European Medicines Agency
EMEA/H/C/466
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ONSENAL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Onsenal?
Onsenal is een geneesmiddel dat de werkzame stof celecoxib bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van witte capsules (200 en 400 mg).
Wanneer wordt Onsenal voorgeschreven?
Onsenal wordt gebruikt om het aantal poliepen bij patiënten met familiaire adenomateuze polyposis (FAP) te verminderen.
FAP is een erfelijke ziekte die ‘ adenomateuze darmpoliepen’ veroorzaakt; dit zijn uitstulpingen van het slijmvlies van de dikke darm of het rectum (endeldarm).
Onsenal wordt gebruikt als aanvulling op chirurgische resectie (verwijdering) van de poliepen en endoscopische controle (waarbij de arts met behulp van een buisje (de endoscoop) in de darm kijkt om na te gaan of er zich poliepen ontwikkelen).
Vanwege het kleine aantal patiënten wordt FAP beschouwd als een ‘ zeldzame’ aandoening.
Daarom werd Onsenal op 20 november 2001 aangewezen als ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Onsenal gebruikt?
De aanbevolen dosering van Onsenal is 400 mg, tweemaal daags bij de maaltijd.
De gebruikelijke medische zorg voor FAP-patiënten moet worden voortgezet.
Bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen moet de dosering van Onsenal worden gehalveerd; voorzichtigheid is geboden bij toediening van het middel aan patiënten met milde of matige nierproblemen.
Onsenal mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige lever- of nierproblemen.
Het moet met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt, mogelijk met een lagere aanvangsdosering, bij patiënten bij wie Onsenal door het lichaam mogelijk langzaam wordt afgebroken.
Voorzichtigheid moet worden in acht genomen bij de behandeling van oudere patiënten.
De aanbevolen maximale dagelijkse dosis Onsenal bedraagt 800 mg.
Hoe werkt Onsenal?
Celecoxib, de werkzame stof in Onsenal, is een niet-steroïdale ontstekingsremmer uit de groep ‘ cyclo- oxygenase-2 (COX-2) - remmers’.
Het remt de werking van het COX2-enzym, waardoor er minder prostaglandinen worden aangemaakt.
Prostaglandinen spelen een belangrijke rol bij
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. ontstekingsprocessen en bij de activiteit van glad spierweefsel (spierweefsel dat automatische taken vervult zoals het openen en sluiten van bloedvaten).
COX2 wordt in hoge concentraties aangetroffen in adenomateuze colorectale (in darm en endeldarm) poliepen.
Door de COX2-remmende werking van celecoxib wordt voorkomen dat de poliepen een eigen bloedvoorziening kunnen ontwikkelen.
Hierdoor wordt de vorming van poliepen vertraagd en zullen de cellen eerder afsterven.
Hoe is Onsenal onderzocht?
Onsenal is in een groot onderzoek onderzocht bij 83 volwassenen met FAP.
In dit onderzoek werd de werkzaamheid van twee doses Onsenal vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling).
25 patiënten in dit onderzoek hadden een intact colon (dikke darm); de andere patiënten hadden een colonoperatie ondergaan waarbij een gedeelte van het colon of het gehele colon was verwijderd.
De belangrijkste maatstaf voor werkzaamheid van Onsenal was de vermindering van het aantal poliepen in een bepaald gedeelte van de colon- of rectumwand na 6 maanden behandeling.
In een aanvullend onderzoek werd gekeken naar de effecten van Onsenal bij 18 kinderen met FAP.
Welke voordelen bleek Onsenal tijdens de studies te hebben?
Onsenal 400 mg tweemaal daags was beter werkzaam dan placebo.
Bij volwassenen was na zes maanden behandeling met Onsenal het aantal poliepen met 28% afgenomen, tegenover 5% bij de patiënten die placebo kregen.
Onsenal verminderde ook het aantal poliepen bij kinderen met FAP.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Onsenal in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Onsenal (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zij hypertensie (hoge bloeddruk) en diarree.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Onsenal.
Onsenal mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor celecoxib of voor enig ander bestanddeel van het middel of voor sulfonamiden (zoals enkele antibiotica).
Onsenal mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met een zweer of bloeding in de maag of darm, noch bij patiënten die allergische reacties kregen na gebruik van aspirine of ‘ niet- steroïdale ontstekingsremmers’ (NSAID’ s), met inbegrip van andere COX2-remmers.
Onsenal mag niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn of zwanger zouden kunnen worden, tenzij zij een afdoende anticonceptiemethode gebruiken, en evenmin aan vrouwen die borstvoeding geven.
Onsenal mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige lever- of nierziekten, met ziekten die ontsteking van de darm veroorzaken of met bepaalde hart- en vaatproblemen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Onsenal goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Onsenal groter zijn dan de risico’ s voor vermindering van het aantal adenomateuze darmpoliepen bij FAP als aanvulling op operatieve behandeling en endoscopische controle.
Het Comité tekende daarbij aan dat niet is aangetoond dat Onsenal en de vermindering van het aantal poliepen een effect hebben op de kans op het ontstaan van darmkanker.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Onsenal.
Onsenal is goedgekeurd onder ‘ uitzonderlijke omstandigheden’.
Dit betekent dat het niet mogelijk was volledige informatie over Onsenal te krijgen, aangezien de ziekte weinig voorkomt.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuwe beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig laten bijwerken.
Welke gegevens worden er nog verwacht over Onsenal?
De fabrikant van Onsenal zal een onderzoek uitvoeren onder alle patiënten met FAP die Onsenal gebruiken, om meer gegevens te verzamelen over de werkzaamheid en de veiligheid van het middel.
Overige informatie over Onsenal:
De Europese Commissie heeft op 17 oktober 2003 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Onsenal verleend.
De houder van de handelsvergunning is Pfizer Limited.
Deze vergunning werd op 17 oktober 2008 verlengd.
2/3 Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen over Onsenal.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Onsenal.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.
3/3
EU-nummer EU/1/03/259/001 EU/1/03/259/002 EU/1/03/259/003 EU/1/03/259/004 EU/1/03/259/005 EU/1/03/259/006
Fantasienaam Onsenal Onsenal Onsenal Onsenal Onsenal Onsenal
Sterkte 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg 400 mg 400 mg
Farmaceutische vorm Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blister (PVC/Aclar/alu) helder Blister (PVC/Aclar/alu) ondoorzichtig Blister (PVC/Aclar/alu) helder Blister (PVC/Aclar/alu) ondoorzichtig Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu)
Verpakkingsgrootten 10 capsules 10 capsules 60 capsules 60 capsules 10 capsules 60 capsules
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onsenal 200 mg, harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 200 mg celecoxib.
Hulpstoffen:
49,8 mg lactosemonohydraat Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Witte, ondoorzichtige capsules met twee gouden banden gemerkt met 7767 en 200.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Onsenal is geïndiceerd voor de reductie van het aantal adenomateuze intestinale poliepen bij familiale adenomateuze polypose (FAP), als adjuvans bij chirurgie en verdere endoscopische monitoring (zie rubriek 4.4).
Het effect van de Onsenal-geïnduceerde reductie van de poliepenmassa op het risico op darmkanker is niet aangetoond (zie rubrieken 4.4 en 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen orale dosis is twee capsules van 200 mg tweemaal per dag, in te nemen met voedsel (zie rubriek 5.2.).
De gebruikelijke medische behandeling voor patiënten met FAP dient voortgezet te worden tijdens de behandeling met celecoxib.
De maximale aanbevolen dagdosis is 800 mg.
Leverinsufficiëntie:
Bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (serumalbumine van 25-35 g/l), dient de aanbevolen dagdosis van celecoxib met 50% verlaagd te worden (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Voorzichtigheid is geboden aangezien er geen ervaring is met doses hoger dan 200 mg bij deze patiënten.
Nierinsufficiëntie:
De ervaring met celecoxib bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie is beperkt, bijgevolg dienen dergelijke patiënten met voorzichtigheid behandeld te worden.
(zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten:
De ervaring met celecoxib bij patiënten met FAP onder de 18 jaar is beperkt tot een enkele pilot study in een zeer kleine populatie, waarin patiënten behandeld werden met celecoxib in doseringen tot 16 mg/kg per dag, hetgeen overeenkomt met de aanbevolen dosis voor FAP bij volwassenen van 800 mg per dag (zie rubriek 5.1).
Langzame CYP2C9-metaboliseerders:
Patiënten van wie bekend is of van wie vermoed wordt dat ze langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn, gebaseerd op genotypering of voorgeschiedenis/ervaring met andere CYP2C9-substraten, dienen celecoxib met voorzichtigheid toegediend te krijgen aangezien het risico van dosisafhankelijke bijwerkingen is verhoogd.
Overweeg de behandeling te starten met een lagere dosering (zie rubriek 5.2).
2 Ouderen:
De dosis voor bejaarde patienten met FAP is niet vastgesteld.
Deze patiënten dienen met bijzondere zorg te worden behandeld (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). • Bekende overgevoeligheid voor sulfonamiden. • Actief ulcus pepticum of gastro-intestinale (GI) bloeding. • Patiënten bij wie astma, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch oedeem, urticaria of allergie-achtige reacties zijn opgetreden na gebruik van acetylsalicylzuur of NSAIDs, waaronder selectieve COX-2 (cyclo-oxygenase-2) remmers. • Zwangerschap en vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij een effectieve methode van anticonceptie wordt gebruikt (zie rubrieken 4.5, 4.6 en 5.3). • Borstvoeding (zie rubrieken 4.6 en 5.3). • Ernstige leverdysfunctie (serumalbumine < 25 g/l of Child-Pugh score > 10) (klasse C). • Patiënten met een geschatte renale creatinineklaring van < 30 ml/min. • Inflammatoire darmziekte. • Congestief hartfalen (NYHA II-IV). • Aangetoonde ischemische hartziekte, perifeer arterieel vaatlijden en/of cerebrovasculaire ziekte.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De behandeling met celecoxib bij FAP werd tot 6 maanden bestudeerd waarbij niet werd aangetoond of deze behandeling het risico op maagdarmkanker of andere vormen van kanker verlaagt of de noodzaak van chirurgie vermindert.
Daarom mag de gebruikelijke behandeling van patiënten met FAP niet gewijzigd worden omwille van de gelijktijdige toediening van celecoxib.
In het bijzonder mag de frequentie van de systematische endoscopische controle niet verminderd worden en mag FAP- gerelateerde chirurgie niet uitgesteld worden.
Maagdarmstelselaandoeningen Bij patiënten behandeld met celecoxib zijn complicaties [perforaties, ulcera of bloedingen (PUBs)] van het bovenste deel van het maagdarmkanaal opgetreden, in sommige gevallen met fatale afloop.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten die het meeste risico lopen om een gastro-intestinale complicatie met NSAIDs te ontwikkelen; ouderen, patiënten die tegelijk een ander NSAID of acetylsalicylzuur gebruiken of patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen, zoals ulcera en gastro-intestinale bloedingen.
Er is een verdere verhoging van het risico op gastro-intestinale bijwerkingen (gastro-intestinale ulceratie of andere gastro-intestinale complicaties) wanneer celecoxib tegelijk met acetylsalicylzuur (zelfs in lage doses) wordt ingenomen.
In klinische langetermijnstudies is geen significant verschil in gastro-intestinale veiligheid aangetoond tussen selectieve COX-2 remmers + acetylsalicylzuur en.
NSAIDs + acetylsalicylzuur (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdig gebruik van celecoxib en een niet-aspirine NSAID dient te worden vermeden.
FAP-patiënten met een ileorectale anastomose of een ileo-anale anastomose kunnen anastomotische ulceraties ontwikkelen.
Wanneer een anastomotisch ulcus aanwezig is, mogen de patiënten niet tegelijkertijd met anticoagulantia of acetylsalicylzuur behandeld worden.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen / Hart- en bloedvataandoeningen Een verhoogd aantal ernstige cardiovasculaire voorvallen, voornamelijk myocardinfarct, werd vastgesteld in een placebogecontroleerde langetermijnstudie bij personen met sporadische adenomateuze poliepen behandeld met celecoxib in doses van 200 mg tweemaal daags en 400 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo (zie rubriek 5.1).
3 Aangezien de cardiovasculaire risico’ s van celecoxib verhoogd waren bij de tweemaal daags 400 mg dosering in de APC studie (zie rubriek 5.1), dient de respons van de patiënt met FAP op celecoxib periodiek geherevalueerd te worden om onnodige blootstelling te voorkomen bij patiënten met FAP bij wie celecoxib niet effectief is (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.8 en 5.1).
Patiënten met belangrijke risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen (bv. hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus, roken) dienen slechts na zorgvuldige overweging te worden behandeld met celecoxib (zie rubriek 5.1).
Gezien het ontbreken van een effect op de bloedplaatjesaggregatie zijn selectieve COX-2 remmers geen substituut voor acetylsalicylzuur ter profylaxe van trombo-embolische cardiovasculaire ziekten.
Daarom dienen behandelingen met aggregatieremmers niet gestopt te worden (zie rubriek 5.1).
Zoals met andere geneesmiddelen waarvan men weet dat ze de prostaglandinesynthese remmen, werden vochtretentie en oedeem waargenomen bij patiënten die celecoxib innamen.
Bijgevolg moet celecoxib met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met antecedenten van hartfalen, linkerventrikeldisfunctie of hypertensie, en bij patiënten met vooraf bestaand oedeem van om het even welke aard, aangezien de prostaglandineremming kan leiden tot een verslechtering van de nierfunctie en tot vochtretentie.
Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten die diuretica innemen of die op een andere wijze risico lopen op hypovolemie.
Net als bij alle NSAIDs kan celecoxib leiden tot opnieuw optreden van hypertensieof tot het verergeren van al bestaande hypertensie.
Beide kunnen bijdragen aan een verhoogde incidentie van cardiovasculaire voorvallen.
Daarom dient de bloeddruk nauwlettend gecontroleerd te worden aan het begin van en tijdens de behandeling met celecoxib.
In het geval dat bejaarde patiënten met een milde tot matige hartfunctiestoornis behandeld dienen te worden, is speciale zorg en controle geboden.
Een verminderde lever- of nierfunctie en vooral hartdisfunctie komt vaker bij ouderen voor, en daarom dienen deze patiënten onder adequaat medisch toezicht te blijven.
Nier- en leveraandoeningen NSAIDs, inclusief celecoxib, kunnen renale toxiciteit veroorzaken.
In klinisch onderzoek waren de renale effecten van celecoxib gelijk aan die van de NSAIDs die als comparator werden toegepast.
Patiënten die het grootste risico lopen op renale toxiciteit zijn patiënten met een verzwakte nierfunctie, hartfalen, leverfunctiestoornis en ouderen.
Deze patiënten dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met celecoxib.
De ervaring met celecoxib bij patiënten met milde tot matige nier- of leverfunctiestoornissen is beperkt.
Daarom dienen deze patiënten met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Als tijdens de behandeling bij patiënten de functie van één van de bovengenoemde orgaansystemen achteruitgaat, dienen passende maatregelen genomen te worden en dient stopzetting van de behandeling met celecoxib te worden overwogen.
Huidreacties Ernstige huidreacties, waarvan sommige fataal, waaronder exfoliatieve dermatitis, syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse werden zeer zelden gerapporteerd in verband met het gebruik van celecoxib (zie rubriek 4.8).
Patiënten lijken het grootste risico op deze reacties te lopen aan het begin van de behandeling: de eerste symptomen van de reactie traden in de meeste gevallen op in de eerste maand van de behandeling.
Ernstige overgevoeligheidsreacties (anafylaxie en angioneurotisch oedeem) zijn gemeld bij patiënten die celecoxib toegediend kregen (zie rubriek 4.8).
Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden of met allergie voor een ander geneesmiddel, kunnen een groter risico lopen op het ontwikkelen van ernstige huidreacties of
4 overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.3).
De behandeling met celecoxib dient stopgezet te worden bij de eerste tekenen van huiduitslag, mucosalaesies of enig ander teken van overgevoeligheid.
Overige Patiënten waarvan bekend is dat het langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn, dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubriek 5.2).
Celecoxib kan koorts en andere tekenen van ontsteking maskeren.
Bij patiënten onder gelijktijdige behandeling met warfarine, werden ernstige gevallen van bloedingen gerapporteerd.
Voorzichtigheid is geboden wanneer celecoxib met warfarine of andere anticoagulantia wordt gecombineerd (zie rubriek 4.5).
Onsenal 200 mg capsules bevatten lactose (49,8 mg).
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties Het merendeel van de interactiestudies zijn uitgevoerd met celecoxib in doses van 200 mg tweemaal daags (die worden gebruikt voor artrose en reumatoïde artritis).
