European Medicines Agency
EMEA/H/C/687
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
SUTENT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Sutent?
Sutent is een geneesmiddel met als werkzame stof sunitinib.
Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules (oranje:
12,5 mg; karamelkleurig en oranje:
25 mg; karamelkleurig:
50 mg).
Wanneer wordt Sutent voorgeschreven?
Sutent wordt voorgeschreven voor de behandeling van patiënten met de volgende vormen van kanker: • gastro-intestinale stromale tumoren (GIST), een type kanker in het maag-darmgebied waarbij zich ongecontroleerde celgroei voordoet in het steunweefsel van deze organen.
Sutent wordt voorgeschreven aan GIST-patiënten met tumoren die niet operatief kunnen worden verwijderd of die zich hebben verspreid naar andere organen, wanneer de behandeling met imatinib (een ander kankerbestrijdend geneesmiddel) heeft gefaald of door de patiënt niet kan worden verdragen; • niercelcarcinoom, een vorm van nierkanker.
Sutent wordt voorgeschreven als de kanker zich in een gevorderd stadium bevindt of zich heeft verspreid naar andere organen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Sutent gebruikt?
De behandeling met Sutent mag uitsluitend worden ingesteld door artsen die ervaring hebben met de behandeling van GIST of niercelcarcinoom.
Sutent wordt toegediend in cycli van zes weken: een dosis van 50 mg per dag gedurende vier weken, gevolgd door een rustperiode van twee weken.
De aanbevolen dosis bedraagt 50 mg.
Deze kan worden bijgesteld naar een hogere of lagere dosis afhankelijk van de reactie van de patiënt op de behandeling, op voorwaarde dat de dosis niet lager wordt dan 25 mg of hoger dan 75 mg.
Hoe werkt Sutent?
De werkzame stof in Sutent, sunitinib, is een proteïnekinaseremmer.
Dit betekent dat de stof een remmende werking heeft op specifieke enzymen, de zgn. proteïnekinasen.
Deze enzymen vindt men in bepaalde receptoren aan de oppervlakte van kankercellen, zoals de ‘ KIT’ -receptoren aan de oppervlakte van GIST-cellen en vergelijkbare receptoren aan de oppervlakte van niercelcarcinoomcellen, waar ze verantwoordelijk zijn voor de groei en de verspreiding van kankercellen.
Door deze enzymen te blokkeren kan Sutent de groei en de verspreiding van de kanker beperken.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Sutent onderzocht?
De werking van Sutent werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De werkzaamheid van Sutent in het geval van GIST is onderzocht bij 312 patiënten die imatinib niet konden verdragen of bij wie de behandeling met imatinib had gefaald.
Sutent werd vergeleken met een placebo (schijnbehandeling).
De studie was dubbelblind (noch de arts noch de patiënt wisten welke behandeling de patiënt kreeg) en de maatstaf was de tijd die verliep voordat de aandoening verergerde.
In het geval van niercelcarcinoom werd Sutent onderzocht bij 750 patiënten die nog geen enkele kankerbehandeling hadden gekregen.
In de studie werden de effecten van Sutent vergeleken met die van interferon-alfa (de standaard-eerstelijnsbehandeling voor dit type kanker).
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de ‘ progressievrije overleving’ (de tijdsduur tot aan de verergering van de ziekte of tot aan het overlijden van de patiënt).
Welke voordelen bleek Sutent tijdens de studies te hebben?
Sutent was werkzamer dan de placebo bij GIST: bij patiënten die Sutent kregen, duurde het 27,3 weken voordat de ziekte verergerde, bij de placebopatiënten 6,4 weken.
De tussentijdse resultaten (resultaten die waren berekend voordat de studie voltooid was) waren goed genoeg om de studie vroegtijdig te beëindigen en om de patiënten die een placebo toegediend kregen te laten overschakelen op Sutent.
In het geval van niercelcarcinoom was de progressievrije overleving bij patiënten die Sutent ontvingen beter.
Het duurde 47,3 weken voordat de ziekte verergerde of de patiënt overleed in de Sutent-groep, tegenover 22,0 weken in de groep die interferon-alfa kreeg toegediend.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Sutent in?
In klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen van Sutent (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) anemie (laag aantal rode bloedcellen), neutropenie (laag aantal witte bloedcellen), trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes), verminderde werking van de schildklier, verminderde eetlust, smaakstoornis, hoofdpijn, hypertensie (hoge bloeddruk), epistaxis (neusbloedingen), diarree, misselijkheid, braken, stomatitis (ontsteking van het mondslijmvlies), dyspepsie (brandend maagzuur), buikpijn of opgeblazen gevoel, constipatie, glossodynie (brandend of prikkelend gevoel in of rond de mond), winderigheid, mondpijn, een droge mond, gele huid of huidverkleuring, palmoplantaire erythrodysesthesie (zwelling en gevoelloosheid van handpalmen en voetzolen), verandering van de haarkleur, huiduitslag, droge huid, haaruitval, pijn in de extremiteiten (handen en voeten) of ledematen, vermoeidheid of asthenie (zwakte), ontsteking van de slijmvliezen, oedeem, verminderde ejectiefractie (de hoeveelheid bloed die per hartslag uit het hart wordt gepompt) en gewichtsverlies.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Sutent.
Sutent mag niet worden toegediend aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor sunitinib of een van de andere bestanddelen.
Voorzichtigheid is geboden als het wordt toegediend in combinatie met sommige geneesmiddelen, zoals rifampicine (gebruikt bij tuberculose) of ketoconazol (geneesmiddel tegen schimmelaandoeningen).
Zie de bijsluiter voor de lijst van geneesmiddelen die een interactie kunnen hebben met Sutent.
Waarom is Sutent goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Sutent groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van inoperabele en/of gemetastaseerde maligne GIST na mislukking van een behandeling met imatinibmesilaat wegens resistentie of intolerantie, en voor de behandeling van gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Sutent.
Aan Sutent was aanvankelijk ‘ voorwaardelijke goedkeuring’ verleend.
Dit betekent dat er nog meer informatie over het geneesmiddel zou volgen, in het bijzonder voor wat de behandeling van niercelcarcinoom betreft.
Aangezien de firma de noodzakelijke aanvullende informatie verstrekt heeft, werd de ‘ voorwaardelijke goedkeuring’ op 11 januari 2007 omgezet in een ‘ normale goedkeuring’.
2/3 Overige informatie over Sutent:
De Europese Commissie heeft op 19 juli 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Sutent verleend aan Pfizer Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Sutent.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.
3/3
EU-nummer EU/1/06/347/001 EU/1/06/347/002 EU/1/06/347/003 EU/1/06/347/004 EU/1/06/347/005 EU/1/06/347/006
Fantasienaam SUTENT SUTENT SUTENT SUTENT SUTENT SUTENT
Sterkte 12,5 mg 25 mg 50 mg 12,5 mg 25 mg 50 mg
Farmaceutische vorm Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Flacon (HDPE) Flacon (HDPE) Flacon (HDPE) Blister (Aclar/PVC) Blister (Aclar/PVC) Blister (Aclar/PVC)
Verpakkings-grootte 30 capsules 30 capsules 30 capsules 28 capsules 28 capsules 28 capsules
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUTENT 12,5 mg harde capsules.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met 12,5 mg sunitinib.
Hulpstof(fen):
80,0 mg mannitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules.
Gelatine capsules met oranje bovenste en oranje onderste capsulehelft, met in witte opdruk “ Pfizer” op de bovenste en “ STN 12,5 mg” op de onderste capsulehelft, die geel tot oranje granulaat bevatten.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Gastro-intestinale stromatumor (GIST) SUTENT is geïndiceerd voor de behandeling van niet-operatief te verwijderen en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromatumoren (GIST) na het falen van behandeling met imatinibmesilaat, als gevolg van resistentie of intolerantie.
Gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC) SUTENT is geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van niercelcarcinoom of GIST.
De aanbevolen dosering van SUTENT is eenmaal daags oraal 50 mg, gedurende vier opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van twee weken (schema 4/2).
Samen vormt dit een complete cyclus van zes weken.
Dosisaanpassingen Veiligheid en verdraagbaarheid Aanpassingen van de dosering kunnen worden doorgevoerd in stappen van 12,5 mg op basis van de individuele veiligheid en tolerantie.
De dagdosis mag niet hoger zijn dan 75 mg en niet lager dan 25 mg.
CYP3A4-remmers/-inductoren Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-inductoren, zoals rifampicine, dient te worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT in stappen van 12,5 mg (tot maximaal 87,5 mg per dag) te verhogen, waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen.
Gelijktijdige toediening van SUTENT met krachtige CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol, dient te worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verlagen tot een minimum van 37,5 mg per dag, waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen.
2 De keuze voor alternatieve co-medicatie, die geen of minimale CYP3A4-inducerende of remmende eigenschappen heeft, dient in overweging te worden genomen.
Gebruik bij kinderen:
De veiligheid en werkzaamheid van SUTENT bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
SUTENT dient niet bij kinderen te worden gebruikt tot er meer gegevens beschikbaar zijn.
Gebruik bij oudere patiënten:
Ongeveer 34% van de deelnemers aan klinische onderzoeken met SUTENT was 65 jaar of ouder.
Er werden geen significante verschillen gevonden met betrekking tot veiligheid en effectiviteit tussen jongere en oudere patiënten.
Leverinsufficiëntie:
Aanpassing van de dosis wordt niet aanbevolen bij toediening van SUTENT aan patiënten met een milde of matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh Class A en B).
SUTENT is niet onderzocht bij personen met een ‘ Child-Pugh Class C’ verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
SUTENT kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Indien een dosis wordt vergeten, mag de patiënt geen extra dosis innemen.
De patiënt dient de gebruikelijke voorgeschreven dosering de volgende dag in te nemen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor sunitinibmalaat of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-inductoren, zoals rifampicine, kan de plasmaconcentraties van sunitinib verlagen.
Combinatie met inductoren dient daarom te worden vermeden.
Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verhogen (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol, kan de plasmaconcentraties van sunitinib verhogen.
De keuze voor een alternatieve co-medicatie die geen of minimale CYP3A4-remmende eigenschappen heeft, wordt aanbevolen.
Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verlagen (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Huid en weefsels Huidverkleuring, mogelijk het gevolg van de kleur van het actieve bestanddeel (geel), is een vaak voorkomend behandelingsgerelateerd ongewenst voorval dat bij ongeveer 30% van de patiënten optreedt.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat ook depigmentatie van haar of huid tijdens de behandeling met SUTENT kan optreden.
Andere mogelijke effecten op de huid kunnen omvatten: droogheid, verdikking of scheuren van de huid, blaren of incidentele gevallen van rash op de handpalmen of de voetzolen.
Mondpijn of – irritatie werd gemeld bij ongeveer 14% van de patiënten.
Dysgeusie (smaakstoornis) werd gemeld bij ongeveer 28% van de patiënten.
De eerder genoemde voorvallen waren niet cumulatief, kenmerkend reversibel en leidden over het algemeen niet tot het staken van de behandeling.
Bloedingen Voorvallen van bloedingen, waarvan enkele fataal, die gemeld werden door post-marketing ervaring, omvatten gastro-intestinale, ademhalingssysteem-, tumor-, urineweg- en hersenbloedingen.
Tijdens klinische studies traden bij ongeveer 2% van de patiënten met GIST behandelingsgerelateerde bloedingen van de tumor op.
Deze voorvallen kunnen plotseling optreden en kunnen zich, in het geval van longtumoren, voordoen als ernstige en levensbedreigende hemoptysis of longbloeding.
Een fatale longbloeding deed zich voor bij 2 patiënten die SUTENT kregen toegediend tijdens een klinische
3 studie bij patiënten met gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
Beide patiënten hadden een squameuze celhistologie.
SUTENT is niet geregistreerd voor het gebruik bij patiënten met NSCLC.
Bloedingen kwamen voor bij 18% van de patiënten die in een fase III-GIST-studie SUTENT kregen in vergelijking met 17% van de patiënten die placebo kregen.
Van de patiënten die SUTENT kregen voor niet eerder behandeld MRCC had 28% bloedingen, vergeleken met 7% van de patiënten die IFN-α kregen.
Zeven (1,9%) van de patiënten die sunitinibmalaat gebruikten, kregen graad 3 of ernstigere behandelingsgerelateerde bloedingen, versus 0% van de patiënten die IFN-α kregen.
Van de patiënten die sunitinibmalaat kregen voor cytokine-refractair MRCC, kreeg 26% bloedingen.
Een volledige telling van de bloedcellen en een lichamelijk onderzoek dienen onderdeel uit te maken van een routineonderzoek van dit voorval.
Neusbloeding was het meest frequent gemelde behandelings- gerelateerde hemorragische ongewenste voorval en werd gemeld bij ongeveer de helft van de patiënten met solide tumoren die hemorragische voorvallen vertoonden.
Sommige van deze voorvallen waren ernstig, maar zeer zelden waren deze fataal.
Gastro-intestinale voorvallen Misselijkheid, diarree, stomatitis, dyspepsie en braken waren de meest gemelde behandelings- gerelateerde gastro-intestinale voorvallen.
Ondersteunende zorg bij gastro-intestinale bijwerkingen die moeten worden behandeld, kan bestaan uit medicatie met een anti-emeticum of een antidiarrhoïcum.
Maagdarmkanaal Ernstige, soms fatale gastro-intestinale complicaties, waaronder gastro-intestinale perforatie, deden zich zelden voor bij patiënten met intra-abdominale maligniteiten die met SUTENT behandeld werden.
Behandelingsgerelateerde fatale gastrointestinale bloedingen traden op bij 0,5% van de patiënten die placebo kregen tijdens de fase III-GIST-studie.
Hypertensie Behandelingsgerelateerde hypertensie werd gerapporteerd bij ongeveer 16% van de patiënten met solide tumoren.
De dosering van SUTENT werd verlaagd of tijdelijk uitgesteld bij ongeveer 2,7% van deze patiëntenpopulatie.
Bij geen van deze patiënten werd de behandeling met SUTENT beëindigd.
Ernstige hypertensie (> 200 mmHg systolisch of 110 mmHg diastolisch) trad op bij 4,7% van deze patiëntenpopulatie.
Behandelingsgerelateerde hypertensie werd gemeld bij ongeveer 24% van de patiënten die sunitinibmalaat kregen voor niet-eerder behandeld MRCC vergeleken met 1% van de patiënten die IFN-α kregen.
Ernstige hypertensie trad op bij 5% van de niet eerder met sunitinibmalaat behandelde patiënten en bij 1% van de patiënten die IFN-α kregen.
Patiënten dienen gescreend te worden op hypertensie en hiervoor adequaat te worden behandeld.
Tijdelijke stopzetting wordt aangeraden bij patiënten met een ernstige hypertensie die medisch niet onder controle kan worden gehouden.
De behandeling kan worden hervat, zodra de hypertensie adequaat onder controle is.
Hematologie Graad 3 en 4 verminderde absolute aantallen neutrofielen werden gemeld bij respectievelijk 10% en 1,7% van de patiënten in de fase III-GIST-studie en bij respectievelijk 16% en 1,6% van de patiënten in de fase III-MRCC-studie.
Graad 3 en 4 verminderde aantallen bloedplaatjes werden gemeld bij respectievelijk 3,7% en 0,4% van de patiënten in de fase III-GIST-studie en bij respectievelijk 8,2% en 1,1% van de patiënten in de fase III-MRCC-studie.
Bovenstaande voorvallen waren niet cumulatief, waren kenmerkend reversibel en leidden in het algemeen niet tot het beëindigen van de behandeling.
Geen van deze voorvallen in de fase III studies was fataal, maar zeldzame fatale hematologische voorvallen werden gemeld door post-marketing ervaring.
Bij patiënten die een behandeling met SUTENT krijgen, dient aan het begin van elke behandelingscyclus een volledige telling van de bloedcellen te worden uitgevoerd.
Cardiovasculair Cardiovasculaire voorvallen, waarvan enkele fataal, die gemeld werden door post-marketing ervaring, omvatten afname van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) en hartfalen.
Tijdens klinische studies trad een afname van de LVEF van ≥ 20% en beneden de ondergrens van de normaalwaarde op bij ongeveer 2% van de met SUTENT behandelde GIST-patiënten, bij 4% van de cytokine-refractaire
4 MRCC-patiënten en bij 2% van de patiënten die een placebo kregen.
Deze LVEF-afname bleek niet in ernst toe te nemen en vaak verbeterde de LVEF bij het voortzetten van de behandeling.
In het onderzoek bij niet eerder behandeld MRCC hadden 21% van de SUTENT-patiënten en 12% van de interferon-α - patiënten (IFN -α) een LVEF-waarde beneden de ondergrens van de normaalwaarde.
Bij één patiënt (< 1%) die SUTENT kreeg, werd de diagnose congestief hartfalen (CHF) gesteld.
Behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen, zoals 'hartfalen', 'congestief hartfalen' of 'linkerventrikelfalen', werden gemeld bij 0,7% van de patiënten met solide tumoren en 1% van de patiënten, die met een placebo werden behandeld.
Alle patiënten hadden GIST.
Tijdens de fase III- GIST-studie (n=312) traden behandelingsgerelateerde fatale cardiale voorvallen op bij 1% van de patiënten in elke studie-arm (d.w.z. de SUTENT- en placebo-armen).
Tijdens een fase II-studie bij cytokine-refractaire MRCC-patiënten kreeg 0,9% van de patiënten een behandelingsgerelateerd fataal myocardinfarct en tijdens de fase III-studie bij niet eerder behandelde MRCC-patiënten, ondervonden 0,6% van de patiënten van de IFN-α -arm en 0 patiënten van de SUTENT-arm fatale cardiale voorvallen.
De relatie, voor zover die er is, tussen de remming van receptortyrosinasekinase (RTK) en de hartfunctie blijft onduidelijk.
Patiënten bij wie zich binnen 12 maanden voorafgaand aan de toediening van SUTENT cardiale voorvallen voordeden, zoals myocardinfarct (waaronder ernstige/onstabiele angina), coronaire/perifere bypass-operatie, symptomatisch congestief hartfalen (CHF), cerebrovasculair accident, TIA of longembolie, werden van de klinische studies met SUTENT uitgesloten.
Klinische signalen en symptomen van CHF dienen nauwgezet gevolgd te worden, in het bijzonder bij patiënten met cardiale risicofactoren en/of een voorgeschiedenis van coronaire arteriële aandoeningen.
Artsen wordt aangeraden om dit risico af te wegen tegen de potentiële voordelen van het geneesmiddel.
Deze patiënten dienen tijdens behandeling met SUTENT zorgvuldig te worden gecontroleerd op klinische verschijnselen en symptomen van CHF.
Uitgangswaarde- en periodieke evaluaties van de LVEF dienen eveneens te worden overwogen tijdens behandeling met SUTENT.
Bij patiënten zonder cardiale risicofactoren dient een uitgangswaarde-evaluatie van de ejectiefractie te worden overwogen.
Bij het zich klinisch manifesteren van CHF wordt beëindiging van de behandeling met SUTENT aanbevolen.
De dosering van SUTENT dient te worden onderbroken en/of verlaagd bij patiënten zonder klinisch bewijs voor CHF, maar met een ejectiefractie < 50% en > 20% onder de uitgangswaarde.
QT-intervalverlenging Gegevens uit niet-klinische (in-vitro en in-vivo) studies bij hogere doses dan de aanbevolen humane dosis wijzen er op dat sunitinib een potentiële remmer is van het repolarisatieproces van de cardiale actiepotentiaal (bijv. verlenging van het QT-interval).
Verlengingen van het QTc-interval tot meer dan 500 msec kwamen voor bij 0,5% en veranderingen van uitgangswaarde boven 60 msec kwamen voor bij 1,1% van de 450 patiënten met solide tumoren; beide parameters zijn erkend als potentieel significante veranderingen.
Bij ongeveer tweemaal de therapeutische concentraties bleek SUTENT het QTcF-interval (Frederica's Correction) te verlengen.
QT-intervalverlenging werd onderzocht in een studie bij 24 patiënten van 20-87 jaar met gevorderde maligniteiten.
De resultaten van deze studie wezen uit dat sunitinib een effect had op de QTc (gedefinieerd als gemiddelde voor placebo gecorrigeerde verandering van > 10 msec met een 90% bovenste CI grens > 15 msec) bij therapeutische concentratie (dag 3) met gebruikmaking van de binnen-de-dag uitgangswaarde correctiemethode, en bij hogere dan therapeutische concentratie (dag 9) met gebruikmaking van beide uitgangswaarde correctiemethoden.
Geen enkele patiënt had een QTC- waarde > 500 msec.
Hoewel een effect op de QTcF werd waargenomen op dag 3 op 24 uur na dosis (dat wil zeggen bij de verwachte therapeutische plasmaconcentratie na de aanbevolen startdosis van 50 mg) met de binnen-de-dag uitgangswaarde correctiemethode, is de klinische betekenis hiervan onduidelijk.
Bij gebruik van uitgebreide seriële ECG onderzoeken op tijdstippen die overeenkwamen met hetzij therapeutische of groter dan therapeutische blootstelling werd er bij geen enkele patiënt in de evalueerbare of ITT populaties ontwikkeling van QTc-verlenging waargenomen die als “ ernstig” (dat wil zeggen gelijk aan of groter dan graad 3 volgens CTCAE versie 3.0) moet worden beschouwd.
Bij therapeutische plasmaconcentraties was de maximale gemiddelde afwijking van de QTcF (Frederica’ s Correction) ten opzichte van de uitgangswaarde 9,6 msec (90% CI 15,1 msec).
Bij
5 ongeveer tweemaal de therapeutische concentraties was de maximale QTcF afwijking ten opzichte van de uitgangswaarde 15,4 msec (90% CI 22,4 msec).
Moxifloxacin (400 mg) dat als positieve controle werd gebruikt, liet een maximale gemiddelde QTcF afwijking ten opzichte van de uitgangswaarde zien van 5,6 msec.
Geen enkele persoon ondervond een effect op het QTc-interval groter dan graad 2 (CTCAE versie 3.0).
Geen van de patiënten vertoonde een hartaritmie.
QT-intervalverlenging kan leiden tot een verhoogd risico van ventriculaire aritmieën, waaronder Torsade de pointes.
Torsade de pointes is waargenomen bij < 0.1% van de aan SUTENT blootgestelde patiënten.
SUTENT dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, bij patiënten die anti-aritmica gebruiken of bij patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte, bradycardie of elektrolytstoornissen.
Gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4-remmers, die de plasmaconcentraties van sunitinib kunnen verhogen, dient met voorzichtigheid te worden toegepast en de dosis van SUTENT dient te worden verlaagd (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Veneuze trombo-embolische voorvallen Behandelingsgerelateerde veneuze thrombo-embolische voorvallen werden gemeld bij ongeveer 1,0% van de patiënten met solide tumoren die in klinische studies SUTENT kregen, waaronder GIST en MRCC.
In een fase III-GIST-studie kregen zeven SUTENT-patiënten (3%) en geen van de placebopatiënten veneuze trombo-embolische voorvallen; bij vijf van de zeven patiënten trad er een graad 3 diepveneuze trombose (DVT) op en bij twee een graad 1 of 2 DVT.
Vier van deze zeven GIST-patiënten stopten met de behandeling na de eerste waarneming van DVT.
Bij zeven patiënten (1,9%) die SUTENT kregen in de fase III-niet eerder behandeld MRCC-studie en bij vier patiënten (2%) uit de twee studies bij cytokine-refractair MRCC werden behandelingsgerelateerde veneuze trombo-embolische voorvallen gerapporteerd.
Zes van deze patiënten hadden een longembolie, één van graad 3 en vijf van graad 4, terwijl vijf van deze patiënten DVT hadden, één van graad 1, één van graad 2 en drie van graad 3.
Bij één patiënt werd de toediening onderbroken.
Bij de niet eerder behandelde MRCC-patiënten die IFN-α kregen, traden zes (2%) veneuze trombo- embolische voorvallen op; één patiënt (< 1%) kreeg een graad 3-DVT en vijf patiënten (1%) hadden een longembolie, één van graad 1 en vier van graad 4.
In de GIST en MRCC registratie-studies werden géén voorvallen met fatale afloop gemeld.
Voorvallen met fatale afloop werden waargenomen onder post-marketing omstandigheden (zie Ademhalingsstelselvoorvallen en rubriek 4.8).
Ademhalingsstelselvoorvallen Patiënten bij wie zich in de achterliggende 12 maanden longembolie had voorgedaan, werden uitgesloten van deelname aan klinische studies met SUTENT.
Bij patiënten die SUTENT kregen in fase III registratie-studies werden behandelingsgerelateerde longvoorvallen gemeld (dat wil zeggen dyspnoe, pleurale effusie, longembolie of longoedeem): bij ongeveer 0,5% van de patiënten met GIST en bij ongeveer 14% van de patiënten met MRCC.
Er werden zeldzame voorvallen met fatale afloop gemeld.
Ongeveer 8% van de patiënten met solide tumoren, waaronder GIST en MRCC, die SUTENT kregen in klinische studies, ondervonden behandelingsgerelateerde longvoorvallen.
Gevallen van longembolie werden waargenomen bij ongeveer 1,3% van de patiënten met GIST en bij ongeveer 0,8% van de patiënten met MRCC die in fase III studies SUTENT kregen (zie rubriek 4.4 – Veneuze thrombo-embolische voorvallen).
Schildklierdisfunctie Een nulmeting van de schildklierfunctie d.m.v. een laboratoriumbepaling wordt aanbevolen en patiënten met hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie dienen volgens de standaard medische praktijk te worden behandeld vóór de behandeling met sunitinib wordt gestart.
Tijdens de behandeling met sunitinib dienen alle patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op verschijnselen of symptomen van schildklierdisfunctie.
Bij patiënten met verschijnselen en/of symptomen die wijzen opschildklierdisfunctie, dient de schildklierfunctie in het laboratorium te worden onderzocht en volgens de standaard medische praktijk te worden behandeld.
