European Medicines Agency
EMEA/H/C/594
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
TRUVADA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Truvada?
Truvada is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat: emtricitabine (200 mg) en tenofovirdisoproxil (245 mg).
Het is verkrijgbaar als blauwe, capsulevormige tabletten.
Wanneer wordt Truvada voorgeschreven?
Truvada is een antiviraal geneesmiddel (geneesmiddel tegen virussen).
Het wordt in combinatie met minimaal één ander antiviraal geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van volwassenen die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), het virus dat het 'acquired immune deficiency syndrome' (aids) veroorzaakt.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Truvada gebruikt?
Behandeling met Truvada moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.
De aanbevolen dosis Truvada is één tablet, eenmaal daags, in te nemen met voedsel.
Een aanpassing van het doseringsinterval van Truvada is eventueel nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Truvada wordt niet aanbevolen voor patiënten met ernstige nierproblemen of bij patiënten die hemodialyse (een techniek om het bloed te zuiveren) nodig hebben.
In uitzonderlijke gevallen kunnen patiënten die moeilijk kunnen slikken de tabletten verpulveren en in ca.
100 ml water, sinaasappelsap of druivensap oplossen en dan onmiddellijk innemen.
Als patiënten geen emtricitabine of tenofovir meer mogen innemen of een andere dosering moeten gebruiken, dienen zij geneesmiddelen met emtricitabine of tenofovirdisoproxil apart in te nemen.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Hoe werkt Truvada?
Truvada
bevat
twee
werkzame
stoffen:
emtricitabine,
een
zogenoemde
nucleosidereversetranscriptaseremmer, en tenofovirdisoproxil, een ‘ prodrug’ (voorstadium van een geneesmiddel) van tenofovir.
Tenofovir is een nucleosidereversetranscriptaseremmer.
Beide groepen geneesmiddelen staan bekend als NRTI’ s.
Emtricitabine en tenofovir werken op soortgelijke wijze door de werking van reverse transcriptase te belemmeren, een enzym dat door hiv wordt gemaakt waardoor het virus cellen kan infecteren en zich kan vermenigvuldigen.
Truvada, in combinatie met andere antivirale middelen, verlaagt het aantal hiv-deeltjes in het bloed en houdt dit aantal op een laag niveau.
Truvada geneest een hiv-infectie of aids niet, maar het middel kan de aantasting van het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged afweersysteem en het ontstaan van infecties en aandoeningen die met aids samenhangen, wel vertragen.
Beide werkzame stoffen zijn al sinds begin 2000 verkrijgbaar in de Europese Unie (EU): aan emtricitabine werd in 2003 onder de naam Emtriva een vergunning voor het in handel brengen verleend en aan tenofovirdisoproxil onder de naam Viread in 2002.
Hoe is Truvada onderzocht?
In de hoofdonderzoeken werd de werkzaamheid van de werkzame stoffen van Truvada, emtricitabine en tenofovirdisoproxil, onderzocht.
Bij deze onderzoeken waren 683 behandelingsnaïeve patiënten met hiv-1 betrokken (die niet eerder waren behandeld voor hun hiv-infectie).
In het eerste onderzoek werd de combinatiebehandeling met emtricitabine en tenofovirdisoproxil vergeleken met een combinatiebehandeling met lamivudine en zidovudine (andere antivirale geneesmiddelen), in combinatie met efavirenz (een ander antiviraal middel) bij 487 patiënten.
In het tweede onderzoek werd de werkzaamheid van emtricitabine en tenofovirdisoproxil onderzocht in combinatie met lopinavir en ritonavir (andere antivirale geneesmiddelen) bij 196 patiënten.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie het aantal hiv-deeltjes in het bloed (virale last) was gedaald tot onder 400 of 50 kopieën/ml en bij wie deze aantallen tot de 48e behandelingsweek werden gehandhaafd.
Het bedrijf onderzocht daarnaast hoe de gecombineerde tablet door het lichaam werd geabsorbeerd (opgenomen) in vergelijking met de afzonderlijke geneesmiddelen.
Welke voordelen bleek Truvada tijdens de studies te hebben?
Bij een meerderheid van de patiënten zorgden de werkzame stoffen in Truvada, in combinatie met andere antivirale middelen, voor een verlaging van de virale last en bleken ze effectiever dan de vergelijkingsmiddelen.
In het eerste onderzoek kon bij 84% van 244 patiënten die Truvada innamen een virale last van onder 400 kopieën/ml na 48 weken worden bereikt, in vergelijking met 73% van 243 patiënten die met de vergelijkingsmiddelen werden behandeld.
Bij rond tweederde van de patiënten uit het tweede onderzoek kon na 48 weken een virale last van minder dan 50 kopieën/ml worden bereikt en gehandhaafd.
De combinatietablet werd op dezelfde manier door het lichaam geabsorbeerd als de afzonderlijke geneesmiddelen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Truvada in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Truvada (waargenomen bij meer dan 1 patiënt op 10) zijn hypofosfatasemie (lage fosfaatconcentraties in het bloed), hoofdpijn, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid en verhoogde concentraties creatinekinase in het bloed (een enzym dat voorkomt in de spieren).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Truvada.
Truvada mag niet worden gebruikt in patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) reageren op emtricitabine, tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of enig ander bestanddeel van het middel.
Net als bij andere anti-hiv-middelen kunnen patiënten die Truvada nemen last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (waaronder een infectie met hepatitis B of C) lopen bij gebruik van Truvada een verhoogd risico op leverschade.
Net als alle andere NRTI’ s kan Truvada ook melkzuuracidose veroorzaken (een ophoping van melkzuur in het lichaam).
Baby’ s van moeders die tijdens de zwangerschap Truvada gebruikten, kunnen last krijgen van mitochondriale disfunctie (aantasting van de energieproducerende onderdelen in de cel waardoor problemen in het bloed kunnen ontstaan).
Waarom is Truvada goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Truvada groter zijn dan de risico's ervan voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Het CHMP maakte de kanttekening dat het voordeel van Truvada alleen was onderzocht bij patiënten die niet eerder voor hun hiv-infectie waren behandeld, maar gaf tegelijkertijd aan dat de vereenvoudigde behandeling via de combinatietablet eenmaal daags patiënten kan helpen zich aan het behandelschema te houden.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Truvada.
Overige informatie over Truvada:
©EMEA 2007
2/3
De Europese Commissie heeft op 21 februari 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Truvada verleend aan de firma Gilead Sciences International Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Truvada.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/04/305/001 EU/1/04/305/002
Truvada Truvada
200 mg / 245 mg 200 mg / 245 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik
Flacon (HDPE) Flacon (HDPE)
30 tabletten 3 x 30 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Truvada 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir).
Hulpstof(fen):
Elke tablet bevat 80 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Blauwe, capsulevormige, filmomhulde tablet, met aan de ene kant gegraveerd “ GILEAD” en aan de andere kant “ 701”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Truvada is een vaste dosiscombinatie emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat.
Het is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen.
Het bewijs dat de combinatie emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat baat geeft bij antiretrovirale therapie is uitsluitend gebaseerd op onderzoeken die uitgevoerd zijn onder nog niet eerder behandelde patiënten (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties.
Dosering Volwassenen:
De aanbevolen dosis Truvada is één tablet, eenmaal daags oraal in te nemen.
Om de absorptie van tenofovir te optimaliseren, wordt aangeraden om Truvada in te nemen met voedsel.
Zelfs een lichte maaltijd verbetert de absorptie van tenofovir uit de combinatietablet (zie rubriek 5.2).
Indien stopzetting van de behandeling met een van de componenten van Truvada is geïndiceerd of indien dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat verkrijgbaar.
Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
Kinderen en adolescenten:
Truvada wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
Bejaarden:
Er zijn geen gegevens beschikbaar op basis waarvan een dosisaanbeveling voor patiënten ouder dan 65 jaar gedaan kan worden.
Een aanpassing van de aanbevolen dagdosis voor volwassenen is echter naar alle waarschijnlijkheid niet noodzakelijk tenzij er tekenen van nierinsufficiëntie optreden.
