European Medicines Agency
EMEA/H/C/164
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
VIRACEPT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Viracept?
Viraceptis een geneesmiddel dat de werkzame stof nelfinavir bevat.
Het is verkrijgbaar als poeder voor oraal gebruik (50 mg per gram) en als blauwe, langwerpige tabletten (250 mg).
Wanneer wordt Viracept voorgeschreven?
Viracept is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt gebruikt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan drie jaar die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1), het virus dat het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Artsen mogen Viracept alleen voorschrijven aan patiënten die al eerder geneesmiddelen hebben gebruikt uit dezelfde groep als Viracept (proteaseremmers) nadat ze hebben nagegaan welke antivirale geneesmiddelen de patiënt eerder heeft gebruikt en de kans hebben beoordeeld dat het virus op het geneesmiddel zal reageren.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Viracept gebruikt?
Behandeling met Viracept moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infectie.
Voor patiënten ouder dan dertien jaar is de aanbevolen dosis Viracept 1 250 mg tweemaal daags of 750 mg driemaal daags, in te nemen met voedsel.
De dosis voor kinderen van drie tot dertien jaar is afhankelijk van hun lichaamsgewicht.
Het poeder voor oraal gebruik kan worden gebruikt door patiënten die niet in staat zijn capsules door te slikken.
De juiste hoeveelheid poeder wordt afgemeten met behulp van de in de verpakking meegeleverde speciale schepjes, en het poeder wordt gemengd met melk of flesvoeding.
Viracept moet voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met lever- of nierproblemen.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Hoe werkt Viracept?
Het werkzame bestanddeel van Viracept, nelfinavir, is een proteaseremmer.
Het blokkeert een enzym (protease) dat betrokken is bij de vermenigvuldiging van hiv.
Als dit enzym wordt geblokkeerd, kan het virus zich niet op de normale manier vermenigvuldigen en wordt de verspreiding van de infectie vertraagd.
Bij gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen verlaagt Viracept het aantal hiv-deeltjes in het bloed en houdt dit op een laag niveau.
Viracept leidt niet tot genezing van de hiv- 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. infectie of aids, maar het kan wel de aantasting van het afweersysteem en het optreden van met aids samenhangende infecties en ziekten vertragen.
Hoe is Viracept onderzocht?
Viracept is in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen onderzocht in twee belangrijke onderzoeken met 605 patiënten van 13 jaar of ouder die met hiv geïnfecteerd waren.
In het eerste onderzoek werd Viracept in combinatie met stavudine (een ander antiviraal geneesmiddel) vergeleken met stavudine alleen bij 308 patiënten die eerder nog geen stavudine of een proteaseremmer hadden gebruikt.
In het tweede onderzoek werd Viracept in combinatie met zidovudine en lamivudine (andere antivirale geneesmiddelen) vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij 297 patiënten die nog niet eerder antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van hun hiv-infectie hadden gebruikt.
De voornaamste graadmeters voor de werkzaamheid waren de verandering van het aantal hiv-deeltjes in het bloed (virale last) en de verandering van het aantal CD4-T-cellen in het bloed (de CD4-celtelling).
CD4-T-cellen zijn witte bloedcellen die belangrijk zijn bij de bestrijding van infecties, maar die door hiv worden gedood.
In drie onderzoeken is bij 635 patiënten de werkzaamheid vergeleken van de toediening van Viracept tweemaal en driemaal daags in combinatie met stavudine en lamivudine.
De meeste van deze patiënten hadden nog niet eerder proteaseremmers gebruikt.
Viracept is ook onderzocht bij 37 kinderen.
Welke voordelen bleek Viracept tijdens de studies te hebben?
In beide belangrijke onderzoeken was Viracept in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen werkzamer dan de vergelijkingsgeneesmiddelen.
Na 24 weken waren met Viracept grotere afnamen van de virale last en stijgingen van de CD4-celtelling bereikt dan met de vergelijkingsgeneesmiddelen.
Er waren geen verschillen tussen de twee Viracept-doses.
In het tweede onderzoek was de virale last bij de patiënten die de hogere dosis Viracept gebruikten met meer dan 99% gedaald tegenover 95% bij degenen die de vergelijkingsgeneesmiddelen gebruikten.
Het aantal getelde CD4-cellen steeg met respectievelijk 150 en 95 cellen/mm³.
De verlaging van de virale last was gelijk ongeacht of Viracept tweemaal of driemaal daags werd ingenomen.
Uit het onderzoek met kinderen bleek dat het geneesmiddel vergelijkbare bloedspiegels van de werkzame stof bij kinderen en volwassenen bereikte, met vergelijkbare bijwerkingen en werkzaamheid.
Welke risico's houdt het gebruik van Viracept in?
De meest voorkomende bijwerking van Viracept (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is diarree.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle waargenomen bijwerkingen van Viracept.
Viracept mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor nelfinavir of voor een van de andere bestanddelen.
Viracept mag niet worden gebruikt bij patiënten die een van de volgende geneesmiddelen gebruiken: • rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose); • sint-janskruid (een kruidenpreparaat gebruikt om depressies te behandelen); • omeprazole (gebruikt voor het afbreken van een teveel aan maagzuur); • geneesmiddelen die op dezelfde wijze worden afgebroken als Viracept en schadelijk zijn bij hoge spiegels in het bloed.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van deze geneesmiddelen.
Bij patiënten die Viracept nemen moeten artsen een alternatief overwegen voor geneesmidddelen die de afbraak van Viracept versnellen zoals fenobarbital en carbamazepine (gebruikt voor de behandeling van epilepsie).
Voorzichtigheid is geboden wanneer Viracept tegelijk met andere geneesmiddelen wordt gebruikt.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Net als bij andere geneesmiddelen tegen hiv lopen patiënten die Viracept gebruiken het risico van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van het lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het immuunreactiveringssyndroom (infectieverschijnselen veroorzaakt door het zich herstellende afweersysteem).
Patiënten met leverproblemen (waaronder infectie met hepatitis B of C) hebben mogelijk een verhoogd risico van leverbeschadiging bij gebruik van Viracept.
Waarom is Viracept goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Viracept groter zijn dan de risico’ s ervan bij toepassing in combinatie met andere 2/3 antiretrovirale middelen voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan drie jaar.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Viracept.
Viracept was oorspronkelijk goedgekeurd onder ‘ uitzonderlijke omstandigheden’, omdat om wetenschappelijke redenen op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was.
Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie inmiddels heeft aangeleverd, zijn de ‘ uitzonderlijke omstandigheden’ sinds 1 augustus 2001 niet langer van kracht.
Overige informatie over Viracept:
De Europese Commissie heeft op 22 januari 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Viracept verleend aan Roche Registration Limited.
Deze vergunning werd op 22 januari 2003 en op 22 januari 2008 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Viracept.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking Inhoud
Verpakkings-grootten
EU/1/97/054/001
Viracept
50 mg/g
Poeder voor oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (HDPE) 144 g
1 fles + 1 g en 5 g polypropyleen lepel
EU/1/97/054/004 EU/1/97/054/005
Viracept Viracept
250 mg 250 mg
Filmomhulde tablet Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik
Fles (HDPE) Fles (HDPE)
270 300
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
De fles bevat 144 g poeder voor oraal gebruik.
Iedere gram poeder voor oraal gebruik bevat nelfinavirmesilaat, overeenkomend met 50 mg nelfinavir
Hulpstoffen:
- Bevat sucrosepalmitaat:
10,0 mg per gram oraal poeder.
10.0 mg sucrosepalmitaat.
10.0 mg
sucrose, een esther, komt theoretisch overeen met maximaal 5,9 mg sucrose, indien volledig gehydrolyseerd.
- Bevat aspartaam (E951):
20,0 mg aspartaam per gram poeder voor oraal gebruik.
- Bevat kalium:
50,0 mg dibasisch kaliumfosfaat overeenkomend met 22,5 mg kalium per gram
oraal poeder.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oraal gebruik.
Wit tot gebroken wit amorfe poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
VIRACEPT is geïndiceerd in combinatie met antiretrovirale therapie voor de behandeling van met humane immunodeficiëntie virus (HIV-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van 3 jaar en ouder.
Bij patiënten die eerder proteaseremmers hebben gebruikt, dient de keuze voor nelfinavir gebaseerd te zijn op de individuele virale resistentietesten en op de behandelingsgeschiedenis van de patiënt.
Zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie met VIRACEPT dient geïnitieerd te worden door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infectie.
VIRACEPT poeder voor oraal gebruik moet altijd met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Patiënten ouder dan 13 jaar: voor volwassenen en oudere kinderen worden VIRACEPT 250 mg tabletten aanbevolen (zie Samenvatting van de productkenmerken van VIRACEPT 250 mg tabletten).
Voor patiënten, die niet in staat zijn tabletten te gebruiken, is de aanbevolen dosering van VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik 1250 mg tweemaal daags of 750 mg driemaal daags.
Alle patiënten ouder dan 13 jaar moeten ofwel tweemaal daags 5 afgestreken maatschepjes met het blauwe 5 grams maatschepje ofwel driemaal daags 3 afgestreken maatschepjes met het blauwe 5 grams maatschepje nemen.
De werkzaamheid van het tweemaal daagse schema in vergelijking met het driemaal daagse schema is voornamelijk geëvalueerd bij patiënten die naïef waren voor proteaseremmers (zie rubriek 5.1, Farmacodynamische eigenschappen).
2 Patiënten van 3 tot en met 13 jaar: de aanbevolen aanvangsdosering voor kinderen is tweemaal daags 50-55 mg/kg of bij een driemaal daagse dosering 25-30 mg/kg lichaamsgewicht per dosis.
Aan kinderen die in staat zijn tabletten in te nemen, kunnen VIRACEPT tabletten in plaats van poeder voor oraal gebruik toegediend worden (zie Samenvatting van de productkenmerken van VIRACEPT tabletten).
De aanbevolen dosering VIRACEPT poeder voor oraal gebruik, tweemaal daags toe te dienen aan kinderen van 3 tot en met 13 jaar met gebruik van zowel het witte 1 grams als het blauwe 5 grams maatschepje is weergegeven in de onderstaande tabel.
De voorschrijver moet de patiënt adviseren om het handvat van het tweede maatschepje te gebruiken om extra poeder af te vegen en op deze manier een afgestreken maatschepje te krijgen.
Dosis tweemaal daags toe te dienen aan kinderen van 3 tot 13 jaar
Lichaams- gewicht van de patiënt
Blauw maat- schepje 5 gram
Wit maat- schepje 1 gram
Totaal aantal gram poeder per dosis
7,5 to 8,5 kg 8,5 to 10,5 kg
1 2
plus
3 -
8g 10 g
10,5 to 12 kg 12 to 14 kg 14 to 16 kg 16 to 18 kg 18 to 22 kg meer dan 22 kg
2 2 3 3 4 5
plus plus plus plus plus
2 4 1 3 1 -
12 g 14 g 16 g 18 g 21 g 25 g
De aanbevolen dosering VIRACEPT poeder voor oraal gebruik, driemaal daags toe te dienen aan kinderen van 3 tot en met 13 jaar met gebruik van zowel het witte 1 grams als het blauwe 5 grams maatschepje is weergegeven in de onderstaande tabel.
De voorschrijver moet de patiënt adviseren om het handvat van het tweede maatschepje te gebruiken om extra poeder af te vegen en op deze manier een afgestreken maatschepje te krijgen.
Dosis driemaal daags toe te dienen aan kinderen van 3 tot 13 jaar
Lichaams- gewicht van de patiënt
Blauw maat- schepje 5 gram
Wit maat- schepje 1 gram
Totaal aantal gram poeder per dosis
7,5 to 8,5 kg 8,5 to 10,5 kg
- 1
4 -
4g 5g
10,5 to 12 kg 12 to 14 kg 14 to 16 kg 16 to 18 kg 18 to 23 kg meer dan 23 kg
1 1 1 1 2 3
plus plus plus plus plus
1 2 3 4 - -
6g 7g 8g 9g 10 g 15 g
Het poeder voor oraal gebruik mag met water, melk, flesvoeding, sojamelk-flesvoeding, sojamelk, voedingssupplementen of pudding gemengd worden.
Het wordt aanbevolen VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik, dat met deze stoffen is gemengd, binnen 6 uur te gebruiken.
Het mengen
3 met zuurrijk voedsel of sap (bv., sinaasappelsap, appelsap of appelmoes) wordt afgeraden, vanwege de smaak.
Voeg geen water toe aan flessen met VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik.
Nier- en leverinsufficiëntie: er zijn geen specifieke gegevens voor patiënten met een verminderde nierfunctie beschikbaar, waardoor er geen specifieke doseringsaanbeveling kan worden gedaan.
Nelfinavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever.
Er is onvoldoende informatie over patiënten met een verminderde leverfunctie, waardoor er geen specifieke doseringsaanbeveling kan worden gedaan (zie rubriek 5.2).
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van VIRACEPT aan patiënten met nier- of leverinsufficiëntie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig toedienen met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte en die substraten van CYP3A4 zijn (bijv. terfenadine, astemizol, cisapride, amiodaron, kinidine, pimozide, triazolam, oraal ingenomen midazolam (voor waarschuwingen betreffende parenteraal toegediende midazolam, zie rubriek 4.5), ergotaminederivaten: zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig toedienen met rifampicine (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum) mogen tijdens behandeling met nelfinavir niet worden gebruikt gezien de kans op verminderde plasmaconcentraties en een verminderd klinisch effect van nelfinavir (zie rubriek 4.5).
VIRACEPT dient niet gelijktijdig te worden toegediend met omeprazol vanwege een vermindering in de blootstelling aan nelfinavir en de actieve metaboliet M8.
Dit kan leiden tot een verlies van virologische respons en mogelijk tot resistentie tegen VIRACEPT (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten dienen erop gewezen te worden dat VIRACEPT de HIV-infectie niet geneest, dat ze nog steeds infecties of andere aandoeningen kunnen krijgen die samenhangen met de HIV-ziekte en dat niet is aangetoond dat VIRACEPT het risico van overdracht van de HIV-ziekte door seksueel contact of bloedcontaminatie vermindert.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Leverziekte:
De veiligheid en werkzaamheid van nelfinavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Het gebruik van nelfinavir bij patiënten met een milde leverstoornis is niet onderzocht.
In afwezigheid van dergelijke studies dient voorzichtigheid betracht te worden, omdat een verhoging in de nelfinafirwaarden en/of een stijging in leverenzymen op kan treden.
4 Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Nierinsufficiëntie:
Doordat nelfinavir sterk bindt aan plasma-eiwitten, is het niet waarschijnlijk dat het significant wordt verwijderd door middel van hemodialyse.
Daarom zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen of dosisaanpassingen nodig bij deze patiënten.
Combinatie met andere geneesmiddelen: voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer VIRACEPT samen wordt toegediend met geneesmiddelen die CYP3A4 induceren of remmen en/of substraten daarvan zijn; zulke combinaties kunnen een doseringsaanpassing vereisen (zie ook de rubrieken 4.3, 4.5 en 4.8).
De HMG(hydroxy-3-methyl-glutary)-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn metabool sterk afhankelijk van CYP3A4.
Als gevolg van een toegenomen kans op myopathie, waaronder rhabdomyolyse, wordt gelijktijdig gebruik van VIRACEPT met simvastatine of lovastatine daarom niet aanbevolen.
Voorzichtigheid dient ook te worden betracht, wanneer VIRACEPT gelijktijdig wordt gebruikt met atorvastatine, welke in mindere mate door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd.
In deze situatie dient een gereduceerde dosis atorvastatine te worden overwogen.
Wanneer behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Bijzondere voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer sildenafil wordt voorgeschreven aan patiënten die proteaseremmers, waaronder nelfinavir, gebruiken.
Het valt te verwachten dat gecombineerde toediening van een proteaseremmer en sildenafil de sildenafilconcentratie aanzienlijk verhoogt, wat kan leiden tot een toename van met sildenafil samenhangende bijwerkingen waaronder hypotensie, veranderingen in het gezichtsvermogen en priapisme (zie rubriek 4.5).
Krachtige inductoren van CYP3A (b.v. fenobarbital en carbamazepine) kunnen de plasma- concentraties van nelfinavir verlagen.
Artsen dienen het gebruik van alternatieven te overwegen wanneer een patiënt VIRACEPT gebruikt (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
De absorptie van nelfinavir kan verminderd zijn in situaties waarbij de pH van de maag verhoogd is, onafhankelijk van de oorzaak.
Wanneer nelfinavir gelijktijdig met omeprazol wordt toegediend kan dit leiden tot een verlies van virologische respons en daarom is gelijktijdig gebruik gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen wanneer nelfinavir wordt toegediend in combinatie met andere protonpompremmers (zie rubriek 4.5)
VIRACEPT kan de AUC van fenytoïne verlagen.
Daarom dienen de fenytoïne concentraties tijdens het gelijktijdig gebruik met VIRACEPT gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.5).
De methadon AUC kan verlaagd zijn wanneer het gelijktijdig met VIRACEPT wordt gebruikt.
Daarom kan, bij het gelijktijdig gebruik met VIRACEPT, voor de dosis van methadon een bijstelling naar boven vereist zijn (zie rubriek 4.5).
Orale anti-conceptiva:
Gelijktijdige toediening van VIRACEPT met het orale combinatie anti- conceptiemiddel dat norethindron en 17 α -ethinylestradiol bevat, resulteerde in een verlaging van de AUC van het anti-conceptie geneesmiddel.
Daarom dienen alternatieve anti-conceptiemaatregelen eveneens overwogen te worden (zie rubriek 4.5).
Diabetes mellitus en hyperglykemie:
Bij patiënten, die proteaseremmers kregen, is melding gemaakt van het beginnend optreden van diabetes mellitus, hyperglykemie of van exacerbatie van bestaande diabetes mellitus.
Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging in sommige gevallen gepaard met ketoacidose.
Veel patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, die eveneens de hyperglykemie zouden kunnen verklaren en waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.
5 Patiënten met hemofilie:
Er zijn meldingen van toegenomen bloeding, waaronder spontane hematomen van de huid en hemarthrosen, bij hemofilie-A en -B patiënten die behandeld worden met proteaseremmers.
Bij sommige patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven.
Bij meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw begonnen als de behandeling was gestopt.
Een causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.
Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten.
Op dit moment zijn de langetermijngevolgen hiervan onbekend.
De kennis van het mechanisme is onvolledig.
Het wordt mogelijk geacht dat er een verband bestaat tussen viscerale lipomatosis en proteaseremmers en lipo-atrofie en nucleoside analoge reverse transcriptase remmers (NRTIs).
Een hoger risico op lipodystrofie gaat gepaard met individuele factoren, zoals hogere leeftijd en met geneesmiddel gerelateerde factoren, zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en geassocieerde metabole verstoringen.
Klinisch lichamelijk onderzoek dient te bestaan uit de beoordeling op lichamelijke tekenen van de herverdeling van vet.
Het meten van nuchtere serumlipiden en bloedglucose dient overwogen te worden.
Lipidenafwijkingen dienen behandeld te worden zoals in de dagelijkse praktijk gangbaar is (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen:
VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik bevat aspartaam als zoetstof.
Uit aspartaam kan fenylalanine ontstaan en daarom is het mogelijk niet geschikt voor patiënten met fenylketonurie.
Viracept poeder voor oraal gebruik bevat kalium.
Viracept poeder voor oraal gebruik bevat ook sucrose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van fructose intolerantie, glucose-galactose malabsoptie of sucrase-isomaltese insufficiëntie, dienen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Zie rubriek 2 en 6.1 voor verdere informatie over hulpstoffen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Zie tabel 1 en tabel 2 voor interacties met nelfinavir met geselecteerde bestanddelen.