6 Hypothyreoïdie werd als ongewenst voorval gemeld bij 7 patiënten (4%) in de twee studies bij cytokine-refractair MRCC, en in de studie bij niet eerder behandeld MRCC bij negen SUTENT- patiënten (2%) en één patiënt (< 1%) in de IFN-α -arm.
Daarnaast werd een toename van het TSH gemeld bij 4 cytokine-refractaire MRCC-patiënten (2%).
Over het geheel genomen was er bij 7% van de MRCC-populatie klinisch bewijs of bewijs op grond van laboratoriumonderzoek voor tijdens de behandeling optredende hypothyreoïdie.
Tijdens de behandeling optredende hypothyreoïdie werd gezien bij 8 GIST-patiënten (4%) die SUTENT kregen, versus 1 (1%) van de placebopatiënten.
Zeldzame gevallen van hyperthyreoïdie, sommige gevolgd door hypothyreoïdie, zijn gemeld in klinische studies en door post-marketing ervaring.
Pancreatitis Een verhoogde activiteit van het serumlipase en amylase werd waargenomen bij patiënten met diverse solide tumoren die SUTENT kregen toegediend.
De toename van de lipase-activiteit was van voorbijgaande aard en ging over het algemeen bij personen met diverse solide tumoren niet gepaard met verschijnselen of symptomen van pancreatitis.
Pancreatitis is zelden (< 1%) waargenomen bij patiënten die SUTENT kregen voor GIST of MRCC.
Er zijn gevallen van ernstige pancreasvoorvallen gemeld, sommige met fatale afloop.
Indien zich symptomen van pancreatitis voordoen, dienen patiënten te stoppen met het gebruik van SUTENT en te worden voorzien van adequate ondersteunende zorg.
Leverfunctie Ernstige gevallen van SUTENT gerelateerde hepatobiliaire voorvallen zijn gemeld bij patiënten met solide tumoren; leverfalen werd waargenomen bij < 1% van deze patiënten.
Er zijn gevallen van hepatobiliaire voorvallen gemeld, sommige met fatale afloop.
Indien zich verschijnselen of symptomen van leverfalen voordoen, dient het gebruik van SUTENT te worden gestopt en dient adequate ondersteunende zorg te worden verleend.
Nierfunctie De veiligheid van doorgezette behandeling met SUTENT bij patiënten met milde tot ernstige proteïnurie is niet systematisch onderzocht.
Er zijn gevallen van proteïnurie en zeldzame gevallen van nefrotisch syndroom gemeld.
Uitgangswaarde-urinalyse wordt aanbevolen, en patiënten dienen te worden gevolgd ten aanzien van de ontwikkeling of verergering van proteïnurie.
Behandeling met SUTENT dient te worden gestaakt bij patiënten met nefrotisch syndroom.
Convulsies In klinische studies met SUTENT en in post-marketing ervaring werden convulsies waargenomen bij patiënten met of zonder radiologisch aangetoonde hersenmetastasen.
Tevens waren er zeldzame (< 1%) meldingen van patiënten met convulsies en radiologisch bewijs voor het ‘ reversible posterior leukoencephalopathy syndrome’ (RPLS).
Patiënten met convulsies en met verschijnselen of symptomen die wijzen op RPLS, zoals hypertensie, hoofdpijn, verminderde alertheid, veranderingen in het mentaal functioneren, en visusverlies, waaronder corticale blindheid, dienen medisch gecontroleerd te worden, met inbegrip van controle van de hypertensie.
Tijdelijke opschorting van de behandeling met SUTENT wordt aanbevolen; na herstel kan de behandeling worden hervat op basis van het oordeel van de behandelende arts.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die de plasmaconcentraties van sunitinib kunnen verhogen:
Gelijktijdige toediening van sunitinibmalaat met de krachtige CYP3A4-remmer ketoconazol leidde tot een verhoging van de Cmax en AUC0-â van het complex [sunitinib + primaire metaboliet] van respectievelijk 49% en 51%, na toediening van een enkele dosis sunitinibmalaat bij gezonde vrijwilligers.
Toediening van SUTENT in combinatie met krachtige remmers van de CYP3A4-groep (zoals ritonavir, itraconazol, erytromycine, claritromycine, grapefruitsap (pompelmoessap)) kan de concentratie van sunitinib verhogen.
7 Combinatie met deze remmers dient daarom te worden vermeden, of er dient alternatieve co-medicatie te worden gekozen die geen of minimale CYP3A4-remmende eigenschappen heeft.
Indien dit niet mogelijk is kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verlagen tot een minimum van 37,5 mg per dag, waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen (zie rubriek 4.2).
Geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van sunitinib kunnen verlagen:
Gelijktijdig gebruik van SUTENT met de CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een verlaging van de Cmax en AUC0-â van het complex [sunitinib + primaire metaboliet] van respectievelijk 23% en 46% na toediening van een enkele dosis SUTENT bij gezonde vrijwilligers.
Toediening van SUTENT met krachtige inductoren van de CYP3A4-groep (zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als St.- Janskruid) kan de concentratie van sunitinib verlagen.
Combinatie met inductoren dient daarom te worden vermeden, of er dient een alternatieve co-medicatie te worden gekozen die geen of minimale CYP3A4-inducerende eigenschappen heeft.
Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verhogen in stappen van 12,5 mg (tot 87,5 mg per dag), waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen (zie rubriek 4.2).
Om de streefconcentraties van sunitinib te behouden dient de keuze van co-medicatie met minder kans op enzyminductie te worden overwogen.
Indien dit niet mogelijk is, kunnen aanpassingen van de dosis van SUTENT nodig zijn (zie rubriek 4.2).
Bloedingen zijn zelden waargenomen bij patiënten die met SUTENT waren behandeld (zie rubriek 4.4).
Patiënten die een gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen (bv. warfarine, acenocoumarol) toegediend krijgen, dienen eventueel periodiek te worden gecontroleerd door middel van volledige telling van de bloedcellen (bloedplaatjes), stollingsfactoren (PT/ INR) en lichamelijk onderzoek.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen onderzoeken gedaan bij zwangere vrouwen die SUTENT gebruiken.
In dierstudies is voortplantingstoxiciteit aangetoond, waaronder foetale misvormingen (zie rubriek 5.3).
SUTENT dient niet te worden gebruikt gedurende de zwangerschap of bij vrouwen die geen adequate anticonceptie toepassen, tenzij het potentiële voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Indien het geneesmiddel tijdens de zwangerschap gebruikt wordt, of indien de patiënte zwanger wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel, dient de patiënte op de hoogte te worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen te worden geadviseerd niet zwanger te worden tijdens de behandeling met SUTENT.
Op basis van niet-klinische bevindingen kunnen er risico’ s optreden voor de mannelijke en de vrouwelijke fertiliteit door behandeling met SUTENT (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding Sunitinib en/ of zijn metabolieten worden uitgescheiden in rattenmelk.
Het is niet bekend of sunitinib of zijn primaire actieve metaboliet worden uitgescheiden in menselijke melk.
Omdat geneesmiddelen vaak worden uitgescheiden in menselijke melk en omdat dit mogelijk tot ernstige ongewenste voorvallen kan leiden bij zuigelingen, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met SUTENT.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te gebruiken
Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat ze duizeligheid kunnen ervaren tijdens de behandeling met SUTENT.
8 4.8 Bijwerkingen
De belangrijkste behandelingsgerelateerde ernstige ongewenste voorvallen die verband houden met de SUTENT behandeling van patiënten met solide tumoren waren longembolie (1%), trombocytopenie (1%), tumorbloeding (0,9%), neutropenie gepaard gaand met koorts (0,4%) en hypertensie (0,4%).
De meest voorkomende behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (ervaren door tenminste 20% van de patiënten) van welke graad dan ook omvatten: vermoeidheid; maagdarmstoornissen, zoals diarree, misselijkheid, ontsteking van het mondslijmvlies, dyspepsie en braken; huidverkleuring; dysgeusie en anorexia.
Bij patiënten met solide tumoren waren vermoeidheid, hypertensie en neutropenie de meest voorkomende behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen met een maximale ernst van graad 3 en was verhoogd lipase het meest voorkomende behandelingsgerelateerde ongewenste voorval met een maximale ernst van graad 4.
Hepatitis en leverfalen trad op bij < 1% van de patiënten en een verlengd QT-interval bij < 0,1% (zie rubriek 4.4).
Andere fatale bijwerkingen dan genoemd in bovenstaande rubriek 4.4 of in onderstaande rubriek 4.8, waarvan wordt verondersteld dat ze mogelijk te wijten zijn aan SUTENT, omvatten multi-systeem orgaanfalen, verspreide intravasculaire coagulatie, peritoneale bloeding, rhabdomyolyse, cerebrovasculair accident, dehydratie, bijnierinsufficiëntie, nierfalen, longfalen, pleurale effusie, pneumothorax, shock en plotselinge dood.
Behandelingsgerelateerde ongewenste reacties die gemeld werden bij > 2% van de patiënten met solide tumoren worden hieronder opgesomd, per systeem/ orgaanklasse, frequentie en ernst.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1000 tot < 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10 000 tot < 1/ 1000), zeer zelden (< 1/ 10 000).
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens de GIST-studies
Systeem/ orgaan- klasse
Frequentie
Ongewenste reacties
Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak
Anemie Neutropenie Trombocytopenie Leukopenie Lymfopenie
86 (19,5%) 81 (18,4%) 67 (15,2%) 26 (5,9%) 10 (2,3%)
24 (5,5%) 39 (8,9%) 19 (4,3%) 9 (2,0%) 3 (0,7%)
3 (0,7%) 5 (1,1%) 6 (1,4%) 1 (0,2%) 1 (0,2%)
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
Hypothyreoïdie
59 (13,4%)
5 (1,1%)
1 (0,2%)
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust a
117 (26,6%)
8 (1,8%)
0 (0,0%)
Zenuwstelsel- aandoeningen
Zeer vaak
Smaakstoornissen b
105 (23,9%)
1 (0,2%)
0 (0,0%)
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak
Hoofdpijn Paresthesie Duizeligheid Perifere neuropathie
76 (17,3%) 27 (6,1%) 18 (4,1%) 11 (2,5%)
5 (1,1%) 1 (0,2%) 1 (0,2%) 0 (0,0%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Vaak
Hypo-esthesie
10 (2,3%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Bloedvat- aandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie
101 (23,0%)
43 (9,8%)
0 (0,0%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Vaak Vaak
Neusbloeding Dyspnoe
28 (6,4%) 16 (3,6%)
1 (0,2%) 2 (0,5%)
0 (0,0%) 0 (0,0%)
Nier- en urineweg- aandoeningen
Vaak
Chromaturie
18 (4,1%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak
Diarree
187 (42,5%)
24 (5,5%)
0 (0,0%)
9
Systeem/ orgaan- klasse
Frequentie
Ongewenste reacties
Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
aandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak
Misselijkheid Braken Stomatitis Dyspepsie Buikpijnc / distensie
161 (36,6%) 98 (22,2%) 90 (20,5%) 80 (18,2%) 77 (17,5%)
15 (3,4%) 7 (1,6%) 7 (1,6%) 4 (0,9%) 15 (3,4%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (0,5%)
Zeer vaak
Flatulentie
46 (10,5%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Zeer vaak Vaak Vaak
Pijn in de mond Obstipatie Glossodynie
44 (10,0%) 37 (8,4%) 37 (8,4%)
2 (0,5%) 2 (0,5%) 0 (0,0%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Vaak Vaak
Droge mond Gastro- oesofageale reflux
31 (7,0%) 12 (2,7%)
0 (0,0%) 1 (0,2%)
0 (0,0%) 0 (0,0%)
Vaak
Zweertjes in de mond
11 (2,5%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Vaak
Onbehaaglijk gevoel in de mond
11 (2,5%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Zeer vaak
Gele huid/ huidverkleuri ng
146 (33,2%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Zeer vaak
Palmoplantair erytrodysesthesie- syndroom
106 (24,1%)
27 (6,1%)
0 (0,0%)
Zeer vaak
Haarkleur- veranderingen
67 (15,2%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Zeer vaak
Rash***
64 (14,5%)
3 (0,7%)
0 (0,0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak
Droge huid Alopecia Dermatitis Periorbitaal oedeem
41 (9,3%) 33 (7,5%) 29 (6,6%) 20 (4,5%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,2%) 0 (0,0%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Huidreacties Erytheem Eczeem Pruritus Hyperpigmentatie van de huid
20 (4,5%) 18 (4,1%) 16 (3,6%) 16 (3,6%) 15 (3,4%)
3 (0,7%) 0 (0,0%) 1 (0,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Vaak Vaak Vaak
Huidschilfering Blaren Lesie van de huid
12 (2,7%) 10 (2,3%) 10 (2,3%)
0 (0,0%) 1 (0,2%) 1 (0,2%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Pijn in extremiteit Gewrichtspijn Spierpijn Spierspasme Rugpijn Spierzwakte
54 (12,3%) 39 (8,9%) 29 (6,6%) 21 (4,8%) 11 (2,5%) 10 (2,3%)
5 (1,1%) 3 (0,7%) 0 (0,0%) 1 (0,2%) 2 (0,5%) 1 (0,2%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Vermoeidheid/ Asthenie
287 (65,2%)
64 (14,5%)
5 (1,1%)
10 Systeem/ orgaan- klasse
Frequentie
Ongewenste reacties
Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
toedieningsplaats- stoornissen
Zeer vaak
Ontsteking van de slijmvliezen
70 (15,9%)
6 (1,4%)
1 (0,2%)
Zeer vaak Vaak
Oedeemd Pyrexie
59 (13,4%) 26 (5,9%)
1 (0,2%) 2 (0,5%)
0 (0,0%) 0 (0,0%)
Psychiatrische aandoeningen
Vaak
Slapeloosheid
14 (3,2%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Onderzoeken
Vaak Vaak
Verhoogd lipase Verminderd aantal witte bloedcellen e
35 (8,0%) 33 (7,5%)
12 (2,7%) 15 (3,4%)
7 (1,6%) 0 (0,0%)
Vaak
Verminderde linkerventrikel- ejectiefractie
27 (6,1%)
5 (1,2%)
0 (0,0%)
Vaak
Verlaagd hemoglobine
27 (6,1%)
6 (1,4%)
0 (0,0%)
Vaak
Verminderd aantal bloedplaatjes
25 (5,7%)
4 (0,9%)
1 (0,2%)
Vaak Vaak
Gewichtsafname Verhoogd bloedcreatinine- fosfokinase
23 (5,2%) 22 (5,0%)
1 (0,2%) 1 (0,2%)
0 (0,0%) 1 (0,2%)
Vaak Vaak
Verhoogd amylase Verhoogd aspartaat- aminotransferase
21 (4,8%) 18 (4,1%)
8 (1,8%) 2 (0,5%)
0 (0,0%) 1 (0,2%)
Vaak
Verhoogd alanine- aminotransferase
12 (2,7%)
1 (0,2%)
0 (0,0%)
Welk ongewenst voorval dan ook
414 (94,1%)
204 (46,4%)
53 (12,0%)
De volgende termen zijn gecombineerd: a Anorexia en verminderde eetlust b Dysgeusie, ageusie en smaakstoornissen c Pijn in de onderbuik en pijn in de bovenbuik d Oedeem, perifeer oedeem en gezichtsoedeem e Verminderd aantal witte bloedcellen, verminderd aantal neutrofielen en verminderd aantal leukocyten
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens cytokine-refractaire studies en studies bij niet eerder behandeld MRCC
Systeem/ orgaanklasse
Frequentie
Ongewenste reacties
Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak
Neutropenie Thrombocytopenie Anemie Leukopenie Lymfopenie
89 (16,4%) 86 (15,8%) 67 (12,3%) 45 (8,3%) 21 (3,9%)
46 (8,5%) 37 (6,8%) 20 (3,7%) 16 (2,9%) 12 (2,2%)
5 (0,9%) 5 (0,9%) 3 (0,6%) 0 (0%) 1 (0,2%)
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
Hypothyreoïdie
67 (12,3%)
7 (1,3%)
0 (0,0%)
Oogaandoeningen
Vaak
Toegenomen tranenvloed
39 (7,2%)
0 (0%)
0 (0%)
Vaak
Ooglidoedeem
12 (2,2%)
0 (0%)
0 (0%)
11
Systeem/ orgaanklasse Voedings- en
Frequentie
Ongewenste reacties
Alle graden Graad n (%) n (%)
3
Graad 4 n (%)
stofwisselings- stoornissen
Zeer Vaak
Verminderde eetlust a
205 (37,7%)
9 (1,7%)
0 (0%)
Vaak
Dehydratie
33 (6,1%)
7 (1,3%)
1 (0,2%)
Zenuwstelsel- aandoeningen
Zeer vaak
Smaak stoornissen b
250 (46,0%)
1 (0,2%)
0 (0%)
Zeer vaak Vaak Vaak
Hoofdpijn Duizeligheid Paresthesie
82 (15,1%) 38 (7,0%) 36 (5,9%)
3 (0,6%) 2 (0,4%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak Vaak
Perifere neuropathie Hypoesthesie Hyperesthesie
33 (6,1%) 20 (3,7%) 17 (3,1%)
1 (0,2%) 0 (0%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Bloedvat- aandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie
143 (26,3%)
55 (10,1%)
0 (0%)
Vaak Vaak
Blozen Opvliegers
17 (3,1%) 12 (2,2%)
0 (0%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Zeer vaak
Neusbloeding
86 (15,8%)
3 (0,6%)
0 (0%)
mediastinum- aandoeningen
Vaak Vaak
Dyspnoe Faryngolaryngeale pijn
45 (8,3%) 29 (5,3%)
6 (1,1%) 2 (0,4%)
0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak
Hoest Dysfonie Droge neus Ademnood bij inspanning
23 (4,2%) 16 (2,9%) 14 (2,6%) 12 (2,2%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak
Verstopte neus Pleurale effusie
12 (2,2%) 12 (2,2%)
0 (0%) 3 (0,6%)
0 (0%) 0 (0%)
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Zeer vaak
Diarree
326 (59,9%)
38 (7,0%)
0 (0%)
Zeer vaak
Misselijkheid
290 (53,3%)
19 (3,5%)
0 (0%)
Zeer vaak
Dyspepsie
189 (34,7%)
8 (1,5%)
0 (0%)
Zeer vaak
Stomatitis
185 (34,0%)
13 (2,4%)
0 (0%)
Zeer vaak
Braken
178 (32,7%)
17 (3,1%)
0 (0%)
Zeer vaak
Buikpijn c / distensie
106 (19,5%)
10 (1,8%)
0 (0%)
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak
Obstipatie Glossodynie Flatulentie Pijn in de mond Droge mond Gastro-oesofageale reflux
83 (15,3%) 63 (11,6%) 60 (11,0%) 60 (11,0%) 56 (10,3%) 50 (9,2%)
1 (0,2%) 0 (0%) 0 (0,0%) 2 (0,4%) 0 (0%) 2 (0,4%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Dysfagie Cheilitis Bloedend tandvlees Aambeien Proctalgie
20 (3,7%) 19 (3,5%) 18 (3,3%) 18 (3,3%) 17 (3,1%)
2 (0,4%) 1 (0,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,2%)
1 (0,2%) 1 (0,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
12 Systeem/ orgaanklasse
Frequentie
Ongewenste reacties Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Vaak
Zweertjes in de 16 (2,9%) mond
0 (0,0%)
1 (0,2%)
Vaak
Onbehaaglijk gevoel 15 (2,8%) in de maag
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Vaak
Rectaal bloedverlies 13 (2,4%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Zeer vaak
Palmoplantair 144 erythrodysesthesie- (26,5%) syndroom
46 (8,5%)
0 (0,0%0
Zeer vaak
Gele verkleuring 144 / Huidverkleuring (26,5%0
1 (0,2%)
0 (0%)
Zeer vaak
Rash 121 (22,2%)
2 (0,4%)
1 (0,2%)
Zeer vaak
Droge huid 108 (19,9%)
1 (0,2%)
0 (0%)
Zeer vaak
Veranderingen van 103 de haarkleur (18,9%)
0 (0%)
0 (0%)
Zeer vaak Vaak Vaak
Alopecia 64 (11,8%) Erytheem 51 (9,4%) Schilfering van de 47 (8,6%) huid
0 (0%) 2 (0,4%) 4 (0,7%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Jeuk 40 (7,4%) Periorbitaal oedeem 31 (5,7%) Dermatitis 27 (5,0%) Huidlesie 26 (4,8%) Nagel 25 (4,6%) stoornis/ verkleuring
1 (0,2%) 1 (0,2%) 4 (0,7%) 1 (0,2%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak
Blaren 23 (4,2%) Huidreacties 23 (4,2%) Hyperkeratose 22 (4,0%) Acne 19 (3,5%)
1 (0,2%) 6 (1,1%) 4 (0,7%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Pijn in extremiteit 96 (17,6%) Gewrichtspijn 49 (9,0%) Spierpijn 48 (8,8%) Spierspasme 26 (4,8%) Rugpijn 17 (3,1%)
6 (1,1%) 1 (0,2%) 2 (0,4%) 2 (0,4%) 2 (0,4%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Vermoeidheid/ 397 asthenie (73,0%)
95 (17,5%)
1 (0,2%)
toedieningsplaats- stoornissen
Zeer vaak
Ontsteking van de 127 slijmvliezen (23,3%) d
8 (1,5%)
0 (0%)
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Oedeem 99 (18,2%) Koorts 37 (6,8%) Rillingen 35 (6,4%) Pijn 20 (3,7%) Borstpijn 13 (2,4%)
5 (0,9%) 3 (0,6%) 2 (0,4%) 0 (0%) 2 (0,4%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Psychiatrische aandoeningen
Vaak
Slapeloosheid 22 (4,0%)
0 (0%)
0 (0%)
Vaak
Depressie 15 (2,8%)
1 (0,2%)
0 (0%)
Onderzoeken
Zeer vaak
Verminderde 84 (15,4%) ejectiefractie
16 (2,9%)
0 (0%)
Zeer vaak Vaak
Gewichtsafname 57 (10,5%) Verminderd aantal 41 (7,5%) bloedplaatjes
1 (0,2%) 15 (2,8%)
0 (0%) 2 (0,4%)
13 Systeem/ orgaanklasse
Frequentie
Ongewenste reacties Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Vaak
Verlaagd aantal 37 (6,8%) witte bloedcellen e
16 (2,9%)
0 (0,0%)
Vaak Vaak
Verhoogd lipase 36 (6,6%) Verlaagd 25 (4,6%) hemoglobine
19 (3,5%) 8 (1,5%)
11 (2%) 0 (0,0%)
Vaak
Verhoogd 19 (3,5%) bloedcreatinefosfoki nase
7 (1,3%)
2 (0,4%)
Vaak
Verhoogd aspartaat 18 (3,3%) aminotransferase
7 (1,3%)
0 (0,0%)
Vaak
Verhoogd 18 (3,3%) bloedamylase
11 (2,0%)
2 (0,4%)
Vaak
Verhoogd 15 (2,8%) bloedcreatinine
2 (0,4%)
0 (0,0%)
Vaak
Verhoogde 15 (2,8%) bloeddruk
2 (0,4%)
0 (0,0%)
Vaak
Verhoogd alanine 14 (2,6%) aminotransferase
7 (1,3%)
2 (0,4%)
Welk ongewenst 524 voorval dan ook (96,3%)
296 (54,4%)
57 (10,5%)
De volgende termen zijn gecombineerd: a Anorexia en verminderde eetlust b Dysgeusie, ageusie en smaakstoornissen c Pijn in de onderbuik en pijn in de bovenbuik d Oedeem, perifeer oedeem en gezichtsoedeem e Verminderd aantal witte bloedcellen, verminderd aantal neutrofielen en verminderd aantal leukocyten *
Bijwerkingen uit postmarketing ervaring
De volgende soorten reacties zijn gemeld uit postmarketing ervaring met SUTENT.
Deze omvatten zowel spontane casusrapporten als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de ‘ expanded access’ programma’ s, klinisch- farmacologische studies en verkennende studies van niet- goedgekeurde indicaties.
Hartaandoeningen:
Soms:
Hartfalen, congestief hartfalen, linkerventrikelfalen Zelden:
Verlengd QT-interval, torsade de pointes
Maagdarmstelselaandoeningen:
Soms:
Pancreatitis Zelden:
Gastro-intestinale perforatie
Lever- en galaandoeningen:
Soms:
Leverfalen Onderzoeken:
Soms:
Verhoogd thyroïd stimulerend hormoon (TSH) Infecties en parasitaire aandoeningen:
Niet bekend:
Infecties (met of zonder neutropenie)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Niet bekend:
Longaandoeningen
Myopathie en/ of rhabdomyolyse
Niet bekend:
Niet bekend:
Pleurale effusie Longembolie en longfalen
14
Voorvallen van thromboëmbolie: er zijn gevallen van longembolie gemeld, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Infecties en parasitaire aandoeningen: gevallen van ernstige infectie (met of zonder neutropenie), waaronder pneumonie, zijn gemeld.
In enkele gevallen was de afloop fataal.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: zeldzame gevallen van myopathie en/ of rhabdomyolyse zijn gemeld, waarvan sommige met acuut nierfalen.
Patiënten met verschijnselen of symptomen van spiertoxiciteit dienen te worden behandeld volgens de standaard medische praktijk.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: er zijn zeldzame gevallen van thrombotische microangiopathie gemeld.
Tijdelijke onderbreking van het gebruik van SUTENT wordt aanbevolen; de behandeling kan worden hervat na herstel en ter beoordeling van de behandelende arts.
Endocriene aandoeningen: in klinische studies en door post-marketing ervaring zijn zeldzame gevallen van hyperthyreoïdie gemeld, sommige gevolgd door hypothyreoïdie (zie ook rubriek 4.4).
Nier- en urinewegaandoeningen: er zijn gevallen van proteïnurie en zeldzame gevallen van nefrotisch syndroom gemeld.
