BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TOVIAZ 4 mg tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 4 mg fesoterodinefumaraat overeenkomend met 3,1 mg fesoterodine.
Hulpstoffen:
Elke 4 mg tablet met verlengde afgifte bevat 0,525 mg sojalecithine en 91,125 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte De 4 mg tabletten zijn lichtblauw, ovaalvormig, biconvex, filmomhuld en aan één kant gegraveerd met de letters “ FS”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van de symptomen (veelvuldig plassen en/of plotselinge aandrang tot plassen en/of urge- incontinentie) die kunnen optreden bij patiënten met het overactieve blaassyndroom.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen (inclusief ouderen) De aanbevolen aanvangsdosering is eenmaal daags 4 mg.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot eenmaal daags 8 mg.
De maximale dagelijkse dosering is 8 mg.
Het effect van de volledige behandeling werd al waargenomen na 2 tot 8 weken.
Daarom wordt aanbevolen om de werkzaamheid bij individuele patiënten te herevalueren na 8 weken behandeling.
De tabletten dienen eenmaal daags met vloeistof te worden ingenomen en in hun geheel te worden ingeslikt.
TOVIAZ kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Bij personen met een normale nier- en leverfunctie, die gelijktijdig krachtige CYP3A4-remmers toegediend krijgen, dient de maximale dagdosering van TOVIAZ 4 mg eenmaal daags te bedragen (zie rubriek 4.5).
Tijdens gelijktijdige toediening van een matige CYP3A4-remmer dient de dosisverhoging tot 8 mg voorafgegaan te worden door een evaluatie van de individuele respons en tolerantie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Nier- en leverfunctiestoornissen De volgende tabel toont de aanbevolen dagdosering voor personen met nier- of leverfunctiestoornissen in afwezigheid en aanwezigheid van matige en krachtige CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.2).
2 Matige(3) of krachtige (4) CYP3A4-remmers
Geen
Matig
Krachtig
Dient te worden Nierfunctiestoornis(1)
Mild
4â 8 mg(2) (2)
4 mg
vermeden
Matig
4â 8 mg
4 mg
Gecontra-indiceerd
Dient te
Ernstig
4 mg
worden
Gecontra-indiceerd
vermeden Dient te worden Leverfunctiestoornis
Mild
4â 8 mg(2)
4 mg
vermeden
Dient te
Matig
4 mg
worden
Gecontra-indiceerd
vermeden (1) Mild GFR = 50-80 ml/min; Matig GFR = 30-50 ml/min; Ernstig GFR = < 30 ml/min (2) Voorzichtige dosisverhoging.
Zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2 (3) Onderzoeken met matige CYP3A4-remmers zijn niet uitgevoerd.
Zie rubriek 4.5 (4) Krachtige CYP3A4-remmers.
Zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5
TOVIAZ is gecontra-indiceerd bij personen met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Pediatrische populatie TOVIAZ wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor pinda’ s of soja of voor één van de hulpstoffen • Urineretentie • Maagretentie • Onvoldoende gereguleerd nauwe kamerhoekglaucoom • Myasthenia gravis • Ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh C) • Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers bij personen met matige tot ernstige lever- of nierfunctiestoornissen • Ernstige colitis ulcerosa • Toxisch megacolon.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
TOVIAZ dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met: − Een klinisch significante obstructie van de blaasuitgang met een risico op urineretentie (zie rubriek 4.3) − Gastro-intestinale obstructie, bijv. pylorusstenose − Gastro-oesofageale reflux en/of bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken (zoals orale bisfosfonaten) die een oesofagitis kunnen veroorzaken of verergeren − Verminderde gastro-intestinale motiliteit − Autonome neuropathie − Voldoende gereguleerd nauwehoekglaucoom
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven of optitreren van fesoterodine bij patiënten in wie een verhoogde blootstelling aan de actieve metaboliet (zie rubriek 5.1) wordt verwacht:
− Leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2) − Nierfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2) − Gelijktijdige toediening van krachtige of matige CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.2 en 4.5)
3 − Gelijktijdige toediening van een krachtige CYP2D6-remmer (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Bij patiënten met een combinatie van deze factoren worden additionele toenamen in blootstelling verwacht.
Het is waarschijnlijk dat dosisafhankelijke antimuscarinerge bijwerkingen zullen optreden.
Bij populaties waarin de dosis verhoogd kan worden tot 8 mg eenmaal daags, dient de dosisverhoging voorafgegaan te worden aan een evaluatie van de individuele respons en tolerantie.
Zoals bij alle geneesmiddelen die geïndiceerd zijn bij de behandeling van een overactieve blaas, moeten organische oorzaken worden uitgesloten voordat een behandeling met antimuscarinerge geneesmiddelen wordt overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij patiënten met een neurogene oorzaak voor detrusor-overactiviteit.
Vóór behandeling met fesoterodine moet worden onderzocht of er eventuele andere oorzaken zijn voor het veelvuldig urineren (behandeling van hartfalen of nierziekte).
Als er sprake is van een urineweginfectie, moet met een geschikte medische/antibacteriële behandeling worden gestart.
Het gelijktijdig gebruik van fesoterodine met een krachtige CYP3A4-inductor (d.w.z. carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Net als bij andere antimuscarinica, dient fesoterodine met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een risico voor QT-verlenging (bijv. hypokaliëmie, bradycardie en gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen) en bij patiënten met relevante al eerder bestaande hartaandoeningen (bijv. myocardischemie, aritmie, congestief hartfalen), (zie rubriek 4.8).
Dit geldt speciaal bij gebruik van krachtige CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.2, 4.5 en 5.1).
Lactose TOVIAZ tabletten met verlengde afgifte bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacologische interacties Bij gelijktijdige toediening van fesoterodine met andere antimuscarinerge middelen en geneesmiddelen met anticholinerge eigenschappen (bijv. amantadine, tricyclische antidepressiva, bepaalde neuroleptica) is voorzichtigheid geboden, omdat dit kan leiden tot meer uitgesproken therapeutische effecten en bijwerkingen (bijv. obstipatie, droge mond, slaperigheid, urineretentie).
Fesoterodine kan het effect verminderen van geneesmiddelen die de motiliteit van het maagdarmkanaal stimuleren, zoals metoclopromide.
Farmacokinetische interacties In vitro-gegevens tonen aan dat de actieve metaboliet van fesoterodine CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4 niet remt of CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 of 3A4 niet induceert bij klinisch relevante plasmaconcentraties.
Derhalve is het onwaarschijnlijk dat fesoterodine de klaring van geneesmiddelen wijzigt die door deze enzymen worden gemetaboliseerd.
CYP3A4-remmers
Krachtige CYP3A4-remmers Na inhibitie van CYP3A4 door gelijktijdige toediening van tweemaal daags 200 mg ketoconazol stegen de Cmax en AUC van de actieve metaboliet van fesoterodine bij snelle CYP2D6 metaboliseerders met respectievelijk een factor 2,0 en 2,3 en bij trage CYP2D6 metaboliseerders met respectievelijk een factor 2,1 en 2,5.
Daarom moet de maximale dosis fesoterodine worden beperkt tot 4 mg bij gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir (en alle door ritonavir versterkte therapieën met proteaseremmers), saquinivir en telitromycine (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
4 Matige CYP3A4-remmers Er is geen onderzoek uitgevoerd om het effect van matige CYP3A4-remmers (bijv. amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fosamprenavir, grapefruitsap, verapamil) op de farmacokinetiek van fesoterodine te evalueren.
Er wordt echter een toename van de blootstelling aan de actieve metaboliet van fesoterodine verwacht, hoewel een lichtere toename dan gezien bij een krachtige CYP3A4-remmer (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
CYP3A4-inductoren Na inductie van CYP3A4 door gelijktijdige toediening van eenmaal daags 600 mg rifampicine daalden de Cmax en AUC van de actieve metaboliet van fesoterodine met respectievelijk ongeveer 70% en 75%, na orale toediening van fesoterodine 8 mg.
Inductie van CYP3A4 kan leiden tot subtherapeutische plasmaspiegels.
Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
CYP2D6-remmers De interactie met CYP2D6-remmers werd niet klinisch getest.
De gemiddelde Cmax en AUC van de actieve metaboliet zijn respectievelijk een factor 1,7 en 2 hoger bij trage CYP2D6 metaboliseerders vergeleken met snelle metaboliseerders.