Een meer uitgesproken effect met 400 mg tweemaal daags kan daarom niet worden uitgesloten.
De anticoagulerende activiteit moet gecontroleerd worden bij patiënten die warfarine of andere anticoagulantia innemen, in het bijzonder tijdens de eerste paar dagen na het instellen of veranderen van de dosis celecoxib, omdat deze patiënten een verhoogd risico hebben op bloedingscomplicaties.
Daarom dient bij patiënten die orale anticoagulantia gebruiken de prothrombinetijd INR nauwlettend gecontroleerd te worden.
Er werden bloedingen gepaard gaande met een verlenging van de protrombinetijd gerapporteerd, bij patiënten met artrose of reumatoïde artritis (hoofdzakelijk bejaarden) die celecoxib samen met warfarine innamen, waarvan sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.4).
NSAIDs kunnen de werking van diuretica en antihypertensiva verminderen.
Net als bij NSAIDs zou het risico op acute nierinsufficiëntie, die meestal reversibel is, toegenomen kunnen zijn bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde of oudere patiënten) wanneer ACE- remmers of angiotensine-II-receptorantagonisten worden gecombineerd met NSAIDs, met inbegrip van celecoxib.
Daarom dient de combinatie met voorzichtigheid te worden toegediend, vooral bij ouderen.
Patiënten dienen adequaat gehydrateerd te worden en men dient controle van de nierfunctie na het opstarten van de combinatietherapie, en regelmatig daarna, in overweging te nemen.
In een 28 dagen durende klinische studie bij patiënten met door lisinopril gecontroleerde klasse 1 en 2 hypertensie, resulteerde toediening van celecoxib 200 mg tweemaal daags in vergelijking met de placebobehandeling niet in een klinisch significante verhoging van de gemiddelde dagelijkse systolische of diastolische bloeddruk.
Deze werd vastgesteld met een ambulante bloeddrukmeting gedurende 24 uur.
Bij patiënten die behandeld werden met celecoxib 200 mg tweemaal daags, werd 48% van de patiënten als niet reagerend op lisinopril beschouwd bij het laatste bezoek aan de kliniek vergeleken met 27% van de patiënten die met placebo waren behandeld (gedefinieerd als ofwel diastolische bloeddruk van > 90 mmHg of diastolische bloeddrukverhoging van > 10% uitgaande van de uitgangswaarde; in beide gevallen werd de diastolische bloeddruk bepaald met de manchetmethode).
Dit verschil was statistisch significant.
De gelijktijdige toediening van NSAIDs en ciclosporine-D-derivaten of tacrolimus zou het nefrotoxisch effect van ciclosporine en tacrolimus kunnen verhogen.
De nierfunctie moet gecontroleerd worden als celecoxib met één van deze geneesmiddelen gecombineerd wordt.
5 Celecoxib kan gebruikt worden samen met lage doses acetylsalicylzuur, maar kan niet beschouwd worden als een substituut van acetylsalicylzuur voor cardiovasculaire profylaxe.
Zoals geldt voor andere NSAIDs, is een verhoogd risico op gastro-intestinale ulcera of andere gastro-intestinale complicaties waargenomen bij gelijktijdig gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur in vergelijking met het gebruik van celecoxib alleen (zie rubriek 5.1).
Farmacokinetische interacties
Effecten van celecoxib op andere geneesmiddelen Celecoxib is een zwakke remmer van CYP2D6.
Tijdens de behandeling met celecoxib, waren de gemiddelde plasmaspiegels van het CYP2D6-substraat dextromethorfan met 136% verhoogd.
De plasmaspiegels van geneesmiddelen die substraten zijn van dit enzym, kunnen verhoogd zijn als celecoxib gelijktijdig wordt toegediend.
Voorbeelden van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 zijn antidepressiva (tricyclische en SSRI’ s), neuroleptica, anti-aritmica, enz.
De dosis van individueel dosisgetitreerde CYP2D6-substraten kan verlaagd moeten worden als de behandeling met celecoxib wordt opgestart, of kan verhoogd moeten worden als de behandeling met celecoxib wordt beëindigd.
In-vitro studies toonden aan dat celecoxib in staat is om het CYP2C19-gekatalyseerd metabolisme enigszins te remmen.
De klinische relevantie van deze in-vitro bevinding is onbekend.
Voorbeelden van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 zijn diazepam, citalopram en imipramine.
In een interactiestudie had celecoxib geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van orale anticonceptiva (1 mg norethisteron/35 microgram ethinylestradiol).
Celecoxib heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van tolbutamide (CYP2C9- substraat) of glibenclamide.
Bij patiënten met reumatoïde artritis toonde celecoxib geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek (plasma dan wel renale klaring) van methotrexaat (in reumatologische dosering).
Wanneer de twee geneesmiddelen echter worden gecombineerd, moet controle op aan methotrexaat gerelateerde toxiciteit worden overwogen.
Bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van celecoxib 200 mg tweemaal per dag en lithium 450 mg tweemaal per dag tot een gemiddelde toename van de Cmax en de AUC van lithium met respectievelijk 16% en 18%.
Bijgevolg moeten patiënten die met lithium behandeld worden nauwgezet gecontroleerd worden als de behandeling met celecoxib wordt ingesteld of gestopt.
Effecten van andere geneesmiddelen op celecoxib Bij personen die langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn en die een verhoogde systemische blootstelling aan celecoxib vertonen, zou gelijktijdige behandeling met CYP2C9-remmers kunnen resulteren in verdere verhoging van de blootstelling aan celecoxib.
Dergelijke combinaties dienen te worden vermeden bij bekende langzame CYP2C9-metaboliseerders (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Aangezien celecoxib hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door CYP2C9, dient de aanbevolen dosis gehalveerd te worden bij patiënten die fluconazol krijgen.
Het gelijktijdig gebruik van een enkelvoudige dosis van celecoxib 200 mg en 200 mg eenmaal per dag van fluconazol, een potente CYP2C9-remmer, verhoogde de Cmax en de AUC van celecoxib met gemiddeld 60% en 130% respectievelijk.
Het gelijktijdig gebruik van CYP2C9-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine en barbituraten kan de plasmaconcentraties van celecoxib verlagen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Van celecoxib zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.
Dierstudies (bij ratten en konijnen) lieten reproductietoxiciteit zien (zie rubrieken 4.3 en 5.3).
Het mogelijke risico bij de mens is onbekend.
Celecoxib kan, net zoals andere geneesmiddelen die de
6 prostaglandinesynthese remmen, uterusinertie en vroegtijdige sluiting van de ductus arteriosus veroorzaken tijdens het laatste trimester.
Celecoxib is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden tenzij ze een doeltreffende contraceptiemethode gebruiken (zie rubriek 4.3).
Als een vrouw zwanger wordt tijdens de behandeling, moet de behandeling met celecoxib stopgezet worden.
Studies bij ratten tonen dat celecoxib wordt uitgescheiden in moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan de plasmaconcentratie.
Toediening van celecoxib aan een beperkt aantal vrouwen die borstvoeding geven, heeft een zeer lage uitscheiding van celecoxib in de borstmelk laten zien.
Vrouwen die celecoxib gebruiken, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, patiënten die duizeligheid, vertigo of slaperigheid ondervinden terwijl ze celecoxib innemen, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In Tabel 1 worden bijwerkingen vermeld per systeem/orgaanklasse en gerangschikt per frequentie.
De gegevens zijn afkomstig uit de volgende bronnen: • Bijwerkingen die gerapporteerd werden bij patiënten met artrose en reumatoïde artritis waarvan de incidentie groter was dan 0,01% en groter dan de incidentie bij placebo in 12 met een placebo en/of actief gecontroleerde studies waarin celecoxib maximaal 12 weken dagelijks werd toegediend in doseringen van 100 mg tot 800 mg.
In aanvullende studies met niet-selectieve NSAID-comparators werden ongeveer 7400 patiënten met artrose dagelijks behandeld met celecoxib in doseringen tot maximaal 800 mg; waarvan ongeveer 2300 patiënten een jaar of langer werden behandeld.
In deze aanvullende studies kwamen de waargenomen bijwerkingen in de celecoxib groep overeen met die bij de patiënten met artrose en reumatoïde artritis uit Tabel 1. • Bijwerkingen die spontaan werden gerapporteerd tijdens post-marketing-surveillance.
Dit betreft een periode waarin naar schatting > 70 miljoen patiënten met celecoxib werden behandeld (wisselende dosering, duur en indicaties).
Omdat niet alle bijwerkingen aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen gerapporteerd werden en ze daarom niet zijn opgeslagen in de veiligheidsdatabank, kunnen de frequenties van deze bijwerkingen niet met zekerheid worden vastgesteld.
Tabel 11,2 Bijwerkingenfrequenties Zeer vaak Vaak (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10)
Soms (≥ 1/1000, < 1/100)
Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000)
Onbekende frequentie (Post- marketingervaring)1
Infecties en parasitaire aandoeningen Sinusitis, bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen
Anemie
Leukopenie, trombocytopenie
Pancytopenie
Verergering van allergie
Ernstige allergische reacties, anafylactische shock, anafylaxie
Psychische stoornissen
7
Slapeloosheid
Angst, depressie, vermoeidheid
Verwardheid
Hallucinaties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hyperkaliëmie Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid, hypertonie
Paresthesie, somnolentie
Ataxie, smaakverandering
Hoofdpijn, verergering van epilepsie, aseptische meningitis, ageusie, anosmie, fatale intracraniële bloeding
Oogaandoeningen
Wazig zien
Conjunctivitis, oogbloeding, retinale arteriële of veneuze occlusie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen
Oorsuizen
Afgenomen gehoor
Bloedvataandoeningen
Hartfalen, palpitaties, tachycardie
Myocardinfarct2
Aritmie
Hypertensie, verergering van hypertensie
Overmatig blozen, vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Faryngitis, rinitis, hoesten Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe
Bronchospasmen
Abdominale pijn,
Constipatie,
Duodenum-,
Misselijkheid, acute
diarree, dyspepsie, eructatie, gastritis, flatulentie stomatitis, braken, verergering van gastrointestinale ontsteking
maag-, slokdarm-, darm- en colonulceratie, dysfagie, darmperforatie, oesofagitis, melaena, pancreatitis
pancreatitis, gastro- intestinale bloeding, colitis/verergering van colitis
Lever- en galaandoeningen Huid-en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie, verhoogde SGOT SGPT
en
Verhoging van leverenzymen
Hepatitis, leverfalen, geelzucht
Huiduitslag, jeuk
Urticaria
Alopecia, fotosensibiliteit
Ecchymosis, huiduitslag gepaard gaande met vorming van blazen, exfoliatieve dermatitis, erythema multiforme, Stevens- Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, angioneurotisch oedeem
8
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen
Beenkrampen
Gewrichtspijn, myositis
Verhoogde creatininespiegels, verhoogd ureumgehalte (BUN)
Acute nierinsufficiëntie, interstitiële nefritis, hyponatriëmie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Niet-gespecificeerde menstruele stoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Griepachtige symptomen, perifeer oedeem / vochtretentie 1 Bijwerkingen die spontaan gerapporteerd werden aan de veiligheidssurveillancedatabank gedurende een periode waarin naar schatting > 70 miljoen patiënten werden behandeld met celecoxib (wisselende dosering, duur en indicaties).
De frequenties van deze bijwerkingen kunnen daarom niet met zekerheid worden vastgesteld.
De bijwerkingen die vermeld worden voor de post-marketing populatie zijn alleen degene die niet zijn genoemd voor de studies bij artrosepatiënten (Tabel 1) en voor de studies voor preventie van poliepen (Tabel 2).
2 In een gepoolde analyse van 20 placebo-gecontroleerde studies met een duur van langer dan 2 weken tot 1 jaar bij patiënten met artrose en reumatoïde artritis bedroeg de toename van de incidentie van myocardinfarct bij patiënten behandeld met celecoxib 200 of 400 mg dagelijks ten opzichte van placebo 0,7 voorvallen per 1000 patiënten (Zelden) en er was geen toename van beroertes.
In Tabel 2 worden verdere bijwerkingen vermeld per systeem/orgaanklasse en gerangschikt per frequentie.
Deze werden gerapporteerd door proefpersonen die maximaal 3 jaar werden behandeld met celecoxib 400 mg tot 800 mg per dag in het kader van langetermijnstudies over de preventie van poliepen (de APC- en PreSAP-studies; zie rubriek 5.1, Farmacodynamische eigenschappen: cardiovasculaire veiligheid – langetermijnstudies bij patiënten met sporadische adenomateuze poliepen) waarbij de incidentie van bijwerkingen groter was bij behandeling met celecoxib dan bij behandeling met placebo.
Tabel 2 Bijwerkingenfrequenties
Infecties en parasitaire Neoplasmata Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1/10) aandoeningen
Vaak (≥ 1/100, < 1/10) Oorinfectie, schimmelinfectie (schimmelinfecties waren hoofdzakelijk niet-systemisch)
Soms (≥ 1/1000, < 1/100) Helicobacter infectie, herpes zoster, erysipelas, wondinfectie, tandvleesinfectie, labyrinthitis, bacteriële infectie Lipoom Slaapproblemen Herseninfarct Glasvochttroebelingen, bindvliesbloeding
9 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hypoacusis Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Angina pectoris, myocardinfarct
Instabiele angina, regurgitatie bij de aortaklep, atherosclerose van de kransslagaders, sinusbradycardie, ventrikelhypertrofie
Hypertensie *
Diepe veneuze trombose, hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe
Dysfonie
Diarree * Huiud- en onderhuidaandoeningen
Misselijkheid, gastro- oesofageale reflux aandoening, diverticulum, braken *, dysfagie, prikkelbare darmsyndroom
Bloedende hemorroïden, frequente stoelgang, ulcera in de mond, stomatitis Allergische dermatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Nier- en urinewegaandoeningen
Spierspasmen
Ganglion
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Nefrolithiase, verhoogd bloedcreatinine
Nocturie
Benigne prostaathyperplasie, prostatitis, verhoogd prostaat specifiek antigen
Vaginale bloeding, gevoelige borsten, dysmenorrhoe, ovariumcyste, symptomen van menopause
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem Onderzoeken
Toename lichaamsgewicht
Verhoogde bloedspiegels: kalium, natrium, hemoglobine Verlaagde bloedspiegels: hematocriet, testosteron
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Fractuur in de voet, fracturen in de onderste ledematen, tenniselleboog, peesruptuuur, fractuur * Hypertensie, braken en diarree zijn opgenomen in Tabel 2, omdat ze frequenter gerapporteerd werden in deze 3 jaar durende studies dan de bijwerkingen in Tabel 1 die gerapporteerd werden in studies met een duur van 12 weken.
10 In de definitieve onderzoeksgegevens van de APC-studie waarin patiënten maximaal 3 jaar lang behandeld werden met 800 mg celecoxib per dag bedroeg de toename van de incidentie van myocardinfarct ten opzichte van placebo 11 voorvallen per 1000 patiënten (Vaak) en de toename van de incidentie van beroerte ten opzichte van placebo 5 voorvallen per 1000 patiënten (Soms; type beroerte niet gespecificeerd).
4.9 Overdosering
Er is geen klinische ervaring met overdosering in klinische studies.
Enkelvoudige dosissen tot 1200 mg en meervoudige dosissen tot 1200 mg tweemaal per dag werden toegediend aan gezonde proefpersonen gedurende 9 dagen zonder klinisch significante ongewenste voorvallen.
In geval van een vermoede overdosering, moet een geschikte ondersteunende medische behandeling gegeven worden bijvoorbeeld door de maaginhoud te verwijderen, klinische supervisie en, indien nodig, het instellen van een symptomatische behandeling.
Dialyse is waarschijnlijk geen efficiënte methode om het geneesmiddel te elimineren vanwege de hoge eiwitbinding.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplasticum, ATC-code:
L01XX33.
Celecoxib is een diaryl-gesubstitueerd pyrazol, chemisch vergelijkbaar met de andere niet- arylaminesulfonamiden (bv. thiaziden, furosemide), maar verschillend van de arylaminesulfonamiden (bv. sulfamethoxazol en andere sulfonamide antibiotica).
Celecoxib is een oraal selectieve cyclo-oxygenase-2 (COX-2) remmer.
Bij gezonde vrijwilligers behandeld met de therapeutische dosis voor FAP van 400 mg tweemaal per dag werd geen statistisch significante remming van COX-1 (geëvalueerd als ex-vivoremming van de vorming van tromboxaan B2 [TxB2]) waargenomen.
Cyclo-oxygenase is verantwoordelijk voor de aanmaak van prostaglandines.