De veiligheid van doorgezette behandeling met SUTENT bij patiënten met milde tot ernstige proteïnurie is niet systematisch onderzocht.
Behandeling met SUTENT dient te worden gestaakt bij patiënten met nefrotisch syndroom (zie ook rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met acute overdosering van SUTENT.
Er bestaat geen specifiek antidotum voor overdosering met SUTENT en behandeling van overdosering dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen.
Indien nodig kan niet-geresorbeerd geneesmiddel worden verwijderd door middel van braken of maagspoelingen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplastica - Proteïnetyrosinekinaseremmer, ATC-code:
L01XE04
Sunitinibmalaat remt meerdere receptortyrosinekinasen (RTK’ s), die betrokken zijn bij de tumorgroei, pathologische angiogenese en metastatische progressie van kanker.
Sunitinib werd geïdentificeerd als een remmer van “ platelet-derived growth factor” -receptoren (PDGFRα en PDGFRβ), “ vascular endothelial growth factor” -receptoren (VEGFR1, VEGFR2 en VEGFR3), de stamcelfactorreceptor (KIT), Fms-achtige tyrosinekinase-3 (FLT3), de kolonie-stimulerende-factor receptor (CSF-1R) en de van de gliacellijn afkomstige neurotrofische factorreceptor (RET).
De primaire metaboliet vertoont een vergelijkbare potentie als sunitinib in biochemische en cellulaire bepalingen.
KLINISCHE ONDERZOEKEN De klinische veiligheid en werkzaamheid van SUTENT zijn onderzocht bij de behandeling van patiënten met maligne gastro-intestinale stromatumoren (GIST) die resistent waren voor imatinib (d. w. z. dat de ziekte zich verder ontwikkelde tijdens of na afloop van behandeling met imatinib) of die imatinib niet konden verdragen (d. w. z. dat ze significante toxiciteit ervoeren tijdens de behandeling met imatinib, waardoor verdere behandeling was uitgesloten) en de behandeling van patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC).
De werkzaamheid is gebaseerd op de tijd-tot-tumorprogressie en een toename van de overleving bij GIST, en op progressievrije overleving en objectieve responspercentages voor respectievelijk niet eerder behandeld en cytokine-refractair MRCC.
15 Gastro-intestinale stromatumoren Een initiële open-label dosis-escalatiestudie werd uitgevoerd bij patiënten met GIST na falen van de behandeling met imatinib (mediane maximale dagdosis 800 mg) wegens resistentie of intolerantie.
Zevenennegentig patiënten werden ingedeeld volgens diverse doseringen en schema’ s; 55 patiënten kregen 50 mg volgens het aanbevolen behandelingsschema van 4 weken behandelen en 2 weken rust (“ 4/ 2 schema”).
Bij dit onderzoek was de mediane tijd-tot-tumorprogressie (TTP) 34,0 weken (95% CI 22,0 – 46,0 weken).
Een fase III, gerandomiseerd, dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek naar SUTENT werd uitgevoerd bij patiënten met GIST die imatinib niet verdroegen of bij wie tijdens of na afloop van de behandeling met imatinib progressie van de ziekte was opgetreden (mediane maximale dagdosis 800 mg).
Tijdens dit onderzoek kregen 312 patiënten gerandomiseerd (2:1) eenmaal daags ofwel 50 mg SUTENT of een placebo oraal toegediend in een 4/ 2 schema, tot de ziekte zich verder ontwikkelde of tot deelname aan de studie om een andere reden werd beëindigd (207 patiënten kregen SUTENT en 105 patiënten kregen placebo).
Het primaire eindpunt van het onderzoek naar de werkzaamheid was de TTP, gedefinieerd als de tijd vanaf de randomisatie tot aan de eerste objectieve vaststelling van progressie van de tumor.
De mediane TTP bij gebruik van SUTENT was 28,9 weken (95% CI 21,3 – 34,1), hetgeen statistisch significant langer was dan de TTP van 5,1 weken (95% CI 4,4 – 10,1 weken) bij placebo.
Het verschil in totale overleving was statistisch gezien in het voordeel van SUTENT [hazard ratio:
0,491 (95% CI 0,290-0,831)]; in vergelijking met de SUTENT arm was het risico van overlijden in de placebo-arm 2 maal zo hoog.
De sterftepercentages waren 14% voor SUTENT tegenover 25% voor placebo.
Ten tijde van de analyse was de mediane totale overleving in geen van beide behandelarmen al bereikt.
Niet eerder behandeld gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC) Er werd een gerandomiseerde, multicenter, internationale fase III-studie uitgevoerd waarin de werkzaamheid en veiligheid werden geëvalueerd van sunitinib ten opzichte van IFN-α bij patiënten met niet eerder behandeld gemetastaseerd niercelcarcinoom.
Zevenhonderdvijftig patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar de behandelingsarmen; zij werden behandeld met ofwel sunitinib in herhaalde cycli van 6 weken, bestaande uit 4 weken waarin dagelijks oraal 50 mg werd toegediend, gevolgd door 2 weken rust (schema 4/ 2), ofwel IFN-α toegediend als een subcutane injectie van 3 miljoen eenheden (ME) in de eerste week, 6 ME in de tweede week, en 9 ME in de derde week en daarna wekelijks op 3 niet-opeenvolgende dagen.
Het primaire eindpunt met betrekking tot de werkzaamheid was progressievrije overleving (PFS).
In deze studie bedroeg de mediane PFS voor de met sunitinib behandelde groep 47,3 weken, vergeleken met 22,0 weken voor de met IFN-α behandelde groep; de hazard ratio was 0,415 (95%-CI:
0,320- 0,539, p-waarde < 0,001).
Cytokine-refractair gemetastaseerd niercelcarcinoom Een fase-2 onderzoek naar SUTENT werd uitgevoerd bij patiënten die refractair waren voor een eerdere cytokinetherapie met interleukine-2 of interferon-α.
Drieënzestig patiënten kregen eenmaal per dag oraal een startdosering SUTENT van 50 mg, gedurende vier achtereenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van twee weken.
Samen vormt dit een complete cyclus van zes weken (schema 4/ 2).
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de objectieve response rate (ORR), gebaseerd op de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST).
In dit onderzoek was de objectieve response rate 36,5% (95% CI 24,7 – 49,6) en de mediane TTP was 37,7 weken (95% CI 24,0- 46,4 weken).
Een bevestigend, open-label, single-arm multicenter onderzoek waarbij de werkzaamheid en veiligheid van SUTENT werden geëvalueerd, werd uitgevoerd bij patiënten met MRCC die refractair waren voor een eerdere cytokinebehandeling.
Honderdenzes patiënten kregen tenminste een dosis SUTENT van 50 mg in een 4/ 2-schema.
16 Het primaire eindpunt van dit onderzoek naar de werkzaamheid was het objective responspercentage (ORR).
Secundaire eindpunten waren onder meer TTP, duur van respons (duration of response, DR) en totale overleving (overall survival, OS).
De ORR van dit onderzoek was 35,8% (95% CI 26,8-47,5%).
De mediane DR en OS waren nog niet bereikt.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van sunitinib en sunitinibmalaat is onderzocht bij 135 gezonde vrijwilligers en bij 266 patiënten met solide tumoren.
Absorptie Na orale toediening van sunitinib worden de maximale concentraties (Cmax) over het algemeen gezien 6 tot 12 uur (Tmax) na de dosering.
Voedsel heeft geen effect op de biologische beschikbaarheid van sunitinib.
Distributie De binding van sunitinib en zijn primaire actieve metaboliet aan menselijk plasmaproteïne was bij in- vitrobepalingen respectievelijk 95% en 90%, waarbij geen duidelijke afhankelijkheid van de concentratie werd waargenomen.
Het schijnbaar verdelingsvolume (V/ F) voor sunitinib was groot – 2230 l - hetgeen wijst op weefseldistributie.
Metabolisme De berekende in-vitroKi-waarden voor alle geteste CYP-isovormen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 en CYP4A9/ 11) toonden aan dat het onwaarschijnlijk is dat sunitinib en zijn primaire actieve metaboliet in enige klinisch relevante mate het metabolisme inhiberen van geneesmiddelen die door deze enzymen kunnen worden gemetaboliseerd.
In-vitrostudies tonen aan dat SUTENT de belangrijkste CYP-enzymen, waaronder CYP3A4, niet induceert of inhibeert.
Biotransformatie Sunitinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, het cytochrome P450-enzym, dat zijn primaire actieve metaboliet produceert.
Deze primaire actieve metaboliet wordt vervolgens verder gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van SUTENT met de krachtige CYP3A4-inductor rifampicine resulteerde in een ongeveer 56% en 78% verlaging van respectievelijk de Cmax en de AUC0-â, na één toediening van SUTENT aan gezonde vrijwilligers.
De toediening van SUTENT met andere inductoren van de CYP3A4-familie (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als Sint-Janskruid) kan de sunitinibconcentraties verlagen.
Eliminatie Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de feces (61%), waarbij 16% van de toegediende dosis als geneesmiddel en metabolieten renaal wordt uitgescheiden.
Sunitinib en zijn primaire actieve metaboliet waren de belangrijkste geneesmiddelgerelateerde verbindingen die in plasma, urine en feces werden geïdentificeerd; zij namen respectievelijk 91,5%, 86,4% en 73,8% van de radioactiviteit in gepoolde monsters voor hun rekening.
Minder belangrijke metabolieten werden geïdentificeerd in urine en feces, maar werden over het algemeen niet gevonden in plasma.
De totale orale klaring (CL/ F) was 34-62 l/ uur.
Verslechtering van de orgaanfuncties Leverinsufficiëntie:
Sunitinib en zijn primaire metaboliet worden voornamelijk door de lever gemetaboliseerd.
Systemische blootstelling na een eenmalige dosis SUTENT was gelijk bij personen met een milde of matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh Class A en B) in vergelijking met personen met een normale leverfunctie.
SUTENT is niet onderzocht bij personen met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh Class C).
Patiënten met ALT of AST > 2,5 x ULN (bovengrens
17 van de normaalwaarde) of > 5,0 x ULN, indien te wijten aan levermetastasen, waren van de studies bij kankerpatiënten uitgesloten.
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinische studies uitgevoerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Van de studies werden patiënten met een serumcreatinine > 2,0 x ULN uitgesloten.
Farmacokinetische populatieanalyses toonden aan dat de schijnbare klaring van sunitinib (CL/ F) niet gewijzigd werd door de creatinineklaring in de geëvalueerde nierfunctierange (42-347 ml/ min).
Plasmafarmacokinetiek Na orale toediening bij gezonde vrijwilligers zijn de eliminatiehalfwaardetijden van sunitinib en zijn primaire actieve desethylmetaboliet respectievelijk ongeveer 40 tot 60 uur en 80 tot 110 uur.
Bij doseringen tussen 25 en 100 mg nemen het oppervlak onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) en de Cmax proportioneel toe met de dosering.
Bij herhaalde dagelijkse toediening accumuleert sunitinib drie- tot viervoudig en de primaire actieve metaboliet zeven- tot tienvoudig.
Steady-stateconcentraties van sunitinib en zijn primaire actieve metaboliet worden binnen 10 tot 14 dagen bereikt.
Op dag 14 zijn de gecombineerde plasmaspiegels van sunitinib en zijn actieve metaboliet 62,9-101 ng/ ml.
Van deze ‘ target’ concentraties werd verwacht dat ze op grond van preklinische gegevens in vitro de receptorfosforylatie remmen, en in vivo leiden tot stilstand of vermindering van tumorgroei.
De primaire actieve metaboliet neemt 23 tot 37% van de totale blootstelling voor zijn rekening.
Er zijn geen significante wijzigingen in de farmacokinetiek van sunitinib of de primaire actieve metaboliet waargenomen bij herhaalde dagelijkse toediening of bij herhaalde cycli in de geteste doseringsregimes.
De farmacokinetiek was vergelijkbaar bij alle geteste populaties met solide tumoren en bij gezonde vrijwilligers.
Farmacokinetische populatieanalyses van demografische gegevens wijzen uit dat er ten aanzien van gewicht of ECOG-score geen aanpassingen in de dosering noodzakelijk zijn.
De beschikbare gegevens tonen aan dat vrouwen een ongeveer 30% lagere schijnbare sunitinibklaring (CL/ F) kunnen vertonen dan mannen: dit verschil behoeft echter geen aanpassingen van de dosering.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In tot 9 maanden durende toxiciteitstudies met herhaalde toediening bij ratten en apen werden de “ primary target organ” -effecten vastgesteld in het maagdarmkanaal (braken en diarree bij apen), de bijnieren (corticale congestie en/ of bloeding bij ratten en apen, inclusief necrose gevolgd door fibrose bij ratten), het hemolymfopoiëtisch systeem (beenmerghypocellulariteit, en lymfoïde depletie van de thymus, de milt en de lymfeknoop), de exocriene pancreas (acineuze celdegranulatie met enkelvoudige celnecrose), de speekselklier (acineuze hypertrofie), het botgewricht (verdikking van de groeischijf), de baarmoeder (atrofie) en de ovaria (afname van de follikelontwikkeling).
Al deze bevindingen deden zich voor bij blootstelling aan klinisch relevante plasmaspiegels van sunitinib.
Aanvullend zijn effecten waargenomen in andere studies, waaronder verlenging van het QTc-interval, LVEF-reductie, hypertrofie van de hypofyse en tubulaire atrofie van de testes, toename van de mesangiale cellen in de nier, bloedingen in het maagdarmkanaal en het mondslijmvlies en hypertrofie van de cellen van de hypofysevoorkwab.
Van veranderingen in de uterus (endometriumatrofie) en de groeischijven (verdikking van de epifysairschijf of kraakbeendysplasie) wordt aangenomen dat ze verband houden met de farmacologische werking van sunitinib.
De meeste bevindingen waren reversibel na 2 tot 6 weken zonder behandeling.
Genotoxiciteit De potentiële genotoxiciteit van sunitinib werd in vitro en in vivo bepaald.
Sunitinib was niet mutageen bij bacteriën, waarbij gebruik gemaakt werd van metabole activatie uit rattenlever.
Sunitinib induceerde in vitro geen structurele chromosomale afwijkingen in lymfocyten in menselijk perifeer bloed.
Polyploïdie (numerieke chromosomale afwijkingen) werd in vitro waargenomen in lymfocyten in menselijk perifeer bloed, zowel met als zonder metabole activatie.
Sunitinib was in vivo niet clastogeen in beenmerg van ratten.
De belangrijkste primaire actieve metaboliet is niet onderzocht op mogelijke genotoxiciteit.
18 Carcinogeniciteit Met sunitinibmalaat zijn geen carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd.
Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit Er werden geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke fertiliteit in reproductietoxiciteitstudies waargenomen.
In toxiciteitstudies met herhaalde toediening bij ratten en apen werden echter effecten op de vrouwelijke fertiliteit waargenomen in de vorm van folliculaire atresie, degeneratie van de corpora lutea, veranderingen van het endometrium in de baarmoeder en gewichtsvermindering van de baarmoeder en de eierstokken bij blootstelling aan klinisch relevante systemische concentraties.
Effecten op de mannelijke fertiliteit bij ratten werden waargenomen in de vorm van een tubulaire atrofie van de testes, een vermindering van het aantal spermatozoa in de bijballen en colloïdale depletie in de prostaat en de zaadblaasjes bij een blootstelling aan plasmaspiegels die 18 maal hoger lagen dan in de klinische praktijk wordt waargenomen.
Bij ratten was een embryofoetale mortaliteit duidelijk in de vorm van een significante reductie van het aantal levende foetussen, een verhoogd aantal resorpties, een toename van de postimplantatieverliezen en het verlies van alle jongen bij 8 van de 28 zwangere vrouwtjes bij blootstellingen aan plasmaspiegels die 5,5 maal hoger lagen dan in de klinische praktijk wordt waargenomen.
Bij konijnen waren reducties van het gewicht van de zwangere baarmoeder en van het aantal levende foetussen toe te schrijven aan een toename van het aantal resorpties, een toename van de postimplantatieverliezen en het verlies van alle jongen bij 4 van de 6 zwangere vrouwtjes bij blootstellingen aan plasmaspiegels die 3 maal hoger lagen dan in de klinische praktijk wordt waargenomen.
Behandeling met sunitinib bij ratten gedurende de organogenese resulteerde in ontwikkelingseffecten.
Deze effecten bestonden uit een toegenomen incidentie van foetale skeletmisvormingen, meestal in de vorm van een vertraagde botvorming van de thoracale/ lumbale wervels.
Ze deden zich voor bij blootstellingen aan plasmaspiegels die 6 maal hoger lagen dan in de klinische praktijk wordt waargenomen.
Bij konijnen bestonden de ontwikkelingseffecten uit een verhoogde incidentie van hazenlip bij blootstellingen aan plasmaspiegels die ongeveer gelijk waren als die in de klinische praktijk worden waargenomen, en een verhoogde incidentie van hazenlip en gespleten gehemelte bij blootstellingen die 2,7 maal hoger lagen dan in de klinische praktijk wordt waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Mannitol Natriumcroscarmellose Povidon Magnesiumstearaat
Capsuleomhulsel:
Gelatine Rood ijzeroxide (E172) Titaniumdioxide (E171)
Drukinkt:
Schellak Propyleenglycol Natriumhydroxide Povidon Titaniumdioxide (E171)
19 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit product zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) flessen, voorzien van een polypropyleendop, met 30 capsules.
Aclar/ PVC transparante blisterverpakking met aluminiumfolie, bedekt met hitteverzegelingslak, die 28 (4 x 7) harde capsules bevat.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 347/ 001 EU/ 1/ 06/ 347/ 004
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
19 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
20 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUTENT 25 mg harde capsules.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met 25,0 mg sunitinib.
Hulpstof(fen):
39,663 mg mannitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules.
Gelatine capsules met karamelkleurige bovenste en oranje onderste capsulehelft, met in witte opdruk "Pfizer" op de bovenste en "STN 25 mg" op de onderste capsulehelft, die geel tot oranje granulaat bevatten.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Gastro-intestinale stromatumor (GIST) SUTENT is geïndiceerd voor de behandeling van niet-operatief te verwijderen en/ of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromatumoren (GIST) na het falen van behandeling met imatinibmesilaat, als gevolg van resistentie of intolerantie.
Gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC) SUTENT is geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd en/ of gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van nier- celcarcinoom of GIST.
De aanbevolen dosering van SUTENT is eenmaal daags oraal 50 mg, gedurende vier opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van twee weken (schema 4/ 2).
Samen vormt dit een complete cyclus van zes weken.
Dosisaanpassingen Veiligheid en verdraagbaarheid Aanpassingen van de dosering kunnen worden doorgevoerd in stappen van 12,5 mg op basis van de individuele veiligheid en tolerantie.
De dagdosis mag niet hoger zijn dan 75 mg en niet lager dan 25 mg.
CYP3A4-remmers/ -inductoren Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-inductoren, zoals rifampicine, dient te worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT in stappen van 12,5 mg (tot maximaal 87,5 mg per dag) te verhogen, waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen.
Gelijktijdige toediening van SUTENT met krachtige CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol, dient te worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verlagen tot een minimum van 37,5 mg per dag, waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen.
21 De keuze voor alternatieve co-medicatie, die geen of minimale CYP3A4-inducerende of remmende eigenschappen heeft, dient in overweging te worden genomen.
Gebruik bij kinderen:
De veiligheid en werkzaamheid van SUTENT bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
SUTENT dient niet bij kinderen te worden gebruikt tot er meer gegevens beschikbaar zijn.
Gebruik bij oudere patiënten:
Ongeveer 34% van de deelnemers aan klinische onderzoeken met SUTENT was 65 jaar of ouder.
Er werden geen significante verschillen gevonden met betrekking tot veiligheid en effectiviteit tussen jongere en oudere patiënten.
Leverinsufficiëntie:
Aanpassing van de dosis wordt niet aanbevolen bij toediening van SUTENT aan patiënten met een milde of matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh Class A en B).
SUTENT is niet onderzocht bij personen met een ‘ Child-Pugh Class C’ verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
SUTENT kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Indien een dosis wordt vergeten, mag de patiënt geen extra dosis innemen.
De patiënt dient de gebruikelijke voorgeschreven dosering de volgende dag in te nemen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor sunitinibmalaat of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-inductoren, zoals rifampicine, kan de plasmaconcentraties van sunitinib verlagen.
Combinatie met inductoren dient daarom te worden vermeden.
Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verhogen (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol, kan de plasmaconcentraties van sunitinib verhogen.
De keuze voor een alternatieve co-medicatie die geen of minimale CYP3A4-remmende eigenschappen heeft, wordt aanbevolen.
Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verlagen (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Huid en weefsels Huidverkleuring, mogelijk het gevolg van de kleur van het actieve bestanddeel (geel), is een vaak voorkomend behandelingsgerelateerd ongewenst voorval dat bij ongeveer 30% van de patiënten optreedt.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat ook depigmentatie van haar of huid tijdens de behandeling met SUTENT kan optreden.
Andere mogelijke effecten op de huid kunnen omvatten: droogheid, verdikking of scheuren van de huid, blaren of incidentele gevallen van rash op de handpalmen of de voetzolen.
Mondpijn of – irritatie werd gemeld bij ongeveer 14% van de patiënten.
Dysgeusie (smaakstoornis) werd gemeld bij ongeveer 28% van de patiënten.
De eerder genoemde voorvallen waren niet cumulatief, kenmerkend reversibel en leidden over het algemeen niet tot het staken van de behandeling.
Bloedingen Voorvallen van bloedingen, waarvan enkele fataal, die gemeld werden door post-marketing ervaring, omvatten gastro-intestinale, ademhalingssysteem-, tumor-, urineweg- en hersenbloedingen.
Tijdens klinische studies traden bij ongeveer 2% van de patiënten met GIST behandelingsgerelateerde bloedingen van de tumor op.
Deze voorvallen kunnen plotseling optreden en kunnen zich, in het geval van longtumoren, voordoen als ernstige en levensbedreigende hemoptysis of longbloeding.
Een fatale longbloeding deed zich voor bij 2 patiënten die SUTENT kregen toegediend tijdens een klinische
22 studie bij patiënten met gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
Beide patiënten hadden een squameuze celhistologie.
SUTENT is niet geregistreerd voor het gebruik bij patiënten met NSCLC.
Bloedingen kwamen voor bij 18% van de patiënten die in een fase III-studie SUTENT kregen in vergelijking met 17% van de patiënten die placebo kregen.
Van de patiënten die SUTENT kregen voor niet eerder behandeld MRCC had 28% bloedingen, vergeleken met 7% van de patiënten die IFN-α kregen.
Zeven (1,9%) van de patiënten die sunitinibmalaat gebruikten, kregen graad 3 of ernstigere behandelingsgerelateerde bloedingen, versus 0% van de patiënten die IFN-α kregen.
Van de patiënten die sunitinibmalaat kregen voor cytokine-refractair MRCC, kreeg 26% bloedingen.
Een volledige telling van de bloedcellen en een lichamelijk onderzoek dienen onderdeel uit te maken van een routine-onderzoek van dit voorval.
Neusbloeding was het meest frequent gemelde behandelingsgerelateerde hemorragische ongewenste voorval en werd gemeld bij ongeveer de helft van de patiënten met solide tumoren die hemorragische voorvallen vertoonden.
Sommige van deze voorvallen waren ernstig, maar zeer zelden waren deze fataal.
Gastro-intestinale voorvallen Misselijkheid, diarree, stomatitis, dyspepsie en braken waren de meest gemelde behandelingsgerelateerde gastro-intestinale voorvallen.
Ondersteunende zorg bij gastro-intestinale bijwerkingen die moeten worden behandeld, kan bestaan uit medicatie met een anti-emeticum of een antidiarrhoïcum.
Maagdarmkanaal Ernstige, soms fatale gastro-intestinale complicaties, waaronder gastro-intestinale perforatie, deden zich zelden voor bij patiënten met intra-abdominale maligniteiten die met SUTENT behandeld werden.
Behandelingsgerelateerde fatale gastrointestinale bloedingen traden op bij 0,5% van de patiënten die placebo kregen tijdens de fase III-GIST-studie.
Hypertensie Behandelingsgerelateerde hypertensie werd gerapporteerd bij ongeveer 16% van de patiënten met solide tumoren.
De dosering van SUTENT werd verlaagd of tijdelijk uitgesteld bij ongeveer 2,7% van deze patiëntenpopulatie.
Bij geen van deze patiënten werd de behandeling met SUTENT beëindigd.
Ernstige hypertensie (> 200 mmHg systolisch of 110 mmHg diastolisch) trad op bij 4,7% van deze patiëntenpopulatie.
Behandelingsgerelateerde hypertensie werd gemeld bij ongeveer 24% van de patiënten die sunitinibmalaat kregen voor niet eerder behandeld MRCC vergeleken met 1% van de patiënten die IFN-α kregen.
Ernstige hypertensie trad op bij 5% van de niet eerder met sunitinibmalaat behandelde patiënten en bij 1% van de patiënten die IFN-α kregen.
Patiënten dienen gescreend te worden op hypertensie en hiervoor adequaat te worden behandeld.
Tijdelijke stopzetting wordt aangeraden bij patiënten met een ernstige hypertensie die medisch niet onder controle kan worden gehouden.
De behandeling kan worden hervat, zodra de hypertensie adequaat onder controle is.
Hematologie Graad 3 en 4 verminderde absolute aantallen neutrofielen werden gemeld bij respectievelijk 10% en 1,7% van de patiënten in de fase III-GIST-studie en bij respectievelijk 16% en 1,6% van de patiënten in de fase III-MRCC-studie.
Graad 3 en 4 verminderde aantallen bloedplaatjes werden gemeld bij respectievelijk 3,7% en 0,4% van de patiënten in de fase III-GIST-studie en bij respectievelijk 8,2% en 1,1% van de patiënten in de fase III-MRCC-studie.
Bovenstaande voorvallen waren niet cumulatief, waren kenmerkend reversibel en leidden in het algemeen niet tot het beëindigen van de behandeling.