Gelijktijdige toediening van een krachtige CYP2D6-remmer kan leiden tot een toename in blootstelling en bijwerkingen.
Een dosisvermindering naar 4 mg kan nodig zijn (zie rubriek 4.4).
Orale anticonceptiva Fesoterodine belemmert de onderdrukking van de ovulatie door orale hormonale anticonceptie niet.
Bij aanwezigheid van fesoterodine treden geen veranderingen op in de plasmaconcentraties van gecombineerde orale anticonceptiva die ethinylestradiol en levonorgestrel bevatten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van fesoterodine bij zwangere vrouwen.
Reproductietoxiciteitsonderzoeken met fesoterodine bij dieren laten geringe embryotoxiciteit zien (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
TOVIAZ wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding Het is niet bekend of fesoterodine in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens het gebruik van TOVIAZ niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Zoals bij andere antimuscarinerge middelen is bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines voorzichtigheid geboden als gevolg van het mogelijk optreden van bijwerkingen als wazig zien, duizeligheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van fesoterodine werd in placebogecontroleerde klinische onderzoeken beoordeeld bij in totaal 2859 patiënten met een overactieve blaas, van wie 780 een placebo ontvingen.
Als gevolg van de farmacologische eigenschappen van fesoterodine kan de behandeling lichte tot matige antimuscarinerge effecten veroorzaken, zoals een droge mond, droge ogen, dyspepsie en obstipatie.
5 In de fesoterodine-groep trad een droge mond, de enige zeer vaak voorkomende bijwerking, op met een frequentie van 28,8%, vergeleken met 8,5% in de placebogroep.
De meerderheid van de bijwerkingen traden gedurende de eerste maand van de behandeling op.
Uitzondering waren gevallen geclassificeerd als urineretentie of residu na mictie groter dan 200 ml, die na langdurige behandeling konden optreden en die vaker voorkwamen bij mannen dan bij vrouwen.
In de onderstaande tabel wordt de frequentie van door de behandeling veroorzaakte bijwerkingen uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken aangegeven.
De in deze tabel vermelde bijwerkingen zijn bijwerkingen die zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10) of soms (≥ 1/1.000, < 1/100) voorkwamen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms *
Hartaandoeningen
tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
duizeligheid, hoofdpijn droge ogen
dysgeusie, slaperigheid vertigo
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
droge keel
faryngolaryngeale pijn, hoesten, droge neus
Maagdarmstelsel- aandoeningen
droge mond
buikpijn, diarree, dyspepsie, obstipatie, misselijkheid
buikklachten, flatulentie
Nier- en urinewegaandoeningen
dysurie
urineretentie (waaronder het gevoel dat de blaas niet helemaal leeg is, mictiestoornis), urinaire hesitatie (druppelsgewijs urineren)
Huid- en onderhuidaandoeningen Infecties en parasitaire aandoeningen
uitslag, droge huid urineweginfectie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vermoeidheid
Lever- en galaandoeningen
verhoogde ALT, verhoogde GGT
Psychische stoornissen * 5 of meer gevallen
slapeloosheid
In klinisch onderzoek naar fesoterodine werden gevallen van duidelijk verhoogde leverenzymen gemeld.
De frequentie hiervan verschilde niet met die in de placebogroep.
De relatie tot behandeling met fesoterodine is onduidelijk.
Er werden elektrocardiogrammen gemaakt van 782 patiënten die met 4 mg, 785 patiënten die met 8 mg, 222 patiënten die met 12 mg fesoterodine werden behandeld en van 780 patiënten die een placebo ontvingen.
Het voor de hartfrequentie gecorrigeerde QT-interval van met fesoterodine behandelde patiënten verschilde niet van het interval dat werd gezien bij patiënten die een placebo ontvingen.
De incidentiepercentages van QTc ≥ 500 ms na de uitgangswaarde of van een QTc stijging ≥ 60 ms bedragen 1,9%, 1,3%, 1,4% en 1,5% voor respectievelijk fesoterodine 4 mg, 8 mg, 12 mg en placebo.
De klinische relevantie van deze bevindingen is afhankelijk van de aanwezige risicofactoren en gevoeligheid van de individuele patiënt (zie rubriek 4.4).
6 4.9 Overdosering
Overdosering met antimuscarinerge middelen, waaronder fesoterodine kan in ernstige anticholinerge effecten resulteren.
De behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
In geval een overdosis wordt ECG-bewaking aanbevolen; ook moeten standaard ondersteunende maatregelen voor het behandelen van de QT-verlenging worden toegepast.
Fesoterodine is in klinisch onderzoek bij doses tot 28 mg/dag veilig toegediend.
In geval van een overdosis fesoterodine moet de patiënt met een maagspoeling en actieve kool worden behandeld.
De symptomen moeten als volgt worden behandeld:
− Ernstige centrale anticholinerge effecten (bijv. hallucinaties, ernstige opwinding): behandelen met fysostigmine − Convulsies of uitgesproken opwinding: behandelen met benzodiazepinen − Ademhalingsinsufficiëntie: behandelen door middel van kunstmatige beademing − Tachycardie: behandelen met bètablokkers − Urineretentie: behandelen door middel van catheterisatie − Mydriasis: behandelen met pilocarpine oogdruppels en/of de patiënt in een donkere kamer plaatsen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Urologische spasmolytica, ATC-code:
G04B D11
Fesoterodine is een competitieve specifieke muscarinerge receptorantagonist.
Het wordt snel en in hoge mate door niet-specifieke plasma-esterasen gehydrolyseerd tot het 5-hydroxymethyl-derivaat, de primaire actieve metaboliet, dat de belangrijkste farmacologisch actieve vorm van fesoterodine is.
De werkzaamheid van vaste doses fesoterodine 4 mg en 8 mg werd beoordeeld in twee Fase 3 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met een duur van 12 weken.
Vrouwelijke (79%) en mannelijke patiënten (21%) met een gemiddelde leeftijd van 58 jaar (spreiding 19-91 jaar) werden geïncludeerd.
Het aantal patiënten ≥ 65 jaar was 33% en ≥ 75 jaar was 11%..
Vergeleken met placebo was bij met fesoterodine behandelde patiënten aan het eind van de behandeling sprake van een statistisch significante gemiddelde daling van het aantal micties per 24 uur en van het aantal episodes van urge-incontinentie per 24 uur.
Eveneens was het responspercentage (percentage patiënten dat zijn aandoening op een Treatment Benefit Scale van 4 punten als “ zeer verbeterd” of “ verbeterd” beschreef) bij gebruik van fesoterodine significant groter dan bij gebruik van een placebo.
Bovendien verbeterde fesoterodine de gemiddelde verandering in het uitgescheiden volume per mictie en de gemiddelde verandering in het aantal continente dagen per week (zie Tabel 1 hieronder).
7 Tabel 1.
Gemiddelde veranderingen vanaf de uitgangswaarde tot aan het einde van de behandeling voor primaire en geselecteerde secundaire eindpunten
Onderzoek 1
Onderzoek 2
Parameter Aantal micties per
Placebo 24 uur #
Fesotero- Fesotero- dine dine 4 mg 8 mg
Actief ver- Placebo Fesotero- gelijkings- dine product 4 mg
Fesotero- dine 8 mg
N=279
N=265 N=276
N=283 N=266 N=267
N=267
Uitgangswaarde Verandering t.o.v. uitgangswaarde
12,0 -1,02
11,6 11,9 -1,74 -1,94
11,5 12,2 12,9 -1,69 -1,02 -1,86
12,0 -1,94
p-waarde
< 0,001 < 0,001
0,032
< 0,001
Responspercentage (reactie op behandeling) #
N=279
N=265
N=276
N=283
N=266
N=267
N=267
Respons- percentage
53,4%
74,7%
79,0%
72,4%
45,1%
63,7%
74,2%
p-waarde
< 0,001 < 0,001 < 0,001
< 0,001
Aantal urge-incontinentie episodes per 24 uur
N=211
N=199
N=223
N=223
N=205
N=228
N=218
Uitgangswaarde Verandering t.o.v. uitgangswaarde
3,7 -1,20
3,8 -2,06
3,7 -2,27
3,8 -1,83
3,7 -1,00
3,9 -1,77
3,9 -2,42
p-waarde
0,001
< 0,001
0,003
< 0,001
Aantal continente dagen per week
N=211
N=199
N=223 N=223
N=205
N=228
N=218
Uitgangswaarde Verandering t.o.v. uitgangswaarde
0,8 2,1
0,8 2,8
0,6 0,6 3,4 2,5
0,6 1,4
0,7 2,4
0,7 2,8
p-waarde Mictievolume (ml)
0,007
< 0,001 < 0,001
< 0,001
N=279
N=265
N=276
N=283
N=266
N=267
N=267
Uitgangswaarde Verandering t.o.v. uitgangswaarde
150 10
160 27
154 33
154 24
159 8
152 17
156 33
p-waarde
< 0,001 < 0,001
0,150
< 0,001
# primaire eindpunten
Cardiologische elektrofysiologie:
Het effect van 4 mg en 28 mg fesoterodine op het QT-interval werd uitgebreid beoordeeld in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo- en positiefgecontroleerd (400 mg moxifloxacine) onderzoek met parallelgroep met eenmaal daagse behandeling gedurende een periode van 3 dagen bij 261 mannen en vrouwen, in leeftijd variërend tussen 45 en 65 jaar.
