European Medicines Agency
Londen, 30 mei 2008 Doc. ref.
EMEA/402812/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VOOR WIJZIGING VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van TYGACIL
Algemene internationale benaming (INN): tigecycline
Op 22 april 2008 heeft Wyeth Europa Limited het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing om haar aanvraag van een nieuwe indicatie voor Tygacil in te trekken.
Het betrof in dit geval de behandeling van buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (community-acquired pneumonia).
Wat is Tygacil?
Tygacil is een poeder waarmee een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
Het bevat de werkzame stof tigecycline.
Tygacil is een antibioticum dat al wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met gecompliceerde infecties van de huid of van de weke delen (weefsels onder de huid) en met gecompliceerde abdominale infecties (buikinfecties).
Voor welke behandeling was Tygacil bedoeld?
Tygacil zou ook gebruikt gaan worden voor de behandeling van volwassenen met buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie.
Dat is een ernstige vorm van longontsteking dat buiten het ziekenhuis wordt verkregen.
Deze vorm van pneumonie wordt gewoonlijk veroorzaakt door een bacteriële infectie.
Hoe werd verwacht dat Tygacil zou werken?
Tigecycline, de werkzame stof in Tygacil, behoort tot de groep antibiotica ‘ glycylcyclines’, die vergelijkbaar is met tetracycline.
De werking van Tygecycline berust op blokkering van de ribosomen van bacteriën; ribosomen zijn de onderdelen van de cel waar nieuwe eiwitten worden aangemaakt.
Als er geen eiwitten kunnen worden aangemaakt, kunnen de bacteriën zich niet vermenigvuldigen en gaan ze uiteindelijk dood.
Naar verwachting zou dit proces de behandeling van buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie positief beïnvloeden.
Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De werking van Tygacil werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De werkzaamheid van Tygacil werd onderzocht in twee hoofdstudies onder in totaal 846 volwassenen die in een ziekenhuis moesten worden behandeld voor hun buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie.
In beide studies werd Tygacil vergeleken met levofloxacine (een ander antibioticum).
Beide antibiotica werden tot maximaal twee weken toegediend.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het aantal patiënten die binnen drie weken na hun laatste dosis antibiotica volledig waren genezen van hun pneumonie.
In een aanvullend onderzoek werd gekeken naar de werkzaamheid van Tygacil bij patiënten die pneumonie in een ziekenhuis hadden opgelopen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 150.
Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op een lijst met vragen had bestudeerd, waren er toch nog enkele onduidelijkheden.
Normaal gesproken heeft het CHMP maximaal 90 dagen nodig om een advies uit te brengen na ontvangst van een aanvraag tot wijziging van een handelsvergunning.
Wanneer het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk een zestal weken voordat de Europese Commissie de vergunning heeft aangepast.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het CHMP op het ogenblik van de intrekking bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat Tygacil niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van buiten het ziekenhuis verkregen pneumonie.
Wat waren de grootste bezwaren die het CHMP hebben gebracht tot het advies om de wijziging van de handelsvergunning te weigeren?
Het CHMP maakte zich zorgen dat de patiënten die in de hoofdstudies waren opgenomen wellicht geen behandeling in een ziekenhuis met intraveneus toegediende medicijnen nodig hadden.
Zij zouden dus niet beantwoorden aan de categorieën patiënten voor wie het geneesmiddel was bedoeld.
Het aantal overleden patiënten met ernstigere infecties dat Tygacil had gekregen baarde het Comité ook zorgen, vooral in het onderzoek onder patiënten die pneumonie in het ziekenhuis hadden opgelopen.
Dit deed twijfel rijzen of Tygacil wel voldoende werkzaam zou zijn in de behandeling van patiënten met ernstige, buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie.
Het CHMP maakte zich ook zorgen over de maatregelen die de firma wilde treffen om de risico’ s in verband met het gebruik van het geneesmiddel zo veel mogelijk te beperken.
Daarom was het CHMP op het tijdstip van de intrekking van mening dat het voordeel van Tygacil onvoldoende was aangetoond en dat de voordelen niet opwogen tegen de waargenomen risico’ s.
Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?
Klik hier voor de brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Tygacil?
De firma liet het CHMP weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die op dit moment betrokken zijn bij klinische proeven met Tygacil.
Indien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.
Wat zijn de gevolgen voor een behandeling met Tygacil van gecompliceerde infecties van de huid en weke delen, en van gecompliceerde abdominale infecties?
Er zijn geen gevolgen voor het gebruik van Tygacil in de goedgekeurde indicaties, aangezien de baten-/risicoverhouding hiervoor ongewijzigd blijft.
Blz.
2/2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/644
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
TYGACIL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Tygacil?
Tygacil is een oranje poeder voor oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader).
Tygacil bevat de werkzame stof tigecycline.
Wanneer wordt Tygacil voorgeschreven?
Tygacil is een antibioticum.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met gecompliceerde abdominale infecties (infecties van de buik) of gecompliceerde huid- en wekedeleninfecties (infecties van de huid en de weefsels onder de huid).
Alvorens Tygacil te gebruiken, moeten artsen hun officiële richtsnoeren over het correcte gebruik van antibiotica raadplegen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Tygacil gebruikt?
De aanbevolen dosis is een aanvangsdosis van 100 mg gevolgd door 50 mg elke 12 uur gedurende 5 tot 14 dagen.
Elk infusie dient 30 tot 60 minuten in beslag te nemen.
De duur van de behandeling hangt af van waar de infectie zich voordoet, hoe ernstig deze is en van de respons van de patiënt op de behandeling.
Bij patiënten met ernstige leverproblemen worden lagere doses gebruikt.
Hoe werkt Tygacil?
Tygacil bevat de werkzame stof tigecycline; deze stof behoort tot een groep antibiotica die vergelijkbaar is met tetracycline, de glycylcyclines.
De werking van Tygacil berust op blokkering van de ribosomen van bacteriën; ribosomen zijn de onderdelen van de cel waar nieuwe eiwitten worden aangemaakt.
Als er geen eiwitten kunnen worden aangemaakt, kunnen bacteriën zich niet vermenigvuldigen en gaan ze uiteindelijk dood.
De lijst van bacteriën waartegen Tygacil werkzaam is, is te vinden in de samenvatting van de productkenmerken.
Hoe is Tygacil onderzocht?
De werkzaamheid van Tygacil is in vier hoofdstudies onderzocht.