Geen van deze voorvallen in de fase III studies was fataal, maar zeldzame fatale hematologische voorvallen werden gemeld door post-marketing ervaring.
Bij patiënten die een behandeling met SUTENT krijgen, dient aan het begin van elke behandelingscyclus een volledige telling van de bloedcellen te worden uitgevoerd.
Cardiovasculair Cardiovasculaire voorvallen, waarvan enkele fataal, die gemeld werden door post-marketing ervaring, omvatten afname van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) en hartfalen.
Tijdens klinische studies trad een afname van de LVEF van ≥ 20% en beneden de ondergrens van de normaalwaarde op bij
23 ongeveer 2% van de met SUTENT behandelde GIST-patiënten, bij 4% van de cytokine-refractaire MRCC-patiënten en bij 2% van de patiënten die een placebo kregen.
Deze LVEF-afname bleek niet in ernst toe te nemen en vaak verbeterde de LVEF bij het voortzetten van de behandeling.
In het onderzoek bij niet eerder behandeld MRCC hadden 21% van de SUTENT-patiënten en 12% van de interferon-α -patiënten (IFN-α) een LVEF-waarde beneden de ondergrens van de normaalwaarde.
Bij één patiënt (< 1%) die SUTENT kreeg, werd de diagnose congestief hartfalen (CHF) gesteld.
Behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen, zoals 'hartfalen ', 'congestief hartfalen' of 'linkerventrikelfalen ', werden gemeld bij 0,7% van de patiënten met solide tumoren en 1% van de patiënten, die met een placebo werden behandeld.
Alle patiënten hadden GIST.
Tijdens de fase III- GIST-studie (n=312) traden behandelingsgerelateerde fatale cardiale voorvallen op bij 1% van de patiënten in elke studie-arm (d. w. z. de SUTENT- en placebo-armen).
Tijdens een fase II-studie bij cytokine-refractaire MRCC-patiënten kreeg 0,9% van de patiënten een behandelingsgerelateerd fataal myocardinfarct en tijdens de fase III-studie bij niet eerder behandelde MRCC-patiënten, ondervonden 0,6% van de patiënten van de IFN-α -arm en 0 patiënten van de SUTENT-arm fatale cardiale voorvallen.
De relatie, voor zover die er is, tussen de remming van receptortyrosinasekinase (RTK) en de hartfunctie blijft onduidelijk.
Patiënten bij wie zich binnen 12 maanden voorafgaand aan de toediening van SUTENT cardiale voorvallen voordeden, zoals myocardinfarct (waaronder ernstige/ onstabiele angina), coronaire/ perifere bypass-operatie, symptomatisch congestief hartfalen (CHF), cerebrovasculair accident, TIA of longembolie, werden van de klinische studies met SUTENT uitgesloten.
Klinische signalen en symptomen van CHF dienen nauwgezet gevolgd te worden, in het bijzonder bij patiënten met cardiale risicofactoren en/ of een voorgeschiedenis van coronaire arteriële aandoeningen.
Artsen wordt aangeraden om dit risico af te wegen tegen de potentiële voordelen van het geneesmiddel.
Deze patiënten dienen tijdens behandeling met SUTENT zorgvuldig te worden gecontroleerd op klinische verschijnselen en symptomen van CHF.
Uitgangswaarde- en periodieke evaluaties van de LVEF dienen eveneens te worden overwogen tijdens behandeling met SUTENT.
Bij patiënten zonder cardiale risicofactoren dient een uitgangswaarde-evaluatie van de ejectiefractie te worden overwogen.
Bij het zich klinisch manifesteren van CHF wordt beëindiging van de behandeling met SUTENT aanbevolen.
De dosering van SUTENT dient te worden onderbroken en/ of verlaagd bij patiënten zonder klinisch bewijs voor CHF, maar met een ejectiefractie < 50% en > 20% onder de uitgangswaarde.
QT-intervalverlenging Gegevens uit niet-klinische (in-vitro en in-vivo) studies bij hogere doses dan de aanbevolen humane dosis wijzen er op dat sunitinib een potentiële remmer is van het repolarisatieproces van de cardiale actiepotentiaal (bijv. verlenging van het QT-interval).
Verlengingen van het QTc-interval tot meer dan 500 msec kwamen voor bij 0,5% en veranderingen van uitgangswaarde boven 60 msec kwamen voor bij 1,1% van de 450 patiënten met solide tumoren; beide parameters zijn erkend als potentieel significante veranderingen.
Bij ongeveer tweemaal de therapeutische concentraties bleek SUTENT het QTcF-interval (Frederica's Correction) te verlengen.
QT-intervalverlenging werd onderzocht in een studie bij 24 patiënten van 20-87 jaar met gevorderde maligniteiten.
De resultaten van deze studie wezen uit dat sunitinib een effect had op de QTc (gedefinieerd als gemiddelde voor placebo gecorrigeerde verandering van > 10 msec met een 90% bovenste CI grens > 15 msec) bij therapeutische concentratie (dag 3) met gebruikmaking van de binnen-de-dag uitgangswaarde correctiemethode, en bij hogere dan therapeutische concentratie (dag 9) met gebruikmaking van beide uitgangswaarde correctiemethoden.
Geen enkele patiënt had een QTC- waarde > 500 msec.
Hoewel een effect op de QTcF werd waargenomen op dag 3 op 24 uur na dosis (dat wil zeggen bij de verwachte therapeutische plasmaconcentratie na de aanbevolen startdosis van 50 mg) met de binnen-de-dag uitgangswaarde correctiemethode, is de klinische betekenis hiervan onduidelijk.
Bij gebruik van uitgebreide seriële ECG onderzoeken op tijdstippen die overeenkwamen met hetzij therapeutische of groter dan therapeutische blootstelling werd er bij geen enkele patiënt in de evalueerbare of ITT populaties ontwikkeling van QTc-verlenging waargenomen die als “ ernstig” (dat wil zeggen gelijk aan of groter dan graad 3 volgens CTCAE versie 3.0) moet worden beschouwd.
24 Bij therapeutische plasmaconcentraties was de maximale gemiddelde afwijking van de QTcF (Frederica’ s Correction) ten opzichte van de uitgangswaarde 9,6 msec (90% CI 15,1 msec).
Bij ongeveer tweemaal de therapeutische concentraties was de maximale QTcF afwijking ten opzichte van de uitgangswaarde 15,4 msec (90% CI 22,4 msec).
Moxifloxacin (400 mg) dat als positieve controle werd gebruikt, liet een maximale gemiddelde QTcF afwijking ten opzichte van de uitgangswaarde zien van 5,6 msec.
Geen enkele persoon ondervond een effect op het QTc-interval groter dan graad 2 (CTCAE versie 3.0).
Geen van de patiënten vertoonde een hartaritmie.
QT-intervalverlenging kan leiden tot een verhoogd risico van ventriculaire aritmieën, waaronder Torsade de pointes.
Torsade de pointes is waargenomen bij < 0,1% van de aan SUTENT blootgestelde patiënten.
SUTENT dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, bij patiënten die anti-aritmica gebruiken of bij patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte, bradycardie of elektrolytstoornissen.
Gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4-remmers, die de plasmaconcentraties van sunitinib kunnen verhogen, dienen met voorzichtigheid te worden toegepast en de dosis van SUTENT dient te worden verlaagd (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Veneuze trombo-embolische voorvallen Behandelingsgerelateerde veneuze thrombo-embolische voorvallen werden gemeld bij ongeveer 1,0% van de patiënten met solide tumoren die in klinische studies SUTENT kregen, waaronder GIST en MRCC.
In een fase III-GIST-studie kregen zeven SUTENT-patiënten (3%) en geen van de placebopatiënten veneuze trombo-embolische voorvallen; bij vijf van de zeven patiënten trad er een graad 3 diepveneuze trombose (DVT) op en bij twee een graad 1 of 2 DVT.
Vier van deze zeven GIST-patiënten stopten met de behandeling na de eerste waarneming van DVT.
Bij zeven patiënten (1,9%) die SUTENT kregen in de fase III-niet eerder behandeld MRCC-studie en bij vier patiënten (2%) uit de twee studies bij cytokine-refractair MRCC werden behandelingsgerelateerde veneuze trombo-embolische voorvallen gerapporteerd.
Zes van deze patiënten hadden een longembolie, één van graad 3 en vijf van graad 4, terwijl vijf van deze patiënten DVT hadden, één van graad 1, één van graad 2 en drie van graad 3.
Bij één patiënt werd de toediening onderbroken.
Bij de niet eerder behandelde MRCC-patiënten die IFN-α kregen, traden zes (2%) veneuze trombo- embolische voorvallen op; één patiënt (< 1%) kreeg een graad 3-DVT en vijf patiënten (1%) hadden een longembolie, één van graad 1 en vier van graad 4.
In de GIST en MRCC registratie-studies werden géén voorvallen met fatale afloop gemeld.
Voorvallen met fatale afloop werden waargenoemen onder post-marketing omstandigheden (zie Ademhalingsstelselvoorvallen en rubriek 4.8).
Ademhalingsstelselvoorvallen Patiënten bij wie zich in de achterliggende 12 maanden longembolie had voorgedaan, werden uitgesloten van deelname aan klinische studies met SUTENT.
Bij patiënten die SUTENT kregen in fase III registratie-studies werden behandelingsgerelateerde longvoorvallen gemeld (dat wil zeggen dyspnoe, pleurale effusie, longembolie of longoedeem): bij ongeveer 0,5% van de patiënten met GIST en bij ongeveer 14% van de patiënten met MRCC.
Er werden zeldzame voorvallen met fatale afloop gemeld.
Ongeveer 8% van de patiënten met solide tumoren, waaronder GIST en MRCC, die SUTENT kregen in klinische studies, ondervonden behandelingsgerelateerde longvoorvallen.
Gevallen van longembolie werden waargenomen bij ongeveer 1,3% van de patiënten met GIST en bij ongeveer 0,8% van de patiënten met MRCC die in fase III studies SUTENT kregen (zie rubriek 4.4 - Veneuze thrombo-embolische voorvallen).
Schildklierdisfunctie Een nulmeting van de schildklierfunctie d. m. v. een laboratoriumbepaling wordt aanbevolen en patiënten met hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie dienen volgens de standaard medische praktijk te worden behandeld vóór de behandeling met sunitinib wordt gestart.
Bij de behandeling met sunitinib dienen alle patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op verschijnselen of symptomen van
25 schildklierdisfunctie.
Bij patiënten met verschijnselen en/ of symptomen die wijzen op schildklierdisfunctie, dient de schildklier-functie in het laboratorium te worden onderzocht en volgens de standaard medische praktijk te worden behandeld.
Hypothyreoïdie werd als ongewenst voorval gemeld bij 7 patiënten (4%) in de twee studies bij cytokine-refractair MRCC, en in de studie bij niet eerder behandeld MRCC bij negen SUTENT- patiënten (2%) en één patiënt (< 1%) in de IFN-α -arm.
Daarnaast werd een toename van het TSH gemeld bij 4 cytokine-refractaire MRCC-patiënten (2%).
Over het geheel genomen was er bij 7% van de MRCC-populatie klinisch bewijs of bewijs op grond van laboratoriumonderzoek voor tijdens de behandeling optredende hypothyreoïdie.
Tijdens de behandeling optredende hypothyreoïdie werd gezien bij 8 GIST-patiënten (4%) die SUTENT kregen, versus 1 (1%) van de placebopatiënten.
Zeldzame gevallen van hyperthyreoïdie, sommige gevolgd door hypothyreoïdie, zijn gemeld in klinische studies en door post-marketing ervaring.
Pancreatitis Een verhoogde activiteit van het serumlipase en amylase werd waargenomen bij patiënten met diverse solide tumoren, die SUTENT kregen toegediend.
De toename van de lipase-activiteit was van voorbijgaande aard en ging over het algemeen bij personen met diverse solide tumoren niet gepaard met verschijnselen of symptomen van pancreatitis.
Pancreatitis is zelden (< 1%) waargenomen bij patiënten die SUTENT kregen voor GIST of MRCC.
Er zijn gevallen van ernstige pancreas-voorvallen gemeld, sommige met fatale afloop.
Indien zich symptomen van pancreatitis voordoen, dienen patiënten te stoppen met het gebruik van SUTENT en te worden voorzien van adequate ondersteunende zorg.
Leverfunctie Ernstige gevallen van SUTENT-gerelateerde hepatobiliaire voorvallen zijn gemeld bij patiënten met solide tumoren; leverfalen werd waargenomen bij < 1% van deze patiënten.
Er zijn gevallen van hepatobiliare voorvallen gemeld, sommige met fatale afloop.
Indien zich verschijnselen of symptomen van leverfalen voordoen, dienen het gebruik van SUTENT te worden gestopt en dient adequate ondersteunende zorg te worden verleend.
Nierfunctie De veiligheid van doorgezette behandeling met SUTENT bij patiënten met milde tot ernstige proteïnurie is niet systematisch onderzocht.
Er zijn gevallen van proteïnurie en zeldzame gevallen van nefrotisch syndroom gemeld.
Uitgangswaarde-urinalyse wordt aanbevolen, en patiënten dienen te worden gevolgd ten aanzien van de ontwikkeling of verergering van proteïnurie.
Behandeling met SUTENT dient te worden gestaakt bij patiënten met nefrotisch syndroom.
Convulsies In klinische studies met SUTENT en in post-marketing ervaring werden convulsies waargenomen bij patiënten met of zonder radiologisch aangetoonde hersenmetastasen.
Tevens waren er zeldzame (< 1%) meldingen van patiënten met convulsies en radiologisch bewijs voor het ‘ reversible posterior leukoencephalopathy syndrome’ (RPLS).
Patiënten met convulsies en met verschijnselen of symptomen die wijzen op RPLS, zoals hypertensie, hoofdpijn, verminderde alertheid, veranderingen in het mentaal functioneren, en visusverlies, waaronder corticale blindheid, dienen medisch gecontroleerd te worden, met inbegrip van controle van de hypertensie.
Tijdelijke opschorting van de behandeling met SUTENT wordt aanbevolen; na herstel kan de behandeling worden hervat op basis van het oordeel van de behandelende arts.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die de plasmaconcentraties van sunitinib kunnen verhogen:
Gelijktijdige toediening van sunitinibmalaat met de krachtige CYP3A4-remmer ketoconazol leidde tot een verhoging van de Cmax en AUC0-â van het complex [sunitinib + primaire metaboliet] van respectievelijk 49% en 51%, na toediening van een enkele dosis sunitinibmalaat bij gezonde vrijwilligers.
26 Toediening van SUTENT in combinatie met krachtige remmers van de CYP3A4-groep (zoals ritonavir, itraconazol, erytromycine, claritromycine, grapefruitsap (pompelmoessap)) kan de concentratie van sunitinib verhogen.
Combinatie met deze remmers dient daarom te worden vermeden, of er dient alternatieve co-medicatie te worden gekozen die geen of minimale CYP3A4-remmende eigenschappen heeft.
Indien dit niet mogelijk is kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verlagen tot een minimum van 3 7,5 mg per dag, waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen (zie rubriek 4.2).
Geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van sunitinib kunnen verlagen:
Gelijktijdig gebruik van SUTENT met de CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een verlaging van de Cmax en AUC0-â van het complex [sunitinib + primaire metaboliet] van respectievelijk 23% en 46% na toediening van een enkele dosis SUTENT bij gezonde vrijwilligers.
Toediening van SUTENT met krachtige inductoren van de CYP3A4-groep (zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als St. - Janskruid) kan de concentratie van sunitinib verlagen.
Een combinatie met inductoren dient daarom te worden vermeden, of er dient een alternatieve co-medicatie te worden gekozen die geen of minimale CYP3A4-inducerende eigenschappen heeft.
Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verhogen in stappen van 12,5 mg (tot 87,5 mg per dag), waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen (zie rubriek 4.2).
Om de streefconcentraties van sunitinib te behouden dient de keuze van co-medicatie met minder kans op enzyminductie te worden overwogen.
Indien dit niet mogelijk is, kunnen aanpassingen van de dosis van SUTENT nodig zijn (zie rubriek 4.2).
Bloedingen zijn zelden waargenomen bij patiënten behandeld met SUTENT (zie rubriek 4.4).
Patiënten die een gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen (bv. warfarine, acenocoumarol) toegediend krijgen, dienen eventueel periodiek te worden gecontroleerd door middel van volledige telling van de bloedcellen (bloedplaatjes), stollingsfactoren (PT/ INR) en lichamelijk onderzoek.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen onderzoeken gedaan bij zwangere vrouwen die SUTENT gebruiken.
In dierstudies is voortplantingstoxiciteit aangetoond, waaronder foetale misvormingen (zie rubriek 5.3).
SUTENT dient niet te worden gebruikt gedurende de zwangerschap of bij vrouwen die geen adequate anticonceptie toepassen, tenzij het potentiële voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Indien het geneesmiddel tijdens de zwangerschap gebruikt wordt, of indien de patiënte zwanger wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel, dient de patiënte op de hoogte te worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen te worden geadviseerd niet zwanger te worden tijdens de behandeling met SUTENT.
Op basis van niet-klinische bevindingen kunnen er risico’ s optreden voor de mannelijke en de vrouwelijke fertiliteit door behandeling met SUTENT (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding Sunitinib en/ of zijn metabolieten worden uitgescheiden in rattenmelk.
Het is niet bekend of sunitinib of zijn primaire actieve metaboliet worden uitgescheiden in menselijke melk.
Omdat geneesmiddelen vaak worden uitgescheiden in menselijke melk en omdat dit mogelijk tot ernstige ongewenste voorvallen kan leiden bij zuigelingen, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met SUTENT.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te gebruiken
Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat ze duizeligheid kunnen ervaren tijdens de behandeling met SUTENT.
27 4.8 Bijwerkingen
De belangrijkste behandelingsgerelateerde ernstige ongewenste voorvallen die verband houden met de SUTENT behandeling van patiënten met solide tumoren waren longembolie (1%), trombocytopenie (1%), tumorbloeding (0,9%), neutropenie gepaard gaand met koorts (0,4%) en hypertensie (0,4%).
De meest voorkomende behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (ervaren door tenminste 20% van de patiënten) van welke graad dan ook omvatten: vermoeidheid; maagdarmstoornissen, zoals diarree, misselijkheid, ontsteking van het mondslijmvlies, dyspepsie en braken; huidverkleuring; dysgeusie en anorexia.
Bij patiënten met solide tumoren waren vermoeidheid, hypertensie en neutropenie de meest voorkomende behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen met een maximale ernst van graad 3 en was verhoogd lipase het meest voorkomende behandelingsgerelateerde ongewenst voorval met een maximale ernst van graad 4.
Hepatitis en leverfalen trad op bij < 1% van de patiënten en een verlengd QT-interval bij < 0,1% (zie rubriek 4.4).
Andere fatale bijwerkingen dan genoemd in bovenstaande rubriek 4.4 opf in onderstaande rubriek 4.8, waarvan wordt verondersteld dat ze mogelijk te wijten zijn aan SUTENT, omvatten multi-systeem orgaanfalen, verspreide intravasculaire coagulatie, peritoneale bloeding, rhabdomyolyse, cerebrovasculair accident, dehydratie, bijnierinsufficiëntie, nierfalen, longfalen, pleurale effusie, pneumothorax, shock en plotselinge dood.
Behandelingsgerelateerde ongewenste reacties die gemeld werden bij > 2% van de patiënten met solide tumoren worden hieronder opgesomd, per systeem/ orgaanklasse, frequentie en ernst.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1000 tot < 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10 000 tot < 1/ 1000), zeer zelden (< 1/ 10 000).
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens de GIST-studies
Systeem/ orgaan- klasse
Frequentie
Ongewenste reacties
Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak
Anemie Neutropenie Trombocytopenie Leukopenie Lymfopenie
86 (19,5%) 81 (18,4%) 67 (15,2%) 26 (5,9%) 10 (2,3%)
24 (5,5%) 39 (8,9%) 19 (4,3%) 9 (2,0%) 3 (0,7%)
3 (0,7%) 5 (1,1%) 6 (1,4%) 1 (0,2%) 1 (0,2%)
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
Hypothyreoïdie
59 (13,4%)
5 (1,1%)
1 (0,2%)
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust a
117 (26,6%)
8 (1,8%)
0 (0,0%)
Zenuwstelsel- aandoeningen
Zeer vaak
Smaakstoornissen b
105 (23,9%)
1 (0,2%)
0 (0,0%)
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak
Hoofdpijn Paresthesie Duizeligheid Perifere neuropathie
76 (17,3%) 27 (6,1%) 18 (4,1%) 11 (2,5%)
5 (1,1%) 1 (0,2%) 1 (0,2%) 0 (0,0%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Vaak
Hypo-esthesie
10 (2,3%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Bloedvat- aandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie
101 (23,0%)
43 (9,8%)
0 (0,0%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Vaak Vaak
Neusbloeding Dyspnoe
28 (6,4%) 16 (3,6%)
1 (0,2%) 2 (0,5%)
0 (0,0%) 0 (0,0%)
28 Systeem/ orgaan- klasse
Frequentie
Ongewenste reacties
Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Nier- en urineweg- aandoeningen
Vaak
Chromaturie
18 (4,1%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak
Diarree Misselijkheid Braken Stomatitis Dyspepsie Buikpijnc / distensie
187 (42,5%) 161 (36,6%) 98 (22,2%) 90 (20,5%) 80 (18,2%) 77 (17,5%)
24 (5,5%) 15 (3,4%) 7 (1,6%) 7 (1,6%) 4 (0,9%) 15 (3,4%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (0,5%)
Zeer vaak
Flatulentie
46 (10,5%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Pijn in de mond Obstipatie Glossodynie Droge mond Gastro- oesofageale reflux
44 (10,0%) 37 (8,4%) 37 (8,4%) 31 (7,0%) 12 (2,7%)
2 (0,5%) 2 (0,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,2%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Vaak
Zweertjes in de mond
11 (2,5%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Vaak
Onbehaaglijk gevoel in de mond
11 (2,5%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Zeer vaak
Gele huid/ huidverkleuri ng
146 (33,2%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Zeer vaak
Palmoplantair erytrodysesthesie- syndroom
106 (24,1%)
27 (6,1%)
0 (0,0%)
Zeer vaak
Haarkleur- veranderingen
67 (15,2%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Zeer vaak
Rash***
64 (14,5%)
3 (0,7%)
0 (0,0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak
Droge huid Alopecia Dermatitis Periorbitaal oedeem
41 (9,3%) 33 (7,5%) 29 (6,6%) 20 (4,5%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,2%) 0 (0,0%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Huidreacties Erytheem Eczeem Pruritus Hyperpigmentatie van de huid
20 (4,5%) 18 (4,1%) 16 (3,6%) 16 (3,6%) 15 (3,4%)
3 (0,7%) 0 (0,0%) 1 (0,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Vaak Vaak Vaak
Huidschilfering Blaren Lesie van de huid
12 (2,7%) 10 (2,3%) 10 (2,3%)
0 (0,0%) 1 (0,2%) 1 (0,2%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Pijn in extremiteit Gewrichtspijn Spierpijn Spierspasme Rugpijn Spierzwakte
54 (12,3%) 39 (8,9%) 29 (6,6%) 21 (4,8%) 11 (2,5%) 10 (2,3%)
5 (1,1%) 3 (0,7%) 0 (0,0%) 1 (0,2%) 2 (0,5%) 1 (0,2%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
29
Systeem/ orgaan- klasse
Frequentie
Ongewenste reacties
Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Vermoeidheid/ Asthenie
287 (65,2%)
64 (14,5%)
5 (1,1%)
toedieningsplaats- stoornissen
Zeer vaak
Ontsteking van de slijmvliezen
70 (15,9%)
6 (1,4%)
1 (0,2%)
Zeer vaak Vaak
Oedeemd Pyrexie
59 (13,4%) 26 (5,9%)
1 (0,2%) 2 (0,5%)
0 (0,0%) 0 (0,0%)
Psychiatrische aandoeningen
Vaak
Slapeloosheid
14 (3,2%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Onderzoeken
Vaak Vaak
Verhoogd lipase Verminderd aantal witte bloedcellen e
35 (8,0%) 33 (7,5%)
12 (2,7%) 15 (3,4%)
7 (1,6%) 0 (0,0%)
Vaak
Verminderde linkerventrikel- ejectiefractie
27 (6,1%)
5 (1,2%)
0 (0,0%)
Vaak
Verlaagd hemoglobine
27 (6,1%)
6 (1,4%)
0 (0,0%)
Vaak
Verminderd aantal bloedplaatjes
25 (5,7%)
4 (0,9%)
1 (0,2%)
Vaak Vaak
Gewichtsafname Verhoogd bloedcreatinine- fosfokinase
23 (5,2%) 22 (5,0%)
1 (0,2%) 1 (0,2%)
0 (0,0%) 1 (0,2%)
Vaak Vaak
Verhoogd amylase Verhoogd aspartaat- aminotransferase
21 (4,8%) 18 (4,1%)
8 (1,8%) 2 (0,5%)
0 (0,0%) 1 (0,2%)
Vaak
Verhoogd alanine- aminotransferase
12 (2,7%)
1 (0,2%)
0 (0,0%)
Welk ongewenst voorval dan ook
414 (94,1%)
204 (46,4%)
53 (12,0%)
De volgende termen zijn gecombineerd: a Anorexia en verminderde eetlust b Dysgeusie, ageusie en smaakstoornissen c Pijn in de onderbuik en pijn in de bovenbuik d Oedeem, perifeer oedeem en gezichtsoedeem e Verminderd aantal witte bloedcellen, verminderd aantal neutrofielen en verminderd aantal leukocyten
.