Veranderingen vanaf de uitgangswaarde in QTc, gebaseerd op de Fredericia correctiemethode lieten geen verschillen zien tussen de actieve behandeling en de placebogroep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na orale toediening werd fesoterodine niet in plasma gedetecteerd, als gevolg van een snelle en uitgebreide hydrolyse door niet-specifieke plasma-esterasen.
8 De biologische beschikbaarheid van de actieve metaboliet is 52%.
Na orale toediening van enkel of meerdere doses fesoterodine in doses van 4 mg tot 28 mg zijn de plasmaconcentraties van de actieve metaboliet proportioneel aan de dosis.
De maximale plasmaspiegels worden na ongeveer 5 uur bereikt.
Therapeutische plasmaspiegels worden na de eerste toediening van fesoterodine bereikt.
Er treedt na toediening van meerdere doses geen accumulatie op.
Distributie De plasma-eiwitbinding van de actieve metaboliet is laag, waarbij ongeveer 50% bindt aan albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne.
Het gemiddelde verdelingsvolume tijdens steady-state na intraveneuze infusie van de actieve metaboliet bedraagt 169 l.
Metabolisme Na orale toediening wordt fesoterodine snel en in hoge mate gehydrolyseerd tot de actieve metaboliet ervan.
De actieve metaboliet wordt verder in de lever gemetaboliseerd tot de carboxy-, carboxy-N- desisopropyl- en N-desisopropyl-metaboliet, gemedieerd door CYP2D6 en CYP3A4.
Geen van deze metabolieten draagt significant bij aan de antimuscarinerge activiteit van fesoterodine.
De gemiddelde Cmax en AUC van de actieve metaboliet zijn respectievelijk een factor 1,7 en 2 hoger bij trage CYP2D6 metaboliseerders dan bij met snelle metaboliseerders.
Eliminatie Levermetabolisme en renale excretie dragen significant bij aan de eliminatie van de actieve metaboliet.
Na orale toediening van fesoterodine werd ongeveer 70% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine als de actieve metaboliet (16%), carboxy-metaboliet (34%), carboxy-N- desisopropyl-metaboliet (18%) of N-desisopropyl-metaboliet (1%), en een kleinere hoeveelheid (7%) werd in de feces teruggevonden.
De terminale halfwaardetijd van de actieve metaboliet na orale toediening is ongeveer 7 uur en wordt gelimiteerd door de absorptiesnelheid.
Leeftijd en geslacht Voor deze subpopulaties wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
De farmacokinetiek van fesoterodine wordt door leeftijd en geslacht niet significant beïnvloed.
Pediatrische patiënten De farmacokinetiek van fesoterodine is bij pediatrische patiënten niet beoordeeld.
Nierfunctiestoornissen Bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (GFR 30-80 ml/min) stegen de Cmax en AUC van de actieve metaboliet in vergelijking met gezonde proefpersonen tot respectievelijk een factor 1,5 en 1,8.
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/min) stegen de Cmax en AUC respectievelijk met een factor 2,0 en 2,3.
Leverfunctiestoornissen Bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (ChildPugh B) stegen de Cmax en AUC van de actieve metaboliet tot respectievelijk een factor 1,4 en 2,1, in vergelijking met gezonde proefpersonen.
De farmacokinetiek van fesoterodine is bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis niet bestudeerd.
9 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In niet-klinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, algemene toxiciteit, genotoxiciteit en carcinogeniteit zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen, behalve die gerelateerd waren aan het farmacologisch effect van het actieve bestanddeel.
Reproductieonderzoeken hebben geringe embryotoxiciteit aangetoond bij doses die voor de moeder net niet toxisch waren (verhoogd aantal resorpties, pre- en postimplantatie verliezen).
Van supratherapeutische concentraties van de actieve metaboliet van fesoterodine is aangetoond dat ze de K+-stroom in gekloonde hERG-kanalen (human ether-à-go-go-related gene) remmen en de duur van de actiepotentiaal in geïsoleerde Purkinje-vezels van de hond verlengen (70% en 90% repolarisatie).
In honden die bij bewustzijn waren, had de actieve metaboliet echter geen effect op het QT-interval en het QTc-interval bij plasmaconcentraties van minimaal een factor 33 hoger dan de gemiddelde maximale vrije plasmaconcentratie bij proefpersonen die snelle metaboliseerders zijn en een factor 21 hoger dan gemeten bij proefpersonen die trage CYP2D6 metaboliseerders zijn na toediening van eenmaal daags 8 mg fesoterodine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Xylitol Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Hypromellose Glyceroldibehenaat Talk
Filmomhulling Polyvinylalcohol Titaniumdioxide (E171) Macrogol (3350) Talk Sojalecithine Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
TOVIAZ 4 mg tabletten zijn verpakt in aluminium-aluminium blisterverpakkingen in dozen die 7, 14, 28, 56, 84 of 98 tabletten bevatten.
Bovendien zijn TOVIAZ 4 mg tabletten ook verpakt in HDPE flessen die 30 of 90 tabletten bevatten.
10 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/386/001-005 EU/1/07/386/011 EU/1/07/386/013-014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20/04/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TOVIAZ 8 mg tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 8 mg fesoterodinefumaraat overeenkomend met 6,2 mg fesoterodine.
Hulpstoffen:
Elke 8 mg tablet met verlengde afgifte bevat 0,525 mg sojalecithine en 58,1255 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte De 8 mg tabletten zijn blauw, ovaalvormig, biconvex, filmomhuld en aan één kant gegraveerd met de letters “ FT”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van de symptomen (veelvuldig plassen en/of plotselinge aandrang tot plassen en/of urge- incontinentie) die kunnen optreden bij patiënten met het overactieve blaassyndroom.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen (inclusief ouderen) De aanbevolen aanvangsdosering is eenmaal daags 4 mg.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot eenmaal daags 8 mg.
De maximale dagelijkse dosering is 8 mg.
Het effect van de volledige behandeling werd al waargenomen na 2 tot 8 weken.
Daarom wordt aanbevolen om de werkzaamheid bij individuele patiënten te herevalueren na 8 weken behandeling.
De tabletten dienen eenmaal daags met vloeistof te worden ingenomen en in hun geheel te worden ingeslikt.
TOVIAZ kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Bij personen met een normale nier- en leverfunctie, die gelijktijdig krachtige CYP3A4-remmers toegediend krijgen, dient de maximale dagdosering van TOVIAZ 4 mg eenmaal daags te bedragen (zie rubriek 4.5).
Tijdens gelijktijdige toediening van een matige CYP3A4-remmer dient de dosisverhoging tot 8 mg voorafgegaan te worden door een evaluatie van de individuele respons en tolerantie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Nier- en leverfunctiestoornissen De volgende tabel toont de aanbevolen dagdosering voor personen met nier- of leverfunctiestoornissen in afwezigheid en aanwezigheid van matige en krachtige CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.2).