Er zijn twee isovormen geïdentificeerd, COX-1 en COX-2.
COX-2 is de isovorm van het enzyme waarvan gebleken is dat het door pro-inflammatoire stimuli wordt geïnduceerd en dat naar men veronderstelt primair verantwoordelijk is voor de synthese van prostanoïde mediatoren voor pijn, ontsteking, en koorts.
Er werden verhoogde COX-2 spiegels waargenomen in vele pre-maligne lesies (zoals adenomateuze colorectale poliepen) en epitheelkankers.
Familiale adenomateuze polypose (FAP) is een genetische aandoening die het gevolg is van een autosomaal dominante genetische wijziging van een tumor- suppressorgen, het ‘ adenomateus polyposis coli’ (APC) - gen.
Poliepen met de APC-mutatie vertonen een overexpressie van COX-2 en als ze onbehandeld blijven, blijven deze poliepen zich verder vormen en worden ze groter in het colon of het rectum wat leidt tot absoluut 100% kans op de ontwikkeling van colorectale kanker.
COX-2 speelt ook een rol bij de ovulatie, de implantatie en de sluiting van de ductus Botalli, regulering van de nierfunctie en functies binnen het centraal zenuwstelsel (koortsinductie, pijnwaarneming en cognitieve functie).
Het speelt mogelijk ook een rol bij de genezing van ulcera.
COX-2 is bij de mens in weefsel rondom maagulcera aangetoond, maar de relevantie daarvan voor de genezing is niet vastgesteld.
Het verschil in plaatjesremmende activiteit tussen sommige COX-1 remmende NSAIDs en COX-2 selectieve remmers kan bij patiënten met een risico op trombo-embolische reacties van klinisch belang zijn.
COX-2 remmers verminderen de vorming van systemisch (en daarom mogelijk endotheliaal) prostacycline zonder het tromboxaan van de bloedplaatjes te beïnvloeden.
Er is een dosisafhankelijk effect op de vorming van TxB2 waargenomen na toediening van hoge doses celecoxib.
Echter, in kleine studies met toediening van meervoudige doses bij gezonde proefpersonen die 600 mg tweemaal per dag kregen, had celecoxib geen invloed op de plaatjesaggregatie en de bloedingstijd in vergelijking met placebo.
11 In experimenten is aangetoond dat het werkingsmechanisme waarmee celecoxib tot het afsterven van een tumor leidt, kan verband houden met inductie van apoptose en remming van angiogenese.
Voor de levensvatbaarheid van een tumor kan remming van COX-2 consequenties hebben die geen verband houden met inflammatie.
Celecoxib remt tumorvorming in preklinische modellen van colonkanker, met over-expressie van COX-2, ongeacht of deze geïnduceerd werd door een chemische (AOM-ratmodel) of genetische (MIN-muismodel) mutatie.
Het werd aangetoond dat celecoxib het aantal en de grootte van adenomateuze colorectale poliepen verminderde.
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 83 patiënten met FAP.
De studiepopulatie omvatte 58 patiënten die vroeger een gedeeltelijke of volledige colectomie ondergingen en 25 patiënten met een intact colon.
Dertien patiënten hadden het verzwakt FAP-fenotype.
De gemiddelde daling van het aantal colorectale poliepen na 6 maanden behandeling was 28% (SD + 24%) voor celecoxib 400 mg tweemaal per dag wat statistisch beter was dan voor placebo (gemiddeld 5%, SD + 16%).
Vergeleken met placebo werd ook een aanzienlijke reductie van duodenale adenoma-oppervlakte waargenomen (14,5% voor celecoxib 400mg tweemaal per dag versus 1,4% voor placebo), hetgeen echter niet statistisch significant was.
Pilot study bij jeugdige patiënten met FAP:
In totaal 18 kinderen van 10 tot 14 jaar met genotype of fenotype positief FAP werden behandeld met 4 mg/kg/dag celecoxib (4 patiënten, in vergelijking tot 2 patiënten die behandeld werden met placebo), 8 mg/kg/dag celecoxib (4 patiënten, in vergelijking tot 2 patiënten die behandeld werden met placebo), of 16 mg/kg/dag celecoxib (4 patiënten, in vergelijking tot 2 patiënten die behandeld werden met placebo).
De resultaten lieten een statistisch significante vermindering zien in hoeveelheid poliepen in alle groepen die behandeld werden met celecoxib in vergelijking met de overeenkomstige placebo-groepen.
De grootste vermindering werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met 16 mg/kg/dag celecoxib wat overeenkomt met de aanbevolen dosering voor volwassenen met FAP van 800 mg per dag.
De veiligheidsgegevens werden in detail beoordeeld door een Data Safety Monitoring Committee dat concludeerde dat 16 mg/kg/dag celecoxib een veilige dosis was ter aanbeveling voor verdere studie bij jeugdige patiënten met FAP.
De langetermijn cardiovasculaire toxiciteit van celecoxib bij kinderen is nog niet beoordeeld en het is onbekend of het langetermijnrisico mogelijk vergelijkbaar is met het risico bij volwassenen die blootgesteld werden aan celecoxib of andere selectieve COX-2 remmers en niet-selectieve NSAIDs (zie rubriek 4.4: cardiovasculaire effecten).
Cardiovasculaire veiligheid – Langetermijnstudies bij proefpersonen met sporadische adenomateuze poliepen:
Er zijn twee studies uitgevoerd met celecoxib bij proefpersonen met sporadische adenomateuze poliepen, de APC-studie (adenoompreventie met celecoxib) en de PreSAP-studie (preventie van spontane adenomateuze poliepen).
De APC studie liet een dosisgerelateerde toename zien van het gecombineerde eindpunt van het aantal cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct of beroerte (vastgesteld) met celecoxib in vergelijking met placebo gedurende een behandeling van 3 jaar.
De PreSAP-studie gaf geen statistisch significant verhoogde kans aan voor hetzelfde gecombineerde eindpunt.
In de APC-studie was het relatieve risico in vergelijking met placebo voor een gecombineerd eindpunt (vastgesteld) van cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct of beroerte 3,4 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,4 - 8,5) voor celecoxib 400 mg tweemaal daags en 2,8 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,1 - 7,2) voor celecoxib 200 mg tweemaal daags.
De cumulatieve percentages voor dit gecombineerde eindpunt over 3 jaar waren respectievelijk 3,0% (20/671 proefpersonen) en 2,5% (17/685 proefpersonen), vergeleken met 0,9% (6/679 proefpersonen) voor placebo.
De toename voor beide doseringen celecoxib versus placebo konden vooral worden toegeschreven aan de toegenomen incidentie van myocardinfarct.
In de PreSAP-studie was het relatieve risico bij celecoxib 400 mg eenmaal daags in vergelijking met placebo voor hetzelfde gecombineerde eindpunt (vastgesteld) 1,2 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,6 -
12 2,4).
De cumulatieve percentages voor dit gecombineerde eindpunt over 3 jaar waren respectievelijk 2,3% (21/933 proefpersonen) en 1,9% (12/628 proefpersonen).
De incidentie van myocardinfarct (vastgesteld) was 1,0% (9/933 proefpersonen) met celecoxib 400 mg eenmaal daags en 0,6% (4/628 proefpersonen) met placebo.
Gegevens van een derde langetermijnstudie, ADAPT (Ziekte van Alzheimer anti-inflammatoire preventiestudie) lieten geen significant verhoogd cardiovasculair risico zien met celecoxib 200 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo.
Het relatieve risico in vergelijking met placebo voor een vergelijkbaar gecombineerde eindpunt (cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct, beroerte) was 1,14 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,61 - 2,12) met celecoxib 200 mg tweemaal daags.
De incidentie van myocardinfarct was 1,1% (8/717 patiënten) met celecoxib 200 mg tweemaal daags en 1,2% (13/1070 patiënten) met placebo.
Gegevens van een gepoolde analyse van gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies duiden er op dat cardiovasculair risico in verband gebracht zou kunnen worden met het gebruik van celecoxib, dit ten opzichte van placebo, met bewijs voor verschillen in risicio op basis van de celecoxib dosis.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Celecoxib wordt goed geabsorbeerd en de piekplasmaconcentraties worden bereikt na ongeveer 2 tot 3 uur.
Inname met voedsel (vetrijke maaltijd) vertraagt de absorptie met ongeveer 1 uur met een toename van de totale absorptie (AUC) van 10 tot 20%.
Celecoxib wordt vooral geëlimineerd door metabolisatie.
Minder dan 1% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
De interindividuele variabiliteit in blootstelling aan celecoxib is ongeveer een factor 10.
Celecoxib vertoont een dosis- en tijdsonafhankelijke farmacokinetiek binnen het therapeutisch dosisgebied.
De binding aan plasma-eiwitten bedraagt ongeveer 97% bij therapeutische plasmaconcentraties en celecoxib is niet preferentieel gebonden aan erythrocyten.
De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 8 tot 12 uur.
De steady-state-plasmaconcentraties worden bereikt binnen de 5 dagen behandeling.
Farmacologische activiteit berust bij de moedermolecule.
De belangrijkste metabolieten die teruggevonden worden in de circulatie hebben geen meetbare COX-1-of COX-2-activiteit.
De afbraak van celecoxib wordt voornamelijk gemedieerd door cytochroom P450 CYP2C9.
In het menselijk plasma werden drie metabolieten geïdentificeerd die inactief zijn als COX-1- of COX-2- remmers, een primaire alcohol, het overeenkomende carboxylzuur en zijn glucuronideconjugaat.
Bij personen met genetische polymorfismes die leiden tot verminderde enzymactiviteit is de activiteit van cytochroom P450 CYP2C9 verminderd, bijvoorbeeld bij personen die homozygoot zijn voor de CYP2C9*3 polymorfie.
In een farmacokinetisch onderzoek waarin celecoxib 200 mg eenmaal daags werd toegediend aan gezonde vrijwilligers met de volgende genotypen:
CYP2C9*1 / * 1, CYP2C9*1 / * 3 of CYP2C9*3 / * 3, waren bij proefpersonen met het genotype CYP2C9*3 / * 3 de mediane Cmax en AUC 0-24 van celecoxib op dag 7 respectievelijk ongeveer 4 maal en 7 maal zo hoog als bij de andere genotypen.
In drie verschillende studies met enkele doses bij totaal 5 proefpersonen met genotype CYP2C9*3 / * 3 steeg de AUC 0-24 na een enkele dosis tot waarden die 3 maal zo hoog waren als de waarden bij personen met een normale afbraak van celecoxib.
Geschat wordt dat de frequentie van het homozygote * 3 / * 3-genotype in de verschillende etnische groepen 0,3% tot 1,0% bedraagt.
13 Patiënten van wie bekend is of van wie vermoed wordt dat zij behoren tot de langzame CYP2C9- metaboliseerders gebaseerd op voorgeschiedenis/ervaring met andere CYP2C9-substraten moet celecoxib met voorzichtigheid worden toegediend (zie rubriek 4.2).
Er werden geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetische parameters van celecoxib tussen Afro-Amerikanen en blanken.
De plasmaconcentratie van celecoxib is met ongeveer 100% toegenomen bij oudere vrouwen (> 65 jaar).
In vergelijking met personen met een normale leverfunctie, waren bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie de Cmax en de AUC van celecoxib gemiddeld met respectievelijk 53% en 26% toegenomen.
De overeenkomstige waarden bij patiënten met matige leverinsufficiëntie waren respectievelijk 41% en 146% bij dosering van 200 mg per dag.
De metabole capaciteit bij patiënten met lichte tot matige insufficiëntie was het best gecorreleerd met hun albuminewaarden.
Bij FAP- patiënten met matige leverinsufficiëntie (serumalbumine van 25-35 g/l), zou de aanbevolen dagdosis van celecoxib met 50% moeten verminderd worden.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (serumalbumine < 25 g/l) werden niet bestudeerd en celecoxib is gecontra-indiceerd bij deze patiëntengroep.
De farmacokinetiek van celecoxib werd niet bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, maar is waarschijnlijk niet sterk gewijzigd bij deze patiënten aangezien het voornamelijk door hepatisch metabolisme wordt geëlimineerd.
Er is weinig ervaring met celecoxib bij nierinsufficiëntie en daarom is voorzichtigheid geboden wanneer men patiënten met nierinsufficiëntie behandelt.
Ernstige nierinsufficiëntie is een contra-indicatie voor gebruik.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Conventionele embryo-foetale toxiciteitsstudies resulteerden in een dosisafhankelijk optreden van hernia diaphragmatica bij rattenfoetussen en van cardiovasculaire misvormingen bij konijnenfoetussen bij systemische blootstellingen aan vrij celecoxib die ongeveer 3 maal (rat) en 2 maal (konijn) hoger lagen dan deze die bereikt werden bij de aanbevolen dagdosis bij de mens (800 mg).
Hernia diaphragmatica werd ook waargenomen in een peri-postnatale toxiciteitsstudie bij de rat, die een blootstelling omvatte tijdens de organogenetische periode.
In deze laatste studie was bij de laagste systemische blootstelling waar deze afwijking optrad bij één enkel dier, de geschatte marge ten opzichte van de aanbevolen dagdosis bij de mens 2 maal hoger dan de aanbevolen dagelijkse humane dosis (800 mg).
Bij dieren leidde de blootstelling aan celecoxib tijdens de vroege embryonale ontwikkeling tot vruchtverlies voor en na implantatie.
Deze effecten worden verwacht als gevolg van de remming van de prostaglandinesynthese.
Celecoxib werd uitgescheiden in rattenmelk.
In een peri-postnatale studie bij ratten, werd toxiciteit bij de jongen waargenomen.
In een toxiciteitsstudie van twee jaar is bij hoge doses een toename van niet-adrenale trombose waargenomen bij de mannelijke rat.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
De capsules bevatten: lactosemonohydraat natriumlaurylsulfaat povidon K30 croscarmellosenatrium
14 magnesiumstearaat.
De capsulehuls bevat: gelatine titaandioxide (E171).
De drukinkt bevat: shellak propyleenglycol ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 oC.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Heldere of ondoorzichtige PVC/Aclar/Aluminium doordrukstrips.
Verpakkingen met 10 of 60 capsules Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen bijzondere vereisten
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/259/001-004
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17 oktober 2003
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onsenal 400 mg, harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 400 mg celecoxib.
Hulpstoffen:
99,6 mg lactosemonohydraat Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Witte, ondoorzichtige capsules met twee groene banden gemerkt met 7767 en 400.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Onsenal is geïndiceerd voor de reductie van het aantal adenomatueze intestinale poliepen bij familiale adenomateuze polypose (FAP), als adjuvans bij chirurgie en verdere endoscopische monitoring(zie rubriek 4.4).
Het effect van de Onsenal-geïnduceerde reductie van de poliepenmassa op het risico op darmkanker is niet aangetoond (zie rubrieken 4.4 en 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen orale dosis is 400 mg tweemaal per dag, in te nemen met voedsel (zie rubriek 5.2.).
De gebruikelijke medische behandeling voor patiënten met FAP dient voortgezet te worden tijdens de behandeling met celecoxib.
De maximale aanbevolen dagdosis is 800 mg.
Leverinsufficiëntie:
Bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (serumalbumine van 25-35 g/l), dient de aanbevolen dagdosis van celecoxib met 50% verlaagd te worden (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Voorzichtigheid is geboden aangezien er geen ervaring is met doses hoger dan 200 mg bij deze patiënten.
Nierinsufficiëntie:
De ervaring met celecoxib bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie is beperkt; bijgevolg dienen dergelijke patiënten met voorzichtigheid behandeld te worden.
(zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten:
De ervaring met celecoxib bij patiënten met FAP onder de 18 jaar is beperkt tot een enkele pilot study in een zeer kleine populatie, waarin patiënten behandeld werden met celecoxib in doseringen tot 16 mg/kg per dag, hetgeen overeenkomt met de aanbevolen dosis bij volwassenen met FAP van 800 mg per dag (zie rubriek 5.1).
Langzame CYP2C9-metaboliseerders:
Patiënten van wie bekend is of van wie vermoed wordt dat ze langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn, gebaseerd op genotypering of voorgeschiedenis/ervaring met andere CYP2C9-substraten, dienen celecoxib met voorzichtigheid toegediend te krijgen aangezien het risico van dosisafhankelijke bijwerkingen is verhoogd.
Overweeg de behandeling te starten met een lagere dosering (zie rubriek 5.2).
16 Ouderen:
De dosis voor bejaarde patienten met FAP is niet vastgesteld.