2 Nierinsufficiëntie:
Emtricitabine en tenofovir worden via de nieren uitgescheiden en de blootstelling aan emtricitabine en tenofovir neemt toe bij patiënten met renale dysfunctie.
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Truvada bij patiënten met matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) en de veiligheidsgegevens op lange termijn zijn niet onderzocht bij lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 50-80 ml/min).
Daarom dient Truvada alleen bij patiënten met nierfunctiestoornis te worden gebruikt als wordt geoordeeld dat de mogelijke voordelen van behandeling opwegen tegen de mogelijke risico’ s.
Bij patiënten met nierfunctiestoornis kan zorgvuldige bewaking van de nierfunctie noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen wordt om bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min het doseringsinterval aan te passen.
Deze dosisaanpassingen zijn niet bevestigd tijdens klinische onderzoeken en de klinische respons op de behandeling dient nauwlettend geobserveerd te worden bij deze patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 50-80 ml/min):
Beperkte gegevens, afkomstig van klinische onderzoeken, ondersteunen een eenmaal daagse dosering van Truvada bij patiënten met lichte nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Matig-ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-49 ml/min):
Toediening van Truvada om de 48 uur wordt aanbevolen, gebaseerd op modellen van farmacokinetische gegevens voor emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat bij toediening van een enkele dosis aan niet met HIV geïnfecteerde personen met een verschillende mate van nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en hemodialysepatiënten:
Truvada wordt niet aanbevolen voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij patiënten die hemodialyse nodig hebben, omdat geen adequate verlagingen van de dosis verkregen kunnen worden met de combinatietablet.
Leverfunctiestoornis:
De farmacokinetiek van Truvada en emtricitabine is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis.
De farmacokinetiek van tenofovir is onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis en bij deze patiënten is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor tenofovirdisoproxilfumaraat.
Op grond van de minimale metabolisering in de lever en de renale eliminatieroute voor emtricitabine is het onwaarschijnlijk dat voor Truvada een dosisaanpassing noodzakelijk zou zijn bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Als de behandeling met Truvada wordt gestopt bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV, dienen deze patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van exacerbatie van hepatitis (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Als patiënten moeilijk kunnen slikken, kan Truvada worden opgelost in ca.
100 ml water, sinaasappelsap of druivensap en dan onmiddellijk worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen emtricitabine, tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Truvada dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die emtricitabine, tenofovirdisoproxil (als fumaraat) of andere cytidine-analogen bevatten, zoals lamivudine en zalcitabine (zie rubriek 4.5).
Tripel nucleosiden therapie:
Er is melding gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie, beide in een vroeg stadium, wanneer tenofovirdisoproxilfumaraat gecombineerd werd met lamivudine en abacavir of met lamivudine en didanosine in een eenmaal daagse dosering.
Er bestaat qua structuur een nauwe overeenkomst tussen lamivudine en emtricitabine en overeenkomsten in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van deze twee middelen.
Derhalve
3 kunnen dezelfde problemen worden waargenomen als Truvada wordt toegediend met een derde nucleoside-analoog.
Patiënten die Truvada of een andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-infecties blijven ontwikkelen en moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met HIV-geassocieerde aandoeningen.
Patiënten moeten erop gewezen worden dat niet is aangetoond dat antiretrovirale therapieën, inclusief Truvada, het risico van HIV-transmissie op anderen via seksueel contact of contaminatie met bloed kunnen voorkomen.
Men dient adequate voorzorgsmaatregelen te blijven treffen.
Nierfunctiestoornis:
Emtricitabine en tenofovir worden voornamelijk uitgescheiden door de nieren middels een combinatie van glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie.
Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat in de klinische praktijk (zie rubriek 4.8).
Het wordt aangeraden om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Truvada.
De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) wordt gedurende het eerste jaar ook elke vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden.
Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, met inbegrip van de patiënten die reeds tijdens de behandeling met adefovirdipivoxil nierproblemen hebben gehad, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.
Patiënten met nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 80 ml/min), waaronder hemodialysepatiënten:
De veiligheid voor de nieren is met Truvada alleen in zeer beperkte mate onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 80 ml/min).
Aanbevolen wordt om bij patiënten met een creatinineklaring van 30-49 ml/min het doseringsinterval aan te passen (zie rubriek 4.2).
Beperkte gegevens, afkomstig van klinische onderzoeken, wijzen erop dat het verlengde doseringsinterval niet optimaal is en kan leiden tot verhoogde toxiciteit en mogelijk tot een inadequate respons.
Bovendien werd in een klein klinisch onderzoek bij een subgroep patiënten met een creatinineklaring tussen 50 en 60 ml/min die elke 24 uur tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met emtricitabine hebben ontvangen een 2-4 maal hogere blootstelling aan tenofovir en een verslechtering van de nierfunctie waargenomen (zie rubriek 5.2).
Daarom is een zorgvuldige beoordeling van de voordelen en de risico’ s noodzakelijk wanneer Truvada wordt gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring van < 60 ml/min en dient de nierfunctie zorgvuldig te worden bewaakt.
Daarnaast dient de klinische respons op de behandeling nauwlettend geobserveerd te worden bij patiënten aan wie Truvada met een verlengd doseringsinterval wordt gegeven.
Het gebruik van Truvada wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij patiënten die hemodialyse nodig hebben, omdat geen adequate verlagingen van de dosis verkregen kunnen worden met de combinatietablet (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Indien bij patiënten die Truvada krijgen het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring naar < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie).
Bij patiënten met een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) dient tevens het onderbreken van de behandeling met Truvada overwogen te worden.
Gebruik van Truvada moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel (zie rubriek 4.5).
Truvada dient vermeden te worden bij reeds eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten met HIV-1 dat de K65R-mutatie bevat (zie rubriek 5.1).
4 Effecten op het bot:
Tijdens een 144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek waarbij tenofovirdisoproxilfumaraat vergeleken werd met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz onder nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, werd een kleine afname in de botmineraaldensiteit van de heup en de wervelkolom waargenomen in beide behandelingsgroepen.
Afname van botmineraaldensiteit van de wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor de botten vanaf de uitgangswaarde waren in week 144 significant groter in de groep die met tenofovirdisoproxilfumaraat werd behandeld.
Afname van botmineraaldensiteit van de heup was tot week 96 significant groter in deze groep.
Er was echter geen verhoogd risico op fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken.
Botafwijkingen (die zelden bijdragen aan het ontstaan van fracturen) kunnen worden geassocieerd met proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8).
Als botafwijkingen vermoed worden, dient geschikt medisch advies ingewonnen te worden.
Patiënten met HIV en gelijktijdige infectie met hepatitis-B- of -C-virus:
Patiënten met chronische hepatitis B of C die een antiretrovirale therapie ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen.
Artsen dienen de geldende richtlijnen voor de behandeling van HIV te raadplegen voor de optimale behandeling van HIV-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis-B-virus (HBV).
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie van hepatitis B of C ook de betreffende Samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
De veiligheid en werkzaamheid van Truvada zijn niet vastgesteld voor de behandeling van chronische HBV-infectie.
Emtricitabine en tenofovir afzonderlijk en in combinatie hebben activiteit getoond tegen HBV in farmacodynamische onderzoeken (zie rubriek 5.1).
Beperkte klinische ervaring duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat activiteit tegen HBV hebben wanneer deze gebruikt worden in een antiretrovirale combinatietherapie voor het onder controle brengen van HIV-infectie.
Stoppen van de behandeling met Truvada bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis.
Patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV die stoppen met de behandeling met Truvada dienen gedurende ten minste enige maanden middels klinisch vervolgonderzoek en laboratoriumonderzoek nauwlettend gecontroleerd te worden.
Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling van hepatitis B gerechtvaardigd zijn.
Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden, omdat exacerbatie van hepatitis na het einde van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
Leverziekte:
De veiligheid en werkzaamheid van Truvada zijn niet vastgesteld bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening.
De farmacokinetiek van Truvada en emtricitabine is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis.