12 Matige(3) of krachtige (4) CYP3A4-remmers
Geen
Matig
Krachtig
Dient te worden Nierfunctiestoornis(1)
Mild
4â 8 mg(2) (2)
4 mg
vermeden
Matig
4â 8 mg
4 mg
Gecontra-indiceerd
Dient te
Ernstig
4 mg
worden
Gecontra-indiceerd
vermeden Dient te worden Leverfunctiestoornis
Mild
4â 8 mg(2)
4 mg
vermeden
Dient te
Matig
4 mg
worden
Gecontra-indiceerd
vermeden (1) Mild GFR = 50-80 ml/min; Matig GFR = 30-50 ml/min; Ernstig GFR = < 30 ml/min (2) Voorzichtige dosisverhoging.
Zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2 (3) Onderzoeken met matige CYP3A4-remmers zijn niet uitgevoerd.
Zie rubriek 4.5 (4) Krachtige CYP3A4-remmers.
Zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5
TOVIAZ is gecontra-indiceerd bij personen met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Pediatrische populatie TOVIAZ wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor pinda’ s of soja of voor één van de hulpstoffen • Urineretentie • Maagretentie • Onvoldoende gereguleerd nauwe kamerhoekglaucoom • Myasthenia gravis • Ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh C) • Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers bij personen met matige tot ernstige lever- of nierfunctiestoornissen • Ernstige colitis ulcerosa • Toxisch megacolon.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
TOVIAZ dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met: − Een klinisch significante obstructie van de blaasuitgang met een risico op urineretentie (zie rubriek 4.3) − Gastro-intestinale obstructie, bijv. pylorusstenose − Gastro-oesofageale reflux en/of bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken (zoals orale bisfosfonaten) die een oesofagitis kunnen veroorzaken of verergeren − Verminderde gastro-intestinale motiliteit − Autonome neuropathie − Voldoende gereguleerd nauwehoekglaucoom
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven of optitreren van fesoterodine bij patiënten in wie een verhoogde blootstelling aan de actieve metaboliet (zie rubriek 5.1) wordt verwacht:
− Leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2)
- Nierfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2)
13
- Gelijktijdige toediening van krachtige of matige CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.2 en 4.5)
- Gelijktijdige toediening van een krachtige CYP2D6-remmer (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Bij patiënten met een combinatie van deze factoren worden additionele toenamen in blootstelling verwacht.
Het is waarschijnlijk dat dosisafhankelijke antimuscarinerge bijwerkingen zullen optreden.
Bij populaties waarin de dosis verhoogd kan worden tot 8 mg eenmaal daags, dient de dosisverhoging voorafgegaan te worden aan een evaluatie van de individuele respons en tolerantie.
Zoals bij alle geneesmiddelen die geïndiceerd zijn bij de behandeling van een overactieve blaas, moeten organische oorzaken worden uitgesloten voordat een behandeling met antimuscarinerge geneesmiddelen wordt overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij patiënten met een neurogene oorzaak voor detrusor-overactiviteit.
Vóór behandeling met fesoterodine moet worden onderzocht of er eventuele andere oorzaken zijn voor het veelvuldig urineren (behandeling van hartfalen of nierziekte).
Als er sprake is van een urineweginfectie, moet met een geschikte medische/antibacteriële behandeling worden gestart.
Het gelijktijdig gebruik van fesoterodine met een krachtige CYP3A4-inductor (d.w.z. carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Net als bij andere antimuscarinica, dient fesoterodine met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een risico voor QT-verlenging (bijv. hypokaliëmie, bradycardie en gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen) en bij patiënten met relevante al eerder bestaande hartaandoeningen (bijv. myocardischemie, aritmie, congestief hartfalen), (zie rubriek 4.8).
Dit geldt speciaal bij gebruik van krachtige CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.2, 4.5 en 5.1).
Lactose TOVIAZ tabletten met verlengde afgifte bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacologische interacties Bij gelijktijdige toediening van fesoterodine met andere antimuscarinerge middelen en geneesmiddelen met anticholinerge eigenschappen (bijv. amantadine, tricyclische antidepressiva, bepaalde neuroleptica) is voorzichtigheid geboden, omdat dit kan leiden tot meer uitgesproken therapeutische effecten en bijwerkingen (bijv. obstipatie, droge mond, slaperigheid, urineretentie).
Fesoterodine kan het effect verminderen van geneesmiddelen die de motiliteit van het maagdarmkanaal stimuleren, zoals metoclopromide.
Farmacokinetische interacties In vitro-gegevens tonen aan dat de actieve metaboliet van fesoterodine CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4 niet remt of CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 of 3A4 niet induceert bij klinisch relevante plasmaconcentraties.
Derhalve is het onwaarschijnlijk dat fesoterodine de klaring van geneesmiddelen wijzigt die door deze enzymen worden gemetaboliseerd.
CYP3A4-remmers
Krachtige CYP3A4-remmers Na inhibitie van CYP3A4 door gelijktijdige toediening van tweemaal daags 200 mg ketoconazol stegen de Cmax en AUC van de actieve metaboliet van fesoterodine bij snelle CYP2D6 metaboliseerders met respectievelijk een factor 2,0 en 2,3 en bij trage CYP2D6 metaboliseerders met respectievelijk een factor 2,1 en 2,5.
Daarom moet de maximale dosis fesoterodine worden beperkt tot 4 mg bij gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. atazanavir, claritromycine,
14 indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir (en alle door ritonavir versterkte therapieën met proteaseremmers), saquinivir en telitromycine (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Matige CYP3A4-remmers Er is geen onderzoek uitgevoerd om het effect van matige CYP3A4-remmers (bijv. amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fosamprenavir, grapefruitsap, verapamil) op de farmacokinetiek van fesoterodine te evalueren.
Er wordt echter een toename van de blootstelling aan de actieve metaboliet van fesoterodine verwacht, hoewel een lichtere toename dan gezien bij een krachtige CYP3A4-remmer (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
CYP3A4-inductoren Na inductie van CYP3A4 door gelijktijdige toediening van eenmaal daags 600 mg rifampicine daalden de Cmax en AUC van de actieve metaboliet van fesoterodine met respectievelijk ongeveer 70% en 75%, na orale toediening van fesoterodine 8 mg.
Inductie van CYP3A4 kan leiden tot subtherapeutische plasmaspiegels.
Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
CYP2D6-remmers De interactie met CYP2D6-remmers werd niet klinisch getest.
De gemiddelde Cmax en AUC van de actieve metaboliet zijn respectievelijk een factor 1,7 en 2 hoger bij trage CYP2D6 metaboliseerders vergeleken met snelle metaboliseerders.
Gelijktijdige toediening van een krachtige CYP2D6-remmer kan leiden tot een toename in blootstelling en bijwerkingen.
Een dosisvermindering naar 4 mg kan nodig zijn (zie rubriek 4.4).
Orale anticonceptiva Fesoterodine belemmert de onderdrukking van de ovulatie door orale hormonale anticonceptie niet.
Bij aanwezigheid van fesoterodine treden geen veranderingen op in de plasmaconcentraties van gecombineerde orale anticonceptiva die ethinylestradiol en levonorgestrel bevatten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van fesoterodine bij zwangere vrouwen.
Reproductietoxiciteitsonderzoeken met fesoterodine bij dieren laten geringe embryotoxiciteit zien (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
TOVIAZ wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding Het is niet bekend of fesoterodine in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens het gebruik van TOVIAZ niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Zoals bij andere antimuscarinerge middelen is bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines voorzichtigheid geboden als gevolg van het mogelijk optreden van bijwerkingen als wazig zien, duizeligheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van fesoterodine werd in placebogecontroleerde klinische onderzoeken beoordeeld bij in totaal 2859 patiënten met een overactieve blaas, van wie 780 een placebo ontvingen.
15 Als gevolg van de farmacologische eigenschappen van fesoterodine kan de behandeling lichte tot matige antimuscarinerge effecten veroorzaken, zoals een droge mond, droge ogen, dyspepsie en obstipatie.
In de fesoterodine-groep trad een droge mond, de enige zeer vaak voorkomende bijwerking, op met een frequentie van 28,8%, vergeleken met 8,5% in de placebogroep.
De meerderheid van de bijwerkingen traden gedurende de eerste maand van de behandeling op.
Uitzondering waren gevallen geclassificeerd als urineretentie of residu na mictie groter dan 200 ml, die na langdurige behandeling konden optreden en die vaker voorkwamen bij mannen dan bij vrouwen.