Twee studies werden uitgevoerd bij 1 568 patiënten met gecompliceerde intra-abdominale infecties (waarvan de helft gecompliceerde appendicitis), waarbij Tygacil werd vergeleken met imipenem/cilastatine.
Twee studies werden uitgevoerd bij 1 129 patiënten met gecompliceerde huid- en wekedeleninfecties (de helft hiervan bestond in gevallen van cellulitis waar ziekenhuisopname noodzakelijk was).
Tygacil werd vergeleken
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00, Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged met een combinatie van vancomycine en aztreonam.
In alle studies werd de klinische respons (wel of geen genezing van de infectie) bepaald.
Welke voordelen bleek Tygacil tijdens de studies te hebben?
In alle studies was Tygacil even werkzaam als de referentieantibiotica waarmee het werd vergeleken, en de percentages patiënten bij wie de infecties na behandeling waren genezen, kwamen overeen:
80,6 en 91,3% in de studies naar abdominale infecties versus 82,4 en 89,9% voor de referentiecombinatie, en 82,9% en 89,7% voor de huid- en wekedeleninfecties versus 82,3 en 94,4% voor de referentiecombinatie.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Tygacil in?
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn misselijkheid, braken en diarree.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Tygacil.
Tygacil dient niet te worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor tigecycline of voor een van de andere bestanddelen.
Patiënten die allergisch zijn voor tetracycline- antibiotica, kunnen ook allergisch zijn voor Tygacil.
Waarom is Tygacil goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Tygacil groter zijn dan de risico’ s wat betreft de behandeling van gecompliceerde huid- en wekedeleninfecties en wat betreft de behandeling van gecompliceerde intra-abdominale infecties.
Het heeft een positief advies uitgebracht voor goedkeuring voor het in de handel brengen van Tygacil.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Tygacil te waarborgen?
De firma die Tygacil vervaardigt, zal nauwlettend in de gaten houden of resistentie (wanneer een ziekteverwekker die voor de werking van een antibioticum gevoelig was, wegen vindt om de effecten ervan tegen te gaan) wordt ontwikkeld; daarnaast zal zij het interactiemechanisme van Tygacil met de bloedverdunner warfarine en het gebruik van Tygacil onderzoeken bij patiënten die problemen hebben met de uitscheiding van gal (cholestase).
Overige inlichtingen over Tygacil:
De Europese Commissie heeft op 24 april 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Tygacil verleend aan Wyeth Europa Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Tygacil
Deze samenvatting is voor laatst bijgewerkt in maart 2006.
©EMEA 2006
2/2
EU Nummer
Handelsnaam
Sterkte
Pharmaceutische vorm
Wijze van toediening
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/06/336/001
Tygacil
50 mg
Poeder voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Flacon (glas)
5 ml
10 flacons
1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tygacil 50 mg poeder voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke 5 ml injectieflacon Tygacil bevat 50 mg tigecycline.
Na reconstitutie bevat 1 ml 10 mg tigecycline.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie.
Gevriesdroogde oranje pellet of poeder
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Tygacil is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.1):
• Gecompliceerde infecties van huid en weke delen • Gecompliceerde intra-abdominale infecties
Er dient rekening gehouden te worden met de officiële richtlijnen over het juiste gebruik van antibacteriële middelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering De aanbevolen dosering voor volwassenen is een startdsois van 100 mg gevolgd door 50 mg elke 12 uur gedurende 5 tot 14 dagen.
De duur van de therapie dient bepaald te worden naar aanleiding van de ernst, de plaats van de infectie en de klinische repons van de patiënt.
Leverinsufficiëntie Er wordt geen dosisaanpassing opgelegd aan patiënten met een mild tot matig verminderde leverfunctie (Child Pugh A en Child Pugh B).
Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (Child Pugh C), dient de dosis Tygacil verminderd te worden tot 25 mg elke 12 uur volgend op de startdosis van 100 mg.
Patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (Child Pugh C) dienen met voorzichtigheid behandeld te worden en dienen gecontroleerd te worden op behandelingsrespons (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierfalen of bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten Er is geen dosisaanpassing nodig bij oudere patiënten (zie rubriek 5.2).
Kinderen Tygacil wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 5.2 en 4.4).
Wijze van toediening:
Tygacil wordt alleen toegediend door middel van intraveneuze infusie gedurende 30 tot 60 minuten (zie rubriek 6.6).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die overgevoelig zijn voor tetracycline-klasse antibiotica kunnen overgevoelig zijn voor tigecycline.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Anafylaxie/anafylactoïde reacties, in potentie levensbedreigend, zijn gemeld bij gebruik van tigecycline (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Glycylcycline-klasse antibiotica zijn struktureel vergelijkbaar met tetracycline-klasse antibiotica.
Tigecycline kan dezelfde bijwerkingen als tetracycline-klasse antibiotica hebben.
Deze reacties zijn onder andere: fotosensitiviteit, pseudotumor van de cerebri, pancreatitis en anti-anabole werking wat tot verhoogde BUN geleid heeft, azotemie, acidose en hyperfosfatemie (zie rubriek 4.8).
Acute pancreatitis die ernstig kan zijn, is opgetreden (frequentie: soms) in verband met tigecyclinebehandeling (zie rubriek 4.8).
De diagnose acute pancreatitis dient overwogen te worden bij patiënten die tigecycline krijgen en die klinische symptomen, tekenen of laboratoriumafwijkingen ontwikkelen die duiden op acute pancreatitis.
De meeste van de gerapporteerde gevallen ontwikkelden zich na ten minste één behandelweek.
Er zijn gevallen gemeld bij patiënten zonder bekende risicofactoren voor pancreatitis.
Gewoonlijk treedt bij patiënten verbetering op na het stoppen van de tigecyclinebehandeling.
Men dient onderbreking van de behandeling met tigecycline te overwegen als pancreatitis optreedt.
Er is beperkte ervaring met het gebruik van tigecycline voor de behandeling van infecties bij patiënten met ernstige onderliggende aandoeningen.
In klinische studies met gecompliceerde infecties van huid en weke delen, was het meest voorkomende type infectie bij patiënten die met tigecycline werden behandeld cellulitis (59%), gevolgd door ernstige abcessen (27,5%).
Patiënten met ernstige onderliggende aandoeningen zoals die immunogecompromitteerd waren, patiënten met zwerende decubitus-infecties of patiënten die infecties hadden waarbij een behandeling van meer dan 14 dagen nodig was (bijvoorbeeld necrotiserende fasciitis), waren niet geïncludeerd.