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens cytokine-refractaire studies en studies bij niet eerder behandeld MRCC
Systeem/ orgaanklasse
Frequentie
Ongewenste reacties
Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak
Neutropenie Thrombocytopenie Anemie Leukopenie Lymfopenie
89 (16,4%) 86 (15,8%) 67 (12,3%) 45 (8,3%) 21 (3,9%)
46 (8,5%) 37 (6,8%) 20 (3,7%) 16 (2,9%) 12 (2,2%)
5 (0,9%) 5 (0,9%) 3 (0,6%) 0 (0%) 1 (0,2%)
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
Hypothyreoïdie
67 (12,3%)
7 (1,3%)
0 (0,0%)
30 Systeem/ orgaanklasse
Frequentie
Ongewenste reacties Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Oogaandoeningen
Vaak
Toegenomen 39 (7,2%) tranenvloed
0 (0%)
0 (0%)
Vaak Zeer Vaak
Ooglidoedeem 12 (2,2%) Verminderde eetlust 205 a (37,7%)
0 (0%) 9 (1,7%)
0 (0%) 0 (0%)
Vaak
Dehydratie 33 (6,1%)
7 (1,3%)
1 (0,2%)
Zenuwstelsel- aandoeningen
Zeer vaak
Smaak stoornissen b 250 (46,0%)
1 (0,2%)
0 (0%)
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Hoofdpijn 82 (15,1%) Duizeligheid 38 (7,0%) Paresthesie 36 (5,9%) Perifere neuropathie 33 (6,1%) Hypoesthesie 20 (3,7%) Hyperesthesie 17 (3,1%)
3 (0,6%) 2 (0,4%) 0 (0%) 1 (0,2%) 0 (0%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Bloedvat- aandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie 143 (26,3%)
55 (10,1%)
0 (0%)
Vaak Vaak
Blozen 17 (3,1%) Opvliegers 12 (2,2%)
0 (0%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Zeer vaak
Neusbloeding 86 (15,8%)
3 (0,6%)
0 (0%)
mediastinum- aandoeningen
Vaak Vaak
Dyspnoe 45 (8,3%) Faryngolaryngeale 29 (5,3%) pijn
6 (1,1%) 2 (0,4%)
0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak
Hoest 23 (4,2%) Dysfonie 16 (2,9%) Droge neus 14 (2,6%) Ademnood bij 12 (2,2%) inspanning
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak
Verstopte neus 12 (2,2%) Pleurale effusie 12 (2,2%)
0 (0%) 3 (0,6%)
0 (0%) 0 (0%)
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Zeer vaak
Diarree 326 (59,9%)
38 (7,0%)
0 (0%)
Zeer vaak
Misselijkheid 290 (53,3%)
19 (3,5%)
0 (0%)
Zeer vaak
Dyspepsie 189 (34,7%)
8 (1,5%)
0 (0%)
Zeer vaak
Stomatitis 185 (34,0%)
13 (2,4%)
0 (0%)
Zeer vaak
Braken 178 (32,7%)
17 (3,1%)
0 (0%)
Zeer vaak
Buikpijn c / distensie 106 (19,5%)
10 (1,8%)
0 (0%)
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak
Obstipatie 83 (15,3%) Glossodynie 63 (11,6%) Flatulentie 60 (11,0%) Pijn in de mond 60 (11,0%) Droge mond 56 (10,3%) Gastro-oesofageale 50 (9,2%) reflux
1 (0,2%) 0 (0%) 0 (0,0%) 2 (0,4%) 0 (0%) 2 (0,4%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak Vaak
Dysfagie 20 (3,7%) Cheilitis 19 (3,5%) Bloedend tandvlees 18 (3,3%)
2 (0,4%) 1 (0,2%) 0 (0,0%)
1 (0,2%) 1 (0,2%) 0 (0,0%)
31 Systeem/ orgaanklasse
Frequentie
Ongewenste reacties Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Vaak Vaak Vaak
Aambeien 18 (3,3%) Proctalgie 17 (3,1%) Zweertjes in de 16 (2,9%) mond
0 (0,0%) 1 (0,2%) 0 (0,0%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,2%)
Vaak
Onbehaaglijk gevoel 15 (2,8%) in de maag
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Vaak
Rectaal bloedverlies 13 (2,4%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Zeer vaak
Palmoplantair 144 erythrodysesthesie- (26,5%) syndroom
46 (8,5%)
0 (0,0%0
Zeer vaak
Gele verkleuring 144 / Huidverkleuring (26,5%0
1 (0,2%)
0 (0%)
Zeer vaak
Rash 121 (22,2%)
2 (0,4%)
1 (0,2%)
Zeer vaak
Droge huid 108 (19,9%)
1 (0,2%)
0 (0%)
Zeer vaak
Veranderingen van 103 de haarkleur (18,9%)
0 (0%)
0 (0%)
Zeer vaak Vaak Vaak
Alopecia 64 (11,8%) Erytheem 51 (9,4%) Schilfering van de 47 (8,6%) huid
0 (0%) 2 (0,4%) 4 (0,7%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Jeuk 40 (7,4%) Periorbitaal oedeem 31 (5,7%) Dermatitis 27 (5,0%) Huidlesie 26 (4,8%) Nagel 25 (4,6%) stoornis/ verkleuring
1 (0,2%) 1 (0,2%) 4 (0,7%) 1 (0,2%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak
Blaren 23 (4,2%) Huidreacties 23 (4,2%) Hyperkeratose 22 (4,0%) Acne 19 (3,5%)
1 (0,2%) 6 (1,1%) 4 (0,7%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Pijn in extremiteit 96 (17,6%) Gewrichtspijn 49 (9,0%) Spierpijn 48 (8,8%) Spierspasme 26 (4,8%) Rugpijn 17 (3,1%)
6 (1,1%) 1 (0,2%) 2 (0,4%) 2 (0,4%) 2 (0,4%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Vermoeidheid/ 397 asthenie (73,0%)
95 (17,5%)
1 (0,2%)
toedieningsplaats- stoornissen
Zeer vaak
Ontsteking van de 127 slijmvliezen (23,3%)
8 (1,5%)
0 (0%)
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Oedeem d 99 (18,2%) Koorts 37 (6,8%) Rillingen 35 (6,4%) Pijn 20 (3,7%) Borstpijn 13 (2,4%)
5 (0,9%) 3 (0,6%) 2 (0,4%) 0 (0%) 2 (0,4%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Psychiatrische aandoeningen
Vaak
Slapeloosheid 22 (4,0%)
0 (0%)
0 (0%)
Vaak
Depressie 15 (2,8%)
1 (0,2%)
0 (0%)
Onderzoeken
Zeer vaak
Verminderde 84 (15,4%) ejectiefractie
16 (2,9%)
0 (0%)
Zeer vaak
Gewichtsafname 57 (10,5%)
1 (0,2%)
0 (0%)
32 Systeem/ orgaanklasse
Frequentie
Ongewenste reacties Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Vaak
Verminderd aantal 41 (7,5%) bloedplaatjes
15 (2,8%)
2 (0,4%)
Vaak
Verlaagd aantal 37 (6,8%) witte bloedcellen e
16 (2,9%)
0 (0,0%)
Vaak Vaak
Verhoogd lipase 36 (6,6%) Verlaagd 25 (4,6%) hemoglobine
19 (3,5%) 8 (1,5%)
11 (2%) 0 (0,0%)
Vaak
Verhoogd 19 (3,5%) bloedcreatinefosfoki nase
7 (1,3%)
2 (0,4%)
Vaak
Verhoogd aspartaat 18 (3,3%) aminotransferase
7 (1,3%)
0 (0,0%)
Vaak
Verhoogd 18 (3,3%) bloedamylase
11 (2,0%)
2 (0,4%)
Vaak
Verhoogd 15 (2,8%) bloedcreatinine
2 (0,4%)
0 (0,0%)
Vaak
Verhoogde 15 (2,8%) bloeddruk
2 (0,4%)
0 (0,0%)
Vaak
Verhoogd alanine 14 (2,6%) aminotransferase
7 (1,3%)
2 (0,4%)
Welk ongewenst 524 voorval dan ook (96,3%)
296 (54,4%)
57 (10,5%)
De volgende termen zijn gecombineerd: a Anorexia en verminderde eetlust b Dysgeusie, ageusie en smaakstoornissen c Pijn in de onderbuik en pijn in de bovenbuik d Oedeem, perifeer oedeem en gezichtsoedeem e Verminderd aantal witte bloedcellen, verminderd aantal neutrofielen en verminderd aantal leukocyten *
Bijwerkingen uit postmarketing ervaring
De volgende soorten reacties zijn gemeld uit postmarketing ervaring met SUTENT.
Deze omvatten zowel spontane casusrapporten als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de ‘ expanded access’ programma’ s, klinisch- farmacologische studies en verkennende studies van niet- goedgekeurde indicaties.
Hartaandoeningen:
Soms:
Hartfalen, congestief hartfalen, linkerventrikelfalen Zelden:
Verlengd QT-interval, torsade de pointes
Maagdarmstelselaandoeningen:
Soms:
Pancreatitis Zelden:
Gastro-intestinale perforatie
Lever- en galaandoeningen:
Soms:
Leverfalen Onderzoeken:
Soms:
Verhoogd thyroïd stimulerend hormoon (TSH) Infecties en parasitaire aandoeningen:
Niet bekend:
Infecties (met of zonder neutropenie)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Niet bekend:
Longaandoeningen
Myopathie en/ of rhabdomyolyse
33 Niet bekend:
Niet bekend:
Pleurale effusie Longembolie en longfalen
Voorvallen van thromboëmbolie: er zijn gevallen van longembolie gemeld, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Infecties en parasitaire aandoeningen: gevallen van ernstige infectie (met of zonder neutropenie), waaronder pneumonie, zijn gemeld. In enkele gevallen was de afloop fataal.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: zeldzame gevallen van myopathie en/ of rhabdomyolyse zijn gemeld, waarvan sommige met acuut nierfalen.
Patiënten met verschijnselen of symptomen van spiertoxiciteit dienen te worden behandeld volgens de standaard medische praktijk.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: er zijn zeldzame gevallen van thrombotische microangiopathie gemeld.
Tijdelijke onderbreking van het gebruik van SUTENT wordt aanbevolen; de behandeling kan worden hervat na herstel en ter beoordeling van de behandelende arts.
Endocriene aandoeningen: in klinische studies en door post-marketing ervaring zijn zeldzame gevallen van hyperthyreoïdie gemeld, sommige gevolgd door hypothyreoïdie (zie ook rubriek 4.4).
Nier- en urinewegaandoeningen: er zijn gevallen van proteïnurie en zeldzame gevallen van nefrotisch syndroom gemeld.
De veiligheid van doorgezette behandeling met SUTENT bij patiënten met milde tot ernstige proteïnurie is niet systematisch onderzocht.
Behandeling met SUTENT dient te worden gestaakt bij patiënten met nefrotisch syndroom (zie ook rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met acute overdosering van SUTENT.
Er bestaat geen specifiek antidotum voor overdosering met SUTENT en behandeling van overdosering dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen.
Indien nodig kan niet-geresorbeerd geneesmiddel worden verwijderd door middel van braken of maagspoelingen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplastica - Proteïnetyrosinekinaseremmer, ATC-code:
L01XE04
Sunitinibmalaat remt gelijktijdig meerdere receptortyrosinekinasen (RTK’ s), die betrokken zijn bij de tumorgroei, pathologische angiogenese en metastatische progressie van kanker.
Sunitinib werd geïdentificeerd als een remmer van “ platelet-derived growth factor” -receptoren (PDGFRα en PDGFRβ), “ vascular endothelial growth factor” -receptoren (VEGFR1, VEGFR2 en VEGFR3), de stamcelfactorreceptor (KIT), Fms-achtige tyrosinekinase-3 (FLT3), de kolonie-stimulerende factor receptor (CSF-1R) en de van de gliacellijn afkomstige neurotrofische factorreceptor (RET).
De primaire metaboliet vertoont een vergelijkbare potentie als sunitinib in biochemische en cellulaire bepalingen.
KLINISCHE ONDERZOEKEN De klinische veiligheid en werkzaamheid van SUTENT zijn onderzocht bij de behandeling van patiënten met maligne gastro-intestinale stromatumoren (GIST) die resistent waren voor imatinib (d. w. z. dat de ziekte zich verder ontwikkelde tijdens of na afloop van behandeling met imatinib) of die imatinib niet konden verdragen (d. w. z. dat ze significante toxiciteit ervoeren tijdens de behandeling met imatinib, waardoor verdere behandeling was uitgesloten) en de behandeling van patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC).
34 De werkzaamheid is gebaseerd op de tijd-tot-tumorprogressie en een toename van de overleving bij GIST, en op progressievrije overleving en objectieve responspercentages voor respectievelijk niet eerder behandeld en cytokine-refractair MRCC.
Gastro-intestinale stromatumoren Een initiële open-label dosis-escalatiestudie werd uitgevoerd bij patiënten met GIST na falen van de behandeling met imatinib (mediane maximale dagdosis 800 mg) wegens resistentie of intolerantie.
Zevenennegentig patiënten werden ingedeeld volgens diverse doseringen en schema’ s; 55 patiënten kregen 50 mg volgens het aanbevolen behandelingsschema van 4 weken behandelen en 2 weken rust (“ 4/ 2 schema”).
Bij dit onderzoek was de mediane tijd-tot-tumorprogressie (TTP) 34,0 weken (95% CI 22,0 – 46,0 weken).
Een fase III, gerandomiseerd, dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek naar SUTENT werd uitgevoerd bij patiënten met GIST die imatinib niet verdroegen of bij wie tijdens of na afloop van de behandeling met imatinib progressie van de ziekte was opgetreden (mediane maximale dagdosis 800 mg).
Tijdens dit onderzoek kregen 312 patiënten gerandomiseerd (2:1) eenmaal daags ofwel 50 mg SUTENT of een placebo oraal toegediend in een 4/ 2 schema, tot de ziekte zich verder ontwikkelde of tot deelname aan de studie om een andere reden werd beëindigd (207 patiënten kregen SUTENT en 105 patiënten kregen placebo).
Het primaire eindpunt van het onderzoek naar de werkzaamheid was de TTP, gedefinieerd als de tijd vanaf de randomisatie tot aan de eerste objectieve vaststelling van progressie van de tumor.
De mediane TTP bij gebruik van SUTENT was 28,9 weken (95% CI 21,3 – 34,1), hetgeen statistisch significant langer was dan de TTP van 5,1 weken (95% CI 4,4 – 10,1 weken) bij placebo.
Het verschil in totale overleving was statistisch gezien in het voordeel van SUTENT [hazard ratio:
0,491 (95% CI 0,290-0,831)]; in vergelijking met de SUTENT arm was het risico van overlijden in de placebo-arm 2 maal zo hoog.
De sterftepercentages waren 14% voor SUTENT tegenover 25% voor placebo.
Ten tijde van de analyse was de mediane totale overleving in geen van beide behandelarmen al bereikt.
Niet eerder behandeld gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC) Er werd een gerandomiseerde, multicenter, internationale fase III-studie uitgevoerd waarin de werkzaamheid en veiligheid werden geëvalueerd van sunitinib ten opzichte van IFN-α bij patiënten met niet eerder behandeld gemetastaseerd niercelcarcinoom.
Zevenhonderdvijftig patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar de behandelingsarmen; zij werden behandeld met ofwel sunitinib in herhaalde cycli van 6 weken, bestaande uit 4 weken waarin dagelijks oraal 50 mg werd toegediend, gevolgd door 2 weken rust (schema 4/ 2), ofwel IFN-α toegediend als een subcutane injectie van 3 miljoen eenheden (ME) in de eerste week, 6 ME in de tweede week en 9 ME in de derde week en daarna wekelijks op 3 niet-opeenvolgende dagen.
Het primaire eindpunt met betrekking tot de werkzaamheid was progressievrije overleving (PFS).
In deze studie bedroeg de mediane PFS voor de met sunitinib behandelde groep 47,3 weken, vergeleken met 22,0 weken voor de met IFN-α behandelde groep; de hazard ratio was 0,415 (95%-CI:
0,320- 0,539, p-waarde < 0,001).
Cytokine-refractair gemetastaseerd niercelcarcinoom Een fase-2 onderzoek naar SUTENT werd uitgevoerd bij patiënten die refractair bleken voor een eerdere cytokinetherapie met interleukine-2 of interferon-α.
Drieënzestig patiënten kregen eenmaal per dag oraal een startdosering SUTENT van 50 mg, gedurende vier achtereenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van twee weken.
Samen vormt dit een complete cyclus van zes weken (schema 4/ 2).
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de objectieve response rate (ORR), gebaseerd op de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST).
In dit onderzoek was de objectieve response rate 36,5% (95% CI 24,7 – 49,6) en de mediane TTP was 37,7 weken (95% CI 24,0- 46,4 weken).
Een bevestigend, open-label, single-arm multicenter onderzoek waarbij de werkzaamheid en veiligheid van SUTENT werden geëvalueerd, werd uitgevoerd bij patiënten met MRCC die refractair
35 waren voor een eerdere cytokinebehandeling.
Honderdenzes patiënten kregen tenminste een dosis SUTENT van 50 mg in een 4/ 2-schema.
Het primaire eindpunt van dit onderzoek naar de werkzaamheid was het objective responspercentage (ORR).
Secundaire eindpunten waren onder meer TTP, duur van respons (duration of response, DR) en totale overleving (overall survival, OS).
De ORR van dit onderzoek was 35,8% (95% CI 26,8-47,5%).
De mediane DR en OS waren nog niet bereikt.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van sunitinib en sunitinibmalaat is onderzocht bij 135 gezonde vrijwilligers en bij 266 patiënten met solide tumoren.
Absorptie Na orale toediening van sunitinib worden de maximale concentraties (Cmax) over het algemeen gezien 6 tot 12 uur (Tmax) na de dosering.
Voedsel heeft geen effect op de biologische beschikbaarheid van sunitinib.
Distributie De binding van sunitinib en zijn primaire actieve metaboliet aan menselijk plasmaproteïne was bij in- vitrobepalingen respectievelijk 95% en 90%, waarbij geen duidelijke afhankelijkheid van de concentratie werd waargenomen.
Het schijnbaar verdelingsvolume (V/ F) voor sunitinib was groot – 2230 l - hetgeen wijst op weefseldistributie.
Metabolisme De berekende in-vitroKi-waarden voor alle geteste CYP-isovormen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 en CYP4A9/ 11) toonden aan dat het onwaarschijnlijk is dat sunitinib en zijn primaire actieve metaboliet in enig klinisch relevante mate het metabolisme inhiberen van geneesmiddelen die door deze enzymen kunnen worden gemetaboliseerd.
In-vitrostudies tonen aan dat SUTENT geen belangrijke CYP-enzymen, waaronder CYP3A4, induceert of inhibeert.
Biotransformatie Sunitinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, het cytochrome P450-enzym, dat zijn primaire actieve metaboliet produceert.
Deze primaire actieve metaboliet wordt vervolgens verder gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van SUTENT met de krachtige CYP3A4-inductor, rifampicine resulteerde in een ongeveer 56% en 78% verlaging van respectievelijk de Cmax en de AUC0-â, na één toediening van SUTENT aan gezonde vrijwilligers.
De toediening van SUTENT met andere inductoren van de CYP3A4-familie (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als Sint-Janskruid) kan de sunitinibconcentraties verlagen.
Eliminatie Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de feces (61%), waarbij 16% van de toegediende dosis als geneesmiddel en metabolieten renaal wordt uitgescheiden.
Sunitinib en zijn primaire actieve metaboliet waren de belangrijkste geneesmiddelgerelateerde verbindingen die in plasma, urine en feces werden geïdentificeerd; zij namen respectievelijk 91,5%, 86,4% en 73,8% van de radioactiviteit in gepoolde monsters voor hun rekening.
Minder belangrijke metabolieten werden geïdentificeerd in urine en feces, maar werden over het algemeen niet gevonden in plasma.
De totale orale klaring (CL/ F) was 34-62 l/ uur.
Verslechtering van de orgaanfuncties Leverinsufficiëntie:
Sunitinib en zijn primaire metaboliet worden voornamelijk door de lever gemetaboliseerd.
Systemische blootstelling na een eenmalige dosis SUTENT was gelijk bij personen met een milde of matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh Class A en B) in vergelijking met personen met een normale leverfunctie.
SUTENT is niet onderzocht bij personen met een ernstig
36 verminderde leverfunctie (Child-Pugh Class C).
Patiënten met ALT of AST > 2,5 x ULN (bovengrens van de normaalwaarde) of > 5,0 x ULN, indien te wijten aanlevermetastasen, waren van de studies bij kankerpatiënten uitgesloten.
Nierinsufficiëntie:
Er werden geen klinische studies uitgevoerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Van de studies werden patiënten met een serumcreatinine > 2,0 x ULN uitgesloten.
Farmacokinetische populatieanalyses toonden aan dat de schijnbare klaring van sunitinib (CL/ F) niet gewijzigd werd door de creatinineklaring in de geëvalueerde nierfunctierange (42-347 ml/ min).
Plasmafarmacokinetiek Na orale toediening bij gezonde vrijwilligers is de eliminatiehalfwaardetijd van sunitinib en zijn primaire actieve desethylmetaboliet respectievelijk ongeveer 40 tot 60 uur en 80 tot 110 uur.
Bij doseringen tussen 25 en 100 mg nemen het oppervlak onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) en de Cmax proportioneel toe met de dosering.
Bij herhaalde dagelijkse toediening accumuleert sunitinib drie- tot viervoudig en de primaire actieve metaboliet zeven- tot tienvoudig.
Steady-stateconcentraties van sunitinib en zijn primaire actieve metaboliet worden binnen 10 tot 14 dagen bereikt.
Op dag 14 zijn de gecombineerde plasmaspiegels van sunitinib en zijn actieve metaboliet 62,9-101 ng/ ml.
Van deze ‘ target’ concentraties werd verwacht dat ze op grond van preklinische gegevens in vitro de receptorfosforylatie remmen, en in vivo leiden tot stilstand of vermindering van tumorgroei.
De primaire actieve metaboliet neemt 23 tot 37% van de totale blootstelling voor zijn rekening.
Er zijn geen significante wijzigingen in de farmacokinetiek van sunitinib of de primaire actieve metaboliet waargenomen bij herhaalde dagelijkse toediening of bij herhaalde cycli in de geteste doseringsregimes.
De farmacokinetiek was vergelijkbaar bij alle geteste populaties met solide tumoren en bij gezonde vrijwilligers.
Farmacokinetische populatieanalyses van demografische gegevens wijzen uit dat er ten aanzien van gewicht of ECOG-score geen aanpassingen in de dosering noodzakelijk zijn.
De beschikbare gegevens tonen aan dat vrouwen een ongeveer 30% lagere schijnbare sunitinibklaring (CL/ F) kunnen vertonen dan mannen: dit verschil behoeft echter geen aanpassingen van de dosering.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In tot 9 maanden durende toxiciteitstudies met herhaalde toediening bij ratten en apen werden de “ primary target organ” -effecten vastgesteld in het maagdarmkanaal (braken en diarree bij apen), de bijnieren (corticale congestie en/ of bloeding bij ratten en apen, inclusief necrose gevolgd door fibrose bij ratten), het hemolymfopoëtisch systeem (beenmerghypocellulariteit, en lymfoïde depletie van de thymus, de milt en de lymfeknoop), de exocriene pancreas (acineuze celdegranulatie met enkelvoudige celnecrose), de speekselklier (acineuze hypertrofie), het botgewricht (verdikking van de groeischijf), de baarmoeder (atrofie) en de ovaria (afname van de follikelontwikkeling).
Al deze bevindingen deden zich voor bij blootstelling aan klinisch relevante plasmaspiegels van sunitinib.
Aanvullend zijn effecten waargenomen in andere studies, waaronder verlenging van het QTc-interval, LVEF-reductie, hypertrofie van de hypofyse en tubulaire atrofie van de testes, een toename van de mesangiale cellen in de nier, bloedingen in het maagdarmkanaal en het mondslijmvlies en hypertrofie van de cellen van de hypofysevoorkwab.
Van veranderingen in de uterus (endometriumatrofie) en de groeischijven (verdikking van de epifysairschijf of kraakbeendysplasie) wordt aangenomen dat ze verband houden met de farmacologische werking van sunitinib.
De meeste bevindingen waren reversibel na 2 tot 6 weken zonder behandeling.
Genotoxiciteit De potentiële genotoxiciteit van sunitinib werd in vitro en in vivo bepaald.
Sunitinib was niet mutageen bij bacteriën, waarbij gebruik gemaakt werd van metabole activatie uit rattenlever.
Sunitinib induceerde in vitro geen structurele chromosomale afwijkingen in lymfocyten in menselijk perifeer bloed.
Polyploïdie (numerieke chromosomale afwijkingen) werd in vitro waargenomen in lymfocyten in menselijk perifeer bloed, zowel met als zonder metabole activatie.
Sunitinib was in vivo niet clastogeen in beenmerg van ratten.
De belangrijkste primaire actieve metaboliet is niet onderzocht op mogelijke genotoxiciteit.
37 Carcinogeniciteit Met sunitinibmalaat zijn geen carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd.
Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit Er werden geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke fertiliteit in reproductietoxiciteitstudies waargenomen.
In toxiciteitstudies met herhaalde toediening bij ratten en apen werden echter effecten op de vrouwelijke fertiliteit waargenomen in de vorm van folliculaire atresie, degeneratie van de corpora lutea, veranderingen van het endometrium in de baarmoeder en gewichtsvermindering van de baarmoeder en de eierstokken bij blootstelling aan klinisch relevante systemische concentraties.
Effecten op de mannelijke fertiliteit bij ratten werden waargenomen in de vorm van een tubulaire atrofie van de testes, een vermindering van het aantal spermatozoa in de bijballen en colloïdale depletie in de prostaat en de zaadblaasjes bij een blootstelling aan plasmaspiegels die 18 maal hoger lagen dan in de klinische praktijk wordt waargenomen.
Bij ratten was een embryofoetale mortaliteit duidelijk in de vorm van een significante reductie van het aantal levende foetussen, een verhoogd aantal resorpties, een toename van de postimplantatieverliezen, en het verlies van alle jongen bij 8 van de 28 zwangere vrouwtjes bij blootstellingen aan plasmaspiegels die 5,5 maal hoger lagen dan in de klinische praktijk wordt waargenomen.