In de onderstaande tabel wordt de frequentie van door de behandeling veroorzaakte bijwerkingen uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken aangegeven.
De in deze tabel vermelde bijwerkingen zijn bijwerkingen die zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10) of soms (≥ 1/1.000, < 1/100) voorkwamen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms *
Hartaandoeningen
tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
duizeligheid, hoofdpijn droge ogen
dysgeusie, slaperigheid vertigo
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
droge keel
faryngolaryngeale pijn, hoesten, droge neus
Maagdarmstelsel- aandoeningen
droge mond
buikpijn, diarree, dyspepsie, obstipatie, misselijkheid
buikklachten, flatulentie
Nier- en urinewegaandoeningen
dysurie
urineretentie (waaronder het gevoel dat de blaas niet helemaal leeg is, mictiestoornis), urinaire hesitatie (druppelsgewijs urineren)
Huid- en onderhuidaandoeningen Infecties en parasitaire aandoeningen
uitslag, droge huid urineweginfectie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vermoeidheid
Lever- en galaandoeningen
verhoogde ALT, verhoogde GGT
Psychische stoornissen * 5 of meer gevallen
slapeloosheid
In klinisch onderzoek naar fesoterodine werden gevallen van duidelijk verhoogde leverenzymen gemeld.
De frequentie hiervan verschilde niet met die in de placebogroep.
De relatie tot behandeling met fesoterodine is onduidelijk.
Er werden elektrocardiogrammen gemaakt van 782 patiënten die met 4 mg, 785 patiënten die met 8 mg, 222 patiënten die met 12 mg fesoterodine werden behandeld en van 780 patiënten die een placebo ontvingen.
Het voor de hartfrequentie gecorrigeerde QT-interval van met fesoterodine behandelde patiënten verschilde niet van het interval dat werd gezien bij patiënten die een placebo ontvingen.
De incidentiepercentages van QTc ≥ 500 ms na de uitgangswaarde of van een QTc stijging 16 ≥ 60 ms bedragen 1,9%, 1,3%, 1,4% en 1,5% voor respectievelijk fesoterodine 4 mg, 8 mg, 12 mg en placebo.
De klinische relevantie van deze bevindingen is afhankelijk van de aanwezige risicofactoren en gevoeligheid van de individuele patiënt (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Overdosering met antimuscarinerge middelen, waaronder fesoterodine kan in ernstige anticholinerge effecten resulteren.
De behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
In geval een overdosis wordt ECG-bewaking aanbevolen; ook moeten standaard ondersteunende maatregelen voor het behandelen van de QT-verlenging worden toegepast.
Fesoterodine is in klinisch onderzoek bij doses tot 28 mg/dag veilig toegediend.
In geval van een overdosis fesoterodine moet de patiënt met een maagspoeling en actieve kool worden behandeld.
De symptomen moeten als volgt worden behandeld:
− Ernstige centrale anticholinerge effecten (bijv. hallucinaties, ernstige opwinding): behandelen met fysostigmine − Convulsies of uitgesproken opwinding: behandelen met benzodiazepinen − Ademhalingsinsufficiëntie: behandelen door middel van kunstmatige beademing − Tachycardie: behandelen met bètablokkers − Urineretentie: behandelen door middel van catheterisatie − Mydriasis: behandelen met pilocarpine oogdruppels en/of de patiënt in een donkere kamer plaatsen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Urologische spasmolytica, ATC-code:
G04B D11
Fesoterodine is een competitieve specifieke muscarinerge receptorantagonist.
Het wordt snel en in hoge mate door niet-specifieke plasma-esterasen gehydrolyseerd tot het 5-hydroxymethyl-derivaat, de primaire actieve metaboliet, dat de belangrijkste farmacologisch actieve vorm van fesoterodine is.
De werkzaamheid van vaste doses fesoterodine 4 mg en 8 mg werd beoordeeld in twee Fase 3 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met een duur van 12 weken.
Vrouwelijke (79%) en mannelijke patiënten (21%) met een gemiddelde leeftijd van 58 jaar (spreiding 19-91 jaar) werden geïncludeerd.
Het aantal patiënten ≥ 65 jaar was 33% en ≥ 75 jaar was 11%..
Vergeleken met placebo was bij met fesoterodine behandelde patiënten aan het eind van de behandeling sprake van een statistisch significante gemiddelde daling van het aantal micties per 24 uur en van het aantal episodes van urge-incontinentie per 24 uur.
Eveneens was het responspercentage (percentage patiënten dat zijn aandoening op een Treatment Benefit Scale van 4 punten als “ zeer verbeterd” of “ verbeterd” beschreef) bij gebruik van fesoterodine significant groter dan bij gebruik van een placebo.
Bovendien verbeterde fesoterodine de gemiddelde verandering in het uitgescheiden volume per mictie en de gemiddelde verandering in het aantal continente dagen per week (zie Tabel 1 hieronder).
17 Tabel 1.
Gemiddelde veranderingen vanaf de uitgangswaarde tot aan het einde van de behandeling voor primaire en geselecteerde secundaire eindpunten
Onderzoek 1
Onderzoek 2
Parameter Aantal micties per
Placebo 24 uur #
Fesotero- Fesotero- dine dine 4 mg 8 mg
Actief ver- Placebo Fesotero- gelijkings- dine product 4 mg
Fesotero- dine 8 mg
N=279
N=265 N=276
N=283 N=266 N=267
N=267
Uitgangswaarde Verandering t.o.v. uitgangswaarde
12,0 -1,02
11,6 11,9 -1,74 -1,94
11,5 12,2 12,9 -1,69 -1,02 -1,86
12,0 -1,94
p-waarde
< 0,001 < 0,001
0,032
< 0,001
Responspercentage (reactie op behandeling) #
N=279
N=265
N=276
N=283
N=266
N=267
N=267
Respons- percentage
53,4%
74,7%
79,0%
72,4%
45,1%
63,7%
74,2%
p-waarde
< 0,001 < 0,001 < 0,001
< 0,001
Aantal urge-incontinentie episodes per 24 uur
N=211
N=199
N=223
N=223
N=205
N=228
N=218
Uitgangswaarde Verandering t.o.v. uitgangswaarde
3,7 -1,20
3,8 -2,06
3,7 -2,27
3,8 -1,83
3,7 -1,00
3,9 -1,77
3,9 -2,42
p-waarde
0,001
< 0,001
0,003
< 0,001
Aantal continente dagen per week
N=211
N=199
N=223 N=223
N=205
N=228
N=218
Uitgangswaarde Verandering t.o.v. uitgangswaarde
0,8 2,1
0,8 2,8
0,6 0,6 3,4 2,5
0,6 1,4
0,7 2,4
0,7 2,8
p-waarde Mictievolume (ml)
0,007
< 0,001 < 0,001
< 0,001
N=279
N=265
N=276
N=283
N=266
N=267
N=267
Uitgangswaarde Verandering t.o.v. uitgangswaarde
150 10
160 27
154 33
154 24
159 8
152 17
156 33
p-waarde
< 0,001 < 0,001
0,150
< 0,001
# primaire eindpunten
Cardiologische elektrofysiologie:
Het effect van 4 mg en 28 mg fesoterodine op het QT-interval werd uitgebreid beoordeeld in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo- en positiefgecontroleerd (400 mg moxifloxacine) onderzoek met parallelgroep met eenmaal daagse behandeling gedurende een periode van 3 dagen bij 261 mannen en vrouwen, in leeftijd variërend tussen 45 en 65 jaar.
Veranderingen vanaf de uitgangswaarde in QTc, gebaseerd op de Fredericia correctiemethode lieten geen verschillen zien tussen de actieve behandeling en de placebogroep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na orale toediening werd fesoterodine niet in plasma gedetecteerd, als gevolg van een snelle en uitgebreide hydrolyse door niet-specifieke plasma-esterasen.
18 De biologische beschikbaarheid van de actieve metaboliet is 52%.
Na orale toediening van enkel of meerdere doses fesoterodine in doses van 4 mg tot 28 mg zijn de plasmaconcentraties van de actieve metaboliet proportioneel aan de dosis.
De maximale plasmaspiegels worden na ongeveer 5 uur bereikt.
Therapeutische plasmaspiegels worden na de eerste toediening van fesoterodine bereikt.