Deze patiënten dienen met bijzondere zorg te worden behandeld (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). • Bekende overgevoeligheid voor sulfonamiden. • Actief ulcus pepticum ulcus of gastro-intestinale (GI) bloeding. • Patiënten bij wie astma, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch oedeem, urticaria of allergie-achtige reacties zijn opgetreden na gebruik van acetylsalicylzuur of NSAIDs, waaronder selectieve COX-2 (cyclo-oxygenase-2) remmers. • Zwangerschap en vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij een effectieve methode van anticonceptie wordt gebruikt (zie rubrieken 4.5, 4.6 en 5.3). • Borstvoeding (zie rubrieken 4.6 en 5.3). • Ernstige leverdysfunctie (serumalbumine < 25 g/l of Child-Pugh score > 10) (klasse C). • Patiënten met een geschatte renale creatinineklaring < 30 ml/min. • Inflammatoire darmziekte. • Congestief hartfalen (NYHA II-IV). • Aangetoonde ischemische hartziekte, perifeer arterieel vaatlijden en/of cerebrovasculaire ziekte.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De behandeling met celecoxib bij FAP werd tot 6 maanden bestudeerd waarbij niet er werd aangetoond of deze behandeling het risico op maagdarmkanker of andere vormen van kanker verlaagt of de noodzaak van chirurgie vermindert.
Daarom mag de gebruikelijke behandeling van patiënten met FAP niet gewijzigd worden omwille van de gelijktijdige toediening van celecoxib.
In het bijzonder mag de frequentie van de systematische endoscopische controle niet verminderd worden en mag FAP- gerelateerde chirurgie niet uitgesteld worden.
Maagdarmstelselaandoeningen Bij patiënten behandeld met celecoxib zijn complicaties [perforaties, ulcera of bloedingen (PUBs)] van het bovenste deel van het maagdarmkanaal opgetreden, in sommige gevallen met fatale afloop.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten die het meeste risico lopen om een gastro-intestinale complicatie met NSAIDs te ontwikkelen; ouderen, patiënten die tegelijk een ander NSAID of acetylsalicylzuur gebruiken of patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen, zoals ulcera en gastro-intestinale bloedingen.
Er is een verdere verhoging van het risico op gastro-intestinale bijwerkingen (gastro-intestinale ulceratie of andere gastro-intestinale complicaties) wanneer celecoxib tegelijk met acetylsalicylzuur (zelfs in lage doses) wordt ingenomen.
In klinische langetermijnstudies is geen significant verschil in gastro-intestinale veiligheid aangetoond tussen selectieve COX-2 remmers + acetylsalicylzuur en.
NSAIDs + acetylsalicylzuur (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdig gebruik van celecoxib en een niet-aspirine NSAID dient te worden vermeden.
FAP-patiënten met een ileorectale anastomose of een ileo-anale anastomose kunnen anastomotische ulceraties ontwikkelen.
Wanneer een anastomotisch ulcus aanwezig is mogen de patiënten niet tegelijkertijd met anticoagulantia of acetylsalicylzuur behandeld worden.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen / Hart- en bloedvataandoeningen Een verhoogd aantal ernstige cardiovasculaire voorvallen, voornamelijk myocardinfarct, werd vastgesteld in een placebogecontroleerde langetermijnstudie bij personen met sporadische adenomateuze poliepen behandeld met celecoxib in doses van 200 mg tweemaal daags en 400 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo (zie rubriek 5.1).
17 Aangezien de cardiovasculaire risico’ s van celecoxib verhoogd waren bij de tweemaal daags 400 mg dosering in de APC studie (zie rubriek 5.1), dient de respons van de patiënt met FAP op celecoxib periodiek geherevalueerd te worden om onnodige blootstelling te voorkomen bij patiënten met FAP bij wie celecoxib niet effectief is (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.8 en 5.1).
Patiënten met belangrijke risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen (bv. hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus, roken) dienen slechts na zorgvuldige overweging te worden behandeld met celecoxib (zie rubriek 5.1).
Gezien het ontbreken van een effect op de bloedplaatjesaggregatie zijn selectieve COX-2 remmers geen substituut voor acetylsalicylzuur ter profylaxe van trombo-embolische cardiovasculaire ziekten.
Daarom dienen behandelingen met aggregatieremmers niet gestopt te worden (zie rubriek 5.1).
Zoals met andere geneesmiddelen waarvan men weet dat ze de prostaglandinesynthese remmen, werden vochtretentie en oedeem waargenomen bij patiënten die celecoxib innamen.
Bijgevolg moet celecoxib met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met antecedenten van hartfalen, linkerventrikeldisfunctie of hypertensie, en bij patiënten met vooraf bestaand oedeem van om het even welke aard, aangezien de prostaglandineremming kan leiden tot een verslechtering van de nierfunctie en tot vochtretentie.
Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten die diuretica innemen of die op een andere wijze risico lopen op hypovolemie.
Net als bij alle NSAIDs kan celecoxib leiden tot opnieuw optreden van hypertensieof tot het verergeren van al bestaande hypertensie.
Beide kunnen bijdragen aan een verhoogde incidentie van cardiovasculaire voorvallen.
Daarom dient de bloeddruk nauwlettend gecontroleerd te worden aan het begin van en tijdens de behandeling met celecoxib.
In het geval dat bejaarde patiënten met een milde tot matige hartfunctiestoornis behandeld dienen te worden, is speciale zorg en controle geboden.
Een verminderde lever-, of nierfunctie en vooral hartdisfunctie komt vaker bij ouderen voor, en daarom dienen deze patiënten onder adequaat medisch toezicht te blijven.
Nier- en leveraandoeningen NSAIDs, inclusief celecoxib, kunnen renale toxiciteit veroorzaken.
In klinisch onderzoek waren de renale effecten van celecoxib gelijk aan die van de NSAIDs die als comparator werden toegepast.
Patiënten die het grootste risico lopen op renale toxiciteit zijn patiënten met een verzwakte nierfunctie, hartfalen, leverfunctiestoornis en ouderen.
Deze patiënten dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met celecoxib.
De ervaring met celecoxib bij patiënten met milde tot matige nier- of leverfunctiestoornissen is beperkt.
Daarom dienen deze patiënten met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Als tijdens de behandeling bij patiënten de functie van één van de bovengenoemde orgaansystemen achteruitgaat, dienen passende maatregelen genomen te worden en dient stopzetting van de behandeling met celecoxib te worden overwogen.
Huidreacties Ernstige huidreacties, waarvan sommige fataal, waaronder exfoliatieve dermatitis, syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse werden zeer zelden gerapporteerd in verband met het gebruik van celecoxib (zie rubriek 4.8).
Patiënten lijken het grootste risico op deze reacties te lopen aan het begin van de behandeling: de eerste symptomen van de reactie traden in de meeste gevallen op in de eerste maand van de behandeling.
Ernstige overgevoeligheidsreacties (anafylaxie en angioneurotisch oedeem) zijn gemeld bij patiënten die celecoxib toegediend kregen (zie rubriek 4.8).
Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden of met allergie voor een ander geneesmiddel kunnen een groter risico lopen op het ontwikkelen van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.3).
De behandeling met celecoxib dient stopgezet te worden bij de eerste tekenen van huiduitslag, mucosalaesies of enig ander teken van overgevoeligheid.
18 Overige Patiënten waarvan bekend is dat het langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn, dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubriek 5.2).
Celecoxib kan koorts en andere tekenen van ontsteking maskeren.
Bij patiënten onder gelijktijdige behandeling met warfarine, werden ernstige gevallen van bloedingen gerapporteerd.
Voorzichtigheid is geboden wanneer celecoxib met warfarine of andere anticoagulantia wordt gecombineerd (zie rubriek 4.5).
Onsenal 400 mg capsules bevatten lactose (99,6 mg).
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties Het merendeel van de interactiestudies zijn uitgevoerd met celecoxib in doses van 200 mg tweemaal daags (die worden gebruikt voor artrose en reumatoïde artritis).
Een meer uitgesproken effect met 400 mg tweemaal daags kan daarom niet worden uitgesloten.
De anticoagulerende activiteit moet gecontroleerd worden bij patiënten die warfarine of andere anticoagulantia innemen, in het bijzonder tijdens de eerste paar dagen na het instellen of veranderen van de dosis celecoxib, omdat deze patiënten een verhoogd risico hebben op bloedingscomplicaties.
Daarom dient bij patiënten die orale anticoagulantia gebruiken de prothrombinetijd INR nauwlettend gecontroleerd te worden.
Er werden bloedingen gepaard gaande met een verlenging van de protrombinetijd gerapporteerd bij patiënten met artrose of reumatoïde artritis (hoofdzakelijk bejaarden) die celecoxib samen met warfarine innamen, waarvan sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.4).
NSAIDs kunnen de werking van diuretica en antihypertensiva verminderen.
Net als bij NSAIDs zou het risico op acute nierinsufficiëntie, die meestal reversibel is, toegenomen kunnen zijn bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde of oudere patiënten) wanneer ACE- remmers of angiotensine-II-receptorantagonisten worden gecombineerd met NSAIDs, met inbegrip van celecoxib.
Daarom dient de combinatie met voorzichtigheid te worden toegediend, vooral bij ouderen.
Patiënten dienen adequaat gehydrateerd te worden en men dient controle van de nierfunctie na het opstarten van de combinatietherapie, en regelmatig daarna, in overweging te nemen.
In een 28 dagen durende klinische studie bij patiënten met door lisinopril gecontroleerde klasse 1 en 2 hypertensie, resulteerde toediening van celecoxib 200 mg tweemaal daags in vergelijking met de placebobehandeling niet in een klinisch significante verhoging van de gemiddelde dagelijkse systolische of diastolische bloeddruk.
Deze werd vastgesteld met een ambulante bloeddrukmeting gedurende 24 uur.
Bij patiënten die behandeld werden met celecoxib 200 mg tweemaal daags, werd 48% van de patiënten als niet reagerend op lisinopril beschouwd bij het laatste bezoek aan de kliniek vergeleken met 27% van de patiënten die met placebo waren behandeld (gedefinieerd als ofwel diastolische bloeddruk van > 90 mmHg of diastolische bloeddrukverhoging van > 10% uitgaande van de uitgangswaarde; in beide gevallen werd de diastolische bloeddruk bepaald met de manchetmethode).
Dit verschil was statistisch significant.
De gelijktijdige toediening van NSAIDs en ciclosporine-D-derivaten of tacrolimus zou het nefrotoxisch effect van ciclosporine en tacrolimus kunnen verhogen.
De nierfunctie moet gecontroleerd worden als celecoxib met één van deze geneesmiddelen gecombineerd wordt.
Celecoxib kan gebruikt worden samen met lage doses acetylsalicylzuur, maar kan niet beschouwd worden als een substituut van acetylsalicylzuur voor cardiovasculaire profylaxe.
Zoals geldt voor
19 andere NSAIDs, is een verhoogd risico op gastro-intestinale ulcera of andere gastro-intestinale complicaties waargenomen bij gelijktijdig gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur in vergelijking met het gebruik van celecoxib alleen (zie 5.1).
Farmacokinetische interacties
Effecten van celecoxib op andere geneesmiddelen Celecoxib is een zwakke remmer van CYP2D6.
Tijdens de behandeling met celecoxib, waren de gemiddelde plasmaspiegels van het CYP2D6-substraat dextromethorfan met 136% verhoogd.
De plasmaspiegels van geneesmiddelen die substraten zijn van dit enzym, kunnen verhoogd zijn als celecoxib gelijktijdig wordt toegediend.
Voorbeelden van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 zijn antidepressiva (tricyclische en SSRI’ s), neuroleptica, anti-aritmica, enz.
De dosis van individueel dosisgetitreerde CYP2D6-substraten kan verlaagd moeten worden als de behandeling met celecoxib wordt opgestart, of kan verhoogd moeten worden als de behandeling met celecoxib wordt beëindigd.
In-vitro studies toonden aan dat celecoxib in staat is om het CYP2C19-gekatalyseerd metabolisme enigszins te remmen.
De klinische relevantie van deze in-vitro bevinding is onbekend.
Voorbeelden van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 zijn diazepam, citalopram en imipramine.
In een interactiestudie had celecoxib geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van orale anticonceptiva (1 mg norethisteron/35 microgram ethinylestradiol).
Celecoxib heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van tolbutamide (CYP2C9- substraat) of glibenclamide.
Bij patiënten met reumatoïde artritis toonde celecoxib geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek (plasma dan wel renale klaring) van methotrexaat (in reumatologische dosering).
Wanneer de twee geneesmiddelen echter worden gecombineerd, moet controle op aan methotrexaat gerelateerde toxiciteit worden overwogen.
Bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van celecoxib 200 mg tweemaal per dag en lithium 450 mg tweemaal per dag tot een gemiddelde toename van de Cmax en de AUC van lithium met respectievelijk 16% en 18%.
Bijgevolg moeten patiënten die met lithium behandeld worden nauwgezet gecontroleerd worden als de behandeling met celecoxib wordt ingesteld of gestopt.
Effecten van andere geneesmiddelen op celecoxib Bij personen die langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn en die een verhoogde systemische blootstelling aan celecoxib vertonen, zou gelijktijdige behandeling met CYP2C9-remmers kunnen resulteren in verdere verhoging van de blootstelling aan celecoxib.
Dergelijke combinaties dienen te worden vermeden bij bekende langzame CYP2C9-metaboliseerders (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Aangezien celecoxib hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door CYP2C9, dient de aanbevolen dosis gehalveerd te worden bij patiënten die fluconazol krijgen.
Het gelijktijdig gebruik van een enkelvoudige dosis van celecoxib 200 mg en 200 mg eenmaal per dag van fluconazol, een potente CYP2C9-remmer, verhoogde de Cmax en de AUC van celecoxib met gemiddeld 60% en 130% respectievelijk.
Het gelijktijdig gebruik van CYP2C9-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine en barbituraten kan de plasmaconcentraties van celecoxib verlagen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Van celecoxib zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.
Dierstudies (bij ratten en konijnen) lieten reproductietoxiciteit zien (zie rubrieken 4.3 en 5.3).
Het mogelijke risico bij de mens is onbekend.
Celecoxib kan, net zoals andere geneesmiddelen die de prostaglandinesynthese remmen, uterusinertie en vroegtijdige sluiting van de ductus arteriosus veroorzaken tijdens het laatste trimester.
20 Celecoxib is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden tenzij ze een doeltreffende contraceptiemethode gebruiken (zie rubriek 4.3).
Als een vrouw zwanger wordt tijdens de behandeling, moet de behandeling met celecoxib stopgezet worden.
Studies bij ratten tonen dat celecoxib wordt uitgescheiden in moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan de plasmaconcentratie.
Toediening van celecoxib aan een beperkt aantal vrouwen die borstvoeding geven, heeft een zeer lage uitscheiding van celecoxib in de borstmelk laten zien.
Vrouwen die celecoxib gebruiken, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, patiënten die duizeligheid, vertigo of slaperigheid ondervinden terwijl ze celecoxib innemen, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In Tabel 1 worden bijwerkingen vermeld per systeem/orgaanklasse en gerangschikt per frequentie.
De gegevens zijn afkomstig uit de volgende bronnen: • Bijwerkingen die gerapporteerd werden bij patiënten met artrose en reumatoïde artritis waarvan de incidentie groter was dan 0,01% en groter dan de incidentie bij placebo in 12 met een placebo en/of actief gecontroleerde studies waarin celecoxib maximaal 12 weken dagelijks werd toegediend in doseringen van 100 mg tot 800 mg.
In aanvullende studies met niet-selectieve NSAID-comparators werden ongeveer 7400 patiënten met artrose dagelijks behandeld met celecoxib in doseringen tot maximaal 800 mg; waarvan ongeveer 2300 patiënten een jaar of langer werden behandeld.
In deze aanvullende studies kwamen de waargenomen bijwerkingen in de celecoxib groep overeen met die bij de patiënten met artrose en reumatoïde artritis uit Tabel 1. • Bijwerkingen die spontaan werden gerapporteerd tijdens post-marketing-surveillance.
Dit betreft een periode waarin naar schatting > 70 miljoen patiënten met celecoxib werden behandeld (wisselende dosering, duur en indicaties).
Omdat niet alle bijwerkingen aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen gerapporteerd werden en ze daarom niet zijn opgeslagen in de veiligheidsdatabank, kunnen de frequenties van deze bijwerkingen niet met zekerheid worden vastgesteld.