Bij konijnen waren reducties van het gewicht van de zwangere baarmoeder en van het aantal levende foetussen toe te schrijven aan een toename van het aantal resorpties, een toename van de postimplantatieverliezen en het verlies van alle jongen bij 4 van de 6 zwangere vrouwtjes bij blootstellingen aan plasmaspiegels die 3 maal hoger lagen dan in de klinische praktijk wordt waargenomen.
Behandeling met sunitinib bij ratten gedurende de organogenese resulteerde in ontwikkelingseffecten.
Deze effecten bestonden uit een toegenomen incidentie van foetale skeletmisvormingen, meestal in de vorm van een vertraagde botvorming van de thoracale/ lumbale wervels.
Ze deden zich voor bij blootstellingen aan plasmaspiegels die 6 maal hoger lagen dan in de klinische praktijk wordt waargenomen.
Bij konijnen bestonden de ontwikkelingseffecten uit een verhoogde incidentie van hazenlip bij blootstellingen aan plasmaspiegels die ongeveer gelijk waren als die in de klinische praktijk worden waargenomen, en een verhoogde incidentie van hazenlip en gespleten gehemelte bij blootstellingen die 2,7 maal hoger lagen dan in de klinische praktijk wordt waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Mannitol Natriumcroscarmellose Povidon Magnesiumstearaat
Oranje onderste capsulehelft:
Gelatine Rood ijzeroxide (E172) Titaniumdioxide (E171)
Karamelkleurige bovenste capsulehelft Gelatine Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Zwart ijzeroxide (E172)
Drukinkt:
Schellak
38 Propyleenglycol Natriumhydroxide Povidon Titaniumdioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit product zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) flessen, voorzien van een polypropyleendop, met 30 capsules.
Aclar/ PVC transparante blisterverpakking met aluminiumfolie, bedekt met hitteverzegelingslak, die 28 (4 x 7) harde capsules bevat.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 347/ 002 EU/ 1/ 06/ 347/ 005
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
19 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
39 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUTENT 50 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met 50,0 mg sunitinib.
Hulpstof(fen):
79,326 mg mannitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules.
Gelatine capsules met karamelkleurige bovenste en karamelkleurige onderste capsulehelft, met in witte opdruk "Pfizer" op de bovenste en "STN 50 mg" op de onderste capsulehelft, die geel tot oranje granulaat bevatten.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Gastro-intestinale stromatumor (GIST) SUTENT is geïndiceerd voor de behandeling van niet-operatief te verwijderen en/ of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromatumoren (GIST) na het falen van behandeling met imatinibmesilaat, als gevolg van resistentie of intolerantie.
Gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC) SUTENT is geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd en/ of gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van nier- celcarcinoom of GIST.
De aanbevolen dosering van SUTENT is eenmaal daags oraal 50 mg, gedurende vier opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van twee weken (schema 4/ 2).
Samen vormt dit een complete cyclus van zes weken.
Dosisaanpassingen Veiligheid en verdraagbaarheid Aanpassingen van de dosering kunnen worden doorgevoerd in stappen van 12,5 mg op basis van de individuele veiligheid en tolerantie.
De dagdosis mag niet hoger zijn dan 75 mg en niet lager dan 25 mg.
CYP3A4-remmers/ -inductoren Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-inductoren, zoals rifampicine, dient te worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT in stappen van 12,5 mg (tot maximaal 87,5 mg per dag) te verhogen, waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen.
Gelijktijdige toediening van SUTENT met krachtige CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol, dient te worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verlagen tot een minimum van 37,5 mg per dag, waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen.
40 De keuze voor alternatieve co-medicatie, die geen of minimale CYP3A4-inducerende of remmende eigenschappen heeft, dient in overweging te worden genomen.
Gebruik bij kinderen:
De veiligheid en werkzaamheid van SUTENT bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
SUTENT dient niet bij kinderen te worden gebruikt tot er meer gegevens beschikbaar zijn.
Gebruik bij oudere patiënten:
Ongeveer 34% van de deelnemers aan klinische onderzoeken met SUTENT was 65 jaar of ouder.
Er werden geen significante verschillen gevonden met betrekking tot veiligheid en effectiviteit tussen jongere en oudere patiënten.
Leverinsufficiëntie:
Aanpassing van de dosis wordt niet aanbevolen bij toediening van SUTENT aan patiënten met een milde of matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh Class A en B).
SUTENT is niet onderzocht bij personen met een ‘ Child-Pugh Class C’ verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie:
Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
SUTENT kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Indien een dosis wordt vergeten, mag de patiënt geen extra dosis innemen.
De patiënt dient de gebruikelijke voorgeschreven dosering de volgende dag in te nemen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor sunitinibmalaat of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-inductoren, zoals rifampicine, kan de plasmaconcentraties van sunitinib verlagen.
Combinatie met inductoren dient daarom te worden vermeden.
Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verhogen (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol, kan de plasmaconcentraties van sunitinib verhogen.
De keuze voor een alternatieve co-medicatie die geen of minimale CYP3A4-remmende eigenschappen heeft, wordt aanbevolen.
Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verlagen (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Huid en weefsels Huidverkleuring, mogelijk het gevolg van de kleur van het actieve bestanddeel (geel), is een vaak voorkomend behandelingsgerelateerd ongewenst voorval dat bij ongeveer 30% van de patiënten optreedt.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat ook depigmentatie van haar of huid tijdens de behandeling met SUTENT kan optreden.
Andere mogelijke effecten op de huid kunnen omvatten: droogheid, verdikking of scheuren van de huid, blaren of incidentele gevallen van rash op de handpalmen of de voetzolen.
Mondpijn of – irritatie werd gemeld bij ongeveer 14% van de patiënten.
Dysgeusie (smaakstoornis) werd gemeld bij ongeveer 28% van de patiënten.
De eerder genoemde voorvallen waren niet cumulatief, kenmerkend reversibel en leidden over het algemeen niet tot het staken van de behandeling.
Bloedingen Voorvallen van bloedingen, waarvan enkele fataal, die gemeld werden door post-marketing ervaring, omvatten gastro-intestinale, ademhalingssysteem-, tumor-, urineweg- en hersenbloedingen.
Tijdens klinische studies traden bij ongeveer 2% van de patiënten met GIST behandelingsgerelateerde bloedingen van de tumor op.
Deze voorvallen kunnen plotseling optreden en kunnen zich, in het geval van longtumoren, voordoen als ernstige en levensbedreigende hemoptysis of longbloeding.
Een fatale longbloeding deed zich voor bij 2 patiënten die SUTENT kregen toegediend tijdens een klinische
41 studie bij patiënten met gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
Beide patiënten hadden een squameuze celhistologie.
SUTENT is niet geregistreerd voor het gebruik bij patiënten met NSCLC.
Bloedingen kwamen voor bij 18% van de patiënten die in een fase III-GIST-studie SUTENT kregen in vergelijking met 17% van de patiënten die placebo kregen.
Van de patiënten die SUTENT kregen voor niet eerder behandeld MRCC had 28% bloedingen, vergeleken met 7% van de patiënten die IFN-α kregen.
Zeven (1,9%) van de patiënten die sunitinibmalaat gebruikten, kregen graad 3 of ernstigere behandelingsgerelateerde bloedingen, versus 0% van de patiënten die IFN-α kregen.
Van de patiënten die sunitinibmalaat kregen voor cytokine-refractair MRCC, kreeg 26% bloedingen.
Een volledige telling van de bloedcellen en een lichamelijk onderzoek dienen onderdeel uit te maken van een routineonderzoek van dit voorval.
Neusbloeding was het meest frequent gemelde behandelingsgerelateerde hemorragische ongewenste voorval en werd gemeld bij ongeveer de helft van de patiënten met solide tumoren die hemorragische voorvallen vertoonden.
Sommige van deze voorvallen waren ernstig, maar zeer zelden waren deze fataal.
Gastro-intestinale voorvallen Misselijkheid, diarree, stomatitis, dyspepsie en braken waren de meest gemelde behandelingsgerelateerde gastro-intestinale voorvallen.
Ondersteunende zorg bij gastro-intestinale bijwerkingen die moeten worden behandeld, kan bestaan uit medicatie met een anti-emeticum of een antidiarrhoïcum.
Maagdarmkanaal Ernstige, soms fatale gastro-intestinale complicaties, waaronder gastro-intestinale perforatie, deden zich zelden voor bij patiënten met intra-abdominale maligniteiten die met SUTENT behandeld werden.
Behandelingsgerelateerde fatale gastrointestinale bloedingen traden op bij 0,5% van de patiënten die placebo kregen tijdens de fase III-GIST-studie.
Hypertensie Behandelingsgerelateerde hypertensie werd gerapporteerd bij ongeveer 16% van de patiënten met solide tumoren.
De dosering van SUTENT werd verlaagd of tijdelijk uitgesteld bij ongeveer 2,7% van deze patiëntenpopulatie.
Bij geen van deze patiënten werd de behandeling met SUTENT beëindigd.
Ernstige hypertensie (> 200 mmHg systolisch of 110 mmHg diastolisch) trad op bij 4,7% van deze patiëntenpopulatie.
Behandelingsgerelateerde hypertensie werd gemeld bij ongeveer 24% van de patiënten die sunitinibmalaat kregen voor niet-eerder behandeld MRCC vergeleken met 1% van de patiënten die IFN-α kregen.
Ernstige hypertensie trad op bij 5% van de niet eerder met sunitinibmalaat behandelde patiënten en bij 1% van de patiënten die IFN-α kregen.
Patiënten dienen gescreend te worden op hypertensie en hiervoor adequaat te worden behandeld.
Tijdelijke stopzetting wordt aangeraden bij patiënten met een ernstige hypertensie die medisch niet onder controle kan worden gehouden.
De behandeling kan worden hervat, zodra de hypertensie adequaat onder controle is.
Hematologie Graad 3 en 4 verminderde absolute aantallen neutrofielen werden gemeld bij respectievelijk 10% en 1,7% van de patiënten in de fase III-GIST-studie en bij respectievelijk 16% en 1,6% van de patiënten in de fase III-MRCC-studie.
Graad 3 en 4 verminderde aantallen bloedplaatjes werden gemeld bij respectievelijk 3,7% en 0,4% van de patiënten in de fase III-GIST-studie en bij respectievelijk 8,2% en 1,1% van de patiënten in de fase III-MRCC-studie.
Bovenstaande voorvallen waren niet cumulatief, waren kenmerkend reversibel en leidden in het algemeen niet tot het beëindigen van de behandeling.
Geen van deze voorvallen in de fase III studies was fataal, maar zeldzame fatale voorvallen werden gemeld door post-marketing ervaring.
Bij patiënten die een behandeling met SUTENT krijgen, dient aan het begin van elke behandelingscyclus een volledige telling van de bloedcellen te worden uitgevoerd.
Cardiovasculair Cardiovasculaire voorvallen, waarvan enkele fataal, die gemeld werden door post-marketing ervaring, omvatten afname van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) en hartfalen.
Tijdens klinische studies
42 trad een afname van de LVEF van ≥ 20% en beneden de ondergrens van de normaalwaarde op bij ongeveer 2% van de met SUTENT behandelde GIST-patiënten, bij 4% van de cytokine-refractaire MRCC-patiënten en bij 2% van de patiënten die een placebo kregen.
Deze LVEF-afname bleek niet in ernst toe te nemen en vaak verbeterde de LVEF bij het voortzetten van de behandeling.
In het onderzoek bij niet eerder behandeld MRCC hadden 21% van de SUTENT-patiënten en 12% van de interferon-α -patiënten (IFN-α) een LVEF-waarde beneden de ondergrens van de normaalwaarde.
Bij één patiënt (< 1%) die SUTENT kreeg werd de diagnose congestief hartfalen (CHF) gesteld.
Behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen, zoals 'hartfalen ', 'congestief hartfalen' of 'linkerventrikelfalen ', werden gemeld bij 0,7% van de patiënten met solide tumoren en 1% van de patiënten, die met een placebo werden behandeld.
Alle patiënten hadden GIST.
Tijdens de fase III- GIST-studie (n=312) traden behandelingsgerelateerde fatale cardiale voorvallen op bij 1% van de patiënten in elke studie-arm (d. w. z. de SUTENT- en placebo-armen).
Tijdens een fase II-studie bij cytokine-refractaire MRCC-patiënten kreeg 0,9% van de patiënten een behandelingsgerelateerd fataal myocardinfarct en tijdens de fase III-studie bij niet eerder behandelde MRCC-patiënten, ondervonden 0,6% van de patiënten van de IFN-α -arm en 0 patiënten van de SUTENT-arm fatale cardiale voorvallen.
De relatie, voor zover die er is, tussen de remming van receptortyrosinasekinase (RTK) en de hartfunctie blijft onduidelijk.
Patiënten bij wie zich binnen 12 maanden voorafgaand aan de toediening van SUTENT cardiale voorvallen voordeden, zoals myocardinfarct (waaronder ernstige/ onstabiele angina), coronaire/ periferebypass-operatie, symptomatisch congestief hartfalen (CHF), cerebrovasculair accident, TIA of longembolie, werden van de klinische studies met SUTENT uitgesloten.
Klinische signalen en symptomen van CHF dienen nauwgezet gevolgd te worden, in het bijzonder bij patiënten met cardiale risicofactoren en/ of een voorgeschiedenis van coronaire arteriële aandoeningen.
Artsen wordt aangeraden om dit risico af te wegen tegen de potentiële voordelen van het geneesmiddel.
Deze patiënten dienen tijdens behandeling met SUTENT zorgvuldig te worden gecontroleerd op klinische verschijnselen en symptomen van CHF.
Uitgangswaarde- en periodieke evaluaties van de LVEF dienen eveneens te worden overwogen tijdens behandeling met SUTENT.
Bij patiënten zonder cardiale risicofactoren dient een uitgangswaarde-evaluatie van de ejectiefractie te worden overwogen.
Bij het zich klinisch manifesteren van CHF wordt beëindiging van de behandeling met SUTENT aanbevolen.
De dosering van SUTENT dient te worden onderbroken en/ of verlaagd bij patiënten zonder klinisch bewijs voor CHF, maar met een ejectiefractie < 50% en > 20% onder de uitgangswaarde.
QT-intervalverlenging Gegevens uit niet-klinische (in-vitro en in-vivo) studies bij hogere doses dan de aanbevolen humane dosis wijzen er op dat sunitinib een potentiële remmer is van het repolarisatieproces van de cardiale actiepotentiaal (bijv. verlenging van het QT-interval).
Verlengingen van het QTc-interval tot meer dan 500 msec kwamen voor bij 0,5% en veranderingen van uitgangswaarde boven 60 msec kwamen voor bij 1,1% van de 450 patiënten met solide tumoren; beide parameters zijn erkend als potentieel significante veranderingen.
Bij ongeveer tweemaal de therapeutische concentraties bleek SUTENT het QTcF-interval (Frederica's Correction) te verlengen.
QT-intervalverlenging werd onderzocht in een studie bij 24 patiënten van 20-87 jaar met gevorderde maligniteiten.
De resultaten van deze studie wezen uit dat sunitinib een effect had op de QTc (gedefinieerd als gemiddelde voor placebo gecorrigeerde verandering van > 10 msec met een 90% bovenste CI grens > 15 msec) bij therapeutische concentratie (dag 3) met gebruikmaking van de binnen-de-dag uitgangswaarde correctiemethode, en bij hogere dan therapeutische concentratie (dag 9) met gebruikmaking van beide uitgangswaarde correctiemethoden.
Geen enkele patiënt had een QTC- waarde > 500 msec.
Hoewel een effect op de QTcF werd waargenomen op dag 3 op 24 uur na dosis (dat wil zeggen bij de verwachte therapeutische plasmaconcentratie na de aanbevolen startdosis van 50 mg) met de binnen-de-dag uitgangswaarde correctiemethode, is de klinische betekenis hiervan onduidelijk.
Bij gebruik van uitgebreide seriële ECG onderzoeken op tijdstippen die overeenkwamen met hetzij therapeutische of groter dan therapeutische blootstelling werd er bij geen enkele patiënt in de evalueerbare of ITT populaties ontwikkeling van QTc-verlenging waargenomen die als “ ernstig” (dat wil zeggen gelijk aan of groter dan graad 3 volgens CTCAE versie 3.0) moet worden beschouwd.
43 Bij therapeutische plasmaconcentraties was de maximale gemiddelde afwijking van de QTcF (Frederica’ s Correction) ten opzichte van de uitgangswaarde 9,6 msec (90% CI 15,1 msec).
Bij ongeveer tweemaal de therapeutische concentraties was de maximale QTcF afwijking ten opzichte van de uitgangswaarde 15,4 msec (90% CI 22,4 msec).
Moxifloxacin (400 mg) dat als positieve controle werd gebruikt, liet een maximale gemiddelde QTcF afwijking ten opzichte van de uitgangswaarde zien van 5,6 msec.
Geen enkele persoon ondervond een effect op het QTc-interval groter dan graad 2 (CTCAE versie 3.0).
Geen van de patiënten vertoonde een hartaritmie.
QT-intervalverlenging kan leiden tot een verhoogd risico van ventriculaire aritmieën, waaronder Torsade de pointes.
Torsade de pointes is waargenomen bij < 0,1% van de aan SUTENT blootgestelde patiënten.
SUTENT dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, bij patiënten die anti-aritmica gebruiken of bij patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte, bradycardie of elektrolytstoornissen.
Gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4- remmers, die de plasmaconcentraties van sunitinib kunnen verhogen, dienen met voorzichtigheid te worden toegepast en de dosis van SUTENT dient te worden verlaagd (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Veneuze trombo-embolische voorvallen Behandelingsgerelateerde veneuze thrombo-embolische voorvallen werden gemeld bij ongeveer 1,0% van de patiënten met solide tumoren die in klinische studies SUTENT kregen, waaronder GIST en MRCC.
In een fase III-GIST-studie kregen zeven SUTENT-patiënten (3%) en geen van de placebopatiënten veneuze trombo-embolische voorvallen; bij vijf van de zeven patiënten trad er een graad 3 diepveneuze trombose (DVT) op en bij twee een graad 1 of 2 DVT.
Vier van deze zeven GIST-patiënten stopten met de behandeling na de eerste waarneming van DVT.
Bij zeven patiënten (1,9%) die SUTENT kregen in de fase III-niet eerder behandeld MRCC-studie en bij vier patiënten (2%) uit de twee onderzoeken bij cytokine-refractair MRCC werden behandelingsgerelateerde veneuze trombo-embolische voorvallen gerapporteerd.
Zes van deze patiënten hadden een longembolie, één van graad 3 en vijf van graad 4, terwijl vijf van deze patiënten DVT hadden, één van graad 1, één van graad 2 en drie van graad 3.
Bij één patiënt werd de toediening onderbroken.
Bij de niet eerder behandelde MRCC-patiënten die IFN-α kregen, traden zes (2%) veneuze trombo- embolische voorvallen op; één patiënt (< 1%) kreeg een graad 3-DVT en vijf patiënten (1%) hadden een longembolie, één van graad 1 en vier van graad 4.
In de GIST en MRCC registratie-studies werden géén voorvallen met fatale afloop gemeld.
Voorvallen met fatale afloop werden waargenomen onder post-marketing omstandigheden (zie Ademhalingsstelselvoorvallen en rubriek 4.8).
Ademhalingsstelselvoorvallen Patiënten bij wie zich in de achterliggende 12 maanden longembolie had voorgedaan, werden uitgesloten van deelname aan klinische studies met SUTENT.
Bij patiënten die SUTENT kregen in fase III registratie-studies werden behandelingsgerelateerde longvoorvallen gemeld (dat wil zeggen dyspnoe, pleurale effusie, longembolie of longoedeem): bij ongeveer 0,5% van de patiënten met GIST en bij ongeveer 14% van de patiënten met MRCC.
Er werden zeldzame voorvallen met fatale afloop gemeld.
Ongeveer 8% van de patiënten met solide tumoren, waaronder GIST en MRCC, die SUTENT kregen in klinische studies, ondervonden behandelingsgerelateerde longvoorvallen.
Gevallen van longembolie werden waargenomen bij ongeveer 1,3% van de patiënten met GIST en bij ongeveer 0,8% van de patiënten met MRCC die in fase III studies SUTENT kregen (zie rubriek 4.4 – Veneuze thrombo-embolische voorvallen).
Schildklierdisfunctie Een nulmeting van de schildklierfunctie d. m. v. een laboratoriumbepaling wordt aanbevolen en patiënten met hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie dienen volgens de standaard medische praktijk te worden behandeld vóór de behandeling met sunitinib wordt gestart.
Bij de behandeling met sunitinib dienen alle patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op verschijnselen of symptomen van schildklierdisfunctie.
Bij patiënten met verschijnselen of symptomen die wijzen op
44 schildklierdisfunctie, dient de schildklier-functie in het laboratorium te worden onderzocht en volgens de standaard medische praktijk te worden behandeld.
Hypothyreoïdie werd als ongewenst voorval gemeld bij 7 patiënten (4%) in de twee studies bij cytokine-refractair MRCC, en in de studie naar niet eerder behandeld MRCC bij negen SUTENT- patiënten (2%) en één patiënt (< 1%) in de IFN-α -arm.
Daarnaast werd een toename van het TSH gemeld bij 4 cytokine-refractaire MRCC-patiënten (2%).
Over het geheel genomen was er bij 7% van de MRCC-populatie klinisch bewijs of bewijs op grond van laboratoriumonderzoek voor tijdens de behandeling optredende hypothyreoïdie.
Tijdens de behandeling optredende hypothyreoïdie werd gezien bij 8 GIST-patiënten (4%) die SUTENT kregen, versus 1 (1%) van de placebopatiënten.
Zeldzame gevallen van hyperthyreoïdie, sommige gevolgd door hypothyreoïdie, zijn gemeld in klinische studies en door post-marketing ervaring.
Pancreatitis Een verhoogde activiteit van het serumlipase en amylase werd waargenomen bij patiënten met diverse solide tumoren die SUTENT kregen toegediend.
De toename van de lipase-activiteit was van voorbijgaande aard en ging over het algemeen bij personen met diverse solide tumoren niet gepaard met verschijnselen of symptomen van pancreatitis.
Pancreatitis is zelden (< 1%) waargenomen bij patiënten die SUTENT kregen voor GIST en MRCC.
Er zijn gevallen van ernstigepancreasvoorvallen gemeld, sommige met fatale afloop.
Indien zich symptomen van pancreatitis voordoen, dienen patiënten te stoppen met het gebruik van SUTENT en te worden voorzien van adequate ondersteunende zorg.
Leverfunctie Ernstige gevallen van SUTENT-gerelateerde hepatobiliaire voorvallen zijn gemeld bij patiënten met solide tumoren; leverfalen werd waargenomen bij < 1% van deze patiënten Er zijn gevallen van hepatobiliaire voorvallen gemeld, sommige met fatale afloop.
Indien zich symptomen van leverfalen voordoen, dienen het gebruik van SUTENT te worden gestopt en dient adequate ondersteunende zorg te worden verleend
Nierfunctie De veiligheid van doorgezette behandeling met SUTENT bij patiënten met milde tot ernstige proteïnurie is niet systematisch onderzocht.
Er zijn gevallen van proteïnurie en zeldzame gevallen van nefrotisch syndroom gemeld.
Uitgangswaarde-urinalyse wordt aanbevolen, en patiënten dienen te worden gevolgd ten aanzien van de ontwikkeling of verergering van proteïnurie.
Behandeling met SUTENT dient te worden gestaakt bij patiënten met nefrotisch syndroom.
Convulsies In klinische studies met SUTENT werden convulsies waargenomen bij patiënten met radiologisch aangetoonde hersenmetastasen.
Tevens waren er zeldzame (< 1%) meldingen van patiënten met convulsies en radiologisch bewijs voor het ‘ reversible posterior leukoencephalopathy syndrome’ (RPLS).
Bij geen van deze patiënten had het voorval een fatale afloop.
Patiënten met convulsies en met verschijnselen of symptomen die wijzen op RPLS, zoals hypertensie, hoofdpijn, verminderde alertheid, veranderingen in het mentaal functioneren, en visusverlies, waaronder corticale blindheid, dienen medisch gecontroleerd te worden, met inbegrip van controle van de hypertensie.
Tijdelijke opschorting van de behandeling met SUTENT wordt aanbevolen; na herstel kan de behandeling worden hervat op basis van het oordeel van de behandelende arts.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die de plasmaconcentraties van sunitinib kunnen verhogen:
Gelijktijdige toediening van sunitinibmalaat met de krachtige CYP3A4-remmer ketoconazol leidde tot een verhoging van de Cmax en AUC0-â van het complex [sunitinib + primaire metaboliet] van respectievelijk 49% en 51%, na toediening van een enkele dosis sunitinibmalaat bij gezonde vrijwilligers.
45 Toediening van SUTENT in combinatie met krachtige remmers van de CYP3A4-groep (zoals ritonavir, itraconazol, erytromycine, claritromycine, grapefruitsap (pompelmoessap)) kan de concentratie van sunitinib verhogen.
Een combinatie met deze remmers dient daarom te worden vermeden, of er dient alternatieve co- medicatie te worden gekozen die geen of minimale CYP3A4-remmende eigenschappen heeft.
Indien dit niet mogelijk is dient kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verlagen tot een minimum van 37,5 mg per dag, waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen (zie rubriek 4.2).
Geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van sunitinib kunnen verlagen:
Gelijktijdig gebruik van SUTENT met de CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een verlaging van de Cmax en AUC0-â van het complex [sunitinib + primaire metaboliet] van respectievelijk 23% en 46% na toediening van een enkele dosis SUTENT bij gezonde vrijwilligers.
Toediening van SUTENT met krachtige inductoren van de CYP3A4-groep (zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als St.- Janskruid) kan de concentratie van sunitinib verlagen.
