BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL TE IMPLEMENTEREN DOOR DE LIDSTATEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL TE IMPLEMENTEREN DOOR DE LIDSTATEN
De lidstaten zullen zich ervan verzekeren dat alle voorwaarden of beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel, die hieronder zijn weergegeven, worden geïmplementeerd:
1.
De lidstaten zullen de details van de implementatie van het postmarketing surveillance onderzoek in elke lidstaat overeenkomen met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en zullen zich ervan overtuigen dat het in gebruik is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht.
2.
De lidstaten zullen de details van de implementatie van een gecontroleerd distributiesysteem overeenkomen met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en zullen zich ervan overtuigen dat het nationaal wordt geïmplementeerd zodat alle beroepsbeoefenaren die Volibris willen voorschrijven (en, indien van toepassing, afleveren) (en, indien toegestaan in die lidstaat, afleveren) beschikken over het volgende, voordat ze voorschrijven:
• • • • • •
Productinformatie (Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) en bijsluiter) Informatie omtrent Volibris voor beroepsbeoefenaren Preprescriptie checlist voor artsen Informatie omtrent het postmarketing surveillance onderzoek Informatieboekjes voor patiënten Informatieboekjes voor mannelijke partners van vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd
• • •
Geheugenkaartjes voor patiënten Formulieren voor het melden van een zwangerschap Formulieren voor het melden van een bijwerking
3.
De lidstaten zullen zich ervan overtuigen dat de volgende belangrijke elementen in het juiste materiaal zijn opgenomen en dat het materiaal niet promotioneel van aard is.
Informatie voor beroepsbeoefenaren De informatie voor beroepsbeoefenaren omtrent Volibris dient de volgende belangrijke elementen te bevatten:
•
Verplichtingen van beroepsbeoefenaren met betrekking tot het voorschrijven van Volibris: o De patiënten dienen in staat te zijn zich te houden aan de vereisten voor het veilig gebruik van Volibris. o De noodzaak om patiënten begrijpelijk advies en voorlichting te bieden. o De noodzaak om patiënten te voorzien van het (de) juiste informatieboekje(s) en geheugenkaart. o Men dient te overwegen maandelijks een hoeveelheid voor 30 dagen voor te schrijven om zich ervan te overtuigen dat de patiënten en de belangrijke testresultaten bekeken worden voordat het geneesmiddel verder wordt voorgeschreven. o Dat de veiligheidsdatabase voor Volibris beperkt is en dat artsen worden aangemoedigd patiënten te laten deelnemen aan het post marketing surveillance onderzoek. o Om vermoedelijke bijwerkingen en zwangerschap te melden.
•
Dat Volibris teratogeen is o Volibris is gecontraïndiceerd in de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken.
2/5
o
Dat vrouwen die Volibris gebruiken gewezen dienen te worden op de risico's voor de foetus.
o
Advies voor het identificeren van vrouwen van vruchtbare leeftijd en de actie die een arts dient te nemen indien hij hierover niet zeker is.
Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
o
Het uitsluiten van een zwangerschap voordat de behandeling wordt gestart en maandelijkse zwangerschapstesten tijdens de behandeling.
o
De noodzaak om vrouwen te adviseren (zelfs als een vrouw lijdt aan amenorroe) over het gebruik van een betrouwbare anticonceptiemethode tijdens de behandeling en tot een maand na het permanent discontinueren van de behandeling.
o
Definitie van een betrouwbare anticonceptiemethode en de noodzaak om deskundig advies in te winnen indien men niet zeker weet wat voor een individuele patiënt geschikt is.
o
Wanneer een vrouw in de vruchtbare leeftijd haar anticonceptiemethode moet wijzigen of moet staken, zij dient te informeren: − De arts, die haar anticonceptiemiddel voorschrijft, melden dat zij Volibris gebruikt − De arts, die haar Volibris voorschrijft, melden dat zij haar anticonceptiemiddel heeft gewijzigd of het gebruik ervan heeft gestaakt.
o
Dat de patiënt direct contact moet opnemen met haar arts als zij een zwangerschap vermoedt en dat een alternatieve therapie gestart dient te worden als een zwangerschap wordt bevestigd.
o
De noodzaak om patiënten die zwanger worden door te verwijzen naar een arts die is gespecialiseerd in of die ervaring heeft met teratologie en de diagnose ervan voor evaluatie en advies.
o
Om alle gevallen van zwangerschap die zich tijdens de behandeling voordoen, te melden.
• Dat Volibris potentieel hepatotoxisch is o Contraindicatie bij patiënten met een sterk afgenomen leverfunctie (met of zonder cirrose) en bij patiënten met uitgangswaarden van leveraminotransferasen (AST en/of ALT) > 3x BGN. o Daarom moeten leveraminotransferasen (ALT en/of AST) voor het begin van de behandeling met ambrisentan worden bepaald. o Tijdens de behandeling worden maandelijkse controles van de ALT en de AST aanbevolen. o Staken van de behandeling met ambrisentan indien patiënten een aanhoudende, onverklaarbare, klinisch significante ALT- en/of AST-verhoging ervaren, of als de ALT- en/of AST-verhoging gepaard gaat met tekenen of symptomen van een leverletsel (bijv. geelzucht). o Bij patiënten zonder klinische symptomen van leverschade of geelzucht kan een herstart van de behandeling met ambrisentan overwogen worden nadat de leverenzymen zijn genormaliseerd.
Het advies van een hepatoloog wordt aanbevolen.
• Dat de behandeling met Volibris vaak een afname in hemoglobine en hematocriet veroorzaakt o Het starten van de behandeling met Volibris wordt niet aanbevolen bij patiënten met een klinisch significante anemie. o Van patiënten die Volibris gebruiken dient regelmatig het hemoglobine- en/of hematocrietgehalte gemeten te worden. o Indien tests een klinisch significante afname in hemoglobine of hematocriet laten zien, en nadat andere oorzaken zijn uitgesloten, dient een dosisreductie of staken van de behandeling te worden overwogen.
3/5 • Dat de behandeling met Volibris perifeer oedeem en vochtretentie veroorzaakt o Indien een patiënt klinisch significant perifeer oedeem ontwikkelt, met of zonder hiermee in verband gebrachte gewichtstoename, dient een nadere evaluatie te worden uitgevoerd om de oorzaak te achterhalen en dient, indien dit noodzakelijk wordt geacht, staken van de behandeling met Volibris te worden overwogen.
• Dat langdurige toediening van Volibris aan dieren in verband is gebracht met testiculaire tubulaire atrofie en verminderde vruchtbaarheid.
Het effect van Volibris op de menselijke testiculaire functie en de mannelijke vruchtbaarheid is onbekend.
• Dat de behandeling met Volibris met voorzichtigheid gestart dient te worden bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie.
• In zeer zeldzame gevallen zijn zeer ernstige huidreacties gemeld met Volibris.
Checklist voor de arts De preprescriptie checklist voor artsen benadrukt de contraindicaties bij het gebruik van ambrisentan en belangrijke bepalingen die voor het voorschrijven gedaan dienen te worden, waaronder: • Leverfunctietesten. • Bepaling van de vruchtbaarheid bij vrouwelijke patiënten. • Zwangerschapstest bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. • Dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken.
Patiënteninformatie De informatie voor patiënten dient de volgende informatie te bevatten: • Dat Volibris ernstige geboortedefecten kan veroorzaken bij ongeboren babies die voor, tijdens of binnen een maand na het staken van de behandeling zijn verwekt. • Dat niet met Volibris gestart mag worden indien de patiënte zwanger is. • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen direct voor het eerste gebruik een zwangerschapstest te ondergaan en daarna met maandelijkse intervallen tijdens het gebruik van Volibris. • De noodzaak te bevestigen dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken en dat patiënten hun arts dienen te informeren als zij denken zwanger te zijn voordat zij een nieuw recept krijgen. • Dat als een vrouw in de vruchtbare leeftijd haar anticonceptiemethode moet wijzigen of moet staken, zij de volgende personen dient te informeren: o De arts, die haar anticonceptiemiddel voorschrijft, melden dat zij Volibris gebruikt o De arts, die haar Volibris voorschrijft, melden dat zij haar anticonceptiemiddel heeft gewijzigd of het gebruik ervan heeft gestaakt. • De noodzaak dat vrouwelijke patiënten onmiddellijk met hun behandelend arts contact opnemen als zij vermoeden dat zij zwanger zijn. • De noodzaak dat vrouwelijke patiënten onmiddellijk met hun behandelend arts contact opnemen als zij vermoeden dat zij zwanger zijn. • Dat Volibris leverschade kan veroorzaken. • Dat patiënten, vanwege de mogelijkheid van leverschade en anemie, regelmatig bloedonderzoeken ondergaan en hun arts informeren als zij symptomen van leverschade ervaren. • Dat de patiënt Volibris niet aan enig ander persoon dient te geven. • Dat de patiënt zijn of haar arts dient te informeren over elke bijwerking.
Informatieboekjes voor mannelijke partners van vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd
4/5 De informatie voor mannelijke partners van vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dient de volgende informatie te bevatten: • Dat Volibris ernstige geboortedefecten kan veroorzaken bij ongeboren babies die voor, tijdens of binnen een maand na het staken van de behandeling zijn verwekt. • De noodzaak dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken. • Dat niet met Volibris gestart mag worden indien een vrouw zwanger is of dit wil worden.
Geheugenkaartjes voor patiënten • Dit dient belangrijke informatie te bevatten over de noodzaak van het regelmatig uitvoeren van bloedonderzoek en zwangerschapstesten en dient ruimte te bieden voor het noteren van de afspraakdata en de testresultaten.
5/5
European Medicines Agency
EMEA/H/C/839
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
VOLIBRIS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Volibris?
Volibris is een geneesmiddel dat de werkzame stof ambrisentan bevat.
Het middel is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (lichtroze, vierkant:
5 mg; donkerroze, ovaal:
10 mg).
Wanneer wordt Volibris voorgeschreven?
Volibris wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) om de inspanningscapaciteit (het vermogen om lichamelijke inspanning te leveren) te verbeteren.
PAH is een abnormaal hoge bloeddruk in de slagaderen van de longen.
Volibris wordt gebruikt bij patiënten met PAH klasse II of III.
De ‘ klasse’ weerspiegelt de ernst van de ziekte: ‘ klasse II’ wil zeggen een lichte beperking van de inspanningscapaciteit, terwijl bij ‘ klasse III’ sprake is van een duidelijke beperking van de inspanningscapaciteit.
De werkzaamheid van Volibris is aangetoond bij PAH met onbekende oorzaak en bij PAH veroorzaakt door een bindweefselaandoening.
Aangezien het aantal patiënten met PAH klein is, wordt de ziekte als ‘ zeldzaam’ beschouwd en werd Volibris op 11 april 2005 aangewezen als ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Volibris gebruikt?
De behandeling met Volibris moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van PAH.
De standaarddosis van Volibris is 5 mg eenmaal daags.
De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt, met of zonder voedsel.
Een dosis van 10 mg kan een sterker effect hebben bij patiënten met klasse III van de ziekte, maar gaat wel gepaard met een verhoogd risico van vochtretentie en zwelling.
Mogelijk moeten ook patiënten met PAH veroorzaakt door een bindweefselaandoening 10 mg innemen om optimaal baat te hebben bij Volibris.
De dosis mag alleen worden verhoogd als de dosis van 5 mg goed wordt verdragen.
Volibris wordt afgeraden voor toepassing bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege het gebrek aan informatie over de veiligheid en werkzaamheid voor deze groep.
Bij patiënten met ernstige nierproblemen moet behandeling met Volibris met voorzichtigheid worden gestart en is bij dosisverhoging uiterste zorgvuldigheid geboden.
Volibris mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverproblemen, aangezien het middel in deze groep niet is onderzocht.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Volibris?
PAH is een invaliderende ziekte waarbij sprake is van ernstige constrictie (vernauwing) van de bloedvaten van de longen.
De aandoening veroorzaakt hoge bloeddruk in de vaten die het bloed van het hart naar de longen transporteren.
Door deze hoge druk kan er in de longen minder zuurstof door het bloed worden opgenomen, waardoor lichamelijke inspanning zwaarder wordt.
De werkzame stof in Volibris, ambrisentan, blokkeert de receptoren voor het hormoon endotheline, dat de bloedvaten doet samentrekken.
Door het effect van endotheline te blokkeren zorgt Volibris ervoor dat de bloedvaten uitzetten (wijder worden), wat helpt de bloeddruk te verlagen en de verschijnselen te verbeteren.
Hoe is Volibris onderzocht?
De werking van Volibris werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De werkzaamheid van Volibris werd onderzocht in twee hoofdonderzoeken met in totaal 394 patiënten met PAH, waarvan de meesten met klasse II of III (lichte of duidelijke beperking van de inspanningscapaciteit).
In de onderzoeken werden verschillende doses Volibris (2,5, 5 en 10 mg) vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in de afstand die de patiënten in zes minuten konden lopen na 12 weken behandeling.
Dit is een manier om de verandering in inspanningscapaciteit te meten.
Welke voordelen bleek Volibris tijdens de studies te hebben?
Volibris was werkzamer dan placebo wat betreft verbetering van de inspanningscapaciteit bij patiënten met klasse II of III van de ziekte.