Tabel 11,2 Bijwerkingenfrequenties
Zeer vaak (≥ 1/10)
Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Soms (≥ 1/1000, < 1/100)
Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000)
Onbekende frequentie (Post- marketingervaring)1
Infecties en parasitaire aandoeningen Sinusitis, bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen
Anemie
Leukopenie, trombocytopenie
Pancytopenie
Verergering van allergie Psychische stoornissen
Ernstige allergische reacties, anafylactische shock, anafylaxie
21
Slapeloosheid
Angst, depressie, vermoeidheid
Verwardheid
Hallucinaties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hyperkaliëmie Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid, hypertonie
Paresthesie, somnolentie
Ataxie, smaakverandering
Hoofdpijn, verergering van epilepsie, aseptische meningitis, ageusie, anosmie, fatale intracraniële bloeding
Oogaandoeningen
Wazig zien
Conjunctivitis, oogbloeding, retinale arteriële of veneuze occlusie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen
Oorsuizen
Afgenomen gehoor
Bloedvataandoeningen
Hartfalen, palpitaties, tachycardie
Myocardinfarct2
Aritmie
Hypertensie, verergering van hypertensie
Overmatig blozen, vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Faryngitis, rinitis, hoesten Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe
Bronchospasmen
Abdominale pijn,
Constipatie,
Duodenum-,
Misselijkheid, acute
diarree, dyspepsie, eructatie, gastritis, flatulentie stomatitis, braken, verergering van gastrointestinale ontsteking
maag-, slokdarm-, darm- en colonulceratie, dysfagie, darmperforatie, oesofagitis, melaena, pancreatitis
pancreatitis, gastro- intestinale bloeding, colitis/verergering van colitis
Lever- en galaandoeningen Huid-en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie, verhoogde SGOT en SGPT
Verhoging van leverenzymen
Hepatitis, leverfalen, geelzucht
Huiduitslag, jeuk
Urticaria
Alopecia, fotosensibiliteit
Ecchymosis, huiduitslag gepaard gaande met vorming van blazen, exfoliatieve dermatitis, erythema multiforme, Stevens- Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, angioneurotisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
22 Nier- en urinewegaandoeningen
Beenkrampen
Gewrichtspijn, myositis
Verhoogde creatininespiegels, verhoogd ureumgehalte (BUN)
Acute nierinsufficiëntie, interstitiële nefritis, hyponatriëmie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Niet-gespecificeerde menstruele stoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Griepachtige symptomen, perifeer oedeem / vochtretentie 1 Bijwerkingen die spontaan gerapporteerd werden aan de veiligheidssurveillancedatabank gedurende een periode waarin naar schatting > 70 miljoen patiënten werden behandeld met celecoxib (wisselende dosering, duur en indicaties).
De frequenties van deze bijwerkingen kunnen niet met zekerheid worden vastgesteld.
De bijwerkingen die vermeld worden voor de post-marketing populatie zijn alleen degene die niet zijn genoemd voor de studie bij artrosepatiënten (Tabel 1) en voor de studie voor preventie van poliepen (Tabel 2).
2 In een gepoolde analyse van 20 placebo-gecontroleerde studies met een duur van langer dan 2 weken tot 1 jaar bij patiënten met artrose en reumatoïde artritis bedroeg de toename van de incidentie van myocardinfarct bij patiënten behandeld met celecoxib 200 of 400 mg dagelijks ten opzichte van placebo 0,7 voorvallen per 1000 patiënten (Zelden) en er was geen toename van beroertes.
In Tabel 2 worden verdere bijwerkingen vermeld per systeem/orgaanklasse gerangschikt per frequentie.
Deze werden gerapporteerd door proefpersonen die maximaal 3 jaar werden behandeld met celecoxib 400 mg tot 800 mg per dag in het kader van langetermijnstudies over de preventie van poliepen (de APC- en PreSAP-studies; zie rubriek 5.1, Farmacodynamische eigenschappen: cardiovasculaire veiligheid – langetermijnstudies bij patiënten met sporadische adenomateuze poliepen) waarbij de incidentie van bijwerkingen groter was bij behandeling met celecoxib dan bij behandeling met placebo.
Tabel 2 Bijwerkingenfrequenties
Infecties en parasitaire Neoplasmata Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1/10) aandoeningen
Vaak (≥ 1/100, < 1/10) Oorinfectie, schimmelinfectie (schimmelinfecties waren hoofdzakelijk niet-systemisch)
Soms (≥ 1/1000, < 1/100) Helicobacter infectie, herpes zoster, erysipelas, wondinfectie, tandvleesinfectie, labyrinthitis, bacteriële infectie Lipoom Slaapproblemen Herseninfarct Glasvochttroebelingen, bindvliesbloeding
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
23 Hypoacusis Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Angina pectoris, myocardinfarct
Instabiele angina, regurgitatie bij de aortaklep, atherosclerose van de kransslagaders, sinusbradycardie, ventrikelhypertrofie
Hypertensie *
Diepe veneuze trombose, hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe
Dysfonie
Diarree * Huiud- en onderhuidaandoeningen
Misselijkheid, gastro- oesofageale reflux aandoening, diverticulum, braken *, dysfagie, prikkelbare darmsyndroom
Bloedende hemorroïden, frequente stoelgang, ulcera in de mond, stomatitis Allergische dermatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Nier- en urinewegaandoeningen
Spierspasmen
Ganglion
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Nefrolithiase, verhoogd bloedcreatinine
Nocturie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem Onderzoeken
Benigne prostaathyperplasie, prostatitis, verhoogd prostaat specifiek antigen
Vaginale bloeding, gevoelige borsten, dysmenorrhoe, ovariumcyste, symptomen van menopause
Toename
Verhoogde
lichaamsgewicht
bloedspiegels: kalium, natrium, hemoglobine Verlaagde bloedspiegels: hematocriet, testosteron
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Fractuur in de voet, fracturen in de onderste ledematen, tenniselleboog, peesruptuuur, fractuur * Hypertensie, braken en diarree zijn opgenomen in Tabel 2, omdat ze frequenter gerapporteerd werden in deze 3 jaar durende studies dan de bijwerkingen in Tabel 1 die gerapporteerd werden in studies met een duur van 12 weken.
24 In de definitieve onderzoeksgegevens van de APC-studie waarin patiënten maximaal 3 jaar lang behandeld werden met 800 mg celecoxib per dag bedroeg de toename van de incidentie van myocardinfarct ten opzichte van placebo 11 voorvallen per 1000 patiënten (Vaak) en de toename van de incidentie van beroerte ten opzichte van placebo 5 voorvallen per 1000 patiënten (Soms; type beroerte niet gespecificeerd).
4.9 Overdosering
Er is geen klinische ervaring met overdosering in klinische studies.
Enkelvoudige dosissen tot 1200 mg en meervoudige dosissen tot 1200 mg tweemaal per dag werden toegediend aan gezonde proefpersonen gedurende 9 dagen zonder klinisch significante ongewenste voorvallen.
In geval van een vermoede overdosering, moet een geschikte ondersteunende medische behandeling gegeven worden bijvoorbeeld door de maaginhoud te verwijderen, klinische supervisie en, indien nodig, het instellen van een symptomatische behandeling.
Dialyse is waarschijnlijk geen efficiënte methode om het geneesmiddel te elimineren vanwege de hoge eiwitbinding.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antineoplasticum, ATC-code:
L01XX33.
Celecoxib is een diaryl-gesubstitueerd pyrazol, chemisch vergelijkbaar met de andere niet- arylaminesulfonamiden (bv. thiaziden, furosemide), maar verschillend van de arylaminesulfonamiden (bv. sulfamethoxazol en andere sulfonamide-antibiotica).
Celecoxib is een oraal selectieve cyclo-oxygenase-2 (COX-2) remmer.
Bij gezonde vrijwilligers behandeld met de therapeutische dosis voor FAP van 400 mg tweemaal per dag werd geen statistisch significante remming van COX-1 (geëvalueerd als ex-vivoremming van de vorming van tromboxaan B2 [TxB2]) waargenomen.
Cyclo-oxygenase is verantwoordelijk voor de aanmaak van prostaglandines.
Er zijn twee isovormen geïdentificeerd, COX1 en COX2.
COX-2 is de isovorm van het enzyme waarvan gebleken is dat het door pro-inflammatoire stimuli wordt geïnduceerd en dat naar men veronderstelt primair verantwoordelijk is voor de synthese van prostanoïde mediatoren voor pijn, ontsteking, en koorts.
Er werden verhoogde COX-2 spiegels waargenomen in vele pre-maligne lesies (zoals adenomateuze colorectale poliepen) en epitheelkankers.
Familiale adenomateuze polypose (FAP) is een genetische aandoening die het gevolg is van een autosomaal dominante genetische wijziging van een tumor- suppressorgen, het ‘ adenomateus polyposis coli’ (APC) - gen.
Poliepen met de APC-mutatie vertonen een overexpressie van COX-2 en als ze onbehandeld blijven, blijven deze poliepen zich verder vormen en worden ze groter in het colon of het rectum wat leidt tot absoluut 100% kans op de ontwikkeling van colorectale kanker.
COX-2 speelt ook een rol bij de ovulatie, de implantatie en de sluiting van de ductus Botalli, regulering van de nierfunctie en functies binnen het centraal zenuwstelsel (koortsinductie, pijnwaarneming en cognitieve functie).
Het speelt mogelijk ook een rol bij de genezing van ulcera.
COX-2 is bij de mens in het weefsel rondom maagulcera aangetoond, maar de relevantie daarvan voor de genezing is niet vastgesteld.
Het verschil in plaatjesremmende activiteit tussen sommige COX-1 remmende NSAIDs en COX-2 selectieve remmers kan bij patiënten met een risico op trombo-embolische reacties van klinisch belang zijn.
COX-2 remmers verminderen de vorming van systemisch (en daarom mogelijk endotheliaal) prostacycline zonder het tromboxaan van de bloedplaatjes te beïnvloeden.
Er is een dosisafhankelijk effect op de vorming van TxB2 waargenomen na toediening van hoge doses celecoxib.
Echter, in kleine studies met toediening van meervoudige doses bij gezonde proefpersonen die 600 mg tweemaal per dag kregen, had celecoxib geen invloed op de plaatjesaggregatie en de bloedingstijd in vergelijking met placebo.
25 In experimenten is aangetoond dat het werkingsmechanisme waarmee celecoxib tot het afsterven van een tumor leidt, kan verband houden met inductie van apoptose en remming van angiogenese.
Voor de levensvatbaarheid van een tumor kan remming van COX-2 consequenties hebben die geen verband houden met inflammatie.
Celecoxib remt tumorvorming in preklinische modellen van colonkanker, met over-expressie van COX-2, ongeacht of deze geïnduceerd werd door een chemische (AOM-ratmodel) of genetische (MIN-muismodel) mutatie.
Het werd aangetoond dat celecoxib het aantal en de grootte van adenomateuze colorectale poliepen verminderde.
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 83 patiënten met FAP.
De studiepopulatie omvatte 58 patiënten die vroeger een gedeeltelijke of volledige colectomie ondergingen en 25 patiënten met een intact colon.
Dertien patiënten hadden het verzwakt FAP-fenotype.
De gemiddelde daling van het aantal colorectale poliepen na 6 maanden behandeling was 28% (SD + 24%) voor celecoxib 400 mg tweemaal per dag en en was niet statistisch beter dan voor placebo (gemiddeld 5%, SD + 16%).
Vergeleken met placebo werd ook een aanzienlijke reductie van duodenale adenoma-oppervlakte waargenomen (14,5% voor celecoxib 400mg tweemaal per dag versus 1,4% voor placebo), hetgeen echter niet statistisch significant was.
Pilot study bij jeugdige patiënten met FAP:
In totaal 18 kinderen van 10 tot 14 jaar met genotype of fenotype positief FAP werden behandeld met 4 mg/kg/dag celecoxib (4 patiënten, in vergelijking tot 2 patiënten die behandeld werden met placebo), 8 mg/kg/dag celecoxib (4 patiënten, in vergelijking tot 2 patiënten die behandeld werden met placebo), of 16 mg/kg/dag celecoxib (4 patiënten, in vergelijking tot 2 patiënten die behandeld werden met placebo).
De resultaten lieten een statistisch significante vermindering zien in hoeveelheid poliepen in alle groepen die behandeld werden met celecoxib in vergelijking met de overeenkomstige placebo-groepen.
De grootste vermindering werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met 16 mg/kg/dag celecoxib wat overeenkomt met de aanbevolen dosering voor volwassenen van 800 mg per dag.
De veiligheidsgegevens werden in detail beoordeeld door een Data Safety Monitoring Committee dat concludeerde dat 16 mg/kg/dag celecoxib een veilige dosis was ter aanbeveling voor verdere studie bij jeugdige patiënten met FAP.
De langetermijn cardiovasculaire toxiciteit van celecoxib bij kinderen is nog niet beoordeeld en het is onbekend of het langetermijnrisico mogelijk vergelijkbaar is met het risico bij volwassenen die blootgesteld werden aan celecoxib of andere selectieve COX-2 remmers en niet-selectieve NSAIDs (zie rubriek 4.4: cardiovasculaire effecten).
Cardiovasculaire veiligheid – Langetermijnstudies bij proefpersonen met sporadische adenomateuze poliepen:
Er zijn twee studies uitgevoerd met celecoxib bij proefpersonen met sporadische adenomateuze poliepen, de APC-studie (adenoompreventie met celecoxib) en de PreSAP-studie (preventie van spontane adenomateuze poliepen).
De APC studie liet een dosisgerelateerde toename zien van het gecombineerde eindpunt van het aantal cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct of beroerte (vastgesteld) met celecoxib in vergelijking met placebo gedurende een behandeling van 3 jaar.
De PreSAP-studie gaf geen statistisch significant verhoogde kans aan voor hetzelfde gecombineerde eindpunt.
In de APC-studie was het relatieve risico in vergelijking met placebo voor een gecombineerd eindpunt (vastgesteld) van cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct of beroerte 3,4 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,4 - 8,5) voor celecoxib 400 mg tweemaal daags en 2,8 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,1 - 7,2) voor celecoxib 200 mg tweemaal daags.
De cumulatieve percentages voor dit gecombineerde eindpunt over 3 jaar waren respectievelijk 3,0% (20/671 proefpersonen) en 2,5% (17/685 proefpersonen), vergeleken met 0,9% (6/679 proefpersonen) voor placebo.
De toename voor beide doseringen celecoxib versus placebo konden vooral worden toegeschreven aan de toegenomen incidentie van myocardinfarct.
In de PreSAP-studie was het relatieve risico bij celecoxib 400 mg eenmaal daags in vergelijking met placebo voor hetzelfde gecombineerde eindpunt (vastgesteld) 1,2 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,6 -
26 2,4).
De cumulatieve percentages voor dit gecombineerde eindpunt over 3 jaar waren respectievelijk 2,3% (21/933 proefpersonen) en 1,9% (12/628 proefpersonen).
De incidentie van myocardinfarct (vastgesteld) was 1,0% (9/933 proefpersonen) met celecoxib 400 mg eenmaal daags en 0,6% (4/628 proefpersonen) met placebo.
Gegevens van een derde langetermijnstudie, ADAPT (Ziekte van Alzheimer anti-inflammatoire preventiestudie) lieten geen significant verhoogd cardiovasculair risico zien met celecoxib 200 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo.
Het relatieve risico in vergelijking met placebo voor een vergelijkbaar gecombineerde eindpunt (cardiovasculaire sterfgevallen, myocardinfarct, beroerte) was 1,14 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,61 - 2,12) met celecoxib 200 mg tweemaal daags.
De incidentie van myocardinfarct was 1,1% (8/717 patiënten) met celecoxib 200 mg tweemaal daags en 1,2% (13/1070 patiënten) met placebo.
Gegevens van een gepoolde analyse van gecontroleerde gerandomiseerde klinische studies duiden er op dat cardiovasculair risico in verband gebracht zou kunnen worden met het gebruik van celecoxib, dit ten opzichte van placebo, met bewijs voor verschillen in risicio op basis van de celecoxib dosis.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Celecoxib wordt goed geabsorbeerd en de piekplasmaconcentraties worden bereikt na ongeveer 2 tot 3 uur.
Inname met voedsel (vetrijke maaltijd) vertraagt de absorptie met ongeveer 1 uur met een toename van de totale absorptie (AUC) van 10 tot 20%.
Celecoxib wordt vooral geëlimineerd door metabolisatie.
Minder dan 1% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
De interindividuele variabiliteit in blootstelling aan celecoxib is ongeveer een factor 10.
Celecoxib vertoont een dosis- en tijdsonafhankelijke farmacokinetiek binnen het therapeutisch dosisgebied.
De binding aan plasma-eiwitten bedraagt ongeveer 97% bij therapeutische plasmaconcentraties en celecoxib is niet preferentieel gebonden aan erythrocyten.
De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 8 tot 12 uur.
De steady-state-plasmaconcentraties worden bereikt binnen de 5 dagen behandeling.
Farmacologische activiteit berust bij de moedermolecule.