Tabel 1 voor invloed op de farmacokinetiek van het gelijktijdig toegediende bestanddeel, tabel 2 voor de impact van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van nelfinavir.
Nelfinavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door middel van de cytochroom P450 iso-enzymen CYP3A en CYP2C19 (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening van de volgende geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en die een smalle therapeutische breedte hebben is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.5 en hieronder): terfenadine, astemizol, cisapride, amiodaron, kinidine, ergotderivaten, pimozide, oraal midazolam en triazolam.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen die CYP3A induceren of potentieel toxische geneesmiddelen die zelf gemetaboliseerd worden door CYP3A (zie rubriek 4.3 en hieronder).
Gebaseerd op in vitro-gegevens is het niet te verwachten dat nelfinavir andere cytochroom P450 isovormen remt bij concentraties binnen het therapeutisch bereik.
Andere antiretrovirale middelen:
Nucleoside Analoge Reverse Transcriptaseremmers (NRTI’ s):
Er zijn geen klinisch significante interacties waargenomen tussen nelfinavir en nucleoside-analoga (met name zidovudine plus lamivudine, stavudine en stavudine plus didanosine).
Momenteel zijn er geen aanwijzingen voor een te kort schietende effectiviteit van zidovudine in het CZS, die in verband zouden kunnen worden gebracht met de bescheiden verlaging van de plasmaspiegels van zidovudine, wanneer het samen met nelfinavir wordt toegediend.
Aangezien het aanbeveling verdient om didanosine toe te dienen op een lege maag, moet VIRACEPT (met voedsel) één uur ná of meer dan 2 uur vóór didanosine worden toegediend.
6 Andere Proteaseremmers (PI’ s):
Ritonavir:
Er was geen significant verschil tussen de lage doses van ritonavir (100 of 200 mg tweemaal daags) voor wat betreft de effecten op de AUCs van nelfinavir en M8.
De klinische relevantie van deze combinatie is niet vastgesteld.
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Indinavir:
De veiligheid van deze combinatie is niet vastgesteld.
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Saquinavir zachte gelatine capsule:
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Amprenavir:
Wanneer nelfinavir in combinatie met amprenavir wordt toegediend is dosisaanpassing van geen van beide producten nodig.
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Non-nucleoside Analoge Reverse Transcriptaseremmers:
Efavirenz:
Een dosisaanpassing is niet nodig wanneer efavirenz samen met VIRACEPT wordt toegediend.
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Delavirdine:
De veiligheid van deze geneesmiddelencombinatie is niet vastgesteld en deze combinatie wordt niet aanbevolen.
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Nevirapine:.
Een dosisaanpassing is niet nodig wanneer nevirapine samen met VIRACEPT wordt toegediend.
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Metabole enzyminductoren: rifampicine vermindert de plasma-AUC van nelfinavir met 82% en het gelijktijdig gebruik van rifampicine met nelfinavir is gecontra-indiceerd (zie sectie 4.3).
Andere potente inductoren van CYP3A (bijv. fenobarbital, carbamazepine) kunnen ook de nelfinavir plasmaconcentraties verminderen.
Als de therapie met zulke geneesmiddelen nodig wordt geacht, moeten artsen alternatieven overwegen als een patiënt VIRACEPT gebruikt.
Rifabutine:
Als driemaal daags 750 mg of tweemaal daags 1250 mg nelfinavir en rifabutine gelijktijdig worden toegediend is het noodzakelijk dat de dosering van rifabutine wordt gereduceerd tot éénmaal daags 150 mg.
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Fenytoïne:
Gelijktijdige toediening van tweemaal daags 1250 mg nelfinavir en éénmaal daags 300 mg fenytoïne veranderde de concentratie van nelfinavir niet.
De AUC-waarden van fenytoïne en vrij fenytoïne waren echter met respectievelijk 29% en 28% verlaagd bij gelijktijdige toediening van nelfinavir.
Dosisaanpassing van nelfinavir wordt niet aanbevolen.
De fenytoïneconcentraties dienen gecontroleerd te worden tijdens gelijktijdig gebruik van nelfinavir.
Sint-janskruid (Hypericum perforatum):
Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint- janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de plasmaspiegels van nelfinavir afnemen.
Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporteiwitten door het sint-janskruid.
Kruidenpreparaten met sint-janskruid dienen niet gelijktijdig met VIRACEPT te worden gebruikt.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van sint-janskruid en controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de nelfinavirspiegel.
Nelfinavirspiegels kunnen stijgen na het staken van sint-janskruid en mogelijk moet de dosis VIRACEPT worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot minstens 2 weken na staken van de behandeling aanhouden (zie rubriek 4.3).
Metabole enzymremmers: gelijktijdige toediening van nelfinavir en een sterke CYP3A-remmer, ketoconazol, resulteerde in een 35% toename van de nelfinavirplasma-AUC.
Deze verandering wordt niet als klinisch significant beschouwd en er is geen dosisaanpassing nodig wanneer ketoconazol samen met VIRACEPT wordt toegediend.
Gebaseerd op de metabole profielen wordt geen klinisch relevante geneesmiddeleninteractie verwacht met andere specifieke CYP3A-remmers (bijv. fluconazol, itraconazol, claritromycine, erytromycine); de mogelijkheid kan echter niet worden uitgesloten.
7 Het kan verwacht worden dat gelijktijdige toediening van nelfinavir met remmers van CYP2C19 (b.v. fluconazol, fluoxetine, paroxetine, lansoprazol, imipramine, amitriptyline en diazepam) de omzetting van nelfinavir naar zijn voornaamste actieve metaboliet M8 (tert-butyl hydroxynelfinavir) vermindert en dat tegelijkertijd de nelfinavirplasmaspiegels toenemen (zie rubriek 5.2).
Uit beperkte gegevens uit klinisch onderzoek bij patiënten die één of meer van deze geneesmiddelen samen met nelfinavir kregen, bleek dat een klinisch significant effect op de veiligheid en werkzaamheid niet verwacht wordt.
Een dergelijk effect kan echter niet worden uitgesloten.
Omeprazol:
Gelijktijdige toediening van omeprazol (tweemaal daags 20 mg) en Viracept (1250 mg tweemaal daags) gedurende 4 dagen aan 19 gezonde vrijwilligers resulteerde in een afname van gemiddelde nelfinavir AUC met 36%, van gemiddelde nelfinavir Cmax met 37% en van gemiddelde nelfinavir Cmin met 39%.
De gemiddelde M8 AUC daalde met 92%, de gemiddelde M8 Cmax met 89% en de gemiddelde M8 Cmin met 75%.
Daarom mag omeprazol niet gelijktijdig met VIRACEPT gebruikt worden (zie rubriek 4.3).
De absorptie van nelfinavir kan verminderd zijn onder omstandigheden waarbij de maag-pH verhoogd is.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van VIRACEPT met protonpompremmers niet aanbevolen, (zie rubriek 4.4) met uitzondering van omeprazol, omdat omeprazol gecontraïndiceerd is (zie rubriek 4.3)
HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 voor hun metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, daarvan wordt verwacht dat zij aanzienlijk toegenomen plasmaconcentraties hebben, wanneer ze gelijktijdig worden gebruikt met VIRACEPT.
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Aangezien toegenomen concentraties van HMG-CoA reductaseremmers myopathie, waaronder rhabdomyolyse, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met VIRACEPT niet aanbevolen.
Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor het metabolisme.
Gelijktijdige toediening van nelfinavir 1250 mg tweemaal daags en atorvastatine 10 mg eenmaal daags deed de AUC van atorvastatine met 74% toenemen.
De laagst mogelijke dosis van atorvastatine dient te worden toegediend, indien het samen met VIRACEPT wordt gebruikt.
Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4 en interacties worden niet verwacht met proteaseremmers.
Wanneer behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen.
Methadon:
Gelijktijdige toediening van tweemaal daags 1250 mg nelfinavir en éénmaal daags 80 +/- 21 mg methadon aan HIV-negatieve chronische methadongebruikers leidde tot een afname van 47% van de methadon-AUC.
Geen van de personen ondervond ontwenningsverschijnselen in deze studie.
Men zou echter kunnen verwachten dat, ten gevolge van de farmacokinetische veranderingen, bij sommige patiënten die deze geneesmiddelencombinatie krijgen, ontwenningsverschijnselen kunnen optreden en een opwaartse aanpassing van de dosering van methadon vereist kan zijn.
Andere mogelijke interacties (zie ook rubriek 4.3): nelfinavir verhoogt terfenadine plasmaconcentraties; derhalve dient VIRACEPT niet gelijktijdig te worden toegediend met terfenadine, met het oog op mogelijke ernstige en/of levensbedreigende hartaritmieën.
Aangezien met astemizol en cisapride vergelijkbare interacties te verwachten zijn, dient VIRACEPT ook niet gelijktijdig met deze geneesmiddelen toegediend te worden.
Midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdige toediening met VIRACEPT kan een grote verhoging van de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken.
Er is geen geneesmiddelinteractieonderzoek met benzodiazepines voor gelijktijdige toediening met Viracept uitgevoerd.
Gebaseerd op de gegevens voor andere CYP3A4-remmers, wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zijn wanneer midazolam oraal wordt gegeven.
Daarom dient VIRACEPT niet gelijktijdig te worden toegediend met oraal toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid in acht dient te worden genomen bij de gelijktijdige toediening van VIRACEPT en parenteraal midazolam.
Gegevens over gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijke 3- tot 4-voudige verhoging van de midazolamplasmaspiegel.
Als VIRACEPT gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam dient dit op een intensive care- afdeling of in een vergelijkbare omgeving plaats te vinden, waarbij nauwgezette klinische bewaking en
8 geschikte medische behandeling van ademhalingsdepressie en/of verlengde sedatie gegarandeerd is.
Aanpassing van de dosis midazolam dient in overweging te worden genomen, vooral wanneer meer dan één enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend.
Gelijktijdige toediening van nelfinavir met een van de middelen amiodaron, kinidine, pimozide of ergotaminederivaten is eveneens gecontra-indiceerd.
Van andere stoffen, die substraten zijn voor CYP3A (bijv. calciumkanaalblokkeerders, waaronder bepridil, immunosuppressiva, waaronder tacrolimus en ciclosporine en sildenafil), kunnen de plasmaconcentraties verhoogd worden als zij gelijktijdig toegediend worden met VIRACEPT; derhalve dienen patiënten onder controle te blijven in verband met toxische effecten die met zulke geneesmiddelen samenhangen.
Orale contraceptiva: toediening van 750 mg nelfinavir driemaal daags en een oraal combinatie-contraceptivum met 0,4 mg norethisteron en 35 μ g 17 α -ethinylestradiol gedurende 7 dagen resulteerde in een afname met 47% van de plasma-AUC van ethinylestradiol en een afname met 18% van de plasma-AUC van norethisteron.
Alternatieve contraceptiemaatregelen moeten in overweging genomen worden.
Tabel 1:
Geneesmiddelinteracties:
Veranderingen in farmacokinetische parameters voor gelijktijdig toegediende geneesmiddelen in aanwezigheid van nelfinavir.
Gelijktijdig toegediend
Nelfinavir Dosering
% Verandering in farmacokinetische parameters voor gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
geneesmiddel, Dosering Andere Proteaseremmers (PIs)
AUC
Cmax
Cmin
Opmerking
Ritonavir 500 mg 750 mg enkele dosering driemaal daags X6 doseringen
â
Indinavir 800 mg 750 mg enkele dosering driemaal daags X 7 days
â 51%
â
C trough na 8 uur â 500%
De veiligheid van combinatie van indinavir + nelfinavir is niet aangetoond
Saquinavir zachte genatine capsule 1200 mg enkele dosering
750 mg driemaal daags X 4 dagen
â 392%
Amprenavir 800 mg tweemaal daags
750 mg driemaal daags
â
â 189%
Geen aanpassing van de dosering nodig voor beide producten
Niet-nucleoside Analoge Reverse Transcriptase Remmers (NNRTIs) Efavirenz 600 mg 750 mg QD driemaal daags
â
Geen aanpassing van de dosering nodig
Delavirdine 400 mg driemaal daags Nevirapine
750 mg driemaal daags
â 31%
Veiligheid van combinatie niet aangetoond; combinatie niet aanbevolen.
Zie tekst.
9
Gelijktijdig toegediend
Nelfinavir Dosering
% Verandering in farmacokinetische parameters voor gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
geneesmiddel, Dosering Metabolische enzymremmers Rifabutin 300 mg 750 mg QD driemaal daags
â 207%
Verlaging van rifabutine dosering naar 150 mg OD is nodig als nelfinafir 750 mg driemaal daags of 1250 mg tweemaal daags en rifabutin
Rifabutin 150 mg 750 mg QD * * * driemaal daags HMG-CoA reductatse remmersâ
â 83%
gelijktijdig worden toegediend
Simvastatine 20 mg QDâ
1250 mg tweemaal daags
â 506%
Zie de tekst over HMG-CoA reductase remmers.
Combinatie van simvastatine en nelfinavir wordt niet aanbevolen.
Wanneer
Atorvastatin 10 mg QDâ
1250 mg tweemaal daags
â 74%
gebruikt met nelfinavir, wordt de laagste dosering atorvastatine toegediend.
Als behandeling met HMG-CoA reductase remmers is geïndiceerd in combinatie met nelfinavir, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen.
â Geeft toename weer, â Geeft afname weer, â geeft minimale verandering weer (< 10%).
Tabel 2:
Geneesmiddelinteracties:
Veranderingen in farmacokinetische parameters voor nelfinavir in aanwezigheid van het gelijktijkdig toegediende geneesmiddel
Gelijktijdig toegediend
Nelfinavir Dosering
% Verandering in farmacokinetische parameters voor Nelfinavir
geneesmiddel, Dosering Andere Proteaseremmer (PIs)
AUC
Anders/Opmerking
Ritonavir 500 mg
Enkele dosering
â 152%
Eliminatiehalfwaardetijd â 156%
tweemaal daags 750 mg X 3 doses Ritonavir 100 of 1250 mg 200 mg tweemaal dags
â 20%
AUC van M8 metaboliet * â 74%
tweemaal daags (toediening in de ochtend)
Zie rubriek.
5.2 betreffende het vormen en de verdere metabolisatie van M8.
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet aangetoond.
Ritonavir 100 of 1250 mg 200 mg tweemaal tweemaal daags daags (toediening in de avond)
â
39%
AUC van M8 metaboliet * â 86% Zie rubriek.
5.2 betreffende het vormen en de verdere metabolisatie van M8.
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet aangetoond.
Indinavir 750 mg enkele 800 mg Q8H X dosering 7 dagen
â
83%
Eliminatiehalfwaardetijd â 22% De veiligheid van de combinatie is niet aangetoond
Saquinavir 750 mg enkele 1200 mg dosering driemaal daags
â
30%
Amprenavir 750 mg 800 mg driemaal driemaal daags daags
â
Geen aanpassing van de dosering nodig voor beide producten
10
Gelijktijdig toegediend
Nelfinavir Dosering
% Verandering in farmacokinetische parameters voor Nelfinavir
geneesmiddel, Dosering Niet-nucleoside Analoge Reverse Transcriptase Remmers (NNRTIs) Efavirenz 600 mg QD
750 mg driemaal daags
â 20%
Geen aanpassing van de dosering nodig
Delavirdine
750 mg
â 107%
Veiligheid niet aangetoond;
400 mg driemaal driemaal daags daags
combinatie
niet aanbevolen.
Nevirapine Metabolische enzymremmers
See text
Rifabutin 300 mg QD
750 mg driemaal daags
â
32%
Verlaging van rifabutine dosering naar 150 mg OD is nodig als nelfinafir 750 mg driemaal
Rifabutin 150 mg QD Rifabutin 150 mg QD
750 mg driemaal daags 1250 mg tweemaal daags
â
23% â
daags of 1250 mg tweemaal daags en rifabutin gelijktijdig worden toegediend
â Geeft toename weer, â Geeft afname weer, â geeft minimale verandering weer (< 10%).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen aan behandeling gerelateerde bijwerkingen waargenomen tijdens de toxiciteitsonderzoeken betreffende de voortplanting bij ratten met doseringen die een systemische blootstelling opleverden die vergelijkbaar is met die van de klinische dosis.
Klinische ervaring met zwangere vrouwen is beperkt.
VIRACEPT mag slechts tijdens de zwangerschap worden gebruikt, indien het verwachte voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen met HIV-infectie hun baby’ s onder geen voorwaarde borstvoeding geven, om zo het overbrengen van HIV te voorkomen.
Onderzoek met zogende ratten wijst uit dat nelfinavir uitgescheiden wordt in moedermelk.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over nelfinavir- uitscheiding in de moedermelk bij de mens.
Moeders moeten worden geïnstrueerd met de borstvoeding te stoppen als zij VIRACEPT krijgen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
VIRACEPT heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van de VIRACEPT 250 mg tablet werd in gecontroleerde klinische onderzoeken met meer dan 1300 patiënten onderzocht.
De meerderheid van de patiënten in deze onderzoeken kregen ofwel een dosis van 750 mg driemaal daags alleen of in combinatie met nucleoside-analoga, ofwel een dosis van 1250 mg tweemaal daags in combinatie met nucleoside analoga.
De meest gemelde bijwerkingen met minimaal een mogelijke relatie met nelfinavir, waren: diarree, misselijkheid en uitslag.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken met nelfinavir
De in klinisch onderzoek gevonden bijwerkingen zijn samengevat in Tabel 3.
De lijst omvat ook gemarkeerde laboratoriumafwijkingen die met nelfinavir zijn waargenomen (bij 48 weken).
11 Tabel 3:
Aantal bijwerkingen en gemarkeerde laboratoriumafwijkingen uit fase II en fase III studies.
(Zeer vaak (≥ 10%); vaak (≥ 1% en < 10%)) Lichaamssysteem Frequentie van reactie
Bijwerkingen
Gastrointestinale aandoeningen
Mate van ernst 3 & 4
Alle maten van ernst
Zeer vaak Vaak Huid- en onderhuidaandoeningen
Diarree Misselijkheid, flatulentie,
Vaak Onderzoeken
Huiduitslag
Vaak
Verhoogde alanine aminotransferase, verhoogde aspartaat aminotransferase, neutropenie, verhoging in bloed creatinine fosfokinase, afname in aantal neutrofielen
Kinderen en neonaten Een totaal van ongeveer 400 patiënten kreeg nelfinavir toegediend in studies voor pediatrische behandeling (studies 524, 556, PATCG 377/725, en PENTA-7) gedurende meer dan 96 weken.
Het bijwerkingsprofiel dat werd gezien tijdens pedriatische klinische studies was gelijk aan die voor volwassenen.
Diarree was de meest gemelde bijwerking bij kinderen.
Neutropenie/leukopenie was de meest waargenomen laboratoriumafwijking.
Tijdens deze onderzoeken is bij minder dan 13% van de patiënten de behandeling gestaakt als gevolg van bijwerkingen.
Post-marketing ervaring met nelfinavir Ernstige en niet-ernstige bijwerkingen uit post-marketing spontane meldingen (als nelfinavir was genomen als enige proteaseremmer of in combinatie met een andere antiretrovirale therapie), niet eerder gemeld in rubriek 4.8, waarvoor een causaal verband met nelfinavir niet uitgesloten kan worden, zijn hieronder samengevat.
Doordat deze informatie afkomstig is uit het systeem voor spontane meldingen, is de frequentie van de bijwerkingen niet bevestigd.