In de twee onderzoeken samen konden patiënten die Volibris gebruikten in een dosering van 5 mg eenmaal daags na 12 weken behandeling gemiddeld 44,6 m verder lopen dan de ongeveer 345 m bij aanvang van het onderzoek.
Patiënten die placebo kregen, vertoonden na 12 weken een afname van 9,0 m.
Patiënten met klasse III van de ziekte en degenen met PAH veroorzaakt door een bindweefselaandoening hadden meer baat bij de dosis van 10 mg dan bij die van 5 mg.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Volibris in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Volibris (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn (inclusief sinushoofdpijn en migraine), perifeer oedeem (zwelling, met name van enkels en voeten) en vochtretentie.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Volibris.
Volibris mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor soja, ambrisentan of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Aangezien het middel aangeboren afwijkingen kan veroorzaken, mag Volibris niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen of vrouwen die zwanger zouden kunnen worden, tenzij ze betrouwbare anticonceptie gebruiken.
Het middel mag niet worden gebruikt bij patiënten die borstvoeding geven, patiënten met ernstige leverproblemen of patiënten met een verhoogde concentratie leverenzymen in het bloed.
Waarom is Volibris goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Volibris groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van patiënten met PAH geclassificeerd als WHO functionele klasse II en III ter verbetering van de inspanningscapaciteit.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Volibris.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Volibris te waarborgen?
De firma die Volibris vervaardigt, zal een onderzoek opzetten in de Europese Unie (EU) waarin wordt gekeken naar hoe het geneesmiddel wordt gebruikt zodra het op de markt is gebracht.
De fabrikant stemt ook in met een controlesysteem voor de distributie van Volibris in elke lidstaat en zal voor informatiepakketten zorgen om gezondheidszorgwerkers, patiënten en de mannelijke partners van vrouwelijke patiënten te informeren over de bijwerkingen van het geneesmiddel en de noodzaak om zwangerschap te voorkomen.
2/3 Overige informatie over Volibris:
De Europese Commissie heeft op 21 april 2008 een in de hele EU geldige vergunning voor het in de handel brengen van Volibris verleend aan de firma Glaxo Group Ltd.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen over Volibris.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Volibris.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2008.
3/3
EU-nummer EU/1/08/451/001 EU/1/08/451/002 EU/1/08/451/003 EU/1/08/451/004
Fantasienaam Volibris Volibris Volibris Volibris
Sterkte 5 mg 5 mg 10 mg 10 mg
Farmaceutische vorm Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blister (PVC/PVdC/Alu) Blister (PVC/PVdC/Alu) Blister (PVC/PVdC/Alu) Blister (PVC/PVdC/Alu)
Verpakkingsgrootte 10 tabletten 30 tabletten 10 tabletten 30 tabletten
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Volibris 5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 5 mg ambrisentan.
Hulpstoffen
Elke tablet bevat lactosemonohydraat (ongeveer 95 mg), lecithine (soja) (E322) (ongeveer 0,25 mg) en allurarood AC aluminiumlak (E129) (ongeveer 0,11 mg).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Lichtroze, vierkante, convexe, filmomhulde tablet met aan de ene zijde de markering “ GS” en aan de andere zijde “ K2C”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volibris is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) geclassificeerd als WHO functionele klasse II of III om de inspanningscapaciteit te verbeteren (zie rubriek 5.1).
De werkzaamheid is aangetoond bij idiopathische PAH (IPAH) en bij PAH-geassocieerde bindweefselaandoening.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient ingesteld te worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van PAH.
Volibris dient oraal te worden ingenomen in een dosering van 5 mg eenmaal daags.
Het wordt aanbevolen de tablet in zijn geheel door te slikken; de tablet kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
Er is additionele werkzaamheid waargenomen met Volibris 10 mg bij patiënten met klasse III symptomen.
Er is echter ook een toename in perifeer oedeem waargenomen.
Voor patiënten met een PAH geassocieerd met een bindweefselaandoening kan de Volibris 10 mg noodzakelijk zijn om een optimale werkzaamheid te bereiken.
Eerst dient zeker gesteld te worden dat deze patiënten de 5 mg dosering goed verdragen, voordat overwogen kan worden de dosering te verhogen tot Volibris 10 mg (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Er zijn beperkte gegevens die erop duiden dat plotseling stoppen van Volibris niet geassocieerd kan worden met een rebound regressie van PAH.
2 Kinderen en adolescenten
Volibris wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar oud, aangezien er voor deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten vanaf 65 jaar (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Er is beperkte ervaring met Volibris bij personen met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min); bij deze subgroep dient de behandeling met de nodige voorzichtigheid gestart te worden en dient men bijzonder voorzichtig te zijn als de dosering wordt verhoogd tot 10 mg Volibris.
Patiënten met een verminderde leverfunctie
Volibris is niet onderzocht bij personen met een sterk afgenomen leverfunctie (met of zonder cirrose).
De belangrijkste klaringsroutes van ambrisentan zijn glucuronidatie en oxidatie met de daarop volgende eliminatie in de gal.
Daarom kan bij een verminderde leverfunctie verwacht worden, dat de blootstelling (Cmax en AUC) aan ambrisentan verhoogd zal zijn.
Vandaar dat niet met Volibris gestart mag worden bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie, of met klinisch significant verhoogde leveraminotransferasen (hoger dan driemaal de normaalwaarde bovengrens ((> 3xBGN); zie rubrieken 4.3 en 4.4).
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor soja, of voor één van de hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 6.1)
• Zwangerschap (zie rubriek 4.6)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
• Borstvoeding (zie rubriek 4.6)
• Ernstig verminderde leverfunctie (met of zonder cirrose) (zie rubriek 4.2)
• Uitgangswaarden van leveraminotransferasen (aspartaat aminotransferasen (AST) en/of alanine aminotransferasen (ALT)) > 3xBGN (zie rubrieken 4.2 en 4.4)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Volibris is niet bij een voldoende aantal patiënten bestudeerd om de voordeel/risicobalans van PAH geclassificeerd als WHO functionele klasse I te kunnen vaststellen.
De werkzaamheid van Volibris als monotherapie is niet vastgesteld bij patiënten met PAH geklassificeerd als WHO functionele klasse IV.
Als de klinische toestand achteruit gaat, dient de therapie overwogen te worden die wordt aanbevolen voor de ernstige ziektefase (bijv. epoprostenol).
3 Leverfunctie
Abnormale leverfuncties zijn met PAH in verband gebracht.
Verhoging van leverenzymen, mogelijk gerelateerd aan de behandeling, zijn waargenomen met endotheline receptorantagonisten (ERAs) (zie rubriek 5.1).
Daarom moeten leveraminotransferasen (ALT en AST) voor het begin van de behandeling met Volibris worden bepaald.
De behandeling met Volibris dient niet te worden gestart bij patiënten met een ALT- en/of AST-uitgangswaarde van > 3xBGN (zie rubriek 4.3).
Maandelijkse controles van de ALT en de AST worden aanbevolen.
Indien bij patiënten een aanhoudende, onverklaarbare, klinisch significante ALT- en/of AST-verhoging wordt gevonden, of als de ALT- en/of AST-verhoging gepaard gaat met tekenen of symptomen van een leverschade (bijv. geelzucht), dient de behandeling met Volibris gestaakt te worden.
Bij patiënten zonder klinische symptomen van leverschade of geelzucht kan een herstart van de behandeling met Volibris overwogen worden nadat de leverenzymen zijn genormaliseerd.
Het advies van een hepatoloog wordt aanbevolen.
Hemoglobineconcentratie
Afnames in de hemoglobine- en hematocrietwaardes zijn in verband gebracht met ERA's, zoals Volibris (zie rubriek 4.8).
Meestal werden deze afnames gedetecteerd tijdens de eerste vier weken van de behandeling.
Over het algemeen stabiliseerde de hemoglobineconcentratie hierna.
Het starten van de behandeling met Volibris wordt niet aanbevolen bij patiënten met een klinisch significante anemie.
Er wordt aanbevolen de hemoglobine- en/of hematocrietwaardes te meten tijdens de behandeling met Volibris, bijvoorbeeld na 1 maand, na 3 maanden en hierna periodiek zoals gebruikelijk in de klinische praktijk.
Indien een klinisch significante afname in hemoglobine of hematocriet wordt waargenomen, en nadat andere oorzaken zijn uitgesloten, dient een dosisreductie of staken van de behandeling te worden overwogen.
Vochtretentie
Perifeer oedeem is waargenomen bij ERA's waaronder ambrisentan.
De meeste gevallen van perifeer oedeem in klinische onderzoeken met ambrisentan waren mild tot matig van ernst, hoewel het vaker en ernstiger leek voor te komen bij patiënten van 65 jaar en ouder.
Perifeer oedeem werd met 10 mg ambrisentan vaker gemeld (zie rubriek 4.8).
Er zijn post-marketing meldingen ontvangen over vochtretentie die optrad binnen enkele weken na het begin van de behandeling met ambrisentan en die in sommige gevallen een behandeling met een diureticum of ziekenhuisopname voor vochtmanagement of gedecompenseerd hartfalen vereiste.
Als patiënten een reeds bestaande vochtopstapeling hebben, dient dit op klinisch juiste wijze te worden behandeld voordat met ambrisentan wordt begonnen.
Als zich klinisch significante vochtretentie ontwikkelt gedurende therapie met ambrisentan, met of zonder gewichtstoename, moet verder onderzoek worden gedaan om de oorzaak, zoals ambrisentan of een onderliggend hartfalen, en de mogelijke noodzaak voor specifieke behandeling of het stoppen van de ambrisentan behandeling vast te stellen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
4 Behandeling van vrouwen in de vruchtbare leeftijd met Volibris dient niet te worden begonnen, tenzij het resultaat van een zwangerschapstest voorafgaand aan de behandeling negatief is en een betrouwbare anticonceptie wordt toegepast.
Indien niet zeker is welk anticonceptie-advies aan de individuele patiënt moet worden gegeven, dient een consult met een gynaecoloog te worden overwogen.
Maandelijkse zwangerschapstests tijdens het gebruik van Volibris worden aanbevolen (zie rubrieken 4.3 en 4.6).
Hulpstoffen
Volibris tabletten bevatten lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
Volibris tabletten bevatten de azokleurstof Allurarood AC aluminiumlak (E129), die allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In in vitro en in vivo niet-klinische onderzoeken werden fase I of II geneesmiddel-metaboliserende enzymen niet in klinisch relevante concentraties door ambrisental geremd of geïnduceerd.
Dit suggereert dat ambrisentan een lage potentie heeft om het profiel van geneesmiddelen, die via deze wegen worden gemetaboliseerd, te wijzigen.
De potentie van ambrisentan om de CYP3A4-activiteit te induceren is bij gezonde vrijwilligers onderzocht; de resultaten suggereren een afwezigheid van een inducerend effect van ambrisentan op het CYP3A4 iso-enzym.
Gelijktijdige toediening van ambrisentan met een fosfodiesteraseremmer, sildenafil of tadalafil (beide substraten van CYP3A4) bij gezonde vrijwilligers had geen significant effect op de farmacokinetiek van de fosfodiësteraseremmer of van ambrisentan (zie rubriek 5.2).
Toediening van ambrisentan tegelijkertijd met ketoconazol (een sterke CYP3A4-remmer) in steady state resulteerde niet in een klinisch significante toename in blootstelling aan ambrisentan (zie rubriek 5.2).
Het gevolg van toediening van Volibris tegelijkertijd met inductoren van CYP3A4 en 2C19 is onbekend.
In een onderzoek met gezonde vrijwilligers had ambrisentan geen effect op de farmacokinetiek in steady state en op de antistollingsactiviteit van warfarine (zie rubriek 5.2).
Warfarine had ook geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van ambrisentan.
Bovendien had ambrisentan bij patiënten geen netto effect op de wekelijkse warfarine-type antistollingsdosering, de prothrombinetijd (PT) en op de internationale genormaliseerde ratio (INR).
Cyclosporine A is een remmer van diverse metabole enzymen en transporteiwitten.
Wees voorzichtig met gelijktijdige toediening van Volibris en cyclosporine A.
Steady state toediening van ambrisentan 10 mg bij gezonde vrijwilligers had in een klinisch onderzoek geen significant effect op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering ethinylestradiol noch op de norethindroncomponenten van een oraal combinatie-anticonceptivum (zie rubriek 5.2).
Het ligt niet in de verwachting dat ambrisentan een significant effect heeft op de blootstelling aan anticonceptiva op basis van oestrogeen of progestogeen, gezien deze farmacokinetiekstudie.
5 De werkzaamheid en veiligheid van Volibris bij gelijktijdige toediening met een andere behandeling van PAH (bijv. prostanoïden en fosfodiësterase type-5 remmers) zijn niet apart bestudeerd in gecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 5.1).
Vandaar dat wordt aanbevolen voorzichtig te zijn met gelijktijdige toediening.
Effect van ambrisentan op xenobiotische transporters
In vitro had ambrisentan geen remmend effect op de P-glycoproteïne (Pgp) - gemedieerde efflux van digoxine en is het een zwak substraat voor Pgp-gemedieerde efflux.