Er treedt na toediening van meerdere doses geen accumulatie op.
Distributie De plasma-eiwitbinding van de actieve metaboliet is laag, waarbij ongeveer 50% bindt aan albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne.
Het gemiddelde verdelingsvolume tijdens steady-state na intraveneuze infusie van de actieve metaboliet bedraagt 169 l.
Metabolisme Na orale toediening wordt fesoterodine snel en in hoge mate gehydrolyseerd tot de actieve metaboliet ervan.
De actieve metaboliet wordt verder in de lever gemetaboliseerd tot de carboxy-, carboxy-N- desisopropyl- en N-desisopropyl-metaboliet, gemedieerd door CYP2D6 en CYP3A4.
Geen van deze metabolieten draagt significant bij aan de antimuscarinerge activiteit van fesoterodine.
De gemiddelde Cmax en AUC van de actieve metaboliet zijn respectievelijk een factor 1,7 en 2 hoger bij trage CYP2D6 metaboliseerders dan bij met snelle metaboliseerders.
Eliminatie Levermetabolisme en renale excretie dragen significant bij aan de eliminatie van de actieve metaboliet.
Na orale toediening van fesoterodine werd ongeveer 70% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine als de actieve metaboliet (16%), carboxy-metaboliet (34%), carboxy-N- desisopropyl-metaboliet (18%) of N-desisopropyl-metaboliet (1%), en een kleinere hoeveelheid (7%) werd in de feces teruggevonden.
De terminale halfwaardetijd van de actieve metaboliet na orale toediening is ongeveer 7 uur en wordt gelimiteerd door de absorptiesnelheid.
Leeftijd en geslacht Voor deze subpopulaties wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
De farmacokinetiek van fesoterodine wordt door leeftijd en geslacht niet significant beïnvloed.
Pediatrische patiënten De farmacokinetiek van fesoterodine is bij pediatrische patiënten niet beoordeeld.
Nierfunctiestoornissen Bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (GFR 30-80 ml/min) stegen de Cmax en AUC van de actieve metaboliet in vergelijking met gezonde proefpersonen tot respectievelijk een factor 1,5 en 1,8.
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/min) stegen de Cmax en AUC respectievelijk met een factor 2,0 en 2,3.
Leverfunctiestoornissen Bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (ChildPugh B) stegen de Cmax en AUC van de actieve metaboliet tot respectievelijk een factor 1,4 en 2,1, in vergelijking met gezonde proefpersonen.
De farmacokinetiek van fesoterodine is bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis niet bestudeerd.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In niet-klinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, algemene toxiciteit, genotoxiciteit en carcinogeniteit zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen, behalve die gerelateerd waren aan het farmacologisch effect van het actieve bestanddeel.
Reproductieonderzoeken hebben geringe embryotoxiciteit aangetoond bij doses die voor de moeder net niet toxisch waren (verhoogd aantal resorpties, pre- en postimplantatie verliezen).
Van supratherapeutische concentraties van de actieve metaboliet van fesoterodine is aangetoond dat ze de K+-stroom in gekloonde hERG-kanalen (human ether-à-go-go-related gene) remmen en de duur van de actiepotentiaal in geïsoleerde Purkinje-vezels van de hond verlengen (70% en 90% repolarisatie).
In
19 honden die bij bewustzijn waren, had de actieve metaboliet echter geen effect op het QT-interval en het QTc-interval bij plasmaconcentraties van minimaal een factor 33 hoger dan de gemiddelde maximale vrije plasmaconcentratie bij proefpersonen die snelle metaboliseerders zijn en een factor 21 hoger dan gemeten bij proefpersonen die trage CYP2D6 metaboliseerders zijn na toediening van eenmaal daags 8 mg fesoterodine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Xylitol Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Hypromellose Glyceroldibehenaat Talk
Filmomhulling Polyvinylalcohol Titaniumdioxide (E171) Macrogol (3350) Talk Sojalecithine Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
TOVIAZ 8 mg tabletten zijn verpakt in aluminium-aluminium blisterverpakkingen in dozen die 7, 14, 28, 56, 84 of 98 tabletten bevatten.
Bovendien zijn TOVIAZ 8 mg tabletten ook verpakt in HDPE flessen die 30 of 90 tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
20 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/386/006-010 EU/1/07/386/012 EU/1/07/386/015-016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20/04/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
21 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
22 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich Mack Str.
35 89257 Illertissen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie systeem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient te verzekeren dat het farmacovigilantie systeem, zoals beschreven in versie 1.1 van module 1.8.1. van de vergunning voor het in de handel brengen geschikt is en functioneert vóórdat het product op de markt wordt gebracht en zolang het product op de markt blijft.
23 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
24 A.
ETIKETTERING
25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking 4 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TOVIAZ 4 mg tabletten met verlengde afgifte fesoterodinefumaraat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 tablet bevat 4 mg fesoterodinefumaraat
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine: zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 tabletten met verlengde afgifte 14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 84 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
26 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/386/001 7 tabletten EU/1/07/386/002 14 tabletten EU/1/07/386/003 28 tabletten EU/1/07/386/004 56 tabletten EU/1/07/386/005 98 tabletten EU/1/07/386/011 84 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
TOVIAZ 4 mg
27 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket blister 4 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TOVIAZ 4 mg tabletten met verlengde afgifte fesoterodinefumaraat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Primaire verpakking HDPE fles - 4 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TOVIAZ 4 mg tabletten met verlengde afgifte fesoterodinefumaraat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 tablet bevat 4 mg fesoterodinefumaraat
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine: zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 90 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
29 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/386/013 30 tabletten EU/1/07/386/014 90 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking 8 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TOVIAZ 8 mg tabletten met verlengde afgifte fesoterodinefumaraat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 tablet bevat 8 mg fesoterodinefumaraat
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine: zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 tabletten met verlengde afgifte 14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 84 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
31 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/386/006 7 tabletten EU/1/07/386/007 14 tabletten EU/1/07/386/008 28 tabletten EU/1/07/386/009 56 tabletten EU/1/07/386/010 98 tabletten EU/1/07/386/012 84 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
TOVIAZ 8 mg
32 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket blister 8 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TOVIAZ 8 mg tabletten met verlengde afgifte fesoterodinefumaraat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Primaire verpakking HDPE fles - 8 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TOVIAZ 8 mg tabletten met verlengde afgifte fesoterodinefumaraat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 tablet bevat 8 mg fesoterodinefumaraat
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en sojalecithine: zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 90 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
34 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/386/015 30 tabletten EU/1/07/386/016 90 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
35 B.
BIJSLUITER
36 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
TOVIAZ 4 mg tabletten met verlengde afgifte TOVIAZ 8 mg tabletten met verlengde afgifte
fesoterodinefumaraat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is TOVIAZ en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u TOVIAZ inneemt 3.
Hoe wordt TOVIAZ ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u TOVIAZ 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TOVIAZ EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
TOVIAZ is een zogenaamd antimuscarinerg geneesmiddel dat de activiteit van een overactieve blaas vermindert en de symptomen ervan behandelt.
Met TOVIAZ worden de symptomen van een overactieve blaas behandeld, bijv.: • als u uw plas niet kunt ophouden (aandrangsincontinentie) • als u plotseling moet plassen (plotselinge aandrang tot plassen) • als u vaker dan normaal moet plassen (veelvuldig plassen).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TOVIAZ INNEEMT
Neem TOVIAZ niet in − als u allergisch (overgevoelig) bent voor fesoterodine of voor pinda’ s of soja of voor één van de andere bestanddelen van TOVIAZ (zie rubriek 2, “ Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van TOVIAZ”) − als u niet in staat bent uw blaas volledig te legen (urineretentie) − als uw maag zich langzaam leegt (maagretentie) − als u een oogziekte heeft met de naam nauwe kamerhoekglaucoom (verhoogde oogboldruk) die niet onder controle is − als u overmatige spierzwakte heeft (myasthenia gravis) − als u zweervorming en ontsteking van de dikke darm heeft (ernstige colitis ulcerosa) − als u een abnormale vergroting of uitzetting van de dikke darm heeft (toxisch megacolon) − als u ernstige leverproblemen heeft.
Wees extra voorzichtig met TOVIAZ Fesoterodine is misschien niet altijd geschikt voor u.