De belangrijkste metabolieten die teruggevonden worden in de circulatie hebben geen meetbare COX-1-of COX-2-activiteit.
De afbraak van celecoxib wordt voornamelijk gemedieerd door cytochroom P450 2C9.
In het menselijk plasma werden drie metabolieten geïdentificeerd die inactief zijn als COX-1- of COX-2- remmers, een primaire alcohol, het overeenkomende carboxylzuur en zijn glucuronideconjugaat.
Bij personen met genetische polymorfismes die leiden tot verminderde enzymactiviteit is de activiteit van cytochroom P450 2C9 verminderd, bijvoorbeeld bij personen die homozygoot zijn voor de CYP2C9*3 polymorfie.
In een farmacokinetisch onderzoek waarin celecoxib 200 mg eenmaal daags werd toegediend aan gezonde vrijwilligers met de volgende genotypen:
CYP2C9*1 / * 1, CYP2C9*1 / * 3 of CYP2C9*3 / * 3, waren bij proefpersonen met het genotype CYP2C9*3 / * 3 de mediane Cmax en AUC 0-24 van celecoxib op dag 7 respectievelijk ongeveer 4 maal en 7 maal zo hoog als bij de andere genotypen.
In drie verschillende studies met enkele doses bij totaal 5 proefpersonen met genotype CYP2C9*3 / * 3 steeg de AUC 0-24 na een enkele dosis tot waarden die 3 maal zo hoog waren als de waarden bij personen met een normale afbraak van celecoxib.
Geschat wordt dat de frequentie van het homozygote * 3 / * 3-genotype in de verschillende etnische groepen 0,3% tot 1,0% bedraagt.
27 Patiënten van wie bekend is of van wie vermoed wordt dat zij behoren tot de langzame CYP2C9- metaboliseerders gebaseerd op voorgeschiedenis/ervaring met andere CYP2C9-substraten moet celecoxib met voorzichtigheid worden toegediend (zie rubriek 4.2).
Er werden geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetische parameters van celecoxib tussen Afro-Amerikanen en blanken.
De plasmaconcentratie van celecoxib is met ongeveer 100% toegenomen bij oudere vrouwen (> 65 jaar).
In vergelijking met personen met een normale leverfunctie, waren bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie de Cmax en de AUC van celecoxib gemiddeld met respectievelijk 53% en 26% toegenomen.
De overeenkomstige waarden bij patiënten met matige leverinsufficiëntie waren respectievelijk 41% en 146% bij dosering van 200 mg per dag.
De metabole capaciteit bij patiënten met lichte tot matige insufficiëntie was het best gecorreleerd met hun albuminewaarden.
Bij FAP- patiënten met matige leverinsufficiëntie (serumalbumine van 25-35 g/l), zou de aanbevolen dagdosis van celecoxib met 50% moeten verminderd worden.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (serumalbumine < 25g/l) werden niet bestudeerd en celecoxib is gecontra-indiceerd bij deze patiëntengroep.
De farmacokinetiek van celecoxib werd niet bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, maar is waarschijnlijk niet sterk gewijzigd bij deze patiënten aangezien het voornamelijk door hepatisch metabolisme wordt geëlimineerd.
Er is weinig ervaring met celecoxib bij nierinsufficiëntie en daarom is voorzichtigheid geboden wanneer men patiënten met nierinsufficiëntie behandelt.
Ernstige nierinsufficiëntie is een contra-indicatie voor gebruik.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Conventionele embryo-foetale toxiciteitsstudies resulteerden in een dosisafhankelijk optreden van hernia diaphragmatica bij rattenfoetussen en van cardiovasculaire misvormingen bij konijnenfoetussen bij systemische blootstellingen aan vrij celecoxib die ongeveer 3 maal (rat) en 2 maal (konijn) hoger lagen dan deze die bereikt werden bij de aanbevolen dagdosis bij de mens (800 mg).
Hernia diaphragmatica werd ook waargenomen in een peri-postnatale toxiciteitsstudie bij de rat, die een blootstelling omvatte tijdens de organogenetische periode.
In deze laatste studie was bij de laagste systemische blootstelling waar deze afwijking optrad bij één enkel dier, de geschatte marge ten opzichte van de aanbevolen dagdosis bij de mens 2 maal hoger lag dan de aanbevolen dagelijkse humane dosis (800 mg).
Bij dieren leidde de blootstelling aan celecoxib tijdens de vroege embryonale ontwikkeling tot vruchtverlies voor en na implantatie.
Deze effecten worden verwacht als gevolg van de remming van de prostaglandinesynthese.
Celecoxib werd uitgescheiden in rattenmelk.
In een peri-postnatale studie bij ratten, werd toxiciteit bij de jongen waargenomen.
In een toxiciteitsstudie van twee jaar is bij hoge doses een toename van niet-adrenale trombose waargenomen bij de mannelijke rat.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
De capsules bevatten: lactosemonohydraat natriumlaurylsulfaat
28 povidon K30 croscarmellosenatrium magnesiumstearaat.
De capsulehuls bevat: gelatine titaandioxide (E171).
De drukinkt bevat: shellak propyleenglycol ijzeroxide (E172) Brilliant Blue FCF E133.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 oC.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ondoorzichtige PVC/Aluminium doordrukstrips.
Verpakkingen met 10 of 60 capsules Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen bijzondere vereisten
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/259/005-006
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17 oktober 2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
29 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
30 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
• Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
Klinische aspecten:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe een “ Fase III placebo- gecontroleerde studie met celecoxib in genotype positieve proefpersonen met familiaire adenomateuze polyposis (A3191193 – CHIP studie )” te verrichten teneinde meer gegevens over werkzaamheid en veiligheid te verkrijgen.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks een voortgangsrapport betreffende studie A3191193 – CHIP indienen, met daarin opgenomen de meest recente veiligheidsgegevens, als onderdeel van de jaarlijkse herbeoordeling.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal het volledige rapport indienen wanneer dat beschikbaar is.
31 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
32 A.
ETIKETTERING
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Kartonnen buitenverpakking – 200 mg harde capsules (heldere opake doordrukstrips)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onsenal 200 mg harde capsules Celecoxib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 200 mg celecoxib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
34 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/259/001, 002
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Onsenal 200 mg
35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Kartonnen buitenverpakking – 200 mg harde capsules (heldere, opake doordrukstrips)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onsenal 200 mg harde capsules Celecoxib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 200 mg celecoxib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
36 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/259/003, 004
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Onsenal 200 mg
37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onsenal 200 mg capsules Celecoxib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
OVERIGE
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Kartonnen buitenverpakking – 400 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onsenal 400 mg harde capsules Celecoxib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 400 mg celecoxib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
39 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/259/005
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Onsenal 400 mg
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Kartonnen buitenverpakking – 400 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onsenal 400 mg harde capsules Celecoxib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 400 mg celecoxib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C
41 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/259/006
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Onsenal 400 mg
42 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onsenal 400 mg capsules Celecoxib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
OVERIGE
43 B.
BIJSLUITER
44 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Onsenal 200 mg harde capsules Celecoxib
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Onsenal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Onsenal inneemt 3.
Hoe wordt Onsenal ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Onsenal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ONSENAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Onsenal behoort tot de groep van geneesmiddelen die cyclo-oxygenase-2-(COX-2) - remmers worden genoemd.
Cyclo-oxygenase-2 is een enzym dat toeneemt op ontstoken plaatsen en in abnormaal groeiende cellen.
Onsenal werkt door het remmen van COX-2, waarvoor dit soort delende cellen gevoelig zijn.
Als gevolg hiervan sterven deze cellen af.
Onsenal wordt gebruikt om het aantal maagdarmpoliepen te verminderen bij patienten met Familiale Adenomateuze Polypose (FAP).
FAP is een erfelijke aandoening waarbij de endeldarm en de dikke darm bedekt zijn met veel poliepen, die kunnen leiden tot darmkanker.
Onsenal moet gebruikt worden naast de gebruikelijke behandeling van FAP-patiënten, zoals chirurgie en endoscopische controles.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ONSENAL INNEEMT
Neem ONSENAL niet in
- als u een allergische reactie heeft gehad op één van de bestanddelen van Onsenal
- als u een allergische reactie heeft gehad op de groep van geneesmiddelen die ‘ sulfonamiden’
worden genoemd.
Deze groep omvat sommige antibiotica (Bactrim en Septra, gebruikt in combinatie met sulfamethoxazol en trimethoprim), die gebruikt kunnen worden om infecties te behandelen
- als u een maag- of darmzweer (twaalfvingerige darm) heeft, of een maag- of darmbloeding
- als u na inname van aspirine of een ander ontstekingsremmend geneesmiddel neuspoliepen heeft
gehad of een ernstige neusverstopping, of een allergische reactie zoals een jeukende huiduitslag, zwelling, moeilijke of piepende ademhaling
- als u een vruchtbare vrouw bent, tenzij u effectieve anti-conceptie toepast
- als u borstvoeding geeft
- als u een ontsteking van de dikke darm (colitis ulcerosa) of van het darmkanaal (ziekte van
Crohn) heeft
- als u aan een ernstige leveraandoening lijdt
- als u aan een ernstige nieraandoening lijdt
45
- als u aan hartfalen lijdt of een aangetoonde hartziekte en/of cerebrovasculaire ziekte heeft bijv.
als u een hartinfarct, beroerte, lichte beroerte (TIA) of verstoppingen van de bloedvaten naar het hart of de hersenen heeft gehad
- als u een operatie heeft gehad om verstoppingen weg te halen of te overbruggen;
- of als u problemen heeft of heeft gehad met de bloedsomloop (perifeer arterieel vaatlijden) of
een operatie aan de slagaders van uw benen heeft gehad.
Wees extra voorzichtig met ONSENAL Bij sommige mensen zal de arts extra voorzichtig moeten zijn wanneer hij Onsenal voorschrijft.
Zorg ervoor dat, vóór u met Onsenal begint, uw arts ervan op de hoogte is:
- als u een verhoogd risico heeft op aandoeningen van het hart, zoals hoge bloeddruk,
suikerziekte, verhoogd cholesterol, of als u rookt; raadpleeg uw arts of Onsenal geschikt is voor u
- als u een maag- of darmzweer (twaalfvingerige darm) of een maag- of darmbloeding heeft
gehad
- als uw hart of lever of nieren niet goed werken, zal uw arts u regelmatig op controle willen zien
- als u vocht vasthoudt (zoals bij gezwollen enkels of voeten)
- als u uitgedroogd bent, bijvoorbeeld ten gevolge van ziekte of diarree of als u diuretica gebruikt
(plaspillen)
- als u een ernstige allergische reactie of ernstige huidreactie hebt gehad op een geneesmiddel
- als u acetylsalicylzuur gebruikt
- als u middelen gebruikt die de bloedstolling tegengaan (anticoagulantia)
- als u intolerant bent voor bepaalde suikers
- als u wordt behandeld voor een ontsteking, omdat Onsenal koorts, dat een symptoom is van een
ontsteking, kan onderdrukken
- als u boven de 65 jaar bent, zal uw arts u regelmatig op controle willen zien.
Net als bij gebruik van andere niet-steroïde, ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAIDs; bijvoorbeeld ibuprofen of diclofenac) kan dit geneesmiddel leiden tot verhoging van uw bloeddruk.
Uw arts kan u dan vragen uw bloeddruk regelmatig te controleren.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Voordat u met Onsenal begint moet uw arts weten of u de volgende middelen gebruikt:
- ACE-remmers of angiotensine-II-receptorantagonisten (gebruikt bij hoge bloeddruk en
hartfalen)
- Acetylsalicylzuur of andere ontstekingsremmende geneesmiddelen
- Cyclosporine en tacrolimus (gebruikt om het afweersysteem te onderdrukken, bijvoorbeeld na
transplantaties)
- Dextromethorfan (gebruikt als antihoestmiddel in hoestmengsels)
- Waterafdrijvende middelen (gebruikt om het vasthouden van vocht te behandelen)
- Fluconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen)
- Lithium (gebruikt om depressie te behandelen)
- Rifampicine (gebruikt om bacteriële infecties te behandelen)
- Warfarine (gebruikt om vorming van bloedstolsels (klonters) te voorkomen) of andere
anticoagulantia
- Andere geneesmiddelen voor de behandeling van depressie, slaapstoornissen, hoge bloeddruk of
een onregelmatige hartslag
- Neuroleptica (voor de behandeling van sommige psychische aandoeningen)
- Methotrexaat (voor de behandeling van reumatoïde artritis, psoriasis en leukemie)
- Carbamazepine (voor de behandeling van epilepsie/toevallen en sommige slaapstoornissen)
- Barbituraten (voor de behandeling van epilepsie/toevallen en sommige slaapstoornissen).
Onsenal kan tegelijkertijd met een lage dosis acetylsalicylzuur (aspirine) worden ingenomen.
Vraag uw arts om advies voordat u deze geneesmiddelen samen inneemt.
46 Inname van ONSENAL met voedsel en drank U kunt Onsenal samen met voedsel maar ook zonder voedsel innemen.
Zwangerschap en borstvoeding U mag Onsenal niet innemen als u zwanger bent of de kans bestaat dat u zwanger zou worden.
U mag Onsenal niet innemen als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u zich duizelig of vermoeid voelt na inname van Onsenal, wacht dan met autorijden of machines bedienen tot u zich weer normaal voelt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Onsenal Onsenal bevat lactose (een soort suiker).
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT ONSENAL INGENOMEN
Volg bij het innemen van Onsenal nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is tweemaal daags 400 mg.
Gewoonlijk zult u tweemaal per dag twee capsules van 200 mg innemen.
De maximale aanbevolen dagelijkse dosis is 800 mg.
Wat u moet doen als u meer van ONSENAL heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel capsules heeft ingenomen, dient u zo spoedig mogelijk uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te brengen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ONSENAL in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ONSENAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Onderstaande bijwerkingen werden waargenomen bij artrosepatiënten die geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof als ONSENAL innamen:
Stop onmiddellijk met het innemen van de capsules en neem contact op met uw arts
- als u een allergische reactie heeft zoals huiduitslag, zwellingen in het gezicht, een piepende of
moeilijke ademhaling
- als u hartproblemen hebt zoals pijn op de borst
- als u leverfalen heeft (symptomen zijn bijvoorbeeld misselijkheid (zich ziek voelen), diarree,
geelzucht (uw huid of uw oogwit ziet er geel uit))
- als u blaarvorming heeft of afschilfering van de huid
- als u heftige buikpijn heeft of tekenen van maag- of darmbloeding, zoals zwarte of bloederige
ontlasting, of bloed braken.
Vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 100 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd:
- Vasthouden van vocht met gezwollen enkels, benen en/of handen
47
- Urineweginfecties
- Sinusitis (neusbijholteontsteking, neusbijholte-infectie, verstopte of pijnlijke neusbijholtes),
verstopte neus of loopneus, pijnlijke keel, hoesten, kou, griepachtige verschijnselen
- Duizeligheid, moeite met slapen
- Maagpijn, diarree, indigestie, winderigheid
- Huiduitslag, jeuk
- Stijve spieren
- Verergering van al bestaande allergiën
Soms voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 1000 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd:
- Hartfalen, hartkloppingen (het merkbaar worden van uw hartslag), versnelde hartslag
- Verergering van al bestaande verhoogde bloeddruk
- Abnormale uitslagen voor bloedtesten bij leveronderzoek
- Abnormale uitslagen voor bloedtesten bij nieronderzoek
- Bloedarmoede (veranderingen in rode bloedcellen waardoor vermoeidheid en kortademigheid
ontstaat)
- Angst, depressie, uitputting, sufheid, tintelend en prikkelend gevoel
- Hoge kaliumwaarden in bloedtestresultaten (waardoor misselijkheid (zich ziek voelen),
vermoeidheid, spierzwakte of hartkloppingen kunnen worden veroorzaakt)
- Verminderd of wazig zien, oorsuizen, pijn in de mond, wondjes in de mond
- Obstipatie, oprispingen, ontsteking van de maag (indigestie, maagpijn of braken), verergering
van ontsteking van maag of darm
- Beenkrampen
- Huiduitslag met hevige jeuk (netelroos)
Zelden voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 10.000 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd:
- Zweren (bloedend) in de maag, slokdarm of darmen; of perforatie van de darm (dit kan
maagpijn, koorts, misselijkheid, braken en darmafsluiting veroorzaken), donkere of zwarte ontlasting, ontsteking van de slokdarm (dit kan moeite met slikken veroorzaken), ontsteking van de alvleesklier (dit kan maagpijn veroorzaken)
- Verminderd aantal witte bloedcellen (die het lichaam tegen infecties helpen beschermen) en
bloedplaatjes (grotere kans op bloedingen of blauwe plekken)
- Moeite met op elkaar afstemmen van spierbewegingen
- Zich verward voelen, verandering van de smaak
- Toegenomen gevoeligheid voor licht
- Verlies van hoofdhaar
Er zijn bijkomende bijwerkingen gemeld bij het gebruik van de werkzame stof in Onsenal (na het op de markt brengen).