Bovendien toonden in vitro onderzoeken van hepatocyten van ratten of mensen aan, dat ambrisentan geen remmend effect had op natriumtaurocholaat cotransporteur (NTCP), organische anion exportpomp (OATP), galzuur exportpomp (BSEP) en multigeneesmiddel resistentie-eiwit isoform-2 (MRP2).
In vitro onderzoeken van hepatocyten van ratten toonden eveneens aan dat ambrisentan geen inducerend effect heeft op Pgp, BSEP of MRP2.
Steady state toediening van ambrisentan bij gezonde vrijwilligers had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering digoxine, een substraat voor Pgp (zie rubriek 5.2).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Volibris is gecontra-indiceerd bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Onderzoeken bij dieren hebben aangetoond dat ambrisentan teratogeen is.
Er is geen ervaring opgedaan bij mensen.
Behandeling van vrouwen in de vruchtbare leeftijd met Volibris dient niet te worden begonnen, tenzij het resultaat van een zwangerschapstest voorafgaand aan de behandeling negatief is en een betrouwbare anticonceptie wordt toegepast.
Maandelijkse zwangerschapstests tijdens de behandeling met Volibris worden aanbevolen.
Vrouwen die Volibris gebruiken dienen geïnformeerd te worden over het risico voor de foetus en in geval er een zwangerschap optreedt, dient een alternatieve behandeling gestart te worden (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of ambrisentan bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
De uitscheiding van ambrisentan in moedermelk is niet onderzocht bij dieren.
Volibris is dan ook gecontra-indiceerd tijdens de borstvoeding (zie rubriek 4.3).
Mannelijke vruchtbaarheid
Bij mannelijke dieren is het ontwikkelen van testiculaire tubulaire atrofie in verband gebracht met de chronische toediening van ERA's, waaronder ambrisentan (zie rubriek 5.3).
Het effect op de menselijke mannelijke vruchtbaarheid is onbekend.
In klinische onderzoeken is chronische toediening van ambrisentan niet in verband gebracht met een verandering in het plasmatestosteron.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
6 4.8 Bijwerkingen
Ervaringen uit klinische studies
De veiligheid van Volibris is geëvalueerd in klinische onderzoeken bij meer dan 483 patiënten die behandeld werden voor PAH (zie rubriek 5.1).
Geneesmiddelenbijwerkingen die in een 12 weken durend placebo-gecontroleerd klinisch onderzoek zijn vastgesteld, zijn hieronder weergegeven gerangschikt naar systeemorgaanklasse en frequentie.
Met een langere observatie in ongecontroleerde studies (gemiddelde observatie van 79 weken) was het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met het profiel, dat werd waargenomen in kortdurende studies.
De frequentiegroepen zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000).
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen geeft de frequentiegroep de hogere dosering van Volibris weer.
De frequentiegroepen houden geen rekening met andere factoren zoals variërende onderzoeksduur, reeds bestaande situaties en de basis patiëntkenmerken.
Het is mogelijk dat de bijwerkingen frequentiecategorieën die zijn toegekend op basis van klinische onderzoekservaring niet de bijwerkingenfrequentie weergeven die voorkomt in de normale klinische praktijk.
Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen weergegeven naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen Hartkloppingen
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie (verlaagde hemoglobinewaarde, verlaagde hematocrietwaarde)
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn (waaronder sinushoofdpijn, migraine)1 Zeer vaak
Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen Verstopping van de bovenste luchtwegen (bijv. nasaal2, sinus), sinusitis, nasofaryngitis, rhinitis
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Buikpijn Constipatie
Vaak Vaak
Bloedvataandoeningen Overmatig blozen
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Perifeer oedeem, vochtretentie3
Zeer vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties (bijv. angio-oedeem, rash)
Soms
7 1 De frequentie van hoofdpijn leek hoger met 10 mg Volibris.
2 Het optreden van nasale verstopping was dosis-gerelateerd tijdens de behandeling met Volibris.
3 Perifeer oedeem werd met 10 mg Volibris vaker gemeld.
In klinische onderzoeken werd perifeer oedeem vaker gemeld en kwam het in ernstiger mate voor bij patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen
Verlaagde hemoglobine (zie rubriek 4.4).
De frequentie van verlaagde hemoglobine (anemie) was hoger met 10 mg Volibris.
Tijdens de 12 weken durende placebo-gecontroleerde fase III klinische onderzoeken namen de gemiddelde hemoglobineconcentraties bij patiënten in de Volibris-groepen af; deze werden al in week 4 waargenomen (afgenomen met 0,83 g/dl).
De gemiddelde veranderingen ten opzichte van de beginwaarden leken zich te stabiliseren tijdens de volgende acht weken.
In totaal kwamen bij 17 patiënten (6,5%) in the Volibris behandelgroepen verlagingen van de hemoglobine voor van ≥ 15% ten opzichte van de beginwaarden, en die lager waren dan de normaalwaarde ondergrens.
Postmarketing gegevens
In aanvulling op bijwerkingen die werden gemeld in klinische studies, zijn de volgende bijwerkingen vastgesteld gedurende postregistratiegebruik van Volibris.
Frequenties worden gedefinieerd als: niet bekend (kan niet worden ingeschat uit de beschikbare gegevens).
Hartaandoeningen
Hartfalen4
Niet bekend
Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Kortademigheid5
Niet bekend
4 De meeste van de gerapporteerde melding van hartfalen waren geassocieerd met vochtopstapeling.
5 Gevallen van verslechterde kortademigheid van onbekende aetiologie werden gerapporteerd na de start van de Volibristherapie.
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met PAH-patiënten die dagelijks doseringen Volibris krijgen hoger dan 10 mg.
Bij gezonde vrijwilligers werden enkelvoudige doses van 50 mg en 100 mg (5 tot 10 maal de maximaal aanbevolen dosering) geassocieerd met hoofdpijn, overmatig blozen, duizeligheid, misselijkheid en neusverstopping.
Vanwege het werkingsmechanisme kan een overdosering Volibris mogelijk resulteren in een hypotensie (zie rubriek 5.3).
In het geval van een uitgesproken hypotensie kunnen actieve cardiovasculaire maatregelen noodzakelijk zijn.
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar.
8 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antihypertensiva, ATC-code:
C02KX02
Werkingsmechanisme
Ambrisentan is een oraal actieve ERA-selectieve receptorantagonist voor de endotheline A (ETA) receptor, behorend tot de propanoïdezuurklasse.
Endotheline speelt een belangrijke rol in de pathofysiologie van PAH.
• Ambrisentan blokkeert het ETA receptorsubtype, dat zich voornamelijk bevindt op de gladde vasculaire spiercellen en cardiale myocyten.
Dit voorkomt endotheline-gemedieerde activatie van tweede boodschappersystemen, die resulteren in vasoconstrictie en proliferatie van de gladde spiercellen. • Er wordt verwacht dat, gezien de voorkeur van ambrisentan voor de ETA boven de ETB receptor de ETB receptor-gemedieerde productie van de vasodilatoren stikstofmonoxide en prostacycline behouden blijft.
Werkzaamheid
Er zijn twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebo-gecontroleerde fase 3 pivotal onderzoeken uitgevoerd (ARIES-1 en -2).
Aan onderzoek ARIES-1 namen 201 patiënten deel en hierin werden Volibris 5 mg en 10 mg met placebo vergeleken.
Aan onderzoek ARIES-2 namen 192 patiënten deel en hierin werden Volibris 2,5 mg en 5 mg met placebo vergeleken.
In beide onderzoeken werd Volibris toegevoegd aan de ondersteunende en overige medicatie van de patiënten; dit kan een combinatie van digoxine, anticoagulantia, diuretica, zuurstof en vasodilatoren (calciumkanaalblokkers, ACE-remmers) zijn geweest.
De deelnemende patiënten hadden een IPAH of een PAH geassocieerd met een bindweefselaandoening.
De meerderheid van de patiënten had symptomen die vielen binnen de functionele klassen II (38,4%) of III (55,0%) van de WHO.
Patiënten met pre-existente leverziekte (cirrose of klinisch significant verhoogde aminotransferases) en patiënten die andere specifieke therapie voor PAH kregen (bijv. prostanoïden) waren uitgesloten.
Hemodynamische parameters werden in deze onderzoeken niet beoordeeld.
Het primaire eindpunt gedefinieerd voor de fase 3 onderzoeken was een verbetering in de inspanningscapaciteit beoordeeld aan de hand van de verandering vanaf de startwaarde na een wandelafstand binnen 6 minuten (6MWA) na 12 weken.
In beide onderzoeken resulteerde de behandeling met Volibris in een significante verbetering in de 6MWA bij elke dosering Volibris.
De placebo-gecorrigeerde verbetering van de gemiddelde 6MWA in week 12 was, vergeleken met de uitgangswaarde, 30,6 meter (95% BI:
2,9 tot 58,3 meter; p = 0,008) en 59,4 meter (95% BI:
29,6 tot 89,3 meter; p < 0,001) voor de 5 mg groep in respectievelijk ARIES-1 en -2.
De placebo-gecorrigeerde verbetering van de gemiddelde 6MWA in week 12 voor patiënten in de 10 mg groep in ARIES-1 was 51,4 meter (95% BI:
26,6 tot 76,2 meter; p < 0,001).
Er werd een van te voren gespecificeerde, gecombineerde analyse van de fase 3 studies (ARIES-C) uitgevoerd.
De placebo-gecorrigeerde gemiddelde verbetering voor 6MWA was 44,6 meter (95% BI:
24,3 tot 64,9 meter; p < 0,0001) voor de 5 mg dosering, en 52,5 meter (95% BI:
28,8 tot 76,2 meter; p < 0,0001) voor de 10 mg dosering.
9 In ARIES-2 leidde de behandeling met Volibris (gecombineerde doseringsgroep) tot een aanzienlijk uitstel van het tijdstip van klinische regressie van PAH in vergelijking met placebo (p < 0,001); het relatief risico vertoonde een reductie van 80% (95% BI:
47% tot 92%).
De meting betrof: overlijden, longtransplantatie, ziekenhuisopname voor PAH, atrium septostomie, toevoegen van andere geneesmiddelen voor PAH en vroegtijdige stopcriteria.
Er werd op de fysieke functioneringsschaal van het SF-36 gezondheidsonderzoek een statistisch significante toename (3,41 ± 6,96) waargenomen voor de gecombineerde doseringsgroep vergeleken met placebo (-0,20 ± 8,14, p=0,005).
De behandeling met Volibris leidde tot een statistisch significante verbetering in de Borg Dyspnoe Index (BDI) in week 12 (placebo-gecorrigeerde BDI van -1,1 (95% BI: -1,8 tot -0,4; p=0,019; gecombineerde doseringsgroep).
Langetermijngegevens
Patiënten die deelnamen aan de ARIES 1 en 2 waren ook geschikt voor deelname aan een langetermijn open label uitbreidingsonderzoek ARIES E (n=383).
Het effect van Volibris op het gevolg van de ziekte is onbekend.
De waargenomen waarschijnlijkheid voor de 1-jaars overleving voor personen die Volibris kregen (gecombineerde Volibris-doseringsgroep) was 95% en de 2-jaars overleving was 84%.
In een open label onderzoek (AMB222) is Volibris bestudeerd bij 36 patiënten om de incidentie te evalueren van toegenomen serum-aminotransferaseconcentraties bij patiënten die al eerder met een andere ERA-therapie waren gestopt vanwege abnormale aminotransferasen.
Tijdens een gemiddelde behandelduur van 53 weken met Volibris, had geen van de deelnemende patiënten een bevestigde serum-ALT > 3xBGN die een permanent staken van de behandeling vereiste.
Bij vijftig procent van de patiënten was in deze periode de dosering verhoogd van 5 mg naar 10 mg Volibris.
De cumulatieve incidentie van abnormale serum-aminotransferase > 3xBGN in alle fase II en fase III onderzoeken (inclusief respectievelijke open label extensies) bedroeg 17 van de 483 patiënten met een gemiddelde blootstellingsduur van 79,5 weken.
Dit betekent dat het zich 2,3 maal voordoet per 100 patiëntenjaren blootstelling aan Volibris.
Andere klinische informatie
Er werd een verbetering in hemodynamische parameters waargenomen bij PAH-patiënten na 12 weken behandeling (n=29) in een fase II onderzoek (AMB220).
De behandeling met Volibris resulteerde in een toename in gemiddelde cardiale index, een afname in de gemiddelde pulmonale arteriële druk en een afname in de gemiddelde pulmonale vasculaire weerstand.
Er zijn geen klinisch belangrijke effecten op de farmacokinetiek van ambrisentan of sildenafil waargenomen tijdens een geneesmiddel-geneesmiddel interactie-onderzoek bij gezonde vrijwilligers, en de combinatie werd goed verdragen.
Het aantal patiënten dat gelijktijdig Volibris en sildenafil kreeg in de onderzoeken ARIES-E en AMB222, bedroeg respectievelijk 22 patiënten (5,7%) en 17 patiënten (47%).
Additioneel traden er bij deze patiënten geen bijwerkingen op.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Bij mensen wordt ambrisentan snel geabsorbeerd.
Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties (Cmax) van ambrisentan in het algemeen na ongeveer 1,5 uur op, zowel met als zonder voedsel.
Cmax en het oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) nemen proportioneel toe met de dosering in het gehele therapeutische doseringsgebied.