Een combinatie met inductoren dient daarom te worden vermeden, of er dient een alternatieve co-medicatie te worden gekozen die geen of minimale CYP3A4-inducerende eigenschappen heeft.
Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verhogen in stappen van 12,5 mg (tot 87,5 mg per dag), waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen (zie rubriek 4.2).
Om de streefconcentraties van sunitinib te behouden dient de keuze van co-medicatie met minder kans op enzyminductie te worden overwogen.
Indien dit niet mogelijk is, kunnen aanpassingen van de dosis van SUTENT nodig zijn (zie rubriek 4.2).
Bloedingen zijn zelden waargenomen bij patiënten die met SUTENT waren behandeld (zie rubriek 4.4).
Patiënten die een gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen (bv. warfarine, acenocoumarol) toegediend krijgen, dienen eventueel periodiek te worden gecontroleerd door middel van volledige telling van de bloedcellen (bloedplaatjes), stollingsfactoren (PT/ INR) en lichamelijk onderzoek.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen onderzoeken gedaan bij zwangere vrouwen die SUTENT gebruiken.
In dierstudies is voortplantingstoxiciteit aangetoond, waaronder foetale misvormingen (zie rubriek 5.3).
SUTENT dient niet te worden gebruikt gedurende de zwangerschap of bij vrouwen die geen adequate anticonceptie toepassen, tenzij het potentiële voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Indien het geneesmiddel tijdens de zwangerschap gebruikt wordt, of indien de patiënte zwanger wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel, dient de patiënte op de hoogte te worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen te worden geadviseerd niet zwanger te worden tijdens de behandeling met SUTENT.
Op basis van niet-klinische bevindingen kunnen er risico’ s optreden voor de mannelijke en de vrouwelijke fertiliteit door behandeling met SUTENT (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding Sunitinib en/ of zijn metabolieten worden uitgescheiden in rattenmelk.
Het is niet bekend of sunitinib of zijn primaire actieve metaboliet worden uitgescheiden in menselijke melk.
Omdat geneesmiddelen vaak worden uitgescheiden in menselijke melk en omdat dit mogelijk tot ernstige ongewenste voorvallen kan leiden bij zuigelingen, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met SUTENT.
46 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te gebruiken
Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat ze duizeligheid kunnen ervaren tijdens de behandeling met SUTENT.
4.8 Bijwerkingen
De belangrijkste behandelingsgerelateerde ernstige ongewenste voorvallen die verband houden met de SUTENT behandeling van patiënten met solide tumoren waren longembolie (1%), trombocytopenie (1%), tumorbloeding (0,9%), neutropenie gepaard gaand met koorts (0,4%) en hypertensie (0,4%).
De meest voorkomende behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (ervaren door tenminste 20% van de patiënten) van welke graad dan ook omvatten: vermoeidheid; maagdarmstoornissen, zoals diarree, misselijkheid, ontsteking van het mondslijmvlies, dyspepsie en braken; huidverkleuring; dysgeusie en anorexia.
Bij patiënten met solide tumoren waren vermoeidheid, hypertensie en neutropenie de meest voorkomende behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen met een maximale ernst van graad 3 en was verhoogd lipase het meest voorkomende behandelingsgerelateerde ongewenst voorval met een maximale ernst van graad 4.
Hepatitis en leverfalen trad op bij < 1% van de patiënten en een verlengd QT-interval bij < 0,1% (zie rubriek 4.4).
Andere fatale bijwerkingen dan genoemd in bovenstaande rubriek 4.4 of in onderstaande rubriek 4.8, waarvan wordt verondersteld dat ze mogelijk te wijten zijn aan SUTENT, omvatten multi-systeem orgaanfalen, verspreide intravasculaire coagulatie, peritoneale bloeding, rhabdomyolyse, cerebrovasculair accident, dehydratie, bijnierinsuuffiëntie, nierfalen, longfalen, pleurale effusie, pneumothorax, shock en plotselinge dood.
Behandelingsgerelateerde ongewenste reacties die gemeld werden bij > 2% van de patiënten met solide tumoren worden hieronder opgesomd, per systeem/ orgaanklasse, frequentie en ernst.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1000 tot < 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10 000 tot < 1/ 1000), zeer zelden (< 1/ 10 000).
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens de GIST-studies
Systeem/ orgaan- klasse
Frequentie
Ongewenste reacties
Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak
Anemie Neutropenie Trombocytopenie Leukopenie Lymfopenie
86 (19,5%) 81 (18,4%) 67 (15,2%) 26 (5,9%) 10 (2,3%)
24 (5,5%) 39 (8,9%) 19 (4,3%) 9 (2,0%) 3 (0,7%)
3 (0,7%) 5 (1,1%) 6 (1,4%) 1 (0,2%) 1 (0,2%)
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
Hypothyreoïdie
59 (13,4%)
5 (1,1%)
1 (0,2%)
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust a
117 (26,6%)
8 (1,8%)
0 (0,0%)
Zenuwstelsel- aandoeningen
Zeer vaak
Smaakstoornissen b
105 (23,9%)
1 (0,2%)
0 (0,0%)
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak
Hoofdpijn Paresthesie Duizeligheid Perifere neuropathie
76 (17,3%) 27 (6,1%) 18 (4,1%) 11 (2,5%)
5 (1,1%) 1 (0,2%) 1 (0,2%) 0 (0,0%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Vaak
Hypo-esthesie
10 (2,3%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Bloedvat- aandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie
101 (23,0%)
43 (9,8%)
0 (0,0%)
47
Systeem/ orgaan- klasse
Frequentie
Ongewenste reacties
Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Vaak Vaak
Neusbloeding Dyspnoe
28 (6,4%) 16 (3,6%)
1 (0,2%) 2 (0,5%)
0 (0,0%) 0 (0,0%)
Nier- en urineweg- aandoeningen
Vaak
Chromaturie
18 (4,1%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak
Diarree Misselijkheid Braken Stomatitis Dyspepsie Buikpijnc / distensie
187 (42,5%) 161 (36,6%) 98 (22,2%) 90 (20,5%) 80 (18,2%) 77 (17,5%)
24 (5,5%) 15 (3,4%) 7 (1,6%) 7 (1,6%) 4 (0,9%) 15 (3,4%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (0,5%)
Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Flatulentie Pijn in de mond Obstipatie Glossodynie Droge mond Gastro- oesofageale reflux
46 (10,5%) 44 (10,0%) 37 (8,4%) 37 (8,4%) 31 (7,0%) 12 (2,7%)
0 (0,0%) 2 (0,5%) 2 (0,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,2%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Vaak
Zweertjes in de mond
11 (2,5%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Vaak
Onbehaaglijk gevoel in de mond
11 (2,5%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Zeer vaak
Gele huid/ huidverkleuri ng
146 (33,2%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Zeer vaak
Palmoplantair erytrodysesthesie- syndroom
106 (24,1%)
27 (6,1%)
0 (0,0%)
Zeer vaak
Haarkleur- veranderingen
67 (15,2%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Zeer vaak
Rash***
64 (14,5%)
3 (0,7%)
0 (0,0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak
Droge huid Alopecia Dermatitis Periorbitaal oedeem
41 (9,3%) 33 (7,5%) 29 (6,6%) 20 (4,5%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,2%) 0 (0,0%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Huidreacties Erytheem Eczeem Pruritus Hyperpigmentatie van de huid
20 (4,5%) 18 (4,1%) 16 (3,6%) 16 (3,6%) 15 (3,4%)
3 (0,7%) 0 (0,0%) 1 (0,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Vaak Vaak Vaak
Huidschilfering Blaren Lesie van de huid
12 (2,7%) 10 (2,3%) 10 (2,3%)
0 (0,0%) 1 (0,2%) 1 (0,2%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak
Pijn in extremiteit Gewrichtspijn Spierpijn Spierspasme
54 (12,3%) 39 (8,9%) 29 (6,6%) 21 (4,8%)
5 (1,1%) 3 (0,7%) 0 (0,0%) 1 (0,2%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
48
Systeem/ orgaan- klasse
Frequentie Vaak Vaak
Ongewenste reacties Rugpijn Spierzwakte
Alle graden n (%) 11 (2,5%) 10 (2,3%)
Graad 3 n (%) 2 (0,5%) 1 (0,2%)
Graad 4 n (%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Vermoeidheid/ Asthenie
287 (65,2%)
64 (14,5%)
5 (1,1%)
toedieningsplaats- stoornissen
Zeer vaak
Ontsteking van de slijmvliezen
70 (15,9%)
6 (1,4%)
1 (0,2%)
Zeer vaak Vaak
Oedeemd Pyrexie
59 (13,4%) 26 (5,9%)
1 (0,2%) 2 (0,5%)
0 (0,0%) 0 (0,0%)
Psychiatrische aandoeningen
Vaak
Slapeloosheid
14 (3,2%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Onderzoeken
Vaak Vaak
Verhoogd lipase Verminderd aantal witte bloedcellen e
35 (8,0%) 33 (7,5%)
12 (2,7%) 15 (3,4%)
7 (1,6%) 0 (0,0%)
Vaak
Verminderde linkerventrikel- ejectiefractie
27 (6,1%)
5 (1,2%)
0 (0,0%)
Vaak
Verlaagd hemoglobine
27 (6,1%)
6 (1,4%)
0 (0,0%)
Vaak
Verminderd aantal bloedplaatjes
25 (5,7%)
4 (0,9%)
1 (0,2%)
Vaak Vaak
Gewichtsafname Verhoogd bloedcreatinine- fosfokinase
23 (5,2%) 22 (5,0%)
1 (0,2%) 1 (0,2%)
0 (0,0%) 1 (0,2%)
Vaak Vaak
Verhoogd amylase Verhoogd aspartaat- aminotransferase
21 (4,8%) 18 (4,1%)
8 (1,8%) 2 (0,5%)
0 (0,0%) 1 (0,2%)
Vaak
Verhoogd alanine- aminotransferase
12 (2,7%)
1 (0,2%)
0 (0,0%)
Welk ongewenst voorval dan ook
414 (94,1%)
204 (46,4%)
53 (12,0%)
De volgende termen zijn gecombineerd: a Anorexia en verminderde eetlust b Dysgeusie, ageusie en smaakstoornissen c Pijn in de onderbuik en pijn in de bovenbuik d Oedeem, perifeer oedeem en gezichtsoedeem e Verminderd aantal witte bloedcellen, verminderd aantal neutrofielen en verminderd aantal leukocyten
.
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens cytokine-refractaire studies en studies bij niet eerder behandeld MRCC
Systeem/ orgaanklasse
Frequentie
Ongewenste reacties
Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak
Neutropenie Thrombocytopenie Anemie Leukopenie Lymfopenie
89 (16,4%) 86 (15,8%) 67 (12,3%) 45 (8,3%) 21 (3,9%)
46 (8,5%) 37 (6,8%) 20 (3,7%) 16 (2,9%) 12 (2,2%)
5 (0,9%) 5 (0,9%) 3 (0,6%) 0 (0%) 1 (0,2%)
49 Systeem/ orgaanklasse
Frequentie
Ongewenste reacties
Alle graden Graad 3 n (%) n (%)
Graad 4 n (%)
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
Hypothyreoïdie
67 (12,3%) 7 (1,3%)
0 (0,0%)
Oogaandoeningen
Vaak
Toegenomen tranenvloed
39 (7,2%) 0 (0%)
0 (0%)
Vaak Zeer Vaak
Ooglidoedeem Verminderde eetlust a
12 (2,2%) 0 (0%) 205 9 (1,7%) (37,7%)
0 (0%) 0 (0%)
Vaak
Dehydratie
33 (6,1%) 7 (1,3%)
1 (0,2%)
Zenuwstelsel- aandoeningen
Zeer vaak
Smaak stoornissen b
250 1 (0,2%) (46,0%)
0 (0%)
Zeer vaak Vaak Vaak
Hoofdpijn Duizeligheid Paresthesie
82 (15,1%) 3 (0,6%) 38 (7,0%) 2 (0,4%) 36 (5,9%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak Vaak
Perifere neuropathie Hypoesthesie Hyperesthesie
33 (6,1%) 20 (3,7%) 17 (3,1%)
1 (0,2%) 0 (0%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Bloedvat- aandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie
143 (26,3%)
55 (10,1%)
0 (0%)
Vaak Vaak
Blozen Opvliegers
17 (3,1%) 12 (2,2%)
0 (0%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Zeer vaak
Neusbloeding
86 (15,8%)
3 (0,6%)
0 (0%)
mediastinum-
Vaak
Dyspnoe
45 (8,3%)
6 (1,1%)
0 (0%)
aandoeningen
Vaak
Faryngolaryngeale pijn
29 (5,3%)
2 (0,4%)
0 (0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak
Hoest Dysfonie Droge neus Ademnood bij inspanning
23 (4,2%) 16 (2,9%) 14 (2,6%) 12 (2,2%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak
Verstopte neus Pleurale effusie
12 (2,2%) 12 (2,2%)
0 (0%) 3 (0,6%)
0 (0%) 0 (0%)
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Zeer vaak
Diarree
326 (59,9%)
38 (7,0%)
0 (0%)
Zeer vaak
Misselijkheid
290 (53,3%)
19 (3,5%)
0 (0%)
Zeer vaak
Dyspepsie
189 (34,7%)
8 (1,5%)
0 (0%)
Zeer vaak
Stomatitis
185 (34,0%)
13 (2,4%)
0 (0%)
Zeer vaak
Braken
178 (32,7%)
17 (3,1%)
0 (0%)
Zeer vaak
Buikpijn c / distensie
106 (19,5%)
10 (1,8%)
0 (0%)
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak
Obstipatie Glossodynie Flatulentie Pijn in de mond Droge mond Gastro-oesofageale reflux
83 (15,3%) 63 (11,6%) 60 (11,0%) 60 (11,0%) 56 (10,3%) 50 (9,2%)
1 (0,2%) 0 (0%) 0 (0,0%) 2 (0,4%) 0 (0%) 2 (0,4%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak
Dysfagie Cheilitis
20 (3,7%) 19 (3,5%)
2 (0,4%) 1 (0,2%)
1 (0,2%) 1 (0,2%)
50
Systeem/ orgaanklasse
Frequentie
Ongewenste reacties Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Vaak Vaak Vaak Vaak
Bloedend tandvlees 18 (3,3%) Aambeien 18 (3,3%) Proctalgie 17 (3,1%) Zweertjes in de 16 (2,9%) mond
0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,2%) 0 (0,0%)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,2%)
Vaak
Onbehaaglijk gevoel 15 (2,8%) in de maag
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Vaak
Rectaal bloedverlies 13 (2,4%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Zeer vaak
Palmoplantair 144 erythrodysesthesie- (26,5%) syndroom
46 (8,5%)
0 (0,0%0
Zeer vaak
Gele verkleuring 144 / Huidverkleuring (26,5%0
1 (0,2%)
0 (0%)
Zeer vaak
Rash 121 (22,2%)
2 (0,4%)
1 (0,2%)
Zeer vaak
Droge huid 108 (19,9%)
1 (0,2%)
0 (0%)
Zeer vaak
Veranderingen van 103 de haarkleur (18,9%)
0 (0%)
0 (0%)
Zeer vaak Vaak Vaak
Alopecia 64 (11,8%) Erytheem 51 (9,4%) Schilfering van de 47 (8,6%) huid
0 (0%) 2 (0,4%) 4 (0,7%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Jeuk 40 (7,4%) Periorbitaal oedeem 31 (5,7%) Dermatitis 27 (5,0%) Huidlesie 26 (4,8%) Nagel 25 (4,6%) stoornis/ verkleuring
1 (0,2%) 1 (0,2%) 4 (0,7%) 1 (0,2%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Vaak Vaak Vaak Vaak
Blaren 23 (4,2%) Huidreacties 23 (4,2%) Hyperkeratose 22 (4,0%) Acne 19 (3,5%)
1 (0,2%) 6 (1,1%) 4 (0,7%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Pijn in extremiteit 96 (17,6%) Gewrichtspijn 49 (9,0%) Spierpijn 48 (8,8%) Spierspasme 26 (4,8%) Rugpijn 17 (3,1%)
6 (1,1%) 1 (0,2%) 2 (0,4%) 2 (0,4%) 2 (0,4%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Vermoeidheid/ 397 asthenie (73,0%)
95 (17,5%)
1 (0,2%)
toedieningsplaats- stoornissen
Zeer vaak
Ontsteking van de 127 slijmvliezen (23,3%)
8 (1,5%)
0 (0%)
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak
Oedeem d 99 (18,2%) Koorts 37 (6,8%) Rillingen 35 (6,4%) Pijn 20 (3,7%) Borstpijn 13 (2,4%)
5 (0,9%) 3 (0,6%) 2 (0,4%) 0 (0%) 2 (0,4%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Psychiatrische aandoeningen
Vaak
Slapeloosheid 22 (4,0%)
0 (0%)
0 (0%)
Vaak
Depressie 15 (2,8%)
1 (0,2%)
0 (0%)
Onderzoeken
Zeer vaak
Verminderde 84 (15,4%) ejectiefractie
16 (2,9%)
0 (0%)
Zeer vaak
Gewichtsafname 57 (10,5%)
1 (0,2%)
0 (0%)
51
Systeem/ orgaanklasse
Frequentie
Ongewenste reacties Alle graden n (%)
Graad 3 n (%)
Graad 4 n (%)
Vaak
Verminderd aantal 41 (7,5%) bloedplaatjes
15 (2,8%)
2 (0,4%)
Vaak
Verlaagd aantal 37 (6,8%) witte bloedcellen e
16 (2,9%)
0 (0,0%)
Vaak Vaak
Verhoogd lipase 36 (6,6%) Verlaagd 25 (4,6%) hemoglobine
19 (3,5%) 8 (1,5%)
11 (2%) 0 (0,0%)
Vaak
Verhoogd 19 (3,5%) bloedcreatinefosfoki nase
7 (1,3%)
2 (0,4%)
Vaak
Verhoogd aspartaat 18 (3,3%) aminotransferase
7 (1,3%)
0 (0,0%)
Vaak
Verhoogd 18 (3,3%) bloedamylase
11 (2,0%)
2 (0,4%)
Vaak
Verhoogd 15 (2,8%) bloedcreatinine
2 (0,4%)
0 (0,0%)
Vaak
Verhoogde 15 (2,8%) bloeddruk
2 (0,4%)
0 (0,0%)
Vaak
Verhoogd alanine 14 (2,6%) aminotransferase
7 (1,3%)
2 (0,4%)
Welk ongewenst 524 voorval dan ook (96,3%)
296 (54,4%)
57 (10,5%)
De volgende termen zijn gecombineerd: a Anorexia en verminderde eetlust b Dysgeusie, ageusie en smaakstoornissen c Pijn in de onderbuik en pijn in de bovenbuik d Oedeem, perifeer oedeem en gezichtsoedeem e Verminderd aantal witte bloedcellen, verminderd aantal neutrofielen en verminderd aantal leukocyten *
Bijwerkingen uit postmarketing ervaring
De volgende soorten reacties zijn gemeld uit postmarketing ervaring met SUTENT.
Deze omvatten zowel spontane casusrapporten als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de ‘ expanded access’ programma’ s, klinisch- farmacologische studies en verkennende studies van niet- goedgekeurde indicaties.
Hartaandoeningen:
Soms:
Hartfalen, congestief hartfalen, linkerventrikelfalen Zelden:
Verlengd QT-interval, torsade de pointes
Maagdarmstelselaandoeningen:
Soms:
Pancreatitis Zelden:
Gastro-intestinale perforatie
Lever- en galaandoeningen:
Soms:
Leverfalen Onderzoeken:
Soms:
Verhoogd thyroïd stimulerend hormoon (TSH) Infecties en parasitaire aandoeningen:
Niet bekend:
Infecties (met of zonder neutropenie)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Niet bekend:
Longaandoeningen
Myopathie en/ of rhabdomyolyse
52 Niet bekend:
Niet bekend:
Pleurale effusie Longembolie en longfalen
Voorvallen van thromboëmbolie: er zijn gevallen van longembolie gemeld, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Infecties en parasitaire aandoeningen: gevallen van ernstige infectie (met of zonder neutropenie), waaronder pneumonie, zijn gemeld.
In enkele gevallen was de afloop fataal..
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: zeldzame gevallen van myopathie en/ of rhabdomyolyse zijn gemeld, waarvan sommige met acuut nierfalen.
Patiënten met verschijnselen of symptomen van spiertoxiciteit dienen te worden behandeld volgens de standaard medische praktijk.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: er zijn zeldzame gevallen van thrombotische microangiopathie gemeld.
Tijdelijke onderbreking van het gebruik van SUTENT wordt aanbevolen; de behandeling kan worden hervat na herstel en ter beoordeling van de behandelende arts.
Endocriene aandoeningen: in klinische studies en door post-marketing ervaring zijn zeldzame gevallen van hyperthyreoïdie gemeld, sommige gevolgd door hypothyreoïdie (zie ook rubriek 4.4).
Nier- en urinewegaandoeningen: er zijn gevallen van proteïnurie en zeldzame gevallen van nefrotisch syndroom gemeld.
De veiligheid van doorgezette behandeling met SUTENT bij patiënten met milde tot ernstige proteïnurie is niet systematisch onderzocht.
Behandeling met SUTENT dient te worden gestaakt bij patiënten met nefrotisch syndroom (zie ook rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met acute overdosering van SUTENT.
Er bestaat geen specifiek antidotum voor overdosering met SUTENT en behandeling van overdosering dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen.
Indien nodig kan niet-geresorbeerd geneesmiddel worden verwijderd door middel van braken of maagspoelingen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplastica - Proteïnetyrosinekinaseremmer, ATC-code:
L01XE04
Sunitinibmalaat remt gelijktijdig meerdere receptortyrosinekinasen (RTK’ s), die betrokken zijn bij de tumorgroei, pathologische angiogenese en metastatische progressie van kanker.
Sunitinib werd geïdentificeerd als een remmer van “ platelet-derived growth factor” -receptoren (PDGFRα en PDGFRβ), “ vascular endothelial growth factor” -receptoren (VEGFR1, VEGFR2 en VEGFR3), de stamcelfactorreceptor (KIT), Fms-achtige tyrosinekinase-3 (FLT3), de kolonie-stimulerende factor receptor (CSF-1R) en de van de gliacellijn afkomstige neurotrofische factorreceptor (RET).
De primaire metaboliet vertoont een vergelijkbare potentie als sunitinib in biochemische en cellulaire bepalingen.
KLINISCHE ONDERZOEKEN De klinische veiligheid en werkzaamheid van SUTENT zijn onderzocht bij de behandeling van patiënten met maligne gastro-intestinale stromatumoren (GIST) die resistent waren voor imatinib (d. w. z. dat de ziekte zich verder ontwikkelde tijdens of na afloop van behandeling met imatinib) of die imatinib niet konden verdragen (d. w. z. dat ze significante toxiciteit ervoeren tijdens de behandeling met imatinib, waardoor verdere behandeling was uitgesloten) en de behandeling van patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC).
53 De werkzaamheid is gebaseerd op de tijd-tot-tumorprogressie en een toename van de overleving bij GIST, en op progressievrije overleving en objectieve responspercentages voor respectievelijk niet eerder behandeld en cytokine-refractair MRCC.
Gastro-intestinale stromatumoren Een initiële open-label dosis-escalatiestudie werd uitgevoerd bij patiënten met GIST na falen van de behandeling met imatinib (mediane maximale dagdosis 800 mg) wegens resistentie of intolerantie.
Zevenennegentig patiënten werden ingedeeld volgens diverse doseringen en schema’ s; 55 patiënten kregen 50 mg volgens het aanbevolen behandelingsschema van 4 weken behandelen en 2 weken rust (“ 4/ 2 schema”).
Bij dit onderzoek was de mediane tijd-tot-tumorprogressie (TTP) 34,0 weken (95% CI 22,0 – 46,0 weken).
Een fase III, gerandomiseerd, dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek naar SUTENT werd uitgevoerd bij patiënten met GIST die imatinib niet verdroegen of bij wie tijdens of na afloop van de behandeling met imatinib progressie van de ziekte was opgetreden (mediane maximale dagdosis 800 mg).
Tijdens dit onderzoek kregen 312 patiënten gerandomiseerd (2:1) eenmaal daags ofwel 50 mg SUTENT of een placebo oraal toegediend in een 4/ 2 schema, tot de ziekte zich verder ontwikkelde of tot deelname aan de studie om een andere reden werd beëindigd (207 patiënten kregen SUTENT en 105 patiënten kregen placebo).
Het primaire eindpunt van het onderzoek naar de werkzaamheid was de TTP, gedefinieerd als de tijd vanaf de randomisatie tot aan de eerste objectieve vaststelling van progressie van de tumor.
De mediane TTP bij gebruik van SUTENT was 28,9 weken (95% CI = 21,3 – 34,1), hetgeen statistisch significant langer was dan de TTP van 5,1 weken (95% CI = 4,4 – 10,1 weken) bij placebo.
Het verschil in totale overleving was statistisch gezien in het voordeel van SUTENT [hazard ratio:
0,491 95% (CI 0,290-0,831)]; in vergelijking met de SUTENT arm was het risico van overlijden in de placebo-arm 2 maal zo hoog.
De sterftepercentages waren 14% voor SUTENT tegenover 25% voor placebo.
Ten tijde van de analyse was de mediane totale overleving in geen van beide behandelarmen al bereikt.
Niet eerder behandeld gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC) Er werd een gerandomiseerde, multicenter, internationale fase III-studie gedaan waarin de werkzaamheid en veiligheid werden geëvalueerd van sunitinib ten opzichte van IFN-α bij patiënten met niet eerder behandeld gemetastaseerd niercelcarcinoom.
Zevenhonderdvijftig patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar de behandelingsarmen; zij werden behandeld met ofwel sunitinib in herhaalde cycli van 6 weken, bestaande uit 4 weken waarin dagelijks oraal 50 mg werd toegediend, gevolgd door 2 weken rust (schema 4/ 2), ofwel IFN-α toegediend als een subcutane injectie van 3 miljoen eenheden (ME) in de eerste week, 6 ME in de tweede week en 9 ME in de derde week en daarna wekelijks op 3 niet-opeenvolgende dagen.