Enkele patiënten met diabetische voetinfecties (5%) waren geïncludeerd.
Een beperkt aantal patiënten werd geïncludeerd met co-morbide factoren zoals diabetes (20%), perifere vasculaire aandoeningen (7%), intraveneus drugmisbruik (2%) en HIV positieve infectie (1%).
Ook is er beperkte ervaring beschikbaar voor de behandeling van patiënten met gelijktijdig voorkomende bacteremie (3%).
Daarom wordt voorzichtigheid geboden bij het behandelen van zulke patiënten.
In klinische studies met gecompliceerde intra-abdominale infecties was het meest voorkomende type infectie bij de met tigecycline behandelde patiënten gecompliceerde appendicitis (51%), gevolgd door andere diagnosen die minder vaak gemeld werden zoals gecompliceerde cholecystitis (14%), intra- abdominale abcessen (10%), perforatie van de ingewanden (10%) gastro- of duodenale ulcusperforatie binnen 24 uur (5%).
Van deze patiënten had 76% geassocieerde diffuse peritonitis (door middel van een chirurgische ingreep vastgestelde peritonitis).
Er was een beperkt aantal patiënten met ernstige onderliggende aandoeningen zoals immunogecompromitteerde patiënten, patiënten met APACHE II scores > 15 (4%), of met door middel van een chirurgiche ingreep vastgestelde, meervoudige intra-abdominale abcessen (10%).
Ook is er beperkte ervaring bij het behandelen van patiënten met gelijktijdig voorkomende bacteremie (6%).
Daarom wordt voorzichtigheid geboden bij het behandelen van zulke patiënten.
Het gebruik van antibacteriële combinatietherapie dient steeds overwogen te worden wanneer tigecycline zal worden toegediend bij ernstig zieke patiënten met gecompliceerde intra-abdominale infecties (cIAI) die secundair zijn aan een klinisch manifeste intestinale perforatie of patiënten met beginnende sepsis of shock (zie rubriek 4.8).
Het effect van cholestasis op de farmacokinetiek van tigecycline is niet eenduidig vastgesteld.
Galexcretie beslaat ongeveer 50% van de totale excretie van tigecycline.
Daarom moeten patiënten die cholestase vertonen nauwkeurig gecontroleerd worden.
Protrombinetijd of een andere geschikte anticoagulatietest dient gebruikt te worden om patiënten te controleren als tigecycline samen met anticoagulantia wordt toegediend (zie rubriek 4.5).
Pseudomembraneuze colitis is gemeld bij bijna alle antibacteriële geneesmiddelen en kan in ernst variëren van mild tot levensbedreigend.
Het is daarom belangrijk deze diagnose te overwegen bij patiënten waarbij zich diarree voordoet tijdens toediening of nadat enig antibacterieel middel is toegediend (zie rubriek 4.8).
Het gebruik van tigecycline kan resulteren in overmatige groei van niet-gevoelige organismen, waaronder schimmels.
Patiënten dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden gedurende de therapie.
Als superinfectie optreedt, dienen passende maatregelen genomen te worden (zie rubriek 4.8).
Resultaten van studies bij ratten met tigecycline hebben botverkleuring laten zien.
Tigecycline kan bij mensen in verband gebracht worden met permanente verkleuring van de tanden als het wordt gebruikt tijdens de periode van tandontwikkeling (zie rubriek 4.8).
Tygacil dient niet te worden gebruikt bij kinderen jonger dan 8 jaar vanwege verkleuring van de tanden en het wordt niet aanbevolen bij adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het gebrek aan gegevens met betrekking tot veiligheid en effectiviteit (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Gelijktijdige toediening van tigecycline en warfarine (25 mg single-dosis) aan gezonde subjecten resulteerde in een afname in klaring van R-warfarine en S-warfarine met 40% en 23% en een toename in AUC met respectievelijk 68% en 29%.
Het mechanisme van deze interactie is nog niet opgehelderd.
Beschikbare data suggereren niet dat deze interactie kan resulteren in significante INR veranderingen.
Echter, aangezien tigecycline zowel de protrombinetijd (PT) als de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) kan verlengen, dienen de relevante coagulatietesten nauwkeurig gecontroleerd te worden als tigecycline tegelijk wordt toegediend met anticoagulantia (zie rubriek 4.4).
Warfarine beïnvloedde het farmacokinetisch profiel van tigecycline niet.
Tigecycline wordt niet uitgebreid gemetaboliseerd.
Daarom wordt niet verwacht dat de klaring van tigecycline wordt beïnvloed door actieve bestanddelen die de activiteit van deze CYP450 isovormen remmen of aanzetten.
In vitro is tigecycline een competitieve inhibitor noch een irreversibele inhibitor van CYP450 enzymen (zie rubriek 5.2).
Echter, een inhibitie gebaseerd op een mechanisme is niet geëvalueerd en kan niet worden uitgesloten (zie hierboven genoemde warfarine-interactie).
In de aanbevolen dosis had tigecycline geen effect op de snelheid of mate van absorptie of klaring van digoxine (0,5 mg gevolgd door dagelijks 0.25 mg/dag) na toediening bij gezonde volwassenen.
Digoxine had geen effect op het farmacokinetisch profiel van tigecycline.
Daarom is er geen dosisaanpassing nodig wanneer tigecycline wordt toegediend met digoxine.
In in vitro studies werd er geen antagonisme waargenomen tussen tigecycline en andere veel gebruikte antibiotica-klassen.
Gelijktijdig gebruik van antibiotica met orale anticonceptiemiddelen kan verminderde effectiviteit van orale anticonceptiemiddelen opleveren.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate data van het gebruik van tigecycline bij zwangere vrouwen.
Resultaten van studies met dieren laten zien dat tigecycline schade aan de foetus kan veroorzaken als het tijdens de zwangerschap wordt toegediend (zie rubriek 5.3.) Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Zoals voor tetracycline-klasse antibiotica bekend is, kan tigecycline ook permanente schade aan de tanden veroorzaken (verkleuring en glazuurdefecten) en een vertraging veroorzaken bij de botontwikkelingsprocessen in foetussen die daaraan worden blootgesteld in de baarmoeder gedurende de laatste helft van de zwangerschapstijd, en bij kinderen onder de acht jaar door de verrijking van weefsels met een hoge calciumomzetting en formatie van calciumchelaatcomplexen (zie rubriek 4.4).
Tigecycline dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in de moedermelk.