De steady state wordt over het algemeen bereikt na vier dagen herhaalde toediening.
10 Een onderzoek naar het effect van voedsel, waarbij de toediening van ambrisentan aan gezonde vrijwilligers in vastende toestand werd vergeleken met toediening na een maaltijd met hoog vetgehalte, liet zien dat de Cmax met 12% was afgenomen terwijl de AUC onveranderd bleef.
Deze afname in piekconcentratie is niet klinisch significant, vandaar dat ambrisentan met of zonder voedsel ingenomen kan worden.
Verdeling
Ambrisentan heeft een hoge plasma-eiwitbinding.
De in vitro plasma-eiwitbinding van ambrisentan was gemiddeld 98,8% en niet afhankelijk van de concentratie in het doseringsgebied van 0,2-20 microgram/ml.
Ambrisentan wordt voornamelijk gebonden aan albumine (96,5%) en in mindere mate aan alfa1-zuur glycoproteïne.
De distributie van ambrisentan in de rode bloedcellen is laag, met een gemiddelde bloed:plasmaratio van respectievelijk 0,57 en 0,61 bij mannen en vrouwen.
Metabolisme
Ambrisentan is een non-sulfonamide (propionzuur) ERA.
Ambrisentan wordt geglucuronideerd via diverse UGT-isoenzymen (UGT1A9S, UGT2B7S en UGT1A3S) om ambrisentan glucuronide (13%) te vormen.
Ambrisentan ondergaat ook oxidatieve omzetting, hoofdzakelijk door CYP3A4 en in mindere mate door CYP3A5 en CYP2C19 om 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%) te vormen, dat verder wordt geglucuronideerd tot 4-hydroxymethyl ambrisentanglucuronide (5%).
De bindingsaffiniteit van 4-hydroxymethyl ambrisentan aan de menselijke endothelinereceptor is een factor 65 kleiner dan ambrisentan.
Vandaar dat bij concentraties die in het plasma worden waargenomen (ongeveer 4% gerelateerd aan het oorspronkelijke ambrisentan) van 4-hydroxymethyl ambrisentan niet wordt verwacht dat het bijdraagt aan de farmacologische activiteit van ambrisentan.
In vitro gegevens hebben aangetoond dat ambrisentan in therapeutische concentraties UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 of cytochroom P450 enzymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 niet remt.
Aanvullende in vitro onderzoeken lieten zien dat ambrisentan geen remmend effect heeft op NTCP, OATP of BSEP.
Bovendien worden MRP2, Pgp of BSEP niet door ambrisentan geïnduceerd.
De effecten van steady state ambrisentan (10 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van een enkelvoudige dosering warfarine (25 mg), gemeten in PT en INR, zijn onderzocht bij 20 gezonde vrijwilligers.
Ambrisentan had geen enkel klinisch significant effect op de farmacokinetiek of de farmacodynamiek van warfarine.
Gelijktijdige toediening met warfarine had evenmin effect op de farmacokinetiek van ambrisentan (zie rubriek 4.5).
Het effect van een zevendaagse dosering sildenafil (20 mg driemaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering ambrisentan en het effect van een zevendaagse dosering ambrisentan (10 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek op een enkelvoudige dosering van sildenafil zijn onderzocht bij 19 gezonde vrijwilligers.
Met uitzondering van een 13% toename in de sildenafil Cmax na gelijktijdige toediening met ambrisentan waren er geen veranderingen in de farmacokinetische parameters van de sildenafil, N-desmethyl-sildenafil en ambrisentan.
Deze geringe toename van de sildenafil Cmax wordt niet als klinisch relevant beschouwd (zie rubriek 4.5).
11 De effecten van steady state ambrisentan (10 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering tadalafil en de effecten van steady state tadalafil (40 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering ambrisentan zijn onderzocht bij 23 gezonde vrijwilligers.
Ambrisentan had geen enkel klinisch significant effect op de farmacokinetiek van tadalafil.
Gelijktijdige toediening met tadalafil had evenmin effect op de farmacokinetiek van ambrisentan (zie rubriek 4.5).
De effecten van herhaalde dosering van ketoconazol (400 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering van 10 mg ambrisentan zijn onderzocht bij 16 gezonde vrijwilligers.
Blootstelling aan ambrisentan zoals gemeten via de AUC(0-inf) en Cmax waren respectievelijk met 35% en 20% toegenomen.
Deze verandering in blootstelling is waarschijnlijk niet van enig klinisch belang, vandaar dat Volibris gelijk met ketoconazol toegediend mag worden.
De effecten van een herhaalde dosering ambrisentan (10 mg) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering digoxine zijn onderzocht bij 15 gezonde vrijwilligers.
Meervoudig doseren van ambrisentan resulteerde in een kleine toename van digoxine wat betreft AUC0-last, de laagste concentraties en een 29% toename in de digoxine Cmax.
De toename in de blootstelling aan digoxine bij meervoudige doseringen van ambrisentan werd niet als klinisch relevant beschouwd en rechtvaardigt geen aanpassing van de dosis digoxine (zie rubriek 4.5).
De effecten van 12 dagen doseren met ambrisentan (10 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering van een oraal anticonceptivum dat ethinylestradiol (35 μ g) en norethindron (1 mg) bevat, zijn onderzocht bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers.
De Cmax en AUC(0–â) waren voor ethinylestradiol enigszins afgenomen (met respectievelijk 8% en 4%) en voor norethindron enigszins toegenomen (met respectievelijk 13% en 14%).
Deze veranderingen in blootstelling aan ethinylestradiol of norethindron waren klein en het is niet waarschijnlijk dat ze klinisch significant zullen zijn (zie rubriek 4.5).
Uitscheiding
Ambrisentan en zijn metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden in de gal na metabolisme door de lever en/of metabolisme anders dan door de lever.
Ongeveer 22% van een oraal toegediende dosis wordt in de urine teruggevonden met 3,3% onveranderd ambrisentan.
De plasma-eliminatie halfwaardetijd bij mensen varieert van 13,6 tot 16,5 uur.
Speciale populaties
Gebaseerd op de resultaten van een populatie-farmacokinetiekanalyse bij gezonde vrijwilligers en patiënten met PAH bleek de farmacokinetiek van ambrisentan niet significant beïnvloed te worden door geslacht of leeftijd (zie rubriek 4.2).
Verminderde nierfunctie
Ambrisentan wordt niet significant door de nieren gemetaboliseerd of uitgescheiden (excretie).
In een populatie-farmacokinetiekanalyse bleek de creatinineklaring een statistisch significante covariant te zijn, die de orale klaring van ambrisentan beïnvloedde.
De grootte van de afname in orale klaring is bescheiden (20-40%) bij patiënten met matig verminderde nierfunctie en is daarom waarschijnlijk niet van enig klinisch belang.
Het moet echter met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Afgenomen leverfunctie
12 De belangrijkste metabolismeroutes van ambrisentan zijn glucuronidatie en oxidatie met de daarop volgende eliminatie in de gal; vandaar dat bij een verminderde leverfunctie verwacht kan worden dat de blootstelling (Cmax en AUC) van ambrisentan verhoogd zal zijn.
In een populatie-farmacokinetiekanalyse bleek de orale klaring afgenomen te zijn als functie van de toegenomen bilirubinespiegels.
De omvang van het effect van bilirubine is echter bescheiden (vergeleken met de typische patiënten met een bilirubine van 0,6 mg/dl zal een patiënt met een verhoogd bilirubine van 4,5 mg/dl ongeveer 30% lagere orale klaring van ambrisentan hebben).
De farmacokinetiek van ambrisentan is niet onderzocht bij patiënten met een sterk afgenomen leverfunctie (met of zonder cirrose).
Daarom moet niet met Volibris gestart worden bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie, of met klinisch significant verhoogde leveraminotransferasen (> 3xBGN) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Door het primaire farmacologische klasse-effect kan een hoge enkelvoudige dosis ambrisentan (bijv. een overdosering) de arteriële druk verlagen met de potentie om hypotensie en symptomen gerelateerd aan vaatverwijding te veroorzaken.
Ambrisentan bleek geen remmer te zijn van het galzuurtransport en het produceert geen zichtbare hepatotoxiciteit.
Ontstekingen en veranderingen van het epitheel in de neusholte zijn waargenomen na chronische toediening aan knaagdieren in blootstellingsniveaus onder de therapeutische niveaus die worden bereikt bij mensen.
Bovendien zijn kleine ontstekingsreacties waargenomen na chronische toediening van hoge doseringen ambrisentan aan honden met blootstellingen van meer dan 20-voud dan waargenomen bij mensen.
Neusbeenhyperplasie van het zeefbeen in de neusschelp is waargenomen in de neusholte van ratten behandeld met ambrisentan bij een blootstelling van het drievoud van de klinische AUC.
Neusbeenhyperplasie werd niet waargenomen met ambrisentan bij muizen of honden.
Bij de rat is hyperplasie van de neusschelp een bekende respons van nasale inflammatie, gebaseerd op ervaring met andere stoffen.
Ambrisentan bleek clastogeen te zijn bij testen van hoge doseringen in zoogdiercellen in vitro.
Er kon bij bacterieën en in twee in vivo onderzoeken bij knaagdieren geen bewijs worden gevonden dat ambrisentan mutagene of genotoxische effecten had.
Er waren geen aan de behandeling gerelateerde toenames in de incidentie van tumoren in twee jaar durende onderzoeken met orale toediening bij ratten en muizen.
Tubulaire atrofie van de testes, in sommige gevallen in verband gebracht met aspermie, is waargenomen bij orale herhaalde dosis toxiciteits- en fertiliteitsonderzoeken bij mannelijke ratten en muizen zonder veiligheidsmarge.
De testiculaire veranderingen waren niet volledig genezen gedurende de beoordeelde dosisvrije periodes.
Er werden echter geen veranderingen van de testes waargenomen in onderzoeken bij honden met een maximale duur van 39 weken bij een blootstelling die het 35-voudige bedroeg van die gezien is bij mensen, gebaseerd op AUC.
Het effect van ambrisentan op de mannelijke vruchtbaarheid bij mensen is niet bekend.
Er is aangetoond dat ambrisentan teratogeen is bij ratten en konijnen.
Bij alle geteste doseringen werden afwijkingen aan de onderkaak, de tong en/of het verhemelte waargenomen.
Bovendien werden in het onderzoek bij ratten interventriculaire septumdefecten, afwijkingen in de lichaamsvaten, afwijkingen van de schildklier en thymus, ossificatie van het basisfenoïdbeen, en een toegenomen incidentie van linker navelstrengaders waargenomen.
Teratogeniciteit is een klasse-effect van ERA's.
13 Toediening van ambrisentan aan vrouwelijke ratten in de periode van het derde semester van de zwangerschap tot borstvoeding veroorzaakte bijwerkingen op moedergedrag, verminderde overleving van jongen en verslechtering van het voortplantingsvermogen van de jongen (met waarneming van kleine testes bij obductie) bij blootstelling aan 3-maal de AUC van de maximaal aanbevolen menselijke dosis.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactosemonohydraat Microkristallijn cellulose Croscarmellosenatrium Magnesiumstearaat
Filmomhulling Polyvinylalcohol (gedeeltelijk gehydrolyseerd) Talk (E553b) Titaniumdioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Lecithine (soja) (E322) Allurarood AC aluminiumlak (E129)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC/aluminium blisterfolie.
Verpakkingsgroottes van 10 of 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
14 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/451/001
EU/1/08/451/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
21 april 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Volibris 10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 10 mg ambrisentan.
Hulpstoffen
Elke tablet bevat lactosemonohydraat (ongeveer 90 mg), lecithine (soja) (E322) (ongeveer 0,25 mg) en allurarood AC aluminiumlak (E129) (ongeveer 0,45 mg).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Dieproze, ovale, convexe, filmomhulde tablet met aan de ene zijde de markering “ GS” en aan de andere zijde “ KE3”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volibris is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) geclassificeerd als WHO functionele klasse II of III om de inspanningscapaciteit te verbeteren (zie rubriek 5.1).
De werkzaamheid is aangetoond bij idiopathische PAH (IPAH) en bij PAH-geassocieerde bindweefselaandoening.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient ingesteld te worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van PAH.
Volibris dient oraal te worden ingenomen in een dosering van 5 mg eenmaal daags.
Het wordt aanbevolen de tablet in zijn geheel door te slikken; de tablet kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
Er is additionele werkzaamheid waargenomen met Volibris 10 mg bij patiënten met klasse III symptomen.
Er is echter ook een toename in perifeer oedeem waargenomen.
Voor patiënten met een PAH geassocieerd met een bindweefselaandoening kan de Volibris 10 mg noodzakelijk zijn om een optimale werkzaamheid te bereiken.
Eerst dient zeker gesteld te worden dat deze patiënten de 5 mg dosering goed verdragen, voordat overwogen kan worden de dosering te verhogen tot Volibris 10 mg (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Er zijn beperkte gegevens die erop duiden dat plotseling stoppen van Volibris niet geassocieerd kan worden met een rebound regressie van PAH.