Immuunsysteemaandoeningen:
Soms (≥ 0,1% - ≤ 1%): overgevoeligheidsreacties, waaronder bronchospasmen, koorts, pruritus, gezichtsoedeem en uitslag (maculopapulair of bulleus).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zelden (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): nieuwe gevallen van diabetes mellitus of exacerbatie van bestaande diabetes mellitus.
Zelden – zeer zelden (≥ 0.01% - ≤ 1%):
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten, waaronder verlies van subcutaan perifeer en gezichtsvet, toename in het intra-abdominale en viscerale vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Bloedvataandoeningen:
Zelden (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): verhoging van het aantal spontane bloedingen bij hemofiliepatiënten.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zelden (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): opgezette buik Soms (≥ 0,1% - ≤ 1%): braken, pancreatitis/verhoogd amylase.
Lever-en galaandoeningen:
Zelden (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): hepatitis, abnormale leverenzymen en geelzucht wanneer nelfinavir gelijktijdig met andere antiretrovirale middelen wordt gebruikt.
12 Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer zelden (≤ 0,01%), inclusief incidentele meldingen:
Erythema multiforme.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): verhoogde CPK, myalgie, myositis en rhabdomyolyse zijn gemeld met proteaseremmers, vooral in combinatie met nucleoside-analoga.
Pediatrische populatie:
Additionele bijwerkingen die na marketing zijn gemeld, zijn hieronder weergegeven.
Omdat deze data afkomstig zijn uit het systeem voor spontane meldingen, is de frequentie van bijwerkingen onbekend; hypertriglyceridemie, anemie, verhoging in bloedlactose en pneumonie.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij de mens met VIRACEPT is beperkt.
Er is geen specifiek antidotum voor een overdosering met nelfinavir.
Indien aangewezen, moet door middel van braken of maagspoelen het nog niet geabsorbeerde nelfinavir worden geëlimineerd.
Toediening van geactiveerd kool kan ook worden gebruikt om te helpen bij het verwijderen van het nog niet geabsorbeerde nelfinavir.
Aangezien nelfinavir zeer sterk aan proteïnen gebonden is, zal dialyse het waarschijnlijk niet in aanzienlijke mate uit het bloed verwijderen.
Overdosering van nelfinavir kan theoretisch in verband gebracht worden met verlenging van het QT-interval van het ECG (zie rubriek 5.3).
Daarom is controle, bij patiënten die overgedoseerd zijn, gerechtvaardigd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC-code:
J05A E04.
Werkingsmechanisme:
HIV-protease is een enzym dat noodzakelijk is bij de proteolytische splitsing van de virale voorloperpolyproteïnen, tot de afzonderlijke eiwitten die gevonden worden bij het infectieuze HIV.
De splitsing van deze virale polyproteïnen is van essentieel belang voor de ontwikkeling van het infectieuze virus.
Nelfinavir bindt reversibel aan de actieve zijde van het HIV-protease en voorkomt de splitsing van de polyproteïnen, wat resulteert in de vorming van onrijpe niet-infectieuze virale partikels.
Antivirale activiteit in vitro: de antivirale activiteit van nelfinavir in vitro is zowel bij acute als bij chronische HIV-infecties aangetoond in lymfoblastoïde cellijnen, perifere bloedlymfocyten en monocyten/macrofagen.
Nelfinavir is werkzaam bevonden tegen een breed spectrum van laboratoriumstammen en klinische isolaten van de HIV-1 en de HIV-2-stam ROD.
De EC95 (95% effectieve concentratie) van nelfinavir was tussen 7 en 111 nM (gemiddelde waarde 58 nM).
Het is aangetoond dat nelfinavir additief tot synergistisch werkt tegen HIV wanneer het gebruikt wordt in
13 combinatie met de reverse transcriptaseremmers zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) en stavudine (d4T) zonder verhoogde cytotoxiciteit.
Geneesmiddelresistentie:
HIV-isolaten met verminderde gevoeligheid voor nelfinavir zijn in vitro geselecteerd.
HIV isolaten uit geselecteerde patiënten die behandeld werden met nelfinavir alleen of in combinatie met reverse transcriptaseremmers werden over een periode van 2 tot 82 weken in klinische onderzoeken gecontroleerd op fenotypische (n=19) en genotypische (n=195, waarvan 157 te beoordelen) veranderingen.
Bij > 10% van de patiënten met te beoordelen isolaten werden één of meer virale protease mutaties op aminozuurposities 30,35,36,46,71,77 en 88 waargenomen.
Van 19 patiënten voor wie op klinische isolaten zowel de fenotypische als genotypische analyse uitgevoerd werd, vertoonden 9 patiëntenisolaten in vitro verminderde gevoeligheid (5- tot 93-voudige) voor nelfinavir.
Isolaten van alle 9 patiënten hadden één of meer mutaties in het virale proteasegen.
Aminozuurpositie 30 bleek de meest voorkomende mutatieplaats te zijn.
De totale incidentie van de D30N mutatie in het virale protease van te beoordelen isolaten (n=157) afkomstig van patiënten die nelfinavir monotherapie of nelfinavir in combinatie met zidovudine en lamivudine of stavudine kregen, was 54,8%.
De totale incidentie van andere mutaties geassocieerd met primaire proteaseremmer resistentie was 9,6% voor de L90M substitutie, terwijl substituties op 48, 82 en 84 niet werden waargenomen.
Kruisresistentie:
HIV-isolaten verkregen van 5 patiënten tijdens behandeling met nelfinavir vertoonden een 5- tot 93-voudige vermindering in nelfinavir gevoeligheid in vitro wanneer dit vergeleken werd met bijbehorende baseline isolaten maar vertoonde geen overeenkomstige vermindering in gevoeligheid voor indinavir, ritonavir, saquinavir of amprenavir in vitro.Volgend op ritonavirbehandeling, daarentegen, vertoonden 6 van de 7 klinische isolaten met verminderde ritonavir gevoeligheid (8- tot 113- voudig) in vitro ook een verminderde in vitro gevoeligheid voor nelfinavir (5- tot 40-voudig) in vergelijking met baseline.
Een HIV-isolaat verkregen van een patiënt die saquinavir therapie kreeg, vertoonde verminderde gevoeligheid voor saquinavir (7-voudig) maar vertoonde geen overeenkomstige vermindering in gevoeligheid voor nelfinavir.
Kruisresistentie tussen nelfinavir en reverse transcriptaseremmers is onwaarschijnlijk omdat verschillende enzymtargets betrokken zijn.
Klinische isolaten (n=5) met verminderde gevoeligheid voor zidovudine, lamivudine of nevirapine blijven in vitro volledig gevoelig voor nelfinavir.
Klinische farmacodynamische gegevens: het is gedocumenteerd dat behandeling met nelfinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen de “ viral load” vermindert en het aantal CD4- cellen verhoogt bij HIV-1 seropositieve patiënten.
Een daling van HIV-RNA was minder uitgesproken en van kortere duur bij nelfinavir monotherapie.
De effecten van nelfinavir (alleen of gecombineerd met andere antiretrovirale middelen) op biologische “ markers” van de ziekteactiviteit, het aantal CD4- cellen en het virale RNA, werden geëvalueerd in verscheidene onderzoeken met HIV-1 geïnfecteerde patiënten.
De effectiviteit van de tweemaal daagse therapie versus de driemaal daagse therapie met VIRACEPT 250 mg tabletten is voornamelijk in patiënten die naïef waren voor proteaseremmers onderzocht.
In een gerandomiseerde open-label studie bij patiënten die naïef waren voor proteaseremmers en die ook stavudine (30-40 mg tweemaal daags) en lamivudine (150 mg tweemaal daags) kregen, werd de HIV RNA suppressie bereikt met nelfinavir 1250 mg tweemaal daags vergeleken met de HIV RNA suppressie bereikt met nelfinavir 750 mg driemaal daags.
14 Gedeelte van de patiënten die een HIV RNA beneden de grens van kwantificatie (gevoelige en ultragevoelige assays) hadden in week 48 Assay
Analyse
Viracept tweemaal daags (%)
Viracept driemaal daags (%)
95% BHI
Waargenomen data
135/164 (82%)
146/169 (86%)
(-12, +4)
Gevoelig
LOCF ITT (NC = F) Waargenomen data
145/200 (73%) 135/200 (68%) 114/164 (70%)
161/206 (78%) 146/206 (71%) 125/169 (74%)
(-14, +3) (-12, +6) (-14, +5)
Ultragevoelig
LOCF ITT (NC = F)
121/200 (61%) 114/200 (57%)
136/206 (66%) 125/206 (61%)
(-15, +4) (-13, +6)
LOCF= Last observation carried forward ITT = Intention to Treat NC = F: non-completers = failures
Het tweemaal daagse schema leverde statistisch significante hogere piekplasmaspiegels in vergelijking met het driemaal daagse schema.
In andere farmacokinetische parameters werden kleine niet- statistisch significante verschillen waargenomen maar er was geen trend die een voorkeur voor één van beide schema’ s aangaf.
Hoewel bij een voornamelijk antiretrovirale naïeve patiëntenpopulatie in studie 542 geen statistisch significante verschillen in de werkzaamheid tussen de beide schema’ s werden waargenomen, is de significantie van deze bevindingen voor patiënten die eerder antiretrovirale middelen hebben gebruikt, onbekend.
In een onderzoek met 297 HIV-1 seropositieve patiënten, die zidovudine en lamivudine plus nelfinavir (in 2 verschillende doses) of alleen zidovudine en lamivudine kregen, was het gemiddelde aantal CD4-cellen bij aanvang van de studie 288 cellen/mm3 en het gemiddelde plasma HIV-RNA was bij aanvang van de studie 5,21 log10 kopieën/ml (160.394 kopieën/ml).
Na 24 weken was de gemiddelde daling in het plasma HIV-RNA, bij gebruik van de PCR-test (< 400 kopieën/ml) 2,33 log10 bij de patiënten, die de combinatietherapie met nelfinavir 750 mg driemaal daags kregen, vergeleken met 1,34 log10 bij patiënten, die alleen zidovudine en lamivudine kregen.
Na 24 weken waren de percentages van de patiënten, bij wie de plasma HIV-RNA spiegels waren gedaald tot onder de detectiegrens van de test (< 400 kopieën/ml), respectievelijk 81% en 8% voor de groepen, behandeld met nelfinavir 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine of alleen zidovudine en lamivudine.
De gemiddelde aantallen CD4-cellen waren na 24 weken respectievelijk met 150 en 95 cellen/mm3 toegenomen bij de groepen, behandeld met nelfinavir 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine of alleen zidovudine en lamivudine.
Na 48 weken bleven ongeveer 75% van de patiënten, behandeld met nelfinavir 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine, onder de detectiegrens van de test (< 400 kopieën/ml); bij deze groep was de gemiddelde toename van het aantal CD4-cellen na 48 weken 198 cellen/mm3.
Er werden geen belangrijke verschillen in veiligheid of verdraagbaarheid waargenomen tussen de tweemaal daagse en driemaal daagse doseringsgroepen.
Hetzelfde gedeelte van de patiënten in iedere arm ondervond bijwerkingen van om het even welke intensiteit en ongeacht de relatie tot de studiemedicatie.
De plasmaspiegels van bepaalde HIV-1 proteaseremmers die voornamelijk door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, kunnen verhoogd worden door gelijktijdig gebruik van een lage dosis ritonavir, welke dit metabolisme inhibeert.
Voor verschillende proteaseremmers, waarop deze interactie van toepassing is, vereisen de behandelschema’ s gelijktijdige inname van een lage dosis ritonavir (‘ boosting’) om de plasmaspiegels te verhogen en het antivirale effect te optimaliseren.
Plasmaspiegels van nelfinavir, dat voornamelijk door CYP2C19 en slechts gedeeltelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, worden niet sterk verhoogd door gelijktijdig gebruik van ritonavir.
Daarom lijkt gelijktijdige inname van nelfinavir met een lage dosis ritonavir geen voordeel op te leveren.
Twee studies vergeleken de veiligheid en effectiviteit van nelfinavir (ongeboost) met ritonavir gebooste proteaseremmers, elk in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Studie M98-863 is een gerandomiseerde, dubbel blinde studie met 653 antiretroviraal-naïve patiënten met als doel het vergelijken van lopinavir/ritonavir (400/100 mg tweemaal daags, n=326) met nelfinavir (750 mg driemaal daags, n=327), elk in combinatie met lamivudine (150 mg tweemaal
15 daags) en stavudine (40 mg tweemaal daags).
De mediane baselinewaarde van het HIV-1 RNA bedroeg 4,98 log10 kopieën/ml en 5,01 log10 kopieën/ml in respectievelijk de met nelfinavir en lopinavir/ritonavir behandelde groepen.
De mediane baselinewaarde van de hoeveelheid CD4-cellen bedroeg 232 cellen/mm3 in beide groepen.
In week 48 had 63% van de met nelfinavir behandelde patiënten en 75% van de met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten een HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml, terwijl 52% van de met nelfinavir behandelde patiënten en 67% van de met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten een HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml hadden (intent-to-treat, missen = falen).
In week 48 bedroeg de gemiddelde toename van de hoeveelheid CD4-cellen vanaf baseline 195 cellen/mm3 en 207 cellen/mm3 bij respectievelijk de nelfinavir en lopinavir/ritonavir groepen.
Na 48 weken behandelen had een statistisch significant groter deel van de patiënten in de lopinavir/ritonavir arm een HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml vergeleken met de nelfinavir arm.
Studie APV3002 is een gerandomiseerde, open-label studie met 649 antiretrovirale behandeling-naïve patiënten met een vergevorderd ziektebeeld, met als doel het vergelijken van fosamprenavir/ritonavir (1400 mg/200 mg eenmaal daags, n=322) met nelfinavir (1250 mg tweemaal daags, n=327), elk in combinatie met lamivudine (150 mg tweemaal daags) en abacavir (300 mg tweemaal daags).
De mediane baselinewaarde van het HIV-1 RNA bedroeg 4,8 log10 kopieën/ml in beide behandelgroepen.
De mediane baselinewaarden van CD4-cellen bedroeg 177 x106 en 166 x106 cellen/l voor respectievelijk de nelfinavir en fosamprenavir/ritonavir groepen.
In week 48 werd non-inferioriteit aangetoond bij 68% van de met nelfinavir behandelde patiënten en 69% van de met fosamprenavir/ritonavir behandelde patiënten, die een plasma HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml hadden, terwijl 53% van de met nelfinavir behandelde patiënten en 55% van de fosamprenavir/ritonavir behandelde patiënten een HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml had (intent-to-treat, terugval/onderbreking = falen).
De mediane toename vanaf de baselinewaarde in het aantal CD4-cellen na 48 weken bedroeg 207 cellen/mm3 en 203 cellen/mm3 in respectievelijk de neflinavir en fosamprenavir/ritonavir groepen.
Het virologisch falen was groter in de nelfinavir groep (17%) dan in de fosamprenavir/ritonavir groep (7%).
NRTI resistentie voortkomend uit de behandeling trad significant minder frequent op met fosamprenavir/ritonavir dan met nelfinavir (13% versus 57%; p < 0,001).
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetische gegevens van nelfinavir zijn bij gezonde vrijwilligers en patiënten met HIV-infectie onderzocht.
Er zijn geen wezenlijke verschillen tussen gezonde vrijwilligers en patiënten met HIV-infectie waargenomen.
Absorptie: na enkelvoudige of meervoudige orale doseringen van 500 tot 750 mg (twee tot drie tabletten van 250 mg) met voedsel werden de piekplasmasconcentraties van nelfinavir over het algemeen in 2 tot 4 uur bereikt.
Na meervoudige doseringen van 750 mg elke 8 uur gedurende 28 dagen (steady-state) waren piekplasmaconcentraties (Cmax) gemiddeld 3-4 µg/ml en de plasmaconcentraties voorafgaand aan de volgende dosis (dalspiegel) 1-3 µg/ml.
Er werd in verhouding tot de dosering een grotere toename van nelfinavirplasmaconcentraties waargenomen na enkelvoudige doseringen; dit werd echter niet waargenomen na meervoudige doseringen.
In een farmacokinetische studie bij HIV-positieve patiënten werden meervoudige doses van 1250 mg tweemaal daags vergeleken met meervoudige doses van 750 mg driemaal daags gedurende 28 dagen.
Patiënten die VIRACEPT tweemaal daags kregen (n=10) bereikten een Cmax-waarde voor nelfinavir van 4,0 ± 0,8 μ g/ml en dalconcentraties in de morgen en avond van respectievelijk 2,2 ± 1,3 μ g/ml en 0,7 ± 0,4 μ g/ml.
Patiënten die VIRACEPT driemaal daags kregen (n=11) bereikten een piekplasmaspiegel (Cmax) van 3,0 ± 1,6 μ g/ml en dalconcentraties in de morgen en avond van respectievelijk 1,4 ± 0,6 μ g/ml en 1,0 ± 0,5 μ g/ml.
Het verschil tussen dalconcentraties in de morgen en de middag of avond voor de driemaal daagse en tweemaal daagse doseringen werd ook waargenomen bij gezonde vrijwilligers die doses kregen met tussenpozen van precies 8 of 12 uur.
De farmacokinetiek van nelfinavir is vergelijkbaar bij twee- of driemaal daagse toediening.
De nelfinavir AUC0-24 was 52,8 ± 15,7 μ g·h/ml (n=10) bij patiënten met 1250 mg tweemaal daagse
16 dosering en 43,6 ± 17,8 μ g·h/ml (n=11) bij patiënten met 750 mg driemaal daagse dosering.
De dalspiegels blijven tenminste twintigmaal groter dan de gemiddelde IC95 over het gehele doseringsinterval voor beide schema’ s.
De klinische relevantie om in vitro metingen van geneesmiddelpotentie te relateren aan klinisch uitkomst is niet vastgesteld.
Er werd een grotere dan dosisevenredige toename van nelfinavirplasmaspiegels waargenomen na enkelvoudige doseringen.
Dit werd echter niet waargenomen na meervoudige doseringen.
De absolute biologische beschikbaarheid van VIRACEPT is niet vastgesteld.
Effect van voedsel op de gastro-intestinale absorptie: maximale plasmaconcentraties en oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd curve waren steeds 2 tot 3 keer hoger na voedselopname vergeleken met een nuchtere toestand.
De toegenomen plasmaconcentraties in combinatie met voedsel waren onafhankelijk van de hoeveelheid vet in de maaltijden.
Het effect van de inhoud van de maaltijd op de nelfinavirblootstelling werd onderzocht in een studie waarin de 250 mg filmomhulde tabletten formulering werd gebruikt.
Steady state nelfinavir AUC en Cmax waren respectievelijk slechts 15 en 20% hoger wanneer doses werden genomen volgend op een 800 kcal/50% vette maaltijd of volgend op een lichte maaltijd (350 kcal/33% vet).
Dit suggereert dat de inhoud van de maaltijd minder effect op de nelfinavir-blootstellingen heeft tijdens meervoudige doseringen dan verwacht zou worden op basis van gegevens uit studies met enkelvoudige doseringen.
Distributie: zowel bij dieren als bij de mens waren de geschatte verdelingsvolumes (2-7 l/kg) groter dan totale hoeveelheid lichaamsvocht, wat suggereert dat nelfinavir uitgebreid doordringt in weefsels.
Ofschoon er geen humane onderzoeken zijn uitgevoerd, is er in onderzoeken met een enkele dosis 14 C-nelfinavir van 50 mg/kg bij ratten aangetoond dat concentraties in de hersenen lager waren dan in andere weefsels, maar zij overschreden de in vitro EC95 voor de antivirale werking.
Nelfinavir is in het serum sterk eiwitgebonden (≥ 98%).