In studies met dieren werd tigecycline uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Omdat het potentiële risico voor het kind dat borstvoeding krijgt niet uitgesloten kan worden tijdens behandeling met tigecycline, dient voorzichtigheid in acht genomen te worden en onderbreking van de borstvoeding overwogen te worden.
(zie rubriek 5.3)
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van tigecycline op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Duizeligheid kan voorkomen en dit kan van invloed zijn op het rijden en op het gebruik van machines (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Het totale aantal patiënten dat met tigecycline is behandeld in Fase 3 klinische studies was 1415.
Bijwerkingen werden gemeld bij ongeveer 41% van de met tigecycline behandelde patiënten.
De behandeling werd bij 5% van de patiënten gestaakt als gevolg van bijwerkingen.
In klinische studies waren de meest voorkomende, aan het geneesmiddel gerelateerde, uit de behandeling voortkomende bijwerkingen reversibele misselijkheid (20%) en braken (14%), wat gewoonlijk vroegtijdig voorkwam (op behandelingsdagen 1-2) en over het algemeen mild tot matig in hevigheid was.
Hieronder staan bijwerkingen vermeld die gerapporteerd zijn met Tygacil, in klinische studies en uit post-marketing ervaring:
Frequentiecategoriën worden uitgedrukt als:
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); Soms:
(≥ 1/1.000 tot < 1/100); Zelden:
(≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000)
Voor bijwerkingen die uit post-marketingervaring met Tygacil zijn gemeld en afgeleid zijn uit spontane meldingen waarvoor de frequentie niet geschat kan worden, is de frequentiecategorie ingedeeld als ‘ niet bekend’.
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak:
Abces, infecties Soms:
Sepsis/septische shock In fase 3 klinische studies werden infectiegerelateerde ernstige bijwerkingen vaker gemeld bij patiënten die met tigecycline behandeld werden (6,7%) dan bij comparators (4,6%).
Er werden significante verschillen in sepsis/septische shock waargenomen tussen tigecycline (1,5%) en comparators (0,5%).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Vaak:
Verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), verlengde protrombinetijd (PT) Soms:
Verhoogde Internationaal Genormaliseerde Ratio (INR) Onbekend:
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend:
Anafylaxie/anafylactoïde reacties (zie rubrieken 4.3 en 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms:
Hypoproteïnemie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Duizeligheid
Bloedvataandoeningen:
Vaak:
Flebitis Soms:
Tromboflebitis
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
Misselijkheid, braken, diarree Vaak:
Buikpijn, dyspepsie, anorexie Zelden:
Acute pancreatitis
Lever- en galaandoeningen Vaak:
Verhoogde aspartaat-aminotransferase (AST) in serum en verhoogde alanine- aminotransferase (ALT) in serum, hyperbilirubinemie
AST en ALT abnormaliteiten werden in de post-therapie periode vaker gemeld bij met Tygacil behandelde patiënten dan bij met de comparator behandelde patiënten waarbij dat vaker tijdens de therapie gebeurde.
Soms:
Geelzucht, leverschade, meestal cholestatisch
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus, uitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak:
Hoofdpijn Soms:
Reactie op de plaats van injectie, ontsteking op de plaats van injectie, pijn op de plaats van injectie, oedeem op de plaats van injectie, flebitis op de plaats van injectie
Onderzoeken:
Vaak:
Verhoogde amylase in het serum, verhoogde ‘ blood urea nitrogen’ (BUN)
In Fase 3 cSSI en cIAI studies, kwam overlijden voor bij 2,3% (32/1383) van de patiënten die tigecycline kregen en bij 1,6% (22/1375) van de patiënten die comparators kregen.
Antibioticumklasse-effecten:
Pseudomembraneuze colitis welke in ernst uiteen kan lopen van licht tot levensbedreigend (zie rubriek 4.4).
Overgroei van niet-gevoelige organismen, inclusief schimmels (zie rubriek 4.4).
Tetracyclineklasse-effecten:
Glycylcyclineklasse-antibiotica zijn structureel verwant aan tetracyclineklasse-antibiotica.
Tetracyclineklassebijwerkingen kunnen fotosensitiviteit, pseudotumor cerebri, pancreatitis en anti-anabole werking die geleid heeft tot toename van BUN, azotemie, acidose en hyperfosfatemie (zie rubriek 4.4).
Tigecycline kan in verband worden gebracht met permanente tandverkleuring indien gebruikt tijdens de tandontwikkeling (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling bij overdosis.
Intraveneuze toediening van een enkele dosis tigecycline van 300 mg in 60 minuten aan gezonde vrijwilligers resulteerde in het vaker voorkomen van misselijkheid en braken.
Tigecycline wordt niet in significante hoeveelheden verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tetracyclinen, ATC-code:
J01AA12
Werkingsmechanisme Tigecycline, een glycylcycline-antibioticum, remt de eiwittranslatie in bacteriën door zich te binden aan de 30S ribosomale sub-eenheid en het blokkeren van het binnendringen van amino-acyl tRNA moleculen in de A site van het ribosoom.
Dit voorkomt de incorporatie van aminozuren in peptidekettingen tijdens verlenging.
Over het algemeen wordt tigecycline als bacteriostatisch beschouwd.
Bij 4 maal de ‘ minimum inhibitory concentracion’ (MIC), werd met tigecycline een log2 reductie in coloniale aantallen waargenomen tegen Enterococcus spp., Staphylococcus aureus, en Escherichia coli.
Resistentie Tigecycline is in staat om de twee grootste tetracycline-resistentiemechanismen, ribosomale protectie en efflux, te overwinnen.
Echter, het is gevoelig voor chromosomaal gecodeerde multidrug effluxpompen van Proteeae (zie hieronder) en Pseudomonas aeruginosa (MexXY-OprM efflux systeem).
Er is geen doelgerichte kruisresistentie tussen tigecycline en de meeste klassen van antibiotica.
Ziekteverwekkers van de familie Proteeae (Proteus spp., Providencia spp., en Morganella spp.) zijn over het algemeen minder gevoelig voor tigecycline dan andere leden van de Enterobacteriaceae.
Bovendien is enige verworven resistentie ontdekt in Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, and Enterobacter cloacae.
Verminderde gevoeligheid in beide groepen werd toegeschreven aan de overexpressie van de non-specifieke AcrAB multi-drug efflux pomp.
Een vermindering van de gevoeligheid bij Acinetobacter baumanii werd toegeschreven aan de overexpressie van de AdeABC effluxpomp.