16 Kinderen en adolescenten
Volibris wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar oud, aangezien er voor deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten vanaf 65 jaar (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Er is beperkte ervaring met Volibris bij personen met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min); bij deze subgroep dient de behandeling met de nodige voorzichtigheid gestart te worden en dient men bijzonder voorzichtig te zijn als de dosering wordt verhoogd tot 10 mg Volibris.
Patiënten met een verminderde leverfunctie
Volibris is niet onderzocht bij personen met een sterk afgenomen leverfunctie (met of zonder cirrose).
De belangrijkste klaringsroutes van ambrisentan zijn glucuronidatie en oxidatie met de daarop volgende eliminatie in de gal.
Daarom kan bij een verminderde leverfunctie verwacht worden, dat de blootstelling (Cmax en AUC) aan ambrisentan verhoogd zal zijn.
Vandaar dat niet met Volibris gestart mag worden bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie, of met klinisch significant verhoogde leveraminotransferasen (hoger dan driemaal de normaalwaarde bovengrens ((> 3xBGN); zie rubrieken 4.3 en 4.4).
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor soja, of voor één van de hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 6.1)
• Zwangerschap (zie rubriek 4.6)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
• Borstvoeding (zie rubriek 4.6)
• Ernstig verminderde leverfunctie (met of zonder cirrose) (zie rubriek 4.2)
• Uitgangswaarden van leveraminotransferasen (aspartaat aminotransferasen (AST) en/of alanine aminotransferasen (ALT)) > 3xBGN (zie rubrieken 4.2 en 4.4)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Volibris is niet bij een voldoende aantal patiënten bestudeerd om de voordeel/risicobalans van PAH geclassificeerd als WHO functionele klasse I te kunnen vaststellen.
De werkzaamheid van Volibris als monotherapie is niet vastgesteld bij patiënten met PAH geklassificeerd als WHO functionele klasse IV.
Als de klinische toestand achteruit gaat, dient de therapie overwogen te worden die wordt aanbevolen voor de ernstige ziektefase (bijv. epoprostenol).
17 Leverfunctie
Abnormale leverfuncties zijn met PAH in verband gebracht.
Verhoging van leverenzymen, mogelijk gerelateerd aan de behandeling, zijn waargenomen met endotheline receptorantagonisten (ERAs) (zie rubriek 5.1).
Daarom moeten leveraminotransferasen (ALT en AST) voor het begin van de behandeling met Volibris worden bepaald.
De behandeling met Volibris dient niet te worden gestart bij patiënten met een ALT- en/of AST-uitgangswaarde van > 3xBGN (zie rubriek 4.3).
Maandelijkse controles van de ALT en de AST worden aanbevolen.
Indien bij patiënten een aanhoudende, onverklaarbare, klinisch significante ALT- en/of AST-verhoging wordt gevonden, of als de ALT- en/of AST-verhoging gepaard gaat met tekenen of symptomen van een leverschade (bijv. geelzucht), dient de behandeling met Volibris gestaakt te worden.
Bij patiënten zonder klinische symptomen van leverschade of geelzucht kan een herstart van de behandeling met Volibris overwogen worden nadat de leverenzymen zijn genormaliseerd.
Het advies van een hepatoloog wordt aanbevolen.
Hemoglobineconcentratie
Afnames in de hemoglobine- en hematocrietwaardes zijn in verband gebracht met ERA's, zoals Volibris (zie rubriek 4.8).
Meestal werden deze afnames gedetecteerd tijdens de eerste vier weken van de behandeling.
Over het algemeen stabiliseerde de hemoglobineconcentratie hierna.
Het starten van de behandeling met Volibris wordt niet aanbevolen bij patiënten met een klinisch significante anemie.
Er wordt aanbevolen de hemoglobine- en/of hematocrietwaardes te meten tijdens de behandeling met Volibris, bijvoorbeeld na 1 maand, na 3 maanden en hierna periodiek zoals gebruikelijk in de klinische praktijk.
Indien een klinisch significante afname in hemoglobine of hematocriet wordt waargenomen, en nadat andere oorzaken zijn uitgesloten, dient een dosisreductie of staken van de behandeling te worden overwogen.
Vochtretentie
Perifeer oedeem is waargenomen bij ERA's waaronder ambrisentan.
De meeste gevallen van perifeer oedeem in klinische onderzoeken met ambrisentan waren mild tot matig van ernst, hoewel het vaker en ernstiger leek voor te komen bij patiënten van 65 jaar en ouder.
Perifeer oedeem werd met 10 mg ambrisentan vaker gemeld (zie rubriek 4.8).
Er zijn post-marketing meldingen ontvangen over vochtretentie die optrad binnen enkele weken na het begin van de behandeling met ambrisentan en die in sommige gevallen een behandeling met een diureticum of ziekenhuisopname voor vochtmanagement of gedecompenseerd hartfalen vereiste.
Als patiënten een reeds bestaande vochtopstapeling hebben, dient dit op klinisch juiste wijze te worden behandeld voordat met ambrisentan wordt begonnen.
Als zich klinisch significante vochtretentie ontwikkelt gedurende therapie met ambrisentan, met of zonder gewichtstoename, moet verder onderzoek worden gedaan om de oorzaak, zoals ambrisentan of een onderliggend hartfalen, en de mogelijke noodzaak voor specifieke behandeling of het stoppen van de ambrisentan behandeling vast te stellen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
18 Behandeling van vrouwen in de vruchtbare leeftijd met Volibris dient niet te worden begonnen, tenzij het resultaat van een zwangerschapstest voorafgaand aan de behandeling negatief is en een betrouwbare anticonceptie wordt toegepast.
Indien niet zeker is welk anticonceptie-advies aan de individuele patiënt moet worden gegeven, dient een consult met een gynaecoloog te worden overwogen.
Maandelijkse zwangerschapstests tijdens het gebruik van Volibris worden aanbevolen (zie rubrieken 4.3 en 4.6).
Hulpstoffen
Volibris tabletten bevatten lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
Volibris tabletten bevatten de azokleurstof Allurarood AC aluminiumlak (E129), die allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In in vitro en in vivo niet-klinische onderzoeken werden fase I of II geneesmiddel-metaboliserende enzymen niet in klinisch relevante concentraties door ambrisental geremd of geïnduceerd.
Dit suggereert dat ambrisentan een lage potentie heeft om het profiel van geneesmiddelen, die via deze wegen worden gemetaboliseerd, te wijzigen.
De potentie van ambrisentan om de CYP3A4-activiteit te induceren is bij gezonde vrijwilligers onderzocht; de resultaten suggereren een afwezigheid van een inducerend effect van ambrisentan op het CYP3A4 iso-enzym.
Gelijktijdige toediening van ambrisentan met een fosfodiesteraseremmer, sildenafil of tadalafil (beide substraten van CYP3A4) bij gezonde vrijwilligers had geen significant effect op de farmacokinetiek van de fosfodiësteraseremmer of van ambrisentan (zie rubriek 5.2).
Toediening van ambrisentan tegelijkertijd met ketoconazol (een sterke CYP3A4-remmer) in steady state resulteerde niet in een klinisch significante toename in blootstelling aan ambrisentan (zie rubriek 5.2).
Het gevolg van toediening van Volibris tegelijkertijd met inductoren van CYP3A4 en 2C19 is onbekend.
In een onderzoek met gezonde vrijwilligers had ambrisentan geen effect op de farmacokinetiek in steady state en op de antistollingsactiviteit van warfarine (zie rubriek 5.2).
Warfarine had ook geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van ambrisentan.
Bovendien had ambrisentan bij patiënten geen netto effect op de wekelijkse warfarine-type antistollingsdosering, de prothrombinetijd (PT) en op de internationale genormaliseerde ratio (INR).
Cyclosporine A is een remmer van diverse metabole enzymen en transporteiwitten.
Wees voorzichtig met gelijktijdige toediening van Volibris en cyclosporine A.
Steady state toediening van ambrisentan 10 mg bij gezonde vrijwilligers had in een klinisch onderzoek geen significant effect op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering ethinylestradiol noch op de norethindroncomponenten van een oraal combinatie-anticonceptivum (zie rubriek 5.2).
Het ligt niet in de verwachting dat ambrisentan een significant effect heeft op de blootstelling aan anticonceptiva op basis van oestrogeen of progestogeen, gezien deze farmacokinetiekstudie.
19 De werkzaamheid en veiligheid van Volibris bij gelijktijdige toediening met een andere behandeling van PAH (bijv. prostanoïden en fosfodiësterase type-5 remmers) zijn niet apart bestudeerd in gecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 5.1).
Vandaar dat wordt aanbevolen voorzichtig te zijn met gelijktijdige toediening.
Effect van ambrisentan op xenobiotische transporters
In vitro had ambrisentan geen remmend effect op de P-glycoproteïne (Pgp) - gemedieerde efflux van digoxine en is het een zwak substraat voor Pgp-gemedieerde efflux.
Bovendien toonden in vitro onderzoeken van hepatocyten van ratten of mensen aan, dat ambrisentan geen remmend effect had op natriumtaurocholaat cotransporteur (NTCP), organische anion exportpomp (OATP), galzuur exportpomp (BSEP) en multigeneesmiddel resistentie-eiwit isoform-2 (MRP2).
In vitro onderzoeken van hepatocyten van ratten toonden eveneens aan dat ambrisentan geen inducerend effect heeft op Pgp, BSEP of MRP2.
Steady state toediening van ambrisentan bij gezonde vrijwilligers had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering digoxine, een substraat voor Pgp (zie rubriek 5.2).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Volibris is gecontra-indiceerd bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Onderzoeken bij dieren hebben aangetoond dat ambrisentan teratogeen is.
Er is geen ervaring opgedaan bij mensen.
Behandeling van vrouwen in de vruchtbare leeftijd met Volibris dient niet te worden begonnen, tenzij het resultaat van een zwangerschapstest voorafgaand aan de behandeling negatief is en een betrouwbare anticonceptie wordt toegepast.
Maandelijkse zwangerschapstests tijdens de behandeling met Volibris worden aanbevolen.
Vrouwen die Volibris gebruiken dienen geïnformeerd te worden over het risico voor de foetus en in geval er een zwangerschap optreedt, dient een alternatieve behandeling gestart te worden (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of ambrisentan bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
De uitscheiding van ambrisentan in moedermelk is niet onderzocht bij dieren.
Volibris is dan ook gecontra-indiceerd tijdens de borstvoeding (zie rubriek 4.3).
Mannelijke vruchtbaarheid
Bij mannelijke dieren is het ontwikkelen van testiculaire tubulaire atrofie in verband gebracht met de chronische toediening van ERA's, waaronder ambrisentan (zie rubriek 5.3).
Het effect op de menselijke mannelijke vruchtbaarheid is onbekend.
In klinische onderzoeken is chronische toediening van ambrisentan niet in verband gebracht met een verandering in het plasmatestosteron.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
20 4.8 Bijwerkingen
Ervaringen uit klinische studies
De veiligheid van Volibris is geëvalueerd in klinische onderzoeken bij meer dan 483 patiënten die behandeld werden voor PAH (zie rubriek 5.1).
Geneesmiddelenbijwerkingen die in een 12 weken durend placebo-gecontroleerd klinisch onderzoek zijn vastgesteld, zijn hieronder weergegeven gerangschikt naar systeemorgaanklasse en frequentie.
Met een langere observatie in ongecontroleerde studies (gemiddelde observatie van 79 weken) was het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met het profiel, dat werd waargenomen in kortdurende studies.
De frequentiegroepen zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000).
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen geeft de frequentiegroep de hogere dosering van Volibris weer.
De frequentiegroepen houden geen rekening met andere factoren zoals variërende onderzoeksduur, reeds bestaande situaties en de basis patiëntkenmerken.
Het is mogelijk dat de bijwerkingen frequentiecategorieën die zijn toegekend op basis van klinische onderzoekservaring niet de bijwerkingenfrequentie weergeven die voorkomt in de normale klinische praktijk.
Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen weergegeven naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen Hartkloppingen
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie (verlaagde hemoglobinewaarde, verlaagde hematocrietwaarde)
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn (waaronder sinushoofdpijn, migraine)1 Zeer vaak
Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen Verstopping van de bovenste luchtwegen (bijv. nasaal2, sinus), sinusitis, nasofaryngitis, rhinitis
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Buikpijn Constipatie
Vaak Vaak
Bloedvataandoeningen Overmatig blozen
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Perifeer oedeem, vochtretentie3
Zeer vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties (bijv. angio-oedeem, rash)
Soms
21 1 De frequentie van hoofdpijn leek hoger met 10 mg Volibris.
2 Het optreden van nasale verstopping was dosis-gerelateerd tijdens de behandeling met Volibris.
3 Perifeer oedeem werd met 10 mg Volibris vaker gemeld.
In klinische onderzoeken werd perifeer oedeem vaker gemeld en kwam het in ernstiger mate voor bij patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen
Verlaagde hemoglobine (zie rubriek 4.4).
De frequentie van verlaagde hemoglobine (anemie) was hoger met 10 mg Volibris.
Tijdens de 12 weken durende placebo-gecontroleerde fase III klinische onderzoeken namen de gemiddelde hemoglobineconcentraties bij patiënten in de Volibris-groepen af; deze werden al in week 4 waargenomen (afgenomen met 0,83 g/dl).
De gemiddelde veranderingen ten opzichte van de beginwaarden leken zich te stabiliseren tijdens de volgende acht weken.