De farmacokinetiek van tenofovir is onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis en bij deze patiënten is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Op grond van de minimale metabolisering in de lever en de renale eliminatieroute voor emtricitabine is het onwaarschijnlijk dat voor Truvada een dosisaanpassing noodzakelijk zou zijn bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een reeds bestaande leverdysfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden.
Als zich bij dergelijke patiënten aanwijzingen voordoen van een verslechtering van de leverziekte, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Lactaatacidose:
Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatosis.
Eerste symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten goedaardige digestieve symptomen (misselijkheid, braken en abdominale pijn), niet-specifieke malaise, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, ademhalingssymptomen (snel en/of
5 diep ademhalen) of neurologische symptomen (waaronder motorische zwakheid).
Lactaatacidose heeft vaak een dodelijke afloop en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, leverfalen of nierfalen.
Lactaatacidose trad over het algemeen op na een behandeling van enkele tot verscheidene maanden.
De behandeling met nucleoside-analogen moet gestopt worden bij het optreden van symptomatische hyperlactatemie en metabole acidose/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het toedienen van nucleoside-analogen aan patiënten (met name vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (waaronder bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met hepatitis C en die behandeld worden met alfa-interferon en ribavirine, vormen een bijzondere risicogroep.
Patiënten met een verhoogd risico moeten nauwlettend gevolgd worden.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten.
De gevolgen op lange termijn van deze manifestaties zijn momenteel niet bekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Een samenhang tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers en lipo-atrofie en nucleoside reverse transcriptase-remmers is verondersteld.
Een hoger risico op lipodystrofie is in verband gebracht met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met geneesmiddel-geassocieerde factoren zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en hiermee gepaard gaande metabole stoornissen.
Een klinisch onderzoek moet een beoordeling op fysieke tekenen van herverdeling van vet omvatten.
Er moet aandacht besteed worden aan de meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose.
Lipidestoornissen moeten op klinisch geschikte wijze behandeld worden (zie rubriek 4.8).
Aangezien tenofovir structureel verwant is aan nucleoside-analogen, kan het risico op lipodystrofie niet uitgesloten worden.
De klinische gegevens van het 144 weken durend onderzoek onder patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale middelen waren behandeld, wijzen er echter op dat de kans op lipodystrofie lager was bij tenofovirdisoproxilfumaraat dan bij stavudine wanneer toegediend met lamivudine en efavirenz.
Mitochondriale dysfunctie:
In vitro en in vivo werd aangetoond dat nucleoside- en nucleotide-analogen mitochondriale schade veroorzaken in variabele gradaties.
Bij HIV-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale dysfunctie gerapporteerd.
De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laat intredende neurologische afwijkingen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag).
Of de neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend.
Alle kinderen die in utero aan nucleoside- en nucleotide-analogen zijn blootgesteld, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinische en laboratorium nacontroles krijgen en bij relevante tekenen of symptomen nauwlettend worden gecontroleerd op eventuele mitochondriale dysfunctie.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van HIV.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
6 Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine: wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine resulteert in een stijging van 40-60% van de systemische blootstelling aan didanosine, waardoor het risico op didanosine- gerelateerde bijwerkingen mogelijk toeneemt (zie rubriek 4.5).
Zeldzame gevallen van pancreatitis en lactaatacidose, soms met fatale gevolgen, zijn gemeld.
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine met een dosis van 400 mg per dag is gepaard gegaan met een significante afname van het aantal CD4-cellen, mogelijk veroorzaakt door een intracellulaire interactie die tot een stijging van gefosforyleerd (d.w.z. actief) didanosine leidt.
Een lagere dosering van 250 mg didanosine, gelijktijdig met tenofovirdisoproxilfumaraat toegediend, is gepaard gegaan met meldingen van een hoog percentage virologisch falen binnen verschillende geteste combinaties.
Truvada bevat lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel derhalve niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De steady-state farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir bleef onveranderd bij gelijktijdige toediening van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat versus toepassing van elk geneesmiddel afzonderlijk.
In vitro en klinische farmacokinetische interactie-onderzoeken hebben aangetoond dat het potentieel voor CYP450-gemedieerde interacties van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat met andere geneesmiddelen laag is.
Interacties die betrekking hebben op emtricitabine:
Emtricitabine had in vitro geen remmende werking op metabolisme gemedieerd door de volgende humane CYP450-isoenzymen:
1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4.
Emtricitabine remde het voor glucuronidatie verantwoordelijke enzym niet.
Er zijn geen klinisch significante interacties bij gelijktijdige toediening van emtricitabine met indinavir, zidovudine, stavudine of famciclovir.
Emtricitabine wordt voornamelijk via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie uitgescheiden.
Behalve van famciclovir en tenofovirdisoproxilfumaraat, is het effect van gelijktijdige toediening van emtricitabine met geneesmiddelen die via de renale eliminatieroute worden uitgescheiden, of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de nierfunctie beïnvloeden, niet geëvalueerd.
Gelijktijdige toediening van Truvada met geneesmiddelen die worden uitgescheiden via actieve tubulaire secretie, kan resulteren in een verhoging van serumconcentraties van óf emtricitabine óf een gelijktijdig toegediend geneesmiddel als gevolg van competitie voor deze eliminatieweg.
Er is geen klinische ervaring met gelijktijdige toediening van emtricitabine en cytidine-analogen.
Dientengevolge dient Truvada niet te worden toegediend in combinatie met lamivudine of zalcitabine voor de behandeling van HIV-infectie (zie rubriek 4.4).
Interacties die betrekking hebben op tenofovir:
Gelijktijdige toediening van lamivudine, indinavir, efavirenz, nelfinavir of saquinavir (versterkt met ritonavir) met tenofovirdisoproxilfumaraat resulteerde niet in klinisch relevante interacties.
7 Wanneer tenofovirdisoproxilfumaraat samen werd toegediend met lopinavir/ritonavir, werden geen veranderingen waargenomen in de farmacokinetiek van lopinavir en ritonavir.
De tenofovir AUC nam met ongeveer 30% toe, wanneer tenofovirdisoproxilfumaraat samen met lopinavir/ritonavir werd toegediend.
Hogere concentraties tenofovir kunnen eventueel tenofovirgerelateerde bijwerkingen, waaronder nieraandoeningen, versterken.
Wanneer didanosine maagsapresistente capsules 2 uur vóór, of samen met tenofovirdisoproxilfumaraat werden toegediend, steeg de AUC voor didanosine gemiddeld met respectievelijk 48% en 60%.
De gemiddelde verhoging van de AUC van didanosine was 44% wanneer didanosine gebufferde tabletten 1 uur vóór tenofovir werden toegediend.
In beide gevallen waren de farmacokinetische parameters van tenofovir, ingenomen met een lichte maaltijd, onveranderd.
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Wanneer tenofovirdisoproxilfumaraat samen met atazanavir werd toegediend, werd een daling in de concentratie atazanavir waargenomen (een daling van respectievelijk 25% en 40% van AUC en Cmin in vergelijking met atazanavir 400 mg).
Wanneer ritonavir werd toegevoegd aan atazanavir, werden de negatieve gevolgen van tenofovir op de atazanavir Cmin significant verminderd, terwijl de daling van de AUC even groot was (een daling van respectievelijk 25% en 26% van AUC en Cmin in vergelijking met atazanavir/ritonavir 300/100 mg).
Gelijktijdige toediening van atazanavir/ritonavir en tenofovir resulteerde in een verhoogde blootstelling aan tenofovir.
Hogere concentraties tenofovir kunnen eventueel tenofovirgerelateerde bijwerkingen, waaronder nieraandoeningen, versterken.
Tenofovir wordt renaal uitgescheiden, zowel door filtratie als door actieve secretie via het humane organische anion transportsysteem 1 (human organic anion transporter 1, hOAT1).
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat met andere geneesmiddelen die ook actief uitgescheiden worden via het anion transportsysteem (b.v. cidofovir), kan leiden tot verhoogde concentraties van tenofovir of van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel.
Tenofovirdisoproxilfumaraat is niet onderzocht bij patiënten die worden behandeld met nefrotoxische geneesmiddelen (b.v. aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2).
Gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel.
Indien gelijktijdig gebruik van Truvada en nefrotoxische middelen onvermijdbaar is, dient de nierfunctie wekelijks gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en methadon, ribavirine, rifampicine, adefovirdipivoxil of het hormonale anticonceptivum norgestimaat/ethinyloestradiol resulteerde niet in farmacokinetische interacties.
Interacties die betrekking hebben op Truvada:
Gelijktijdige toediening van tacrolimus met het combinatieproduct emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat resulteerde niet in klinisch significante interacties.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat onvoldoende gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten van emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Truvada dient echter niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij er geen ander alternatief beschikbaar is.
8 Het gebruik van Truvada moet gepaard gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir wordt uitgescheiden in moedermelk.
Het is raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby in geen geval borstvoeding geven, om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen echter ingelicht te worden over het feit, dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met zowel emtricitabine als tenofovirdisoproxilfumaraat.
4.8 Bijwerkingen
Tijdens een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek onder nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten (GS-01-934; zie rubriek 5.1) kregen patiënten gedurende 144 weken emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat en efavirenz (vanaf week 96 toegediend als het combinatiegeneesmiddel Truvada plus efavirenz).
Het veiligheidsprofiel van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat was consistent met voorgaande ervaringen wanneer elk van deze middelen samen met andere antiretrovirale middelen werd toegediend.
De meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met emtricitabine en/of tenofovirdisoproxilfumaraat waren misselijkheid (12%) en diarree (7%).
De bijwerkingen uit klinisch onderzoek en post-marketing ervaring die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling met de componenten van Truvada, worden hierna genoemd per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen, of als onbekend (vastgesteld door post-marketing bewaking van de veiligheid en frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Vaak: neutropenie Soms: anemie
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak: allergische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak: hypofosfatemie Vaak: hyperglykemie, hypertriglyceridemie Zelden: lactaatacidose Onbekend: hypokaliëmie
Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatosis (zie rubriek 4.4).
Psychische stoornissen:
Vaak: slapeloosheid, abnormale dromen
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: hoofdpijn, duizeligheid
9 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer zelden: dyspnoe
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: diarree, braken, misselijkheid Vaak: verhoogde serumlipasespiegels, verhoogde amylasespiegels waaronder verhoogde pancreas- amylasespiegels, abdominale pijn, dyspepsie, flatulentie Zelden: pancreatitis
Lever- en galaandoeningen:
Vaak: verhoogde transaminasen, hyperbilirubinemie Zeer zelden: hepatitis Onbekend: hepatische steatosis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: urticaria, vesiculobulaire uitslag, pustuleuze uitslag, maculopapulaire uitslag, jeuk, uitslag en huidverkleuring (toegenomen pigmentatie)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak: verhoogde creatinekinase Onbekend: rabdomyolyse, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), spierzwakte, myopathie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zelden: nierfalen (acuut en chronisch), proximale niertubulopathie waaronder syndroom van Fanconi, verhoogde creatinine, proteïnurie Zeer zelden: acute tubulaire necrose Onbekend: nefritis (inclusief acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: pijn, asthenie
De volgende bijwerkingen, die onder de hierboven aangegeven lichaamssystemen zijn genoemd, kunnen optreden als gevolg van proximale niertubulopathie: rabdomyolyse, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), hypokaliëmie, spierzwakte, myopathie en hypofosfatemie.
Er wordt vanuit gegaan dat deze bijwerkingen bij afwezigheid van proximale niertubulopathie niet in een oorzakelijk verband staan met de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat.
Daarnaast trad bij pediatrische patiënten die emtricitabine kregen toegediend, vaak anemie en zeer vaak huidverkleuring (toegenomen pigmentatie) op.
HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie:
Tijdens onderzoek GS-01-934 was slechts een beperkt aantal patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met HBV (n=13) of HCV (n=26).
Het bijwerkingenprofiel van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat bij HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie was gelijk aan het profiel dat waargenomen wordt bij HIV-patiënten zonder gelijktijdige HBV- of HCV-infectie.
Zoals echter te verwachten was bij deze patiëntengroep, kwamen verhogingen in GOT- en GPT-spiegels vaker voor dan bij de algemene met HIV geïnfecteerde groep.
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten waaronder het verlies van subcutaan vet in ledematen en gezicht,
10 toegenomen vet in buikbereik en ingewanden, borsthypertrofie en dorsocervicale vetophoping (bizonnek) (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Bij een overdosis moet de patiënt op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) gecontroleerd worden, en waar nodig ondersteunende standaardbehandeling toegepast worden.
Max.
30% van de dosis emtricitabine en ca.
10% van de dosis tenofovir kan verwijderd worden door middel van hemodialyse.
Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir verwijderd kan worden door middel van peritoneale dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code:
J05AR03
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten:
Emtricitabine is een nucleoside-analoog van cytidine.
Tenofovirdisoproxilfumaraat wordt in vivo omgezet in tenofovir, een nucleoside-monofosfaat (nucleotide) analoog van adenosine-monofosfaat.
Zowel emtricitabine als tenofovir werken specifiek tegen Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV-1 en HIV-2) en hepatitis-B-virus.
Emtricitabine en tenofovir worden gefosforyleerd door cellulaire enzymen om zo respectievelijk emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat te vormen.
In vitro onderzoek heeft aangetoond dat zowel emtricitabine als tenofovir volledig gefosforyleerd kunnen worden wanneer deze samen in cellen gecombineerd worden.
Emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat remmen de HIV-1 reverse transcriptase competitief, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft.
Zowel emtricitabinetrifosfaat als tenofovirdifosfaat zijn zwakke remmers van DNA-polymerases bij zoogdieren en noch in vitro noch in vivo was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria.
Antivirale werking in vitro:
In vitro werd synergistische antivirale werking waargenomen bij de combinatie van emtricitabine en tenofovir.
Er werden additieve tot synergistische effecten waargenomen in combinatieonderzoeken met proteaseremmers en met nucleoside- en non-nucleoside- analoogremmers van HIV reverse transcriptase.
Resistentie:
In vitro en bij sommige met HIV-1 geïnfecteerde patiënten is resistentie waargenomen door de ontwikkeling van de M184V/I-mutatie bij emtricitabine of de K65R-mutatie bij tenofovir.
Er zijn geen andere routes van resistentie tegen emtricitabine of tenofovir vastgesteld.
Emtricitabine- resistente virussen met de M184V/I-mutatie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar bleven hun gevoeligheid voor didanosine, stavudine, tenofovir, zalcitabine en zidovudine behouden.
De K65R- mutatie kan ook worden geselecteerd door abacavir, didanosine of zalcitabine en resulteert in verminderde gevoeligheid voor deze middelen plus lamivudine, emtricitabine en tenofovir.
Tenofovirdisoproxilfumaraat dient vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 dat de K65R-mutatie bevat.
11 Patiënten met HIV-1 bij wie drie of meer thymidine-analoog geassocieerde mutaties (Thymidine- analogue Associated Mutations, TAMs) aanwezig zijn die ofwel de M41L- of de L210W-mutatie in het reverse transcriptase omvatten, vertoonden verminderde gevoeligheid voor de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat.
In vivo resistentie (nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten):
Tijdens een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) onder nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten werd genotypering verricht op HIV-1-isolaten in plasma bij alle patiënten met bevestigde HIV RNA > 400 kopieën/ml in week 48, 96 of 144 of op het moment van vroegtijdige stopzetting van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
In week 144:
• De M184V/I-mutatie ontwikkelde zich bij 2/19 (10,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in de groep met emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat/efavirenz en bij 10/29 (34,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in de groep met lamivudine/zidovudine/efavirenz (p-waarde < 0,05, Fisher’ s Exact test voor vergelijking van alle proefpersonen van de emtricitabine+tenofovirdisoproxilfumaraat groep met die van de lamivudine/zidovudine groep). • Geen van de geanalyseerde virussen bevatte de K65R-mutatie. • Genotypische resistentie tegen efavirenz, voornamelijk de K103N-mutatie, ontwikkelde zich in virus van 13/19 (68%) patiënten in de groep met emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat/efavirenz en in virus van 21/29 (72%) patiënten in de vergelijkingsgroep.