Metabolisme: na een enkele orale dosis 14C-nelfinavir van 750 mg bestaat 82-86% van de totale radioactiviteit in het plasma uit onveranderd nelfinavir.
In vitro, zijn meerdere cytochroom P-450- isovormen, waaronder CYP3A, CYP2C19/C9 en CYP2D6, verantwoordelijk voor het metabolisme van nelfinavir.
Er werden één belangrijke en verscheidene minder belangrijke oxidatieve metabolieten in het plasma gevonden.
De belangrijkste oxidatieve metaboliet M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir) heeft in vitro een antivirale werking die overeenkomt met die van het oorspronkelijk geneesmiddel en de vorming hiervan wordt gekatalyseerd door het polymorfe cytochroom CYP3A4.
De verdere afbraak van M8 lijkt te worden gekatalyseerd door CYP3A4.
Bij personen met normale CYP2C19-activiteit zijn de plasmaspiegels van deze metaboliet bij benadering 25% van de totale aan nelfinavir gerelateerde plasmaconcentratie.
Het ligt in de lijn der verwachting dat bij een slecht metabolisme door CYP2C19 of bij patiënten die gelijktijdig sterke CYP2C19-remmers kregen (zie rubriek 4.5) de nelfinavirplasmaspiegels verhoogd zijn terwijl de spiegels van tert-butyl hydroxy nelfinavir verwaarloosbaar of niet meetbaar zijn.
Beperkte klinische gegevens suggereren dat patiënten met bijzonder lage of niet meetbare plasmaspiegels van de metaboliet en verhoogde nelfinavirspiegels geen verminderde virologische respons of een ander veiligheidsprofiel vertonen in vergelijking met de gehele studiepopulatie.
Uitscheiding: schattingen met betrekking tot de klaring na orale toediening van een enkelvoudige dosering (24-33 l/uur) en meervoudige doseringen (26-61 l/uur) duiden erop dat nelfinavir een gemiddelde tot hoge hepatische biologische beschikbaarheid vertoont.
De terminale halfwaardetijd in het plasma was over het algemeen 3,5 tot 5 uur.
Het grootste deel (87%) van een orale dosis van 750 mg die 14C-nelfinavir bevatte, werd teruggevonden in de faeces; de totale radioactiviteit in de faeces bestond uit nelfinavir (22%) en talrijke oxidatieve metabolieten (78%).
Slechts 1-2% van de dosis werd teruggevonden in de urine, voor het grootste deel onveranderde nelfinavir.
Farmacokinetiek in speciale klinische situaties:
Farmacokinetiek bij kinderen en bejaarden: bij kinderen tussen 2 en 13 jaar oud is de klaring van nelfinavir na orale toediening ongeveer 2 tot 3 keer hoger dan bij volwassenen, met een grote interindividuele variabiliteit.
Na toediening van VIRACEPT poeder voor oraal gebruik of tabletten in
17 een dosering van ongeveer 25-30 mg/kg driemaal daags samen met voedsel worden steady-state plasmaconcentraties bereikt die vergelijkbaar zijn met die bij volwassen patiënten die 750 mg driemaal daags krijgen.
In een open prospectieve studie werd de farmacokinetiek van twee- en driemaal daagse doseringsschema’ s van nelfinavir onderzocht bij 18 met HIV geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 2 tot 14 jaar.
Kinderen met een gewicht van minder dan 25 kg kregen 30- 37 mg/kg nelfinavir driemaal daags of 45-55 mg/kg nelfinavir tweemaal daags.
Kinderen met een gewicht van meer dan 25 kg kregen 750 mg driemaal daags of 1250 mg tweemaal daags.
De Cmin, Cmax, en AUC0-24 waren alle significant hoger in het tweemaal daagse schema vergeleken met het driemaal daagse schema.
Bovendien bereikten met de tweemaal daagse toepassing respectievelijk 14 van de 18 (78%) en 11 van de 18 (61%) Cmin waarden van 1-3 µg/ml en Cmax-waarden van 3-4 µg/ml.
Met de driemaal daagse toepassing bereikten daarentegen slechts respectievelijk 4 van de 18 (22%) en 7 van de 18 (39%) deze waarden.
Met betrekking tot bejaarden zijn geen gegevens beschikbaar.
Farmacokinetiek bij patiënten met verminderde leverfunctie: bij patiënten met een verminderde leverfunctie en bij gezonde vrijwilligers werd de farmacokinetiek van nelfinavir na een enkelvoudige dosis van 750 mg onderzocht.
Er werd een toename van de AUC van nelfinavir met 49% - 69% gevonden in de groep met personen met een leverfunctiestoornis (Child-Turcotte klasse A tot C) vergeleken met de gezonde groep.
Specifieke doseringsaanbevelingen voor nelfinavir kunnen op basis van de resultaten van dit onderzoek niet gedaan worden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Tijdens in vitro studies werden gekloneerde humane cardiale kaliumkanalen (hERG) geremd bij hoge concentraties nelfinavir en zijn actieve metaboliet M8. hERG kaliumkanalen werden met 20% geremd door nelfinavir en M8 concentraties die respectievelijk ongeveer vier- tot vijfmaal en zeventig maal hoger waren dan de gemiddelde vrije therapeutische spiegels bij mensen.
Bij gelijke doses werden bij honden of bij geïsoleerd cardiaal weefsel daarentegen geen effecten gevonden die verlenging van het QT interval van het ECG suggereren.
De klinische relevantie van deze in vitro gegevens is niet bekend.
Echter, gebaseerd op gegevens van producten waarvan bekend is dat ze het QT interval verlengen, kan een blokkade van de hERG kaliumkanalen van > 20% klinisch relevant zijn.
Daarom dient in gevallen van overdosering rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van QT interval verlenging (zie rubriek 4.9).
Acute en chronische toxiciteit: er is onderzoek gedaan naar acute en chronische toxiciteit met orale toediening aan muizen (500 mg/kg/dag), ratten (tot 1000 mg/kg/dag) en apen (tot 800 mg/kg/dag).
Bij ratten was er verhoogd levergewicht en een aan de dosis gerelateerde hypertrofie van folliculaire cellen in de schildklier.
Bij apen werd gewichtsverlies en algemene lichamelijke achteruitgang samen met algemene aanwijzingen voor gastro-intestinale toxiciteit waargenomen.
Mutagene eigenschappen: in vitro en in vivo onderzoek met en zonder metabole activering hebben aangetoond dat nelfinavir geen mutagene of genotoxische werking heeft.
Carcinogene eigenschappen:
Twee jaar durende orale carcinogeniteitsstudies met nelfinavirmesilaat werden uitgevoerd bij ratten en muizen.
Bij muizen resulteerde de toediening tot 1000 mg/kg/dag niet in enig bewijs voor een oncogeen effect.
Bij ratten resulteerde de toediening van 1000 mg/kg/dag in verhoogde incidenties van adenomen en carcinomen van schildklierfollikelcellen ten opzichte van die van controles.
Systemische blootstellingen waren 3 tot 4 maal hoger dan die bij mensen die therapeutische doses kregen.
Toediening van 300 mg/kg/dag resulteerde in een verhoogde incidentie van adenomen van schildklierfollikelcellen.
Het is aangetoond dat chronische nelfinavir-behandeling van ratten effecten produceerden die consistent waren met enzyminductie die ratten, maar niet mensen, predisponeerde voor schildklierneoplasmata.
Het bewijsmateriaal in zijn geheel genomen maakt het onwaarschijnlijk dat nelfinavir carcinogeen is bij mensen.
18 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Het poeder voor oraal gebruik bevat:
- microkristallijne cellulose
- maltodextrine
- dibasisch kaliumfosfaat
- crospovidon
- hydroxypropylmethylcellulose
- aspartaam (E951)
- sucrosepalmitaat
- natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel dient niet met zure substanties te worden gemengd vanwege de smaak (zie rubriek 4.2).
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
In de oorspronkelijke verpakking bewaren.
Niet bewaren boven 30 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik is verkrijgbaar in HDPE plastic flacons afgesloten met polypropylenen kindveilige doppen met een polyethyleen binnenkant.
Iedere flacon bevat 144 gram poeder voor oraal gebruik en wordt geleverd met polypropylenen maatschepjes met een inhoud van 1 gram (wit) en van 5 gram (blauw).
6.6 Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering
In de doos worden twee maatschepjes bijgeleverd, een wit maatschepje voor een dosis van 1 gram en een blauw maatschepje voor een dosis van 5 gram.
1.
U moet een afgestreken maatschepje met poeder maken door het handvat van het tweede maatschepje te gebruiken om het teveel aan poeder af te strijken.
2. mix het poeder met water, melk, oplossing, sojamelk, dietsupplementen of pudding 3. mix het poeder niet met zure voedingsmiddelen of sap 4. het wordt aanbevolen om het, in een medium als onder 2 beschreven, gemixte poeder binnen 6 uur te gebruiken
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
19 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/054/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
22 januari 1998 Datum van laatste hernieuwing:
23 januari 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
20 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VIRACEPT 250 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat nelfinavirmesilaat, overeenkomend met 250 mg nelfinavir
Hulpstoffen:
Voor volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Blauwe, langwerpige biconvexe filmomhulde tablet
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
VIRACEPT is geïndiceerd in combinatie met antiretrovirale therapie voor de behandeling van met humane immunodeficiëntie virus (HIV-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van 3 jaar en ouder.
Bij patiënten die eerder proteaseremmers hebben gebruikt, dient de keuze voor nelfinavir gebaseerd te zijn op de individuele virale resistentietesten en op de behandelingsgeschiedenis van de patiënt.
Zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie met VIRACEPT dient geïnitieerd te worden door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infectie.
VIRACEPT wordt oraal toegediend en moet altijd met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Patiënten ouder dan 13 jaar: de aanbevolen dosering VIRACEPT filmomhulde tabletten is 1250 mg (vijf tabletten van 250 mg) tweemaal daags of 750 mg (drie tabletten van 250 mg) driemaal daags via de mond.
De werkzaamheid van het tweemaal daagse schema in vergelijking met het driemaal daagse schema is voornamelijk geëvalueerd bij patiënten die naïef waren voor proteaseremmers (zie rubriek 5.1, Farmacodynamische eigenschappen).
Patiënten van 3 tot en met 13 jaar: de aanbevolen aanvangsdosering voor kinderen is 50-55 mg/kg tweemaal daags of bij driemaal daags gebruik 25-30 mg/kg lichaamsgewicht per dosis.
Aan kinderen die niet in staat zijn tabletten in te nemen, kan VIRACEPT poeder voor oraal gebruik toegediend worden (zie Samenvatting van de productkenmerken voor VIRACEPT poeder voor oraal gebruik).
21 Voor kinderen van 3 tot en met 13 jaar is de aanbevolen dosering VIRACEPT filmomhulde tabletten, tweemaal daags toe te dienen, als volgt:
Lichaamsgewicht
Aantal VIRACEPT 250 mg
kg
filmomhulde tabletten per dosis *
18
tot < 22 ≥ 22
4 5
Voor kinderen van 3 tot en met 13 jaar is de aanbevolen dosering VIRACEPT tabletten, driemaal daags toe te dienen, als volgt:
Lichaamsgewicht
Aantal VIRACEPT 250 mg
kg
Filmomhulde tabletten per dosis *
18
tot < 23 ≥ 23
2 3
* zie Samenvatting van productkenmerken van VIRACEPT poeder voor oraal gebruik voor patiënten met een lichaamsgewicht lager dan 18 kg.
Nier- en leverinsufficiëntie: er zijn geen specifieke gegevens voor patiënten met een verminderde nierfunctie beschikbaar, waardoor er geen specifieke doseringsaanbeveling kan worden gedaan.
Nelfinavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever.
Er is onvoldoende informatie over patiënten met een verminderde leverfunctie, waardoor er geen specifieke doseringsaanbeveling kan worden gedaan (zie rubriek 5.2).
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van VIRACEPT aan patiënten met nier- of leverinsufficiëntie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig toedienen met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte en die substraten van CYP3A4 zijn (bijv. terfenadine, astemizol, cisapride, amiodaron, kinidine, pimozide, triazolam, oraal ingenomen midazolam (voor waarschuwingen betreffende parenteraal toegediende midazolam, zie rubriek 4.5), ergotaminederivaten: zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig toedienen met rifampicine (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum) mogen tijdens behandeling met nelfinavir niet worden gebruikt gezien de kans op verminderde plasmaconcentraties en een verminderd klinisch effect van nelfinavir (zie rubriek 4.5).
VIRACEPT dient niet gelijktijdig te worden toegediend met omeprazol vanwege een vermindering in de blootstelling aan nelfinavir en de actieve metaboliet M8.
Dit kan leiden tot een verlies van virologische respons en mogelijk tot resistentie tegen VIRACEPT (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten dienen erop gewezen te worden dat VIRACEPT de HIV-infectie niet geneest, dat ze nog steeds infecties of andere aandoeningen kunnen krijgen die samenhangen met de HIV-ziekte en dat niet is aangetoond dat VIRACEPT het risico van overdracht van de HIV-ziekte door seksueel contact of bloedcontaminatie vermindert.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële
22 infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Leverziekte:
De veiligheid en werkzaamheid van nelfinavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Het gebruik van nelfinavir bij patiënten met een milde leverstoornis is niet onderzocht.
In afwezigheid van dergelijke studies dient voorzichtigheid betracht te worden, omdat een verhoging in de nelfinafirwaarden en/of een stijging in leverenzymen op kan treden.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Nierinsufficiëntie:
Doordat nelfinavir sterk bindt aan plasma-eiwitten, is het niet waarschijnlijk dat het significant wordt verwijderd door middel van hemodialyse.
Daarom zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen of dosisaanpassingen nodig bij deze patiënten.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van VIRACEPT aan patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Combinatie met andere geneesmiddelen: voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer VIRACEPT samen wordt toegediend met geneesmiddelen die CYP3A4 induceren of remmen en/of substraten daarvan zijn; zulke combinaties kunnen een doseringsaanpassing vereisen (zie ook de rubrieken 4.3, 4.5 en 4.8).
De HMG(hydroxy-3-methyl-glutary -CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn metabool sterk afhankelijk van CYP3A4.
Als gevolg van een toegenomen kans op myopathie, waaronder rhabdomyolyse, wordt gelijktijdig gebruik van VIRACEPT met simvastatine of lovastatine daarom niet aanbevolen.
Voorzichtigheid dient ook te worden betracht, wanneer VIRACEPT gelijktijdig wordt gebruikt met atorvastatine, welke in mindere mate door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd.
In deze situatie dient een gereduceerde dosis atorvastatine te worden overwogen.
Wanneer behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Bijzondere voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer sildenafil wordt voorgeschreven aan patiënten die proteaseremmers, waaronder nelfinavir, gebruiken.
Het valt te verwachten dat gecombineerde toediening van een proteaseremmer en sildenafil de sildenafilconcentratie aanzienlijk verhoogt, wat kan leiden tot een toename van met sildenafil samenhangende bijwerkingen waaronder hypotensie, veranderingen in het gezichtsvermogen en priapisme (zie rubriek 4.5).
Krachtige inductoren van CYP3A (b.v. fenobarbital en carbamazepine) kunnen de plasma- concentraties van nelfinavir verlagen.
Artsen dienen het gebruik van alternatieven te overwegen wanneer een patiënt VIRACEPT gebruikt (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
De absorptie van nelfinavir kan verminderd zijn in situaties waarbij de pH van de maag verhoogd is, onafhankelijk van de oorzaak.
Wanneer nelfinavir gelijktijdig met omeprazol wordt toegediend kan dit leiden tot een verlies van virologische respons en daarom is gelijktijdig gebruik gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen wanneer nelfinavir wordt toegediend in combinatie met andere protonpompremmers (zie rubriek 4.5)
VIRACEPT kan de AUC van fenytoïne verlagen.
Daarom dienen de fenytoïne concentraties tijdens het gelijktijdig gebruik met VIRACEPT gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.5).
23 De methadon AUC kan verlaagd zijn wanneer het gelijktijdig met VIRACEPT wordt gebruikt.
Daarom kan, bij het gelijktijdig gebruik met VIRACEPT, voor de dosis van methadon een bijstelling naar boven vereist zijn (zie rubriek 4.5).
Orale anti-conceptiva:
Gelijktijdige toediening van VIRACEPT met het orale combinatie anti- conceptiemiddel dat norethindron en 17 α -ethinylestradiol bevat, resulteerde in een verlaging van de AUC van het anti-conceptie geneesmiddel.
Daarom dienen alternatieve anti-conceptiemaatregelen eveneens overwogen te worden (zie rubriek 4.5).
Diabetes mellitus en hyperglykemie:
Bij patiënten, die proteaseremmers kregen, is melding gemaakt van het beginnend optreden van diabetes mellitus, hyperglykemie of van exacerbatie van bestaande diabetes mellitus.
Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging in sommige gevallen gepaard met ketoacidose.
Veel patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, die eveneens de hyperglykemie zouden kunnen verklaren en waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Patiënten met hemofilie:
Er zijn meldingen van toegenomen bloeding, waaronder spontane hematomen van de huid en hemarthrosen, bij hemofilie-A en -B patiënten die behandeld worden met proteaseremmers.
Bij sommige patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven.
Bij meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw begonnen als de behandeling was gestopt.
Een causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.
Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten.
Op dit moment zijn de langetermijngevolgen hiervan onbekend.
De kennis van het mechanisme is onvolledig.
Het wordt mogelijk geacht dat er een verband bestaat tussen viscerale lipomatosis en proteaseremmers en lipo-atrofie en nucleoside analoge reverse transcriptase remmers (NRTIs).
Een hoger risico op lipodystrofie gaat gepaard met individuele factoren, zoals hogere leeftijd en met geneesmiddel gerelateerde factoren, zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en geassocieerde metabole verstoringen.
Klinisch lichamelijk onderzoek dient te bestaan uit de beoordeling op lichamelijke tekenen van de herverdeling van vet.
Het meten van nuchtere serumlipiden en bloedglucose dient overwogen te worden.
Lipidenafwijkingen dienen behandeld te worden zoals in de dagelijkse praktijk gangbaar is (zie rubriek 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Zie tabel 1 en tabel 2 voor interacties met nelfinavir met geselecteerde bestanddelen.
Tabel 1 voor invloed op de farmacokinetiek van het gelijktijdig toegediende bestanddeel, tabel 2 voor de impact van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van nelfinavir.
Nelfinavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door middel van de cytochroom P450 iso-enzymen CYP3A en CYP2C19 (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening van de volgende geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en die een smalle therapeutische breedte hebben is gecontraindiceerd (zie rubriek4.5 en hieronder): terfenadine, astemizol, cisapride, amiodaron, kinidine, ergotderivaten, pimozide, oraal midazolam en triazolam,.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen die CYP3A induceren of potentieel toxische geneesmiddelen die zelf gemetaboliseerd worden door CYP3A (zie rubriek 4.3 en hieronder).
Gebaseerd op in vitro-gegevens is het niet te verwachten dat nelfinavir andere cytochroom P450 isovormen remt bij concentraties binnen het therapeutisch bereik.
Andere antiretrovirale middelen:
Nucleoside Analoge Reverse Transcriptaseremmers (NRTI’ s):
Er zijn geen klinisch significante interacties waargenomen tussen nelfinavir en nucleoside-analoga (met name zidovudine plus lamivudine, stavudine en stavudine plus didanosine).
Momenteel zijn er
24 geen aanwijzingen voor een te kort schietende effectiviteit van zidovudine in het CZS, die in verband zouden kunnen worden gebracht met de bescheiden verlaging van de plasmaspiegels van zidovudine, wanneer het samen met nelfinavir wordt toegediend.
