling.
Vertel de mensen in uw omgeving dat u diabetes heeft en dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent) wegens een hypoglykemie, u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven.
U zou kunnen stikken. • Wanneer een ernstige hypoglykemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) of zelfs de dood tot gevolg hebben. • Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglykemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglykemieën heeft.
Misschien moet u de dosis van NovoNorm, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Als uw bloedglucose te hoog wordt
Uw bloedglucose kan te hoog worden (hyperglykemie).
Dit kan gebeuren: • als u te weinig NovoNorm heeft ingenomen • als u een infectie of koorts heeft • als u meer dan normaal eet • als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal.
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, een droge huid en een droge mond.
Overleg met uw arts.
Misschien moet u de dosis van NovoNorm, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
U kunt NovoNorm innemen met metformine, een ander geneesmiddel voor diabetes, als uw arts dit heeft voorgeschreven.
Als u gemfibrozil (om het verhoogde bloedvetgehalte te verlagen) inneemt mag u NovoNorm niet innemen.
44 Uw lichaamsreactie op NovoNorm kan veranderen als u andere geneesmiddelen gebruikt, in het bijzonder: • Monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers) (bij behandeling van depressie) • Bètablokkers (bij behandeling van hoge bloeddruk of hartklachten) • ACE-remmers (bij behandeling van hartklachten) • Salicylaten (bv. aspirine) • Octreotide (bij behandeling van kanker) • Niet-steroide anti-inflammatoire middelen (NSAID) (een soort pijnstiller) • Steroïden (anabole steroïden en corticosteroïden - bij bloedarmoede of bij behandeling van ontsteking) • Orale anticonceptiemiddelen (“ de pil”) • Thiaziden (diureticum of middel dat de uitscheiding van water door de nieren bevordert) • Danazol (bij behandeling van borstcysten en endometriose) • Schildklierproducten (bij behandeling van een te laag schildklierhormoongehalte) • Sympathicomimetica (bij behandeling van astma) • Clarithromycine, trimethoprim, rifampicine (antibiotica) • Itraconazol, ketoconazol (geneesmiddel ter bestrijding van schimmelinfecties) • Gemfibrozil (bij behandeling van verhoogde bloedvetwaarden) • Ciclosporine (gebruikt om het immuunsysteem te onderdrukken) • Fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital (ter behandeling van epilepsie) • St Janskruid (kruidengeneesmiddel).
Vertel uw arts als u één van deze geneesmiddelen of geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, kort geleden heeft gebruikt of van plan bent te gebruiken.
Gebruik van NovoNorm met voedsel en drank
Neem NovoNorm voor elke hoofdmaaltijd in.
Alcohol kan de werking van NovoNorm om de bloedglucose te verlagen, veranderen.
Wees alert op symptomen van een te laag bloedglucose (hypoglykemie).
Zwangerschap en borstvoeding
U mag NovoNorm niet innemen wanneer u zwanger bent of probeert zwanger te worden.
Raadpleeg uw arts zo spoedig mogelijk als u zwanger bent of probeert zwanger te worden tijdens de behandeling.
U mag NovoNorm niet innemen als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen kan afnemen als uw bloedglucose te laag of te hoog is.
Houd hiermee rekening dat u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen.
Vraag uw arts of u kunt rijden of machines bedienen: • als u vaak een hypoglykemie heeft • als u weinig of geen waarschuwingssignalen van een hypoglykemie heeft.
3.
HOE WORDT NOVONORM INGENOMEN
Uw arts zal uw dosis bepalen.
• De normale aanvangsdosis is 0,5 mg voor elke hoofdmaaltijd.
Neem de tabletten in met een glas water direct voor of tot 30 minuten voor elke hoofdmaaltijd. • De dosis kan door uw arts verhoogd worden tot maximaal 4 mg, in te nemen direct voor of tot 30 minuten voor iedere hoofdmaaltijd.
De aanbevolen maximale dosis per dag is 16 mg.
45 Neem nooit meer NovoNorm in dan is voorgeschreven door uw arts.
Volg bij het innemen van NovoNorm nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Wat u moet doen als u meer NovoNorm heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u te veel tabletten inneemt kan dit leiden tot een te laag bloedsuiker, waardoor een hypoglykemie optreedt.
Zie Wanneer u een hypoglykemie krijgt om te weten wat een hypoglykemie is en hoe deze te behandelen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten NovoNorm in te nemen
Wanneer u een dosis bent vergeten, neem de volgende dosis zoals gebruikelijk - neem geen dubbele dosis.
Als u stopt met het innemen van NovoNorm
Besef dat het gewenste effect niet bereikt wordt als u stopt met het innemen van NovoNorm.
Uw diabetes kan verergeren.
Als een verandering van uw behandeling nodig is, neem eerst contact op met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van NovoNorm, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan NovoNorm bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Mogelijke bijwerkingen
Vaak (kan tot 1 patiënt op 10 treffen) • Hypoglykemie (zie Wanneer u een hypoglykemie krijgt).
Het risico om een hypo te krijgen kan toenemen als u andere geneesmiddelen inneemt • Buikpijn • Diarree.
Zelden (kan tot 1 patiënt op 1.000 treffen) • Acuut coronair syndroom (maar de relatie met het geneesmiddel is onduidelijk).
Zeer zelden (kan tot 1 patiënt op 10.000 treffen) • Allergie (zoals zwelling, ademhalingsmoeilijkheden, hartkloppingen, duizeligheid, zweten, die tekenen zouden kunnen zijn van een anafylactische reactie).
Raadpleeg onmiddellijk een arts. • Braken • Verstopping • Gezichtsstoornissen • Ernstige leveraandoeningen, abnormale leverfunctie, toename van de leverenzymen in uw bloed.
Onbekende frequentie • Hypoglykemisch coma of bewusteloosheid (zeer ernstige aanvallen van een laag bloedglucose - zie Wanneer u een hypoglykemie krijgt).
Raadpleeg onmiddellijk een arts • Overgevoeligheid (die de vorm kan aannemen van uitslag, jeuk, roodheid, zwelling van de huid) • Zich ziek voelen (misselijkheid).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
46 5.
HOE BEWAART U NOVONORM
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren op een droge plaats ter bescherming tegen vocht.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Niet meer na de vervaldatum gebruiken.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand en staat vermeld op de kartonnen buitenverpakking en de blisterfolie.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat NovoNorm
Het werkzame bestanddeel is repaglinide.
De andere bestanddelen zijn:
Microkristallijne cellulose (E460), watervrij calciumwaterstoffosfaat, maïszetmeel, amberlite (polacrilinekalium), povidon (polyvidon), glycerol 85%, magnesiumstearaat, meglumine, poloxameer, geel ijzeroxide (E172) alleen in de tabletten van 1 mg en rood ijzeroxide (E172) alleen in de tabletten van 2 mg.
De tabletten zijn verkrijgbaar in drie verschillende sterkten.
De sterkten zijn 0,5 mg, 1 mg en 2 mg.
Hoe ziet NovoNorm er uit en wat is de inhoud van de verpakking
NovoNorm tabletten zijn rond en bol en dragen het gegraveerde Novo Nordisk logo (Apis stier).
De tabletten van 0,5 mg zijn wit, de tabletten van 1 mg zijn geel en de tabletten van 2 mg zijn perzikkleurig.
Er zijn vier verpakkingsgrootten verkrijgbaar.
Elke verpakking bevat 30, 90, 120 of 270 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Denemarken.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
47