Klinische ervaring:
Tijdens een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) kregen nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met HIV-1 geïnfecteerde patiënten een eenmaal daags regime met emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat en efavirenz (n=255) of tweemaal daags een vaste combinatie van lamivudine en zidovudine (Combivir) en eenmaal daags efavirenz toegediend (n=254).
Patiënten in de groep met emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat kregen van week 96 tot week 144 Truvada en efavirenz.
In de uitgangssituatie hadden de gerandomiseerde groepen vergelijkbare mediane plasma-HIV-1 RNA-concentraties (5,02 en 5,00 log10 kopieën/ml) en CD4-tellingen (233 en 241 cellen/mm3).
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid tijdens dit onderzoek was het bereiken en handhaven van bevestigde HIV-1 RNA- concentraties < 400 kopieën/ml gedurende 48 weken.
Secundaire analyses met betrekking tot de werkzaamheid gedurende 144 weken omvatten ook het percentage patiënten met HIV-1 RNA- concentraties < 400 of < 50 kopieën/ml en een verandering in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde.
De gegevens voor het primaire eindpunt in week 48 toonden aan dat de combinatie van emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat en efavirenz een superieure antivirale werking had in vergelijking met de vaste combinatie van lamivudine en zidovudine (Combivir) met efavirenz, zoals in tabel 1 is weergegeven.
De gegevens voor het secundaire eindpunt in week 144 worden ook in tabel 1 vermeld.
12 Tabel 1:
Gegevens over de werkzaamheid in week 48 en week 144 van onderzoek GS-01-934, waarbij emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat en efavirenz werden toegediend aan nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten met een HIV-1-infectie
GS-01-934
GS-01-934
Behandeling
gedurende 48 weken
Behandeling
gedurende 144 weken
Emtricitabine+
Lamivudine+ Emtricitabi
Emtricitabine+ Lamivudine+ Emtricitabine+
Lamivudine+
tenofovirdisoproxil- zidovudine+efavirenz fumaraat+efavirenz
tenofovirdisoproxil- zidovudine+efavirenz fumaraat+efavirenz *
HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml (TLOVR)
84% (206/244) 73% (177/243)
71% (161/227) 58% (133/229)
p-waarde% verschil (95% BI) HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml (TLOVR)
0,002 * * 11% (4% tot 19%) 80% (194/244) 70% (171/243)
0,004 * * 13% (4% tot 22%) 64% (146/227) 56% (130/231)
p-waarde% verschil (95% BI) Gemiddelde verandering in CD4-telling vanaf uitgangswaarde (cellen/mm3)
0,021 * * 9% (2% tot 17%) +190 +158
0,082 * * 8% (-1% tot 17%) +312 +271
p-waarde Verschil (95% BI)
0,002a 32 (9 tot 55)
0,089a 41 (4 tot 79)
* Patiënten die emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat en efavirenz kregen, kregen van week 96 tot 144 Truvada plus efavirenz. * * De p-waarde op basis van de Cochran-Mantel-Haenszel Test gestratificeerd voor de uitgangswaarde van het aantal CD4-cellen TLOVR=Time to Loss of Virologic Response a:
Van Elteren-test
Tijdens een apart, gerandomiseerd klinisch onderzoek (M02-418) werden 190 nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde volwassenen ook behandeld met eenmaal daags toegediende emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met lopinavir/ritonavir die eenmaal of tweemaal daags toegediend werden.
In week 48 liet respectievelijk 70% en 64% van patiënten een HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml zien bij de eenmaal en tweemaal daagse regimes met lopinavir/ritonavir.
De gemiddelde veranderingen in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde waren respectievelijk +185 cellen/mm3 en +196 cellen/mm3 bij de eenmaal en tweemaal daagse regimes met lopinavir/ritonavir.
Beperkte klinische ervaring bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV duidt erop dat behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat in antiretrovirale combinatietherapie voor het onder controle brengen van HIV-infectie ook resulteert in een reductie in HBV DNA (respectievelijk 3 log10 reductie of 4 tot 5 log10 reductie) (zie rubriek 4.4).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
De bio-equivalentie van één Truvada filmomhulde tablet met één emtricitabine 200 mg harde capsule en één tenofovirdisoproxilfumaraat 245 mg filmomhulde tablet werd vastgesteld na toediening van één enkele dosis aan nuchtere gezonde proefpersonen.
Na orale toediening van Truvada aan gezonde proefpersonen worden emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat snel geabsorbeerd en tenofovirdisoproxilfumaraat wordt omgezet in tenofovir.
Maximale emtricitabine- en tenofovirconcentraties in serum werden bij nuchtere patiënten binnen 0,5 tot 3,0 uur bereikt.
Toediening van Truvada met voedsel resulteerde in een vertraging van ongeveer drie kwartier bij het bereiken van maximale tenofovirconcentraties en toenamen in tenofovir AUC en Cmax van ca.
35% resp.
15%, wanneer toegediend met een vetrijke of lichte maaltijd, in vergelijking met toediening in
13 nuchtere toestand.
Om de absorptie van tenofovir te optimaliseren, wordt aangeraden om Truvada in te nemen met voedsel.
Distributie:
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van emtricitabine en tenofovir ongeveer respectievelijk 1,4 l/kg en 800 ml/kg.
Na orale toediening van emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat worden emtricitabine en tenofovir uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam.
In vitro binding van emtricitabine aan humane plasmaproteïnen was < 4% en onafhankelijk van de concentratie tussen 0,02 en 200 µg/ml.
De in vitro proteïnebinding van tenofovir aan plasma- of serumproteïne was minder dan respectievelijk 0,7 en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml.
Biotransformatie:
Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd.
De biotransformatie van emtricitabine omvat oxidatie van de thiolgroep tot de 3’ -sulfoxide diastereomeren (ca.
9% van de dosis) en conjugatie met glucuronzuur tot het 2’ -O-glucuronide (ca.
4% van de dosis).
In vitro onderzoek heeft aangetoond dat tenofovirdisoproxilfumaraat noch tenofovir substraten zijn voor de CYP450-enzymen.
Noch emtricitabine noch tenofovir remde in vitro geneesmiddelmetabolisme dat werd gemedieerd door een van de belangrijkste humane CYP450-isoformen die zijn betrokken bij geneesmiddelbiotransformatie.
Emtricitabine had ook geen remmende werking op uridine-5’ -difosfoglucuronyltransferase, het enzym dat verantwoordelijk is voor glucuronidatie.
Eliminatie:
Emtricitabine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, waarbij de dosis volledig wordt teruggevonden in urine (ca.
86%) en faeces (ca.
14%).
Dertien procent van de dosis emtricitabine werd teruggevonden in de urine in de vorm van drie metabolieten.
De systemische klaring van emtricitabine bedroeg gemiddeld 307 ml/min.
Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ca.
10 uur.
Tenofovir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, zowel door filtratie als door actief tubulair transport, waarbij ca.
70-80% van de dosis onveranderd uitgescheiden wordt in urine na intraveneuze toediening.
De schijnbare klaring van tenofovir bedroeg gemiddeld ca.
307 ml/min.
De nierklaring is geschat op ca.
210 ml/min; dit is boven de glomerulusfiltratiesnelheid.
Dit wijst erop, dat actieve tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir.
Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van tenofovir ca.
12 tot 18 uur.
Leeftijd, geslacht en etniciteit:
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir is gelijk bij mannelijke en vrouwelijke patiënten.
Over het algemeen is de farmacokinetiek van emtricitabine bij zuigelingen, kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar) gelijk aan die waargenomen bij volwassenen.
Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd met tenofovir bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar).
Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd met emtricitabine of tenofovir bij bejaarden (ouder dan 65 jaar).
Nierfunctiestoornis:
Bij patiënten met nierfunctiestoornis zijn slechts beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor emtricitabine en tenofovir na gelijktijdige toediening van afzonderlijke preparaten of als Truvada.