Aangezien het aanbeveling verdient om didanosine toe te dienen op een lege maag, moet VIRACEPT (met voedsel) één uur ná of meer dan 2 uur vóór didanosine worden toegediend.
Andere Proteaseremmers (PI’ s):
Ritonavir:
Er was geen significant verschil tussen de lage doses van ritonavir (100 of 200 mg tweemaal daags) voor wat betreft de effecten op de AUCs van nelfinavir en M8.
De klinische relevantie van deze combinatie is niet vastgesteld.
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Indinavir:
De veiligheid van deze combinatie is niet vastgesteld.
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Saquinavir zachte gelatine capsule:
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Amprenavir:
Wanneer nelfinavir in combinatie met amprenavir wordt toegediend is dosisaanpassing van geen van beide producten nodig.
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Non-nucleoside Analoge Reverse Transcriptaseremmers:
Efavirenz:
Een dosisaanpassing is niet nodig wanneer efavirenz samen met VIRACEPT wordt toegediend.
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Delavirdine:
De veiligheid van deze geneesmiddelencombinatie is niet vastgesteld en deze combinatie wordt niet aanbevolen.
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Nevirapine:
Een dosisaanpassing is niet nodig wanneer nevirapine samen met VIRACEPT wordt toegediend.
Metabole enzyminductoren: rifampicine vermindert de plasma-AUC van nelfinavir met 82% en het gelijktijdig gebruik van rifampicine met nelfinavir is gecontra-indiceerd (zie sectie 4.3).
Andere potente inductoren van CYP3A (bijv. fenobarbital, carbamazepine) kunnen ook de nelfinavirplasmaconcentraties verminderen.
Als de therapie met zulke geneesmiddelen nodig wordt geacht, moeten artsen alternatieven overwegen als een patiënt VIRACEPT gebruikt.
Rifabutine:
Als driemaal daags 750 mg of tweemaal daags 1250 mg nelfinavir en rifabutine gelijktijdig worden toegediend, is het noodzakelijk dat de dosering van rifabutine wordt gereduceerd tot éénmaal daags 150 mg.
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Fenytoïne:
Gelijktijdige toediening van tweemaal daags 1250 mg nelfinavir en éénmaal daags 300 mg fenytoïne veranderde de concentratie van nelfinavir niet.
De AUC-waarden van fenytoïne en vrij fenytoïne waren echter met respectievelijk 29% en 28% verlaagd bij gelijktijdige toediening van nelfinavir.
Dosisaanpassing van nelfinavir wordt niet aanbevolen.
De fenytoïneconcentraties dienen gecontroleerd te worden tijdens gelijktijdig gebruik van nelfinavir.
Sint-janskruid (Hypericum perforatum):
Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de plasmaspiegels van nelfinavir afnemen.
Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporteiwitten door het sint-janskruid.
Kruidenpreparaten met sint-janskruid dienen niet gelijktijdig met VIRACEPT te worden gebruikt.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van sint-janskruid en controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de nelfinavirspiegel.
Nelfinavirspiegels kunnen stijgen na het staken van sint-janskruid en mogelijk moet de dosis VIRACEPT worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot minstens 2 weken na staken van de behandeling aanhouden (zie rubriek 4.3).
25 Metabole enzymremmers: gelijktijdige toediening van nelfinavir en een sterke CYP3A-remmer, ketoconazol, resulteerde in een 35% toename van de nelfinavirplasma-AUC.
Deze verandering wordt niet als klinisch significant beschouwd en er is geen dosisaanpassing nodig wanneer ketoconazol samen met VIRACEPT wordt toegediend.
Gebaseerd op de metabole profielen wordt geen klinisch relevante geneesmiddeleninteractie verwacht met andere specifieke CYP3A-remmers (bijv. fluconazol, itraconazol, claritromycine, erytromycine); de mogelijkheid kan echter niet worden uitgesloten.
Het kan verwacht worden dat gelijktijdige toediening van nelfinavir met remmers van CYP2C19 (b.v. fluconazol, fluoxetine, paroxetine, lansoprazol, imipramine, amitriptyline en diazepam) de omzetting van nelfinavir naar zijn voornaamste actieve metaboliet M8 (tert-butyl hydroxynelfinavir) vermindert en dat tegelijkertijd de nelfinavirplasmaspiegels toenemen (zie rubriek 5.2).
Uit beperkte gegevens uit klinisch onderzoek bij patiënten die één of meer van deze geneesmiddelen samen met nelfinavir kregen, bleek dat een klinisch significant effect op de veiligheid en werkzaamheid niet verwacht wordt.
Een dergelijk effect kan echter niet worden uitgesloten.
Omeprazol:
Gelijktijdige toediening van omeprazol (tweemaal daags 20 mg) en Viracept (1250 mg tweemaal daags) gedurende 4 dagen aan 19 gezonde vrijwilligers resulteerde in een afname van gemiddelde nelfinavir AUC met 36%, van gemiddelde nelfinavir Cmax met 37% en van gemiddelde nelfinavir Cmin met 39%.
De gemiddelde M8 AUC daalde met 92%, de gemiddelde M8 Cmax met 89% en de gemiddelde M8 Cmin met 75%.
Daarom mag omeprazol niet gelijktijdig met VIRACEPT gebruikt worden (zie rubriek 4.3).
De absorptie van nelfinavir kan verminderd zijn onder omstandigheden waarbij de maag-pH verhoogd is.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van VIRACEPT met protonpompremmers niet aanbevolen, (zie rubriek 4.4) met uitzondering van omeprazol, omdat omeprazol gecontraïndiceerd is (zie rubriek 4.3)
HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 voor hun metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, daarvan wordt verwacht dat zij aanzienlijk toegenomen plasmaconcentraties hebben, wanneer ze gelijktijdig worden gebruikt met VIRACEPT.
Zie tabel 1 en 2 voor meer informatie.
Aangezien toegenomen concentraties van HMG-CoA reductaseremmers myopathie, waaronder rhabdomyolyse, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met VIRACEPT niet aanbevolen.
Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor het metabolisme.
Gelijktijdige toediening van nelfinavir 1250 mg tweemaal daags en atorvastatine 10 mg eenmaal daags deed de AUC van atorvastatine met 74% toenemen.
De laagst mogelijke dosis van atorvastatine dient te worden toegediend, indien het samen met VIRACEPT wordt gebruikt.
Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4 en interacties worden niet verwacht met proteaseremmers.
Wanneer behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen.
Methadon:
Gelijktijdige toediening van tweemaal daags 1250 mg nelfinavir en éénmaal daags 80 +/- 21 mg methadon aan HIV-negatieve chronische methadongebruikers leidde tot een afname van 47% van de methadon-AUC.
Geen van de personen ondervond ontwenningsverschijnselen in deze studie.
Men zou echter kunnen verwachten dat, ten gevolge van de farmacokinetische veranderingen, bij sommige patiënten die deze geneesmiddelencombinatie krijgen, ontwenningsverschijnselen kunnen optreden en een opwaartse aanpassing van de dosering van methadon vereist kan zijn.
Andere mogelijke interacties (zie ook rubriek 4.3): nelfinavir verhoogt terfenadine plasmaconcentraties; derhalve dient VIRACEPT niet gelijktijdig te worden toegediend met terfenadine, met het oog op mogelijke ernstige en/of levensbedreigende hartaritmieën.
Aangezien met astemizol en cisapride vergelijkbare interacties te verwachten zijn, dient VIRACEPT ook niet gelijktijdig met deze geneesmiddelen toegediend te worden.
Midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4.
Gelijktijdige toediening met VIRACEPT kan een grote verhoging van de concentratie van deze benzodiazepine veroorzaken.
Er is geen geneesmiddelinteractieonderzoek met benzodiazepines voor gelijktijdige toediening met Viracept uitgevoerd.
Gebaseerd op de gegevens voor andere CYP3A4-remmers, wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant
26 hoger zijn wanneer midazolam oraal wordt gegeven.
Daarom dient VIRACEPT niet gelijktijdig te worden toegediend met oraal toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), terwijl voorzichtigheid in acht dient te worden genomen bij de gelijktijdige toediening van VIRACEPT en parenteraal midazolam.
Gegevens over gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijke 3- tot 4-voudige verhoging van de midazolamplasmaspiegel.
Als VIRACEPT gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam dient dit op een intensive care- afdeling of in een vergelijkbare omgeving plaats te vinden, waarbij nauwgezette klinische bewaking en geschikte medische behandeling van ademhalingsdepressie en/of verlengde sedatie gegarandeerd is.
Aanpassing van de dosis midazolam dient in overweging te worden genomen, vooral wanneer meer dan één enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend.
Gelijktijdige toediening van nelfinavir met een van de middelen amiodaron, kinidine, pimozide of ergotaminederivaten is eveneens gecontra-indiceerd.
Van andere stoffen, die substraten zijn voor CYP3A (bijv. calciumkanaalblokkeerders, waaronder bepridil, immunosuppressiva, waaronder tacrolimus en ciclosporine en sildenafil), kunnen de plasmaconcentraties verhoogd worden als zij gelijktijdig toegediend worden met VIRACEPT; derhalve dienen patiënten onder controle te blijven in verband met toxische effecten die met zulke geneesmiddelen samenhangen.
Orale contraceptiva: toediening van 750 mg nelfinavir driemaal daags en een oraal combinatie-contraceptivum met 0,4 mg norethisteron en 35 μ g 17 α -ethinylestradiol gedurende 7 dagen resulteerde in een afname met 47% van de plasma-AUC van ethinylestradiol en een afname met 18% van de plasma-AUC van norethisteron.
Alternatieve contraceptiemaatregelen moeten in overweging genomen worden.
Tabel 1:
Geneesmiddelinteracties:
Veranderingen in farmacokinetische parameters voor gelijktijdig toegediende geneesmiddelen in aanwezigheid van nelfinavir.
Gelijktijdig toegediend
Nelfinavir Dosering
% Verandering in farmacokinetische parameters voor gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
geneesmiddel, Dosering Andere Proteaseremmers (PIs)
AUC
Cmax
Cmin
Opmerking
Ritonavir 500 mg 750 mg enkele dosering driemaal daags X6 doseringen
â
Indinavir 800 mg 750 mg enkele dosering driemaal daags X 7 days
â 51%
â
C
trough na De veiligheid van 8 uur combinatie van â 500% indinavir + nelfinavir is niet aangetoond
Saquinavir zachte 750 mg TID genatine capsule X 4 dagen 1200 mg enkele dosering
â 392%
Amprenavir 750 mg 800 mg tweemaal driemaal daags daags
â
â 189% Geen aanpassing van de dosering nodig voor beide producten
Niet-nucleoside Analoge Reverse Transcriptase Remmers (NNRTIs) Efavirenz 600 mg 750 mg QD driemaal daags
â
Geen aanpassing van de dosering nodig
27
Gelijktijdig toegediend
Nelfinavir Dosering
% Verandering in farmacokinetische parameters voor gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
geneesmiddel, Dosering Delavirdine 400 mg driemaal daags Nevirapine
750 mg driemaal daags
â 31%
Veiligheid van combinatie niet aangetoond; combinatie niet aanbevolen.
Zie tekst.
Metabole enzyminductoren Rifabutin 300 mg 750 mg QD driemaal daags
â 207%
Verlaging van rifabutine dosering naar 150 mg OD is nodig als nelfinafir 750 mg driemaal daags of 1250 mg tweemaal daags en rifabutin
Rifabutin 150 mg 750 mg QD * * * driemaal daags HMG-CoA reductatseremmersâ
â 83%
gelijktijdig worden toegediend
Simvastatine 20 mg QDâ
1250 mg tweemaal daags
â 506%
Zie de tekst over HMG-CoA reductase remmers.
Combinatie van simvastatine en nelfinavir wordt niet aanbevolen.
Wanneer gebruikt met
Atorvastatin 10 mg QDâ
1250 mg BID
â 74%
nelfinavir, wordt de laagste dosering atorvastatine toegediend.
Als behandeling met HMG-CoA reductase remmers is geïndiceerd in combinatie met nelfinavir, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen.
â Geeft toename weer, â Geeft afname weer, â geeft minimale verandering weer (< 10%).
Tabel 2:
Geneesmiddelinteracties:
Veranderingen in farmacokinetische parameters voor nelfinavir in aanwezigheid van het gelijktijkdig toegediende geneesmiddel
Gelijktijdig toegediend
Nelfinavir Dosering
% Verandering in Farmacokinetische Parameters voor Nelfinavir
geneesmiddel, Dosering Andere Proteaseremmer (PIs)
AUC
Anders/Opmerking
Ritonavir 500 mg
Enkele dosering
â 152%
Eliminatiehalfwaardetijd â 156%
tweemaal daags 750 mg X 3 doses Ritonavir 100 of 1250 mg 200 mg tweemaal dags
â 20%
AUC van M8 metaboliet * â 74%
tweemaal daags (toediening in de ochtend)
Zie rubriek.
5.2 betreffende het vormen en de verdere metabolisatie van M8.
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet aangetoond.
Ritonavir 100 of 1250 mg BID 200 mg (toediening in tweemaal daags de avond)
â 39%
AUC van M8 metaboliet * â 86% Zie rubriek.
5.2 betreffende het vormen en de verdere metabolisatie van M8.
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet aangetoond.
Indinavir 750 mg enkele 800 mg Q8H X dosering 7 dagen
â 83%
Eliminatiehalfwaardetijd â 22% De veiligheid van de combinatie is niet aangetoond
28
Gelijktijdig toegediend
Nelfinavir Dosering
% Verandering in Farmacokinetische Parameters voor Nelfinavir
geneesmiddel, Dosering Saquinavir 1200 mg driemaal daags
750 mg enkele dosering
â
30%
Amprenavir
750 mg
â
Geen aanpassing van de dosering nodig voor
800 mg driemaal driemaal daags daags Niet-nucleoside Analoge Reverse Transcriptase Remmers (NNRTIs)
beide producten
Efavirenz 600 mg QD
750 mg driemaal daags
â 20%
Geen aanpassing van de dosering nodig
Delavirdine
750 mg
â 107%
Veiligheid niet aangetoond;
400 mg driemaal driemaal daags daags
combinatie
niet aanbevolen.
Nevirapine Metabole enzyminductoren
See text
Rifabutin 300 mg QD
750 mg driemaal daags
â
32%
Verlaging van rifabutine dosering naar 150 mg OD is nodig als nelfinafir 750 mg driemaal
Rifabutin 150 mg QD Rifabutin 150 mg QD
750 mg driemaal daags 1250 mg tweemaal daags
â
23% â
daags of 1250 mg tweemaal daags en rifabutin gelijktijdig worden toegediend
â Geeft toename weer, â Geeft afname weer, â geeft minimale verandering weer (< 10%).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen aan behandeling gerelateerde bijwerkingen waargenomen tijdens de toxiciteitsonderzoeken betreffende de voortplanting bij ratten met doseringen die een systemische blootstelling opleverden die vergelijkbaar is met die van de klinische dosis.
Klinische ervaring met zwangere vrouwen is beperkt.
VIRACEPT mag slechts tijdens de zwangerschap worden gebruikt, indien het verwachte voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen met HIV-infectie hun baby’ s onder geen voorwaarde borstvoeding geven, om zo het overbrengen van HIV te voorkomen.
Onderzoek met zogende ratten wijst uit dat nelfinavir uitgescheiden wordt in moedermelk.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over nelfinavir uitscheiding in de moedermelk bij de mens.
Moeders moeten worden geïnstrueerd met de borstvoeding te stoppen als zij VIRACEPT krijgen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
VIRACEPT heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van de VIRACEPT 250 mg tablet werd in gecontroleerde klinische onderzoeken met meer dan 1300 patiënten onderzocht.
De meerderheid van de patiënten in deze onderzoeken kregen ofwel een dosis van 750 mg driemaal daags alleen of in combinatie met nucleoside-analoga, ofwel een dosis van 1250 mg tweemaal daags in combinatie met nucleoside analoga.
De meest gemelde bijwerkingen met minimaal een mogelijke relatie met nelfinavir, waren: diarree, misselijkheid en uitslag.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken met nelfinavir
29 De in klinisch onderzoek gevonden bijwerkingen zijn samengevat in Tabel 3.
De lijst omvat ook gemarkeerde laboratoriumafwijkingen die met nelfinavir zijn waargenomen (bij 48 weken).
Tabel 3:
Aantal bijwerkingen en gemarkeerde laboratoriumafwijkingen uit fase II en fase III studies.
(Zeer vaak (≥ 10%); vaak (≥ 1% en < 10%)) Lichaamssysteem Frequentie van reactie
Bijwerkingen
Gastrointestinale aandoeningen
Mate van ernst 3 & 4
Alle maten van ernst
Zeer vaak Vaak Huid- en onderhuidaandoeningen
Diarree Misselijkheid, flatulentie,
Vaak Onderzoeken
Huiduitslag
Vaak
Verhoogde alanine aminotransferase, verhoogde aspartaat aminotransferase, neutropenie, verhoging in bloed creatinine fosfokinase, afname in aantal neutrofielen
Kinderen en neonaten Een totaal van ongeveer 400 patiënten kreeg nelfinavir toegediend in studies voor pediatrische behandeling (studies 524, 556, PATCG 377/725, en PENTA-7) gedurende meer dan 96 weken.
Het bijwerkingsprofiel dat werd gezien tijdens pedriatische klinische studies was gelijk aan die voor volwassenen.
Diarree was de meest gemelde bijwerking bij kinderen.
Neutropenie/leukopenie was de meest waargenomen laboratoriumafwijking.
Tijdens deze onderzoeken is bij minder dan 13% van de patiënten de behandeling gestaakt als gevolg van bijwerkingen.
Post-marketing ervaring met nelfinavir Ernstige en niet-ernstige bijwerkingen uit post-marketing spontane meldingen (als nelfinavir was genomen als enige proteaseremmer of in combinatie met een andere antiretrovirale therapie), niet eerder gemeld in rubriek 4.8, waarvoor een causaal verband met nelfinavir niet uitgesloten kan worden, zijn hieronder samengevat.
Doordat deze informatie afkomstig is uit het systeem voor spontane meldingen, is de frequentie van de bijwerkingen niet bevestigd.
Immuunsysteemaandoeningen:
Soms (≥ 0,1% - ≤ 1%): overgevoeligheidsreacties, waaronder bronchospasmen, koorts, pruritus, gezichtsoedeem en uitslag (maculopapulair of bulleus).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zelden (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): nieuwe gevallen van diabetes mellitus of exacerbatie van bestaande diabetes mellitus.
Zelden – zeer zelden (≥ 0.01% - ≤ 1%):
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten, waaronder verlies van subcutaan perifeer en gezichtsvet, toename in het intra-abdominale en viscerale vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Bloedvataandoeningen:
Zelden (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): verhoging van het aantal spontane bloedingen bij hemofiliepatiënten.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zelden (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): opgezette buik Soms (≥ 0,1% - ≤ 1%): braken, pancreatitis/verhoogd amylase.
30 Lever-en galaandoeningen:
Zelden (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): hepatitis, abnormale leverenzymen en geelzucht wanneer nelfinavir gelijktijdig met andere antiretrovirale middelen wordt gebruikt.
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer zelden (≤ 0,01%), inclusief incidentele meldingen:
Erythema multiforme.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): verhoogde CPK, myalgie, myositis en rhabdomyolyse zijn gemeld met proteaseremmers, vooral in combinatie met nucleoside-analoga.
Pediatrische populatie:
Additionele bijwerkingen die na marketing zijn gemeld, zijn hieronder weergegeven.