Breekpunten Minimum inhibitory concentracion’ (MIC) breekpunten, vastgesteld door de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), zijn als volgt:
Staphylococcus spp.
S ≤ 0,5 mg/l en R > 0,5 mg/l Streptococcus spp. anders dan S. pneumoniae S ≤ 0,25 mg/l en R > 0,5 mg/l Enterococcus spp.
S ≤ 0,25 mg/l en R > 0,5 mg/l Enterobacteriaceae S ≤ 1 (^) mg/l en R > 2 mg/l (^) Tigecycline heeft verminderde in vitro activiteit tegen Proteus, Providencia, en Morganella spp.
Voor anaërobe bacteriën is er klinisch bewijs van de effectiviteit in polymicrobiale intra-abdominale infecties, maar geen correlatie tussen MIC waarden, PK/PD data en de klinische uitkomst.
Er is daarom geen breekpunt voor gevoeligheid gegeven.
Er moet bemerkt worden dat de MIC distributies voor organismen van het Bacteroides- en Clostridiumgeslacht zeer wijd zijn en er waarden geïncludeerd kunnen zijn die de 2mg/l tigecycline overschrijden.
Er is beperkt bewijs voor de werkzaamheid van tigecycline tegen Enterococci.
Echter, polymicrobiale intra-abdominale infecties hebben in klinische studies laten zien te reageren op behandeling met tigecycline.
Susceptibiliteit De prevalentie van verkregen resistentie kan geografisch en met de tijd variëren voor geselecteerde organismen, en locale informatie over resistentie is, vooral voor de behandeling van ernstige infecties, wenselijk.
Indien nodig, dient advies van een expert te worden gezocht wanneer de locale prevalentie van resistentie zodanig is dat de bruikbaarheid van het middel voor ten minste enkele typen infecties twijfelachtig is.
Ziekteverwekker
Gewoonlijk gevoelige organismen Enterococcus spp. † Staphylococcus aureus * Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae * Streptococcus anginosus groep * (inclusief S. anginosus, S. intermedius en S. constellatus) Streptococcus pyogenes * Viridans groep streptokokken Citrobacter freundii * Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Klebsiella oxytoca * Klebsiella pneumoniae * Serratia marcescens Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp .† Prevotella spp.
Organismen waarbij verworven resistentie een probleem kan zijn Acinetobacter baumannii Bacteroides. fragilis groep† Burkholderia cepacia Morganella morganii Providencia spp.
Proteus spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Inherent resistente organismen Pseudomonas aeruginosa
* duidt organismen aan waarvan wordt aangenomen dat activiteit voldoende is aangetoond in klinische studies. † zie rubriek 5.1, Breekpunten hierboven.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie Tigecycline wordt intraveneus toegediend en heeft daarom 100% biologische beschikbaarheid.
Distributie De in vitro plasmaproteïnebinding van tigecycline loopt van ongeveer 71% tot 89% bij concentraties die in klinische studies zijn waargenomen (0,1 tot 1,0 μ g/ml).
Dierlijke en humane farmacokinetische studies hebben aangetoond dat tigecycline zich gemakkelijk verspreid in het weefsel.
In ratten die een enkele of meerdere doses van 14C-tigecycline kregen, werd de radioactiviteit goed gedistribueerd naar de meeste weefsels, waarbij de hoogste algehele blootstelling werd waargenomen in het beenmerg, de speekselklieren, de schildklier, de milt, en de nier.
In mensen was de gemiddelde steady-state volumedistributie van tigecycline 500 tot 700 l (7 tot 9 l/kg), wat aangeeft dat tigecycline extensief verdeeld wordt buiten het plasma volume en zich concentreert in de weefsels.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over of tigecycline de bloed-hersenbarrière in mensen kan passeren.
In klinische farmacologie studies waarin het regiem van de therapeutische dosis gebruikt werd van 100mg gevolgd door 50mg q12h, serum tigecycline steady state Cmax was 866±233 ng/ml voor 30 minuten infusies en 634±97 voor 60 minuten infusies.
The steady state AUC0-12h was 2349±850 ng• h/ml.
Metabolisme Gemiddeld wordt minder dan 20% tigecycline gemetaboliseerd voor excretie.
Bij gezonde mannelijke vrijwilligers, was, volgend op de toediening van 14C-tigecycline, onveranderde tigecycline het belangrijkste 14C-gelabelde materiaal dat in de urine en faeces werd ontdekt, maar er waren ook een glucuronide, een N-acetyl metaboliet en een tigecycline epimeer aanwezig.
In vitro studies in menselijke levermicrosomen wijzen erop dat tigecycline niet het metabolisme remt dat op gang gebracht wordt door één van de volgende 6 cytochrome P450 (CYP) isovormen:
1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4 bij competitieve inhibitie.
Daarbij liet tigecycline geen NADPH- afhankelijkheid zien bij de remming van CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A waardoor de suggestie wordt gewekt dat er geen mechanisme ten grondslag ligt aan de remming van deze CYP-enzymen.
Eliminatie De recovery van de totale radioactiviteit in faeces en urine volgend op toediening van 14C-tigecycline laat zien dat 59% van de dosis wordt geëlimineerd door gal/faecale excretie en dat 33% wordt uitgescheiden in urine.
De primaire eliminatieroute is galexcretie van onveranderde tigecycline.
Glucuronidatie en renale excretie van onveranderde tigecycline zijn secundaire routes.
De totale klaring van tigecycline is 24 l/uur na intraveneuze infusie.
Klaring door de nieren bedraagt ongeveer 13% van de totale klaring.
Tigecycline laat een polyexponentiële eliminatie uit serum zien met een uiteindelijke eliminatie halfwaardetijd na meerdere doses van 42 uur hoewel er hoge interindividuele variabiliteit bestaat.
Speciale groepen
Leverinsufficiëntie De single-dosis farmacokinetische dispositie van tigecycline was niet veranderd bij patiënten met milde verstoorde leverfunctie.
Echter, systemische klaring van tigecycline was met 25% en 55% afgenomen en de halfwaardetijd van tigecycline was met 23% en 43% verlengd bij patiënten met respectievelijk matige tot ernstige verstoorde leverfunctie (Child Pugh B en C) (zie rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie De single-dosis farmacokinetische dispositie van tigecycline was niet veranderd bij patiënten met nierinsufficiëntie (creatinine klaring < 30 ml/min, n=6).