Farmacokinetische parameters werden voornamelijk vastgesteld na toediening van enkelvoudige doses emtricitabine 200 mg of tenofovirdisoproxil 245 mg aan niet met HIV geïnfecteerde patiënten met nierfunctiestoornis in diverse gradaties.
De mate van nierfunctiestoornis werd gedefinieerd volgens de uitgangswaarde van de creatinineklaring (CrCl) (normale nierfunctie indien CrCl > 80 ml/min; lichte nierfunctiestoornis met CrCl = 50-79 ml/min; matig-ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = 30-49 ml/min en ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = 10-29 ml/min).
De gemiddelde (%CV) emtricitabine-geneesmiddelblootstelling nam toe van 12 (25%) µg• h/ml bij personen met normale nierfunctie tot respectievelijk 20 (6%) µg• h/ml, 25 (23%) µg• h/ml en 34 (6%) µg• h/ml bij patiënten met lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
De gemiddelde (%CV) tenofovir-geneesmiddelblootstelling nam toe van 2.185 (12%) ng• h/ml bij patiënten met normale nierfunctie tot respectievelijk 3.064 (30%) ng• h/ml, 6.009 (42%) ng• h/ml en 15.985 (45%) ng• h/ml bij patiënten met lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
14 Er wordt vermoed, dat het verhoogde doseringsinterval voor Truvada bij patiënten met matig-ernstige nierfunctiestoornis resulteert in hogere plasma-piekconcentraties en lagere Cmin-spiegels in vergelijking met patiënten met normale nierfunctie.
De klinische implicaties hiervan zijn niet bekend.
Bij patiënten met terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) die hemodialyse nodig hebben, namen tussen twee dialyses de concentraties bij emtricitabine gedurende 72 uur aanzienlijk toe tot 53 (19%) µg• h/ml, en bij tenofovir gedurende 48 uur tot 42.857 (29%) ng• h/ml.
Het wordt aangeraden, het doseringsinterval voor Truvada aan te passen bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min.
Truvada is niet geschikt voor patiënten met CrCl < 30 ml/min of voor patiënten die hemodialyse nodig hebben (zie rubriek 4.2).
In een klein klinisch onderzoek werd de veiligheid, de antivirale werking en de farmacokinetiek van tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met emtricitabine beoordeeld bij met HIV geïnfecteerde patiënten met nierfunctiestoornis.
Bij een subgroep patiënten met een uitgangswaarde van de creatinineklaring tussen 50 en 60 ml/min, die een eenmaal daagse dosering ontvingen, werd een 2-4 maal hogere blootstelling aan tenofovir en een verslechtering van de nierfunctie waargenomen.
Leverfunctiestoornis:
De farmacokinetiek van Truvada is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis.
Het is echter onwaarschijnlijk dat voor Truvada een dosisaanpassing noodzakelijk zou zijn bij patiënten met leverfunctiestoornis.
De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij niet met HBV geïnfecteerde personen met leverinsufficiëntie in diverse gradaties.
Over het algemeen was de farmacokinetiek van emtricitabine bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde proefpersonen en bij met HIV geïnfecteerde patiënten.
Aan niet met HIV geïnfecteerde patiënten met een verschillende mate van leverfunctiestoornis gedefinieerd volgens de Child-Pugh-Turcotte (CPT) - classificatie werd één enkele dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil toegediend.
De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij personen met een leverfunctiestoornis niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen dosisaanpassing noodzakelijk is.
De gemiddelde (%CV) tenofovir Cmax- en AUC0-â -waarden waren bij personen met een normale leverfunctie respectievelijk 223 (34,8%) ng/ml en 2.050 (50,8%) ng• h/ml in vergelijking met 289 (46,0%) ng/ml en 2.310 (43,5%) ng• h/ml bij personen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis en 305 (24,8%) ng/ml en 2.740 (44,0%) ng• h/ml bij personen met een ernstige leverfunctiestoornis.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
In lange-termijn onderzoek naar de orale carcinogeniteit bij muizen en ratten vertoonde emtricitabine geen carcinogeen potentieel.
Preklinisch onderzoek van tenofovirdisoproxilfumaraat uitgevoerd bij ratten, honden en apen toonde doelorgaaneffecten aan in maagdarmkanaal, nier, bot en een afname van de serumfosfaatconcentratie.
Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (apen) en verminderde botmineraaldensiteit (ratten en honden).
De bevindingen in onderzoek op ratten en apen gaven aan dat er een substantie- afhankelijke vermindering van intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire vermindering van botmineraaldensiteit was.
De mechanismen van deze toxiciteiten zijn nog niet helemaal duidelijk.
Conventioneel onderzoek van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat op het gebied van reproductie-/ontwikkelingstoxiciteit duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Tenofovirdisoproxilfumaraat was positief in twee van drie in vitro onderzoeken naar genotoxiciteit, maar negatief in de in vivo micronucleus-test.
15 Bij een lange-termijn onderzoek naar de orale carcinogeniteit bij ratten vertoonde tenofovirdisoproxilfumaraat geen carcinogeen potentieel.
Bij een lange-termijn onderzoek naar de orale carcinogeniteit bij muizen bleek een lage incidentie van duodenumtumoren, die naar alle waarschijnlijkheid gerelateerd waren aan hoge plaatselijke concentraties in het maagdarmkanaal bij een dosis van 600 mg/kg/dag.
Hoewel het mechanisme van de tumorvorming nog niet bekend is, is het onwaarschijnlijk dat deze bevindingen relevant zijn voor mensen.
De combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat was in de in vitro lymfoomtest bij de muis positief, met resultaten vergelijkbaar met die bij gebruik van alleen tenofovirdisoproxilfumaraat werden verkregen.
De combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat was in de bacteriële omgekeerde-mutatietest (Ames-test) negatief.
Uit een onderzoek bij honden gedurende een maand waarbij de combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat werd gebruikt, bleek er in vergelijking met de afzonderlijke componenten geen exacerbatie van toxicologische effecten op te treden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Croscarmellose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat (E572) Microkristallijne cellulose (E460) Pregegelatiniseerd zetmeel (glutenvrij)
Filmomhulling:
Glyceroltriacetaat (E1518) Hypromellose (E464) Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132) Lactosemonohydraat Titaniumdioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De flacon zorgvuldig gesloten houden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE flacon met een kindveilige sluiting, met 30 filmomhulde tabletten en een silicagel droogmiddel.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 flacon à 30 filmomhulde tabletten en dozen met 3 flacons à 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
16 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/305/001 EU/1/04/305/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
21 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
17 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
18 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Gilead Sciences Limited, Unit 13, Stillorgan Industrial Park, Blackrock, Co.
Dublin, Ierland
Gilead Sciences Limited, IDA Business & Technology Park, Carrigtohill, Co.
Cork, Ierland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
19 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
20 A.
ETIKETTERING
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR ETIKET OP FLACON EN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Truvada 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten Emtricitabine/tenofovirdisoproxil
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten.
3 x 30 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De flacon zorgvuldig gesloten houden.
22 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/305/001 30 filmomhulde tabletten EU/1/04/305/002 3 x 30 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Truvada [alleen op de buitenverpakking]
23 B.
BIJSLUITER
24 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK (ST)ER
Truvada 200 mg/ 245 mg filmomhulde tabletten Emtricitabine/ tenofovirdisoproxil
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Truvada en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Truvada inneemt 3.
Hoe wordt Truvada ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Truvada 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TRUVADA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Truvada is een behandeling voor infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) bij volwassenen die ouder zijn dan 18 jaar.
Truvada bevat twee werkzame bestanddelen, emtricitabine en tenofovirdisoproxil.
Beide werkzame bestanddelen zijn antiretrovirale geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van HIV-infectie.
Emtricitabine is een nucleoside reverse transcriptase-remmer en tenofovir is een nucleotide reverse transcriptase-remmer.
Beiden zijn echter over het algemeen bekend als NRTIs en zij werken door het belemmeren van de normale werking van een enzym (reverse transcriptase) dat voor het virus noodzakelijk is om zich te vermenigvuldigen.