Het is moeilijk vast te stellen hoe vaak deze bijwerkingen voorkomen maar algemeen wordt aangenomen dat dit zeer zelden voorkomende bijwerkingen zijn die minder dan 1 op de 10.000 personen kunnen treffen:
- Hersenbloeding met de dood tot gevolg
- Ernstige allergische reacties (waaronder mogelijk fatale anafylactische shock) die oorzaak
kunnen zijn van: huiduitslag, zwellingen van gezicht, lippen, mond, tong of keel, piepende ademhaling of moeite met ademhalen, moeite met slikken
- Bloeding in de maag of darm (die oorzaak kunnen zijn van bloederige stoelgang of braken),
ontsteking van de (dikke) darm, misselijkheid (zich ziek voelen)
- Ernstige huidaandoeningen zoals Stevens-Johnson syndroom, ernstige huidontsteking met
verlies van huidcellen en haar (exfoliatieve dermatitis), loslaten van de huid gevolgd door blaarvorming (toxische epidermale necrolyse)
- Leverfalen, leverbeschadiging en ernstige leverontsteking (soms met fatale afloop of
levertransplantatie vereisend).
Symptomen omvatten misselijkheid (zich ziek voelen), diarree, geelzucht, gele verkleuring van de huid of ogen, donker gekleurde urine, bleke ontlasting, gemakkelijk bloedende wondjes krijgen, jeuk, of rillingen
- Nierproblemen (mogelijk nierfalen, ontsteking van de nieren)
48
- Onregelmatige hartslag
- Hersenvliesontsteking (vlies dat de hersenen en het ruggenmerg omhult)
- Hallucinaties
- Verergering van epilepsie (mogelijk vaker voorkomende en/of ergere toevallen)
- Ontstoken bloedvaten (die oorzaak kunnen zijn van koorts, pijnen, blauwe vlekken op de huid)
- Afsluiting van kleine slagaders of aders in het oog die gedeeltelijk of geheel verlies van het
gezichtsvermogen veroorzaakt, ontsteking van het oogbindvlies (conjunctivitis), ooginfectie (roze oog), bloeding in het oog
- Vermindering van het aantal rode en witte bloedlichaampjes en bloedplaatjes (die oorzaak
kunnen zijn van uitputting, gemakkelijk blauwe plekken krijgen, frequente bloedneus, en verhoogde gevoeligheid voor infecties)
- Verminderde reuk
- Verkleuring van de huid (blauwe plekken), spierpijn en spierzwakte, pijnlijke gewrichten
- Veranderingen in de menstruatie
- Hoofdpijn, hevig blozen
- Lage natriumwaarden in bloedtestresultaten (waardoor verlies van eetlust, hoofdpijn,
misselijkheid (zich ziek voelen), spierkrampen en spierzwakte kunnen worden veroorzaakt)
In klinische studies waarin ONSENAL tot 3 jaar gebruikt werd om het vanzelf ontstaan van dikkedarmpoliepen te voorkomen zijn de volgende bijkomende bijwerkingen waargenomen (bijwerkingen met een sterretje kwamen vaker voor in deze studies dan in studies naar artritis):
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 10 personen kunnen treffen:
- Hoge bloeddruk *, diarree *
Vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 100 personen kunnen treffen:
- Hartproblemen: hartaanval *, pijn op de borst (angina)
- Maagproblemen: misselijkheid, brandend maagzuur, uitstulping in de maag of darm die pijnlijk
kan worden of genïnfecteerd kan raken (diverticulum), braken *, prikkelbare darmsyndroom (waaronder maagpijn, diarree, indigestie, winderigheid)
- Nierstenen (die oorzaak kunnen zijn van maag- of rugpijn, bloed in de urine), moeite met
plassen, verhoogde creatininewaarde (in bloedtestresultaat voor nierfunctie)
- Moeilijk ademhalen
- Spierspasmen
- Vasthouden van vocht met zwelling (oedeem)
- Vergrote en ontstoken prostaat, verhoogd prostaat specifiek antigen (laboratoriumtest)
- Diverse infecties
- Gewichtstoename
Soms voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 1000 personen kunnen treffen:
- Beroerte
- Onstabiele angina (pijn op de borst), hartklepproblemen, hartritmestoornissen,
kransslagaderproblemen, vergroot hart
- Diepe veneuze trombose (bloedklonter gewoonlijk in het been dat oorzaak is van pijn, zwelling
of roodheid van de kuit of ademhalingsproblemen), blauwe plekken
- Ontsteking van de maag (waardoor irritatie en zweren in de maag en darm kunnen worden
veroorzaakt), bloedende aambeien, frequente stoelgang, ontstoken of bloedend tandvlees/zweertjes in de mond
- Breuken van de onderste ledematen, gescheurde of ontstoken pezen
- Gordelroos, huidinfectie, droge jeukende huidontsteking (allergische dermatitis)
- Zwevers of bloeding in het oog die wazig of verminderd zien veroorzaakt, draaierigheid als
gevolg van middenoorproblemen, moeite met spreken
- Moeite met slapen, ’ s nachts overmatig moeten plassen
- Vetbultjes op de huid of elders in het lichaam, ganglioncyste (onschuldige zwellingen op of
rond gewrichten en pezen in de hand of voet)
- Abnormale of hevige bloedingen in de vagina, pijnlijke menstruatie, pijn in de borsten, cyste in
de eierstok, symptomen van de menopauze
49
- Hoge waarden voor natrium of hemoglobine en lage waarden voor hematocriet of testosteron in
bloedtesten
- Verminderd gehoor
- Verandering van het aantal bloedcellen
5.
HOE BEWAART U ONSENAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
De capsules bewaren beneden 30°C.
Neem de capsules niet in na de uiterste op de doordrukstrip en karton vermelde gebruiksdatum.
Als uw capsules vervallen zijn, breng ze dan naar uw apotheker, die ze op veilige wijze zal vernietigen.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ONSENAL
- Het werkzame bestanddeel is celecoxib.
- De andere bestanddelen zijn gelatine, lactosemonohydraat, natriumlaurylsulfaat, povidon K30,
croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat en de kleurstof titaandioxide E171.
- De drukinkt bevat ook schellak, propyleenglycol en ijzeroxide E172.
Hoe ziet ONSENAL er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De capsules zijn wit, gemerkt met “ 7767” en “ 200” in gouden inkt.
Onsenal is verpakt in doordrukstrips en wordt geleverd in doosjes van 10 of 60 capsules.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Strasse 35 89257 Illertissen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique / België / Belgien Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Pfizer HCP Corporation Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333
Magyarország Pfizer Kft.
Tel.: +36-1-488-37-00
50 Č eská republika Pfizer s.r.o.
Tel.: +420-283-004-111
Malta V.J.
Salomone Pharma Ltd.
Tel. +356 212201 74
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00
Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 30 550055-51000
Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328
Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Ελλάδα Pfizer Hellas A.E.
Τηλ: +30 210 6785 800
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o Tel.: + 48 22 335 61 00
España Pfizer S.A.
Tel: +34 91 490 99 00
Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
România Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 21 207 28 00
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruž nica za svetovanje s področ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 1 52 11 400
Ísland Vistor hf Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizač ná zlož ka Tel.: + 421-2-3355 5500
Italia Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh. / Tel: +358 (0)9 43 00 40
Kύπρος Geo.
Pavlides & Araouzos Ltd.
Tηλ. :+ 357 22 818087
Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550-52000
Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiā le Latvijā Tel.: + 371 670 35 775
United Kingdom Pfizer Limited, Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva Pfizer Luxembourg SARLfilialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000
51 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
52 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Onsenal 400 mg harde capsules celecoxib
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Onsenal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Onsenal inneemt 3.
Hoe wordt Onsenal ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Onsenal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ONSENAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Onsenal behoort tot de groep van geneesmiddelen die cyclo-oxygenase-2- (COX-2) -remmers worden genoemd.
Cyclo-oxygenase-2 is een enzym dat toeneemt op ontstoken plaatsen en in abnormaal groeiende cellen.
Onsenal werkt door het remmen van COX-2, waarvoor dit soort delende cellen gevoelig zijn.
Als gevolg hiervan sterven deze cellen af.
Onsenal wordt gebruikt om het aantal maagdarmpoliepen te verminderen bij patienten met Familiale Adenomateuze Polypose (FAP).
FAP is een erfelijke aandoening waarbij de endeldarm en de dikke darm bedekt zijn met veel poliepen, die kunnen leiden tot darmkanker.
Onsenal moet gebruikt worden naast de gebruikelijke behandeling van FAP-patiënten, zoals chirurgie en endoscopische controles.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ONSENAL INNEEMT
Neem ONSENAL niet in
- als u een allergische reactie heeft gehad op één van de bestanddelen van Onsenal
- als u een allergische reactie heeft gehad op de groep van geneesmiddelen die ‘ sulfonamiden’
worden genoemd.
Deze groep omvat sommige antibiotica (Bactrim en Septra, gebruikt in combinatie met sulfamethoxazol en trimethoprim), die gebruikt kunnen worden om infecties te behandelen
- als u een maag- of darmzweer (twaalfvingerige darm) heeft, of een maag- of darmbloeding
- als u na inname van aspirine of een ander ontstekingsremmend geneesmiddel neuspoliepen heeft
gehad of een ernstige neusverstopping, of een allergische reactie zoals een jeukende huiduitslag, zwelling, moeilijke of piepende ademhaling
- als een vruchtbare vrouw bent, tenzij u effectieve anti-conceptie toepast
- als u borstvoeding geeft
- als u een ontsteking van de dikke darm (colitis ulcerosa) of van het darmkanaal (ziekte van
Crohn) heeft
- als u aan een ernstige leveraandoening lijdt
- als u aan een ernstige nieraandoening lijdt
53
- als u aan hartfalen lijdt of een aangetoonde hartziekte en/of cerebrovasculaire ziekte heeft bijv.
als u een hartinfarct, beroerte, lichte beroerte (TIA) of verstoppingen van de bloedvaten naar het hart of de hersenen heeft gehad
- als u een operatie heeft gehad om verstoppingen weg te halen of te overbruggen;
- of als u problemen heeft of heeft gehad met de bloedsomloop (perifeer arterieel vaatlijden) of
een operatie aan de slagaders van uw benen heeft gehad.
Wees extra voorzichtig met ONSENAL
- Bij sommige mensen zal de arts extra voorzichtig moeten zijn wanneer hij Onsenal voorschrijft.
Zorg ervoor dat, vóór u met Onsenal begint, uw arts ervan op de hoogte is.
- als u een verhoogd risico heeft op aandoeningen van het hart, zoals hoge bloeddruk,
suikerziekte, verhoogd cholesterol, of als u rookt; raadpleeg uw arts of Onsenal geschikt is voor u
- als u een maag- of darmzweer (twaalfvingerige darm) of een maag- of darmbloeding heeft
gehad
- als uw hart of lever of nieren niet goed werken, zal uw arts u regelmatig op controle willen zien
-
- als u vocht vasthoudt (zoals bij gezwollen enkels of voeten)
-
- als u uitgedroogd bent, bijvoorbeeld ten gevolge van ziekte of diarree of als u diuretica gebruikt
(plaspillen)
- als u een ernstige allergische reactie of ernstige huidreactie hebt gehad op een geneesmiddel
- als u acetylsalicylzuur gebruikt
- als u middelen gebruikt die de bloedstolling tegengaan (anticoagulantia)
- als u intolerant bent voor bepaalde suikers
- als u wordt behandeld voor een ontsteking, omdat Onsenal koorts, dat een symptoom is van een
ontsteking, kan onderdrukken
- als u boven de 65 jaar bent, zal uw arts u regelmatig op controle willen zien.
Net als bij gebruik van andere niet-steroïde, ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAIDs; bijvoorbeeld ibuprofen of diclofenac) kan dit geneesmiddel leiden tot verhoging van uw bloeddruk.
Uw arts kan u dan vragen uw bloeddruk regelmatig te controleren.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Voordat u met Onsenal begint moet uw arts weten of u de volgende middelen gebruikt:
- ACE-remmers of angiotensine-II-receptorantagonisten (gebruikt bij hoge bloeddruk en
hartfalen)
- Acetylsalicylzuur of andere ontstekingsremmende geneesmiddelen
- Cyclosporine en tacrolimus (gebruikt om het afweersysteem te onderdrukken, bijvoorbeeld na
transplantaties)
- Dextromethorfan (gebruikt als antihoestmiddel in hoestmengsels)
- Waterafdrijvende middelen (gebruikt om het vasthouden van vocht te behandelen)
- Fluconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen)
- Lithium (gebruikt om depressie te behandelen)
- Rifampicine (gebruikt om bacteriële infecties te behandelen)
- Warfarine (gebruikt om vorming van bloedstolsels (klonters) te voorkomen) of andere
anticoagulantia
- Andere geneesmiddelen voor de behandeling van depressie, slaapstoornissen, hoge bloeddruk of
een onregelmatige hartslag
- Neuroleptica (voor de behandeling van sommige psychische aandoeningen)
- Methotrexaat (voor de behandeling van reumatoïde artritis, psoriasis en leukemie)
- Carbamazepine (voor de behandeling van epilepsie/toevallen en sommige slaapstoornissen)
- Barbituraten (voor de behandeling van epilepsie/toevallen en sommige slaapstoornissen).
54 Onsenal kan tegelijkertijd met een lage dosis acetylsalicylzuur (aspirine) worden ingenomen.
Vraag uw arts om advies voordat u deze geneesmiddelen samen inneemt..
Inname van ONSENAL met voedsel en drank U kunt Onsenal samen met voedsel maar ook zonder voedsel innemen.
Zwangerschap en borstvoeding U mag Onsenal niet innemen als u zwanger bent of de kans bestaat dat u zwanger zou worden.
U mag Onsenal niet innemen als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u zich duizelig of vermoeid voelt na inname van Onsenal, wacht dan met autorijden of machines bedienen tot u zich weer normaal voelt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Onsenal Onsenal bevat lactose (een soort suiker).
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT ONSENAL INGENOMEN
Volg bij het innemen van Onsenal nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is tweemaal daags 400 mg.
Gewoonlijk zult u tweemaal per dag één capsule van 400 mg innemen.
De maximale aanbevolen dagelijkse dosis is 800 mg.
Wat u moet doen als u meer van ONSENAL heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel capsules heeft ingenomen, dient u zo spoedig mogelijk uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te brengen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ONSENAL in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ONSENAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Onderstaande bijwerkingen werden waargenomen bij artrosepatiënten die geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof als ONSENAL innamen:
Stop onmiddellijk met het innemen van de capsules en neem contact op met uw arts
- als u een allergische reactie heeft zoals huiduitslag, zwellingen in het gezicht, een piepende of
moeilijke ademhaling
- als u hartproblemen hebt zoals pijn op de borst
- als u leverfalen heeft (symptomen zijn bijvoorbeeld misselijkheid (zich ziek voelen), diarree,
geelzucht (uw huid of uw oogwit ziet er geel uit))
- als u blaarvorming heeft of afschilfering van de huid
- als u heftige buikpijn heeft of tekenen van maag- of darmbloeding, zoals zwarte of bloederige
ontlasting, of bloed braken.