Het primaire eindpunt met betrekking tot de werkzaamheid was progressievrije overleving (PFS).
In deze studie bedroeg de mediane PFS voor de met sunitinib behandelde groep 47,3 weken, vergeleken met 22,0 weken voor de met IFN-α behandelde groep; de hazard ratio was 0,415 (95%-CI:
0,320- 0,539, p-waarde < 0,001).
Cytokine-refractair gemetastaseerd niercelcarcinoom Een fase-2 onderzoek naar SUTENT werd uitgevoerd bij patiënten die refractair waren voor een eerdere cytokinetherapie met interleukine-2 of interferon-α.
Drieënzestig patiënten kregen eenmaal per dag oraal een startdosering SUTENT van 50 mg, gedurende vier achtereenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van twee weken.
Samen vormt dit een complete cyclus van zes weken (schema 4/ 2).
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de objectieve response rate (ORR), gebaseerd op de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST).
In dit onderzoek was de objectieve response rate 36,5% (95% CI 24,7 – 49,6) en de mediane TTP was 37,7 weken (95% CI 24,0- 46,4 weken).
Een bevestigend, open-label, single-arm multicenter onderzoek waarbij de werkzaamheid en veiligheid van SUTENT werden geëvalueerd, werd uitgevoerd bij patiënten met MRCC die refractair
54 waren voor een eerdere cytokinebehandeling.
Honderdenzes patiënten kregen tenminste een dosis SUTENT van 50 mg in een 4/ 2-schema.
Het primaire eindpunt van dit onderzoek betreffende de werkzaamheid was het objective responspercentage (ORR).
Secundaire eindpunten waren onder meer TTP, duur van respons (duration of response, DR) en totale overleving (overall survival, OS).
De ORR van dit onderzoek was 35,8% (95% CI 26,8-47,5%).
De mediane DR en OS waren nog niet bereikt.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van sunitinib en sunitinibmalaat is onderzocht bij 135 gezonde vrijwilligers en bij 266 patiënten met solide tumoren.
Absorptie Na orale toediening van sunitinib worden de maximale concentraties (Cmax) over het algemeen gezien 6 tot 12 uur (Tmax) na de dosering.
Voedsel heeft geen effect op de biologische beschikbaarheid van sunitinib.
Distributie De binding van sunitinib en zijn primaire actieve metaboliet aan menselijk plasmaproteïne was bij in- vitrobepalingen respectievelijk 95% en 90%, waarbij geen duidelijke afhankelijkheid van de concentratie werd waargenomen.
Het schijnbaar verdelingsvolume (V/ F) voor sunitinib was groot – 2230 l - hetgeen wijst op weefseldistributie.
Metabolisme De berekende in-vitroKi-waarden voor alle geteste CYP-isovormen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 en CYP4A9/ 11) toonden aan dat het onwaarschijnlijk is dat sunitinib en zijn primaire actieve metaboliet in enige klinisch relevante mate het metabolisme inhiberen van geneesmiddelen die door deze enzymen kunnen worden gemetaboliseerd.
In-vitrostudies tonen aan dat SUTENT geen belangrijke CYP-enzymen, waaronder CYP3A4, induceert of inhibeert.
Biotransformatie Sunitinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, het cytochrome P450-enzym, dat zijn primaire actieve metaboliet produceert.
Deze primaire actieve metaboliet wordt vervolgens verder gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van SUTENT met de krachtige CYP3A4-inductor rifampicine resulteerde in een ongeveer 56% en 78% verlaging van respectievelijk de Cmax en de AUC0-â, na één toediening van SUTENT aan gezonde vrijwilligers.
De toediening van SUTENT met andere inductoren van de CYP3A4-familie (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als Sint-Janskruid) kan de sunitinibconcentraties verlagen.
Eliminatie Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de feces (61%), waarbij 16% van de toegediende dosis als geneesmiddel en metabolieten renaal wordt uitgescheiden.
Sunitinib en zijn primaire actieve metaboliet waren de belangrijkste geneesmiddelgerelateerde verbindingen die in plasma, urine en feces werden geïdentificeerd; zij namen respectievelijk 91,5%, 86,4% en 73,8% van de radioactiviteit in gepoolde monsters voor hun rekening.
Minder belangrijke metabolieten werden geïdentificeerd in urine en feces, maar werden over het algemeen niet gevonden in plasma.
De totale orale klaring (CL/ F) was 34-62 l/ uur.
Verslechtering van de orgaanfuncties Leverinsufficiëntie:
Sunitinib en zijn primaire metaboliet worden voornamelijk door de lever gemetaboliseerd.
Systemische blootstelling na een eenmalige dosis SUTENT was gelijk bij personen met een milde of matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh Class A en B) in vergelijking met
55 personen met een normale leverfunctie.
SUTENT is niet onderzocht bij personen met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh Class C).
Patiënten met ALT of AST > 2,5 x ULN (bovengrens van de normaalwaarde) of > 5,0 x ULN, indien te wijten aan levermetastasen, waren van de studies met kankerpatiënten uitgesloten.
Nierinsufficiëntie:
Er werden geen klinische studies uitgevoerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Van de studies werden patiënten met een serumcreatinine > 2,0 x ULN uitgesloten.
Farmacokinetische populatieanalyses toonden aan dat de schijnbare klaring van sunitinib (CL/ F) niet gewijzigd werd door de creatinineklaring in de geëvalueerde nierfunctierange (42-347 ml/ min).
Plasmafarmacokinetiek Na orale toediening bij gezonde vrijwilligers zijn de eliminatiehalfwaardetijd van sunitinib en zijn primaire actieve desethylmetaboliet respectievelijk ongeveer 40 tot 60 uur en 80 tot 110 uur.
Bij doseringen tussen 25 en 100 mg nemen het oppervlak onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) en de Cmax proportioneel toe met de dosering.
Bij herhaalde dagelijkse toediening accumuleert sunitinib drie- tot viervoudig en de primaire actieve metaboliet zeven- tot tienvoudig.
Steady-stateconcentraties van sunitinib en zijn primaire actieve metaboliet worden binnen 10 tot 14 dagen bereikt.
Op dag 14 zijn de gecombineerde plasmaspiegels van sunitinib en zijn actieve metaboliet 62,9-101 ng/ ml.
Van deze ‘ target’ concentraties werden verwacht dat ze op grond van preklinische gegevens in vitro de receptorfosforylatie remmen, en in-vivo leiden tot stilstand of vermindering van tumorgroei.
De primaire actieve metaboliet neemt 23 tot 37% van de totale blootstelling voor zijn rekening.
Er zijn geen significante wijzigingen in de farmacokinetiek van sunitinib of de primaire actieve metaboliet waargenomen bij herhaalde dagelijkse toediening of bij herhaalde cycli in de geteste doserings- regimes.
De farmacokinetiek was vergelijkbaar bij alle geteste populaties met solide tumoren en bij gezonde vrijwilligers.
Farmacokinetische populatieanalyses van demografische gegevens wijzen uit dat er ten aanzien van gewicht of ECOG-score geen aanpassingen in de dosering noodzakelijk zijn.
De beschikbare gegevens tonen aan dat vrouwen een ongeveer 30% lagere apparente sunitinibklaring (CL/ F) kunnen vertonen dan mannen: dit verschil behoeft echter geen aanpassingen van de dosering.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In tot 9 maanden durende toxiciteitstudies met herhaalde toediening bij ratten en apen werden de “ primary target organ” -effecten vastgesteld in het maagdarmkanaal (braken en diarree bij apen), de bijnieren (corticale congestie en/ of bloeding bij ratten en apen, inclusief necrose gevolgd door fibrose bij ratten), het hemolymfopoiëtisch systeem (beenmerghypocellulariteit, en lymfoïde depletie van de thymus, de milt en de lymfeknoop), de exocriene pancreas (acineuze celdegranulatie met enkelvoudige celnecrose), de speekselklier (acineuze hypertrofie), het botgewricht (verdikking van de groeischijf), de baarmoeder (atrofie) en de ovaria (afname van de follikelontwikkeling).
Al deze bevindingen deden zich voor bij blootstelling aan klinisch relevante plasmaspiegels van sunitinib.
Aanvullend zijn effecten waargenomen in andere studies, waaronder verlenging van het QTc-interval, LVEF-reductie, hypertrofie van de hypofyse en tubulaire atrofie van de testes, een toename van de mesangiale cellen in de nier, bloedingen in het maagdarmkanaal en het mondslijmvlies en hypertrofie van de cellen van de hypofysevoorkwab.
Van veranderingen in de uterus (endometriumatrofie) en de groeischijven (verdikking van de epifysairschijf of kraakbeendysplasie) wordt aangenomen dat ze verband houden met de farmacologische werking van sunitinib.
De meeste bevindingen waren reversibel na 2 tot 6 weken zonder behandeling.
Genotoxiciteit De potentiële genotoxiciteit van sunitinib werd in vitro en in vivo bepaald.
Sunitinib was niet mutageen bij bacteriën, waarbij gebruik gemaakt werd van metabole activatie uit rattenlever.
Sunitinib induceerde in vitro geen structurele chromosomale afwijkingen in lymfocyten in menselijk perifeer bloed.
Polyploïdie (numerieke chromosomale afwijkingen) werd in vitro waargenomen in lymfocyten in menselijk perifeer bloed, zowel met als zonder metabole activatie.
Sunitinib was in vivo niet clastogeen in beenmerg van ratten.
De belangrijkste primaire actieve metaboliet is niet onderzocht op mogelijke genotoxiciteit.
56 Carcinogeniciteit Met sunitinibmalaat zijn geen carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd.
Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit Er werden geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke fertiliteit in reproductietoxiciteitstudies waargenomen.
In toxiciteitstudies met herhaalde toediening bij ratten en apen werden echter effecten op de vrouwelijke fertiliteit waargenomen in de vorm van folliculaire atresie, degeneratie van de corpora lutea, veranderingen van het endometrium in de baarmoeder en gewichtsvermindering van de baarmoeder en de eierstokken bij blootstelling aan klinisch relevante systemische concentraties.
Effecten op de mannelijke fertiliteit bij ratten werden waargenomen in de vorm van een tubulaire atrofie van de testes, een vermindering van het aantal spermatozoa in de bijballen en colloïdale depletie in de prostaat en de zaadblaasjes bij een blootstelling aan plasmaspiegels die 18 maal hoger lagen dan in de klinische praktijk wordt waargenomen.
Bij ratten was een embryofoetale mortaliteit duidelijk in de vorm van een significante reductie van het aantal levende foetussen, een verhoogd aantal resorpties, een toename van de postimplantatieverliezen, en het verlies van alle jongen bij 8 van de 28 zwangere vrouwtjes bij blootstellingen aan plasmaspiegels die 5,5 maal hoger lagen dan in de klinische praktijk wordt waargenomen.
Bij konijnen waren reducties van het gewicht van de zwangere baarmoeder en van het aantal levende foetussen toe te schrijven aan een toename van het aantal resorpties, een toename van de postimplantatieverliezen en het verlies van alle jongen bij 4 van de 6 zwangere vrouwtjes bij blootstellingen aan plasmaspiegels die 3 maal hoger lagen dan in de klinische praktijk wordt waargenomen.
Behandeling met sunitinib bij ratten gedurende de organogenese resulteerde in ontwikkelingseffecten.
Deze effecten bestonden uit een toegenomen incidentie van foetale skeletmisvormingen, meestal in de vorm van een vertraagde botvorming van de thoracale/ lumbale wervels.
Ze deden zich voor bij blootstellingen aan plasmaspiegels die 6 maal hoger lagen dan in de klinische praktijk wordt waargenomen.
Bij konijnen bestonden de ontwikkelingseffecten uit een verhoogde incidentie van hazenlip bij blootstellingen aan plasmaspiegels die ongeveer gelijk waren als die in de klinische praktijk worden waargenomen, en een verhoogde incidentie van hazenlip en gespleten gehemelte bij blootstellingen die 2,7 maal hoger lagen dan in de klinische praktijk wordt waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Mannitol Natriumcroscarmellose Povidon Magnesiumstearaat
Capsuleomhulsel:
Gelatine Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Zwart ijzeroxide (E172)
Drukinkt:
Schellak Propyleenglycol Natriumhydroxide Povidon Titaniumdioxide (E171)
57 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit product zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) flessen, voorzien van een polypropyleendop, met 30 capsules.
Aclar/ PVC transparante blisterverpakking met aluminiumfolie, bedekt met hitteverzegelingslak, die 28 (4 x 7) harde capsules bevat.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 347/ 003 EU/ 1/ 06/ 347/ 006
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
19 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
58 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
59 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Italia S. r. l.
Via del Commercio Zona Industriale IT-63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
- VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
- ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De Houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient zeker te stellen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 1.1 (d. d 8 november 2007) en gepresenteerd in Module 1.8.1. van de Aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, geïmplementeerd is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
Risk Management Plan De Houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de studies en bijkomende farmacovigilantieactiviteiten uit te voeren, die beschreven zijn in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 3.0 van het Risk Management Plan (RMP) en gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en elke eropvolgende aanpassing van het RMP die met de CHMP wordt overeengekomen.
In overeenstemming met de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use dient het herziene RMP ingediend te worden op het zelfde ogenblik als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast dient een aangepast RMP ingediend te worden: • Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificatie, Farmacovigilantieplan of risicominimalisatie-activiteiten • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicominimalisatie-) mijlpaal • Op verzoek van het EMEA.
60 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
61 A.
ETIKETTERING
62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Kartonnen buitenverpakking – 12,5 mg capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUTENT 12,5 mg harde capsules Sunitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat sunitinibmalaat, overeenkomend met 12,5 mg sunitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De bestanddelen van de capsules omvatten o. a. mannitol en propyleenglycol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend volgens aanwijzing van een arts gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
63 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 347/ 001
13.
PARTIJNUMMER
< Charge > < Lot >:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
SUTENT 12,5 mg
64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD HDPE-fles - 12,5 mg capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
SUTENT 12,5 mg harde capsules sunitinib Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
< Charge > < Lot >:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 capsules
6.
OVERIGE
65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Kartonnen buitenverpakking – 25 mg capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUTENT 25 mg harde capsules Sunitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat sunitinibmalaat, overeenkomend met 25,0 mg sunitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De bestanddelen van de capsules omvatten o. a. mannitol en propyleenglycol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend volgens aanwijzing van een arts gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
66 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 347/ 002
13.
PARTIJNUMMER
< Charge > < Lot >:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
SUTENT 25 mg
67 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD HDPE-fles - 25 mg capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
SUTENT 25 mg harde capsules Sunitinib Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
< Charge > < Lot >:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 capsules
6.
OVERIGE
68 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Kartonnen buitenverpakking – 50 mg capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUTENT 50 mg harde capsules Sunitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat sunitinibmalaat, overeenkomend met 50,0 mg sunitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De bestanddelen van de capsules omvatten o. a. mannitol en propyleenglycol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend volgens aanwijzing van een arts gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
69 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 347/ 003
13.
PARTIJNUMMER
< Charge > < Lot >:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
SUTENT 50 mg
70 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
HDPE-fles - 50 mg capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
SUTENT 50 mg harde capsules Sunitinib Oraal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
< Charge > < Lot >:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 capsules
6.
OVERIGE
71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ACLAR/ PVC Blister: kartonnen buitenverpakking – 12,5 mg capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUTENT 12,5 mg harde capsules Sunitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat sunitinibmalaat, overeenkomend met 12,5 mg sunitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De bestanddelen van de capsules omvatten o. a. mannitol en propyleenglycol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend volgens aanwijzing van een arts gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
72 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 347/ 004
13.
PARTIJNUMMER
< Charge > < Lot >:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
SUTENT 12,5 mg
73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
ACLAR/ PVC Blisterverpakking - 12,5 mg capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUTENT 12,5 mg harde capsules Sunitinib Oraal gebruik
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
< Charge > < Lot >:
{nummer}
5.
OVERIGE
MA DI WO DO VR ZA ZO
74 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ACLAR/ PVC Blister: kartonnen buitenverpakking – 25 mg capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUTENT 25 mg harde capsules Sunitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat sunitinibmalaat, overeenkomend met 25,0 mg sunitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De bestanddelen van de capsules omvatten o. a. mannitol en propyleenglycol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend volgens aanwijzing van een arts gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
75 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 347/ 005
13.
PARTIJNUMMER
< Charge > < Lot >:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
SUTENT 25 mg
76 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD ACLAR/ PVC Blisterverpakking - 25 mg capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUTENT 25 mg harde capsules Sunitinib Oraal gebruik
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
< Charge > < Lot >:
{nummer}
5.
OVERIGE
MA DI WO DO VR ZA ZO
77 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ACLAR/ PVC Blister: kartonnen buitenverpakking – 50 mg capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUTENT 50 mg harde capsules Sunitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat sunitinibmalaat, overeenkomend met 50,0 mg sunitinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De bestanddelen van de capsules omvatten o. a. mannitol en propyleenglycol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend volgens aanwijzing van een arts gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
78 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 347/ 006
13.
PARTIJNUMMER
< Charge > < Lot >:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
SUTENT 50 mg
79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
ACLAR/ PVC Blisterverpakking - 50 mg capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUTENT 50 mg harde capsules Sunitinib Oraal gebruik
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
< Charge > < Lot >:
{nummer}
5.
OVERIGE
MA DI WO DO VR ZA ZO
80 B.
BIJSLUITER
81 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
SUTENT 12,5 mg harde capsules SUTENT 25 mg harde capsules SUTENT 50 mg harde capsules Sunitinibmalaat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is SUTENT en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u SUTENT inneemt 3.
Hoe wordt SUTENT ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u SUTENT 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS SUTENT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
SUTENT is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker; het voorkomt de activiteit van een speciale groep van proteïnen waarvan bekend is dat ze een rol spelen in de groei en de verspreiding van kankercellen.
SUTENT zal uitsluitend aan u worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met het behandelen van niercelkanker of gastro-intestinale stromale tumoren met geneesmiddelen.
SUTENT is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van niercelkanker, een vorm van kanker van de nier waarbij de cellen van de nierbuisjes kwaadaardige veranderingen ondergaan.
SUTENT wordt ook gebruikt bij de behandeling van kwaadaardige gastro-intestinale stromale tumor (GIST).
GIST is een vorm van kanker van de maag en de darmen.
Het ontstaat door ongecontroleerde celgroei uit het steunweefsel van deze organen.
SUTENT remt de groei van deze cellen.
Heeft u vragen over hoe SUTENT werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven, raadpleeg dan uw arts.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U SUTENT INNEEMT
Volg alle instructies van uw arts nauwkeurig op, zelfs als ze afwijken van de algemene informatie zoals die is opgenomen in deze bijsluiter.
Neem SUTENT niet in:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor sunitinib of voor één van de andere bestanddelen van
SUTENT.
82 Wees extra voorzichtig met SUTENT
- als u nier- of leverproblemen heeft of heeft gehad
- als u lijdt aan verhoogde bloeddruk
- als u vóór de behandeling met SUTENT een verminderde werking van de schildklier heeft, of
als uw schildklier tijdens de behandeling minder gaat werken
- als uw elektrocardiogram (=ECG) een afwijking vertoont die bekend staat als een verlengd QT-
interval
- als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn (zie hieronder voor details)
- als u borstvoeding geeft (zie hieronder voor details)
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, vertel het uw arts voordat u SUTENT inneemt.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen, met inbegrip van kruidenmiddelen (alle geneesmiddelen die de concentratie van SUTENT kunnen verhogen zoals ketoconazol, ritonavir, itraconazol, erytromycine, claritromycine; of alle geneesmiddelen die de concentratie van SUTENT kunnen verlagen, zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als St. -Janskruid).
Inname van SUTENT met voedsel en drank SUTENT kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen; neem SUTENT echter niet in met grapefruitsap (pompelmoessap).
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts, als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn.
SUTENT kan niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij er een duidelijke noodzaak bestaat.
Uw arts zal met u het mogelijke risico bespreken van het gebruik van SUTENT tijdens de zwangerschap.
Gedurende behandeling met SUTENT worden vrouwen die zwanger zouden kunnen worden, geadviseerd gebruik te maken van effectieve anticonceptie.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met SUTENT.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wees extra voorzichtig met het besturen van motorvoertuigen of het gebruik van machines, als u duizelig wordt of als u zich bijzonder moe voelt.
3.
HOE WORDT SUTENT INGENOMEN
Uw arts zal een voor u geschikte dosering voorschrijven.
Het wordt aanbevolen om SUTENT gedurende 28 dagen (4 weken) in te nemen, gevolgd door een rustpauze (geen geneesmiddel) van 14 dagen (2 weken) in een 6-wekelijkse cyclus.
Uw arts bepaalt hoeveel behandelcycli u nodig heeft.
Wat u moet doen als u meer van SUTENT heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts, als u per ongeluk teveel capsules heeft ingenomen.
Het kan zijn dat u medische behandeling nodig heeft.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten SUTENT in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan SUTENT bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
83 Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die waarschijnlijk meer dan 10 op de 100 personen kunnen krijgen: • pijn/ irritatie van de mond, pijnlijke zweertjes in de mond, smaakstoornissen, van streek geraakte maag, misselijkheid, braken, diarree, verstopping, buikpijn, verlies/ vermindering van eetlust, verlies van kracht • gele huid/ huidverkleuring, verandering van haarkleur, huiduitslag op de handpalmen en de voetzolen, blaren, rash, droogheid van de huid • vermoeidheid, verhoogde bloeddruk, migraine • vermindering van het aantal rode en/ of witte bloedcellen
Andere mogelijke bijwerkingen die waarschijnlijk 1 tot 10 op de 100 personen kunnen krijgen: • verminderde activiteit van de schildklier • verminderd vermogen van het hart om bloed te pompen • neusbloeding, abnormaal gekleurde urine, overmatige traanafscheiding • gewrichtspijn, spierpijn, overmatig vocht in de weefsels, met inbegrip van de weefsels rond de ogen • abnormaal gevoel van de huid, kortademigheid • haaruitval, gewichtsverlies • depressie • moeilijk in slaap kunnen komen
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U SUTENT
- Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
- Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
- Gebruik SUTENT niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de
buitenverpakking na EXP.
- Gebruik geen enkele verpakking die beschadigd is of waarmee zichtbaar geknoeid is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat SUTENT
- Het werkzame bestanddeel is sunitinib (als malaatzout).
- De andere bestanddelen zijn
SUTENT 12,5 mg harde capsule Mannitol, natriumcroscarmellose, povidon en magnesiumstearaat.
De capsulehuls bestaat uit gelatine, rood ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171).
De drukinkt bevat schellak, propyleenglycol, natriumhydroxide, povidon en titaandioxide (E171).
SUTENT 25 mg harde capsule Mannitol, natriumcroscarmellose, povidon en magnesiumstearaat.
De capsulehuls bestaat uit gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide (E172).
De drukinkt bevat schellak, propyleenglycol, natriumhydroxide, povidon en titaandioxide (E171).
84 SUTENT 50 mg harde capsule Mannitol, natriumcroscarmellose, povidon en magnesiumstearaat.
De capsulehuls bestaat uit gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide (E172).
De drukinkt bevat schellak, propyleenglycol, natriumhydroxide, povidon en titaandioxide (E171).
Hoe ziet SUTENT er uit en de inhoud van de verpakking SUTENT 12,5 mg wordt geleverd als harde gelatine capsules met zowel een oranje bovenste als een oranje onderste capsulehelft, met in witte opdruk “ Pfizer” op de bovenste capsulehelft en “ STN 12,5 mg” op de onderste capsulehelft.
SUTENT 25 mg wordt geleverd als harde gelatine capsules met een karamelkleurige bovenste capsulehelft en een oranje onderste capsulehelft, met in witte opdruk “ Pfizer” op de bovenste capsulehelft en “ STN 25 mg” op de onderste capsulehelft.
SUTENT 50 mg wordt geleverd als harde gelatine capsules met een karamelkleurige bovenste capsulehelft en een karamelkleurige onderste capsulehelft, met in witte opdruk “ Pfizer” op de bovenste capsulehelft en “ STN 50 mg” op de onderste capsulehelft.
Het is beschikbaar in flacons van 30 capsules en in blisterverpakkingen van 28 capsules (7x4).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Registratiehouder
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Pfizer Italia S. r. l.
Via del Commercio – Zona Industriale - IT-63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Pfizer S. A. / N. V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/ Luxemburg Pfizer S. A.
Tél/ Tel: +32 (0)2 554 62 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑÐºÑÐµÐ¼Ð±ÑÑÐ³ Ð¡ÐÐ Ð, ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ TeÐ».: + 359 2 970 4333
Magyarország Pfizer Kft.
Tel.: +36-1-488-37-00
Č eská republika Pfizer s. r. o.
Tel.: +420-283-004-111
Malta V. J.
Salomone Pharma Ltd.
Tel. +356 21220174
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00
Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01
85 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000
Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328
Österreich Pfizer Corporation Austria Ges. m. b. H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Ελλάδα Pfizer Hellas A. E.
Τηλ: +30 210 6785 800
Polska Pfizer Polska Sp. z o. o.
Tel. :+ 48 22 335 61 00
España Pfizer S. A.
Tél: +34 91 490 99 00
Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
România Pfizer România S. R. L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +353 1800 633 363
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruž nica za svetovanje s področ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 1 52 11 400
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizač ná zlož ka Tel. :+ 421 2 3355 5500
Italia Pfizer Italia S. r. l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/ Finland Pfizer Oy Puh. / Tel: +358 (0)9 43 00 40
Κύπρος Geo.
Pavlides & Araouzos Ltd.
Tηλ. :+ 357 22 818087
Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550-52000
Latvija Pfizer Luxembourg SARL Filiā le Latvijā Tel.: + 371 670 35 775
United Kingdom Pfizer Limited, Tel: +44 (0)1737 331111
Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
86