Truvada moet altijd gebruikt worden in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie.
Truvada kan toegediend worden in plaats van emtricitabine en tenofovirdisoproxil die afzonderlijk worden gebruikt in dezelfde doses.
Dit geneesmiddel biedt geen genezing van HIV-infectie.
Het is mogelijk dat u in de tijd dat u Truvada gebruikt toch infecties of andere ziektes die verband houden met HIV-infectie krijgt.
U kunt ook het virus overbrengen op anderen, daarom is het belangrijk om voorzorgsmaatregelen te treffen om het infecteren van andere mensen te voorkomen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TRUVADA INNEEMT
Neem Truvada niet in
• Als u allergisch (overgevoelig) bent voor emtricitabine, tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de andere bestanddelen van Truvada die vermeld staan aan het einde van deze bijsluiter.
Als dit voor u geldt, licht dan uw arts onmiddellijk in.
25 Wees extra voorzichtig met Truvada
• Licht uw arts in als u een nierziekte heeft gehad of als onderzoeken problemen met uw nieren aan het licht hebben gebracht.
Truvada kan uw nieren aantasten.
Voordat met de behandeling begonnen wordt, kan uw arts bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te controleren en kan u aanraden om de tabletten minder vaak te nemen.
Uw arts kan ook tijdens de behandeling bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te controleren.
Truvada wordt gewoonlijk niet gebruikt met andere geneesmiddelen die uw nieren kunnen beschadigen (zie Inname samen met andere geneesmiddelen).
Indien dit onvermijdbaar is, zal uw arts uw nierfunctie eenmaal per week controleren.
• Overleg met uw arts als u ouder bent dan 65 jaar.
Truvada is niet onderzocht bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar.
Indien u ouder bent dan 65 jaar en Truvada voorgeschreven krijgt, zal uw arts u nauwgezet controleren.
• Dien Truvada niet toe aan kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
• Overleg met uw arts als u een leverziekte, inclusief hepatitis (leverontsteking), heeft of vroeger gehad heeft.
Patiënten met een leverziekte, inclusief chronische hepatitis B of C, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale levercomplicaties.
Als u een hepatitis-B-infectie heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat de beste behandeling voor u is.
Beide werkzame bestanddelen in Truvada vertonen enige activiteit tegen hepatitis-B-virus, alhoewel zij niet zijn goedgekeurd voor de behandeling van infectie met hepatitis B.
Indien u een leverziekte of chronische hepatitis-B- infectie heeft of vroeger gehad heeft, kan uw arts bloedonderzoeken laten verrichten om de leverfunctie zorgvuldig te controleren.
• Als u eenmaal begint met het innemen van Truvada, let dan op mogelijke tekenen van melkzuuracidose.
Geneesmiddelen die nucleoside-analogen bevatten, waaronder Truvada, kunnen melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed) veroorzaken, samen met een vergrote lever.
Diep, snel ademhalen, slaperigheid en niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken en buikpijn kunnen op het ontstaan van melkzuuracidose duiden.
Deze zelden voorkomende, maar ernstige bijwerking heeft in enkele gevallen een fatale afloop gehad.
Melkzuuracidose komt vaker bij vrouwen voor, vooral bij vrouwen met overgewicht.
Als u een leverziekte heeft, kan het risico om deze aandoening te krijgen ook groter zijn.
Terwijl u met Truvada behandeld wordt, zal uw arts u nauwgezet controleren op tekenen van ontwikkeling van melkzuuracidose.
Andere voorzorgsmaatregelen
Antiretrovirale combinatietherapieën (inclusief Truvada) kunnen de bloedsuiker verhogen, het vetgehalte in het bloed verhogen (hyperlipemie), veranderingen in het lichaamsvet en insulineresistentie veroorzaken (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
Bent u diabeticus (suikerpatiënt), lijdt u aan overgewicht of heeft u een hoog cholesterolgehalte, overleg dan met uw arts.
Let op infecties.
Als u een voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) heeft en een infectie heeft, kunt u symptomen van infectie en ontsteking, of verslechtering van de symptomen van een bestaande infectie ontwikkelen, zodra wordt begonnen met de behandeling met Truvada.
Deze symptomen kunnen erop duiden dat het verbeterde immuunsysteem (natuurlijke afweer) zich tegen een infectie teweer stelt.
Let op tekenen van ontsteking of infectie zodra u begint met het innemen van Truvada.
Als u tekenen van ontsteking of infectie waarneemt, licht uw arts dan onmiddellijk in.
26 Botproblemen.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Botproblemen (die soms tot botbreuken leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
Inname samen met andere geneesmiddelen
U dient geen Truvada in te nemen als u reeds andere geneesmiddelen gebruikt die emtricitabine, tenofovirdisoproxil, lamivudine of zalcitabine bevatten.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
• Het is vooral belangrijk uw arts in te lichten als u andere geneesmiddelen gebruikt die uw nieren kunnen beschadigen.
Deze omvatten:
• • • • • • • •
aminoglycosiden (voor bacteriële infecties) amfotericine B (voor schimmelinfecties) foscarnet (voor virusinfecties) ganciclovir (voor virusinfecties) pentamidine (voor infecties) vancomycine (voor bacteriële infecties) interleukine-2 (voor behandeling van kanker) cidofovir (voor virusinfecties)
• Andere geneesmiddelen die didanosine bevatten (voor HIV-infectie):
Het gebruik van Truvada met andere antivirale geneesmiddelen die didanosine bevatten, kan de bloedspiegels van didanosine doen stijgen en het aantal CD4-cellen doen afnemen.
Er zijn zeldzame gevallen gemeld van ontsteking van de alvleesklier en van melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed), die soms overlijden veroorzaakte, wanneer geneesmiddelen met tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine samen werden ingenomen.
Uw arts zal zorgvuldig overwegen of u met combinaties van tenofovir en didanosine behandeld zult worden.
Stop niet met uw behandeling zonder uw arts te raadplegen.
Inname van Truvada met voedsel en drank
• Truvada dient te worden ingenomen met voedsel (bijvoorbeeld een maaltijd of tussendoortje).
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
• U mag Truvada niet tijdens zwangerschap gebruiken tenzij dit specifiek besproken is met uw arts.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Truvada bij zwangere vrouwen en het wordt gewoonlijk niet gebruikt tenzij het absoluut noodzakelijk is.
27 • Als u een vrouw bent die zwanger zou kunnen worden tijdens behandeling met Truvada, moet u een effectieve anticonceptiemethode toepassen om te voorkomen dat u zwanger wordt.
• Als u zwanger wordt of van plan bent om zwanger te worden, vraag dan uw arts naar de mogelijke voordelen en risico’s van antiretrovirale therapie voor u en uw kind.
Indien u tijdens uw zwangerschap Truvada heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Bij kinderen van wie de moeder NRTIs heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de bescherming tegen HIV op tegen het risico van bijwerkingen.
• Geef geen borstvoeding tijdens behandeling met Truvada.
Het is nog niet bekend of de werkzame bestanddelen in dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de moedermelk.
• Als u een vrouw met HIV bent, wordt aangeraden om geen borstvoeding te geven om te voorkomen dat het virus via de moedermelk op de baby overgebracht wordt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Truvada kan duizeligheid veroorzaken.
Als u zich duizelig voelt wanneer u Truvada neemt, rijd dan niet en gebruik geen gereedschap of gebruik geen machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Truvada
Licht uw arts in als u een lactose-intolerantie heeft of een intolerantie voor andere suikers.
Truvada bevat lactosemonohydraat.
Indien het bekend is dat u een lactose-intolerantie heeft, of indien uw arts u heeft meegedeeld dat u een intolerantie voor andere suikers heeft, overleg dan met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
3.
HOE WORDT TRUVADA INGENOMEN
• Volg bij het innemen van Truvada nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering:
• Volwassenen: één tablet per dag met voedsel (bijvoorbeeld een maaltijd of tussendoortje). • Niet voor kinderen en adolescenten
Als u moeilijk kunt slikken, kunt u de tablet fijnmaken met behulp van de punt van een lepel.