Bij ernstige vertoorde nierfunctie, was AUC 30% hoger dan bij patiënten met normale nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Oudere patiënten Er werden geen algehele veranderingen in farmacokinetiek waargenomen tussen gezonde oudere personen en jongere personen (zie rubriek 4.2).
Kinderen De farmacokinetiek van tigecycline bij patiënten jonger dan 18 jaar is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).
Geslacht Er waren geen klinisch relevante verschillen in klaring van tigecycline tussen mannen en vrouwen.
De AUC was naar schatting 20% hoger bij vrouwen dan bij mannen (zie rubriek 4.2).
Ras Er waren geen verschillen in klaring van tigecycline gebaseerd op ras (zie rubriek 4.2).
Gewicht Klaring, gewicht-genormaliseerde klaring en AUC waren niet merkbaar verschillend onder patiënten met verschilllend lichaamsgewicht, inclusief patiënten die ≥ 125 kg wegen.
AUC was 24% lager in patiënten die ≥ 125 kg wegen (zie rubriek 4.2).
Er zijn geen data beschikbaar voor patiënten die 140kg en meer wegen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In herhaalde doses toxiciteitsstudies bij ratten en honden, werden lymfoïde depletie/atrofie van lymfeklieren, milt en thymus, verminderde erythrocyten, reticulocyten en bloedplaatjes in samenhang met beenmerg hypocellulariteit en bijwerkingen aan de nieren en het maag-darmstelsel gezien bij gebruik van tigecycline bij blootstellingen van 8 of 10 keer de dagelijkse dosis voor mensen gebaseerd op AUC in respectievelijk ratten en honden.
De veranderingen bleken na twee weken van dosering reversibel te zijn.
Botontkleuring die niet reversible was na dosering gedurende twee weken werd waargenomen in ratten.
Resultaten uit studies met dieren laten zien dat tigecycline de placenta passeert en dat het is gevonden in het foetale weefsel.
In reproductie toxiciteitsstudies zijn verminderd foetaal gewicht bij ratten en konijnen (met geassocieerde vertraging in ossificatie) en verlies van de foetus bij konijnen waargenomen met tigecycline.
Tigecycline was niet teratogeen in de rat of het konijn.
Resultaten uit dierstudies waarbij 14C-gelabeled tigecycline werd gebruikt tonen aan dat tigecycline gemakkelijk wordt uitgescheiden via de melk van zogende ratten.
In lijn met de beperkte orale biologische beschikbaarheid van tigecycline, is er weinig of geen systemische blootstelling aan tigecycline in de pups als gevolg van blootstelling via de moedermelk.
Levensduur-studies in dieren om het carcinogetisch potentiëel van tigecycline te evalueren werden niet uitgevoerd, maar korte-duur genotoxiciteitsstudies met tigecycline waren negatief.
Bolus intraveneuze toediening van tigecycline is in verband gebracht met een histamine respons in dierstudies.
Deze effecten werden waargenomen bij blootstellingen van 14 en 3 keer de dagelijkse dosis voor mensen gebaseerd op de AUC in respectievelijk ratten en honden.
Er werd geen bewijs van fotosensitiviteit gevonden bij ratten na toediening van tigecycline.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactosemonohydraat Zoutzuur, natriumhydroxide (voor instellen van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
De volgende actieve bestanddelen dienen niet gelijktijdig met Tygacil door dezelfde Y-site toegediend te worden:
Amfotericine B, amfotericine B lipide-complex en diazepam.
Tygacil mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen waarvoor geen compatibiliteitsgegevens beschikbaar zijn.
(zie rubriek 6.6)
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
Eenmaal gereconstitueerd en verdund in de zak of andere passende infusiecontainer (bijv. glazen fles) dient tigecycline meteen gebruikt worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren bij of beneden 25°C.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml Type 1 helder glazen injectieflacons voorzien van een grijze butylrubberen dop en aluminium ring.
Tygacil wordt gedistribueerd in een verpakking met 10 injectieflacons.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het gevriesdroogde poeder dient gereconstitueerd te worden met 5,3 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie om een concentratie van 10 mg/ml tigecycline te verkrijgen.
De injectieflacon dient zachtjes gezwenkt te worden totdat het geneesmiddel is opgelost.
Daarna dient 5 ml van de gereconstitueerde oplossing direct opgetrokken te worden uit de injectieflacon en toegevoegd te worden aan een 100 ml intraveneuze infuuszak of andere passende infusiecontainer (bijv. een glazen fles).
Reconstitueer voor een 100 mg dosis twee injectieflacons in een 100 ml intraveneuze zak of andere passende infusiecontainer (bijv. glazen fles).
Noot:
De injectieflacon bevat een 6% overmaat.
Dus, 5 ml van de gereconstitueerde oplossing is equivalent aan 50 mg van het actieve bestanddeel.
De gereconstitueerde oplossing dient geel tot oranje van kleur te zijn; zo niet, dan dient de oplossing te worden weggegooid.
Parenterale producten dienen vóór toediening visueel geïnspecteerd te worden op stofdeeltjes en verkleuring (bijv. groen of zwart)
Tygacil kan intraveneus toegediend worden door een speciaal aangewezen lijn of door een Y-site.
Indien dezelfde intraveneuze lijn wordt gebruikt voor sequentiële infusie van verschillende actieve bestanddelen, dient de lijn vóór en na infusie van Tygacil te worden gespoeld met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie.
Injectie dient uitgevoerd te worden met een infuusvloeistof die compatibel is met tigecycline en enig(e) ander(e) geneesmiddel(en) toegediend via deze gemeenschappelijke lijn.
(Zie rubriek 6.2)
Dit geneesmiddel is alleen voor éénmalig gebruik; ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid.
Compatibele intraveneuze oplossingen zijn: natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie en dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie.
Indien toegediend door een Y-site, is de compatibiliteit van Tygacil opgelost in natriumchloride 0,9% voor injecties aangetoond voor de volgende geneesmiddelen of oplosmiddelen: amikacine, dobutamine, dopamine HCl, gentamicine, haloperidol, Ringer’ s lactaat, lidocaine HCl, morfine, norepinefrine, piperacilline/tazobactam (EDTA formulering), kaliumchloride, propofol, ranitidine HCl, theofylline en tobramycine.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/336/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
24 april 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG United Kingdom
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat een farmacovigilantiesysteem is opgezet en functioneert voordat het product op de markt verkrijgbaar is.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen stemt in de studies en additionele farmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het Pharmacovigilance Plan.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER A.