55 Vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 100 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd:
- Vasthouden van vocht met gezwollen enkels, benen en/of handen
- Urineweginfecties
- Sinusitis (neusbijholteontsteking, neusbijholte-infectie, verstopte of pijnlijke neusbijholtes),
verstopte neus of loopneus, pijnlijke keel, hoesten, kou, griepachtige verschijnselen
- Duizeligheid, moeite met slapen
- Maagpijn, diarree, indigestie, winderigheid
- Huiduitslag, jeuk
- Stijve spieren
- Verergering van al bestaande allergiën
Soms voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 1000 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd:
- Hartfalen, hartkloppingen (het merkbaar worden van uw hartslag), versnelde hartslag
- Verergering van al bestaande verhoogde bloeddruk
- Abnormale uitslagen voor bloedtesten bij leveronderzoek
- Abnormale uitslagen voor bloedtesten bij nieronderzoek
- Bloedarmoede (veranderingen in rode bloedcellen waardoor vermoeidheid en kortademigheid
ontstaat)
- Angst, depressie, uitputting, sufheid, tintelend en prikkelend gevoel
- Hoge kaliumwaarden in bloedtestresultaten (waardoor misselijkheid (zich ziek voelen),
vermoeidheid, spierzwakte of hartkloppingen kunnen worden veroorzaakt)
- Verminderd of wazig zien, oorsuizen, pijn in de mond, wondjes in de mond
- Obstipatie, oprispingen, ontsteking van de maag (indigestie, maagpijn of braken), verergering
van ontsteking van maag of darm
- Beenkrampen
- Huiduitslag met hevige jeuk (netelroos)
Zelden voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 10.000 personen kunnen treffen, zijn hieronder opgesomd:
- Zweren (bloedend) in de maag, slokdarm of darmen; of perforatie van de darm (dit kan
maagpijn, koorts, misselijkheid, braken en darmafsluiting veroorzaken), donkere of zwarte ontlasting, ontsteking van de slokdarm (dit kan moeite met slikken veroorzaken), ontsteking van de alvleesklier (dit kan maagpijn veroorzaken)
- Verminderd aantal witte bloedcellen (die het lichaam tegen infecties helpen beschermen) en
bloedplaatjes (grotere kans op bloedingen of blauwe plekken)
- Moeite met op elkaar afstemmen van spierbewegingen
- Zich verward voelen, verandering van de smaak
- Toegenomen gevoeligheid voor licht
- Verlies van hoofdhaar
Er zijn bijkomende bijwerkingen gemeld bij het gebruik van de werkzame stof in Onsenal (na het op de markt brengen).
Het is moeilijk vast te stellen hoe vaak deze bijwerkingen voorkomen maar algemeen wordt aangenomen dat dit zeer zelden voorkomende bijwerkingen zijn die minder dan 1 op de 10.000 personen kunnen treffen:
- Hersenbloeding met de dood tot gevolg
- Ernstige allergische reacties (waaronder mogelijk fatale anafylactische shock) die oorzaak
kunnen zijn van: huiduitslag, zwellingen van gezicht, lippen, mond, tong of keel, piepende ademhaling of moeite met ademhalen, moeite met slikken
- Bloeding in de maag of darm (die oorzaak kunnen zijn van bloedrige stoelgang of braken),
ontsteking van de (dikke) darm, misselijkheid (zich ziek voelen)
- Ernstige huidaandoeningen zoals Stevens-Johnson syndroom, ernstige huidontsteking met
verlies van huidcellen en haar (exfoliatieve dermatitis), loslaten van de huid gevolgd door blaarvorming (toxische epidermale necrolyse)
- Leverfalen, leverbeschadiging en ernstige leverontsteking (soms met fatale afloop of
levertransplantatie vereisend).
Symptomen omvatten misselijkheid (zich ziek voelen), diarree,
56 geelzucht, gele verkleuring van de huid of ogen, donker gekleurde urine, bleke ontlasting, gemakkelijk bloedende wondjes krijgen, jeuk, of rillingen
- Nierproblemen (mogelijk nierfalen, ontsteking van de nieren)
- Onregelmatige hartslag
- Hersenvliesontsteking (vlies dat de hersenen en het ruggenmerg omhult)
- Hallucinaties
- Verergering van epilepsie (mogelijk vaker voorkomende en/of ergere toevallen)
- Ontstoken bloedvaten (die oorzaak kunnen zijn van koorts, pijnen, blauwe vlekken op de huid)
- Afsluiting van kleine slagaders of aders in het oog die gedeeltelijk of geheel verlies van het
gezichtsvermogen veroorzaakt, ontsteking van het oogbindvlies (conjunctivitis), ooginfectie (roze oog), bloeding in het oog
- Vermindering van het aantal rode en witte bloedlichaampjes en bloedplaatjes (die oorzaak
kunnen zijn van uitputting, gemakkelijk bluwe plekken krijgen, frequente bloedneus, en verhoogde gevoeligheid voor infecties)
- Verminderde reuk
- Verkleuring van de huid (blauwe plekken), spierpijn en spierzwakte, pijnlijke gewrichten
- Veranderingen in de menstruatie
- Hoofdpijn, hevig blozen
- Lage natriumwaarden in bloedtesten (waardoor verlies van eetlust, hoofdpijn, misselijkheid
(zich ziek voelen), spierkrampen en spierzwakte kunnen worden veroorzaakt)
In klinische studies waarin ONSENAL tot 3 jaar gebruikt werd om het vanzelf ontstaan van dikkedarmpoliepen te voorkomen zijn de volgende bijkomende bijwerkingen waargenomen (bijwerkingen met een sterretje kwamen vaker voor in deze studies dan in studies naar artritis):
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 10 personen kunnen treffen:
- Hoge bloeddruk *, diarree *
Vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 100 personen kunnen treffen:
- Hartproblemen: hartaanval *, pijn op de borst (angina)
- Maagproblemen: misselijkheid, brandend maagzuur, uitstulping in de maag of darm die pijnlijk
kan worden of genïnfecteerd kan raken (diverticulum), braken *, prikkelbare darmsyndroom (waaronder maagpijn, diarree, indigestie, winderigheid)
- Nierstenen (die oorzaak kunnen zijn van maag of rugpijn, bloed in de urine), moeite met
plassen, verhoogde creatinine-waarde (in bloedtestresultaat voor nierfunctie)
- Moeilijk ademhalen
- Spierspasmen
- Vasthouden van vocht met zwelling (oedeem)
- Vergrote en ontstoken prostaat, verhoogd prostaat specifiek antigen (laboratorium test)
- Diverse infecties
- Gewichtstoename
Soms voorkomende bijwerkingen die meer dan 1 op de 1000 personen kunnen treffen:
- Beroerte
- Onstabiele angina (pijn op de borst), hartklepproblemen, hartritmestoornissen,
kransslagaderproblemen, vergroot hart
- Diepe veneuze trombose (bloedklonter gewoonlijk in het been dat oorzaak is van pijn, zwelling
of roodheid van de kuit of ademhalingsproblemen, blauwe plekken
- Ontsteking van de maag (waardoor irritatie en zweren in de maag en darm kunnen worden
veroorzaakt), bloedende aambeien, frequente stoelgang, ontstoken of bloedend tandvlees/zweertjes in de mond
- Breuken van de onderste ledematen, gescheurde of ontstoken pezen
- Gordelroos, huidinfectie, droge jeukende huidontsteking (allergische dermatitis)
- Zwevers of bloeding in het oog die wazig of verminderd zien veroorzaakt, draaierigheid als
gevolg van middenoorproblemen, moeite met spreken
- Moeite met slapen, ’ s nachts overmatig moeten plassen
57
- Vetbultjes op de huid of elders in het lichaam, ganglioncyste (onschuldige zwellingen op of
rond gewrichten en pezen in de hand of voet)
- Abnormale of hevige bloedingen in de vagina, pijnlijke menstruatie, pijn in de borsten, cyste in
de eierstok, symptomen van de menopauze
- Hoge waarden voor natrium of hemoglobine en lage waarden voor de hematocriet of testosteron
in bloedtesten
- Verminderd gehoor
- Verandering van het aantal bloedcellen
5.
HOE BEWAART U ONSENAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
De capsules bewaren beneden 30°C.
Neem de capsules niet in na de uiterste op de doordrukstrip en karton vermelde gebruiksdatum.
Als uw capsules vervallen zijn, breng ze dan naar uw apotheker, die ze op veilige wijze zal vernietigen.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ONSENAL
- De werkzame stof is celecoxib.
- De andere bestanddelen zijn gelatine, lactosemonohydraat, natriumlaurylsulfaat, povidon K30,
croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat en de kleurstof titaandioxide E171.
- De drukinkt bevat ook schellak, propyleenglycol, ijzeroxide E172 en Brilliant Blue FCF E133.
Hoe ziet ONSENAL er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De capsules zijn wit, gemerkt met “ 7767” en “ 400” in groene inkt.
Onsenal is verpakt in doordrukstrips en wordt geleverd in doosjes van 10 of 60 capsules.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Strasse 35 89257 Illertissen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique / België / Belgien Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ
Magyarország
58 Pfizer HCP Corporation Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333
Pfizer Kft.
Tel.: +36-1-488-37-00
Č eská republika Pfizer s.r.o.
Tel.: +420-283-004-111
Malta V.J.
Salomone Pharma Ltd.
Tel. +356 212201 74
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00
Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 30 550055-51000
Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti Österreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Ελλάδα Pfizer Hellas A.E.
Τηλ: +30 210 6785 800
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o Tel.: + 48 22 335 61 00
España Pfizer S.A.
Tel: +34 91 490 99 00
Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
România Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 21 207 28 00
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruž nica za svetovanje s področ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 1 52 11 400
Ísland Vistor hf Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizač ná zlož ka Tel.: + 421-2-3355 5500
Italia Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh. / Tel: +358 (0)9 43 00 40
Kύπρος Geo.
Pavlides & Araouzos Ltd.
Tηλ.:+ 357 22 818087
Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550-52000
Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiā le Latvijā Tel.: + 371 670 35 775
United Kingdom Pfizer Limited, Tel: +44 (0)1304 616161
59 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
60
WETENSCHAPPELIJKE PRODUCTINFORMATIE
CONCLUSIES
VOOR
WIJZIGING
VAN
DE
In september 2004 deelde de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van rofecoxib (een Cox-2-selectieve remmer) het EMEA mee dat nieuwe gegevens uit een klinische studie (APPROVe) met rofecoxib hebben aangetoond dat er een risico bestaat op trombotische cardiovasculaire voorvallen.
Als gevolg hiervan werd Vioxx (rofecoxib) op 30 september 2004 wereldwijd uit de handel genomen door de vergunninghouder.
Deze gegevens riepen tevens vragen op over de cardiovasculaire veiligheid van andere Cox-2-remmers.
Aansluitend op besprekingen in de plenaire CHMP-vergadering van oktober 2004, adviseerde de Europese Commissie deze volksgezondheidsaangelegenheid over alle aspecten van cardiovasculaire veiligheid waaronder trombotische en cardio-renale voorvallen, te onderwerpen aan communautaire verwijzingen overeenkomstig artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd, voor niet centraal toegelaten geneesmiddelen die celecoxib, etoricoxib en lumiracoxib bevatten én te onderwerpen aan een herbeoordelingssprocedure overeenkomstig artikel 18 van Verordening (EEG) nr.
2309/93 van de Raad, zoals gewijzigd, voor centraal toegelaten geneesmiddelen die celecoxib (Onsenal), parecoxib (Dynastat/Rayzon) en valdecoxib (Bextra/Valdyn) bevatten.
Deze procedures zijn in november 2004 gestart.
Tijdens de CHMP-bijeenkomst van februari 2005 vonden besprekingen plaats over cardiovasculaire veiligheid.
Het CHMP besloot dat een urgente veiligheidsbeperking voor cardiovasculaire veiligheid moest worden doorgevoerd om nieuwe contra-indicaties in de samenvatting van de productkenmerken en de bijsluiter op te nemen en de waarschuwingen en informatie over bijwerkingen hierin aan te scherpen.
Deze urgente veiligheidsbeperking werd op 16 februari 2005 geïnitieerd en op 17 februari 2005 afgerond.
Op 7 april 2005 vroegen de FDA (Food and Drug Administration) en het EMEA de firma Pfizer om Bextra (valdecoxib) vrijwillig uit de handel te nemen.
Pfizer besloot vervolgens de verkoop en marketing van Bextra wereldwijd op te schorten in afwachting van verdere besprekingen van de ongunstige baten/risicoverhouding die voortvloeit uit de gegevens over ernstige huidreacties.
Op 20 april 2005 presenteerde Pfizer in een hoorzitting gegevens over ernstige huidreacties voor valdecoxib.
Aansluitend op een verzoek van de Europese Commissie werd de omvang van de lopende herbeoordeling van deze klasse geneesmiddelen uitgebreid met de beoordeling van ernstige huidreacties, naast de cardiovasculaire veiligheidsaspecten.
Tussen november 2004 en juni 2005 gaf de vergunninghouder op 18 januari, 15 februari en 25 mei 2005 een mondelinge toelichting aan het CHMP over de cardiovasculaire en dermatologische veiligheidsaspecten van Onsenal.
Op 23 juni 2005 concludeerde het CHMP dat:
aansluitend op de beoordeling van:
- de nieuwe gegevens inzake rofecoxib, afkomstig uit de klinische APPROVe-studie waaruit
een risico op trombotische cardiovasculaire voorvallen naar voren kwam,
- de gegevens inzake celecoxib, afkomstig uit de APC-studie, die een dosisafhankelijk verhoogd
risico op ernstige cardiovasculaire voorvallen suggereerden,
- de gegevens inzake valdecoxib en parecoxib, afkomstig uit de CABG- (Coronary Artery
Bypass Graft - coronaire bypassoperatie) en de CABG II-studies, waaruit bleek dat het percentage ernstige cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen hoger lag in de groep die behandeld werd met parecoxib/valdecoxib dan in de groep patiënten die een placebo kregen,
- de gegevens inzake etoricoxib in de EDGE-studie en de samengevoegde analyses van andere
klinische studies, die duidden op een verband met een hoger trombotisch risico dan naproxen,
1
- de gegevens inzake lumiracoxib in de Target-studie, die duidden op een lichte toename van
trombotische voorvallen (met name myocardinfarct) ten opzichte van naproxen, alle beschikbare gegevens wijzen op een verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen voor de klasse van de Cox-2-remmers en dat er een verband is tussen de duur en de dosis van de inname en de kans op een cardiovasculaire reactie.
In aansluiting op de beoordeling van de gegevens over ernstige huidreacties wordt celecoxib geassocieerd met het zeer sporadisch optreden van ernstige huidreacties, zoals is aangetoond in klinische studies en tijdens post-marketing surveillance, waarvan de analyse verscheidene risicofactoren voor het optreden van ernstige huidreacties met celecoxib opleverde.
Het CHMP bevestigde wijzigingen in de productinformatie die reeds via de jaarlijkse herbeoordeling in april 2005 werden ingevoerd als gevolg van de urgente veiligheidsbeperking van februari en verzocht om aanvullende wijzigingen.
De wijzigingen van de productinformatie over de cardiovasculaire aspecten kunnen als volgt worden samengevat:
- Toevoeging van de contra-indicaties: aangetoonde ischemische hartziekte en/of
cerebrovasculaire ziekte en perifeer arterieel vaatlijden.
- Toevoeging van beknopte informatie over de cardiovasculaire bevindingen in Presap
(veiligheid en werkzaamheid van celecoxib (SC-58635) bij de preventie van colorectale sporadische adenomateuze poliepen) en APC (preventie van sporadische colorectale adenomas met celecoxib); voor een stringentere formulering betreffende cardiovasculaire risicogroepen.
- Toevoeging van een waarschuwing voor patiënten met risicofactoren voor hartziekte, zoals
hypertensie, hyperlipidemie (hoge cholesterolspiegels), diabetes en roken.
- Toevoeging van een waarschuwing dat artsen moeten overwegen de behandeling te stoppen
als bij patiënten de functie van één van de beschreven orgaansystemen tijdens behandeling achteruitgaat.
- Toevoeging van een waarschuwing dat artsen voorzichtig te werk moeten gaan bij het
voorschrijven van NSAIDs, met inbegrip van celecoxib, in combinatie met ACE-remmers of angiotensine II- receptorantagonisten.
De wijzigingen van de productinformatie met betrekking tot de ernstige dermatologische bijwerkingen kunnen als volgt worden samengevat:
- Toevoeging van een waarschuwing dat de eerste symptomen van huidreacties zich in het
merendeel van de gevallen binnen de eerste maand van de behandeling voordoen.
- Toevoeging van een waarschuwing voor patiënten met een voorgeschiedenis van een
geneesmiddelenallergie.
- Verscherping van de waarschuwing om te benadrukken dat fatale ernstige huidreacties zijn
opgetreden met celecoxib.
- Toevoeging van een meer gedetailleerde beschrijving van de eerste tekenen van huidreacties
die aanleiding geven tot stopzetting van de behandeling.
REDENEN VOOR WIJZIGING VAN DE PRODUCTINFORMATIE
Het CHMP,
- is van mening dat de baten/risicoverhouding van Onsenal bij familiale adenomateuze polypose
(FAP) gunstig blijft en de vergunningen voor het in de handel brengen moeten worden gehandhaafd overeenkomstig de herziene samenvattingen van de productkenmerken en de bijsluiter (zie respectievelijk Bijlage I en IIIB van het CHMP-advies),
- concludeert dat de cardiovasculaire veiligheid en ernstige huidreacties voortdurend en
zorgvuldig moeten worden bewaakt en beoordeeld,
- beveelt follow-upmaatregelen aan om de veiligheid van Onsenal verder te onderzoeken.
2