Omdat deze data afkomstig zijn uit het systeem voor spontane meldingen, is de frequentie van bijwerkingen onbekend; hypertriglyceridemie, anemie, verhoging in bloedlactose en pneumonie.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij de mens met VIRACEPT is beperkt.
Er is geen specifiek antidotum voor een overdosering met nelfinavir.
Indien aangewezen, moet door middel van braken of maagspoelen het nog niet geabsorbeerde nelfinavir worden geëlimineerd.
Toediening van geactiveerd kool kan ook worden gebruikt om te helpen bij het verwijderen van het nog niet geabsorbeerde nelfinavir.
Aangezien nelfinavir zeer sterk aan proteïnen gebonden is, zal dialyse het waarschijnlijk niet in aanzienlijke mate uit het bloed verwijderen.
Overdosering van nelfinavir kan theoretisch in verband gebracht worden met verlenging van het QT-interval van het ECG (zie rubriek 5.3).
Daarom is controle, bij patiënten die overgedoseerd zijn, gerechtvaardigd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC-code:
J05A E04.
Werkingsmechanisme:
HIV-protease is een enzym dat noodzakelijk is bij de proteolytische splitsing van de virale voorloperpolyproteïnen, tot de afzonderlijke eiwitten die gevonden worden bij het infectieuze HIV.
De splitsing van deze virale polyproteïnen is van essentieel belang voor de ontwikkeling van het infectieuze virus.
Nelfinavir bindt reversibel aan de actieve zijde van het HIV-protease en voorkomt de splitsing van de polyproteïnen, wat resulteert in de vorming van onrijpe niet-infectieuze virale partikels.
Antivirale activiteit in vitro: de antivirale activiteit van nelfinavir in vitro is zowel bij acute als bij chronische HIV-infecties aangetoond in lymfoblastoïde cellijnen, perifere bloedlymfocyten en
31 monocyten/macrofagen.
Nelfinavir is werkzaam bevonden tegen een breed spectrum van laboratoriumstammen en klinische isolaten van de HIV-1 en de HIV-2-stam ROD.
De EC95 (95% effectieve concentratie) van nelfinavir was tussen 7 en 111 nM (gemiddelde waarde 58 nM).
Het is aangetoond dat nelfinavir additief tot synergistisch werkt tegen HIV wanneer het gebruikt wordt in combinatie met de reverse transcriptaseremmers zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) en stavudine (d4T) zonder verhoogde cytotoxiciteit.
Geneesmiddelresistentie:
HIV-isolaten met verminderde gevoeligheid voor nelfinavir zijn in vitro geselecteerd.
HIV isolaten uit geselecteerde patiënten die behandeld werden met nelfinavir alleen of in combinatie met reverse transcriptaseremmers werden over een periode van 2 tot 82 weken in klinische onderzoeken gecontroleerd op fenotypische (n=19) en genotypische (n=195, waarvan 157 te beoordelen) veranderingen.
Bij > 10% van de patiënten met te beoordelen isolaten werden één of meer virale protease mutaties op aminozuurposities 30,35,36,46,71,77 en 88 waargenomen.
Van 19 patiënten voor wie op klinische isolaten zowel de fenotypische als genotypische analyse uitgevoerd werd, vertoonden 9 patiëntenisolaten in vitro verminderde gevoeligheid (5- tot 93-voudige) voor nelfinavir.
Isolaten van alle 9 patiënten hadden één of meer mutaties in het virale proteasegen.
Aminozuurpositie 30 bleek de meest voorkomende mutatieplaats te zijn.
De totale incidentie van de D30N mutatie in het virale protease van te beoordelen isolaten (n=157) afkomstig van patiënten die nelfinavir monotherapie of nelfinavir in combinatie met zidovudine en lamivudine of stavudine kregen, was 54,8%.
De totale incidentie van andere mutaties geassocieerd met primaire proteaseremmer resistentie was 9,6% voor de L90M substitutie, terwijl substituties op 48, 82 en 84 niet werden waargenomen.
Kruisresistentie:
HIV-isolaten verkregen van 5 patiënten tijdens behandeling met nelfinavir vertoonden een 5- tot 93-voudige vermindering in nelfinavir gevoeligheid in vitro wanneer dit vergeleken werd met bijbehorende baseline isolaten maar vertoonde geen overeenkomstige vermindering in gevoeligheid voor indinavir, ritonavir, saquinavir of amprenavir in vitro.Volgend op ritonavirbehandeling, daarentegen, vertoonden 6 van de 7 klinische isolaten met verminderde ritonavir gevoeligheid (8- tot 113- voudig) in vitro ook een verminderde in vitro gevoeligheid voor nelfinavir (5- tot 40-voudig) in vergelijking met baseline.
Een HIV-isolaat verkregen van een patiënt die saquinavir therapie kreeg, vertoonde verminderde gevoeligheid voor saquinavir (7-voudig) maar vertoonde geen overeenkomstige vermindering in gevoeligheid voor nelfinavir.
Kruisresistentie tussen nelfinavir en reverse transcriptaseremmers is onwaarschijnlijk omdat verschillende enzymtargets betrokken zijn.
Klinische isolaten (n=5) met verminderde gevoeligheid voor zidovudine, lamivudine of nevirapine blijven in vitro volledig gevoelig voor nelfinavir.
Klinische farmacodynamische gegevens: het is gedocumenteerd dat behandeling met nelfinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen de “ viral load” vermindert en het aantal CD4- cellen verhoogt bij HIV-1 seropositieve patiënten.
Een daling van HIV-RNA was minder uitgesproken en van kortere duur bij nelfinavir monotherapie.
De effecten van nelfinavir (alleen of gecombineerd met andere antiretrovirale middelen) op biologische “ markers” van de ziekteactiviteit, het aantal CD4- cellen en het virale RNA, werden geëvalueerd in verscheidene onderzoeken met HIV-1 geïnfecteerde patiënten.
De effectiviteit van de tweemaal daagse therapie versus de driemaal daagse therapie met VIRACEPT 250 mg tabletten is voornamelijk in patiënten die naïef waren voor proteaseremmers onderzocht.
In een gerandomiseerde open-label studie bij patiënten die naïef waren voor proteaseremmers en die ook stavudine (30-40 mg tweemaal daags) en lamivudine (150 mg tweemaal daags) kregen, werd de HIV RNA suppressie bereikt met nelfinavir 1250 mg tweemaal daags vergeleken met de HIV RNA suppressie bereikt met nelfinavir 750 mg driemaal daags.
32 Gedeelte van de patiënten die een HIV RNA beneden de grens van kwantificatie (gevoelige en ultragevoelige assays) hadden in week 48 Assay
Analyse
Viracept tweemaal daags (%)
Viracept driemaal daags (%)
95% BHI
Waargenomen data
135/164 (82%)
146/169 (86%)
(-12, +4)
Gevoelig
LOCF ITT (NC = F) Waargenomen data
145/200 (73%) 135/200 (68%) 114/164 (70%)
161/206 (78%) 146/206 (71%) 125/169 (74%)
(-14, +3) (-12, +6) (-14, +5)
Ultragevoelig
LOCF ITT (NC = F)
121/200 (61%) 114/200 (57%)
136/206 (66%) 125/206 (61%)
(-15, +4) (-13, +6)
LOCF= Last observation carried forward ITT = Intention to Treat NC = F: non-completers = failures
Het tweemaal daagse schema leverde statistisch significante hogere piekplasmaspiegels in vergelijking met het driemaal daagse schema.
In andere farmacokinetische parameters werden kleine niet- statistisch significante verschillen waargenomen maar er was geen trend die een voorkeur voor één van beide schema’ s aangaf.
Hoewel bij een voornamelijk antiretrovirale naïeve patiëntenpopulatie in studie 542 geen statistisch significante verschillen in de werkzaamheid tussen de beide schema’ s werden waargenomen, is de significantie van deze bevindingen voor patiënten die eerder antiretrovirale middelen hebben gebruikt, onbekend.
In een onderzoek met 297 HIV-1 seropositieve patiënten, die zidovudine en lamivudine plus nelfinavir (in 2 verschillende doses) of alleen zidovudine en lamivudine kregen, was het gemiddelde aantal CD4-cellen bij aanvang van de studie 288 cellen/mm3 en het gemiddelde plasma HIV-RNA was bij aanvang van de studie 5,21 log10 kopieën/ml (160.394 kopieën/ml).
Na 24 weken was de gemiddelde daling in het plasma HIV-RNA, bij gebruik van de PCR-test (< 400 kopieën/ml) 2,33 log10 bij de patiënten, die de combinatietherapie met nelfinavir 750 mg driemaal daags kregen, vergeleken met 1,34 log10 bij patiënten, die alleen zidovudine en lamivudine kregen.
Na 24 weken waren de percentages van de patiënten, bij wie de plasma HIV-RNA spiegels waren gedaald tot onder de detectiegrens van de test (< 400 kopieën/ml), respectievelijk 81% en 8% voor de groepen, behandeld met nelfinavir 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine of alleen zidovudine en lamivudine.
De gemiddelde aantallen CD4-cellen waren na 24 weken respectievelijk met 150 en 95 cellen/mm3 toegenomen bij de groepen, behandeld met nelfinavir 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine of alleen zidovudine en lamivudine.
Na 48 weken bleven ongeveer 75% van de patiënten, behandeld met nelfinavir 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine, onder de detectiegrens van de test (< 400 kopieën/ml); bij deze groep was de gemiddelde toename van het aantal CD4-cellen na 48 weken 198 cellen/mm3.
Er werden geen belangrijke verschillen in veiligheid of verdraagbaarheid waargenomen tussen de tweemaal daagse en driemaal daagse doseringsgroepen.
Hetzelfde gedeelte van de patiënten in iedere arm ondervond bijwerkingen van om het even welke intensiteit en ongeacht de relatie tot de studiemedicatie.
De plasmaspiegels van bepaalde HIV-1 proteaseremmers die voornamelijk door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, kunnen verhoogd worden door gelijktijdig gebruik van een lage dosis ritonavir, welke dit metabolisme inhibeert.
Voor verschillende proteaseremmers, waarop deze interactie van toepassing is, vereisen de behandelschema’ s gelijktijdige inname van een lage dosis ritonavir (‘ boosting’) om de plasmaspiegels te verhogen en het antivirale effect te optimaliseren.
Plasmaspiegels van nelfinavir, dat voornamelijk door CYP2C19 en slechts gedeeltelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, worden niet sterk verhoogd door gelijktijdig gebruik van ritonavir.
Daarom lijkt gelijktijdige inname van nelfinavir met een lage dosis ritonavir geen voordeel op te leveren.
Twee studies vergeleken de veiligheid en effectiviteit van nelfinavir (ongeboost) met ritonavir gebooste proteaseremmers, elk in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Studie M98-863 is een gerandomiseerde, dubbel blinde studie met 653 antiretroviraal-naïve patiënten met als doel het vergelijken van lopinavir/ritonavir (400/100 mg tweemaal daags, n=326) met nelfinavir (750 mg driemaal daags, n=327), elk in combinatie met lamivudine (150 mg tweemaal
33 daags) en stavudine (40 mg tweemaal daags).
De mediane baselinewaarde van het HIV-1 RNA bedroeg 4,98 log10 kopieën/ml en 5,01 log10 kopieën/ml in respectievelijk de met nelfinavir en lopinavir/ritonavir behandelde groepen.
De mediane baselinewaarde van de hoeveelheid CD4-cellen bedroeg 232 cellen/mm3 in beide groepen.
In week 48 had 63% van de met nelfinavir behandelde patiënten en 75% van de met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten een HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml, terwijl 52% van de met nelfinavir behandelde patiënten en 67% van de met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten een HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml hadden (intent-to-treat, missen = falen).
In week 48 bedroeg de gemiddelde toename van de hoeveelheid CD4-cellen vanaf baseline 195 cellen/mm3 en 207 cellen/mm3 bij respectievelijk de nelfinavir en lopinavir/ritonavir groepen.
Na 48 weken behandelen had een statistisch significant groter deel van de patiënten in de lopinavir/ritonavir arm een HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml vergeleken met de nelfinavir arm.
Studie APV3002 is een gerandomiseerde, open-label studie met 649 antiretrovirale behandeling-naïve patiënten met een vergevorderd ziektebeeld, met als doel het vergelijken van fosamprenavir/ritonavir (1400 mg/200 mg eenmaal daags, n=322) met nelfinavir (1250 mg tweemaal daags, n=327), elk in combinatie met lamivudine (150 mg tweemaal daags) en abacavir (300 mg tweemaal daags).
De mediane baselinewaarde van het HIV-1 RNA bedroeg 4,8 log10 kopieën/ml in beide behandelgroepen.
De mediane baselinewaarden van CD4-cellen bedroeg 177 x106 en 166 x106 cellen/l voor respectievelijk de nelfinavir en fosamprenavir/ritonavir groepen.
In week 48 werd non-inferioriteit aangetoond bij 68% van de met nelfinavir behandelde patiënten en 69% van de met fosamprenavir/ritonavir behandelde patiënten, die een plasma HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml hadden, terwijl 53% van de met nelfinavir behandelde patiënten en 55% van de fosamprenavir/ritonavir behandelde patiënten een HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml had (intent-to-treat, terugval/onderbreking = falen).
De mediane toename vanaf de baselinewaarde in het aantal CD4-cellen na 48 weken bedroeg 207 cellen/mm3 en 203 cellen/mm3 in respectievelijk de neflinavir en fosamprenavir/ritonavir groepen.
Het virologisch falen was groter in de nelfinavir groep (17%) dan in de fosamprenavir/ritonavir groep (7%).
NRTI resistentie voortkomend uit de behandeling trad significant minder frequent op met fosamprenavir/ritonavir dan met nelfinavir (13% versus 57%; p < 0,001).
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetische gegevens van nelfinavir zijn bij gezonde vrijwilligers en patiënten met HIV-infectie onderzocht.
Er zijn geen wezenlijke verschillen tussen gezonde vrijwilligers en patiënten met HIV-infectie waargenomen.
Absorptie: na enkelvoudige of meervoudige orale doseringen van 500 tot 750 mg (twee tot drie tabletten van 250 mg) met voedsel werden de piekplasmasconcentraties van nelfinavir over het algemeen in 2 tot 4 uur bereikt.
Na meervoudige doseringen van 750 mg elke 8 uur gedurende 28 dagen (steady-state) waren piekplasmaconcentraties (Cmax) gemiddeld 3-4 µg/ml en de plasmaconcentraties voorafgaand aan de volgende dosis (dalspiegel) 1-3 µg/ml.
Er werd in verhouding tot de dosering een grotere toename van nelfinavirplasmaconcentraties waargenomen na enkelvoudige doseringen; dit werd echter niet waargenomen na meervoudige doseringen.
In een farmacokinetische studie bij HIV-positieve patiënten werden meervoudige doses van 1250 mg tweemaal daags vergeleken met meervoudige doses van 750 mg driemaal daags gedurende 28 dagen.
Patiënten die VIRACEPT tweemaal daags kregen (n=10) bereikten een Cmax-waarde voor nelfinavir van 4,0 ± 0,8 μ g/ml en dalconcentraties in de morgen en avond van respectievelijk 2,2 ± 1,3 μ g/ml en 0,7 ± 0,4 μ g/ml.
Patiënten die VIRACEPT driemaal daags kregen (n=11) bereikten een piekplasmaspiegel (Cmax) van 3,0 ± 1,6 μ g/ml en dalconcentraties in de morgen en avond van respectievelijk 1,4 ± 0,6 μ g/ml en 1,0 ± 0,5 μ g/ml.
Het verschil tussen dalconcentraties in de morgen en de middag of avond voor de driemaal daagse en tweemaal daagse doseringen werd ook waargenomen bij gezonde vrijwilligers die doses kregen met tussenpozen van precies 8 of 12 uur.
De farmacokinetiek van nelfinavir is vergelijkbaar bij twee- of driemaal daagse toediening.
De nelfinavir AUC0-24 was 52,8 ± 15,7 μ g·h/ml (n=10) bij patiënten met 1250 mg tweemaal daagse dosering en 43,6 ± 17,8 μ g·h/ml (n=11) bij patiënten met 750 mg driemaal daagse dosering.
De dalspiegels blijven tenminste twintigmaal groter dan de gemiddelde IC95 over het gehele
34 doseringsinterval voor beide schema’ s.
De klinische relevantie om in vitro metingen van geneesmiddelpotentie te relateren aan klinisch uitkomst is niet vastgesteld.
Er werd een grotere dan dosisevenredige toename van nelfinavirplasmaspiegels waargenomen na enkelvoudige doseringen.
Dit werd echter niet waargenomen na meervoudige doseringen.
De absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld.
Effect van voedsel op de gastro-intestinale absorptie: maximale plasmaconcentraties en oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd curve waren steeds 2 tot 3 keer hoger na voedselopname vergeleken met een nuchtere toestand.
De toegenomen plasmaconcentraties in combinatie met voedsel waren onafhankelijk van de hoeveelheid vet in de maaltijden.
Het effect van de inhoud van de maaltijd op de nelfinavirblootstelling werd onderzocht in een studie waarin de 250 mg filmomhulde tabletten formulering werd gebruikt.
Steady state nelfinavir AUC en Cmax waren respectievelijk slechts 15 en 20% hoger wanneer doses werden genomen volgend op een 800 kcal/50% vette maaltijd of volgend op een lichte maaltijd (350 kcal/33% vet).
Dit suggereert dat de inhoud van de maaltijd minder effect op de nelfinavir-blootstellingen heeft tijdens meervoudige doseringen dan verwacht zou worden op basis van gegevens uit studies met enkelvoudige doseringen.
Distributie: zowel bij dieren als bij de mens waren de geschatte verdelingsvolumes (2-7 l/kg) groter dan totale hoeveelheid lichaamsvocht, wat suggereert dat nelfinavir uitgebreid doordringt in weefsels.
Ofschoon er geen humane onderzoeken zijn uitgevoerd, is er in onderzoeken met een enkele dosis 14 C-nelfinavir van 50 mg/kg bij ratten aangetoond dat concentraties in de hersenen lager waren dan in andere weefsels, maar zij overschreden de in vitro EC95 voor de antivirale werking.
Nelfinavir is in het serum sterk eiwitgebonden (≥ 98%).
Metabolisme: na een enkele orale dosis 14C-nelfinavir van 750 mg bestaat 82-86% van de totale radioactiviteit in het plasma uit onveranderd nelfinavir.
In vitro, zijn meerdere cytochroom P-450- isovormen, waaronder CYP3A, CYP2C19/C9 en CYP2D6, verantwoordelijk voor het metabolisme van nelfinavir.
Er werden één belangrijke en verscheidene minder belangrijke oxidatieve metabolieten in het plasma gevonden.
De belangrijkste oxidatieve metaboliet M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir) heeft in vitro een antivirale werking die overeenkomt met die van het oorspronkelijk geneesmiddel en de vorming hiervan wordt gekatalyseerd door het polymorfe cytochroom CYP3A4.
De verdere afbraak van M8 lijkt te worden gekatalyseerd door CYP3A4.
Bij personen met normale CYP2C19-activiteit zijn de plasmaspiegels van deze metaboliet bij benadering 25% van de totale aan nelfinavir gerelateerde plasmaconcentratie.
Het ligt in de lijn der verwachting dat bij een slecht metabolisme door CYP2C19 of bij patiënten die gelijktijdig sterke CYP2C19-remmers kregen (zie rubriek 4.5) de nelfinavirplasmaspiegels verhoogd zijn terwijl de spiegels van tert-butyl hydroxy nelfinavir verwaarloosbaar of niet meetbaar zijn.