ETIKETTERING GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tygacil 50 mg poeder voor oplossing voor infusie Tigecycline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 50 mg tigecycline.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Elke injectieflacon bevat 100 mg lactosemonohydraat.
De pH wordt ingesteld met zoutzuur en zonodig met natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Raadpleeg de bijsluiter voor de houdbaarheid van het gereconstitueerde product.
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en dilutie.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij of beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/336/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACONLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Tygacil 50 mg poeder voor infusievloeistof Tigecycline Alleen voor IV gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE B.
BIJSLUITER BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Tygacil 50 mg poeder voor oplossing voor infusie tigecycline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Tygacil en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat Tygacil aan u gegeven wordt 3.
Hoe wordt Tygacil gegeven 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Tygacil 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TYGACIL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Tygacil is een antibioticum uit de glycylcycline-groep dat werkt door de groei van bacteriën die infecties veroorzaken te stoppen.
Uw arts heeft u Tygacil voorgeschreven omdat u één van de volgende typen van ernstige infecties heeft:
• •
Gecompliceerde infectie van de huid en weke delen Gecompliceerde infectie in de buik
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT TYGACIL BIJ U WORDT TOEGEDIEND
Gebruik Tygacil niet • als u allergisch (overgevoelig) bent voor tigecycline, het actieve bestanddeel van Tygacil.
Indien u allergisch bent voor tetracycline-klasse antibiotica (bijv. minocycline, doxycycline, etc.) kunt u allergisch zijn voor tigecycline.
Wees extra voorzichtig met Tygacil • Vertel uw arts onmiddellijk als u symptomen van een allergische reactie ontwikkelt. • Vertel uw arts onmiddellijk als bij u ernstige buikpijn, misselijkheid en braken optreden.
Dit kunnen symptomen van acute pancreatitis zijn. • Vertel uw arts als u diarree heeft voordat Tygacil aan u wordt toegediend.
Als u tijdens of na de behandeling met Tygacil diarree krijgt, moet u dit onmiddellijk aan uw arts melden.
Neem geen geneesmiddel tegen diarree in voordat u met uw arts heeft overlegd. • Vertel uw arts wanneer u in het verleden last van bijwerkingen heeft gehad van antibiotica die tot de tetracycline-klasse behoren (bijv. gevoeligheid van de huid voor zonlicht, verkleuring van in ontwikkeling zijnde tanden, ontsteking van de alvleesklier en een verandering in bepaalde laboratoriumwaarden, die gebruikt worden om te kijken hoe snel uw bloed stolt). • Voor bepaalde ernstige infecties kan uw arts besluiten om Tygacil in combinatie met andere antibiotica te gebruiken. • Vertel uw arts wanneer u medicijnen gebruikt die de overmatige stolling van bloed tegen gaan (anticoagulantia genaamd).
(zie ook het Gebruik van Tygacil in combinatie met andere geneesmiddelen in deze bijsluiter) • Vertel uw arts wanneer u de anticonceptiepil gebruikt, daar u misschien een aanvullende anticonceptiemethode dient te gebruiken terwijl u Tygacil krijgt.
(zie ook het Gebruik van Tygacil in combinatie met andere geneesmiddelen in deze bijsluiter) • Vertel uw arts of u een leveraandoening heeft of heeft gehad.
Afhankelijk van de conditie van uw lever kan uw arts de dosis verlagen om potentiële bijwerkingen te vermijden. • Terwijl antibiotica zoals Tygacil bacteriën bestrijden, kunnen andere bacteriën en schimmels doorgaan met groeien.
Dit wordt overmatige groei genoemd.
Uw arts zal u controleren op potentiële infecties en zal u behandelen als dat nodig is. • Tygacil is niet geschikt voor kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Bij kinderen onder de 8 jaar kan tigecycline een permanente tandschade teweegbrengen, bijvoorbeeld verkleuring van tanden die nog aan het ontwikkelen zijn.
Gebruik van Tygacil in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Tygacil kan bepaalde tests, die gedaan worden om het stollen van het bloed te meten, verlengen.
Het is belangrijk dat u uw arts laat weten of u medicijnen gebruikt die overmatige stolling van het bloed tegengaan.
Wanneer dit het geval is, zal uw arts u goed in de gaten houden.Tygacil kan een wisselwerking veroorzaken met de anticonceptiepil (de pil).
Raadpleeg uw arts over de noodzaak om een aanvullende anticonceptiemethode te gebruiken terwijl u Tygacil krijgt.
Zwangerschap en borstvoeding Tygacil kan de foetus schade toebrengen.
Als u zwanger bent, of zwanger wilt worden, moet u uw arts raadplegen voordat u Tygacil toegediend krijgt.
Het is niet bekend of Tygacil in de moedermelk terechtkomt bij mensen.
Raadpleeg uw arts voordat u uw baby borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Tygacil kan bijwerkingen zoals duizeligheid veroorzaken.
Dit kan uw vermogen om te rijden of machines te bedienen aantasten.
3.
HOE WORDT TYGACIL GEGEVEN
Tygacil zal door een arts of verpleegkundige bij u worden toegediend.
De aanbevolen dosering is 100 mg als startdosis, gevolgd door 50 mg elke 12 uur.
Deze dosis wordt intraveneus (direct in de bloedbaan) toegediend over een periode van 30 tot 60 minuten.
De duur van de behandeling is gewoonlijk 5 tot 14 dagen.
Uw arts zal bepalen hoe lang u behandeld moet worden
Wat u moet doen als u meer van Tygacil heeft gekregen dan u zou mogen Als u bang bent dat u wellicht teveel Tygacil heeft gekregen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
Wat u moet doen wanneer u een dosis Tygacil bent vergeten Als u bang bent dat u wellicht een dosis gemist heeft, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of verpleegkundige.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Tygacil bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
De meest voorkomende bijwerkingen, gemeld bij ten minste 1 op de 10 patiënten die Tygacil toegediend kregen, zijn:
• Misselijkheid, braken, diarree.