Daarna mengt u het poeder met ongeveer 100 ml (een half glas) water, sinaasappelsap of druivensap, en drinkt u dit onmiddellijk op.
• Neem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in.
Dit is om ervoor te zorgen dat uw geneesmiddel volledig effectief is en om het risico op de ontwikkeling van resistentie tegen de behandeling te verminderen.
U mag de dosis alleen veranderen wanneer uw arts dat zegt.
• Als u problemen heeft met uw nieren, kan uw arts u aanraden om Truvada minder vaak te nemen.
• Als uw arts besluit te st oppen met een van de werkzame bestanddelen van Truvada of de dosis van Truvada wijzigt, kunt u in plaats van het gecombineerde geneesmiddel emtricitabine en/of tenofovir afzonderlijk of andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie krijgen.
28 • Uw arts zal Truvada voorschrijven met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Raadpleeg de bijsluiters van de andere antiretrovirale middelen voor aanwijzingen hoe deze geneesmiddelen moeten worden ingenomen.
Wat u moet doen als u meer van Truvada heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk teveel Truvada tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts of de dichtstbijzijnde ziekenhuisafdeling Spoedeisende Hulp.
Houd de flacon met de tabletten bij u, zodat u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Truvada in te nemen
Het is belangrijk dat u geen dosis Truvada overslaat.
Als u een dosis Truvada heeft overgeslagen, moet u deze zo spoedig mogelijk innemen, en daarna uw volgende dosis op het gewone tijdstip nemen.
Als het toch al bijna tijd is voor uw volgende dosis, vergeet de overgeslagen dosis dan gewoon.
Wacht en neem de volgende dosis op het gewone tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u minder dan 1 uur na het innemen van Truvada overgeeft, neem dan een andere tablet in.
U hoeft geen andere tablet in te nemen, als u meer dan 1 uur na het innemen van Truvada heeft overgegeven.
Als u stopt met het innemen van Truvada
• Stoppen met de behandeling met Truvada kan de werkzaamheid van de door uw arts aanbevolen anti-HIV-behandeling verminderen.
Praat met uw arts voordat u om welke reden dan ook stopt met het gebruik van Truvada, vooral als u bijwerkingen ondervindt of een andere ziekte heeft.
Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met het innemen van Truvada tabletten.
• Als u HIV-infectie en hepatitis B heeft, is het bijzonder belangrijk om niet te stoppen met uw behandeling met Truvada zonder eerst uw arts geraadpleegd te hebben.
Bij sommige patiënten duidden bloedonderzoeken of symptomen erop dat hun hepatitis verslechterd was na het stoppen met Truvada.
Eventueel moeten er gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling bloedonderzoeken bij u uitgevoerd worden.
Bij sommige patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden omdat dit tot een verslechtering van uw hepatitis kan leiden.
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met de behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met uw hepatitis-B-infectie in verband brengt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Truvada bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
29 Licht uw arts in als een van de volgende bijwerkingen optreedt:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij minstens 10 op de 100 behandelde patiënten optreden)
• duizeligheid, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, braken
• spierpijn en spierzwakte (bij verhoogde creatinekinasespiegels in het bloed)
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
• daling van het fosfaatgehalte in het bloed
Vaak voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij 1 tot 10 op de 100 behandelde patiënten optreden)
• pijn, buikpijn
• slapeloosheid, abnormale dromen
• problemen met spijsvertering die leiden tot klachten na maaltijden, winderigheid
• uitslag (waaronder rode vlekken of plekken soms met blaarvorming en opzwelling van de huid), die een allergische reactie kan zijn, jeuk, veranderingen van huidskleur waaronder vlekvormig donker worden van de huid
• andere allergische reacties zoals piepende ademhaling, opzwelling of een licht gevoel in het hoofd
• zich zwak voelen
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
• verlaagd aantal witte bloedlichaampjes (hierdoor kunt u vatbaarder worden voor infecties)
• verhoogd gehalte triglyceriden (vetzuren), verhoogde kleurstof van de gal in het bloed of verhoogde bloedsuiker
• problemen met lever en alvleesklier
Soms voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij minstens 1 op de 1.000 behandelde patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten optreden)
• bloedarmoede (verlaagd aantal rode bloedlichaampjes)
Zelden voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij minstens 1 op de 10.000 behandelde patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 behandelde patiënten optreden)
• verhoogde creatinine in uw bloed
• melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed, een ernstige bijwerking die een fatale afloop kan hebben).
De volgende bijwerkingen kunnen tekenen van melkzuuracidose zijn:
•
diep, snel ademhalen
30
• •
slaperigheid misselijkheid, braken en buikpijn
Als u vermoedt dat u melkzuuracidose heeft, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
• pijn in de onderbuik (buik) veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier
• veranderingen in uw urine en rugpijn veroorzaakt door nierproblemen, waaronder nierfalen
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij minder dan 1 op de 10.000 behandelde patiënten optreden)
• kortademigheid
• gele huid of ogen, jeuk of pijn in de onderbuik (buik) veroorzaakt door een ontsteking van de lever
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
• beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
Andere mogelijke effecten
U kunt ook last hebben van afbraak van spierweefsel, spierpijn of spierzwakte, zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken), vetlever, nierontsteking, veel moeten plassen en dorstgevoel.
Onderzoeken kunnen ook een daling van het kaliumgehalte in het bloed aantonen.
De afbraak van spierweefsel, het zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed kunnen het gevolg zijn van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren.
Bij kinderen die emtricitabine, een van de werkzame bestanddelen van Truvada, kregen toegediend, trad vaak bloedarmoede (verlaagd aantal rode bloedlichaampjes) op en zeer vaak veranderingen van huidskleur waaronder vlekvormig donker worden van de huid.
Als de productie van rode bloedlichaampjes verlaagd is, kan het kind verschijnselen van vermoeidheid of kortademigheid hebben.
Antiretrovirale combinatietherapie (zoals Truvada) kan uw lichaamsvorm veranderen door de manier waarop lichaamsvet wordt verdeeld te veranderen.
U kunt vet in uw benen, armen en gezicht verliezen; meer vet krijgen rond de buik en inwendige organen; grotere borsten of vetknobbels achterin de nek (‘bizonnek’) krijgen.
De oorzaak en effecten op lange termijn van deze veranderingen zijn nog niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook hyperlipemie (verhoogd vetgehalte in het bloed) en insulineresistentie veroorzaken.
Uw arts zal u onderzoeken op deze veranderingen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U TRUVADA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Truvada niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon en de doos na {EXP}.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
31 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De flacon zorgvuldig gesloten houden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Truvada
• De werkzame bestanddelen zijn emtricitabine en tenofovirdisoproxil.
Elke filmomhulde tablet Truvada bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir).
• De andere bestanddelen zijn croscarmellose-natrium, glyceroltriacetaat (E1518), hypromellose (E464), indigokarmijn-aluminiumpigment (E132), lactosemonohydraat, magnesiumstearaat (E572), microkristallijne cellulose (E460), pregegelatiniseerd zetmeel (glutenvrij) en titaniumdioxide (E171).
Hoe ziet Truvada er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Truvada filmomhulde tabletten zijn blauwe, capsulevormige tabletten, met aan de ene kant gegraveerd de naam “GILEAD” en aan de andere kant het nummer “701”.
Truvada wordt geleverd in flacons met 30 tabletten.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 flacon à 30 filmomhulde tabletten en dozen met 3 flacons à 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Ierland
of
Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Ierland
32 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79
Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Gilead Sciences International Ltd Ð¢ÐµÐ».: + 44 (0) 20 7136 8820
Magyarország Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Česká republika Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Malta Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V Tel: + 31 (0) 20 718 3698
Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Eesti Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830
Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Polska Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
España Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98 30
Portugal Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 42 73 70 70
România Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ireland Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 1223 897555
Slovenija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Slovenská republika Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Italia Gilead Sciences S .r .l.
Tel: + 39 02 439201
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
33 Latvija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
United Kingdom Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 1223 897555
Lietuva Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
34