Beperkte klinische gegevens suggereren dat patiënten met bijzonder lage of niet meetbare plasmaspiegels van de metaboliet en verhoogde nelfinavirspiegels geen verminderde virologische respons of een ander veiligheidsprofiel vertonen in vergelijking met de gehele studiepopulatie.
Uitscheiding: schattingen met betrekking tot de klaring na orale toediening van een enkelvoudige dosering (24-33 l/uur) en meervoudige doseringen (26-61 l/uur) duiden erop dat nelfinavir een gemiddelde tot hoge hepatische biologische beschikbaarheid vertoont.
De terminale halfwaardetijd in het plasma was over het algemeen 3,5 tot 5 uur.
Het grootste deel (87%) van een orale dosis van 750 mg die 14C-nelfinavir bevatte, werd teruggevonden in de faeces; de totale radioactiviteit in de faeces bestond uit nelfinavir (22%) en talrijke oxidatieve metabolieten (78%).
Slechts 1-2% van de dosis werd teruggevonden in de urine, voor het grootste deel onveranderde nelfinavir.
Farmacokinetiek in speciale klinische situaties:
Farmacokinetiek bij kinderen en bejaarden: bij kinderen tussen 2 en 13 jaar oud is de klaring van nelfinavir na orale toediening ongeveer 2 tot 3 keer hoger dan bij volwassenen, met een grote interindividuele variabiliteit.
Na toediening van VIRACEPT poeder voor oraal gebruik of tabletten in een dosering van ongeveer 25-30 mg/kg driemaal daags samen met voedsel worden steady-state
35 plasmaconcentraties bereikt die vergelijkbaar zijn met die bij volwassen patiënten die 750 mg driemaal daags krijgen.
In een open prospectieve studie werd de farmacokinetiek van twee- en driemaal daagse doseringsschema’ s van nelfinavir onderzocht bij 18 met HIV geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 2 tot 14 jaar.
Kinderen met een gewicht van minder dan 25 kg kregen 30- 37 mg/kg nelfinavir driemaal daags of 45-55 mg/kg nelfinavir tweemaal daags.
Kinderen met een gewicht van meer dan 25 kg kregen 750 mg driemaal daags of 1250 mg tweemaal daags.
De Cmin, Cmax, en AUC0-24 waren alle significant hoger in het tweemaal daagse schema vergeleken met het driemaal daagse schema.
Bovendien bereikten met de tweemaal daagse toepassing respectievelijk 14 van de 18 (78%) en 11 van de 18 (61%) Cmin waarden van 1-3 µg/ml en Cmax-waarden van 3-4 µg/ml.
Met de driemaal daagse toepassing bereikten daarentegen slechts respectievelijk 4 van de 18 (22%) en 7 van de 18 (39%) deze waarden.
Met betrekking tot bejaarden zijn geen gegevens beschikbaar.
Farmacokinetiek bij patiënten met verminderde leverfunctie:
Bij patiënten met een verminderde leverfunctie en bij gezonde vrijwilligers werd de farmacokinetiek van nelfinavir na een enkelvoudige dosis van 750 mg onderzocht.
Er werd een toename van de AUC van nelfinavir met 49% - 69% waargenomen in de groep met personen met een leverfunctiestoornis (Child-Turcotte klasse A tot C) vergeleken met de gezonde groep.
Specifieke doseringsaanbevelingen voor nelfinavir kunnen op basis van de resultaten van dit onderzoek niet gedaan worden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Tijdens in vitro studies werden gekloneerde humane cardiale kaliumkanalen (hERG) geremd bij hoge concentraties nelfinavir en zijn actieve metaboliet M8. hERG kaliumkanalen werden met 20% geremd door nelfinavir en M8 concentraties die respectievelijk ongeveer vier- tot vijfmaal en zeventig maal hoger waren dan de gemiddelde vrije therapeutische spiegels bij mensen.
Bij gelijke doses werden bij honden of bij geïsoleerd cardiaal weefsel daarentegen geen effecten gevonden die verlenging van het QT interval van het ECG suggereren.
De klinische relevantie van deze in vitro gegevens is niet bekend.
Echter, gebaseerd op gegevens van producten waarvan bekend is dat ze het QT interval verlengen, kan een blokkade van de hERG kaliumkanalen van > 20% klinisch relevant zijn.
Daarom dient in gevallen van overdosering rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van QT interval verlenging (zie rubriek 4.9).
Acute en chronische toxiciteit: er is onderzoek gedaan naar acute en chronische toxiciteit met orale toediening aan muizen (500 mg/kg/dag), ratten (tot 1000 mg/kg/dag) en apen (tot 800 mg/kg/dag).
Bij ratten was er verhoogd levergewicht en een aan de dosis gerelateerde hypertrofie van folliculaire cellen in de schildklier.
Bij apen werd gewichtsverlies en algemene lichamelijke achteruitgang samen met algemene aanwijzingen voor gastro-intestinale toxiciteit waargenomen.
Mutagene eigenschappen: in vitro en in vivo onderzoek met en zonder metabole activering hebben aangetoond dat nelfinavir geen mutagene of genotoxische werking heeft.
Carcinogene eigenschappen: twee jaar durende orale carcinogeniteitsstudies met nelfinavirmesilaat werden uitgevoerd bij ratten en muizen.
Bij muizen resulteerde de toediening tot 1000 mg/kg/dag niet in enig bewijs voor een oncogeen effect.
Bij ratten resulteerde de toediening van 1000 mg/kg/dag in verhoogde incidenties van adenomen en carcinomen van schildklierfollikelcellen ten opzichte van die van controles.
Systemische blootstellingen waren 3 tot 4 maal hoger dan die bij mensen die therapeutische doses kregen.
Toediening van 300 mg/kg/dag resulteerde in een verhoogde incidentie van adenomen van schildklierfollikelcellen.
Het is aangetoond dat chronische nelfinavir-behandeling van ratten effecten produceerden die consistent waren met enzyminductie die ratten, maar niet mensen, predisponeerde voor schildklierneoplasmata.
Het bewijsmateriaal in zijn geheel genomen maakt het onwaarschijnlijk dat nelfinavir carcinogeen is bij mensen.
36 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Elke tablet bevat de volgende hulpstoffen:
Tablet kern:
Calciumsilicaat Crospovidon Magnesiumstearaat Indigokarmijn (E132) in poedervorm.
Tabletomhulsel:
Hypromellose Glyceroltriacetaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
In de oorspronkelijke verpakking bewaren.
Niet bewaren boven 30 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
VIRACEPT filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in HDPE plastic flacons met 270 of 300 tabletten afgesloten met HDPE kindveilige doppen met een polyethyleen binnenkant.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/054/004 - EU/1/97/054/005
37 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
22 januari 1998 Datum van laatste hernieuwing:
23 januari 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
38 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
39 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach/Wyhlen Duitsland
VIRACEPT 250 mg filmomhulde tabletten:
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach/Wyhlen Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Voorwaarden of beperkingen opgelegd aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen ten aanzien van de levering en het gebruik
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
Voorwaarden of beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel
Niet van toepassing.
Andere voorwaarden
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om de onderzoeken uit te voeren, alsook additionele farmacovigilantie-activiteiten, nader omschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 30 juli 2007 van het Risk Management Plan (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2 van de vergunningsaanvraag, alsook elke volgende aanpassing van het RMP, zoals overeengekomen met het CHMP.
In overeenstemming met de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient de bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd op hetzelfde moment als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
40 Daarnaast dient een bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd • Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantieplan of risicobeperkende activiteiten kunnen beïnvloeden • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risico beperkende) mijlpaal • Op verzoek van het EMEA
PSUR:
De Houder van de Vergunning voor het in de handel brengen zal halfjaarlijkse PSUR’ s blijven overleggen.
41 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
42 A.
ETIKETTERING
43 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Tekst buitenverpakking / Tekst flesetiket
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Viracept 50 mg/g poeder voor oraal gebruik Nelfinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
De fles bevat 144 g poeder voor oraal gebruik.
Elke gram poeder voor oraal gebruik bevat nelfinavirmesilaat, overeenkomend met 50 mg nelfinavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Het bevat tevens de zoetstof aspartaam (E951), sucrose palmitaat, kalium, natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen en andere stoffen.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
144 g poeder voor oraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet reconstitueren in de flacon
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
44 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30 ° C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/054/001
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
viracept 50 mg
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Tekst buitenverpakking / Tekst flesetiket
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Viracept 250 mg filmomhulde tabletten Nelfinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 292,25 mg nelfinavirmesilaat, overeenkomend met 250 mg nelfinavir als vrije base.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens de kleurstof indigokarmijn (E132) en andere stoffen.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
270 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30 ° C
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking
46 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/054/004
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
viracept 250 mg
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Tekst buitenverpakking / Tekst flesetiket
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Viracept 250 mg filmomhulde tabletten Nelfinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 292,25 mg nelfinavirmesilaat, overeenkomend met 250 mg nelfinavir als vrije base.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens de kleurstof indigokarmijn (E132) en andere stoffen.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
300 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30 ° C
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking
48 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/054/005
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
viracept 250 mg
49 B.
BIJSLUITER
50 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oral gebruik Nelfinavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter 1.
Wat is VIRACEPT en waarvoor wordt het gebruikt?
2.
Wat u moet weten voordat u VIRACEPT inneemt 3.
Hoe wordt VIRACEPT ingenomen?
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u VIRACEPT?
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS VIRACEPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
VIRACEPT is een antiviraal middel.
Het behoort tot de categorie geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden.
Het is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) door mee te helpen het aantal HIV-deeltjes in het bloed te verminderen.
Uw arts heeft VIRACEPT voorgeschreven omdat u met HIV geïnfecteerd bent.
HIV-infectie is een ziekte die overgebracht wordt door contact met bloed dat HIV-deeltjes bevat of door seksueel contact met iemand die geïnfecteerd is.
VIRACEPT dient samen met andere geneesmiddelen, die tegen HIV actief zijn, toegediend te worden.
Deze geneesmiddelen, inclusief VIRACEPT, worden antiretrovirale middelen genoemd.
Het is aangetoond dat deze combinaties het aantal HIV-deeltjes in het bloed verminderen en de circulerende CD4-cellen (de soort wittebloedcellen die in het bijzonder in aantal verminderd worden door HIV, wat tot een toegenomen risico van veel soorten infecties leidt) doen toenemen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U VIRACEPT INNEEMT
Neem VIRACEPT niet in:
- Als u overgevoelig (allergisch) bent voor nelfinavir of één van de andere bestanddelen.
- Als u een geneesmiddel gebruikt dat een van de volgende stoffen bevat: terfenadine, astemizol,
cisapride, amiodaron, kinidine, pimozide, triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen), ergotderivaten (geneesmiddelen tegen migraine), rifampicine, omeprazol of kruidenpreparaten die sint- janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.
Wees extra voorzichtig met VIRACEPT:
U moet weten dat VIRACEPT de HIV-infectie niet kan genezen en dat het mogelijk is dat u nog meer infecties of andere ziekten kunt krijgen die te maken hebben met HIV-ziekte.
Daarom moet u onder behandeling blijven van uw arts terwijl u VIRACEPT gebruikt.
51 Het is niet aangetoond dat behandeling met VIRACEPT het risico op overbrengen van HIV op andere personen door seksueel contact of besmetting met bloed vermindert.
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
U dient uw arts te raadplegen als u suikerziekte heeft, omdat in zeldzame gevallen een toename in de ernst van bestaande suikerziekte is gemeld bij patiënten die proteaseremmers kregen (zie ook rubriek 4 van deze bijsluiter).
U dient uw arts te raadplegen als u bloederziekte heeft, omdat er zeldzame meldingen zijn geweest van toenemende bloedingen terwijl deze behandeling of een andere proteaseremmer gebruikt werd (zie ook rubriek 4 van deze bijsluiter).
Patiënten met een nierziekte:
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over patiënten, die VIRACEPT gebruiken en die aan deze aandoening lijden.
Raadpleeg uw arts wanneer u een nierziekte heeft.
Patiënten met een leverziekte:
Laat het uw arts weten wanneer u een leverziektegeschiedenis heeft.
Patiënten met chronische hepatitis B of C, die worden behandeld met antiretrovirale middelen, hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Er kunnen bloedtesten nodig zijn om de leverfuctie te controleren.
Inname van VIRACEPT samen met andere geneesmiddelen:
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt ook als het geneesmiddelen betreft die niet door een arts zijn voorgeschreven.
Patiënten die VIRACEPT gebruiken, moeten geen producten gebruiken die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten omdat dit kan leiden tot verlies van therapeutische werking en tot ontwikkeling van resistentie.
Andere geneesmiddelen die niet samen met VIRACEPT gebruikt mogen worden, zijn rifampicine (wordt gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties), terfenadine of astemizol (worden gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van symptomen van allergie), cisapride (voor brandend maagzuur of problemen met de spijsvertering), amiodaron of kinidine (worden gebruikt voor de behandeling van hartritmestoornissen), triazolam of oraal midazolam (worden gebruikt om angst en/of slaapproblemen te verminderen), omeprazol (gebruikt bij de behandeling van maag- en darmzweren), ergotaminederivaten (om migraine te behandelen) en pimozide (voor psychiatrische problemen).
52 VIRACEPT kan worden gebruikt samen met de meeste geneesmiddelen die gewoonlijk gebruikt worden bij HIV-infectie, maar speciale zorg is nodig met sommige van deze en ook met sommige andere geneesmiddelen.
Dit is omdat de werking van VIRACEPT of andere geneesmiddelen beïnvloed kan worden als ze tegelijkertijd gebruikt worden.
U dient uw arts te raadplegen als u de volgende geneesmiddelen gebruikt.
In sommige gevallen wordt het gebruik met VIRACEPT afgeraden.
In andere gevallen kan verhoogde controle en/of verandering van dosis van deze geneesmiddelen of van VIRACEPT nodig zijn: ritonavir, indinavir, saquinavir en delavirdine (worden gebruikt bij de behandeling van HIV-infecties), rifabutine (wordt gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties), de anticonceptiepil (voorkomt mogelijkerwijs zwangerschap niet wanneer het samen met VIRACEPT gegeven wordt waardoor andere anticonceptiemaatregelen gebruikt moeten worden), calciumkanaalblokkeerders zoals bepridil (voor de behandeling van hartaandoeningen), immunosuppressiva zoals tacrolimus en ciclosporine, sildenafil (bij mannelijke impotentie), statines (gebruikt om de lipidenspiegels in het bloed te verlagen), fenobarbital, fenytoïne of carbamazepine (gebruikt bij de behandeling van epilepsie), methadon (gebruikt bij de behandeling van opiaatafhankelijkheid), lansoprazol en andere geneesmiddelen die maagzuur verminderen, sedatieve middelen (d.w.z. midazolam toegediend via een injectie).
Belangrijke geneesmiddeleninteracties worden niet verwacht met de volgende geneesmiddelen, hoewel de mogelijkheid niet kan worden uitgesloten: amprenavir, efavirenz en nevirapine (gebruikt bij de behandeling van HIV-infecties); ketoconazol, itraconazol and fluconazol (gebruikt bij de behandeling van schimmelinfecties); erytromycine en claritromycine (gebruikt bij de behandeling van bacteriële infecties); fluoxetine, paroxetine, imipramine en amitriptyline (gebruikt bij de behandeling van depressie), diazepam (gebruikt om angst en/of slaapproblemen te verminderen).
Inname van VIRACEPT met voedsel en drank:
Om de voledige werking van VIRACEPT te ontvangen, dient de poedervorm van VIRACEPT via de mond met een maaltijd te worden ingenomen.
VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik kan gemengd worden met water, melk, flesvoeding, sojamelkflesvoeding, sojamelk, voedingssupplementen, of pudding.
Het wordt aangeraden om VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik, dat gemengd is met deze stoffen, binnen 6 uur te gebruiken.
VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik mag vanwege de smaak niet gemengd worden met sinaasappelsap, appelsap of andere vloeistoffen die zuur bevatten.
Voeg geen water toe aan flessen met VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik.
Zwangerschap en borstvoeding:
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Informeer uw arts indien u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.
Dit geneesmiddel dient tijdens zwangerschap alleen te worden gebruikt na overleg met uw arts.
U dient geen borstvoeding te geven tijdens gebruik van VIRACEPT.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
VIRACEPT heeft geen of erg weinig invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Viracept:
VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik bevat aspartaam als zoetstof.
Uit aspartaam kan fenylalanine ontstaan en daarom is het mogelijk niet geschikt voor patiënten met fenylketonurie.
53 Indien uw arts u heeft verteld dat u een intoleranie voor bepaade suikers heeft, raadpleeg dan uw arts voor u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT VIRACEPT INGENOMEN?
Volg bij inname van VIRACEPT nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke doseringen worden hieronder beschreven.
Volg deze gebruiksaanwijzingen nauwkeurig op, anders zult u de werking van VIRACEPT niet ten volle benutten.
In de doos worden twee maatschepjes bijgeleverd, een wit maatschepje voor een dosis van 1 gram en een blauw maatschepje voor een dosis van 5 gram.
U moet een afgestreken maatschepje met poeder maken door het handvat van het tweede maatschepje te gebruiken om het teveel aan poeder af te strijken (zie onderstaand figuur).
Voor patiënten die niet in staat zijn tabletten in te nemen:
Bij volwassenen en kinderen ouder dan 13 jaar kan de aanbevolen dosering van ‘ VIRACEPT poeder 50 mg/g voor oraal gebruik’ tweemaal per dag of driemaal per dag worden ingenomen, volgens onderstaand schema:
In te nemen dosis voor volwassenen en kinderen ouder dan 13 jaar
Doseerschema
Blauw maatschepje 5 gram
Wit maatschepje 1 gram
Totaal aantal gram poeder per dosis
Tweemaal daags or
5 plus
25
Driemaal daags
3 plus
15
Voor kinderen in de leeftijd van 3 tot en met 13 jaar is de aanbevolen dosis VIRACEPT poeder voor oraal gebruik óf tweemaal daags 50-55 mg/kg óf driemaal daags 25-30 mg per kg lichaamsgewicht.
54 De onderstaande tabel geeft de dosis aan die aan kinderen gegeven dient te worden, wanneer VIRACEPT tweemaal daags gegeven wordt.
Dosis tweemaal daags toe te dienen aan kinderen van 3 tot 13 jaar
Lichaams- gewicht van de patiënt
Blauw maat- schepje 5 gram
Wit maat- schepje 1 gram
Totaal aantal gram poeder per dosis
7,5 to 8,5 kg 8,5 to 10,5 kg
1 2
plus
3 -
8g 10 g
10,5 to 12 kg 12 to 14 kg 14 to 16 kg 16 to 18 kg 18 to 22 kg meer dan 22 kg
2 2 3 3 4 5
plus plus plus plus plus
2 4 1 3 1 -
12 g 14 g 16 g 18 g 21 g 25 g
De onderstaande tabel geeft de dosis aan die aan kinderen gegeven dient te worden, wanneer VIRACEPT driemaal daags gegeven wordt.
Dosis driemaal daags toe te dienen aan kinderen van 3 tot 13 jaar
Lichaams- gewicht van de patiënt
Blauw maat- schepje 5 gram
Wit maat- schepje 1 gram
Totaal aantal gram poeder per dosis
7,5 to 8,5 kg 8,5 to 10,5 kg
- 1
4 -
4g 5g
10,5 to 12 kg 12 to 14 kg 14 to 16 kg 16 to 18 kg 18 to 23 kg meer dan 23 kg
1 1 1 1 2 3
plus plus plus plus plus
1 2 3 4 - -
6g 7g 8g 9g 10 g 15 g
VIRACEPT in poedervorm moet via de mond ingenomen worden bij de maaltijd:
VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik mag met water, melk, flesvoeding, sojamelk-flesvoeding, sojamelk, voedingssupplementen of pudding gemengd worden.