Vaak voorkomende bijwerkingen, gemeld bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar minder dan 1 op de 10 patiënten die Tygacil toegediend kregen, zijn: • Abces (pus-ophoping), infecties • Laboratoriumuitslagen van verminderd vermogen tot het vormen van bloedstolsels • Duizeligheid • Irritaties aan de bloedvaten door de injectie inclusief pijn, ontsteking, zwelling en klontering • Abdominale pijn, dyspepsie (maagpijn en spijsverteringsmoeilijkheden), anorexia (gebrek aan eetlust) • Verhoogde leverenzymen, hyperbilirubinemie (teveel aan galpigment in het bloed) • Pruritis (jeuk), uitslag • Hoofdpijn • Verhoging van amylase, wat een enzym is dat wordt gevonden in de speekselklieren en alvleesklier, verhoogde bloedureum stikstof (BUN)
Soms voorkomende bijwerkingen, gemeld bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar minder dan 1 op de 100 patiënten die Tygacil toegediend kregen, zijn: • Sepsis (ernstige infectie in het lichaam en het bloed) / septische shock (ernstige ziekte die kan leiden tot meervoudig orgaanfalen en overlijden als gevolg van sepsis). • Lage eiwitwaarden in het bloed • Acute pancreatitis (ontstoken alvleesklier wat kan leiden tot ernstige buikpijn, misselijkheid en braken) • Geelzucht, ontsteking van de lever • Reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ontsteking).
Andere gemelde bijwerkingen (frequentie onbekend) bij patiënten die Tygacil kregen zijn: • Anaphylaxie/anafylactoïde reacties (die uiteen kan lopen van licht tot ernstig, inclusief een plotse, algehele allergische reactie die kan leiden tot een levensbedreigende shock [bijv. ademhalingsmoeilijkheden, bloeddrukverlaging snelle pols]). • Lage hoeveelheden bloedplaatjes in het bloed (wat kan leiden tot een verhoogde bloedingsneiging en blauwe plekken/hematomen).
Pseudomembraneuze colitis kan optreden met de meeste antibiotica inclusief Tygacil.
Dit bestaat uit ernstige, aanhoudende of bloederige diarree samen met buikpijn of koorts, welke een teken kan zijn van ernstige darmontsteking, die kan optreden tijdens of na uw behandeling.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U TYGACIL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Tygacil dient bij of beneden 25°C bewaard te worden.
Gebruik Tygacil niet na de op de injectieflacon vermelde vervaldatum.
Bewaren na het klaarmaken Wanneer het poeder opgelost en verdund is en klaar voor gebruik, dient het vrijwel direct aan u gegeven te worden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Tygacil Het werkzame bestanddeel is tigecycline.
Elke injectieflacon bevat 50 mg tigecycline.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraaat, zoutzuur en natriumhydroxide.
Hoe ziet Tygacil er uit en de inhoud van de verpakking Tygacil wordt geleverd in een injectieflacon en ziet er uit als een oranje poeder of pellet voordat het is opgelost.
Deze injectieflacons worden gedistribueerd aan het ziekenhuis in een tien stuks verpakking.
Het poeder dient gemengd te worden in de injectieflacon met een kleine hoeveelheid van de oplossing.
De injectieflacon dient voorzichtig gezwenkt te worden totdat het geneesmiddel is opgelost.
Daarna dient de oplossing onmiddellijk te worden opgezogen uit de injectieflacon en toegevoegd aan een 100 ml intraveneuze zak of andere geschikte container in het ziekenhuis.
De Tygacil-oplossing dient na oplossing geel tot oranje van kleur te zijn; zo niet, dan dient de oplossing te worden weggegooid.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 OPH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire P092NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70
Kύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855
Č eská republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199
Magyarország Wyeth Kft.
Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632
Danmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06
Malta V.J.
Salomone Pharma Ltd.
Tel:+35621 220174 Fax:+35621 243026
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: +49 180 2 29 93 84 Fax:+49 251 204 1128
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ / Eesti/Latvija/Lietuva / Österreich/România/Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH TeÐ». / Tel/Tãlr:+43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 2340 Fax:+47 40 00 2341
Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994
Polska Wyeth Sp. z o.o.
Tel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
Slovenská republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax: +353 1 449 3522
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel:+358 20 7414 870 Fax:+358 20 7414 879
Ísland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Sverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+ 44 845 367 0098 Fax:+44 1628 414802
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu 1 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik en verwerking (zie ook 3.
HOE WORDT TYGACIL GEGEVEN in deze bijsluiter)
Het gevriesdroogde poeder dient met 5,3 ml 9 mg/ml natriumchlorideoplossing (0,9%) voor injectie of dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie gereconstitueerd te worden om een concentratie van 10 mg/ml tigecycline te verkrijgen.
De injectieflacon dient zachtjes gezwenkt te worden totdat het actieve bestanddeel is opgelost.
Daarna dient 5 ml van de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk opgezogen te worden uit de injectieflacon en aan een 100 ml intraveneuze infuuszak of andere geschikte container (bijv. een glazen fles) toegevoegd te worden.
Reconstitueer voor een dosis van 100 mg twee injectieflacons in een intraveneuze infuuszak van 100 ml of andere geschikte infusiecontainer (bijv. een glazen fles).
Noot:
Er is een overmaat van 6% in de injectieflacon.
Dus, 5 ml van de gereconstitueerde oplossing is gelijk aan 50 mg van het actieve bestanddeel.
De gereconstitueerde oplossing dient geel tot oranje van kleur te zijn; zo niet, dan dient de oplossing weggegooid te worden.
Voor toediening dienen parenterale producten visueel geïnspecteerd te worden op vuildeeltjes en verkleuring (bijv. groen of zwart).
Tygacil kan intraveneus toegediend worden door een daarvoor bestemde lijn of door een Y-site.
Indien dezelfde intraveneuze lijn wordt gebruikt voor infusie van meerdere actieve bestanddelen na elkaar, dient de lijn voor en na toediening van Tygacil schoongespoeld te worden met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie.
De injectie dient gegeven te worden met een infuusvloeistof die compatibel is met tigecycline en alle andere producten die via deze algemene lijn toegediend worden.
Compatibele intraveneuze oplossingen zijn: natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie en dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie.
Indien toegediend door een Y-site, is de compatibiliteit van Tygacil opgelost in natriumchloride 0,9% voor injecties aangetoond voor de volgende geneesmiddelen of verdunningsmiddelen: amikacine, dobutamine, dopamine HCl, gentamicine, haloperidol, Ringer’ s lactaat, lidocaine HCl, morfine, norepinefrine, piperacilline/tazobactam (EDTA formulering), kaliumchloride, propofol, ranitidine HCl, theofylline en tobramycine.
Eenmaal opgelost en verdund in een zak of en andere passende infusiecontainer (bijv. een glazen fles), dient tigecycline direct gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik, ongebruikte oplossing moet worden weggegooid.