Overleg met uw arts voordat u TOVIAZ gaat innemen, als een van de volgende punten op u van toepassing is: − als u problemen heeft met het volledig legen van uw blaas
37 − als u ooit last krijgt van een vertraagde spijsvertering of lijdt aan ernstige obstipatie (verstopping) − als u wordt behandeld voor een oogziekte met de naam nauwe kamerhoekglaucoom − als u ernstige nier- of leverproblemen heeft, het kan nodig zijn dat uw arts uw dosis moet aanpassen − als u een aandoening heeft met de naam autonome neuropathie, die u kunt herkennen symptomen als veranderingen in uw bloeddruk of stoornissen van de darmfunctie of seksueel functioneren − als u een maagdarmaandoening heeft die de doorgang en/of vertering van voedsel beïnvloedt − als u last heeft van brandend maagzuur of oprispingen.
Hartproblemen:
Overleg met uw arts indien u lijdt aan één van de volgende aandoeningen − als u een ECG (hartfilm) afwijking heeft, bekend onder de naam QT-verlenging of als u een geneesmiddel inneemt die dit kan veroorzaken − als u een vertraagde hartslag heeft (bradycardie) − als u lijdt aan een hartaandoening zoals myocardischemie (verminderde bloedtoevoer naar de hartspier), onregelmatige hartslag of hartfalen − als u abnormaal laag gehalte aan kalium in uw bloed heeft.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Uw arts zal u vertellen of u TOVIAZ samen met andere geneesmiddelen kunt innemen.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt uit onderstaande lijst.
Gelijktijdige behandeling met fesoterodine kan bijwerkingen zoals droge mond, obstipatie, problemen met het volledig legen van uw blaas (urineretentie) of slaperigheid ernstiger maken of vaker doen voorkomen.
- geneesmiddelen die het werkzaam bestanddeel amantadine bevatten (gebruikt voor de
behandeling van de ziekte van Parkinson)
- bepaalde geneesmiddelen die gebruikt worden om de beweeglijkheid van het maagdarmkanaal
te versterken of ter verlichting van maagkrampen of spasmen en ter preventie van reisziekten
- bepaalde geneesmiddelen gebruikt om psychiatrische ziekten te behandelen.
Vertel het uw arts ook als u één van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- geneesmiddelen die één van de volgende werkzame bestanddelen bevatten, kunnen de afbraak
van fesoterodine kunnen versnellen en zo de werkzaamheid van fesoterodine verminderen: sint- janskruid (een kruidengeneesmiddel), rifampicine (gebruikt bij de behandeling van bacteriële infecties), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital (gebruikt onder andere ter behandeling van epilepsie)
- geneesmiddelen die één van de volgende werkzame bestanddelen bevatten kunnen de
concentratie van fesoterodine in het bloed doen stijgen: itraconazol of ketoconazol (gebruikt bij de behandeling van schimmelinfecties), ritonavir, atazanavir, indinavir, saquinavir of nelfinavir (antivirale medicatie voor de behandeling van HIV), claritromycine of telitromycine (gebruikt bij de behandeling van bacteriële infecties) en nefazodon (gebruikt om depressies te behandelen)
- geneesmiddelen die één van de volgende werkzame bestanddelen bevatten kunnen ook een
geringe stijging van het fesoterodinegehalte in het bloed veroorzaken: amprenavir of fosamprenavir (antivirale medicatie voor de behandeling van HIV), fluconazol (gebruikt bij de behandeling van schimmelinfecties), erytromycine (gebruikt bij de behandeling van bacteriële infecties), aprepitant (geneesmiddel ter preventie van misselijkheid), diltiazem en verapamil (geneesmiddelen gebruikt bij de behandeling van angina en hoge bloeddruk)
- geneesmiddelen die het werkzaam bestanddeel methadon bevatten (gebruikt bij de behandeling
van ernstige pijn en verslavingsproblemen).
38 Inname van TOVIAZ met voedsel en drank TOVIAZ kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Grapefruitsap dient echter te worden vermeden aangezien grapefruitsap het effect van het geneesmiddel kan wijzigen.
Zwangerschap en borstvoeding U dient geen TOVIAZ te gebruiken als u zwanger bent, omdat de effecten van fesoterodine op de zwangerschap en de ongeboren baby niet bekend zijn.
Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Het is niet bekend of fesoterodine in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens de behandeling met TOVIAZ niet aangeraden.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines TOVIAZ kan wazig zien, duizeligheid en slaperigheid veroorzaken.
Als u één van deze bijwerkingen ervaart, rijd dan niet en gebruik geen gereedschap of gebruik geen machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van TOVIAZ TOVIAZ bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
TOVIAZ bevat sojaolie.
Dit geneesmiddel niet gebruiken indien u allergisch bent voor pinda’ s of soja.
3.
HOE WORDT TOVIAZ INGENOMEN
Volg bij het innemen van TOVIAZ nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De aanbevolen aanvangsdosis van TOVIAZ is eenmaal daags één tablet van 4 mg.
Afhankelijk van hoe u op het geneesmiddel reageert, kan uw arts een hogere dosis voorschrijven; één 8 mg tablet per dag.
U dient uw tablet in zijn geheel door te slikken met een glas water.
Kauw niet op de tablet.
Om eraan te denken TOVIAZ in te nemen, is het voor u wellicht makkelijker om het elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Wat u moet doen als u meer van TOVIAZ heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u meer tabletten heeft ingenomen dan aan u is voorgeschreven, of als iemand anders per ongeluk uw tabletten inneemt, neem dan onmiddellijk voor advies contact op met uw arts of ziekenhuis.
Laat daarbij de verpakking van de tabletten zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten TOVIAZ in te nemen Als u bent vergeten om een tablet in te nemen, neem uw tablet dan in zodra u eraan denkt, maar neem niet meer in dan één tablet per dag.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van TOVIAZ Stop niet met het innemen van TOVIAZ zonder dit met uw arts te bespreken, omdat uw symptomen van een overactieve blaas weer terug kunnen komen of erger kunnen worden zodra u stopt met het innemen van TOVIAZ.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
39 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan TOVIAZ bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten):
U kunt een droge mond krijgen.
Deze bijwerking is gewoonlijk licht tot matig van aard.
Dit kan leiden tot een groter risico op tandbederf (cariës).
Daarom dient u uw tanden regelmatig (tweemaal daags) met fluoride bevattende tandpasta te poetsen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 100 patiënten en bij minder dan 1 op de 10 patiënten): • droge ogen • verstopping (obstipatie) • problemen met de spijsvertering (dyspepsie) • problemen met of pijn bij het plassen (dysurie) • duizeligheid • hoofdpijn • maagpijn • diarree • misselijkheid • slapeloosheid (insomnia) • een droge keel
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 1.000 patiënten en bij minder dan 1 op de 100 patiënten): • urineweginfectie • slaperigheid (somnolentie) • smaakstoornis (dysgeusie) • duizeligheid (vertigo) • uitslag • droge huid • een onaangenaam gevoel in de maag • winderigheid (flatulentie) • problemen met het volledig legen van de blaas (urineretentie) • moeilijk op gang komen van het plassen (urinaire hesitatie) • extreme vermoeidheid (fatigue) • versnelde hartslag (tachycardie) • leverproblemen • hoesten • droge neus • keelpijn
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U TOVIAZ
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik TOVIAZ niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking na “ EXP”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25°C.
40 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat TOVIAZ
• Het werkzame bestanddeel is fesoterodinefumaraat.
TOVIAZ 4 mg 1 tablet met verlengde afgifte bevat 4 mg fesoterodinefumaraat, overeenkomend met 3,1 mg fesoterodine.
TOVIAZ 8 mg 1 tablet met verlengde afgifte bevat 8 mg fesoterodinefumaraat, overeenkomend met 6,2 mg fesoterodine.
• De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: xylitol, lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, hypromellose, glyceroldibehenaat, talk.
Omhulling: polyvinylalcohol, titaniumdioxide, macrogol, talk, sojalecithine, indigokarmijn- aluminiumpigment (E132).
Hoe ziet TOVIAZ er uit en wat is de inhoud van de verpakking
TOVIAZ 4 mg tabletten met verlengde afgifte zijn lichtblauw, ovaalvormig, bolrond aan beide kanten, filmomhuld en aan één kant gegraveerd met de letters “ FS”.