In totaal kwamen bij 17 patiënten (6,5%) in the Volibris behandelgroepen verlagingen van de hemoglobine voor van ≥ 15% ten opzichte van de beginwaarden, en die lager waren dan de normaalwaarde ondergrens.
Postmarketing gegevens
In aanvulling op bijwerkingen die werden gemeld in klinische studies, zijn de volgende bijwerkingen vastgesteld gedurende postregistratiegebruik van Volibris.
Frequenties worden gedefinieerd als: niet bekend (kan niet worden ingeschat uit de beschikbare gegevens).
Hartaandoeningen
Hartfalen4
Niet bekend
Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Kortademigheid5
Niet bekend
4 De meeste van de gerapporteerde melding van hartfalen waren geassocieerd met vochtopstapeling.
5 Gevallen van verslechterde kortademigheid van onbekende aetiologie werden gerapporteerd na de start van de Volibristherapie.
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met PAH-patiënten die dagelijks doseringen Volibris krijgen hoger dan 10 mg.
Bij gezonde vrijwilligers werden enkelvoudige doses van 50 mg en 100 mg (5 tot 10 maal de maximaal aanbevolen dosering) geassocieerd met hoofdpijn, overmatig blozen, duizeligheid, misselijkheid en neusverstopping.
Vanwege het werkingsmechanisme kan een overdosering Volibris mogelijk resulteren in een hypotensie (zie rubriek 5.3).
In het geval van een uitgesproken hypotensie kunnen actieve cardiovasculaire maatregelen noodzakelijk zijn.
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar.
22 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antihypertensiva, ATC-code:
C02KX02
Werkingsmechanisme
Ambrisentan is een oraal actieve ERA-selectieve receptorantagonist voor de endotheline A (ETA) receptor, behorend tot de propanoïdezuurklasse.
Endotheline speelt een belangrijke rol in de pathofysiologie van PAH.
• Ambrisentan blokkeert het ETA receptorsubtype, dat zich voornamelijk bevindt op de gladde vasculaire spiercellen en cardiale myocyten.
Dit voorkomt endotheline-gemedieerde activatie van tweede boodschappersystemen, die resulteren in vasoconstrictie en proliferatie van de gladde spiercellen. • Er wordt verwacht dat, gezien de voorkeur van ambrisentan voor de ETA boven de ETB receptor de ETB receptor-gemedieerde productie van de vasodilatoren stikstofmonoxide en prostacycline behouden blijft.
Werkzaamheid
Er zijn twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebo-gecontroleerde fase 3 pivotal onderzoeken uitgevoerd (ARIES-1 en -2).
Aan onderzoek ARIES-1 namen 201 patiënten deel en hierin werden Volibris 5 mg en 10 mg met placebo vergeleken.
Aan onderzoek ARIES-2 namen 192 patiënten deel en hierin werden Volibris 2,5 mg en 5 mg met placebo vergeleken.
In beide onderzoeken werd Volibris toegevoegd aan de ondersteunende en overige medicatie van de patiënten; dit kan een combinatie van digoxine, anticoagulantia, diuretica, zuurstof en vasodilatoren (calciumkanaalblokkers, ACE-remmers) zijn geweest.
De deelnemende patiënten hadden een IPAH of een PAH geassocieerd met een bindweefselaandoening.
De meerderheid van de patiënten had symptomen die vielen binnen de functionele klassen II (38,4%) of III (55,0%) van de WHO.
Patiënten met pre-existente leverziekte (cirrose of klinisch significant verhoogde aminotransferases) en patiënten die andere specifieke therapie voor PAH kregen (bijv. prostanoïden) waren uitgesloten.
Hemodynamische parameters werden in deze onderzoeken niet beoordeeld.
Het primaire eindpunt gedefinieerd voor de fase 3 onderzoeken was een verbetering in de inspanningscapaciteit beoordeeld aan de hand van de verandering vanaf de startwaarde na een wandelafstand binnen 6 minuten (6MWA) na 12 weken.
In beide onderzoeken resulteerde de behandeling met Volibris in een significante verbetering in de 6MWA bij elke dosering Volibris.
De placebo-gecorrigeerde verbetering van de gemiddelde 6MWA in week 12 was, vergeleken met de uitgangswaarde, 30,6 meter (95% BI:
2,9 tot 58,3 meter; p = 0,008) en 59,4 meter (95% BI:
29,6 tot 89,3 meter; p < 0,001) voor de 5 mg groep in respectievelijk ARIES-1 en -2.
De placebo-gecorrigeerde verbetering van de gemiddelde 6MWA in week 12 voor patiënten in de 10 mg groep in ARIES-1 was 51,4 meter (95% BI:
26,6 tot 76,2 meter; p < 0,001).
Er werd een van te voren gespecificeerde, gecombineerde analyse van de fase 3 studies (ARIES-C) uitgevoerd.
De placebo-gecorrigeerde gemiddelde verbetering voor 6MWA was 44,6 meter (95% BI:
24,3 tot 64,9 meter; p < 0,0001) voor de 5 mg dosering, en 52,5 meter (95% BI:
28,8 tot 76,2 meter; p < 0,0001) voor de 10 mg dosering.
23 In ARIES-2 leidde de behandeling met Volibris (gecombineerde doseringsgroep) tot een aanzienlijk uitstel van het tijdstip van klinische regressie van PAH in vergelijking met placebo (p < 0,001); het relatief risico vertoonde een reductie van 80% (95% BI:
47% tot 92%).
De meting betrof: overlijden, longtransplantatie, ziekenhuisopname voor PAH, atrium septostomie, toevoegen van andere geneesmiddelen voor PAH en vroegtijdige stopcriteria.
Er werd op de fysieke functioneringsschaal van het SF-36 gezondheidsonderzoek een statistisch significante toename (3,41 ± 6,96) waargenomen voor de gecombineerde doseringsgroep vergeleken met placebo (-0,20 ± 8,14, p=0,005).
De behandeling met Volibris leidde tot een statistisch significante verbetering in de Borg Dyspnoe Index (BDI) in week 12 (placebo-gecorrigeerde BDI van -1,1 (95% BI: -1,8 tot -0,4; p=0,019; gecombineerde doseringsgroep).
Langetermijngegevens
Patiënten die deelnamen aan de ARIES 1 en 2 waren ook geschikt voor deelname aan een langetermijn open label uitbreidingsonderzoek ARIES E (n=383).
Het effect van Volibris op het gevolg van de ziekte is onbekend.
De waargenomen waarschijnlijkheid voor de 1-jaars overleving voor personen die Volibris kregen (gecombineerde Volibris-doseringsgroep) was 95% en de 2-jaars overleving was 84%.
In een open label onderzoek (AMB222) is Volibris bestudeerd bij 36 patiënten om de incidentie te evalueren van toegenomen serum-aminotransferaseconcentraties bij patiënten die al eerder met een andere ERA-therapie waren gestopt vanwege abnormale aminotransferasen.
Tijdens een gemiddelde behandelduur van 53 weken met Volibris, had geen van de deelnemende patiënten een bevestigde serum-ALT > 3xBGN die een permanent staken van de behandeling vereiste.
Bij vijftig procent van de patiënten was in deze periode de dosering verhoogd van 5 mg naar 10 mg Volibris.
De cumulatieve incidentie van abnormale serum-aminotransferase > 3xBGN in alle fase II en fase III onderzoeken (inclusief respectievelijke open label extensies) bedroeg 17 van de 483 patiënten met een gemiddelde blootstellingsduur van 79,5 weken.
Dit betekent dat het zich 2,3 maal voordoet per 100 patiëntenjaren blootstelling aan Volibris.
Andere klinische informatie
Er werd een verbetering in hemodynamische parameters waargenomen bij PAH-patiënten na 12 weken behandeling (n=29) in een fase II onderzoek (AMB220).
De behandeling met Volibris resulteerde in een toename in gemiddelde cardiale index, een afname in de gemiddelde pulmonale arteriële druk en een afname in de gemiddelde pulmonale vasculaire weerstand.
Er zijn geen klinisch belangrijke effecten op de farmacokinetiek van ambrisentan of sildenafil waargenomen tijdens een geneesmiddel-geneesmiddel interactie-onderzoek bij gezonde vrijwilligers, en de combinatie werd goed verdragen.
Het aantal patiënten dat gelijktijdig Volibris en sildenafil kreeg in de onderzoeken ARIES-E en AMB222, bedroeg respectievelijk 22 patiënten (5,7%) en 17 patiënten (47%).
Additioneel traden er bij deze patiënten geen bijwerkingen op.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Bij mensen wordt ambrisentan snel geabsorbeerd.
Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties (Cmax) van ambrisentan in het algemeen na ongeveer 1,5 uur op, zowel met als zonder voedsel.
Cmax en het oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) nemen proportioneel toe met de dosering in het gehele therapeutische doseringsgebied.
De steady state wordt over het algemeen bereikt na vier dagen herhaalde toediening.
24 Een onderzoek naar het effect van voedsel, waarbij de toediening van ambrisentan aan gezonde vrijwilligers in vastende toestand werd vergeleken met toediening na een maaltijd met hoog vetgehalte, liet zien dat de Cmax met 12% was afgenomen terwijl de AUC onveranderd bleef.
Deze afname in piekconcentratie is niet klinisch significant, vandaar dat ambrisentan met of zonder voedsel ingenomen kan worden.
Verdeling
Ambrisentan heeft een hoge plasma-eiwitbinding.
De in vitro plasma-eiwitbinding van ambrisentan was gemiddeld 98,8% en niet afhankelijk van de concentratie in het doseringsgebied van 0,2-20 microgram/ml.
Ambrisentan wordt voornamelijk gebonden aan albumine (96,5%) en in mindere mate aan alfa1-zuur glycoproteïne.
De distributie van ambrisentan in de rode bloedcellen is laag, met een gemiddelde bloed:plasmaratio van respectievelijk 0,57 en 0,61 bij mannen en vrouwen.
Metabolisme
Ambrisentan is een non-sulfonamide (propionzuur) ERA.
Ambrisentan wordt geglucuronideerd via diverse UGT-isoenzymen (UGT1A9S, UGT2B7S en UGT1A3S) om ambrisentan glucuronide (13%) te vormen.
Ambrisentan ondergaat ook oxidatieve omzetting, hoofdzakelijk door CYP3A4 en in mindere mate door CYP3A5 en CYP2C19 om 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%) te vormen, dat verder wordt geglucuronideerd tot 4-hydroxymethyl ambrisentanglucuronide (5%).
De bindingsaffiniteit van 4-hydroxymethyl ambrisentan aan de menselijke endothelinereceptor is een factor 65 kleiner dan ambrisentan.
Vandaar dat bij concentraties die in het plasma worden waargenomen (ongeveer 4% gerelateerd aan het oorspronkelijke ambrisentan) van 4-hydroxymethyl ambrisentan niet wordt verwacht dat het bijdraagt aan de farmacologische activiteit van ambrisentan.
In vitro gegevens hebben aangetoond dat ambrisentan in therapeutische concentraties UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 of cytochroom P450 enzymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 niet remt.
Aanvullende in vitro onderzoeken lieten zien dat ambrisentan geen remmend effect heeft op NTCP, OATP of BSEP.
Bovendien worden MRP2, Pgp of BSEP niet door ambrisentan geïnduceerd.
De effecten van steady state ambrisentan (10 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van een enkelvoudige dosering warfarine (25 mg), gemeten in PT en INR, zijn onderzocht bij 20 gezonde vrijwilligers.
Ambrisentan had geen enkel klinisch significant effect op de farmacokinetiek of de farmacodynamiek van warfarine.
Gelijktijdige toediening met warfarine had evenmin effect op de farmacokinetiek van ambrisentan (zie rubriek 4.5).
Het effect van een zevendaagse dosering sildenafil (20 mg driemaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering ambrisentan en het effect van een zevendaagse dosering ambrisentan (10 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek op een enkelvoudige dosering van sildenafil zijn onderzocht bij 19 gezonde vrijwilligers.
Met uitzondering van een 13% toename in de sildenafil Cmax na gelijktijdige toediening met ambrisentan waren er geen veranderingen in de farmacokinetische parameters van de sildenafil, N-desmethyl-sildenafil en ambrisentan.
Deze geringe toename van de sildenafil Cmax wordt niet als klinisch relevant beschouwd (zie rubriek 4.5).
25 De effecten van steady state ambrisentan (10 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering tadalafil en de effecten van steady state tadalafil (40 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering ambrisentan zijn onderzocht bij 23 gezonde vrijwilligers.
Ambrisentan had geen enkel klinisch significant effect op de farmacokinetiek van tadalafil.
Gelijktijdige toediening met tadalafil had evenmin effect op de farmacokinetiek van ambrisentan (zie rubriek 4.5).
De effecten van herhaalde dosering van ketoconazol (400 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering van 10 mg ambrisentan zijn onderzocht bij 16 gezonde vrijwilligers.
Blootstelling aan ambrisentan zoals gemeten via de AUC(0-inf) en Cmax waren respectievelijk met 35% en 20% toegenomen.
Deze verandering in blootstelling is waarschijnlijk niet van enig klinisch belang, vandaar dat Volibris gelijk met ketoconazol toegediend mag worden.