Het wordt aanbevolen VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik, dat met deze stoffen is gemengd, binnen 6 uur te gebruiken.
Het mengen met zuurrijk voedsel of sap (bv. sinaasappelsap, appelsap of appelmoes) wordt afgeraden vanwege de smaak.
Voeg geen water toe aan flessen met VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik.
Voor volwassenen en oudere kinderen worden in het algemeen VIRACEPT 250 mg tabletten aanbevolen.
Aan jongere kinderen, die in staat zijn tabletten te slikken, kunnen VIRACEPT tabletten worden toegediend in plaats van poeder voor oraal gebruik.
Zie bijsluiter van VIRACEPT tabletten.
Wat u moet doen als u meer VIRACEPT heeft ingenomen dan u zou mogen:
Als u ontdekt dat u meer VIRACEPT hebt ingenomen dan u zou moeten, neem dan direct contact op met uw arts.
Als de arts niet te bereiken is, ga dan naar de dichtstbijzijnde Eerste Hulp Afdeling van een ziekenhuis en neem uw VIRACEPT poeder voor oraal gebruik mee.
Naast andere verschijnselen, kunnen hele hoge doses van VIRACEPT, hartritmestoornissen geven.
55 Als u vergeten bent VIRACEPT in te nemen:
Neem de volgende dosis op het moment dat u er aan denkt en ga vervolgens verder als daarvoor.
Neem geen dubbele dosis om de vergeten dosis te compenseren.
Als u stopt met het innemen van VIRACEPT:
Ga door met het gebruik van dit geneesmiddel tot uw arts u anders adviseert.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan VIRACEPT bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in.
Licht eveneens uw arts in als u ernstige of ongebruikelijke symptomen heeft of als u denkt dat een bijwerking die u heeft erger wordt of blijft bestaan In klinische studies met VIRACEPT 250 mg tabletten, ofwel ingenomen als 1250 mg tweemaal daags of 750 mg driemaal daags, was diarree de meest gemelde bijwerking (bij meer dan één per tien patiënten).
De meest voorkomende matige tot ernstige bijwerkingen (bij ongeveer één per tien tot één per honderd patiënten) waren:
- diarree,
- winderigheid,
- gevoel van misselijkheid,
- huiduitslag,
- lage aantallen van een bepaald type witte bloedcellen die infecties bestrijden (neutrofielen),
- abnormale resultaten van bloedtesten die de werking van de lever meten en
- abnormale resultaten van een bloedtest die de werking van het spierweefsel meet.
Andere bijwerkingen ondervonden met VIRACEPT zijn hieronder beschreven.
Soms (in meer dan één per duizend maar minder dan één per honderd personen): allergische reacties zoals kortademigheid, koorts, jeuk, gezwollen gezicht en huiduitslag die soms tot blaasjes kan leiden, misselijkheid, ontsteking van de alvleesklier.
Soms zijn er geen symptomen waarneembaar en zijn de problemen pas waarneembaar na bloedtesten.
Zelden (in meer dan één per tienduizend maar minder dan één per duizend personen): leverontsteking, soms met geelzucht (geel worden van de huid en ogen), opgezette buik.
Bij patiënten die proteaseremmers kregen, is zelden melding gemaakt van het beginnende optreden van suikerziekte, verhoogd suikergehalte in het bloed of een verergering van bestaande suikerziekte.
Bij sommige van deze gevallen was het verhoogde bloedsuikergehalte ernstig en ging soms gepaard met ketoacidose (verandering in de hoeveelheid afbraakproduct in het bloed).
Veel van deze patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van suikerziekte of een verhoging van het bloedsuikergehalte.
Bij patiënten met hemofilie van het type A en B (patiënten die bloedstollingsproblemen hebben) zijn er zelden meldingen van toegenomen bloeding tijdens het gebruik van dit geneesmiddel of van andere proteaseremmers.
Als dit bij u het geval is, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn door verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, vetophoping in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en langetermijneffecten van deze verschijnselen zijn op dit moment onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en
56 suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Er zijn zelden meldingen van pijn, drukpijn of zwakte van spieren, vooral in combinatie met antiretrovirale behandeling, waaronder proteaseremmers en nucleoside-analoga.
In zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig en veroorzaakten ze afbraak van spieren (rhabdomyolyse).
Ongeveer 400 kinderen en neonaten (in de leeftijd van 0 tot 13 jaar) hebben VIRACEPT ontvangen tijdens klinische studies.
De bijwerkingen die werden gezien bij kinderen en neonaten zijn gelijk aan de bijwerkingen die werden gezien bij volwassenen.
De meest gemelde bijwerking bij kinderen is diarree.
De bijwerkingen hebben slechts zelden geresulteerd in het bëeindigen van het gebruik van VIRACEPT.
5.
HOE BEWAART U VIRACEPT?
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
Niet bewaren boven 30 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat VIRACEPT Iedere gram poeder voor oraal gebruik bevat nelfinavirmesilaat, overeenkomend met 50 mgnelfinavir.
De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose, maltodextrine, dibasisch kaliumfosfaat, crospovidon, hydroxypropylmethylcellulose, aspartaam (E951), sucrosepalmitaat, natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen.
Belangrijke informatie over een aantal van de hulpstoffen:
Bevat een bron van fenylalanine.
Kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie Dit geneesmiddel bevat kalium, minder dan 1 mmol (39 mg) per dosering en is in wezen ‘ kalium-vrij’.
Dit dient in overweging te worden genomen in geval van patienten met een verminderde nierfunctie of patienten op een gecontroleerd kaliumdieet..
Hoe ziet VIRACEPT er uit en wat is de inhoud van de verpakking:
VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik zit in HDPE plastic flacons met polypropyleen kindveilige sluitingen met polyethyleen sluiting.
Iedere fles bevat 144 gram oraal poeder en wordt geleverd met een polypropyleen maatschepje voor 1 gram (wit) en voor 5 gram.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
57 Fabrikant:
Roche Pharma AG Emil-Barell-Str.
1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germany
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Č eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 112 401
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
58 Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “ Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziekten en behandelingen.
59 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
VIRACEPT 250 mg filmomhulde tabletten Nelfinavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter 1.
Wat is VIRACEPT en waarvoor wordt het gebruikt?
2.
Wat u moet weten voordat u VIRACEPT inneemt 3.
Hoe wordt VIRACEPT ingenomen?
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u VIRACEPT?
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS VIRACEPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
VIRACEPT is een antiviraal middel.
Het behoort tot de categorie geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden.
Het is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) door mee te helpen het aantal HIV-deeltjes in het bloed te verminderen.
Uw arts heeft VIRACEPT voorgeschreven omdat u met HIV geïnfecteerd bent.
HIV-infectie is een ziekte die overgebracht wordt door contact met bloed dat HIV-deeltjes bevat of door seksueel contact met iemand die geïnfecteerd is.
VIRACEPT dient samen met andere geneesmiddelen, die tegen HIV actief zijn, toegediend te worden.
Deze geneesmiddelen, inclusief VIRACEPT, worden antiretrovirale middelen genoemd.
Het is aangetoond dat deze combinaties het aantal HIV-deeltjes in het bloed verminderen en de circulerende CD4-cellen (de soort wittebloedcellen die in het bijzonder in aantal verminderd worden door HIV, wat tot een toegenomen risico van veel soorten infecties leidt) doen toenemen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U VIRACEPT INNEEMT
Neem VIRACEPT niet in:
- Als u overgevoelig (allergisch) bent voor nelfinavir of één van de andere bestanddelen.
- Als u een geneesmiddel gebruikt dat een van de volgende stoffen bevat: terfenadine, astemizol,
cisapride, amiodaron, kinidine, pimozide, triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen), ergotderivaten (geneesmiddelen tegen migraine), rifampicine, omeprazol of kruidenpreparaten die sint- janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.
Wees extra voorzichtig met VIRACEPT:
U moet weten dat VIRACEPT de HIV-infectie niet kan genezen en dat het mogelijk is dat u nog meer infecties of andere ziekten kunt krijgen die te maken hebben met HIV-ziekte.
Daarom moet u onder behandeling blijven van uw arts terwijl u VIRACEPT gebruikt.
60 Het is niet aangetoond dat behandeling met VIRACEPT het risico op overbrengen van HIV op andere personen door seksueel contact of besmetting met bloed vermindert.
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
U dient uw arts te raadplegen als u suikerziekte heeft, omdat in zeldzame gevallen een toename in de ernst van bestaande suikerziekte is gemeld bij patiënten die proteaseremmers kregen (zie ook rubriek 4 van deze bijsluiter).
U dient uw arts te raadplegen als u bloederziekte heeft, omdat er zeldzame meldingen zijn geweest van toenemende bloedingen terwijl deze behandeling of een andere proteaseremmer gebruikt werd (zie ook rubriek 4 van deze bijsluiter).
Patiënten met een nierziekte:
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over patiënten, die VIRACEPT gebruiken en die aan deze aandoening lijden.
Raadpleeg uw arts wanneer u een nierziekte heeft.
Patiënten met een leverziekte:
Laat het uw arts weten wanneer u een leverziektegeschiedenis heeft.
Patiënten met chronische hepatitis B of C, die worden behandeld met antiretrovirale middelen, hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Er kunnen bloedtesten nodig zijn om de leverfuctie te controleren.
Inname van VIRACEPT samen met andere geneesmiddelen:
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt ook als het geneesmiddelen betreft die niet door een arts zijn voorgeschreven.
Patiënten die VIRACEPT gebruiken, moeten geen producten gebruiken die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten omdat dit kan leiden tot verlies van therapeutische werking en tot ontwikkeling van resistentie.
Andere geneesmiddelen die niet samen met VIRACEPT gebruikt mogen worden, zijn rifampicine (wordt gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties), terfenadine of astemizol (worden gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van symptomen van allergie), cisapride (voor brandend maagzuur of problemen met de spijsvertering), amiodaron of kinidine (worden gebruikt voor de behandeling van hartritmestoornissen), triazolam of oraal midazolam (worden gebruikt om angst en/of slaapproblemen te verminderen), omeprazol (gebruikt bij de behandeling van maag- en darmzweren), ergotaminederivaten (om migraine te behandelen) en pimozide (voor psychiatrische problemen).
61 VIRACEPT kan worden gebruikt samen met de meeste geneesmiddelen die gewoonlijk gebruikt worden bij HIV-infectie, maar speciale zorg is nodig met sommige van deze en ook met sommige andere geneesmiddelen.
Dit is omdat de werking van VIRACEPT of andere geneesmiddelen beïnvloed kan worden als ze tegelijkertijd gebruikt worden.
U dient uw arts te raadplegen als u de volgende geneesmiddelen gebruikt.
In sommige gevallen wordt het gebruik met VIRACEPT afgeraden.
In andere gevallen kan verhoogde controle en/of verandering van dosis van deze geneesmiddelen of van VIRACEPT nodig zijn: ritonavir, indinavir, saquinavir en delavirdine (worden gebruikt bij de behandeling van HIV-infecties), rifabutine (wordt gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties), de anticonceptiepil (voorkomt mogelijkerwijs zwangerschap niet wanneer het samen met VIRACEPT gegeven wordt waardoor andere anticonceptiemaatregelen gebruikt moeten worden), calciumkanaalblokkeerders zoals bepridil (voor de behandeling van hartaandoeningen), immunosuppressiva zoals tacrolimus en ciclosporine, sildenafil (bij mannelijke impotentie), statines (gebruikt om de lipidenspiegels in het bloed te verlagen), fenobarbital, fenytoïne of carbamazepine (gebruikt bij de behandeling van epilepsie), methadon (gebruikt bij de behandeling van opiaatafhankelijkheid), lansoprazol en andere geneesmiddelen die maagzuur verminderen, sedatieve middelen (d.w.z. midazolam toegediend via een injectie).
Belangrijke geneesmiddeleninteracties worden niet verwacht met de volgende geneesmiddelen, hoewel de mogelijkheid niet kan worden uitgesloten: amprenavir, efavirenz en nevirapine (gebruikt bij de behandeling van HIV-infecties); ketoconazol, itraconazol and fluconazol (gebruikt bij de behandeling van schimmelinfecties); erytromycine en claritromycine (gebruikt bij de behandeling van bacteriële infecties); fluoxetine, paroxetine, imipramine en amitriptyline (gebruikt bij de behandeling van depressie), diazepam (gebruikt om angst en/of slaapproblemen te verminderen).
Inname van VIRACEPT met voedsel en drank:
Om de voledige werking van VIRACEPT te ontvangen, dient de poedervorm van VIRACEPT via de mond met een maaltijd te worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding:
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Informeer uw arts indien u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.
Dit geneesmiddel dient tijdens zwangerschap alleen te worden gebruikt na overleg met uw arts.
U dient geen borstvoeding te geven tijdens gebruik van VIRACEPT.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
VIRACEPT heeft geen of erg weinig invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT VIRACEPT INGENOMEN?
Volg bij inname van VIRACEPT nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke doseringen worden hieronder beschreven.
Volg deze gebruiksaanwijzingen nauwkeurig op, anders zult u de werking van VIRACEPT niet volledig benutten.
VIRACEPT filmomhulde tabletten moeten via de mond ingenomen worden.
De tabletten moeten heel doorgeslikt worden en moeten bij de maaltijd worden ingenomen.
62 Bij volwassenen en kinderen ouder dan 13 jaar is de aanbevolen dosering ‘ VIRACEPT 250 mg filmomhulde tabletten’ 1250 mg tweemaal per dag gegeven als vijf tabletten van 250 mg of anders 750 mg driemaal per dag gegeven als drie tabletten van 250 mg.
Bij kinderen van 3 tot en met 13 jaar is de aanbevolen dosering óf 50-55 mg/kg lichaamsgewicht wanneer VIRACEPT tweemaal daags gegeven wordt óf 25-30 mg per kg lichaamsgewicht wanneer VIRACEPT driemaal daags gegeven wordt, volgens onderstaand schema:
Wanneer u tweemaal per dag VIRACEPT filmomhulde tabletten krijgt Lichaamsgewicht (kg)
Aantal filmomhulde tabletten tweemaal daags *
18 to < 22 ≥ 22
4 5
Wanneer u driemaal per dag VIRACEPT filmomhulde tabletten krijgt Lichaamsgewicht (kg)
Aantal filmomhulde tabletten driemaal daags *
18 to < 23 ≥ 23
2 3
* zie bijsluiter van VIRACEPT poeder voor oraal gebruik voor patiënten met een lichaamsgewicht lager dan 18 kg.
Aan volwassenen en kinderen, die niet in staat zijn tabletten in te nemen, kan VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik toegediend worden (zie bijsluiter van VIRACEPT 50 mg/g poeder voor oraal gebruik).
Wat u moet doen als u meer VIRACEPT heeft ingenomen dan u zou mogen:
Als u ontdekt dat u meer VIRACEPT hebt ingenomen dan u zou moeten, neem dan direct contact op met uw arts.
Als de arts niet te bereiken is, ga dan naar de dichtstbijzijnde Eerste Hulp Afdeling van een ziekenhuis en neem uw VIRACEPT tabletten mee.
Naast andere verschijnselen, kunnen hele hoge doses van VIRACEPT, hartritmestoornissen geven.
Als u vergeten bent VIRACEPT in te nemen:
Neem de volgende dosis op het moment dat u er aan denkt en ga vervolgens verder als daarvoor.
Neem geen dubbele dosis om de vergeten dosis te compenseren.
Als u stopt met het innemen van VIRACEPT:
Ga door met het gebruik van dit geneesmiddel tot uw arts u anders adviseert.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan VIRACEPT bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter zijn vermeld, informeer dan uw arts of apotheker.
Licht eveneens uw arts in als u ernstige of ongebruikelijke symptomen heeft of als u denkt dat een bijwerking die u heeft erger wordt of blijft bestaan
In klinische studies met VIRACEPT 250 mg tabletten, ofwel ingenomen als 1250 mg tweemaal daags of 750 mg driemaal daags, was diarree de meest gemelde bijwerking (bij meer dan één per tien patiënten).
De meest voorkomende matige tot ernstige bijwerkingen (bij ongeveer één per tien tot één per 100 patiënten) waren:
63
- diarree,
- winderigheid,
- gevoel van misselijkheid,
- huiduitslag,
- lage aantallen van een bepaald type witte bloedcellen die infecties bestrijden (neutrofielen),
- abnormale resultaten van bloedtesten die de werking van de lever meten en
- abnormale resultaten van een bloedtest die de werking van het spierweefsel meet.
Andere bijwerkingen ondervonden met VIRACEPT zijn hieronder beschreven.
Soms (in meer dan één per duizend maar minder dan één per honderd personen): allergische reacties zoals kortademigheid, koorts, jeuk, gezwollen gezicht en huiduitslag die soms tot blaasjes kan leiden, misselijkheid, ontsteking van de alvleesklier.
Soms zijn er geen symptomen waarneembaar en zijn de problemen pas waarneembaar na bloedtesten.
Zelden (in meer dan één per tienduizend maar minder dan één per duizend personen): leverontsteking, soms met geelzucht (geel worden van de huid en ogen), opgezette buik.
Bij patiënten die proteaseremmers kregen, is zelden melding gemaakt van het beginnende optreden van suikerziekte, verhoogd suikergehalte in het bloed of een verergering van bestaande suikerziekte.
Bij sommige van deze gevallen was het verhoogde bloedsuikergehalte ernstig en ging soms gepaard met ketoacidose (verandering in de hoeveelheid afbraakproduct in het bloed).
Veel van deze patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van suikerziekte of een verhoging van het bloedsuikergehalte.
Bij patiënten met hemofilie van het type A en B (patiënten die bloedstollingsproblemen hebben) zijn er zelden meldingen van toegenomen bloeding tijdens het gebruik van dit geneesmiddel of van andere proteaseremmers.
Als dit bij u het geval is, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn door verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, vetophoping in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en langetermijneffecten van deze verschijnselen zijn op dit moment onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Er zijn zelden meldingen van pijn, drukpijn of zwakte van spieren, vooral in combinatie met antiretrovirale behandeling, waaronder proteaseremmers en nucleoside-analoga.
In zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig en veroorzaakten ze afbraak van spieren (rhabdomyolyse).
Ongeveer 400 kinderen en neonaten (in de leeftijd van 0 tot 13 jaar) hebben VIRACEPT ontvangen tijdens klinische studies.
De bijwerkingen die werden gezien bij kinderen en neonaten zijn gelijk aan de bijwerkingen die werden gezien bij volwassenen.
De meest gemelde bijwerking bij kinderen is diarree.
De bijwerkingen hebben slechts zelden geresulteerd in het bëeindigen van het gebruik van VIRACEPT.
5.
HOE BEWAART U VIRACEPT?
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
64 Niet bewaren boven 30 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat VIRACEPT:
De werkzame stof is nelfinavir.
VIRACEPT 250 mg filmomhulde tabletten bevatten 292,25 mg nelfinavirmesilaat, overeenkomend met 250 mg nelfinavir (als vrije base).
De andere bestanddelen zijn calciumsilicaat, crospovidon, magnesiumstearaat, indigokarmijn (E132) in poedervorm, hypromellose en glyceroltriacetaat.
Hoe ziet VIRACEPT er uit en wat is de inhoud van de verpakking:
VIRACEPT filmomhulde tabletten zitten in HDPE plastic flacons, die 270 of 300 tabletten bevatten met HDPE kindveilige sluitingen met polyethyleen sluiting.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach/Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Č eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
65 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 112 401
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “ Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziekten en behandelingen.
66