TOVIAZ 8 mg tabletten met verlengde afgifte zijn blauw, ovaalvormig, bolrond aan beide kanten, filmomhuld en aan één kant gegraveerd met de letters “ FT”.
TOVIAZ is beschikbaar in blisterverpakkingen van 7, 14, 28, 56, 84 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Bovendien is TOVIAZ ook beschikbaar in HDPE flessen die 30 of 90 tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich Mack Str.
35 89257 Illertissen Duitsland
41 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑÐºÑÐµÐ¼Ð±ÑÑÐ³ Ð¡ÐÐ Ð, ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333
Magyarország Pfizer Kft.
Tel.: + 36 1 488 37 00
Č eská republika Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111
Malta V.J.
Salomone Pharma Ltd.
Tel: + 356 21 22 01 74
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00
Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000
Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti Österreich Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Ελλάδα Pfizer Hellas A.E.
Τηλ: +30 210 6785800
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
España Pfizer S.A.
Tel: +34 91 490 99 00
Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
România Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
Ireland Pfizer Healthcare Ireland
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruž nica za svetovanje s področ ja farmacevtske dejavnosti,
Tel:
1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161
Ljubljana Tel: + 386 (0)1 52 11 400
Ísland Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizač ná zlož ka Tel: +421– 2– 3355 5500
Italia Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40
42 Κύπρος GEO.
PAVLIDES & ARAOUZOS LTD Τηλ: +35722818087
Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija Pfizer Luxembourg SARL, filiā le Latvijā Tel: +371 670 35 775
United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva Pfizer Luxembourg SARL, filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
43
European Medicines Agency
EMEA/H/C/723
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
TOVIAZ
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
Lees de wetenschappelijke discussie (ook onderdeel van het EPAR), indien u meer informatie wilt over de basis van de CHMP-aanbeveling.
Wat is TOVIAZ?
TOVIAZ is een geneesmiddel met als werkzame stof fesoterodine.
Het is verkrijgbaar als ovaalvormige tabletten met verlengde afgifte van 4 mg (lichtblauw) en 8 mg (blauw) werkzame stof.
Verlengde afgifte betekent dat fesoterodine gedurende een paar uur langzaam uit de tablet wordt afgegeven.
Wanneer wordt TOVIAZ voorgeschreven?
TOVIAZ wordt gebruikt bij patiënten met het overactieve blaassyndroom ter behandeling van de symptomen van de ziekte: veelvuldig plassen, plotselinge aandrang tot plassen en drang-incontinentie.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt TOVIAZ gebruikt?
De aanbevolen aanvangsdosis van TOVIAZ is 4 mg eenmaal daags.
De tabletten worden heel ingeslikt met een glas water, mogen niet worden gekauwd, en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
De patient merkt het volledige effect van de behandeling na twee tot acht weken.
Op basis van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot 8 mg eenmaal daags.
De dosis TOVIAZ moet worden aangepast, of gebruik van het geneesmiddel gestaakt, bij patiënten met nier- of leverproblemen, met name wanneer zij tegelijkertijd andere geneesmiddelen krijgen toegediend die de manier kunnen beïnvloeden waarop TOVIAZ in het lichaam wordt afgebroken.
Zie voor alle details de samenvatting van de productkenmerken, die ook onderdeel van dit EPAR is.
Hoe werkt TOVIAZ?
De werkzame stof in TOVIAZ, fesoterodine, is een geneesmiddel met anticholinerge eigenschappen.
Het blokkeert een aantal receptoren in het lichaam (muscarine-receptoren) en in de blaas, hetgeen de spieren doet ontspannen die urine uit de blaas persen.
Dit leidt tot een toename van de capaciteit van de blaas, en tot wijzigingen in de manier waarop de blaasspieren samentrekken naarmate de blaas zich vult.
Dit helpt TOVIAZ om ongewenst plassen te voorkomen.
Hoe is TOVIAZ onderzocht?
De werking van TOVIAZ werd eerst in experimentele modellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Bij de twee grootste studies waren 1 964 patiënten betrokken (gemiddelde leeftijd:
58 jaar) en werd de werkzaamheid van TOVIAZ (4 of 8 mg per dag) vergeleken met die van placebo.
In een van de studies werd TOVIAZ eveneens vergeleken met tolterodine (een ander geneesmiddel dat gebruikt wordt bij het overactieve-blaassyndroom).
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in het aantal keren dat patiënten in een periode van 24 uur moesten plassen, vóór en na twaalf weken medicijngebruik.
Welke voordelen bleek TOVIAZ tijdens de studies te hebben?
TOVIAZ was werkzamer dan placebo en even werkzaam als tolterodine wat betreft het terugbrengen van het aantal keren dat patiënten moesten plassen in een periode van 24 uur.
Voor de behandeling moesten patiënten ongeveer 12 maal plassen in 24 uur.
Dit aantal werd teruggebracht met een factor 1,74 of 1,86 (dosis van 4 mg) en met 1,98 (dosis van 8 mg) na 12 weken behandeling met TOVIAZ en met 1,02 bij patiënten die placebo kregen.
De afname bij patiënten die tolterodine kregen was met een factor 1,69.
Welke risico’ s houdt het gebruik van TOVIAZ in?
De meest voorkomende bijwerkingen van TOVIAZ (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is een droge mond.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van TOVIAZ.
TOVIAZ mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor fesoterodine, pinda, soja of enig ander bestanddeel van het middel.
TOVIAZ mag niet worden gebruikt bij patiënten met: • urineretentie (moeite om de blaas volledig te legen); • gastrische retentie (wanneer de maag zich niet naar behoren leegt); • ongecontroleerd nauwe-kamerhoek-glaucoom (verhoogde oogboldruk zelfs met behandeling); • overmatige spierzwakte (myasthenia gravis); • ernstige leverproblemen (ernstige leverziekte); • ernstige colitis ulcerosa (ontsteking van de dikke darm die zweren en bloedingen veroorzaakt); • toxisch megacolon (een zeer ernstige complicatie van colitis).
TOVIAZ mag niet worden toegediend aan patiënten met matige lever- of matige tot ernstige nierziekten noch tegelijkertijd met andere geneesmiddelen die een sterk remmende werking hebben op een van de leverenzymen (CYP3A4).
Dit zijn middelen zoals ketoconazol en itraconazol (gebruikt voor het behandelen van schimmelinfecties), atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir en saquinavir (middelen gebruikt voor HIV-positieve patiënten), clarithromycine en telithromycine (antibiotica) en nefazodon (gebruikt om depressies te behandelen).
Waarom is TOVIAZ goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van TOVIAZ groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van de symptomen (veelvuldig plassen en/of plotselinge aandrang tot plassen en/of drang-incontinentie) die kunnen optreden bij patiënten met het overactieve-blaassyndroom.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van TOVIAZ.
Overige informatie over TOVIAZ:
De Europese Commissie heeft op 20 april 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van TOVIAZ verleend aan de firma Pfizer Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor TOVIAZ.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/07/386/001 EU/1/07/386/002 EU/1/07/386/003 EU/1/07/386/004 EU/1/07/386/005 EU/1/07/386/006 EU/1/07/386/007 EU/1/07/386/008 EU/1/07/386/009 EU/1/07/386/010 EU/1/07/386/011 EU/1/07/386/012 EU/1/07/386/013 EU/1/07/386/014 EU/1/07/386/015 EU/1/07/386/016
Toviaz Toviaz Toviaz Toviaz Toviaz Toviaz Toviaz Toviaz Toviaz Toviaz Toviaz Toviaz Toviaz Toviaz Toviaz Toviaz
4 mg 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg 8 mg 8 mg 8 mg 8 mg 8 mg 4 mg 8 mg 4 mg 4 mg 8 mg 8 mg
Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blister (Alu/Alu) Blister (Alu/Alu) Blister (Alu/Alu) Blister (Alu/Alu) Blister (Alu/Alu) Blister (Alu/Alu) Blister (Alu/Alu) Blister (Alu/Alu) Blister (Alu/Alu) Blister (Alu/Alu) Blister (Alu/Alu) Blister (Alu/Alu) Fles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE)
7 14 28 56 98 7 14 28 56 98 84 84 30 90 30 90
1/1