De effecten van een herhaalde dosering ambrisentan (10 mg) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering digoxine zijn onderzocht bij 15 gezonde vrijwilligers.
Meervoudig doseren van ambrisentan resulteerde in een kleine toename van digoxine wat betreft AUC0-last, de laagste concentraties en een 29% toename in de digoxine Cmax.
De toename in de blootstelling aan digoxine bij meervoudige doseringen van ambrisentan werd niet als klinisch relevant beschouwd en rechtvaardigt geen aanpassing van de dosis digoxine (zie rubriek 4.5).
De effecten van 12 dagen doseren met ambrisentan (10 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering van een oraal anticonceptivum dat ethinylestradiol (35 μ g) en norethindron (1 mg) bevat, zijn onderzocht bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers.
De Cmax en AUC(0–â) waren voor ethinylestradiol enigszins afgenomen (met respectievelijk 8% en 4%) en voor norethindron enigszins toegenomen (met respectievelijk 13% en 14%).
Deze veranderingen in blootstelling aan ethinylestradiol of norethindron waren klein en het is niet waarschijnlijk dat ze klinisch significant zullen zijn (zie rubriek 4.5).
Uitscheiding
Ambrisentan en zijn metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden in de gal na metabolisme door de lever en/of metabolisme anders dan door de lever.
Ongeveer 22% van een oraal toegediende dosis wordt in de urine teruggevonden met 3,3% onveranderd ambrisentan.
De plasma-eliminatie halfwaardetijd bij mensen varieert van 13,6 tot 16,5 uur.
Speciale populaties
Gebaseerd op de resultaten van een populatie-farmacokinetiekanalyse bij gezonde vrijwilligers en patiënten met PAH bleek de farmacokinetiek van ambrisentan niet significant beïnvloed te worden door geslacht of leeftijd (zie rubriek 4.2).
Verminderde nierfunctie
Ambrisentan wordt niet significant door de nieren gemetaboliseerd of uitgescheiden (excretie).
In een populatie-farmacokinetiekanalyse bleek de creatinineklaring een statistisch significante covariant te zijn, die de orale klaring van ambrisentan beïnvloedde.
De grootte van de afname in orale klaring is bescheiden (20-40%) bij patiënten met matig verminderde nierfunctie en is daarom waarschijnlijk niet van enig klinisch belang.
Het moet echter met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Afgenomen leverfunctie
26 De belangrijkste metabolismeroutes van ambrisentan zijn glucuronidatie en oxidatie met de daarop volgende eliminatie in de gal; vandaar dat bij een verminderde leverfunctie verwacht kan worden dat de blootstelling (Cmax en AUC) van ambrisentan verhoogd zal zijn.
In een populatie-farmacokinetiekanalyse bleek de orale klaring afgenomen te zijn als functie van de toegenomen bilirubinespiegels.
De omvang van het effect van bilirubine is echter bescheiden (vergeleken met de typische patiënten met een bilirubine van 0,6 mg/dl zal een patiënt met een verhoogd bilirubine van 4,5 mg/dl ongeveer 30% lagere orale klaring van ambrisentan hebben).
De farmacokinetiek van ambrisentan is niet onderzocht bij patiënten met een sterk afgenomen leverfunctie (met of zonder cirrose).
Daarom moet niet met Volibris gestart worden bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie, of met klinisch significant verhoogde leveraminotransferasen (> 3xBGN) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Door het primaire farmacologische klasse-effect kan een hoge enkelvoudige dosis ambrisentan (bijv. een overdosering) de arteriële druk verlagen met de potentie om hypotensie en symptomen gerelateerd aan vaatverwijding te veroorzaken.
Ambrisentan bleek geen remmer te zijn van het galzuurtransport en het produceert geen zichtbare hepatotoxiciteit.
Ontstekingen en veranderingen van het epitheel in de neusholte zijn waargenomen na chronische toediening aan knaagdieren in blootstellingsniveaus onder de therapeutische niveaus die worden bereikt bij mensen.
Bovendien zijn kleine ontstekingsreacties waargenomen na chronische toediening van hoge doseringen ambrisentan aan honden met blootstellingen van meer dan 20-voud dan waargenomen bij mensen.
Neusbeenhyperplasie van het zeefbeen in de neusschelp is waargenomen in de neusholte van ratten behandeld met ambrisentan bij een blootstelling van het drievoud van de klinische AUC.
Neusbeenhyperplasie werd niet waargenomen met ambrisentan bij muizen of honden.
Bij de rat is hyperplasie van de neusschelp een bekende respons van nasale inflammatie, gebaseerd op ervaring met andere stoffen.
Ambrisentan bleek clastogeen te zijn bij testen van hoge doseringen in zoogdiercellen in vitro.
Er kon bij bacterieën en in twee in vivo onderzoeken bij knaagdieren geen bewijs worden gevonden dat ambrisentan mutagene of genotoxische effecten had.
Er waren geen aan de behandeling gerelateerde toenames in de incidentie van tumoren in twee jaar durende onderzoeken met orale toediening bij ratten en muizen.
Tubulaire atrofie van de testes, in sommige gevallen in verband gebracht met aspermie, is waargenomen bij orale herhaalde dosis toxiciteits- en fertiliteitsonderzoeken bij mannelijke ratten en muizen zonder veiligheidsmarge.
De testiculaire veranderingen waren niet volledig genezen gedurende de beoordeelde dosisvrije periodes.
Er werden echter geen veranderingen van de testes waargenomen in onderzoeken bij honden met een maximale duur van 39 weken bij een blootstelling die het 35-voudige bedroeg van die gezien is bij mensen, gebaseerd op AUC.
Het effect van ambrisentan op de mannelijke vruchtbaarheid bij mensen is niet bekend.
Er is aangetoond dat ambrisentan teratogeen is bij ratten en konijnen.
Bij alle geteste doseringen werden afwijkingen aan de onderkaak, de tong en/of het verhemelte waargenomen.
Bovendien werden in het onderzoek bij ratten interventriculaire septumdefecten, afwijkingen in de lichaamsvaten, afwijkingen van de schildklier en thymus, ossificatie van het basisfenoïdbeen, en een toegenomen incidentie van linker navelstrengaders waargenomen.
Teratogeniciteit is een klasse-effect van ERA's.
27 Toediening van ambrisentan aan vrouwelijke ratten in de periode van het derde semester van de zwangerschap tot borstvoeding veroorzaakte bijwerkingen op moedergedrag, verminderde overleving van jongen en verslechtering van het voortplantingsvermogen van de jongen (met waarneming van kleine testes bij obductie) bij blootstelling aan 3-maal de AUC van de maximaal aanbevolen menselijke dosis.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactosemonohydraat Microkristallijn cellulose Croscarmellosenatrium Magnesiumstearaat
Filmomhulling Polyvinylalcohol (gedeeltelijk gehydrolyseerd) Talk (E553b) Titaniumdioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Allurarood AC aluminiumlak (E129) Lecithine (soja) (E322)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC/aluminium blisterfolie.
Verpakkingsgroottes van 10 of 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
28 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/451/003
EU/1/08/451/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
21 april 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
29 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Wellcome GmbH & Co.
KG Industriestrasse 32-36 D-23843 Bad Oldesloe Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal een postmarketing surveillance onderzoek opzetten volgens de synopsis in het EU-Risk Management Plan.
Details omtrent de implementatie van het postmarketing surveillance onderzoek dienen in elke afzonderlijke lidstaat overeengekomen te worden met de nationale autoriteiten en het dient te functioneren voordat het product op de markt wordt gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient met de nationale autoriteiten de details overeen te komen van een gecontroleerd distributiesysteem en dient een dergelijk programma nationaal te implementeren om zich ervan te overtuigen dat alle beroepsbeoefenaren die Volibris willen voorschrijven (en, indien van toepassing en in overeenstemming met de nationale autoriteiten, afleveren) beschikken over het volgende, voordat ze voorschrijven (afleveren):
• Productinformatie (Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) en bijsluiter) • Informatie omtrent Volibris voor beroepsbeoefenaren • Preprescriptie checklist voor artsen • Informatie omtrent het postmarketing surveillance onderzoek • Informatieboekjes voor patiënten • Informatieboekjes voor mannelijke partners van vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd • Geheugenkaartjes voor patiënten • Formulieren voor het melden van een zwangerschap • Formulieren voor het melden van een bijwerking
Informatie voor beroepsbeoefenaren
De informatie voor beroepsbeoefenaren omtrent Volibris dient de volgende belangrijke elementen te bevatten:
Verplichtingen van beroepsbeoefenaren met betrekking tot het voorschrijven van Volibris:
31 • De patiënten dienen in staat te zijn zich te houden aan de vereisten voor het veilig gebruik van Volibris. • De noodzaak om patiënten begrijpelijk advies en voorlichting te bieden. • De noodzaak om patiënten te voorzien van het (de) juiste informatieboekje(s) en geheugenkaart. • Men dient te overwegen maandelijks een hoeveelheid voor 30 dagen voor te schrijven om zich ervan te overtuigen dat de patiënten en de belangrijke testresultaten bekeken worden voordat het geneesmiddel verder wordt voorgeschreven. • Dat de veiligheidsdatabase voor Volibris beperkt is en dat artsen worden aangemoedigd patiënten te laten deelnemen aan het postmarketing surveillance onderzoek. • Om vermoedelijke bijwerkingen en zwangerschap te melden.
Dat Volibris teratogeen is
• Volibris is gecontra-indiceerd in de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken. • Dat vrouwen die Volibris gebruiken gewezen dienen te worden op de risico's voor de foetus. • Advies voor het identificeren van vrouwen van vruchtbare leeftijd en de actie die een arts dient te nemen indien hij hierover niet zeker is.
Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd:
• Het uitsluiten van een zwangerschap voordat de behandeling wordt gestart en maandelijkse zwangerschapstesten tijdens de behandeling. • De noodzaak om vrouwen te adviseren (zelfs als een vrouw lijdt aan amenorroe) over het gebruik van een betrouwbare anticonceptiemethode tijdens de behandeling en tot een maand na het permanent discontinueren van de behandeling. • Definitie van een betrouwbare anticonceptiemethode en de noodzaak om deskundig advies in te winnen indien men niet zeker weet wat voor een individuele patiënt geschikt is. • Wanneer een vrouw in de vruchtbare leeftijd haar anticonceptiemethode moet wijzigen of moet staken, dient zij haar arts, die haar anticonceptiemiddel voorschrijft, te melden dat zij Volibris gebruikt. • Wanneer een vrouw in de vruchtbare leeftijd haar anticonceptiemethode moet wijzigen of moet staken, dient zij dit aan haar arts, die haar Volibris voorschrijft, te melden. • Dat de patiënt direct contact moet opnemen met haar arts als zij een zwangerschap vermoedt en dat een alternatieve therapie gestart dient te worden als een zwangerschap wordt bevestigd. • De noodzaak om patiënten die zwanger worden door te verwijzen naar een arts die is gespecialiseerd in of die ervaring heeft met teratologie en de diagnose ervan voor evaluatie en advies. • Om alle gevallen van zwangerschap die zich tijdens de behandeling voordoen, te melden.
Dat Volibris potentieel hepatotoxisch is
• Contra-indicatie bij patiënten met een sterk afgenomen leverfunctie (met of zonder cirrose) en bij patiënten met uitgangswaarden van leveraminotransferasen (AST en/of ALT) > 3x BGN. • Leveraminotransferasen (ALT en/of AST) dienen voor het begin van de behandeling met ambrisentan te worden bepaald. • Tijdens de behandeling worden maandelijkse controles van de ALT en de AST aanbevolen. • Staken van de behandeling met ambrisentan indien patiënten een aanhoudende, onverklaarbare, klinisch significante ALT- en/of AST-verhoging ervaren, of als de ALT- en/of AST-verhoging gepaard gaat met tekenen of symptomen van een leverletsel (bijv. geelzucht). • Bij patiënten zonder klinische symptomen van leverschade of geelzucht kan een herstart van de behandeling met ambrisentan overwogen worden nadat de leverenzymen zijn genormaliseerd.
Het advies van een hepatoloog wordt aanbevolen.
32 Dat de behandeling met Volibris vaak een afname in hemoglobine en hematocriet veroorzaakt
• Het starten van de behandeling met Volibris wordt niet aanbevolen bij patiënten met een klinisch significante anemie. • Van patiënten die Volibris gebruiken dient regelmatig het hemoglobine- en/of hematocrietgehalte gemeten te worden. • Indien tests een klinisch significante afname in hemoglobine of hematocriet laten zien, en nadat andere oorzaken zijn uitgesloten, dient een dosisreductie of staken van de behandeling te worden overwogen.
Dat de behandeling met Volibris perifeer oedeem en vochtretentie veroorzaakt
• Indien een patiënt klinisch significant perifeer oedeem ontwikkelt, met of zonder hiermee in verband gebrachte gewichtstoename, dient een nadere evaluatie te worden uitgevoerd om de oorzaak te achterhalen en dient, indien dit noodzakelijk wordt geacht, staken van de behandeling met Volibris te worden overwogen.
Dat langdurige toediening van Volibris aan dieren in verband is gebracht met tubulaire atrofie van de testes en verminderde vruchtbaarheid.
Het effect van Volibris op de testiculaire functie en de mannelijke vruchtbaarheid bij mensen is onbekend.
Dat de behandeling met Volibris met voorzichtigheid gestart dient te worden bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie.
In zeer zeldzame gevallen zijn zeer ernstige huidreacties gemeld met Volibris.
Checklist voor de arts
De preprescriptie checklist voor artsen benadrukt de contraindicaties bij het gebruik van ambrisentan en belangrijke bepalingen die voor het voorschrijven gedaan dienen te worden, waaronder:
• Leverfunctietesten • Bepaling van de vruchtbaarheid bij vrouwelijke patiënten • Zwangerschapstest bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd • Dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken
Patiënteninformatie
De informatie voor patiënten dient de volgende informatie te bevatten:
33 • Dat Volibris ernstige geboortedefecten kan veroorzaken bij ongeboren babies die voor, tijdens of binnen een maand na het staken van de behandeling zijn verwekt. • Dat niet met Volibris gestart mag worden indien de patiënte zwanger is. • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen direct voor het eerste gebruik een zwangerschapstest te ondergaan en daarna met maandelijkse intervallen tijdens het gebruik van Volibris. • De noodzaak te bevestigen dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken en dat patiënten hun arts dienen te informeren als zij denken zwanger te zijn voordat zij een nieuw recept krijgen. • Wanneer een vrouw in de vruchtbare leeftijd haar anticonceptiemethode moet wijzigen of moet staken, dient zij haar arts, die haar anticonceptiemiddel voorschrijft, te melden dat zij Volibris gebruikt. • Wanneer een vrouw in de vruchtbare leeftijd haar anticonceptiemethode moet wijzigen of moet staken, dient zij dit aan haar arts, die haar Volibris voorschrijft, te melden. • De noodzaak dat vrouwelijke patiënten onmiddellijk met hun behandelend arts contact opnemen als zij vermoeden dat zij zwanger zijn. • De noodzaak dat de patiënt met haar arts bespreekt dat zij van plan is zwanger te worden. • Dat Volibris leverschade zou kunnen veroorzaken. • Dat patiënten, vanwege de mogelijkheid van leverschade en anemie, regelmatig bloedonderzoeken ondergaan en hun arts informeren als zij symptomen van leverschade ervaren. • Dat de patiënt Volibris niet aan enig ander persoon dient te geven. • Dat de patiënt zijn of haar arts dient te informeren over elke bijwerking.
Informatieboekjes voor mannelijke partners van vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd
De informatie voor mannelijke partners van vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dient de volgende informatie te bevatten:
• Dat Volibris ernstige geboortedefecten kan veroorzaken bij ongeboren babies die voor, tijdens of binnen een maand na het staken van de behandeling zijn verwekt. • De noodzaak dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken. • Dat niet met Volibris gestart mag worden indien een vrouw zwanger is of dit wil worden.
Geheugenkaartjes voor patiënten
Dit dient belangrijke informatie te bevatten over de noodzaak van het regelmatig uitvoeren van bloedonderzoek en zwangerschapstesten en dient ruimte te bieden voor het noteren van de afspraakdata en de testresultaten.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De vergunninghouder dient zich ervan te overtuigen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals omschreven in versie 6.2 van module 1.8.1 van de Marketing Authorisation Application in gebruik is en functioneert in de periode voordat en terwijl het product op de markt is.
Risk Management Plan
De vergunninghouder verplicht zich de studies en additionele farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals gedetailleerd omschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in versie 3.0 van het Risk Management Plan (RMP) dat is beschreven in Module 1.8.2. van de vergunningaanvraag en elke volgende update van het RMP door de CHMP akkoord is bevonden.
34 Zoals staat vastgelegd in de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use dient de meest recente versie van het RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien dient een nieuw RMP ingediend te worden
• Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsinformatie, het huidige Farmacovigilantie Plan of op activiteiten die de risico's kunnen beperken • Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of risicominimalisatie) wordt bereikt • Op verzoek van de EMEA
35 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
36 A.
ETIKETTERING
37 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Volibris 5 mg filmomhulde tabletten
ambrisentan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg ambrisentan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, lecitine (soya) (E322) en Allurarood AC aluminiumlak (E129).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten.
30 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
38 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/451/001
EU/1/08/451/002
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
39 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Volibris 5 mg
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Volibris 10 mg filmomhulde tabletten
ambrisentan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg ambrisentan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, lecitine (soya) (E322) en Allurarood AC aluminiumlak (E129).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten.
30 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
41 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/451/003
EU/1/08/451/004
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
42 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Volibris 10 mg
43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Volibris 5 mg tabletten
ambrisentan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
OVERIGE
44 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Volibris 10 mg tabletten
ambrisentan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
OVERIGE
45 B.
BIJSLUITER
46 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Volibris 5 mg filmomhulde tabletten Volibris 10 mg filmomhulde tabletten ambrisentan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Volibris en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Volibris inneemt 3.
Hoe wordt Volibris ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Volibris 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS VOLIBRIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Volibris wordt gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (PAH) te behandelen.
PAH is een hoge bloeddruk in de bloedvaten (de longslagaders) waar bloed door van het hart naar de longen stroomt.
Bij mensen met PAH worden deze slagaders nauwer, zodat het hart harder moet werken om het bloed erdoorheen te pompen.
Hierdoor voelen mensen zich vermoeid, duizelig en kortademig.
Volibris verwijdt de longslagaders, zodat het hart het bloed er gemakkelijker doorheen kan pompen.
Dit verlaagt de bloeddruk en geeft een verlichting van de symptomen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U VOLIBRIS INNEEMT
Gebruik geen Volibris: • als u allergisch (overgevoelig) bent voor ambrisentan, soja, of een van de andere bestanddelen van Volibris (zie rubriek 6). • als u zwanger bent, als u zwanger wilt worden of als u zwanger zou kunnen worden omdat u geen betrouwbare vorm van anticonceptie gebruikt (contraceptie).
Lees alstublieft de informatie onder de kop ‘ Zwangerschap en borstvoeding’. • als u borstvoeding geeft. • als u een leveraandoening heeft.
Bespreek met uw arts of Volibris geschikt is voor u. • als u jonger dan 18 jaar bent.
Als een van de hierboven vermelde situaties op u van toepassing is:
â Vertel het uw arts en gebruik geen Volibris.
47 Pas goed op met Volibris: • als u bloedarmoede heeft (een verminderd aantal rode bloedcellen).
â Vertel het uw arts, die zal besluiten of Volibris geschikt is voor u.
Uw bloed moet regelmatig onderzocht worden Voordat u start met het gebruik van Volibris, en tijdens het gebruik na bepaalde periodes, zal uw arts bloed afnemen om het te controleren:
• of u bloedarmoede heeft (een verminderd aantal rode bloedcellen) • of uw lever goed werkt
â Het is belangrijk dat u regelmatig deze bloedtesten ondergaat zo lang u Volibris gebruikt.
Tekenen die aangegeven dat uw lever mogelijk niet goed werkt zijn onder meer:
• afgenomen eetlust • misselijk gevoel (misselijkheid) • overgeven (braken) • hoge temperatuur (koorts) • pijn in uw maag (buik) • geelverkleuring van uw huid of oogwitten (geelzucht) • donker gekleurde urine • een jeukende huid
Als een van de hierboven vermelde situaties op u van toepassing is:
â Vertel het direct aan uw arts.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, of als u nieuwe geneesmiddelen gaat gebruiken, ook als het kruidenpreparaten of geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
Zwangerschap Volibris kan schadelijk zijn voor ongeboren babies die voor, tijdens of vlak na de behandeling zijn verwekt.
â Als u zwanger zou kunnen worden, gebruik dan een betrouwbaar anticonceptiemiddel (contraceptie) terwijl u Volibris gebruikt.
Bespreek dit met uw arts.
â Gebruik geen Volibris als u zwanger bent of zwanger wilt worden.
â Als u zwanger wordt of zwanger denkt te zijn tijdens het gebruik van Volibris, neem dan direct contact op met uw arts.
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, dan zal uw arts u vragen een zwangerschapstest te doen voordat u start met het gebruik van Volibris en regelmatig te herhalen tijdens het gebruik van Volibris.
Als u een man bent die Volibris gebruikt, is het mogelijk dat gebruik van Volibris leidt tot een lager aantal spermacellen.
Als u hierover vragen hebt, neem dan contact op met uw arts.
48 Borstvoeding Het is niet bekend of Volibris bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden.
â Geef geen borstvoeding terwijl u Volibris gebruikt.
Bespreek dit met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet bekend of Volibris invloed heeft op uw rijvaardigheid of het vermogen machines te gebruiken.
Het kan echter bijwerkingen geven zoals hoofdpijn (zie rubriek 4), en de symptomen van uw toestand kunnen er ook voor zorgen dat u zich niet goed genoeg voelt om auto te rijden.
â Rijd geen auto en bedien geen machines als u zich niet goed voelt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Volibris Volibris tabletten bevatten kleine hoeveelheden van een suiker genaamd lactose.
Als u een intolerantie voor lactose of andere suikers heeft:
â Vertel het uw arts voordat u Volibris gaat gebruiken.
Volibris tabletten bevatten de azokleurstof Allurarood AC aluminiumlak (E129), die allergische reacties kan veroorzaken (zie rubriek 4).
3.
HOE WORDT VOLIBRIS INGENOMEN
Neem Volibris altijd exact in zoals uw arts u heeft voorgeschreven.
Als u iets niet zeker weet, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel Volibris moet u gebruiken De gebruikelijke dosering Volibris is eenmaal daags één 5 mg tablet.
Uw arts kan besluiten uw dosering te verhogen naar 10 mg eenmaal daags.
Hoe wordt Volibris ingenomen Het is het beste om uw tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Slik de tablet in zijn geheel door met een glas water.
Kauw niet op de tablet en breek deze niet door.
Volibris kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Wat u moet doen als u meer van Volibris heeft ingenomen dan u zou mogen Wat u moet doen als u meer van Volibris heeft ingenomen dan u zou mogen:
â Vraag uw arts of apotheker om advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Volibris in te nemen Als u vergeten bent een dosis Volibris in te nemen, neem de tablet dan in zodra u dit bemerkt.
De volgende tablet neemt u op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele hoeveelheid op hetzelfde moment om de vergeten dosis in te halen.
Stop niet met het gebruik van Volibris zonder dit met uw arts te bespreken.
Volibr is is een behandeling die u moet blijven innemen om uw PAH onder controle te houden.
â Stop niet met het gebruik van Volibris tenzij u dit met uw dokter heeft afgesproken.
49 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Volibris bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen die met Volibris worden behandeld:
• zwelling (oedeem), in het bijzonder van de enkels en voeten.
Als u deze bijwerking opmerkt, neem dan contact op met uw arts. • hoofdpijn
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen die met Volibris worden behandeld:
• anemie (een afgenomen hoeveelheid rode bloedcellen), die vermoeidheid, zwakte, kortademigheid en zich in het algemeen niet lekker voelen kan veroorzaken • een loopneus of een verstopte neus, congestie of bijholtepijn • constipatie • pijn in uw maag (buik) • overmatig blozen (roodheid van de huid) • hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 personen die met Volibris worden behandeld:
• Allergische reacties.
Het kan zijn dat u uitslag of jeuk en zwelling (gewoonlijk van het gezicht, de lippen, de tong of de keel) opmerkt, die moeilijkheden bij ademhalen of slikken kunnen veroorzaken.
â Vertel het uw arts direct als u een van deze tekenen krijgt of als ze plotseling optreden nadat u Volibris hebt ingenomen.
Sommige patiënten kunnen de volgende bijwerkingen hebben:
• hartfalen (verband houdend met zwelling/vochtopstapeling) • verslechterende kortademigheid kort na het starten met Volibris
Het is belangrijk dat uw bloed regelmatig onderzocht wordt, om na te gaan of u bloedarmoede heeft en of uw lever goed werkt.
Zorg dat u ook de informatie in rubriek 2 gelezen hebt onder de kopjes 'Uw bloed moet regelmatig onderzocht worden' en 'Tekenen dat uw lever niet goed werkt'.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
50 5.
HOE BEWAART U VOLIBRIS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Volibris niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op omdoos en blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Volibris • Het werkzame bestanddeel is ambrisentan (5 mg of 10 mg).
• De andere bestanddelen zijn: lactosemonohydraat, microkristallijn cellulose, croscarmellose natrium, magnesiumstearaat, polyvinylalcohol, talk (E553b), titaniumdioxide (E171), macrogol/polyethyleen glycol 3350, lecithine (soja) (E322) en allurarood AC aluminiumlak (E129).
Hoe ziet Volibris er uit en wat is de inhoud van de verpakking Volibris 5 mg is een lichtroze, vierkante, convexe, tablet met aan de ene zijde de markering “ GS” en aan de andere zijde “ K2C”.
Volibris 10 mg is een dieproze, vierkante, convexe, tablet met aan de ene zijde de markering “ GS” en aan de andere zijde “ KE3”.
Volibris is verkrijgbaar als 5 mg en 10 mg filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen van 10 of 30 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Glaxo Wellcome GmbH & Co.
KG Bad Oldesloe Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien
51 Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34 Č eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300 Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100 España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA
United Kingdom GlaxoSmithKline UK
52 Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
53